(57)【要約】  センサチップと検査対象物との位置関係を効率よく調整することができ、培養等を経るべき細胞等については培地等から検査対象物を取り除くことなく検査できる検査対象物保持装置を提供し、さらに、上記検査対象保持装置を有する検査装置を提供する。  検査対象物保持装置は、センサチップ４の所定範囲を包囲できる中空部を有する筒状または環状の領域構成部２と、この領域構成部の片方の開口表面に設けられ、検査対象物を担持できる適宜面積を有するシート部３とを備える。検査装置は、基部９０に保持され、検査対象物保持装置が設置されるステージ９１と、基部に固定された水平方向のレール部９２と、レールに沿って移動可能なスライダ９３と、スライダに搭載される顕微鏡９４と、スライダに搭載されるセンサユニット９５とを備え、センサユニットは、センサチップをステージに対向して配置してなるプローブ９６を有する。
2014034690.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物・化学・物理現象を検出するセンシング部を有するセンサを、複数並べてセンシングエリアを形成してなるセンサチップを備える生物・化学・物理現象検出装置において、前記センサチップの各センシング部に対し適宜位置で検査対象物を保持する装置であって、
前記センシングエリアの所定範囲を包囲できる中空部を有する筒状または環状の領域構成部と、この領域構成部の片方の開口表面に設けられ、検査対象物を担持できる適宜面積を有するシート部とを備えることを特徴とする検査対象物保持装置。
【請求項２】
前記シート部は、前記領域構成部の片方の開口表面を形成する端面に、該開口表面を閉口させるように配設されたシート部であることを特徴とする請求項１に記載の検査対象物保持装置。
【請求項３】
前記シート部は、メッシュ状または多孔質のシート材であることを特徴とする請求項１または２に記載の検査対象物保持装置。
【請求項４】
前記シート部は、メッシュ状または多孔質の柔軟な第一シート材と、弾性力を有し上記第一シート材よりもヤング率の大きい材質により構成された網構造の第二シート材とを積層してなることを特徴とする請求項１または２に記載の検査対象物保持装置。
【請求項５】
前記領域構成部は、所望の肉厚および長さを有する筒状で形成された壁面構成部であることを特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載の検査対象物保持装置。
【請求項６】
前記壁面構成部は、前記センサに対向する開口部の端面が前記センシングエリアの周辺に存在する凹凸に嵌合する嵌合部を有する壁面構成部であることを特徴とする請求項５に記載の検査対象物保持装置。
【請求項７】
前記壁面構成部は、前記シート部に担持される検査対象物に対して所定の電位を与えるための補助電極を保持する壁面構成部であることを特徴とする請求項５または６に記載の検査対象物保持装置。
【請求項８】
請求項１ないし７のいずれかに記載の検査対象物保持装置を使用する検査装置であって、
基部に保持されたステージと、
前記基部に固定され多水平方向のレール部と、
このレール部上に設置され、該レール部に沿って移動可能なスライダと、
前記ステージおよび前記スライダのうちいずれか一方に設置される顕微鏡と、
前記ステージおよび前記スライダのうち前記顕微鏡が設置される側に搭載され、生物・化学・物理現象検出装置を有するセンサユニットとを備え、
前記検査対象物保持装置は、前記ステージおよび前記スライダのうち前記顕微鏡および前記センサユニットが設置されない側に設置され、
前記センサユニットは、前記生物・化学・物理現象検出装置のセンシングエリアを前記検査対象物保持装置に対向できる状態で配置してなるプローブを有していることを特徴とする検査装置。
【請求項９】
前記センサユニットは、少なくとも前記プローブを鉛直方向に移動させる第一移動部を備えることを特徴とする請求項８に記載の検査装置。
【請求項１０】
前記センサユニットは、前記プローブを前記レールと平行な方向に移動させる第二移動部と、前記プローブを前記レールと直行方向に移動させる第三移動部とを備えることを特徴とする請求項９に記載の検査装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物・化学・物理現象検出装置における検査対象物保持装置と、これを使用する検査装置に関するものであり、特に、生体を形成する組織または細胞などの生理機能検査において用いられる検査対象物保持装置および検査装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
生体の組織や細胞等の生理機能を検査するためには、当該組織や細胞等の生物・化学・物理現象を検出することが試みられており、このような現象を検出する場合には各種センサが使用されている。各種のセンサによる生物・化学・物理現象の検出には、検査対象物とセンサとの関係により、大きく近接型と遠隔型とに区分される。近接型は、検査対象物とセンサとを近接させる（接触した状態または触れない程度に接近した状態とする）ものであり、主に電気的なセンシングがある。他方、遠隔型は、検査対象物とセンサとが適度な距離を有して配置されるものであり、主に光や磁気によるセンシングがある。これらのうち、本願の発明者らは、近接型の生物・化学・物理現象検出装置を研究・開発している。検出装置は、生物・化学・物理現象に対応してポテンシャルが変化するセンシング部と、このセンシング部へ電荷を供給する電荷供給部と、この電荷供給部と前記センシング部との間に存在する電荷注入調節部と、前記センシング部から移送された電荷を蓄積するフローティングディフュージョン部とを備えるセンサを使用するものであり、当該センサを複数並べてセンサチップとすることにより、検査対象物における生物・化学・物理現象の分布を検出可能としていた（特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ２００７／１０８４６５号公報
【特許文献２】２００４−１１３０９２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
一般に、生体や細胞などの生理機能を検査する場合には、センサチップを形成するセンサのセンシング部と検査対象物との距離、および、センサが配列されている領域（センシングエリア）における検査対象物の位置が、検査の精度や効率を左右することとなるものであった。すなわち、検査対象物がセンシング部に接触または接近させることにより生物・化学・物理現象を検出する装置の場合には、検査対象がセンシング部に接触または十分に接近できない部分について、生物・化学・物理現象を検出することができないこととなり、検査対象物の検査精度に影響を与えることとなっていた。また、検査対象物とセンシング部とを接触させる検出装置では、両者の接触状態を検出するための他のセンシング機能が追加される必要があり、検査効率に影響を与えることとなっていた。このことは、遠隔型のセンシングにおいても同様であり、センサと検査対象物との距離および位置を正確に配置することが検査精度を向上させ得るものであった。【０００５】
また、検査対象物をセンサチップ（特にセンシングエリア）に接触させる場合、センサに対して検査対象物を強く押さえつけるときには、当該検査対象物を損傷させるおそれがあり、また、器具等を使用して接触させる場合には、当該器具がセンサチップを損傷させるおそれもあり、物理的な外力を作用させることによって検査対象物をセンサに接触させることは困難なものとされていた。また、接触しない程度に接近させる場合においても、検査対象物にセンサを極端に接近させる場合には、当該接近の過程において両者が接触することがあり、これらについて破損等のおそれが内在するものとなっていた。このことは、遠隔型についても同様であった。【０００６】
他方、検査対象物が、培養等の段階を経るべきものである場合、培養等に使用する培地等から検査対象物を採取し、これを生物・化学・物理現象検出装置によって検査することとなるが、培地等とともに検査対象物を検査すべき手段が開発されていなかった。なお、ｐＨセンサ等の検出手段を備える細胞培養チップが開発されているが（特許文献２参照）、ここで使用されるｐＨセンサ等は、培養期間中の細胞を検査するためのものではなく培養液の状態を検出するためのものであって、培養期間中の細胞の観察等は光学的顕微鏡によるものであった。【０００７】
本発明は、上記諸点にかんがみてなされたものであって、その目的とするところは、センサと検査対象物との位置関係を効率よく調整することができ、培養等を経るべき細胞等については培地等から検査対象物を取り除くことなく検査できる検査対象物保持装置を提供し、さらに、上記検査対象保持装置を有する検査装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
そこで、本願の発明者らは鋭意研究の結果、好適な検査対象保持装置およびこれを使用する検査装置を完成するに至った。すなわち、検査対象物保持装置にかかる本発明は、生物・化学・物理現象を検出するセンシング部を有するセンサを、複数並べてセンシングエリアを形成してなるセンサチップを備える生物・化学・物理現象検出装置において、前記センサチップの各センシング部に対し適宜位置で検査対象物を保持する装置であって、前記センシングエリアの所定範囲を包囲できる中空部を有する筒状または環状の領域構成部と、この領域構成部の片方の開口表面に設けられ、検査対象物を担持できる適宜面積を有するシート部とを備えることを特徴とするものである。【０００９】
上記構成の検査対象物保持装置は、領域構成部を形成する筒状体または環状体の片方の開口表面にシート部が設けられ、当該シート部に検査対象物を担持させることにより、当該シート部をセンサチップに近接させることによって検査対象物とセンサとの三次元的な位置関係を調整することができる。すなわち、センサチップに形成されるセンシングエリアの表面上の位置関係と両者間の距離を調整可能にするのである。ここで、検査対象物としては、生体を形成する種々の物質が想定されるものであり、血液・体液のほかに、皮膚、骨または臓器等を構成する個体、組織または細胞等が含まれ、さらに培養途中または培養後の細胞等も含まれる。また、担持とは、シート部の表面に付着する状態に限らず、シート部を構成する組織内に浸透した状態、さらに、検査対象物が拡散した検査液（生理食塩水等）等が検査対象物とともにシート部に含浸した状態をも含む概念である。【００１０】
また、検査対象物保持装置にかかる本発明は、前記構成において、シート部が、領域構成部の片方の開口表面を形成する端面に、該開口表面を閉口させるように配設されるシート部であってもよい。【００１１】
上記構成の検査対象保持装置は、領域構成部を形成する筒状体または環状体の片方の開口表面に沿って、その端面全体にシート部が設けられる状態となることから、そのシート部の表面に検査対象物を担持させた状態において、シート部の位置に検査対象物が存在することとなる。そこで、当該シート部の位置、すなわち領域構成部の開口表面の端面の位置を調整することにより、センサと検査対象物との位置関係を調整することができる。さらに、シート部の外側表面（領域構成部の外側に露出する面、以下、表面と称する。）に検査対象物を担持させる場合には、シート部の表面をセンシングエリアに対向させつつ接近させることにより、センシングエリアの広い範囲に検査対象物を近接させることができる。なお、領域構成部を筒状体とする場合には、シート部が設けられる側の開口表面と、その反対側の開口表面を区別して使用することとなるが、環状体の場合には、両面ともに近接させることが可能となり、センシングエリアとの距離を考慮して（接触か接近かを区別して）使用することができる。【００１２】
また、検査対象物保持装置にかかる本発明は、前記シート部をメッシュ状または多孔質のシート材で構成してもよい。この場合には、領域構成部の内部と外部とが、メッシュまたは微細孔を介して連通することとなり、気体、液体またはイオンなどを通過させることができる。このような構成により、シート部表面に検査対象物を担持させた場合において、シート部の内側表面（領域構成部の内側に位置する面、以下、裏面と称する。）から表面の検査対象物に対し、気体または液体などを供給することができる。さらに、シート部の裏面に検査対象物を担持させた場合においても、検査対象物（そのものまたはイオンなどのなどの一部のみ）をメッシュまたは微細孔を介してシート部の表面側に移動させることができることから、シート部をセンシングエリアに接近させることによって、検査対象物（そのものまたはイオンなどの一部のみ）をセンシングエリアに近接させることができる。また、シート部を使用して細胞等を培養させる際には、シート部の反対側から水や栄養素の供給が可能となり、当該培養に適したシート部を構成させることができる。なお、メッシュ状または多孔質のシート材は、検査対象物によって異なる種類のものが選択され、また、シート部を通過させるべきものの種類等に応じて適宜選択されるものである。これらのシート材に形成されるメッシュまたは微細孔の大きさは、通過させるべき対象物（気体、液体またはイオンなど）に応じて変化させることができ、気体またはイオンのみを通過させる大きさのメッシュまたは微細孔を使用することにより、液体を遮断しつつ気体またはイオンのみを通過させることが可能となる。さらに、検査対象物の大きさに応じてメッシュまたは微細孔の大きさを選択してもよく、例えば、検査対象物が生体組織である場合には１００μｍ程度、細胞である場合には数μｍ程度とすることにより、これら生体組織や細胞をシート材から離脱させない程度に通過させることができる。【００１３】
また、一般的なセンサチップは、一辺を数十μｍとする略正方形の微細な複数のセンサが縦・横に規則的に整列されるセンシングエリアを形成していることから、上記シート材のメッシュまたは微細孔（以下、単に孔という場合ある）が個々のセンサと同程度の大きさで同様に配置されたものを使用し、各センサと各孔とを合致させるように配置してもよい。これにより、上記シート材に担持された検査対象物が各孔に分かれて集中する場合には、複数の孔に集中した検査対象物を孔ごとに各センサによってセンシングすることが可能となる。このことは、シート部の表面および裏面のいずれに検査対象物を担持させた場合であっても同様である。すなわち、シートの裏面に検査対象物を担持させる場合は、検査対象物が各孔に分かれて通過することとなり、シート部の表面に担持させる場合には、検査対象物が拡散して各孔に分かれるように移動し、各孔に検査対象物が集中するのである。【００１４】
なお、シート部のメッシュまたは微細孔は、前記のとおり、気体、液体またはイオンなどが通過できるように構成しているが、シートの表面に検査対象物を担持させる場合は、これらの通過が必須の条件ではない。すなわち、シート部の表面に担持される検査対象物は、シート部によってセンサチップに近接されればよく、また、当接させる場合には、シート部によって検査対象物を適度に押圧できれば、当該検査対象物とセンサとの位置関係を調整することができるのである。【００１５】
さらに、検査対象物保持装置にかかる本発明は、前記シート部が、メッシュ状または多孔質の柔軟な第一シート材と、弾性力を有し上記第一シート材よりもヤング率の大きい材質により構成された網構造の第二シート材とを積層してなる構成であってもよい。【００１６】
上記構成の検査対象物保持装置によれば、第二シート材がその弾性力により、シート部の平面状態を維持させることとなり、センシングエリアとシート部との位置関係を安定させることとなる。すなわち、検査対象物を第一シート材に担持させた際に、当該検査対象物の重量により第一シート材を変形させるようなことがあっても、第二シート材の強弾性により第一シート材の平面状態を維持し、また、当該第一シート材をセンシングエリアに近接させる際に、検査対象物がセンシングエリアに接触することによって撓むように変形することによって、センサの表面とシート部の表面との距離が部分的に異なる状態となる場合であっても、第二シート材の弾性力により第一シート材を平面状に復元させることにより、センサ表面との距離の相違を補正することができる。【００１７】
なお、第一シート材がシート部に表面側に配置され、第二シート材がシート部の裏面側に配置されることにより、第一シート材がセンサチップに対向させることができ、シート部表面に担持させた検査対象物の存在によるシート部の変形に対して裏面側から弾性力を作用させることができる。ここで、両シート材を積層するとは、結果的に二種類のシート材が層状を形成することを意味し、両シート材の面が密着した積層状態のみを示すものではない。また、第二シート材が弾性力を有するとは、第一シート材に比較して顕著な弾性力を有することを意味し、第一シート材が全く弾性力を有しないことを意味するものではない。【００１８】
また、検査対象物保持装置にかかる本発明は、前記領域構成部が、所望の肉厚および長さを有する筒状で形成された壁面構成部によって構成されるものであってもよい。【００１９】
上記構成の場合には、壁面構成部の内部が適度な容積を有することとなり、シート部を介して液体を供給する際には、壁面構成部内に当該液体を貯留することができるとともに、当該内部に補助電極を挿通させることも可能となる。【００２０】
また、検査対象物保持装置にかかる本発明は、前記壁面構成部が、前記センサに対向する開口部の端面が前記センシングエリアの周辺に存在する凹凸に嵌合する嵌合部を有する構成であってもよい。【００２１】
上記構成の検査対象物保持装置によれば、前述のようにセンサと検査対象物との距離の調整に加えて、複数のセンサが配列されるセンサチップの表面上における検査対象物の位置決めを可能にするものである。すなわち、センシングエリアが形成される領域の周辺に壁面構成部の開口部端面が適宜位置で当接・嵌合することにより、当該壁面構成部の開口部に設けられるシート部の表面はセンシングエリアの表面に対向し得る好適な状態に配置（位置決め）されることとなる。例えば、シート材表面の中央に検査対象物を担持させる場合には、当該検査対象物をセンシングエリアの中央に近接させることが可能となり、検査対象物は、センシングエリアの中央付近に位置するセンサを中心として、その周辺に配置させるセンサによって検査状態が検出され得ることとなる。また、上述のように、一辺数十μｍの正方形による微細なセンサが縦・横に規則的に整列されたセンサチップを使用し、シート材の孔が当該各センサと同じ大きさかつ配列で形成されたものを使用する場合には、各センサの位置と各孔の位置とを一致させることができ、当該シート材の孔に対象物を集中させることにより、センシング精度を向上させ得ることとなる。【００２２】
さらに、検査対象物保持装置にかかる本発明は、前記壁面構成部が、前記シート部に担持される検査対象物に対して所定の電位を与えるための補助電極を保持してなる構成であってもよい。この場合の補助電極の保持とは、壁面構成部の内部に補助電極を遊嵌させる状態のほかに、壁面構成部の内側表面に補助電極を固着し、または壁面構成部に埋設する状態を含むものである。【００２３】
上記構成の検査対象物保持装置によれば、生物・化学・物理現象に対応してポテンシャルが変化するセンシング部を備えるセンサを使用する場合には、シート部に担持される検査対象物に対し所定の電位を与えることにより、外部環境の変化によりセンサ電位の変化を抑制させることができる。また、この補助電極を壁面構成部内に挿入させることにより、検査対象保持装置全体の重量を増加させることができ、シート部を下向きにしてセンシングエリアに近接させる際に、適当な重量による押圧力を付与させることができる。特に、シート部下面に担持させた検査対象物をセンサに押し付けるような配置の場合には、上記重量による押圧力が検査対象物に作用し、センシングエリアの表面において、検査対象物を周辺に向けて拡散させることも可能となる。【００２４】
検査装置にかかる本発明は、前記構成の検査対象物保持装置を使用する検査装置であって、基部に保持されたステージと、前記基部に固定され多水平方向のレール部と、このレール部上に設置され、該レール部に沿って移動可能なスライダと、前記ステージおよび前記スライダのうちいずれか一方に設置される顕微鏡と、前記ステージおよび前記スライダのうち前記顕微鏡が設置される側に搭載され、生物・化学・物理現象検出装置を有するセンサユニットとを備え、前記検査対象物保持装置は、前記ステージおよび前記スライダのうち前記顕微鏡および前記センサユニットが設置されない側に設置され、前記センサユニットは、前記生物・化学・物理現象検出装置のセンシングエリアを前記検査対象物保持装置に対向できる状態で配置してなるプローブを有していることを特徴とするものである。【００２５】
上記構成の検査装置によれば、検査対象物保持装置によって保持される検査対象物は、ステージまたはスライダに設置させることとなり、検査対象物が設置されない側に顕微鏡およびセンサユニットが搭載されることとなる。従って、当該スライダの移動によって、上記検査対象物保持装置によって保持される検査対象物に対し、顕微鏡およびセンサユニットの位置を変更することができることから、両者のうちのいずれか一方を選択的に対向させることができ、また、スライダの移動のみにより検査対象物に対向させるものを交替させ得ることとなる。そして、顕微鏡により検査対象物を光学的に観察できるとともに、センサユニットのプローブを検査対象物に近接させることにより検査対象物の生物・化学・物理現象を検出することが可能となる。顕微鏡とセンサユニットは同じ側（ステージまたはスライダ）に搭載され、スライダをレールに沿って移動することにより、検査対象物の位置を変更することなく、検査内容を変更することができる。このとき、顕微鏡により検査対象物の水平方向の位置決めを完了すれば、センサユニットを使用する際に水平方向の位置決めを省略することが可能となる。【００２６】
また、検査装置にかかる本発明は、前記センサユニットが、少なくとも前記プローブを鉛直方向に移動させる第一移動部を備える構成であってもよい。【００２７】
上記構成の検査装置によれば、予め顕微鏡によって水平方向の位置決めを可能にしたのち、プローブに設けられるセンサチップと検査対象物との距離を調整することができることとなる。この両者間の距離を調整することにより、好適な位置で検査対象物の生物・化学・物理現象を検出することができる。特に、センサチップに検査対象物を接触させる必要がある場合には、センサチップが検査対象物に接触する状態まで移動させることも可能とするものである。なお、このときの検査対象物は、前記検査対象保持装置のシート部に担持されることとなるから、プローブ先端（特に、センサチップ）が、硬質な材料に衝突することがなく、破損を抑制し得ることとなる。【００２８】
また、検査装置にかかる本発明は、前記センサユニットが、前記プローブを前記レールと平行な方向に移動させる第二移動部と、前記プローブを前記レールと直行方向に移動させる第三移動部とを備える構成であってもよい。【００２９】
上記構成の検査装置によれば、センサユニットによって水平方向の調整をも可能にする。従って、顕微鏡による位置決めによることなく、直接センサユニットのプローブを使用して検査対象物の位置決めを可能にするものである。その後、生物・化学・物理現象が検出された個所を顕微鏡により光学的に観察することも可能となる。
【発明の効果】
【００３０】
検査対象物保持装置にかかる本発明によれば、検査対象物はシート部に担持させることができることから、センサチップと検査対象物とを近接させる場合において、センサチップが検査対象物に当接したとしても、センサチップは柔軟なシート部に接触することとなるから、センサチップの損傷を防止しつつ、容易に近接させることができる。従って、センサ（センシングエリア）と検査対象物との位置関係を調整する際に、両者の距離を慎重に調整する必要がなく、効率的な位置関係の調整を可能にする。【００３１】
そして、シート部が、柔軟な第一シート材とヤング率の大きい第二シート材を積層して構成される場合には、シート部に検査対象物を担持させた（第一シートの表面側または第二シートの裏面側に担持させた）状態において、その検査対象物の重量が当該第一シートに作用しても第二シートが撓みを抑制することとなる。シート部に撓みを生じさせないことによって、シート部とセンサ（センシングエリア）との距離を調整することにより、検査対象物とセンサ（センシングエリア）とを所望の距離に配置させることが可能となる。また、検査対象物をセンサ（センシングエリア）に接触させる場合には、第二シートが弾性変形することによる復元力を利用することによって、接触状態におけるシート部の撓みを解消させることができるとともに、シート部が検査対象物をセンシングエリアの表面に付勢（弾性力に従った方向へ勢いを付けるように作用）させることができ、シート部に担持される検査対象物をセンシングエリアの広い範囲に拡散させることが可能となる。【００３２】
また、シート部がメッシュ状または多孔質のシート材で構成される場合には、シート材の孔を介して気体および液体が通過できることとなり、シート部に担持した細胞等を培養する際に、水や培養液等を容易に供給でき、培養後には、当該細胞等を担持させた状態で検査に供することが可能となる。従って、培養後の細胞等を培地から取り除く必要がなく、培養された当該細胞等を損傷させるおそれを抑制し得ることとなる。そして、培養された細胞等をシート部の裏面側に担持させる場合には、当該細胞等がセンサに接触することがないため、センサに細胞等が付着することを回避し、または、センサに残置される何らかの物質に細胞等が接触することがないため、双方から受ける影響を軽減しつつ生物・化学・物理現象を検出することができる。なお、この場合において、シート部の微細孔からイオンのみが透過できれば、センサ（イオンセンサ）により、当該細胞等の生物・化学・物理現象を検出することができるのである。【００３３】
さらに、壁面構成部の開口部端縁が、センシングエリアの周辺に存在する凹凸に嵌合できる構成にあっては、当該嵌合により、センシングエリアと壁面構成部との位置決めは完了することとなり、当該壁面構成部に設けられるシート部の所定の位置（例えばシート部の中央付近）に検査対象物を担持させれば、検査対象物を所望の位置において検査することが可能となる。また、センサチップに対するシート材を所定の状態（例えば、センサチップを形成する各センサとシート部の孔の位置を一致させる状態）となるように位置決めすることにより、シート部の孔に集中する検査対象物を各センサによって検出させることができる。従って、センサと検査対象物との一層効率的な位置決めが可能となる。【００３４】
他方、検査装置にかかる本発明によれば、検査対象物と、検査のための顕微鏡およびセンサユニットとは、ステージとスライダとに分かれて設置され、しかも顕微鏡とセンサユニットは同じ側（ステージまたはスライダ）に搭載されていることから、ステージおよびスライダのいずれか一方において検査対象物保持装置によって保持される検査対象物について、顕微鏡による観察と、センサユニットによるセンシングとの双方による検査が可能となる。このとき、顕微鏡およびセンサユニットの双方は検査対象物に対向し得る状態で設けられることから、顕微鏡によって検査対象物を観察しつつ検査対象物の位置決めを可能にし、位置決めされた状態で顕微鏡とセンサユニットとを交換することができ、センサユニットによる検査における位置決めを容易となる。【００３５】
また、センサユニットを鉛直方向に移動できる構成とした場合には、顕微鏡により水平方向の位置決めのみを行った後、センサユニットによる検査時にはセンサユニットのプローブ（センサチップ）と検査対象物との距離を調整することが可能となり、センサチップを使用した検査時の位置決めを効率的に実行することができる。【００３６】
さらに、センサユニットを水平方向にも移動できる構成とした場合には、当該センサユニットの移動により、プローブ（センサチップ）と検査対象物との位置関係を調整できることとなる。この場合、ステージ上において、前記の検査対象物保持装置によって検査対象物が保持されていることから、プローブ（センサチップ）を検査対象物に接近させる際に、その位置を大きく逸脱させることがなければ、プローブおよび検査対象物の損傷を抑制させることができ、また、その接近によって両者を接触させることも容易となる。従って、効率的な位置決めを可能にするものである。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】検査対象物保持装置にかかる第一実施形態の概略を示す説明図である。
【図２】検査対象物保持装置にかかる第一実施形態の詳細を示す説明図である。
【図３】図２（ｂ）のＩＩＩ−ＩＩＩ断面図である。
【図４】検査対象物保持装置にかかる第一実施形態の変形例を示す説明図である。
【図５】検査対象物保持装置にかかる第一実施形態の変形例を示す説明図である。
【図６】検査対象物保持装置にかかる第一実施形態の変形例を示す説明図である。
【図７】検査対象物保持装置にかかる第一実施形態の使用状態を示す説明図である。
【図８】検査対象物保持装置にかかる第一実施形態の使用状態を示す説明図である。
【図９】検査対象物保持装置にかかる第一実施形態の使用状態を示す説明図である。
【図１０】検査対象物保持装置にかかる第一実施形態の使用状態を示す説明図である。
【図１１】検査対象物保持装置にかかる第一実施形態の変形例の使用状態を示す説明図である。
【図１２】検査対象物保持装置にかかる第一実施形態の変形例の使用状態を示す説明図である。
【図１３】検査対象物保持装置にかかる第二実施形態を示す説明図である。
【図１４】検査対象物保持装置にかかる第二実施形態の使用状態を示す説明図である。
【図１５】検査対象物保持装置にかかる第二実施形態の使用状態を示す説明図である。
【図１６】検査対象物保持装置にかかる第三実施形態を示す説明図である。
【図１７】検査装置にかかる実施形態の概略を示す説明図である。
【図１８】検査装置にかかる実施形態の概略を示す説明図である。
【図１９】ステージ上の検査対象物保持部とプローブとの関係を示す説明図である。
【図２０】検査対象物保持装置に検査対象物を保持させた状態の顕微鏡写真である。
【図２１】実験例による測定結果を示すｐＨセンサの検出像である。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
以下、本発明の実施の形態を図面に基づいて説明する。まず、検査対象物保持装置にかかる発明の実施形態を説明し、その後、検査装置にかかる発明の実施形態を説明する。
【００３９】
＜検査対象物保持装置の第一実施形態＞
図１は、検査対象物保持装置の第一の実施形態の概略を示す図である。この図に示すように、本実施形態の検査対象物保持装置１は、円筒状の壁面構成部（領域構成部）２と、シート部３とを備える構成である。シート部３は、壁面構成部２の下側の開口部の全域に設けられており、当該シート部３によって、下側の開口端が閉口される状態で設けられている。シート部３は、検査対象物を担持（検査対象物の状態に応じて付着・吸着その他の状態で保持）し得る素材・構造によって薄膜状に設けられている。また、このシート部３は微細な孔３０を有するメッシュ状の材料（または多孔質材料、以下、両者をまとめて多孔質材料と称する）で構成されることにより、当該孔３０を介して、壁面構成部２の内外を気体、液体またはイオンなどを通過させることができるようになっている。この孔３０は、上記気体等を通過させる必要がない場合は形成しなくてもよく、また、気体、液体、イオンなどを選択的に通過させるような大きさに形成することができる。そして、壁面構成部２は、生物・化学・物理現象検出装置に使用されるセンサチップ４（具体的にはセンシングエリア５）の所定範囲を包囲できる程度の口径を有している。
【００４０】
生物・化学・物理現象検出装置に使用されるセンサチップ４には、センシングエリア５が形成されており、このセンシングエリア５は、複数のセンサ５０が縦横に整列されて構成されている。個々のセンサ５０は、前掲の特許文献１に開示されているように、生物・化学・物理現象に対応してポテンシャルが変化するセンシング部と、このセンシング部へ電荷を供給する電荷供給部と、この電荷供給部と前記センシング部との間に存在する電荷注入調節部と、前記センシング部から移送された電荷を蓄積するフローティングディフュージョン部と（いずれも図示せず）を備えたものが使用される。センシング部は、個々のセンサ５０の表面に形成されており、個々のセンサ５０に近接される検査対象物の生物・化学・物理現象が各センサのセンシング部によって検出される。このように複数のセンサ５０によって個別に生物・化学・物理現象がセンシングされることにより、検出装置により検査対象物の生物・化学・物理現象を二次元分布として検出することができるものである。
【００４１】
そこで、前記シート部３をセンサチップ４に近接させることにより（詳細には、センシングエリア５を形成するセンサ５０のセンシング部に近接させることにより）、そのシート部３に担持させた検査対象物について生物・化学・物理現象を検出することができるのである。なお、壁面構成部２が上記センシングエリア５を包囲できる大きさであれば、シート部３をセンサチップ４に当接させた状態であっても、当該壁面構成部２がセンサチップ４のセンサ５０に接触しないように配置させることができる。また、図示のように、センシングエリア５の周辺にチャンバ構成部６を設けられる場合には、このチャンバ構成部６を基準として、その外側または内側に壁面構成部２を配置することができ、センシングエリア５の各センサ５０との位置関係を調整し得る。
【００４２】
ところで、本実施形態は、図２（ａ）に示すように、円筒状の壁面構成部２の片方開口部２１にシート部３が設けられる構成であるが、このシート部３は、壁面構成部２の当該開口部２１の端面２１ａとの間で、接着剤によって接着されている。接着面は、開口部２１の端面２１ａの全体であり、シート部３は、その全周の端縁付近が、開口部２１に接着されることによって設けられるものである。
【００４３】
これら壁面構成部２およびシート部３は、いずれも生体低毒性を有し、高圧蒸気滅菌に耐え得ることが要求される。また、本実施形態におけるシート部３としては、前述のとおり多孔質材料で設けられており、柔軟性を有する材質のものが使用される。例えば、ポリエチレンまたはポリプロピレンを単層としたもの、またはこれらを複数積層したものが使用され、化学処理法、照射エッチング法、延伸法または発泡法などにより多孔質体とし、さらに、薄膜状に延伸してなるシート材（いわゆるポリマーシックフィルム：ＰＴＦ）を使用することができる。また、エンジニアリングプラスチック等の高機能プラスチックやシリコーン樹脂の一種であるポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）樹脂などを使用することができる。シート部３の肉厚は１０μｍ〜２０μｍとし、シート部３に設けられる微細孔３０の孔径は、検査対象物の種類に応じて適宜選択され、生体の組織の場合は１００μｍ程度とし、細胞の場合は数μｍのものを使用する。なお、図では、シート部３を網目状（メッシュ状）としているが、これは多孔質の一例を理解しやすく示したものであり、表裏を貫通する微細孔３０を有する多孔質のシート材であれば、その孔形状は四角形に限定されることなく円形その他の形状であってもよい。
【００４４】
また、上述のセンシングエリア５を形成する個々のセンサ５０は、一辺が数十μｍの略正方形に形成されることから、シート部３を同形状かつ同大の孔３０を有するメッシュ状とすることにより、各センサ５０に対し、シート部３の１つの孔３０を対向させつつ配置させることができる。また、シート部３の孔３０が一辺数μｍの略正方形とする場合には、複数個の孔３０が集合した範囲（群）によりセンサ５０の大きさに一致させる（一辺数十μｍの略正方形とする）ことによって、１つのセンサ５０に一群の孔３０を対向させつつ配置させることができる。このように１個または一群の孔３０に対して１つのセンサが対応することにより、シート部３に担持される検査対象物が各孔３０に集中する状態において、その集中した検査対象物に対する生物・化学・物理現象の検出を可能にするのである。なお、検査対象物が孔３０に「集中する」とは、多孔質を形成する材料部分（メッシュ状を形成する線条）によって検査対象が分割され、各孔３０の内部に侵入し、または各孔３０に浸透する状態を意味するものである。
【００４５】
壁面構成部２には、加工成形性や強度を考慮し、例えば、ＰＤＭＳ樹脂、寒天、ウレタン、アクリル、ポリプロピレン系樹脂、スチリル系樹脂、高機能プラスチック、ガラスまたは金属などから任意に選択した材料を使用することができる。ＰＤＭＳ樹脂は、成形が容易であり、適度な強度を有するため、壁面構成部２に好適である。また、ＰＤＭＳ樹脂や寒天等の柔らかい材料や、熱可撓性を有する材料を使用する場合には、壁面構成部の部分的表面に刻印等を印字させることができ、シート部３に担持される検査対象物の情報や、担持されている位置情報などを刻印によって表示させることも可能となる。このような刻印により、検査対象物の情報等を容易に記録できることから、複数の検査対象物を同時に高圧蒸気滅菌処理や凍結保存した際、その後の検査対象物の判別を可能にすることができる。壁面構成部２と前記シート部３とを接着するための接着剤としては、２−シアノアクリル酸エチルを主成分とする接着剤を使用することができる。この種の接着剤により樹脂製の壁面構成部２とシート部３とを容易に接着できるからである。なお、上記接着剤は一例を示すものであり、これに限定されず、生体への毒性が軽微なものを使用することができる。
【００４６】
上記のような構成により、壁面構成部２の片方の開口部２１にシート部３を接着させた状態を図２（ｂ）に示す。この図に示されるように、シート部３は、その周辺部が壁面構成部２の端面に接着されることにより、その表面３１を全体的に平坦な状態とすることができる。そして、このシート部３の表面３１に検査対象物を担持させることにより、当該シート部３の表面３１の位置を調整することによって、検査対象物の位置を検査に適した位置に調整することができるのである。
【００４７】
上記構成の本実施形態（図２（ｂ）に図示）の断面を図３に示す。この図に示すように、壁面構成部２の片方開口部２１の端面に接着されたシート部３は、その周辺部が壁面構成部２の端面に支持される状態となっていることから、その表面３１のみならず裏面３２も平坦に設けられるものである。さらに、壁面構成部２の端縁に接着されている周辺部を除けば、シート部３の裏面３２の側が中空状態となっている。従って、シート部３の表面３１を前述のセンシングエリア５（図１）に当接させる場合であっても、当該センシングエリア５が壁面構成部２よりも内側であれば、センシングエリア５はシート部３のみに近接し、また、シート部３をセンシングエリア５に接触させた場合であっても、当該シート部３が柔軟であることから、センシングエリア５を形成する個々のセンサ５０に損傷を与えることが抑制される。なお、図３において、接着剤７を壁面構成部２とシート部３の中間に積層して示しているが、これは接着剤７の存在を明確にするためであり、実際に図示のような肉厚で設けられるものではない。また、壁面構成部２の長さ寸法および壁面部分の肉厚ならびにシート部３の肉厚についても、各部材の状態を明確にするために大きく示しているが、これらの各寸法は適宜変更され得るものである。
【００４８】
さらに、図３に示されているように、壁面構成部２の開口部２１をシート部３が閉口するように配置されているが、シート部３の微細孔３０（図２（ａ）参照）を通過して、壁面構成部２の内外間を気体または液体が通過できる構成となっている。従って、当該シート部３を検査液（生理食塩水）等に浸漬することにより、当該検査液等がシート部３の微細孔３０から壁面構成部２の内部に浸透することとなる。また、壁面構成部２の他方の開口部２２の全面が開口していることから、当該開口部２２から液体を供給できることとなり、検査液（生理食塩水）等をシート部３に供給することも可能となる。
【００４９】
ここで、上述のようにセンシングエリア５の周辺にチャンバ構成部６を設ける構成の場合には（図１参照）、このチャンバ構成部６と壁面構成部２とで検査液や培養液などを貯留させることができる。そして、チャンバ構成部６はセンシングエリア５を包囲するように設けられる。そこで、壁面構成部２は、チャンバ構成部６の内側に嵌入する場合と、チャンバ構成部６の外側に配置される場合があり、いずれかの態様により壁面構成部２の口径は異なることとなる。すなわち、センシングエリア５の全体を壁面構成部２によって包囲させる際には、チャンバ構成部６の外側に配置されることとなるから、チャンバ構成部６の外径と同程度の内径を有する構成とし、また、センシングエリア５の一部を包囲する場合は、チャンバ構成部６の内側に嵌入することとなるから、チャンバ構成部６の内径よりも小さな内径に構成されることとなる。壁面構成部２の口径の目安としては、チャンバ構成部６の肉厚が内径の１０％程度で形成されものと仮定した場合、センシングエリア５の全体を包囲するチャンバ構成部６の内径に対して、９０％〜１１０％となる。なお、チャンバ構成部６を設けない構成の場合には、上記チャンバ構成部６が設けられるべき大きさ（１００％）に壁面構成部２を構成するものである。この場合には、当該壁面構成部２がチャンバ構成部６の機能を兼ねることとなる。
【００５０】
また、壁面構成部２の長さ寸法を口径と同程度とすることにより、液体の表面張力により壁面構成部２の開口部２２から内部に液体を供給することも可能となる。そこで、シート部３に生体の組織や細胞を担持させた状態において、培養液（養分や水など）等を供給できることから、本実施形態の検査対象物保持装置を使用して、これら細胞等を培養することも可能となる。この場合、培養された細胞等（検査対象物）は、シート部３に担持された状態が維持され、培養に使用されたシートを他の装置に移動することなく検査することができる。
【００５１】
なお、両者を接着する接着剤７は、適度な肉厚の層状を形成させており、その接着剤７が緩衝性を有する材料であることにより、シート部３に対して衝撃が与えられる際には、それを緩和させることができる。また、適度な肉厚を形成させることから、開口部２１の端縁が円滑な面でない（微細な凹凸を有する）場合であっても、シート部３を密着された状態で接着することが可能となる。
【００５２】
ここで、本実施形態の変形例を説明する。図４は、壁面構成部２の長さ寸法を短尺とし、円環状に形成したもの（壁面を有しない領域構成部２としたもの）である。このような形態においても、円環状の両面側は、それぞれ開口しており（図４（ａ）参照）、片方の開口部２１の端面２１ａにシート部３を接着することにより、当該開口部２１を閉口させることができる（図４（ｂ）参照）。このような形態においては、図５（ａ）に示すように、検査対象物保持装置全体の肉厚を薄く構成することができることとなり、シート部３の表面３１および裏面３２のいずれについてもセンサチップ４に接近させることができる。従って、検査対象物を表面３１または裏面３２に担持させた状態で、いずれか一方の面をセンサチップ４に接近させることにより、適当な距離を有しつつ検査対象物をセンサに近接させることができる。
【００５３】
さらに、図５（ｂ）に示すように、円環状の領域構成部２の断面形状を円形とするように構成してもよい。このような形態においては、領域構成部２の外周表面を被覆するようにシート材３を接着するのである。円形断面の領域構成部２の外周表面を利用することにより、接着に必要な面積を得ることができる。上記いずれの形態においても、片方の開口部２１を基準にシート部３は平滑な状態に設けられることから、その表面３１および裏面３２のいずれか一方を選択して検査対象物を担持し得るものである。
【００５４】
また、図６に示すように、壁面構成部２を四角形の筒状に構成した形態もあり得る。このような構成の場合には、複数のセンサ５０を縦横に整列してなるセンシングエリア５（図１参照）に合致した範囲にシート部３を配置することができ、シート部３の広い範囲に拡散した検査対象物の生物・化学・物理現象をもれなく検出することができる。なお、このような形態においても、長さ寸法を短尺にしてなる環状として形成してもよい。
【００５５】
本実施形態は、上記のような構成であるから、シート部３に検査対象物を担持させることによって、センサチップに対して検査対象物を近接させることができるのである。そこで、上記検査対象物保持装置に係る実施形態の使用態様について説明する。シート部３に検査対象物を担持させた状態を図７に示す。図７（ａ）は、シート部３の表面３１に検査対象物Ａを担持させた状態を示し、図７（ｂ）はシート部３をセンシングエリア５に接触させた状態を示している。図７（ａ）に示すように、検査対象物Ａをシート部３の表面３１に担持させることにより、当該検査対象物Ａをセンシングエリア５に対向させることができる。そして、シート部３を十分にセンシングエリア５に接近させることによって、検査対象物Ａをセンシングエリア５に接触させることができる。このとき、図７（ｂ）に示すように、センシングエリア５に接触した検査対象物Ａは、シート部３の表面３１に押さえられることにより、センシングエリア５の広い範囲に検査対象物Ａを拡散させることができるとともに、当該広い範囲において、センシングエリア５を構成する個々のセンサに検査対象物Ａを接触させることができるのである。なお、シート部３による押圧は、シート部３の柔軟性により、検査対象物Ａを損傷させることがなく、適度な押圧力により検査対象物Ａをセンシングエリア５に接触させることができる。また、上記使用態様において、気体、液体またはイオンなどをシート部３の裏面から表面に通過させる必要がない場合には、当該シート部２は、適度な柔軟性を有していれば多孔質材料により構成されていなくてもよい。
【００５６】
ところで、上記使用態様の場合、壁面構成部２の内部には、他方の開口部２２が大きく開口していることから、図８（ａ）に示すように、当該開口部２２から補助電極８を挿入することができる。この補助電極８を挿入することによって、検査対象物Ａに対して所定の電位を供給することができるとともに、全体の重量を増加させることができ、上記シート部３による押圧力を増大させる効果を得ることも可能である。そして、壁面構成部２の中空内部に検査液（生理食塩水など）Ｂを流入することにより、当該検査液を介して検査対象物Ａに電位を供給することができる。なお、補助電極８は、検査対象物Ａに対して所定の電位を供給するためのものであることから、図８（ｂ）に示すように、壁面構成部２の内部に埋設する構成としてもよい。壁面構成部２に埋設される場合においても、補助電極８の重量を利用して、シート部３に対する押圧力を増大させることができる。
【００５７】
また、図９にシート部３の裏面３２に検査対象物Ａを担持させた状態を示す。この図に示すように、シート部３の表面をセンシングエリア５に当接させることにより、シート部３の柔軟性によりセンシングエリア５を損傷させずに検査対象物Ａを当該センシングエリア５に近接させることができる。このとき、検査液（生理食塩水等）を壁面構成部２の内側に流入させることにより、検査対象物Ａである生体の組織または細胞等の一部（イオンのみの場合もある）が、シート部３の微細孔を通過して、シート部３の表面３１に流出し、センシングエリア５のセンサに接触させることができる。また、シート部３の表面３１に流出しないとしても、微細孔内に留まって、センシングエリア５に近接した状態で配置されることとなる。なお、補助電極８は、壁面構成部２の内部に挿入してもよいが、図示のように、壁面構成部２に埋設した状態で使用してもよい。また、シート部６の表面３１は、センシングエリア５に当接させる場合もあるが、僅かな間隙を有して非接触の状態で使用する場合もあり得る。
【００５８】
また、本実施形態の検査対象物保持装置は、シート部２を上向きにして使用することも可能である。図１０は、その状態を示す図である。図１０（ａ）に示すように、検査対象物Ａは、シート部３の表面３１に担持されており、シート部３をセンシングエリア５に近接させることにより、前述と同様に、検査対象物Ａをセンシングエリア５に接触させることができる。図１０（ｂ）に示すように、検査対象物Ａをシート部３の裏面３２に担持させる場合においても、壁面構成部２を検査液（生理食塩水等）Ｂに浸漬することにより、検査液（生理食塩水等）の表面張力によって、壁面構成部２の他方の開口部２２から検査液（生理食塩水等）が壁面構成部２の内部に流入されることとなり、シート部２をセンシングエリア５に当接させることにより、センシングエリア５に検査対象物Ａを接触させることができるのである。図１０に示す使用形態においては、シート部３に担持された検査対象物Ａおよび検査液Ｂがセンシングエリア５に滴下することがないため、シート部３および検査対象物Ａをセンシングエリア５に非接触の状態することにより、センシングエリア５に検査対象物Ａ等が付着することがなく、複数の異なる検査対象物Ａを担持させた複数の壁面構成部２を交換することにより、複数の検査対象物Ａを検査することが可能となる。なお、検査対象物Ａに対して所定の電荷を供給すべき場合には、壁面構成部２に補助電極８が埋設されたものを使用すればよい。また、壁面構成部２に検査液Ｂを供給する際に、検査液Ｂを貯留するための容器は図示していないが、適宜容量の容器に検査液Ｂを貯留させ、その検査液Ｂに壁面構成部２を浸漬するように使用されるものである。
【００５９】
上述の使用態様は領域構成部２として十分な長さ寸法を有する筒状体に構成したものを例示して説明したが、短尺の環状体に構成したものを使用する場合においても基本的な使用態様は同様である。すなわち、図１１に示すように、シート部３の裏面３２に検査対象物Ａを担持させた状態で（図１１（ａ）および（ｂ）参照）、または、シート部３の表面３１に検査対象物Ａを担持させた状態で（図１１（ｃ）参照）、当該シート部３をセンシングエリア５に近接させることによって、当該検査対象物Ａの生物・化学・物理現象を検出することができるのである。この場合、領域構成部２は、シート部３とともにチャンバ構成部６の内側に配置してもよく（図１１（ａ）〜（ｃ）参照）、また、領域構成部２をチャンバ構成部６の外側に配置させることもできる（図１１（ｄ）参照）。いずれの状態においても、シート部３に担持される検査対象物Ａはセンシングエリア５に近接させることができるのである。なお、環状体による領域構成部２の場合には、補助電極８を挿入または埋設することが困難であることから、検査対象物Ａに対し所定の電荷を供給すべき必要がある場合は、検査対象物保持装置とは別に補助電極８が用意させることとなる。その際、検査液はチャンバ構成部６の内側に流入して使用することができる。また、当該電荷の供給が不要な場合は、そのような電極を使用することなく、非接触の状態で生物・化学・物理現象が検出されることとなる。
【００６０】
また、シート部３の微細孔３０をセンサ５０と同大かつ同配列で構成される場合については、図１２に示すように、シート部３の向きを調整しつつ使用される。一般的なセンシングエリア５を形成するセンサ５０は、図示のように、縦横に所定数が配置されることから、全体的に矩形に形成されることとなる。そこで、この矩形に合わせた形状のシート部３を矩形筒状の壁面構成部２の片方の開口部２１に接着し、当該シート部３をセンシングエリア５に近接させるのである。また、チャンバ構成部（図１２では省略）を矩形に設けることにより、当該チャンバ構成部に矩形筒状の壁面構成部２を一致させれば、シート部３の向きの調整を容易にすることができる。なお、図は筒状の壁面構成部２を示しているが、環状の領域構成部によって構成される場合も同様である。
【００６１】
このように、上記実施形態の検査対象物保持装置を使用すれば、センサと検査対象物との三次元的な位置を調整することができる。そして、複数のセンサが広い範囲に配置されて形成されるセンシングエリア５に対し、検査対象物Ａを近接させることにより、センシングエリア５による生物・化学・物理現象を広範囲で検出でき、その現象の分布を測定することができることとなる。また、検査対象物Ａとセンシングエリア５とを非接触とする場合においても、上記のようにシート部３を接近させることにより、非接触の測定も可能となる。
【００６２】
＜検査対象物保持装置の第二実施形態＞
次に、第二の実施形態について説明する。図１３は本実施形態の概略を示す図である。図１３（ａ）に示すように、シート部３は、多孔質の第一シート材３ａと、網目状（網構造）の第二シート材３ｂとを積層して構成されたものである。これらの両シート材３ａ，３ｂは、二枚が層状に重ねられるものであるが（その意味において積層されているが）、全体が密着した状態で一体化されているものではない。すなわち、第二シート材３ｂを壁面構成部２の片方の開口部２１の端面に接着し、さらに、第一シート材３ａの同じ個所を第二シート材３ｂに接着するのである。
【００６３】
第一シート材３ａは、前記第一実施形態に使用したシート部と同様の材質で構成されており、多孔質で柔軟な材料が使用される。他方、第二シート材３ｂは、第一シート材３ａよりもヤング率の大きい弾性力のある（弾性変形可能な）材料により網目状に構成される。例えば、ポリアミド系繊維であるナイロンを使用したメッシュ素材（いわゆるナイロンメッシュ）を使用することができる。この第二シート材３ｂの網目状とは、その網目３０ｂの大きさが、第一シート材３ａの孔３０ａよりも大きく形成されていることを意味し、第一シート材３ａがメッシュ状に形成される場合もあり得るが、素材および目の大きさにおいて両者が異なる構成となっている。第二シート材３ｂを網目状としたのは、通気性および通水性を確保するためであり、また、専ら第一シート材３ａによって検査対象物を担持させるため、検査対象物の通過を容易にするためである。なお、第二シート材３ｂをポリアミド系繊維によって構成することにより、適度な弾性力を得ることができる。また、接着のための接着剤は、第一実施形態と同様に、２−シアノアクリル酸エチルを主成分とする接着剤を使用することができ、適度な肉厚を備えることにより凹凸を有する素材間の接着を可能にしている。
【００６４】
上記のように、第二シート材３ｂの表面側に第一シート材３ａが積層されることから、図１３（ｂ）に示すように、シート部３の表面３１は第一シート３ａによって構成される。従って、センシングエリア５（図１）に当接させる場合であっても、第一シート材３ａの表面が接触することにより、その柔軟性によりセンシングエリア５との衝撃を緩和させることができる。また、第一シート材３ａの裏面側に第二シート材３ｂが積層されていることから、上記当接によって第一シート材３ａに変形を生じさせる状態、または第一シート材３ａに担持させた検査対象物の重量により撓みを生じさせる状態であっても、第二シート材３ｂの強弾性により、第一シート材３ａの平面を維持させるようになっている。
【００６５】
すなわち、図１４（ａ）に示すように、シート部３の表面３１に検査対象物Ａを担持させ、センシングエリア５に接触させる場合、シート部３の表面３１のうち、検査対象物Ａが存在する領域では、検査対象物Ａがセンシングエリア５に到達するが、検査対象物Ａが存在しない領域では、センシングエリア５との間に間隙が形成されることとなり、シート部３をセンシングエリア５に押し付けることにより、検査対象物Ａが存在する領域が後方に変形することとなる。このような状態において、図１４（ｂ）に示すように、第二シート材３ｂが第一シート材３ａの裏側から弾性力を発揮させることにより、シート部３を平面状に復元させるように作用させることができるのである。従って、シート部３の表面３１が平面状となり、検査対象物Ａは、シート部３とセンシングエリア５との間に挟まれた状態で、徐々に周囲へ押し出され、センシングエリア５の広い範囲に拡散されることとなるのである。
【００６６】
また、図１５（ａ）に示すように、シート部３の表面３１を上向きにし、その表面３１に検査対象物Ａを担持させる状態では、検査対象物Ａの重量がシート部３に作用し、当該シート部３を撓みを生じさせ得ることとなるが、この場合においても第二シート材３ｂの強弾性により第一シート材３ａを平面状に維持させることができるものである。さらに、図１５（ｂ）に示すように、シート部３の裏面３２に検査対象物Ａを担持させる場合も同様である。なお、この図１５（ｂ）に示されているように、シート部３の裏面３２に検査対象物Ａを担持させる場合は、当該検査対象物Ａは、第二シート材３ｂの網目を通過して第一シート材３ａに担持される状態となり、二枚のシート材３ａ，３ｂが積層されて厚肉に構成されたとしても、当該検査対象物Ａが担持される位置は第一実施形態と同様の状態とすることができる。
【００６７】
＜検査対象物保持装置の第三実施形態＞
次に、検査対象物保持装置の第三の実施形態を説明する。図１６は、本実施形態の概略を示す図である。この図に示すように、壁面構成部２の片方の開口部２１は、チャンバ構成部６に嵌合する嵌合部２３を備えている。この嵌合部２３は、上記開口部２１の全周に設けられ、チャンバ構成部６との嵌合により、壁面構成部２の位置が確定するものである。シート部２は、第一実施形態のように１層であっても、第二実施形態のように２層であってもよいが、開口部２１の端面の一部が接着面として使用される。
【００６８】
このように、壁面構成部２に嵌合部２３が設けられることにより、シート部３のほぼ中央に検査対象物Ａを担持させ、嵌合部２３をチャンバ構成部６に嵌合させることにより、検査対象物Ａは、センシングエリア５のほぼ中央に位置することとなり、検査対象物Ａの位置決めを容易とする。また、嵌合状態において、シート部２の表面２１とセンシングエリア５との間に予め所定の間隙が形成するように、当該嵌合部２３を構成すれば、両者を嵌合することによって、シート部２とセンシングエリア５と間に所定の距離を有する状態で位置決めされることとなる。
【００６９】
以上のとおり、検査対象物保持装置にかかる実施形態は、いずれの態様においても、シート部３がセンシングエリア５に接触する場合であっても、壁面構成部２がセンシングエリア５に接触することがないため、個々のセンサ５０に損傷を与えることを抑制できる。また、シート部３とセンシングエリア５との間に所定の間隙を有する状態で近接させる場合には、検査対象物Ａの組織や細胞等に対する損傷を回避することができる。そして、検査対象物Ａをセンシングエリア５に接触させるように近接させる場合には、センシングエリア５の広い範囲に検査対象物Ａを拡散させることができることから、検査対象物Ａの生物・化学・物理現象を広範囲で検出できるものである。この場合においても、柔軟なシート部３によって押圧することにより、検査対象物Ａの組織や細胞等に対する損傷を抑制することができる。さらに、シート部３は上述のように多孔質であるから、当該シート部２に細胞等を担持させた状態で、当該細胞等を培養することも可能となり、培養しながら、または培養後直ちに、そのままの状態で生物・化学・物理現象検出装置によって検査することが可能となる。また、センシングエリア５を形成するセンサ５０と同大かつ同配列に孔３０を設けたシート部３を使用することにより、各孔３０に集中した検査対象物Ａの生物・化学・物理現象を各センサ５０によって検出することができ、センシングエリア５によって検出された各情報に基づく二次元分布の精度を向上させることができる。また、シート部２を介して液体（検査液Ｂなど）を検査対象物Ａに供給できることから、当該検査対象物に対し化学的刺激を与えることができ、その際の検査対象物Ａの変化を観察することも可能となる。さらに、補助電極８または他の電極を使用することにより、電気的刺激を与えることも可能である。
【００７０】
＜検査装置にかかる実施形態＞
次に、上記検査対象物保持装置を使用した検査装置の実施形態について説明する。図１７は、本実施形態の正面側の概略図であり、図１８は背面側の概略図である。これらの図に示されているように、本実施形態の検査装置９は、基部９０によって保持されるステージ９１が、装置９のほぼ中央に設置されている。また、装置９の背面側には、水平方向左右に延出するレール９２と、このレール９２に沿って移動可能なスライダ９３設けられている。本実施形態は、ステージ９１に検査対象物を設置し、スライダ９３に顕微鏡９４およびセンサユニット９５を搭載する形態を代表例として示している。そこで、スライダ９３には、顕微鏡９４およびセンサユニット９５が並列して搭載されており、ステージ９１のほぼ中央には検査対象物保持装置を載置できるようになっている。従って、上記スライダ９３の移動により、ステージ９１に保持される検査対象物に対して、顕微鏡９４またはセンサユニット９５のいずれかによる観察が可能になっている。顕微鏡９４は、光学系の顕微鏡であり、対物レンズを検査対象物に接近させることにより、非接触によって観察できるものであり、センサユニット９５は、前述の生物・化学・物理現象検出装置が搭載されている。このセンサユニット９５の下部先端９６はプローブ９６が構成され、その先端に前記センサ（センシングエリア５）が備えられている。
【００７１】
センサユニット９５は、背面側において支持部９７によって支持されている。この支持部９７の本体部分は、鉛直方向の移動を可能にする移動部（第一移動部）が形成されている。具体的にはラックおよびピニオンにより支持部９７の本体部分が伸縮し、その長さを調整するものである。また、支持部９７の上位には左右方向への移動を可能にする移動部（第二移動部）９８と前後方向への移動を可能にする移動部（第三移動部）９９とが設けられている。第二移動部９８は、前記レール９２と平行な方向に移動させ、第三移動部９９はレール９２と直行方向に移動させるものである。これらの移動は、ベッド上を所定方向に摺動するスライダによって可能にしている。そして、第三移動部９９によって移動する最上位のスライダにセンサユニット９５を支持させることにより、前記各移動に応じてセンサユニット９５の位置を変更することができることとなる。
【００７２】
ステージ９１は、移動式または固定式のいずれでもよいが、移動式の場合には、光学顕微鏡９４により観察しつつ、検査対象物の位置を確認し、スライダ９３を移動させることにより、当該検査対象物の位置に合わせてプローブ９６を配置することが可能となる。この場合には、センサユニット９５の鉛直方向の移動のみを調整することにより、プローブ９６と検査対象物との距離を調整することができる。他方、ステージ９１が固定式の場合には、スライダ９３を移動させた後、さらに、プローブ９６を検査対象物の位置に到達させるため、水平方向および鉛直方向の移動を行うこととなる。なお、プローブ９６の位置決めには、検査対象物について蛍光反応を検出し、その蛍光反応によって検査対象物を特定する方法がある。この場合には、センサチップを形成するセンサに蛍光を検出できる光センサを使用することとなる。
【００７３】
ここで、図１９に示すように、ステージ９１に載置される検査対象物Ａは、前記検査対象物保持装置１によって保持された状態で設置される。すなわち、検査対象物保持装置１を構成するシート部３の表面に検査対象物Ａが担持されているのである。これに対し、センサユニット９５のプローブ９６を近接させることにより、プローブ９６に配置されるセンサチップ（具体的にはセンシングエリア５）が、検査対象物Ａに対向し、適宜間隔を有して配置させ、または当接させることが可能になっている。検査対象物Ａを当接させるときには、センサチップ（センシングエリア５）は、検査対象物保持装置１のシート部３との間に検査対象物Ａが挟まれる状態となるが、当該シート部３の柔軟性により、センサチップ（センシングエリア５）および検査対象物Ａの双方を損傷させることを抑制し得るものである。なお、図のプローブ９６は検査対象物保持装置の説明において示したセンサチップと同様の構成にしているが、プローブ９６とセンサチップとを別に構成してもよい。また、検査対象物Ａの担持は図示された状態に限らず、上述の検査対象物保持装置の実施形態において示した種々の態様があり得る。さらに、検査対象物Ａに対し検査液（生理食塩水等）や培養液などを供給するため、検査対象物保持装置１を検査液等Ｂが貯留される容器１０に入れる場合がある。容器１０に貯留される検査液等Ｂに検査対象物保持装置１を浸漬させることにより、検査液等Ｂの表面張力によってシート部３および検査対象物Ａに検査液等Ｂを浸透させるためである。この検査液等Ｂを貯留する容器１０は、プローブ９６よりも十分に大きい径とすることにより、プローブ９６が容器１０に接触して破損するおそれは解消できる。
【００７４】
検査装置にかかる実施形態は上記のとおりであるから、検査対象物Ａに対して、光学顕微鏡９４による観察とともに、センサチップ（センシングエリア５）による生物・化学・物理現象の検出を行うことができる。このセンサチップ（センシングエリア５）による生物・化学・物理現象の検出において、センサチップ（センシングエリア５）を検査対象物Ａに接近させる際、または接触させる際には、検査対象物Ａがシート部３によって担持される状態とすることができることから、検査対象物Ａおよびセンサチップ（センシングエリア５）の双方に対し、損傷させるおそれを抑制し得ることとなる。また、光学顕微鏡９４による観察を先行させることにより、検査対象物Ａの位置を把握することができることから、センサチップ（センシングエリア５）による検査時の位置決めを容易にすることができる。さらに、センサチップ（センシングエリア５）、センサユニット９５のプローブ９６に設けられることから、検査対象物保持装置１を交換することによって、そこに保持される検査対象物Ａを交換することができ、複数の検査対象物について同様の検査を実施することができる。
【００７５】
本発明の実施形態を上記のとおり説明したが、本発明がこれらの実施形態に限定されるものではない。すなわち、検査対象物保持装置にかかる実施形態においては、領域構成部の代表例として筒状体による壁面構成部を中心に説明したが、各形態において環状体とする構成であってもよく、その形状は円形（円筒状・円環状）または四辺形（四角筒状・四角環状）に限らず、その他の多角形であってもよい。また、各部材の材質について説明したが、これは例示であって、他の材料により構成してもよい。さらに、一部の実施形態において補助電極を使用する例を示したが、全ての形態において補助電極を使用することができ、または補助電極を省略してもよい。他方、検査装置にかかる実施形態において、図示の顕微鏡は倒立顕微鏡を例示としているが、これに限定されるものではなく、検査対象物に対する顕微鏡およびセンサユニットとの位置関係についても種々変更することができる。特に、ステージに顕微鏡およびセンサユニットを搭載し、スライダに検査対象物保持装置を設置可能として、顕微鏡およびセンサユニットを固定した状態で検査対象物の位置を変更するような構成としてもよい。
【００７６】
＜実験例１＞
検査対象物保持装置について、現実にシート部に検査対象物を担持させた。その状態の顕微鏡写真を図２０に示す。これは、一辺を５ｍｍとする四辺形の筒状体（壁面構成部）の片方の開口部にナイロンメッシュおよび多孔質シート材を張り付けたものである。ナイロンメッシュは、一辺が１００μｍの間隔で網目構造としたものを使用し、多孔質シートは一辺が数μｍの孔を有する多孔質ポリエチレンシートを使用した。また、壁面構成部にはＰＤＭＳ樹脂を使用した。図は、検査対象物をシート部の表面に担持させ、ナイロンメッシュの裏面側から撮影している。ナイロンメッシュの網目とともに検査対象物が確認できる。この実験例から明らかなとおり、多孔質シートに検査対象物を担持させることができるものであり、この多孔質シートをセンサチップに近接することにより、低侵襲性が確保され得るものである。
【００７７】
＜実験例２＞
また、上記実験例１で作製した検査対象物保持装置を使用した場合と、使用しない場合とで、生物・化学・物理現象の検出における比較を行った。図２１（ａ）は上記検査対象物保持装置を使用した場合であり、図２１（ｂ）は、使用しない場合である。なお、検査対象物保持装置を使用した場合とは、上記実験例１の検査対象物保持装置のシート部表面に検査対象物を担持させ、当該シート部表面をセンサチップのセンシングエリアに接触させた状態であり、検査対象物保持装置を使用しない場合とは、センサチップのセンシングエリアに直接検査対象物を付着させた状態である。生物・化学・物理現象の検出には、一例として、ｐＨセンサによる検出を行い、時間の経過とともにその変化を測定した。図中の破線による丸印が検査対象物の位置を示す。この図に示すように、検査対象物保持装置を使用した場合は、測定当初より、検査対象物を中心としてその周辺の状態が測定され、２５分経過後においても、検査対象物が検出されている。これに対し、検査対象物保持装置を使用しない場合には、測定当初は検査対象物を観察できるが、５分経過後にはその存在が不明確となっている。この実験例から明らかなとおり、検査対象物保持装置を使用した場合、すなわち、多孔質シートに検査対象物を担持させた状態であっても、検査対象物の生物・化学・物理現象を検出し得るものである。さらに、検査対象物保持装置を使用した場合には、センサと検査対象物との位置が好適な状態で長時間持続されるものであることから、電気的刺激または化学的刺激を与えつつ、または細胞等を培養しつつ検査対象物の生物・化学・物理現象を検出することが可能となるものである。
【符号の説明】
【００７８】
１  検査対象物保持装置
２  壁面構成部
３  シート部
３ａ  第一シート材
３ｂ  第二シート材
４  センサチップ
５  センシングエリア
６  チャンバ構成部
７  接着剤
８  補助電極
９  検査装置
２１  壁面構成部の片方の開口部
２１ａ  開口部端面
２２  壁面構成部の他方の開口部
２３  嵌合部
３０  シート部の孔
３０ａ  第一シート材の孔
３０ｂ  際にシート材の網目
３１  シート部の表面
３２  シート部の裏面
５０  センサ
９０  検査装置の基部
９１  ステージ
９２  レール部
９３  スライダ
９４  顕微鏡
９５  センサユニット
９６  プローブ
９７  支持部（第一移動部）
９８  第二移動部
９９  第三移動部
Ａ  検査対象物
Ｂ  検査液
【図１】
2014034690.tif 000003
【図２】
2014034690.tif 000004
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
2014034690.tif 000017
【図１６】
2014034690.tif 000018
【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
2014034690.tif 000021
【図２０】
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【図２１】
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【手続補正書】
【提出日】平成26年8月15日(2014.8.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物・化学・物理現象を検出するセンシング部を有するセンサを、複数並べてセンシングエリアを形成してなるセンサチップを備える生物・化学・物理現象検出装置において、前記センサチップの各センシング部に対し適宜位置で検査対象物である生体組織または細胞を保持する装置であって、
前記センシングエリアの所定範囲を包囲できる中空部を有する筒状または環状の領域構成部と、
この領域構成部の片方の開口表面を形成する端面に、該開口表面を閉口させるように、開口部の端面に接着され、表面または裏面に検査対象物である生体組織または細胞を担持するシート部材とを備え、
前記シート部材は、表面または裏面に検査対象物を担持しつつ、気体、液体またはイオンを選択的に通過させる適宜な大きさの孔を有するメッシュ状または多孔質の柔軟な第一シート材と、該第一のシート材の裏面側に積層され、弾性力を有し上記第一シート材よりもヤング率の大きい材質により、該第一のシート材が有する孔よりも大きい網目を有する網目状とした第二シート材とで構成されており、
前記検査対象物をセンシングエリアに接触させるとき、前記シート部の押圧力および柔軟性により、該検査対象物を損傷させることなくセンシング部に接触させるようにしてなることを特徴とする検査対象物保持装置。
【請求項２】
前記第一のシート材が有する孔は、前記センシングエリアを形成するセンサと同形状かつ同大としていることを特徴とする請求項１に記載の検査対象物保持装置。
【請求項３】
前記第一のシート材が有する孔は、複数個を集合させた一群の孔の大きさが、前記センシングエリアを形成する１つのセンサの大きさに一致させていることを特徴とする請求項１に記載の検査対象物保持装置。
【請求項４】
（削除）
【請求項５】
前記領域構成部は、所望の肉厚および長さを有する筒状で形成された壁面構成部であることを特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載の検査対象物保持装置。
【請求項６】
前記壁面構成部は、前記センサに対向する開口部の端面が前記センシングエリアの周辺に存在する凹凸に嵌合する嵌合部を有する壁面構成部であることを特徴とする請求項５に記載の検査対象物保持装置。
【請求項７】
前記壁面構成部は、前記シート部に担持される検査対象物に対して所定の電位を与えるための補助電極を保持する壁面構成部であることを特徴とする請求項５または６に記載の検査対象物保持装置。
【請求項８】
請求項１ないし７のいずれかに記載の検査対象物保持装置を使用する検査装置であって、
基部に保持されたステージと、
前記基部に固定され多水平方向のレール部と、
このレール部上に設置され、該レール部に沿って移動可能なスライダと、
前記ステージおよび前記スライダのうちいずれか一方に設置される顕微鏡と、
前記ステージおよび前記スライダのうち前記顕微鏡が設置される側に搭載され、生物・化学・物理現象検出装置を有するセンサユニットとを備え、
前記検査対象物保持装置は、前記ステージおよび前記スライダのうち前記顕微鏡および前記センサユニットが設置されない側に設置され、
前記センサユニットは、前記生物・化学・物理現象検出装置のセンシングエリアを前記検査対象物保持装置に対向できる状態で配置してなるプローブを有していることを特徴とする検査装置。
【請求項９】
前記センサユニットは、少なくとも前記プローブを鉛直方向に移動させる第一移動部を備えることを特徴とする請求項８に記載の検査装置。
【請求項１０】
前記センサユニットは、前記プローブを前記レールと平行な方向に移動させる第二移動部と、前記プローブを前記レールと直行方向に移動させる第三移動部とを備えることを特徴とする請求項９に記載の検査装置。
【国際調査報告】
2014034690.tif 000024
2014034690.tif 000025
2014034690.tif 000026
2014034690.tif 000027