(57)【要約】  本発明は、強力な中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体活性化作用を有する新規な化合物を提供すること、及び、掻痒に対して新たな作用メカニズムで薬効を発揮する止痒剤を提供すること、を目的としている。本発明は、下記に代表されるキヌクリジンアミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。2014069554.tif 000089
2014069554.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）で示されるキヌクリジンアミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【化１】
2014069554.tif 000086
［式中、Ａは、以下の一般式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−９）で表される置換基からなる群から選択される置換基を表す。
【化２】
2014069554.tif 000087
（式中、Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数３〜６のシクロアルキル基、又は、水素原子がＲ２で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基若しくは環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基を表し、
Ｒ２は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、又は、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基を表し、
Ｒ３は、水素原子、又は、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数３〜６のシクロアルキル基を表し、
Ｚは、水素原子がＲ４で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基又は環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基を表し、
Ｒ４は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、二トリル基、アミノ基、アセチルアミノ基、ニトロ基、又は、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基を表す。）］
【請求項２】
Ａは、以下の一般式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−５）で表される置換基からなる群から選択される置換基である、請求項１記載のキヌクリジンアミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【化３】
2014069554.tif 000088
【請求項３】
Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基であり、
Ｒ３は、水素原子又は水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり、
Ｚは、水素原子がＲ４で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、チエニル基又はイミダゾリル基であり、
Ｒ４は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、二トリル基、アミノ基、アセチルアミノ基、ニトロ基、又は、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基である、請求項２記載のキヌクリジンアミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１は、水素原子であり、
Ｒ３は、メチル基であり、
Ｚは、水素原子がＲ４で置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基又はチエニル基であり、
Ｒ４は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、二トリル基、アミノ基、アセチルアミノ基、ニトロ基、又は、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基である、請求項３記載のキヌクリジンアミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項記載のキヌクリジンアミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項記載のキヌクリジンアミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤。
【請求項７】
中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体は、α７サブタイプである、請求項６記載の中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか一項記載のキヌクリジンアミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、止痒剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キヌクリジンアミド誘導体及びその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニコチン性アセチルコリン受容体は、α、β、γ、δ及びεサブユニットが組み合わされて構成されるホモ又はヘテロの５量体での受容体で、中枢及び末梢組織に広く分布している。脳、延髄、脊髄等の中枢神経系に発現しているニコチン性アセチルコリン受容体は、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体と呼ばれ、α７、α４β２、α４β４、α３β２、α３β４等のサブタイプの存在が知られているが、主要なサブタイプは、α４β２とα７であることが明らかにされている。α４β２サブタイプは、２つのα４サブユニットと３つのβ２サブユニットから構成されるヘテロの５量体で、大脳皮質、視床及び海馬に発現し、α７サブタイプは、α７サブユニット５つから構成されるホモの５量体で、大脳皮質及び海馬に発現することが報告されている（非特許文献１）。【０００３】
中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物については、これまでに種々の報告がある（特許文献１及び非特許文献２〜６）。α４β２サブタイプ及びα７サブタイプを活性化する化合物としては、バレニクリン（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−６，１０−メタノピラジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン）が報告され（非特許文献２）、その酒石酸塩は禁煙補助薬として市販されている。α４β２サブタイプを活性化する化合物としては、（Ｒ）−２−クロロ−５−（２−アゼチジニルメトキシ）ピリジンが報告されており（非特許文献３）、糖尿病患者の神経障害性疼痛に対して鎮痛作用を発揮することが報告されている（非特許文献４）。α７サブタイプを活性化する化合物としては、Ｎ−（２（Ｓ）−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキシアミドが報告され（非特許文献５）、最近では、第２相臨床試験において統合失調症における認知障害及び陰性症状を改善したことが報告されている（非特許文献６）。【０００４】
このように、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体は、様々な疾患に関与し、その活性化によって病態の改善又は症状の寛解が期待できると言われているが、その一方で、ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化するアセチルコリン及びニコチンは、皮膚における掻痒を惹起する物質としても知られている（非特許文献７及び８）。【０００５】
掻痒は、皮膚特有の感覚であり、皮膚疾患が原疾患となって起こることが多いが、ある種の内科系疾患（悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、慢性腎疾患、腎不全、痛風、甲状腺疾患、血液疾患及び鉄欠乏）や血液透析、腹膜透析、妊娠、寄生虫感染及び多発性硬化症が原疾患となって起こる場合や、薬剤アレルギー（薬剤性掻痒）や心的ストレス（心因性掻痒）が原因となって起こる場合もある。【０００６】
掻痒の発現メカニズムは未だ十分には解明されてはいないが、生体内では、ヒスタミン、サブスタンスＰ、ブラジキニン、プロテイナーゼ、プロスタグランジン又はオピオイドペプチド等の内因性刺激物質が、表皮−真皮境界部に存在する多刺激対応性の神経終末（痒み受容器）に作用し、生じたインパルスが脊髄視床路、視床、大脳皮質の順に伝達されることにより、掻痒としての知覚が生じると考えられている（非特許文献９）。また、掻痒は、弱い痛みであると考えられていたこともあるが、現在では、掻痒と疼痛は異なる神経経路を介して伝達され、異なる機序で発生する感覚であることが明らかになってきている（非特許文献１０及び１１）。【０００７】
掻痒の治療には、内服剤としては主に抗ヒスタミン剤が用いられ、血液透析患者に対してはオピオイドκ受容体作動薬が用いられることもある。また、外用剤としては、抗ヒスタミン剤、副腎皮質ステロイド剤、免疫抑制剤又は非ステロイド系抗炎症剤が用いられている。【０００８】
なお、特許文献２〜５には、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化するキヌクリジンアミド誘導体が開示されているが、これら誘導体が掻痒に対して薬効を示すことについては開示も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２０１０／１３２４２３号
【特許文献２】国際公開第２００１／０６０８２１号
【特許文献３】国際公開第２００４／０６４８３６号
【特許文献４】国際公開第２００２／０１７３５８号
【特許文献５】国際公開第２００５／１１１０３３号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ、２００４年、第４巻、ｐ．２８５―２９５
【非特許文献２】Ｍｉｈａｌａｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００６年、第７０巻、ｐ．８０１―８０５
【非特許文献３】Ｄｏｎｎｅｌｌｙ−Ｒｏｂｅｒｔｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９９８年、第２８５巻、ｐ．７７７―７８６
【非特許文献４】Ｒｏｗｂｏｔｈａｍら、Ｐａｉｎ、２００９年、第１４６巻、ｐ．２４５―２５２
【非特許文献５】Ｈａｕｓｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００９年、第７８巻、ｐ．８０３―８１２
【非特許文献６】ターガセプト社、２０１１年４月７日プレスリリース、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｔａｒｇａｃｅｐｔ．ｃｏｍ／ｗｔ／ｐａｇｅ／ｐｒ＿１３０２１７９４２９
【非特許文献７】Ｖｏｇｅｌｓａｎｇら、Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍａｔｏ−Ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｉｃａ、１９９５年、第７５巻、ｐ．４３４―４３６
【非特許文献８】Ｓｍｉｔｈら、Ｓｋｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９２年、第５巻、ｐ．６９―７６
【非特許文献９】宮地良樹著、「皮膚掻痒症治療へのアプローチ」、先端医学社、１９９６年、ｐ．２２―３３
【非特許文献１０】Ｓｕｎら、Ｎａｔｕｒｅ、２００７年、第４４８巻、ｐ．７００―７０３
【非特許文献１１】Ｌｉｕら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２０１０年、第１３巻、ｐ．１４６０―１４６２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかしながら、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化し、顕著な薬効を発揮し得る医薬品の品揃えは不足しており、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を強力に活性化する新規な化合物の開発が切望されている。【００１２】
また、掻痒においては、抗ヒスタミン剤等の既存薬では十分な薬効が認められない病態が臨床的に多数存在するのが現状であり、新たな作用メカニズムを有する止痒剤の開発が切望されている。【００１３】
そこで本発明は、強力な中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体活性化作用を有する新規な化合物を提供することを目的とする。さらに本発明は、掻痒に対して新たな作用メカニズムで薬効を発揮する止痒剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を強力に活性化する新規なキヌクリジンアミド誘導体を見出すとともに、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化することが掻痒に対して有効であることを新たに発見し、上記の新規なキヌクリジンアミド誘導体が、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する作用メカニズムに基づき止痒効果を発揮することを実験的に明らかにして、本発明を完成するに至った。【００１５】
すなわち、本発明は、以下の一般式（Ｉ）で示されるキヌクリジンアミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。
【化１】
2014069554.tif 000003
［式中、Ａは、以下の一般式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−９）で表される置換基からなる群から選択される置換基を表す。
【化２】
2014069554.tif 000004
（式中、Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数３〜６のシクロアルキル基、又は、水素原子がＲ２で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基若しくは環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基を表し、Ｒ２は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、又は、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基を表し、Ｒ３は、水素原子、又は、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数３〜６のシクロアルキル基を表し、Ｚは、水素原子がＲ４で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基又は環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基を表し、Ｒ４は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、二トリル基、アミノ基、アセチルアミノ基、ニトロ基、又は、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基を表す。）］【００１６】
上記のキヌクリジンアミド誘導体は、Ａが、以下の一般式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−５）で表される置換基からなる群から選択される置換基であることが好ましい。
【化３】
2014069554.tif 000005
【００１７】
この場合、強い中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化作用が発揮される。【００１８】
また、上記のキヌクリジンアミド誘導体は、Ｒ１が、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ３が、水素原子又は水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｚが、水素原子がＲ４で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、チエニル基又はイミダゾリル基であり、Ｒ４が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、二トリル基、アミノ基、アセチルアミノ基、ニトロ基、又は、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基であることがより好ましい。【００１９】
この場合、より強い中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化作用が発揮される。【００２０】
また、上記のキヌクリジンアミド誘導体は、Ｒ１が、水素原子であり、Ｒ３が、メチル基であり、Ｚが、水素原子がＲ４で置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基又はチエニル基であり、Ｒ４が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、二トリル基、アミノ基、アセチルアミノ基、ニトロ基、又は、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基であることがさらに好ましい。【００２１】
この場合、さらに強い中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化作用が発揮される。【００２２】
また本発明は、上記のキヌクリジンアミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬を提供する。【００２３】
また本発明は、上記のキヌクリジンアミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤を提供する。上記の中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体は、α７サブタイプであることが好ましい。【００２４】
また本発明は、上記のキヌクリジンアミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、止痒剤を提供する。
【発明の効果】
【００２５】
本発明のキヌクリジンアミド誘導体及びその薬理学的に許容される塩は、強力な中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体活性化作用を有し、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化によって病態の改善又は症状の寛解が期待される疾患に対する医薬として用いることができる。また、本発明のキヌクリジンアミド誘導体及びその薬理学的に許容される塩は、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体活性化作用に基づき優れた止痒効果を発揮し、既存の薬剤に対して治療抵抗性を示す掻痒に対しても止痒効果が期待できるとともに、患者のＱＯＬの改善と“痒み引っ掻きサイクル”の停止に貢献できる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】サブスタンスＰ誘発引っ掻き行動に対する実施例１の化合物の効果を示す図である。
【図２】サブスタンスＰ誘発引っ掻き行動に対する実施例６６の化合物の効果を示す図である。
【図３】バレニクリン酒石酸塩のサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動抑制効果に対するニコチン性アセチルコリン受容体拮抗薬（メカミラミン塩酸塩）の作用を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明のキヌクリジンアミド誘導体は、以下の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
【化４】
2014069554.tif 000006
［式中、Ａは、以下の一般式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−９）で表される置換基からなる群から選択される置換基を表す。
【化５】
2014069554.tif 000007
（式中、Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数３〜６のシクロアルキル基、又は、水素原子がＲ２で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基若しくは環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基を表し、Ｒ２は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、又は、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基を表し、Ｒ３は、水素原子、又は、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数３〜６のシクロアルキル基を表し、Ｚは、水素原子がＲ４で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基又は環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基を表し、Ｒ４は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、二トリル基、アミノ基、アセチルアミノ基、ニトロ基、又は、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基を表す。）］
【００２８】
本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義のとおりである。
【００２９】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００３０】
「炭素数１〜６のアルキル基」とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖状の飽和炭化水素基又は炭素原子を３〜６個有する分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。直鎖状の飽和炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基又は１−ブチル基が挙げられ、分岐鎖状の飽和炭化水素基としては、例えば、イソプロピル基、イソブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
【００３１】
「炭素数３〜６のシクロアルキル基」とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を意味する。
【００３２】
「炭素数１〜６のアルキルオキシ基」とは、上記の炭素数１〜６のアルキル基が酸素原子に結合した基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、イソプロピルオキシ基、イソブチルオキシ基又はｔｅｒｔ−ブチルオキシ基が挙げられる。
【００３３】
「水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基」とは、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子を１〜６個有する直鎖状の飽和炭化水素基又は炭素原子を３〜６個有する分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基、イソプロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−メチル−１−プロピル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、トリクロロメチル基又はトリクロロエチル基が挙げられる。
【００３４】
「水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基」とは、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子を３〜６個有する環状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又は４，４−ジフルオロシクロヘキシル基が挙げられる。
【００３５】
「水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルオキシ基」とは、単結合の末端のエーテル結合を介して結合された、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基が酸素原子に結合した基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、２−ブチルオキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−トリフルオロエトキシ基又は２−フルオロエトキシ基が挙げられる。
【００３６】
「炭素数６〜１０のアリール基」としては、例えば、フェニル基、１−ナフチル基又は２−ナフチル基が挙げられる。
【００３７】
「環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基」とは、窒素原子（酸化されていてもよい）、酸素原子及び硫黄原子からなる群から任意に選択されるヘテロ原子１〜４個を含む環構成原子が５〜１０個である複素環式芳香族基を意味し、例えば、チエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、１−オキシピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾチエニル基、チエノピリジル基、ベンゾフリル基、フロピリジル基、ベンゾチアゾリル基、チアゾロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、イミダゾピリジル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサゾロピリジル基、キノリル基又はイソキノリル基が挙げられる。
【００３８】
「水素原子がＲ２で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、フルオロフェニル基、ブロモフェニル基、ヨードフェニル基、トルイル基、トリフルオロメチルフェニル基、ヒドロキシフェニル基又はメトキシフェニル基が挙げられる。
【００３９】
「水素原子がＲ２で置換されていてもよい環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基」としては、例えば、クロロチエニル基、メチルチエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、１−オキシピリジル基、クロロピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、クロロピラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾチエニル基、クロロベンゾチエニル基、フルオロベンゾチエニル基、ヒドロキシベンゾチエニル基、チエノピリジル基、ベンゾフリル基、フロピリジル基、ベンゾチアゾリル基、チアゾロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、イミダゾピリジル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサゾロピリジル基、キノリル基又はイソキノリル基が挙げられる。
【００４０】
「水素原子がＲ４で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、フルオロフェニル基、ブロモフェニル基、ヨードフェニル基、トルイル基、トリフルオロメチルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、メトキシフェニル基、シアノフェニル基、アミノフェニル基、アセチルアミノ基又はニトロフェニル基が挙げられる。
【００４１】
「水素原子がＲ４で置換されていてもよい環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基」としては、例えば、クロロチエニル基、メチルチエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、１−オキシピリジル基、クロロピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、クロロピラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾチエニル基、クロロベンゾチエニル基、フルオロベンゾチエニル基、ヒドロキシベンゾチエニル基、チエノピリジル基、ベンゾフリル基、フロピリジル基、ベンゾチアゾリル基、チアゾロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、イミダゾピリジル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサゾロピリジル基、キノリル基又はイソキノリル基が挙げられる。
【００４２】
上記のキヌクリジンアミド誘導体は、Ａが、以下の一般式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−５）で表される置換基からなる群から選択される置換基であることが好ましい。
【化６】
2014069554.tif 000008
【００４３】
また、上記のキヌクリジンアミド誘導体は、Ｒ１が、それぞれ独立に、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ３が、水素原子又は水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｚが、水素原子がＲ４で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、チエニル基、若しくはイミダゾリル基であり、Ｒ４が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、二トリル基、アミノ基、アセチルアミノ基、ニトロ基、又は、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基であることがより好ましい。
【００４４】
また、上記のキヌクリジンアミド誘導体は、Ｒ１が、水素原子であり、Ｒ３が、メチル基であり、Ｚが、水素原子がＲ４で置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基、若しくはチエニル基であり、Ｒ４が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、二トリル基、アミノ基、アセチルアミノ基、ニトロ基、又は、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基であることがさらに好ましい。
【００４５】
上記の一般式（Ｉ）で示されるキヌクリジンアミド誘導体（以下、キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ））は、光学異性体やジアステレオマーが存在する場合があるが、単一異性体のみならず、ラセミ体及びジアステレオマー混合物も包含する。
【００４６】
キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）の「薬理学的に許容される塩」としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩、又は、シュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、グルタル酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩若しくはケイ皮酸塩等の有機酸塩が挙げられるが、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩又はメタンスルホン酸塩が好ましい。
【００４７】
キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、無水物であってもよいし、水和物等の溶媒和物を形成していても構わない。ここで溶媒和物としては、薬理学的に許容される溶媒和物が好ましい。薬理学的に許容される溶媒和物は、水和物又は非水和物のいずれであっても構わないが、水和物が好ましい。溶媒和物を構成する溶媒としては、水、メタノール、エタノール若しくはｎ−プロパノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）又はジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）が挙げられる。
【００４８】
キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。なお、これらの化合物の製造に使用する出発物質と試薬は一般に購入することができるか、又は、公知の方法で製造することができる。
【００４９】
キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）並びにその製造に使用する中間体及び出発物質は、公知の手段によって単離精製することができる。単離精製のための公知の手段としては、例えば、溶媒抽出、再結晶又はクロマトグラフィーが挙げられる。
【００５０】
キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）が、光学異性体又は立体異性体を含有する場合には、公知の方法により、それぞれの異性体を単一化合物として得ることができる。公知の方法としては、例えば、結晶化、酵素分割又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
【００５１】
キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）は、例えば、スキーム１に示すように、酸又は塩基存在下、エステル誘導体（ＩＩＩ）の加水分解反応（第１工程）、続いて、縮合剤及び塩基存在下、第１工程で得られたカルボン酸誘導体（ＩＶ）のキヌクリジン−３−アミン（Ｖ）との縮合反応（第２工程）により得ることができる。
【化７】
2014069554.tif 000009
[式中、Ｙは、炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ａは、上記定義に同じである。]
【００５２】
加水分解反応に用いる酸としては、例えば、塩化水素、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、塩化水素又は硫酸が好ましい。
【００５３】
加水分解反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又はｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウムが挙げられるが、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムが好ましい。
【００５４】
加水分解反応に用いる酸又は塩基の量は、エステル誘導体（ＩＩＩ）に対して０．５〜１００当量であることが好ましく、１〜３０当量であることがより好ましい。
【００５５】
加水分解反応に用いる反応溶媒は、用いる酸又は塩基の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、水、又は、それらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール、エタノール又は２−プロパノール等のアルコール系溶媒が好ましい。
【００５６】
加水分解反応に用いるエステル誘導体（ＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌであることが好ましい。
【００５７】
加水分解反応の反応温度は、−７８〜２００℃であることが好ましく、−２０〜１００℃であることがより好ましい。
【００５８】
加水分解反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間であることが好ましい。
【００５９】
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−カルボジイミダゾール、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート又はオルト−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（以下、ＨＢＴＵ）が挙げられるが、ＨＢＴＵが好ましい。
【００６０】
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド、又は、それらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
【００６１】
縮合反応に用いる縮合剤の量は、カルボン酸誘導体（ＩＶ）に対して１〜１０当量であることが好ましく、１〜３当量であることがより好ましい。
【００６２】
縮合反応に用いる塩基の量は、カルボン酸誘導体（ＩＶ）に対して１〜１００当量であることが好ましく、２〜３０当量であることがより好ましい。
【００６３】
縮合反応に用いるキヌクリジン−３−アミン（Ｖ）の量は、カルボン酸誘導体（ＩＶ）に対して１〜１０当量であることが好ましく、１〜３当量であることがより好ましい。
【００６４】
縮合反応に用いるキヌクリジン−３−アミン（Ｖ）は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。
【００６５】
縮合反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、又は、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム又は１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒が好ましい。
【００６６】
縮合反応に用いるカルボン酸誘導体（ＩＶ）の反応開始時の濃度は、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌであることが好ましい。
【００６７】
縮合反応の反応温度は、−７８〜２００℃であることが好ましく、０〜１００℃であることがより好ましい。
【００６８】
縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、６〜４８時間であることが好ましい。
【００６９】
スキーム１に示したエステル誘導体（ＩＩＩ）が、Ａが、上記の一般式（ＩＩ−１）で示される置換基であるエステル誘導体（ＩＩＩ−ａ）である場合、例えば、スキーム２に示すように、金属触媒、塩基及び配位子存在下、ピラゾール誘導体（ＶＩ）とハロゲン化アリール（ＶＩＩ）とのカップリング反応により得ることができる。
【化８】
2014069554.tif 000010
[式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｒ１、Ｙ及びＺは、上記定義に同じである。]
【００７０】
カップリング反応は、用いるピラゾール誘導体（ＶＩ）の種類等に応じて適宜選択されるが、例えば、公知文献（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５年、４８巻、ｐ．３０６−３１１）に記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
【００７１】
カップリング反応に用いる金属触媒としては、例えば、ヨウ化銅、硫酸銅、酢酸銅、酸化銅、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）又はフッ化マンガンが挙げられるが、ヨウ化銅又は酸化銅が好ましい。
【００７２】
カップリング反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム又はｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウムが挙げられるが、炭酸カリウム又は炭酸セシウムが好ましい。
【００７３】
カップリング反応に用いる配位子としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルグリシン、１，１０−フェナントロリン又はｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサンが挙げられるが、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン又は１，１０−フェナントロリンが好ましい。
【００７４】
カップリング反応に用いる金属触媒の量は、ピラゾール誘導体（ＶＩ）に対して０．０１〜１当量であることが好ましく、０．０１〜０．５当量であることがより好ましい。
【００７５】
カップリング反応に用いる塩基の量は、ピラゾール誘導体（ＶＩ）に対して１〜１０当量であることが好ましく、１〜３当量であることがより好ましい。
【００７６】
カップリング反応に用いる配位子の量は、ピラゾール誘導体（ＶＩ）に対して０．０１〜１当量であることが好ましく、０．０１〜０．５当量であることがより好ましい。
【００７７】
カップリング反応に用いるハロゲン化アリール（ＶＩＩ）の量は、ピラゾール誘導体（ＶＩ）に対して１〜１０当量であることが好ましく、１〜３当量であることがより好ましい。
【００７８】
カップリング反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、又は、メタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒が挙げられるが、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、又は、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。
【００７９】
カップリング反応に用いるピラゾール誘導体（ＶＩ）の反応開始時の濃度は、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌであることが好ましい。
【００８０】
カップリング反応の反応温度は、−７８〜２００℃であることが好ましく、０〜１５０℃であることがより好ましい。
【００８１】
カップリング反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、６〜６０時間であることが好ましい。
【００８２】
スキーム２に示したエステル誘導体（ＩＩＩ−ａ）のうち、Ｒ１が、水素原子であるエステル誘導体（ＩＩＩ−ｂ）は、例えば、スキーム３に示すように、酸存在下、ケトアセタール誘導体（ＶＩＩＩ）の、アセタールの加水分解反応（第1工程）、続いて、第１工程で得られたケトアルデヒド誘導体（ＩＸ）のジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＸＩ）とのアミノメチレン化反応（第２工程）、続いて、第２工程で得られた２−ホルミル−３−アミノアクリル酸エステル誘導体（Ｘ）のヒドラジン誘導体（ＸＩＩ）との環化反応（第３工程）により得ることができる。
【化９】
2014069554.tif 000011
［式中、Ｗは、炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｙ及びＺは、上記定義に同じである。]
【００８３】
アセタールの加水分解反応に用いる酸としては、例えば、ギ酸、塩化水素、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、トリフルオロ酢酸が好ましい。
【００８４】
アセタールの加水分解反応に用いる酸の量は、ケトアセタール誘導体（ＶＩＩＩ）に対して０．５〜１００当量であることが好ましく、１〜３０当量であることがより好ましい。
【００８５】
アセタールの加水分解反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、水、又は、それらの混合溶媒等が挙げられるが、メタノール、エタノール又は２−プロパノール等のアルコール系溶媒が好ましい。
【００８６】
アセタールの加水分解反応に用いるケトアセタール誘導体（ＶＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌであることが好ましい。
【００８７】
アセタールの加水分解反応の反応温度は、−７８〜２００℃であることが好ましく、−２０〜１００℃であることがより好ましい。
【００８８】
アセタールの加水分解反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間であることが好ましい。
【００８９】
アミノメチレン化反応に用いるジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＸ）の量は、ケトアルデヒド誘導体（ＩＸ）に対して１〜２０当量であることが好ましく、３〜１０当量であることがより好ましい。
【００９０】
アミノメチレン化反応は、無溶媒で行うことが好ましい。反応溶媒を用いる場合は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、又は、メタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒が挙げられるが、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒が好ましい。
【００９１】
アミノメチレン化反応に用いるケトアルデヒド誘導体（ＩＸ）の反応開始時の濃度は、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１０ｍｏｌ／Ｌであることが好ましい。
【００９２】
アミノメチレン化反応の反応温度は、０〜２００℃であることが好ましく、２０〜１２０℃であることがより好ましい。
【００９３】
アミノメチレン化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、０．５〜１２時間であることが好ましい。
【００９４】
環化反応に用いるヒドラジン誘導体（ＸＩＩ）の量は、２−ホルミル−３−アミノアクリル酸エステル誘導体（Ｘ）に対して１〜１０当量であることが好ましく、１〜５当量であることがより好ましい。
【００９５】
環化反応に用いるヒドラジン誘導体（ＸＩＩ）は、塩酸塩等の塩を用いても構わない。
【００９６】
環化反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、又は、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられるが、メタノール、エタノール又は２−プロパノール等のアルコール系溶媒が好ましい。
【００９７】
環化反応に用いる２−ホルミル−３−アミノアクリル酸エステル誘導体（Ｘ）の反応開始時の濃度は、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１０ｍｏｌ／Ｌであることが好ましい。
【００９８】
環化反応の反応温度は、０〜２００℃であることが好ましく、２０〜１２０℃であることがより好ましい。
【００９９】
環化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜１２時間であることが好ましい。
【０１００】
スキーム１に示したエステル誘導体（ＩＩＩ）のうち、Ａが、一般式（ＩＩ−２）で示される置換基であるエステル誘導体（ＩＩＩ−ｃ）は、例えば、スキーム４に示すように、酸存在下、４−イミダゾールカルボン酸誘導体（ＸＩＩＩ）とアルコール（ＸＶ）とのエステル化反応（第１工程）、続いて、金属触媒、塩基及び配位子存在下、第１工程で得られたエステル誘導体（ＸＩＶ）とハロゲン化アリール（ＶＩＩ）とのカップリング反応（第２工程）により得ることができる。
【０１０１】
【化１０】
2014069554.tif 000012
［式中、Ｙ、Ｚ及びＲ１は、上記定義に同じである。]
【０１０２】
エステル化反応に用いる酸としては、例えば、塩化水素、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、塩化水素又は硫酸が好ましい。
【０１０３】
エステル化反応に用いる酸の量は、４−イミダゾールカルボン酸誘導体（ＸＩＩＩ）に対して０．０１〜１当量であることが好ましく、０．０５〜０．５当量であることがより好ましい。
【０１０４】
エステル化反応に用いるアルコール（ＸＶ）としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール又はｔｅｒｔ−ブチルアルコールが挙げられるが、メタノール又はエタノールが好ましい。
【０１０５】
エステル化反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、アルコール（ＸＶ）、水、又は、それらの混合溶媒が挙げられるが、アルコール（ＸＶ）が好ましい。
【０１０６】
エステル化反応に用いる４−イミダゾールカルボン酸誘導体（ＸＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌであることが好ましい。
【０１０７】
エステル化反応の反応温度は、−７８〜２００℃であることが好ましく、−２０〜１００℃であることがより好ましい。
【０１０８】
エステル化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間であることが好ましい。
【０１０９】
カップリング反応は、用いるエステル誘導体（ＸＩＶ）の種類等に応じて適宜選択されるが、例えば、公知文献（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８年、５１巻、ｐ．５２４３−５２６３）に記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
【０１１０】
カップリング反応に用いる金属触媒としては、例えば、ヨウ化銅、硫酸銅、酢酸銅、酸化銅、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）又はフッ化マンガンが挙げられるが、ヨウ化銅又は酸化銅が好ましい。
【０１１１】
カップリング反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム又はｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウムが挙げられるが、炭酸カリウム又は炭酸セシウムが好ましい。
【０１１２】
カップリング反応に用いる配位子としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルグリシン、１，１０−フェナントロリン又はｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサンが挙げられるが、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン又は１，１０−フェナントロリンが好ましい。
【０１１３】
カップリング反応に用いる金属触媒の量は、エステル誘導体（ＸＩＶ）に対して０．０１〜１当量であることが好ましく、０．０１〜０．５当量がより好ましい。
【０１１４】
カップリング反応に用いる塩基の量は、エステル誘導体（ＸＩＶ）に対して１〜１０当量であることが好ましく、１〜３当量であることがより好ましい。
【０１１５】
カップリング反応に用いる配位子の量は、エステル誘導体（ＸＩＶ）に対して０．０１〜１当量であることが好ましく、０．０１〜０．５当量がより好ましい。
【０１１６】
カップリング反応に用いるアリールハライドの量は、エステル誘導体（ＸＩＶ）に対して１〜１０当量が好ましく、１〜３当量であることがより好ましい。
【０１１７】
カップリング反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、又は、メタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒が挙げられるが、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、又は、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。
【０１１８】
カップリング反応に用いるエステル誘導体（ＸＩＶ）の反応開始時の濃度は、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌであることが好ましい。
【０１１９】
カップリング反応の反応温度は、−７８〜２００℃であることが好ましく、０〜１５０℃であることがより好ましい。
【０１２０】
カップリング反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、６〜６０時間であることが好ましい。
【０１２１】
カップリング反応は、用いるエステル誘導体（ＸＩＶ）の種類等に応じて、マイクロ波照射条件下で行ってもよい。
【０１２２】
スキーム１に示したエステル誘導体（ＩＩＩ）のうち、Ａが、一般式（ＩＩ−３）又は（ＩＩ−８）で示される置換基であり、Ｒ３がＲ３ａであるエステル誘導体（ＩＩＩ−ｄ）又は（ＩＩＩ−ｅ）は、例えば、スキーム５に示すように、塩基存在下、イミダゾール誘導体（ＸＶＩ）とハロゲン化アルキル誘導体（ＸＶＩＩＩ）とのアルキル化反応（第１工程）により、Ｎ−アルキルイミダゾール誘導体（ＸＶＩＩ−ａ）又は（ＸＶＩＩ−ｂ）とし、続いて、塩基存在下、Ｎ−アルキルイミダゾール誘導体（ＸＶＩＩ−ｄ）又は（ＸＶＩＩ−ｅ）の脱プロトン化後にクロロギ酸エステルを作用させる、アルコキシカルボニル化反応（第２工程）によって合成することができる。
【０１２３】
【化１１】
2014069554.tif 000013
［式中、Ｒ３ａは、炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｙ、Ｚ及びＲ１は、上記定義に同じである。]
【０１２４】
アルキル化反応は、基質の種類によって異なるが、例えば、公知文献（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８８年、３１巻、ｐ．３２３−３２９）に記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
【０１２５】
アルキル化反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカリウムが挙げられる。
【０１２６】
アルキル化反応に用いる塩基の量は、イミダゾール誘導体（ＸＶＩ）に対して１〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１２７】
アルキル化反応に用いるハロゲン化アルキルの量は、イミダゾール誘導体（ＸＶＩ）に対して１〜１０当量が好ましく、１〜５当量がより好ましい。
【０１２８】
アルキル化反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられるが、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、又は、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒等が好ましい。
【０１２９】
アルキル化反応に用いるイミダゾール誘導体（ＸＶＩ）の反応開始時の濃度は、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１３０】
アルキル化反応の反応温度は、−７８〜２００℃が好ましく、０〜１５０℃がより好ましい。
【０１３１】
アルキル化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、６〜６０時間であることが好ましい。
【０１３２】
アルコキシカルボニル化反応は、基質の種類によって異なるが、例えば、公知文献（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８７年、５２巻、ｐ．３４９３−３５０１）に記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
【０１３３】
アルコキシカルボニル化反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化カリウム、ｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム、ｎ−ブチルリチウム又はｓｅｃ−ブチルリチウムが挙げられるが、ｎ−ブチルリチウムが好ましい。
【０１３４】
アルコキシカルボニル化反応に用いるクロロギ酸エステルとしては、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル又はクロロギ酸プロピルが挙げられるが、クロロギ酸メチル又はクロロギ酸エチルが好ましい。
【０１３５】
アルコキシカルボニル化反応に用いる塩基の量は、Ｎ−アルキルイミダゾール誘導体（ＸＶＩＩ−ｄ）又は（ＸＶＩＩ−ｅ）に対して１〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１３６】
アルコキシカルボニル化反応に用いるクロロギ酸エステルの量は、Ｎ−アルキルイミダゾール誘導体（ＸＶＩＩ−ｄ）又は（ＸＶＩＩ−ｅ）に対して１〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１３７】
アルコキシカルボニル化反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、又は、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が挙げられるが、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が好ましい。
【０１３８】
アルコキシカルボニル化反応に用いるＮ−アルキルイミダゾール誘導体（ＸＶＩＩ−ｄ）又は（ＸＶＩＩ−ｅ）の反応開始時の濃度は、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１３９】
アルコキシカルボニル化反応の反応温度は、−７８〜２００℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
【０１４０】
アルコキシカルボニル化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜６０時間であることが好ましい。
【０１４１】
本発明の医薬、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤及び止痒剤は、キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴としている。
【０１４２】
キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体（好ましくは、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体のα７サブタイプ）を活性化することを特徴としている。中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体は様々な疾患に関与し、また、その活性化によって病態の改善又は症状の寛解が期待できることが知られていることから、キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体（好ましくは、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体のα７サブタイプ）活性化によって病態の改善又は症状の寛解が期待できる疾患に対する医薬として用いることができる。
【０１４３】
「中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体」とは、脳、延髄及び脊髄等の中枢神経系に発現しているニコチン性アセチルコリン受容体のことであり、中枢性ニコチン性アセチルコリン受容体、神経性ニコチン性アセチルコリン受容体又は神経型ニコチン性アセチルコリン受容体とも呼ばれる。
【０１４４】
キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が活性化する中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体のサブタイプとしては、α７、α４β２、α４β４、α３β２又はα３β４が例示でき、α７サブタイプが好ましい。
【０１４５】
「中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する」とは、リガンドが当該受容体に結合することにより、当該受容体のチャネル部分が開口して、細胞外から陽イオンが流入し、細胞膜の脱分極又は細胞内シグナルの伝達等を促進することを意味する。
【０１４６】
キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化することは、Ｄｕｎｌｏｐらの文献（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００７年、第７４巻、ｐ．１１７２）に準じた方法により、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を発現した細胞を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏの実験系で評価できる。例えば、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体の一つであるα７サブタイプをラット脳下垂体由来のＧＨ４Ｃ１細胞に発現させ、化合物の作用による細胞内カルシウム濃度の上昇を蛍光指示薬の蛍光強度を測定することで、活性化の強度を評価する方法である。
【０１４７】
中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体（好ましくは、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体のα７サブタイプ）を活性化することが知られている化合物（例えば、バレニクリン酒石酸塩、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−４−クロロベンズアミド塩酸塩、及び参考例５１〜６０の化合物）は、参考例６１及び６２に示すように、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化することにより掻痒に対して優れた抑制効果を発揮する。したがって、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体（好ましくは、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体のα７サブタイプ）を活性化する化合物が、掻痒に対して優れた抑制効果を発揮することは明らかである。なお、バレニクリン酒石酸塩、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−４−クロロベンズアミド塩酸塩、及び参考例５１〜６０に記載の中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物について、その特徴を下記に示す。
【０１４８】
バレニクリン（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−６，１０−メタノピラジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン）及びその誘導体は、国際公開第９９／３５１３１号等に記載されており、主にα４β２及びα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｍｉｈａｌａｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００６年、第７０巻、ｐ．８０１）。（Ｒ）−２−クロロ−５−（２−アゼチジニルメトキシ）ピリジン及びその誘導体は、国際公開第９８／２５９２０号等に記載されており、主にα４β２サブタイプ活性化作用を示す（Ｄｏｎｎｅｌｌｙ−Ｒｏｂｅｒｔｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９９８年、第２８５巻、ｐ．７７７）。Ｎ−（２（Ｓ）−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキシアミド及びその誘導体は、国際公開第０９／０１８５０５号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｈａｕｓｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００９年、第７８巻、ｐ．８０３）。Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−４−クロロベンズアミド及びその誘導体は、欧州公開第３１１７２４号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｗａｌｋｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６年、第１４巻、ｐ．８２１９）。（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミド及びその誘導体は、国際公開第０３／０５５８７８号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（国際公開第２０１０／１３２４２３号）。１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシリックアシッド  ４−ブロモフェニルエステル及びその誘導体は、欧州公開第１２３１２１２号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｂｉｔｏｎら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００７年、第３２巻、ｐ．１）。２−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−５−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン及びその誘導体は、Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０年、第５３巻、ｐ．１２２２）の報告等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０年、第５３巻、ｐ．１２２２）。５−（４−モルホリニル）−Ｎ−（４−（３−ピリジル）フェニル）ペンタンアミド及びその誘導体は、国際公開第０６／００８１３３号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｈａｙｄａｒら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００９年、第１７巻、ｐ．５２４７）。ｃｉｓ−２−メチル−５−（６−フェニルピリダジン−３−イル）パーヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール及びその誘導体は、国際公開第０５／０２８４７７号等に記載されており、主にα７��ブタイプ活性化作用を示す（Ｔｉｅｔｊｅら、ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００８年、第１４巻、ｐ．６５）。（−）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−３（Ｓ）−イル）カルバミックアシッド  １（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）エチルエステル及びその誘導体は、Ｊｉａｎｇら（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２００９年、第３９巻、ｐ．２６４０）の報告等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｆｅｕｅｒｂａｃｈら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００７年、第４１６巻、ｐ．６１）。Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシアミド及びその誘導体は、国際公開第０２／１００８５７号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｗａｌｋｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６年、第１４巻、ｐ．８２１９）。Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキシアミド及びその誘導体は、国際公開第０３／０４２２１０号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｗａｌｋｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６年、第１４巻、ｐ．８２１９）。
【０１４９】
したがって、キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体（好ましくは、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体のα７サブタイプ）活性化作用を有するため、当該作用メカニズムに基づき掻痒に対して優れた抑制効果を発揮し、止痒剤として用いることができる。
【０１５０】
「掻痒」とは、引っ掻く欲求を伴う皮膚特有の感覚であり、例えば、アトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、皮脂欠乏症、老人性皮膚掻痒、虫刺症、光線過敏症、蕁麻疹、痒疹、疱疹、膿痂疹、湿疹、白癬、苔癬、乾癬、疥癬若しくは尋常性座瘡等の皮膚疾患を原疾患とする掻痒、悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、慢性腎疾患、腎不全、血液疾患、血液透析、腹膜透析若しくは多発性硬化症を原疾患とする掻痒又は薬剤性若しくは心因性で起こる掻痒が挙げられる。また、掻痒は、ヒスタミンが介在する掻痒と、ヒスタミンが介在しない掻痒（難治性掻痒）とに大別されるが、本発明の止痒剤は、特に、ヒスタミンが介在しない掻痒（難治性掻痒）に対して有効である。ヒスタミンが介在しない掻痒（難治性掻痒）としては、例えば、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、皮脂欠乏症、老人性皮膚掻痒、蕁麻疹、乾癬、悪性腫瘍、肝疾患、慢性腎疾患、腎不全、血液疾患、血液透析、腹膜透析又は多発性硬化症等において抗ヒスタミン剤に対して治療抵抗性の掻痒が挙げられる。
【０１５１】
キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の止痒効果は、掻痒モデル動物を用いたｉｎ  ｖｉｖｏの実験系で評価でき、ヒスタミン、クロロキン又はサブスタンスＰに代表される各種起痒物質によって惹起されるネズミの引っ掻き行動を指標とする掻痒モデルが一般的である。例えば、Ｔｏｇａｓｈｉらの文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００２年、第４３５巻、ｐ．２５９）やＡｎｄｏｈらの文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００２年、第４３６巻、ｐ．２３５）に記載されている、マウスを用いたサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動や、Ｔａｋａｎｏらの文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００３年、第４７１巻、ｐ．２２３）に記載されている、ＮＣ／Ｎｇａ系マウスを用いた自発的引っ掻き行動は、ヒスタミンが介在しない難治性掻痒モデルの一つとして利用できるものである。
【０１５２】
なお、サブスタンスＰが惹起するマウスの引っ掻き行動は、オピオイドμ受容体拮抗薬で抑制されるため、疼痛関連反応ではなく、掻痒関連反応であるとして認知されている（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９９８年、第２８６巻、ｐ．１１４０−１１４５）。
【０１５３】
また、マウスのサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動は、免疫抑制剤のタクロリムス（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、２００８年、第３１巻、ｐ．７５２）並びに抗炎症剤であるインドメタシン及びジクロフェナクによって抑制されないが、ロイコトリエンＢ４が起痒物質として関与し、その産生を阻害するステロイドによって引っ掻き行動が抑制されるため（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２００１年、第１１７巻、ｐ．１６２１−１６２６）、サブスタンスＰ誘発引っ掻き行動は、外因性のサブスタンスＰと内因性のロイコトリエンＢ４が急性的に神経を刺激することにより惹起され、免疫反応や炎症反応を介在しない掻痒モデルとして利用できるものである。
【０１５４】
キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト）、特にヒトに対して投与した場合に、有用な医薬（特に、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤又は止痒剤）として用いることができる。キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を医薬として臨床で使用する際には、キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩をそのまま用いてもよいし、賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤又は等張化剤等の添加剤が適宜混合されていてもよい。また、上記の医薬は、これらの薬剤用担体を適宜用いて、通常の方法によって製造することができる。上記の医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口剤、吸入剤、注射剤、座剤若しくは液剤等による非経口剤又は局所投与をするための軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤等が挙げられる。また、公知の持続型製剤としても構わない。
【０１５５】
上記の医薬は、キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として０．００１〜９０重量％含有することが好ましく、０．０１〜７０重量％含有することがより好ましい。用量は症状、年齢、体重、性別、投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対する有効成分量として、注射剤の場合１日０．００１ｍｇ〜５ｇ、経口剤の場合０．０１ｍｇ〜１０ｇであり、それぞれ１回又は数回に分けて投与することができる。
【０１５６】
上記の医薬の薬理学的に許容される担体又は希釈剤としては、例えば、結合剤（シロップ、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、ポリビニルクロリド又はトラガント等）、賦形剤（砂糖、乳糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン等）又は滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、タルク又はシリカ等）を挙げることができる。
【０１５７】
上記の医薬は、その治療若しくは予防効果の補完若しくは増強又は投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用して使用しても構わない。
【０１５８】
キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を止痒剤として用いる際に併用し得る薬物としては、例えば、掻痒の原因となる以下の原疾患の治療に通常用いられる薬剤が挙げられる。
【０１５９】
掻痒の原疾患となる皮膚疾患としては、例えば、アトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、皮脂欠乏症、老人性皮膚掻痒、虫刺症、光線過敏症、蕁麻疹、痒疹、疱疹、膿痂疹、湿疹、白癬、苔癬、乾癬、疥癬又は尋常性座瘡が挙げられる。また、その他の原疾患としては、例えば、悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、慢性腎疾患、腎不全、妊娠又は多発性硬化症が挙げられる。さらに、血液透析、腹膜透析又は薬剤が掻痒の原因となる場合や、妊娠、寄生虫感染が掻痒の原因となる場合や、心因性の掻痒も知られている。
【０１６０】
アトピー性皮膚炎の治療に用いられる薬剤としては、例えば、ステロイド外用剤（ベタメタゾン、ベクロメタゾン、クロベタゾン又はプレドニゾロン等）、カルシニューリン阻害（免疫抑制）外用剤（タクロリムス等）、非ステロイド系消炎外用剤、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、セチリジン又はオキサトミド、ロラタジン等）、シクロスポリン、ステロイド内服又は保湿剤（尿素、ヒルドイド又はワセリン等）が挙げられる。また、多発性硬化症の治療に用いられる薬剤としては、例えば、副腎皮質ステロイド（プレドニゾロン又はメチルプレドニゾロン等）、免疫抑制剤（メトトレキサート、アザチオプリン、シクロフォスファミド、シクロスポリンＡ、タクロリムス又はミゾリビン等）、インターフェロン製剤（インターフェロンα又はインターフェロンβ等）、スフィンゴシン−１−リン酸受容体調節剤（ＦＴＹ−７２０）、コポリマーＩ、免疫グロブリン、Ｔ細胞レセプターワクチン、接着分子阻害剤、ＴＮＦα阻害剤、痙性を和らげる薬剤（チザニジン、エペリゾン、アフロクァロン、バクロフェン又はダントロレン等）又は鎮痛剤（インドメタシン、ジクロフェナク等）が挙げられる。
【実施例】
【０１６１】
以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、これらによって限定されるものではない。【０１６２】
なお、実施例化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、４００  ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ−ＡＬ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｓｅｐｔ（七重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｄｑ（二重四重線）、ｔｄ（三重二重線）、ｔｔ（三重三重線）で表した。ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ６１３０Ａ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製）を用いて測定した。アミンシリカゲルは富士シリシア化学製アミンシリカゲルＤＭ１０２０を用い、クロマトグラフィーはＹＦＬＣ  Ｗ−ｐｒｅｐ２ＸＹ（山善社）を用いた。マイクロウェーブ反応装置はｍｏｎｏｗａｖｅ３００（アントンパール製）を用いた。【０１６３】
（参考例１）エチル  ３−（ジメチルアミノ）−２−ホルミルアクリレートの合成：
【化１２】
2014069554.tif 000014
エチル  ３，３−ジエトキシプロパノエート（２．６ｇ，１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１４ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（８．０ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）、蒸留水（８．０ｍＬ）を室温で加え、同温で撹拌した。２時間後、反応溶液をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物にジメチルホルムアミドジメチルアセタール（９．２ｍＬ，６８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で撹拌した。２時間後、反応溶液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜２５／７５，クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物（０．９５ｇ、４１％）を黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．３２（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），９．７１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１７２．【０１６４】
（参考例２）エチル  １−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの合成：
【化１３】
2014069554.tif 000015
エチル  ３−（ジメチルアミノ）−２−ホルミルアクリレート（０．３８ｇ，２．２ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、フェニルヒドラジン（０．２４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で撹拌した。３時間後、反応溶液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜ヘキサン／酢酸エチル＝７８／２２）で精製し、表題化合物（０．４７ｇ、９８％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３３−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．７３（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１７．【０１６５】
参考例２と同様の手順により、以下の参考例３〜参考例２７の化合物を合成した。【０１６６】
【表１】
2014069554.tif 000016
【０１６７】
【表２】
2014069554.tif 000017
【０１６８】
【表３】
2014069554.tif 000018
【０１６９】
【表４】
2014069554.tif 000019
【０１７０】
（参考例２８）エチル  １，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの合成：
【化１４】
2014069554.tif 000020
エチル  ３−オキソ−３−フェニルプロパノエート（０．５０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．７ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で撹拌した。２時間後、反応溶液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９７／３）で精製した。【０１７１】
上記の生成物をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、フェニルヒドラジン（０．３３ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で撹拌した。３時間後、反応溶液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜ヘキサン／酢酸エチル＝８８／１２）で精製し、表題化合物（０．５４ｇ、７２％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１９−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３８（８Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９３．【０１７２】
（参考例２９）エチル  １−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの合成：
【化１５】
2014069554.tif 000021
エチル  １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（０．５８ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．８６ｇ，６．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．３６ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１６ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−ニトロベンゼン（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で撹拌した。６時間後、反応溶液を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３）で精製し、表題化合物（０．２７ｇ、２５％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５７−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６２．【０１７３】
参考例２９と同様の手順により、以下の参考例３０〜参考例４０の化合物を合成した。【０１７４】
【表５】
2014069554.tif 000022
【０１７５】
【表６】
2014069554.tif 000023
【０１７６】
（参考例４１）１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール及び１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾールの合成：
５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（２．５ｇ，１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム（１．８ｇ，１９ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で撹拌した。１５分後、ヨードメタン（１．２ｍＬ，１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。１６時間後、反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２３／７７〜酢酸エチルのみ）で精製し、１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（１．８ｇ、６４％）及び１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（０．５２ｇ、１９％）をそれぞれ白色固体として得た。【０１７７】
１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール：
【化１６】
2014069554.tif 000024
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：３．７３（３Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１５９．【０１７８】
１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール：
【化１７】
2014069554.tif 000025
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：３．６８（３Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３５−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１５９．【０１７９】
（参考例４２）エチル  １−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートの合成：
【化１８】
2014069554.tif 000026
１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（０．４８ｇ，３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ｎ−ブチルリチウム（２．６Ｎヘキサン溶液，１．４ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、０℃で撹拌した。２０分後、クロロギ酸エチル（０．３８ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、０℃で攪拌した。２時間後、反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８８／１２〜５６／３４）で精製し、表題化合物（０．１２ｇ、１７％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０６（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２４−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．７７−７．８２（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３１．【０１８０】
参考例４２と同様の手順により、以下の参考例４３の化合物を合成した。【０１８１】
【表７】
2014069554.tif 000027
【０１８２】
（参考例４４）メチル  １−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの合成：
【化１９】
2014069554.tif 000028
１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ，８．９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（１．０ｍＬ，１９ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で撹拌した。８時間後、反応溶液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、中和し、減圧濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（２．７ｇ，８．１ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（０．５９ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（０．２３ｇ，１．６ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（１．３ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロウェーブ照射下、１００℃で撹拌した。４０分後、反応溶液を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３６／６４〜酢酸エチルのみ）で精製し、表題化合物（０．１２ｇ、７％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），７．４０−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．５０−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２０３．【０１８３】
参考例４４と同様の手順により、以下の参考例４５の化合物を合成した。【０１８４】
【表８】
2014069554.tif 000029
【０１８５】
（参考例４６）メチル  １−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの合成：
【化２０】
2014069554.tif 000030
メチル  １Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に溶解し、１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（０．１９ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（１４０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（５７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロウェーブ照射下、１２０℃で撹拌した。３０分後、反応溶液を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液にアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜４０／６０）で精製し、表題化合物（２６ｍｇ、１５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），７．２８−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２１．【０１８６】
（参考例４７）メチル  １−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの合成：
【化２１】
2014069554.tif 000031
メチル  １Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）、ピリジン−Ｎ−オキシド（７５ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリピロリジノホスホニウム（４１０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温で撹拌した。３時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を０℃で加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜２０／８０）で精製し、表題化合物（７０ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：３．９５（３Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６，８．４Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）８．５３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，１．６，５．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２０４．【０１８７】
（参考例４８）１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成：
【化２２】
2014069554.tif 000032
エチル  １−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４７０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）をメタノール（７．０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ，６．５ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で撹拌した。３時間後、反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。水層に１．０Ｎ塩酸を加え、ｐＨ＝５とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（０．３９ｇ、９５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：７．３５−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．７４（２Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４７（１Ｈ，ｂｒｓ）．  
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１８９．【０１８８】
（参考例４９）（Ｒ）−Ｎ−メチルキヌクリジン−３−アミンの合成：
【化２３】
2014069554.tif 000033
（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン二塩酸塩（２．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（７．０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温で撹拌した。１時間後、クロロギ酸エチル（１．２ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温で撹拌した。０．５時間後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９７／３）で精製した。【０１８９】
上記の生成物をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（０．４８ｇ，１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、７０℃で撹拌した。４時間後、飽和ロッシェル塩水溶液を加え、反応溶液を濾過した後、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝８９／１１）で精製し、表題化合物（３５０ｍｇ、２５％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．２３−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．６３−２．００（３Ｈ，ｍ），２．３７−２．４４（４Ｈ，ｍ），２．５８−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．０７−３．１６（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１４１．【０１９０】
（実施例１）（Ｒ）−１−フェニル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドの合成：
【化２４】
2014069554.tif 000034
１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１２００ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン二塩酸塩（４２０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で撹拌した。１６時間後、反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９９／１）及びシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝５０／５０）で精製し、表題化合物（３８０ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．５２−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．８０（３Ｈ，ｍ），２．０２−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．４１−３．５０（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），５．８９−５．９６（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９７．【０１９１】
実施例１と同様の手順により、以下の実施例２〜実施例９、参考例５０及び比較例１〜比較例３の化合物を合成した。【０１９２】
【表９】
2014069554.tif 000035
【０１９３】
【表１０】
2014069554.tif 000036
【０１９４】
（実施例１０）（Ｒ）−３−メチル−１−フェニル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドの合成：
【化２５】
2014069554.tif 000037
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（２４０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）と蒸留水（２０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、リン酸二水素ナトリウム（１．９ｇ，１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で攪拌した。１時間後、亜塩素酸ナトリウム（２．９ｇ，３２ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で撹拌した。１６時間後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を室温で加え、同温で攪拌した。０．５時間後、反応溶液に１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ＝１０とした後、酢酸エチルで抽出した。水層に１．０Ｎ塩酸を加え、ｐＨ＝５とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム（５．０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．７３ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４７０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン二塩酸塩（２１０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で撹拌した。１６時間後、反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物（１６０ｍｇ、９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．４８−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０５（３Ｈ，ｍ），２．５５−２．６２（４Ｈ，ｍ），２．７８−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．３８−３．４７（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．１８（１Ｈ，ｍ），５．９５−６．０５（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１１．【０１９５】
（実施例１１）（Ｒ）−１，５−ジフェニル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドの合成：
【化２６】
2014069554.tif 000038
エチル  １，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５４０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）をメタノール（６．０ｍＬ）に溶解し、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．５ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で撹拌した。３時間後、反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルで逆抽出した。水層に１．０Ｎ塩酸を加え、ｐＨ＝５とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム（１８ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ，７．４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１１００ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン二塩酸塩（３７０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で撹拌した。１６時間後、反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９９／１）で精製し、表題化合物（６２０ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：０．８７−０．９８（１Ｈ，ｍ），１．１８−１．２６（１Ｈ，ｍ），１．５３−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．７６（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．７４（３Ｈ，ｍ），３．１７−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．９４−４．０２（１Ｈ，ｍ），５．４３−５．５２（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．３５−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．５０（３Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３７３．【０１９６】
実施例１１と同様の手順により、以下の実施例１２〜実施例５２の化合物を合成した。【０１９７】
【表１１】
2014069554.tif 000039
【０１９８】
【表１２】
2014069554.tif 000040
【０１９９】
【表１３】
2014069554.tif 000041
【０２００】
【表１４】
2014069554.tif 000042
【０２０１】
【表１５】
2014069554.tif 000043
【０２０２】
【表１６】
2014069554.tif 000044
【０２０３】
（実施例５３）（Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドの合成：
【化２７】
2014069554.tif 000045
エチル  １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（０．５８ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．８６ｇ，６．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．３６ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１６ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−ニトロベンゼン（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で撹拌した。６時間後、反応溶液をセライトで濾過した。濾液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３）で精製した。【０２０４】
上記の生成物をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解し、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．６ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で撹拌した。４時間後、反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルで逆抽出した。水層に１．０Ｎ塩酸を加えｐＨ＝５とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム（８．０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ，６．１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．７０ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン二塩酸塩（０．３１ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で撹拌した。１６時間後、反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物（６２ｍｇ、４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．５０−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．８０（３Ｈ，ｍ），２．０２−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．９６（４Ｈ，ｍ），３．４０−３．４６（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．２０（１Ｈ，ｍ），５．９８−６．０６（１Ｈ，ｍ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｓ）．  
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３４２．【０２０５】
（実施例５４）（Ｒ）−１−（２−アミノフェニル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドの合成：
【化２８】
2014069554.tif 000046
（Ｒ）−１−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（１５０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）をエタノール（４．０ｍＬ）に溶解し、パラジウム−炭素（１０％ｗｅｔ，２４ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を室温で加え、水素雰囲気下、同温で撹拌した。１６時間後、反応溶液をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝８９／１１）で精製し、表題化合物（９９ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．６８−１．７８（３Ｈ，ｍ），２．０１−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．９６（４Ｈ，ｍ），３．４２−３．５０（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．６３（１Ｈ，ｍ），５．８７−５．９４（１Ｈ，ｍ），６．７８−６．８６（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１２．【０２０６】
実施例５４と同様の手順により、以下の実施例５５及び実施例５６の化合物を合成した。【０２０７】
【表１７】
2014069554.tif 000047
【０２０８】
（実施例５７）（Ｒ）−１−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドの合成：
【化２９】
2014069554.tif 000048
（Ｒ）−１−（２−アミノフェニル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（８０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．７７ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．０７３ｍＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で撹拌した。１６時間後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝６９／３１）で精製し、表題化合物（３９ｍｇ、４３％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．４７−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．７６（３Ｈ，ｍ），２．００−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．３８−３．４８（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），６．１２−６．２２（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４２（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．３６−８．４４（１Ｈ，ｍ）．  
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５４．【０２０９】
実施例５７と同様の手順により、以下の実施例５８及び実施例５９の化合物を合成した。【０２１０】
【表１８】
2014069554.tif 000049
【０２１１】
（実施例６０）（Ｒ）−１−フェニル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド塩酸塩の合成：
【化３０】
2014069554.tif 000050
（Ｒ）−１−フェニル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（１５０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（５．０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ，０．１６ｍＬ，０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で撹拌した。１０分後、反応溶液を濾過し、濾取した固体をジエチルエーテルで洗浄、乾燥し、表題化合物（１１０ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）
δ：１．９２−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．４２（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．５０（５Ｈ，ｍ），３．７９−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．４６（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．４Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９７．【０２１２】
実施例６０と同様の手順により、以下の実施例６１〜実施例８０及び比較例４の化合物を合成した。【０２１３】
【表１９】
2014069554.tif 000051
【０２１４】
【表２０】
2014069554.tif 000052
【０２１５】
【表２１】
2014069554.tif 000053
【０２１６】
（実施例８１）  ヒト中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体α７サブタイプ（以下、ヒトα７受容体）作動性試験：
ヒトα７受容体を安定発現した細胞を用いて、キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩のヒトα７受容体作動性を評価した。【０２１７】
ヒトα７受容体遺伝子（ＣＨＲＮＡ７遺伝子；ＮＣＢＩ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ＮＭ＿０００７４６．３）のコーディング領域を哺乳細胞発現ベクターｐＣＩ−ｎｅｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）にクローン化したｐＣＩ−ｎｅｏ−ｈＣＨＲＮＡ７をＧＨ４Ｃ１細胞に導入した。ラット脳下垂体由来のＧＨ４Ｃ１細胞はＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から購入した。発現ベクターｐＣＩ−ｎｅｏ−ｈＣＨＲＮＡ７を導入した細胞から限界希釈法にて単一クローンを取得し、ヒトα７受容体安定発現細胞（α７／ＧＨ４Ｃ１細胞）を作製した。α７／ＧＨ４Ｃ１細胞は、２．５％  ウシ胎児血清（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃２６１４０−０７９）、１５％  ウマ血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃１６０５０−１２２）、１００Ｕ／ｍＬ  ペニシリン、１００μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシン及び１００μｇ／ｍＬ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃１０１３１−０２７）を含むＦ−１０  ｎｕｔｒｉｅｎｔ  ｍｉｘｔｕｒｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃１１５５０−０４３）を培養液として用いて、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター中で培養維持した。【０２１８】
α７／ＧＨ４Ｃ１細胞を上記培養液（ただし、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ不含）に懸濁し、９６ｗｅｌｌ  ｂｌａｃｋ  ｐｌａｔｅ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、＃３５６６４０）の各ウェルに８×１０４個になるように播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩培養し、以下の評価に用いた。【０２１９】
ヒトα７受容体作動性の評価は、ヒトα７受容体の活性化による細胞内のカルシウム濃度の上昇を測定することで行った。細胞内のカルシウム濃度の測定には、ＦＬＩＰＲ（登録商標）  Ｃａｌｃｉｕｍ５  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、＃Ｒ８１８５）を用いた。アッセイバッファーとして、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）（Ａｍｒｅｓｃｏ、＃Ｊ８４８）を含むＨａｎｋ’ｓ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（以下、ＨＢＳＳ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃１４０６５−０５６）に２．５ｍｍｏｌ／Ｌ  プロベネシド（Ｓｉｇｍａ、＃８７６１）を加えたものを用いた。【０２２０】
細胞を播種したプレートの培地を除去し、各ｗｅｌｌにアッセイバッファーを１００μＬと、上記Ｋｉｔに添付の説明書に従いアッセイバッファーで溶解したＣｏｍｐｏｎｅｎｔ  Ａ（蛍光指示薬；上記Ｋｉｔに含まれる）を１００μＬ加え、遮光下３７℃、５％ＣＯ２で４５分間培養し、さらに室温、遮光下で１５分間静置した。ＦＬＩＰＲ（登録商標）  ＴＥＴＲＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、ヒトα７受容体のＰＡＭ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｍｏｄｕｒａｔｏｒ）であるＰＮＵ−１２０５９６を検出感度上昇のために各ｗｅｌｌに５０μＬ自動添加し（最終濃度３μｍｏｌ／Ｌ）、励起波長４７０−４９５ｎｍ、蛍光波長５１５−５７５ｎｍで蛍光強度を１０分間測定後、被験化合物を５０μＬ自動添加し、同波長で蛍光強度を５分間測定した。各被験化合物の評価は、公比３の濃度で、各濃度につきｎ＝３で実施した。被験化合物非添加時の蛍光強度を０％反応値とし、ヒトα７受容体作動性を示すニコチン（Ｓｉｇｍａ、＃Ｎ３８７６）（最終濃度１０μｍｏｌ／Ｌ）を被験化合物の代わりに添加したときの蛍光強度を１００％反応値として、各被験化合物の最大反応率（％）を求めた。各被験化合物の最大反応率（％）を１００％として換算した各濃度における反応率（％）を用いて非線形回帰により各被験化合物のＥＣ５０値（最大反応率に対して５０％の反応を示す濃度）を求めた。なお、ＰＮＵ−１２０５９６、各被験化合物及びニコチンはＤＭＳＯに溶解した後、アッセイバッファーで希釈したものを用い、反応系でのＤＭＳＯの最終濃度は０．２％以下とした。【０２２１】
各被験化合物のＥＣ５０値を表２２に示す。表２２の結果から明らかな通り、キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、強力なヒトα７受容体活性化作用を示した。一方、比較例１〜４の化合物は極めて弱いヒトα７受容体活性化作用を示した。【０２２２】
【表２２】
2014069554.tif 000054
【０２２３】
したがって、キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、強力なヒトα７受容体活性化作用を有することは明らかである。【０２２４】
（実施例８２）中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物のサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動に対する抑制効果：
難治性掻痒モデルであるマウスのサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動は、公知文献（Ｔｏｇａｓｈｉら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００２年、第４３５巻、ｐ．２５９等）記載の方法に基づき、惹起した。また、引っ掻き行動の評価は、公知文献（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら、Ａｌｌｅｒｇｏｌｏｇｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、２００４年、第５３巻、ｐ．３４９）記載の方法に基づき、ＭｉｃｒｏＡｃｔ（ニューロサイエンス社）を用いて自動的に検出し、客観的に行った。【０２２５】
具体的には、薬効評価の少なくとも５日前に、イソフルラン麻酔下にて、５〜７週齢の雄性ＩＣＲ系マウス（日本エスエルシー社）の両後肢甲部皮下にパラフィルムでコーティングしたネオジム磁石（直径１ｍｍ、長さ３ｍｍ）を挿入した。薬効評価日の前日又は２日前に、イソフルラン麻酔下にて、マウスの頸背部をバリカンで毛刈りした。引っ掻き行動回数の測定開始の少なくとも１時間前に、測定用チャンバー（直径１１ｃｍ、高さ１８ｃｍ）内へマウス（６〜８週齢）を１匹ずつ収容し馴化させた。馴化後、サブスタンスＰ（５ｍｍｏｌ／Ｌ）又はその溶媒であるリン酸緩衝生理食塩液（以下、ＰＢＳ）を頸背部へ皮内投与（０．０５ｍＬ／ｓｉｔｅ）し、直後より引っ掻き行動回数の測定を開始した。引っ掻き行動回数は、測定用チャンバー周囲のラウンドコイル内で、後肢に挿入された磁石の動きによって誘導された電流を増幅して記録した。測定は無人環境下で行い、薬効評価は測定開始後１５分間の引っ掻き行動回数を指標に実施した。【０２２６】
引っ掻き行動回数の測定開始の３０分前に、被験化合物又はその溶媒を１０ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。被験化合物である実施例１又は実施例６６の化合物は蒸留水に溶解して用いた。溶媒のみを投与した群（被験化合物：０ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）を「非惹起対照群」、サブスタンスＰを投与し被験化合物を投与していない群（被験化合物：０ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：２５０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）を「惹起対照群」、サブスタンスＰ及び被験化合物を投与した群（被験化合物：１、１０又は１００ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：２５０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）を「実施例１の化合物投与群」又は「実施例６６の化合物投与群」とした。【０２２７】
図１に引っ掻き行動回数に対する実施例１の化合物の効果を示す。縦軸は１５分間の引っ掻き行動回数（平均値±標準誤差、ｎ＝６〜１０）を示す。横軸は、非惹起対照群、惹起対照群、実施例１の化合物投与群（１、１０又は１００ｍｇ／ｋｇ）を示す。図中の＃印は、惹起対照群との比較で統計学的に有意であることを示し（＃ｐ＜０．０５、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定）、＊印は、惹起対照群との比較で統計学的に有意であることを示す（＊ｐ＜０．０２５、Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定（片側））。【０２２８】
図２に引っ掻き行動回数に対する実施例６６の化合物の効果を示す。縦軸は１５分間の引っ掻き行動回数（平均値±標準誤差、ｎ＝５〜８）を示す。横軸は、非惹起対照群、惹起対照群、実施例６６の化合物投与群（１、１０又は１００ｍｇ／ｋｇ）を示す。図中の＃印は、惹起対照群との比較で統計学的に有意であることを示し（＃ｐ＜０．０５、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定）、＊印は、惹起対照群との比較で統計学的に有意であることを示す（＊ｐ＜０．０２５、Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定（片側））。【０２２９】
実施例１の化合物（１０又は１００ｍｇ／ｋｇ）又は実施例６６の化合物（１０又は１００ｍｇ／ｋｇ）の投与により、サブスタンスＰ誘発引っ掻き行動は有意に抑制された。したがって、キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、難治性掻痒モデルとして知られるサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動を顕著に抑制し、優れた止痒効果を有することは明らかである。【０２３０】
これらの結果から、キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、優れた止痒作用を有することが明らかとなった。【０２３１】
（参考例５１）（Ｒ）−２−クロロ−５−（２−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩（以下、参考例５１の化合物）の合成：
〔第１工程〕
２−クロロ−５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンの合成：
【化３１】
2014069554.tif 000055
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１９ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（０．２６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温で攪拌した。０．５時間後、反応溶液に１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（Ｒ）−アゼチジニルメタノール（０．１９ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、６−クロロピリジン−３−オール（０．１３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で攪拌した。４時間後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７０／３０）で精製し、表題化合物（０．２７ｇ、９０％）を黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．４１（９Ｈ，ｓ），２．２３−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．９１（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．４７−４．５４（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２８（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２３２】
〔第２工程〕
（Ｒ）−２−クロロ−５−（２−アゼチジニルメトキシ）ピリジンの合成：
【化３２】
2014069554.tif 000056
２−クロロ−５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（０．２７ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で攪拌した。２時間後、反応溶液に１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ＝１０となるまで加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝８５／１５）で精製し、表題化合物（０．１２ｇ、５６％）を黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：２．２１−２．４３（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．９７−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．３１（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２２（２Ｈ，ｍ），８．０６−８．０８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：１９９［Ｍ＋Ｈ］＋【０２３３】
〔第３工程〕
参考例５１の化合物の合成：
【化３３】
2014069554.tif 000057
（Ｒ）−２−クロロ−５−（２−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（０．１２ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１．０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｎ，０．１８ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で攪拌した。０．５時間後、得られた固体を濾取し、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで、表題化合物（０．１０ｇ、７０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）
δ：２．６３−２．７２（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．９０−４．９７（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），８．１２−８．１５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：１９９［Ｍ＋Ｈ］＋【０２３４】
（参考例５２）Ｎ−（２（Ｓ）−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキシアミド（以下、参考例５２の化合物）の合成：
〔第１工程〕
２−（３−ピリジニル）メチレン−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オンの合成：
【化３４】
2014069554.tif 000058
３−キヌクリジノン塩酸塩（６．０ｇ，３７ｍｍｏｌ）に水酸化カリウム（２．３ｇ，４１ｍｍｏｌ）をメタノール（３６ｍＬ）に溶解し、３−ピリジンアルデヒド（４．４ｇ，４１ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で攪拌した。１６時間後、反応溶液に蒸留水（３０ｍＬ）を加え、４℃まで冷却し１６時間放置した。得られた固体を濾取し、蒸留水で洗浄し、乾燥することで表題化合物（７．６ｇ、９６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：２．００−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．６４−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．２２（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３２（１Ｈ，ｍ），８．４４−８．５０（１Ｈ，ｍ），８．５１−８．５５（１Ｈ，ｍ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２１５［Ｍ＋Ｈ］＋【０２３５】
〔第２工程〕
２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オンの合成：
【化３５】
2014069554.tif 000059
２−（３−ピリジニル）メチレン−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（７．６ｇ，３６ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）に溶解し、パラジウム−炭素（１０％ｗｅｔ，０．６４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、塩酸（６．０Ｎ，９．０ｍＬ，５４ｍｍｏｌ）を室温で加え、水素雰囲気下、同温で攪拌した。１６時間後、反応溶液をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物に２．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ＝１０となるまで加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０−５９／４１，クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝７８／２２）で精製し、表題化合物（５．４ｇ、７１％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．９２−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．４７−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．９２（３Ｈ，ｍ），３．０５−３．２４（３Ｈ，ｍ），３．２９−３．３５（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．６２（１Ｈ，ｍ），８．４４−８．４８（１Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２１７［Ｍ＋Ｈ］＋【０２３６】
〔第３工程〕
参考例５２の化合物の合成：
【化３６】
2014069554.tif 000060
２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（５．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）をメタノール（３４ｍＬ）に溶解し、二塩化亜鉛（６３０ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で攪拌した。０．５時間後、反応溶液にギ酸アンモニウム（１７ｇ，２８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で攪拌した。１時間後、反応溶液にナトリウムシアノボロヒドリド（２．９ｇ，４６ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で攪拌した。１６時間後、反応溶液を５０℃に昇温し、攪拌した。３時間後、反応溶液に蒸留水、５．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝８９／１１）で精製した。得られた粗精製物に対し、メタノール（１６ｍＬ）、（＋）−ジ−パラトルオイル−（Ｄ）−酒石酸（４．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０℃で攪拌した。１時間後、反応溶液を減圧濃縮し、メタノール（４．０ｍＬ）を室温で加え、９０℃に昇温し溶解した。反応溶液を１時間かけて室温、４時間かけて５℃、続いて０℃にゆっくり冷却し、１６時間放置した。得られた沈殿物を濾取し、メタノール（３．０ｍＬ）を用いて再結晶した。得られた固体に２．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）、クロロホルム（３．０ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた無色液体をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、これをＨＢＴＵ（０．６０ｇ，１．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７３ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）、ベンゾフラン−２−カルボン酸（０．１７ｇ，１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に室温で加え、同温で攪拌した。１６時間後、反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９９／１）で精製し、表題化合物（０．２１ｇ、３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．５０−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．８４（３Ｈ，ｍ），２．００−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．９２−２．９９（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．９４−３．９９（１Ｈ，ｍ），６．５５−６．６０（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５６−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋【０２３７】
（参考例５３）（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミド塩酸塩（以下、参考例５３の化合物）の合成：【０２３８】
〔第１工程〕
（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミドの合成：
【化３７】
2014069554.tif 000061
７−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシリックアシッド（２１０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＢＴＵ（５７０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン塩酸塩（２００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で攪拌した。１６時間後、反応溶液に蒸留水、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物（１７０ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：１．２２−１．３８（１Ｈ，ｍ），１．５３−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．７３（４Ｈ，ｍ），２．８４−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．６２−８．６６（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋【０２３９】
〔第２工程〕
参考例５３の化合物の合成：
【化３８】
2014069554.tif 000062
（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミド（１７０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２．０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，０．２０ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。１０分後、得られた固体を濾取し、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで表題化合物（１７０ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：１．７０−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．１９（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．３５（５Ｈ，ｍ），３．６３−３．７２（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．３６（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６，８．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），９．０７−９．１０（１Ｈ，ｍ），９．８０−９．８５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋【０２４０】
（参考例５４）１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシリックアシッド  ４−ブロモフェニルエステル塩酸塩（以下、参考例５４の化合物）の合成：
〔第１工程〕
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシリックアシッド  ４−ブロモフェニルエステルの合成：
【化３９】
2014069554.tif 000063
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン二塩酸塩（２３０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で１時間攪拌した。トリホスゲン（１１０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、４−ブロモフェノール（２００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液を室温でゆっくり加え、同温で攪拌した。１時間後、この溶液に先ほど調製した１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン二塩酸塩溶液を室温でゆっくり加え、同温で攪拌した。４時間後、反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７０／３０，クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物（０．２４ｇ、６５％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．６８−１．８１（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．１９（６Ｈ，ｍ），３．７２−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．３４−４．４５（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．５０（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋【０２４１】
〔第２工程〕
参考例５４の化合物の合成：
【化４０】
2014069554.tif 000064
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシリックアシッド  ４−ブロモフェニルエステル（２５０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４．０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｎ，０．２８ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で攪拌した。１０分後、得られた固体を濾取し、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで、表題化合物（２４０ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：１．９５−２．２６（４Ｈ，ｍ）、３．３２−３．４７（６Ｈ，ｍ），３．８１−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．９４−４．００（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．５６（１Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）１０．２−１１．０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋【０２４２】
（参考例５５）２−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−５−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩（以下、参考例５５の化合物）の合成：
〔第１工程〕
２−アミノ−６−メチルピリジン−３−オールの合成：
【化４１】
2014069554.tif 000065
６−メチル−２−ニトロピリジン−３−オール（１．６ｇ，１０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、パラジウム−炭素（１０％ｗｅｔ，０．４０ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５０ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を室温で加え、水素雰囲気下、同温で攪拌した。６時間後、反応溶液をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝８８／１２）で精製し、表題化合物（１．２ｇ、９３％）を黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８２−６．８６（１Ｈ，ｍ）．【０２４３】
〔第２工程〕
５−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオールの合成：
【化４２】
2014069554.tif 000066
２−アミノ−６−メチルピリジン−３−オール（１．２ｇ，９．７ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、カリウムエチルキサンテート（３．１ｇ，１９ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で攪拌した。４時間後、反応溶液を減圧濃縮し、蒸留水を加え、酢酸をｐＨ＝５となるまで加えた。得られた固体を濾取し、蒸留水で洗浄し、乾燥することで表題化合物（１．２ｇ、７７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：２．４５（３Ｈ，ｓ），７．０３−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．７０（１Ｈ，ｍ）．【０２４４】
〔第３工程〕
５−メチル−２−（メチルチオ）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンの合成：
【化４３】
2014069554.tif 000067
５−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオール（１．２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．０ｇ，７．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．５６ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で攪拌した。３時間後、反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８８／１２−６５／３５，クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９８／２）で精製し、表題化合物（１．２ｇ、９０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：２．５３（３Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．【０２４５】
〔第４工程〕
２−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−５−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンの合成：
【化４４】
2014069554.tif 000068
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン二塩酸塩（９００ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ，１１ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で攪拌した。２時間後、反応溶液をクロロホルム−メタノール混合溶液（９：１）で抽出した。有機層を蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物に対し、イソプロピルアルコール（２．７ｍＬ）、５−メチル−２−（メチルチオ）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（３００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で攪拌した。２２時間後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物（３２０ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
δ：１．７４−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．１９（４Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５３−４．５７（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋【０２４６】
〔第５工程〕
参考例５５の化合物の合成：
【化４５】
2014069554.tif 000069
２−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−５−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（３２０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１．０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，０．４７ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で攪拌した。０．５時間後、得られた白色固体を濾取し、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで表題化合物（２９０ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：２．０５−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），３．３５−３．４４（４Ｈ，ｍ），３．４８−３．５４（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．５９−４．６５（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８２−７．８７（１Ｈ，ｍ），１１．４−１１．５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋
２５９【０２４７】
（参考例５６）５−（４−モルホリニル）−Ｎ−（４−（３−ピリジル）フェニル）ペンタンアミド塩酸塩（以下、参考例５６の化合物）の合成：
〔第１工程〕
５−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）ペンタンアミドの合成：
【化４６】
2014069554.tif 000070
４−ブロモアニリン（２．８ｇ，１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．３ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）を室温で加え、５−ブロモペンタノイルクロライド（２．４ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で攪拌した。３時間後、反応溶液を室温まで昇温し、０．４０Ｎ炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮することで、表題化合物（５．５ｇ、９９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．８５−２．００（４Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．０８−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４３（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋【０２４８】
〔第２工程〕
５−モルホリン−４−イル−ペンタノイックアシッド（４−ブロモフェニル）アミドの合成：
【化４７】
2014069554.tif 000071
５−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）ペンタンアミド（２．７ｇ，８．１ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（６０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（１．２ｇ，８．１ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．７８ｍＬ，８．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、７０℃で攪拌した。６時間後、反応溶液に１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、減圧濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０，クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物（２．３ｇ、８３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．５３−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４５（８Ｈ，ｍ），３．６７−３．７２（４Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４２（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋【０２４９】
〔第３工程〕
５−（４−モルホリニル）−Ｎ−（４−（３−ピリジル）フェニル）ペンタンアミドの合成：
【化４８】
2014069554.tif 000072
５−モルホリン−４−イル−ペンタノイックアシッド（４−ブロモフェニル）アミド（５００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８．０ｍＬ）に溶解し、ピリジン−３−ボロニックアシッド（２００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（０．４Ｍ，８．０ｍＬ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（８５ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロウェーブ照射下、９０℃で攪拌した。２０分後、反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝８０／２０）で精製し、表題化合物（３５０ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：１．４０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．６５（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．３６（８Ｈ，ｍ），３．５２−３．６７（４Ｈ，ｍ），７．４２−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．７３（４Ｈ，ｍ），８．００−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．４９−８．５４（１Ｈ，ｍ），８．８３−８．８７（１Ｈ，ｍ），９．９８−１０．０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５０】
〔第４工程〕
参考例５６の化合物の合成：
【化４９】
2014069554.tif 000073
５−（４−モルホリニル）−Ｎ−（４−（３−ピリジル）フェニル）ペンタンアミド（３６０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、塩酸（１．０Ｎ，１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で攪拌した。１０分後、得られた固体を濾取し、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで、表題化合物（３４０ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：１．５９−１．７８（４Ｈ，ｍ），２．３９−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．１４（４Ｈ，ｍ），３．３３−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．９６（２Ｈ，ｍ），７．７８−７．８２（４Ｈ，ｍ），７．８６−７．９４（１Ｈ，ｍ），８．５５−８．６５（１Ｈ，ｍ），８．７１−８．７６（１Ｈ，ｍ），９．１０−９．１４（１Ｈ，ｍ），１０．３−１０．４（１Ｈ，ｍ），１０．７−１０．８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５１】
（参考例５７）ｃｉｓ−２−メチル−５−（６−フェニルピリダジン−３−イル）パーヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールフマル酸塩（以下、参考例５７の化合物）の合成：
〔第１工程〕
ｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−５−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成：
【化５０】
2014069554.tif 000074
３−クロロ−６−フェニルピリダジン（０．９０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．９ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、１０５℃で攪拌した。２１時間後、反応溶液を４０℃まで冷却し、蒸留水を加え、攪拌した。１時間後、得られた固体を濾取し、蒸留水、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することで表題化合物（０．９８ｇ、５７％）を茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），３．０７−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．８４（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．８１−７．８６（１Ｈ，ｍ），７．８９−７．９４（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５２】
〔第２工程〕
ｃｉｓ−２−メチル−５−（６−フェニルピリダジン−３−イル）パーヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールの合成：
【化５１】
2014069554.tif 000075
ｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−５−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．５０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）をギ酸（２．５ｍＬ）に溶解し、ホルマリン水溶液（３０％，０．０８９ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で攪拌した。１時間後、反応溶液を室温まで冷却し、減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、中和した。クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物（０．２９ｇ、７６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
δ：２．２８（３Ｈ，ｓ），２．４４−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．００−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．６８（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３１−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５３】
〔第３工程〕
参考例５７の化合物の合成：
【化５２】
2014069554.tif 000076
ｃｉｓ−２−メチル−５−（６−フェニルピリダジン−３−イル）パーヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（０．２９ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をメタノール−ジエチルエーテル混合溶液（１／１０，１０ｍＬ）に溶解し、フマル酸（０．１２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のメタノール−ジエチルエーテル混合溶液（１／１０，１０ｍＬ）を室温で加え、同温で攪拌した。１時間後、得られた固体を濾取し、ジエチルエーテル、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで、表題化合物（３６０ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５８−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７１（２Ｈ，ｍ），６．５６（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５４】
（参考例５８）（−）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−３（Ｓ）−イル）カルバミックアシッド  １（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）エチルエステル（以下、参考例５８の化合物）の合成：
〔第１工程〕
（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エタノールの合成：
【化５３】
2014069554.tif 000077
（Ｒ）−メチルオキシアザボロリジン（０．３２ｇ，１．２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（６０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンボラン（２．６ｇ，１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、１−（２−フルオロフェニル）エタノン（２．０ｇ，１４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶液（１５０ｍＬ）を４５℃で加え、攪拌した。１時間後、反応溶液を室温まで冷却し、メタノールを加え、減圧濃縮した。得られた粗生成物に１．０Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５）で精製し、表題化合物（１．９ｇ、９２％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．１７−５．２４（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６，７．６Ｈｚ），７．２１−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６，７．６Ｈｚ）．【０２５５】
〔第２工程〕
イミダゾール−１−カルボキシリックアシッド  （Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチルエステルの合成：
【化５４】
2014069554.tif 000078
１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．３ｇ，２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エタノール（１．９ｇ，１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４．０ｍＬ）を５０℃でゆっくり加え、同温で攪拌した。４時間後、反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（３．１ｇ、９９％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．０６−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２，７．６Ｈｚ），７．３１−７．４６（３Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５６】
〔第３工程〕
参考例５８の化合物の合成：
【化５５】
2014069554.tif 000079
３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（１．４ｇ，７．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４ｍＬ）に溶解し、ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（２．６Ｎ，５．２ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、室温で撹拌した。１時間後、イミダゾール−１−カルボキシリックアシッド  （Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチルエステル（１．５ｇ，６．４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、室温で撹拌した。１時間後、反応溶液を５５℃に昇温し、攪拌した。２時間後、反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９８／２）で精製し、表題化合物（４８０ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．３６−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．５３−１．６５（３Ｈ，ｍ），１．８３−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．８５（４Ｈ，ｍ），３．２８−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．７４（１Ｈ，ｍ），４．８４−４．９４（１Ｈ，ｍ），６．０１−６．０８（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，７．６Ｈｚ），７．２２−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，６．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５７】
（参考例５９）Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシアミド二塩酸塩（以下、参考例５９の化合物）の合成：
〔第１工程〕
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシアミドの合成：
【化５６】
2014069554.tif 000080
フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシリックアシッド（０．１６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＢＴＵ（０．５７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン塩酸塩（０．２０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で攪拌した。１６時間後、反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９８／２）で精製し、表題化合物（０．１８ｍｇ、６６％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．４０−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７５−３．００（４Ｈ，ｍ），３．３９−３．４６（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．２０（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）８．２５−８．３５（１Ｈ，ｍ），８．４６−８．４９（１Ｈ，ｍ），８．７５−８．７８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５８】
〔第２工程〕
参考例５９の化合物の合成：
【化５７】
2014069554.tif 000081
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシアミド（１８０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２．０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，０．５０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で攪拌した。１０分後、得られた固体を濾取し、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで、表題化合物（１９０ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）
δ：１．７６−２．１８（４Ｈ，ｍ），２．２６−２．３２（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．３５（５Ｈ，ｍ），３．６８−３．７６（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．４０（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０５（１Ｈ，ｍ），８．００−８．０４（１Ｈ，ｍ），８．３２−８．３４（１Ｈ，ｍ），８．８０−８．８２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５９】
（参考例６０）Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキシアミド塩酸塩（以下、参考例６０の化合物）の合成：
〔第１工程〕
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキシアミドの合成：
【化５８】
2014069554.tif 000082
２，３−ジヒドロ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキシリックアシッド（０．１８ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＢＴＵ（０．５７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン塩酸塩（０．２０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で攪拌した。１６時間後、反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９８／２）で精製し、表題化合物（０．２２ｍｇ、７６％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．４４−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．７６（３Ｈ，ｍ），１．９８−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．３７−３．４６（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．３５（４Ｈ，ｍ），６．０８−６．１８（１Ｈ，ｍ），６．８６−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３１（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８９［Ｍ＋Ｈ］＋【０２６０】
〔第２工程〕
参考例６０の化合物の合成：
【化５９】
2014069554.tif 000083
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキシアミド（２２０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２．０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｎ，０．２８ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で攪拌した。１０分後、得られた固体を濾取し、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで、表題化合物（１１０ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：１．６４−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．１６（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．３５（５Ｈ，ｍ），３．５５−３．６３（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．３０（５Ｈ，ｍ），６．９１−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４６（２Ｈ，ｍ），８．４２−８．４５（１Ｈ，ｍ），１０．２−１０．３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８９［Ｍ＋Ｈ］＋【０２６１】
（参考例６１）中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物（バレニクリン酒石酸塩、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−４−クロロベンズアミド塩酸塩、及び参考例５１〜６０の化合物）のサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動に対する抑制効果：
サブスタンスＰ誘発引っ掻き行動の惹起及び回数測定は、実施例８２と同様の方法で実施した。【０２６２】
被験化合物又はその溶媒は、１０ｍＬ／ｋｇの容量で、引っ掻き行動回数の測定開始の３０〜６０分前に投与した。バレニクリン酒石酸塩（Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）は、ＰＢＳに溶解し、１、３又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の６０分前に腹腔内投与した。Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−４−クロロベンズアミド塩酸塩（ＰＮＵ−２８２９８７）水和物（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）は、ＰＢＳに溶解し、０．３又は１ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の４５分前に腹腔内投与した。参考例５１の化合物は、ＰＢＳに溶解し、０．１又は０．３ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の３０分前に腹腔内投与した。参考例５２の化合物は、ＰＢＳに溶解し、１、３又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の４５分前に腹腔内投与した。参考例５３の化合物は、蒸留水に溶解し、１、３又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の３０分前に経口投与した。参考例５４の化合物は、ＰＢＳに溶解し、１、３又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の４５分前に腹腔内投与した。参考例５５の化合物は、ＰＢＳに溶解し、１、３又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の３０分前に腹腔内投与した。参考例５６の化合物は、ＰＢＳに溶解し、１、３又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の３０分前に腹腔内投与した。参考例５７の化合物は、ＰＢＳに溶解し、０．３、１又は３ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の４５分前に腹腔内投与した。参考例５８の化合物は、０．５％メチルセルロースに懸濁し、１０又は３０ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の６０分前に経口投与した。参考例５９の化合物は、ＰＢＳに溶解し、０．１、０．３又は１ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の４５分前に腹腔内投与した。参考例６０の化合物は、ＰＢＳに溶解し、０．１、０．３又は１ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の４５分前に腹腔内投与した。【０２６３】
溶媒のみを投与した群（被験化合物：０ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）を「非惹起対照群」、サブスタンスＰを投与し被験化合物を投与していない群（被験化合物：０ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：２５０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）を「惹起対照群」、サブスタンスＰ及び被験化合物を投与した群を「被験化合物投与群」とした。【０２６４】
被験化合物による引っ掻き行動の抑制率（％）は、次式より算出した。
抑制率（％）＝［１−（Ａ−Ｃ）／（Ｂ−Ｃ）］×１００
ここで、Ａ、Ｂ、Ｃはそれぞれ、被験化合物投与群、惹起対照群、非惹起対照群の引っ掻き行動回数の平均値を表す。【０２６５】
統計学的処理としては、惹起対照群に対する被験化合物投与群の検定としてＤｕｎｎｅｔｔ検定を行った。有意水準は５％（両側）とした。【０２６６】
表２３及び表２４に各被験化合物の引っ掻き行動回数に対する効果を示す。表中の＊印は、惹起対照群との比較で統計学的に有意であることを示す（＊ｐ＜０．０５、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定）。【０２６７】
【表２３】
2014069554.tif 000084
【０２６８】
【表２４】
2014069554.tif 000085
【０２６９】
これらの結果から、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物は、難治性掻痒モデルとして知られるサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動を顕著に抑制し、優れた止痒効果を有することは明らかである。【０２７０】
（参考例６２）バレニクリンのサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動抑制効果に対するニコチン性アセチルコリン受容体拮抗薬の作用
サブスタンスＰ誘発引っ掻き行動の惹起及び回数測定は、実施例８２と同様の方法で実施した。【０２７１】
バレニクリン酒石酸塩（０．３ｍｇ／ｍＬ、Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）、メカミラミン塩酸塩（０．３ｍｇ／ｍＬ、Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）、バレニクリン酒石酸塩とメカミラミン塩酸塩（ともに０．３ｍｇ／ｍＬ）の混合溶液又はこれらの溶媒であるＰＢＳは、１０ｍＬ／ｋｇの容量で、引っ掻き行動回数の測定開始の６０分前に腹腔内投与した。【０２７２】
評価結果を図３に示す。縦軸は、１５分間の引っ掻き行動回数（平均値±標準誤差、ｎ＝５〜８）を示す。横軸は、非惹起対照群（被験化合物：０ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）、惹起対照群（被験化合物：０ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：２５０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）、バレニクリン酒石酸塩投与群（バレニクリン酒石酸塩：３ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：２５０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）、メカミラミン塩酸塩投与群（メカミラミン塩酸塩：３ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：２５０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）及びバレニクリン酒石酸塩＋メカミラミン塩酸塩投与群（バレニクリン酒石酸塩：３ｍｇ／ｋｇ、メカミラミン塩酸塩：３ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：２５０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）を示す。図中の＊印は、惹起対照群との比較で統計学的に有意であることを示し（＊ｐ＜０．０５、Ａｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈのｔ検定）、＃印は、バレニクリン酒石酸塩投与群との比較で統計学的に有意であることを示す（＃ｐ＜０．０５、Ａｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈのｔ検定）。【０２７３】
ニコチン性アセチルコリン受容体拮抗薬であるメカミラミン塩酸塩を併用したところ、バレニクリン酒石酸塩のサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動抑制効果は完全に消失した。これらの結果から、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物の引っ掻き行動抑制効果は、ニコチン性アセチルコリン受容体が特異的に活性化した結果であることが明らかとなった。【０２７４】
また、このサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動は、外因性のサブスタンスＰと内因性のロイコトリエンＢ４が急性的に神経を刺激することにより惹起され、免疫反応や炎症反応を介在しない掻痒モデルであると考えられている（Ａｎｄｏｈら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９８年、第３５３巻、ｐ．９３；Ａｎｄｏｈら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２００１年、第１１７巻、ｐ．１６２１）。サブスタンスＰ誘発引っ掻き行動惹起の３０〜６０分前に中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物を単回投与することにより、引っ掻き行動が抑制されたという結果は、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が掻痒刺激によるインパルスの伝導及び／又は伝達を直接的に抑制したことを示唆するものであった。
【産業上の利用可能性】
【０２７５】
本発明のキヌクリジンアミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、強力な中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体活性化作用を有するため、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化によって病態の改善又は症状の寛解が期待される疾患に対する医薬として利用でき、さらに、当該作用メカニズムに基づき止痒効果を発揮するため、止痒剤として利用できる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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