(57)【要約】  本発明は、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有し、肥満症等の予防・治療剤として有用な芳香環化合物を提供する。本発明は、式2013168759.tif 000031［式中、各記号は明細書中と同義である］で表される化合物またはその塩に関する。
2013168759.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2013168759.tif 000030
［式中、
環ＡＢは、さらに置換されていてもよく；
Ａｒ１は、置換されていてもよい５または６員芳香環基を；
Ｘ１は、ＣＲ１またはＮを；
Ｘ２およびＸ３は、独立して、ＣＨまたはＮを；
Ｙ１およびＹ２は、一方が炭素原子で、かつ他方が窒素原子を；
Ｗは、結合手、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、または置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基を；および
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
環ＡＢが、
（１）Ｃ１−６アルキル基、および
（２）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基
から選択される１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ａｒ１が、１ないし３個のハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基またはフリル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｘ１が、ＣＨである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｘ２およびＸ３が、ＣＨである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｗが、結合手である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
環ＡＢが、
（１）Ｃ１−６アルキル基、および
（２）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基
から選択される１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ａｒ１が、１ないし３個のハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基またはフリル基であり；
Ｘ１が、ＣＲ１であり；
Ｘ２およびＸ３が、ＣＨであり；
Ｙ１およびＹ２が、一方が炭素原子で、かつ他方が窒素原子であり；
Ｗが、結合手であり；および
Ｒ１が、水素原子である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる、医薬。
【請求項９】
メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤である、請求項８記載の医薬。
【請求項１０】
摂食抑制剤である、請求項８記載の医薬。
【請求項１１】
肥満症の予防または治療剤である、請求項８記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラニン凝集ホルモン（以下、ＭＣＨと略記することもある）受容体拮抗作用を有し、肥満症等の予防・治療剤として有用な芳香環化合物に関する。【０００２】
（発明の背景）
ＭＣＨは、視床下部由来のホルモンで、食欲亢進作用を有することが知られている。さらに、ＭＣＨノックアウトマウスは日常行動が正常であるにもかかわらず、正常マウスと比べて、摂食量が有意に減少し、かつ体重も軽いことが報告されている（Ｎａｔｕｒｅ、３９６巻、６７０頁、１９９８年）。さらにＭＣＨ受容体１の欠損マウスは痩せの表現系を示すことも報告されている（Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、９９巻、３２４０頁、２００２年）。これらのことから、ＭＣＨ受容体（特にＭＣＨ受容体１）拮抗薬は、優れた食欲抑制薬あるいは抗肥満薬になると期待されている。【０００３】
ＭＣＨ受容体拮抗作用を有する化合物としては、以下の化合物が知られている。
１）ＷＯ２００７／０２９８４７（特許文献１）には、式：【０００４】
【化１】
2013168759.tif 000003
【０００５】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基若しくは場合により置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基を表し、又はＲ１及びＲ２が一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成し、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、同一又は異なって、場合により置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子を表し、但し、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のすべてが同時に窒素原子となることはなく、
Ｙ１は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−ＳＯ−若しくは−ＳＯ２−を表し、
Ｙ２は、場合により置換基を有していてもよい低級アルキレン基、場合により置換基を有していてもよい低級アルケニレン基若しくは場合により置換基を有していてもよい低級シクロアルキレン基を表し、
Ｙ３は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−ＳＯ−若しくは−ＳＯ２−を表し、
Ｒは、各々独立して、水素原子又は場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４は、同一又は異なって、単結合、場合により置換基を有していてもよいメチレン基若しくは−Ｏ−を表し、但し、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４のうち連続する２つ以上が同時に−Ｏ−となることはなく、
Ｌは、単結合、場合により置換基を有していてもよいメチレン基若しくは場合により置換基を有していてもよいエチレン基を表し、そしてＬはＺ２、Ｒ１及びＲ２が結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成してもよく、
Ｚ１及びＺ２は、同一又は異なって、単結合、場合により置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基若しくは−Ｏ−を表し、
Ａｒ１は、場合により置換基を有していてもよい芳香族炭素環基若しくは場合により置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、
Ａｒ２は、２価の基であって、場合により置換基を有していてもよい２環性の芳香族炭素環基若しくは場合により置換基を有していてもよい２環性の芳香族複素環基を表す］
で表されるピリドン誘導体又は薬学的に許容されうるその塩が開示されている。【０００６】
２）ＷＯ２００８／０８６４０９（特許文献２）には、下記式の化合物が開示されている。【０００７】
【化２】
2013168759.tif 000004
【０００８】
［式中、
ｎは、１または２であり、
Ｒは、ＮＲ１Ｒ２であり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈおよび置換されていてもよいアルキルから選択されるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが隣接するＮ原子と共に、示されるＮ原子に加えて１または２個のヘテロ原子を含んでもよい４〜７員の置換されていてもよい複素環を形成し、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈおよびアルキルから選択されるか、またはＲ、Ｒ３およびＲ４は、組み合わせて、置換されていてもよいイミダゾリン−２−イルを形成することができ、
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、かつ
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択され、
但し、前記化合物は、以下の【０００９】
【化３】
2013168759.tif 000005
【００１０】
【化４】
2013168759.tif 000006
【００１１】
または【００１２】
【化５】
2013168759.tif 000007
【００１３】
のうちの１つではないことを条件とする。］【００１４】
３）Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(23), 7015-7019 (2010)（非特許文献１）には、下記式の化合物が開示されている。【００１５】
【化６】
2013168759.tif 000008
【００１６】
［式中、Ｒは、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、ピリジン−２−イルまたはピリミジン−２−イルである。］【００１７】
４）ＷＯ２０１１／１３００８６（特許文献３）およびＷＯ２０１１／１２７６４３（特許文献４）には、式：【００１８】
【化７】
2013168759.tif 000009
【００１９】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロゲン、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｗは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｑは−Ｏ−、−ＮＨ−もしくは−Ｃ−であり、またはＲ４、芳香環ＢおよびＲ３とともにヘテロアリールを形成し；
Ｒ３は、ハロゲン、水素、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは芳香環Ｂ、ＱおよびＲ４とともにヘテロアリール環を形成し；
Ｒ４は、水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは芳香環Ｂ、Ｒ３およびＱとともにヘテロアリールを形成し、またはＲ５とともにＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、またはＲ５がＲ６とともにオキソ基もしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し、またはＲ５がＲ４とともにＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する。ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは水素ではない。
ｎは１−３を表す］
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩が開示されている。【００２０】
５）ＷＯ０１／８２９２５（特許文献５）には、式：【００２１】
【化８】
2013168759.tif 000010
【００２２】
［式中、
Ａｒ１は、置換基を有していてもよい環状基を示し；
ＸおよびＹは、同一または異なって主鎖の原子数１ないし６のスペーサーを示し；
Ａｒは、置換基を有していてもよい縮合多環式芳香環を示し；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示すか、Ｒ１とＲ２とは隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよく、Ｒ２は隣接する窒素原子およびＹとともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよく、Ｒ２は隣接する窒素原子、ＹおよびＡｒとともに置換基を有していてもよい含窒素縮合環を形成していてもよい］
で表される化合物またはその塩が開示されている。【００２３】
６）ＷＯ２００６／１１８３２０（特許文献６）には、式：【００２４】
【化９】
2013168759.tif 000011
【００２５】
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよい環を示し；
Ａは、主鎖原子数１ないし４のスペーサーを示し；
Ｂは、結合手、Ｃ１−１０アルキレン基または酸素原子を示し；
Ｒ３およびＲ５は、独立して水素原子または置換基を示し；
Ｒ４は、置換されていてもよい環状基または置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基を示し；
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子または置換基を示すか、Ｒ１は、Ｒ２またはＢと結合して置換されていてもよい含窒素複素環を形成するか、Ｒ１は、Ａｒと結合して置換されていてもよい含窒素縮合複素環を形成する］
で表される化合物またはその塩が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２６】
【特許文献１】ＷＯ２００７／０２９８４７
【特許文献２】ＷＯ２００８／０８６４０９
【特許文献３】ＷＯ２０１１／１３００８６
【特許文献４】ＷＯ２０１１／１２７６４３
【特許文献５】ＷＯ０１／８２９２５
【特許文献６】ＷＯ２００６／１１８３２０
【非特許文献】
【００２７】
【非特許文献１】Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(23), 7015-7019 (2010)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
ＭＣＨ受容体拮抗作用を有し、かつ毒性も低い、肥満症等の予防・治療剤として有用な化合物の開発が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
本発明者らは、ＭＣＨ受容体拮抗作用を有し、かつ毒性（特に、創薬において、しばしば問題となる、心毒性（例、ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ（ｈＥＲＧ）阻害活性）、ホスホリピドーシス（ＰＬｓｉｓ）誘発能等）も低い化合物について鋭意検討を行なった結果、以下で説明する化合物（Ｉ）が、優れたＭＣＨ受容体拮抗作用を有し、かつ従来のＭＣＨ受容体拮抗剤と比較して心毒性（例、ｈＥＲＧ阻害活性）、ＰＬｓｉｓ誘発能等の毒性も低いことを見出し、本発明を完成するに至った。【００３０】
すなわち、本発明は、
［１］  式：【００３１】
【化１０】
2013168759.tif 000012
【００３２】
［式中、
環ＡＢは、さらに置換されていてもよく；
Ａｒ１は、置換されていてもよい５または６員芳香環基を；
Ｘ１は、ＣＲ１またはＮを；
Ｘ２およびＸ３は、独立して、ＣＨまたはＮを；
Ｙ１およびＹ２は、一方が炭素原子で、かつ他方が窒素原子を；
Ｗは、結合手、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、または置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基を；および
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、「化合物（Ｉ）」と略記することもある。）；
［２］  環ＡＢが、
（１）Ｃ１−６アルキル基、および
（２）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基
から選択される１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、前記［１］記載の化合物またはその塩；
［３］  Ａｒ１が、１ないし３個のハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基またはフリル基である、前記［１］または［２］記載の化合物またはその塩；
［４］  Ｘ１が、ＣＨである、前記［１］、［２］または［３］記載の化合物またはその塩；
［５］  Ｘ２およびＸ３が、ＣＨである、前記［１］、［２］、［３］または［４］記載の化合物またはその塩；
［６］  Ｗが、結合手である、前記［１］、［２］、［３］、［４］または［５］記載の化合物またはその塩；
［７］  環ＡＢが、
（１）Ｃ１−６アルキル基、および
（２）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基
から選択される１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ａｒ１が、１ないし３個のハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基またはフリル基であり；
Ｘ１が、ＣＲ１であり；
Ｘ２およびＸ３が、ＣＨであり；
Ｙ１およびＹ２が、一方が炭素原子で、かつ他方が窒素原子であり；
Ｗが、結合手であり；および
Ｒ１が、水素原子である、前記［１］記載の化合物またはその塩；
［８］  前記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］または［７］記載の化合物またはその塩を含有してなる、医薬；
［９］  メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤である、前記［８］記載の医薬；
［１０］  摂食抑制剤である、前記［８］記載の医薬；
［１１］  肥満症の予防または治療剤である、前記［８］記載の医薬；
［１２］  前記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］または［７］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるメラニン凝集ホルモン受容体拮抗方法；
［１３］  前記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］または［７］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における摂食抑制方法；
［１４］  前記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］または［７］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症の予防または治療方法；
［１５］  メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤を製造するための、前記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］または［７］記載の化合物またはその塩の使用；
［１６］  摂食抑制剤を製造するための、前記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］または［７］記載の化合物またはその塩の使用；
［１７］  肥満症の予防または治療剤を製造するための、前記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］または［７］記載の化合物またはその塩の使用；
［１８］  メラニン凝集ホルモン受容体の拮抗に使用するための、前記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］または［７］記載の化合物またはその塩；
［１９］  摂食抑制に使用するための前記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］または［７］記載の化合物またはその塩；
［２０］  肥満症の予防または治療に使用するための、前記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］または［７］記載の化合物またはその塩；
等に関する。【００３３】
化合物（Ｉ）は、高いＭＣＨ受容体拮抗作用を有し、かつ従来のＭＣＨ受容体拮抗剤と比較して心毒性（例、ｈＥＲＧ阻害活性）、ＰＬｓｉｓ誘発能等の毒性も低い。従って、化合物（Ｉ）は、肥満症等の予防・治療剤として非常に有用である。【００３４】
（発明の詳細な説明）
本発明において用いられる記号および用語の定義について、以下に詳述する。【００３５】
「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。【００３６】
「Ｃ１−６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を意味する。【００３７】
「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基として、例えば、下記置換基群Ａが挙げられる。該置換基が２個以上存在する場合には、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００３８】
置換基群Ａ：
（１）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（２）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（３）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；
（４）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル）；
（５）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル）、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、および
（ｅ）ホルミル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル）；
（７）（ａ）ハロゲン原子、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（８）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
（９）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（１０）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（１１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（１２）カルボキシ基；
（１３）ヒドロキシ基；
（１４）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（ｆ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｇ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
（ｈ）芳香族複素環基（例、チエニル、フリル）、および
（ｉ）ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（１５）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（１６）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（１７）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（１８）（ａ）ハロゲン原子、および
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（１９）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で１ないし３個置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニルカルボニル）；
（２０）メルカプト基；
（２１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（２２）Ｃ７−１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（２３）Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（２４）シアノ基；
（２５）ニトロ基；
（２６）ハロゲン原子；
（２７）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基；
（２８）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で１ないし３個置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル）；および
（２９）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシイミノ基。【００３９】
「Ｃ１−６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。【００４０】
「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ａが挙げられる。該置換基が２個以上存在する場合には、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００４１】
「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、特に断りのない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等を意味する。【００４２】
「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、下記置換基群Ｂが挙げられる。該置換基が２個以上存在する場合には、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００４３】
置換基群Ｂ：
（１）置換基群Ａ；
（２）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｆ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
（ｇ）Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロプロピルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（３）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｆ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
（ｇ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル）；
（４）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）で１ないし３個置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル）；
（５）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；および
（６）オキソ基。【００４４】
「５または６員芳香環基」は、フェニル基あるいは５または６員芳香族複素環基を意味する。【００４５】
「５または６員芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５または６員芳香族複素環基が挙げられる。【００４６】
「５または６員芳香族複素環基」の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、４−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル）等が挙げられる。【００４７】
「置換されていてもよい５または６員芳香環基」の「５または６員芳香環基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ｂの（１）ないし（５）から選択される置換基が挙げられる。該置換基が２個以上存在する場合には、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００４８】
「Ｃ１−６アルキレン基」は、特に断りのない限り、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−（ＣＨ（ＣＨ３））２−、−（ＣＨ２）２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）３−Ｃ（ＣＨ３）２−等を意味する。【００４９】
「置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基」の「Ｃ１−６アルキレン基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、下記置換基群Ｃが挙げられる。該置換基が２個以上存在する場合には、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００５０】
置換基群Ｃ：
（１）置換基群Ａ；および
（２）オキソ基。【００５１】
「Ｃ２−６アルケニレン基」は、特に断りのない限り、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）−等を意味する。【００５２】
「置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基」の「Ｃ２−６アルケニレン基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ｃが挙げられる。該置換基が２個以上存在する場合には、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００５３】
上記一般式（Ｉ）において、好適な基は以下の通りである。【００５４】
環ＡＢは、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）の置換基をさらに有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ｂの（１）ないし（５）から選択される置換基が挙げられる。該置換基が２個以上存在する場合には、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００５５】
環ＡＢがさらに有していてもよい置換基は、好ましくは下記置換基群Ｄ等が挙げられる。【００５６】
環ＡＢは、好ましくは、環Ｂ上に置換基を有していてもよい。【００５７】
置換基群Ｄ：
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよい芳香環基、−ＣＯ−Ｒ７Ａ、および−Ｓ（Ｏ）ｎ１−Ｒ７Ｂから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（４）ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよい芳香環基、−ＣＯ−Ｒ８Ａ、および−Ｓ（Ｏ）ｎ２−Ｒ８Ｂから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（５）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、
（６）置換されていてもよい環状基、および
（７）−ＣＯ−Ｒ９
（ここで、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ａ、Ｒ８ＢおよびＲ９は、独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよいアミノ基を示し；および
ｎ１およびｎ２は、独立して、０ないし２の整数を示す。）。【００５８】
Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ａ、Ｒ８ＢおよびＲ９は、好ましくは、独立して、
置換基群Ａから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
置換基群Ｂから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または
置換基群Ｂの（１）ないし（５）から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である。【００５９】
Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ａ、Ｒ８ＢおよびＲ９は、より好ましくは、独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基または（ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル）アミノ基である。【００６０】
置換基群Ｄにおける「置換されていてもよい環状基」の「環状基」としては、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、複素環基等が挙げられる。Ｃ６−１４アリール基としては、例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、アセナフチレニル等が挙げられる。複素環基としては、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし６員複素環基等が挙げられる。【００６１】
環ＡＢがさらに有していてもよい置換基は、より好ましくは、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換基群Ａから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群Ｂから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換基群Ｂの（１）ないし（５）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香環基、−ＣＯ−Ｒ７Ａ、および−Ｓ（Ｏ）ｎ１−Ｒ７Ｂから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（４）ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換基群Ａから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群Ｂから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換基群Ｂの（１）ないし（５）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香環基、−ＣＯ−Ｒ８Ａ、および−Ｓ（Ｏ）ｎ２−Ｒ８Ｂから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（５）置換基群Ａから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、
（６）置換基群Ｂから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
（７）置換基群Ｂから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし６員複素環基、例えば、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、オキセタニル、チアゾリル）、および
（８）−ＣＯ−Ｒ９
から選択される１ないし３個の置換基である。
環ＡＢがさらに有していてもよい置換基は、さらに好ましくは、
（１）シアノ基、
（２）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｅ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（３）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｄ）カルバモイル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｆ）オキソ基、
（ｇ）ヒドロキシ基、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（ｉ）カルボキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、
（４）Ｃ１−６アルキル基およびＣ３−１０シクロアルキル基から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロフラニル基（例、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル）、ジヒドロオキサゾリル基（例、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）、オキサゾリル基（例、１，３−オキサゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−４−イル）、イソオキサゾリル基（例、１，２−オキサゾール−５−イル、１，２−オキサゾール−３−イル）、ピラゾリル基（例、１Ｈ−ピラゾール−３−イル）、オキサジアゾリル基（例、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、オキセタニル基（例、オキセタン−３−イル）もしくはチアゾリル基（例、チアゾール−５−イル）、および
（５）−ＣＯ−Ｒ９Ａ
（式中、Ｒ９Ａは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基または（ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル）アミノ基である）
から選択される１ないし３個の置換基である。【００６２】
環ＡＢが有していてもよい置換基は、さらにより好ましくは、
（１）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｅ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（２）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｄ）カルバモイル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｆ）オキソ基、
（ｇ）ヒドロキシ基、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（ｉ）カルボキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）
から選択される１ないし３個の置換基である。【００６３】
環ＡＢがさらに有していてもよい置換基は、特に好ましくは、
（１）Ｃ１−６アルキル基、および
（２）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個（好ましくは、１または２個）の置換基である。【００６４】
Ａｒ１は、置換されていてもよい５または６員芳香環基を示す。【００６５】
Ａｒ１としては、置換されていてもよいフェニル基、または置換されていてもよい５または６員芳香族複素環基（好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員芳香族複素環基）が挙げられる。【００６６】
Ａｒ１は、好ましくは、
置換基群Ｂの（１）ないし（５）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
置換基群Ｂの（１）ないし（５）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員芳香族複素環基（好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員芳香族複素環基、例えば、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、フリル）である。【００６７】
Ａｒ１は、より好ましくは、
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基(例、トリフルオロメチル基)、および
（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基（例、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル）、チエニル基（例、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル）、チアゾリル基（例、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル）、ピラゾリル基（例、ピラゾール−３−イル）、ピリミジニル基（例、ピリミジン−５−イル）またはフリル基（例、フラン−２−イル）である。【００６８】
Ａｒ１は、さらに好ましくは、
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基(例、トリフルオロメチル基)、および
（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基（例、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル）、チエニル基（例、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル）またはフリル基（例、フラン−２−イル）である。【００６９】
Ａｒ１は、さらにより好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基（例、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル）、チエニル基（例、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル）またはフリル基（例、フラン−２−イル）である。【００７０】
Ａｒ１の特に好ましい例としては、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基またはピリジル基である。【００７１】
Ｘ１は、ＣＲ１またはＮを示す。【００７２】
Ｘ１は、好ましくは、ＣＲ１である。【００７３】
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。【００７４】
Ｒ１は、好ましくは、
水素原子、
ハロゲン原子、
置換基群Ａから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
置換基群Ｂから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または
置換基群Ａから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基である。【００７５】
Ｒ１は、より好ましくは、
水素原子、または
ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。【００７６】
Ｒ１は、さらに好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、特に好ましくは、水素原子である。【００７７】
Ｘ１は、好ましくは、ＣＨである。【００７８】
Ｘ２およびＸ３は、独立して、ＣＨまたはＮを示す。【００７９】
Ｘ２およびＸ３の好ましい組合せは、
Ｘ２およびＸ３がＣＨであるか、
Ｘ２がＮであり、かつＸ３がＣＨであるか、あるいは
Ｘ２がＣＨであり、かつＸ３がＮである。
Ｘ２およびＸ３は、好ましくは、ＣＨである。【００８０】
式【００８１】
【化１１】
2013168759.tif 000013
【００８２】
で表される基は、好ましくは、【００８３】
【化１２】
2013168759.tif 000014
【００８４】
であり、より好ましくは、【００８５】
【化１３】
2013168759.tif 000015
【００８６】
である。【００８７】
Ｙ１およびＹ２は、一方が炭素原子で、かつ他方が窒素原子を示す。【００８８】
式【００８９】
【化１４】
2013168759.tif 000016
【００９０】
で表される基は、【００９１】
【化１５】
2013168759.tif 000017
【００９２】
であり、環ＡＢはさらに置換されていてもよい。【００９３】
本明細書中、式【００９４】
【化１６】
2013168759.tif 000018
【００９５】
で表される環を、環ＡＢと称する。【００９６】
Ｗは、結合手、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、または置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基を示す。【００９７】
Ｗは、好ましくは、
結合手、
置換基群Ｃから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、または
置換基群Ｃから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基である。【００９８】
Ｗは、より好ましくは、
結合手、
オキソ基およびヒドロキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、または
オキソ基およびヒドロキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基である。【００９９】
Ｗは、さらに好ましくは、結合手、Ｃ１−６アルキレン基、またはＣ２−６アルケニレン基である。【０１００】
Ｗは、特に好ましくは、結合手である。【０１０１】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物（Ｉ−Ａ）］
化合物（Ｉ）において、
環ＡＢは、
（１）Ｃ１−６アルキル基、および
（２）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ａｒ１は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基（例、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル）、チエニル基（例、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル）またはフリル基（例、フラン−２−イル）であり；
Ｘ１は、ＣＲ１であり；
Ｘ２およびＸ３は、ＣＨであり；
Ｙ１およびＹ２は、一方が炭素原子で、かつ他方が窒素原子であり；
Ｗは、結合手であり；および
Ｒ１は、水素原子である、化合物またはその塩。【０１０２】
［化合物（Ｉ−Ｂ）］
化合物（Ｉ）において、
環ＡＢは、
（１）Ｃ１−６アルキル基、および
（２）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ａｒ１は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基またはピリジル基（例、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル）であり；
Ｘ１は、ＣＲ１であり；
Ｘ２およびＸ３は、ＣＨであり；
Ｙ１およびＹ２は、一方が炭素原子で、かつ他方が窒素原子であり；
Ｗは、結合手であり；および
Ｒ１は、水素原子である、化合物またはその塩。【０１０３】
化合物（Ｉ）の更に好適な例としては、以下の実施例に記載の化合物またはその塩が挙げられる。
［化合物（Ｉ−Ｃ）］
2-(4-クロロフェニル)-5-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
2-(4-クロロフェニル)-5-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)フロ [3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
2-(5-クロロピリジン-2-イル)-5-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
2-(4-クロロフェニル)-5-(2-((1RS,2SR)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン【０１０４】
化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、薬学的に許容し得る塩、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。【０１０５】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。【０１０６】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。【０１０７】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。【０１０８】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。【０１０９】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。【０１１０】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。【０１１１】
化合物（Ｉ）は、無水物、水和物のいずれであってもよい。【０１１２】
また、化合物（Ｉ）は、無溶媒和物、溶媒和物のいずれであってもよい。【０１１３】
さらに、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ）で標識されていてもよい。【０１１４】
さらに、化合物（Ｉ）は、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体であってもよい。
同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography：PET）において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。【０１１５】
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。【０１１６】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。【０１１７】
該光学異性体は、自体公知の方法（例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法）により製造することができる。【０１１８】
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン）との塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。【０１１９】
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製  ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ  ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する。【０１２０】
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬との化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシ基、または１級もしくは２級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボキシル基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコールとを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。【０１２１】
化合物（Ｉ）は、プロドラッグであってもよく、化合物（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。【０１２２】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、
化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはりん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；
化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化またはほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；
化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。【０１２３】
これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。【０１２４】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。【０１２５】
以下、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。【０１２６】
化合物（Ｉ）は、例えば、以下に示す方法またはそれに準ずる方法で製造することができるが、これに限定されるものではない。【０１２７】
以下の各スキームにおいて、各原料化合物は、反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、該塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが用いられる。【０１２８】
また、以下の各スキームにおいて、原料化合物は、具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手できるか、あるいは、自体公知の方法またはそれに準ずる方法に従って製造することができる。【０１２９】
以下の各スキームにおける反応で使用する溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のイミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温度は、通常、−１００〜２５０℃の前記した溶媒の沸点以下で行われるが、場合によって、耐圧反応条件等を用いて、溶媒の沸点以上の温度で反応を行ってもよい。反応時間は、通常、０．５時間〜１００時間である。【０１３０】
以下の各反応において、「室温」とは、１５ないし３０℃を示す。【０１３１】
化合物（Ｉ）においてＷが結合手である化合物（Ｉａ）は、下記の製造法１−１に示す化合物（２）と化合物（３ａ）の反応により製造することができる。【０１３２】
[製造法１−１］【０１３３】
【化１７】
2013168759.tif 000019
【０１３４】
[式中、Ｅ１は脱離基（例、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、メタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル等の置換スルホン酸エステル、ボロン酸等）を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。]【０１３５】
製造法１−１は、化合物（２）1モルに対し、化合物（３ａ）約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モル、塩基約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モル、金属触媒約0.000001〜5モル、好ましくは約0.0001〜2モルを用いて化合物（Ｉａ）を得るものである。【０１３６】
該塩基としては例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等の無機塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類などが挙げられる。これらの塩基は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０１３７】
該金属触媒としては、例えば銅およびその塩（例、酢酸銅（II）、ヨウ化銅（II）など）、パラジウム化合物（例、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウムなど）、ニッケル化合物（例、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケルなど）、ロジウム化合物（例、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムなど）、白金化合物などが挙げられる。中でも、銅およびその塩が好ましい。【０１３８】
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０１３９】
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は室温〜250℃、好ましくは50℃〜200℃である。本反応はマイクロウェーブ反応装置を用いて行ってもよく、その時、反応時間は通常5分〜24時間、好ましくは30分〜2時間である。反応温度は通常室温〜250℃、好ましくは50℃〜200℃である。【０１４０】
また、本反応は配位子を加えて行ってもよい。該配位子としてはＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、２，２−ビピリジルなどの有機アミン化合物；トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ＢＩＮＡＰ（２，２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１，１’−ビナフチル）などの有機リン化合物が挙げられる。配位子の使用量は、金属触媒1モルに対して、通常約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モルである。【０１４１】
得られた化合物（Ｉａ）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。【０１４２】
化合物（２）は、以下の製造法に記載の方法またはそれに準ずる方法、あるいは、自体公知の方法に従って製造することができる。【０１４３】
化合物（３ａ）は、以下の製造法に記載の方法またはそれに準ずる方法、あるいは、自体公知の方法に従って製造することができる。【０１４４】
化合物（Ｉ）においてＷが置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、または置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基である化合物（Ｉｂ）は、下記の製造法１−２に示す化合物（２）と化合物（３ｂ）の反応により製造することができる。【０１４５】
［製造法１−２］【０１４６】
【化１８】
2013168759.tif 000020
【０１４７】
[式中、Ｅ２は脱離基（例、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、メタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル等の置換スルホン酸エステル等）を、Ｗ’は置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、または置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。]【０１４８】
製造法１−２は、化合物（２）1モルに対し、化合物（３ｂ）約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モル、塩基約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モルを用いて化合物（Ｉｂ）を得るものである。【０１４９】
該塩基としては例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等の無機塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類などが挙げられる。これらの塩基は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０１５０】
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０１５１】
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は室温〜250℃、好ましくは50℃〜200℃である。本反応はマイクロウェーブ反応装置を用いて行ってもよく、その時、反応時間は通常5分〜24時間、好ましくは30分〜2時間である。反応温度は通常室温〜250℃、好ましくは50℃〜200℃である。【０１５２】
得られた化合物（Ｉｂ）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。【０１５３】
化合物（２）は、以下の製造法に記載の方法またはそれに準ずる方法、あるいは、自体公知の方法に従って製造することができる。【０１５４】
化合物（３ｂ）は、以下の製造法に記載の方法またはそれに準ずる方法、あるいは、自体公知の方法に従って製造することができる。【０１５５】
製造法１−１および製造法１−２における原料化合物である化合物（２）は、例えば下記の製造法２−１に示す化合物（４）より化合物（５）を経て製造することができる。【０１５６】
［製造法２−１］【０１５７】
【化１９】
2013168759.tif 000021
【０１５８】
[式中、Ｍは金属（例えば、ホウ酸、ホウ酸エステル、アルキルスズ、亜鉛、ハロゲン化マグネシウム等）を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。]【０１５９】
＜工程Ａ＞
工程Ａは、化合物（４）１モルに対し、ブロモ化試薬1.0〜5.0モル、好ましくは1.0〜2.0モルを用いてブロモ化し、化合物（５）を得るものである。【０１６０】
該ブロモ化試薬としては、臭素、臭化水素、Ｎ−ブロモスクシンイミド等が挙げられる。【０１６１】
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；酢酸などの有機酸類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０１６２】
反応時間は通常1〜60時間、好ましくは1〜24時間である。反応温度は通常-50〜150℃、好ましくは0℃〜100℃である。【０１６３】
得られた化合物（５）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。【０１６４】
化合物（４）は、市販の試薬を使用できるほか、以下の製造法に記載の方法またはそれに準ずる方法、あるいは、自体公知の方法に従って製造することができる。【０１６５】
＜工程Ｂ＞
工程Ｂは、化合物（５）1モルに対し、化合物（６）約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モル、塩基約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モル、金属触媒約0.000001〜5モル、好ましくは約0.0001〜2モルを用いて化合物（２）を得るものである。【０１６６】
該塩基としては例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等の無機塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類などが挙げられる。これらの塩基は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０１６７】
該金属触媒としては、例えば銅およびその塩（例、酢酸銅（II）、ヨウ化銅（II）など）、パラジウム化合物（例、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウムなど）、ニッケル化合物（例、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケルなど）、ロジウム化合物（例、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムなど）、白金化合物などが挙げられる。中でも、パラジウム化合物が好ましい。【０１６８】
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。さらに、水を適宜の割合で混合して行ってもよい。【０１６９】
本反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合は、不活性なガス（例えば、アルゴン、窒素など）の雰囲気下で反応を行うことが好ましい。【０１７０】
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は室温〜250℃、好ましくは50℃〜200℃である。本反応はマイクロウェーブ反応装置を用いて行ってもよく、その時、反応時間は通常5分〜24時間、好ましくは30分〜2時間である。反応温度は通常室温〜250℃、好ましくは50℃〜200℃である。【０１７１】
また、本反応は配位子を加えて行ってもよい。該配位子としてはＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、２，２−ビピリジルなどの有機アミン化合物；トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ＢＩＮＡＰ（２，２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１，１’−ビナフチル）などの有機リン化合物が挙げられる。配位子の使用量は、金属触媒1モルに対して、通常約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モルである。【０１７２】
得られた化合物（２）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。【０１７３】
化合物（６）は、市販の試薬を使用できるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。【０１７４】
製造法１−１および製造法１−２における原料化合物である化合物（２）においてＸ２およびＸ３がＣＨである化合物（２ａ）、製造法２−１における中間体化合物である化合物（５）においてＸ２およびＸ３がＣＨである化合物（５ａ）は、別法として、例えば下記の製造法２−２に示す化合物（７）より製造することができる。さらに、製造法２−１における原料化合物である化合物（４）においてＸ２およびＸ３がＣＨである化合物（４ａ）も同様に製造できる。【０１７５】
［製造法２−２］【０１７６】
【化２０】
2013168759.tif 000022
【０１７７】
[式中、ＺはＡｒ１、臭素原子もしくは水素原子を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。]【０１７８】
＜工程Ａ＞
工程Ａは、化合物（７）１モルに対し、塩基約1.0〜100モル、好ましくは約1.0〜10モル存在下、ギ酸エステル約1.0〜100モル、好ましくは約1.0〜10モルを反応させた後、アジ化ナトリウム約1.0〜20モル、好ましくは約1.0〜5モルを用いて化合物（８）を得るものである。【０１７９】
該ギ酸エステルとしては、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピルなどが挙げられる。【０１８０】
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０１８１】
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは15分〜24時間である。反応温度は通常0℃〜200℃、好ましくは0℃〜100℃である。【０１８２】
得られた化合物（８）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。【０１８３】
化合物（７）は、市販の試薬を使用できるほか、自体公知の方法に従って製造することが出来る。【０１８４】
＜工程Ｂ＞
工程Ｂは、化合物（８）１モルを、有機アミン化合物約1.0〜100モル、好ましくは約1.0〜10モル存在下、環化させ、化合物（２ａ／４ａ／５ａ）を得るものである。【０１８５】
該有機アミン化合物としては、トリブチルアミン、トリエチルアミン等が挙げられる。【０１８６】
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０１８７】
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は室温〜250℃、好ましくは150℃〜250℃である。【０１８８】
得られた化合物（２ａ／４ａ／５ａ）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。【０１８９】
製造法１−１および製造法１−２における原料化合物である化合物（２）においてＸ１がＣＲ１、Ｘ２がＮ、Ｘ３がＣＨである化合物（２ｂ）は、別法として、例えば下記の製造法２−３に示す化合物（９）より製造することができる。さらに、製造法２−１における原料化合物である化合物（４）においてＸ１がＣＲ１、Ｘ２がＮ、Ｘ３がＣＨである化合物（４ｂ）も同様に製造できる。【０１９０】
［製造法２−３］【０１９１】
【化２１】
2013168759.tif 000023
【０１９２】
[式中、Ｚ’はＡｒ１もしくは水素原子を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。]【０１９３】
＜工程Ａ＞
工程Ａは、自体公知の方法、例えばＵＳ２００９／０３１８４７５等に記載の方法、あるいはそれに準ずる方法により行われる。すなわち化合物（９）１モルを、マロノニトリル約1.0〜100モル、好ましくは約1.0〜10モル、塩基約1.0〜100モル、好ましくは約1.0〜10モルを用いて環化させ、化合物（１０）を得るものである。【０１９４】
該塩基としては、例えばメチルアミン、エチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類などが挙げられる。これらの塩基は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０１９５】
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０１９６】
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは1時間〜24時間である。反応温度は0℃〜250℃、好ましくは室温〜250℃である。【０１９７】
得られた化合物（１０）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。【０１９８】
化合物（９）は市販の試薬を使用できるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。【０１９９】
＜工程Ｂ＞
工程Ｂは、自体公知の方法、例えばＵＳ２００９／０３１８４７５等に記載の方法、あるいはそれに準ずる方法により行われる。すなわち化合物（１０）１モルを、ギ酸約1.0〜100モル、好ましくは約1.0〜10モル、酸無水物約1.0〜100モル、好ましくは約1.0〜10モルを用いて環化させ、化合物（２ｂ／４ｂ）を得るものである。【０２００】
該酸無水物としては、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸などが挙げられる。また、これらの酸無水物を溶媒として用いてもよい。【０２０１】
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０２０２】
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは1時間〜24時間である。反応温度は0℃〜250℃、好ましくは室温〜250℃である。【０２０３】
得られた化合物（２ｂ／４ｂ）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。【０２０４】
製造法１−１および製造法１−２における原料化合物である化合物（２）においてＸ２がＣＨ、Ｘ３がＮである化合物（２ｃ）は、別法として、例えば下記の製造法２−４に示す化合物（１１）より製造することができる。さらに、製造法２−１における原料化合物である化合物（４）においてＸ２がＣＨ、Ｘ３がＮである化合物（４ｃ）も同様に製造できる。【０２０５】
［製造法２−４］【０２０６】
【化２２】
2013168759.tif 000024
【０２０７】
[式中、ＲａはＣ１−６アルキル基を示し、Ｚ’はＡｒ１もしくは水素原子を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。]【０２０８】
製造法２−４は、化合物（１１）とヒドラジンまたはその水和物約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モルを酸存在下に反応させ化合物（２ｃ／４ｃ）を得るものである。酸の使用量は化合物（１１）に対して、約0.01〜100モル、好ましくは約0.1〜50モルである。【０２０９】
該酸としては酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類；塩酸、硫酸等の鉱酸類；三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等のルイス酸類などが挙げられる。また、これらの酸を溶媒として用いてもよい。【０２１０】
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０２１１】
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは15分〜24時間である。反応温度は通常0℃〜250℃、好ましくは室温〜250℃である。本反応はマイクロウェーブ反応装置を用いて行ってもよく、その時、反応時間は通常5分〜24時間、好ましくは30分〜2時間である。反応温度は通常室温〜250℃、好ましくは50℃〜200℃である。【０２１２】
得られた化合物（２ｃ／４ｃ）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。【０２１３】
化合物（１１）は市販の試薬を使用できるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。【０２１４】
製造法１−１における原料化合物である化合物（３ａ）において、Ｙ１が窒素原子、Ｙ２が炭素原子である化合物（３ａ’）、および製造法１−２における原料化合物である化合物（３ｂ）において、Ｙ１が窒素原子、Ｙ２が炭素原子である化合物（３ｂ’）は、化合物（１２）と化合物（１３）との反応で製造できる他、化合物（１４）のアルキル化、続く環化反応を経て製造できる。【０２１５】
［製造法３−１］【０２１６】
【化２３】
2013168759.tif 000025
【０２１７】
［式中、ＹはＥ１もしくはＨＯ−Ｗ’−（式中、ヒドロキシ基は保護基を有していてもよい）を、Ｅ３はハロゲン原子（例：塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子）を、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ置換基を、Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。Ｒ２およびＲ３で示される置換基としては、環ＡＢがさらに有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。］【０２１８】
＜工程Ａ＞
工程Ａは、化合物（１２）1モルに対し、化合物（１３）約1.0〜10.0モル、好ましくは1.0〜5.0モルを反応させ、化合物（１６）を得るものである。なお、ＹがＥ１の時、化合物（１６）はすなわち化合物（３ａ’）である。【０２１９】
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０２２０】
反応時間は通常30分〜48時間、好ましくは1時間〜24時間である。反応温度は通常室温〜200℃、好ましくは80℃〜150℃である。【０２２１】
得られた化合物（１６）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。【０２２２】
化合物（１２）は、市販の試薬を使用できるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。【０２２３】
化合物（１３）は、市販の試薬を使用できるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。【０２２４】
＜工程Ｂ＞
工程Ｂは、化合物（１２）1モルに対し、塩基約1.0〜10モル、好ましくは約1.0〜5.0モル存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロリド約0.9〜1.5モル、好ましくは1〜1.2モルを反応させ、化合物（１４）を得るものである。【０２２５】
該塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン等が挙げられる。【０２２６】
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。さらに、上記の塩基を溶媒として用いてもよい。【０２２７】
反応時間は通常1時間〜48時間、好ましくは1時間〜24時間である。反応温度は通常0℃〜150℃、好ましくは0℃〜80℃である。【０２２８】
得られた化合物（１４）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。【０２２９】
＜工程Ｃ＞
工程Ｃは、製造法３−１、工程Ａの方法、またはそれに準ずる方法に従って反応を行い、化合物（１５）を得るものである。【０２３０】
＜工程Ｄ＞
工程Ｄは、化合物（１５）1モルに対し、酸無水物約1〜10モル、好ましくは約1〜5モルを反応させ、化合物（１６）を得るものである。なお、ＹがＥ１の時、化合物（１６）はすなわち化合物（３ａ’）である。【０２３１】
該酸無水物としては、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等が挙げられる。また、これらの酸を溶媒として用いてもよい。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０２３２】
反応時間は通常1時間〜48時間、好ましくは1時間〜24時間である。反応温度は通常室温〜120℃、好ましくは室温〜100℃である。【０２３３】
得られた化合物（１６）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。【０２３４】
＜工程Ｅ＞
工程Ｅは化合物（１６）においてＹがＨＯ−Ｗ’−（式中、ヒドロキシ基は保護基を有していてもよい）の時、必要に応じて脱保護の後、化合物（１６）を自体公知のハロゲン化反応もしくはスルホニル化反応に付すことにより、目的とする化合物（３ｂ’）を得るものである。【０２３５】
製造法１−１における原料化合物である化合物（３ａ）において、Ｙ１が炭素原子、Ｙ２が窒素原子である化合物（３ａ’’）、および製造法１−２における原料化合物である化合物（３ｂ）において、Ｙ１が炭素原子、Ｙ２が窒素原子である化合物（３ｂ’’）は、下記の製造法３−２に従い化合物（１７）から化合物（１８）、化合物（２０）を経て製造できる他、化合物（１７）から化合物（２２）、化合物（２３）を経て製造できる。【０２３６】
［製造法３−２］【０２３７】
【化２４】
2013168759.tif 000026
【０２３８】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］【０２３９】
＜工程Ａ＞
工程Ａは、化合物（１７）1モルに対し、金属触媒を約0.01〜5.0モル、好ましくは約0.01〜2.0モル用いて水素雰囲気下で還元し、化合物（１８）を製造するものである。【０２４０】
該金属触媒としてはパラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、白金等が挙げられる。【０２４１】
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水等の溶媒またはそれらの混合溶媒等が好ましい。【０２４２】
反応時間は通常1時間〜60時間、好ましくは5時間〜48時間である。反応温度は通常−50〜150℃、好ましくは0〜100℃である。圧力は約1〜10気圧、好ましくは約1〜5気圧で行う。【０２４３】
得られた化合物（１８）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。【０２４４】
別法として化合物（１７）1モルに対し、還元金属約5.0〜20.0モル、好ましくは約5.0〜10.0モルを用いて還元し、化合物（１８）を製造することもできる。【０２４５】
該還元金属としては還元鉄、スズ、亜鉛等が挙げられる。反応促進の目的で、酢酸、塩酸または塩化アンモニウム、塩化カルシウム等を添加することができる。【０２４６】
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アンモニア水溶液、水等の溶媒またはそれらの混合溶媒等が好ましい。【０２４７】
反応時間は通常1時間〜60時間、好ましくは5時間〜48時間である。反応温度は通常−50〜150℃、好ましくは0〜100℃である。【０２４８】
得られた化合物（１８）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。【０２４９】
化合物（１７）は、市販の試薬を使用できるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。【０２５０】
＜工程Ｂ＞
工程Ｂは、化合物（１８）1モルに対し、化合物（１９）約1.0〜5.0モル、好ましくは約1.0〜2.0モル、塩基約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モル、アミド化試薬約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モルを用いて化合物（２０）を得るものである。【０２５１】
該アミド化試薬としては１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−(ベンゾトリアゾル−1−イル) −Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩等（ＨＡＴＵ）が挙げられる。【０２５２】
該塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの有機アミン類などが挙げられる。これらの塩基は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０２５３】
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０２５４】
反応時間は通常0.5時間〜1週間、好ましくは3時間〜24時間である。反応温度は通常−20〜100℃、好ましくは0〜80℃である。【０２５５】
得られた化合物（２０）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。【０２５６】
化合物（１９）は市販の試薬を用いるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。【０２５７】
＜工程Ｃ＞
工程Ｃは、化合物（２０）を酸存在下に環化させ、化合物（２４）を得るものである。なお、ＹがＥ１の時、化合物（２４）はすなわち化合物（３ａ’’）である。酸の使用量は化合物（２０）に対して、約0.01〜100モル、好ましくは約0.1〜50モルである。【０２５８】
該酸としては酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類；塩酸、硫酸等の鉱酸類；三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等のルイス酸類などが挙げられる。また、これらの酸を溶媒として用いてもよい。【０２５９】
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０２６０】
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは15分〜24時間である。反応温度は通常0℃〜200℃、好ましくは室温〜100℃である。【０２６１】
得られた化合物（２４）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。【０２６２】
＜工程Ｄ＞
工程Ｄは、化合物（１７）1モルに対し、化合物（２１）約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜3.0モル、塩基約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モルを用いて化合物（２２）を製造するものである。【０２６３】
該塩基としては例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類などが挙げられる。これらの塩基は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０２６４】
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。さらに、上記の塩基を溶媒として用いてもよい。【０２６５】
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは15分〜24時間である。反応温度は通常−20〜150℃、好ましくは0〜100℃である。【０２６６】
得られた化合物（２２）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。【０２６７】
化合物（２１）は市販の試薬を用いるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。【０２６８】
＜工程Ｅ＞
工程Ｅは、上記製造法３−２、工程Ａに示す方法、またはそれに順ずる方法によって化合物（２２）を還元することにより化合物（２３）を製造するものである。【０２６９】
＜工程Ｆ＞
工程Ｆは、上記製造法３−２、工程Ｃの方法またはそれに準ずる方法に従って、化合物（２３）から化合物（２４）を製造するものである。なお、ＹがＥ１の時、化合物（２４）はすなわち化合物（３ａ’’）である。【０２７０】
＜工程Ｇ＞
工程Ｅは化合物（２４）においてＹがＨＯ−Ｗ’−（式中、ヒドロキシ基は保護基を有していてもよい）の時、必要に応じて脱保護の後、化合物（２４）を自体公知のハロゲン化反応もしくはスルホニル化反応に付すことにより、目的とする化合物（３ｂ’’）を得るものである。【０２７１】
前記のスキ−ムの各反応において、原料化合物が置換基としてヒドロキシ、アミノ（−ＮＨ−、−ＮＨ２を含む）、カルボキシ、カルボニルまたはメルカプトを有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。【０２７２】
ヒドロキシの保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、フェニル、トリチル、Ｃ７−１０アラルキル（例、ベンジル）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル）、ベンゾイル、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル（例、1−アリール）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ニトロ等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。【０２７３】
アミノの保護基としては、例えばホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ベンゾイル、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル）、Ｃ７−１０アラルキル（例、ベンジル、4−メトキシベンジル）、トリチル、フタロイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル（例、１−アリール）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ニトロ等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。【０２７４】
カルボキシの保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ７−１１アラルキル（例、ベンジル）、フェニル、トリチル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）、Ｃ２−６アルケニル（例、1−アリール）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ニトロ等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。【０２７５】
カルボニルの保護基としては、例えば、環状アセタ−ル（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタ−ル（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタ−ル）等が挙げられる。【０２７６】
メルカプトの保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル、フェニル、トリチル、Ｃ７−１０アラルキル（例、ベンジル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、ベンゾイル、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェニルオキシカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル、Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。【０２７７】
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ  グル−プス  イン  オ−ガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis），John Wiley and Sons 刊(1980)に記載の方法等に準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例、トリメチルシリルヨ−ジド、トリメチルシリルブロミド等）等を使用する方法、還元法等が用いられる。【０２７８】
化合物（Ｉ）およびそのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある）は、優れたＭＣＨ受容体（特に、ＭＣＨ受容体１）拮抗作用を有するため、ＭＣＨに起因する疾患の予防・治療剤として有用である。【０２７９】
また、本発明化合物は、毒性（例えば、心毒性（例、ｈＥＲＧ阻害活性）、ＰＬｓｉｓ誘発能、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、薬物相互作用、癌原性、光毒性）も低い。【０２８０】
さらに、本発明化合物は、経口吸収性に優れている。【０２８１】
さらに、本発明化合物は、脳内移行性に優れている。【０２８２】
したがって、本発明化合物は、哺乳動物（例、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ヒト）に対し、ＭＣＨに起因する疾患の予防・治療剤等として安全に投与される。【０２８３】
ここで、ＭＣＨに起因する疾患としては、例えば、肥満症（例、悪性肥満細胞（malignant mastocytosis）、外因性肥満（exogenous obesity）、過インシュリン性肥満症（hyperinsulinar obesity）、過血漿性肥満（hyperplasmic obesity）、下垂体性肥満（hypophyseal adiposity）、減血漿性肥満症（hypoplasmic obesity）、甲状腺機能低下肥満症（hypothyroid obesity）、視床下部性肥満（hypothalamic obesity）、症候性肥満症（symptomatic obesity）、小児肥満（infantile obesity）、上半身肥満（upper body obesity）、食事性肥満症（alimentary obesity）、性機能低下性肥満（hypogonadal obesity）、全身性肥満細胞症（systemic mastocytosis）、単純性肥満（simple obesity）、中心性肥満（central obesity）等）、摂食亢進症（hyperphagia）、情動障害、性機能障害、うつ病、不安症等が挙げられる。
本発明化合物は、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病、境界型糖尿病）、耐糖能不全（IGT（Impaired Glucose Tolerance））、糖尿病合併症（例、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）、動脈硬化症、膝関節炎、メタボリックシンドローム等の生活習慣病の予防・治療薬としても有用である。【０２８４】
さらに、本発明化合物は、摂食抑制剤としても有用である。【０２８５】
本発明化合物は、食事療法（例、糖尿病の食事療法）、運動療法と併用することもできる。【０２８６】
また、本発明化合物は、メラニンまたはメラノサイトの異常に基づく色素異常症の予防または治療に用いることができる。ここで、色素異常症としては、色素増強、色素減少等が挙げられる。色素増強としては、抗癌剤等に起因する薬剤性色素沈着；内分泌・代謝障害疾患（例、Addison病）、遺伝性疾患、慢性肝障害、腎不全、黒色表皮種、全身性強皮症等の疾患に伴う色素沈着、色素失調症等が挙げられる。また、色素減少としては、フェニルケトン尿症、全身性または限局性白皮症、結節性硬化症に伴う葉状白斑または尋常性白斑；全身性強皮症に伴う色素脱失等が挙げられる。【０２８７】
本発明化合物は、しみ、そばかす、日焼け等による色素沈着症の予防または治療；さらには、美容上の目的による色素増強または色素減弱にも用いることができる。【０２８８】
本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体とともに、自体公知の手段、例えば、日本薬局方に記載の方法に従って製剤化することによって、医薬組成物（本明細書中、「本発明の医薬」と略記することがある）として用いられる。【０２８９】
ここで、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤が挙げられる。また、製剤化の際に、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。【０２９０】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸が挙げられる。【０２９１】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。【０２９２】
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。【０２９３】
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）が挙げられる。【０２９４】
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油が挙げられる。【０２９５】
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムが挙げられる。【０２９６】
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子が挙げられる。【０２９７】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールが挙げられる。【０２９８】
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。【０２９９】
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールが挙げられる。【０３００】
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。【０３０１】
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸が挙げられる。【０３０２】
着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。【０３０３】
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。【０３０４】
吸着剤としては、例えば、有孔デンプン、ケイ酸カルシウム（商品名：フローライトＲＥ）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（商品名：ノイシリン）、軽質無水ケイ酸（商品名：サイリシア）が挙げられる。【０３０５】
湿潤剤としては、例えば、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。【０３０６】
本発明の医薬の剤型としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。【０３０７】
なお、本発明の医薬中の本発明化合物の含有量は、例えば、本発明の医薬全体の約０．１ないし１００重量％である。【０３０８】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択される。【０３０９】
例えば、本発明化合物を、肥満症の成人患者（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合の１日当たりの投与量は、約０．１ないし約５００ｍｇ、好ましくは約１ないし約１００ｍｇ、さらに好ましくは約５ないし約１００ｍｇであり、この量を１日１ないし数回（例、１〜３回）に分けて投与することができる。【０３１０】
本発明化合物は、例えば、本発明化合物の作用（肥満症、糖尿病、うつ病、不安症等の治療効果）の増強、本発明化合物の使用量の低減等を目的として、また、合併症の予防・治療と生命予後改善を目的として、本発明化合物に悪影響を及ぼさない医薬活性成分（以下、「併用用薬剤」ともいう）と併用することができる。このような併用用薬剤としては、例えば、「糖尿病治療薬」、「糖尿病合併症治療薬」、「抗肥満薬」、「高血圧治療薬」、「高脂血症治療薬」、「抗動脈硬化薬」、「抗血栓薬」、「利尿剤」、「関節炎治療薬」、「抗不安薬」、「抗うつ薬」、「精神神経用剤」、「睡眠導入薬」等が挙げられる。これらの併用用薬剤は低分子化合物であっても良く、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体、ワクチンなどでもよい。【０３１１】
上記「糖尿病治療薬」としては、例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、メタグリダセン（Metaglidasen）、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリルまたはその塩）、β３アゴニスト（例、N-5984）、GPR40アゴニスト（例、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物）、GLP-1受容体アゴニスト（例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬）、SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、Depagliflozin、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、Remogliflozin、ASP1941）、SGLT1阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498、INCB-13739）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Piragliatin、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物）、GIP（Glucose-dependent insulinotropic peptide）、GPR119アゴニスト（例、PSN821）、FGF21、FGFアナログ等が挙げられる。【０３１２】
上記「糖尿病合併症治療薬」としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール）、WO2004/039365記載の化合物）、PKC阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート（ruboxistaurin mesylate））、AGE阻害剤（例、ALT946、N-フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ALT766）、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。【０３１３】
上記「抗肥満薬」としては、例えば、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン2C受容体作動薬(例、ロルカセリン)、セロトニン6受容体拮抗薬、ヒスタミンH3受容体、GABA調節薬（例、トピラメイト）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β3アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1（DGAT1）阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、JNJ-28431754、レモグリフロジン）、NF-κB阻害剤（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin））、GPR119作動薬（例、PSN-821）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）、ニューロペプチドYアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。【０３１４】
上記「高血圧治療薬」としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン  カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン  メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン  メドキソミルなど）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、シニルジピンなど）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、クロニジン等が挙げられる。【０３１５】
上記「高脂血症治療薬」としては、例えば、HMG-CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224記載の化合物、例えば、N-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2，3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol）、ナイアスパン（niaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol））、コレステロール吸収阻害剤(例、ゼチア)、CETP阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω-3脂肪酸製剤（例、ω-3-acid ethyl esters 90）等が挙げられる。【０３１６】
上記「抗動脈硬化薬」としては、例えば、アシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素（ACAT）阻害剤（例、K-604)、LpPLA2阻害薬（例、ダラプラディブ、リラプラディブなど）、FLAP阻害薬(例、AM103、AM803など)、5LO阻害薬（例、VIA-2291など）、sPLA2阻害薬（例、A-002）、apoAIミメティックペプチド（例、D4Fなど）、HDL製剤（例、CSL-111など）等が挙げられる。【０３１７】
上記「抗血栓薬」としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(argatroban)、ダビガトラン(dabigatran)）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン(rivaroxaban)、アピキサバン(apixaban)、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。【０３１８】
上記「利尿剤」としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなど）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、メチクロチアジドなど）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレンなど）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミドなど）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。【０３１９】
上記「関節炎治療薬」としては、例えば、イブプロフェン等が挙げられる。【０３２０】
上記「抗不安薬」としては、例えば、アルプラゾラム、エチゾラム、オキサゾラム、タンドスピロン、クロキサゾラム、クロチアゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、フルジアゼパム、フルタゾラム、フルトプラゼパム、プラゼパム、ブロマゼパム、メキサゾラム、メダゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ロラゼパム等が挙げられる。【０３２１】
上記「抗うつ薬」としては、例えば、三環系抗うつ薬（例、イミプラミン、トリミプラミン、クロミプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、アモキサピン、ロフェプラミン、ドスレピン、デシプラミン）、四環系抗うつ薬（例、マプロチリン、ミアンセリン、セリプリン）、選択的セロトニン取込抑制薬（例、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、エスシタロプラム）、セロトニン・ノルアドレナリン取込抑制薬（例、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラファキシン）、トラゾドン、ミルタザピン、モクロベクド等が挙げられる。【０３２２】
上記「精神神経用剤」としては、例えば、定型抗精神病薬（例、クロカプラミン、クロルプロマジン、フェノバルビタール、スルトプリド、チアプリド、チオリダジン、フロロピパミド、モサプラミン、モペロン、オキシペルチン、カルピプラミン、スピペロン、スルピリド、ゾテピン、チミペロン、ネモナプリド、ハロペリドール、ピモジド、プロクロルペラジン、プロペリシアジン、ブロムペリドール、ペルフェナジン、マレイン酸フルフェナジン、ミゾリビン、レボメプロマジン）、非定型抗精神病薬（例、ペロスピロン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、クロザピン、アリピプラゾール、ジプラシドン、ブロナンセリン、ルラシドン）等が挙げられる。【０３２３】
上記「睡眠導入薬」としては、例えば、ラメルテオン（Ramelteon）、GABA系睡眠薬（例、ブロチゾラム、エスタゾラム、フルラゼパム、ニトラゼパム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ロルメタゼパム、リルマザホン、クアゼパム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ゾルピデム、ザレプロン、インディプロン、ギャバキサドール）；非GABA系睡眠薬（例、エプリバセリン、プルバンセリン、ジフェンヒドラミン、トラゾドン、ドキセピン）等が挙げられる。【０３２４】
前記した併用用薬剤の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用用薬剤とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。【０３２５】
併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
１）本発明化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
２）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
３）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
４）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
５）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物、併用用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）
等が挙げられる。【０３２６】
本発明化合物と併用用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
【実施例】
【０３２７】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約1℃ないし約30℃を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
1H NMR(プロトン核磁気共鳴スペクトル)において、ケミカルシフトはδ値（ｐｐｍ）、カップリングコンスタントはＨｚで示した。
混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。さらに、溶液における％は溶液100 mLあたりのグラム数を示す。【０３２８】
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
s: シングレット
d: ダブレット
t: トリプレット
q: カルテット
dd: ダブルダブレット
dt: ダブルトリプレット
tt: トリプルトリプレット
m: マルチプレット
br: ブロード
J: カップリングコンスタント
DMSO-d6: ジメチルスルホキシド-d6
1H NMR: プロトン核磁気共鳴
MS(ESI): 質量分析 (エレクトロスプレーイオン化法)
MeOH: メタノール
EtOH: エタノール
Et2O: ジエチルエーテル
POCl3: オキシ塩化リン
AcOEt: 酢酸エチル
CH3CN: アセトニトリル
DMSO: ジメチルスルホキシド
IPE: ジイソプロピルエーテル
IPA: イソプロパノール
THF: テトラヒドロフラン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
DCM: ジクロロメタン
K2CO3: 炭酸カリウム
NaHCO3: 炭酸水素ナトリウム
NH4Cl: 塩化アンモニウム
AcOH: 酢酸
TFA: トリフルオロ酢酸
MgSO4: 硫酸マグネシウム
MS-4A: モレキュラーシーブ 4A
N2: 窒素
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー【０３２９】
実施例１
2-(4-クロロフェニル)-5-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン【０３３０】
A) (2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ボロン酸
2-シクロプロピル-6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン（742 mg）のTHF（25 mL）溶液にn-ブチルリチウム（1.6 Mヘキサン溶液、6.2 mL）を-78℃にて加え、窒素気流下、同温度で30分撹拌した。得られた混合物にホウ酸トリイソプロピル（0.86 mL）を-78℃にて加え、30分間同温度で撹拌後、室温にて3時間撹拌した。反応液を0℃にて１規定水酸化ナトリウムにあけ、酢酸エチルで洗浄後、得られた水層を、１規定塩酸でpH7.0へと中和し、酢酸エチル/2-プロパノールで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/メタノールで洗浄し、標題化合物（176 mg）を黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 217.2.【０３３１】
B) 2-(4-クロロフェニル)-5-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フロ [3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
2-(4-クロロフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン（100 mg)、(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ボロン酸（106 mg)、酢酸銅(II)（4.99 mg)、ピリジン（0.066 mL)、MS-4A（48.9 mg)およびDMF（5.0 mL)の混合物を、室温にて4時間撹拌した後、50℃にて終夜撹拌した。得られた混合物をセライトでろ過後、ろ液を１規定塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体をエタノールで洗浄し、標題化合物（10.0 mg）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.84-0.99 (4H, m), 2.04-2.14 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J = 7.6, 0.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 9.4, 1.9 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.4Hz), 7.53-7.59 (2H, m), 7.66 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.88-7.96 (2H, m), 8.48 (1H, d, J = 1.5 Hz).（イミダゾピリジン環7位のメチル基上3HはDMSO領域に含まれる。）
MS (ESI+):[M+H]+ 416.1.【０３３２】
実施例２
2-(4-クロロフェニル)-5-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)フロ [3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
A) 5-ブロモ-N-メチル-2-ニトロアニリン
4-ブロモ-2-フルオロ-1-ニトロベンゼン（25 g）のエタノール（100 mL）溶液にメチルアミン（40%メタノール溶液、34.8 mL）を室温にて加え、1時間撹拌した。得られた混合物を0℃に冷却後、生じた沈殿をろ取し、氷冷エタノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固体を乾燥し、標題化合物（24.8 g）を黄色固体として得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ2.95 (3H, d, J = 4.9 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 9.1, 1.9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.23 (1H, brs).【０３３３】
B) 6-ブロモ-2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール
5-ブロモ-N-メチル-2-ニトロアニリン（4.2 g）、亜鉛（5.9 g）、塩化アンモニウム（9.7 g）およびメタノール（50 mL）の混合物を室温にて3時間撹拌した。メタノールを留去後、得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をオキシ塩化リン（1.68 mL）へ溶解し、シクロプロパンカルボン酸（2.86 mL）を室温にて加え、得られた混合物を120℃で3時間撹拌した。反応液を0℃へ冷却し、氷冷水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注意深く滴下し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を１規定塩酸に溶解し、酢酸エチルで洗浄した後、水層を４規定水酸化ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することで、標題化合物（3.3 g）を褐色固体として得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ0.95-1.14 (4H, m), 2.23 (1H, tt, J = 7.9, 5.1 Hz), 3.83 (3H, s), 7.24 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.9 Hz).【０３３４】
C) 2-(4-クロロフェニル)-5-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)フロ [3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
2-(4-クロロフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン（100 mg）、6-ブロモ-2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール（123 mg）、N,N'-ジメチルエチレンジアミン（0.043 mL）、ヨウ化銅(I)（78.0 mg）、炭酸カリウム（169 mg）およびDMSO（3.0 mL）の混合物を、マイクロウェーブ照射下、190℃にて1時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物（37.3 mg）を淡赤色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.02-1.14 (4H, m), 2.28 (1H, t, J = 4.8 Hz), 3.87 (3H, s), 6.88 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.51-7.65 (5H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.3 Hz).
MS (ESI+):[M+H]+ 416.1.【０３３５】
実施例３
2-(5-クロロピリジン-2-イル)-5-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
A) N-(5-ヨードピリジン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド
5-ヨードピリジン-2-アミン（25.5 g）、4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド（23.2 g） およびピリジン（250 mL）の混合物を100℃にて終夜撹拌した。反応液を水（1.2 L）にあけ、撹拌した後、生じた固体をろ取した。得られた固体を水およびジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、標題化合物（37.4 g）を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 374.9.【０３３６】
B) N-(1-(1-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2-イル)-5-ヨードピリジン-2(1H)-イリデン)-4-メチルベンゼンスルホンアミド
N-(5-ヨードピリジン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド（33.1 g） のDMF（400 mL）溶液に、0℃にて水素化ナトリウム（60%、油性、3.89 g）を加え、室温で30分撹拌した。得られた混合物に2-ブロモ-1-シクロプロピルプロパン-1-オン（23.5 g）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。生じた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し、1時間撹拌後、ろ取した。得られた固体を70℃にて酢酸エチル（1100 mL）に溶解し、ヘキサン（400 mL）を60℃にて滴下し、終夜室温まで放冷した。生じた沈殿をろ取、ヘキサン/酢酸エチル（1/1）で3回洗浄し、乾燥することで標題化合物（30.5 g）を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 470.9.【０３３７】
C) 2-シクロプロピル-6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
N-(1-(1-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2-イル)-5-ヨードピリジン-2(1H)-イリデン)-4-メチルベンゼンスルホンアミド（30.5 g）のTHF（300 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（18.3 mL）を滴下し、3時間撹拌した。生じた沈殿をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄することで標題化合物の塩を白色固体として得た。得られた固体を１規定水酸化ナトリウムに溶解し、酢酸エチル/THFで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（17.7 g）を黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 299.0.【０３３８】
D) アジ化 3-(5-ブロモ-2-フリル)アクリロイル
3-(5-ブロモ-2-フリル)アクリル酸（41.5 g）のアセトニトリル（200 mL）溶液にトリエチルアミン（23.0 g）とクロロギ酸エチル(26.1 g)を加え、室温で30分間撹拌した。得られた混合物にアジ化ナトリウム（18.7 g）の飽和水溶液を0℃にて加え、室温にて5時間撹拌した。反応液をろ過後、得られた固体を水で洗浄し、ジクロロメタンより再結晶することで標題化合物（20.7 g）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (1H, d, J = 15.2 Hz), 6.82 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.13 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 15.6 Hz).【０３３９】
E) 2-ブロモフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
アジ化 3-(5-ブロモ-2-フリル)アクリロイル（20.7 g）、ジフェニルエーテル（200 mL）およびトリブチルアミン（16 mL）の混合物を、窒素気流下、220−230℃で30分間撹拌した。反応液を室温に放冷後、tert-ブチルメチルエーテル（200 mL）を加え、生じた固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、次いで酢酸エチル/THF）で精製、続いてHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮、酢酸エチルにより再結晶することで標題化合物（7.00 g）を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 213.8.【０３４０】
F) 2-(5-クロロピリジン-2-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
2-ブロモフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン（200 mg）、リチウム1-(5-クロロピリジン-2-イル)-4-メチル-2,6,7-トリオキサ-1-ボラビシクロ [2.2.2]オクタン-1-ウイド（462 mg）、酢酸パラジウム（II）（21.0 mg）、ヨウ化銅（I）（178 mg）、トリフェニルホスフィン（49.0 mg）およびDMA（1.0 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下、250℃にて30分間加熱した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、メタノール/酢酸エチル）で精製後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（69.0 mg）を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 247.0.【０３４１】
G) 2-(5-クロロピリジン-2-イル)-5-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
2-(5-クロロピリジン-2-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン（69.0 mg）、2-シクロプロピル-6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン（100 mg）、N,N'-ジメチルエチレンジアミン（0.030 mL）、ヨウ化銅（I）（53.3 mg）、炭酸カリウム（116 mg）およびDMSO（3.0 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下、220℃にて1時間加熱した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製後、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物（2.30 mg）を淡赤色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.81-1.01 (4H, brs), 1.99-2.19 (1H, brs), 6.88-7.08 (1H, brs), 7.13-7.33 (1H, brs), 7.39-7.59 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.57-7.77 (1H, brs), 7.71-7.91 (1H, brs), 7.89-8.01 (1H, brs), 7.97-8.17 (1H, brs), 8.39-8.59 (1H, brs), 8.62-8.82 (1H, brs).（イミダゾピリジン環7位のメチル基上3HはDMSO領域に含まれる。）
MS (ESI+):[M+H]+ 417.1.【０３４２】
実施例４
2-(4-クロロフェニル)-5-(2-((1RS,2SR)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
A) (1RS,2SR)-2-(メトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸
3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン（766 mg）を、0℃にてメタノール（10 mL）に加えた後、トリエチルアミン（0.953 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、１規定塩酸および飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物（460 mg）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.34 (1H, dt, J = 8.5, 4.9 Hz), 1.70 (1H, dt, J = 6.8, 4.9 Hz), 2.02-2.22 (2H, m), 3.72 (3H, s).【０３４３】
B) メチル (1RS,2SR)-2-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボキシラート
4-ブロモ-N2-メチルベンゼン-1,2-ジアミン（279 mg）、ジイソプロピルエチルアミン（0.727 mL）および(1RS,2SR)-2-(メトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸（200 mg）のDMF（5 mL）の溶液に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（554 mg）を室温にて加え、1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸（5 mL）に溶解し、80℃にて1時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（80 mg）を淡褐色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 309.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 (1H, dt, J = 8.4, 4.3 Hz), 1.72-1.80 (1H, m), 2.26-2.36 (1H, m), 2.74 (1H, q, J = 8.4 Hz), 3.41 (3H, s), 3.72 (3H, s), 7.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.76 (1H, s).【０３４４】
C) 2-((1RS, 2SR)-2-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロプロピル)プロパン-2-オール
メチル (1RS,2SR)-2-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボキシラート（80 mg）のTHF（2 mL）溶液にメチルマグネシウムクロリド（3.0 M THF溶液、0.69 mL）を0℃にて加え、室温で3時間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物（34 mg）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.28-1.35 (5H, m), 1.46-1.63 (4H, m), 1.92-2.03 (1H, m), 3.80 (3H, s), 7.28-7.35 (1H, m), 7.38-7.50 (2H, m).
MS (ESI+):[M+H]+ 309.2.【０３４５】
D) 2-(4-クロロフェニル)-5-(2-((1RS,2SR)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
2-(4-クロロフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン（100 mg）、2-((1RS,2SR)-2-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロプロピル)プロパン-2-オール（151 mg）、N,N'-ジメチルエチレンジアミン（0.043 mL）、ヨウ化銅（I）（78.0 mg）、炭酸カリウム（169 mg）およびDMSO（3.0 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下、190℃にて1時間加熱した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製後、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物（37.9 g）を淡赤色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.31 (3H, s), 1.34-1.43 (4H, m), 1.50-1.70 (2H, m), 1.94-2.11 (1H, m), 3.84 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.89 (1H, brs), 7.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.39-7.46 (3H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz).
MS (ESI+):[M+H]+ 474.1.【０３４６】
【表１】
2013168759.tif 000027
【０３４７】
製剤例１
（１）実施例１の化合物                      ５０ｍｇ
（２）ラクトース                            ３４ｍｇ
（３）トウモロコシ澱粉                  １０．６ｍｇ
（４）トウモロコシ澱粉（のり状）              ５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム            ０．４ｍｇ
（６）カルボキシメチルセルロースカルシウム  ２０ｍｇ
計    １２０ｍｇ
常法に従い上記（１）〜（６）を混合し、錠剤機を用いて打錠することにより、錠剤が得られる。【０３４８】
製剤例２（カプセルの製造）
（１）実施例１の化合物                      ３０ｍｇ
（２）微粉末セルロース                      １０ｍｇ
（３）ラクトース                            １９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム                １ｍｇ
計  ６０ｍｇ
（１）、（２）、（３）および（４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。【０３４９】
試験例１
バインディングアッセイを用いた被験化合物のヒトMCH受容体1(MCHR1)結合阻害活性の測定
１．膜画分の調製
W001/82925に記載のヒトMCHR1(=SLC-1受容体)発現CHO細胞クローン57を用いて、以下の方法によりMCHR1発現CHO細胞膜画分を調製した。
5mM EDTA(エチレンジアミン四酢酸)を添加したリン酸緩衛生理食塩水(pH 7.4)にヒトMCHR1発現CHO細胞(1 x 108個)を浮遊させ、遠心した。細胞のペレットにホモジネートバッファー(10 mM NaHC03、5 mM EDTA、pH 7.5、O.5 mM PMSF(フェニルメチルスルホニルフルオライド)、20 mg/L ロイペプチン、4 mg/L E-64、1 mg/L ペプスタチンA)を10 mL加え、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネー卜した。400 x gで10分間遠心して得られた上清をさらに100,000 x gで1時間遠心し、膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物を2 mLのアッセイバッファー[20 mM Tris-HCl (pH 7.5)、5 mM EDTA、0.5 mM PMSF、20 mg/L ロイペプチン、4 mg/L E-64、1 mg/L ペプスタチンA]に懸濁した。膜画分を2 mg/mLのタンパク質濃度になるようにアッセイバッファーに懸濁し、分注後-80℃で保存し、使用の都度、解凍して用いた。【０３５０】
２．バインディングアッセイ
被験化合物のMCHR1リガンド結合阻害活性の測定は以下の通り実施した。
ポリプロピレン製の96ウェルプレート(3363、Corning)に、アッセイバッフアーで希釈したMCHR1発現CHO細胞膜画分(173 μL)を分注した後、DMSO溶液(2 μL)、DMSO溶液で希釈した33 μM cold MCH(1-19)(2 μL)、または種々の濃度にDMSO溶液で希釈した被験化合物溶液(2 μL)を加え、最後にアッセイバッファーで希釈した[125I]-MCH(4-19)（以下、「hot MCH」ともいう）(25 μL)を、それぞれのウェルに添加した。この反応液を室温で1時間、撹拌しながら反応させた後、このプレートをフィルターメートハーベスター(パーキンエルマー)にセットして、予めセットしておいたポリエチレンイミン処理済みグラスフィルタープレート(GF/C、パーキンエルマー)を用いて吸引ろ過し、さらに洗浄液(50 mM Tris-HCl緩衝液 pH 7.5)で3回洗浄した。グラスフィルタープレートを乾燥させた後、マイクロシンチ0(パーキンエルマー)を25 μL/ウェル添加し、残った放射活性をトップカウント液体シンチレーションカウンター(パーキンエルマー)で測定した。被験化合物の結合阻害率は以下の式で算出した。
結合阻害率(%) = 100-(被験化合物とhot MCHを添加したときの放射活性−cold MCHとhot MCH溶液を添加したときの放射活性)/(DMSO溶液とhot MCHを添加したときの放射活性−cold MCHとhot MCH溶液を添加したときの放射活性) x 100
ヒトMCHR1発現CHO細胞を用いて測定を行った、被験化合物0.1 μMの結合阻害率（％）を表２に示す。【０３５１】
【表２】
2013168759.tif 000028
【０３５２】
表２から明らかなように、本発明化合物は優れたＭＣＨ受容体１結合阻害活性を有する。【０３５３】
試験例２
Ca2+モビライゼーションアッセイを用いた被験化合物のMCH受容体1拮抗活性の測定
ヒトMCHR1遺伝子を導入した動物細胞用発現ベクタープラスミドを用いて、リポフェクトアミンLTX(インビトロジェン)でヒトMCHR1遺伝子をCHO細胞(CHO dhfr-)に導入した。この細胞は選択MEMα培地[445 mLの核酸を含まないMEMα培地に5 mLのPenicillin-Streptomycin(インビトロジェン)および50 mLの透析ウシ胎仔血清を加えた]で培養した。選択培地中で増殖してきたヒトMCHR1遺伝子発現CHO細胞候補であるコロニー24クローンを選択した。これらのクローンの中からCa2+モビライゼーションアッセイで、25 nMリガンドMCH(4-19)添加刺激に対して最も大きなCa2+濃度変化応答を示した#4株を選抜した。以降の試験では、このヒトMCHR1発現CHO細胞(クローン#4)を用いた。Ca2+モビライゼーションアッセイには、分注機能統合型蛍光測定器(セルラックス、パーキンエルマー)を用いた。CHO細胞は、壁面が黒色、底面が透明な96ウェルのプレート(type 3904、Corning)に20000個/ウェルの密度で播種し、約24時間、5%C02、37℃のインキュベータで培養した。培地を除き、phosphate buffered saline(PBS)で洗浄した。Ca2+指示色素試薬(同仁化学、CaスクリーニングノンウォッシュキットFluo4)を100 μL/ウェルの割合で加えて、30分間、5%C02、37℃のインキュベータで色素を細胞に浸透させた。測定器にプレートをセットして、まずアッセイ用バッファー[10 mM HEPES (pH7.4)、0.1% BSAを含む1 x アッセイバッファー(同仁化学、CaスクリーニングノンウォッシュキットFluo4に付属)]に希釈した被験化合物溶液またはDMSO溶液を50 μL/ウェルの割合で加えて、次に50 μL/ウェルの割合で、アッセイ用バッファーに希釈したリガンドMCH(4-19)ペプチド(最終濃度2 nM)またはDMSOを加えた。この間、細胞内の蛍光変化を2秒間隔で測定した。リガンドMCH(4-19)ペプチド添加刺激によって生じた細胞内蛍光活性を100%、DMSO溶液のみを添加したウェルの細胞内蛍光活性を0%として、被験化合物のアンタゴニスト活性を阻害率(%)として以下の式より算出した。
阻害率(%)=100-[被験化合物とMCH(4-19)ペプチド溶液を添加したときの蛍光活性−DMSO溶液のみ添加したときの蛍光活性]/[DMSO溶液とMCH(4-19)ペプチド溶液を添加したときの蛍光活性−DMSO溶液のみ添加したときの蛍光活性] x 100
ヒトMCHR1発現CHO細胞(クローン#4)を用いて測定を行った、被験化合物0.1 μMのアンタゴニスト活性としての阻害率を表３に示す。【０３５４】
【表３】
2013168759.tif 000029
【０３５５】
表３から明らかなように、本発明化合物は優れたＭＣＨ受容体１拮抗作用を有する。
【産業上の利用可能性】
【０３５６】
化合物（Ｉ）は、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗作用を有し、かつ毒性も低いので、該化合物は、摂食抑制剤および肥満症等の予防・治療剤として非常に有用である。【０３５７】
本出願は、米国特許出願第61/645,164号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
【国際調査報告】
2013168759.tif 000032
2013168759.tif 000033
2013168759.tif 000034
2013168759.tif 000035