(57)【要約】  本発明の目的は、経口投与できる抗ＨＣＶ剤として有用な化合物を提供することにある。本発明は、式（１）で表される化合物またはその製薬上許容されうる塩に関する。この化合物は抗ＨＣＶ活性を有し、医薬として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表される化合物またはその製薬上許容されうる塩。
【化４１８】
2014027696.tif 000422
〔式中、Ｒは、水素原子および下記式（２）で表される基から選択され、
【化４１９】
2014027696.tif 000423
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキルであり、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−６アルキルおよびアリールから選択され、
Ｒ３は、水素原子およびＣ１−６アルキルから選択され
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり、
２個のＸは、それぞれ同一又は異なって、ハロゲン原子である。〕
【請求項２】
下記式（１´）で表される、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容されうる塩。
【化４２０】
2014027696.tif 000424
〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、請求項１と同義である。〕
【請求項３】
２個のＸが、同一にフッ素原子である、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬上許容されうる塩。
【請求項４】
Ｒ１がｎ-ブチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容されうる塩。
【請求項５】
Ｒ４が、メチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容されうる塩。
【請求項６】
Ｒが、下記式（２）で表される基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容されうる塩。
【化４２１】
2014027696.tif 000425
〔式中、Ｒ２は、請求項１と同義である。〕
【請求項７】
Ｒ２が、メチルである、請求項６に記載の化合物またはその製薬上許容されうる塩。
【請求項８】
化合物が、下記式（１ａ）で表される（Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４−ブトキシ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−１２，１２−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エチル）−ノナデカ−４−エン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステルである、請求項６記載の化合物またはその製薬上許容されうる塩。
【化４２２】
2014027696.tif 000426
【請求項９】
Ｒが、水素原子である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容されうる塩。
【請求項１０】
Ｒ３が、水素原子またはメチルである、請求項９に記載の化合物またはその製薬上許容されうる塩。
【請求項１１】
化合物が、下記式（１ｂ）および（１ｃ）で表される、（Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４−ブトキシ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−１２，１２−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エチル）−ノナデカ−４−エン酸および（Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４−ブトキシ−フェニル）−１−カルボキシ−エチルカルバモイル］−１２，１２−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エチル）−ノナデカ−４−エン酸から選択される、請求項９記載の化合物またはその製薬上許容されうる塩。
【化４２３】
2014027696.tif 000427
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬上許容されうる塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬上許容されうる塩を有効成分とする、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の予防及び／又は治療剤。
【請求項１４】
Ｃ型肝炎ウイルス感染症がＣ型肝炎である、請求項１３に記載の予防及び／又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ＨＣＶ作用を有する経口投与可能な新規ビリジオファンジン誘導体、及びそれを有効成分として含有する医薬組成物、特にＣ型肝炎ウイルス感染症の予防又は治療剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（以下、ＨＣＶとも称する）の感染者は世界中で約１〜２億人、日本国内では１５０万〜２００万人程度と推測されている。これらの感染者の約５０％が慢性肝炎に移行し、そのうち約２０％が感染後３０年以上たって肝硬変や肝癌を発症する。肝癌の原因の約９０％はＣ型肝炎であると言われている。日本国内では、毎年２万人以上の患者がＨＣＶ感染に伴う肝癌により死亡している。【０００３】
ＨＣＶは、フラビウイルス科のヘパチウイルス（Hepacivirus）属に分類される、１本鎖RNAウイルスであり、コア蛋白、エンベロープ蛋白およびRNAで構成される直径55〜65nmの粒子である。この粒子は、ヒトの肝細胞に吸着、侵入したあと脱殻し、RNAを放出する。肝細胞内で、ウイルス自身が持つRNA依存性RNAポリメラーゼによってmRNAおよびウイルス遺伝子RNAの複製が合成される。mRNAの情報によって、ウイルスの構造蛋白やプロテアーゼ、ヘリカーゼ、RNAポリメラーゼなどが作られ、ウイルス粒子が形成され、ゴルジ装置を通って細胞膜に達し、肝細胞外へ放出され、ウイルスは増殖していく。
ＨＣＶは、いまだ明らかでない原因により宿主の免疫機構を回避するため、免疫機構の発達した成人に感染した場合でも持続感染が成立することが多い。持続感染は、慢性肝炎、肝硬変、肝癌へと進行し、手術により摘出しても、非癌部で引き続き起こる炎症のため、肝癌が再発する患者が多いことも知られている。【０００４】
現在、ＨＣＶ排除の有効な治療法としてインターフェロン（注射剤）とリバビリン(経口剤)での併用療法が主であるが、今後は種々なウイルスの阻害様式をもつ化合物の組み合わせの治療に向かっていくことが考えられている。
臨床試験においてHCVウイルスをターゲットにした、プロテアーゼ阻害剤、ウイルスの核酸合成を阻害する核酸・非核酸ポリメラーゼ阻害剤、NS5A阻害剤など種々の作用機序を持つ薬剤を組み合わせた臨床試験が実施されており、治療成績の高い臨床結果が徐々に報告され始めてきている。これらの知見からも、将来のＣ型肝炎の治療は、ＨＩＶ治療と同様に、異なる阻害様式を有する薬剤を複数組み合わせる治療方法が確立されてくるものと考えられる。【０００５】
複数の薬剤をＣ型肝炎の患者へ投与するにあたり、注射剤との組み合わせよりも、経口投与できる薬剤との組み合わせができる方が、医療現場においてのニーズがより高いと考えられる。
また、経口投与が可能な薬剤で治療できれば、患者の入院は不要になり、通院での治療が可能になってくることから患者の負担は大きく軽減され、さらに、通院治療は入院治療に比べて医療費の削減にも大きく貢献することができるものと考えられる。【０００６】
我々は、以前に、Viridiofungin（ビリジオファンジン）誘導体（特許文献１及び２）、例えば、以下の式：
【化１】
2014027696.tif 000002
で表される化合物が、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の複製阻害活性を有し、セリンパルミトイル転移酵素（ＳＰＴ）阻害というユニークな作用機序を持ち（特許文献３）、ＨＣＶ感染症の治療剤として有用であることを見出した。なお、上記化合物の効率的な合成法およびそれに用いられる中間体が特許文献４に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第2004/071503号
【特許文献２】国際公開第2005/005372号
【特許文献３】国際公開第2006/016657号
【特許文献４】国際公開第2006/088071号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、上記化合物は、ラットにおける経口投与時のバイオアベイラビリティーが１％以下と低いことが見出され、生体に投与する際の剤形は、注射剤とせざるを得なかった。錠剤、カプセル剤などとして、経口投与できれば、通院が不要になるなど、より簡便に投与でき、また、他の薬剤との組み合わせもより行いやすくなり、より多くの患者に有用な薬剤を提供できる。
本発明は、このような状況を鑑みてなされたものであり、その目的は、経口投与できる抗ＨＣＶ剤として有用な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、抗ＨＣＶ活性を維持または向上させつつ、経口投与に適した化合物の開発を目的として上記化合物の構造変換を重ねた結果、下記式（１）で表されるビリジオファンジン誘導体またはその製薬上許容されうる塩が、優れた抗ＨＣＶ活性を有し、医薬として有用であることを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、下記式（１）で表される化合物またはその製薬上許容されうる塩に関する。
【化２】
2014027696.tif 000003
〔式中、Ｒは、水素原子および下記式（２）で表される基から選択され、
【化３】
2014027696.tif 000004
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキルであり、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−６アルキルおよびアリールから選択され、
Ｒ３は、水素原子およびＣ１−６アルキルから選択され
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり、
２個のＸは、それぞれ同一又は異なって、ハロゲン原子である。〕【００１０】
本発明は、また、上記式（１）の化合物又はその製薬上許容されうる塩を有効成分とする医薬組成物、特に、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の予防及び／又は治療剤に関する。【００１１】
本発明は、また、上記式（１）の化合物又はその製薬上許容されうる塩を有効成分として使用する、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の予防及び／又は治療方法にも関する。
本発明は、また、医薬組成物、特に、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の予防及び／又は治療剤を製造するための上記式（１）の化合物又はその製薬上許容されうる塩の使用にも関する。
【発明の効果】
【００１２】
前記式（１）で表される化合物またはその製薬上許容されうる塩（以下、「本発明の化合物」ともいう）は、抗ＨＣＶ剤としての標的臓器である肝臓において、充分な薬効濃度を維持できるような、経口吸収性を示す。また、本発明の化合物は、シトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）の阻害作用が低減されており、薬物相互作用のリスクが小さく、医薬としてより使いやすい安全な薬物として使用できる。なお、ＣＹＰ阻害については、特にＴＤＩ（Time Dependent Inhibition；基質が代謝を受けて更にＣＹＰの阻害能が強くなる現象）が、他の薬物の代謝に大きな影響を与える重要な因子となるが（Drug metabolism and pharmacokinetics 20(1), 23-25, 2005-02-28）、本発明の化合物は、基質をインキュベーションしない時と基質をインキュベーション後とのＣＹＰ阻害値の比が小さく、ＴＤＩが起きにくい、安全性の高い化合物といえる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】プロドラッグ化合物No.6808755のラット経口投与後の肝臓中における代謝産物濃度及びその抗レプリコン活性のIC50値を示す図である。グラフ中の、実線及び破線はそれぞれ代謝産物No.5514403及びNo.5526064の濃度を示し、黒及び灰点の点線はそれぞれ代謝産物No.5514403及びNo.5526064のIC50値を示す。プロドラッグ化合物No.6808755の化学構造式も併記する。
【図２】プロドラッグ化合物No.6809532のラット経口投与後の肝臓中における代謝産物濃度及びその抗レプリコン活性のIC50値を示す図である。グラフ中の、実線及び破線はそれぞれ代謝産物No.5514403及びNo.5526064の濃度を示し、黒及び灰点の点線はそれぞれ代謝産物No.5514403及びNo.5526064のIC50値を示す。プロドラッグ化合物No.6809532の化学構造式も併記する。
【図３】プロドラッグ化合物No.6811559のラット経口投与後の肝臓中における代謝産物濃度及びその抗レプリコン活性のIC50値を示す図である。グラフ中の、実線及び破線はそれぞれ代謝産物No.5514403及びNo.5526064の濃度を示し、黒及び灰点の点線はそれぞれ代謝産物No.5514403及びNo.5526064のIC50値を示す。プロドラッグ化合物No.6811559の化学構造式を併記する。
【図４】プロドラッグ化合物No.6808755の代謝経路を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明において、「Ｃ１−１０アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖状及び分岐鎖状のアルキル基を意味する。具体例としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、ｎ−ヘプチル、５−メチルヘキシル、１，１−ジメチルペンチル、ｎ−オクチル、５−メチルヘプチル、２，３−ジメチルヘキシル、ｎ−ノニル、７−メチルオクチル、５−エチルヘプチル、ｎ−デシル、８−メチルノニル、５，５−ジメチルオクチル、４−エチル−６−メチルヘプチル等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状及び分岐鎖状のアルキル基を意味する。具体例としては、Ｃ１−１０アルキルの具体例として挙げたもののうち、炭素数が１〜６のものを挙げることができる。
「アリール」とは、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基を意味する。具体例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００１５】
前記式（１）のＲは、水素原子および下記式（２）で表される基から選択される。
【化４】
2014027696.tif 000005
〔式中、Ｒ２は、前記で定義されたとおりである。〕
Ｒが水素原子である化合物またはその製薬上許容されうる塩は、生体内において抗ＨＣＶ活性などの薬理活性を発現する化合物に位置づけられる。また、Ｒが式（２）で表される基である化合物またはその製薬上許容されうる塩を合成する際の、中間体としても利用できる。
Ｒが式（２）で表される基である化合物またはその製薬上許容されうる塩は、生体内でＲが水素原子である化合物またはその製薬上許容されうる塩に変換されるプロドラッグに位置づけられる。
【００１６】
式（１）のＲ１は、Ｃ１−１０アルキル、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルなどであり、さらに好ましくはｎ−ブチルである。
【００１７】
式（１）のＲ２は、水素原子、Ｃ１−６アルキルおよびアリールから選択される。Ｃ１−６アルキルとして、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルなどが挙げられ、さらに好ましくはメチルが挙げられる。アリールとして、好ましくはフェニル及び１−ナフチルが挙げられる。好ましいＲ２として、水素原子、メチル等が挙げられる。
【００１８】
式（１）のＲ３は、水素原子及びＣ１−６アルキルから選択される。Ｃ１−６アルキルとして、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチルなどが挙げられ、さらに好ましくはメチルが挙げられる。好ましいＲ３として、水素原子、メチル等が挙げられる。
【００１９】
式（１）のＲ４は、Ｃ１−６アルキル、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチルなどであり、さらに好ましくはメチルである。
【００２０】
式（１）の２個のＸは、それぞれ同一又は異なって、ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子などであり、２個のＸが同一であるのが好ましく、２個のＸが同一にフッ素原子であるのがさらに好ましい。
【００２１】
式（１）で表される化合物及びその製薬上許容されうる塩は、少なくとも１個の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体やラセミ化合物の形態で存在し得る。
式（１）で表される化合物及びその製薬上許容されうる塩として、下記式（１´）で表される化合物またはその製薬上許容されうる塩が好ましい。
【化５】
2014027696.tif 000006
〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、前記で定義されたとおりである。〕
【００２２】
式（１）で表される化合物及びその製薬上許容されうる塩として、下記式（１ａ）で表される（Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４−ブトキシ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−１２，１２−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エチル）−ノナデカ−４−エン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル又はその製薬上許容されうる塩が挙げられる。
【化６】
2014027696.tif 000007
【００２３】
あるいは、式（１）で表される化合物及びその製薬上許容されうる塩として、下記式（１ｂ）および（１ｃ）で表される、（Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４−ブトキシ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−１２，１２−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エチル）−ノナデカ−４−エン酸および（Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４−ブトキシ−フェニル）−１−カルボキシ−エチルカルバモイル］−１２，１２−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エチル）−ノナデカ−４−エン酸から選択される化合物またはその製薬上許容されうる塩が挙げられる。
【化７】
2014027696.tif 000008
【００２４】
式（１）で表される化合物の製薬上許容される塩としては、製薬上許容されるものであれば特に限定されず、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸などの鉱酸との塩；酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ショウノウスルホン酸などの有機酸との塩；ナトリウム、カリウム、カルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属などとの塩などを挙げることができる。
【００２５】
本発明の化合物は、例えば、以下の一般製法−１により合成することができる。
【００２６】
一般製法−１
【化８】
2014027696.tif 000009
【００２７】
上記の一般製法−１において、Ｇａは、酸素原子または硫黄原子であり、好ましくは硫黄原子である。ｎは、０または１の整数であり、好ましくは０である。Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、同一または異なってそれぞれ、水素原子、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニルである。Ｒｅは、Ｃ１−６アルキルであり、好ましくは分岐鎖状のＣ３−５アルキルである。Ｚは、酸素原子または硫黄原子であり、好ましくは硫黄原子である。Ｘａは、ハロゲン原子であり、好ましくは、塩素原子または臭素原子である。Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、は先に定義した通りである。
【００２８】
工程１−１
工程１−１は、化合物１−１のカルボキシを−ＣＯＢ（Ｂは、ハロゲン原子、メトキシメチルアミノ、１−イミダゾリル、フェニルチオなどの脱離基を表す）に変換する工程（工程１−１ａ）および、−ＣＯＢをさらに−ＣＯｎ−ヘプチルに変換する工程（工程１−１ｂ）から構成される。
【００２９】
工程１−１ａ
化合物１−１は、市販されている化合物（例えば、商品名：アゼラン酸モノメチルエステル、東京化成社製）であり、これを反応に不活性な溶媒中、もしくは反応によっては無溶媒で、０．００１〜１当量、好ましくは０．００５〜０．１当量のN,N-ジメチルホルムアミドの存在下、１当量から大過剰、好ましくは１〜３当量のオキザリルジクロリドまたはチオニルクロリド、オキシ塩化リンなどの塩素化剤、フッ化シアヌルなどのフッ素化剤といったハロゲン化剤、カルボジイミダゾールなどのイミダゾリル化剤、メトキシメチルアミンなどのアミンとアミド化剤による反応を行うことや、ピバロイルクロリド、アセチルクロリドなどの酸ハロゲン化剤、フェニルチオールなどのチオール化剤と反応させることにより、化合物１−１のカルボキシを−ＣＯＢに変換することができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルムなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもトルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレンが好ましい。反応は、−７８〜１００℃、好ましくは４０〜８０℃の間の温度で行われ通常３０分間から１０時間で終了する。アミド化剤としては、後述する工程１−６における縮合剤を、同様に用いることができる。
【００３０】
工程１−１ｂ
工程１−１ａで得られる化合物１−１のカルボキシが−ＣＯＢに変換された化合物を、反応に不活性な溶媒中、必要に応じて０．０００１〜１当量好ましくは０．００１〜０．０１当量の触媒の存在下に、１〜１０当量、好ましくは１〜２当量の、ｎ−ヘプチルマグネシウムブロミド、ｎ−ヘプチルマグネシウムヨージドなどグリニャール試薬またはｎ−ヘプチルリチウムと反応させることにより、−ＣＯＢが−ＣＯｎ−ヘプチルに変換された化合物１−２を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、トルエン、シクロヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンが好ましい。反応は、−７８〜１００℃、好ましくは−７８〜０℃の間の温度で行われ通常２０分間から５時間で終了する。触媒としては、例えば銅化合物やカドミウム化合物、鉄化合物、コバルト化合物、亜鉛化合物が用いられ、中でも塩化銅、トリス（２，４−ペンタジオナト）鉄（ＩＩＩ）が好ましい。
【００３１】
工程１−２
工程１−１ｂで得られる化合物１−２を反応に不活性な溶媒中、０．１〜５当量、好ましくは１〜２当量の酸触媒の存在下に、１〜１０当量、好ましくは１〜２当量の化合物１−２ａ、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、１，２−エタンジチオール、１，３−プロパンジチオール、好ましくは１，２−エタンジチオールと反応させることにより、カルボニルが保護された化合物１−３を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもベンゼン、トルエン、塩化メチレンが好ましい。反応は、−１０〜９０℃、好ましくは−５〜２５℃の間の温度で行われ、通常１時間から２０時間で終了する。酸触媒としては、例えばメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ピリジニウムパラトルエンスルホネート、希塩酸、希硫酸、酢酸、トリフルオロボランジエチルエーテル錯体、塩化トリメチルシラン、酸化アルミニウム、四塩化チタン、塩化銅、アジピン酸、酸化セレン、塩化ルテニウム、イオン交換樹脂が用いられ、中でもトルエンスルホン酸、ピリジニウムパラトルエンスルホネート、トリフルオロボランジエチルエーテル錯体が好ましい。
【００３２】
工程１−３
工程１−２で得られる化合物１−３を反応に不活性な溶媒中、ハロゲン化剤と反応させることにより、化合物１−２のカルボニルが２個のハロゲン原子に変換された化合物１−４を得ることができる。以下、ハロゲン原子ごとに製法を述べる。
【００３３】
Ｘがフッ素原子である場合、１〜５０当量、好ましくは５〜２５当量のフッ素化剤、例えばフッ化水素ピリジン錯体、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミン（石川試薬）、三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、好ましくはフッ化水素ピリジン錯体が使用される。また、１〜１０当量、好ましくは１〜２当量の臭素化剤、例えば１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロモスクシイミド（ＮＢＳ）、好ましくはＮ−ブロモスクシイミドを共存させてもよく、共存させるのが好ましい。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもベンゼン、トルエン、塩化メチレンが好ましい。反応は、−７８〜３０℃、好ましくは−７８〜０℃の間の温度で行われ、通常１時間から１２時間で終了する。
【００３４】
Ｘが塩素原子である場合、反応に不活性な溶媒中、例えば、２〜５当量、好ましくは２〜４当量の塩化水銀が使用される。反応は、−５０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃の間の温度で行われる。
または、反応に不活性な溶媒中、２〜１０当量、好ましくは４〜５当量の反応促進剤の存在下に、２〜５当量、好ましくは２〜４当量の塩素化剤、例えば、Ｎ−クロロスクシイミド、五塩化リンを使用することもできる。反応は、０〜１００℃、好ましくは０〜４０℃の間の温度で行われる。反応促進剤としては、例えば塩化水銀、ヨウ化メチルなどが使用される。
いずれが使用される場合も、反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも塩化メチレン、トルエンが好ましい。反応は、通常１時間から１２時間で終了する。
【００３５】
Ｘが臭素原子である場合、例えば、１〜５０当量、好ましくは５〜２０当量の臭素が使用される。また、１〜５当量、好ましくは１〜２当量の、塩化水銀を共存させてもよく、共存させるのが好ましい。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも塩化メチレンが好ましい。反応は、−５０〜１００℃、好ましくは０〜２０℃の間の温度で行われ、通常１時間から１２時間で終了する。
【００３６】
Ｘがヨウ素原子である場合、１〜１０当量、好ましくは１〜２当量の塩化アセチルの存在下に、例えば、１〜２０当量、好ましくは１．５〜５当量のヨウ素化剤が使用される。また、反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもアセトニトリルが好ましい。反応は、０〜１００℃、好ましくは８０〜９０℃の間の温度で行われ、通常１時間から１２時間で終了する。ヨウ素化剤としては、例えばヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムが使用され、好ましくはヨウ化ナトリウムが使用される。
Ｘがヨウ素原子である化合物１−４は、反応に不活性な溶媒中、１〜１０当量、好ましくは１〜２当量の塩基、および１〜１５当量、好ましくは２〜６当量のヒドラゾン化剤の存在下、化合物１−２のカルボニルを、１〜３０当量、好ましくは１〜５当量のヨウ素化剤で直接２個のヨウ素原子に変換することにより合成することもできる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン用いることができ、好ましくはトリエチルアミンが使用される。ヒドラゾン化剤としては、例えばｔ−ブトキシカルボニルヒドラジン、モノメチルヒドラジン、無置換のヒドラジン、好ましくは無置換のヒドラジンが使用される。ヒドラジンは無水物でも水和物でもよいが、水和物が好ましい。ヨウ素化剤としては、１，３−ジヨード−５，５´−ジメチル ヒダントイン （ＤＩＨ）、Ｎ−ヨードスクシイミド（ＮＩＳ）、好ましくはヨウ素が使用される。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、プロパノールなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもエタノールが好ましい。反応は、通常１時間から１２時間で終了する。
【００３７】
工程１−４
工程１−３で得られる化合物１−４を反応に不活性な溶媒中、１〜２当量、好ましくは１〜１．５当量の還元剤と反応させることにより化合物１−５を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエンが好ましい。反応は、−１００〜−３０℃、好ましくは−８０〜−６０℃の間の温度で行われ、通常３０分間から４時間で終了する。還元剤としては、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、リチウムボランテトラヒドリド、水素化トリ（ｓ−ブチル）ホウ素リチウム、水素化トリ（ｓ−ブチル）ホウ素カリウム、水素化トリエチルホウ素リチウムが用いられ、中でも水素化ジイソブチルアルミニウムが好ましい。
【００３８】
工程１−５
工程１−４で得られる化合物１−５を反応に不活性な溶媒中、１〜２０当量、好ましくは１〜２．５当量の塩基の存在下に、１〜５当量、好ましくは１〜２．５当量のマロン酸と反応させることにより化合物１−６を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルムなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもベンゼン、トルエン、ベンゼンとＤＭＦの混合物、トルエンとＤＭＦの混合物が好ましい。反応は、４０〜１５０℃の間の温度、好ましくは７０〜１１０℃の間の温度で行われ通常１時間から３０時間で終了する。塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロウンデセン、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシドが用いられ、中でもトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
【００３９】
工程１−６
工程１−５で得られる化合物１−６を反応に不活性な溶媒中、触媒量〜５当量、好ましくは０．０１〜０．５当量の塩基と、１当量から１０当量、好ましくは１〜１．３当量の縮合剤存在下に、１〜３当量、好ましくは１〜１．２当量のキラル素子である化合物１−６ａと反応させることにより化合物１−７を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルムなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもトルエン、塩化メチレンが好ましい。反応は、０〜５０℃、好ましくは０〜３０℃の間の温度で行われ、通常３０分間から５０時間で終了する。塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが用いられ、中でもトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンが好ましい。縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣまたはＷＳＣＩと略すことがある）およびその塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）などを単独で、あるいはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢｔ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯｂｔ）などを組み合わせて用いることができ、中でも１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩が好ましい。化合物１−６ａとしては、（ＲもしくはＳ）−４−アルキルもしくは４，４−ジアルキル、５−アルキルもしくは５，５−ジアルキルもしくはそれらの組み合わせからなるオキサゾリジン−２−チオン、（ＲもしくはＳ）−４−アルキルもしくは４，４−ジアルキル、５−アルキルもしくは５，５−ジアルキルもしくはそれらの組み合わせからなるオキサゾリジン−２−オンなどを用いることができ、中でも（Ｓ）−４−イソプロピル−５，５−ジフェニルオキサゾリジン−２−オン−および（Ｓ）−４−イソプロピル−５，５−ジフェニルオキサゾリジン−２−チオンが好ましい。
【００４０】
工程１−７
工程１−６で得られる化合物１−７を反応に不活性な溶媒中、１〜５当量、好ましくは１〜１．５当量の塩基の存在下に、１〜３当量、好ましくは１〜２当量の化合物１−７ａと反応させることにより化合物１−８を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもテトラヒドロフラン、トルエンが好ましい。反応は、−７８〜０℃、好ましくは−７８〜−２５℃の間の温度で行われ、通常３０分間から１０時間で終了する。塩基としては、例えばリチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドなどが用いられ、リチウムヘキサメチルジシラジドが好ましい。本工程は、塩化リチウムの非存在下または存在下で進行するが、塩化リチウムの存在下では、得られる化合物１−７の立体選択性が高い。このため、本工程は、化合物１−７に対して１〜５当量、好ましくは２〜４当量の塩化リチウムの存在下で進行させるのが好ましい。
【００４１】
工程１−８
工程１−７で得られる化合物１−８および１〜５当量、好ましくは１〜２当量の化合物１−８ａを反応に不活性な溶媒に溶解し、溶媒を留去して得られる混合物を加熱することにより、化合物１−９を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも塩化メチレンが好ましい。加熱は、３０〜１００℃、好ましくは４０〜６０℃の間の温度で行われ、通常１２時間から５日間で終了する。
なお、化合物１−８ａのＲ３が水素原子である場合、−Ｏ−Ｒ３を−Ｏ−Ｒｅ（ここで、好ましいＲｅは、ｔ−ブチルである）に変換することにより、カルボキシを保護してから工程１−８に付してもよい。カルボキシの保護方法は、″Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene(著), 1999, Wiley-Interscience″に記載されている方法を利用できる。−Ｏ−Ｒｅから−Ｏ−Ｒ３への変換は、例えば、工程１−９に付すことで、行うことができる。
【００４２】
工程１−９
工程１−８で得られる化合物１−９を３級カルボキシの脱保護剤によって脱保護することにより化合物１Ｂを得ることができる。この時の反応条件は、３級カルボキシの保護基の種類により適宜選択されるが、以下の条件が好ましい。化合物１−８を反応に不活性な溶媒中、１〜１０００当量、好ましくは３００〜７００当量の酸と反応させることにより化合物１Ｂを得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、ｎ−トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、水などを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも塩化メチレンが好ましい。反応は、−２０〜９０℃の間の温度、好ましくは０〜３０℃の間の温度で行われ、通常１５分間から２４時間で終了する。酸としては、例えばトリフルオロ酢酸（TFA）,トリフルオロ酢酸無水物 （TFAA）、ギ酸、酢酸、塩酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロボランジエチルエーテル錯体などが用いられ、中でもトリフルオロ酢酸が好ましい。
化合物１Ｂは、プロドラッグである化合物１Ａをヒトおよびラット等の哺乳類に投与した時、生体内で生成する薬理活性成分であるが、同時に、工程１−１０に示す通り、化合物１Ａを合成するための中間体としても利用できる。
【００４３】
工程１−１０
工程１−９で得られる化合物１Ｂを反応に不活性な溶媒中、１〜１００当量、好ましくは１〜２０当量の塩基の存在下に、１〜５当量、好ましくは１〜３当量の化合物２ａと反応させることにより化合物１Ａを得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルアセタミド、ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが用いられ、中でも炭酸水素ナトリウムが好ましい。反応は、０〜１００℃、好ましくは１０〜３５℃の間の温度で行われ、通常１時間から２４時間で終了する。また、反応を促進させるために、１〜３当量、好ましくは１〜２当量のヨウ化ナトリウムを共存させてもよく、共存させるのが好ましい。
【００４４】
工程１−１１
工程１−９で得られる、Ｒ３がＣ１−６アルキルである化合物１Ｂを反応に不活性な溶媒中、水の存在下に、１〜２０当量、好ましくは４〜８当量の塩基と反応させることにより化合物１Ｃを得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水などを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも含水アセトニトリルが好ましい。塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが用いられ、中でもトリエチルアミンが好ましい。反応は、０〜１００℃、好ましくは３０〜７０℃の間の温度で行われ、通常１時間から１５時間で終了する。また、反応を促進させるために、１０〜５０当量、好ましくは１５〜３０当量の臭化リチウムを共存させてもよく、共存させるのが好ましい。
化合物１Ｃは、式化合物１Ｂの主要代謝物であり、化合物１Ｂとほぼ同等の抗ＨＣＶ活性を有するが、同時に、化合物１Ａおよび１Ｂを合成するための中間体としても利用できる。例えば、化合物１Ｃを、通常のエステル化反応に付すことで、Ｒ３がＣ１−６アルキルである化合物１Ｂを得ることができる。この際、化合物１Ｃの３級のカルボキシを保護した後に、２級のカルボキシをエステル化し、さらに３級のカルボキシを脱保護して、Ｒ３がＣ１−６アルキルである化合物１Ｂを得てもよい。通常のエステル化反応としては、例えばＴＭＳジアゾメタンとの反応、酸触媒または縮合剤を用いたＣ１−６アルコールとの脱水縮合反応、カルボン酸ハロゲン化物への変換後の塩基存在下でのＣ１−６アルキルアルコールとの反応、および塩基存在下でのハロゲン化Ｃ１−６アルキルまたはトシル化Ｃ１−６アルキルとの反応などが挙げられる。
また、Ｒ３がＣ１−６アルキルの場合、化合物１Ａを、工程１−１１に付すことにより、Ｒ３が水素原子である化合物１Ａを得ることができる。
さらに、化合物１Ｃを、工程１−１０に付すことで、Ｒ３が水素原子である化合物１Ａを得ることができる。この際、化合物１Ｃの２級のカルボキシを保護した後に、３級のカルボキシを化合物２ａと反応させ、さらに２級のカルボキシを脱保護して、Ｒ３が水素原子である化合物１Ａを得てもよい。保護および脱保護の反応条件として、″Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (著), 1999, Wiley-Interscience″に記載されている条件を用いることができる。
【００４５】
工程１−７で使用される化合物１−７ａは、例えば、以下の一般製法−２により合成することができる。
【００４６】
一般製法−２
【化９】
2014027696.tif 000010
【００４７】
上記式中、ｍは、０または１の整数を示し、好ましくは１を示す。Ｘｂは、ハロゲン原子または脱離基を示し、好ましくは臭素原子を示す。Ｒｅ、Ｒ４は、先に定義した通りである。
【００４８】
工程２−１
化合物２−１を反応に不活性な溶媒中、１〜５当量、好ましくは１〜２当量の塩基の存在下に、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量の化合物２−１ａと反応させることにより化合物２−２を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｎ−ヘキサンまたはこれらを混合して用いるのが好ましい。反応は、−１００〜５０℃、好ましくは−８０〜３０℃の間の温度で行われ、通常１０分間から２４時間で終了する。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどが用いられ、中でもｎ−ブチルリチウムが好ましい。化合物２−１ａは市販品として入手できる。また、化合物２−１は、特許文献４（国際公開第2006/088071号）における一般製法−４中の化合物４−３、例えば、実施例４中の化合物１７として開示されている。
【００４９】
工程２−２
工程２−１で得られる化合物２−２を反応に不活性な溶媒中、水の存在下、１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量のヨウ素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、ビストリフルオロアセトキシヨードベンゼン、亜塩素酸ナトリウム、オルトヨードキシ安息香酸などの酸化剤またはヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化メチルなどのアルキル化剤と反応させることにより化合物１−７ａを得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、エタノール、メタノール、プロパノール、アセトン、アセトニトリルなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもアセトン、アセトニトリルが好ましい。反応は、−６０〜３０℃、好ましくは−３０〜０℃の間の温度で行われ、通常１５分間から５時間で終了する。酸化剤としては、例えばヨウ素またはＮ−ブロモコハク酸イミドが好ましく、アルキル化剤としては、ヨウ化メチルが好ましい。また、Ｎ−ブロモコハク酸イミドを反応に用いる場合は、１〜２０当量、好ましくは１〜５当量のルチジンおよび硝酸銀を反応に添加してもよい。
【００５０】
工程１−８で使用される化合物１−８ａは、例えば、以下の一般製法−３により合成することができる。
【００５１】
一般製法−３
【化１０】
2014027696.tif 000011
【００５２】
上記式中、ＲｆはＣ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルを示し、好ましくはｔ−ブチルを示す。Ｘｃは、ハロゲン原子を示し、好ましくはヨウ素原子を示す。Ｒ１、Ｒ３は、先に定義した通りである。
【００５３】
工程３−１
化合物３−１を反応に不活性な溶媒中、１〜１０当量、好ましくは１〜１．５当量の塩基の存在下に、１〜１０当量、好ましくは１〜２当量の化合物３−１ａと反応させることにより化合物３−２を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。反応は、０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃の間の温度で行われ、通常１時間から４８時間で終了する。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが用いられ、中でも炭酸カリウムが好ましい。化合物３−１は、例えば市販されている（N-BOC-L-チロシン、和光純薬社製）。または、化合物３−１は、チロシンから容易に合成することもでき、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどの適当な保護基でアミノを保護することにより得ることができる。この時の反応条件としては、″Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene(著), 1999, Wiley-Interscience″に記載されている保護の条件が用いられる。
【００５４】
工程３−２
工程３−１で得られる化合物３−２を反応に不活性な溶媒中、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量の酸を用いて、アミノの脱保護を行うことにより化合物１−８ａを得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも酢酸エチル、テトラヒドロフランが好ましい。反応は、−１００〜５０℃、好ましくは−８０〜３０℃の間の温度で行われる。酸としては、例えばトリフルオロ酢酸、塩化水素などが挙げられ、好ましくは、塩化水素が挙げられる。また、″Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene(著), 1999, Wiley-Interscience″に記載されている、アミノの脱保護の条件を用いることもできる。
【００５５】
工程１−１０で使用される化合物２ａは、例えば一般製法−４により合成することができる。また、Ｒ２がメチルであり、Ｘａが塩素原子または臭素原子である化合物２ａは、市販の４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（東京化成）または、４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（Apollo Scientific Ltd.）を購入可能である。
【００５６】
一般製法−４
【化１１】
2014027696.tif 000012
【００５７】
上記式中、Ｒ２、Ｘａは、先に定義した通りである。
【００５８】
工程４−１
化合物４−１を反応に不活性な溶媒中、１〜２当量、好ましくは１〜１．２当量の塩基の存在下に、１〜２当量、好ましくは１〜１．２当量のホスゲン等価体と反応させることにより化合物４−２を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えば例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、エタノール、メタノール、プロパノール、アセトン、アセトニトリルなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも塩化メチレンが好ましい。反応は、−３０〜１５０℃、好ましくは０〜４０℃の間の温度で行われ、通常１時間から２４時間で終了する。塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピラジンなどが用いられ、中でもピリジンが好ましい。ホスゲン等価体としては、例えばホスゲン、カルボニルジイミダゾールなどが挙げられる。化合物４−１は市販されているか、公知の方法により容易に合成可能である。
【００５９】
工程４−２
工程４−１で得られる化合物４−２を反応に不活性な溶媒中、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量のハロゲン化剤と反応させることにより化合物２ａを得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも塩化メチレンが好ましい。反応は、−３０〜１００℃、好ましくは−１０〜０℃の間の温度で行われ、通常１時間から１２時間で終了する。ハロゲン化剤としては、例えばＮ−クロロスクシイミド、Ｎ−ブロモスクシイミド、Ｎ−ヨードクシイミドなどが用いられる。必要に応じて、０．０５〜０．１当量のアゾイソブチロニトリル、ベンジオルパーオキシドなど、好ましくはアゾイソブチロニトリルを、触媒として共存させることができる。
【００６０】
本発明の化合物は、医薬として使用することができ、特に、優れた抗ＨＣＶ活性を有しているので、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、とりわけＣ型肝炎の予防及び／又は治療に使用することができる。
すなわち、本発明は、本発明の化合物を有効成分とする医薬組成物、特に、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の予防及び／又は治療剤に関する。
【００６１】
抗ＨＣＶ活性を計る指標としては、抗レプリコン活性のIC50値を用いることができる。レプリコンアッセイは、Ｃ型肝炎ウイルスのインビトロRNA複製系であり、細胞レベルでＨＣＶの増殖能を予測するアッセイ系である。ＨＣＶはインビトロ細胞培養系が無いために、これまでは、抗ＨＣＶ薬の評価をするにあたり他の近縁ウイルスを用いた代替ウイルスアッセイ法を用いなければならなかった。近年、LohmannらによりＨＣＶの非構造領域部分を用いてインビトロでＨＣＶの複製を観測することが可能になったことにより（V. Lohmann et al, Science: 285, 110−113, 1999）、レプリコンアッセイ法によって抗ＨＣＶ薬の評価系が容易となった。オリジナルの方法はHCV−RNA数をポリメラーゼ連鎖反応法（PCR）で検出するものであるが、その代わりの方法としてＨＣＶ遺伝子中にレポーター遺伝子を導入する方法が一般的であり、より効率的なアッセイ法として評価に利用されている。
レポーター遺伝子としては、例えば、ホタル由来のルシフェラーゼ遺伝子を導入したものを用いることができる。具体的には、Kriegerらの方法（N. Krieger et al., J. Virology: 75, 4614−24, 2001）に従い、ＨＣＶ遺伝子のInternal Ribosome Entry Site（IRES）の直下にネオマイシン耐性遺伝子と融合する形でルシフェラーゼ遺伝子を導入する。インビトロで当該RNAを合成後、エレクトロポレーション法等により適当な細胞に導入して、ホタル・ルシフェラーゼＨＣＶレプリコン細胞を得る。この細胞を96穴プレートのwellに蒔き、希釈した被検物質を加えて数日間培養する。次に基質を加えて、プレートリーダーでルミネッセンスを測定する。細胞未添加の値をバックグランドとして全ての値から差し引き、被検物質未添加の値を阻害０％として、被検物質のIC50（50%阻害濃度）を算出することができる。
このレプリコンアッセイ系は、ＨＣＶの細胞内における複製過程を忠実に再現していると考えられ、ＨＣＶの複製を阻害する化合物の同定に有用なcell-basedアッセイ系である。
【００６２】
本明細書において「Ｃ型肝炎ウイルス感染症の治療」という用語は、本発明の医薬組成物を被験者に投与することによって、ＨＣＶを消滅あるいは軽減させること、さらなるＨＣＶの広がりを抑制すること、ＨＣＶの感染による症状を軽減することを意味する。ＨＣＶの感染による症状としては、Ｃ型肝炎、肝硬変、肝繊維化、肝癌などが挙げられる。
【００６３】
上記医薬組成物に含まれる有効成分としての本発明の化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、例えば、０．１〜９９．５重量％、好ましくは０．５〜９０重量％である。
なお、上記医薬組成物には、有効成分として、本発明の化合物以外にも、抗ＨＣＶ活性などを有する成分を含有してもよい。
【００６４】
本発明の化合物を、常法に従って主薬として、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤などの医薬の製剤技術分野において通常使用し得る既知の補助剤を用いて製剤化することができる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸などの賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤；乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖などの崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤；グリセリン、澱粉などの保湿剤；澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などの吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコールなどの潤沢剤などが例示できる。
【００６５】
さらに錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばグルコース、乳糖、カカオバター、澱粉、硬化植物油、カオリン、タルクなどの賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤；ラミナラン寒天などの崩壊剤などが例示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリドなどを挙げることができる。注射剤として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野で慣用されているものをすべて使用でき、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコース、あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを添加してもよい。さらに必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を含有することもできる。
【００６６】
本発明の医薬組成物は投与単位形態で投与することが好ましい。また、本発明の医薬組成物は経口投与することができるが、この投与経路に特に制限されるわけではなく、組織内投与（皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与など）、局所投与（経皮投与など）又は経直腸的に投与することもできる。上記医薬組成物は、これらの投与方法に適した剤型で投与されることは当然である。
【００６７】
本発明の化合物を医薬として投与する場合、抗ウイルス剤としての用量は、年齢、体重などの患者の状態、投与経路、病気の性質と程度などを考慮した上で調整することが望ましいが、通常は、ヒトについては、成人に対して本発明の化合物の有効成分量として、一日当たり、０．１〜２０００mgの範囲である。上記範囲未満の用量で足りる場合もあるが、逆に上記範囲を超える用量を必要とする場合もある。多量に投与するときは、一日数回に分割して投与することが望ましい。
【００６８】
上記経口投与は、固形、粉末又は液状の用量単位で行うことができ、例えば、末剤、散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、ドロップ剤、舌下剤、その他の剤型などにより行うことができる。
【００６９】
上記組織内投与は、例えば、溶液や懸濁剤などの皮下、筋肉内又は静脈内注射用の液状用量単位形態を用いることによって行うことができる。これらのものは、本発明の化合物の一定量を、例えば、水性や油性の媒体などの注射目的に適合する非毒性の液状担体に懸濁又は溶解し、ついで上記懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造される。
【００７０】
上記局所投与（経皮投与など）は、例えば、液剤、クリーム剤、粉末剤、ペースト剤、ゲル剤、軟膏剤などの外用製剤の形態を用いることによって行うことができる。これらのものは、本発明の化合物の一定量を、外用製剤の目的に適合する香料、着色料、充填剤、界面活性剤、保湿剤、皮膚軟化剤、ゲル化剤、担体、保存剤、安定剤などのうちの一種以上と組み合わせることにより製造される。
【００７１】
上記経直腸的投与は、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩の一定量を、例えば、パルミチン酸ミリスチルエステルなどの高級エステル類、ポリエチレングリコール、カカオ脂、これらの混合物などからなる低融点固体に混入した座剤などを用いて行うことができる。
【００７２】
上記投与は、例えば、溶液や懸濁剤などの皮下、筋肉内又は静脈内注射用の液状用量単位形態を用いることによって行うことができる。これらのものは、本発明の化合物の一定量を、例えば、水性や油性の媒体などの注射の目的に適合する非毒性の液状担体に懸濁又は溶解し、ついで上記懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造される。
【実施例】
【００７３】
以下、実施例（製造例及び試験例）に基づいて、本発明の態様をより具体的に説明する。【００７４】
以下の製造例（合成例）において、1H-ＮＭＲ解析は、JEOL社製 JNM-EX270（270 MHz）、JEOL社製 JNM-GSX400（400 MHz）、Varian社製 400-MR(400MHz)、1H-ＮＭＲデータはｐｐｍ（parts per million, δ）で示し、サンプル溶媒からのデューテリウムロック信号を参照した。
また、質量スペクトルデータは、waters社製 MS Auto Purification System（一般名：FuractionLynx)及び、Finningan社製 AQA を用いて測定した。LCMS測定におけるHPLCの条件は移動層A液アセトニトリル（0.05%トリフルオロ酢酸（TFA）含有）、移動層B：蒸留水（0.05%TFA含有）（溶媒はいずれも和光純薬から販売されている製品を利用）でA:B=10:90；0分からA:B=95:5；3.5分、A:B=10:90；4.5分までグラジェントの系を用いて流速は４mL/分、カラムはSunfire C18, 5μM,φ4.6mmｘ50mmを使用した。
化合物の物性に応じて(1)から(4)までのグラジェントの系を使用して分析を行った。
(1)  A:B=30:70；0分からA:B=98:2；5分までグラジェントの系
(2)  A:B=40:60；0分からA:B=98:2；5分までグラジェントの系
(3)  A:B=60:40；0分からA:B=98:2；5分までグラジェントの系
(4)  A:B=60:40；0分からA:B=98:2；10分までグラジェントの系【００７５】
また、精製におけるHPLCの条件は次のとおりである。
検出装置: Otuka Electronics Photal MCPD-3600, カラム: Tosoh ODS-80TS (20 X 250 mm)
移動層: アセトニトリル-蒸留水 (0.05% TFA含有), 流速: 15mL/分
グラジェント条件: 0分(50% アセトニトリル)→0.5分(50%)→1分(70%)→18分(98%)→20分(98%)→21分(50%)
また、Biotageによる精製あるいはSP1による精製と表現がある場合、Biotage社のSP1&trade; FLASH精製システム（PART No. SP1-B2AO）にて専用カートリッジ（シリカゲル）を用いて自動精製を行った。
市販の試薬を用いる場合、蒸留、再結晶等の前処理を行わずにそのまま反応に用いた。反応溶媒は市販のものを用いる場合は、脱水のものを用いた。
また、すべての化学反応は窒素あるいはアルゴン雰囲気下で実施し、特に指示の無い場合は室温下で行った。溶媒の留去は、特に記載がない限り、減圧下で行った。【００７６】
（製造例）化合物No.5514403、No.5526064、No. 6808755
表題化合物を以下の合成スキームに基づき製造した。
【化１２】
2014027696.tif 000013
【００７７】
工程B-1
窒素雰囲気下、東京化成から市販されているアゼライン酸モノメチルエステル (6.70 g, 33.1 mmol)をトルエン (60 mL)に溶解し、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF、 25.6 μＬ, 0.331 mmol)を加え、60℃まで加温した。60℃のままオギザリルクロライド(2.94 mL, 34.8 mmol）をトルエン (7.0 mL)に溶解したものを10分間かけて滴下し、滴下終了後、60℃で2.0時間攪拌した。トルエンとオギザリルクロライドを減圧下にて留去した後に、テトラヒドロフラン(THF, 67 mL)を加え、溶媒留去した。窒素雰囲気下、この粗生成物を THF (50 mL)に溶解し、トリス(2,4-ペンタジオナト)鉄(III)(Fe(acac)3, 0.585g, 0.166 mmol)を加え、-40℃に冷却した後にn-ヘプチルマグネシウムブロミド(1M THF溶液中, 36.4 mL, 36.4 mmol)をTHF (30 mL)にて希釈したものを1時間かけて滴下した。滴下終了後、-40℃にて1.5時間攪拌した。反応溶液に 0.5M 塩酸水溶液 (40 mL)を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで洗浄し、有機層を合わせて水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層をろ過、溶媒留去後、得られた残渣をSP1 (SiO2カートリッジ, 10% 酢酸エチル/n-ヘキサン, Rf = 0.2)で精製し、9-オキソ-ヘキサデカン酸 メチル エステル(No.4984860)(7.33 g, 78% 収率)を得た。【００７８】
化合物No.4984860の物理化学的性状
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.21-1.37 (14H, m), 1.50-1.75 (6H, m), 2.30 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.40 (4H, t, J = 7.6 Hz), 3.63 (3H, s).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 285 (M+H)；Rt 2.28分. 【００７９】
工程B-2
窒素雰囲気下、9-オキソ-ヘキサデカン酸 メチル エステル(No.4984860) (2.39g, 8.40 mmol)をジクロロメタン(47 mL)に溶解し、0℃に冷却した。0℃のまま1,2-エタンジチオール (840 μＬ, 10.1 mmol）、ボロントリフルオリド−エチルエーテルコンプレックス(1.24 mL, 10.1 mmol)を順次加え、0℃で5分間、室温で2時間攪拌した。反応溶液に水を加え反応を停止し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層をろ過、溶媒留去後、得られた残渣をSP1 (SiO2カートリッジ, 5.0% 酢酸エチル/ n-ヘキサン, Rf = 0.5)で精製し、8-(2-ヘプチル-[1,3]ジチオラン-2-イル)-オクタン酸 メチル エステル(No.5553355) (2.57 g, 85% 収率)を得た。【００８０】
化合物No.5553355の物理化学的性状
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.25-1.37 (14H, m), 1.39-1.51 (4H, m), 1.58-1.67 (2H, m), 1.87-1.91 (4H, m), 2.30 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.26 (4H, s), 3.66 (3H, s). 
ESI(LC/MS positive mode) m/z 361 (M+H)；Rt 2.85分. 【００８１】
工程B-3
窒素雰囲気下、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(2.04 g, 7.13 mmol)をジクロロメタン(DCM, 70 mL)に溶解し、−78℃に冷却した。−78℃のまま70%ピリジン・フッ化水素錯体(4.07 g, 143 mmol) を加え、その後8-(2-ヘプチル-[1,3]-ジチオラン-2-イル)オクタン酸 メチル エステル(No.5553355)  (2.57 g, 7.13 mmol)のジクロロメタン溶液(30 mL)を滴下し、−40℃で2時間攪拌した。反応溶液に水を加え反応を停止し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層をろ過、溶媒留去後、得られた残渣をSP1 (SiO2カートリッジ, 5.0% 酢酸エチル/ n-ヘキサン, Rf = 0.5)で精製し、9,9-ジフルオロヘキサデカン酸 メチル エステル(No.6804231) (990 mg, 45% 収率)を得た。【００８２】
化合物No.6804231の物理化学的性状
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.18-1.29 (14H, m), 1.33-1.42 (4H, m), 1.52-1.59 (2H, m), 1.65-1.78 (4H, m), 2.23 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.60 (3H, s). 【００８３】
工程B-4a
窒素雰囲気下、9,9-ジフルオロ-ヘキサデカン酸 メチル エステル(No.6804231) (990 mg, 3.23 mmol)をトルエン(14 mL)に溶解し、−78℃に冷却した。−78℃のまま水素化ジイソブチルアルミニウム (DIBAlH, 1.5M トルエン溶液中, 2.59 mL, 3.88 mmol) をトルエン(3.8 mL)で希釈した溶液を滴下し、−78℃で2.0時間攪拌した。反応溶液にメタノール(0.86 mL)を加え、−78℃で10分間撹拌して反応を停止し、さらに飽和ロッシェル塩水溶液(4.0 mL)、水(12 mL)を加えて0℃にて1時間撹拌した。不溶物をろ過、ジクロロメタンで洗浄後、ろ液をジクロロメタンで抽出、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、有機層をろ過し、ジクロロメタンを留去し、粗生成物の9,9-ジフルオロ-ヘキサデカナール(No.6893452)を得た。【００８４】
工程B-4b
工程B-4aで得た粗生成物の9,9-ジフルオロ-ヘキサデカナール(No.6893452)をトルエン溶媒が残ったまま窒素雰囲気下にし、室温にてトリエチルアミン(TEA)(811 μL, 5.82 mmol)を添加した後、マロン酸(605 mg, 5.81 mmol)をDMF(0.932 mL)に溶解した溶液を順次加えて、90℃にて19時間撹拌した。室温まで冷却した後に、30%リン酸二水素ナトリウム水溶液(8.8 mL)を加えた後、酢酸エチル(17.6 mL)で抽出した。有機層を水で洗浄した。水層は酢酸エチルにて再度抽出した後、合わせた有機層を水、飽和食塩水の順で、再度洗浄した。有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、溶媒を留去した。
得られた残渣はアセトニトリル(9.0 mL)、n-ヘキサン(9.0 mL)、5.0%炭酸水素ナトリウム水溶液(9.0 mL)を加えて、室温にて2分間撹拌後、分配操作を行った。最上層のヘキサン層は除去し、残ったアセトニトリル層および水層を合わせてn-ヘキサン(9.0 mL)で洗浄し、再度ヘキサン層を除去した。その後、pH4.0になるまで0.5Mクエン酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層をろ過、溶媒留去後、502.7 mgの(E)-11,11-ジフルオロ-オクタデカ-3-エン酸(No.6893453)を得た。【００８５】
化合物No.6893453の物理化学的性状
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.23-1.50 (18H, m), 1.73-1.85 (4H, m), 2.04 (2H, q, J = 13.2, 6.6 Hz), 3.07 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.48-5.63 (2H, m). 【００８６】
工程B-5
窒素雰囲気下、工程B-4で得られた(E)-11,11-ジフルオロ-オクタデカ-3-エン酸(No.6893453 )(502.7 mg, 1.58 mmol)、市販試薬の(S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-オキサゾリジン-2-チオン(469.5 mg, 1.58 mmol)をジクロロメタン(7.5 mL)に溶解し、0℃に冷却した。0℃のままN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(4-DMAP)(19.3 mg, 0.158 mmol) と1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(WSCl) (393.4 mg, 2.05 mmol)を順次加え、0℃で2分間、室温で19時間攪拌した。反応溶液に10%リン酸二水素ナトリウム水溶液(9.0 mL)と酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層をろ過、溶媒留去後、得られた残渣をSP1 (SiO2カートリッジ, 10% 酢酸エチル/ n-ヘキサン, Rf = 0.6)で精製し、(E)-11,11-ジフルオロ-1-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-イル)-オクタデカ-3-エン-1-オン(No.5547308) (647.9 mg, 3工程, 34%収率)を得た。【００８７】
化合物No.5547308の物理化学的性状
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.78 (3H, d, J = 7.1 Hz), 0.85 (3H, d, J = 7.1 Hz), 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.22-1.36 (14H, m), 1.38-1.49 (4H, m), 1.72-1.85 (4H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 1.99-2.06 (1H, m), 3.84 (1H, dd, J = 17.3, 5.5 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 17.3, 5.5 Hz), 5.42 (1H, dd, J = 15.4, 5.5 Hz), 5.49 (1H, dd, J = 15.4, 5.5 Hz), 6.59 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.25-7.36 (6H, m), 7.40-7.48 (4H, m).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 598 (M+H)；Rt 3.87分. 【００８８】
工程B-6
塩化リチウム (21.6 mg, 0.51 mmol)を減圧下ヒートガンで加熱乾燥し、窒素雰囲気下(E)-11,11-ジフルオロ-1-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-イル)-オクタデカ-3-エン-1-オン(No.5547308) (101.4 mg, 0.170 mmol)のTHF (2.03 mL)溶液を室温で加え、均一になるまで攪拌後、ドライアイス-アセトン溶液の冷却バスを用いて反応容器を-78℃に冷却し、リチウムヘキサメチルジシラジド(LiHMDS, 1 M THF溶液中, 0.220 mL, 0.220 mmol)を加え1時間攪拌した。この反応混合物に4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステル (47.9 mg, 0.254 mmol)のTHF (1.32 mL)溶液を反応溶液の内温が−60℃以上にあがらないように滴下速度を調節して添加し、更に1.5時間攪拌した。反応混合物に酢酸 (26.6 μL, 0.465 mmol)を加え冷却バスをはずし、飽和塩化アンモニウム水溶液(0.49 mL)、水(0.49 mL)、酢酸エチル(5.3 mL)を加え室温まで昇温した。酢酸エチルで抽出後、水層を酢酸エチルで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層をろ過、溶媒留去後、得られた残渣をSP1 (SiO2カートリッジ, 17% 酢酸エチル/ n-ヘキサン, Rf = 0.25)で精製し、(E)-(2S,3S)-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-2-オキソ-5,5-ジフェニル-チアゾリジン-3-カルボニル)-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(No.5552816) (81.2 mg, 61% 収率)を得た。【００８９】
化合物No.5552816の物理化学的性状
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.73 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.80 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.11 (1H, dt, J = 14.3, 4.9 Hz), 1.24-1.45 (18H, m), 1.47 (9H, s), 1.70-1.83 (5H, m), 1.97-2.05 (3H, m), 3.08-3.14 (4H, m), 3.20-3.26 (1H, m), 3.50 (1H, s), 5.57 (1H, dd, J = 15.4, 9.3 Hz), 5.67 (1H, d, J = 3.8 Hz), 5.88-5.95 (1H, m), 6.14 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.25-7.29 (2H, m), 7.34 (4H, t, J = 7.7 Hz), 7.42-7.46 (2H, m), 7.48-7.51 (2H, m).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 786 (M+H)；Rt 3.95分. 【００９０】
工程B-7
(E)-(2S,3S)-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-2-オキソ-5,5-ジフェニル-チアゾリジン-3-カルボニル)-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(No.5552816) (17.0 mg, 0.0216 mmol)と(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステル(8.2 mg, 0.0324 mmol)をジクロロメタンに溶解し、溶媒の留去を行った。得られた混合物を50℃で2.5日間撹拌し、室温まで冷却した後、残渣を分取TLC (33% 酢酸エチル/ n-ヘキサン, Rf = 0.6)で精製し、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(No.5552820) (13.9 mg, 87% 収率)を得た。【００９１】
化合物No.5552820の物理化学的性状
ESI(LC/MS positive mode) m/z 740 (M+H)；Rt 2.93分. 【００９２】
工程B-8
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(No.5552820) (13.9 mg, 0.0188 mmol)をジクロロメタン (2.1 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(TFA, 0.7 mL)を加えた。室温で16時間攪拌し、溶媒の留去をおこなった。残渣にジクロロメタンを加え、再度溶媒留去をおこない、この操作を2回繰り返した。続いてHPLCにて精製し(0.05%TFA入り水‐0.05%TFA入りアセトニトリル)、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸(No.5514403) (5.6 mg, 44% 収率, 白色粉末)を得た。【００９３】
化合物No.5514403の物理化学的性状
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.22-1.54 (20H, m), 1.67-1.85 (7H, m), 1.92-2.10 (3H, m), 2.88 (1H, dd, J = 14.3, 9.3 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 14.3, 4.9 Hz), 3.22 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.24 (3H, s), 3.38-3.44 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.61-4.67 (1H, m), 5.45-5.59 (2H, m), 6.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.22 (0.7H, d, J = 7.7 Hz, H-D交換の為、積分値は0.7Hとして観測)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 684 (M+H)；Rt 2.48分.  【００９４】
工程B-9
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸（No.5526064）
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸 (No. 5514403, 100mg, 0.142mmol)をアセトニトリル (1.0mL)に溶解した後、室温にて水 (0.005mL, 0.278mmol)、トリエチルアミン(0.118mL, 0.847mmol)、及び無水臭化リチウム (244mg, 2.81mmol)を順次加えた。50℃にて11.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、分取HPLCにて精製し、表題化合物を51.1mg (0.07629mmol, 54% 収率)得た。【００９５】
化合物No.5526064の物理化学的性状
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.20-1.57 (20H, m), 1.64-1.87 (7H, m), 1.90-2.01 (2H, m), 2.06 (1H, dt, J = 13.7, 7.7 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 14.3, 9.4 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 14.3, 4.9 Hz), 3.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.23 (3H, s), 3.36-3.47 (2H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.63 (1H, dd, J = 9.4, 4.9 Hz), 5.48 (1H, dd, J = 15.4, 8.8 Hz), 5.56 (1H, dd, J = 15.4, 6.1 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 670 (M+H)；Rt 2.33分【００９６】
工程B-10
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸 5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメチル エステル（No. 6808755）
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸(No.5514403, 50 mg, 0.0731 mmol)、ヨウ化ナトリウム (16.4 mg, 0.110 mmol)、炭酸水素ナトリウム (7.4 mg, 0.877mmol)とDMF (1 mL)の混合物に市販の4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン (15.9 μL, 0.145 mmol)を室温で加え、そのまま22時間攪拌を行った。原料消失をLCMSで確認後、反応溶液をシリンジフィルターでろ過し、そのまま分取HPLCにより精製を行った。精製したフラクションを凍結乾燥し、黄色油状の表題化合物を得た(48mg, 83% 収率)。【００９７】
化合物No. 6808755の物理化学的性状
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.98 (3H, t, J = 9.5 Hz), 1.25-1.36 (14H, m), 1.39-1.55 (6H, m), 1.63 (1H, td, J = 9.3, 4.7 Hz), 1.70-1.85 (6H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.86 (1H, dd, J = 13.9, 9.5 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 13.9, 5.1 Hz), 3.18 (3H, s), 3.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.32-3.37 (1H, m), 3.45 (1H, td, J = 9.7, 4.4 Hz), 3.70 (3H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.60-4.66 (1H, m), 4.83 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.95 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.42-5.57 (2H, m), 6.79 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.24 (1H, d, J = 7.9 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 796 (M+H)；Rt 1.22分.【００９８】
4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステル
表題化合物を以下の合成スキームに基づき製造した。
【化１３】
2014027696.tif 000014
【００９９】
出発原料の[1,3]ジチアン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルは特許文献４（国際公開第2006/088071号）の実施例４中の化合物１７として開示されている。
[1,3]ジチアン-2-カルボン酸 tert-ブチル エステル (2 g, 9.08 mmol)のTHF (16 mL)溶液を-78 ℃に冷却し n-ブチルリチウム溶液 (1.58 M in Hexane, 8.62 mL, 13.6 mmol)を加えた。1時間撹拌した後、2-ブロモエチルメチルエーテル (1.70 mL, 18.1 mmol)を加えた。-78 ℃で15分間撹拌した後、冷却バスをはずし、室温に徐々に戻しながら室温で16時間攪拌した。原料消失をLCMSで確認後飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層をろ過し、溶媒の留去を行った。得られた残渣をSP1 (SiO2カートリッジ)で精製を行い、2-(2-メトキシ-エチル)-[1,3]ジチアン-2-カルボン酸 tert-ブチル エステル (1.75 g, 69% 収率；)を得た。【０１００】
2-(2-メトキシ-エチル)-[1,3]ジチアン-2-カルボン酸 tert-ブチル エステルの物理化学的性状
ESI(LC/MS positive mode) m/z 279 (M+H)；Rt 2.72分【０１０１】
次いで、2-(2-メトキシ-エチル)-[1,3]ジチアン-2-カルボン酸 tert-ブチル エステル (1.14 g, 4.09 mmol)のアセトン(23 mL)溶液に、水 (1.14 mL)を添加後、-15 ℃に冷却しN-ブロモスクシンイミド (NBS, 4.37 g, 24.6 mmol)を徐々に加えた。30分間撹拌後TLCにより原料消失を確認後、炭酸水素ナトリウム(1.71 g, 20.35 mmol)を水 (9.0 mL)に溶解した溶液を加え、その後、5% チオ硫酸ナトリウム水溶液 (8 mL)を加えた。ジクロロメタンを用いて抽出後、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層をろ過し、溶媒の留去を行った。得られた残渣をSP1(SiO2カートリッジ, 10% 酢酸エチル/ n-ヘキサン, Rf=0.4)で精製し4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステル (550 mg, 72% 収率)を得た。【０１０２】
4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルの物理化学的性状
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 3.04 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.34 (3H, s), 3.70 (2H, t, J = 6.2 Hz).【０１０３】
(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルとその塩酸塩
表題化合物を以下の合成スキームに基づき製造した。
【化１４】
2014027696.tif 000015
【０１０４】
工程ｂ−１
市販の(S)-メチル-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸（12g、40.63 mmol, 1eq）を脱水DMF（30 mL）に溶解し、炭酸カリウム（6.177g, 44.695 mmol, 1.1 eq）と1-ヨードブタン (5.55 mL, 48.756 mmol, 1.2 eq)を加えて40℃で一昼夜攪拌した。室温に冷却して、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で3回、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層をろ過し、溶媒を留去し、残渣をアミノシリカゲルカラムで精製（ジクロロメタンで溶出）し、目的物の(S)-メチル-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-ブトキシフェニル)プロパン酸を白色固体として得た（11.842g, 83% 収率）。【０１０５】
(S)-メチル-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-ブトキシフェニル)プロパン酸の物理化学的性状
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42 (9H, s), 1.44-1.53 (2H, m), 1.70-1.79 (2H, m), 2.94-3.08 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.8Hz), 4.48-4.57 (1H, m), 4.94 (1H, broad d, J = 8.8 Hz), 6.81 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.01 (2H, d, J = 7.2 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 352 (M+H)；Rt 4.15分.【０１０６】
工程ｂ−２ａ
(S)-メチル-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-ブトキシフェニル)プロパン酸  （5.1 g, 14.5 mmol）を酢酸エチル（20 mL）に溶解し、４M 塩化水素（酢酸エチル溶液、6.75 mL）を加え室温で一昼夜攪拌した。生じた白色の析出をろ取し、酢酸エチルで洗浄後に乾燥し、目的物の2-アミノ-3-(4-ブトキシフェニル)プロパン酸 (S)-メチル塩酸塩を白色固体として得た（3.4195 g, 82% 収率）。【０１０７】
2-アミノ-3-(4-ブトキシフェニル)プロパン酸 (S)-メチル塩酸塩の物理化学的性状
1H-NMR (DMSO- d6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.43 (2H, dt, J=15.0, 7.3 Hz), 1.65-1.72 (2H, m), 2.97-3.14 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.94 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.23 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.47 (3H, broad s).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 252 (M+H)；Rt 2.42分.【０１０８】
工程ｂ−２ｂ
2-アミノ-3-(4-ブトキシフェニル)プロパン酸 (S)-メチル塩酸塩を工程B-7の縮合反応で用いる際には、脱塩処理を行ってから使用した。一般的な方法は以下の通りである。まず反応に必要な2-アミノ-3-(4-ブトキシフェニル)プロパン酸 (S)-メチル塩酸塩を秤量後、酢酸エチルを用いて溶解し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、溶媒を留去してから使用した。【０１０９】
（比較例）対照プロドラッグ
表題化合物を以下の合成スキームに基づき製造した。
【化１５】
2014027696.tif 000016
【０１１０】
R=CH3COCH2-の場合：
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸 メトキシカルボニルメチル エステル（No. 6811559）
窒素雰囲気下、化合物No.5514403 (3.95 g, 5.78 mmol)をDMF (60 mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム (582 mg, 6.93 mmol)、ヨウ化ナトリウム(1.30 g, 8.67 mmol)、ブロモ酢酸メチル(1.09 mL, 11.5 mmol)を順次加え、室温で16時間攪拌した。さらに50℃で40分間撹拌した後、反応混合物に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層をろ過、溶媒留去後、得られた残渣をSP1 (SiO2カートリッジ, 50% 酢酸エチル/ n-ヘキサン, Rf = 0.6)で精製し、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸 メトキシカルボニルメチル エステル(No.6811559)(4.20 g, 96% 収率)を得た。【０１１１】
化合物No.6811559の物理化学的性状
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.22-1.37 (14H, m), 1.38-1.53 (6H, m), 1.72-1.84 (7H, m), 1.98-2.09 (3H, m), 3.00 (1H, dd, J = 14.0, 6.9 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 13.7, 5.5 Hz), 3.24 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.28 (3H, s), 3.48-3.57 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.63 (2H, dd, J = 20.1, 15.7 Hz), 4.79-4.84 (2H, m), 5.57-5.70 (2H, m), 6.77-6.82 (3H, m), 7.02 (2H, d, J = 8.2 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 756 (M+H)；Rt 2.62分.【０１１２】
R=-CH3の場合：
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸 メチル エステル（No. 6809532）
化合物No.5514403 (50 mg, 0.073 mmol)をメタノール(0.4 mL)、ベンゼン (1.2 mL)に溶解し、室温でトリメチルシリルジアゾメタン (TMSCHN2) (244 μＬ, 0.146 mmol)を加えた。原料失をLCMSで確認後、溶媒の留去を行い、残渣を分取HPLCにより精製を行った。得られたフラクションを凍結乾燥し、表題化合物(38mg, 75% 収率, 白色粉末)を得た。【０１１３】
化合物No. 6809532の物理化学的性状
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.24-1.38 (14H, m), 1.39-1.55 (6H, m), 1.61 (1H, td, J = 9.5, 4.6 Hz), 1.70-1.85 (6H, m), 1.93-2.00 (2H, m), 2.02-2.09 (1H, m), 2.87 (1H, dd, J = 14.1, 9.3 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 14.3, 5.1 Hz), 3.19-3.22 (4H, m), 3.32-3.36 (1H, m), 3.39-3.44 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.63 (1H, dd, J = 9.3, 4.9 Hz), 5.42-5.58 (2H, m), 6.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 698 (M+H)；Rt 1.25分.【０１１４】
（試験例１）レプリコンアッセイ及び細胞毒性試験【０１１５】
（試験方法）
Kriegerら(N. Krieger et al.、 J. Virology: 75、 4614-24、 2001) の方法に従い、HCV遺伝子のInternal Ribosome Entry Site (IRES) の直下にネオマイシン耐性遺伝子と融合する形でホタル・ルシフェラーゼ遺伝子を導入した。インビトロで当該RNAを合成後、エレクトロポレーション法でHuh7細胞に導入しG418耐性クローンとして単離した。ホタル・ルシフェラーゼHCVレプリコン細胞（Huh3-1）を5％ウシ胎児血清（Hyclone cat. no. SH30071.03）を含むダルベッコMEM（Gibco cat. no. 10569-010）に懸濁し96穴プレートに4500細胞／90μＬ／wellで蒔き、5％CO2、37℃で一夜培養した。20時間後、最終濃度の10倍濃度に調製した化合物をwellあたり10μＬ加え、さらに3日間培養した。
アッセイプレートは2系統用意し、1つは白色プレート、他はクリアープレートでアッセイを行った。
培養終了後、白色プレートはSteady-Glo Luciferase Assay System（Promega cat. no. E2520）によるレプリコンアッセイに用いた。すなわち、wellあたり100μＬの試薬を入れ、3〜4回ピペットで混ぜ、5分間放置後にプレートリーダー(EnVisionTM 2103 Multilabel Reader)にてルミネッセンスを測定した。細胞及び薬剤の両方が未添加時の値をバックグランドとして全ての値から差し引き、薬剤未添加時の値を阻害0％として薬剤のIC50（50%阻害濃度）を算出した。
一方、クリアープレートは細胞毒性試験 (WST-8)に使用し、細胞毒性の測定にはCell counting kit-8（Dojindo cat. no. CK04）を用いた。すなわち、PBS（SIGMA cat. no. D8537）で原液を1/10の濃度に希釈したCell counting kit-8を、培地を廃棄した上述のクリアープレートに100μＬずつ添加し、37℃で30〜60分間保温した。プレートリーダー(EnVisionTM 2103 Multilabel Reader)にて波長460nm、対照波長590nmで吸光度を測定した。細胞及び薬剤の両方が未添加時の値をバックグランドとして全ての値から差し引き、薬剤未添加時の値を阻害0％として薬剤のIC50（50%阻害濃度）を算出した。
アッセイ結果については表１に示した。
【表１】
2014027696.tif 000017
【０１１６】
（試験例２）Rat PK試験
以下のプロトコールにて試験を実施した。
動物: ウィスターラット（Wistar rat） (雄, 7週齢)、
投与経路: p.o. 
投与回数: １日１回
投与期間: 7日間
投与量: 30 mg/kg（１回あたり）
投与液: 0.01%ギ酸/10%DMSO/10%クレモフォアＥＬ（Cremophor EL）溶液
組成: 投与液に溶解した溶液状態で投与
容量: 10 mL/kg
サンプリング部位:肝臓（ドライアイスにて凍結）
サンプリングポイント:  1及び24h (投与7日後)【０１１７】
（解析方法）
LC-MS/MS (API 4000)を用いて、各基準化合物による検量線を作成し、各データポイントにおける活性代謝物No. 5514403及びNo.5526064の濃度を算出した。ラットPK試験の結果は図１〜３に示した。
No.6808755、No.6809532、No.6811559の3種類のプロドラッグ化合物をラットへ経口投与した結果、No.6808755において、プロドラッグ部分が体内で速やかに加水分解されて活性本体No.5514403へ変換され、更にNo.5514403が代謝をうけて、活性代謝物No.5526064も肝臓中に高く暴露していることが確認された（図１）。プロドラッグ化合物No.6808755の代謝経路を図４に示す。
投与24時間後においても、活性本体No.5514403とその活性代謝物No.5526064が100 ng/g以上存在していることが確認されたことから、このNo.6808755については、経口吸収性がよく、且つ、体内でよく活性体へ変換されるプロドラッグ化合物であることが認められる。
一方、No.6809532及びNo.6811559のプロドラッグについては、活性本体のNo.5514403は肝臓中に殆ど存在が確認できず、活性代謝物のNo.5526064のみが、投与24時間後において10 ng/g以下で、存在が確認された（図２及び３）。
この結果から、No.6808755は、No.6809532, No.6811559と比較して、肝臓中に活性薬物が顕著に高く暴露されており、経口投与時、抗HCV効果が充分期待されるNo.5514403のプロドラッグであるといえる。
なお、図１〜３のグラフ中の点線は、活性本体No.5514403とその活性代謝物No.5526064の抗レプリコン活性のIC50値をそれぞれ示しているが、肝臓の比重を1g＝１ｍL相当として、IC50の単位μMをng/gへ変換した。従って、表１のNo.5514403のIC50の0.0006μMは図１〜３では0.48 ng/g、表１のNo.5526064のIC50の0.00215μMは図１〜３では1.44 ng/gとなる。【０１１８】
（試験例３）CYP3A4, CYP2C9阻害実験
以下の実験方法で試験を実施した。【０１１９】
<アッセイ条件>
【表２】
2014027696.tif 000018
【０１２０】
<インキュベーションミックス>
100 mM リン酸バッファー (pH 7.4)
0.1 mg/mL プールドヒト肝ミクロソーム (男女混合、５０ドナーのプール)
<NADPH水溶液>
10 mM NADPH（最終濃度1 mM NADPH）
<代謝物の測定>
インキュベーション後、生成した代謝物の濃度をLC-MS/MS (API4000または5500QTRAP)を用いて測定した。内部標準(IS)としてワルファリンを用い、代謝物標準液を用いて作成した検量線より濃度を算出した。【０１２１】
<アッセイ手順>
(1)  プレインキュベーションなし
96穴ディープウェルプレートに被験物質溶液(x200倍濃度)を2.5 μL加え、インキュベーションミックス442.5 μLを加え、基質溶液 5 μLを加えて混合し、37℃、5分間加温した。ここに10 mM NADPHを50 μLを加えて反応を開始し、37℃、5分間インキュベーションした。インキュベーション終了後インキュベーションミックス100 μLを取り、ISを含むイソプロパノール150 μLに加えて混合した。この混液をマルチスクリーンフィルターに移し、4℃、10分間、500xgにて遠心し、ろ液をLC-MS/MS分析に用いた。
(2)  プレインキュベーションあり
96穴ディープウェルプレートに被験物質溶液(x200倍濃度)を2.5 μL加え、インキュベーションミックス442.5 μLを加え混合し、37℃、5分間加温した。ここに10 mM NADPHを50 μLを加えて37℃、30分間プレインキュベーションした。プレインキュベーション終了後、基質溶液 5 μLを加えて混合し、さらに37℃、5分間インキュベーションして反応させた。反応終了後インキュベーションミックス100 μLを取り、ISを含むイソプロパノール150 μLに加えて混合した。この混液をマルチスクリーンフィルターに移し、4℃、10分間、500xgにて遠心し、ろ液をLC-MS/MS分析に用いた。【０１２２】
<IC50の算出>
DMSO対照群の代謝物生成量を100として、被験物質群における代謝物生成量の阻害率(%)を求め、5濃度の阻害曲線をプロットした。この阻害曲線のフィッティングカーブより50％阻害を示す被験物質濃度(IC50)を求めた。
なお時間依存的阻害（time dependent inhibition;TDI）については、未処理の検体のIC50をプレインキュベーション処理後に測定したIC50値で除して比を求めた。【０１２３】
【表３】
2014027696.tif 000019
【０１２４】
CYP阻害の結果については表２に示したが、CYP阻害のIC50値も大きく、時間依存的阻害値（TDI）の比も小さいことから、これらの化合物の薬物相互作用の懸念は少ないと考えられる。【０１２５】
（参考例１）NA808-プロドラッグ
表題化合物は、以下の一般的合成スキームに従い製造された。
【化１６】
2014027696.tif 000020
【０１２６】
No.4976198 (化合物A’)は、WO2006/08807に記載の方法に従って合成した。No.4935048 (化合物B)はWO2007/000994に記載の製造例２の合成方法に従って合成した。No.4630808(化合物９３)はWO2006/08807に記載の方法に従って合成した。【０１２７】
No.4976198  (化合物A)
(2S,3S)-2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-3-[(E)-8-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-オクタ-1-エニル]-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-tert-ブチル エステル
化合物A’  (2S,3S)-2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-3-[(E)-8-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-オクタ-1-エニル]-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-tert-ブチル エステルの(S)-1-フェニル-エチルアミン塩 (1:1) (35.0g, 46.7mmol)にn-ヘキサン (420mL)と0.5M 硫酸水素カリウム水溶液 (140mL, 70.0mmol)を加えた後、30分間激しく攪拌した。分液ロートに移した後、ヘキサン層を分離した。水層をさらにn-ヘキサン (210mL)で2回抽出した。ヘキサン層を飽和塩化ナトリウム水溶液（210mL）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、n-ヘキサンを減圧留去し、No.4976198 (化合物A)を29.5g (46.9mmol, quant.)得た。【０１２８】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.07 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.90 (9H, s), 1.17-1.70 (22H, m), 1.47 (9H, s), 1.90-2.13 (4H, m), 3.39 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.78 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.93 (4H, s), 5.53 (1H, dd,  J = 15.2, 9.2 Hz), 5.74 (1H, dt,  J = 15.2, 6.5 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 573 (M+H)；Rt 4.63分【０１２９】
No.5327507 (化合物C)
(E)-(2S,3S)-2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル
No.4976198 (化合物A) (29.4g, 46.7mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (700mL)に溶解後、アイスバスにて0℃に冷却した。No.4935048 化合物Ｂ(14.6g, 51.3mmol), Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (32.5mL, 186mmol), O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩 (HATU) (19.5g, 51.3mmol) の順に加えた後、室温にて2時間攪拌した。冷却した0.5M硫酸水素カリウム水溶液(160mL)と水 (960mL)の混合液でクエンチした後、20% 酢酸エチル/n-ヘキサン (470mL)にて抽出した。水層をさらに20% 酢酸エチル/n-ヘキサン(235mL)で3回抽出した。有機層を合わせた後、飽和塩化ナトリウム水溶液（36mL）と水(180mL)の混合液で洗浄した。有機層を分離し、水層をさらに20% 酢酸エチル/n-ヘキサン (100mL)で抽出した。有機層を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、n-ヘキサンを減圧留去し、No.5327507 (化合物C)  (E)-(2S,3S)-2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを42.5g (49.5mmol, quant.)得た。【０１３０】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.89 (3H, t, J = 6.7 Hz), 0.91 (9H, s), 1.20-1.73 (22H, m), 1.45 (9H, s), 1.79-2.10 (4H, m), 1.87 (3H, d, J = 2.4 Hz), 3.00-3.13 (2H, m), 3.18 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.60-3.75 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.93 (4H, s), 4.38 (1H, s), 4.62 (2H, q, J = 2.4 Hz), 4.84 (1H, dd, , J = 13.9, 6.9 Hz) , 5.50 (1H, dd,  J = 15.3, 9.4 Hz), 5.67 (1H, dt,  J = 15.3, 6.7 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 858 (M+H)；Rt 4.80分【０１３１】
No.5217614  (化合物D)
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル
No.5327507 化合物C   (50.8g, 59.2mmol)をアセトニトリル (560mL)に溶解後、0.5M クエン酸水溶液 (249mL, 125mmol)を加えた後、60℃にて2.5時間攪拌した。内温が室温まで戻ったのを確認後、飽和塩化ナトリウム水溶液（51mL）と水(813mL)の混合液を加えた。20% 酢酸エチル/n-ヘキサン (457mL)にて3回抽出した。有機層を合わせた後、飽和塩化ナトリウム水溶液（230mL）にて2回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣をBiotage (シリカゲル, n-ヘキサン/アセトン）にて精製し、No.5217614  (化合物D)  を23.6g(33.7mmol, 57%収率)得た。【０１３２】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.18-1.61 (14H, m), 1.45 (9H, s), 1. 66-1.79 (1H, m), 1.82 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.90-2.08 (3H, m), 2.44 (4H, t, J = 7.4 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 14.1, 9.0 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 14.1, 5.1 Hz), 3.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.47-3.68 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.61 (2H, q, J = 2.3 Hz), 4.64 (1H, dd, , J = 9.0, 5.1 Hz), 5.47 (1H, dd, J = 15.3, 8.9 Hz), 5.59 (1H, dt, J = 15.3, 6.2 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 700 (M+H)；Rt 2.25分【０１３３】
No.5317766 (化合物E)
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-tert-ブチル エステル
No.5217614化合物D  (19.1g, 27.3mmol)をアセトニトリル (287mL)に溶解後、水 (58mL)を加え、アイスバスにて0℃に冷却した。4-アセトアミド-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン1-オキシル (1.17g, 5.49mmol), ジアセトキシヨードベンゼン (18.5g, 57.4mmol)の順に加えた後、アイスバスを取り除いた。室温下5時間攪拌後、0.5M クエン酸水溶液 (146mL)と水（581mL）の混合液を加え、酢酸エチル (720mL)にて2回抽出した。有機層を合わせ、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液 (600mL)にて4回洗浄した。最後に、飽和塩化ナトリウム水溶液（600mL）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒の減圧留去を行った。得られた残渣をBiotage (ジオール, n-ヘキサン/アセトン）にて精製し、No.5317766  (化合物E)を18.8g (26.3mmol, 96%収率)得た。【０１３４】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.18-1.65 (18H, m), 1.44 (9H, s), 1.82 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.92-2.07 (2H, m), 2.44 (4H, t, J = 7.4 Hz), 2.50 (1H, d, J = 6.0 Hz), 2.81 (1H, t, J = 6.0 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 14.0, 8.9 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 14.0, 5.1 Hz), 3.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.72 (3H, s), 4.60 (2H, q, J = 2.3 Hz), 4.63 (1H, dd, J = 8.9, 5.1 Hz), 5.43-5.65 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.10 (2H, d, J = 8.7 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 714 (M+H)；Rt 2.27分【０１３５】
No.5153510 (化合物87)
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸
No.5217614（化合物D)  Dとヨードベンゼンのモル比2  2  混合物 {56.9g, 含有するNo.5217614（化合物D)  Dの量は計算値にて39.6g (55.5mmol)である}をジクロロメタン (341mL)に溶解後、室温にてトリフルオロ酢酸 (341mL)を加えた。3時間攪拌後、減圧濃縮を行った。得られた残渣をBiotage (ジオール, n-ヘキサン/アセトン）にて精製し、表題化合物を32.6g (49.6mmol, 収率89%)得た。【０１３６】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.20-1.42 (14H, m), 1.47-1.62 (4H, m), 1.82 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.92-2.04 (2H, m), 2.44 (4H, t, J = 7.4 Hz), 2.57 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.90 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 14.1, 9.0 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 14.1, 5.1 Hz), 3.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.73 (3H, s), 4.59 (2H, q, J = 2.3 Hz), 4.63 (1H, dd, J = 9.0, 5.1 Hz), 5.44-5.62 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 658 (M+H)；Rt 2.70分【０１３７】
No.5214357(化合物Ｔ)は以下の合成スキームに従い製造された。
【化１７】
2014027696.tif 000021
【０１３８】
第1工程No.5318799(化合物Ｒ)の合成
(E)-(2S,3S)-2-(2-アセトキシ-エチル)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル
No.5217614化合物Ｄ (13.7g, 19.6mmol)をジクロロメタン (274mL)に溶解後、0℃にて無水酢酸 (4.64mL, 49.1mmmol)、トリエチルアミン (2.74mL, 19.7mmol)、及びジメチルアミノピリジン (240mg, 1.96mmol)を加えた。1.5時間攪拌後、水（195mL）でクエンチした後、分液した。水層をジクロロメタン (195mL)にて抽出した。ジクロロメタン層を合わせた後、飽和塩化ナトリウム水溶液（140mL）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒の減圧留去を行った。残渣をBiotage (シリカゲル, n-ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、No.5318799(化合物Ｒ)を11.0g (14.8mmol, 76%収率)得た。【０１３９】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.20-1.38 (14H, m), 1.45 (9H, s), 1.46-1.58 (4H, m), 1.68-1.78 (1H, m), 1.80 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.92-2.08 (3H, m), 1.98 (3H, s), 2.42 (4H, t, J = 7.4 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 14.1, 9.4 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 14.1, 4.9 Hz), 3.19 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.70 (3H, s), 3.92-4.12 (2H, m), 4.60 (2H, q, J = 2.3Hz), 4.64 (1H, dd, J = 9.4, 4.9 Hz), 5.45-5.52 (1H, m), 5.59 (1H, dt, J = 15.3, 6.4 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 7.09 (2H, d, J = 8.5 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 742 (M+H)；Rt 3.33分【０１４０】
第2工程No.5214354（化合物Ｓ）の合成
(E)-(2S,3S)-2-(2-アセトキシ-エチル)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸
No.5318799(化合物Ｒ) (11.4g, 15.4mmol)をギ酸 (229mL)に溶解後、室温にて3時間攪拌した。反応液の減圧濃縮を行った後、酢酸エチル(250mL)に溶解した。1%炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液の6:1混合液 (250mL)にて2回洗浄した後、10%塩化アンモニウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液の6:1混合液 (220mL)にて洗浄した。最後に、飽和塩化ナトリウム水溶液 (100mL)にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒の減圧留去を行った。残渣をBiotage (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール）にて精製し、No.5214354（化合物Ｓ）を10.5g (15.3mmol, 99%収率)得た。【０１４１】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.19-1.38 (14H, m), 1.40-1.58 (4H, m), 1.60-1.71 (1H, m), 1.76-1.84 (3H, m), 1.90-2.03 (2H, m), 1.95 (3H, s), 2.07-2.20 (1H, m), 2.42 (4H, t, J = 7.2 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 14.1, 9.2 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 14.1, 4.9 Hz), 3.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.70 (3H, s), 4.00-4.10 (2H, m), 4.60 (2H, br.q, J = 2.2 Hz), 4.65 (1H, dd, J = 9.2, 4.9 Hz), 5.47 (1H, dd, J = 15.3, 8.8 Hz), 5.56 (1H, dt, J = 15.3, 6.5 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 686 (M+H)；Rt 4.68分【０１４２】
第3工程  No.5214357(化合物Ｔ)の合成
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸カリウム塩・或いはナトリウム塩、若しくはNa塩,  K塩の混合物
No.5214354（化合物Ｓ）(13.6g, 19.8mmol)をメタノール (721mL)に溶解後、室温にて炭酸カリウム (2.69g, 19.5mmol)を加えた。23時間攪拌後、水 (544mL)と飽和塩化ナトリウム水溶液(272mL)を加えた後、酢酸エチル (1088mL)にて抽出した。水層を酢酸エチル (544mL)にて2回抽出した。有機層を合わせた後、飽和塩化ナトリウム水溶液（326mL）で2回洗浄した。無水硫酸ナトリウムでの乾燥、ろ過、溶媒の減圧留去を行った。ここで得た残渣にメタノール (100mL)を加え、減圧濃縮を行った。この「メタノールを加えた後、減圧濃縮を行う」操作をさらに2回行い、残渣を固化させた。メタノール (68mL)を加えた後、室温で1.5時間攪拌した後、不溶物をろ過した。その不溶物（粉末）をメタノール (14mL)にて2回洗浄した。ここで得た粉末を真空ポンプで乾燥し、No.5214357(化合物Ｔ)を10.6g (15.5mmol, 78% 収率)得た。【０１４３】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.19-1.36 (14H, m), 1.45-1.58 (4H, m), 1.70-1.80 (1H, m), 1.82 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.87-2.03 (2H, m), 2.36-2.46 (4H, m), 2.95 (1H, dd, J = 14.1, 8.4 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 14.1, 6.3 Hz), 3.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.43-3.54 (1H, m), 3.57-3.68 (1H, m), 3.69 (3H, s), 4.60 (2H, q, J = 2.3 Hz), 4.64 (1H, dd, J = 8.4, 6.3 Hz), 5.43 (1H, dd, J = 15.3, 7.8 Hz), 5.51 (1H, dt, J = 15.3, 6.5 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 644 (M+H)；Rt 2.68分【０１４４】
No.5447725（化合物G）
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-tert-ブチル エステル
No.5317776（化合物E） (4.06g, 5.69mmol)をメタノール(200mL)、水(20mL)に溶解し、続いて室温にて水酸化リチウム一水和物 (955mg, 22.78mmol)、トリエチルアミン(97.9μL, 0.703mmol)を加えて、50℃にて2時間撹拌した。反応終了後、1M 塩酸にて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、溶媒留去後、ジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(n-ヘキサン：アセトン＝2:1、Rf=0.4)、2.78g (70% 収率)の目的化合物を得た。【０１４５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.12-1.36 (14H, m), 1.42 (9H, s), 1.45-1.60 (4H, m), 1.85 (3H, s), 1.90-2.05 (2H, m), 2.33-2.44 (4H, m), 2.48 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.79 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 13.7, 8.2 Hz), 3.15-3.23 (3H, m), 3.24-3.73 (2H, br.s), 4.56-4.62 (2H, m), 4.76-4.83 (1H, m), 5.44 (1H, dd, J = 14.8, 9.3 Hz), 5.61-5.67 (1H, m), 6.68 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 6.6 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 700 (M+H)；Rt 2.72分【０１４６】
化合物４  （No.5426448）
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-(1-アセトキシ-エチル) エステル
【化１８】
2014027696.tif 000022
【０１４７】
No.5317776（化合物E）(3.19g, 4.47mmol)をジクロロメタン (31.4mL)に溶解後、室温にて酢酸 1-ブロモエチル エステル (3.29g, 19.7mmol、) 、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(2.37mL, 13.6mmol)、及びヨウ化ナトリウム (675mg, 4.50mmol)を加えた。6時間攪拌後、水（20mL）でクエンチした後、ジクロロメタン (30mL)にて抽出した。ジクロロメタン層を飽和塩化ナトリウム水溶液（30mL）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒の減圧留去を行った。残渣をBiotage (シリカゲル, n-ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-(1-アセトキシ-エチル) エステル 1-tert-ブチル エステルを2.88g(3.60mmol, 収率81%, ESI(LC/MS positive mode) m/z 800 (M+H)；Rt 2.40分)得た。【０１４８】
ここで得た化合物 (27.5mg, 0.0344mmol)をギ酸 (1.0mL, 26.5mmol)に溶解後、室温にて16時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣を分取HPLCにて精製し、化合物４  （No.5426448）をジアステレオ混合物として16.7mg (0.0224mmol, 65%収率)得た。【０１４９】
No.5317776（化合物E）はWO2003/014126に記載の方法に従って合成した。
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 9.2 Hz), 1.20-1.38 (14H, m), 1.43 (1.5H, d, J = 5.4 Hz), 1.44 (1.5H, d, J = 5.4 Hz), 1.44-1.58 (4H, m), 1.81 (3H, t, J = 2.4 Hz), 1.97-2.01 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.43 (4H, t, J = 7.4 Hz), 2.61 (0.5H, d, J = 15.8 Hz), 2.65 (0.5H, d, J = 15.8 Hz), 2.87-2.99 (2H, m), 3.08-3.16 (1H, m), 3.20 (0.5H, d, J = 8.8 Hz), 3.22 (0.5H, d, J = 8.8 Hz), 3.72 (3H, s), 4.59-4.68 (3H, m), 5.45-5.62 (2H, m), 6.77-6.83 (1H, m), 6.83-6.88 (2H, m), 7.08-7.12 (2H, m).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 744 (M+H)；Rt 3.08分【０１５０】
化合物17（No.5401485）
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-ジメチルカルバモイルメチル エステル
【化１９】
2014027696.tif 000023
【０１５１】
No.5317776（化合物E）(48.8mg, 0.0684mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (0.64mL)に溶解後、室温にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (14.7μL, 0.0844mmol) 及び市販品2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(7.2μL, 0.0699mmol)を加えた。24時間攪拌後、酢酸エチル (30mL)と水（20mL）を加え抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を分取HPLCにて精製し、(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル] -10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-ターシャリー-ブチルエステル 4-ジメチルカルバモイルメチル エステルを28.0mg (0.0350mmol, 51%収率, ESI(LC/MS positive mode) m/z 799 (M+H)；Rt 3.08分)得た。【０１５２】
ここで得た化合物 (21.2mg, 0.0265mmol)をギ酸 (1.0mL)に溶解後、室温にて24時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣を分取HPLCにて精製し、化合物17を13.7mg (0.0184mmol, 70%収率)得た。
2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミドはAldrich社の市販試薬を使用した(カタログ番号24350-25mL)。【０１５３】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.20-1.35 (14H, m), 1.42-1.57 (4H, m), 1.80 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.91-2.03 (2H, m), 2.42 (4H, t, J = 7.4 Hz), 2.73 (1H, d, J = 15.1 Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 2.93 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.06 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 14.6, 4.7 Hz), 3.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.70 (3H, s), 4.59 (2H, q, J = 2.3 Hz), 4.60-4.67 (1H, m), 4.72 (1H, d, J = 14.9 Hz), 4.86 (1H, d, J = 14.9 Hz), 5.45-5.62 (2H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 743 (M+H)；Rt 2.81分【０１５４】
化合物18  （No.5422038）
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-(5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメチル) エステル
【化２０】
2014027696.tif 000024
【０１５５】
No.5317776（化合物E）(53.3mg, 0.0747mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (0.64mL)に溶解後、室温にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (14μL, 0.0804mmol) , 4-クロロメチル-5-メチル1,3-ジオキソール (14mg, 0.0943mmol), 及びヨウ化ナトリウム (10mg, 0.0667mmol)を加えた。39時間攪拌後、反応液を減圧濃縮後、分取HPLCにて精製し、(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル] -10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-tert-ブチルエステル 4-(5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメチル) エステルを37.8mg (0.0458mmol, 61%収率, ESI(LC/MS positive mode) m/z 826 (M+H)；Rt 3.49分)得た。【０１５６】
ここで得た化合物 (32.8mg, 0.0397mmol)をギ酸 (1.0mL, 26.5mmol)に溶解後、室温にて14時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣を分取HPLCにて精製し、化合物18を23.3mg (0.0303mmol, 収率76%)得た。4-クロロメチル-5-メチル1,3-ジオキソールはAldrich社の市販試薬を使用した（カタログ番号80841-78-7）。【０１５７】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.17-1.38 (14H, m), 1.46-1.58 (4H, m), 1.80 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.90-2.05 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.42 (4H, t, J = 7.2 Hz), 2.62 (1H, d, J = 15.7 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 14.1, 9.0Hz), 2.94 (1H, d, J = 15.7Hz), 3.11 (1H, dd, J = 14.1, 5.1Hz), 3.20 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.70 (3H, s), 4.59 (2H, q, J = 2.3 Hz), 4.64 (1H, dd, J = 9.0, 5.1Hz), 4.86 (2H, d, J = 14.5 Hz), 4.91 (2H, d, J = 14.5 Hz), 5.43-5.60 (2H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 770 (M+H)；Rt 2.51分【０１５８】
化合物19  （No.5422039）
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-(2-モルホリン-4-イル-エチル) エステル
【化２１】
2014027696.tif 000025
【０１５９】
No.5317776（化合物E）(49.4mg, 0.0692mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (0.64mL)に溶解後、室温にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (27μL, 0.155mmol), N-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩 (13mg, 0.0699mmol), 及びヨウ化ナトリウム (10mg, 0.0701mmol)を加えた。22時間攪拌後、外温を50℃に昇温し、20時間攪拌した。反応液をそのまま分取HPLCにて精製し、(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル] -10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸1-tert-ブチルエステル 4-(2-モルホリン-4-イルエチル) エステルを22.8mg (0.0276mmol, 収率40%, ESI(LC/MS positive mode) m/z 828 (M+H)；Rt 3.22分)得た。【０１６０】
ここで得た化合物 (15.0mg, 0.0181mmol)をギ酸 (1.0mL, 26.5mmol)に溶解後、室温にて24時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣を分取HPLCにて精製し、化合物19を10.3mg (0.0134mmol, 74%収率)得た。【０１６１】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.20-1.36 (14H, m), 1.46-1.58 (4H, m), 1.80 (3H, t, J = 2.4 Hz), 1.90-2.05 (2H, m), 2.42 (4H, t, J = 7.2 Hz), 2.73 (1H, d, J = 14.9 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 14.1, 9.0 Hz), 3.08 (1H, d, J = 14.9 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 14.1, 5.1Hz), 3.25-3.50 (6H, m), 3.34 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.71 (3H, s), 3.85-4.07 (4H, m), 4.24-4.34 (1H, m), 4.60 (2H, q, J = 2.4 Hz), 4.61-4.69 (2H, m), 5.44 (1H, dd, J = 15.4, 9.0Hz), 5.57 (1H, dt, J = 15.4, 6.7 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 771 (M+H)；Rt 2.91分【０１６２】
化合物20  （No.5422041）
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-(2-ジメチルアミノ-エチル) エステル
【化２２】
2014027696.tif 000026
【０１６３】
No.5317776（化合物E）(135mg, 0.189mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (1.35mL)に溶解後、室温にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (370μL, 2.12mmol),  2-ジメチルアミノエチル 塩酸塩 (275mg, 1.91mmol), 及びヨウ化ナトリウム (285mg, 1.90mmol)を加えた。50℃にて4時間攪拌した。反応液をそのまま分取HPLCにて精製し、(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル] -10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-tert-ブチルエステル 4-(2-ジメチルアミノ-エチル) エステルを11.8mg (0.0153mmol, 8%収率, ESI(LC/MS positive mode) m/z 786 (M+H)；Rt 2.25分)得た。【０１６４】
ここで得た化合物 (11.8mg, 0.0150mmol)をギ酸 (0.64mL, 17.0mmol)に溶解後、室温にて17時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣を分取HPLCにて精製し、化合物20を6.7mg (0.00919mmol, 収率64%)得た。
2-ジメチルアミノエチル塩酸塩は東京化成社の市販試薬を使用した。(カタログ番号C0106)【０１６５】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.21-1.36 (14H, m), 1.47-1.60 (4H, m), 1.80 (3H, t, J = 2.4 Hz), 2.73 (1H, d, J = 15.1 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 14.1, 9.0 Hz), 3.06 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 14.1, 5.1 Hz), 3.31 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.36-3.42 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.25-4.34 (1H, m), 4.54-4.67 (2H, m), 4.59 (2H, q, J = 2.4 Hz), 5.44 (1H, dd, J = 15.5, 9.0 Hz), 5.56 (1H, dt, J = 15.5, 6.7 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 729 (M+H)；Rt 1.96分【０１６６】
化合物２１  （No.5426450）
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-エチル) エステル
【化２３】
2014027696.tif 000027
【０１６７】
No.5317776（化合物E）(53.5mg, 0.0749mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (1.0mL)に溶解後、室温にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (17.2μL, 0.0988mmol) , 2-クロロ-1-ピペリジン-1-イル-エタノン (14.5mg, 0.0897mmol), 及びヨウ化ナトリウム (11.6mg, 0.0774mmol)を加えた。39時間攪拌後、酢酸エチル (60mL)と水（40mL）を加え抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣をBiotage (シリカゲル, n-ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル] -10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-ターシャリー-ブチルエステル 4-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-エチル) エステルを44.5mg (0.0530mmol, 71%収率, ESI(LC/MS positive mode) m/z 840 (M+H)；Rt 3.59分)得た。【０１６８】
ここで得た化合物 (38.9mg, 0.0470mmol)をギ酸 (1.0mL, 26.5mmol)に溶解後、室温にて16時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣を分取HPLCにて精製し、化合物２１を27.1mg (0.0346mmol, 74%収率)得た。
2-クロロ-1-ピペリジン-1-イル-エタノンはCHESS社製の市販試薬を使用した（カタログ番号2106-050）。【０１６９】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.20-1.38 (14H, m), 1.45-1.70 (10H, m), 1.80 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.92-2.04 (2H, m), 2.42 (4H, t, J = 2.3 Hz), 2.73 (1H, d, J = 15.8 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 14.1, 8.8 Hz), 3.05 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 14.1, 4.9 Hz), 3.25 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.32-3.40 (2H, m), 3.48-3.54 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.59 (2H, q, J = 2.3 Hz), 4.63 (1H, dd, J = 8.8, 4.9 Hz), 4.72 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.86 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.46-5.62 (2H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 783 (M+H)；Rt 3.06分【０１７０】
化合物２２  （No.5444514）
(S)-2-((E)-(S)-1-{(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-[1-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシ)-エトキシカルボニル]-エチルカルバモイル}-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル)-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-[1-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシ)-エチル] エステル
【化２４】
2014027696.tif 000028
【０１７１】
No.5447725（化合物G）  (64.3mg, 0.0919mmol)をジクロロメタン (3.0mL)に溶解後、室温にて4-ヨード-2,2-ジメチル-ペンタン-3-オン (177mg, 0.737mmol) N,N,N',N'-テトラメチル 1,8-ナフタレンジイアミン (189mg, 0.882mmol)を加えた。24時間攪拌後、酢酸エチル (30mL)と水（20mL）を加え抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（10mL）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒の減圧留去を行った。残渣をBiotage (シリカゲル, n-ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、(S)-2-((E)-(S)-1-{(S)-2-(4-ブタ-2-イルオキシ-フェニル)-1-[1-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシ)-エトキシカルボニル]-エチルカルバモイル}-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル)-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-ターシャリー-ブチルエステル4-[1-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシ)-エチル]エステルをジアステレオ混合物として65.4mg (0.0684mmol, 74%収率, ESI(LC/MS positive mode) m/z 956 (M+H)；Rt 4.60分)得た。【０１７２】
ここで得た化合物 (53.5mg, 0.0559mmol)をギ酸 (2.0mL, 53.0mmol)に溶解後、室温にて27時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣を分取HPLCにて精製し、化合物２２をジアステレオ混合物として32.8mg (0.0364mmol, 65%収率)得た。【０１７３】
2,2-ジメチル-プロピオン酸 1-ヨード-エチル エステルの合成
(参考文献  ; Journal of antibiotics (1986) 39(9), 1329-42)
【化２５】
2014027696.tif 000029
【０１７４】
塩化ピバロイル (1.05mL, 8.71mmol)をジクロロメタン(19mL)に溶解後、-18℃で冷却した。塩化亜鉛 (18.1mg, 0.133mmol)を加えた後、アセトアルデヒド (750mg, 17.0mmol)をジクロロメタン(3.0mL)に溶解した溶液を滴下した。滴下終了後、外温-10〜-18℃にて2時間攪拌した。水 (10mL)でクエンチした後、分液し、ジクロロメタン層を得た。無水硫酸ナトリウムによる乾燥、ろ過、溶媒の減圧留去を行った。
得られた残渣 (1.08g)をアセトニトリル (4.5mL)に溶解後、室温にてヨウ化ナトリウム (2.93g, 19.5mmol)を加えた。20時間攪拌後、水 (30mL)でクエンチした。ジクロロメタン(40mL)で抽出した。ジクロロメタン層の無水硫酸ナトリウムによる乾燥、ろ過、溶媒の減圧留去を行い、2,2-ジメチル-プロピオン酸 1-ヨード-エチル エステルを486mg (2.02mmol, 23%収率)得た。【０１７５】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.10-1.62 (42H, m), 1.84 (3H, t, J = 2.2 Hz), 1.87-2.10 (2H, m), 2.25-2.75 (6H, m), 2.85-3,27 (3H, m), 4.60 (2H, br.s), 4.62-4.82 (1H, m), 5.40-5.63 (2H, m), 6.70-6.90 (4H, m), 6.95-7.08 (2H, m).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 900 (M+H)；Rt 3.90分【０１７６】
No.5724856（化合物ＲＲ）及び  No.5724858（化合物ＳＳ）は以下の合成スキームに従い製造された。
【化２６】
2014027696.tif 000030
【０１７７】
No.5724856  （化合物ＲＲ）の合成
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 ジ-tert-ブチル エステル【０１７８】
No.5317776（化合物Ｅ）  (300mg, 0.420mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド (5.7mL)に溶解後、室温にて2-ブロモ-2-メチル-プロパン (2.27mL, 20.2mmol)、ベンジルトリエチルアンモニウム  ブロマイド (115mg, 0.422mmol)、及び炭酸カリウム（1.51g, 10.9mmol）を加えた。55℃にて4時間攪拌後、反応液を室温まで冷却した。冷却した水(77mL)を加えた後、酢酸エチル (77mL)にて2回抽出した。有機層を水(77mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液（77mL）の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒の減圧留去を行った。残渣をBiotage (シリカゲル, n-ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、 No.5724856(化合物ＲＲ）を261mg (0.339mmol, 81%収率)得た。【０１７９】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.18-1.60 (18H, m), 1.44 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.82 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.91-2.08 (2H, m), 2.44 (4H, t, J = 7.4 Hz), 2.50 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.77 (1H, d, J = 16.2Hz), 2.92 (1H, dd, J = 14.1, 8.9Hz), 3.11 (1H, dd, J = 14.1, 4.9Hz), 3.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.72 (3H, s), 4.56-4.68 (3H, m), 5.40-5.65 (2H, m) , 6.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.7 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 771 (M+H)；Rt 2.60分【０１８０】
No.5724858（化合物ＳＳ）の合成
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 ジ-tert-ブチル エステル【０１８１】
No.5724856（化合物ＲＲ） (250mg, 0.325mmol)をアセトニトリル (2.5mL)に溶解後、室温にてトリエチルアミン (0.272mL, 1.95mmol)とリチウムブロマイド (564mg, 6.49mmol)を加えた。55℃にて20時間攪拌後、反応液を室温まで冷却した。1M 塩酸(20mL)を加えクエンチし、続いて酢酸エチル (30mL)にて抽出した。有機層を水（20mL）にて2回洗浄後、飽和塩化ナトリウム水溶液（20mL）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行った。残渣をBiotage (ジオール, n-ヘキサン/アセトン）にて精製し、  No.5724858（化合物ＳＳ）を147mg (0.194mmol, 60%収率)得た。【０１８２】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.17-1.63 (18H, m), 1.43 (9H, s), 1.44 (9H, s), 1.82 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.91-2.03 (2H, m), 2.44 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.50 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.76 (1H, d, J = 16.2Hz), 2.92 (1H, dd, J = 14.1, 8.9Hz), 3.08-3.21 (2H, m), 4.55-4.68 (3H, m), 5.40-5.65 (2H, m) , 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 757 (M+H)；Rt 2.47分【０１８３】
化合物２３（No.5479585）及び化合物２４（No.5479590）は以下の合成スキームに従い製造された。
【化２７】
2014027696.tif 000031
【０１８４】
化合物２３  （No.5479585）
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニルメトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸
No.5724858（化合物ＳＳ） (43.4mg, 0.0574mmol)をジクロロメタン (0.43mL)に溶解後、室温にてブロモ酢酸メチル (0.0165mL, 0.174mmol)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (0.030mL, 0.172mmol)そしてヨウ化ナトリウム (23.5mg, 0.157mmol)を加えた。21時間攪拌後、ブロモ酢酸メチル (0.0165mL, 0.174mmol)を追加した。3時間攪拌後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (0.030mL, 0.172mmol)を追加した。2.5時間攪拌後、外温を40℃とし、3.5時間加温した。酢酸エチル (30mL)と水（20mL）を加え抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をBiotage (シリカゲル, n-ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニルメトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 ジ-tert-ブチル エステルを43.7mg (0.0528mmol, 92%収率, ESI(LC/MS positive mode) m/z 829 (M+H)；Rt 2.55分)得た。【０１８５】
ここで得た化合物(37.4mg, 0.0452mmol)をジクロロメタン (1.0mL)に溶解後、室温にてトリフルオロ酢酸(0.5mL, 6.78mmol)を加えた。4.5時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を分取HPLCにて精製し、化合物２３を25.4mg (0.0355mmol, 収率79%)得た。ブロモ酢酸メチルは和光純薬社製の市販試薬を使用した（カタログ番号135-14472）。【０１８６】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.15-1.43 (14H, m), 1.44-1.65 (4H, m), 1.82 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.90-2.10 (2H, m), 2.44 (4H, t, J = 7.4 Hz), 2.54 (1H, d, J = 15.7 Hz), 2.88 (1H, d, J = 15.7Hz), 2.94 (1H, dd, J = 14.1, 9.7Hz), 3.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 14.1, 4.7Hz), 3.76 (3H, s), 4.60 (2H, q, J = 2.3 Hz), 4.68 (1H, d, 16.0Hz), 4.75 (1H, dd, J = 9.7, 4.7Hz) , 4.78 (1H, d, 16.0Hz), 5.43-5.62 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 716 (M+H)；Rt 2.02分【０１８７】
化合物２４  （No.5479590）
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシメトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸
ブロモ酢酸 tert-ブチルは和光純薬社製の市販試薬を使用した。（カタログ番号 028-06972）
No.5724858（化合物ＳＳ）(53.2mg, 0.0704mmol)をジクロロメタン (0.53mL)に溶解後、室温にてブロモ酢酸 tert-ブチル (0.027mL, 0.214mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (0.037mL, 0.212mmol)そしてヨウ化ナトリウム (32mg, 0.214mmol)を加えた。外温を40℃とし、20時間加温した。酢酸エチル (30mL)と水（20mL）を加え抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をBiotage (シリカゲル, n-ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、 (S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-1-tert-ブトキシカルボニルメトキシカルボニル-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 ジ-tert-ブチル エステルを54.6mg (0.0628mmol, 89%収率, ESI(LC/MS positive mode) m/z 871 (M+H)；Rt 2.75分)得た。【０１８８】
ここで得た化合物(46.5mg, 0.0534mmol)をジクロロメタン (1.0mL)に溶解後、室温にてトリフルオロ酢酸(0.5mL, 6.78mmol)を加えた。5時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を分取HPLCにて精製し、化合物２４を30.7mg (0.0437mmol, 82%収率)得た。【０１８９】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.12-1.42 (14H, m), 1.42-1.63 (4H, m), 1.82 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.89-2.06 (2H, m), 2.44 (4H, t, J = 7.5 Hz), 2.54 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.88 (1H, d, J = 16.2Hz), 2.94 (1H, dd, J = 14.2, 9.7Hz), 3.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.20 (1H, dd, J = 9.6, 4.6Hz), 4.60 (2H, q, J = 2.3 Hz), 4.65 (1H, d, 16.0Hz), 4.74 (1H, d, 16.0Hz), 4.76 (1H, dd, J = 9.7, 4.6Hz), 5,42-5.61 (2H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 702 (M+H)；Rt 1.87分【０１９０】
化合物２５（No.5485784）は以下の合成スキームに従い製造された。
【化２８】
2014027696.tif 000032
【０１９１】
化合物Ｕの合成
No.5327507（化合物Ｃ）  (1.09g, 1.27mmol) をアセトニトリル (10.9mL)に溶解後、室温にて水 (0.109mL)、トリエチルアミン (1.06mL, 7.61mmol)とリチウムブロマイド (2.91g, 33.5mmol)を加えた。50℃にて3.5時間攪拌後、反応液を室温まで冷却した。1M 塩酸(30mL)を加えクエンチした後、酢酸エチル (100mL)にて抽出した。有機層を水（100mL）にて2回洗浄後、飽和塩化ナトリウム水溶液（100mL）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮を行い、粗生成物として、化合物Ｉ(E)-(2S,3S)-2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを1.08g (純度71%, ESI(LC/MS positive mode) m/z 845 (M+H)；Rt 3.32分)得た。【０１９２】
ここで得た化合物 I (1.07g)をジクロロメタン (10.7mL)に溶解後、室温にてクロロ酢酸 tert-ブチル (0.547mL, 3.81mmol)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (0.665mL, 3.82mmol)そしてヨウ化ナトリウム (573mg, 3.82mmol)を加えた。外温を40℃にて13.5時間攪拌した後、3時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (0.57mL, 3.81mmol)を加えた後、20時間加熱還流を行った。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチル (30mL)と水（20mL）を加え抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒の減圧留去を行い、粗生成物として、化合物ＴＴ  (E)-(2S,3S)-3-[(S)-1-tert-ブトキシカルボニルメトキシカルボニル-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-エチルカルバモイル]-2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを1.36g (純度41%, ESI(LC/MS positive mode) m/z 959 (M+H)；Rt 4.45分)得た。【０１９３】
ここで得た化合物ＴＴ (1.35g)をアセトニトリル (13.3mL)に溶解後、0.5M クエン酸水溶液 (5.3mL, 2.65mmol)を加えた後、60℃にて4時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液（2.0mL）と水 (20mL)の混合液を加えた。20% 酢酸エチル/n-ヘキサン (33mL)にて2回抽出した。有機層を合わせた後、飽和塩化ナトリウム水溶液（20mL）にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣をBiotage (シリカゲル, n-ヘキサン/アセトン）にて精製し、化合物Ｕ (E)-(2S,3S)-3-[(S)-1-tert-ブトキシカルボニルメトキシカルボニル-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを321mg (0.401mmol, 32% (3工程収率), 純度96%)得た。【０１９４】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.4Hz), 1.16-1.62 (18H, m), 1.44 (9H, s), 1.48 (9H, s), 1.62-1.75 (1H, m), 1.82 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.87-2.09 (3H, m), 2.44 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 14.1, 9.9Hz), 3.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 14.1, 4.4Hz), 3.45-3.68 (2H, m), 4.53 (1H, d, J = 15.7 Hz), 4.61 (2H, q, J = 2.3 Hz), 4.63 (1H, d, 15.7Hz), 4.74 (1H, d, 9.9, 4.4Hz), 5.39-5.70 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 (2H, m).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 801 (M+H)；Rt 2.40分【０１９５】
クロロ酢酸 tert-ブチルは和光純薬社製の市販試薬を使用した（カタログ番号322-58322）。【０１９６】
化合物Wの合成
化合物Ｕ(315mg, 0.394mmol)をアセトニトリル (5.0mL)に溶解後、水 (1.0mL)を加え、アイスバスにて0℃に冷却した。
4-アセトアミド-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン1-オキシル (16.8mg, 0.0788mmol), ジアセトキシヨードベンゼン (267mg, 0.829mmol)の順に加えた後、アイスバスを取り除いた。室温にて6.5時間攪拌後、0.5M クエン酸水溶液 (3.0mL)と水（10mL）の混合液を加え、酢酸エチル (20mL)にて2回抽出した。有機層を合わせ、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液 (20mL)にて4回洗浄した。最後に、飽和塩化ナトリウム水溶液（20mL）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒の減圧留去を行い、粗生成物として、化合物V (S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-1-tert-ブトキシカルボニルメトキシカルボニル-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-tert-ブチル エステルを471mg (純度43%, ESI(LC/MS positive mode) m/z 815 (M+H)；Rt 2.37分)得た。【０１９７】
ここで得た化合物Vをジクロロメタン (4.7mL)に溶解後、室温にて4-クロロメチル-5-メチル-[1,3]ジオキソール-2-オン(176mg, 1.185mmol)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (0.206mL, 1.18mmol)そしてヨウ化ナトリウム (177mg, 1.18mmol)を加えた。外温を40℃とし、5時間攪拌した。さらに外温35℃にて、14時間加温した後、酢酸エチル (70mL)と水（20mL）を加え抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液 (30mL)にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣をBiotage (シリカゲル, n-ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、化合物W (S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-1-tert-ブトキシカルボニルメトキシカルボニル-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-tert-ブチル エステル 4-(5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメチル) エステル322mg (0.348mmol, 88%  (2工程収率))を得た。【０１９８】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.16-1.63 (18H, m), 1.43 (9H, s), 1.48 (9H, s), 1.82 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.87-2.08 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.44 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.55 (1H, d, J = 15.8 Hz), 2.85 (1H, d, J = 15.8Hz), 2.92 (1H, dd, J = 14.3, 10.2Hz), 3.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 14.3, 4.4Hz), 4.59 (1H, d, 15.7Hz), 4.61 (2H, q, J = 2.3 Hz), 4.63 (1H, d, 15.7Hz), 4.75 (1H, dd, J = 10.2, 4.5Hz), 4.86 (1H, d, J = 14.2Hz), 4.94 (1H, d, J = 14.2Hz), 5.39-5.65 (2H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 927 (M+H)；Rt 2.43分【０１９９】
化合物２５（No.5485784）
化合物W  (315mg, 0.340mmol)をジクロロメタン (3.0mL)に溶解後、室温にてトリフルオロ酢酸 (3.0mL, 40.7mmol)を加えた。2.5時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を分取HPLCにて精製し、化合物２５（No.5485784）  (S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イルオキシ-フェニル)-1-カルボキシメトキシカルボニル-エチルカルバモイル] -10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸4-(5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメチル) エステルを147mg (0.181mmol, 53% 収率)得た。【０２００】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.19-1.39 (14H, m), 1.45-1.58 (4H, m), 1.80 (3H, t, J = 2.2 Hz), 1.90-1.99 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.42 (4H, t, J = 7.5 Hz), 2.60 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.91 (1H, d, J = 15.9Hz), 2.92 (1H, dd, J = 14.6, 10.2Hz), 3.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 14.6, 4.9Hz), 4.59 (2H, q, J = 2.2 Hz), 4.63 (1H, d, 15.9Hz), 4.71 (1H, d, 15.9Hz), 4.73-4.80 (1H, m), 4.86 (1H, d, J = 14.5Hz), 4.90 (1H, d, J = 14.5Hz), 5.41-5.57 (2H, m), 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 815 (M+H)；Rt 2.03分【０２０１】
化合物１０１（No.5488899）
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-メトキシ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸
化合物１０１は以下の合成スキームに従い製造された。
【化２９】
2014027696.tif 000033
【０２０２】
化合物Ｙ
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-10-ヒドロキシ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 ジ-tert-ブチル エステル
No.5724856-化合物Ｅ (1.41g, 1.83mmol)をメタノール (38mL)に溶解後、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム (693mg, 18.3mmol)を加え、1.5時間攪拌した。0.5M クエン酸水溶液 (100mL)を加えクエンチした後、酢酸エチル (100mL)にて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（50mL）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒の減圧留去を行い、粗生成物として化合物Ｘ  (S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-ヒドロキシメチル-エチルカルバモイル]-10-ヒドロキシ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 ジ-tert-ブチル エステルを1.36g（1.83mmol, quant., 純度90%, ESI(LC/MS positive mode) m/z 745 (M+H)；Rt 2.45分)得た。【０２０３】
ここで得た化合物Ｘ(1.36g)にアセトニトリル(21mL)と水(4.2mL)を加え溶解させた後、アイスバスにて0℃に冷却した。4-アセトアミド-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン1-オキシル (78mg, 0.366mmol), ジアセトキシヨードベンゼン (1.25g, 3.88mmol)の順に加えた後、アイスバスを取り除いた。室温にて18時間攪拌後、0.5Ｍクエン酸水溶液 (20mL)と水（80mL）の混合液を加え、酢酸エチル (80mL)にて2回抽出した。有機層を合わせ、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液 (60mL)にて4回洗浄した。最後に、飽和塩化ナトリウム水溶液（60mL）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒の減圧留去を行った。得られた残渣をBiotage (ジオール, n-ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、化合物Ｙを673mg (0.8879mmol, 48%(2工程収率))得た。【０２０４】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.20-1.60 (22H, m), 1.44 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.82 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.91-2.04 (2H, m), 2.44 (1H, t, J = 7.4 Hz), 2.50 (1H, d, J = 6.2 Hz), 2.76 (1H, d, J = 6.2 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 14.0, 6.1 Hz), 3.08-3.22 (2H, m), 3-44-3.55 (1H,m), 4.53-4.68 (3H, m), 5.41-5.67 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 759 (M+H)；Rt 2.43分【０２０５】
化合物Ｚ
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-メトキシ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 ジ-tert-ブチル エステル
化合物Ｙ (82.0mg, 0.108mmol)をジクロロメタン (2.5mL)に溶解後、室温にてトリメチルオキソニウム テトラフルオロボレート (216mg, 1.46mmol)及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (0.248mL, 1.42mmol)を加え8時間攪拌した。水 (20mL)でクエンチした後、酢酸エチル (50mL)にて２回抽出した。有機層の減圧濃縮を行った後、残渣 (80.3mg)を再びジクロロメタン (2.5mL)に溶解した。室温にて1,8-ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン (219mg, 1.02mmol)及びトリメチルオキソニウム テトラフルオロボレート (150mg, 1.01mmol)を加え1時間攪拌した。メタノール (2.0mL)にてクエンチ後、減圧濃縮を行った。メタノール (2.0mL)及び酢酸エチル(5.0mL)を加えた後、ろ過し、不溶物を取り除いた。不溶物は酢酸エチル(5mL)にて洗浄した。ろ液の減圧濃縮を行った。得られた残渣を分取HPLCにて精製し、化合物Ｚを30.2mg (0.0384mmol, 36% 収率)得た。【０２０６】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.23-1.53 (22H, m), 1.44 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.82 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.92-2.06 (2H, m), 2.50 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.78 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 14.0, 9.2 Hz), 3.06-3.22 (2H, m), 3.13 (1H, d, J = 7.7 Hz), 3.31 (3H, s, CD3ODのピークと重なっている), 3.72 (3H, s), 4.58-4.68 (3H, m), 5.40-5.65 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.10 (2H, d, J = 8.7 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 787 (M+H)；Rt 3.07分【０２０７】
化合物１０１ （No.5488899）
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-メトキシ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸
化合物Ｚ (28.0mg, 0.0356mmol)をジクロロメタン (0.5mL)に溶解後、室温にてトリフルオロ酢酸 (0.5mL, 0.678mmmol)を加えた。3時間攪拌後、減圧濃縮を行った。得られた残渣を分取HPLCにて精製し、化合物１０１を19.3mg(0.0286mmol, 80% 収率)得た。【０２０８】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.20-1.56 (22H, m), 1.82 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.91-2.08 (2H, m), 2.56 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.90 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 14.2, 9.1 Hz), 3.07-3.24 (3H, m), 3.31 (3H, s, CD3ODのピークと重なっている), 3.72 (3H, s), 4.60 (2H, q, J = 2.3 Hz), 4.64 (1H, dd, , J = 9.1, 5.1 Hz), 5.44-5.64 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.10 (2H, d, J = 8.7 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 675 (M+H)；Rt 3.40分 【０２０９】
化合物３（No.5315851）
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-(1-アセトキシ-エチル) エステル
【化３０】
2014027696.tif 000034
【０２１０】
No.5153510: 化合物87 (25 mg, 0.038 mmol)、NaHCO3 (4.8 mg, 0.114 mmol)、 THF(1.3 mL)の混合物に、酢酸 1-ブロモ-エチル エステル (39.9 μL, 0.342 mmol)を加え室温で攪拌を行った。LCMSでNo.5153510: 化合物87の消失を確認後、水を加え酢酸エチルにより抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによる乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を分取HPLCにより精製後、酢酸エチルにより抽出を行い、有機層を1% NaHCO3、飽和食塩水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を減圧下濃縮し、No.5315851: 化合物３をジアステレオ混合物として得た(11 mg, 39% 収率, 無色油状物)。【０２１１】
1H-NMR (CD3OD, ジアステレオ混合物) δ: 0.86 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.20-1.36 (14H, m), 1.39-1.43 (3H, m), 1.46-1.56 (4H, m), 1.78 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.91-2.04 (0H, m), 2.40 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.44-2.61 (1H, m), 2.78-2.91 (2H, m), 3.06-3.20 (2H, m), 3.68 (1H, s), 3.69 (2H, s), 4.57-4.62 (3H, m), 5.41-5.55 (2H, m), 6.75-6.85 (3H, m), 7.05-7.09 (2H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 745 (M+H)；Rt 3.00分【０２１２】
化合物２（No.5169356）
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-(5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメチル) エステル
【化３１】
2014027696.tif 000035
【０２１３】
化合物２（No.5169356）の合成法 1: 
No.5153510: 化合物87 (300 mg, 0.456 mmol)、NaHCO3 (42 mg, 0.500 mmol)、 DMF(1.3 mL)の混合物に、4-ブロモメチル-5-メチル-[1,3]ジオキソール-2-オン (103.5 μL, 0.912 mmol)を加え室温で攪拌を行った。LCMSでNo.5153510: 化合物87の消失を確認後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルにより抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによる乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をジオールカラムクロマトグラフィーにより精製しNo.5169356化合物２を得た(203 mg, 58% 収率, 無色油状物)。【０２１４】
化合物２（No.5169356）の合成法２
【化３２】
2014027696.tif 000036
【０２１５】
No.5214357: 化合物T (5.0 g, 7.33 mmol)、NaI (1.65 g, 10.99 mmol)とDMF の混合物に4-クロロメチル-5-メチル-[1,3]ジオキソール-2-オン (1.59 mL, 14.66 mmol)を加え、40 ℃で1時間攪拌を行った。原料消失を確認後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルにより抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによる乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をジオールカラムクロマトグラフィーにより精製しNo.5725513: 化合物Ｈを得た(5.36 g, 97% 収率, 無色油状物、ESI(LC/MS positive mode) m/z 756 (M+H)；Rt 1.09分)。得られたNo.5725513化合物Ｈ (5.31 g, 7.02 mmol)、アセトニトリル (106 mL) と蒸留水 (5.3 mL)の混合物に4-アセトアミド-TEMPO(TEMPO-AA) (449 mg, 2.10 mmol), ヨードベンゼンジアセテート (9.05 g, 28.1 mmol)を加え、室温で攪拌を行った。原料消失をLCMSで確認後、0.5 M クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を5%チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによる乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をジオールカラムクロマトグラフィーにより精製し化合物２を得た (4.40 g, 82% 収率, 黄色油状物)。
4-ブロモメチル-5-メチル-[1,3]ジオキソール-2-オンは、Ochem Incorporation, カタログ番号；715B226 より入手して使用した。4-クロロメチル-5-メチル-[1,3]ジオキソール-2-オンは3B Scientific Corporation, カタログ番号；3B3-011353 より入手して使用した。【０２１６】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.25-1.34 (14H, m), 1.53 (4H, td, J = 14.0, 6.5 Hz), 1.82 (3H, t, J = 2.4 Hz), 1.94-1.98 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.44 (4H, td, J = 7.4, 1.1 Hz), 2.59 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.87-2.94 (2H, m), 3.11 (1H, dd, J = 13.9, 4.9 Hz), 3.20 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.72 (3H, s), 4.59-4.65 (3H, m), 4.95 (3H, dd, J = 22.9, 13.9 Hz), 5.48-5.52 (2H, m), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 7.6 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 771 (M+H)；Rt 2.75分【０２１７】
化合物３６（No.5045280）
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-メチル エステル
【化３３】
2014027696.tif 000037
【０２１８】
No.4630808: 化合物９３ (200 mg, 0.277 mmol)とメタノール (30 mL)の混合物に濃塩酸(265μL, 2.54 mmol)を加え室温で攪拌を行った。LCMSでNo.4630808化合物９３の消失を確認後、水を加え酢酸エチルにより抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによる乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を分取HPLCにより精製を行って、得られた分画は凍結乾燥を行い、化合物３６を得た(80 mg, 43% 収率, 白色粉末)。【０２１９】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.10-1.41 (14H, m), 1.53-1.54 (4H, m), 1.86 (3H, t, J = 2.2 Hz), 1.94-2.12 (2H, m), 2.35-2.50 (4H, m), 2.63 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.95 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.98-3.15 (2H, m), 3.23 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.69 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.61 (2H, q, J = 2.2 Hz), 4.75-4.85 (1H, m), 5.51 (1H, dd, J = 15.3, 9.2 Hz), 5.59-5.73 (1H, m ), 6.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.6 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 672 (M+H)；Rt 3.13分【０２２０】
化合物51: No.5112408
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-フェノキシカルボニルオキシメトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸
【化３４】
2014027696.tif 000038
【０２２１】
No.4630808: 化合物93(20 mg, 0.0311 mmol) 、N,N,N',N'-テトラメチル-ナフタレン-1,8-ジアミン (13.3 mg, 0.0622 mmol)とアセトニトリル (2.0 mL)の混合物を0℃に冷却しTMSCl (8 μL, 0.0622 mmol)を加え室温で攪拌を1時間行った。反応混合物にN,N,N',N'-テトラメチル-ナフタレン-1,8-ジアミン (14.7 mg, 0.0686 mmol)と炭酸 ヨードメチル エステル フェニル エステル(11.3 μL, 0.0686 mmol)を加えた。24時間攪拌後、反応混合物をそのまま分取HPLCで精製し、得られた分画は凍結乾燥を行い化合物51: No.5112408を得た(15 mg, 61% 収率, 白色粉末)。
炭酸ヨードメチル エステル フェニル エステルはヨードメチル エステル イソプロピル エステルと同様な方法にて合成した。【０２２２】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.26-1.28 (16H, m), 1.51-1.54 (4H, m), 1.81 (3H, t, J = 2.4 Hz), 1.97 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.40-2.44 (4H, m), 2.57 (1H, d, J = 16.1 Hz), 2.89 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 14.2, 8.8 Hz), 3.15-3.22 (2H, m), 4.59 (2H, q, J = 2.3 Hz), 4.74 (2H, dd, J = 8.8, 5.4 Hz), 5.48-5.60 (2H, m), 5.86 (1H, d, J = 5.9 Hz), 5.92 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (2H, dd, J = 8.8, 1.0 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.42 (2H, dd, J = 10.7, 5.4 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 795 (M+H)；Rt 2.53分【０２２３】
化合物３８: No.5081962
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-プロポキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-プロピル エステル
【化３５】
2014027696.tif 000039
【０２２４】
メタノールを市販試薬のn-プロパノールに変更し、No. 5045280: 化合物３６と同様の手法にて化合物３８を得た。【０２２５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88-0.92 (9H, m), 1.27 (14H, dd, J = 29.1, 18.3 Hz), 1.54-1.69 (8H, m), 1.86 (3H, t, J = 2.2 Hz), 1.93-2.09 (2H, m), 2.41-2.47 (4H, m), 2.66 (1H, d, J = 16.1 Hz), 2.96 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.07 (2H, ddd, J = 24.7, 14.2, 6.1 Hz), 3.22 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.01-4.13 (4H, m), 4.61 (2H, q, J = 2.3 Hz), 4.79-4.82 (1H, m), 5.48-5.70 (3H, m), 6.66 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.3 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 728 (M+H)；Rt 3.40分【０２２６】
化合物４１: No.5081965
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-1-ブトキシカルボニル-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-ブチル エステル
【化３６】
2014027696.tif 000040
【０２２７】
メタノールを市販試薬のn-ブタノールに変更し、No.5045280: 化合物３６と同様の手法にて化合物４１を得た。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 757 (M+H)；Rt 3.64分【０２２８】
化合物４２: No.5081966
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-ペンチルオキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-ペンチル エステル
【化３７】
2014027696.tif 000041
【０２２９】
メタノールを市販試薬のn-ペンタノールに変更し、No. 5045280: 化合物３６と同様の手法にて化合物４２を得た。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 785 (M+H)；Rt 3.87分【０２３０】
化合物４４: No.5094972
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメトキシカルボニル)-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメチル) エステル
【化３８】
2014027696.tif 000042
【０２３１】
No. 4630808: 化合物93 (100 mg, 0.155 mmol)、2,2-ジメチル-プロピオン酸 ヨードメチル エステル (51.5 マイクロＬ, 0.326 mmol)とアセトニトリル (10 mL)の混合物を0 ℃に冷却しN,N,N',N'-テトラメチル-ナフタレン-1,8-ジアミン (66.4 mg, 0.310 mmol)を加えた。10分間0 ℃で攪拌後、室温に昇温し24時間攪拌した。溶媒は減圧留去を行い、残渣を分取HPLCで精製を行い、凍結乾燥後、化合物４４を得た(27 mg, 20% 収率, 無色油状物)。
2,2-ジメチル-プロピオン酸 ヨードメチル エステルは、Waterstone Technology (cat. No: 22459) の市販試薬を使用した。【０２３２】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.18-1.20 (18H, m), 1.28-1.34 (14H, m), 1.54 (4H, t, J = 6.8 Hz), 1.82 (3H, t, J = 2.2 Hz), 1.98 (2H, q, J = 6.3 Hz), 2.44 (4H, td, J = 7.2, 1.6 Hz), 2.56 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.84-2.94 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J = 14.2, 4.9 Hz), 3.19 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.61 (2H, q, J = 2.3 Hz), 4.64-4.68 (1H, m), 5.52 (2H, tt, J = 21.0, 7.1 Hz), 5.73 (3H, tt, J = 10.0, 3.4 Hz), 5.83 (1H, dd, J = 5.4, 2.9 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.3 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 873 (M+H)；Rt 3.68分【０２３３】
化合物４６: No.5108595
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-イソプロポキシカルボニルオキシメトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 ジイソプロポキシカルボニルオキシメチル エステル
【化３９】
2014027696.tif 000043
【０２３４】
No.4630808: 化合物93 (30 mg, 0.0466 mmol)、N,N,N',N'-テトラメチル-ナフタレン-1,8-ジアミン (49.9 mg, 0.233 mmol)とDMF (2 mL)の混合物に炭酸 ヨードメチル エステル イソプロピル エステル (71.5 μL, 0.466 mmol)を加え室温で18時間攪拌後、反応混合物を分取HPLCにより精製を行った。トリエステルピークを分取後、凍結乾燥を行い、化合物４６を得た (17.8 mg, 39% 収率, 無色油状物)。
炭酸  ヨードメチル エステル イソプロピル エステルの合成はTetrahedron Letters, 48(1), 109-112; 2006に記載に従って合成した。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 993 (M+H)；Rt 3.77分【０２３５】
化合物４７:  No.5112404
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-1-アセトキシメトキシカルボニル-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸
【化４０】
2014027696.tif 000044
【０２３６】
炭酸 ヨードメチル エステル フェニル エステルを酢酸 ブロモメチル エステルに変更し、化合物５１と同様な合成方法にて化合物４７を得た。
酢酸 ブロモメチル エステルは、Aldrich 社から(cat. No: 303208)市販試薬を使用した。【０２３７】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.22-1.36 (14H, m), 1.54-1.55 (4H, m), 1.82 (3H, t, J = 2.4 Hz), 1.96-1.98 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.44 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.57 (1H, d, J = 16.1 Hz), 2.86 (1H, d, J = 15.6 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 14.2, 8.8 Hz), 3.11-3.15 (1H, m), 3.22 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.61 (2H, q, J = 2.3 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 9.0, 5.1 Hz), 5.46-5.57 (2H, m), 5.73 (1H, d, J = 5.9 Hz), 5.80 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 716 (M+H)；Rt 1.89分【０２３８】
化合物４８: No.5112405 
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-ブチリルオキシメトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸
【化４１】
2014027696.tif 000045
【０２３９】
炭酸 ヨードメチル エステル フェニル エステルを酪酸 ヨードメチル エステルに変更し、化合物５１と同様な合成方法にて化合物４８を得た。
酪酸 ヨードメチル エステルはSynthesis, (2), 272-278; 2008の記載の方法で合成した。【０２４０】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25-1.33 (14H, m), 1.51-1.55 (3H, m), 1.63-1.67 (2H, m), 1.82 (3H, t, J = 2.2 Hz), 1.92-1.95 (2H, m), 2.35 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.43 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.57 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.83-2.96 (3H, m), 3.11-3.15 (1H, m), 4.61 (2H, dd, J = 8.5, 6.1 Hz), 4.67-4.69 (1H, m), 5.45-5.58 (2H, m), 5.75 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.83 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 744 (M+H)；Rt 2.43分【０２４１】
化合物４９: No.5112406
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-プロポキシカルボニルオキシメトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸
【化４２】
2014027696.tif 000046
【０２４２】
炭酸 ヨードメチル エステル フェニル エステルを炭酸 ヨードメチル エステル プロピル エステルに変更し、No.5112408: 化合物51と同様な合成方法にて化合物４９を得た。
炭酸 ヨードメチル エステル プロピル エステルはヨードメチル エステル イソプロピル エステルを合成した時と同様な方法にて合成した。【０２４３】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.26-1.33 (14H, m), 1.48-1.57 (4H, m), 1.71 (2H, td, J = 14.0, 7.2 Hz), 1.82 (3H, t, J = 2.4 Hz), 1.98 (2H, q, J = 6.7 Hz), 2.43 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.56 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.88-2.95 (2H, m), 3.14 (1H, dd, J = 13.9, 5.1 Hz), 3.22 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.61 (2H, q, J = 2.1 Hz), 4.70 (1H, dd, J = 8.8, 5.4 Hz), 5.46-5.58 (2H, m), 5.75 (1H, d, J = 5.9 Hz), 5.82 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.3 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 760 (M+H)；Rt 2.41分【０２４４】
化合物５０: No.5112407
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-イソプロポキシカルボニルオキシメトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸
【化４３】
2014027696.tif 000047
【０２４５】
炭酸 ヨードメチル エステル フェニル エステルを炭酸 ヨードメチル エステル イソプロピル エステルに変更し、No.5112408: 化合物51と同様な合成方法にて化合物５０を得た。【０２４６】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.20-1.36 (20H, m), 1.48-1.57 (4H, m), 1.82 (3H, t, J = 2.2 Hz), 1.95-2.00 (2H, m), 2.43 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.56 (1H, d, J = 15.6 Hz), 2.86 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 14.2, 8.8 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 13.9, 4.6 Hz), 4.61 (2H, q, J = 2.3 Hz), 4.71 (1H, dd, J = 8.5, 5.1 Hz), 5.51 (2H, t, J = 23.9 Hz), 5.74 (1H, d, J = 5.9 Hz), 5.81 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.3 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 760 (M+H)；Rt 2.40分【０２４７】
化合物５２: No.5131795  
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-1-ベンゾイルオキシメトキシカルボニル-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸
【化４４】
2014027696.tif 000048
【０２４８】
炭酸 ヨードメチル エステル フェニル エステルを炭酸 ヨードメチル エステル フェニル エステルに変更し、No.5112408: 化合物51と同様な合成方法にて化合物５２を得た。
安息香酸 ヨードメチル エステルの合成はJournal of the American Chemical Society, 123(33), 8139-8140; 2001の記載に従って合成した。【０２４９】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.28 (14H, dt, J = 29.1, 14.4 Hz), 1.47-1.56 (4H, m), 1.80 (3H, t, J = 2.2 Hz), 1.97 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.42 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.57 (1H, d, J = 16.1 Hz), 2.88 (1H, d, J = 16.1 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 13.9, 9.0 Hz), 3.16-3.23 (2H, m), 4.58 (2H, q, J = 2.3 Hz), 4.74 (1H, dd, J = 9.0, 5.1 Hz), 5.54 (2H, ddd, J = 28.3, 15.4, 7.1 Hz), 5.86 (1H, d, J = 5.9 Hz), 5.92 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.21-7.23 (2H, m), 7.28 (1H, dd, J = 12.0, 4.2 Hz), 7.42 (2H, td, J = 8.1, 3.6 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 779 (M+H)；Rt 2.52分【０２５０】
化合物５９: No.5165194
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-メトキシカルボニルメチル エステル
【化４５】
2014027696.tif 000049
【０２５１】
フェノールをグリコール酸 メチル エステルに、トリフルオロ酢酸/水/ジクロロメタン (4/1/5, v/v, 4 mL)をギ酸に変更し、化合物５３  : No.5135025と同様な合成方法にて化合物５９を得た。【０２５２】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.29 (14H, s), 1.53 (4H, s), 1.82 (3H, t, J = 2.4 Hz), 1.98 (2H, q, J = 6.7 Hz), 2.43 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.71 (1H, d, J = 16.1 Hz), 2.96 (2H, dt, J = 26.2, 9.6 Hz), 3.15-3.25 (2H, m), 3.73 (3H, s), 4.58-4.76 (5H, m), 5.55 (2H, tt, J = 20.8, 6.9 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 717 (M+H)；Rt 1.13分【０２５３】
グリコール酸 メチル エステルWako Pure Chemical Industries (cat. No: 320-20412)から市販されているものを使用した。【０２５４】
化合物５３  : No.5135025
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-フェニル エステル
【化４６】
2014027696.tif 000050
【０２５５】
No.5317776: 化合物E (20 mg, 0.0265 mmol)、フェノール (45 mg, 0.478 mmol) とDMF (2.0 mL)の混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(20.9 μL, 0.119 mmol)とHATU (11.1 mg, 0.0292 mmol)を加え、室温で攪拌した。LCMSで原料消失を確認後、0.5 M KHSO4水溶液と飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥を行い、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣にトリフルオロ酢酸/水/ジクロロメタン (4/1/5, v/v, 4 mL)の混合物を加え室温で攪拌を行った。原料消失をLCMSで確認後、減圧下有機溶媒の留去を行い、得られた残渣を分取HPLCで精製後、凍結乾燥を行い、化合物５３を得た (9.8 mg, 51% 収率, アモルファス)。【０２５６】
1H-NMR (CD3CN) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.28-1.31 (14H, m), 1.46-1.53 (4H, m), 1.82 (3H, t, J = 2.4 Hz), 2.39 (4H, td, J = 7.3, 2.9 Hz), 2.85 (1H, d, J = 15.6 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 14.4, 8.5 Hz), 3.12-3.19 (2H, m), 3.29 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.62-4.67 (3H, m), 5.44 (1H, dd, J = 15.1, 9.3 Hz), 5.61 (1H, dd, J = 14.4, 7.6 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.41 (2H, t, J = 7.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 721 (M+H)；Rt 1.67分【０２５７】
化合物５９: No.5165194
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-メトキシカルボニルメチル エステル
【化４７】
2014027696.tif 000051
【０２５８】
化合物５３  : No.5135025を合成した時と同様な合成方法にてフェノールをグリコール酸 メチル エステルに、トリフルオロ酢酸/水/ジクロロメタン (4/1/5, v/v, 4 mL)をギ酸に変更して、化合物５９を得た。
グリコール酸 メチル エステルはWako Pure Chemical Industries (cat. No: 320-20412)から市販された試薬を使用した。 【０２５９】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.29 (14H, s), 1.53 (4H, s), 1.82 (3H, t, J = 2.4 Hz), 1.98 (2H, q, J = 6.7 Hz), 2.43 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.71 (1H, d, J = 16.1 Hz), 2.96 (2H, dt, J = 26.2, 9.6 Hz), 3.15-3.25 (2H, m), 3.73 (3H, s), 4.58-4.76 (5H, m), 5.55 (2H, tt, J = 20.8, 6.9 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 717 (M+H)；Rt 1.13分【０２６０】
化合物３９: No.5081963
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-プロポキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸
【化４８】
2014027696.tif 000052
【０２６１】
No.4630808: 化合物９３ (200 mg, 0.277 mmol)とn-プロパノール (7.5 mL)、ジクロロメタン (7.5 mL)の混合物に濃塩酸(1.15 mL)を加え室温で攪拌を行った。LCMSでNo.4630808: 化合物９３の消失を確認後、水を加え酢酸エチルにより抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによる乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を分取HPLCにより精製し、凍結乾燥を行って: 化合物39を得た(8 mg, 4% 収率, 白色粉末)。【０２６２】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89-0.93 (6H, m), 1.28-1.30 (15H, m), 1.49-1.53 (5H, m), 1.65 (2H, td, J = 14.0, 7.2 Hz), 1.82 (3H, t, J = 2.2 Hz), 1.97-1.99 (2H, m), 2.44 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.56 (1H, d, J = 16.1 Hz), 2.86-2.96 (2H, m), 3.10-3.15 (1H, m), 3.19 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.07 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.61-4.64 (3H, m), 5.53-5.55 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 687 (M+H)；Rt 2.96分【０２６３】
化合物番号６０: No.5322968
[(7S,10S,11S)-7-(4-ブタ-2-イニルオキシ-ベンジル)-11-ヒドロキシ-2,6,9,12-テトラオキソ-10-((E)-9-オキソ-ヘキサデカ-1-エニル)-4,7,8,9,10,11,12,14-オクタヒドロ-6H-1,3,5,13-テトラオキサ-8-アザ-シクロペンタシクロトリデセン-11-イル]-酢酸
【化４９】
2014027696.tif 000053
【０２６４】
No.4630808: 化合物９３(50 mg, 0.0702 mmol)とDMF (2.0 mL)の混合物に4,5-ビス-ブロモメチル-[1,3]ジオキソール-2-オンを加え室温で攪拌を行った。原料消失をLCMSで確認後、直接分取HPLCで精製を行い、凍結乾燥後、化合物番号６０を得た (2.0 mg, 4% 収率)。
4,5-ビス-ブロモメチル-[1,3]ジオキソール-2-オン(CAS No. 62458-19-9)はWO 2005/097760記載の方法に従って合成した。【０２６５】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.27-1.30 (21H, m), 1.53-1.55 (4H, m), 1.82 (3H, t, J = 2.2 Hz), 1.97-1.98 (2H, m), 2.44 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.58 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 14.2, 10.1 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 13.7, 6.3 Hz), 3.18 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.42 (1H, d, J = 17.0 Hz), 4.53-4.56 (1H, m), 4.60-4.61 (2H, m), 4.91 (2H, d, J = 3.1 Hz), 5.05 (2H, dd, J = 43.0, 14.3 Hz), 5.37-5.43 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.54 (1H, d, J = 7.6 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 755 (M+H)；Rt 2.82分【０２６６】
化合物61: No.5334171
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-(2-メトキシ-エトキシカルボニル)-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-(2-メトキシ-エチル) エステル
【化５０】
2014027696.tif 000054
【０２６７】
メタノールを市販試薬の2-メトキシエタノールに変更し、No.5045280: 化合物36と同様に合成を行い化合物61を得た。【０２６８】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.30-1.32 (25H, m), 1.52-1.55 (4H, m), 1.82 (3H, t, J = 2.2 Hz), 1.95-1.98 (2H, m), 2.43 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.66 (1H, d, J = 15.7 Hz), 2.93-2.96 (2H, m), 3.13-3.22 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.59-3.60 (4H, m), 4.19-4.31 (4H, m), 4.61 (2H, q, J = 2.3 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 8.6, 5.3 Hz), 5.52-5.54 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 761 (M+H)；Rt 2.87分【０２６９】
化合物６９: No.5454351
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-イソプロピル エステル
【化５１】
2014027696.tif 000055
【０２７０】
No.5317776: 化合物E (50 mg, 0.070 mmol)とHATU (39.9 mg, 0.105 mmol), DMAP (34.2 mg, 0.280 mmol)の混合物にDMF (2.0 mL), 2-プロパノール (21.4 μL, 0.280 mmol)を加え室温で17 時間攪拌した。反応混合物に水 (20 mL)を加え、酢酸エチル (15 mL X 3)で抽出を行った。得られた有機層を飽和食塩水 (10 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過を行い、有機溶媒の減圧留去を行った。得られた組成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行い(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-tert-ブチル エステル 4-イソプロピル エステルを得た(19 mg 36% 収率, ESI(LC/MS positive mode) m/z 756 (M+H)；Rt 3.02分)。精製した化合物にギ酸 (1.9 mL)を加え室温で攪拌を行った。減圧下ギ酸の留去を行い、残渣を分取HPLCにより精製後、凍結乾燥を行い化合物６９を得た (9 mg, 48% 収率)。【０２７１】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.25-1.34 (22H,  m), 1.50-1.56 (4H, m), 1.81 (3H, t, J = 2.4 Hz), 1.98 (2H, q, J = 6.3 Hz), 2.44 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.57 (1H, d, J = 15.4 Hz), 2.87-2.95 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J = 13.9, 5.1 Hz), 3.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.72 (3H, s), 4.61-4.65 (3H, m), 4.91-4.98 (1H, m), 5.50-5.55 (1H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.27 (1H, d, J = 7.9 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 700 (M+H)；Rt 2.00分【０２７２】
化合物70: No.5455808
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-メチル エステル 1-(5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメチル) エステル
【化５２】
2014027696.tif 000056
【０２７３】
No.5045280: 化合物36 (22 mg, 0.0327 mmol)とTHF (1 mL)の混合物に4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン (7.1 mg, 0.0655 mmol)とテトラブチルアンモニウムヨージド (1.2 mg, 0.0033 mmol)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (11.4 μL, 0.0655 mmol)を加え室温で攪拌を行った。原料消失をLCMSで確認後、分取HPLCにより精製を行い、精製したフラクションに水を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を減圧下濃縮し、化合物70を得た (13 mg, 51% 収率)。【０２７４】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.27-1.30 (16H, m), 1.50-1.57 (4H, m), 1.82 (3H, t, J = 2.2 Hz), 1.95-1.97 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.44 (4H, t, J = 7.5 Hz), 2.60 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.86-2.95 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J = 13.9, 5.1 Hz), 3.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.62 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.62-4.64 (3H, m), 4.96 (2H, s), 5.47-5.53 (2H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 7.9 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 784 (M+H)；Rt 2.98分【０２７５】
化合物７１: No.5456195
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-(1-アセトキシ-エチル) エステル 4-メチル エステル
【化５３】
2014027696.tif 000057
【０２７６】
No.5045280: 化合物36 (24 mg, 0.0357 mmol)とジクロロメタンの混合物にに酢酸 1-ブロモ-エチル エステル (12.5 mg, 0.107 mmol)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (18.7 μL, 0.107 mmL)、TBAI (6.6 mg, 0.0179 mmol)を加え、室温で攪拌を行った。LCMSで原料消失を確認後、有機溶媒の減圧留去を行い、残渣を分取HPLCにより精製を行った。精製したフラクションに水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥を行った。減圧下溶媒の留去を行い化合物７１を得た (18.5 mg, 68% 収率)。【０２７７】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.22-1.37 (15H, m), 1.46 (2H, t, J = 6.0 Hz), 1.54 (4H, t, J = 7.1 Hz), 1.80-1.82 (3H, m), 2.04 (3H, d, J = 7.5 Hz), 2.44 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.58 (1H, dt, J = 16.2, 2.6 Hz), 2.89 (2H, tt, J = 11.0, 4.0 Hz), 3.10-3.26 (3H, m), 3.65 (3H, d, J = 1.3 Hz), 3.73 (3H, d, J = 3.5 Hz), 4.60-4.67 (3H, m), 5.42-5.57 (2H, m), 6.83-6.85 (3H, m), 7.09 (2H, dd, J = 8.5, 1.4 Hz), 8.21-8.23 (1H, m)、ジアステレオ混合物,
ESI(LC/MS positive mode) m/z 758 (M+H)；Rt 2.28分【０２７８】
化合物６５: No.5426831
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-ピリジン-4-イルメチル エステル
【化５４】
2014027696.tif 000058
【０２７９】
イソプロパノールを4-ピリジンカルビノールに変更し、No.5454351(化合物69)と同様な合成方法にて化合物６５を合成した。【０２８０】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.28-1.30 (14H, m), 1.49-1.57 (4H, m), 1.81 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.99-2.00 (2H, m), 2.44 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.79 (1H, d, J = 15.3 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 14.1, 9.4 Hz), 3.12-3.16 (2H, m), 3.28 (1H, s), 3.73 (3H, s), 4.59 (2H, q, J = 2.2 Hz), 4.67 (1H, dt, J = 13.6, 4.5 Hz), 5.41 (2H, d, J = 2.3 Hz), 5.54 (2H, ddd, J = 31.1, 14.6, 8.4 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (2H, d, J = 6.1 Hz), 8.37 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.76 (2H, d, J = 5.5 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 749 (M+H)；Rt 1.92分【０２８１】
化合物６６: No.5426834
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-ピリジン-2-イルメチル エステル
【化５５】
2014027696.tif 000059
【０２８２】
イソプロパノールを2-(ヒドロキシメチル)ピリジンに変更し、No.5454351: 化合物69と同様な合成方法にて化合物６６を合成した。【０２８３】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.22-1.31 (14H, m), 1.49-1.57 (4H, m), 1.81 (4H, t, J = 2.3 Hz), 1.98 (3H, dd, J = 13.2, 7.9 Hz), 2.43 (4H, t, J = 7.4 Hz), 2.76 (1H, d, J = 15.7 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 14.1, 9.2 Hz), 3.06-3.15 (2H, m), 3.27 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.71 (3H, s), 4.58 (3H, q, J = 2.3 Hz), 4.66 (1H, dd, J = 9.0, 5.1 Hz), 5.28 (2H, dd, J = 17.2, 14.1 Hz), 5.54 (2H, tt, J = 19.8, 6.6 Hz), 6.83 (2H, dt, J = 9.3, 2.5 Hz), 7.10 (2H, dt, J = 9.2, 2.5 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 7.0, 5.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.06 (1H, td, J = 7.8, 1.7 Hz), 8.59 (1H, d, J = 5.3 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 749 (M+H)；Rt 2.10分【０２８４】
化合物６２: No.5398707
[(8S,11S,12S)-8-(4-ブタ-2-イニルオキシ-ベンジル)-12-ヒドロキシ-7,10,13-トリオキソ-11-((E)-9-オキソ-ヘキサデカ-1-エニル)-5,8,9,10,11,12,13,15-オクタヒドロ-7H-6,14-ジオキサ-9-アザ-ベンゾシクロトリデセン-12-イル]-酢酸
【化５６】
2014027696.tif 000060
【０２８５】
化合物93 : No.4630808 (50 mg, 0.0702 mmol)とDMFの混合物にキシレンジブロミド (20.4 mg, 0.0772 mmol)を加え室温で攪拌を行った。LCMSにより原料消失を確認後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製を行った。対応するフラクションを凍結乾燥に付し化合物６２を得た (8.4 mg, 16% 収率)。
キシレンジブロミド はWako Pure Chemical Industries (cat No: 042-15672)から市販されている試薬を使用した。【０２８６】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.26-1.34 (14H, m), 1.51-1.57 (4H, m), 1.81 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.91-1.93 (2H, m), 2.42-2.46 (4H, m), 2.52 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 14.1, 10.8 Hz), 3.12 (2H, dt, J = 9.5, 4.4 Hz), 4.54-4.59 (3H, m), 5.08 (2H, dd, J = 16.6, 11.2 Hz), 5.23-5.28 (3H, m), 5.39 (1H, dd, J = 15.5, 7.6 Hz), 6.81 (2H, dt, J = 9.3, 2.5 Hz), 7.09 (2H, dt, J = 9.3, 2.5 Hz), 7.33-7.42 (4H, m).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 747 (M+H)；Rt 2.72分【０２８７】
化合物６４: No.5426610
(7S,10S,11S)-7-(4-ブタ-2-イニルオキシ-ベンジル)-11-ヒドロキシ-2,6,9,13-テトラオキソ-10-((E)-9-オキソ-ヘキサデカ-1-エニル)-4,6,7,8,9,10,11,12,13,15-デカヒドロ-1,3,5,14-テトラオキサ-8-アザ-シクロペンタシクロテトラデセン-11-カルボン酸
【化５７】
2014027696.tif 000061
【０２８８】
(No.5447725)化合物G (84.3 mg, 0.128 mmol)とDMF (8.4 mL)の混合物に4,5-ビス-ブロモメチル-[1,3]ジオキソール-2-オン (37.8 mg, 0.141 mmol)とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (22.3 μL, 0.128 mmol) を加え室温で攪拌を行った。LCMSで原料消失を確認後、分取HPLCにより精製を行った。精製したフラクションに水を加え酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥を行い、ろ液を減圧下濃縮し、(7S,10S,11S)-7-(4-ブタ-2-イニルオキシ-ベンジル)-11-ヒドロキシ-2,6,9,13-テトラオキソ-10-((E)-9-オキソ-ヘキサデカ-1-エニル)-4,6,7,8,9,10,11,12,13,15-デカヒドロ-1,3,5,14-テトラオキサ-8-アザ-シクロペンタシクロテトラデセン-11-カルボン酸 tert-ブチル エステルを得た (16.3 mg, 16% 収率)。得られた(7S,10S,11S)-7-(4-ブタ-2-イニルオキシ-ベンジル)-11-ヒドロキシ-2,6,9,13-テトラオキソ-10-((E)-9-オキソ-ヘキサデカ-1-エニル)-4,6,7,8,9,10,11,12,13,15-デカヒドロ-1,3,5,14-テトラオキサ-8-アザ-シクロペンタシクロテトラデセン-11-カルボン酸 tert-ブチル エステル (16.3 mg, 0.0201 mmol) にギ酸 (8.2 mL)を加え室温で攪拌を行った。原料消失をLCMSで確認後ジクロロメタンを加え減圧下有機溶媒の留去を行った。得られた残渣を分取HPLCで精製を行った。精製したフラクションに水を加え酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥を行い、ろ液を減圧下濃縮し、化合物６４を得た (15 mg, 99% 収率)。【０２８９】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.28 (14H, d, J = 4.7 Hz), 1.54 (4H, q, J = 7.0 Hz), 1.82 (3H, t, J = 2.2 Hz), 1.92 (2H, s), 2.44 (4H, td, J = 7.4, 2.2 Hz), 2.88 (3H, td, J = 15.2, 5.9 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 14.1, 5.7 Hz), 3.50 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.61 (2H, q, J = 2.2 Hz), 4.68-4.73 (1H, m), 4.97 (2H, dd, J = 18.7, 10.5 Hz), 5.05 (2H, dd, J = 14.2, 10.7 Hz), 5.37 (1H, dd, J = 15.4, 8.9 Hz), 5.47-5.54 (1H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.58 (1H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 755 (M+H)；Rt 2.63分【０２９０】
化合物６３: No.5426387
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-(4-アセトキシ-ベンジル) エステル
【化５８】
2014027696.tif 000062
【０２９１】
No.5317776: 化合物E (50 mg, 0.070 mmol) をDMF (2.5 mL)の混合物に酢酸 4-ブロモメチル-フェニル エステル (24.1 mg, 0.105 mmol)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (19.5 μL, 0.112 mmol)を加えた。3時間後再び酢酸 4-ブロモメチル-フェニル エステル (24.1 mg, 0.105 mmol)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (19.5 μL, 0.112 mmol)を加えた。LCMSで原料消失を確認後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をSP1で精製を行い(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-(4-アセトキシ-ベンジル) エステル 1-tert-ブチル エステルを得た (54 mg, 89% 収率)。
得られた(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-(4-アセトキシ-ベンジル) エステル 1-tert-ブチル エステルにギ酸 (2.5 mL)を加え室温で攪拌を行った。原料消失をLCMSで確認後、ジクロロメタンを加え溶媒の減圧留去を行い残渣を分取HPLCにより精製を行った。精製したフラクションに水を加え酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥を行い、ろ液を減圧下濃縮し、化合物６３を得た (48 mg, 95% 収率)。
酢酸 4-ブロモメチル-フェニル エステルはAdvanced Technology & Industrial Co., Ltd (cat No: 4232725)から市販されている試薬を使用した。【０２９２】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.27-1.29 (14H, m), 1.53-1.54 (4H, m), 1.81 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.98 (2H, dd, J = 15.4, 7.9 Hz), 2.26 (3H, s), 2.43 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.66 (1H, d, J = 15.8 Hz), 2.90-2.97 (2H, m), 3.10-3.14 (1H, m), 3.21 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.70 (3H, s), 4.58 (2H, q, J = 2.3 Hz), 4.62-4.67 (1H, m), 5.11 (2H, s), 5.53 (2H, ddd, J = 27.9, 15.4, 7.1 Hz), 6.81-6.84 (2H, m), 7.06-7.10 (4H, m), 7.38-7.41 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 8.0 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 807 (M+H)；Rt 2.92分【０２９３】
化合物67: No.5446900
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-(2-メトキシカルボニル-アリル) エステル
【化５９】
2014027696.tif 000063
【０２９４】
酢酸 4-ブロモメチル-フェニル エステルを2-ブロモメチル-アクリル酸 メチル エステルに変更し、No.5426387化合物63と同様に合成を行い、化合物67を得た。 
2-ブロモメチル-アクリル酸 メチル エステルはAldrich(cat No: 302546)から市販されている試薬を使用した。【０２９５】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.28-1.33 (15H, m), 1.52-1.54 (4H, m), 1.81 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.98 (2H, dd, J = 13.5, 7.0 Hz), 2.43 (4H, t, J = 7.5 Hz), 2.66 (1H, d, J = 15.5 Hz), 2.91-2.98 (2H, m), 3.13 (1H, dd, J = 14.2, 5.0 Hz), 3.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.72 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.60 (2H, q, J = 2.4 Hz), 4.65 (1H, dt, J = 13.7, 4.6 Hz), 4.79 (2H, td, J = 2.6, 1.4 Hz), 5.51-5.56 (2H, m), 5.91 (1H, q, J = 1.4 Hz), 6.32 (1H, q, J = 1.0 Hz), 6.84 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.25 (0H, d, J = 7.4 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 757 (M+H)；Rt 2.80分【０２９６】
化合物３７  : No.5071258
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-(5-アミノ-ペンチル) エステル
【化６０】
2014027696.tif 000064
【０２９７】
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-tert-ブチル エステル (1.0 g, 1.322 mmol)とDMF (14 mL)の混合物に(5-ヨード-ペンチル)-カルバミン酸 tert-ブチル エステル (1.66 g, 5.30 mmol)とNaHCO3 (1.11 g, 13.2 mmol)を加え室温で攪拌を行った。原料消失をLCMSで確認後水を加え、酢酸エチルで抽出を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥を行い、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣にトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン/水の混合物 (4/5/1, 20 mL)を加え室温で攪拌を行った。LCMSで原料消失を確認後、有機溶媒を減圧下留去し、分取HPLCにより精製を行った。精製したフラクションを凍結乾燥することにより表題化合物を得た (537 mg, 55% 収率)。
原料の(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-tert-ブチル エステルはWO2006/088071に記載の方法（化合物番号29）に従って合成した。
(5-ヨード-ペンチル)-カルバミン酸 tert-ブチル エステルはJournal of Organic Chemistry, 71(10), 3942-3951; 2006に記載のある(5-ヨード-ブチル)-カルバミン酸 tert-ブチル エステルと同様な方法にて合成した。【０２９８】
1H-NMR (CD3OD) δ 0.89 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.21-1.36 (15H, m), 1.51-1.54 (6H, m), 1.64-1.68 (4H, m), 1.82 (3H, t, J = 2.4 Hz), 1.94-1.96 (2H, m), 2.43 (4H, td, J = 7.3, 2.4 Hz), 2.50 (1H, d, J = 14.6 Hz), 2.89-2.95 (4H, m), 3.14-3.18 (2H, m), 4.06 (1H, dd, J = 11.0, 5.1 Hz), 4.14 (1H, dd, J = 11.5, 5.6 Hz), 4.58-4.62 (3H, m), 5.52 (2H, ddd, J = 25.6, 15.4, 6.6 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 729 (M+H)；Rt 1.87分【０２９９】
化合物４０: No.5081964
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-プロピル エステル
【化６１】
2014027696.tif 000065
【０３００】
メタノールをn-プロパノールに変更し、No.5045280: 化合物36と同様の手法にて表題化合物を得た。【０３０１】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89-0.93 (6H, m), 1.28-1.30 (1H, m), 1.52-1.54 (4H, m), 1.62-1.64 (2H, m), 1.81 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.96-1.97 (2H, m), 2.43 (4H, t, J = 7.1 Hz), 2.60 (1H, d, J = 15.6 Hz), 2.90-2.93 (2H, m), 3.16-3.21 (2H, m), 4.01 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.59-4.60 (3H, m), 5.52 (2H, dq, J = 31.9, 7.8 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.2 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 686 (M+H)；Rt 2.85分【０３０２】
化合物４３: No.5088599
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメトキシカルボニル)-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸
【化６２】
2014027696.tif 000066
【０３０３】
炭酸 ヨードメチル エステル フェニル エステルを2,2-ジメチル-プロピオン酸 ヨードメチル エステルに変更し、No.5112408: 化合物51と同様な合成方法にて表題化合物を得た。【０３０４】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.21 (9H, s), 1.27-1.33 (15H, m), 1.50-1.57 (4H, m), 1.82 (3H, t, J = 2.4 Hz), 1.96-1.99 (2H, m), 2.44 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.54 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.90 (2H, dt, J = 22.9, 8.3 Hz), 3.14-3.17 (2H, m), 4.61 (2H, q, J = 2.3 Hz), 4.67 (1H, dd, J = 9.3, 4.9 Hz), 5.52 (2H, td, J = 17.3, 11.1 Hz), 5.76 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.83 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 758 (M+H)；Rt 3.10分【０３０５】
化合物４５: No.5107442 
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-1-アセトキシメトキシカルボニル-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 ジアセトキシメチル エステル
【化６３】
2014027696.tif 000067
【０３０６】
ヨードメチル エステル イソプロピル エステルを酢酸 ブロモメチル エステルに変更し、化合物４６と同様な合成方法にて化合物４５を得た。【０３０７】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.88-0.93 (3H, m), 1.27-1.36 (15H, m), 1.49-1.59 (4H, m), 1.82 (3H, dd, J = 10.7, 8.8 Hz), 1.97-2.01 (2H, m), 2.07-2.12 (9H, m), 2.44 (4H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 2.65 (1H, d, J = 16.1 Hz), 2.90 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.97 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.12 (1H, d, J = 9.3 Hz), 3.21 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.62-4.66 (3H, m), 5.47-5.54 (2H, m), 5.66-5.80 (6H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 861 (M+H)；Rt 2.91分【０３０８】
化合物６８: No.5452085
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-1-アセトキシメトキシカルボニル-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 ジアセトキシメチル エステル
【化６４】
2014027696.tif 000068
【０３０９】
フェノールをＯ-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩に変更し、化合物５３  : No.5135025と同様な合成方法にて化合物６８を得た。【０３１０】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.27-1.33 (14H, m), 1.55 (4H, td, J = 14.2, 7.4 Hz), 1.82 (3H, s), 1.99-2.03 (2H, m), 2.30 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.45 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.83-2.91 (3H, m), 3.14 (1H, dd, J = 13.9, 4.6 Hz), 3.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 3.84 (3H, s), 4.57 (1H, dd, J = 9.0, 4.6 Hz), 4.63 (2H, d, J = 1.8 Hz), 5.30 (1H, dd, J = 15.4, 7.9 Hz), 5.48 (1H, dt, J = 15.6, 6.7 Hz), 6.86 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 656 (M+H)；Rt 2.47分【０３１１】
化合物100: No.5456198  
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニルメトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-(1-アセトキシ-エチル) エステル
【化６５】
2014027696.tif 000069
【０３１２】
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニルメトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-tert-ブチル エステル(18 mg, 0.0233 mmol)をジクロロメタン (1.8 mL) に溶解し、ブロモエチルアセテート (8.2 μL, 0.0700 mmol)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (12.2 μL, 0.0700 mmol)、ヨウ化ナトリウム (10.5 mg, 0.0700 mol) を加え40 ℃で19時間攪拌を行った。室温に冷却後飽和塩化アンモニウム水溶液(15 mL)を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒の減圧留去を行い、粗(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニルメトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-(1-アセトキシ-エチル) エステル 1-tert-ブチル エステルを 19 mg 得た。得られた粗製物は精製せずにそのまま次の反応に用いた(ESI(LC/MS positive mode) m/z 858 (M+H)；Rt 2.82分)。
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニルメトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-(1-アセトキシ-エチル) エステル 1-tert-ブチル エステル(18 mg, 0.021 mol)にギ酸 (1.8 mL)を室温で加え、そのまま1時間攪拌した。反応終了をLCMSで確認後、10 mLのジクロロメタンを加え有機溶媒とギ酸の減圧留去を行い、残渣を分取-HPLCにより分取を行い、フラクションを酢酸エチルにより抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥を行い、ろ液を減圧下濃縮し、化合物100をジアステレオ混合物として10.5 mg (62% 収率)で得た。【０３１３】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.23-1.33 (14H, m), 1.43 (3H, t, J = 6.0 Hz), 1.52-1.55 (4H, m), 1.82 (3H, t, J = 2.2 Hz), 1.96 (2H, q, J = 6.5 Hz), 2.03 (3H, d, J = 0.9 Hz), 2.44 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.61 (1H, t, J = 16.3 Hz), 2.88-2.98 (2H, m), 3.18-3.23 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.61 (2H, td, J = 3.1, 2.2 Hz), 4.67-4.79 (3H, m), 5.47-5.54 (2H, m), 6.78 (1H, q, J = 5.4 Hz), 6.86 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.15 (2H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz)、ジアステレオ混合物
ESI(LC/MS positive mode) m/z 803 (M+H)；Rt 1.83分【０３１４】
化合物７２  : No.5321601 
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-ヒドロキシ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸
【化６６】
2014027696.tif 000070
【０３１５】
No.5153510（化合物87） (20 mg, 0.0304 mmol)をメタノールに溶かし、室温でNaBH4 (8.4 mg, 0.222 mmol)を加えた。原料消失をLCMSで確認後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥を行い、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製を行った。得られたフラクションに飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥を行い、ろ液を減圧下濃縮し、化合物７２をジアステレオ混合物として得た (8.1 mg, 40% 収率)。【０３１６】
1H-NMR (CD3OD， ジアステレオ混合物) δ: 0.91 (3H, dd, J = 13.3, 6.5 Hz), 1.27-1.40 (22H, m), 1.82 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.96-2.01 (2H, m), 2.58 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.88-2.95 (2H, m), 3.10-3.15 (1H, m), 3.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.47-3.52 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.60-4.68 (3H, m), 5.54 (2H, tt, J = 19.6, 6.5 Hz), 6.84-6.87 (2H, m), 7.09-7.12 (2H, m), 8.29 (1H, d, J = 7.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 661(M+H)；Rt 2.50分【０３１７】
化合物８９  : No.4957200
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-10-ヒドロキシ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸
【化６７】
2014027696.tif 000071
【０３１８】
No.4630808（化合物９３） (210 mg, 0.326 mmol) をエタノールに溶かし氷浴上でNaBH4 (49.4 mg, 1.30 mmol)を加えた。LCMSで原料消失を確認後、0.2 M 塩酸を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をジオールカラムにより精製を行い化合物８９をジアステレオ混合物として得た (86 mg, 41% 収率)。【０３１９】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.25-1.46 (22H, m), 1.82 (3H, t, J = 2.4 Hz), 1.97-1.98 (2H, m), 2.57 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.88 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.94 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.17 (2H, dt, J = 13.7, 5.6 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 14.6, 7.5 Hz), 4.60 (2H, q, J = 2.4 Hz), 4.62-4.67 (1H, m), 5.54 (2H, ddd, J = 30.4, 15.2, 7.3 Hz), 6.85 (2H, dt, J = 9.3, 2.5 Hz), 7.13 (2H, dt, J = 9.3, 2.4 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 646 (M+H)；Rt 2.87分【０３２０】
化合物９０  : No.5083661
(S)-2-[(E)-(S)-1-((S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-{2-[2-(2-エトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシカルボニル}-エチルカルバモイル)-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル]-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-{2-[2-(2-エトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エチル} エステル
【化６８】
2014027696.tif 000072
【０３２１】
メタノールをトリエチレングリコール モノエチル エーテルに変更し、No.5045280: 化合物36と同様な方法にて合成を行い化合物９０を得た。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 965 (M+H)；Rt 3.08分【０３２２】
化合物９１ : No.5083662
(S)-2-((E)-(S)-1-{(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシカルボニル]-エチルカルバモイル}-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル)-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エチル] エステル
【化６９】
2014027696.tif 000073
【０３２３】
メタノールを市販試薬のジエチレングリコール モノメチル エーテルに変更し、No.5045280: 化合物36と同様に合成を行い化合物９１を得た。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 849 (M+H)；Rt 2.88分【０３２４】
化合物９２ : No.5062718
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-エトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-エチル エステル
【化７０】
2014027696.tif 000074
【０３２５】
メタノールをエタノールに変更し、No. 5045280化合物36と同様の手法にて化合物９２を得た。【０３２６】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.08-1.43 (20H, m), 1.54-1.60 (4H, m), 1.86 (3H, t, J = 2.2 Hz), 1.96-2.06 (2H, m), 2.39-2.49 (4H, m), 2.65 (1H, d, J = 15.6 Hz), 2.94 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.07 (2H, ddd, J = 24.6, 13.9, 5.9 Hz), 3.22 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.12-4.22 (4H, m), 4.61 (2H, td, J = 5.5, 3.6 Hz), 4.79 (1H, q, J = 6.7 Hz), 5.51 (1H, dd, J = 15.1, 9.3 Hz), 5.63-5.67 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.3 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 700 (M+H)；Rt 6.20分【０３２７】
化合物５ : No.5444292
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-1-(1-アセトキシ-エトキシカルボニル)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-(1-アセトキシ-エチル) エステル
【化７１】
2014027696.tif 000075
【０３２８】
窒素雰囲気下、No.5447725 (化合物G) (2.50g, 3.572mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、続いて室温にてアセトキシエチルブロミド (2.38g, 14.25mmol)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(2.49mL, 14.29mmol)を加えて、過熱還流下にて19時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタンで抽出、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(n-ヘキサン：酢酸エチル＝2:1、Rf=0.45)、2.33g (75%)のトリエステル体を得た。
次に、窒素雰囲気下、このトリエステル体(203.6mg, 0.233mmol)にギ酸(2.04mL)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタン(16mL)を加え、ロータリーエバポレーターにて溶媒を留去した。続いてジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(n-ヘキサン：酢酸エチル＝2:1、Rf=0.2)、化合物5をジアステレオ混合物として157.2mg (83% 収率)得た。【０３２９】
1H-NMR (CDCl3, 4種のジアステレオ混合物) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.12-1.38 (14H, m), 1.38-1.65 (10H, m), 1.86 (3H, t, J = 2.2 Hz), 2.01-2.13 (8H, m), 2.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.41-2.54 (1H, m), 2.66-2.75 (1H, m), 2.92-3.12 (3H, m), 3.18-3.24 (1H, m), 4.59-4.64 (2H, m), 4.77-4.83 (1H, m), 5.22-5.44 (1H, br.d), 5.44-5.53 (1H, m), 5.56-5.69 (1H, m), 6.56-6.69 (1H, m), 6.79-6.90 (4H, m), 6.99-7.10 (2H, m).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 816 (M+H)；Rt 3.36分【０３３０】
化合物73 : No.5428381
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-ジエチルカルバモイルメトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-ジエチルカルバモイルメチル エステル
【化７２】
2014027696.tif 000076
【０３３１】
窒素雰囲気下、N,N-ジエチル-2-ヒドロキシ-アセトアミド(42mg, 0.320mmol)をジクロロメタン(1.5mL)に溶解して0℃に冷やし、トリフェニルホスフィン(125.9mg, 0.480mmol)、N-ブロモサクシンイミド(85.4mg, 0.480mmol)を順次加えて、室温にて3.5時間撹拌した。室温まで昇温し系中で2-ブロモ-N,N-ジエチルアセトアミドに変換した中に、窒素雰囲気下、No.5447725 (化合物G)  (56mg, 0.080mmol)をジクロロメタン(1.0mL)に溶解した混合物を滴下し、続いて室温にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(69.7μL, 0.40mmol)を加えて、過熱還流下にて14時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタンで抽出、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、溶媒留去後、続いてHPLCにて精製し(0.05%TFA入り水‐0.05%TFA入りアセトニトリル)、31.2mg (42%収率)のトリエステル体を得た。
次に、窒素雰囲気下、このトリエステル体(31.2mg, 0.034mmol)にギ酸(0.4mL)を加え、室温にて14時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタン(12mL)を加え、ロータリーエバポレーターにて溶媒を留去した。続いてHPLCにて精製し(0.05%TFA入り水‐0.05%TFA入りアセトニトリル)、16.0mg (55% 収率)の目的化合物を得た。【０３３２】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.17-1.37 (20H, m), 1.47-1.68 (4H, m), 1.86 (3H, t, J = 1.8 Hz), 1.90-2.08 (2H, m), 2.39 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.73 (1H, d, J = 15.2 Hz), 3.02-3.08 (1H, m), 3.10 (1H, d, J = 15.2 Hz), 3.21-3.29 (5H, m), 3.34-3.45 (4H, m), 3.51 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.53-4.74 (4H, m), 4.76-4.96 (3H, m), 5.43-5.66 (2H, m), 5.72-6.38 (1H, br.d), 6.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.9 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 871 (M+H)；Rt 3.20【０３３３】
イソ酪酸 1-ブロモ-エチル エステルの合成
【化７３】
2014027696.tif 000077
塩化亜鉛(II)(136mg, 0.998mmol)を‐20℃に冷やし、臭化イソブチリル(1.51g, 10.00mmol)、アセトアルデヒド(613μL, 11.00mmol)を順次加えて、‐20℃にて2.5時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタン、水を加えて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、溶媒留去後、クルードとして目的化合物1.89ｇを得た。【０３３４】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, d, J = 2.3 Hz), 1.21 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.00 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.52-2.64 (1H, m), 6.69-6.75 (1H, m).【０３３５】
No.5444294(化合物７４)
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-(1-イソブチリルオキシ-エトキシカルボニル)-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-(1-イソブチリルオキシ-エチル) エステル
【化７４】
2014027696.tif 000078
【０３３６】
窒素雰囲気下、No.5447725 (化合物G) (67mg, 0.096mmol)をDMF(1.5mL)に溶解し、続いて室温にてイソ酪酸 1-ブロモ-エチル エステル (133μL)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(83μL)を加えて、60℃にて19時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(n-ヘキサン：酢酸エチル＝2:1、Rf=0.25)、67mg (75% 収率)のトリエステル体を得た。
次に、窒素雰囲気下、このトリエステル体(67mg, 0.072mmol)にギ酸(1.0mL)を加え、室温にて14時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタン(16mL)を加え、ロータリーエバポレーターにて溶媒を留去した。続いてHPLCにて精製し(0.05%TFA入り水‐0.05%TFA入りアセトニトリル)、38.1mg (42% 収率)の化合物74をジアステレオ混合物として得た。【０３３７】
1H-NMR (CDCl3, 4種の ジアステレオ混合物) δ: 0.84 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.11-1.19 (12H, m), 1.19-1.35 (14H, m), 1.37-1.63 (10H, m), 1.85 (3H, s), 1.91-2.06 (2H, m), 2.30-2.45 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.47-2.58 (2H, m), 2.64-2.75 (1H, m), 2.89-3.12 (3H, m), 3.19-3.33 (1H, m),  4.55-4.65 (2.5H, m), 4.71-4.79 (0.5H, m), 5.45-5.66 (2H, m), 6.05-6.71 (2H, br.d), 6.72-6.79 (0.5H, br.d), 6.79-6.90 (4H, m), 6.99-7.08 (2H, m), 7.08-7.16 (0.5H, br.d).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 873 (M+H)；Rt 2.35分【０３３８】
化合物８４ : No.5426239
(S)-2-イニルオキシ-フェニル)-1-(5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメトキシカルボニル)-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-(5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメチル) エステル
【化７５】
2014027696.tif 000079
【０３３９】
イソ酪酸 1-ブロモ-エチル エステルを4-クロロメチル-5-メチル-[1,3]ジオキソール-2-オンに変更し、添加剤として沃化ナトリウムを2当量加えて、No.5444294(化合物７４)と同様な合成方法にて化合物８４を得た。【０３４０】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.11-1.41 (14H, m), 1.46-1.66 (4H, m), 1.87 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.93-2.08 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.36-2.54 (4H, m), 2.72 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.87-3.13 (3H, m), 3.26 (1H, d, J = 9.1 Hz),  4.56-4.66 (2H, m), 4.72-4.96 (5H, m), 5.45-5.71 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.00(2H, d, J = 8.6 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 868 (M+H)；Rt 3.22分【０３４１】
化合物８３ : No.5426238 
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-ジメチルカルバモイルメトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-ジメチルカルバモイルメチル エステル
【化７６】
2014027696.tif 000080
【０３４２】
イソ酪酸 1-ブロモ-エチル エステルを2-クロロ-N,N-ジメチル-アセトアミドに変更し、No.5444294(化合物74)と同様な合成方法にて表題化合物を得た。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 815 (M+H)；Rt 2.85分【０３４３】
化合物６ : No.5444293  
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-(1-イソブチリルオキシ-エチル) エステル
【化７７】
2014027696.tif 000081
【０３４４】
化合物６ : No.5444293の合成法
窒素雰囲気下、No.5317776 (化合物E) (53.3mg, 0.075mmol)をDMF(1.5mL)に溶解し、続いて室温にてイソ酪酸 1-ブロモ-エチル エステル (113μL)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(65μL)を加えて、60℃にて24時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(n-ヘキサン：アセトン＝4:1、Rf=0.3)、53.9mg (87%)のトリエステル体を得た。
次に、窒素雰囲気下、このトリエステル体(53.9mg, 0.065mmol)にギ酸(1.0mL)を加え、室温にて14時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタン(16mL)を加え、ロータリーエバポレーターにて溶媒を留去した。続いてHPLCにて精製し(0.05%TFA入り水‐0.05%TFA入りアセトニトリル)、32.9mg (65%)の化合物６をジアステレオ混合物として得た。【０３４５】
1H-NMR (CDCl3, ジアステレオ混合物) δ: 0.87 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.12 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.19-1.36 (14H, m), 1.39-1.46 (3H, m), 1.49-1.62 (4H, m), 1.85 (3H, s), 1.95-2.05 (2H, m), 2.35-2.44 (4H, m), 2.45-2.58 (1H, m), 2.7 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.90-3.10 (3H, m), 3.24-3.34 (1H, m), 3.71 (3H, s), 4.57-4.62 (2H, m), 4.71-4.76 (1H, m), 5.50-5.67 (2H, m), 6.75-6.90 (4H, m), 6.98 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.22-7.72 (2H, br.d).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 772 (M+H)；Rt 2.23分【０３４６】
酢酸 3-[(1-クロロ-エトキシカルボニル)-メチル-アミノ]-プロピル エステル
【化７８】
2014027696.tif 000082
【０３４７】
窒素雰囲気下、3-メチルアミノ-プロパン-1-オール (343.4mg, 3.85mmol)をジクロロメタン(5.0mL)に溶解し、トリエチルアミン(588.2μL, 4.24mmol)を加えて、0℃に冷却した。続いて反応温度0℃のままクロロギ酸 1-クロロエチル (415.7μL, 3.85mmol)を加えて1時間撹拌した。次に反応温度0℃のまま無水酢酸(400μL, 4.24mmol)、ピリジン(314.4μL, 3.85mmol)を加えて、室温にて15時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタンで抽出、有機層を1.0M 塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(n-ヘキサン：酢酸エチル＝2:1、Rf=0.6)、479.5mg (52% 収率)の酢酸 3-[(1-クロロ-エトキシカルボニル)-メチル-アミノ]-プロピル エステルを得た。【０３４８】
1H-NMR (CDCl3, ロータマー混合物) δ: 1.80 (1.5H, d, J = 7.1 Hz), 1.82 (1.5H, d, J = 2.6 Hz), 1.84-1.96 (2H, m), 2.06 (1.5H, s), 2.07 (1.5H, s), 2.94 (1.5H, s), 2.96 (1.5H, s), 3.32-3.49 (2H, m), 4.08-4.11 (2H, m), 6.54-6.63 (1H, m).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 238 (M+H)；Rt 1.70分【０３４９】
ピロリジン-1-カルボン酸 1-クロロ-エチル エステル
【化７９】
2014027696.tif 000083
【０３５０】
窒素雰囲気下、ピロリジン (363.9μL, 4.4mmol)、トリエチルアミン(555.2μL, 4.00mmol)をジクロロメタン(5.0mL)に溶解し、0℃に冷却した。続いて反応温度0℃のままクロロギ酸 1-クロロエチル (431.6μL, 4.00mmol)を加えて、0℃にて10分間、室温にて20分間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタンで抽出、有機層を1Ｍ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(ジクロロメタン、Rf=0.35)、424.2mg (60% 収率)のピロリジン-1-カルボン酸 1-クロロ-エチル エステルを得た。【０３５１】
1H-NMR (CDCl3,) δ: 1.81 (3H, d, J = 5.8 Hz), 1.84-1.95 (4H, m), 3.31-3.51 (4H, m), 6.61 (1H, q, J = 5.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 178 (M+H)；Rt 1.77分【０３５２】
ジメチル-カルバミン酸 1-クロロ-エチル エステル
【化８０】
2014027696.tif 000084
【０３５３】
ピロリジンをN,N-ジメチルアミン塩酸塩に変更し、ピロリジン-1-カルボン酸 1-クロロ-エチル エステルの合成法にて表題化合物ジメチル-カルバミン酸 1-クロロ-エチル エステルを得た。【０３５４】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.82 (3H, d, J = 5.8 Hz), 2.95 (3H, s), 2.96 (3H, s), 6.58 (1H, q, J = 5.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 152 (M+H)；Rt 1.43分【０３５５】
[(1-クロロ-エトキシカルボニル)-メチル-アミノ]-酢酸 エチル エステル
【化８１】
2014027696.tif 000085
【０３５６】
ピロリジンをザルコシンエチルエステル塩酸塩に変更し、ピロリジン-1-カルボン酸 1-クロロ-エチル エステルの合成法にて表題化合物を得た。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 224 (M+H)；Rt 1.77分【０３５７】
No.5454360（化合物７７）
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-{1-[(3-アセトキシ-プロピル)-メチル-カルバモイルオキシ]-エチル} エステル
【化８２】
2014027696.tif 000086
【０３５８】
窒素雰囲気下、No.5317776: 化合物E (71.6mg, 0.100mmol)をDMF(2.5mL)に溶解し、続いて室温にて酢酸 3-[(1-クロロ-エトキシカルボニル)-メチル-アミノ]-プロピル エステル (143mg, 0.602mmol)、ヨウ化ナトリウム(90.2mg, 0.602mmol)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(139.8μL, 0.803mmol)を加えて、80℃にて20時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(n-ヘキサン：アセトン＝3:1、Rf=0.15)、32.9mg (36% 収率)のトリエステル体を得た。
次に、窒素雰囲気下、このトリエステル体(32.9mg, 0.036mmol)にギ酸(0.75mL)を加え、室温にて16時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタン(16mL)を加え、ロータリーエバポレーターにて溶媒を留去した。続いてHPLCにて精製し(0.05%TFA入り水‐0.05%TFA入りアセトニトリル)、16.7mg (57%)の化合物７７をジアステレオ混合物として得た。【０３５９】
1H-NMR (CDCl3, 1:1 ジアステレオ混合物) δ: 0.87 (1.5H, t, J = 7.1 Hz), 0.88 (1.5H, t, J = 7.1 Hz), 1.15-1.39 (14H, m), 1.41-1.51 (3H, m), 1.51-1.62 (4H, m), 1.80-1.92 (5H, m), 1.95-2.10 (5H, m), 2.34-2.43 (3H, m), 2.63-2.72 (1H, m), 2.86-3.10 (6H, m), 3.21-3.32 (2H, m), 3.35-3.49 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.01-4.20 (2H, m), 4.57-4.63 (2H, m), 4.76-4.81 (1H, m), 5.51 (1H, dd, J = 15.4, 9.3 Hz), 5.61-5.68 (1H, m), 5.72-6.54 (2H, br.d), 6.70-6.81 (1H, m), 6.81-6.89 (3H, m), 6.99-7.03 (2H, m).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 859 (M+H)；Rt 3.32分【０３６０】
化合物７８ : No.5454361
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-[1-(ピロリジン-1-カルボニルオキシ)-エチル] エステル
【化８３】
2014027696.tif 000087
【０３６１】
酢酸 3-[(1-クロロ-エトキシカルボニル)-メチル-アミノ]-プロピル エステルをピロリジン-1-カルボン酸 1-クロロ-エチル エステルに変更し、No.5454360（化合物７７）の合成法にて化合物７８をジアステレオ混合物として得た。【０３６２】
1H-NMR (CDCl3, ジアステレオ混合物) δ: 0.85-0.92 (3H, m), 1.16-1.38 (14H, m), 1.45-1.50 (3H, m), 1.51-1.61 (4H, m), 1.78-1.93 (7H, m), 1.94-2.08 (2H, m), 2.37-2.41 (4H, m), 2.64-2.73 (1H, m), 2.94-3.11 (3H, m), 3.25-3.36 (5H, m), 3.72 (3H, s), 4.56-4.64 (2H, m), 4.72-4.82 (1H, m), 4.92-5.35 (2H, brd), 5.46-5.69 (2H, m), 6.75-6.91 (3H, m), 6.96-7.05 (2H, m). 
ESI(LC/MS positive mode) m/z 799 (M+H)；Rt 3.37分【０３６３】
化合物７９ : No.5454362
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-(1-ジメチルカルバモイルオキシ-エチル) エステル
【化８４】
2014027696.tif 000088
【０３６４】
酢酸 3-[(1-クロロ-エトキシカルボニル)-メチル-アミノ]-プロピル エステルをジメチル-カルバミン酸 1-クロロ-エチル エステルに変更し、No.5454360（化合物７７）の合成法にて表題化合物を得た。【０３６５】
1H-NMR (CDCl3, ジアステレオ混合物) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.15-1.40 (14H, m), 1.45-1.65 (7H, m), 1.86 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.95-2.10 (2H, m), 2.36-2.50 (4H, m), 2.68 (1H, dd, J = 15.7, 10.9 Hz), 2.86-3.15 (9H, m), 3.27 (1H, dd, J = 11.4, 9.1 Hz), 3.73 (1.5H, s), 3.74 (1.5H, s), 4.60-4.62 (2H, m), 4.77-5.00 (3H, br.d), 5.47-5.71 (2H, m), 6.73-6.88 (4H, m), 7.00-7.03 (2H, m).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 773 (M+H)；Rt 3.28分【０３６６】
化合物８０ : No.5456178  
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-[1-(エトキシカルボニルメチル-メチル-カルバモイルオキシ)-エチル] エステル
【化８５】
2014027696.tif 000089
【０３６７】
酢酸 3-[(1-クロロ-エトキシカルボニル)-メチル-アミノ]-プロピル エステルを[(1-クロロ-エトキシカルボニル)-メチル-アミノ]-酢酸 エチル エステルに変更し、No.5454360（化合物７７）の合成法にて化合物８０を得た。【０３６８】
1H-NMR (CDCl3, ジアステレオ混合物) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.12-1.37 (14H, m), 1.44-1.62 (7H, m), 1.86 (3H, t, J = 2.2 Hz), 1.94-2.09 (2H, m), 2.33-2.71 (6H, m), 2.93-3.28 (9H, m), 3.73 (3H, s), 3.92-4.10 (2H, m), 4.17-4.25 (2H, m), 4.59-4.63 (2H, m), 4.77-4.82 (1H, m), 5.49-5.57 (1H, m), 5.62-5.69 (1H, m), 6.70-6.88 (4H, m), 6.98-7.05 (2H, m).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 845 (M+H)；Rt 3.37分【０３６９】
化合物８１ : No.5456179（ジアステレオ混合物）
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-(1-ジメチルカルバモイルオキシ-エトキシカルボニル)-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-(1-ジメチルカルバモイルオキシ-エチル) エステル
【化８６】
2014027696.tif 000090
【０３７０】
イソ酪酸 1-ブロモ-エチル エステルをジメチル-カルバミン酸 1-クロロ-エチル エステルに変更し、添加剤としてヨウ化ナトリウムを8当量加えてNo.5444294(化合物74)の合成法と同様にして化合物８１を得た。【０３７１】
1H-NMR (CDCl3, 4 ジアステレオ混合物) δ: 0.86-0.91 (3H, m), 1.15-1.40 (14H, m), 1.45-1.65 (10H, m), 1.86 (3H, m), 1.92-2.06 (2H, m), 2.32-2.45 (4H, m), 2.60-2.72 (1H, m), 2.85-2.95 (15H, m), 3.12-3.33 (1H, m), 4.54-4.81 (3H, m), 5.45-5.66 (2H, m), 6.73-6.93 (4H, m), 7.00-7.14 (2H, m).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 874 (M+H)；Rt 3.37分【０３７２】
化合物82 : No.5479738
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-(5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメチル) エステル
【化８７】
2014027696.tif 000091
【０３７３】
窒素雰囲気下、(WO2006/08807記載の化合物29) (71.8mg, 0.095mmol)をジクロロメタン(2.1mL)に溶解し、続いて室温にて4-クロロメチル-5-メチル-[1,3]ジオキソール-2-オン (17.1mg, 0.014mmol)、ヨウ化ナトリウム(17.1mg, 0.014mmol)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(33.1μl, 0.19mmol)を加えて、加熱還流下にて15時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタンで抽出、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(n-ヘキサン：酢酸エチル＝2:1、Rf=0.4)、74.5mg (90% 収率)のトリエステル体を得た。
次に、窒素雰囲気下、このトリエステル体(74.5mg, 0.086mmol)にトリフルオロ酢酸‐ジクロロメタン(1:3)溶液(3.0mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、さらにジクロロメタン(10mL)加えて溶媒を留去した。この操作を2回繰り返した後、HPLCにて精製し(0.05%TFA入り水‐0.05%TFA入りアセトニトリル)、42mg (65% 収率)の化合物８２を得た。【０３７４】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.23-1.36 (16H, m), 1.48-1.58 (4H, m), 1.81 (3H, t, J = 2.2 Hz), 1.94-2.01 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.44 (4H, t, J = 7.1 Hz), 2.63 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.88-2.95 (2H, m), 3.15-3.23 (2H, m), 4.59-4.65 (3H, m), 5.45-5.59 (2H, m), 6.81-6.85 (2H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.2 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 756 (M+H)；Rt 2.48分【０３７５】
化合物７５ : No.5444295
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-(4-メトキシ-フェニル) エステル
【化８８】
2014027696.tif 000092
【０３７６】
窒素雰囲気下、No.5317776: 化合物E  (78.8mg, 0.110mmol)をジクロロメタン(3.1mL)に溶解し‐20℃に冷却した。続いて‐20℃にてWSC塩酸塩 (33.7mg, 0.177mmol)、4−メトキシフェノール(37.0mg, 0.298mmol)、ジメチルアミノピリジン(6.7mg, 0.055mmol)を加えて、室温まで昇温し17時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(n-ヘキサン：酢酸エチル＝2:1、Rf=0.4)、84.9mg (94%)のトリエステル体を得た。
次に、窒素雰囲気下、このトリエステル体(84.9mg, 0.104mmol)にギ酸(1.0mL)を加え、室温にて16時間撹拌した。反応終了後、トルエン(16mL)を加え、ロータリーエバポレーターにて溶媒を留去した。続いてHPLCにて精製し(0.05%TFA入り水‐0.05%TFA入りアセトニトリル)、64.8mg (82% 収率)の(No.5444295) 化合物７５を得た。【０３７７】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.15-1.42 (15H, m), 1.49-1.63 (4H, m), 1.82-1.83 (3H, m), 1.96-2.09 (2H, m), 2.35-2.51 (4H, m), 2.88 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.99-3.12 (2H, m), 3.16 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.33 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.55-4.61 (2H, m), 4.80 (1H, q, J = 12.8, 6.1 Hz), 5.31 (1H, br.d), 5.54 (1H, dd, J = 15.3, 9.8 Hz), 5.64-5.71 (1H, m), 6.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.85 (4H, d, J = 7.9 Hz), 6.99-7.02 (4H, m).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 764 (M+H)；Rt 2.18分【０３７８】
化合物７６ : No.5452082  （ジアステレオ混合物）
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-ジメチルカルバモイルメトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-(1-イソブチリルオキシ-エチル) エステル
【化８９】
2014027696.tif 000093
【０３７９】
No.5447725: 化合物GをNo.5459788: 化合物Ｑに変更し、No.5444293 : 化合物６の合成と同様な方法にて化合物７６を得た。【０３８０】
1H-NMR (CDCl3, ジアステレオ混合物) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.13 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.18-1.35 (14H, m), 1.44 (3H, t, J = 4.9 Hz), 1.50-1.62 (4H, m), 1.83-1.89 (3H, m), 1.92-2.05 (2H, m), 2.31-2.45 (4H, m), 2.42-2.57 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J = 16.2, 7.1 Hz), 2.96 (6H, s), 2.98-3.07 (2H, m), 3.13-3.24 (2H, m), 4.57-4.64 (2H, m), 4.72-4.87 (3H, m), 5.48-5.63 (2H, m), 6.79-6.83 (1H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.90-7.01 (1H, br.d), 7.09 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.2 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 843 (M+H)；Rt 3.32分【０３８１】
化合物１０２及び１０３は以下の合成スキームに従い製造された。
【化９０】
2014027696.tif 000094
【０３８２】
化合物１０２: No.5506095
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-10-ヒドロキシ-10-メチル-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸
窒素雰囲気下、(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 ジ-tert-ブチル エステル(42.6mg, 0.053mmol)をTHF(1.28mL)に溶解し、0℃に冷却した後、メチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液(3.0M, 52.5μL, 0.157mmol)を滴下し、0℃にて1時間、室温で2時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(n-ヘキサン：酢酸エチル＝2:1、Rf=0.5)、23.9mg (55% 収率)で3級アルコール体を得た。
次に、窒素雰囲気下、この3級アルコール体(23.9mg, 0.029mmol)にトリフルオロ酢酸‐ジクロロメタン(1:3)溶液(4.0mL)を加え、室温にて15時間撹拌した。反応終了後、ロータリーエバポレーターにて溶媒を留去し、さらにジクロロメタン(10mL)加えて溶媒を留去した。この操作を2回繰り返した後、残渣にメタノール(2.0mL)、28%アンモニア水(20μL)を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下溶媒を留去し、HPLCにて精製し(0.05%TFA入り水‐0.05%TFA入りアセトニトリル)、10mg (53% 収率)の化合物１０２をジアステレオ混合物として得た。
化合物Ｎ  (S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 ジ-tert-ブチル エステルはWO2004/071503(化合物ｎ)記載の方法に従って調製した。【０３８３】
1H-NMR (DMSO-d6, ジアステレオ混合物) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, s), 1.12-1.35 (18H, m), 1.82 (3H, t, J = 2.2 Hz), 1.84-1.94 (2H, m), 2.43 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.50-2.56 (5H, m), 2.62 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 13.7, 7.7 Hz), 2.94-2.99 (1H, m), 3.16 (1H, d, J = 7.7 Hz), 3.82-3.98 (1H, br.s), 4.35-4.40 (1H, m), 4.65-4.69 (2H, m), 5.30-5.45 (2H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.80-7.95 (1H, br.d).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 660 (M+H)；Rt 2.82分【０３８４】
化合物103 : No.5507191
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-10-フルオロ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸
窒素雰囲気下、化合物Ｎ  (S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 ジ-tert-ブチル エステル(90mg, 0.111mmol)をメタノール(1.8mL)に溶解し、続いて室温にてテトラヒドロホウ素ナトリウム (5.0mg, 0.132mmol)を加えて、1.0時間撹拌した。水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(n-ヘキサン：酢酸エチル＝2:1、Rf=0.6)、86.9mg (96%)の2級アルコール誘導体の化合物ｃを得た（ESI(LC/MS positive mode) m/z 815 (M+H)；Rt 2.70分）。
次に、窒素雰囲気下、この化合物ｃ(86.9mg, 0.107mmol)をジクロロメタン(4.3mL)に溶解し、‐78℃に冷却した。ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄 三フッ化物(39.3μL, 0.213mmol)を加えて‐78℃にて3時間撹拌した。水を加えて反応を停止した後、ジクロロメタンで抽出、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(n-ヘキサン：酢酸エチル＝4:1、Rf=0.45)、64.4mg (純度64%)でモノフルオロ体を得た。
このモノフルオロ体(64.4mg)にトリフルオロ酢酸‐ジクロロメタン(1:3)溶液(4.0mL)を加え、室温にて6時間撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、さらにジクロロメタン(10mL)加えて溶媒を留去した。この操作を2回繰り返した後、HPLCにて精製し(0.05%TFA入り水‐0.05%  TFA 入りアセトニトリル)、26.4mg (38%, 2工程収率)の化合物１０３を得た。【０３８５】
1H-NMR (DMSO-d6, ジアステレオ混合物) δ: 0.86 (3H, m), 1.14-1.41 (18H, m), 1.42-1.58 (4H, m), 1.79-1.83 (3H, m), 1.84-1.93 (2H, m), 2.42-2.57 (1H, m), 2.67-2.83 (2H, m), 2.95-3.00 (1H, m), 3.12-3.21 (1H, m), 4.33-4.42 (1.5H, m), 4.47-4.55 (0.5H, m), 4.61-4.69 (2H, m), 5.03-5.23 (1H, br.d), 5.35-5.45 (2H, m), 6.80 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.11 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.17-8.33 (1H, br.d), 12.4-12.9 (1H, br.d).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 648 (M+H)；Rt 2.12分【０３８６】
化合物７ : No.5323942 
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-(1-アセトキシ-エチル) エステル
【化９１】
2014027696.tif 000095
【０３８７】
1H-NMR (CD3OD ; ジアステレオ混合物) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.2７-1.32 (14H, m), 1.40-1.45 (3H, m), 1.50-1.56 (4H, m), 1.76-1.81 (3H, m), 1.95-2.03 (5H, m), 2.44 (4H, t, J = 7.2 Hz), 2.53-2.58 (1H, m), 2.83-2.93 (2H, m), 3.13-3.21 (2H, m), 4.58-4.63 (3H, m), 5.46-5.56 (2H, m), 6.81-6.86 (3H, m), 7.08-7.12 (2H, m).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 731 (M+H)  Rt 2.72分【０３８８】
化合物8 : No.5323943
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-1-(1-アセトキシ-エトキシカルボニル)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸
【化９２】
2014027696.tif 000096
【０３８９】
1H-NMR (CD3OD ; ジアステレオ混合物) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.28-1.32 (14H, m), 1.39-1.53 (7H, m), 1.74-1.76 (0.5H, m), 1.79-1.81 (2.5H, m), 1.96-2.04 (5H, m), 2.43 (4H, t, J = 7.2 Hz), 2.53-2.58 (1H, m), 2.84-2.94 (2H, m), 3.09-3.19 (1H, m), 3.28-3.46 (1H, m), 4.58-4.63 (3H, m), 5.48-5.56 (2H, m), 6.81-6.86 (3H, m), 7.10-7.12 (2H, m).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 731 (M+H)  Rt 2.67及び2.77分【０３９０】
化合物９３: No.4630808（50 mg, 0.078 mmol）、NaHCO3（7.8 mg）、ジクロロメタン（0.77 mL）の混合物に酢酸1-ブロモ-エチル  エステル(15.5 mg)を加え室温で攪拌を行った。その後、６時間後に酢酸1-ブロモ-エチルエステル（15.5 mg）、９時間後に酢酸1-ブロモ-エチル  エステル(31 mg)を加えた。反応開始から２５時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（5 mL）を加え、酢酸エチルにより抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによる乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を分取HPLCにより精製後、凍結乾燥を行いジアステレオ混合物:化合物７（8.9 mg, 16% 収率, 白色粉末）とジアステレオ混合物: 化合物8（4.5 mg, 8% 収率, 白色粉末）を得た。
反応試薬の酢酸1-ブロモ-エチルエステルはWO2003/014126の記載に従って合成した。【０３９１】
化合物9 : No.5328644
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 ジアリル エステル
【化９３】
2014027696.tif 000097
【０３９２】
No.5153510: 化合物87（299 mg, 0.304 mmol）、トリエチルアミン（424μL, 3.04 mmol）、DMF（2 mL）の混合物に和光純薬から市販品の臭化アリル（カタログ番号018‐01386）（257μL, 3.04 mmol）を加え室温で攪拌を行った。１８時間後、反応液に酢酸エチル（20 mL）を加え、有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムによる乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エステル）で精製し化合物9（77 mg, 27% 収率, 無色透明固体）を得た。【０３９３】
1H-NMR  (CDCl3) δ(PPM) 0.86 (3H, t, J=8Hz), 1.22-1.28 (14H, m), 1.50-1.56 (4H, m), 1.84-1.85 (3H, m), 1.94-2.00 (2H, m), 2.34-2.38 (4H, m), 2.65 (1H, d, J=16 Hz), 2.90 (1H, d, J=16 Hz), 2.97-3.02 (1H, m), 3.07-3.12 (1H, m), 3.17 (1H, d, J=12Hz), 3.70 (3H, s), 4.42 (1H, s), 4.57-4.62 (6H, m), 4.77-4.80 (1H, m), 5.21-5.25 (2H, m), 5.28-5.34 (2H, m), 5.44-5.52 (1H, m), 5.57-5.65 (1H, m), 5.80-5.94 (2H, m), 6.78 (1H, d, J=8), 7.84 (2H, d, J=8Hz), 7.03 (2H, d, J=8Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 739 (M+H)  Rt 3.43分【０３９４】
化合物10 : No.5336306
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメチル) エステル
【化９４】
2014027696.tif 000098
【０３９５】
1H-NMR  (CD3OD) δ(PPM) 0.88 (3H, t, J=8Hz), 1.18 (9H, s), 1.22-1.28 (14H, m), 1.50-1.56 (4H, m), 1.79-1.81 (3H, m), 1.94-2.02 (2H, m), 2.40-2.46 (4H, m), 2.57 (1H, d, J=16 Hz), 2.86-2.91 (2H, m), 3.08-3.12 (1H, m), 3.18 (1H, d, J=12Hz), 3.71 (3H, s), 4.58-4.64 (3H, m), 5.42-5.58 (2H, m), 5.70-5.76 (2H, m), 6.83 (2H, d, J=8), 7.07 (2H, d, J=8Hz), 8.24 (1H, d, J=8Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 772 (M+H)  Rt 2.68分【０３９６】
化合物１１ : No.5336308
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 ビス-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメチル) エステル
【化９５】
2014027696.tif 000099
【０３９７】
1H-NMR  (CD3OD) δ(PPM) 0.88 (3H, t, J=8Hz), 1.18-1.23 (18H, m), 1.27-1.36 (14H, m), 1.50-1.56 (4H, m), 1.79-1.81 (3H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 2.40-2.44 (4H, m), 2.65 (1H, d, J=16Hz), 2.84-2.90 (1H, m), 2.95 (1H, d, J=16Hz), 3.08-3.12 (1H, m), 3.20 (1H, d, J=8Hz), 3.70 (3H, s), 4.58-4.62 (3H, m), 5.43-5.58 (2H, m), 5.68-5.72 (3H, m), 5.77 (1H, d, J=4Hz), 6.83 (2H, d, J=8), 7.07 (2H, d, J=8Hz), 8.24 (1H, d, J=8Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 772 (M+H)   Rt 3.13分【０３９８】
No.5153510: 化合物87（35 mg, 0.053 mmol）、NaI（71.8 mg, 0.479 mmol）、アセトン（0.88 mL）の混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン（16.7μL, 0.096 mmol）とAldrich社から市販品の2,2-ジメチル-プロピオン酸 クロロメチル エステル（カタログ番号141186‐25G）（69.4μL, 0.479 mmol）を加え室温で攪拌を行った。２３時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（5 mL）を加え、酢酸エチルにより抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによる乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を分取HPLCにより精製後、分画したフラクションに水を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物:化合物10（16 mg, 39%, 無色透明固体）と化合物１１（17.8 mg, 38% 収率, 無色透明固体）を得た。【０３９９】
化合物１２ : No.5336310
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 ジベンゾイルオキシメチル エステル
【化９６】
2014027696.tif 000100
【０４００】
1H-NMR  (CD3OD) δ(PPM) 0.87 (3H, t, J=8Hz), 1.20-1.30 (14H, m), 1.44-1.53 (4H, m), 1.77-1.78 (3H, m), 1.98 (1H, d, J=8Hz), 2.37-2.43 (4H, m), 2.71 (1H, d, J=16Hz), 2.84-2.90 (1H, m), 3.02-3.10 (2H, m), 3.21 (1H, d, J=8Hz), 3.68 (3H, s), 4.55-4.62 (3H, m), 5.40-5.46 (2H, m), 5.86 (1H, d, J=8Hz), 5.91 (1H, d, J=8Hz), 5.93 (1H, d, J=8Hz), 6.03 (1H, d, J=8Hz), 6.83 (2H, d, J=8Hz), 7.03 (2H, d, J=8Hz), 7.45-7.49 (4H, m), 7.60-7.64 (2H, m), 7.99-8.19 (4H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 926 (M+H)  Rt 3.01分【０４０１】
化合物１３ : No.5337462
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-ベンゾイルオキシメチル エステル
【化９７】
2014027696.tif 000101
【０４０２】
1H-NMR  (CD3OD) δ(PPM) 0.88 (3H, t, J=8Hz), 1.24-1.30 (14H, m), 1.45-1.56 (4H, m), 1.78-1.81 (3H, m), 2.38-2.44 (4H, m), 2.60 (1H, d, J=16Hz), 2.84-2.89 (1H, m), 2.94 (1H, d, J=16Hz), 3.06-3.10 (1H, m), 3.19 (1H, d, J=8Hz), 3.70 (3H, s), 4.56-4.62 (3H, m), 5.40-5.44 (2H, m), 5.94 (1H, d, J=8Hz), 6.03 (1H, d, J=8Hz), 6.81 (2H, d, J=8Hz), 7.05 (2H, d, J=8Hz), 7.47-7.1 (2H, m), 7.62-7.65 (1H, m), 8.03-8.05 (2H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 793 (M+H)  Rt 2.98分【０４０３】
No.5153510: 化合物87（35 mg, 0.053 mmol）、NaI（71.8 mg, 0.479 mmol）、アセトン（0.88 mL）の混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン（16.7μL, 0.096 mmol）と和光純薬から市販の安息香酸 クロロメチル エステル（カタログ番号323-73671）（81.3 mg, 0.479 mmol）を加え室温で攪拌を行った。No.5336306: 化合物１０, No.5336308: 化合物１１を精製した時と同様の方法で表題の化合物12（21 mg, 43% 収率,無色透明固体）と化合物13（12 mg, 29%,無色透明固体）を得た。【０４０４】
化合物14 : No.5452519
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメトキシカルボニル)-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル) エステル
【化９８】
2014027696.tif 000102
【０４０５】
No.5447725（化合物G）（40 mg, 0.07 mmol）とDBU（26 μL, 0.171 mmol）とジクロロメタン（0.57 mL）の混合物にAldrich社から市販されている2-ブロモメチル-イソインドール-1,3-ジオン(カタログ番号252611-5G) （41 mg, 0.171 mmol）を加え、17時間室温で攪拌した後、更に2-ブロモメチル-イソインドール-1,3-ジオン（41 mg, 0.171 mmol）とDBU（9 μL, 0.057 mmol）を加えた。更に2時間後、反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメトキシカルボニル)-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-ブチル エステル 4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル) エステル（51 mg, 89%）を得た（ESI(LC/MS positive mode) m/z 1018 (M+H)  Rt 3.40分）。
得られた化合物をギ酸中で室温攪拌し、16時間後に減圧下ギ酸を留去した。得られた残渣をジオールカラム（n-ヘキサン/酢酸エチル）で精製し表題の化合物14（26mg, 55% 収率）を得た。【０４０６】
1H-NMR  (CD3OD) δ(PPM) 0.87 (3H, t, J=8Hz) , 1.22-1.28 (14H, m) , 1.48-1.52 (4H, m) , 1.70-1.78 (3H, m) , 1.88-1.92 (2H, m) , 2.38-2.44 (4H, m) , 2.59 (1H, d, J=16 Hz) , 2.85-2.94 (2H, m) , 3.01-3.06 (1H, m) , 3.17 (1H, d, J=12Hz) , 4.42-4.45 (2H, m) , 4.61-4.65 (1H, m) , 5.40-5.53 (2H, m) , 5.61-5.74 (4H, m) , 6.69 (2H, d, J=8Hz) , 7.02 (2H, d, J=8Hz), 7.80-7.92 (8H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 962 (M+H)  Rt 2.87 分【０４０７】
化合物１５ : No.5454592
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル) エステル
【化９９】
2014027696.tif 000103
【０４０８】
No.5317776（化合物E）（60 mg, 0.08 mmol）とDBU（19 μL, 0.126 mmol）とジクロロメタン（0.84 mL）の混合物にAldrich社から市販の2-ブロモメチル-イソインドール-1,3-ジオン(カタログ番号252611)（30 mg, 0.126 mmol）を加え、6時間室温で攪拌した後、更に2-ブロモメチル-イソインドール-1,3-ジオン（10 mg, 0.04 mmol）とDBU（6.3 μL, 0.04 mmol）を加えた。更に(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-ブチル エステル 4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル) エステル（56 mg, 76%）を得た（ESI(LC/MS positive mode) m/z 873(M+H)  Rt 3.38 分）。
得られた化合物（56 mg, 0.064 mmol）をギ酸中（128 μL）で室温攪拌し、41時間後に減圧下ギ酸を留去した。得られた残渣を分取HPLCにより精製後、凍結乾燥し、表題化合物（37 mg, 70% 収率, 無色透明固体）を得た。【０４０９】
1H-NMR  (CD3OD) δ(PPM) 0.88 (3H, t, J=8Hz) , 1.23-1.28 (14H, m) , 1.49-1.53 (4H, m) , 1.70-1.78 (3H, m) , 1.92-1.96 (2H, m) , 2.38-2.43 (4H, m) , 2.60 (1H, d, J=16 Hz) , 2.87-2.93 (2H, m) , 3.07-3.10 (1H, m) , 3.18 (1H, d, J=8Hz) , 3.67 (3H, s), 4.51-4.52 (2H, m), 4.60-4.62 (1H, m) , 5.43-5.57 (2H, m) , 5.65 (1H, d, J=8Hz), 5.71 (1H, d, J=8Hz), 6.81 (2H, d, J=8Hz) , 7.06 (2H, d, J=8Hz), 7.85-7.91 (4H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 817 (M+H)  Rt 2.83分【０４１０】
化合物16 : No.5454862
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニルメトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-メトキシカルボニルメチル エステル
【化１００】
2014027696.tif 000104
【０４１１】
2-ブロモメチル-イソインドール-1,3-ジオンの代わりに和光純薬から市販品の2-ブロモ酢酸メチル(カタログ番号131-14475)を用いNo.5452519 : 化合物14と同様に合成した。【０４１２】
1H-NMR  (CD3OD) δ(PPM) 0.88 (3H, t, J=8Hz), 1.22-1.32 (15H, m), 1.50-1.56 (4H, m), 1.79-1.81 (3H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 2.38-2.40 (4H, m), 2.68 (1H, d, J=16Hz) , 2.94-3.01 (2H, m), 3.21-3.23 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.59-4.8 (6H, m), 5.48-5.53 (2H, m), 6.84 (2H, d, J=8Hz), 7.15(2H, d, J=8Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 788 (M+H)  Rt 1.68分【０４１３】
化合物1 : No.5456339
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニルメトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-(5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメチル) エステル
【化１０１】
2014027696.tif 000105
【０４１４】
No.5456339 : 化合物1の合成（その１）
【化１０２】
2014027696.tif 000106
【０４１５】
No.5447725（化合物G）（175 mg, 0.25 mmol）とDBU（37 μL, 0.25 mmol）とジクロロメタン（2.5 mL）の混合物に2-ブロモ酢酸メチル（26 μL, 0.250 mmol）を加え、1時間室温で攪拌した後、更に和光純薬から市販の2-ブロモ酢酸メチル（カタログ番号131-14475）（13μL, 0.125 mmol）とDBU（18 μL, 0.125 mmol）を加えた。更に2時間室温で攪拌した後、40℃で4時間反応液を攪拌した。分取HPLCにより精製後、凍結乾燥し、化合物a (S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニルメトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-tert-ブチル エステル（10 mg, 5% 収率）を得た（ESI(LC/MS positive mode) m/z 772 (M+H) Rt  2.22分）。
得られた化合物a（10 mg, 0.013 mmol）、NaI（5.8 mg, 0.039 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（6.8 μL, 0.039 mmol）とジクロロメタン（1.0 mL）の混合物に4-クロロメチル-5-メチル-[1,3]ジオキソール-2-オン（5.8 mg, 0.039 mmol）を加え、40℃で一晩攪拌した。その後反応液を濃縮し、分取ＴＬＣ(n-ヘキサン・酢酸エチル)で精製し、化合物ｂ(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニルメトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-ブチル エステル 4-(5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメチル) エステルを得た（ESI(LC/MS positive mode) m/z 884(M+H) Rt 3.63分）。
続いて化合物ｂをギ酸中で24時間室温攪拌し、反応液を濃縮した。得られた残渣を分取HPLCにより精製後、凍結乾燥し、得られた残渣を分取ＴＬＣ(n-ヘキサン/アセトン)で精製しNo.5456339 : 化合物1（2.4 mg, 無色油状物）を得た。【０４１６】
1H-NMR  (CDCl3) δ(PPM) 0.88 (3H, t, J=6.48Hz), 1.24-1.30 (14H, m), 1.45-1.58 (4H, m), 1.86-1.87 (3H, m),1.91-2.09(2H, m), 2.16 (3H, s), 2.39-2.44 (4H, m), 2.66 (1H, d, J=12.7Hz), 2.95 (1H, d, J=12.7Hz), 3.02-3.10 (1H, m), 3.19-3.27 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.59-4.93 (7H, m), 5.41-5.65 (3H, m), 6.64 (1H, d, J=8.1Hz), 6.88 (2H, d, J=8.64Hz), 7.10 (2H, d, J=8.64Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 828 (M+H) Rt 2.11分【０４１７】
No.5456339 : 化合物1の合成（その2）
【化１０３】
2014027696.tif 000107
【０４１８】
No.5327507: 化合物ＣはWO2006/088071に記載の方法(化合物番号３５)にて調製した。
No.5327507: 化合物Ｃ (4.74 g, 5.52 mmol)をアセトニトリル (23 mL)と蒸留水(460 μL)の混合物にトリエチルアミン (2.3 mL, 16.6 mmol)と臭化リチウム (4.80 g, 55.2 mmol)を加え、50 ℃で攪拌を行った。原料消失をLCMSで確認後室温に冷却し0.5 M クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによる乾燥後、ろ液を減圧下濃縮し、No.5459786: 化合物Ｉ (4.64 g, 99% 収率, ESI(LC/MS positive mode) m/z 845 (M+H)；Rt 3.88分)を得た。
得られたNo.5459786: 化合物Ｉ (4.59 g, 5.43 mmol)とジクロロメタン (45 mL)の混合物にブロモ酢酸メチルエステル(1026 μL, 10.86 mmo)、DBU (1625 μL, 10.86 mmol)を加え室温で攪拌を行った。原料消失をLCMSで確認後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後 少量のSiO2層を通してろ過を行なった。ろ液を減圧下濃縮し、No.5725525: 化合物Ｊ (5.02 g, 99%以上の収率 ESI(LC/MS positive mode) m/z 917 (M+H)；Rt 3.30分)を得た。
得られたNo.5725525: 化合物Ｊ(4.96 g, 5.87 mmol)、アセトニトリル(50 mL)と0.5 M クエン酸水溶液  (23.4 mL)を混合し、60 ℃で攪拌を行った。原料消失をLCMSで確認後水を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによる乾燥後、ろ液を減圧下濃縮し、No.5725526: 化合物Ｋ(3.0 g, 67% 収率 ESI(LC/MS positive mode) m/z 758 (M+H)；Rt 3.05分)を得た。【０４１９】
得られたNo.5725526: 化合物Ｋ (2.10 g, 2.77 mmol)とアセトニトリル(10.5 mL)、蒸留水(1.05 mL)の混合物にTEMPO-AA (236 mg, 1.10 mmol), ヨードベンゼンジアセテート (2.68 g, 8.31 mmol)を加え、室温で攪拌を行った。原料消失をLCMSで確認後0.5 M クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を5%チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによる乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をジオールカラムクロマトグラフィーにより精製しNo.5725529: 化合物Ｌ (1.87 g, 87% 収率 ESI(LC/MS positive mode) m/z 772 (M+H)；Rt 2.95分)を得た。【０４２０】
得られたNo.5725529: 化合物Ｌ(1.87 g, 2.42 mmol)、ジクロロメタン(37.4 mL)とヨウ化ナトリウム(1.09 g, 7.27 mmol)、4-クロロメチル-5-メチル-[1,3]ジオキソール-2-オン (788 μL, 7.27 mmol)の混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (1.26 mL, 7.27 mmol)を加え、45 ℃で攪拌を行った。LCMSで原料消失を確認後、ジクロロメタンを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄を行った。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムによる乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製しNo.5724907: 化合物Ｍ (1.61 g, 75% 収率 ESI(LC/MS positive mode) m/z 885(M+H)； Rt 3.28分)を得た。【０４２１】
得られたNo.5724907: 化合物Ｍ(1.60 g, 1.81 mmol)にギ酸(16 mL)を加え室温で攪拌を行った。原料消失をLCMSで確認後ギ酸の減圧留去を行い、得られた残渣をジオールカラムクロマトグラフィーにより精製しNo.5456339 : 化合物1  (S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニルメトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-(5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメチル) エステル(1.14 g, 76% 収率 ESI(LC/MS positive mode) m/z 828(M+H)；Rt 2.73分)を得た。【０４２２】
化合物８５ : No.5098223
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-(5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメトキシカルボニル)-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 ビス-(5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメチル) エステル
【化１０４】
2014027696.tif 000108
【０４２３】
No.4630808: 化合物９３ (50mg)をDMF(2mL)に溶解し、室温下、NaHCO3(14mg), 4-ブロモメチル-5-メチル-[1,3]ジオキソール-2-オン(32mg)を加えて攪拌した。17時間後、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層は水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた粗精製物は、分取ＴＬＣにて精製し（展開溶媒10％メタノール/ジクロロメタン）、化合物８５を7mg 得た。
なお原料のNo.4630808: 化合物９３はWO2004/071503, WO2006/088071,WO2007/000994に記載の方法に従って合成した。【０４２４】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.3 Hz), 1.20-1.36 (14H, m), 1.51-1.55 (4H, m), 1.82 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.95-2.10 (2H, m), 2.10-2.21 (9H, m), 2.43 (4H, m), 2.95-3.20 (2H, m), 3.30 (4H, m), 4.60-4.62 (2H, m), 4.89 (6H, s ), 4.96(2H,m), 5.47-5.55 (2H, m), 6.85(2H, m), 7.07 (2H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 981(M+H)；Rt 3.38分【０４２５】
化合物８６: No.5098224
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-(5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメトキシカルボニル)-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-(5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメチル) エステル
【化１０５】
2014027696.tif 000109
【０４２６】
化合物８６: No.5098224は化合物９３(No.4630808)を合成した際、副生成物として分取ＴＬＣにて3.2ｍｇ単離精製した。【０４２７】
1H-NMR (CD3CN) δ: 0.87 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.25 (14H, m), 1.47 (4H, m), 1.82 (3H, t, J = 2.3 Hz), 2.10-2.14 (6H, m), 2.36 (4H, m), 2.51-3.07 (6H, m), 4.26(1H, s), 4.54-4.62 (4H, m), 4.81-4.94 (4H, m ), 5.35-5.77 (2H, m), 6.83(2H, m), 7.05 (2H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 868(M+H)；Rt 3.20分【０４２８】
化合物８８: No.5169040
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 ビス-(5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメチル) エステル
【化１０６】
2014027696.tif 000110
【０４２９】
No.5153510: 化合物８７をDMFに溶解し、アルキル化剤として４−ブロモメチル−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オンを用いて化合物85の合成と同様な方法にて化合物88を合成した。【０４３０】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.27-1.31 (14H, m) 1.51-1.55 (4H, m), 1.86 (3H, t, J=2.3Hz), 2.00 (2H, q, J=7.0Hz), 2.16 (3H, S), 2.18(3H, s), 2.39 (4H, m), 2.67(1H, d, J=16Hz), 2.90(1H, d, J=16Hz), 3.01 (1H, dd, J=14.0, 6.6 Hz), 3.09(1H, dd, J=14.0, 5.5Hz), 3.13(1H, d, J=9.6Hz), 3.74(3H, s), 4.58(1H, s), 4.61(2H, m), 4.95-4.77(5H, m), 5.52( 1H, dd, J=15.0, 9.6Hz), 5.63(1H, dd, J=15.0, 6.6Hz), 6.45(1H, d, J=7.8Hz), 6.85(2H, m), 7.00(2H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 883(M+H)；Rt 3.42分【０４３１】
化合物９６: No.5153164および化合物９７: No.5153165の合成
【化１０７】
2014027696.tif 000111
【０４３２】
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 ジメチル エステル
化合物93: No.H4630808（100mg）をDMF（5.0mL）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（28mg）存在下、ヨードメタン（49mg）を加えて室温下16時間反応させた。
反応混合物は、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。粗生成物は分取HPLCにて単離し、それぞれ化合物９６、化合物９７を得た。得られた化合物の物理化学的性状は以下のとおりである。【０４３３】
化合物９６: No.5153164
1H-NMR (CD3CN) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.19-1.35(14H, m), 1.44-1.53 (4H, m), 1.82 (3H, t, J=2.3Hz), 1.95-2.00 (2H, m), 2.05 (1H, m), 2.38 (4H, t, J=7.4Hz), 2.59 (1H, d, J=15.5Hz),  2.81 (1H, d=15.5Hz), 2.91 (2H, m), 3.10 (1H, dd, J=13.8, 4.7Hz), 3.15(1H, d, J=9.4Hz), 3.60 (3H, s), 3.65 (3H, s), 4.55 (2H, m), 4.63 (2H, m), 5.42 (1H, m), 5.54(1H, m), 6.84(2H, d, J=8.7Hz), 7.10(1H, br.s), 7.12 (2H, d, J=8.3Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 672(M+H)；Rt 3.13分【０４３４】
化合物９７: No.5153165
【化１０８】
2014027696.tif 000112
【０４３５】
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-メチル エステル【０４３６】
1H-NMR (CD3CN) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.20-1.33( 14H, m), 1.45-1.53 (4H, m), 1.82 (3H, t, J=2.3Hz), 1.95-2.00 (2H, m), 2.05 (1H, m), 2.38 (4H, t, J=7.4Hz), 2.58 (1H, d, J=16.2Hz),  2.85 (1H, d=16.2Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.0, 8.3Hz), 3.06 (1H, dd, J=14.2, 5.1Hz), 3.15(1H, d, J=9.4Hz), 3.64 (3H, s), 3.68(3H, s), 4.58 (2H, m), 4.63 (2H, m), 5.42 (1H, m), 5.55(1H,m), 6.81(2H, d, J=8.2Hz), 7.06(1H, d, J=8.7 Hz), ESI(LC/MS positive mode) m/z 672(M+H)；Rt 2.90分【０４３７】
化合物９８: No.5153888
【化１０９】
2014027696.tif 000113
【０４３８】
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-メチル エステル【０４３９】
工程１
(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸の合成
【化１１０】
2014027696.tif 000114
【０４４０】
(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 tert-ブチル エステル HCl塩(200mg)をギ酸(5mL)、アニソール(20μL)を加えて室温で18時間撹拌した。反応終了はLCMSで目的物の生成を確認した（LCMS m/z 234(M+1), Rt 0.83分）。反応液は減圧下濃縮し(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸を得た（186mg）。
原料の(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 tert-ブチルエステル HCl塩はWO 2005/005372へ記載の方法に従って合成した。【０４４１】
工程２
(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸の合成
【化１１１】
2014027696.tif 000115
【０４４２】
(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸・塩酸塩（186ｍｇ）をメタノール（20mL）に懸濁させEt3N（221μL）を加えた5分後、ジ-tert-ブチル ジカルボナート（331ｍｇ）を加えた。５分間撹拌後反応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに溶解し希塩酸、水の順で洗浄し、有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去を行って、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸を得た（３６９ｍｇ、LCMS m/z 334(M+1), Rt 2.02分）。【０４４３】
工程３
(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 2-オキソ-2-フェニル-エチル エステルの合成
【化１１２】
2014027696.tif 000116
【０４４４】
(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸（380mg）を酢酸エチル（5.0mL）に溶解し、市販試薬のフェナシルブロミド(164mg)、Et3N(115.7μL)を加えて、室温にて2日間撹拌した。反応液は酢酸エチルを加えて水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層は無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒留去した。生成物は１５％酢酸エチル/n-ヘキサンから再結晶にて精製し、 (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 2-オキソ-2-フェニル-エチル エステル（277ｍｇ 89% 2工程収率）を無色の結晶で得た（LCMS m/z 452(M+1) Rt 2.72分）。【０４４５】
工程４
(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 2-オキソ-2-フェニル-エチル エステル; トリフルオロ酢酸塩の合成
【化１１３】
2014027696.tif 000117
【０４４６】
(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 2-オキソ-2-フェニル-エチル エステル（275ｍｇ）を塩化メチレン(5.0mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸（１.0mL）を加えて30分間撹拌させて反応させた。終了後減圧下溶媒を留去、トルエン適量（約5mL）を加えて３回共佛させ目的化合物を290ｍｇ得た（LCMS m/z 352(M+1) Rt 1.38分）。【０４４７】
工程４
(E)-(2S,3S)-2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-(2-オキソ-2-フェニル-エトキシカルボニル)-エチルカルバモイル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの合成
【化１１４】
2014027696.tif 000118
【０４４８】
(2S,3S)-2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-3-[(E)-8-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-オクタ-1-エニル]-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-tert-ブチル エステル（化合物A）(300mg)を5℃に冷却したDMF（5.0mL）に溶解し、HATU(185mg)、
(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 2-オキソ-2-フェニル-エチル エステル; トリフルオロ-酢酸塩（244mg）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（322μL）を加えて室温で2.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチル/ n-ヘキサン混合液（１：１）を加えて、0.5MのKHSO4水溶液で洗浄した。有機層は無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒留去を行った。粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し(溶出溶媒：15％酢酸エチル/n-ヘキサン)表題化合物を344ｍｇ得た（LCMS m/z 963(M+1) Rt 3.7分）。【０４４９】
工程５
【化１１５】
2014027696.tif 000119
【０４５０】
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-(2-オキソ-2-フェニル-エトキシカルボニル)-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-12オキソ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの合成
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-(2-オキソ-2-フェニル-エトキシカルボニル)-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル (116mg )をアセトニトリル（5.0mL）に溶解し、0.5M クエン酸水溶液を加えて60℃に加温し1時間撹拌した。反応終了後、減圧下で濃縮した残渣に酢酸エチルを加えて水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層は無水硫酸ナトリウムにて乾燥して減圧下溶媒留去した。粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し(溶出溶媒：30％〜60％酢酸エチル/n-ヘキサン)表題化合物を得た（82ｍｇ、LCMS m/z805 (M+1) Rt 3.7 3分）【０４５１】
工程６
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-(2-オキソ-2-フェニル-エトキシカルボニル)-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-tert-ブチル エステルの合成
【化１１６】
2014027696.tif 000120
【０４５２】
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-(2-オキソ-2-フェニル-エトキシカルボニル)-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル（82ｍｇ）をアセトニトリル（５mL）に溶解し、水（０．５mL）を加えて良く撹拌した。ついで和光純薬から市販のTEMPO-AA  （2.0mg）、同じく和光純薬から市販のジアセトキシヨードベンゼン（100mg）を加えて18時間室温にて撹拌した。反応終了後、酢酸エチルにて抽出し、抽出液は水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。
有機層は無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒留去し、表題化合物を得た（88.3mg、LCMS m/z819 (M+1) Rt 3.5 3分）。【０４５３】
工程７
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-(2-オキソ-2-フェニル-エトキシカルボニル)-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-tert-ブチル エステル  4-(2-オキソ-2-フェニル-エチル) エステルの合成
【化１１７】
2014027696.tif 000121
【０４５４】
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-(2-オキソ-2-フェニル-エトキシカルボニル)-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-tert-ブチル エステル  (88.3mg)に酢酸エチル（５mL）に溶解し、市販試薬のフェナシルブロミド(32mg)、Et3N(24μL)を加えて、室温下で１８時間撹拌した。反応液は酢酸エチルを加えて水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層は無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒留去した。生成物はシリカゲルクロマトグラフィー（Megabondelute使用、溶出溶媒20％〜40％酢酸エチル/n-ヘキサン）にて精製し表題化合物を56．6mg（56％）得た（LCMS m/z  937 (M+1) Rt 3.80分）。【０４５５】
工程８
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-(2-オキソ-2-フェニル-エトキシカルボニル)-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-(2-オキソ-2-フェニル-エチル) エステルの合成
【化１１８】
2014027696.tif 000122
【０４５６】
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-(2-オキソ-2-フェニル-エトキシカルボニル)-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-tert-ブチル エステル  4-(2-オキソ-2-フェニル-エチル) エステル（56.5mg）を塩化メチレン（5mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.2mL)を加えて室温で17時間撹拌した。反応終了後減圧下溶媒留去し、表題化合物を得た（59mg、quant.、LCMS m/z  881 (M+1) Rt 3.43分）。【０４５７】
工程９
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-メチル エステルの合成
【化１１９】
2014027696.tif 000123
【０４５８】
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-(2-オキソ-2-フェニル-エトキシカルボニル)-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-(2-オキソ-2-フェニル-エチル) エステル(106mg)をメタノール（２mL）、ベンゼン（６mL）に溶解し、室温下、市販試薬のTMSジアゾメタンのn-ヘキサン溶液（255μL）を加えて30分間撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒留去しメチルエステル体を得た（LCMS m/z  894(M+1) Rt 3.62分）。次いで、この化合物を酢酸(４.0mL)に溶解し、室温下で亜鉛末（125mg）を加えて16時間撹拌した。反応終了後、メンブレンフィルターでろ過を行い、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物は分取TLC（メルク社製、カタログ番号05715）にて精製し（展開溶媒 2%メタノール/ジクロロメタン）化合物98を得た（23mg）。【０４５９】
1H-NMR (CD3OD,) δ: 0.89(3H, t, J = 6.6 Hz), 1.21-1.46( 14H, m), 1.46-1.62 (4H, m), 1.81 (3H, t, J=2.1Hz), 2.03 (2H, m), 2.23 (1H, m), 2.44 (4H, t, J=7.3Hz), 2.54 (1H, m),  2.80 (1H, d=16.2Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.3, 7.3Hz), 3.13 (1H, m), 3.68(3H, s), 4.49 (1H, m), 4.60 (2H, m), 5.54 (2H, m), 6.85(2H, d, J=8.7Hz), 7.02(1H, d, J=7.6Hz), 7.08 (2H, d, J=8.3Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 658(M+H)；Rt 3.13分【０４６０】
化合物９９: No.5131548
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-メチル エステル
【化１２０】
2014027696.tif 000124
【０４６１】
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-tert-ブチル エステル（314mg, 0.416mmol）をメタノール（2.0mL）ベンゼン（6.0mL）に溶解し、室温で市販試薬のTMS−ジアゾメタン（840μＬ、0.5mmol）で1時間処理し、溶媒を減圧下留去後、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製（溶出溶媒；30％酢酸エチル/ n-ヘキサン）し、トリエステル体を315ｍｇ無色油状物質として得た(LCMS m/z 792(M+Na)。続いて、このトリエステル体（11ｍｇ）をギ酸（1.0mL)1時間反応してt-ブチル基の脱保護を行った、反応後は溶媒を減圧下留去し、目的化合物10ｍｇ（quant.）を無色油状物質として得た。
原料の(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-tert-ブチル エステルWO2006/088071記載の（化合物29）の合成に従って合成した。【０４６２】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89(3H, t, J = 6.7 Hz), 1.19-1.40( 14H, m), 1.46-1.62 (4H, m), 1.82 (3H, t, J=2.2Hz), 1.98 (2H, m), 2.44 (4H, t, J=7.3Hz), 2.60 (1H, d, J=15.3Hz),  2.91 (1H, d=16.0Hz), 2.93 (1H, dd, J=9.2, 5.1Hz), 3.15 (1H, d, J=4.6Hz), 3.21(2H, m), 3.64(3H, s), 4.54-4.68 (3H, m), 5.53 (2H, m), 6.84(2H, d, J=8.6Hz), 7.13(1H, d, J=8.6Hz), 8.17(1H, br. d, J= 8.6Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 658(M+H)；Rt 2.92分【０４６３】
化合物26: No.5324791 
(S)-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-2-[(E)-(S)-2-((S)-7-ヒドロキシ-2,6,9-トリオキソ-4,6,7,8,9,11-ヘキサヒドロ-1,3,5,10-テトラオキサ-シクロペンタシクロデセン-7-イル)-11-オキソ-オクタデカ-3-エノイルアミノ]-プロピオン酸 メチル エステル
【化１２１】
2014027696.tif 000125
【０４６４】
No.542661: 化合物６４と同様な合成方法にて、基質をNo.5153510: 化合物87に変更し、アルキル化剤として、4,5-ビス-ブロモメチル-[1,3]ジオキソール-2-オンを用いて、化合物26を無色油状物として得た。
4,5-ビス-ブロモメチル-[1,3]ジオキソール-2-オン(CAS No. 62458-19-9)はWO 2005/097760記載の方法に従って合成した。【０４６５】
δ: 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.19-1.35 (14H, m), 1.53-1.54 (4H, m), 1.87 (3H, t, J = 2.1Hz), 2.03 (2H, dd, J = 6.5 Hz, 6.5 Hz), 2.38 (4H, t, J = 7.3Hz), 2.64 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.87 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.00-3.11 (2H, m), 3.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.75 (3H, s), 4.60-4.64 (2H, m), 4.75-4.81 (1H, m), 4.92-5.02(2H, m), 5.11 (1H, s),    5.20 (1H, d, J = 15.2 Hz), 5.31 (1H, d, J = 15.2 Hz), 5.63-5.77 (2H, m), 6.46 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.5 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 768 (M+H)；Rt 2.80分【０４６６】
No.5346849 : 化合物２８及びNo.5346851 : 化合物２９の合成
No.5169356: 化合物２と同様な合成方法にて、アルキル化剤として市販試薬のベンジルクロロメチルエーテルを用い、基質をNo.5153510: 化合物87に変更して反応を行い、位置異性体を逆相カラムで分離精製することにより、No.5346849 : 化合物２８とNo.5346851 : 化合物２９をそれぞれ無色油状物として得た。分取用のカラムはSupelco社 Discovery HS F5を用いた。【０４６７】
No.5346849 : 化合物２８
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-ベンジルオキシメチル エステル
【化１２２】
2014027696.tif 000126
【０４６８】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.18-1.34 (14H, m), 1.47-1.60 (4H, m), 1.86 (3H, t, J = 2.4 Hz), 1.94-2.01 (2H, m), 2.33-2.40 (4H, m), 2.64 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.88 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.00 (1H, dd, J=14.0, 6.7 Hz), 3.09 (1H, dd, J =14.0, 5.2 Hz), 3.21 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.72 (3H, s), 4.60 (2H, q, J = 2.2 Hz), 4.69 (2H, s), 4.77-4.83 (1H, m), 5.37-5.43 (2H, m), 5.53 (1H, dd, J = 15.3, 9.8 Hz), 5.63-5.71 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.28-7.38 (5H, m).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 778 (M+H)；Rt 3.03分【０４６９】
No.5346851 : 化合物２９
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-ベンジルオキシメチル エステル
【化１２３】
2014027696.tif 000127
【０４７０】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.17-1.42 (14H, m), 1.50-1.63 (4H, m), 1.85 (3H, t, J = 2.4 Hz), 1.94-2.13 (2H, m), 2.34-2.53 (4H, m), 2.71 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.96-3.14 (3H, m), 3.24 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.75 (3H, s), 4.60 (2H, q, J = 2.4 Hz), 4.68 (2H, s), 4.79-4.85 (1H, m), 5.33-5.38 (2H, m), 5.52 (1H, dd, J = 15.3, 9.8 Hz), 5.59 (1H, br.s), 5.63-5.71 (1H, m), 6.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.28-7.38 (5H, m).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 778 (M+H)；Rt 3.03分【０４７１】
No.5455130 : 化合物３２
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 ビス-(2-オキソ-プロピル) エステル
【化１２４】
2014027696.tif 000128
【０４７２】
No.5336308 : 化合物１１と同様な合成方法にて、アルキル化剤を市販試薬のブロモアセトンに変更することにより、化合物３２を無色油状物として得た。【０４７３】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.21-1.35 (14H, m), 1.49-1.59 (4H, m), 1.86 (3H, t, J = 2.2 Hz), 1.99-2.05 (2H, m), 2.16 (6H, s), 2.38 (4H, t, J = 7.4 Hz), 2.74 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.97-3.14 (3H, m), 3.35 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.72 (3H, s), 4.59-4.83 (7H, m), 4.99 (1H, br. s), 5.61 (1H, dd, J = 15.4, 6.6 Hz), 5.70 (1H, dt, J = 15.4, 6.6 Hz), 6.76 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.2 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 770 (M+H)；Rt 2.61分【０４７４】
No.5455131 : 化合物３３
【化１２５】
2014027696.tif 000129
【０４７５】
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-(2-オキソ-プロピル) エステル
No.5444293 : 化合物６と同様な合成方法にて、アルキル化剤として市販試薬のブロモアセトンを用いることにより、化合物３３を白色固体として得た。【０４７６】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.17-1.39 (14H, m), 1.50-1.63 (4H, m), 1.86 (3H, t, J = 2.2 Hz), 1.93-2.11 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.36-2.51 (4H, m), 2.78 (1H, d, J = 15.4 Hz), 2.98-3.14 (3H, m), 3.34 (1H, d, J = 9.3 Hz), 3.74 (3H, s), 4.59-4.76 (4H, m), 4.80 (1H, dd, J = 14.0, 6.3 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 15.4, 9.3 Hz), 5.62-5.71 (1H, m ), 6.86 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.2 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 714 (M+H)；Rt 2.34分【０４７７】
No.5456267 : 化合物３５
【化１２６】
2014027696.tif 000130
【０４７８】
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-(2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメチル) エステル
No.5444293 : 化合物６と同様な合成方法にて、アルキル化剤として４−（ブロモメチル）−１，３−ジオキソール−２−オンを用いることにより、化合物３５を白色固体として得た。
４−（ブロモメチル）−１，３−ジオキソール−２−オンはHeterocycles 28(1) p93 (1989)記載の方法に従って合成した。【０４７９】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.15-1.42 (14H, m), 1.50-1.65 (4H, m), 1.86 (3H, t, J = 2.2 Hz), 1.92-2.14 (2H, m), 2.35-2.54 (4H, m), 2.70 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.94-3.14 (3H, m), 3.23 (1H, d, J= 9.3 Hz), 3.75 (3H, s), 4.59-4.62 (2H, m), 4.77-4.93 (3H, m), 5.49 (1H, dd, J =14.8, 9.3 Hz), 5.61 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (1H, s).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 756 (M+H)；Rt 2.39分【０４８０】
化合物３４ : No.5456254
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-(2-オキソ-プロポキシカルボニル)-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 ビス-(2-オキソ-プロピル) エステル
【化１２７】
2014027696.tif 000131
【０４８１】
化合物９３(No.4630808)の３ナトリウム塩(30mg, 0.04mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド（2.5mL）に溶解させ、ブロモアセトン（12μL, 0.14mmol）を加え、室温で18時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄後に分離した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン :メタノール=15 :1）で精製し、化合物３４を収率73％で白色固体として得た。【０４８２】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.21-1.34 (14H, m), 1.49-1.59 (4H, m), 1.86 (3H, t, J = 2.5 Hz), 1.99 (2H, q, J = 6.8Hz), 2.15 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.38 (4H, t, J = 7.4 Hz), 2.67 (1H, d, J = 16.5 Hz), 3.00-3.09 (2H, m), 3.24 (1H, dd, J = 14.3, 5.5 Hz), 3.33 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.58-4.80 (8H, m), 4.83-4.90 (1H, m), 4.91 (1H, s), 5.57 (1H, dd, J = 15.4, 9.3 Hz), 5.63-5.72 (1H, m ), 6.83 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 812 (M+H)；Rt 2.50分【０４８３】
化合物９４ : No.5005088
【化１２８】
2014027696.tif 000132
【０４８４】
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 ジメチル エステル
化合物９３(No.4630808)（123mg, 0.19mmol）をジクロロメタン（1.0mL）とメタノール(1.0mL)に溶解させ、この溶液にトリメチルシリルジアゾメタン（2M n-ヘキサン溶液, １.0mL）を室温で加えて終夜攪拌した。酢酸を加えて反応を停止し、反応液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン・ジクロロメタン・酢酸エチル=10 :1 :2）で精製し、101mgの化合物９４を白色固体として得た。【０４８５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.19-1.35 (14H, m), 1.50-1.59 (4H, m), 1.86 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.94-2.05 (2H, m), 2.38 (4H, t, J = 7.4 Hz), 2.59 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.85 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.95-3.18 (3H, m), 3.68 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.45 (1H, s), 4.61 (2H, q, J = 2.3 Hz), 4.80 (1H, dd, J = 12.8, 7.2 Hz), 5.44-5.69 (2H, m ), 6.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.6 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 686 (M+H)；Rt 3.17分【０４８６】
化合物３０ : No.5443976
【化１２９】
2014027696.tif 000133
【０４８７】
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-ジメチルカルバモイルメトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-(1-アセトキシ-エチル) エステル
化合物１(No.5456339)の合成法（その２）に記述の合成手法のステップ５において、原料としてNo.5459788化合物Ｑを用い、アルキル化剤を酢酸 1-ブロモエチルに変更することにより、同様の合成を行い、ジアステレオ混合物の化合物３０ を白色固体として得た。【０４８８】
1H-NMR (CDCl3 ;ジアステレオ混合物) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.18-1.38 (14H, m), 1.44-1.49 (3H, m), 1.51-1.62 (4H, m), 1.87 (3H, t, J = 2.4 Hz), 1.92-2.08 (5H, m), 2.34-2.50 (4H, m), 2.64-2.71 (1H, m), 2.96-3.25 (10H, m), 4.59-4.95 (5H, m), 5.50 (1H, dd, J = 15.3, 8.5 Hz), 5.56-5.65 (1H, m), 6.52-6.63 (1H, m), 6.80-6.89 (3H, m), 7.07-7.12 (2H, m).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 871 (M+H)；Rt 3.23分【０４８９】
化合物３１の合成スキーム
【化１３０】
2014027696.tif 000134
【０４９０】
化合物３１ : No.5444030
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-ジメチルカルバモイルメトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 4-(5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメチル) エステル【０４９１】
No.5459786: 化合物Ｉ(11.21 g, 13.279 mmol)をジクロロメタン (33 mL)に溶解し、2-クロロ-N、N−ジメチルアセトアミド (1.5 mL, 14.6 mmol)、テトラブチルアンモニウムヨージド（980 mg, 2.66 mmol）、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.5 mL)を順次加えた。反応混合物を５０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後に酢酸エチル（100 mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（100 mL）で洗浄し、分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過を行なった。ろ液を減圧下濃縮し、No.5459787: 化合物Ｏ(12.4 g, 99%以上の収率、ESI(LC/MS positive mode) m/z 930 (M+H)；Rt 4.59分)を得た。
得られたNo.5459787: 化合物Ｏを、化合物１(No.5456339)の合成法（その2）に記述の合成手法のステップ３と同様の反応条件で、化合物Ｐ: No.5459785へと変換した(ESI(LC/MS positive mode) m/z 771 (M+H)；Rt 2.47分)。
さらに、得られた化合物Ｐ: No.5459785を、化合物１(No.5456339)の合成法（その２）に記述の合成手法のステップ４と同様の反応条件で酸化することにより、化合物Ｑ: No.5459788へと変換した(ESI(LC/MS positive mode) m/z 785 (M+H)；Rt 2.51分)。
さらに、得られた化合物Ｑ: No.5459788を、化合物１(No.5456339)の合成法（その２）に記述の合成手法のステップ５、６と同様の条件でアルキル化と脱保護を行うことにより、化合物３１を白色固体として得た。【０４９２】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.16-1.38 (14H, m), 1.50-1.61 (4H, m), 1.86 (3H, t, J = 2.4 Hz), 1.92-2.07 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.32-2.49 (4H, m), 2.68 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.99 (6H, s), 2.99-3.14 (5H, m), 4.60 (2H, q, J = 2.2 Hz), 4.69-4.94 (5H, m), 5.48 (1H, dd, J = 15.2, 9.1 Hz), 5.60 (1H, dt, J = 15.2, 6.6 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.5 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 841 (M+H)；Rt 2.09分【０４９３】
（参考例２）
化合物No.5444958は、以下の合成スキームに従い製造された。
【化１３１】
2014027696.tif 000135
【０４９４】
工程A-1
塩化リチウム (5.12 g, 121 mmol)を減圧下ヒートガンで加熱乾燥し、窒素雰囲気下No.5499685 (E)-10-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-1-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-イル)-デカ-3-エン-1-オン(25.0 g, 40.3 mmol)とTHF (80 mL)の混合物を室温で加え、更にTHF (145 mL)を反応容器に加えた。均一になるまで攪拌後、-78 ℃に冷却し、リチウム ヘキサメチルジシラジド  (1 M THF溶液, 7.74 mL, 7.74 mmol)を加え2 h攪拌した。反応混合物に4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステル (10.6 g, 56.5 mmol)とTHF (25 mL)の混合物を滴下し、更に1時間攪拌した。反応混合物に酢酸 (4.61 mL, 80.6 mmol)を加え、冷却バスをはずし、水を加えた。酢酸エチルで抽出後有機層を水、1% NaHCO3水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒の留去を行った。得られた残渣をSP1 (SiO2カートリッジ, 20% 酢酸エチル/n-ヘキサン Rf=0.3)で精製し、No.6801291 (E)-(2S,3S)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル (25.9 g, 80% 収率)を得た。【０４９５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.79 (3H, d, J = 7.1 Hz), 0.86-0.89 (3H, m), 1.11 (1H, td, J = 9.6, 4.6 Hz), 1.21-1.37 (18H, m), 1.47 (9H, s), 1.54-1.60 (5H, m), 1.72-1.79 (1H, m), 2.01 (2H, dd, J = 12.3, 5.7 Hz), 3.08-3.14 (4H, m), 3.24 (1H, td, J = 9.0, 5.6 Hz), 3.50 (1H, s), 3.91 (4H, s), 5.57 (1H, dd, J = 15.4, 9.3 Hz), 5.68 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.89-5.96 (1H, m), 6.15 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.27-7.30 (2H, m), 7.34 (4H, t, J = 7.7 Hz), 7.45 (2H, t, J = 4.2 Hz), 7.50 (2H, d, J = 10.1 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 809 (M+H)；Rt 1.20分【０４９６】
工程A-2a
No.6801291 (E)-(2S,3S)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル (26.96g, 35.84 mmol)と(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルをジクロロメタンに溶解し、減圧下溶媒の留去を行った。得られた混合物を50 ℃で2日間反応させ原料消失をLCMSで確認後、n-ヘキサンを加え、白色粉体をろ過した。減圧下溶媒の留去を行い、残渣をSP1 (SiO2カートリッジ, 20% 酢酸エチル/ジクロロメタン  Rf=0.5)で精製し、No.5534988 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(21.5 g, 79% 収率)を得た。【０４９７】
別法  工程A-2b
No.6801291 (E)-(2S,3S)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル (716 mg, 0.952 mmol)と(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステル塩酸塩 (328 mg, 1.14 mmol)にTHF (1.4 mL)を加えた。反応混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(829 μＬ, 4.76 mmol)、DMAP (23.2 mg, 0.190 mmol)を加え、50 ℃で１日間攪拌しながら、反応した。LCMSで95％以上のコンバージョンを確認後、酢酸エチル、1 M HCl水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を2% NaHCO3水溶液 (pH 8.3)、飽和食塩水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧下溶媒の留去を行った。得られた残渣をSP1 (SiO2カートリッジ, 20% 酢酸エチル/ジクロロメタン  Rf=0.5)で精製し、No.5534988 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(559 mg, 77% 収率)を得た。【０４９８】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.21-1.37 (18H, m), 1.42 (9H, s), 1.49 (2H, dd, J = 15.0, 7.5 Hz), 1.55-1.61 (6H, m), 1.75 (2H, dt, J = 15.7, 6.1 Hz), 1.95-2.02 (2H, m), 2.97 (1H, dd, J = 14.1, 7.5 Hz), 3.08-3.15 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.28 (1H, dt, J = 12.3, 3.7 Hz), 3.36 (1H, td, J = 9.0, 4.9 Hz), 3.70 (3H, s), 3.88-3.96 (6H, m), 4.81 (1H, td, J = 7.9, 5.3 Hz), 5.45 (1H, dd, J = 15.2, 9.5 Hz), 5.66 (1H, dt, J = 15.4, 6.6 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.05 (3H, d, J = 9.3 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 763 (M+H)；Rt 0.83分【０４９９】
工程A-3
No.5534988 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(21.5g, 28.2 mmol)をジクロロメタン (215 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸 (215 mL)を加えた。室温で2時間攪拌し、原料消失をLCMSで確認後、減圧下溶媒の留去を行った。残渣に酢酸エチルを加え、水、2％NaHCO3水溶液 (pH 7.3程度になるまで)、水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒の留去を行った。残渣をSP1 (Diolカートリッジ, 50% 酢酸エチル/ n-ヘキサン  Rf=0.4)で精製し、No.5444958 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸(11.1 g, 61% 収率, 白色粉末)を得た。【０５００】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.30 (14H, dd, J = 21.8, 9.5 Hz), 1.45-1.57 (6H, m), 1.65-1.78 (3H, m), 1.96 (2H, dd, J = 13.0, 6.0 Hz), 2.02-2.09 (1H, m), 2.43 (4H, td, J = 7.4, 1.6 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 14.1, 9.3 Hz), 3.09-3.13 (1H, m), 3.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.24 (3H, s), 3.41 (2H, tt, J = 10.1, 2.6 Hz), 3.70 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.64 (1H, dd, J = 9.3, 5.3 Hz), 5.45-5.60 (2H, m), 6.79 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 662 (M+H)；Rt 0.67分【０５０１】
別法: 工程A-4
【化１３２】
2014027696.tif 000136
【０５０２】
No.6801291 (E)-(2S,3S)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(25.03g, 31.0 mmol)をTHF (500 mL)に溶解し、4 ℃に冷却した。それに、35% 過酸化水素水 (6.02 mL, 61.9 mmol)と水酸化テトラプロピルアンモニウム (40%水溶液, 31.5 mL, 61.9 mmol)を加えた。1時間攪拌後、原料消失をLCMSにより確認後、20% チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えよく攪拌し、酢酸エチル、5%クエン酸水溶液 (pH 5.3程度)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ液を減圧下溶媒の留去を行った。得られた残渣にn-ヘキサンを加え30分間攪拌し、生じた白色固体をろ過し、ろ液を減圧下溶媒の留去を行い、No.6801710 (2S,3S)-3-[(E)-8-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-オクタ-1-エニル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-コハク酸 1-tert-ブチル エステル(99%以上の収率， incl chiral AUX and other impurities, 21.07 g, ESI(LC/MS positive mode) m/z 529 (M+H)；Rt 0.67) を得た。得られたNo.6801710 (2S,3S)-3-[(E)-8-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-オクタ-1-エニル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-コハク酸 1-tert-ブチル エステルは精製することなく次の反応に用いた。【０５０３】
No.6801710 (2S,3S)-3-[(E)-8-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-オクタ-1-エニル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-コハク酸 1-tert-ブチル エステル(21.07g, 80% 含量として31.9 mmol)にDMF (217 mL)を加え、4 ℃に冷却した。反応溶液に(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステル塩酸塩 (11.3 g, 39.4 mmol)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチリウミル]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-B]ピリジン-3-酸化物 ヘキサフルオロリン酸 (18.7 g, 49.3 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (28.6 mL, 164 mmol)を加えた。30分間攪拌後、原料消失をLCMSで確認し、0.5 M KHSO4水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を0.5 M KHSO4水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒の留去を行った。残渣をSP1 (SiO2カートリッジ, 20% 酢酸エチル/n-ヘキサン  Rf=0.2)で精製し、No.5534988 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(12.0 g, 51% 収率, 白色固体)を得た。【０５０４】
＃39, No.5444958合成法別法
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸
の合成【０５０５】
工程１
3-((S)-3-(4-ブトキシフェニル)-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシエチル)-12-オキソノナデカ-4-エン酸 (2S,3S,E)-tert-ブチルの合成
【化１３３】
2014027696.tif 000137
【０５０６】
＃3７の合成における工程２で得た、3-((S)-3-(4-ブトキシフェニル)-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシエチル)-12-オキソノナデカ-4-エン酸 (2S,3S,E)-tert-ブチル（90 mg, 0.128 mmol）をジクロロメタンに溶解させ、０℃に冷却し、2,6-ジメチルピリジン（16μL, 0.14 mmol）、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（42.5 mg, 0.287 mmol）を加えた。一晩同温で攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過、濃縮して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（n-ヘキサン  :酢酸エチル=3 :2）で精製し、目的物を薄黄色油状物として65%の収率で得た。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 718 (M+H)；Rt 4.31分【０５０７】
工程２ ＃39, No.5444958
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸の合成
【化１３４】
2014027696.tif 000138
【０５０８】
工程１で得た、3-((S)-3-(4-ブトキシフェニル)-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシエチル)-12-オキソノナデカ-4-エン酸 (2S,3S,E)-tert-ブチル（14.4 mg）をギ酸（1.0mL）に溶解させ、室温で一昼夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、再度濃縮した。得られた残渣を、ジオール薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン  :メタノール=40 :1）で精製することにより、目的物を７８％の収率で白色固体として得た。【０５０９】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.7 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.13-1.37 (14H, m), 1.43-1.61 (6H, m), 1.71-1.84 (3H, m), 1.93-2.17 (3H, m), 2.35-2.48 (4H, m), 3.02 (1H, dd, J = 14.0, 6.1 Hz), 3.08 (1H, dd, J=14.0, 5.5Hz), 3.17 (1H, d, J= 9.1 Hz), 3.29 (3H, s), 3.42-3.57 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.92 (2H, t, J= 6.4 Hz), 4.77-4.83 (1H, m), 5.50-5.68 (2H, m), 6.62 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.98 (2H, d, J= 8.5 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 662 (M+H)；Rt 3.11分【０５１０】
＃37, No.5444031
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸の合成【０５１１】
工程１
【化１３５】
2014027696.tif 000139
【０５１２】
3-((S)-3-(4-ブトキシフェニル)-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)-2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-11-(2-ヘプチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシウンデカ-4-エン酸 (2S,3S,E)-tert-ブチルの合成
(S,E)-2-((S)-1-tert-ブトキシ-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-ヒドロキシ-1-オキソブタン-2-イル)-10-(2-ヘプチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)デカ-3-エン酸（5.464 g, 8.69 mmol）と、2-アミノ-3-(4-ブトキシフェニル)プロパン酸 (S)-メチル塩酸塩(2.5 g, 8.687 mmol )をN,N-ジメチルホルムアミド（60 mL）に溶解させ、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-オール 水和物 (4 g, 26 mmol)、WSC 塩酸塩（5 g、26 mmol）、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン（9 mL）を順次加えて室温にて終夜攪拌した。反応混合物を水(200 mL)で希釈し、酢酸エチル(250 mL)で抽出した。分離した有機層を希釈塩化アンモニウム水溶液（200 mL）で3回洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後に無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過した後に濃縮し、得られた残渣を次工程に用いた。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 862 (M+H)；Rt 5.73分【０５１３】
工程２
3-((S)-3-(4-ブトキシフェニル)-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシエチル)-12-オキソノナデカ-4-エン酸 (2S,3S,E)-tert-ブチルの合成
【化１３６】
2014027696.tif 000140
【０５１４】
工程１で得られた、粗精製の3-((S)-3-(4-ブトキシフェニル)-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)-2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-11-(2-ヘプチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシウンデカ-4-エン酸 (2S,3S,E)-tert-ブチルを、アセトニトリル（90 mL）に溶解させ、0.5M クエン酸水溶液（４４ mL）を加え、８０℃で４時間攪拌した。フラスコを室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を更に、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、目的物（2.543 g）を白色アモルファスとして得た。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 704 (M+H)；Rt 3.43分【０５１５】
工程３
(3S,4S,E)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-((S)-3-(4-ブトキシフェニル)-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)-3-ヒドロキシ-13-オキソイコサ-5-エン酸の合成
【化１３７】
2014027696.tif 000141
【０５１６】
工程２で得た、3-((S)-3-(4-ブトキシフェニル)-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシエチル)-12-オキソノナデカ-4-エン酸 (2S,3S,E)-tert-ブチル（237 mg、0.34 mmol）をアセトニトリル（3.6 mL）と水（0.7 mL）に溶解させた。この溶液に2,2,6,6-テトラメチル-4-アセトアミドピペリジン-1-オキシル（14 mg, 0.0673 mmol）とヨードベンゼン ジアセタート（217 mg, 0.673 mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮した後に、酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液、亜硫酸ナトリウム水溶液で順次洗浄し、分離した有機層を更に、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ液を濃縮して得られた残渣を、ジオールカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製し、目的物を無色油状物として定量的に得た。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 718 (M+H)；Rt 3.50分【０５１７】
工程４、＃37, No.5444031 (S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸の合成
【化１３８】
2014027696.tif 000142
【０５１８】
工程３で得られた(3S,4S,E)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-((S)-3-(4-ブトキシフェニル)-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)-3-ヒドロキシ-13-オキソイコサ-5-エン酸（25 mg, 0.035 mmol）をギ酸（1.0 mL）に溶解させ室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮しこれを酢酸エチルに溶解し、更に濃縮した。得られた残渣を、ジオール薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン  ：メタノール＝50 :1）で精製することにより、目的物を白色固体として60%の収率で得た。【０５１９】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.15-1.38 (14H, m), 1.42-1.61 (6H, m), 1.70-1.79 (2H, m), 1.93-2.09 (2H, m), 2.35-2.48 (4H, m), 2.68 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.94-3.10 (3H, m), 3.26 (1H, d, J= 9.2 Hz), 3.73 (3H, s), 3.91 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.76-4.84 (1H, m), 5.51(1H, dd, J=15.3, 9.2 Hz), 5.63-5.72 (1H, m), 6.78 (2H, d, J= 8.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.00 (2H, d, J= 8.5 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 662 (M+H)；Rt 2.61分【０５２０】
＃38, No.5444034
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-カルバモイルメチル-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸の合成【０５２１】
工程１
2-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-((S)-3-(4-ブトキシフェニル)-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)-2-ヒドロキシ-12-オキソノナデカ-4-エン酸 (2S,3S,E)-tert-ブチルの合成
【化１３９】
2014027696.tif 000143
【０５２２】
＃37, No.5444031の合成の工程３で得た(3S,4S,E)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-((S)-3-(4-ブトキシフェニル)-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)-3-ヒドロキシ-13-オキソイコサ-5-エン酸（30 mg, 0.042 mmol）と塩化アンモニウム (7 mg, 0.125 mmol )をN,N-ジメチルホルムアミド（60 mL）に懸濁させ、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-オール 水和物 (19 mg)、WSC 塩酸塩（24 mg）、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン（21 μL）を順次加えて室温にて終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を希釈塩化アンモニウム水溶液で3回洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後に減圧下濃縮し、得られた残渣を次工程に用いた。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 717 (M+H)；Rt 3.33分【０５２３】
工程２
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-カルバモイルメチル-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸の合成
【化１４０】
2014027696.tif 000144
【０５２４】
工程１で得られた粗生成物の2-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-((S)-3-(4-ブトキシフェニル)-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)-2-ヒドロキシ-12-オキソノナデカ-4-エン酸 (2S,3S,E)-tert-ブチル(27.4 mg)をギ酸（2.0 mL）に溶解させ、一昼夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をジオール薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝30:1）で精製し、目的物を74%の収率で白色固体として得た。【０５２５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (3H, t, J = 6.7 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.17-1.35 (14H, m), 1.42-1.60 (6H, m), 1.70-1.79 (2H, m), 1.93-2.06 (2H, m), 2.34-2.53 (5H, m), 2.81 (1H, dd, J = 15.6 Hz), 3.00 (1H, dd, J= 14.0, 7.9 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 14.0, 5.5 Hz), 3.24 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.73 (3H, s), 3.91 (2H, t, J= 6.4 Hz), 4.77 (1H, q, J = 6.7 Hz), 5.48 (1H, dd, J= 15.3, 9.2 Hz), 5.61-5.71 (1H, m), 5.99 (1H, br.s), 6.32 (1H, br.s), 6.80 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.90 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.04 (2H, d, J = 7.9 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 661 (M+H)；Rt 2.41分 【０５２６】
#40, No.5454381
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸の合成【０５２７】
工程１  (S)-2-((S,E)-2-((S)-1-tert-ブトキシ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-1-オキソブタン-2-イル)-11-オキソオクタデカ-3-エンアミド)-3-(4-ブトキシフェニル)プロパン酸の合成
【化１４１】
2014027696.tif 000145
【０５２８】
＃39, No.5444958の合成の工程１で得た、3-((S)-3-(4-ブトキシフェニル)-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシエチル)-12-オキソノナデカ-4-エン酸 (2S,3S,E)-tert-ブチル（59.8 mg, 0.083 mmol）をアセトニトリル（2.0 mL）と水(20μL)に溶解させ、これにトリエチルアミン（35 μL, 0.25 mmol）と臭化リチウム（72 mg, 0.83 mmol）を加え室温で３日間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、0.5%クエン酸水溶液で洗浄した。分離した有機層を水で二回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過、濃縮して得られた残渣をジオール薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝30 :1）で精製することにより、目的物を７１％の収率で無色油状物として得た。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 704 (M+H)；Rt 3.77分【０５２９】
工程２#40, No.5454381
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸の合成
【化１４２】
2014027696.tif 000146
【０５３０】
工程１で得た(S)-2-((S,E)-2-((S)-1-tert-ブトキシ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-1-オキソブタン-2-イル)-11-オキソオクタデカ-3-エンアミド)-3-(4-ブトキシフェニル)プロパン酸(20 mg, 0.028 mmol)をギ酸（１.0mL）に溶解し、室温にて一晩攪拌した。濃縮後の残渣を酢酸エチルで希釈後に再度濃縮し、この残渣をジオール薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝30 :1）で精製することにより、目的物を９０％の収率で白色固体として得た。【０５３１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.13-1.36 (14H, m), 1.43-1.60 (6H, m), 1.70-1.79 (3H, m), 1.96-2.13 (3H, m), 2.37-2.49 (4H, m), 3.03 (1H, dd, J = 14.3, 7.1 Hz), 3.16 (1H, dd, J= 14.3, 5.5 Hz), 3.21 (1H, d, J=9.3 Hz), 3.30 (3H, s), 3.39-3.55 (2H, m), 3.92 (2H, t, J= 6.3 Hz), 4.71-4.80 (1H, m), 5.51(1H, dd, J= 15.1, 9.1 Hz), 5.57-5.67 (1H, m), 6.80 (2H, d, J= 8.2 Hz), 6.85 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.08 (2H, d, J= 8.2 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 648 (M+H)；Rt 2.48分【０５３２】
＃41, No.5454382
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-2-カルバモイルメチル-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸の合成【０５３３】
工程１
(S)-2-((S,E)-2-((S)-4-アミノ-1-tert-ブトキシ-2-ヒドロキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)-11-オキソオクタデカ-3-エンアミド)-3-(4-ブトキシフェニル)プロパン酸の合成
【化１４３】
2014027696.tif 000147
【０５３４】
＃38, No.5444034 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-カルバモイルメチル-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸の合成の工程４で得られた2-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-((S)-3-(4-ブトキシフェニル)-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)-2-ヒドロキシ-12-オキソノナデカ-4-エン酸 (2S,3S,E)-tert-ブチル（161 mg, 0.22 mmol）をアセトニトリル（２mL）に溶解させ、水（40 μＬ）加えた。これにトリエチルアミン（0.674 mmol, 94 μL）と臭化リチウム（195 mg, 2.25 mmol）を加え、室温で5日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、0.5%クエン酸水溶液で洗浄し、分離した有機層を水で二回、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ液を濃縮し、目的物を白色個体として得た。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 703 (M+H)；Rt 2.80分【０５３５】
工程２
41, No.5454382 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-2-カルバモイルメチル-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸の合成
【化１４４】
2014027696.tif 000148
【０５３６】
工程１で得た(S)-2-((S,E)-2-((S)-4-アミノ-1-tert-ブトキシ-2-ヒドロキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)-11-オキソオクタデカ-3-エンアミド)-3-(4-ブトキシフェニル)プロパン酸（20 mg）をギ酸（1.0 mL）に溶解させ、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし濃縮した。得られた残渣をジオール薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝9 :1）で精製することにより目的物を57%の収率で白色固体として得た。【０５３７】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.85 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.13-1.30 (14H, m), 1.37-1.47 (6H, m), 1.62-1.71 (2H, m), 1.84-1.91 (2H, m), 2.30 (1H, d, J = 14.8 Hz), 2.33-2.39 (4H, m), 2.57 (1H, d, J = 14.8 Hz), 2.81 (1H, dd, J= 13.7, 8.8 Hz), 2.97 (1H, dd, J=13.5, 4.7 Hz), 3.13-3.18 (2H, m), 3.89 (2H, t, J= 6.3 Hz), 4.34-4.42 (1H, m), 5.35-5.45 (2H, m), 6.76 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.0 (1H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (1H, s), 8.08 (1H, d, J =7.7 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 647 (M+H)；Rt 1.88分【０５３８】
99. No.5518587 
(E)-(2R,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸
【化１４５】
2014027696.tif 000149
【０５３９】
工程A-1で4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを3-メトキシ-2-オキソ-プロピオン酸 tert-ブチル エステルに変更し、(E)-(2R,3S)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-2-オキソ-5,5-ジフェニル-チアゾリジン-3-カルボニル)-2-メトキシメチル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル（ESI(LC/MS positive mode) m/z 794 (M+H)；Rt 3.87分）を合成した。続く工程A-2aの条件でアミノ酸を導入した(E)-(2R,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル（ESI(LC/MS positive mode) m/z 748 (M+H)；Rt 2.87分）を合成し、工程A-3と同様の条件で(E)-(2R,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸(No.5518587)を合成した。【０５４０】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.23-1.37 (14H, m), 1.44-1.57 (6H, m), 1.69-1.76 (2H, m), 1.97 (2H, q, J = 6.4 Hz), 2.43 (4H, t, J = 7.4 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 14.3, 9.3 Hz), 3.10 (1H, m), 3.25-3.28 (5H, m), 3.57 (1H, d, J = 9.3 Hz), 3.70 (3H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.63 (1H, dd, J = 8.8, 4.9 Hz), 5.44-5.60 (2H, m), 6.80 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.2 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 648 (M+H)；Rt 3.47分【０５４１】
102. No.5518590 
(E)-(2R,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸
【化１４６】
2014027696.tif 000150
【０５４２】
工程A-1で4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを3-メトキシ-2-オキソ-プロピオン酸 tert-ブチル エステルに変更し、(E)-(2R,3S)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-2-オキソ-5,5-ジフェニル-チアゾリジン-3-カルボニル)-2-メトキシメチル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル（ESI(LC/MS positive mode) m/z 794 (M+H)；Rt 3.87分）を合成した。続く工程A-2aで(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-N-メチル-プロピオンアミドに変更し、アミノ酸を導入した(E)-(2R,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル（ESI(LC/MS positive mode) m/z 747 (M+H)；Rt 2.67分）を合成した。さらに工程A-3と同様の条件で(E)-(2R,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸(No.5518590)を合成した。【０５４３】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.96 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.22-1.36 (14H, m), 1.44-1.56 (6H, m), 1.69-1.76 (2H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 2.42 (4H, t, J = 7.1 Hz), 2.70 (3H, s), 2.79 (1H, dd, J = 13.7, 9.3 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 13.7, 5.5 Hz), 3.24-3.27 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.32 (1H, m), 3.56 (1H, d, J = 9.9 Hz), 3.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.49 (1H, dd, J = 9.1, 5.2 Hz), 5.48-5.58 (2H, m), 6.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 647 (M+H)；Rt 3.20分【０５４４】
105. No.5518596
(E)-(2R,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルバモイル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸
【化１４７】
2014027696.tif 000151
【０５４５】
工程A-1で4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを3-メトキシ-2-オキソ-プロピオン酸 tert-ブチル エステルに変更し、(E)-(2R,3S)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-2-オキソ-5,5-ジフェニル-チアゾリジン-3-カルボニル)-2-メトキシメチル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを合成した（ESI(LC/MS positive mode) m/z 794 (M+H)；Rt 3.87分）。続く工程A-2aでS)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオンアミドに変更し、アミノ酸を導入した(E)-(2R,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルバモイル-エチルカルバモイル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル（ESI(LC/MS positive mode) m/z 733 (M+H)；Rt 2.57分）を合成した。さらに工程A-3と同様の条件で(E)-(2R,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルバモイル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸(No.5518596)を合成した。【０５４６】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.23-1.36 (15H, m), 1.44-1.57 (6H, m), 1.69-1.76 (2H, m), 1.93-1.98 (2H, m), 2.43 (4H, t, J = 7.4 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 14.0, 9.6 Hz), 3.09-3.14 (1H, m), 3.23-3.26 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.53 (1H, d, J = 9.9 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 9.9, 4.9 Hz), 5.47-5.56 (2H, m), 6.77-6.81 (2H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 633 (M+H)；Rt 3.12分【０５４７】
161. No.5529363 
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-1-カルボキシ-2-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸
【化１４８】
2014027696.tif 000152
【０５４８】
原料を(E)-(2S,3S)-3-[(S)-1-カルボキシ-2-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(No.5523860)とし、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2 -(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸(No.5501825)の合成法を用いて(E)-(2S,3S)-3-[(S)-1-カルボキシ-2-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸(No.5529363)を合成した。【０５４９】
1H-NMR (DMDO-d6) δ: 0.73 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.85 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.98-1.04 (1H, m), 1.14-1.46 (21H, m), 1.52-1.63 (1H, m), 1.80-1.86 (2H, m), 2.27-2.38 (4H, m), 2.93 (1H, dd, J = 13.7, 9.3 Hz), 3.08-3.16 (2H, m), 4.42-4.47 (1H, m), 5.32-5.43 (2H, m), 7.25-7.33 (4H, m), 7.36-7.43 (3H, m), 7.46-7.50 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 6.6 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 654 (M+H)；Rt 2.18分【０５５０】
162. No.5529364 
(E)-(2S,3S)-3-{(S)-1-カルボキシ-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-エチルカルバモイル}-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸
【化１４９】
2014027696.tif 000153
【０５５１】
原料を(E)-(2S,3S)-3-{(S)-1-カルボキシ-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-エチルカルバモイル}-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(No.5523861)とし、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2 -(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸(No.5501825)の合成法を用いて(E)-(2S,3S)-3-{(S)-1-カルボキシ-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-エチルカルバモイル}-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸(No.5529364)を合成した。【０５５２】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.77 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.85 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.97-1.04 (1H, m), 1.18-1.47 (21H, m), 1.50-1.59 (1H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.01-2.14 (2H, m), 2.36 (4H, dt, J = 7.4, 2.7 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 13.7, 9.3 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 14.0, 4.7 Hz), 3.13-3.15 (1H, m), 4.00 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.33-4.39 (1H, m), 4.52 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.64 (1H, t, J = 6.0 Hz), 5.36-5.42 (2H, m), 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.7 Hz). 
ESI(LC/MS positive mode) m/z 636 (M+H)；Rt 2.03分【０５５３】
190. No.6800893 
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-1-カルボキシ-2-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸
【化１５０】
2014027696.tif 000154
【０５５４】
原料を(E)-(2S,3S)-3-[(S)-1-カルボキシ-2-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(No.5535539)とし、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2 -(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸(No.5501825)の合成法を用いて(E)-(2S,3S)-3-[(S)-1-カルボキシ-2-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸(No.6800893)を合成した。【０５５５】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.11-1.34 (15H, m), 1.41-1.57 (4H, m), 1.69-1.78 (1H, m), 1.89-1.96 (2H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.34-2.44 (4H, m), 3.03 (1H, d, J = 14.0, 9.4 Hz), 3.20 (3H, s), 3.24 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.36-3.45 (2H, m), 4.74 (1H, dd, J = 9.2, 4.6 Hz), 5.44-5.62 (2H, m), 7.13-7.37 (5H, m), 7.43-7.49 (3H, m).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 670 (M+H)；Rt 3.08分【０５５６】
188. No.6800894 
(E)-(2S,3S)-3-{(S)-1-カルボキシ-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-エチルカルバモイル}-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸
【化１５１】
2014027696.tif 000155
【０５５７】
原料を(E)-(2S,3S)-3-{(S)-1-カルボキシ-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-エチルカルバモイル}-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(No.5542552)とし、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2 -(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸(No.5501825)の合成法を用いて(E)-(2S,3S)-3-{(S)-1-カルボキシ-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-エチルカルバモイル}-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸(No.6800894)を合成した。【０５５８】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.92 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.12-1.36 (15H, m), 1.45-1.49 (4H, m), 1.65-1.74 (1H, m), 1.92-2.21 (4H, m), 2.43 (4H, dt, J = 7.3, 1.9 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 14.1, 9.1 Hz), 3.13-3.25 (5H, m), 3.36-3.44 (2H, m), 4.05 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.51 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.61-4.71 (2H, m), 5.43-5.62 (2H, m), 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 652 (M+H)；Rt 2.83分【０５５９】
No.5534088の合成
窒素雰囲気下、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸(No.5444958) (20.0 mg, 0.0302 mmol)にメタノール(2.0 mL)加えて0℃に冷却した。0℃のまま、水素化ほう素ナトリウム(1.14 mg, 0.0302 mmol) を加えて30分間撹拌した。反応を停止させるため水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧下溶媒留去し、残渣をHPLCにて精製し(0.05%TFA入り水‐0.05%TFA入りアセトニトリル)、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2,12-ジヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸 (No.5534088) (11.9 mg, 59% 収率)を得た。【０５６０】
186. No.5534088 
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2,12-ジヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸
【化１５２】
2014027696.tif 000156
【０５６１】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.85 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.16-1.46 (27H, m), 1.60-1.70 (3H, m), 1.83-1.94 (3H, m), 2.81 (1H, dd, J = 13.7, 9.3 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 13.7, 4.9 Hz), 3.12-3.18 (4H, m), 3.20-3.26 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.90 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.40-4.45 (1H, m), 5.33-5.41 (2H, m), 6.77 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.18-8.26 (1H, br.s).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 664 (M+H)；Rt 2.28分【０５６２】
187. No.5534089 
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-2,12-ジヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸
【化１５３】
2014027696.tif 000157
【０５６３】
原料を(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2,12-ジヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸 (No.5534088)とし、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2 -(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸(No.5501825)の合成法を用いて(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-2,12-ジヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸(No.5534089)を合成した。【０５６４】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.85 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.14-1.46 (27H, m), 1.62-1.70 (3H, m), 1.82-1.97 (3H, m), 2.78 (1H, dd, J = 14.0, 9.1 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 14.0, 4.7 Hz), 3.13-3.16 (4H, m), 3.18-3.25 (2H, m), 3.89 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.33-4.41 (1H, m), 5.33-5.42 (2H, m), 6.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.16-8.13 (1H, br.s).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 650 (M+H)；Rt 2.08分【０５６５】
（工程B追加）
化合物No.5513213は、以下の合成スキームに従い製造された。
【化１５４】
2014027696.tif 000158
【０５６６】
工程B-7’
工程B1〜B6で合成した(E)-(2S,3S)-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-2-オキソ-5,5-ジフェニル-チアゾリジン-3-カルボニル)-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(No.5552816) (38.8 mg, 0.0494 mmol)と(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステル(18.3 mg, 0.074 mmol)をジクロロメタンに溶解し、減圧下溶媒の留去を行った。得られた混合物を45℃で4日間撹拌し、室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後ろ過をおこない、ろ液を減圧下溶媒留去し残渣をSP1 (SiO2カートリッジ, 25% 酢酸エチル/n-ヘキサン, Rf = 0.1)で精製し、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(No.6804236) (28.9 mg, 80% 収率)を得た。【０５６７】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.20-1.37 (14H, m), 1.38-1.50 (13H, m), 1.56 (1H, dt, J = 14.3, 4.9 Hz), 1.72-1.86 (7H, m), 1.94-2.03 (3H, m), 2.97 (1H, dd, J = 14.3, 7.7 Hz), 3.09-3.15 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.26-3.39 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.15 (1H, s), 4.61 (2H, s), 4.77-4.84 (1H, m), 5.45 (1H, dd, J = 15.4, 9.3 Hz), 5.66 (1H, dt, J = 15.4, 6.6 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.07-7.10 (3H, m).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 736 (M+H)；Rt 2.58分【０５６８】
工程B-8’
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(No.6804236)  (28.9 mg, 0.0393 mmol)をジクロロメタン (3.0 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸 (1.0 mL)を加えた。室温で15時間攪拌し、減圧下溶媒の留去をおこなった。残渣にジクロロメタンを加え、再度減圧下溶媒留去をおこない、この操作を2回繰り返した。続いてHPLCにて精製し(0.05%TFA入り水‐0.05%TFA入りアセトニトリル)、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸(No.5513213) (20.1 mg, 75% 収率, 白色粉末)を得た。【０５６９】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.23-1.38 (14H, m), 1.38-1.49 (4H, m), 1.66-1.85 (8H, m), 1.93-2.09 (3H, m), 2.90 (1H, dd, J = 14.3, 9.3 Hz), 3.08-3.16 (1H, m), 3.22-3.24 (4H, m), 3.37-3.44 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.60-4.68 (3H, m), 5.45-5.60 (2H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 681 (M+H)；Rt 2.30分【０５７０】
No.6809530
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 メチル エステルの合成
【化１５５】
2014027696.tif 000159
【０５７１】
No.5444958 (50 mg, 0.0733 mmol)をメタノール(0.4 mL)、ベンゼン (1.2 mL)に溶解し、室温でトリメチルシリルジアゾメタン (244 μＬ, 0.146 mmol)を加えた。原料消失をLCMSで確認後、減圧下溶媒の留去を行い、残渣を分取HPLCにより精製を行った。得られたフラクションを凍結乾燥し表題化合物 (48 mg, 97% 収率, 白色粉末)を得た。【０５７２】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.23-1.37 (14H, m), 1.44-1.65 (7H, m), 1.69-1.78 (2H, m), 1.92-2.00 (2H, m), 2.01-2.10 (1H, m), 2.43 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 13.9, 9.5 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 13.9, 5.1 Hz), 3.18-3.22 (3H, m), 3.32-3.36 (1H, m), 3.39-3.43 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.63 (1H, dd, J = 9.5, 5.1 Hz), 5.42-5.58 (2H, m), 6.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 676 (M+H)；Rt 1.16分【０５７３】
No.6809532
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸 メチル エステルの合成
【化１５６】
2014027696.tif 000160
【０５７４】
No.5444958をNo.5514403に変更し、No.6809530と同様な手法にて合成を行い、表題化合物を得た。【０５７５】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.24-1.38 (14H, m), 1.39-1.55 (6H, m), 1.61 (1H, td, J = 9.5, 4.6 Hz), 1.70-1.85 (6H, m), 1.93-2.00 (2H, m), 2.02-2.09 (1H, m), 2.87 (1H, dd, J = 14.1, 9.3 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 14.3, 5.1 Hz), 3.19-3.22 (4H, m), 3.32-3.36 (1H, m), 3.39-3.44 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.63 (1H, dd, J = 9.3, 4.9 Hz), 5.42-5.58 (2H, m), 6.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 698 (M+H)；Rt 1.25分【０５７６】
No.6810070
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 メトキシカルボニルメチル エステルの合成
【化１５７】
2014027696.tif 000161
【０５７７】
4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オンを市販試薬のブロモ酢酸メチルに変更し、No.6808754と同様な手法にて合成を行い、表題化合物を得た。【０５７８】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.22-1.37 (14H, m), 1.45-1.59 (6H, m), 1.74 (3H, dt, J = 20.9, 6.6 Hz), 1.93-2.01 (2H, m), 2.06-2.13 (1H, m), 2.43 (4H, t, J = 7.5 Hz), 2.88 (2H, dd, J = 13.7, 9.3 Hz), 3.11 (2H, dd, J = 14.3, 5.1 Hz), 3.24 (3H, s), 3.28 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.48 (2H, ddd, J = 24.7, 10.8, 6.8 Hz), 3.71 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.58-4.69 (4H, m), 5.47-5.62 (2H, m), 6.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 734 (M+H)；Rt 1.15分【０５７９】
No.6810892
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 カルボキシメチル エステルの合成
【化１５８】
2014027696.tif 000162
【０５８０】
4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オンを市販品のtert-ブチル ブロモアセテートに変更し、No.6808754と同様な手法にて合成を行い、中間体(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブトキシカルボニルメチル エステル(ESI(LC/MS positive mode) m/z 777 (M+H)；Rt 1.25分)を得た。得られた中間体は精製することなく次の合成に使用した。得られた中間体 (48 mg, 0.0618 mmol) にジクロロメタン (1.0 mL) 、トリフルオロ酢酸 (1.0 mL) を加え、室温で攪拌を行った。原料消失をLCMSで確認後減圧下溶媒の留去を行い、残渣を分取HPLCにより精製を行った。得られたフラクションを凍結乾燥し、表題化合物を(44 mg, 98% 収率, 白色粉末)得た。【０５８１】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.22-1.36 (14H, m), 1.45-1.57 (6H, m), 1.68-1.79 (3H, m), 1.93-2.01 (2H, m), 2.09-2.16 (2H, m), 2.43 (4H, t, J = 7.5 Hz), 2.89 (2H, dd, J = 14.1, 9.3 Hz), 3.10 (2H, dd, J = 13.9, 5.1 Hz), 3.24 (3H, s), 3.30-3.31 (1H, m), 3.42-3.56 (3H, m), 3.71 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.53-4.57 (2H, m), 4.63-4.68 (1H, m), 5.47-5.62 (2H, m), 6.79 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 720 (M+H)；Rt 1.05分【０５８２】
85. No.5501824 
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸
【化１５９】
2014027696.tif 000163
【０５８３】
工程B-6で4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステルに変更し、(E)-(2S,3S)-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-2-オキソ-5,5-ジフェニル-チアゾリジン-3-カルボニル)-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを合成した（ESI(LC/MS positive mode) m/z 770 (M+H)；Rt 5.12分）。工程B-7’の条件を150℃、1.5時間に変更して、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル（ESI(LC/MS positive mode) m/z 720 (M+H)；Rt 2.78）を合成し、工程B-8’と同様の条件で(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸 (No.5501824)を合成した。【０５８４】
1H-NMR (CD3COCD3) δ: 0.71 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.75 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.16-1.25 (16H, m), 1.29-1.42 (6H, m), 1.56-1.78 (8H, m), 1.83-1.88 (2H, m), 2.82 (1H, dd, J = 14.0, 7.7 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 14.0, 5.5 Hz), 3.25 (1H, d, J = 7.7 Hz), 3.55 (3H, s), 4.52-4.56 (3H, m), 5.40-5.52 (2H, m), 6.74 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.7 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 664 (M+H)；Rt 3.03分【０５８５】
No.5501825の合成法
室温にて、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸(No.5501824) (27.5 mg, 0.041 mmol)をアセトニトリル (0.55 mL)、水(22 μＬ)に溶解し、トリエチルアミン(34.6 μＬ, 0.249 mmol)、臭化リチウム(72.0 mg, 0.829 mmol)を順次加え、50℃で2.0時間攪拌した。室温まで冷却した後、0.5Mクエン酸水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、溶媒留去に続いて分取HPLCにて精製し(0.05%TFA入り水‐0.05%TFA入りアセトニトリル)、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2 -(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸(No.5501825) (22.4 mg, 84% 収率, 白色粉末)を得た。【０５８６】
86. No.5501825 
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸
【化１６０】
2014027696.tif 000164
【０５８７】
1H-NMR (CD3COCD3) δ: 0.71 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.75 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.96-1.06 (1H, m), 1.16-1.23 (14H, m), 1.29-1.46 (6H, m), 1.56-1.78 (8H, m), 1.82-1.89 (2H, m), 2.83 (1H, dd, J = 14.0, 8.2 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 14.0, 4.7 Hz), 3.23 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.51-4.53 (3H, m), 5.41-5.53 (2H, m), 6.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.1 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 650 (M+H)；Rt 2.88分【０５８８】
94. No.5514404 
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸
【化１６１】
2014027696.tif 000165
【０５８９】
工程B-7’の(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-N-メチル-プロピオンアミドに変更し、条件を50℃、2.5日間に変更して(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル（ESI(LC/MS positive mode) m/z 739 (M+H)；Rt 2.72分）を合成した。続く工程B-8’と同様の条件で(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸(No.5514404)を合成した。【０５９０】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.24-1.54 (22H, m), 1.60-1.85 (7H, m), 1.94-2.08 (3H, m), 2.70 (3H, s), 2.79 (1H, dd, J = 14.3, 9.3 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 14.3, 5.5 Hz), 3.19 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.24 (3H, s), 3.36-3.46 (2H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.49-4.54 (1H, m), 5.48-5.58 (2H, m), 6.78 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 683 (M+H)；Rt 2.35分【０５９１】
97. No.5518585 
(E)-(2R,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-ノナデカ-4-エン酸
【化１６２】
2014027696.tif 000166
【０５９２】
工程B-6で4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを3-メトキシ-2-オキソ-プロピオン酸 tert-ブチル エステルに変更し、(E)-(2R,3S)-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-2-オキソ-5,5-ジフェニル-チアゾリジン-3-カルボニル)-2-メトキシメチル-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを合成した（ESI(LC/MS positive mode) m/z 772 (M+H)；Rt 3.75分）。ついで工程B-7’を同様に行い、(E)-(2R,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル（ESI(LC/MS positive mode) m/z 726 (M+H)；Rt 2.85分）を合成した。さらに工程B-8’と同様の条件で(E)-(2R,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-ノナデカ-4-エン酸(No.5518585)を合成した。【０５９３】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.26-1.55 (22H, m), 1.69-1.85 (6H, m), 1.96-2.00 (2H, m), 2.90 (1H, dd, J = 14.3, 9.3 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 14.3, 5.5 Hz), 3.25-3.27 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.57 (1H, d, J = 9.9 Hz), 3.71 (3H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.63 (1H, dd, J = 8.8, 4.9 Hz), 5.48-5.61 (2H, m), 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 670 (M+H)；Rt 3.75分【０５９４】
100. No.5518588 
(E)-(2R,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-ノナデカ-4-エン酸
【化１６３】
2014027696.tif 000167
【０５９５】
工程B-6で4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを3-メトキシ-2-オキソ-プロピオン酸 tert-ブチル エステルに変更し、(E)-(2R,3S)-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-2-オキソ-5,5-ジフェニル-チアゾリジン-3-カルボニル)-2-メトキシメチル-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを合成した（ESI(LC/MS positive mode) m/z 772 (M+H)；Rt 3.75分）。続く工程B-7’で(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-N-メチル-プロピオンアミドに変更し、条件を50℃、2.0日間に変更して(E)-(2R,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル（ESI(LC/MS positive mode) m/z 725 (M+H)；Rt 2.65分）を合成した。さらに工程B-8’と同様の条件で(E)-(2R,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-ノナデカ-4-エン酸
(No.5518588)を合成した。【０５９６】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.25-1.53 (22H, m), 1.69-1.85 (6H, m), 1.94-2.02 (2H, m), 2.71 (3H, s), 2.78 (1H, dd, J = 14.3, 9.3 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 13.7, 5.5 Hz), 3.24-3.26 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.56 (1H, d, J = 9.9 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.47-4.52 (1H, m), 5.48-5.58 (2H, m), 6.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 669 (M+H)；Rt 3.55分【０５９７】
103. No.5518594 
(E)-(2R,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルバモイル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-ノナデカ-4-エン酸
【化１６４】
2014027696.tif 000168
【０５９８】
工程B-6で4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを3-メトキシ-2-オキソ-プロピオン酸 tert-ブチル エステルに変更し、(E)-(2R,3S)-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-2-オキソ-5,5-ジフェニル-チアゾリジン-3-カルボニル)-2-メトキシメチル-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを合成した（ESI(LC/MS positive mode) m/z 772 (M+H)；Rt 3.75分）。続く工程B-7’で(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオンアミドに変更し、条件を50℃、2.0日間に変更して(E)-(2R,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルバモイル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル（ESI(LC/MS positive mode) m/z 711 (M+H)；Rt 2.58分）を合成した。さらに工程B-8’と同様の条件で(E)-(2R,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルバモイル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-ノナデカ-4-エン酸(No.5518594)を合成した。【０５９９】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.24-1.53 (22H, m), 1.69-1.85 (6H, m), 1.93-2.00 (2H, m), 2.80 (1H, dd, J = 13.7, 9.9 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 14.3, 4.9 Hz), 3.24-3.26 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.54 (1H, d, J = 9.9 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.55 (1H, q, J = 4.9 Hz), 5.47-5.56 (2H, m), 6.79 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.2 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 655 (M+H)；Rt 3.47分【０６００】
189. No.6800895 
(E)-(2S,3S)-3-{(S)-1-カルボキシ-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-エチルカルバモイル}-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸
【化１６５】
2014027696.tif 000169
【０６０１】
原料を(E)-(2S,3S)-12,12-ジフルオロ-3-{(S)-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル}-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸(No.5550736)とし、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2 -(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸(No.5501825)の合成法を用いて(E)-(2S,3S)-3-{(S)-1-カルボキシ-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-エチルカルバモイル}-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸(No.6800895)を合成した。【０６０２】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.24-1.48 (19H, m), 1.67-1.85 (5H, m), 1.95-1.99 (2H, m), 2.02-2.18 (3H, m), 2.90 (1H, dd, J = 13.7, 9.3 Hz), 3.14-3.21 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.36-3.44 (2H, m), 4.05 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.54 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.61-4.67 (2H, m), 5.45-5.60 (2H, m), 6.82 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.2 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 674 (M+H)；Rt 3.20分【０６０３】
化合物No.5513214は、以下の合成スキームに従い製造された。
【化１６６】
2014027696.tif 000170
【０６０４】
工程C-1
室温にて、市販試薬の8-ブロモ-オクタン酸 (97% 含量, 1.74 g, 7.56 mmol)を18%水酸化ナトリウム水溶液 (15 mL)に溶解し、市販試薬のヘプタン-1-チオール (1.0 g, 7.56 mmol)を滴下した後、100℃まで加温した。100℃のまま2.0時間攪拌し、室温に冷却した後、濃塩酸でpH6.0になるまで中和した。ろ過後、固体をジクロロメタンで洗浄し、ろ液を抽出後、水層を酢酸エチルで洗浄した。有機層に酢酸エチルを150mL加えて水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、溶媒留去後、減圧乾燥にて、8-ヘプチルスルファニル-オクタン酸(No.6804237) (2.04 g, 98% 収率)を得た。【０６０５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.18-1.45 (14H, m), 1.54-1.65 (6H, m), 2.35 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.49 (4H, t, J = 7.1 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 275 (M+H)；Rt 2.25分【０６０６】
工程C-2
窒素雰囲気下、8-ヘプチルスルファニル-オクタン酸(No.6804237) (2.04g, 7.43 mmol)をメタノール(20.4 mL)に溶解し、0℃に冷却した。0℃のまま塩化チオニル (589.5 μＬ, 8.18 mmol)を加え、0℃で5.0分間、室温で4.0時間攪拌した。減圧下で溶媒留去をおこなった後、残渣にメタノールを加え、再度減圧下で溶媒留去をおこなった。この操作を2回繰り返した。残渣にジクロロメタンを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、溶媒留去後、得られた残渣をSP1 (SiO2カートリッジ, 10% 酢酸エチル/n-ヘキサン, Rf = 0.5)で精製し、8-ヘプチルスルファニル-オクタン酸 メチル エステル(No.6804238) (2.29 g, quant.)を得た。【０６０７】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.22-1.43 (14H, m), 1.53-1.74 (6H, m), 2.30 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.49 (4H, t, J = 7.1 Hz), 3.66 (3H, s).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 289 (M+H)；Rt 2.55分【０６０８】
工程C-3
窒素雰囲気下、8-ヘプチルスルファニル-オクタン酸 メチル エステル(No.6804238) (872.5 mg, 3.02 mmol)をトルエン(13 mL)に溶解し、−78℃に冷却した。−78℃のまま水素化ジイソブチルアルミニウム (1.5M トルエン溶液, 2.22 mL, 3.33 mmol) をトルエン(2.0 mL)で希釈した溶液を滴下し、−78℃で2.0 時間攪拌した。LCMSにて反応を追跡後、さらにこの反応溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム (1.5M トルエン溶液, 0.22 mL, 0.33 mmol)を加え、−78℃で30分間撹拌した。反応溶液にメタノール(0.80 mL)を加え、−78℃で10分間撹拌して反応を停止し、さらに飽和ロッシェル塩水溶液(2.5 mL)、水(7.5 mL)を加えて0℃にて1.0時間撹拌した。不溶物をろ過、ジクロロメタンで洗浄後、ろ液をジクロロメタンで抽出、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、ろ過し、ジクロロメタンを減圧下留去し、目的の8-ヘプチルスルファニル-オクタナール（ESI(LC/MS positive mode) m/z 259 (M+H)；Rt 2.43分）を得た。次に、トルエン溶媒が残ったまま窒素雰囲気下にし、75℃にてトリエチルアミン(759 μＬ, 5.44 mmol)、マロン酸(566 mg, 5.44 mmol)をDMF(0.872 mL)に溶解した溶液を順次加えて、90℃にて16時間撹拌した。室温まで冷却した後に、30%リン酸二水素ナトリウム水溶液(10.9 mL)と酢酸エチル(21.8 mL)を加えて抽出した。有機層を水で洗浄、水層を酢酸エチルで洗浄した後、合わせた有機層を水、飽和食塩水で再度洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、溶媒を留去し、得られた残渣にアセトニトリル(10 mL)、n-ヘキサン(10 mL)、5.0%重曹水(10 mL)を加えて、室温にて2.0分間撹拌した。ヘキサン層を抽出で除去し、残ったアセトニトリル、重曹水層をn-ヘキサンで洗浄し、再度ヘキサン層を除去した。その後、pH4.0になるまで0.5Mクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて逆抽出し、この酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、溶媒留去後、601.6 mgの(E)-10-ヘプチルスルファニル-デカ-3-エン酸（ESI(LC/MS positive mode) m/z 301 (M+H)；Rt 2.35分）が得られた。【０６０９】
工程C-4
窒素雰囲気下、工程C-3で得られた(E)-10-ヘプチルスルファニル-デカ-3-エン酸(601.6 mg, 2.00 mmol)、(S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-オキサゾリジン-2-チオン(595.4 mg, 2.00 mmol)をジクロロメタン(9.0 mL)に溶解し、0℃に冷却した。0℃のままN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(24.4 mg, 0.20 mmol) とWSCl(498.9 mg, 2.60 mmol)を順次加え、0℃で2.0分間、室温で16時間攪拌した。反応溶液に10%リン酸二水素ナトリウム水溶液(12 mL)と酢酸エチル加えて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、溶媒留去後、得られた残渣をSP1 (SiO2カートリッジ, 10% 酢酸エチル/n-ヘキサン, Rf = 0.6)で精製し、(E)-10-ヘプチルスルファニル-1-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-イル)-デカ-3-エン-1-オン(No.5541676) (911.6 mg, 3工程, 52% 収率)を得た。【０６１０】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.79 (3H, d, J = 7.1 Hz), 0.84-0.90 (6H, m), 1.21-1.39 (14H, m), 1.53-1.61 (4H, m), 1.93-2.06 (3H, m), 2.47-2.51 (4H, m), 3.85 (1H, dd, J = 16.7, 4.4 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 16.5, 4.4 Hz), 5.40-5.52 (2H, m), 5.59 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.25-7.36 (6H, m), 7.42-7.47 (4H, m).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 580 (M+H)；Rt 4.32分【０６１１】
工程C-5
塩化リチウム (23.0 mg, 0.542 mmol)を減圧下ヒートガンで加熱乾燥し、窒素雰囲気下、(E)-10-ヘプチルスルファニル-1-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-イル)-デカ-3-エン-1-オン(No.5541676) (104.7 mg, 0.181 mmol)のTHF (2.1 mL)溶液を室温で加え、均一になるまで攪拌後、−78℃に冷却し、リチウム ヘキサメチルジシラジド  (1 M THF溶液, 0.235 mL, 0.235 mmol)を加え1時間攪拌した。この反応混合物に4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステル (51.0 mg, 0.271 mmol)のTHF (1.36 mL)溶液を滴下し、更に1.5時間攪拌した。反応混合物に酢酸 (28μＬ, 0.495 mmol)を加え冷却バスをはずし、飽和塩化アンモニウム水溶液(0.52 mL)、水(0.52 mL)、酢酸エチル(5.6 mL)を加え室温まで昇温した。酢酸エチルで抽出後、水層を酢酸エチルで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、溶媒留去後、得られた残渣をSP1 (SiO2カートリッジ, 17% 酢酸エチル/n-ヘキサン, Rf = 0.30)で精製し、(E)-(2S,3S)-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-2-オキソ-5,5-ジフェニル-チアゾリジン-3-カルボニル)-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(No.6804239) (130.2 mg, 94% 収率)を得た。【０６１２】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.80 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.88 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.11 (1H, dt, J = 13.7, 4.9 Hz), 1.21-1.38 (14H, m), 1.47 (9H, s), 1.56-1.60 (4H, m), 1.71-1.78 (1H, m), 1.97-2.05 (3H, m), 2.45-2.50 (4H, m), 3.08-3.13 (4H, m), 3.20-3.26 (1H, m), 3.50 (1H, s), 5.59 (1H, dd, J = 15.4, 9.3 Hz), 5.67 (1H, d, J = 3.8 Hz), 5.91 (1H, dt, J = 15.4, 6.6 Hz), 6.14 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.25-7.29 (2H, m), 7.34 (4H, t, J = 7.7 Hz), 7.43-7.59 (2H, m), 7.49-7.51 (2H, m).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 768 (M+H)；Rt 4.52分【０６１３】
工程C-6
(E)-(2S,3S)-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-2-オキソ-5,5-ジフェニル-チアゾリジン-3-カルボニル)-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(No.6804239) (68.3 mg, 0.0889 mmol)と(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステル (33.0mg, 0.133mmol)をジクロロメタンに溶解し、減圧下溶媒の留去を行った。得られた混合物を50℃で5日間撹拌し、室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後ろ過をおこない、ろ液を減圧下溶媒留去し、残渣をSP1 (SiO2カートリッジ, 25% 酢酸エチル/n-ヘキサン, Rf = 0.1)で精製し、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(No.6804240) (50.9 mg, 80% 収率)を得た。【０６１４】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H,m), 1.22-1.50 (23H, m), 1.53-1.58 (5H, m), 1.86 (3H, s), 1.95-1.99 (3H, m), 2.47-2.50 (4H, m), 2.97 (1H, dd, J = 13.7, 7.7 Hz ), 3.09-3.15 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.26-3.39 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.15 (1H, s), 4.61 (2H, s), 4.79-4.84 (1H, m), 5.45 (1H, dd, J = 15.4, 9.3 Hz), 5.62-5.69 (1H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.06-7.09 (3H, m).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 718 (M+H)；Rt 2.67分 【０６１５】
工程C-7
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(No.6804240) (50.9 mg, 0.0709 mmol)をジクロロメタン (3.4 mL)に溶解し、0℃に冷却した。mCPBA (72% 含量, 34.0mg, 0.142mmol)を加え、0℃で30分間攪拌した。反応終了後、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和重層水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧下での溶媒の留去後、56.1 mgの(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(No.6804464)（ESI(LC/MS positive mode) m/z 750 (M+H)；Rt 2.15分）を得た。【０６１６】
工程C-8
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(No.6804464) (56.1 mg, 0.0748 mmol)をジクロロメタン (3.0 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸 (1.0 mL)を加えた。室温で15時間攪拌し、減圧下溶媒の留去を行った。残渣にジクロロメタンを加え、再度減圧下溶媒留去をおこない、この操作を2回繰り返した。続いてHPLCにて精製し(0.05%TFA入り水‐0.05%TFA入りアセトニトリル)、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸(No.5513214) (36.2 mg, 74% 収率, 白色粉末)を得た。【０６１７】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.23-1.47 (14H, m), 1.66-1.82 (8H, m), 1.97-2.09 (3H, m), 2.90 (1H, dd, J = 13.7, 9.3 Hz), 3.03-3.07 (4H, m), 3.10-3.15 (1H, m), 3.22 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.24 (3H, s), 3.37-3.44 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.61-4.68 (3H, m), 5.45-5.59 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.2 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 694 (M+H)；Rt 1.87分【０６１８】
83. No.5500525 
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸
【化１６７】
2014027696.tif 000171
【０６１９】
工程C-5で4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステルに変更し、(E)-(2S,3S)-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-2-オキソ-5,5-ジフェニル-チアゾリジン-3-カルボニル)-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを合成した（ESI(LC/MS positive mode) m/z 753 (M+H)；Rt 5.97分）。続く工程C-6の条件を50℃、2.0日間に変更して(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル（ESI(LC/MS positive mode) m/z 702 (M+H)；Rt 2.90.分）を合成し、 工程C-7と同様の条件で、まず(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを合成した（ESI(LC/MS positive mode) m/z 734 (M+H)；Rt 2.30分）。続いて工程C-8と同様の条件で反応をおこない、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸(No.5500525)を合成した。【０６２０】
1H-NMR (CD3COCD3) δ: 0.73 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.76 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.11-1.46 (18H, m), 1.55-1.68 (5H, m), 1.70 (3H, t, J = 2.2 Hz), 1.80-1.90 (2H, m), 2.44 (1H, s), 2.83 (1H, dd, J = 11.0, 8.2 Hz), 2.87-2.91 (4H, m), 2.97 (1H, dd, J = 9.6, 5.5 Hz), 3.20 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.56 (3H, s), 4.53-4.58 (3H, m), 5.38-5.49 (2H, m), 6.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.7 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 678 (M+H)；Rt 2.05分【０６２１】
84. No.5501823 
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸
【化１６８】
2014027696.tif 000172
【０６２２】
原料を(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸(No.5500525)とし、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2 -(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸(No.5501825)の合成法を用いて(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸(No.5501823)を合成した。【０６２３】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.79 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.86 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.97-1.09 (1H, m), 1.25-1.43 (16H, m), 1.53-1.69 (5H, m), 1.82 (3H, s), 1.85-1.96 (2H, m), 2.81 (1H, dd, J = 13.7, 9.3 Hz), 2.97-3.05 (5H, m), 3.19 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.35-4.40 (1H, m), 4.66 (2H, s), 4.99 (1H, br.s), 5.34-5.47 (2H, m), 6.82 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.18 (1H, d, J = 7.7 Hz), 12.6 (2H, br.s).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 664 (M+H)；Rt 2.02分【０６２４】
95. No.5514406 
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸
【化１６９】
2014027696.tif 000173
【０６２５】
工程C-6で(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルに変更し、条件を50℃、2.5日間に変更して(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル（ESI(LC/MS positive mode) m/z 722 (M+H)；Rt 3.13分）を合成した。次に工程C-7と同様の条件で、まず(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを合成し（ESI(LC/MS positive mode) m/z 754 (M+H)；Rt 2.32分）、続いて工程C-8と同様の条件で反応をおこない、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸(No.5514406)を合成した。【０６２６】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.23-1.54 (17H, m), 1.66-1.82 (7H, m), 1.92-2.09 (3H, m), 2.89 (1H, dd, J = 14.3, 9.3 Hz), 3.02-3.06 (4H, m), 3.11 (1H, dd, J = 13.7, 4.9 Hz), 3.24 (3H, s), 3.36-3.46 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.62-4.69 (1H, m), 5.45-5.61 (2H, m), 6.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 698 (M+H)；Rt 2.05分【０６２７】
96. No.5514408 
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸
【化１７０】
2014027696.tif 000174
【０６２８】
工程C-6で(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-N-メチル-プロピオンアミドに変更し、条件を50℃、2.5日間に変更して(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル（ESI(LC/MS positive mode) m/z 721 (M+H)；Rt 2.85分）を合成した。次に工程C-7と同様の条件で、まず(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを合成し（ESI(LC/MS positive mode) m/z 753 (M+H)；Rt 2.17分）、続いて工程C-8と同様の条件で反応をおこない、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸(No.5514408)を合成した。【０６２９】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.26-1.54 (17H, m), 1.59-1.66 (1H, m), 1.70-1.82 (6H, m), 1.94-2.07 (3H, m), 2.69 (3H, s), 2.79 (1H, dd, J = 13.7, 9.3 Hz), 3.00-3.06 (5H, m), 3.19-3.21 (1H, m), 3.24 (3H, s), 3.34-3.46 (2H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.48-4.54 (1H, m), 5.48-5.56 (2H, m), 6.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 697 (M+H)；Rt 1.85分【０６３０】
98. No.5518586 
(E)-(2R,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-ウンデカ-4-エン酸
【化１７１】
2014027696.tif 000175
【０６３１】
工程C-5で4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを3-メトキシ-2-オキソ-プロピオン酸 tert-ブチル エステルに変更し、(E)-(2R,3S)-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-2-オキソ-5,5-ジフェニル-チアゾリジン-3-カルボニル)-2-メトキシメチル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを合成した（ESI(LC/MS positive mode) m/z 754 (M+H)；Rt 4.15分）。続く工程C-6で(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルに変更し、条件を50℃、2.0日間に変更して(E)-(2R,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル（ESI(LC/MS positive mode) m/z 708 (M+H)；Rt 3.00分）を合成した。次に工程C-7と同様の条件で、まず(E)-(2R,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを合成し（ESI(LC/MS positive mode) m/z 740 (M+H)；Rt 2.27分）、続いて工程C-8と同様の条件で反応をおこない、(E)-(2R,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-ウンデカ-4-エン酸(No.5518586)を合成した。【０６３２】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.28-1.53 (17H, m), 1.69-1.82 (6H, m), 1.95-2.09 (2H, m), 2.90 (1H, dd, J = 14.3, 9.3 Hz), 3.02-3.06 (4H, m), 3.10 (1H, dd, J = 14.3, 4.9 Hz), 3.24-3.26 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.57 (1H, d, J = 9.3 Hz), 3.71 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.63 (1H, dd, J = 9.3, 4.9 Hz), 5.43-5.60 (2H, m), 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 684 (M+H)；Rt 3.00分【０６３３】
101. No.5518589 
(E)-(2R,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-ウンデカ-4-エン酸
【化１７２】
2014027696.tif 000176
【０６３４】
工程C-5で4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを3-メトキシ-2-オキソ-プロピオン酸 tert-ブチル エステルに変更し、(E)-(2R,3S)-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-2-オキソ-5,5-ジフェニル-チアゾリジン-3-カルボニル)-2-メトキシメチル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを合成した（ESI(LC/MS positive mode) m/z 754 (M+H)；Rt 4.15分）。続く工程C-6で(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-N-メチル-プロピオンアミドに変更し、条件を50℃、2.0日間に変更して(E)-(2R,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル（ESI(LC/MS positive mode) m/z 707 (M+H)；Rt 2.82分）を合成した。
次に工程C-7と同様の条件で、まず(E)-(2R,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを合成し（ESI(LC/MS positive mode) m/z 739 (M+H)；Rt 2.12分）、続いて工程C-8と同様の条件で反応をおこない、(E)-(2R,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-ウンデカ-4-エン酸(No.5518589)を合成した。【０６３５】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.27-1.53 (17H, m), 1.69-1.82 (6H, m), 1.96-2.03 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.79 (1H, dd, J = 13.7, 9.3 Hz), 3.02-3.09 (5H, m), 3.25-3.27 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.56 (1H, d, J = 9.3 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.49 (1H, dd, J = 9.3, 5.5 Hz), 5.48-5.59 (2H, m), 6.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 683 (M+H)；Rt 2.70分【０６３６】
104. No.5518595 
(E)-(2R,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルバモイル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-ウンデカ-4-エン酸
【化１７３】
2014027696.tif 000177
【０６３７】
工程C-5で4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを3-メトキシ-2-オキソ-プロピオン酸 tert-ブチル エステルに変更し、(E)-(2R,3S)-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-2-オキソ-5,5-ジフェニル-チアゾリジン-3-カルボニル)-2-メトキシメチル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを合成した（ESI(LC/MS positive mode) m/z 754 (M+H)；Rt 4.15分）。続く工程C-6で(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオンアミドに変更し、条件を50℃、2.0日間に変更して(E)-(2R,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルバモイル-エチルカルバモイル]-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル（ESI(LC/MS positive mode) m/z 693 (M+H)；Rt 2.72分）を合成した。次に工程C-7と同様の条件で、まず(E)-(2R,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルバモイル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを合成し（ESI(LC/MS positive mode) m/z 725 (M+H)；Rt 2.10分）、続いて工程C-8と同様の条件で反応をおこない、(E)-(2R,3S)-3-[(S)-2- (4-ブトキシ-フェニル)-1-カルバモイル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-ウンデカ-4-エン酸(No.5518595)を合成した。【０６３８】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.28-1.53 (17H, m), 1.69-1.82 (6H, m), 1.95-2.02 (2H, m), 2.80 (1H, dd, J = 14.3, 9.9 Hz), 3.02-3.14 (5H, m), 3.23-3.26 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.53 (1H, d, J = 9.9 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 9.9, 4.9 Hz), 5.48-5.57 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 669 (M+H)；Rt 2.63分【０６３９】
106. No.5520941 
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸
【化１７４】
2014027696.tif 000178
【０６４０】
原料を(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸(No.5514406)とし、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2 -(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸(No.5501825)の合成法を用いて(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸(No.5520941)を合成した。【０６４１】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.87 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.17-1.46 (17H, m), 1.59-1.70 (7H, m), 1.83-1.99 (3H, m), 2.78 (1H, dd, J = 14.3, 9.3 Hz), 2.95-3.05 (5H, m), 3.14 (3H, s), 3.16-3.18 (1H, m), 3.21-3.27 (2H, m), 3.90 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.33-4.39 (1H, m), 5.34-5.43 (2H, m), 6.77 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 7.7 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 684 (M+H)；Rt 1.85分【０６４２】
107. No.5522097 
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸
【化１７５】
2014027696.tif 000179
【０６４３】
原料を(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸(No.5515491)とし、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2 -(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸(No.5501825)の合成法を用いて(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸(No.5522097)を合成した。【０６４４】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.78 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.86 (3H, t, J = 6.6 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.97-1.06 (1H, m), 1.17-1.46 (19H, m), 1.51-1.57 (1H, m), 1.59-1.70 (6H, m), 1.82-1.98 (2H, m), 2.79 (1H, dd, J = 13.7, 9.3 Hz), 2.96-3.05 (5H, m), 3.14-3.19 (1H, m), 3.89 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.33-4.39 (1H, m), 5.35-5.45 (2H, m), 6.77 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.7 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 668 (M+H)；Rt 1.95分【０６４５】
159. No.5527300 
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-2-(2-フルオロ-エチル)-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸
【化１７６】
2014027696.tif 000180
【０６４６】
原料を(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-(2-フルオロ-エチル)-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸(No.5514421)とし、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2 -(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸(No.5501825)の合成法を用いて(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸(No.5527300)を合成した。【０６４７】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.86 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.16-1.46 (18H, m), 1.55-1.70 (5H, m), 1.84-1.94 (2H, m), 2.06-2.20 (1H, m), 2.77-2.83 (1H, m), 2.98-3.05 (5H, m), 3.16-3.22 (1H, m), 3.54 (1H, m), 3.89 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.31-4.41 (2H, m), 4.45-4.52 (1H, m), 5.35-5.45 (2H, m), 6.77 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.15 (1H, br.s).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 672 (M+H)；Rt 2.85分【０６４８】
164. No.5540578 
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸
【化１７７】
2014027696.tif 000181
【０６４９】
工程C-6で(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸 メチル エステルに変更し、条件を50℃、1.5日間に変更して(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル（ESI(LC/MS positive mode) m/z 744 (M+H)；Rt 3.77分）を合成した。次に工程C-7と同様の条件で、まず(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを合成し（ESI(LC/MS positive mode) m/z 776 (M+H)；Rt 2.23分）、続いて工程C-8と同様の条件で反応をおこない、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸(No.5540578)を合成した。【０６５０】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.21-1.47 (15H, m), 1.68-1.81 (5H, m), 1.92-1.97 (2H, m), 2.03-2.10 (1H, m), 2.97-3.05 (5H, m), 3.20 (3H, s), 3.22-3.24 (2H, m), 3.37-3.45 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.75 (1H, dd, J = 9.3, 4.9 Hz), 5.45-5.59 (2H, m), 7.14-7.37 (5H, m), 7.44-7.48 (3H, m).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 720 (M+H)；Rt 2.97分【０６５１】
174. No.5541301 
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-1-カルボキシ-2-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸
【化１７８】
2014027696.tif 000182
【０６５２】
原料を(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸(No.5540578)とし、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2 -(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸(No.5501825)の合成法を用いて(E)-(2S,3S)-3-[(S)-1-カルボキシ-2-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸(No.5541301)を合成した。【０６５３】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.86 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.12-1.40 (15H, m), 1.54-1.72 (5H, m), 1.81-2.01 (3H, m), 2.89-3.05 (5H, m), 3.08-3.16 (4H, m), 3.19-3.21 (1H, m), 3.24-3.28 (1H, m), 3.29-3.36 (1H, m), 4.45-4.51 (1H, m), 5.36-5.45 (2H, m), 7.27-7.32 (4H, m), 7.35-7.44 (3H, m), 7.47-7.52 (1H, m), 8.30 (1H, d, J = 8.2 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 706 (M+H)；Rt 2.68分【０６５４】
No.5506861及びNo.5506864の合成法
【化１７９】
2014027696.tif 000183
【０６５５】
工程C-5で4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステルに変更し、(E)-(2S,3S)-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-2-オキソ-5,5-ジフェニル-チアゾリジン-3-カルボニル)-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル（ESI(LC/MS positive mode) m/z 753 (M+H)；Rt 5.97分）を合成した。この(E)-(2S,3S)-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-2-オキソ-5,5-ジフェニル-チアゾリジン-3-カルボニル)-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル (126.6 mg, 0.180 mmol)をジクロロメタン (7.6 mL)に溶解し、−78℃に冷却した。mCPBA (72% 含量, 22.4mg, 0.0935mmol)を加え、−78℃で30分間攪拌した。反応をLCMSで追跡し、再度mCPBA (72% 含量, 6.7 mg, 0.0280mmol)を加え、−78℃で1.5時間攪拌し、再度反応をLCMSで追跡した後、さらにmCPBA (72% 含量, 4.5 mg, 0.0188mmol)を加え、−78℃で1時間攪拌した。反応終了後、10% チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和重層水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、溶媒留去後、得られた残渣をSP1 (SiO2カートリッジ, 50% 酢酸エチル/n-ヘキサン, Rf = 0.1)で精製し、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルフィニル)-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル（ESI(LC/MS positive mode) m/z 718 (M+H)；Rt 2.17分）を89.5 mg (69% 収率)得た。
さらにこの(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルフィニル)-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル (89.5 mg, 0.125 mmol)をジクロロメタン (8.0 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸 (3.2 mL)を加えた。室温で15時間攪拌し、減圧下溶媒の留去を行った。残渣にジクロロメタンを加え、再度減圧下溶媒留去をおこない、この操作を2回繰り返した。続いてHPLCにて精製し(0.05%TFA入り水‐0.05%TFA入りアセトニトリル)、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルフィニル)-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸のジアステレオマーNo.5506861とNo.5506864をそれぞれ33.9 mg (41% 収率)、33.2 mg(40% 収率)で得た。【０６５６】
89. No.5506861 
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルフィニル)-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸
【化１８０】
2014027696.tif 000184
【０６５７】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.77-0.89 (6H, m), 0.95-1.00 (1H, m), 1.18-1.46 (18H, m), 1.51-1.69 (5H, m), 1.82 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.85-1.96 (2H, m), 2.55-2.78 (4H, m), 2.82-3.01 (1H, m), 3.17 (1H, m), 3.61 (3H, s), 4.38-4.46 (1H, m), 4.65-4.68 (2H, m), 5.40-5.49 (2H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.32 (1H, d, J = 7.7 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 662 (M+H)；Rt 1.88分【０６５８】
90. No.5506864
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルフィニル)-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸
【化１８１】
2014027696.tif 000185
【０６５９】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.77-0.89 (6H, m), 0.95-1.00 (1H, m), 1.18-1.46 (18H, m), 1.51-1.69 (5H, m), 1.82 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.85-1.96 (2H, m), 2.55-2.78 (4H, m), 2.82-3.01 (1H, m), 3.17 (1H, m), 3.61 (3H, s), 4.38-4.46 (1H, m), 4.65-4.68 (2H, m), 5.40-5.49 (2H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.32 (1H, d, J = 7.7 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 662 (M+H)；Rt 1.90分【０６６０】
化合物No.6804240は、以下の合成スキームに従い製造された。
【化１８２】
2014027696.tif 000186
【０６６１】
工程C-6a
(E)-(2S,3S)-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-2-オキソ-5,5-ジフェニル-チアゾリジン-3-カルボニル)-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(No.6804239) (330.7 mg, 0.431 mmol)をTHF (6.61 mL)に溶解し、0℃に冷却した。0℃のまま、35%過酸化水素水(84μＬ, 0.861 mmol)と水酸化テトラプロピルアンモニウム (40%水溶液, 0.438mL, 0.861 mmol)を加えた。1時間攪拌後、10% チオ硫酸ナトリウム水溶液 (2.72mL)を加え5分間攪拌した。5%  クエン酸水溶液 (2.2mL)を加えて中和した後、酢酸エチル (30mL)で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後ろ過をおこない、ろ液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣にアセトニトリル(3.3 mL)、n-ヘキサン(20 mL)、5.0%  重曹水(6.61 mL)を加えて、室温にて2.0分間撹拌し、静置して分液した。分配したヘキサン層に水―アセトニトリル（3:1, 12 mL）を加えて再度抽出した。分配された下層を合わせて、この溶液がpH4.0になるまで5% クエン酸水溶液を加えた。次いで、この溶液にn-ヘキサン(20 mL)を加えて逆抽出した。分配後のヘキサン層は水:アセトニトリル（3:1）12 mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、溶媒留去後、同じ逆抽出操作をもう1回おこない、227.2 mgの(2S,3S)-3-((E)-8-ヘプチルスルファニル-オクタ-1-エニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-コハク酸 1-tert-ブチルエステル（ESI(LC/MS positive mode) m/z 433 (M+H)；Rt 2.51分）が得られた。【０６６２】
工程C-6b
窒素雰囲気下、室温にて工程C-6bで得られた(2S,3S)-3-((E)-8-ヘプチルスルファニル-オクタ-1-エニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-コハク酸 1-tert-ブチル エステル(210.0 mg, 0.430 mmol)のDMF (4.2 mL)に、(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩 (148.4mg, 0.516 mmol)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチリウミル]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-B]ピリジン-3-酸化物 ヘキサフルオロリン酸 (179.1 mg, 0.473 mmol)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (299.0μＬ, 1.72 mmol)を順次加えた。8時間撹拌した後、水を加えて反応を停止し、酢酸エチルにて抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後ろ過をおこない、ろ液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をSP1 (SiO2カートリッジ, 20% 酢酸エチル/n-ヘキサン, Rf = 0.35)で精製し、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(No.6804240) (249.3 mg, 2工程, 80% 収率)を得た。【０６６３】
化合物No.5500523は、以下の合成スキームに従い製造された。
【化１８３】
2014027696.tif 000187
【０６６４】
工程D-1
室温にて、市販試薬のオクタン-1,8-ジオール (351.2 mg, 2.40 mmol)をDMF (3.0 mL)に溶解し、水素化ナトリウム (60wt%, 105.7 mg, 2.64 mmol)を加えた後、50℃まで加温した。50℃のまま10時間攪拌し、室温に冷却した後、1-ブロモ-ヘプタン (430.2 mg, 2.40 mmol)のDMF (1.5mL)を加えて、室温にて48時間撹拌した。水を加えて反応を停止し、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、溶媒留去後、得られた残渣をSP1 (SiO2カートリッジ, 50% 酢酸エチル/n-ヘキサン, Rf = 0.8)で精製し、8-ヘプチルオキシ-オクタン-1-オール(No.6804253) (193.8 mg, 33% 収率)を得た。【０６６５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.25-1.40 (16H, m), 1.53-1.60 (6H, m), 3.39 (4H, t, J = 6.6 Hz), 3.63 (2H, t, J = 6.6 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 245 (M+H)；Rt 2.18分【０６６６】
工程D-2
8-ヘプチルオキシ-オクタン-1-オール(No.6804253) (193.8 mg, 0.793 mmol)をトルエン(1.36 mL)に溶解し、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン−１−オキシル（TEMPO） (1.2 mg, 0.00768 mmol)、5% 炭酸水素ナトリウム水溶液 (1.33mL)を順次加えて0℃に冷却した。0℃のまま12%塩化ナトリウム水溶液 (492 μＬ)を加え、0℃で2.0分、室温で2.0時間攪拌した。さらにTEMPO(2.4 mg, 0.0154 mmol)、12% 塩化ナトリウム水溶液 (49.2 μＬ)を加えて、室温にて1時間撹拌した。酢酸エチル、水を加えて抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、溶媒留去後、得られた残渣をSP1 (SiO2カートリッジ, 50% 酢酸エチル/ジクロロメタン, Rf = 0.3)で精製し、目的化合物の8-ヘプチルオキシ-オクタナール（ESI(LC/MS positive mode) m/z 243 (M+H)；Rt 2.35分）を (178.0 mg, 93% 収率)を得た。【０６６７】
工程D-3
窒素雰囲気下、工程D-2で得られた8-ヘプチルオキシ-オクタナール (178.0 mg, 0.734 mmol)をトルエン(3.56 mL)に溶解し、75℃にてトリエチルアミン(184 μＬ, 1.32 mmol)、マロン酸(137.6 mg, 1.32 mmol)をDMF(0.178 mL)に溶解した溶液を順次加えて、90℃にて16時間撹拌した。室温まで冷却した後に、30%リン酸二水素ナトリウム水溶液(2.6 mL)と酢酸エチル(5.2 mL)を加えて、室温にて5分間撹拌した。抽出後、有機層を水で洗浄し、水層を酢酸エチルで洗浄した後、合わせた有機層を水、飽和食塩水で再度洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、溶媒を留去し、209.7 mg (quant.)の(E)-10-ヘプチルオキシ-デカ-3-エン酸（ESI(LC/MS positive mode) m/z 285 (M+H)；Rt 2.23分）が得られた。【０６６８】
工程D-4
窒素雰囲気下、工程C-3で得られた(E)-10-ヘプチルオキシ-デカ-3-エン酸(209.7 mg, 0.698 mmol)、市販試薬の(S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-オキサゾリジン-2-チオン(207.5 mg, 0.698 mmol)をジクロロメタン(3.13 mL)に溶解し、0℃に冷却した。0℃のままN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(8.5 mg, 0.0698 mmol) とWSCl (173.9 mg, 0.907 mmol)を順次加え、0℃で2.0分間、室温で16時間攪拌した。反応溶液に10%リン酸二水素ナトリウム水溶液(4.2 mL)を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、溶媒留去後、得られた残渣をSP1 (SiO2カートリッジ, 10% 酢酸エチル/n-ヘキサン, Rf = 0.6)で精製し、(E)-10-ヘプチルオキシ-1-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-イル)-デカ-3-エン-1-オン(No.6804254) (336.2 mg, 3工程, 75% 収率)を得た。【０６６９】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.78 (3H, d, J = 7.1 Hz), 0.84-0.89 (6H, m), 1.24-1.36 (14H, m), 1.51-1.58 (4H, m), 1.93-2.06 (3H, m), 3.38 (4H, dt, J = 6.6, 1.6 Hz), 3.84 (1H, dd, J = 17.0, 5.5 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 17.0, 5.5 Hz), 5.39-5.52 (2H, m), 5.59 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.25-7.35 (6H, m), 7.41-7.47 (4H, m).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 564 (M+H)；Rt 3.87分【０６７０】
工程D-5
塩化リチウム (22.4 mg, 0.529 mmol)を減圧下ヒートガンで加熱乾燥し、窒素雰囲気下、(E)-10-ヘプチルオキシ-1-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-イル)-デカ-3-エン-1-オン(No.6804254) (99.5 mg, 0.177 mmol)のTHF (1.3 mL)溶液を室温で加え、均一になるまで攪拌後、−78℃に冷却し、リチウム ヘキサメチルジシラジド  (1 M THF溶液, 0.235 mL, 0.235 mmol)を加え1.5時間攪拌した。この反応混合物に2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステル (33.4 mg, 0.194 mmol)のTHF (1.00 mL)溶液を滴下し、更に1.5時間攪拌した。反応混合物に酢酸 (26.8 μＬ, 0.469 mmol)を加え冷却バスをはずし、飽和塩化アンモニウム水溶液(0.72 mL)、水(0.72 mL)、酢酸エチル(5.3 mL)を加え室温まで昇温した。酢酸エチルで抽出後、水層を酢酸エチルで再度抽出し、抽出した有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、溶媒留去後、得られた残渣をSP1 (SiO2カートリッジ, 17% 酢酸エチル/n-ヘキサン, Rf = 0.50)で精製し、(E)-(2S,3S)-11-ヘプチルオキシ-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-2-オキソ-5,5-ジフェニル-チアゾリジン-3-カルボニル)-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(No.6804255) (76.8 mg, 59% 収率)を得た。【０６７１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.65 (3H, t, J = 6.6 Hz), 0.73 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.79 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.87 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.99-1.05 (1H, m), 1.24-1.38 (14H, m), 1.48 (9H, s), 1.51-1.56 (8H, m), 1.95-2.04 (3H, m), 3.34-3.39 (4H, m), 5.56 (1H, dd, J = 14.8, 9.9 Hz), 5.70 (1H, d, J = 3.8 Hz), 5.93 (1H, dt, J = 15.4, 6.6 Hz), 6.16 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.25-7.29 (2H, m), 7.33 (4H, t, J = 7.7 Hz), 7.43 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.2 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 737 (M+H)；Rt 5.42分【０６７２】
工程D-6
(E)-(2S,3S)-11-ヘプチルオキシ-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-2-オキソ-5,5-ジフェニル-チアゾリジン-3-カルボニル)-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(No.6804255)  (75.1 mg, 0.102 mmol)と(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステル (27.8 mg, 0.112 mmol)をジクロロメタンに溶解し、減圧下溶媒の留去を行った。得られた混合物を50℃で34時間撹拌し、室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を加え抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過をおこない、ろ液を減圧下溶媒留去し、残渣を分取HPLCにて精製し(0.05%TFA入り水‐0.05%TFA入りアセトニトリル)で精製し、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-ヘプチルオキシ-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(No.6804256) (65.6 mg, 94% 収率)を得た。【０６７３】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.80-0.90 (6H,m), 1.25-1.36 (18H, m), 1.45 (9H, s), 1.51-1.59 (4H, m), 1.85 (3H, t, J = 2.2 Hz), 1.97-2.02 (2H, m), 2.95-3.02 (1H, m), 3.06-3.18 (2H, m), 3.35-3.40 (4H, m), 3.70 (3H, s), 4.10 (1H, br.s), 4.59-4.61 (2H, m), 4.73-4.79 (1H, m), 5.44-5.52 (1H, m), 5.60-5.69 (1H, m), 6.83-6.88 (2H, m), 7.06-7.14 (3H, m).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 686 (M+H)；Rt 2.75分【０６７４】
工程D-7
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-ヘプチルオキシ-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(No.6804256) (65.6 mg, 0.0956 mmol)をジクロロメタン (3.0 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸 (1.0 mL)を加えた。室温で5.0時間攪拌し、減圧下溶媒の留去を行った。残渣にジクロロメタンを加え、再度減圧下溶媒留去をおこない、この操作を2回繰り返した。続いてHPLCにて精製し(0.05%TFA入り水‐0.05%TFA入りアセトニトリル) で精製し、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-ヘプチルオキシ-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸(No.5500523) (19.3 mg, 32% 収率)を得た。【０６７５】
1H-NMR (CD3COCD3) δ: 0.71-0.77 (6H, m), 0.96-1.07 (1H, m), 1.13-1.24 (16H, m), 1.33-1.45 (6H, m), 1.53-1.62 (1H, m), 1.69 (3H, t, J = 2.2 Hz), 1.83-1.89 (2H, m), 2.83 (1H, dd, J = 14.0, 8.0 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 14.0, 5.2 Hz), 3.18 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.23 (4H, t, J = 6.6 Hz), 3.55 (3H, s), 4.49-4.57 (3H, m), 5.38-5.50 (2H, m), 6.74 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.7 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 630 (M+H)；Rt 2.35分【０６７６】
No.5500524 
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-11-ヘプチルオキシ-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸
【化１８４】
2014027696.tif 000188
【０６７７】
原料を(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-ヘプチルオキシ-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸(No.5500523)とし、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2 -(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸(No.5501825)の合成法を用いて(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-11-ヘプチルオキシ-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸(No.5500524)を合成した。【０６７８】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.77 (3H, t, J = 6.6 Hz), 0.85 (3H, t, J = 6.6 Hz), 0.96-1.09 (1H, m), 1.23-1.34 (18H, m), 1.40-1.50 (4H, m), 1.82 (3H, s), 1.84-1.92 (2H, m), 2.81 (1H, dd, J = 13.7, 8.8 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 13.7, 4.4 Hz), 3.14 (1H, d, J = 6.6 Hz), 3.19-3.44 (6H, m), 4.33-4.38 (1H, m), 4.62-4.65 (2H, m), 5.36-5.45 (2H, m), 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.04 (1H, br.s).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 616 (M+H)；Rt 2.23分【０６７９】
化合物No.5502842は、以下の合成スキームに従い製造された。
【化１８５】
2014027696.tif 000189
【０６８０】
工程E-1
室温にて、8-ブロモ-オクタン酸 エチル エステル (753.5 mg, 3.00 mmol)をエタノール (1.88 mL)に溶解し、亜硫酸ナトリウム (718.4 mg, 5.70 mmol)を水(2.64 mL)に溶解させた溶液を加えた後、加熱還流下で2時間攪拌した。室温に冷却した後、減圧下溶媒の留去を行った。残渣にエタノールを加え、再度減圧下、溶媒留去をおこなった。60℃のオイルバスで減圧下乾燥させ、その後、トルエン (11.3mL)、DMF (10μＬ)を室温で加え、塩化チオニル(2.16mL, 30.0 mmol)を滴下後、加熱還流下で6時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加えて反応を停止し、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、溶媒留去後、得られた残渣をSP1 (SiO2カートリッジ, 10% 酢酸エチル/n-ヘキサン, Rf = 0.2)で精製し、8-クロロスルホニル-オクタン酸 エチル エステル(No.6804260) (692.3 mg, 85% 収率)を得た。【０６８１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.31-1.43 (4H, m), 1.47-1.54 (2H, m), 1.60-1.67 (2H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.30 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.64-3.68 (2H, m), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz).【０６８２】
工程E-2
8-クロロスルホニル-オクタン酸 エチル エステル(No.6804260) (692.3 mg, 2.56 mmol)をジクロロメタン(4.0 mL)に溶解し、ヘキシルアミン (310.5 mg, 3.07 mmol)をジクロロメタン(3.0 mL)に溶解させた溶液、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (668 μＬ, 3.84 mmol)を順次加えて、室温にて22時間攪拌した。反応終了後、1M 塩酸を加えて中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、溶媒留去後、得られた残渣をSP1 (SiO2カートリッジ, 25% 酢酸エチル/n-ヘキサン, Rf = 0.5)で精製し、8-ヘキシルスルファモイル-オクタン酸 エチル エステル(No.6804262) (818.3 mg, 95% 収率)を得た。【０６８３】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.28-1.46 (12H, m), 1.52-1.66 (4H, m), 1.75-1.83 (2H, m), 2.29 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.97-3.01 (2H, m), 3.09 (2H, dd, J = 13.7, 7.1 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.18 (1H, br.s).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 336 (M+H)；Rt 1.88分【０６８４】
工程E-3
窒素雰囲気下、8-ヘキシルスルファモイル-オクタン酸 エチル エステル(No.6804262) (818.3 mg, 2.44 mmol)をトルエン(11 mL)に溶解し、−78℃に冷却した。−78℃のまま水素化ジイソブチルアルミニウム (1.5M トルエン溶液, 1.95 mL, 2.93 mmol) をトルエン(2.9 mL)で希釈した溶液を25分間かけて滴下し、−78℃で1.5時間攪拌した。LCMSにて反応を追跡後、さらにこの反応溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム (1.5M トルエン溶液, 0.81 mL, 1.22 mmol) をトルエン(0.9 mL)で希釈した溶液を10分間かけて滴下し、−78℃で1時間撹拌した。反応溶液にメタノール(0.65 mL)を加え、−78℃で10分間撹拌して反応を停止し、さらに飽和ロッシェル塩水溶液(3.0 mL)、水(9.0 mL)を加えて0℃にて1時間撹拌した。不溶物をろ過、ジクロロメタンで洗浄後、ろ液をジクロロメタンで抽出、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、ろ過し、ジクロロメタンを留去し、目的の8-オキソ-オクタン-1-スルホン酸 ヘキシルアミド（ESI(LC/MS positive mode) m/z 292 (M+H)；Rt 1.68分）を得た。
次にトルエン溶媒が残ったまま窒素雰囲気下にし、室温にてトリエチルアミン(612 μＬ, 4.39 mmol)、マロン酸(456.8 mg, 4.39 mmol)をDMF(0.730 mL)に溶解した溶液を順次加えて、90℃にて15時間撹拌した。室温まで冷却した後に、30%リン酸二水素ナトリウム水溶液(8.8 mL)と酢酸エチル(17.6 mL)加えて抽出した。有機層を水で洗浄、水層を酢酸エチルで洗浄した後、合わせた有機層を水、飽和食塩水で再度洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、溶媒を留去し、得られた残渣をSP1 (Diolカートリッジ, ジクロロメタン, Rf = 0.35)で精製し、目的化合物の(E)-10-ヘキシルスルファモイル-デカ-3-エン酸 （ESI(LC/MS positive mode) m/z 334 (M+H)；Rt 1.67分） (232.2 mg, 2工程, 29% 収率)を得た。【０６８５】
工程E-4
窒素雰囲気下、工程C-3で得られた(E)-10-ヘキシルスルファモイル-デカ-3-エン酸(100 mg, 0.30 mmol)、(S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-オキサゾリジン-2-チオン(89.2 mg, 0.30 mmol)をジクロロメタン(3.5 mL)に溶解し、0℃に冷却した。0℃のままN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(3.7 mg, 0.03 mmol) と1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(74.7 mg, 0.39 mmol)を順次加え、0℃で2分間、室温で13時間攪拌した。反応溶液に10%リン酸二水素ナトリウム水溶液(4.2 mL)と酢酸エチル加えて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、溶媒留去後、得られた残渣をSP1 (SiO2カートリッジ, 20% 酢酸エチル/n-ヘキサン, Rf = 0.25)で精製し、目的化合物の(E)-10-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-イル)-10-オキソ-デカ-7-エン-1-スルホン酸 ヘキシルアミド（ESI(LC/MS positive mode) m/z 613 (M+H)；Rt 2.60分）(純度65%、96.8 mg, 53% 収率)を得た。【０６８６】
工程E-5
塩化リチウム (17.6 mg, 0.416 mmol)を減圧下ヒートガンで加熱乾燥し、窒素雰囲気下、工程E-4で得られた(E)-10-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-イル)-10-オキソ-デカ-7-エン-1-スルホン酸 ヘキシルアミド(42.5 mg, 0.0693 mmol)のTHF (1.5 mL)溶液を室温で加え、均一になるまで攪拌後、−78℃に冷却し、リチウム ヘキサメチルジシラジド  (1 M THF溶液, 0.208 mL, 0.208 mmol)を加え1時間攪拌した。この反応混合物に2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステル (47.8 mg, 0.277 mmol)のTHF (1.5 mL)溶液を滴下し、更に1.5時間攪拌した。反応混合物に酢酸 (26.8 μＬ, 0.987 mmol)を加え冷却バスをはずし、飽和塩化アンモニウム水溶液(1.5 mL)、水(1.5 mL)、酢酸エチル(11.4 mL)を加え室温まで昇温した。酢酸エチルで抽出後、水層を酢酸エチルで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、溶媒留去後、得られた残渣をSP1 (SiO2カートリッジ, 33% 酢酸エチル/n-ヘキサン, Rf = 0.70)で精製し、目的化合物の(E)-(2S,3S)-11-ヘキシルスルファモイル-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-2-オキソ-5,5-ジフェニル-チアゾリジン-3-カルボニル)-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル（ESI(LC/MS positive mode) m/z 785 (M+H)；Rt 3.45分）(50.3 mg, 92% 収率)を得た。【０６８７】
工程E-6
工程E-5で得られた(E)-(2S,3S)-11-ヘキシルスルファモイル-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-2-オキソ-5,5-ジフェニル-チアゾリジン-3-カルボニル)-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(56.8 mg, 0.0723 mmol)と(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステル (26.8 mg, 0.108 mmol)をジクロロメタンに溶解し、減圧下溶媒の留去を行った。得られた混合物を70℃で18時間撹拌し、室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を加え抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過をおこない、ろ液を減圧下溶媒留去し、残渣をHPLCにて精製し(0.05%TFA入り水‐0.05%TFA入りアセトニトリル)で精製し、目的化合物の(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-ヘキシルスルファモイル-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル（ESI(LC/MS positive mode) m/z 735 (M+H)；Rt 2.68分）を34.5 mg (65% 収率)で得た。
この(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-ヘキシルスルファモイル-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル (34.5 mg, 0.0469 mmol)をジクロロメタン (3.0 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸 (1.0 mL)を加えた。室温で7時間攪拌し、減圧下溶媒の留去を行った。残渣にジクロロメタンを加え、再度減圧下溶媒留去をおこない、この操作を2回繰り返した。続いてHPLCにて精製し(0.05%TFA入り水‐0.05%TFA入りアセトニトリル) で精製し、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-ヘキシルスルファモイル-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸(No.5502842) (17.2 mg, 54% 収率)を得た。【０６８８】
1H-NMR (CD3COCD3) δ: 0.70 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.76 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.98-1.11 (1H, m), 1.16-1.34 (16H, m), 1.39-1.47 (2H, m), 1.53-1.66 (3H, m), 1.70 (3H, t, J = 2.2 Hz), 1.82-1.89 (2H, m), 2.81-2.98 (6H, m), 3.21 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.55 (3H, s), 4.52-4.57 (3H, m), 5.37-5.52 (2H, m), 6.05 (1H, br.s), 6.74 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.66 (1H, br.s).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 679 (M+H)；Rt 2.18分【０６８９】
88. No.5504586 
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-11-ヘキシルスルファモイル-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸
【化１８６】
2014027696.tif 000190
【０６９０】
原料を(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-ヘキシルスルファモイル-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸(No.5502842)とし、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2 -(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸(No.5501825)の合成法を用いて(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-11-ヘキシルスルファモイル-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸(No.5504586)を合成した。【０６９１】
1H-NMR (CD3COCD3) δ: 0.71 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.76 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.98-1.08 (1H, m), 1.16-1.32 (16H, m), 1.39-1.46 (2H, m), 1.57-1.64 (3H, m), 1.70 (3H, t, J = 2.2 Hz), 1.81-1.90 (2H, m), 2.80-3.04 (6H, m), 3.24 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.49-4.55 (3H, m), 5.41-5.53 (2H, m), 5.83 (1H, br.s), 6.73 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.72 (1H, br.s).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 665 (M+H)；Rt 1.72分【０６９２】
No.4935048とソルトフリー体の合成
【化１８７】
2014027696.tif 000191
【０６９３】
工程F-1
窒素雰囲気下、室温にて市販試薬の(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステル (199 g, 673 mmol)をDMF (795 mL)に溶解し、市販試薬の1-bromo-2-butyne (100 g, 752 mmol)と炭酸カリウム (112 g, 807 mmol)を加え、室温にて19時間攪拌した。反応溶液に 飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、溶媒留去後、減圧下乾燥させることにより、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステル（ESI(LC/MS positive mode) m/z 348 (M+H)；Rt 2.50分）(No.4935047)(233 g, quant.)を得た。【０６９４】
工程F-2
窒素雰囲気下、工程F-1で得られた(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステル(233 g, 673 mmol)を1,4-ジオキサン (1525 mL)に溶解し、室温にて4M 塩化水素―ジオキサン溶液 (942 mL, 3.77 mol)を加え、室温にて17時間攪拌した。反応溶液をろ過し、沈殿を1,4-ジオキサンで洗浄し、減圧下乾燥させることにより、(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステル  塩酸塩（ESI (LC/MS positive mode) m/z 248 (M+H)；Rt 1.09分 (No.4935048)(186 g, 98% 収率)を得た。【０６９５】
工程F-3
工程F-2で得られた(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステル  塩酸塩(2.51 g, 8.85 mmol)を酢酸エチル (38 mL)に溶解し、室温にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (1.85 mL, 10.6 mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。反応溶液に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、溶媒留去後、減圧下乾燥させることにより、(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを1.98g（ESI (LC/MS positive mode) m/z 248 (M+H)；Rt 1.09分）得た。【０６９６】
No.5510137
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸
【化１８８】
2014027696.tif 000192
【０６９７】
工程Ａと同様にして、Ａ−１工程において、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステルに変え、工程Ａ−２aにおいて(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(4-ブチニルキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステル塩酸塩に変えて合成を実施し、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸を得た。最後にNo.5501825の合成法を用いてメチルエステルを加水分解し目的化合物を得た。【０６９８】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86 (6H, m), 1.07-1.37 (14H, m), 1.38-1.62 (6H, m), 1.70 (1H, m), 1.86 (3H, s), 2.02 (2H, m), 2.40-2.48 (4H, m), 3.07 (2H, m), 3.07-3.37 (2H, m), 3.50( 2H, br.s) 4.61 (2H, s), 4.75 (1H, br.s ), 5.56(2H,m), 6.87(2H, d, J=6.6Hz), 7.09(2H, d, J=7.7Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 629(M+H)；Rt 0.76分【０６９９】
No.5512990
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルバモイル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸
【化１８９】
2014027696.tif 000193
【０７００】
工程Ａと同様にして、Ａ−１工程において、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステルに変え、工程Ａ−２aにおいて(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを((S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-N-メトキシ-プロピオンアミドに変えて合成を実施し、目的化合物を得た。【０７０１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.76-0.93 (6H, m), 0.76-0.93 (14H, m), 1.47-1.62 (4H, m), 1.85 (3H, s), 1.86 (3H, s), 2.02 (4H, m), 2.40-2.49 (4H, m), 3.01 (2H, m), 3.17 (1H, d= J=7.7Hz), 3.62( 2H, m), 4.12(3H, q, J=7.1Hz), 4.41( 1H, m), 4.60 (2H, s), 5.30 (1H, s ), 5.55(2H, m), 6.87(2H, m), 7.04(1H, m), 7.12(1H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 658(M+H)；Rt 1.02分【０７０２】
No.5512991
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-ヒドロキシカルバモイル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸
【化１９０】
2014027696.tif 000194
【０７０３】
工程Ａと同様にして、Ａ−１工程において、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステルに変え、工程Ａ−２aにおいて(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-N-ヒドロキシ-プロピオンアミドに変えて合成を実施し、目的化合物を得た。【０７０４】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.82 (3H, m), 0.90(3H, t, J= 6.6Hz), 1.20-1.39 (14H, m), 1.47-1.58 (4H, m), 1.81 (3H, t, J=2.2Hz), 1.97 (2H,m), 2.43 (4H, m), 2.85 (1H, m), 3.00 (1H, m), 3.13(1H, m), 3.48( 1H, m), 4.50(1H, m), 4.60 (2H, s), 5.53 (2H, m ),  6.85(2H, d, J=8.2Hz), 7.15(2H, d, J=8.8Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 644(M+H)；Rt 0.98分【０７０５】
No.5512992
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸
【化１９１】
2014027696.tif 000195
【０７０６】
工程Ａと同様にして、Ａ−１工程において、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステルに変えて合成を実施し、目的化合物を得た。【０７０７】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86 (6H, m), 0.98( 3H, td, J=7.4, 3.3Hz), 1.12-1.40, (14H, m), 1.43-1.66 (8H, m), 1.76 (4H, m), 2.02 (2H, m), 2.41 (4H, m), 3.07 (2H, m), 3.16(1H, d, J=5.5Hz), 3.75( 3H, s), 3.93(2H, m), 4.81(1H, m), 5.10 (1H, m), 5.58 (2H, m ), 6.53 (1H, d, J=6.6Hz), 6.79(2H, d, J=4.9Hz), 6.97(2H, d, J=5.5Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 647(M+H)；Rt 1.20分【０７０８】
No.5513199
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-エトキシカルバモイル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸
【化１９２】
2014027696.tif 000196
【０７０９】
工程Ａと同様にして、Ａ−１工程において、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステルに変え、工程Ａ−２aにおいて(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを((S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-N-エトキシ-プロピオンアミドに変えて合成を実施し、目的化合物を得た。【０７１０】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.84 (3H, t, J=7.1Hz), 0.89(3H, t, J= 6.9Hz), 1.13(3H, t, J= 6.9Hz), 1.21-1.37 (14H, m), 1.36-1.48 (2H, m), 1.59-1.75(8H, m), 1.81 (3H, t, J=2.2Hz), 1.97 (2H, m), 2.43 (3H, t, J=7.4Hz), 2.87 (1H, dd, J=13.7, 8.2Hz), 2.97 (1H, dd, J=13.7, 7.7Hz), 3.70-3.80(2H, m), 4.41(1H, t, J=7.4Hz), 4.61 (2H, m), 5.55 (2H, m ),  6.86(2H, d, J=8.2Hz), 7.15(2H, d, J=8.8Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 672(M+H)；Rt 1.05分【０７１１】
No.5514975
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-プロポキシカルバモイル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸
【化１９３】
2014027696.tif 000197
【０７１２】
工程Ａと同様にして、Ａ−１工程において、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステルに変え、工程Ａ−２aにおいて(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-N-プロポキシ-プロピオンアミドに変えて合成を実施し、目的化合物を得た。【０７１３】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.92 (9H, m),  1.31 (16H, m), 1.57 (7H, m), 1.71 (1H, m), 1.83(3H, m), 1.99(2H, m), 2.45 (4H, t, 7.2Hz), 2.94 (2H, m), 3.23 (1H, m), 3.66(2H, m), 4.42(1H, m), 4.63 (2H, m), 5.57 (2H, m ),  6.88(2H, d, J=8.7Hz), 7.17(2H, d, J=8.4Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 686(M+H)；Rt 1.07分【０７１４】
No.5514978
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-イソプロポキシカルバモイル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸
【化１９４】
2014027696.tif 000198
【０７１５】
工程Ａと同様にして、Ａ−１工程において、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステルに変え、工程Ａ−２aにおいて(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-N-イソプロポキシ-プロピオンアミドに変えて合成を実施し、目的化合物を得た。【０７１６】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (6H, m),  1.07 (3H, d, J=1.8Hz), 1.08 (3H, d, J=1.8Hz), 1.16-1.57 (22H, m), 1.82(3H, m), 2.00(2H, m), 2.45 (4H, t, J=7.5Hz), 2.94 (2H, m), 3.26 (1H, m), 3.94(1H, m), 4.46(1H, m), 4.63 (2H, m), 5.57 (2H, m), 6.89(2H, d, J=8.7Hz), 7.17(2H, d, J=8.7Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 686(M+H)；Rt 1.06分【０７１７】
No.5514980
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸
【化１９５】
2014027696.tif 000199
【０７１８】
No.5512992  (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸をNo.5501825の合成法を用いてメチルエステルを加水分解し目的化合物を得た。【０７１９】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.78 (3H, t, J= 7.1Hz),  0.85 (3H, t, J=6.9Hz), 0.92(3H, t, J= 7.1Hz), 1.01 (1H, m), 1.13-1.29 (8H, m), 1.32-1.48(4H, m), 1.57(1H, dd, J=15.1, 11.8Hz), 1.66(2H, m), 1.87(2H, m), 2.37 (4H, m), 2.78 (2H, dd, J=13.7, 9.3Hz), 2.98(2H, dd, J=13.7, 4.4Hz), 3.17 (1H, m), 3.89(2H, t, J=6.6Hz), 4.36(1H, td, J=8.5, 4.6Hz), 5.0 (1H, br.s), 5.40 (2H, m), 6.77(2H, d, J=8.8Hz), 7.09(2H, d, J=8.8Hz), 8.17(1H, d, J=7.7Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 633(M+H)；Rt 1.12分【０７２０】
No.5515116
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシメチル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸
【化１９６】
2014027696.tif 000200
【０７２１】
工程Ａと同様にして、Ａ−１工程において、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステルに変え、工程Ａ−２aにおいて(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-3-アミノ-4-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-酪酸 メチル エステル エステル塩酸塩に変えて合成を実施し、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニルメチル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸を得た。最後にNo.5501825の合成法を用いてメチルエステルを加水分解し目的化合物を得た。【０７２２】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.79 (3H, t, J= 7.1Hz),  0.85 (3H, t, J=6.9Hz), 1.01 (1H, m), 1.10-1.30 (14H, m), 1.43(6H, m), 1.54(1H, m), 1.82(3H, t, J=5.5Hz), 1.90(2H, m), 2.36 (6H, m), 2.64 (2H, m), 3.07 (1H, d, J=7.7Hz), 4.17(1H, m), 4.66(2H, d, J=2.2Hz), 5.05 (1H, s), 5.42 (2H, m), 6.82(2H, d, J=8.2Hz), 7.06(2H, d, J=8.2Hz), 7.99(1H, d, J=8.2Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 643(M+H)；Rt 1.03分【０７２３】
No.5515117
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルバモイル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸
【化１９７】
2014027696.tif 000201
【０７２４】
工程Ａと同様にして、Ａ−１工程において、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステルに変え、工程Ａ−２aにおいて(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを((S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオンアミド塩酸塩に変えて合成を実施し、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルバモイル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸を得た。【０７２５】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.75 (3H, t, J= 7.0Hz),  0.85 (3H, t, J=6.9Hz),0.92(3H, t, J=7.1Hz),  1.02 (1H, m), 1.14-1.31 (14H, m), 1.42(4H, m), 1.55(1H, m), 1.66(2H, m), 1.88(2H, m), 2.37 (4H, m), 2.70 (2H, m),2.92(1H, dd, J=14.0, 4.7Hz), 3.11(1H, dd, J=21.4, 8.2Hz), 3.88 (2H, t, J=6.3Hz), 4.35(1H, td, J=8.8, 4.4Hz), 5.13 (1H, s), 5.41 (2H, m), 6.76(2H, d, J=8.8Hz), 7.09(2H, d, J=8.2Hz), 7.36(1H, d, J=15.9Hz), 8.00(1H, d, J=8.2Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 632(M+H)；Rt 1.09分【０７２６】
No.5515118
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸
【化１９８】
2014027696.tif 000202
【０７２７】
工程Ａと同様にして、Ａ−１工程において、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステルに変え、工程Ａ−２aにおいて(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-N-メチル-プロピオンアミド塩酸塩に変えて合成を実施し、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸を得た。【０７２８】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.76 (3H, t, J= 7.1Hz),  0.85 (3H, t, J=6.9Hz), 0.92(3H, t, J=7.4Hz), 1.00 (1H, m), 1.14-1.28 (12H, m), 1.42(8H, m), 1.51-1.72(3H, m), 1.86(2H, m), 2.36 (4H, m), 2.56 (3H, d, J=4.4Hz), 2.65(1H, m), 2.79(1H, m), 2.92(1H, dd, J=14.0, 4.2Hz), 3.05( 1H, d, J= 7.7Hz), 3.88 (2H, m), 4.32(1H, m), 5.36 (2H, m), 6.75(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(2H, d, J=8.2Hz), 7.97(1H, m), 
ESI(LC/MS positive mode) m/z 646(M+H)；Rt 1.12分【０７２９】
No.5515119
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-ジメチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸
【化１９９】
2014027696.tif 000203
【０７３０】
工程Ａと同様にして、Ａ−１工程において、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステルに変え、工程Ａ−２aにおいて(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-N,N-ジメチル-プロピオンアミド塩酸塩に変えて合成を実施し、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-ジメチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸を得た。【０７３１】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.78 (3H, t, J= 7.4Hz),  0.85 (3H, t, J=6.9Hz), 0.92(3H, t, J=7.4Hz), 1.02 (1H, m), 1.12-1.29 (12H, m), 1.42(8H, m), 1.54(1H, m), 1.66(2H, m), 1.89(2H, m), 2.36 (4H, t, J=7.4Hz), 2.68 (1H, dd, J=13.7, 7.7Hz), 2.78(3H, s), 2.82(1H, dd, J=14.8, 7.1Hz), 2.87(3H, s), 3.16(1H, m), 3.89 (2H, t, J=6.3Hz), 4.81(1H,q, J=7.5Hz), 5.42 (2H, m), 6.77(2H, d, J=8.8Hz), 7.08(2H, d, J=8.2Hz), 7.18(1H, d, J=8.2Hz), 
ESI(LC/MS positive mode) m/z 660(M+H)；Rt 1.16分【０７３２】
No.5521486
(E)-(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-[(S)-1-メトキシカルボニル-2-(4'-メチル-ビフェニル-4-イル)-エチルカルバモイル]-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸
【化２００】
2014027696.tif 000204
【０７３３】
工程Ａと同様にして、Ａ−１工程において、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステルに変え、工程Ａ−２aにおいて(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(4'-メチル-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸 メチル エステル塩酸塩に変えて合成を実施し、(E)-(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-[(S)-1-メトキシカルボニル-2-(4'-メチル-ビフェニル-4-イル)-エチルカルバモイル]-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸を得た。【０７３４】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.77 (3H, t, J= 7.1Hz),  0.85 (3H, t, J=6.9Hz), 1.09 (3H, m), 1.16-1.29 (9H, m), 1.32-1.42(6H, m), 1.58(1H, m), 1.81(2H, m), 2.33 (4H, m), 2.92 (1H, dd, J=13.7, 9.9Hz), 3.09(1H, dd, J=14.3, 4.9Hz), 3.19(1H, d, J=8.2Hz), 3.64(3H, s), 4.52(1H,m), 4.91 (1H, br.s), 5.40 (2H, m), 7.26(4H, t, J=7.7Hz), 7.52(2H, d, J=7.7Hz), 8.38(1H, d, J=8.2Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 664(M+H)；Rt 1.21分【０７３５】
No.5522439
(E)-(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-{(S)-1-メトキシカルボニル-2-[4-(3-メチル-ブトキシ)-フェニル]-エチルカルバモイル}-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸
【化２０１】
2014027696.tif 000205
【０７３６】
工程Ａと同様にして、Ａ−１工程において、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステルに変え、工程Ａ−２aにおいて(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-[4-(3-メチル-ブトキシ)-フェニル]-プロピオン酸 メチル エステル塩酸塩に変えて合成を実施し、(E)-(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-{(S)-1-メトキシカルボニル-2-[4-(3-メチル-ブトキシ)-フェニル]-エチルカルバモイル}-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸を得た。【０７３７】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.78 (3H, t, J= 7.1Hz),  0.85 (3H, t, J=6.9Hz), 0.91(6H, d, J= 6.6Hz), 1.00(1H, m), 1.20-1.45(20H, m), 1.58( 2H, q, J=6.6Hz), 1.76(1H, m), 1.87(2H, m), 2.37 (4H, m), 2.67(1H, m), 2.81 (1H, dd, J=13.7, 9.3Hz), 2.97(1H, dd, J=13.7, 4.4Hz), 3.16(1H, m), 3.61( 3H, s), 3.92(2H, t, J=6.6Hz), 4.42(1H, m), 4.90 (1H, br.s), 5.39 (2H, m), 6.79( 2H, d, J= 8.8Hz), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.52(2H, d, J=7.7Hz), 8.24(1H, br.s)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 661(M+H)；Rt 1.23分【０７３８】
No.5523856
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸
【化２０２】
2014027696.tif 000206
【０７３９】
工程Ａと同様にして、Ａ−１工程において、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステルに変え、工程Ａ−２aにおいて(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステル塩酸塩に変えて合成を実施し、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸を得た。【０７４０】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.86 (3H, t, J= 7.4Hz), 0.89 (3H, t, J=6.9Hz), 1.11(1H, m), 1.24-1.32(14H, m), 1.49( 6H, m), 1.68( 1H, m), 1.96(2H, m), 2.39 (4H, q, J= 7.0Hz), 2.90 (1H, dd, J=13.7, 9.3Hz), 3.12(1H, dd, J=14.3, 4.9Hz), 3.22(1H, d, J=8.2Hz), 3.70(3H, s), 4.64(1H, m), 5.03(3H, s), 5.49(1H, dd, J=15.4, 8.2Hz), 5.56(1H, dd, J=15.1, 6.3Hz), 6.89( 2H, d, J= 8.8Hz), 7.11(2H, d, J=8.2Hz), 7.29(1H, t, J=7.1Hz), 7.36(2H, t, J=7.1Hz), 7.41(2H, t, J=7.1Hz), 8.25(1H, d, J=7.7Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 680(M+H)；Rt 1.16分【０７４１】
No.5523857
(E)-(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-[(S)-1-メトキシカルボニル-2-(4-フェノキシ-フェニル)-エチルカルバモイル]-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸
【化２０３】
2014027696.tif 000207
【０７４２】
工程Ａと同様にして、Ａ−１工程において、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステルに変え、工程Ａ−２aにおいて(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(4-フェノキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステル塩酸塩に変えて合成を実施し、(E)-(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-[(S)-1-メトキシカルボニル-2-(4-フェノキシ-フェニル)-エチルカルバモイル]-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸を得た。【０７４３】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.86 (3H, t, J= 7.4Hz), 0.89 (3H, t, J=6.9Hz), 1.30(1H, m), 1.20-1.38(14H, m), 1.52( 6H, m), 1.70(1H, m), 1.95(2H, m), 2.41 (4H, m), 2.95 (1H, dd, J=14.3, 9.3Hz), 3.17(1H, dd, J=13.7, 4.9Hz), 3.24(1H, d, J=8.8Hz), 3.72( 3H, s), 4.67(1H, dd, J= 9.3, 4.9Hz), 5.54(2H, m), 6.88(2H, d, J= 8.8Hz), 6.94(2H, d, J=8.8Hz), 7.09(1H, t, J=7.4Hz), 7.18(2H, t, J=8.2Hz), 7.33(2H, t, J=8.0Hz), 8.31(1H, d, J=8.2Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 666(M+H)；Rt 1.17分【０７４４】
No.5523858
(E)-(2S,3S)-3-((S)-2-ビフェニル-4-イル-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル)-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸
【化２０４】
2014027696.tif 000208
【０７４５】
工程Ａと同様にして、Ａ−１工程において、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステルに変え、工程Ａ−２aにおいて(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-ビフェニル-4-イル-プロピオン酸 メチル エステル塩酸塩に変えて合成を実施し、(E)-(2S,3S)-3-((S)-2-ビフェニル-4-イル-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル)-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸を得た。【０７４６】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.82 (3H, t, J= 6.6Hz), 0.89 (3H, t, J=6.0Hz), 1.11(1H, m), 1.12-1.35(14H, m), 1.49(6H, m), 1.68(1H, m), 1.91(2H, m), 2.37 (2H, t, J= 7.1 Hz), 2.40 (2H, t, J= 8.2 Hz), 3.00 (1H, dd, J=14.0, 9.6Hz), 3.24(1H, m), 3.73( 3H, s), 4.73(1H, m), 5.51(2H, m), 7.29(3H, m), 7.41(2H, t, J=7.4Hz), 7.53(2H, d, J=6.6Hz),7.58(2H, d, J=7.7Hz), 8.34(1H, d, J=7.1Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 651(M+H)；Rt 1.22分【０７４７】
No.5523859
(E)-(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-[(S)-2-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸
【化２０５】
2014027696.tif 000209
【０７４８】
工程Ａと同様にして、Ａ−１工程において、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステルに変え、工程Ａ−２aにおいて(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸 メチル エステル塩酸塩に変えて合成を実施し、(E)-(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-[(S)-2-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸を得た。【０７４９】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.82 (3H, t, J= 7.1Hz), 0.89 (3H, t, J=6.9Hz), 1.10(1H, m), 1.15-1.32(14H, m), 1.49(6H, m), 1.69(1H, m), 1.90(2H, q, J=6.6Hz), 2.36 (2H, t, J= 7.4 Hz), 2.40 (2H, t, J= 8.2 Hz), 2.99 (1H, dd, J=14.0, 9.6Hz), 3.24(1H, m), 3.35(1H, m), 3.74(3H, s), 3.83(3H, s), 4.73(1H, dd, J=9.6, 4.7Hz), 5.46(1H, dd, J=15.4, 7.7Hz),5.53(1H, dd, J=15.4, 6.0Hz), 6.88(1H, dd, J=8.0, 2.5Hz), 7.10(1H, t, J=1.9Hz), 7.15(1H, d, J=7.7Hz), 7.27(2H, d, J=8.2Hz), 7.32(2H, t, J= 8.0Hz), 7.53(2H, d, J=8.8Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 680(M+H)；Rt 1.16分【０７５０】
No.5523860
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸
【化２０６】
2014027696.tif 000210
【０７５１】
工程Ａと同様にして、Ａ−１工程において、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステルに変え、工程Ａ−２aにおいて(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸 メチル エステル塩酸塩に変えて合成を実施し、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸を得た。【０７５２】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.83 (3H, t, J= 7.1Hz), 0.89 (3H, t, J=6.6Hz), 1.11(1H, m), 1.15-1.37(14H, m), 1.50(6H, m), 1.69(1H, m), 1.92(2H, q, J=6.6Hz), 2.37 (2H, t, J= 7.1 Hz), 2.41 (2H, t, J= 7.4 Hz), 3.02 (1H, dd, J=14.0, 9.6Hz), 3.24(1H, m), 3.74(3H, s), 4.74(1H, dd, J=9.3, 4.4Hz), 5.49(1H, dd, J=15.4, 8.2Hz), 5.56(1H, dd, J=15.4, 6.0Hz), 7.14-7.37(5H, m), 7.45(2H, m), 8.37(1H, d, J=8.8Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 668(M+H)；Rt 1.16分【０７５３】
No.5523861
(E)-(2S,3S)-3-{(S)-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル}-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸
【化２０７】
2014027696.tif 000211
【０７５４】
工程Ａと同様にして、Ａ−１工程において、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステルに変え、工程Ａ−２aにおいて(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-プロピオン酸 メチル エステル塩酸塩に変えて合成を実施し、(E)-(2S,3S)-3-{(S)-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル}-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸を得た。【０７５５】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.85 (3H, t, J= 7.1Hz), 0.89 (3H, t, J=6.9Hz), 1.11(1H, m), 1.22-1.37(14H, m), 1.39-1.58(6H, m), 1.66(1H, m), 1.97(1H, m), 2.09(1H, m), 2.15(1H, m), 2.43 (4H, m), 2.90( 1H, td, J=10.6, 6.6Hz), 3.11 (1H, dd, J=14.0, 5.2Hz), 3.22(1H, d, J=8.2Hz), 3.71(3H, s), 4.05(2H, t, J=6.3Hz), 4.54(1H, t, J=5.8Hz), 4.63(1H, dd, 11.5, 5.5Hz), 4.65(1H, q, J=5.9Hz), 5.49(1H, dd, J=15.4, 8.2Hz), 5.57(1H, dd, J=15.4, 6.0Hz), 6.83(2H, d, J=8.2Hz), 7.11(2H, d, J=8.2Hz), 8.24(1H, d, J=7.7Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 651(M+H)；Rt 1.10分【０７５６】
No.5524810
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4'-ジメチルアミノ-ビフェニル-4-イル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸
【化２０８】
2014027696.tif 000212
【０７５７】
工程Ａと同様にして、Ａ−１工程において、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステルに変え、工程Ａ−２aにおいて(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(4'-ジメチルアミノ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸 メチル エステル塩酸塩に変えて合成を実施し、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4'-ジメチルアミノ-ビフェニル-4-イル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸を得た。【０７５８】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.83 (3H, t, J= 7.1Hz), 0.89 (3H, t, J=6.9Hz), 1.10-1.35(15H, m), 1.39-1.57(6H, m), 1.69(1H, m), 1.90(1H, q, J=6.4Hz), 2.01(1H, m), 2.35(2H, t, J=7.1), 2.40(2H, t, J=7.1Hz), 2.97 (3H, s), 2.99( 1H, m), 3.22 (1H, dd, J=17.0, 6.0Hz), 3.74(3H, s), 4.72(1H, dd, 9.3, 4.4Hz), 5.47(1H, dd, J=15.1, 7.4Hz), 5.51(1H, dd, J=16.2, 10.0Hz), 6.86(2H, d, J=8.8Hz), 7.21(2H, d, J=8.2Hz), 7.48 (4H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 8.34(1H, d, J=7.7Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 693(M+H)；Rt 1.18分【０７５９】
No.5541189
(E)-(2S,3S)-3-{(S)-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル}-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸
【化２０９】
2014027696.tif 000213
【０７６０】
工程Ａと同様にして、Ａ−１工程において、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステルに変え、工程Ａ−２aにおいて(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオンアミド塩酸塩に変えて合成を実施し、(E)-(2S,3S)-3-{(S)-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル}-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸を得た。【０７６１】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.82 (3H, t, J= 7.2Hz), 0.91 (3H, t, J=6.3Hz), 1.10-1.31(15H, m), 1.39-1.57(6H, m), 1.69(1H, m), 1.96(2H, m), 2.41(4H, m), 3.05(1H, m), 3.22 (2H, m), 4.69(1H, m), 5.55(2H, m), 7.21(2H, m), 7.32 (3H, m), 7.47(3H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 653(M+H)；Rt 1.07分【０７６２】
No.5541190
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4'-ジメチルアミノ-ビフェニル-4-イル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸
【化２１０】
2014027696.tif 000214
【０７６３】
工程Ａと同様にして、Ａ−１工程において、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステルに変え、工程Ａ−２aにおいて(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-プロピオンアミド塩酸塩に変えて合成を実施し、(E)-(2S,3S)-3-{(S)-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル}-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸を得た。【０７６４】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.77 (3H, t, J= 7.4Hz), 0.85 (3H, t, J=6.9Hz), 1.00(1H, m), 1.13-1.35(15H, m), 1.39-1.47(6H, m), 1.54(1H, m), 1.87(2H, m), 2.04(1H, m), 2.10(1H, m), 2.37(4H, m),2.69( 1H, m), 2.92(1H, dd, J=13.7, 4.4Hz),  3.14(1H, d, J=8.2Hz), 3.99 (2H, t, J=6.3Hz), 4.35, 1H, td, J= 8.8, 4.4Hz), 4.52(1H, t, J=6.0Hz), 4.64(1H, t, J=6.0Hz,), 5.12(1H, s), 5.41(2H, m), 6.78(2H, d, J=8.8Hz), 7.11 (3H, m), 7.35(1H, d, J=14.3Hz), 7.98(1H, d, J=8.2Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 635(M+H)；Rt 1.00分【０７６５】
No.5541191
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-1-カルバモイル-2-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸
【化２１１】
2014027696.tif 000215
【０７６６】
工程Cと同様にして、C−5工程において、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステルに変え、工程C−6において(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸 メチル エステル塩酸塩に変えて合成を実施し、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-1-カルバモイル-2-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸を得た。【０７６７】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.78 (3H, t, J= 7.1Hz), 0.86 (3H, t, J=6.6Hz), 1.02(1H, m), 1.13-1.47(15H, m), 1.63(6H, m), 1.86(2H, m), 1.98(1H, m), 3.00(4H, m), ,3.12(1H, dd, J=14.0, 4.7Hz),  3.19(1H, d, J=7.1Hz),3.55(1H, d, J=9.3Hz), 3.65(3H, s), 3.99 (2H, t, J=6.3Hz), 4.54(1H,m), 4.92(1H, br.s), 5.42(2H, m), 7.30(3H, m), 7.39 (1H, m), 7.48(1H, m), 8.39(1H, d, J=7.7Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 704(M+H)；Rt 1.05分【０７６８】
No.5541193
(E)-(2S,3S)-3-{(S)-1-カルバモイル-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-エチルカルバモイル}-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸
【化２１２】
2014027696.tif 000216
【０７６９】
工程Cと同様にして、C−5工程において、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステルに変え、工程C−6において(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-プロピオン酸 メチル エステル塩酸塩に変えて合成を実施し、(E)-(2S,3S)-3-{(S)-1-カルバモイル-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-エチルカルバモイル}-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸を得た。【０７７０】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.79(3H, t, J= 7.1Hz), 0.86 (3H, t, J=6.6Hz), 1.00(1H, m), 1.19-1.45(16H, m), 1.64(6H, m), 1.89(2H, m), 2.04(1H, m), 2.11(1H, m), 2.821H, (dd, J=13.7. 9.3Hz), 2.97(1H, dd, J=14.0, 5.2Hz), 3.03(4H, m), 3.17(1H, d, J=7.7Hz),  3.61(3H, s), 4.01 (2H, t, J=6.0Hz), 4.43(1H, m), 4.53(1H, t, J=6.0Hz), 4.65(1H, t, J=6.0Hz) 4.94(1H, br.s), 5.38(1H, dd, J=14.8, 5.5Hz), 5.44(1H, dd, J=15.4, 7.1Hz), 6.82(2H, d, J=8.8Hz), 7.10(2H, d, J=8.8Hz), 8.27 (1H, d, J=8.2Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 686(M+H)；Rt 0.98分【０７７１】
No.5542552
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸
【化２１３】
2014027696.tif 000217
【０７７２】
工程Aと同様にして、A−2aにおいて(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-プロピオン酸 メチル エステル塩酸塩に変えて合成を実施し、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸を得た。【０７７３】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.85(3H, t, J= 6.9Hz), 1.13-1.30 (14H, m), 1.42(4H, m), 1.65(1H, m), 1.88(1H, m), 1.94(1H, dd, J=15.4, 6.6Hz), 2.04(1H, m), 2.11(1H, m), 2.36(4H, m), 2.82(1H, (dd, J=13.7, 9.3Hz), 2.96(1H, dd, J=13.7, 5.5Hz), 3.19(1H, m), 3.25(1H, dd, J=15.4, 8.8Hz),  3.61(3H, s), 4.01 (2H, t, J=6.3Hz), 4.42(1H, m), 4.53(1H, t, J=5.8Hz), 4.65(1H, t, J=5.8Hz) 4.99(1H, br.s), 5.40(1H, d, J=4.4Hz), 5.44(1H, dd, J=15.4, 7.1Hz), 6.81(2H, d, J=8.8Hz), 7.09(2H, d, J=8.2Hz), 8.32(1H, d, J=7.7Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 666(M+H)；Rt 1.07分【０７７４】
No.5543387
(E)-(2S,3S)-3-{(S)-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル}-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸
【化２１４】
2014027696.tif 000218
【０７７５】
工程Aと同様にして、A−2aにおいて(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオンアミド塩酸塩に変えて合成を実施し、(E)-(2S,3S)-3-{(S)-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル}-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸を得た。【０７７６】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.85(3H, t, J= 6.9Hz), 1.04-1.29 (14H, m), 1.31-1.47(4H, m), 1.63(1H, m), 1.83(2H, m), 1.93(1H, m), 2.30(2H, t, J=7.4Hz), 2.35(2H,  t, J=7.4Hz), 2.82(1H, dd, J=13.7, 9.9Hz), 3.05(1H, s), 3.07(1H, dd, J=13.7, 4.4Hz), 3.12(3H, s), 3.18(1H, d, J=7.7Hz), 3.25(1H, m), 4.46(1H, m), 5.20(1H, br.s), 5.41(2H, m), 7.16(1H, br.s), 7.24-7.33(4H, m), 7.36-7.53(4H, m), 8.17(1H, d, J=8.2Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 669(M+H)；Rt 1.02分【０７７７】
No.5543388
(E)-(2S,3S)-3-{(S)-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル}-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸
【化２１５】
2014027696.tif 000219
【０７７８】
工程Aと同様にして、A−2aにおいて(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-N-メチル-プロピオンアミド塩酸塩に変えて合成を実施し、(E)-(2S,3S)-3-{(S)-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル}-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸を得た。【０７７９】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.85(3H, t, J= 6.9Hz), 1.05-1.29 (14H, m), 1.32-1.46(4H, m), 1.61(1H, m), 1.83(2H, m), 1.93(1H, m), 2.30(2H, t, J=7.4Hz), 2.35(2H,  t, J=7.4Hz), 2.61(3H, d, J=4.4Hz), 2.80(1H, dd, J=13.7, 9.3Hz), 3.03(1H, dd, J=13.7, 4.1Hz), 3.18(1H, d, J=7.7Hz), 3.25(1H, m), 4.45(1H, td, J= 8.9, 4.4Hz), 5.22(1H, br.s), 5.41(2H, m), 7.25-7.31(4H, m), 7.35-7.43(3H, m), 7.48(1H, td, J=8.0. 1.6Hz), 7.90(1H, d, J=4.4Hz), 8.21(1H, d, J=8.2Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 683(M+H)；Rt 1.05分【０７８０】
No.5543389
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-1-カルバモイル-2-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸
【化２１６】
2014027696.tif 000220
【０７８１】
工程Aと同様にして、A−2aにおいて(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-プロピオンアミド塩酸塩に変えて合成を実施し、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-1-カルバモイル-2-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸を得た。【０７８２】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.85(3H, t, J= 6.9Hz), 1.15-1.29 (14H, m), 1.42(4H, m), 1.61(1H, m), 1.83-1.96 (3H, m), 2.04(1H, m), 2.10(1H, m), 2.36(4H, m), 2.68(1H, dd, J=14.3, 9.3Hz), 2.92(1H, dd, J=14.0, 4.7Hz), 3.14(3H, s), 3.15(1H, m), 4.00(2H, t, J=6.3Hz), 4.35(1H, td, J=8.9, 4.4Hz), 4.52(1H, t, J=6.0Hz), 4.64(1H, t, J=6.0Hz) , 5.20(1H, br.s), 5.40(2H, m), 6.78(2H, d, J=8.8Hz), 7.10(1H, d, J=8.8Hz), 7.36(1H, s), 8.04(1H, d, J=8.2Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 651(M+H)；Rt 0.95分【０７８３】
No.5543390
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸
【化２１７】
2014027696.tif 000221
【０７８４】
工程Aと同様にして、A−2aにおいて(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-N-メチル-プロピオンアミド塩酸塩に変えて合成を実施し、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸を得た。【０７８５】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.85(3H, t, J= 6.9Hz), 1.14-1.29 (14H, m), 1.42(4H, m), 1.59(1H, m), 1.83-1.95 (3H, m), 2.04(1H, m), 2.10(1H, m), 2.36(4H, m), 2.57(3H, d, J=4.4Hz), 2.67(1H, dd, J=13.7, 9.9Hz), 2.88(1H, dd, J=13.7, 4.4Hz), 3.14(3H, s), 3.25(1H, dd, J=16.5, 7.7Hz), 3.35(1H, dd, J=9.3, 4.9Hz), 4.00(2H, t, J=6.3Hz), 4.34(1H, td, J=8.9, 4.6Hz), 4.52(1H, t, J=6.0Hz), 4.64(1H, t, J=6.0Hz), 5.22(1H, br.s), 5.39(2H, m), 6.78(2H, d, J=8.8Hz), 7.08(1H, d, J=8.2Hz), 7.83(1H, d, J=4.9Hz), 8.09(1H, d, J=8.2Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 665(M+H)；Rt 0.97分【０７８６】
No.5546909
(E)-(2S,3S)-3-{(S)-1-カルバモイル-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-エチルカルバモイル}-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸
【化２１８】
2014027696.tif 000222
【０７８７】
工程Ｂと同様にして、Ｂ−６工程において、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステルに変え、工程Ｂ−７において(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸 メチル エステル塩酸塩に変えて合成を実施し、(E)-(2S,3S)-3-{(S)-1-カルバモイル-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-エチルカルバモイル}-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸を得た。【０７８８】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.78 (3H, t, J= 7.1Hz), 0.85 (3H, t, J= 6.9Hz), 1.03 (1H, m), 1.16-1.43 (20H, m), 1.59(1H, m), 1.67-1.89 (6H, m), 2.95(1H, dd, J=13.7, 9.9Hz), 3.12(1H, dd, J=14.0, 4.7Hz), 3.20(1H, d, J=7.7Hz), 3.65(3H, s), 4.53(1H, m), 4.90(1H, br.s), 5.42(2H, m), 7.25-7.33(4H, m), 7.35-7.42(1H, m), 7.42-7.55(3H, m), 8.39(1H, d, J=7.7Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 690(M+H)；Rt 1.22分【０７８９】
No.5546911
(E)-(2S,3S)-3-{(S)-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル}-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸
【化２１９】
2014027696.tif 000223
【０７９０】
工程Ｂと同様にして、Ｂ−６工程において、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステルに変え、工程Ｂ−７において(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-プロピオン酸 メチル エステル塩酸塩に変えて合成を実施し、(E)-(2S,3S)-3-{(S)-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル}-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸を得た。【０７９１】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.79 (3H, t, J= 7.1Hz), 0.86 (3H, t, J= 6.9Hz),  1.19-1.45 (20H, m), 1.57(1H, m), 1.73-1.93 (5H, m), 2.04(1H, m), 2.11(1H, m), 2.82(1H, dd, J=13.7, 9.3Hz), 2.97(1H, dd, J=14.0, 5.2Hz), 3.18(1H, d, J=8.2Hz), 3.61(3H, s), 4.01(2H, t, J=6.3Hz), 4.42(1H, m), 4.53(1H, t, J=5.8Hz), 4.64(1H, t, J=5.8Hz), 4.91(1H, br.s), 5.42(2H, m), 6.81(2H, d, J=8.2Hz), 7.10(2H, d, J=8.2Hz), 8.27(1H, d, J=7.7Hz) 
ESI(LC/MS positive mode) m/z 672(M+H)；Rt 1.16分【０７９２】
No.5550736
(E)-(2S,3S)-12,12-ジフルオロ-3-[(S)-2-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸
【化２２０】
2014027696.tif 000224
【０７９３】
工程Ｂと同様にして、工程Ｂ−７において(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-プロピオン酸 メチル エステル塩酸塩に変えて合成を実施し、(E)-(2S,3S)-3-{(S)-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル}-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸を得た。【０７９４】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.86 (3H, t, J= 6.9Hz), 1.17-1.42 (20H, m), 1.65(1H, m), 1.72-1.97 (6H, m), 2.04(1H, m), 2.11(1H, m), 2.81(1H, dd, J=13.7, 9.3Hz), 2.96(1H, dd, J=13.7, 4.9Hz), 3.19(1H, m), 3.25(1H, m), 3.34(1H, m), 3.60(3H, s), 4.01(2H, t, J=6.3Hz), 4.41(1H, m), 4.52(1H, t, J=5.8Hz), 4.64(1H, t, J=5.8Hz), 4.97(1H, br.s), 5.41(2H, m), 6.80(2H, d, J=8.8Hz), 7.09(2H, d, J=8.8Hz), 8.31 (1H, d, J=7.7Hz) 
ESI(LC/MS positive mode) m/z 688(M+H)；Rt 0.87分【０７９５】
(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 エチル エステルの合成
【化２２１】
2014027696.tif 000225
【０７９６】
Boc-L-チロシンエチルエステル （AK Scientific, Inc  カタログNo71054 ）1.35g(4.23mmol)を脱水DMF（5.0mL）に溶解し、室温下、無水炭酸カリウム（0.7g、5.08mmol）、１−ブロモ−２−ブチン(0.619g、4.65mmol)を加えてアルゴン雰囲気下で21時間撹拌した。その後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を炭酸ガスの発生が止むまで加えた。この反応溶液は酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順で洗浄した。抽出した有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた油状残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（20ｇカートリッジ使用）にて10％酢酸エチル/ n-ヘキサンを溶出溶媒として精製をおこない、無色透明油状の表題化合物を1.47g（92％収率）を得た。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 362(M+H)；Rt 0.90分【０７９７】
(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸の合成
【化２２２】
2014027696.tif 000226
【０７９８】
(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 エチル エステル(1.407g,3.89mmol)をメタノール（20mL）に溶解し、１M 水酸化ナトリウム水溶液（4.0mL）を加えて室温下2時間撹拌した。TLCの確認にて原料がわずかに残ったが、１M塩酸を液性が中性になるまで加え反応を終了した。その後減圧下で溶媒を濃縮し、酢酸エチルで抽出を行った。
抽出液は飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。粗生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製を行い（5gシリカゲルカートリッジを使用し、溶出溶媒は20％酢酸エチル/ n-ヘキサン、次いで40％酢酸エチル/ n-ヘキサン、最終的には100％酢酸エチルへ濃度勾配をかけながら精製を行った）、表題化合物 (1.139g、88％ 収率)を得た。【０７９９】
ESI(LC/MS positive mode) m/z 334(M+H)；Rt 0.73分
ESI(LC/MS negative mode) m/z 332(M-H)；Rt 0.73分【０８００】
[(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-酢酸 メチル エステルの合成
【化２２３】
2014027696.tif 000227
【０８０１】
(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸（169mg, 0.507mmol）を脱水DMF（2.0mL）に溶解し、市販のグリシンメチルエステル（76mg, 0.608mmol）、HATU(231.2mg, 0.608mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（177μL, 1.014mmol）の順に添加し室温下30分間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを添加し抽出操作を行った。有機層は１M塩酸、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。
粗生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製を行い（2gシリカゲルカートリッジを使用し、溶出溶媒は40％酢酸エチル/ n-ヘキサンを使用した）、表題化合物を白色個体として（141mg, 69％収率）得た。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 405(M+H)；Rt 0.74分【０８０２】
[(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-酢酸 メチル エステル 塩酸塩の合成
【化２２４】
2014027696.tif 000228
【０８０３】
[(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-酢酸 メチル エステル（141mg, 0.349mmol）を酢酸エチル（2.0mL）に溶解し、４Mの塩化水素/酢酸エチル（0.2mL）を加えて室温で18時間撹拌した。
反応液は酢酸エチルに希釈後、抽出操作を行った。有機層は１M塩酸、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。
得られた白色ワックス様の生成物(109mg、91% 収率)は精製せずに次工程の反応に使用した。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 305(M+H)；Rt 0.74分【０８０４】
(E)-(2S,3S)-2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-エチルカルバモイル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの合成
【化２２５】
2014027696.tif 000229
【０８０５】
(2S,3S)-2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-3-[(E)-8-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-オクタ-1-エニル]-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-tert-ブチル エステル(180.3mg, 0.287mmol)と、[(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-酢酸 メチル エステル  塩酸塩（109mg, 0.319mmol）を脱水DMF（２mL）に溶解し、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチリウミル]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-B]ピリジン-3-酸化物 ヘキサフルオロリン酸(120.0mg, 0.3157mmol), N,N-ジイソプロピルエチルアミン（177μL, 1.014mmol）の順に添加し室温で4時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを添加し抽出操作を行った。有機層は0.5M KHSO4水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。
粗生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製を行い（2gシリカゲルカートリッジを使用し、溶出溶媒は20％酢酸エチル/ n-ヘキサン次いで、40％酢酸エチル/ n-ヘキサンへと濃度勾配をかけて溶出操作を行った）、油状生成物として表題化合物（171mg、61% 収率）を得た。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 916(M+H)；Rt 3.15分【０８０６】
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの合成
【化２２６】
2014027696.tif 000230
【０８０７】
(E)-(2S,3S)-2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-エチルカルバモイル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル（167.6mg, 0.183mmol）をアセトニトリル（2.0mL）に溶解し、0.5Mのクエン酸水溶液（0.8mL）を加えて、60℃に加温して2時間撹拌した。反応終了後、20％酢酸エチル/ n-ヘキサン溶液を/食塩水で抽出操作を行った。有機層は、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。
粗生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製を行い（5gシリカゲルカートリッジを使用し、溶出溶媒は30％アセトン/ n-ヘキサンにて溶出操作を行った）、油状生成物として表題化合物（119mg、86%収率）を得た。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 758(M+H)；Rt 0.81分【０８０８】
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-tert-ブチル エステルの合成
【化２２７】
2014027696.tif 000231
【０８０９】
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル（107.6mg, 0.142mmol）をアセトニトリル-水（１mL-０．２mL）の混合溶媒に溶解し、TEMPO-AA（6.1mg, 0.0284mmol）、ジアセトキシヨードベンゼン（96.1mg, 0.298mmol）を加えて、室温で、4.5時間撹拌した。反応終了後、反応液は減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製を行い（5gシリカゲルカートリッジを使用し、溶出溶媒は２％メタノール/塩化メチレンにて溶出操作を行った）、油状生成物として表題化合物（99.5mg, 91%収率）を得た。【０８１０】
ESI(LC/MS positive mode) m/z 772(M+H)；Rt 0.79分
ESI(LC/MS negative mode) m/z 770(M-H)；Rt 0.79分【０８１１】
No.5509910
(E)-(2S,3S)-12,12-ジフルオロ-3-{(S)-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル}-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸の合成
【化２２８】
2014027696.tif 000232
【０８１２】
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-tert-ブチル エステル(99.5mg, 0.116mmol)を塩化メチレン（１.0mL）に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸（１.0mL）を加えて2時間撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去した。
粗生成物はジオールカラムクロマトグラフィーにて精製を行い（２gジオールカラムを使用し、溶出溶媒は40％アセトン/ n-ヘキサンにて溶出操作を行った）、油状生成物として表題化合物（63.8mg, 77% 収率）を得た。【０８１３】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (3H, t, J= 6.6Hz), 1.18-1.36 (14H, m), 1.54(4H, m), 1.85(3H, d, J= 2.2Hz), 1.99(2H, m), 2.39(4H, m), 2.60(1H, d, J=16.5Hz), 1.96(1H, d, J=17.0Hz), 3.07(1H, dd, J=14.3, 6.6Hz), 3.26(1H, d, J=9.3Hz), 3.72(3H, s), 3.98(2H, m) 4.58(2H, s), 4.69(1H, m) , 5.49(1H, dd, J=14.6, 9.6Hz), 5.64(1H, m), 6.84(2H, d, J=7.1Hz), 6.96(1H, br.s), 7.09(2H, d, J=7.7Hz), 7.31 (1H, br.s)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 716(M+H)；Rt 0.69分【０８１４】
No.5510284
(E)-(2S,3S)-12,12-ジフルオロ-3-{(S)-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル}-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸の合成
【化２２９】
2014027696.tif 000233
【０８１５】
(E)-(2S,3S)-12,12-ジフルオロ-3-{(S)-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル}-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸（10.63mg,  0.0149mmol）をアセトニトリル（１.0mL）に溶解し、水（１.0mL）を加えた。次いで、臭化リチウム（25mg, 0.298mmol）,トリエチルアミン（12.5μＬ, 0.089mmol）を加えて室温で反応させた。2時間後反応を終了した。反応液は酢酸エチルで抽出し、希塩酸、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒留去した。
粗精製物は、ジオールカラムクロマトグラフィーにて精製を行い（２gジオールカラムを使用し、溶出溶媒は60％アセトン/ n-ヘキサンにて溶出操作を行った）、油状生成物として表題化合物（2.0ｍｇ, 19% 収率）を得た。【０８１６】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.85 (3H, t, J= 6.9Hz), 1.15-1.28 (15H, m), 1.44(4H, m), 1.82(3H, t, J= 2.2Hz), 1.86(2H, m), 2.37(4H, t, J=7.4Hz), 2.72(2H, m), 2.98(1H, dd, J=13.7, 3.8Hz), 3.17(1H, m), 3.80(2H, m) 4.45(1H, td, J= 9.1, 3.8Hz), 4.64(2H, d, J=2.2Hz) , 5.26(1H, br.s), 5.37(2H, m), 6.79(2H, d, J=8.8Hz), 7.14(2H, d, J=8.8Hz), 8.21(1H, d, J=8.2Hz), 8.26(1H, t, J=5.8Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 702(M+H)；Rt 0.65分
ESI(LC/MS negative mode) m/z 700(M-H)；Rt 0.65分【０８１７】
2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステル
【化２３０】
2014027696.tif 000234
【０８１８】
2-ブロモメチルメチルエーテルを1-ヨードプロパンに変更し、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルと同様に合成し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.55 (9H, s), 1.65 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.75 (2H, t, J = 7.3 Hz).【０８１９】
4-メチル-2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル
【化２３１】
2014027696.tif 000235
【０８２０】
2-ブロモメチルメチルエーテルを1-ヨード-2-メチルプロパンに変更し、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルと同様に合成し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, s), 0.97 (3H, s), 1.54 (9H, s), 2.12-2.22 (1H, m), 2.65 (2H, d, J = 6.6 Hz).【０８２１】
4,4-ジフルオロ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステル
【化２３２】
2014027696.tif 000236
【０８２２】
2-ブロモメチルメチルエーテルを1,1-ジフルオロ-2-ヨードエタンに変更し、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルと同様に合成し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55 (7H, s), 3.39 (2H, td, J = 15.0, 4.9 Hz), 6.26 (1H, t, J = 55.6 Hz).【０８２３】
5-メトキシ-2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステル
【化２３３】
2014027696.tif 000237
【０８２４】
2-ブロモメチルメチルエーテルを1-ブロモ-3-メトキシプロパンに変更し、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルと同様に合成し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 1.91 (2H, dt, J = 14.8, 5.1 Hz), 2.85 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.30 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 6.0 Hz).【０８２５】
3-メトキシ-2-オキソ-プロピオン酸 tert-ブチル エステル
【化２３４】
2014027696.tif 000238
【０８２６】
2-ブロモメチルメチルエーテルをクロロメチルメチルエーテルに変更し、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルと同様に合成し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 3.45 (3H, s), 4.51 (2H, s).【０８２７】
2-オキソ-ペンタン二酸 1-tert-ブチル エステル 5-メチル エステル
【化２３５】
2014027696.tif 000239
【０８２８】
2-ブロモメチルメチルエーテルを3-ブロモ-プロピオン酸 メチル エステルに変更し、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルと同様に合成し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55 (9H, s), 2.65 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.12 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.69 (3H, s).【０８２９】
2-オキソ-ヘキサン二酸 1-tert-ブチル エステル 6-メチル エステル
【化２３６】
2014027696.tif 000240
【０８３０】
2-ブロモメチルメチルエーテルを4-ブロモ-酪酸 メチルエステルに変更し、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルと同様に合成し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 1.91-1.98 (2H, m), 2.38 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.86 (2H, td, J = 7.1, 0.9 Hz), 3.68 (3H, s).【０８３１】
No.5519556 
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸は、以下の合成スキームに従い製造された。
【化２３７】
2014027696.tif 000241
【０８３２】
No.6801291 (E)-(2S,3S)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(62 mg, 0.0824 mmol) と(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-N-メチル-プロピオンアミド (23 mg, 0.0989 mmol)をジクロロメタンに溶かし、減圧下溶媒の留去を行った。得られた残渣を45 ℃で4日間反応させ原料消失をLCMSで確認後、SP1で精製を行い、No.6801292 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(33 mg, 54% 収率, ESI(LC/MS positive mode) m/z 762 (M+H)；Rt 3.02分)を得た。得られたNo.6801292 (40 mg, 0.0526 mmol)にジクロロメタン (3.0 mL)、トリフルオロ酢酸 (1.0 mL)を加え、室温で攪拌を行った。原料消失をLCMSで確認後、減圧下溶媒の留去を行い、残渣を分取HPLCにより精製を行った。精製後のフラクションを凍結乾燥することにより表題化合物(27 mg, 78% 収率, 白色粉末)を得た。【０８３３】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.20-1.40 (14H, m), 1.45-1.57 (6H, m), 1.60-1.66 (1H, m), 1.70-1.77 (2H, m), 1.93-2.09 (3H, m), 2.43 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.70 (3H, d, J = 4.4 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 14.1, 9.3 Hz), 3.04 (1H, dd, J = 14.1, 5.7 Hz), 3.19 (1H, t, J = 4.2 Hz), 3.24 (3H, s), 3.41 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 9.0, 5.5 Hz), 5.51-5.55 (2H, m), 6.79 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.04 (0H, d, J = 8.4 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 661 (M+H)；Rt 2.73分【０８３４】
No.5535539 
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸  化合物は、以下の合成スキームに従い製造された。
【化２３８】
2014027696.tif 000242
【０８３５】
(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸 メチル エステルに変更し、工程A-2aと同様な手法にて中間体(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(ESI(LC/MS positive mode) m/z 784 (M+H)；Rt 2.30分)を合成した。得られた化合物を原料として、工程A-3と同様な条件下、合成を行い、表題化合物を得た。【０８３６】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.15-1.34 (14H, m), 1.50 (4H, dq, J = 28.7, 7.2 Hz), 1.73 (1H, dt, J = 13.8, 5.8 Hz), 1.93 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.03-2.10 (1H, m), 2.36-2.43 (4H, m), 3.02 (1H, dd, J = 14.1, 9.3 Hz), 3.21 (3H, s), 3.22-3.28 (2H, m), 3.39-3.43 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.76 (1H, dq, J = 13.8, 3.7 Hz), 5.46-5.60 (2H, m), 7.14-7.25 (2H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31-7.37 (1H, m), 7.42-7.50 (3H, m), 8.32 (1H, d, J = 7.9 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 684 (M+H)；Rt 2.95分【０８３７】
No.5206735
[(3S,4S)-4-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-5-(8-オキソ-ペンタデシル)-ピロリジン-3-イル]-酢酸
【化２３９】
2014027696.tif 000243
【０８３８】
No.5153510 (S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸(20 mg, 0.0303 mmol)に2 Mメチルアミン-メタノール溶液 (2.0 mL)を加え60 ℃で攪拌を行った。LCMSで反応終了を確認後、減圧下有機溶媒の留去を行った。得られた残渣を分取HPLCにより精製後、凍結乾燥を行い、表題化合物を得た(2.0 mg, 10%, 白色粉末)。【０８３９】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.20-1.40 (18H, m), 1.45-1.60 (4H, m), 1.81 (3H, t, J = 2.3 Hz), 2.20 (2H, dd, J = 30.2, 16.5 Hz), 2.42-2.46 (4H, m), 2.67 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.83-2.90 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J = 13.7, 6.4 Hz), 3.61-3.64 (1H, m), 4.52 (1H, dd, J = 8.9, 6.2 Hz), 4.60 (2H, q, J = 2.3 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.2 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 670 (M+H)；Rt 2.60分【０８４０】
No.5207921
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸
【化２４０】
2014027696.tif 000244
【０８４１】
No.5206735 [(3S,4S)-4-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-5-(8-オキソ-ペンタデシル)-ピロリジン-3-イル]-酢酸と同様に合成を行い、表題化合物を得た。【０８４２】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.20-1.35 (14H, m), 1.48-1.60 (4H, m), 1.81 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.93-2.03 (2H, m), 2.44 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.71 (3H, s), 2.77-2.95 (2H, m), 3.00-3.10 (3H, m), 4.52 (1H, dd, J = 8.9, 5.3 Hz), 4.57-4.63 (2H, m), 5.50-5.55 (2H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 657 (M+H)；Rt 2.66分【０８４３】
No.5208387 
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸
【化２４１】
2014027696.tif 000245
【０８４４】
No.5214354 (E)-(2S,3S)-2-(2-アセトキシ-エチル)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸(120 mg, 0.175 mmol)をメタノール (10 mL)に溶解し、2 M LiOH水溶液 (1 mL)を加え、室温で攪拌を行った。原料消失をLCMSで確認後、減圧下メタノールの留去をおこない、残渣に1 M 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を分取HPLCにより精製を行い、凍結乾燥し、表題化合物(20 mg, 18% 収率, 白色粉末)を得た。【０８４５】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.23-1.35 (14H, m), 1.48-1.60 (4H, m), 1.81 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.93-2.10 (4H, m), 2.43 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 14.0, 8.9 Hz), 3.10-3.25 (2H, m), 3.53-3.68 (2H, m), 4.59-4.66 (3H, m), 5.45-5.63 (2H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 630 (M+H)；Rt 3.45分【０８４６】
No.5208845 
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルバモイル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸
【化２４２】
2014027696.tif 000246
【０８４７】
2 Mメチルアミン-メタノール溶液を2 M アンモニア-メタノール溶液に、反応温度を40 ℃に変更し、No.5206735 [(3S,4S)-4-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-5-(8-オキソ-ペンタデシル)-ピロリジン-3-イル]-酢酸と同様に合成を行い、表題化合物を得た。【０８４８】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.26-1.37 (14H, m), 1.49-1.57 (4H, m), 1.82 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.93-2.00 (2H, m), 2.44 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.77-2.90 (2H, m), 3.12 (2H, dd, J = 14.9, 6.2 Hz), 3.21 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.55-4.63 (3H, m), 5.49-5.54 (2H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 643 (M+H)；Rt 1.84分【０８４９】
No.5211162
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-2-シアノメチル-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸
【化２４３】
2014027696.tif 000247
【０８５０】
No.5250270  (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-シアノメチル-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸(81 mg, 0.127 mmol)をメタノール (4.0 mL)に溶解し、2 M LiOH (0.40 mL)を加え、室温で攪拌を行った。原料消失をLCMSで確認後、1 M 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を分取HPLCにより精製を行い、凍結乾燥し、表題化合物(11 mg, 14% 収率, 黄色油状物)を得た。【０８５１】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.20-1.40 (14H, m), 1.48-1.58 (4H, m), 1.82 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.99 (2H, q, J = 6.4 Hz), 2.44 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.61 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.80-2.95 (2H, m), 3.19 (1H, dd, J = 14.9, 6.2 Hz), 3.27 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.57-4.68 (3H, m), 5.45-5.68 (2H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 625 (M+H)；Rt 2.11分【０８５２】
No.5214357 (化合物Ｔ)の合成
【化２４４】
2014027696.tif 000248
【０８５３】
No.5318799(化合物Ｒ)
(E)-(2S,3S)-2-(2-アセトキシ-エチル)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル
【化２４５】
2014027696.tif 000249
【０８５４】
No.5217614  (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル 化合物Ｄ (13.7g, 19.6mmol)をジクロロメタン (274mL)に溶解後、0℃にて無水酢酸 (4.64mL, 49.1mmmol)、トリエチルアミン (2.74mL, 19.7mmol)、及びジメチルアミノピリジン (240mg, 1.96mmol)を加えた。1.5時間攪拌後、水（195mL）でクエンチした後、分液した。水層をジクロロメタン (195mL)にて抽出した。ジクロロメタン層を合わせた後、飽和塩化ナトリウム水溶液（140mL）にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、有機層の減圧濃縮を行った。残渣をBiotage (シリカゲル, n-ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、No.5318799 (化合物Ｒ)を11.0g (14.8mmol, 収率76%)得た。【０８５５】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.20-1.38 (14H, m), 1.45 (9H, s), 1.46-1.58 (4H, m), 1.68-1.78 (1H, m), 1.80 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.92-2.08 (3H, m), 1.98 (3H, s), 2.42 (4H, t, J = 7.4 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 14.1, 9.4 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 14.1, 4.9 Hz), 3.19 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.70 (3H, s), 3.92-4.12 (2H, m), 4.60 (2H, q, J = 2.3Hz), 4.64 (1H, dd, J = 9.4, 4.9 Hz), 5.45-5.52 (1H, m), 5.59 (1H, dt, J = 15.3, 6.4 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 7.09 (2H, d, J = 8.5 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 742 (M+H)；Rt 3.33分【０８５６】
No.5214354（化合物Ｓ）
(E)-(2S,3S)-2-(2-アセトキシ-エチル)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸
【化２４６】
2014027696.tif 000250
【０８５７】
No.5318799 (E)-(2S,3S)-2-(2-アセトキシ-エチル)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(化合物Ｒ) (11.4g, 15.4mmol)をギ酸 (229mL)に溶解後、室温にて3時間攪拌した。反応液の減圧濃縮を行った後、酢酸エチル(250mL)に溶解した。1%炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液の6:1混合液 (250mL)にて2回洗浄した後、10%塩化アンモニウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液の6:1混合液 (220mL)にて洗浄した。最後に、飽和塩化ナトリウム水溶液 (100mL)にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、有機層の減圧濃縮を行った。残渣をBiotage (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール）にて精製し、No.5214354（化合物Ｓ）を10.5g (15.3mmol, 収率99%)得た。【０８５８】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.19-1.38 (14H, m), 1.40-1.58 (4H, m), 1.60-1.71 (1H, m), 1.76-1.84 (3H, m), 1.90-2.03 (2H, m), 1.95 (3H, s), 2.07-2.20 (1H, m), 2.42 (4H, t, J = 7.2 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 14.1, 9.2 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 14.1, 4.9 Hz), 3.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.70 (3H, s), 4.00-4.10 (2H, m), 4.60 (2H, brq, J = 2.2 Hz), 4.65 (1H, dd, J = 9.2, 4.9 Hz), 5.47 (1H, dd, J = 15.3, 8.8 Hz), 5.56 (1H, dt, J = 15.3, 6.5 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 686 (M+H)；Rt 4.68分【０８５９】
No.5214357 
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸は、以下の合成スキームに従い製造された。
【化２４７】
2014027696.tif 000251
No.5217614  (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(150 mg, 0.214 mmol)、ジクロロメタン(15 mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸無水物(TFAA、36 μＬ, 0.258 mmol)、トリエチルアミン (89 μＬ, 0.642 mmol)、DMAP (1.3 mg, 0.0107 mmol)を加え室温で攪拌を行い、3時間後 トリフルオロ酢酸無水物 (72 μＬ, 0.516 mmol)を再度加えた。LCMSでNo.5217614 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの消失を確認後、ギ酸 (5 mL) を加え終夜攪拌を行った。減圧下溶媒を留去後、THF (5 mL)、飽和NaHCO3水溶液 (0.5 mL)を加え室温で攪拌を10分間行った。減圧下溶媒を留去後、残渣を分取HPLCにより精製を行い、精製された分画フラクションを凍結乾燥し、表題化合物を得た(67 mg, 48%  収率,黄色油状物)。【０８６０】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.85-0.95 (3H, m), 1.23-1.40 (14H, m), 1.48-1.58 (4H, m), 1.75-1.84 (4H, m), 1.96-2.04 (3H, m), 2.44 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 14.2, 8.7 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 14.2, 5.0 Hz), 3.24 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.55-3.65 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.58-4.68 (3H, m), 5.45-5.63 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.7 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 644 (M+H)；Rt 2.19分【０８６１】
No.5214805
(S)-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-2-[(E)-(S)-2-((S)-3-ヒドロキシ-2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イル)-11-オキソ-オクタデカ-3-エノイルアミノ]-プロピオン酸 メチル エステル
【化２４８】
2014027696.tif 000252
【０８６２】
No.5214357 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸(20 mg, 0.0310 mmol)にジクロロメタン/トリフルオロ酢酸 (9/1, v/v, 2 mL)の混合物を加え室温で一時間攪拌した。LCMSで原料の消失を確認後、減圧下有機溶媒の留去を行った。得られた残渣を分取HPLCにより精製後、凍結乾燥を行い、No.5214805を得た(11 mg, 56%収率,白色粉末)。【０８６３】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.22-1.40 (14H, m), 1.50-1.60 (4H, m), 1.82 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.97-2.07 (3H, m), 2.42-2.47 (4H, m), 2.49-2.55 (1H, m), 2.89 (1H, dd, J = 14.2, 9.1 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 13.7, 5.0 Hz), 3.42 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.71 (3H, s), 4.22-4.36 (2H, m), 4.61-4.66 (3H, m), 5.38 (1H, dd, J = 15.6, 8.2 Hz), 5.53-5.60 (1H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.2 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 626 (M+H)；Rt 2.54分【０８６４】
No.5217613
(S)-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-2-[(E)-(S)-2-((S)-3-ヒドロキシ-2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イル)-11-オキソ-オクタデカ-3-エノイルアミノ]-プロピオン酸
【化２４９】
2014027696.tif 000253
【０８６５】
No.5214357  (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸(20 mg, 0.0292 mmol)とメタノール(2.0 mL)の混合物に、2 M LiOH 水溶液(0.2 mL) を加え室温で攪拌を行った。LCMSでNo.5214357  (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸の消失を確認後、減圧下メタノールの留去を行ったのち、水を加え、酢酸エチルで抽出した。この際、水層には、pH7を示すまで、1 M 塩酸を加えた。有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによる乾燥後、ろ液を減圧下濃縮し、No.5208387 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸を得た(20 mg, 99% 収率, ESI(LC/MS positive mode) m/z 630 (M+H)；Rt 1.62分)。得られたNo.5208387 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸(10 mg, 0.0159 mmol) にジクロロメタン/トリフルオロ酢酸 (9/1, v/v, 2 mL)の混合物を加え室温で１時間攪拌した。LCMSで原料の消失を確認後、減圧下有機溶媒の留去を行った。得られた残渣を分取HPLCにより精製後、凍結乾燥を行い、No.5217613を得た(9.6 mg, 99%収率, 黄色油状物)。【０８６６】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.23-1.40 (14H, m), 1.49-1.58 (4H, m), 1.82 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.97-2.08 (3H, m), 2.40-2.49 (5H, m), 2.90 (1H, dd, J = 14.2, 8.7 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 14.0, 4.8 Hz), 3.42 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.23 (1H, td, J = 8.7, 4.6 Hz), 4.32 (1H, q, J = 7.9 Hz), 4.58-4.62 (3H, m), 5.36 (1H, dd, J = 15.3, 8.9 Hz), 5.60 (1H, dt, J = 15.2, 6.6 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.2 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 612 (M+H)；Rt 2.24分【０８６７】
No.5217615
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 メチル エステル
【化２５０】
2014027696.tif 000254
【０８６８】
No.5217614  (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル (150 mg, 0.214 mmol)、ジクロロメタン(15 mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸無水物(36 μＬ, 0.258 mmol)、トリエチルアミン (89 μＬ, 0.642 mmol)、DMAP (1.3 mg, 0.0107 mmol)を加え室温で攪拌を行い、3時間後 トリフルオロ酢酸無水物(72 μＬ, 0.516 mmol)を再度加えた。LCMSでNo.5217614の消失を確認後、蟻酸 (5.0 mL) を加え終夜攪拌を行った。減圧下溶媒を留去後、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-[2-(2,2,2-トリフルオロ-アセトキシ)-エチル]-ノナデカ-4-エン酸 (ESI(LC/MS positive mode) m/z 740 (M+H)；Rt 2.64分)を得た。得られた(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-[2-(2,2,2-トリフルオロ-アセトキシ)-エチル]-ノナデカ-4-エン酸 (16 mg, 0.0216 mmol)にトルエン (3.0 mL)、メタノール (1.0 mL)、トリメチルシリルジアゾメタン (0.6 M n-ヘキサン中, 54 μＬ, 0.0324 mmol)を加え、室温で攪拌した。1.5時間後、トリメチルシリルジアゾメタン (0.6 M n-ヘキサン中, 54 μＬ, 0.0324 mmol)を加え1時間攪拌後、減圧下有機溶媒の留去を行った。得られた残渣を分取HPLCにより精製後、凍結乾燥を行い、表題化合物を得た(17 mg, 99% 収率, 白色固体)。【０８６９】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.25-1.40 (14H, m), 1.48-1.58 (4H, m), 1.72 (1H, dt, J = 13.7, 5.5 Hz), 1.82 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.93-2.10 (3H, m), 2.44 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 14.2, 9.1 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 14.2, 5.0 Hz), 3.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.58 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.68 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.57-4.68 (3H, m), 5.51 (2H, tt, J = 20.6, 6.8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.27 (1H, d, J = 7.3 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 658 (M+H)；Rt 2.41分【０８７０】
No.5218666 
(E)-(2S,3S)-2-(2-アセトキシ-エチル)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸は、以下の合成スキームに従い製造された。
【化２５１】
2014027696.tif 000255
【０８７１】
No.4984967 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(112 mg, 0.152 mmol) とジクロロメタン(1.3 mL)の混合物を、4 ℃に冷却し無水酢酸(35.8 μＬ, 0.379 mmol)、トリエチルアミン (23.3 μＬ, 0.167 mmol)、DMAP (1.9 mg, 0.02 mmol)を加えた。2時間攪拌後、LCMSで原料の消失を確認し、減圧下溶媒の留去を行い、ギ酸 (10 mL)を加え、室温で15時間攪拌を行った。ギ酸を減圧下留去し、得られた残渣を分取HPLCにより精製後、凍結乾燥を行い、表題化合物を得た(46 mg, 45% 収率, 無色油状物)。【０８７２】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 5.0 Hz), 1.28 (14H, s), 1.48-1.57 (4H, m), 1.64-1.71 (1H, m), 1.81 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.92-2.01 (5H, m), 2.11-2.18 (1H, m), 2.43 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 13.7, 9.1 Hz), 3.15-3.20 (2H, m), 4.01-4.10 (2H, m), 4.58-4.68 (3H, m), 5.52 (2H, tt, J = 24.0, 8.0 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 672 (M+H)；Rt 2.10分【０８７３】
No.5233427 
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸は、以下の合成スキームに従い製造された。
【化２５２】
2014027696.tif 000256
No.5217614  (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル (25 mg, 0.0357 mmol)、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン (15.4 mg, 0.075 mmol)、 ジクロロメタン(2 mL)の混合物に、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(11 mg, 0.075 mmol)を加え室温で21時間攪拌を行った。LCMSで原料の消失を確認後、メタノール、水を加え、減圧下有機溶媒の留去を行った。得られた残渣を分取HPLCにより精製後、凍結乾燥を行い、表題化合物を得た(7 mg, 30% 収率, 白色固体)。【０８７４】
1H-NMR (CD3CN) δ: 0.87 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.21-1.28 (14H, m), 1.43-1.52 (4H, m), 1.72 (1H, td, J = 13.4, 6.3 Hz), 1.81 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.91-1.95 (11H, m), 1.99-2.06 (1H, m), 2.36 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.06 (4H, ddd, J = 21.6, 9.7, 5.4 Hz), 3.14-3.20 (4H, m), 3.34-3.43 (2H, m), 3.66 (3H, s), 4.57-4.63 (3H, m), 5.35-5.60 (2H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.7 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 658 (M+H)；Rt 1.55分【０８７５】
No.5236115 
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸
【化２５３】
2014027696.tif 000257
【０８７６】
No.5233427  (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 (30 mg, 0.042 mmol)とメタノール (4.0 mL)の混合物に、2 M LiOH水溶液(400 μＬ)を加え室温で攪拌を行った。LCMSで原料の消失を確認後、１M 塩酸を加え酢酸エチルにより抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによる乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を分取HPLCにより精製後、凍結乾燥を行い、表題化合物を得た(13.2 mg, 49%, 白色固体)。【０８７７】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.22-1.31 (14H, m), 1.55 (4H, td, J = 14.2, 7.0 Hz), 1.74 (1H, dt, J = 14.3, 5.8 Hz), 1.86 (3H, t, J = 2.2 Hz), 1.97-2.03 (2H, m), 2.07-2.13 (1H, m), 2.35-2.47 (4H, m), 3.02 (1H, dd, J = 14.1, 7.8 Hz), 3.15-3.26 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.42-3.55 (2H, m), 4.61 (2H, q, J = 2.2 Hz), 4.77 (1H, dd, J = 12.7, 7.6 Hz), 5.51 (1H, dd, J = 15.3, 9.0 Hz), 5.59-5.66 (1H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.97 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.6 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 644 (M+H)；Rt 2.30分【０８７８】
No.5250270 
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-シアノメチル-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸は、以下の合成スキームに従い製造された。
【化２５４】
2014027696.tif 000258
【０８７９】
No.5317776  (S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-tert-ブチル エステル(863 mg, 1.21 mmol)と塩化アンモニウム (324 mg, 6.06 mmol)、 DMF (40 mL)の混合物に、HOBt (735 mg, 5.44 mmol)、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(1043 mg, 5.44 mmol)、 N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.57 mL, 9.11 mmol)を加え室温で攪拌を1日間行った。LCMSで原料の消失を確認後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムによる乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をSP1 (SiO2カートリッジ, 5% メタノール/ジクロロメタン, Rf=0.3)により精製を行い、No.5463635  (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-カルバモイルメチル-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル (672 mg, 78%, ESI(LC/MS positive mode) m/z 713 (M+H)；Rt 2.97分)を得た。No.5463635とTHF (30 mL)の混合物を0 ℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物(145 μＬ, 1.04 mmol)、トリエチルアミン (263 μＬ, 1.89 mmol)を加えた。3時間攪拌後、LCMSで原料消失を確認し、酢酸エチル、水を加え、酢酸エチルにより抽出を行い、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を減圧下濃縮し、No.6801972 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-カルバモイルメチル-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを得た(600 mg, 91% ESI(LC/MS positive mode) m/z 695 (M+H)；Rt 3.28分)。No.6801972 (520 mg, 0.748 mmol)にギ酸(15 mL)を加え、室温で攪拌を行った。原料消失をLCMSで確認後、ギ酸を減圧下留去し、得られた残渣を分取HPLCにより精製を行った。得られたフラクションを凍結乾燥し、表題化合物(160 mg, 33% 収率, 白色固体)を得た。【０８８０】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.21-1.37 (14H, m), 1.50-1.65 (4H, m), 1.86 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.98 (1H, td, J = 14.4, 7.6 Hz), 2.06-2.12 (1H, m), 2.38-2.54 (4H, m), 2.68 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.81 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 14.1, 7.0 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 14.1, 5.1 Hz), 3.32 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.75 (3H, s), 4.63 (2H, q, J = 2.2 Hz), 4.81 (1H, dd, J = 13.3, 7.0 Hz), 5.50 (1H, dd, J = 15.1, 9.6 Hz), 5.72-5.79 (1H, m), 6.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 639 (M+H)；Rt 2.67分【０８８１】
No.5257015 
(E)-(2S,3S)-2-(2-アセトキシ-エチル)-3-[(S)-1-アセトキシメチル-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸は、以下の合成スキームに従い製造された。
【化２５５】
2014027696.tif 000259
【０８８２】
(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステル 塩酸塩を(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロパン-1-オール 塩酸塩に変更し、No.5327507  (E)-(2S,3S)-2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルと同様な合成方法で中間体(E)-(2S,3S)-2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-ヒドロキシメチル-エチルカルバモイル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(ESI(LC/MS positive mode) m/z 831 (M+H)；Rt 3.98分)を合成した。得られた中間体をNo.5217614 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルと同様な合成法にて合成し、No.6801976(ESI(LC/MS positive mode) m/z 672 (M+H)；Rt 2.70分)を合成した。
No.6801976  (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-ヒドロキシメチル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル (304 mg, 0.45 mmol)と ジクロロメタン(15 mL)の混合物に、無水酢酸  (129 μＬ, 1.36 mmol)とピリジン (10 μＬ, 0.12 mmol)を加え室温で6時間攪拌を行った。水を加えジクロロメタンにより抽出を行い、無水硫酸ナトリウムによる乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を冷蔵庫で一晩放置し、No.6801977 (E)-(2S,3S)-2-(2-アセトキシ-エチル)-3-[(S)-1-アセトキシメチル-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(328 mg, 96% 収率, ESI(LC/MS positive mode) m/z 757 (M+H)；Rt 3.37分)を得た。No.6801977 (328 mg, 0.43 mmol)にギ酸 (15 mL)を加え室温で4時間攪拌を行った。LCMSで原料消失を確認後、ギ酸を減圧下留去し、残渣を分取HPLCにより精製を行い、表題化合物 (35 mg, 11% 収率, 黄色油状物)を得た。【０８８３】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.18-1.40 (14H, m), 1.50-1.62 (4H, m), 1.70 (1H, d, J = 12.5 Hz), 1.86 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.90-2.07 (8H, m), 2.19-2.26 (1H, m), 2.36-2.52 (4H, m), 2.77 (2H, dq, J = 26.7, 7.0 Hz), 3.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.00-4.20 (4H, m), 4.35-4.45 (1H, m), 4.55-4.65 (2H, m), 5.44 (1H, dd, J = 14.7, 10.0 Hz), 5.57-5.64 (1H, m), 6.46 (1H, br. s), 6.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.2 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 700 (M+H)；Rt 2.63分【０８８４】
No.5257016
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-ヒドロキシメチル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸
【化２５６】
2014027696.tif 000260
【０８８５】
No.5257015 (E)-(2S,3S)-2-(2-アセトキシ-エチル)-3-[(S)-1-アセトキシメチル-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸(17 mg, 0.0244 mmol)とメタノール (1.7 mL)の混合物に水 (49 μＬ)とLiOH (2.4 mg, 0.0983 mmol)を加え室温で攪拌を行った。LCMSで原料の消失を確認後、反応液を直接分取HPLCにより精製し、凍結乾燥を行い、表題化合物 (9 mg, 60% 収率,黄色油状物)を得た。【０８８６】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.22-1.37 (14H, m), 1.49-1.57 (4H, m), 1.75-1.85 (4H, m), 1.95-2.05 (3H, m), 2.43 (4H, t, J = 7.2 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 13.7, 8.6 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 14.1, 5.5 Hz), 3.21 (1H, d, J = 7.4 Hz), 3.52 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.57-3.71 (2H, m), 4.06-4.16 (1H, m), 4.59-4.62 (2H, m), 5.49-5.55 (2H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.0 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 616 (M+H)；Rt 2.05分【０８８７】
No.5257018 
(S)-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-2-[(E)-(S)-2-((S)-1-カルバモイル-1,3-ジヒドロキシ-プロピル)-11-オキソ-オクタデカ-3-エノイルアミノ]-プロピオン酸は、以下の合成スキームに従い製造された。
【化２５７】
2014027696.tif 000261
【０８８８】
No.5317776 (S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-tert-ブチル エステルをNo.5214354 (E)-(2S,3S)-2-(2-アセトキシ-エチル)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸に変更し、No.5453635 2-シクロヘキシル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸 ((S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル)-アミドと同様に合成し、No.6801995 (S)-2-[(E)-(S)-2-((S)-3-アセトキシ-1-カルバモイル-1-ヒドロキシ-プロピル)-11-オキソ-オクタデカ-3-エノイルアミノ]-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステル (ESI(LC/MS positive mode) m/z 685 (M+H)；Rt 3.40分)を合成した。(S)-2-[(E)-(S)-2-((S)-3-アセトキシ-1-カルバモイル-1-ヒドロキシ-プロピル)-11-オキソ-オクタデカ-3-エノイルアミノ]-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルをNo.5257016 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-ヒドロキシメチル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸と同様な合成法で合成し、表題化合物を得た。【０８８９】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.20-1.40 (14H, m), 1.50-1.60 (4H, m), 1.81-1.84 (4H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.05 (1H, ddd, J = 17.5, 8.1, 4.2 Hz), 2.44 (4H, dd, J = 8.6, 5.9 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 14.3, 9.2 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 13.9, 4.5 Hz), 3.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.56 (1H, ddd, J = 12.0, 6.6, 3.6 Hz), 3.68 (1H, dt, J = 9.3, 3.6 Hz), 4.60-4.68 (3H, m), 5.44 (2H, t, J = 5.7 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.2 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 629 (M+H)；Rt 2.10分【０８９０】
No.5286993 
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2,12-ジヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸カリウム
【化２５８】
2014027696.tif 000262
【０８９１】
No.5214357   (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 ナトリウム塩カリウム塩混合物(100 mg, 0.147 mmol)のメタノール (5 mL)の混合物に、NaBH4 (5.5 mg, 0.146mmol)を室温で加えた。1.5時間攪拌後、再度NaBH4 (5.5 mg, 0.146mmol)を加えた。30分間攪拌後、LCMSで原料の消失を確認し、水を加え酢酸エチルにより抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによる乾燥後、ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物(100mg, 99%以上の収率,白色固体)を得た。【０８９２】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.20-1.50 (22H, m), 1.74-1.82 (4H, m), 1.91-2.00 (3H, m), 2.98 (1H, dd, J = 14.0, 8.3 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 14.0, 5.4 Hz), 3.22 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.45-3.55 (2H, m), 3.60-3.70 (4H, m), 4.60-4.68 (3H, m), 5.45 (1H, dd, J = 15.5, 8.2 Hz), 5.52-5.59 (1H, m), 6.87 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 646 (M+H)；Rt 2.52分【０８９３】
No.5287782
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-2,12-ジヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸
【化２５９】
2014027696.tif 000263
【０８９４】
No.5286993 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2,12-ジヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸カリウム(40 mg, 0.0584 mmol)とメタノール (2.0 mL)の混合物に水(2.0 mL)、炭酸カリウム(40mg, 0.146 mmol)を加え、室温で4時間攪拌を行った。LCMSで原料の消失を確認後、水を加え酢酸エチルで抽出した。この際、水層には、pH7を示すまで1 M 塩酸を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによる乾燥後、ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物 (15 mg, 41% 収率, 白色固体)を得た。【０８９５】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.25-1.50 (22H, m), 1.75-1.85 (4H, m), 1.93-2.07 (3H, m), 2.93 (1H, dd, J = 14.0, 8.7 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 14.0, 5.0 Hz), 3.23 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.45-3.70 (3H, m), 4.60-4.68 (3H, m), 5.45-5.65 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.2 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 632 (M+H)；Rt 2.22分【０８９６】
No.5321601 
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-ヒドロキシ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸
【化２６０】
2014027696.tif 000264
【０８９７】
No.5153510 (S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸(20 mg, 0.0304 mmol)、のメタノール混合物に、NaBH4 (7.4 mg, 0.196mmol)を加え室温で攪拌を行った。LCMSで原料の消失を確認後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルにより抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによる乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を分取HPLCにより精製後、酢酸エチルにより抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を減圧下有機溶媒の留去を行い、表題化合物を得た(8 mg, 40%, 無色油状物)。【０８９８】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.29-1.42 (22H, m), 1.82 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.96-2.01 (2H, m), 2.58 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.88-2.95 (2H, m), 3.10-3.15 (1H, m), 3.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.45-3.53 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.60-4.68 (3H, m), 5.45-5.62 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.29 (1H, d, J = 7.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 660 (M+H)；Rt 2.50分【０８９９】
No.5434281 
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸
【化２６１】
2014027696.tif 000265
【０９００】
4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステルに変更し、工程A-1と同様に合成し、中間体(E)-(2S,3S)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(ESI(LC/MS positive mode) m/z 793 (M+H)；Rt 4.33分)を合成した。(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルに変更し、得られた中間体を工程A-2aと同様に合成を行い、中間体(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(ESI(LC/MS positive mode) m/z 743 (M+H)；Rt 2.27分)を得た。得られた中間体を工程A-3と同様に合成を行い、表題化合物を得た。【０９０１】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.83-0.93 (6H, m), 1.23-1.35 (22H, m), 1.41-1.53 (5H, m), 1.65-1.67 (1H, m), 1.81 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.95-1.98 (2H, m), 2.43 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 14.1, 9.2 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 14.0, 5.0 Hz), 3.22 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.70 (3H, s), 4.60-4.65 (3H, m), 5.45-5.60 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 642 (M+H)；Rt 2.92分【０９０２】
No.5435877
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルバモイル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸は、以下の合成スキームに従い製造された。
【化２６２】
2014027696.tif 000266
【０９０３】
(S)-3-(4-(ブタ-2-イニルオキシ)フェニル)-2-((S,E)-2-((S)-1-tert-ブトキシ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-1-オキソブタン-2-イル)-10-(2-ヘプチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)デカ-3-エンアミド)プロパン酸(25 mg, 0.0357 mmol)、O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (4.5 mg, 0.0536 mmol)とHATU (20.4 mg, 0.0536 mmol)をDMF (1.0 m)に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (25 μＬ, 0.1429 mmol)を加え、室温で攪拌した。原料消失をLCMSで確認後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧下濃縮し、No.6801308  (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルバモイル-エチルカルバモイル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを得た(25 mg, 99%以上の収率, ESI(LC/MS positive mode) m/z 774 (M+H)；Rt 3.37分)。得られた残渣をギ酸 (3.0 mL)に溶かし室温で攪拌し、原料消失をLCMSで確認し減圧下ギ酸の留去を行った。得られた残渣を分取HPLCによって精製を行った。精製したフラクションに水を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を減圧下有機溶媒の留去を行い、表題化合物を得た (15 mg, 63% 2工程収率)。【０９０４】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.24-1.40 (14H, m), 1.47-1.57 (4H, m), 1.63-1.69 (1H, m), 1.81 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.98 (2H, dd, J = 14.7, 7.8 Hz), 2.03-2.10 (1H, m), 2.43 (4H, t, J = 7.4 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 13.6, 8.3 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 13.7, 7.0 Hz), 3.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.24 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.56 (3H, s), 4.41 (1H, dd, J = 8.4, 7.0 Hz), 4.61 (2H, q, J = 2.3 Hz), 5.55 (2H, ddd, J = 26.6, 15.3, 6.9 Hz), 6.86 (2H, d, J = 10.2 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.6 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 673 (M+H)；Rt 2.28分【０９０５】
No.5451136 
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(メトキシカルバモイル-メチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸は、以下の合成スキームに従い製造された。
【化２６３】
2014027696.tif 000267
【０９０６】
塩化アンモニウムをＯ-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩に変更し、No.5463635(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-カルバモイルメチル-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルと同様な合成方法でNo.6802739 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(メトキシカルバモイル-メチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(ESI(LC/MS positive mode) m/z 743 (M+H)；Rt 2.96分)を合成した。得られたNo.6802739(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(メトキシカルバモイル-メチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルをNo.5250270 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-シアノメチル-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸と同様な手法で合成し、分取HPLCで精製を行った。得られたフラクションに1% NaHCO3水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥を行った。ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物を得た。【０９０７】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.21-1.38 (14H, m), 1.47-1.57 (4H, m), 1.82 (3H, t, J = 2.2 Hz), 1.92-2.02 (2H, m), 2.27 (1H, d, J = 14.5 Hz), 2.43 (4H, td, J = 7.3, 1.5 Hz), 2.59 (1H, d, J = 14.5 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 14.0, 8.9 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 14.1, 5.1 Hz), 3.26 (1H, d, J = 7.4 Hz), 3.66 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.60 (2H, q, J = 2.3 Hz), 4.66 (1H, dd, J = 8.8, 5.1 Hz), 5.52 (2H, ddd, J = 25.3, 15.3, 6.7 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 687 (M+H)；Rt 2.35分【０９０８】
No.5452084 
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(メトキシカルバモイル-メチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸
【化２６４】
2014027696.tif 000268
【０９０９】
No.5317776  (S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-tert-ブチル エステルをNo.4986981(R)-2-[(E)-(R)-1-[(R)-1-tert-ブトキシカルボニル-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-エチルカルバモイル]-9-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ノナ-2-エニル]-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-tert-ブチル エステルに変更し、No.5451136(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(メトキシカルバモイル-メチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸と同様な手法で合成を行い、表題化合物を得た。【０９１０】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.22-1.37 (14H, m), 1.47-1.59 (4H, m), 1.81 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.97 (2H, q, J = 6.0 Hz), 2.31 (1H, d, J = 14.6 Hz), 2.44 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.64 (1H, d, J = 14.6 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 14.3, 9.0 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 14.3, 4.6 Hz), 3.26 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.66 (3H, s), 4.57-4.67 (3H, m), 5.46-5.62 (2H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 673 (M+H)；Rt 2.07分【０９１１】
No.5502322 
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-イソブチル-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸
【化２６５】
2014027696.tif 000269
【０９１２】
4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを2-オキソ-ペンタン二酸 1-tert-ブチル エステル 5-メチル エステルに変更し、工程A-1と同様に合成し、中間体(S)-2-[(E)-(S)-9-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-1-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-ノナ-2-エニル]-2-ヒドロキシ-ペンタン二酸 1-tert-ブチル エステル 5-メチル エステルを合成した。(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルに変更し、得られた中間体を工程A-2aと同様に合成を行い、中間体(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-イソブチル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル (ESI(LC/MS positive mode) m/z 757 (M+H)；Rt 2.57分)を得た。得られた中間体を工程A-3と同様に合成を行い、表題化合物を得た。【０９１３】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.83-0.90 (6H, m), 0.92 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.16-1.38 (14H, m), 1.49-1.63 (5H, m), 1.72-1.83 (2H, m), 1.86 (3H, t, J = 2.4 Hz), 1.93-2.11 (2H, m), 2.34-2.49 (4H, m), 3.00-3.08 (2H, m), 3.12 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.73 (3H, s), 4.61 (2H, q, J = 2.2 Hz), 4.81 (1H, dd, J = 13.2, 5.7 Hz), 5.50-5.67 (2H, m), 6.63 (1H, br.s), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 657 (M+H)；Rt 2.23分【０９１４】
No.5507802 
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-ペンタン二酸 5-メチル エステル
【化２６６】
2014027696.tif 000270
【０９１５】
4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを4-メチル-2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステルに変更し、工程A-1と同様に合成し、中間体(S)-2-[(E)-(S)-9-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-1-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-ノナ-2-エニル]-2-ヒドロキシ-ペンタン二酸 1-tert-ブチル エステル 5-メチル エステル(ESI(LC/MS positive mode) m/z 837 (M+H)；Rt 3.78分)を合成した。(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルに変更し、得られた中間体を工程A-2aと同様に合成を行い、中間体(S)-2-[(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-9-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ノナ-2-エニル]-2-ヒドロキシ-ペンタン二酸 1-tert-ブチル エステル 5-メチル エステル (ESI(LC/MS positive mode) m/z 787 (M+H)；Rt 1.68分)を得た。得られた中間体を工程A-3と同様に合成を行い、表題化合物を得た。【０９１６】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (3H, t, J = 6.2 Hz), 1.16-1.34 (14H, m), 1.46-1.61 (4H, m), 1.76-1.88 (4H, m), 1.93-2.02 (2H, m), 2.03-2.15 (1H, m), 2.18-2.28 (1H, m), 2.31-2.43 (5H, m), 2.94-3.07 (2H, m), 3.16 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.58 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.53-4.60 (2H, m), 4.68-4.78 (1H, m), 5.67-5.80 (1H, m), 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 7.9 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 686 (M+H)；Rt 2.70分【０９１７】
No.5507803
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-ペンタン二酸
【化２６７】
2014027696.tif 000271
【０９１８】
No.5507802  (S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-ペンタン二酸 5-メチル エステル(18 mg, 0.0262 mmol)とアセトニトリル(450μＬ)、水 (9 μＬ)の混合物に、トリエチルアミン (21.9 μＬ, 0.157 mmol)と臭化リチウム (45.6 mg, 0.525 mmol)を加え50 ℃で攪拌を行った。LCMSでNo.5507802の消失を確認後、0.1 M塩酸を加え酢酸エチルにより抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによる乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をSP1 (Diolカートリッジ, 80% 酢酸エチル/n-ヘキサン Rf = 0.6)により精製後を行い、表題化合物を得た(9.6 mg, 56% 収率, 白色固体)。【０９１９】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.14-1.36 (14H, m), 1.47-1.61 (4H, m), 1.85 (3H, t, J = 2.2 Hz), 1.93-2.02 (2H, m), 2.06-2.15 (2H, m), 2.19-2.29 (1H, m), 2.33-2.46 (4H, m), 2.52-2.64 (1H, m), 3.02 (1H, dd, J = 14.1, 8.4 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 14.3, 4.6 Hz), 3.27 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.55-4.63 (2H, m), 4.68 (1H, dd, J = 13.0, 7.7 Hz), 5.47 (1H, dd, J = 15.0, 8.8 Hz), 5.55-5.62 (1H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (1H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 658 (M+H)；Rt 2.12分【０９２０】
No.5508500 
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-プロピル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸
【化２６８】
2014027696.tif 000272
【０９２１】
4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを5-メトキシ-2-オキソ-ペンタン酸  tert-ブチル エステルに変更し、工程A-1と同様に合成し、中間体(E)-(2S,3S)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2-(3-メトキシ-プロピル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(ESI(LC/MS positive mode) m/z 823 (M+H)；Rt 3.58)を合成した。(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルに変更し、得られた中間体を工程A-2aと同様に合成を行い、中間体(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル (ESI(LC/MS positive mode) m/z 773 (M+H)；Rt 1.83分)を得た。得られた中間体を工程A-3と同様に合成を行い、表題化合物を得た。【０９２２】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.21-1.38 (14H, m), 1.46-1.67 (6H, m), 1.69-1.78 (1H, m), 1.86 (3H, t, J = 2.2 Hz), 1.88-1.94 (1H, m), 1.97-2.11 (2H, m), 2.36-2.50 (4H, m), 3.06 (2H, dq, J = 26.9, 6.5 Hz), 3.17 (1H, d, J = 9.3 Hz), 3.27-3.37 (5H, m), 3.74 (3H, s), 4.61 (2H, q, J = 2.2 Hz), 4.81 (1H, dt, J = 10.4, 3.9 Hz), 5.53-5.70 (2H, m), 6.61 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.86 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 672 (M+H)；Rt 2.70分【０９２３】
No.5508503
(E)-(2R,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸
【化２６９】
2014027696.tif 000273
【０９２４】
4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを3-メトキシ-2-オキソ-プロピオン酸  tert-ブチル エステルに変更し、工程A-1と同様に合成し、中間体(E)-(2R,3S)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2-メトキシメチル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル (ESI(LC/MS positive mode) m/z 795 (M+H)；Rt 3.88分)を合成した。(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルに変更し、得られた中間体を工程A-2aと同様に合成を行い、中間体(E)-(2R,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(ESI(LC/MS positive mode) m/z 747 (M+H)；Rt 1.67分)を得た。得られた中間体を工程A-3と同様に合成を行い、表題化合物を得た。【０９２５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.18-1.36 (14H, m), 1.50-1.62 (4H, m), 1.86 (3H, t, J = 2.4 Hz), 1.93-2.05 (2H, m), 2.34-2.47 (4H, m), 2.96-3.10 (2H, m), 3.23-3.34 (4H, m), 3.40 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.55 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.69 (3H, s), 4.56-4.63 (2H, m), 4.71-4.82 (1H, m), 5.56-5.71 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 644 (M+H)；Rt 2.60分【０９２６】
No.5509211 
(E)-(2R,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸
【化２７０】
2014027696.tif 000274
【０９２７】
4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを2-オキソ-ヘキサン二酸 1-tert-ブチル エステル 5-メチル エステルに変更し、工程A-1と同様に合成し、中間体(S)-2-[(E)-(S)-9-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-1-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-ノナ-2-エニル]-2-ヒドロキシ-ヘキサン二酸 1-tert-ブチル エステル 6-メチル エステル(ESI(LC/MS positive mode) m/z 851 (M+H)；Rt 3.82分)を合成した。(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルに変更し、得られた中間体を工程A-2aと同様に合成を行い、中間体(S)-2-[(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-9-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ノナ-2-エニル]-2-ヒドロキシ-ヘキサン二酸 1-tert-ブチル エステル 6-メチル エステル (ESI(LC/MS positive mode) m/z 801 (M+H)；Rt 1.75分)を得た。得られた中間体を工程A-3と同様に合成を行い、表題化合物を得た。【０９２８】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.26 (14H, ddd, J = 28.0, 19.2, 6.4 Hz), 1.47-1.62 (6H, m), 1.77-1.83 (2H, m), 1.87 (3H, dd, J = 6.8, 4.2 Hz), 1.93-2.10 (2H, m), 2.27 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.36-2.51 (4H, m), 3.05 (2H, ddd, J = 23.2, 14.1, 6.0 Hz), 3.17 (1H, d, J = 9.3 Hz), 3.65 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.61 (2H, q, J = 2.2 Hz), 4.80 (1H, q, J = 6.5 Hz), 5.36 (1H, s), 5.54 (1H, dd, J = 15.2, 9.0 Hz), 5.65 (1H, dt, J = 16.3, 5.6 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 700 (M+H)；Rt 2.75分【０９２９】
No.5509213
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-ヘキサン二酸
【化２７１】
2014027696.tif 000275
【０９３０】
No.5507802  (S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-ペンタン二酸 5-メチル エステルをNo.5509211 (S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-ヘキサン二酸 6-メチル エステルに変更し、No.5507803 (S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-ペンタン二酸と同様な手法で合成を行い、表題化合物を得た。【０９３１】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.22-1.38 (14H, m), 1.41-1.60 (6H, m), 1.68-1.80 (2H, m), 1.81 (3H, t, J = 2.4 Hz), 1.92-2.03 (2H, m), 2.15-2.26 (2H, m), 2.42-2.46 (4H, m), 2.92 (1H, dd, J = 14.1, 8.8 Hz), 3.12-3.18 (1H, m), 3.21 (1H, d, J = 7.1 Hz), 4.54-4.65 (3H, m), 5.47-5.63 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 672 (M+H)；Rt 2.15分【０９３２】
No.5509214 
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸
【化２７２】
2014027696.tif 000276
【０９３３】
4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを4,4-ジフルオロ-2-オキソ-酪酸tert-ブチル エステルに変更し、工程A-1と同様に合成し、中間体(E)-(2S,3S)-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル (ESI(LC/MS positive mode) m/z 815 (M+H)；Rt 3.93分)を合成した。(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルに変更し、得られた中間体を工程A-2aと同様に合成を行い、中間体(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(ESI(LC/MS positive mode) m/z 764 (M+H)；Rt 1.85分)を得た。得られた中間体を工程A-3と同様に合成を行い、表題化合物を得た。【０９３４】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.15-1.36 (14H, m), 1.49-1.61 (4H, m), 1.85 (3H, t, J = 2.4 Hz), 1.98-2.13 (3H, m), 2.28-2.46 (5H, m), 3.01 (2H, ddd, J = 31.9, 14.0, 5.8 Hz), 3.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.69 (3H, s), 4.58 (2H, q, J = 2.2 Hz), 4.68-4.79 (1H, m), 5.52-5.72 (2H, m), 5.94 (1H, t, J = 55.8 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.4 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 664 (M+H)；Rt 2.78分【０９３５】
No.5515488 
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸は、以下の合成スキームに従い製造された。
【化２７３】
2014027696.tif 000277
【０９３６】
4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチルエステルに変更し、工程B-6と同様に合成し、中間体(E)-(2S,3S)-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル (ESI(LC/MS positive mode) m/z 771 (M+H)；Rt 3.83分)を合成した。得られた中間体を工程B-7と同様に合成を行い、中間体(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(ESI(LC/MS positive mode) m/z 724 (M+H)；Rt 2.18分)を得た。得られた中間体を工程B-8と同様に合成を行い、表題化合物を得た。【０９３７】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.98 (3H, dd, J = 17.4, 9.9 Hz), 1.13-1.54 (22H, m), 1.66-1.88 (8H, m), 1.93-2.09 (2H, m), 2.94-3.09 (2H, m), 3.11-3.23 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.90 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.69-4.83 (1H, m), 5.54-5.65 (1H, m), 5.67-5.80 (1H, m), 6.76 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.4 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 669 (M+H)；Rt 0.92分【０９３８】
No.5515490
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン
【化２７４】
2014027696.tif 000278
【０９３９】
(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-N-メチル-プロピオンアミドに変更しNo.5515488  (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸の合成中間体(E)-(2S,3S)-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2-プロピル-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル (ESI(LC/MS positive mode) m/z 771 (M+H)；Rt 3.83分)を工程B-7と同様に合成を行い、中間体(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル (ESI(LC/MS positive mode) m/z 706 (M+H)；Rt 1.70分)を得た。得られた中間体を工程B-8と同様に合成を行い、表題化合物を得た。【０９４０】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.98 (3H, dd, J = 17.4, 9.9 Hz), 1.13-1.54 (22H, m), 1.66-1.88 (8H, m), 1.93-2.09 (2H, m), 2.94-3.09 (2H, m), 3.11-3.23 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.90 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.69-4.83 (1H, m), 5.54-5.65 (1H, m), 5.67-5.80 (1H, m), 6.76 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.4 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 669 (M+H)；Rt 0.92分【０９４１】
No.5515491 
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸は、以下の合成スキームに従い製造された。
【化２７５】
2014027696.tif 000279
【０９４２】
4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステルに変更し、工程C-5と同様に合成し、中間体(E)-(2S,3S)-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル (ESI(LC/MS positive mode) m/z 753 (M+H)；Rt 2.07分)を合成した。
(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルに変更し、得られた中間体を工程C-6と同様に合成を行い、中間体(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル  (ESI(LC/MS positive mode) m/z 707 (M+H)；Rt 2.32分)を得た。
得られた中間体を工程C-7と同様に反応を行い、中間体(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(ESI(LC/MS positive mode) m/z 739 (M+H)；Rt 3.48分)を得た。
得られた中間体を工程C-8と同様に合成を行い、表題化合物を得た。【０９４３】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.83 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.89 (3H, q, J = 7.2 Hz), 0.96 (3H, dd, J = 13.9, 6.4 Hz), 1.15-1.52 (20H, m), 1.66-1.89 (6H, m), 1.91-2.10 (2H, m), 2.90-3.07 (6H, m), 3.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.70 (3H, s), 3.90 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.74 (1H, dd, J = 6.3, 3.2 Hz), 5.50-5.74 (2H, m), 6.77 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.4 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 682 (M+H)；Rt 2.77分【０９４４】
No.5515492 
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸
【化２７６】
2014027696.tif 000280
【０９４５】
(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-N-メチル-プロピオンアミドに変更し、No.5515491 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸の合成中間体(E)-(2S,3S)-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル (ESI(LC/MS positive mode) m/z 753 (M+H)；Rt 2.07分)を、工程C-6と同様に合成を行い、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル (ESI(LC/MS positive mode) m/z 707 (M+H)；Rt 2.32分)を得た。
得られた中間体を工程C-7、C-8と同様に反応を行い、表題化合物を得た。【０９４６】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.77-0.92 (6H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.11-1.54 (22H, m), 1.71-1.85 (8H, m), 1.92-2.09 (2H, m), 2.67 (3H, s), 2.85-3.04 (6H, m), 3.08-3.29 (1H, m), 3.82-3.96 (2H, m), 4.37-4.56 (1H, m), 5.46-5.82 (2H, m), 6.70-6.83 (2H, m), 7.04 (2H, d, J = 7.9 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 682 (M+H)；Rt 2.32分【０９４７】
No.5519559 
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルバモイル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸
【化２７７】
2014027696.tif 000281
【０９４８】
(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-N-メチル-プロピオンアミドを(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオンアミドに変更し、No.5534988 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルと同様な手法にて中間体を合成し、No.5444958 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸と同様な合成法で表題化合物を得た。【０９４９】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.21-1.37 (14H, m), 1.44-1.65 (7H, m), 1.70-1.77 (2H, m), 1.91-2.07 (3H, m), 2.43 (4H, t, J = 7.5 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 14.3, 9.5 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 13.9, 5.1 Hz), 3.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.23 (3H, s), 3.37-3.44 (2H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.56-4.61 (1H, m), 5.52 (2H, dt, J = 22.8, 9.2 Hz), 6.79 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.4 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 647 (M+H)；Rt 2.63分【０９５０】
No.5527776
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸
【化２７８】
2014027696.tif 000282
【０９５１】
No.5509214  (S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを(S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 tert-ブチル エステルに変更し、No.5509214  (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸と同様な手法で表題化合物を合成した。【０９５２】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.21-1.37 (14H, m), 1.44-1.58 (6H, m), 1.68-1.77 (2H, m), 1.92-2.16 (4H, m), 2.43 (4H, td, J = 7.3, 2.1 Hz), 2.90 (1H, t, J = 11.2 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 17.4, 7.7 Hz), 3.19-3.25 (1H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.54-4.62 (1H, m), 5.46-5.61 (2H, m), 5.94 (1H, t, J = 54.9 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 654 (M+H)；Rt 2.90分【０９５３】
No.5328362
(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 エチル エステル 塩酸塩【０９５４】
上記化合物の合成スキームは以下のとおりである。
【化２７９】
2014027696.tif 000283
【０９５５】
市販試薬の(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸 エチル エステル(4.84g, 15.6mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (39mL)に溶解後、室温にて1-ブロモ-2-ブチン (1.65mL, 18.8mmol)及び炭酸カリウム（3.25g, 23.5mmol）を加えた。60℃にて6時間攪拌後、反応液を室温まで冷却した。室温にて1-ブロモ-2-ブチン (0.55mL, 6.28mmol)を加えた後、60℃にて5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、炭酸カリウム（0.433g, 3.13mmol）を加えた。60℃にて4.5時間攪拌した後、反応液を室温まで冷却した。水(70mL)を加えた後、酢酸エチル (70mL)にて2回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（30mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒の減圧留去を行った。残渣をBiotage (シリカゲル, n-ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、 (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 エチル エステルを5.02g  (13.9mmol, 収率89%)得た。【０９５６】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.41 (9H, s), 1.85 (3H, t, J = 2.3 Hz), 2.87-3.08 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.50 (1H, m), 4.60 (2H, q, J = 2.3 Hz), 4.96 (1H, br.d, J = 8.0 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.7 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 362 (M+H)；Rt 2.57分【０９５７】
No.5328632【０９５８】
(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 エチル エステル 4.97g  (13.8mmol)を酢酸エチル (50mL)に溶解した後、4M 塩酸/酢酸エチル (10.3mL, 41.2mmol)を加えた。室温にて3時間攪拌した後、4M 塩化水素/酢酸エチル (10.3mL, 41.2mmol)を加えた。室温にて3時間攪拌した後、析出した固体をろ取した。ここで得た固体を酢酸エチル (50mL)にて2回洗浄し、表題化合物No.5328632を3.74g (12.6mmol, 91% 収率)得た。【０９５９】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.81 (3H, t, J = 2.3 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 14.1, 7.6 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 14.1, 5.6 Hz), 4.02-4.19 (3H, m), 4.70 (2H, q, J = 2.3 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 262 (M+H)；Rt 1.13分【０９６０】
No.5321161の合成
【化２８０】
2014027696.tif 000284
【０９６１】
No. 5328627 (2S,3S)-2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-3-[(E)-8-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-オクタ-1-エニル]-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-tert-ブチル エステル (2.81g, 4.47mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (70mL)に溶解後、アイスバスにて0℃に冷却した。 No.5328632 ((S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 エチルエステル塩酸塩) (1.46g, 4.90mmol), Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (3.1mL, 17.80mmol), O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N',-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩 (1.87g, 4.92mmol)の順に加えた後、0℃にて1.5時間攪拌した。冷却した0.5M硫酸水素カリウム溶液 (14mL)と水 (84mL)の混合液でクエンチした後、20% 酢酸エチル/n-ヘキサン (54mL)にて抽出した。水層をさらに20% 酢酸エチル/n-ヘキサン (27mL)で3回抽出した。有機層を合わせた後、飽和塩化ナトリウム水溶液（2.8mL）と水(14mL)の混合液、飽和塩化ナトリウム水溶液（14mL）の順に洗浄した。有機層を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、(E)-(2S,3S)-2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-エトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを3.95g (4.53mmol, quant.)得た。【０９６２】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.05 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.87 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.89 (9H, s), 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.20-1.65 (22H, m), 1.43 (9H, s), 1.85 (3H, t, J = 2.4 Hz), 1.78-2.01 (4H, m), 2.99-3.10 (2H, m), 3.16 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.56-3.72 (2H, m), 3.91 (4H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.36 (1H, s), 4.60 (2H, q, J = 2.4 Hz), 4.76-4.83 (1H, m), 5.49 (1H, dd, J = 15.2, 9.4 Hz), 5.65 (1H, dt, J = 15.2, 6.7 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.06-7.10 (3H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 872 (M+H)；Rt 4.95分【０９６３】
No.5328627 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-エトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル
【化２８１】
2014027696.tif 000285
【０９６４】
(E)-(2S,3S)-2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-エトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル (3.92g, 4.49mmol)をアセトニトリル (43mL)に溶解後、0.5Mクエン酸水溶液(19mL, 9.50mmol)を加えた後、60℃にて2.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、飽和塩化ナトリウム水溶液（3.0mL）と水(60mL)の混合液を加えた。20% 酢酸エチル/n-ヘキサン(32mL)にて3回抽出した。有機層を合わせた後、飽和塩化ナトリウム水溶液（32mL）にて2回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、No.5328627を3.24g (4.54mmol, quant)得た。【０９６５】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.20-1.40 (14H, m), 1.43 (9H, s), 1.45-1.57 (4H, m), 1.72 (1H, ddd, J = 13.7, 7.3, 5.3 Hz), 1.80 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.89-2.03 (3H, m), 2.42 (4H, t, J = 7.4 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 14.1, 9.0Hz), 3.08 (1H, dd, J = 14.1, 5.1Hz), 3.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.45-3.63 (2H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.55-4.63 (3H, m), 5.42-5.65 (2H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 714 (M+H)；Rt 3.05分【０９６６】
No.5328456 (E)-(2S,3S)-2-(2-アセトキシ-エチル)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-エトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル
【化２８２】
2014027696.tif 000286
【０９６７】
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-エトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル (3.22g, 4.51mmol)をジクロロメタン (64mL)に溶解後、アイスバスにて0℃に冷却した。無水酢酸 (1.07mL, 11.3mmol), トリエチルアミン (0.63mL, 4.52mmol), ジメチルアミノピリジン (55.1mg, 0.451mmol)の順に加えた後、0℃にて1.5時間攪拌した。水 (46mL)でクエンチした後、ジクロロメタン (46mL)にて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（33mL）で洗浄後した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒を減圧留去した。残渣をBiotage (シリカゲル, n-ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、 No.5328456を2.65g (3.51mmol, 78% 収率)得た。【０９６８】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.20-1.39 (14H, m), 1.46 (9H, s), 1.47-1.60 (4H, m), 1.74 (1H, ddd, J = 13.1, 8.0, 4.9 Hz), 1.81 (3H, t, J = 2.4 Hz), 1.90-2.10 (3H, m), 1.97 (3H, s), 2.42 (4H, t, J = 7.4 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 14.1, 9.0Hz), 3.11 (1H, dd, J = 14.1, 5.1Hz), 3.19 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.92-4.12 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.60 (2H, q, J = 2.4 Hz), 4.58-4.63 (1H, m), 5.42-5.64 (2H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 756 (M+H)；Rt 3.44分【０９６９】
No.5328412 (E)-(2S,3S)-2-(2-アセトキシ-エチル)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-エトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸
【化２８３】
2014027696.tif 000287
【０９７０】
(E)-(2S,3S)-2-(2-アセトキシ-エチル)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-エトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル (2.63g, 3.48mmol)をギ酸 (52mL)に溶解後、室温にて3.5時間攪拌した。ギ酸を減圧留去した後、酢酸エチル (57mL)に溶解した後、1％炭酸水素ナトリウム水溶液（48.9mL）と飽和塩化ナトリウム水溶液（8.1mL）の混合液で洗浄した。さらに、10％塩化アンモニウム水溶液（50mL）で2回洗浄した後、飽和塩化ナトリウム水溶液（23mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、No.5328412 (E)-(2S,3S)-2-(2-アセトキシ-エチル)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-エトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸を2.35g (3.36mmol, 97% 収率)得た。【０９７１】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.20-1.37 (14H, m), 1.44-1.60 (4H, m), 1.66 (1H, dt, J = 13.9, 5.1 Hz), 1.81 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.89-2.07 (3H, m), 1.95 (3H, s), 2.12 (1H, dt, J = 13.9, 7.8 Hz), 2.42 (4H, t, J = 7.2Hz), 2.89 (1H, dd, J = 14.1, 9.0Hz), 3.11 (1H, dd, J = 14.1, 5.1Hz), 3.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.00-4.08 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.57-4.65 (3H, m), 5.42-5.62 (2H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.10 (2H, d, J = 8.6 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 700 (M+H)；Rt 2.55分【０９７２】
No.5321166  (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-エトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸ナトリウム塩
【化２８４】
2014027696.tif 000288
【０９７３】
(E)-(2S,3S)-2-(2-アセトキシ-エチル)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-エトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 (182.7mg, 0.261mmol)をエタノール (9.7mL)に溶解後、室温にて炭酸カリウム (36.1mg, 0.261mmol)を加えた。外温60℃にて23時間攪拌後、反応液を室温まで冷却した。飽和塩化ナトリウム水溶液（4.0mL）と水 (8.0mL)の混合液でクエンチした後、酢酸エチル (16mL)にて抽出した。水層はさらに酢酸エチル (8.0mL)にて2回抽出した。有機層を合わせた後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（5.0mL）にて2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒を減圧留去した。残渣にメタノール (2.0mL)を加え濃縮する操作を3回繰り返した後、10%メタノール/酢酸エチル (100mL)を加え、ろ過により不溶物を除いた。ろ液を濃縮後、n-ヘキサン (50mL)を加えた。析出した白色固体をろ取した後、n-ヘキサン(20mL)で2回洗浄し、表題化合物を57.2mg (0.0822mmol, 31%収率)得た。【０９７４】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.20-1.34 (14H, m), 1.45-1.57 (4H, m), 1.80 (3H, t, J = 2.4 Hz), 1.70-2.05 (4H, m), 2.40 (4H, t, J = 7.4 Hz), 2.88-3.00 (1H, m), 3.01-3.13 (1H, m), 3.20 (1H, dd, J = 10.7, 8.4 Hz), 3.44-3.53 (1H, m), 3.58-3.69 (1H, m), 4.07-4.19 (2H, m), 4.55-4.65 (3H, m), 5.30-5.58 (2H, m), 6.80-6.88 (2H, m), 7.07-7.15 (2H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 658 (M+H)；Rt 4.44分【０９７５】
No.5456815
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-(2-フルオロ-エチル)-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸は、以下の合成スキームに従い製造された。
【化２８５】
2014027696.tif 000289
【０９７６】
No.5452997 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル【０９７７】
(2S,3S)-2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-3-[(E)-8-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-オクタ-1-エニル]-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-tert-ブチル エステルの(S)-1-フェニル-エチルアミン塩 (1:1) (3.01g, 4.01mmol)を酢酸エチル (15mL)に溶解させた後、5% 硫酸水素カリウム水溶液(15mL)を加えた。30分間激しく攪拌した後、分液ロートに移した。水層を除去した後、酢酸エチル層を5% 塩化ナトリウム水溶液 (15mL）で洗浄した。酢酸エチル層をフラスコに移した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (3.15mL, 18.1mmol), (S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステル塩酸塩 (1.25g, 4.41mmol), 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール (651mg, 4.82mmol), 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (923mg, 4.82mmol)を室温にて順次加えた。室温にて3.5時間攪拌した後、10% クエン酸水溶液 (30mL)でクエンチした。分液をして水層を除いた後、酢酸エチル層を5%塩化ナトリウム水溶液 (30mL）で洗浄した。酢酸エチル層をフラスコに移した後、酢酸 (0.275mL, 4.80mmol)を加えた。さらに、フッ化テトラブチルアンモニウムの1M テトラヒドロフラン溶液 (4.8mL, 4.80mmol)を3分間かけて加えた。室温にて25時間攪拌後、5%炭酸水素ナトリウム水溶液 (30mL)でクエンチした。分液をして水層を除いた後、酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液 (30mL）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムでの乾燥、ろ過、減圧留去を行った。残渣をBiotage (シリカゲル, n-ヘキサン/アセトン）にて精製し、 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを1.40g  (18.8mmol, 47%収率)得た。【０９７８】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.18-1.35 (14H, m), 1.43 (9H, s), 1.50-1.60 (4H, m), 1.72 (1H, ddd, J = 13.0, 7.4, 5.4 Hz), 1.80 (3H, t, J = 2.4 Hz), 1.90-2.03 (3H, m), 2.90 (1H, dd, J = 14.1, 9.0 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 14.1, 5.1 Hz), 3.19 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.47-3.64 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.88 (4H, s), 4.60 (2H, q, J = 2.4 Hz), 4.63 (1H, dd, J = 9.0, 5.1 Hz), 5.46 (1H, dd, J = 15.3, 9.2 Hz), 5.58 (1H, dd, J = 15.3, 6.4 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 744 (M+H)；Rt 3.38分【０９７９】
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-(2-フルオロ-エチル)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル
【化２８６】
2014027696.tif 000290
【０９８０】
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル (157mg, 0.211mmol)をテトラヒドロフラン (5.0mL)に溶解した後、室温にて(ジエチルアミノ)硫黄 三フッ化物 (0.0360mL, 0.273mmol)を加えた。4時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15mL)でクエンチした。ジクロロメタン (15mL)にて抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒の減圧留去を行った。残渣をBiotage (シリカゲル, n-ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-(2-フルオロ-エチル)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを71.1mg (0.0953mmol, 45% 収率)得た。【０９８１】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.20-1.68 (23H, m), 1.41 (9H, s), 1.80 (3H, t, J = 2.2 Hz), 1.90-2.24 (3H, m), 2.87 (1H, dd, J = 14.1, 9.7 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 14.1, 4.8 Hz), 3.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.70 (3H, s), 3.88 (4H, s), 4.20-4.58 (2H, m), 4.60 (2H, q, J = 2.2Hz), 4.65 (1H, dd, J = 9.7, 4.8 Hz), 5.47 (1H, dd, J = 15.0, 9.3 Hz), 5.60 (1H, dt, J = 15.0, 6.6 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 746 (M+H)；Rt 2.55分【０９８２】
No.5456815
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-(2-フルオロ-エチル)-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸【０９８３】
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-(2-フルオロ-エチル)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル(64.0mg, 0.0855mmol)をアセトニトリル (0.96mL)に溶解後、室温にて水（0.03mL, 1.67mmol）と硫酸 (0.016mL, 0.300mmol)を加えた。18.5時間攪拌後、酢酸エチル (10mL)と水 (10mL)を加え、分液した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液 (10mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒の減圧留去を行った。ここで得た残渣（41.0mg）にギ酸 (0.016mL, 0.424mmol) を室温にて加えた後、21時間攪拌した。ギ酸の減圧留去を行った後、残渣を分取HPLC及び分取TLC (ジオール, n-ヘキサン/アセトン=2/1）にて精製し、表題化合物を15.9mg  (0.0246mmol, 収率29%)得た。【０９８４】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.15-1.39 (14H, m), 1.46-1.57 (4H, m), 1.69 (1H, ddt, J = 32.6, 14.6, 4.4 Hz), 1.80 (3H, t, J = 2.2 Hz), 1.90-2.05 (2H, m), 2.13-2.27 (1H, m), 2.42 (4H, t, J = 7.1 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 14.1, 9.3 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 14.1, 4.8 Hz), 3.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.70 (3H, s), 4.25-4.59 (2H, m), 4.60 (2H, q, J = 2.2Hz), 4.65 (1H, dd, J = 9.3, 4.8 Hz), 5.47 (1H, dd, J = 15.4, 8.8 Hz), 5.52-5.63 (1H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 646 (M+H)；Rt 2.12分【０９８５】
No.5456819
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-2-(2-フルオロ-エチル)-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸は、以下の合成スキームに従い製造された。
【化２８７】
2014027696.tif 000291
【０９８６】
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-(2-フルオロ-エチル)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル21.0mg (0.0282mmol)をアセトニトリル (1.0mL)に溶解後、室温にて水（0.01mL, 0.556mmol）と硫酸 (0.005mL, 0.0938mmol)を加えた。26時間攪拌後、酢酸エチル (10mL)と水 (10mL)を加え分液した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液 (10mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒の減圧留去を行った。ここで得た残渣を分取TLC (ジオール, n-ヘキサン/アセトン=4/1）にて精製し、マイナー成分として、表題化合物を 2.3mg (0.00356mmol, 収率13%)得た。【０９８７】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.20-1.35 (14H, m), 1.46-1.53 (4H, m), 1.69 (1H, ddt, J = 32.6, 14.5, 4.4 Hz), 1.80 (3H, t, J = 2.2 Hz), 1.90-2.03 (2H, m), 2.11-2.27 (1H, m), 2.42 (4H, t, J = 7.4 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 14.1, 9.3 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 14.1, 4.8 Hz), 3.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.27-4.59 (2H, m), 4.60 (2H, q, J = 2.2Hz), 4.63 (1H, dd, J = 9.3, 4.8 Hz), 5.47 (1H, dd, J = 15.4, 8.8 Hz), 5.56 (1H, dt, J = 15.4, 6.6 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 632 (M+H)；Rt 1.97分【０９８８】
No.5486732
(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-カルバモイルメチル-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカン酸は、以下の合成スキームに従い製造された。
【化２８８】
2014027696.tif 000292
【０９８９】
No.5283374 ((E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-カルバモイルメチル-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸)をメタノール (3.0mL)に溶解後、室温にてPd-C (4.4mg)を加えた。水素雰囲気下で5時間攪拌後、不溶物をろ過し、メタノール (3.0mL)で洗浄した。ろ液の減圧濃縮を行った後、残渣を分取HPLCにて精製し、表題化合物を16.1mg (0.0243mmol, 収率36%)得た。【０９９０】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.96 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.07-1.77 (28H, m), 2.36-2.45 (5H, m), 2.55 (1H, dd, J = 11.9, 3.5 Hz), 2.74 (1H, d, J = 15.4 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 14.1, 10.6 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 14.1, 4.4 Hz), 3.72 (3H, s), 3.90 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.72 (1H, dd, J = 10.6, 4.4 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.4 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 663 (M+H)；Rt 2.22分【０９９１】
No.5488895
(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-2-カルバモイルメチル-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカン酸は、以下の合成スキームに従い製造された。
【化２８９】
2014027696.tif 000293
【０９９２】
No.5486732と同様の合成法にて、No.5283374 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-カルバモイルメチル-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸の代わりに、No.5322163 ( (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-2-カルバモイルメチル-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸)を用いる事により、表題化合物を得た。【０９９３】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.07-1.80 (28H, m), 2.42-2.51 (5H, m), 2.56 (1H, dd, J = 10.9, 2.3 Hz), 2.74 (1H, d, J = 15.2 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 14.1, 10.5 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 14.1, 4.4 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.71 (1H, dd, J = 10.5, 4.1 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 649 (M+H)；Rt 2.08分【０９９４】
No.5501025
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-10-(オクタン-1-スルホニルアミノ)-2-プロピル-デカ-4-エン酸【０９９５】
上記化合物の合成スキームは以下のとおりである。
【化２９０】
2014027696.tif 000294
【０９９６】
下式の出発原料（7-アミノ-ヘプタン酸 メチルエステル 塩酸塩）は既知物質でJ.Med.Chem. 2006, 49, 6094-6103に記載の方法で合成した。
【化２９１】
2014027696.tif 000295
【０９９７】
7-(2-トリメチルシラニル-エトキシカルボニルアミノ)-ヘプタン酸 メチル エステル
【化２９２】
2014027696.tif 000296
【０９９８】
7-アミノ-ヘプタン酸 メチルエステル 塩酸塩(7.0g, 35.9mmol)をジクロロメタン (75.4mL)に溶解させた後、室温にてN-[2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニルオキシ]スクシンイミド(10.0g, 38.6mmol)及びトリエチルアミン (10mL, 71.7mmol)を加えた。5時間攪拌後、水 (100mL)にてクエンチし、分液した。水層をジクロロメタン (50mL)で抽出した。有機層を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、そして溶媒の減圧留去を行い、7-(2-トリメチルシラニル-エトキシカルボニルアミノ)-ヘプタン酸 メチル エステルを 8.89g (29.3mmol, 82%  収率)得た。【０９９９】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.04 (9H, s), 0.97 (2H, br.t, J = 8.4 Hz), 1.20-1.76 (8H, m), 2.31 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.07-3.23 (2H, m), 3.67 (3H, s), 4.14 (2H, br.t, J = 8.4 Hz), 4.50-4.70 (1H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 304 (M+H)；Rt 2.72分【１０００】
(E)-9-(2-トリメチルシラニル-エトキシカルボニルアミノ)-ノン-3-エン酸
【化２９３】
2014027696.tif 000297
【１００１】
テトラヒドロフラン(120mL)を-25℃に冷却し、ナトリウム ビス (2-メトキシエトキシ)アルミニウム ヒドリド (17.0mL, 61.2mmol)とモルホリン (7.5mL, 85.6mmol)を加えた後、7-(2-トリメチルシラニル-エトキシカルボニルアミノ)-ヘプタン酸 メチル エステル (5.00g, 16.5mmol)を無水トルエン(75.0mL)に溶解した溶液を加えた。3時間攪拌した後、メタノール (4.0mL, 98.8mmol)、20%クエン酸水溶液(238mL)を順次加えた。分液した後、有機層を水 (10mL)で洗浄し、続いて、減圧濃縮を行った。ここで得た残渣 (5.73g)をキシレン (65mL)に溶解した後、室温にてトリエチルアミン (4.2mL, 30.1mmol)を加えた。続いて、マロン酸 (3.11g, 29.9mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (7.5mL, 97.1mmol)に溶解した溶液を加えた。外温75℃にて、13時間攪拌した。外温を室温にし、内温が室温まで戻ったのを確認した後、15%リン酸二水素カリウム水溶液 (59mL)を加えた。分液した後、有機層にアセトニトリル (16.2mL)と5%水酸化ナトリウム水溶液 (30mL)を加えた。分液して有機層を除いた後、水層にトルエン (75mL)、15%リン酸二水素カリウム水溶液 (75mL)、1M塩酸 (130mL)、酢酸エチル (50mL)を順次加えた。分液して水層を除いた後、有機層を水（50mL）にて洗浄し、続いて溶媒の減圧留去を行った。残渣をBiotage (シリカゲル, n-ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、(E)-9-(2-トリメチルシラニル-エトキシカルボニルアミノ)-ノン-3-エン酸を3.59g (11.4mmol, 69% 収率)得た。【１００２】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.04 (9H, s), 0.97 (2H, br.t, J = 8.4 Hz), 1.19-1.62 (6H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 3.06 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.03-3.25 (2H, m), 4.05-4.30 (2H, m), 4.54-4.74 (1H, m), 5.42-5.66 (2H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 316 (M+H)；Rt 2.48分【１００３】
[(E)-9-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-イル)-9-オキソ-ノナ-6-エニル]-カルバミン酸 2-トリメチルシラニル-エチル エステル
【化２９４】
2014027696.tif 000298
【１００４】
(S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-オキザゾリジン-2-チオン (2.3g, 8.28mmol)をジクロロメタン (17.5mL)に懸濁させた後、アイスバスにて0℃に冷却した。ジメチルアミノピリジン (97mg, 0.794mmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩 (2.00g, 10.4mmol)を加えた後、25分間攪拌した。この懸濁液に(E)-9-(2-トリメチルシラニル-エトキシカルボニルアミノ)-ノン-3-エン酸 (2.50g, 7.92mmol)をジクロロメタン(17.5mL)に溶解した溶液を加えた。0℃にて7.5時間攪拌後、10%リン酸二水素カリウム水溶液 (50mL)とジクロロメタン (40mL)を加え分液した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（40mL）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、そして溶媒の減圧留去を行った。残渣をBiotage (シリカゲル, n-ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、[(E)-9-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-イル)-9-オキソ-ノナ-6-エニル]-カルバミン酸 2-トリメチルシラニル-エチル エステルを3.01g(5.06mmol, 収率64%)得た。【１００５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.03 (9H, s), 0.78 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.85 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.97 (2H, br.t, J = 8.4 Hz), 1.17-1.55 (6H, m), 1.85-2.15 (3H, m), 3.14 (2H, dd, J = 12.6, 6.4 Hz), 3.79-4.06 (2H, m), 4.08-4.22 (2H, m), 4.50-4.75 (1H, m), 5.42-5.53 (2H, m), 5.60 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.23-7.50 (10H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 595 (M+H)；Rt 3.92分【１００６】
(E)-(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2-プロピル-10-(2-トリメチルシラニル-エトキシカルボニルアミノ)-デカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル
【化２９５】
2014027696.tif 000299
【１００７】
[(E)-9-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-イル)-9-オキソ-ノナ-6-エニル]-カルバミン酸 2-トリメチルシラニル-エチル エステル (400mg, 0.672mmol) と乾燥させたリチウムクロライド (114mg, 2.69mmol)をテトラヒドロフラン (3.2mL)に溶解させた後、ドライアイス-アセトンバスにて-78℃に冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジド(1M テトラヒドロフラン溶液, 1.51mL, 1.51mmol)を順次加えた後、1時間攪拌した。2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステル（130mg, 0.755mmol）をテトラヒドロフラン (2.4mL)に溶解した溶液を加えた後、-78℃にて、さらに6時間攪拌した。酢酸(0.160mL, 2.80mmol)にてクエンチした後、ドライアイスアセトンバスを外した。酢酸エチル (30mL)と水(10mL)を加えた後、分液した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（20mL）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣をBiotage (シリカゲル, n-ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、 (E)-(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2-プロピル-10-(2-トリメチルシラニル-エトキシカルボニルアミノ)-デカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを270mg (0.352mmol, 52% 収率)得た。【１００８】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.03 (9H, s), 0.64 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.73 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.79 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.75-1.50 (12H, m), 1.48 (9H, s), 1.89-2.10 (3H, m), 3.12 (2H, dd, J = 13.0, 6.7 Hz), 3.37 (1H, s), 4.00-4.22 (2H, m), 4.50-4.73 (1H, m), 5.57 (1H, dd, J = 15.3, 9.2 Hz), 5.71 (1H, d, J = 3.9 Hz), 5.91 (1H, dt, J = 15.3, 7.0 Hz), 6.17 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.18-7.55 (10H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 768 (M+H)；Rt 2.77分【１００９】
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-プロピル-10-(2-トリメチルシラニル-エトキシカルボニルアミノ)-デカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル
【化２９６】
2014027696.tif 000300
【１０１０】
(E)-(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2-プロピル-10-(2-トリメチルシラニル-エトキシカルボニルアミノ)-デカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル (582mg, 0.759mmol)と(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステル(376mg, 1.52mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させた後、ジクロルメタンを減圧留去した。得られた混合物を40℃にて41時間加温した。この反応混合物をBiotage (シリカゲル, n-ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-プロピル-10-(2-トリメチルシラニル-エトキシカルボニルアミノ)-デカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを443mg (0.0618mmol, 81%収率)得た。【１０１１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.04 (9H, s), 0.82 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.84-1.75 (12H, m), 1.44 (9H, s), 1.86 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.99 (2H, dd, J = 13.7, 6.9 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 14.1, 7.6 Hz), 3.05-3.24 (3H, m), 3.15 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.70 (3H, s), 3.90 (1H, s), 4.06-4.24 (2H, m), 4.61 (2H, q, J = 2.3 Hz), 4.72-4.86 (2H, m), 5.45 (1H, dd, J = 15.2, 9.2 Hz), 5.64 (1H, dt, J = 15.2, 6.6 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.00-7.15 (3H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 718 (M+H)；Rt 2.26分【１０１２】
(E)-(2S,3S)-10-アミノ-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-プロピル-デカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル
【化２９７】
2014027696.tif 000301
【１０１３】
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-プロピル-10-(2-トリメチルシラニル-エトキシカルボニルアミノ)-デカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル (298mg, 0.415mmol)をニトロメタン (1.5mL)に溶解させた後、室温にて塩化亜鉛 (235mg, 1.72mmol)を加えた。4時間攪拌後、分取HPLCにて精製し、 (E)-(2S,3S)-10-アミノ-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-プロピル-デカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを192mg (0.335mmol, 81% 収率)得た。【１０１４】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.04 (9H, s), 0.80 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.85-1.75 (12H, m), 1.43 (9H, s), 1.86 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.92-2.13 (2H, m), 2.88-3.04 (3H, m), 3.06-3.19 (2H, m), 3.49 (1H, s), 3.72 (3H, s), 4.60 (2H, q, J = 2.3 Hz), 4.70-4.81 (2H, m), 5.40-5.70 (2H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.6 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 573 (M+H)；Rt 1.30分【１０１５】
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-10-(オクタン-1-スルホニルアミノ)-2-プロピル-デカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル
【化２９８】
2014027696.tif 000302
【１０１６】
(E)-(2S,3S)-10-アミノ-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-プロピル-デカ-4-エン酸 tert-ブチルエステル (48.0mg、0.0838mmol)をジクロロメタン (1.0mL)に溶解した後、室温にて塩化オクタスルホニル (0.02mL, 0.102mmol)及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(0.023mL, 0.129mmol)を加えた。5時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をBiotage (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール）にて精製し、 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-10-(オクタン-1-スルホニルアミノ)-2-プロピル-デカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを48.4mg (0.0646mmol, 77% 収率)得た。【１０１７】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.81 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.88 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.90-1.84 (22H, m), 1.44 (9H, s), 1.86 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.93-2.12 (2H, m), 2.89-3.26 (7H, m), 3.72 (3H, s), 3.94 (1H, s), 4.61 (2H, q, J = 2.3 Hz), 4.66 (1H, t, J = 6.1 Hz), 4.73-4.86 (1H, m), 5.47 (1H, dd, J = 15.3, 9.2 Hz), 5.62 (1H, dt, J = 15.3, 6.4 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.01-7.20 (3H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 749 (M+H)；Rt 2.42分【１０１８】
No.5501025  (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-10-(オクタン-1-スルホニルアミノ)-2-プロピル-デカ-4-エン酸【１０１９】
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-10-(オクタン-1-スルホニルアミノ)-2-プロピル-デカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル (35.0mg, 0.0467mmol)をジクロロメタン (1.0mL)に溶解した後、室温にてトリフルオロ酢酸 (1.0mL, 13.6mmol)を加えた。75分間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を分取HPLCにて精製し、表題化合物を29.1mg (0.0420mmol, 90% 収率)得た。【１０２０】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.85 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.90 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.00-1.80 (22H, m), 1.82 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.95-2.08 (2H, m), 2.90 (1H, dd, J = 14.0, 9.2 Hz), 2.96-3.06 (4H, m), 3.12 (1H, dd, J = 14.0, 4.9 Hz), 3.23 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.71 (3H, s), 4.61 (2H, q, J = 2.3Hz), 4.64 (1H, dd, J = 9.2, 4.9 Hz), 5.44-5.63 (2H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.7 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 693 (M+H)；Rt 2.52分【１０２１】
No.5502780   (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-10-(オクタン-1-スルホニルアミノ)-2-プロピル-デカ-4-エン酸
【化２９９】
2014027696.tif 000303
【１０２２】
No.5501025 (9.8mg, 0.0141mmol)をアセトニトリル (0.197mL)に溶解した後、室温にて水 (0.0005mL, 0.0278mmol)、トリエチルアミン(0.0012mL, 0.0861mmol)、及び無水臭化リチウム (25mg, 0.288mmol)を加えた。50℃にて20時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、分取HPLCにて精製し、表題化合物を8.0mg (0.0118mmol, 84% 収率)得た。【１０２３】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.85 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.90 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.00-1.80 (22H, m), 1.82 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.92-2.13 (2H, m), 2.90 (1H, dd, J = 14.1, 9.2 Hz), 2.96-3.08 (4H, m), 3.16 (1H, dd, J = 14.1, 4.8 Hz), 3.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.61 (2H, q, J = 2.3Hz), 4.63 (1H, dd, J = 9.2, 4.8 Hz), 5.44-5.63 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.7 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 679 (M+H)；Rt 1.83分【１０２４】
No.5509955
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-16-フェニル-2-プロピル-ヘキサデカ-4-エン酸【１０２５】
上記化合物の合成スキームは以下のとおりである。
【化３００】
2014027696.tif 000304
【１０２６】
9-オキソ-13-フェニル-トリデカン酸 メチル エステル
【化３０１】
2014027696.tif 000305
【１０２７】
市販試薬のアゼライン酸 モノメチル エステル (2.73g, 13.5mmol)をトルエン(21mL)に溶解後、N,N-ジメチルホルムアミド (0.00085mL, 0.110mmol)と塩化オキサリル (1.5mL, 11.8mmol)を加えた。60℃にて2時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン (27mL)に溶解後、-40℃に冷却し、トリス(アセチルアセトナト)鉄(III)  (200mg, 0.566mmol)を加えた。次に、あらかじめ調整しておいた臭化 マグネシウム4-フェニルブチル [臭化 マグネシウム4-フェニルブチルは、以下のように調整した。臭化 4-フェニルブチル(2.96g, 13.9mmol)をテトラヒドロフラン (11mL)に溶解後、マグネシウム (337mg, 13.9mmol)を加えた。続いてドライヤーで時々温めながら30分間攪拌して溶解させた。]を10分間かけて滴下した。1.5時間後、酢酸エチル (100mL)と飽和塩化アンモニウム水溶液 (100mL)を加えた後、外温を室温とした。分液した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液 (100mL)で洗浄し、続いて溶媒を減圧留去した。残渣をBiotage (シリカゲル, n-ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、9-オキソ-13-フェニル-トリデカン酸 メチル エステルを1.81g (5.68mmol, 42% 収率)得た。【１０２８】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.75 (14H, m), 2.24-2.48 (6H, m), 2.56-2.70 (2H, m), 3.67 (3H, s), 7.13-7.34 (5H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 319 (M+H)；Rt 1.05分【１０２９】
8-[2-(4-フェニル-ブチル)-[1,3]ジオキソラン-2-イル]-オクタン酸 メチル エステル
【化３０２】
2014027696.tif 000306
【１０３０】
9-オキソ-13-フェニル-トリデカン酸 メチルエステル (1.8g, 5.65mmol)をトルエン (5.0mL)に溶解後、室温にて、エチレングリコール (0.935mL, 16.8mmol), オルトギ酸メチルエステル (1.85mL, 16.8mmol), p-トルエンスルホン酸・一水和物 (53.0mg, 0.279mmol)を順次加えた。40分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30mL)にてクエンチした後、酢酸エチル (100mL)を加え、分液した。有機層を水 (10mL)と飽和塩化ナトリウム水溶液 (30mL)の混合液にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒の減圧留去を行った。残渣をBiotage (シリカゲル, n-ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、8-[2-(4-フェニル-ブチル)-[1,3]ジオキソラン-2-イル]-オクタン酸 メチル エステルを1.88g (5.19mmol, 収率92%)得た。【１０３１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.75 (18H, m), 2.30 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.61 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.67 (3H, s), 3.92 (4H, s), 7.10-7.38 (5H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 363 (M+H)；Rt 1.13分【１０３２】
8-[2-(4-フェニル-ブチル)-[1,3]ジオキソラン-2-イル]-オクタン-1-オール
【化３０３】
2014027696.tif 000307
【１０３３】
テトラヒドロフラン(45mL)を-25℃に冷却した後、ナトリウム ビス (2-メトキシエトキシ)アルミニウム ヒドリド (3.6M トルエン溶液, 6.5mL, 23.4mmol)とモルホリン (2.7mL, 30.5mmol)を加えた後、8-[2-(4-フェニル-ブチル)-[1,3]ジオクソラン-2-イル]-オクタン酸 メチルエステル (1.87g, 5.87mmol)を無水トルエン(28mL)に溶解した溶液を加えた。2時間攪拌した後、メタノール (1.2mL, 66.6mmol), 20% クエン酸水溶液 (75mL), 水 (30mL)を順次加えた。室温にて酢酸エチル (100mL)を加えた後、分液した。有機層を水 (10mL)で洗浄し、続いて、減圧濃縮を行った。ここで得た残渣をトルエン (24mL)に溶解した後、室温にてトリエチルアミン (1.47mL, 10.5mmol)とDMF (2.2ml)に溶解したマロン酸（1.1g, 10.6mmol）を加え、75℃で18時間攪拌した後、室温にて20% リン酸二水素ナトリウム水溶液 (22ml)でクエンチし、酢酸エチル (50mL)を加えた後、分液した。有機層は水 (50mL)で洗浄し、続いて、減圧濃縮を行った。残渣を、Biotage (シリカゲル, n-ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、8-[2-(4-フェニル-ブチル)-[1,3]ジオキソラン-2-イル]-オクタン-1-オールを836mg (2.51mmol, 43% 収率)得た。【１０３４】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.90 (20H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.92 (4H, s), 7.12-7.38 (5H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 335 (M+H)；Rt 1.01分【１０３５】
8-[2-(4-フェニル-ブチル)-[1,3]ジオキソラン-2-イル]-オクタナール
【化３０４】
2014027696.tif 000308
【１０３６】
8-[2-(4-フェニル-ブチル)-[1,3]ジオキソラン-2-イル]-オクタン-1-オール (830mg, 2.48mmol)をトルエン(4.2mL)に溶解後、4-アセトアミド-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン1-オキシル (2.6mg, 0.0122mmol), 5% 炭酸水素ナトリウム水溶液 (4.2mL, 2.50mmol)を加えた後、0℃に冷却した。12% 次亜塩素酸ナトリウム水溶液 (1.55mL, 2.50mmol)を15分間かけて加えた後、室温にて3時間攪拌した。酢酸エチル (50mL)にて2回抽出した後、有機層を減圧濃縮した。残渣をBiotage (ジオール, n-ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を528mg (1.59mmol, 64%収率)得た。【１０３７】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.76 (18H, m), 2.42 (2H, td, J = 7.4, 1.8 Hz), 2.61 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.92 (4H, s), 7.12-7.36 (5H, m), 9.76 (1H, t, J = 1.8 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 333 (M+H)；Rt 1.09分【１０３８】
(E)-10-[2-(4-フェニル-ブチル)-[1,3]ジオキソラン-2-イル]-デカ-3-エン酸
【化３０５】
2014027696.tif 000309
【１０３９】
8-[2-(4-フェニル-ブチル)-[1,3] ジオクソラン-2-イル]-オクタナール (520mg, 1.56mmol)をトルエン (6.4mL)に溶解した後、室温にてマロン酸 (293mg, 2.82mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (0.587mL, 7.61mmol)に溶解した溶液とトリエチルアミン (0.392mL, 3.77mmol)を加え、外温75℃にて、15時間攪拌した。室温にて、マロン酸 (293mg, 2.82mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (0.587mL, 7.61mmol)に溶解した溶液とトリエチルアミン (0.392mL, 3.77mmol)を加えた後、再度、外温75℃にて、8時間攪拌した。
外温を室温にし、内温が室温まで戻ったのを確認した後、30% リン酸二水素ナトリウム水溶液 (20mL)と酢酸エチル (50mL)を加えた。分液して水層を除いた後、有機層を水（50mL）にて洗浄し、続いて溶媒の減圧留去を行った。残渣をBiotage (シリカゲル, n-ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、(E)-10-[2-(4-フェニル-ブチル)-[1,3]ジオキソラン-2-イル]-デカ-3-エン酸を482mg (1.29mmol, 82%収率)得た。【１０４０】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.68 (16H, m), 1.96-2.06 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.05 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.90 (4H, s), 5.43-5.63 (2H, m), 7.12-7.18 (3H, m), 7.21-7.30 (2H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 375 (M+H)；Rt 1.03分【１０４１】
(E)-(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-11-[2-(4-フェニル-ブチル)-[1,3]ジオキソラン-2-イル]-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル
【化３０６】
2014027696.tif 000310
【１０４２】
(S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-オキザゾリジン-2-チオン (412mg, 1.39mmol)をジクロロメタン(3.3mL)に懸濁させた後、氷浴にて0℃に冷却した。ジメチルアミノピリジン (16mg, 0.131mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩 (315mg, 1.64mmol)の順に加えた後、市販試薬の(E)-10-[2-(4-フェニル-ブチル)-[1,3]ジオキソラン-2-イル]-デカ-3-エン酸 (476mg, 1.27mmol)をジクロロメタン (3.4mL)に溶解した溶液を加えた。0℃にて2時間攪拌後、10% リン酸二水素ナトリウム水溶液 (50mL)と酢酸エチル (50mL)を加え分液した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（40mL）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、そして溶媒の減圧留去を行った。残渣をBiotage (シリカゲル, n-ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、(E)-1-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-イル)-10-[2-(4-フェニル-ブチル)-[1,3]ジオキソラン-2-イル]-デカ-3-エン-1-オンを445mg(0.681mmol, 54% 収率, ESI(LC/MS positive mode) m/z 654 (M+H)；Rt 3.07分)得た。
ここで得た化合物 (240mg, 0.367mmol)をテトラヒドロフラン (2.9mL)に溶解させた後、ドライアイス-アセトンバスにて-78℃に冷却した。乾燥させたリチウムクロライド (31.2mg, 0.736mmol)、リチウムヘキサメチルジシラジド(1M テトラヒドロフラン溶液, 0.442mL, 0.442mmol)を順次加えた後、15分間攪拌した。2-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチル エステル（76.0mg, 0. 441mmol）をテトラヒドロフラン (2.2mL)に溶解した溶液を加えた後、-78℃にて、さらに1.5時間攪拌した。酢酸 (0.042mL, 0.734mmol)にてクエンチした後、ドライアイス-アセトンバスを外した。水(10mL)を加えた後、酢酸エチル (20mL)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（20mL）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣をBiotage (シリカゲル, n-ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、 (E)-(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-11-[2-(4-フェニル-ブチル)-[1,3]ジオキソラン-2-イル]-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを146mg (0.177mmol, 48% 収率)得た。【１０４３】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.72 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.77 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.79-1.68 (20H, m), 1.47 (9H, s), 1.90-2.07 (3H, m), 2.53-2.63 (2H, m), 3.34 (1H, s), 3.89 (4H, s), 5.56 (1H, dd, J = 15.4, 9.3 Hz), 5.70 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.92 (1H, dd, J = 15.4, 6.6 Hz), 6.15 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.10-7.50 (15H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 826 (M+H)；Rt 3.58分【１０４４】
No.5509955
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-16-フェニル-2-プロピル-ヘキサデカ-4-エン酸【１０４５】
(E)-(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-11-[2-(4-フェニル-ブチル)-[1,3]ジオキソラン-2-イル]-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル (124mg, 0.150mmol)と(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステル (70.0mg, 0.283mmol)をジクロロメタン (3.0mL)に溶解した。ジクロルメタンを減圧留去した後、外温50℃にて24時間攪拌した。反応混合物をそのままBiotage (シリカゲル, n-ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-11-[2-(4-フェニル-ブチル)-[1,3]ジオキソラン-2-イル]-2-プロピル-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを72.0mg (0.0928mmol, 62% 収率, 純度78%, ESI(LC/MS positive mode) m/z 776 (M+H)；Rt 2.47分)得た。
ここで得た化合物 (70.0mg, 0.0902mmol) をジクロロメタン (1.0mL)に溶解した後、室温にてトリフルオロ酢酸 (1.0mL, 13.6mmol)を加えた。1時間攪拌した後、トリフルオロ酢酸を減圧留去した。得られた残渣を分取HPLCにて精製し、表題化合物を47.2mg (0.0698mmol, 77%収率)得た。【１０４６】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.84 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.00-1.72 (16H, m), 1.79 (3H, t, J = 2.2 Hz), 1.89-2.02 (2H, m), 2.40 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.45 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.54-2.67 (2H, m), 2.88 (1H, dd, J = 14.1, 9.2 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 14.1, 4.9 Hz), 3.21 (1H, d, J = 7.9Hz), 3.68 (3H, s), 4.58 (2H, q, J = 2.2Hz), 4.62 (1H, dd, J = 9.2, 4.9 Hz), 5.42-5.60 (2H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.10-7.17 (3H, m) , 7.19-7.26 (2H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 676 (M+H)；Rt 2.08分【１０４７】
No.6804452  (S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-N-メチル-プロピオンアミドの合成
【化３０７】
2014027696.tif 000311
【１０４８】
(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-N-メチル-プロピオンアミド 塩酸塩 (2.00g, 7.07mmol)をメタノール (100mL)に溶解後、室温にてPd/C (230mg)を加えた。水素雰囲気下で17時間攪拌後、不溶物をろ過し、メタノール (3.0mL)で洗浄した。ろ液の減圧濃縮を行った後、酢酸エチル (150mL)に溶解させた。炭酸水素ナトリウム(100mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50mL)の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒の減圧留去を行い、表題化合物を1.77g (7.07mmol, quant.)得た。【１０４９】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.30-1.60 (4H, m), 1.69-1.87 (2H, m), 2.63 (1H, dd, J = 13.8, 9.4 Hz), 2.82 (3H, d, J = 5.1 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 13.8, 4.1 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 9.4, 4.1 Hz), 3.94 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.13-7.35 (1H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 251 (M+H)；Rt 0.44分【１０５０】
No.6804455   (S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオンアミドの合成
【化３０８】
2014027696.tif 000312
【１０５１】
No.6804452と同様の合成法にて、 (S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-N-メチル-プロピオンアミド 塩酸塩の代わりに、(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオンアミド塩酸塩を用いることにより、No.6804455を得た。【１０５２】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.30-1.64 (4H, m), 1.68-1.90 (2H, m), 2.68 (1H, dd, J = 13.7, 9.4 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 13.7, 4.1 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 9.4, 4.1 Hz), 3.94 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.40-5.75 (1H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), , 7.00-7.20 (1H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.7 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 237 (M+H)；Rt 0.38分【１０５３】
2-(2-フルオロ-エチル)-[1,3]ジチアン-2-カルボン酸 tert-ブチル エステルの合成
【化３０９】
2014027696.tif 000313
【１０５４】
市販試薬の[1,3]ジチアン-2-カルボン酸 tert-ブチル エステル (2.0g, 9.69mmol)のTHF (20 mL)溶液を-78 ℃に冷却した後、n-ブチル リチウム(1.67M n-ヘキサン溶液, 8.62mL, 13.6mmol)を10分間かけて加えた。80分間攪拌した後、トルエン-4-スルホン酸 2-フルオロ-エチル エステル (2.95g, 13.5mmol, 既知物質, ref. Tetrahedron   (2005),  61(35),  8410-8418)を加えた。-78℃で30分間攪拌した後、冷却バスをはずし、室温に徐々に戻しながら室温で20時間攪拌した。原料消失をLCMSで確認後、水 (100mL)でクエンチし、続いてジクロロメタン (100mL)で抽出した。水層をさらにジクロロメタン(50mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン層を飽和塩化アンモニウム水溶液 (100mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液 (100mL)の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、有機層の減圧濃縮を行った。得られた残渣をBiotage (シリカゲル, n-ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、2-(2-フルオロ-エチル)-[1,3]ジチアン-2-カルボン酸 tert-ブチル エステル (2.79g, quant.)を得た。【１０５５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (9H, s), 1.77-1.97 (1H, m), 2.07-2.21 (1H, m), 2.42 (2H, dt, J = 20.6, 6.6 Hz), 2.60-2.73 (2H, m), 3.23-3.40 (2H, m), 4.68 (2H, dt, J = 47.0, 6.6 Hz),
ESI(LC/MS positive mode) m/z 267 (M+H)；Rt 0.91分【１０５６】
4-フルオロ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステル
【化３１０】
2014027696.tif 000314
【１０５７】
N-ブロモスクシンイミド (4.20g, 23.6mmol)にアセトン(13.5mL)と水 (0.5mL)を加え、懸濁液とした。アイスバスにて0℃に冷却した後、2-(2-フルオロ-エチル)-[1,3]ジチアン-2-カルボン酸 tert-ブチル エステル (786mg, 2.95mmol)をアセトン (3.0mL)に溶かした溶液を加えた。75分間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (25mL)でクエンチした。ジクロロメタン(100mL)で抽出した後、ジクロロメタン層を5% チオ硫酸ナトリウム水溶液 (65mL) 、飽和塩化ナトリウム水溶液 (30mL)の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、有機層の減圧濃縮を行った。得られた残渣をn-ヘキサン(50mL)に溶解した後、水 (50mL)を加え分液した。ヘキサン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行い、4-フルオロ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステル (361mg, 54% 収率)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56 (9H, s), 3.20 (2H, dt, J = 24.0, 5.8 Hz), 4.77 (2H, dt, J = 46.5, 5.8 Hz).【１０５８】
2-オキソ-ヘキサン酸 tert-ブチル エステル
【化３１１】
2014027696.tif 000315
【１０５９】
2-ブロモメチルメチルエーテルを1,1-ジフルオロ-2-ヨードエタンに変更し、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルと同様に合成し、マイナー成分として表題化合物を得た。【１０６０】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.20-1.47 (4H, m), 1.55 (9H, s), 2.77 (2H, t, J = 7.2 Hz).【１０６１】
No.5513181などの合成スキーム
【化３１２】
2014027696.tif 000316
【１０６２】
No.5513181、No.5514410、No.5514411の合成【１０６３】
No.6803923 (E)-(2S,3S)-12,12-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-エチル)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの合成【１０６４】
工程B-6の方法にて、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルの代わりに4-フルオロ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを用い、No.6803923を得た。【１０６５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.80 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.87 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.97-2.13 (27H, m), 1.47 (9H, s), 3.52 (1H, s), 4.00-4.19 (1H, m), 4.37 (1H, ddd, J = 46.3, 9.2, 3.8 Hz), 5.57 (1H, dd, J = 15.5, 9.3 Hz), 5.67 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.92 (1H, dt, J = 15.5, 6.6 Hz), 6.14 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.24-7.55 (10H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 774 (M+H)；Rt 3.78分【１０６６】
No.5513181
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-エチル)-2-ヒドロキシ-ノナデカ-4-エン酸
【化３１３】
2014027696.tif 000317
【１０６７】
工程B-7の方法にて、No.5552816 (E)-(2S,3S)-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル)-オクタデカ-3-エン-1-オン)の代わりに No.6803923 ((E)-(2S,3S)-12,12-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-エチル)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル)を用い、 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-エチル)-2-ヒドロキシ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを得た(ESI(LC/MS positive mode) m/z 724 (M+H)；Rt 2.52分)。
次に、工程B-8の方法にてNo.6804236 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの代わりに (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-エチル)-2-ヒドロキシ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用いる事により、表題化合物を得た。【１０６８】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.15-1.52 (18H, m), 1.57-1.91 (5H, m), 1.81 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.92-2.07 (2H, m), 2.10-2.35 (1H, m), 2.90 (1H, dd, J = 14.0, 9.4 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 14.0, 5.2 Hz), 3.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 3.71 (3H, s), 4.30-4.63 (4H, m), 4.67 (1H, dd, J = 9.4, 5.2 Hz), 5.43-5.65 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.7 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 668 (M+H)；Rt 2.25分【１０６９】
No.5514410
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-エチル)-2-ヒドロキシ-ノナデカ-4-エン酸
【化３１４】
2014027696.tif 000318
【１０７０】
工程B-7の方法にて、No.5552816 (E)-(2S,3S)-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル)-オクタデカ-3-エン-1-オンの代わりに No.6803923 (E)-(2S,3S)-12,12-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-エチル)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用い、(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルの代わりに (S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを用いることにより、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-エチル)-2-ヒドロキシ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを得た(ESI(LC/MS positive mode) m/z 728 (M+H)；Rt 2.87分)。
工程B-8の方法にてNo.6804236 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの代わりに(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-エチル)-2-ヒドロキシ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用い、表題化合物 No.5514410 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-エチル)-2-ヒドロキシ-ノナデカ-4-エン酸を得た。【１０７１】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.18-1.91 (27H, m), 1.92-2.05 (2H, m), 2.14-2.34 (1H, m), 2.88 (1H, dd, J = 14.0, 9.2 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 14.0, 5.1 Hz), 3.24 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.71 (3H, s), 4.25-4.72 (3H, m), 5.41-5.66 (2H, m), 6.79 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.7 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 672 (M+H)；Rt 2.47分【１０７２】
No.5514411
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-エチル)-2-ヒドロキシ-ノナデカ-4-エン酸
【化３１５】
2014027696.tif 000319
【１０７３】
工程B-7の方法にて、No.5552816 (E)-(2S,3S)-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル)-オクタデカ-3-エン-1-オンの代わりに No.6803923 (E)-(2S,3S)-12,12-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-エチル)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用い、(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルの代わりに (S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-N-メチル-プロピオンアミドを用いることにより、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-エチル)-2-ヒドロキシ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを得た(ESI(LC/MS positive mode) m/z 727 (M+H)；Rt 2.67分)。
工程B-8の方法にてNo.6804236 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの代わりに(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-エチル)-2-ヒドロキシ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用いる事により、表題化合物を得た。【１０７４】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.19-1.90 (27H, m), 1.92-2.05 (2H, m), 2.10-2.31 (1H, m), 2.67-2.73 (3H, m), 2.79 (1H, dd, J = 14.1, 9.3 Hz), 3.04 (1H, dd, J = 14.0, 5.6 Hz), 3.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.18-4.67 (3H, m), 5.45-5.64 (2H, m), 6.79 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.7 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 671 (M+H)；Rt 2.33分【１０７５】
No.5514412、No.5514420の合成【１０７６】
No.6803930 (E)-(2S,3S)-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの合成【１０７７】
工程B-6の方法にて、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルの代わりに4,4-ジフルオロ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを用い、No.6803930を得た。【１０７８】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.78 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.18-2.15 (27H, m), 1.49 (9H, s), 3.52 (1H, s), 5.45-6.06 (3H, m), 5.68 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.13 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.23-7.56 (10H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 792 (M+H)；Rt 3.83分【１０７９】
No.5514412
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-ノナデカ-4-エン酸
【化３１６】
2014027696.tif 000320
【１０８０】
工程B-7の方法にて、No.5552816 (E)-(2S,3S)-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル)-オクタデカ-3-エン-1-オンの代わりに No.6803930 (E)-(2S,3S)-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用い、(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルの代わりに  (S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを用いる事により、 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを得た(ESI(LC/MS positive mode) m/z 746 (M+H)；Rt 2.85分)。
工程B-8の方法にてNo.6804236 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの代わりに(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用いる事により、表題化合物を得た。【１０８１】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.20-1.90 (26H, m), 1.91-2.43 (4H, m), 2.88 (1H, dd, J = 14.0, 9.5 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 14.0, 4.9 Hz), 3.24 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.71 (3H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.64 (1H, dd, J = 9.5, 4.9 Hz), 5.38-5.65 (2H, m), 5.92 (1H, tdd, J = 56.4, 7.3, 2.5 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.08 (2H, d, J = 8.7 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 690 (M+H)；Rt 2.45分【１０８２】
No.5514420
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-ノナデカ-4-エン酸
【化３１７】
2014027696.tif 000321
【１０８３】
工程B-7の方法にて、No.5552816 (E)-(2S,3S)-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル)-オクタデカ-3-エン-1-オンの代わりに No.6803930 (E)-(2S,3S)-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用い、(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルの代わりに (S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-N-メチル-プロピオンアミドを用いる事により、 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを得た(ESI(LC/MS positive mode) m/z 745 (M+H)；Rt 2.70分)。
工程B-8の方法にてNo.6804236 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの代わりに(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用いる事により、表題化合物を得た。【１０８４】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.15-1.90 (26H, m), 1.90-2.42 (4H, m), 2.71 (3H, s), 2.79 (1H, dd, J = 14.0, 9.4 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 14.0, 5.4 Hz), 3.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 9.4, 5.4 Hz), 5.40-5.68 (2H, m), 5.92 (1H, tdd, J = 56.6, 7.1, 2.5 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.10 (2H, d, J = 8.7 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 689 (M+H)；Rt 2.35分【１０８５】
No.5522350、No.5522365、No.5522381の合成【１０８６】
No.6804093   (E)-(2S,3S)-2-(2-フルオロ-エチル)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの合成【１０８７】
工程A-1の方法にて、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルの代わりに4-フルオロ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを用い、No.6804093を得た。【１０８８】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.75 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.80 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.87 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.92-1.75 (22H, m), 1.47 (9H, s), 1.80-2.17 (5H, m), 3.52 (1H, s), 3.91 (4H, s), 3.93-4.24 (1H, m), 4.38 (1H, dtd, J = 47.8, 9.5, 3.9 Hz), 5.57 (1H, dd, J = 15.3, 9.4 Hz), 5.67 (1H, d, J = 3.9 Hz), 5.93 (1H, dt, J = 15.3, 6.7 Hz), 6.16 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.23-7.60 (10H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 796 (M+H)；Rt 4.13分【１０８９】
No.5522350
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-(2-フルオロ-エチル)-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸
【化３１８】
2014027696.tif 000322
【１０９０】
工程A-2の方法にてNo.6801291 (E)-(2S,3S)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの代わりにNo.6804093 (E)-(2S,3S)-2-(2-フルオロ-エチル)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用い、(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルの代わりに  (S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを用いる事により、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-(2-フルオロ-エチル)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを得た(ESI(LC/MS positive mode) m/z 750 (M+H)；Rt 2.90分)。
工程A-3の方法にてNo.5534988 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの代わりに(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-(2-フルオロ-エチル)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用いる事により、表題化合物を得た。【１０９１】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.18-1.85 (23H, m), 1.89-2.10 (2H, m), 2.12-2.33 (1H, m), 2.43 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 14.0, 9.4 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 14.0, 5.1 Hz), 3.23 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.71 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.25-4.62 (1H, m), 4.65 (1H, dd, J = 9.4, 5.1 Hz), 5.42-5.65 (2H, m), 6.79 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.7 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 650 (M+H)；Rt 2.30分【１０９２】
No.5522365
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-2-(2-フルオロ-エチル)-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸
【化３１９】
2014027696.tif 000323
【１０９３】
工程A-2の方法にてNo.6801291 (E)-(2S,3S)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの代わりにNo.6804093 (E)-(2S,3S)-2-(2-フルオロ-エチル)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用い、(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルの代わりに  (S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-N-メチル-プロピオンアミドを用いる事により、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-2-(2-フルオロ-エチル)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを得た(ESI(LC/MS positive mode) m/z 749 (M+H)；Rt 2.67分)。
工程A-3の方法にてNo.5534988 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの代わりに(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-2-(2-フルオロ-エチル)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用いる事により、表題化合物を得た。【１０９４】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.16-1.81 (23H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.10-2.35 (1H, m), 2.43 (4H, t, J = 7.4 Hz), 2.70 (3H, s), 2.79 (1H, dd, J = 14.0, 9.4 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 14.0, 5.4 Hz), 3.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.24-4.65 (3H, m), 5.45-5.63 (2H, m), 6.79 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.6 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 649 (M+H)；Rt 2.15分【１０９５】
No.5522381
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルバモイル-エチルカルバモイル]-2-(2-フルオロ-エチル)-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸
【化３２０】
2014027696.tif 000324
【１０９６】
工程A-2の方法にてNo.6801291 (E)-(2S,3S)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの代わりにNo.6804093 (E)-(2S,3S)-2-(2-フルオロ-エチル)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用い、(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルの代わりに  (S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオンアミドを用いる事により、 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルバモイル-エチルカルバモイル]-2-(2-フルオロ-エチル)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを得た(ESI(LC/MS positive mode) m/z 735 (M+H)；Rt 2.62分)。
工程A-3の方法にてNo.5534988 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの代わりに(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルバモイル-エチルカルバモイル]-2-(2-フルオロ-エチル)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用いる事により、表題化合物を得た。【１０９７】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.18-1.80 (23H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.09-2.29 (1H, m), 2.43 (4H, t, J = 7.4 Hz), 2.80(1H, dd, J = 14.0, 9.7 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 14.0, 5.1 Hz), 3.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.20-4.67 (3H, m), 5.43-5.63 (2H, m), 6.79 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 635 (M+H)；Rt 2.10分【１０９８】
No.5522388、No.5522390、No.5522391の合成【１０９９】
No.6804095  (E)-(2S,3S)-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの合成【１１００】
工程A-1の方法にて、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルの代わりに4,4-ジフルオロ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを用い、No.6804095を得た。【１１０１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.78 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.87 (3H, t, J = 6.5 Hz), 0.93-1.68 (24H, m), 1.49 (9H, s), 1.90-2.12 (3H, m), 3.53 (1H, s), 3.91 (4H, s), 5.43-6.07 (3H, m), 5.67 (1H, d, J = 4.1 Hz), 6.14 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.20-7.55 (10H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 814 (M+H)；Rt 4.12分【１１０２】
No.5522388
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸
【化３２１】
2014027696.tif 000325
【１１０３】
工程A-2の方法にてNo.6801291 (E)-(2S,3S)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの代わりにNo.6804095 (E)-(2S,3S)-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用い、(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルの代わりに  (S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオンアミドを用いる事により、 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルバモイル-エチルカルバモイル]-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを得た(ESI(LC/MS positive mode) m/z 753 (M+H)；Rt 2.62分)。
工程A-3の方法にてNo.5534988 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの代わりに(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルバモイル-エチルカルバモイル]-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用いる事により、表題化合物を得た。【１１０４】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.16-1.80 (23H, m), 1.85-2.40 (3H, m), 2.43 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.80(1H, dd, J = 14.2, 9.9 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 14.2, 5.1 Hz), 3.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 9.9, 5.1 Hz), 5.42-5.64 (2H, m), 5.90 (1H, tdd, J = 56.6, 7.1, 2.5 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 653 (M+H)；Rt 2.13分【１１０５】
No.5522390
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸
【化３２２】
2014027696.tif 000326
【１１０６】
工程A-2の方法にてNo.6801291 (E)-(2S,3S)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの代わりにNo.6804095 (E)-(2S,3S)-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用い、(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルの代わりに  (S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを用いる事により、 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを得た(ESI(LC/MS positive mode) m/z 768 (M+H)；Rt 2.90分)。
工程A-3の方法にてNo.5534988 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの代わりに(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用いる事により、表題化合物を得た。【１１０７】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.15-1.84 (23H, m), 1.87-2.40 (3H, m), 2.43 (4H, t, J = 6.4 Hz), 2.88(1H, dd, J = 14.0, 9.4 Hz), 3.06-3.20 (1H, m), 3.26 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.71 (3H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.55-4.73 (1H, m), 5.35-5.67 (2H, m), 5.92 (1H, tdd, J = 54.4, 7.2, 2.3 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.7 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 668 (M+H)；Rt 2.32分【１１０８】
No.5522391
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸
【化３２３】
2014027696.tif 000327
【１１０９】
工程A-2の方法にてNo.6801291  (E)-(2S,3S)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの代わりにNo.6804095 (E)-(2S,3S)-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用い、(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルの代わりに  (S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-N-メチル-プロピオンアミドを用いる事により、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを得た(ESI(LC/MS positive mode) m/z 767 (M+H)；Rt 2.70分)。
工程A-3の方法にてNo.5534988  (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの代わりに(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用いる事により、表題化合物を得た。【１１１０】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.15-1.83 (23H, m), 1.85-2.40 (3H, m), 2.43 (4H, t, J = 7.4 Hz), 2.70 (3H, s), 2.78(1H, dd, J = 14.0, 9.2 Hz), 3.04(1H, dd, J = 14.0, 5.4 Hz), 3.20 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 9.2, 5.4 Hz), 5.40-5.67 (2H, m), 5.91 (1H, tdd, J = 56.5, 7.1, 2.3 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.7 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 667 (M+H)；Rt 2.18分【１１１１】
No.5513188、No.5514421、No.5522392の合成【１１１２】
No.6803966 (E)-(2S,3S)-2-(2-フルオロ-エチル)-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの合成【１１１３】
工程C-5の方法にて、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルの代わりに4-フルオロ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを用い、No.6803966を得た。【１１１４】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.73 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.78 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.86 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.95-1.67 (18H, m), 1.46 (9H, s), 1.80-2.10 (5H, m), 2.46 (4H, td, J = 7..5, 2.2 Hz), 3.50 (1H, s), 3.98-4.17 (1H, m), 4.36 (1H, dtd, J = 47.6, 9.2, 3.6 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 15.4, 9.2 Hz), 5.65 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.91 (1H, dt, J = 15.4, 7.1 Hz), 6.14 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.20-7.53 (10H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 756 (M+H)；Rt 4.32分【１１１５】
No.5513188
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-(2-フルオロ-エチル)-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸
【化３２４】
2014027696.tif 000328
【１１１６】
工程C-6の方法にてNo.6804239 (E)-(2S,3S)-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの代わりにNo.6803966 (E)-(2S,3S)-2-(2-フルオロ-エチル)-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用いる事により、 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-(2-フルオロ-エチル)-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを得た(ESI(LC/MS positive mode) m/z 706 (M+H)；Rt 2.58分)。
工程C-7の方法にてNo.6804240 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの代わりに(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-(2-フルオロ-エチル)-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用いる事により、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-(2-フルオロ-エチル)-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを得た(ESI(LC/MS positive mode) m/z 738 (M+H)；Rt 0.81分)。
工程C-8の方法にてNo.6804464 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの代わりに(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-(2-フルオロ-エチル)-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用いる事により、表題化合物を得た。【１１１７】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.91 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.19-1.85 (19H, m), 1.82 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.92-2.10 (2H, m), 2.12-2.34 (1H, m), 2.89 (1H, dd, J = 14.0, 9.4 Hz), 2.98-3.10 (4H, m), 3.15 (1H, dd, J = 14.0, 4.9 Hz), 3.24 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.72 (3H, s), 4.26-4.65 (4H, m), 4.67 (1H, dd, J = 9.4, 4.9 Hz), 5.43-5.65 (2H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 682 (M+H)；Rt 1.85分【１１１８】
No.5514421
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-(2-フルオロ-エチル)-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸
【化３２５】
2014027696.tif 000329
【１１１９】
工程C-6の方法にてNo.6804239 (E)-(2S,3S)-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの代わりにNo.6803966 (E)-(2S,3S)-2-(2-フルオロ-エチル)-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用い、(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルの代わりに  (S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを用いる事により、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-(2-フルオロ-エチル)-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを得た(ESI(LC/MS positive mode) m/z 710 (M+H)；Rt 3.02分)。
工程C-7の方法にてNo.6804240 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの代わりに(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-(2-フルオロ-エチル)-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用いる事により、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-(2-フルオロ-エチル)-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを得た(ESI(LC/MS positive mode) m/z 742 (M+H)；Rt 2.32分)。
工程C-8の方法にてNo.6804464 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの代わりに(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-(2-フルオロ-エチル)-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用いる事により、表題化合物を得た。【１１２０】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.91 (3H, t, J = 6.7 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.20-1.88 (23H, m), 1.91-2.12 (2H, m), 2.13-2.38 (1H, m), 2.88 (1H, dd, J = 14.2, 9.4 Hz), 2.98-3.10 (4H, m), 3.13 (1H, dd, J = 14.2, 5.1 Hz), 3.24 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.71 (3H, s), 4.25-4.71 (3H, m), 5.43-5.64 (2H, m), 6.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 686 (M+H)；Rt 2.07分【１１２１】
No.5522392
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルバモイル-エチルカルバモイル]-2-(2-フルオロ-エチル)-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸
【化３２６】
2014027696.tif 000330
【１１２２】
工程C-6の方法にてNo.6804239 (E)-(2S,3S)-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの代わりにNo.6803966 (E)-(2S,3S)-2-(2-フルオロ-エチル)-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用いる事により、 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルバモイル-エチルカルバモイル]-2-(2-フルオロ-エチル)-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを得た(ESI(LC/MS positive mode) m/z 695 (M+H)；Rt 2.70分)。
工程C-7の方法にてNo.6804240 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの代わりに(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルバモイル-エチルカルバモイル]-2-(2-フルオロ-エチル)-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用いる事により、 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルバモイル-エチルカルバモイル]-2-(2-フルオロ-エチル)-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを得た (ESI(LC/MS positive mode) m/z 727 (M+H)；Rt 2.12分)。
工程C-8の方法にてNo.6804464 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの代わりに(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルバモイル-エチルカルバモイル]-2-(2-フルオロ-エチル)-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用いる事により、表題化合物を得た。【１１２３】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.91 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.20-1.87 (23H, m), 1.90-2.07 (2H, m), 2.08-2.30 (1H, m), 2.80 (1H, dd, J = 14.0, 9.9 Hz), 2.96-3.16 (5H, m), 3.20 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.20-4.66 (2H, m), 5.45-5.64 (2H, m), 6.80 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.7 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 671 (M+H)；Rt 1.80分【１１２４】
No.5520155、No.5522398の合成【１１２５】
No.6803864 (E)-(2S,3S)-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの合成【１１２６】
工程C-5の方法にて、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルの代わりに4,4-ジフルオロ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルを用い、No.6803864を得た。【１１２７】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.79 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.20-1.73 (20H, m), 1.49 (9H, s), 1.90-2.18 (3H, m), 2.48 (4H, td, J = 7.1, 1.8 Hz), 3.53 (1H, s), 5.52-6.07 (3H, m), 5.67 (1H, d, J = 4.1 Hz), 6.13 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.23-7.60 (10H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 774 (M+H)；Rt 4.27分【１１２８】
No.5521055
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸
【化３２７】
2014027696.tif 000331
【１１２９】
工程C-6の方法にてNo.6804239 (E)-(2S,3S)-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの代わりにNo.6803864 (E)-(2S,3S)-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用い、(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルの代わりに  (S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを用いる事により、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを得た(ESI(LC/MS positive mode) m/z 728 (M+H)；Rt 3.02分)。
工程C-7の方法にてNo.6804240 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの代わりに(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用いる事により、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを得た(ESI(LC/MS positive mode) m/z 760 (M+H)；Rt 2.32分)。
工程C-8の方法にてNo.6804464 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの代わりに(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用いる事により、表題化合物を得た。【１１３０】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.20-1.88 (23H, m), 1.90-2.42 (3H, m), 2.88 (1H, dd, J = 14.0, 9.6 Hz), 2.96-3.21 (5H, m), 3.24 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.72 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.59-4.72 (1H, m), 5.38-5.67 (2H, m), 5.92 (1H, tdd, J = 56.7, 7.5, 2.5 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 704 (M+H)；Rt 2.07分【１１３１】
No.5522398
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルバモイル-エチルカルバモイル]-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸
【化３２８】
2014027696.tif 000332
【１１３２】
工程C-6の方法にてNo.6804239 (E)-(2S,3S)-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの代わりにNo.6803864 (E)-(2S,3S)-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用いる事により、 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルバモイル-エチルカルバモイル]-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを得た(ESI(LC/MS positive mode) m/z 713 (M+H)；Rt 2.72分)。
工程C-7の方法にてNo.6804240  (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの代わりに(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルバモイル-エチルカルバモイル]-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用いる事により、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルバモイル-エチルカルバモイル]-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを得た (ESI(LC/MS positive mode) m/z 745 (M+H)；Rt 2.13分)。
工程C-8の方法にてNo.6804464 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの代わりに(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルバモイル-エチルカルバモイル]-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用いる事により、表題化合物を得た。【１１３３】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.91 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.17-1.87 (23H, m), 1.85-2.11 (2H, m), 2.11-2.40 (1H, m), 2.80 (1H, dd, J = 14.2, 9.9 Hz), 2.95-3.17 (5H, m), 3.20 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.51-4.67 (1H, m), 5.35-5.64 (2H, m) , 5.89 (1H, tdd, J = 56.5, 7.1, 2.3 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.7 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 689 (M+H)；Rt 1.83分【１１３４】
No.5523885
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルバモイル-エチルカルバモイル]-2-ブチル-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸
【化３２９】
2014027696.tif 000333
【１１３５】
工程C-5の方法にて、4-メトキシ-2-オキソ-酪酸 tert-ブチル エステルの代わりに2-オキソ-ヘキサン酸 tert-ブチル エステルを用い、(E)-(2S,3S)-2-ブチル-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを得た(ESI(LC/MS positive mode) m/z 766 (M+H)；Rt 6.30分)。
工程C-6の方法にてNo.6804239 (E)-(2S,3S)-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル)の代わりに(E)-(2S,3S)-2-ブチル-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用いる事により、 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルバモイル-エチルカルバモイル]-2-ブチル-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを得た(ESI(LC/MS positive mode) m/z 705 (M+H)；Rt 3.16分)。
工程C-7の方法にてNo.6804240 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの代わりに(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルバモイル-エチルカルバモイル]-2-ブチル-11-ヘプチルスルファニル-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用いる事により、(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルバモイル-エチルカルバモイル]-2-ブチル-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル (ESI(LC/MS positive mode) m/z 737 (M+H)；Rt 2.28分)。
工程C-8の方法にてNo.6804464 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル)の代わりに(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルバモイル-エチルカルバモイル]-2-ブチル-11-(ヘプタン-1-スルホニル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用いる事により、表題化合物を得た。【１１３６】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.86 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.91 (3H, t, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.11-1.87 (28H, m), 1.90-2.12 (2H, m), 2.81 (1H, dd, J = 14.1, 9.6 Hz), 2.96-3.14 (5H, m), 3.14-3.22 (2H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 9.6, 5.0 Hz), 5.45-5.62 (2H, m) , 6.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 681 (M+H)；Rt 1.93分【１１３７】
163. No.5532885
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-2-(2-フルオロ-エチル)-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸
【化３３０】
2014027696.tif 000334
【１１３８】
工程A-2の方法にてNo.6801291 (E)-(2S,3S)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの代わりにNo.6804093 (E)-(2S,3S)-2-(2-フルオロ-エチル)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル)を用い、(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルの代わりに (S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 tert-ブチル エステルを用いる事により、 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-2-(4-ブトキシ-フェニル)-エチルカルバモイル]-2-(2-フルオロ-エチル)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを得た(ESI(LC/MS positive mode) m/z 793 (M+H)；Rt 1.68分)。
工程A-3の方法にてNo.5534988 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル)の代わりに(E)-(2S,3S)-3-[(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-2-(4-ブトキシ-フェニル)-エチルカルバモイル]-2-(2-フルオロ-エチル)-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用いる事により、表題化合物を得た。【１１３９】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.20-1.88 (23H, m), 1.90-2.42 (3H, m), 2.88 (1H, dd, J = 14.0, 9.6 Hz), 2.96-3.21 (5H, m), 3.24 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.72 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.59-4.72 (1H, m), 5.38-5.67 (2H, m), 6.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 636 (M+H)；Rt 2.17分【１１４０】
No.5538573
(E)-(2S,3S)-12,12-ジフルオロ-3-[(S)-2-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸
【化３３１】
2014027696.tif 000335
【１１４１】
工程B-7の方法にて(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルの代わりに  (S)-2-アミノ-3-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸 メチル エステルを用いる事により、 (E)-(2S,3S)-12,12-ジフルオロ-3-[(S)-2-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを得た。【１１４２】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.19-1.89 (22H, m), 1.42 (9H, s), 1.89-2.09 (3H, m), 3.07 (1H, dd, J = 14.0, 8.0 Hz), 3.15 (3H, s), 3.16 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.19-3.40 (3H, m), 3.74 (3H, s), 4.17 (1H, s), 4.90 (1H, td, J = 8.0, 5.3 Hz), 5.46 (1H, dd, J = 15.1, 9.2 Hz), 5.68 (1H, dt, J = 15.1, 6.6 Hz), 7.08-7.56 (8H, m) 【１１４３】
工程B-8の方法にて、No.6804236 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルの代わりに(E)-(2S,3S)-12,12-ジフルオロ-3-[(S)-2-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用いる事により、表題化合物を得た。【１１４４】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.12-1.51 (18H, m), 1.60-2.16 (7H, m), 3.02 (1H, dd, J = 14.0, 9.4 Hz), 3.20 (3H, s), 3.23-3.50 (4H, m), 3.74 (3H, s), 4.76 (1H, dd, J = 9.4, 4.9 Hz), 5.42-5.66 (2H, m), 7.11-7.56 (8H, m) 
ESI(LC/MS positive mode) m/z 706 (M+H)；Rt 2.43分【１１４５】
No.5538574
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-1-カルボキシ-2-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸
【化３３２】
2014027696.tif 000336
【１１４６】
No.5538573 (E)-(2S,3S)-12,12-ジフルオロ-3-[(S)-2-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸(8.2mg, 0.0116mmol)をアセトニトリル (0.328mL)に溶解した後、室温にて水 (0.0011mL, 0.0611mmol)、トリエチルアミン(0.0097mL, 0.0696mmol)、及び無水臭化リチウム (20.1mg, 0.231mmol)を加え、50℃にて3.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、分取HPLCにて精製し、表題化合物を6.7mg (0.00969mmol, 83%収率)得た。【１１４７】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.00-1.50 (18H, m), 1.55-2.18 (8H, m), 3.02 (1H, dd, J = 13.7, 9.2 Hz), 3.15-3.50 (4H, m), 3.20 (3H, s), 4.74 (1H, dd, J = 9.2, 4.6 Hz), 5.42-5.67 (2H, m), 7.11-7.56 (8H, m) 
ESI(LC/MS positive mode) m/z 679 (M+H)；Rt 1.83分【１１４８】
No.5513213の中間体であるNo.6804236の合成法の別法
別法: 工程B-9  B-’’
【化３３３】
2014027696.tif 000337
【１１４９】
No.5553644
(2S,3S)-3-((E)-9,9-ジフルオロ-ヘキサデカ-1-エニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-コハク酸 1-tert-ブチル エステルの合成【１１５０】
No.5552816 (E)-(2S,3S)-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル (90.4mg, 0.115mmol)をTHF (0.9mL)に溶解し、0℃に冷却した。35% 過酸化水素水 (0.021mL, 0.238mmol)と水酸化テトラプロピルアンモニウム (40%水溶液, 0.119mL, 0.237mmol)を加え、1.5時間攪拌後、20% チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え5分間攪拌した。8% クエン酸水溶液 (8.0mL)を加えた後、酢酸エチル (100mL)で抽出した。水層を再度酢酸エチル (100mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒の減圧留去を行った。残渣を分取HPLCにて精製し、No.5553644を36.5mg (0.07204mmol, 63%収率)得た。【１１５１】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.94 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.26-1.55 (18H, m), 1.52 (9H, s), 1.75-1.94 (5H, m), 2.04-2.13 (2H, m), 2.16 (1H, dt, J = 14.1, 6.6 Hz), 3.24-3.30 (4H, m), 3.50 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.62-5.76 (2H, m),
ESI(LCMS positive mode) m/z 529 (M+Na)；Rt 0.69分【１１５２】
No.6804236
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル【１１５３】
工程A-4の合成法（1-[ビス(ジメチルアミノ)メチリウミル]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-B]ピリジン-3-酸化物 ヘキサフルオロリン酸での脱水縮合）にて、No.6801710 (2S,3S)-3-[(E)-8-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-オクタ-1-エニル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-コハク酸 1-tert-ブチル エステルをNo.5553644 (2S,3S)-3-((E)-9,9-ジフルオロ-ヘキサデカ-1-エニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-コハク酸 1-tert-ブチル エステルに変更し、さらに(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルの代わりに  (S)-2-アミノ-3-(4-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルを用いる事により、No.6804236を得た。【１１５４】
No.5322163
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-2-カルバモイルメチル-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸の合成
【化３３４】
2014027696.tif 000338
【１１５５】
No.5283374 (20 mg, 0.030 mmol)をメタノール（１.7mL）に溶解させ、0.1M 水酸化ナトリウム水溶液（230 μＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を0.5M クエン酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をジオール薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝9  9  ）で精製し、目的物を90％収率で白色固体として得た。【１１５６】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.85 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.12-1.31 (14H, m), 1.36-1.48 (4H, m), 1.82 (3H, t, J = 2.1 Hz), 1.85-1.94 (2H, m), 2.29 (1H, d, J = 15.2 Hz), 2.35 (4H, t, J =7.3Hz), 2.55 (1H, d, J = 15.2 Hz),  2.83 (1H, dd, J =14.0, 8.5 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 14.0, 4.9 Hz), 3.13-3.24 (1H, m), 4.34-4.42 (1H, m), 4.63-4.68 (2H, m),5.35-5.46 (2H, m), 6.80 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 (1H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.31 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 7.9 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 643 (M+H)；Rt 1.00分【１１５７】
No.5322164
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-カルバモイルメチル-2,12-ジヒドロキシ-ノナデカ-4-エン酸の合成
【化３３５】
2014027696.tif 000339
【１１５８】
No.5283374 (12.5 mg, 0.019 mmol)をメタノール(1.0 mL）に溶解させ、氷浴で冷却した。テトラヒドロホウ素ナトリウム（4.3 mg, 0.11 mmol）を加え、同温で終夜攪拌した。水（3.0mL）を加え反応を停止した後に、酢酸エチルを加えた。さらに0.5M クエン酸水溶液で水層のpHを5〜6に調節した。分離した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥・ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をジオール薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン  :メタノール=20  20  ）で精製し、目的物を89％収率で白色固体として得た。【１１５９】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.16-1.51 (22H, m), 1.86 (3H, t, J = 2.1 Hz), 1.86-2.11 (2H, m), 2.40 (1H, d, J = 15.2 Hz), 2.73 (1H, d, J = 15.2 Hz),  2.99 (1H, dd, J =14.6, 7.9 Hz), 3.12 (2H, m), 3.55-3.70 (1H, m), 3.74 (3H, s), 4.58-4.64 (2H, m), 4.79 (1H, dd, J= 6.9, 6.9Hz), 5.49 (1H, dd, J = 15.2, 9.1Hz), 5.62-5.80 (2H, m), 6.10 (1H, br.s), 6.84-6.90 (3H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.5 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 659 (M+H)；Rt 1.30分【１１６０】
No.5322165
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-2-カルバモイルメチル-2,12-ジヒドロキシ-ノナデカ-4-エン酸の合成
【化３３６】
2014027696.tif 000340
【１１６１】
No.5322163 (6.7 mg, 0.01 mmol)をメタノール(1.0 mL）に溶解させ、氷浴で冷却した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（5.4 mg, 0.14 mmol）を加え、同温で2時間攪拌した。水（3.0mL）を加え、さらに0.5M クエン酸水溶液（5.0 mL）を加えた後に酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を0.5M クエン酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をジオール薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝9  9  ）で精製し、目的物を87％収率で白色固体として得た。【１１６２】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.22-1.49 (22H, m), 1.82 (3H, t, J = 2.1 Hz), 1.94-2.03 (2H, m), 2.45 (1H, d, J = 15.3 Hz), 2.73 (1H, d, J = 15.3 Hz),  2.93 (1H, dd, J =14.0, 9.2 Hz), 3.14-3.24 (2H, m), 3.46-3.53 (1H, m), 4.58-4.62 (2H, m), 4.65 (1H, dd, J = 9.2, 4.9 Hz), 5.47-5.62 (2H, m), 6.85 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 645 (M+H)；Rt 0.89分【１１６３】
No.5323410の合成
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2,12-ジヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸【１１６４】
2-(2-メトキシエチル)-1,3-ジチアン-2-カルボン酸 tert-ブチルの合成
【化３３７】
2014027696.tif 000341
【１１６５】
窒素雰囲気下にて、60% 水素化ナトリウム(705 mg, 16.2 mmol)を、無水トルエン(21 mL)に懸濁させ、氷浴で０℃に冷却した。別のフラスコで、1,3-ジチアン-2-カルボン酸 tert-ブチル（3.235 g、14.7 mmol）と1-ブロモ-2-メトキシエタン（1.52 mL, 16.15 mmol）をN, N-ジメチルホルムアミド(7.0 mL)に溶解させ、上述のフラスコに１５分間かけて滴下した。滴下終了後、同温で５分間攪拌し、室温で更に２時間攪拌を続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した。n-ヘキサンと酢酸エチルの混合物（1:1 v/v）で抽出し、分離した有機層を水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、目的物を９０％収率で得た（GC  m/z 278 (M+)；Rt 5.3分）。【１１６６】
4-メトキシ-2-オキソブタン酸 tert-ブチルの合成
【化３３８】
2014027696.tif 000342
【１１６７】
2-(2-メトキシエチル)-1,3-ジチアン-2-カルボン酸 tert-ブチル（1.68 g, 6.03 mmol)をアセトン(57 mL)に溶解させ、水（3.0 mL）を加えた。フラスコを-30℃の冷浴で冷却した。N-ブロモスクシンイミド（10.68 g, 60 mmol）を少量ずつに分けて20分間掛けて加えた。更に反応を同温で10分間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液（5.05gを50mLの水に溶解）を加え反応を停止した。不溶物をろ過で除去しn-ヘキサンで固体を洗浄した後、ろ液が黄色から無色になるまで5% 亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。全量が250 mLになるまで水で希釈し、n-ヘキサンで二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥・ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、目的物を67%収率で油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 3.04 (2H, t, J =6.1 Hz), 3.34 (3H, s), 3.70 (2H, t, J =6.1 Hz).【１１６８】
11-(2-ヘプチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソオキサゾリジン-3-カルボニル)-2-(2-メトキシエチル)ウンデカ-4-エン酸 (2S,3S,E)-tert-ブチルの合成
【化３３９】
2014027696.tif 000343
【１１６９】
窒素雰囲気下で、(S,E)-10-(2-ヘプチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-1-(4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソオキサゾリジン-3-イル)デカ-3-エン-1-オン  (2.337 g, 3.77 mmol)と塩化リチウム(480 mg, 11.31 mmol)を無水テトラヒドロフラン(30 mL)に溶解させ、ドライアイス−メタノール冷浴で-78℃に冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジド(1M、テトラヒドロフラン溶液、3.958 mL)を加え同温で1時間攪拌し、次に-25℃の冷浴で１０分間攪拌した。再度反応フラスコを-78℃の冷浴で冷却した。4-メトキシ-2-オキソブタン酸 tert-ブチル(745 mg, 3.96 mol)をテトラヒドロフラン(3.0 mL)に溶解し、上述の溶液に滴下した。同温度で10分間攪拌した後、酢酸（432 μＬ, 7.54 mmol）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液を加え反応を停止した。反応混合物を室温まで昇温し、水で希釈してから酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥・ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、目的物を79%収率で無色油状物として得た（FAB(mNBA)  m/z 814 (M+Li+)）。【１１７０】
3-((S)-3-(4-(ブタ-2-イニルオキシ)フェニル)-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)-11-(2-ヘプチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシエチル)ウンデカ-4-エン酸 (2S,3S,E)-tert-ブチルの合成
【化３４０】
2014027696.tif 000344
【１１７１】
11-(2-ヘプチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソオキサゾリジン-3-カルボニル)-2-(2-メトキシエチル)ウンデカ-4-エン酸 (2S,3S,E)-tert-ブチル(2.416 g, 2.99 mmol)と2-アミノ-3-(4-(ブタ-2-イニルオキシ)フェニル)プロパン酸 (S)-メチル（1.60 g, 6.45 mmol）をフラスコにとり、アセトニトリル（5.0mL）に溶解させた。溶液を濃縮後、窒素雰囲気下で12時間、40℃で攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製することにより、目的物を85%収率で黄色油状物として得た。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 758 (M+H)；Rt 3.76分【１１７２】
(2S,3S,E)-3-((S)-3-(4-(ブタ-2-イニルオキシ)フェニル)-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシエチル)-12-オキソノナデカ-4-エン酸、No.5233427の合成
【化３４１】
2014027696.tif 000345
【１１７３】
3-((S)-3-(4-(ブタ-2-イニルオキシ)フェニル)-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)-11-(2-ヘプチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシエチル)ウンデカ-4-エン酸 (2S,3S,E)-tert-ブチル(1.619 g, 2.136 mmol)をギ酸（8.0 mL）に溶解させ、水（420 μＬ）を加え、室温で24時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルに溶解させ濃縮する操作を二回繰り返した後、残渣をジオールカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/酢酸エチル）で精製し、目的物を80%収率で得た。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 658 (M+H)；Rt 2.31分【１１７４】
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2,12-ジヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸、No.5323410の合成
【化３４２】
2014027696.tif 000346
【１１７５】
No.5233427 (14.4 mg, 0.022 mmol)をメタノール(1.0 mL)に溶解させ、氷浴で0℃に冷却した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（5 mg, 0.13 mmol）を加え3時間攪拌した。水を加え反応を停止し、酢酸エチルで希釈した。0.5M クエン酸水溶液を加えて分液操作を行い、分離した有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をジオール薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン  ：メタノール＝50  50  ）で精製することにより、目的物を57％の収率で得た。【１１７６】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.20-1.50 (22H, m), 1.78 (1H, dt, J = 14.6, 5.8 Hz), 1.86 (3H, t, J = 2.1 Hz), 1.94-2.14 (2H, m),  3.01 (1H, dd, J= 14.3, 6.4 Hz), 3.07-3.13 (1H, m), 3.20 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.28 (3H, s), 3.40-3.56 (2H, m), 3.59-3.68 (1H, m), 3.73 (3H, s), 4.61 (2H, q, J= 2.2 Hz), 4.82 (1H, dd, J= 13.7, 5.8Hz), 5.53 (1H, dd, J=15.3, 9.8 Hz), 5.61-5.72 (1H, m), 6.75 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.84-6.88 (2H, m), 6.99-7.05 (2H, m).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 660 (M+H)；Rt 2.86分【１１７７】
No.5323411
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-2,12-ジヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸
【化３４３】
2014027696.tif 000347
【１１７８】
No.5236115 (9.5 mg, 0.0148 mmol)をメタノール（2.0 mL）に溶解し、1M 水酸化ナトリウム水溶液（98 μＬ）を加え、室温で一昼夜攪拌した。0.5M クエン酸水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出し、分離した有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をジオール薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝30  30  ）で精製することにより、目的物を８６％の収率で得た。【１１７９】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.85 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.14-1.39 (22H, m), 1.63-1.72 (1H, m), 1.82 (3H, t, J = 2.1 Hz), 1.85-1.96 (2H, m),  2.80 (1H, dd, J= 14.0, 9.2 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 14.0, 4.9 Hz), 3.14 (3H, s), 3.12-3.37 (4H, m), 4.19 (1H, br.s), 4.37 (1H, td, J= 8.5, 4.9 Hz), 4.64-4.68 (2H, m), 5.34-5.48 (2H, m), 6.82 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.11 (2H, d, J= 8.5 Hz), 8.21 (1H, d, J= 7.9 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 646 (M+H)；Rt 1.43分【１１８０】
No.5398770
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸
【化３４４】
2014027696.tif 000348
【１１８１】
2-メチル-1,3-ジチアン-2-カルボン酸 tert-ブチルの合成
【化３４５】
2014027696.tif 000349
【１１８２】
窒素雰囲気下にて、60% 水素化ナトリウム(2.08 g, 52 mmol)を、無水トルエン(75 mL)に懸濁させた。別のフラスコで、tert-ブチル 1,3-ジチアン-2-カルボキシレート（10g、45.4 mmol）とヨードメタン（3.0 mL, 47.7 mmol）をN, N-ジメチルホルムアミド(35 mL)に溶解させ、上述のフラスコに室温で滴下した。滴下後さらに室温で２時間攪拌した後に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した。n-ヘキサンと酢酸エチルの混合物（1:1 v/v, 200 mL）で抽出し、分離した有機層を水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、目的物を定量的に白色固体として得た。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 235 (M+H)；Rt 3.92分【１１８３】
2-オキソプロパン酸 tert-ブチルの合成
【化３４６】
2014027696.tif 000350
【１１８４】
tert-ブチル 2-メチル-1,3-ジチアン-2-カルボキシレート（2g, 8.547 mmol)をアセトン(85.5 mL)に溶解させ、水（0.5 mL）を加えた。ついて、フラスコを-20℃の冷浴で冷却した。N-ブロモスクシンイミド（15.4 g, 85.47 mmol）を少量ずつに分けて20分間掛けて加えた。更に反応を同温で30分間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液（7.18g, 85.47 mmolを90mLの水に溶解）を加え反応を停止した。不溶物をろ過で除去し、ろ液を水（200mL）で希釈してtert-ブチルメチルエーテル（150mL）で抽出した。分離した有機層を水、飽和食塩水で順次に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、目的物を40%収率で淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 2.42 (3H, s).【１１８５】
(11-(2-ヘプチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソオキサゾリジン-3-カルボニル)-2-メチルウンデカ-4-エン酸 (2S,3S,E)-tert-ブチルの合成
【化３４７】
2014027696.tif 000351
【１１８６】
窒素雰囲気下で、(S,E)-10-(2-ヘプチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-1-(4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソオキサゾリジン-3-イル)デカ-3-エン-1-オン  (2.0 g, 3.23 mmol)と塩化リチウム(410 mg, 9.68 mmol)を無水テトラヒドロフラン(30 mL)に溶解させ、ドライアイス−メタノール冷浴で-78℃に冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジド(1M、テトラヒドロフラン溶液、3.39 mL)を加え同温で１時間攪拌し、次に-25℃の冷浴で１０分間攪拌した。再度反応フラスコを-78℃の冷浴で冷却した。2-オキソプロパン酸 tert-ブチル(500 mg, 3.47 mol)をテトラヒドロフラン(3.0 mL)に溶解し、上述の溶液に滴下した。同温度で30分間攪拌した後、酢酸（370 μＬ, 6.45 mmol）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液を加え反応を停止した。反応混合物を室温まで昇温し、水で希釈してから酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥・ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、目的物を６２%収率で無色油状物として得た（FAB(mNBA)  m/z 764 (MH+), 786 (MNa+)）。【１１８７】
3-((S)-3-(4-(ブタ-2-イニルオキシ)フェニル)-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)-11-(2-ヘプチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルウンデカ-4-エン酸 (2S,3S,E)-tert-ブチルの合成
【化３４８】
2014027696.tif 000352
【１１８８】
(11-(2-ヘプチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3-((S)-4-イソプロピル-5,5-ジフェニル-2-チオキソオキサゾリジン-3-カルボニル)-2-メチルウンデカ-4-エン酸 (2S,3S,E)-tert-ブチル(760 mg, 0.99 mmol)と2-アミノ-3-(4-(ブタ-2-イニルオキシ)フェニル)プロパン酸 (S)-メチル（500 mg, 2 mmol）を窒素雰囲気下で3日間40℃で攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製し、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル）で精製することにより、目的物を７９%収率で黄色油状物として得た。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 714 (M+H)；Rt 3.95分【１１８９】
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸、No.5398770の合成
【化３４９】
2014027696.tif 000353
【１１９０】
3-((S)-3-(4-(ブタ-2-イニルオキシ)フェニル)-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)-11-(2-ヘプチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルウンデカ-4-エン酸 (2S,3S,E)-tert-ブチル(540 mg, 0.756 mmol)をジクロロメタン(3.5 mL)に溶解させ、水（0.35 mL）を加えた。トリフルオロ酢酸（10 mL）を加え室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をジオールカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン/アセトン）で精製し、目的物を91%収率にて淡黄色油状物として得た。【１１９１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.16-1.37 (14H, m), 1.41 (3H, s), 1.51-1.62 (4H, m), 1.86 (3H, t, J = 2.4 Hz), 1.92-2.11 (2H, m), 2.35-2.50 (4H, m), 3.01-3.11(2H, m), 3.17 (1H, d, J=9.1 Hz), 3.74 (3H, s), 4.61 (2H, q, J = 2.4 Hz), 4.81 (1H, dd, J= 13.7, 5.8 Hz), 5.56 (1H, dd, J=15.5, 8.8 Hz), 5.60-5.70 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.5 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 614 (M+H)；Rt 2.31分【１１９２】
No.5398772の合成
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸の合成
【化３５０】
2014027696.tif 000354
【１１９３】
No.5398770 (20 mg, 0.0326 mmol)をメタノール（0.4 mL）に溶解し、1M 水酸化ナトリウム水溶液(65μＬ, 0.065 mmol)を加え、室温で２時間攪拌した。生じた白色懸濁液に0.5M クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水で二回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をジオール薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製し、目的物を７０%収率で無色透明固体として得た。【１１９４】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.20-1.36 (14H, m), 1.33 (3H, s), 1.47-1.58 (4H, m), 1.79-1.83 (3H, m), 1.93-2.00 (2H, m), 2.43 (4H, t, J= 7.3Hz), 2.93 (1H, dd, J= 13.7, 8.9 Hz), 3.15 (1H, dd, J=13.7, 4.9 Hz), 3.25 (1H, d, J= 8.5 Hz), 4.58-4.68 (3H, m), 5.44-5.61 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 600 (M+H)；Rt 1.68分【１１９５】
No.5427561の合成
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸
【化３５１】
2014027696.tif 000355
【１１９６】
(S)-3-(4-(ブタ-2-イニルオキシ)フェニル)-2-((S,E)-2-((S)-1-tert-ブトキシ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-1-オキソブタン-2-イル)-10-(2-ヘプチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)デカ-3-エンアミド)プロパン酸の合成
【化３５２】
2014027696.tif 000356
【１１９７】
3-((S)-3-(4-(ブタ-2-イニルオキシ)フェニル)-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)-11-(2-ヘプチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシエチル)ウンデカ-4-エン酸 (2S,3S,E)-tert-ブチル（300 mg, 0.396 mol）をメタノール（2.0 mL）に溶解し、水酸化リチウム1水和物（17.4 mg, 0.42 mmol）を加え室温にて5時間攪拌した。0.5M クエン酸水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水で二回洗浄し、無水水酸化ナトリウム上で乾燥、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をジオールカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製し、目的物を77％の収率で、淡黄色油状物として得た。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 744 (M+H)；Rt 3.57【１１９８】
3-((S)-3-(4-(ブタ-2-イニルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)-11-(2-ヘプチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシエチル)ウンデカ-4-エン酸 (2S,3S,E)-tert-ブチルの合成
【化３５３】
2014027696.tif 000357
【１１９９】
(S)-3-(4-(ブタ-2-イニルオキシ)フェニル)-2-((S,E)-2-((S)-1-tert-ブトキシ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-1-オキソブタン-2-イル)-10-(2-ヘプチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)デカ-3-エンアミド)プロパン酸（38 mg, 0.051 mmol）を、N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）に溶解させ、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-オール 水和物 (58 mg, 0.30 mmol)、2-アミノエタノール(20 μＬ)、N1-((エチルイミノ)メチレン)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン 塩酸塩（52.4 mg、0.273 mmol）、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン（26 μＬ）を順次加えて室温にて終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水で更に２回洗浄し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後に濃縮し、得られた残渣をアミノシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール=30  30  ）にて精製し、目的物を28%の収率にて淡黄色油状物として得た。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 787 (M+H)；Rt 3.16分【１２００】
No.5427561 (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸の合成
【化３５４】
2014027696.tif 000358
【１２０１】
3-((S)-3-(4-(ブタ-2-イニルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)-11-(2-ヘプチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシエチル)ウンデカ-4-エン酸 (2S,3S,E)-tert-ブチル（11.3 mg, 0.014 mmol）をジクロロメタン（0.5 mL）に溶解させ、水（50 μＬ）を加え、更にトリフルオロ酢酸（1.5 mL）を加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌した後に濃縮した。得られた残渣をメタノール（1.0 mL）に溶解させ、これに28%アンモニア水溶液（50 μＬ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、0.5M クエン酸水溶液で洗浄した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をジオールシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製し、目的物を80％の収率で無色油状物として得た。【１２０２】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.19-1.39 (18H, m), 1.47-1.58 (2H, m), 1.64 (1H, dt, J= 14.0, 5.0 Hz), 1.82 (3H, t, J = 2.1 Hz), 1.92-2.09 (3H, m), 2.44 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 13.4, 9.8 Hz),  3.09 (1H, dd, J =14.0, 5.5 Hz), 3.15-3.61 (8H, m), 4.52-4.63 (3H, m), 5.45-5.62 (2H, m), 6.85 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 687 (M+H)；Rt 1.18分【１２０３】
No.5427562
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-(2-メトキシ-エチルカルバモイル)-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸の合成
【化３５５】
2014027696.tif 000359
【１２０４】
No.5427561の合成と同様な反応条件に於いて、2-アミノエタノールの代わりに、2-メトキシエタンアミンを用いてアミド化を行い、3-((S)-3-(4-(ブタ-2-イニルオキシ)フェニル)-1-(2-メトキシエチルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)-11-(2-ヘプチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシエチル)ウンデカ-4-エン酸 (2S,3S,E)-tert-ブチルを収率80％にて無色油状物として得た。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 801 (M+H)；Rt 3.64分【１２０５】
これをNo.5427561の同様の酸で処理することにより、目的物を61%の収率にて無色油状物として得た。【１２０６】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.20-1.37 (18H, m), 1.47-1.67 (m, 5H), 1.81 (3H, t, J = 2.1 Hz), 1.93-2.09 (3H, m), 2.43 (4H, t, J = 7.6 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 14.0, 9.1 Hz),  3.05 (1H, dd, J =14.0, 5.5 Hz), 3.16-3.23 (1H, m), 3.24 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.32-3.48 (6H, m), 4.52-4.63 (3H, m), 5.45-5.61 (2H, m), 6.84 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 701 (M+H)；Rt 1.76分【１２０７】
No.5427563  No.542756
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-(3-メトキシ-プロピルカルバモイル)-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸
【化３５６】
2014027696.tif 000360
【１２０８】
No.5427561の合成と同様な反応条件に於いて、2-アミノエタノールの代わりに、3-メトキシプロパン-1-アミンを用いてアミド化を行い、3-((S)-3-(4-(ブタ-2-イニルオキシ)フェニル)-1-(3-メトキシプロピルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)-11-(2-ヘプチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシエチル)ウンデカ-4-エン酸 (2S,3S,E)-tert-ブチルを、収率７２％にて無色油状物として得た。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 815 (M+H)；Rt 3.68分【１２０９】
これをNo.5427561と同様の酸性条件で処理することにより、目的物を58%の収率にて無色油状物として得た。【１２１０】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.19-1.37 (18H, m), 1.47-1.58 (m, 4H), 1.58-1.71 (3H, m), 1.81 (3H, t, J = 2.4 Hz), 1.94-2.09 (3H, m), 2.43 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 13.7, 8.8 Hz),  3.02 (1H, dd, J =14.0, 6.1 Hz), 3.10-3.47 (13H, m), 4.48-4.63 (3H, m),  5.47-5.62 (2H, m), 6.84 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 715 (M+H)；Rt 1.80分【１２１１】
No.5321942などの合成スキーム
【化３５７】
2014027696.tif 000361
【１２１２】
No.5317776(1494 mg, 2.09 mmol), DMF (20.9 mL)の混合物に市販の２−メトキシエチルアミン(271 μＬ, 3.14 mmol), WSC/HCl (521 mg, 2.72 mmol), HOBt (367 mg, 2.72 mmol), N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1097 μＬ)を加え室温で攪拌を行った。16時間後、再び２−メトキシエチルアミン(271 μＬ, 3.14 mmol), 1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(521 mg, 2.72 mmol), HOBt (367 mg, 2.72 mmol), N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1097 μＬ)を加え、更に室温で攪拌した。4時間後、酢酸エチル (40 mL)を反応液へ加えた。得られた有機層を水 (20 mL X 3), 0.1規定塩酸(20 mL X 3), 飽和NaHCO3水溶液 (20 mL X 3)、5% 亜硫酸ナトリウム水溶液 (10 mL)、飽和食塩水 (10 mL)で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧濃縮した。獲られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル、アミノカラム40+M）により精製しNo.5314077を1212 mg 得た。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 772 (M+H), Rt  ESI(LC/MS positive mode) m/z 772 (M+H), Rt  ; 3.分【１２１３】
No.5314077 (902 mg, 1.17 mmol)にギ酸（5.8 mL）を加え9時間室温で攪拌した後、凍結乾燥した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール、ジオールカラム)にて精製し、No.5314113を624mg得た。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 715 (M+H), Rt  ESI(LC/MS positive mode) m/z 715 (M+H), Rt  ; 2.分【１２１４】
No.5314113（14 mg, 0.020 mmol）、メタノール（0.2 mL）の混合物に0.1M 水酸化ナトリウム水溶液（196 μＬ, 0.0 20 mmol）を加え室温で攪拌を行った。２時間後、0.1基定水酸化ナトリウム水溶液を加え更に１時間室温で攪拌した。その後、水（30 mL ）加えた。その後、反応液を凍結乾燥し、No.5321942（14.7 mg, 100%, 白色粉末）を得た。【１２１５】
No.5321942
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-[(2-メトキシ-エチルカルバモイル)-メチル]-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 2ナトリウム塩【１２１６】
1H-NMR  (CD3OD) δ(PPM) 0.88 (3H, t, J=8Hz) , 1.22-1.32 (14H, m) , 1.50-1.56 (4H, m) , 1.79-1.81 (3H, m) , 1.92-1.97 (2H, m) , 2.38-2.43 (5H, m) , 2.64 (1H, d, J=16Hz) , 2.95-2.93 (2H, m) , 3.00-3.17 (2H, m) , 3.27-3.32 (4H, m) , 3.39-4.41 (2H, m), 4.42-4.45 (1H, m), 4.55-4.57 (2H, m), 5.48-5.54 (2H, m) , 6.79 (2H, d, J=8Hz), 7.13 (2H, d, J=8Hz), 8.53 (1H, S)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 702 (M+H), Rt  ESI(LC/MS positive mode) m/z 702 (M+H), Rt  ; 2.分【１２１７】
No.6810892
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 カルボキシメチル エステルの合成
【化３５８】
2014027696.tif 000362
【１２１８】
4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オンを市販品のtert-ブチル ブロモアセタートに変更し、No.6808754と同様な手法にて合成を行い、中間体  (E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブトキシカルボニルメチル エステル(ESI(LC/MS positive mode) m/z 777 (M+H)；Rt 1.25分)を得た。得られた中間体は精製することなく次の合成に使用した。
この中間体 (48 mg, 0.0618 mmol)にジクロロメタン (1.0 mL)、トリフルオロ酢酸 (1 mL)を加え、室温で攪拌を行った。原料消失をLCMSで確認後減圧下溶媒の留去を行い、残渣を分取HPLCにより精製を行った。得られたフラクションを凍結乾燥し、表題化合物を(44 mg, 98% 収率, 白色粉末)得た。【１２１９】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.22-1.36 (14H, m), 1.45-1.57 (6H, m), 1.68-1.79 (3H, m), 1.93-2.01 (2H, m), 2.09-2.16 (2H, m), 2.43 (4H, t, J = 7.5 Hz), 2.89 (2H, dd, J = 14.1, 9.3 Hz), 3.10 (2H, dd, J = 13.9, 5.1 Hz), 3.24 (3H, s), 3.30-3.31 (1H, m), 3.42-3.56 (3H, m), 3.71 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.53-4.57 (2H, m), 4.63-4.68 (1H, m), 5.47-5.62 (2H, m), 6.79 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 720 (M+H)；Rt 1.05分【１２２０】
No.6809530
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 メチル エステルの合成
【化３５９】
2014027696.tif 000363
【１２２１】
No.5444958 (50 mg, 0.0733 mmol)をメタノール(0.4 mL)、ベンゼン (1.2 mL)に溶解し、室温でトリメチルシリルジアゾメタン (244μＬ, 0.146 mmol)を加えた。原料消失をLCMSで確認後、減圧下溶媒の留去を行い、残渣を分取HPLCにより精製を行った。得られたフラクションを凍結乾燥し、表題化合物 (48 mg, 97% 収率, 白色粉末)を得た。【１２２２】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.23-1.37 (14H, m), 1.44-1.65 (7H, m), 1.69-1.78 (2H, m), 1.92-2.00 (2H, m), 2.01-2.10 (1H, m), 2.43 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 13.9, 9.5 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 13.9, 5.1 Hz), 3.18-3.22 (3H, m), 3.32-3.36 (1H, m), 3.39-3.43 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.63 (1H, dd, J = 9.5, 5.1 Hz), 5.42-5.58 (2H, m), 6.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 676 (M+H)；Rt 1.16分【１２２３】
No.6810070
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 メトキシカルボニルメチル エステルの合成
【化３６０】
2014027696.tif 000364
【１２２４】
4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オンを市販試薬のブロモ酢酸メチルに変更し、No.6808754と同様な手法にて合成を行い、表題化合物を得た。【１２２５】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.22-1.37 (14H, m), 1.45-1.59 (6H, m), 1.74 (3H, dt, J = 20.9, 6.6 Hz), 1.93-2.01 (2H, m), 2.06-2.13 (1H, m), 2.43 (4H, t, J = 7.5 Hz), 2.88 (2H, dd, J = 13.7, 9.3 Hz), 3.11 (2H, dd, J = 14.3, 5.1 Hz), 3.24 (3H, s), 3.28 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.48 (2H, ddd, J = 24.7, 10.8, 6.8 Hz), 3.71 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.58-4.69 (4H, m), 5.47-5.62 (2H, m), 6.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 734 (M+H)；Rt 1.15【１２２６】
No.6808754
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブトキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメチル エステルの合成
【化３６１】
2014027696.tif 000365
【１２２７】
No.5444958 (50 mg, 0.0733 mmol)、ヨウ化ナトリウム (16.5 mg, 0.110 mmol)、炭酸水素ナトリウム (7.4 mg, 0.0880 mmol)とDMF (1.0 mL)の混合物に市販試薬の4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン (15.9 μＬ, 0.146 mmol)を室温で加え、そのまま5時間攪拌を行った。原料消失をLCMSで確認後、反応溶液をシリンジフィルターでろ過し、そのまま分取HPLCにより精製を行った。精製したフラクションを凍結乾燥し、表題化合物を得た (47 mg, 83% 収率, 無色油状物)。【１２２８】
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.20-1.40 (14H, m), 1.43-1.57 (6H, m), 1.62 (1H, td, J = 9.4, 4.6 Hz), 1.70-1.77 (2H, m), 1.86-2.01 (2H, m), 2.05-2.12 (1H, m), 2.43 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 14.1, 9.3 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 14.3, 5.1 Hz), 3.18 (3H, s), 3.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.32-3.37 (1H, m), 3.44 (1H, td, J = 9.7, 4.4 Hz), 3.70 (3H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.63 (1H, td, J = 8.6, 4.9 Hz), 4.83 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.95 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.42-5.57 (2H, m), 6.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 7.9 Hz).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 774 (M+H)；Rt 1.14分【１２２９】
No.5247609（Ｅ）−（２Ｓ、３Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４−ブタ−２−イニルオキシ−フェニル）−１−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１２−オキソ−ノナデカ−４−エン酸
【化３６２】
2014027696.tif 000366
【１２３０】
工程Ａ２−ｂと同様の手法にて(S)-2-アミノ-3-(4-ブチルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチル エステルの代わりに(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-N-メチル−プロピオンアミドを用いて縮合し、Ａ３工程と同様に酸処理を行って表題化合物を得た。【１２３１】
1H-NMR  (DMSO-d6) δ(PPM)  8.07(1H, d, J=8.1Hz), 7.86(1H, br.s), 7.08(2H, d, J=8.4Hz), 6.80(2H, d,  J=8.4Hz), 5.40-5.30(2H, m), 5.23(1H, br.s), 4.65(2H, m), 4.40-4.30(1H, m), 3.40-3.20(1H, m), 3.00-2.50(9H, m), 2.40-2.30(4H, m), 1.82(3H, s), 2.10-1.10(20H, m), 0.85(3H, t, J=6.6Hz), 
ESI(LC/MS positive mode) m/z 643 (M+H)【１２３２】
No.5283374（Ｅ）−（２Ｓ、３Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４−ブタ−２−イニルオキシ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−２−カルバモイルメチル−２−ヒドロキシ−１２−オキソ−ノナデカ−４−エン酸
【化３６３】
2014027696.tif 000367
【１２３３】
No.5317776 (S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-tert-ブチル エステル（40.6mg、56.9nmol）をDMF(1.0mL)に溶解させ、塩化アンモニウム(9.13mg, 170.6nmol), WSC(16.4mg, 85.3nmol)、ＨＯＢt(11.5mg, 85.3nmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (59.4mL, 341.2nmol)を加え、室温で20時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。１M 塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下溶媒留去した。
得られた混合物をギ酸（1.0mL）に溶解し、室温にて3時間攪拌した。反応溶液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物(12.5mg, 33%収率)を白色固体として得た。【１２３４】
1H-NMR  (CDCl3) δ(PPM) 7.10(2H, d, J=8.4Hz), 6.88(2H, d, J=8.4Hz), 6.80(1H, br.s), 5.75-5.60(1H, m), 5.60-5.40(2H, m), 4.90-4.70(1H, m), 4.61(2H, br.s), 3.78(3H, s), 3.22-3.15(2H, m), 3.05-2.95(1H, m), 2.80-2.65(2H, m), 2.50-2.30(5H, m), 2.20-1.10(18H, m), 1.85(3H, br.s), 0.87(3H, t, J=6.6Hz), 
ESI(LC/MS positive mode) m/z 657 (M+H)【１２３５】
No.5300967（Ｅ）−（２Ｓ、３Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４−ブタ−２−イニルオキシ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］-２-ヒドロキシ−２−[(２-メチルスルファニル−エチルカルバモイル)−メチル]−１２−オキソ−ノナデカ−４−エン酸
【化３６４】
2014027696.tif 000368
【１２３６】
No.5283374と同様の手法にて塩化アンモニウムの代わりに2-メチルースルファニルメチルアミンを用いて表題化合物を得た。【１２３７】
1H-NMR  (CDCl3) δ(PPM) 7.10(2H, d, J=8.4Hz), 6.88(2H, d, J=8.4Hz), 6.84(1H, br.s), 6.50-6.30(1H, m), 5.60-5.40(2H, m), 4.90-4.70(1H, m), 4.61(2H, br.s), 3.75(3H, s), 3.55-3.35(2H, m), 3.25-3.10(2H, m), 3.05-2.90(1H, m), 2.45-2.25(8H, m), 2.12(3H, s), 2.05-1.95(2H, m), 1.85(3H, br.s), 1.30-1.10(18H, m), 0.87(3H, t, J=6.6Hz), 
ESI(LC/MS positive mode) m/z 731 (M+H)【１２３８】
No.5300966（Ｅ）−（２Ｓ、３Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４−ブタ−２−イニルオキシ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］-２-ヒドロキシ−１２−オキソ−２−[(２，２，２，トリフルオロ−エチルカルバモイル)-メチル−ノナデカ−４−エン酸
【化３６５】
2014027696.tif 000369
【１２３９】
No.5283374と同様の手法にて塩化アンモニウムの代わりに２−トリフルオロエチルアミンを用いて表題化合物を得た。【１２４０】
1H-NMR  (CDCl3) δ(PPM) 7.10(2H, d, J=8.4Hz), 6.88(2H, d, J=8.4Hz), 6.84(1H, br.s), 5.70-5.50(2H, m), 4.90-4.70(1H, m), 4.61(2H, br.s), 4.00-3.80(2H, m), 3.75(3H, s), 3.35-3.15(2H, m), 3.10-2.80(2H, m), 2.55-2.25(5H, m), 2.05-1.95(2H, m), 1.85(3H, br.s), 1.30-1.10(18H, m), 0.87(3H, t, J=6.6Hz), 
ESI(LC/MS positive mode) m/z 739 (M+H)【１２４１】
No.5300964（Ｅ）−（２Ｓ、３Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４−ブタ−２−イニルオキシ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］-２-［（カルバモイルメチル−カルバモイル）−メチル］−２−ヒドロキシ−１２−オキソ−ノナデカ−４−エン酸
【化３６６】
2014027696.tif 000370
【１２４２】
No.5283374と同様の手法にて塩化アンモニウムの代わりに２−アミノアセタミドを用いて表題化合物を得た。【１２４３】
1H-NMR  (CDCl3) δ(PPM) 7.30-7.00(5H, m, J=8.4Hz), 6.88(2H, d, J=8.4Hz),  6.50-6.30(1H, m), 5.60-5.40(2H, m), 4.90-4.70(1H, m), 4.61(2H, br.s), 4.10-3.90(2H, m), 3.75(3H, s), 3.55-2.85(3H, m), 2.75-2.50(2H, m), 2.45-2.30(4H, m), 2.05-1.95(2H, m), 1.85(3H, br.s), 1.30-1.10(18H, m), 0.87(3H, t, J=6.6Hz), 
ESI(LC/MS positive mode) m/z 714 (M+H)【１２４４】
No.5308315（Ｅ）−（２Ｓ、３Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４−ブタ−２−イニルオキシ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］-２-ヒドロキシ−２−［（３−メトキシプロピルカルバモイル）−メチル］−１２−オキソ−ノナデカ−４−エン酸
【化３６７】
2014027696.tif 000371
【１２４５】
No.5283374と同様の手法にて塩化アンモニウムの代わりに３−メトキシプロピルアミンを用いて表題化合物を得た。【１２４６】
1H-NMR  (CDCl3) δ(PPM) 7.10(2H, d, J=8.4Hz), 7.00-6.75(3H, m), 6.60-6.50(1H, m), 5.80-5.40(2H, m), 4.80-4.70(1H, m), 4.62(2H, m), 3.75(3H, s), 3.55-3.35(2H, m), 3.35-3.25(3H, m), 3.25-3.10(2H, m), 3.05-2.90(1H, m), 2.45-2.25(4H, m), 2.05-1.95(2H, m), 1.85(3H, br.s), 1.80-1.70(2H, m), 1.60-1.10(18H, m), 0.87(3H, t, J=6.6Hz), 
ESI(LC/MS positive mode) m/z 729 (M+H)【１２４７】
No.5289502（Ｅ）−（２Ｓ、３Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４−ブタ−２−イニルオキシ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］-２-｛［（フラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−２−ヒドロキシ−１２−オキソ−ノナデカ−４−エン酸
【化３６８】
2014027696.tif 000372
【１２４８】
No.5283374と同様の手法にて塩化アンモニウムの代わりにフラニルメチルアミンを用いて表題化合物を得た。【１２４９】
1H-NMR  (CDCl3) δ(PPM) 7.40-7.30(1H, m), 7.10(2H, d, J=8.4Hz), 7.00-6.75(3H, m), 6.60-6.50(1H, m), 6.45-6.25(2H, m), 5.80-5.40(2H, m), 4.80-4.70(1H, m), 4.60(2H, m), 4.50-4.25(2H, m), 3.73(3H, s), 3.25-3.10(2H, m), 3.05-2.95(1H, m), 2.70(1H, d, J= 15.4Hz), 2.55-2.25(5H, m), 2.05-1.95(2H, m), 1.85(3H, br.s), 1.60-1.10(18H, m), 0.87(3H, t, J=6.6Hz), 
ESI(LC/MS positive mode) m/z 737 (M+H)【１２５０】
No.5290168（Ｅ）−（２Ｓ、３Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４−ブタ−２−イニルオキシ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−2−［（カルボキシメチル-カルバモイル）−メチル］−２−ヒドロキシ−１２−オキソ−ノナデカ−４−エン酸
【化３６９】
2014027696.tif 000373
【１２５１】
No.5283374と同様の手法にて塩化アンモニウムの代わりにグリシン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。【１２５２】
1H-NMR  (CDCl3δ(PPM) 7.30-7.00(5H, m, J=8.4Hz), 5.70-5.45(2H, m), 4.80-4.60(1H, m), 4.61(2H, br.s), 4.10-3.90(2H, m), 3.73(3H, s), 3.40-2.65(4H, m), 2.30-2.25(5H, m), 2.05-1.95(2H, m), 1.85(3H, br.s), 1.30-1.10(18H, m), 0.87(3H, t, J=6.6Hz), 
ESI(LC/MS positive mode) m/z 715 (M+H)【１２５３】
No.5289511（Ｅ）−（２Ｓ、３Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４−ブタ−２−イニルオキシ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］-２-シクロヘキシルカルバモイルメチル−２−ヒドロキシ−１２−オキソ−ノナデカ−４−エン酸
【化３７０】
2014027696.tif 000374
【１２５４】
No.5283374と同様の手法にて塩化アンモニウムの代わりにシクロへキシルアミンを用いて表題化合物を得た。【１２５５】
1H-NMR  (CDCl3) δ(PPM) 7.15(2H, d, J=8.4Hz), 7.00-6.80(3H, m), 6.60-6.50(1H, m), 5.80-5.40(2H, m), 5.20(1H, br.s), 4.80-4.65(3H, m), 3.75(3H, s), 3.75-3.60(4H, m), 3.25-2.95(3H, m), 2.65-2.30(6H, m), 2.05-1.00(33H, m), 0.87(3H, t, J=6.6Hz), 
ESI(LC/MS positive mode) m/z 739 (M+H)【１２５６】
No.5289512（Ｅ）−（２Ｓ、３Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４−ブタ−２−イニルオキシ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］-２-ヒドロキシ−２−{[(２-メトキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−メチル}−１２−オキソ−ノナデカ−４−エン酸
【化３７１】
2014027696.tif 000375
【１２５７】
No.5283374と同様の手法にて塩化アンモニウムの代わりに（2−メトキシエチル）メチルアミンを用いて表題化合物を得た。【１２５８】
1H-NMR  (CDCl3) δ(PPM) 7.10(2H, d, J=8.4Hz), 6.95-6.75(3H, m), 5.75-5.40(2H, m), 4.80-4.70(1H, m), 4.61(2H, br.s), 3.75(3H, s), 3.70-2.80(15H, m), 2.45-2.25(4H, m), 2.05-1.95(2H, m), 1.85(3H, br.s), 1.30-1.10(18H, m), 0.87(3H, t, J=6.6Hz), 
ESI(LC/MS positive mode) m/z 729 (M+H)【１２５９】
No.5287225（Ｅ）−（２Ｓ、３Ｓ）−２−ブチルカルバモイルメチル−３−［（Ｓ）−２−（４−ブタ−２−イニルオキシ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］-２-ヒドロキシ−１２−オキソ−ノナデカ−４−エン酸
【化３７２】
2014027696.tif 000376
【１２６０】
No.5283374と同様の手法にて塩化アンモニウムの代わりにヘキシルアミンを用いて表題化合物を得た。【１２６１】
1H-NMR  (CDCl3) δ(PPM) 7.15(2H, d, J=8.4Hz), 7.00-6.80(3H, m), 6.60-6.50(1H, m), 5.80-5.40(2H, m), 5.35(1H, br.s), 4.80-4.65(1H, m), 4.62(2H, m), 3.75(3H, s), 3.25-2.90(5H, m), 2.64(1H, d, J=14.6Hz), 2.50-2.35(5H, m), 2.05-1.95(2H, m), 1.85(3H, s), 1.80-1.10(22H, m), 1.00-0.85(6H, m), 
ESI(LC/MS positive mode) m/z 713 (M+H)【１２６２】
No.5285053（Ｅ）−（２Ｓ、３Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４−ブタ−２−イニルオキシ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］-２-ヒドロキシ−２−メチルカルバモイルメチル−１２−オキソ−ノナデカ−４−エン酸
【化３７３】
2014027696.tif 000377
【１２６３】
No.5283374と同様の手法にて塩化アンモニウムの代わりにメチルアミンを用いて表題化合物を得た。【１２６４】
1H-NMR  (CDCl3) δ(PPM) 7.15(2H, d, J=8.4Hz), 7.00-6.80(3H, m), 6.0 0-5.90(1H, m), 5.80-5.40(2H, m), 5.36(1H, br.s), 4.80-4.65(1H, m), 4.62(2H, m), 3.75(3H, s), 3.25-2.90(3H, m), 2.85-2.75(3H, m), 2.64(1H, d, J=14.6Hz), 2.50-2.35(5H, m), 2.05-1.95(2H, m), 1.85(3H, s), 1.80-1.10(18H, m), 0.87(3H, t, J=6.6Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 671 (M+H)【１２６５】
No.5285054（Ｅ）−（２Ｓ、３Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４−ブタ−２−イニルオキシ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］-２-ヒドロキシ−２−ジメチルカルバモイルメチル−１２−オキソ−ノナデカ−４−エン酸
【化３７４】
2014027696.tif 000378
【１２６６】
No.5283374と同様の手法にて塩化アンモニウムの代わりにジメチルアミンを用いて表題化合物を得た。【１２６７】
1H-NMR  (CDCl3) δ(PPM) 7.15(2H, d, J=8.4Hz), 7.00-6.80(3H, m), 5.80-5.40(2H, m), 4.80-4.65(1H, m), 4.62(2H, m), 3.75(3H, s), 3.25-2.75(9H, m), 2.50-2.25(6H, m), 2.05-1.95(2H, m), 1.85(3H, m), 1.80-1.10(18H, m), 0.87(3H, t, J=6.6Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 685 (M+H)【１２６８】
No.5285055（Ｅ）−（２Ｓ、３Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４−ブタ−２−イニルオキシ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］-２-ヒドロキシ−１２−オキソ−２−フェニルカルバモイルメチル−ノナデカ−４−エン酸
【化３７５】
2014027696.tif 000379
【１２６９】
No.5283374と同様の手法にて塩化アンモニウムの代わりにフェニルアミンを用いて表題化合物を得た。【１２７０】
1H-NMR  (CDCl3) δ(PPM) 8.22(1H, br.s), 7.55(9Hm), 5.80-5.40(2H, m), 4.80-4.65(1H, m), 4.62(2H, m), 3.75(3H, s), 3.50-2.75(3H, m), 2.60-2.25(5H, m), 2.05-1.95(2H, m), 1.85(3H, s), 1.80-1.10(18H, m), 0.87(3H, t, J=6.6Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 733 (M+H)【１２７１】
No.5287221（Ｅ）−（２Ｓ、３Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４−ブタ−２−イニルオキシ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］-２-ヒドロキシ−１２−オキソ−２−（２−オキソー２-ピロリジン-１-イル−エチル）−ノナデカ−４−エン酸
【化３７６】
2014027696.tif 000380
【１２７２】
No.5283374と同様の手法にて塩化アンモニウムの代わりにピロリジンを用いて表題化合物を得た。【１２７３】
1H-NMR  (CDCl3) δ(PPM) 7.15(2H, d, J=8.4Hz), 7.00-6.80(3H, m), 5.90-5.80(1H, m), 5.80-5.40(2H, m), 4.80-4.65(1H, m), 4.62(2H, m), 3.72(3H, s), 3.60-3.45(2H, m), 3.30-2.75(6H, m), 2.50-2.35(5H, m), 2.05-1.95(2H, m), 1.85(3H, m), 1.80-1.10(18H, m), 0.87(3H, t, J=6.6Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 711 (M+H)【１２７４】
No.5287223（Ｅ）−（２Ｓ、３Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４−ブタ−２−イニルオキシ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］-２-シクロプロピルカルバモイルメチル−２−ヒドロキシ−１２−オキソ−−ノナデカ−４−エン酸
【化３７７】
2014027696.tif 000381
【１２７５】
No.5283374と同様の手法にて塩化アンモニウムの代わりにシクロプロピルアミンを用いて表題化合物を得た。【１２７６】
1H-NMR  (CDCl3) δ(PPM) 7.15(2H, d, J=8.4Hz), 7.00-6.80(3H, m), 6.20-6.10 (1H, m), 5.70-5.60(1H, m), 5.45-5.35(1H, m), 4.15(1H, br.s), 4.70-4.60(3H, m), 3.72(3H, s), 3.60-3.45(2H, m), 3.25-2.95(3H, m), 2.75-2.55(2H, m), 2.50-2.40(5H, m), 2.05-1.95(2H, m), 1.85(3H, m), 1.80-1.10(18H, m), 0.87(3H, t, J=6.6Hz), 0.85-0.50(4H, m)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 697(M+H)【１２７７】
No.5289502
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-{[(フラン-2-イルメチル)-カルバモイル]-メチル}-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸
【化３７８】
2014027696.tif 000382
【１２７８】
塩化アンモニウムをFurfurylamineに変更し、No.5283374と同様な合成方法にて表題化合物を得た。【１２７９】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.20-1.30 (14H, m), 1.50-1.60 (4H, m), 1.85 (3H, t, J = 1.6 Hz), 1.90-2.10 (2H, m), 2.30-2.50 (5H, m), 2.71 (1H, d, J = 15.4 Hz), 2.95-3.05 (1H, m), 3.08-3.20 (1H, m), 3.19 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.73 (3H, s), 4.35-4.50 (2H, m), 4.55-4.60 (2H, m), 4.73-4.80 (1H, m), 5.40 (1H, dd, J = 15.5, 9.6 Hz), 5.65 (1H, dt, J = 15.5, 6.8 Hz), 6.27 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.30-6.34 (1H, m), 6.42-6.50 (1H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.84-6.88 (1H, m), 7.06 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.34-7.38 (1H, m).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 737 (M+H)；Rt 3.12分【１２８０】
No.5304109
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-2-(チアゾール-2-イルカルバモイルメチル)-ノナデカ-4-エン酸
【化３７９】
2014027696.tif 000383
【１２８１】
塩化アンモニウムをチアゾールアミンに変更し、No.5283374と同様な合成方法にて表題化合物を得た。【１２８２】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.3 Hz), 1.20-1.30 (14H, m), 1.50-1.60 (4H, m), 1.85 (3H, t, J = 1.8 Hz), 1.90-2.10 (2H, m), 2.30-2.50 (5H, m), 2.65-2.80 (1H, m), 2.95-3.15 (2H, m), 3.25-3.35 (1H, m), 4.35-4.50 (2H, m), 4.55-4.60 (2H, m), 5.50-5.75 (2H, m), 6.80-7.40 (6H, m).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 740 (M+H)；Rt 3.08分【１２８３】
No.5282144
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-メトキシイミノ-2-(2-メトキシイミノ-エチル)-ノナデカ-4-エン酸
【化３８０】
2014027696.tif 000384
【１２８４】
塩化アンモニウムをフルフリルアミンに変更し、No.5283374と同様な合成方法にて表題化合物を得た。【１２８５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.20-1.35 (14H, m), 1.40-1.55 (4H, m), 1.86 (3H, m), 2.00-2.20 (4H, m), 2.22-2.30 (2H, m), 2.35-2.85 (2H, m), 2.93-3.30 (3H, m), 3.70-3.88 (9H, m), 4.57-4.60 (2H, m), 4.75-4.85 (1H, m), 5.50-5.75 (2H, m), 6.70-7.08 (5H, m).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 700 (M+H)；Rt 3.09分【１２８６】
[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-ヒドロキシメチル-エチル]-カルバミン酸 t-ブチル エステル
【化３８１】
2014027696.tif 000385
【１２８７】
4-((S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-プロピル)-フェノール 塩酸塩（500mg、2.45mmol）をメタノール（8.2mL）に溶解し、二炭酸ジ-tert-ブチル（1.24mL、5.39mmol）及びトリエチルアミン（343μＬ、2.45mmol）を室温で加え、3時間攪拌した。その後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮により得られた残渣をDMF（7.5mL）に溶解し、1-ブロモ-ブタ-2-イン（0.217mL、2.48mmol）及び炭酸カリウム（389mg、2.82mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮により標題化合物（719mg、94% 収率）を得た。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 320 (M+H)；Rt 2.10分【１２８８】
酢酸 (S)-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピル エステル
【化３８２】
2014027696.tif 000386
【１２８９】
[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-ヒドロキシメチル-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチル エステル（402mg、1.26mmol）をジクロロメタン（6.3mL）に溶解し、無水酢酸（0.179mL、1.89mmol）及びピリジン（204μＬ、2.52mmol）を室温で加え、7時間攪拌した。その後、反応混合物を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮により標題化合物（468mg）を得た。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 362 (M+H)；Rt 2.53分【１２９０】
酢酸 (S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピル エステル 塩酸塩
【化３８３】
2014027696.tif 000387
【１２９１】
酢酸 (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピル エステルを1M 塩化水素/酢酸エチル溶液（3.0mL）に溶解し、室温で3時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮し標題化合物を得た。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 262 (M-Cl)；Rt 1.13分【１２９２】
No.5208502
(S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-1-アセトキシメチル-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸
【化３８４】
2014027696.tif 000388
【１２９３】
(2S,3S)-2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-3-[(E)-8-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-オクタ-1-エニル]-2-ヒドロキシ-コハク酸 1-tert-ブチル エステル（787mg、1.05mmol）とAcetic acid (S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピル エステル 塩酸塩（375mg、1.26mmol）をDMF（18mL）に溶解させ、O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate（439mg、1.16mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（814μＬ、4.73mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。その後、反応混合物に0.5M 硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮により得られた残渣をアセトニトリル（5.0mL）に溶解させ、0.5M クエン酸水溶液（2.0mL）を加え、60℃で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮により得られた残渣をアセトニトリル（4.5mL）及び水（1.0mL）に溶解させ、4-アセトアミド-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル（16.8mg、78.8μmol）及びジアセトキシヨードベンゼン（372mg、1.16mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を10% チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮により得られた残渣をギ酸（3.0mL）に溶解させ室温で5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し得られた残渣を分取 HPLCで精製し、標題化合物を得た（12.3mg）。【１２９４】
No.5208516 (S)-2-{(E)-(S)-1-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-ヒドロキシメチル-エチルカルバモイル]-10-オキソ-ヘプタデカ-2-エニル}-2-ヒドロキシ-コハク酸
【化３８５】
2014027696.tif 000389
【１２９５】
No.5208502（66.2mg、0.986mmol）をメタノール（3.0mL）に溶解し、炭酸カリウム（68.2mg、0.493mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を分取 HPLCで精製し、標題化合物（15 mg、24% 収率)を得た。【１２９６】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.3 Hz), 1.20-1.30 (14H, m), 1.50-1.60 (4H, m), 1.80-1.90 (3H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.30-2.45 (4H, m), 2.50-2.80 (3H, m), 2.95-3.30 (2H, m), 3.45-3.75 (2H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.55-4.60 (2H, m), 5.50-5.75 (2H, m), 6.80-6.85 (2H, m), 6.90-7.20 (2H, m).
ESI(LC/MS positive mode) m/z 630 (M+H)；Rt 2.88分【１２９７】
[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-ジメチルカルバモイル-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチル エステル
【化３８６】
2014027696.tif 000390
【１２９８】
(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸（432mg、1.29mmol）をDMF（5.0mL）に溶解し、ジメチルアミン テトラヒドロフラン溶液（2.92mL、5.84mmol）、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（370mg、1.94mmol）及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（262mg、1.94mmol）を加え、室温で72時間攪拌した。その後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮により得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（103 mg、22% 収率)を得た。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 361 (M+H)；Rt 2.22分【１２９９】
(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-N,N-ジメチル-プロピオンアミド
【化３８７】
2014027696.tif 000391
【１３００】
[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-ジメチルカルバモイル-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチル エステル（227mg、0.630mmol）を1M 塩化水素/酢酸エチル溶液（10mL）に溶解し、室温で7時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し標題化合物（184mg、94%）を得た。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 261 (M-Cl)；Rt 0.92分【１３０１】
(E)-(2S,3S)-2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-ジメチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル
【化３８８】
2014027696.tif 000392
【１３０２】
No.5327507と同様の手法にてNo.4935048の代わりに(S)-2-アミノ-3-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-N,N-ジメチル-プロピオンアミドを用いて標題化合物を得た。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 871 (M+H)；Rt 7.78分【１３０３】
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-ジメチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル
【化３８９】
2014027696.tif 000393
【１３０４】
No.5217614と同様の手法にてNo.5327507の代わりに(E)-(2S,3S)-2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-ジメチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-11-(2-ヘプチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-ウンデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用いて標題化合物を得た。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 713 (M+H)；Rt 4.90分【１３０５】
No.5209429（Ｓ）−２−｛（Ｅ）−（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（４−ブタ−２−イニルオキシ−フェニル）−１−ジメチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−１０−オキソ−ヘプタデカ−２−エニル｝−２−ヒドロキシ−コハク酸
【化３９０】
2014027696.tif 000394
【１３０６】
(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-ジメチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル（96.8mg、0.133mmol）をアセトニトリル（2.0mL）及び水（0.6mL）に溶解し、4-アセトアミド-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル（4.3mg、19.9μmol）及びジアセトキシヨードベンゼン（85.7mg、0.266mmol）を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をチオ硫酸ナトリウム及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮により得られた残渣をギ酸（4.0mL）に溶解させ室温で5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を分取 HPLCで精製して標題化合物を得た（43.2mg）。【１３０７】
1H-NMR  (CDCl3) δ(PPM)  7.87(1H, d, J=7.8Hz), 6.90(2H, d, J=8.4Hz), 6.85(2H,d,  J=8.4Hz), 5.69(1H, ddd, J=16.7Hz, 15.1Hz, 6.5Hz), 5.50(1H, dd, J=15.1Hz, 9.2Hz), 4.60(2H, m), 3.18(1H, d, J=9.2Hz), 2.85-3.15(3H, m), 2.87(3H, s), 2.71(3h, s), 2.64(1H, d, J=16.7Hz), 2.50-2.30(4H, m), 2.10-1.90 (2H, m), 1.85(3H, br.s), 1.60-1.40(3H, m), 1.60-1.10(18H, m),  0.87(3H, t, J=6.6Hz), 
ESI(LC/MS positive mode) m/z 671 (M+H)【１３０８】
(E)-(2S,3S)-2-(2-アセトキシ-エチル)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-ジメチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル
【化３９１】
2014027696.tif 000395
【１３０９】
No.5318799と同様の手法にてNo.5217614の代わりに(E)-(2S,3S)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-ジメチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステルを用いて標題化合物を得た。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 755 (M+H)；Rt 3.53分,【１３１０】
No.5247676（Ｅ）−（２Ｓ、３Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４−ブタ−２−イニルオキシ−フェニル）−１−ジメチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエチル）−１２−オキソ−ノナデカ−４−エン酸
【化３９２】
2014027696.tif 000396
【１３１１】
(E)-(2S,3S)-2-(2-アセトキシ-エチル)-3-[(S)-2-(4-ブタ-2-イニルオキシ-フェニル)-1-ジメチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-12-オキソ-ノナデカ-4-エン酸 tert-ブチル エステル（22mg、29.1μmol）をギ酸（1.0mL）に溶解し室温で7時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール（0.5mL）に溶解し、2M LiOH水溶液（50μＬ）を0℃で加え、2時間攪拌した。反応混合物を分取HPLCで精製し、標題化合物を得た（4.0mg）。【１３１２】
1H-NMR  (CDCl3) δ(PPM)  7.35-7.20(1H, m), 7.09(2H, d, J=8.4Hz), 6.80(2H, d,  J=8.4Hz), 5.70-5.55(2H, m), 5.10-5.00 (1H, m), 4.61(2H, br.s), 3.79 (2H, m), 3.30-3.25(1H, m), 2.92(3H, s), 2.71(3H, s), 3.00-2.50(6H, m), 2.40-2.30(4H, m), 1.82(3H, s), 2.10-1.10(20H, m), 0.87(3H, t, J=6.6Hz)
ESI(LC/MS positive mode) m/z 657 (M+H)【１３１３】
No.5253251
(E)-(S)-2-((S)-ⴳ菣覃菣궂苣⶷ⴲ苣궂苣ⶽ菣袃菣銃菣궃閃菣뎃㌭ꒂ菣⦫ㄭⴱ苣궂苣ⶽ苣꾂苣螃苣ⶫⴳ苣뎃藩₸⡛⥓㈭⠭ⴴ菣뾂㈭ꒂ菣ꮃ苣궂苣⶷菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴱ苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃꢂ菣ꮃⵝ苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈰㘷㘹琮晩㸢〲㐱㈰㘷㘹琮晩ꃂ〰㌰㜹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†潎㔮㐲㘷㘷볯㚈洰膀⸰㔸洸潭覼苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뚺꟨鞁胣꒮룦ꞁ㐲駦鎖鷩꺽臣龁胣鶁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣龁胣鮸鳥莿룧ꮁ苣誂뻥覂苣龁껦ꎸ苣蚈迥ₖ偈䍌臣뺲ꏨ鞁胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯ㆈ⸹洹膀㌳‥迥螎볯銂뻥龁胣㲂䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎›⸰㠸⠠䠳‬ⱴ䨠㴠㘠㠮䠠⥺‬⸱〲ㄭ㌮‰ㄨ䠴‬⥭‬⸱〵ㄭ㘮‰㐨ⱈ洠Ⱙㄠ㠮‵㌨ⱈ琠‬⁊‽⸱‴穈Ⱙㄠ㤮ⴰ⸲〵⠠䠸‬⥭‬⸲㔶⠠䠳‬⥳‬⸲㘸⠠䠳‬⥳‬⸲㘸㌭ㄮ‰㈨ⱈ洠Ⱙ㌠㈮‴ㄨⱈ搠‬⁊‽⸹′穈Ⱙ㐠ㄮⴵ⸴㔲⠠䠲‬⥭‬⸴〴㐭㔮‰ㄨⱈ洠Ⱙ㐠㔮ⴷ⸴㌶⠠䠲‬⥭‬⸵〰㔭ㄮ‰ㄨⱈ洠Ⱙ㔠㌮′ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠ㄠ⸵ⰵ㤠㘮䠠⥺‬⸵㌸⠠䠱‬瑤‬⁊‽㔱㔮‬⸶‸穈Ⱙ㘠㠮‶㈨ⱈ搠‬⁊‽⸸‶穈Ⱙ㘠㠮ⴸ⸶㘹⠠䠱‬⥭‬⸷㤰⠠䠲‬Ɽ䨠㴠㠠㘮䠠⥺㰮牢ਾ卅⡉䍌䴯⁓潰楳楴敶洠摯⥥洠稯㘠㤳⠠⭍⥈볯力⁴⸳㔱裥Ⲇ䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䔨⴩㈨ⱓ匳⴩ⴳ⡛⥓㈭⠭ⴴ菣뾂㈭ꒂ菣ꮃ苣궂苣⶷菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴱ苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃⵝⴲ菣覃菣궂苣⶷ⴲ㈨ꆃ菣궂苣⶷苣膃菣⦫ㄭⴲ苣궂苣ⶽ菣誃菣ꮂ㐭ꢂ菣뢅琠牥⵴菣膃菣₫苣릂菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〴㜲㤶⸶楴≦㈾㄰〴㜲㤶⸶楴쉦゠〰㤳㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ⠠⥅⠭匲㌬⥓㌭嬭匨⴩ⴲ㐨隃苣⶿ⴲ苣讃菣ꪂ苣랂閃苣讃菣⦫ㄭ뢂菣膃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣ⶫ苣膃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣嶫㈭銃菣궃苣랂㈭⠭ⴲ菣覃菣궂苣⶷苣膃菣⦫ㄭⴲ苣궂苣ⶽ菣誃菣ꮂ㐭ꢂ菣뢅琠牥⵴菣膃菣₫苣릂菣ꮃ볯ㆈ⸵洰膀ㄲ㔮볎潭覼苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯よ㔮䱭ꮁ뫦ꎧ臣膀鯥閃菣隌菣Ꚃ듧袃菣ꆃ菣ꮃ苣궂苣讃苣ꂃ볯㚈㜮杭胣㒁⸵츱涼汯볯誏臣㊳㘬뢂琭牥⵴菣膃菣ⶫⴴ菣膃菣钃菣뢂菣袼⸹洳膀㔴ㄮ볎潭覼苣を蓢ꞁ諥袁胣꒮룦ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂裥随䠠䱐ꞁ닧붣臣膀꣦財賥袐觧袼⸳洵膀㈲‥迥螎볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ卅⡉䍌䴯⁓潰楳楴敶洠摯⥥洠稯㜠㜲⠠⭍⥈볯力⁴⸳ㄶ裥Ⲇ䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ潎㔮㔲㌰㜹볯ꖼ볯銈볯銼볯膀볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢銼裢袼볯銈菣뾂裢銼裢ꒂ菣ꮃ苣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銼裢ꪂ苣붂裢躃菣螃苣銈볯銈苣뎃藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈰㘷㘹琮晩㸢〲㐱㈰㘷㘹琮晩ꃂ〰㌰㤹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†䔨⴩㈨ⱓ匳⴩ⴳ⡛⥓㈭⠭ⴴ菣뾂㈭ꒂ菣ꮃ苣궂苣⶷菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴱ苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃⵝⴲ菣覃菣궂苣⶷ⴲ㈨ꆃ菣궂苣⶷苣膃菣⦫ㄭⴲ苣궂苣ⶽ菣誃菣ꮂ㐭ꢂ菣뢅琠牥⵴菣膃菣₫苣릂菣ꮃ볯㒈㔮杭胣㚁ㄮ츹涼汯볯銂苣뢅볯ㆈ〮䱭볯ꮁ뫦ꎧ臣膀껥ꦸ臣㊧駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣蚈迥ₖ偈䍌臣뺲ꏨ鞁꣦財賥袐觧袼⸳洵膀㔸覼苣鞾臣芀䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒⠠䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎倨䵐 㠠㈮⠴䠱‬Ɽ䨠㠽㤮穈Ⱙ㜠〮⠹䠲‬Ɽ䨠㠽㐮穈Ⱙ㘠㠮⠰䠲‬Ɽ†㵊⸸䠴⥺‬⸵㔴㔭㌮⠰䠲‬⥭‬⸴〹㐭㜮‰ㄨⱈ洠Ⱙ㐠㘮⠵䠲‬⥭‬⸳〴㌭㈮⠰䠱‬⥭‬⸳㐱㌨ⱈ猠Ⱙ㈠㠮⠵䠳‬⥳‬⸲㠷㌨ⱈ猠Ⱙ㌠〮ⴰ⸲〵㘨ⱈ洠Ⱙ㈠㐮ⴰ⸲〳㐨ⱈ洠Ⱙㄠ㠮⠲䠳‬⥳‬⸲〱ㄭㄮ⠰〲ⱈ洠Ⱙ〠㠮⠵䠳‬ⱴ䨠㘽㘮穈㰩牢ਾ卅⡉䍌䴯⁓潰楳楴敶洠摯⥥洠稯㘠ㄷ⠠⭍⥈䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ⡛⥓㈭⠭ⴴ菣뾂㈭ꒂ菣ꮃ苣궂苣⶷菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴱ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃꢂ菣ꮃⵝ苣ꮃ菣龃菣뢅琠牥⵴菣膃菣₫苣릂菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〴㜲㤶⸶楴≦㈾㄰〴㜲㤶⸶楴쉦゠〰〴㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 嬠匨⴩ⴲ㐨隃苣⶿ⴲ苣讃菣ꪂ苣랂閃苣讃菣⦫ㄭ뢂菣膃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣ⶫ苣膃菣嶫ꮂ菣邃菣뎃藩₸整瑲隃菣ꮃꢂ苣蚃菣ꢁ郥颧臣讉돦ꮁ臣뢂菣膃菣ꊂ菣뎃蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃뫦늶臣ꎻ苣誂臣ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣銂铧蒁臣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀戼㹲䔊䥓䰨⽃卍瀠獯瑩癩⁥潭敤 ⽭⁺㌳″䴨䠫鮼瑒㈠〮蚈䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ匨⴩ⴲ苣龃菣ⶎⴳ㐨隃苣⶿ⴲ苣讃菣ꪂ苣랂閃苣讃菣⦫鞃菣钃苣뎃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈰㘷㘹琮晩㸢〲㐱㈰㘷㘹琮晩ꃂ〰㐰㄰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†匨⴩ⴲ苣龃菣ⶎⴳ㐨隃苣⶿ⴲ苣讃菣ꪂ苣랂閃苣讃菣⦫中丬뢂菣膃菣ⶫ菣궃菣ꪂ菣ꊂ菣覃臣貐꟦꺁触閳臣ꚁ⡛⥓㈭⠭ⴴ菣뾂㈭ꒂ菣ꮃ苣궂苣⶷菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴱ苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃꢂ菣ꮃⵝ苣ꮃ菣龃菣뢅琠牥⵴菣膃菣₫苣릂菣ꮃ臣ꎻ苣誂臣宫匨⴩ⴲ㐨隃苣⶿ⴲ苣讃菣ꪂ苣랂閃苣讃菣⦫ㄭꮂ菣邃菣ꒂ菣ⶫ苣膃菣嶫ꮂ菣邃菣뎃藩₸整瑲隃菣ꮃꢂ苣蚃菣銂铧蒁臣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀戼㹲䔊䥓䰨⽃卍瀠獯瑩癩⁥潭敤 ⽭⁺㌲″䴨䌭⥬볯力⁴⸰㈸裥㲆䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖⠊⥅⠭匲㌬⥓㈭嬭ⴲ琨牥⵴菣膃菣ⶫ苣ꆃ菣ꮃ랂菣讃菣ꪂ苣랂⴩苣膃菣嶫㌭嬭匨⴩ⴲ㐨隃苣⶿ⴲ苣讃菣ꪂ苣랂閃苣讃菣⦫ㄭꮂ菣邃菣ꒂ菣ⶫ苣膃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣嶫ㄭⴱ㈨颃菣膃菣ⶫㅛ㌬뢂苣궂苣ꦃ菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ⴲ菣覃菣궂苣⶷苣뎃菣ꮂ㐭ꢂ菣뢅琠牥⵴菣膃菣₫苣릂菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〴㜲㤶⸶楴≦㈾㄰〴㜲㤶⸶楴쉦゠〰〴㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 丠⹯㌵㜲〵ꢁ郥颧臣讉돦ꮁ臣亦⹯㤴㔳㐰꺁믤辂苣ꮁ匨⴩ⴲ苣龃菣ⶎⴳ㐨隃苣⶿ⴲ苣讃菣ꪂ苣랂閃苣讃菣⦫鞃菣钃苣뎃苣龃菣銂铧蒁臣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀戼㹲䔊䥓䰨⽃卍瀠獯瑩癩⁥潭敤 ⽭⁺㐸‴䴨䠫鮼瑒㐠㘮蚈䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䔨⴩㈨ⱓ匳⴩ⴳ⡛⥓㈭⠭ⴴ菣뾂㈭ꒂ菣ꮃ苣궂苣⶷菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴱ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃⵝⴲ菣覃菣궂苣⶷ⴲ㈨銃菣궃苣랂ꢂ菣ꮃ⴩㈱ꪂ苣붂躃菣螃苣ⶫⴴ苣뎃藩₸整瑲隃菣ꮃꢂ苣蚃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈰㘷㘹琮晩㸢〲㐱㈰㘷㘹琮晩ꃂ〰㐰㌰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†潎㔮ㄲ㘷㐱臣貐꟦꺁触閳臣ꚁ潎㔮㈳㔷㜰臣ꎻ苣誂臣⢫⥅⠭匲㌬⥓㈭嬭ⴲ琨牥⵴菣膃菣ⶫ苣ꆃ菣ꮃ랂菣讃菣ꪂ苣랂⴩苣膃菣嶫㌭嬭匨⴩ⴲ㐨隃苣⶿ⴲ苣讃菣ꪂ苣랂閃苣讃菣⦫ㄭꮂ菣邃菣ꒂ菣ⶫ苣膃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣嶫ㄭⴱ㈨颃菣膃菣ⶫㅛ㌬뢂苣궂苣ꦃ菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ⴲ菣覃菣궂苣⶷苣뎃菣ꮂ㐭ꢂ菣뢅琠牥⵴菣膃菣₫苣릂菣ꮃ苣ꢔ臣ꚁ꣦財賥袐觧銂뻥龁胣㲂牢ਾ卅⡉䍌䴯⁓潰楳楴敶洠摯⥥洠稯㘠㔸⠠⭍⥈볯力⁴⸴ㄴ裥㲆䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖⠊⥅⠭匲㌬⥓㈭⠭ⴲ苣뮂菣궂苣⶷苣膃菣⦫㌭嬭匨⴩ⴲ㐨隃苣⶿ⴲ苣讃菣ꪂ苣랂閃苣讃菣⦫ㄭꮂ菣邃菣ꒂ菣ⶫ苣膃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣嶫㈭銃菣궃苣랂ㄭⴲ苣궂苣ⶽ菣誃菣ꮂ㐭ꢂ菣뢅琠牥⵴菣膃菣₫苣릂菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〴㜲㤶⸶楴≦㈾㄰〴㜲㤶⸶楴쉦゠〰〴㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 丠⹯㌵㠱㤷ꢁ郥颧臣讉돦ꮁ臣亦⹯㈵㜱ㄶ꺁믤辂苣ꮁ䔨⴩㈨ⱓ匳⴩ⴳ⡛⥓㈭⠭ⴴ菣뾂㈭ꒂ菣ꮃ苣궂苣⶷菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴱ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃⵝⴲ菣覃菣궂苣⶷ⴲ㈨銃菣궃苣랂ꢂ菣ꮃ⴩㈱ꪂ苣붂躃菣螃苣ⶫⴴ苣뎃藩₸整瑲隃菣ꮃꢂ苣蚃菣銂铧蒁臣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀戼㹲䔊䥓䰨⽃卍瀠獯瑩癩⁥潭敤 ⽭⁺㈷‷䴨䠫鮼瑒㔠〮蚈䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䔨⴩㈨ⱓ匳⴩ⴳ⡛⥓㈭⠭ⴴ菣뾂㈭ꒂ菣ꮃ苣궂苣⶷菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴱ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃⵝⴲ菣覃菣궂苣⶷ⴲ㈨ꆃ菣궂苣⶷苣膃菣⦫ㄭⴲ苣궂苣ⶽ菣誃菣ꮂ㐭ꢂ菣뢅琠牥⵴菣膃菣₫苣릂菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〴㜲㤶⸶楴≦㈾㄰〴㜲㤶⸶楴쉦゠〰〴㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ⠠⥅⠭匲㌬⥓㌭嬭匨⴩ⴲ㐨隃苣⶿ⴲ苣讃菣ꪂ苣랂閃苣讃菣⦫ㄭ뢂菣膃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣ⶫ苣膃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣嶫㈭銃菣궃苣랂㈭⠭ⴲ菣袃苣랂ꢂ菣ꮃ⴩㈱ꪂ苣붂躃菣螃苣ⶫⴴ苣뎃藩₸整瑲隃菣ꮃꢂ苣蚃菣ꢁ郥颧臣讉돦ꮁ臣⢦⥅⠭匲㌬⥓㌭嬭匨⴩ⴲ㐨隃苣⶿ⴲ苣讃菣ꪂ苣랂閃苣讃菣⦫ㄭ뢂菣膃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣ⶫ苣膃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣嶫㈭銃菣궃苣랂㈭⠭ⴲ菣覃菣궂苣⶷苣膃菣⦫ㄭⴲ苣궂苣ⶽ菣誃菣ꮂ㐭ꢂ菣뢅琠牥⵴菣膃菣₫苣릂菣ꮃ臣ꎻ苣誂臣⢫⥅⠭匲㌬⥓㌭嬭匨⴩ⴲ㐨隃苣⶿ⴲ苣讃菣ꪂ苣랂閃苣讃菣⦫ㄭꮂ菣邃菣ꒂ菣ⶫ苣膃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣嶫㈭銃菣궃苣랂㈭⠭ⴲ菣覃菣궂苣⶷苣膃菣⦫ㄭⴲ苣궂苣ⶽ菣誃菣ꮂ㐭ꢂ菣뢅琠牥⵴菣膃菣₫苣릂菣ꮃ苣ꢔ臣ꚁ꣦財賥袐觧銂뻥龁胣㲂牢ਾ卅⡉䍌䴯⁓潰楳楴敶洠摯⥥洠稯㘠㤹䴨䠫鮼瑒㔠㈮蚈䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ潎㔮㐲ㄸ㌱볯袼볯覼裢袼볯뎼胣鎼볯覼裢鎼裢뮼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢隃苣銈볯銈苣讃菣ꪂ苣랂裢閃苣讃菣覼裢醼裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈苣膃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣붼裢銼裢銃菣궃苣랂裢銼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼裢醼볯銈苣궂苣銈菣誃菣ꮂ裢钼裢ꢂ菣뢅戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〴㜲㤶⸶楴≦㈾㄰〴㜲㤶⸶楴쉦゠〰〴㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 丠⹯㈵㜴㜶ꢁ郥颧臣讉돦ꮁ臣⢦⥅⠭匲㌬⥓㌭嬭匨⴩ⴲ㐨隃苣⶿ⴲ苣讃菣ꪂ苣랂閃苣讃菣⦫ㄭ뢂菣膃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣ⶫ苣膃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣嶫㈭銃菣궃苣랂㈭⠭ⴲ菣袃苣랂ꢂ菣ꮃ⴩㈱ꪂ苣붂躃菣螃苣ⶫⴴ苣뎃藩₸整瑲隃菣ꮃꢂ苣蚃菣꺁믤辂苣ꮁ䔨⴩㈨ⱓ匳⴩ⴳ⡛⥓㈭⠭ⴴ菣뾂㈭ꒂ菣ꮃ苣궂苣⶷菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴱ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃⵝⴲ菣覃菣궂苣⶷ⴲ㈨ꆃ菣궂苣⶷苣膃菣⦫ㄭⴲ苣궂苣ⶽ菣誃菣ꮂ㐭ꢂ菣뢅琠牥⵴菣膃菣₫苣릂菣ꮃ苣ꢔ臣ꚁ꣦財賥袐觧銂뻥龁胣㲂䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前†䐨卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵츾⢴偐⥍†⸸㔰ㄨⱈ搠‬㵊⸸䠶⥺‬⸷ㄱ㈨ⱈ搠‬㵊⸸䠴⥺‬⸶〸㈨ⱈ搠‬䨠㠽㐮穈Ⱙ㔠㔮ⴰ⸵〳㈨ⱈ洠Ⱙ㐠㘮⠶䠲洬Ⱙ㐠㐮ⴰ⸴〳ㄨⱈ洠Ⱙ㌠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