(57)【要約】前処理決定装置（１）は、対象化合物を所定の条件でＬＣに供したときの保持時間を取得するデータ取得部（１０）と、前処理ＤＢ（２０）のデータに基づき、データ取得部（１０）が取得した保持時間から所定範囲内の保持時間の化合物に対応付けられている前処理法を、対象化合物の前処理法として決定する前処理決定部（１１）とを備えているので、知識や経験の有無にかかわらず、迅速に適切な前処理法を決定できる。
2014065409.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分析の対象となる対象化合物を含む試料溶液から夾雑物を除去する前処理法を決定する前処理決定装置であって、
上記対象化合物を所定の条件でクロマトグラフィーに供したときの保持時間を取得するデータ取得手段と、
前処理法が確立済みの複数の化合物のそれぞれについて、当該化合物を上記条件でクロマトグラフィーに供したときの保持時間と、当該化合物の物性を示す物性値と、確立された前処理法とを対応付けて記録されたデータベースのデータに基づき、上記データ取得手段が取得した保持時間から所定範囲内の保持時間の化合物に対応付けられている前処理法を、上記対象化合物の前処理法として決定して、該前処理法に対応付けられている物性値と共に出力する前処理決定手段とを備えていることを特徴とする前処理決定装置。
【請求項２】
分析の対象となる対象化合物を含む試料溶液から夾雑物を除去する前処理法を決定する前処理決定装置であって、
上記対象化合物を所定の条件でクロマトグラフィーに供したときの保持時間を取得するデータ取得手段と、
前処理法が確立済みの複数の化合物のそれぞれについて、当該化合物を上記条件でクロマトグラフィーに供したときの保持時間と、当該化合物の物性を示す物性値とを座標平面上にプロットしたときに、該座標平面上において、上記複数の化合物を確立された前処理法ごとに分ける線分を示す数式を取得し、上記データ取得手段が取得した保持時間と上記数式とから、上記対象化合物に適用すべき前処理法を上記物性値の範囲ごとに決定する前処理決定手段とを備えていることを特徴とする前処理決定装置。
【請求項３】
上記物性値は、水−オクタノール間の分配係数であり、上記クロマトグラフィーに用いるカラムは、逆相カラムであることを特徴とする請求項１または２に記載の前処理決定装置。
【請求項４】
分析の対象となる対象化合物を含む試料溶液から夾雑物を除去する前処理法を決定する前処理決定装置であって、
上記対象化合物を第１の条件で液体クロマトグラフィーに供したときの保持時間と、該第１の条件とは移動相のｐＨが異なる第２の条件で上記対象化合物を液体クロマトグラフィーに供したときの保持時間とを少なくとも取得するデータ取得手段と、
上記データ取得手段が取得した第１および第２の条件下で得られた各保持時間を少なくとも用いて算出した所定のパラメータと、前処理法が確立済みの複数の化合物のそれぞれを上記第１および第２の各条件で液体クロマトグラフィーに供したときの各保持時間に基づいて得られた、上記パラメータと前処理法との相関関係を示す相関情報とに基づいて、上記対象化合物に適用すべき前処理法を決定する前処理決定手段とを備えていることを特徴とする前処理決定装置。
【請求項５】
上記第１の条件の移動相は酸性であり、上記第２の条件の移動相は塩基性であり、
上記パラメータは、上記第１の条件における保持時間の上記第２の条件における保持時間に対する比であり、
上記相関情報は、上記比が所定の上限値未満であれば前処理法は固相抽出であり、所定の上限値以上であれば前処理法は液−液抽出であることを示す情報であることを特徴とする請求項４に記載の前処理決定装置。
【請求項６】
上記第１の条件の移動相は酸性であり、上記第２の条件の移動相は塩基性であり、
上記データ取得手段は、移動相が中性である第３の条件で上記対象化合物を液体クロマトグラフィーに供したときの保持時間をさらに取得し、
上記第１の条件における保持時間の上記第２の条件における保持時間に対する比が、前処理の決定に用いるパラメータを決定するための所定の閾値未満であるか判定する判定手段を備え、
上記判定手段が、上記比が所定の閾値未満であると判定した場合に用いる上記パラメータは、上記第１の条件における保持時間と、上記第２の条件における保持時間と、上記第３の条件における保持時間とを合計した数値であり、
上記判定手段が上記比が所定の閾値未満であると判定した場合に用いる上記相関情報は、上記合計した数値が所定の上限値未満であれば前処理法は固相抽出であり、所定の上限値以上であれば前処理法は液−液抽出であることを示す情報であることを特徴とする請求項４または５に記載の前処理決定装置。
【請求項７】
上記第１の条件の移動相は酸性であり、上記第２の条件の移動相は塩基性であり、
上記データ取得手段は、移動相が中性である第３の条件で上記対象化合物を液体クロマトグラフィーに供したときの保持時間をさらに取得し、
上記液体クロマトグラフィーに用いるカラムに保持されない成分の保持時間をｔ０、上記第１の条件における保持時間をｔ１、上記第２の条件における保持時間をｔ２、上記第３の条件における保持時間をｔ３とし、（ｔ１−ｔ０）／ｔ０＝Ｋ１、（ｔ３−ｔ０）／ｔ０＝Ｋ３としたとき、
上記パラメータは、ｔ１／ｔ２およびＫ１／Ｋ３であり、
上記相関情報は、ｔ１／ｔ２が所定の上限値未満かつ所定の下限値以上であり、さらにＫ１／Ｋ３が１以上であれば前処理法は固相抽出であり、ｔ１／ｔ２が所定の上限値以上であり、かつＫ１／Ｋ３が１以上であれば前処理法は液−液抽出であることを示す情報であることを特徴とする請求項４に記載の前処理決定装置。
【請求項８】
上記第１の条件の移動相は酸性であり、上記第２の条件の移動相は塩基性であり、
上記データ取得手段は、移動相が中性である第３の条件で上記対象化合物を液体クロマトグラフィーに供したときの保持時間をさらに取得し、
上記液体クロマトグラフィーに用いるカラムに保持されない成分の保持時間をｔ０、上記第１の条件における保持時間をｔ１、上記第２の条件における保持時間をｔ２、上記第３の条件における保持時間をｔ３とし、（ｔ１−ｔ０）／ｔ０＝Ｋ１、（ｔ２−ｔ０）／ｔ０＝Ｋ２、（ｔ３−ｔ０）／ｔ０＝Ｋ３としたとき、
上記パラメータは、ｔ１／ｔ２、Ｋ１／Ｋ３、およびＫ２／Ｋ３であり、
上記相関情報は、ｔ１／ｔ２が所定の下限値以上であるとの条件およびＫ１／Ｋ３が１以上との条件の少なくとも何れかを満たさず、かつＫ２／Ｋ３が１より大きいとの条件を満たせば、前処理法は逆相−陽イオン交換の混合方式の固相による固相抽出の前処理法およびジエチルエーテルによる液-液抽出の少なくとも何れかであることを示す情報であることを特徴とする請求項４に記載の前処理決定装置。
【請求項９】
上記第１の条件の移動相は酸性であり、上記第２の条件の移動相は塩基性であり、
上記データ取得手段は、移動相が中性である第３の条件で上記対象化合物を液体クロマトグラフィーに供したときの保持時間をさらに取得し、
上記液体クロマトグラフィーに用いるカラムに保持されない成分の保持時間をｔ０、上記第１の条件における保持時間をｔ１、上記第２の条件における保持時間をｔ２、上記第３の条件における保持時間をｔ３とし、（ｔ１−ｔ０）／ｔ０＝Ｋ１、（ｔ２−ｔ０）／ｔ０＝Ｋ２、（ｔ３−ｔ０）／ｔ０＝Ｋ３としたとき、
上記パラメータは、ｔ１／ｔ２、Ｋ１／Ｋ３、Ｋ２／Ｋ３、およびＫ１＋Ｋ２＋Ｋ３であり、
上記相関情報は、ｔ１／ｔ２が所定の下限値以上であるとの条件およびＫ１／Ｋ３が１以上との条件の少なくとも何れかを満たさず、かつＫ２／Ｋ３が１以下であるとの条件を満たし、さらにＫ１＋Ｋ２＋Ｋ３が所定の下限値以上であれば、前処理法は液-液抽出であり、ｔ１／ｔ２が所定の下限値以上であるとの条件およびＫ１／Ｋ３が１以上との条件の少なくとも何れかを満たさず、かつＫ２／Ｋ３が１以下であるとの条件を満たし、さらにＫ１＋Ｋ２＋Ｋ３が所定の下限値未満であれば、前処理法は固相抽出であることを示す情報であることを特徴とする請求項４に記載の前処理決定装置。
【請求項１０】
分析の対象となる対象化合物を含む試料溶液から夾雑物を除去する前処理法を決定する前処理決定装置による前処理法決定方法であって、
上記対象化合物を所定の条件でクロマトグラフィーに供したときの保持時間を取得するデータ取得ステップと、
前処理法が確立済みの複数の化合物のそれぞれについて、当該化合物を上記条件でクロマトグラフィーに供したときの保持時間と、当該化合物の物性を示す物性値と、確立された前処理法とを対応付けて記録されたデータベースのデータに基づき、上記データ取得ステップで取得した保持時間から所定範囲内の保持時間の化合物に対応付けられている前処理法を、上記対象化合物の前処理法として決定して、該前処理法に対応付けられている物性値と共に出力する前処理決定ステップとを含むことを特徴とする前処理法決定方法。
【請求項１１】
分析の対象となる対象化合物を含む試料溶液から夾雑物を除去する前処理法を決定する前処理決定装置による前処理法決定方法であって、
上記対象化合物を所定の条件でクロマトグラフィーに供したときの保持時間を取得するデータ取得ステップと、
前処理法が確立済みの複数の化合物のそれぞれについて、当該化合物を上記条件でクロマトグラフィーに供したときの保持時間と、当該化合物の物性を示す物性値とを座標平面上にプロットしたときに、該座標平面上において、上記複数の化合物を確立された前処理法ごとに分ける線分を示す数式を取得し、上記データ取得ステップで取得した保持時間と上記数式とから、上記対象化合物に適用すべき前処理法を上記物性値の範囲ごとに決定する前処理決定ステップとを含むことを特徴とする前処理法決定方法。
【請求項１２】
分析の対象となる対象化合物を含む試料溶液から夾雑物を除去する前処理法を決定する前処理決定装置による前処理法決定方法であって、
上記対象化合物を第１の条件で液体クロマトグラフィーに供したときの保持時間と、該第１の条件とは移動相のｐＨが異なる第２の条件で上記対象化合物を液体クロマトグラフィーに供したときの保持時間とを少なくとも取得するデータ取得ステップと、
上記データ取得ステップにて取得した第１および第２の条件下で得られた各保持時間を少なくとも用いて算出した所定のパラメータと、前処理法が確立済みの複数の化合物のそれぞれを上記第１および第２の各条件で液体クロマトグラフィーに供したときの各保持時間に基づいて得られた、上記パラメータと前処理法との相関関係を示す相関情報とに基づいて、上記対象化合物に適用すべき前処理法を決定する前処理決定ステップとを含むことを特徴とする前処理決定方法。
【請求項１３】
請求項１から９の何れか１項に記載の前処理決定装置を動作させるための制御プログラムであって、コンピュータを上記各手段として機能させるための制御プログラム。
【請求項１４】
請求項１３に記載の制御プログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、データベースに基づいた、試料の処理方法の決定に関し、より詳細には、試料溶液から夾雑物を除去するための前処理法の決定に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品の開発における非臨床（動物等）および臨床試験（ヒト）から得られる血漿、尿および組織片等の生体試料を対象とした生体試料中薬物濃度測定（バイオアナリシス）は、開発医薬品の体内挙動（吸収、分布、代謝、排泄）を知る上で極めて重要であり、薬物動態試験、トキシコキネティクス（毒性評価）試験および生物学的同等性試験等、化合物スクリーニングから開発ステージおよび医薬品承認後の市販後調査まであらゆる段階において必要とされる。【０００３】
バイオアナリシスにおける分析手法として、液体クロマトグラフ・トリプル四重極質量分析法（Liquid chromatograph-triple quadrupolemass spectrometer、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）等のクロマトグラフィー技術が用いられる。薬物濃度測定実施時においては、生体試料中のタンパク質等を除去するため、除タンパク法、液−液抽出法、固相抽出法といった前処理が必要とされ、前処理後の試料をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ等の分析装置の測定に供する。そのため、分析装置のパラメータによって設定される測定法以外にも、生体試料の前処理法が重要であり、とりわけ高感度化測定のような通常よりもハイレベルな測定技術の要求に対しては、それら前処理条件および測定条件を設定するための検討（分析法開発）がさらに重要な役割を占める。【０００４】
高感度測定技術を必要とする一例として、マイクロドーズ試験が挙げられる。マイクロドーズ試験とは、新薬候補化合物から最適化合物をスクリーニングするための試験であり、薬効用量の１００分の１または１００μｇ投与量といった微量の化合物をヒトに単回投与することによって行われる。従来の医薬品開発に比べて簡便な毒性試験データのみでヒトへの投与試験を実施することで、早期にヒトによる薬物動態データを取得することで、結果として、医薬品開発の成功確率を上げようとするものである。マイクロドーズ試験では、上記のとおり、投与する化合物の量が微量であるため、その化合物の血中濃度等の測定には、非常に高い高感度化測定技術が必要となり、そのためには、最適な前処理条件および測定条件の設定が不可欠である。【０００５】
このように、分析法開発においては、最適な前処理法および測定法を決定するために、化合物の物性等や分析技術に関わるノウハウを必要とし、分析者の知識や経験等によるところも大きく、最適な前処理条件および測定条件に辿り着くまでに繰り返し条件検討を行う必要がある。なお、分析法開発を容易にするための従来技術としては、例えば下記の非特許文献３が挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】日本国公開特許公報「特開２００５−１３０７５５号公報（２００５年５月２６日公開）」
【特許文献２】日本国公開特許公報「特開２０１０−１８５７１９号公報（２０１０年８月２６日公開）」
【特許文献３】日本国公開特許公報「特開２００９−２２２４２１号公報（２００９年１０月１日公開）」
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Mohammed Jemal, Zheng Ouyang, Yuan-Qing Xia, "Systematic LC-MS/MS bioanalytical method development that incorporates plasma phospholipids risk avoidance, usage of incurred sample and well thought-out chromatography ", Biomedical Chromatography, January 2010, Volume 24, Issue 1, pages 2-19
【非特許文献２】Sebastian Dresen, Jurgen Kempf, Wolfgang Weinmann , "Electrospray-ionization MS/MS library of drugs as database for method development and drug identification", Forensic Science International, 12 September 2006, Volume 161, Issue 2 , Pages 86-91
【非特許文献３】Marie-Claire Hennion, "Solid-phase extraction: method development, sorbents, and coupling with liquid chromatography", 1999, Journal of Chromatography A, 856 3-54
【非特許文献４】吉田 浩陽, 岡本 勝弘, 日野 智徳, 平松 宗之, 宮本 寛樹, 本間 正勝, 渡邉 憲道, 萩本 安昭, 警察庁科学警察研究所, 警視庁刑事部, 山梨県警察本部科学捜査研究所, 前  警察庁科学警察研究所, "ガスクロマトグラフィーによるガソリンの蒸気圧及び引火点の簡便な予測法の開発と蒸発ガソリンの分析への適用"，分析化学，2012, Vol. 61 No. 7 p. 569-576
【非特許文献５】Ailan Cheng, David J. Diller, Steven L. Dixon, William J. Egan, George Lauri, Kenneth M. Merz Jr., "Computation of the physio-chemical properties and data mining of large molecular collections", Journal of Computational Chemistry, 15 January 2002 Volume 23 Issue 1 pages 172-183
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記従来の手法では、分析法開発に多大な検討時間を要し、また、知識や経験の豊富な分析者でなければ、適切な前処理法および測定法を決定することが困難であるという問題がある。【０００９】
そこで、このような問題を解決するために、すでに前処理法が確立されている化合物の物性値等をデータベースとして記録しておくことで、物性値等に基づいた前処理法を選択する検討方法が考えられる。【００１０】
しかしながら、データベースに基づいた推定は、他分野では例があり（特許文献１、２等参照）、また化学分析の分野において統計解析の手法を利用することも提案されてはいるが（特許文献３参照）、データベースに基づいて、分析法開発における前処理法を決定するという発想は従来なかった。このため、分析法開発の分野において、データベースに基づく前処理の決定手法は確立されていなかった。【００１１】
本発明は、上記の問題点に鑑みてなされたものであり、その目的は、知識や経験の有無にかかわらず、迅速に適切な前処理法を決定することを可能にする前処理決定装置等を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記の課題を解決するために、本発明の前処理決定装置は、分析の対象となる対象化合物を含む試料溶液から夾雑物を除去する前処理法を決定する前処理決定装置であって、上記対象化合物を所定の条件でクロマトグラフィーに供したときの保持時間を取得するデータ取得手段と、前処理法が確立済みの複数の化合物のそれぞれについて、当該化合物を上記条件でクロマトグラフィーに供したときの保持時間と、当該化合物の物性を示す物性値と、確立された前処理法とを対応付けて記録されたデータベースのデータに基づき、上記データ取得手段が取得した保持時間から所定範囲内の保持時間の化合物に対応付けられている前処理法を、上記対象化合物の前処理法として決定して、該前処理法に対応付けられている物性値と共に出力する前処理決定手段とを備えていることを特徴としている。【００１３】
また、本発明の前処理法決定方法は、上記課題を解決するために、分析の対象となる対象化合物を含む試料溶液から夾雑物を除去する前処理法を決定する前処理決定装置による前処理法決定方法であって、上記対象化合物を所定の条件でクロマトグラフィーに供したときの保持時間を取得するデータ取得ステップと、前処理法が確立済みの複数の化合物のそれぞれについて、当該化合物を上記条件でクロマトグラフィーに供したときの保持時間と、当該化合物の物性を示す物性値と、確立された前処理法とを対応付けて記録されたデータベースのデータに基づき、上記データ取得ステップで取得した保持時間から所定範囲内の保持時間の化合物に対応付けられている前処理法を、上記対象化合物の前処理法として決定して、該前処理法に対応付けられている物性値と共に出力する前処理決定ステップとを含むことを特徴としている。【００１４】
また、本発明の他の前処理決定装置は、上記課題を解決するために、分析の対象となる対象化合物を含む試料溶液から夾雑物を除去する前処理法を決定する前処理決定装置であって、上記対象化合物を所定の条件でクロマトグラフィーに供したときの保持時間を取得するデータ取得手段と、前処理法が確立済みの複数の化合物のそれぞれについて、当該化合物を上記条件でクロマトグラフィーに供したときの保持時間と、当該化合物の物性を示す物性値とを座標平面上にプロットしたときに、該座標平面上において、上記複数の化合物を確立された前処理法ごとに分ける線分を示す数式を取得し、上記データ取得手段が取得した保持時間と上記数式とから、上記対象化合物に適用すべき前処理法を上記物性値の範囲ごとに決定する前処理決定手段とを備えていることを特徴としている。【００１５】
そして、本発明の他の前処理法決定方法は、上記課題を解決するために、分析の対象となる対象化合物を含む試料溶液から夾雑物を除去する前処理法を決定する前処理決定装置による前処理法決定方法であって、上記対象化合物を所定の条件でクロマトグラフィーに供したときの保持時間を取得するデータ取得ステップと、前処理法が確立済みの複数の化合物のそれぞれについて、当該化合物を上記条件でクロマトグラフィーに供したときの保持時間と、当該化合物の物性を示す物性値とを座標平面上にプロットしたときに、該座標平面上において、上記複数の化合物を確立された前処理法ごとに分ける線分を示す数式を取得し、上記データ取得ステップで取得した保持時間と上記数式とから、上記対象化合物に適用すべき前処理法を上記物性値の範囲ごとに決定する前処理決定ステップとを含むことを特徴としている。【００１６】
また、本発明の他の前処理決定装置は、上記課題を解決するために、分析の対象となる対象化合物を含む試料溶液から夾雑物を除去する前処理法を決定する前処理決定装置であって、上記対象化合物を第１の条件で液体クロマトグラフィーに供したときの保持時間と、該第１の条件とは移動相のｐＨが異なる第２の条件で上記対象化合物を液体クロマトグラフィーに供したときの保持時間とを少なくとも取得するデータ取得手段と、上記データ取得手段が取得した第１および第２の条件下で得られた各保持時間を少なくとも用いて算出した所定のパラメータと、前処理法が確立済みの複数の化合物のそれぞれを上記第１および第２の各条件で液体クロマトグラフィーに供したときの各保持時間に基づいて得られた、上記パラメータと前処理法との相関関係を示す相関情報とに基づいて、上記対象化合物に適用すべき前処理法を決定する前処理決定手段とを備えていることを特徴としている。【００１７】
そして、本発明の他の前処理決定方法は、上記課題を解決するために、分析の対象となる対象化合物を含む試料溶液から夾雑物を除去する前処理法を決定する前処理決定装置による前処理法決定方法であって、上記対象化合物を第１の条件で液体クロマトグラフィーに供したときの保持時間と、該第１の条件とは移動相のｐＨが異なる第２の条件で上記対象化合物を液体クロマトグラフィーに供したときの保持時間とを少なくとも取得するデータ取得ステップと、上記データ取得ステップにて取得した第１および第２の条件下で得られた各保持時間を少なくとも用いて算出した所定のパラメータと、前処理法が確立済みの複数の化合物のそれぞれを上記第１および第２の各条件で液体クロマトグラフィーに供したときの各保持時間に基づいて得られた、上記パラメータと前処理法との相関関係を示す相関情報とに基づいて、上記対象化合物に適用すべき前処理法を決定する前処理決定ステップとを含むことを特徴としている。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の前処理決定装置または前処理法決定方法によれば、対象化合物を所定の条件でクロマトグラフィーに供したときの保持時間から有効な前処理法を決定することができ、ユーザの知識や経験の有無にかかわらず、迅速に適切な前処理法を決定することが可能になるという効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本発明の一実施形態にかかる前処理決定装置の要部構成の一例を示すブロック図である。
【図２】薬物定量分析における高感度化の流れを、本発明と従来とで対比して説明する図である。
【図３】上記前処理決定装置の備える前処理ＤＢに含まれるデータのうち、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳのネガティブモード測定により定量した化合物に関するデータを示している。
【図４】上記前処理ＤＢに含まれるデータのうち、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳのポジティブモード測定により定量した化合物に関するデータを示している。
【図５】上記前処理ＤＢに含まれるデータのうち、スタチン系薬物に属する化合物に関するデータを示している。
【図６】上記前処理ＤＢに含まれるデータを座標平面上にプロットした図である。
【図７】上記前処理決定装置が、対象化合物の保持時間から前処理を決定する前処理決定処理の一例を示すフローチャートである。
【図８】本発明の他の実施形態にかかる前処理決定装置の要部構成の一例を示すブロック図である。
【図９】上記前処理決定装置が、対象化合物の保持時間から物性値の範囲毎の前処理を決定する前処理決定処理の一例を示すフローチャートである。
【図１０】本発明のさらに他の実施形態にかかる前処理決定装置の要部構成の一例を示すブロック図である。
【図１１】Retention indexの測定条件の一例を示す図である。
【図１２】２７種類の化合物について酸性、中性、および塩基性条件下でRetention indexを測定した結果を示す図（前半）である。
【図１３】２７種類の化合物について酸性、中性、および塩基性条件下でRetention indexを測定した結果を示す図（後半）である。
【図１４】Retention indexを測定した各化合物についての前処理とスコアとの対応を示す図である。
【図１５】中性・塩基性化合物について、ＬＬＥスコアと、酸性、中性、塩基性条件のRetention indexの合計値とを座標平面上にプロットした図である。
【図１６】中性・塩基性化合物について、（塩基性条件のRetention index）／（中性条件のRetention index）の値と、酸性、中性、塩基性のRetention indexの合計値とを座標平面上にプロットした図である。
【図１７】酸性化合物について、ＬＬＥスコアと、酸／塩基比の値とを座標平面上にプロットした図である。
【図１８】酸性化合物について、酸／塩基比の値と、酸性、中性、塩基性のRetention indexの合計値とを座標平面上にプロットした図である。
【図１９】前処理を決定する対象となる対象化合物の保持時間から該対象化合物の前処理を決定する前処理決定処理の一例を示すフローチャートである。
【図２０】本発明の一実施形態の効果を実証する対象とした各化合物について求めたパラメータを示す図である。
【図２１】本発明の一実施形態において酸性化合物と分類された各化合物について、好適な前処理法とパラメータとを示した図である。
【図２２】本発明の一実施形態において中性・塩基性化合物と分類された各化合物について、好適な前処理法とパラメータとを示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
〔実施の形態１〕
以下、本発明の一実施形態について、図１〜図７に基づいて詳細に説明する。
【００２１】
〔装置構成〕
まず、本発明に係る前処理決定装置の構成を図１に基づいて説明する。図１は、前処理決定装置１の要部構成の一例を示すブロック図である。
【００２２】
前処理決定装置１は、対象化合物を含む試料溶液から夾雑物を除去する前処理法を決定する装置である。ここでは微量の対象化合物を含むヒト血漿を試料とする例を説明するが、対象となる試料溶液は、対象化合物を含む液体であればよく、特に限定されない。例えば、対象化合物を含む血清、血液、尿、組織液、培養液、および酵素処理液のような他の生体試料（加工された生体試料および疑似生体試料を含む）であってもよいし、生体試料（加工された生体試料および疑似生体試料を含む）でなくともよい。
【００２３】
図示のように、前処理決定装置１は、入力部２、制御部３、出力部４、および記憶部５を備えている。また、制御部３には、データ取得部１０、前処理決定部１１、およびＤＢ更新部１２が含まれており、記憶部５には前処理ＤＢ（データベース）２０が格納されている。
【００２４】
入力部２は、前処理決定装置１に対するデータの入力を受け付けるものである。具体的には、対象化合物のＬＣ（Liquid Chromatography）の保持時間（Retention Time）や、前処理ＤＢ２０に登録するデータ（前処理法が確立されている化合物についてのＬＣの保持時間、物性値等）の入力を受け付ける。
【００２５】
制御部３は、前処理決定装置１の動作を統括して制御するものであり、制御部３には、データ取得部（データ取得手段）１０、前処理決定部（前処理決定手段）１１、およびＤＢ更新部１２が含まれている。
【００２６】
データ取得部１０は、入力部２が入力を受け付けたデータを取得して、前処理決定部１１またはＤＢ更新部１２に出力する。具体的には、データ取得部１０は、前処理法の決定のためのデータである対象化合物の保持時間の入力があったときには、このデータを前処理決定部１１に出力する。一方、前処理ＤＢ２０の更新のためのデータ（前処理ＤＢ２０に登録する化合物の保持時間、物性値、前処理法、化合物名）の入力があったときには、このデータをＤＢ更新部１２に出力する。
【００２７】
前処理決定部１１は、前処理ＤＢ２０に格納されているデータに基づいて、データ取得部１０から入力された対象化合物の保持時間から、この対象化合物の前処理法を決定する。なお、前処理法の決定方法については後述する。
【００２８】
ＤＢ更新部１２は、データ取得部１０から入力されたデータを前処理ＤＢ２０に追加して前処理ＤＢ２０を更新する。前処理ＤＢ２０に登録されている化合物を増やすことにより、前処理決定部１１が適切な前処理法を決定することができる確度（適切な前処理法の予想精度）を高めることができる。
【００２９】
出力部４は、制御部３が出力するデータを受信して、前処理決定装置１の外部に出力するものである。例えば、出力部４は、前処理決定部１１が決定した前処理法を示すデータを出力する。なお、出力部４のデータ出力の態様は特に限定されず、例えば前処理法を示すデータをそのまま、あるいは加工して他の装置等に出力するものであってもよいし、表示出力、音声出力、あるいは印字出力するものであってもよい。
【００３０】
記憶部５は、前処理決定装置１が使用するデータを格納する記憶装置であり、記憶部５には前処理ＤＢ２０が格納されている。
【００３１】
前処理ＤＢ２０は、前処理法を決定するためのデータベースであり、適切な前処理法が既知の化合物について、その保持時間、物性値、前処理法、および化合物名が登録されている。
【００３２】
なお、前処理ＤＢ２０は、前処理決定装置１が参照できるように格納されていればよく、その格納場所は記憶部５に限られない。例えば、ネットワーク上のサーバに前処理ＤＢ２０を格納し、前処理決定装置１がネットワークを介して参照するようにしてもよい。この場合、複数の装置から前処理ＤＢ２０を更新し、データを充実化することが容易になる。
【００３３】
〔高感度化について〕
次に、薬物定量分析における高感度化について図２に基づいて説明する。図２は、薬物定量分析における高感度化の流れを、本発明と従来とで対比して説明する図である。
【００３４】
図示のように、従来は、物性情報のパラメータや構造式を頼りに、実験を繰り返しながら、高感度な定量分析が可能になる前処理法を決定していた。なお、上記の物性情報としては、例えば酸解離定数（ｐＫａ）、水−オクタノール間の分配係数（ＬｏｇＰ）、ＬｏｇＰにｐＫａ等を加味した分配係数（ＬｏｇＤ）、溶解度、Dose Number等が挙げられる。
【００３５】
このような手法では、分析者の経験や知識によって、適切な前処理方法に辿り着くまでの時間や手間が左右され、未熟な分析者では適切な前処理方法に辿り着くことが困難となることもあった。また、熟練者であっても多大な検討時間を要するなどの問題点があった。
【００３６】
これに対し、本発明の手法では、まず、試料を所定の測定条件にてＬＣに供して保持時間を求める。そして、上述の前処理ＤＢ２０を用いることによって、上記求めた保持時間に対象化合物の物性情報（物性値）を考慮して、前処理条件（前処理方法）を決定する。これを基に、測定条件等を含む分析法開発の検討に入ることができる。
【００３７】
このように、本発明の手法では、分析者は、試料を所定の測定条件にてＬＣに供して保持時間を求めるのみで迅速に前処理方法を決定することができ、特別な経験や知識を必要としないというメリットがある。
【００３８】
〔前処理ＤＢについて〕
続いて、前処理ＤＢ２０の詳細を図３から図５に基づいて説明する。図３は、前処理ＤＢ２０に含まれるデータのうち、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳのネガティブモード測定により定量した化合物に関するデータを示し、図４は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳのポジティブモード測定により定量した化合物に関するデータを示している。また、図５は、前処理ＤＢ２０に含まれるデータのうち、スタチン系薬物に属する化合物に関するデータを示している。なお、ポジティブ測定の内部標準物質はブセチンであり、ネガティブ測定の内部標準物質はトルブタミドである。
【００３９】
図３から図５に示す化合物は、何れも分子量が１５００以下の低分子の化合物である。なお、図３に示す化合物のうち、ワルファリン、クロルゾキサゾン、プロベネシドは、ＣＹＰ基質であり、ジゴキシンはトランスポーター基質である。また、図４に示す化合物のうち、メトトレキサートはトランスポーター基質であり、その他はＣＹＰ基質である。無論、対象とする化合物はトランスポーター基質やＣＹＰ基質、あるいはスタチン系薬物に限定されない。
【００４０】
また、「前処理法」の欄には、ヒト血漿中化合物を酢酸エチル／へキサンの混液による液−液抽出（酸性およびアルカリ性の各条件下）、およびエーテルによる液−液抽出（酸性およびアルカリ性の各条件下）、並びに固相抽出用カートリッジＯａｓｉｓ  ＨＬＢ、Ｏａｓｉｓ  ＭＣＸ、Ｏａｓｉｓ  ＭＡＸ（いずれもＷａｔｅｒｓ社製）およびＥｍｐｏｒｅ  Ｃ１８（３Ｍ製）による前処理をそれぞれの化合物について実施した結果、エーテルによる液−液抽出（酸性またはアルカリ性の何れかの条件下）が最も好適であったものに「エーテル」、逆相系固相抽出用カートリッジＯａｓｉｓ  ＨＬＢが最も好適であったものに「ＨＬＢ」、逆相・イオン交換系固相抽出用カートリッジＯａｓｉｓ  ＭＣＸが最も好適であったものに「ＭＣＸ」とそれぞれ記載している。なお、図３から図５に示す化合物の中には、酢酸エチル／へキサンの混液が最も好適となった化合物は存在しなかった。
【００４１】
また、これらの図面における「保持時間」の測定条件は、使用カラム：ＳＵＰＥＬＣＯ社のＡｓｃｅｎｔｉｓ（Ｒ）  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５ｃｍ×２．１ｍｍ、２．７μｍ）、移動相：メタノール（０分〜５分でメタノール濃度を１０％から９０％に変化させるリニアグラジエント）、流速０．２ｍｌ／ｍｉｎである。
【００４２】
そして、これらの図面の例では、物性値としてＬｏｇＰの値を用いている。ＬｏｇＰの値のうち、（Ａ）はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）の物性値予測機能にて算出したＬｏｇＰの値を示し、（Ｂ）は、Ｄｒｕｇ Ｂａｎｋから取得したＬｏｇＰの値を示している。なお、ＣｈｅｍＤｒａｗは、化学構造式描画機能を有するＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社のソフトウェアであり、Ｄｒｕｇ Ｂａｎｋは、種々の化学物質の物性値を公開しているウェブサイト（ＵＲＬ：http://www.drugbank.ca/）である。
【００４３】
以上のように、ＬＣなどのクロマトグラフィー分析においては、逆相分配の原理を用いた前処理および測定を実施することが多い。この場合、逆相カラムにて得られた保持時間情報は、逆相系固相抽出カラムによる前処理法を検討するヒントとなりえる。すなわち、ＬＣ測定などより得られた測定データを活用することによって、好適な前処理法を選択する検討方法が考えられる。これは、ＬＣから得られたデータから物性情報を引き出すことで、理論的かつ効率的な分析法開発が可能であることを示している。本発明においては、ＬＣ測定にて得られた保持時間と好適であった前処理法とをデータベース化することで、分析法開発に役立つ物性情報との関連性を導き出すことに主眼を置いている。
【００４４】
また、これらの図面では、参考のため、図示の前処理法にてヒト血漿試料の前処理を行った場合の定量下限濃度と、当該化合物の標準溶液を用いた場合の定量下限濃度とを示しているが、これらのデータは前処理法の決定には使用しないので省略してもよい。なお、定量下限濃度は、検量線を引くことができた下限濃度であり、この濃度値が低いほど高感度な定量が可能であることを示す。
【００４５】
図３によれば、同図に示す４種の化合物は、ＭＣＸによる固相抽出により、ヒト血漿試料から定量可能となることが分かる。なお、ジゴキシンについては、ＣｈｅｍＤｒａｗによるＬｏｇＰの算出ができなかったため、ＬｏｇＰの（Ａ）の欄に値を記載していない。
【００４６】
また、図４によれば、同図に示す１２種の化合物のうち、メトトレキサートを除く１１種は、液−液抽出によってヒト血漿試料から定量可能となることが分かる。なお、メトトレキサートは、液−液抽出および上記の固相抽出の何れによっても定量可能とはならなかった。また、リファンピシンは、ＣｈｅｍＤｒａｗによるＬｏｇＰの算出ができなかったため、ＬｏｇＰの（Ａ）の欄に値を記載していない。
【００４７】
そして、図５によれば、アトルバスタチン、ピタバスタチン、およびセリバスタチンについては、液−液抽出によってヒト血漿試料から定量可能となることが分かる。また、ロバスタチンおよびプラバスタチンはＨＬＢの固相抽出により、ロスパスタチンおよびフルバスタチンはＭＣＸの固相抽出によって、ヒト血漿試料についての定量が可能となることが分かる。
【００４８】
なお、シンバスタチンは、液−液抽出および上記の固相抽出の何れによっても定量可能とはならなかった。また、ピタバスタチンのＬｏｇＰは、Ｄｒｕｇ Ｂａｎｋに公開されていないため、ピタバスタチンについてはＬｏｇＰの（Ｂ）の欄に値を記載していない。
【００４９】
以上のように、前処理ＤＢ２０には、前処理法が確立済みの複数の化合物のそれぞれについて、当該化合物を所定の条件でＬＣに供したときの保持時間と、当該化合物の物性値と、確立された前処理法とが対応付けて記録されている。なお、前処理ＤＢ２０に格納するデータは、図３から図５のように測定法や化合物の種類等に応じて分類されていてもよいが、分類されていなくともよい。
【００５０】
〔前処理ＤＢのデータのプロット〕
上述の図３から図５のデータを、縦軸をＬｏｇＰ、横軸を保持時間とした座標平面上にプロットすると図６のようになる。図６は、図３から図５のデータを座標平面上にプロットした図である。なお、同図では、ＬｏｇＰについて、Ｄｒｕｇ Ｂａｎｋに公開されていないピタバスタチンを除いて（Ｂ）の値を採用している。
【００５１】
また、図６では、ＬＣのグラジエント条件（メタノール濃度の経時変化）についても図示している。そして、同図では、定量下限濃度に応じて、丸、三角、または四角の形状でプロットを行うと共に、ネガティブ測定を行った化合物は白抜きの図形でプロットし、ポジティブ測定を行った化合物と区別している。また、同図では、化合物名をアルファベット３文字の略称で記載している。
【００５２】
図６に示すように、座標平面上において、液−液抽出が好適であった化合物がプロットされている領域と、固相抽出が好適であった化合物がプロットされている領域とは分かれている。
【００５３】
このことから、プロットされた位置が近い化合物については、好適な前処理法も同様である可能性が高いと考えられる。例えば、適切な前処理法が未知の対象化合物の保持時間が、５．５分であった場合、この対象化合物値がＧＤＸ（ジゴキシン）、ＲＳＶ（ロスバスタチン）、またはＰＶＳ（プラバスタチン）に近い物性を有していると予想されるときには、好適な前処理法は固相抽出であると推定することができる。また、この場合に、対象化合物がＬＮＳ（ランソプラゾール）またはＰＴＶ（ピタバスタチン）に近い物性を有していると予想されるときには、好適な前処理法は液−液抽出であると推定することができる。
【００５４】
本実施形態の前処理決定装置１は、これを利用して、適切な前処理法が未知の対象化合物について、ＬＣの保持時間を求めることにより、前処理法を絞り込む。
【００５５】
例えば、対象化合物の保持時間が４．５分であった場合、図６の例においてこれに近い保持時間の化合物はＢＳＰ（ブスピロン）のみであるから、ＢＳＰに好適な液−液抽出が有効であると推定することができる。
【００５６】
また、有効な前処理が異なる複数の化合物の保持時間が同程度である場合、各化合物に好適な前処理法を候補として抽出し、この候補の中からユーザに前処理法を選択させてもよい。この場合、化合物名やその化合物のＬｏｇＰの値は、複数の候補から適切な前処理を選択する手掛かりとなり得るため、これらの情報と合わせて出力することが好ましい。
【００５７】
例えば、対象化合物の保持時間が６．０分であった場合に、図６の例の化合物の中からＲＰＧ（レパグリニド）、ＡＴＶ（アトルバスタチン）、およびＷＡＦ（ワルファリン）が抽出されたとする。
【００５８】
この場合、ＲＰＧのＬｏｇＰが５．０５であり、液−液抽出が有効であること、ＡＴＶのＬｏｇＰが４．２４であり、液−液抽出が有効であること、ＷＡＦのＬｏｇＰが２．５５であり、固相抽出（ＭＣＸ）が有効であることを示す情報を出力すればよい。
【００５９】
これにより、ユーザは、対象化合物がＲＰＧやＡＴＶに近い物性を有しているか、またはＷＡＦに近い物性を有しているかを推測して、前処理方法を決定することができる。あるいは、対象化合物のＬｏｇＰの値がＲＰＧおよびＡＴＶと、ＷＡＦとで何れに近いかを推測して、前処理方法を決定することができる。
【００６０】
また、図６に示すように、座標平面上において、液−液抽出が好適であった化合物がプロットされている領域と、固相抽出が好適であった化合物がプロットされている領域とを直線で区切ることができる。
【００６１】
このように、好適な前処理法に対応する領域を区切る直線（曲線でもよい）を特定することによって、対象化合物の保持時間から、物性値の範囲毎に前処理法を決定することができる。
【００６２】
つまり、領域を区切る線分の数式をｙ＝ｆ（ｘ）とした場合、座標平面におけるこの線分よりも上の領域が液−液抽出に対応し、下の領域が固相抽出に対応しているとすれば、ｙ≧ｆ（ｘｉ）の範囲を液−液抽出と決定することができる。同様に、ｙ＜ｆ（ｘｉ）の範囲を固相抽出と決定することができる。なお、ｘは保持時間、ｙはＬｏｇＰ、ｘｉは対象化合物の保持時間である。
【００６３】
後述する実施形態２の前処理決定装置は、このような数式を用いて前処理法を決定する。
【００６４】
〔前処理決定処理〕
次に、前処理決定装置１が実行する前処理決定処理（前処理法決定方法）について図７に基づいて説明する。図７は、対象化合物の保持時間から前処理を決定する前処理決定処理の一例を示すフローチャートである。
【００６５】
まず、入力部２が対象化合物の保持時間の入力を受け付ける（Ｓ１）と、データ取得部１０は、このデータを前処理決定部１１に出力する。なお、保持時間は、対象化合物について、上述の図３から図５のデータにおける保持時間を求める際と同一の条件でＬＣを行って得た値を用いる。
【００６６】
次に、前処理決定部１１は、前処理ＤＢ２０を参照して、データ取得部１０から出力された対象化合物の保持時間と近い保持時間を有する化合物を抽出する（Ｓ２）。この抽出の方法は特に限定されず、例えば対象化合物の保持時間の前後所定時間以内（例えば前後０．２分以内）の化合物を抽出してもよいし、保持時間が近いものから順に所定数の化合物を抽出してもよい。
【００６７】
そして、前処理決定部１１は、前処理ＤＢ２０を参照して、抽出した化合物の前処理法を特定し、これを対象化合物の前処理法の候補として決定する（Ｓ３）。
【００６８】
最後に、前処理決定部１１は、Ｓ３で決定した前処理法の候補を、前処理ＤＢ２０において当該化合物に対応付けられている物性値と共に出力部４に通知して出力させ（Ｓ４）、前処理決定処理を終了する。
【００６９】
例えば、図３から図５のデータが前処理ＤＢ２０に格納されている場合に、Ｓ１で保持時間が６．０分と入力され、Ｓ２でワルファリン、プロベネシド、レパグリニド、リファンピシン、アトルバスタチン、ピタバスタチンが抽出されたとする。
【００７０】
この場合、Ｓ３でこれらの化合物の前処理法が、ＭＣＸ（ワルファリン、プロベネシド、）およびエーテル（レパグリニド、リファンピシン、アトルバスタチン、ピタバスタチン）と特定され、これらの前処理法が対象化合物の前処理法の候補として決定される。
【００７１】
そして、Ｓ４では、上記の候補が、これらの化合物のＬｏｇＰの値と共に出力される。つまり、「ＭＣＸ」と共に２．５５、１．５２の値が出力され、「エーテル」と共に５．０５、２．３６、４．２４、３．５９の値が出力される。
【００７２】
これにより、前処理決定装置１のユーザは、対象化合物の前処理法を「ＭＣＸ」と「エーテル」に絞り込むことができる。また、対象化合物のＬｏｇＰの値を例えばＣｈｅｍＤｒａｗ等で予測可能な場合、その予測値に近い値に対応付けられている前処理法を第１候補とすることもできる。
【００７３】
なお、出力するデータには、前処理法が少なくとも１つ含まれていればよく、上記の例に限られない。例えば、ＬｏｇＰの値を出力しない構成としてもよい。ただし、ＬｏｇＰの値は、ユーザが適用する前処理法を決定するための参考となるものであるから、出力することが好ましい。また、化合物名は、前処理法を決定するための参考となることが考えられるため、化合物名も出力するようにしてもよい。
【００７４】
〔実施の形態２〕
以下、本発明の他の実施形態について、図８および図９に基づいて詳細に説明する。なお、上記実施形態と同様の構成には同一の参照番号を付し、その説明を省略する。
【００７５】
〔装置構成〕
まず、本実施形態の前処理決定装置の構成を図８に基づいて説明する。図８は、前処理決定装置５０の要部構成の一例を示すブロック図である。
【００７６】
図示のように、前処理決定装置５０は、上記実施形態の前処理決定部１と比べて、前処理決定部１１が前処理決定部（前処理決定手段）５１に代わり、境界決定部５２が追加されている点で相違している。
【００７７】
前処理決定部５１は、データ取得部１０から入力された対象化合物の保持時間と、境界決定部５２が決定した数式とを用いて物性値の範囲毎に前処理法を決定する。
【００７８】
境界決定部５２は、保持時間と物性値とをそれぞれ座標軸とする座標平面を好適な前処理法毎に分ける線分を示す数式を算出する。なお、数式の算出については後述する。
【００７９】
〔前処理決定処理〕
次に、前処理決定装置５０が実行する前処理決定処理について図９に基づいて説明する。図９は、対象化合物の保持時間から物性値の範囲毎の前処理を決定する前処理決定処理の一例を示すフローチャートである。
【００８０】
まず、入力部２が対象化合物の保持時間の入力を受け付ける（Ｓ１０）と、データ取得部１０は、このデータを前処理決定部５１に出力し、データを受信した前処理決定部５１は境界決定部５２に境界を示す数式を決定するように指示する。なお、保持時間は、対象化合物について、上述の図３から図５のデータにおける保持時間を求める際と同一の条件でＬＣを行って得た値を用いる。
【００８１】
次に、上記の指示を受信した境界決定部５２は、図６に示したように、前処理ＤＢ２０に含まれる化合物のそれぞれに対応する点を、保持時間と物性値とをそれぞれ座標軸とする座標平面上にプロットする（Ｓ１１）。
【００８２】
続いて、境界決定部５２は、上記座標平面上において、プロットした点を確立された前処理法ごとに分ける線分を示す数式を算出し（Ｓ１２）、該線分に対して何れの側が何れの前処理法であるかを示すデータと共に前処理決定部５１に通知する。なお、座標平面上の点をその属性に応じて分ける線分の数式は、例えばサポートベクターマシン等の公知のアルゴリズムを利用して求めることが可能である。
【００８３】
そして、前処理決定部５１は、Ｓ１０で入力された保持時間と、Ｓ１２で算出された数式から、物性値の範囲毎の前処理法を決定する（Ｓ１３）。具体的には、前処理決定部５１は、算出した数式にＳ１０で入力された保持時間を代入して、該保持時間に対応する物性値（ＰＴＨ）を算出する。そして、ＰＴＨ以上の物性値の範囲については、前処理法を液−液抽出と決定し、ＰＴＨ未満の物性値の範囲については固相抽出と決定する。
【００８４】
最後に、前処理決定部５１は、Ｓ１３で決定した前処理法と物性値の範囲とを出力部４に通知して出力させ（Ｓ１４）、前処理決定処理を終了する。
【００８５】
例えば、図６の例において縦軸をｙ、横軸をｘとした場合、Ｓ１２にて液−液抽出の点と固相抽出の点とを分ける線分の数式がｙ＝０．６ｘ−１と算出されたとする。この場合、境界決定部５２は、該線分の上側（ｙ≧０．６ｘ−１）を液−液抽出、下側（ｙ＜０．６ｘ−１）を固相抽出と決定する。そして、境界決定部５２は、ｙ≧０．６ｘ−１の領域が液−液抽出であり、ｙ＜０．６ｘ−１の領域が固相抽出であることを前処理決定部５１に通知する。なお、線分上を何れの前処理法とするかは任意である。
【００８６】
ここで、Ｓ１０で入力された保持時間をｘｉとした場合、前処理決定部５１は、ｙ≧０．６ｘｉ−１）の範囲を液−液抽出、ｙ＜０．６ｘｉ−１の範囲を固相抽出と決定し、この決定の結果を出力部４に出力させる。これにより、前処理決定装置５０のユーザは、対象化合物の物性値に応じた前処理法を決定することができる。
【００８７】
なお、上記の例では、保持時間のみを入力する構成としているが、対象化合物のＬｏｇＰの値（予測値等でよい）についても入力することにより、１つの前処理法を決定し、出力することができる。
【００８８】
また、上記の例では、保持時間の入力を受け付けた後に数式を算出しているが、数式は事前に算出しておいてもよく、算出タイミングは特に限定されない。例えば、前処理ＤＢ２０が更新されたタイミングで算出してもよく、この場合、前処理決定処理においては既に作成された数式を用いて前処理法を決定することになる。
【００８９】
さらに、例えば前処理装置５０のユーザ等が作成した数式を入力し、これを用いて前処理法を決定するようにしてもよい。この場合、境界決定部５２を省略することができる。
【００９０】
〔変形例〕
なお、上記各実施形態では、単一の条件で得られたＬＣの保持時間と、物性値（ＬｏｇＰ）とを用いて前処理法を決定する例を示したが、この例に限られない。
【００９１】
例えば、複数の異なる条件で得られたＬＣの保持時間をそれぞれ測定し、それらの測定値を前処理ＤＢ２０に格納しておいてもよい。この場合、対象化合物についても上記の複数の異なる条件でＬＣの保持時間を測定し、各保持時間の相関から前処理を決定することができる。これにより、単一の条件によるＬＣの保持時間を用いる場合と比べて、適切な前処理法を決定することのできる確率を高めることができる。
【００９２】
また、物性値の値そのものを用いる代わりに、物性値と相関性のある数値を用いてもよい。例えば、複数の異なる物性に関する物性値を併用してもよい。例えば、ＬｏｇＰとＬｏｇＤとを併用し、これらの物性値を掛け合わせた値を用いてもよい。また、例えば物性値に何らかの係数を乗じた値を用いてもよい。このように、物性値と相関性のある数値を用いることにより、座標平面上における最適な前処理法毎の境界をより明瞭にして、適切な前処理法を決定することのできる確率を高めることも可能になる。
【００９３】
さらに、上記では、ＬＣを用いる例を示したがこれに限られず、ガスクロマトグラフィーや超臨界クロマトグラフィー等の他のクロマトグラフィーを利用することも可能である。
【００９４】
〔実施の形態３〕
以下、本発明の他の実施形態について、図１０から図１９に基づいて詳細に説明する。なお、上記実施形態と同様の構成には同一の参照番号を付し、その説明を省略する。本実施形態においても、上記各実施形態と同様に、適切な前処理法が既知の化合物に関して事前に測定したＬＣ（液体クロマトグラフィー）の保持時間と、適切な前処理方法が不明な対象化合物について測定したＬＣの保持時間とに基づいて該対象化合物の前処理法を決定する。上記各実施形態との大きな違いは、ｐＨの異なる移動相で測定した複数種類の保持時間を組み合わせてパラメータとする点である。つまり、本実施形態では、上記実施形態における物性値として、ｐＨの異なる移動相で測定した保持時間を利用する。
【００９５】
より詳細には、酸性、塩基性、および中性の３種の移動相条件で対象化合物をＬＣに供して保持時間（以下、Retention indexとも呼ぶ）を取得する。そして、Retention indexに基づいて対象化合物を酸性化合物と中性・塩基性化合物に分類し、この分類に応じたパラメータをRetention indexから算出し、これを用いて前処理を決定する。
【００９６】
〔装置構成〕
まず、本実施形態の前処理決定装置の構成を図１０に基づいて説明する。図１０は、前処理決定装置１００の要部構成の一例を示すブロック図である。図示のように、前処理決定装置１００の制御部３には、データ取得部１０、ＤＢ更新部１２、前処理決定部（前処理決定手段）１０１、境界決定部１０２、および分類部（判定手段）１０３が含まれている。また、記憶部５には、前処理ＤＢ１２０が格納されている。
【００９７】
前処理決定部１０１は、対象化合物のRetention indexに基づいて前処理判定のためのパラメータを算出し、パラメータと前処理法との相関関係を示す相関情報に基づいて、対象化合物に適用すべき前処理法を決定する。
【００９８】
境界決定部１０２は、前処理ＤＢ１２０に格納されている、前処理法が確立された化合物について、確立された前処理法と、その化合物について算出されたパラメータとが示されたデータに基づき、前処理法を決定するためのパラメータの境界値を特定する。
【００９９】
分類部１０３は、対象化合物のRetention indexに基づいて、その対象化合物を酸性化合物または中性・塩基性化合物に分類する。具体的には、分類部１０２は、対象化合物の酸性条件におけるRetention indexの塩基性条件におけるRetention indexに対する比が、前処理の決定に用いるパラメータを決定するための所定の閾値以上であるか、該閾値未満であるか判定する。そして、分類部１０３は、上記比が閾値以上であれば酸性化合物と分類し、閾値未満であれば中性・塩基性化合物と分類する。つまり、酸性化合物の前処理の決定に用いるパラメータと、中性・塩基性化合物の前処理の決定に用いるパラメータとは異なっている。
【０１００】
ここでは、後述の測定方法に基づいて算出したRetention indexを用いる場合において、実験的に求めた閾値＝１．４を用いる例を説明する。すなわち、本実施形態における「酸性化合物」は、下記の条件を満たす化合物を指し、「中性化合物」および「塩基性化合物」は下記の条件を満たさない化合物を指す。
（酸性条件のRetention index）／（塩基性条件のRetention index）≧１．４
なお、以下では、（酸性条件のRetention index）／（塩基性条件のRetention index）を酸／塩基比と略称する。
【０１０１】
前処理ＤＢ１２０は、上述のように、前処理法が確立された化合物について、確立された前処理法と、その化合物について算出されたパラメータとが示されたデータを格納するデータベースである。なお、パラメータは、Retention indexから算出できるため、パラメータの代わりにまたはパラメータと共にRetention indexを格納してもよい。
【０１０２】
〔測定方法〕
Retention indexの測定方法について、図１１に基づいて説明する。図１１は、Retention indexの測定条件の一例を示す図である。なお、使用カラムは、BEH C18 2.1×50mm, 1.7μm（Ｗａｔｅｒｓ社）であり、上記実施形態と同様に逆相カラムである。また、移動相は、溶液Ａと溶液Ｂ（アセトニトリル）との混合溶液である。溶液Ａは、酸性条件（第１の条件）の場合０．１％ギ酸であり、塩基性条件（第２の条件）の場合０．１％水酸化アンモニウムであり、中性条件（第３の条件）の場合１０ｍＭ酢酸アンモニウムである。
【０１０３】
図示のように、流速は０．７ｍＬ／ｍｉｎであり、０．０分〜３．０分までの３分間でＢの割合を２％から９８％まで上昇させるグラジエントとした。Ｂの割合が９８％の状態で０．５分間保持し、その後０．１分間で再びＢの割合を２％まで減少させ、４．５分まで測定を行った。なお、同図の「曲線」は、グラジエントのかけ方（傾斜）を示すパラメータである。
【０１０４】
〔測定した化合物〕
２７種類の化合物について酸性、中性、および塩基性条件下でRetention indexを測定した。この結果を図１２および図１３に示す。例えば、図１２のサリチル酸は、酸性条件下のRetention indexが約１．２であり、塩基性条件下のRetention indexが約０．５であるから、酸／塩基比≧１．４の条件を満たし、酸性化合物に分類される。一方、クレマスチンは、酸性条件下のRetention indexが約１．７であり、塩基性条件下のRetention indexが約２．７であるから、上記の条件を満たさず、中性・塩基性化合物に分類される。
【０１０５】
以下説明する通り、これら２７種類の化合物のそれぞれについて好適な前処理を調べ、Retention indexに基づくパラメータと、好適な前処理との対応関係を調べた。
【０１０６】
〔前処理（固相抽出）〕
以上のようにしてRetention indexを測定した化合物のそれぞれについて、３種類の固相抽出用カートリッジ（Ｏａｓｉｓ  ＨＬＢ、Ｏａｓｉｓ  ＭＣＸ、Ｏａｓｉｓ  ＭＡＸ）を用いて前処理を行った。これらのカートリッジは、実施形態１で使用したものと同じである。なお、ＨＬＢは、親水性基と親油性基とを併せ持つ逆相充填剤が充填されたカートリッジである。また、ＭＣＸは、逆相−陽イオン交換のミックスモード（混合）の固相であり、一般的に塩基性化合物の選択的抽出に適している。そして、ＭＡＸは、逆相−弱陰イオン交換のミックスモードの固相であり、一般的に酸性化合物の選択的抽出に適している。
【０１０７】
より詳細には、ＭＡＸでの前処理は、カートリッジに化合物試料をロードして５％の水酸化アンモニウムで洗浄した後、中性の溶出液（１００％メタノール）で溶出させ、さらに酸性の溶出液（２％ギ酸メタノール溶液）で溶出させた。また、ＭＣＸでの前処理は、カートリッジに化合物試料をロードして２％のギ酸で洗浄した後、中性の溶出液（１００％メタノール）で溶出させ、さらに塩基性の溶出液（５％水酸化アンモニウムメタノール溶液）で溶出させた。このように、これら２種のカートリッジでの前処理では、１種のカートリッジにつき、２種類の溶出液を得た。一方、ＨＬＢでの前処理は、カートリッジに化合物試料をロードして５％メタノール水溶液で洗浄した後、中性の溶出液（１００％メタノール）で溶出させた。つまり、ＨＬＢでの前処理で得た溶出液は１種類である。
【０１０８】
〔前処理（液−液抽出）〕
また、以上のようにしてRetention indexを測定した化合物のそれぞれについて、３種類の溶液（ジエチルエーテル、酢酸エチル、ジエチルエーテルとイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）の８：２（ｖ／ｖ）混合溶液）にて液−液抽出を行った。ジエチルエーテルは、低極性の溶媒であり、酢酸エチルは中〜高極性の溶媒である。各溶液による抽出は、酸性およびアルカリ性の各条件下で行った。
【０１０９】
〔スコアによる評価〕
好適な前処理を特定するため、上述の各前処理による化合物の回収率をスコアにより評価した。この結果の一部を図１４に示す。図１４は、各化合物についての前処理とスコアとの対応を示す図である。なお、回収率は、以下のようにして算出した。
（１）混合標準溶液が添加されたヒト血漿（Recovery QC）と混合標準溶液が添加されていないヒト血漿（Blank）を上記の固相抽出３条件（ＨＬＢ／ＭＣＸ／ＭＡＸ）と液−液抽出６条件（酸性・塩基性各条件下における、ジエチルエーテル／酢酸エチル／ジエチルエーテル−ＩＰＡ抽出）にて前処理を行う。なお、Blankについては、蒸発乾固前の溶液に混合標準溶液を添加した（Contorol QC）。
（２）Recovery QCとContorol QCの注入試料について、ＬＣ・タンデム質量分析装置を用いて測定を行い、測定結果から回収率を算出した。
【０１１０】
そして、回収率７０％以上の場合に７、４０％以上７０％未満の場合に３、４０％未満の場合に１、ＬＣにてピークが検出できなかった場合に０のスコアを与えた。また、６条件の液−液抽出のスコアの合計をＬＬＥスコアとして算出し、５条件の固相抽出のスコアの合計をＳＰＥスコアとして算出した。
【０１１１】
また、図１４では、ＬＣにおけるピークの検出感度についても併せて示している。感度の評価は３段階であり、感度が高かった順に「○」「△」「×」で評価している。より詳細には、Recovery QCのうち、高濃度（High）と低濃度（Low）の双方で感度が得られた（ピークが検出された）ものを「○」、高濃度のみのものを「△」、何れの濃度でもピークの検出が困難であったものを「×」としている。本例では、ピークの検出感度はスコアに反映させていないが、感度を数値化して上記のスコアに加算する等して反映させてもよい。なお、図１４には、２７種類の化合物のうち１２種類のみを示しており、残り１５種類の化合物の評価結果については省略している。
【０１１２】
〔中性・塩基性化合物におけるＬＬＥスコアとRetention indexとの相関〕
図１５は、中性・塩基性化合物について、上述のようにして算出したＬＬＥスコアと、酸性、中性、塩基性条件のRetention indexの合計値（以下、適宜合計値と略称する）とを座標平面上にプロットした図である。また、同図では、最適な前処理の種類をプロットする点の形状で示している（菱形はジエチルエーテルによる液−液抽出、四角はジエチルエーテル／ＩＰＡの混液による液−液抽出、三角はＭＣＸによる固相抽出）。
【０１１３】
図示のように、中性・塩基性化合物は、合計値が高いものがＬＬＥスコアも高いという結果が得られた。より詳細には、合計値が４以上の中性・塩基性化合物は、最適な前処理がジエチルエーテルまたはジエチルエーテル／ＩＰＡの混液による液−液抽出であり、合計値が４未満の中性・塩基性化合物は、最適な前処理がＭＣＸによる固相抽出であった。
【０１１４】
また、図１６は、中性・塩基性化合物について、（塩基性条件のRetention index）／（中性条件のRetention index）の値と、酸性、中性、塩基性のRetention indexの合計値とを座標平面上にプロットした図である。この図に示されるように、中性・塩基性化合物については、合計値が４以上であれば液−液抽出が、４未満であれば固相抽出が好ましい前処理法となっている。
【０１１５】
このように、中性・塩基性化合物については、合計値をパラメータとすることにより、好ましい前処理法が固相抽出であるか液−液抽出であるかを特定することができる。つまり、前処理決定装置１００においては、好ましい前処理法が固相抽出であるか液−液抽出であるかが既知の複数の中性・塩基性化合物のそれぞれについて合計値を求め、求めた合計値と好ましい前処理法とを対応付けて予め前処理ＤＢ１２０に格納しておく。そして、境界決定部１０２は、前処理ＤＢ１２０を参照して、好ましい前処理法が固相抽出であるか液−液抽出であるかを判定するための中性・塩基性化合物用の境界値を得る。
【０１１６】
〔酸性化合物におけるＬＬＥスコアとRetention indexとの相関〕
図１７は、酸性化合物について、上述のようにして算出したＬＬＥスコアと、酸／塩基比の値とを座標平面上にプロットした図である。また、同図では、最適な前処理の種類をプロットする点の形状で示している（菱形はジエチルエーテルによる液−液抽出およびＭＡＸによる固相抽出、白抜きの四角はジエチルエーテル、酢酸エチルによる液−液抽出、ＭＣＸ（中性抽出液）、ＨＬＢによる固相抽出、三角はＨＬＢによる固相抽出、丸はＭＡＸによる固相抽出、塗り潰しの四角はＭＡＸ、ＭＣＸ（中性抽出液）、ＨＬＢによる固相抽出）。
【０１１７】
図示のように、酸性化合物においては、酸／塩基比の値が高いものがＬＬＥスコアも高いという結果が得られた。より詳細には、酸／塩基比の値が１．７以上の酸性化合物では、最適な前処理にジエチルエーテルまたは酢酸エチルによる液−液抽出が含まれており、１．７未満の酸性化合物では、最適な前処理が固相抽出であった。
【０１１８】
また、図１８は、酸性化合物について、酸／塩基比の値と、酸性、中性、塩基性のRetention indexの合計値とを座標平面上にプロットした図である。この図に示されるように、酸性化合物については、酸／塩基比の値が１．７以上であれば液−液抽出が、１．７未満であれば固相抽出が好ましい前処理法となっている。
【０１１９】
このように、酸性化合物については、酸／塩基比をパラメータとすることにより、好ましい前処理法が固相抽出であるか液−液抽出であるかを特定することができる。なお、本例における酸性化合物は、酸／塩基比が１．４以上であるから、下記の条件で前処理法を特定することもできる。つまり、前処理法の特定対象となる化合物を酸性化合物に特化した構成とする場合、酸性条件および塩基性条件のRetention indexのみを求めればよく、中性条件のRetention indexは省略することができる。
固相抽出と決定するための条件：１．４≦（酸／塩基比）＜１．７
液−液抽出と決定するための条件：１．７≦（酸／塩基比）
つまり、前処理決定装置１００においては、好ましい前処理法が固相抽出であるか液−液抽出であるかが既知の複数の酸性化合物のそれぞれについて酸／塩基比を求め、求めた酸／塩基比と好ましい前処理法とを対応付けて予め前処理ＤＢ１２０に格納しておく。そして、境界決定部１０２は、前処理ＤＢ１２０を参照して、好ましい前処理法が固相抽出であるか液−液抽出であるかを判定するための酸性化合物用の境界値を得る。
【０１２０】
〔前処理決定処理〕
次に、前処理決定装置１００が実行する前処理決定処理（前処理決定方法）について図１９に基づいて説明する。図１９は、前処理を決定する対象となる対象化合物の保持時間から該対象化合物の前処理を決定する前処理決定処理の一例を示すフローチャートである。
【０１２１】
まず、入力部２が対象化合物の保持時間の入力を受け付ける（Ｓ２０、データ取得ステップ）と、データ取得部１０は、このデータを分類部１０３に出力し、データを受信した分類部１０３は保持時間の比に基づいて対象化合物を分類する（Ｓ２１）。なお、保持時間は、前処理を決定したい化合物について、上述の図１２、図１３のデータにおける保持時間を求める際と同一の条件でＬＣを行って得た値（酸性、中性、塩基性の各条件におけるRetention index）を用いる。また、保持時間の比に基づく分類は、上述のように
酸／塩基比≧１．４
の条件を満たす対象化合物を酸性化合物に分類し、満たさない化合物を中性・塩基性化合物に分類することによって行われる。
【０１２２】
ここで、対象化合物が酸性化合物に分類された場合（Ｓ２２でＹＥＳ）、分類部１０３は前処理決定部１０１に対し、データ取得部１０から受信した保持時間を送信すると共に、この分類結果を通知する。そして、前処理決定部１０１は、境界決定部１０２から酸性化合物用の所定の閾値（境界値：図１７、図１８の例では１．７）を取得し、保持時間の比（酸／塩基比）が上記閾値以上であるか判断する（Ｓ２３）。
【０１２３】
この判断の結果、閾値以上であれば（Ｓ２３でＹＥＳ）、前処理決定部１０１は、対象化合物に好適な前処理法が液−液抽出であると決定する（Ｓ２４、前処理決定ステップ）。一方、閾値未満であれば（Ｓ２３でＮＯ）、前処理決定部１０１は、対象化合物に好適な前処理法が固相抽出であると決定する（Ｓ２５、前処理決定ステップ）。つまり、前処理決定部１０１は、所定のパラメータ（酸／塩基比）と、前処理法との相関関係を示す相関情報（酸／塩基比が閾値以上であれば液−液抽出であり、閾値未満であれば固相抽出であることを示す情報）を予め記憶しており、この相関情報に基づいて前処理法を決定する。そして、前処理決定部１０１は、Ｓ２４またはＳ２５で決定した前処理法を出力部４に通知して出力させ（Ｓ２６）、前処理決定処理を終了する。
【０１２４】
ここで、Ｓ２１において、対象化合物が中性・塩基性化合物に分類された場合、分類部１０３は、Ｓ２２ではＮＯと判断し、前処理決定部１０１に対し、データ取得部１０から受信した保持時間を送信すると共に、この分類結果を通知する。そして、前処理決定部１０１は、境界決定部１０２から中性・塩基性化合物用の所定の閾値（境界値：図１５、図１６の例では４．０）を取得し、保持時間の合計値（酸性、中性、塩基性条件の各Retention indexの合計値）が上記閾値以上であるか判断する（Ｓ２７）。
【０１２５】
この判断の結果、閾値以上であれば（Ｓ２７でＹＥＳ）、前処理決定部１０１は対象化合物に好適な前処理法が液−液抽出であると決定する（Ｓ２４、前処理決定ステップ）。一方、閾値未満であれば（Ｓ２７でＮＯ）、前処理決定部１０１は対象化合物に好適な前処理法が固相抽出であると決定する（Ｓ２８、前処理決定ステップ）。つまり、前処理決定部１０１は、所定のパラメータ（合計値）と、前処理法との相関関係を示す相関情報（合計値が閾値以上であれば液−液抽出であり、閾値未満であれば固相抽出であることを示す情報）を予め記憶しており、この相関情報に基づいて前処理法を決定する。そして、前処理決定部１０１は、Ｓ２４またはＳ２８で決定した前処理法を出力部４に通知して出力させ（Ｓ２６）、前処理決定処理を終了する。
【０１２６】
なお、上記の例では、Ｓ２１で分類を行った後、Ｓ２３またはＳ２７でパラメータ（酸／塩基比または合計値）と閾値との比較を行い、Ｓ２５、Ｓ２４、またはＳ２８で前処理方法を決定している。しかしながら、化合物の分類の条件と前処理法の決定の条件とを組み合わせた条件を用いることによって、これらの処理をまとめて行うこともできる。つまり、１．７＞酸／塩基比≧１．４であれば固相抽出と決定し、１．７≦酸／塩基比であれば液−液抽出であると決定してもよい。そして、酸／塩基比＜１．４かつ合計値≧４であれば液−液抽出であると決定し、酸／塩基比＜１．４かつ合計値＜４であれば固相抽出であると決定してもよい。この場合、酸性化合物の相関情報は、酸／塩基比が所定の下限値以上所定の上限値未満であれば固相抽出であり、所定の上限値以上であれば液−液抽出であることを示す情報となる。また、中性・塩基性化合物の相関情報は、酸／塩基比が所定の下限値未満、かつ合計値が所定の上限値以上であれば液−液抽出であり、酸／塩基比が所定の下限値未満、かつ合計値が所定の上限値未満であれば固相抽出であることを示す情報となる。この場合、分類部１０３は省略することができる。
【０１２７】
〔変形例〕
上記の例では、酸性、中性、塩基性の各条件におけるRetention indexを、移動相に使用する物質（図１１の例における溶液Ａ）の種類のみを変えて計測する例を示したが、その他の条件を変えてもよい。ただし、対象化合物のRetention indexを測定する条件と、前処理ＤＢ１２０に好適な前処理が格納されている化合物のRetention indexを測定した条件とは同一とする必要がある。
【０１２８】
また、上記の例では、酸性、中性、塩基性の各条件におけるRetention indexの合計値と、酸／塩基比とをパラメータとしているが、Retention indexに基づくパラメータは、これらの例に限られない。例えば、酸性、中性、塩基性の各条件におけるRetention indexの合計値の代わりに、これらのRetention indexの平均値を用いてもよい。
【０１２９】
さらに、上記の例では、１つのパラメータと１つの境界値とを用いて前処理法を決定しているが、複数のパラメータを用いて前処理法を決定してもよい。この場合、例えば実施形態２の例のように、各パラメータを座標軸とする座標平面上における、対象化合物のプロットの位置から前処理法を決定してもよい。
【０１３０】
また、上記の例では、固相抽出または液−液抽出を前処理法として決定しているが、使用するパラメータおよび境界値等を変更することによって、例えばジエチルエーテルによる液−液抽出が好適であるといったように、より詳細な前処理法を決定することも可能になる。
【０１３１】
〔効果の実証〕
前処理決定装置１００の効果を実証するため、前処理決定装置１００にて実施形態１で使用した化合物の前処理を決定した。これについて、図２０に基づいて説明する。図２０は、効果実証の対象とした各化合物について求めたパラメータを示す図である。図示のように、求めたパラメータは、酸性、塩基性、中性のRetention indexと、これらの値から算出した酸／塩基比と、合計値（酸性、塩基性、中性の各Retention indexの合計値）である。
【０１３２】
また、同図の「前処理法」には、実施形態１にて好適と判断された前処理法を記載している。なお、メトトレキサートについては、図４では測定不可となっていたが、これは夾雑ピークの影響によるものであり、ＬＣ条件を変更して夾雑ピークを分離することによって検出可能となった。メトトレキサートの好適な前処理法は、ＭＣＸによる固相抽出であったため、図２０ではメトトレキサートの「前処理法」をＭＣＸとしている。なお、同図の「エーテル」は、ジエチルエーテルによる液−液抽出である。
【０１３３】
前処理決定装置１００は、上述のように、「酸／塩基比≧１．４」の条件を満たす対象化合物を酸性化合物に分類し、満たさない化合物を中性・塩基性化合物に分類する。よって、図２０の化合物のうち、フルバスタチンからプロベネシドまでの４種の化合物が酸性化合物に分類され、残り７種が中性・塩基性化合物に分類される。
【０１３４】
そして、前処理決定装置１００は、酸性化合物については、「酸／塩基比≧１．７」の条件を満たせば好適な前処理法が液−液抽出であると決定し、満たさなければ好適な前処理法が固相抽出であると決定する。よって、４種の酸性化合物のうち、フルバスタチン、メトトレキサート、およびクロルゾキサゾンについては好適な前処理法が固相抽出であると決定され、プロベネシドについては好適な前処理法が液−液抽出であると決定される。
【０１３５】
ここで、図示のように、フルバスタチン、メトトレキサート、およびクロルゾキサゾンの「前処理法」は、何れもＭＣＸによる固相抽出である。つまり、これら３種の化合物について、前処理決定装置１００は、正しい前処理法を決定することができた。なお、プロベネシドの「前処理法」は、ＭＣＸによる固相抽出であり、前処理決定装置１００は、この化合物については正しい前処理法を決定することができなかった。
【０１３６】
また、前処理決定装置１００は、中性・塩基性化合物については、「合計値≧４」の条件を満たせば好適な前処理法が液−液抽出であると決定し、満たさなければ好適な前処理法が固相抽出であると決定する。よって、ピタバスタチン、セリバスタチン、デキストロメトルファン、およびデシプラミンについては好適な前処理法が液−液抽出であると決定され、オメプラゾールおよびランソプラゾールについては好適な前処理法が固相抽出であると決定される。
【０１３７】
ここで、図示のように、ピタバスタチン、セリバスタチン、デキストロメトルファン、およびデシプラミンの「前処理法」は、何れも「エーテル」、すなわちジエチルエーテルによる液−液抽出である。つまり、前処理決定装置１００は、これら４種の化合物について、正しい前処理法を決定することができた。一方、オメプラゾールおよびランソプラゾールについては、前処理決定装置１００は、正しい前処理法を決定することができなかった。
【０１３８】
以上のように、前処理決定装置１００によれば、実施形態１で使用した化合物について概ね正しい前処理法を決定可能であることが実証された。正しい前処理法が決定されなかった化合物のうち、プロベネシドの酸／塩基比は、１．８であり、閾値（１．７）と近い。また、ランソプラゾールの合計値は、３．９１であり、こちらも閾値（４）と近い。このような、閾値付近での誤判定については、より多数の化合物のデータを前処理ＤＢ１２０に蓄積して、閾値を更新することによって減らすことが可能と考えられる。この他にも、Retention indexを求める際のＬＣ条件を最適化すること等によっても誤判定を減らすことが可能と考えられる。
【０１３９】
〔実施の形態４〕
以下、本発明の他の実施形態について、図２１および図２２に基づいて詳細に説明する。なお、本実施形態では、実施形態３と同様に、Retention indexを用いて算出した所定のパラメータと、該パラメータと前処理法との相関関係を示す相関情報とに基づいて、対象化合物に適用すべき前処理法を決定する。実施形態３との相違点は、使用するパラメータと相関情報のみであるから、ここではこの相違点を中心に説明する。
【０１４０】
〔使用するパラメータ〕
本実施形態では、実施形態３で使用したパラメータである酸／塩基比に加えて、酸性Ｋ’／中性Ｋ’比、塩基性Ｋ’／中性Ｋ’比、および合計値Ｋ’のパラメータを用いて前処理法を決定する。
【０１４１】
酸性Ｋ’は、酸性条件のRetention indexをｔ０で補正した値であり、同様に中性Ｋ'は中性条件のRetention indexをｔ０で補正した値であり、塩基性Ｋ’は塩基性条件のRetention indexをｔ０で補正した値である。そして、酸性Ｋ’／中性Ｋ’比は、下記の数式で表される。
（酸性Ｋ’／中性Ｋ’比）＝｛（酸性条件のRetention index − ｔ０）／ｔ０｝／｛（中性条件のRetention index − ｔ０）／ｔ０｝
また、塩基性Ｋ’／中性Ｋ’比は、下記の数式で表される。
（塩基性Ｋ’／中性Ｋ’比）＝｛（塩基性条件のRetention index − ｔ０）／ｔ０｝／｛（中性条件のRetention index − ｔ０）／ｔ０｝
また、合計値Ｋ’は、下記の数式で表される。
（合計値Ｋ’）＝酸性Ｋ’＋塩基性Ｋ’＋中性Ｋ’
なお、上記の数式のｔ０は、カラムに保持されない成分の保持時間である。ＬＣにおける溶媒ピークが検出された時間をｔ０としてもよいし、「ｔ０＝カラムの容積／ＬＣの流速」の数式を用いて計算でｔ０を算出してもよい。何れの方法で求めた場合であってもｔ０の値は理論上同一となる。ｔ０の値は、ＬＣ条件によって一意に決まるため、前処理決定装置１００が参照可能なように、例えば記憶部５等に格納しておけばよい。
【０１４２】
ｔ０を加味することにより、Retention indexは、化合物がカラムにどの程度強く保持されたか（化合物とカラムとの親和性）をより明確に反映した値となる。これは、カラムの性能や劣化の程度等の要因によってRetention indexは変化し得るが、ｔ０との比を算出することによって、このような変化を相殺することができるためである。
【０１４３】
〔パラメータと前処理法との相関関係〕
続いて、上記３種のパラメータと前処理法との相関関係を図２１および図２２に基づいて説明する。図２１は、本実施形態の手法（詳細は後述する）にて酸性化合物と分類された化合物について、好適な前処理法とパラメータとを示した図であり、図２２は、本実施形態の手法（詳細は後述する）にて中性・塩基性化合物と分類された化合物について、好適な前処理法とパラメータとを示した図である。なお、これらの図における「エーテル」はジエチルエーテルによる液−液抽出を指し、「酢酸エチル」は酢酸エチルによる液−液抽出を指し、「Ｅ／ＩＰＡ」はジエチルエーテルとイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）の８：２（ｖ／ｖ）混合溶液による液−液抽出を指す。
【０１４４】
なお、本実施形態では、酸／塩基比および酸性Ｋ’／中性Ｋ’比のパラメータを用いて酸性化合物と中性・塩基性化合物とを分類する。具体的には、分類部１０３は、酸／塩基比≧１．４の条件と、酸性Ｋ’／中性Ｋ’比≧１の条件の双方を満たす化合物を酸性化合物と分類し、少なくとも何れかの条件を満たさない化合物を中性・塩基性化合物と分類する。酸性Ｋ’／中性Ｋ’比の値が大きい化合物ほど、酸性化合物の傾向が強いと言えるので、酸性Ｋ’／中性Ｋ’比を分類に用いることにより、酸性化合物と、中性・塩基性化合物という分類に、化合物の物性をより正確に反映させることができる。実施形態３で使用した化合物および実施形態１で使用した化合物のうち、図２１には、このような基準にて酸性化合物と分類された化合物を示し、図２２には、このような基準にて中性・塩基性化合物と分類された化合物を示している。
【０１４５】
酸性化合物については、実施形態３と同様に、酸／塩基比≧１．７の条件を満たす化合物については、液−液抽出の前処理法が関連付けられ、この条件を満たさない化合物については固相抽出の前処理法が関連付けられる。この関連付けに基づけば、図２１に示す１２種類の化合物のうち、プロベネシドを除く１１種類の化合物について、正しい前処理法を決定することができる。
【０１４６】
一方、中性・塩基性化合物については、分類部１０３が、塩基性Ｋ’／中性Ｋ’比≧１の条件を満たすか否かによってさらに分類する。この条件を満たす化合物は、塩基性条件下の方が中性条件下よりもカラムとの親和性が高い化合物であるから塩基性化合物と分類し、この条件を満たさない化合物は中性化合物と分類する。塩基性Ｋ’／中性Ｋ’比の値が大きい化合物ほど、塩基性化合物の傾向が強いと言える。
【０１４７】
そして、中性化合物のうち合計値Ｋ’≧１０．３８の条件を満たす化合物については、液−液抽出の前処理法が関連付けられ、この条件を満たさない化合物については固相抽出の前処理法が関連付けられる。この関連付けに基づけば、図２２に示す１０種類の中性化合物のうち、ロバスタチンを除く８種類の化合物について、正しい前処理法を決定することができる。
【０１４８】
つまり、境界決定部１０２は、前処理ＤＢ１２０に記憶されているデータに基づいて、上記の条件における閾値（１０．３８）を決定する。また、前処理決定部１０２は、合計値Ｋ’が閾値以上であれば液−液抽出であり、閾値未満であれば固相抽出であることを示す相関情報を記憶しておく。これにより、前処理決定部１０２は、境界決定部１０２から上記の閾値を取得して、閾値と合計値Ｋ’との比較結果に応じた前処理法を決定することができる。
【０１４９】
なお、上記の閾値「１０．３８」は、固相抽出が有効な化合物のうち最も大きい合計値Ｋ’の値（ラベタロールの１０．３２）と、ジエチルエーテルによる液-液抽出が有効な化合物のうち最も小さい合計値Ｋ’の値（オメプラゾールの１０．４４）との中間の値である。無論、この閾値の値は、固相抽出が有効な化合物と、ジエチルエーテルによる液-液抽出が有効な化合物とを区別できるような値であればよく、この例に限られない。
【０１５０】
ここで、ロバスタチンは、酸性、中性、塩基性の何れの条件下においてもRetention indexが等しいことから、保持時間がＬＣの移動相のｐＨの影響を受け難い化合物であると考えられる。つまり、ロバスタチンは、化合物の物性に基づく、移動相のｐＨの相違による保持時間の変化を利用して前処理法を決定する本実施形態の手法に適さない化合物と考えられる。よって、ロバスタチンのように、保持時間がＬＣの移動相のｐＨの影響を受け難い化合物（各ｐＨの移動相における保持時間が何れも同一または近接している化合物）については、前処理法の決定対象外としてもよい。
【０１５１】
また、塩基性化合物については、図２２に示す１６種類のうち、１４種類がＭＣＸによる固相抽出が有効であり、１１種類がジエチルエーテルによる液-液抽出が有効である。よって、塩基性化合物については、ＭＣＸによる固相抽出の前処理法およびジエチルエーテルによる液-液抽出の前処理法が関連付けられる。この関連付けに基づけば、図２２に示す１６種類の塩基性化合物の全てについて正しい前処理法を決定することができる。
【０１５２】
つまり、前処理決定部１０２は、塩基性化合物であればＭＣＸによる固相抽出の前処理法およびジエチルエーテルによる液-液抽出であることを示す相関情報を記憶しておく。これにより、前処理決定部１０２は、分類部１０３が塩基性化合物に分類した化合物の前処理法を、ＭＣＸによる固相抽出の前処理法およびジエチルエーテルによる液-液抽出と決定することができる。なお、これらの何れか一方を前処理法として決定してもよい。
【０１５３】
また、実施形態３と同様に、「合計値≧４」の条件を満たす化合物と液-液抽出の前処理法とを関連付け、この条件を満たさない化合物と固相抽出の前処理法とを関連付けてもよい。この場合、プロカインアミドのみが上記の条件を満たさず、前処理法が固相抽出と決定され、他は液-液抽出と決定される。この場合であっても、図２２に示す１６種類の塩基性化合物の全てについて正しい前処理法を決定することができる。
【０１５４】
また、化合物の分類の条件と前処理法の決定の条件とを組み合わせた条件を用いて前処理法を決定してもよい。すなわち、１．７＞酸／塩基比≧１．４かつ酸性Ｋ’／中性Ｋ’比≧１であれば固相抽出と決定し、１．７≦酸／塩基比かつ酸性Ｋ’／中性Ｋ’比≧１であれば液−液抽出と決定してもよい。また、酸／塩基比≧１．４および酸性Ｋ’／中性Ｋ’比≧１の少なくとも何れかの条件を満たさず、かつ塩基性Ｋ’／中性Ｋ’比＜１であり、かつ合計値Ｋ’≧１０．３８であれば液−液抽出と決定し、酸／塩基比≧１．４および酸性Ｋ’／中性Ｋ’比≧１の少なくとも何れかの条件を満たさず、かつ塩基性Ｋ’／中性Ｋ’比＜１であり、かつ合計値Ｋ’＜１０．３８であれば固相抽出と決定してもよい。そして、酸／塩基比≧１．４および酸性Ｋ’／中性Ｋ’比≧１の少なくとも何れかの条件を満たさず、かつ塩基性Ｋ’／中性Ｋ’比≧１であればＭＣＸによる固相抽出の前処理法およびジエチルエーテルによる液-液抽出と決定してもよい。これらの場合、分類部１０３は省略することができる。
【０１５５】
以上より、本実施形態における相関情報は、下記の（１）〜（３）を示す情報となる。なお、下記の（１）は酸性化合物、（２）は塩基性化合物、（３）は中性化合物の前処理法を決定するための相関情報である。また、前処理決定装置１００は、これら全ての相関情報を用いて対象化合物の前処理法を決定してもよいし、何れか１または２つのみを用いて対象化合物の前処理法を決定してもよい。つまり、前処理決定装置１００は、酸性化合物、塩基性化合物、および中性化合物の何れか１種類あるいは２種類に特化した前処理決定装置であってもよい。
【０１５６】
（１）酸／塩基比が所定の上限値（上記の例では１．７）未満かつ所定の下限値（上記の例では１．４）以上であり、さらに酸性Ｋ’／中性Ｋ’比≧１であれば前処理法は固相抽出であり、酸／塩基比が所定の上限値（上記の例では１．７）以上であり、かつ酸性Ｋ’／中性Ｋ’比≧１であれば前処理法は液−液抽出である。
【０１５７】
（２）酸／塩基比≧所定の下限値（上記の例では１．４）、および酸性Ｋ’／中性Ｋ’比≧１の少なくとも何れかを満たさない場合に、塩基性Ｋ’／中性Ｋ’比＞１であれば、前処理法は逆相−陽イオン交換の混合方式の固相（ＭＣＸ）による固相抽出およびジエチルエーテルによる液-液抽出である。なお、逆相−陽イオン交換の混合方式の固相であれば、ＭＣＸと同様に有効な前処理が可能である。
【０１５８】
（３）酸／塩基比≧所定の下限値（上記の例では１．４）、および酸性Ｋ’／中性Ｋ’比≧１の少なくとも何れかを満たさず、かつ塩基性Ｋ’／中性Ｋ’比≦１である場合に、合計値Ｋ’≧所定の下限値（上記の例では１０．３８）であれば、前処理法は液-液抽出であり、合計値Ｋ’＜所定の下限値（上記の例では１０．３８）であれば、前処理法は固相抽出である。
【０１５９】
なお、上記の上限値および下限値の値は一例であり、これらの例に限られない。より多数の化合物のデータを前処理ＤＢ１２０に蓄積して、上記の上限値および下限値を更新することによって、前処理法の推定精度を高めることが可能である。また、推定精度を高めるために、Retention indexを求める際のＬＣ条件を最適化してもよく、この場合、最適化後のＬＣ条件に応じた上限値および下限値を設定する。
【０１６０】
以上のように、本実施形態では、Retention indexそのものの数値ではなく、その数値から算出された値（酸性Ｋ’、中性Ｋ’、塩基性Ｋ’）を用いる。そして、これらの値から求めた各種パラメータを用いて前処理法を決定する。これにより、実施形態３では正しい前処理法を決定することができなかった化合物（オメプラゾールおよびランソプラゾール）についても正しい前処理法を決定することが可能になっている。
【０１６１】
なお、前処理法の決定に使用するパラメータは、Retention indexを用いて算出したパラメータであればよく、上記の例に限られない。相関情報についても同様であり、相関情報はRetention indexを用いて算出したパラメータから前処理法を決定できる情報であればよく、上記の例に限られない。適切なパラメータおよび相関情報を設定することにより、前処理法の推定精度をさらに高めることが可能である。
【０１６２】
適切なパラメータおよび相関情報は、前処理ＤＢ１２０に多数の化合物のRetention indexおよび好適な前処理法を格納し、Retention indexを用いて算出したパラメータの値と、好適な前処理法との相関を、パラメータを座標平面上にプロットする等して見出すことによって決定することができる。
【０１６３】
〔実施形態の組み合わせ〕
本発明は上述した各実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。
【０１６４】
〔ソフトウェアによる実現例〕
最後に、前処理決定装置１、５０、１００の各ブロック、特に制御部３は、集積回路（ＩＣチップ）上に形成された論理回路によってハードウェア的に実現してもよいし、ＣＰＵ（Central Processing Unit）を用いてソフトウェア的に実現してもよい。
【０１６５】
後者の場合、前処理決定装置１、５０、１００は、各機能を実現するプログラムの命令を実行するＣＰＵ、上記プログラムを格納したＲＯＭ（Read Only Memory）、上記プログラムを展開するＲＡＭ（Random Access Memory）、上記プログラムおよび各種データを格納するメモリ等の記憶装置（記録媒体）などを備えている。そして、本発明の目的は、上述した機能を実現するソフトウェアである前処理決定装置１、５０、１００の制御プログラムのプログラムコード（実行形式プログラム、中間コードプログラム、ソースプログラム）をコンピュータで読み取り可能に記録した記録媒体を、前処理決定装置１、５０、１００に供給し、そのコンピュータ（またはＣＰＵやＭＰＵ）が記録媒体に記録されているプログラムコードを読み出し実行することによっても、達成可能である。
【０１６６】
上記記録媒体としては、一時的でない有形の媒体（non-transitory tangible medium）、例えば、磁気テープやカセットテープ等のテープ類、フロッピー（登録商標）ディスク／ハードディスク等の磁気ディスクやＣＤ−ＲＯＭ／ＭＯ／ＭＤ／ＤＶＤ／ＣＤ−Ｒ等の光ディスクを含むディスク類、ＩＣカード（メモリカードを含む）／光カード等のカード類、マスクＲＯＭ／ＥＰＲＯＭ／ＥＥＰＲＯＭ（登録商標）／フラッシュＲＯＭ等の半導体メモリ類、あるいはＰＬＤ（Programmable logic device）やＦＰＧＡ（Field Programmable Gate Array）等の論理回路類などを用いることができる。
【０１６７】
また、前処理決定装置１、５０、１００を通信ネットワークと接続可能に構成し、上記プログラムコードを通信ネットワークを介して供給してもよい。この通信ネットワークは、プログラムコードを伝送可能であればよく、特に限定されない。例えば、インターネット、イントラネット、エキストラネット、ＬＡＮ、ＩＳＤＮ、ＶＡＮ、ＣＡＴＶ通信網、仮想専用網（Virtual Private Network）、電話回線網、移動体通信網、衛星通信網等が利用可能である。また、この通信ネットワークを構成する伝送媒体も、プログラムコードを伝送可能な媒体であればよく、特定の構成または種類のものに限定されない。例えば、ＩＥＥＥ１３９４、ＵＳＢ、電力線搬送、ケーブルＴＶ回線、電話線、ＡＤＳＬ（Asymmetric Digital Subscriber Line）回線等の有線でも、ＩｒＤＡやリモコンのような赤外線、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、ＩＥＥＥ８０２．１１無線、ＨＤＲ（High Data Rate）、ＮＦＣ（Near Field Communication）、ＤＬＮＡ（Digital Living Network Alliance、登録商標）、携帯電話網、衛星回線、地上波デジタル網等の無線でも利用可能である。なお、本発明は、上記プログラムコードが電子的な伝送で具現化された、搬送波に埋め込まれたコンピュータデータ信号の形態でも実現され得る。
【０１６８】
〔まとめ〕
本発明の前処理決定装置は、分析の対象となる対象化合物を含む試料溶液から夾雑物を除去する前処理法を決定する前処理決定装置であって、上記対象化合物を所定の条件でクロマトグラフィーに供したときの保持時間を取得するデータ取得手段と、前処理法が確立済みの複数の化合物のそれぞれについて、当該化合物を上記条件でクロマトグラフィーに供したときの保持時間と、当該化合物の物性を示す物性値と、確立された前処理法とを対応付けて記録されたデータベースのデータに基づき、上記データ取得手段が取得した保持時間から所定範囲内の保持時間の化合物に対応付けられている前処理法を、上記対象化合物の前処理法として決定して、該前処理法に対応付けられている物性値と共に出力する前処理決定手段とを備えていることを特徴としている。
【０１６９】
また、本発明の前処理法決定方法は、上記課題を解決するために、分析の対象となる対象化合物を含む試料溶液から夾雑物を除去する前処理法を決定する前処理決定装置による前処理法決定方法であって、上記対象化合物を所定の条件でクロマトグラフィーに供したときの保持時間を取得するデータ取得ステップと、前処理法が確立済みの複数の化合物のそれぞれについて、当該化合物を上記条件でクロマトグラフィーに供したときの保持時間と、当該化合物の物性を示す物性値と、確立された前処理法とを対応付けて記録されたデータベースのデータに基づき、上記データ取得ステップで取得した保持時間から所定範囲内の保持時間の化合物に対応付けられている前処理法を、上記対象化合物の前処理法として決定して、該前処理法に対応付けられている物性値と共に出力する前処理決定ステップとを含むことを特徴としている。
【０１７０】
どのような前処理法が有効であるかは、対象化合物の物性に相関が高く、物性等に応じてクロマトグラフィー等の分析装置における保持時間が異なるため、クロマトグラフィーの保持時間は、有効な前処理法を判断する因子となり得る。
【０１７１】
事実、本願の発明者による実験の結果、液体クロマトグラフィーの保持時間と、物性値とを座標平面上にプロットした場合に、好適な前処理法が共通している物質のプロットが一定の領域内に集まって現れることが見出された。
【０１７２】
したがって、複数の化合物につき保持時間と前処理法とを対応付けて記録されたデータベースのデータに基づき、対象化合物の保持時間から所定範囲内の保持時間の化合物に対応付けられている前処理法を対象化合物の前処理法として決定することができる。
【０１７３】
また、上記の構成によれば、前処理法と共に物性値を出力するので、ユーザは対象化合物の物性値に応じた前処理法を選択することができる。例えば、前処理決定装置が複数の前処理法を決定した場合に、対象化合物の物性値と近い物性値の化合物の前処理法を選択することができる。
【０１７４】
つまり、上記の構成によれば、対象化合物を所定の条件でクロマトグラフィーに供したときの保持時間のみから有効な前処理法を決定することができる。これにより、知識や経験の有無にかかわらず、迅速に適切な前処理法を決定することが可能になる。さらに、上記の構成によれば、保持時間のみを入力すればよいので、対象化合物の構造情報が全く不明である場合であっても、前処理法を決定することができる。そして、対象化合物の物性値が不明である場合であっても、保持時間のみの入力によって前処理法が出力されるため、これを参考にして前処理法の検討を進めることができる。
【０１７５】
また、本発明の他の前処理決定装置は、上記課題を解決するために、分析の対象となる対象化合物を含む試料溶液から夾雑物を除去する前処理法を決定する前処理決定装置であって、上記対象化合物を所定の条件でクロマトグラフィーに供したときの保持時間を取得するデータ取得手段と、前処理法が確立済みの複数の化合物のそれぞれについて、当該化合物を上記条件でクロマトグラフィーに供したときの保持時間と、当該化合物の物性を示す物性値とを座標平面上にプロットしたときに、該座標平面上において、上記複数の化合物を確立された前処理法ごとに分ける線分を示す数式を取得し、上記データ取得手段が取得した保持時間と上記数式とから、上記対象化合物に適用すべき前処理法を上記物性値の範囲ごとに決定する前処理決定手段とを備えていることを特徴としている。
【０１７６】
そして、本発明の他の前処理法決定方法は、上記課題を解決するために、分析の対象となる対象化合物を含む試料溶液から夾雑物を除去する前処理法を決定する前処理決定装置による前処理法決定方法であって、上記対象化合物を所定の条件でクロマトグラフィーに供したときの保持時間を取得するデータ取得ステップと、前処理法が確立済みの複数の化合物のそれぞれについて、当該化合物を上記条件でクロマトグラフィーに供したときの保持時間と、当該化合物の物性を示す物性値とを座標平面上にプロットしたときに、該座標平面上において、上記複数の化合物を確立された前処理法ごとに分ける線分を示す数式を取得し、上記データ取得ステップで取得した保持時間と上記数式とから、上記対象化合物に適用すべき前処理法を上記物性値の範囲ごとに決定する前処理決定ステップとを含むことを特徴としている。
【０１７７】
本願の発明者による実験の結果、クロマトグラフィーの保持時間と、物性値とを座標平面上にプロットした場合に、好適な前処理法が共通している物質のプロットが現れる領域を線分で区切ることが可能であることが見出された。
【０１７８】
そこで、上記の構成によれば、座標平面上において、複数の化合物を確立された前処理法ごとに分ける線分を示す数式を取得し、取得した数式と保持時間とから、対象化合物に適用すべき前処理法を物性値の範囲ごとに決定する。
【０１７９】
したがって、上記の構成によれば、対象化合物を所定の条件でクロマトグラフィーに供したときの保持時間のみから有効な前処理法を決定することができ、知識や経験の有無にかかわらず、迅速に適切な前処理法を決定することが可能になる。さらに、上記の構成によれば、対象化合物の構造情報が全く不明である場合であっても、前処理法を決定することができる。
【０１８０】
また、上記物性値は、水−オクタノール間の分配係数であり、上記クロマトグラフィーに用いるカラムは、逆相カラムであることが好ましい。
【０１８１】
本願の発明者による実験の結果、上記の物性値を用い、上記のカラムによる保持時間を用いることにより、液−液抽出による前処理法が好適な化合物と、逆相系またはイオン交換系カートリッジを用いた固相抽出が好適な化合物とを識別できることが見出された。
【０１８２】
このため、上記の構成によれば、適切な前処理法を、液−液抽出または固相抽出と決定することが可能になる。
【０１８３】
また、本発明の他の前処理決定装置は、上記課題を解決するために、分析の対象となる対象化合物を含む試料溶液から夾雑物を除去する前処理法を決定する前処理決定装置であって、上記対象化合物を第１の条件で液体クロマトグラフィーに供したときの保持時間と、該第１の条件とは移動相のｐＨが異なる第２の条件で上記対象化合物を液体クロマトグラフィーに供したときの保持時間とを少なくとも取得するデータ取得手段と、上記データ取得手段が取得した第１および第２の条件下で得られた各保持時間を少なくとも用いて算出した所定のパラメータと、該パラメータと前処理法との相関関係を示す相関情報とに基づいて、上記対象化合物に適用すべき前処理法を決定する前処理決定手段とを備えていることを特徴としている。
【０１８４】
そして、本発明の他の前処理決定方法は、上記課題を解決するために、分析の対象となる対象化合物を含む試料溶液から夾雑物を除去する前処理法を決定する前処理決定装置による前処理法決定方法であって、上記対象化合物を第１の条件で液体クロマトグラフィーに供したときの保持時間と、該第１の条件とは移動相のｐＨが異なる第２の条件で上記対象化合物を液体クロマトグラフィーに供したときの保持時間とを少なくとも取得するデータ取得ステップと、上記データ取得ステップにて取得した第１および第２の条件下で得られた各保持時間を少なくとも用いて算出した所定のパラメータと、該パラメータと前処理法との相関関係を示す相関情報とに基づいて、上記対象化合物に適用すべき前処理法を決定する前処理決定ステップとを含むことを特徴としている。
【０１８５】
一般に、溶液中における化合物の状態は、その溶液のｐＨによって変化することが多く、このため化合物をＬＣに供したときの保持時間は、移動相のｐＨに応じて異なる値となることが多い。つまり、化合物を異なるｐＨの移動相でＬＣに供したときの保持時間には、その化合物のｐＨに応じた特性（物性）が反映される。
【０１８６】
そこで、本願の発明者は、化合物を異なるｐＨの移動相でＬＣに供して得た各保持時間から様々なパラメータを算出し、算出したパラメータと、その化合物に適した前処理法との関連性を調べる実験を行った。そして、化合物を異なるｐＨの移動相でＬＣに供して得た各保持時間から得たパラメータと、その化合物に適した前処理法とには相関関係があることを見出した。
【０１８７】
これに基づき、上記の構成によれば、移動相のｐＨが異なる第１および第２の条件下で得られた各保持時間を取得する。そして、これらの保持時間を少なくとも用いて算出したパラメータと、該パラメータと前処理法との相関関係を示す相関情報とに基づいて、対象化合物に適用すべき前処理法を決定する。
【０１８８】
この構成によれば、対象化合物を所定の条件でクロマトグラフィーに供したときの保持時間のみから、その対象化合物に有効と考えられる前処理法を決定することができるので、知識や経験の有無にかかわらず、迅速に適切な前処理法を決定することが可能になる。
【０１８９】
また、上記第１の条件の移動相は酸性であり、上記第２の条件の移動相は塩基性であり、上記パラメータは、上記第１の条件における保持時間の上記第２の条件における保持時間に対する比であり、上記相関情報は、上記比が所定の上限値未満であれば前処理法は固相抽出であり、所定の上限値以上であれば前処理法は液−液抽出であることを示す情報であることが好ましい。
【０１９０】
本発明の発明者は、酸性条件における保持時間の塩基性条件における保持時間に対する比をパラメータとすることによって、適用すべき前処理法が固相抽出である化合物と、適用すべき前処理法が液−液抽出である化合物とを識別することができることを見出した。よって、上記前処理決定手段は、データ取得手段が取得した酸性および塩基性の２条件による保持時間から算出した上記比と、上記上限値とを比較することにより、適用すべき前処理法が固相抽出であるか、液−液抽出であるかを決定することができる。
【０１９１】
また、上記第１の条件の移動相は酸性であり、上記第２の条件の移動相は塩基性であり、上記データ取得手段は、移動相が中性である第３の条件で上記対象化合物を液体クロマトグラフィーに供したときの保持時間をさらに取得し、上記第１の条件における保持時間の上記第２の条件における保持時間に対する比が、前処理の決定に用いるパラメータを決定するための所定の閾値未満であるか判定する判定手段を備え、上記判定手段が、上記比が所定の閾値未満であると判定した場合に用いる上記パラメータは、上記第１の条件における保持時間と、上記第２の条件における保持時間と、上記第３の条件における保持時間とを合計した数値であり、上記判定手段が上記比が所定の閾値未満であると判定した場合に用いる上記相関情報は、上記合計した数値が所定の上限値未満であれば前処理法は固相抽出であり、所定の上限値以上であれば前処理法は液−液抽出であることを示す情報であることが好ましい。
【０１９２】
本発明の発明者は、酸性条件における保持時間の塩基性条件における保持時間に対する比が所定の閾値未満である場合、酸性、塩基性、および中性の各移動相における保持時間の和をパラメータとすることにより、適用すべき前処理法が固相抽出である化合物と、適用すべき前処理法が液−液抽出である化合物とを識別することができることを見出した。よって、上記前処理決定手段は、データ取得手段が取得した酸性、塩基性、および中性の３条件で保持時間を計測した結果から算出した保持時間の和と、上記上限値とを比較することにより適用すべき前処理法が固相抽出であるか、液−液抽出であるかを決定することができる。
【０１９３】
また、上記第１の条件の移動相は酸性であり、上記第２の条件の移動相は塩基性であり、上記データ取得手段は、移動相が中性である第３の条件で上記対象化合物を液体クロマトグラフィーに供したときの保持時間をさらに取得し、上記液体クロマトグラフィーに用いるカラムに保持されない成分の保持時間をｔ０、上記第１の条件における保持時間をｔ１、上記第２の条件における保持時間をｔ２、上記第３の条件における保持時間をｔ３とし、（ｔ１−ｔ０）／ｔ０＝Ｋ１、（ｔ３−ｔ０）／ｔ０＝Ｋ３としたとき、上記パラメータは、ｔ１／ｔ２およびＫ１／Ｋ３であり、上記相関情報は、ｔ１／ｔ２が所定の上限値未満かつ所定の下限値以上であり、さらにＫ１／Ｋ３が１以上であれば前処理法は固相抽出であり、ｔ１／ｔ２が所定の上限値以上であり、かつＫ１／Ｋ３が１以上であれば前処理法は液−液抽出であることを示す情報であることが好ましい。
【０１９４】
本発明の発明者は、酸性条件における保持時間の塩基性条件における保持時間に対する比と、Ｋ１／Ｋ３をパラメータとすることにより、適用すべき前処理法が固相抽出である化合物と、適用すべき前処理法が液−液抽出である化合物とを識別することができることを見出した。よって、上記前処理決定手段は、上記相関情報に従い、データ取得手段が取得した酸性、塩基性、および中性の３条件で保持時間を計測した結果から算出した各パラメータに応じた前処理法を決定することができる。なお、カラムに保持されない成分の保持時間ｔ０は、例えば対象化合物をＬＣに供したときの溶媒に対応するピークが検出された時間としてもよいし、（カラムの容積／ＬＣの流速）の値としてもよい。ｔ０の値は、ＬＣ条件によって一意に決まるため、上記前処理決定装置が参照可能なように格納しておけばよい。
【０１９５】
また、上記第１の条件の移動相は酸性であり、上記第２の条件の移動相は塩基性であり、上記データ取得手段は、移動相が中性である第３の条件で上記対象化合物を液体クロマトグラフィーに供したときの保持時間をさらに取得し、上記液体クロマトグラフィーに用いるカラムに保持されない成分の保持時間をｔ０、上記第１の条件における保持時間をｔ１、上記第２の条件における保持時間をｔ２、上記第３の条件における保持時間をｔ３とし、（ｔ１−ｔ０）／ｔ０＝Ｋ１、（ｔ２−ｔ０）／ｔ０＝Ｋ２、（ｔ３−ｔ０）／ｔ０＝Ｋ３としたとき、上記パラメータは、ｔ１／ｔ２、Ｋ１／Ｋ３、およびＫ２／Ｋ３であり、上記相関情報は、ｔ１／ｔ２が所定の下限値以上であるとの条件およびＫ１／Ｋ３が１以上との条件の少なくとも何れかを満たさず、かつＫ２／Ｋ３が１より大きいとの条件を満たせば、前処理法は逆相−陽イオン交換の混合方式の固相による固相抽出の前処理法およびジエチルエーテルによる液-液抽出の少なくとも何れかであることを示す情報であることが好ましい。
【０１９６】
本発明の発明者は、酸性条件における保持時間の塩基性条件における保持時間に対する比と、Ｋ１／Ｋ２と、Ｋ２／Ｋ３とをパラメータとすることにより、適用すべき前処理法が逆相−陽イオン交換の混合方式の固相による固相抽出の前処理法およびジエチルエーテルによる液-液抽出の少なくとも何れかである化合物を識別することができることを見出した。よって、上記前処理決定手段は、上記相関情報に従い、データ取得手段が取得した酸性、塩基性、および中性の３条件で保持時間を計測した結果から算出した各パラメータに応じた前処理法を決定することができる。
【０１９７】
また、上記第１の条件の移動相は酸性であり、上記第２の条件の移動相は塩基性であり、上記データ取得手段は、移動相が中性である第３の条件で上記対象化合物を液体クロマトグラフィーに供したときの保持時間をさらに取得し、上記液体クロマトグラフィーに用いるカラムに保持されない成分の保持時間をｔ０、上記第１の条件における保持時間をｔ１、上記第２の条件における保持時間をｔ２、上記第３の条件における保持時間をｔ３とし、（ｔ１−ｔ０）／ｔ０＝Ｋ１、（ｔ２−ｔ０）／ｔ０＝Ｋ２、（ｔ３−ｔ０）／ｔ０＝Ｋ３としたとき、上記パラメータは、ｔ１／ｔ２、Ｋ１／Ｋ３、Ｋ２／Ｋ３、およびＫ１＋Ｋ２＋Ｋ３であり、上記相関情報は、ｔ１／ｔ２が所定の下限値以上であるとの条件およびＫ１／Ｋ３が１以上との条件の少なくとも何れかを満たさず、かつＫ２／Ｋ３が１以下であるとの条件を満たし、さらにＫ１＋Ｋ２＋Ｋ３が所定の下限値以上であれば、前処理法は液-液抽出であり、ｔ１／ｔ２が所定の下限値以上であるとの条件およびＫ１／Ｋ３が１以上との条件の少なくとも何れかを満たさず、かつＫ２／Ｋ３が１以下であるとの条件を満たし、さらにＫ１＋Ｋ２＋Ｋ３が所定の下限値未満であれば、前処理法は固相抽出であることを示す情報であることが好ましい。
【０１９８】
本発明の発明者は、酸性条件における保持時間の塩基性条件における保持時間に対する比と、Ｋ１／Ｋ３と、Ｋ２／Ｋ３と、Ｋ１＋Ｋ２＋Ｋ３と、をパラメータとすることにより、適用すべき前処理法が固相抽出であるか液-液抽出であるかを識別することができることを見出した。よって、上記前処理決定手段は、上記相関情報に従い、データ取得手段が取得した酸性、塩基性、および中性の３条件で保持時間を計測した結果から算出した各パラメータに応じた前処理法を決定することができる。
【０１９９】
なお、上記前処理決定装置は、コンピュータによって実現してもよく、この場合には、コンピュータを上記前処理決定装置の各手段として動作させることにより、上記前処理決定装置をコンピュータにて実現させる制御プログラム、及びそれを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体も本発明の範疇に入る。
【産業上の利用可能性】
【０２００】
本発明は、化合物の前処理法の決定に利用することができる。
【符号の説明】
【０２０１】
１  前処理決定装置
１０  データ取得部（データ取得手段）
１１  前処理決定部（前処理決定手段）
２０  前処理ＤＢ（データベース）
５０  前処理決定装置
５１  前処理決定部（前処理決定手段）
１００  前処理決定装置
１０１  前処理決定部（前処理決定手段）
１０３  分類部（判定手段）
【図１】
2014065409.tif 000003
【図２】
2014065409.tif 000004
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【手続補正書】
【提出日】平成27年3月6日(2015.3.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分析の対象となる対象化合物を含む試料溶液から夾雑物を除去する前処理法を決定する前処理決定装置であって、
上記対象化合物を所定の条件でクロマトグラフィーに供したときの保持時間を取得するデータ取得手段と、
前処理法が確立済みの複数の化合物のそれぞれについて、当該化合物を上記条件でクロマトグラフィーに供したときの保持時間と、当該化合物の物性を示す物性値と、確立された前処理法とを対応付けて記録されたデータベースのデータに基づき、上記データ取得手段が取得した保持時間から所定範囲内の保持時間の化合物に対応付けられている前処理法を、上記対象化合物の前処理法として決定して、該前処理法に対応付けられている物性値と共に出力する前処理決定手段とを備え、
上記前処理決定手段が決定する前処理法は、所定の固定相を用いた固相抽出、および所定の溶媒を用いた液−液抽出の何れかである、ことを特徴とする前処理決定装置。
【請求項２】
分析の対象となる対象化合物を含む試料溶液から夾雑物を除去する前処理法を決定する前処理決定装置であって、
上記対象化合物を所定の条件でクロマトグラフィーに供したときの保持時間を取得するデータ取得手段と、
前処理法が確立済みの複数の化合物のそれぞれについて、当該化合物を上記条件でクロマトグラフィーに供したときの保持時間と、当該化合物の物性を示す物性値とを座標平面上にプロットしたときに、該座標平面上において、上記複数の化合物を確立された前処理法ごとに分ける線分を示す数式を取得し、上記データ取得手段が取得した保持時間と上記数式とから、上記対象化合物に適用すべき前処理法を上記物性値の範囲ごとに決定する前処理決定手段とを備え、
上記前処理決定手段が決定する前処理法は、所定の固定相を用いた固相抽出、および所定の溶媒を用いた液−液抽出の何れかである、ことを特徴とする前処理決定装置。
【請求項３】
上記物性値は、水−オクタノール間の分配係数であり、上記クロマトグラフィーに用いるカラムは、逆相カラムであることを特徴とする請求項１または２に記載の前処理決定装置。
【請求項４】
分析の対象となる対象化合物を含む試料溶液から夾雑物を除去する前処理法を決定する前処理決定装置であって、
上記対象化合物を第１の条件で液体クロマトグラフィーに供したときの保持時間と、該第１の条件とは移動相のｐＨが異なる第２の条件で上記対象化合物を液体クロマトグラフィーに供したときの保持時間とを少なくとも取得するデータ取得手段と、
上記データ取得手段が取得した第１および第２の条件下で得られた各保持時間を少なくとも用いて算出した所定のパラメータと、前処理法が確立済みの複数の化合物のそれぞれを上記第１および第２の各条件で液体クロマトグラフィーに供したときの各保持時間に基づいて得られた、上記パラメータと前処理法との相関関係を示す相関情報とに基づいて、上記対象化合物に適用すべき前処理法を決定する前処理決定手段とを備え、
上記前処理決定手段が決定する前処理法は、所定の固定相を用いた固相抽出、および所定の溶媒を用いた液−液抽出の何れかである、ことを特徴とする前処理決定装置。
【請求項５】
上記第１の条件の移動相は酸性であり、上記第２の条件の移動相は塩基性であり、
上記パラメータは、上記第１の条件における保持時間の上記第２の条件における保持時間に対する比であり、
上記相関情報は、上記比が所定の上限値未満であれば前処理法は固相抽出であり、所定の上限値以上であれば前処理法は液−液抽出であることを示す情報であることを特徴とする請求項４に記載の前処理決定装置。
【請求項６】
上記第１の条件の移動相は酸性であり、上記第２の条件の移動相は塩基性であり、
上記データ取得手段は、移動相が中性である第３の条件で上記対象化合物を液体クロマトグラフィーに供したときの保持時間をさらに取得し、
上記第１の条件における保持時間の上記第２の条件における保持時間に対する比が、前処理の決定に用いるパラメータを決定するための所定の閾値未満であるか判定する判定手段を備え、
上記判定手段が、上記比が所定の閾値未満であると判定した場合に用いる上記パラメータは、上記第１の条件における保持時間と、上記第２の条件における保持時間と、上記第３の条件における保持時間とを合計した数値であり、
上記判定手段が上記比が所定の閾値未満であると判定した場合に用いる上記相関情報は、上記合計した数値が所定の上限値未満であれば前処理法は固相抽出であり、所定の上限値以上であれば前処理法は液−液抽出であることを示す情報であることを特徴とする請求項４または５に記載の前処理決定装置。
【請求項７】
上記第１の条件の移動相は酸性であり、上記第２の条件の移動相は塩基性であり、
上記データ取得手段は、移動相が中性である第３の条件で上記対象化合物を液体クロマトグラフィーに供したときの保持時間をさらに取得し、
上記液体クロマトグラフィーに用いるカラムに保持されない成分の保持時間をｔ０、上記第１の条件における保持時間をｔ１、上記第２の条件における保持時間をｔ２、上記第３の条件における保持時間をｔ３とし、（ｔ１−ｔ０）／ｔ０＝Ｋ１、（ｔ３−ｔ０）／ｔ０＝Ｋ３としたとき、
上記パラメータは、ｔ１／ｔ２およびＫ１／Ｋ３であり、
上記相関情報は、ｔ１／ｔ２が所定の上限値未満かつ所定の下限値以上であり、さらにＫ１／Ｋ３が１以上であれば前処理法は固相抽出であり、ｔ１／ｔ２が所定の上限値以上であり、かつＫ１／Ｋ３が１以上であれば前処理法は液−液抽出であることを示す情報であることを特徴とする請求項４に記載の前処理決定装置。
【請求項８】
上記第１の条件の移動相は酸性であり、上記第２の条件の移動相は塩基性であり、
上記データ取得手段は、移動相が中性である第３の条件で上記対象化合物を液体クロマトグラフィーに供したときの保持時間をさらに取得し、
上記液体クロマトグラフィーに用いるカラムに保持されない成分の保持時間をｔ０、上記第１の条件における保持時間をｔ１、上記第２の条件における保持時間をｔ２、上記第３の条件における保持時間をｔ３とし、（ｔ１−ｔ０）／ｔ０＝Ｋ１、（ｔ２−ｔ０）／ｔ０＝Ｋ２、（ｔ３−ｔ０）／ｔ０＝Ｋ３としたとき、
上記パラメータは、ｔ１／ｔ２、Ｋ１／Ｋ３、およびＫ２／Ｋ３であり、
上記相関情報は、ｔ１／ｔ２が所定の下限値以上であるとの条件およびＫ１／Ｋ３が１以上との条件の少なくとも何れかを満たさず、かつＫ２／Ｋ３が１より大きいとの条件を満たせば、前処理法は逆相−陽イオン交換の混合方式の固相による固相抽出の前処理法およびジエチルエーテルによる液-液抽出の少なくとも何れかであることを示す情報であることを特徴とする請求項４に記載の前処理決定装置。
【請求項９】
上記第１の条件の移動相は酸性であり、上記第２の条件の移動相は塩基性であり、
上記データ取得手段は、移動相が中性である第３の条件で上記対象化合物を液体クロマトグラフィーに供したときの保持時間をさらに取得し、
上記液体クロマトグラフィーに用いるカラムに保持されない成分の保持時間をｔ０、上記第１の条件における保持時間をｔ１、上記第２の条件における保持時間をｔ２、上記第３の条件における保持時間をｔ３とし、（ｔ１−ｔ０）／ｔ０＝Ｋ１、（ｔ２−ｔ０）／ｔ０＝Ｋ２、（ｔ３−ｔ０）／ｔ０＝Ｋ３としたとき、
上記パラメータは、ｔ１／ｔ２、Ｋ１／Ｋ３、Ｋ２／Ｋ３、およびＫ１＋Ｋ２＋Ｋ３であり、
上記相関情報は、ｔ１／ｔ２が所定の下限値以上であるとの条件およびＫ１／Ｋ３が１以上との条件の少なくとも何れかを満たさず、かつＫ２／Ｋ３が１以下であるとの条件を満たし、さらにＫ１＋Ｋ２＋Ｋ３が所定の下限値以上であれば、前処理法は液-液抽出であり、ｔ１／ｔ２が所定の下限値以上であるとの条件およびＫ１／Ｋ３が１以上との条件の少なくとも何れかを満たさず、かつＫ２／Ｋ３が１以下であるとの条件を満たし、さらにＫ１＋Ｋ２＋Ｋ３が所定の下限値未満であれば、前処理法は固相抽出であることを示す情報であることを特徴とする請求項４に記載の前処理決定装置。
【請求項１０】
分析の対象となる対象化合物を含む試料溶液から夾雑物を除去する前処理法を決定する前処理決定装置による前処理法決定方法であって、
上記対象化合物を所定の条件でクロマトグラフィーに供したときの保持時間を取得するデータ取得ステップと、
前処理法が確立済みの複数の化合物のそれぞれについて、当該化合物を上記条件でクロマトグラフィーに供したときの保持時間と、当該化合物の物性を示す物性値と、確立された前処理法とを対応付けて記録されたデータベースのデータに基づき、上記データ取得ステップで取得した保持時間から所定範囲内の保持時間の化合物に対応付けられている前処理法を、上記対象化合物の前処理法として決定して、該前処理法に対応付けられている物性値と共に出力する前処理決定ステップとを含み、
上記前処理決定ステップで決定する前処理法は、所定の固定相を用いた固相抽出、および所定の溶媒を用いた液−液抽出の何れかである、ことを特徴とする前処理法決定方法。
【請求項１１】
分析の対象となる対象化合物を含む試料溶液から夾雑物を除去する前処理法を決定する前処理決定装置による前処理法決定方法であって、
上記対象化合物を所定の条件でクロマトグラフィーに供したときの保持時間を取得するデータ取得ステップと、
前処理法が確立済みの複数の化合物のそれぞれについて、当該化合物を上記条件でクロマトグラフィーに供したときの保持時間と、当該化合物の物性を示す物性値とを座標平面上にプロットしたときに、該座標平面上において、上記複数の化合物を確立された前処理法ごとに分ける線分を示す数式を取得し、上記データ取得ステップで取得した保持時間と上記数式とから、上記対象化合物に適用すべき前処理法を上記物性値の範囲ごとに決定する前処理決定ステップとを含み、
上記前処理決定ステップで決定する前処理法は、所定の固定相を用いた固相抽出、および所定の溶媒を用いた液−液抽出の何れかである、ことを特徴とする前処理法決定方法。
【請求項１２】
分析の対象となる対象化合物を含む試料溶液から夾雑物を除去する前処理法を決定する前処理決定装置による前処理法決定方法であって、
上記対象化合物を第１の条件で液体クロマトグラフィーに供したときの保持時間と、該第１の条件とは移動相のｐＨが異なる第２の条件で上記対象化合物を液体クロマトグラフィーに供したときの保持時間とを少なくとも取得するデータ取得ステップと、
上記データ取得ステップにて取得した第１および第２の条件下で得られた各保持時間を少なくとも用いて算出した所定のパラメータと、前処理法が確立済みの複数の化合物のそれぞれを上記第１および第２の各条件で液体クロマトグラフィーに供したときの各保持時間に基づいて得られた、上記パラメータと前処理法との相関関係を示す相関情報とに基づいて、上記対象化合物に適用すべき前処理法を決定する前処理決定ステップとを含み、
上記前処理決定ステップで決定する前処理法は、所定の固定相を用いた固相抽出、および所定の溶媒を用いた液−液抽出の何れかである、ことを特徴とする前処理法決定方法。
【請求項１３】
請求項１０から１２の何れか１項に記載の前処理法決定方法の各ステップをコンピュータに実行させるための制御プログラム。
【請求項１４】
請求項１３に記載の制御プログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体。
【国際調査報告】
2014065409.tif 000025
2014065409.tif 000026