【事件の表示】
　特願２０１７−　１７３２３「慢性腎臓病における続発性副甲状腺機能亢進症の安全かつ効果的な治療および予防方法」拒絶査定不服審判事件〔平成２９年　４月２０日出願公開、特開２０１７−　７５１８３〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯
　本願は、２００８年４月２５日（パリ条約による優先権主張　２００７年４月２５日　アメリカ合衆国（ＵＳ））を国際出願日とする特願２０１０−５０６５２４号の一部を平成２６年２月２６日に新たな出願（特願２０１４−３４８６１号）とし、さらにその一部を平成２９年２月２日に新たな出願としたものであり、出願後の主な手続の経緯は以下のとおりである。 
　平成２９年１０月２日　　　：手続補正書の提出
　平成２９年１０月３１日付け：拒絶理由通知書
　平成３０年６月２０日付け　：拒絶査定
　平成３０年１０月２５日　　：審判請求書、手続補正書の提出
　平成３０年１１月５日　　　：手続補正書（方式）の提出
　平成３０年１２月１０日付け：前置報告書  
第２　平成３０年１０月２５日にされた手続補正についての補正の却下の決定
［補正の却下の決定の結論］
　平成３０年１０月２５日にされた手続補正（以下「本件補正」という。）を却下する。
［理由］
１　本件補正について（補正の内容）
（１）本件補正後の特許請求の範囲の記載
　本件補正により、特許請求の範囲の記載は次のとおり補正された。（下線部は、補正箇所である。）
「【請求項１】
　２５−ヒドロキシビタミンＤ３および任意選択で２５−ヒドロキシビタミンＤ２を含む医薬組成物であって、２５−ヒドロキシビタミンＤと１，２５−ジヒドロキシビタミンＤの両方の血中濃度が高まるまたは維持され、２５-ヒドロキシビタミンＤ３が循環中の支配的なプロホルモンとなることを含む方法により、ステージ３
または４
【請求項２】
　２５−ヒドロキシビタミンＤ３、および任意選択で２５−ヒドロキシビタミンＤ２、およびさらに任意選択で必要なら１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２を含む、
ステージ３または４の慢性腎臓病における
【請求項３】
　２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物が、２５−ヒドロキシビタミンＤの血中濃度が３０ｎｇ／ｍＬ以上に高まり、かつ、維持されるように投与される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
　２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物が、２５−ヒドロキシビタミンＤの血中濃度が少なくとも３０日間３０ｎｇ／ｍＬ以上に維持されるように投与される、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
　２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物が、２５−ヒドロキシビタミンＤの血中濃度が少なくとも２ヶ月３０ｎｇ／ｍＬ以上に維持されるように投与される、請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
　２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物が、患者の血清副甲状腺ホルモン濃度が慢性腎臓病ステージの目標範囲まで低下するように投与される、請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
　２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物が、患者の血清副甲状腺ホルモン濃度が処置前に比較して少なくとも３０％低下するように投与される、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
　さらに、ビタミンホルモン補充療法として１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２が患者に投与される、請求項１〜７のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】
　２５−ヒドロキシビタミンＤ３および任意的に２５−ヒドロキシビタミンＤ２の用量が１週間に0.5μg〜400μgの量である、請求項１から
８
【請求項１０】
　週に１〜３回患者に投与される、請求項１〜
９
【請求項１１】
　維持放出組成物製剤である、請求項１〜
１０
【請求項１２】
　ＰＴＨの過剰抑制が回避されるように２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物が投与される、請求項１〜
１１
（２）本件補正前の特許請求の範囲
　本件補正前の、平成２９年１０月２日にされた手続補正により補正された特許請求の範囲の記載は次のとおりである。
「【請求項１】
　２５−ヒドロキシビタミンＤ３および任意選択で２５−ヒドロキシビタミンＤ２を含む医薬組成物であって、２５−ヒドロキシビタミンＤと１，２５−ジヒドロキシビタミンＤの両方の血中濃度が高まるまたは維持され、２５-ヒドロキシビタミンＤ３が循環中の支配的なプロホルモンとなることを含む方法により、ステージ３〜５の慢性腎臓病を患う患者における続発性副甲状腺機能亢進症を治療および予防するための医薬組成物であって、経口的、静脈内、または経皮的投与製剤として患者に投与され、前記投与が毎日から１週に１回から３回の間欠的投与である、前記医薬組成物。
【請求項２】
　２５−ヒドロキシビタミンＤ３、および任意選択で２５−ヒドロキシビタミンＤ２、およびさらに任意選択で必要なら１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２を含む、続発性副甲状腺機能亢進症に対する維持／予防療法のための医薬組成物であって、２５−ヒドロキシビタミンＤの血中濃度が３０ng/mL以上に高まり、維持され、２５−ヒドロキシビタミンＤ３が支配的なプロホルモンであり、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤの血中濃度が１，２５−ジヒドロキシビタミンＤに関する患者の正常な経歴の生理学的範囲内に高まり、または維持され、高められた血漿中ｉＰＴＨ濃度が、異常に低い骨代謝回転速度を回避しながら低下または調節されるように、経口的、静脈内、または経皮的投与製剤として患者に投与され、前記投与が毎日から週に１回から３回の間欠的投与である、前記医薬組成物。
【請求項３】
　２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物が、２５−ヒドロキシビタミンＤの血中濃度が３０ｎｇ／ｍＬ以上に高まり、かつ、維持されるように投与される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
　２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物が、２５−ヒドロキシビタミンＤの血中濃度が少なくとも３０日間３０ｎｇ／ｍＬ以上に維持されるように投与される、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
　２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物が、２５−ヒドロキシビタミンＤの血中濃度が少なくとも２ヶ月３０ｎｇ／ｍＬ以上に維持されるように投与される、請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
　２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物が、患者の血清副甲状腺ホルモン濃度が慢性腎臓病ステージの目標範囲まで低下するように投与される、請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
　２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物が、患者の血清副甲状腺ホルモン濃度が処置前に比較して少なくとも３０％低下するように投与される、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
　さらに、ビタミンホルモン補充療法として１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２が患者に投与される、請求項１〜７のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】
　患者がステージ３またはステージ４の慢性腎臓病を有する、請求項１〜８のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
　患者がステージ５の慢性腎臓病を有する、請求項１〜９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
　２５−ヒドロキシビタミンＤ３および任意的に２５−ヒドロキシビタミンＤ２の用量が１週間に0.5μg〜400μgの量である、請求項１から１０のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
　週に１〜３回患者に投与される、請求項１〜１１のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１３】
　維持放出組成物製剤である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
　ＰＴＨの過剰抑制が回避されるように２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物が投与される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の医薬組成物。」
２　補正の適否
　上記１からみて、本件補正による補正事項は以下の(i)〜(iv)である。
(i)補正前の請求項１に記載された発明を特定するために必要な事項である「ステージ３〜５」を「ステージ３
または４
(ii)補正前の請求項２に記載された発明を特定するために必要な事項である「ステージ３〜５」を「ステージ３
または４
(iii)補正前の請求項９及び請求項１０を削除する。
(iv)上記(iii)に伴い、補正前の請求項１１〜１４の請求項番号を請求項９〜１２に繰り上げるとともに、補正後の請求項９〜１２が引用する請求項を、それぞれ「請求項１から
８
９
１０
１１
　補正事項(iii)は特許法第１７条の２第５項第１号の請求項の削除を目的とするものに該当する。
　補正事項(i)及び(ii)は、慢性腎臓病を患う患者の重症度を「ステージ３〜５」から「ステージ３または４」に限定するものであり、補正事項(iv)は当該限定に伴い、請求項番号を繰り上げるとともに引用する請求項の数を減少させるものであり、いずれも特許法第１７条の２第５項第２号の特許請求の範囲の減縮を目的とするものに該当する。
　そこで、本件補正後の特許請求の範囲の請求項１〜１２のうち、請求項１に記載される発明（以下「本件補正発明」という。）が同条第６項において準用する同法第１２６条第７項の規定に適合するか（特許出願の際独立して特許を受けることができるものであるか）について、以下、検討する。
（１）本件補正発明
　本件補正発明は、上記１（１）に記載したとおりの、以下のものである。
「【請求項１】
　２５−ヒドロキシビタミンＤ３および任意選択で２５−ヒドロキシビタミンＤ２を含む医薬組成物であって、２５−ヒドロキシビタミンＤと１，２５−ジヒドロキシビタミンＤの両方の血中濃度が高まるまたは維持され、２５-ヒドロキシビタミンＤ３が循環中の支配的なプロホルモンとなることを含む方法により、ステージ３または４の慢性腎臓病を患う患者における続発性副甲状腺機能亢進症を治療および予防するための医薬組成物であって、経口的、静脈内、または経皮的投与製剤として患者に投与され、前記投与が毎日から１週に１回から３回の間欠的投与である、前記医薬組成物。」 
（２）引用文献の記載事項
ア　引用文献１
（ア）原査定の拒絶の理由で引用された引用文献１である「Ital J Mineral Electrolyte Metab, 1998年9月, 12(3-4), p.73-76」には、以下の事項が記載されている。原文は外国語のため日本語訳で記載する。なお、当審合議体により、必要な箇所に下線及び「当審合議体による注釈」を付した。
(1a)「連続腹膜透析患者における２５−ヒドロキシビタミンＤ３の生化学的およびホルモンへの短期的影響
背景　慢性腎不全（CRF：chronic renal failure）は、カルシトリオールの内因的産生に重度の障害を生じる。しかし、過剰な濃度の前駆体２５（ＯＨ）Ｄ３は、血清カルシトリオールを増加させる可能性がある。連続腹膜透析（ＣＰＤ：continuous peritoneal dialysis）自体は、透析液による２５（ＯＨ）Ｄ３の損失のために、ビタミンＤの状態に関し潜在的に有害である。この短期試験は、２５（ＯＨ）Ｄ３が軽度の
続発性副甲状腺機能亢進症（SHP：secondary hyperparathyroidism）
方法　我々は、3.1±3年間に15名の
無尿性のＣＰＤ患者
結果　結果は、血清２５（ＯＨ）Ｄ３のベースラインが73％の患者において正常範囲を下回り、処置により全てにおいて急激に増加したことを示した。開始時に低下した血清カルシトリオールは、平均で230％増加したが、8/15名の患者では15μg/ ml未満のままであった。急性発症は起こらなかったが、血清カルシウムおよびリン酸はわずかに増加した。
無傷のＰＴＨ（ｉＰＴＨ：intact PTH）は、１，２５（ＯＨ）
２
Ｄ
３
レベルの増加があったすべての患者において有意に減少した
結論　これらの結果は、
２５（ＯＨ）Ｄ
３
が尿毒症性骨形成異常症の合理的で安全な治療法として提案し得ることを示唆しており
(1b)「カルシトリオールまたは１α，２５ジヒドロキシビタミンＤ３（１，２５（ＯＨ）２Ｄ３）の血清レベルは、進行性慢性腎不全の実質的にすべての患者において非常に低い1-3。・・・中略・・・
　連続腹膜透析（ＣＰＤ）自体は、腹膜透析液中の結合タンパク質の漏出を通して発生するカルシフェジオールの血清レベルの著しい減少を引き起こし得る。実際に、ほとんどのビタミンＤ３誘導体に対する結合特性を有する45キロダルトンのα２−糖タンパク質が、腹水中に見出されている10-12。カルシフェジオールとその代謝産物である２４，２５ジヒドロキシビタミンＤ３［２４，２５（ＯＨ）２Ｄ３］が、いずれもカルシトリオールの血清レベルとは関係なく、尿毒症患者のミネラル代謝障害に肯定的な影響を及ぼし得ることも示唆されている13,14。
　前述の根拠は、我々がグループでの経過観察において、ＣＰＤ患者グループにおけるカルシフェジオールの短期間の影響を評価することを目的としたこの予備的試験を実施することを促すきっかけとなった。この予備的調査は、生化学的特性およびホルモンの特性に対する影響を評価するために設計されたため、
我々は、軽度から中等度の続発性副甲状腺機能亢進症のみを有する患者を登録した
［当審合議体による注釈１］
　カルシフェジオール（calcifediol）は２５（ＯＨ）Ｄ３（２５−ヒドロキシビタミンＤ３）の別名である（要すれば「ステッドマン医学大辞典　第５版、2002年、株式会社メジカルビュー社発行、第２６６頁左欄の「calcifediol」及び「calcidiol」の項目、及び第３３６頁左欄の「cholecalciferol」の項目を参照。）。
［当審合議体による注釈２］
　カルシフェジオール（calcifediol）はビタミンＤ３のより活性型（カルシトリオール）への生物学的変換の第１段階であり、カルシトリオール（calcitriol）はビタミンＤ３のより活性型への生物学的変換の第２段階である（要すれば「ステッドマン医学大辞典　第５版、2002年、株式会社メジカルビュー社発行、第２６６頁左欄の「calcifediol」及び「calcidiol」の項目、同頁右欄の「calcitriol」の項目、及び第３３６頁左欄の「cholecalciferol」の項目を参照。）。
(1c)「患者及び試験プロトコール
　3.1±3年間、61±16歳の男性6名および女性9名の15名の
ＣＰＤを受けている無尿患者
　生化学検査およびホルモンは、慣らし期間の終了時、カルシフェジオール療法の15日目と30日目、およびカルシフェジオール投与終了の1ヶ月後（回復期間）に評価を行った。以下のパラメーター：総カルシウムおよびイオン化カルシウム、リン酸、マグネシウム、血清２５（ＯＨ）Ｄ３および１，２５（ＯＨ）２Ｄ３、無傷の副甲状腺ホルモン（ｉＰＴＨ）、骨アルカリホスファターゼ（BAlp）、オステオカルシンを測定した。ベースライン中および1ヶ月間のカルシフェジオール治療後に、腹膜流出液全体について、カルシウム、リン酸およびマグネシウムを分析した。
　食事は試験全体を通して変更せず、慎重な食事調査（フード・メーター）によって確認した。」（７４頁左欄１７行〜右欄１２行）
(1d)「結果　
　全ての患者は、試験全体を通して安定した臨床状態を維持し、彼らの食事は、カルシウム、リンおよび総タンパク質に関して差はなかった（表１）。慣らし期間終了時の２５（ＯＨ）Ｄ３のベースライン・レベルは、11名（73％）の患者で基準値範囲を下回り、カルシフェジオールの投与中に漸進的な増加を示した。最初は低下していた１，２５（ＯＨ）２Ｄ３の血清レベルは、ベースライン値と比較して2〜3倍増加した。
平均して、ｉＰＴＨは15日間の治療後に低下し始め、1ヶ月でさらに減少し、2名を除く全ての患者でベースラインを下回った
　２５（ＯＨ）Ｄ３と１，２５（ＯＨ）２Ｄ３の増加率（ベースライン対１ヶ月治療）の間に有意な関係があった（y=1.54x-3.16；r=0.775、p0.001）。ｉＰＴＨの変化は、１，２５（ＯＨ）Ｄ３（y=-0.1x+0.26；r=0.523、p=0.024）およびイオン化カルシウム（y=-2.06 x +0.33；r=0.685、p=0.001）の両方の変化に逆相関した。ｉＰＴＨの減少率は、２５（ＯＨ）Ｄ３補給により１，２５（ＯＨ）２Ｄ３が15 pg/mlを超えて増加した患者では、有意ではないが急激な減少であった（66±12対33±45％; p = 0.085）。カルシトリオールが15 pg/mlを超えて増加しなかった8名の患者の内、4名ではｉＰＴＨが20％以上（71.6±21.0％）減少し、4名では20％未満（5.9±21.0％）の減少であった。前者は、２５（ＯＨ）Ｄ３の治療単位の終了時に２５（ＯＨ）Ｄ３（76.4±8.4対39.6±32.0μg/ml）およびイオン化カルシウム（1.37±0.14対1.23±0.04 mmol/l）の両方が高レベルであった。」（７４頁右欄２８行〜７５頁左欄１９行）
(1e)「
」（７４頁の表１、及び７５頁の表２）
(1f)「本研究の結果から、ＣＰＤ患者では、前駆体と活性代謝物の両方の血清レベルが低いことから、ビタミンＤの状態が損なわれていることが確認された。カルシフェジオールを100μg/日で1ヶ月間投与する治療単位で、その血清レベルを正常化することができ、症例の約50％では、１，２５（ＯＨ）２Ｄ３を正常範囲に回復させた。血清イオン化カルシウムも増加し、その結果として、
治療を受けた患者全員において、ｉＰＴＨが有意に減少した
　また、ｉＰＴＨも、２５（ＯＨ）Ｄ３の増加の後に１，２５（ＯＨ）２Ｄ３、が15 pg / mlを超える数値にまで増加しなかった患者の半数で減少した。この亜群では、１，２５（ＯＨ）２Ｄ３レベルが正常値以下であるにもかかわらず、血清イオン化カルシウムの穏やかな増加があった。１，２５（ＯＨ）２Ｄ３の増加もｉＰＴＨの減少もしなかった残りの半数の患者では、２５（ＯＨ）Ｄ３が、それぞれ9.2、26.2、38.9および84μg/ mlであった。すなわち、２５（ＯＨ）Ｄ３の血清レベルが高いにもかかわらず、1名の患者だけはｉＰＴＨが減少しなかった。
全体として見た場合、上記の結果は、２５（ＯＨ）Ｄ
３
による治療が、血清１，２５（ＯＨ）
２
Ｄ
３
の効果的な増加をもたらすこととは関係なく、続発性副甲状腺機能亢進症を抑制し得ることを示唆する
　
我々の結論は、２５（ＯＨ）Ｄ
３
の投与がＣＰＤ患者の尿毒症性骨形成異常症の治療および予防における合理的で安全な選択肢として提案できるということである
これら全ての効果は、血漿中のカルシウムおよびリン酸の有害な変化なしに達成することが可能である
　これらの好ましい結果が、長期治療において、またより重症な続発性副甲状腺機能亢進症の患者において持続するかどうかを明らかにするためには、さらなる研究が必要である。」（７６頁左欄３行〜最下行）     
（イ）上記（ア）のように、引用文献１には、連続腹膜透析（ＣＰＤ）を受けている無尿患者にカルシフェジオール（２５（ＯＨ）Ｄ３）を投与した臨床試験（摘記(1a)〜(1e)）から、「無傷のＰＴＨ（ｉＰＴＨ：intact PTH）は、１，２５（ＯＨ）Ｄ３レベルの増加があったすべての患者において有意に減少した」（摘記(1a)）、「平均して、ｉＰＴＨは15日間の治療後に低下し始め、1ヶ月でさらに減少し、2名を除く全ての患者でベースラインを下回った」（摘記(1d)）、「治療を受けた患者全員において、ｉＰＴＨが有意に減少した。」（摘記(1f)）、及び「これら全ての効果は、血漿中のカルシウムおよびリン酸の有害な変化なしに達成することが可能である」（摘記(1f)）という結果が示されたこと、そして、結論として２５（ＯＨ）Ｄ３の投与が連続腹膜透析（ＣＰＤ）患者の尿毒症性骨形成異常症の治療および予防における合理的で安全な選択肢として提案できること（摘記(1a)及び(1f)）が記載されている。そして、上記臨床試験では、カルシフェジオール（２５（ＯＨ）Ｄ３）を、カルシフェジオール（２５（ＯＨ）Ｄ３）を含む医薬組成物の形態で患者に投与したと解するのが自然である。
　そうすると、引用文献１には、「２５（ＯＨ）Ｄ３を含む医薬組成物であって、２５（ＯＨ）Ｄ３を投与する方法により、連続腹膜透析を受けている無尿患者の尿毒症性骨形成異常症の治療および予防における合理的で安全な選択肢として提案できる医薬組成物。」の発明（以下「引用発明」という。）が記載されていると認められる。
イ　引用文献４　
　原査定の拒絶の理由で引用された引用文献４である「Medical Practice, 2006年, Vol.23 No.3, p.498-502」には、以下の事項が記載されている。なお、当審合議体により、必要な箇所に下線及び「当審合議体による注釈」を付した。
(4a)「腎機能低下患者の骨代謝異常に対する治療の進めかた
・・・中略・・・
　腎機能低下患者は，国際的には慢性腎臓病chronic kidney disease(CKD)と定義され，腎機能に応じて重症度がstage 1からstage 5に分類される・・・骨代謝異常の治療については，米国腎臓財団NKF(National Kidney Foundation;http://www.kidney.org/)が作成したK/DOQI(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative)の腎代謝・骨疾患ガイドラインで病期に応じた治療法が推奨されている1)。」（タイトル、及び４９８頁左欄９〜１７行）
(4b)「骨代謝異常の病態と発症時期●
　糸球体濾過量glomerular filtration rate(GFR)が60ml/分/1.73m2以下になると，ほとんどの患者で骨代謝異常が発生する(図1)。GFRが低下すると，体内にリン(P)が蓄積して血清Pが増加する。血中で増加したPはカルシウム(Ca)と結合するため血中のイオン化Caは減少し，また，腎臓でのビタミンＤの活性化障害から腸管でのCa吸収が減少するため，血清Caは減少する。血清P増加，Ca減少，活性化ビタミンＤの低下が刺激となって副甲状腺ホルモンparathyroid hormone(PTH)の分泌が亢進し，二次性副甲状腺機能亢進症secondary hyperparathyroidism(2°HPT)が生じる。」（４９８頁左欄２５行〜右欄４行）
(4c)「二次性副甲状腺機能亢進症の治療●
　2°HPTは長期透析症例の重大な合併症で，内科的治療の進歩にもかかわらず，副甲状腺摘除術Parathroidectomy(PTx)が必要となる症例は減少していない。2°HPT発症に関わる有意な危険因子として透析期間の長期化と透析導入時の高いPTH値とが報告されており，
保存期からの評価および治療の重要性が示唆される
　腎不全患者ではPTHに対する骨の抵抗性が存在するため，骨回転を正常に保つためには血清intact PTH(iPTH)値を健常者の正常範囲よりは高く維持する必要がある。透析患者では正常の2.5〜3倍のiPTHが必要と考えられているが，保存期での至適iPTH値を明らかにした論文は少ない。K/DOQIのガイドラインでは，iPTHの管理目標をGFRに応じて表１のように提唱している。
　stage 3までは，血清iPTHは健常者の正常範囲に入っていることが多いが，年１回は測定し，上昇する場合には35〜70pg/mlを目標に血清Pの是正，活性型ビタミンＤ３製剤の投与を行う。
　stage 4になると，通常はPTHの上昇がはじまる。３ヵ月ごとに血清iPTHを測定し，70〜110pg/mlを目標に治療を行う。血清Ca,P値は，stage 4までは３ヵ月ごと，stage 5では１ヵ月ごとに測定する。」（４９８頁右欄２４行〜４９９頁右欄本文１行）
(4d)「●
慢性腎臓病ステージ３以降では，
　　　　
特に二次性副甲状腺機能亢進症が重要である
　　　●その発症には，リンの蓄積と活性型ビタミンＤ産生低下，
　　　　血清Caイオン濃度の低下が関与している。
　　　●
透析導入前より，二次性副甲状腺機能亢進症の予防と治療を
　　　　
積極的に行うべきである
(4e)「
」（４９９頁の表１）
［当審合議体による注釈］
　引用文献４の「二次性副甲状腺機能亢進症secondary hyperparathyroidism」は「続発性副甲状腺機能亢進症」と同義である（要すれば「ステッドマン医学大辞典　第５版、2002年、株式会社メジカルビュー社発行、第８４５頁右欄の「hyperparathyroidism」の項目を参照。）。
ウ　引用文献５　
　原査定の拒絶の理由で引用された引用文献５である「特表２００６−５１９８５４号公報」には、以下の事項が記載されている。なお、当審合議体により、必要な箇所に下線及び「当審合議体による注釈」を付した。
(5a)「【請求項１】
　
慢性腎疾患と関連する上皮小体機能亢進症
段階1-4の慢性腎疾患
・・・中略・・・
【請求項２８】
　該ビタミンD化合物の上記量を、製薬上許容される担体との組合せで、腸管外又は経口的に投与する、請求項1記載の方法。
【請求項２９】
　上記量の該ビタミンD化合物を、腸管外投与する、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
　上記量の該ビタミンD化合物を、静脈内投与する、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
　上記量の該ビタミンD化合物を、経口的に投与する、請求項28記載の方法。
・・・中略・・・
【請求項３５】
  該ビタミンD化合物を、静脈内注射、鼻咽頭又は粘膜吸収、又は経皮吸収によって投与する、請求項28記載の方法。」（【請求項１】〜【請求項３５】）
(5b) 「本発明は、効果的な治療プロトコールを利用して、
活性なビタミンD化合物を投与することにより、慢性腎疾患と関連する上皮小体機能亢進症を治療しかつ予防する方法
(5c)「二次的(及び三次的)上皮小体機能亢進症は、慢性腎疾患と関連する重大な臨床上の問題である。・・・中略・・・
　慢性腎疾患は、腎臓の損傷又は糸球体濾過量(GFR)が、3ヶ月以上に及び、90mL/min/1.73m2未満である状態として定義される。このGFRのレベルは、健康な腎機能及び疾患状態にある腎機能に関する最良の全体的尺度として、広く受容れられている。慢性腎疾患は、GFRによって測定された、推定腎機能に基いて、今では幾つかの段階に分類されている。段階1は、幾分かの腎臓の損傷を持ち、≧90mL/min/1.73m2なるGFRを持つ、正常な腎機能として定義され；段階2は、幾分かのGFRにおける低下を示す、即ち60-89mL/min/1.73m2なるGFRを持つ、幾分かの腎機能の減少を含む。
段階3は、30-59mL/min/1.73m
2
なるGFRを持つ、中程度に低下した腎機能を持つものとして定義される。段階4は、15-29mL/min/1.73m
2
なるGFRを持つ、腎機能がかなり低下した状態として定義される
【０００８】
　上記のように、
二次的上皮小体機能亢進症は、慢性腎疾患に罹患した患者において共通に見られるものである
(5d)「エピソードに基く投薬が、慢性腎疾患に関連する上皮小体機能亢進症の治療に関する本発明による化合物又は類似体の投与において意図されている。「エピソードに基く投薬」とは、間欠的な、即ち毎日ではない投薬、例えば1週間に、2週間に、3週間に、1ヶ月に一回、又は1週間に二回、又は1週間に三回の投薬等を意味する。式(I)の化合物、例えば1α-ヒドロキシビタミンD2(同様にドキサーカルシフェロール(doxercalciferol)又は1α-ヒドロキシエルゴカルシフェロールとしても知られている)は、例えば1週間に一回、10-30μgなる用量で、あるいは1週間に三回3μgなる用量で投与することができる。間欠的又はエピソードに基く投薬養生は、1週間に一回〜12週間毎に1回なる範囲で、例えば3週毎に1回が適当である。体重の関数として、有効投与量は、1週間に一回を基本に、患者の体重1kg当たり約0.2μg〜約3.0μgなる範囲にある。」（【００３５】）
(5e)「【００６４】
例10：慢性腎疾患に起因する、高い血中PTHを持つ、対象に関するプラシーボ-制御研究
　特に、段階1-4の慢性腎疾患に関連する上皮小体機能亢進症の治療としての、1α-ヒドロキシビタミンD2(ドキサーカルシフェロール)の安全性及び効能は、55名の、18-85歳なる範囲の年齢構成を持つ、穏やか乃至中程度の慢性腎疾患に罹っている成人を含む研究において確認した。これらの対象は、85pg/mLを越える血漿iPTHレベルを有し、また8週間のベースライン期間及び24週間のドキサーカルシフェロール又はプラシーボの経口投与による治療を完結した。
【００６５】
　テスト薬物の最初の投薬量は、毎日2カプセル(ドキサーカルシフェロール治療にランダムに割振られた対象に対して、全体で1.0μg)であり、4週間後に、一日当たり一カプセルづつ、段階的に増やした。最大用量は、一日当たり10カプセル(5.0μg/日なるドキサーカルシフェロール)に制限した。これらの対象を、規則的な間隔で、血漿iPTHレベル、血清カルシウム及びリンレベル、24時間及び絶食時の尿中カルシウムレベル、骨-特異的血清マーカー、血漿中の全1α,25-ジヒドロキシビタミンD、及び日常的な血液の化学的性質及び血液学的性質を追跡した。GFRは、この治療の開始前及びこの研究の終了時点において測定した。治療開始前に、これら2つの群における、物理的又は生化学的な差異は、何等検出されなかった。
　ドキサーカルシフェロール治療中、平均の血漿iPTHレベルは、ベースラインレベルから、段階的に減少し、24週間後に最大の抑制率45.6％(p0.001)に達した。対応する変化は、プラシーボ処置中には、観測されなかった。平均のiPTHレベルは、全治療週において、プラシーボ投与群に対して、ドキサーカルシフェロールを投与した対象において低かった(p0.001)。平均の血清内カルシウム、血清内リン及び尿中カルシウムにおいて、あるいは高カルシウム血症、高リン酸塩血症及び高カルシウム尿症の割合における、如何なる臨床的に有意な差異も、治療群間に観測されなかった。血清C-及びN-テロペプチド及び骨特異的アルカリホスフェートは、ベースライン及びプラシーボ処置群に対して、ドキサーカルシフェロールを用いた治療に応じて減少した(p0.01)。腎機能及び悪影響の割合に関しては、治療群間に如何なる差異も観測されなかった。これらのデータは、ドキサーカルシフェロールが、慢性腎疾患に罹っている患者における二次的な上皮小体機能亢進症を抑制するために、安全かつ効果的に使用できることを明らかにしている。」
（【００６４】〜【００６５】）
「当審合議体による注釈」
　引用文献５の「上皮小体機能亢進症」は「続発性副甲状腺機能亢進症」の別名である（要すれば「ステッドマン医学大辞典　第５版、2002年、株式会社メジカルビュー社発行、第８４５頁右欄の「hyperparathyroidism」の項目を参照。）。
（３）本件補正発明と引用発明との対比
ア　本件補正発明は、「２５−ヒドロキシビタミンＤ３および任意選択で２５−ヒドロキシビタミンＤ２を含む医薬組成物であって、２５−ヒドロキシビタミンＤと１，２５−ジヒドロキシビタミンＤの両方の血中濃度が高まるまたは維持され、２５-ヒドロキシビタミンＤ３が循環中の支配的なプロホルモンとなることを含む方法により、ステージ３または４の慢性腎臓病を患う患者における続発性副甲状腺機能亢進症を治療および予防するための医薬組成物であって、経口的、静脈内、または経皮的投与製剤として患者に投与され、前記投与が毎日から１週に１回から３回の間欠的投与である、前記医薬組成物。」（上記（１））であり、引用発明は、「２５（ＯＨ）Ｄ３を含む医薬組成物であって、２５（ＯＨ）Ｄ３を投与する方法により、連続腹膜透析を受けている無尿患者の尿毒症性骨形成異常症の治療および予防における合理的で安全な選択肢として提案できる医薬組成物。」である（上記（２）ア）。
　そして、引用発明の「２５（ＯＨ）Ｄ３を含む医薬組成物」は本願補正発明の「２５−ヒドロキシビタミンＤ３および任意選択で２５−ヒドロキシビタミンＤ２を含む医薬組成物」に相当し、引用発明の「連続腹膜透析を受けている無尿患者」及び本件補正発明の「ステージ３または４の慢性腎臓病を患う患者」は、いずれも腎機能が低下した患者である点で共通している。
イ　ここで、本件補正発明の「２５−ヒドロキシビタミンＤと１，２５−ジヒドロキシビタミンＤの両方の血中濃度が高まるまたは維持され、２５-ヒドロキシビタミンＤ３が循環中の支配的なプロホルモンとなることを含む方法により、」という記載における「２５−ヒドロキシビタミンＤ」、「１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ」及び「２５-ヒドロキシビタミンＤ３が循環中の支配的なプロホルモンとなること」の意味について、本願明細書には以下の記載がある。なお、当審合議体により、必要な箇所に下線及び「当審合議体による注釈」を付した。
「ビタミンＤ２およびビタミンＤ３は、両方とも、肝臓中に存在する１種または複数の酵素によって代謝されてプロホルモンになる。関連する酵素は、ＣＹＰ２７Ａ１、・・・である。これらの酵素は、ビタミンＤ２を代謝して、
２５−ヒドロキシビタミンＤ
２
２５−ヒドロキシビタミンＤ
３
２種の２５−ヒドロキシル化プロホルモンは、血液中でより重要であり、単独にまたは集合的に「２５−ヒドロキシビタミンＤ」と呼ばれる
「ビタミンＤプロホルモンは、近位尿細管中に存在するＣＹＰ２７Ｂ１（または２５−ヒドロキシビタミンＤ３−１α−ヒドロキシラーゼ）として知られる酵素によって腎臓中でさらに代謝されて強力なホルモンになる。プロホルモン２５−ヒドロキシビタミンＤ２および２４（Ｓ）−ヒドロキシビタミンＤ２は、代謝されて
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ
２
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ
３
（カルシトリオール）
２種の２５−ヒドロキシル化ホルモンは、単独でまたは集合的に「１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ」と呼ばれる
「慢性的に低い血中１，２５−ジヒドロキシビタミン濃度は、また、ビタミンＤプロホルモンの欠乏のため発生する。・・・したがって、
血中プロホルモン（血清中総２５−ヒドロキシビタミンＤ）濃度
「本発明は、安全かつ有効な量のビタミンＤ充足療法を、必要なら１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２を伴って適用することによって、続発性副甲状腺機能亢進症およびその基礎をなす慢性的に低い血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度を治療および予防することに関する。ＣＫＤで起こる続発性副甲状腺機能亢進症は、ビタミンＤ充足療法が、
血清中総２５−ヒドロキシビタミンＤを少なくとも３０ｎｇ／ｍＬの濃度まで特定的に上昇させ、支配的な循環プロホルモンが２５−ヒドロキシビタミンＤ
３
である
（当審合議体による注釈：上記「ＣＫＤ」という記載は「慢性腎臓病」の略語である。）
「さらに別の態様において、本発明は、ビタミンＤ不足またはビタミンＤ欠乏症による続発性副甲状腺機能亢進症を発症する可能性を有する早期ＣＫＤ患者に、２５−ヒドロキシビタミンＤ３を、より少量の２５−ヒドロキシビタミンＤ２を伴ってまたは伴わないで、および／またはビタミンＤ３を、より少量のビタミンＤ２を伴ってまたは伴わないで前以て投与する方法を提供し、結果として、
血中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度（２５−ヒドロキシビタミンＤ
３
が支配的な循環ホルモンである）
　上記のように、本願明細書には、「２５−ヒドロキシビタミンＤ２」及び「２５−ヒドロキシビタミンＤ３」という２種の２５−ヒドロキシル化プロホルモンについて単独にまたは集合的に「２５−ヒドロキシビタミンＤ」と称すること（段落【０００５】）、「１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２」及び「１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（カルシトリオール）」という２種の２５−ヒドロキシル化プロホルモンについて単独にまたは集合的に「１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ」と称すること（段落【０００７】）が記載されている。
　そして、本願明細書には、本件補正発明の「２５-ヒドロキシビタミンＤ３が循環中の支配的なプロホルモンとなること」の意味を直接定義する記載はないが、「血中プロホルモン（血清中総２５−ヒドロキシビタミンＤ）濃度」（【００１３】）、「血清中総２５−ヒドロキシビタミンＤを少なくとも３０ｎｇ／ｍＬの濃度まで特定的に上昇させ、支配的な循環プロホルモンが２５−ヒドロキシビタミンＤ３である」（【００２３】）、及び「血中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度（２５−ヒドロキシビタミンＤ３が支配的な循環ホルモンである）」（【００２６】）という記載を参酌すると、本願補正発明の「２５-ヒドロキシビタミンＤ３が循環中の支配的なプロホルモンとなること」は、「血清中総２５−ヒドロキシビタミンＤ」の中では「２５-ヒドロキシビタミンＤ３」が主要なプロホルモンであることを意味する記載であるといえる。
ウ　一方、引用文献１には、連続腹膜透析を受けている無尿患者にカルシフェジオール（２５（ＯＨ）Ｄ３）を投与した臨床試験結果の具体的な数値を示す表２（摘記(1e)）が記載されており、当該表２によると、慣らし期間の患者の２５（ＯＨ）Ｄ３血清レベル及び１，２５（ＯＨ）２Ｄ３血清レベルがそれぞれ7±4(μg/ml)及び9±8(pg/ml)であるのに対し、１５日間のカルシフェジオール投与後の患者ではそれぞれ47±22(μg/ml)及び32±31(pg/ml)、１ヶ月間のカルシフェジオール投与後の患者ではそれぞれ71±33(μg/ml)及び24±19(pg/ml)であるから、１５日間のカルシフェジオール投与後の患者及び１ヶ月間のカルシフェジオール投与後の患者は、いずれも、本願補正発明の「２５−ヒドロキシビタミンＤと１，２５−ジヒドロキシビタミンＤの両方の血中濃度が高まるまたは維持され」た状態であるといえる。
　そして、引用文献１の臨床試験では、試験開始前の１ヶ月間あらゆる形態のビタミンＤを中止した（慣らし期間）後に２５（ＯＨ）Ｄ３を投与しており、２５（ＯＨ）Ｄ３以外のビタミンＤ製剤を投与していないのであるから（摘記(1c)）、１５日間のカルシフェジオール投与後の患者及び１ヶ月間のカルシフェジオール投与後の患者は、いずれも、本件補正発明の「２５-ヒドロキシビタミンＤ３が循環中の支配的なプロホルモンとなる」状態であるといえる。
エ　上記イ及びウからみて、引用発明の「２５（ＯＨ）Ｄ３を投与する方法」は、本件補正発明の「２５−ヒドロキシビタミンＤと１，２５−ジヒドロキシビタミンＤの両方の血中濃度が高まるまたは維持され、２５-ヒドロキシビタミンＤ３が循環中の支配的なプロホルモンとなることを含む方法」に相当するといえる。
オ　上記ア〜エからみて、本件補正発明と引用発明とは「２５−ヒドロキシビタミンＤ３および任意選択で２５−ヒドロキシビタミンＤ２を含む医薬組成物であって、２５−ヒドロキシビタミンＤと１，２５−ジヒドロキシビタミンＤの両方の血中濃度が高まるまたは維持され、２５-ヒドロキシビタミンＤ３が循環中の支配的なプロホルモンとなることを含む方法により、腎機能が低下した患者を治療するための、前記医薬組成物。」の発明である点で一致し、以下の点で相違する。
（相違点）本件補正発明では、医薬組成物が「ステージ３または４の慢性腎臓病を患う患者における続発性副甲状腺機能亢進症を治療および予防するための医薬組成物」であり、当該医薬組成物の投与形態及び投与方法が「経口的、静脈内、または経皮的投与製剤として患者に投与され、前記投与が毎日から１週に１回から３回の間欠的投与である」ことが特定されているのに対し、引用発明では、医薬組成物が「連続腹膜透析を受けている無尿患者の尿毒症性骨形成異常症の治療および予防における合理的で安全な選択肢として提案できる医薬組成物」であり、当該医薬組成物の投与形態及び投与方法について上記のような特定はされていない点。
（４）相違点についての判断
ア　引用文献１には、カルシフェジオール（２５（ＯＨ）Ｄ３）を連続腹膜透析を受けている無尿患者に投与した臨床試験において、「無傷のＰＴＨ（ｉＰＴＨ：intact PTH）は、１，２５（ＯＨ）Ｄ３レベルの増加があったすべての患者において有意に減少した」（摘記(1a)）、「平均して、ｉＰＴＨは15日間の治療後に低下し始め、1ヶ月でさらに減少し、2名を除く全ての患者でベースラインを下回った」（摘記(1d)）、「治療を受けた患者全員において、ｉＰＴＨが有意に減少した。」（摘記(1f)）、及び「これら全ての効果は、血漿中のカルシウムおよびリン酸の有害な変化なしに達成することが可能である」（摘記(1f)）という結果が得られたことが記載されており、これらの結果は、上記臨床試験結果の具体的な数値を示す表２（摘記(1e)）の記載により裏付けられた結果である。
　そして、引用文献１の臨床試験は「２５（ＯＨ）Ｄ３が軽度の続発性副甲状腺機能亢進症（SHP：secondary hyperparathyroidism）の患者のミネラル代謝に影響を及ぼすかどうかを評価するために設計」された試験であり（摘記(1a)）、上記臨床試験では「軽度から中等度の続発性副甲状腺機能亢進症のみを有する患者」が登録された（摘記(1b)）のであるから、上記臨床試験の患者は、軽度から中等度の続発性副甲状腺機能亢進症を有する、連続腹膜透析を受けている無尿患者であるので、引用文献１の臨床試験結果を参酌した当業者は、引用発明の「２５（ＯＨ）Ｄ３を投与する方法」により、連続腹膜透析を受けている無尿患者における、軽度から中程度の続発性副甲状腺機能亢進症が有効に治療されたことを理解できるといえる。
　また、「腎機能低下患者の骨代謝異常に対する治療の進めかた」について記載された総説論文である引用文献４には、腎機能低下患者は国際的には慢性腎臓病chronic kidney disease(CKD)と定義され、腎機能に応じて重症度がステージ１(stage 1)からステージ５(stage 5)に分類されること（摘記(4a)）、糸球体濾過量glomerular filtration rate(GFR)が低下すると、体内にリン(P)が蓄積して血清Pが増加し、血中で増加したPはカルシウム(Ca)と結合するため血中のイオン化Caが減少し、また、腎臓でのビタミンＤの活性化障害から腸管でのCa吸収が減少するため、血清Caが減少し、血清P増加、Ca減少、活性化ビタミンＤの低下が刺激となって副甲状腺ホルモンparathyroid hormone(PTH)の分泌が亢進し、二次性副甲状腺機能亢進症secondary hyperparathyroidismが生じること（摘記(4b)）、2°HPT（二次性副甲状腺機能亢進症）発症に関わる有意な危険因子として透析期間の長期化と透析導入時の高いPTH値とが報告されており、保存期からの評価および治療の重要性が示唆されること（摘記(4c)）、慢性腎臓病ステージ３以降では骨代謝障害が必発であり特に二次性副甲状腺機能亢進症が重要であり、透析導入前より二次性副甲状腺機能亢進症の予防と治療を積極的に行うべきであること（摘記(4d)）、ステージ３、ステージ４及びステージ５の慢性腎臓病(CKD)重症度に応じた血清ｉＰＴＨ濃度の具体的な目標値（摘記(4e)）、腎不全患者、透析患者、ステージ３までの患者、ステージ４の患者、ステージ５の患者それぞれにおける二次性副甲状腺機能亢進症の具体的な治療方針（摘記(4c)）が記載されている。
　さらに、引用文献５には、二次的上皮小体機能亢進症（続発性副甲状腺機能亢進症）は、慢性腎疾患に罹患した患者において共通に見られるものであること（摘記(5c)）、「段階1-4の慢性腎疾患に関連する上皮小体機能亢進症」すなわちステージ１〜４の慢性腎疾患に関連する副甲状腺機能亢進症を治療かつ予防するために、活性なビタミンＤ化合物を、経口的に投与、静脈内投与、経皮吸収によって投与すること、毎日、あるいは１週間当たり１〜３回投与すること（摘記(5a)、(5b)及び(5d)）、及び、穏やか乃至中程度の慢性腎疾患に罹っている、85pg/mLを越える血漿iPTHレベルを有する対象者に、ビタミンＤ化合物であるドキサーカルシフェノールを毎日投与した臨床試験及びその結果について具体的に記載されている（摘記(5e)）。
イ　上記引用文献４（摘記(4a)〜(4e)）及び引用文献５（摘記(5c)）の記載からみて、腎不全患者、透析患者及びステージ５の慢性腎臓病患者における続発性副甲状腺機能亢進症に対してだけでなく、ステージ３またはステージ４の慢性腎臓病患者における続発性副甲状腺機能亢進症に対しても治療及び予防を積極的に行うべきことは、本願優先日当時の周知技術（以下「周知技術」という。）であるといえるとともに、特に引用文献５には、ステージ３またはステージ４の慢性腎臓病患者における続発性副甲状腺機能亢進症を治療及び予防する方法における活性なビタミンＤ化合物の投与形態及び投与方法が具体的に記載されているのであるから（摘記(5a)、(5b)、(5d)及び(5e)）、引用文献１の臨床試験結果及び上記周知技術から、引用発明の医薬組成物を、引用文献１の「連続腹膜透析を受けている無尿患者」における続発性副甲状腺機能亢進症だけでなく、「ステージ３またはステージ４の慢性腎臓病を患う患者」における続発性副甲状腺機能亢進症を治療および予防するためにも用いるとともに、その際に、引用文献５に記載の投与形態及び投与方法を参酌して、引用発明の医薬組成物の投与形態及び投与方法を「経口的、静脈内、または経皮的投与製剤として患者に投与され、前記投与が毎日から１週に１回から３回の間欠的投与である」ように決定することは、当業者が容易に想到しえた事項であるといえる。
　
ウ　以上のとおりであるから、引用発明の医薬組成物を「ステージ３または４の慢性腎臓病を患う患者における続発性副甲状腺機能亢進症を治療および予防するための医薬組成物」とし、その投与形態及び投与方法を「経口的、静脈内、または経皮的投与製剤として患者に投与され、前記投与が毎日から１週に１回から３回の間欠的投与である」ようにして本件補正発明の構成を得ることは、引用発明、並びに引用文献１、４及び５に記載された事項から、当業者が容易に想到しえたといえる。
エ　本件補正発明による効果について検討する。
　本願明細書には、実施例１（【００４３】）において、ステージ４のＣＫＤ（慢性腎臓病）およびビタミンＤの不足に付随する続発性副甲状腺機能亢進症を有する患者に２５−ヒドロキシビタミンＤ３を含む軟質ゼラチンカプセルを投与したプロトコールが記載されており、当該臨床試験で測定された血清中総２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度や血清中ｉＰＴＨ濃度を調整することについての記載、及び「１年後、対象の実施中の血清中総２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度は50〜90ng/mLで安定なままであることが見出され、血清中総１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度は、進行性ＣＫＤの開始に先立つ対象の正常な経歴の範囲内で安定なままであることが見出され、血清中ｉＰＴＨはＫ／ＤＯＱＩのガイドライン中に公表されている目標と一致したままであることが見出される。高カルシウム血症、高カルシウム尿症および高リン血症の発症は、いったん安定した投与が達成されると稀である。」という記載がある。
　しかし、本願明細書には、実施例１のプロトコールが、本件補正発明の「２５−ヒドロキシビタミンＤと１，２５−ジヒドロキシビタミンＤの両方の血中濃度が高まるまたは維持され、２５-ヒドロキシビタミンＤ３が循環中の支配的なプロホルモンとなることを含む方法」に相当することを当業者が客観的に確認できる具体的な数値は記載されておらず、また、実施例１において２５−ヒドロキシビタミンＤ３を投与する前の患者における血清ｉＰＴＨ濃度の具体的な数値も記載されていないのであるから、実施例１のプロトコールにより「ステージ３または４の慢性腎臓病を患う患者における続発性副甲状腺機能亢進症を治療および予防」する効果が具体的にどの程度優れた効果であるのかについて、当業者が客観的に判断できるような臨床試験結果が記載されているとはいえない。
　そして、上記（４）アで説示したように、引用文献１には、カルシフェジオール（２５（ＯＨ）Ｄ３）２５（ＯＨ）Ｄ３を連続腹膜透析を受けている無尿患者に投与した臨床試験において、「無傷のＰＴＨ（ｉＰＴＨ：intact PTH）は、１，２５（ＯＨ）Ｄ３レベルの増加があったすべての患者において有意に減少した」（摘記(1a)）、「平均して、ｉＰＴＨは15日間の治療後に低下し始め、1ヶ月でさらに減少し、2名を除く全ての患者でベースラインを下回った」（摘記(1d)）、「治療を受けた患者全員において、ｉＰＴＨが有意に減少した。」（摘記(1f)）、及び「これら全ての効果は、血漿中のカルシウムおよびリン酸の有害な変化なしに達成することが可能である」（摘記(1f)）という結果が得られたことが記載されており、これらの結果は、上記臨床試験結果の具体的な数値を示す表２（摘記(1e)）の記載により裏付けられた結果であることを考慮すると、本願明細書の実施例１の記載を参酌しても、本件補正発明による効果が、引用発明、並びに引用文献１、４及び５５に記載された事項から、当業者が予測できない程に格別顕著な効果であるとはいえない。
　
オ　審判請求人は、審判請求の理由（平成３０年１１月５日提出の手続補正書（方式）を参照。）において、引用文献１及び５について以下の(i)及び(ii)の主張をしている。
(i)引用文献１においては連続腹膜透析自体がカルシフェジオールの血中濃度を顕著に低下させることが認識されており、引用文献１記載のステージ５のCKD患者はカルシフェジオール（２５−ヒドロキシビタミンＤ３）血中レベルが連続腹膜透析により顕著に低下しているので、引用文献１に記載された治療法、特に投与量はステージ３および４の患者（連続腹膜透析を受けない患者）の治療と何らかの関連があるとは考えられない。
(ii)引用文献５はビタミンＤ３とは異なるビタミンＤ化合物群に関するものであり、引用文献５の式Ｉは２５−ヒドロキシビタミンＤ３を包含しておらず、引用文献５の[０００４]、[０００５]、[０００９]、[００１２]、[００１５]、[００２４]等では、ビタミンＤ３化合物は毒性が強いが、ビタミンＤ２はビタミンＤ３化合物よりも毒性が低いと記載されているので、（２５−ヒドロキシビタミンＤ３を排除している）引用文献５の開示を（２５−ヒドロキシビタミンＤ３に関する）引用文献１の開示と組み合わせようとは当業者は考えない。
　そこで、上記(i)及び(ii)の主張について検討する。
［上記(i)の主張について］
　引用文献１には「連続腹膜透析（ＣＰＤ）自体は、腹膜透析液中の結合タンパク質の漏出を通して発生するカルシフェジオールの血清レベルの著しい減少を引き起こし得る」（摘記(1b)）という記載があるが、「カルシトリオールまたは１α，２５ジヒドロキシビタミンＤ３（１，２５（ＯＨ）２Ｄ３）の血清レベルは、進行性慢性腎不全の実質的にすべての患者において非常に低い1-3。」（摘記(1b)）という記載からみて、引用文献１は、連続腹膜透析を受けている患者だけでなく、進行性慢性腎不全の実質的にすべての患者において活性型ビタミンＤの低下が生じていることを前提として記載されているといえるし、上記（４）ア及びイで説示したように、腎不全患者、透析患者及びステージ５の慢性腎臓病患者における続発性副甲状腺機能亢進症に対してだけでなく、ステージ３またはステージ４の慢性腎臓病患者における続発性副甲状腺機能亢進症に対しても治療及び予防を積極的に行うべきことは周知技術であるから、引用文献１に記載された治療法が、ステージ３および４の患者（連続腹膜透析を受けない患者）の治療と関連がないとはいえない。
［上記(ii)の主張について］
　引用文献５（【０００４】、【０００５】、【０００８】、【０００９】、【００１２】、【００１５】、【００２４】等）には、ビタミンＤ３化合物のうち、1,25-ジヒドロキシビタミンD3及び1α-ヒドロキシビタミンD3(α-カルシジオール)の毒性について言及されているが、全てのビタミンＤ３化合物について毒性が強いという明示的な記載はなく、カルシフェジオール（calcifediol、２５（ＯＨ）Ｄ３）の毒性についての記載はないのであるから、引用文献５に、引用発明のカルシフェジオール（calcifediol、２５（ＯＨ）Ｄ３）を排除する記載があるとはいえない。
　そして、引用文献５に「これらの臨床的研究は、・・・高カルシウム血症及び高カルシウム尿症として現れる毒性が、主な問題となることを示している」（【０００４】）、「1,25-ジヒドロキシビタミンD3は、強い高カルシウム血症作用を持ち、このことは特に高い用量での使用を制限する狭い治療窓(therapeutic window)を与える」（【０００８】）、「1,25-ジヒドロキシビタミンD3は、しばしば0.5μgを越える用量において、・・・有害な副作用（高カルシウム血症及び高リン酸塩血症）が起こり」（【０００９】）という記載があるように、引用文献５では「毒性」として特に高カルシウム血症及び高リン酸塩血症に注目しているといえるところ、上記（４）アで説示したように、引用文献１の臨床試験において、「これら全ての効果は、血漿中のカルシウムおよびリン酸の有害な変化なしに達成することが可能である」（摘記(1f)）という結果が得られたことが記載されているのであるから、引用発明の「２５（ＯＨ）Ｄ３を投与する方法」は高カルシウム血症及び高リン酸塩血症を回避できる方法であるといえる。
　そうすると、引用発明の医薬組成物を「ステージ３またはステージ４の慢性腎臓病を患う患者」における続発性副甲状腺機能亢進症を治療および予防するために用いる際に、その投与形態及び投与方法を、引用文献１及び引用文献５に記載の投与形態及び投与方法を参酌して決定することに特段の支障があるとはいえない。
　以上のとおりであるから、審判請求人による上記(i)及び(ii)の主張は、いずれも認められない。
カ　以上ア〜オのとおりであるから、本件補正発明は、引用発明、並びに引用文献１、４及び５に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により、特許出願の際独立して特許を受けることができないものである。
３　本件補正についてのむすび
　よって、本件補正は、特許法第１７条の２第６項において準用する同法１２６条第７項の規定に違反するので、同法第１５９条第１項の規定において読み替えて準用する同法第５３条第１項の規定により却下すべきものであるから、上記補正の却下の決定の結論のとおり決定する。
第３　本願発明について
１　本願発明
　平成３０年１０月２５日にされた手続補正は、上記のとおり却下されたので、本願の特許請求の範囲に係る発明は、平成２９年１０月２日にされた手続補正により補正された特許請求の範囲の請求項１〜１４に記載された事項により特定されるものであるところ、その請求項１に係る発明（以下「本願発明」という。）は、その請求項１に記載された事項により特定される、以下のとおりのものである。
「【請求項１】
　２５−ヒドロキシビタミンＤ３および任意選択で２５−ヒドロキシビタミンＤ２を含む医薬組成物であって、２５−ヒドロキシビタミンＤと１，２５−ジヒドロキシビタミンＤの両方の血中濃度が高まるまたは維持され、２５-ヒドロキシビタミンＤ３が循環中の支配的なプロホルモンとなることを含む方法により、ステージ３〜５の慢性腎臓病を患う患者における続発性副甲状腺機能亢進症を治療および予防するための医薬組成物であって、経口的、静脈内、または経皮的投与製剤として患者に投与され、前記投与が毎日から１週に１回から３回の間欠的投与である、前記医薬組成物。」
２　原査定の拒絶の理由
　本願発明に対する原査定の拒絶の理由の概要は、平成２９年１０月３１日付け拒絶理由通知書に記載のように、本願発明は下記の引用文献１に記載された発明である（新規性）という理由１、及び本願発明は下記の引用文献１、３〜５に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものである（進歩性）という理由２である。
引用文献１．C.Bagnis et al，Ital J Mineral Electrolyte Metab，1998年9月，12(3-4)，p.73-76
引用文献２.国際公開第２００６／０４４６５７号（周知技術を示す文献）
引用文献３.米国特許出願公開第２００２／１８３２８８号明細書
引用文献４.Medical Practice，2006年，Vol.23, No.3，p.498-502（周知技術を示す文献）
引用文献５.特表２００６−５１９８５４号公報
３　引用文献
　原査定の拒絶の理由で引用された引用文献１、４及び５、並びにそれぞれに記載された事項は、上記第２の［理由］２（２）に記載したとおりである。
４　対比・判断
　本願発明の「ステージ３〜５の慢性腎臓病を患う患者」は、上記第２の［理由］２で検討した本件補正発明の「ステージ３または４の慢性腎臓病を患う患者」を包含するので、本願発明は、本件補正発明の発明特定事項を全て含む発明である。
　また、上記第２の［理由］２（４）ア及びイで説示したように、ステージ５の慢性腎臓病患者における続発性副甲状腺機能亢進症に対して治療及び予防を積極的に行うべきことは周知技術である。
　そうすると、上記第２の［理由］２（３）及び（４）で説示したとおり、本願発明は、引用発明、並びに引用文献１、４及び５に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものである。
第４　むすび
　以上のとおり、本願発明は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないから、他の請求項に係る発明について検討するまでもなく、本願は拒絶されるべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。