(57)【要約】  新規であるキラルな４−ボロノフェニルアラニン（BPA）の誘導体、その製造方法、およびその誘導体を用いた18Ｆ標識化BPA（18F−２−フルオロ−４−ボロノ−L−フェニルアラニン; 18F‐BPA）の製造方法を提供する。  下記式で表わされる化合物を調製する。【化１】2014061508.tif 000022ここで、Rは、BR3R4、BX3-、またはBX3-M＋（ここでXはハロゲンを表わし、M+は、1価の単原子陽イオン、多原子陽イオン、または錯陽イオンを表わす）を示し、R１は、水素または保護基PG１を示し、R2は、水素または保護基PG2を示し、R３ およびR４は、それぞれ、OHを表わすか、共に、Bと一緒になって保護基としての環を形成し、Yは、ハロゲン、NO２、NH２、Sn (R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10R11、あるいは置換または無置換のフェニルヨード、置換または無置換の複素環基ヨードいずれかを表わす（ここで、R６は、炭素数１〜７のアルキル基を表わし；R７およびR８は、同一または異なって、水素、炭素数１〜７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１〜７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともに３〜７個のメンバーを有する環構造を形成し；R９は、炭素数１〜７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１〜７のアルキル基、または任意に置換されたフェニル基を表わし；R10 およびR11は、同一または異なって、炭素数１〜７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１〜７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともに３〜７個のメンバーを有する環構造を形成する；但し、ここでYがFの場合、R1とR2が共に水素でR３とR４が共にOHを表わすことはないものとする）を表わす。さらに、このような化合物にフッ素化試薬を反応させて、18F標識されたBPAを調製する。
2014061508.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式で表わされる化合物：
【化１】
2014061508.tif 000016
ここで、Rは、BR3R4、BX3-、またはBX3-M＋（ここでXはハロゲンを表わし、M+は、1価の単原子陽イオン、多原子陽イオン、または錯陽イオンを表わす）を示し、R１は、水素または保護基PG１を示し、R2は、水素または保護基PG2を示し、R３ およびR４は、それぞれ、OHを表わすか、R３およびR４が、共に、B（ホウ素原子）と一緒になってBの保護基としての環を形成しており、Yは、ハロゲン、NO２、NH２、Sn (R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10 R11、あるいは置換または無置換のフェニルヨード、置換または無置換の複素環基ヨードのいずれかを表わす（ここで、R６は、炭素数１〜７のアルキル基を表わし；R７およびR８は、同一または異なって、水素、炭素数１〜７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１〜７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともに３〜７個のメンバーを有する環構造を形成し；R９は、炭素数１〜７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１〜７のアルキル基、または任意に置換されたフェニル基を表わし；R10 およびR11は、同一または異なって、炭素数１〜７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１〜７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともに３〜７個のメンバーを有する環構造を形成する；但し、ここでYがFの場合、R1とR2が共に水素でR３とR４が共にOHを表わすことはないものとする）。
【請求項２】
Yが、I、F、NO２、NH２、Sn (R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10R11、I＋R13、(R14-)I＋R13のいずれかを表わす（ここで、R６は、メチルまたはｎ-ブチルを表わし；R７およびR８は、同一または異なって、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、トリフルオロメチル、または任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともにアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンを形成し；R９は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、トリフルオロメチル、または任意に置換されたフェニル基を表わし；R10 およびR11は、同一または異なって、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、トリフルオロメチル、または任意に置換されたフェニル基を表わすか、ＮとともにＮとともにアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンを形成する;R13は、C1-6アルキル置換フェニル基、C1-6アルコキシ置換フェニル基、またはフェニル基を表わすか、N、S、またはOの１または２以上を含む、５〜７員の複素環基を表わし、R14は、ハロゲン、テトラフルボレート基、二トレート基、トリフレート基、スルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、または、パークロレート基を表わす）、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Rは、BR3R4、BX3-、またはBX3M（ここでXはFを表わし、M+は、アルカリ金属イオン、アンモニウムイオン、テトラアルキルアンモニウムイオン、テトラアリールアンモニウムイオン、テトラアルキルフォスフォニウムイオン、テトラアリールフォスフォニウムイオン、またはイミダゾリウムイオンを表わす）を示し、R３およびR４は、それぞれ、OHを表わすか、R３およびR４が、共に、B（ホウ素原子）と一緒になってBの保護基としての環を形成しており、ここで、環は、ピナコール、2，2−ジメチル−1,3-プロパンジオール、N-メチルジエタノールアミン、1,8-ジアミノナフタレン、N-メチルイミノ二酢酸、1,1,1-トリスハイドロキシメチルエタン、およびカテコールからなる群より選択される、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2-ニトロ-4-(4,4,5,5-tetraメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート；
tert-ブチル 3-(2-アミノ-4-(4,4,5,5-tetraメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエート；
ブチル 2-（tert-ブチルオキシカルボニルアミノ）-3-（2-ヨード-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル) プロパノエート；
tert-ブチル 2-（tert-ブチルオキシカルボニルアミノ）-3-（4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-（トリn-ブチルスタニル）フェニル) プロパノエート；
tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート；
（2-（3-tert-ブトキシ-2-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-3-オキソプロピル）-5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル）フェニル）（3-メトキシフェニル）ヨードニウム  トシレート；
tert-ブチル 2-（tert-ブチルオキシカルボニルアミノ）-3-（2-ニトロ-4-(ポタッジウムトリフルオロ-2-イル)-2-ニトロフェニル) プロパノエート；または
（2-（3-tert-ブトキシ-2-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-3-オキソプロピル）-5-（ポタッジウムトリフルオロ-2-イル）フェニル）（3-メトキシフェニル）ヨードニウム  トシレート
からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
【化２】
2014061508.tif 000017
（ここでX１およびX２は、同一または異なるハロゲンを表わす）
を使用する工程を含む、
下記式で表わされる化合物：
【化３】
2014061508.tif 000018
ここで、Rは、BR3R4、BX3-、またはBX3-M＋（ここでXはハロゲンを表わし、M+は、1価の単原子陽イオン、多原子陽イオン、または錯陽イオンを表わす）を示し、R１は、水素または保護基PG１を示し、R2は、水素または保護基PG2を示し、R３ およびR４は、それぞれ、OHを表わすか、共に、Bと一緒になって保護基としての環を形成し、Yは、ハロゲン、NO２、NH２、Sn (R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10R11、あるいは置換または無置換のフェニルヨード、置換または無置換の複素環基ヨードのいずれかを表わす（ここで、R６は、炭素数１〜７のアルキル基を表わし；R７およびR８は、同一または異なって、水素、炭素数１〜７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１〜７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともに３〜７個のメンバーを有する環構造を形成し；R９は、炭素数１〜７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１〜７のアルキル基、または任意に置換されたフェニル基を表わし；R10 およびR11は、同一または異なって、炭素数１〜７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１〜７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３〜７個のメンバーを有する環構造を形成する；但し、ここでYがFの場合、R1とR2が共に水素でR３とR４が共にOHを表わすことはないものとする）の製造方法。
【請求項６】
下記式で示される化合物
【化４】
2014061508.tif 000019
（ここでX１およびX２は、同一または異なるハロゲンを表わす）に、
塩基性触媒の存在下において、N-ジフェニルメチレングリシンメチルエステル、N-ジフェニルメチレングリシンエチルエステル、N-ジフェニルメチレングリシンおよびN-ジフェニルメチレングリシンｔ-ブチルエステル、N-ジフェニルメチレングリシンベンジルエステルエステルからなる群より選択される１種の試薬を反応させる工程を含む、請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
下記式で表わされる化合物：
【化５】
2014061508.tif 000020
ここで、Rは、BR3R4、BX3-、またはBX3-M＋（ここでXはハロゲンを表わし、M+は、1価の単原子陽イオン、多原子陽イオン、または錯陽イオンを表わす）を示し、R１は、水素または保護基PG１を示し、R2は、水素または保護基PG2を示し、R３ およびR４は、それぞれ、OHを表わすか、共に、Bと一緒になって保護基としての環を形成し、Yは、ハロゲン、NO２、NH２、Sn (R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10R11、あるいは置換または無置換のフェニルヨード、置換または無置換の複素環基ヨードのいずれかを表わす（ここで、R６は、炭素数１〜７のアルキル基を表わし；R７およびR８は、同一または異なって、水素、炭素数１〜７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１〜７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともに３〜７個のメンバーを有する環構造を形成し；R９は、炭素数１〜７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１〜７のアルキル基、または任意に置換されたフェニル基を表わし；R10 およびR11は、同一または異なって、炭素数１〜７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１〜７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３〜７個のメンバーを有する環構造を形成する；但し、ここでＹがＦの場合、R1とR2が共に水素でR３とR４が共にOHを表わすことはないものとする）
と、
フッ素化試薬とを反応させる工程を含む、18F標識化BPA の製造方法。
【請求項８】
下記式で表わされる化合物：
【化６】
2014061508.tif 000021
（ここで、X１は、ハロゲンを表わし、R１は、水素または保護基PG１を示し、R12は、NH２、NH PG2(PG2は保護基)、またはアミノメチレンジフェニルを表わす）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規であるキラルな4−ボロノフェニルアラニン（BPA；4-Boronophenylalanine）の誘導体、その製造方法、およびその誘導体を用いた18F標識化BPA（18F−2−フルオロ−４−ボロノ−L−フェニルアラニン; 18F‐BPA、 18F-2-Fluoro-4-Borono-L-phenylalanine）の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、陽電子断層撮影法(Positron Emission Tomography : PET)は、その原理から、感度が高く定量性に優れ、画像化が容易な技術として、注目され、広く用いられている。診断に用いるPET診断薬（トレーサ）の半減期は短く、微量投与のため生体被曝が少なく、低侵襲性の検査法であることも、PETの大きな利点と考えられる。しかも、PETは、CT（コンピュータ断層撮影）やMRI（磁気共鳴画像撮影）では判定が難しい腫瘍に対しても、高感度で、癌組織の画像評価が可能になっている。【０００３】
BNCT（ホウ素中性子捕捉療法）のホウ素薬剤として用いられているホウ素化アミノ酸であるBPAに、18F-フッ素原子が導入された18F標識化BPAは、1991年、石渡によりPETの分子プローブとして開発された(非特許文献1)。以来、本プローブを用いて行う18Ｆ標識化BPA によるPET検査は、BNCTを支える重要な技術の一つとなっている。すなわち、臨床や研究の現場で、対象に対して事前に測定された18F‐BPA・PET画像により、BPAの体内集積分布、腫瘍組織／正常組織存在比（T／N 比）等の情報を得ることができ、これらの情報を基にBNCTの治療効果を事前に想定し、研究または治療計画を策定することが可能となっている。【０００４】
石渡の合成方法では、BPAを直接フッ素化して18F標識化BPAを得るもので、18Fプラスを求電子試薬とする。サイクロトロンで加速した重水素（D）とネオン（Ne）から、18Fガスを調製し、酢酸ナトリウムを充填したカラムに通塔させることにより、CH3COO-18F+  に変換した後、これをBPAのトリフルオロ酢酸溶液に、バブリング導入して、目的とする18F標識化BPA合成が達成される。【０００５】
18F標識化BPA の合成方法としては、さらに、このような従来法を一部改善したVahataloら(非特許文献２)も提案されている。大量に得られるH18Fを用い、18F2の中間体としてCH318Fを経由する手法であり、H218Oにプロトンを照射[18O(p,n)18F反応]したH18FをCH3Iと反応させることにより、いったんCH318Fを合成し、得られたCH318Fを放電させることによりC-F結合を解離させ18F2とし、これを用いて、石渡らの合成法と同じく、18F標識化BPAを合成する手法である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Appl. Radiat. Isot., 42, 325, 1991.
【非特許文献２】J. Label. Compd. Radiopharm., 45, 697, 2002
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、従来の石渡らの合成方法により得られる18F標識化BPA では、その比放射能活性が低く、かつ収量が極端に少ない。改良法によっても、得られる18F標識化BPAの比放射能活性は高くはなるものの、収量は少ない状態である。【０００８】
本発明は18F標識化BPA の合成の為の中間体となり得る新たなBPA誘導体を提供することを目的とする。【０００９】
本発明はまた、このような新たなBPA誘導体を製造する方法、およびそれを用いた18F標識化BPAの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、18F標識化BPA の新たな合成法を見出し、本発明を完成するに至った。【００１１】
すなわち、本発明は、下記式で表わされる化合物：
【化１】
2014061508.tif 000003
ここで、Rは、BR3R4、BX3-、またはBX3-M＋（ここでXはハロゲンを表わし、M+は、1価の単原子陽イオン、多原子陽イオン、または錯陽イオンを表わす）を示し、R１は、水素または保護基PG１を示し、R2は、水素または保護基PG2を示し、R３ およびR４は、それぞれ、OHを表わすか、R３ およびR４は、共に、Bと一緒になって保護基としての環を形成し、Yは、ハロゲン、NO２、NH２、Sn (R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10R11、あるいは置換または無置換のフェニルヨード、置換または無置換の複素環基ヨードのいずれかを表わす（ここで、R６は、炭素数１〜７のアルキル基を表わし；R７およびR８は、同一または異なって、水素、炭素数１〜７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１〜７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともに３〜７個のメンバーを有する環構造を形成し；R９は、炭素数１〜７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１〜７のアルキル基、または任意に置換されたフェニル基を表わし；R10 およびR11は、同一または異なって、炭素数１〜７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１〜７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともに３〜７個のメンバーを有する環構造を形成する；但し、ここでYがFの場合、R1とR2が共に水素でR３とR４が共にOHを表わすことはないものとする）、に関する。【００１２】
上記化合物において、好ましくは、Yは、I、F、NO２、NH２、Sn (R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10 R11、I＋R13、(R14-)I＋R13のいずれかを表わす（ここで、R６は、メチルまたはｎ-ブチルを表わし；R７およびR８は、同一または異なって、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、トリフルオロメチル、または任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともにアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンを形成し；R９は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、トリフルオロメチル、または任意に置換されたフェニル基を表わし；R10 およびR11は、同一または異なって、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、トリフルオロメチル、または任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともにアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジンを形成する;R13は、C1-6アルキル置換フェニル基、C1-6アルコキシ置換フェニル基、またはフェニル基を表わすか、Ｎ、Ｓ、またはＯの１または２以上を含む、５〜７員の複素環基を表わし、R14は、ハロゲン、テトラフルボレート基、二トレート基、トリフレート基、スルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、または、パークロレート基を表わす）。【００１３】
上記化合物において、好ましくは、Rは、BR3R4、BX3-、またはBX3M（ここでXはFを表わし、M+は、アルカリ金属イオン、アンモニウムイオン、テトラアルキルアンモニウムイオン、テトラアリールアンモニウムイオン、テトラアルキルフォスフォニウムイオン、テトラアリールフォスフォニウムイオン、またはイミダゾリウムイオンを表わす）を示し、R３およびR４は、それぞれ、OHを表わすか、Bと一緒になって保護基としての環を形成する。ここで、Bと一緒になって保護基としての環を形成する基は、ピナコール、3,3−ジメチル1,3-プロパンジオール、N-メチルジエタノールアミン、1,8-ジアミノナフタレン、N-メチルイミノ2-酢酸、1,1,1-トリスハイドロキシメチルエタン、およびカテコールからなる群より選択され得る。【００１４】
本発明の化合物は、下記いずれかの化合物であり得る。
tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2-ニトロ-4-(4,4,5,5-tetraメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート；
tert-ブチル 3-(2-アミノ-4-(4,4,5,5-tetraメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエート；
tert-ブチル 2-（tert-ブチルオキシカルボニルアミノ）-3-（2-ヨード-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル) プロパノエート；
tert-ブチル 2-（tert-ブチルオキシカルボニルアミノ）-3-（4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-（トリn-ブチルスタニル）フェニル) プロパノエート；
tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート；
（2-（3-tert-ブトキシ-2-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-3-オキソプロピル）-5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル）フェニル）（3-メトキシフェニル）ヨードニウム  トシレート；
tert-ブチル 2-（tert-ブチルオキシカルボニルアミノ）-3-（2-ニトロ-4-(ポタッジウムトリフルオロ-2-イル)-2-ニトロフェニル) プロパノエート；
（2-（3-tert-ブトキシ-2-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-3-オキソプロピル）-5-（ポタッジウムトリフルオロ-2-イル）フェニル）（3-メトキシフェニル）ヨードニウム  トシレート。【００１５】
本発明はまた、
【化２】
2014061508.tif 000004
（ここでＸ１およびＸ２は、同一または異なるハロゲンを表わす）
を使用する工程を含む、
下記式で表わされる化合物：
【化３】
2014061508.tif 000005
ここで、Rは、BR3R4、BX3-、またはBX3-M＋（ここでXはハロゲンを表わし、M+は、1価の単原子陽イオン、多原子陽イオン、または錯陽イオンを表わす）を示し、R１は、水素または保護基PG１を示し、R2は、水素または保護基PG2を示し、R３ およびR４は、それぞれ、OHを表わすか、共に、Bと一緒になって保護基としての環を形成し、Yは、ハロゲン、NO２、NH２、Sn (R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10R11、置換または無置換のフェニルヨード、置換または無置換の複素環基ヨードのいずれかを表わす（ここで、R６は、炭素数１〜７のアルキル基を表わし；R７およびR８は、同一または異なって、水素、炭素数１〜７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１〜７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともに３〜７個のメンバーを有する環構造を形成し；R９は、炭素数１〜７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１〜７のアルキル基、または任意に置換されたフェニル基を表わし；R10 およびR11は、同一または異なって、炭素数１〜７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１〜７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともに３〜７個のメンバーを有する環構造を形成する；但し、ここでＹがFの場合、R1とR2が共に水素でR３とR４が共にOHを表わすことはないものとする）の製造方法、に関する。【００１６】
上記製造方法は、下記式で示される化合物
【化４】
2014061508.tif 000006
（ここでＸ１およびＸ２は、同一または異なるハロゲンを表わす）に、
塩基性触媒の存在下において、N-ジフェニルメチレングリシンメチルエステル、N-ジフェニルメチレングリシンエチルエステル、N-ジフェニルメチレングリシンおよびN-ジフェニルメチレングリシンｔ-ブチルエステル、N-ジフェニルメチレングリシンベンジルエステルからなる群より選択される１種の試薬を反応させる工程を含むことが好ましい。【００１７】
本発明はまた、下記式で表わされる化合物：
【化５】
2014061508.tif 000007
ここで、Rは、BR3R4、BX3-、またはBX3-M＋（ここでXはハロゲンを表わし、M+は、1価の単原子陽イオン、多原子陽イオン、または錯陽イオンを表わす）を示し、R１は、水素または保護基PG１を示し、R2は、水素または保護基PG2を示し、R３ およびR４は、それぞれ、OHを表わすか、共に、Bと一緒になって保護基としての環を形成し、Yは、ハロゲン、NO２、NH２、Sn(R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10R11、あるいは置換または無置換のフェニルヨード、置換または無置換の複素環基ヨードのいずれかを表わす（ここで、R６は、炭素数１〜７のアルキル基を表わし；R７およびR８は、同一または異なって、水素、炭素数１〜７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１〜７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３〜７個のメンバーを有する環構造を形成し；R９は、炭素数１〜７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１〜７のアルキル基、または任意に置換されたフェニル基を表わし；R10 およびR11は、同一または異なって、炭素数１〜７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１〜７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３〜７個のメンバーを有する環構造を形成する；但し、ここでＹがFの場合、R1とR2が共に水素でR３とR４が共にOHを表わすことはないものとする）
と、
フッ素化試薬とを反応させる工程を含む、18 F標識化BPA の製造方法、に関する。【００１８】
本発明はまた、下記式で表わされる化合物：
【化６】
2014061508.tif 000008
（ここで、X１は、ハロゲンを表わし、R１は、水素または保護基PG１を示し、R12は、NH２、NH PG2(PG2は保護基)、またはアミノメチレンジフェニルを表わす）、に関する。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の新規なBPA誘導体は、特に、18F標識化BPAの製造において、好都合に使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
18F標識化BPA を合成する既存の方法は、BPAを直接フッ素化する方法であり、特には18Fを求電子試薬として求電子反応を行うことで達成される。発明者らは、そのような既存の合成経路において、18F2ガスのサイクロトロン内での調製工程や得られる18F2ガスからFプラスとして利用する工程などにおいて、それぞれ問題があり、さらには混在する19F2分子による反応生成物の発生等から、最終的に得られる18 F標識化BPA の比放射能活性は低下していること、1回の合成でPET診断に使用できる18Ｆ標識化BPA は数名分程度の量であることに着目した。本発明の新規な18F標識化BPA合成方法は、従来の方法とは全く異なり、18Fアニオンを利用し得る合成方法であり、装置への負荷が少なく、これまでの合成方法による収量より多い量の18 F標識化BPAの合成が可能となる。
【００２１】
本発明では、まず、新規なBPA誘導体が得られる。この新規なBPA誘導体は、求核置換反応により、簡便かつ高収量で18F標識され、これにより、18F標識化BPAを簡易かつ効率的に得ることができる。
【００２２】
本発明において、BPA誘導体とは、下記式で表わされるピナコールホウ素誘導体と同意義である。
【化７】
2014061508.tif 000009
ここで、Rは、BR3R4、BX3-、またはBX3-M＋（ここでXはハロゲンを表わし、M+は、1価の単原子陽イオン、多原子陽イオン、または錯陽イオンを表わす）を示し、R１は、水素または保護基PG１を示し、R2は、水素または保護基PG2を示し、R３ およびR４は、それぞれ、OHを表わすか、共に、Bと一緒になって保護基としての環を形成し、Yは、ハロゲン、NO２、NH２、Sn (R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10R11、あるいは置換または無置換のフェニルヨード、置換または無置換の複素環基ヨードのいずれかを表わす（ここで、R６は、炭素数１〜７のアルキル基を表わし；R７およびR８は、同一または異なって、水素、炭素数１〜７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１〜７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともに３〜７個のメンバーを有する環構造を形成し；R９は、炭素数１〜７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１〜７のアルキル基、または任意に置換されたフェニル基を表わし；R10 およびR11は、同一または異なって、炭素数１〜７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１〜７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともに３〜７個のメンバーを有する環構造を形成する；但し、ここでＹがFの場合、R1とR2が共に水素でR３とR４が共にOHを表わすことはないものとする）。
【００２３】
ここで、RのBX3-、またはBX3-M＋において、Xは、ハロゲンを表わし、特には、Fであることが好ましい。M+は、1価の単原子陽イオン、多原子陽イオン、または錯陽イオンを表わす。特には、限定はされないが、K+、Na+、Li+等のアルカリ金属イオン、アンモニウムイオン、テトラアルキルアンモニウムイオン、テトラアリールアンモニウムイオン、テトラアルキルフォスフォニウムイオン、テトラアリールフォスフォニウムイオン、またはイミダゾリウムイオンであることが好ましい。ここでの「アルキル」は、限定はされないが、Ｃ１〜６アルキルであることが好ましい。テトラアルキルアンモニウムイオンの特に好ましい例としては、テトラメチルアンモニウムイオン、テトラエチルアンモニウムイオン、テトラブチルアンモニウムイオン、テトラプロピルアンモニウムイオンなどが挙げられる。ここでの「アリール」は置換または無置換のフェニル基であることが好ましい。
【００２４】
ここで、「Nとともに３〜７個のメンバーを有する環構造を形成する」とは、飽和または不飽和の炭素および窒素を有する環を指す。
【００２５】
上記化合物において、好ましくは、Yは、I、F、NO２、NH２、Sn (R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10 R11、I＋R13、(R14-)I＋R13のいずれかを表わす。ここで、R６は、メチルまたはｎ-ブチルを表わし；R７およびR８は、同一または異なって、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、トリフルオロメチル、または任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともにアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジンを形成し；R９は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、トリフルオロメチル、または任意に置換されたフェニル基を表わし；R10 およびR11は、同一または異なって、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、トリフルオロメチル、または任意に置換されたフェニル基を表わすか、NとともにNとともにアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンを形成する; R13は、C1-6アルキル置換フェニル基、C1-6アルコキシ置換フェニル基、またはフェニル基を表わすか、Ｎ、Ｓ、またはＯの１または２以上を含む、置換または無置換の５〜７員の複素環基を表わすことが好ましい。ここで、複素環基とは、特には、チエニル基、フラニル基、ピリジニル基、ピペリジニル基、またはピペラジニル基などが好ましい。R14は、ハロゲン、テトラフルボレート基、二トレート基、トリフレート基、スルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、または、パークロレート基を表わすことが好ましい。
【００２６】
上記化合物において、好ましくは、Rは、BR3R4、BX3-、またはBX3-M+（ここでXはFを表わし、M+は、アルカリ金属イオンまたはアンモニウムイオンを表わす）を示す。R３およびR４は、それぞれ、OHを表わすか、共に、Bと一緒になって保護基としての環を形成する。
【００２７】
R１は、水素、またはカルボン酸の保護基ＰＧ１を表し、ここで、ＰＧ１は、特には限定されず、当業者に公知のすべてのカルボン酸の保護基を示す。例えば、グリーン・ワッツ著、「プロテクティブグループス イン オーガニック シンセシス第3版(Protective groups in organic synthesis )」（米国、Wiley-Interscience社）に記載の保護基が挙げられる。代表的には、エステル縮合条件やアルキル化条件を用いて、エステル型にして保護することができる。ＰＧ１には、例えば、炭素数１〜７個のアルキル基、ベンジル基などの芳香族基が挙げられる。すなわち、メチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロキル基、n-ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基などのアルキル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、p-ニトロベンジル基などの芳香族基が挙げられる。特に好ましくは、脱保護の際、ラセミ化の影響を受けにくいtert-ブチル基もしくはベンジル基である。
【００２８】
R２は、水素、またはアミノ基の保護基PG2を表す。アミノ酸の保護基としては、当業者に公知のすべての保護基が含まれる。例えば、グリーン・ワッツ著、「プロテクティブグループス イン オーガニック シンセシス第3版(Protective groups in organic synthesis )」（米国、Wiley-Interscience社）に記載の保護基が挙げられる。好ましくは、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、トリフルオロエチルカルボオキシ基、tert-ブチルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基、トリクロロエトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジル基、プロパルギルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、フタロイル基、トルエンスルホニル基、ニトロベンゼンスルホニル基等が挙げられるがこれらに限定するものではない。中でも、短時間で脱保護が可能なベンジルオキシカルボニル基、tert-ブチルオキシカルボニル基が好適である。
【００２９】
R３およびR４が、共に、B（ホウ素原子）と一緒になってBの保護基としての環を形成している場合、置換されていてもよい飽和または不飽和の３〜１０員環を形成する基が好ましい。ここでの環構造は、スピロ環や縮合環をも含む。環を形成し得る基としては、ピナコール、2，2−ジメチル−1,3-プロパンジオール、N-メチルジエタノールアミン、1,8-ジアミノナフタレン、N-メチルイミノ二酢酸、1,1,1-トリスハイドロキシメチルエタン、カテコール、等が挙げられるが限定はされない。特には、O-R5-O（−R5−は、炭素数２個から７個の、置換されていてもよいアルキレンを表わす）で表わされる基が好ましく、その中でもピナコールが好適である。ここで、置換されていてもよいアルキレンとは、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基置換アルキレンを言う。
【００３０】
本発明において、炭素数１〜７のアルキル基とは、特には、メチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロキル基、n-ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基が好ましい。ハロゲンで置換されたアルキル基とは、炭素数１〜７のアルキル基で、任意の数の水素原子がハロゲンに置換されているアルキル基を指す。好ましくは、トリフルオロメチル基であるが、限定はされない。置換されているフェニル基とは、フェニル基、またはフェニル基の１〜３個の位置で、それぞれ独立して、置換基を有するフェニル基を指す。置換されている３〜１０員環とは、３〜１０員環、または３〜１０員環の１〜３個の位置で、それぞれ独立して、置換基を有する３〜１０員環を指す。置換されている複素環基とは、複素環、または複素環の１〜３個の位置で、それぞれ独立して、置換基を有する複素環基を有する。このようなフェニル基、３〜１０員環、または複素環の置換基には、限定はされないが、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、またはニトロ基などが含まれる。
【００３１】
本発明のBPA誘導体は、例えば、以下のＡ工程、Ｂ工程、またはＣ工程により合成することができる。ここで、下記反応式において用いられる保護基は、適宜変更することができ、この例に限定されるものではない。
工程Ａ
【化８】
2014061508.tif 000010
【００３２】
工程Ａ
【化９】
2014061508.tif 000011
工程Ｂ
【化１０】
2014061508.tif 000012
【００３３】
工程Ｃ
【化１１】
2014061508.tif 000013
【００３４】
工程ＡからＣの各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、適宜選択される。また、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なり、適宜選択される。
【００３５】
各工程の反応において、反応終了後、各工程の目的化合物は、常法にしたがって反応混合物から単離され得る。
【００３６】
目的化合物は、例えば、（i）必要に応じて触媒等の不溶物を濾去し、（ii）反応混合物に水、および、水と混和しない溶媒（例えば、酢酸エチル、クロロホルム等）を加えて目的化合物を抽出し、（iii）有機層を水洗して、必要に応じて無水硫酸マグネシウムのような乾燥剤を用いて乾燥させ、（iv）溶媒を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて、公知の方法（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等）により、さらに精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなく次の反応に提供することも可能である。
【００３７】
なお、工程中、記号の意味は他の定義に同じであり、R100は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、トリフルオロメチル、などのアルキル基やハロゲン置換アルキル基、水素、任意に置換されたフェニル基、もしくは、置換シリル基などのフェノール性ＯＨの保護基を表わし、R101は、C１-6アルキル基、C１-6アルコキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、またはニトロ基を表わす。
【００３８】
（Ａ−１工程）
すなわち、Ａ−１工程は、化合物（２）を触媒存在下にてハロゲン化試薬と反応させて、化合物（３）を製造する工程である。化合物（２）は公知であり、市販されているが、市販の化合物から合成により得ることもできる。
【００３９】
Ｘ１およびＸ２は、独立して、ハロゲンを表わす。特に好ましくは、ヨウ素または臭素を表す。なかでも、Ｘが臭素であることが、入手性から好ましい。
【００４０】
用いられるハロゲン化試薬は、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、ジブロモイソシアヌル酸、1,3-ジヨード-5,5’-ジメチルヒダントイン、N-ヨードスクシンイミド等が挙げられる。一方、使用される触媒は、過酸化物やAIBN等のラジカル重合剤である。
【００４１】
使用される溶媒は、特に限定されないが、ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素が挙げられ、特に好適には、四塩化炭素が挙げられる。
【００４２】
反応温度は、好適には、室温〜１２０℃であり、より好適には、７０〜１００℃である。
【００４３】
反応時間は、好適には、１時間〜２４時間であり、より好適には、６時間〜１８時間である。
【００４４】
（Ａ−２工程）
Ａ−２工程は、化合物（３）を塩基の存在下にて、一般的に丸岡反応に用いられる相間移動触媒および修飾アミノ酸と反応させて、化合物（４）を製造する工程である。
【００４５】
使用される丸岡反応における修飾アミノ酸としては、限定はされないが、好ましくは、N-ジフェニルメチレングリシンメチルエステル、N-ジフェニルメチレングリシンエチルエステル、N-ジフェニルメチレングリシンN-ジフェニルメチレングリシンｔ-ブチルエステル、４−クロロベンジリデングリシンｔ−ブチルエステル、N-ジフェニルメチレングリシンベンジルエステルエステルがあげられる。中でも、N-ジフェニルメチレングリシンt-ブチルエステルが特に好ましい。
【００４６】
使用される塩基は、限定はされないが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、さらにはトリエチルアミン等が好ましく用いられる。反応速度から、水酸化カリウムが特に好ましい。
【００４７】
使用される丸岡反応における修飾アミノ酸としては、好例には、O-アリル-N-(9-アントラセニルメチル)シンコニジニウムブロミド、(S)-(+)-4,4-ジブチルl-2,6-ビス(3,4,5-トリフルオロフェニル)-4,5-ジハイドロ-3H-ジナフト[7,6,1,2-cde]アゼミピウム ブロミドなどが、あげられる。
【００４８】
使用される溶媒は、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルムなどが好ましい。特に好ましくは、環境面から、トルエンである。
【００４９】
反応温度は、好適には、−２０℃〜１００℃であり、より好適には、−４℃〜室温である。
【００５０】
反応時間は、好適には、３０分間〜２４時間であり、より好適には、１〜１８時間である。
【００５１】
得られた化合物は、精製してもよいが、精製せずに次の工程に進むこともできる。
【００５２】
（Ａ−３工程）
Ａ−３工程は、化合物（４）を酸性水溶液中にて、アミノ基保護体を脱離する工程である。使用される溶媒としては、クエン酸、もしくはシュウ酸水とアセトン、アセトニトリル、THF、DMF、DMSOとの混合溶媒があげられるが、より好ましい例は、溶媒留去の点から、クエン酸、もしくはシュウ酸水とアセトン、アセトニトリルもしくはTHFの混合溶媒である。
【００５３】
ここで、反応温度は、好適には、室温〜１００℃であり、より好適には、室温〜８０℃である。反応時間は、好適には、３０分間〜２４時間であり、より好適には、１〜３時間である。
【００５４】
（Ａ−４工程）
Ａ−４工程は、化合物（５）を塩基性条件下、保護化試薬を使用し、アミノ基を保護する工程である。使用される保護化試薬は、ベンジルクロロフォルメート、ジ-t-ブチルジカルボネートなどが挙げられるが限定はされない。
【００５５】
使用される塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、さらにはトリエチルアミン等が好ましいが、限定はされない。特には、緩和な炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが好適である。
【００５６】
使用される溶媒は、両親媒性溶媒が望ましい。特に、アセトン、アセトニトリル、THF、DMF、DMSOが挙げられるが、好ましくは、溶媒留去の点から、アセトン、アセトニトリル、THFである。
【００５７】
反応温度は、好適には、−２０℃〜１００℃であり、より好適には、−４℃〜室温である。反応時間は、好適には、３０分間〜２４時間であり、より好適には、３時間〜１８時間である。
【００５８】
（Ａ−５工程）
Ａ−５工程は、化合物（６）をパラジウム触媒およびリガンド存在下、ピナコールホウ素化試薬を使用し、ピナコールホウ酸誘導体を製造する工程である。使用される触媒としては、鈴木-宮浦カップリング反応で一般的に使用されるパラジウム触媒、例えば塩化パラジウムシンナミル錯体、酢酸パラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムなどが挙げられるがこれらに限定するものではない。
【００５９】
配位子としては、鈴木-宮浦カップリング反応で一般的に使用されるリン系配位子、例えばトリシクロヘキシルホスフィン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリiso-プロピルビフェニル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,-(N,N)-ジメチルアミノビフェニル、3,5-ジメトキシ-2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリisoプロピルビフェニル、3,5-ジメトキシ-2-ジtert-ブチルホスフィノ-2,4,6-トリisoプロピルビフェニルなどが挙げられるがこれらに限定するものではない。
【００６０】
使用される塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、さらにはトリエチルアミン等が用いられるが、限定されない。特には緩和な炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが好適である。
【００６１】
使用される溶媒は、トルエン、ジオキサンなどが好適である。反応温度は、好適には、室温〜１５０℃であり、より好適には、８０℃〜１２０である。反応時間は、好適には、１時間〜２４時間であり、より好適には、２時間〜１８時間である。
【００６２】
（Ａ−６工程）
Ａ−６工程は、化合物（７）を水素化還元することにより、アニリン誘導体（８）を製造する工程である。使用される触媒としては、水酸化パラジウム、パラジウム炭素等が用いられるが、これに限定するものではない。
【００６３】
使用される溶媒は、アセトン、アセトニトリル、THF、メタノール、エタノールなどが挙げられるが、好ましくは、還元反応に不活性なメタノール、エタノールが好適である。
【００６４】
反応温度は、好適には、−２０℃〜１００℃であり、より好適には、室温乃50℃である。反応時間は、好適には、３０分間〜２４時間であり、より好適には、３〜１８時間である。
【００６５】
（Ａ−７工程）
Ａ−７工程は、化合物（８）をジアゾニウムを経て、ハロゲン誘導体（９）を製造する工程である。ジアゾニウム反応試薬としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、さらには亜硝酸イソブチルなど亜硝酸アルキル等が用いられる。またヨウ素化試薬としては、公知のヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ素などがあげられる。
【００６６】
使用される溶媒は、水、アセトン、アセトニトリル、THF、メタノール、エタノールなど、あるいはこれらのうち２種以上の混合溶媒が挙げられるが、なかでも、ジアゾ化反応に不活性なアセトンが好適である。
【００６７】
反応温度は、好適には、−２０℃〜室温であり、より好適には、−１０℃乃５℃である。反応時間は、好適には、３０分間〜２時間であり、より好適には、３０分〜１時間である。
【００６８】
（Ａ−８工程）
Ａ−８工程は、化合物（９）を鈴木-宮浦カップリング反応にて、トリアルキルスズ化合物（１０）を製造する工程である。反応試薬としては、トリブチルスズ、トリメチルスズなどがあげられる。また使用される触媒としては、鈴木-宮浦カップリング反応で一般的に使用されるパラジウム触媒、例えば塩化パラジウムシンナミル錯体、酢酸パラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、テトラキストリフェニルフェニルホスフィノパラジウムなどが挙げられるがこれらに限定するものではない。なかでも、好ましくはテトラキストリフェニルフェニルホスフィノパラジウムである。
【００６９】
使用される塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムさらにはトリエチルアミン等が用いられるが、より緩和な酢酸ナトリウム、酢酸カリウムが好適である。
【００７０】
使用される溶媒は、トルエン、ジオキサンなどが好適である。反応温度は、好適には、室温〜１５０℃であり、より好適には、８０℃〜１２０℃である。反応時間は、好適には、１時間〜４８時間であり、より好適には、２時間〜２４時間である。
【００７１】
（Ａ−９工程）
Ａ−９工程は、化合物（８）をジアゾニウムを経て、トリアゼン誘導体（１１）を製造する工程である。
【００７２】
ジアゾニウム反応試薬としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、さらには亜硝酸イソブチルなど亜硝酸アルキル等が用いられる。また反応試薬としては、公知のジメチルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミンなどがあげられる。
【００７３】
使用される溶媒は、水、アセトン、アセトニトリル、THF、メタノール、エタノールなど、あるいはこれらの２種以上の混合溶媒が挙げられるが、なかでも、ジアゾ化反応に不活性なアセトンが好適である。
【００７４】
反応温度は、好適には、−２０℃〜室温であり、より好適には、−１０℃〜５℃である。反応時間は、好適には、３０分間〜２時間であり、より好適には、３０分〜１時間である。
【００７５】
さらに、化合物（１０）を化合物（１０１）にするＸ−９工程は、限定はされないが以下のようなものが例示される。
【００７６】
化合物（１０）を溶媒に溶解し、Koser's reagent等のヨードニウムを窒素気流下、添加する。
【００７７】
使用される溶媒は、水、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、THF、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノールなど、あるいはこれらの２種以上の混合溶媒が挙げられるが、なかでも、ジクロロメタンが好適である。
【００７８】
反応温度は、好適には、−２０℃〜室温であり、より好適には、−１０℃〜５℃である。反応時間は、好適には、３０分間〜２時間である。
【００７９】
化合物（１０１）を化合物（１０２）にするＸ−１２工程において使用される試薬としては、フッ化水素、塩化水素などのハロゲン化水素があげられる。
【００８０】
使用される溶媒は、水、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、THF、メタノール、エタノールなど、あるいはこれらの２種以上の混合溶媒が挙げられるが、なかでも、水とジクロロメタンの組み合わせが好適である。
【００８１】
反応温度は、好適には、０℃〜６０℃であり、より好適には、室温（２０〜３０℃）である。反応時間は、好適には、３０分間〜２４時間であり、より好適には、１時間〜１２時間である。
【００８２】
化合物（１０２）を化合物（１０３）にするＸ−１３工程において使用される試薬としては、フッ化水素があげられる。
【００８３】
使用される溶媒は、水、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、THF、メタノール、エタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど、あるいはこれらの２種以上の混合溶媒が挙げられるが、なかでも、ジクロロメタン単独、またはアセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯの組み合わせが好適である。
【００８４】
反応温度は、好適には、−２０℃〜１８０℃であり、より好適には、８０℃〜１６０℃である。反応時間は、好適には、５分間〜２時間であり、より好適には、１０分〜１時間である。
【００８５】
化合物（１０）を化合物（１０４）にするＸ−１０工程
【００８６】
試薬としては、フッ化アルカリがあげられる。
【００８７】
使用される溶媒は、水、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、THF、メタノール、エタノールなど、あるいはこれらの２種以上の混合溶媒が挙げられるが、なかでも、ジクロロメタン単独、または水とジクロロメタンの組み合わせが好適である。
【００８８】
反応温度は、好適には、−２０℃〜室温であり、より好適には、−１０℃〜５℃である。反応時間は、好適には、３０分間〜２時間であり、より好適には、３０分〜１時間である。
【００８９】
化合物（７）を化合物（１０４）にするＸ−１１工程
【００９０】
試薬としては、ハロゲン化アルカリがあげられる。
【００９１】
使用される溶媒は、水、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、THF、メタノール、エタノールなど、あるいはこれらの２種以上の混合溶媒が挙げられるが、なかでも、ジクロロメタン単独、あるいは、水とジクロロメタンの組み合わせが好適である。
【００９２】
反応温度は、好適には、０℃〜６０℃であり、より好適には、室温（２０℃〜３０℃）である。反応時間は、好適には、３０分間〜２時間であり、より好適には、３０分〜１時間である。
【００９３】
（Ｂ−１工程）
Ｂ−１工程は、公知の化合物（１２）をジアゾニウムを経て、ハロゲン誘導体（１３）を製造する工程である。
【００９４】
ジアゾニウム反応試薬としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、さらには亜硝酸イソブチルなど亜硝酸アルキル等が用いられる。
【００９５】
Ｘ３は、ハロゲン、特には、ヨウ素、臭素、または塩素を表わす。ハロゲン化試薬としては、ザンドマイヤー試薬、公知のヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ素などがあげられる。中でも安定なザンドマイヤー試薬である臭化銅が適例である。使用される溶媒は、水、アセトン、アセトニトリル、THF、メタノール、エタノール、など、またはこれらのうちの２種以上の混合溶媒が挙げられるが、なかでも、ジアゾ化反応に不活性なアセトンが好適である。反応温度は、好適には、−２０℃〜室温であり、より好適には、−１０℃乃５℃である。反応時間は、好適には、３０分間〜２時間であり、より好適には、３０分〜１時間である。
【００９６】
（Ｂ−２工程）
Ｂ−２工程は、化合物（１３）のヒドロキシ基を保護して得られる化合物（１４）を製造する工程である。
【００９７】
保護基としては、メチル基、ベンジル基、メトキシベンジル基、tert-ブチル基、メトキシメチル基、2-テトラヒドロピラニル基、エトキシエチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基などが用いられるが限定はされない。
使用される溶媒は、水とアセトン、アセトニトリル、THF、メタノール、エタノールなどのとの混合溶媒が挙げられるが、なかでも、ジアゾ化反応に不活性なアセトンが好適である。
【００９８】
反応温度は、好適には、−２０℃〜室温であり、より好適には、−１０℃乃５℃である。
【００９９】
反応時間は、好適には、３０分間〜２時間であり、より好適には、３０分〜１時間である。
【０１００】
（Ｂ−３工程）Ｂ−３工程は、化合物（１４）のベンジル位を適切なハロゲン化をして得られる化合物（１５）を製造する工程である。
反応試薬、条件などは、既述の（Ａ−１工程）と同様である。
【０１０１】
（Ｂ−４工程）Ｂ−４工程は、化合物（１５）を丸岡反応にて得られるアミノ酸誘導体（１６）を製造する工程である。
反応試薬、条件などは、既述の（Ａ−２工程）と同様である。
【０１０２】
（Ｂ−５工程）
Ｂ−５工程は、化合物（１６）を脱ジフェニルメチル化にて得られるアミン誘導体（１７）を製造する工程である。反応試薬、条件などは、（Ａ−３工程）と同様である。
【０１０３】
（Ｂ−６工程）
Ｂ−６工程は、化合物（１７）に保護基を導入して得られるアミン誘導体（１８）を製造する工程である。反応試薬、条件などは、（Ａ−４工程）と同様である。
【０１０４】
（Ｂ−７工程）
Ｂ−７工程は、化合物（１８）にピナコールホウ素を導入して得られるピナコールホウ酸誘導体（１９）を製造する工程である。反応試薬、条件などは、（Ａ−５工程）と同様である。
【０１０５】
（Ｂ−８工程）
Ｂ−８工程は、化合物（１９）の水酸基の保護基を脱離し、フェノール誘導体（２０）を製造する工程である。脱保護試薬としては、クエン酸水溶液、シュウ酸水溶液、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸のメタノール、エタノール、ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒溶液ならびに水溶液、さらに、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸性成分またはフッ化物イオンなどが挙げられる。
【０１０６】
使用される溶媒は、水、アセトン、アセトニトリル、THF、メタノール、エタノールなど、あるいはこれらの２種以上の混合溶媒が挙げられるが、なかでも、ジアゾ化反応に不活性なアセトンが好適である。
【０１０７】
反応温度は、好適には、−２０℃〜室温であり、より好適には、−１０℃〜５℃である。反応時間は、好適には、３０分間〜２時間であり、より好適には、３０分〜１時間である。
【０１０８】
得られた化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて容易に精製することができる。
【０１０９】
（Ｂ−９工程）
Ｂ−９工程は、フェノール誘導体（２０）をアルキルもしくはアリルスルフォニルオキシ誘導体（２１）を製造する工程である。
【０１１０】
反応試薬としては、メチルスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリドがあげられる。
【０１１１】
使用される溶媒は、ジオキサン、THFなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタンなどがあげられる。
【０１１２】
反応温度は、好適には、−２０℃〜１００℃であり、より好適には、−１０℃乃室温である。反応時間は、好適には、３０分間〜２時間であり、より好適には、３０分〜１時間である。
【０１１３】
得られた化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて容易に精製することができる。
【０１１４】
（Ｃ−１工程）
すなわち、Ｃ−１工程は、公知の化合物（２２）のフッ素を２級アミンと反応させ、３級アミン誘導体とする製造工程である。反応試薬としては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンなどがあげられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
使用される溶媒は、ジオキサン、THFなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタンなどがあげられる。
【０１１６】
反応温度は、好適には、室温〜１００℃であり、より好適には、室温〜８０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間〜２４時間であり、より好適には、１時間〜６時間である。
【０１１７】
（Ｃ−２工程）
Ｃ−２工程は、化合物（２３）にウィティッヒ試薬と反応させ、オレフィン（２４）を製造する工程である。
【０１１８】
反応試薬としては、[2-(1,3-ジオキソラン-２-イル)エチル]トリフェニルフォスフォニウムブロミド、(1,3-ジオキソラン-２-イル‐メチル)トリフェニルフォスフォニウムブロミド、（メトキシメチル）トリフェニルフォスフォニウムクロリド、（ブロモメチル）トリフェニルフォスフォニウムブロミド、イソアミルトリフェニルフォスフォニウムブロミド、ジメチルホスホノ酢酸メチルエステル、ジメチルホスホノ酢酸エチルエステルなどのアルキルホスホノ酢酸アルキルエステル、もしくは、ジアルキルホスホノ酢酸ベンジルエステルあるいは置換ベンジルエステルなどがあげられる。
【０１１９】
使用される溶媒は、ジオキサン、THFなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタンなどがあげられる。
【０１２０】
反応温度は、好適には、−７８℃〜１００℃であり、より好適には、−２０℃〜１００℃である。反応時間は、好適には、３０分間〜２４時間であり、より好適には、１時間〜６時間である。
【０１２１】
（Ｃ−３工程）
Ｃ−３工程は、化合物（２４）にピナコールホウ素を導入して得られるピナコールホウ酸誘導体（２６）を製造する工程である。
【０１２２】
反応試薬、条件などは、既述の（Ａ−５工程）と同様である。
【０１２３】
（Ｃ−４工程）Ｃ−４工程は、化合物（２３）にピナコールホウ素を導入して得られるピナコールホウ酸誘導体（２５）を製造する工程である。反応試薬、条件などは、既述の（Ａ−５工程）と同様である。
【０１２４】
（Ｃ−５工程）Ｃ−５工程は、化合物（２５）にウィティッヒ試薬と反応させ、オレフィン（２６）を製造する工程である。反応試薬、条件などは、既述の（Ｃ−２工程）と同様である。
【０１２５】
（Ｃ−６工程）
Ｃ−６工程は、化合物（２６）に還元水素化させ、（２７）を製造する工程である。反応試薬、条件などは、既述の（Ｃ−２工程）と同様である。
【０１２６】
反応触媒としては、水酸化パラジウム、パラジウム−炭素などのパラジウム触媒、さらにはルテニウム錯体などがあげられる。
【０１２７】
使用される溶媒は、ジオキサン、THFなどのエーテル系溶媒、メチルアルコールなどのアルコール系溶媒などがあげられる。
【０１２８】
反応温度は、好適には、−２０℃〜１００℃であり、より好適には、室温〜８０℃である。反応時間は、好適には、３０分間〜１２０時間であり、より好適には、１時間〜２４時間である。
【０１２９】
このようにして得られる本発明のＢＰＡ誘導体を、さらにフッ素置換することによって、18F標識化ＢＰＡを製造することができる。
【０１３０】
例えば、加速したプロトンをH218Oに照射して、18O (p, n) 反応によりH18F−フッ化水素酸を合成し、これをイオン交換樹脂カラムに通塔して吸着させ、非吸着の原料であるH218O と分離する。このカラムをK2CO3水溶液で溶出してK+ 18F-を得、これを求核剤に用いることができる
【化１２】
2014061508.tif 000014
【０１３１】
本発明におけるBPA誘導体のうち、Ｙが、NO２、N=N-NR７R８の場合は、公知の方法により１８F標識化が達せられる。すなわち、得られた18Fアニオンを求核剤として、有機溶媒中、相間移動触媒とともに加温することにより、標識体が得られる。また、Ｙが、N R10 R11では、いったんヨウ化メチルなどと反応させ、得られた四級アミンを作成した後、公知の方法により目的化合物が得られる。
【０１３２】
一方、Ｙが、NH２の場合では、ジアゾニウム塩を経由して、H18Fと反応させることにより、標識化が達成される。ＹがIまたはOSO2R9においては、公知の方法でも得られるが、Donaldらの手法により短時間で得られる（非特許文献  Science, 325, 1661, 2009.）。すなわち、パラジウム触媒および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリiso-プロピルビフェニルなどのリガンド存在下、求核剤18F-を反応させることにより、短時間で標識体が得られる（参考例１）。
【０１３３】
さらに、Ｙ：Sn (R６)３では、Ermertらの手法により得られる（非特許文献  J. Label. Compd. Radiopharm., 47, 429, 2004.）。つまり、Koser’s 試薬などのhydroxyl(tosyloxy)Iodoareneと反応させ、いったんジアリルヨウドニウム塩を作成し、これに、求核剤18F-を反応させることにより、効率上好ましく標識体が得られる（参考例２）
【０１３４】
本前駆体1mg〜100mgを反応溶媒に溶解し、相間移動触媒およびトラップ剤としての塩基を加え、加熱し目的物を合成する。前駆体の置換基より触媒、配位子を加え反応する。反応溶媒としてはクロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトン、などが挙げられるがこれらに限定するものではない。相間移動触媒としては、クラウンエーテル、クリプトフィックス、長鎖アルキルアンモニウムカチオンを持つ塩、例えばテトラブチルアンモニウム塩、トリオクチルメチルアンモニウム塩、ベンジルジメチルオクタデシルアンモニウム塩などが挙げられるがこれらに限定するものではない。トラップ剤としての塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸ルビジウムなどが挙げられるがこれらに限定するものではない。反応温度としては、室温から溶媒の沸点、好ましくは、60℃〜180℃、更に好ましくは90℃〜160℃で反応することができるが、置換基より好ましい温度があり、この範囲に限定するものではない。
【０１３５】
このようにして得られる18Ｆ標識化BPAとは、以下の化合物を指す。
【化１３】
2014061508.tif 000015
【０１３６】
本発明の方法を用いることによって、このような18Ｆ標識化BPAを比較的収率良く、かつ比活性の良好な状態で得ることができる。
【実施例】
【０１３７】
以下の実施例により、本発明をさらに詳述するが、かかる発明はこれに限定されるものではない。
なお、下記実施例において、化合物の分析および分離精製には以下の機種や試薬を用いて行った。・ＮＭＲスペクトル：（日本電子社製、ＪＮＭ−ＡＬ  ｓｅｒｉｅｓ  ＡＬ４００  ４００ＭＨｚ）【０１３８】
実施例  １
（１）4-ブロモ-1-(ブロモメチル)-2-ニトロベンゼンの製造
2-ニトロ-6-ブロモトルエン (25.0 g, 116 mmol)、N-ブロモスクシンイミド (28.2 g, 162 mmol)および2,2-azobis(2-メチルプロピオニトリル) (1.90 mg, 11.6 mmol)を四塩化炭素（100mL）に加え、還流下18時間反応をさせた。その後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮させる。そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt/n-Hexane = 1/9）により精製すると、目的物18.5g（54 %）を得た。1H-NMR (CDCl3); 4.78 (s, 2H, CH2), 7.46 (d, J=8.0, 1H, Ar), 7.74 (dd, J =2.0, 8.1, 1H, Ar), 8.18 (d, J =1.7, 1H, Ar).【０１３９】
（２）(S)-tert-ブチル3-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-2-(ジフェニルメチレン-アミノ)-プロパノエートの製造
N-(ジフェニルメチレン)glycinate (10.0 g, 33.9 mmol),およびO-allイル-N-9-anthracenイルメチルcinchonidium bromide (2.05 g, 3.39 mmol, 0.1 equiv)を9.0 M水酸化カリウム溶液（100 mL）とトルエン（100 mL)との２層混合溶液に添加した。0℃に冷却後、上記合成化合物（10.0 g, 33.9 mmol）のトルエン（30 mL)溶液を滴下していった。滴下終了後、そのまま18時間攪拌させた。その後、反応溶液をエーテル（50 mL）にて２回抽出し、さらにこのエーテル溶液を飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧濃縮すると、粗目的物（17.6 g）を得た。なお、精製せず次の工程に進ませた。【０１４０】
（３）(S)-tert-ブチル 2-アミノ-3-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)プロパノエートの製造
前工程で得られた化合物（17.6 g, 34.6 mmol）をTHF（176mL）に溶解し、さらにそこに、30 %クエン酸水溶液（88 mL）を加えた。この混合溶液を1時間還流反応させた。反応終了後、エーテル（80mL）にて洗浄後、炭酸カリウムにて中和した。その後、EtOAc（80mL）にて、２回抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮させると、粗目的物（5.44 g）を得た。収率はベンジルブロマイド体からの収率が47.0%であった。なお、精製せず次の工程に進めた。1H-NMR (CDCl3); 1.45 (s, 9H, t-Bu), 3.08 (dd, J=8.8, 13.6, 1H, CH2-α), 3.29 (dd, J=5.6, 13.6, 1H, CH2-β), 3.62 (dd, J=5.6, 8.5, 1H, CH), 7.31 (d, J=8.4, 1H, Ar), 7.66 (dd, J=2.0, 8.4, 1H, Ar), 8.10 (d, J=2.0, 1H, Ar).【０１４１】
（４）(S)-tert-ブチル3-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニル-アミノ)-プロパノエートの製造
前工程にて得られた化合物’（2.72 g, 7.88 mmol）をアセトン（27 mL）に溶解させ、Boc2O（2.06 g, 9.46 mmol）を加えた。その後、炭酸ナトリウム水溶液（1.25 g, 11.8 mmol）を添加し、室温にて18時間反応させた。その後、減圧濃縮により、アセトンを留去させ、残渣にAcOEt（40mL）にて溶解させる。これを飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧濃縮させた。その後、シリカゲルカラムにより精製すると（AcOEt/n-hexane : 1/7）、目的物（2.80 g, 80 %）が得られた。1H-NMR (CDCl3); 1.75(s, 12H), 1.44 (s, 9H, t-Bu), 3.08 (dd, J=8.0, 13.2, 1H, CH2-α), 3.29 (dd, J=5.2, 13.5, 1H, CH2-β), 4.54 (m, 1H, CH), 5.15 (d, J=8.0, 1H, NH), 7.29 (d, J=8.4, 1H, Ar), 7.65 (dd, J=1.7, 8.0, 1H, Ar), 8.11 (d, J=1.7, 1H, Ar).【０１４２】
（５）(S)-tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2-ニトロ-4-(4,4,5,5-tetraメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエートの製造
窒素気流下、PdCl2(dba)（246 mg, 0.38 mmol）およびtricyclophosphine（246 mg, 0.88 mmol）をジオキサン（50 ml）にけん濁させ、３０分間攪拌させた。その後、bis(pinacolate)diborane（3.84 g, 13.8 mmol）およびKOAc（1.86 g, 18.9 mmol）を添加し、さらに、化合物３（5.60 g, 12.6 mmol）、その後、100℃まで昇温させ、窒素気流下、この温度にて、終夜攪拌させた。その後、シリカゲルカラム（AcOEt/ n-hexane=1/7）により精製すると、目的物（11.0 g, 87 %）が得られた。1H-NMR (CDCl3); 1.43 (s, 21H), 1.45 (s, 9H, t-Bu), 3.18 (dd, J=8.8, 13.6, 1H, CH2-α), 3.52 (dd, J=5.2, 13.6, 1H, CH2-β), 4.55 (m, 1H, CH), 5.15 (d, J=8.0, 1H, NH), 7.40 (d, J=7.6, 1H, Ar), 7.91 (dd, J=1.4, 7.6, 1H, Ar), 8.34 (d, J=1.2, 1H, Ar).【０１４３】
実施例２
（６）  (S)-tert-ブチル3-(2-アミノ-4-(4,4,5,5-tetraメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエートの製造
上記ニトロ化合物（5.5 g, 11.2 mmol）のメタノール溶液 (20 mL) および10% パラジウム炭素 (0.55 g) の混合物を中圧水添用フラスコに入れ、水素加圧下（0.2 MPa），室温で18時間攪拌した。TLCで反応の進行を確認した後、溶媒を減圧留去して無色油状物のアミノ化合物 (3.72 g, 72 %) を得た。なお、精製せず次の工程に進めた。1H-NMR (CDCl3); 1.30-1.43 (m, 30H, pinacol(CH3)4,-Boc,-t-Bu), 2.89 (dd, J=8.0, 14.0, 1H, CH2-α), 3.03 (dd, J=4.4, 14.0, 1H, CH2-β), 4.36 (m, 1H, CH), 5.36 (d, J=7.2, 1H, NH), 6.96 (d, J=7.6, 1H, Ar), 7.09-7.11 (m, 2H, Ar), 8.34 (d, J=1.2, 1H, Ar).【０１４４】
実施例３
（７）（S）−tert-ブチル 2-（tert-ブチルオキシカルボニルアミノ）-3-（2-ヨード-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル) プロパノエートの製造
水（25 mL）に57 % HI（5.0 g）を加え、さらにCuI(I)（480 mg, 2.52 mmol）を加えた。ここに上記アミノ体 (2.50 g, 5.04 mmol) をアセトニトリル（25 mL）に溶解させた溶液を、氷冷下，亜硝酸ナトリウム (365 mg, 5.29 mmol) の水溶液（5 mL）を滴下ロートからゆっくりと滴下した。0℃で30分間攪拌させ、その後室温下でさらに30分間攪拌した。その後、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で1回洗浄，硫酸マグネシウムで乾燥，減圧濃縮した。その後、シリカゲルカラム（AcOEt/ n-hexane=1/9）により精製すると、目的物（1.40 g, 46 %）が得られた。
1H-NMR (CDCl3); 1.33 (s, 12H, pinacol(CH3)4), 1.37 (s, 9H, t-Bu), 1.43 (s, 9H, t-Bu), 2.97 (dd, J=9.2, 14.0, 1H, CH2-α), 3.05 (dd, J=4.8, 13.6, 1H, CH2-β), 4.50 (m, 1H, CH), 5.06 (d J=8.8, 1H, NH), 6.96 (d, J=8.0, 1H, Ar), 7.57 (dd, J=1.6, 8.0, 1H, Ar), 8.16 (d, J=1.6, 1H, Ar).【０１４５】
実施例４
（８）（S）−tert-ブチル 2-（tert-ブチルオキシカルボニルアミノ）-3-（4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-（トリn-ブチルスタニル）フェニル) プロパノエートの製造
ナス型フラスコに、上記化合物（371mg, 0.705mmol)をアルゴン雰囲気下でトルエン(30mL)に溶解し、Pd(PPh)4と(SnBu3)2を加え、２４時間加熱還流を行った。反応溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n-hexane / AcOEt=19 : 1）により精製を行い、目的化合物を無色油状物として得た（175mg, 34%）。
1H-NMR (CDCl3); 0.89 (t, J=7.6, 9H, -CH2CH2CH3×3), 1.11 (m, 6H, -CH2CH2CH3×3), 1.31-1.37 (m, 21H, -CH2CH2CH3×3, pinacol-CH3×4, t-Bu), 1.44 (s, 9H, t-Bu), 2.93 (dd, J=9.2, 14.4, 1H, CH2-α), 3.05 (dd, J=4.4, 14.4, 1H, CH2-β), 4.41 (m, 1H, CH), 4.73 (d, J=8.4, 1H, NH), 7.23 (d, J=7.6, 1H, Ar), 7.68 (dd, J=7,4, 1.2, 1H, Ar), 7.84 (m, J=1.2, 1H, Ar).【０１４６】
実施例５
（S）-（2-（3-tert-ブトキシ-2-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-3-オキソプロピル）-5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル）フェニル）（3-メトキシフェニル）ヨードニウム  トシレートの製造
実施例４で得られた化合物168mg（0.228 mmol）にトリフルオロエタノール(2mL)を加え、窒素気流下、氷水浴中で1時間撹拌した。氷冷下、ヒドロキシ（３−メトキシフェニル）ヨードニウムトシレート96.1mg（0.228 mmol）を加え、氷水浴中で15分撹拌した。反応混合液を室温にて溶媒留去し、得られた混合物にヘキサン（10  mL）を加えて洗浄、デキャンテーションにて溶液部を除いた。同様の操作を2回行い、得られた混合物の残留溶媒を完全留去し、目的物167mgを得た（収率86 ％）。
1H-NMR (DMSO-d6); 1.31 (s, 12H, pinacol-CH3×4), 1.39 (s, 9H, t-Bu), 1.54 (s, 9H, t-Bu), 2.29 (s, 3H, TsOH-CH3), 3.15 (dd, J=10.8, 14.8, 1H, CH2-α), 3.19 (m, 1H, CH2-β, overlapped with water), 3.80 (s, 3H, -OCH3), 4.18 (m, 1H, CH), 7.12 (d, J=8.0, 2H, TsOH-Ar), 7.22 (dd, J=2.8, 8.8, 1H, Ar), 7.11-7.47 (m, 2H, Ar), 7.47 (d, J=8.0, 2H, TsOH-Ar), 7.60-7.71 (m, 2H, Ar), 7.83-7.87 (m, 3H, Ar).【０１４７】
実施例６
（S）−tert-ブチル 2-（tert-ブチルオキシカルボニルアミノ）-3-（2-ニトロ-4-(ポタッジウムトリフルオロ-2-イル)-2-ニトロフェニル) プロパノエートの製造
化合物６(104mg, 0.211mmol)をMeCN(2mL)に溶解し、その溶液へKF(49mg, 0.844mmol)の水溶液(200μL)を加え、基質が完全に溶解するまで撹拌した。次にL-酒石酸(65mg, 0.433mmol)をTHF(1mL)に溶解し、これを反応溶液へ滴下する。30分撹拌後、MeCNで洗浄しながら生じた沈殿物をろ過し、ろ液を完全に濃縮することで目的物を淡黄色油状物として得た（78.2mg, 78%）。
1H-NMR (CDCl3); 1.25 (s, 12H, pinacol(CH3)4), 1.35 (s, 9H, t-Bu), 3.00 (dd, J=9.6, 13.6, 1H, CH2-α), 3.27 (dd, J=5.6, 14.0, 1H, CH2-β), 4.22 (m, 1H, CH), 5.53 (d, J=8.0, 1H, NH), 7.13 (d, J=7.2, 6H, Ar), 7.57 (dd, J=1.2, 7.6, 1H, Ar), 7.86 (d, J=1.2, 1H, Ar).【０１４８】
実施例７
（S）-（2-（3-tert-ブトキシ-2-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-3-オキソプロピル）-5-（ポタッジウムトリフルオロ-2-イル）フェニル）（3-メトキシフェニル）ヨードニウム  トシレートの製造
化合物１０７ (79mg, 0.093mmol)をMeCN(1mL)に溶解し、その溶液へKF(22mg, 0.372mmol)の水溶液(100μL)を加え、撹拌した。次にL-酒石酸(28mg, 0.186mmol)をTHF(0.5mL)に溶解し、これを反応溶液へ滴下する。30分撹拌後、MeCNで洗浄しながら生じた沈殿物をろ過し、ろ液を完全に濃縮した後に、Et2O（20ｍL）を加え終夜撹拌した。生じた沈殿物を濾取することで目的物を無色結晶として得た（35.1mg, 45%）。
1H-NMR (DMSO-d6); 1.31 (s, 9H, t-Bu), 1.44 (s, 9H, t-Bu), 2.29 (s, 3H, TsOH-CH3), 3.06 (dd, J=9.6, 14.8, 1H, CH2-α), 3.20 (m, 1H, CH2-β, overlapped with water), 3.78 (s, 3H, -OCH3), 4.13 (m, 1H, CH), 7.11 (d, J=8.0, 2H, TsOH-Ar), 7.19 (dd, J=2.8, 8.8, 1H, Ar), 7.34-7.49 (m, 3H, Ar), 7.48 (d, J=8.0, 2H, TsOH-Ar), 7.59-7.74 (m, 2H, Ar), 8.21 (m, 1H, Ar).【０１４９】
実施例８
（９）(S)-tert-ブチル2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエートの製造
定法により、FBPAに保護基を導入した。1H-NMR (CDCl3); 1.33 (s, 9H, -Boc), 1.40 (s, 21H, t-Bu, pinacol(CH3)4), 3.06 (dd, J=8.8, 13.6, 1H, CH2-α), 3.16 (dd, J=5.2, 13.6, 1H, CH2-β), 4.45 (m, 1H, CH), 5.04 (d, J=8.0, 1H, NH), 7.20 (m,  1H, Ar), 7.42-7.50 (m, 2H, Ar).【０１５０】
実施例９
実施例１の化合物および実施例３の化合物を用いて、実際にフッ素置換がなされるかの確認試験を実施する。【０１５１】
参考例  １
ヨウド化合物のフッ素置換反応を利用したフッ素標識化反応
実施例１で得られた化合物（0.10mmol）をトルエンに溶解させ、窒素気流下、塩化パラジウムシンナミル錯体（5.0 mol%）、さらに2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリiso-プロピルビフェニル（6.0mol%）を加えた後、フッ素化試薬を添加させる、窒素気流下、１００℃にて、１時間反応させる。得られたフッ素標識化合物のHPLC分析を行う。【０１５２】
参考例  ２
ジアリルヨウドニウム塩を経由したフッ素標識化反応
実施例３で得られた化合物（2.0 mmol）をジクロロメタンにて溶解させた後、Koser’s reagent (0.81 g, 2.0 mmol)を窒素気流下、添加する。室温にて、２時間攪拌させた後、溶媒を減圧留去させる。残渣をジエチルエーテルにて、固化させ、これを精製せずに、次の工程に供する。これにフッ素化試薬を窒素気流下加え、８０℃にて反応させる。得られたフッ素標識化合物のHPLC分析を行う。【０１５３】
参考例  ３
ポタジウムトリフルオロ置換化合物を経由したフッ素標識化反応
実施例５で得られた化合物（2.0 mmol）をDMFにて溶解させた後、これにフッ素化試薬を窒素気流下加え、８０℃にて反応させる。得られたフッ素標識化合物のHPLC分析を行う。
【手続補正書】
【提出日】平成26年2月20日(2014.2.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式で表わされる化合物：
【化１】
2014061508.tif 000023
ここで、Ｒは、ＢＲ３Ｒ４、ＢＸ３−、またはＢＸ３−Ｍ＋（ここでＸはハロゲンを表わし、Ｍ＋は、１価の単原子陽イオン、多原子陽イオン、または錯陽イオンを表わす）を示し、Ｒ１は、水素または保護基ＰＧ１を示し、Ｒ２は、水素または保護基ＰＧ２を示し、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、ＯＨを表わすか、Ｒ３およびＲ４が、共に、Ｂ（ホウ素原子）と一緒になってＢの保護基としての環を形成しており、ここで、Ｂの保護基としての環は、ピナコール、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール、Ｎ−メチルジエタノールアミン、１，８−ジアミノナフタレン、Ｎ−メチルイミノ二酢酸、１，１，１−トリスハイドロキシメチルエタン、およびカテコールからなる群より選択され、Ｙは、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｓｎ（Ｒ６）３、Ｎ＝Ｎ−ＮＲ７Ｒ８、ＯＳＯ２Ｒ９、Ｎ  Ｒ１０Ｒ１１、あるいは置換または無置換のフェニルヨード、置換または無置換の複素環基ヨードのいずれかを表わす（ここで、Ｒ６は、炭素数１〜７のアルキル基を表わし；Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって、水素、炭素数１〜７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１〜７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３〜７個のメンバーを有する環構造を形成し；Ｒ９は、炭素数１〜７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１〜７のアルキル基、または任意に置換されたフェニル基を表わし；Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なって、炭素数１〜７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１〜７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３〜７個のメンバーを有する環構造を形成する；但し、ここでＹがＦの場合、Ｒ１とＲ２が共に水素でＲ３とＲ４が共にＯＨを表わすことはないものとする）。
【請求項２】
Ｙが、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｓｎ（Ｒ６）３、Ｎ＝Ｎ−ＮＲ７Ｒ８、ＯＳＯ２Ｒ９、Ｎ  Ｒ１０Ｒ１１、Ｉ＋Ｒ１３、（Ｒ１４−）Ｉ＋Ｒ１３のいずれかを表わす（ここで、Ｒ６は、メチルまたはｎ−ブチルを表わし；Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、トリフルオロメチル、または任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともにアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンを形成し；Ｒ９は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、トリフルオロメチル、または任意に置換されたフェニル基を表わし；Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なって、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、トリフルオロメチル、または任意に置換されたフェニル基を表わすか、ＮとともにＮとともにアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンを形成する；Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル置換フェニル基、Ｃ１−６アルコキシ置換フェニル基、またはフェニル基を表わすか、Ｎ、Ｓ、または０の１または２以上を含む、５〜７員の複素環基を表わし、Ｒ１４は、ハロゲン、テトラフルボレート基、ニトレート基、トリフレート基、スルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、または、パークロレート基を表わす）、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒは、ＢＲ３Ｒ４、ＢＸ３−、またはＢＸ３Ｍ（ここでＸはＦを表わし、Ｍ＋は、アルカリ金属イオン、アンモニウムイオン、テトラアルキルアンモニウムイオン、テトラアリールアンモニウムイオン、テトラアルキルフォスフォニウムイオン、テトラアリールフォスフォニウムイオン、またはイミダゾリウムイオンを表わす）を示し、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、ＯＨを表わすか、Ｒ３およびＲ４が、共に、Ｂ（ホウ素原子）と一緒になってＢの保護基としての環を形成しており、ここで、環は、ピナコール、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール、Ｎ−メチルジエタノールアミン、１，８−ジアミノナフタレン、Ｎ−メチルイミノニ酢酸、１，１，１−トリスハイドロキシメチルエタン、およびカテコールからなる群より選択される、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパノエート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−（２−ヨード−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパノエート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリｎ−ブチルスタニル）フェニル）プロパノエート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパノエート；
（２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソプロピル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）フェニル）（３−メトキシフェニル）ヨードニウム  トシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−（２−ニトロ−４−（ポタッジウムトリフルオロ−２−イル）−２−ニトロフェニル）プロパノエート；および
（２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソプロピル）−５−（ポタッジウムトリフルオロ−２−イル）フェニル）（３−メトキシフェニル）ヨードニウム  トシレート
からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
【化２】
2014061508.tif 000024
（ここでＸ１およびＸ２は、同一または異なるハロゲンを表わす）
を使用する工程を含む、
下記式で表わされる化合物：
【化３】
2014061508.tif 000025
ここで、Ｒは、ＢＲ３Ｒ４、ＢＸ３−、またはＢＸ３−Ｍ＋（ここでＸはハロゲンを表わし、Ｍ＋は、１価の単原子陽イオン、多原子陽イオン、または錯陽イオンを表わす）を示し、Ｒ１は、水素または保護基ＰＧ１を示し、Ｒ２は、水素または保護基ＰＧ２を示し、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、ＯＨを表わすか、共に、Ｂと一緒になって保護基としての環を形成し、Ｙは、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｓｎ（Ｒ６）３、Ｎ＝Ｎ−ＮＲ７Ｒ８、ＯＳＯ２Ｒ９、Ｎ  Ｒ１０Ｒ１１、あるいは置換または無置換のフェニルヨード、置換または無置換の複素環基ヨードのいずれかを表わす（ここで、Ｒ６は、炭素数１〜７のアルキル基を表わし；Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって、水素、炭素数１〜７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１〜７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３〜７個のメンバーを有する環構造を形成し；Ｒ９は、炭素数１〜７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１〜７のアルキル基、または任意に置換されたフェニル基を表わし；Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なって、炭素数１〜７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１〜７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３〜７個のメンバーを有する環構造を形成する；但し、ここでＹがＦの場合、Ｒ１とＲ２が共に水素でＲ３とＲ４が共にＯＨを表わすことはないものとする）の製造方法。
【請求項６】
下記式で示される化合物
【化４】
2014061508.tif 000026
（ここでＸ１およびＸ２は、同一または異なるハロゲンを表わす）に、
塩基性触媒の存在下において、Ｎ−ジフェニルメチレングリシンメチルエステル、Ｎ−ジフェニルメチレングリシンエチルエステル、Ｎ−ジフェニルメチレングリシンおよびＮ−ジフェニルメチレングリシンｔ−ブチルエステル、Ｎ−ジフェニルメチレングリシンベンジルエステルエステルからなる群より選択される１種の試薬を反応させる工程を含む、請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
下記式で表わされる化合物：
【化５】
2014061508.tif 000027
ここで、Ｒは、ＢＲ３Ｒ４、ＢＸ３−、またはＢＸ３−Ｍ＋（ここでＸはハロゲンを表わし、Ｍ＋は、１価の単原子陽イオン、多原子陽イオン、または錯陽イオンを表わす）を示し、Ｒ１は、水素または保護基ＰＧ１を示し、Ｒ２は、水素または保護基ＰＧ２を示し、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、ＯＨを表わすか、共に、Ｂと一緒になって保護基としての環を形成し、Ｙは、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｓｎ（Ｒ６）３、Ｎ＝Ｎ−ＮＲ７Ｒ８、ＯＳＯ２Ｒ９、Ｎ  Ｒ１０Ｒ１１、あるいは置換または無置換のフェニルヨード、置換または無置換の複素環基ヨードのいずれかを表わす（ここで、Ｒ６は、炭素数１〜７のアルキル基を表わし；Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって、水素、炭素数１〜７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１〜７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３〜７個のメンバーを有する環構造を形成し；Ｒ９は、炭素数１〜７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１〜７のアルキル基、または任意に置換されたフェニル基を表わし；Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なって、炭素数１〜７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１〜７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３〜７個のメンバーを有する環構造を形成する；但し、ここでＹがＦの場合、Ｒ１とＲ２が共に水素でＲ３とＲ４が共にＯＨを表わすことはないものとする）
と、
フッ素化試薬とを反応させる工程を含む、１８Ｆ標識化ＢＰＡの製造方法。
【請求項８】
下記式で表わされる化合物：
【化６】
2014061508.tif 000028
（ここで、Ｘ１は、ハロゲンを表わし、Ｒ１は、水素または保護基ＰＧ１を示し、Ｒ１２は、ＮＨ  ＰＧ２（ＰＧ２は保護基）、またはアミノメチレンジフェニルを表わす。ここで、保護基ＰＧ１は、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロキル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、またはｐ−ニトロベンジル基である。）
【国際調査報告】
2014061508.tif 000029
2014061508.tif 000030
2014061508.tif 000031
2014061508.tif 000032