【事件の表示】
　特願２０１７−５２２９８３「ベラパミル塩酸塩の結晶型」拒絶査定不服審判事件〔平成２８年　５月　６日国際公開、ＷＯ２０１６／０６５９３０、平成２９年１１月１６日国内公表、特表２０１７−５３３９１１〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯
　本願は、２０１５年７月１３日（パリ条約による優先権主張外国庁受理　２０１４年１０月２９日　米国（ＵＳ））を国際出願日とする出願であって、平成２９年６月１３日に手続補正書が提出され、平成３０年２月２１日付けで拒絶理由が通知され、同年５月２５日に意見書および手続補正書が提出され、同年９月２５日付けで拒絶査定され、平成３１年１月１８日に拒絶査定不服審判が請求されたものである。  
第２　本願発明
　本願の請求項１に記載された発明は、平成３０年５月２５日付け手続補正により補正された特許請求の範囲の請求項１に記載されたとおりの、  
「【請求項１】
　粉末X線回折パターンが、反射角2θとして、12．7°±0．1°、18．7°±0．1°、19．2°±0．1°、20．2°±0．1°、及び21．2°±0．1°に特異的なピークを示す、（R）−（＋）ベラパミル塩酸塩のE型結晶。」というものである（以下「本願発明」という。）。  
第３　原査定の拒絶の理由 
　原査定の拒絶の理由は、以下のとおりのものと認める。  
　この出願の請求項１に係る発明は、その優先日前に日本国内又は外国において、頒布された下記の文献１〜３、５〜８、１０〜１２に記載された発明に基いて、その出願前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　　　　　　　　　　　　　　　記  
１.独国特許出願公開第３７２３６８４号明細書  
２.特表平７−５０３４７５号公報  
３.RAMUZ H.，HELVETICA CHIMICA ACTA，１９７５年，Vol.58, Fasc.7，p.2050-2060  
５.特表２００１−５００１５１号公報  
６.特開昭５３−９２７３２号公報  
７.特表平９−５１０７１７号公報  
８.NELSON, W. L. et al.，Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals，１９８４年，Vol.XXI, No.2，p.181-185  
１０.浅原　照三ら，溶剤ハンドブック，株式会社 講談社，１９８５年，p.47-51  
１１.高田則幸，創薬段階における原薬Formスクリーニングと選択，PHARM STAGE，２００７年　１月１５日，Vol.6, No.10，p.20-25  
１２.社団法人日本化学会，実験化学ガイドブック，丸善株式会社，１９９２年，第３刷，p.130-131  
　なお、引用文献５〜８、１０〜１２は、本願優先日時点の技術常識を示すものである。  
第４　当審の判断
　当審は、本願発明は、その優先日前に日本国内又は外国において、頒布された下記の刊行物１に記載された発明及び刊行物２〜６に記載された技術常識に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない、と判断する。
　理由は以下のとおりである。  
　　　　　　　　　　　　　　　記
刊行物１：特表平７−５０３４７５号公報 （原査定の引用文献２） 
刊行物２：特表２００１−５００１５１号公報（原査定の引用文献５）
刊行物３：特開昭５３−９２７３２号公報（原査定の引用文献６）
刊行物４：特表平９−５１０７１７号公報（原査定の引用文献７）
刊行物５：浅原　照三ら，溶剤ハンドブック，株式会社 講談社，１９８５年，p.47-51（原査定の引用文献１０）
刊行物６：社団法人日本化学会，実験化学ガイドブック，丸善株式会社，１９９２年，第３刷，p.130-131（原査定の引用文献１２）
刊行物７：高田則幸，創薬段階における原薬Formスクリーニングと選択，PHARM STAGE，２００７年　１月１５日，Vol.6, No.10，p.20-25
（原査定の引用文献１１）  
刊行物８：平山令明，有機化合物結晶作製ハンドブック，２００８年，pp.17-19, 57-58, 78-79
刊行物９：杉本　功ら，溶媒和物，非晶質固体と医薬品製剤，粉体工学会誌，１９８５年，vol.22, No.2, pp.85-97 
　なお、刊行物２〜９は、本願優先日時点の技術常識を示すものである。  
１　引用刊行物の記載
（１）刊行物１：特表平７−５０３４７５号公報  
　原査定で引用された本願優先日前に頒布された刊行物である上記刊行物１には、次の記載がある。  
（１ａ）「１．ベラパミルのラセミ分割方法において、この化合物の遊離塩基を、光学活性のジベンゾイル酒石酸又はジトルオイル酒石酸と、モル比１：１〜１：２で、１：１〜３：１の比のメタノール−水−混合物又は０．５：１〜２：１の比のアセトン−水−混合物中で、反応させ、こうして得たジアステレオマー混合物を、結晶化により分離し、その後、このジアステレオマーを遊離塩基に変え、かつ、場合により生理学的に認容性の酸を用いて、その塩に変えることを、特徴とする、ベラパミルのラセミ分割法。」（請求の範囲）  
（１ｂ）「例１
ａ）　ラセミ性ベラパミル２５０　ｇ（０．５５モル）と（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸−水化物３１０　ｇ（０．８２モル）とを、加温下で、メタノール／水＝２：１　１．３ｌに溶かした。一晩沈殿させた結晶を、吸引濾過し、かつ乾燥させた。この結晶は、融点１０３〜１０７℃及び、施光度［α］Ｄ２０＝−５３．３°（エタノール、ｃ＝１５ｍｇ／ｍｌ）を有する。エタノール／水＝２：１から、３回再結晶をさせ、かつ、融点１１３〜１１５℃、並びに施光度［α］Ｄ２０＝−６６．２°（エタノール、ｃ＝１５ｍｇ／ｍｌ）を有する結晶を得た。この値は、再度の再結晶の際にも、もはや変化しなかった。塩から水酸化ナトリウムを用いて遊離させた塩基を、直接、塩酸塩に変えた。ジイソプロピルエーテル／イソプロパノール＝３：２からの１回の再結晶の後に、融点１３１〜１３３℃及び施光度［α］Ｄ２０＝−９．２°（エタノール、ｃ＝５０ｍｇ／ｍｌ）を有する、（Ｓ）−ベラパミル−塩酸塩８３．７ｇ（６２％）を得た。この値は、再度の結晶化によってもはや変化しなかった。  
　ｂ）　ａ）で沈殿の際に生じた母液を、真空中で濃縮させ、この残留物を水中に入れ、かつ、そこから、１Ｍ水酸化ナトリウムの添加により、塩基を遊離させた。トルオールを用いる抽出、硫酸ナトリウム上での乾燥、及び溶剤の溜去の後に、油状物が単離された。  
　この油状物と（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸−水化物１５５ｇ（０．４１モル）とを、加温下で、メタノール／水（＝２：１）６５０ｍｌに溶かした。１晩沈殿させた結晶を吸引濾過し、かつ乾燥させた。この結晶は、融点１０５〜１０９℃及び施光度［α］Ｄ２０＝＋６１．５°（エタノール、ｃ＝１５ｍｇ／ｍｌ）を有する。この塩を、メタノール／水２：１から、２回再結晶させた。融点１１３〜１１５℃及び施光度［α］Ｄ２０＝＋６６．８°（エタノール、ｃ＝１５ｍｇ／ｍｌ）の結晶を得た。この値は、再度の結晶化によっても、もはや変化しなかった。  
　塩から遊離させた塩基を、塩酸塩に変えた。ジイソプロピルエーテル／イソプロパノール３：２からの１回の再結晶の後に、融点１２９〜１３１℃及び施光度［α］Ｄ２０＝＋９．２°（エタノール、ｃ＝５０ｍｇ／ｍｌ）の、（Ｒ）−ベラパミル−塩酸塩７８．３ｇ（５８％）を得た。この値は、更なる再結晶の際に、もはや変化しなかった。」（第３頁左上欄第１行〜右上欄下から８行）  
（２）刊行物２：特表２００１−５００１５１号公報  
　原査定で引用された本願優先日前に頒布された刊行物である上記刊行物２には、次の記載がある。  
（２ａ）「本発明はエナンチオマーに富んだベラパミルおよびその関連化合物の製造における新規化合物およびそれらの利用に関する。  
背景技術
　ベラパミル（Ｉ）は現在臨床ではラセミ体として使用されており、高血圧の治療に広く使用されている。ベラパミルの反対のエナンチオマーは異なる生物学的活性を有する。(Ｓ)-エナンチオマー（レボベラパミル）は優れたカルシウムチャンネル拮抗薬活性を有する（ドイツ公開公報ＤＥ-Ａ-２０５９９２３号）が、(Ｒ)-エナンチオマー（デキストロベラパミル）は高い生体適用性に加えてナトリウムチャンネルおよび他の細胞ポンプ作用を持ち、排出速度が遅い点で異なる。これらの違いは臨床面で重要であるかも知れず、例えば(Ｒ)-エナンチオマーは、癌の化学療法での多剤耐性の逆転（reversal）のために有用であるかも知れない〔エリアソン（Ｅｌｉａｓｏｎ）著、インターナショナル・ジャーナル・オブ・キャンサー、第46巻、第113頁（1990）を参照〕；この場合には（Ｓ）-エナンチオマーとの混合による血圧降下作用は好ましくないであろう。  
　したがって、単一エナンチオマーまたはエナンチオマーに富んだベラパミルまたはその同族体化合物を製造する効果的な製造方法が求められている。」（第４頁第４行〜第１９行）  
（２ｂ）「５．０ｇのアミド（１０．７ｍｍｏｌ）と１．０１ｇのナトリウムボロハイドライド（２６．７ｍｍｏｌ）を窒素中０℃の１，２-ジメトキシエタン１５ｍｌの中に懸濁した。この懸濁液に１，２−ジメトキシエタン中に吹き込んだ気体ＨＣ１の０・７７Ｍ溶液３５ｍｌを加えた。室温で４時間撹拌後、ＧＣ／ＭＳにより反応が完了していることを確認した。６・０Ｍの塩酸２５ｍｌを加えて反応を止めた。抽出を行って、粗ベラパミル塩酸塩５・１ｇを得た。これを５０ｍｌの酢酸エチルから再結晶して融点１２９・３℃の白色固体を得た。」（第１０頁第１行〜第９行）  
（３）刊行物３：特開昭５３−９２７３２号公報  
　原査定で引用された本願優先日前に頒布された刊行物である上記刊行物３には、次の記載がある。
（３ａ）「上記式（Ｉ）で表わされるベラパミールは冠状血管拡張作用及び冠状血管の血行を高める作用を有し、医薬として極めて有用な化合物であり、従来からベラパミール又はその製造中間体の製造方法としていろいろな方法が提案されている。」（第３頁左下欄下から第７行〜下から第３行）
（３ｂ）「実施例５
　（イ）　２−（３，４−ジメトキシ）−２−イソプロビル−５−メチルアミノバレロニトリル（２．８４ｇ）のベンゼン（１０ｍｌ）溶液にホモベラトロアルデヒド（２．８４ｇ）のベンゼン（５ｍｌ）溶液を加える。無水硫酸マグネシウム（２ｇ）を加えてろ過し生成した水を除く。ろ液をオートクレーブ中５％パラジウム炭素（０．２４ｇ）を加え、室温、２０気圧で水素添加する。３時間後触媒をろ去し、ろ液を１％硫酸で抽出する。１％硫酸層に炭酸カリウムを加えてアルカリ性としベンゼン抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去する。残渣をエーテルに溶解し塩化水素を飽和したエーテル溶液を加える。析出した半油状物をとり酢酸エチルより再結晶するとベラパミール塩酸塩（３．５８ｇ）、融点１３９〜１４１℃が得られる。」（第１１頁右下欄第１０行〜第１２頁左上欄第９行、なお、ろ過の「ろ」は「サンズイ」に「戸」。）
（４）刊行物４：特表平９−５１０７１７号公報  
　本願優先日前に頒布された刊行物である上記刊行物４には、次の記載がある。  
（４ａ）「
ベラパミルのジュウテリウム化
　対照ベラパミルおよびジュウテリウム化ベラパミル（ベラパミル（フェニルアルキルアミン）の芳香族位置がジュウテリウム化された）を最小体積のエタノールの中に溶解し、エタノールの最終濃度が０．０４％より低くなるまで希釈した。次いで示した投与量の２つのベラパミルを、体重３００〜３５０ｇのペントバルビタール麻酔したＳＤラットに注射した。平均動脈圧の最大変化、ならびに低血圧応答の期間を動脈内カテーテルにより直接測定した。１つのみの薬物投与量を各ラットに与え、最小６０分を経過させて血圧を基線に戻した。結果を下記に示す。
　各投与量において、ジュウテリウム化ベラパミルの作用（効能）は対照ベラパミルのそれより低かった（第１１図参照）。
・・・（略）・・・
　これらの結果が示唆するように、効能および作用期間はジュウテリウム化により変更された。ジヒドロピリジンを使用するときのように、作用期間はジュウテリウム化により延長されたが、効能は、ジヒドロピリジンと異なり、減少した。」（実施例ＶＩＩＩの第１８頁下から第５行〜第２０頁第５行）  
（５）刊行物５：浅原　照三ら，溶剤ハンドブック，株式会社講談社，１９８５年，p.47-51
　本願優先日前に頒布された刊行物である上記刊行物５には、次の記載がある。  
（５ａ）「再結晶溶媒として普通使用されるものを表３．３と表３．４にあげる．表３．３は最も一般的に使用される溶媒で，これらのもので成功しない場合に表３．４にあげられている少し特殊なものの使用が推奨される．なお表３．３の溶媒名においては，厳密な順序ではないが，上部から下部に向かって非極性溶媒→極性溶媒になるように配列されている．・・・（略）・・・」（第４９頁左欄「３．２．３　再結晶溶媒の種類と特徴」）  
（５ｂ）「　 
」（第４９頁右欄「表３．３　最も一般的に使用される再結晶溶媒」）  
（５ｃ）「この系の溶媒はかなり溶解能力が高い極性溶媒として再結晶用に有用度は高い．未精製品は微量の対応するアルコール及び酸を含有していることを頭に入れておく必要がある．以下の化合物の再結晶には一般論として反応するために使用しない方がよい：第一および第二アミン，メルカプタン類，アルコール類（エステル交換反応），カルボン酸類（エステル交換反応）．」（第４９頁右欄〜第５１頁左欄「Ｄ　エステル類」）  
（６）刊行物６：社団法人日本化学会，実験化学ガイドブック，丸善株式会社，１９９２年，第３刷，p.130-131 
　本願優先日前に頒布された刊行物である上記刊行物６には、次の記載がある。  
（６ａ）「純粋な物質を得る方法として，再結晶は目的物質が固体である場合，古くから現在まで広く用いられている手段である  
・・・（略）・・・
　再結晶に良く使われる溶媒（沸点）：・・・（略）・・・酢酸エチル（７８） 
・・・（略）・・・ 」（第１３０頁〜第１３１頁「３．２．１１　再結晶」の欄）  
（７）刊行物７：高田則幸，創薬段階における原薬Formスクリーニングと選択，PHARM STAGE，２００７年　１月１５日，Vol.6, No.10，pp.20-25  
　本願優先日前に頒布された刊行物である上記刊行物７には、次の記載がある。  
（７ａ）「同一の医薬品化合物であってもその固体状態，すなわち原薬のForm毎にその物理化学的性質は異なる。原薬Formは，その構成分子と固体構造から定義される（図１）。構成分子は，Free体，塩，Cocrystalへ，固体構造は，結晶，アモルファスへ分類され，原薬Formはこれらの組み合わせからなる多様性を示す。
　個々のFormは，異なる溶解性，吸収性，化学的安定性，物理的安定性，吸湿性，融点，製造適正等の物理化学的性質を有し，これらの性質は最終的に製剤の安定性，有効性及び品質を左右する１）。原薬のFormによっては，これらの物理化学的性質に問題を有する場合があり，これらは異なるFormを適用することで制御できる可能性がある。一方，構成分子が同一であっても多くの場合，結晶多型が存在し，熱力学的準安定形は最安定形へ転移する性質を有する。臨床開発段階及び上市後の最安定形の出現は，開発の遅延，並びに上市後の製品出荷中止等の原因となることもある。・・・（略）・・・」（第２０頁「１　はじめに」の欄）  
（７ｂ）「・・・（略）・・・  
　溶液からの結晶化において，結晶化溶媒は結晶核生成と結晶成長に大きく影響を与える重要な結晶化条件の一つである。Guらは，９６種類の溶媒を８つの溶媒物性パラメータについて統計解析し，１５種のグループに分類した３１）。また，Symyx社は，１００種類の溶媒を１５の溶媒物性パラメータを基に，実施する結晶化条件数に応じたグループ数に分類し溶媒を選択している９）。・・・（略）・・・」（第２２頁「３．１　結晶化法と結晶化溶媒」の欄）  
（７ｃ）「スクリーニングは，化合物のDMSO溶液の分注及び凍結乾燥，結晶化溶媒の分注，結晶化，粉末X線回折測定等による一次分析の各ステップにより構成される。図４にスクリーニング方法のフローを示す。・・・（略）・・・」（第２４頁「５．２　スクリーニング方法の概要」の欄）  
（７ｄ）「
」（第２４頁　図４）
（８）刊行物８：平山令明，有機化合物結晶作製ハンドブック，２００８年，pp.17-19, 57-58, 78-79 
　本願優先日前に頒布された刊行物である上記刊行物８には、次の記載がある。  
（８ａ）「医薬品の大半は化学合成あるいは天然物由来の有機化合物であり，それらは製造の最終段階で晶析により結晶性粉末として調製されることが多い．  
　結晶は晶析条件に依存して様々な構造，形状，大きさ，凝集状体などを示すが，それら固体物性あるいは粉体物性は，医薬品の生物学的有効性，安定性，製剤化などに重要な影響を与える．・・・（略）・・・  
　結晶多型の密度や融点，格子エネルギーなどは異なり，結果として熱や湿度，光といったストレスに対する結晶の物理的あるいは化学的な安定性に相違が生じる．このような理由から保存条件によっては準安定形から安定形への結晶転移が生じ，医薬品の生物学的有効性が変わることもあり得る．したがって，安定性の観点からは，一般に常温で安定な結晶形が選択されることが多い．しかし，一方で準安定形の溶解性が安定形と比較して優位に優れる場合があることから，あえて準安定形を開発の基本形として選択し，生物学的有効性に優れた製剤を設計することもある．」（第５７頁第１行〜第５８頁第４行）  
（８ｂ）「複数の結晶相が存在する結晶多型は，医薬品においてもしばしば認められる現象である．しかし，結晶構造と晶析条件との相関はいまだ解明されておらず，結晶多型の有無は試行錯誤を繰り返しつつ求めざるを得ないのが現状である．
・・・（略）・・・  
　表４．１はその例の一つで，抗高血圧剤あるいは利尿剤として広く用いられているFurosemide（フロセミド）［図４．１（ａ）］での析出条件と，各結晶形の析出挙動をまとめたものである．医薬品における結晶多型の制御は溶媒の選択によってなされることが多いが，ここでも水を含めて１８種類の溶媒が検討に用いられた．」（第５９頁「４．２．１　結晶多形の検索」の欄第１行〜最終行）  
（８ｃ）「一方，創薬段階においてはコンビナトリアル合成が導入され，膨大な数の化合物から“薬”としての候補品を短時間で効率的にスクリーニングするハイスループット・スクリーニングが一般的となっている．・・・（略）・・・このシステムは，図４．３に示すような９６穴のプレートを用いて溶媒や温度などの結晶化条件を変化させ，得られた析出物の結晶状態を粉末X線回折，ラマンスペクトルや熱分析などを用いて同定するものである．」（第６３頁第２１行〜最終行）  
（８ｄ）「一般に結晶化には，溶液（solution）からの結晶成長，融液（melt）からの結晶成長，気相（vapor phase, gas phase）を介した結晶成長がある．・・・（略）・・・そこで，もっとも一般的に使えると想定され，３．１節に加えて３．５節でも紹介されている溶液からの結晶成長を考えることにする．
・・・（略）・・・　結晶成長では，飽和（saturation），未飽和（undersaturation, unsaturation），過飽和（supersaturation）の区別を理解することが重要である．結晶は，過飽和の溶液からのみ成長するからである．
　溶質を溶媒に溶かしていくとき，溶液は，はじめ未飽和の状態にある．未飽和の状態にある溶液とは，溶質を外から加えて，そこにさらに溶かし込むことのできる溶液である．ある温度で，ちょうど溶けていられるだけの溶質を含んだ溶液を飽和溶液（saturated solution）とよぶ．これに対し，温度を変えることにより（３．３．１項），あるいは溶媒を蒸発させてその総量を減らすことにより（３．１．２項），溶けていられないほどの溶質を含むことになった溶液が過飽和溶液（supersaturated solution）である．結晶は，過飽和溶液からのみ析出する．・・・（略）・・・」（第１７頁−第１９頁「２．２　有機低分子の結晶を作る方法」及び「２．３　飽和と過飽和の概念」）
（８ｅ）「医薬品を開発するうえで，初期段階においては種々の条件下における結晶多形の検索を行い，製剤化検討の結果なども考慮して開発の基本形となる結晶形を選択する．・・・（略）・・・
　一般に使用される晶析溶媒としては，・・・（略）・・・酢酸エチル・・・（略）・・・などである．
　結晶化はおよそ以下のような方法を用いる．
（１）試料を水浴上で加温した溶媒に加え，飽和溶液を調製する．熱時ろ過し，残留試料を除いた後，室温付近まで徐々に冷却する．
（２）試料を水浴上で加熱した溶媒に加え，飽和溶液を調製する．熱時ろ過し，残留試料を除いた後，氷などにより急冷する．
・・・（略）・・・」（第７８頁〜第７９頁「４．５．１　一般的な結晶化条件」の欄、なお、ろ過の「ろ」は「サンズイ」に「戸」。）
（９）刊行物９：杉本　功ら，溶媒和物，非晶質固体と医薬品製剤，粉体工学会誌，１９８５年，vol.22, no.2, pp.85-97 
　本願優先日前に頒布された刊行物である上記刊行物９には、次の記載がある。
（９ａ）「このように非晶質固体の製剤研究が報告されたのは比較的新しいが，報告は大変少ない。結晶状態に比べて非晶質体の位置エネルギーが高いので，調製法がむずかしかったり，たやすく安定形に転移してしまうためこの分野における研究が遅れているものと思われる。上記ノボビオシンの場合はＮａ塩水溶液を酸性として非晶質ノボビオシン（酸）を得ているが，たやすく，特に高温下では安定な結晶形に転移してしまうと述べられている。このため非晶質体を用いてそのまま製剤化は困難と思われ，以下で述べるように高分子化合物中に分散して安定化が必要と思われる。」（第９０頁右欄第８行〜第１８行）
２　刊行物１に記載された発明について  
　刊行物１には、ベラパミルのラセミ分割方法に関する発明が記載されており（摘記（１ａ）参照）、摘記（１ｂ）によれば、（Ｓ）−ベラパミル−塩酸塩を得た、残りの母液（当該母液は当然（Ｒ）−ベラパミルが溶解している。）を濃縮し、これと（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸−水化物を、メタノール／水（＝２：１）に溶かして沈殿を得、再結晶した後、遊離させた塩基を塩酸塩にして、ジイソプロピルエーテル／イソプロパノール３：２からの１回の再結晶の後に、（Ｒ）−ベラパミル−塩酸塩を得た例が具体例として開示されている。  
　そうすると、刊行物１には、  
「（Ｒ）−ベラパミル−塩酸塩の結晶」の発明  
（以下「刊行物１発明」という。）が記載されているといえる。  
３　対比・判断
（１）本願発明と刊行物１発明との対比  
　刊行物１発明の「（Ｒ）−ベラパミル−塩酸塩」は、一つの光学活性体として立体構造が決まっているから、本願発明の「（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩」に相当する。  
　そうすると、本願発明と刊行物１発明とは、  
「（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩の結晶」である点で一致し、以下の点で相違している。  
相違点１：結晶の物性に関して、本願発明においては、「粉末X線回折パターンが、反射角2θとして、12．7°±0．1°、18．7°±0．1°、19．2°±0．1°、20．2°±0．1°、及び21．2°±0．1°に特異的なピークを示す」「Ｅ型」の結晶と特定されているのに対し、刊行物１発明では、Ｅ型の結晶であること及びその粉末Ｘ線の回折パターンが特定されていない点。  
（２）　相違点の検討
　上記相違点について検討する。
ア　相違点１について
（ア）刊行物２の摘記（２ａ）によれば、（Ｒ）−ベラパミルは、がんの化学療法に有用であることが示唆されており、光学活性体について言及されていないものの、摘記（３ａ）、（４ａ）の記載からみて、ベラパミルは医薬活性を有する化合物であると理解できる。
　また、摘記（７ａ）の「
原薬のFormによっては，これらの物理化学的性質に問題を有する場合があり
構成分子が同一であっても多くの場合，結晶多型が存在し，熱力学的準安定形は最安定形へ転移する性質を有する。
それら固体物性あるいは粉体物性は，医薬品の生物学的有効性，安定性，製剤化などに重要な影響を与える
複数の結晶相が存在する結晶多型は，医薬品においてもしばしば認められる現象である．
（イ）本願発明のＥ型の結晶の製造方法について検討する。
【００２６】には「一実施形態によれば、
（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩の新規な結晶は、飽和酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）溶液から調製される。
実施例には、
「【００５１】
１．２　Ｅ型結晶の製造
【００５２】
　
（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩をＥｔＯＡｃに溶解し、「材料及び方法」の項に記載の手順に従って結晶化させた。
「【００３８】
［材料と手順］
【００３９】
＜材料＞
　（
Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩（
【００４０】
＜結晶化＞
　
結晶化は、高温の飽和溶液から緩やかに及び／又は急速に冷却することによって行った。
ＥｔＯＡｃを使用する場合、約３０ｍｇの（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩粉末を５３〜６０℃でＥｔＯＡｃの可能な最少量に溶解した。
次いで、溶液を２つの異なるバイアルに入れ、それぞれ急速冷却及び低速冷却に付した。ゆっくり冷却するために、バイアルを室温（約２５℃）まで冷却したままにした。速やかに冷却するために、バイアルを直ちに氷浴に入れて約４℃に冷却した。
　上記のように、本願発明では、溶媒としては酢酸エチルが用いられ、具体的操作としては飽和溶液を冷却する方法が用いられている。
（ウ）結晶溶媒として酢酸エチルは、摘記（５ｂ）、（６ａ）において、最も一般的に用いられている溶媒のひとつとして示され、また、ベラパミル塩酸塩の結晶溶媒として実際に広く用いられているものであるから（摘記（２ｂ）、（３ｂ））、当業者であれば、当然選択できる結晶溶媒である。
（エ）結晶を得る操作としては、上記（イ）のとおり、飽和溶液を冷却する方法が記載されているが、冷却法は、摘記（８ｄ）に、「一般に
結晶化には，溶液（solution）からの結晶成長，融液（melt）からの結晶成長，気相（vapor phase, gas phase）を介した結晶成長がある
もっとも一般的に使えると想定され，３．１節に加えて３．５節でも紹介されている溶液からの結晶成長
・・・（略）・・・ある温度で，ちょうど溶けていられるだけの溶質を含んだ溶液を
飽和溶液（saturated solution）とよぶ．これに対し，温度を変えることにより
溶けていられないほどの溶質を含むことになった溶液が過飽和溶液（supersaturated solution）である．結晶は，過飽和溶液からのみ析出する．
　一般に使用される晶析溶媒としては，・・・（略）・・・酢酸エチル・・・（略）・・・などである．
　
結晶化はおよそ以下のような方法を用いる．
（１）試料を水浴上で加温した溶媒に加え，飽和溶液を調製する．熱時ろ過し，残留試料を除いた後，室温付近まで徐々に冷却する．
（２）試料を水浴上で加熱した溶媒に加え，飽和溶液を調製する．熱時ろ過し，残留試料を除いた後，氷などにより急冷する．
（オ）したがって、刊行物１発明において、新たな結晶多型を検討するという強い動機付けのもと、結晶化溶媒として最も一般的な酢酸エチルを採用し、最も一般的であるといえる冷却法によって、本願発明のＥ型の結晶を得ることは、当業者が容易になし得たことである。
　そして、結晶構造の特定に、粉末Ｘ線回折を用いることは技術常識であり（摘記（７ｃ）、（７ｄ）、（８ｃ））、本願発明におけるピークのそれぞれの値は、得られた結晶について粉末Ｘ線回折の測定をしたものを表示しただけのことに過ぎない。
　よって、刊行物１において、相違点１に係る技術的事項を特定することは、当業者が容易になし得た事項であるといえる。
イ　本願発明の効果について   
　本願明細書【０００５】には、Ｅ型結晶が改善された、保存安定性、溶解性及び／又は純度を有し、湿式造粒のような典型的な薬学的条件下で処理することがより容易であることが記載され、実施例（特に【００６４】〜【００６７】等）には、安定性についての具体例が開示されている。  
　上記実施例においては、非結晶型（いわゆる比較例）と結晶型（Ｅ型結晶）を比較し、Ｅ型結晶が保存安定性に優れることが示されているといえるところ、結晶の種類によって物理的化学的安定性が異なることは周知であり（摘記（７ａ）、（８ａ））、非結晶型よりも結晶型の方が構造的に安定なのは明らかであるから（摘記（９ａ））、Ｅ型結晶が格別顕著な保存安定性を有するとはいえない。
　溶解性、純度の改善及び典型的な薬学的条件下での処理については、どの程度改善されたか、典型的な薬学的条件下での処理がどうであったかということも明細書に具体的には記載されていない。また、摘記（８ａ）に「結晶は晶析条件に依存して様々な構造，形状，大きさ，凝集状体などを示すが，それら固体物性あるいは粉体物性は，医薬品の生物学的有効性，安定性，製剤化などに重要な影響を与える．」と記載されているとおり、結晶の種類によって物理化学的性質は異なるのだから、仮にそれらについて本願発明の結晶が他の結晶型の結晶に比べて優れていたとしても、顕著な効果であるとはいえない。
　さらに、純度の改善については、仮に、出発物質の非晶質型のものよりも純度が上がったことを意味しているとすると、それは、再結晶を行ったことにより当然得られる結果であり、本願発明が格別顕著な効果を奏するともいえない。 
　したがって、本願発明は、刊行物１に記載された発明及び技術常識に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものである。
ウ　請求人の主張について  
　請求人は、平成３０年５月２５日付け意見書第７頁及び平成３１年１月１８日審判請求書第８頁〜第１０頁に、進歩性に関して、刊行物２〜４（それぞれ、引用文献５〜７）は、ラセミ混合物から、（Ｒ）−（＋）−ベラパミルを得るために酢酸エチルを用いており、特定のＥ型の（Ｒ）−（＋）ベラパミル結晶を製造するために酢酸エチルを用いることを教示しておらず、また、刊行物５、６（それぞれ、引用文献１０、１２）については、それぞれ７０種、２４種の異なる結晶化溶媒が挙げられている中で、特定のＥ型結晶のために酢酸エチルを用いるかは記載されていないから、それらの中から酢酸エチルを選択することは容易ではない旨の主張をする。
　しかし、前述のとおり、刊行物５、６に記載された、再結晶に用いられ得る溶媒のうち、最も一般的な結晶溶媒のひとつとして酢酸エチルは知られており、さらに、ベラパミル塩酸塩の再結晶溶媒として酢酸エチルが用いられているのであるから、請求人は、結晶化溶媒として一定数のものが存在していることに言及しているが、当然酢酸エチルを用いて結晶を得ることを当業者が検討するものといえる。
　したがって、刊行物１発明である、（Ｒ）−ベラパミル塩酸塩の結晶について、多型結晶を得るために、スクリーニングを行い、出願時に一般的に結晶化溶媒として用いられ、そのラセミ体について結晶が得られることが分かっている酢酸エチルを用いようとするのは、当業者にとって困難なことではない。
　なお、念のため刊行物５、６に挙げられた結晶溶媒の種類の数が一定数存在することについて言及すると、摘記（７ｃ）、（７ｄ）及び（８ｃ）等には、溶媒を含めた諸条件について大量スクリーニングを行う方法が記載されており、単純に刊行物５、６に挙げられた程度の種類の数について、スクリーニングを行う方法は、出願時に確立していたといえる。
第５　むすび
　以上のとおり、本願発明は、刊行物１に記載された発明及び技術常識に基いて、本願優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　したがって、その余の請求項について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。
　よって結論のとおり審決する。