(57)【要約】  固形医薬錠剤およびその製造方法を開示する。本発明の医薬固形錠剤は、アトルバスタチン、その塩、またはその水和物およびアムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩を含有する固形医薬錠剤であって、アトルバスタチン、その塩、またはその水和物とアムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩との混合物が、ポリビニルアルコールおよび／またはビニルアルコール系共重合体を含有するコーティング剤でフィルムコーティングされている錠剤である。本発明の固形医薬錠剤は、有効成分の類縁物質の生成を抑制することにより、安定性に優れる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アトルバスタチン、その塩、またはその水和物およびアムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩を含有する固形医薬錠剤であって、
アトルバスタチン、その塩、またはその水和物とアムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩との混合物が、ポリビニルアルコールおよび／またはビニルアルコール系共重合体を含有するコーティング剤でフィルムコーティングされている、錠剤。
【請求項２】
前記ポリビニルアルコールおよび／またはビニルアルコール系共重合体が、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体である、請求項１に記載の固形医薬錠剤。
【請求項３】
前記コーティング剤が、酸化チタン、食用黄色５号、黄色三二酸化鉄、および三二酸化鉄よりなる群から選ばれる少なくとも１つの着色剤を含有する、請求項１または２に記載の固形医薬錠剤。
【請求項４】
前記アトルバスタチン、その塩、またはその水和物とアムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩との混合物が、該アトルバスタチン、その塩、またはその水和物を含有する造粒物と、該アムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩との混合物である、請求項１から３のいずれか一項に記載の固形医薬錠剤。
【請求項５】
固形医薬錠剤の製造方法であって、
アトルバスタチン、その塩、またはその水和物を含む造粒物を得る工程；
該造粒物とアムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩とを混合し、一緒に打錠して素錠を得る工程；
および
該素錠を、ポリビニルアルコールおよび／またはビニルアルコール系共重合体を含有するコーティング剤でフィルムコーティングする工程；
を包含する、方法。
【請求項６】
前記ポリビニルアルコールおよび／またはビニルアルコール系共重合体が、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記コーティング剤が、酸化チタン、食用黄色５号、黄色三二酸化鉄、および三二酸化鉄よりなる群から選ばれる少なくとも１つの着色剤を含有する、請求項５または６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固形医薬錠剤およびその製造方法に関し、より詳細にはアトルバスタチンとアムロジピンとの２種類の有効成分を配合した固形医薬錠剤およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、同様または異なる薬効を有する成分を１つの固形製剤に配合することが行われている。これは、複数成分の組み合わせによって、単剤よりも効果を高め、副作用を抑え、医師の処方を軽減するなどのメリットが多いからである。【０００３】
例えば、高脂血症用剤として用いられるアトルバスタチンカルシウム水和物、および降圧剤として用いられるアムロジピンベシル酸塩を配合した固形製剤が知られている（非特許文献１）。【０００４】
今回、アトルバスタチンカルシウム水和物とアムロジピンベシル酸塩との共存下において、処方中にポリエチレングリコールを含有させると、アトルバスタチン類縁物質が生成することを見出した。また、アムロジピンベシル酸塩は、光により分解を受けてアムロジピン類縁物質が生成することが知られている。よって、このような類縁物質の生成を抑えて、アトルバスタチンとアムロジピンとの２種類の有効成分を配合した固形医薬錠剤の熱安定性及び光安定性の改善を図ることが所望されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】「カデュエット（登録商標）配合錠」添付文書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記問題の解決を課題とするものであり、その目的とするところは、アトルバスタチン、その塩、またはその水和物とアムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩との２種類の有効成分を含有し、各成分の類縁物質の生成が低減された、安定性に優れた固形医薬錠剤およびその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決するために、素錠に対して、ポリエチレングリコールを使用せず、さらに着色剤を含有するフィルムコーティングを行い、必要に応じて各種他成分を含有させることにより、アトルバスタチンおよびアムロジピンの分解を抑制し、かつ当該固形医薬錠剤としての安定性を向上させ得ることを見出し、本発明を完成させた。【０００８】
すなわち、本発明は、アトルバスタチン、その塩、またはその水和物およびアムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩を含有する固形医薬錠剤であって、アトルバスタチン、その塩、またはその水和物とアムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩との混合物が、ポリビニルアルコールおよび／またはビニルアルコール系共重合体を含有するコーティング剤でフィルムコーティングされている、錠剤である。【０００９】
１つの実施態様では、上記ポリビニルアルコールおよび／またはビニルアルコール系共重合体は、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体である。【００１０】
１つの実施態様では、上記コーティング剤は、酸化チタン、食用黄色５号、黄色三二酸化鉄、および三二酸化鉄よりなる群から選ばれる少なくとも１つの着色剤を含有する。【００１１】
１つの実施態様では、上記アトルバスタチン、その塩、またはその水和物とアムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩との混合物は、該アトルバスタチン、その塩、またはその水和物を含有する造粒物と、該アムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩との混合物である。【００１２】
本発明はまた、固形医薬錠剤の製造方法であって、
アトルバスタチン、その塩、またはその水和物を含む造粒物を得る工程；
該造粒物とアムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩とを混合し、一緒に打錠して素錠を得る工程；
および
該素錠を、ポリビニルアルコールおよび／またはビニルアルコール系共重合体を含有するコーティング剤でフィルムコーティングする工程；
を包含する、方法である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、アトルバスタチンおよびアムロジピンを含有する固形医薬錠剤として、分解による類縁物質の生成が低減された、安定性に優れた固形医薬錠剤を提供することができる。特に、本発明の固形医薬錠剤は、従来のアトルバスタチンカルシウム水和物およびアムロジピンベシル酸塩を含有する固形医薬錠剤と比較して長期間の保管が可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例１で得られた固形医薬錠剤および比較例１〜３で得られた錠剤を一定条件下で保存した際の、アトルバスタチンカルシウム水和物およびアムロジピンベシル酸塩の類縁物質の含有率（％）の合計量について保存期間にわたる経時変化を表すグラフである。
【図２】実施例１〜５で得られた固形医薬錠剤および比較例３で得られた錠剤を、光安定性試験器内で累積光照射量が６０万ルクス・ｈｒになるまで光照射した際の、アトルバスタチンカルシウム水和物およびアムロジピンベシル酸塩の類縁物質の含有率（％）の合計量について累積光照射量に対する変化を表すグラフである。
【図３】実施例１〜４で得られた固形医薬錠剤を一定条件下で保存した際の、アトルバスタチンカルシウム水和物およびアムロジピンベシル酸塩の類縁物質の含有率（％）の合計量について保存期間にわたる経時変化を表すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（固形医薬錠剤）
本発明の固形医薬錠剤について説明する。
【００１６】
本発明の固形医薬錠剤は、アトルバスタチン、その塩、またはその水和物と、アムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩との混合物（以下、アトルバスタチンとアムロジピンとの混合物ということがある）を含有する。
【００１７】
本発明に用いられるアトルバスタチン、その塩、またはその水和物は、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−（フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸（以下、アトルバスタチンという）、その塩、またはその水和物であり、例えば、高脂血症用剤として有用である。好ましくは、アトルバスタチンカルシウム水和物である。
【００１８】
本発明に用いられるアムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩は、３−エチル５−メチル（４ＲＳ）−２−[（２−アミノエトキシ）メチル]−４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート（以下、アムロジピン）またはその薬学的に許容し得る塩であり、例えば、降圧剤として有用である。好ましくは、アムロジピンベシル酸塩である。
【００１９】
本発明に用いられるアトルバスタチン、その塩、またはその水和物と、アムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩との混合比は、特に限定されないが、各々の質量を基準として、例えば、１：１から４：１、好ましくは１：１．２から３．２：１の範囲に設定され得る。
【００２０】
本発明の１つの実施態様では、上記アトルバスタチンとアムロジピンとの混合物は、アトルバスタチン、その塩、またはその水和物を含有する造粒物と、アムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩との混合物である。すなわち、アトルバスタチン、その塩、またはその水和物を含有する造粒物が一旦別に造粒され、そして当該造粒物とアムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩とが一緒になって１種の混合物を構成する。
【００２１】
上記造粒物は、上記アトルバスタチン、その塩、またはその水和物以外に、例えば、金属塩、賦形剤、崩壊剤、および結合剤を含有していてもよい。
【００２２】
金属塩の例としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、および水酸化マグネシウムアルミニウムからなる群より選択される少なくとも１種の金属塩である。
【００２３】
本発明の固形医薬錠剤において、上記造粒物中に含まれる金属塩は、当該錠剤の質量を基準として、例えば５質量％〜３０質量％である。
【００２４】
造粒物が含有し得る賦形剤の例としては、薬学的に許容され得る一般的な賦形剤である。賦形剤の例としては、特に限定されないが、結晶セルロース、ブドウ糖、果糖、乳糖、白糖（精製白糖を包含する）、還元麦芽糖、デキストラン、糖アルコール（例えば、Ｄ−マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、トレハロース、マルチトール、ラクチトール）、グリセリン脂肪酸エステル、無機粉体（例えば、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト）、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。賦形剤の含有量は、当業者によって適宜設定され得る。
【００２５】
造粒物が含有し得る崩壊剤の例としては、薬学的に許容され得る一般的な崩壊剤である。崩壊剤の例としては、クロスポビドン、カルボキシスターチナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプン、部分α化デンプン、コーンスターチ、乳糖、クエン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム結晶セルロース、低置換度ヒドロキシピロピルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。崩壊剤の含有量は、当業者によって適宜設定され得る。
【００２６】
なお、本発明の別の実施態様においては、造粒物が含有し得る崩壊剤としては、特定の崩壊剤の使用を極力回避することが望ましい。すなわち、上記崩壊剤のうち、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロースなどの特定の崩壊剤を造粒物中で使用しないか、あるいは使用するとしても、微量に留めておくことにより、造粒物中のアトルバスタチン、その塩、またはその水和物の分解による類縁物質の生成をさらに抑制することができる。このような特定の崩壊剤を造粒物中で微量に含有させる場合の含有量の例としては、固形医薬錠剤の質量を基準として、多くても３質量％である。
【００２７】
造粒物が含有し得る結合剤としては、薬学的に許容され得る一般的な水溶性物質が挙げられる。結合剤の例としては、特に限定されないが、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、キタンサンガム、アラビアゴム末、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、部分けん化ポリビニルアルコール、メチルセルロース、プルラン、部分α化デンプン、糖類、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。結合剤の含有量は、当業者によって適宜設定され得る。
【００２８】
このような成分を含有する造粒物は、固形医薬錠剤の品質を安定させるために、例えば、予め篩過することで粒径が一定範囲に制御された粒子で構成されていることが望ましい。造粒物は、例えば、目開き５００μｍの篩を通過させて粒径が整えられる。
【００２９】
１つの実施態様においては、本発明の固形医薬錠剤は、上記造粒物およびアムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩以外に、他の添加物を含有していてもよい。このような他の添加物の例としては、当業者に周知の薬学的に許容され得る賦形剤、崩壊剤、および滑沢剤が挙げられる。他の添加剤の含有量もまた当業者によって適宜設定され得る。
【００３０】
なお、他の添加物として含有されていてもよい崩壊剤の例としては、特に限定されないが、薬学的に許容され得る一般的な崩壊剤が挙げられ、例えば、クロスポビドン、カルボキシスターチナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプン、部分α化デンプン、コーンスターチ、乳糖、クエン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシピロピルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
【００３１】
さらに、本発明の固形医薬錠剤では、このアトルバスタチン、その塩、またはその水和物とアムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩との混合物が、ポリビニルアルコールおよび／またはビニルアルコール系共重合体を含有するコーティング剤でフィルムコーティングされている。ここで、本明細書中に用いられる用語「コーティング剤」とは、当該技術分野一般に使用される錠剤をコーティングするための組成物であって、コーティングに使用する前の状態が、液体状のもの、固形状のもの、ペースト状のもの、これらの組み合わせ等でなる任意の形態を有するものを総称していう。
【００３２】
コーティング剤に含有されるポリビニルアルコールおよび／またはビニルアルコール系共重合体の例としては、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体およびそれらの組み合わせが挙げられる。ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体が好ましい。
【００３３】
さらに、このコーティング剤は、好ましくは着色剤を含有する。
【００３４】
コーティング剤に含有される着色剤の例としては、食用黄色５号、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄（赤色）、オレンジエッセンス、褐色酸化鉄、カラメル、軽質無水ケイ酸、食用青色５号、食用黄色４号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用青色２号、タルク、フルオレセインナトリウム、緑茶末、ビタミンＣ、食用レーキ色素、カロチノイド系色素、フラボノイド系色素、キノン系色素ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。使用される着色剤の量は、コーティング剤の質量全体に対して、好ましくは０．５質量％〜５．０質量％、より好ましくは０．８質量％〜３．５質量％である。着色剤の含有量が０．５質量％未満では、フィルムコーティングによって内包されるアトルバスタチン、その塩、またはその水和物とアムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩の分解を充分に抑制できず、不要な類縁物質の生成を促し得る。着色剤の含有量が５．０質量％を上回っても、固形医薬錠剤自体の当該類縁物質の生成の抑制には大きな変化は見られず、むしろ高濃度の着色剤の使用は１日摂取許容量（ＡＤＩ）を超える恐れがある。
【００３５】
コーティング剤は、必要に応じて、薬学的に許容され得る第三成分（例えば、酸化チタンなどの顔料および滑沢剤）を含有していてもよい。当該第三成分の種類および含有量は当業者によって適宜選択され得る。
【００３６】
本発明において、上記アトルバスタチンとアムロジピンとの混合物をフィルムコーティングするのに必要なコーティング剤の量は、服用後の体内において、有効成分であるアトルバスタチン、その塩、またはその水和物およびアムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩の放出性を阻害せず、制御し得るような量で当業者が任意に設定することができる。使用され得るコーティング剤の量は、固形医薬錠剤の質量全体に対して、例えば１質量％〜１０質量％である。
【００３７】
本発明の固形医薬錠剤は、円盤状、レンズ状、キャプレット状などの任意の形態を有していてもよい。
【００３８】
（医薬錠剤の製造方法）
次に、本発明の固形医薬錠剤の製造方法の一例について説明する。
【００３９】
本発明の製造方法では、まず、アトルバスタチン、その塩、またはその水和物を含む造粒物の造粒が行われる。
【００４０】
この造粒にあたっては、例えば、上記アトルバスタチン、その塩、またはその水和物と、金属塩、賦形剤、崩壊剤、結合剤等とが所定量の水または水溶液で加水混合され造粒機にて所定の大きさに整えられる。その後粒子は適宜乾燥され、所望のメッシュで篩過することにより、粒径が整えられた造粒物を得ることができる。
【００４１】
次いで、この造粒物とアムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩とが、必要に応じて他の添加剤とともに混合され、一緒に打錠して素錠の形態に加工される。
【００４２】
打錠は、当該分野において周知な打錠機を用いることができる。打錠にあたり、得られる素錠の径やその厚み等の条件は、当業者によって適宜選択され得る。
【００４３】
その後、素錠は、必要に応じて着色剤を含有するポリビニルアルコールおよび／またはビニルアルコール系共重合体を含有するコーティング剤でフィルムコーティングされる。
【００４４】
本発明において採用されるコーティング方法は、特に限定されないが、例えば、当該分野において周知なコーティング剤を水などの溶媒に溶解または分散させてコーティング液を調製し、得られたコーティング液を素錠にスプレーコートすることによって行うことができる。
【００４５】
このようにして、本発明の固形医薬錠剤を製造することができる。
【実施例】
【００４６】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。【００４７】
（実施例１）
アトルバスタチンカルシウム水和物６５．０４ｇ、沈降炭酸カルシウム４０８．０ｇ、結晶セルロース２２２．９６ｇ、部分α化デンプン１８０．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム３６．０ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース２４．０ｇを高速攪拌造粒装置（（株）パウレック製ＶＧ０５）に投入し、さらに精製水３６０．０ｇを加えて造粒した。得られた造粒物９３６．０ｇを流動層造粒乾燥機（（株）パウレック製ＦＤ−ＭＰ−０１Ｄ）で乾燥後、５００μｍの篩により篩過した。その後、この篩過した造粒物９３６．０ｇに、さらにアムロジピンベシル酸塩４１．６４ｇ、無水リン酸水素カルシウム７２．０ｇ、結晶セルロース２１９．３６ｇ、部分α化デンプン１４４．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム１８．０ｇおよびステアリン酸マグネシウム９．０ｇを添加・混合し、ロータリー打錠機（（株）菊水製作所製ＶＩＲＧ０５１２ＳＳ１ＡＹ）にて打錠圧６ｋＮで直径６．５ｍｍに打錠して、総量１４４０ｇの素錠を製造した。【００４８】
この素錠１２０ｇに、プラセボ錠（実薬を含まない錠剤）約４８０ｇを混合してフィルムコーティング機（フロイント産業（株）製ＨＣＴ−３０Ｎ）へ投入した。一方で、ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標）（大同化成工業（株）製ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体）１５．０ｇ、タルク１５．０ｇ、を、精製水１６２．０ｇとエタノール１８．０ｇの混合溶媒に溶解させて、コーティング液（固形分濃度１４．３％ｗ/ｗ）を調製した。その後、この素錠およびプラセボ錠に、このコーティング液をフィルムコーティング機内で噴霧し、そして乾燥させた。得られた錠剤から実薬入りの錠剤のみを選別し、総量１２３．０ｇ（１錠あたり１２３．０ｍｇ）の固形医薬錠剤を得た。【００４９】
（実施例２）
表１に示されるように、実施例１と同様にして得られた素錠１２０ｇに、プラセボ錠（実薬を含まない錠剤）約４８０ｇを混合してフィルムコーティング機（フロイント産業（株）製ＨＣＴ−３０Ｎ）へ投入した。一方で、酸化チタン１．０ｇを加えたこと以外は実施例１と同様にして、コーティング液（固形分濃度１４．７％ｗ/ｗ）を調製した。その後、この素錠およびプラセボ錠に、このコーティング液をフィルムコーティング機内で噴霧し、そして乾燥させた。得られた錠剤から実薬入りの錠剤のみを選別し、総量１２３．１ｇ（１錠あたり１２３．１ｍｇ）の固形医薬錠剤を得た。【００５０】
（実施例３）
表１に示されるように、実施例１と同様にして得られた素錠１２０ｇに、プラセボ錠（実薬を含まない錠剤）約４８０ｇを混合してフィルムコーティング機（フロイント産業（株）製ＨＣＴ−３０Ｎ）へ投入した。一方で、食用黄色５号０．３ｇを加えたこと以外は実施例１と同様にして、コーティング液（固形分濃度１４．４％ｗ/ｗ）を調製した。その後、この素錠およびプラセボ錠に、このコーティング液をフィルムコーティング機内で噴霧し、そして乾燥させた。得られた錠剤から実薬入りの錠剤のみを選別し、総量１２３．０３ｇ（１錠あたり１２３．０３ｍｇ）の固形医薬錠剤を得た。【００５１】
（実施例４）
表１に示されるように、実施例１と同様にして得られた素錠１２０ｇに、プラセボ錠（実薬を含まない錠剤）約４８０ｇを混合してフィルムコーティング機（フロイント産業（株）製ＨＣＴ−３０Ｎ）へ投入した。一方で、黄色三二酸化鉄１．０ｇを加えたこと以外は実施例１と同様にして、コーティング液（固形分濃度１４．７％ｗ/ｗ）を調製した。その後、この素錠およびプラセボ錠に、このコーティング液をフィルムコーティング機内で噴霧し、そして乾燥させた。得られた錠剤から実薬入りの錠剤のみを選別し、総量１２３．１ｇ（１錠あたり１２３．１ｍｇ）の固形医薬錠剤を得た。【００５２】
（実施例５）
表１に示されるように、実施例１と同様にして得られた素錠１２０ｇに、プラセボ錠（実薬を含まない錠剤）約４８０ｇを混合してフィルムコーティング機（フロイント産業（株）製ＨＣＴ−３０Ｎ）へ投入した。一方で、三二酸化鉄１．０ｇを加えたこと以外は実施例１と同様にして、コーティング液（固形分濃度１４．７％ｗ/ｗ）を調製した。その後、この素錠およびプラセボ錠に、このコーティング液をフィルムコーティング機内で噴霧し、そして乾燥させた。得られた錠剤から実薬入りの錠剤のみを選別し、総量１２３．１ｇ（１錠あたり１２３．１ｍｇ）の固形医薬錠剤を得た。【００５３】
（比較例１）
表１に示されるように、実施例１と同様にして得られた素錠６０ｇに、プラセボ錠（実薬を含まない錠剤）約５４０ｇを混合してフィルムコーティング機（フロイント産業（株）製ＨＣＴ−３０Ｎ）へ投入した。一方で、ヒプロメロース２２．５ｇ、マクロゴール６０００（三洋化成工業株式会社製ポリエチレングリコール）３．０ｇ、タルク１．５ｇ、酸化チタン３．０ｇを、精製水３００．０ｇに溶解させて、コーティング液（固形分濃度９．１％ｗ/ｗ）を調製した。その後、この素錠およびプラセボ錠に、このコーティング液をフィルムコーティング機内で噴霧し、そして乾燥させた。得られた錠剤から実薬入りの錠剤のみを選別し、総量１２３．０ｇ（１錠あたり１２３．０ｍｇ）の固形医薬錠剤を得た。【００５４】
（比較例２）
表１に示されるように、実施例１と同様にして得られた素錠６０ｇに、プラセボ錠（実薬を含まない錠剤）約５４０ｇを混合してフィルムコーティング機（フロイント産業（株）製ＨＣＴ−３０Ｎ）へ投入した。一方で、部分けん化したポリビニルアルコール２２．５ｇ、マクロゴール６０００（三洋化成工業株式会社製ポリエチレングリコール）（３．０ｇ）、タルク１．５ｇ、酸化チタン３．０ｇを、精製水３００．０ｇに溶解させて、コーティング液（固形分濃度９．１％ｗ/ｗ）を調製した。その後、この素錠およびプラセボ錠に、このコーティング液をフィルムコーティング機内で噴霧し、そして乾燥させた。得られた錠剤から実薬入りの錠剤のみを選別し、総量１２３．０ｇ（１錠あたり１２３．０ｍｇ）の固形医薬錠剤を得た。【００５５】
（比較例３）
表１に示されるように、実施例１と同様にして得られた素錠について、フィルムコートを施さず、そのままの形態として、総量１２０．０ｇ（１錠あたり１２０．０ｍｇ）の固形医薬錠剤を得た。【００５６】
【表１】
2014007065.tif 000002
【００５７】
（試験例１：固形医薬錠剤の熱安定性評価）
実施例１、および比較例１〜３で製造した直後の錠剤をそれぞれアルミニウム袋に入れて密封し、この袋を温度６０℃、湿度７５％の環境下にて１４日間保存した。【００５８】
保存開始時、保存開始から７日目および１４日目の各錠剤について、アトルバスタチンカルシウム水和物の分解産物であるアトルバスタチン類縁物質およびアムロジピンベシル酸塩の分解産物であるアムロジピン類縁物質の合計量を、それぞれＨＰＬＣにて定量した。結果を表３および図１に示す。なお、ＨＰＬＣ分析条件は以下の通りであった。【００５９】
（ＨＰＬＣ分析条件）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に、粒径５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填して作製した：
・溶媒：（移動相Ａ）クエン酸一水和物１０．５ｇを水９００ｍＬに溶かした液に、アンモニア水を加えてｐＨ５．０に調整した後、水を加えて１０００ｍＬとした。この液４００ｍＬにアセトニトリル１００ｍＬ及びテトラヒドロフラン１００ｍＬを加えて調製した。
（移動相Ｂ）アセトニトリル／テトラヒドロフランの１：１（容積比）混合溶液を調製した。
・送液：移動相Ａおよび移動相Ｂの混合比を下記表２のように濃度勾配を制御して送液した。【００６０】
【表２】
2014007065.tif 000003
【００６１】
【表３】
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【００６２】
表３および図１に示すように、フィルムコーティング剤としてポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体を用い、ポリエチレングリコールを用いなかった実施例１と、他のフィルムコーティング剤（ヒプロメロース、または部分けん化したポリビニルアルコール）、あるいはポリエチレングリコールを用いた比較例１および２について、７日間保存後および１４日間保存後の類縁物質含有率を比較すると、いずれの段階においても実施例１の錠剤が比較例１および２のものより低く、フィルムコーティングを施していない素錠のままの比較例３と遜色ない程度に、低い類縁物質含有率を示していたことがわかる。【００６３】
（試験例２：固形医薬錠剤の光安定性評価）
実施例１〜５および比較例３で得られた錠剤について、それぞれ製造した直後の錠剤を蓋をせず開放にしたシャーレに入れ、このシャーレを光安定性試験器（ナガノサイエンス株式会社製ＬＴＢ−１８０Ｃ）に入れて、照度２０００ルクスで、光照射量が累積６０万ルクス・ｈｒになるまで光照射した。【００６４】
光照射開始時、光照射開始から光照射量累積３０万ルクス・ｈｒおよび累積６０万ルクス・ｈｒの各錠剤について、アトルバスタチンカルシウム水和物の分解産物であるアトルバスタチン類縁物質およびアムロジピンベシル酸塩の分解産物であるアムロジピン類縁物質の合計量を、それぞれＨＰＬＣにて定量した。結果を表４および図２に示す。なお、ＨＰＬＣ分析条件は試験例１と同様であった。【００６５】
【表４】
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【００６６】
表４および図２に示すように、フィルムコーティングされた実施例１〜５の錠剤は、いずれも、フィルムコートされない比較例３の錠剤よりも低い類縁物質含有率を示した。また、フィルムコーティング剤に着色剤を処方した実施例２〜５の錠剤では、いずれも、フィルムコートされない比較例３の錠剤、およびフィルムコーティング剤に着色剤を含まない実施例１の錠剤よりもさらに低い類縁物質含有率を示したことがわかる。【００６７】
このことから、実施例１〜５でコーティング剤として使用したポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体、当該コーティング剤に含有させた酸化チタン、食用黄色５号、黄色三二酸化鉄、および三二酸化鉄のような着色剤が、本発明の錠剤において当該類縁物質の生成抑制に有効であることがわかる。【００６８】
（試験例３：固形医薬錠剤の熱安定性評価）
実施例１〜４で製造した直後の錠剤をそれぞれアルミニウム袋に入れて密封し、この袋を温度６０℃、湿度７５％の環境下にて１４日間保存した。【００６９】
保存開始時、保存開始から７日目および１４日目の各錠剤について、アトルバスタチンカルシウム水和物の分解産物であるアトルバスタチン類縁物質およびアムロジピンベシル酸塩の分解産物であるアムロジピン類縁物質の合計量を、それぞれＨＰＬＣにて定量した。結果を表５および図３に示す。なお、ＨＰＬＣ分析条件は試験例１と同様であった。【００７０】
【表５】
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【００７１】
表５および図３に示すように、フィルムコーティング剤として着色剤を処方した実施例２〜４の錠剤もまた、フィルムコーティング剤として着色剤を含まない実施例１の錠剤と比較して遜色ない程度の低い類縁物質含有率を示していたことがわかる。また、実施例２〜４の錠剤のように、コーティング剤に着色剤を含有させたとしても、得られる錠剤の熱安定性に悪影響を及ぼさないことがわかる。【００７２】
以上のことから、本発明の固形医薬錠剤では、当該アトルバスタチン類およびアムロジピン類の安定性がともに向上することがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００７３】
本発明によれば、例えば、高脂血症用剤として有用なアトルバスタチンカルシウム水和物と、降圧剤として有用なアムロジピンベシル酸塩の２種類の有効成分を含有し、かつ分解による類縁物質の生成が低減された、安定性に優れた固形医薬錠剤を提供することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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