(57)【要約】  歯肉を構成する細胞内の活性酸素を長時間消去して高い歯周病予防効果を有する口腔用組成物を提供する。（Ａ）ピロリドンカルボン酸、６−オキソ−２−ピペリジンカルボン酸、３−（２−オキソ−１−アゼパニル）プロパン酸からなる群から選ばれる酸性基を有するラクタム化合物及び／又はその塩と、（Ｂ）抗酸化物質とを含有する口腔用組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）ピロリドンカルボン酸、６−オキソ−２−ピペリジンカルボン酸、３−（２−オキソ−１−アゼパニル）プロパン酸からなる群から選ばれる酸性基を有するラクタム化合物及び／又はその塩と、（Ｂ）抗酸化物質とを含有する口腔用組成物。
【請求項２】
（Ａ）成分が、ピロリドンカルボン酸及び／又はその塩である、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項３】
（Ｂ）成分が、アスコルビン酸及びその誘導体、ビタミンＥ及びその誘導体、アスタキサンチン、並びにフコキサンチンからなる群から選ばれる一種以上の抗酸化物質である、請求項１又は２に記載の口腔用組成物。
【請求項４】
（Ｂ）成分が、アスコルビン酸リン酸エステル塩、並びにビタミンＥ及びその誘導体からなる群から選ばれる一種以上の抗酸化物質である、請求項１又は２記載の口腔用組成物。
【請求項５】
（Ａ）ピロリドンカルボン酸、６−オキソ−２−ピペリジンカルボン酸、３−（２−オキソ−１−アゼパニル）プロパン酸からなる群から選ばれる酸性基を有するラクタム化合物及び／又はその塩と、（Ｂ）抗酸化物質とを有効成分として含む活性酸素消去剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
歯周病は、ポルフィロモナス  ジンジバリス（Ｐ．  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）等の嫌気性グラム陰性菌を主とした細菌による感染症であり、菌が産生する外毒素（ロイコトキシン等）や内毒素（リポ多糖等）によって炎症が誘発され、組織が損傷する。そのため、歯周病原性菌を排除するために殺菌剤や抗菌剤の開発が進められている。【０００３】
一方、生体内では、好中球やリンパ球等が歯周ポケットや歯肉組織へ浸潤し、歯周病原性菌を貪食するとともに、特異的な抗体を作ってこれら異物を排除する免疫応答が起こる。しかしながら、近年、貪食時に過剰に発生した活性酸素が、生体組織をさらに損傷して歯周病を進行させることが指摘されている。また、歯周病原性菌が死んでも毒素は残存しており、毒素が原因で生じる炎症が継続して新たな活性酸素を産生することが報告されている。その他、喫煙やストレス等の環境因子も活性酸素を増加させることが報告されている。【０００４】
殺菌剤や抗菌剤は、直ちにその効果を発揮する「即効性」が望ましいが、活性酸素は過酸化水素やヒドロキシラジカル、スーパーオキシドなど化学反応によって種類が変化する上に、炎症進行とともに継続して産生される。そのため、これら活性酸素種の除去には「高い除去効果」に加え、「長時間持続性」であることが望ましい。【０００５】
例えば、歯肉を構成する繊維芽細胞が活性酸素種によって傷害を受けると、コラーゲン繊維の破壊や細胞増殖能低下を招くため、歯肉が退縮して歯周病が進行する。従って、これら活性酸素種を除去する抗酸化物質の開発が進められている。【０００６】
抗酸化物質として、例えば、アスコルビン酸の誘導体であるアスコルビン酸リン酸エステル塩は、アスコルビン酸塩に比べて安定性が高く、生体内に産生された過剰な活性酸素を消去して炎症を抑制する効果が報告されており、練歯磨剤やトローチなどの口腔用組成物への応用技術（特許文献１）やカチオン性ポリマー併用による粘膜吸収性の向上技術（特許文献２）等が検討されている。脂溶性抗酸化物質として知られるビタミンＥやその誘導体は、食品や医薬品の酸化防止剤（特許文献３）として一般的に使用されている他、ハイドロゲル粒子による滞留性向上技術（特許文献４）等が提案されている。アスタキサンチンやフコキサンチンも効果の高さから注目を集める抗酸化物質であり、医薬組成物への配合技術（特許文献５）、日焼け、しみの低減技術（特許文献６）、食品摂取により血中の活性酸素を低下する技術（特許文献７）等が提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開平２−２９２２１１号公報
【特許文献２】特開２００４−８３５４３号公報
【特許文献３】特開平１０−５３５１５号公報
【特許文献４】特開２００９−１９６９８７号公報
【特許文献５】特開２００８−１６２３号公報
【特許文献６】特開２００８−２３９６０６号公報
【特許文献７】国際公開第０４／０５２３８５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、抗酸化物質を歯周病予防の観点から活用する技術は未だ不十分なのが現状である。口腔内では唾液や歯肉溝滲出液が常に流出・フローしているため、抗酸化物質を歯周組織周辺で長時間有効に作用させることは非常に困難である。【０００９】
歯肉を構成する細胞内の活性酸素を長時間消去するためには、唾液のような歯肉環境液がフローするような状況において、抗酸化物質を歯周組織に対し長時間有効に作用させることが重要となる。歯科疾患実態調査によると、歯周病罹患者は国民の８割と高いことが指摘されており、歯周病予防効果のさらなる向上を可能にする口腔用組成物の開発が望まれている。【００１０】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、歯肉を構成する細胞内の活性酸素を長時間消去して高い歯周病予防効果を有する口腔用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、抗酸化物質に特定のラクタム化合物を併用することにより、唾液フローを想定した環境下でも、歯肉構成細胞内の活性酸素を長時間消去できることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１２】
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［５］を提供する。
［１］  （Ａ）ピロリドンカルボン酸、６−オキソ−２−ピペリジンカルボン酸、３−（２−オキソ−１−アゼパニル）プロパン酸からなる群から選ばれる酸性基を有するラクタム化合物及び／又はその塩と、（Ｂ）抗酸化物質とを含有する口腔用組成物。
［２］  （Ａ）成分が、ピロリドンカルボン酸及び／又はその塩である、［１］に記載の口腔用組成物。
［３］  （Ｂ）成分が、アスコルビン酸及びその誘導体、ビタミンＥ及びその誘導体、アスタキサンチン、並びにフコキサンチンからなる群から選ばれる一種以上の抗酸化物質である、［１］又は［２］に記載の口腔用組成物。
［４］  （Ｂ）成分が、アスコルビン酸リン酸エステル塩、ビタミンＥ及びその誘導体からなる群から選ばれる一種以上の抗酸化物質である、［１］又は［２］記載の口腔用組成物。
［５］  （Ａ）ピロリドンカルボン酸、６−オキソ−２−ピペリジンカルボン酸、３−（２−オキソ−１−アゼパニル）プロパン酸からなる群から選ばれる酸性基を有するラクタム化合物及び／又はその塩と、（Ｂ）抗酸化物質とを有効成分として含む活性酸素消去剤。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、歯肉を構成する細胞内の活性酸素を長時間消去して高い歯周病予防効果を有する口腔用組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。
【００１５】
［口腔用組成物］
本発明の口腔用組成物は、（Ａ）ピロリドンカルボン酸、６−オキソ−２−ピペリジンカルボン酸、３−（２−オキソ−１−アゼパニル）プロパン酸からなる群から選ばれる酸性基を有するラクタム化合物及び／又はその塩と、（Ｂ）抗酸化物質とを含有する。
【００１６】
＜（Ａ）成分＞
本発明の口腔用組成物に含有される（Ａ）成分は、ピロリドンカルボン酸、６−オキソ−２−ピペリジンカルボン酸、３−（２−オキソ−１−アゼパニル）プロパン酸からなる群から選ばれる酸性基を有するラクタム化合物及び／又はその塩である。
【００１７】
本発明では、斯かる（Ａ）成分を、（Ｂ）成分である抗酸化物質と組み合わせて使用することにより、歯肉を構成する細胞内の活性酸素を長時間消去して高い歯周病予防効果を有する口腔用組成物を実現したものである。すなわち、（Ａ）成分は、抗酸化物質の細胞内活性酸素消去効果の持続性を改善する効果を奏する。
【００１８】
（Ａ）成分が塩の形態である場合、斯かる塩としては、薬理学的に許容される塩であれば特に限定はされない。薬理学的に許容される塩としては、例えば、酸付加塩、塩基付加塩及びアミノ酸塩が挙げられる。その具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩；トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩等の有機塩基塩；アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。これらの塩の中でも、水溶性の塩が好ましく、なかでも無機塩基塩が好ましく、アルカリ金属塩がより好ましく、特にナトリウム塩、カリウム塩が好ましい。
【００１９】
（Ｂ）成分の活性酸素消去効果の持続性を高める観点から、（Ａ）成分は、ピロリドンカルボン酸及び／又はその塩であることが特に好ましい。
【００２０】
（Ａ）成分として用いられるラクタム化合物又はその塩は、公知のスキームに従って合成することができる。あるいは（Ａ）成分として用いられるラクタム化合物又はその塩は市販品を用いてもよい。
【００２１】
ピロリドンカルボン酸の市販品としては、例えば、味の素株式会社から発売されている「ＡＪＩＤＥＷ  Ａ−１００（登録商標）」が挙げられる。ピロリドンカルボン酸ナトリウムの市販品としては、例えば、味の素株式会社から発売されている「ＡＪＩＤＥＷ  ＮＬ−５０（登録商標）」が挙げられる。
【００２２】
６−オキソ−２−ピペリジンカルボン酸の市販品としては、例えば、シグマ  アルドリッチ  ジャパン株式会社から発売されている「(S)-6-Oxo-2-piperidine  carboxylic  acid（商品名）」が挙げられる。
【００２３】
３−（２−オキソ−１−アゼパニル）プロパン酸の市販品としては、例えば、シグマ  アルドリッチ  ジャパン株式会社から発売されている「3-(2-Oxoazepan-1-yl)propanoic  acid（商品名）」が挙げられる。
【００２４】
本発明の口腔用組成物において、（Ａ）成分は、一種単独で用いてもよく、二種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２５】
本発明の口腔用組成物における（Ａ）成分の含有量は、活性酸素消去効果の持続性を高める観点から、０．１質量％以上であることが好ましく、０．５質量％以上であることがより好ましく、１質量％以上であることがさらに好ましい。
【００２６】
本発明の口腔用組成物における（Ａ）成分の含有量の上限は、活性酸素消去効果の持続性及び製剤安定性の観点から、１０質量％以下であることが好ましく、５質量％以下であることがより好ましい。
【００２７】
一実施形態において、本発明の口腔用組成物における（Ａ）成分の含有量は、口腔用組成物の全量に対し、０．１〜１０質量％であることが好ましく、０．５〜５質量％であることがより好ましく、１〜５質量％であることがさらに好ましい。
【００２８】
なお、本発明において、口腔用組成物中の各成分の含有量は、組成物を製造する際の各成分の仕込み量を基準とするものである。
【００２９】
＜（Ｂ）成分＞
本発明の口腔用組成物に含有される（Ｂ）成分は、抗酸化物質である。
【００３０】
（Ｂ）成分として好適に用いることのできる抗酸化物質としては、例えば、アスコルビン酸及びその誘導体、ビタミンＥ及びその誘導体、アスタキサンチン、フコキサンチン、グルタチオン、尿酸、βカロテン、ビタミンＡ、ユビキノール、及びフラボノイド等が挙げられる。ここで、アスコルビン酸の誘導体としては、例えば、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム等のアスコルビン酸リン酸エステル塩が挙げられる。ビタミンＥの誘導体としては、例えば、酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール等が挙げられる。
【００３１】
（Ａ）成分との組み合わせにおいて優れた活性酸素消去効果の持続性を示す観点から、（Ｂ）成分としては、アスコルビン酸及びその誘導体、ビタミンＥ及びその誘導体、アスタキサンチン、並びにフコキサンチンからなる群から選ばれる一種以上の抗酸化物質が好ましく、アスコルビン酸リン酸エステル塩、ビタミンＥ及びその誘導体、アスタキサンチン、並びにフコキサンチンからなる群から選ばれる一種以上の抗酸化物質がより好ましく、アスコルビン酸リン酸エステル塩、並びにビタミンＥ及びその誘導体からなる群から選ばれる一種以上の抗酸化物質がさらに好ましく、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム及び酢酸トコフェロールからなる群から選ばれる一種以上の抗酸化物質が特に好ましい。
【００３２】
（Ｂ）成分として用いられる抗酸化物質は、公知のスキームに従って合成することができる。あるいは（Ｂ）成分として用いられる抗酸化物質は市販品を用いてもよい。
【００３３】
本発明の口腔用組成物において、（Ｂ）成分は、一種単独で用いてもよく、二種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３４】
本発明の口腔用組成物における（Ｂ）成分の含有量は、活性酸素消去効果の持続性を高める観点から、０．０１質量％以上が好ましく、０．０５質量％以上であることがより好ましく、０．１質量％以上であることがさらに好ましい。
【００３５】
本発明の口腔用組成物における（Ｂ）成分の含有量の上限は、製剤安定性の観点から、２質量％以下であることが好ましく、１質量％以下であることがより好ましい。
【００３６】
一実施形態において、本発明の口腔用組成物における（Ｂ）成分の含有量は、口腔用組成物の全量に対し、０．０１〜２質量％であることが好ましく、０．０５〜１質量％であることがより好ましく、０．１〜１質量％であることがさらに好ましい。
【００３７】
（Ａ）成分と（Ｂ）成分の配合比には、好ましい範囲がある。すなわち、製剤安定性の観点から、本発明の口腔用組成物における、（Ｂ）成分に対する（Ａ）成分の質量比［（Ａ）成分／（Ｂ）成分］は、１以上であることが好ましく、２以上であることがより好ましい。また、活性酸素消去効果の持続性の観点から、本発明の口腔用組成物における、（Ｂ）成分に対する（Ａ）成分の質量比［（Ａ）成分／（Ｂ）成分］は、１００以下であることが好ましく、３０以下であることがより好ましい。活性酸素消去効果の持続性及び製剤安定性を高いレベルにて両立するにあたり、１〜１００であることが好ましく、２〜３０であることがより好ましい。
【００３８】
本発明の口腔用組成物の形状、剤形は特に限定されない。例えば、液体系（液体、液状、ペースト状）、固体系（固体、固形状）などの各種形状に調製できる。剤形の例としては、練歯磨、液体歯磨、液状歯磨、粉歯磨などの歯磨剤組成物、洗口剤組成物、塗布剤組成物、口腔用パスタ、口中清涼剤組成物、食品形態（例えば、チューインガム、錠菓、キャンディ、グミ、フィルム、トローチなど）が挙げられる。
【００３９】
本発明の口腔用組成物には、上記各成分に加えて、本発明の効果を損なわない範囲において、口腔用組成物に使用し得る公知の添加成分（薬理学的に許容される担体）を配合することができる。斯かる添加成分としては、例えば、研磨剤、粘結剤、粘稠剤、界面活性剤、甘味剤、防腐剤、香料、薬用成分、着色剤、光沢剤、ｐＨ調整剤、溶剤、賦形剤が挙げられ、剤型に応じて適宜選択し得る。以下に添加成分の具体例を示すが、本発明の口腔用組成物に配合可能な成分はこれらに制限されるものではない。
【００４０】
研磨剤としては、例えば、無水ケイ酸、結晶性シリカ、非晶性シリカ、シリカゲル、アルミノシリケート等のシリカ系研磨剤、ゼオライト、リン酸水素カルシウム無水和物、リン酸水素カルシウム２水和物、ピロリン酸カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、アルミナ、炭酸マグネシウム、第３リン酸マグネシウム、ケイ酸ジルコニウム、第３リン酸カルシウム、ハイドロキシアパタイト、第４リン酸カルシウム、合成樹脂系研磨剤等が挙げられる。
【００４１】
研磨剤は、一種単独で、又は二種以上を組み合わせて使用することができる。研磨剤を配合する場合、その配合量は、歯磨剤においては組成物全体の２〜４０質量％であることが好ましく、５〜２０質量％であることがより好ましい。洗口剤においては、組成物全体の０〜１０質量％であることが好ましく、０〜５質量％であることがより好ましい。
【００４２】
粘結剤としては、例えば、プルラン、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、ポリアクリル酸ナトリウム、アラビアガム、グアーガム、ローカストビーンガム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。粘結剤は、一種単独で、又は二種以上を組み合わせて使用することができる。粘結剤を用いる場合の配合量は、通常、組成物全体に対して０．０１〜３質量％である。
【００４３】
粘稠剤（湿潤剤）としては、例えば、ソルビトール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール等が挙げられる。粘稠剤は、一種単独で、又は二種以上を組み合わせて使用することができる。粘稠剤を用いる場合、その配合量は、本発明の効果を妨げない範囲で定めることができ、通常、組成物全体に対して１〜６０質量％である。
【００４４】
界面活性剤としては、例えば、アニオン界面活性剤、ノニオン界面活性剤等が挙げられる。
【００４５】
アニオン界面活性剤としては、例えば、Ｎ−アシルアミノ酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩、Ｎ−アシルスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、グリセリン脂肪酸エステルの硫酸塩などが挙げられる。これらのうち、汎用性の点で、Ｎ−アシルアミノ酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩などが好ましく、発泡性・耐硬水性の点で、ラウロイルサルコシンナトリウム、アルキル鎖の炭素鎖長として炭素数が１０〜１６のα−オレフィンスルホン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどがより好ましい。
【００４６】
ノニオン界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、グリセリンエステルのポリオキシエチレンエーテル、ショ糖脂肪酸エステル、アルキロールアミド、グリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられる。これらのうち、汎用性の点で、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、アルキロールアミド、ソルビタン脂肪酸エステルなどが好適に用いられる。ポリオキシエチレンアルキルエーテルは、アルキル鎖の炭素鎖長が、炭素数で１４〜１８であることが好ましい。ポリオキシエチレンアルキルエーテルは、エチレンオキサイド平均付加モル数が１５〜３０であることが好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、エチレンオキサイド平均付加モル数（平均付加ＥＯ）が２０〜１００であることが好ましい。アルキロールアミドは、アルキル鎖の炭素鎖長が炭素数１２〜１４であることが好ましい。ソルビタン脂肪酸エステルは、脂肪酸の炭素数が１２〜１８であることが好ましい。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、脂肪酸の炭素数が１６〜１８であることが好ましい。また、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、エチレンオキサイド平均付加モル数が１０〜４０であることが好ましい。
【００４７】
界面活性剤は、一種単独で、又は二種以上を組み合わせて使用することができる。界面活性剤を用いる場合の配合量は、通常、組成物全体に対して０〜１０質量％であり、０．０１〜５質量％であることが好ましい。
【００４８】
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、ステビオサイド、ネオヘスペリジンヒドロカルコン、グリチルリチン、ペリラルチン、ｐ−メトキシシンナミックアルデヒド、ソーマチン、パラチノース、マルチトール、キシリトール、アラビトール等が挙げられる。甘味剤は、一種単独で、又は二種以上を組み合わせて使用することができる。甘味剤を用いる場合、配合量は本発明の効果を損なわない範囲で適宜定めることができる。
【００４９】
防腐剤としては、例えば、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル、エチレンジアミン四酢酸塩、塩化ベンザルコニウム等が挙げられる。防腐剤は、一種単独で、又は二種以上を組み合わせて使用することができる。防腐剤を用いる場合、配合量は本発明の効果を損なわない範囲で適宜定めることができる。
【００５０】
香料としては、例えば、天然香料、合成香料（単品香料）、調合香料（油脂香料（油性香料）、粉末香料など）が挙げられる。香料は、一種単独で、又は二種以上を組み合わせて使用することができる。
【００５１】
天然香料としては、例えば、マスティック油、パセリ油、アニス油、ユーカリ油、ウィンターグリーン油、カシア油、メントール油、スペアミント油、ペパーミント油、レモン油、コリアンダー油、オレンジ油、マンダリン油、ライム油、ラベンダー油、ローレル油、カモミール油、カルダモン油、キャラウェイ油、ベイ油、レモングラス油、パインニードル油、ネロリ油、ローズ油、ジャスミン油、イリスコンクリート、ペパーミントアブソリュート、ローズアブソリュート、オレンジフラワー、シトラス油、ミックスフルーツ油、ストロベリー油、シナモン油、クローブ油、グレープ油、タイム油、セージ油、ハッカ油、ローズマリー油、マジョラム油、オリガナム油、グレープフルーツ油、スウィーティー油、柚子油、マンゴーアブソリュート、オレンジフラワーアブソリュート、トウガラシ抽出物、ジンジャーオレオレジン、ペッパーオレオレジン、カプシカムオレオレジン等が挙げられる。
【００５２】
単品香料としては、例えば、カルボン、アネトール、サリチル酸メチル、シンナムアルデヒド、リナロール、リナリルアセテート、リモネン、メントン、メンチルアセテート、ピネン、オクチルアルデヒド、シトラール、プレゴン、カルビールアセテート、アニスアルデヒド、エチルアセテート、エチルブチレート、アリルシクロヘキサンプロピオネート、メチルアンスラニレート、エチルメチルアンスラニレート、バニリン、ウンデカラクトン（γ−ウンデカラクトン、δ−ウンデカラクトンなど）、ヘキサナール（トランス−２−ヘキセナールなど）、エチノンアルコール、プロピルアルコール、ブタノール、イソアミルアルコール、ヘキセノール（シス−３−ヘキセノールなど）、ジメチルサルフェイド、シクロテン、フルフラール、トリメチルピラジン、エチルラクテート、エチルリオアセテート、シネオール（１，８−シネオールなど）、オイゲノール、メンソフラン、リナロールオキサイド、バニリルブチルエーテル、イソプレゴール、フラネオール、エチルシクロペンテノロン、２−メチルブチリックアシッド、プロピオニックアシッド、デカラクトン（γ−デカラクトン、δ−デカラクトンなど）、ノナラクトン（γ−ノナラクトン、δ−ノナラクトンなど）、ヘキサラクトン（γ−ヘキサラクトン、δ−ヘキサラクトンなど）、イソアミルアセテート、ベンズアルデヒド、ヘキシルアセテート、エチル−２−メチルブチレート、ベンジルアルコール、α−テルピネオール、フェニルエチルグリシデート、フェニルエチルアルコール、アリルヘキサノエート、メチルシンナメート、エチルβ−メチルチオプロピオネート、シス−６−ノネノール、キャロン、メチルジャスモネート等が挙げられる。単品香料としてはまた、メントール、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド、Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−３−ｐ−メンタンカルボキシアミド、Ｎ，２，３−トリメチル−２−イソプロピルブタンアミド、３−（Ｌ−メトキシ）プロパン−１，２−ジオール、乳酸メンチル（メンチルラクテート）、コハク酸モノメンチル、メントングリセリンアセタール、３−ｌ−メントキシプロパン−１，２−ジオール、メントングリセリンエーテル、スピラントール、モノメンチルサクシネートなどが例示される。
【００５３】
調合香料とは、単品香料及び／又は天然香料を調合して作られる香料である。例えば、メントールミクロン、ストロベリーフレーバー、アップルフレーバー、バナナフレーバー、パイナップルフレーバー、グレープフレーバー、マンゴーフレーバー、トロピカルフルーツフレーバー、バターフレーバー、ミルクフレーバー、ヨーグルトフレーバー、フルーツミックスフレーバー、ハーブミントフレーバー等が挙げられる。
【００５４】
香料の形態は限定されず、精油、抽出物、固形物、及びこれらのいずれかを噴霧乾燥した粉体のいずれでも構わない。上記の香料素材は、製剤組成中に０．０００００１〜１質量％使用するのが好ましい。また、上記香料素材を使用した賦香用香料は、製剤組成中に０．１〜２．０質量％使用するのが好ましい。
【００５５】
薬用成分としては、例えば以下の成分が挙げられる：クロロヘキシジン、トリクロサン、イソプロピルメチルフェノール、塩化セチルピリジニウム、グルコン酸亜鉛、クエン酸亜鉛等の殺菌又は抗菌剤；縮合リン酸塩、エタンヒドロキシジホスフォネート等の歯石予防剤；トラネキサム酸、グリチルリチン酸２カリウム塩、ε−アミノカプロン酸、オウバクエキス等の抗炎症剤；ヒドロキシエチルセルロースジメチルジアリルアンモニウムクロリド等のコーティング剤；アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、ビタミンＣ、塩化リゾチーム、グリチルレチン酸及びその塩類、塩化ナトリウム、アラントイン等の収斂剤；塩化ストロンチウム等の知覚過敏抑制剤など。薬用成分を使用する場合の配合量は、それぞれの薬用成分について薬剤学的に許容できる範囲で適宜設定することができる。
【００５６】
着色剤としては、例えば、ベニバナ赤色素、クチナシ黄色素、クチナシ青色素、シソ色素、紅麹色素、赤キャベツ色素、ニンジン色素、ハイビスカス色素、カカオ色素、スピルリナ青色素、クマリンド色素等の天然色素や、赤色３号、赤色１０４号、赤色１０５号、赤色１０６号、黄色４号、黄色５号、緑色３号、青色１号等の法定色素、リボフラビン、銅クロロフィンナトリウム、二酸化チタン等が挙げられる。着色剤を配合する場合、その配合量は、組成物全体に対して０．００００１〜３質量％であることが好ましい。
【００５７】
光沢剤としては、例えば、シェラック、カルナウバロウ、キャンデリラロウなどのワックス類、ステアリン酸カルシウム等が挙げられる。光沢剤を配合する場合、その配合量は、組成物全体に対して０．０１〜５質量％が好ましい。
【００５８】
本発明の口腔用組成物のｐＨ（２０℃）は、通常、６〜１０であり、好ましくは６〜９である。ｐＨ調整剤としては、例えば、酢酸、塩酸、硫酸、硝酸、クエン酸、リン酸、リンゴ酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、グルタミン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等の酸やアルカリ、緩衝剤が挙げられる。ｐＨ調整剤を配合する場合、その配合量は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜定めることができる。
【００５９】
溶剤としては、例えば、水、及び、エタノール、プロパノールなどの炭素原子数３以下の低級アルコール等が挙げられる。溶剤は、液体系の口腔用組成物には通常配合される。溶剤として水を配合する場合、その配合量は、組成物全体に対して２０〜９５質量％であることが好ましい。溶剤として低級アルコールを配合する場合、その配合量は、組成物全体に対して１〜２０質量％であることが好ましい。
【００６０】
賦形剤としては、例えば、水飴、ブドウ糖、果糖、転化糖、デキストリン、オリゴ糖等などが挙げられる。口腔用組成物が食品製剤である場合、通常、賦形剤を配合する。賦形剤を配合する場合、その配合量は本発明の効果を損なわない範囲で適宜定めることができる。
【００６１】
［活性酸素消去剤］
本発明の活性酸素消去剤は、（Ａ）ピロリドンカルボン酸、６−オキソ−２−ピペリジンカルボン酸、３−（２−オキソ−１−アゼパニル）プロパン酸からなる群から選ばれる酸性基を有するラクタム化合物及び／又はその塩と、（Ｂ）抗酸化物質とを有効成分として含む。
【００６２】
本発明の活性酸素消去剤における（Ａ）成分と（Ｂ）成分との配合比は、上記［口腔用組成物］において説明した配合比と同じとし得る。
【００６３】
本発明の活性酸素消去剤が対象とする活性酸素は特に限定されない。中でも、本発明の活性酸素消去剤は、唾液等の歯肉環境液がフローするような環境においても活性酸素消去効果の持続性に優れることから、歯肉構成細胞内の活性酸素を除去するために使用することが好ましい。
【００６４】
本発明の活性酸素消去剤の投与形態は特に限定されず、例えば、経口投与（例えば、口腔内投与、舌下投与など）、非経口投与（静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経皮投与、経鼻投与、経肺投与など）等が挙げられる。これらの中でも侵襲性の少ない投与形態が好ましく、経口投与又は経皮投与であることがより好ましい。
【００６５】
本発明の活性酸素消去剤の摂取対象者は、活性酸素に起因する症状（例えば、歯周組織のトラブル（歯肉退縮等））が既に発症しており改善したいと考えている対象者、これらの症状は発症していないが予防したいと考えている対象者などが挙げられる。本発明の剤の投与時期は特に限定されない。
【実施例】
【００６６】
以下、本発明を実施例により詳細に説明する。以下に記載の実施例１〜３７、比較例１〜７は、本発明を好適に説明するためのものであって、本発明は、以下に記載の実施例に限定されるものではない。【００６７】
以下に記載の実施例１〜３７及び比較例１〜７に用いた主な原料を下記にまとめて記載する。
［実施例及び比較例に使用した主な原料］
＜（Ａ）成分＞
（Ａ−１）：ピロリドンカルボン酸
味の素株式会社製、「ＡＪＩＤＥＷ  Ａ−１００（登録商標）」
（Ａ−２）：６−オキソ−２−ピペリジンカルボン酸
シグマ  アルドリッチ  ジャパン株式会社製、商品名「(S)-6-Oxo-2-piperidine  carboxylic  acid」
（Ａ−３）：３−（２−オキソ−１−アゼパニル）プロパン酸
シグマ  アルドリッチ  ジャパン株式会社製、商品名「3-(2-Oxoazepan-1-yl)propanoic  acid」
＜（Ｂ）成分＞
（Ｂ−１）：アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム
昭和電工社製、商品名「アスコルビン酸ＰＭ」
（Ｂ−２）：酢酸トコフェロール
ＤＳＭニュートリションジャパン社製、商品名「トコフェロール酢酸エステル」
（Ｂ−３）：アスタキサンチン
和光純薬工業社製、等級「細胞生物学用」
（Ｂ−４）：フコキサンチン
和光純薬工業社製、等級「細胞生物学用」
＜その他の添加成分＞
プロピレングリコール（粘稠剤）、塩酸（ｐＨ調整剤）、水酸化ナトリウム（ｐＨ調整剤）、エタノール（溶剤）、精製水（溶媒）【００６８】
実施例１〜３７及び比較例１〜７
上述の成分を用いて、表１〜５に示す配合比（質量部）に従って、下記調製方法により、実施例１〜３７及び比較例１〜７の口腔用組成物を調製した。調製した口腔用組成物について、下記手順に従って、活性酸素消去効果の持続性及び製剤安定性を評価した。評価結果を表１〜５に示す。【００６９】
（口腔用組成物の調製方法）
精製水に、エタノール、プロピレングリコール及び（Ａ）成分を添加し、溶解させた。得られた溶液に、（Ｂ）成分を添加した。ここで、水溶性抗酸化物質であるアスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウムに関しては、そのまま常温で溶液に添加した。脂溶性抗酸化物質である酢酸トコフェロール、アスタキサンチン又はフコキサンチンに関しては、事前にエタノール／プロピレングリコール混合液に溶解させた後に常温で溶液に添加した。（Ｂ）成分を添加した後、スリーワンモーターと回転羽根を有する撹拌機で撹拌して均一液とした。得られた均一液のｐＨを、ｐＨ調整剤（塩酸又は水酸化ナトリウム）を用いて６〜９の範囲に調整して、口腔用組成物を得た。ｐＨの測定は、ｐＨメーター（東亜電波工業株式会社製「ＨＭ−２６Ｓ」）を用いて実施した。口腔用組成物は、フィルター（０．２２μｍ）滅菌した後、各種評価に使用した。【００７０】
（活性酸素消去効果の持続性の評価）
市販の歯肉線維芽細胞Ｇｉｎ−１（ＤＳファーマバイオメディカル社製）を、１０％牛胎児血清（ＦＢＳ）含有Ｄｕｌｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ  Ｍｅｄｉｕｍ（Ｄ−ＭＥＭ）中で、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で前培養した。２．５×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製したＧｉｎ−１を２４ウェルプレートに５００μＬ播種し、２４時間培養した。培養液を除去した後、実施例及び比較例で調製した口腔用組成物をそれぞれ添加（１０％ＦＢＳ含有Ｄ−ＭＥＭで１００倍希釈）して、２４時間、薬剤処置した。なお、コントロール群には同量の滅菌水を添加して処置した。
薬剤処置の後、培地上清を除去し、薬剤を含有しないＤ−ＭＥＭ培地を０．５ｍＬ添加し、シェーカー（日本ジェネティクス社製）上で撹拌（５ｒｐｍ）しながら１２時間インキュベートした。
インキュベートの後、培地上清を除去し、再度、薬剤を含有しないＤ−ＭＥＭ培地を０．５ｍＬ添加し、シェーカー（日本ジェネティクス社製）上で撹拌（５ｒｐｍ）しながら１２時間インキュベートした。
培地上清を除去し、０．４ｍＬのＤ−ＭＥＭ培地（１０μＭのＣＭ−Ｈ２ＤＣＦＤＡ蛍光試薬含有）を添加して、３０分間インキュベートした。
さらに上清を除去し、０．５ｍＬのＤ−ＭＥＭ培地（０．２５ｍＭの過酸化水素含有；活性酸素を想定）を添加し、３０分間インキュベートした後、蛍光プレートリーダー（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ社製「Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ」）を用いて、Ｅｘ／Ｅｍ＝４８５ｎｍ／５３８ｎｍの条件下で蛍光強度を測定した。コントロール群の蛍光強度並びに実施例及び比較例の蛍光強度を用いて、式：（コントロール群の蛍光強度−各実施例・比較例の蛍光強度）／（コントロール群の蛍光強度）×１００（％）から活性酸素消去率を算出した。ここで、コントロール群の蛍光強度並びに実施例及び比較例の蛍光強度に関しては、実測されたコントロール群の蛍光強度並びに実施例及び比較例の蛍光強度から過酸化水素無添加群の蛍光強度を差し引きした値（すなわち、細胞が生存活動のために本来有する活性酸素量分を除外した値）を使用した。なお、各薬剤について上記の評価試験を３回実施して平均値を算出し、下記評価基準に基づき活性酸素消去効果を評価した。【００７１】
＜評価基準＞
◎：活性酸素消去率が３０％以上
○：活性酸素消去率が２０％以上３０％未満
△：活性酸素消去率が１０％以上２０％未満
×：活性酸素消去率が１０％未満【００７２】
（製剤安定性の評価）
実施例及び比較例で調製した口腔用組成物を、５０℃の高温槽で１ヶ月保存した。保存後の口腔用組成物を目視にて確認し、下記評価基準に基づき製剤安定性（変色及びオリの発生）を評価した。【００７３】
＜評価基準＞
◎：組成物の変色が認められず、オリも発生していない
○：組成物の変色及びオリの発生にほとんど問題が無い
△：組成物の変色及び／又はオリの発生にやや問題がある
×：組成物が変色及び／又はオリが発生し、かなり問題がある。【００７４】
【表１】
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【００７５】
【表２】
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【００７６】
【表３】
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【００７７】
【表４】
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【００７８】
【表５】
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【００７９】
（Ａ）成分を含有せず（Ｂ）成分のみ含有する比較例１〜４の口腔用組成物、及び（Ｂ）成分を含有せず（Ａ）成分のみ含有する比較例５〜７の口腔用組成物は、いずれも、低い活性酸素消去率しか示さず、活性酸素消去効果の持続性は不十分であった。
一方、（Ａ）成分と（Ｂ）成分を組み合わせて含有する実施例１〜３７の口腔用組成物は、高い活性酸素消去率を示し、活性酸素消去効果の持続性に優れると共に、製剤安定性にも優れることが確認された。
【国際調査報告】
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