(57)【要約】  本発明は、新規な腫瘍融解症候群の治療薬又は予防薬を提供することを目的とする。本発明は、下記式（Ｉ）で表される２−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、腫瘍融解症候群の治療薬又は予防薬である。2014065275.tif 000010
2014065275.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2014065275.tif 000009
（式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ基、モルホリノ基、４−メチルピペラジン−１−イル基又はピペリジノ基を表し、
Ｒ2は、ニトロ基又はシアノ基を表し、
Ｘは、カルボキシル基又はＣ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル基を表し、
Ｙは、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル基を表す。）
で表される２−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、腫瘍融解症候群の治療薬又は予防薬。
【請求項２】
腫瘍融解症候群が、高リスク患者における腫瘍融解症候群である、請求項１に記載の治療薬又は予防薬。
【請求項３】
腫瘍融解症候群が、中間リスク患者における腫瘍融解症候群である、請求項１に記載の治療薬又は予防薬。
【請求項４】
腫瘍融解症候群が、低リスク患者における腫瘍融解症候群である、請求項１に記載の治療薬又は予防薬。
【請求項５】
腫瘍融解症候群が、悪性腫瘍に対する化学療法又は放射線療法に伴う高尿酸血症を引き起こしていることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の治療薬又は予防薬。
【請求項６】
腫瘍融解症候群が、抗腫瘍治療に起因せずに発症し、高尿酸血症及び腎機能低下が認められる腫瘍融解症候群である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の治療薬又は予防薬。
【請求項７】
腫瘍融解症候群が、抗腫瘍治療実施前に高尿酸血症を呈している腫瘍融解症候群である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の治療薬又は予防薬。
【請求項８】
腫瘍融解症候群が、抗腫瘍治療実施前に腎機能が低下している腫瘍融解症候群である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の治療薬又は予防薬。
【請求項９】
式（Ｉ）で表される２−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を、１日あたり0.5〜1000 mg、１〜７日／週で投与することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の治療薬又は予防薬。
【請求項１０】
抗腫瘍治療実施後、血中尿酸値を正常値の範囲まで低下または正常値の範囲に維持し得る、請求項１〜９のいずれか１項に記載の治療薬又は予防薬。
【請求項１１】
抗腫瘍治療実施後、腎機能を抗腫瘍治療開始前よりも改善または正常に維持し得る、請求項１〜10のいずれか１項に記載の治療薬又は予防薬。
【請求項１２】
抗腫瘍治療実施後、尿中尿酸排泄量を正常値の範囲まで低下または正常値の範囲に維持し得る、請求項１〜11のいずれか１項に記載の治療薬又は予防薬。
【請求項１３】
上記式（Ｉ）で表される２−フェニルチアゾール化合物が、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸又はその医薬上許容される塩である、請求項１〜12のいずれか１項に記載の治療薬又は予防薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）で表される２−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、腫瘍融解症候群の治療薬及び予防薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍融解症候群（Tumor Lysis Syndrome、以下、「TLS」という場合がある。）は、化学療法や放射線療法などの導入によって腫瘍細胞が死滅する際、あるいは、腫瘍が自然崩壊する際に、細胞構成物質が大量かつ急激に血中に放出されることで生じる代謝障害である。腫瘍細胞が急激に死滅すると、核酸、タンパク質、カリウム、リンなどが一度に血液中に流入し、その結果、高尿酸血症、高カリウム血症、高リン血症、低カルシウム血症、尿毒症などを引き起こす。腫瘍融解症候群は、腫瘍崩壊症候群又は腫瘍溶解症候群ともいわれる。【０００３】
中でも、高尿酸血症は、細胞の核酸などに含まれるプリン体がキサンチンオキシダーゼにより代謝され、ヒポキサンチン、キサンチンを経て尿酸が産生されることにより生じ、体内での溶解限界を超えた高濃度の尿酸塩が腎臓や尿路に結晶沈着することで腎機能障害、さらには急性尿酸性腎症、すなわち急性腎不全を惹起し死亡に至らしめる。症状は通常治療開始後１２〜７２時間でみられるため、患者には適切にリスク評価を行って、高リスク、中間リスク、及び低リスク群に分け、十分な予防策と詳細なモニタリングを行うとともに、発症時には早期に適切な治療を行うことが必要である。【０００４】
腫瘍融解症候群発症の可能性が高い患者に対しては、急性尿酸性腎症を防ぐため、あらかじめ充分な補液により尿量を確保し、尿が酸性の場合には結晶を作りやすいことから、尿のアルカリ化を図る。そして、尿酸値を低下させるために、キサンチンオキシダーゼ阻害薬のアロプリノールにより尿酸産生を抑制するか、尿酸酸化酵素であるラスブリカーゼにより尿酸を分解する治療法が行われている。なお、キサンチンオキシダーゼ阻害薬は、痛風及び高尿酸血症の治療薬として臨床応用されているものである。【０００５】
しかし、キサンチンオキシダーゼ阻害薬のアロプリノールは、尿酸の生成を抑制する作用機序であることから、既に尿酸値が高い場合には無効であることが知られる。また、アロプリノールによる尿酸値の低下効果発現まで数日を要することから、予防的に用いる場合、腫瘍を崩壊させるための化学療法の開始を遅らせなければならないこともある（非特許文献１）。またアロプリノールはキサンチンオキシダーゼを阻害する結果、キサンチンの尿中濃度の上昇や尿路への沈着を引き起こし、急性閉塞性尿路障害を発症させる可能性がある（非特許文献１）。これらの制限があることから、アロプリノールは、腫瘍融解症候群中間リスク例に対して、充分な輸液を行った上で尿量を確保し、化学療法開始１２時間以上前から予防的に用いられている（非特許文献２）。アロプリノールの用法用量は50〜100 mg/m2、又は10 mg/kg/日を８時間ごとに分割して投与することが推奨されている（非特許文献１）。【０００６】
一方、近年では、腫瘍融解症候群の治療又は予防において、血中の尿酸を分解する作用をもつ遺伝子組換え尿酸酸化酵素薬であるラスブリカーゼの有用性が示されている（非特許文献３）。しかし過敏症や溶血性貧血、メトヘモグロビン血症をもたらすことがあり、注意が必要である。また、投与された患者の体内で、抗体が産生するため、投与回数に制限があること、低分子の薬剤に比して製造コストが高く、高価格であるため、多用されず、主に腫瘍融解症候群高リスク患者への使用が推奨されている（非特許文献１）。また、中間リスク例については、既に高尿酸血症が存在している場合、あるいは化学療法中に高尿酸血症を発症した場合など、リスクが高まった場合に、治療的にラスブリカーゼの投与を行うことが推奨されている（非特許文献２）。【０００７】
本発明で用いられる２−[３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（一般名：フェブキソスタット）は、キサンチンオキシダーゼ阻害作用により尿酸値を低下させる作用を有することが知られており、投与量と有効性の関係が調べられ、高尿酸血症及び痛風の治療薬となることが明らかになっている（非特許文献４〜６）。フェブキソスタットはアロプリノールと同じくキサンチンオキシダーゼ阻害薬である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Journal of Clinical Oncology、vol.26、No.16、2008、2767-2778
【非特許文献２】小児白血病・リンパ腫の診療ガイドライン2011年版
【非特許文献３】Journal of Clinical Oncology、vol.19、No. 3、2001、697-704
【非特許文献４】Journal of Clinical Rheumatology、vol.17、No. 4、2011、S35-S43
【非特許文献５】Journal of Clinical Rheumatology、vol.17、No. 4、2011、S44-S49
【非特許文献６】Journal of Clinical Rheumatology、vol. 17、No. 4、2011、S50-S56
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、新規な腫瘍融解症候群の治療薬又は予防薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らが、腫瘍融解により既に高尿酸血症を呈した高リスク患者に、本発明における化合物を投与したところ、血中尿酸値が劇的に低下するとともに、腎機能も劇的に改善することを見出した。
また本発明者らが、腫瘍融解症候群の低〜中間リスク造血器腫瘍患者に本発明における化合物の低用量を予防的に投与した後、腫瘍細胞への化学療法を実施したところ、全ての症例で血中尿酸値を正常範囲（７．５ｍｇ／ｄＬ以下）内にまで維持又は低下させ腎機能も改善させることを見出した。さらに、これらの患者のうち、特に白血球数（ＷＢＣ）の高い重症の患者では、尿中尿酸排泄量を劇的に低下させる作用も見出した。
すなわち、本発明は以下のとおりである。【００１１】
（１）下記式（Ｉ）：
【化１】
2014065275.tif 000003
【００１２】
（式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ基、モルホリノ基、４−メチルピペラジン−１−イル基又はピペリジノ基を表し、
Ｒ2は、ニトロ基又はシアノ基を表し、
Ｘは、カルボキシル基又はＣ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル基を表し、
Ｙは、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル基を表す。）
で表される２−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、腫瘍融解症候群の治療薬又は予防薬。【００１３】
（２）腫瘍融解症候群が、高リスク患者における腫瘍融解症候群である、（１）に記載の治療薬又は予防薬。
（３）腫瘍融解症候群が、中間リスク患者における腫瘍融解症候群である、（１）に記載の治療薬又は予防薬。
（４）腫瘍融解症候群が、低リスク患者における腫瘍融解症候群である、（１）に記載の治療薬又は予防薬。
（５）腫瘍融解症候群が、悪性腫瘍に対する化学療法又は放射線療法に伴う高尿酸血症を引き起こしていることを特徴とする、（１）〜（４）のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。
（６）腫瘍融解症候群が、抗腫瘍治療に起因せずに発症し、高尿酸血症及び腎機能低下が認められる腫瘍融解症候群である、（１）〜（４）のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。
（７）腫瘍融解症候群が、抗腫瘍治療実施前に高尿酸血症を呈している腫瘍融解症候群である、（１）〜（６）のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。
（８）腫瘍融解症候群が、抗腫瘍治療実施前に腎機能が低下している腫瘍融解症候群である、（１）〜（７）のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。
（９）式（Ｉ）で表される２−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を、１日あたり0.5〜1000 mg、１〜７日／週で投与することを特徴とする、（１）〜（８）のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。
（１０）抗腫瘍治療実施後、血中尿酸値を正常値の範囲まで低下または正常値の範囲に維持し得る、（１）〜（９）のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。
（１１）抗腫瘍治療実施後、腎機能を抗腫瘍治療開始前よりも改善または正常に維持し得る、（１）〜（１０）のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。
（１２）抗腫瘍治療実施後、尿中尿酸排泄量を正常値の範囲まで低下または正常値の範囲に維持し得る、（１）〜（１１）のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。
（１３）上記式（Ｉ）で表される２−フェニルチアゾール化合物が、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸又はその医薬上許容される塩である、（１）〜（１２）のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によると、式（Ｉ）で表される２−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を投与することにより、腫瘍融解症候群の治療又は予防することができる。
また、本発明における化合物は、血中尿酸値を充分に下げることが可能であるため、中間リスク患者、高リスク患者に対する腫瘍融解症候群の治療薬に限らず、予防薬としても投与が可能である。
さらに、本発明は、血中尿酸値の充分な低下や正常範囲内での維持だけでなく、尿中尿酸排泄量も低下や正常範囲内で維持させることができ、腎機能を改善し、又は悪化を防ぐことができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、実施例１における高リスク腫瘍融解症候群患者にフェブキソスタットを投与した後の患者の血液中の尿酸値（UA）、血清クレアチニン値（Cre）および糸球体濾過率推算値（eGFR）の推移を示すグラフである。
【図２】図２は、実施例２における腫瘍融解症候群の低〜中間リスク造血器腫瘍患者に化学療法を実施する直前又は前日よりフェブキソスタットを投与した前後の血清尿酸値（UA）の推移を示すグラフである。
【００１６】
【図３】図３は、実施例２における腫瘍融解症候群の低〜中間リスク造血器腫瘍患者に化学療法を実施する直前又は前日よりフェブキソスタットを投与した前後の糸球体濾過率推算値（eGFR）の推移を示すグラフである。
【図４】図４は、実施例２における腫瘍融解症候群の低〜中間リスク造血器腫瘍患者に化学療法剤を実施する直前又は前日よりフェブキソスタットを投与した前後の尿中尿酸（UA）排泄量の推移を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明における下記式（Ｉ）：
【化２】
2014065275.tif 000004
【００１８】
（式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ基、モルホリノ基、４−メチルピペラジン−１−イル基又はピペリジノ基を表し、
Ｒ2は、ニトロ基又はシアノ基を表し、
Ｘは、カルボキシル基又はＣ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル基を表し、
Ｙは、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル基を表す。）
で表される２−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩としては、例えば、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸が挙げられる。また、式（Ｉ）で表される化合物は、国際公開第92/09279号に記載の方法など、公知の方法により製造することができる。
【００１９】
上記式（Ｉ）中のＲ1における「Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ基」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、イソヘキシル、２−メチルペンチル、１−エチルブチル基などのＣ1〜Ｃ8の直鎖又は分枝状のアルキル基とオキシ基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ基などが挙げられる。より好ましくは、イソブチルオキシ基が挙げられる。Ｒ1として好ましい基は、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ基、より好ましい基はイソブチルオキシ基である。
【００２０】
Ｒ2として好ましい基は、シアノ基である。
上記式（Ｉ）中のＸにおける「Ｃ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル基」とは、前記Ｒ1におけるＣ1〜Ｃ8アルコキシ基のうちＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基とカルボニル基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などが挙げられる。Ｘとして好ましい基は、カルボキシル基である。
【００２１】
上記式（Ｉ）中のＹにおける「Ｃ1〜Ｃ6アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、イソヘキシル、２−メチルペンチル、１−エチルブチル基などのＣ1〜Ｃ6の直鎖又は分枝状のアルキル基を意味し、その好適な具体例としては、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピル基などが挙げられる。より好ましくは、メチル基が挙げられる。Ｙとして好ましい基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基であり、より好ましい基はメチル基である。
式（Ｉ）で表される化合物において、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸が好ましい。
さらに、本発明における化合物は、トピロキソスタット（topiroxostat、(4-[5-(pyridin-4-yl)-1H-1,2,4- triazol-3-yl]pyridine-2-carbonitrile)、ならびに、国際公開第2005/121153号、国際公開第2010/113942号、または国際公開第2007/043457号に記載されたキサンチンオキシダーゼ阻害薬も用い得る可能性がある。
【００２２】
本発明における腫瘍融解症候群とは、化学療法や放射線療法などの治療の際に腫瘍細胞が死滅する際、あるいは、高い増殖能をもつ腫瘍が自然崩壊する際に、細胞構成物質が大量かつ急激に全身の循環血中に放出されることで生じる代謝障害であり、高尿酸血症、高カリウム血症、高リン血症、低カルシウム血症、さらには、急性腎不全や不整脈を引き起こす致死的な疾患として定義される。2008年米国臨床腫瘍学会（ASCO）ガイドラインでは腫瘍融解症候群の診断と重症度について、laboratory TLS とclinical TLSに分け、前者はリン酸、カルシウム、カリウム、及び尿酸の各血清レベルのうち２つ以上に基準値と比べ２５％以上の変動がある場合として（表１）、後者は血清クレアチニン値、不整脈、けいれんの各重症度をもとにgrade ０−５まで分けて、定義されている（表２）。
【００２３】
【表１】
2014065275.tif 000005
【００２４】
【表２】
2014065275.tif 000006
【００２５】
腫瘍融解症候群は、発症すると急速に症状が進展し治療が困難であるため、予防が重要とされており、患者の腫瘍融解症候群の発症リスクを見極め、腫瘍の治療を開始する前に予防策が講じられている。その際の患者の腫瘍融解症候群発症リスクは、腫瘍のタイプにより高リスク（High Risk）、中間リスク（Intermediate Risk）、低リスク（Low Risk）に定義される（表３）。また、化学療法などの抗腫瘍治療を実施する前より既に腫瘍融解症候群が発症し、高尿酸血症を呈し腎機能が低下している場合には、化学療法などの治療により、急性腎不全の発症リスクがさらに高まることから、腫瘍融解症候群の高リスク患者に相当するリスクを有するものと判断される。
【００２６】
【表３】
2014065275.tif 000007
【００２７】
2008年米国臨床腫瘍学会（ＡＳＣＯ）ガイドライン等では、高リスク患者は水分補給に加えてラスブリカーゼによる管理を、中間リスク患者には、水分補給に加えてアロプリノールによる管理を、又は小児の場合にはラスブリカーゼによる管理が推奨される。また、中間リスク患者においても、既に高尿酸血症が発症している場合には、ラスブリカーゼによる管理が推奨される。
【００２８】
腫瘍融解症候群の良好な管理とは、通常、尿酸降下薬を化学療法や放射線療法等の治療前に投与開始し、化学療法や放射線療法などによる腫瘍の治療後まで投与継続し、尿酸降下薬の投与開始後48時間の時点で血中尿酸値が、13歳以上の患者の場合には7.5 mg/dL以下に、13歳未満の患者の場合には6.5 mg/dL以下に達し、尿酸降下薬投与終了２４時間まで維持されることにより定義される。さらには腫瘍融解症候群の管理の臨床的な意義とは、腫瘍融解症候群の発症抑制並びに腫瘍融解症候群に伴う急性腎不全等の腎機能障害の発症抑制又は透析回避と定義される。
即ち本発明において、「正常値」とは、腫瘍融解症候群を良好に管理する目標値であり、血清尿酸値としては7.5 mg/dL以下であり、腎機能については、糸球体濾過率推算値が概ね60 mL/分以上であるか、血清クレアチニン値が概ね1.1 mg/dL以下である状態を意味する。
【００２９】
本発明における化合物はキサンチンオキシダーゼ阻害薬であるが、従来の腫瘍融解症候群治療に使用されているキサンチンオキシダーゼ阻害薬の血中尿酸値低下作用に比べて、低下度合いが高いため、中間リスク患者だけでなく、高リスク患者についても有効である。また、腫瘍融解症候群発症前の患者だけでなく、腫瘍融解症候群発症後の患者についても有効である。本発明における腫瘍融解症候群の腫瘍には、造血器腫瘍や固形腫瘍等が含まれる。
【００３０】
さらに本発明における予防薬又は治療薬は、低用量であっても、血中尿酸値を正常値の範囲内に維持、又は低下させ、腎機能の悪化を防ぎ、又は改善し、腫瘍融解症候群の予防又は治療に効果を有する。本発明における予防薬又は治療薬は、尿中尿酸排泄量についても、正常範囲内に維持、又は低下させることが可能である。
【００３１】
上記式（Ｉ）で表される化合物は、必要に応じて医薬上許容される塩に変換することができる。かかる塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸等の無機酸との塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸等の有機酸との塩；リジン、アルギニン、オルニチン、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸との塩；ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アルミニウム、亜鉛、鉄等の金属との塩；メチルアミン、エチルアミン、ｔ−オクチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等の有機塩基との塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
【００３２】
本発明の有効成分は、固形製剤、半固形製剤、及び液状製剤等のいずれの剤形、経口剤及び非経口剤（注射剤、経皮剤、点眼剤、坐剤、経鼻剤、及び吸入剤等）のいずれの適用製剤であっても使用することができる。
【００３３】
本発明の２−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する腫瘍融解症候群の治療薬又は予防薬は、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。製剤用の担体や賦形剤としては、固体又は液体いずれでもよく、例えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用のものが挙げられる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００３４】
本発明の有効成分の投与量としては、腫瘍融解症候群の治療又は予防に有効な量であり、かつ、患者の症状、年齢、体重、併用療法の種類、治療の頻度、望まれる効果の種類、あるいは投与法等に応じて定めることができる。通常、１日あたり０．５〜１０００ｍｇ程度、好ましくは、成人は１０〜１２０ｍｇ、小児では３〜１２０ｍｇであり、例えば１日あたり３，５，１０，２０，３０，４０，５０，６０，８０又は１２０ｍｇ投与する。１回あたりの投与量は、０．１〜１０００ｍｇ程度、好ましくは１〜１２０ｍｇである。小児の場合は成人に比べて適宜減量して投与する。投与は、発症前から開始又は発症後から開始し、連日投与又は間歇的に投与しても良く、通常１〜３回／日、１〜７日／週で投与する。本発明における治療薬又は予防薬は、このような条件を満足するように製剤を調製するのが好ましい。
【実施例】
【００３５】
実施例１．腫瘍融解症候群患者の血清尿酸値、腎機能に対する影響の検討（図１）
フェブキソスタットの高リスク腫瘍融解症候群患者への治療効果を検討するために、抗腫瘍治療に起因せずに発症し、高尿酸血症を既に呈している高リスク腫瘍融解症候群患者に新鮮凍結血漿、赤血球濃厚液による輸血を行った後、補液による尿量の確保と尿のアルカリ化とともに、フェブキソスタット（６０ｍｇ）を３日間経口投与し、血清尿酸値及び腎機能をフェブキソスタット投与前と比較した。【００３６】
＜対象患者＞
53歳女性、骨髄異形成症候群（MDS）、白血球数（WBC）15400/μL【００３７】
＜結果＞
血清尿酸値（UA）：投与前9.7 mg/dLであったのに対し、翌日よりフェブキソスタット（60 mg/日）３日間投与により、４日目には1.7 mg/dLに低下、82.4％の高い低下率を示した。【００３８】
血清クレアチニン（Cre）、糸球体濾過率推算値（eGFR）：投与前血清Cre 0.87mg/dL（糸球体濾過率推算値：eGFR 53mL/分）であったのに対し、フェブキソスタット（60 mg/日）３日間投与により、４日目にはクレアチニン値は0.73 mg/dLに低下、eGFRは増加し64 mL/分を示した。
この結果に認める如く、フェブキソスタットの投与により血清尿酸値が急速に低下し、あわせて腎機能も改善し、本薬が、腫瘍融解症候群の治療に有効であることが示された。【００３９】
実施例２．造血器腫瘍患者の化学療法実施時の血清尿酸値、腎機能、尿中尿酸排泄量に対する予防効果の検討（表４、図２〜４）
フェブキソスタットの腫瘍融解症候群予防効果を検討するために、腫瘍融解症候群の低〜中間リスク造血器腫瘍患者に化学療法を実施する直前または前日より、フェブキソスタットの10 mg（痛風及び高尿酸血症における開始用量）を１日１回連日経口投与し、投与開始５日目における血清尿酸値及び腎機能をフェブキソスタット投与の開始前と比較した。採尿できた症例については、投与開始５日目における尿中尿酸排泄量をフェブキソスタット投与の開始前と比較した。【００４０】
＜対象患者（表４）＞
表４に、造血器腫瘍患者の年齢、性別、原疾患、白血球数を示す。
36〜79歳（中央値70歳）の男女７症例（男性６例、女性１例）、急性骨髄性白血病（AML３例）、びまん性大細胞性Ｂ細胞性リンパ腫（DLBCL２例）、慢性骨髄単球性白血病（CMML１例）、慢性骨髄性白血病（CML１例）、白血球数（WBC）3200〜347000/μL【００４１】
【表４】
2014065275.tif 000008
【００４２】
＜結果＞
血清尿酸値（UA）（図２）：開始前平均6.3 mg/dLであったのに対し、フェブキソスタット投与開始５日目に平均4.6 mg/dLに低下することが示された。なお、症例２についてはUAの上昇が見られたが、1.9 mg/dLから2.3 mg/dLへの上昇であり、投与前のＵＡが低かったため、低下させにくく、正常値の範囲内で維持された。【００４３】
糸球体濾過率推算値（eGFR）（図３）：開始前平均69.7 mL/分であったのに対し、フェブキソスタット投与開始５日目に平均76.9 mL/分に上昇した。なお、症例２についてはeGFRの低下が見られたが、101 mL/分から99 mL/分への低下であり、正常値の範囲内で維持された。その他の症例では、維持または改善することができ、全ての症例で急性腎不全を予防した。【００４４】
尿中尿酸排泄量（urinary UA）（図４）：採尿できた症例に関して、開始前平均1.2 g/日であったのに対し、フェブキソスタット投与開始５日目に平均0.9 g/日に低下した。１例は正常値の範囲内で維持でき、WBCが高い重度の症例では、化学療法実施にも関わらず、2.4から0.7 g/日に劇的に低下した。なお、症例２についてはurinary UAの上昇が見られたが、0.8 g/日から1.6 g/日への軽度の上昇に留まった。【００４５】
この結果に認める如く、低用量である10 mgのフェブキソスタットの予防的投与により、化学療法の実施にも関わらず、全ての症例で血清尿酸値を正常値の範囲内に維持又は低下させることができ、あわせて腎機能も改善し、さらに、尿中尿酸排泄量についても特に重度の症例では劇的に低下させることができたことから、本薬が、腫瘍融解症候群の予防に有効であることが示された。【００４６】
実施例３．腫瘍融解症候群の悪性腫瘍患者を対象とした化学療法実施時の血清尿酸値に対する予防効果の検討
フェブキソスタットの腫瘍融解症候群に対する予防効果を検討するために、腫瘍融解症候群の悪性腫瘍成人患者に化学療法実施前より、フェブキソスタットを１日１回連日経口投与し、血清尿酸値を指標として評価を行なう。また、腫瘍融解症候群の悪性腫瘍小児患者についても、フェブキソスタットによる同様の検討を実施する。
当該検討の結果、フェブキソスタットが、腫瘍融解症候群の予防に有効であることが示される。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本発明は、腫瘍融解症候群の治療又は予防に使用することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【手続補正書】
【提出日】平成28年1月18日(2016.1.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
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（式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ基、モルホリノ基、４−メチルピペラジン−１−イル基又はピペリジノ基を表し、
Ｒ2は、ニトロ基又はシアノ基を表し、
Ｘは、カルボキシル基又はＣ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル基を表し、
Ｙは、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル基を表す。）
で表される２−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、バーキット非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性非ホジキンリンパ腫、バーキット急性リンパ芽球性白血病、白血球数（WBC）が100,000以上である急性リンパ芽球性白血病、白血球数（WBC）が50,000以上である急性骨髄性白血病、若しくは単芽球性急性骨髄性白血病である、又は抗腫瘍治療に起因せずに腫瘍融解症候群が発症し、尿酸の血中測定値が８ｍｇ／ｄＬ以上である高尿酸血症及び腎機能低下が認められる、若しくは抗腫瘍治療の実施前に腫瘍融解症候群が発症し、尿酸の血中測定値が８ｍｇ／ｄＬ以上である高尿酸血症が認められる、高リスク患者における腫瘍融解症候群の治療薬又は予防薬。
【請求項２】
式（Ｉ）で表される２−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を、１日あたり0.5〜1000mg、１〜７日／週で投与することを特徴とする、請求項１に記載の治療薬又は予防薬。
【請求項３】
抗腫瘍治療実施後、血中尿酸値を正常値の範囲まで低下または正常値の範囲に維持し得る、請求項１または２に記載の治療薬又は予防薬。
【請求項４】
抗腫瘍治療実施後、腎機能を抗腫瘍治療開始前よりも改善または正常に維持し得る、請求項１〜３のいずれか１項に記載の治療薬又は予防薬。
【請求項５】
抗腫瘍治療実施後、尿中尿酸排泄量を正常値の範囲まで低下または正常値の範囲に維持し得る、請求項１〜４のいずれか１項に記載の治療薬又は予防薬。
【請求項６】
上記式（Ｉ）で表される２−フェニルチアゾール化合物が、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸又はその医薬上許容される塩である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の治療薬又は予防薬。
【国際調査報告】
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