(57)【要約】  本発明は、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有し、肥満症等の予防・治療剤として有用な芳香環化合物を提供する。本発明は、式2013168760.tif 000048［式中、各記号は明細書中と同義である］で表される化合物またはその塩に関する。
2013168760.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2013168760.tif 000047
［式中、
Ａｒ１は、（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）ニトロ基、（４）置換されていてもよい炭化水素基、（５）置換されていてもよい非芳香族複素環基、（６）置換されていてもよいヒドロキシ基、（７）置換されていてもよいメルカプト基、（８）置換されていてもよいアミノ基、および（９）アシル基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員芳香環基を；
Ａｒ２は、（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）置換されていてもよい炭化水素基、（４）置換されていてもよい複素環基、（５）置換されていてもよいヒドロキシ基、（６）置換されていてもよいメルカプト基、（７）置換されたアミノ基、および（８）アシル基から選択される１ないし３個の置換基で置換された５または６員芳香環基を；
Ｘ１は、ＣＲ１またはＮを；
Ｘ２およびＸ３は、独立して、ＣＨまたはＮを示し；
ここで、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、同時に２以上のＮではなく；
Ｗは、結合手、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、または置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基を示し；
ここで、Ｗが、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、または置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基である場合、Ａｒ２の置換基と一緒になって、置換されていてもよい４ないし７員非芳香環を形成してもよく；および
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ａｒ１が、
（１）ハロゲン原子、
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員芳香環基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ａｒ２が、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（４）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）カルバモイル基、
（ｃ）ハロゲン原子およびシアノ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、および
（ｄ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい４ないし６員飽和複素環基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（８）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換された５または６員芳香環基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｘ１がＣＨである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｗが、結合手またはＣ１−６アルキレン基であり；
ここで、Ｗが、Ｃ１−６アルキレン基である場合、Ａｒ２の置換基と一緒になって、４ないし７員非芳香環を形成してもよい、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ａｒ１が、
（１）ハロゲン原子、
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員芳香環基であり；
Ａｒ２が、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（４）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）カルバモイル基、
（ｃ）ハロゲン原子およびシアノ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、および
（ｄ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい４ないし６員飽和複素環基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（８）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換された５または６員芳香環基であり；
Ｘ１がＣＨであり；
Ｘ２およびＸ３がＣＨであるか、
Ｘ２がＮであり、かつＸ３がＣＨであるか、または
Ｘ２がＣＨであり、かつＸ３がＮであり；
Ｗが、結合手またはＣ１−６アルキレン基であり；
ここで、Ｗが、Ｃ１−６アルキレン基である場合、Ａｒ２の置換基と一緒になって、４ないし７員非芳香環を形成してもよい、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる、医薬。
【請求項８】
メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤である、請求項７記載の医薬。
【請求項９】
摂食抑制剤である、請求項７記載の医薬。
【請求項１０】
肥満症の予防または治療剤である、請求項７記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラニン凝集ホルモン（以下、ＭＣＨと略記することもある）受容体拮抗作用を有し、肥満症等の予防・治療剤として有用な芳香環化合物に関する。【０００２】
（発明の背景）
ＭＣＨは、視床下部由来のホルモンで、食欲亢進作用を有することが知られている。さらに、ＭＣＨノックアウトマウスは日常行動が正常であるにもかかわらず、正常マウスと比べて、摂食量が有意に減少し、かつ体重も軽いことが報告されている（Ｎａｔｕｒｅ、３９６巻、６７０頁、１９９８年）。さらにＭＣＨ受容体１の欠損マウスは痩せの表現系を示すことも報告されている（Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、９９巻、３２４０頁、２００２年）。これらのことから、ＭＣＨ受容体（特にＭＣＨ受容体１）拮抗薬は、優れた食欲抑制薬あるいは抗肥満薬になると期待されている。【０００３】
ＭＣＨ受容体拮抗作用を有する化合物としては、以下の化合物が知られている。
１）ＷＯ２００７／０２９８４７（特許文献１）には、式：【０００４】
【化１】
2013168760.tif 000003
【０００５】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基若しくは場合により置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基を表し、又はＲ１及びＲ２が一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成し、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、同一又は異なって、場合により置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子を表し、但し、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のすべてが同時に窒素原子となることはなく、
Ｙ１は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−ＳＯ−若しくは−ＳＯ２−を表し、
Ｙ２は、場合により置換基を有していてもよい低級アルキレン基、場合により置換基を有していてもよい低級アルケニレン基若しくは場合により置換基を有していてもよい低級シクロアルキレン基を表し、
Ｙ３は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−ＳＯ−若しくは−ＳＯ２−を表し、
Ｒは、各々独立して、水素原子又は場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４は、同一又は異なって、単結合、場合により置換基を有していてもよいメチレン基若しくは−Ｏ−を表し、但し、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４のうち連続する２つ以上が同時に−Ｏ−となることはなく、
Ｌは、単結合、場合により置換基を有していてもよいメチレン基若しくは場合により置換基を有していてもよいエチレン基を表し、そしてＬはＺ２、Ｒ１及びＲ２が結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成してもよく、
Ｚ１及びＺ２は、同一又は異なって、単結合、場合により置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基若しくは−Ｏ−を表し、
Ａｒ１は、場合により置換基を有していてもよい芳香族炭素環基若しくは場合により置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、
Ａｒ２は、２価の基であって、場合により置換基を有していてもよい２環性の芳香族炭素環基若しくは場合により置換基を有していてもよい２環性の芳香族複素環基を表す］
で表されるピリドン誘導体又は薬学的に許容されうるその塩が開示されている。【０００６】
２）ＷＯ２００８／０８６４０９（特許文献２）には、下記式の化合物が開示されている。【０００７】
【化２】
2013168760.tif 000004
【０００８】
［式中、
ｎは、１または２であり、
Ｒは、ＮＲ１Ｒ２であり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈおよび置換されていてもよいアルキルから選択されるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが隣接するＮ原子と共に、示されるＮ原子に加えて１または２個のヘテロ原子を含んでもよい４〜７員の置換されていてもよい複素環を形成し、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈおよびアルキルから選択されるか、またはＲ、Ｒ３およびＲ４は、組み合わせて、置換されていてもよいイミダゾリン−２−イルを形成することができ、
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、かつ
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択され、
但し、前記化合物は、以下の【０００９】
【化３】
2013168760.tif 000005
【００１０】
【化４】
2013168760.tif 000006
【００１１】
または【００１２】
【化５】
2013168760.tif 000007
【００１３】
のうちの１つではないことを条件とする。］【００１４】
３）Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(23), 7015-7019 (2010)（非特許文献１）には、下記式の化合物が開示されている。【００１５】
【化６】
2013168760.tif 000008
【００１６】
［式中、Ｒは、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、ピリジン−２−イルまたはピリミジン−２−イルである。］【００１７】
４）ＷＯ２０１１／１３００８６（特許文献３）およびＷＯ２０１１／１２７６４３（特許文献４）には、式：【００１８】
【化７】
2013168760.tif 000009
【００１９】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロゲン、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｗは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｑは−Ｏ−、−ＮＨ−もしくは−Ｃ−であり、またはＲ４、芳香環ＢおよびＲ３とともにヘテロアリールを形成し；
Ｒ３は、ハロゲン、水素、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは芳香環Ｂ、ＱおよびＲ４とともにヘテロアリール環を形成し；
Ｒ４は、水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは芳香環Ｂ、Ｒ３およびＱとともにヘテロアリールを形成し、またはＲ５とともにＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、またはＲ５がＲ６とともにオキソ基もしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し、またはＲ５がＲ４とともにＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する。ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは水素ではない。
ｎは１−３を表す］
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩が開示されている。【００２０】
５）ＷＯ２０１０／１０４８３０（特許文献５）には、式【００２１】
【化８】
2013168760.tif 000010
【００２２】
で表される化合物またはその塩が開示されている。【００２３】
６）ＷＯ０１／８２９２５（特許文献６）には、式：【００２４】
【化９】
2013168760.tif 000011
【００２５】
［式中、
Ａｒ１は、置換基を有していてもよい環状基を示し；
ＸおよびＹは、同一または異なって主鎖の原子数１ないし６のスペーサーを示し；
Ａｒは、置換基を有していてもよい縮合多環式芳香環を示し；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示すか、Ｒ１とＲ２とは隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよく、Ｒ２は隣接する窒素原子およびＹとともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよく、Ｒ２は隣接する窒素原子、ＹおよびＡｒとともに置換基を有していてもよい含窒素縮合環を形成していてもよい］
で表される化合物またはその塩が開示されている。【００２６】
７）ＷＯ２００６／１１８３２０（特許文献７）には、式：【００２７】
【化１０】
2013168760.tif 000012
【００２８】
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよい環を示し；
Ａは、主鎖原子数１ないし４のスペーサーを示し；
Ｂは、結合手、Ｃ１−１０アルキレン基または酸素原子を示し；
Ｒ３およびＲ５は、独立して水素原子または置換基を示し；
Ｒ４は、置換されていてもよい環状基または置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基を示し；
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子または置換基を示すか、Ｒ１は、Ｒ２またはＢと結合して置換されていてもよい含窒素複素環を形成するか、Ｒ１は、Ａｒと結合して置換されていてもよい含窒素縮合複素環を形成する］
で表される化合物またはその塩が開示されている。【００２９】
８）一方、γセクレターゼモジュレーターとして、ＷＯ２００９／０７６３５２（特許文献８）には、例えば、下記式の化合物が開示されている。【００３０】
【化１１】
2013168760.tif 000013
【００３１】
９）また、フラン縮合ピリジノンとして、Synthesis, 2010, 10, 1741-1744（非特許文献２）には、下記式の化合物が開示されている。【００３２】
【化１２】
2013168760.tif 000014
【００３３】
１０）さらに、下記の化合物Ａ（CAS登録番号 885901-19-9）および化合物Ｂ（CAS登録番号 885901-16-6）が知られている。【００３４】
【化１３】
2013168760.tif 000015
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３５】
【特許文献１】ＷＯ２００７／０２９８４７
【特許文献２】ＷＯ２００８／０８６４０９
【特許文献３】ＷＯ２０１１／１３００８６
【特許文献４】ＷＯ２０１１／１２７６４３
【特許文献５】ＷＯ２０１０／１０４８３０
【特許文献６】ＷＯ０１／８２９２５
【特許文献７】ＷＯ２００６／１１８３２０
【特許文献８】ＷＯ２００９／０７６３５２
【非特許文献】
【００３６】
【非特許文献１】Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(23), 7015-7019 (2010)
【非特許文献２】Synthesis, 2010, 10, 1741-1744
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３７】
ＭＣＨ受容体拮抗作用を有し、かつ毒性も低い、肥満症等の予防・治療剤として有用な化合物の開発が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【００３８】
本発明者らは、ＭＣＨ受容体拮抗作用を有し、かつ毒性（特に、創薬において、しばしば問題となる、心毒性（例、ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ（ｈＥＲＧ）阻害活性）、ホスホリピドーシス（ＰＬｓｉｓ）誘発能等）も低い化合物について鋭意検討を行なった結果、以下で説明する化合物（Ｉ）が、優れたＭＣＨ受容体拮抗作用を有し、かつ従来のＭＣＨ受容体拮抗剤と比較して心毒性（例、ｈＥＲＧ阻害活性）、ＰＬｓｉｓ誘発能等の毒性も低いことを見出し、本発明を完成するに至った。【００３９】
すなわち、本発明は、
［１］  式：【００４０】
【化１４】
2013168760.tif 000016
【００４１】
［式中、
Ａｒ１は、（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）ニトロ基、（４）置換されていてもよい炭化水素基、（５）置換されていてもよい非芳香族複素環基、（６）置換されていてもよいヒドロキシ基、（７）置換されていてもよいメルカプト基、（８）置換されていてもよいアミノ基、および（９）アシル基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員芳香環基を；
Ａｒ２は、（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）置換されていてもよい炭化水素基、（４）置換されていてもよい複素環基、（５）置換されていてもよいヒドロキシ基、（６）置換されていてもよいメルカプト基、（７）置換されたアミノ基、および（８）アシル基から選択される１ないし３個の置換基で置換された５または６員芳香環基を；
Ｘ１は、ＣＲ１またはＮを；
Ｘ２およびＸ３は、独立して、ＣＨまたはＮを示し；
ここで、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、同時に２以上のＮではなく；
Ｗは、結合手、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、または置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基を示し；
ここで、Ｗが、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、または置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基である場合、Ａｒ２の置換基と一緒になって、置換されていてもよい４ないし７員非芳香環を形成してもよく；および
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、「化合物（Ｉ）」と略記することもある。）；
［２］  Ａｒ１が、
（１）ハロゲン原子、
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員芳香環基である、前記［１］記載の化合物またはその塩；
［３］  Ａｒ２が、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（４）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）カルバモイル基、
（ｃ）ハロゲン原子およびシアノ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、および
（ｄ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい４ないし６員飽和複素環基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（８）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換された５または６員芳香環基である、前記［１］または［２］記載の化合物またはその塩；
［４］  Ｘ１がＣＨである、前記［１］、［２］または［３］記載の化合物またはその塩；
［５］  Ｗが、結合手またはＣ１−６アルキレン基であり；
ここで、Ｗが、Ｃ１−６アルキレン基である場合、Ａｒ２の置換基と一緒になって、４ないし７員非芳香環を形成してもよい、前記［１］、［２］、［３］または［４］記載の化合物またはその塩；
［６］  Ａｒ１が、
（１）ハロゲン原子、
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員芳香環基であり；
Ａｒ２が、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（４）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）カルバモイル基、
（ｃ）ハロゲン原子およびシアノ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、および
（ｄ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい４ないし６員飽和複素環基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（８）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換された５または６員芳香環基であり；
Ｘ１がＣＨであり；
Ｘ２およびＸ３がＣＨであるか、
Ｘ２がＮであり、かつＸ３がＣＨであるか、または
Ｘ２がＣＨであり、かつＸ３がＮであり；
Ｗが、結合手またはＣ１−６アルキレン基であり；
ここで、Ｗが、Ｃ１−６アルキレン基である場合、Ａｒ２の置換基と一緒になって、４ないし７員非芳香環を形成してもよい、前記［１］記載の化合物またはその塩；
［７］  前記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］または［６］記載の化合物またはその塩を含有してなる、医薬；
［８］  メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤である、前記［７］記載の医薬；
［９］  摂食抑制剤である、前記［７］記載の医薬；
［１０］  肥満症の予防または治療剤である、前記［７］記載の医薬；
［１１］  前記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］または［６］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるメラニン凝集ホルモン受容体拮抗方法；
［１２］  前記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］または［６］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における摂食抑制方法；
［１３］  前記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］または［６］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症の予防または治療方法；
［１４］  メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤を製造するための、前記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］または［６］記載の化合物またはその塩の使用；
［１５］  摂食抑制剤を製造するための、前記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］または［６］記載の化合物またはその塩の使用；
［１６］  肥満症の予防または治療剤を製造するための、前記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］または［６］記載の化合物またはその塩の使用；
［１７］  メラニン凝集ホルモン受容体の拮抗に使用するための、前記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］または［６］記載の化合物またはその塩；
［１８］  摂食抑制に使用するための前記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］または［６］記載の化合物またはその塩；
［１９］  肥満症の予防または治療に使用するための、前記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］または［６］記載の化合物またはその塩；
等に関する。【００４２】
化合物（Ｉ）は、高いＭＣＨ受容体拮抗作用を有し、かつ従来のＭＣＨ受容体拮抗剤と比較して心毒性（例、ｈＥＲＧ阻害活性）、ＰＬｓｉｓ誘発能等の毒性も低い。従って、化合物（Ｉ）は、肥満症等の予防・治療剤として非常に有用である。【００４３】
（発明の詳細な説明）
本発明において用いられる記号および用語の定義について、以下に詳述する。【００４４】
「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。【００４５】
「Ｃ１−６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を意味する。【００４６】
「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基として、例えば、下記置換基群Ａが挙げられる。該置換基が２個以上存在する場合には、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００４７】
置換基群Ａ：
（１）ハロゲン原子およびシアノ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（２）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）ハロゲン原子
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（３）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）ハロゲン原子
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；
（４）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）ハロゲン原子
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニル）；
（５）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル）、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、および
（ｅ）ホルミル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル）；
（７）（ａ）ハロゲン原子、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（８）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
（９）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（１０）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（１１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（１２）カルボキシ基；
（１３）ヒドロキシ基；
（１４）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（ｆ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｇ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
（ｈ）芳香族複素環基（例、チエニル、フリル）、および
（ｉ）ヒドロキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（１５）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（１６）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（１７）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（１８）（ａ）ハロゲン原子、および
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（１９）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で１ないし３個置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニルカルボニル）；
（２０）メルカプト基；
（２１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（２２）Ｃ７−１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（２３）Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（２４）シアノ基；
（２５）ニトロ基；
（２６）ハロゲン原子；
（２７）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基；
（２８）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で１ないし３個置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル）；および
（２９）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシイミノ基。【００４８】
「Ｃ１−６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。【００４９】
「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ａが挙げられる。該置換基が２個以上存在する場合には、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００５０】
「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、特に断りのない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等を意味する。【００５１】
「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、下記置換基群Ｂが挙げられる。該置換基が２個以上存在する場合には、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００５２】
置換基群Ｂ：
（１）置換基群Ａ；
（２）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｆ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
（ｇ）Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（３）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｆ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
（ｇ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル）；
（４）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）で１ないし３個置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル）；
（５）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）ハロゲン原子
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；および
（６）オキソ基。【００５３】
「炭化水素基」は、特に断りのない限り、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ７−１３アラルキル基、芳香族炭化水素基、非芳香族環状炭化水素基等を意味する。【００５４】
「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、ビニル、アリル（ａｌｌｙｌ）、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。【００５５】
「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。【００５６】
「Ｃ７−１３アラルキル基」としては、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等が挙げられる。【００５７】
「芳香族炭化水素基」としては、例えば、Ｃ６−１４アリール基が挙げられる。Ｃ６−１４アリール基としては、例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、アセナフチレニル等が挙げられる。【００５８】
「非芳香族環状炭化水素基」としては、例えば、ベンゼン環とそれぞれ縮合していてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基等が挙げられる。【００５９】
Ｃ３−１０シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。【００６０】
Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。【００６１】
上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合していてもよく、縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。【００６２】
「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、置換可能な位置に１ないし７個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。該置換基が２個以上存在する場合には、各置換基は同一でも異なっていてもよい。ここで、前記「炭化水素基」がＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基等である場合、これらの置換基としては、例えば、上記置換基群Ａが挙げられる。前記「炭化水素基」がＣ７−１３アラルキル基、芳香族炭化水素基、非芳香族環状炭化水素基等である場合、これらの置換基としては、例えば、上記置換基群Ｂが挙げられる。【００６３】
「複素環基」は、芳香族複素環基または非芳香族複素環基を意味する。【００６４】
「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし１０員の単環または２環式芳香族複素環基が挙げられる。【００６５】
「芳香族複素環基」の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、４−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル）等の５または６員単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフリル（例、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル（例、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等の８ないし１０員２環式芳香族複素環基；等が挙げられる。【００６６】
「非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１ないし４個含有する、４ないし１２員の単環または２環式非芳香族複素環基が挙げられる。【００６７】
「非芳香族複素環基」の好適な例としては、
テトラヒドロフラニル（例、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル）、ジヒドロオキサゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）、オキセタニル（例、オキセタン−３−イル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、ピラニル（例、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、４−テトラヒドロチオピラニル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル等の４ないし７員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）、ベンズアゼパニル等の８ないし１２員２環式非芳香族複素環基；等が挙げられる。【００６８】
「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ｂが挙げられる。該置換基が２個以上存在する場合には、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００６９】
「置換されていてもよい非芳香族複素環基」の「非芳香族複素環基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ｂが挙げられる。該置換基が２個以上存在する場合には、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００７０】
「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニルオキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基等が挙げられる。【００７１】
「置換されていてもよいヒドロキシ基」の好適な例としては、
ヒドロキシ基、
置換基群Ａから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
置換基群Ａから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基、
置換基群Ａから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニルオキシ基、
置換基群Ｂから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、
置換基群Ｂから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基等が挙げられる。【００７２】
「置換されていてもよいメルカプト基」としては、例えば、メルカプト基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニルチオ基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニルチオ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルチオ基等が挙げられる。【００７３】
「置換されていてもよいメルカプト基」の好適な例としては、
メルカプト基、
置換基群Ａから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
置換基群Ａから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルチオ基、
置換基群Ａから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニルチオ基、
置換基群Ｂから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ基、
置換基群Ｂから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルチオ基等が挙げられる。【００７４】
「置換されていてもよいアミノ基」は、１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基を意味する。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ａの（１）ないし（１２）、（１８）、（１９）および（２８）、および上記置換基群Ｂの（２）ないし（５）が挙げられる。該置換基が２個存在する場合には、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００７５】
「置換されたアミノ基」は、１または２個の置換基で置換されたアミノ基を意味する。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ａの（１）ないし（１２）、（１８）、（１９）および（２８）、および上記置換基群Ｂの（２）ないし（５）が挙げられる。該置換基が２個存在する場合には、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００７６】
「アシル基」は、例えば、式：−ＣＯＲＡ、−ＣＯ−ＯＲＡ、−ＳＯ３ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＣＯ−ＮＲＡ’ＲＢ’、−ＣＳ−ＮＲＡ’ＲＢ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ’ＲＢ’［式中、ＲＡは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。ＲＡ’およびＲＢ’は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、ＲＡ’およびＲＢ’は、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい］で表される基等が挙げられる。【００７７】
ＲＡ’およびＲＢ’が隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよい５〜７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。【００７８】
該含窒素複素環は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ｂが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００７９】
「アシル基」の好適な例としては、
(1)ホルミル基；
(2)カルボキシ基；
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）；
(4)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
(5)Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
(6)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル）；
(7)(a)ハロゲン原子、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルボキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
(8)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
(9)Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）；
(10)スルファモイル基；
(11)チオカルバモイル基；
(12)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル）；
(13)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、テトラヒドロフリルカルボニル、ピロリジノカルボニル）；
等が挙げられる。【００８０】
「５または６員芳香環基」は、フェニル基あるいは５または６員芳香族複素環基を意味する。【００８１】
「５または６員芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５または６員芳香族複素環基が挙げられる。【００８２】
「５または６員芳香族複素環基」の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、４−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル）等が挙げられる。【００８３】
「Ｃ１−６アルキレン基」は、特に断りのない限り、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−（ＣＨ（ＣＨ３））２−、−（ＣＨ２）２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）３−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−等を意味する。【００８４】
「置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基」の「Ｃ１−６アルキレン基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、下記置換基群Ｃが挙げられる。該置換基が２個以上存在する場合には、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００８５】
置換基群Ｃ：
（１）置換基群Ａ；および
（２）オキソ基。【００８６】
「Ｃ２−６アルケニレン基」は、特に断りのない限り、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）−等を意味する。【００８７】
「置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基」の「Ｃ２−６アルケニレン基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ｃが挙げられる。該置換基が２個以上存在する場合には、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００８８】
上記一般式（Ｉ）において、好適な基は以下の通りである。【００８９】
Ａｒ１は、（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）ニトロ基、（４）置換されていてもよい炭化水素基、（５）置換されていてもよい非芳香族複素環基、（６）置換されていてもよいヒドロキシ基、（７）置換されていてもよいメルカプト基、（８）置換されていてもよいアミノ基、および（９）アシル基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員芳香環基を示す。【００９０】
Ａｒ１は、好ましくは、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（２）シアノ基、
（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基(例、トリフルオロメチル)、および
（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員芳香環基（好ましくは、フェニル基あるいは環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員芳香族複素環基、例えば、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、フリル）である。【００９１】
Ａｒ１は、より好ましくは、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（２）シアノ基、
（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基(例、トリフルオロメチル)、および
（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基（例、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル）、チエニル基（例、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル）、チアゾリル基（例、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル）、ピラゾリル基（例、ピラゾール−３−イル）、ピリミジニル基（例、ピリミジン−２−イル）またはフリル基（例、フラン−２−イル）である。【００９２】
Ａｒ１は、さらに好ましくは、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（２）シアノ基、
（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基(例、トリフルオロメチル)、および
（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基（例、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル）、チエニル基（例、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル）またはフリル基（例、フラン−２−イル）である。【００９３】
Ａｒ１は、さらにより好ましくは、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基(例、トリフルオロメチル)、および
（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員芳香環基（例、フェニル、ピリジル、チエニル）である。【００９４】
Ａｒ１の特に好ましい例としては、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−シアノフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、５−クロロチオフェン−２−イル、５−フルオロチオフェン−２−イル、５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イル、５−クロロチオフェン−３−イル、５−フルオロチオフェン−３−イル、５−トリフルオロメチルチオフェン−３−イル、４，５−ジフルオロチオフェン−２−イル、４−クロロ−５−フルオロチオフェン−２−イル、５−クロロ−４−フルオロチオフェン−２−イル、フラン−２−イル、５−クロロフラン−２−イル、５−トリフルオロメチルフラン−２−イル等が挙げられる。【００９５】
Ａｒ２は、（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）置換されていてもよい炭化水素基、（４）置換されていてもよい複素環基、（５）置換されていてもよいヒドロキシ基、（６）置換されていてもよいメルカプト基、（７）置換されたアミノ基、および（８）アシル基から選択される１ないし３個の置換基で置換された５または６員芳香環基を示す。【００９６】
Ａｒ２は、好ましくは、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）置換基群Ａから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（４）置換基群Ｂから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）置換基群Ａから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（８）ハロゲン原子、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルボキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換された５または６員芳香環基（好ましくは、フェニル基あるいは環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員芳香族複素環基、例えば、フェニル、ピリジル）である。【００９７】
Ａｒ２は、より好ましくは、
（１）ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
（２）シアノ基、
（３）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（４）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
（５）ヒドロキシ基、
（６）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）カルバモイル基、
（ｃ）ハロゲン原子およびシアノ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、および
（ｄ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい４ないし６員飽和複素環基（好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に１個の酸素原子を含有する４ないし６員飽和複素環基、例えば、テトラヒドロフラニル、オキセタニル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（８）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基（例、シクロプロピルメチル）で置換されていてもよいカルバモイル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換された５または６員芳香環基（好ましくは、フェニル基あるいは環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員芳香族複素環基、例えば、フェニル、ピリジル）である。【００９８】
Ｘ１は、ＣＲ１またはＮを示し、Ｘ２およびＸ３は、独立して、ＣＨまたはＮを示し、ここで、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、同時に２以上のＮではない。【００９９】
Ｘ１は、好ましくは、ＣＲ１である。【０１００】
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。
Ｒ１は、好ましくは、
水素原子、
ハロゲン原子、
置換基群Ａから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
置換基群Ｂから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または
置換基群Ａから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基である。【０１０１】
Ｒ１は、より好ましくは、
水素原子、または
ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。【０１０２】
Ｒ１は、さらに好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、特に好ましくは、水素原子である。【０１０３】
Ｘ１は、好ましくは、ＣＨである。【０１０４】
Ｘ２およびＸ３は、独立して、ＣＨまたはＮを示す。【０１０５】
Ｘ２およびＸ３の組合せは、
Ｘ２およびＸ３がＣＨであるか、
Ｘ２がＮであり、かつＸ３がＣＨであるか、あるいは
Ｘ２がＣＨであり、かつＸ３がＮである。【０１０６】
Ｘ２およびＸ３の組合せは、好ましくは、
Ｘ２およびＸ３がＣＨであるか、または
Ｘ２がＮであり、かつＸ３がＣＨである。【０１０７】
式【０１０８】
【化１５】
2013168760.tif 000017
【０１０９】
で表される基は、【０１１０】
【化１６】
2013168760.tif 000018
【０１１１】
であり、好ましくは、【０１１２】
【化１７】
2013168760.tif 000019
【０１１３】
であり、より好ましくは、【０１１４】
【化１８】
2013168760.tif 000020
である。【０１１５】
Ｗは、結合手、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、または置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基を示し、ここで、Ｗが、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、または置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基である場合、Ａｒ２の置換基と一緒になって、置換されていてもよい４ないし７員非芳香環を形成してもよい。【０１１６】
「置換されていてもよい４ないし７員非芳香環」の「４ないし７員非芳香環」としては、例えば、４ないし７員のシクロアルケンまたはシクロアルカジエンが挙げられる。【０１１７】
４ないし７員のシクロアルケンまたはシクロアルカジエンの好適な例としては、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン等が挙げられる。【０１１８】
「置換されていてもよい４ないし７員非芳香環」の「４ないし７員非芳香環」は置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ｂが挙げられる。該置換基が２個以上存在する場合には、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【０１１９】
Ｗは、好ましくは、
結合手、
置換基群Ｃから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、または
置換基群Ｃから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基であり、
ここで、Ｗが、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、または置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基である場合、Ａｒ２の置換基と一緒になって、置換基群Ｂから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員非芳香環（好ましくは、４ないし７員のシクロアルケンまたはシクロアルカジエン）を形成してもよい。【０１２０】
Ｗは、より好ましくは、
結合手、
オキソ基およびヒドロキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、または
オキソ基およびヒドロキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基である。
ここで、Ｗが、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、または置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基である場合、Ａｒ２の置換基と一緒になって、オキソ基およびヒドロキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員非芳香環（好ましくは、４ないし７員のシクロアルケンまたはシクロアルカジエン）を形成してもよい。【０１２１】
Ｗは、さらに好ましくは、結合手またはＣ１−６アルキレン基であり、ここで、Ｗが、Ｃ１−６アルキレン基である場合、Ａｒ２の置換基と一緒になって、４ないし７員非芳香環（好ましくは、４ないし７員のシクロアルケン、例えば、シクロヘキセン）を形成してもよい。【０１２２】
Ｗは、特に好ましくは、結合手である。【０１２３】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物（Ｉ−Ａ）］
化合物（Ｉ）において、
Ａｒ１は、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員芳香環基（好ましくは、フェニル基あるいは環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員芳香族複素環基、例えば、フェニル、ピリジル、チエニル）であり；
Ａｒ２は、
（１）ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
（２）シアノ基、
（３）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（４）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
（５）ヒドロキシ基、
（６）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）カルバモイル基、
（ｃ）ハロゲン原子およびシアノ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、および
（ｄ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい４ないし６員飽和複素環基（好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に１個の酸素原子を含有する４ないし６員飽和複素環基、例えば、テトラヒドロフラニル、オキセタニル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（８）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基（例、シクロプロピルメチル）で置換されていてもよいカルバモイル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換された５または６員芳香環基（好ましくは、フェニル基あるいは環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員芳香族複素環基、例えば、フェニル、ピリジル）であり；
Ｘ１はＣＨであり；
Ｘ２およびＸ３はＣＨであるか、
Ｘ２はＮであり、かつＸ３はＣＨであるか、または
Ｘ２はＣＨであり、かつＸ３はＮであり；
Ｗは、結合手またはＣ１−６アルキレン基であり；
ここで、Ｗが、Ｃ１−６アルキレン基である場合、Ａｒ２の置換基と一緒になって、４ないし７員非芳香環（好ましくは、４ないし７員のシクロアルケン、例えば、シクロヘキセン）を形成してもよい、化合物またはその塩。【０１２４】
［化合物（Ｉ−Ｂ）］
式：【０１２５】
【化１９】
2013168760.tif 000021
【０１２６】
［式中、
Ａｒ１は、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員芳香環基（好ましくは、フェニル基あるいは環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員芳香族複素環基、例えば、フェニル、チエニル、ピリジル）であり；
Ｘ２およびＸ３はＣＨであるか、または
Ｘ２はＮであり、かつＸ３はＣＨであり；
環Ａｒ２Ａは、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Ｒ４は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ５は、
（１）ヒドロキシ基、
（２）ヒドロキシ基およびカルバモイル基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基（例、シクロプロピルメチル）で置換されていてもよいカルバモイル基、または
（４）式−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ６で表される基
（式中、Ｒ６は、
（ａ）ハロゲン原子およびシアノ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、または
（ｂ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい４ないし６員飽和複素環基（好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に１個の酸素原子を含有する４ないし６員飽和複素環基、例えば、テトラヒドロフラニル、オキセタニル）である。）である。］
で表される化合物またはその塩。【０１２７】
化合物（Ｉ）の更に好適な例としては、以下の実施例に記載の化合物またはその塩が挙げられる。【０１２８】
化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、薬学的に許容し得る塩、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。【０１２９】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。【０１３０】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。【０１３１】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。【０１３２】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。【０１３３】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。【０１３４】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。【０１３５】
化合物（Ｉ）は、無水物、水和物のいずれであってもよい。【０１３６】
また、化合物（Ｉ）は、無溶媒和物、溶媒和物のいずれであってもよい。【０１３７】
さらに、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ）で標識されていてもよい。【０１３８】
さらに、化合物（Ｉ）は、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体であってもよい。
同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography：PET）において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。【０１３９】
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。【０１４０】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。【０１４１】
該光学異性体は、自体公知の方法（例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法）により製造することができる。【０１４２】
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン）との塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。【０１４３】
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製  ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ  ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する。【０１４４】
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬との化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシ基、または１級もしくは２級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボキシル基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコールとを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。【０１４５】
化合物（Ｉ）は、プロドラッグであってもよく、化合物（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。【０１４６】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、
化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはりん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；
化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化またはほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；
化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。【０１４７】
これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。【０１４８】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。【０１４９】
以下、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。【０１５０】
化合物（Ｉ）は、例えば、以下に示す方法またはそれに準ずる方法で製造することができるが、これに限定されるものではない。【０１５１】
以下の各スキームにおいて、各原料化合物は、反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、該塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが用いられる。【０１５２】
また、以下の各スキームにおいて、原料化合物は、具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手できるか、あるいは、自体公知の方法またはそれに準ずる方法に従って製造することができる。【０１５３】
以下の各スキームにおける反応で使用する溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のイミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温度は、通常、−１００〜２５０℃の前記した溶媒の沸点以下で行われるが、場合によって、耐圧反応条件等を用いて、溶媒の沸点以上の温度で反応を行ってもよい。反応時間は、通常、０．５時間〜１００時間である。【０１５４】
以下の各反応において、「室温」とは、１５ないし３０℃を示す。【０１５５】
化合物（Ｉ）は、例えば下記の製造法１−１に示す化合物（２）と化合物（３）の反応により製造することができる。【０１５６】
［製造法１−１］【０１５７】
【化２０】
2013168760.tif 000022
【０１５８】
[式中、Ｍは金属（例えば、ホウ酸、ホウ酸エステル、アルキルスズ、亜鉛、ハロゲン化マグネシウムなど）を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。]【０１５９】
製造法１−１は、化合物（２）1モルに対し、化合物（３）約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モル、塩基約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モル、金属触媒約0.000001〜5モル、好ましくは約0.0001〜2モルを用いて化合物（Ｉ）を得るものである。【０１６０】
該塩基としては例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等の無機塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類などが挙げられる。これらの塩基は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０１６１】
該金属触媒としては、例えば銅およびその塩（例、酢酸銅（II）、ヨウ化銅（II）など）、パラジウム化合物（例、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウムなど）、ニッケル化合物（例、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケルなど）、ロジウム化合物（例、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムなど）、白金化合物などが挙げられる。中でも、パラジウム化合物が好ましい。【０１６２】
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。さらに、水を適宜の割合で混合して行ってもよい。【０１６３】
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は室温〜250℃、好ましくは50℃〜200℃である。本反応はマイクロウェーブ反応装置を用いて行ってもよく、その時、反応時間は通常5分〜24時間、好ましくは30分〜2時間である。反応温度は通常室温〜250℃、好ましくは50℃〜200℃である。【０１６４】
また、本反応は配位子を加えて行ってもよい。該配位子としてはＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、２，２−ビピリジルなどの有機アミン化合物；トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ＢＩＮＡＰ（２，２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１，１’−ビナフチル）などの有機リン化合物が挙げられる。配位子の使用量は、金属触媒1モルに対して、通常約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モルである。【０１６５】
得られた化合物（２）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。【０１６６】
化合物（２）は、以下の製造法に記載の方法またはそれに準ずる方法、あるいは、自体公知の方法に従って製造することができる。【０１６７】
化合物（３）は、市販の試薬を使用できるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。【０１６８】
化合物（Ｉ）においてＷが結合手である化合物（Ｉａ）は、別法として、例えば下記の製造法１−２に示す化合物（４）と化合物（５）の反応により製造することができる。【０１６９】
［製造法１−２］【０１７０】
【化２１】
2013168760.tif 000023
【０１７１】
[式中、Ｅ１は脱離基（例、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、メタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルなどの置換スルホン酸エステル、ボロン酸等）を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。]【０１７２】
製造法１−２は、化合物（４）1モルに対し、化合物（５）約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モル、塩基約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モル、金属触媒約0.000001〜5モル、好ましくは約0.0001〜2モルを用いて化合物（Ｉａ）を得るものである。【０１７３】
該塩基としては例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等の無機塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類などが挙げられる。これらの塩基は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０１７４】
該金属触媒としては、例えば銅およびその塩（例、酢酸銅（II）、ヨウ化銅（II）など）、パラジウム化合物（例、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウムなど）、ニッケル化合物（例、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケルなど）、ロジウム化合物（例、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムなど）、白金化合物などが挙げられる。中でも、銅およびその塩が好ましい。【０１７５】
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０１７６】
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は室温〜250℃、好ましくは50℃〜200℃である。本反応はマイクロウェーブ反応装置を用いて行ってもよく、その時、反応時間は通常5分〜24時間、好ましくは30分〜2時間である。反応温度は通常室温〜250℃、好ましくは50℃〜200℃である。【０１７７】
また、本反応は配位子を加えて行ってもよい。該配位子としてはＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、２，２−ビピリジルなどの有機アミン化合物；トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ＢＩＮＡＰ（２，２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１，１’−ビナフチル）などの有機リン化合物が挙げられる。配位子の使用量は、金属触媒1モルに対して、通常約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モルである。【０１７８】
得られた化合物（Ｉａ）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。【０１７９】
化合物（４）は、以下の製造法に記載の方法またはそれに準ずる方法、あるいは、自体公知の方法に従って製造することができる。【０１８０】
化合物（５）は、市販の試薬を使用できるほか、以下の製造法に記載の方法またはそれに準ずる方法、あるいは、自体公知の方法に従って製造することができる。【０１８１】
化合物（Ｉ）においてＷが置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、または置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基である化合物（Ｉｂ）は、別法として、例えば下記の製造法１−３に示す化合物（４）と化合物（６）の反応により製造することができる。【０１８２】
［製造法１−３］【０１８３】
【化２２】
2013168760.tif 000024
【０１８４】
[式中、Ｅ２は脱離基（例、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、メタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルなどの置換スルホン酸エステル等）を、Ｗ’は置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、または置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。]【０１８５】
製造法１−３は、化合物（４）1モルに対し、化合物（６）約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モル、塩基約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モルを用いて化合物（Ｉｂ）を得るものである。【０１８６】
該塩基としては例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等の無機塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類などが挙げられる。これらの塩基は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０１８７】
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０１８８】
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は室温〜250℃、好ましくは50℃〜200℃である。本反応はマイクロウェーブ反応装置を用いて行ってもよく、その時、反応時間は通常5分〜24時間、好ましくは30分〜2時間である。反応温度は通常室温〜250℃、好ましくは50℃〜200℃である。【０１８９】
得られた化合物（Ｉｂ）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。【０１９０】
化合物（６）は、市販の試薬を使用できるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。【０１９１】
化合物（Ｉ）においてＡｒ２が置換されたヒドロキシ基、置換されたメルカプト基もしくは置換されたアミノ基を有する化合物（Ｉｄ）は、別法として、例えば下記の製造法１−４に示す化合物（Ｉｃ）のアルキル化反応により製造することができる。【０１９２】
［製造法１−４］【０１９３】
【化２３】
2013168760.tif 000025
【０１９４】
[式中、Ｙは酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子を、Ｅ２’は脱離基（例、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、メタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルなどの置換スルホン酸エステル等）もしくはヒドロキシ基を、Ｒ３は置換基を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。Ｒ３で示される置換基としては、−Ｙ（Ｒ３）Ｒ３が置換されたヒドロキシ基、置換されたメルカプト基または置換されたアミノ基となる置換基が挙げられる。]【０１９５】
Ｙが酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子、Ｅ２’が脱離基の場合、製造法１−４は、化合物（Ｉｃ）1モルに対し、化合物（７）約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モル、塩基約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モルを用いて化合物（Ｉｄ）を得るものである。【０１９６】
該塩基としては例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等の無機塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類などが挙げられる。これらの塩基は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０１９７】
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０１９８】
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は室温〜250℃、好ましくは50℃〜200℃である。本反応はマイクロウェーブ反応装置を用いて行ってもよく、その時、反応時間は通常5分〜24時間、好ましくは30分〜2時間である。反応温度は通常室温〜250℃、好ましくは50℃〜200℃である。【０１９９】
得られた化合物（Ｉｄ）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。【０２００】
化合物（７）は、市販の試薬を使用できるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。【０２０１】
Ｙが酸素原子、Ｅ２’が水酸基の場合、「光延反応」[例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１−２７，（１９８１）]を用いて化合物（Ｉｄ）を製造することができる。【０２０２】
「光延反応」は、例えば、化合物（Ｉｃ）1モルに対して、化合物（７）約0.5〜10モル、好ましくは約1〜2モル、アゾジカルボン酸アミドまたはアゾジカルボン酸エステル約1〜20モル、好ましくは約1〜3モル、およびトリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィン約1〜20モル、好ましくは約1〜3モルを用いて行うことができる。【０２０３】
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０２０４】
「アゾジカルボン酸アミドまたはアゾジカルボン酸エステル」としては、例えばアゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジエチル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンなどが用いられる。【０２０５】
「トリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィン」としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが用いられる。【０２０６】
反応時間は通常30分〜1週間、好ましくは3時間〜24時間である。反応温度は通常-20〜100℃、好ましくは0〜80℃である。【０２０７】
得られた化合物（Ｉｄ）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。【０２０８】
化合物（７）は、市販の試薬を使用できるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。【０２０９】
化合物（Ｉ）においてＡｒ２がシアノ基、置換されていてもよい炭化水素基もしくは置換されていてもよい非芳香族複素環基を有する化合物（Ｉｆ）は、別法として、例えば下記の製造法１−５に示す化合物（Ｉｅ）より製造することができる。【０２１０】
［製造法１−５］【０２１１】
【化２４】
2013168760.tif 000026
【０２１２】
[式中、Ｒ２はシアノ基、置換されていてもよい炭化水素基もしくは置換されていてもよい非芳香族複素環基を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。]【０２１３】
製造法１−５は、化合物（Ｉｅ）1モルに対し、化合物（８）約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モル、塩基約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モル、金属触媒約0.000001〜5モル、好ましくは約0.0001〜2モルを用いて化合物（Ｉｆ）を得るものである。【０２１４】
該塩基としては例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等の無機塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類などが挙げられる。これらの塩基は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０２１５】
該金属触媒としては、例えば銅およびその塩（例、酢酸銅（II）、ヨウ化銅（II）など）、パラジウム化合物（例、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウムなど）、ニッケル化合物（例、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケルなど）、ロジウム化合物（例、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムなど）、白金化合物などが挙げられる。中でも、パラジウム化合物が好ましい。【０２１６】
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０２１７】
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は室温〜250℃、好ましくは50℃〜200℃である。本反応はマイクロウェーブ反応装置を用いて行ってもよく、その時、反応時間は通常5分〜24時間、好ましくは30分〜2時間である。反応温度は通常室温〜250℃、好ましくは50℃〜200℃である。【０２１８】
また、本反応は配位子を加えて行ってもよい。該配位子としてはＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、２，２−ビピリジルなどの有機アミン化合物；トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ＢＩＮＡＰ（２，２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１，１’−ビナフチル）などの有機リン化合物が挙げられる。配位子の使用量は、金属触媒1モルに対して、通常約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モルである。【０２１９】
得られた化合物（Ｉｆ）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。【０２２０】
化合物（８）は、市販の試薬を使用できるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。【０２２１】
化合物（Ｉ）においてＸ２およびＸ３がＣＨである化合物（Ｉｇ）は、別法として、例えば下記の製造法１−６に示す化合物（９）より製造することができる。【０２２２】
［製造法１−６］【０２２３】
【化２５】
2013168760.tif 000027
【０２２４】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]【０２２５】
製造法１−６は、化合物（９）1モルに対し、酸化剤約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モルを用いて化合物（Ｉｇ）を得るものである。【０２２６】
該酸化剤としては例えば1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3-(1H)-オン（デスマーチン試薬）、２−ヨードキシ安息香酸、三酸化硫黄、クロロクロム酸ピリジニウムなどが挙げられる。【０２２７】
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０２２８】
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は0℃〜250℃、好ましくは室温〜100℃である。【０２２９】
得られた化合物（Ｉｇ）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。【０２３０】
化合物（９）は、以下の製造法に記載の方法またはそれに準ずる方法、あるいは、自体公知の方法に従って製造することができる。【０２３１】
製造法１−１における原料化合物である化合物（２）、および製造法１−２ならびに製造法１−３における原料化合物である化合物（４）は、例えば下記の製造法２−１に示す化合物（１０）より製造することができる。【０２３２】
［製造法２−１］【０２３３】
【化２６】
2013168760.tif 000028
【０２３４】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]【０２３５】
＜工程Ａ＞
工程Ａは、化合物（１０）または化合物（１２）１モルに対し、ブロモ化試薬1.0〜5.0モル、好ましくは1.0〜2.0モルを用いてブロモ化し、化合物（１１）または化合物（２）を得るものである。【０２３６】
該ブロモ化試薬としては、臭素、臭化水素、Ｎ−ブロモスクシンイミド等が挙げられる。【０２３７】
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０２３８】
反応時間は通常1〜60時間、好ましくは1〜24時間である。反応温度は通常-50℃〜150℃、好ましくは0℃〜100℃である。【０２３９】
得られた化合物(１１)および化合物（２）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。【０２４０】
化合物（１０）は、市販の試薬を使用できるほか、以下の製造法に記載の方法またはそれに準ずる方法、あるいは、自体公知の方法に従って製造することができる。【０２４１】
＜工程Ｂ＞
工程Ｂは、上記の製造法１−２または製造法１−３に記載の方法、またはそれに準ずる方法に従って反応を行い、化合物（１０）から化合物（１２）、または、化合物（１１）から化合物（２）を得るものである。【０２４２】
＜工程Ｃ＞
工程Ｃは、上記の製造法１−１に記載の方法、またはそれに準ずる方法に従って反応を行い、化合物（１１）から化合物（４）を得るものである。【０２４３】
製造法１−２および製造法１−３における原料化合物である化合物（４）においてＸ２およびＸ３がＣＨである化合物（４ａ）、製造法２−１における中間体化合物である化合物（１１）においてＸ２およびＸ３がＣＨである化合物（１１ａ）は、別法として、例えば下記の製造法２−２に示す化合物（１３）より製造することができる。さらに、製造法２−１における原料化合物である化合物（１０）においてＸ２およびＸ３がＣＨである化合物（１０ａ）も同様に製造できる。【０２４４】
［製造法２−２］【０２４５】
【化２７】
2013168760.tif 000029
【０２４６】
[式中、ＺはＡｒ１、臭素原子もしくは水素原子を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。]【０２４７】
＜工程Ａ＞
工程Ａは、化合物（１３）１モルに対し、塩基約1.0〜100モル、好ましくは約1.0〜10モル存在下、ギ酸エステル約1.0〜100モル、好ましくは約1.0〜10モルを反応させた後、アジ化ナトリウム約1.0〜20モル、好ましくは約1.0〜5モルを用いて化合物（１４）を得るものである。【０２４８】
該ギ酸エステルとしては、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピルなどが挙げられる。【０２４９】
該塩基としては例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類などが挙げられる。これらの塩基は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０２５０】
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０２５１】
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは15分〜24時間である。反応温度は通常0℃〜200℃、好ましくは0℃〜100℃である。【０２５２】
得られた化合物（１４）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。【０２５３】
化合物（１３）は、市販の試薬を使用できるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。【０２５４】
＜工程Ｂ＞
工程Ｂは、化合物（１４）１モルに対し、有機アミン化合物約1.0〜100モル、好ましくは約1.0〜10モルを用いて化合物（４ａ／１０ａ／１１ａ）を得るものである。【０２５５】
該有機アミン化合物としては、トリブチルアミン、トリエチルアミン等が挙げられる。【０２５６】
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０２５７】
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は室温〜250℃、好ましくは150℃〜250℃である。【０２５８】
得られた化合物（４ａ／１０ａ／１１ａ）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。【０２５９】
製造法１−２および製造法１−３における原料化合物である化合物（４）においてＸ１がＣＲ１、Ｘ２がＮ、Ｘ３がＣＨである化合物（４ｂ）は、別法として、例えば下記の製造法２−３に示す化合物（１５）より製造することができる。さらに、製造法２−１における原料化合物である化合物（１０）においてＸ１がＣＲ１、Ｘ２がＮ、Ｘ３がＣＨである化合物（１０ｂ）も同様に製造できる。【０２６０】
［製造法２−３］【０２６１】
【化２８】
2013168760.tif 000030
【０２６２】
[式中、Ｚ’はＡｒ１もしくは水素原子を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。]【０２６３】
＜工程Ａ＞
工程Ａは、自体公知の方法、例えばＵＳ２００９／０３１８４７５等に記載の方法、あるいはそれに準ずる方法により行われる。すなわち化合物（１５）１モルを、マロノニトリル約1.0〜100モル、好ましくは約1.0〜10モル、塩基約1.0〜100モル、好ましくは約1.0〜10モルを用いて環化させ、化合物（１６）を得るものである。【０２６４】
該塩基としては、例えばメチルアミン、エチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類などが挙げられる。これらの塩基は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０２６５】
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０２６６】
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは1時間〜24時間である。反応温度は0℃〜250℃、好ましくは室温〜250℃である。【０２６７】
得られた化合物（１６）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。【０２６８】
化合物（１５）は市販の試薬を使用できるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。【０２６９】
＜工程Ｂ＞
工程Ｂは、自体公知の方法、例えばＵＳ２００９／０３１８４７５等に記載の方法、あるいはそれに準ずる方法により行われる。すなわち化合物（１６）１モルを、ギ酸約1.0〜100モル、好ましくは約1.0〜10モル、酸無水物約1.0〜100モル、好ましくは約1.0〜10モルを用いて環化させ、化合物（４ｂ／１０ｂ）を得るものである。【０２７０】
該酸無水物としては、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸などが挙げられる。また、これらの酸無水物を溶媒として用いてもよい。【０２７１】
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０２７２】
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは1時間〜24時間である。反応温度は0℃〜250℃、好ましくは室温〜250℃である。【０２７３】
得られた化合物(４ｂ／１０ｂ)は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。【０２７４】
製造法１−２における原料化合物である化合物（４）においてＸ１がＣＲ１、Ｘ２がＣＨ、Ｘ３がＮである化合物（４ｃ）は、別法として、例えば下記の製造法２−４に示す化合物（１７）より製造することができる。さらに、製造法２−１における原料化合物である化合物（１０）においてにおいてＸ１がＣＲ１、Ｘ２がＣＨ、Ｘ３がＮである化合物（１０ｃ）も同様に製造できる。【０２７５】
［製造法２−４］【０２７６】
【化２９】
2013168760.tif 000031
【０２７７】
[式中、ＲａはＣ１−６アルキル基を示し、Ｚ’はＡｒ１もしくは水素原子を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。]【０２７８】
製造法２−４は、化合物（１７）1モルに対して、ヒドラジンまたはその水和物約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モルを酸存在下に反応させ化合物（４ｃ／１０ｃ）を得るものである。酸の使用量は化合物（１７）1モルに対して、約0.01〜100モル、好ましくは約0.1〜50モルである。【０２７９】
該酸としては酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類；塩酸、硫酸等の鉱酸類；三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等のルイス酸類などが挙げられる。また、これらの酸を溶媒として用いてもよい。【０２８０】
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０２８１】
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは15分〜24時間である。反応温度は通常0℃〜250℃、好ましくは室温〜250℃である。本反応はマイクロウェーブ反応装置を用いて行ってもよく、その時、反応時間は通常5分〜24時間、好ましくは30分〜2時間である。反応温度は通常室温〜250℃、好ましくは50℃〜200℃である。【０２８２】
得られた化合物（４ｃ／１０ｃ）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。【０２８３】
化合物（１７）は市販の試薬を使用できるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。【０２８４】
製造法１−６における原料化合物である化合物（９）は、例えば下記の製造法２−５に示す化合物（１８）より、化合物（１９）、化合物（２０）および化合物（２１）を経て製造することができる。【０２８５】
［製造法２−５］【０２８６】
【化３０】
2013168760.tif 000032
【０２８７】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]【０２８８】
＜工程Ａ＞
工程Ａは、上記の製造法２−１、工程Ａに記載の方法、またはそれに準ずる方法に従って反応を行い、化合物（１８）から化合物（１９）を得るものである。【０２８９】
化合物（１８）は市販の試薬を使用できるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。【０２９０】
＜工程Ｂ＞
工程Ｂは、上記の製造法１−１に記載の方法、またはそれに準ずる方法に従って反応を行い、化合物（１９）から化合物（２０）を得るものである。【０２９１】
＜工程Ｃ＞
工程Ｃは、化合物（２０）１モルに対し、還元剤約1.0〜100モル、好ましくは約1.0〜10モルを用いて化合物（２１）を得るものである。【０２９２】
該還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等が挙げられる。【０２９３】
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテルなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０２９４】
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は-78℃〜250℃、好ましくは0℃〜100℃である。【０２９５】
得られた化合物（２１）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。【０２９６】
＜工程Ｄ＞
工程Ｄは、化合物（２２）をトリメチルアルミニウムで処理した後に、化合物（２１）と反応させ、化合物（９）を得るものである。用いる試薬量は、化合物（２１）1モルに対し、化合物（２２）約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モル、トリメチルアルミニウム約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モルである。【０２９７】
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０２９８】
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は0℃〜250℃、好ましくは室温〜100℃である。本反応はマイクロウェーブ反応装置を用いて行ってもよく、その時、反応時間は通常5分〜24時間、好ましくは30分〜2時間である。反応温度は通常室温〜250℃、好ましくは50℃〜200℃である。【０２９９】
得られた化合物（９）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。【０３００】
化合物（２２）は市販の試薬を使用できるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。【０３０１】
製造法１−２における原料化合物である化合物（５）において、Ａｒ２が置換されたヒドロキシ基、置換されたメルカプト基もしくは置換されたアミノ基を有する化合物（５ａ）は、例えば下記の製造法３−１に示す化合物（２３）のアルキル化反応により製造することができる。【０３０２】
［製造法３−１］【０３０３】
【化３１】
2013168760.tif 000033
【０３０４】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]【０３０５】
製造法３−１は、上記の製造法１−４に記載の方法、またはそれに準ずる方法に従って反応を行い、化合物（２３）から化合物（５ａ）を得るものである。【０３０６】
化合物（２３）は市販の試薬を使用できるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。【０３０７】
前記のスキ−ムの各反応において、原料化合物が置換基としてヒドロキシ、アミノ（−ＮＨ−、−ＮＨ２を含む）、カルボキシ、カルボニルまたはメルカプトを有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。【０３０８】
ヒドロキシの保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、フェニル、トリチル、Ｃ７−１０アラルキル（例、ベンジル）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル）、ベンゾイル、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル（例、1−アリール）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ニトロ等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。【０３０９】
アミノの保護基としては、例えばホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ベンゾイル、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル）、Ｃ７−１０アラルキル（例、ベンジル、4−メトキシベンジル）、トリチル、フタロイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル（例、１−アリール）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ニトロ等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。【０３１０】
カルボキシの保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ７−１１アラルキル（例、ベンジル）、フェニル、トリチル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）、Ｃ２−６アルケニル（例、1−アリール）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ニトロ等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。【０３１１】
カルボニルの保護基としては、例えば、環状アセタ−ル（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタ−ル（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタ−ル）等が挙げられる。【０３１２】
メルカプトの保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル、フェニル、トリチル、Ｃ７−１０アラルキル（例、ベンジル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、ベンゾイル、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェニルオキシカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル、Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。【０３１３】
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ  グル−プス  イン  オ−ガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis），John Wiley and Sons 刊(1980)に記載の方法等に準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例、トリメチルシリルヨ−ジド、トリメチルシリルブロミド等）等を使用する方法、還元法等が用いられる。【０３１４】
化合物（Ｉ）およびそのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある）は、優れたＭＣＨ受容体（特に、ＭＣＨ受容体１）拮抗作用を有するため、ＭＣＨに起因する疾患の予防・治療剤として有用である。【０３１５】
また、本発明化合物は、毒性（例えば、心毒性（例、ｈＥＲＧ阻害活性）、ＰＬｓｉｓ誘発能、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、薬物相互作用、癌原性、光毒性）も低い。【０３１６】
さらに、本発明化合物は、経口吸収性に優れている。【０３１７】
さらに、本発明化合物は、脳内移行性に優れている。【０３１８】
したがって、本発明化合物は、哺乳動物（例、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ヒト）に対し、ＭＣＨに起因する疾患の予防・治療剤等として安全に投与される。【０３１９】
ここで、ＭＣＨに起因する疾患としては、例えば、肥満症（例、悪性肥満細胞（malignant mastocytosis）、外因性肥満（exogenous obesity）、過インシュリン性肥満症（hyperinsulinar obesity）、過血漿性肥満（hyperplasmic obesity）、下垂体性肥満（hypophyseal adiposity）、減血漿性肥満症（hypoplasmic obesity）、甲状腺機能低下肥満症（hypothyroid obesity）、視床下部性肥満（hypothalamic obesity）、症候性肥満症（symptomatic obesity）、小児肥満（infantile obesity）、上半身肥満（upper body obesity）、食事性肥満症（alimentary obesity）、性機能低下性肥満（hypogonadal obesity）、全身性肥満細胞症（systemic mastocytosis）、単純性肥満（simple obesity）、中心性肥満（central obesity）等）、摂食亢進症（hyperphagia）、情動障害、性機能障害、うつ病、不安症等が挙げられる。
本発明化合物は、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病、境界型糖尿病）、耐糖能不全（IGT（Impaired Glucose Tolerance））、糖尿病合併症（例、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）、動脈硬化症、膝関節炎、メタボリックシンドローム等の生活習慣病の予防・治療薬としても有用である。【０３２０】
さらに、本発明化合物は、摂食抑制剤としても有用である。【０３２１】
本発明化合物は、食事療法（例、糖尿病の食事療法）、運動療法と併用することもできる。【０３２２】
また、本発明化合物は、メラニンまたはメラノサイトの異常に基づく色素異常症の予防または治療に用いることができる。ここで、色素異常症としては、色素増強、色素減少等が挙げられる。色素増強としては、抗癌剤等に起因する薬剤性色素沈着；内分泌・代謝障害疾患（例、Addison病）、遺伝性疾患、慢性肝障害、腎不全、黒色表皮種、全身性強皮症等の疾患に伴う色素沈着、色素失調症等が挙げられる。また、色素減少としては、フェニルケトン尿症、全身性または限局性白皮症、結節性硬化症に伴う葉状白斑または尋常性白斑；全身性強皮症に伴う色素脱失等が挙げられる。【０３２３】
本発明化合物は、しみ、そばかす、日焼け等による色素沈着症の予防または治療；さらには、美容上の目的による色素増強または色素減弱にも用いることができる。【０３２４】
本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体とともに、自体公知の手段、例えば、日本薬局方に記載の方法に従って製剤化することによって、医薬組成物（本明細書中、「本発明の医薬」と略記することがある）として用いられる。【０３２５】
ここで、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤が挙げられる。また、製剤化の際に、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。【０３２６】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸が挙げられる。【０３２７】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。【０３２８】
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。【０３２９】
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）が挙げられる。【０３３０】
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油が挙げられる。【０３３１】
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムが挙げられる。【０３３２】
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子が挙げられる。【０３３３】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールが挙げられる。【０３３４】
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。【０３３５】
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールが挙げられる。【０３３６】
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。【０３３７】
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸が挙げられる。【０３３８】
着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。【０３３９】
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。【０３４０】
吸着剤としては、例えば、有孔デンプン、ケイ酸カルシウム（商品名：フローライトＲＥ）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（商品名：ノイシリン）、軽質無水ケイ酸（商品名：サイリシア）が挙げられる。【０３４１】
湿潤剤としては、例えば、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。【０３４２】
本発明の医薬の剤型としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。【０３４３】
なお、本発明の医薬中の本発明化合物の含有量は、例えば、本発明の医薬全体の約０．１ないし１００重量％である。【０３４４】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択される。【０３４５】
例えば、本発明化合物を、肥満症の成人患者（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合の１日当たりの投与量は、約０．１ないし約５００ｍｇ、好ましくは約１ないし約１００ｍｇ、さらに好ましくは約５ないし約１００ｍｇであり、この量を１日１ないし数回（例、１〜３回）に分けて投与することができる。【０３４６】
本発明化合物は、例えば、本発明化合物の作用（肥満症、糖尿病、うつ病、不安症等の治療効果）の増強、本発明化合物の使用量の低減等を目的として、また、合併症の予防・治療と生命予後改善を目的として、本発明化合物に悪影響を及ぼさない医薬活性成分（以下、「併用用薬剤」ともいう）と併用することができる。このような併用用薬剤としては、例えば、「糖尿病治療薬」、「糖尿病合併症治療薬」、「抗肥満薬」、「高血圧治療薬」、「高脂血症治療薬」、「抗動脈硬化薬」、「抗血栓薬」、「利尿剤」、「関節炎治療薬」、「抗不安薬」、「抗うつ薬」、「精神神経用剤」、「睡眠導入薬」等が挙げられる。これらの併用用薬剤は低分子化合物であっても良く、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体、ワクチンなどでもよい。【０３４７】
上記「糖尿病治療薬」としては、例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、メタグリダセン（Metaglidasen）、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリルまたはその塩）、β３アゴニスト（例、N-5984）、GPR40アゴニスト（例、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物）、GLP-1受容体アゴニスト（例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬）、SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、Depagliflozin、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、Remogliflozin、ASP1941）、SGLT1阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498、INCB-13739）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Piragliatin、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物）、GIP（Glucose-dependent insulinotropic peptide）、GPR119アゴニスト（例、PSN821）、FGF21、FGFアナログ等が挙げられる。【０３４８】
上記「糖尿病合併症治療薬」としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール）、WO2004/039365記載の化合物）、PKC阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート（ruboxistaurin mesylate））、AGE阻害剤（例、ALT946、N-フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ALT766）、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。【０３４９】
上記「抗肥満薬」としては、例えば、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン2C受容体作動薬(例、ロルカセリン)、セロトニン6受容体拮抗薬、ヒスタミンH3受容体、GABA調節薬（例、トピラメイト）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β3アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1（DGAT1）阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、JNJ-28431754、レモグリフロジン）、NF-κB阻害剤（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin））、GPR119作動薬（例、PSN-821）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）、ニューロペプチドYアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。【０３５０】
上記「高血圧治療薬」としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン  カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン  メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン  メドキソミルなど）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、シニルジピンなど）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、クロニジン等が挙げられる。【０３５１】
上記「高脂血症治療薬」としては、例えば、HMG-CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224記載の化合物、例えば、N-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2，3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol）、ナイアスパン（niaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol））、コレステロール吸収阻害剤(例、ゼチア)、CETP阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω-3脂肪酸製剤（例、ω-3-acid ethyl esters 90）等が挙げられる。【０３５２】
上記「抗動脈硬化薬」としては、例えば、アシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素（ACAT）阻害剤（例、K-604)、LpPLA2阻害薬（例、ダラプラディブ、リラプラディブなど）、FLAP阻害薬(例、AM103、AM803など)、5LO阻害薬（例、VIA-2291など）、sPLA2阻害薬（例、A-002）、apoAIミメティックペプチド（例、D4Fなど）、HDL製剤（例、CSL-111など）等が挙げられる。
上記「抗血栓薬」としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(argatroban)、ダビガトラン(dabigatran)）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン(rivaroxaban)、アピキサバン(apixaban)、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。【０３５３】
上記「利尿剤」としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなど）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、メチクロチアジドなど）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレンなど）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミドなど）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。【０３５４】
上記「関節炎治療薬」としては、例えば、イブプロフェン等が挙げられる。【０３５５】
上記「抗不安薬」としては、例えば、アルプラゾラム、エチゾラム、オキサゾラム、タンドスピロン、クロキサゾラム、クロチアゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、フルジアゼパム、フルタゾラム、フルトプラゼパム、プラゼパム、ブロマゼパム、メキサゾラム、メダゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ロラゼパム等が挙げられる。
上記「抗うつ薬」としては、例えば、三環系抗うつ薬（例、イミプラミン、トリミプラミン、クロミプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、アモキサピン、ロフェプラミン、ドスレピン、デシプラミン）、四環系抗うつ薬（例、マプロチリン、ミアンセリン、セリプリン）、選択的セロトニン取込抑制薬（例、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、エスシタロプラム）、セロトニン・ノルアドレナリン取込抑制薬（例、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラファキシン）、トラゾドン、ミルタザピン、モクロベクド等が挙げられる。【０３５６】
上記「精神神経用剤」としては、例えば、定型抗精神病薬（例、クロカプラミン、クロルプロマジン、フェノバルビタール、スルトプリド、チアプリド、チオリダジン、フロロピパミド、モサプラミン、モペロン、オキシペルチン、カルピプラミン、スピペロン、スルピリド、ゾテピン、チミペロン、ネモナプリド、ハロペリドール、ピモジド、プロクロルペラジン、プロペリシアジン、ブロムペリドール、ペルフェナジン、マレイン酸フルフェナジン、ミゾリビン、レボメプロマジン）、非定型抗精神病薬（例、ペロスピロン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、クロザピン、アリピプラゾール、ジプラシドン、ブロナンセリン、ルラシドン）等が挙げられる。【０３５７】
上記「睡眠導入薬」としては、例えば、ラメルテオン（Ramelteon）、GABA系睡眠薬（例、ブロチゾラム、エスタゾラム、フルラゼパム、ニトラゼパム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ロルメタゼパム、リルマザホン、クアゼパム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ゾルピデム、ザレプロン、インディプロン、ギャバキサドール）；非GABA系睡眠薬（例、エプリバセリン、プルバンセリン、ジフェンヒドラミン、トラゾドン、ドキセピン）等が挙げられる。【０３５８】
前記した併用用薬剤の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用用薬剤とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。【０３５９】
併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
１）本発明化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
２）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
３）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
４）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
５）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物、併用用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）
等が挙げられる。
本発明化合物と併用用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
【実施例】
【０３６０】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約1℃ないし約30℃を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
1H NMR (プロトン核磁気共鳴スペクトル) において、ケミカルシフトはδ値（ｐｐｍ）、カップリングコンスタントはＨｚで示した。
混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。さらに、溶液における％は溶液100 mLあたりのグラム数を示す。【０３６１】
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
s: シングレット
d: ダブレット
t: トリプレット
q: カルテット
dd: ダブルダブレット
dt: ダブルトリプレット
m: マルチプレット
br: ブロード
J: カップリングコンスタント
DMSO-d6: ジメチルスルホキシド-d6
1H NMR: プロトン核磁気共鳴
MS(ESI): 質量分析 (エレクトロスプレーイオン化法)
MeOH: メタノール
EtOH: エタノール
IPA, iPrOH: イソプロパノール
AcOEt: 酢酸エチル
CH3CN: アセトニトリル
DMSO: ジメチルスルホキシド
IPE: ジイソプロピルエーテル
THF: テトラヒドロフラン
DCM: ジクロロメタン
DME: 1,2-ジメトキシエタン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
K2CO3: 炭酸カリウム
NaHCO3: 炭酸水素ナトリウム
Et3N: トリエチルアミン
Na2SO4: 硫酸ナトリウム
MgSO4: 硫酸マグネシウム
TBAF: フッ化テトラブチルアンモニウム
NaBH4: 水素化ほう素ナトリウム
HATU: O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩
NH4Cl: 塩化アンモニウム
AcOH: 酢酸
TFA: トリフルオロ酢酸
Ar: アルゴン
N2: 窒素
MS-4A: モレキュラーシーブ 4A
Pd(Ph3P)4: テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
DEAD: ジエチル アゾジカルボキシラート
デス-マーチンペルヨージナン: 1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー【０３６２】
実施例１
6-(4-クロロフェニル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン
A) 6-(4-クロロフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン
無水酢酸（160 mL）にギ酸（77 mL）を0℃で加え30分撹拌した後、2-アミノ-5-(4-クロロフェニル)フラン-3-カルボニトリル（14.8 g）を加え、80℃でさらに3時間、110℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、IPE（150 mL）を加え、得られた沈殿物をろ取した。IPEによる洗浄の後、標題化合物（7.70 g）を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.49-7.60 (3H, m), 7.83-7.93 (2H, m), 8.16 (1H, s), 12.67 (1H, brs).【０３６３】
B) 6-(4-クロロフェニル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン
6-(4-クロロフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン（200 mg）と(3,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸（295 mg）、酢酸銅（II）（295 mg）、MS-4A（400 mg）、トリエチルアミン（0.20 mL）、ピリジン (0.40 mL)、 THF（2.0 mL）の混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈の後、セライトろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (40.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.77 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.99-7.19 (3H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (1H, s), 7.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.43 (1H, s).
MS (ESI+):[M+H]+ 383.1.【０３６４】
実施例２
2-(4-クロロフェニル)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
2-(4-クロロフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン（200 mg）と(3,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸（296 mg）、酢酸銅（II）（9.98 mg）、MS-4A（98 mg）、ピリジン (0.13 mL)、DMF（4.0 mL）の混合物を室温で4時間、50℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、得られたろ液を1規定塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層は、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄の後、硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (35 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.77 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.02-7.11 (2H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.59-7.64 (2H, m), 7.91 (2H, d, J = 8.7 Hz).
MS (ESI+):[M+H]+ 382.1.【０３６５】
実施例３
4-(2-(2-(4-クロロフェニル)-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)エチル)ベンゾニトリル
実施例４２と同様の手法により5-(2-(4-ブロモフェニル)エチル)-2-(4-クロロフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オンを用いて標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 375.1.【０３６６】
実施例４
2-(4-クロロフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
実施例２と同様の手法により(4-メトキシフェニル)ボロン酸を用いて標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 352.1.【０３６７】
実施例５
1-((4-(2-(4-クロロフェニル)-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-2-メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニトリル（87 mg）のトルエン溶液（2.0 mL）に塩化チオニル（0.13 mL）を室温で加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣をDMF（2.0 mL）に溶解し、2-(4-クロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン（110 mg）および炭酸カリウム（165 mg）を加え、80℃で3時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層は硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製の後、エタノール/2-プロパノールから再結晶して標題化合物 (56.5 mg) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ 1.11-1.18 (2H, m), 1.35-1.44 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.07 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.21-7.33 (2H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.3 Hz).
MS (ESI+):[M+H]+ 447.1.【０３６８】
実施例６
1-((4-(6-(4-クロロフェニル)-4-オキソフロ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
A) 3-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-3-メトキシフェニル)-6-(4-クロロフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン
6-(4-クロロフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン（500 mg）と(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-3-メトキシフェニル)ボロン酸（858 mg）、酢酸銅（II）（552 mg）、MS-4A（1 g）、トリエチルアミン（0.50 mL）、ピリジン（1.0 mL）、THF（30 mL）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、NHシリカゲルでろ過し、得られたろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (625 mg) を淡褐色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 483.2.【０３６９】
B) 6-(4-クロロフェニル)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン
3-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-3-メトキシフェニル)-6-(4-クロロフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン（625 mg）のTHF溶液（20 mL）にTBAF（1.0 M THF溶液、1.6 mL）を加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液を1規定塩酸にあけ、酢酸エチルとTHFの混合溶媒で抽出した。得られた有機層は飽和重曹水で洗浄の後、硫酸マグネシウムにより乾燥、減圧下濃縮して標題化合物 (474 mg) を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 369.0.【０３７０】
C) 1-((4-(6-(4-クロロフェニル)-4-オキソフロ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニトリル（87 mg）のトルエン溶液（2.0 mL）に塩化チオニル（0.13 mL）を室温で加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣をDMF（2.0 mL）に溶解し、6-(4-クロロフェニル)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン（110 mg）および炭酸カリウム（165 mg）を加え、80℃で3時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層は硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製の後、アセトニトリルから再結晶して標題化合物 (52.2 mg) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.16 (2H, brs), 1.43 (2H, brs), 3.90 (3H, s), 4.08 (2H, s), 6.87-7.00 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (1H, s), 7.44 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.07 (1H, s).
MS (ESI+):[M+H]+ 448.1.【０３７１】
実施例７
2-(4-クロロフェニル)-5-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-3-メトキシフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
2-(4-クロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン（110 mg）と炭酸カリウム（207 mg）、酸化イソブチレン（0.13 mL）、DMSO（2 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下、170℃で1時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製の後、2-プロパノールから再結晶して標題化合物 (82 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.37 (6H, s), 2.61 (1H, s), 3.87 (5H, s), 6.64 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.86-6.92 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20-7.34 (2H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.5 Hz). 
MS (ESI+):[M+H]+ 440.1.【０３７２】
実施例８
1-((2-クロロ-4-(2-(4-クロロフェニル)-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)フェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
A) 1-((4-ブロモ-2-クロロフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニトリル（0.609 g）のトルエン溶液（10 mL）に塩化チオニル（0.92 mL）を室温で加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣をDMF（10 mL）に溶解し、4-ブロモ-2-クロロフェノール（1.0 g）および炭酸カリウム（2.0 g）を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層は硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.24 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.16-1.24 (2H, m), 1.33-1.46 (2H, m), 4.04 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.53 (1H, s).【０３７３】
B) 1-((2-クロロ-4-(2-(4-クロロフェニル)-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)フェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
2-(4-クロロフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン（100 mg）と1-((4-ブロモ-2-クロロフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル（175 mg）、N,N'-ジメチルエチレンジアミン（0.065 mL）、ヨウ化銅（I）（116 mg）、炭酸カリウム（169 mg）、DMSO（3.0 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下、200℃で1時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製の後、THF/2-プロパノールから再結晶して標題化合物 (44.9 mg) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.20-1.28 (2H, m), 1.42-1.47 (2H, m), 4.12 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.18-7.33 (3H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.3 Hz).
MS (ESI+):[M+H]+ 451.1.【０３７４】
実施例９
1-(((3-クロロ-5-(2-(4-クロロフェニル)-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
A) 1-(((5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)オキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニトリル（0.56 g）のTHF溶液（15 mL）に0℃で水素化ナトリウム（60%、油性、0.25 g）を加え、窒素雰囲気下、0℃で10分撹拌した。反応混合物に5-ブロモ-2,3-ジクロロピリジン（1.0 g）およびDMF（2.0 mL）を0℃で加えた後、40℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層は飽和重曹水による洗浄の後、硫酸マグネシウムにより乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.1 g) を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 287.0.【０３７５】
B) 1-(((3-クロロ-5-(2-(4-クロロフェニル)-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
実施例８の工程Bと同様の手法により1-(((5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)オキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリルを用いて標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 452.1.【０３７６】
実施例１０
1-((4-(2-(4-フルオロフェニル)-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-2-メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
A) アジ化 3-(5-ブロモ-2-フリル)アクリロイル
3-(5-ブロモ-2-フリル)アクリル酸（41.5 g）とアセトン（200 mL）の混合物に、トリエチルアミン（23.0 g）およびクロロギ酸エチル（26.1 g）を加え、室温で30分撹拌した。得られた反応混合物に飽和アジ化ナトリウム（18.7 g）水溶液を0℃で加え、室温まで昇温の後、5時間撹拌した。反応混合物をろ過し、得られた固体を水により洗浄、DCMにより再結晶して標題化合物 (20.7 g) を白色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (1H, d, J = 15.2 Hz), 6.82 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.13 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 15.6 Hz).
B) 2-ブロモフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
アジ化 3-(5-ブロモ-2-フリル)アクリロイル（20.7 g）とトリブチルアミン（16 mL）のジフェニルエーテル溶液（200 mL）を窒素雰囲気下、220〜230℃で30分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、tert-ブチルメチルエーテル（200 mL）を加え、得られた固体をろ取した。ろ取した固体はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製、続いてHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮、酢酸エチルにより再結晶して標題化合物 (7.00 g) を白色粉末として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 213.8.【０３７７】
C) 2-ブロモ-5-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-3-メトキシフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
2-ブロモフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン（1.64 g）と(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-3-メトキシフェニル)ボロン酸（3.24 g）、酢酸銅（II）（2.09 g）、MS-4A（4.0 g）、トリエチルアミン（4.0 mL）、ピリジン（8.0 mL）、THF（40 mL）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、セライトでろ過し、得られたろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (3.59 g) を淡褐色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 450.1.【０３７８】
D) 2-ブロモ-5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
2-ブロモ-5-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-3-メトキシフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン（3.59 g）のTHF溶液（50 mL）に、室温でTBAF（1.0 M THF溶液、9.6 mL）を加え、室温で20分撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.45 g) を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 335.9.【０３７９】
E) 1-((4-(2-ブロモ-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-2-メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニトリル（1.42 g）のトルエン溶液（20 mL）に塩化チオニル（1.6 mL）を室温で加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣をDMF（20 mL）に溶解し、2-ブロモ-5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン（2.45 g）および炭酸カリウム（4.03 g）を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層は硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下濃縮し、得られた残渣をNHシリカゲルによりろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた固体をIPEにより洗浄し標題化合物 (2.80 g) を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 416.1.【０３８０】
F) 1-((4-(2-(4-フルオロフェニル)-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-2-メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
1-((4-(2-ブロモ-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-2-メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル（100 mg）と(4-フルオロフェニル)ボロン酸（50.5 mg）、Pd(Ph3P)4 （13.9 mg）、炭酸カリウム（49.9 mg）、DME（1.5 mL）、水（0.30 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で30分撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製の後、2-プロパノールより再結晶して標題化合物 (59.6 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.10-1.25 (2H, m), 1.36-1.44 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.07 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.98 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.10-7.21 (3H, m), 7.23-7.32 (1H, m), 7.70-7.80 (2H, m). 
MS (ESI+):[M+H]+ 431.1.【０３８１】
実施例１１
1-((4-(2-(3-フルオロフェニル)-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-2-メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
実施例１０の工程Fと同様の手法により(3-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 431.1.【０３８２】
実施例１２
1-((4-(2-(5-クロロ-2-チエニル)-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-2-メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
1-((4-(2-ブロモ-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-2-メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル（100 mg）と(5-クロロ-2-チオフェン)ボロン酸（78.0 mg）、Pd(Ph3P)4（27.8 mg）、炭酸カリウム（49.9 mg）、DME（1.5 mL）、水（0.30 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で30分、続いて150℃で30分撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製の後、エタノールより再結晶して標題化合物 (33.1 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.11-1.19 (2H, m), 1.37-1.46 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.07 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 6.91 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.00-7.06 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.25-7.30 (1H, m).
MS (ESI+):[M+H]+ 453.0.【０３８３】
実施例１３
1-((2-メトキシ-4-(4-オキソ-2-(3-チエニル)フロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)フェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
実施例１０の工程Fと同様の手法により(3-チオフェン)ボロン酸を用いて標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 419.1.【０３８４】
実施例１４
1-((2-メトキシ-4-(4-オキソ-2-(2-チエニル)フロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)フェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
実施例１０の工程Fと同様の手法により(2-チオフェン)ボロン酸を用いて標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 419.1.【０３８５】
実施例１５
1-((4-(2-(2-フルオロフェニル)-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-2-メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
1-((4-(2-ブロモ-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-2-メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル（100 mg）と(2-フルオロフェニル)ボロン酸（67.4 mg）、Pd(Ph3P)4 （13.9 mg）、炭酸カリウム（49.9 mg）、DME（1.5 mL）、水（0.30 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で30分撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製の後、エタノールより再結晶して標題化合物 (84.0 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.10-1.19 (2H, m), 1.37-1.47 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.07 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.14-7.37 (4H, m), 7.44 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.92 (1H, t, J = 7.1 Hz).
MS (ESI+):[M+H]+ 431.1.【０３８６】
実施例１６
1-((2-メトキシ-4-(2-(4-メトキシフェニル)-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)フェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
1-((4-(2-ブロモ-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-2-メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル（100 mg）と(4-メトキシフェニル)ボロン酸（54.9 mg）、Pd(Ph3P)4 （13.9 mg）、炭酸カリウム（49.9 mg）、DME（1.5 mL）、水（0.30 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で30分撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製の後、メタノールより再結晶して標題化合物 (57.4 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.11-1.19 (2H, m), 1.35-1.44 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.07 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.95-7.01 (3H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.5 Hz).
MS (ESI+):[M+H]+ 443.1.【０３８７】
実施例１７
1-((2-メトキシ-4-(2-(3-メトキシフェニル)-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)フェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
実施例１０の工程Fと同様の手法により(3-メトキシフェニル)ボロン酸を用いて標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 443.1.【０３８８】
実施例１８
1-((4-(2-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-2-メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
実施例１０の工程Fと同様の手法により(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸を用いて標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 449.1.【０３８９】
実施例１９
1-((4-(2-(5-クロロピリジン-2-イル)-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-2-メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
1-((4-(2-ブロモ-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-2-メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル（100 mg）とリチウム 1-(5-クロロピリジン-2-イル)-4-メチル-2,6,7-トリオキサ-1-ボラビシクロ[2.2.2]オクタン-1-ウイド（119 mg）、Pd(Ph3P)4（27.8 mg）、ヨウ化銅（I）（92 mg）、DMA（2.0 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下、200℃で30分撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製の後、エタノールより再結晶して標題化合物 (71.0 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.11-1.19 (2H, m), 1.36-1.43 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.07 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.98 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.59 (1H, s), 7.67-7.79 (2H, m), 8.62 (1H, s).
MS (ESI+):[M+H]+ 448.1.【０３９０】
実施例２０
1-((2-メトキシ-4-(4-オキソ-2-フェニルフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)フェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
1-((4-(2-ブロモ-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-2-メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル（100 mg）とフェニルボロン酸（44.0 mg）、Pd(Ph3P)4 （13.9 mg）、炭酸カリウム（49.9 mg）、DME（1.5 mL）、水（0.30 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で30分撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製の後、エタノールより再結晶して標題化合物 (57.4 mg) を白色固体として得た。 
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.12-1.21 (2H, m), 1.36-1.44 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.07 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21-7.30 (2H, m), 7.32-7.39 (1H, m), 7.45 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.79 (2H, d, J = 7.5 Hz).
MS (ESI+):[M+H]+ 413.1.【０３９１】
実施例２１
1-((4-(2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-2-メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
1-((4-(2-ブロモ-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-2-メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル（100 mg）とリチウム 1-(5-フルオロピリジン-2-イル)-4-メチル-2,6,7-トリオキサ-1-ボラビシクロ[2.2.2]オクタン-1-ウイド（111 mg）、Pd(Ph3P)4（27.8 mg）、ヨウ化銅（I）（92 mg）、DMA（2.0 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下、200℃で30分撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製の後、エタノールより再結晶して標題化合物 (33.5 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.11-1.19 (2H, m), 1.36-1.43 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.07 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.98 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.46-7.57 (2H, m), 7.79 (1H, dd, J = 8.5, 4.2 Hz), 8.54 (1H, s).
MS (ESI+):[M+H]+ 432.1.【０３９２】
実施例２２
5-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)-2-(4-クロロフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
実施例２と同様の手法により(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)ボロン酸を用いて標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 430.0.【０３９３】
実施例２３
1-(((5-(2-(4-クロロフェニル)-4-オキソフルオロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-3-メトキシピリジン-2-イル)オキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
A) 5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-オール
5-ブロモピリジン-3-オール（5.0 g）と水酸化ナトリウム（1.3g）の水溶液（50 mL）に次亜塩素酸水溶液（5%塩素、43 mL）を室温にて加え、終夜撹拌した。その後、次亜塩素酸水溶液（5%塩素、10 mL）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液を酢酸で中和後、生じた固体をろ取し、5-ブロモ-2,4-ジクロロピリジン-3-オールを副生成物として含む標題化合物（4.54 g）を、淡褐色固体として得た。これ以上の精製は行わず、次の段階に供した。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.49 (1H, s), 8.06 (1H, s).【０３９４】
B) 5-ブロモ-2-クロロ-3-メトキシピリジン
5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-オール（1.0 g）、ヨードメタン（0.45 mL）、THF （20 mL）および DMF（5.0 mL）の混合物に炭酸カリウム（1.0 g）を室温にて加え、終夜撹拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、5-ブロモ-2,4-ジクロロ-3-メトキシピリジンを副生成物として含む標題化合物（0.80 g）を、淡黄色固体として得た。これ以上の精製は行わず、次の段階へ供した。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 3.93 (3H, s), 7.33 (1H, s), 8.07 (1H, s).【０３９５】
C) 1-(((5-ブロモ-3-メトキシピリジン-2-イル)オキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニトリル（170 mg）の THF（5 mL）溶液に、水素化ナトリウム（60%、油性、76 mg）を0℃にて加え、窒素気流下、10分撹拌した。この混合物に5-ブロモ-2-クロロ-3-メトキシピリジン（300 mg）のDMF（1.0 mL）溶液を0℃にて加えた。得られた混合物を窒素気流下、40℃にて終夜撹拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、1-(((5-ブロモ-4-クロロ-3-メトキシピリジン-2-イル)オキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリルを副生成物として含む標題化合物（155 mg）を白色固体として得た。これ以上の精製は行わず、次の段階へ供した。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.14-1.23 (2H, m), 1.36-1.45 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.35 (2H, s), 7.18 (1H, s), 7.72 (1H, s).【０３９６】
D) 1-(((5-(2-(4-クロロフェニル)-4-オキソフルオロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-3-メトキシピリジン-2-イル)オキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
2-(4-クロロフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン（100 mg）、1-(((5-ブロモ-3-メトキシピリジン-2-イル)オキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル（155 mg）、N,N'-ジメチルエチレンジアミン（0.043 mL）、ヨウ化銅（I）（78 mg）、炭酸カリウム（113 mg）とDMSO（3 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下、190℃で1時間加熱した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、得られた固体をエタノールにより再結晶して標題化合物（12.60 mg）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.15-1.24 (2H, m), 1.39-1.45 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.46 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.24-7.30 (3H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.66-7.75 (3H, m).
MS (ESI+):[M+H]+ 448.1.【０３９７】
実施例２４
メチル 4-(2-(4-クロロフェニル)-4-オキソフルオロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-2-メトキシベンゾエート
2-(4-クロロフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン（1.8 g）、(3-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸（2.0 g）、酢酸銅（II）（1.7 g）、MS-4A（1.0 g）、トリエチルアミン（3.0 mL）、ピリジン（6.0 mL）およびTHF（30 mL）の混合物を室温にて終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルにより希釈後、セライトでろ過した。ろ液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）により精製し標題化合物（0.078 g）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.69 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.2, 1.7 Hz), 7.10 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.22-7.30 (2H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.2 Hz).
MS (ESI+):[M+H]+ 410.0.【０３９８】
実施例２５
2-(4-クロロフェニル)-5-(4-エチル-3-メトキシフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
5-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)-2-(4-クロロフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン（100 mg）と(ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム（II）（ジクロロメタン錯体, 9.48 mg）のTHF（3.0 mL）溶液に、エチルマグネシウムブロミド（1 M THF 溶液、0.93 mL）を室温にて加え、窒素気流下、50℃で3時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製後、エタノールから再結晶を行い、標題化合物（10.8 mg）を淡褐色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 380.1.【０３９９】
実施例２６
2-(4-クロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
A) 5-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)フェニル)-2-(4-クロロフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
実施例２と同様の手法により(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)フェニル)ボロン酸を用いて標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 452.1.【０４００】
B) 2-(4-クロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
実施例６の工程Bと同様の手法により5-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)フェニル)-2-(4-クロロフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オンを用いて標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 338.0.【０４０１】
実施例２７
1-((2-メトキシ-4-(4-オキソ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)フェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
1-((4-(2-ブロモ-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-2-メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル（100 mg）、(4-トリフルオロメチルフェニル)ボロン酸（68.6 mg）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（13.9 mg）、炭酸カリウム（49.9 mg）、DME（1.5 mL）および水（0.30 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で30分加熱した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）により精製した後、エタノールより再結晶し標題化合物（91.9 mg）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.11-1.20 (2H, m), 1.37-1.45 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.07 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.88-6.94 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.36 (1H, s), 7.70 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.0 Hz).
MS (ESI+):[M+H]+ 481.1.【０４０２】
実施例２８
1-((2-メトキシ-4-(4-オキソ-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)フェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
1-((4-(2-ブロモ-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-2-メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル（100 mg）、 (4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸（74.4 mg）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（13.9 mg）、炭酸カリウム（49.9 mg）、DME（1.5 mL）および水（0.30 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で30分加熱した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製した後、エタノールから再結晶し標題化合物（90.4 mg）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.09-1.20 (2H, m), 1.38-1.44 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.07 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (1H, s), 7.30 (3H, d, J = 7.4 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.7 Hz).
MS (ESI+):[M+H]+ 497.2.【０４０３】
実施例２９
2-(4-クロロフェニル)-5-(4-シクロペンチル-3-メトキシフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
塩化亜鉛（190 mg）のTHF溶液（4.0 mL）にシクロペンチルマグネシウムブロミド（1 M THF溶液、1.4 mL）を室温にて加えた後、5-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)-2-(4-クロロフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン（100 mg）と(ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム（II）（ジクロロメタン錯体、9.48 mg）を加えた。得られた混合物を窒素気流下、50℃にて１時間加熱撹拌した。得られた混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルパッドによりろ過後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮、エタノールより再結晶し標題化合物（20.3 mg）を淡褐色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 420.1.【０４０４】
実施例３０
2-(4-クロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
A) 5-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-3-メトキシフェニル)-2-(4-クロロフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
2-(4-クロロフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン（500 mg）、(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-3-メトキシフェニル)ボロン酸（862 mg）、酢酸銅（II）（555 mg）、MS-4A（1.0 g）、トリエチルアミン（0.50 mL）、ピリジン（1.0 mL）およびTHF（30 mL）の混合物を室温にて終夜撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈後、NHシリカゲルパッドによりろ過し、減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、標題化合物（409 mg）を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 482.2.【０４０５】
B) 2-(4-クロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
5-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-3-メトキシフェニル)-2-(4-クロロフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン（408 mg）のTHF（10 mL）溶液にTBAF（1.0 M THF溶液、1.0 mL）を加え、室温にて3時間撹拌した。得られた混合物を１規定塩酸にあけ、酢酸エチル/THFにより抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することで標題化合物（305 mg）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 3.92 (3H, s), 5.78 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 6.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21-7.31 (2H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.5 Hz).
MS (ESI+):[M+H]+ 368.1.【０４０６】
実施例３１
2-(4-クロロフェニル)-5-(3-ヒドロキシフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
A) 5-(3-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)フェニル)-2-(4-クロロフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
実施例２と同様の手法により(3-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)フェニル)ボロン酸を用いて標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 452.1.【０４０７】
B) 2-(4-クロロフェニル)-5-(3-ヒドロキシフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
実施例６の工程Bと同様の手法により5-(3-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)フェニル)-2-(4-クロロフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オンを用いて標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 338.0.【０４０８】
実施例３２
2-(4-クロロフェニル)-5-(4-シクロヘキシル-3-メトキシフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
実施例２９と同様の手法によりシクロヘキシルマグネシウムブロミド（1.0 M THF溶液）を用いて標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 434.2.【０４０９】
実施例３３
1-((4-(2-(4-クロロフェニル)-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-2-メチルフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
A) 1-((4-ブロモ-2-メチルフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニトリル（0.727 g）のトルエン（30 mL）溶液に塩化チオニル（0.59 mL）を室温にて加え、得られた混合物を80℃にて２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣をDMF（30 mL）で希釈し、4-ブロモ-2-メチルフェノール（1.00 g）と炭酸カリウム（1.48 g）を加え、80℃で5時間撹拌した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、副生成物を含む標題化合物（1.10 g）を油状物として得た。これ以上の精製は行わず、次の段階へと供した。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.38-1.43 (2H, m), 1.43-1.48 (2H, m), 2.25 (3H, s), 3.93 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.24 (1H, s), 7.28 (1H, s).【０４１０】
B) 1-((4-(2-(4-クロロフェニル)-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-2-メチルフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
2-(4-クロロフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン（200 mg）、1-((4-ブロモ-2-メチルフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル（325 mg）、N,N'-ジメチルエチレンジアミン（0.087 ml）、ヨウ化銅（I）（155 mg）、炭酸カリウム（225 mg）およびDMSO（3.0 mL）の混合物を、マイクロウェーブ照射下、190℃にて1時間加熱した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）により精製後、エタノールから再結晶し標題化合物（9.30 mg）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.43 (2H, m), 1.35-1.43 (2H, m), 2.27 (3H, s), 4.11 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.26 (1H, brs), 7.52-7.63 (4H, m), 7.91 (2H, d, J = 8.4 Hz).
MS (ESI+):[M+H]+ 431.1.【０４１１】
実施例３４
1-((3-(2-(4-クロロフェニル)-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)フェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
実施例５と同様の手法により2-(4-クロロフェニル)-5-(3-ヒドロキシフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オンを用いて標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 417.1.【０４１２】
実施例３５
2-(4-クロロフェニル)-5-(3-(3,3-ジメチルブトキシ)フェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
2-(4-クロロフェニル)-5-(3-ヒドロキシフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン（110 mg）、1-ブロモ-3,3-ジメチルブタン（161 mg）およびDMF（1.0 mL）の混合物に炭酸カリウム（300 mg）を室温にて加え、80℃で3時間撹拌した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）により精製後、2-プロパノールより再結晶し、標題化合物（69.6 mg）を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 422.1.【０４１３】
実施例３６
2-(4-クロロフェニル)-5-(3-メトキシ-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)フェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
2-(4-クロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン（110 mg）、2-(クロロメチル)テトラヒドロフラン（161 mg）およびDMF（1.0 mL）の混合物に炭酸カリウム（300 mg）を加え、120℃で終夜撹拌した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）により精製後、エタノールより再結晶し、標題化合物（45.6 mg）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.76-1.87 (1H, m), 1.89-2.04 (2H, m), 2.06-2.16 (1H, m), 3.79-3.89 (4H, m), 3.95 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.00-4.06 (1H, m), 4.06-4.13 (1H, m), 4.20-4.40 (1H, m), 6.63 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.93 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.3 Hz).
MS (ESI+):[M+H]+ 452.4.【０４１４】
実施例３７
5-(6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-2-(4-クロロフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
A) メチル 5-ブロモ-2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-3-フロエート
メチル 2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-3-フロエート（7.08 g）のDMF（80 mL）溶液にN-ブロモスクシンイミド（8.90 g）を少量ずつ室温にて加え、50℃にて終夜撹拌した。得られた混合物に飽和食塩水を滴下後、酢酸エチルで4回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、標題化合物（5.26 g）を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 3.73 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.05 (2H, s), 6.62 (1H, s).【０４１５】
B) メチル 5-(4-クロロフェニル)-2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-3-フロエート
メチル 5-ブロモ-2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-3-フロエート（5.26 g）、(4-クロロフェニル)ボロン酸（5.94 g）、炭酸カリウム（5.25 g）、(ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム（II）（0.139 g）、トルエン（100 mL）および水（10 mL）の混合物をアルゴン気流下、100℃で3時間撹拌した。有機層を分離後、シリカゲルパッド（NH）を用いてろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、標題化合物（4.73 g）を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 3.75 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.13 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.5 Hz).【０４１６】
C) メチル 5-(4-クロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシエチル)-3-フロエート
メチル 5-(4-クロロフェニル)-2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-3-フロエート（4.73 g）、メタノール（100 mL）およびTHF（50 mL）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（1.2 g）を50℃にて加え、3時間撹拌した。その後、20分ごとに3回、水素化ホウ素ナトリウム（1.2 g）を加えた。得られた混合物に飽和食塩水を滴下し、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、標題化合物（2.76 g）を、白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 281.0.【０４１７】
D) N-(6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-5-(4-クロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシエチル)-3-フラミド
6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミン（580 mg）のトルエン（10 ml）溶液にトリエチルアルミニウム（1.8 M トルエン溶液、2.2 mL）を室温にて加え、窒素気流下で2時間撹拌した。得られた混合物にメチル 5-(4-クロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシエチル)-3-フロエート（720 mg）を室温にて加え、窒素気流下、80℃で2時間撹拌した。得られた混合物に１規定塩酸を滴下後、酢酸エチル/THFで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、標題化合物（780 mg）を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 474.0.【０４１８】
E) 5-(6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-2-(4-クロロフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
N-(6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-5-(4-クロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシエチル)-3-フラミド（100 mg）のアセトニトリル（2 mL）溶液に、デスマーチン試薬（179 mg）を0℃にて加え、窒素気流下、室温にて終夜撹拌した。得られた混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、エタノールより再結晶し標題化合物（7.80 mg）を緑色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 454.0.【０４１９】
実施例３８
2-(4-クロロフェニル)-5-(4-(シクロペンチルメトキシ)-3-メトキシフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
実施例３５と同様の手法により、2-(4-クロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オンおよび（ブロモメチル）シクロペンタンを用いて標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 450.1.【０４２０】
実施例３９
2-(4-クロロフェニル)-5-(3-メトキシ-4-(テトラヒドロフラン-3-イルメトキシ)フェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
2-(4-クロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン（80 mg）、3-(ブロモメチル)テトラヒドロフラン（53.8 mg）およびDMF（1.5 mL）の混合物に炭酸カリウム（60.1 mg）を室温にて加え、80℃で2時間撹拌した。得られた混合物に飽和食塩水を滴下後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、エタノールより再結晶することで、標題化合物（35.8 mg）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.70-1.87 (1H, m), 2.02-2.21 (1H, m), 2.67-2.97 (1H, m), 3.71-3.84 (2H, m), 3.85-3.89 (3H, m), 3.90-4.05 (4H, m), 6.64 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.81-7.03 (3H, m), 7.16-7.33 (2H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.5 Hz).
MS (ESI+):[M+H]+ 452.1.【０４２１】
実施例４０
2-(4-クロロフェニル)-5-(3-メトキシ-4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
2-(4-クロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン（80.0 mg）、トリフェニルホスフィン（74.2 mg）、オキセタン-3-イルメタノール（24.9 mg）およびTHF（1.5 mL）の混合物に、DEAD（2.2 M トルエン溶液、0.13 mL）を室温にて滴下し、終夜撹拌した。得られた混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、エタノールより再結晶することで標題化合物（31.0 mg）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 3.52 (1H, dt, J = 13.7, 6.7 Hz), 3.87 (3H, s), 4.32 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.57 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.92 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.62 - 6.69 (1H, m), 6.89 - 6.93 (1H, m), 6.95 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.23 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.2 Hz).
MS (ESI+):[M+H]+ 438.1.【０４２２】
実施例４１
2-(4-クロロフェニル)-5-(3-メトキシ-4-((3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ)フェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
2-(4-クロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン（80.0 mg）、トリフェニルホスフィン（74.2 mg）、(3-メチルオキセタン-3-イル)メタノール（28.9 mg）およびTHF（1.5 mL）の混合物に、DEAD（2.2 M トルエン溶液、0.13 mL）を室温にて滴下し、終夜撹拌した。得られた混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製した後、HPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮、メタノールより再結晶することで標題化合物（13.6 mg）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.49 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.12 (2H, s), 4.49 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.89-6.94 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.4 Hz).
MS (ESI+):[M+H]+ 452.1.【０４２３】
実施例４２
6-(2-(4-クロロフェニル)-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル
5-(6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-2-(4-クロロフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン（50.0 mg）およびDMA（1.0 mL）の混合物に、シアン化銅（I）（29.5 mg）を室温にて加え、マイクロウェーブ照射下、210℃で1時間加熱した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、標題化合物（11.2 mg）を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 2.10-2.28 (2H, m), 2.92-3.18 (3H, m), 3.33 (1H, dd, J = 17.0, 5.2 Hz), 5.43 (1H, dq, J = 10.3, 5.1 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.18-7.24 (3H, m), 7.38-7.49 (4H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.4 Hz).
MS (ESI+):[M+H]+ 401.1.【０４２４】
実施例４３
2-(4-クロロフェニル)-5-(3-メトキシ-4-(オキセタン-2-イルメトキシ)フェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
2-(4-クロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン（80.0 mg）、トリフェニルホスフィン（74.2 mg）、オキセタン-2-イルメタノール（24.9 mg）およびTHF（2.0 mL）の混合物に、DEAD（2.2 M トルエン溶液、0.13 mL）を室温にて滴下し、終夜撹拌した。生じた沈殿をろ取後、THFで洗浄し、標題化合物（57.8 mg）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 2.64-2.91 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.25 (2H, d, J = 4.3 Hz), 4.61-4.79 (2H, m), 5.11-5.27 (1H, m), 6.63 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.95 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.21-7.32 (2H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.5 Hz).
MS (ESI+):[M+H]+ 438.1.【０４２５】
実施例４４
2-(4-クロロフェニル)-5-(4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-メトキシフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
2-(4-クロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン（80.0 mg）、2-(ブロモメチル)-1,1-ジフルオロシクロプロパン（74.4 mg）およびDMF （2.0 mL）の混合物に、室温にて炭酸カリウム（60.1 mg）を加え、80℃にて3時間撹拌した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）により精製した後、エタノールより再結晶し、標題化合物（40.2 mg）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.27-1.39 (1H, m), 1.57-1.68 (1H, m), 2.00-2.25 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.08 (1H, brs), 4.21 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.87-6.93 (1H, m), 6.95-7.00 (2H, m), 7.23 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.5 Hz).
MS (ESI+):[M+H]+ 458.1.【０４２６】
実施例４５
4-(2-(4-クロロフェニル)-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-N-(シクロプロピルメチル)-2-メトキシベンズアミド
A) 4-ブロモ-N-(シクロプロピルメチル)-2-メトキシベンズアミド
4-ブロモ-2-メトキシ安息香酸（1.0 g）のジクロロメタン（10 mL）溶液に、HATU（2.5 g）とN,N’-ジイソプロピルエチルアミン（1.9 mL）を0℃にて加え、室温にて30分撹拌した。得られた混合物に1-シクロプロピルメタンアミン（0.38 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和塩化アンモニウム水、飽和重曹水、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物（1.1 g）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 283.8.【０４２７】
B) 4-(2-(4-クロロフェニル)-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-N-(シクロプロピルメチル)-2-メトキシベンズアミド
4-ブロモ-N-(シクロプロピルメチル)-2-メトキシベンズアミド（145 mg）、2-(4-クロロフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン（100 mg）、炭酸カリウム（169 mg）およびジオキサン（2.0 mL）の混合物に、ヨウ化銅（I）（31.0 mg）およびtrans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（23.0 mg）を加え、封管中、110℃で16時間撹拌した。反応液を冷却後、濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンで希釈後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（20.0 mg）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.25 (2H, d, J = 6.8 Hz), 0.43 (2H, d, J = 6.8 Hz), 1.05 (1H, m), 3.17-3.20 (2H, m), 3.91 (3H, s), 6.92 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26 (1H, s), 7.55-7.68 (4H, m), 7.80-7.92 (3H, m), 8.31 (1H, m).
MS (ESI+):[M+H]+ 449.0.【０４２８】
実施例４６
2-(4-クロロフェニル)-5-(4-(1-ヒドロキシエチル)-3-メトキシフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
A) 1-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)エタノール
4-ブロモ-2-メトキシベンズアルデヒド（250 mg）とTHF（10 mL）の混合物にメチルマグネシウムブロミド（3.0 Mジエチルエーテル溶液, 1.1 mL）を0℃にて加え、1時間撹拌した。得られた混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を0℃で滴下後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、標題化合物（250 mg）を淡黄色油状物として得た。これ以上の精製は行わず、次の段階へ供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.79 (3H, s), 4.91 (1H, m), 5.05 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.10-7.13 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０４２９】
B) 2-(4-クロロフェニル)-5-(4-(1-ヒドロキシエチル)-3-メトキシフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
実施例８の工程Bと同様の手法により、1-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)エタノールを用いて標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 396.2.【０４３０】
実施例４７
1-((4-(2-(4-クロロフェニル)-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-2-エチルフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
A) 1-((4-ブロモ-2-エチルフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
4-ブロモ-2-エチルフェノール（300 mg）、(1-シアノシクロプロピル)メチル 4-メチルベンゼンスルホネート（374 mg)とDMF（5.0 mL)の混合物に炭酸カリウム（616 mg）を室温にて加え、120℃で16時間撹拌した。反応液を室温へ冷却後、セライトでろ過した。得られたろ液を水で希釈後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、標題化合物（210 mg）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.18 (5H, m), 1.35-1.38 (2H, m), 2.58-2.64 (2H, m), 4.02 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.33 (1H, s).【０４３１】
B) 1-((4-(2-(4-クロロフェニル)-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-2-エチルフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
1-((4-ブロモ-2-エチルフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル（250 mg）、2-(4-クロロフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン（174 mg）、炭酸カリウム（369 mg）およびジオキサン（10 mL）の混合物に、ヨウ化銅（I）（67.0 mg）およびtrans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（50.0 mg）を加え、封管中110℃で16時間加熱した。反応液を濃縮後、残渣をジクロロメタン（150 mL）で希釈し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（35.0 mg）を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.23 (5H, m), 1.39-1.42 (2H, m), 2.67-2.69 (2H, m), 4.10 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.21-7.23 (2H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.59-7.60 (2H, m), 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz).
MS (ESI+):[M+H]+ 445.2.【０４３２】
実施例４８
2-(4-クロロフェニル)-5-(4-((3-エチルオキセタン-3-イル))-3-メトキシフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
2-(4-クロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン（80.0 mg）、トリフェニルホスフィン（114 mg）、(3-エチルオキセタン-3-イル)メタノール（50.5 mg）およびTHF（2.0 mL）の混合物に、DEAD（2.2 M トルエン溶液、0.20 mL）を室温にて滴下した後、室温で終夜撹拌した。生じた沈殿をろ取後、THFで洗浄することで標題化合物（91.7 mg）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.94 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.86 (3H, s), 4.18 (2H, s), 4.52 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.84-6.97 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20-7.31 (2H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.4 Hz).
MS (ESI+):[M+H]+ 466.1.【０４３３】
実施例４９
5-(2-(4-ブロモフェニル)エチル)-2-(4-クロロフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
4-ブロモフェネチル 4-メチルベンゼンスルホネート（94.0 mg）、2-(4-クロロフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン（50.0 mg）およびDMF（2.0 mL）の混合物に炭酸セシウム（133 mg）を80℃にて加え、終夜撹拌した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）により精製した後、エタノールから再結晶することで標題化合物（44.3 mg）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 3.05 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.22 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.43 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.84 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.20 (1H, s), 7.36-7.44 (4H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz).
MS (ESI+):[M+H]+ 428.0.【０４３４】
実施例５０
2-(4-(2-(4-クロロフェニル)-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-2-メトキシフェノキシ)アセトアミド
A) 2-(4-ブロモ-2-メトキシフェノキシ)アセトアミド
4-ブロモ-2-メトキシフェノール（500 mg）、2-ブロモアセトアミド（425 mg）およびアセトン（5.0 mL）の混合物に炭酸カリウム（1.02 g）を室温にて加え、60℃にて6時間加熱した。反応液を減圧下濃縮後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、標題化合物（600 mg）を白色固体として得た。これ以上の精製は行わず、次の段階へ供した。
MS (ESI+):[M+H]+ 260.2.【０４３５】
B) 2-(4-(2-(4-クロロフェニル)-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-2-メトキシフェノキシ)アセトアミド
2-(4-クロロフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン（200 mg）、2-(4-ブロモ-2-メトキシフェノキシ)アセトアミド（214 mg）、炭酸カリウム（338 mg）およびジオキサン（5 mL）の混合物にヨウ化銅（I）（62 mg）とtrans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（46.0 mg）を加え、封管中、110℃で16時間加熱した。反応液を濃縮後、ジクロロメタンで希釈し、飽和食塩水による洗浄、続いて硫酸ナトリウムによる乾燥を行った後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し標題化合物（25.0 mg）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (3H, s), 4.50 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 2.2, 8.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.38 (1H, brs), 7.42 (1H, brs), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61-7.62 (2H, m), 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz).
(ESI+):[M+H]+ 425.0.【０４３６】
実施例５１
4-(4-(2-(4-クロロフェニル)-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-2-メトキシフェノキシ)ブタンアミド
A) エチル 4-(4-ブロモ-2-メトキシフェノキシ)ブタノエート
4-ブロモ-2-メトキシフェノール（500 mg）、エチル 4-ブロモブタノエート（480 mg）およびアセトン（5.0 mL）の混合物に炭酸カリウム（1.02 g）を室温にて加え、60℃にて6時間撹拌した。反応液を濃縮後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し標題化合物（500 mg）を白色固体として得た。これ以上の精製は行わず、次の段階へと供した。
MS (ESI+):[M+H]+ 317.4.【０４３７】
B) 4-(4-ブロモ-2-メトキシフェノキシ)ブタン酸
エチル 4-(4-ブロモ-2-メトキシフェノキシ)ブタノエート（800 mg）、THF（3.0 mL）、メタノール（2.0 mL）および水（1.0 mL）の混合物に、水酸化リチウム１水和物（317 mg）を加え、室温にて3時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた水層を酢酸エチルで洗浄、水（10 mL）で希釈し、２規定塩酸で中和した。生じた沈殿をろ取し、標題化合物（650 mg）を得た。これ以上の精製は行わず、次の段階に供した。
MS (ESI-):[M-H]- 286.8.【０４３８】
C) 4-(4-ブロモ-2-メトキシフェノキシ)ブタンアミド
実施例４５の工程Bと同様の手法により、4-(4-ブロモ-2-メトキシフェノキシ)ブタン酸および塩化アンモニウムを用いて標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 289.2.【０４３９】
D) 4-(4-(2-(4-クロロフェニル)-4-オキソフロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-2-メトキシフェノキシ)ブタンアミド
4-(4-ブロモ-2-メトキシフェノキシ)ブタンアミド（178 mg）、2-(4-クロロフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン（150 mg）、炭酸カリウム（253 mg）およびジオキサン（5 mL）の混合物にヨウ化銅（I）（47.0 mg）とtrans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（71.0 mg）を加え、封管中、110℃にて16時間撹拌した。得られた混合物を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/ジクロロメタン）により精製した後、HPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し標題化合物（10 mg）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.94 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.24 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.78 (3H, s), 4.02 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.77 (1H, brs), 6.85 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 2.2, 8.5 Hz), 7.04-7.07 (2H, m), 7.33 (1H, brs), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61-7.62 (2H, m), 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz).
MS (ESI+):[M+H]+ 453.2.【０４４０】
実施例５２
1-((4-(2-(4-クロロフェニル)-4-オキソフロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)-2-メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
A) 1-((4-ブロモ-2-メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
4-ブロモ-2-メトキシフェノール（209 mg）のトルエン（2.0 mL）溶液に、塩化チオニル（0.23 mL）を室温にて加え、80℃にて2時間撹拌した。反応液を濃縮後、DMF（2.0 mL）で希釈し、4-ブロモ-2-メトキシフェノール（209 mg）および炭酸カリウム（356 mg）を加え、80℃で終夜撹拌した。得られた混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物（165 mg）を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.06-1.13 (2H, m), 1.31-1.41 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.98 (2H, s), 6.76-6.89 (1H, m), 6.98-7.04 (2H, m).【０４４１】
B) 2-(4-クロロフェニル)フロ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン
5-(4-クロロフェニル)-2-ホルミル-3-フラン酸（250 mg）と酢酸（3.0 mL）の混合物に、ヒドラジン１水和物（0.044 mL）を室温にて加え、マイクロウェーブ照射下、200℃にて30分撹拌した。生じた沈殿をろ取、酢酸で洗浄し、標題化合物（189 mg）を淡赤色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, methanol-d4): δ 7.45 (1H, s), 7.52-7.58 (2H, m), 7.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.49 (1H, s).【０４４２】
C) 1-((4-(2-(4-クロロフェニル)-4-オキソフロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)-2-メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
2-(4-クロロフェニル)フロ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン（25.0 mg）、1-((4-ブロモ-2-メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル（57.2 mg）、N,N'-ジメチルエチレンジアミン（0.032 mL）、ヨウ化銅（I）（57.9 mg）、炭酸カリウム（42.0 mg）およびDMSO（1.0 mL）の混合物を、マイクロウェーブ照射下、200℃で1時間加熱した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）により精製した後、エタノールから再結晶し、標題化合物（4.90 mg）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.03-1.15 (2H, m), 1.29-1.41 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.01 (2H, s), 6.86-6.90 (1H, m), 6.92 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51-7.55 (1H, m), 7.63 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.03 (1H, s).【０４４３】
【表１−１】
2013168760.tif 000034
【０４４４】
【表１−２】
2013168760.tif 000035
【０４４５】
【表１−３】
2013168760.tif 000036
【０４４６】
【表１−４】
2013168760.tif 000037
【０４４７】
【表１−５】
2013168760.tif 000038
【０４４８】
【表１−６】
2013168760.tif 000039
【０４４９】
【表１−７】
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【０４５０】
【表１−８】
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【０４５１】
【表１−９】
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【０４５２】
【表１−１０】
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【０４５３】
【表１−１１】
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【０４５４】
製剤例１
（１）実施例１の化合物                      ５０ｍｇ
（２）ラクトース                            ３４ｍｇ
（３）トウモロコシ澱粉                  １０．６ｍｇ
（４）トウモロコシ澱粉（のり状）              ５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム            ０．４ｍｇ
（６）カルボキシメチルセルロースカルシウム  ２０ｍｇ
計    １２０ｍｇ
常法に従い上記（１）〜（６）を混合し、錠剤機を用いて打錠することにより、錠剤が得られる。【０４５５】
製剤例２（カプセルの製造）
（１）実施例１の化合物                      ３０ｍｇ
（２）微粉末セルロース                      １０ｍｇ
（３）ラクトース                            １９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム                １ｍｇ
計  ６０ｍｇ
（１）、（２）、（３）および（４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。【０４５６】
試験例１
バインディングアッセイを用いた被験化合物のヒトMCH受容体1(MCHR1)結合阻害活性の測定
１．膜画分の調製
W001/82925に記載のヒトMCHR1(=SLC-1受容体)発現CHO細胞クローン57を用いて、以下の方法によりMCHR1発現CHO細胞膜画分を調製した。
5mM EDTA(エチレンジアミン四酢酸)を添加したリン酸緩衛生理食塩水(pH 7.4)にヒトMCHR1発現CHO細胞(1 x 108個)を浮遊させ、遠心した。細胞のペレットにホモジネートバッファー(10 mM NaHC03、5 mM EDTA、pH 7.5、O.5 mM PMSF(フェニルメチルスルホニルフルオライド)、20 mg/L ロイペプチン、4 mg/L E-64、1 mg/L ペプスタチンA)を10 mL加え、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネー卜した。400 x gで10分間遠心して得られた上清をさらに100,000 x gで1時間遠心し、膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物を2 mLのアッセイバッファー[20 mM Tris-HCl (pH 7.5)、5 mM EDTA、0.5 mM PMSF、20 mg/L ロイペプチン、4 mg/L E-64、1 mg/L ペプスタチンA]に懸濁した。膜画分を2 mg/mLのタンパク質濃度になるようにアッセイバッファーに懸濁し、分注後-80℃で保存し、使用の都度、解凍して用いた。【０４５７】
２．バインディングアッセイ
被験化合物のMCHR1リガンド結合阻害活性の測定は以下の通り実施した。
ポリプロピレン製の96ウェルプレート(3363、Corning)に、アッセイバッフアーで希釈したMCHR1発現CHO細胞膜画分(173 μL)を分注した後、DMSO溶液(2 μL)、DMSO溶液で希釈した33 μM cold MCH(1-19)(2 μL)、または種々の濃度にDMSO溶液で希釈した被験化合物溶液(2 μL)を加え、最後にアッセイバッファーで希釈した[125I]-MCH(4-19)（以下、「hot MCH」ともいう）(25 μL)を、それぞれのウェルに添加した。この反応液を室温で1時間、撹拌しながら反応させた後、このプレートをフィルターメートハーベスター(パーキンエルマー)にセットして、予めセットしておいたポリエチレンイミン処理済みグラスフィルタープレート(GF/C、パーキンエルマー)を用いて吸引ろ過し、さらに洗浄液(50 mM Tris-HCl緩衝液 pH 7.5)で3回洗浄した。グラスフィルタープレートを乾燥させた後、マイクロシンチ0(パーキンエルマー)を25 μL/ウェル添加し、残った放射活性をトップカウント液体シンチレーションカウンター(パーキンエルマー)で測定した。被験化合物の結合阻害率は以下の式で算出した。
結合阻害率(%) = 100-(被験化合物とhot MCHを添加したときの放射活性−cold MCHとhot MCH溶液を添加したときの放射活性)/(DMSO溶液とhot MCHを添加したときの放射活性−cold MCHとhot MCH溶液を添加したときの放射活性) x 100
ヒトMCHR1発現CHO細胞を用いて測定を行った、被験化合物0.1 μMの結合阻害率（％）を表２に示す。【０４５８】
【表２】
2013168760.tif 000045
【０４５９】
表２から明らかなように、本発明化合物は優れたＭＣＨ受容体１結合阻害活性を有する。【０４６０】
試験例２
Ca2+モビライゼーションアッセイを用いた被験化合物のMCH受容体1拮抗活性の測定
ヒトMCHR1遺伝子を導入した動物細胞用発現ベクタープラスミドを用いて、リポフェクトアミンLTX(インビトロジェン)でヒトMCHR1遺伝子をCHO細胞(CHO dhfr-)に導入した。この細胞は選択MEMα培地[445 mLの核酸を含まないMEMα培地に5 mLのPenicillin-Streptomycin(インビトロジェン)および50 mLの透析ウシ胎仔血清を加えた]で培養した。選択培地中で増殖してきたヒトMCHR1遺伝子発現CHO細胞候補であるコロニー24クローンを選択した。これらのクローンの中からCa2+モビライゼーションアッセイで、25 nMリガンドMCH(4-19)添加刺激に対して最も大きなCa2+濃度変化応答を示した#4株を選抜した。以降の試験では、このヒトMCHR1発現CHO細胞(クローン#4)を用いた。Ca2+モビライゼーションアッセイには、分注機能統合型蛍光測定器(セルラックス、パーキンエルマー)を用いた。CHO細胞は、壁面が黒色、底面が透明な96ウェルのプレート(type 3904、Corning)に20000個/ウェルの密度で播種し、約24時間、5%C02、37℃のインキュベータで培養した。培地を除き、phosphate buffered saline(PBS)で洗浄した。Ca2+指示色素試薬(同仁化学、CaスクリーニングノンウォッシュキットFluo4)を100 μL/ウェルの割合で加えて、30分間、5%C02、37℃のインキュベータで色素を細胞に浸透させた。測定器にプレートをセットして、まずアッセイ用バッファー[10 mM HEPES (pH7.4)、0.1% BSAを含む1 x アッセイバッファー(同仁化学、CaスクリーニングノンウォッシュキットFluo4に付属)]に希釈した被験化合物溶液またはDMSO溶液を50 μL/ウェルの割合で加えて、次に50 μL/ウェルの割合で、アッセイ用バッファーに希釈したリガンドMCH(4-19)ペプチド(最終濃度2 nM)またはDMSOを加えた。この間、細胞内の蛍光変化を2秒間隔で測定した。リガンドMCH(4-19)ペプチド添加刺激によって生じた細胞内蛍光活性を100%、DMSO溶液のみを添加したウェルの細胞内蛍光活性を0%として、被験化合物のアンタゴニスト活性を阻害率(%)として以下の式より算出した。
阻害率(%)=100-[被験化合物とMCH(4-19)ペプチド溶液を添加したときの蛍光活性−DMSO溶液のみ添加したときの蛍光活性]/[DMSO溶液とMCH(4-19)ペプチド溶液を添加したときの蛍光活性−DMSO溶液のみ添加したときの蛍光活性] x 100
ヒトMCHR1発現CHO細胞(クローン#4)を用いて測定を行った、被験化合物0.1 μMのアンタゴニスト活性としての阻害率を表３に示す。【０４６１】
【表３】
2013168760.tif 000046
【０４６２】
表３から明らかなように、本発明化合物は優れたＭＣＨ受容体１拮抗作用を有する。
【産業上の利用可能性】
【０４６３】
化合物（Ｉ）は、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗作用を有し、かつ毒性も低いので、該化合物は、摂食抑制剤および肥満症等の予防・治療剤として非常に有用である。【０４６４】
本出願は、米国特許出願第61/645,167号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
【国際調査報告】
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