(57)【要約】  ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害剤であるアナグリプチンを含有する製剤において、アナグリプチンの高い化学的安定性、速い溶出特性、及び／又は製剤の優れた物理的安定性を備えたアナグリプチン製剤、並びにその製造技術の提供を目的とする。  有効成分としてアナグリプチン、崩壊剤としてクロスポビドン、賦形剤として結晶セルロース、及び結合剤を含有し、流動化剤を含まず、前記有効成分及び前記含有成分の一部又は全部を前記結合剤にて湿式造粒した後に圧縮成型して製造される錠剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてアナグリプチン又はその塩、崩壊剤としてクロスポビドン、賦形剤として結晶セルロース、及び結合剤を含有し、流動化剤を含まず、前記有効成分及び前記含有成分の一部又は全部を前記結合剤にて湿式造粒した後に圧縮成型して製造される固形製剤。
【請求項２】
固形製剤の硬度が30Ｎ以上、固形製剤20錠を日本薬局方の錠剤の摩損度試験法記載のドラムを用いドラム回転数25rpmにて15分間試験し吸湿水分補正した後の摩損度が1%以下、及び、日本薬局方の溶出試験法による15分間の溶出率が85%以上を示す、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項３】
更に、温度60℃及び相対湿度75%の条件下で21日間の安定性試験の分解生成物量が3%以下を示す、請求項２に記載の固形製剤。
【請求項４】
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、ヒプロメロース、プルラン、及びデンプン糊からなる群から選択される１以上の結合剤である、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項５】
前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項６】
前記アナグリプチン又はその塩の含量が製剤全体の47質量%〜83質量%である、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項７】
前記アナグリプチン又はその塩の含量が製剤全体の55質量%〜75質量%である、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項８】
前記クロスポビドンの含量が製剤全体の7質量%〜35質量%である、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項９】
前記クロスポビドンの含量が製剤全体の8質量%〜25質量%である、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項１０】
前記結晶セルロースの含量が製剤全体の7質量%〜37質量%である、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項１１】
前記結晶セルロースの含量が製剤全体の15質量%〜30質量%である、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項１２】
前記結合剤の含量が製剤全体の0.1質量%〜5質量%である、請求項壱に記載の固形製剤。
【請求項１３】
更にフィルムコーティング層を有する、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項１４】
前記フィルムコーティング層に三二酸化鉄類を含有する、請求項１３に記載の固形製剤。
【請求項１５】
アナグリプチン又はその塩を含む粉体混合物を結合剤により造粒した後に圧縮成型して固形製剤を製造する方法であって、少なくともアナグリプチン又はその塩を、結合剤を含む溶液にて湿式造粒して得られた顆粒に、少なくとも、結晶セルロースとクロスポビドンとを添加混合し、得られた混合物を圧縮成型する工程、又は、少なくともアナグリプチン又はその塩と結晶セルロースとクロスポビドンとを混合して得られた混合物を、結合剤を含む溶液にて湿式造粒して得られた顆粒を圧縮成型する工程  を含む、アナグリプチン又はその塩を含有する固形製剤の製造方法。
【請求項１６】
前記固形製剤のアナグリプチン又はその塩の含量が製剤全体の47質量%〜83質量%である、請求項１５に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項１７】
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、ヒプロメロース、プルラン、及びデンプン糊からなる群から選択される１以上の結合剤である、請求項１５に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項１８】
アナグリプチン又はその塩、及び結晶セルロースを含有する固形製剤。
【請求項１９】
更に、クロスポビドンを含有する、請求項１８に記載の固形製剤。
【請求項２０】
アナグリプチン又はその塩、及びクロスポビドンを含有する固形製剤。
【請求項２１】
アナグリプチン又はその塩、及び三二酸化鉄類を含有する固形製剤。
【請求項２２】
前記固形製剤が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、又は散剤である、請求項１８〜２１のいずれかに記載の固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品分野に属するもので、具体的には、ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害剤であるアナグリプチン又はその塩を含有する製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般的に、医薬品の有効成分として有用な化合物をそのまま投与することは、服用性の観点、投与量の正確性の確保の観点等から困難であり、通常何らかの剤形に製剤化されて投与される。中でも、散剤、顆粒剤、錠剤等の固形製剤は、液剤等に比べて取扱い易い、投与量の管理が容易である等のメリットを有し、汎用されている剤形である。固形製剤は、医薬品として有効性及び安全性が求められることは言うまでもないが、併せて化学的安定性及び市場流通時における製剤の物理安定性も重要である。ところが、一般に、固形製剤の取り扱い性及び物理安定性を向上させると溶出は遅延する。特に溶解度の高い薬物を高含量にて配合すると、製剤表面にママコを形成し、溶出が著しく遅延する現象が認められることがある。これに対して、錠剤化された製剤において、医薬品として有効性を高めるためには、崩壊剤を使用して有効成分の溶出を高めるという手法が一般的である。【０００３】
アナグリプチンについては、これまで固形製剤はおろか医薬品として上市可能な剤形・製剤化技術は何ら具体的に知られていない。構造類似のジペプチジルペプチダーゼIV（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤であるビルダグリプチンについては、微結晶セルロース、ラクトース、デンプングリコール酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを含む錠剤が報告されている（特許文献１）。この文献では、水による有効成分の不安定化を解消するため、直接打錠を採用している。また、同じくＤＰＰ−ＩＶ阻害剤であるリナグリプチンについては、通常の賦形剤を使用した直接圧縮製剤又は造粒後に圧縮成型して製造した製剤が報告されている（特許文献２）。この文献では、含有成分についての制限がなく、製剤化における課題が明らかではない。【０００４】
他にも、打錠障害を誘引しやすい医薬活性成分として、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤であるアログリプチンについて製剤化の報告がある（特許文献３）。打錠障害とは、スティッキング（杵に粉末が付着する現象）、バインディング（臼と錠剤の摩擦が大きくなる現象）、キャッピング（錠剤が帽子状に剥離する現象）、ラミネーティング（錠剤が層状に剥離する現象）が挙げられている。この文献では、医薬活性成分、マンニトール、及び結晶セルロース等を含む顆粒に更に結晶セルロース等の賦形剤を添加し、圧縮成型して錠剤化する手法が開示されている。【０００５】
しかしながら、同効のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤といえども、化合物が異なれば、適正な剤形とするための製剤化技術は全く異なる。特に、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の化学構造は相互に大きく相違するためその物理的・化学的性質も互いに大きく相違することが予想される。有効成分が錠剤中において不安定化する要因は様々であり、逐一、その原因を追究して、不安定化要因を排除して製剤化しなければならないため、他の有効成分についての先行技術は、アナグリプチンを製剤化するためには、あまり参考にならない。従って、アナグリプチンの製剤化においては、様々な検討が要求される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００５／０６７９７６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００７／１２８７２４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００８／０９３８７８号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
アナグリプチンは、その有効用量から考えて100mg錠が最も適した錠剤となるが、取扱性を考慮した大きさの錠剤とするためには、アナグリプチンを高含量で含む高含量製剤となってしまう。この場合、有効成分の溶出特性と錠剤の物理的安定性（錠剤硬度及び摩損度）と有効成分の化学的安定性（有効成分の分解特性）とを、いずれも良好なものとして共存させることは困難であった。そこで、本発明は、有効成分であるアナグリプチンの高い化学的安定性及び速い溶出特性、並びに錠剤の優れた物理的安定性を兼ね備えたアナグリプチン製剤を製造する技術の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らの検討により、アナグリプチンが製剤中において水に対して不安定であることが判明したため、まずは、直接打錠する方法で製剤化を試みた。ところが、アナグリプチン高含量製剤では、粉体の流動性が悪く、直接打錠では、打錠することすらできなかった。そこで、流動化剤を添加して打錠し、錠剤化に成功したが、今度は、アナグリプチンの化学的安定性が悪いことが判明した。その原因を究明したところ、流動化剤が原因であることが判明した。そこで、流動化剤の使用を断念し、造粒してから打錠することにした。ここで、アナグリプチンが製剤中において水に対して不安定であるにもかかわらず、あえて湿式造粒を採用したところ、アナグリプチンの化学的安定性に問題のない製剤を製造することができた。また、添加剤に関しては、結晶セルロース及びクロスポビドンを配合することにより、高い物理安定性と速い溶出性とを兼ね備えた製剤が得られることを見出し、本発明を完成させた。尚、本発明は、アナグリプチンと個々の添加剤との組み合わせについても言及するものである。【０００９】
即ち、本発明の主な構成は次のとおりである。
（１）有効成分としてアナグリプチン又はその塩、崩壊剤としてクロスポビドン、賦形剤として結晶セルロース、及び結合剤を含有し、流動化剤を含まず、前記有効成分及び前記含有成分の一部又は全部を前記結合剤にて湿式造粒した後に圧縮成型して製造される固形製剤。
（２）固形製剤の硬度が30Ｎ以上、固形製剤20錠を日本薬局方の錠剤の摩損度試験法記載のドラムを用いドラム回転数25rpmにて15分間試験し吸湿水分補正した後の摩損度が1%以下、及び、日本薬局方の溶出試験法による15分間の溶出率が85%以上を示す、（１）に記載の固形製剤。
（３）更に、温度60℃及び相対湿度75%の条件下で21日間の安定性試験の分解生成物量が3%以下を示す、（２）に記載の固形製剤。【００１０】
（４）前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、ヒプロメロース、プルラン、及びデンプン糊からなる群から選択される１以上の結合剤である、（１）に記載の固形製剤。
（５）前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである、（４）に記載の固形製剤。
（６）前記アナグリプチン又はその塩の含量が製剤全体の47質量%〜83質量%である、（１）に記載の固形製剤。
（７）前記アナグリプチン又はその塩の含量が製剤全体の55質量%〜75質量%である、（１）に記載の固形製剤。
（８）前記クロスポビドンの含量が製剤全体の7質量%〜35質量%である、（１）に記載の固形製剤。
（９）前記クロスポビドンの含量が製剤全体の8質量%〜25質量%である、（１）に記載の固形製剤。【００１１】
（１０）前記結晶セルロースの含量が製剤全体の7質量%〜37質量%である、（１）に記載の固形製剤。
（１１）前記結晶セルロースの含量が製剤全体の15質量%〜30質量%である、（１）に記載の固形製剤。
（１２）前記結合剤の含量が製剤全体の0.1質量%〜5質量%である、（１）に記載の固形製剤。
（１３）更にフィルムコーティング層を有する、（１）に記載の固形製剤。
（１４）前記フィルムコーティング層に三二酸化鉄類を含有する、（１３）に記載の固形製剤。【００１２】
（１５）アナグリプチン又はその塩を含む粉体混合物を結合剤により造粒した後に圧縮成型して固形製剤を製造する方法であって、少なくともアナグリプチン又はその塩を、結合剤を含む溶液にて湿式造粒して得られた顆粒に、少なくとも、結晶セルロースとクロスポビドンとを添加混合し、得られた混合物を圧縮成型する工程、又は、少なくともアナグリプチン又はその塩と結晶セルロースとクロスポビドンとを混合して得られた混合物を、結合剤を含む溶液にて湿式造粒して得られた顆粒を圧縮成型する工程を含む、アナグリプチン又はその塩を含有する固形製剤の製造方法。
（１６）前記固形製剤のアナグリプチン又はその塩の含量が製剤全体の47質量%〜83質量%である、（１５）に記載の固形製剤の製造方法。
（１７）前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、ヒプロメロース、プルラン、及びデンプン糊からなる群から選択される１以上の結合剤である、（１５）に記載の固形製剤の製造方法。【００１３】
（１８）アナグリプチン又はその塩、及び結晶セルロースを含有する固形製剤。
（１９）更に、クロスポビドンを含有する、（１８）に記載の固形製剤。
（２０）アナグリプチン又はその塩、及びクロスポビドンを含有する固形製剤。
（２１）アナグリプチン又はその塩、及び三二酸化鉄類を含有する固形製剤。
（２２）前記固形製剤が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、又は散剤である、（１８）〜（２１）のいずれかに記載の固形製剤。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、アナグリプチン又はその塩を有効成分として含有する製剤において、有効成分の優れた化学的安定性、有効成分の良好な溶出特性、及び／又は製剤の優れた物理安定性を得ることができ、特にアナグリプチン又はその塩の高含量製剤においても、それらの効果を十分に得ることができるので、アナグリプチン又はその塩を含有する製剤の医薬品としての高い品質を確保することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明のアナグリプチン製剤（以下、「本製剤」という）及びその製造法について詳述する。アナグリプチンは、WO2004/067509の実施例2の化合物であり、同WO2004/067509の実施例1の製造方法を参考に合成することができる。本発明において、「アナグリプチン又はその塩」には、アナグリプチンそのもののほか、アナグリプチンの薬学上許容される塩、更には、アナグリプチンやその薬学上許容される塩と、水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。薬学上許容される塩としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。また、有機酸との塩の好適な例としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン等との塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。本発明において、アナグリプチン又はその塩としては、フリー体のものが好ましい。
【００１６】
本製剤におけるアナグリプチンの含有量は、特に限定されるものではないが、製剤を服用しやすい大きさとし、かつ、期待する溶出特性及び製剤の物理安定性（硬度及び摩損性）を確保する観点から、好ましくは製剤全体の47質量%〜83質量%であり、更に好ましくは55質量%〜75質量%である。
【００１７】
本製剤においては、通常、崩壊剤としてクロスポビドンが使用される。クロスポビドンの含有量は、特に限定されないが、期待する溶出特性を確保し、かつ、製剤を服用しやすい大きさとする観点から、好ましくは製剤全体の7質量%〜35質量%であり、より好ましくは8質量%〜25質量%である。尚、クロスポビドンは、１−ビニル−２−ピロリドンの架橋重合物であり、本発明においては、分子量等の異なるいずれのクロスポビドンを用いてもよく、これらを単独で又は２種以上を組み合わせて用いてもよい。勿論、クロスポビドンとしては市販品を用いてもよく、具体的には例えば、コリドンＣＬ、コリドンＣＬ−Ｆ、コリドンＣＬ−Ｍ、コリドンＣＬ−ＳＦ（以上、ＢＡＳＦ社製）、ポリプラスドンＸＬ、ポリプラスドンＸＬ−１０、ポリプラスドンＩＮＦ−１０（以上、アイエスピー・ジャパン社製）等が挙げられる。また、本製剤においては、更に他の崩壊剤等を組み合わせて用いることもできる。このような、他の崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、部分アルファー化デンプン等が挙げられる。
【００１８】
本製剤においては、通常、湿式造粒をするために結合剤が使用される。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、ヒプロメロース、プルラン、及びデンプン糊等が挙げられる。これらは、単独で又は二つ以上を合わせて使用してもよい。これらの結合剤の中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、及びヒプロメロースが好ましいものとして挙げられる。結合剤の含有量は、特に限定されないが、打錠障害を回避し、かつ、期待する溶出特性を確保する観点から、好ましくは製剤全体の0.1質量%〜5質量%であり、より好ましくは0.3質量%〜3質量%、更に好ましくは0.5質量%〜2質量%である。
【００１９】
本製剤においては、通常、賦形剤として結晶セルロースを使用する。その含有量は、特に限定されないが、期待する物理安定性（硬度及び摩損性）を確保し、かつ、期待する溶出特性を確保する観点から、好ましくは製剤全体の7質量%〜37質量%であり、より好ましくは10質量%〜35質量%、更に好ましくは15質量%〜30質量%である。使用する結晶セルロースの性状等は特に限定されず、粉末状のものでも、微粒子状のもの（結晶セルロース（微粒子））でも、造粒したもの（結晶セルロース（粒））でもよく、これらを単独で、または２種以上を組み合わせて使用することもできる。また、結晶セルロースとしては、市販のものを用いることができ、具体的には、セオラスＫＧ−８０２、ＰＨ−１０１、ＰＨ−１０２、ＰＨ−３０１、ＰＨ−３０２、ＰＨ−Ｆ２０ＪＰ、ＲＣ、アビセルＦＤ−１０１、ＦＤ−３０１、ＦＤ−Ｆ２０、セルフィアＳＣＰ、ＣＰ（以上、旭化成ケミカルズ）、結晶セルロース（五協産業）、セオラス（三栄原エフ・エフ・アイ）等が挙げられる。
【００２０】
本製剤においては、前記成分以外に、医薬品添加剤として一般的に使用され得る添加剤を配合してもよい。例えば、本製剤の質量を調整するための賦形剤や、打錠時の打錠障害改善のための滑沢剤を配合してもよい。賦形剤としては、例えば、乳糖水和物、D-マンニトール、トウモロコシデンプン、及び無水リン酸水素カルシウム等が、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、及びフマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。これらの賦形剤等は、単独であるいは二つ以上を混合して使用してもよい。
【００２１】
他にも、本製剤は、着色剤として三二酸化鉄類を配合してもよい。三二酸化鉄類としては、三二酸化鉄を含む成分であればよく、例えば、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、及び三二酸化鉄等が挙げられ、中でも、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄が好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法で製造することができるほか、市販のものを用いることができる。本製剤中における三二酸化鉄類の含有量は、特に限定されないが、製剤全体の0.005〜0.5質量%が好ましく、0.01〜0.1質量%がより好ましい。三二酸化鉄類は、圧縮成型物中ではなく、後述のフィルムコーティング層や糖衣層に存在させてもよい。
【００２２】
本製剤においては、フィルムコーティング層又は糖衣層を設けることができる。フィルムコーティング層は、医薬品添加剤として使用される添加剤の組合せからなり、例えば、ヒプロメロース、マクロゴール、及び酸化チタン等から構成される。これらフィルムコーティング層又は糖衣層には、前述のような着色剤等を添加し、着色してもよい。更に、商品価値を高めるために光沢化剤を添加してもよい。
【００２３】
本発明においては、ロードセル式硬度計で測定した錠剤の硬度は少なくとも30Ｎ以上であれば、物理安定性が良好と言える。錠剤の硬度は、好ましくは40Ｎ以上である。加えて、錠剤の摩損度は1%未満であるのが好ましい。摩損度が1%未満である場合は、物理安定性が良好と言える。本発明において、摩損度とは、日本薬局方錠剤の摩損度試験法記載の摩損度試験器（ドラム）を用い、錠剤20錠の質量を測定し、ドラムに入れ、回転数25rpmにて15分間回転させた後、錠剤を取り出し、質量を測定する。別に錠剤20錠を対照としておき、その試験前後の質量より吸湿水分補正した後の摩損度である。
【００２４】
本発明において、溶出特性評価は、第十六改正日本薬局方の中の「一般試験法」分類の「製剤試験法」分類の「溶出試験法」分類の「パドル法」において、水を試験液とし、パドル回転数50rpmにて、錠剤中の有効成分の溶出率を測定する。本製剤においては、前記試験方法による15分間の有効成分の溶出率は85%以上であるのが好ましい。溶出率がそれに満たないものは、アナグリプチンの錠剤からの溶出が悪いため、有効性の問題を生じる可能性がある。
【００２５】
本発明において、アナグリプチンの化学的安定性評価、すなわち安定性試験は、次のように行われる。製剤を温度60℃、相対湿度75%の環境下において、開放21日間の苛酷試験を実施する。アナグリプチン及びその分解生成物量を液体クロマトグラフィーで測定し、全ピーク面積値（アナグリプチン及びその分解生成物の総量に相当する）及びアナグリプチンのピーク面積値（アナグリプチンの総量に相当する）を求め、アナグリプチン以外のピーク面積値合計（アナグリプチンの分解生成物量に相当する）の全ピーク面積値に対する割合を計算する。その割合がアナグリプチンの分解生成物量の割合（%）であり、本製剤においては、当該数値が3%以下であることが好ましい。
【００２６】
本発明において「固形製剤」とは、特に圧縮成型して製造した錠剤に限定した記載のある場合を除き、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の固形製剤を意味する場合もある。それぞれの形態の固形製剤は、技術常識に従って様々な方法で製造することができるが、中でも、本発明の主たる部分をなす圧縮成型して製造される錠剤は、少なくともアナグリプチンを含む粉体混合物を結合剤により湿式造粒してできた顆粒に、必要に応じて残りの成分を追加して、圧縮成型して製造することができる。例えば、アナグリプチンを、結合剤を含む溶液にて湿式造粒して得られた顆粒に、少なくとも、結晶セルロース及びクロスポビドン等を添加混合し、得られた混合物を圧縮成型することにより製造することができる。また、少なくともアナグリプチンと結晶セルロースとクロスポビドンとを混合して得られた混合物を、結合剤を含む溶液にて湿式造粒して得られた顆粒を圧縮成型することにより製造することもできる。尚、ここで、滑沢剤等は必要に応じて添加する。また、アナグリプチンはその全部を湿式造粒するのが好ましい。
【００２７】
尚、前記湿式造粒法により錠剤を製造する場合、造粒により製造した造粒顆粒のサイズが小さいと、良好な錠剤硬度・摩損度が得られる反面、溶出が遅くなる傾向があり、逆に造粒顆粒のサイズが大きいと、速やかな溶出が得られる反面、硬度・摩損度で示される物理的安定性が悪くなる傾向がある。そのため、本発明においては、150〜1000μmくらいのサイズ（篩分けによる）を有する造粒顆粒の占める割合を多くすることで、所望の特性を有する本錠剤を容易に得ることができる。
【実施例】
【００２８】
以下、実施例、比較例及び実験例を挙げて本発明を詳細に説明するが、これらは本発明をなんら制限するものではない。尚、以下の実験例における実施例及び比較例の表記は、現在の課題を解決するための手段に記載された（１）の発明に対するものであるため、他の発明に対しては、比較例が実施例となる、又はその逆になる場合がある。実験例における基本的な測定方法は、次の４つの方法による。また、いずれの実験においても、有効成分であるアナグリプチンは、積水メディカル(株)製のものを使用した。【００２９】
１，化学的安定性評価
アナグリプチン及びその全ての分解生成物をHPLCにて測定し、全ピーク面積からアナグリプチンのピーク面積を除いたピーク面積を全ピーク面積で除して分解生成物量（%）を算出した。これにより、有効成分であるアナグリプチンの化学的安定性の評価を行った。
２，物理的安定性評価：硬度測定方法
錠剤硬度計（岡田精工(株)製：ポータブルチェッカー  PC-30）にて測定した。
３，物理的安定性評価：摩損度測定方法
日本薬局方錠剤の摩損度試験法記載の摩損度試験器（ドラム）を用い、錠剤20錠の質量を測定し、ドラムに入れ、回転数25rpmにて15分間回転させた後、錠剤を取り出し、質量を測定する。別に錠剤20錠を対照としておき、その試験前後の質量より吸湿水分補正して摩損度を算出した。
４，溶出特性評価方法
溶出試験機（富山産業(株)製：溶出試験システム）を用い、水900mL及びパドル回転数50rpmにて、UVフロー法で測定した。【００３０】
＜実験１＞
アナグリプチンの分解に及ぼす水分量の影響を評価した。ここでは、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ(株)製：セオラスPH-302）を様々な温度（70〜105℃）で乾燥し、含有水分量の異なる結晶セルロースサンプルを作成し、それぞれの結晶セルロースサンプルに、アナグリプチンの配合比が5%となるようにアナグリプチンをビニール袋混合した後、速やかにガラス瓶に充填（30mL瓶に約13g）し密閉した。このような試験検体について、60、70、及び80℃にて7、14、及び21日の安定性試験を行い、安定性試験前後の分解生成物量（%）を測定した。尚、安定性試験前の各試験検体の水分量%を表１に示した。【００３１】
【表１】
2014051023.tif 000002
【００３２】
安定性試験前後の分解生成物量（%）を表２に示した。このように、保存温度が高いほど、また、水分の多い検体ほど、分解生成物の増加が著しく、アナグリプチンが水分の影響により不安定化することが確認された。この結果からは、アナグリプチンを製剤化するにあたって、直接打錠法を選択することになり、湿式造粒という選択は通常では考えられないことになる。【００３３】
【表２】
2014051023.tif 000003
【００３４】
＜実験２＞
アナグリプチンの直接打錠の可否について評価した。表３（試験検体1〜5）に示す割合（質量比）にて、アナグリプチン、クロスポビドン（BASF社製：コリドンCL）、及び結晶セルロース（旭化成ケミカルズ(株)製：セオラスPH-302）をビニール袋混合し、次いでステアリン酸マグネシウム（太平化学工業(株)製：ステアリン酸マグネシウム植物性）を添加し、ビニール袋混合した。得られた混合粉体を、φ8mm標準R杵を用い、ロータリー打錠機（(株)菊水製作所製：VIRG）にて打錠圧10kN/杵で1錠質量160mgとして打錠し、錠剤を製造した。【００３５】
結果は表３に示す。このように、アナグリプチンが高含量配合されている場合は、混合粉体の流動性不良により、表３の打錠の可否に示す通り打錠できず、アナグリプチン含量45%質量以下で打錠可能であった。アナグリプチン含量がそれより多い錠剤を製造するには、流動化剤を添加するか、又は造粒する必要があることが判明した。【００３６】
【表３】
2014051023.tif 000004
【００３７】
＜実験３＞
流動化剤を添加して直接打錠したアナグリプチン高含量の錠剤及び、湿式造粒して打錠したアナグリプチン高含量の錠剤について、アナグリプチンの化学的安定性を評価した。すなわち、以下の比較例1〜4及び実施例1〜4の錠剤をプラスチックシャーレに入れ、温度60℃、相対湿度75%にて、21日間の安定性試験を実施した。【００３８】
[比較例1〜4]
表４に示す割合で、アナグリプチン、クロスポビドン（BASF社製：コリドンCL）、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ(株)製：セオラスPH-302）、及び流動化剤である軽質無水ケイ酸（フロイント産業(株)製：アドソリダー101）又は含水二酸化ケイ素（フロイント産業(株)製：アドソリダー102）をビニール袋混合し、ついでステアリン酸マグネシウム（太平化学工業(株)製：ステアリン酸マグネシウム植物性）を添加し、ビニール袋混合した。得られた混合粉体を、φ8mm標準R杵を用い、ロータリー打錠機にて打錠圧10kN/杵で打錠した。これらの錠剤は、錠剤中、アナグリプチンを100mg（66〜68質量%）含有する。【００３９】
【表４】
2014051023.tif 000005
【００４０】
[実施例1]
アナグリプチン100質量部をヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達(株)製：HPC-L）1.5質量部の水溶液にて、流動層造粒乾燥機（フロイント産業(株)製：フローコーター  FLO-5）を用い流動層造粒し、乾燥後、整粒機（ダルトン(株)製：パワーミル  P-04S）にて整粒し、当該顆粒にクロスポビドン（BASF社製：コリドンCL）15質量部及び結晶セルロース（旭化成ケミカルズ(株)製：セオラスKG-802）30質量部を添加してビニール袋混合し、ついでステアリン酸マグネシウム（太平化学工業(株)製：ステアリン酸マグネシウム植物性）1.5質量部を添加し、更にビニール袋混合した。得られた顆粒を、φ8mm標準R杵を用い、ロータリー打錠機（(株)菊水製作所製：VIRG）にて打錠圧10kN/杵で1錠質量148mgとして打錠した。当該錠剤は、錠剤148mg中、アナグリプチンを100mg（ほぼ68%）含有する。【００４１】
[実施例2]
実施例1において、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達(株)製：HPC-L）1.5質量部をポビドン（BASF社製：コリドンK30）1.5質量部に置き換え、流動層造粒乾燥機（フロイント産業(株)製：フローコーター  FLO-5）を流動層造粒乾燥機（フロイント産業(株)製：フローコーター  FLO-2）に置き換えて、実施例1と同様に製造した。【００４２】
[実施例3]
実施例2において、ポビドン1.5質量部をヒプロメロース（信越化学工業(株)製：TC-5R）1.5質量部に置き換えて、実施例2と同様に製造した。【００４３】
[実施例4]
アナグリプチン100質量部、クロスポビドン（BASF社製：コリドンCL）15質量部、及び結晶セルロース（旭化成ケミカルズ(株)製：セオラスKG-802）30質量部をヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達(株)製：HPC-L）1.5質量部の水溶液にて、流動層造粒乾燥機（フロイント産業(株)製：フローコーター  FLO-2）を用いて混合後、流動層造粒し、乾燥後、整粒機（ダルトン(株)製：パワーミル  P-04S）にて整粒し、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学工業(株)製：ステアリン酸マグネシウム植物性）1.5部を添加しビニール袋混合した。得られた顆粒を、φ8mm標準R杵を用い、ロータリー打錠機（(株)菊水製作所製：VIRG）にて打錠圧10kN/杵で1錠質量148mgとして打錠した。【００４４】
試験の結果は以下の表５に示す。このように、湿式造粒により製造した実施例1〜4の錠剤は、21日間の安定性試験後でも分解生成物量（%）は3%以下であるが、流動化剤を用いて直接打錠した比較例1〜4の錠剤は、分解生成物量（%）はいずれも3%を超えていた。この結果から、アナグリプチンの化学的安定性に、流動化剤が悪影響を及ぼしていることが判明した。【００４５】
【表５】
2014051023.tif 000006
【００４６】
＜実験４＞
本製剤において使用可能な結合剤の検討を行った。すなわち、前記実施例1〜4の錠剤、並びに下記実施例5及び6の錠剤について、その物理的安定性評価及び溶出特性評価を行った。【００４７】
[実施例5]
ポビドン（BASF社製：コリドンK30）1.5質量部をプルラン（(株)林原製：プルラン）1.5質量部に置き換えて、実施例2と同様に製造した。【００４８】
[実施例6]
ポビドン（BASF社製：コリドンK30）1.5質量部の水溶液をデンプン（日本食品化工(株)製：コーンスターチ）1.5質量部を水に懸濁させ80℃以上で30分以上アルファー化させたデンプン糊に置き換えて、実施例2と同様に製造した。【００４９】
試験の結果は以下の表６に示した。いずれの錠剤も、硬度40Ｎ以上及び摩損度1%以下の良好な物理安定性を示すとともに、溶出特性は15分値が85%以上となり、良好であった。これらの結果から、結合剤は特に限定されず、どのような結合剤でも使用できることが判明した。【００５０】
【表６】
2014051023.tif 000007
【００５１】
＜実験５＞
崩壊剤であるクロスポビドンの配合量の検討を行った。すなわち、以下に示す実施例7〜12の錠剤について、その物理的安定性評価及び溶出特性評価を行った。【００５２】
[実施例7〜12]
クロスポビドン（BASF社製：コリドンCL）の添加量及び1錠質量を表７に示す割合に設定し、実施例1と同様に錠剤を製造した。【００５３】
【表７】
2014051023.tif 000008
【００５４】
試験結果を表８に示した。クロスポビドンの添加量が増えるに従って硬度は低下し、摩損度に関しては一貫した結果は得られなかったが、いずれも硬度40Ｎ以上、摩損度1%以下の良好な物理安定性を示した。一方、溶出特性は、クロスポビドンの添加量が増えるに従って速くなったが、クロスポビドンの添加量5質量%の場合のみ、期待する溶出特性（15分値85%以上）を有していなかった。以上の結果から、クロスポビドンの含量は7質量%以上が好ましく、15質量%程度が最も好ましいことがわかった。尚、30質量%を超える量のクロスポビドンを用いると、錠剤が大きくなって飲み込みにくくなるため、好ましくない。【００５５】
【表８】
2014051023.tif 000009
【００５６】
＜実験６＞
本製剤において使用可能な崩壊剤の検討を行った。すなわち、実施例１の錠剤において、崩壊剤のクロスポビドンを別の崩壊剤に置換した以下の比較例5〜11の錠剤（いずれも崩壊剤を実施例１と同じ10質量%含有する）について、その物理的安定性評価及び溶出特性評価を行った。【００５７】
[比較例5〜11]
クロスポビドン15質量部をそれぞれ表9に示す崩壊剤15質量部に置き換えて、実施例1と同様に製造した。尚、崩壊剤は次の７種類で、クロスカルメロースナトリウム（FMC Biopolymer社製：Ac-Di-Sol）、カルメロースカルシウム（五徳薬品(株)製：ECG-505）、カルメロース（五徳薬品(株)製：NS-300）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業(株)製：L-HPC LH-21）、カルボキシメチルスターチナトリウム（ROQUTTE社製：グリコリス）、部分アルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ(株)製：PCS）、及びトウモロコシデンプン（日本食品化工(株)製：コーンスターチ）を使用した。【００５８】
試験結果を表９に示した。このように、いずれの錠剤も物理的安定性は基準を満たしていたが、溶出特性については、崩壊剤としてクロスポビドンを添加した実施例1のみ、期待する溶出特性（15分値85%以上）を有していた。【００５９】
【表９】
2014051023.tif 000010
【００６０】
＜実験７＞
実験６と同様に、本製剤において使用可能な崩壊剤の検討を行った。すなわち、実施例13の錠剤において、崩壊剤のクロスポビドンを別の崩壊剤に置換した以下の比較例12〜16の錠剤（いずれも崩壊剤を実施例13と同じ10質量%含有する）について、その物理的安定性評価（硬度）及び溶出特性評価を行った。【００６１】
[実施例13]
アナグリプチン100質量部を、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（ヒドロキシプロピルセルロースとして1.6質量部）を用いて造粒した。得られた粒状物を乾燥し、クロスポビドン（BASF社製：コリドンCL）16質量部、D-マンニトール24質量部及び結晶セルロース16質量部を添加し、混合した。次いで、ステアリン酸マグネシウム2.4質量部を添加し混合して、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を１錠当たり160mgとなるように打錠した。なお、得られた錠剤は１錠当たりアナグリプチンを100mg、クロスポビドンを16mg含有し、錠剤１錠当たりの含有量はそれぞれアナグリプチンが62.5質量%、クロスポビドンが10質量%となる。【００６２】
[比較例12〜16]
実施例13において、クロスポビドン16質量部の代りに、表10に示す崩壊剤16質量部に置き換えて、実施例13と同様に製造した。尚、崩壊剤は次の5種で、カルボキシメチルセルロース（五徳薬品（株）製：NS-300）、カルボキシメチルスターチナトリウム（ROQUTTE社製：グリコリス）、クロスカルメロースナトリウム（FMC Biopolymer社製：Ac-Di-Sol）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業（株）製：L-HPC LH-21）、及びカルメロースカルシウム（五徳薬品(株)製：ECG-505）を使用した。【００６３】
【表１０】
2014051023.tif 000011
【００６４】
試験結果を表10に示す。このように、比較例12〜16の錠剤においては、15分後においても溶出率は70%以下であったのに対し、実施例13の錠剤においては10分後において溶出率が80%を超え、15分後においては100%に近い溶出が見られた。なお、実施例13及び比較例12〜16の錠剤において、硬度は全て60Ｎ前後とほぼ同程度であることから、実施例13において見られた良好な溶出は単なる錠剤物性に基づくものでは無く、崩壊剤としてクロスポビドンを用いたことによるものであることが明らかとなった。
以上実験6及び7の試験結果から、アナグリプチンを含有する固形製剤においては、他の崩壊剤では溶出促進作用が得られず、クロスポビドンのみが特異的に、単なる製剤物性の面からでは説明できない顕著に優れた溶出促進作用を示すことが明らかとなった。したがって、アナグリプチン又はその塩、及び崩壊剤としてクロスポビドンを含有する固形製剤は、溶出性の大変優れた製剤となる。この結果から、我々は、アナグリプチン又はその塩、及びクロスポビドンを含有する固形製剤という、課題を解決するための手段の（２０）に記載の発明を成すに至った。【００６５】
＜実験８＞
本製剤において使用される結晶セルロースの含有量について検討した。すなわち、以下の実施例14〜17の錠剤について、その物理的安定性評価及び溶出特性評価を行った。【００６６】
[実施例14〜17]
結晶セルロース（旭化成ケミカルズ(株)製：セオラスKG-802）の添加量及び1錠質量を表11に示す割合に設定し、実施例1と同様に錠剤を製造した。【００６７】
【表１１】
2014051023.tif 000012
【００６８】
試験結果を表12に示した。結晶セルロースの添加量が増えるに従って、硬度は増加し、摩損度は低下し、物理的安定性は改善されたが、溶出特性は遅くなり悪化した。すなわち、結晶セルロースの添加量5質量%の実施例14では、期待する物理的安定性を示さず、結晶セルロースの添加量40質量%では、期待する溶出特性（15分値85%以上）を示さなかった。以上の結果から、結晶セルロースの含量は、7〜37質量%が適切であることがわかった。【００６９】
【表１２】
2014051023.tif 000013
【００７０】
＜実験９＞
本錠剤において、結晶セルロースに置き換え可能な賦形剤について検討した。すなわち、実施例１の錠剤において、結晶セルロースを代替物に置換した以下の比較例17〜19の錠剤（結晶セルロース代替物を実施例１と同じ20質量%含有する）について、その物理的安定性評価及び溶出特性評価を行った。【００７１】
[比較例17〜19]
実施例１において、結晶セルロース30質量部を表13に示すように、それぞれ、乳糖水和物（DMV社製：乳糖200M）30質量部、D-マンニトール（三菱商事フードテック(株)製：マンニット-P）30質量部、無水リン酸水素カルシウム（協和化学工業(株)製：無水リン酸水素カルシウム）30質量部に置き換えて、実施例1と同様に製造した。【００７２】
試験結果を表13に示した。結晶セルロース以外の賦形剤を使用した比較例17〜19の錠剤では、期待する物理的安定性が得られず、特に摩損度1%以下の基準を満たさなかった。尚、これら比較例の錠剤においては、打錠圧を上げて摩損度の改善が可能かどうか検討したが改善されず、結晶セルロースが好適な賦形剤であることが判明した。この結果から、我々は、アナグリプチン又はその塩、及び結晶セルロースを含有する固形製剤という、課題を解決するための手段の（１８）に記載の発明を成すに至った。【００７３】
【表１３】
2014051023.tif 000014
【００７４】
＜実験10＞
アナグリプチンの含量がどこまで上げられるか検討した。すなわち、アナグリプチンの含量を変えた以下の実施例18，19、及び比較例20について、その物理的安定性評価及び溶出特性評価を行った。【００７５】
[実施例18，19]
実施例1において、クロスポビドン（BASF社製：コリドンCL）の添加量、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ(株)製：セオラスKG-802）の添加量、ステアリン酸マグネシウム（太平化学工業(株)製：ステアリン酸マグネシウム植物性）の添加量、及び1錠質量を表14に示す割合に設定し、実施例1と同様に製した。【００７６】
[比較例20]
実施例1において、クロスポビドン（BASF社製：コリドンCL）の添加量、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ(株)製：セオラスKG-802）の添加量、ステアリン酸マグネシウム（太平化学工業(株)製：ステアリン酸マグネシウム植物性）の添加量、及び1錠質量を表14に示す割合に設定し、実施例1と同様に製した。【００７７】
【表１４】
2014051023.tif 000015
【００７８】
試験結果は表15に示す。このように、アナグリプチン含量が増えるに従って硬度は低下、摩損度は増加し、物理的安定性は悪化した。アナグリプチン含量が85%以上では、硬度及び／又は摩損度が基準（それぞれ30Ｎ以上、1.0%以下）を満たさなかった。本結果から、アナグリプチン含量の上限は83%程度とすることが好ましいと考えられる。【００７９】
【表１５】
2014051023.tif 000016
【００８０】
＜実験11＞
本発明の錠剤にフィルムコーティングを施し、素錠との物性比較を行った。【００８１】
[実施例20，21]
表16の配合割合で、実施例１と同様に錠剤を製造した。実施例20が素錠部であり、更にフィルムコーティングを行ったフィルムコーティング錠が実施例21である。【００８２】
【表１６】
2014051023.tif 000017
【００８３】
試験結果は表17に示す。このように、フィルムコーティングを施すことにより、溶出特性は若干遅くなったが、目標値（15分値85%以上）は十分満たしていた。しかし、フィルムコーティング錠とする場合は、溶出特性を早めるために、クロスポビドンの含量を多めにした方が好ましいことがわかる。【００８４】
【表１７】
2014051023.tif 000018
【００８５】
＜実験12＞
本発明の錠剤にフィルムコーティングを施した、以下の実施例22〜26の錠剤各々6錠につき、色彩についての安定性評価を行い、着色剤の効果について調べた。試験は、以下の３つの条件について行った。
条件１：温度40℃、90%相対湿度、開放条件下で5日間保存
条件２：温度60℃、75%相対湿度、開放条件下で3週間保存
条件３：温度40℃、75%相対湿度、無可塑硬質塩化ビニル単層PTP包装して1か月間保存
保存前後の錠剤につき、色差計を用いて、SCE（正反射光除去方式）、L*a*b*表色系にて反射率を測定し、保存後と開始時との差から色差（ΔE=（（ΔL*）２＋（Δa*）２＋（Δb*）２）１/2）を求めた。 【００８６】
[実施例22〜26]
前記実験11の実施例20の素錠を使用して、１錠につき次の表18の組成となるフィルムコーティングを施した。
【表１８】
2014051023.tif 000019
【００８７】
試験結果を表19に示す。表19から明らかなように、三二酸化鉄類を含む実施例25及び26の錠剤は、いずれの条件においても保存前後における色差は極めて少なかった。一方、着色剤不含の実施例22、食用黄色5号アルミニウムレーキを含む実施例23、食用黄色5号を含む実施例24は、保存前後の色差が大きかった。しかも、食用黄色5号等を含む実施例23及び24においては、着色剤を含まないとき以上に色差が大きかった。この結果から、三二酸化鉄類は、アナグリプチンを含有する錠剤において、特異的に錠剤の変色を防止する効果を示したものと考えられる。したがって、アナグリプチン又はその塩、及び三二酸化鉄類を含有する固形製剤は、長期保存安定性に優れたものである。【００８８】
【表１９】
2014051023.tif 000020
【００８９】
＜実験13＞
実験12の結果に基づき、製剤中の三二酸化鉄類の含有量につき検討した。以下の実施例につき、実験12と同様に、温度60℃、75%相対湿度、開放条件下で１週間保存して、色彩についての安定性評価を行った。【００９０】
[実施例27〜29]
前記実験11の実施例20の素錠を使用して、１錠につき次の表20の組成となるフィルムコーティングを施し、フィルムコーティング錠を作製した。【００９１】
【表２０】
2014051023.tif 000021
【００９２】
結果を表21に示した。表21から明らかなように、三二酸化鉄を含むいずれの錠剤も、保存安定性に優れることが判明した。以上の実験12及び13の結果から、我々は、アナグリプチン又はその塩、及び三二酸化鉄を含有する固形製剤という、課題を解決するための手段の（２１）に記載の発明を成すに至った。当該発明を更に具体的に述べると、アナグリプチン又はその塩を含有し、更に三二酸化鉄を含有するフィルムコーティングを有する固形製剤となる。【００９３】
【表２１】
2014051023.tif 000022
【国際調査報告】
2014051023.tif 000023
2014051023.tif 000024
2014051023.tif 000025
2014051023.tif 000026
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