(57)【要約】  ＭＴ１及び／又はＭＴ２受容体アゴニストとして有用な化合物を提供することを目的とする。  以下の式（Ｉ）で表される化合物は、ＭＴ１及び／又はＭＴ２受容体アゴニスト作用を有し、かつ、中枢移行性が低いことから、尿失禁、下部尿路症状又は蓄尿症状等の泌尿器疾患の予防及び／又は治療剤として使用し得る。2014010602.tif 000057（式中、ＹはＮ又はＣＲ１であり、Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４はＨ又はハロゲン等であり、Ｒ２はアルキル等であり、Ｒ５１，Ｒ５２はＨ又はアルキル等であり、Ｘは結合、−ＮＲ１１−又は−ＮＲ１１−Ｏ−（Ｒ１１はＨ又はアルキル等である）であり、Ｒ６はアルキル又はシクロアルキル等であり、Ｒ７，Ｒ８はＨ又はハロゲン等である。）
2014010602.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【化２０】
2014010602.tif 000056
（式中、
Yは、N又はCR1であり、
R1、R3、及びR4は、同一又は異なって、それぞれハロゲン、-OH、-O-低級アルキル、-O-ハロゲノ低級アルキル及び-NR9R10からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、H又はハロゲンであり、
R2は、ハロゲン及びシアノからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、更に、
R2はR1と一体となって-(CH2)n-を形成してもよく、又は、R2はR3と一体となって-(CH2)n-を形成してもよく、
nは、2又は3であり、
R51及びR52は、同一又は異なって、G2群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、G1群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、又はHであり、更に、R51及びR52は、結合する窒素原子と一体となって、G1群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい環状アミノを形成してもよく、
Xは、結合、-NR11-又は-NR11-O-であり、
R11は、H又は低級アルキルであり、
R6は、G4群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル又はG3群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキルであり、
更に、-X-R6が-NR11-R6の時、R6及びR11は、結合する窒素原子と一体となって、G3群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい環状アミノを形成してもよく、
R7及びR8は、同一又は異なって、ハロゲン、-OH及び-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル又はHであり、
G1群及びG3群は、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、-OH、-O-低級アルキル、-O-ハロゲノ低級アルキル及び-NR9R10であり、
G2群及びG4群は、ハロゲン、-OH、-O-低級アルキル、-O-ハロゲノ低級アルキル、1以上のハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキル、-O-(1以上のハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキル)及び-NR9R10であり、及び、
R9及びR10は、同一又は異なって、H又は低級アルキルである。）
【請求項２】
R1が、ハロゲン、-O-低級アルキル及び-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、H又はハロゲンであり、
R3及びR4が、同一又は異なって、ハロゲン、-O-低級アルキル及び-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、H又はハロゲンであり、
R51及びR52が、同一又は異なって、G21群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、G11群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、又はHであり、G11群は、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、-OH及び-O-低級アルキルであり、G21群は、ハロゲン、-OH、-O-低級アルキル、-O-ハロゲノ低級アルキル及びNR9R10であり、
R6が、G41群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル又はG31群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキルであり、G31群は、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、-OH及び-O-低級アルキルであり、G41群は、ハロゲン、-OH、-O-低級アルキル、-O-ハロゲノ低級アルキル及びシクロアルキルであり、及び、
R7及びR8が、同一又は異なって、低級アルキル又はHである、請求項1に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
R1が、H又はハロゲンであり、
R2が、ハロゲン及びシアノからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、更に、R2はR1と一体となって-(CH2)2-を形成してもよく、又は、R2はR3と一体となって-(CH2)2-を形成してもよく、
R3及びR4が、同一又は異なって、H又はハロゲンであり、
R51及びR52が、同一又は異なって、低級アルキル、シクロアルキル、又はHであり、
Xが結合、-NH-又は-NH-O-であり、
Xが結合の時、R6が、ハロゲン及び-O-低級アルキルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル又はシクロアルキルであるか、又は、
Xが-NH-又は-NH-O-の時、R6が低級アルキルであり、及び、
R7及びR8が、共にHである、請求項２記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
R2が低級アルキルであり、
R51及びR52が、同一又は異なって、低級アルキル又はHであり、及び、
Xが結合の時、R6が低級アルキル又はハロゲノ低級アルキルであるか、又は、
Xが-NH-又は-NH-O-の時、R6が低級アルキルである、請求項３記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
R1が、H又はFであり、
R2が、メチルであり、
R3及びR4が、同一又は異なってH又はFであり、
R51が、メチルであり、
R52が、Hであり、
Xが結合又は-NH-であり、及び、
Xが結合の時、R6がメチル又はジフルオロメチルであるか、又は
Xが-NH-の時、R6がメチルである、請求項４記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
YがCR1であり、R1がHであり、Xが結合である、請求項１乃至５記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
YがCR1であり、R1がHであり、Xが-NH-である、請求項１乃至５記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
YがNであり、Xが結合である、請求項１乃至５記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
YがNであり、Xが-NH-である、請求項１乃至５記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
化合物が下記群から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
3-(2-アセトアミドエチル)-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、
3-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、
3-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-6-フルオロ-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、
3-(2-アセトアミドエチル)-6-フルオロ-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、及び、
5-メトキシ-N-メチル-3-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]エチル}-1H-インドール-2-カルボキサミド。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物又はその塩、及び、製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
尿失禁の予防又は治療用医薬組成物である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
化合物が末梢性のMT1及び/又はMT2受容体アゴニストとして作用を有する化合物である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
有効投与量投与時に睡眠作用を示さないことを特徴とする、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
化合物が請求項１０に記載の化合物又はその塩である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
尿失禁の予防又は治療用医薬組成物の製造のための、請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項１７】
尿失禁の予防又は治療のための請求項1に記載の化合物又はその塩。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる、尿失禁の予防若しくは治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬組成物、例えば腹圧性尿失禁治療用医薬組成物の有効成分として有用なインドールカルボキサミド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
尿失禁とは、尿の不随意の漏れがあって、他覚的に認められ、社会的または衛生的にこれらが問題となる状態である（非特許文献１）。尿失禁の代表的なものとしては、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、機能性尿失禁、反射性尿失禁、溢流性尿失禁、真性尿失禁、及び、それらが混在している混合型尿失禁等が知られている。【０００３】
尿失禁の最も一般的なタイプは腹圧性尿失禁であり、尿失禁を発症している女性の50%が腹圧性尿失禁であることが報告されている（非特許文献２）。腹圧性尿失禁とは、咳、くしゃみ、運動などの腹圧上昇時に、膀胱が収縮しないのにもかかわらず、不随意に尿が漏れ出てしまう疾患をいう。腹圧性尿失禁の原因は、大きく２つに分けられる。一つは、膀胱頸部・尿道過可動性で、骨盤底筋弛緩に基づく膀胱頸部下垂により腹圧の尿道への伝導が不良となり、腹圧上昇時に膀胱内圧のみが上昇し尿が漏れるものである。他の一つは、内因性括約筋不全による括約筋機能の低下により、腹圧上昇時に尿が漏れるものである。腹圧性尿失禁の発症には、加齢や出産による骨盤底筋の脆弱化や尿道機能の低下が関与している可能性が高い。特に、妊娠や経膣出産による骨盤の外傷は持続的な腹圧性尿失禁発症の危険因子として知られ、初産後5年間での腹圧性尿失禁罹患率は約30％と報告されている（非特許文献３）。【０００４】
切迫性尿失禁とは、急に起こる、抑えられないような強い尿意で我慢することが困難な愁訴（尿意切迫感）の直後に不随意に尿が漏れるという疾患である。混合型尿失禁とは、複数の尿失禁を併発している状態であり、多くは切迫性尿失禁と腹圧性尿失禁を発症している。【０００５】
尿失禁は、生活の質（ＱＯＬ：クオリティ・オブ・ライフ）に大きな影響を与える。その症状を気にすることによる患者の活動範囲を制限し、社会的な孤立や孤独感を感じさせることになる。【０００６】
腹圧性尿失禁治療薬として、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害作用（SNRI）を有するデュロキセチン、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害作用(NRI)を有するニソキセチンなどが報告されている（非特許文献４及び５）。【０００７】
しかしながらデュロキセチンは、臨床試験で腹圧性尿失禁に対する有効性が報告されたが、吐き気、不眠、めまい及び自殺志願傾向等の副作用を有することが報告されている。【０００８】
蓄尿時における膀胱の伸展刺激による自律神経の神経反射において、α1アドレナリン受容体は尿道に存在して尿道収縮を惹起させることにより禁制を保つ役割を果たしている。これまでに、複数のα1アドレナリン受容体アゴニスト作用を有する薬剤が、強い尿道収縮作用を有することが報告され、また、臨床試験において、α1アドレナリン受容体アゴニスト作用を有する薬剤が腹圧性尿失禁に有効であることも示されてきた（非特許文献１、４、６、及び７）。しかしながら、α1アドレナリン受容体アゴニストは、血圧上昇等の心血管副作用を有することが知られている。【０００９】
以上のように、腹圧性尿失禁に対する薬物治療として、蓄尿時に膀胱内圧が上昇した際に、禁制を維持するために尿道抵抗を上昇させることが有効と考えられ、いくつかの作用機序に基づく薬剤が検討されてきた。しかし、更に副作用の少ない、新たな作用機序に基づく腹圧性尿失禁治療剤の開発が強く望まれている。【００１０】
一方、下式で示されるメラトニン（Melatonin）は、生殖腺の機能や発育に対して抑制効果を示す松果体から分泌されるホルモンである。メラトニンは、動物のサーカディアンリズムに影響し、生殖機能を環境の光周期に同調させる役割を演じている。【００１１】
【化１】
2014010602.tif 000003
【００１２】
メラトニンの受容体は、MT1(Mel1a)、MT2(Mel1b)、MT3(Mel1c)の３つのサブタイプが知られている(非特許文献８及び９)。MT1及びMT2は、Gi及びGqに共役するGタンパク質共役型受容体(GPCR)であるが、MT3はキノン還元酵素（QR2）がメラトニン結合部位を有しているものである。メラトニンのMT1及びMT2受容体に対する親和性は高いが、MT3受容体に対する親和性は低い(非特許文献９)。【００１３】
そして、MT1及び/又はMT2受容体アゴニストは、睡眠障害やうつ病などの中枢神経系疾患の治療に有用であることが多数報告されている。【００１４】
代表的なMT1及び／又はMT2受容体アゴニストとしては、下記の式（A）で示される化合物がMT1及びMT2受容体アゴニスト活性を有し、睡眠-覚醒リズム障害、時差ボケ（jet lag）、三交替勤務等による体調の変調、季節的憂鬱病、生殖および神経内分泌疾患、老人性痴呆、アルツハイマー病、老化に伴う各種障害、脳循環障害、頭部外傷、脊髄損傷、ストレス、てんかん、痙攣、不安、うつ病、パーキンソン病、高血圧、緑内障、癌、不眠症、糖尿病などの予防・治療に使用でき、さらに免疫調節、向知能、精神安定また排卵調整に対して有用であることが報告されている（特許文献１）。殊に、下式で示されるラメルテオン（Ramelteon）は、入眠障害を特徴とする不眠症の治療剤として知られている（非特許文献１０及び１１）。【００１５】
【化２】
2014010602.tif 000004
（式中の記号は当該公報を参照のこと）【００１６】
又、下記の式（B）で示される化合物が、MT1及びMT2受容体アゴニスト活性を有し、中枢神経系に大きな効果を有すること、特に、沈静、不安を解緩する、抗精神病性および鎮痛の性質を有すること、さらに、ストレス、睡眠異常、不安、季節性抑うつ症、時差ぼけによる不眠症及び疲労、精神分裂病、恐慌発作、うつ病、食欲の調整、不眠症、精神病的な症状、てんかん、パーキンソン病、老人性痴呆、通常又は病理学的老化から生じる様々な障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病、脳の血行循環の治療に有用であることが記載されている（特許文献２）。
【化３】
2014010602.tif 000005
（式中の記号は当該公報を参照のこと）【００１７】
更に、下記の式（C）で示される化合物が、メラトニン受容体に対して親和性を有し、睡眠障害、周期性うつ病、サーカディアンサイクルの偏位、メランコリー、ストレス、食欲調整、良性前立腺肥大および関連した状態の治療に有用であることが記載されている（特許文献３）。
【化４】
2014010602.tif 000006
（式中の記号は当該公報を参照のこと）【００１８】
更に、下記（D）の式で示される化合物がMT1及びMT2受容体に親和性を有し、ストレス、睡眠障害、不安、季節性情動障害または大うつ病、心血管系の病態、消化系の病態、時差ぼけによる不眠症および疲労、統合失調症、パニック発作、憂うつ症、食欲障害、肥満症、不眠症、精神障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老人性痴呆、正常または病的な加齢に付随する様々な障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病の処置、ならびに脳循環障害に有用であり、さらに排卵抑制及び免疫調節特性を有し、さらに癌の処置に用いることができることが記載されている。（特許文献４）
【化５】
2014010602.tif 000007
（式中の記号は当該公報を参照のこと）【００１９】
更に、下記（E）の式で示される化合物が、ストレス、不安、抑うつ症、不眠症、精神分裂病、精神病及びてんかんの治療、並びに旅行に伴う睡眠障害（時差ぼけ）やパーキンソン病もしくはアルツハイマー病等の中枢神経系の神経退化（変性）による病気の治療、癌の治療、更には避妊薬や鎮痛薬に使用できることが記載されている。また、下式で示される実施例2の化合物は、メラトニンよりも優れた睡眠効果を有していると記載されている。（特許文献５）
【化６】
2014010602.tif 000008
（式中、R1ないしR6は水素原子、CV-R11又は低級アルキルアミノ等を示し、Vは酸素原子等を示し、R11はR1を示し、R2及びR3の少なくとも一方がメトキシ基を示し、R4は水素原子を示し、R5は低級アルキル基等を示し、XはN-R7等を示し、R7はR1等を示し、YはCR8等を示し、ZはC等を示し、Wは酸素原子等を示し、R8はR1を示し、nは1ないし4の整数を示す。）【００２０】
更に、下記（F）の式で示される化合物を含むいくつかの化合物がMT1及びMT2受容体に対して親和性を有することが記載されている。（非特許文献１２）
【化７】
2014010602.tif 000009
【００２１】
しかしながら、MT1及び／又はMT2受容体アゴニストが尿道に作用し、尿失禁等の治療に有用であることはいずれの文献においても全く報告がない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】国際公開第９７／０３２８７１号パンフレット
【特許文献２】欧州特許第４４７２８５号明細書
【特許文献３】国際公開第９８／０２５６０６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００８／０４９９９６号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９７／０６１４０号パンフレット
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 25, 251-263 (2000)
【非特許文献２】International Urogynecology Journal, 11(5), 301-319 (2000)
【非特許文献３】Neurourology and Urodynamics, 21(1), 2-29 (2002)
【非特許文献４】International Urogynecology Journal, 14, 367-372 (2003)
【非特許文献５】American Journal of Physiology - Renal Physiology, 292(2), 639-646 (2007)
【非特許文献６】Urology, 62(Sup 4A), 31-38 (2003)
【非特許文献７】BJU International, 93, 162-170 (2004)
【非特許文献８】Cell and Tissue Research, 309, 151-162 (2002)
【非特許文献９】Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 91, 6133-6137 (1994)
【非特許文献１０】Neuropharmacology, 48, 301-310 (2005)
【非特許文献１１】Annals of Neurology, 54(suppl 7), S46 (2003)
【非特許文献１２】Bioorganic & Medicinal Chemistry, 17, 4583-4594 (2009)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
医薬組成物、例えば新たな作用機序に基づく尿失禁治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明者らは、代表的なMT1及び／又はMT2受容体アゴニストである前出のラメルテオンが、MT1及び／又はMT2受容体を介して尿道収縮作用を示すことを見出し、MT1及び／又はMT2受容体アゴニストが尿失禁の治療に有用であることを知見した。しかしながら、公知のMT1及び／又はMT2受容体アゴニストは、いずれも睡眠障害やうつ病等の中枢神経系疾患に対する作用を持っている。ここで、MT1及び／又はMT2受容体アゴニストを尿失禁の予防又は治療に用いる場合、その有効投与量投与時に中枢神経系疾患に対する作用（例えば睡眠作用が挙げられる）を発現することは好ましくないことから、尿失禁に対する作用と中枢神経系疾患に対する作用とを分離することが必要である。そこで、本発明者らは中枢移行性が低く、主に末梢において作用発現が期待されるMT1及び／又はMT2受容体アゴニスト、即ち、末梢性のMT1及び/又はMT2受容体アゴニストとして作用を有する化合物の創製を目指して鋭意検討を行った。
その結果、本発明者らは式（I）のインドールカルボキサミド化合物が、中枢移行性が低く、末梢性の、優れたMT1及び／又はMT2受容体アゴニスト活性を有することを見い出し、尿失禁治療薬として有用であることを知見して本発明を完成した。
即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【化８】
2014010602.tif 000010
（式中、
Yは、N又はCR1であり、
R1、R3、及びR4は、同一又は異なって、それぞれハロゲン、-OH、-O-低級アルキル、-O-ハロゲノ低級アルキル及び-NR9R10からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、H又はハロゲンであり、
R2は、ハロゲン及びシアノからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、更に、
R2はR1と一体となって-(CH2)n-を形成してもよく、又は、R2はR3と一体となって-(CH2)n-を形成してもよく、
nは、2又は3であり、
R51及びR52は、同一又は異なって、G2群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、G1群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、又はHであり、更に、R51及びR52は、結合する窒素原子と一体となって、G1群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい環状アミノを形成してもよく、
Xは、結合、-NR11-又は-NR11-O-であり、
R11は、H又は低級アルキルであり、
R6は、G4群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル又はG3群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキルであり、
更に、-X-R6が-NR11-R6の時、R6及びR11は、結合する窒素原子と一体となって、G3群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい環状アミノを形成してもよく、
R7及びR8は、同一又は異なって、ハロゲン、-OH及び-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル又はHであり、
G1群及びG3群は、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、-OH、-O-低級アルキル、-O-ハロゲノ低級アルキル及び-NR9R10であり、
G2群及びG4群は、ハロゲン、-OH、-O-低級アルキル、-O-ハロゲノ低級アルキル、1以上のハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキル、-O-(1以上のハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキル)及び-NR9R10であり、及び、
R9及びR10は、同一又は異なって、H又は低級アルキルである。）
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある式中の記号が他の式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。【００２６】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物、殊に、尿失禁の予防又は治療用医薬組成物に関する。なお、当該医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する尿失禁予防又は治療剤を包含する。
また、本発明は、尿失禁予防又は治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、式（Ｉ）の化合物又はその塩の尿失禁予防又は治療のための使用、尿失禁予防又は治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる尿失禁予防又は治療方法に関する。なお、「対象」とは、その予防又は治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防又は治療を必要とするヒトである。
【発明の効果】
【００２７】
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、末梢性のMT1及び／又はMT2受容体アゴニストとして作用する化合物であり、尿失禁の治療用途における有効投与量投与時に睡眠作用を示さないことから、尿失禁に対する作用と中枢神経系疾患に対する作用とを分離することが可能となり、泌尿器疾患、ある態様としては、下部尿路症状、別の態様としては、蓄尿症状、また別の態様としては、尿失禁、さらに別の態様としては、腹圧性尿失禁等の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として使用できる。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２９】
「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６（以後、C1-6と略す）のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。別の態様としては、C1-4アルキルであり、さらに別の態様としては、メチルであり、またさらに別の態様としては、エチルであり、また更に別の態様としては、n-プロピルである。
【００３０】
「ハロゲン」は、F、Cl、Br及びIを意味する。
【００３１】
「ハロゲノ低級アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換された、C1-6アルキルである。別の態様としては、１〜５個のハロゲンで置換された低級アルキルであり、更に別の態様としては、１〜３個のFで置換された低級アルキルであり、また更に別の態様としては、トリフルオロメチルであり、また更に別の態様としては、ジフルオロメチルである。
【００３２】
「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等である。別の態様としては、C3-8シクロアルキルであり、さらに別の態様としては、C3-6シクロアルキルであり、またさらに別の態様としては、シクロプロピルである。
【００３３】
「環状アミノ」とは、環構成原子として少なくとも一つの窒素原子を有し、その他の環構成原子として窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される１以上のヘテロ原子を有していてもよい、環員数３〜１０の飽和又は不飽和ヘテロ環のうち、当該環を構成する窒素原子に結合手を有する基であり、環構成原子である硫黄又は窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成していてもよい。具体的には、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、アゼパン-1-イル、オキサゾリジン-3-イル、チアゾリジン-3-イル、1,1-ジオキシドチアゾリジン-3-イル、イソオキサゾリジン-2-イル、イソチアゾリジン-2-イル、1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル、ピペラジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル、インドリン-1-イル、イソインドリン-2-イル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル、デカヒドロキノリン-1-イル、デカヒドロイソキノリン-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル等が挙げられる。別の態様としては、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル及びモルホリン-1-イルである。
【００３４】
本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１〜５個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
【００３５】
本発明の式（I）の化合物のある態様を以下に示す。
（１）YがN又はCR1である化合物又はその塩。別の態様としては、YがCR1である化合物又はその塩。更に別の態様としては、YがNである化合物又はその塩。
（２）R1が、ハロゲン、-O-低級アルキル及び-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、H又はハロゲンである化合物又はその塩。別の態様としては、R1が、H又はハロゲンである化合物又はその塩。更に別の態様としては、R1が、H又はFである化合物又はその塩。また更に別の態様としては、R1がHである化合物又はその塩。
（３）R3及びR4が、同一又は異なって、ハロゲン、-O-低級アルキル及び-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、H又はハロゲンである化合物又はその塩。別の態様としては、R3及びR4が、同一又は異なって、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、H又はハロゲンである化合物又はその塩。更に別の態様としては、R3及びR4が、同一又は異なって、H又はハロゲンである化合物又はその塩。さらに別の態様としては、R3及びR4が、同一又は異なって、H又はFである化合物又はその塩。
（４）R2が、ハロゲン及びシアノからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、更に、R2はR1と一体となって-(CH2)n-を形成してもよく、又は、R2はR3と一体となって-(CH2)n-を形成してもよく、nは、2又は3である化合物又はその塩。別の態様としては、R2が、ハロゲン及びシアノからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、更に、R2はR1と一体となって-(CH2)2-を形成してもよく、又は、R2はR3と一体となって-(CH2)2-を形成してもよい化合物又はその塩。更に別の態様としては、R2が、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル又はシアノで置換された低級アルキルである化合物又はその塩。また更に別の態様としては、R2が、低級アルキル又はハロゲノ低級アルキルである化合物又はその塩。また更に別の態様としてはR2が低級アルキルである化合物又はその塩。また更に別の態様としては、R2がメチルである化合物又はその塩。
（５）R51及びR52が、同一又は異なって、G21群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、G11群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、又はHであり、ここにG11群は、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、-OH及び-O-低級アルキルであり、G21群は、ハロゲン、-OH、-O-低級アルキル、-O-ハロゲノ低級アルキル及び-NR9R10であり、ここで、R9及びR10が、同一又は異なって、H又は低級アルキルである化合物又はその塩。別の態様としては、R51及びR52が、同一又は異なって、-OH、-O-低級アルキル、-NH2、-NH(低級アルキル)及び-N(低級アルキル)2からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル；低級アルキル、-OH及び-O-低級アルキルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル；又はHである化合物又はその塩。更に別の態様としては、R51及びR52が、同一又は異なって、低級アルキル、シクロアルキル又はHである化合物又はその塩。また更に別の態様としては、R51及びR52が、同一又は異なって、低級アルキル又はHである化合物又はその塩。また更に別の態様としては、R51及びR52が、同一又は異なって、メチル又はHである化合物又はその塩。また更に別の態様としては、R51が低級アルキルであり、R52がHである化合物又はその塩。また更に別の態様としては、R51がメチルであり、R52がHである化合物又はその塩。
（６）Xが、結合、-NR11-又は-NR11-O-であり、R11はH又は低級アルキルである化合物又はその塩。別の態様としては、Xが結合、-NH-又は-NH-O-である化合物又はその塩。更に別の態様としては、Xが結合又は-NH-である化合物又はその塩。更に別の態様としては、Xが-NH-又は-NH-O-である化合物又はその塩。更に別の態様としては、Xが結合である化合物又はその塩。また更に別の態様としては、Xが、-NH-又は-N(低級アルキル)-である化合物又はその塩。別の態様としては、Xが-NH-である化合物又はその塩。
（７）R6が、G41群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル又はG31群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキルであり、ここにG31群は、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、-OH及び-O-低級アルキルであり、及び、G41群はハロゲン、-OH、-O-低級アルキル、-O-ハロゲノ低級アルキル及びシクロアルキルである化合物又はその塩。別の態様としては、R6が、ハロゲン、-O-低級アルキル及び-OHからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル；又は低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OH及び-O-低級アルキルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキルである化合物又はその塩。更に別の態様としては、R6が、ハロゲン及び-O-低級アルキルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル；又は、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル及び-O-低級アルキルより選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキルである化合物又はその塩。また更に別の態様としては、R6が、ハロゲン及び-O-低級アルキルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル又はシクロアルキルである化合物又はその塩。また更に別の態様としては、R6が、低級アルキル又はハロゲノ低級アルキルである化合物又はその塩。また更に別の態様としては、R6が、メチル又はジフルオロメチルである化合物又はその塩。また更に別の態様としては、R6が、低級アルキルである化合物又はその塩。また更に別の態様としては、R6が、メチルである化合物又はその塩。
（８）R7及びR8が、同一又は異なって、低級アルキル又はHである化合物又はその塩。別の態様としては、R7及びR8が、同一又は異なって、メチル又はHである化合物又はその塩。さらに別の態様としては、R7及びR8が、共にHである化合物又はその塩。
（９）上記（１）〜（８）に記載の基のうち二以上の組み合わせである化合物。
【００３６】
本発明には上記（９）に記載したような、上記（１）から（８）に記載の態様のうち任意の二以上の組み合わせである化合物又はその塩が包含されるが、その具体例として以下の態様も挙げられる。
【００３７】
（１０）YがN又はCR1であり、
R1が、ハロゲン、-O-低級アルキル及び-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、H又はハロゲンであり、
R3及びR4が、同一又は異なって、ハロゲン、-O-低級アルキル及び-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、H又はハロゲンであり、
R2が、ハロゲン及びシアノからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、更に、R2はR1と一体となって-(CH2)n-を形成してもよく、又は、R2はR3と一体となって-(CH2)n-を形成してもよく、nは、2又は3であり、
R51及びR52が、同一又は異なって、G21群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、G11群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、又はHであり、G11群は、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、-OH及び-O-低級アルキルであり、G21群は、ハロゲン、-OH、-O-低級アルキル、-O-ハロゲノ低級アルキル及び-NR9R10であり、
R9及びR10が、同一又は異なって、H又は低級アルキルであり、
Xが、結合、-NR11-又は-NR11-O-であり、R11はH又は低級アルキルであり、
R6が、G41群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル又はG31群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキルであり、G31群は、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、-OH及び-O-低級アルキルであり、G41群は、ハロゲン、-OH、-O-低級アルキル、-O-ハロゲノ低級アルキル及びシクロアルキルであり、及び、
R7及びR8が、同一又は異なって、低級アルキル又はHである化合物又はその塩。
（１１）R1が、H又はハロゲンであり、
R3及びR4が、同一又は異なって、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、H又はハロゲンであり、
R51及びR52が、同一又は異なって、-OH、-O-低級アルキル、-NH2、-NH(低級アルキル)及び-N(低級アルキル)2からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル；低級アルキル、-OH及び-O-低級アルキルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル；又はHであり、
Xが結合、-NH-又は-NH-O-であり、及び、
R6が、ハロゲン、-O-低級アルキル及び-OHからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル；又は低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OH及び-O-低級アルキルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキルである、上記（１０）記載の化合物又はその塩。
（１２）R2が、ハロゲン及びシアノからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、更に、R2はR1と一体となって-(CH2)2-を形成してもよく、又は、R2はR3と一体となって-(CH2)2-を形成してもよく、
R3及びR4が、同一又は異なって、H又はハロゲンであり、
R51及びR52が、同一又は異なって、低級アルキル、シクロアルキル、又はHであり、
Xが結合、-NH-又は-NH-O-であり、
Xが結合の時、R6が、ハロゲン及び-O-低級アルキルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル又はシクロアルキルであるか、又は、
Xが-NH-又は-NH-O-の時、R6が低級アルキルであり、及び、
R7及びR8が、共にHである、上記（１１）記載の化合物又はその塩。
（１３）R2が低級アルキルであり、
R51及びR52が、同一又は異なって、低級アルキル又はHであり、及び、
Xが結合の時、R6が低級アルキル又はハロゲノ低級アルキルであるか、又は、
Xが-NH-又は-NH-O-の時、R6が低級アルキルである、上記（１２）記載の化合物又はその塩。
（１４）R1が、H又はFであり、
R2が、メチルであり、
R3及びR4が、同一又は異なってH又はFであり、
R51が、メチルであり、
R52が、Hであり、
Xが結合又は-NH-であり、及び、
Xが結合の時、R6がメチル又はジフルオロメチルであるか、又は、
Xが-NH-の時、R6がメチルである、上記（１３）記載の化合物又はその塩。
【００３８】
（１５）YがCR1であり、R1がHであり、Xが結合である、上記（１０）乃至（１４）のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【００３９】
（１６）YがCR1であり、R1がHであり、Xが-NH-である、上記（１０）乃至（１４）のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【００４０】
（１７）YがNであり、Xが結合である、上記（１０）乃至（１４）のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【００４１】
（１８）YがNであり、Xが-NH-である、上記（１０）乃至（１４）のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【００４２】
（１９）R3及びR4が、同一又は異なって、H又はハロゲンであり、
R2が低級アルキル又はハロゲノ低級アルキルであり、
R51及びR52が、同一又は異なって、低級アルキル、シクロアルキル又はHであり、R6が、ハロゲン及び-O-低級アルキルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル又はシクロアルキルであり、及び、
R7及びR8が、同一又は異なって、メチル又はHである、上記（１０）記載の化合物又はその塩。
【００４３】
（２０）R3及びR4が、同一又は異なって、H又はハロゲンであり、
R2が、メチルであり、
R51及びR52が、同一又は異なって、メチル又はHであり、R6が、低級アルキル又はハロゲノ低級アルキルであり、及び、
R7及びR8が、Hである、上記（１０）記載の化合物又はその塩。
【００４４】
（２１）YがCR1であり、R1がHであり、Xが結合である、上記（１９）又は（２０）記載の化合物又はその塩。
【００４５】
（２２）YがCR1であり、R1がHであり、Xが-NH-である、上記（１９）又は（２０）記載の化合物又はその塩。
【００４６】
（２３）YがNであり、Xが結合である、上記（１９）又は（２０）記載の化合物又はその塩。
【００４７】
（２４）YがNであり、Xが-NH-である、上記（１９）又は（２０）記載の化合物又はその塩。
【００４８】
本発明に包含される具体的化合物として、以下の化合物が挙げられる。
3-(2-アセトアミドエチル)-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、
3-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、
3-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-6-フルオロ-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、
3-(2-アセトアミドエチル)-6-フルオロ-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、及び、
5-メトキシ-N-メチル-3-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]エチル}-1H-インドール-2-カルボキサミド。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
【００５０】
さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻  分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
【００５１】
また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
【００５３】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
【００５４】
尿失禁のある態様としては、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁又は混合型尿失禁であり、別の態様としては、腹圧性尿失禁又は混合型尿失禁である。またさらに別の態様としては、腹圧性尿失禁であり、またさらに別の態様としては混合型尿失禁である。
【００５５】
本明細書において、腹圧性尿失禁とは、咳、くしゃみ、運動などの腹圧上昇時に、膀胱が収縮しないのにもかかわらず、不随意に尿が漏れ出てしまう疾患であり、切迫性尿失禁は、急に起こる抑えられないような強い尿意で我慢することが困難な愁訴（尿意切迫感）の直後に不随意に尿が漏れるという疾患であり、混合型尿失禁は、切迫性尿失禁、機能性尿失禁、反射性尿失禁、溢流性尿失禁及び真性尿失禁からなる群から選択される1以上の尿失禁と腹圧性尿失禁を併発している疾患を意味し、混合型尿失禁のある態様としては、切迫性尿失禁と腹圧性尿失禁を併発している疾患である。
【００５６】
「中枢移行性」は、脳脊髄液（cerebrospinal fluid、以下、CSFと記載することがある）内の被検化合物濃度（以下、CCSFと記載することがある）と被検化合物の血漿中非結合型濃度（以下、Cplasma, uと記載することがある）の比であるCSF-血漿中非結合型濃度比（CCSF / Cplasma, uで表される値を意味し、以下、Kp,uu,CSFと記載することがある）や、被検化合物の脳内総濃度（以下、Cbrainと記載することがある）と被検化合物の血漿中総濃度（以下、Cplasma, tと記載することがある）の比である脳-血漿中濃度比（Cbrain / Cplasma, tで表される値を意味し、以下、Kp,brainと記載することがある）を指標として示すことができることが報告されている(Xenobiotica, 42, 11-27 (2012)及びJ. Pharmacol. Exp. Ther., 325, 349-356 (2008))。例えば、被検化合物を静脈内投与して15分後に採取したサンプルを用いてCSF内と血漿中の薬物濃度からCSF-血漿中非結合型濃度比(Kp,uu,CSF, iv15minと記載することがある)を算出し、中枢移行性を評価することが記載されている。更に、中枢移行性が低いことが知られている複数の薬剤、Verapamil、Quinidine及びImatinibについて、Kp,uu,CSF値が0.11又はそれ以下の値であったことが記載されている。
本発明において、「末梢性」とは、中枢移行性が低いことを意味し、ある態様としては、Kp,uu,CSF, iv15minの値が0.20以下であり、別の態様としては、Kp,uu,CSF, iv15minの値が0.11以下であり、更に別の態様としては、Kp,uu,CSF, iv15minの値が0.10以下であり、更に別の態様としては、Kp,brain が0.20以下であり、更に別の態様としては、Kp,brain が0.15以下であり、また更に別の態様としては、Kp,brain が0.10以下である。
【００５７】
「MT1及び／又はMT2受容体」のある態様としては、MT1受容体及びMT2受容体であり、別の態様としては、MT1受容体である。
「末梢性のMT1及び／又はMT2受容体アゴニストとして作用を有する化合物」とは、後述するヒトMT1及び／又はヒトMT2受容体アゴニスト作用を有し、かつ、中枢移行性が低い化合物であることを意味し、ある態様としては、後述する試験例１記載のEC50が100 nM以下であり、かつ、Kp,uu,CSF値が0.2以下である化合物である。別の態様としては、当該EC50が40 nM以下であり、かつ、Kp,uu,CSF値が0.2以下である化合物である。また別の態様としては、当該EC50が40 nM以下であり、かつ、Kp,uu,CSF値が0.11以下である化合物である。
【００５８】
（製造法）
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行ったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
【００５９】
（第１製法）
【化９】
2014010602.tif 000011
本製法は、化合物（a）に対してアミド化を行うことで、本発明化合物である式（I）の化合物を製造する方法である。
この反応では、化合物（a）と化合物（b）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃〜60℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1’-カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸アジド及びオキシ塩化リンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加剤（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いることが反応に好ましい場合がある。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、化合物（a）を反応性誘導体へ変換した後に化合物（b）と反応させる方法も用いることができる。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体と化合物（b）との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下、好ましくは、-20℃〜60℃で行うことができる。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」16巻(2005年)(丸善)
【００６０】
（第２製法−１）
【化１０】
2014010602.tif 000012
本製法は、化合物(c)及び化合物(d)を用いてアミド化を行うことで、本発明化合物である式（I）の化合物のうち、Xが結合である化合物（Ia）を製造する方法である。反応条件は第１製法と同様である。
【００６１】
（第２製法−２）
【化１１】
2014010602.tif 000013
本製法は、化合物(c)と化合物(e)を用いてウレア化を行うことで、式（I）の化合物のうち、Xが-NH-である化合物（Ib）を製造する方法である。
この反応では、化合物（c）と化合物（e）を等量若しくは一方を過剰量用いて、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から室温において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。
イソシアナート（e）は、対応する酸アジド化合物のCurtius転位、或いは一級アミド化合物のHoffmann転位等により製造できる。当該酸アジドは、カルボン酸を活性化剤の存在下、アジ化ナトリウム等のアジ化物塩と反応させることにより、又はカルボン酸をジフェニルリン酸アジドと反応させることにより製造できる。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第2巻、Academic Press Inc.、1991年
【００６２】
（第２製法−３）
【化１２】
2014010602.tif 000014
（式中、L1は脱離基を示す。）
本製法は、化合物（c）を反応性誘導体（f）へと変換後、化合物（g）と反応させることで、式（I）の化合物のうちXが-NR11-である、化合物(Ic)を製造する方法である。
ここで、脱離基L1としては、Cl、イミダゾリル、フェノキシ、4-ニトロフェノキシ基等が挙げられる。
本製法の第一工程は、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から80℃で、化合物（c）を等量若しくは過剰量のカルボニル化試薬と通常0.1時間〜1日程度反応させることにより行われる。第二工程では、第一工程の生成物である化合物（ｆ）を単離することなく、反応混合物に等量若しくは過剰量の化合物（g）を加え、この混合物を、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から80℃で0.1時間〜1日程度反応させる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル或いはこれらの混合物が挙げられる。カルボニル化試薬の例としては、ジホスゲン、トリホスゲン、1,1’-カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸 4-ニトロフェニル、クロロギ酸フェニル等が挙げられる。中間体である反応性誘導体（f）が安定である場合には、これを一旦単離した後に次の反応を行っても良い。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第2巻、Academic Press Inc.、1991年
【００６３】
（第３製法）
【化１３】
2014010602.tif 000015
（式中、L3は脱離基を示す。）
本製法は、式（I）の化合物のうち、R2がメチルである式（Ih）の化合物から、脱メチル化反応の後、式（I）の化合物を製造する方法である。
本製法の第一工程は、メトキシ基の脱メチル化反応の工程である。脱メチル化反応は、グリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版、John Wiley & Sons Inc、2006年を参照して実施することができる。
第二工程は、フェノールのアルキル化反応である。式（I）の化合物は、第一工程で得られた化合物（j）と化合物（k）との反応により得ることができる。ここで、L3の脱離基の例には、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ等が含まれる。
この反応では、化合物（j）と化合物（k）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。塩基の例には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、n-ブチルリチウム等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド等の無機塩基が含まれる。塩化テトラ-n-ブチルアンモニウム等の相間移動触媒の存在下で反応を行うことが有利な場合がある。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
【００６４】
（原料化合物の製造）
上記製造法における原料化合物は、例えば下記の方法、後述の製造例に記載の方法、公知の方法、あるいはそれらの変法を用いて製造することができる。
【００６５】
（原料合成１）
【化１４】
2014010602.tif 000016
本製法は、第１製法の原料化合物である、化合物(a)のうち、YがCR1であり、Xが結合であり、R7、R8がHである、化合物(iv)を製造する方法である。
【００６６】
（第一工程）
本工程は、化合物(i)を還元反応に付すことにより、化合物(ii)を得る製造工程である。
この反応では、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から80℃で、化合物（i）を等量若しくは過剰量の還元剤で、通常0.1時間〜3日間処理する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル及びこれらの混合物が挙げられる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム等のヒドリド還元剤、ナトリウム、亜鉛、鉄等の金属還元剤、その他、下記文献中に記載の還元剤が好適に用いられる。
〔文献〕
M. Hudlicky著、「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph :188)」、ACS、1996年
R. C. Larock著、「Comprehensive Organic Transformations」、第2版、VCH Publishers, Inc.、1999年
T. J. Donohoe著、「Oxidation and Reduction in Organic Synthesis (Oxford Chemistry Primers 6)」、Oxford Science Publications、2000年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
【００６７】
（第二工程）
本工程は、化合物(ii)をニトロ基の還元反応に付し、さらにアミド化反応に付すことにより、化合物(iii)を得る製造工程である。
この還元反応では、水素雰囲気下、反応に不活性な溶媒中、化合物（ii）を金属触媒存在下で、通常1時間〜5日間撹拌する。この反応は、通常、冷却下から加熱下、好ましくは室温で行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、水、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物が挙げられる。金属触媒としては、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム等のパラジウム触媒、白金板、酸化白金等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、トリストリフェニルホスフィンクロロロジウム等のロジウム触媒、還元鉄等の鉄触媒等が好適に用いられる。水素ガスの代わりに、化合物（ii）に対し等量〜過剰量のギ酸またはギ酸アンモニウムを水素源として用いることもできる。
続くアミド化反応の反応条件については、前述の第1製法と同様である。
また、化合物(ii)の還元反応の反応系中にアミド化剤を加えておくことで、中間体を単離することなく、化合物(iii)を得ることができる。
〔文献〕
M. Hudlicky著、「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph :188)」、ACS、1996年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」19巻(2005年)(丸善)
【００６８】
（第三工程）
本工程は、化合物(iii)を加水分解反応に付すことで、化合物(iv)を得る製造工程である。ここで加水分解反応は、前述のグリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版、John Wiley & Sons Inc、2006年を参照して実施することができる。
【００６９】
（原料合成２）
【化１５】
2014010602.tif 000017
（式中、PGは保護基を示す。）
本製法は、第２製法の原料化合物である、化合物(c)のうち、YがCR1であり、R7、R8がHである、化合物(ix)を製造する方法である。ここで、保護基PGとしては、t-ブトキシカルボニル等が挙げられる。
【００７０】
（第一工程）
本工程は、化合物(ii)のニトロ基を還元反応に付し、さらに生じたアミンを保護基で保護することにより、化合物(v)を得る製造工程である。ニトロ基の還元反応は原料合成１の第二工程と同様である。また、アミンの保護は、前述のグリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版、John Wiley & Sons Inc、2006年を参照して実施することができる。
【００７１】
（第二工程）
本工程は、化合物(v)を加水分解反応に付すことで、化合物(vi)を得る製造工程である。ここで加水分解反応は、前述のグリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版、John Wiley & Sons Inc、2006年を参照して実施することができる。
【００７２】
（第三工程）
本工程は、化合物(vi)と化合物(vii)をアミド化反応に付すことで、化合物(viii)を得る製造工程である。反応条件は第１製法と同様である。
【００７３】
（第四工程）
本工程は、化合物(viii)の保護基の脱保護反応により、化合物(ix)を製造する工程である。脱保護反応は、前述のグリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版、John Wiley & Sons Inc、2006年を参照して実施することができる。
【００７４】
（原料合成３）
【化１６】
2014010602.tif 000018
（式中、二重結合が交差した表記の式(xiii)の化合物は、E体及びZ体の混合物、又は、E体若しくはZ体いずれか一方であることを示す。）
本製法は、第１製法の原料化合物である、化合物(a)のうち、Xが結合であり、R7、R8がHである、化合物(xvi)を製造する方法である。
【００７５】
（第一工程）
本工程は、化合物（x）と化合物(xii)から、化合物(xiii)を得る製造工程である。
本工程は、反応に不活性な溶媒中、酸の存在下、冷却下、亜硝酸塩を用いることで行われ、化合物(x)を中間体である化合物(xi)へと変換する。次いで、得られた化合物(xi)と化合物（xii）を酸、若しくは塩基存在下、冷却下から加熱下反応させることで、化合物(xiii)を得ることができる。
〔文献〕
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
【００７６】
（第二工程）
本工程は、化合物(xiii)から化合物(xiv)を得る工程である。本工程は、反応に不活性な溶媒中、酸の存在下加熱することで、化合物(xiv)へと変換される。
〔文献〕
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
【００７７】
（第三工程）
本工程は、化合物(xiv)から加水分解反応により、化合物(xv)を得る製造工程である。本工程は、前述のグリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版、John Wiley & Sons Inc、2006年を参照して実施することができる。
【００７８】
（第四工程）
本工程は、化合物(xv)から、アミド化反応により化合物(xvi)を得る製造工程である。本工程は、反応に不活性な溶媒中、塩基存在下、化合物(xv)に対して、カルボン酸無水物を反応させることで、行うことができる。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
【００８０】
試験例１  ヒトMT1及びヒトMT2受容体発現細胞を用いた、被検化合物のヒトMT1及びヒトMT2受容体の活性化を評価する試験
実験方法
（１）ヒトMT1及びMT2受容体の単離及び発現ベクターの構築
ヒトMT1受容体遺伝子(GenBank登録番号：NM_005958.3)及びヒトMT2受容体遺伝子(GenBank登録番号：NM_005959.3)を、それぞれ発現ベクターpCDNA3.1/Zeo（Invitrogen社）に導入した。
（２）ヒトMT1及びヒトMT2受容体安定発現細胞の構築
ヒトMT1及びヒトMT2受容体の発現ベクターを、それぞれGq/iキメラG蛋白発現ベクターとともに、HEK293細胞（ATCC番号：CRL-1573）に導入した。導入には、Lipofectoamine（登録商標）2000試薬（Invitrogen社）を用いて、添付説明書に準じて行った。耐性薬剤としてゼオシンおよびハイグロマイシンを用い、それぞれ0.02 mg/mL及び0.05 mg/mL存在下にて15日間細胞を培養し、薬剤耐性クローンを取得した。
（３）FLIPR（登録商標）による細胞内Ca2+濃度の測定
各安定発現細胞を、実験前日に40,000細胞／ウェルとなるように、96well、ポリ-D-リジン-コートプレート（Falcon社）に分注し、37℃、5% CO2にて、10% FBSを含むDMEM（Invitrogen社）培地にて一晩培養した。培地をローディングバッファー（Fluo-4AM（Dojindo社）4μMを含む洗浄溶液（ハンクスバランス塩溶液（HBSS）、20mM HEPES-NaOH、2.5mMプロベネシド））に置き換え、37℃、5% CO2にて1時間培養した。その後、洗浄溶液をセットしたプレートウォッシャー（ELx405、BIO-TEK Instrument社）にて細胞を洗浄し、細胞内Ca2+濃度測定システム（FLIPR（登録商標）、Molecular Device社）にセットした。被検化合物を洗浄溶液であらかじめ溶解させ、最終濃度-12〜-5 logMとなるように希釈し、細胞とともに、FLIPR（登録商標）装置にセットし、装置内で細胞に添加し、その際の細胞内Ca2+濃度変化を測定した。
アゴニスト活性はラメルテオンによる最大反応を100%及び溶媒のみの反応を0%とし、ラメルテオンの最大反応に対する被検化合物の活性化作用(Emax(%))を求め、logistic回帰法により効力（EC50(nM)）を算出した。
【００８１】
メラトニン(Sigma社より購入)、ラメルテオン（武田薬品工業株式会社より販売されているロゼレム8mg錠より精製）、及び、いくつかの本発明の実施例化合物のEC50値並びにEmax値を表１に示す。Exは被検化合物の実施例番号を示す。
【００８２】
【表１】
2014010602.tif 000019
【００８３】
上記の結果から、上記の本発明の実施例化合物がヒトMT1及び/又はヒトMT2受容体アゴニスト活性を有することが確認された。
【００８４】
試験例２  摘出尿道収縮作用
（１）摘出尿道を用いた、被検化合物の尿道収縮作用評価試験
実験方法
体重 100-500 gのSD系雌性ラットから尿道を摘出した。摘出尿道を縦切開後、幅約3 mmの短冊状標本とし、クレブスヘンゼライト溶液 (pH 7.4)で満たした10 mLの組織バス内に輪走筋方向に懸垂した。クレブスヘンゼライト溶液は95% O2、5% CO2で通気し、37℃に保温した。静止張力を0.5 gとし、等尺性収縮を記録した。静止張力が安定した後、10 μM フェニレフリン添加により収縮を惹起した。洗浄し、安定化させた後、被検化合物を最終濃度-12〜-5 logMとなるように累積的に添加し、収縮反応を測定した。 フェニレフリン10μMによる収縮反応を100%として、被検化合物1 μMの濃度における収縮反応の割合を算出した。
【００８５】
ラメルテオン及びいくつかの本発明の実施例化合物における収縮反応の割合を表２に示す。Exは被検化合物の実施例番号を示す。
【００８６】
【表２】
2014010602.tif 000020
【００８７】
ラメルテオン並びに本発明の上記実施例化合物は、摘出尿道を用いた試験において良好な尿道収縮作用を示した。
【００８８】
（２）尿道収縮作用がMT1及び/又はMT2受容体を介する作用であることを確認する試験
実験方法
体重 100-500 gのSD系雌性ラットより尿道を摘出した．摘出尿道を縦切開後、幅約3 mmの短冊状標本とし、クレブスヘンゼライト溶液 (pH 7.4)で満たした10 mLの組織バス内に輪走筋方向に懸垂した。クレブスヘンゼライト溶液は95% O2、5% CO2で通気し、37℃に保温した。静止張力を0.5 gとし、等尺性収縮を記録した。静止張力が安定した後、10 μM フェニレフリン添加により収縮を惹起した。洗浄し、安定化させた後、被検化合物（ラメルテオン）1μMを添加し、収縮反応を測定した。洗浄し、安定化させた後、同一標本に、溶媒若しくはルジンドール（和光純薬工業より購入）（0.1μM、1μM、又は10μM）を添加し、20分後に再度ラメルテオン1μMを添加し、収縮反応を測定した。1回目の1 μM ラメルテオンによる収縮を100%としたときの、２回目のラメルテオンによる収縮率を測定した。
【００８９】
溶媒及びルジンドール（0.1μM、1μM、又は10μM）を添加した時の2回目のラメルテオンによる収縮率を表３に示す。
【００９０】
【表３】
2014010602.tif 000021
【００９１】
MT1及び/又はMT2受容体アゴニストであるラメルテオンによる摘出尿道収縮作用は、メラトニン受容体アンタゴニストであるルジンドール処理により濃度依存的に抑制された。この結果は、ラメルテオンによる尿道収縮作用が、メラトニン受容体活性化作用に基づくものであることを支持する。
【００９２】
以上の試験結果から、摘出尿道収縮作用がMT1及び/又はMT2受容体を介する作用であること、そして、MT1及び/又はMT2受容体アゴニスト作用を有するラメルテオン及び本発明の実施例化合物が尿道収縮作用を有することが確認された。
【００９３】
試験例３  被検化合物の尿道内圧に及ぼす影響を評価する試験
尿道内圧を高めることが、尿失禁、殊に腹圧性尿失禁の治療に有用であることが報告されている（例えば、Drugs, 64, 14, 1503-1516 (2004)）。本発明の化合物が尿道内圧を高め、尿失禁、殊に腹圧性尿失禁の治療に有用であるかどうかを確認するために、以下の試験を行った。
【００９４】
実験方法
SD系雌性ラットをウレタンで麻酔し，開腹後，膀胱頂部を切開し膀胱頂部よりカテーテルを挿入し、カテーテル先端が近位尿道部に位置するよう結紮固定した。カテーテルを圧トランスデューサーおよびインフュージョンポンプに接続した。また、大腿静脈に化合物投与のためのカテーテルを装着した。尿道内へ生理食塩水を持続注入し、尿道内の潅流圧を測定した。尿道内圧が安定した後に、生理食塩水又は5%ジメチルアセトアミド及び0.5%クレモフォールを含む生理食塩水に溶解した被検化合物0.1 mg/kgを静脈内投与し、尿道内圧の変化を測定した。
【００９５】
なお、α1アドレナリン受容体アゴニストであり、腹圧性尿失禁に対する臨床的効果が確認されているミドドリン（J. Urology, 118, 980-982 (1977)）の活性代謝物（ST-1059：CHEMIZON社より購入）を臨床用量に相当すると推定されるラット投与量(0.01 mg/kg)で投与した結果を参考として下表中に示した。
ラメルテオン及び本発明の実施例化合物を投与時の尿道内圧上昇値を表４に示す。Exは被検化合物の実施例番号を示す。
【００９６】
【表４】
2014010602.tif 000022
【００９７】
ラメルテオン及び上記本発明の実施例化合物投与群は、ST-1059と同等もしくはそれ以上の尿道内圧上昇値を示した。このことから、ラメルテオンや本発明の実施例化合物は臨床的に意味のある尿道内圧上昇作用を有することが示唆された。
【００９８】
試験例４  中枢移行性評価試験
（１）ラット血漿中非結合型分率(fp)測定
ラット血漿に被検化合物(100 μg/mL, 50％アセトニトリル溶液)を血漿量の1％(v/v)添加し、上清用サンプルと血漿サンプルに分注した。上清用サンプルは436,000 × g, 37 ℃, 140分間超遠心、血漿用サンプルは37 ℃ 140分インキュベーションをおこなった。
140分後、超遠心後の上清用サンプル及び血漿用サンプルを分取し、それぞれブランク血漿またはブランク上清と混合した。各試料に内部標準物質を含むアセトニトリルを加えて除タンパクをおこない、2150 × g, 4 ℃, 10分間遠心分離後の上清をLC-MS/MSで測定した。
血漿中非結合型分率は次式により算出した。
【化１７】
2014010602.tif 000023
（式中fp ; 血漿中非結合型分率、D; 血漿希釈率、
fu,app = 上清サンプルpeak area ratio / 血漿サンプルpeak area ratio、
peak area ratio = 被検化合物peak area / 内部標準物質peak area
をそれぞれ示す）
（２）ラットCSF-血漿中非結合型濃度比
ラットに被検化合物を静脈内投与し、15分後に血漿およびCSFを採取した。採取した血漿またはCSFに50 %アセトニトリル溶液および内部標準物質を含むアセトニトリルを添加した。このサンプルを4℃, 2150 × g, 10分間遠心し、上清をLC-MS/MSで測定し、被検化合物の血漿中総濃度(Cplasma,t)と、被検化合物のCSF内濃度(CCSF)を得た。被検化合物の血漿中非結合型濃度（Cplasma,u）及びCSF-血漿中非結合型濃度比（Kp,uu,CSF,）は、以下の式にて算出した。
【００９９】
【化１８】
2014010602.tif 000024
【０１００】
ラメルテオン、及び、いくつかの本発明の実施例化合物のKp,uu,CSF, iv15min値を表５に示す。Exは被検化合物の実施例番号を示す。
【０１０１】
【表５】
2014010602.tif 000025
(*なお、ラメルテオンは静脈内投与した10分後のKp,uu,CSFの値を示す)
【０１０２】
上記の結果から、ラメルテオンは、Kp,uu,CSF値が1を超えており、血漿中濃度よりCSF内濃度が高く中枢移行性が高いのに対し、本発明の実施例化合物は、上記結果に示す通りKp,uu,CSF, iv15min値が0.2以下とラメルテオンに比べて中枢移行性が低く、いくつかの実施例化合物では0.1未満とさらに中枢移行性が低いことが示された。
また、いくつかの被検化合物を経口投与し、1時間後又は4時間後にCSFと血漿を採取して同様にKp,uu,CSF値を算出したが、結果はKp,uu,CSF, iv15min値とほぼ同等であった。
（３）ラット脳-血漿中濃度比
ラットに被検化合物を静脈内投与し、15分後に血漿および脳を採取した。採取した血漿には50 %アセトニトリル溶液および内部標準物質を含むアセトニトリルを添加した。採取した脳は2倍容量のPBSを加えてホモジナイズし、脳ホモジネートに50 %アセトニトリル溶液および内部標準物質を含むアセトニトリルを添加した。このサンプルを4℃, 2150 × g, 10分間遠心し、上清をLC-MS/MSで測定し、被検化合物の脳内総濃度(Cbrain)及び被検化合物の血漿中総濃度(Cplasma,t)を得た。脳-血漿中濃度比（Kp,brain）は、以下の式にて算出した。
【０１０３】
【化１９】
2014010602.tif 000026
【０１０４】
いくつかの本発明の実施例化合物は、Kp,brainが0.1未満であり、中枢移行性が低いことが示された。
【０１０５】
試験例５  ラット脳波測定試験
（１）ハンドリング
動物を実験時の操作に慣らすため、動物入手の翌日から投与の前日まで1日1回1例に付き約1分間のハンドリングを行った。
（２）脳波電極の植込み標本作製方法
検疫期間終了後、健康状態に異常が認められない動物についてPellegrinoらの脳図譜を参考に脳波電極慢性植込み手術を施した。ペントバルビタールナトリウム（45 mg/kg, i.p.）麻酔下で脳定位固定装置にラットを保定した。皮質前頭葉には、先端の直径が約1 mmの単極銀球電極を脳硬膜上に設置した。海馬には、ステンレス製双極貼合せ電極を刺入した。基準電極は、嗅脳付近にビス止めした。さらに、筋電図測定用としてリード線を頚部に極間約1 cmで双極に植込み、他端は皮下を通して頭部に露出した。これらの電極及びリード線は、コネクターソケットとハンダ付けを行い、歯科用樹脂等で頭蓋に固定した。
（３）動物の選別及び群分け
脳波電極慢性植込み手術を施した25例のラットは手術の侵襲から回復し、安定した脳波が得られることを確認した。動物は手術後6日間以上経過し、最初の投与の前日に電子天秤を用いて体重を測定し、体重の降順にラット20匹を選択し、体重の降順に投与を行う様に振り分けた。被検物質の投与の順序は表計算ソフトExcel（Microsoft Corporation）の乱数機能を用いて層別無作為割付法で決めた。
（４）測定方法
投与日の朝に測定ケージに給餌、給水下でラットを収容し、測定環境に慣らした。電子上皿天秤を用いて体重を測定後、脳波測定開始の30分以上前にコネクターソケットとリード線を連結し、無麻酔及び無拘束下での測定状態にラットを慣らした。被検化合物（溶媒、0.1mg/kg、1mg/kg、及び10mg/kg）をラットに腹腔内投与し、投与6時間後まで連続的に脳波の測定を行った。
脳波及び筋電図の電気信号はスリップリングを中継して脳波計に入力し、脳波計からパーソナルコンピュータの脳波周波数解析プログラムを用いて脳波の波形を取得した。また、脳波波形の画像信号をEEGビデオシステムに入力し、DVDレコーダに記録した。脳波測定と同時にビデオカメラを介して行動観察を行い、その画像についてもDVDレコーダに録画した。
（５）解析方法
(i)自発脳波
各動物の投与直後から投与後6時間までにおける脳波波形の異常の有無を観察した。
(ii)睡眠-覚醒周期
睡眠-覚醒周期の解析は脳波周波数解析プログラムで取得した脳波の波形を基に睡眠ステージ表示支援プログラムを用いて行った。脳波、筋電図及び行動を指標にし、睡眠段階を覚醒期（awake）、安静期（rest）、徐波軽睡眠期（slow wave light sleep : S.W.L.S.）、徐波深睡眠期（slow wave deep sleep : S.W.D.S.）及び速波睡眠期（fast wave sleep : F.W.S.、REM sleep）に分類した。さらに安静期、徐波軽睡眠期及び徐波深睡眠期を合計して徐波睡眠期（slow wave sleep :S.W.S.、Non-REM sleep）を求めた。投与終了後から投与後6時間までの20秒単位で分類した各睡眠段階（覚醒期、安静期、徐波軽睡眠期、徐波深睡眠期及び速波睡眠期）はヒストグラム表示した。また、各睡眠段階について投与後6時間まで1時間単位、3時間単位及び総時間（0-6時間）における占有率を求めた。各睡眠段階の判定基準は、日本薬理学雑誌 84, 25-89 (1984)に記載の基準を用いた。
【０１０６】
（６）結果
ラメルテオンを用いて、上記脳波測定試験を行った結果、0.1 mg/kgの投与量から脳波の睡眠段階の占有率が増加傾向を示し、1 mg/kgでは各睡眠段階の占有率が有意に増加し、睡眠作用を有することが確認された。一方、本発明の実施例2の化合物（Kp,uu,CSF, iv15min=0.11）を用いて上記試験を行った結果、いずれの投与量においても脳波の各睡眠段階の占有率に変動はみられず、睡眠作用を有さないことが確認された。さらに、実施例17の化合物（Kp,uu,CSF, iv15min=0.08）を用いて上記の試験を行った結果、いずれの投与量においても脳波の各睡眠段階の占有率に変動は見られず、睡眠作用を有さないことが確認された。このことは、脳内における本発明化合物の濃度が、10 mg/kgの投与量においても睡眠作用が発現する濃度まで達していないことを示している。一方、試験例3で示す通り、本発明の実施例2及び実施例17の化合物は、0.1mg/kgの投与量で良好な尿道内圧上昇作用を示すことから、Kp,uu,CSF, iv15min値が0.11及び0.08の本発明化合物は、睡眠作用を示さない投与量において尿道内圧上昇作用を示すことが確認された。これらの結果はKp,uu,CSF, iv15min値が中枢移行性の指標であること、Kp,uu,CSF, iv15min値が0.11もしくはそれ以下の本発明化合物は尿失禁に対する作用を有する投与量において中枢神経系疾患に対する作用を示さないこと、更に、実施例2及び17の化合物は、尿失禁の治療用途における有効投与量投与時に睡眠作用を示さないことを裏付けるものである。
【０１０７】
試験例６  薬物動態試験、安全性薬理試験及び毒性試験
いくつかの本発明の実施例化合物を用いて、薬物動態試験、安全性薬理試験、及び毒性試験を行った。
(i) 薬物動態試験としては、例えば、チトクロムP450(以下、CYPと示す)阻害作用の評価を行った。CYP阻害作用の評価は、Analytical Biochemistry, 248, 188-190, (1997)に記載の方法、若しくは当該文献記載の方法を改変した方法を用いた。
(ii) 安全性薬理試験としては、例えば、human Ether-a-go-go Related Gene(以下、hERGと示す)チャネル阻害作用の評価を行った。hERGチャネル阻害作用の評価は、Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening,12, 1, 78-95 (2009)記載の方法を改変した方法を用いた。
(iii) 毒性試験としては、例えば、in vitro光毒性試験を行った。in vitro光毒性試験の評価は、FDA（アメリカ食品医薬品局）のガイドラインである、Guidance for industry photosafety testing,Center for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration, 2003、及びEMA（欧州医薬品庁）のガイドラインである、Note for guidance on photosafety testing (CPMP/SWP/398/01, 2002)に準じ、OECDのレポートに記載の試験方法であるOECD guideline for testing of chemicals 432 : In vitro 3T3 NRU phototoxicity test, 2004、に記載の方法に準じて行った。
【０１０８】
上記薬物動態試験、安全性薬理試験及び毒性試験の結果、いくつかの本発明の実施例化合物は、CYP1A2、2C9、2C19、2D6、及び3A4の阻害作用、並びに、hERGチャネル阻害作用が十分に弱いことが確認された。
【０１０９】
また、上記の光毒性試験において、実施例1、実施例2、実施例8、実施例15及び実施例17の化合物は、光毒性作用がないことが確認された。よって、本発明の実施例化合物には臨床的に有用な化合物が含まれることが確認された。
【０１１０】
いくつかの式（Ｉ）の化合物を用いた前記試験により、式（I）の化合物は、MT1及び/又はMT2受容体アゴニスト作用に基づく尿道収縮作用並びに尿道内圧上昇作用を有し、かつ、中枢移行性が低く、中枢神経系の副作用のリスクが低いことが確認された。従って、式（Ｉ）の化合物は、泌尿器疾患、ある態様としては、下部尿路症状、別の態様としては、蓄尿症状、また別の態様としては、尿失禁、さらに別の態様としては、腹圧性尿失禁等の治療等に使用できる。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【０１１２】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【０１１３】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
【０１１４】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。
【０１１５】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
【０１１６】
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回〜4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【０１１７】
投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は0.01〜100重量%、ある態様としては0.01〜50重量%の有効成分である１種またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【実施例】
【０１１９】
以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に示す。また、式（Ｉ）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。【０１２０】
また、実施例、製造例及び後記表中において、以下の略号を用いることがある。
PEx：製造例番号、Ex:実施例番号、PSyn：同様の方法で製造した製造例番号、Syn：同様の方法で製造した実施例番号、Str：化学構造式（Me：メチル、Et：エチル、Boc：tert-ブチルオキシカルボニルを示す。）、Data：物理化学的データ、ESI+:質量分析におけるm/z値（イオン化法ESI、断りのない場合[M+H]+）ESI-:質量分析におけるm/z値（イオン化法ESI、断りのない場合[M-H]-）、APCI/ESI+：APCI/ESI-MS[M+H]+(大気圧化学イオン化法APCI、APCI/ESIはAPCIとESIの同時測定を意味する。断りのない場合[M+H]+）APCI/ESI-：APCI/ESI-MS[M-H]-(大気圧化学イオン化法APCI、APCI/ESIはAPCIとESIの同時測定を意味する。断りのない場合[M-H]-）、FAB+：質量分析におけるm/z値(イオン化法FAB、断りのない場合[M+H]+)、EI:EI[M]+、1H-NMR(DMSO-d6)：DMSO-d6中の1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)、1H-NMR(CDCl3)：CDCl3中の1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)、s:一重線(スペクトル)、d:二重線(スペクトル)、t:三重線(スペクトル)、q:四重線(スペクトル)、br:幅広線(スペクトル)(例：brs)、m:多重線（スペクトル）、m.p.: yanaco micro melting point apparatus MP500Dで測定した融点を示す。また、１つの製造例化合物について２つの構造式で示される化合物を併記している場合において、構造式に加えてandと記載しているものは、それらの構造式で示される化合物の混合物として得られたことを示し、構造式に加えてorと記載しているものは、それらの構造式で示される化合物のうちいずれか一方が得られたことを示す。さらに、構造式中のHClは、その化合物が一塩酸塩であることを示す。【０１２１】
なお、本明細書において、化合物の命名にACD/Name（登録商標、Advanced Chemistry Development, Inc.）等の命名ソフトを使用している場合がある。【０１２２】
また、便宜上、濃度mol/LをMとして表す。例えば、1M水酸化ナトリウム水溶液は1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液であることを意味する。【０１２３】
製造例１
5-メトキシ-3-[(E)-2-ニトロビニル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(4.92 g)とエタノール(100 mL)の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(1.92 g)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、酢酸を加えた後、水を加え、析出した固体を濾取、乾燥して5-メトキシ-3-(2-ニトロエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(4.01 g)を黄色固体として得た。【０１２４】
製造例２
5-メトキシ-3-(2-ニトロエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(500 mg)、テトラヒドロフラン(40.0 mL)及び無水酢酸(2.00 mL)の混合液を、連続水素化反応装置H-Cube（登録商標）（ThalesNano社）を用いて、ラネ―ニッケルカートリッジに注入した（触媒カートリッジ: CatCart（登録商標）（ThalesNano社）type ラネーニッケル, 水素圧: 60bar, 反応温度:60℃, 流速: 1mL/s, 溶液濃度:0.05 M）。得られた混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をヘキサン:酢酸エチル=2:1の混合溶媒で洗浄して、3-(2-アセトアミドエチル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル (450 mg)を白色固体として得た。【０１２５】
製造例３
3-(2-アセトアミドエチル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル (350 mg)、テトラヒドロフラン (5.00 mL)及びエタノール (5.00 mL)の混合物に、1M水酸化ナトリウム水溶液(2.00 mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を水に溶解して1M塩酸を加え弱酸性とした。析出した固体を濾取後、乾燥し、3-(2-アセトアミドエチル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸 (300 mg)を灰色固体として得た。【０１２６】
製造例４
5-メトキシ-3-(2-ニトロエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル (850 mg)、二炭酸ジ-tert-ブチル (2.54 g)及びテトラヒドロフラン (60.0 mL)の混合物に、ラネーニッケル (85.0 mg)を加え、水素雰囲気下（3.5 kgf/cm2）、60℃にて3時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜2:1)により精製し、3-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル (761 mg)を白色固体として得た。【０１２７】
製造例５
3-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸(500 mg)、 ジイソプロピルエチルアミン (1.28 mL)、メチルアミン  塩酸塩 (303 mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド（10.0 mL）の混合物に、ヘキサフルオロりん酸  2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム(853 mg)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物に氷水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=100:0〜20:1)により精製し、tert-ブチル {2-[5-メトキシ-2-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-3-イル]エチル}カーバメート (520 mg)を白色固体として得た。【０１２８】
製造例６
tert-ブチル {2-[5-メトキシ-2-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-3-イル]エチル}カーバメート(520 mg)とジオキサン (5.00 mL）の混合物に、塩化水素 (4Mジオキサン溶液、5.00mL)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、3-(2-アミノエチル)-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド  塩酸塩 (460 mg)を黄色固体として得た。【０１２９】
製造例７
3-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド (2.52 g)とジクロロメタン (50.0 mL）の混合物に、三臭化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液、23.3 mL)を氷冷下にて加え、徐々に室温まで昇温した後、室温で終夜攪拌した。反応混合物を-15 ℃まで冷却し、メタノール(5.00 mL)を加えた後、室温まで昇温した。反応混合物を減圧下濃縮したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=100:0〜5:1）により精製し、3-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-5-ヒドロキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド (2.37 g)を黄色固体として得た。【０１３０】
製造例８
3-フルオロ-4-メトキシアニリン(2.00 g)の水溶液（30.0 mL）に濃塩酸(3.20 mL)を加えた。この混合物に氷冷下、亜硝酸ナトリウム(1.12g)の水溶液（30.0 mL）をゆっくり加え、30分攪拌した。この混合物に10%炭酸ナトリウム水溶液を加え、pHを4.5に調整した（溶液A)。水（30.0 mL）に水酸化カリウム (954 mg)を加え溶解した後、2-オキソピペリジン-3-カルボン酸エチル (2.58 g)を加え室温で終夜攪拌した（溶液B)。溶液Bに氷冷下、溶液Aを加え、氷冷下4時間攪拌した。析出した固体を濾取、乾燥して、3-[(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ヒドラジニリデン]ピペリジン-2-オン（E体及びZ体の混合物） (2.45 g)を黄色固体として得た。【０１３１】
製造例９
3-[(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ヒドラジニリデン]ピペリジン-2-オン（E体及びZ体の混合物） (2.45 g)とギ酸（25.0 mL）の混合物を100℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水(40.0 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=10:0〜10:1）により精製し、7-フルオロ-6-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-オン (780 mg)を茶色固体として得た。【０１３２】
製造例１０
7-フルオロ-6-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-オン (780 mg)、エタノール(5.00 mL)及び水(5.00 mL)の混合物に、水酸化カリウム(1.58 g)を加え、80℃にて終夜攪拌した。反応混合物に水酸化カリウム(1.58g)を追加して、100℃にて6時間攪拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を水(10.0 mL)に溶解し、この混合物に酢酸(3.00 mL)を加え、析出した固体を濾取、減圧下乾燥して3-(2-アミノエチル)-6-フルオロ-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸 (607 mg)を赤茶色の固体として得た。【０１３３】
製造例１１
3-(2-アミノエチル)-6-フルオロ-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸 (150 mg)とテトラヒドロフラン（1.88 mL）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(0.204 mL)とジフルオロ酢酸無水物(0.073 mL)を加え、3時間撹拌した。反応混合物にさらにジフルオロ酢酸無水物(0.073 mL)を加え、3時間撹拌した。反応混合物に、ジフルオロ酢酸無水物(0.073 mL)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に水を加え、1M塩酸を加えて弱酸性とした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、3-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-6-フルオロ-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸 (182 mg)を茶色固体として得た。【０１３４】
製造例１２
7-クロロ-6-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-オン(2.35 g)、エタノール (15.0 mL)及び水(15.0 mL)の混合物に、水酸化カリウム (8.94 g)を加え、80℃にて終夜攪拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加えた。さらに、酢酸(約8.00 mL)を加えた後、二炭酸ジ-tert-ブチル (1.64 g)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を、1M塩酸で弱酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:ギ酸(10%メタノール溶液)=10:0〜10:1)にて精製し、3-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-6-クロロ-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸(1.70 g)を淡黄色固体として得た。【０１３５】
製造例１３
1-(アリルオキシ)-2-クロロ-4-ニトロベンゼン(55.2 g)とN,N-ジエチルアニリン(50.0 mL)の混合物を、210 ℃にて6時間撹拌した後、175 ℃にて終夜撹拌した。室温にて、反応混合物に濃塩酸を加えてpHを1にした後、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜88:12）にて精製を行い、2-アリル-6-クロロ-4-ニトロフェノール(30.1 g)を黄色固体として得た。【０１３６】
製造例１４
2-アリル-6-クロロ-4-ニトロフェノール(30.0 g)、アセトン(270 mL)、及び水(30.0 mL)の混合物に、2.5 wt% 酸化オスミウム（VIII）のtert-ブタノール溶液 （10.0 mL）、4-メチルモルホリン4-オキシド (18.1 g)を加え、室温にて41時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、1M 塩酸にて酸性にし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、得られた固体を、クロロホルムとヘキサンの混合溶媒により洗浄して、3-(3-クロロ-2-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル)プロパン-1,2-ジオール(20.8 g)を得た。【０１３７】
製造例１５
3-(3-クロロ-2-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル)プロパン-1,2-ジオール(18.7 g)、テトラヒドロフラン (300 mL)、及び水(150 mL)の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム(19.3 g)を氷冷下にて加え、氷冷下にて3時間撹拌した。この混合物に水素化ホウ素ナトリウム(5.70 g)を氷冷下にて内温10 ℃以下に保ちながら、注意深く加え、1時間撹拌した。この混合物に水素化ホウ素ナトリウム(2.85 g)を追加し、30分撹拌した後、氷冷下にて1M 塩酸をゆっくり加えて酸性にした。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜60:40）にて精製し、2-クロロ-6-(2-ヒドロキシエチル)-4-ニトロフェノール (11.5 g)を黄色固体として得た。【０１３８】
製造例１６
2-クロロ-6-(2-ヒドロキシエチル)-4-ニトロフェノール (11.3 g)とピリジン(41.8 mL)の混合物を、-15 ℃に冷却した。この混合物に塩化メタンスルホニル(4.04 mL)を滴下し、-10 ℃で30分間撹拌した。この反応混合物に塩化メタンスルホニル(2.02 mL)を追加した後、-10 ℃で20分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、2時間撹拌した後、6M 塩酸にてpHを1にした。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮後、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。この混合物にトリエチルアミン(18.1 mL)を加え、78 ℃にて終夜撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜70:30）にて精製し、7-クロロ-5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン (7.75 g)を黄色固体として得た。【０１３９】
製造例１７
7-クロロ-5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン (7.40 g)とエタノール(300 mL)の混合物に、氷冷下、還元鉄(12.4 g)と濃塩酸(20.0 mL)を加えた後、室温に昇温し、終夜撹拌した。この混合物を氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および炭酸水素ナトリウムで中和し、セライト濾過後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜60:40）にて精製し、7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-アミン (5.49 g)を淡黄色固体として得た。【０１４０】
製造例１８
4-クロロ-1,2,6,8,9,10-ヘキサヒドロ-7H-フロ[3,2-e]ピリド[3,4-b]インドール-7-オン及び10-クロロ-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-6H-フロ[2,3-f]ピリド[3,4-b]インドール-6-オンの混合物(1.74 g)とエタノール(20.0 mL)の混合物に、50%水酸化ナトリウム水溶液(20.0 mL)を加えて80 ℃に昇温し、終夜撹拌した。この混合物を100 ℃に昇温し、2日間撹拌した。反応混合物を氷冷後、テトラヒドロフラン (40.0 mL)と水(40.0 mL)を加え、二炭酸ジ-tert-ブチル (1.44 g)のテトラヒドロフラン溶液 (40 mL)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に二炭酸ジ-tert-ブチル(13.0 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸で中和し（ca. pH8）、炭酸水素ナトリウム(2.78 g)を加えた後、二炭酸ジ-tert-ブチル (2.16 g)を加え、室温にて2日間撹拌した。反応混合物を酢酸および6M塩酸にてpH 3とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮後、得られた残渣をヘキサン:酢酸エチル=5:1の溶液で洗浄して、8-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-4-クロロ-1,6-ジヒドロ-2H-フロ[3,2-e]インドール-7-カルボン酸及び7-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-8-クロロ-3,5-ジヒドロ-2H-フロ[2,3-f]インドール-6-カルボン酸の混合物(1.85 g)を黄褐色固体として得た。【０１４１】
製造例１９
4-フルオロ-1,2,6,8,9,10-ヘキサヒドロ-7H-フロ[3,2-e]ピリド[3,4-b]インドール-7-オン及び10-フルオロ-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-6H-フロ[2,3-f]ピリド[3,4-b]インドール-6-オンの混合物(1.48 g)とエタノール(20.0 mL)の混合物に、水酸化カリウム(11.0 g)と水(10.0 mL)の混合物を加えて100 ℃に昇温し、2日間撹拌した。反応混合物を氷冷後、酢酸(9.63 mL)で中和し、炭酸水素ナトリウム(5.05 g)を加えた後、二炭酸ジ-tert-ブチル (2.05 g)を加えた。室温で2日間撹拌後、反応混合物を酢酸および6M塩酸にてpH 3とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮後、6-(tert-ブトキシカルボニル)-8-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-4-フルオロ-1,6-ジヒドロ-2H-フロ[3,2-e]インドール-7-カルボン酸及び5-(tert-ブトキシカルボニル)-7-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-8-フルオロ-3,5-ジヒドロ-2H-フロ[2,3-f]インドール-6-カルボン酸の混合物(2.55 g)を得た。【０１４２】
製造例２０
tert-ブチル {2-[5-ブロモ-7-(メチルカルバモイル)-1,6-ジヒドロ-2H-フロ[3,2-e]インドール-8-イル]エチル}カーバメート(569 mg)、トリエチルアミン(0.724 mL)、テトラヒドロフラン (10.0 mL)及びエタノール(30.0 mL)の混合物に、アルゴン気流中で、10% パラジウム担持炭素 (50%含水、284 mg)を加えた後、水素雰囲気下（3.2 kgf/cm2）、室温にて終夜攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、tert-ブチル {2-[7-(メチルカルバモイル)-1,6-ジヒドロ-2H-フロ[3,2-e]インドール-8-イル]エチル}カーバメート(434 mg)を淡黄色固体として得た。【０１４３】
製造例２１
2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸(5.08 g)、トリエチルアミン (5.18 mL)及びtert -ブタノール（91.9 mL）の混合物に、ジフェニルリン酸アジド (8.00 mL)を加え、90 ℃にて5時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1〜5:1)にて精製し、tert-ブチル (2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)カーバメート(4.74 g)を得た。【０１４４】
製造例２２
tert-ブチル (2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)カーバメート(410 mg)とアセトニトリル(9.00 mL)の混合物に、N-ブロモスクシンイミド (341 mg)を加え、65 ℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜92:8)にて精製し、tert-ブチル (6-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)カーバメート(178 mg)を無色固体として得た。【０１４５】
製造例２３
tert-ブチル (6-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)カーバメート(2.75 g)とジオキサン(15.0 mL)の混合物に、塩化水素 (4Mジオキサン溶液、15.0 mL)を加え、室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去して6-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-アミン 塩酸塩(2.23 g)を淡黄色固体として得た。【０１４６】
製造例２４
3-[(6-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ヒドラジニリデン]ピペリジン-2-オン（E体及びZ体の混合物）(137 mg)と酢酸(3.00 mL)の混合物を、115 ℃にて4時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜96:4)にて精製し、5-ブロモ-1,2,6,8,9,10-ヘキサヒドロ-7H-フロ[3,2-e]ピリド[3,4-b]インドール-7-オン(40.0 mg)を赤色固体として得た。【０１４７】
製造例２５
8-(2-アミノエチル)-5-ブロモ-1,6-ジヒドロ-2H-フロ[3,2-e]インドール-7-カルボン酸(523 mg)、テトラヒドロフラン (2.00 mL)及び水(2.00 mL)の混合物に、炭酸水素ナトリウム(540 mg)、二炭酸ジ-tert-ブチル (456 mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣を1M 塩酸にて酸性にし、析出した固体を濾取、減圧下乾燥して5-ブロモ-8-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-1,6-ジヒドロ-2H-フロ[3,2-e]インドール-7-カルボン酸 (622 mg)をベージュ色の固体として得た。【０１４８】
製造例２６
8-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-4-クロロ-1,6-ジヒドロ-2H-フロ[3,2-e]インドール-7-カルボン酸及び7-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-8-クロロ-3,5-ジヒドロ-2H-フロ[2,3-f]インドール-6-カルボン酸の混合物(1.85 g)、ジイソプロピルエチルアミン(4.16 mL)、メチルアミン  塩酸塩(988 mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド（37.0 mL）の混合物に、ヘキサフルオロりん酸  2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム (2.77 g)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物に氷冷下で水を加え、析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して黄褐色固体を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン:クロロホルム:メタノール=5:4:0 〜 トルエン:クロロホルム:メタノール=50:40:6）にて精製し、高極性画分としてtert-ブチル {2-[4-クロロ-7-(メチルカルバモイル)-1,6-ジヒドロ-2H-フロ[3,2-e]インドール-8-イル]エチル}カーバメート (213 mg)を製造例２６の化合物として得た。また、低極性画分を減圧下濃縮し、得られた残渣をエタノールにて固体化し、黄色固体のtert-ブチル {2-[8-クロロ-6-(メチルカルバモイル)-3,5-ジヒドロ-2H-フロ[2,3-f]インドール-7-イル]エチル}カーバメート(750 mg)を後記表に示す製造例６６の化合物として得た。【０１４９】
製造例２７
3-ブロモ-4-メトキシアニリン(2.60 g)の水溶液（30.0 mL）に濃塩酸(3.14 mL)を加えた。この混合物に氷冷下、亜硝酸ナトリウム(1.02 g)の水溶液（30.0 mL）をゆっくり加え、30分攪拌した。この混合物に10%炭酸ナトリウム水溶液を加え、pHを4.5に調整した（溶液A)。水（30.0 mL）に水酸化カリウム (866 mg)を加え溶解した後、2-オキソピペリジン-3-カルボン酸エチル (2.35g)を加え室温で終夜攪拌した（溶液B)。溶液Bに氷冷下、溶液Aを加え、酢酸を加えてpH5に調整して、氷冷下4時間攪拌した後、室温にて終夜撹拌した。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して、 黄色固体(3.04 g)を得た。得られた固体 (3.04 g)とギ酸（25.0 mL）の混合物を100℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=10:0〜10:1）により精製し、7-ブロモ-6-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-オン (1.92 g)を茶色固体として得た。【０１５０】
製造例２８
8-フルオロ-6-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-オン(1.35 g)とエタノール (5.00 mL)の混合物に、50%水酸化ナトリウム水溶液 (5.00 mL)を加え、100℃にて終夜攪拌した。室温まで冷却後、二炭酸ジ-tert-ブチル (2.00 g)のテトラヒドロフラン溶液（5.00 mL）を加え、室温にて10分間撹拌した。反応混合物を、１M塩酸で弱酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:ギ酸(10%メタノール溶液)=10:0〜10:1)にて精製し、淡黄色固体(550 mg)を得た。得られた固体(550 mg)、 ジイソプロピルエチルアミン(1.41 mL)、メチルアミン  塩酸塩(333 mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド（21.7 mL）の混合物に、ヘキサフルオロりん酸  2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム(938 mg)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物に氷水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=10:0〜10:1)により精製し、tert-ブチル {2-[7-フルオロ-5-メトキシ-2-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-3-イル]エチル}カーバメート (185 mg)を白色固体として得た。【０１５１】
製造例２９
3-(2-アミノエチル)-4,6-ジフルオロ-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸(2.45 g)とテトラヒドロフラン（73.5 mL）の混合物に、1M水酸化ナトリウム水溶液(18.1 mL)と水(15.0 mL)を加えた。この混合物に、二炭酸ジ-tert-ブチル (2.97 g)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、得られた残渣に水を加え、1M 塩酸にて中性にし、析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して3-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-4,6-ジフルオロ-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸 (3.35 g)を白色の固体として得た。【０１５２】
製造例３０
3-(1-アミノプロパン-2-イル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸 (1.00 g)、1M水酸化ナトリウム水溶液(8.06 mL)及びテトラヒドロフラン(10.0 mL)の混合物に、無水酢酸(0.457 mL)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物に、1M塩酸を加えて弱酸性とした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、3-(1-アセトアミドプロパン-2-イル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸 (1.16 g)を茶色のアモルファスとして得た。【０１５３】
製造例３１
3-(1-アミノプロパン-2-イル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸(1.00 g)とテトラヒドロフラン (10.0 mL)の混合物に、4-ニトロフェニル 1-メチルカーバメート(790 mg)を加え、60℃にて3時間撹拌した。反応混合物に1M 水酸化ナトリウム水溶液(5.00 mL)を加えて1時間撹拌した。反応混合物に1M塩酸を加え中性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、5-メトキシ-3-{1-[(メチルカルバモイル)アミノ]プロパン-2-イル}-1H-インドール-2-カルボン酸(1.23 g)を茶色の粘性油状物として得た。【０１５４】
製造例３２
3-[(7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ヒドラジニリデン]ピペリジン-2-オン（E体及びZ体の混合物）(3.66 g)とギ酸(65.4 mL)の混合物を、100 ℃にて1時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)にて精製し、橙色固体を得た。この固体を酢酸エチルで洗浄し、4-クロロ-1,2,6,8,9,10-ヘキサヒドロ-7H-フロ[3,2-e]ピリド[3,4-b]インドール-7-オン及び10-クロロ-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-6H-フロ[2,3-f]ピリド[3,4-b]インドール-6-オンの混合物(1.74 g)を橙色固体として得た。【０１５５】
製造例３３
3-(2-アミノエチル)-6-フルオロ-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸（1.90 g）とテトラヒドロフラン（38.0 mL）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（6.45 mL）、無水酢酸（1.42 mL）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物に1M 水酸化ナトリウム水溶液（50.0 mL）加えて、1時間撹拌した後、1M 塩酸（90.0 mL）を加えて酸性とした。この混合物を、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、3-(2-アセトアミドエチル)-6-フルオロ-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸（2.21 g）を淡黄色固体として得た。【０１５６】
製造例３４〜６６
製造例１〜３３の方法と同様にして、後記表の製造例番号（PEx）３４〜６６に示す化合物を製造した。製造例化合物の製造法、構造及び物理化学的データを表６〜表１５に示す。【０１５７】
実施例１
3-(2-アセトアミドエチル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸(100 mg)、 ジイソプロピルエチルアミン(0.310 mL)、メチルアミン  塩酸塩(73.3 mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド（1.75 mL）の混合物に、ヘキサフルオロりん酸  2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム (206 mg) を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=100:0〜20:1)により精製し、3-(2-アセトアミドエチル)-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド (80.0 mg)を白色固体として得た。【０１５８】
実施例２
3-(2-アミノエチル)-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド  塩酸塩(90.0 mg)とジクロロメタン(5.00 mL)の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(0.163 mL)、無水ジフルオロ酢酸(0.0470 mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=10:0〜10:1）により精製を行った。得られた残渣をヘキサン:酢酸エチル=2:1の混合溶媒にて固体化し、3-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(73.0 mg)を白色固体として得た。【０１５９】
実施例３
3-(2-アミノエチル)-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド  塩酸塩(80.0 mg)とジクロロメタン (4.44 mL)の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(0.145 mL)、プロピオン酸クロリド(0.0296 mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=10:0〜10:1）により精製を行った。得られた残渣をヘキサン:酢酸エチル=2:1の混合溶媒にて固体化し、5-メトキシ-N-メチル-3-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-1H-インドール-2-カルボキサミド(56.0 mg)を白色固体として得た。【０１６０】
実施例４
3-(2-アミノエチル)-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド  塩酸塩(90.0 mg)とアセトニトリル（5.00 mL）の混合物に、2-フルオロプロピオン酸(0.0495 mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.272 mL)、ヘキサフルオロりん酸 2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム (181 mg)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=10:0〜10:1)により精製を行った。得られた残渣をヘキサン:酢酸エチル=2:1の混合溶媒にて固体化し、3-{2-[(2-フルオロプロパノイル)アミノ]エチル}-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド (70.0 mg)を白色固体として得た。【０１６１】
実施例５
3-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-5-ヒドロキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド (102 mg)とN,N-ジメチルホルムアミド（3.00 mL）の混合物に、炭酸カリウム(55.2 mg)、ヨウ化エチル(0.0318 mL)を加え、室温にて2時間撹拌した後、60 ℃に昇温し、終夜撹拌した。この混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=100:0〜94:6）により精製し、無色の固体を得た。得られた固体をヘキサン:酢酸エチル=2:1にて洗浄し、3-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-5-エトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド (9.00 mg)を無色固体として得た。【０１６２】
実施例６
3-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-5-ヒドロキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド (103 mg)、クロロアセトニトリル(0.0313 mL)及びアセトニトリル（3.00 mL）の混合物に、炭酸セシウム(377 mg)、テトラブチルアンモニウムヨージド(24.4 mg)を加え、60 ℃にて3時間撹拌した。反応混合物にクロロアセトニトリル(0.0209 mL)を加え、60 ℃にて1時間撹拌した。この混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=100:0〜94:6）により精製し、淡黄色固体を得た。得られた固体をヘキサン:酢酸エチル=2:1にて洗浄し、5-(シアノメトキシ)-3-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド (5.00 mg)を淡黄色固体として得た。【０１６３】
実施例７
3-(2-アセトアミドエチル)-6-フルオロ-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸(200 mg)、塩化アンモニウム(110 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (140 mg)及びアセトニトリル(4.00mL)の混合物に、トリエチルアミン(0.300 mL)、1-エチル3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (200 mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=96:4〜9:1)にて精製を行った。得られた粗生成物に酢酸エチルを加え加熱後、ジイソプロピルエーテルを加え室温にて撹拌した。生じた固体を濾取し、減圧下乾燥し、3-(2-アセトアミドエチル-6-フルオロ-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド (153 mg)を白色固体として得た。【０１６４】
実施例８
3-(2-アミノエチル)-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド 塩酸塩(167 mg)にテトラヒドロフラン (2.00 mL)、トリエチルアミン(0.246 mL)、1,1'-カルボニルジイミダゾール (143 mg)を加え、室温にて15分撹拌した後、メチルアミン (2Mテトラヒドロフラン溶液、1.77 mL)を加え、50 ℃に昇温して1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルを加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜20:1)にて精製し、5-メトキシ-N-メチル-3-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]エチル}-1H-インドール-2-カルボキサミド (144 mg)を白色固体として得た。【０１６５】
実施例９
3-(2-アミノエチル)-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド 塩酸塩(100 mg)にテトラヒドロフラン (1.20 mL)、トリエチルアミン(0.147 mL)、エチルイソシアネート(0.0415 mL)を加えて1時間撹拌した。反応混合物にシリカゲル、メタノールを加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜94:6)にて精製し、無色固体を得た。得られた固体をヘキサン/酢酸エチルにて洗浄して3-{2-[(エチルカルバモイル)アミノ]エチル}-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド (86.0 mg)を無色固体として得た。【０１６６】
実施例１０
3-(2-アミノエチル)-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド 塩酸塩(116 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.146 mL)、及びテトラヒドロフラン（4.63 mL）の混合物に、4-ニトロフェニル 1-メトキシカーバメート(90.9 mg)を加え、60℃に昇温して3.5時間撹拌した。反応混合物にクロロホルムと1M 水酸化ナトリウム水溶液を加えて撹拌した後、フェーズセパレーター（Biotage社）を用いて有機層を分離し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1〜10:1 アミノシリカゲル)にて精製を行った。得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルにて固体化し、得られた固体を濾取、減圧下乾燥し、5-メトキシ-3-{2-[(メトキシカルバモイル)アミノ]エチル}-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド (42.6 mg)を得た。【０１６７】
実施例１１
3-(2-アミノエチル)-5-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸 (123 mg)とテトラヒドロフラン（2.00 mL）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(0.448 mL)、無水酢酸(0.074 mL)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物に、1M水酸化ナトリウム水溶液(3.00 mL)を加え、1時間攪拌した後、1M塩酸(3.00 mL)を加え、減圧下濃縮した。残渣をエタノールに懸濁し、不溶物をろ別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣(144 mg)、メチルアミン  塩酸塩 (175 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.622 mL)、及びN,N-ジメチルホルムアミド（4.65 mL）の混合物に、ヘキサフルオロりん酸  2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム (592 mg)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物に、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1〜20:1)にて精製し、得られた粗生成物をジエチルエーテルにて固体化し、得られた固体を濾取、減圧下乾燥し、3-(2-アセトアミドエチル)-5-メトキシ-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド(81.0 mg)を淡黄色固体として得た。【０１６８】
実施例１２
3-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-6-クロロ-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸 (300 mg)、 ジイソプロピルエチルアミン(0.696 mL)、メチルアミン  塩酸塩(165 mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド（11.8 mL）の混合物に、ヘキサフルオロりん酸  2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム (464 mg)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物に氷水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=100:0〜10:1)により精製し、 白色固体(190 mg)を得た。得られた固体 (190 mg)とジオキサン（5.00 mL）の混合物に、塩化水素 (4Mジオキサン溶液、5.00 mL)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、 黄色固体(158 mg)を得た。得られた固体 (47.0 mg)とジクロロメタン（5.00 mL）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(0.126 mL)、無水酢酸(0.016 mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=10:0〜10:1）により精製を行った。得られた残渣をジイソプロピルエーテル:ジエチルエーテルで洗浄し、3-(2-アセトアミドエチル)-6-クロロ-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(33.0 mg)を白色固体として得た。【０１６９】
実施例１３
tert-ブチル {2-[7-フルオロ-5-メトキシ-2-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-3-イル]エチル}カーバメート (185 mg)とジオキサン（4.87 mL）の混合物に、塩化水素 (4Mジオキサン溶液、5.09 mL)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、黄色固体(140 mg)を得た。得られた固体 (70.0 mg)とジクロロメタン（5.00 mL）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(0.119 mL)、無水酢酸(0.0329 mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=10:0〜10:1）により精製を行った。得られた残渣をヘキサン:酢酸エチル=1:1にて固体化し、3-(2-アセトアミドエチル)-7-フルオロ-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド (31.0 mg)を白色固体として得た。【０１７０】
実施例１〜１３の方法と同様にして、後記表に示す実施例１４〜２９、３１〜３３、３５〜３７及び３９〜５５の化合物を製造した。【０１７１】
実施例３０
tert-ブチル [2-(2-カルバモイル-5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]カーバメート (1.72 g)とジオキサン（15.0 mL）の混合物に、塩化水素 (4Mジオキサン溶液、15.0 mL)を加え、室温にて3時間攪拌した。析出した固体をろ取して、減圧下乾燥し、黄色固体(1.15 g)を得た。得られた黄色固体(100 mg)とジクロロメタン（5.56 mL）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(0.190 mL)、塩化ブチリル(0.0388 mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=10:0〜10:1）により精製を行った。得られた残渣をヘキサン:酢酸エチル=2:1にて固体化し、3-[2-(ブチリルアミノ)エチル]-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド (77.0 mg)を白色固体として得た。【０１７２】
実施例３４
3-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-6-クロロ-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸 (300 mg)、 ジイソプロピルエチルアミン(0.696 mL)、メチルアミン  塩酸塩(165 mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド（11.8 mL）の混合物に、ヘキサフルオロりん酸  2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム (464 mg)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物に氷水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=100:0〜10:1)により精製し、白色固体(190 mg)を得た。得られた白色固体(190 mg)とジオキサン（5.00 mL）の混合物に、塩化水素 (4Mジオキサン溶液、5.00 mL)を加え、室温にて終夜攪拌し、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣(158 mg)を得た。得られた残渣(43.0 mg)とジクロロメタン（2.69 mL）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(0.116 mL)、塩化ブチリル(0.021 mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=10:0〜10:1）により精製を行った。得られた残渣をジイソプロピルエーテル:ジエチルエーテルで洗浄し、3-[2-(ブチリルアミノ)エチル]-6-クロロ-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド (35.0 mg)を白色固体として得た。【０１７３】
実施例３８
tert-ブチル [2-(2-カルバモイル-5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]カーバメート (1.72 g)とジオキサン（15.0 mL）の混合物に、塩化水素 (4Mジオキサン溶液、15.0 mL)を加え、室温にて3時間攪拌した。析出した固体をろ取して、減圧下乾燥し、黄色固体(1.15 g)を得た。得られた黄色固体(100 mg)と、 ジイソプロピルエチルアミン(0.317 mL)、3,3,3-トリフルオロプロピオン酸(0.065 mL)及びアセトニトリル（5.00 mL）の混合物に、ヘキサフルオロりん酸  2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム (211 mg)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=100:0〜10:1)により精製し、5-メトキシ-3-{2-[(3,3,3-トリフルオロプロパノイル)アミノ]エチル}-1H-インドール-2-カルボキサミド (90.0 mg)を得た。【０１７４】
実施例５６
3-(2-アセトアミドエチル)-6-フルオロ-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸 (2.11 g)、 ジイソプロピルエチルアミン(6.14 mL)、メチルアミン  塩酸塩(1.45 g)及びN,N-ジメチルホルムアミド（42.2 mL）の混合物に、ヘキサフルオロりん酸  2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム (6.82 g) を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、更にクロロホルム:メタノール(10:1)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=100:0〜10:1)により精製し、3-(2-アセトアミドエチル)-6-フルオロ-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド (1.64 g)を得た。
先に得られた3-(2-アセトアミドエチル)-6-フルオロ-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.46 g)を、加温したエタノール(18 mL)に溶解し、室温まで冷却した後、室温にて3日間撹拌した。析出した固体をろ取して、減圧下、50℃で終夜乾燥し、3-(2-アセトアミドエチル)-6-フルオロ-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.00 g)を無色結晶として得た。【０１７５】
実施例５７
3-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-6-フルオロ-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸 (2.48 g)、メチルアミン  塩酸塩(2.54 g)、ジイソプロピルエチルアミン(9.00 mL)、及びN,N-ジメチルホルムアミド（49.6 mL）の混合物に、ヘキサフルオロりん酸  2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム (8.57 g) を加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、更にクロロホルム:メタノール(10:1)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=100:0〜10:1)により精製し、3-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-6-フルオロ-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド (1.42 g)を得た。
先に得られた3-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-6-フルオロ-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.24 g)を、加温したエタノール(23 mL)に溶解し、室温まで冷却した後、室温にて3日間撹拌した。析出した固体をろ取して、減圧下、50℃で終夜乾燥し、3-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-6-フルオロ-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(932 mg)を得た。【０１７６】
実施例化合物の構造を表１６〜表２５に、物理化学的データ及び製造法を表２６〜２９にそれぞれ示す。
【０１７７】
【表６】
2014010602.tif 000027
【０１７８】
【表７】
2014010602.tif 000028
【０１７９】
【表８】
2014010602.tif 000029
【０１８０】
【表９】
2014010602.tif 000030
【０１８１】
【表１０】
2014010602.tif 000031
【０１８２】
【表１１】
2014010602.tif 000032
【０１８３】
【表１２】
2014010602.tif 000033
【０１８４】
【表１３】
2014010602.tif 000034
【０１８５】
【表１４】
2014010602.tif 000035
【０１８６】
【表１５】
2014010602.tif 000036
【０１８７】
【表１６】
2014010602.tif 000037
【０１８８】
【表１７】
2014010602.tif 000038
【０１８９】
【表１８】
2014010602.tif 000039
【０１９０】
【表１９】
2014010602.tif 000040
【０１９１】
【表２０】
2014010602.tif 000041
【０１９２】
【表２１】
2014010602.tif 000042
【０１９３】
【表２２】
2014010602.tif 000043
【０１９４】
【表２３】
2014010602.tif 000044
【０１９５】
【表２４】
2014010602.tif 000045
【０１９６】
【表２５】
2014010602.tif 000046
【０１９７】
【表２６】
2014010602.tif 000047
【０１９８】
【表２７】
2014010602.tif 000048
【０１９９】
【表２８】
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【０２００】
【表２９】
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【０２０１】
また、表３０〜表３４に、式（Ｉ）の化合物の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例に記載の方法、及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に製造することができる。【０２０２】
【表３０】
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【０２０３】
【表３１】
2014010602.tif 000052
【０２０４】
【表３２】
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【０２０５】
【表３３】
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【０２０６】
【表３４】
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【産業上の利用可能性】
【０２０７】
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、末梢性のMT1及び／又はMT2受容体アゴニストとして作用する化合物であり、尿失禁の治療用途における有効投与量投与時に睡眠作用を示さないことから、尿失禁に対する作用と中枢神経系疾患に対する作用とを分離することが可能となり、泌尿器疾患、ある態様としては、下部尿路症状、別の態様としては、蓄尿症状、また別の態様としては、尿失禁、さらに別の態様としては、腹圧性尿失禁等の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として使用できる。
【国際調査報告】
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