(57)【要約】  優れたＬＣＡＴ活性化作用を有し、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患（心不全、心筋梗塞、狭心症、心虚血、心血管障害及び血管形成性再狭窄を含む）、脳血管疾患（脳卒中及び脳梗塞を含む）、末梢血管疾患（糖尿病血管合併症を含む）、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患の治療剤又は予防剤、特に、抗動脈硬化剤の有効成分として有用な、一般式（Ｉ）2013187462.tif 000238［式中、Ｒは、置換されてよいアリール基、又は、置換されてよいヘテロアリール基である。）］で表される化合物、又はその薬理上許容される塩。
2013187462.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2013187462.tif 000237
［式中、Ｒは、置換されてよいアリール基（当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−７シクロアルコキシ基、フェニル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１乃至３個の基である。）、又は、置換されてよいヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環であり、更にベンゼン環と縮合してもよい。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１又は２個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよく、当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−７シクロアルコキシ基、フェニル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基であり、更に当該ヘテロアリール基は１個の置換されてよいヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環であり、更にベンゼン環と縮合してもよい。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１又は２個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよく、当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）で置換されていてもよい。）である。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２】
Ｒが、置換されたアリール基（当該置換基は、塩素原子、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基及びＣ１−３アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項３】
Ｒが、置換されたフェニル基（当該置換基は、塩素原子、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項４】
Ｒが、置換されたフェニル基（当該置換基は、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項５】
Ｒが、置換されたヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環である。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよく、当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ２−４アルコキシカルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基であり、更に当該ヘテロアリール基は１個の置換されたヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環である。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよく、当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ基及びＣ１−３アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）で置換されていてもよい。）である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項６】
Ｒが、置換された、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピリダジル基、オキサゾリル基若しくはチアゾリル基（当該置換基は、塩素原子、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ２−４アルコキシカルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基であり、更に当該ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピリダジル基、オキサゾリル基若しくはチアゾリル基は１個の置換されたチアゾリル基（当該置換基は、塩素原子、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ基又はＣ１−３アルコキシ基である。）で置換されていてもよい。）である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項７】
Ｒが、置換されたピリジル基（当該置換基は、塩素原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基及びトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項８】
４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
３−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
４−ヒドロキシ−３−｛１−［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリダジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
２−｛４−［４−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリル；
５−｛４−［４−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
３−｛１−［４，４’−ビス（トリフルオロメチル）−２，５’−ビ−１，３−チアゾール−２’−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
３−｛１−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
４−ヒドロキシ−３−｛１−［５−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
３−｛１−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
３−｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
５−｛４−［４−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル；
４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
４−ヒドロキシ−３−｛１−［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
２−［４−（４−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸ベンジル；
４−ヒドロキシ−３−｛１−［２−（プロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
２−｛４−［４−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸エチル；
６−｛４−［４−ヒドロキシ‐６−オキソ‐４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ‐１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン‐３−イル］ピペリジン‐１−イル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリジン‐３−カルボニトリル；及び、
３−［１−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オンからなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項９】
（−）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
（−）−３−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；及び、
（−）−３−｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オンからなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１０】
請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１１】
動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患の治療又は予防のための請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
動脈硬化症の治療又は予防のための請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
脂質異常症の治療又は予防のための請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患の治療又は予防のための請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患の治療又は予防のための請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するＬＣＡＴ活性化剤。
【請求項１７】
請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する可逆的ＬＣＡＴ活性化剤。
【請求項１８】
請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する抗動脈硬化剤。
【請求項１９】
請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する動脈硬化の予防剤若しくは治療剤。
【請求項２０】
請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血中のＬＤＬコレステロールの濃度低下剤。
【請求項２１】
請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血中のＨＤＬコレステロールの濃度上昇剤。
【請求項２２】
請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩及び薬理上許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項２３】
医薬組成物の製造のための、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
【請求項２４】
動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
動脈硬化症の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、請求項２３に記載の使用。
【請求項２６】
脂質異常症の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、請求項２３に記載の使用。
【請求項２７】
血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、請求項２３に記載の使用。
【請求項２８】
血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、請求項２３に記載の使用。
【請求項２９】
請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、ヒトに投与することからなる、ＬＣＡＴ活性化方法。
【請求項３０】
請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、ヒトに投与することからなる、疾患の治療又は予防のための方法。
【請求項３１】
疾患が、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患である、請求項３０に記載された方法。
【請求項３２】
疾患が、動脈硬化症である、請求項３０に記載された方法。
【請求項３３】
疾患が、脂質異常症である、請求項３０に記載された方法。
【請求項３４】
疾患が、血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患である、請求項３０に記載された方法。
【請求項３５】
疾患が、血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患である、請求項３０に記載された方法。
【請求項３６】
疾患の治療又は予防のための方法における使用のための、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項３７】
疾患が、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患である、請求項３６に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項３８】
疾患が、動脈硬化症である、請求項３６に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項３９】
疾患が、脂質異常症である、請求項３６に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項４０】
疾患が、血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患である、請求項３６に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項４１】
疾患が、血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患である、請求項３６に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたＬＣＡＴ活性化作用（好適には、可逆的なＬＣＡＴ活性化作用）を有するピペリジニルピラゾロピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
先進文明国では、高血圧症、脂質異常症、糖尿病などにより引き起こされる循環器疾患（例えば、心疾患、脳血管疾患、腎疾患等）が、大きな問題になっている。これら高血圧症、脂質異常症及び高血糖症の治療には、それぞれ抗高血圧薬、抗脂質異常薬及び抗糖尿病薬が用いられている。臨床では、抗高血圧薬として、α及びβ遮断薬、利尿剤、カルシウム拮抗剤、ＡＣＥ阻害剤、及び、Ａ−ＩＩ拮抗剤等が、抗脂質異常薬として、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、陰イオン交換樹脂、ニコチン酸誘導体、プロブコール、及び、フィブラート類等が、抗糖尿病薬として、インシュリン、スルホニル尿素類、メトフォルミン、グリタゾン類、及び、ＤＰＰ４阻害剤等が用いられている。これらの薬剤は、血圧及び血中の脂質又は血糖レベルの調節に寄与している。しかし、心疾患、脳血管疾患及び腎疾患による死亡率は、これらの医薬の使用によっても、大きく改善されてはおらず、より優れたこれらの疾患の治療薬の開発が望まれている。【０００３】
循環器疾患の直接の危険因子は、動脈壁の肥厚を伴う動脈硬化であり、その肥厚の原因は、酸化低密度リポ蛋白（以下、ＬＤＬという）コレステロールの動脈壁中のマクロファージなどへの蓄積によるプラークの形成である（非特許文献１及び２）。このプラークは血液の流れを阻害し、血栓の生成を促進する。【０００４】
血清リポ蛋白の濃度は、脂質異常症、動脈硬化症等の疾患と関連することが、多くの疫学的調査の結果より示されている（例えば、非特許文献３）。血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加、及び、高比重リポ蛋白（以下、ＨＤＬという）コレステロールの濃度の減少は、いずれも冠状動脈性疾患の危険因子である。【０００５】
末梢組織のコレステロールは、ＨＤＬにより引き抜かれ、ＨＤＬ上でレシチンコレステロールアセチルトランスフェラーゼ（以下、ＬＣＡＴという）によりエステル化されてコレステリルエステルとなる。ＬＣＡＴ活性の亢進は、マクロファージ中からのコレステロールの引き抜きを促進させる（例えば、非特許文献４及び５）。したがって、ＬＣＡＴ活性を亢進する薬剤は、脂質異常症及び動脈硬化症等の疾患の治療若しくは予防のための医薬として有用であると考えられる。【０００６】
ＬＣＡＴ活性を亢進する薬剤は、ペプチド化合物（たとえば、非特許文献６）や、低分子としては、例えば、特許文献１に記載の化合物が知られている。【０００７】
ピラゾロピリジン骨格を有する化合物としては、特許文献２に記載の化合物が知られているが、特許文献２には抗ＬＰＡ受容体作用が記載されているが、ＬＣＡＴ活性化作用は記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ２００８／００２５９１号パンフレット
【特許文献２】ＷＯ２０１２／０２８２４３号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｒｏｓｓ，Ｒ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９５年，第５７巻，第７９１−８０４頁
【非特許文献２】Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ，Ｄ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７年，第２７２巻，第２０９６３−２０９６６頁
【非特許文献３】Ｂａｄｉｍｏｎ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９０年，第８５巻，第１２３４−１２４１頁
【非特許文献４】Ｍａｔｓｕｕｒａ，Ｆ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００６年，第１１６巻，第１４３５−１４４２頁
【非特許文献５】Ｙｖａｎ−Ｃｈａｒｖｅｔ，Ｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２００７年，第２７巻，第１１３２−１１３８頁
【非特許文献６】Ｉｗａｔａ，Ａ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．２０１１年，第２１８巻，第３００−３０７頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
現在知られているＬＣＡＴ活性化作用を有する化合物は、安全性及び有効性の面で満足できるものではなく、安全性及び有効性に優れたＬＣＡＴ活性化剤が切望されていた。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、優れたＬＣＡＴ活性化作用を有し、マクロファージより直接的にコレステロールの引き抜きを促進させることによる新しい抗動脈硬化薬の獲得を目指して種々の合成検討を行った。その結果、特定の構造を有するピラゾロピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩が、優れたＬＣＡＴ活性化作用を有することを見出し、本発明を完成した。【００１２】
本発明は、優れたＬＣＡＴ活性化作用（好適には、可逆的なＬＣＡＴ活性化作用）を有するピペリジニルピラゾロピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩及びこれらを含有する医薬を提供する。【００１３】
すなわち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）【００１４】
【化１】
2013187462.tif 000003
【００１５】
［式中、Ｒは、置換されてよいアリール基（当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−７シクロアルコキシ基、フェニル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１乃至３個の基である。）、又は、置換されてよいヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環であり、更にベンゼン環と縮合してもよい。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１又は２個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよく、当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−７シクロアルコキシ基、フェニル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基であり、更に当該ヘテロアリール基は１個の置換されてよいヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環であり、更にベンゼン環と縮合してもよい。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１又は２個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよく、当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）で置換されていてもよい。）である。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩、
（２）Ｒが、置換されたアリール基（当該置換基は、塩素原子、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基及びＣ１−３アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（３）Ｒが、置換されたフェニル基（当該置換基は、塩素原子、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（４）Ｒが、置換されたフェニル基（当該置換基は、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（５）Ｒが、置換されたヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環である。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよく、当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ２−４アルコキシカルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基であり、更に当該ヘテロアリール基は１個の置換されたヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環である。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよく、当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ基及びＣ１−３アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）で置換されていてもよい。）である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（６）Ｒが、置換された、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピリダジル基、オキサゾリル基若しくはチアゾリル基（当該置換基は、塩素原子、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ２−４アルコキシカルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基であり、更に当該ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピリダジル基、オキサゾリル基若しくはチアゾリル基は１個の置換されたチアゾリル基（当該置換基は、塩素原子、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ基又はＣ１−３アルコキシ基である。）で置換されていてもよい。）である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（７）Ｒが、置換されたピリジル基（当該置換基は、塩素原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基及びトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（８）４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
３−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
４−ヒドロキシ−３−｛１−［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリダジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
２−｛４−［４−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリル；
５−｛４−［４−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
３−｛１−［４，４’−ビス（トリフルオロメチル）−２，５’−ビ−１，３−チアゾール−２’−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
３−｛１−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
４−ヒドロキシ−３−｛１−［５−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
３−｛１−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
３−｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
５−｛４−［４−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル；
４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
４−ヒドロキシ−３−｛１−［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
２−［４−（４−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸ベンジル；
４−ヒドロキシ−３−｛１−［２−（プロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
２−｛４−［４−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸エチル；
６−｛４−［４−ヒドロキシ‐６−オキソ‐４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ‐１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン‐３−イル］ピペリジン‐１−イル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリジン‐３−カルボニトリル；及び、
３−［１−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オンからなる群から選ばれる（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（９）（−）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
（−）−３−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；及び、
（−）−３−｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オンからなる群から選ばれる（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（１０）（１）〜（９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（１１）動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患の治療又は予防のための（１０）に記載の医薬組成物、
（１２）動脈硬化症の治療又は予防のための（１０）に記載の医薬組成物、
（１３）脂質異常症の治療又は予防のための（１０）に記載の医薬組成物、
（１４）血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患の治療又は予防のための（１０）に記載の医薬組成物、
（１５）血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患の治療又は予防のための（１０）に記載の医薬組成物、
（１６）（１）〜（９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するＬＣＡＴ活性化剤、
（１７）（１）〜（９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する可逆的ＬＣＡＴ活性化剤、
（１８）（１）〜（９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する抗動脈硬化剤、
（１９）（１）〜（９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する動脈硬化の予防剤若しくは治療剤、
（２０）（１）〜（９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血中のＬＤＬコレステロールの濃度低下剤、
（２１）（１）〜（９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血中のＨＤＬコレステロールの濃度上昇剤、
（２２）（１）〜（９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩及び薬理上許容される担体を含有する医薬組成物、
（２３）医薬組成物の製造のための、（１）〜（９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用、
（２４）動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、（２３）に記載の使用、
（２５）動脈硬化症の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、（２３）に記載の使用、
（２６）脂質異常症の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、（２３）に記載の使用、
（２７）血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、（２３）に記載の使用、
（２８）血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、（２３）に記載の使用、
（２９）（１）〜（６）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、ヒトに投与することからなる、ＬＣＡＴ活性化方法、
（３０）（１）〜（９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、ヒトに投与することからなる、疾患の治療又は予防のための方法、
（３１）疾患が、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患である、（３０）に記載された方法、
（３２）疾患が、動脈硬化症である、（３０）に記載された方法、
（３３）疾患が、脂質異常症である、（３０）に記載された方法、
（３４）疾患が、血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患である、（３０）に記載された方法、
（３５）疾患が、血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患である、（３０）に記載された方法、
（３６）疾患の治療又は予防のための方法における使用のための、（１）〜（９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（３７）疾患が、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患である、（３６）に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
（３８）疾患が、動脈硬化症である、（３６）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（３９）疾患が、脂質異常症である、（３６）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（４０）疾患が、血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患である、（３６）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、及び、
（４１）疾患が、血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患である、（３６）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩である。【００１６】
以下に、本発明の化合物（Ｉ）における置換基の定義を説明する。【００１７】
本発明の化合物（Ｉ）は、式（Ｉ）で表される化合物、及び、その互変異性体である式（Ｉｘ）【００１８】
【化２】
2013187462.tif 000004
【００１９】
で表される化合物の両方を含む。本願では、特に断りのない限り、便宜上、いずれの互変異性体を含む化合物（Ｉ）をも、式（Ｉ）の構造式、及び、それに対応する化学名で表す。また、本発明化合物（Ｉ）のその他の互変異性体（アミド−イミド酸）のいずれの異性体も本願化合物（Ｉ）に含有され、本願では、便宜上、いずれの互変異性体を含む化合物（Ｉ）をも、式（Ｉ）で表される構造式、及び、それに対応する化学名で表す。【００２０】
本発明の化合物（Ｉ）において、「Ｃ１−６アルキル基」は、炭素数１〜６個の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基又はヘキシル基であり得、好適には、炭素数１〜３個の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基（Ｃ１−３アルキル基）であり、より好適には、メチル基又はイソプロピル基である。【００２１】
本発明の化合物（Ｉ）において、「Ｃ１−６アルコキシ基」は、前記「Ｃ１−６アルキル基」が結合した酸素原子であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基であり得、好適には、前記「Ｃ１−３アルキル基」が結合した酸素原子（Ｃ１−３アルコキシ基）であり、より好適には、メトキシ基又はイソプロポキシ基である。【００２２】
本発明の化合物（Ｉ）において、ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、より好適には、塩素原子である。【００２３】
本発明の化合物（Ｉ）において、「Ｃ２−７アルコキシカルボニル基」は、前記「Ｃ１−６アルコキシ基」が結合したカルボニル基であり、好適には、前記「Ｃ１−３アルコキシ基」が結合したカルボニル基（Ｃ２−４アルコキシカルボニル基）であり、より好適には、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり得、更により好適には、エトキシカルボニル基である。【００２４】
本発明の化合物（Ｉ）において、「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」は、同一又は異なった２個の前記「Ｃ１−６アルキル基」が結合したアミノ基であり、例えば、ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基であり得、好適には、ジメチルアミノ基である。【００２５】
本発明の化合物（Ｉ）において、「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基」は、前記「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」が結合したカルボニル基であり、例えば、ジメチルアミノカルボニル基又はジエチルアミノカルボニル基であり得、好適には、ジメチルアミノカルボニル基である。【００２６】
本発明の化合物（Ｉ）において、「Ｃ３−７シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基のような炭素数３〜７個の環状飽和炭化水素基であり、好適には、炭素数３〜６個の環状飽和炭化水素基（Ｃ３−６シクロアルキル基）であり、より好適には、シクロプロピル基である。【００２７】
本発明の化合物（Ｉ）において、「Ｃ３−７シクロアルコキシ基」は、前記「Ｃ３−７シクロアルキル基」が結合した酸素原子であり、例えば、シクロプロポキシ基又はシクロブトキシ基であり得、好適には、シクロブトキシ基である。【００２８】
本発明の化合物（Ｉ）において、「アリール基」は、例えば、フェニル基又はナフチル基であり、好適には、フェニル基である。【００２９】
本発明の化合物（Ｉ）において、「置換されてよいアリール基（当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−７シクロアルコキシ基、フェニル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１乃至３個の基である。）」は、好適には、塩素原子、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基及びＣ１−３アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基で置換されたアリール基であり、より好適には、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基及びメトキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基で置換されたフェニル基であり、更により好適には、塩素原子、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基で置換されたフェニル基であり、特に好適には、塩素原子、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基で置換されたフェニル基であり、最も好適には、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基及び３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基である。【００３０】
本発明の化合物（Ｉ）において、「ヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環であり、更にベンゼン環と縮合してもよい。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１又は２個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよい。）」は、例えば、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピロール基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基又はキノリル基であり得、好適には、ヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環である。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでよい。）であり、より好適には、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、オキサゾリル基又はチアゾリル基である。【００３１】
本発明の化合物（Ｉ）において、「置換されてよいヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環であり、更にベンゼン環と縮合してもよい。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１又は２個の窒素原子であり、当該ヘテロアリールは５員又は６員環であり、更にベンゼン環と縮合してもよい。当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−７シクロアルコキシ基、フェニル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基であり、更に当該ヘテロアリール基は１個の置換されてよいヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環であり、更にベンゼン環と縮合してもよい。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１又は２個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよく、当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である。）」は、好適には、塩素原子、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ２−４アルコキシカルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基で置換され、更に１個の置換されたチアゾリル基（当該置換基は、塩素原子、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ基又はＣ１−３アルコキシ基である。）で置換されていてもよい、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、オキサゾリル基若しくはチアゾリル基であり、より好適には、塩素原子、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、イソプロポキシ基、エトキシカルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基で置換されたピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基及びオキサゾリル基であり、更により好適には、５−クロロピリジン−２−イル基、５−シクロプロピルピリジン−２−イル基、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル基、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル基、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル基、４−ベンジルオキシカルボニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル基、４−（トリフルオロメチル）−５−シアノピリジン−２−イル基、６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル基、５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル基、４−シアノピリジン−２−イル基、５−シアノピリジン−３−イル基、５−イソプロポキシピリジン−２−イル基、５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル基、２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル基及び４−（トリフルオロメチル）−５−エトキシカルボニルオキサゾール−２−イル基である。【００３２】
本発明の化合物（Ｉ）は、塩基性基を有するため、薬理上許容される酸との酸付加塩とすることができる。本発明において「その薬理上許容される塩」としては、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができる。【００３３】
本発明の化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置されることにより水分を吸収し、水和物になる場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。【００３４】
本発明の化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩は、溶媒中に放置されることにより、溶媒和物になる場合があり、そのような溶媒和物も本発明に包含される。【００３５】
本発明の化合物（Ｉ）には、分子内の不斉中心に基づく光学異性体が存在する。特に断りのない限り、本発明の化合物においては、これらの異性体及びこれらの異性体の混合物が全て単一の式、すなわち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体及びこれらの異性体の混合物をも全て含むものとする。【００３６】
本発明の化合物（Ｉ）は、化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、又は炭素−１４（１４Ｃ）等が挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、又は炭素−１４（１４Ｃ）等の放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
【発明の効果】
【００３７】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＬＣＡＴ活性化作用を有し、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患（心不全、心筋梗塞、狭心症、心虚血、心血管障害及び血管形成性再狭窄を含む）、脳血管疾患（脳卒中及び脳梗塞を含む）、末梢血管疾患（糖尿病血管合併症を含む）、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患の治療剤又は予防剤、特に、抗動脈硬化剤の有効成分として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】本発明の試験例１及び２におけるＬＣＡＴ活性化の５０％効果濃度（ＥＣ５０）を求めるため用量反応曲線
【発明を実施するための形態】
【００３９】
以下に、本発明の化合物（Ｉ）及び本発明の化合物（Ｉ）の製造に使用する原料化合物の代表的な製造方法について説明するが、本発明はこれらの方法に限定されるものではない。
【００４０】
製造法１
製造法１は、化合物（ＩＩ）から本発明の化合物（Ｉ）を製造する方法である。
【００４１】
【化３】
2013187462.tif 000005
【００４２】
式中、Ｒは前記と同意義を示し、Ｒ１はメチル基又はエチル基を示す。
【００４３】
化合物（ＩＩ）には、互変異性体である化合物（ＩＩｘ）が存在する。本発明においては、化合物（ＩＩ）は互変異性体による異性体をもすべて包含する。すなわち、化合物（ＩＩ）は、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩｘ）、並びに、化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩｘ）の任意の割合の混合物をもすべて含む。また、化合物（ＩＩ）の化合物名で表される化合物は、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩｘ）、並びに、化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩｘ）の任意の割合の混合物をもすべて包含する。
【００４４】
【化４】
2013187462.tif 000006
【００４５】
（工程１）
本工程は、化合物（ＩＩ）に、化合物（ＩＩＩ）を、反応に不活性な溶媒中又は溶媒の非存在下、加熱して縮合させることにより、化合物（Ｉ）を製造する工程である。
【００４６】
本工程に用いられる溶媒としては、酢酸、ギ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、若しくはトリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類；ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、有機酸類であり、より好適には、酢酸である。
【００４７】
本工程の反応温度は、通常、４０℃乃至１５０℃であり、好適には、５０℃乃至１３０℃であり、より好適には、６０℃乃至溶媒の還流温度である。
【００４８】
本工程の反応時間は、通常、５分間乃至７２時間であり、好適には、１５分間乃至２４時間であり、より好適には、３０分間乃至３時間である。
【００４９】
製造法２
本発明の化合物の中間体（ＩＩ）は、例えば次の方法で製造することができる。
【００５０】
【化５】
2013187462.tif 000007
【００５１】
式中、Ｒは前記と同意義を示し、Ｒ２はメチル基又はエチル基を示す。
【００５２】
（工程２−１）
本工程は、化合物（ＩＶ）を、不活性溶媒中、塩基を用いてアセトニトリルと反応させることにより、化合物（Ｖ）を製造する工程である。
【００５３】
本工程に用いられる溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；ヘキサンのような脂肪族炭化水素類；又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
【００５４】
本工程に用いられる塩基としては、好適には、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムのような無機塩基；又は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド若しくはｎ−ブチルリチウムのような有機金属塩基であり得、より好適には、水素化ナトリウム又はｎ−ブチルリチウムである。
【００５５】
本工程の反応温度は、好適には、−１００℃乃至０℃であり、より好適には、−７８℃乃至−４０℃である。
【００５６】
本工程の反応時間は、好適には、５分間乃至３時間であり、より好適には、１５分間乃至２時間である。
【００５７】
本工程の出発物質である化合物（ＩＶ）は、市販のものを用いるか、又は、公知の安息酸化合物を常法によりエステル化（工程２−５）することにより製造することができる。或いは、公知の４−エトキシカルボニルピペリジンを後述の方法によりアリール化又はヘテロアリール化（工程２−６）することにより製造することができる。
【００５８】
（工程２−２）
本工程は、化合物（Ｖ）を、不活性溶媒中、ヒドラジン化合物と反応させることにより、化合物（ＩＩ）を製造する工程である。
【００５９】
本工程に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類；ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、アルコール類であり、より好適には、エタノールである。
【００６０】
本工程に用いられるヒドラジン化合物は、無水ヒドラジン、ヒドラジン一水和物、ヒドラジン塩酸塩、ヒドラジン酢酸塩、ヒドラジン硫酸塩、ヒドラジン硝酸塩、ヒドラジン臭化水素酸塩、ヒドラジンシュウ酸塩、又はヒドラジンリン酸塩などであり得、好適にはヒドラジン一水和物又はヒドラジン酢酸塩である。
【００６１】
本工程の反応温度は、好適には、２０℃乃至１２０℃であり、より好適には、５０℃乃至溶媒の還流温度である。
【００６２】
本工程の反応時間は、好適には、１０分間乃至２４時間であり、より好適には、１時間乃至５時間である。
【００６３】
（工程２−３）
本工程は、化合物（ＶＩ）のカルボキシ基を、不活性溶媒中、塩素化剤と反応させることにより、化合物（ＶＩＩ）を製造する工程である。
【００６４】
本工程で使用される試薬ならびに反応条件は、通常カルボキシ基を有する化合物から酸クロリド化合物を製造する反応に使用される試薬及び条件であれば特に限定されない。
【００６５】
本工程に用いられる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；又は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルのようなエーテル類であり得、好適には、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランである。
【００６６】
本工程に用いられる塩素化剤は、好適には、塩化チオニル又は塩化オキザリルであり、より好適には、塩化オキザリルである。
【００６７】
本工程の反応温度は、好適には、−３０℃乃至５０℃であり、より好適には、−１０℃乃至２５℃である。
【００６８】
本工程の反応時間は、１０分間乃至６時間である。
【００６９】
（工程２−４）
本工程は、化合物（ＶＩＩ）を、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（ＶＩＩＩ）と反応させることにより、化合物（Ｖ）を製造する工程である。
【００７０】
本工程に用いられる溶媒は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル、若しくは１，４−ジオキサンのようなエーテル類であり、好適には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンであり、より好適にはテトラヒドロフランである。
【００７１】
本工程に用いられる塩基は、好適には、ｎ−ブチルリチウムである。
【００７２】
本工程の反応温度は、好適には、−１００℃乃至５０℃であり、より好適には、−７８℃乃至０℃である。
【００７３】
本工程の反応時間は、好適には、１０分間乃至６時間であり、より好適には、３０分間乃至２時間である。
【００７４】
（工程２−５）
（ｉ）本工程は、化合物（ＶＩ）を、不活性溶媒中、アルキル化剤と反応させることにより、化合物（ＩＶ）を製造する工程である。
【００７５】
本工程に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；又は、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようのアミド類であり、好適には、アルコール類又はアミド類であり、より好適には、メタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００７６】
本工程は、塩基存在下に行うことができる。そのような塩基は、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムのような無機塩基；ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド若しくはｎ−ブチルリチウムのような有機金属塩基；又は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、若しくは２，６−ルチジンなどの有機塩基であり得、好適には、無機塩基であり、より好適には、炭酸カリウムである。
【００７７】
本工程に用いられるエステル化剤は、ジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン、ハロゲン化アルキル、アルキルトシレート、アルキルメシレート若しくはアルキルトリフレートなどであり得、好適には、トリメチルシリルジアゾメタン、ヨウ化メチル又はヨウ化エチルである。
【００７８】
本工程の反応温度は、好適には、−２０℃乃至５０℃であり、より好適には、０℃乃至３０℃である。
【００７９】
本工程の反応時間は、好適には、５分間乃至４８時間であり、より好適には、３０分間乃至１５時間である。
【００８０】
（ｉｉ）或いは、本工程は、化合物（ＶＩ）を、不活性溶媒中、縮合剤および塩基存在下、アルコール類と反応させることにより、化合物（ＩＶ）を製造する工程である。
【００８１】
本工程に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；又は、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようのアミド類であり、好適には、アルコール類又はアミド類であり、より好適には、メタノール、エタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００８２】
本工程に用いられる縮合剤は、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドのようなカルボジイミド類；上記カルボジイミド類と下記塩基との組み合わせ；上記カルボジイミド類とＮ−ヒドロキシ化合物との組み合わせ；又は、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリドであり得、好適には、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである。
【００８３】
本工程に用いられる塩基は、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムのような無機塩基；ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド若しくはｎ−ブチルリチウムのような有機金属塩基；又は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、若しくは２，６−ルチジンなどの有機塩基であり得、好適には、有機塩基であり、より好適には、ジメチルアミノピリジンである。
【００８４】
本工程の反応温度は、好適には、−２０℃乃至５０℃であり、より好適には、−５℃乃至３０℃である。
【００８５】
本工程の反応時間は、好適には、５分間乃至４８時間であり、より好適には、３０分間乃至１５時間である。
【００８６】
（工程２−６）
（ｉ）本工程は、化合物（ＩＸ）を、不活性溶媒中、パラジウム触媒を用いたブッフバルト・ハートウィッグ反応により、パラジウム触媒の他にリガンド及び塩基存在下、アリール化剤若しくはヘテロアリール化剤と反応させることにより、化合物（ＩＶ）を製造する工程である。
【００８７】
本工程で使用されるパラジウム触媒、リガンド、塩基ならびに反応条件は、通常ブッフバルト・ハートウィッグ反応に使用される試薬および条件であれば特に限定されないが、例えば、Ａ．Ｒ．Ｍｕｃｉ，Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｔｏｐ．Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍ．２００２年，２１９巻，ｐ．１３１などに記載されている。
【００８８】
本工程に用いられる溶媒は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルのようなエーテル類；又は、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類であり、好適には、トルエンまたはジオキサンであり、より好適には、トルエンである。
【００８９】
本工程に用いられるパラジウム触媒は、好適には、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はパラジウム（０）ジベンジリデンアセトンである。
【００９０】
本工程で用いられるリガンドは、好適には、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、１，３−ビス（ジフェニルホスホノ）プロパン、２，２’−ビス（ジフェニルホスファニル）１，１’−ビナフチル、２−（ジシクロヘキシルホスホノ）ビフェニル又は２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルであり、より好適には、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン又は２，２’−ビス（ジフェニルホスファニル）１，１’−ビナフチルである。
【００９１】
本工程で用いられる塩基は、好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム又はｔｅｒｔ−ブトキシカリウムであり、より好適には、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウムである。
【００９２】
本工程に用いられるアリール化剤若しくはヘテロアリール化剤は、、式Ｒ−Ｃｌ、式Ｒ−Ｂｒ又は式Ｒ−Ｉを有する化合物であり、好適には、式Ｒ−Ｃｌ又は式Ｒ−Ｂｒを有するである（Ｒは前記と同意義を示す。）。
【００９３】
本工程の反応温度は、好適には２０℃乃至１５０℃であり、より好適には、５０℃乃至溶媒の還流温度である。
【００９４】
本工程の反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間であり、１時間乃至４時間である。
【００９５】
（ｉｉ）或いは、本工程は、化合物（ＩＸ）を、不活性溶媒中、塩基存在下、アリール化剤若しくはヘテロアリール化剤と反応させることにより、化合物（ＩＶ）を製造する工程である。
【００９６】
本工程に用いられる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようのアミド類；又は、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；であり得、好適には、アミド類又はスルホキシド類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドである。
【００９７】
本工程に用いられる塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、若しくは２，６−ルチジンなどの有機塩基であり得、好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン又はジメチルアミノピリジンである。
【００９８】
本工程に用いられるアリール化剤若しくはヘテロアリール化剤は、式Ｒ−Ｆ、式Ｒ−Ｃｌ又は式Ｒ−Ｂｒを有する化合物であり、好適には、式Ｒ−Ｆ又は式Ｒ−Ｃｌを有する化合物である（Ｒは前記と同意義を示す。）。
【００９９】
本工程の反応温度は、好適には、２０℃乃至２００℃である。
【０１００】
本工程の反応を促進するために、反応液を加熱する他に、マイクロ波を照射することもできる。
【０１０１】
本工程の反応時間は、好適には、５分間乃至１２０時間であり、より好適には１０分間乃至９６時間である。
【０１０２】
製造法３
本発明の化合物の中間体（ＩＩ）は、次の方法でも製造することができる。
【０１０３】
【化６】
2013187462.tif 000008
【０１０４】
式中、Ｒは前記と同意義を示し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。
【０１０５】
（工程３−１）
本工程は、ＷＯ２０１１／０４５３４４号パンフレットに記載された化合物（Ｘ）におけるＢｏｃを、除去することにより、化合物（ＸＩ）を製造する工程である。
【０１０６】
化合物（Ｘ）におけるＢｏｃの除去に使用される試薬としては、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６年，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．などに記載されているＢｏｃの除去が可能な試薬などが挙げられる。
【０１０７】
本工程に用いられる溶媒は、好適には、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル又はトルエンであり、より好適には、酢酸エチルである。
【０１０８】
本工程に用いられる試薬は、好適には、塩酸、トリフルオロ酢酸であり、より好適には、塩酸である。
【０１０９】
本工程の反応温度は、好適には、０℃乃至１００℃であり、より好適には、０℃乃至５０℃である。
【０１１０】
本工程の反応時間は、好適には、５分間乃至２４時間であり、より好適には、１０分間から６時間である。
【０１１１】
（工程３−２）
本工程は、化合物（ＸＩ）を、アリール化剤若しくはヘテロアリール化剤と反応させることにより、化合物（ＩＩ）を製造する工程である。
【０１１２】
本工程は、工程２−６の（ｉｉ）と同様の条件で行うことができる。
【０１１３】
製造法４
本発明の化合物の中間体（ＩＩ）は、次の方法でも製造することができる。
【０１１４】
【化７】
2013187462.tif 000009
【０１１５】
式中、Ｒは前記と同意義を示し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を示す。
【０１１６】
（工程４−１）
本工程は、ＷＯ２００７／１１１３２３号パンフレットに記載された化合物（ＸＩＩ）を、不活性溶媒中、塩基を用いてアセトニトリルと反応させることにより、化合物（ＸＩＩＩ）を製造する工程である。
【０１１７】
本工程は、工程２−１と同様の条件で行うことができる。
【０１１８】
（工程４−２）
本工程は、化合物（ＸＩＩＩ）を、不活性溶媒中、ヒドラジン化合物と反応させることにより、化合物（ＸＩＶ）を製造する工程である。
【０１１９】
本工程は、工程２−２と同様の条件で行うことができる。
【０１２０】
（工程４−３）
本工程は、化合物（ＸＩＶ）のピペリジン環上の窒素原子を、Ｂｏｃで保護することにより、化合物（ＸＶ）を製造する工程であり、Ｎ．Ｓｕｒｙａｋｉｒａｎ，Ｐ．Ｐｒａｂｈａｋａｒ，Ｙ．Ｖｅｎｋａｔｅｓｗａｒｌｕ  Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００８年，第３８巻，ｐ．１７７−１８５に記載された方法又はそれに準じた方法により行うことができる。
【０１２１】
本工程に用いられる溶媒は、好適には、ジクロロメタンである。
【０１２２】
本工程に用いられる試薬は、好適には、三塩化ビスマスである。
【０１２３】
本工程の反応温度は、０℃乃至１００℃であり、より好適には、０℃乃至５０℃である。
【０１２４】
本工程の反応時間は、好適には、５分間乃至６時間であり、より好適には、１０分間乃至３時間である。
【０１２５】
（工程４−４）
本工程は、化合物（ＸＶ）におけるＣｂｚを、除去することにより、化合物（ＸＶＩ）を製造する工程である。
【０１２６】
化合物（ＸＶ）におけるＣｂｚの除去に使用される試薬としては、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６年，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．などに記載されているＣｂｚの除去が可能な試薬などが挙げられる。
【０１２７】
本工程に用いられる溶媒は、好適には、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル又はトルエンであり、より好適には、メタノールである。
【０１２８】
本工程に用いられる試薬は、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、塩酸又はトリフルオロ酢酸であり、より好適には、パラジウム−炭素である。
【０１２９】
本工程の反応温度は、好適には、０℃乃至１００℃であり、より好適には、０℃乃至５０℃である。
【０１３０】
本工程の反応時間は、好適には、５分間乃至２４時間であり、より好適には、１時間から１０時間である。
【０１３１】
（工程４−５）
本工程は、化合物（ＸＶＩ）を、アリール化剤若しくはヘテロアリール化剤と反応させることにより、化合物（ＸＶＩＩ）を製造する工程である。
【０１３２】
本工程は、工程２−６の（ｉｉ）と同様の条件で行うことができる。
【０１３３】
（工程４−６）
本工程は、化合物（ＸＶＩＩ）におけるＢｏｃを、除去することにより、化合物（ＩＩ）を製造する工程である。
【０１３４】
本工程は、工程３−１と同様の条件で行うことができる。
【０１３５】
製造法５
製造法５は、公知の化合物（Ｘ）から本発明の化合物（Ｉ）を製造する方法である。
【０１３６】
【化８】
2013187462.tif 000010
【０１３７】
式中、Ｒは前記と同意義を示し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。
【０１３８】
（工程５−１）
本工程は、ＷＯ２０１１／０４５３４４号パンフレットに記載された化合物（Ｘ）に、化合物（ＩＩＩ）を、反応に不活性な溶媒中又は溶媒の非存在下、加熱して縮合させることにより、化合物（ＸＶＩＩＩ）を製造する工程である。
【０１３９】
本工程は、工程１と同様の条件で行うことができる。
【０１４０】
（工程５−２）
本工程は、化合物（ＸＶＩＩＩ）におけるＢｏｃ基を、除去することにより、化合物（ＸＩＶ）を製造する工程である。
【０１４１】
本工程は、工程３−１と同様の条件で行うことができる。
【０１４２】
（工程５−３）
本工程は、化合物（ＸＩＶ）を、アリール化剤若しくはヘテロアリール化剤と反応させることにより、化合物（Ｉ）を製造する工程である。
【０１４３】
本工程は、工程２−６の（ｉｉ）と同様の条件で行うことができる。但し、ヘテロアリール化剤がＮ−オキシド化合物の場合、工程２−６の（ｉｉ）と同様の条件で行った後に、還元剤と反応させることにより、化合物（Ｉ）とすることができる。
【０１４４】
反応に用いられる還元剤は、鉄粉、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、酸化白金などであり、より好適には鉄粉である。
【０１４５】
反応に用いられる溶媒は、酢酸、アルコール系溶媒、ＴＨＦ、水などであり、好適には酢酸である。
【０１４６】
反応温度は、好適には、０℃乃至１００℃であり、より好適には、２０℃乃至１００℃である。
【０１４７】
反応時間は、好適には、５分間乃至２４時間であり、より好適には、１時間から５時間である。
【０１４８】
上記各工程の生成物は、遊離化合物又はその塩として、反応終了後、必要に応じて、常法、例えば、（１）反応液をそのまま濃縮する方法、（２）触媒等の不溶物をろ過により除去し、ろ液を濃縮する方法、（３）反応液に水及び水と混和しない溶媒（例えば、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、トルエン等）を加え、生成物を抽出する方法、（４）結晶化した又は沈殿した生成物をろ取する方法等により、反応混合物から単離することができる。単離された生成物は、必要に応じて、常法、例えば、再結晶、再沈殿、各種クロマトグラフィー等により、精製することができる。又は、各工程の生成物は、単離又は精製することなく次の工程に用いることもできる。
【０１４９】
本発明の化合物（Ｉ）は、遊離化合物、その薬理上許容される塩、水和物、又は溶媒和物の物質として単離され、精製される。本発明の化合物（I）の薬理上許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより、製造することができる。単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ過、再結晶、又は各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
【０１５０】
各種の異性体は、異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、ラセミ混合物は、光学活性な塩基若しくは酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化又はキラルカラムを用いたクロマトグラフィー等により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。又、ジアステレオ混合物は、分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分離できる。又、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
【０１５１】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与形態としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤若しくはシロップ剤等による経口投与、又は注射剤若しくは坐剤等による非経口投与を挙げることができ、全身的又は局所的に投与することができる。
【０１５２】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の経口用の医薬の形態としては、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、又はエリキシル剤等が挙げられる。非経口用の医薬の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、又は坐剤等が挙げられる。これらの形態の医薬は、賦形剤、結合剤、希釈剤、安定化剤、防腐剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、又は湿潤化剤等の薬学的に許容される添加剤から、必要に応じて適宜選択した添加剤を用いて、常法に従って調製することができる。
【０１５３】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与する際の投与量は、その投与される者（温血動物、例えばヒト）の症状、体重、年齢、投与方法等により異なる。例えば、経口投与の場合には、１回当たり、下限として０．０１ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０３ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、３００ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、１００ｍｇ／ｋｇ体重）を、１日当たり１乃至数回、症状に応じて投与することが望ましい。また、静脈内投与の場合には、１回当たり、下限として０．０１ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０３ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、３００ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、１００ｍｇ／ｋｇ体重）を１日あたり１乃至数回、症状に応じて投与することが望ましい。
【０１５４】
以下、実施例、試験例及び製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。以下の実施例において、ヘキサンはｎ−ヘキサンを示し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを示し、ＤＭＦはＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドを示す。
【実施例】
【０１５５】
（参考例１）３−オキソ−３−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］プロパンニトリル【０１５６】
【化９】
2013187462.tif 000011
【０１５７】
１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（１．１０ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ＤＭＦを５滴加え、塩化オキサリル（０．６０ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２５分間攪拌した。その後、減圧下にて、反応液の溶媒を留去し、酸クロリド化合物を得た。【０１５８】
シアノ酢酸（８００ｍｇ、９．４１ｍｍｏｌ）及び２，２’−ビピリジル（５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．６９Ｍヘキサン溶液、７．５０ｍＬ、２０．１８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した後、同温度で３０分間攪拌した反応液中に、上記で得られた酸クロリド化合物の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下し、同温度で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０−４０／６０（グラジェント）］で精製し、標記化合物（１３８ｍｇ、収率：１１％）を得た。【０１５９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.19-8.17 (1H, m), 7.50-7.46 (1H, m), 6.67 (1H, d, J=9Hz), 6.65-6.61 (1H, m), 4.33 (2H, dt, J=13Hz, 3Hz), 3.56 (2H, s), 2.98-2.91 (2H, m), 2.81 (1H, tt, J=12Hz, 4Hz), 1.99 (2H, dd, J=15Hz, 3Hz), 1.72 (2H, dq, J=12Hz, 4Hz)。【０１６０】
（参考例２）３−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０１６１】
【化１０】
2013187462.tif 000012
【０１６２】
参考例１にて製造された３−オキソ−３−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］プロパンニトリル（１３８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．２０ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下５時間攪拌した。反応液を室温まで放置した後、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０−９４／６（グラジェント）］で精製し、標記化合物（１３０ｍｇ、収率：８９％）を得た。【０１６３】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d６) δ: 11.18 (1H, brs), 8.09 (1H, d, J=4Hz), 7.50 (1H, t, J=8Hz), 6.83 (1H, d, J=9Hz), 6.59 (1H, t, J=6Hz), 5.18 (1H, s), 4.45 (2H, brs), 4.31 (2H, d, J=13Hz), 2.85 (2H, t, J=13Hz), 2.70 (1H, t, J=12Hz), 1.87 (2H, d, J=13Hz), 1.55-1.44 (2H, m)。【０１６４】
（参考例３）３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０１６５】
【化１１】
2013187462.tif 000013
【０１６６】
（１）  １−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに、１−フェニルピペリジン−４−カルボン酸（１．０１ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１と同様に反応を行い、３−オキソ−３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）プロパンニトリルを得た。【０１６７】
（２）  ３−オキソ−３−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］プロパンニトリルの代わりに、（１）で得られた化合物を用いて、参考例２と同様に反応を行い、標記化合物（６４８ｍｇ，収率：５４％）を得た。【０１６８】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.19 (1H, brs), 7.23 (2H, t, J=8Hz), 6.98 (2H, d, J=8Hz), 6.78 (1H, t, J=7Hz), 5.25 (1H, brs), 4.40 (1H, brs), 4.15 (1H, brs), 3.73 (2H, d, J=13Hz), 2.75 (2H, td, J=12Hz, 2Hz), 2.68-2.58 (1H, m), 1.98-1.91 (2H, m), 1.67 (2H, dq, J=12Hz, 4Hz)。【０１６９】
（参考例４）３−［１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０１７０】
【化１２】
2013187462.tif 000014
【０１７１】
無水アセトニトリル（１．１０ｍＬ、２１．０１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（２．６９Ｍヘキサン溶液、７．６０ｍＬ、２０．４４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。同温度で２０分間攪拌した後、１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（ＷＯ２０１０／０９７５７６号パンフレットに記載された化合物、１．７０ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下し、同温度で３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。【０１７２】
得られた残渣のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（１．００ｍＬ、２０．５８ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下３時間攪拌した。反応液を室温で放置した後、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０−９４／６（グラジェント）］で精製し、標記化合物（１．５２ｇ、収率：８６％）を得た。【０１７３】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.13 (1H, brs), 7.39 (1H, t, J=8Hz), 6.61 (1H, d, J=8Hz), 6.46 (1H, d, J=7Hz), 5.19 (1H, brs), 4.45-4.23 (4H, m), 2.81 (2H, t, J=12Hz), 2.68 (1H, brs), 2.29 (3H, s), 1.88 (2H, d, J=13Hz), 1.50 (2H, dq, J=12Hz, 4Hz)。【０１７４】
（参考例５）３−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０１７５】
【化１３】
2013187462.tif 000015
【０１７６】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、１−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（ＷＯ２０１０／０９７５７６号パンフレットに記載された化合物、１．０２ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（４８０ｍｇ、収率：４５％）を得た。【０１７７】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.11 (1H, brs), 7.93 (1H, s), 7.35 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.76 (1H, d, J=9Hz), 5.18 (1H, s), 4.41 (2H, brs), 4.23 (2H, d, J=13Hz), 2.80 (2H, td, J=13Hz, 2Hz), 2.67 (1H, t, J=11Hz), 2.13 (3H, s), 1.86 (2H, d, J=12Hz), 1.50 (2H, dq, J=12Hz, 4Hz)。【０１７８】
（参考例６）３−［１−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０１７９】
【化１４】
2013187462.tif 000016
【０１８０】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、１−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（ＷＯ２０１０／０９７５７６号パンフレットに記載された化合物、１．４９ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．０７ｇ、収率：６９％）を得た。【０１８１】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.12 (1H, brs), 7.95 (1H, d, J=5Hz), 6.67 (1H, s), 6.44 (1H, d, J=4Hz), 5.19 (1H, brs), 4.49-4.26 (4H, m), 2.84 (2H, t, J=12Hz), 2.70 (1H, brs), 2.21 (3H, s), 1.87 (2H, d, J=12Hz), 1.54-1.44 (2H, m)。【０１８２】
（参考例７）３−［１−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０１８３】
【化１５】
2013187462.tif 000017
【０１８４】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、１−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（ＷＯ２０１０／０９７５７６号パンフレットに記載された化合物、２．６４ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（２．２０ｇ、収率：８０％）を得た。【０１８５】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 8.09 (1H, d, J=5Hz), 7.48 (1H, d, J=7Hz), 6.90 (1H, dd, J=7Hz, 5Hz), 5.24 (1H, s), 3.41 (2H, d, J=13Hz), 2.76 (2H, t, J=12Hz), 2.61 (1H, t, J=12Hz), 2.24 (3H, s), 1.92 (2H, d, J=12Hz), 1.69 (2H, tt, J=18Hz, 6Hz)。【０１８６】
（参考例８）３−｛１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０１８７】
【化１６】
2013187462.tif 000018
【０１８８】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸メチル（１．０４ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．１０ｇ、収率：９８％）を得た。【０１８９】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.15 (1H, brs), 7.72 (1H, t, J=8Hz), 7.14 (1H, d, J=9Hz), 6.99 (1H, d, J=7Hz), 5.21 (1H, brs), 4.36 (3H, d, J=12Hz), 2.95 (2H, t, J=12Hz), 2.75 (1H, brs), 1.91 (2H, d, J=12Hz), 1.51 (2H, dq, J=12Hz, 4Hz)。【０１９０】
（参考例９）１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸メチル【０１９１】
【化１７】
2013187462.tif 000019
【０１９２】
１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（１．００ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８００ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（０．３０ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで２回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０−６０／４０（グラジェント）］で精製し、標記化合物（１．０３ｇ、収率：９８％）を得た。【０１９３】
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.38 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.65 (1H, d, J=9Hz), 4.33-4.28 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.10-3.05 (2H, m), 2.61 (1H, tt, J=11Hz, 4Hz), 2.04-1.98 (2H, m), 1.80-1.71 (2H, m)。【０１９４】
（参考例１０）３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０１９５】
【化１８】
2013187462.tif 000020
【０１９６】
無水アセトニトリル（０．６０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（２．６９Ｍヘキサン溶液、４．００ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した後、同温度で２０分間攪拌した後、参考例９にて製造した１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸メチル（１．０３ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下し、同温度で３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。【０１９７】
得られた残渣のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（１．００ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下３時間攪拌した。反応液を室温で放置した後、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０−９４／６（グラジェント）］で精製し、標記化合物(８８０ｍｇ、収率：７９％）を得た。【０１９８】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.14 (1H, brs), 8.39 (1H, s), 7.76 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.98 (1H, d, J=9Hz), 5.20 (1H, brs), 4.51-4.25 (4H, m), 3.01 (2H, t, J=12Hz), 2.78 (1H, brs), 1.90 (2H, d, J=12Hz), 1.49 (2H, dq, J=12Hz, 4Hz)。【０１９９】
（参考例１１）３−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０２００】
【化１９】
2013187462.tif 000021
【０２０１】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１．００ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（７６５ｍｇ、収率：８１％）を得た。【０２０２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.15 (1H, brs), 8.51 (1H, dd, J=5Hz, 1Hz), 8.05 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.16 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 5.21 (1H, brs), 4.45 (2H, brs), 3.52 (2H, d, J=13Hz), 2.95 (2H, t, J=11Hz), 2.71-2.60 (1H, m), 1.92 (2H, d, J=11Hz), 1.65 (2H, dq, J=12Hz, 3Hz)。【０２０３】
（参考例１２）３−｛１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０２０４】
【化２０】
2013187462.tif 000022
【０２０５】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル（２．００ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．１６ｇ、収率：５７％）を得た。【０２０６】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.15 (1H, brs), 8.54 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=2Hz), 5.21 (1H, brs), 4.55-4.36 (2H, m), 4.02 (2H, d, J=14Hz), 3.11-2.96 (2H, m), 2.73 (1H, t, J=12Hz), 1.93 (2H, t, J=11Hz), 1.67 (2H, dq, J=12Hz, 3Hz)。【０２０７】
（参考例１３）１−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル【０２０８】
【化２１】
2013187462.tif 000023
【０２０９】
ピペリジン−４−カルボン酸エチル（２．４５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−３−クロロピリジン（１．５０ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．９３６ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．３６４ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１７８ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下４時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０］で精製し、標記化合物（０．８１３ｇ、収率：３９％）を得た。【０２１０】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.17 (1H, dd, J=5Hz, 2Hz), 7.58 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 6.83 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 4.17 (2H, q, J=7Hz), 3.81-3.76 (2H, m), 2.92-2.85 (2H, m), 2.54-2.45 (1H, m), 2.05-1.85 (4H, m), 1.28 (3H, t, J=7Hz)。【０２１１】
（参考例１４）３−［１−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０２１２】
【化２２】
2013187462.tif 000024
【０２１３】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、参考例１３にて製造された１−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（８１３ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（６６７ｍｇ、収率：７９％）を得た。【０２１４】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.19 (1H, dd, J=5Hz, 2Hz), 7.60 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 6.85 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 5.53 (1H, s), 3.90-3.85 (2H, m), 2.95-2.88 (2H, m), 2.80-2.71 (1H, m), 2.06-2.00 (2H, m), 1.93-1.82 (2H, m)。【０２１５】
（参考例１５）１−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル【０２１６】
【化２３】
2013187462.tif 000025
【０２１７】
ピペリジン−４−カルボン酸エチル（２．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−メトキシピリジン（１．４８ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．１６ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を加え、バイオタージ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）を用いて、１５０℃で、３時間マイクロ波を照射しながら攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０］で精製し、標記化合物（３６５ｍｇ、収率：１１％）を得た。【０２１８】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.39 (1H, t, J=8Hz), 6.18 (1H, d, J=8Hz), 6.05 (1H, d, J=8Hz), 4.25-4.19 (2H, m), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 3.86 (3H, s), 2.97-2.89 (2H, m), 2.55-2.47 (1H, m), 2.00-1.94 (2H, m), 1.81-1.71 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。【０２１９】
（参考例１６）３−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０２２０】
【化２４】
2013187462.tif 000026
【０２２１】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、参考例１５にて製造された１−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（３８６ｍｇ、収率：７５％）を得た。【０２２２】
1H-NMR (500MHz, CD3OD) δ: 7.40 (1H, t, J=8Hz), 6.28 (1H, d, J=8Hz), 6.01 (1H, d, J=8Hz), 5.44 (1H, s), 4.39-4.33 (2H, m), 3.82 (3H, s), 2.92-2.85 (2H, m), 2.81-2.75 (1H, m), 1.98-1.91 (2H, m), 1.71-1.61 (2H, m)。【０２２３】
（参考例１７）１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル【０２２４】
【化２５】
2013187462.tif 000027
【０２２５】
２−ブロモ−３−クロロピリジンの代わりに、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．００ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．１２ｇ、収率：４２％）を得た。【０２２６】
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.29 (1H, d, J=5Hz), 6.81 (1H, s), 6.75 (1H, d, J=5Hz), 4.28-4.25 (2H, m), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 3.06-3.01 (2H, m), 2.60-2.54 (1H, m), 2.04-1.99 (2H, m), 1.81-1.72 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。【０２２７】
（参考例１８）３−｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０２２８】
【化２６】
2013187462.tif 000028
【０２２９】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、参考例１７にて製造された１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１．１２ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．０２ｇ、収率：８９％）を得た。【０２３０】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.29 (1H, d, J=5Hz), 6.82 (1H, s), 6.76 (1H, d, J=5Hz), 5.47 (1H, s), 4.44-4.37 (2H, m), 3.03-2.95 (2H, m), 2.88-2.79 (1H, m), 2.07-1.99 (2H, m), 1.75-1.64 (2H, m)。【０２３１】
（参考例１９）１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル【０２３２】
【化２７】
2013187462.tif 000029
【０２３３】
ピペリジン−４−カルボン酸エチル（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、及び、２−ブロモ−５−クロロピリジン（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、ナトリウム−ｔ−ブトキシド（１．２５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（０．４８５ｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）、及び、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２３８ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、トルエンで２回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５］で精製し、標記化合物（１．４７ｇ、収率：５３％）を得た。【０２３４】
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.10 (1H, d, J=3Hz), 7.40 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.60 (1H, d, J=9Hz), 4.18-4.10 (4H, m), 2.99-2.93 (2H, m), 2.55-2.49 (1H, m), 2.01-1.96 (2H, m), 1.80-1.71 (2H, m), 1.26 (3H, t, J=7Hz)。【０２３５】
（参考例２０）３−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０２３６】
【化２８】
2013187462.tif 000030
【０２３７】
無水アセトニトリル（０．７１ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（２．６９Ｍヘキサン溶液、６．１０ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した後、同温度で２０分間攪拌した後、参考例１９で製造された１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１．４７ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下し、同温度で３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸−メタノール混合溶液で２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。【０２３８】
得られた残渣のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．７９５ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応液を室温で放置した後、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルに懸濁させ、不溶物をろ過し、減圧下にて、ろ液の溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝９５／５−９３／７（グラジェント）］で精製し、標記化合物（０．４８４ｇ、収率：３２％）を得た。【０２３９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.11 (1H, d, J=3Hz), 7.41 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.62 (1H, d, J=9Hz), 5.47 (1H, s), 4.32-4.26 (2H, m), 2.97-2.89 (2H, m), 2.84-2.75 (1H, m), 2.03-1.98 (2H, m), 1.74-1.64 (2H, m)。【０２４０】
（参考例２１）１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル【０２４１】
【化２９】
2013187462.tif 000031
【０２４２】
２−ブロモ−３−クロロピリジンの代わりに、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（２．３５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（２．２４ｇ、収率６７％）を得た。【０２４３】
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.04 (1H, d, J=3Hz), 7.26-7.22 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 4.18-4.08 (4H, m), 2.96-2.89 (2H, m), 2.54-2.47 (1H, m), 2.02-1.97 (2H, m), 1.82-1.73 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。【０２４４】
（参考例２２）３−［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０２４５】
【化３０】
2013187462.tif 000032
【０２４６】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、参考例２１にて製造された１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（２．２４ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．４６ｇ、収率：６３％）を得た。【０２４７】
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.97 (1H, d, J=3Hz), 7.40-7.34 (1H, m), 6.84 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 5.44 (1H, s), 4.26-4.20 (2H, m), 2.94-2.87 (2H, m), 2.81-2.73 (1H, m), 2.00-1.93 (2H, m), 1.73-1.62 (2H, m)。【０２４８】
（参考例２３）１−（キノリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル【０２４９】
【化３１】
2013187462.tif 000033
【０２５０】
１−（キノリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩（１．１４ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（１．４２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及びエタノール（５４６μＬ、９．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．７９ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。その後、減圧下にて、反応液の溶媒を留去し、得られた残渣の酢酸エチル溶液を、水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５−６０／４０（グラジェント）］にて精製して、標記化合物（１．０７ｇ、収率：９６％）を得た。【０２５１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.88 (1H, d, J=9Hz), 7.69 (1H, d, J=8Hz), 7.59 (1H, dd, J= 8Hz, 1Hz), 7.55-7.50 (1H, m), 7.25-7.19 (1H, m), 7.00 (1H, d, J=9Hz), 4.50-4.43 (2H, m), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 3.15-3.06 (2H, m), 2.62-2.54 (1H, m), 2.08-2.00 (2H, m), 1.86-1.75 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。【０２５２】
（参考例２４）３−［１−（キノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０２５３】
【化３２】
2013187462.tif 000034
【０２５４】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、参考例２３にて製造された１−（キノリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１．００ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．０１ｇ、収率：９８％）を得た。【０２５５】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.94 (1H, br s), 8.01 (1H, d, J=9Hz), 7.68 (1H, d, J=8Hz), 7.56-7.48 (2H, m), 7.27 (1H, d, J=9Hz), 7.25-7.18 (1H, m), 5.20 (1H, s), 4.61-4.54 (2H, m), 4.13 (2H, brs), 3.04-2.89 (2H, m), 2.83-2.73 (1H, m), 1.96-1.90 (2H, m), 1.60-1.50 (2H, m)。【０２５６】
（参考例２５）１−［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリダジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル【０２５７】
【化３３】
2013187462.tif 000035
【０２５８】
２−ブロモ−３−クロロピリジンの代わりに、３−クロロ−６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリダジン（ＷＯ２００９／１１９５３７号パンフレットに記載された化合物、２．７０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（３．０５ｇ、収率：６７％）を得た。【０２５９】
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.02 (1H, d, J=10Hz), 6.77 (1H, d, J =10Hz), 5.44-5.37 (1H, m), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 4.12-4.07 (2H, m), 3.03-2.97 (2H, m), 2.56-2.48 (1H, m), 2.03-1.98 (2H, m), 1.85-1.77 (2H, m), 1.37 (6H, d, J=6Hz), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。【０２６０】
（参考例２６）３−｛１−［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリダジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０２６１】
【化３４】
2013187462.tif 000036
【０２６２】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、参考例２５にて製造された１−［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリダジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル（３．０５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（２．５３ｇ、収率：８０％）を得た。【０２６３】
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.35 (1H, d, J=10Hz), 6.91 (1H, d, J=10Hz), 5.45 (1H, s), 5.27-5.20 (1H, m), 4.21-4.16 (2H, m), 3.02-2.94 (2H, m), 2.85-2.75 (1H, m), 2.03-1.96 (2H, m), 1.77-1.67 (2H, m), 1.35 (6H, d, J=6Hz)。【０２６４】
（参考例２７）４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル【０２６５】
【化３５】
2013187462.tif 000037
【０２６６】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  ４−メチル  １−ベンジル（ＷＯ２００７／１１１３２３号パンフレットに記載された化合物、１５．８０ｇ、５６．９８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１０．３８ｇ、収率：６１％）を得た。【０２６７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.29 (5H, m), 5.44 (1H, s), 5.14 (2H, s), 4.65 (2H, brs), 4.32-4.17 (2H, m), 2.97-2.83 (2H, m), 2.77-2.68 (1H, m), 1.97-1.86 (2H, m), 1.66-1.52 (2H, m)。【０２６８】
（参考例２８）４−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル【０２６９】
【化３６】
2013187462.tif 000038
【０２７０】
参考例２８は、文献（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２００８年、第３８巻、第１７７−１８５頁）に記載された方法に従って行った。参考例２７にて製造された４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１０．３５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．２９ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０５ｍＬ）溶液に、三塩化ビスマス（０．５４３ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０−４０／６０（グラジェント）］で精製して、標記化合物（１２．２６ｇ、収率：８９％）を得た。【０２７１】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.28 (5H, m), 5.28-5.22 (3H, m), 5.14 (2H, s), 4.34-4.15 (2H, m), 2.95-2.71 (3H, m), 1.95-1.84 (2H, m), 1.71-1.49 (2H, m), 1.64 (9H, s)。【０２７２】
（参考例２９）［３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０２７３】
【化３７】
2013187462.tif 000039
【０２７４】
参考例２８にて製造された４−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１２．２５ｇ、３０．５９ｍｍｏｌ）のメタノール（１３０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（Ｍ型、Ｗｅｔ品、２．５０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で８時間攪拌した。反応液の触媒を濾別し、減圧下にて、得られた濾液の溶媒を留去して、標記化合物（８．５０ｇ）を得た。【０２７５】
MS (ESI) m/z: 267 (M+H)+。【０２７６】
（参考例３０）｛３−［１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０２７７】
【化３８】
2013187462.tif 000040
【０２７８】
参考例２９にて製造された（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６００ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−シアノピリジン（０．４６８ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（１２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１８ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で７１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０−４０／６０（グラジェント）］で精製して、標記化合物（０．３８７ｇ、収率：４９％）を得た。【０２７９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.41-8.39 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.64-6.60 (1H, m), 5.28-5.22 (3H, m), 4.51-4.45 (2H, m), 3.07-2.99 (2H, m), 2.95-2.87 (1H, m), 2.05-1.99 (2H, m), 1.69-1.60 (2H, m), 1.65 (9H, s)。【０２８０】
（参考例３１）６−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル【０２８１】
【化３９】
2013187462.tif 000041
【０２８２】
参考例３０にて製造された｛３−［１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３８１ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した後、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝９０／１０］で精製し、標記化合物（０．２１１ｇ、収率：７６％）を得た。【０２８３】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.12 (1H, brs), 8.47-8.45 (1H, m), 7.81 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.97-6.93 (1H, m), 5.18 (1H, s), 4.56-4.32 (4H, m), 3.08-2.99 (2H, m), 2.83-2.72 (1H, m), 1.94-1.86 (2H, m), 1.53-1.43 (2H, m)。【０２８４】
（参考例３２）２−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル【０２８５】
【化４０】
2013187462.tif 000042
【０２８６】
２−クロロ−５−シアノピリジンの代わりに、２−クロロ−４−シアノピリジン（０．３９０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３０に記載された方法と同様に、６０℃で２時間、更に１００℃で６．５時間反応を行い、｛３−［１−（４−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物を得た。【０２８７】
｛３−［１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、上記で得られた粗生成物を用いて、参考例３１に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．１１９ｇ、収率：２４％）を得た。【０２８８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.13 (1H, brs), 8.27 (1H, dd, J=5Hz, 1Hz), 7.33-7.31 (1H, m), 6.89 (1H, dd, J=5Hz, 1Hz), 5.18 (1H, s), 4.45 (2H, brs), 4.41-4.34 (2H, m), 3.00-2.91 (2H, m), 2.79-2.71 (1H, m), 1.92-1.85 (2H, m), 1.53-1.44 (2H, m)。【０２８９】
（参考例３３）３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン塩酸塩【０２９０】
【化４１】
2013187462.tif 000043
【０２９１】
４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ２０１１／０４５３４４号パンフレットに記載された化合物、１３．５ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６０ｍＬ）溶液に、氷冷下、塩酸（４Ｍジオキサン溶液、３１．７ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加えて１０分間攪拌した後、得られた析出物をろ取して、標記化合物（１２．５ｇ、収率：１００％）を得た。【０２９２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.06-8.85 (2H, m), 5.71 (1H, s), 3.34-3.26 (2H, m), 3.03-2.91 (3H, m), 2.11-2.03 (2H, m), 1.85-1.73 (2H, m)。【０２９３】
（参考例３４）３−［１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０２９４】
【化４２】
2013187462.tif 000044
【０２９５】
参考例３３にて製造された３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン塩酸塩（０．４００ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）懸濁液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（０．７５０ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。その後、３，６−ジクロロピリダジン（０．２４９ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間、６０℃で４時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝９５／５−９０／１０（グラジェント）］で精製して、標記化合物（０．３３０ｇ、収率：７１％）を得た。【０２９６】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.13 (1H, br s), 7.49 (1H, d, J=10Hz), 7.41 (1H, d, J=10Hz), 5.19 (1H, brs), 4.43 (2H, brs), 4.39-4.31 (2H, m), 3.05-2.98 (2H, m), 2.81-2.73 (1H, m), 1.94-1.87 (2H, m), 1.58-1.49 (2H, m)。【０２９７】
（参考例３５）５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル【０２９８】
【化４３】
2013187462.tif 000045
【０２９９】
３，６−ジクロロピリダジンの代わりに、５−フルオロピリジン−３−カルボニトリル（０．２０４ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．１６７ｇ、収率：３７％）を得た。【０３００】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.13 (1H, brs), 8.59 (1H, d, J=3Hz), 8.28 (1H, d, J=2Hz), 7.78 (1H, dd, J=3Hz, 2Hz), 5.20 (1H, brs), 4.45 (2H, brs), 3.94-3.87 (2H, m), 2.93-2.85 (2H, m), 2.73-2.64 (1H, m), 1.94-1.87 (2H, m), 1.65-1.55 (2H, m)。【０３０１】
（参考例３６）５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−フルオロピリジン−２−カルボニトリル【０３０２】
【化４４】
2013187462.tif 000046
【０３０３】
３，６−ジクロロピリダジンの代わりに、３，５−ジフルオロピリジン−２−カルボニトリル（０．２３４ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３４に記載された方法と同様に室温で３時間反応を行い、標記化合物（０．２７６ｇ、収率：５８％）を得た。【０３０４】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.13 (1H, brs), 8.32-8.30 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J=14Hz, 2Hz), 5.19 (1H, s), 4.47 (2H, brs), 4.11-4.04 (2H, m), 3.13-3.05 (2H, m), 2.82-2.74 (1H, m), 1.95-1.87 (2H, m), 1.62-1.51 (2H, m)。【０３０５】
（参考例３７）５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリル【０３０６】
【化４５】
2013187462.tif 000047
【０３０７】
３，６−ジクロロピリダジンの代わりに、５−フルオロピリジン−２−カルボニトリル（０．１３３ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３４に記載された方法と同様に、室温で１８時間反応を行った。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を加え、析出固体をろ取して、標記化合物（０．１２１ｇ、収率：５４％）を得た。【０３０８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.17 (1H, brs), 8.43 (1H, d, J=3Hz), 7.72 (1H, d, J=9Hz), 7.38 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 5.21 (1H, br s), 4.36 (2H, brs), 4.07-3.97 (2H, m), 3.05-2.95 (2H, m), 2.80-2.68 (1H, m), 1.94-1.86 (2H, m), 1.63-1.51 (2H, m)。【０３０９】
（参考例３８）６−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル【０３１０】
【化４６】
2013187462.tif 000048
【０３１１】
３，６−ジクロロピリダジンの代わりに、６−クロロ−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル（０．３１９ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３４に記載された方法と同様に室温で４時間反応を行い、標記化合物（０．４５８ｇ、収率：７８％）を得た。【０３１２】
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.61 (1H, d, J=9Hz), 6.68 (1H, d, J=9Hz), 5.43 (1H, s), 4.61-4.53 (2H, m), 3.08-3.00 (2H, m), 2.92-2.83 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.00-1.94 (2H, m), 1.67-1.54 (2H, m)。【０３１３】
（参考例３９）６−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−２−クロロピリジン−３−カルボニトリル【０３１４】
【化４７】
2013187462.tif 000049
【０３１５】
３，６−ジクロロピリダジンの代わりに、２，６−ジクロロピリジン−３−カルボニトリル（０．２１７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．２４５ｇ、収率：６５％）を得た。【０３１６】
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.71 (1H, d, J=9Hz), 6.80 (1H, d, J=9Hz), 5.44 (1H, s), 4.55-4.46 (2H, m), 3.14-3.07 (2H, m), 2.94-2.83 (1H, m), 2.05-1.96 (2H, m), 1.68-1.56 (2H, m)。【０３１７】
（参考例４０）６−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−２−カルボニトリル【０３１８】
【化４８】
2013187462.tif 000050
【０３１９】
３，６−ジクロロピリダジンの代わりに、６−クロロピリジン−２−カルボニトリル（０．１５２ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．１５０ｇ、収率：５１％）を得た。【０３２０】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.12 (1H, brs), 7.67 (1H, dd, J=9Hz, 7Hz), 7.21 (1H, d, J=9Hz), 7.15 (1H, d, J=7Hz), 5.19 (1H, s), 4.42 (2H, br s), 4.35-4.28 (2H, m), 3.00-2.90 (2H, m), 2.79-2.70 (1H, m), 1.93-1.87 (2H, m), 1.55-1.44 (2H, m)。【０３２１】
（参考例４１）３−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾニトリル【０３２２】
【化４９】
2013187462.tif 000051
【０３２３】
３，６−ジクロロピリダジンの代わりに、３−フルオロベンゾニトリル（２５３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３４に記載された方法と同様に１３０℃で３時間反応を行い、標記化合物（４９．０ｍｇ、収率：４４％）を得た。【０３２４】
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.38-7.34 (1H, m), 7.29-7.25 (2H, m), 7.10-7.07 (1H, m), 5.46 (1H, s), 3.86-3.80 (2H, m), 2.90-2.82 (2H, m), 2.79-2.70 (1H, m), 2.05-1.97 (2H, m), 1.82-1.71 (2H, m)。【０３２５】
（参考例４２）３−［１−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０３２６】
【化５０】
2013187462.tif 000052
【０３２７】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、１−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１．００ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．９３ｇ、収率：８５％）を得た。【０３２８】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.16 (1H, brs), 7.39 (1H, d, J=8Hz), 7.28 (1H, d, J=8Hz), 7.14 (1H, td, J=8Hz, 1Hz), 7.00 (1H, td, J=7Hz, 1Hz), 5.21 (1H, brs), 4.39 (1H, brs), 4.20-4.13 (2H, m), 3.22-3.20 (2H, m), 2.84-2.69 (1H, m), 1.96-1.90 (2H, m), 1.66-1.54 (2H, m)。【０３２９】
（参考例４３）３−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０３３０】
【化５１】
2013187462.tif 000053
【０３３１】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１．００ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．５８ｇ、収率：５４％）を得た。【０３３２】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.18 (1H, brs), 7.75 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.44 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.27 (1H, td, J=8Hz, 1Hz), 7.05 (1H, td, J=8Hz, 1Hz), 5.21 (1H, s), 4.40 (1H, br s), 4.09-4.02 (2H, m), 3.25 (2H, m), 2.78 (1H, m), 1.98-1.91 (2H, m), 1.68-1.56 (2H, m)。【０３３３】
（参考例４４）３−［１−（６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０３３４】
【化５２】
2013187462.tif 000054
【０３３５】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、１−（６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１．００ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．９９ｇ、収率：９５％）を得た。【０３３６】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.15 (1H, brs), 8.12 (1H, s), 7.69 (1H, s), 5.21 (1H, s), 4.45-4.25 (3H, m), 2.92 (2H, td, J=13Hz, 2Hz), 2.82-2.66 (1H, m), 2.29 (3H, s), 1.91-1.89 (2H, m), 1.57-1.46 (2H, m)。【０３３７】
（参考例４５）３−［１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０３３８】
【化５３】
2013187462.tif 000055
【０３３９】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（ＷＯ２００５／１９２００号パンフレットに記載された化合物、０．４７０ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（３９７ｍｇ、収率：８１％）を得た。【０３４０】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.14 (1H, brs), 8.32-8.29 (1H, m), 7.96 (1H, dd, J=5Hz, 1Hz), 7.35-7.30 (1H, m), 7.21-7.17 (1H, m), 5.21 (1H, s), 4.45 (2H, brs), 3.82-3.73 (2H, m), 2.83-2.73 (2H, m), 2.69-2.57 (1H, m), 1.96-1.87 (2H, m), 1.70-1.57 (2H, m)。【０３４１】
（参考例４６）１−（６−メトキシピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル【０３４２】
【化５４】
2013187462.tif 000056
【０３４３】
２−ブロモ−３−クロロピリジンの代わりに、３−クロロ−６−メトキシピリダジン（６．００ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（７．２３ｇ、収率：６６％）を得た。【０３４４】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.04 (1H, d, J=10Hz), 6.84 (1H, d, J=10Hz), 4.15 (2H, q, J=7Hz. 2Hz), 4.14-4.09 (2H, m), 4.03 (3H, s), 3.07-2.99 (2H, m), 2.57-2.50 (1H, m), 2.05-1.99 (2H, m), 1.86-1.77 (2H, m), 1.26 (3H, t, J=7Hz)。【０３４５】
（参考例４７）３−［１−（６−メトキシピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０３４６】
【化５５】
2013187462.tif 000057
【０３４７】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、参考例４６にて製造された１−（６−メトキシピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（７．２２ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（４．８２ｇ、収率：６５％）を得た。【０３４８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.14 (1H, brs), 7.40 (1H, d, J=10Hz), 7.00 (1H, d, J=10Hz), 5.19 (1H, s), 4.41 (2H, brs), 4.22-4.14 (2H, m), 3.89 (3H, s), 2.95-2.84 (2H, m), 2.76-2.64 (1H, m), 1.94-1.83 (2H, m), 1.62-1.49 (2H, m)。【０３４９】
（参考例４８）３−［１−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０３５０】
【化５６】
2013187462.tif 000058
【０３５１】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、１−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（ＷＯ２０１１／４１１５２号パンフレットに記載された化合物、４．９３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（４．７３ｇ、収率：９２％）を得た。【０３５２】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.19 (1H, d, J=4Hz), 6.57 (1H, d, J=4Hz), 5.47 (1H, s), 5.00 (2H, brs), 4.10-4.02 (2H, m), 3.16-3.06 (2H, m), 2.83-2.74 (1H, m), 2.06-1.98 (2H, m), 1.85-1.72 (2H, m)。【０３５３】
（参考例４９）３−［１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０３５４】
【化５７】
2013187462.tif 000059
【０３５５】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（０．５００ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．５４９ｇ、収率：１００％）を得た。【０３５６】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.05 (1H, d, J=6Hz), 5.98 (1H, d, J=6Hz), 5.47 (1H, s), 4.87-4.76 (2H, m), 4.72 (2H, brs), 3.89 (3H, s), 3.01-2.92 (2H, m), 2.87-2.78 (1H, m), 2.03-1.96 (2H, m), 1.69-1.58 (2H, m)。【０３５７】
（参考例５０）１−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル【０３５８】
【化５８】
2013187462.tif 000060
【０３５９】
２−ブロモ−３−クロロピリジンの代わりに、５−ブロモ−２−メトキシピリジン（１．０００ｇ、５．３１９ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．９０６ｇ、収率：６５％）を得た。【０３６０】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.81-7.78 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.67 (1H, dd, J=9Hz, 1Hz), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 3.89 (3H, s), 3.47-3.41 (2H, m), 2.77-2.69 (2H, m), 2.45-2.36 (1H, m), 2.08-1.99 (2H, m), 1.96-1.84 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。【０３６１】
（参考例５１）３−［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０３６２】
【化５９】
2013187462.tif 000061
【０３６３】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、参考例５０にて製造された１−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（０．９００ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法を用いて同様に反応を行い、標記化合物（０．９１７ｇ、収率：９９％）を得た。【０３６４】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.15 (1H, brs), 7.80-7.78 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.70 (1H, dd, J=9Hz, 1Hz), 5.22 (1H, brs), 4.37 (2H, brs), 3.77 (3H, s), 3.57-3.51 (2H, m), 2.70-2.63 (2H, m), 2.60-2.52 (1H, m), 1.95-1.88 (2H, m), 1.72-1.62 (2H, m)。【０３６５】
（参考例５２）１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル【０３６６】
【化６０】
2013187462.tif 000062
【０３６７】
１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１．１３ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）及びメタノール（６．５ｍＬ）（２：１，ｖ／ｖ）混合液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０Ｍヘキサン溶液、２．７ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸（適量）を加えて反応を停止した後、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０］で精製して、標記化合物（１．０６ｇ、収率：８８％）を得た。【０３６８】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.50-7.46 (2H, m), 6.88-6.84 (2H, m), 3.83-3.76 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.02-2.94 (2H, m), 2.60-2.51 (1H, m), 2.06-1.99 (2H, m), 1.88-1.77 (2H, m)。【０３６９】
（参考例５３）４−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾニトリル【０３７０】
【化６１】
2013187462.tif 000063
【０３７１】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、参考例５２にて製造された１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（１．０５２ｇ、４．３０６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法を用いて同様に反応を行い、標記化合物（１．０００ｇ、収率：８７％）を得た。【０３７２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.14 (1H, brs), 7.57-7.52 (2H, m), 7.05-7.00 (2H, m), 5.19 (1H, brs), 4.35 (2H, brs), 3.99-3.90 (2H, m), 2.99-2.89 (2H, m), 2.78-2.65 (1H, m), 1.94-1.84 (2H, m), 1.62-1.49 (2H, m)。【０３７３】
（参考例５４）３−［１−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０３７４】
【化６２】
2013187462.tif 000064
【０３７５】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、１−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（ＵＳ２０１１／５３９４８号パンフレットに記載された化合物、０．８４７ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．８２１ｇ、収率：９４％）を得た。【０３７６】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.10 (1H, brs), 7.87-7.85 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.82 (1H, d, J=9Hz), 5.18 (1H, brs), 4.40 (2H, brs), 4.18-4.09 (2H, m), 3.72 (3H, s), 2.81-2.72 (2H, m), 2.69-2.58 (1H, m), 1.91-1.82 (2H, m), 1.59-1.47 (2H, m)。【０３７７】
（参考例５５）３−［１−（４−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０３７８】
【化６３】
2013187462.tif 000065
【０３７９】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、１−（４−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（ＷＯ２０１０／９７５７６号パンフレットに記載された化合物、０．７０４ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．７２３ｇ、収率：９９％）を得た。【０３８０】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.11 (1H, brs), 7.91 (1H, d, J=6Hz), 6.28 (1H, d, J=2Hz), 6.24 (1H, dd, J=6Hz, 2Hz), 5.18 (1H, s), 4.43 (2H, brs), 4.34-4.26 (2H, m), 3.77 (3H, s), 2.87-2.79 (2H, m), 2.73-2.64 (1H, m), 1.90-1.83 (2H, m), 1.55-1.44 (2H, m)。【０３８１】
（参考例５６）１−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル【０３８２】
【化６４】
2013187462.tif 000066
【０３８３】
２−ブロモ−３−クロロピリジンの代わりに、３−ブロモ−５−メトキシピリジン（１．０００ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．０１０ｇ、収率：７２％）を得た。【０３８４】
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.96 (1H, d, J=2Hz), 7.81 (1H, d, J=2Hz), 6.71-6.69 (1H, m), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 3.84 (3H, s), 3.68-3.62 (2H, m), 2.90-2.82 (2H, m), 2.50-2.43 (1H, m), 2.07-2.00 (2H, m), 1.91-1.82 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。【０３８５】
（参考例５７）３−［１−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０３８６】
【化６５】
2013187462.tif 000067
【０３８７】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、参考例５６にて製造された１−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１．００３ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．８８１ｇ、収率：８５％）を得た。【０３８８】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.14 (1H, brs), 7.92 (1H, d, J=2Hz), 7.70 (1H, d, J=2Hz), 6.87-6.84 (1H, m), 5.21 (1H, s), 4.45 (2H, brs), 3.82-3.75 (2H, m), 3.79 (3H, s), 2.83-2.75 (2H, m), 2.67-2.59 (1H, m), 1.95-1.88 (2H, m), 1.68-1.58 (2H, m)。【０３８９】
（参考例５８）３−｛１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０３９０】
【化６６】
2013187462.tif 000068
【０３９１】
３，６−ジクロロピリダジンの代わりに、５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．２７６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３４に記載された方法と同様に室温で９２時間反応を行い、標記化合物（０．３４３ｇ、収率：６６％）を得た。【０３９２】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.14 (1H, brs), 8.43 (1H, d, J=3Hz), 7.61 (1H, d, J=9Hz), 7.44 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 5.20 (1H, s), 4.41 (2H, brs), 4.00-3.93 (2H, m), 2.99-2.91 (2H, m), 2.76-2.67 (1H, m), 1.96-1.89 (2H, m), 1.66-1.56 (2H, m)。【０３９３】
（参考例５９）６−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−４−メチルピリジン−３−カルボニトリル【０３９４】
【化６７】
2013187462.tif 000069
【０３９５】
３，６−ジクロロピリダジンの代わりに、６−クロロ−４−メチルピリジン−３−カルボニトリル（０．２５５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３４に記載された方法と同様に室温で６７時間反応を行い、標記化合物（０．４１０ｇ、収率：８７％）を得た。【０３９６】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.12 (1H, brs), 8.37 (1H, s), 6.89 (1H, s), 5.18 (1H, s), 4.54-4.39 (4H, m), 3.06-2.98 (2H, m), 2.83-2.75 (1H, m), 2.33 (3H, s), 1.92-1.86 (2H, m), 1.52-1.42 (2H, m)。【０３９７】
（実施例１）４−ヒドロキシ−３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０３９８】
【化６８】
2013187462.tif 000070
【０３９９】
参考例３にて製造された３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６４８ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロアセト酢酸エチル（１．５０ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ−シリカゲルカラム、溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０−９６／４（グラジェント）］で精製し、更にシリカゲルクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０−０／１００（グラジェント）］で精製し、標記化合物（４３０ｍｇ、収率：４２％）を得た。【０４００】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.29 (1H, s), 10.51 (1H, s), 7.21 (2H, dd, J=9Hz, 7Hz), 6.96 (2H, d, J=8Hz), 6.77 (1H, t, J=7Hz), 6.72 (1H, s), 3.79 (2H, d, J=10Hz), 3.16-3.07 (1H, m), 2.90 (1H, d, J=16Hz), 2.72 (1H, d, J=16Hz), 2.69-2.61 (2H, m), 1.96-1.72 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 381 (M+H)+。【０４０１】
（実施例２）４−ヒドロキシ−３−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０４０２】
【化６９】
2013187462.tif 000071
【０４０３】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例２にて製造された３−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ−シリカゲルカラム、溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０−８８／１２（グラジェント）］で精製し、更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０−０／１００（グラジェント）］で精製し、標記化合物（３５ｍｇ、収率：１７％）を得た。【０４０４】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.24 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=5Hz), 7.53-7.49 (1H, m), 6.85 (1H, d, J=9Hz), 6.74 (1H, s), 6.60 (1H, dd, J=7Hz, 5Hz), 4.45 (2H, d, J=13Hz), 3.28-3.17 (1H, m), 2.90 (1H, d, J=16Hz), 2.81-2.69 (3H, m), 1.92-1.62 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 382 (M+H)+。【０４０５】
（実施例３）４−ヒドロキシ−３−［１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０４０６】
【化７０】
2013187462.tif 000072
【０４０７】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例４にて製造した３−［１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．５２ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（９００ｍｇ、収率：３９％）を得た。【０４０８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.24 (1H, s), 10.51 (1H, s), 7.40 (1H, dd, J=9Hz, 7Hz), 6.74 (1H, s), 6.63 (1H, d, J=9Hz), 6.47 (1H, d, J=7Hz), 4.46 (2H, d, J=13Hz), 3.26-3.17 (1H, m), 3.17 (3H, s), 2.90 (1H, d, J=16Hz), 2.77-2.68 (3H, m), 1.91-1.64 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+。【０４０９】
（実施例４）４−ヒドロキシ−３−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０４１０】
【化７１】
2013187462.tif 000073
【０４１１】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例５にて製造された３−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４８０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０−０／１００（グラジェント）］で精製し、酢酸エチルから再結晶して、標記化合物（１８３ｍｇ、収率：２５％）を得た。【０４１２】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.25 (1H, s), 10.52 (1H, s), 7.98 (1H, d, J=2Hz), 7.39 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.81 (1H, d, J=9Hz), 6.75 (1H, s), 4.40 (2H, d, J=10Hz), 3.28-3.19 (1H, m), 2.92 (1H, d, J=17Hz), 2.79-2.72 (3H, m), 2.17 (3H, s), 1.92-1.65 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+。【０４１３】
（実施例５）４−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０４１４】
【化７２】
2013187462.tif 000074
【０４１５】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例６にて製造した３−［１−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．０７ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（５７０ｍｇ、収率：３５％）を得た。【０４１６】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.22 (1H, s), 10.50 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=5Hz), 6.73 (1H, s), 6.69 (1H, s), 6.45 (1H, d, J=5Hz), 4.48-4.41 (2H, m), 3.18-3.15 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=17Hz), 2.80-2.70 (3H, m), 2.21 (3H, s), 1.90-1.63 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+。【０４１７】
（実施例６）４−ヒドロキシ−３−［１−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０４１８】
【化７３】
2013187462.tif 000075
【０４１９】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例７にて製造した３−［１−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２．１５ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０−０／１００（グラジェント）］で精製し、メタノール−酢酸エチル混合溶媒で洗浄して、標記化合物（１．０８ｇ、収率：３３％）を得た。【０４２０】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.32 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.10 (1H, dd, J=5Hz, 1Hz), 7.50 (1H, d, J=6Hz), 6.91 (1H, dd, J=7Hz, 5Hz), 6.72 (1H, s), 3.50 (2H, d, J=10Hz), 3.13 (1H, t, J=12Hz), 2.90 (1H, d, J=16Hz), 2.75-2.63 (3H, m), 2.27 (3H, s), 1.96-1.74 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+。【０４２１】
（実施例７）４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０４２２】
【化７４】
2013187462.tif 000076
【０４２３】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例８にて製造した３−｛１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．１０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（８１０ｍｇ、収率：５１％）を得た。【０４２４】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.25 (1H, s), 10.53 (1H, s), 7.76 (1H, t, J=8Hz), 7.18 (1H, d, J=9Hz), 7.02 (1H, d, J=7Hz), 6.78 (1H, s), 4.52 (2H, d, J=12Hz), 3.29 (1H, brs), 2.96-2.86 (3H, m), 2.75 (1H, d, J=17Hz), 1.94 (1H, d, J=12Hz), 1.79-1.65 (3H, m);
MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+。【０４２５】
（実施例８）４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０４２６】
【化７５】
2013187462.tif 000077
【０４２７】
参考例１０にて製造した３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８８０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロアセト酢酸エチル（１．５０ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ−シリカゲルカラム、溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０−９６／４（グラジェント）］で精製し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０−０／１００（グラジェント）］で精製し、標記化合物（６１０ｍｇ、収率：４８％）を得た。【０４２８】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.20 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.79 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.00 (1H, d, J=9Hz), 6.75 (1H, s), 4.58 (2H, s), 2.98-2.87 (4H, m), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 1.90 (1H, d, J=12Hz), 1.75-1.60 (3H, m);
MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+。【０４２９】
（実施例９）４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０４３０】
【化７６】
2013187462.tif 000078
【０４３１】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例１１にて製造した３−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（７６５ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（４４０ｍｇ、収率：４０％）を得た。【０４３２】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.34 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.53 (1H, d, J=4Hz), 8.06 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.17 (1H, dd, J=7Hz, 5Hz), 6.73 (1H, s), 3.65-3.57 (2H, m), 3.16 (1H, t, J=12Hz), 2.94-2.87 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 1.97-1.73 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+。【０４３３】
（実施例１０）３−｛１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０４３４】
【化７７】
2013187462.tif 000079
【０４３５】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例１２にて製造した３−｛１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．１６ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（７０３ｍｇ、収率：４３％）を得た。【０４３６】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.31 (1H, s), 10.51 (1H, s), 8.57 (1H, dd, J=2Hz
, 1Hz), 8.19 (1H, d, J=2Hz), 6.76 (1H, s), 4.20-4.12 (2H, m), 3.30-3.21 (1H, m), 2.98-2.87 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 1.98-1.75 (4H, m);
MS (FAB) m/z: 484 (M+H)+。【０４３７】
（実施例１１）３−［１−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０４３８】
【化７８】
2013187462.tif 000080
【０４３９】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例１４にて製造された３−［１−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６６７ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１６５ｍｇ、収率：１７％）を得た。【０４４０】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.33 (1H, s), 10.51 (1H, s), 8.23 (1H, dd, J=5Hz, 2Hz), 7.80 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.00 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6.74 (1H, s), 3.88-3.81 (2H, m), 3.21-3.12 (1H, m), 2.90 (1H, d, J=16Hz), 2.82-2.69 (3H, m), 1.98-1.86 (3H, m), 1.80-1.74 (1H, m);
MS (ESI) m/z: 416 (M+H)+。【０４４１】
（実施例１２）４−ヒドロキシ−３−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０４４２】
【化７９】
2013187462.tif 000081
【０４４３】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例１６にて製造された３−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．３８６ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（３２４ｍｇ、収率：５６％）を得た。【０４４４】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.27 (1H, s), 10.51 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=9Hz), 6.75 (1H, s), 6.54 (1H, s), 6.42 (1H, d, J=9Hz), 4.48-4.38 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.28-3.20 (1H, m), 2.92-2.70 (4H, m), 1.92-1.86 (1H, m), 1.78-1.67 (3H, m);
MS (ESI) m/z: 412 (M+H)+。【０４４５】
（実施例１３）４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０４４６】
【化８０】
2013187462.tif 000082
【０４４７】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例１８にて製造された３−｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．０２ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．６４５ｇ、収率４４％）を得た。【０４４８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.21 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.33 (1H, d, J=5Hz), 7.12 (1H, s), 6.85 (1H, d, J=5Hz), 6.75 (1H, s), 4.61-4.52 (2H, m), 3.33-3.23 (1H, m), 2.95-2.85 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.92-1.86 (1H, m), 1.77-1.60 (3H, m);
MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+。【０４４９】
（実施例１４）３−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０４５０】
【化８１】
2013187462.tif 000083
【０４５１】
参考例２０にて製造された３−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．４８４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の酢酸（８ｍＬ）溶液に、トリフルオロアセト酢酸エチル（１．２８ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１．５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ−シリカゲルカラム、溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０−９５／５（グラジェント）］で精製し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／８０−０／１００（グラジェント）］で精製し、標記化合物（０．２８３ｇ、収率：３９％）を得た。【０４５２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.23 (1H, s), 10.51 (1H, s), 8.11 (1H, d, J=3Hz), 7.59 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.91 (1H, d, J=9Hz), 6.75 (1H, s), 4.46-4.38 (2H, m), 3.28-3.20 (1H, m), 2.93-2.79 (3H, m), 2.72 (1H, d, J=16Hz), 1.89-1.83 (1H, m), 1.75-1.61 (3H, m);
MS (ESI) m/z: 416 (M+H)+。【０４５３】
（実施例１５）３−［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０４５４】
【化８２】
2013187462.tif 000084
【０４５５】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例２２にて製造された３−［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．４６ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載した方法と同様に反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ−シリカゲル、溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０−９５／５（グラジェント）］で精製した。得られた粗生成物に酢酸エチルを加えた懸濁液を攪拌し、析出固体をろ取して、標記化合物（０．６４７ｇ、収率：２９％）を得た。【０４５６】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.23 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=3Hz), 7.50 (1H, ddd, J=10Hz, 7Hz, 2Hz), 6.90 (1H, dd, J=10Hz, 3Hz), 6.73 (1H, s), 4.39-4.33 (2H, m), 3.25-3.16 (1H, m), 2.90 (1H, d, J=16Hz), 2.82-2.68 (3H, m), 1.90-1.84 (1H, m), 1.80-1.63 (3H, m);
MS (ESI) m/z: 400 (M+H)+。【０４５７】
（実施例１６）４−ヒドロキシ−３−［１−（キノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０４５８】
【化８３】
2013187462.tif 000085
【０４５９】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例２４にて製造された３−［１−（キノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．０１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（４１５ｍｇ、収率：２８％）を得た。【０４６０】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.21 (1H, s), 10.49 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=9Hz), 7.69 (1H, d, J=8Hz), 7.57-7.49 (2H, m), 7.29 (1H, d, J=9Hz), 7.22-7.17 (1H, m), 6.75 (1H, s), 4.76-4.69 (2H, m), 3.18-3.13 (1H, m), 2.96-2.86 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.97-1.89 (1H, m), 1.80-1.67 (3H, m);
MS (ESI) m/z: 432 (M+H)+。【０４６１】
（実施例１７）４−ヒドロキシ−３−｛１−［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリダジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０４６２】
【化８４】
2013187462.tif 000086
【０４６３】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例２６にて製造された３−｛１−［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリダジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２．５３ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、得られた残渣にエタノールを加えた懸濁液を７０℃で２時間攪拌し、室温まで冷却後、生じた析出固体をろ取して、標記化合物（１．１６ｇ、収率：３２％）得た。【０４６４】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.25 (1H, s), 10.50 (1H, s), 7.40 (1H, d, J=10Hz), 6.94 (1H, d, J=10Hz), 6.73 (1H, s), 5.28-5.21 (1H, m), 4.35-4.28 (2H, m), 3.28-3.18 (1H, m), 2.93-2.77 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.91-1.67 (4H, m), 1.31 (6H, d, J=6Hz);
MS (ESI) m/z: 441 (M+H)+。【０４６５】
（実施例１８）４−ヒドロキシ−３−｛１−［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリダジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン塩酸塩【０４６６】
【化８５】
2013187462.tif 000087
【０４６７】
実施例１７にて製造された４−ヒドロキシ−３−｛１−［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリダジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（１００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）懸濁液に、室温で１Ｎ塩酸（０．２９５ｍＬ、０．２９５ｍｍｏｌ）を滴下した。その後減圧下にて、反応液の溶媒を留去し、得られた残渣にＴＨＦを加えた懸濁液を攪拌し、生じた析出固体をろ取して、標記化合物（８８．０ｍｇ、８１％）を得た。【０４６８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.29 (1H, s), 10.55 (1H, s), 8.06-7.99 (1H, m), 7.60-7.52 (1H, m), 6.82 (1H, s), 5.15-5.09 (1H, m), 4.37-4.30 (2H, m), 3.39-3.32 (1H, m), 3.30-3.19 (2H, m), 2.92 (1H, d, J=16Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 2.01-1.95 (1H, m), 1.89-1.74 (3H, m), 1.36 (6H, d, J=6Hz);
MS (ESI) m/z: 441 (M+H)+。【０４６９】
（実施例１９）５−｛４−［４−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−２−カルボニトリル【０４７０】
【化８６】
2013187462.tif 000088
【０４７１】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例３７にて製造された５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（１２１ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、反応液にエタノール（２ｍＬ）を加えた懸濁液を３０分間攪拌し、生じた析出固体をろ取して、標記化合物（６８．５ｍｇ、収率３７％）を得た。【０４７２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.24 (1H, s), 10.51 (1H, s), 8.45 (1H, d, J=3Hz), 7.75 (1H, d, J=9Hz), 7.40 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.75 (1H, s), 4.20-4.11 (2H, m), 3.32-3.22 (1H, m), 3.02-2.86 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.93-1.86 (1H, m), 1.83-1.68 (3H, m);
MS (ESI) m/z: 407 (M+H)+。【０４７３】
（実施例２０）６−｛４−［４−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝２−メチルピリジン−３−カルボニトリル【０４７４】
【化８７】
2013187462.tif 000089
【０４７５】
５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの代わりに、参考例３８にて製造された６−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル（０．４５８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１９に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．１９５ｇ、収率２９％）を得た。【０４７６】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.20 (1H, s), 10.51 (1H, s), 7.77 (1H, d, J=9Hz), 6.81 (1H, d, J=9Hz), 6.76 (1H, s), 4.65-4.58 (2H, m), 3.33-3.25 (1H, m), 2.97-2.87 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz),2.47 (3H, s), 1.94-1.88 (1H, m), 1.76-1.58 (3H, m);
MS (ESI) m/z: 421 (M+H)+。【０４７７】
（実施例２１）２−クロロ−６−｛４−［４−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−カルボニトリル【０４７８】
【化８８】
2013187462.tif 000090
【０４７９】
５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの代わりに、参考例３９にて製造された６−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−２−クロロピリジン−３−カルボニトリル（０．２４５ｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１９に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．１３１ｇ、収率：３７％）を得た。【０４８０】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.20 (1H, s), 10.52 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=9Hz), 6.99 (1H, d, J=9Hz), 6.77 (1H, s), 4.56-4.47 (2H, m), 3.37-3.28 (1H, m), 3.08-2.98 (2H, m), 2.90 (1H, d, J=16Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.95-1.90 (1H, m), 1.78-1.60 (3H, m);
MS (ESI) m/z: 441 (M+H)+。【０４８１】
（実施例２２）６−｛４−［４−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−２−カルボニトリル【０４８２】
【化８９】
2013187462.tif 000091
【０４８３】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例４０にて製造された６−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−２−カルボニトリル（０．１５０ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に２時間反応を行い得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０−２０／８０（グラジェント）］で精製し、標記化合物（０．１１２ｇ、収率：４９％）を得た。【０４８４】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.22 (1H, s), 10.51 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J=9Hz, 7Hz), 7.23 (1H, d, J=9Hz), 7.17 (1H, d, J=7Hz), 6.76 (1H, s), 4.50-4.43 (2H, m), 3.32-3.23 (1H, m), 2.94-2.84 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 1.93-1.87 (1H, m), 1.76-1.61 (3H, m);
MS (ESI) m/z: 407 (M+H)+。【０４８５】
（実施例２３）３−｛４−［４−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝ベンゾニトリル【０４８６】
【化９０】
2013187462.tif 000092
【０４８７】
６−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−２−カルボニトリルの代わりに、参考例４１にて製造された３−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾニトリル（６５．０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（４１．５ｍｇ、収率：４２％）を得た。【０４８８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.28 (1H, s), 10.52 (1H, s), 7.41-7.35 (2H, m), 7.32-7.29 (1H, m), 7.15-7.12 (1H, m), 6.74 (1H, s), 3.97-3.91 (2H, m), 3.21-3.12 (1H, m), 2.90 (1H, d, J=16Hz), 2.81-2.68 (3H, m), 1.94-1.69 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 406 (M+H)+。【０４８９】
（実施例２４）３−［１−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０４９０】
【化９１】
2013187462.tif 000093
【０４９１】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例４２にて製造された３−［１−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．９３ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．５０ｇ、収率：３６％）を得た。【０４９２】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.25 (1H, s), 10.51 (1H, s), 7.42 (1H, d, J=8Hz), 7.30 (1H, d, J=8Hz), 7.16 (1H, td, J=8Hz, 1Hz), 7.02 (1H, td, J=7Hz, 1Hz), 6.77 (1H, s), 4.27-4.25 (2H, m), 3.32-3.25 (1H, m), 3.21-3.13 (2H, m), 2.90 (1H, d, J= 17 Hz), 2.73 (1H, d, J= 17 Hz), 1.98-1.70 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 422 (M+H)+。【０４９３】
（実施例２５）３−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０４９４】
【化９２】
2013187462.tif 000094
【０４９５】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例４３で製造した３−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．５８ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ−シリカゲルカラム、溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝９７／３−８０／２０（グラジェント）］で精製して、標記化合物（０．４０ｇ、収率：４７％）を得た。【０４９６】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.27 (1H, s), 10.52 (1H, s), 7.76 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.46-7.45 (1H, m), 7.30-7.25 (1H, m), 7.09-7.04 (1H, m), 6.78 (1H, s), 4.20-4.11 (2H, m), 3.32-3.18 (3H, m), 2.90 (1H, d, J=16Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.98-1.73 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 438 (M+H)+。【０４９７】
（実施例２６）４−ヒドロキシ−３−［１−（６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０４９８】
【化９３】
2013187462.tif 000095
【０４９９】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例４４にて製造した３−［１−（６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．９９ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０−９０／１０（グラジェント）］で精製し、標記化合物（５７１ｍｇ、収率：３８％）を得た。【０５００】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.23 (1H, s), 10.51 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.70 (1H, s), 6.75 (1H, s), 4.51-4.49 (2H, m), 3.31-3.21 (1H, m), 2.93-2.81 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 2.30 (3H, s), 1.94-1.61 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 397 (M+H)+。【０５０１】
（実施例２７）４−ヒドロキシ−３−［１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０５０２】
【化９４】
2013187462.tif 000096
【０５０３】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例４５にて製造された３−［１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．３９３ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１０３ｍｇ、収率：１７％）を得た。【０５０４】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.30 (1H, s), 10.51 (1H, s), 8.33 (1H, d, J=3Hz), 7.98 (1H, dd, J=5Hz, 1Hz), 7.37-7.33 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.73 (1H, s), 3.91-3.84 (2H, m), 3.19-3.11 (1H, m), 2.90 (1H, d, J=16Hz), 2.77-2.72 (2H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.95-1.72 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 382 (M+H)+。【０５０５】
（実施例２８）４−ヒドロキシ−３−［１−（６−メトキシピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０５０６】
【化９５】
2013187462.tif 000097
【０５０７】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例４７にて製造された３−［１−（６−メトキシピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４．８１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行った後、減圧下にて、反応液の溶媒を留去し、トルエンで２回共沸した。得られた固体にエタノール（１００ｍＬ）を加えた懸濁液を６０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却後、濾取した固体に再度エタノール（１００ｍＬ）を加え、更に１００℃で３時間攪拌した。室温まで冷却後、固体を濾取した。得られた固体を再々度エタノール（１００ｍＬ）に懸濁し、１００℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、固体を濾取して、標記化合物（２．０４ｇ、収率：２８％）を得た。【０５０８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.24 (1H, s), 10.50 (1H, s), 7.42 (1H, d, J=10Hz), 7.03 (1H, d, J=10Hz), 6.73 (1H, s), 4.36-4.29 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.27-3.20 (1H, m), 2.93-2.79 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.91-1.68 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 413 (M+H)+。【０５０９】
（実施例２９）４−ヒドロキシ−３−［１−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０５１０】
【化９６】
2013187462.tif 000098
【０５１１】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例４８にて製造された３−［１−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．４３８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．０８６ｇ、収率：１３％）を得た。【０５１２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.28 (1H, s), 10.51 (1H, s), 7.15 (1H, d, J=4Hz), 6.81 (1H, d, J=4Hz), 6.75 (1H, s), 4.05-3.96 (2H, m), 3.27-3.17 (1H, m), 3.08-2.98 (2H, m), 2.89 (1H, d, J=17Hz), 2.72 (1H, d, J=17Hz), 1.94-1.70 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 388 (M+H)+。【０５１３】
（実施例３０）４−ヒドロ−３−［１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０５１４】
【化９７】
2013187462.tif 000099
【０５１５】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例４９にて製造された３−［１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．５３６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．３０５ｇ、収率：３８％）を得た。【０５１６】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.18 (1H, s), 10.49 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=6Hz), 6.74 (1H, s), 6.05 (1H, d, J=6Hz), 4.85-4.77 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.32-3.22 (1H, m), 2.93-2.81 (3H, m), 2.72 (1H, d, J=17Hz), 1.92-1.85 (1H, m), 1.75-1.57 (3H, m);
MS (ESI) m/z: 413 (M+H)+。【０５１７】
（実施例３１）６−｛４−［４−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−カルボニトリル【０５１８】
【化９８】
2013187462.tif 000100
【０５１９】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例３１にて製造された６−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（０．２０６ｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ−シリカゲル、溶出溶媒：酢酸エチル］で精製し、析出固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、標記化合物（０．０３７ｇ、収率：１２％）を得た。【０５２０】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.20 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.50-8.48 (1H, m), 7.84 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.00-6.96 (1H, m), 6.75 (1H, s), 4.65-4.56 (2H, m), 3.37-3.29 (1H, m), 3.01-2.93 (2H, m), 2.89 (1H, d, J=17Hz), 2.72 (1H, d, J=17Hz), 1.94-1.87 (1H, m), 1.77-1.60 (3H, m);
MS (ESI) m/z: 407 (M+H)+。【０５２１】
（実施例３２）４−ヒドロキシ−３−［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０５２２】
【化９９】
2013187462.tif 000101
【０５２３】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例５１にて製造された３−［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．９１３ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．３４５ｇ、収率：２５％）を得た。【０５２４】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.30 (1H, s), 10.51 (1H, s), 7.82-7.80 (1H, m), 7.47 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.73-6.70 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.65-3.59 (2H, m), 3.12-3.04 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=16Hz), 2.72 (1H, d, J=16Hz), 2.66-2.59 (2H, m), 1.96-1.81 (3H, m), 1.78-1.72 (1H, m);
MS (ESI) m/z: 412 (M+H)+。【０５２５】
（実施例３３）２−｛４−［４−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリル【０５２６】
【化１００】
2013187462.tif 000102
【０５２７】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例３２にて製造された２−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル（０．１１４ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝９２／８］、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０−０／１００（グラジェント）］で精製して、標記化合物（０．０８０ｇ、収率：４６％）を得た。【０５２８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.20 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.29 (1H, dd, J=5Hz, 1Hz), 7.37-7.34 (1H, m), 6.91 (1H, dd, J=5Hz, 1Hz), 6.74 (1H, s), 4.56-4.48 (2H, m), 3.32-3.25 (1H, m), 2.93-2.85 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.91-1.85 (1H, m), 1.75-1.59 (3H, m);
MS (ESI) m/z: 407 (M+H)+。【０５２９】
（実施例３４）３−［１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０５３０】
【化１０１】
2013187462.tif 000103
【０５３１】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例３４にて製造された３−［１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．３２３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．１５８ｇ、収率：３３％）を得た。【０５３２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.20 (1H, s), 10.49 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=10Hz), 7.43 (1H, d, J=10Hz), 6.73 (1H, s), 4.52-4.45 (2H, m), 3.35-3.26 (1H, m), 3.00-2.85 (3H, m), 2.72 (1H, d, J=16Hz), 1.93-1.86 (1H, m), 1.81-1.65 (3H, m);
MS (ESI) m/z: 417 (M+H)+。【０５３３】
（実施例３５）４−｛４−［４−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝ベンゾニトリル【０５３４】
【化１０２】
2013187462.tif 000104
【０５３５】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例５３にて製造された４−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾニトリル（０．９９４ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行った後、反応液にエタノール（６０ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体にエタノール（５０ｍＬ）を加えた懸濁液を１００℃で２時間攪拌し、室温まで冷却後、析出した固体を濾取して、標記化合物（０．６６８ｇ、収率：４４％）を得た。【０５３６】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.23 (1H, s), 10.48 (1H, s), 7.59-7.54 (2H, m), 7.06-7.02 (2H, m), 6.71 (1H, s), 4.12-4.02 (2H, m), 3.29-3.19 (1H, m), 2.94-2.84 (3H, m), 2.72 (1H, d, J=17Hz), 1.93-1.67 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 406 (M+H)+。【０５３７】
（実施例３６）４−ヒドロキシ−３−［１−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０５３８】
【化１０３】
2013187462.tif 000105
【０５３９】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例５４にて製造された３−［１−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．８１５ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．４６０ｇ、収率：３８％）を得た。【０５４０】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.22 (1H, s), 10.47 (1H, s), 7.87 (1H, d, J=3Hz), 7.25 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.83 (1H, d, J=9Hz), 6.69 (1H, s), 4.31-4.23 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.21-3.12 (1H, m), 2.88 (1H, d, J=17Hz), 2.75-2.63 (3H, m), 1.91-1.65 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 412 (M+H)+。【０５４１】
（実施例３７）５−｛４−［４−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−カルボニトリル【０５４２】
【化１０４】
2013187462.tif 000106
【０５４３】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例３５にて製造された５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（０．１６１ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．０８０ｇ、収率：３３％）を得た。【０５４４】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.25 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.61 (1H, d, J=3Hz), 8.30 (1H, d, J=2Hz), 7.81-7.79 (1H, m), 6.73 (1H, s), 4.07-3.99 (2H, m), 3.25-3.17 (1H, m), 2.92-2.82 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.93-1.69 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 407 (M+H)+。【０５４５】
（実施例３８）３−フルオロ−５−｛４−［４−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−２−カルボニトリル【０５４６】
【化１０５】
2013187462.tif 000107
【０５４７】
４−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾニトリルの代わりに、参考例３６にて製造された５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−フルオロピリジン−２−カルボニトリル（０．２７０ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３５に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．１２８ｇ、収率：３２％）を得た。【０５４８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.21 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.36-8.33 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J=14Hz, 2Hz), 6.74 (1H, s), 4.25-4.16 (2H, m), 3.35-3.26 (1H, m), 3.11-3.01 (2H, m), 2.88 (1H, d, J=16Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.93-1.86 (1H, m), 1.84-1.68 (3H, m);
MS (ESI) m/z: 425 (M+H)+。【０５４９】
（実施例３９）４−ヒドロキシ−３−［１−（４−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０５５０】
【化１０６】
2013187462.tif 000108
【０５５１】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例５５にて製造された３−［１−（４−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．７１６ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．４０７ｇ、収率：３８％）を白色固体として得た。【０５５２】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.22 (1H, s), 10.49 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=6Hz), 6.72 (1H, s), 6.30 (1H, d, J=2Hz), 6.25 (1H, dd, J=6Hz, 2Hz), 4.48-4.41 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.26-3.18 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=17Hz), 2.79-2.70 (3H, m), 1.90-1.84 (1H, m), 1.78-1.62 (3H, m);
MS (ESI) m/z: 412 (M+H)+。【０５５３】
（実施例４０）４−ヒドロキシ−３−［１−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０５５４】
【化１０７】
2013187462.tif 000109
【０５５５】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例５７にて製造された３−［１−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．８７０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．４９５ｇ、収率：３８％）を得た。【０５５６】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.28 (1H, s), 10.50 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=2Hz), 7.71 (1H, d, J=2Hz), 6.89-6.87 (1H, m), 6.72 (1H, s), 3.93-3.86 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.20-3.11 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=16Hz), 2.79-2.70 (3H, m), 1.94-1.71 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 412 (M+H)+。【０５５７】
（実施例４１）４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０５５８】
【化１０８】
2013187462.tif 000110
【０５５９】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例５８にて製造された３−｛１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．３３８ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．２２８ｇ、収率：４７％）を得た。【０５６０】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.26 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.45 (1H, d, J=3Hz), 7.64 (1H, d, J=9Hz), 7.46 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.74 (1H, s), 4.14-4.05 (2H, m), 3.30-3.21 (1H, m), 2.97-2.86 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 1.94-1.70 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+。【０５６１】
（実施例４２）６−｛４−［４−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−メチルピリジン−３−カルボニトリル【０５６２】
【化１０９】
2013187462.tif 000111
【０５６３】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例５９にて製造された６−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−４−メチルピリジン−３−カルボニトリル（０．４０５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３５に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．１７９ｇ、収率：３０％）を得た。【０５６４】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.19 (1H, s), 10.49 (1H, s), 8.40 (1H, s), 6.92 (1H, s), 6.74 (1H, s), 4.65-4.55 (2H, m), 3.36-3.27 (1H, m), 3.00-2.86 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 2.34 (3H, s), 1.93-1.87 (1H, m), 1.76-1.58 (3H, m);
MS (ESI) m/z: 421 (M+H)+。【０５６５】
（参考例６０）４−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン塩酸塩【０５６６】
【化１１０】
2013187462.tif 000112
【０５６７】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ２０１１／０４５３４４号パンフレットに記載された化合物、１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、固体（１．２７ｇ、収率：７１％）を得た。【０５６８】
得られた固体（４００ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、０℃にて４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（０．７４２ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて８０分間撹拌した。反応液にヘキサンを加えて得られた析出物をろ取して、標記化合物（３６６ｍｇ、定量的）を得た。【０５６９】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.55 (1H, s), 9.00-8.89 (1H, m), 8.67-8.51 (1H, m), 6.85 (1H, br s), 3.41-3.29 (2H, m), 3.27-3.15 (1H, m), 3.05-2.87 (2H, m), 2.92 (1H, d, J=16Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 2.11-1.72 (4H, m)。【０５７０】
（実施例４３）４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０５７１】
【化１１１】
2013187462.tif 000113
【０５７２】
参考例６０にて製造された４−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン塩酸塩（１００ｍｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９．８μＬ、０．３５２ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（８０．２ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０−９０／１０（グラジェント）］で精製して、標記化合物（３９．８ｍｇ、収率：３０％）を得た。【０５７３】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.21 (1H, s), 10.51 (1H, s), 7.81 (1H, d, J=10Hz), 7.46 (1H, d, J=10Hz), 6.76 (1H, s), 4.72-4.61 (2H, m), 3.42-3.34 (1H, m), 3.12-3.01 (2H, m), 2.90 (1H, d, J=17Hz), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 1.98-1.89 (1H, m), 1.80-1.65 (3H, m)；
MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+。【０５７４】
（実施例４４）４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０５７５】
【化１１２】
2013187462.tif 000114
【０５７６】
３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（８０．３ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（４５．２ｍｇ、収率：３４％）を得た。【０５７７】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.18 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.73-8.71 (2H, m), 6.76 (1H, s), 4.92-4.81 (2H, m), 3.39-3.33 (1H, m), 3.07-2.97 (2H, m), 2.90 (1H, d, J=17Hz), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 1.97-1.90 (1H, m), 1.80-1.58 (3H, m);
MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+。【０５７８】
（参考例６１）１−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル【０５７９】
【化１１３】
2013187462.tif 000115
【０５８０】
１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに、１−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（１．０７ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を、ヨウ化メチルの代わりに、ヨウ化エチル（０．４２ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例９に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．０６ｇ、収率：９０％）を得た。【０５８１】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.62 (1H, s), 6.78 (1H, s), 4.09 (2H, q, J=7Hz), 3.18-3.11 (2H, m), 2.61 (1H, tt, J=11Hz, 4Hz), 2.04-1.97 (3H, m), 1.77-1.68 (2H, m), 1.24 (3H, t, J=7Hz)。【０５８２】
（参考例６２）３−｛１−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０５８３】
【化１１４】
2013187462.tif 000116
【０５８４】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、参考例６１にて製造された１−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１．０６ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（５１２ｍｇ、収率：４７％）を得た。【０５８５】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.12 (1H, brs), 8.90 (1H, br s), 8.57 (1H, s), 7.25 (1H, s), 5.17 (1H, brs), 4.34 (1H, brs), 4.13-4.04 (2H, m), 3.14-3.00 (2H, m), 2.79 (1H, brs), 1.92-1.84 (2H, m), 1.46 (2H, dq, J=12Hz, 4Hz)。【０５８６】
（実施例４５）４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０５８７】
【化１１５】
2013187462.tif 000117
【０５８８】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例６２にて製造された３−｛１−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５１２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（３３５ｍｇ、収率：４５％）を得た。【０５８９】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.19 (1H, s), 10.52 (1H, s), 8.64 (1H, s), 7.33 (1H, s), 6.79 (1H, s), 3.68-3.36 (3H, m), 3.03 (2H, brs), 2.90 (1H, d, J=17Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.93 (1H, d, J=11Hz), 1.75-1.59 (3H, m);
MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+。【０５９０】
（実施例４６）４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０５９１】
【化１１６】
2013187462.tif 000118
【０５９２】
３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（１３５ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１４１ｍｇ、収率：７６％）を得た。【０５９３】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.20 (1H, s), 10.52 (1H, s), 8.50 (2H, m), 6.77 (1H, s), 4.64-4.61 (2H, m), 3.42-3.35 (1H, m), 3.05 (2H, t, J=14Hz), 2.90 (1H, d, J=17Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.92 (1H, d, J=12Hz), 1.79-1.65 (3H, m);
MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+。【０５９４】
（実施例４７）４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０５９５】
【化１１７】
2013187462.tif 000119
【０５９６】
３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール（１４０ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１４５ｍｇ、収率：６９％）を得た。【０５９７】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.28 (1H, s), 10.54 (1H, s), 6.80 (1H, s), 4.04 (2H, dd, J=13Hz, 6Hz), 3.44-3.30 (3H, m), 2.90 (1H, d, J=17Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.96-1.76 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 457 (M+H)+。【０５９８】
（実施例４８）４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［４−（トリフルオロメチル）１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（以下、化合物４８−ａとする）【０５９９】
【化１１８】
2013187462.tif 000120
【０６００】
及び３−｛１−［４，４’−ビス（トリフルオロメチル）−２，５’−ビ−１，３−チアゾール−２’−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（以下、化合物４８−ｂとする）【０６０１】
【化１１９】
2013187462.tif 000121
【０６０２】
２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）チアゾール（３．０５ｇ、１８．１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（８０ｍＬ）に塩化銅（ＩＩ）（２．９０ｇ、２１．５７ｍｍｏｌ）を加え、亜硝酸イソアミル（３．６０ｍＬ、２７．０４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で１時間、５０℃で２時間攪拌した。その後減圧下にて、反応液の溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０−７０／３０（グラジェント）］で精製し、油状物（１．１２ｇ）を得た。【０６０３】
得られた油状物（５５ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、参考例６０にて製造した４−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（６２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間、さらに０℃で２時間３０分攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０−１０／９０（グラジェント）］で精製して、標記化合物４８−ａ（６ｍｇ、収率：６％）及び化合物４８−ｂ（１８ｍｇ、収率：１６％）を得た。【０６０４】
化合物４８−ａ
1H-NMR (400MHz,DMSO-d6) δ: 12.29 (1H, s), 10.53 (1H, s), 7.54 (1H, s), 6.79 (1H, s), 4.05-3.96 (2H, m), 3.40-3.20 (1H, m), 3.14 (2H, t, J=12Hz), 2.90 (1H, d, J=16Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.94-1.74 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 456 (M+H)+。【０６０５】
化合物４８−ｂ
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.27 (1H, s), 10.54 (1H, s), 8.61 (1H, s), 6.80 (9H, s), 4.10 (2H, d, J=13Hz), 3.33-3.18 (3H, m), 2.90 (1H, d, J=16Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.99-1.74 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 607 (M+H)+。【０６０６】
（実施例４９）（−）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン、及び（＋）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０６０７】
【化１２０】
2013187462.tif 000122
【０６０８】
実施例８にて製造された４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（１８０ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ヘキサン（１／１）（６０ｍＬ）混合溶液を６回に分け、フラッシュＬＣ［ＳＰ１；Ｂｉｏｔａｇｅ社製、カラム：Ｃｈｉｒａｌｆｌａｓｈ  ＩＡ（３０ｍｍ  ｉ．ｄ．ｘ１００ｍｍ）；ダイセル化学工業製、溶出溶媒：ＴＨＦ／ヘキサン＝５０／５０、流速：１０ｍＬ／分］で精製して、先に溶出する化合物（以下、化合物４９−１とする）（８３．０ｍｇ、収率：４６％）、及び、次に溶出する化合物（以下、化合物４９−２とする）（８１．５ｍｇ、収率：４５％）をそれぞれ得た。【０６０９】
光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．ｘ１５０ｍｍ）；ダイセル化学工業製、溶出溶媒：ＴＨＦ／ヘキサン＝５０／５０］を用いて測定した。【０６１０】
化合物４９−１：
光学純度９９％以上（保持時間：３．４分）；
[α]D25= -10°(DMF, c=1.04)。【０６１１】
化合物４９−２：
光学純度９９％以上（保持時間：６．０分）
[α]D25= +10°(DMF, c=1.02)。【０６１２】
（実施例５０）（−）−３−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン、及び、（＋）−３−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０６１３】
【化１２１】
2013187462.tif 000123
【０６１４】
実施例１４にて製造された３−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（２２０ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）、及び、メタノール（２ｍＬ）混合溶液をシリカゲルに吸着させ後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムに充填し、フラッシュＬＣ［ＳＰ１；Ｂｉｏｔａｇｅ社製、カラム：Ｃｈｉｒａｌ  ｆｌａｓｈ  ＩＡ（３０ｍｍ  i．ｄ．ｘ１００ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：２−プロパノール（以下、ＩＰＡとする）／ヘキサン＝２０／８０−３０／７０（グラジェント）、流速：１２ｍＬ／ｍｉｎ］で精製して、先に溶出する化合物（以下、化合物５０−１とする）（９３．０ｍｇ、収率：４２％）、及び、次に溶出する化合物（以下、化合物５０−２とする）（９１．０ｍｇ、収率：４１％）をそれぞれ得た。【０６１５】
光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（４．６ｍｍ  i．ｄ．ｘ１５０ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ＩＰＡ／ヘキサン＝４０／６０]を用いて測定した。【０６１６】
化合物５０−１：
光学純度９９％以上（保持時間：３．７分）；
[α]D25 = -14°(DMF, c=1.01)。【０６１７】
化合物５０−２：
光学純度９９％以上（保持時間：７．３分）
[α]D25 = +14°(DMF, c=1.00)。【０６１８】
（参考例６３）１−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル【０６１９】
【化１２２】
2013187462.tif 000124
【０６２０】
２−ブロモ−３−クロロピリジンの代わりに、２−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１０年，第５３巻，第８４２１−８４３９頁に記載された化合物、１．００ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（５４４ｍｇ、収率：４１％）を得た。【０６２１】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.08 (1H, d, J=3Hz), 7.34 (1H, dd, J=9, 3Hz), 6.67 (1H, d, J=9Hz), 6.42 (1H, t, J=74Hz), 4.22-4.17 (2H, m), 4.18 (2H, q, J=7Hz), 3.04-2.97 (2H, m), 2.59-2.52 (1H, m), 2.06-2.00 (2H, m), 1.84-1.75 (2H, m), 1.29 (3H, t, J=7Hz)。【０６２２】
（参考例６４）３−｛１−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０６２３】
【化１２３】
2013187462.tif 000125
【０６２４】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、参考例６３にて製造された１−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル（５２６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（４６２ｍｇ、収率：８５％）を得た。【０６２５】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.12 (1H, brs), 8.00 (1H, d, J=3Hz), 7.42 (1H, dd, J=9, 3Hz), 7.03 (1H, t, J=74Hz), 6.89 (1H, d, J=9Hz), 5.18 (1H, brs), 4.39 (2H, brs), 4.30-4.22 (2H, m), 2.92-2.84 (2H, m), 2.74-2.66 (1H, m), 1.91-1.85 (2H, m), 1.56-1.46 (2H, m)。【０６２６】
（実施例５１）３−｛１−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０６２７】
【化１２４】
2013187462.tif 000126
【０６２８】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例６４にて製造された３−｛１−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４５８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（３００ｍｇ、収率：４５％）を得た。【０６２９】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.22 (1H, s), 10.49 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=3Hz), 7.44 (1H, dd, J=9, 3Hz), 7.05 (1H, t, J=74Hz), 6.91 (1H, d, J=9Hz), 6.72 (1H, s), 4.44-4.36 (2H, m), 3.27-3.19 (1H, m), 2.92-2.86 (1H, m), 2.84-2.77 (2H, m), 2.72 (1H, d, J=16Hz), 1.91-1.85 (1H, m), 1.79-1.63 (3H, m);
MS (ESI) m/z: 448 (M+H)+。【０６３０】
（参考例６５）１−［５−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル【０６３１】
【化１２５】
2013187462.tif 000127
【０６３２】
２−ブロモ−３−クロロピリジンの代わりに、２−ブロモ−５−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン（ＷＯ２００９/８１７８９号パンフレットに記載された化合物、１．００ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（８０３ｍｇ、収率：５９％）を得た。【０６３３】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.91 (1H, d, J=3Hz), 7.18-7.13 (1H, m), 6.66 (1H, d, J=9Hz), 4.41-4.33 (1H, m), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 4.10-4.05 (2H, m), 2.95-2.86 (2H, m), 2.52-2.45 (1H, m), 2.04-1.98 (2H, m), 1.85-1.75 (2H, m), 1.30 (6H, d, J=6Hz), 1.26 (3H, t, J=7Hz)。【０６３４】
（参考例６６）３−｛１−［５−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０６３５】
【化１２６】
2013187462.tif 000128
【０６３６】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、参考例６５にて製造された１−［５−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル（７９６ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（７２６ｍｇ、収率：８９％）を得た。【０６３７】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.13 (1H, brs), 7.82 (1H, d, J=3Hz), 7.22 (1H, dd, J=9, 3Hz), 6.80 (1H, d, J=9Hz), 5.20 (1H, brs), 4.46-4.38 (1H, m), 4.33 (2H, brs), 4.18-4.10 (2H, m), 2.81-2.73 (2H, m), 2.69-2.59 (1H, m), 1.91-1.84 (2H, m), 1.58-1.48 (2H, m), 1.22 (6H, d, J=6Hz)。【０６３８】
（実施例５２）４−ヒドロキシ−３−｛１−［５−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０６３９】
【化１２７】
2013187462.tif 000129
【０６４０】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例６６にて製造された３−｛１−［５−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（７２１ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（３７７ｍｇ、収率：３６％）を得た。【０６４１】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.24 (1H, s), 10.48 (1H, s), 7.84 (1H, d, J=3Hz), 7.24 (1H, dd, J=9, 3Hz), 6.81 (1H, d, J=9Hz), 6.71 (1H, s), 4.47-4.39 (1H, m), 4.31-4.24 (2H, m), 3.20-3.13 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=16Hz), 2.73-2.65 (2H, m), 2.72 (1H, d, J=16Hz), 1.91-1.85 (1H, m), 1.82-1.65 (3H, m), 1.23 (6H, d, J=6Hz)；
MS (ESI) m/z: 440 (M+H)+。【０６４２】
（参考例６７）１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル【０６４３】
【化１２８】
2013187462.tif 000130
【０６４４】
２−ブロモ−３−クロロピリジンの代わりに、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．００ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．０２ｇ、収率：７６％）を得た。【０６４５】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.45 (1H, d, J=3Hz), 8.31-8.29 (1H, m), 7.34-7.32 (1H, m), 4.18 (2H, q, J= 7Hz), 3.75-3.69 (2H, m), 2.99-2.92 (2H, m), 2.55-2.48 (1H, m), 2.10-2.05 (2H, m), 1.93-1.84 (2H, m), 1.28 (3H, t, J=7Hz)。【０６４６】
（参考例６８）３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０６４７】
【化１２９】
2013187462.tif 000131
【０６４８】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、参考例６７にて製造された１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１．０１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（６０８ｍｇ、収率：５９％）を得た。【０６４９】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.15 (1H, brs), 8.59 (1H, d, J=3Hz), 8.26-8.24 (1H, m), 7.57-7.55 (1H, m), 5.21 (1H, brs), 4.46 (2H, brs), 3.97-3.90 (2H, m), 2.94-2.86 (2H, m), 2.72-2.64 (1H, m), 1.96-1.90 (2H, m), 1.67-1.57 (2H, m)。【０６５０】
（実施例５３）４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０６５１】
【化１３０】
2013187462.tif 000132
【０６５２】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例６８にて製造された３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６０２ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（３５３ｍｇ、収率：４１％）を得た。【０６５３】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.27 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.61 (1H, d, J=3Hz), 8.27-8.25 (1H, m), 7.60-7.57 (1H, m), 6.74 (1H, s), 4.09-4.03 (2H, m), 3.25-3.17 (1H, m), 2.92-2.83 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.96-1.71 (4H, m)；
MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+。【０６５４】
（参考例６９）１−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル【０６５５】
【化１３１】
2013187462.tif 000133
【０６５６】
２−ブロモ−３−クロロピリジンの代わりに、５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１０年，第５３巻，第８４２１−８４３９頁に記載された化合物、１．００ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（３６１ｍｇ、収率：２７％）を得た。【０６５７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.83-7.79 (1H, m), 7.38-7.32 (1H, m), 7.33 (1H, t, J= 74Hz), 6.82 (1H, d, J=9Hz), 4.17 (2H, q, J=7Hz), 3.55-3.49 (2H, m), 2.85-2.76 (2H, m), 2.49-2.40 (1H, m), 2.10-2.01 (2H, m), 1.95-1.83 (2H, m), 1.28 (3H, t, J=7Hz)。【０６５８】
（参考例７０）３−｛１−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０６５９】
【化１３２】
2013187462.tif 000134
【０６６０】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、参考例６９にて製造された１−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル（３５５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（３２３ｍｇ、収率：８８％）を得た。【０６６１】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.15 (1H, brs), 7.89 (1H, d, J=3Hz), 7.57 (1H, dd, J=9, 3Hz), 7.54 (1H, t, J=74Hz), 6.94 (1H, d, J=9Hz), 5.22 (1H, brs), 4.37 (2H, brs), 3.71-3.65 (2H, m), 2.79-2.71 (2H, m), 2.65-2.56 (1H, m), 1.96-1.88 (2H, m), 1.70-1.61 (2H, m)。【０６６２】
（実施例５４）３−｛１−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０６６３】
【化１３３】
2013187462.tif 000135
【０６６４】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例７０にて製造された３−｛１−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３１９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物(１８０ｍｇ、収率：３９％）を得た。【０６６５】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.29 (1H, s), 10.50 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=3Hz), 7.59 (1H, dd, J=9, 3Hz), 7.55 (1H, t, J=74Hz), 6.96 (1H, d, J=9Hz), 6.72 (1H, s), 3.81-3.73 (2H, m), 3.18-3.08 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=17Hz), 2.76-2.66 (3H, m), 1.95-1.71 (4H, m)；
MS (ESI) m/z: 448 (M+H)+。【０６６６】
（参考例７１）１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル【０６６７】
【化１３４】
2013187462.tif 000136
【０６６８】
ピペリジン−４−カルボン酸エチル（３．５２ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）、及び、１−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（４．２５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１２２ｍＬ）溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２９ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４２８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、及び、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（３７０μＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０−９０／１０］で精製し、標記化合物(３．１７ｇ、収率：５６％) を得た。【０６６９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.07-7.00 (2H, m), 6.95-6.87 (2H, m), 6.41 (1H, t, J=75Hz), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 3.61-3.55 (2H, m), 2.84-2.73 (2H, m), 2.47-2.39 (1H, m), 2.08-1.99 (2H, m), 1.95-1.83 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。【０６７０】
（参考例７２）３−｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０６７１】
【化１３５】
2013187462.tif 000137
【０６７２】
無水アセトニトリル（１．７１ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（２．６９Ｍヘキサン溶液、１１．８ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した後、同温度で１５分間攪拌した後、参考例７１にて製造された１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル（３．１７ｇ, １０．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下し、同温度で３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。【０６７３】
得られた残渣のエタノール（９３ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（１．５４ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃で４時間攪拌した。反応液を室温で放置した後、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０−９７．５／２．５（グラジェント）］で精製し、標記化合物（２．９８ｇ、収率：９１％）を得た。【０６７４】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.14 (1H, brs), 7.04-7.01 (2H, m), 7.04 (1H, t, J=75Hz), 6.99-6.95 (2H, m), 5.21 (1H, brs), 4.38 (2H, brs), 3.69-3.63 (2H, m), 2.74-2.67 (2H, m), 2.63-2.54 (1H, m), 1.94-1.88 (2H, m), 1.69-1.59 (2H, m)。【０６７５】
（実施例５５）３−｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０６７６】
【化１３６】
2013187462.tif 000138
【０６７７】
参考例７２にて製造された３−｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２．９７ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）の酢酸（５２ｍＬ）溶液に、トリフルオロアセト酢酸エチル（５．６４ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下にて、溶媒を留去し、トルエンで２回共沸した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ−シリカゲルカラム、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０−０／１００（グラジェント）］で精製し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０−４０／６０（グラジェント）］で精製し、標記化合物（１．８４ｇ、収率：４３％）を得た。【０６７８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.29 (1H, s), 10.50 (1H, s), 7.06-7.02 (2H, m), 7.05 (1H, t, J= 75Hz), 7.01-6.97 (2H, m), 6.72 (1H, s), 3.78-3.71 (2H, m), 3.14-3.07 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=16Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 2.69-2.61 (2H, m), 1.94-1.72 (4H, m)；
MS (ESI) m/z: 447 (M+H)+。【０６７９】
（実施例５６）（−）−３−｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン、及び、（＋）−３−｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０６８０】
【化１３７】
2013187462.tif 000139
【０６８１】
実施例５５にて製造された３−｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（１．５１ｇ）の酢酸エチル（３２ｍＬ）、及び、メタノール（３２ｍＬ）混合溶液をシリカゲル（１６ｇ）に吸着させた後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を８回に分けてカラムに充填し、フラッシュＬＣ［Ｐｕｒｉｆ−α２；昭光サイエンス社製、カラム：Ｃｈｉｒａｌｆｌａｓｈ  ＩＡ（３０ｍｍ  i．ｄ．ｘ１００ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ＩＰＡ／ヘキサン＝３０／７０、流速：１２ｍＬ／ｍｉｎ］で精製して、先に溶出する化合物（以下、化合物５６−１とする）（６７７ｍｇ、収率：４５％）、及び、次に溶出する化合物（以下、化合物５６−２とする）（６６７ｍｇ、収率：４５％）をそれぞれ得た。【０６８２】
光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（４．６ｍｍ  i．ｄ．ｘ１５０ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ＴＨＦ／ヘキサン＝５０／５０]を用いて測定した。【０６８３】
化合物５６−１：
光学純度９９％以上（保持時間：５．６分）。【０６８４】
[α]D25 = -28°(DMF, c=1.01)。【０６８５】
化合物５６−２：
光学純度９９％以上（保持時間：９．２分）。【０６８６】
[α]D25 = +28°(DMF, c=1.01)。【０６８７】
（参考例７３）１−［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル【０６８８】
【化１３８】
2013187462.tif 000140
【０６８９】
２−ブロモ−３−クロロピリジンの代わりに、５−ブロモ−２−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン（１．００ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（９１２ｍｇ、収率：６７％）を得た。【０６９０】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.81-7.77 (1H, m), 7.31-7.26 (1H, m), 6.61 (1H, d, J=9Hz), 5.23-5.15 (1H, m), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 3.47-3.41 (2H, m), 2.76-2.69 (2H, m), 2.44-2.37 (1H, m), 2.07-2.00 (2H, m), 1.95-1.85 (2H, m), 1.32 (6H, d, J=6Hz), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。【０６９１】
（参考例７４）３−｛１−［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０６９２】
【化１３９】
2013187462.tif 000141
【０６９３】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、参考例７３にて製造された１−［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル（９０９ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（８６０ｍｇ、収率：９２％）を得た。【０６９４】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.15 (1H, brs), 7.77 (1H, d, J=3Hz), 7.41 (1H, dd, J=9, 3Hz), 6.61 (1H, d, J=9Hz), 5.22 (1H, brs), 5.17-5.06 (1H, m), 4.36 (2H, brs), 3.56-3.49 (2H, m), 2.70-2.48 (3H, m), 1.95-1.88 (2H, m), 1.72-1.61 (2H, m), 1.25 (6H, d, J=6Hz)。【０６９５】
（実施例５７）４−ヒドロキシ−３−｛１−［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０６９６】
【化１４０】
2013187462.tif 000142
【０６９７】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例７４にて製造された３−｛１−［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８５６ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物(４４３ｍｇ、収率：３６％)を得た。【０６９８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.29 (1H, s), 10.50 (1H, s), 7.79 (1H, d, J=3Hz), 7.43 (1H, dd, J=9, 3Hz), 6.71 (1H, s), 6.63 (1H, d, J=9Hz), 5.17-5.09 (1H, m), 3.64-3.57 (2H, m), 3.12-3.04 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=16Hz), 2.72 (1H, d, J=16Hz), 2.65-2.58 (2H, m), 1.96-1.81 (3H, m), 1.78-1.72 (1H, m), 1.25 (6H, d, J=6Hz)；
MS (ESI) m/z: 440 (M+H)+。【０６９９】
（参考例７５）１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル【０７００】
【化１４１】
2013187462.tif 000143
【０７０１】
１−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．００ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例７１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（７９１ｍｇ、収率：６０％）を得た。【０７０２】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.13-7.08 (2H, m), 6.93-6.87 (2H, m), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 3.63-3.58 (2H, m), 2.84-2.76 (2H, m), 2.47-2.40 (1H, m), 2.07-1.99 (2H, m), 1.92-1.83 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。【０７０３】
（参考例７６）３−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０７０４】
【化１４２】
2013187462.tif 000144
【０７０５】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、参考例７５にて製造された１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル（７８８ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（７３４ｍｇ、収率：９１％）を得た。【０７０６】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.15 (1H, brs), 7.19-7.14 (2H, m), 7.04-6.99 (2H, m), 5.22 (1H, brs), 4.35 (2H, brs), 3.76-3.69 (2H, m), 2.80-2.72 (2H, m), 2.67-2.56 (1H, m), 1.95-1.87 (2H, m), 1.68-1.57 (2H, m)。【０７０７】
（実施例５８）４−ヒドロキシ−３−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０７０８】
【化１４３】
2013187462.tif 000145
【０７０９】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例７６にて製造された３−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（７３１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（４００ｍｇ、収率：３８％）を得た。【０７１０】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.29 (1H, s), 10.50 (1H, s), 7.21-7.16 (2H, m), 7.06-7.00 (2H, m), 6.72 (1H, s), 3.86-3.78 (2H, m), 3.18-3.09 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=17Hz), 2.76-2.66 (3H, m), 1.95-1.71 (4H, m)；
MS (ESI) m/z: 465 (M+H)+。【０７１１】
（参考例７７）１−（４−エトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル【０７１２】
【化１４４】
2013187462.tif 000146
【０７１３】
１−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−エトキシベンゼン（１．００ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を用いて、参考例７１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（７１７ｍｇ、収率：５２％）を得た。【０７１４】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 6.93-6.88 (2H, m), 6.85-6.80 (2H, m), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 3.98 (2H, q, J=7Hz), 3.51-3.45 (2H, m), 2.74-2.66 (2H, m), 2.42-2.35 (1H, m), 2.07-1.98 (2H, m), 1.95-1.85 (2H, m), 1.38 (3H, t, J=7Hz), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。【０７１５】
（参考例７８）３−［１−（４−エトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０７１６】
【化１４５】
2013187462.tif 000147
【０７１７】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、参考例７７にて製造された１−（４−エトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（７０９ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（６３１ｍｇ、収率：８６％）を得た。【０７１８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.14 (1H, brs), 6.90-6.87 (2H, m), 6.81-6.77 (2H, m), 5.22 (1H, brs), 4.36 (2H, brs), 3.93 (2H, q, J=7Hz), 3.53-3.48 (2H, m), 2.65-2.58 (2H, m), 2.58-2.49 (1H, m), 1.93-1.88 (2H, m), 1.71-1.61 (2H, m), 1.28 (3H, t, J=7Hz)。【０７１９】
（実施例５９）３−［１−（４−エトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０７２０】
【化１４６】
2013187462.tif 000148
【０７２１】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例７８にて製造された３−［１−（４−エトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６２６ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（３０８ｍｇ、収率：３３％）を得た。【０７２２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.28 (1H, s), 10.49 (1H, s), 6.92-6.88 (2H, m), 6.82-6.78 (2H, m), 6.70 (1H, s), 3.94 (2H, q, J=7Hz), 3.62-3.55 (2H, m), 3.10-3.02 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=16Hz), 2.72 (1H, d, J=16Hz), 2.60-2.52 (2H, m), 1.96-1.81 (3H, m), 1.78-1.72 (1H, m), 1.29 (3H, t, J=7Hz)。【０７２３】
MS (ESI) m/z: 425 (M+H)+。【０７２４】
（参考例７９）５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル【０７２５】
【化１４７】
2013187462.tif 000149
【０７２６】
参考例７９は、ＷＯ２０１２／７８６８号パンフレットに記載された方法に従って行った。【０７２７】
５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（５．００ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）、及び、水（５ｍＬ）混合液に、クロロ（ジフルオロ）酢酸ナトリウム（９．６２ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）、及び、炭酸セシウム（１２．３ｇ，３７．９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０−９８／２]で精製し、標記化合物（３．８３ｇ、収率：６１％）を得た。【０７２８】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.80 (1H, d, J=3Hz), 7.72 (1H, dd, J=9, 3Hz), 7.25-7.22 (1H, m), 6.64 (1H, t, J=71Hz)。【０７２９】
（参考例８０）１−［３−シアノ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル【０７３０】
【化１４８】
2013187462.tif 000150
【０７３１】
１−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに、参考例７９にて製造された５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（１．５０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例７１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（４４２ｍｇ、収率：２３％）を得た。【０７３２】
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.20-7.17 (1H, m), 7.12-7.09 (2H, m), 6.54 (1H, t, J=72Hz), 4.17 (2H, q, J=7Hz), 3.62-3.57 (2H, m), 2.89-2.82 (2H, m), 2.50-2.44 (1H, m), 2.08-2.02 (2H, m), 1.91-1.81 (2H, m), 1.28 (3H, t, J=7Hz)。【０７３３】
（参考例８１）５−［４−（シアノアセチル）ピペリジン−１−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル【０７３４】
【化１４９】
2013187462.tif 000151
【０７３５】
無水アセトニトリル（２１８μＬ、４．１８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．６９Ｍヘキサン溶液、１．５０ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。同温度で１５分間攪拌した後、参考例８０にて製造された１−［３−シアノ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル（４３７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下し、同温度で３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０−６０／４０］で精製し、標記化合物（１４７ｍｇ、収率：３４％）を得た。【０７３６】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.22-7.19 (1H, m), 7.12-7.09 (2H, m), 6.55 (1H, t, J=72Hz), 3.70-3.64 (2H, m), 3.55 (2H, s), 2.90-2.83 (2H, m), 2.80-2.73 (1H, m), 2.08-2.02 (2H, m), 1.87-1.78 (2H, m)。【０７３７】
（参考例８２）５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル【０７３８】
【化１５０】
2013187462.tif 000152
【０７３９】
３−オキソ−３−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］プロパンニトリルの代わりに、参考例８１にて製造された５−［４−（シアノアセチル）ピペリジン−１−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（１４３ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１３２ｍｇ、収率：８８％）を得た。【０７４０】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.13 (1H, brs), 7.41 (1H, d, J=3Hz), 7.33 (1H, dd, J=9, 3Hz), 7.28 (1H, d, J=9Hz), 7.24 (1H, t, J=73Hz), 5.20 (1H, brs), 4.42 (2H, brs), 3.81-3.75 (2H, m), 2.84-2.76 (2H, m), 2.67-2.59 (1H, m), 1.94-1.87 (2H, m), 1.65-1.55 (2H, m)。【０７４１】
（実施例６０）２−（ジフルオロメトキシ）−５−｛４−［４−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝ベンゾニトリル【０７４２】
【化１５１】
2013187462.tif 000153
【０７４３】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例８２にて製造された５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル(１２７ｍｇ，０．３８１ｍｍｏｌ)を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（６２ｍｇ，収率：３５％）を得た。【０７４４】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.26 (1H, s), 10.49 (1H, s), 7.43 (1H, d, J=3Hz), 7.35 (1H, dd, J=9, 3Hz), 7.29 (1H, d, J=9Hz), 7.25 (1H, t, J=73Hz), 6.72 (1H, s), 3.93-3.85 (2H, m), 3.20-3.12 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=16Hz), 2.79-2.72 (2H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.93-1.70 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 472 (M+H)+。【０７４５】
（参考例８３）１−［６−（シクロブトキシ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル【０７４６】
【化１５２】
2013187462.tif 000154
【０７４７】
２−ブロモ−３−クロロピリジンの代わりに、５−ブロモ−２−（シクロブトキシ）ピリジン（ＷＯ２００９／６８１９４号パンフレットに記載された化合物、１．５０ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．２９ｇ、収率：６４％）を得た。【０７４８】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.80-7.76 (1H, m), 7.32-7.25 (1H, m), 6.62 (1H, d, J=9Hz), 5.13-5.04 (1H, m), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 3.47-3.40 (2H, m), 2.77-2.68 (2H, m), 2.49-2.36 (3H, m), 2.17-1.98 (4H, m), 1.95-1.77 (3H, m), 1.72-1.57 (1H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。【０７４９】
（参考例８４）３−｛１−［６−（シクロブトキシ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０７５０】
【化１５３】
2013187462.tif 000155
【０７５１】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、参考例８３にて製造された１−［６−（シクロブトキシ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１．２８ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．１８ｇ、収率：９０％）を得た。【０７５２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.14 (1H, brs), 7.75 (1H, d, J=3Hz), 7.42 (1H, dd, J=9, 3Hz), 6.64 (1H, d, J=9Hz), 5.22 (1H, brs), 5.07-4.98 (1H, m), 4.36 (2H, brs), 3.57-3.49 (2H, m), 2.70-2.48 (3H, m), 2.40-2.30 (2H, m), 2.06-1.86 (4H, m), 1.80-1.54 (4H, m)。【０７５３】
（実施例６１）３−｛１−［６−（シクロブトキシ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０７５４】
【化１５４】
2013187462.tif 000156
【０７５５】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例８４にて製造された３−｛１−［６−（シクロブトキシ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．１８ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（６１８ｍｇ、収率：３７％）を得た。【０７５６】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.28 (1H, s), 10.48 (1H, s), 7.78 (1H, d, J=3Hz), 7.44 (1H, dd, J=9, 3Hz), 6.69 (1H, s), 6.66 (1H, d, J=9Hz), 5.07-5.00 (1H, m), 3.64-3.57 (2H, m), 3.12-3.04 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=16Hz), 2.72 (1H, d, J=16Hz), 2.65-2.58 (2H, m), 2.40-2.32 (2H, m), 2.05-1.71 (7H, m), 1.66-1.56 (1H, m)；
MS (ESI) m/z: 452 (M+H)+。【０７５７】
（参考例８５）５−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル【０７５８】
【化１５５】
2013187462.tif 000157
【０７５９】
５−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２．００ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）、及び、ヒドロキシアミン塩酸塩（５６８ｍｇ、８．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．１４ｍＬ、８．１８ｍｍｏｌ）、プロピルホスホン酸無水物（環状トリマー）（ｃａ.１．７Ｍ酢酸エチル溶液、４．８ｍＬ、８．１８ｍｍｏｌ）を順次加え、１００℃で８時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０−９８／２］で精製し、標記化合物（１．７１ｇ、収率：８６％）を得た。【０７６０】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.85 (1H, d, J=3Hz), 7.78 (1H, dd, J=9, 3Hz), 7.31-7.27 (1H, m)。【０７６１】
（参考例８６）１−［３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル【０７６２】
【化１５６】
2013187462.tif 000158
【０７６３】
１−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに、参考例８５にて製造された５−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（１．７０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例７１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（８９４ｍｇ、収率：４１％）を得た。【０７６４】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.25-7.21 (1H, m), 7.11-7.07 (2H, m), 4.17 (2H, q, J=7Hz), 3.66-3.59 (2H, m), 2.93-2.85 (2H, m), 2.53-2.44 (1H, m), 2.08-2.01 (2H, m), 1.90-1.80 (2H, m), 1.28 (3H, t, J=7Hz)。【０７６５】
（参考例８７）５−［４−（シアノアセチル）ピペリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル【０７６６】
【化１５７】
2013187462.tif 000159
【０７６７】
１−［３−シアノ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、参考例８６にて製造された１−［３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル（８８６ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を用いて、参考例８１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（６６０ｍｇ、収率：７６％）を得た。【０７６８】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.27-7.23 (1H, m), 7.12-7.09 (2H, m), 3.73-3.68 (2H, m), 3.55 (2H, s), 2.94-2.87 (2H, m), 2.83-2.76 (1H, m), 2.09-2.03 (2H, m), 1.86-1.77 (2H, m)。【０７６９】
（参考例８８）５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル【０７７０】
【化１５８】
2013187462.tif 000160
【０７７１】
３−オキソ−３−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］プロパンニトリルの代わりに、参考例８７にて製造された５−［４−（シアノアセチル）ピペリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（６５６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（６７０ｍｇ、収率：９８％）を得た。【０７７２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.13 (1H, brs), 7.50 (1H, d, J=3Hz), 7.45-7.42 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J=9, 3Hz), 5.20 (1H, s), 4.46 (2H, brs), 3.88-3.82 (2H, m), 2.91-2.83 (2H, m), 2.70-2.62 (1H, m), 1.94-1.87 (2H, m), 1.64-1.55 (2H, m)。【０７７３】
（実施例６２）５−｛４−［４−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル【０７７４】
【化１５９】
2013187462.tif 000161
【０７７５】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例８８にて製造された５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（６６５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（３４４ｍｇ、収率：３７％）を得た。【０７７６】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.25 (1H, s), 10.48 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=3Hz), 7.47-7.43 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J=9, 3Hz), 6.72 (1H, s), 4.00-3.93 (2H, m), 3.23-3.16 (1H, m), 2.92-2.79 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.92-1.69 (4H, m)；
MS (ESI) m/z: 490 (M+H)+。【０７７７】
（参考例８９）５−ブロモ−２，３−ビス（ジフルオロメトキシ）ピリジン【０７７８】
【化１６０】
2013187462.tif 000162
【０７７９】
５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに、５−ブロモピリジン−２，３−ジオール（４．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例７９に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（２．０２ｇ、収率：３３％）を得た。【０７８０】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 6.58 (1H, d, J=2Hz), 6.23-6.21 (1H, m), 5.87 (1H, t, J=72Hz), 5.07 (1H, t, J=73Hz)。【０７８１】
（参考例９０）１−［５，６−ビス（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル【０７８２】
【化１６１】
2013187462.tif 000163
【０７８３】
１−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに、参考例８９にて製造された５−ブロモ−２，３−ビス（ジフルオロメトキシ）ピリジン（１．９４ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例７１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１３８ｍｇ、収率：６％）を得た。【０７８４】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.72-7.69 (1H, m), 7.33 (1H, t, J=73Hz), 7.24-7.22 (1H, m), 6.59 (1H, t, J=74Hz), 4.17 (2H, q, J=7Hz), 3.57-3.51 (2H, m), 2.90-2.83 (2H, m), 2.51-2.44 (1H, m), 2.11-2.04 (2H, m), 1.94-1.86 (2H, m), 1.28 (3H, t, J=7Hz)。【０７８５】
（参考例９１）３−｛１−［５，６−ビス（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０７８６】
【化１６２】
2013187462.tif 000164
【０７８７】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、参考例９０にて製造された１−［５，６−ビス（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１３５ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１１３ｍｇ、収率：８２％)を得た。【０７８８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.16 (1H, brs), 7.78 (1H, d, J=3Hz), 7.52 (1H, t, J=73Hz), 7.45 (1H, d, J=3Hz), 7.25 (1H, t, J=73Hz), 5.21 (1H, s), 4.46 (2H, brs), 3.77-3.69 (2H, m), 2.85-2.76 (2H, m), 2.68-2.58 (1H, m), 1.96-1.89 (2H, m), 1.70-1.58 (2H, m)。【０７８９】
（実施例６３）３−｛１−［５，６−ビス（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０７９０】
【化１６３】
2013187462.tif 000165
【０７９１】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例９１にて製造された３−｛１−［５，６−ビス（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１１０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（５０ｍｇ、収率：３３％）を得た。【０７９２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.28 (1H, s), 10.49 (1H, s), 7.80 (1H, d, J=3Hz), 7.54 (1H, t, J=73Hz), 7.48 (1H, d, J=3Hz), 7.26 (1H, t, J=73Hz), 6.72 (1H, s), 3.86-3.80 (2H, m), 3.19-3.11 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=16Hz), 2.80-2.72 (2H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.95-1.72 (4H, m)；
MS (ESI) m/z: 514 (M+H)+。【０７９３】
（参考例９２）２−ブロモ−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン【０７９４】
【化１６４】
2013187462.tif 000166
【０７９５】
１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノン（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、塩化ランタン（ＩＩＩ）ビス（塩化リチウム）錯体（０．６Ｍ  ＴＨＦ溶液、１６．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌し、臭化メチルマグネシウム（１．１２Ｍ  ＴＨＦ溶液、１０．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で加えて１時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、減圧下、溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライトろ過により除去した。酢酸エチルで２回抽出した後、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩（２．８６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下、溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２−８０／２０（グラジェント）］で精製して、標記化合物（１．００ｇ、収率：５１％）を得た。【０７９６】
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.45 (1H, dd, J=2, 1Hz), 7.60 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7.43 (1H, dd, J=8, 1Hz), 5.42-5.41 (1H, m), 5.22-5.19 (1H, m), 2.14 (3H, brs)。【０７９７】
（参考例９３）１−［５−イソプロピルピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル【０７９８】
【化１６５】
2013187462.tif 000167
【０７９９】
２−ブロモ−３−クロロピリジンの代わりに、参考例９２にて製造された２−ブロモ−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン（１．００ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載された方法と同様に反応を行い、生成物を得た。【０８００】
得られた生成物のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（３００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、２時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、減圧下、ろ液の溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５−６０／４０]で精製し、標記化合物（２０１ｍｇ、収率：１４％）を得た。【０８０１】
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.06 (1H, d, J=2Hz), 7.36 (1H, dd, J=9, 2Hz), 6.64 (1H, d, J=9Hz), 4.20-4.15 (2H, m), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 2.94-2.88 (2H, m), 2.81 (1H, septet, J=7Hz), 2.53-2.47 (1H, m), 2.03-1.96 (2H, m), 1.81-1.73 (2H, m), 1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.21 (6H, d, J=7Hz)。【０８０２】
（実施例６４）４−ヒドロキシ−３−｛１−［５−イソプロピルピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０８０３】
【化１６６】
2013187462.tif 000168
【０８０４】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、参考例９３にて製造された１−［５−イソプロピルピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル（２０１ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、生成物を得た。３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、得られた生成物を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（７３．４ｍｇ、収率：３０％）を得た。【０８０５】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.24 (1H, s), 10.49 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=2Hz), 7.44 (1H, dd, J=9, 2Hz), 6.81 (1H, d, J=9Hz), 6.73 (1H, s), 4.43-4.34 (2H, m), 3.25-3.16 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=16Hz), 2.83-2.69 (3H, m), 2.72 (1H, d, J=16Hz), 1.91-1.62 (4H, m), 1.17 (6H, d, J=7Hz)；
MS (ESI) m/z: 424 (M+H)+。【０８０６】
（参考例９４）３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０８０７】
【化１６７】
2013187462.tif 000169
【０８０８】
３，６−ジクロロピリダジンの代わりに、５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３１０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３４に記載された方法と同様に８０℃で反応を行い、標記化合物（２７３ｍｇ、収率：５２％）を得た。【０８０９】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.16 (1H, brs), 8.64 (2H, s), 5.21 (1H, brs), 4.50 (1H, brs), 4.06-4.02 (2H, m), 3.04-2.99 (2H, m), 2.75 (1H, brs), 1.95-1.91 (2H, m), 1.66-1.58 (2H, m)。【０８１０】
（実施例６５）４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０８１１】
【化１６８】
2013187462.tif 000170
【０８１２】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例９４にて製造された３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２７３ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（２０１ｍｇ、収率：５１％）を得た。【０８１３】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.25 (1H, s), 10.52 (1H, s), 8.67 (2H, s), 6.77 (1H, s), 4.19-4.15 (2H, m), 3.32-3.22 (1H, m), 3.03-2.88 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.94-1.69 (4H, m)；
MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+。【０８１４】
（参考例９５）１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル【０８１５】
【化１６９】
2013187462.tif 000171
【０８１６】
２−ブロモ−３−クロロピリジンの代わりに、５−ブロモ−２−シクロプロピルピリミジン（９５４ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（７２４ｍｇ、収率：５５％）を得た。【０８１７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.24 (2H, s), 4.17 (2H, q, J=7Hz), 3.56 (2H, td, J=8, 4Hz), 2.82 (2H, td, J=12, 3Hz), 2.49-2.40 (1H, m), 2.20-2.13 (1H, m), 2.08-2.01 (2H, m), 1.93-1.82 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz), 1.03-0.97 (4H, m)。【０８１８】
（参考例９６）３−［１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０８１９】
【化１７０】
2013187462.tif 000172
【０８２０】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、参考例９５にて製造された１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（７２４ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（４３４ｍｇ、収率：５８％）を得た。【０８２１】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.17 (1H, brs), 8.93 (2H, s), 8.36 (2H, s), 5.21 (1H, s), 4.18-4.08 (2H, m), 3.73 (2H, d, J=13Hz), 2.76 (2H, td, J=12, 2Hz), 1.95-1.87 (2H, m), 1.69-1.57 (2H, m), 0.94-0.83 (4H, m)。【０８２２】
（実施例６６）３−［１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−オン【０８２３】
【化１７１】
2013187462.tif 000173
【０８２４】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例９６にて製造された３−［１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４３４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１３８ｍｇ、収率：２１％）を得た。【０８２５】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.29 (1H, s), 10.51 (1H, s), 8.37 (2H, s), 6.73 (1H, s), 3.85-3.83 (2H, m), 3.43-3.35 (1H, m), 2.92-2.87 (1H, m), 2.78-2.65 (3H, m), 2.13-2.05 (1H, m), 1.93-1.67 (4H, m), 0.95-0.83 (4H, m)；
MS (ESI) m/z: 423 (M+H)+。【０８２６】
（参考例９７）１−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル【０８２７】
【化１７２】
2013187462.tif 000174
【０８２８】
２−ブロモ−３−クロロピリジンの代わりに、５−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン（１０５０ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１７０ｍｇ、収率：１２％）を得た。【０８２９】
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.12 (2H, s), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 3.33-3.12 (2H, m), 3.15 (6H, s), 2.69 (2H, td, J=12, 3Hz), 2.42-2.34 (1H, m), 2.05-1.98 (2H, m), 1.94-1.86 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。【０８３０】
（参考例９８）５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン【０８３１】
【化１７３】
2013187462.tif 000175
【０８３２】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、参考例９７にて製造された１−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１４５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（８０ｍｇ、収率：５３％）を得た。【０８３３】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.16 (1H, brs), 8.18 (2H, s), 5.22 (1H, brs), 4.56-4.03 (2H, m), 3.50-3.37 (2H, m), 3.30-3.16 (1H, m), 3.08 (6H, s), 2.64-2.63 (2H, m), 1.93-1.89 (2H, m), 1.72-1.62 (2H, m)。【０８３４】
（実施例６７）３−｛１−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０８３５】
【化１７４】
2013187462.tif 000176
【０８３６】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例９８にて製造された５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン（８０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（４２ｍｇ、収率：３６％）を得た。【０８３７】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.30 (1H, s), 10.51 (1H, s), 8.20 (2H, s), 6.72 (1H, s), 3.49-3.47 (2H, m), 3.32-3.28 (1H, m), 3.06 (6H, s), 2.89 (1H, d, J=17Hz), 2.72 (1H, d, J=17Hz), 2.63-2.59 (2H, m), 1.94-1.83 (3H, m), 1.75-1.72 (1H, m)；
MS (ESI) m/z: 426 (M+H)+。【０８３８】
（参考例９９）１−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル【０８３９】
【化１７５】
2013187462.tif 000177
【０８４０】
２−ブロモ−３−クロロピリジンの代わりに、５−ブロモ−２−ジメチルアミノピリジン（２．０７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を用い、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルの代わりに、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．２７ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．４５ｇ、収率：５１％）を得た。【０８４１】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.91 (1H, d, J=3Hz), 7.22 (1H, dd, J=9, 3Hz), 6.51 (1H, d, J=9Hz), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 3.37 (2H, dt, J=12, 4Hz), 3.03 (6H, s), 2.68 (2H, td, J=12, 3Hz), 2.42-2.34 (1H, m), 2.05-2.00 (2H, m), 1.94-1.85 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。【０８４２】
（参考例１００）５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−２−アミン【０８４３】
【化１７６】
2013187462.tif 000178
【０８４４】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、参考例９９にて製造された１−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１．１０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（９０５ｍｇ、収率：８０％）を得た。【０８４５】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.16 (1H, brs), 8.94 (1H, brs), 7.83 (1H, d, J=3Hz), 7.29 (1H, dd, J=9, 3Hz), 6.59 (1H, d, J=9Hz), 5.23 (1H, brs), 4.37 (1H, brs), 4.12 (1H, brs), 3.51-3.37 (1H, m), 2.93 (6H, s), 2.66-2.54 (2H, m), 1.96-1.85 (2H, m), 1.72-1.62 (2H, m)。【０８４６】
（実施例６８）３−｛１−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０８４７】
【化１７７】
2013187462.tif 000179
【０８４８】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例１００にて製造された５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−２−アミン（９０５ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（３８９ｍｇ、収率：２９％）を得た。【０８４９】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.31 (1H, s), 10.52 (1H, s), 7.85 (1H, d, J=3Hz), 7.32 (1H, dd, J=9, 3Hz), 6.74 (1H, s), 6.60 (1H, d, J=9Hz), 3.50-3.40 (2H, m), 3.10-3.00 (1H, m), 2.94 (6H, s), 2.90 (1H, d, J=17Hz), 2.72 (1H, d, J=17Hz), 2.61-2.52 (2H, m), 1.97-1.70 (4H, m)；
MS (ESI) m/z: 425 (M+H)+。
（参考例１０１）５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド【０８５０】
【化１７８】
2013187462.tif 000180
【０８５１】
５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．９３ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（以下、ＥＤＣとする、２．６７ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１４０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、及び、ジメチルアミン（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、５時間室温で攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０−６０／４０（グラジェント）］で精製し、標記化合物（１．３２ｇ、収率６１％）を得た。【０８５２】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.71 (1H, dd, J=9, 5Hz), 7.22-7.17 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J=8, 2Hz), 3.13 (3H, s), 2.82 (3H, s)。【０８５３】
（参考例１０２）５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド【０８５４】
【化１７９】
2013187462.tif 000181
【０８５５】
３，６−ジクロロピリダジンの代わりに、参考例１０１にて製造された５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３４に記載された方法と同様に８０℃で反応を行い、標記化合物（４００ｍｇ、収率：６３％）を得た。【０８５６】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.16 (1H, brs), 7.51 (1H, d, J=9Hz), 7.06 (1H, d, J=9Hz), 6.85 (1H, d, J=2Hz), 5.19 (1H, brs), 4.40 (2H, brs), 3.95-3.92 (2H, m), 2.96 (3H, s), 2.94-2.88 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.72-2.65 (1H, m), 1.91-1.88 (2H, m), 1.62-1.52 (2H, m)。【０８５７】
（実施例６９）５−｛４−［４−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド【０８５８】
【化１８０】
2013187462.tif 000182
【０８５９】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例１０２にて製造された５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（２３６ｍｇ、収率：４３％）を得た。【０８６０】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.29 (1H, s), 10.53 (1H, s), 7.53 (1H, d, J=9Hz), 7.08 (1H, d, J=7Hz), 6.87 (1H, s), 6.81 (1H, s), 4.14-4.01 (2H, m), 3.37-3.27 (1H, m), 3.05-2.68 (10H, m), 1.92-1.67 (4H, m)；
MS (ESI) m/z: 520 (M+H)+。【０８６１】
（参考例１０３）３−［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０８６２】
【化１８１】
2013187462.tif 000183
【０８６３】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（ＷＯ２０１０／９７５７６号パンフレットに記載された化合物、１．６６ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．４４ｇ、収率：８４％）を得た。【０８６４】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.15 (1H, s), 7.05-6.94 (4H, m), 5.21 (1H, s), 4.40 (1H, brs), 3.62-3.59 (2H, m), 2.68 (2H, td, J=12, 2Hz), 2.57 (1H, brs), 1.93-1.90 (2H, m), 1.70-1.60 (2H, m)。【０８６５】
（実施例７０）３−［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０８６６】
【化１８２】
2013187462.tif 000184
【０８６７】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例１０３にて製造した３−［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．４４ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．１４ｇ、収率：５２％）を得た。【０８６８】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.29 (1H, s), 10.51 (1H, s), 7.06-6.97 (4H, m), 6.72 (1H, s), 3.70-3.68 (2H, m), 3.13-3.05 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=16Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 2.66-2.59 (2H, m), 1.95-1.72 (4H, m)；
MS (ESI) m/z: 399 (M+H)+。【０８６９】
（参考例１０４）３−［１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０８７０】
【化１８３】
2013187462.tif 000185
【０８７１】
３，６−ジクロロピリダジンの代わりに、５−クロロ−３−シクロプロピル−１，２，４−オキサゾール（２４０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３４に記載された方法と同様に１００℃で反応を行い、標記化合物（３９８ｍｇ、収率：８７％）を得た。【０８７２】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.16 (1H, s), 5.19 (1H, s), 4.50 (1H, s), 3.94-3.91 (2H, m), 3.21-3.10 (3H, m), 2.74-2.66 (1H, m), 1.92-1.80 (2H, m), 1.68-1.47 (2H, m), 0.96-0.74 (4H, m)。【０８７３】
（実施例７１）３−［１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０８７４】
【化１８４】
2013187462.tif 000186
【０８７５】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例１０４にて製造された３−［１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３９８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１５５ｍｇ、収率：２６％）を得た。【０８７６】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.25 (1H, s), 10.52 (1H, s), 6.78 (1H, s), 4.06-3.98 (2H, m), 3.27-3.19 (1H, m), 3.16-3.11 (2H, m), 2.89 (1H, d, J=17Hz), 2.72 (1H, d, J=17Hz), 1.92-1.83 (2H, m), 1.81-1.65 (3H, m), 0.97-0.79 (4H, m)；
MS (ESI) m/z: 413 (M+H)+。【０８７７】
（参考例１０５）１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル【０８７８】
【化１８５】
2013187462.tif 000187
【０８７９】
２−ブロモ−３−クロロピリジンの代わりに、５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン（２．５０ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（２．１９ｇ、収率：６５％）を得た。【０８８０】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.35 (2H, s), 4.17 (2H, q, J=7Hz), 3.64-3.59 (2H, m), 2.89-2.82 (2H, m), 2.50-2.43 (1H, m), 2.09-2.01 (2H, m), 1.93-1.82 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。【０８８１】
（参考例１０６）３−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０８８２】
【化１８６】
2013187462.tif 000188
【０８８３】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、参考例１０５にて製造された１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（２．１９ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．８４ｇ、収率：８１％）を得た。【０８８４】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.18 (1H, s), 8.45 (2H, s), 5.25 (1H, s), 4.36 (2H, brs), 3.80-3.77 (2H, m), 2.79 (2H, td, J=12, 2Hz), 2.69-2.58 (1H, m), 1.94-1.91 (2H, m), 1.68-1.60 (2H, m), 1.31 (9H, s)。【０８８５】
（実施例７２）３−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０８８６】
【化１８７】
2013187462.tif 000189
【０８８７】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例１０６にて製造された３−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．８４ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．６５ｇ、収率：６１％）を得た。【０８８８】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.30 (1H, s), 10.51 (1H, s), 8.47 (2H, s), 6.74 (1H, s), 3.89-3.87 (2H, m), 3.30-3.20 (1H, m), 2.90 (1H, d, J=17Hz), 2.79-2.70 (3H, m), 1.94-1.71 (4H, m), 1.32 (9H, s)；
MS (ESI) m/z: 439 (M+H)+。【０８８９】
（参考例１０７）１−（５−エチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル【０８９０】
【化１８８】
2013187462.tif 000190
【０８９１】
２−ブロモ−３−クロロピリジンの代わりに、２−ブロモ−５−エチルピリジン（１．０２ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（７０３ｍｇ、収率：４９％）を得た。【０８９２】
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.03 (1H, d, J=2Hz), 7.33 (1H, dd, J=8, 2Hz), 6.63 (1H, d, J=8Hz), 4.20-4.09 (4H, m), 2.94-2.88 (2H, m), 2.54-2.46 (3H, m), 2.01-1.97 (2H, m), 1.82-1.74 (2H, m), 1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.19 (3H, t, J=8Hz)。【０８９３】
（参考例１０８）３−［１−（５−エチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０８９４】
【化１８９】
2013187462.tif 000191
【０８９５】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、参考例１０７にて製造された１−（５−エチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（７０３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（４８８ｍｇ、収率：６７％）を得た。【０８９６】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.13 (1H, brs), 7.95 (1H, d, J=2Hz), 7.38 (1H, dd, J=9, 2Hz), 6.78 (1H, d, J=9Hz), 5.18 (1H, s), 4.44 (2H, brs), 4.26-4.23 (2H, m), 2.81 (2H, td, J=12, 2Hz), 2.71-2.62 (1H, m), 2.46 (2H, q, J=8Hz), 1.88-1.85 (2H, m), 1.55-1.46 (2H, m), 1.12 (3H, t, J=8Hz)。【０８９７】
（実施例７３）３−［１−（５−エチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０８９８】
【化１９０】
2013187462.tif 000192
【０８９９】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例１０８にて製造された３−［１−（５−エチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４８８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（３００ｍｇ、収率：４１％）を得た。【０９００】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.24 (1H, s), 10.50 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=2Hz), 7.40 (1H, dd, J=9, 2Hz), 6.81 (1H, d, J=9Hz), 6.73 (1H, s), 4.38 (2H, d, J=10Hz), 3.20 (1H, t, J=12Hz), 2.90 (1H, d, J=16Hz), 2.78-2.68 (3H, m), 2.49-2.43 (2H, m), 1.91-1.83 (1H, m), 1.80-1.61 (3H, m), 1.13 (3H, t, J=8Hz)；
MS (ESI) m/z: 410 (M+H)+。【０９０１】
（参考例１０９）３−［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０９０２】
【化１９１】
2013187462.tif 000193
【０９０３】
３，６−ジクロロピリダジンの代わりに、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（３１０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３４に記載された方法と同様に８０℃で反応を行い、標記化合物（４４０ｍｇ、収率：８０％）を得た。【０９０４】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.12 (1H, s), 8.15 (1H, d, J=3Hz), 7.64 (1H, dd, J=9, 3Hz), 6.85 (1H, d, J=9Hz), 5.18 (1H, s), 4.43 (2H, brs), 4.29-4.25 (2H, m), 2.92-2.87 (2H, m), 2.74-2.70 (1H, m), 1.89-1.85 (2H, m), 1.53-1.45 (2H, m)。【０９０５】
（実施例７４）３−［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０９０６】
【化１９２】
2013187462.tif 000194
【０９０７】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例１０９にて製造された３−［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４４０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（２７５ｍｇ、収率：４４％）を得た。【０９０８】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.20 (1H, s), 10.48 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=2Hz), 7.67 (1H, dd, J=9, 2Hz), 6.87 (1H, d, J=9Hz), 6.73 (1H, s), 4.40 (2H, d, J=11Hz), 3.29-3.21 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=17Hz), 2.86-2.79 (2H, m), 2.72 (1H, d, J=17Hz), 1.86 (1H, d, J=11Hz), 1.77-1.60 (3H, m)；
MS (ESI) m/z: 460 (M+H)+。【０９０９】
（参考例１１０）３−｛１−［２，６−ジ（プロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０９１０】
【化１９３】
2013187462.tif 000195
【０９１１】
３，６−ジクロロピリダジンの代わりに、４−クロロ−２，６−ジ（プロパン−２−イル）ピリミジン（６００ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３４に記載された方法と同様に８５℃で反応を行い、標記化合物（６１４ｍｇ、収率：８３％）を得た。【０９１２】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.14 (1H, s), 6.46 (1H, s), 5.19 (1H, s), 4.53-4.36 (4H, m), 2.94-2.80 (3H, m), 2.77-2.71 (2H, m), 1.92-1.85 (2H, m), 1.50-1.42 (2H, m), 1.19 (6H, d, J=7Hz), 1.17 (6H, d, J=7Hz)。【０９１３】
（実施例７５）３−｛１−［２，６−ジ（プロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０９１４】
【化１９４】
2013187462.tif 000196
【０９１５】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例１１０にて製造された３−｛１−［２，６−ジ（プロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６１４ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（２４３ｍｇ、収率：２８％）を得た。【０９１６】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.19 (1H, s), 10.50 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.48 (1H, s), 4.61 (2H, s), 2.91-2.71 (6H, m), 1.93-1.86 (1H, m), 1.78-1.56 (3H, m), 1.20 (6H, d, J=7Hz), 1.18 (6H, d, J=7Hz)；
MS (ESI) m/z: 467 (M+H)+。【０９１７】
（参考例１１１）１−［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル【０９１８】
【化１９５】
2013187462.tif 000197
【０９１９】
２−ブロモ−３−クロロピリジンの代わりに、２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（１．１０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．０７ｇ、収率：７４％）を得た。【０９２０】
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.09 (1H, d, J=3Hz), 7.35-7.33 (1H, m), 6.63 (1H, d, J=9Hz), 4.22-4.13 (4H, m), 3.03-2.96 (2H, m), 2.57-2.50 (1H, m), 2.03-1.97 (2H, m), 1.81-1.72 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。【０９２１】
（参考例１１２）３−｛１−［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン【０９２２】
【化１９６】
2013187462.tif 000198
【０９２３】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに、参考例１１１にて製造された１−［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１．０７ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．１３ｇ、収率：１３０％）を得た。【０９２４】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.14 (1H, s), 8.92 (1H, s), 8.13 (1H, d, J=3Hz), 7.57 (1H, dd, J=9, 2Hz), 6.92 (1H, d, J=9Hz), 5.20 (1H, s), 4.41-4.10 (4H, m), 2.95-2.90 (2H, m), 2.72 (1H, s), 1.90-1.87 (2H, m), 1.55-1.47 (2H, m)。【０９２５】
（実施例７６）４−ヒドロキシ−３−｛１−［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０９２６】
【化１９７】
2013187462.tif 000199
【０９２７】
３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに、参考例１１２にて製造された３−｛１−［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．１３ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（５６０ｍｇ、収率：３２％）を得た。【０９２８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.22 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.15 (1H, d, J=3Hz), 7.59 (1H, dd, J=9, 3Hz), 6.95 (1H, d, J=9Hz), 6.73 (1H, s), 4.47-4.43 (2H, m), 3.31-3.21 (1H, m), 2.93-2.81 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.91-1.85 (1H, m), 1.78-1.60 (3H, m)；
MS (ESI) m/z: 382 (M+H)+。【０９２９】
（実施例７７）６−｛４−［４−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル【０９３０】
【化１９８】
2013187462.tif 000200
【０９３１】
３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（１６０ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１３２ｍｇ、収率：５９％）を得た。【０９３２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.21 (1H, s), 10.51 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=9Hz), 7.11 (1H, d, J=9Hz), 6.77 (1H, s), 4.55 (2H, d, J=13Hz), 3.86 (3H, s), 3.04-2.84 (4H, m), 2.72 (1H, d, J=16Hz), 1.94-1.87 (1H, m), 1.77-1.58 (3H, m)；
MS (ESI) m/z: 508 (M+H)+。【０９３３】
（実施例７８）５−｛４−［４−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝ピラジン−２−カルボニトリル【０９３４】
【化１９９】
2013187462.tif 000201
【０９３５】
３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、５−クロロピラジン−２−カルボニトリル（９３ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（７０ｍｇ、収率：３９％）を得た。【０９３６】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.20 (1H, s), 10.53 (1H, s), 8.59 (1H, d, J=2Hz), 8.50 (1H, d, J=2Hz), 6.79 (1H, s), 4.65 (2H, brs), 3.33-3.27 (1H, m), 3.13-3.02 (2H, m), 2.90 (1H, d, J=16Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.98-1.91 (1H, m), 1.81-1.62 (3H, m)；
MS (ESI) m/z: 406 (M-H)-。【０９３７】
（実施例７９）４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−オン【０９３８】
【化２００】
2013187462.tif 000202
【０９３９】
３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１４５ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１６５ｍｇ、収率：７９％）を得た。【０９４０】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.19 (1H, s), 10.52 (1H, s), 8.34 (1H, d, J=6Hz), 7.12 (1H, d, J=6Hz), 6.78 (1H, s), 4.60 (2H, brs) 3.09-2.96 (3H, m), 2.90 (1H, d, J=16Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.98-1.90 (1H, m), 1.81-1.62 (3H, m)；
MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+。【０９４１】
（実施例８０）４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−オン【０９４２】
【化２０１】
2013187462.tif 000203
【０９４３】
３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１８０ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１４２ｍｇ、収率：６０％）を得た。【０９４４】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.18 (1H, s), 10.51 (1H, s), 8.70 (1H, d, J=5Hz), 7.01 (1H, d, J=5Hz), 6.78 (1H, s), 4.80 (2H, brs), 3.34-3.26 (1H, m), 3.03-2.86 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.95-1.58 (4H, m)；
MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+。【０９４５】
（実施例８１）２−｛４−［４−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル【０９４６】
【化２０２】
2013187462.tif 000204
【０９４７】
３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、２−クロロチアゾール−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（９５ｍｇ、収率：５２％）を得た。【０９４８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.26 (1H, s), 10.53 (1H, s), 8.03 (1H, s), 6.78 (1H, s), 4.13-4.00 (2H, m), 3.33-3.21 (3H, m), 2.90 (1H, d, J=17Hz), 2.72 (1H, d, J=16Hz), 1.98-1.70 (4H, m)；
MS (ESI) m/z: 411 (M-H)-。【０９４９】
（実施例８２）２−｛４−［４−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸メチル【０９５０】
【化２０３】
2013187462.tif 000205
【０９５１】
３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸メチル（１２８ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（８２ｍｇ、収率：４３％）を得た。【０９５２】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.19 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.49 (1H, s), 7.18 (1H, s), 6.75 (1H, s), 4.61 (2H, brs) , 3.87 (3H, s), 3.36-3.27 (1H, m), 3.04-2.98 (2H, m), 2.89 (1H, d, J=16Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.92-1.89 (1H, m), 1.76-1.59 (3H, m)；
MS (ESI) m/z: 508 (M+H)+。【０９５３】
（参考例１１３）６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド【０９５４】
【化２０４】
2013187462.tif 000206
【０９５５】
６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸（５１６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（６５０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）とジメチルアミン（２．０ＭＴＨＦ溶液、２．３０ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）を室温で加え、４時間室温で攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０−７０／３０（グラジェント）］で精製し、標記化合物（２４６ｍｇ、収率４３％）を得た。【０９５６】
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.02 (1H, d, J=8Hz), 7.53 (1H, d, J=8Hz), 3.18 (3H, s), 2.89 (3H, s)。【０９５７】
（実施例８３）６−｛４−［４−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド【０９５８】
【化２０５】
2013187462.tif 000207
【０９５９】
３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、参考例１１３にて製造された６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（２４６ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１１３ｍｇ、収率：３４％）を得た。【０９６０】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.22 (1H, s), 10.50 (1H, s), 7.84 (1H, d, J=9Hz), 7.01 (1H, d, J=9Hz), 6.76 (1H, s), 4.54 (2H, d, J=13Hz), 3.33-3.27 (1H, m), 3.01-2.92 (5H, m), 2.89 (1H, d, J=17Hz), 2.77 (3H, s), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 1.91-1.89 (1H, m), 1.76-1.61 (3H, m)；
MS (ESI) m/z: 521 (M+H)+。【０９６１】
（参考例１１４）２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド【０９６２】
【化２０６】
2013187462.tif 000208
【０９６３】
６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸の代わりに、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸（６１０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１１３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１７０ｍｇ、収率：２５％）を得た。【０９６４】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.73 (1H, s), 7.33 (1H, s), 3.14 (3H, s), 2.84 (3H, s)。【０９６５】
（実施例８４）２−｛４−［４−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド【０９６６】
【化２０７】
2013187462.tif 000209
【０９６７】
３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、参考例１１４にて製造された２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド（１７０ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１８ｍｇ、収率：８％）を得た。【０９６８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.22 (1H, s), 10.51 (1H, s), 8.45 (1H, s), 6.90 (1H, s), 6.76 (1H, s), 4.62 (2H, d, J=38Hz), 3.33-3.30 (1H, m), 3.06-2.93 (5H, m), 2.90 (1H, d, J=17Hz), 2.79 (3H, s), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 1.93-1.55 (4H, m)；
MS (ESI) m/z: 521 (M+H)+。【０９６９】
（実施例８５）２−［４−（４−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸ベンジル【０９７０】
【化２０８】
2013187462.tif 000210
【０９７１】
１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸（２．００ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を用い、ヨウ化メチルの代わりに、臭化ベンジル（１．００ｍＬ、８．４２ｍｍｏｌ）用いて、参考例９に記載された方法と同様に反応を行い、生成物（２．９４ｇ）を得た。【０９７２】
３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、得られた生成物（４００ｍｇ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（２１０ｍｇ、収率：４４％）を得た。【０９７３】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.18 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.49 (1H, s), 7.46-7.35 (5H, m), 7.19 (1H, s), 6.76 (1H, s), 5.34 (2H, s), 4.66-4.55 (2H, m), 3.03-2.96 (3H, m), 2.89 (1H, d, J=17Hz), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 1.91-1.89 (1H, m), 1.75-1.60 (3H, m)；
MS (ESI) m/z: 584 (M+H)+。【０９７４】
（実施例８６）３−｛１−［６−（ジメチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０９７５】
【化２０９】
2013187462.tif 000211
【０９７６】
３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に８０℃で反応を行い、標記化合物（９１ｍｇ、収率：２８％）を得た。【０９７７】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.20 (1H, s), 10.51 (1H, s), 6.76 (1H, s), 5.84 (1H, s), 4.52 (2H, brs), 3.31-3.24 (1H, m), 3.05 (6H, s), 2.92-2.83 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.90-1.88 (1H, m), 1.76-1.59 (3H, m)；
MS (ESI) m/z: 494 (M+H)+。【０９７８】
（実施例８７）４−ヒドロキシ−３−｛１−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０９７９】
【化２１０】
2013187462.tif 000212
【０９８０】
３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、４−クロロ−２−メチル−６−トリフルオロメチルピリミジン（１６０ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に５０℃で反応を行い、標記化合物（８２ｍｇ、収率：２７％）を得た。【０９８１】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.18 (1H, s), 10.52 (1H, s), 7.14 (1H, s), 6.78 (1H, s), 4.50 (2H, brs), 3.30-3.23 (1H, m), 2.98 (2H, brs), 2.90 (1H, d, J=17Hz), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 2.41 (3H, s),1.93-1.91 (1H, m), 1.79-1.58 (3H, m)；
MS (ESI) m/z: 465 (M+H)+。【０９８２】
（実施例８８）４−ヒドロキシ−３−｛１−［２−（プロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０９８３】
【化２１１】
2013187462.tif 000213
【０９８４】
３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、４−クロロ−２−（プロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１４０ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１２５ｍｇ、収率：５４％）を得た。【０９８５】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.17 (1H, s), 10.51 (1H, s), 7.13 (1H, s), 6.78 (1H, s), 4.60 (2H, brs), 3.29-3.22 (1H, m), 3.07-2.87 (4H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.94-1.92 (1H, m), 1.79-1.60 (3H, m), 1.23 (6H, d, J=7Hz)；
MS (ESI) m/z: 493 (M+H)+。【０９８６】
（実施例８９）４−ヒドロキシ−３−［１−（５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０９８７】
【化２１２】
2013187462.tif 000214
【０９８８】
３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、２−クロロ−５−フェニルチアゾール（１５０ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に１００℃で反応を行い、標記化合物（４１ｍｇ、収率：１３％）を得た。【０９８９】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.30 (1H, s), 10.53 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.48 (2H, d, J=7Hz), 7.36 (2H, t, J=8Hz), 7.22 (1H, t, J=7Hz), 6.79 (1H, s), 4.11-4.01 (2H, m), 3.29-3.22 (1H, m), 3.12 (2H, t, J=12Hz), 2.90 (1H, d, J=16Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 2.00-1.71 (4H, m)；
MS (ESI) m/z: 464 (M+H)+。【０９９０】
（実施例９０）４−ヒドロキシ−３−［１−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０９９１】
【化２１３】
2013187462.tif 000215
【０９９２】
３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、２−クロロ−４−フェニルチアゾール（１４５ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に１００℃で反応を行い、標記化合物（１６ｍｇ、収率：５％）を得た。【０９９３】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.28 (1H, s), 10.50 (1H, s), 7.84 (2H, d, J=7Hz), 7.36 (2H, t, J=8Hz), 7.29-7.22 (2H, m), 6.77 (1H, s), 4.08 (2H, d, J=12Hz), 3.08 (3H, t, J=12Hz), 2.88 (1H, d, J=17Hz), 2.71 (1H, d, J=17Hz), 1.99-1.70 (4H, m)；
MS (ESI) m/z: 464 (M+H)+。【０９９４】
（実施例９１）２−｛４−［４−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸エチル【０９９５】
【化２１４】
2013187462.tif 000216
【０９９６】
３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸エチル（１３０ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（４３ｍｇ、収率：２０％）を得た。【０９９７】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.23 (1H, s), 10.51 (1H, s), 6.77 (1H, s), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 4.09 (2H, d, J=13Hz), 3.21-3.12 (3H, m), 2.87 (1H, d, J=16Hz), 2.70 (1H, d, J=16Hz), 1.93-1.91 (1H, m), 1.81-1.66 (3H, m) , 1.25 (3H, t, J=7Hz)；
MS (ESI) m/z: 512 (M+H)+。【０９９８】
（実施例９２）３−｛１−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【０９９９】
【化２１５】
2013187462.tif 000217
【１０００】
３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、４−クロロ−２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１４０ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１４６ｍｇ、収率：６５％）を得た。【１００１】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.14 (1H, s), 10.48 (1H, s), 7.04 (1H, s), 6.75 (1H, s), 4.69 (2H, brs), 3.27-3.20 (1H, m), 3.01-2.87 (2H, m), 2.87 (1H, d, J=17Hz), 2.70 (1H, d, J=17Hz), 2.03-1.97 (1H, m), 1.89-1.87 (1H, m), 1.74-1.55 (3H, m), 0.96-0.92 (4H, m)；
MS (ESI) m/z: 491 (M+H)+。【１００２】
（実施例９３）３−｛１−［２−（ジメチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【１００３】
【化２１６】
2013187462.tif 000218
【１００４】
３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（１４０ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に５０℃で反応を行い、標記化合物（１３５ｍｇ、収率：６４％）を得た。【１００５】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.18 (1H, s), 10.50 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.49 (1H, s), 4.58 (2H, brs), 3.33-3.26 (1H, m), 3.08 (6H, s), 2.97-2.87 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 1.91-1.88 (1H, m), 1.76-1.58 (3H, m)；
MS (ESI) m/z: 491 (M+H)+。【１００６】
（実施例９４）６−｛４−［４−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７、−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（トリフルオロ）ピリジン−２−カルボニトリル【１００７】
【化２１７】
2013187462.tif 000219
【１００８】
参考例６０にて製造された４−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８９．８μＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）、及び、６−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（ＵＳ２００８／２７５０５７号パンフレットに記載された化合物、１３６ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を加え、バイオタージ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）を用いて、６０℃、２０分間マイクロ波を照射しながら攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８８／１２−０／１０グラジェント）]で精製し、標記化合物（４３．１ｍｇ、収率：２１％）を得た。【１００９】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.19 (1H, s), 10.51 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=9Hz), 7.32 (1H, d, J=9Hz), 6.77 (1H, s), 4.56-4.54 (2H, m), 3.38-3.27 (1H, m), 3.09-2.98 (2H, m), 2.90 (1H, d, J=17Hz), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 1.97-1.60 (4H, m)；
MS (ESI) m/z: 475 (M+H)+。【１０１０】
（実施例９５）６−｛４−［４−ヒドロキシ‐６−オキソ‐４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ‐１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン‐３−イル］ピペリジン‐１−イル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリジン‐３−カルボニトリル【１０１１】
【化２１８】
2013187462.tif 000220
【１０１２】
６−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリルの代わりに、６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル（ＷＯ２００６／６８６１８号パンフレットに記載された化合物、１３６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの代わりに、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]−７−ウンデセン（７８．８μＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（３８．４ｍｇ、収率：１８％）を得た。【１０１３】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.18 (1H, s), 10.51 (1H, s), 8.72 (1H, s), 7.33 (1H, s), 6.76 (1H, s), 4.71 (2H, brs), 3.41-3.30 (1H, m), 3.14-3.02 (2H, m), 2.90 (1H, d, J=17Hz), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 1.98-1.90 (1H, m), 1.80-1.60 (3H, m)；
MS (ESI) m/z: 475 (M+H)+。【１０１４】
（実施例９６）３−｛１−［３−フルオロ‐５−（トリフルオロメチル）ピリジン‐２−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【１０１５】
【化２１９】
2013187462.tif 000221
【１０１６】
６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリルの代わりに、２，３−ジフルオロ‐５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１２１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９５に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（９０ｍｇ、収率：４４％）を得た。【１０１７】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.23 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.39-8.35 (1H, m), 7.94 (1H, dd, J=14, 2Hz), 6.75 (1H, s), 4.44-4.35 (2H, m), 3.35-3.25 (1H, m), 3.09-3.00 (2H, m), 2.90 (1H, d, J=17Hz), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 1.96-1.71 (4H, m)；
MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+。【１０１８】
（参考例１１５）４−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オントリフルオロ酢酸塩【１０１９】
【化２２０】
2013187462.tif 000222
【１０２０】
塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を用い、１，４−ジオキサンの代わりに塩化メチレン（４．５ｍＬ）を用いて、参考例６０に記載された方法と同様に反応を行い、反応液をジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に滴下し、沈殿物を濾取して、標記化合物（１．３１ｇ、収率：６０％）を得た。【１０２１】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.45 (1H, s), 10.57 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.35 (1H, s), 6.84 (1H, s), 3.41-3.19 (2H, m), 3.07-2.95 (2H, m), 2.91 (1H, d, J=16Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 2.06-2.03 (1H, m), 1.93-1.71 (4H, m)。【１０２２】
（実施例９７）３−｛１−［６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【１０２３】
【化２２１】
2013187462.tif 000223
【１０２４】
４−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン塩酸塩の代わりに、参考例１１５にて製造された４−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オントリフルオロ酢酸塩（３００ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を用い、３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、２，６−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（１６０ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（３１３ｍｇ、収率：９３％）を得た。【１０２５】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.19 (1H, s), 10.50 (1H, s), 7.91 (1H, t, J=10Hz), 6.86 (1H, d, J=9Hz), 6.76 (1H, s), 4.47-4.45 (2H, m), 3.32-3.28 (1H, m), 3.01 (2H, t, J=12Hz), 2.90 (1H, d, J=17Hz), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 1.92-1.90 (1H, m), 1.78-1.59 (3H, m)；
MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+。【１０２６】
（実施例９８）３−｛１−［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（以下、化合物９８−ａとする）、【１０２７】
【化２２２】
2013187462.tif 000224
【１０２８】
及び、３−｛１−［６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（以下、化合物９８−ｂとする）【１０２９】
【化２２３】
2013187462.tif 000225
【１０３０】
２，６−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに、２，６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（１９０ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９７に記載された方法と同様に５０℃で反応を行い、標記化合物９８−ａ（１７ｍｇ、収率：５％）、及び化合物９８−ｂ（３１８ｍｇ、収率：９２％）を得た。【１０３１】
化合物９８−ａ
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.33 (1H, s), 10.51 (1H, s), 8.07 (1H, d, J=8Hz), 7.15 (1H, d, J=8Hz), 6.76 (1H, s), 3.79-3.76 (2H, m), 3.32-3.16 (1H, m), 3.02-2.86 (3H, m), 2.72 (1H, d, J=16Hz), 2.00-1.71 (4H, m)；
MS (ESI) m/z: 482 (M-H)-。【１０３２】
化合物９８−ｂ
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.20 (1H, s), 10.51 (1H, s), 7.87 (1H, d, J=9Hz), 6.94 (1H, d, J=9Hz), 6.79 (1H, s), 4.51-4.48 (2H, m), 3.44-3.38 (1H, m), 3.06-2.95 (2H, m), 2.90 (1H, d, J=16Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.93-1.90 (1H, m), 1.78-1.59 (3H, m)；
MS (ESI) m/z: 484 (M+H)+。【１０３３】
（参考例１１６）４−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【１０３４】
【化２２４】
2013187462.tif 000226
【１０３５】
参考例１１５にて製造された４−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オントリフルオロ酢酸塩（１９．２ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２００ｍＬ）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．３７ｍＬ、５５．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、３０分間撹拌した。ジクロロメタンを６００ｍＬ加えて１時間撹拌した後、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥させ、標記化合物（１２．６ｇ、収率：９１％）を得た。【１０３６】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.22 (1H, s), 10.46 (1H, s), 6.63 (1H, s), 3.07-2.95 (3H, m), 2.87 (1H, d, J=17Hz), 2.71 (1H, d, J=17Hz), 2.50-2.44 (2H, m), 1.77-1.50 (4H, m)。【１０３７】
（実施例９９）３−［１−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【１０３８】
【化２２５】
2013187462.tif 000227
【１０３９】
５−シクロプロピル−２−フルオロピリジン（ＷＯ２００８/７６７０５号パンフレットに記載された化合物、２０９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に過酸化水素尿素（３０１ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（４２６μＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。【１０４０】
得られた残渣、参考例１１６にて製造された４−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（３８５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（３２３μＬ、１．９０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）溶液にバイオタージ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）を用いて、６０℃、１．５時間マイクロ波を照射しながら攪拌した。反応液を水に注ぎ、生じた固体をろ取し、減圧下、６０℃で乾燥させ、（３４５ｍｇ）を得た。【１０４１】
得られた粗生成物の一部（１４０ｍｇ）、及び、鉄（７１．５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）懸濁液を、７０℃で１時間５０分撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、生じた固体をろ別し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ-シリカゲルカラム、溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝９５／５−８０／２０（グラジェント）］で精製し、更にシリカゲルクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８８／１２−０／１００（グラジェント）］で精製して、標記化合物（３７．２ｍｇ、収率：１４％）を得た。【１０４２】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.22 (1H, s), 10.49 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=2Hz), 7.20 (1H, dd, J=9, 2Hz), 6.77 (1H, d, J=9Hz), 6.72 (1H, s), 4.41-4.32 (2H, m), 3.25-3.15 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=16Hz), 2.76-2.68 (2H, m), 2.72 (1H, d, J=16Hz), 1.90-1.62 (4H, m), 1.30-1.20 (1H, m), 0.88-0.83 (2H, m), 0.60-0.54 (2H, m)；
MS (ESI) m/z: 422 (M+H)+。【１０４３】
（実施例１００）２−｛４−［４−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−カルボニトリル【１０４４】
【化２２６】
2013187462.tif 000228
【１０４５】
４−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン塩酸塩の代わりに、参考例１１６で製造された４−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（１５０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を用い、３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、２−フルオロピリジン−３−カルボニトリル（７２．２ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に６０℃で反応を行い、標記化合物（１０７ｍｇ、収率：５４％）を得た。【１０４６】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.30 (1H, s), 10.51 (1H, s), 8.42 (1H, dd, J=5, 2Hz), 8.07 (1H, dd, J=8, 2Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8, 5Hz), 6.75 (1H, s), 4.45-4.36 (2H, m), 3.31-3.22 (1H, m), 3.08-2.97 (2H, m), 2.90 (1H, d, J=17Hz), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 1.98-1.74 (4H, m)；
MS (ESI) m/z: 407 (M+H)+。【１０４７】
（実施例１０１）２−｛４−［４−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル【１０４８】
【化２２７】
2013187462.tif 000229
【１０４９】
２−フルオロピリジン−３−カルボニトリルの代わりに２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル（ＷＯ２００５/１０５０９２号パンフレットに記載された化合物、１６３ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１００に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１５０ｍｇ、収率：４８％）を得た。【１０５０】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.27 (1H, s), 10.52 (1H, s), 8.73-8.72 (1H, m), 8.53-8.52 (1H, m), 6.77 (1H, s), 4.72-4.62 (2H, m), 3.40-3.30 (1H, m), 3.24-3.15 (2H, m), 2.91 (1H, d, J=17Hz), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 2.01-1.75 (4H, m)；
MS (ESI) m/z: 475 (M+H)+。【１０５１】
（実施例１０２）４−ヒドロキシ−３−｛１−［４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【１０５２】
【化２２８】
2013187462.tif 000230
【１０５３】
２−フルオロピリジン−３−カルボニトリルの代わりに、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−４−ヨードピリジン（３８０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に記載された方法と同様に６０℃で反応を行い、標記化合物（４３０ｍｇ、収率：６０％）を得た。【１０５４】
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.19 (1H, s), 10.51 (1H, s), 8.30 (1H, s), 7.55 (1H, s), 6.76 (1H, s), 4.57 (2H, brs), 3.17 (1H, s), 2.99-2.86 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 1.90-1.88 (1H, m), 1.74-1.58 (3H, m)；
MS (ESI) m/z: 576 (M+H)+。【１０５５】
（実施例１０３）４−ヒドロキシ−３−｛１−［４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オンの光学異性体【１０５６】
【化２２９】
2013187462.tif 000231
【１０５７】
実施例１０２にて製造された４−ヒドロキシ−３−｛１−［４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（１５０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）のＩＰＡ−ヘキサン（３／７）（５ｍＬ）混合溶液を、フラッシュＬＣ［ＳＰ１；Ｂｉｏｔａｇｅ社製、カラム：Ｃｈｉｒａｌｆｌａｓｈ  ＩＡ（３０ｍｍ  i．ｄ．ｘ１００ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ＩＰＡ／ヘキサン＝３０／７０〜４０／６０、流速：１２ｍＬ／ｍｉｎ］で精製して、先に溶出する化合物（以下、化合物１０３−１とする）（７３ｍｇ、収率：４９％）、及び、次に溶出する化合物（以下、化合物１０３−２とする）（７２ｍｇ、収率：４８％）をそれぞれ得た。【１０５８】
光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（４．６ｍｍ  i．ｄ．ｘ１５０ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ＩＰＡ／ヘキサン＝４０／６０]を用いて測定した。【１０５９】
化合物１０３−１：
光学純度９９％以上（保持時間：５．１分）。【１０６０】
化合物１０３−２：
光学純度９９％以上（保持時間：１２．６分）。【１０６１】
（参考例１１７）６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル【１０６２】
【化２３０】
2013187462.tif 000232
【１０６３】
５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル（ＷＯ２００９/４２６９４号パンフレットに記載された化合物、０．７１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、過酸化水素尿素（０．８１５ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）、及び、トリフルオロ酢酸無水物（１．１５ｍＬ、８．２４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８８／１２−０／１００（グラジェント）］で精製し、生成物を得た。【１０６４】
得られた生成物の塩化ホスホリル（１０ｍＬ）溶液を７０℃で２時間、さらに還流下、２時間撹拌した。反応液を氷に注いだ後、ジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１−９０／１０（グラジェント）］で精製して、標記化合物（６２ｍｇ、収率：７％）を得た。【１０６５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.86 (1H, d, J=2Hz), 8.28 (1H, d, J=2Hz)。【１０６６】
（実施例１０４）６−｛４−［４−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル【１０６７】
【化２３１】
2013187462.tif 000233
【１０６８】
２−フルオロピリジン−３−カルボニトリルの代わりに、参考例１１７にて製造された６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル（６２ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を用いて実施例１００に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（５３．６ｍｇ、収率：４５％）を得た。【１０６９】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.28 (1H, s), 10.51 (1H, s), 8.80 (1H, d, J=2Hz), 8.54 (1H, d, J=2Hz), 6.76 (1H, s), 4.19-4.09 (2H, m), 3.34-3.24 (1H, m), 3.18-3.09 (2H, m), 2.90 (1H, d, J=17Hz), 2.72 (1H, d, J=17Hz), 1.98-1.72 (4H, m)；
MS (ESI) m/z: 475 (M+H)+。【１０７０】
（実施例１０５）４−ヒドロキシ−３−［１−（６−フェニルピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン【１０７１】
【化２３２】
2013187462.tif 000234
【１０７２】
２−フルオロピリジン−３−カルボニトリルの代わりに、３−クロロ−６−フェニルピリダジン（１１３ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に記載された方法と同様に６０℃で２時間、更に１００℃で２時間反応を行い、標記化合物（４３．６ｍｇ、収率：１９％）を得た。【１０７３】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.25 (1H, s), 10.52 (1H, s), 8.07-8.02 (2H, m), 7.95 (1H, d, J=10Hz), 7.52-7.39 (4H, m), 6.77 (1H, s), 4.67-4.57 (2H, m), 3.40-3.28 (1H, m), 3.04-2.87 (3H, m), 2.74 (1H, d, J=16Hz), 1.97-1.68 (4H, m)；
MS (ESI) m/z: 459 (M+H)+。【１０７４】
（試験例１）ＬＣＡＴ活性の測定（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）
密度勾配遠心分離を行い、健常人の血漿よりＨＤＬ３からなる画分（１．１２５＜比重＜１．２１０ｇ／ｍＬ）を得た。得られた画分をリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）で透析して、ＬＣＡＴの酵素源及びアクセプターとして使用した。被検薬はジメチルスルホキシドに溶解して調製した。１ｍｇ／ｍＬのＨＤＬ３を含むリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）に、ＤＴＮＢ（イールマン試薬、最終濃度０．５ｍＭ）、メルカプトエタノール（最終濃度１２．５ｍＭ）、及び０．６％牛血清アルブミンを含む［１４Ｃ］コレステロールを加え、さらにこれに各種濃度の被検薬を加え全量を８０μＬとした。この混合物を３７℃で約１６時間インキュベートした後、ヘキサンとイソプロパノールの混合液（混合比＝３：２）を加え反応を停止した。攪拌後ヘキサン層を採取し、これを濃縮乾固した。これにクロロホルム溶液（濃度１０ｍｇ／ｍＬ）を加え、シリカゲル薄層板にスポットし、ヘキサン、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルの混合液（混合比＝８５：１５：２）で展開した。コレステロールオレエートに相当する部分の放射能活性をイメージングアナライザーＢＡＳ−２５００（富士フィルム社製）で測定した。被検薬を加えない試料についても同様に処理、測定した。下記の式を用いて、被検薬を加えない場合と比較し、ＬＣＡＴ活性化のＥＣ５０値を算出した。その結果を表１に示す。【１０７５】
【数１】
2013187462.tif 000235
【１０７６】
式中、Ｘは、被検薬の濃度の対数を示し、
Ｙは、被検薬の応答性（ＬＣＡＴ活性）を示し、
Ｔｏｐは、最大値（最大平坦域）を示し、
Ｂｏｔｔｏｍは、最小値（最小平坦域）を示し、
ＥＣ５０は、５０％有効濃度を示す。【１０７７】
表１
――――――――――――――――――――――――――――――
試験化合物                              ＥＣ５０（μＭ）
――――――――――――――――――――――――――――――
実施例１の化合物                        １．５１
実施例２の化合物                        ０．５２
実施例３の化合物                        ０．６３
実施例４の化合物                        ０．２５
実施例５の化合物                        ０．２９
実施例６の化合物                        １．２６
実施例７の化合物                        ０．０４８
実施例８の化合物                        ０．０２１
実施例９の化合物                        １．１５
実施例１０の化合物                      ０．２１
実施例１１の化合物                      ３．０９
実施例１２の化合物                      ０．０５４
実施例１３の化合物                      ０．０５６
実施例１４の化合物                      ０．０８６
実施例１５の化合物                      ０．２５
実施例１６の化合物                      ０．０９６
実施例１７の化合物                      ０．０６４
実施例１８の化合物                      ０．１０１
実施例１９の化合物                      ０．６５
実施例２０の化合物                      ０．２９
実施例２１の化合物                      ０．２７
実施例２２の化合物                      ０．１８
実施例２３の化合物                      ０．１２
実施例２４の化合物                      ０．１５
実施例２５の化合物                      ０．２０
実施例２６の化合物                      ０．２６
実施例２７の化合物                      ２．４１
実施例２８の化合物                      ０．３０
実施例２９の化合物                      １．８８
実施例３０の化合物                      ２．４６
実施例３１の化合物                      ０．３３
実施例３２の化合物                      ０．３０
実施例３３の化合物                      ０．０５６
実施例３４の化合物                      ０．１５
実施例３５の化合物                      ０．３８
実施例３６の化合物                      ０．４２
実施例３７の化合物                      ０．０７１
実施例３８の化合物                      ０．０４３
実施例３９の化合物                      ０．３３
実施例４０の化合物                      １．７１
実施例４１の化合物                      ０．０２６
実施例４２の化合物                      ０．１４
実施例４３の化合物                      ０．０５６
実施例４４の化合物                      ０．３６
実施例４５の化合物                      ０．１４
実施例４６の化合物                      ０．０１２
実施例４７の化合物                      ０．０９６
実施例４８の化合物４８−ａ              ０．０８０
実施例４８の化合物４８−ｂ              ０．０４６
実施例４９の化合物４９−１              ０．０１８
実施例４９の化合物４９−２              ３．７７
実施例５０の化合物５０−１              ０．０４５
実施例５１の化合物                      ０．０８１
実施例５２の化合物                      ０．０６７
実施例５３の化合物                      ０．０５
実施例５４の化合物                      ０．０７０
実施例５５の化合物                      ０．０７９
実施例５６の化合物５６−１              ０．０４５
実施例５６の化合物５６−２              ０．９８
実施例５７の化合物                      ０．１０
実施例５８の化合物                      ０．０２０
実施例５９の化合物                      ０．２６
実施例６０の化合物                      ０．０２１
実施例６１の化合物                      ０．１０
実施例６２の化合物                      ０．００７
実施例６３の化合物                      ０．０３１
実施例６４の化合物                      ０．０５６
実施例６５の化合物                      ０．０１３
実施例６６の化合物                      ０．０６８
実施例６７の化合物                      ０．３３
実施例６８の化合物                      ０．７６
実施例６９の化合物                      ０．１９
実施例７０の化合物                      ０．３０
実施例７１の化合物                      ０．５２
実施例７２の化合物                      ０．０２３
実施例７３の化合物                      ０．０８３
実施例７４の化合物                      ０．１４
実施例７５の化合物                      ０．２２
実施例７６の化合物                      ０．０１８
実施例７７の化合物                      ０．０５８
実施例７８の化合物                      ０．２２
実施例７９の化合物                      ０．３０
実施例８０の化合物                      ０．３８
実施例８１の化合物                      ０．４７
実施例８２の化合物                      ０．０３２
実施例８３の化合物                      ０．４２
実施例８４の化合物                      ０．２７
実施例８５の化合物                      ０．０１３
実施例８６の化合物                      ０．１４
実施例８７の化合物                      ０．３０
実施例８８の化合物                      ０．０８８
実施例８９の化合物                      ０．１１
実施例９０の化合物                      ０．３１
実施例９１の化合物                      ０．０７７
実施例９２の化合物                      ０．２１
実施例９３の化合物                      ０．０８４
実施例９４の化合物                      ０．０１５
実施例９５の化合物                      ０．０３７
実施例９６の化合物                      ０．２２
実施例９７の化合物                      ０．０３５
実施例９８の化合物９８−ａ              ０．０２３
実施例９８の化合物９８−ｂ              ０．５１
実施例９９の化合物                      ０．０７５
実施例１００の化合物                    １．５５
実施例１０１の化合物                    ０．１７
実施例１０２の化合物                    ０．０２１
実施例１０３の化合物１０３−１          ０．０２７
実施例１０３の化合物１０３−２          ０．５３
実施例１０４の化合物                    １．１０
実施例１０５の化合物                    ０．０２７
――――――――――――――――――――――――――――――。【１０７８】
以上より、本発明化合物は、優れたＬＣＡＴ活性化作用を有し、脂質異常症及び動脈硬化症等の疾患の治療若しくは予防のための医薬として有用である。【１０７９】
（試験例２）ＬＣＡＴ活性の測定（血漿）
ヒト、カニクイサル又はヒトＬＣＡＴトランスジェニックマウスの血漿を、ＬＣＡＴの酵素源及びアクセプターとして使用した。被検薬はジメチルスルホキシドに溶解して調製した。各血漿５μＬとＰＢＳ４５μＬに、ＤＴＮＢ（イールマン試薬、最終濃度０．５ｍＭ）、メルカプトエタノール（最終濃度１２．５ｍＭ）、及び０．６％牛血清アルブミンを含む［１４Ｃ］コレステロールを加え、さらにこれに各種濃度の被検薬を加え全量を８０μＬとした。この混合物を３７℃で約１６時間インキュベートした後、ヘキサン及びイソプロパノールの混合液（混合比＝３：２）を加え反応を停止した。水を加え攪拌後ヘキサン層を採取し、これを濃縮乾固した。これにクロロホルム溶液（濃度１０ｍｇ／ｍＬ）を加え、シリカゲル薄層板にスポットし、ヘキサン、ジエチルエーテル及び酢酸エチルの混合液（混合比＝８５：１５：２）で展開した。コレステロールオレエートに相当する部分の放射能活性をイメージングアナライザーＢＡＳ−２５００（富士フィルム社製）で測定した。被検薬を加えない試料についても同様に処理、測定した。下記の式を用いて、被検薬を加えない場合と比較し、ＬＣＡＴ活性化のＥＣ５０値を算出した。【１０８０】
【数２】
2013187462.tif 000236
【１０８１】
式中、Ｘは、被検薬の濃度の対数を示し、
Ｙは、被検薬の応答性（ＬＣＡＴ活性）を示し、
Ｔｏｐは、最大値（最大平坦域）を示し、
Ｂｏｔｔｏｍは、最小値（最小平坦域）を示し、
ＥＣ５０は、５０％有効濃度を示す。【１０８２】
（試験例３）ＬＣＡＴ活性の測定（Ｅｘ  ｖｉｖｏ）
被検薬を投与したカニクイサル又はヒトＬＣＡＴトランスジェニックマウスの血漿中のＬＣＡＴ活性を測定した。各血漿２５μＬに、ＤＴＮＢ（イールマン試薬、最終濃度０．２６ｍＭ）、メルカプトエタノール（最終濃度２ｍＭ）、及び０．６％牛血清アルブミンを含む［１４Ｃ］コレステロールを加え、全量を４０μＬとした。この混合物を３７℃で１時間インキュベートした後、ヘキサン及びイソプロパノールの混合液（混合比＝３：２）を加え反応を停止した。水を加え攪拌後ヘキサン層を採取し、これを濃縮乾固した。これにクロロホルム溶液（濃度１０ｍｇ／ｍＬ）を加え、シリカゲル薄層板にスポットし、ヘキサン、ジエチルエーテル及び酢酸エチルの混合液（混合比＝８５：１５：２）で展開した。コレステロールオレエートに相当する部分の放射能活性をイメージングアナライザーＢＡＳ−２５００（富士フィルム社製）で測定した。投与前のＬＣＡＴ活性と比較し、各時点でのＬＣＡＴ活性化の変化率を算出した。【１０８３】
（試験例４）カニクイサル薬効試験
被検薬をｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）−Ｔｗｅｅｎ  ８０（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）混合溶液［４／１（ｖ／ｖ）］又は、０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース水溶液に溶解し、カニクイサルに、１又は７日間経口投与した。投与１又は７日間目の投与前及び投与後の血液を採取し、血漿を得た。血漿中コレステロール含有量は、市販の測定キット（コレステロール−Ｅワコー、和光純薬）を用いて測定した。リポタンパク質プロファイルを、ＨＰＬＣ（カラム：ＬｉｐｏｐｒｏｐａｃｋＸＬ、東ソー製）によって分析した。ＨＤＬコレステロール、及び、ｎｏｎ−ＨＤＬコレステロールの含有量は、以下の計算式にしたがって算出した。【１０８４】
ＨＤＬコレステロール含有量＝血漿中コレステロール含有量×（ＨＤＬコレステロールのピーク面積／各ピークの和）
ｎｏｎ−ＨＤＬコレステロール含有量＝血漿中コレステロール含有量×（ｎｏｎ−ＨＤＬコレステロールのピーク面積／各ピークの和）
投与前に比べて１０ｍｇ／ｋｇ１回投与後のＨＤＬの上昇率（％）を、投与前及び投与後２４時間のＡＵＣから求め、その結果を表２に示す。【１０８５】
表２
――――――――――――――――――――――――――――――
試験化合物                        １回投与後のＨＤＬの上昇率
――――――――――――――――――――――――――――――
実施例７の化合物                        ３３４
実施例８の化合物                        ５３１
実施例１０の化合物                      ５２６
実施例５０の化合物５０−１              ４３３
実施例５６の化合物５６−１              ６４４
――――――――――――――――――――――――――――――。【１０８６】
（試験例５）ヒトＬＣＡＴトランスジェニックマウス薬効試験
被検薬をｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ−Ｔｗｅｅｎ  ８０混合溶液［４／１（ｖ／ｖ）］又は、０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース水溶液に溶解し、ヒトＬＣＡＴトランスジェニックマウスに、１、４又は７日間経口投与した。投与１、４又は７日間目の投与前及び投与後の血液を採取し、血漿を得た。血漿中コレステロール含有量は、市販の測定キット（コレステロール−Ｅワコー、和光純薬）を用いて測定した。リポタンパク質プロファイルを、ＨＰＬＣ（カラム：ＬｉｐｏｐｒｏｐａｃｋＸＬ、東ソー製）によって分析した。ＨＤＬコレステロール、及び、ｎｏｎ−ＨＤＬコレステロールの含有量は、以下の計算式にしたがって算出した。【１０８７】
ＨＤＬコレステロール含有量＝血漿中コレステロール含有量×（ＨＤＬコレステロールのピーク面積／各ピークの和）
ｎｏｎ−ＨＤＬコレステロール含有量＝血漿中コレステロール含有量×（ｎｏｎ−ＨＤＬコレステロールのピーク面積／各ピークの和）
以上のように、本発明の化合物は、優れたＬＣＡＴ活性化作用を示し、脂質異常症及び動脈硬化症等の疾患の治療若しくは予防のための医薬として有用である。
（製剤例１）ハ−ドカプセル剤
標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルの各々に、１００ｍｇの粉末状の実施例１の化合物、１５０ｍｇのラクト−ス、５０ｍｇのセルロ−ス及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。【１０８８】
（製剤例２）ソフトカプセル剤
消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ−ブ油中に入れた、実施例２の化合物の混合物を調製し、正置換ポンプでゼラチン中に注入して、１００ｍｇの活性成分を含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。【１０８９】
（製剤例３）錠剤
常法に従って、１００ｍｇの実施例３の化合物、０．２ｍｇのコロイド性二酸化珪素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロ−ス、１１ｍｇのデンプン及び９８．８ｍｇのラクト−スを用いて製造する。【１０９０】
なお、所望により、剤皮を塗布する。【１０９１】
（製剤例４）懸濁剤
５ｍＬ中に、１００ｍｇの微粉化した実施例４の化合物、１００ｍｇのナトリウムカルボキシ基メチルセルロ−ス、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビト−ル溶液（日本薬局方）及び０．０２５ｍＬのバニリンを含有するように製造する。【１０９２】
（製剤例５）注射剤  １．５重量％の実施例６の化合物を、１０重量％のプロピレングリコール中で撹拌し、次いで、注射用水で一定容量に調整した後、滅菌して注射剤とする。
【産業上の利用可能性】
【１０９３】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＬＣＡＴ活性化作用を有し、特に、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患（急性冠症候群、心不全、心筋梗塞、狭心症、心虚血、心血管障害及び血管形成性再狭窄を含む）、脳血管疾患（脳卒中及び脳梗塞を含む）、末梢血管疾患（末梢動脈疾患、糖尿病血管合併症を含む）、脂質異常症、ＬＣＡＴ欠損症、低ＨＤＬコレステロール血症、糖尿病、高血圧症、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、角膜混濁、又は、腎疾患の治療剤又は予防剤、特に、抗動脈硬化剤の有効成分として有用である。
【図１】
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【国際調査報告】
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