(57)【要約】抗腫瘍活性を有する下記一般式(I)[式中、R1は、ヒドロキシ、-OR3 (式中、R3は置換基を有していてもよい低級アルキル、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)、または-NR4R5 (式中、R4及びR5は同一または異なって、それぞれ水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)を表し、R2は、ヒドロキシ、または-OR6 (式中、R6は置換基を有していてもよい低級アルキル、または置換基を有していてもよいアラルキルを表す)を表す]で表される4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩等を提供する。2014002967.tif 000013
2014002967.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)
【化６】
2014002967.tif 000012
[式中、R1は、ヒドロキシ、-OR3 (式中、R3は置換基を有していてもよい低級アルキル、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)、または-NR4R5 (式中、R4及びR5は同一または異なって、それぞれ水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)を表し、
R2は、ヒドロキシ、または-OR6 (式中、R6は置換基を有していてもよい低級アルキル、または置換基を有していてもよいアラルキルを表す)を表す]
で表される4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
R2がヒドロキシである請求項1記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
R2が-OR6 (式中、R6は置換基を有していてもよい低級アルキル、または置換基を有していてもよいアラルキルを表す)である請求項1記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
R6が置換基を有していてもよい低級アルキルである請求項3記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
R6が置換低級アルキルである請求項3記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
R6がアセトキシメチルである請求項3記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
R1がヒドロキシである請求項1〜6のいずれかに記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
R1が-OR3 (式中、R3は置換基を有していてもよい低級アルキル、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)である請求項1〜6のいずれかに記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
R3が置換基を有していてもよい脂肪族複素環基である請求項8記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
R3が置換基を有していてもよいテトラヒドロフラニルである請求項8記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
R3が置換基を有していてもよいオキソテトラヒドロフラニルである請求項8記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
R3がカルボキシ置換オキソテトラヒドロフラニルである請求項8記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
R3が置換基を有していてもよい低級アルキルである請求項8記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
R3が置換低級アルキルである請求項8記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
R3が置換プロピルである請求項8記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
4-{(4Z,6E)-4-カルボキシ-2,6,8,10,12,14-ヘキサメチルヘキサデカ-4,6-ジエノイルオキシ}-5-オキソテトラヒドロフラン-2,3-ジカルボン酸及び1-{(4Z,6E)-4-カルボキシ-2,6,8,10,12,14-ヘキサメチルヘキサデカ-4,6-ジエノイルオキシ}-3-ヒドロキシプロパン-1,2,3-トリカルボン酸から選ばれる4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
請求項1〜16のいずれかに記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１８】
請求項1〜16のいずれかに記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項１９】
請求項1〜16のいずれかに記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む腫瘍の治療方法。
【請求項２０】
腫瘍の治療に使用するための、請求項1〜16のいずれかに記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
抗腫瘍剤の製造のための、請求項1〜16のいずれかに記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２２】
Scopulariopsis sp. CPM1007株が産生する化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２３】
Scopulariopsis sp. CPM1007株。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗腫瘍活性を有する4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩等に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌の化学療法において、タキサン、ビンカアルカロイド等の微小管作用薬、トポイソメラーゼ阻害剤、アルキル化剤等、種々のタイプの抗腫瘍剤が用いられている。しかし、これらは骨髄毒性や神経障害等の副作用や耐性出現の問題点を有しており、これらを改善した新規抗腫瘍剤が常に求められている。
一方、4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸構造を有する植物成長調節剤(特許文献1、非特許文献1及び2)が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開昭50-81863号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】テトラへドロン・レターズ(Tetrahedron Letters)、1973年、第14巻、第23号、2333-2334頁
【非特許文献２】テトラへドロン・レターズ(Tetrahedron Letters)、1977年、第18巻、第47号、4083-4084頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、抗腫瘍活性を有する4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩等を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下の(1)〜(40)に関する。
(1) 一般式(I)【０００７】
【化１】
2014002967.tif 000003
【０００８】
[式中、R1は、ヒドロキシ、-OR3 (式中、R3は置換基を有していてもよい低級アルキル、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)、または-NR4R5 (式中、R4及びR5は同一または異なって、それぞれ水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)を表し、
R2は、ヒドロキシ、または-OR6 (式中、R6は置換基を有していてもよい低級アルキル、または置換基を有していてもよいアラルキルを表す)を表す]
で表される4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(2) R2がヒドロキシである前記(1)記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(3) R2が-OR6 (式中、R6は置換基を有していてもよい低級アルキル、または置換基を有していてもよいアラルキルを表す)である前記(1)記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(4) R6が置換基を有していてもよい低級アルキルである前記(3)記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(5) R6が置換低級アルキルである前記(3)記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(6) R6がアセトキシメチルである前記(3)記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(7) R1がヒドロキシである前記(1)〜(6)のいずれかに記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(8) R1が-OR3 (式中、R3は置換基を有していてもよい低級アルキル、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)である前記(1)〜(6)のいずれかに記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩。【０００９】
(9) R3が置換基を有していてもよい脂肪族複素環基である前記(8)記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(10) R3が置換基を有していてもよいテトラヒドロフラニルである前記(8)記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(11) R3が置換基を有していてもよいオキソテトラヒドロフラニルである前記(8)記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(12) R3がカルボキシ置換オキソテトラヒドロフラニルである前記(8)記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(13) R3が置換基を有していてもよい低級アルキルである前記(8)記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(14) R3が置換低級アルキルである前記(8)記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(15) R3が置換プロピルである前記(8)記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(16) 4-{(4Z,6E)-4-カルボキシ-2,6,8,10,12,14-ヘキサメチルヘキサデカ-4,6-ジエノイルオキシ}-5-オキソテトラヒドロフラン-2,3-ジカルボン酸及び1-{(4Z,6E)-4-カルボキシ-2,6,8,10,12,14-ヘキサメチルヘキサデカ-4,6-ジエノイルオキシ}-3-ヒドロキシプロパン-1,2,3-トリカルボン酸から選ばれる4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩。【００１０】
(17) 前記(1)〜(16)のいずれかに記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(18) 前記(1)〜(16)のいずれかに記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
(19) 前記(1)〜(16)のいずれかに記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む腫瘍の治療方法。
(20) 腫瘍の治療に使用するための、前記(1)〜(16)のいずれかに記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(21) 抗腫瘍剤の製造のための、前記(1)〜(16)のいずれかに記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。【００１１】
(22) Scopulariopsis sp. CPM1007株が産生する化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(23) Scopulariopsis sp. CPM1007株が産生する4-{(4Z,6E)-4-カルボキシ-2,6,8,10,12,14-ヘキサメチルヘキサデカ-4,6-ジエノイルオキシ}-5-オキソテトラヒドロフラン-2,3-ジカルボン酸。
(24) Scopulariopsis sp. CPM1007株が産生する(Z)-2-メチル-4-{(E)-2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタンジカルボン酸。
(25) Scopulariopsis sp. CPM1007株が産生する化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
(26) Scopulariopsis sp. CPM1007株が産生する化合物が4-{(4Z,6E)-4-カルボキシ-2,6,8,10,12,14-ヘキサメチルヘキサデカ-4,6-ジエノイルオキシ}-5-オキソテトラヒドロフラン-2,3-ジカルボン酸である前記(25)記載の抗腫瘍剤。
(27) Scopulariopsis sp. CPM1007株が産生する化合物が(Z)-2-メチル-4-{(E)-2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタンジカルボン酸である前記(25)記載の抗腫瘍剤。
(28) Scopulariopsis sp. CPM1007株が産生する化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む腫瘍の治療方法。
(29) Scopulariopsis sp. CPM1007株が産生する化合物が4-{(4Z,6E)-4-カルボキシ-2,6,8,10,12,14-ヘキサメチルヘキサデカ-4,6-ジエノイルオキシ}-5-オキソテトラヒドロフラン-2,3-ジカルボン酸である前記(28)記載の治療方法。
(30) Scopulariopsis sp. CPM1007株が産生する化合物が(Z)-2-メチル-4-{(E)-2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタンジカルボン酸である前記(28)記載の治療方法。【００１２】
(31) 腫瘍の治療に使用するための、Scopulariopsis sp. CPM1007株が産生する化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(32) Scopulariopsis sp. CPM1007株が産生する化合物が4-{(4Z,6E)-4-カルボキシ-2,6,8,10,12,14-ヘキサメチルヘキサデカ-4,6-ジエノイルオキシ}-5-オキソテトラヒドロフラン-2,3-ジカルボン酸である前記(31)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(33) Scopulariopsis sp. CPM1007株が産生する化合物が(Z)-2-メチル-4-{(E)-2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタンジカルボン酸である前記(31)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(34) 抗腫瘍剤の製造のための、Scopulariopsis sp. CPM1007株が産生する化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(35) Scopulariopsis sp. CPM1007株が産生する化合物が4-{(4Z,6E)-4-カルボキシ-2,6,8,10,12,14-ヘキサメチルヘキサデカ-4,6-ジエノイルオキシ}-5-オキソテトラヒドロフラン-2,3-ジカルボン酸である前記(34)記載の使用。
(36) Scopulariopsis sp. CPM1007株が産生する化合物が(Z)-2-メチル-4-{(E)-2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタンジカルボン酸である前記(34)記載の使用。
(37) Scopulariopsis sp. CPM1007株。
(38) 前記(1)〜(16)のいずれかに記載の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩を産生するScopulariopsis sp. CPM1007株。
(39) 4-{(4Z,6E)-4-カルボキシ-2,6,8,10,12,14-ヘキサメチルヘキサデカ-4,6-ジエノイルオキシ}-5-オキソテトラヒドロフラン-2,3-ジカルボン酸またはその薬学的に許容される塩を産生するScopulariopsis sp. CPM1007株。
(40) (Z)-2-メチル-4-{(E)-2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタンジカルボン酸またはその薬学的に許容される塩を産生するScopulariopsis sp. CPM1007株。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体は例えば腫瘍の治療剤として利用できる。本発明により、抗腫瘍活性を有する4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩等が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、一般式(I)で表される化合物を化合物(I)という。他の式番号の化合物についても同様である。
一般式(I)の各基の定義において、
低級アルキルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数1〜10のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等があげられる。
【００１５】
アラルキルとしては、例えば炭素数7〜16のアラルキルがあげられ、より具体的にはベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、フェニルヘプチル、フェニルオクチル、フェニルノニル、フェニルデシル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチル、ナフチルペンチル、ナフチルヘキシル、アントリルメチル、アントリルエチル等があげられる。
【００１６】
脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5〜7員の単環性脂肪族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基等があげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、オキソテトラヒドロフラニル、4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾリル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、2H-オキサゾリル、2H-チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ-2H-クロマニル、ジヒドロ-1H-クロマニル、ジヒドロ-2H-チオクロマニル、ジヒドロ-1H-チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニル等があげられる。
【００１７】
置換基を有していてもよい低級アルキル、及び置換基を有していてもよいアラルキルにおける置換基としては、同一または異なって、置換可能な数の、好ましくは置換数1〜4の、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C6-14アリールオキシ、C7-16アラルキルオキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C7-15アロイルオキシ、C1-10アルキルチオ、-NRXRY(式中、RX及びRYは同一または異なって、水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基、C7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C7-16アラルキルオキシカルボニル等を表す)、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、置換基を有していてもよいC1-10アルコキシカルボニル(該置換C1-10アルコキシカルボニルにおける置換基は、例えば置換基数1〜3のC2-11アルカノイルオキシ等があげられる)、C6-14アリールオキシカルボニル、C1-10アルキルカルバモイル、ジC1-10アルキルカルバモイル、ジC1-10アルコキシホスホリルオキシ、置換基を有していてもよいC7-16アラルキルオキシカルボニル(該置換C7-16アラルキルオキシカルボニルにおける置換基は、例えば置換基数1〜3のC2-11アルカノイルオキシ等があげられる)等からなる群から選ばれる置換基があげられる。好ましい置換基としては、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-10アルコキシカルボニル等があげられる。
【００１８】
置換基を有していてもよい脂肪族複素環基における置換基としては、同一または異なって、置換可能な数の、好ましくは置換数1〜4の、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、C1-10アルキル、トリフルオロメチル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C6-14アリールオキシ、C7-16アラルキルオキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C7-15アロイルオキシ、C1-10アルキルチオ、-NRXbRYb(式中、RXb及びRYbは同一または異なって、水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基、C7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C7-16アラルキルオキシカルボニル等を表す)、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、置換基を有していてもよいC1-10アルコキシカルボニル(該置換C1-10アルコキシカルボニルにおける置換基は、例えば置換基数1〜3のC2-11アルカノイルオキシ等があげられる)、C6-14アリールオキシカルボニル、C1-10アルキルカルバモイル、ジC1-10アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいC7-16アラルキルオキシカルボニル(該置換C7-16アラルキルオキシカルボニルにおける置換基は、例えば置換基数1〜3のC2-11アルカノイルオキシ等があげられる)等からなる群から選ばれる置換基があげられる。好ましい置換基としては、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-10アルコキシカルボニル等があげられる。
【００１９】
ここで示したC1-10アルキル、ならびにC1-10アルコキシ、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルキルチオ、C1-10アルキルカルバモイル、ジC1-10アルキルカルバモイル、C2-11アルカノイル、C2-11アルカノイルオキシ、及びC1-10アルコキシホスホリルオキシのアルキル部分としては、例えば前記低級アルキルの例示であげた基が例示される。
C3-8シクロアルキル及びC3-8シクロアルコキシのシクロアルキル部分としては、例えば炭素数3〜8のシクロアルキルがあげられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等があげられる。
【００２０】
C6-14アリールならびにC6-14アリールオキシ、C7-15アロイル、C7-15アロイルオキシ及びC6-14アリールオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば炭素数6〜14のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アズレニル、アントリル等があげられる。
また、ここで示したC7-16アラルキルならびにC7-16アラルキルオキシ及びC7-16アラルキルオキシカルボニルのアラルキル部分としては、例えば前記アラルキルの例示であげた基が例示される。
【００２１】
さらに、ここで示した脂肪族複素環基としては、例えば前記脂肪族複素環基の例示であげた基が例示される。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等があげられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル等があげられる。
【００２２】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
化合物(I)の薬学的に許容される塩は、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。化合物(I)の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等があげられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩があげられる。
【００２３】
次に化合物(I)の製造法について説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するか、または該製造法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入及び除去方法[例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第4版(Protective Groups in Orgａnic Synthesis, 4thedition)、グリーン(T. W. Greene)著、John Wiley ＆ Sons Inc.(1999年)等に記載の方法]等を用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
製造法1
化合物1及び化合物2は、スコプラリオプシス属に属し化合物1及び化合物2の生産能を有する微生物を培地にて培養し、化合物1及び化合物2を生成蓄積させ、該培養物から化合物1及び化合物2を採取することによって製造される。
【００２４】
化合物1及び化合物2の生産能を有する微生物としては、スコプラリオプシス属に属し、化合物1及び化合物2の生産能を有する菌株であればいずれの菌株でも用いることができる。またこれらの菌株を人工的変異方法、例えば紫外線照射、X線照射、変異誘起剤処理などによって変異させた変異株または自然的に変異した変異株でも、化合物1及び化合物2の生産能を有するものであれば本発明に用いることができる。具体的には、例えばScopulariopsis sp. CPM1007株(以下、CPM1007株と略す)があげられる。
【００２５】
本発明に使用されるCPM1007株は土壌より分離したものである。菌学的性質より、糸状不完全菌類のスコプラリオプシス(Scopulariopsis)属に所属することが明らかとなり、Scopulariopsis sp. CPM1007株は、2012年6月15日付でブダペスト条約に基づき独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センター(NPMD)(292-0818 日本国 千葉県木更津市かずさ鎌足2-5-8)に、受託番号がNITE BP-1377として寄託されている。その菌学的性質は次のとおりである。
(I)肉眼的観察
CPM1007株を麦芽エキス寒天培地上で25 ℃で培養した場合、その集落の直径は培養14日目で10〜13 mmに達する。その集落の表面は羊毛状で暗い灰黄色、裏面は表面と同色もしくは白色である。CPM1007株をコーンミール寒天培地上で25 ℃で培養した場合、その集落の直径は培養14日目で18〜24 mmに達する。その集落の表面はビロード状で暗い灰黄緑色、裏面は表面と同色である。
(II)顕微鏡的観察
CPM1007株の菌糸は隔壁を有し、良く分岐する。CPM1007株の分生子形成細胞は基底菌糸及び気中菌糸より単生するものが多いが、まれに栄養菌糸から分岐した小柄上に1〜3個生ずる。CPM1007株の分生子形成細胞は、アンプル形、全長5〜12 μm、基部の膨らんだ箇所の幅は2.4〜3.0 μm、先端部の幅は0.8〜1.2 μmという特徴を有する。CPM1007株の分生子は分生子形成細胞の先端よりアネロ型の形成様式で産生される。
【００２６】
CPM1007株の分生子は鎖状に連鎖し、単細胞、卵形〜倒卵形、基部は平ら、褐色、長径は4.2〜5.0 μm、短径は3.0〜4.0 μmという特徴を有する。CPM1007株の分生子の一部は、周囲に薄い透明な膜を有する。 
本菌株は上述したアナモルフのみ観察され、テレオモルフは観察されなかった。
以上の菌学的性質より、分類学的位置については、本菌は、「ザ・ジェネラ・オブ・ファンジャイ・スポルレイティング・イン・ピュア・カルチャー  第2版(The Genera of Fungi Sporulating in Pure Culture, 2nd ed., Cramer Vaduz, J.A. Von Arx, 1974)」に従えば、糸状不完全菌類のScopulariopsis属に所属する。
【００２７】
本発明の化合物の生産菌を培養するための培地としては、微生物の資化し得る炭素源、窒素源、無機塩類などを程よく含有する培地であれば合成培地、天然培地いずれでも使用できる。
炭素源としては、グルコース、澱粉、デキストリン、シュクロース、ラクトース、糖蜜などが単独または組み合わせて用いられる。
【００２８】
窒素源としては、硫酸アンモニウム、硝酸ナトリウム、ペプトン、肉エキス、酵母エキス、乾燥酵母、コーン・スティープ・リカー、大豆粉などが単独でまたは組み合わせて用いられる。
そのほか、必要に応じて塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、炭酸カルシウム、リン酸二水素カリウム、硫酸マンガン、硫酸亜鉛、硫酸銅などの無機塩類を加える。
【００２９】
CPM1007株は、他のカビに見られるようにその性状が変化し易い。例えば、CPM1007株またはこの株に由来する自然発生または誘発性の突然変異株や形質接合体、遺伝子組み換え体であっても、本発明化合物を生産するものは全て本発明に使用できる。
培養法としては、好気条件下における液体培養法、固体培養法等を用いることが出来る。培養は20〜30℃、好ましくは25℃付近の温度で、4〜21日間の培養で本発明の化合物を生産させることが出来る。本発明の化合物の生成量が培養物中で最大に達したときに培養を停止することが望ましい。
【００３０】
培養液中に蓄積した本発明の化合物を培養液中から単離精製する方法としては、例えば通常の微生物代謝産物を培養液から単離精製するために常用される方法があげられる。具体的には、培養物に直接メタノール、エタノール、2-プロパノール、アセトンなどを加え、目的化合物の抽出を行うか、2-ブタノン、tert-ブタノール、n-ブタノールなどで2層分配抽出を行なうことにより目的化合物を抽出する。または培養物を濾過により培養濾液と菌体とに分け、さらに菌体をクロロホルム、アセトン、メタノールなどの溶媒で菌体成分を抽出する。得られた抽出液及び／または培養濾液を、例えばダイヤイオンHP-20、HP-20ss(三菱化学社製)などのポリスチレン系吸着剤を充填したカラムに通塔して目的化合物を吸着させ、次いでメタノール、アセトンなどで溶出する。そして、例えばセファデックスLH-20、トヨパールHW40などを用いたゲルろ過、オクタデシル基結合型シリカゲル(ODS)などを用いたカラムクロマトグラフィーや高速液体クロマトグラフィー、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどにより単離精製し、化合物1及び化合物2をそれぞれ得ることができる。
【００３１】
製造法2
化合物(I)は、上記の方法で得られる化合物1または化合物2を、例えば公知の方法[例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ 第2版(Comprehensive Organic Transformations 2nd edition)、R. C. ラロック(Larock)著、Vch Verlagsgesellschaft Mbh(1999年)等に記載の方法]等により化学修飾することにより製造することができる。
製造法3
化合物(I)のうち、下記式で表される化合物(a-1)、(a-2)及び(a-3)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
【００３２】
【化２】
2014002967.tif 000004
【００３３】
(式中、R7はC2-11アルカノイルオキシが置換していてもよいC1-10アルキル、またはC2-11アルカノイルオキシが置換していてもよいC7-16アラルキルを表す)
工程1
化合物(a-1)、(a-2)及び(a-3)は、実施例1記載の方法にて取得した化合物1を、1当量〜大過剰量のR7OH(式中、R7は前記と同義である)及び1〜10当量の縮合剤存在下、溶媒中、-78 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることによりそれぞれの混合物として製造することができる。また、必要に応じて0.1〜10当量の添加剤を加えて反応を行うことも可能である。得られた化合物(a-1)、(a-2)及び(a-3)の混合物は、例えばシリカゲルクロマトグラフィー等により、それぞれの化合物を分離精製できる。
【００３４】
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)等が挙げられる。添加剤としては、例えば1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン(DBU)、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(DMAP)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシコハク酸イミド、塩化銅(I)、塩化銅(II)、ヨウ化銅(I)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)等が挙げられる。溶媒としては、例えば水、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、ヘキサン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
【００３５】
また、上記エステル化反応は、1当量〜大過剰量のR7-X(式中、R7は前記と同義であり、Xはハロゲンを表す)及び1〜10当量の塩基を用いて行うこともできる。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、酸化銀(I)、DBU、DMAP、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。
【００３６】
また、R7がメチルの場合、例えばジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン等を用いて、化合物1に対してメチルエステル化反応を行うことでも上記化合物(a-1)、(a-2)及び(a-3)の混合物を得ることができる。
また、反応に用いる条件によっては、化合物(a-1)、(a-2)及び(a-3)の生成比は変動することもある。さらに、反応に用いる試薬の当量によっては、化合物(a-1)、(a-2)または(a-3)のR7の一部が水素原子に置き換わった化合物が得られることもある。
製造法4
化合物(I)のうち、R1が-OR3 (式中、R3は前記と同義である)である化合物(a-6)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
【００３７】
【化３】
2014002967.tif 000005
【００３８】
(式中、R3及びR7は、それぞれ前記と同義である)
工程1
化合物8は、化合物(a-4)を、1〜100当量の塩基と、溶媒中、-78 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることで得ることができる。塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、好ましくは1〜10当量の水酸化ナトリウムが用いられる。溶媒としては、例えば、水、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、THF、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、1-プロパノール、イソプロパノール、1-ブタノール、tert-ブタノール等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
【００３９】
化合物(a-4)は、製造法1に準じた方法により得ることができる。
工程2
化合物(a-5)は、化合物8と1当量〜大過剰量のR3OH(式中、R3は前記と同義である)を用いて、製造法1と同様の方法により製造することができる。
工程3
化合物(a-6)は、化合物(a-5)を、溶媒中、触媒量〜大過剰量の酸の存在下、-78 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、臭素酸、トシル酸等が挙げられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン、DMF、N-メチルピロリドン、ヘキサン、水、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法5
化合物(I)のうち、R1が-NR4R5 (式中、R4及びR5はそれぞれ前記と同義である)である化合物(a-8)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
【００４０】
【化４】
2014002967.tif 000006
【００４１】
(式中、R2、R4及びR5はそれぞれ前記と同義である)
工程1
化合物(a-8)は、化合物(a-7)を、1当量〜大過剰量のR4R5NH(式中、R4及びR5はそれぞれ前記と同義である)及び1〜10当量の縮合剤存在下、溶媒中、-78 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。また、必要に応じて0.1〜10当量の添加剤を加えて反応を行うとも可能である。縮合剤としては、例えば、CDI、DCC、EDC・HCl等が挙げられ、これらは好ましくは0.1〜10当量用いられる。添加剤としては、例えばDBU、DMAP、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシコハク酸イミド等が挙げられ、これらは好ましくは0.1〜2当量用いられる。溶媒としては、例えば、水、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、THF、1,4-ジオキサン、DMF、N,N-ジメチルアセトアミド、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、1-プロパノール、イソプロパノール、1-ブタノール、tert-ブタノール、ヘキサン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
【００４２】
化合物(a-7)は、製造法2の工程1に準じた方法により得ることができる。
製造法6
化合物(I)のうち、下記式で表される化合物(a-10)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
【００４３】
【化５】
2014002967.tif 000007
【００４４】
(式中、R2は前記と同義であり、R9、R10、R11、R12、R13及びR14は同一または異なって、それぞれ水素原子、カルボキシ、C2-11アルカノイルオキシが置換していてもよいC1-10アルコキシカルボニル、またはC2-11アルカノイルオキシが置換していてもよいC7-16アラルキルオキシカルボニルを表す)
工程1
化合物(a-10)は、化合物(a-9)を、触媒量〜大過剰の塩基の存在下、溶媒中、-78 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
【００４５】
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等が挙げられる。溶媒としては、例えば、水、アセトン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、THF、1,4-ジオキサン、DMF、N,N-ジメチルアセトアミド、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、1-プロパノール、イソプロパノール、1-ブタノール、tert-ブタノール、ヘキサン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
【００４６】
化合物(a-9)は、製造法1または製造法2の工程2に準じた方法により得ることができる。
化合物(I)におけるR1またはR2に含まれる官能基の変換は、公知の方法[例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ 第2版(Comprehensive Organic Transformations 2nd edition)、R. C. ラロック(Larock)著、Vch Verlagsgesellschaft Mbh(1999年)等に記載の方法]でまたはそれらに準じて行うこともできる。
【００４７】
上記各製造法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物(I)の中には、幾何異性体、光学異性体等の立体異性体、互変異性体等が存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物を包含する。
【００４８】
化合物(I)中の各原子の一部またはすべては、それぞれ対応する同位体原子で置き換わっていてもよく、本発明は、これら同位体原子で置き換わった化合物も包含する。例えば、化合物(I)中の水素原子の一部またはすべては、原子量2の水素原子(重水素原子)であってもよい。
化合物(I)中の各原子の一部またはすべてが、それぞれ対応する同位体原子で置き換わった化合物は、市販のビルディングブロックを用いて、上記各製造法と同様な方法で製造することができる。また、化合物(I)中の水素原子の一部またはすべてが重水素原子で置き換わった化合物は、例えば、1）過酸化重水素を用い、塩基性条件下にカルボン酸等を重水素化する方法(US3849458)、2）イリジウム錯体を触媒として用い、重水を重水素源として用いてアルコール、カルボン酸等を重水素化する方法[J. Am. Chem. Soc., Vol. 124, No.10, 2092(2002)]、3）パラジウムカーボンを触媒として用い、重水素源として重水素ガスのみを用いて脂肪酸を重水素化する方法[LIPIDS, Vol.9, No.11, 913(1974)]、4）白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、イリジウム等の金属を触媒として用い、重水または重水及び重水素ガスを重水素源として用いてアクリル酸、アクリル酸メチル、メタクリル酸、メタクリル酸メチル等を重水素化する方法(JPH5-19536、JPS61-277648、JPS61-275241)、5）パラジウム、ニッケル、銅または亜クロム酸銅等の触媒を用い、重水を重水素源として用いて、アクリル酸、メタクリル酸メチル等を重水素化する方法(JPS63-198638)等を用いて合成することもできる。
【００４９】
本発明には化合物(I)のプロドラッグ体も包含される。化合物(I)のプロドラッグ体とは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、化合物(I)に変換される化合物である。プロドラッグ体としては多くの種類が知られ、公知の文献(例えば医薬品の開発、廣川書店、1990年、第7巻、163ページ参照)に基づいて適当なプロドラッグ体を選択し、公知の方法を用いて合成することが可能である。例えば、化合物(I)のプロドラッグ体としては、化合物(I)がアミノを有する場合、そのアミノがアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物、化合物(I)がヒドロキシを有する場合、そのヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物、化合物(I)がカルボキシを有する場合、そのカルボキシがエステル化またはアミド化された化合物等が例示される。また、化合物(I)のプロドラッグ体は、水和物、非水和物及び溶媒和物のいずれであってもよく、化合物(I)と同様に薬学的に許容される酸または塩基と塩を形成していてもよい。
【００５０】
化合物(I)の塩を取得したいとき、化合物(I)が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物(I)を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
また、化合物(I)ならびにその薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。
【００５１】
本発明によって得られる化合物(I)の具体例を第1表〜第4表に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。なお、第1表中の化合物3と化合物4は互いにジアステレオマーの関係にある。
【００５２】
【表１】
2014002967.tif 000008
【００５３】
【表２】
2014002967.tif 000009
【００５４】
【表３】
2014002967.tif 000010
【００５５】
【表４】
2014002967.tif 000011
【００５６】
次に、代表的な化合物(I)の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例1：ヒト子宮頸癌細胞に対する細胞増殖阻害試験
子宮頸癌細胞株として、ヒト子宮頸癌細胞株HeLa(DSファーマバイオメディカル:カタログ番号EC93021013-F0)を使用した。
細胞株の培養には、10 vol%のFetal Bovine Serum(FBS)(Gibco Invitrogen:カタログ番号10091-148)、1 vol%のMEM Non-Essential Amino Acids Solution 10 mmol/L(Gibco Invitrogen:カタログ番号11140-050)、及び1 vol%のPenicillin-Streptomycin, liquid (Gibco Invitrogen:カタログ番号15140-122)を含むMEM Earle's(Gibco Invitrogen:カタログ番号11095-080)を用いた。細胞株は、37 ℃、5%炭酸ガス条件下で培養した。
【００５７】
Penicillin-Streptomycinを含まない細胞培養培地(10 vol% FBS、及び1 vol% MEM Non-Essential Amino Acids Solution 10 mmol/Lを含むMEM)に懸濁させたHeLa細胞 (1.33×104 cells/mL)を平底96ウェルプレート(Nunc:カタログ番号167008)に1ウェルあたり60 μL播種(8×102 cells/well)し、37 ℃、5%炭酸ガス条件下で24時間培養した。OPTI-MEM I Reduced Serum Medium(Invitrogen:カタログ番号31985-070)を用いて、段階的に希釈した試験化合物溶液を1ウェルあたり40 μL加えて、さらに72時間培養した。
【００５８】
各ウェルに生細胞数測定試薬SF(ナカライテスク:カタログ番号07553-44)を10 μL加え、37 ℃、5%炭酸ガス条件下で3時間インキュベートした。マイクロプレートリーダー(Spectramax340PC384, Molecular Devices)を用い460 nmと650 nmにおけるウェルの吸光度差を測定した。
化合物未処理のウェルの吸光度差を100%、細胞を播種しないウェルの吸光度差を0%として、化合物処理群の吸光度差より細胞増殖率(%)を算出した。
【００５９】
ヒト子宮頸癌細胞株HeLaに対し、化合物1〜30及び32は、200 μmol/Lの濃度において、細胞増殖を90%以上阻害した。また、化合物1、3及び27は、20 μmol/Lの濃度において、細胞増殖を90%以上阻害した。
以上より、化合物(I)はヒト子宮頸癌細胞に対して、細胞増殖阻害活性を有することがわかった。即ち、化合物(I)は抗腫瘍剤として有用であると考えられる。
【００６０】
化合物(I)またはその薬学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物及び人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それらの医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
【００６１】
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内等の非経口を挙げることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等が挙げられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤等は、乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤等を用いて製造できる。
【００６２】
非経口投与に適当な、例えば注射剤は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩溶液とブドウ糖溶液の混合液等を用いて製造できる。
化合物(I)またはその薬学的に許容される塩の投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常、経口の場合、成人1人当たり0.01 mg〜1 g、好ましくは0.05〜100 mgを1日1回ないし数回投与する。静脈内投与等の非経口投与の場合、成人1人当たり0.001〜100 mg、好ましくは0.01〜10 mgを1日1回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量及び投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
【００６３】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
なお、実施例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)は、500 MHzで測定されたものであり、化合物及び測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、brとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。
【実施例１】
【００６４】
4-{(4Z,6E)-4-カルボキシ-2,6,8,10,12,14-ヘキサメチルヘキサデカ-4,6-ジエノイルオキシ}-5-オキソテトラヒドロフラン-2,3-ジカルボン酸(化合物1)、
(Z)-2-メチル-4-{(E)-2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタンジカルボン酸(化合物2)
菌種としてScopulariopsis sp. CPM1007株(NITE BP-1377)を用いた。該菌株を含む寒天一片を70 mL容試験管に入れた第一種培地10 mLに植菌し、28 ℃で96時間振盪培養した。次に第一種培地5 mLを300 mL容三角フラスコに入れた第二種培地45 mLに植菌し、28 ℃で48時間振盪培養を行った。次に第二種培地50 mLを2 L容三角フラスコに入れた第三種培地 450 mLに植菌し、28 ℃で48時間振盪培養を行った。第一から第三までの種培地は、グルコース20 g/L、マッシュポテト30 g/L、及び乾燥酵母エキス5 g/Lを組成とする培地(pH 6.5)を用いた。続いて、主発酵培地としてオートミール70 g、大豆粉7 g、水140 mLをポリプロピレン製の容器に入れて滅菌したものを40個準備し、それぞれに第三種培養液24 mLを植菌し、25 ℃で12日間の静置培養を行なった。【００６５】
得られた発酵培養物(約6 kg)を室温にてイソプロパノール(8.2 L)で抽出し、次いでイソプロパノール/水(1:1混合溶液)(7.0 L)で抽出し、次いでイソプロパノール/水(1:1混合溶液)(6.9 L)で抽出した。抽出液を水で希釈し、ダイヤイオン(登録商標)HP-20(三菱化学)カラムクロマトグラフィー(0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)含有アセトン/0.1%TFA含有水)で精製した。0.1%TFA含有75%アセトン溶出画分を減圧濃縮した残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出物(13.0 g)を得た。抽出物全量をCosmosil 140 C18-OPN(ナカライテスク, カタログ番号37878-45)カラムクロマトグラフィー(0.1%TFA含有アセトニトリル/0.1%TFA含有水)で精製した。0.1%TFA含有70及び80%アセトニトリル溶出画分(4L)を減圧濃縮した残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出物(5.91 g)を得た。抽出物全量を高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters SunFire(登録商標) C18, 19 x 250mm、カタログ番号186002669; 移動相: 0.1%TFA含有アセトニトリル/0.1%TFA含有水)で精製し、化合物1(1.92 g) 及び化合物2(636.1 mg)をそれぞれ得た。
化合物1: 1H NMR (acetone-d6)δ6.19 (1H, s), 5.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.36 (1H, d, J = 9.5 Hz), 5.25 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.75 (1H, t, J = 8.7 Hz), 2.80 (1H, m), 2.76 (1H, m), 2.57 (1H, m), 2.30 (1H, m), 1.80 (3H, s), 1.59 (1H, m), 1.58 (1H, m), 1.45 (1H, m), 1.37 (1H, m), 1.25 (2H, m), 1.23 (1H, m), 1.20 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.06 (1H, m), 1.03 (1H, m), 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.91 (1H, m), 0.89 (1H, m), 0.88 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.86 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.853 (3H, t, J = 7.5 Hz), 0.850 (3H, d, J = 6.6 Hz).
化合物2: 1H NMR (CDCl3)δ6.10 (1H, s), 5.33 (1H, d, J = 9.4 Hz), 2.67-2.41 (4H, m), 1.77 (3H, s), 1.60-1.45 (2H, m), 1.44-1.31 (2H, m), 1.27-1.13 (3H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.08-0.92 (2H, m), 0.90 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.86-0.81 (14H, m).
【実施例２】
【００６６】
1-{(4Z,6E)-4-カルボキシ-2,6,8,10,12,14-ヘキサメチルヘキサデカ-4,6-ジエノイルオキシ}-3-ヒドロキシプロパン-1,2,3-トリカルボン酸4ナトリウム塩(化合物3）
化合物1(2.54 g, 4.45 mmol)に、THF(139 mL)、炭酸水素ナトリウム(7.48 g, 89 mmol)及び水(139 mL)を加え、室温にて18時間攪拌した。反応混合物をダイヤイオン(登録商標)HP20(三菱化学)カラムクロマトグラフィー(水/メタノール)にて精製し、化合物3(1.95 g, 67%)を得た。
1H-NMR (D2O)δ5.81 (1H, d, J = 1.0 Hz), 5.44 (1H, d, J = 10.0 Hz), 5.16 (1H, d, J = 5.9 Hz), 4.35 (1H, d, J = 6.2 Hz), 3.23 (1H, t, J = 5.9 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 14.2, 4.3 Hz), 2.77-2.69 (1H, m), 2.68-2.57 (1H, m), 2.20 (1H, dd, J = 14.2, 9.9 Hz), 1.86 (3H, s), 1.67-1.54 (2H, m), 1.53-1.45 (1H, m), 1.45-1.20 (5H, m), 1.23 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.17-1.06 (2H, m), 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.98-0.85 (11H, m).
【実施例３】
【００６７】
1-{(4Z, 6E)-4-カルボキシ-2,6,8,10,12,14-ヘキサメチルヘキサデカ-4,6-ジエノイルオキシ}-3-ヒドロキシプロパン-1,2,3-トリカルボン酸4ナトリウム塩(化合物4) 
(工程1) 化合物1(1.33 g, 2.41 mmol)に、THF(20 mL)、水(20 mL)及び炭酸ナトリウム(1.02 g, 9.62 mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した。残渣をダイヤイオン(登録商標)HP-20ss(三菱化学)カラムクロマトグラフィー(水/メタノール)にて精製し、残渣に水(20 mL)及びDowex 50(登録商標)(ムロマチテクノス、50WX8 50-100 mesh、H+型)(10 g)を加え、室温にて30分間穏やかに攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters SunFire(登録商標) C18, 19 x 250mm、カタログ番号186002669; 移動相: 0.1%TFA含有アセトニトリル/0.1%TFA含有水)にて精製し、1-{(4Z, 6E)-4-カルボキシ-2,6,8,10,12,14-ヘキサメチルヘキサデカ-4,6-ジエノイルオキシ}-3-ヒドロキシプロパン-1,2,3-トリカルボン酸(174 mg)を得た。【００６８】
(工程2) 工程1で得られた1-{(4Z,6E)-4-カルボキシ-2,6,8,10,12,14-ヘキサメチルヘキサデカ-4,6-ジエノイルオキシ}-3-ヒドロキシプロパン-1,2,3-トリカルボン酸(174 mg, 0.306 mmol)に、THF(5 mL)、水(5 mL)及び炭酸ナトリウム(140 mg, 1.32 mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した。残渣をダイヤイオン(登録商標)HP-20ssカラムクロマトグラフィー(水/メタノール)にて精製し、化合物4(119.6 mg, 59%)を得た。
1H NMR (D2O)δ5.77 (1H, s), 5.40 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.16 (1H, d, J = 2.2 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 8.7, 2.2 Hz), 2.81-2.67 (2H, m), 2.60 (m), 2.20 (1H, m), 1.83 (3H, s), 1.63-1.51 (2H, m), 1.46 (1H, m), 1.37 (1H, m), 1.32-1.18 (3H, m), 1.22 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.14-1.00 (2H, m), 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.87-0.84 (14H, m).
【実施例４】
【００６９】
4-{(4Z,6E)-4-(メトキシカルボニル)-2,6,8,10,12,14-ヘキサメチルヘキサデカ-4,6-ジエノイルオキシ}-5-オキソテトラヒドロフラン-2,3-ジカルボン酸ジメチル(化合物5)、 
4-ヒドロキシ-5-メトキシ-3-(メトキシカルボニル)-2-{(4Z,6E)-4-(メトキシカルボニル)-2,6,8,10,12,14-ヘキサメチルヘキサデカ-4,6-ジエノイルオキシ}-5-オキソペンタン酸(化合物6) 
化合物1(200 mg, 0.362 mmol)に、メタノール(6 mL)及び0.6 mol/Lトリメチルシリルジアゾメタン/n-ヘキサン溶液(4 ml, 2.4 mmol)を加え、0 ℃にて20分間攪拌した。反応混合物を室温まで昇温し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、化合物5(124.7 mg, 58%)及び化合物6(54.8mg, 25%)をそれぞれ得た。
化合物5: 1H NMR (CDCl3)δ6.12 (1H, s), 5.62 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.26 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.85 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.54 (1H, t, J = 8.7 Hz), 2.75 (1H, m), 2.68 (1H, dd, J = 14.6, 7.0 Hz), 2.47 (1H, m), 2.33 (1H, dd, J = 14.6, 7.6 Hz), 1.68 (3H, d, J = 1.1 Hz), 1.59-1.47 (2H, m), 1.43-1.29 (2H, m), 1.20 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.23-1.13 (3H, m), 1.06-0.92 (2H, m), 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.87-0.81 (14H, m).
化合物6: 1H NMR (CDCl3) δ6.11 (1H, s), 5.58 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.28 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.66 (1H, d, J = 7.7 Hz), 3.79 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.59 (1H, dd, J = 7.7, 3.7 Hz), 2.71-2.60 (2H, m), 2.48 (1H, m), 2.41 (1H, dd, J = 13.1, 5.2 Hz), 1.68 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.59-1.46 (2H, m), 1.45-1.30 (2H, m), 1.21 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.23-1.13 (3H, m), 1.08-0.93 (2H, m), 0.90 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.88-0.82 (14H, m).
【実施例５】
【００７０】
1-ヒドロキシ-3-{(4Z,6E)-4-(メトキシカルボニル)-2,6,8,10,12,14-ヘキサメチルヘキサデカ-4,6-ジエノイルオキシ}-プロパン-1,2,3-トリカルボン酸トリメチル(化合物7) 
実施例3工程1と同様にして得られる1-{(4Z, 6E)-4-カルボキシ-2,6,8,10,12,14-ヘキサメチルヘキサデカ-4,6-ジエノイルオキシ}-3-ヒドロキシプロパン-1,2,3-トリカルボン酸(33.1 mg, 0.0581 mmol)に、メタノール(3 mL)を加え、0 ℃に冷却し、0.6 mol/Lトリメチルシリルジアゾメタン/n-ヘキサン溶液(2 mL, 1.2 mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、化合物7(20.0 mg, 55%)を得た。
1H NMR (CDCl3)δ6.10 (1H, s), 5.63 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.26 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 6.3, 3.3 Hz), 3.81 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.62 (1H, dd, J = 7.6, 3.3 Hz), 3.38 (1H, d, J = 6.3 Hz), 2.74-2.66 (2H, m), 2.47 (1H, m), 2.31 (1H, m), 1.67 (3H, d, J = 1.1 Hz), 1.58-1.46 (2H, m), 1.45-1.31 (2H, m), 1.28-1.13 (3H, m), 1.21 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.07-0.94 (2H, m), 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.92-0.81 (14H, m).
【実施例６】
【００７１】
(4Z,6E)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,6,8,10,12,14-ヘキサメチルヘキサデカ-4,6-ジエン酸(化合物8）
(工程1) N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(6.16 mL, 39.5 mmol)に、tert-ブタノール(3.95 mL, 41.3 mmol)及び塩化銅(I)(238 mg, 2.41 mmol)を加え、室温にて24時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣に、ジクロロメタン(49 mL)及び化合物1(1.90 g, 3.44 mmol)を加え、22時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、濾液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン＝0/100〜10/90)にて精製し、4-{(4Z,6E)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,6,8,10,12,14-ヘキサメチルヘキサデカ-4,6-ジエノイルオキシ}-5-オキソテトラヒドロフラン-2,3-ジカルボン酸ジ-tert-ブチル(606 mg, 24%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ6.00 (1H, s), 5.69 (1H, d, J = 9.5 Hz), 5.30 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.93 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 9.3, 9.3 Hz), 2.75 (2H, td, J = 11.2, 5.0 Hz), 2.54-2.44 (1H, m), 2.22 (1H, td, J = 11.1, 4.9 Hz), 1.76 (3H, s), 1.55 (9H, s), 1.49 (9H, s), 1.48 (9H, s), 1.64-1.43 (2H, m), 1.43-1.28 (2H, m), 1.22 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.24-1.11 (3H, m), 1.08-0.95 (2H, m), 0.92 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.94-0.80 (14H, m).【００７２】
(工程2) 工程1で得られた4-{(4Z,6E)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,6,8,10,12,14-ヘキサメチルヘキサデカ-4,6-ジエノイルオキシ}-5-オキソテトラヒドロフラン-2,3-ジカルボン酸ジ-tert-ブチル(500 mg, 0.694 mmol)に、アセトニトリル(35 mL)及び水酸化ナトリウム水溶液(0.25 mol/L, 28 mL, 6.94 mmol)を加え、室温にて6.5時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、Dowex 50(登録商標)(ムロマチテクノス、50WX8 50-100 mesh, H+型)を加えて中和し、不溶物を濾別した。濾液を酢酸エチルにて抽出した後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン=5/95〜60/40)にて精製し、化合物8(318 mg, quant.)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ5.98 (1H, s), 5.29 (1H, d, J = 9.1 Hz), 2.72-2.64 (2H, m), 2.55-2.45 (1H, m), 2.26 (1H, dd, J = 16.0, 10.3 Hz), 1.76 (3H, s), 1.51 (9H, s), 1.65-1.45 (1H, m), 1.45-1.30 (3H, m), 1.21 (3H, d, J = 7.5 Hz), 1.30-1.12 (3H, m), 1.08-0.96 (2H, m), 0.92 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.94-0.80 (14H, m).
【実施例７】
【００７３】
(2Z,4E)-2-{3-(カルボキシメトキシ)-2-メチル-3-オキソプロピル}-4,6,8,10,12-ペンタメチルテトラデカ-2,4-ジエン酸(化合物9) 
(工程1) 化合物8 (16 mg, 0.037 mmol)に、ジクロロメタン(1.8 mL)、2-ヒドロキシ酢酸tert-ブチル(5.8 mg, 0.044 mmol)、EDC・HCl(10.5 mg, 0.055 mmol)及びDMAP(0.4 mg, 0.0037 mmol)を加え、室温にて4日間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を薄層カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9)にて精製し、(Z)-2-メチル-4-{(E)-2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタンニ酸1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル) 5-tert-ブチル(14.7 mg, 73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ5.97 (1H, s), 5.28 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.54 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.43 (1H, d, J = 15.5 Hz), 2.79-2.69 (2H, m), 2.54-2.44 (1H, m), 2.24 (1H, dd, J = 13.3, 7.5 Hz), 1.75 (3H, s), 1.49 (9H, s), 1.47 (9H, s), 1.64-1.31 (4H, m), 1.22 (3H, dd, J = 6.9 Hz), 1.27-1.12 (3H, m), 1.09-0.96 (2H, m), 0.91 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.93-0.79 (14H, m).【００７４】
(工程2) 工程1で得られた(Z)-2-メチル-4-{(E)-2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタンニ酸1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル) 5-tert-ブチル(14.7 mg, 0.027 mmol)に、ジクロロメタン(2 mL)及びトリフルオロ酢酸(0.2 mL, 2,6 mmol)を加え、室温にて24時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を薄層カラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム=1/9)にて精製し、化合物9(8.6 mg, 74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ6.14 (1H, s), 5.71 (2H, br s), 5.32 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.65 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.53 (1H, d, J = 15.6 Hz), 2.84-2.75 (1H, m), 2.75-2.65 (1H, m), 2.54-2.44 (1H, m), 2.39 (1H, dd, J = 13.3, 5.7 Hz), 1.75 (3H, s), 1.59-1.46 (2H, m), 1.45-1.30 (2H, m), 1.30-1.10 (4H, m), 1.20 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.09-0.93 (1H, m), 0.90 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.90-0.80 (14H, m).
【実施例８】
【００７５】
(2Z,4E)-2-(3-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)-4,6,8,10,12-ペンタメチルテトラデカ-2,4-ジエン酸(化合物10) 
(工程1) 実施例7工程1と同様にして、化合物8(30 mg, 0.069 mmol)及び(3aR,6R,6aR)-6-(ヒドロキシメチル}-2,2-ジメチルジヒドロキシフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4(3aH)-オン(15.5 mg, 0.082 mmol)を用いて、(Z)-4-メチル-2-{(E)-2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタン二酸1-tert-ブチル5-{(3aR,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-オキソテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル}メチル(29.6 mg, 71%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ5.91 (1H, s), 5.35-5.23 (1H, m), 4.92-4.82 (2H, m), 4.78-4.66 (2H, m), 4.33-4.24 (1H, m), 4.24-4.14 (1H, m), 2.76-2.40 (3H, m), 2.34-2.24 (1H, m), 1.73 (3H, s), 1.58-1.09 (22H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.08-0.94 (2H, m), 0.90 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.92-0.78 (14H, m).【００７６】
(工程2) 工程1で得られた(Z)-4-メチル-2-{(E)-2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタン二酸1-tert-ブチル 5-{(3aR,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-オキソテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル}メチル(29 mg, 0.048 mmol)に、メタノール(2 mL)及び10%塩酸-メタノール溶液(0.2 mL, 0.43 mmol)を加え、室温にて3日間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、薄層カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン=1/3)にて精製し、化合物10(2.8 mg, 15%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ6.21 (1H, s), 5.33 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.67 (3H, s), 2.79-2.71 (1H, m), 2.62 (1H, dd, J = 13.7, 7.8 Hz), 2.55-2.46 (1H, m), 2.39 (1H, dd, J = 13.7, 7.3 Hz), 1.77 (3H, d, J = 1.2 Hz), 1.59-1.47 (2H, m), 1.44-1.31 (2H, m), 1.29-1.13 (3H, m), 1.19 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.09-0.95 (2H, m), 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.93-0.81 (14H, m).  
【実施例９】
【００７７】
(2Z,4E)-2-{3-(2-カルボキシエトキシ)-2-メチル-3-オキソプロピル}-4,6,8,10,12-ペンタメチルテトラデカ-2,4-ジエン酸(化合物11) 
(工程1) 実施例7工程1と同様にして、化合物8(20 mg, 0.044 mmol)及び3-ヒドロキシプロピオン酸tert-ブチル(0.0081 mL, 0.055 mmol)を用いて、(Z)-2-メチル-4-{(E)-2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタン二酸1-(3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピル) 5-tert-ブチル(20 mg, 77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ5.95 (1H, s), 5.28 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.35-4.25 (2H, m), 2.70-2.57 (2H, m), 2.54 (2H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 2.53-2.44 (1H, m), 2.20 (1H, dd, J = 13.3, 7.9 Hz), 1.75 (3H, s), 1.50 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.59-1.30 (4H, m), 1.27-1.12 (3H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.10-0.93 (2H, m), 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.93-0.80 (14H, m).【００７８】
(工程2) 実施例7工程2と同様にして、工程1で得られた(Z)-2-メチル-4-{(E)-2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタン二酸1-(3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピル) 5-tert-ブチル(20 mg, 0.035 mmol)を用いて、化合物11(13.3 mg, 83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ9.17 (2H, br s), 6.20 (1H, s), 5.33 (1H, dd, J = 9.7 Hz), 4.46-4.39 (1H, m), 4.30-4.23 (1H, m), 2.73 (1H, ddd, J = 7.2, 7.2, 7.2 Hz), 2.70-2.54 (2H, m), 2.54-2.44 (1H, m), 2.39 (1H, dd, J = 13.9, 6.9 Hz), 1.76 (3H, s), 1.60-1.46 (2H, m), 1.45-1.29 (2H, m), 1.29-1.11 (4H, m), 1.17 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.09-0.93 (2H, m), 0.90 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.93-0.79 (14H, m).
【実施例１０】
【００７９】
(2Z,4E)-2-{3-(3-カルボキシプロピル)-2-メチル-3-オキソプロピル}-4,6,8,10,12-ペンタメチルテトラデカ-2,4-ジエン酸(化合物12)
(工程1) 実施例7工程1と同様にして、化合物8(15 mg, 0.034 mmol)及び4-ヒドロキシブタン酸tert-ブチル(6.5 mg, 0.051 mmol)を用いて、(Z)-2-メチル-4-{(E)-2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタン二酸1-(4-tert-ブトキシ-4-オキソブチル) 5-tert-ブチル(15 mg, 76%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ5.95 (1H, s), 5.27 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.08 (2H, td, J = 6.4, 1.8 Hz), 2.69-2.58 (2H, m), 2.54-2.44 (1H, m), 2.29 (2H, td, J = 7.6, 2.3 Hz), 2.21 (1H, dd, J = 13.2, 7.6 Hz), 1.94-1.86 (2H, m), 1.75 (3H, s), 1.49 (9H, s), 1.44 (9H, s), 1.64-1.30 (5H, m), 1.27-1.12 (2H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.08-0.94 (2H, m), 0.91 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.94-0.79 (14H, m).【００８０】
(工程2) 実施例7工程2と同様にして、工程1で得られた(Z)-2-メチル-4-{(E)-2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタン二酸1-(4-tert-ブトキシ-4-オキソブチル) 5-tert-ブチル(15 mg, 0.026 mmol)を用いて、化合物12(10.6 mg, 88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ6.44 (2H, br s), 6.22 (1H, s), 5.32 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.18-4.04 (2H, m), 2.71 (1H, dt, J = 7.6, 7.0 Hz), 2.62 (1H, dd, J = 13.9, 8.0 Hz), 2.55-2.45 (1H, m), 2.45 (2H, td, J = 7.3, 2.9 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 13.9, 6.9 Hz), 2.03-1.92 (2H, m), 1.76 (3H, s), 1.60-1.45 (2H, m), 1.45-1.28 (2H, m), 1.28-1.11 (3H, m), 1.17 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.09-0.93 (2H, m), 0.90 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.92-0.79 (14H, m).
【実施例１１】
【００８１】
(2Z,4E)-2-{3-(3-ヒドロキシプロピル)-2-メチル-3-オキソプロピル}-4,6,8,10,12-ペンタメチルテトラデカ-2,4-ジエン酸(化合物13) 
(工程1) 実施例7工程1と同様にして、化合物8(17 mg, 0.039 mmol)及び3-tert-ブチルジメチルシロキシプロパノール(8.9 mg, 0.047 mmol)を用いて、(Z)-4-メチル-2-{(E)-2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタン二酸1-tert-ブチル5-{3-(tert-ブチルジメチルシロキシ)プロピル}(14.9 mg, 63%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ5.94(1H, s), 5.27 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.16 (2H, td, J = 6.7, 1.6 Hz), 3.69 (2H, td, J = 6.4, 0.6 Hz), 2.70-2.57 (2H, m), 2.54-2.44 (1H, m), 2.21 (1H, dd, J = 13.2, 7.9 Hz), 1.86-1.78 (2H, m), 1.75 (3H, s), 1.50 (9H, s), 1.58-1.45 (2H, m), 1.45-1.31 (2H, m), 1.31-1.12 (3H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.10-0.95 (2H, m), 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.89 (9H, s), 0.94-0.80 (14H, m), 0.04 (6H, s).【００８２】
(工程2) 実施例7工程2と同様にして、工程1で得られた(Z)-4-メチル-2-{(E)-2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタン二酸1-tert-ブチル 5-{3-(tert-ブチルジメチルシロキシ)プロピル}(12.2 mg, 0.022 mmol)を用いて、化合物13(5.9 mg, 61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ6.22 (1H, s), 5.33 (2H, d, J = 9.7 Hz), 4.43 (2H, td, J = 6.3, 2.3 Hz), 4.23-4.12 (2H, m), 3.71 (1H, br s), 2.75 (1H, dt, J = 7.7, 7.1 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 13.7, 7.8 Hz), 2.57-2.45 (1H, m), 2.40 (1H, dd, J = 13.7, 6.9 Hz), 2.12-2.04 (2H, m), 1.90-1.82 (1H, m), 1.77 (3H, s), 1.59-1.47 (2H, m), 1.47-1.31 (2H, m), 1.31-1.11 (2H, m), 1.19 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.09-0.93 (2H, m), 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.93-0.80 (14H, m).
【実施例１２】
【００８３】
(2S)-2-{(4Z,6E)-4-カルボキシ-2,6,8,10,12,14-ヘキサメチルヘキサデカ-4,6-ジエノイルオキシ}コハク酸(化合物14) 
(工程1) 実施例7工程1と同様にして、化合物8(20 mg, 0.046 mmol)及びL-リンゴ酸ジ-tert-ブチル(22.6 mg, 0.092 mmol)を用いて、(Z)-4-メチル-2-{(E)-2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタン二酸1-tert-ブチル5-{(S)-1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル}(20.7 mg, 68%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ5.96 (1H, s), 5.32-5.26 (2H, m), 2.85-2.63 (4H, m), 2.55-2.45 (1H, m), 2.17 (1H, dd, J = 14.1, 9.6 Hz), 1.75 (3H, s), 1.63-1.28 (5H, m), 1.49 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.44 (9H, s), 1.17 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.27-1.12 (2H, m), 1.08-0.95 (2H, m), 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.93-0.80 (14H, m).【００８４】
(工程2) 実施例7工程2と同様にして、工程1で得られた(Z)-4-メチル-2-{(E)-2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタン二酸1-tert-ブチル 5-{(S)-1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル}(20 mg, 0.030 mmol)を用いて、化合物14(4.6 mg, 31%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ6.11 (1H, s), 5.36 (2H, br s), 5.33 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.17 (1H, br s), 3.07 (1H, d, J = 15.1 Hz), 2.84 (1H, d, J = 15.1 Hz), 2.79-2.58 (2H, m), 2.54-2.43 (1H, m), 2.38-2.26 (1H, m), 1.73 (3H, s), 1.59-1.47 (2H, m), 1.47-1.30 (2H, m), 1.30-1.10 (4H, m), 1.16 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.09-0.92 (2H, m), 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.92-0.78 (14H, m).
【実施例１３】
【００８５】
(2Z,4E)-4,6,8,10,12-ペンタメチル-2-[2-メチル-3-オキソ-3-{(S)-2-オキソテトラヒドロフラン-3-イルオキシ}プロピル]テトラデカ-2,4-ジエン酸(化合物15) 
(工程1) 実施例7工程1と同様にして、化合物8(18.7 mg, 0.043 mmol)及び(S)-3-ヒドロキシジヒドロフラン-2(3H)-オン(5.3 mg, 0.051 mmol)を用いて、(Z)-4-メチル-2-{(E)-2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタン二酸1-tert-ブチル 5-{(S)-2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル}(17.6 mg, 79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ5.97 (1H, s), 5.36 (1H, dd, J = 8.9, 8.9 Hz), 5.28 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.47 (1H, td, J = 9.0, 2.7 Hz), 4.28 (1H, td, J = 9.4, 6.0 Hz), 2.79-2.62 (3H, m), 2.44-2.44 (1H, m), 2.32-2.22 (2H, m), 1.75 (3H, s), 1.49 (9H, s), 1.61-1.30 (4H, m), 1.26-1.11 (3H, m), 1.21 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.08-0.94 (2H, m), 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.93-0.80 (14H, m).【００８６】
(工程2) 実施例7工程2と同様にして、工程1で得られた(Z)-4-メチル-2-{(E)-2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタン二酸1-tert-ブチル 5-{(S)-2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル}(17 mg, 0.033 mmol)を用いて、化合物15(15.1 mg, quant.)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ6.18 (1H, s), 5.40 (1H, dd, J = 9.7, 8.7 Hz), 5.36 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.49 (1H, td, J = 9.2, 2.3 Hz), 4.34-4.27 (1H, m), 2.88-2.78 (1H, m), 2.74-2.65 (1H, m), 2.63-2.45 (2H, m), 2.36-2.21 (1H, m), 1.76 (3H, s), 1.58-1.45 (2H, m), 1.22 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.29-1.12 (6H, m), 1.07-0.94 (2H, m), 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.93-0.79 (14H, m). 
【実施例１４】
【００８７】
(2Z,4E)-2-[3-{(S)-3-カルボキシ-3-ヒドロキシプロポキシ}-2-メチル-3-オキソプロピル] -4,6,8,10,12-ペンタメチルテトラデカ-2,4-ジエン酸(化合物16) 
(工程1) (S)-3-ヒドロキシジヒドロフラン-2(3H)-オン(0.5 mL, 6.41 mmol)に、ジクロロメタン(6.4 mL)、トリエチルアミン(1.34 mL, 9.62 mmol)、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(1.06 g, 7.07 mmol)及びDMAP(39 mg, 0.321 mmol)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にメタノール(11 mL)及びナトリウムメトキシド(331 mg, 6.13 mmol)を加え、50 ℃で2.5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン=0/100〜30/70)にて精製し、(S)-2-(tert-ブチルジメチルシロキシ)-4-ヒドロキシブタン酸メチル(225 mg, 14%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ4.45 (1H, dd, J = 6.8, 4.9 Hz), 3.83-3.74 (2H, m), 3.74 (3H, s), 2.06-1.92 (3H, m), 0.92 (9H, s), 0.11 (3H, s), 0.08 (3H, s).【００８８】
(工程2) 工程1で得られた(S)-2-(tert-ブチルジメチルシロキシ)-4-ヒドロキシブタン酸メチル(220 mg, 0.886 mmol)に、ジクロロメタン(0.89 mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.464 mL, 2.66 mmol)及び{(クロロメトキシ)メチル}ベンゼン(0.30 mL, 2.21 mmol)を加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン=20/80)にて精製し、(S)-4-(ベンジルオキシメトキシ)-2-(tert-ブチルジメチルシロキシ)ブタン酸メチル(191 mg, 59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ7.36-7.27 (5H, m), 4.74 (1H, d, J = 6.6 Hz), 4.71 (1H, d, J = 6.6 Hz), 4.63 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.57 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 7.6, 4.6 Hz), 3.78-3.72 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.69-3.63 (1H, m), 2.09-1.93 (2H, m), 0.91 (9H, s), 0.09 (3H, s), 0.06 (3H, s).【００８９】
(工程3) 工程2で得られた(S)-4-(ベンジルオキシメトキシ)-2-(tert-ブチルジメチルシロキシ)ブタン酸メチル(190 mg, 0.52 mmol)に、アセトニトリル(10 mL)及び水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mol/L, 5.2 mL, 2.58 mmol)を加え、室温にて5.5時間攪拌した。反応混合物にDowex 50(登録商標)(ムロマチテクノス、50WX8 50-100 mesh, H+型)を加えて中和し、不溶物を濾別し、濾液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、(S)-4-(ベンジルオキシメトキシ)-2-(tert-ブチルジメチルシロキシ)ブタン酸(156 mg)を得た。
(工程4) N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(0.643 mL, 4.13 mmol)に、tert-ブタノール(0.415 mL, 4.34 mmol)及び塩化銅(I)(20 mg, 0.21 mmol)を加え、室温にて16時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、濾液の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に、ジクロロメタン(7.4 mL)及び工程3で得られた(S)-4-(ベンジルオキシメトキシ)-2-(tert-ブチルジメチルシロキシ)ブタン酸(183 mg, 0.516 mmol)を加え、室温にて24時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン=1/20)にて精製し、(S)- 4-(ベンジルオキシメトキシ)-2-(tert-ブチルジメチルシロキシ)ブタン酸tert-ブチル(40 mg, 19%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ7.38-7.26 (5H, m), 4.75 (1H, d, J = 6.7 Hz), 4.72 (1H, d, J = 6.7 Hz), 4.63 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.58 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 7.9, 4.4 Hz), 3.77-3.71 (1H, m), 3.69-3.63 (1H, m), 2.01-1.89 (2H, m), 1.47 (9H, s), 0.91 (9H, s), 0.10 (3H, s), 0.06 (3H, s).【００９０】
(工程5) 工程4で得られた(S)- 4-(ベンジルオキシメトキシ)-2-(tert-ブチルジメチルシロキシ)ブタン酸tert-ブチル(40 mg, 0.097 mmol)に、メタノール(2 mL)及びパラジウム/炭素(10%, 10.4 mg, 0.001mmol)を加え、水素雰囲気下、室温にて10.5時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、濾液の溶媒を減圧下留去し、(S)-2-(tert-ブチルジメチルシロキシ)-4-ヒドロキシブタン酸tert-ブチル(25.5 mg, 90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ4.30 (1H, dd, J = 6.6, 4.8 Hz), 3.78 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.21 (1H, s), 2.03-1.89 (2H, m), 1.47 (9H, s), 0.92 (9H, s), 0.11 (3H, s), 0.07 (3H, s).
(工程6) 実施例7工程1と同様にして、化合物8(18 mg, 0.041 mmol)及び工程5で得られた(S)- 2-(tert-ブチルジメチルシロキシ)-4-ヒドロキシブタン酸tert-ブチル(25 mg, 0.086 mmol)を用いて、(Z)-2-メチル-4-{(E)-2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタン二酸1-{(S)-4-tert-ブトキシ-3-(tert-ブチルジメチルシロキシ)-4-オキソブチル} 5-tert-ブチル(13.6 mg, 47%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ5.95 (1H, s), 5.28 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.27-4.08 (3H, m), 2.73-2.58 (2H, m), 2.55-2.44 (1H, m), 2.20 (1H, dd, J = 13.5, 8.6 Hz), 2.09-2.00 (1H, m), 1.95-1.85 (1H, m), 1.75 (3H, s), 1.49 (9H, s), 1.47 (9H, s), 1.59-1.43 (2H, m), 1.43-1.30 (2H, m), 1.30-1.11 (3H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.08-0.93 (2H, m), 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.90 (9H, s), 0.92-0.80 (14H, m), 0.09 (3H, s), 0.04 (3H, s).【００９１】
(工程7) 工程6で得られた(Z)-2-メチル-4-{(E)-2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタン二酸1-{(S)-4-tert-ブトキシ-3-(tert-ブチルジメチルシロキシ)-4-オキソブチル} 5-tert-ブチル(13 mg, 0.018 mmol)に、メタノール(0.92 mL)及びフッ化アンモニウム(6.8 mg, 0.18 mmol)を加え、室温にて54時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4)にて精製し、(Z)-2-メチル-4-{(E)-2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタン二酸1-{(S)-4-tert-ブトキシ-3-ヒドロキシ-4-オキソブチル} 5-tert-ブチル(8.2 mg, 75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ5.96 (1H, s), 5.28 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.27-4.18 (2H, m), 4.15-4.09 (1H, m), 2.88 (1H, dd, J = 5.5 Hz), 2.71-2.58 (2H, m), 2.54-2.44 (1H, m), 2.22 (1H, dd, J = 13.0, 7.8 Hz), 2.15-2.06 (1H, m), 1.89-1.80 (1H, m), 1.75 (3H, s), 1.50 (9H, s), 1.50 (9H, s), 1.61-1.45 (2H, m), 1.45-1.30 (2H, m), 1.28-1.12 (3H, m), 1.16 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.08-0.93 (2H, m), 0.91 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.93-0.80 (14H, m).
(工程8) 実施例7工程2と同様にして、工程7で得られた(Z)-2-メチル-4-{(E)-2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタン二酸1-{(S)-4-tert-ブトキシ-3-ヒドロキシ-4-オキソブチル} 5-tert-ブチル(8.2 mg, 0.014 mmol)を用いて、化合物16(2.3 mg, 35%)を得た。
1H-NMR (CD3OD)δ6.10 (1H, s), 5.51-5.26 (2H, m), 4.64-4.27 (5H, m), 2.81-2.48 (2H, m), 2.39-2.23 (2H, m), 2.23-2.12 (1H, m), 2.09-1.99 (1H, m), 1.79 (3H, s), 1.57-1.15 (5H, m), 1.20 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.13-1.00 (2H, m), 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.95-0.81 (14H, m). 
【実施例１５】
【００９２】
(2S,3S)-2-{(4Z,6E)-4-カルボキシ-2,6,8,10,12,14-ヘキサメチルヘキサデカ-4,6-ジエノイルオキシ}-3-(ジエトキシフォスフォリルオキシ)コハク酸(化合物17)
(工程1) 酒石酸ジ-tert-ブチル(182 mg, 0.692 mmol)に、ジクロロメタン(1.73 mL)、トリエチルアミン(0.145 mL, 1.04 mmol)及びジエチルクロロリン酸(0.050 mL, 0.346 mmol)を加え、室温にて20時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン=5/95〜30/70)にて精製し、(2R,3R)-2-(ジエトキシフォスフォリルオキシ)-3-ヒドロキシコハク酸ジ-tert-ブチル(46 mg, 33%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ5.03 (1H, dd, J = 9.1, 2.2 Hz), 4.50 (1H, dt, J = 7.5, 2.2 Hz), 4.28-4.18 (2H, m), 4.15-4.00 (2H, m), 3.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 1.53 (9H, s), 1.51 (9H, s), 1.33 (3H, td, J = 7.1, 1.0 Hz), 1.30 (3H, td, J = 7.1, 1.0 Hz).【００９３】
(工程2) 実施例7工程1と同様にして、化合物8(20 mg, 0.046 mmol)、工程1で得られた(2R,3R)-2-(ジエトキシフォスフォリルオキシ)-3-ヒドロキシコハク酸ジ-tert-ブチル(36.5 mg, 0.092 mmol)を用いて、(Z)-4-メチル-2-{(E)- 2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタン二酸1-tert-ブチル 5-{(2S,3S)-3-(ジエトキシフォスフォリルオキシ)-1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル}(30 mg, 80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ5.96 (1H, s), 5.50 (1H, t, J = 2.4 Hz), 5.29 (1H, d, J = 9.5 Hz), 5.27 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 4.29-4.21 (2H, m), 4.14-4.05 (2H, m), 2.79 (1H, ddd, J = 13.6, 4.8, 0.8 Hz), 2.75-2.66 (1H, m), 2.55-2.44 (1H, m), 2.14 (1H, dd, J = 13.6, 9.5 Hz), 1.75 (3H, d, J = 0.8 Hz), 1.50 (9H, s), 1.48 (9H, s), 1.44 (9H, s), 1.58-1.10 (7H, m), 1.35 (3H, td, J = 7.1, 1.1 Hz), 1.30 (3H, td, J = 7.1, 1.1 Hz), 1.22 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.08-0.93 (2H, m), 0.91 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.94-0.78 (14H, m).
(工程3) 実施例7工程2と同様にして、(Z)-4-メチル-2-{(E)- 2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタン二酸1-tert-ブチル 5-{(2S,3S)-3-(ジエトキシフォスフォリルオキシ)-1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル}(25 mg, 0.031 mmol)を用いて、化合物17(8.0 mg, 39%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ6.06 (1H, s), 5.67-5.49 (1H, m), 5.42-5.25 (2H, m), 4.29-4.04 (5H, m), 3.11 (1H, q, J = 7.4 Hz), 2.85-2.72 (2H, m), 2.54-2.44 (1H, m), 2.41-2.18 (1H, m), 1.77 (3H, s), 1.59-1.10 (14H, m), 1.10-0.93 (2H, m), 0.93-0.76 (17H, m). 
【実施例１６】
【００９４】
(2Z,4E)-2-[3-{(R)-1-カルボキシプロピル}-2-メチル-3-オキソプロピル]-4,6,8,10,12-ペンタメチルテトラデカ-2,4-ジエン酸(化合物18) 
(工程1) 実施例7工程1と同様にして、化合物8(18 mg, 0.041 mmol)及び(R)-2-ヒドロキシブタン酸tert-ブチル(7.3 mg, 0.045 mmol)を用いて、(Z)-2-メチル-4-{(E)-2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタン二酸1-{(R)-1-tert-ブトキシ-1-オキソブタン-2-イル} 5-tert-ブチル(12 mg, 51%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ5.97 (1H, s), 5.27 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.80 (1H, dd, J = 7.3, 4.7 Hz), 2.76-2.65 (2H, m), 2.54-2.43 (1H, m), 2.29-2.20 (1H, m), 1.90-1.77 (2H, m), 1.74 (3H, s), 1.59-1.30 (5H, m), 1.49 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.27-1.11 (2H, m), 1.14 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.08-0.93 (2H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.5 Hz), 0.91 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.93-0.79 (14H, m).【００９５】
(工程2) 実施例7工程2と同様にして、工程1で得られる(Z)-2-メチル-4-{(E)-2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタン二酸1-{(R)-1-tert-ブトキシ-1-オキソブタン-2-イル} 5-tert-ブチル(12.2 mg, 0.026 mmol)を用いて、化合物18(8.6 mg, 71%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ6.22 (1H, s), 6.04 (2H, br s), 5.33 (1H, d, J = 9.7 Hz), 5.00-4.93 (1H, m), 2.81 (1H, q, J = 7.3 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 13.7, 7.6 Hz), 2.54-2.45 (1H, m), 2.42 (1H, dd, J = 14.6, 7.0 Hz), 1.98-1.83 (2H, m), 1.76 (3H, s), 1.59-1.46 (2H, m), 1.46-1.12 (5H, m), 1.22 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.08-0.94 (2H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.90 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.92-0.79 (14H, m).
【実施例１７】
【００９６】
(2Z,4E)-2-[3-{(R)-2,3-ジヒドロキシプロピル}-2-メチル-3-オキソプロピル]-4,6,8,10,12-ペンタメチルテトラデカ-2,4-ジエン酸(化合物19) 
(工程1) 実施例7工程1と同様にして、化合物8(20 mg, 0.046 mmol)及び(S)-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール(7.3 mg, 0.055 mmol)を用いて、(Z)-4-メチル-2-{(E)-2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタン二酸1-tert-ブチル 5-{(R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}メチル(16.9 mg, 67%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ5.95 (1H, s), 5.27 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.32-4.25 (1H, m), 4.15-4.08 (2H, m), 4.05 (1H, dd, J = 8.5, 6.6 Hz), 3.74 (1H, dd, J = 8.5, 6.0 Hz), 2.72-2.62 (2H, m), 2.54-2.44 (1H, m), 2.28-2.20 (1H, m), 1.75 (3H, s), 1.49 (9H, s), 1.42 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.60-1.31 (5H, m), 1.26-1.13 (2H, m), 1.17 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.08-0.95 (2H, m), 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.93-0.80 (14H, m).【００９７】
(工程2) 実施例7工程2と同様にして、(Z)-4-メチル-2-{(E)-2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタン二酸1-tert-ブチル 5-{(R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}メチル(16.5 mg, 0.030 mmol)を用いて、化合物19(13.1 mg, 96%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ5.94 (1H, s), 5.29 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.37 (1H, dd, J = 11.3, 4.1 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 11.7, 7.2 Hz), 3.83-3.77 (1H, m), 3.64 (1H, dd, J = 11.3, 4.1 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 11.7, 5.4 Hz), 2.71-2.59 (1H, m), 2.54-2.44 (2H, m), 2.40 (1H, dd, J = 14.0, 10.2 Hz), 1.73 (3H, s), 1.59-1.46 (2H, m), 1.46-1.30 (2H, m), 1.24-1.11 (3H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.09-0.92 (2H, m), 0.90 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.92-0.80 (14H, m).     
【実施例１８】
【００９８】
(2Z,4E)-4,6,8,10,12-ペンタメチル-2-[2-メチル-3-オキソ-3-{(R)-2-オキソテトラヒドロフラン-3-イルオキシ}プロピル]テトラデカ-2,4-ジエン酸(化合物20) 
(工程1) 実施例7工程1と同様にして、化合物8(20 mg, 0.046 mmol)及び(R)-3-ヒドロキシジヒドロフラン-2(3H)-オン(5.6 mg, 0.055 mmol)を用いて、(Z)-4-メチル-2-{(E)-2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタン二酸1-tert-ブチル 5-{(R)-2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル}(16.1 mg, 68%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ5.95 (1H, s), 5.45-5.40 (1H, m), 5.28 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.47 (1H, dd, J = 11.1, 5.1 Hz), 4.33 (1H, d, J = 11.1 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 18.4, 6.8 Hz), 2.67 (1H, q, J = 7.5 Hz), 2.62-2.45 (3H, m), 2.31 (1H, dd, J = 13.8, 7.2 Hz), 1.75 (3H, s), 1.59-1.45 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.45-1.30 (2H, m), 1.28-1.11 (3H, m), 1.17 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.09-0.94 (2H, m), 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.93-0.80 (14H, m).【００９９】
(工程2) 実施例7工程2と同様にして、工程1で得られた(Z)-4-メチル-2-{(E)-2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタン二酸1-tert-ブチル 5-{(R)-2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル}(16 mg, 0.031 mmol)を用いて、化合物20(12.4 mg, 87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ6.24 (1H, s), 5.44-5.39 (1H, m), 5.34 (1H, d , J = 9.5 Hz), 4.47 (1H, dd, J = 10.9, 5.0 Hz), 4.33 (1H, d, J = 10.9 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 18.3, 6.9 Hz), 2.77 (1H, q, J = 6.9 Hz), 2.64-2.56 (2H, m), 2.56-2.46 (1H, m), 2.46-2.39 (1H, m), 1.77 (3H, s), 1.59-1.46 (2H, m), 1.46-1.29 (2H, m), 1.29-1.10 (3H, m), 1.19 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.09-0.94 (2H, m), 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.93-0.80 (14H, m). 
【実施例１９】
【０１００】
(2Z,4E)-4,6,8,10,12-ペンタメチル-2-[2-メチル-3-オキソ-3-{(S)-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル}プロピル]テトラデカ-2,4-ジエン酸(化合物21) 
(工程1) 実施例7工程１と同様にして、化合物8(20 mg, 0.046 mmol)及び(S)-4-ヒドロキシジヒドロフラン-2(3H)-オン(5.6 mg, 0.055 mmol)を用いて、(Z)-4-メチル-2-{(E)-2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタン二酸1-tert-ブチル 5-{(S)-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル}(14.3 mg, 60%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ5.95 (1H, d, J = 0.8 Hz), 5.45-5.41 (1H, m), 5.28 (1H, dt, J = 9.4, 1.2 Hz), 4.47 (1H, dd, J = 10.9, 4.9 Hz), 4.33 (1H, d, J = 10.9 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 18.3, 7.1 Hz), 2.72-2.63 (1H, m), 2.61-2.44 (3H, m), 2.31 (1H, ddd, J = 13.7, 7.1, 0.8 Hz), 1.74 (3H, d, J = 1.2 Hz), 1.60-1.46 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.45-1.31 (2H, m), 1.27-1.12 (3H, m), 1.17 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.09-0.93 (2H, m), 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.93-0.80 (14H, m).【０１０１】
(工程2) 実施例7工程2と同様にして、工程1で得られた(Z)-4-メチル-2-{(E)-2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタン二酸1-tert-ブチル 5-{(S)-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル}(14 mg, 0.027 mmol)を用いて、化合物21(12.2 mg, 98%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ6.23 (1H, s), 5.49-5.39 (1H, m), 5.34 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.47 (1H, dd, J = 11.0, 5.1 Hz), 4.33 (1H, d, J = 11.1 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 18.6, 6.9 Hz), 2.81-2.73 (1H, m), 2.64-2.56 (2H, m), 2.56-2.46 (1H, m), 2.43 (1H, dd, J = 13.9, 6.7 Hz), 1.77 (3H, s), 1.59-1.47 (2H, m), 1.45-1.31 (2H, m), 1.28-1.13 (3H, m), 1.19 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.08-0.94 (2H, m), 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.93-0.80 (14H, m).   
【実施例２０】
【０１０２】
2-{(4Z,6E)-4-カルボキシ-2,6,8,10,12,14-ヘキサメチルヘキサデカ-4,6-ジエノイルオキシ}マロン酸(化合物22)
マロン酸ジ-tert-ブチル(0.207 mL, 0.925 mmol)に、THF(40 mL)及びDBU(0.139 mL, 0.925)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物を-20 ℃に冷却し、四臭化炭素(207 mg, 0.925 mmol)を加え、-20 ℃にて2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣の一部(80 mg)に、DMF(1.43 mL)、化合物8(12.5 mg, 0.029 mmol)及び炭酸カリウム(11.9 mg, 0.086 mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9)にて精製した。得られた残渣を用い、実施例7工程2と同様の手法にて化合物22(1.1 mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD)δ5.96 (1H, s), 5.28 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.55 (1H, s), 2.72-2.49 (3H, m), 2.35-2.26 (1H, m), 1.80 (3H, s), 1.65-1.00 (9H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.15 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.93-0.82 (14H, m). 
【実施例２１】
【０１０３】
2-{(4Z,6E)-4-カルボキシ-2,6,8,10,12,14-ヘキサメチルヘキサデカ-4,6-ジエノイルオキシ}エタン-1,1,2-トリカルボン酸(化合物23) 
(工程1) 実施例7工程1と同様にして、化合物8(13 mg, 0.030 mmol)及び2-ヒドロキシエタン-1,1,2-トリカルボン酸トリ-tert-ブチル(20.6 mg, 0.060 mmol)を用いて、2-{(4Z,6E)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,6,8,10,12,14-ヘキサメチルヘキサデカ-4,6-ジエノイルオキシ}エタン-1,1,2-トリカルボン酸トリ-tert-ブチル(12.0 mg, 53%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ5.96 (1H, s), 5.55 (1H, dd, J = 6.0, 3.8 Hz), 5.30 (1H, dd, J = 9.4, 4.2 Hz), 3.83 (1H, d, J = 5.7 Hz), 2.89-2.76 (1H, m), 2.71-2.62 (1H, m), 2.55-2.44 (1H, m), 2.20-2.11 (1H, m), 1.75 (3H, s), 1.63-1.30 (39H, m), 1.28-1.12 (7H, m), 1.08-0.95 (2H, m), 0.91 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.93-0.80 (14H, m).【０１０４】
(工程2) 実施例7工程2と同様にして、工程1で得られた2-{(4Z,6E)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,6,8,10,12,14-ヘキサメチルヘキサデカ-4,6-ジエノイルオキシ}エタン-1,1,2-トリカルボン酸トリ-tert-ブチル(12 mg, 0.016 mmol)を用いて、化合物23(5.0 mg, 59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ6.18 (1H, s), 5.35 (1H, d, J = 9.5 Hz), 2.71-2.60 (3H, m), 2.56-2.45 (1H, m), 1.78 (3H, s), 1.59-1.47 (2H, m), 1.47-1.30 (3H, m), 1.28-1.12 (4H, m), 1.20 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.09-0.96 (2H, m), 0.91 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.93-0.79 (14H, m).  
【実施例２２】
【０１０５】
2-[{(4Z,6E)-4-カルボキシ-2,6,8,10,12,14-ヘキサメチルヘキサデカ-4,6-ジエノイルオキシ}メチル]コハク酸(化合物24) 
(工程1) 実施例7工程1と同様にして、化合物8(20 mg, 0.046 mmol)及び2-(ヒドロキシメチル)コハク酸ジ-tert-ブチル(23.9 mg, 0.092 mmol)を用いて、(Z)-2-メチル-4-{(E)-2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタン二酸1-{4-tert-ブトキシ-2-(tert-ブトキシカルボニル)-4-オキソブチル}(30.9 mg, 99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ5.93 (1H, s), 5.27 (1H, dd, J = 9.5, 1.0 Hz), 4.32-4.17 (2H, m), 3.05-2.97 (1H, m), 2.72-2.57 (3H, m), 2.54-2.44 (1H, m), 2.39 (1H, dt, J = 16.8, 6.0 Hz), 2.17 (1H, ddd, J = 13.8, 8.4, 3.2 Hz), 1.74 (3H, s), 1.48 (9H, s), 1.58-1.46 (2H, m), 1.46-1.29 (3H, m), 1.44 (18H, s), 1.28-1.11 (2H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.08-0.95 (2H, m), 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.89-0.80 (14H, m).【０１０６】
(工程2) 実施例7工程2と同様にして、工程1で得られた(Z)-2-メチル-4-{(E)-2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタン二酸1-{4-tert-ブトキシ-2-(tert-ブトキシカルボニル)-4-オキソブチル}(30 mg, 0.044 mmol)を用いて、化合物24(5.8 mg, 26%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ6.21 (1H, s), 5.76 (3H, br s), 5.33 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.44-4.23 (2H, m), 3.26-3.12 (1H, m), 2.91-2.78 (1H, m), 2.77-2.44 (4H, m), 2.42-2.29 (1H, m), 1.75 (3H, s), 1.59-1.47 (2H, m), 1.47-1.31 (3H, m), 1.31-1.10 (2H, m), 1.16 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.09-0.94 (2H, m), 0.90 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.93-0.79 (14H, m).
【実施例２３】
【０１０７】
(2S)-2-{(4Z,6E)-4-カルボキシ-2,6,8,10,12,14-ヘキサメチルヘキサデカ-4,6-ジエナミド}コハク酸(化合物25) 
(工程1) 化合物8(10 mg, 0.023 mmol)に、THF(1.1 mL)、トリエチルアミン(0.019 mL, 0.14 mmol)、L-アスパラギン酸ジ-tert-ブチル塩酸塩(12.9 mg, 0.046 mmol)、EDC・HCl(8.8 mg, 0.046 mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(3.9 mg, 0.025 mmol)を加え、室温にて19時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を薄層カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン=1/3)にて精製し、(2S)-2-{(4Z,6E)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,6,8,10,12,14-ヘキサメチルヘキサデカ-4,6-ジエナミド}コハク酸ジ-tert-ブチル(13.6 mg, 89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ6.54 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.95 (1H, s), 5.28 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.61 (1H, dt, J = 7.6, 4.5 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 16.9, 4.5 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 16.9, 4.5 Hz), 2.64 (1H, ddd, J = 13.8, 6.1, 1.0 Hz), 2.53-2.43 (2H, m), 2.20 (1H, ddd, J = 13.8, 6.1, 1.0 Hz), 1.74 (3H, d, J = 1.0 Hz), 1.59-1.47 (2H, m), 1.51 (9H, s), 1.47-1.30 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.28-1.10 (3H, m), 1.14 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.09-0.93 (2H, m), 0.90 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.92-0.80 (14H, m).【０１０８】
(工程2) 実施例7工程2と同様にして、工程1で得られた(2S)-2-{(4Z,6E)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,6,8,10,12,14-ヘキサメチルヘキサデカ-4,6-ジエナミド}コハク酸ジ-tert-ブチル(13 mg, 0.020 mmol)を用いて、化合物25(3.8 mg, 39%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ7.48 (1H, br s), 6.12 (1H, s), 5.31 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.82-4.73 (2H, m), 4.17 (3H, br s), 2.99-2.75 (2H, m), 2.71-2.41 (3H, m), 1.71 (3H, s), 1.58-1.00 (9H, m), 1.08 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.92-0.78 (17H, m).
【実施例２４】
【０１０９】
(2S)-2-{(4Z,6E)-4-カルボキシ-2,6,8,10,12,14-ヘキサメチルヘキサデカ-4,6-ジエナミド}プロパン-1,3-ジカルボン酸(化合物26) 
(工程1) 化合物2(34.8 mg, 0.091 mmol)に、DMF(1.0 mL)、L-グルタミン酸ジ-tert-ブチルエステル塩酸塩(13.1 mg, 0.055 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(12.2 mg, 0.080 mmol)、トリエチルアミン(0.025 mL, 0.179 mmol)及びEDC・HCl(17.3 mg, 0.090 mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物を1 mol/L 塩酸に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、(2S)-2-{(4Z,6E)-4-カルボキシ-2,6,8,10,12,14-ヘキサメチルヘキサデカ-4,6-ジエナミド}プロパン-1,3-ジカルボン酸ジ-tert-ブチル(15.4 mg, 27%)を得た。【０１１０】
(工程2) 工程1で得られた(2S)-2-{(4Z,6E)-4-カルボキシ-2,6,8,10,12,14-ヘキサメチルヘキサデカ-4,6-ジエナミド}プロパン-1,3-ジカルボン酸ジ-tert-ブチル(15.4 mg, 0.0247 mmol)に、ジクロロメタン(1 mL)及びトリフルオロ酢酸(1 mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー(カラム: Waters SunFire C18, 19 x 250mm; 移動相: 0.1%TFA含有アセトニトリル/0.1%TFA含有水)により精製し、化合物26(11.1 mg, 88%)を得た。
1H NMR (CD3OD)δ6.05 (1H, s), 5.29 (1H, d, J = 9.6Hz), 4.39 (1H, dd, J = 8.9, 5.0 Hz), 2.64 (1H, m), 2.61 (1H, m), 2.53 (1H, m), 2.38 (2H, m), 2.26 (1H, m), 2.17 (1H, m), 1.94 (1H, m), 1.76 (3H, d, J = 1.1 Hz), 1.54 (1H, m), 1.52 (1H, m), 1.39 (2H, m), 1.21 (2H, m), 1.13 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.05 (2H, m), 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.90-0.75 (14H, m).
【実施例２５】
【０１１１】
4-{(4Z,6E)-4-(アセトキシメトキシカルボニル)-2,6,8,10,12,14-ヘキサメチルヘキサデカ-4,6-ジエノイルオキシ}-5-オキソテトラヒドロフラン-2,3-ジカルボン酸ジ(アセトキシメチル)(化合物27)、 
(Z)-2-メチル-4-{(E)-2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタン二酸ビス(アセトキシメチル)(化合物29) 
化合物1(130 mg, 0.235 mmol)に水(10 mL)、炭酸水素ナトリウム(200 mg, 2.38 mmol)、クロロホルム(5 mL)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(80 mg, 0.235 mmol)及び酢酸ブロモメチル(0.120 mL, 1.22 mmol)を加え、室温にて3時間激しく攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、化合物27(31.9 mg, 18%)及び化合物29(23.9 mg, 19%)をそれぞれ得た。
化合物27: 1H NMR (CDCl3)δ6.24 (1H, s), 5.88 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.81-5.76 (5H, m), 5.61 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.33 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.10 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.54 (1H, d, J = 9.2 Hz), 2.78-2.67 (2H, m), 2.49 (1H, m), 2.35 (1H, dd, J = 13.7, 7.1 Hz), 2.16 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.11 (3H, s), 1.71 (3H, d, J = 1.0 Hz), 1.61-1.12 (7H, m), 1.20 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.08-0.96 (2H, m), 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.88-0.82 (14H, m).
化合物29: 1H NMR (CDCl3)δ6.18 (1H, s), 5.79 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.77 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.74 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.70 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.31 (1H, d, J = 9.4 Hz), 2.71-2.65 (2H, m), 2.49 (1H, m), 2.33 (1H, m), 2.11 (3H, s), 2.10 (3H, s), 1.70 (3H, d, J = 1.1 Hz), 1.57-1.48 (2H, m), 1.43-1.31 (2H, m), 1.25-1.12 (3H, m), 1.17 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.07-0.94 (2H, m), 0.90 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.88-0.82 (14H, m). 
【実施例２６】
【０１１２】
(2Z,4E)-2-{3-(アセトキシメトキシ)-2-メチル-3-オキソプロピル}-4,6,8,10,12-ペンタメチルテトラデカ-2,4-ジエン酸(化合物28) 
化合物1(140 mg, 0.253 mmol)に、ジクロロメタン(3 mL)及びトリエチルアミン(0.3 mL, 2.15 mmol)を加え、0 ℃に冷却して、酢酸ブロモメチル(0.2 mL, 2.04 mmol)を加えた。室温にて１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、化合物28(27.9 mg, 24%)を得た。
1H NMR (CDCl3)δ6.20 (1H, s), 5.80 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.77 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.31 (1H, d, J = 9.4 Hz), 2.73 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.50 (1H, m), 2.31 (1H, dd, J = 14.3, 7.8 Hz), 2.10 (3H, s), 1.71 (3H, d, J = 1.1 Hz), 1.58-1.47 (2H, m), 1.44-1.30 (2H, m), 1.28-1.14 (3H, m), 1.19 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.07-0.96 (2H, m), 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.88-0.82 (14H, m).
【実施例２７】
【０１１３】
(2Z,4E)-2-[3-{4-(アセトキシメトキシ)-2-{(アセトキシメトキシ)カルボニル}-1-カルボキシ-3-ヒドロキシ-4-オキソブトキシ}-2-メチル-3-オキソプロピル]-4,6,8,10,12-ペンタメチルテトラデカ-2,4-ジエン酸(化合物30) 
化合物3(105.6 mg, 0.160 mmol)に、DMF(1 mL)及び酢酸ブロモメチル(0.060 mL, 0.612 mmol)を加え、70 ℃にて1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、化合物30(5.4 mg, 4.7%)を得た。
1H NMR (CDCl3)δ5.96 (1H, s), 5.82-5.79 (4H, m), 5.68 (1H, d, J = 3.1 Hz), 5.30 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 8.5, 3.1 Hz), 2.87-2.69 (2H, m), 2.48 (1H, m), 2.36 (1H, m), 2.143 (3H, s), 2.139 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.59-1.45 (2H, m), 1.44-1.29 (2H, m), 1.24-1.13 (3H, m), 1.21 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.08-0.91 (2H, m), 0.89 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.86-0.81 (14H, m).
【実施例２８】
【０１１４】
1-{(4Z,6E)-4-[(4-アセトキシベンジルオキシ)カルボニル]-2,6,8,10,12,14-ヘキサメチルヘキサデカ-4,6-ジエノイルオキシ}-3-ヒドロキシプロパン-1,2,3-トリカルボン酸トリス(4-アセトキシベンジル)(化合物31) 
化合物1(132.2 mg, 0.239 mmol)に、クロロホルム(10 mL)、4-アセチルオキシベンジルアルコール(159 mg, 0.957 mmol)、DMAP(11.7 mg, 0.096 mmol)及びN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(200 mg, 0.969 mmol)を加え、室温にて20時間攪拌した。反応混合物の不溶物を濾別し、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、化合物 31(36.5 mg, 13%)を得た。
1H NMR (CDCl3)δ7.38-7.32 (8H, m), 7.10-7.04 (8H, m), 6.09 (1H, s), 5.38 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.27 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.14-5.04 (9H, m), 4.09 (1H, br s), 3.49 (1H, m), 2.82-2.42 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.29 (6H, s), 2.09 (3H, s), 1.71-1.30 (4H, m), 1.64 (3H, d, J = 0.94 Hz), 1.28-0.92 (5H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.90 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.87-0.81 (14H, m).
【実施例２９】
【０１１５】
(Z)-4-メチル-2-{(E)-2,4,6,8,10-ペンタメチルドデカ-2-エニリデン}ペンタン二酸1-メチル 5-{(S)-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル}(化合物32) 
実施例7工程1と同様にして、化合物21(5.8 mg, 0.012 mmol)及びメタノール(0.01 mL, 0.247 mmol)を用いて、化合物32(3.1 mg, 52%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ6.08 (1H, s), 5.45-5.40 (1H, m), 5.26 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.47 (1H, dd, J = 11.1, 4.9 Hz), 4.34 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.70 (3H, s), 2.83 (1H, dd, J = 18.5, 6.7 Hz), 2.72-2.63 (1H, m), 2.62-2.54 (2H, m), 2.54-2.44 (1H, m), 2.39 (1H, ddd, J = 13.9, 6.6, 0.9 Hz), 1.68 (3H, d, J = 0.9 Hz), 1.61-1.46 (2H, m), 1.46-1.30 (2H, m), 1.30-1.11 (3H, m), 1.17 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.08-0.94 (2H, m), 0.90 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.92-0.80 (14H, m).
【産業上の利用可能性】
【０１１６】
本発明により、抗腫瘍活性を有する4,6-ヘキサデカジエン-2,4-ジカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩等が提供される。
【受託番号】
【０１１７】
NPMD NITE BP-1377
【国際調査報告】
2014002967.tif 000014
2014002967.tif 000015
2014002967.tif 000016
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