(57)【要約】  血中アミノ酸濃度を利用して癌免疫療法の治療効果を精度よく評価することができる癌免疫療法の評価方法、癌免疫療法評価装置、癌免疫療法評価方法、癌免疫療法評価プログラム、癌免疫療法評価システムおよび情報通信端末装置を提供することを課題とする。本実施形態では、癌免疫療法による治療を受ける評価対象から治療が開始される前に採取された血液中のアミノ酸の濃度値に関する治療開始前アミノ酸濃度データ、および当該評価対象から治療が開始された後に採取された血液中のアミノ酸の濃度値に関する治療開始後アミノ酸濃度データを取得し、取得した治療開始前アミノ酸濃度データおよび治療開始後アミノ酸濃度データに基づいて、評価対象に対する治療の効果を評価する。
2013168550.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌免疫療法による治療を受ける評価対象から前記治療が開始される前に採取された血液中のアミノ酸の濃度値に関する治療開始前アミノ酸濃度データ、および前記評価対象から前記治療が開始された後に採取された血液中のアミノ酸の濃度値に関する治療開始後アミノ酸濃度データを取得する取得ステップと、  前記取得ステップで取得した前記治療開始前アミノ酸濃度データおよび前記治療開始後アミノ酸濃度データに基づいて、前記評価対象に対する前記治療の効果を評価する濃度値基準評価ステップと  を含むことを特徴とする癌免疫療法の評価方法。
【請求項２】
前記濃度値基準評価ステップは、前記治療開始前アミノ酸濃度データおよび前記治療開始後アミノ酸濃度データに含まれるＶａｌ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ｏｒｎ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｙ，Ｃｙｓ２，Ｐｒｏのうち少なくとも１つの前記濃度値に基づいて、前記評価対象に対する前記治療の効果を評価すること、  を特徴とする請求項１に記載の癌免疫療法の評価方法。
【請求項３】
前記濃度値基準評価ステップは、前記濃度値に基づいて、前記評価対象に対して前記治療が有効であるかを評価すること、  を特徴とする請求項２に記載の癌免疫療法の評価方法。
【請求項４】
前記濃度値基準評価ステップは、  前記治療開始前アミノ酸濃度データおよび前記治療開始後アミノ酸濃度データ、ならびにアミノ酸の濃度を変数として含む予め設定された多変量判別式に基づいて、当該多変量判別式の値であって前記評価対象に対する前記治療の効果に関する評価結果に相当する判別値を算出する判別値算出ステップ  をさらに含むこと、  を特徴とする請求項１に記載の癌免疫療法の評価方法。
【請求項５】
前記多変量判別式は、ロジスティック回帰式、分数式、線形判別式、重回帰式、サポートベクターマシンで作成された式、マハラノビス距離法で作成された式、正準判別分析で作成された式、決定木で作成された式のいずれか１つであること、  を特徴とする請求項４に記載の癌免疫療法の評価方法。
【請求項６】
前記判別値算出ステップは、前記治療開始前アミノ酸濃度データおよび前記治療開始後アミノ酸濃度データに含まれるＶａｌ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ｏｒｎ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｙ，Ｃｙｓ２，Ｐｒｏのうち少なくとも１つの前記濃度値、ならびにＶａｌ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ｏｒｎ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｙ，Ｃｙｓ２，Ｐｒｏのうち少なくとも１つを前記変数として含む前記多変量判別式に基づいて、前記判別値を算出すること、  を特徴とする請求項４または５に記載の癌免疫療法の評価方法。
【請求項７】
前記多変量判別式は、Ｇｌｕ，Ｃｙｓ２，Ｔｒｐ，Ａｓｐ，Ｏｒｎ，Ｐｈｅ，Ｖａｌ，Ｉｌｅ，Ｇｌｙ，Ｈｉｓのうち少なくとも１つを前記変数として含む前記分数式、またはＴｒｐ，Ｔｈｒ，Ｈｉｓ，Ａｒｇ，Ｉｌｅ，Ｐｒｏ，Ｐｈｅ，Ｍｅｔ，Ａｌａ，Ｌｙｓ，Ａｓｐ，Ｓｅｒ，Ｌｅｕのうち少なくとも１つを前記変数として含む前記ロジスティック回帰式であること、  を特徴とする請求項６に記載の癌免疫療法の評価方法。
【請求項８】
前記濃度値基準評価ステップは、  前記判別値算出ステップで算出した前記判別値に基づいて、前記評価対象に対する前記治療の効果を評価する判別値基準評価ステップ  をさらに含むこと、  を特徴とする請求項４から７のいずれか１つに記載の癌免疫療法の評価方法。
【請求項９】
制御部と記憶部とを備えた癌免疫療法評価装置であって、  前記制御部は、  癌免疫療法による治療が開始される前の、前記治療を受ける評価対象のアミノ酸の濃度値に関する治療開始前アミノ酸濃度データ、前記治療が開始された後の前記評価対象のアミノ酸の濃度値に関する治療開始後アミノ酸濃度データ、およびアミノ酸の濃度を変数として含む前記記憶部に記憶された多変量判別式に基づいて、当該多変量判別式の値であって前記評価対象に対する前記治療の効果に関する評価結果に相当する判別値を算出する判別値算出手段  を備えたこと、  を特徴とする癌免疫療法評価装置。
【請求項１０】
前記制御部は、  前記判別値算出手段で算出した前記判別値に基づいて、前記評価対象に対する前記治療の効果を評価する判別値基準評価手段  をさらに備えたこと、  を特徴とする請求項９に記載の癌免疫療法評価装置。
【請求項１１】
制御部と記憶部とを備えた情報処理装置において実行される癌免疫療法評価方法であって、  前記制御部において実行される、  癌免疫療法による治療が開始される前の、前記治療を受ける評価対象のアミノ酸の濃度値に関する治療開始前アミノ酸濃度データ、前記治療が開始された後の前記評価対象のアミノ酸の濃度値に関する治療開始後アミノ酸濃度データ、およびアミノ酸の濃度を変数として含む前記記憶部に記憶された多変量判別式に基づいて、当該多変量判別式の値であって前記評価対象に対する前記治療の効果に関する評価結果に相当する判別値を算出する判別値算出ステップ  を含むこと、  を特徴とする癌免疫療法評価方法。
【請求項１２】
前記制御部において実行される、  前記判別値算出ステップで算出した前記判別値に基づいて、前記評価対象に対する前記治療の効果を評価する判別値基準評価ステップ  をさらに含むこと、  を特徴とする請求項１１に記載の癌免疫療法評価方法。
【請求項１３】
制御部と記憶部とを備えた情報処理装置において実行させるための癌免疫療法評価プログラムであって、  前記制御部において実行させるための、  癌免疫療法による治療が開始される前の、前記治療を受ける評価対象のアミノ酸の濃度値に関する治療開始前アミノ酸濃度データ、前記治療が開始された後の前記評価対象のアミノ酸の濃度値に関する治療開始後アミノ酸濃度データ、およびアミノ酸の濃度を変数として含む前記記憶部に記憶された多変量判別式に基づいて、当該多変量判別式の値であって前記評価対象に対する前記治療の効果に関する評価結果に相当する判別値を算出する判別値算出ステップ  を含むこと、  を特徴とする癌免疫療法評価プログラム。
【請求項１４】
前記制御部において実行させるための、  前記判別値算出ステップで算出した前記判別値に基づいて、前記評価対象に対する前記治療の効果を評価する判別値基準評価ステップ  をさらに含むこと、  を特徴とする請求項１３に記載の癌免疫療法評価プログラム。
【請求項１５】
制御部と記憶部とを備えた癌免疫療法評価装置と、制御部を備え、癌免疫療法による治療を受ける評価対象のアミノ酸の濃度値に関するアミノ酸濃度データを提供する情報通信端末装置とを、ネットワークを介して通信可能に接続して構成された癌免疫療法評価システムであって、  前記情報通信端末装置の前記制御部は、  前記治療が開始される前の前記評価対象のアミノ酸の濃度値に関する治療開始前アミノ酸濃度データ、および前記治療が開始された後の前記評価対象のアミノ酸の濃度値に関する治療開始後アミノ酸濃度データを、前記癌免疫療法評価装置へ送信するアミノ酸濃度データ送信手段と、  前記癌免疫療法評価装置から送信された、アミノ酸の濃度を変数として含む多変量判別式の値であって前記評価対象に対する前記治療の効果に関する評価結果に相当する判別値を受信する結果受信手段と  を備え、  前記癌免疫療法評価装置の前記制御部は、  前記情報通信端末装置から送信された前記治療開始前アミノ酸濃度データおよび前記治療開始後アミノ酸濃度データを受信するアミノ酸濃度データ受信手段と、  前記アミノ酸濃度データ受信手段で受信した前記治療開始前アミノ酸濃度データおよび前記治療開始後アミノ酸濃度データ、ならびに前記記憶部に記憶された前記多変量判別式に基づいて、前記判別値を算出する判別値算出手段と、  前記判別値算出手段で算出した前記判別値を前記情報通信端末装置へ送信する結果送信手段と、  を備えたこと、  を特徴とする癌免疫療法評価システム。
【請求項１６】
前記癌免疫療法評価装置の前記制御部は、前記判別値算出手段で算出した前記判別値に基づいて、前記評価対象に対する前記治療の効果を評価する判別値基準評価手段をさらに備え、  前記結果送信手段は、前記判別値基準評価手段で得られた前記評価対象の前記評価結果を前記情報通信端末装置へ送信し、  前記結果受信手段は、前記癌免疫療法評価装置から送信された前記評価対象の前記評価結果を受信すること、  を特徴とする請求項１５に記載の癌免疫療法評価システム。
【請求項１７】
制御部を備え、癌免疫療法による治療を受ける評価対象のアミノ酸の濃度値に関するアミノ酸濃度データを提供する情報通信端末装置であって、  前記制御部は、  アミノ酸の濃度を変数として含む多変量判別式の値であって前記評価対象に対する前記治療の効果に関する評価結果に相当する判別値を取得する結果取得手段  を備え、  前記判別値は、前記治療が開始される前の前記評価対象のアミノ酸の濃度値に関する治療開始前アミノ酸濃度データ、前記治療が開始された後の前記評価対象のアミノ酸の濃度値に関する治療開始後アミノ酸濃度データ、および前記多変量判別式に基づいて算出したものであること、  を特徴とする情報通信端末装置。
【請求項１８】
前記結果取得手段は、前記評価対象に対する前記治療の効果に関する前記評価結果を取得し、  前記評価結果は、前記判別値に基づいて、前記評価対象に対する前記治療の効果を評価して得られた結果であること、  を特徴とする請求項１７に記載の情報通信端末装置。
【請求項１９】
前記多変量判別式を記憶し、前記判別値を算出する癌免疫療法評価装置とネットワークを介して通信可能に接続されており、  前記制御部は、前記治療開始前アミノ酸濃度データおよび前記治療開始後アミノ酸濃度データを、前記癌免疫療法評価装置へ送信するアミノ酸濃度データ送信手段をさらに備え、  前記結果取得手段は、前記癌免疫療法評価装置から送信された前記判別値を受信すること、  を特徴とする請求項１７に記載の情報通信端末装置。
【請求項２０】
前記癌免疫療法評価装置は、前記治療の効果をさらに評価し、  前記結果取得手段は、前記癌免疫療法評価装置から送信された、前記評価対象に対する前記治療の効果に関する前記評価結果を受信すること、  を特徴とする請求項１９に記載の情報通信端末装置。
【請求項２１】
癌免疫療法による治療を受ける評価対象のアミノ酸の濃度値に関するアミノ酸濃度データを提供する情報通信端末装置とネットワークを介して通信可能に接続された、制御部と記憶部とを備えた癌免疫療法評価装置であって、  前記制御部は、  前記情報通信端末装置から送信された、前記治療が開始される前の前記評価対象のアミノ酸の濃度値に関する治療開始前アミノ酸濃度データ、および前記治療が開始された後の前記評価対象のアミノ酸の濃度値に関する治療開始後アミノ酸濃度データを受信するアミノ酸濃度データ受信手段と、  前記アミノ酸濃度データ受信手段で受信した前記治療開始前アミノ酸濃度データおよび前記治療開始後アミノ酸濃度データ、ならびにアミノ酸の濃度を変数として含む前記記憶部に記憶された多変量判別式に基づいて、当該多変量判別式の値であって前記評価対象に対する前記治療の効果に関する評価結果に相当する判別値を算出する判別値算出手段と、  前記判別値算出手段で算出した前記判別値を前記情報通信端末装置へ送信する結果送信手段と、  を備えたこと、  を特徴とする癌免疫療法評価装置。
【請求項２２】
前記制御部は、前記判別値算出手段で算出した前記判別値に基づいて、前記評価対象に対する前記治療の効果を評価する判別値基準評価手段をさらに備え、  前記結果送信手段は、前記判別値基準評価手段で得られた前記評価対象の前記評価結果を前記情報通信端末装置へ送信すること、  を特徴とする請求項２１に記載の癌免疫療法評価装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、癌免疫療法の評価方法、癌免疫療法評価装置、癌免疫療法評価方法、癌免疫療法評価プログラム、癌免疫療法評価システムおよび情報通信端末装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】  免疫療法（免疫治療）とは、免疫担当細胞、サイトカインまたは抗体等を活性化する物質を用いて生体に備わっている免疫機能を目的の方向に導く治療法であり、種々の癌に対する免疫療法は公知である。癌免疫療法は一定の効果を発揮し得るが、治療に対するレスポンダーとノンレスポンダーが存在し、その効果には個人差が生じる。ここで、レスポンダーには、癌が根絶、縮小もしくは改善されている（混合型レスポンダーまたは部分的レスポンダー）個体、または癌が進行していない個体などが含まれる。また、癌が進行していない個体とは、治療を受けていない個体と比較して、癌の増大が認められない、ＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｏｆ  Ｌｉｆｅ）が向上または維持されている、および／または、平均余命が増加している個体などを指す。【０００３】  癌に対する治療方法の有効性を評価する手法については、画像により評価する手法が基本的に提唱されており、また、生存期間の延長により評価する手法が通常用いられている。しかし、癌に対する治療方法の有効性を評価するこれまでの手法の多くは、新薬の評価及び再評価に際して用いられているものである。そのため、当該これまでの手法を通常の癌治療の評価に適用するのは難しいのが現状である。【０００４】  癌免疫療法による治療が開始されたのち早期にその治療効果を判定することができることは、癌患者のＱＯＬ低下を防ぐことや、治療法変更への判断材料を提供することに繋がる。よって、少なくとも治療途中で効果の有無が判り且つ腫瘍組織での癌免疫応答を直接反映しているバイオマーカーが望まれる。【０００５】  現在、評価またはモニタリングのために、免疫細胞治療を受けた患者における免疫応答や癌に対する生体の免疫応答の詳細な解析が行われている。例えば、末梢血中の抗腫瘍Ｔ細胞の測定が広く実施されており、測定には、フローサイトメーターによる細胞内サイトカイン測定や、ＥＬＩＳＰＯＴ法、ＥＬＩＳＡ法、テトラマー法などが用いられている。しかしながら、末梢血中の抗腫瘍Ｔ細胞の評価だけでは、抗腫瘍効果の予測は困難である（非特許文献１、２）。また、腫瘍組織や所属リンパ節での免疫応答を直接測定する試みもある。例えば、癌局所の抗原特異活性化Ｔ細胞の検出は臨床治療成績（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｕｔｃｏｍｅ）への関与が高いことが報告される（非特許文献３）。しかしながら、患者側への負担も大きく、手間も要し、臨床検体が得られない場合も多い。【０００６】  このように、癌免疫療法の抗腫瘍効果を判別する良い方法はなく、そのため、精度の良い、血液などの簡便なバイオマーカーが望まれている。【０００７】  ここで、血液中アミノ酸の濃度が、癌に対する治療により変化することが知られている。例えば、乳癌患者では外科的手術により血中セリンとグルタミン酸濃度が正常化することが報告されている（非特許文献４）。また、癌患者の外科的手術直後における血中非必須アミノ酸の低下が報告される（非特許文献５，６）。また、乳癌患者のウクライン治療により血中プロリン、タウリン、グルタミン酸濃度が増加し、アラニン濃度は減少することが報告されている（非特許文献７）。更に、シスプラチンを含む化学療法で効果のある患者では効果のない患者に比べて１サイクル目で１７種類の血中アミノ酸濃度が増加していたという報告がある（非特許文献８）。【０００８】  また、先行特許として、アミノ酸濃度と生体状態とを関連付ける方法に関する特許文献１、特許文献２、および特許文献３が公開されている。また、アミノ酸濃度を用いて肺癌の状態を評価する方法に関する特許文献４、アミノ酸濃度を用いて乳癌の状態を評価する方法に関する特許文献５、アミノ酸濃度を用いて大腸癌の状態を評価する方法に関する特許文献６、アミノ酸濃度を用いて癌の状態を評価する方法に関する特許文献７、アミノ酸濃度を用いて胃癌の状態を評価する方法に関する特許文献８、アミノ酸濃度を用いて癌種を評価する方法に関する特許文献９、アミノ酸濃度を用いて女性生殖器癌の状態を評価する特許文献１０、およびアミノ酸濃度を用いて前立腺癌を含む前立腺疾患の状態を評価する特許文献１１が公開されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００４／０５２１９１号
【特許文献２】国際公開第２００６／０９８１９２号
【特許文献３】国際公開第２００９／０５４３５１号
【特許文献４】国際公開第２００８／０１６１１１号
【特許文献５】国際公開第２００８／０７５６６２号
【特許文献６】国際公開第２００８／０７５６６３号
【特許文献７】国際公開第２００８／０７５６６４号
【特許文献８】国際公開第２００９／０９９００５号
【特許文献９】国際公開第２００９／１１０５１７号
【特許文献１０】国際公開第２００９／１５４２９６号
【特許文献１１】国際公開第２００９／１５４２９７号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ，２０１１，１０，５９１−６００
【非特許文献２】Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０１１，３１（２），６３９−６４７
【非特許文献３】Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．，２００５  Ａｕｇ  ２０，２３（２４），５７７９−５７８７
【非特許文献４】Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｖｅｓｔ．，２００４，２２（２），２０３−２１０
【非特許文献５】Ｓｕｒｇｅｒｙ．，１９７７，８１（３），２９５−３０１
【非特許文献６】Ｃａｎｃｅｒ．，１９８８，６２（２），３５５−３６０
【非特許文献７】Ｄｒｕｇｓ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｒｅｓ．，１９９６，２２（３−５），１５５−１５７
【非特許文献８】Ｏｎｃｏｌｏｇｉａ．，２００５，２８（７），３２１−３２８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】  しかしながら、非特許文献４から８はいずれも外科的手術や化学療法における報告であり、癌免疫療法においては血液中アミノ酸濃度変化に関連した報告はない。また、特許文献１−特許文献１１に開示されている指標式群を癌免疫療法の治療効果の評価に用いても、評価の対象が異なるので、治療効果の評価について十分な精度を得ることはできない。【００１２】  つまり、血中アミノ酸濃度を利用して癌免疫療法の治療効果を評価する方法の開発は行われておらず、また実用化もされていないという問題点があった。【００１３】  本発明は、上記問題点に鑑みてなされたもので、血中アミノ酸濃度を利用して癌免疫療法の治療効果を精度よく評価することができる癌免疫療法の評価方法、癌免疫療法評価装置、癌免疫療法評価方法、癌免疫療法評価プログラム、癌免疫療法評価システムおよび情報通信端末装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】  本発明者らは、上述した課題を解決するために鋭意検討した結果、血液中のアミノ酸で癌免疫療法の治療効果（具体的には、癌免疫療法における抗腫瘍免疫効果）の判別を精度よくできることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１５】  すなわち、上述した課題を解決し、目的を達成するために、本発明にかかる癌免疫療法の評価方法は、癌免疫療法による治療を受ける評価対象から前記治療が開始される前に採取された血液中のアミノ酸の濃度値に関する治療開始前アミノ酸濃度データ、および前記評価対象から前記治療が開始された後に採取された血液中のアミノ酸の濃度値に関する治療開始後アミノ酸濃度データを取得する取得ステップと、前記取得ステップで取得した前記治療開始前アミノ酸濃度データおよび前記治療開始後アミノ酸濃度データに基づいて、前記評価対象に対する前記治療の効果を評価する濃度値基準評価ステップとを含むことを特徴とする。なお、前記治療開始後アミノ酸濃度データは、後述する「治療後」のアミノ酸濃度データに対応するもの（治療後アミノ酸濃度データ）であってもよい。【００１６】  ここで、本明細書において、癌免疫療法には、免疫細胞療法、ペプチド・ワクチン療法、ＢＭＲ（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ）療法、サイトカイン療法、抗体療法、および、免疫抑制機構の解除による抗腫瘍効果誘導、などが含まれる。【００１７】  また、本明細書では、「治療が開始される前」を「治療前」または「治療開始前」と記し、「治療が開始された後」を「治療開始後」と記す場合がある。また、本明細書において、「治療開始前」には、例えば、一定期間に亘る広義の治療における初回の狭義の治療が行われる前、などが含まれる。また、本明細書において、「治療開始後」には、例えば、一定期間に亘る広義の治療における初回の狭義の治療が行われた後で且つ最終回の狭義の治療が行われる前（例えば、一般的に言われる「治療中」など）、または、一定期間に亘る広義の治療における最終回の狭義の治療が行われた後（例えば、一般的に言われる「治療後」など）、などが含まれる。【００１８】  また、本発明にかかる癌免疫療法の評価方法は、前記の癌免疫療法の評価方法において、前記濃度値基準評価ステップは、前記治療開始前アミノ酸濃度データおよび前記治療開始後アミノ酸濃度データに含まれるＶａｌ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ｏｒｎ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｙ，Ｃｙｓ２，Ｐｒｏのうち少なくとも１つの前記濃度値に基づいて、前記評価対象に対する前記治療の効果を評価すること、を特徴とする。【００１９】  ここで、本明細書では各種アミノ酸を主に略称で表記するが、それらの正式名称は以下の通りである。（略称）          （正式名称）Ａｌａ            ＡｌａｎｉｎｅＡｒｇ            ＡｒｇｉｎｉｎｅＡｓｐ            Ａｓｐａｒｔｉｃ  ａｃｉｄＣｙｓ２          ＣｙｓｔｉｎｅＧｌｎ            ＧｌｕｔａｍｉｎｅＧｌｕ            Ｇｌｕｔａｍｉｃ  ａｃｉｄＧｌｙ            ＧｌｙｃｉｎｅＨｉｓ            ＨｉｓｔｉｄｉｎｅＩｌｅ            ＩｓｏｌｅｕｃｉｎｅＬｅｕ            ＬｅｕｃｉｎｅＬｙｓ            ＬｙｓｉｎｅＭｅｔ            ＭｅｔｈｉｏｎｉｎｅＯｒｎ            ＯｒｎｉｔｈｉｎｅＰｈｅ            ＰｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅＰｒｏ            ＰｒｏｌｉｎｅＳｅｒ            ＳｅｒｉｎｅＴｈｒ            ＴｈｒｅｏｎｉｎｅＴｒｐ            ＴｒｙｐｔｏｐｈａｎＶａｌ            Ｖａｌｉｎｅ【００２０】  また、本発明にかかる癌免疫療法の評価方法は、前記の癌免疫療法の評価方法において、前記濃度値基準評価ステップは、前記濃度値に基づいて、前記評価対象に対して前記治療が有効であるかを評価する（例えば、前記濃度値に基づいて、前記評価対象に対して前記治療が有効であるか否かを判別する濃度値基準判別ステップをさらに含む）こと、を特徴とする。【００２１】  また、本発明にかかる癌免疫療法の評価方法は、前記の癌免疫療法の評価方法において、前記濃度値基準評価ステップは、前記治療開始前アミノ酸濃度データおよび前記治療開始後アミノ酸濃度データ、ならびにアミノ酸の濃度を変数として含む予め設定された多変量判別式に基づいて、当該多変量判別式の値であって前記評価対象に対する前記治療の効果に関する評価結果に相当する判別値を算出する判別値算出ステップをさらに含むこと、を特徴とする。なお、前記判別値算出ステップは、前記治療開始前アミノ酸濃度データと前記治療開始後アミノ酸濃度データに基づいて、前記治療が開始される前のアミノ酸の濃度値と前記治療が開始された後のアミノ酸の濃度値との比または差分を算出し、算出した各アミノ酸の濃度値の比または差分を多変量判別式に含まれる各変数に代入することで、判別値を算出してもよい。また、前記治療開始後アミノ酸濃度データは、上述した「治療後」のアミノ酸濃度データに対応するもの（治療後アミノ酸濃度データ）であってもよい。【００２２】  また、本発明にかかる癌免疫療法の評価方法は、前記の癌免疫療法の評価方法において、前記多変量判別式は、ロジスティック回帰式、分数式、線形判別式、重回帰式、サポートベクターマシンで作成された式、マハラノビス距離法で作成された式、正準判別分析で作成された式、決定木で作成された式のいずれか１つであること、を特徴とする。【００２３】  また、本発明にかかる癌免疫療法の評価方法は、前記の癌免疫療法の評価方法において、前記判別値算出ステップは、前記治療開始前アミノ酸濃度データおよび前記治療開始後アミノ酸濃度データに含まれるＶａｌ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ｏｒｎ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｙ，Ｃｙｓ２，Ｐｒｏのうち少なくとも１つの前記濃度値、ならびにＶａｌ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ｏｒｎ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｙ，Ｃｙｓ２，Ｐｒｏのうち少なくとも１つを前記変数として含む前記多変量判別式に基づいて、前記判別値を算出すること、を特徴とする。【００２４】  また、本発明にかかる癌免疫療法の評価方法は、前記の癌免疫療法の評価方法において、前記多変量判別式は、Ｇｌｕ，Ｃｙｓ２，Ｔｒｐ，Ａｓｐ，Ｏｒｎ，Ｐｈｅ，Ｖａｌ，Ｉｌｅ，Ｇｌｙ，Ｈｉｓのうち少なくとも１つを前記変数として含む前記分数式、また���Ｔｒｐ，Ｔｈｒ，Ｈｉｓ，Ａｒｇ，Ｉｌｅ，Ｐｒｏ，Ｐｈｅ，Ｍｅｔ，Ａｌａ，Ｌｙｓ，Ａｓｐ，Ｓｅｒ，Ｌｅｕのうち少なくとも１つを前記変数として含む前記ロジスティック回帰式であること、を特徴とする。【００２５】  また、本発明にかかる癌免疫療法の評価方法は、前記の癌免疫療法の評価方法において、前記濃度値基準評価ステップは、前記判別値算出ステップで算出した前記判別値に基づいて、前記評価対象に対する前記治療の効果を評価する判別値基準評価ステップをさらに含むこと、を特徴とする。【００２６】  また、本発明にかかる癌免疫療法の評価方法は、前記の癌免疫療法の評価方法において、前記判別値基準評価ステップは、前記判別値に基づいて、前記評価対象に対して前記治療が有効であるかを評価する（例えば、前記判別値に基づいて、前記評価対象に対して前記治療が有効であるか否かを判別する判別値基準判別ステップをさらに含む）こと、を特徴とする。【００２７】  また、本発明にかかる癌免疫療法評価装置は、制御部と記憶部とを備えた癌免疫療法評価装置であって、前記制御部は、癌免疫療法による治療が開始される前の、前記治療を受ける評価対象のアミノ酸の濃度値に関する治療開始前アミノ酸濃度データ、前記治療が開始された後の前記評価対象のアミノ酸の濃度値に関する治療開始後アミノ酸濃度データ、およびアミノ酸の濃度を変数として含む前記記憶部に記憶された多変量判別式に基づいて、当該多変量判別式の値であって前記評価対象に対する前記治療の効果に関する評価結果に相当する判別値を算出する判別値算出手段を備えたこと、を特徴とする。なお、前記判別値算出手段は、前記治療開始前アミノ酸濃度データと前記治療開始後アミノ酸濃度データに基づいて、前記治療が開始される前のアミノ酸の濃度値と前記治療が開始された後のアミノ酸の濃度値との比または差分を算出し、算出した各アミノ酸の濃度値の比または差分を多変量判別式に含まれる各変数に代入することで、判別値を算出してもよい。また、前記治療開始後アミノ酸濃度データは、上述した「治療後」のアミノ酸濃度データに対応するもの（治療後アミノ酸濃度データ）であってもよい。【００２８】  また、本発明にかかる癌免疫療法評価装置は、前記の癌免疫療法評価装置において、前記制御部は、前記判別値算出手段で算出した前記判別値に基づいて、前記評価対象に対する前記治療の効果を評価する判別値基準評価手段をさらに備えたこと、を特徴とする。【００２９】  なお、本発明にかかる癌免疫療法評価装置は、前記の癌免疫療法評価装置において、（ｉ）前記制御部は、アミノ酸濃度データと癌の状態を表す指標に関する癌状態指標データとを含む前記記憶部に記憶された癌状態情報に基づいて、前記記憶部で記憶する前記多変量判別式を作成する多変量判別式作成手段をさらに備え、（ｉｉ）前記多変量判別式作成手段は、前記癌状態情報から所定の式作成手法に基づいて、前記多変量判別式の候補である候補多変量判別式を作成する候補多変量判別式作成手段と、前記候補多変量判別式作成手段で作成した前記候補多変量判別式を、所定の検証手法に基づいて検証する候補多変量判別式検証手段と、所定の変数選択手法に基づいて前記候補多変量判別式の変数を選択することで、前記候補多変量判別式を作成する際に用いる前記癌状態情報に含まれる前記アミノ酸濃度データの組み合わせを選択する変数選択手段と、をさらに備え、前記候補多変量判別式作成手段、前記候補多変量判別式検証手段および前記変数選択手段を繰り返し実行して蓄積した前記検証結果に基づいて、複数の前記候補多変量判別式の中から前記多変量判別式として採用する前記候補多変量判別式を選出することで、前記多変量判別式を作成すること、を特徴としてもよい。【００３０】  また、本発明にかかる癌免疫療法評価方法は、制御部と記憶部とを備えた情報処理装置において実行される癌免疫療法評価方法であって、前記制御部において実行される、癌免疫療法による治療が開始される前の、前記治療を受ける評価対象のアミノ酸の濃度値に関する治療開始前アミノ酸濃度データ、前記治療が開始された後の前記評価対象のアミノ酸の濃度値に関する治療開始後アミノ酸濃度データ、およびアミノ酸の濃度を変数として含む前記記憶部に記憶された多変量判別式に基づいて、当該多変量判別式の値であって前記評価対象に対する前記治療の効果に関する評価結果に相当する判別値を算出する判別値算出ステップを含むこと、を特徴とする。【００３１】  また、本発明にかかる癌免疫療法評価方法は、前記の癌免疫療法評価方法において、前記制御部において実行される、前記判別値算出ステップで算出した前記判別値に基づいて、前記評価対象に対する前記治療の効果を評価する判別値基準評価ステップをさらに含むこと、を特徴とする。【００３２】  また、本発明にかかる癌免疫療法評価プログラムは、制御部と記憶部とを備えた情報処理装置において実行させるための癌免疫療法評価プログラムであって、前記制御部において実行させるための、癌免疫療法による治療が開始される前の、前記治療を受ける評価対象のアミノ酸の濃度値に関する治療開始前アミノ酸濃度データ、前記治療が開始された後の前記評価対象のアミノ酸の濃度値に関する治療開始後アミノ酸濃度データ、およびアミノ酸の濃度を変数として含む前記記憶部に記憶された多変量判別式に基づいて、当該多変量判別式の値であって前記評価対象に対する前記治療の効果に関する評価結果に相当する判別値を算出する判別値算出ステップを含むこと、を特徴とする。【００３３】  また、本発明にかかる癌免疫療法評価プログラムは、前記の癌免疫療法評価プログラムにおいて、前記制御部において実行させるための、前記判別値算出ステップで算出した前記判別値に基づいて、前記評価対象に対する前記治療の効果を評価する判別値基準評価ステップをさらに含むこと、を特徴とする。【００３４】  また、本発明にかかる記録媒体は、一時的でないコンピュータ読み取り可能な記録媒体であって、情報処理装置に前記癌免疫療法評価方法を実行させるためのプログラム化された命令を含むこと、を特徴とする。【００３５】  また、本発明にかかる癌免疫療法評価システムは、制御部と記憶部とを備えた癌免疫療法評価装置と、制御部を備え、癌免疫療法による治療を受ける評価対象のアミノ酸の濃度値に関するアミノ酸濃度データを提供する情報通信端末装置とを、ネットワークを介して通信可能に接続して構成された癌免疫療法評価システムであって、前記情報通信端末装置の前記制御部は、前記治療が開始される前の前記評価対象のアミノ酸の濃度値に関する治療開始前アミノ酸濃度データ、および前記治療が開始された後の前記評価対象のアミノ酸の濃度値に関する治療開始後アミノ酸濃度データを、前記癌免疫療法評価装置へ送信するアミノ酸濃度データ送信手段と、前記癌免疫療法評価装置から送信された、アミノ酸の濃度を変数として含む多変量判別式の値であって前記評価対象に対する前記治療の効果に関する評価結果に相当する判別値を受信する結果受信手段とを備え、前記癌免疫療法評価装置の前記制御部は、前記情報通信端末装置から送信された前記治療開始前アミノ酸濃度データおよび前記治療開始後アミノ酸濃度データを受信するアミノ酸濃度データ受信手段と、前記アミノ酸濃度データ受信手段で受信した前記治療開始前アミノ酸濃度データおよび前記治療開始後アミノ酸濃度データ、ならびに前記記憶部に記憶された前記多変量判別式に基づいて、前記判別値を算出する判別値算出手段と、前記判別値算出手段で算出した前記判別値を前記情報通信端末装置へ送信する結果送信手段と、を備えたこと、を特徴とする。【００３６】  また、本発明にかかる癌免疫療法評価システムは、前記の癌免疫療法評価システムにおいて、前記癌免疫療法評価装置の前記制御部は、前記判別値算出手段で算出した前記判別値に基づいて、前記評価対象に対する前記治療の効果を評価する判別値基準評価手段をさらに備え、前記結果送信手段は、前記判別値基準評価手段で得られた前記評価対象の前記評価結果を前記情報通信端末装置へ送信し、前記結果受信手段は、前記癌免疫療法評価装置から送信された前記評価対象の前記評価結果を受信すること、を特徴とする。【００３７】  また、本発明にかかる情報通信端末装置は、制御部を備え、癌免疫療法による治療を受ける評価対象のアミノ酸の濃度値に関するアミノ酸濃度データを提供する情報通信端末装置であって、前記制御部は、アミノ酸の濃度を変数として含む多変量判別式の値であって前記評価対象に対する前記治療の効果に関する評価結果に相当する判別値を取得する結果取得手段を備え、前記判別値は、前記治療が開始される前の前記評価対象のアミノ酸の濃度値に関する治療開始前アミノ酸濃度データ、前記治療が開始された後の前記評価対象のアミノ酸の濃度値に関する治療開始後アミノ酸濃度データ、および前記多変量判別式に基づいて算出したものであること、を特徴とする。【００３８】  また、本発明にかかる情報通信端末装置は、前記の情報通信端末装置において、前記結果取得手段は、前記評価対象に対する前記治療の効果に関する前記評価結果を取得し、前記評価結果は、前記判別値に基づいて、前記評価対象に対する前記治療の効果を評価して得られた結果であること、を特徴とする。【００３９】  また、本発明にかかる情報通信端末装置は、前記の情報通信端末装置において、前記多変量判別式を記憶し、前記判別値を算出する癌免疫療法評価装置とネットワークを介して通信可能に接続されており、前記制御部は、前記治療開始前アミノ酸濃度データおよび前記治療開始後アミノ酸濃度データを、前記癌免疫療法評価装置へ送信するアミノ酸濃度データ送���手段をさらに備え、前記結果取得手段は、前記癌免疫療法評価装置から送信された前記判別値を受信すること、を特徴とする。【００４０】  また、本発明にかかる情報通信端末装置は、前記の情報通信端末装置において、前記癌免疫療法評価装置は、前記治療の効果をさらに評価し、前記結果取得手段は、前記癌免疫療法評価装置から送信された、前記評価対象に対する前記治療の効果に関する前記評価結果を受信すること、を特徴とする。【００４１】  また、本発明にかかる癌免疫療法評価装置は、癌免疫療法による治療を受ける評価対象のアミノ酸の濃度値に関するアミノ酸濃度データを提供する情報通信端末装置とネットワークを介して通信可能に接続された、制御部と記憶部とを備えた癌免疫療法評価装置であって、前記制御部は、前記情報通信端末装置から送信された、前記治療が開始される前の前記評価対象のアミノ酸の濃度値に関する治療開始前アミノ酸濃度データ、および前記治療が開始された後の前記評価対象のアミノ酸の濃度値に関する治療開始後アミノ酸濃度データを受信するアミノ酸濃度データ受信手段と、前記アミノ酸濃度データ受信手段で受信した前記治療開始前アミノ酸濃度データおよび前記治療開始後アミノ酸濃度データ、ならびにアミノ酸の濃度を変数として含む前記記憶部に記憶された多変量判別式に基づいて、当該多変量判別式の値であって前記評価対象に対する前記治療の効果に関する評価結果に相当する判別値を算出する判別値算出手段と、前記判別値算出手段で算出した前記判別値を前記情報通信端末装置へ送信する結果送信手段と、を備えたこと、を特徴とする。【００４２】  また、本発明にかかる癌免疫療法評価装置は、前記の癌免疫療法評価装置において、前記制御部は、前記判別値算出手段で算出した前記判別値に基づいて、前記評価対象に対する前記治療の効果を評価する判別値基準評価手段をさらに備え、前記結果送信手段は、前記判別値基準評価手段で得られた前記評価対象の前記評価結果を前記情報通信端末装置へ送信すること、を特徴とする。
【発明の効果】
【００４３】  本発明によれば、癌免疫療法による治療を受ける評価対象から治療が開始される前に採取された血液中のアミノ酸の濃度値に関する治療開始前アミノ酸濃度データ、および評価対象から治療が開始された後に採取された血液中のアミノ酸の濃度値に関する治療開始後アミノ酸濃度データを取得し、取得した治療開始前アミノ酸濃度データおよび治療開始後アミノ酸濃度データに基づいて、評価対象に対する治療の効果を評価する。これにより、血液中のアミノ酸の濃度を利用して癌免疫療法の治療効果を精度よく評価することができるという効果を奏する。なお、治療開始後アミノ酸濃度データは、上述した「治療後」のアミノ酸濃度データに対応するもの（治療後アミノ酸濃度データ）であってもよい。これにより、当該治療効果を、治療終了後も継続的にモニタリングすることができるという効果を奏する。【００４４】  また、本発明によれば、治療開始前アミノ酸濃度データおよび治療開始後アミノ酸濃度データに含まれるＶａｌ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ｏｒｎ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｙ，Ｃｙｓ２，Ｐｒｏのうち少なくとも１つの濃度値に基づいて、評価対象に対する治療の効果を評価する。これにより、癌免疫療法の治療効果の評価に有用なアミノ酸の濃度を利用して、当該治療効果を精度よく評価することができるという効果を奏する。【００４５】  また、本発明によれば、濃度値に基づいて、評価対象に対して治療が有効であるかを評価する（例えば、濃度値に基づいて、評価対象に対して治療が有効であるか否かを判別する）。これにより、癌免疫療法の治療効果の有効性に関する評価（例えば判別）に有用なアミノ酸の濃度を利用して、当該評価（例えば判別）を精度よく行うことができるという効果を奏する。【００４６】  また、本発明によれば、治療開始前アミノ酸濃度データおよび治療開始後アミノ酸濃度データ、ならびにアミノ酸の濃度を変数として含む予め設定された多変量判別式に基づいて、当該多変量判別式の値であって評価対象に対する治療の効果に関する評価結果に相当する判別値を算出する。例えば、治療開始前アミノ酸濃度データと治療開始後アミノ酸濃度データに基づいて、治療が開始される前のアミノ酸の濃度値と治療が開始された後のアミノ酸の濃度値との比または差分を算出し、算出した各アミノ酸の濃度値の比または差分を多変量判別式に含まれる各変数に代入することで、判別値を算出してもよい。これにより、アミノ酸の濃度を変数として含む多変量判別式を利用して、評価対象に対する治療効果に関する評価結果に相当する判別値を得ることができるという効果を奏する。また、治療開始後アミノ酸濃度データは、上述した「治療後」のアミノ酸濃度データに対応するもの（治療後アミノ酸濃度データ）であってもよい。これにより、当該治療効果を、治療終了後も継続的にモニタリングすることができるという効果を奏する。【００４７】  また、本発明によれば、多変量判別式は、ロジスティック回帰式、分数式、線形判別式、重回帰式、サポートベクターマシンで作成された式、マハラノビス距離法で作成された式、正準判別分析で作成された式、決定木で作成��れた式のいずれか１つである。これにより、癌免疫療法の治療効果の評価に有用な多変量判別式を利用して、評価対象に対する治療効果に関する評価結果に相当する判別値を得ることができるという効果を奏する。【００４８】  また、本発明によれば、治療開始前アミノ酸濃度データおよび治療開始後アミノ酸濃度データに含まれるＶａｌ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ｏｒｎ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｙ，Ｃｙｓ２，Ｐｒｏのうち少なくとも１つの濃度値、ならびにＶａｌ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ｏｒｎ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｙ，Ｃｙｓ２，Ｐｒｏのうち少なくとも１つを変数として含む多変量判別式に基づいて、判別値を算出する。これにより、癌免疫療法の治療効果の評価に有用なアミノ酸の濃度を変数として含む当該評価に有用な多変量判別式を利用して、評価対象に対する治療効果に関する評価結果に相当する判別値を得ることができるという効果を奏する。【００４９】  また、本発明によれば、多変量判別式は、Ｇｌｕ，Ｃｙｓ２，Ｔｒｐ，Ａｓｐ，Ｏｒｎ，Ｐｈｅ，Ｖａｌ，Ｉｌｅ，Ｇｌｙ，Ｈｉｓのうち少なくとも１つを変数として含む分数式、またはＴｒｐ，Ｔｈｒ，Ｈｉｓ，Ａｒｇ，Ｉｌｅ，Ｐｒｏ，Ｐｈｅ，Ｍｅｔ，Ａｌａ，Ｌｙｓ，Ａｓｐ，Ｓｅｒ，Ｌｅｕのうち少なくとも１つを変数として含むロジスティック回帰式である。これにより、癌免疫療法の治療効果の評価に特に有用なアミノ酸の濃度を変数として含む当該評価に特に有用な多変量判別式を利用して、評価対象に対する治療効果に関する評価結果に相当する判別値を得ることができるという効果を奏する。【００５０】  また、本発明によれば、判別値に基づいて、評価対象に対する治療の効果を評価する。これにより、アミノ酸の濃度を変数として含む多変量判別式で得られる判別値を利用して、当該治療効果を精度よく評価することができるという効果を奏する。【００５１】  また、本発明によれば、判別値に基づいて、評価対象に対して治療が有効であるかを評価する（例えば、判別値に基づいて、評価対象に対して治療が有効であるか否かを判別する）。これにより、癌免疫療法の治療効果の有効性に関する評価（例えば判別）に有用なアミノ酸の濃度を変数として含む当該評価（例えば判別）に有用な多変量判別式で得られる判別値を利用して、当該評価（例えば判別）を精度よく行うことができるという効果を奏する。【００５２】  なお、本発明によれば、アミノ酸濃度データと癌の状態を表す指標に関する癌状態指標データとを含む記憶手段に記憶された癌状態情報に基づいて、記憶手段で記憶する多変量判別式を作成してもよい。具体的には、（ｉ）癌状態情報から所定の式作成手法に基づいて候補多変量判別式を作成し、（ｉｉ）作成した候補多変量判別式を所定の検証手法に基づいて検証し、（ｉｉｉ）所定の変数選択手法に基づいて候補多変量判別式の変数を選択することで、候補多変量判別式を作成する際に用いる癌状態情報に含まれるアミノ酸濃度データの組み合わせを選択し、（ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）を繰り返し実行して蓄���した検証結果に基づいて、複数の候補多変量判別式の中から多変量判別式として採用する候補多変量判別式を選出することで、多変量判別式を作成してもよい。これにより、癌免疫療法の治療効果の評価に最適な多変量判別式を作成することができるという効果を奏する。【００５３】  なお、本発明では、癌免疫療法の治療効果を評価する際、アミノ酸の濃度以外に、他の生体情報（例えば、腫瘍マーカー、血中サイトカイン、免疫担当細胞数、免疫担当細胞内サイトカイン、遅延型過分反応（ＤＴＨ）など）をさらに用いてもかまわない。また、本発明では、癌免疫療法の治療効果を評価する際、多変量判別式における変数として、アミノ酸の濃度以外に、他の生体情報（例えば、腫瘍マーカー、血中サイトカイン、免疫担当細胞数、免疫担当細胞内サイトカイン、遅延型過分反応（ＤＴＨ）など）をさらに用いてもかまわない。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】図１は、第１実施形態の基本原理を示す原理構成図である。
【図２】図２は、第１実施形態にかかる癌免疫療法の評価方法の一例を示すフローチャートである。
【図３】図３は、第２実施形態の基本原理を示す原理構成図である。
【図４】図４は、本システムの全体構成の一例を示す図である。
【図５】図５は、本システムの全体構成の他の一例を示す図である。
【図６】図６は、本システムの癌免疫療法評価装置１００の構成の一例を示すブロック図である。
【図７】図７は、利用者情報ファイル１０６ａに格納される情報の一例を示す図である。
【図８】図８は、アミノ酸濃度データファイル１０６ｂに格納される情報の一例を示す図である。
【図９】図９は、癌状態情報ファイル１０６ｃに格納される情報の一例を示す図である。
【図１０】図１０は、指定癌状態情報ファイル１０６ｄに格納される情報の一例を示す図である。
【図１１】図１１は、候補多変量判別式ファイル１０６ｅ１に格納される情報の一例を示す図である。
【図１２】図１２は、検証結果ファイル１０６ｅ２に格納される情報の一例を示す図である。
【図１３】図１３は、選択癌状態情報ファイル１０６ｅ３に格納される情報の一例を示す図である。
【図１４】図１４は、多変量判別式ファイル１０６ｅ４に格納される情報の一例を示す図である。
【図１５】図１５は、判別値ファイル１０６ｆに格納される情報の一例を示す図である。
【図１６】図１６は、評価結果ファイル１０６ｇに格納される情報の一例を示す図である。
【図１７】図１７は、多変量判別式作成部１０２ｈの構成を示すブロック図である。
【図１８】図１８は、判別値基準評価部１０２ｊの構成を示すブロック図である。
【図１９】図１９は、本システムのクライアント装置２００の構成の一例を示すブロック図である。
【図２０】図２０は、本システムのデータベース装置４００の構成の一例を示すブロック図である。
【図２１】図２１は、本システムで行う癌免疫療法評価サービス処理の一例を示すフローチャートである。
【図２２】図２２は、本システムの癌免疫療法評価装置１００で行う多変量判別式作成処理の一例を示すフローチャートである。
【図２３】図２３は、実施例１の実験プロトコルを示す図である。
【図２４】図２４は、免疫治療に対するレスポンダーの腫瘍増殖の変化を示す図である。
【図２５】図２５は、免疫治療に対するノンレスポンダーの腫瘍増殖の変化を示す図である。
【図２６】図２６は、レスポンダーにおける治療開始前と治療開始後の２群間のアミノ酸変数の分布を示す図である。
【図２７】図２７は、レスポンダーにおける治療開始前と治療開始後の２群間のアミノ酸変数の分布を示す図である。
【図２８】図２８は、ノンレスポンダーにおける治療開始前と治療開始後の２群間のアミノ酸変数の分布を示す図である。
【図２９】図２９は、ノンレスポンダーにおける治療開始前と治療開始後の２群間のアミノ酸変数の分布を示す図である。
【図３０】図３０は、レスポンダーにおける治療開始後のアミノ酸変数の分布を示すレーダーチャートである。
【図３１】図３１は、ノンレスポンダーにおける治療開始後のアミノ酸変数の分布を示すレーダーチャートである。
【図３２】図３２は、各アミノ酸変数のＲＯＣ曲線のＡＵＣを示す図である。
【図３３】図３３は、各アミノ酸変数のＲＯＣ曲線のＡＵＣを示す図である。
【図３４】図３４は、分数式の一覧を示す図である。
【図３５】図３５は、図３４に挙げられた分数式に含まれるアミノ酸変数の出現頻度を示す図である。
【図３６】図３６は、ロジスティック回帰式の一覧を示す図である。
【図３７】図３７は、ロジスティック回帰式の一覧を示す図である。
【図３８】図３８は、ロジスティック回帰式の一覧を示す図である。
【図３９】図３９は、図３６、図３７および図３８に挙げられたロジスティック回帰式に含まれるアミノ酸変数の出現頻度を示す図である。
【図４０】図４０は、ロジスティック回帰式の一覧を示す図である。
【図４１】図４１は、ロジスティック回帰式の一覧を示す図である。
【図４２】図４２は、ロジスティック回帰式の一覧を示す図である。
【図４３】図４３は、図４０、図４１および図４２に挙げられたロジスティック回帰式に含まれるアミノ酸変数の出現頻度を示す図である。
【図４４】図４４は、ロジスティック回帰式の一覧を示す図である。
【図４５】図４５は、ロジスティック回帰式の一覧を示す図である。
【図４６】図４６は、ロジスティック回帰式の一覧を示す図である。
【図４７】図４７は、ロジスティック回帰式の一覧を示す図である。
【図４８】図４８は、ロジスティック回帰式の一覧を示す図である。
【図４９】図４９は、図４４−４８に挙げられたロジスティック回帰式に含まれるアミノ酸変数の出現頻度を示す図である。
【図５０】図５０は、ロジスティック回帰式の一覧を示す図である。
【図５１】図５１は、ロジスティック回帰式の一覧を示す図である。
【図５２】図５２は、ロジスティック回帰式の一覧を示す図である。
【図５３】図５３は、ロジスティック回帰式の一覧を示す図である。
【図５４】図５４は、ロジスティック回帰式の一覧を示す図である。
【図５５】図５５は、図５０−５４に挙げられたロジスティック回帰式に含まれるアミノ酸変数の出現頻度を示す図である。
【図５６】図５６は、実施例６の実験プロトコルを示す図である。
【図５７】図５７は、腫瘍組織の切片画像を示す図である。
【図５８】図５８は、レスポンダーにおける治療開始前と治療開始後の２群間のアミノ酸変数の分布を示す図である。
【図５９】図５９は、レスポンダーにおける治療開始前と治療開始後の２群間のアミノ酸変数の分布を示す図である。
【図６０】図６０は、ノンレスポンダーにおける治療開始前と治療開始後の２群間のアミノ酸変数の分布を示す図である。
【図６１】図６１は、ノンレスポンダーにおける治療開始前と治療開始後の２群間のアミノ酸変数の分布を示す図である。
【図６２】図６２は、レスポンダーにおける治療開始後のアミノ酸変数の分布を示すレーダーチャートである。
【図６３】図６３は、ノンレスポンダーにおける治療開始後のアミノ酸変数の分布を示すレーダーチャートである。
【図６４】図６４は、各アミノ酸変数のＲＯＣ曲線のＡＵＣを示す図である。
【図６５】図６５は、各アミノ酸変数のＲＯＣ曲線のＡＵＣを示す図である。
【図６６】図６６は、分数式の一覧を示す図である。
【図６７】図６７は、図６６に挙げられた分数式に含まれるアミノ酸変数の出現頻度を示す図である。
【図６８】図６８は、ロジスティック回帰式の一覧を示す図である。
【図６９】図６９は、ロジスティック回帰式の一覧を示す図である。
【図７０】図７０は、ロジスティック回帰式の一覧を示す図である。
【図７１】図７１は、図６８、図６９および図７０に挙げられたロジスティック回帰式に含まれるアミノ酸変数の出現頻度を示す図である。
【図７２】図７２は、ロジスティック回帰式の一覧を示す図である。
【図７３】図７３は、ロジスティック回帰式の一覧を示す図である。
【図７４】図７４は、ロジスティック回帰式の一覧を示す図である。
【図７５】図７５は、図７２、図７３および図７４に挙げられたロジスティック回帰式に含まれるアミノ酸変数の出現頻度を示す図である。
【図７６】図７６は、ロジスティック回帰式の一覧を示す図である。
【図７７】図７７は、ロジスティック回帰式の一覧を示す図である。
【図７８】図７８は、ロジスティック回帰式の一覧を示す図である。
【図７９】図７９は、ロジスティック回帰式の一覧を示す図である。
【図８０】図８０は、ロジスティック回帰式の一覧を示す図である。
【図８１】図８１は、ロジスティック回帰式の一覧を示す図である。
【図８２】図８２は、ロジスティック回帰式の一覧を示す図である。
【図８３】図８３は、ロジスティック回帰式の一覧を示す図である。
【図８４】図８４は、ロジスティック回帰式の一覧を示す図である。
【図８５】図８５は、ロジスティック回帰式の一覧を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５５】  以下に、癌免疫療法の評価方法の実施形態（第１実施形態）、ならびに癌免疫療法評価装置、癌免疫療法評価方法、癌免疫療法評価プログラム、記録媒体、癌免疫療法評価システムおよび情報通信端末装置の実施形態（第２実施形態）を、図面に基づいて詳細に説明する。なお、本発明はこれらの実施形態により限定されるものではない。
【００５６】［第１実施形態］［１−１．第１実施形態の概要］  ここでは、第１実施形態の概要について図１を参照して説明する。図１は第１実施形態の基本原理を示す原理構成図である。
【００５７】  まず、癌免疫療法による治療を受ける評価対象（例えば動物やヒトなどの個体）から治療開始前に採取した血液（例えば血漿、血清などを含む）中のアミノ酸の濃度値に関する治療開始前アミノ酸濃度データ、および当該評価対象から治療開始後に採取した血液中のアミノ酸の濃度値に関する治療開始後アミノ酸濃度データを取得する（ステップＳ１１）。なお、ステップＳ１１では、例えば、アミノ酸濃度測定を行う企業等が測定したアミノ酸濃度データを取得してもよく、また、評価対象から採取した血液から、例えば以下の（Ａ）または（Ｂ）などの測定方法でアミノ酸濃度データを測定することでアミノ酸濃度データを取得してもよい。ここで、アミノ酸濃度の単位は、例えばモル濃度や重量濃度、これらの濃度に任意の定数を加減乗除することで得られるものでもよい。（Ａ）採取した血液サンプルを遠心することにより血液から血漿を分離した。全ての血漿サンプルは、アミノ酸濃度の測定時まで−８０℃で凍結保存した。アミノ酸濃度測定時には、アセトニトリルを添加し除蛋白処理を行った後、標識試薬（３−アミノピリジル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルカルバメート）を用いてプレカラム誘導体化を行い、そして、液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣ／ＭＳ）によりアミノ酸濃度を分析した（国際公開第２００３／０６９３２８号、国際公開第２００５／１１６６２９号を参照）。（Ｂ）採取した血液サンプルを遠心することにより血液から血漿を分離した。全ての血漿サンプルは、アミノ酸濃度の測定時まで−８０℃で凍結保存した。アミノ酸濃度測定時には、スルホサリチル酸を添加し除蛋白処理を行った後、ニンヒドリン試薬を用いたポストカラム誘導体化法を原理としたアミノ酸分析計によりアミノ酸濃度を分析した。
【００５８】  つぎに、ステップＳ１１で取得した治療開始前アミノ酸濃度データおよび治療開始後アミノ酸濃度データに基づいて、評価対象に対する癌免疫療法による治療の効果を評価する（ステップＳ１２）。
【００５９】  以上、第１実施形態によれば、評価対象の治療開始前アミノ酸濃度データおよび治療開始後アミノ酸濃度データを取得し、取得した治療開始前アミノ酸濃度データおよび治療開始後アミノ酸濃度データに基づいて、評価対象に対する治療の効果を評価する（要するに、評価対象に対する治療の効果を評価するための情報を提供する）。これにより、血液中のアミノ酸の濃度を利用して癌免疫療法の治療効果を精度よく評価することができる（要するに、治療の効果を評価するための精度のよい情報を提供することができる）。なお、治療開始後アミノ酸濃度データは、上述した「治療後」のアミノ酸濃度データに対応するもの（治療後アミノ酸濃度データ）であってもよい。これにより、当該治療効果を、治療終了後も継続的にモニタリングすることができる。
【００６０】  ここで、ステップＳ１２を実行する前に、ステップＳ１１で取得した治療開始前アミノ酸濃度データおよび治療開始後アミノ酸濃度データから欠損値や外れ値などのデータを除去してもよい。これにより、癌免疫療法の治療効果を精度よく評価することができる。
【００６１】  また、ステップＳ１２では、ステップＳ１１で取得した治療開始前アミノ酸濃度データおよび治療開始後アミノ酸濃度データに含まれるＶａｌ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ｏｒｎ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｙ，Ｃｙｓ２，Ｐｒｏのうち少なくとも１つの濃度値に基づいて、評価対象に対する治療の効果を評価してもよい。これにより、癌免疫療法の治療効果の評価に有用なアミノ酸の濃度を利用して、当該治療効果を精度よく評価することができる。
【００６２】  また、ステップＳ１２では、ステップＳ１１で取得した治療開始前アミノ酸濃度データおよび治療開始後アミノ酸濃度データに含まれるＶａｌ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ｏｒｎ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｙ，Ｃｙｓ２，Ｐｒｏのうち少なくとも１つの濃度値に基づいて、評価対象に対して治療が有効であるかを評価してもよい。例えば、治療が有効であるか否かを判別したり、また、治療が有効である可能性の程度を考慮して定義された複数の区分（ランク）のうちのどれか１つに評価対象を分類したりしてもよい。これにより、癌免疫療法の治療効果の有効性に関する評価（例えば判別、分類など）に有用なアミノ酸の濃度を利用して、当該評価（例えば判別、分類など）を精度よく行うことができる。
【００６３】  また、濃度値の取り得る範囲が所定範囲（例えば０．０から１．０までの範囲、０．０から１０．０までの範囲、０．０から１００．０までの範囲、又は−１０．０から１０．０までの範囲、など）に収まるように、例えば、濃度値に対して任意の値を加減乗除したり、また、濃度値を所定の変換手法（例えば、指数変換、対数変換、角変換、平方根変換、プロビット変換、又は逆数変換など）で変換したり、また、濃度値に対してこれらの計算を組み合わせて行ったりすることで、濃度値を変換してもよい。例えば、濃度値を指数としネイピア数を底とする指数関数の値（具体的には、治療が有効である確率ｐを定義したときの自然対数ｌｎ（ｐ／（１−ｐ））が濃度値と等しいとした場合におけるｐ／（１−ｐ）の値）をさらに算出してもよく、また、算出した指数関数の値を１と当該値との和で割った値（具体的には、確率ｐの値）をさらに算出してもよい。  また、特定の条件のときの変換後の値が特定の値となるように、濃度値を変換してもよい。例えば、感度が８０％のときの変換後の値が５．０となり且つ感度が９５％のときの変換後の値が８．０となるように濃度値を変換してもよい。
【００６４】  また、ステップＳ１２では、ステップＳ１１で取得した治療開始前アミノ酸濃度データおよび治療開始後アミノ酸濃度データ、ならびにアミノ酸の濃度を変数として含む予め設定された多変量判別式に基づいて、当該多変量判別式の値であって評価対象に対する治療の効果に関する評価結果に相当する判別値を算出してもよく、さらに、算出した判別値に基づいて、評価対象に対する治療の効果を評価してもよい。例えば、治療開始前アミノ酸濃度データと治療開始後アミノ酸濃度データに基づいて、治療が開始される前のアミノ酸の濃度値と治療が開始された後のアミノ酸の濃度値との比または差分を算出し、算出した各アミノ酸の濃度値の比または差分を多変量判別式に含まれる各変数に代入することで、判別値を算出してもよい。これにより、アミノ酸の濃度を変数として含む多変量判別式を利用して、評価対象に対する治療効果に関する評価結果に相当する判別値を得ることができたり、得られた判別値を利用して、癌免疫療法の治療効果を精度よく評価することができたりする。また、治療開始後アミノ酸濃度データは、上述した「治療後」のアミノ酸濃度データに対応するもの（治療後アミノ酸濃度データ）であってもよい。これにより、当該治療効果を、治療終了後も継続的にモニタリングすることができる。
【００６５】  なお、多変量判別式は、ロジスティック回帰式、分数式、線形判別式、重回帰式、サポートベクターマシンで作成された式、マハラノビス距離法で作成された式、正準判別分析で作成された式、決定木で作成された式のいずれか１つでもよい。これにより、癌免疫療法の治療効果の評価に有用な多変量判別式を利用して、評価対象に対する治療効果に関する評価結果に相当する判別値を得ることができたり、得られた判別値を利用して、当該治療効果を精度よく評価することができたりする。
【００６６】  また、ステップＳ１２では、ステップＳ１１で取得した治療開始前アミノ酸濃度データおよび治療開始後アミノ酸濃度データに含まれるＶａｌ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ｏｒｎ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｙ，Ｃｙｓ２，Ｐｒｏのうち少なくとも１つの濃度値、ならびにＶａｌ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ｏｒｎ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｙ，Ｃｙｓ２，Ｐｒｏのうち少なくとも１つを変数として含む多変量判別式に基づいて、判別値を算出してもよく、さらに、算出した判別値に基づいて、評価対象に対する治療の効果を評価してもよい。これにより、癌免疫療法の治療効果の評価に有用なアミノ酸の濃度を変数として含む当該評価に有用な多変量判別式を利用して、評価対象に対する治療効果に関する評価結果に相当する判別値を得ることができたり、得られた判別値を利用して、当該治療効果を精度よく評価することができたりする。
【００６７】  また、ステップＳ１２では、ステップＳ１１で取得した治療開始前アミノ酸濃度データおよび治療開始後アミノ酸濃度データに含まれるＶａｌ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ｏｒｎ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｙ，Ｃｙｓ２，Ｐｒｏのうち少なくとも１つの濃度値、ならびにＶａｌ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ｏｒｎ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｙ，Ｃｙｓ２，Ｐｒｏのうち少なくとも１つを変数として含む多変量判別式に基づいて、判別値を算出してもよく、さらに、算出した判別値に基づいて、評価対象に対して治療が有効であるかを評価してもよい。例えば、評価対象に対して治療が有効であるか否かを判別したり、また、治療が有効である可能性の程度を考慮して定義された複数の区分（ランク）のうちのどれか１つに評価対象を分類したりしてもよい。これにより、癌免疫療法の治療効果の有効性に関する評価（例えば判別、分類など）に有用なアミノ酸の濃度を変数として含む当該評価（例えば判別、分類など）に有用な多変量判別式を利用して、評価対象に対する治療の有効性に関する評価結果に相当する判別値を得ることができたり、得られた判別値を利用して、当該評価（例えば判別、分類など）を精度よく行うことができたりする。なお、当該評価（例えば判別、分類など）で用いられる多変量判別式は、Ｇｌｕ，Ｃｙｓ２，Ｔｒｐ，Ａｓｐ，Ｏｒｎ，Ｐｈｅ，Ｖａｌ，Ｉｌｅ，Ｇｌｙ，Ｈｉｓのうち少なくとも１つを変数として含む分数式、またはＴｒｐ，Ｔｈｒ，Ｈｉｓ，Ａｒｇ，Ｉｌｅ，Ｐｒｏ，Ｐｈｅ，Ｍｅｔ，Ａｌａ，Ｌｙｓ，Ａｓｐ，Ｓｅｒ，Ｌｅｕのうち少なくとも１つを変数として含むロジスティック回帰式でもよい。これにより、癌免疫療法の治療効果の有効性に関する評価（例えば判別、分類など）に特に有用な多変量判別式を利用して、評価対象に対する治療の有効性に関する評価結果に相当する判別値を得ることができたり、得られた判別値を利用して、当該評価（例えば判別、分類など）をさらに精度よく行うことができたりする。
【００６８】  また、判別値の取り得る範囲が所定範囲（例えば０．０から１．０までの範囲、０．０から１０．０までの範囲、０．０から１００．０までの範囲、又は−１０．０から１０．０までの範囲、など）に収まるように、例えば、判別値に対して任意の値を加減乗除したり、また、判別値を所定の変換手法（例えば、指数変換、対数変換、角変換、平方根変換、プロビット変換、又は逆数変換など）で変換したり、また、判別値に対してこれらの計算を組み合わせて行ったりすることで、判別値を変換してもよい。例えば、判別値を指数としネイピア数を底とする指数関数の値（具体的には、治療が有効である確率ｐを定義したときの自然対数ｌｎ（ｐ／（１−ｐ））が判別値と等しいとした場合におけるｐ／（１−ｐ）の値）をさらに算出してもよく、また、算出した指数関数の値を１と当該値との和で割った値（具体的には、確率ｐの値）をさらに算出してもよい。  また、特定の条件のときの変換後の値が特定の値となるように、判別値を変換してもよい。例えば、感度が８０％のときの変換後の値が５．０となり且つ感度が９５％のときの変換後の値が８．０となるように判別値を変換してもよい。  なお、本明細書における判別値は、多変量判別式の値そのものであってもよく、多変量判別式の値を変換した後の値であってもよい。
【００６９】  また、アミノ酸濃度データに基づいて、評価対象が受ける治療法の選択を治療前に行ってもよい。換言すると、アミノ酸濃度データに基づいて、評価対象が受ける治療法を治療前に予測してもよい。
【００７０】  ここで、上記した各多変量判別式は、例えば、本出願人による国際出願である国際公開第２００４／０５２１９１号に記載の方法または本出願人による国際出願である国際公開第２００６／０９８１９２号に記載の方法で作成してもよい。なお、これら方法で得られた多変量判別式であれば、入力データとしてのアミノ酸濃度データにおけるアミノ酸濃度の単位に因らず、当該多変量判別式を癌免疫療法の治療効果の評価に好適に用いることができる。
【００７１】  また、多変量判別式とは、一般に多変量解析で用いられる式の形式を意味し、例えば分数式、重回帰式、多重ロジスティック回帰式、線形判別式、マハラノビス距離、正準判別関数、サポートベクターマシン、決定木などを包含する。また、異なる形式の多変量判別式の和で示されるような式も含まれる。また、重回帰式、多重ロジスティック回帰式、正準判別関数などにおいては各変数に係数および定数項が付加されるが、この場合の係数および定数項は、好ましくは実数であること、より好ましくはデータから判別を行うために得られた係数および定数項の９９％信頼区間の範囲に属する値、さらに好ましくはデータから判別を行うために得られた係数および定数項の９５％信頼区間の範囲に属する値であればかまわない。また、各係数の値、及びその信頼区間は、それを実数倍したものでもよく、定数項の値、及びその信頼区間は、それに任意の実定数を加減乗除したものでもよい。ロジスティック回帰式、線形判別式、重回帰式などを多変量判別式として用いる場合、線形変換（定数の加算、定数倍）や単調増加（減少）の変換（例えばｌｏｇｉｔ変換など）は評価性能を変えるものではなく変換前と同等であるので、これらの変換が行われた後のものを用いてもよい。
【００７２】  なお、分数式とは、当該分数式の分子がアミノ酸Ａ，Ｂ，Ｃ，・・・の和で表わされ及び／又は当該分数式の分母がアミノ酸ａ，ｂ，ｃ，・・・の和で表わされるものである。また、分数式には、このような構成の分数式α，β，γ，・・・の和（例えばα＋βのようなもの）も含まれる。また、分数式には、分割された分数式も含まれる。なお、分子や分母に用いられるアミノ酸にはそれぞれ適当な係数がついてもかまわない。また、分子や分母に用いられるアミノ酸は重複してもかまわない。また、各分数式に適当な係数がついてもかまわない。また、各変数の係数の値や定数項の値は、実数であればかまわない。分数式で、分子の変数と分母の変数を入れ替えた組み合わせは、目的変数との相関の正負の符号は概して逆転するが、それらの相関性は保たれるので、判別性では同等と見なせるので、分子の変数と分母の変数を入れ替えた組み合わせも、包含するものである。
【００７３】  そして、第１実施形態では、癌免疫療法の治療効果を評価する際、アミノ酸の濃度以外に、他の生体情報（例えば、腫瘍マーカー、血中サイトカイン、免疫担当細胞数、免疫担当細胞内サイトカイン、遅延型過分反応（ＤＴＨ）など）をさらに用いてもかまわない。また、第１実施形態では、癌免疫療法の治療効果を評価する際、多変量判別式における変数として、アミノ酸の濃度以外に、他の生体情報（例えば、腫瘍マーカー、血中サイトカイン、免疫担当細胞数、免疫担当細胞内サイトカイン、遅延型過分反応（ＤＴＨ）など）をさらに用いてもかまわない。
【００７４】［１−２．第１実施形態の具体例］  ここでは、第１実施形態の具体例について図２を参照して説明する。図２は、第１実施形態にかかる癌免疫療法の評価方法の一例を示すフローチャートである。
【００７５】  まず、癌免疫療法による治療を受ける個体（例えば動物やヒトなど）の治療開始前アミノ酸濃度データおよび治療開始後アミノ酸濃度データを取得する（ステップＳＡ１１）。なお、ステップＳＡ１１では、例えば、アミノ酸濃度測定を行う企業等が測定したアミノ酸濃度データを取得してもよく、また、個体から採取した血液から例えば上述した（Ａ）または（Ｂ）などの測定方法でアミノ酸濃度データを測定することでアミノ酸濃度データを取得してもよい。
【００７６】  つぎに、ステップＳＡ１１で取得した個体の治療開始前アミノ酸濃度データおよび治療開始後アミノ酸濃度データから、欠損値や外れ値などのデータを除去する（ステップＳＡ１２）。
【００７７】  つぎに、ステップＳＡ１２で欠損値や外れ値などのデータが除去された個体の治療開始前アミノ酸濃度データおよび治療開始後アミノ酸濃度データに含まれるＶａｌ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ｏｒｎ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｙ，Ｃｙｓ２，Ｐｒｏのうち少なくとも１つの濃度値に基づいて、個体に対して癌免疫療法による治療が有効であるか否かを判別する（ステップＳＡ１３）。
【００７８】  具体的には、治療開始前アミノ酸濃度データおよび治療開始後アミノ酸濃度データに含まれるＶａｌ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ｏｒｎ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｙ，Ｃｙｓ２，Ｐｒｏのうち少なくとも１つの濃度値と予め設定された閾値（カットオフ値）とを比較することで、個体に対して治療が有効であるか否かを判別する。
【００７９】  また、具体的には、治療開始前アミノ酸濃度データおよび治療開始後アミノ酸濃度データに含まれるＶａｌ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ｏｒｎ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｙ，Ｃｙｓ２，Ｐｒｏのうち少なくとも１つの濃度値、ならびにＶａｌ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ｏｒｎ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｙ，Ｃｙｓ２，Ｐｒｏのうち少なくとも１つを変数として含む多変量判別式に基づいて、１つまたは複数の判別値（例えば、治療開始前アミノ酸濃度データを多変量判別式に代入して得られる判別値（治療開始前判別値）、治療開始後アミノ酸濃度データを多変量判別式に代入して得られる判別値（治療開始後判別値）、または、治療開始前アミノ酸濃度データと治療開始後アミノ酸濃度データとの差分または比などに関する変化量データを多変量判別式に代入して得られる判別値（治療開始前後判別値）、など）を算出し、算出した判別値と予め設定された閾値とを比較することで、個体に対して治療が有効であるか否かを判別する。
【００８０】［第２実施形態］［２−１．第２実施形態の概要］  ここでは、第２実施形態の概要について図３を参照して説明する。図３は第２実施形態の基本原理を示す原理構成図である。
【００８１】  まず、制御部は、癌免疫療法による治療を受ける評価対象（例えば動物やヒトなどの個体）の治療開始前のアミノ酸の濃度値に関する治療開始前アミノ酸濃度データ、当該評価対象の治療開始後のアミノ酸の濃度値に関する治療開始後アミノ酸濃度データ、およびアミノ酸の濃度を変数として含む記憶部に記憶された多変量判別式に基づいて、当該多変量判別式の値であって評価対象に対する治療の効果に関する評価結果に相当する判別値を算出する（ステップＳ２１）。
【００８２】  つぎに、制御部は、ステップＳ２１で算出した判別値に基づいて、評価対象に対する癌免疫療法による治療の効果を評価する（ステップＳ２２）。
【００８３】  以上、第２実施形態によれば、評価対象の治療開始前アミノ酸濃度データ、治療開始後アミノ酸濃度データ、および多変量判別式に基づいて、評価対象に対する治療の効果に関する評価結果に相当する判別値を算出し、算出した判別値に基づいて、評価対象に対する治療の効果を評価する（要するに、評価対象に対する治療の効果を評価するための情報を提供する）。例えば、治療開始前アミノ酸濃度データと治療開始後アミノ酸濃度データに基づいて、治療が開始される前のアミノ酸の濃度値と治療が開始された後のアミノ酸の濃度値との比または差分を算出し、算出した各アミノ酸の濃度値の比または差分を多変量判別式に含まれる各変数に代入することで、判別値を算出してもよい。これにより、アミノ酸の濃度を変数として含む多変量判別式を利用して、評価対象に対する治療効果に関する評価結果に相当する判別値を得ることができたり、得られた判別値を利用して、癌免疫療法の治療効果を精度よく評価することができたりする。また、治療開始後アミノ酸濃度データは、上述した「治療後」のアミノ酸濃度データに対応するもの（治療後アミノ酸濃度データ）であってもよい。これにより、当該治療効果を、治療終了後も継続的にモニタリングすることができる。
【００８４】  なお、多変量判別式は、ロジスティック回帰式、分数式、線形判別式、重回帰式、サポートベクターマシンで作成された式、マハラノビス距離法で作成された式、正準判別分析で作成された式、決定木で作成された式のいずれか１つでもよい。これにより、癌免疫療法の治療効果の評価に有用な多変量判別式を利用して、評価対象に対する治療効果に関する評価結果に相当する判別値を得ることができたり、得られた判別値を利用して、当該治療効果を精度よく評価することができたりする。
【００８５】  また、ステップＳ２１では、治療開始前アミノ酸濃度データおよび治療開始後アミノ酸濃度データに含まれるＶａｌ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ｏｒｎ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｙ，Ｃｙｓ２，Ｐｒｏのうち少なくとも１つの濃度値、ならびにＶａｌ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ｏｒｎ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｙ，Ｃｙｓ２，Ｐｒｏのうち少なくとも１つを変数として含む多変量判別式に基づいて、判別値を算出し、ステップＳ２２では、ステップＳ２１で算出した判別値に基づいて、評価対象に対する治療の効果を評価してもよい。これにより、癌免疫療法の治療効果の評価に有用なアミノ酸の濃度を変数として含む当該評価に有用な多変量判別式を利用して、評価対象に対する治療効果に関する評価結果に相当する判別値を得ることができたり、得られた判別値を利用して、当該治療効果を精度よく評価することができたりする。
【００８６】  また、ステップＳ２１では、治療開始前アミノ酸濃度データおよび治療開始後アミノ酸濃度データに含まれるＶａｌ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ｏｒｎ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｙ，Ｃｙｓ２，Ｐｒｏのうち少なくとも１つの濃度値、ならびにＶａｌ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ｏｒｎ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｙ，Ｃｙｓ２，Ｐｒｏのうち少なくとも１つを変数として含む多変量判別式に基づいて、判別値を算出し、ステップＳ２２では、ステップＳ２１で算出した判別値に基づいて、評価対象に対して治療が有効であるかを評価してもよい。例えば、評価対象に対して治療が有効であるか否かを判別したり、また、治療が有効である可能性の程度を考慮して定義された複数の区分（ランク）のうちのどれか１つに評価対象を分類したりしてもよい。これにより、癌免疫療法の治療効果の有効性に関する評価（例えば判別、分類など）に有用なアミノ酸の濃度を変数として含む当該評価（例えば判別、分類など）に有用な多変量判別式を利用して、評価対象に対する治療の有効性に関する評価結果に相当する判別値を得ることができたり、得られた判別値を利用して、当該評価（例えば判別、分類など）を精度よく行うことができたりする。なお、当該評価（例えば判別、分類など）で用いられる多変量判別式は、Ｇｌｕ，Ｃｙｓ２，Ｔｒｐ，Ａｓｐ，Ｏｒｎ，Ｐｈｅ，Ｖａｌ，Ｉｌｅ，Ｇｌｙ，Ｈｉｓのうち少なくとも１つを変数として含む分数式、またはＴｒｐ，Ｔｈｒ，Ｈｉｓ，Ａｒｇ，Ｉｌｅ，Ｐｒｏ，Ｐｈｅ，Ｍｅｔ，Ａｌａ，Ｌｙｓ，Ａｓｐ，Ｓｅｒ，Ｌｅｕのうち少なくとも１つを変数として含むロジスティック回帰式でもよい。これにより、癌免疫療法の治療効果の有効性に関する評価（例えば判別、分類など）に特に有用な多変量判別式を利用して、評価対象に対する治療の有効性に関する評価結果に相当する判別値を得ることができたり、得られた判別値を利用して、当該評価（例えば判別、分類など）をさらに精度よく行うことができたりする。
【００８７】  また、判別値の取り得る範囲が所定範囲（例えば０．０から１．０までの範囲、０．０から１０．０までの範囲、０．０から１００．０までの範囲、又は−１０．０から１０．０までの範囲、など）に収まるように、例えば、判別値に対して任意の値を加減乗除したり、また、判別値を所定の変換手法（例えば、指数変換、対数変換、角変換、平方根変換、プロビット変換、又は逆数変換など）で変換したり、また、判別値に対してこれらの計算を組み合わせて行ったりすることで、判別値を変換してもよい。例えば、判別値を指数としネイピア数を底とする指数関数の値（具体的には、治療が有効である確率ｐを定義したときの自然対数ｌｎ（ｐ／（１−ｐ））が判別値と等しいとした場合におけるｐ／（１−ｐ）の値）をさらに算出してもよく、また、算出した指数関数の値を１と当該値との和で割った値（具体的には、確率ｐの値）をさらに算出してもよい。  また、特定の条件のときの変換後の値が特定の値となるように、判別値を変換してもよい。例えば、感度が８０％のときの変換後の値が５．０となり且つ感度が９５％のときの変換後の値が８．０となるように判別値を変換してもよい。  なお、本明細書における判別値は、多変量判別式の値そのものであってもよく、多変量判別式の値を変換した後の値であってもよい。
【００８８】  また、アミノ酸濃度データに基づいて、評価対象が受ける治療法の選択を治療前に行ってもよい。換言すると、アミノ酸濃度データに基づいて、評価対象が受ける治療法を治療前に予測してもよい。
【００８９】  ここで、上記した各多変量判別式は、例えば、本出願人による国際出願である国際公開第２００４／０５２１９１号に記載の方法または本出願人による国際出願である国際公開第２００６／０９８１９２号に記載の方法で作成してもよい。なお、これら方法で得られた多変量判別式であれば、入力データとしてのアミノ酸濃度データにおけるアミノ酸濃度の単位に因らず、当該多変量判別式を癌免疫療法の治療効果の評価に好適に用いることができる。
【００９０】  また、多変量判別式とは、一般に多変量解析で用いられる式の形式を意味し、例えば分数式、重回帰式、多重ロジスティック回帰式、線形判別式、マハラノビス距離、正準判別関数、サポートベクターマシン、決定木などを包含する。また、異なる形式の多変量判別式の和で示されるような式も含まれる。また、重回帰式、多重ロジスティック回帰式、正準判別関数などにおいては各変数に係数および定数項が付加されるが、この場合の係数および定数項は、好ましくは実数であること、より好ましくはデータから判別を行うために得られた係数および定数項の９９％信頼区間の範囲に属する値、さらに好ましくはデータから判別を行うために得られた係数および定数項の９５％信頼区間の範囲に属する値であればかまわない。また、各係数の値、及びその信頼区間は、それを実数倍したものでもよく、定数項の値、及びその信頼区間は、それに任意の実定数を加減乗除したものでもよい。ロジスティック回帰式、線形判別式、重回帰式などを多変量判別式として用いる場合、線形変換（定数の加算、定数倍）や単調増加（減少）の変換（例えばｌｏｇｉｔ変換など）は評価性能を変えるものではなく変換前と同等であるので、これらの変換が行われた後のものを用いてもよい。
【００９１】  なお、分数式とは、当該分数式の分子がアミノ酸Ａ，Ｂ，Ｃ，・・・の和で表わされ及び／又は当該分数式の分母がアミノ酸ａ，ｂ，ｃ，・・・の和で表わされるものである。また、分数式には、このような構成の分数式α，β，γ，・・・の和（例えばα＋βのようなもの）も含まれる。また、分数式には、分割された分数式も含まれる。なお、分子や分母に用いられるアミノ酸にはそれぞれ適当な係数がついてもかまわない。また、分子や分母に用いられるアミノ酸は重複してもかまわない。また、各分数式に適当な係数がついてもかまわない。また、各変数の係数の値や定数項の値は、実数であればかまわない。分数式で、分子の変数と分母の変数を入れ替えた組み合わせは、目的変数との相関の正負の符号は概して逆転するが、それらの相関性は保たれるので、判別性では同等と見なせるので、分子の変数と分母の変数を入れ替えた組み合わせも、包含するものである。
【００９２】  そして、第２実施形態では、癌免疫療法の治療効果を評価する際、アミノ酸の濃度以外に、他の生体情報（例えば、腫瘍マーカー、血中サイトカイン、免疫担当細胞数、免疫担当細胞内サイトカイン、遅延型過分反応（ＤＴＨ）など）をさらに用いてもかまわない。また、第２実施形態では、癌免疫療法の治療効果を評価する際、多変量判別式における変数として、アミノ酸の濃度以外に、他の生体情報（例えば、腫瘍マーカー、血中サイトカイン、免疫担当細胞数、免疫担当細胞内サイトカイン、遅延型過分反応（ＤＴＨ）など）をさらに用いてもかまわない。
【００９３】  ここで、多変量判別式作成処理（工程１〜工程４）の概要について詳細に説明する。なお、ここで説明する処理はあくまでも一例であり、多変量判別式の作成方法はこれに限定されない。
【００９４】  まず、制御部は、アミノ酸濃度データ（例えば、アミノ酸濃度に関するデータ、または、アミノ酸濃度の変化量に関するデータ、など）と癌の状態を表す指標（例えば、腫瘍の大きさなど）に関する癌状態指標データ（例えば、癌の状態を表す指標に関するデータ（例えば、指標に基づいて得られる治療効果の有無など）、または、癌の状態の指標の変化量に関するデータ（例えば、腫瘍の大きさの差分値など）、など）とを含む記憶部に記憶された癌状態情報から所定の式作成手法に基づいて、多変量判別式の候補である候補多変量判別式（例えば、ｙ＝ａ１ｘ１＋ａ２ｘ２＋・・・＋ａｎｘｎ、ｙ：癌状態指標データ、ｘｉ：アミノ酸濃度データ、ａｉ：定数、ｉ＝１，２，・・・，ｎ）を作成する（工程１）。なお、事前に、癌状態情報から欠損値や外れ値などを持つデータを除去してもよい。
【００９５】  なお、工程１において、癌状態情報から、複数の異なる式作成手法（主成分分析や判別分析、サポートベクターマシン、重回帰分析、ロジスティック回帰分析、ｋ−ｍｅａｎｓ法、クラスター解析、決定木などの多変量解析に関するものを含む。）を併用して複数の候補多変量判別式を作成してもよい。具体的には、多数の治療開始前群および多数の治療開始後群から得た血液を分析して得たアミノ酸濃度データおよび癌状態指標データから構成される多変量データである癌状態情報に対して、複数の異なるアルゴリズムを利用して複数群の候補多変量判別式を同時並行的に作成してもよい。例えば、異なるアルゴリズムを利用して判別分析およびロジスティック回帰分析を同時に行い、２つの異なる候補多変量判別式を作成してもよい。また、主成分分析を行って作成した候補多変量判別式を利用して癌状態情報を変換し、変換した癌状態情報に対して判別分析を行うことで候補多変量判別式を作成してもよい。これにより、最終的に、評価条件に合った適切な多変量判別式を作成することができる。
【００９６】  ここで、主成分分析を用いて作成した候補多変量判別式は、全てのアミノ酸濃度データの分散を最大にするような各アミノ酸変数を含む一次式である。また、判別分析を用いて作成した候補多変量判別式は、各群内の分散の和の全てのアミノ酸濃度データの分散に対する比を最小にするような各アミノ酸変数を含む高次式（指数や対数を含む）である。また、サポートベクターマシンを用いて作成した候補多変量判別式は、群間の境界を最大にするような各アミノ酸変数を含む高次式（カーネル関数を含む）である。また、重回帰分析を用いて作成した候補多変量判別式は、全てのアミノ酸濃度データからの距離の和を最小にするような各アミノ酸変数を含む高次式である。ロジスティック回帰分析を用いて作成した候補多変量判別式は、確率の対数オッズを表す線形モデルであり、その確率の尤度を最大にするような各アミノ酸変数を含む一次式である。また、ｋ−ｍｅａｎｓ法とは、各アミノ酸濃度データのｋ個近傍を探索し、近傍点の属する群の中で一番多いものをそのデータの所属群と定義し、入力されたアミノ酸濃度データの属する群と定義された群とが最も合致するようなアミノ酸変数を選択する手法である。また、クラスター解析とは、全てのアミノ酸濃度データの中で最も近い距離にある点同士をクラスタリング（群化）する手法である。また、決定木とは、アミノ酸変数に序列をつけて、序列が上位であるアミノ酸変数の取りうるパターンからアミノ酸濃度データの群を予測する手法である。
【００９７】  多変量判別式作成処理の説明に戻り、制御部は、工程１で作成した候補多変量判別式を、所定の検証手法に基づいて検証（相互検証）する（工程２）。候補多変量判別式の検証は、工程１で作成した各候補多変量判別式に対して行う。
【００９８】  なお、工程２において、ランダムサンプリング法、ブートストラップ法、ホールドアウト法、Ｎ−フォールド法またはリーブワンアウト法などのうち少なくとも１つに基づいて候補多変量判別式の判別率や感度、特異度、情報量基準、ＲＯＣ＿ＡＵＣ（受信者特性曲線の曲線下面積）などのうち少なくとも１つに関して検証してもよい。これにより、癌状態情報や診断条件を考慮した予測性または頑健性の高い候補多変量判別式を作成することができる。
【００９９】  ここで、判別率とは、本実施形態で評価した治療効果の結果が真の状態として陰性のものを正しく陰性と評価し、真の状態として陽性のものを正しく陽性と評価している割合である。また、感度とは、本実施形態で評価した治療効果の結果が真の状態として陽性のものを正しく陽性と評価している割合である。また、特異度とは、本実施形態で評価した治療効果の結果が真の状態として陰性のものを正しく陰性と評価している割合である。また、情報量基準とは、工程１で作成した候補多変量判別式のアミノ酸変数の数と、本実施形態で評価した治療効果の結果および入力データに記載された治療効果の結果の差異と、を足し合わせたものである。また、ＲＯＣ＿ＡＵＣ（受信者特性曲線の曲線下面積）は、２次元座標上に（ｘ，ｙ）＝（１−特異度，感度）をプロットして作成される曲線である受信者特性曲線（ＲＯＣ）の曲線下面積として定義され、ＲＯＣ＿ＡＵＣの値は完全な判別では１となり、この値が１に近いほど判別性が高いことを示す。また、予測性とは、候補多変量判別式の検証を繰り返すことで得られた判別率や感度、特異性を平均したものである。また、頑健性とは、候補多変量判別式の検証を繰り返すことで得られた判別率や感度、特異性の分散である。
【０１００】  多変量判別式作成処理の説明に戻り、制御部は、所定の変数選択手法に基づいて候補多変量判別式の変数を選択することで、候補多変量判別式を作成する際に用いる癌状態情報に含まれるアミノ酸濃度データの組み合わせを選択する（工程３）。アミノ酸変数の選択は、工程１で作成した各候補多変量判別式に対して行ってもよい。これにより、候補多変量判別式のアミノ酸変数を適切に選択することができる。そして、工程３で選択したアミノ酸濃度データを含む癌状態情報を用いて再び工程１を実行する。
【０１０１】  なお、工程３において、工程２での検証結果からステップワイズ法、ベストパス法、近傍探索法、遺伝的アルゴリズムのうち少なくとも１つに基づいて候補多変量判別式のアミノ酸変数を選択してもよい。
【０１０２】  ここで、ベストパス法とは、候補多変量判別式に含まれるアミノ酸変数を１つずつ順次減らしていき、候補多変量判別式が与える評価指標を最適化することでアミノ酸変数を選択する方法である。
【０１０３】  多変量判別式作成処理の説明に戻り、制御部は、上述した工程１、工程２および工程３を繰り返し実行し、これにより蓄積した検証結果に基づいて、複数の候補多変量判別式の中から多変量判別式として採用する候補多変量判別式を選出することで、多変量判別式を作成する（工程４）。なお、候補多変量判別式の選出には、例えば、同じ式作成手法で作成した候補多変量判別式の中から最適なものを選出する場合と、すべての候補多変量判別式の中から最適なものを選出する場合とがある。
【０１０４】  以上、説明したように、多変量判別式作成処理では、癌状態情報に基づいて、候補多変量判別式の作成、候補多変量判別式の検証および候補多変量判別式の変数の選択に関する処理を一連の流れで体系化（システム化）して実行することにより、癌免疫療法の治療効果の評価に最適な多変量判別式を作成することができる。換言すると、多変量判別式作成処理では、アミノ酸濃度を多変量の統計解析に用い、最適でロバストな変数の組を選択するために変数選択法とクロスバリデーションとを組み合わせて、評価性能の高い多変量判別式を抽出する。多変量判別式としては、ロジスティック回帰、線形判別、サポートベクターマシン、マハラノビス距離法、重回帰分析、クラスター解析、決定木などを用いることができる。
【０１０５】［２−２．第２実施形態の構成］  ここでは、第２実施形態にかかる癌免疫療法評価システム（以下では本システムと記す場合がある。）の構成について、図４から図２０を参照して説明する。なお、本システムはあくまでも一例であり、本発明はこれに限定されない。
【０１０６】  まず、本システムの全体構成について図４および図５を参照して説明する。図４は本システムの全体構成の一例を示す図である。また、図５は本システムの全体構成の他の一例を示す図である。本システムは、図４に示すように、癌免疫療法による治療を受ける評価対象に対する治療の効果を評価する癌免疫療法評価装置１００と、評価対象のアミノ酸の濃度値に関するアミノ酸濃度データを提供するクライアント装置２００（本発明の情報通信端末装置に相当）とを、ネットワーク３００を介して通信可能に接続して構成されている。
【０１０７】  なお、本システムは、図５に示すように、癌免疫療法評価装置１００やクライアント装置２００の他に、癌免疫療法評価装置１００で多変量判別式を作成する際に用いる癌状態情報や、癌免疫療法の治療効果の評価を行うために用いる多変量判別式などを格納したデータベース装置４００を、ネットワーク３００を介して通信可能に接続して構成されてもよい。これにより、ネットワーク３００を介して、癌免疫療法評価装置１００からクライアント装置２００やデータベース装置４００へ、あるいはクライアント装置２００やデータベース装置４００から癌免疫療法評価装置１００へ、癌免疫療法による治療での癌の状態に関する情報などが提供される。ここで、癌免疫療法による治療での癌の状態に関する情報とは、癌免疫療法による治療でのヒトを含む生物の癌の状態に関する特定の項目について測定した値に関する情報（例えば、治療効果の有無、または腫瘍の大きさの差分値など）である。また、癌免疫療法による治療での癌の状態に関する情報は、癌免疫療法評価装置１００やクライアント装置２００や他の装置（例えば各種の計測装置等）で生成され、主にデータベース装置４００に蓄積される。
【０１０８】  つぎに、本システムの癌免疫療法評価装置１００の構成について図６から図１８を参照して説明する。図６は、本システムの癌免疫療法評価装置１００の構成の一例を示すブロック図であり、該構成のうち本発明に関係する部分のみを概念的に示している。
【０１０９】  癌免疫療法評価装置１００は、当該癌免疫療法評価装置を統括的に制御するＣＰＵ等の制御部１０２と、ルータ等の通信装置および専用線等の有線または無線の通信回線を介して当該癌免疫療法評価装置をネットワーク３００に通信可能に接続する通信インターフェース部１０４と、各種のデータベースやテーブルやファイルなどを格納する記憶部１０６と、入力装置１１２や出力装置１１４に接続する入出力インターフェース部１０８と、で構成されており、これら各部は任意の通信路を介して通信可能に接続されている。ここで、癌免疫療法評価装置１００は、各種の分析装置（例えばアミノ酸アナライザー等）と同一筐体で構成されてもよい。
【０１１０】  記憶部１０６は、ストレージ手段であり、例えば、ＲＡＭ・ＲＯＭ等のメモリ装置や、ハードディスクのような固定ディスク装置、フレキシブルディスク、光ディスク等を用いることができる。記憶部１０６には、ＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）と協働してＣＰＵに命令を与え各種処理を行うためのコンピュータプログラムが記録されている。記憶部１０６は、図示の如く、利用者情報ファイル１０６ａと、アミノ酸濃度データファイル１０６ｂと、癌状態情報ファイル１０６ｃと、指定癌状態情報ファイル１０６ｄと、多変量判別式関連情報データベース１０６ｅと、判別値ファイル１０６ｆと、評価結果ファイル１０６ｇと、を格納する。
【０１１１】  利用者情報ファイル１０６ａは、利用者に関する利用者情報を格納する。図７は、利用者情報ファイル１０６ａに格納される情報の一例を示す図である。利用者情報ファイル１０６ａに格納される情報は、図７に示すように、利用者を一意に識別するための利用者ＩＤと、利用者が正当な者であるか否かの認証を行うための利用者パスワードと、利用者の氏名と、利用者の所属する所属先を一意に識別するための所属先ＩＤと、利用者の所属する所属先の部門を一意に識別するための部門ＩＤと、部門名と、利用者の電子メールアドレスと、を相互に関連付けて構成されている。
【０１１２】  図６に戻り、アミノ酸濃度データファイル１０６ｂは、治療開始前アミノ酸濃度データおよび治療開始後アミノ酸濃度データを格納する。図８は、アミノ酸濃度データファイル１０６ｂに格納される情報の一例を示す図である。アミノ酸濃度データファイル１０６ｂに格納される情報は、図８に示すように、評価対象である個体（サンプル）を一意に識別するための個体番号と、治療開始前アミノ酸濃度データと治療開始後アミノ酸濃度データとを相互に関連付けて構成されている。ここで、図８では、アミノ酸濃度データを数値、すなわち連続尺度として扱っているが、アミノ酸濃度データは名義尺度や順序尺度でもよい。なお、名義尺度や順序尺度の場合は、それぞれの状態に対して任意の数値を与えることで解析してもよい。また、アミノ酸濃度データに、他の生体情報（例えば、腫瘍マーカー、血中サイトカイン、免疫担当細胞数、免疫担当細胞内サイトカイン、遅延型過分反応（ＤＴＨ）など）を組み合わせてもよい。
【０１１３】  図６に戻り、癌状態情報ファイル１０６ｃは、多変量判別式を作成する際に用いる癌状態情報を格納する。図９は、癌状態情報ファイル１０６ｃに格納される情報の一例を示す図である。癌状態情報ファイル１０６ｃに格納される情報は、図９に示すように、個体番号と、癌の状態を表す指標（指標Ｔ１、指標Ｔ２、指標Ｔ３・・・）に関する癌状態指標データ（Ｔ）と、アミノ酸濃度データと、を相互に関連付けて構成されている。ここで、図９では、癌状態指標データおよびアミノ酸濃度データを数値（すなわち連続尺度）として扱っているが、癌状態指標データおよびアミノ酸濃度データは名義尺度や順序尺度でもよい。なお、名義尺度や順序尺度の場合は、それぞれの状態に対して任意の数値を与えることで解析してもよい。また、癌状態指標データは、癌の状態のマーカーとなる既知の単一の状態指標であってもよく、数値データを用いてもよい。
【０１１４】  図６に戻り、指定癌状態情報ファイル１０６ｄは、後述する癌状態情報指定部１０２ｇで指定した癌状態情報を格納する。図１０は、指定癌状態情報ファイル１０６ｄに格納される情報の一例を示す図である。指定癌状態情報ファイル１０６ｄに格納される情報は、図１０に示すように、個体番号と、指定した癌状態指標データと、指定したアミノ酸濃度データと、を相互に関連付けて構成されている。
【０１１５】  図６に戻り、多変量判別式関連情報データベース１０６ｅは、後述する候補多変量判別式作成部１０２ｈ１で作成した候補多変量判別式を格納する候補多変量判別式ファイル１０６ｅ１と、後述する候補多変量判別式検証部１０２ｈ２での検証結果を格納する検証結果ファイル１０６ｅ２と、後述する変数選択部１０２ｈ３で選択したアミノ酸濃度データの組み合わせを含む癌状態情報を格納する選択癌状態情報ファイル１０６ｅ３と、後述する多変量判別式作成部１０２ｈで作成した多変量判別式を格納する多変量判別式ファイル１０６ｅ４と、で構成される。
【０１１６】  候補多変量判別式ファイル１０６ｅ１は、後述する候補多変量判別式作成部１０２ｈ１で作成した候補多変量判別式を格納する。図１１は、候補多変量判別式ファイル１０６ｅ１に格納される情報の一例を示す図である。候補多変量判別式ファイル１０６ｅ１に格納される情報は、図１１に示すように、ランクと、候補多変量判別式（図１１では、Ｆ１（Ｇｌｙ，Ｌｅｕ，Ｐｈｅ，・・・）やＦ２（Ｇｌｙ，Ｌｅｕ，Ｐｈｅ，・・・）、Ｆ３（Ｇｌｙ，Ｌｅｕ，Ｐｈｅ，・・・）など）とを相互に関連付けて構成されている。
【０１１７】  図６に戻り、検証結果ファイル１０６ｅ２は、後述する候補多変量判別式検証部１０２ｈ２での検証結果を格納する。図１２は、検証結果ファイル１０６ｅ２に格納される情報の一例を示す図である。検証結果ファイル１０６ｅ２に格納される情報は、図１２に示すように、ランクと、候補多変量判別式（図１２では、Ｆｋ（Ｇｌｙ，Ｌｅｕ，Ｐｈｅ，・・・）やＦｍ（Ｇｌｙ，Ｌｅｕ，Ｐｈｅ，・・・）、Ｆｌ（Ｇｌｙ，Ｌｅｕ，Ｐｈｅ，・・・）など）と、各候補多変量判別式の検証結果（例えば各候補多変量判別式の評価値）と、を相互に関連付けて構成されている。
【０１１８】  図６に戻り、選択癌状態情報ファイル１０６ｅ３は、後述する変数選択部１０２ｈ３で選択した変数に対応するアミノ酸濃度データの組み合わせを含む癌状態情報を格納する。図１３は、選択癌状態情報ファイル１０６ｅ３に格納される情報の一例を示す図である。選択癌状態情報ファイル１０６ｅ３に格納される情報は、図１３に示すように、個体番号と、後述する癌状態情報指定部１０２ｇで指定した癌状態指標データと、後述する変数選択部１０２ｈ３で選択したアミノ酸濃度データと、を相互に関連付けて構成されている。
【０１１９】  図６に戻り、多変量判別式ファイル１０６ｅ４は、後述する多変量判別式作成部１０２ｈで作成した多変量判別式を格納する。図１４は、多変量判別式ファイル１０６ｅ４に格納される情報の一例を示す図である。多変量判別式ファイル１０６ｅ４に格納される情報は、図１４に示すように、ランクと、多変量判別式（図１４では、Ｆｐ（Ｐｈｅ，・・・）やＦｐ（Ｇｌｙ，Ｌｅｕ，Ｐｈｅ）、Ｆｋ（Ｇｌｙ，Ｌｅｕ，Ｐｈｅ，・・・）など）と、各式作成手法に対応する閾値と、各多変量判別式の検証結果（例えば各多変量判別式の評価値）と、を相互に関連付けて構成されている。
【０１２０】  図６に戻り、判別値ファイル１０６ｆは、後述する判別値算出部１０２ｉで算出した判別値を格納する。図１５は、判別値ファイル１０６ｆに格納される情報の一例を示す図である。判別値ファイル１０６ｆに格納される情報は、図１５に示すように、評価対象である個体（サンプル）を一意に識別するための個体番号と、ランク（多変量判別式を一意に識別するための番号）と、判別値と、を相互に関連付けて構成されている。
【０１２１】  図６に戻り、評価結果ファイル１０６ｇは、後述する判別値基準評価部１０２ｊでの評価結果（具体的には、後述する判別値基準判別部１０２ｊ１での判別結果・分類結果）を格納する。図１６は、評価結果ファイル１０６ｇに格納される情報の一例を示す図である。評価結果ファイル１０６ｇに格納される情報は、評価対象である個体（サンプル）を一意に識別するための個体番号と、評価対象の複数のアミノ酸濃度データ（治療開始前アミノ酸濃度データおよび治療開始後アミノ酸濃度データ）と、多変量判別式で算出した１つまたは複数の判別値（例えば、治療開始前判別値、治療開始後判別値または治療開始前後判別値など）と、癌免疫療法の治療効果の評価に関する評価結果と、を相互に関連付けて構成されている。
【０１２２】  図６に戻り、記憶部１０６には、上述した情報以外にその他情報として、Ｗｅｂサイトをクライアント装置２００に提供するための各種のＷｅｂデータや、ＣＧＩプログラム等が記録されている。Ｗｅｂデータとしては後述する各種のＷｅｂページを表示するためのデータ等があり、これらデータは例えばＨＴＭＬやＸＭＬで記述されたテキストファイルとして形成されている。また、Ｗｅｂデータを作成するための部品用のファイルや作業用のファイルやその他一時的なファイル等も記憶部１０６に記憶される。記憶部１０６には、必要に応じて、クライアント装置２００に送信するための音声をＷＡＶＥ形式やＡＩＦＦ形式の如き音声ファイルで格納したり、静止画や動画をＪＰＥＧ形式やＭＰＥＧ２形式の如き画像ファイルで格納したりすることができる。
【０１２３】  通信インターフェース部１０４は、癌免疫療法評価装置１００とネットワーク３００（またはルータ等の通信装置）との間における通信を媒介する。すなわち、通信インターフェース部１０４は、他の端末と通信回線を介してデータを通信する機能を有する。
【０１２４】  入出力インターフェース部１０８は、入力装置１１２や出力装置１１４に接続する。ここで、出力装置１１４には、モニタ（家庭用テレビを含む）の他、スピーカやプリンタを用いることができる（なお、以下では、出力装置１１４をモニタ１１４として記載する場合がある。）。入力装置１１２には、キーボードやマウスやマイクの他、マウスと協働してポインティングデバイス機能を実現するモニタを用いることができる。
【０１２５】  制御部１０２は、ＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）等の制御プログラム・各種の処理手順等を規定したプログラム・所要データなどを格納するための内部メモリを有し、これらのプログラムに基づいて種々の情報処理を実行する。制御部１０２は、図示の如く、大別して、要求解釈部１０２ａと閲覧処理部１０２ｂと認証処理部１０２ｃと電子メール生成部１０２ｄとＷｅｂページ生成部１０２ｅと受信部１０２ｆと癌状態情報指定部１０２ｇと多変量判別式作成部１０２ｈと判別値算出部１０２ｉと判別値基準評価部１０２ｊと結果出力部１０２ｋと送信部１０２ｍとを備えている。制御部１０２は、データベース装置４００から送信された癌状態情報やクライアント装置２００から送信されたアミノ酸濃度データに対して、欠損値のあるデータの除去・外れ値の多いデータの除去・欠損値のあるデータの多い変数の除去などのデータ処理も行う。
【０１２６】  要求解釈部１０２ａは、クライアント装置２００やデータベース装置４００からの要求内容を解釈し、その解釈結果に応じて制御部１０２の各部に処理を受け渡す。閲覧処理部１０２ｂは、クライアント装置２００からの各種画面の閲覧要求を受けて、これら画面のＷｅｂデータの生成や送信を行なう。認証処理部１０２ｃは、クライアント装置２００やデータベース装置４００からの認証要求を受けて、認証判断を行う。電子メール生成部１０２ｄは、各種の情報を含んだ電子メールを生成する。Ｗｅｂページ生成部１０２ｅは、利用者がクライアント装置２００で閲覧するＷｅｂページを生成する。
【０１２７】  受信部１０２ｆは、クライアント装置２００やデータベース装置４００から送信された情報（具体的には、アミノ酸濃度データや癌状態情報、多変量判別式など）を、ネットワーク３００を介して受信する。癌状態情報指定部１０２ｇは、多変量判別式を作成するにあたり、対象とする癌状態指標データおよびアミノ酸濃度データを指定する。
【０１２８】  多変量判別式作成部１０２ｈは、受信部１０２ｆで受信した癌状態情報や癌状態情報指定部１０２ｇで指定した癌状態情報に基づいて多変量判別式を作成する。具体的には、多変量判別式作成部１０２ｈは、癌状態情報から、候補多変量判別式作成部１０２ｈ１、候補多変量判別式検証部１０２ｈ２および変数選択部１０２ｈ３を繰り返し実行させることにより蓄積された検証結果に基づいて、複数の候補多変量判別式の中から多変量判別式として採用する候補多変量判別式を選出することで、多変量判別式を作成する。
【０１２９】  なお、多変量判別式が予め記憶部１０６の所定の記憶領域に格納されている場合には、多変量判別式作成部１０２ｈは、記憶部１０６から所望の多変量判別式を選択することで、多変量判別式を作成してもよい。また、多変量判別式作成部１０２ｈは、多変量判別式を予め格納した他のコンピュータ装置（例えばデータベース装置４００）から所望の多変量判別式を選択しダウンロードすることで、多変量判別式を作成してもよい。
【０１３０】  ここで、多変量判別式作成部１０２ｈの構成について図１７を参照して説明する。図１７は、多変量判別式作成部１０２ｈの構成を示すブロック図であり、該構成のうち本発明に関係する部分のみを概念的に示している。多変量判別式作成部１０２ｈは、候補多変量判別式作成部１０２ｈ１と、候補多変量判別式検証部１０２ｈ２と、変数選択部１０２ｈ３と、をさらに備えている。候補多変量判別式作成部１０２ｈ１は、癌状態情報から所定の式作成手法に基づいて多変量判別式の候補である候補多変量判別式を作成する。なお、候補多変量判別式作成部１０２ｈ１は、癌状態情報から、複数の異なる式作成手法を併用して複数の候補多変量判別式を作成してもよい。候補多変量判別式検証部１０２ｈ２は、候補多変量判別式作成部１０２ｈ１で作成した候補多変量判別式を所定の検証手法に基づいて検証する。なお、候補多変量判別式検証部１０２ｈ２は、ランダムサンプリング法、ブートストラップ法、ホールドアウト法、Ｎ−フォールド法またはリーブワンアウト法などのうち少なくとも１つに基づいて候補多変量判別式の判別率、感度、特異度、情報量基準、ＲＯＣ＿ＡＵＣ（受信者特性曲線の曲線下面積）のうち少なくとも１つに関して検証してもよい。変数選択部１０２ｈ３は、所定の変数選択手法に基づいて候補多変量判別式の変数を選択することで、候補多変量判別式を作成する際に用いる癌状態情報に含まれるアミノ酸濃度データの組み合わせを選択する。なお、変数選択部１０２ｈ３は、検証結果からステップワイズ法、ベストパス法、近傍探索法、遺伝的アルゴリズムのうち少なくとも１つに基づいて候補多変量判別式の変数を選択してもよい。
【０１３１】  図６に戻り、判別値算出部１０２ｉは、多変量判別式作成部１０２ｈで作成した多変量判別式、および受信部１０２ｆで受信した評価対象のアミノ酸濃度データ（具体的には、治療開始前アミノ酸濃度データ、治療開始後アミノ酸濃度データなど）に基づいて、当該多変量判別式の値である１つまたは複数の判別値（具体的には、治療開始前判別値、治療開始後判別値、治療開始前後判別値など）を算出する。なお、多変量判別式は、ロジスティック回帰式、分数式、線形判別式、重回帰式、サポートベクターマシンで作成された式、マハラノビス距離法で作成された式、正準判別分析で作成された式、決定木で作成された式のいずれか１つでもよい。
【０１３２】  ここで、判別値算出部１０２ｉは、治療開始前アミノ酸濃度データおよび治療開始後アミノ酸濃度データに含まれるＶａｌ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ｏｒｎ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｙ，Ｃｙｓ２，Ｐｒｏのうち少なくとも１つの濃度値、ならびにＶａｌ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ｏｒｎ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｙ，Ｃｙｓ２，Ｐｒｏのうち少なくとも１つを変数として含む多変量判別式に基づいて、１つまたは複数の判別値を算出してもよい。具体的には、後述する判別値基準判別部１０２ｊ１で評価対象に対して癌免疫療法による治療が有効であるか否かを判別したり、また、当該治療が有効である可能性の程度を考慮して定義された複数の区分（ランク）のうちのどれか１つに評価対象を分類したりする場合には、判別値算出部１０２ｉは、治療開始前アミノ酸濃度データおよび治療開始後アミノ酸濃度データに含まれるＶａｌ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ｏｒｎ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｙ，Ｃｙｓ２，Ｐｒｏのうち少なくとも１つの濃度値、ならびにＶａｌ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ｏｒｎ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｙ，Ｃｙｓ２，Ｐｒｏのうち少なくとも１つを変数として含む多変量判別式に基づいて、１つまたは複数の判別値を算出してもよい。なお、多変量判別式は、Ｇｌｕ，Ｃｙｓ２，Ｔｒｐ，Ａｓｐ，Ｏｒｎ，Ｐｈｅ，Ｖａｌ，Ｉｌｅ，Ｇｌｙ，Ｈｉｓのうち少なくとも１つを変数として含む分数式、またはＴｒｐ，Ｔｈｒ，Ｈｉｓ，Ａｒｇ，Ｉｌｅ，Ｐｒｏ，Ｐｈｅ，Ｍｅｔ，Ａｌａ，Ｌｙｓ，Ａｓｐ，Ｓｅｒ，Ｌｅｕのうち少なくとも１つを変数として含むロジスティック回帰式でもよい。
【０１３３】  図６に戻り、判別値基準評価部１０２ｊは、判別値算出部１０２ｉで算出した１つまたは複数の判別値に基づいて、評価対象に対する癌免疫療法による治療の効果を評価する。判別値基準評価部１０２ｊは、例えば、評価対象に対して治療が有効であるかを評価する。判別値基準評価部１０２ｊは、判別値基準判別部１０２ｊ１をさらに備えている。ここで、判別値基準評価部１０２ｊの構成について図１８を参照して説明する。図１８は、判別値基準評価部１０２ｊの構成を示すブロック図であり、該構成のうち本発明に関係する部分のみを概念的に示している。
【０１３４】  判別値基準判別部１０２ｊ１は、判別値算出部１０２ｉで算出した１つまたは複数の判別値に基づいて、評価対象に対して癌免疫療法による治療が有効であるか否かを判別したり、治療が有効である可能性の程度を考慮して定義された複数の区分（ランク）のうちのどれか１つに評価対象を分類したりする。具体的には、判別値基準判別部１０２ｊ１は、判別値算出部１０２ｉで算出した１つまたは複数の判別値と１つまたは複数の閾値（カットオフ値）とを比較することで、評価対象に対して癌免疫療法による治療が有効であるか否かを判別したり、治療が有効である可能性の程度を考慮して定義された複数の区分（ランク）のうちのどれか１つに評価対象を分類したりする。
【０１３５】  図６に戻り、結果出力部１０２ｋは、制御部１０２の各処理部での処理結果（判別値基準評価部１０２ｊでの評価結果（具体的には判別値基準判別部１０２ｊ１での判別結果または分類結果）を含む）等を出力装置１１４に出力する。
【０１３６】  送信部１０２ｍは、評価対象のアミノ酸濃度データの送信元のクライアント装置２００に対して、例えば、判別値、評価結果（例えば判別結果、分類結果など）などを送信したり、データベース装置４００に対して、例えば、癌免疫療法評価装置１００で作成した多変量判別式や評価結果（例えば、判別結果、分類結果など）などを送信したりする。
【０１３７】  つぎに、本システムのクライアント装置２００の構成について図１９を参照して説明する。図１９は、本システムのクライアント装置２００の構成の一例を示すブロック図であり、該構成のうち本発明に関係する部分のみを概念的に示している。
【０１３８】  クライアント装置２００は、制御部２１０とＲＯＭ２２０とＨＤ２３０とＲＡＭ２４０と入力装置２５０と出力装置２６０と入出力ＩＦ２７０と通信ＩＦ２８０とで構成されており、これら各部は任意の通信路を介して通信可能に接続されている。
【０１３９】  制御部２１０は、Ｗｅｂブラウザ２１１、電子メーラ２１２、受信部２１３、送信部２１４を備えている。Ｗｅｂブラウザ２１１は、Ｗｅｂデータを解釈し、解釈したＷｅｂデータを後述するモニタ２６１に表示するブラウズ処理を行う。なお、Ｗｅｂブラウザ２１１には、ストリーム映像の受信・表示・フィードバック等を行う機能を備えたストリームプレイヤ等の各種のソフトウェアをプラグインしてもよい。電子メーラ２１２は、所定の通信規約（例えば、ＳＭＴＰ（Ｓｉｍｐｌｅ  Ｍａｉｌ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ）やＰＯＰ３（Ｐｏｓｔ  Ｏｆｆｉｃｅ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３）等）に従って電子メールの送受信を行う。受信部２１３（本発明の結果取得手段の一例に相当）は、通信ＩＦ２８０を介して、癌免疫療法評価装置１００から送信された、判別値、評価結果（例えば判別結果、分類結果など）などの各種情報を受信する。要するに、クライアント装置は、判別値や評価結果などの各種情報を取得する機能を有する。送信部２１４は、通信ＩＦ２８０を介して、評価対象のアミノ酸濃度データ（具体的には、治療開始前アミノ酸濃度データ、治療開始後アミノ酸濃度データなど）などの各種情報を癌免疫療法評価装置１００へ送信する。
【０１４０】  入力装置２５０はキーボードやマウスやマイク等である。なお、後述するモニタ２６１もマウスと協働してポインティングデバイス機能を実現する。出力装置２６０は、通信ＩＦ２８０を介して受信した情報を出力する出力手段であり、モニタ（家庭用テレビを含む）２６１およびプリンタ２６２を含む。この他、出力装置２６０にスピーカ等を設けてもよい。入出力ＩＦ２７０は入力装置２５０や出力装置２６０に接続する。
【０１４１】  通信ＩＦ２８０は、クライアント装置２００とネットワーク３００（またはルータ等の通信装置）とを通信可能に接続する。換言すると、クライアント装置２００は、モデムやＴＡやルータなどの通信装置および電話回線を介して、または専用線を介してネットワーク３００に接続される。これにより、クライアント装置２００は、所定の通信規約に従って癌免疫療法評価装置１００にアクセスすることができる。
【０１４２】  ここで、プリンタ・モニタ・イメージスキャナ等の周辺装置を必要に応じて接続した情報処理装置（例えば、既知のパーソナルコンピュータ・ワークステーション・家庭用ゲーム装置・インターネットＴＶ・ＰＨＳ端末・携帯端末・移動体通信端末・ＰＤＡ等の情報処理端末など）に、Ｗｅｂデータのブラウジング機能や電子メール機能を実現させるソフトウェア（プログラム、データ等を含む）を実装することにより、クライアント装置２００を実現してもよい。
【０１４３】  また、クライアント装置２００の制御部２１０は、制御部２１０で行う処理の全部または任意の一部を、ＣＰＵおよび当該ＣＰＵにて解釈して実行するプログラムで実現してもよい。ＲＯＭ２２０またはＨＤ２３０には、ＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）と協働してＣＰＵに命令を与え、各種処理を行うためのコンピュータプログラムが記録されている。当該コンピュータプログラムは、ＲＡＭ２４０にロードされることで実行され、ＣＰＵと協働して制御部２１０を構成する。また、当該コンピュータプログラムは、クライアント装置２００と任意のネットワークを介して接続されるアプリケーションプログラムサーバに記録されてもよく、クライアント装置２００は、必要に応じてその全部または一部をダウンロードしてもよい。また、制御部２１０で行う処理の全部または任意の一部を、ワイヤードロジック等によるハードウェアで実現してもよい。
【０１４４】  つぎに、本システムのネットワーク３００について図４、図５を参照して説明する。ネットワーク３００は、癌免疫療法評価装置１００とクライアント装置２００とデータベース装置４００とを相互に通信可能に接続する機能を有し、例えばインターネットやイントラネットやＬＡＮ（有線／無線の双方を含む）等である。なお、ネットワーク３００は、ＶＡＮや、パソコン通信網や、公衆電話網（アナログ／デジタルの双方を含む）や、専用回線網（アナログ／デジタルの双方を含む）や、ＣＡＴＶ網や、携帯回線交換網または携帯パケット交換網（ＩＭＴ２０００方式、ＧＳＭ（登録商標）方式またはＰＤＣ／ＰＤＣ−Ｐ方式等を含む）や、無線呼出網や、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）等の局所無線網や、ＰＨＳ網や、衛星通信網（ＣＳ、ＢＳまたはＩＳＤＢ等を含む）等でもよい。
【０１４５】  つぎに、本システムのデータベース装置４００の構成について図２０を参照して説明する。図２０は、本システムのデータベース装置４００の構成の一例を示すブロック図であり、該構成のうち本発明に関係する部分のみを概念的に示している。
【０１４６】  データベース装置４００は、癌免疫療法評価装置１００または当該データベース装置で多変量判別式を作成する際に用いる癌状態情報や、癌免疫療法評価装置１００で作成した多変量判別式、癌免疫療法評価装置１００で得られた評価結果（具体的には判別結果）などを格納する機能を有する。図２０に示すように、データベース装置４００は、当該データベース装置を統括的に制御するＣＰＵ等の制御部４０２と、ルータ等の通信装置および専用線等の有線または無線の通信回路を介して当該データベース装置をネットワーク３００に通信可能に接続する通信インターフェース部４０４と、各種のデータベースやテーブルやファイル（例えばＷｅｂページ用ファイル）などを格納する記憶部４０６と、入力装置４１２や出力装置４１４に接続する入出力インターフェース部４０８と、で構成されており、これら各部は任意の通信路を介して通信可能に接続されている。
【０１４７】  記憶部４０６は、ストレージ手段であり、例えば、ＲＡＭ・ＲＯＭ等のメモリ装置や、ハードディスクのような固定ディスク装置や、フレキシブルディスクや、光ディスク等を用いることができる。記憶部４０６には、各種処理に用いる各種プログラム等を格納する。通信インターフェース部４０４は、データベース装置４００とネットワーク３００（またはルータ等の通信装置）との間における通信を媒介する。すなわち、通信インターフェース部４０４は、他の端末と通信回線を介してデータを通信する機能を有する。入出力インターフェース部４０８は、入力装置４１２や出力装置４１４に接続する。ここで、出力装置４１４には、モニタ（家庭用テレビを含む）の他、スピーカやプリンタを用いることができる（なお、以下で、出力装置４１４をモニタ４１４として記載する場合がある。）。また、入力装置４１２には、キーボードやマウスやマイクの他、マウスと協働してポインティングデバイス機能を実現するモニタを用いることができる。
【０１４８】  制御部４０２は、ＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）等の制御プログラム・各種の処理手順等を規定したプログラム・所要データなどを格納するための内部メモリを有し、これらのプログラムに基づいて種々の情報処理を実行する。制御部４０２は、図示の如く、大別して、要求解釈部４０２ａと閲覧処理部４０２ｂと認証処理部４０２ｃと電子メール生成部４０２ｄとＷｅｂページ生成部４０２ｅと送信部４０２ｆとを備えている。
【０１４９】  要求解釈部４０２ａは、癌免疫療法評価装置１００からの要求内容を解釈し、その解釈結果に応じて制御部４０２の各部に処理を受け渡す。閲覧処理部４０２ｂは、癌免疫療法評価装置１００からの各種画面の閲覧要求を受けて、これら画面のＷｅｂデータの生成や送信を行う。認証処理部４０２ｃは、癌免疫療法評価装置１００からの認証要求を受けて、認証判断を行う。電子メール生成部４０２ｄは、各種の情報を含んだ電子メールを生成する。Ｗｅｂページ生成部４０２ｅは、利用者がクライアント装置２００で閲覧するＷｅｂページを生成する。送信部４０２ｆは、癌状態情報や多変量判別式などの各種情報を、癌免疫療法評価装置１００へ送信する。
【０１５０】［２−３．第２実施形態の具体例］  ここでは、第２実施形態の具体例について図２１を参照して説明する。図２１は、第２実施形態にかかる癌免疫療法評価サービス処理の一例を示すフローチャートである。
【０１５１】  なお、本処理で用いるアミノ酸濃度データは、例えば動物やヒトなどの個体から予め採取した血液（例えば血漿、血清などを含む）を、以下の（Ａ）または（Ｂ）などの測定方法で専門業者が分析又は独自に分析して得たアミノ酸の濃度値に関するものである。ここで、アミノ酸濃度の単位は、例えばモル濃度や重量濃度、これらの濃度に任意の定数を加減乗除することで得られるものでもよい。（Ａ）採取した血液サンプルを遠心することにより血液から血漿を分離した。全ての血漿サンプルは、アミノ酸濃度の測定時まで−８０℃で凍結保存した。アミノ酸濃度測定時には、アセトニトリルを添加し除蛋白処理を行った後、標識試薬（３−アミノピリジル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルカルバメート）を用いてプレカラム誘導体化を行い、そして、液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣ／ＭＳ）によりアミノ酸濃度を分析した（国際公開第２００３／０６９３２８号、国際公開第２００５／１１６６２９号を参照）。（Ｂ）採取した血液サンプルを遠心することにより血液から血漿を分離した。全ての血漿サンプルは、アミノ酸濃度の測定時まで−８０℃で凍結保存した。アミノ酸濃度測定時には、スルホサリチル酸を添加し除蛋白処理を行った後、ニンヒドリン試薬を用いたポストカラム誘導体化法を原理としたアミノ酸分析計によりアミノ酸濃度を分析した。
【０１５２】  まず、Ｗｅｂブラウザ２１１を表示した画面上で利用者が入力装置２５０を介して癌免疫療法評価装置１００が提供するＷｅｂサイトのアドレス（ＵＲＬなど）を指定すると、クライアント装置２００は癌免疫療法評価装置１００へアクセスする。具体的には、利用者がクライアント装置２００のＷｅｂブラウザ２１１の画面更新を指示すると、Ｗｅｂブラウザ２１１は、癌免疫療法評価装置１００が提供するＷｅｂサイトのアドレスを所定の通信規約で癌免疫療法評価装置１００へ送信することで、アミノ酸濃度データ送信画面に対応するＷｅｂページの送信要求を、当該アドレスに基づくルーティングで癌免疫療法評価装置１００へ行う。
【０１５３】  つぎに、癌免疫療法評価装置１００は、要求解釈部１０２ａで、クライアント装置２００からの送信を受け、当該送信の内容を解析し、解析結果に応じて制御部１０２の各部に処理を移す。具体的には、送信の内容がアミノ酸濃度データ送信画面に対応するＷｅｂページの送信要求であった場合、癌免疫療法評価装置１００は、主として閲覧処理部１０２ｂで、記憶部１０６の所定の記憶領域に格納されている当該Ｗｅｂページを表示するためのＷｅｂデータを取得し、取得したＷｅｂデータをクライアント装置２００へ送信する。より具体的には、利用者からアミノ酸濃度データ送信画面に対応するＷｅｂページの送信要求があった場合、癌免疫療法評価装置１００は、まず、制御部１０２で、利用者ＩＤや利用者パスワードの入力を利用者に対して求める。そして、利用者ＩＤやパスワードが入力されると、癌免疫療法評価装置１００は、認証処理部１０２ｃで、入力された利用者ＩＤやパスワードと利用者情報ファイル１０６ａに格納されている利用者ＩＤや利用者パスワードとの認証判断を行う。そして、癌免疫療法評価装置１００は、認証可の場合にのみ、閲覧処理部１０２ｂで、アミノ酸濃度データ送信画面に対応するＷｅｂページを表示するためのＷｅｂデータをクライアント装置２００へ送信する。なお、クライアント装置２００の特定は、クライアント装置２００から送信要求と共に送信されたＩＰアドレスで行う。
【０１５４】  つぎに、クライアント装置２００は、癌免疫療法評価装置１００から送信されたＷｅｂデータ（アミノ酸濃度データ送信画面に対応するＷｅｂページを表示するためのもの）を受信部２１３で受信し、受信したＷｅｂデータをＷｅｂブラウザ２１１で解釈し、モニタ２６１にアミノ酸濃度データ送信画面を表示する。
【０１５５】  つぎに、モニタ２６１に表示されたアミノ酸濃度データ送信画面に対し利用者が入力装置２５０を介して個体の治療開始前アミノ酸濃度データおよび治療開始後アミノ酸濃度データを入力・選択すると、クライアント装置２００は、送信部２１４で、入力情報や選択事項を特定するための識別子を癌免疫療法評価装置１００へ送信することで、個体の治療開始前アミノ酸濃度データおよび治療開始後アミノ酸濃度データを癌免疫療法評価装置１００へ送信する（ステップＳＡ２１）。なお、ステップＳＡ２１におけるアミノ酸濃度データの送信は、ＦＴＰ等の既存のファイル転送技術等により実現してもよい。
【０１５６】  つぎに、癌免疫療法評価装置１００は、要求解釈部１０２ａで、クライアント装置２００から送信された識別子を解釈することによりクライアント装置２００の要求内容を解釈し、癌免疫療法による治療が有効であるか否かの判別用の多変量判別式の送信要求をデータベース装置４００へ行う。
【０１５７】  つぎに、データベース装置４００は、要求解釈部４０２ａで、癌免疫療法評価装置１００からの送信要求を解釈し、記憶部４０６の所定の記憶領域に格納した多変量判別式（例えばアップデートされた最新のもの）を癌免疫療法評価装置１００へ送信する（ステップＳＡ２２）。具体的には、ステップＳＡ２２では、Ｖａｌ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ｏｒｎ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｙ，Ｃｙｓ２，Ｐｒｏのうち少なくとも１つを変数として含む多変量判別式を癌免疫療法評価装置１００へ送信する。
【０１５８】  つぎに、癌免疫療法評価装置１００は、受信部１０２ｆで、クライアント装置２００から送信された個体の治療開始前アミノ酸濃度データおよび治療開始後アミノ酸濃度データと、データベース装置４００から送信された多変量判別式を受信し、受信した治療開始前アミノ酸濃度データおよび治療開始後アミノ酸濃度データをアミノ酸濃度データファイル１０６ｂの所定の記憶領域に格納すると共に、受信した多変量判別式を多変量判別式ファイル１０６ｅ４の所定の記憶領域に格納する（ステップＳＡ２３）。
【０１５９】  つぎに、癌免疫療法評価装置１００は、制御部１０２で、ステップＳＡ２３で受信した個体の治療開始前アミノ酸濃度データおよび治療開始後アミノ酸濃度データから欠損値や外れ値などのデータを除去する（ステップＳＡ２４）。
【０１６０】  つぎに、癌免疫療法評価装置１００は、判別値算出部１０２ｉで、ステップＳＡ２４で欠損値や外れ値などのデータが除去された個体の治療開始前アミノ酸濃度データおよび治療開始後アミノ酸濃度データに含まれるＶａｌ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ｏｒｎ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｙ，Ｃｙｓ２，Ｐｒｏのうち少なくとも１つの濃度値、およびステップＳＡ２３で受信したＶａｌ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ｏｒｎ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｙ，Ｃｙｓ２，Ｐｒｏのうち少なくとも１つを変数として含む多変量判別式に基づいて、１つまたは複数の判別値（例えば、治療開始前アミノ酸濃度データを多変量判別式に代入して得られる判別値（治療開始前判別値）、治療開始後アミノ酸濃度データを多変量判別式に代入して得られる判別値（治療開始後判別値）、または、治療開始前アミノ酸濃度データと治療開始後アミノ酸濃度データとの差分または比などに関する変化量データを多変量判別式に代入して得られる判別値（治療開始前後判別値）、など）を算出する（ステップＳＡ２５）。
【０１６１】  つぎに、癌免疫療法評価装置１００は、判別値基準判別部１０２ｊ１で、ステップＳＡ２５で算出した判別値と予め設定された閾値とを比較することで、個体に対して癌免疫療法による治療が有効であるか否かを判別し、その判別結果を評価結果ファイル１０６ｇの所定の記憶領域に格納する（ステップＳＡ２６）。
【０１６２】  つぎに、癌免疫療法評価装置１００は、送信部１０２ｍで、ステップＳＡ２６で得た判別結果（ステップＳＡ２５で算出した判別値を含めてもよい）を、アミノ酸濃度データの送信元のクライアント装置２００とデータベース装置４００とへ送信する（ステップＳＡ２７）。具体的には、まず、癌免疫療法評価装置１００は、Ｗｅｂページ生成部１０２ｅで、判別結果を表示するためのＷｅｂページを作成し、作成したＷｅｂページに対応するＷｅｂデータを記憶部１０６の所定の記憶領域に格納する。ついで、利用者がクライアント装置２００のＷｅｂブラウザ２１１に入力装置２５０を介して所定のＵＲＬを入力し上述した認証を経た後、クライアント装置２００は、当該Ｗｅｂページの閲覧要求を癌免疫療法評価装置１００へ送信する。ついで、癌免疫療法評価装置１００は、閲覧処理部１０２ｂで、クライアント装置２００から送信された閲覧要求を解釈し、判別結果を表示するためのＷｅｂページに対応するＷｅｂデータを記憶部１０６の所定の記憶領域から読み出す。そして、癌免疫療法評価装置１００は、送信部１０２ｍで、読み出したＷｅｂデータをクライアント装置２００へ送信すると共に、当該Ｗｅｂデータ又は判別結果をデータベース装置４００へ送信する。
【０１６３】  ここで、ステップＳＡ２７において、癌免疫療法評価装置１００は、制御部１０２で、判別結果を電子メールで利用者のクライアント装置２００へ通知してもよい。具体的には、まず、癌免疫療法評価装置１００は、電子メール生成部１０２ｄで、利用者ＩＤなどを基にして利用者情報ファイル１０６ａに格納されている利用者情報を送信タイミングに従って参照し、利用者の電子メールアドレスを取得する。ついで、癌免疫療法評価装置１００は、電子メール生成部１０２ｄで、取得した電子メールアドレスを宛て先とし利用者の氏名および判別結果を含む電子メールに関するデータを生成する。ついで、癌免疫療法評価装置１００は、送信部１０２ｍで、生成した当該データを利用者のクライアント装置２００へ送信する。
【０１６４】  また、ステップＳＡ２７において、癌免疫療法評価装置１００は、ＦＴＰ等の既存のファイル転送技術等で、判別結果を利用者のクライアント装置２００へ送信してもよい。
【０１６５】  図２１の説明に戻り、データベース装置４００は、制御部４０２で、癌免疫療法評価装置１００から送信された判別結果またはＷｅｂデータを受信し、受信した判別結果またはＷｅｂデータを記憶部４０６の所定の記憶領域に保存（蓄積）する（ステップＳＡ２８）。
【０１６６】  また、クライアント装置２００は、受信部２１３で、癌免疫療法評価装置１００から送信されたＷｅｂデータを受信し、受信したＷｅｂデータをＷｅｂブラウザ２１１で解釈し、個体の判別結果が記されたＷｅｂページの画面をモニタ２６１に表示する（ステップＳＡ２９）。なお、判別結果が癌免疫療法評価装置１００から電子メールで送信された場合には、クライアント装置２００は、電子メーラ２１２の公知の機能で、癌免疫療法評価装置１００から送信された電子メールを任意のタイミングで受信し、受信した電子メールをモニタ２６１に表示する。
【０１６７】  以上により、利用者は、モニタ２６１に表示されたＷｅｂページを閲覧することで、判別結果を確認することができる。なお、利用者は、モニタ２６１に表示されたＷｅｂページの表示内容をプリンタ２６２で印刷してもよい。
【０１６８】  また、判別結果が癌免疫療法評価装置１００から電子メールで送信された場合には、利用者は、モニタ２６１に表示された電子メールを閲覧することで、判別結果を確認することができる。利用者は、モニタ２６１に表示された電子メールの表示内容をプリンタ２６２で印刷してもよい。
【０１６９】  これにて、癌免疫療法評価サービス処理の説明を終了する。
【０１７０】［２−４．他の実施形態］  本発明にかかる癌免疫療法評価装置、癌免疫療法評価方法、癌免疫療法評価プログラム、記録媒体、癌免疫療法評価システム、および情報通信端末装置は、上述した第２実施形態以外にも、特許請求の範囲に記載した技術的思想の範囲内において種々の異なる実施形態にて実施されてよいものである。
【０１７１】  また、第２実施形態において説明した各処理のうち、自動的に行われるものとして説明した処理の全部または一部を手動的に行うこともでき、あるいは、手動的に行われるものとして説明した処理の全部または一部を公知の方法で自動的に行うこともできる。
【０１７２】  このほか、上記文献中や図面中で示した処理手順、制御手順、具体的名称、各処理の登録データや検索条件等のパラメータを含む情報、画面例、データベース構成については、特記する場合を除いて任意に変更することができる。
【０１７３】  また、癌免疫療法評価装置１００に関して、図示の各構成要素は機能概念的なものであり、必ずしも物理的に図示の如く構成されていることを要しない。
【０１７４】  例えば、癌免疫療法評価装置１００が備える処理機能、特に制御部１０２にて行われる各処理機能については、その全部または任意の一部を、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）および当該ＣＰＵにて解釈実行されるプログラムにて実現してもよく、また、ワイヤードロジックによるハードウェアとして実現してもよい。尚、プログラムは、情報処理装置に本発明にかかる癌免疫療法評価方法を実行させるためのプログラム化された命令を含む一時的でないコンピュータ読み取り可能な記録媒体に記録されており、必要に応じて癌免疫療法評価装置１００に機械的に読み取られる。すなわち、ＲＯＭまたはＨＤＤなどの記憶部１０６などには、ＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）と協働してＣＰＵに命令を与え、各種処理を行うためのコンピュータプログラムが記録されている。このコンピュータプログラムは、ＲＡＭにロードされることによって実行され、ＣＰＵと協働して制御部を構成する。
【０１７５】  また、このコンピュータプログラムは、癌免疫療法評価装置１００に対して任意のネットワークを介して接続されたアプリケーションプログラムサーバに記憶されていてもよく、必要に応じてその全部または一部をダウンロードすることも可能である。
【０１７６】  また、本発明にかかる癌免疫療法評価プログラムを、一時的でないコンピュータ読み取り可能な記録媒体に格納してもよく、また、プログラム製品として構成することもできる。ここで、この「記録媒体」とは、メモリーカード、ＵＳＢメモリ、ＳＤカード、フレキシブルディスク、光磁気ディスク、ＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ（登録商標）、ＣＤ−ＲＯＭ、ＭＯ、ＤＶＤ、および、Ｂｌｕ−ｒａｙ（登録商標）  Ｄｉｓｃ等の任意の「可搬用の物理媒体」を含むものとする。
【０１７７】  また、「プログラム」とは、任意の言語または記述方法にて記述されたデータ処理方法であり、ソースコードまたはバイナリコード等の形式を問わない。なお、「プログラム」は必ずしも単一的に構成されるものに限られず、複数のモジュールやライブラリとして分散構成されるものや、ＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）に代表される別個のプログラムと協働してその機能を達成するものをも含む。なお、実施形態に示した各装置において記録媒体を読み取るための具体的な構成および読み取り手順ならびに読み取り後のインストール手順等については、周知の構成や手順を用いることができる。
【０１７８】  記憶部１０６に格納される各種のデータベース等は、ＲＡＭ、ＲＯＭ等のメモリ装置、ハードディスク等の固定ディスク装置、フレキシブルディスク、および、光ディスク等のストレージ手段であり、各種処理やウェブサイト提供に用いる各種のプログラム、テーブル、データベース、および、ウェブページ用ファイル等を格納する。
【０１７９】  また、癌免疫療法評価装置１００は、既知のパーソナルコンピュータまたはワークステーション等の情報処理装置として構成してもよく、また、任意の周辺装置が接続された当該情報処理装置として構成してもよい。また、癌免疫療法評価装置１００は、当該情報処理装置に本発明の癌免疫療法評価方法を実現させるソフトウェア（プログラムまたはデータ等を含む）を実装することにより実現してもよい。
【０１８０】  更に、装置の分散・統合の具体的形態は図示するものに限られず、その全部または一部を、各種の付加等に応じてまたは機能負荷に応じて、任意の単位で機能的または物理的に分散・統合して構成することができる。すなわち、上述した実施形態を任意に組み合わせて実施してもよく、実施形態を選択的に実施してもよい。
【０１８１】  最後に、癌免疫療法評価装置１００で行う多変量判別式作成処理の一例について図２２を参照して詳細に説明する。なお、ここで説明する処理はあくまでも一例であり、多変量判別式の作成方法はこれに限定されない。図２２は多変量判別式作成処理の一例を示すフローチャートである。なお、当該多変量判別式作成処理は、癌状態情報を管理するデータベース装置４００で行ってもよい。
【０１８２】  なお、本説明では、癌免疫療法評価装置１００は、データベース装置４００から事前に取得した癌状態情報を、癌状態情報ファイル１０６ｃの所定の記憶領域に格納しているものとする。また、癌免疫療法評価装置１００は、癌状態情報指定部１０２ｇで事前に指定した癌状態指標データ（例えば、癌の状態を表す指標に関するデータ（例えば、指標に基づいて得られる治療効果の有無など）、または、癌の状態の指標の変化量に関するデータ（例えば、腫瘍の大きさの差分値など）、など）およびアミノ酸濃度データ（例えば、アミノ酸濃度に関するデータ、または、アミノ酸濃度の変化量に関するデータ、など）を含む癌状態情報を、指定癌状態情報ファイル１０６ｄの所定の記憶領域に格納しているものとする。
【０１８３】  まず、多変量判別式作成部１０２ｈは、候補多変量判別式作成部１０２ｈ１で、指定癌状態情報ファイル１０６ｄの所定の記憶領域に格納されている癌状態情報から所定の式作成手法に基づいて候補多変量判別式を作成し、作成した候補多変量判別式を候補多変量判別式ファイル１０６ｅ１の所定の記憶領域に格納する（ステップＳＢ２１）。具体的には、まず、多変量判別式作成部１０２ｈは、候補多変量判別式作成部１０２ｈ１で、複数の異なる式作成手法（主成分分析や判別分析、サポートベクターマシン、重回帰分析、ロジスティック回帰分析、ｋ−ｍｅａｎｓ法、クラスター解析、決定木などの多変量解析に関するものを含む。）の中から所望のものを１つ選択し、選択した式作成手法に基づいて、作成する候補多変量判別式の形（式の形）を決定する。つぎに、多変量判別式作成部１０２ｈは、候補多変量判別式作成部１０２ｈ１で、癌状態情報に基づいて、選択した式選択手法に対応する種々（例えば平均や分散など）の計算を実行する。つぎに、多変量判別式作成部１０２ｈは、候補多変量判別式作成部１０２ｈ１で、計算結果および決定した候補多変量判別式のパラメータを決定する。これにより、選択した式作成手法に基づいて候補多変量判別式が作成される。なお、複数の異なる式作成手法を併用して候補多変量判別式を同時並行（並列）的に作成する場合は、選択した式作成手法ごとに上記の処理を並行して実行すればよい。また、複数の異なる式作成手法を併用して候補多変量判別式を直列的に作成する場合は、例えば、主成分分析を行って作成した候補多変量判別式を利用して癌状態情報を変換し、変換した癌状態情報に対して判別分析を行うことで候補多変量判別式を作成してもよい。
【０１８４】  つぎに、多変量判別式作成部１０２ｈは、候補多変量判別式検証部１０２ｈ２で、ステップＳＢ２１で作成した候補多変量判別式を所定の検証手法に基づいて検証（相互検証）し、検証結果を検証結果ファイル１０６ｅ２の所定の記憶領域に格納する（ステップＳＢ２２）。具体的には、多変量判別式作成部１０２ｈは、候補多変量判別式検証部１０２ｈ２で、指定癌状態情報ファイル１０６ｄの所定の記憶領域に格納されている癌状態情報に基づいて候補多変量判別式を検証する際に用いる検証用データを作成し、作成した検証用データに基づいて候補多変量判別式を検証する。なお、ステップＳＢ２１で複数の異なる式作成手法を併用して候補多変量判別式を複数作成した場合には、多変量判別式作成部１０２ｈは、候補多変量判別式検証部１０２ｈ２で、各式作成手法に対応する候補多変量判別式ごとに所定の検証手法に基づいて検証する。ここで、ステップＳＢ２２において、ランダムサンプリング法、ブートストラップ法、ホールドアウト法、Ｎ−フォールド法またはリーブワンアウト法などのうち少なくとも１つに基づいて候補多変量判別式の判別率や感度、特異度、情報量基準、ＲＯＣ＿ＡＵＣ（受信者特性曲線の曲線下面積）などのうち少なくとも１つに関して検証してもよい。これにより、癌状態情報や診断条件を考慮した予測性または頑健性の高い候補指標式を選択することができる。
【０１８５】  つぎに、多変量判別式作成部１０２ｈは、変数選択部１０２ｈ３で、所定の変数選択手法に基づいて、候補多変量判別式の変数を選択することで、候補多変量判別式を作成する際に用いる癌状態情報に含まれるアミノ酸濃度データの組み合わせを選択し、選択したアミノ酸濃度データの組み合わせを含む癌状態情報を選択癌状態情報ファイル１０６ｅ３の所定の記憶領域に格納する（ステップＳＢ２３）。なお、ステップＳＢ２１で複数の異なる式作成手法を併用して候補多変量判別式を複数作成し、ステップＳＢ２２で各式作成手法に対応する候補多変量判別式ごとに所定の検証手法に基づいて検証した場合には、ステップＳＢ２３において、多変量判別式作成部１０２ｈは、変数選択部１０２ｈ３で、候補多変量判別式ごとに所定の変数選択手法に基づいて候補多変量判別式の変数を選択してもよい。ここで、ステップＳＢ２３において、検証結果からステップワイズ法、ベストパス法、近傍探索法、遺伝的アルゴリズムのうち少なくとも１つに基づいて候補多変量判別式の変数を選択してもよい。なお、ベストパス法とは、候補多変量判別式に含まれる変数を１つずつ順次減らしていき、候補多変量判別式が与える評価指標を最適化することで変数を選択する方法である。また、ステップＳＢ２３において、多変量判別式作成部１０２ｈは、変数選択部１０２ｈ３で、指定癌状態情報ファイル１０６ｄの所定の記憶領域に格納されている癌状態情報に基づいてアミノ酸濃度データの組み合わせを選択してもよい。
【０１８６】  つぎに、多変量判別式作成部１０２ｈは、指定癌状態情報ファイル１０６ｄの所定の記憶領域に格納されている癌状態情報に含まれるアミノ酸濃度データの全ての組み合わせが終了したか否かを判定し、判定結果が「終了」であった場合（ステップＳＢ２４：Ｙｅｓ）には次のステップ（ステップＳＢ２５）へ進み、判定結果が「終了」でなかった場合（ステップＳＢ２４：Ｎｏ）にはステップＳＢ２１へ戻る。なお、多変量判別式作成部１０２ｈは、予め設定した回数が終了したか否かを判定し、判定結果が「終了」であった場合には（ステップＳＢ２４：Ｙｅｓ）次のステップ（ステップＳＢ２５）へ進み、判定結果が「終了」でなかった場合（ステップＳＢ２４：Ｎｏ）にはステップＳＢ２１へ戻ってもよい。また、多変量判別式作成部１０２ｈは、ステップＳＢ２３で選択したアミノ酸濃度データの組み合わせが、指定癌状態情報ファイル１０６ｄの所定の記憶領域に格納されている癌状態情報に含まれるアミノ酸濃度データの組み合わせまたは前回のステップＳＢ２３で選択したアミノ酸濃度データの組み合わせと同じであるか否かを判定し、判定結果が「同じ」であった場合（ステップＳＢ２４：Ｙｅｓ）には次のステップ（ステップＳＢ２５）へ進み、判定結果が「同じ」でなかった場合（ステップＳＢ２４：Ｎｏ）にはステップＳＢ２１へ戻ってもよい。また、多変量判別式作成部１０２ｈは、検証結果が具体的には各候補多変量判別式に関する評価値である場合には、当該評価値と各式作成手法に対応する所定の閾値との比較結果に基づいて、ステップＳＢ２５へ進むかステップＳＢ２１へ戻るかを判定してもよい。
【０１８７】  つぎに、多変量判別式作成部１０２ｈは、検証結果に基づいて、複数の候補多変量判別式の中から多変量判別式として採用する候補多変量判別式を選出することで多変量判別式を決定し、決定した多変量判別式（選出した候補多変量判別式）を多変量判別式ファイル１０６ｅ４の所定の記憶領域に格納する（ステップＳＢ２５）。ここで、ステップＳＢ２５において、例えば、同じ式作成手法で作成した候補多変量判別式の中から最適なものを選出する場合と、すべての候補多変量判別式の中から最適なものを選出する場合とがある。
【０１８８】  これにて、多変量判別式作成処理の説明を終了する。
【実施例１】
【０１８９】  Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ（ＷＴ）マウス１０匹およびＮｕｄｅマウス１０匹に３ＬＬ細胞を皮下移植（１×１０６  ｃｅｌｌｓ／１００μｌ）し、腫瘍サイズが１００−１５０ｍｍ２になった時点で低用量５ＦＵ（５０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内投与を行なった。【０１９０】  ５ＦＵの投与前（治療開始前，ｐｒｅ）と投与後６日目（治療開始後（治療中），ｐｏｓｔ）で採血を行なった（図２３）。【０１９１】  腫瘍サイズの測定は２もしくは３日に１回行った。腫瘍サイズの経日変化を図２４および図２５に示す。図２４および図２５に示すグラフの横軸は５ＦＵの投与日をｄａｙ０とした日数を表し、縦軸は腫瘍サイズ（ｍｍ２）の平均値を表す。図２４はＷＴ（レスポンダー）、図２５はＮｕｄｅ（ノンレスポンダー）のデータである。図２４および図２５には、それぞれ治療あり群と治療なし群が示されている。【０１９２】  ＷＴでは５ＦＵ投与後に有意な腫瘍増殖抑制が認められたが、一方で、Ｎｕｄｅでは５ＦＵ投与後に腫瘍増殖抑制は認めなかった。この結果は、５ＦＵ投与によりＭＤＳＣ（ｍｙｅｌｏｉｄ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｃｅｌｌ）を除去するとＴ細胞が軸となる抗腫瘍応答が惹起されるが、Ｔ細胞の欠損しているＮｕｄｅマウスでは抗腫瘍効果が得られないことに因る。【０１９３】  血漿中のアミノ酸濃度の測定を、上述した実施形態で説明した（Ａ）の測定方法で行った。【０１９４】  ＷＴマウスの血漿中アミノ酸濃度のデータを図２６および図２７に示す。図２６および図２７において、横軸は治療開始前（ｐｒｅ）と治療開始後（ｐｏｓｔ）とを表し、縦軸は各アミノ酸濃度（μＭ）の平均値を表す。Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ−ｔｅｓｔの結果、治療開始前に比べて治療開始後では、Ｖａｌ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｎ，Ａｓｐ，Ｏｒｎが有意に低下していた（＊：ｐ＜０．０５，＊＊＊：ｐ＜０．００１，＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１）。【０１９５】  Ｎｕｄｅマウスの血漿中アミノ酸濃度のデータを図２８および図２９に示す。図２８および図２９において、横軸は治療開始前（ｐｒｅ）と治療開始後（ｐｏｓｔ）とを表し、縦軸は各アミノ酸濃度（μＭ）の平均値を表す。Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ−ｔｅｓｔの結果、治療開始前に比べて治療開始後では、Ａｌａ，Ｔｈｒ，Ｌｙｓ，Ｐｒｏが有意に増加していた（＊：ｐ＜０．０５，＊＊：ｐ＜０．０１）。【０１９６】  ＷＴ（レスポンダー）についての、治療開始前の各アミノ酸を１００％としたときの治療開始後の各アミノ酸の分布を示すレーダーチャートを、図３０に示す。Ｎｕｄｅ（ノンレスポンダー）についての、治療開始前の各アミノ酸を１００％としたときの治療開始後の各アミノ酸の分布を示すレーダーチャートを、図３１に示す。ＷＴのアミノ酸プロファイル変化とＮｕｄｅでのアミノ酸プロファイル変化は異なっており、抗腫瘍効果が得られる場合に特有の血漿中アミノ酸プロファイル変化が明らかとなった。ＷＴの治療開始前後で有意差があったアミノ酸変数Ｖａｌ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｎ，Ａｓｐ，Ｏｒｎは癌免疫療法の効果の判別能を持つことが判明した。また、Ｎｕｄｅの治療開始前後で有意差があったアミノ酸変数Ａｌａ，��ｈｒ，Ｌｙｓ，Ｐｒｏについても癌免疫療法の効果判別能を持つことが判明した。【０１９７】  さらに、ＷＴマウスにおける各アミノ酸変数による治療開始前と治療開始後の２群判別の判別性能を、ＲＯＣ曲線の曲線下面積（ＲＯＣ＿ＡＵＣ）で評価した。その結果、アミノ酸変数Ｖａｌ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｌｙｓ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｎ，Ａｓｐ，ＯｒｎについてＡＵＣが０．７より大きい値を示した（図３２および図３３）。これにより、アミノ酸変数Ｖａｌ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｌｙｓ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｎ，Ａｓｐ，Ｏｒｎが、癌免疫療法の効果の判別能を持つことが判明した。
【実施例２】
【０１９８】  実施例１と同じ血漿中アミノ酸濃度データに基づいて、治療開始後の各血漿中アミノ酸濃度を治療開始前の各血漿中アミノ酸濃度で割った比（ｐｏｓｔ／ｐｒｅ）を計算し、当該比に関する変化量データを得た。得られた変化量データを用いて、癌免疫療法効果の判別に有効な、血漿中アミノ酸濃度を変数に持つ癌免疫療法の効果を判別するための多変量判別式（多変量関数）を求めた。【０１９９】  国際公開第２００４／０５２１９１号に記載の方法を用いて、多変量判別式としての分数式に含める変数（４個以下）の組み合わせを下記２２種類のアミノ酸から探索し、そしてクロスバリデーションとしてブートストラップ法を採用して、癌免疫療法の効果の判別性能を最大化する分数式を探索した。  ここで、２２種類のアミノ酸は、Ａｌａ，Ａｒｇ，Ａｓｎ，Ａｓｐ，Ｃｉｔ，Ｃｙｓ２，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ｇｌｙ，Ｈｉｓ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｌｙｓ，Ｍｅｔ，Ｏｒｎ，Ｐｈｅ，Ｐｒｏ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｔｒｐ，Ｔｙｒ，Ｖａｌである。【０２００】  ＲＯＣ＿ＡＵＣの値が１であるという良好な判別能を有する分数式の一覧を図３４に示す。図３４に含まれる式における変数の出現頻度を図３５に示す。出現頻度が多い順に１０位までのアミノ酸変数は、Ｇｌｕ，Ｃｙｓ２，Ｔｒｐ，Ａｓｐ，Ｏｒｎ，Ｐｈｅ，Ｖａｌ，Ｉｌｅ，Ｇｌｙ，Ｈｉｓであった。これにより、これらのアミノ酸変数が、癌免疫療法の効果の判別能を持つことが判明した。【０２０１】  多変量判別式としてのロジスティック回帰式に含める変数（４個以下）の組み合わせを上記２２種類のアミノ酸から探索し、クロスバリデーションとしてランダムサンプリング法を採用して、癌免疫療法の効果の判別性能を最大化するロジスティック回帰式を探索した。【０２０２】  ＲＯＣ＿ＡＵＣの値で評価した判別能が同等に良好なロジスティック回帰式の一覧を図３６、図３７および図３８に示す。ここで、図３６、図３７および図３８には、ロジスティック回帰式（変数の組み合わせと係数と定数を含む）と、クロスバリデーション有りでのＲＯＣ＿ＡＵＣの値とが示されている。図３６、図３７および図３８に含まれる式における変数の出現頻度を図３９に示す。出現頻度が多い順に１０位までのアミノ酸変数は、Ｔｒｐ，Ｔｈｒ，Ｈｉｓ，Ａｒｇ，Ｉｌｅ，Ｐｒｏ，Ｐｈｅ，Ｍｅｔ，Ａｌａ，Ｌｙｓであった。これにより、これらのアミノ酸変数が、癌免疫療法の効果の判別能を持つことが判明した。
【実施例３】
【０２０３】  実施例１と同じ血漿中アミノ酸濃度データに基づいて、治療開始後の各血漿中アミノ酸濃度を治療開始前の各血漿中アミノ酸濃度で差し引いた差分（ｐｏｓｔ−ｐｒｅ）を計算し、当該差分に関する変化量データを得た。得られた変化量データを用いて、癌免疫療法効果の判別に有効な、血漿中アミノ酸濃度を変数に持つ癌免疫療法の効果を判別するための多変量判別式（多変量関数）を求めた。【０２０４】  多変量判別式としてのロジスティック回帰式に含める変数（４個以下）の組み合わせを上記２２種類のアミノ酸から探索し、クロスバリデーションとしてランダムサンプリング法を採用して、癌免疫療法の効果の判別性能を最大化するロジスティック回帰式を探索した。【０２０５】  ＲＯＣ＿ＡＵＣの値で評価した判別能が同等に良好なロジスティック回帰式の一覧を図４０、図４１および図４２に示す。ここで、図４０、図４１および図４２には、ロジスティック回帰式（変数の組み合わせと係数と定数を含む）と、クロスバリデーション有りでのＲＯＣ＿ＡＵＣの値とが示されている。図４０、図４１および図４２に含まれる式における変数の出現頻度を図４３に示す。出現頻度が多い順に１０位までのアミノ酸変数は、Ｔｒｐ，Ａｓｐ，Ｉｌｅ，Ｔｈｒ，Ａｒｇ，Ｐｒｏ，Ｓｅｒ，Ｌｅｕ，Ｍｅｔ，Ｌｙｓであった。これにより、これらのアミノ酸変数が、癌免疫療法の効果の判別能を持つことが判明した。
【実施例４】
【０２０６】  実施例１と同じ血漿中アミノ酸濃度データに基づいて、治療開始後の各血漿中アミノ酸濃度を治療開始前の各血漿中アミノ酸濃度で割った比（ｐｏｓｔ／ｐｒｅ）を計算し、当該比に関する変化量データを得た。得られた変化量データを用いて、癌免疫療法効果の判別に有効な、血漿中アミノ酸濃度を変数に持つ癌免疫療法の効果を判別するための多変量判別式（多変量関数）を求めた。【０２０７】  多変量判別式としてのロジスティック回帰式に含める変数（３〜６個）の組み合わせを下記１９種のアミノ酸から探索し、クロスバリデーションとしてランダムサンプリング法を採用して、癌免疫療法の効果の判別性能を最大化するロジスティック回帰式を探索した。  ここで、１９種類のアミノ酸は、Ａｌａ，Ａｒｇ，Ａｓｎ，Ｃｉｔ，Ｇｌｎ，Ｇｌｙ，Ｈｉｓ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｌｙｓ，Ｍｅｔ，Ｏｒｎ，Ｐｈｅ，Ｐｒｏ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｔｒｐ，Ｔｙｒ，Ｖａｌである。【０２０８】  ＲＯＣ＿ＡＵＣの値で評価した判別能が同等に良好なロジスティック回帰式の一覧を図４４−４８に示す。ここで、図４４−４８には、ロジスティック回帰式（変数の組み合わせと係数と定数を含む）と、クロスバリデーション有りでのＲＯＣ＿ＡＵＣの値とが示されている。図４４−４８に含まれる式における変数の出現頻度を図４９に示す。出現頻度が多い順に１０位までのアミノ酸変数は、Ｈｉｓ，Ｔｈｒ，Ｌｙｓ，Ｐｈｅ，Ａｒｇ，Ｉｌｅ，Ｍｅｔ，Ｓｅｒ，Ｖａｌ，Ａｓｎであった。これにより、これらのアミノ酸変数が、癌免疫療法の効果の判別能を持つことが判明した。
【実施例５】
【０２０９】  実施例１と同じ血漿中アミノ酸濃度データに基づいて、治療開始後の各血漿中アミノ酸濃度を治療開始前の各血漿中アミノ酸濃度で差し引いた差分（ｐｏｓｔ−ｐｒｅ）を計算し、当該差分に関する変化量データを得た。得られた変化量データを用いて、癌免疫療法効果の判別に有効な、血漿中アミノ酸濃度を変数に持つ癌免疫療法の効果を判別するための多変量判別式（多変量関数）を求めた。【０２１０】  多変量判別式としてのロジスティック回帰式に含める変数（３〜６個）の組み合わせを上記１９種のアミノ酸から探索し、クロスバリデーションとしてランダムサンプリング法を採用して、癌免疫療法の効果の判別性能を最大化するロジスティック回帰式を探索した。【０２１１】  ＲＯＣ＿ＡＵＣの値で評価した判別能が同等に良好なロジスティック回帰式の一覧を図５０−５４に示す。ここで、図５０−５４には、ロジスティック回帰式（変数の組み合わせと係数と定数を含む）と、クロスバリデーション有りでのＲＯＣ＿ＡＵＣの値とが示されている。図５０−５４に含まれる式における変数の出現頻度を図５５に示す。出現頻度が多い順に１０位までのアミノ酸変数は、Ｌｙｓ，Ｇｌｎ，Ｔｈｒ，Ｐｈｅ，Ｍｅｔ，Ｐｒｏ，Ｓｅｒ，Ａｌａ，Ａｓｎ，Ｖａｌであった。これにより、これらのアミノ酸変数が、癌免疫療法の効果の判別能を持つことが判明した。
【実施例６】
【０２１２】  ４Ｔ１担癌マウスの脾臓からＴ細胞を単離し、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ２８抗体およびＩＬ−２存在下で活性化・増殖させることにより抗４Ｔ１活性化Ｔ細胞を作製した。【０２１３】  ４Ｔ１細胞あるいはＣＴ２６細胞をそれぞれＢａｌｂ／ｃマウス１０匹に皮下移植（１ｘ１０６  ｃｅｌｌｓ／１００μｌ）し、移植後１０日目に前述の抗４Ｔ１活性化Ｔ細胞を尾静脈より移植した。【０２１４】  抗４Ｔ１活性化Ｔ細胞移植の前（治療前，ｐｒｅ）と移植後１５日目（治療後，ｐｏｓｔ（治療中，施術中ということ））に採血を行なった（図５６）。【０２１５】  移植後１８日目に４Ｔ１担癌マウスならびにＣＴ２６担癌マウスの腫瘍組織を切除・凍結切片を作製した後、Ｈ／Ｅ染色と抗ＣＤ４抗体、抗ＣＤ８抗体ならびに抗Ｆ４／８０抗体（マクロファージのマーカー）による蛍光免疫染色を行った（図５７）。【０２１６】  ４Ｔ１担癌マウスの腫瘍組織中には広範囲にわたってネクローシスが認められたが、ＣＴ２６担癌マウスの腫瘍組織中では認められなかった。また、４Ｔ１担癌マウスの腫瘍組織中にはＣＤ４＋Ｔ細胞ならびにＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤が認められた（図５７中の、丸で囲まれた箇所を参照）が、ＣＴ２６担癌マウスの腫瘍組織中ではこれらＴ細胞の浸潤は認められなかった。マクロファージの浸潤は両担癌マウスの腫瘍組織で認めた（図５７中の、丸で囲まれた箇所を参照）。【０２１７】  以上の結果から抗４Ｔ１活性化Ｔ細胞を移入した４Ｔ１担癌マウスをレスポンダー、抗４Ｔ１活性化Ｔ細胞を移入したＣＴ２６担癌マウスをノンレスポンダーとした。【０２１８】  血漿中のアミノ酸濃度の測定を、上述した実施形態で説明した（Ａ）の測定方法で行った。【０２１９】  ４Ｔ１担癌マウスの血漿中アミノ酸濃度のデータを図５８および図５９に示す。図５８および図５９において、横軸は治療開始前（ｐｒｅ）と治療開始後（ｐｏｓｔ）とを表し、縦軸は各アミノ酸濃度（μＭ）の平均値を表す。Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ−ｔｅｓｔの結果、治療開始前に比べて治療開始後では、Ａｒｇ，Ｈｉｓ，Ｍｅｔ，Ｃｙｓ２が有意に低下し、Ｇｌｕ，Ａｓｐは有意に増加していた（＊：ｐ＜０．０５，＊＊：ｐ＜０．０１，＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１）。【０２２０】  同様にＣＴ２６担癌マウスの血漿中アミノ酸濃度のデータを図６０および図６１に示す。Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ−ｔｅｓｔの結果、治療開始前に比べて治療開始後では、Ａｌａが有意に低下し、Ｔｈｒ，Ｐｒｏ，Ｇｌｕ，Ａｓｐは有意に増加していた（＊：ｐ＜０．０５，＊＊：ｐ＜０．０１）。【０２２１】  また、治療開始前の各アミノ酸を１００％としたときの治療開始後の各アミノ酸の分布を示すレーダーチャートを、図６２および図６３に示す。４Ｔ１担癌マウス（レスポンダー）とＣＴ２６担癌（ノンレスポンダー）を比べるとアミノ酸プロファイルのパターンが異なった。以上の結果、抗腫瘍効果の有無によって血漿中アミノ酸プロファイル変化のパターンが異なることが明らかとなった。４Ｔ１担癌マウスの治療開始前後で有意差があったアミノ酸変数のうちＡｒｇ，Ｈｉｓ，Ｍｅｔ，Ｃｙｓ２は癌免疫療法の効果の判別能を持つことが判明した。また、ＣＴ２６担癌マウスの治療開始前後で有意差があったアミノ酸変数のうちＡｌａ，Ｔｈｒ，Ｐｒｏについても癌免疫療法の効果判別能を持つことが判明した。【０２２２】  更に、４Ｔ１担癌マウスにおける各アミノ酸変数による治療開始前と治療開始後の２群判別性能を、ＲＯＣ曲線の曲線下面積（ＲＯＣ＿ＡＵＣ）で評価した。その結果、アミノ酸変数Ｔｈｒ，Ｖａｌ，Ｉｌｅ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ｍｅｔ，Ｃｙｓ２，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ，ＣｉｔについてＡＵＣが０．７より大きい値を示した（図６４および図６５）。これにより、アミノ酸変数Ｔｈｒ，Ｖａｌ，Ｉｌｅ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ｍｅｔ，Ｃｙｓ２，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ｃｉｔが、癌免疫療法の効果の判別能を持つことが判明した。
【実施例７】
【０２２３】  実施例６と同じ血漿中アミノ酸濃度データに基づいて、治療開始後の各血漿中アミノ酸濃度を治療開始前の各血漿中アミノ酸濃度で割った比（ｐｏｓｔ／ｐｒｅ）を計算し、当該比に関する変化量データを得た。得られた変化量データを用いて、癌免疫療法効果の判別に有効な、血漿中アミノ酸濃度を変数に持つ癌免疫療法の効果を判別するための多変量判別式（多変量関数）を求めた。【０２２４】  国際公開第２００４／０５２１９１号に記載の方法を用いて、多変量判別式としての分数式に含める変数（４個以下）の組み合わせを上記２２種類のアミノ酸から探索し、そしてクロスバリデーションとしてブートストラップ法を採用して、癌免疫療法の効果の判別性能を最大化する分数式を探索した。【０２２５】  ＲＯＣ＿ＡＵＣの値が１であるという良好な判別能を有する分数式の一覧を図６６に示す。図６６に含まれる式における変数の出現頻度を図６７に示す。出現頻度が多い順に１０位までのアミノ酸変数は、Ｐｒｏ，Ｇｌｕ，Ｏｒｎ，Ａｒｇ，Ｇｌｙ，Ｉｌｅ，Ｔｈｒ，Ｔｒｐ，Ｓｅｒ，Ｔｙｒであった。これにより、これらのアミノ酸変数が、癌免疫療法の効果の判別能を持つことが判明した。
【実施例８】
【０２２６】  実施例６と同じ血漿中アミノ酸濃度データに基づいて、治療開始後の各血漿中アミノ酸濃度を治療開始前の各血漿中アミノ酸濃度で割った比（ｐｏｓｔ／ｐｒｅ）を計算し、当該比に関する変化量データを得た。得られた変化量データを用いて、癌免疫療法効果の判別に有効な、血漿中アミノ酸濃度を変数に持つ癌免疫療法の効果を判別するための多変量判別式（多変量関数）を求めた。【０２２７】  多変量判別式としてのロジスティック回帰式に含める変数（４〜６個）の組み合わせを上記２２種類のアミノ酸から探索し、クロスバリデーションとしてランダムサンプリング法を採用して、癌免疫療法の効果の判別性能を最大化するロジスティック回帰式を探索した。【０２２８】  ＲＯＣ＿ＡＵＣの値で評価した判別能が同等に良好なロジスティック回帰式の一覧を図６８、図６９および図７０に示す。ここで、図６８、図６９および図７０には、ロジスティック回帰式（変数の組み合わせと係数と定数を含む）と、クロスバリデーション有りでのＲＯＣ＿ＡＵＣの値とが示されている。図６８、図６９および図７０に含まれる式における変数の出現頻度を図７１に示す。出現頻度が多い順に１０位までのアミノ酸変数は、Ｔｒｐ，Ｈｉｓ，Ｔｈｒ，Ｉｌｅ，Ｐｒｏ，Ｐｈｅ，Ａｓｎ，Ａｒｇ，Ｃｙｓ２，Ｌｙｓであった。これにより、これらのアミノ酸変数が、癌免疫療法の効果の判別能を持つことが判明した。
【実施例９】
【０２２９】  実施例６と同じ血漿中アミノ酸濃度データに基づいて、治療開始後の各血漿中アミノ酸濃度を治療開始前の各血漿中アミノ酸濃度で割った比（ｐｏｓｔ−ｐｒｅ）を計算し、当該比に関する変化量データを得た。得られた変化量データを用いて、癌免疫療法効果の判別に有効な、血漿中アミノ酸濃度を変数に持つ癌免疫療法の効果を判別するための多変量判別式（多変量関数）を求めた。【０２３０】  多変量判別式としてのロジスティック回帰式に含める変数（４〜６個）の組み合わせを上記２２種類のアミノ酸から探索し、クロスバリデーションとしてランダムサンプリング法を採用して、癌免疫療法の効果の判別性能を最大化するロジスティック回帰式を探索した。【０２３１】  ＲＯＣ＿ＡＵＣの値で評価した判別能が同等に良好なロジスティック回帰式の一覧を図７２、図７３および図７４に示す。ここで、図７２、図７３および図７４には、ロジスティック回帰式（変数の組み合わせと係数と定数を含む）と、クロスバリデーション有りでのＲＯＣ＿ＡＵＣの値とが示されている。図７２、図７３および図７４に含まれる式における変数の出現頻度を図７５に示す。出現頻度が多い順に１０位までのアミノ酸変数は、Ｔｒｐ，Ｈｉｓ，Ｔｈｒ，Ｉｌｅ，Ｐｒｏ，Ｐｈｅ，Ａｓｎ，Ａｒｇ，Ｃｙｓ２，Ｌｙｓであった。これにより、これらのアミノ酸変数が、癌免疫療法の効果の判別能を持つことが判明した。
【実施例１０】
【０２３２】  実施例６と同じ血漿中アミノ酸濃度データに基づいて、治療開始後の各血漿中アミノ酸濃度を治療開始前の各血漿中アミノ酸濃度で割った比（ｐｏｓｔ／ｐｒｅ）を計算し、当該比に関する変化量データを得た。得られた変化量データを用いて、癌免疫療法効果の判別に有効な、血漿中アミノ酸濃度を変数に持つ癌免疫療法の効果を判別するための多変量判別式（多変量関数）を求めた。【０２３３】  多変量判別式としてのロジスティック回帰式に含める変数（２個）の組み合わせを上記２２種類のアミノ酸から探索し、クロスバリデーションとしてランダムサンプリング法を採用して、癌免疫療法の効果の判別性能を最大化するロジスティック回帰式を探索した。【０２３４】  ＲＯＣ＿ＡＵＣの値で評価した判別能が０．７以上であるロジスティック回帰式の一覧を図７６−８０に示す。ここで、図７６−８０には、ロジスティック回帰式（変数の組み合わせと係数と定数を含む）と、クロスバリデーション有りでのＲＯＣ＿ＡＵＣの値とが示されている。
【実施例１１】
【０２３５】  実施例６と同じ血漿中アミノ酸濃度データに基づいて、治療開始後の各血漿中アミノ酸濃度を治療開始前の各血漿中アミノ酸濃度で割った比（ｐｏｓｔ−ｐｒｅ）を計算し、当該比に関する変化量データを得た。得られた変化量データを用いて、癌免疫療法効果の判別に有効な、血漿中アミノ酸濃度を変数に持つ癌免疫療法の効果を判別するための多変量判別式（多変量関数）を求めた。【０２３６】  多変量判別式としてのロジスティック回帰式に含める変数（２個）の組み合わせを上記２２種類のアミノ酸から探索し、クロスバリデーションとしてランダムサンプリング法を採用して、癌免疫療法の効果の判別性能を最大化するロジスティック回帰式を探索した。【０２３７】  ＲＯＣ＿ＡＵＣの値で評価した判別能が０．７以上であるロジスティック回帰式の一覧を図８１−８５に示す。ここで、図８１−８５には、ロジスティック回帰式（変数の組み合わせと係数と定数を含む）と、クロスバリデーション有りでのＲＯＣ＿ＡＵＣの値とが示されている。
【産業上の利用可能性】
【０２３８】  以上のように、本発明にかかる癌免疫療法の評価方法などは、産業上の多くの分野、特に医薬品や食品、医療などの分野で広く実施することができ、特に、癌免疫療法の治療効果の評価を行うバイオインフォマティクス分野において極めて有用である。
【符号の説明】
【０２３９】  １００  癌免疫療法評価装置  １０２  制御部  １０２ａ  要求解釈部  １０２ｂ  閲覧処理部  １０２ｃ  認証処理部  １０２ｄ  電子メール生成部  １０２ｅ  Ｗｅｂページ生成部  １０２ｆ  受信部  １０２ｇ  癌状態情報指定部  １０２ｈ  多変量判別式作成部  １０２ｈ１  候補多変量判別式作成部  １０２ｈ２  候補多変量判別式検証部  １０２ｈ３  変数選択部  １０２ｉ  判別値算出部  １０２ｊ  判別値基準評価部  １０２ｊ１  判別値基準判別部  １０２ｋ  結果出力部  １０２ｍ  送信部  １０４  通信インターフェース部  １０６  記憶部  １０６ａ  利用者情報ファイル  １０６ｂ  アミノ酸濃度データファイル  １０６ｃ  癌状態情報ファイル  １０６ｄ  指定癌状態情報ファイル  １０６ｅ  多変量判別式関連情報データベース  １０６ｅ１  候補多変量判別式ファイル  １０６ｅ２  検証結果ファイル  １０６ｅ３  選択癌状態情報ファイル  １０６ｅ４  多変量判別式ファイル  １０６ｆ  判別値ファイル  １０６ｇ  評価結果ファイル  １０８  入出力インターフェース部  １１２  入力装置  １１４  出力装置  ２００  クライアント装置（情報通信端末装置）  ３００  ネットワーク  ４００  データベース装置
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６】
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【図７７】
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【図７８】
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【図７９】
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【図８０】
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【図８１】
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【図８２】
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【図８３】
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【図８４】
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【図８５】
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【図５７】
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【国際調査報告】
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