(57)【要約】  ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種を阻害する、自己免疫疾患、炎症、アレルギー等の予防および治療効果に優れた、下記一般式（１）で表される化合物を提供することを目的とする。2013180066.tif 000042［式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、何れか１つが窒素原子を示し、残る２つはＣ−Ｒ’を示す。Ｒ’は、水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ１は、水素原子又はアルキル基等を示し、Ｒ２及びＲ３のどちらか一方は、水素原子又はアルキル基を示し、もう一方は置換アルキルカルボニルアミノ基又は置換アルキルカルバモイル基を示す。］
2013180066.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）：
【化１】
2013180066.tif 000040
［式中、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、何れか１つが窒素原子を示し、残る２つはＣ−Ｒ’を示し、
Ｒ’は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、カルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルバモイルＣ１−５アルキル基、カルボキシＣ１−５アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−５アルキル基又はフェニルＣ１−６アルコキシカルボニルＣ１−５アルキル基を示し、
Ｒ２及びＲ３のどちらか一方は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、
もう一方は式（i）、（ii）、又は（iii）：
【化２】
2013180066.tif 000041
｛式中、
Ｙ１及びＹ２は、Ｃ−Ｒ”又は窒素原子を示し、但しＹ１及びＹ２が同時にＣ−Ｒ”を示すことはなく、
Ｒ”は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ４は、６員飽和複素環基又はフェニルＣ１−６アルキル基を示し、
ｍ及びｎはそれぞれ、１乃至４の整数を示す｝
から選択される基を示す］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
一般式（１）で表される化合物が、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］イソニコチンアミド、
Ｎ−［３−（［１，４ ’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］イソニコチンアミド、
Ｎ−［３−（［１，４ ’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ニコチンアミド、
Ｎ−［３−（［１，４ ’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ニコチンアミド、
Ｎ−［３−（［１，４ ’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピコリンアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛４−メチル−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−４−イル｝アセトアミド、
Ｎ−［３−（［１，４ ’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−６−（４−｛４−［６−（メチルアミノ）−６−オキソヘキシル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）ピコリンアミド、及び
ベンジル  ６−｛４−［４−（６−｛［３−（［１，４ ’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ヘキサノエート
からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である、請求項１に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種の阻害剤。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病又は敗血症に起因する心筋症の予防及び／又は治療剤。
【請求項５】
自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群又は血管炎である、請求項４に記載の予防及び／又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＴｏｌｌ様受容体（Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＴＬＲ）阻害作用を有し、ＴＬＲ下流のシグナルの阻害に起因する疾患、例えば関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎等の自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症に起因する心筋症の予防及び／又は治療剤として有用な新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
病原体が生体に侵入すると、免疫系はそれらの病原体をすみやかに識別し排除する。哺乳類では免疫系は大きく自然免疫と獲得免疫に分けることができる。獲得免疫では、遺伝子再構成という方法で無数の個々に異なる抗原特異性を有する受容体がＴ細胞やＢ細胞表面に発現され、あらゆる未知の外来抗原に対処する（非特許文献１）。【０００３】
一方で、マクロファージや樹状細胞等によって担われる自然免疫系は非特異的な免疫応答で微生物の排除が行われると考えられていたが、ＴＬＲの発見や樹状細胞を中心とした諸研究の急速な進展により、適応免疫系における抗原認識ほどの親和性や特異性は高くない、特徴的な微生物認識機構が存在していることが明らかになってきた（非特許文献２）。とくにＴＬＲに代表される細胞内にシグナルを伝達する核酸認識受容体は、感染をいち早く前線においてキャッチするという役割のみならず、その後、細胞内にシグナルを伝え、自然免疫系活性化のスイッチをオンにする重要な役割がある。その意味において、これまで知られていた自然免疫系の活性化によって誘導されるＩ型インターフェロン等のサイトカインやケモカイン、そして抗原提示に関与する分子群の遺伝子発現誘導と、その後の適応免疫系の活性化へと連携させて特異的な免疫応答発動へと導くという経路が明らかとなった（非特許文献２）。【０００４】
ＴＬＲのうちＴＬＲ３はウイルス由来の二本鎖ＲＮＡを認識し、ＴＬＲ７は同様にウイルス由来の一本鎖ＲＮＡを認識することが明らかとなっている。ＴＬＲ９は細菌のＣｐＧ（シトシン・グアニン）ＤＮＡを認識して活性化される。ＣｐＧ  ＤＮＡは細菌のゲノムＤＮＡの特徴的な配列であり、メチル化されてないＣｐＧ配列がある頻度で繰り返されている。哺乳類のゲノムＤＮＡではＣｐＧ配列の頻度が少なく高頻度にメチル化されているため、免疫賦活作用はない（非特許文献３）。【０００５】
これまでＲＮＡやＤＮＡセンサーとして報告されてきたＴＬＲ７、９に関しては多くの研究がなされ、その詳細がかなり明らかになってきている。ＴＬＲ７、９はエンドソームやライソソームにおいて細胞外に存在するＲＮＡやＤＮＡを認識する受容体として機能し、Ｉ型インターフェロンや炎症性サイトカインの遺伝子発現を誘導する。この両者ともＭｙＤ８８依存性のシグナル伝達経路を介するが、前者がＩＲＡＫ１／ＩＫＫα−ＩＲＦ−７が関与するのに対し、後者では、ＮＦ−κＢやＩＲＦ−５やＭＡＰキナーゼの経路が関与する。ＭｙＤ８８にはＩＲＦ−７やＩＲＦ−５の他に、ＩＲＦ−１やＩＲＦ−４が会合することが知られているが（非特許文献４、５、６）、ＴＬＲ９下流で関与するＩＲＦ転写因子の種類や役割は細胞の種類によって異なっている。【０００６】
上記に示したようにＴＬＲはＲＮＡやＤＮＡをリガンドとして認識するが、正常な状態では自己核酸はリガンドとして認識されず、自然免疫を活性化しない。これは細胞死により放出された自己核酸は血清中のヌクレアーゼによりＴＬＲにより認識される前に分解されるからである。またＴＬＲ３、７及び９の、細胞表面ではなく、エンドソームでの細胞内局在も、自己核酸を認識しない機構として考えられている。しかしながら、自己免疫反応や炎症が起こっている状況下ではこのような防御機構が破綻し、内在性のタンパク質と複合体を形成し、ＴＬＲシグナルを活性化することが考えられる（非特許文献７）。【０００７】
これらのことからＴＬＲを阻害することにより、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎等の自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症に起因する心筋症を改善することが可能であると考えられる。以下に示すようにこれらのいくつかの疾患についてはＴＬＲと具体的な関係が示されている。【０００８】
関節リウマチ（ＲＡ）についてはＴＬＲ９阻害作用を有する核酸配列を用いて、ＴＬＲ９を阻害することによりプリスタン誘導性ラット関節炎モデルにおいて発症と病態が抑制されたことが報告されている（非特許文献８）。また抗マラリア薬であるヒドロキシクロロキンはエンドソームの酸性化抑制によりＴＬＲ７及び９の阻害作用を有していることが知られ、日本を除くほとんどの国でＲＡ及びＳＬＥの治療薬として承認されている（非特許文献９）。【０００９】
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）についてはＴＬＲ９ノックアウトマウスにおいてＳＬＥ様の病体において見られる抗核抗体の減弱が報告されており（非特許文献１０）、ＴＬＲ９阻害作用を有する核酸を用いた実験においても同様の結果が報告されている（非特許文献１１）。さらに同様の作用を有する低分子化合物についても報告されている（ＣＰＧ５２３６４：特許文献１）。【００１０】
ＴＬＲ７ノックアウトマウス（ＳＬＥ様の症状を自然発症するＭＲＬ／ｌｐｒマウス）においても尿中タンパク質の減少、血中ＩｇＧの減少等ＳＬＥ様の症状の発症が抑制されることが知られている（非特許文献１２、１３）。さらに抑制性の核酸を投与することによりＳＬＥ様の症状の抑制も報告されている（非特許文献１１）。これらの報告からはＴＬＲ７もＳＬＥのターゲットとして非常に有用であることが推察される。マウスにおけるＭＳのモデルであるＥＡＥモデルにおいては、ＴＬＲ２及びＴＬＲ９ノックアウトマウスで病態の発症が弱いという報告があり、ＴＬＲの関与が示されている（非特許文献１４）。【００１１】
シェーグレン症候群（ＳＳ）患者の唾液腺上皮細胞では、ＴＬＲ３の活性化によるアポトーシスに感受性が高いという報告がなされており、ＴＬＲの関与が考えられる（非特許文献１５）。【００１２】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）等の腸炎では様々なＴＬＲが炎症に関与していることがマウスの腸炎モデルを用いて示されており、ＴＬＲ阻害により病体に抑制的に働く場合、ＴＬＲの活性化が病体に抑制的に働く場合が報告されており、一概に阻害作用のみが病態回復に機能するとは考えられないが、ＴＬＲとの関与は示されている（非特許文献１６）。【００１３】
リガンドであるＣｐＧ−Ｂ  ＤＮＡにより産生される炎症性サイトカインにより、心筋細胞の収縮性が失われたとされる報告があり、ＴＬＲ９ノックアウトマウスではその作用が減弱された（非特許文献１７）。このようなことから敗血症に起因する心筋症に関与していると考えられる。【００１４】
ヒドロキシクロロキンはＴＬＲ９阻害作用を有することが公知であり、すでに臨床でも使用されている薬剤であるが、ＴＬＲ９阻害作用としてはそれほど強くなく、さらに強いＴＬＲ９阻害作用を有する薬剤により、より強力な薬効が期待できる。またヒドロキシクロロキンはクロロキン網膜症等の副作用の懸念があるが、異なる骨格の化合物により、このような副作用の懸念は払拭できる可能性も考えられる。【００１５】
したがって、強いＴＬＲ阻害作用を示し、経口投与可能な低分子性の薬剤が、今後の関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎等の自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症に起因する心筋症の治療において有用であると考えられる。【００１６】
一方、ピリジン誘導体としては、気管支喘息、アトピー性皮膚炎等の疾患の予防・治療薬としての効果（特許文献２、３）や、抗肥満薬、アレルギー性鼻炎治療薬（特許文献４、５）、脳神経細胞保護薬（特許文献６）としての効果が知られている。また、GLP-1（Glucagon-like peptide 1）受容体調節能に基づく糖尿病・脂質異常症治療薬としての効果（特許文献７）、およびSrcチロシンキナーゼ阻害能に基づく癌治療薬としての効果（特許文献８）が知られている。しかし、本発明中に記載される化合物は、これらの文献に記載される化合物とはリンカー部の構造が異なる。さらに、これらいずれの文献においても、ＴＬＲ阻害作用に関連する記載や示唆はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際公開第２００８／１５２４７１号
【特許文献２】特開２０１０−１２６４９６号公報
【特許文献３】国際公開第２００８／１４６９１４号
【特許文献４】国際公開第２００７／００３６０４号
【特許文献５】国際公開第２０１０／０４５３０６号
【特許文献６】国際公開第２００７／０２０８８８号
【特許文献７】国際公開第２０１１／０９７３００号
【特許文献８】国際公開第２０１１／１２９９３６号
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】植松智ら  ウイルス，５４：１４５−１５２（２００４）
【非特許文献２】高岡晃教ら  ウイルス，５８：３７−４６（２００８）
【非特許文献３】Ｔａｋｅｄａ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．，  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ２１：  ３３５−３７６  （２００３）
【非特許文献４】Ｈｏｎｄａ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．ＵＳＡ，  １０１：  １５４１６−１５４２１  （２００４）
【非特許文献５】Ｎｅｇｉｓｈｉ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  １０２：  １５９８９−１５９９４  （２００５）
【非特許文献６】Ｎｅｇｉｓｈｉ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  １０３：  １５１３６−１５１４１  （２００６）
【非特許文献７】Ｋｉｍ，  Ｙ．Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ４５２：  ２３４−２３８  （２００８）
【非特許文献８】Ｓ  Ｈｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．  Ｒｈｅｕｍ．  Ｄｉｓ．，  ７０  ：  Ａ３９  ｄｏｉ：１０．１１３６／ａｒｄ．２０１０．１４８９７３．８  （２０１１）
【非特許文献９】横川直人、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｙ，  ２８：  ８５−９１，２０１０
【非特許文献１０】Ｓｅａｎ  Ｒ．  Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．，  ２０２：  ３２１−３３１  （２００５）
【非特許文献１１】Ｒａｈｕｌ  Ｄ．  Ｐａｗａｒｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  １８：  １７２１-１７３１  （２００７）
【非特許文献１２】Ｓｅａｎ  Ｒ．  Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２５：４１７−４２８（２００６）
【非特許文献１３】Ｋｅｖｉｎ  Ｍ．  Ｎｉｃｋｅｒｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１８４：１８４０−１８４８（２０１０）
【非特許文献１４】Ｓｏｃｏｒｒｏ  Ｍｉｒａｎｄａ−Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１８７：７９１−８０４（２０１１）
【非特許文献１５】Ｍａｎｏｕｓｓａｋｉｓ  ＭＮ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ，３５（３）：２１２−２１８（２０１０）
【非特許文献１６】Ｅｌｋｅ  Ｃａｒｉｏ，Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ，１４（３）：４１１−４２１（２００８）
【非特許文献１７】Ｐａｓｃａｌ  Ｋｎｕｅｆｅｒｍａｎｎａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７８：２６−３５（２００８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明の目的は、低分子性のＴＬＲ阻害作用を有する新規化合物を提供することにある。さらに詳細には、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎等の自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症に起因する心筋症の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
上記実情に鑑み、本発明者らは、鋭意ＴＬＲ３、７及び／又は９阻害作用を持つ化合物を探索した結果、下記一般式（１）で表されるピリジン誘導体が、内在的にヒトＴＬＲ３を発現しているヒト血管内皮細胞由来のＥＣＶ３０４を用いた試験、ヒトＴＬＲ７を発現させたヒト胎児腎臓細胞由来のＨＥＫ２９３細胞を用いた試験、ヒトＴＬＲ９を発現させたヒト胎児腎臓細胞由来のＨＥＫ２９３細胞を用いた試験においてＴＬＲ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。【００２１】
即ち、本発明は、以下に示す発明に関する。
［１］次の一般式（１）：【００２２】
【化１】
2013180066.tif 000003
【００２３】
［式中、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、何れか１つが窒素原子を示し、残る２つはＣ−Ｒ’を示し、
Ｒ’は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、カルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルバモイルＣ１−５アルキル基、カルボキシＣ１−５アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−５アルキル基又はフェニルＣ１−６アルコキシカルボニルＣ１−５アルキル基を示し、
Ｒ２及びＲ３のどちらか一方は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、
もう一方は式（i）、（ii）、又は（iii）：【００２４】
【化２】
2013180066.tif 000004
【００２５】
｛式中、
Ｙ１及びＹ２は、Ｃ−Ｒ”又は窒素原子を示し、但しＹ１及びＹ２が同時にＣ−Ｒ”を示すことはなく、
Ｒ”は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ４は、６員飽和複素環基又はフェニルＣ１−６アルキル基を示し、
ｍ及びｎはそれぞれ、１乃至４の整数を示す｝
から選択される基を示す］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。【００２６】
［２］
一般式（１）で表される化合物が、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］イソニコチンアミド、
Ｎ−［３−（［１，４ ’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］イソニコチンアミド、
Ｎ−［３−（［１，４ ’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ニコチンアミド、
Ｎ−［３−（［１，４ ’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ニコチンアミド、
Ｎ−［３−（［１，４ ’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピコリンアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛４−メチル−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−４−イル｝アセトアミド、
Ｎ−［３−（［１，４ ’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−６−（４−｛４−［６−（メチルアミノ）−６−オキソヘキシル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）ピコリンアミド、及び
ベンジル  ６−｛４−［４−（６−｛［３−（［１，４ ’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ヘキサノエート
からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である、上記［１］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。【００２７】
［３］
上記［１］又は［２］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種の阻害剤。【００２８】
［４］
上記［１］又は［２］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病又は敗血症に起因する心筋症の予防及び／又は治療剤。【００２９】
［５］
自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群又は血管炎である、上記［４］に記載の予防及び／又は治療剤。【００３０】
また、本発明は、上記［１］又は［２］に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種のシグナルの活性化に起因する疾患の予防及び／又は治療剤に関する。より詳細には、本発明は、上記［１］又は［２］に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症による心筋症等の予防及び／又は治療剤に関する。【００３１】
また、本発明は、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種のシグナルの活性化に起因する疾患、例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症による心筋症等の予防及び／又は治療剤の製造のための、上記［１］又は［２］に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用に関する。【００３２】
また、本発明は、上記［１］又は［２］に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を患者に投与することを特徴とする、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種のシグナルの活性化に起因する疾患、例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症による心気症等の予防及び／又は治療方法に関する。【００３３】
また、本発明は、医薬としての使用のための上記［１］又は［２］に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物に関する。【００３４】
また、本発明は、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種のシグナルの活性化に起因する疾患、例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症による心筋症等の予防及び／又は治療における使用のための、上記［１］又は［２］に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物に関する。
【発明の効果】
【００３５】
本発明のＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種の阻害剤の有効成分である、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、ＲＡ、ＳＬＥ、ＳＳ、ＭＳ、ＩＢＤ、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ又は敗血症による心筋症等の予防及び／又は治療のために有用である。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
以下、本発明について詳細に説明する。本発明における用語の定義は以下のとおりである。
【００３７】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６の飽和炭化水素基を示す。具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基等が挙げられる。
【００３８】
本明細書で使用するとき、「カルバモイルＣ１−５アルキル基」とは、末端にカルバモイル基が置換したＣ１−５アルキル基を示す。具体的には、例えば、カルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基、カルバモイル−ｎ−プロピル基、カルバモイルイソプロピル基、カルバモイル−ｎ−ブチル基、カルバモイルイソブチル基、カルバモイル−ｔ−ブチル基、カルバモイル−ｎ−ペンチル基、カルバモイル−２−メチルブチル基、カルバモイル−２，２−ジメチルプロピル基等が挙げられる。
【００３９】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルキルカルバモイルＣ１−５アルキル基」とは、末端にＣ１−６アルキル基が置換したカルバモイルＣ１−５アルキル基を示す。具体的には、例えば、メチルカルバモイルメチル基、メチルカルバモイルエチル基、メチルカルバモイル−ｎ−プロピル基、メチルカルバモイルイソプロピル基、メチルカルバモイル−ｎ−ブチル基、メチルカルバモイルイソブチル基、メチルカルバモイル−ｔ−ブチル基、メチルカルバモイル−ｎ−ペンチル基、メチルカルバモイル−２−メチルブチル基、メチルカルバモイル−２，２−ジメチルプロピル基、エチルカルバモイルメチル基、エチルカルバモイルエチル基、エチルカルバモイル−ｎ−プロピル基、エチルカルバモイルイソプロピル基、エチルカルバモイル−ｎ−ブチル基、エチルカルバモイルイソブチル基、エチルカルバモイル−ｔ−ブチル基、エチルカルバモイル−ｎ−ペンチル基、エチルカルバモイル−２−メチルブチル基、エチルカルバモイル−２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−プロピルカルバモイルメチル基、ｎ−プロピルカルバモイルエチル基、ｎ−プロピルカルバモイル−ｎ−プロピル基、ｎ−プロピルカルバモイルイソプロピル基、ｎ−プロピルカルバモイル−ｎ−ブチル基、ｎ−プロピルカルバモイルイソブチル基、ｎ−プロピルカルバモイル−ｔ−ブチル基、ｎ−プロピルカルバモイル−ｎ−ペンチル基、ｎ−プロピルカルバモイル−２−メチルブチル基、ｎ−プロピルカルバモイル−２，２−ジメチルプロピル基等が挙げられる。
【００４０】
本明細書で使用するとき、「カルボキシＣ１−５アルキル基」とは、末端にカルボキシ基が置換したＣ１−５アルキル基を示す。具体的には、例えば、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシ−ｎ−プロピル基、カルボキシイソプロピル基、カルボキシ−ｎ−ブチル基、カルボキシイソブチル基、カルボキシ−ｔ−ブチル基、カルボキシ−ｎ−ペンチル基、カルボキシ−２−メチルブチル基、カルボキシ−２，２−ジメチルプロピル基等が挙げられる。
【００４１】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−５アルキル基」とは、末端にＣ１−６アルキル基が置換したカルボキシＣ１−５アルキル基を示す。具体的には、例えば、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニル−ｎ−プロピル基、メトキシカルボニルイソプロピル基、メトキシカルボニル−ｎ−ブチル基、メトキシカルボニルイソブチル基、メトキシカルボニル−ｔ−ブチル基、メトキシカルボニル−ｎ−ペンチル基、メトキシカルボニル−２−メチルブチル基、メトキシカルボニル−２，２−ジメチルプロピル基、エトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニル−ｎ−プロピル基、エトキシカルボニルイソプロピル基、エトキシカルボニル−ｎ−ブチル基、エトキシカルボニルイソブチル基、エトキシカルボニル−ｔ−ブチル基、エトキシカルボニル−ｎ−ペンチル基、エトキシカルボニル−２−メチルブチル基、エトキシカルボニル−２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−プロピルオキシカルボニルメチル基、ｎ−プロピルオキシカルボニルエチル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル−ｎ−プロピル基、ｎ−プロピルオキシカルボニルイソプロピル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル−ｎ−ブチル基、ｎ−プロピルオキシカルボニルイソブチル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル−ｔ−ブチル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル−ｎ−ペンチル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル−２−メチルブチル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル−２，２−ジメチルプロピル基等が挙げられる。
【００４２】
本明細書で使用するとき、「フェニルＣ１−６アルコキシカルボニルＣ１−５アルキル基」とは、末端にフェニル基が置換したＣ１−６アルコキシカルボニルＣ１−５アルキル基を示す。具体的には、例えば、ベンジルオキシカルボニルメチル基、ベンジルオキシカルボニルエチル基、ベンジルオキシカルボニル−ｎ−プロピル基、ベンジルオキシカルボニルイソプロピル基、ベンジルオキシカルボニル−ｎ−ブチル基、ベンジルオキシカルボニルイソブチル基、ベンジルオキシカルボニル−ｔ−ブチル基、ベンジルオキシカルボニル−ｎ−ペンチル基、ベンジルオキシカルボニル−２−メチルブチル基、ベンジルオキシカルボニル−２，２−ジメチルプロピル基、フェニルエトキシカルボニルメチル基、フェニルエトキシカルボニルエチル基、フェニルエトキシカルボニル−ｎ−プロピル基、フェニルエトキシカルボニルイソプロピル基、フェニルエトキシカルボニル−ｎ−ブチル基、フェニルエトキシカルボニルイソブチル基、フェニルエトキシカルボニル−ｔ−ブチル基、フェニルエトキシカルボニル−ｎ−ペンチル基、フェニルエトキシカルボニル−２−メチルブチル基、フェニルエトキシカルボニル−２，２−ジメチルプロピル基、フェニル−ｎ−プロピルオキシカルボニルメチル基、フェニル−ｎ−プロピルオキシカルボニルエチル基、フェニル−ｎ−プロピルオキシカルボニル−ｎ−プロピル基、フェニル−ｎ−プロピルオキシカルボニルイソプロピル基、フェニル−ｎ−プロピルオキシカルボニル−ｎ−ブチル基、フェニル−ｎ−プロピルオキシカルボニルイソブチル基、フェニル−ｎ−プロピルオキシカルボニル−ｔ−ブチル基、フェニル−ｎ−プロピルオキシカルボニル−ｎ−ペンチル基、フェニル−ｎ−プロピルオキシカルボニル−２−メチルブチル基、フェニル−ｎ−プロピルオキシカルボニル−２，２−ジメチルプロピル基等が挙げられる。
【００４３】
本明細書で使用するとき、「６員飽和複素環基」とは、隣接する環員原子間で多重結合を有さず、環員原子として１個以上のヘテロ原子を含有し、残りの環員原子が炭素原子である単環の６員の飽和複素環基を示す。具体的には、例えば、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１，４−ジオキサニル基、１，４−オキサチアニル基、１，４−ジチアニル基等が挙げられる。
【００４４】
本明細書で使用するとき、「フェニルＣ１−６アルキル基」とは、末端にフェニル基が置換したＣ１−６アルキル基を示す。具体的には、例えば、ベンジル基、フェネチル基、フェニル−ｎ−プロピル基、フェニルイソプロピル基、フェニル−ｎ−ブチル基、フェニルイソブチル基、フェニル−ｔ−ブチル基、フェニル−ｎ−ペンチル基、フェニル−２−メチルブチル基、フェニル−２，２−ジメチルプロピル基、フェニルヘキシル基等が挙げられる。
【００４５】
一般式（１）中、Ｒ’におけるＣ１−６アルキル基としては、メチル基が好ましい。
【００４６】
一般式（１）中、Ｒ１におけるＣ１−６アルキル基としては、メチル基が好ましい。
【００４７】
一般式（１）中、Ｒ１としては、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルバモイルＣ１−５アルキル基及びフェニルＣ１−６アルコキシカルボニルＣ１−５アルキル基が好ましい。
【００４８】
一般式（１）中、Ｒ１におけるＣ１−６アルキルカルバモイルＣ１−５アルキル基としては、メチルカルバモイル−ｎ−ペンチル基が好ましい。
【００４９】
一般式（１）中、Ｒ１におけるフェニルＣ１−６アルコキシカルボニルＣ１−５アルキル基としては、ベンジルオキシカルボニル−ｎ−ペンチル基が好ましい。
【００５０】
一般式（１）中、Ｒ’およびＲ’’は、いずれも水素原子が好ましい。
【００５１】
一般式（１）においてＲ２およびＲ３のいずれか一方が式（ii)の基を示すとき、ｍは３が好ましい。
【００５２】
一般式（１）においてＲ２およびＲ３のいずれか一方が式（iii)の基を示すとき、ｎは２が好ましい。
【００５３】
一般式（１）においてＲ２およびＲ３のいずれか一方がＣ１−６アルキル基を示すとき、当該Ｃ１−６アルキル基はメチル基が好ましい。
【００５４】
一般式（１）中、Ｒ４における６員飽和複素環基としては、ピペリジル基が好ましい。
【００５５】
一般式（１）中、Ｒ４におけるフェニルＣ１−６アルキル基としては、ベンジル基が好ましい。
【００５６】
本発明の一般式（１）で表されるピリジン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、本発明のピリジン誘導体のみならず、その医薬として許容される塩、それらの各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形を有する物質、及びこれらの物質のプロドラッグとなる物質を包含している。
【００５７】
本発明の一般式（１）で表されるピリジン誘導体として許容される塩としては、具体的には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）や有機酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との酸付加塩等が挙げられる。
【００５８】
本発明の一般式（１）で表されるピリジン誘導体やその医薬として許容される塩の溶媒和物としては、水和物や各種の溶媒和物（例えば、エタノール等のアルコールとの溶媒和物等）が挙げられる。
【００５９】
本発明の一般式（１）で表されるピリジン誘導体は、公知の方法により製造することができる。ピリジン誘導体の製造方法を下記反応工程図に示すが、製造法はこれに限定されるものではない。
【００６０】
一般式（１）中、Ｒ２もしくはＲ３の一方が式（ii）又は（iii）を示す時、本発明化合物（１）はピリジン誘導体（２）又は（３）から製造することができる。
【００６１】
【化３】
2013180066.tif 000005
【００６２】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、ｍ、ｎは、前記定義と同じものを示し、Ｒ６及びＲ７は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ６とＲ７が一緒になって環を形成してもよく、Ｚは塩素、臭素、ヨウ素やトリフレート基などの脱離基を示し、Ｐ１は保護基を示す。］
【００６３】
［工程１］脱離基を有するピリジン誘導体（２）又は（３）とボラン化合物（４）のカップリング反応は、鈴木−宮浦カップリング反応を用いてピリジン誘導体（５）又は（６）を製造することができる。使用される金属触媒、塩基ならびに反応条件は、通常、鈴木−宮浦カップリング反応に使用される試薬及び条件であれば特に限定されないが、例えばN. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, (1995)等に記載されている方法を用いることができる。使用される金属触媒としては特に制限は無いが、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（０）ジベンジリデンアセトン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム錯体であり、好ましくは、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。塩基としては特に制限は無いが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム等であり、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸セシウムである。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。好ましくはテトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、及びそれらの混合溶媒である。反応温度は、０℃〜２００℃、好ましくは６０℃〜１５０℃である。反応時間は、３０分〜４８時間、好ましくは１時間〜２０時間である。上記反応で用いるボラン化合物（４）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、或いは、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
【００６４】
［工程２］ピリジン誘導体（５）又は（６）の脱保護反応によって、ピリジンカルボン酸誘導体（７）又は（８）を製造することができる。保護基の種類に応じて、脱保護の方法を選択することができ、一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
【００６５】
［工程３］ピリジンカルボン酸誘導体（７）又は（８）とアミン誘導体（９）又は（１０）の脱水縮合反応を、溶媒中塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うことで、本発明化合物（１）を製造することができる。縮合反応は、ピリジンカルボン酸誘導体（７）又は（８）のカルボキシル基をアミン誘導体（９）又は（１０）のアミノ基と直接縮合させる方法を利用してもよいし、ピリジンカルボン酸誘導体（７）又は（８）を酸ハロゲン化物、ピバル酸等との混合酸無水物、又はｐ−ニトロフェニルエステルなどのカルボン酸の反応性誘導体へと変換した後にアミン誘導体（９）又は（１０）のアミノ基と反応させる方法を利用してもよい。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン炭化水素類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属等を使用することができる。縮合促進剤としては特に制限はないが、ＤＭＡＰ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、ＨＯＤｈｂｔ、ＨＯＮＢ、ＨＯＰｆｐ、ＨＯＰｈｔ、ＨＯＳｕ等を使用することができる。縮合剤としては特に制限はないが、ＤＣＣ、ＤＩＰＣＩ、ＷＳＣＩ、ＷＳＣ・ＨＣｌ、ＤＥＰＣ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＴＢＴＵ等を使用することができる。反応温度は、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜４０℃である。反応時間は、５分〜１日、好ましくは１０分〜１２時間である。
【００６６】
また、一般式（１）中、Ｒ２もしくはＲ３の一方が式（ii）又は（iii）を示す時、本発明化合物（１）はピリジン誘導体（１１）又は（１２）から以下のルートによっても製造することができる。
【００６７】
【化４】
2013180066.tif 000006
【００６８】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、ｍ、ｎは、前記定義と同じものを示し、Ｒ６及びＲ７は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ６とＲ７が一緒になって環を形成してもよく、Ｚは塩素、臭素、ヨウ素やトリフレート基などの脱離基を示す。］
【００６９】
［工程４］ピリジンカルボン酸誘導体（１１）又は（１２）とアミン誘導体（９）又は（１０）の脱水縮合反応を、溶媒中塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うことで、ピリジン誘導体（１３）を製造することができる。反応は、前述の工程３と同様に行うことができる。
【００７０】
［工程５］脱離基を有するピリジン誘導体（１３）とボラン化合物（４）のカップリング反応は、鈴木−宮浦カップリング反応を用いて本発明化合物（１）を製造することができる。前述の工程１と同様に行うことができる。
【００７１】
一般式（１）中、Ｒ２もしくはＲ３の一方が式（ｉ）を示す時、本発明化合物（１）はピリジン誘導体（１４）又は（１５）から製造することができる。
【００７２】
【化５】
2013180066.tif 000007
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２は、前記定義と同じものを示し、Ｒ６及びＲ７は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ６とＲ７が一緒になって環を形成してもよく、Ｚは塩素、臭素、ヨウ素やトリフレート基などの脱離基を示し、Ｐ１は保護基を示す。］
【００７３】
［工程６］脱離基を有するニトロピリジン誘導体（１４）又は（１５）とボラン化合物（４）のカップリング反応は、鈴木−宮浦カップリング反応を用いてピリジン誘導体（１６）又は（１７）を製造することができる。前述の工程１と同様に行うことができる。
【００７４】
［工程７］ニトロピリジン誘導体（１６）又は（１７）のニトロ基を、還元剤の存在下、溶媒中で反応し、アミノピリジン誘導体（１８）又は（１９）を製造することができる。この還元方法は、（ａ）適当な不活性溶媒中、水素雰囲気下、接触水素還元触媒を用いてニトロ基を還元する接触水素付加であるか、又は（ｂ）適当な不活性溶媒中、金属若しくは金属塩と酸又は金属若しくは金属塩とアルカリ金属水酸化物、硫化物若しくはアンモニウム塩等との混合物等を還元剤として用いてニトロ基を還元する金属還元により行われる。（ａ）接触水素付加の場合、溶媒としては、例えば、水；酢酸等の有機酸溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等を使用できる。接触水素還元触媒としては、例えば、パラジウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、白金−炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は、−２０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は、０．５時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間である。（ｂ）金属還元の場合、鉄、硫酸鉄、鉛、スズ、塩化スズと塩酸、硫酸等の無機酸類との混合物、鉄若しくは亜鉛と酢酸等の有機酸類との混合物、又は鉄、硫酸鉄、亜鉛若しくはスズと水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、硫化アンモニウム等の硫化物、アンモニア水若しくは塩化アンモニウム等のアンモニウム塩との混合物が還元剤として用いられる。溶媒としては、例えば、水；酢酸等の有機酸溶媒；メタノール又はエタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類等が挙げられる。反応温度は、例えば、亜鉛と酢酸とを還元剤として用いる場合、０℃〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃である。反応時間は、１分〜１２時間、好ましくは１分〜６時間である。
【００７５】
［工程８］アミノピリジン誘導体（１８）又は（１９）とカルボン酸誘導体（２０）の脱水縮合反応を、溶媒中塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うことで、ピリジン誘導体（２２）又は（２３）を製造することができる。反応は、前述の工程３と同様に行うことができる。
【００７６】
また、アミノピリジン誘導体（１８）又は（１９）とカルボン酸誘導体（２１）の縮合反応は、溶媒中塩基の存在下で行うことで、ピリジン誘導体（２２）又は（２３）を製造することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン炭化水素類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属等を使用することができる。反応温度は、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜４０℃である。反応時間は、５分〜１日、好ましくは１０分〜１２時間である。
【００７７】
［工程９］ピリジン誘導体（２２）又は（２３）の脱保護反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。保護基の種類に応じて、脱保護の方法を選択することができ、一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
【００７８】
また、アミノピリジン誘導体（１８）又は（１９）はアミノピリジン誘導体（２４）又は（２５）から製造することができる。
【００７９】
【化６】
2013180066.tif 000008
【００８０】
［式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、前記定義と同じものを示し、Ｒ６及びＲ７は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ６とＲ７が一緒になって環を形成してもよく、Ｚは塩素、臭素、ヨウ素やトリフレート基などの脱離基を示す。］
【００８１】
［工程１０］脱離基を有するアミノピリジン誘導体（２４）又は（２５）とボラン化合物（４）のカップリング反応は、鈴木−宮浦カップリング反応を用いてピリジン誘導体（１８）を製造することができる。反応は、前述の工程１と同様に行うことができる。
【００８２】
また、一般式（１）中、Ｒ２もしくはＲ３の一方が式（ｉ）を示す時、本発明化合物（１）はピリジン誘導体（２４）又（２５）から製造することができる。
【００８３】
【化７】
2013180066.tif 000009
【００８４】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２は、前記定義と同じものを示し、Ｒ６及びＲ７は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ６とＲ７が一緒になって環を形成してもよく、Ｚは塩素、臭素、ヨウ素やトリフレート基などの脱離基を示し、Ｐ１は保護基を示す。］
【００８５】
［工程１１］アミノピリジン誘導体（２４）又は（２５）とカルボン酸誘導体（２０）の脱水縮合反応もしくは、アミノピリジン誘導体（２４）又は（２５）とカルボン酸誘導体（２１）の縮合反応によって、ピリジン誘導体（２６）又は（２７）を製造することができる。反応は、前述の工程８と同様に行うことができる。
【００８６】
［工程１２］脱離基を有するアミノピリジン誘導体（２６）又は（２７）とボラン化合物（４）のカップリング反応は、鈴木−宮浦カップリング反応を用いてピリジン誘導体（２８）又は（２９）を製造することができる。反応は、前述の工程１と同様に行うことができる。
【００８７】
［工程１３］ピリジン誘導体（２８）又は（２９）の脱保護反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。保護基の種類に応じて、脱保護の方法を選択することができ、一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
【００８８】
また、一般式（１）中、Ｒ２もしくはＲ３の一方が式（ii）を示す時、本発明化合物（１）はピリジン誘導体（１３）から製造することができる。
【００８９】
【化８】
2013180066.tif 000010
【００９０】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２は、前記定義と同じものを示し、Ｒ６及びＲ７は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ６とＲ７が一緒になって環を形成してもよく、Ｚは塩素、臭素、ヨウ素やトリフレート基などの脱離基を示し、Ｐ１は保護基を示す。］
【００９１】
［工程１４］脱離基を有するピリジン誘導体（１３）とボラン化合物（３０）のカップリング反応は、鈴木−宮浦カップリング反応を用いてピリジン誘導体（３１）を製造することができる。反応は、前述の工程１と同様に行うことができる。
【００９２】
［工程１５］ピリジン誘導体（３１）の脱保護反応によって、ピリジン誘導体（３２）を製造することができる。保護基の種類に応じて、脱保護の方法を選択することができ、一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
【００９３】
［工程１６］ピリジン誘導体（３２）とアルキルハライド（３３）のアルキル化反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。アルキル化は、溶媒中、塩基の存在下、反応促進剤の存在下又は非存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類を単独又は組み合わせて使用することができ、塩基としては、特に制限は無いが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。反応促進剤としては、特に制限は無いが、例えば、ヨウ化カリウム、トリメチルシリルヨージド等を使用することができる。反応温度は、−１０℃〜２００℃、反応条件によって異なるが好ましくは０℃〜１２０℃である。反応時間は、１時間〜７２時間、反応条件によって異なるが好ましくは１時間〜３６時間である。
【００９４】
上記一般式におけるＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４等は必要に応じ一般に用いられる方法（Comprehensive Organic Transformations Second Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考に、酸化、還元、アルキル化、アミド化、エステル化、加水分解、還元的アミノ化等により適宜変換させることにより、目的物が得られる。また、保護基を用いる場合には、保護基としては特に制限はないが、一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）等により導入できるものを適宜使用できるが、これに限定されるものではない。
【００９５】
前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。
【００９６】
さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。例えば、ラセミ混合物は、例えば、酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法、又は、光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば、分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
【００９７】
本発明のＴＬＲ３、７、９阻害剤、又は自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶およびＧｖＨＤの予防及び／又は治療剤は、一般式（１）で表されるピリジン誘導体、その塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するものであって、医薬組成物として使用することができる。その場合、本発明の化合物を単独で用いてもよいが、通常は医薬として許容される担体、及び／又は希釈剤を配合して使用される。
【００９８】
投与経路は、特に限定されないが、治療目的に応じて適宜選択することができる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、吸入剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法を利用することによって製造できる。
【００９９】
経口用固形製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に医薬として許容される賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法を利用して、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該分野で一般的に使用されているものでよい。例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。結合剤としては、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。矯味剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
【０１００】
経口用液体製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法を利用して内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。矯味剤としては上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム等が、安定化剤としては、例えば、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【０１０１】
注射剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法を利用して皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。ｐＨ調製剤及び緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ（エデト酸ナトリウム）、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。
【０１０２】
坐剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に公知の坐剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、更に必要に応じて界面活性剤（例えば、ツイーン（登録商標））等を加えた後、常法を利用して製造することができる。
【０１０３】
上記以外に、常法を利用して適宜好ましい製剤とすることもできる。
【０１０４】
本発明の一般式（１）で表されるピリジン誘導体の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して一般式（１）で表わされる化合物として１日あたり０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【実施例】
【０１０５】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：カルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒｓ：ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ-ｄ６：ジメチルスルホキシド−ｄ６
１Ｈ-ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＷＳＣ・ＨＣｌ：１−エチル３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＰＬＣ：分取用薄層クロマトグラフィー
ｑｕａｎｔ．：定量的
ｃｒｕｄｅ：粗生成物【０１０６】
実施例１
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］イソニコチンアミドの製造
工程１：
エチル  ２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］イソニコチネートの製造【０１０７】
【化９】
2013180066.tif 000011
【０１０８】
エチル  ２−クロロイソニコチネート（540 mg, 2.91 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（336 mg, 0.29 mmol）、１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジン（1.05 g, 3.49 mmol）、２M炭酸ナトリウム水溶液（5 mL）をＴＨＦ(10 mL)に混合し、一晩加熱還流した。室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１：４→１：９、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（853 mg, 90%）を黄色固体として得た。【０１０９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ:1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.38 (3H, s), 2.54-2.64 (4H, m), 3.28-3.38 (4H, m), 4.44 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.22 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 5.1 Hz)【０１１０】
工程２：
２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］イソニコチン酸の製造【０１１１】
【化１０】
2013180066.tif 000012
【０１１２】
エチル  ２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］イソニコチネート（453 mg, 1.39 mmol）のメタノール（5 mL） 溶液に、４M水酸化ナトリウム水溶液（0.70 mL） を加えた。室温で１時間攪拌した。氷冷下で、４N塩酸/酢酸エチル溶液を用いて、中性にした。酢酸エチルを加え、析出物をろ取し、表題化合物（492 mg, crude）を黄褐色固体として得た。【０１１３】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ: 2.32 (3H, s), 2.53-2.62 (4H, m), 3.23-3.35 (4H, m), 7.06 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.17 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 4.9 Hz).【０１１４】
工程３：
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］イソニコチンアミドの製造
２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］イソニコチン酸（100 mg, 0.34 mmol）、３−アミノ−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プロパンアミド (88 mg, 0.34 mmol)、ＷＳＣ・ＨＣｌ（77 mg, 0.40 mmol）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（62 mg, 0.41 mmol）、ＴＥＡ (34 mg, 0.34 mmol) を塩化メチレン（3 mL）に溶解し、室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム：ヘキサンより再結晶を行い、表題化合物（141 mg, 77%）を白色固体として得た。【０１１５】
実施例２
Ｎ−［３−（［１，４ ’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］イソニコチンアミドの製造
２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］イソニコチン酸と３−（［１，４’-ビピペリジン］−１’−イル）プロパン−１−アミンとを用いて、実施例１の工程３と同様にして、表題化合物（63%）を白色固体として得た。【０１１６】
実施例３
Ｎ−［３−（［１，４ ’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ニコチンアミドの製造
工程１：
Ｎ−［３−（［１，４ ’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−６−クロロニコチンアミドの製造【０１１７】
【化１１】
2013180066.tif 000013
【０１１８】
６−クロロニコチン酸と３−（［１，４’-ビピペリジン］−１’−イル）プロパン−１−アミンとを用いて、実施例１の工程３と同様にして、表題化合物（crude）を淡黄色油状物として得た。【０１１９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.40-1.52 (4H, m), 1.56-1.66 (4H, m), 1.73-1.82 (4H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.26-2.40 (1H, m), 2.44-2.58 (6H, m), 3.03-3.10 (2H, m), 3.58 (2H, dt, J = 5.9, 5.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.97 (1H, brs).【０１２０】
工程２：
Ｎ−［３−（［１，４ ’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ニコチンアミドの製造
Ｎ−［３−（［１，４ ’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−６−クロロニコチンアミドと１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジンとを用いて、実施例１の工程１と同様にして、表題化合物（２工程収率57%）を灰色固体として得た。【０１２１】
実施例４
Ｎ−［３−（［１，４ ’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ニコチンアミドの製造
工程１：
Ｎ−［３−（［１，４ ’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−ブロモニコチンアミドの製造【０１２２】
【化１２】
2013180066.tif 000014
【０１２３】
５−ブロモニコチン酸と３−（［１，４’-ビピペリジン］−１’−イル）プロパン−１−アミンとを用いて、実施例１の工程３と同様にして、表題化合物（crude）を淡黄色油状物として得た。【０１２４】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.40-1.68 (8H, m), 1.70-1.87 (4H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.28-2.42 (1H, m), 2.44-2.60 (6H, m), 3.06-3.12 (2H, m), 3.58 (2H, dt, J = 4.9, 4.9 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 2.0, 2.0 Hz), 8.75 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.86 (1H, brs), 8.89 (1H, d, J = 1.7 Hz).【０１２５】
工程２：
Ｎ−［３−（［１，４ ’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ニコチンアミドの製造
Ｎ−［３−（［１，４ ’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−ブロモニコチンアミドと１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジンとを用いて、実施例１の工程１と同様にして、表題化合物（２工程収率46%）を褐色固体として得た。【０１２６】
実施例５
Ｎ−［３−（［１，４ ’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピコリンアミドの製造
工程１：
Ｎ−［３−（［１，４ ’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−６−クロロピコリンアミドの製造【０１２７】
【化１３】
2013180066.tif 000015
【０１２８】
６−クロロピコリン酸と３−（［１，４’-ビピペリジン］−１’−イル）プロパン−１−アミンとを用いて、実施例１の工程３と同様にして、表題化合物（crude）を淡黄色油状物として得た。【０１２９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.40-1.48 (2H, m), 1.56-1.98 (12H, m), 2.28-2.48 (3H, m), 2.50-2.60 (4H, m), 2.98-3.06 (2H, m), 3.53 (2H, dt, J = 6.4, 6.4 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.28 (1H, brs).【０１３０】
工程２：
Ｎ−［３−（［１，４ ’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピコリンアミドの製造
Ｎ−［３−（［１，４ ’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−６−クロロピコリンアミドと１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジンとを用いて、実施例１の工程１と同様にして、表題化合物（２工程収率35%）を淡褐色固体として得た。【０１３１】
実施例６
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝アセトアミドの製造
工程１： 
メチル ２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］アセテートの製造【０１３２】
【化１４】
2013180066.tif 000016
【０１３３】
４−アミノ−Ｎ−ベンジルピペリジン（50 g, 263 mmol）のアセトニトリル（500 mL）／ＤＭＦ（200 mL）溶液に、炭酸カリウム（27.2 g, 197 mmol）を加えた。ブロモ酢酸メチル（20.1 g, 131 mmol）を加え、６０℃で５時間攪拌した。室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝９７：３→９０：１０、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（34.7 g, crude）を淡黄色油状物として得た。【０１３４】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.36-1.50 (2H, m), 1.76-1.84 (2H, m), 1.96-2.06 (2H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.80-2.87 (2H, m), 3.44 (2H, s), 3.49 (2H, s), 3.72 (3H, s), 7.21-7.32 (5H, m).【０１３５】
工程２：
メチル  ２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセテートの製造 【０１３６】
【化１５】
2013180066.tif 000017
【０１３７】
メチル ２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］アセテート（34.7 g, crude）の塩化メチレン（200 mL）溶液に、トリエチルアミン（26.5 g, 262 mmol）を加えた。氷冷下で、２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（40.6 g, 183 mmol）の塩化メチレン（200 mL）溶液を加え、室温で一晩攪拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：９、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（54.2 g, ２工程収率93%）を青緑色油状物として得た。【０１３８】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.54-1.74 (4H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 2.84-2.92 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.74-3.86 (1H, m), 4.13 (2H, s), 7.20-7.32 (5H, m), 7.60-7.72 (3H, m), 8.14-8.20 (1H, m).【０１３９】
工程３： 
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］酢酸の製造 【０１４０】
【化１６】
2013180066.tif 000018
メチル  ２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセテート（54.2 g, 121 mmol）のメタノール（700 mL）溶液に、４M水酸化ナトリウム水溶液（60.5 mL, 242 mmol）を加えた。室温で４時間攪拌した。氷冷下で、４N塩酸/酢酸エチル溶液を用いて、中性にし、減圧濃縮をした。クロロホルムで抽出を行い、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。表題化合物（48.2 g, crude）を黄褐色アモルファスとして得た。【０１４１】
工程４：
１−メチル４−［４−（５−ニトロピリジン−２−イル）フェニル］ピペラジンの製造【０１４２】
【化１７】
2013180066.tif 000019
【０１４３】
２−クロロ−５−ニトロピリジンと１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジンを用いて、実施例１の工程１と同様にして、表題化合物（quant., crude）を褐色固体として得た。【０１４４】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 2.37 (3H, s), 2.55-2.63 (4H, m), 3.35-3.41 (4H, m), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.04 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 9.42 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０１４５】
工程５：
６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−３−アミンの製造【０１４６】
【化１８】
2013180066.tif 000020
【０１４７】
１−メチル４−［４−（５−ニトロピリジン−２−イル）フェニル］ピペラジン（376 mg）のTHF（6 mL）溶液に、１０％Pd−C（100 mg）を加えた。系中を水素で置換し、室温で一晩攪拌した。系中をアルゴンで置換し、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物（215 mg, ２工程収率64%）を黄色固体として得た。【０１４８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ: 2.22 (3H, s), 2.43-2.50 (4H, m), 3.13-3.20 (4H, m), 5.27 (2H, s), 6.91-6.95 (3H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０１４９】
工程６：
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］−Ｎ−｛６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝アセトアミドの製造【０１５０】
【化１９】
2013180066.tif 000021
【０１５１】
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］酢酸（150 mg, 0.30 mmol）の塩化メチレン（2 mL）溶液に、氷冷下、ＤＭＦ（10μL）、二塩化オキザリル（76 mg, 0.6 mmol）を加えた。室温に戻し、２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸を行い、２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセチルクロライドを黄褐色アモルファス（150 mg, crude）として得た。【０１５２】
上記２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセチルクロライドを塩化メチレン(2 mL）に溶かし、６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−３−アミン（72 mg, 0.25 mmol）、ＴＥＡ (0.2 mL, 1.13 mmol)、ＤＭＡＰ (1 mg) 、ＤＭＦ (1 mL) を加えた。室温にて一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム：メタノール=10：1で抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３→９０：１０、クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝９０：１０）を用いて精製し、表題化合物（45 mg, crude）を赤色固体として得た。【０１５３】
工程７：
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝アセトアミドの製造
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］−Ｎ−｛６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝アセトアミド（45 mg, 0.07 mmol）をDMF（1 mL）に溶解し、炭酸カリウム（18 mg, 0.13 mmol）、チオフェノール（15 mg, 0.13 mmol）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をＰＬＣ（クロロホルム：アンモニウム飽和メタノール＝９０：１０）を用いて精製し、表題化合物（22 mg, ２工程収率67%）を淡褐色固体として得た。【０１５４】
実施例７
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛４−メチル−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝アセトアミドの製造
工程１：
１−メチル−４−［４−（４−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）フェニル］ピペラジンの製造【０１５５】
【化２０】
2013180066.tif 000022
【０１５６】
２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジンと１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジンとを用いて、実施例１の工程１と同様にして、表題化合物（quant., crude）を褐色固体として得た。【０１５７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 2.37 (3H, s), 2.56-2.62 (4H, m), 2.71 (3H, s), 3.32-3.40 (4H, m), 6.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.58 (1H, s), 8.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 9.23 (1H, s).【０１５８】
工程２：
４−メチル−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−３−アミンの製造【０１５９】
【化２１】
2013180066.tif 000023
【０１６０】
１−メチル−４−［４−（４−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）フェニル］ピペラジンを用いて、実施例６の工程５と同様にして、表題化合物（２工程収率61%）を褐色固体として得た。【０１６１】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ: 2.14 (3H, s), 3.10-3.37 (8H, m), 2.77 (3H, s), 5.17 (2H, brs), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (1H, s), 7.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.93 (1H, s).【０１６２】
工程３：
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］−Ｎ−｛４−メチル−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝アセトアミドの製造【０１６３】
【化２２】
2013180066.tif 000024
【０１６４】
４−メチル−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−３−アミンと２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］酢酸とを用いて、実施例６の工程６と同様にして、表題化合物（crude）を黄色油状物として得た。【０１６５】
工程４：
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛４−メチル−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝アセトアミドの製造
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］−Ｎ−｛４−メチル−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝アセトアミドを用いて、実施例６の工程７と同様にして、表題化合物（２工程収率54%）を褐色固体として得た。【０１６６】
実施例８
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝アセトアミドの製造
工程１：
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］−Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）アセトアミドの製造【０１６７】
【化２３】
2013180066.tif 000025
【０１６８】
５−ブロモピリジン−３−アミンと２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］酢酸とを用いて、実施例６の工程６と同様にして、表題化合物（87%）を褐色油状物として得た。【０１６９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.71-1.83 (4H, m), 2.04-2.20 (2H, m), 2.88-2.96 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.94-4.06 (1H, m), 4.13 (2H, s), 7.22-7.34 (3H, m), 7.63-7.75 (4H, m), 8.10-8.16 (1H, m), 8.28-8.40 (3H, m), 8.60 (1H, s).【０１７０】
工程２：
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝アセトアミドの製造【０１７１】
【化２４】
2013180066.tif 000026
【０１７２】
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］−Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）アセトアミドと１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジンとを用いて、実施例１の工程１と同様にして、表題化合物（44%）を黄色アモルファスとして得た。【０１７３】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.73-1.87 (4H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.55-2.61 (4H, m), 2.88-2.95 (2H, m), 3.25-3.30 (4H, m), 3.46 (2H, s), 4.02-4.12 (1H, m), 4.13 (2H, s), 6.98 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.19-7.31 (5H, m), 7.46 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.61-7.72 (3H, m), 8.08-8.13 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.41 (1H, brs), 8.52 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０１７４】
工程３：
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝アセトアミドの製造
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝アセトアミドを用いて、実施例６の工程７と同様にして、表題化合物（76%）を褐色固体として得た。【０１７５】
実施例９
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミドの製造
工程１：
６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−２−アミンの製造【０１７６】
【化２５】
2013180066.tif 000027
【０１７７】
６−クロロピリジン−２−アミンと１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジンとを用いて、実施例１の工程１と同様にして、表題化合物（crude）を黄色固体として得た。【０１７８】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 2.37 (3H, s), 2.57-2.64 (4H, m), 3.28-3.32 (4H, m), 4.44 (2H, brs), 6.38 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.8 Hz).【０１７９】
工程２：
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］−Ｎ−｛６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミドの製造【０１８０】
【化２６】
2013180066.tif 000028
【０１８１】
６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−２−アミンと２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］酢酸とを用いて、実施例６の工程６と同様にして、表題化合物（crude）を淡褐色アモルファスとして得た。【０１８２】
工程３：
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミドの製造
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］−Ｎ−｛６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミドを用いて、実施例６の工程７と同様にして、表題化合物（３工程収率15%）を淡黄色固体として得た。【０１８３】
実施例１０
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−４−イル｝アセトアミドの製造
工程１：
２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−４−アミンの製造【０１８４】
【化２７】
2013180066.tif 000029
【０１８５】
２−クロロピリジン−４−アミンと１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジンとを用いて、実施例１の工程１と同様にして、表題化合物（23%）を淡褐色固体として得た。【０１８６】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 2.36 (3H, s), 2.54-2.61 (4H, m), 3.26-3.31 (4H, m), 4.15 (2H, brs), 6.43 (1H, dd, J = 5.6, 2.2 Hz), 6.89 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.27 (1H, d, J = 5.6 Hz).【０１８７】
工程２：
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］−Ｎ−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−４−イル｝アセトアミドの製造【０１８８】
【化２８】
2013180066.tif 000030
【０１８９】
２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−４−アミンと２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］酢酸とを用いて、実施例６の工程６と同様にして、表題化合物（30%）を黄褐色油状物として得た。【０１９０】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.73-1.86 (4H, m), 2.06-2.16 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.56-2.61 (4H, m), 2.89-2.96 (2H, m), 3.28-3.33 (4H, m), 3.47 (2H, s), 4.02-4.11 (1H, m), 4.12 (2H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 5.6, 2.0 Hz), 7.21-7.32 (5H, m), 7.60-7.72 (4H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.45 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.50 (1H, brs).【０１９１】
工程３：
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−４−イル｝アセトアミドの製造
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］−Ｎ−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−４−イル｝アセトアミドを用いて、実施例６の工程７と同様にして、表題化合物（50%）を淡黄色固体として得た。【０１９２】
実施例１１
Ｎ−［３−（［１，４ ’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−６−（４−｛４−［６−（メチルアミノ）−６−オキソヘキシル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）ピコリンアミドの製造
工程１：
ｔ−ブチル  ４−［４−（６−｛［３−（［１，４ ’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレートの製造【０１９３】
【化２９】
2013180066.tif 000031
【０１９４】
Ｎ−［３−（［１，４ ’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−６−クロロピコリンアミドとｔ−ブチル  ４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレートとを用いて、実施例１の工程１と同様にして、表題化合物（crude）を褐色油状物として得た。【０１９５】
工程２：
Ｎ−［３−（［１，４ ’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−６−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］ピコリンアミドの製造【０１９６】
【化３０】
2013180066.tif 000032
【０１９７】
ｔ−ブチル  ４−［４−（６−｛［３−（［１，４ ’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート (630 mg, 1.07 mmol)のメタノール（6 mL）溶液に、4N 塩酸/酢酸エチル (3 mL) を加え、室温にて一晩攪拌した。減圧濃縮をし、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール = ９５：５→１００：１０） を用いて精製し、表題化合物(300 mg, crude)を淡黄色アモルファスとして得た。【０１９８】
工程３：
Ｎ−［３−（［１，４ ’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−６−（４−｛４−［６−（メチルアミノ）−６−オキソヘキシル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）ピコリンアミドの製造
Ｎ−［３−（［１，４ ’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−６−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］ピコリンアミド（50 mg, 0.10 mmol）のアセトニトリル（2 mL） 溶液に、炭酸カリウム（17 mg, 0.12 mmol）、６−ブロモ−Ｎ−メチルヘキサンアミド（23 mg, 0.11 mmol）、ヨウ化カリウム(20 mg, 0.12 mmol) を加え、８０℃で4時間攪拌した。室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＰＬＣ（クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝９０：１０）を用いて精製し、表題化合物（46 mg, ３工程収率27％）を黄色油状物として得た。【０１９９】
実施例１２ 
ベンジル  ６−｛４−［４−（６−｛［３−（［１，４ ’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ヘキサノエートの製造
Ｎ−［３−（［１，４ ’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−６−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］ピコリンアミドとベンジル  ６−ブロモヘキサノエートとを用いて、実施例１１の工程３と同様にして、表題化合物（66%）を褐色油状物として得た。【０２００】
上記実施例によって得られた化合物を以下に示す。【０２０１】
【化３１】
2013180066.tif 000033
【０２０２】
【化３２】
2013180066.tif 000034
【０２０３】
【化３３】
2013180066.tif 000035
【０２０４】
【化３４】
2013180066.tif 000036
【０２０５】
【化３５】
2013180066.tif 000037
【０２０６】
［試験例１］ＴＬＲ９発現レポーター細胞を用いたＴＬＲ９活性化阻害試験
１）ＴＬＲ９発現レポーター細胞の樹立
ヒトＴＬＲ９発現細胞は、ヒト胎児腎臓細胞株であるＨＥＫ２９３にヒトＴＬＲ９を発現させた細胞をＩｎｖｉｖｏｇｅｎ社より購入した（ｈＴＬＲ９／２９３ｘＬ）。ｈＴＬＲ９／２９３ｘＬは１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ（ｓｉｇｍａ））を用いて継代培養した。ＮＦκＢ認識配列の４回繰り返しにホタルルシフェラーゼ遺伝子を連結したｐＧＬ４．２８（Ｐｒｏｍｅｇａ）を、Ｆｕｇｅｎｅ６（Ｒｏｃｈｅ）を用いてリポフェクションにより遺伝子導入した。ハイグロマイシン、ブラストサイジン耐性細胞クローンを選択し、ＴＬＲ９発現レポーター細胞とした（ｈＴＬＲ９  ＮＦκＢ−ｌｕｃ／２９３ｘＬ）。【０２０７】
２）ＴＬＲ９活性化阻害試験
ｈＴＬＲ９  ＮＦκＢ−ｌｕｃ／２９３ｘＬを９６ウェルホワイトマイクロタイタープレートに１．０×１０４／８０μＬで播き、ＣＯ２インキュベータ中で３７℃、１晩培養した。ＤＭＥＭにより希釈した被検化合物（１０μＬ）を添加し、終濃度０．０１，０．０３，０．１，０．３，１μＭとした。１時間後にＴＬＲ９リガンドであるＣｐＧ−Ｂ  ＤＮＡ（ＯＤＮ２００６）（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）を終濃度１μＭとなるように添加した（１０μＬ）。合計１００μＬとして４時間ＣＯ２インキュベータ中でインキュベート後にルシフェラーゼ活性をＴＬＲ９活性として測定した。ルシフェラーゼ活性はＢｒｉｇｈｔ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を６０μＬ添加し、マルチマイクロプレートリーダーＡＲＶＯ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）により発光量を測定した。被検化合物を添加していない場合のルシフェラーゼ活性を１００％として、各被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を計算した。【０２０８】
３）結果
上記実施例によって得られた化合物の活性値（ＩＣ５０値）を表１に示す。【０２０９】
【表１】
2013180066.tif 000038
【０２１０】
［試験例２］ＴＬＲ７発現レポーター細胞を用いたＴＬＲ７活性化阻害試験
１）ＴＬＲ７発現レポーター細胞の樹立
ヒトＴＬＲ７発現細胞は、ヒト胎児腎臓細胞株であるＨＥＫ２９３にヒトＴＬＲ７を発現させた細胞をＩｎｖｉｖｏｇｅｎ社より購入した（ｈＴＬＲ７／２９３ｘＬ）。ｈＴＬＲ７／２９３ｘＬは１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ（ｓｉｇｍａ））を用いて継代培養した。ＮＦκＢ認識配列の４回繰り返しにホタルルシフェラーゼ遺伝子を連結したｐＧＬ４．２８（Ｐｒｏｍｅｇａ）を、Ｆｕｇｅｎｅ６（Ｒｏｃｈｅ）を用いてリポフェクションにより遺伝子導入した。ハイグロマイシン、ブラストサイジン耐性細胞クローンを選択し、ＴＬＲ７発現レポーター細胞とした（ｈＴＬＲ７  ＮＦκＢ−ｌｕｃ／２９３ｘＬ）。【０２１１】
２）ＴＬＲ７活性化阻害試験
ｈＴＬＲ７  ＮＦκＢ−ｌｕｃ／２９３ｘＬを９６ウェルホワイトマイクロタイタープレートに１．０×１０４／８０μＬで播き、ＣＯ２インキュベータ中で３７℃、１晩培養した。ＤＭＥＭにより希釈した被検化合物（１０μＬ）を添加し、終濃度０．０３，０．１，０．３，１，３，１０μＭとした。１時間後にＴＬＲ７リガンドであるＩｍｉｑｕｉｍｏｄ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）を終濃度１０μＭとなるように添加した（１０μＬ）。合計１００μＬとして４時間ＣＯ２インキュベータ中でインキュベート後にルシフェラーゼ活性をＴＬＲ７活性として測定した。ルシフェラーゼ活性はＢｒｉｇｈｔ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を６０μＬ添加し、マルチマイクロプレートリーダーＡＲＶＯ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）により発光量を測定した。被検化合物を添加していない場合のルシフェラーゼ活性を１００％として、各被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を計算した。【０２１２】
３）結果
上記実施例によって得られた化合物の活性値（ＩＣ５０値）を表２に示す。【０２１３】
【表２】
2013180066.tif 000039
【０２１４】
以上より、本発明の化合物は強いＴＬＲ７及び９阻害作用を有していることが確認された。したがって、本発明の一般式（１）で表されるピリジン誘導体は、ＴＬＲ７及び９阻害剤として、ＴＬＲ７及び９シグナルの活性化に関連する疾患、例えば、ＲＡ、ＳＬＥ、ＳＳ、ＭＳ、ＩＢＤ、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶およびＧｖＨＤの病態の予防剤や治療剤の有効成分として有用であることがわかった。
【産業上の利用可能性】
【０２１５】
本発明は、一般式（１）で表されるピリジン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、優れたＴＬＲ３、７及び／又は９阻害作用を有していることを初めて見出し、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症に起因する心筋症の予防及び／又は治療剤を提供するものである。本発明は、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症に起因する心筋症の予防及び／又は治療剤を提供し、製薬工業において有用であり、産業上の利用可能性を有している。
【国際調査報告】
2013180066.tif 000043
2013180066.tif 000044
2013180066.tif 000045
2013180066.tif 000046
2013180066.tif 000047