(57)【要約】  新たな作用機序をもち、かつ従来治療手段のなかった広範な放射線障害の症状を予防・緩和しうる、ヒトに対して安全性が高い放射線障害の予防及び／又は治療剤を提供することを課題とした。５−アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）等の下記式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す）で示される化合物又はその塩を有効成分として含有する放射線障害の予防及び／又は治療剤を用いると、生存率を向上させるためや、体重の低下を改善するためや、造血障害を緩和するために使用することができる。【化１】2014017046.tif 000010
2014017046.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を含有する放射線障害の予防及び／又は治療剤。
【化１】
2014017046.tif 000006
（式中、Ｒ１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す）
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、水素原子であることを特徴とする請求項１記載の放射線障害の予防及び／又は治療剤。
【請求項３】
さらに、鉄化合物を含有することを特徴とする請求項１又は２記載の放射線障害の予防及び／又は治療剤。
【請求項４】
鉄化合物が、塩化第二鉄、三二酸化鉄、硫酸鉄、ピロリン酸第一鉄、クエン酸第一鉄、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸第一鉄ナトリウム、クエン酸鉄アンモニウム、ピロリン酸第二鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸鉄アンモニウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄アンモニウム、フマル酸第一鉄、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム、ヘム鉄、デキストラン鉄、トリエチレンテトラアミン鉄、ラクトフェリン鉄、トランスフェリン鉄、鉄クロロフィリンナトリウム、フェリチン鉄、含糖酸化鉄、及び硫化グリシン鉄から選ばれる１種又は２種以上の化合物であることを特徴とする請求項３記載の放射線障害の予防及び／又は治療剤。
【請求項５】
体重の低下を改善するために使用することを特徴とする請求項１〜４のいずれか記載の放射線障害の予防及び／又は治療剤。
【請求項６】
生存率を向上させるために使用することを特徴とする請求項１〜５のいずれか記載の放射線障害の予防及び／又は治療剤。
【請求項７】
造血障害を緩和するために使用することを特徴とする請求項１〜６のいずれか記載の放射線障害の予防及び／又は治療剤。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか記載の放射線障害の予防及び／又は治療剤を対象に投与することを特徴とする放射線障害を予防及び／又は治療する方法。
【請求項９】
ａ）下記式（Ｉ）で示される化合物又はその塩；
【化２】
2014017046.tif 000007
（式中、Ｒ１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す）
ｂ）鉄化合物；
を含む放射線障害を予防及び／又は治療するためのキット。
【請求項１０】
ａ）下記式（Ｉ）で示される化合物又はその塩；
【化３】
2014017046.tif 000008
（式中、Ｒ１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す）
ｂ）鉄化合物；
を同時又は前後して対象に投与することを特徴とする放射線障害を予防及び／又は治療する方法。
【請求項１１】
ａ）請求項１〜７のいずれか記載の放射線障害の予防及び／又は治療剤；
ｂ）放射線障害の予防・治療剤；
を含む予防及び／又は治療薬剤の組合せ。
【請求項１２】
ａ）下記式（Ｉ）で示される化合物又はその塩；
【化４】
2014017046.tif 000009
（式中、Ｒ１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す）
ｂ）鉄化合物；
ｃ）放射線障害の予防・治療剤；
を含む予防及び／又は治療薬剤の組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射線障害の予防及び／又は治療剤に関し、さらに詳しくは、５−アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）若しくはその誘導体又はそれらの塩を含む放射線障害の予防及び／又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
放射線障害は、生物体がＸ線、ガンマ線等の放射線に被曝することにより発生する身体的な障害や損傷の総称であり、その原因として放射線照射や放射能汚染等が知られている。放射線障害には、放射線被曝直後〜数ヶ月以内に出現する急性期症状の放射線障害である早発性放射線障害（急性放射線障害）と、放射線被曝後数年ないし数十年後に出現する放射線障害である晩発性放射線障害（遅延性放射線障害）がある。【０００３】
細胞の放射線に対する感受性は、活発に分裂している細胞ほど高くなり、造血器などの細胞再生系が最も影響を受けやすくなる。例えば、早発性放射線障害においては、１Ｇｙ（グレイ）以上被曝すると、一部の人に悪心、嘔吐、全身倦怠などの二日酔いに似た放射線宿酔という症状が現れ、１．５Ｇｙ以上の被曝では、最も感受性の高い造血細胞が影響を受け、白血球と血小板の供給が途絶えることにより出血が増加すると共に免疫力が低下し、重症の場合は３０〜６０日程度で死亡する。また、皮膚は上皮基底細胞の感受性が高く、３Ｇｙ以上で脱毛や一時的紅斑、７〜８Ｇｙで水泡形成、１０Ｇｙ以上で潰瘍がみられる。５Ｇｙ以上被曝すると、小腸内の幹細胞が死滅し、吸収細胞の供給が途絶する。このため吸収力低下による下痢や、細菌感染が発生し、重症の場合は２０日以内に死亡する。１５Ｇｙ以上の非常に高い線量の被曝では、中枢神経に影響が現れ、意識障害、ショック症状を伴うようになる。中枢神経への影響の発現は早く、ほとんどの被曝者が５日以内に死亡する。他方、晩発性放射線障害においては、白血病をはじめとした各種の悪性腫瘍、放射線性白内障などの発病率が上昇する。【０００４】
今日行われている放射線曝露に対する予防法としては、被曝した物質に対応する安定同位体やキレート剤の投与など、主に事故等特殊な状況により発生した放射性物質を取り込むことを予防することで、内部被爆を最低限に抑えるためのものであった。しかし、飛行機乗務員、放射線技師などすでに日常的に放射線を晒されている人のがん発症などを抑える予防薬は存在せず、大量の放射線を浴びるがん放射線治療患者の副作用を抑える予防薬も確立されていない。また、放射線治療の副作用予防としては、漢方薬である十全大補湯を投与するケースも知られているが、一般的ではない。前者は発生した放射性物質を取り込むことを予防することで、放射線への曝露自体を最低限に抑えるためのものであり、後者は曝露した放射線による症状の発症を抑えるものである。放射線曝露に対する治療法としては、造血促進するサイトカインの投与あるいは骨髄移植が知られている。これらの方法は、体内に蓄積した放射性物質、あるいは直接の放射線照射が引き起こす放射線障害の症状の一つである骨髄抑制に対する治療方法である。放射線障害によって骨髄細胞は正常な分裂が行えなくなるため、残った正常細胞に対しＧ−ＣＳＦ等のサイトカインを投与することで血球の増殖・分化を促す。さらに重症の場合、骨髄細胞の移植を行うこともある。【０００５】
その他、放射線障害の予防・治療剤として、ニトロプルシド（特許文献１参照)、ラクトフェリン（特許文献２参照)、６，１０，１４，１８−テトラメチル−５，９，１３，１７−ノナデカテトラエン−２−オン（特許文献３参照）、ピラゾロン誘導体（特許文献４参照）、増殖因子ＳＣＦ、ＩＬ３、ＧＭ−ＣＳＦ及びＩＬ６（特許文献５参照）、（±）−Ｎ，Ｎ’−プロピレンジニコチンアミド（特許文献６参照）、１３−オキシゲルミルプロピオン酸（特許文献７参照）、β−ラパコン（特許文献８参照）、アルカロイドの燐誘導体（特許文献９参照）、α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→２）−Ｌ−アスコルビン酸（特許文献１０参照）が提案されている。【０００６】
一方、５−ＡＬＡは、動物や植物や菌類に広く存在するテトラピロール生合成経路の中間体として知られており、通常５−アミノレブリン酸合成酵素により、スクシニルＣｏＡとグリシンとから生合成される。５−ＡＬＡを用いた光線力学的療法又は光動力学的治療（以下「ＡＬＡ−ＰＤＴ」ともいう）も開発され、侵襲性が低くＱＯＬが保たれる治療法として注目されており、ＡＬＡ等を用いた腫瘍診断・治療剤等が報告されている。また、５−ＡＬＡは、成人病、がん、男性不妊の予防改善剤や治療剤として有用であることも知られている（例えば、特許文献１１〜１３参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２０１１−２０７８４１
【特許文献２】特開２００７−３０２６４０
【特許文献３】特開２００４−４３３９１
【特許文献４】特開２００３−３３５６７４
【特許文献５】特開平７−１６５６０２
【特許文献６】特開平６−１４５０５７
【特許文献７】特開平５−３９２１８
【特許文献８】特表２００７−５１２３７８
【特許文献９】特表平１１−５０５８５１
【特許文献１０】ＷＯ２００６／０３３４１２
【特許文献１１】ＷＯ２０１０／０５０１７９
【特許文献１２】特開２０１１−１６７５３
【特許文献１３】ＷＯ２００９／１３９１５６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、放射線障害の予防及び／又は治療剤の以下の問題点を解決することができる、新たな作用機序をもち、かつ従来治療手段のなかった広範な症状を改善・緩和・軽減しうる、ヒトに対して安全性が高い放射線障害の予防及び／又は治療剤を提供することにある。
［１］低線量の継続的な曝露が引き起こす障害への予防法は存在しなかった。
［２］放射線治療の副作用予防は、一般的に使われる薬が存在しなかった。
［３］治療法について、タンパク製剤は一定のクオリティを担保することが難しく、高価である。造血幹細胞移植はマッチするドナーが存在するとは限らないため、汎用的な治療法とはなりえない。
［４］治療法について、従来の技術では骨髄に対する障害は抑制できるが、それ以外の炎症・脱毛・下痢などの症状への治療法は確立されていない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、５−ＡＬＡの投与により、放射線の引き起こす炎症を抑えることができるのではないかと考えた。そして、実際に放射線照射モデルマウスに５−ＡＬＡを投与したところ、放射線障害に起因する生存率を向上させ、体重の減少を改善できることの他、造血障害を緩和できることを見いだし、本発明を完成するに至った。【００１０】
すなわち本発明は、［１］下記式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を含有する放射線障害の予防及び／又は治療剤に関するが、他の態様として、放射線障害の予防及び／又は治療に用いられるための下記式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を挙げることができる。【００１１】
【化１】
2014017046.tif 000003
【００１２】
（式中、Ｒ１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す）【００１３】
また本発明は、［２］Ｒ１及びＲ２が、水素原子であることを特徴とする上記［１］記載の放射線障害の予防及び／又は治療剤や、［３］さらに、鉄化合物を含有することを特徴とする上記［１］又は［２］記載の放射線障害の予防及び／又は治療剤や、［４］鉄化合物が、塩化第二鉄、三二酸化鉄、硫酸鉄、ピロリン酸第一鉄、クエン酸第一鉄、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸第一鉄ナトリウム、クエン酸鉄アンモニウム、ピロリン酸第二鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸鉄アンモニウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄アンモニウム、フマル酸第一鉄、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム、ヘム鉄、デキストラン鉄、トリエチレンテトラアミン鉄、ラクトフェリン鉄、トランスフェリン鉄、鉄クロロフィリンナトリウム、フェリチン鉄、含糖酸化鉄、及び硫化グリシン鉄から選ばれる１種又は２種以上の化合物であることを特徴とする上記［３］記載の放射線障害の予防及び／又は治療剤や、［５］体重の低下を改善するために使用することを特徴とする上記［１］〜［４］のいずれか記載の放射線障害の予防及び／又は治療剤や、［６］生存率を向上させるために使用することを特徴とする上記［１］〜［５］のいずれか記載の放射線障害の予防及び／又は治療剤や、［７］造血障害を緩和するために使用することを特徴とする上記［１］〜［６］のいずれか記載の放射線障害の予防及び／又は治療剤に関する。【００１４】
さらに本発明は、［８］上記［１］〜［７］のいずれか記載の放射線障害の予防及び／又は治療剤を対象に投与することを特徴とする放射線障害を予防及び／又は治療する方法や、［９］ａ）上記式（Ｉ）で示される化合物又はその塩と；ｂ）鉄化合物と；を含む放射線障害を予防及び／又は治療するためのキットや、［１０］ａ）上記式（Ｉ）で示される化合物又はその塩と；ｂ）鉄化合物と；を同時又は前後して対象に投与することを特徴とする放射線障害を予防及び／又は治療する方法や、［１１］ａ）上記［１］〜［７］のいずれか記載の放射線障害の予防及び／又は治療剤と；ｂ）放射線障害の予防・治療剤と；を含む予防及び／又は治療薬剤の組合せや、［１２］ａ）上記式（Ｉ）で示される化合物又はその塩と；ｂ）鉄化合物と；ｃ）放射線障害の予防・治療剤と；を含む予防及び／又は治療薬剤の組合せに関する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によると、対象における放射線障害を緩和、軽減、防御、改善、予防及び／又は治療することができ、より具体的には、放射線被曝した対象における、生存率の上昇、体重の低下を防止することができる他、放射線障害の症状の一つである造血障害の緩和（造血促進）、脱毛の抑制、皮膚の劣化の改善、摂食量・摂水量低下の改善、下痢の改善、活動時間の低下の改善が期待できるばかりでなく、姿勢の改善も期待できる、安全性が高い放射線障害の予防及び／又は治療剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】５−ＡＬＡ塩酸塩を放射線量４．０Ｇｙを２回照射した放射線障害マウスに投与したときの生存率の変化を示す図である。
【図２】５−ＡＬＡ塩酸塩を放射線量４．０Ｇｙを２回照射した放射線障害マウスに投与したときの体重の変化を示す図である。
【図３】５−ＡＬＡ塩酸塩又は５−ＡＬＡ塩酸塩＋ＳＦＣを放射線障害マウスに投与したときの体重の変化を、３．５Ｇｙ、４．０Ｇｙ、４．５Ｇｙの各線量ごとに示す図である。
【図４】５−ＡＬＡ塩酸塩又は５−ＡＬＡ塩酸塩＋ＳＦＣを放射線障害マウスに投与したときの骨髄、脾臓及び胸腺から採取した細胞群を、フローサイトメーターにより解析した結果を示す図である。
【図５】５−ＡＬＡ塩酸塩又は５−ＡＬＡ塩酸塩＋ＳＦＣを放射線量４．０Ｇｙで照射した放射線障害マウスに投与したときの体重の変化を示す図である。
【図６】５−ＡＬＡ塩酸塩又は５−ＡＬＡ塩酸塩＋ＳＦＣを放射線量４．０Ｇｙで照射した放射線障害マウスに投与したときの骨髄、脾臓及び胸腺から採取した細胞群を、フローサイトメーターにより解析した結果を示す図である。
【図７】図６の骨髄細胞のうち、赤血球前駆細胞EryI、EryII/III、EryIVの数をカウントした結果を示す図である。
【図８】図６の脾臓細胞のうち、赤血球前駆細胞EryIVの数をカウントした結果を示す図である。
【図９】図６の骨髄細胞のうち、多形核白血球（好中球）、単球、Ｂ細胞、ＣＤ１１ｂ＋細胞の数（上段）、図６の脾臓細胞のうち、多形核白血球（好中球）、単球、Ｂ細胞、Ｔ細胞、ＣＤ１１ｂ＋細胞の数（下段）をカウントした結果を示す図である。
【図１０】図６の胸腺細胞のうち、ＤＮ、ＤＰの数をカウントした結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の放射線障害の予防及び／又は治療剤としては、上記式（Ｉ）で示される化合物又はその塩（以下、これらを総称して「ＡＬＡ類」ということもある）を有効成分として含むものであれば特に制限されないが、ＡＬＡ類に加えて鉄化合物を含有させることもできる。さらに、生存率を向上させるためや、体重の低下を改善する（防ぐ）ためや、造血障害を緩和するために使用しうるものが好ましい。本発明の放射線障害の予防及び／又は治療剤は、医薬品、医薬部外品、化粧品、飲食品、飼料、餌料、ペットフードとして用いることもできる。また、本発明の放射線障害を予防及び／又は治療する方法は、上記本発明の放射線障害の予防及び／又は治療剤を、ヒトの他、家畜・家禽類やペットなどの対象に投与することを特徴とする。また、本発明の放射線障害の予防及び／又は治療剤は、放射線照射の前後、例えば放射線照射日の１〜３日前から５〜１０日後まで毎日投与することが好ましい。
【００１８】
本発明において、放射線障害の「予防及び/又は治療」には、放射線障害の軽減、放射線障害の改善、放射線障害の緩和が含まれ、また、上記放射線障害には早発性放射線障害や晩発性放射線障害が含まれる。
【００１９】
また、本発明の放射線障害を予防及び／又は治療するためのキットとしては、ＡＬＡ類と鉄化合物とを有効成分として個別に含むキットであれば特に制限されないが、生存率を向上させるためや、体重の低下を改善する（防ぐ）ためや、造血障害を緩和するために使用しうるものが好ましい。かかる本発明の放射線障害を予防及び／又は治療するためのキットを用いる本発明の放射線障害を予防及び／又は治療する方法は、ＡＬＡ類と鉄化合物とを同時又は前後してヒトの他、家畜・家禽類やペットなどの対象に放射線照射の前後に投与することを特徴とする。
【００２０】
そしてまた、本発明の予防及び／又は治療薬剤の組合せとしては、上記本発明の放射線障害の予防及び／又は治療剤と、本発明の放射線障害の予防及び／又は治療剤以外の放射線障害の予防・治療剤との組合せや、ＡＬＡ類と鉄化合物と放射線障害の予防・治療剤との組合せであれば特に制限されず、これら予防及び／又は治療薬剤の組合せを投与することによっても放射線障害を予防及び／又は治療することができる。これら組合せの各製剤（成分）は、同時又は別々に投与することができる。また、これら組合せの各製剤（成分）は、放射線照射の前後、例えば放射線照射日の１〜３日前から５〜１０日後まで毎日投与することができる。
【００２１】
上記ＡＬＡ類の中でも式（Ｉ）のＲ１及びＲ２が共に水素原子の場合である５−ＡＬＡ又はその塩を好適に例示することができる。５−ＡＬＡは、δ−アミノレブリン酸とも呼ばれるアミノ酸の１種である。また、５−ＡＬＡ誘導体としては、式（Ｉ）のＲ１が水素原子又はアシル基であり、式（Ｉ）のＲ２が水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基である、５−ＡＬＡ以外の化合物を挙げることができる。
【００２２】
式（Ｉ）におけるアシル基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、ベンジルカルボニル基等の直鎖又は分岐状の炭素数１〜８のアルカノイル基や、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル基等の炭素数７〜１４のアロイル基を挙げることができる。
【００２３】
式（Ｉ）におけるアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基等の直鎖又は分岐状の炭素数１〜８のアルキル基を挙げることができる。
【００２４】
式（Ｉ）におけるシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロドデシル、１−シクロヘキセニル基等の飽和、又は一部不飽和結合が存在してもよい、炭素数３〜８のシクロアルキル基を挙げることができる。
【００２５】
式（Ｉ）におけるアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル基等の炭素数６〜１４のアリール基を挙げることができる。
【００２６】
式（Ｉ）におけるアラルキル基としては、アリール部分は上記アリール基と同じ例示ができ、アルキル部分は上記アルキル基と同じ例示ができ、具体的には、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル基等の炭素数７〜１５のアラルキル基を挙げることができる。
【００２７】
上記ＡＬＡ誘導体としては、Ｒ１が、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル基等である化合物や、上記Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル基等である化合物が好ましく、上記Ｒ１とＲ２の組合せが、ホルミルとメチル、アセチルとメチル、プロピオニルとメチル、ブチリルとメチル、ホルミルとエチル、アセチルとエチル、プロピオニルとエチル、ブチリルとエチルの組合せなどを好適に例示することができる。
【００２８】
ＡＬＡ類は、生体内で式（Ｉ）の５−ＡＬＡ又はその誘導体の状態で有効成分として作用すればよく、投与する形態に応じて、溶解性を上げるための各種の塩、エステル、または生体内の酵素で分解されるプロドラッグ（前駆体）として投与することができる。例えば、５−ＡＬＡ及びその誘導体の塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩等を挙げることができる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の各無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トルエンスルホン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、グリコール酸塩、メタンスルホン酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩等の各有機酸付加塩を例示することができる。金属塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の各アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム塩等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の各金属塩を例示することができる。アンモニウム塩としては、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等のアルキルアンモニウム塩等を例示することができる。有機アミン塩としては、トリエチルアミン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩、トルイジン塩等の各塩を例示することができる。なお、これらの塩は使用時において溶液としても用いることができる。
【００２９】
以上のＡＬＡ類のうち、望ましいものは、５−ＡＬＡ、及び５−ＡＬＡメチルエステル、５−ＡＬＡエチルエステル、５−ＡＬＡプロピルエステル、５−ＡＬＡブチルエステル、５−ＡＬＡペンチルエステル等の各種エステル類、並びに、これらの塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩であり、５−ＡＬＡ塩酸塩や５−ＡＬＡリン酸塩を特に好適に例示することができる。
【００３０】
上記ＡＬＡ類は、化学合成、微生物による生産、酵素による生産のいずれの公知の方法によって製造することができる。また、上記ＡＬＡ類は、水和物又は溶媒和物を形成していてもよく、またいずれかを単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
【００３１】
上記鉄化合物としては、有機塩でも無機塩でもよく、無機塩としては、塩化第二鉄、三二酸化鉄、硫酸鉄、ピロリン酸第一鉄を挙げることができ、有機塩としては、カルボン酸塩、例えばヒドロキシカルボン酸塩である、クエン酸第一鉄、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸第一鉄ナトリウム、クエン酸鉄アンモニウム等のクエン酸塩や、ピロリン酸第二鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸鉄アンモニウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄アンモニウム、フマル酸第一鉄、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム等の有機酸塩や、ヘム鉄、デキストラン鉄、トリエチレンテトラアミン鉄、ラクトフェリン鉄、トランスフェリン鉄、鉄クロロフィリンナトリウム、フェリチン鉄、含糖酸化鉄、硫化グリシン鉄を挙げることができるが、中でもクエン酸第一鉄ナトリウムやクエン酸鉄ナトリウムが好ましい。
【００３２】
上記鉄化合物は、それぞれ単独でも、２種以上を混合しても用いてもよい。鉄化合物の投与量としては、ＡＬＡ類の投与量（５−ＡＬＡ換算）に対してモル比で０．０１〜１００倍であればよく、０．０５倍〜１０倍が望ましく、０．１倍〜８倍がより望ましい。
【００３３】
本発明のＡＬＡ類と鉄化合物を併用する放射線障害を予防及び／又は治療する方法においては、ＡＬＡ類と鉄化合物とを含む組成物として、あるいは、それぞれ単独で同時又は前後して投与することができる。それぞれ単独で投与する場合は同時に投与することが好ましいが、それぞれ単独で前後して投与する場合は、ＡＬＡ類と鉄化合物との投与が相加的効果、好ましくは相乗的効果を奏することができるように投与することが好ましい。
【００３４】
本発明の放射線障害の予防及び／又は治療剤や、放射線障害を予防及び／又は治療するためのキットに、さらに、造血促進するサイトカイン、ニトロプルシド、ラクトフェリン、６，１０，１４，１８−テトラメチル−５，９，１３，１７−ノナデカテトラエン−２−オン、ピラゾロン誘導体、増殖因子ＳＣＦ、ＩＬ３、ＧＭ−ＣＳＦ及びＩＬ６、（±）−Ｎ，Ｎ’−プロピレンジニコチンアミド、１３−オキシゲルミルプロピオン酸、β−ラパコン、アルカロイドの燐誘導体、α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→２）−Ｌ−アスコルビン酸、アミフォスチン等の既存の放射線障害の予防・治療剤を１種又は２種以上を組み合わせて併用することができる。また、本発明の放射線障害の予防及び／又は治療剤や、放射線障害を予防及び／又は治療するためのキットを骨髄移植療法と併用することもできる。本発明の放射線障害の予防及び／又は治療剤や、放射線障害を予防及び／又は治療するためのキットは、これら既存の放射線障害の予防・治療剤や骨髄移植療法とは作用メカニズムと異なるため、本発明の放射線障害の予防及び／又は治療薬剤の組合せを用いると、相加的な、場合によっては相乗的な効果が期待できる。
【００３５】
本発明の放射線障害の予防及び／又は治療剤や放射線障害を予防及び／又は治療するためのキットの各成分や予防・治療学的薬剤の組合せの各成分の投与経路としては、舌下投与も含む経口投与、あるいは、点鼻投与、吸入投与、点滴を含む静脈内投与、パップ剤等による経皮投与、座薬、又は経鼻胃管、経鼻腸管、胃漏チューブ若しくは腸漏チューブを用いる強制的経腸栄養法による投与等の非経口投与などを挙げることができる。なお、予防及び／又は治療薬剤の組合せにおける既存の放射線障害の予防・治療剤の投与経路は、各薬剤において既に認められている投与経路を採用することが好ましい。
【００３６】
本発明の放射線障害の予防及び／又は治療剤や放射線障害を予防及び／又は治療するためのキットの各成分や予防・治療学的薬剤の組合せの各成分の剤型としては、上記投与経路に応じて適宜決定することができるが、注射剤、点鼻剤、点滴剤、錠剤、カプセル剤、細粒剤、散剤、液剤、シロップ等に溶解した水剤、パップ剤、座剤等を挙げることができる。本発明の放射線障害の予防及び／又は治療剤や放射線障害を予防及び／又は治療するためのキットの各成分は医薬用途の他、錠剤やカプセル剤のサプリメントの形態とすることもできる。また特に、嚥下することが困難な高齢者や乳幼児等には、口中において速やかな崩壊性を示す崩壊錠の形態や、経鼻胃管投与に適した液剤の形態が好ましい。
【００３７】
本発明の放射線障害の予防及び／又は治療剤や放射線障害を予防及び／又は治療するためのキットを調製するために、必要に応じて、薬理学的に許容し得る担体、賦形剤、希釈剤、添加剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、潤滑剤、滑走剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、可溶化剤、溶剤、ゲル化剤、栄養剤等を添加することができ、具体的には、水、生理食塩水、動物性脂肪及び油、植物油、乳糖、デンプン、ゼラチン、結晶性セルロース、ガム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアルキレングリコール、ポリビニルアルコール、グリセリンを例示することができる。なお、本発明の放射線障害の予防及び／又は治療剤を水溶液として調製する場合には、ＡＬＡ類の分解を防ぐため、水溶液がアルカリ性とならないように留意する必要があり、アルカリ性となってしまう場合は、酸素を除去することによって分解を防ぐこともできる。
【００３８】
本発明の放射線障害の予防及び／又は治療剤や放射線障害を予防及び／又は治療するためのキットは、ヒトの他、家畜・家禽類やペットなど獣医分野でも使用することができる。かかる予防及び／又は治療剤の投与の量・頻度・期間としては、対象がヒトの場合、放射線障害患者の年齢、体重、症状等により異なるが、ＡＬＡ類の投与量としては、５−ＡＬＡモル換算で、成人一人当たり、０．０１ｍｍｏｌ〜２５ｍｍｏｌ／日、好ましくは０．０２５ｍｍｏｌ〜７．５ｍｍｏｌ／日、より好ましくは０．０７５ｍｍｏｌ〜５．５ｍｍｏｌ／日、さらに好ましくは０．２ｍｍｏｌ〜２ｍｍｏｌ／日挙げることができ、投与頻度としては、一日一回〜複数回の投与又は点滴等による連続的投与を例示することができる。投与期間は、当該技術分野の薬理学者や臨床医が既知の方法により決定することができる。
【００３９】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
【００４０】
（実施例１）
＜放射線障害を患ったマウスへの５−ＡＬＡ投与による放射線障害緩和効果＞
放射線照射に伴い惹起する、骨髄抑制をはじめとする諸症状によって引き起こされる死亡について、ＡＬＡ投与による生存率向上効果および体重減少の抑制、外見上の変化を検証した。
【００４１】
［実験方法］
（１）動物及び飼育条件
日本ＳＬＣ株式会社よりＣ５７ＢＬ／６マウスの雄を８週齢で購入し、入荷当日に視診上健康なマウスを試験に供した。入荷翌日、体重を基に無作為抽出により１群１０匹として３群に分け、更に１群を１ケージ当たり３匹、３匹、４匹となるように分けた。オリエンタル酵母株式会社製の基礎飼料ＭＦを、水道水と共に自由に摂取させ、室温２３〜２４℃、湿度３０〜４０％、１２時間蛍光灯照明の飼育室において飼育した。
【００４２】
（２）試験群
以下に示すとおり、投与薬剤の異なる［１］〜［３］の３群に分けた。
［１］群；５−ＡＬＡ非投与群（１０匹）
［２］群；５−ＡＬＡ塩酸塩１０ｍｇ／ｋｇ body weight投与群（１０匹）
［３］群；５−ＡＬＡ塩酸塩１００ｍｇ／ｋｇ body weight投与群（１０匹）
【００４３】
（３）放射線障害の惹起
パンタックＨＦ３５０（２００ＫＶ，２０ｍＡ  Ｆｉｌｔｅｒ：Ｃｕ０．１ｍｍ＋Ａｌ０．５ｍｍ）にて、３時間の間隔を空けて４Ｇｙの放射線を２回、計８Ｇｙの放射線を照射した。
【００４４】
（４）薬剤の投与
照射開始後、毎日、上記［１］群に対しては水、［２］群及び［３］群に対しては５−ＡＬＡ塩酸塩水溶液を、それぞれゾンデを用いて胃内に強制投与した。
【００４５】
（５）生存率の測定
放射線照射日をｄａｙ０とし、ｄａｙ２１まで生存を確認した。２１日間生き延びた個体は生存と判定した。ｄａｙ５−１２の間は最低２日に１回死亡確認を行い、体重減少が３０％以上、動きが悪く（触っても逃げない）、体温低下を認める個体は死亡と判定した。死後硬直を経過して解硬した死体は１２時間以上前の死亡と判定した。なお、午前中に確認した場合は前日の死亡と判定した。
【００４６】
（６）体重の測定
上記（５）における生存確認の際、同時に体重を測定した。
【００４７】
（７）外見の変化
上記（５）における測定の間、投与群、非投与群の間に、外見に何らかの変化が見られるかどうかについて確認を行った。
【００４８】
［結果］
（１）生存率の変化
検査に用いた試験群の生存率の変化を図１に示す。［３］１００ｍｇ／ｋｇ投与群と［１］ＡＬＡ非投与群のＬｏｇｒａｎｋ法による有意差検定の結果、有意に［３］１００ｍｇ／ｋｇ投与群の方の生存率が向上した。（［１］０ｍｇ／ｋｇ vs ［３］１００ｍｇ／ｋｇ；ｐ＝０．０２８９、［１］０ｍｇ／ｋｇ vs ［２］１０ｍｇ／ｋｇ；ｐ＝０．１６１）
【００４９】
（２）体重の変化
検査に用いた試験群の体重の変化を図２に示す。照射１１日後において、［１］ＡＬＡ非投与群と［２］１０ｍｇ／ｋｇ投与群、及び［３］１００ｍｇ／ｋｇ投与群との体重に有意差が見られた。（［１］０ｍｇ／ｋｇ vs ［３］１００ｍｇ／ｋｇ；ｐ＝０．０３４５６，［１］０ｍｇ／ｋｇ vs ［２］１０ｍｇ／ｋｇ；ｐ＝０．０３５５６）
【００５０】
（３）外見上の変化
検査に用いた試験群の外見上の変化の所見を以下の表１に示す。経時的に５−ＡＬＡ投与群、５−ＡＬＡ非投与群の外見を観察し続けたところ、［１］ＡＬＡ非投与群は放射線により毛づやが悪く、立毛して衰弱が見られたが、［２］１０ｍｇ／ｋｇ投与群、及び［３］１００ｍｇ／ｋｇ投与群は［１］ＡＬＡ非投与群に比べて毛羽立ちが軽度であった。
【００５１】
【表１】
2014017046.tif 000004
【００５２】
（実施例２）
＜放射線障害を患ったマウスへの５−ＡＬＡ又は５−ＡＬＡ＋クエン酸第一鉄（ＳＦＣ）投与による造血促進効果＞
放射線治療の副作用としての造血障害に対して、予防・治療的な５−ＡＬＡ又は５−ＡＬＡ＋ＳＦＣの投与により造血促進効果が得られるかを検証した。
【００５３】
１．評価モデルの確立検討試験
［実験方法］
（１）動物及び飼育条件
日本ＳＬＣ株式会社よりＣ５７ＢＬ／６マウスの雄を８週齢で購入し、入荷当日に視診上健康なマウスを試験に供した。入荷翌日、体重を基に無作為抽出により１群４匹として１０群に分け、１群を１ケージに収納した。オリエンタル酵母株式会社製の基礎飼料ＭＦを、水道水と共に自由に摂取させ、室温２３〜２４℃、湿度３０〜４０％、１２時間蛍光灯照明の飼育室において飼育した。
【００５４】
（２）試験群
以下に示すとおり、投与薬剤及び放射線量の異なる１）〜９）の９群と未処理群の１０群に分けた。
１）〜３）群；５−ＡＬＡ非投与で、３．５Ｇｙ照射群、４．０Ｇｙ照射群、４．５Ｇｙ照射群の３群
４）〜６）群；５−ＡＬＡ塩酸塩１００ｍｇ／ｋｇ body weight投与で、３．５Ｇｙ照射群、４．０Ｇｙ照射群、４．５Ｇｙ照射群の３群
７）〜９）群；５−ＡＬＡ塩酸塩１００ｍｇ＋ＳＦＣ１５７ｍｇ／ｋｇ body weight投与で、３．５Ｇｙ照射群、４．０Ｇｙ照射群、４．５Ｇｙ照射群の３群
【００５５】
（３）放射線障害の惹起
パンタックＨＦ３５０（２００ＫＶ，２０ｍＡ  Ｆｉｌｔｅｒ：Ｃｕ０．１ｍｍ＋Ａｌ０．５ｍｍ）にて、３．５Ｇｙ、４．０Ｇｙ、４．５Ｇｙの３種の線量で放射線をｄａｙ０に一括照射した。
【００５６】
（４）薬剤の投与
照射開始２日前（ｄａｙ−２）からｄａｙ６まで毎日、上記１）〜３）群に対しては水、４）〜６）群に対しては５−ＡＬＡ塩酸塩水溶液、７）〜９）群に対しては、５−ＡＬＡ塩酸塩とＳＦＣの水溶液を、それぞれゾンデを用いて胃内に強制投与した。
【００５７】
（５）体重の測定
放射線照射日をｄａｙ０とし、照射開始２日前（ｄａｙ−２）、ｄａｙ０、ｄａｙ３、ｄａｙ５及びｄａｙ７に体重を測定した。
【００５８】
（６）血球数の測定
骨髄、脾臓及び胸腺から採取した細胞群を、フローサイトメーターにより解析した。各々の細胞を同定する指標として、以下の［表２］に示すマーカーを用いた。
【００５９】
【表２】
2014017046.tif 000005
※1.Ery I〜IVは赤血球前駆細胞である。フローサイトメーターによりＣＤ１１ｂ−の細胞のみソートした後、Ｔｅｒ１１９とＣＤ７１の二つのマーカーを用い展開した。分化とともにＴｅｒ１１９の発現は上がり、ＣＤ７１は下がる。すなわちEryIがもっとも未熟であり、EryIVがもっとも成熟した赤血球前駆細胞である。
※2.ＤＮ、ＤＰ、ＣＤ４ＳＰ、ＣＤ８ＳＰはＴ細胞およびＴ細胞の前駆細胞である。分化とともにＤＮからＤＰへと変化し、最終的に成熟したＴ細胞であるＣＤ４ＳＰもしくはＣＤ８ＳＰへと分化する。これらの区別には、フローサイトメーターで血球系マーカーＣＤ４５＋細胞のみをソートしたのち、ＣＤ４，ＣＤ８の二つのマーカーを用い展開した。
【００６０】
［結果］
（１）体重の変化
評価モデルの確立検討試験に用いた試験群の体重の変化を、３．５Ｇｙ、４．０Ｇｙ、４．５Ｇｙの各線量ごとに図３に示す。その結果、放射線照射による体重減少はいずれの線量でも５％以内であったが、ＡＬＡ＋ＳＦＣ投与群ではいずれの線量でもＨ２Ｏコントロールと比較し、体重減少の軽減が認められた。
【００６１】
（２）血球数の測定
骨髄、脾臓及び胸腺から採取した細胞群を、フローサイトメーターにより解析した結果を図４に示す。骨髄細胞数は、Ｂ細胞、Ｔ細胞、多形核白血球（好中球）、単球、EryI〜IVの合算値としてカウントした。胸腺細胞数は、ＣＤ４ＳＰ、ＣＤ８ＳＰ、ＤＮ、ＤＰの数の合算値としてカウントした。脾臓細胞数は、Ｂ細胞、Ｔ細胞、多形核白血球（好中球）、単球、EryI〜IVの合算値としてカウントした。
【００６２】
骨髄細胞数（正常１．４×１０７）をみると、４．０Ｇｙ照射と４．５Ｇｙ照射の間に閾値があると考えられた。胸腺細胞数（正常１．０×１０８）は３．５Ｇｙ照射で正常の１／１０程度に減少していたが、３．５〜４．５Ｇｙ照射の間に大きな開きはなかった。脾臓細胞数（正常７．５×１０７）は３．５Ｇｙ照射で正常の１／３０程度であり、３．５〜４．５Ｇｙ照射の間は線量依存的に直線的に減少傾向がみられた。また、４．０Ｇｙ照射、ＡＬＡ投与群の脾臓細胞数にＨ２Ｏコントロール群と比較し有意な改善を認めた。その他の項目については有意差は認められなかった。そして、中程度の造血障害を惹起し、かつＡＬＡ投与により各臓器で安定した改善傾向を認める線量として、４．０Ｇｙを設定し、次の造血促進効果の評価試験を行うこととした。
【００６３】
２．造血促進効果の評価試験
［実験方法］
（１）動物及び飼育条件
日本ＳＬＣ株式会社よりＣ５７ＢＬ／６マウスの雄を８週齢で購入し、入荷当日に視診上健康なマウスを試験に供した。入荷翌日、体重を基に無作為抽出により１群８匹として３群に分け、更に１群を１ケージ当たり４匹となるように収容した。また未処理群として１群４匹を１ケージに収容した。オリエンタル酵母株式会社製の基礎飼料ＭＦを、水道水と共に自由に摂取させ、室温２３〜２４℃、湿度３０〜４０％、１２時間蛍光灯照明の飼育室において飼育した。
【００６４】
（２）試験群
以下に示すとおり、投与薬剤の異なるａ）〜ｃ）の３群と未処理の４群に分けた。
ａ）群；５−ＡＬＡ非投与群
ｂ）群；５−ＡＬＡ塩酸塩１００ｍｇ／ｋｇ body weight投与群
ｃ）群；５−ＡＬＡ塩酸塩１００ｍｇ＋ＳＦＣ１５７ｍｇ／ｋｇbody weight投与群
【００６５】
（３）放射線障害の惹起
パンタックＨＦ３５０（２００ＫＶ，２０ｍＡ  Ｆｉｌｔｅｒ：Ｃｕ０．１ｍｍ＋Ａｌ０．５ｍｍ）にて、４．０Ｇｙの線量で放射線をｄａｙ０に一括照射した。
【００６６】
（４）薬剤の投与
照射開始２日前（ｄａｙ−２）からｄａｙ６まで毎日、上記ａ）群に対しては水、ｂ）群に対しては５−ＡＬＡ塩酸塩水溶液、ｃ）群に対しては、５−ＡＬＡ塩酸塩とＳＦＣの水溶液を、それぞれゾンデを用いて胃内に強制投与した。
【００６７】
（５）体重の測定
放射線照射日をｄａｙ０とし、照射開始２日前（ｄａｙ−２）、ｄａｙ０、ｄａｙ３及びｄａｙ６に体重を測定した。
【００６８】
（６）血球数の測定
骨髄、脾臓及び胸腺から採取した細胞群を、フローサイトメーターにより解析した。各々の細胞を同定する指標として、上記の［表２］に示すマーカーを用いた。
【００６９】
［結果］
（１）体重の測定
造血促進効果の評価試験に用いた試験群の体重の変化を図５に示す。その結果、ＡＬＡ＋ＳＦＣ投与群は体重減少において安定した改善傾向を示すことがわかった。
【００７０】
（２）血球数の測定
骨髄、脾臓及び胸腺から採取した細胞群を、フローサイトメーターにより解析した結果を図６に示す。骨髄細胞数は、Ｂ細胞、Ｔ細胞、多形核白血球（好中球）、単球、EryI〜IVの合算値としてカウントした。胸腺細胞数は、ＣＤ４ＳＰ、ＣＤ８ＳＰ、ＤＮ、ＤＰの数の合算値としてカウントした。脾臓細胞数は、Ｂ細胞、Ｔ細胞、多形核白血球（好中球）、単球、EryI〜IVの合算値としてカウントした。
【００７１】
図６からわかるように、ＡＬＡ投与群及びＡＬＡ＋ＳＦＣ投与群の脾臓細胞数にＨ２Ｏコントロール群と比較し有意な改善を認めた。
【００７２】
図６の骨髄細胞のうち、赤血球前駆細胞EryI、EryII/III、EryIVの数をカウントした結果を図７に示す。その結果、骨髄ＴＥＲ１１９＋赤血球前駆細胞数は、ＡＬＡ投与群において改善傾向が見られた。また、図６の脾臓細胞のうち、赤血球前駆細胞EryIVの数をカウントした結果を図８に示す。その結果、赤血球前駆細胞EryIVの数は、ＡＬＡ投与群において統計学的に有意に改善が見られた。
【００７３】
図６の骨髄細胞のうち、多形核白血球（好中球）、単球、Ｂ細胞それぞれの数をカウントし、また、顆粒球・単球・マクロファージ・ＮＫ細胞マーカーであるＣＤ１１ｂ＋細胞の数もカウントした。結果を図９（上段）に示す。その結果、単球数とＢ細胞数は、ＡＬＡ投与群において改善傾向が見られた。
【００７４】
図６の脾臓細胞のうち、多形核白血球（好中球）、単球、Ｂ細胞、Ｔ細胞それぞれの数をカウントし、また、顆粒球・単球・マクロファージ・ＮＫ細胞マーカーであるＣＤ１１ｂ＋細胞の数もカウントした。結果を図９（下段）に示す。多形核白血球数、ＣＤ１１ｂ＋細胞数とＴ細胞数は、ＡＬＡ投与群において改善傾向が見られた。また、Ｂ細胞数は、ＡＬＡ投与群において統計学的に有意に改善が見られ、Ｔ細胞数は、ＡＬＡ＋ＳＦＣ投与群において統計学的に有意に改善が見られたものの、単球数は、ＡＬＡ＋ＳＦＣ投与群において統計学的に有意に減少していた。
【００７５】
図６の胸腺細胞のうち、ＤＮ、ＤＰの数をカウントした。結果を図１０に示す。
【００７６】
以上のとおり、ＡＬＡ投与やＡＬＡ＋ＳＦＣ投与により、軽度放射線障害マウス脾臓細胞の減少が抑制された。また、ＡＬＡ投与により、軽度放射線障害マウス脾臓細胞中の比較的成熟度の高い赤血球前駆細胞EryIVの減少が抑制された。これらのことから、ＡＬＡ投与やＡＬＡ＋ＳＦＣ投与により、放射線照射による造血障害を緩和できることが示唆された。
【産業上の利用可能性】
【００７７】
本発明の放射線障害の予防及び／又は治療剤は、医療分野等において有益に利用することができる。
【図１】
2014017046.tif 000011
【図２】
2014017046.tif 000012
【図３】
2014017046.tif 000013
【図４】
2014017046.tif 000014
【図５】
2014017046.tif 000015
【図６】
2014017046.tif 000016
【図７】
2014017046.tif 000017
【図８】
2014017046.tif 000018
【図９】
2014017046.tif 000019
【図１０】
2014017046.tif 000020
【手続補正書】
【提出日】平成25年12月5日(2013.12.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を含有する放射線障害の予防及び／又は治療剤。
【化１】
2014017046.tif 000021
（式中、Ｒ１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す）
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、水素原子であることを特徴とする請求項１記載の放射線障害の予防及び／又は治療剤。
【請求項３】
さらに、鉄化合物を含有することを特徴とする請求項１又は２記載の放射線障害の予防及び／又は治療剤。
【請求項４】
鉄化合物が、塩化第二鉄、三二酸化鉄、硫酸鉄、ピロリン酸第一鉄、クエン酸第一鉄、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸第一鉄ナトリウム、クエン酸鉄アンモニウム、ピロリン酸第二鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸鉄アンモニウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄アンモニウム、フマル酸第一鉄、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム、ヘム鉄、デキストラン鉄、トリエチレンテトラアミン鉄、ラクトフェリン鉄、トランスフェリン鉄、鉄クロロフィリンナトリウム、フェリチン鉄、含糖酸化鉄、及び硫化グリシン鉄から選ばれる１種又は２種以上の化合物であることを特徴とする請求項３記載の放射線障害の予防及び／又は治療剤。
【請求項５】
体重の低下を改善するために使用することを特徴とする請求項１〜４のいずれか記載の放射線障害の予防及び／又は治療剤。
【請求項６】
生存率を向上させるために使用することを特徴とする請求項１〜５のいずれか記載の放射線障害の予防及び／又は治療剤。
【請求項７】
造血障害を緩和するために使用することを特徴とする請求項１〜６のいずれか記載の放射線障害の予防及び／又は治療剤。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか記載の放射線障害の予防及び／又は治療剤を対象に投与することを特徴とする放射線障害を予防及び／又は治療する方法。
【請求項９】
ａ）下記式（Ｉ）で示される化合物又はその塩；
【化２】
2014017046.tif 000022
（式中、Ｒ１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す）
ｂ）鉄化合物；
を含む放射線障害を予防及び／又は治療するためのキット。
【請求項１０】
ａ）下記式（Ｉ）で示される化合物又はその塩；
【化３】
2014017046.tif 000023
（式中、Ｒ１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す）
ｂ）鉄化合物；
を同時又は前後して対象に投与することを特徴とする放射線障害を予防及び／又は治療する方法。
【請求項１１】
ａ）請求項１〜７のいずれか記載の放射線障害の予防及び／又は治療剤；
ｂ）放射線障害の予防・治療剤；
を含む予防及び／又は治療薬剤の組合せ。
【請求項１２】
ａ）下記式（Ｉ）で示される化合物又はその塩；
【化４】
2014017046.tif 000024
（式中、Ｒ１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す）
ｂ）鉄化合物；
ｃ）放射線障害の予防・治療剤；
を含む放射線障害の予防及び／又は治療薬剤の組合せ。
【手続補正書】
【提出日】平成27年12月15日(2015.12.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を含有する放射線障害の予防及び／又は治療剤（但し、光線力学的療法に用いる場合を除く）。
【化１】
2014017046.tif 000025
（式中、Ｒ１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す）
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、水素原子であることを特徴とする請求項１記載の放射線障害の予防及び／又は治療剤。
【請求項３】
さらに、鉄化合物を含有することを特徴とする請求項１又は２記載の放射線障害の予防及び／又は治療剤。
【請求項４】
鉄化合物が、塩化第二鉄、三二酸化鉄、硫酸鉄、ピロリン酸第一鉄、クエン酸第一鉄、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸第一鉄ナトリウム、クエン酸鉄アンモニウム、ピロリン酸第二鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸鉄アンモニウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄アンモニウム、フマル酸第一鉄、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム、ヘム鉄、デキストラン鉄、トリエチレンテトラアミン鉄、ラクトフェリン鉄、トランスフェリン鉄、鉄クロロフィリンナトリウム、フェリチン鉄、含糖酸化鉄、及び硫化グリシン鉄から選ばれる１種又は２種以上の化合物であることを特徴とする請求項３記載の放射線障害の予防及び／又は治療剤。
【請求項５】
体重の低下を改善するために使用することを特徴とする請求項１〜４のいずれか記載の放射線障害の予防及び／又は治療剤。
【請求項６】
生存率を向上させるために使用することを特徴とする請求項１〜５のいずれか記載の放射線障害の予防及び／又は治療剤。
【請求項７】
造血障害を緩和するために使用することを特徴とする請求項１〜６のいずれか記載の放射線障害の予防及び／又は治療剤。
【請求項８】
ａ）下記式（Ｉ）で示される化合物又はその塩；
【化２】
2014017046.tif 000026
（式中、Ｒ１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す）
ｂ）鉄化合物；
を含む放射線障害を予防及び／又は治療するためのキット。
【請求項９】
ａ）請求項１〜７のいずれか記載の放射線障害の予防及び／又は治療剤；
ｂ）放射線障害の予防・治療剤；
を含む予防及び／又は治療薬剤。
【請求項１０】
ａ）下記式（Ｉ）で示される化合物又はその塩；
【化４】
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（式中、Ｒ１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す）
ｂ）鉄化合物；
ｃ）放射線障害の予防・治療剤；
を含む放射線障害の予防及び／又は治療薬剤。
【国際調査報告】
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