(57)【要約】  イソオキサゾリジン化合物を収率よく製造できる方法を提供する。化合物（１）を、水素結合供与部位を分子内に有する３級アミン触媒の存在下、化合物（２）に転換する。2014046172.tif 000037 2014046172.tif 000038 （式中の各記号は明細書に記載の通りである。）
2014046172.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
2014046172.tif 000032
（式中、
Ｒは、電子吸引性基を示し；
Ｘは、
(1)水素原子、
(2)−ＯＲ１（式中、Ｒ１は、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。）、
(3)−ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または−ＯＲ４（式中、Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。）を示すか、あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい環状アミノ基を形成してもよい。）、
(4)置換されていてもよい炭化水素基、または
(5)置換されていてもよい複素環基を示す。）
で表される化合物を、水素結合供与部位を分子内に有する３級アミン触媒の存在下、一般式（２）：
【化２】
2014046172.tif 000033
（式中の各記号は前記同義である。）
で表される化合物に転換することを特徴とする、一般式（２）で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
水素結合供与部位が、
【化３】
2014046172.tif 000034
（式中、
Ｒａは、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲｂ（式中、Ｒｂは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいはＮ＝ＣＮＨＲａと一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよい。）を示し；
＊は結合部位を示す。）
で表される部分構造、または
【化４】
2014046172.tif 000035
（式中、
Ｒａは前記と同義であり；
環Ａは、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケンを示し；
＊は結合部位を示す。）
で表される部分構造である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
３級アミン触媒が、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ３−８シクロアルキル基（ここで、Ｃ１−６アルキルは置換されていてもよい）、環状アミノ基で置換されたＣ３−８シクロアルキル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ７−１４アラルキル基（ここで、Ｃ１−６アルキルは置換されていてもよい）、または置換されていてもよいキヌクリジン基を含む３級アミンである、請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
３級アミン触媒が、
【化５】
2014046172.tif 000036
から選択される、請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
３級アミン触媒が不斉触媒であり、かつ一般式（２）で表される化合物が、光学活性化合物である、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
Ｒが、式：−ＣＯＯＲ５（式中、Ｒ５は、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。）で表される基、または式：−ＳＯ２Ｒ６（式中、Ｒ６は、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。）で表される基である、請求項１記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ７−１６アラルキル基である、請求項６記載の製造方法。
【請求項８】
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基である、請求項６記載の製造方法。
【請求項９】
Ｘが、
(1)Ｃ１−１０アルコキシ基、
(2)Ｃ６−１４アリールオキシ基、
(3)Ｃ７−１６アラルキルオキシ基、
(4)Ｃ１−６アルキル基およびＣ６−１４アリール基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されたアミノ基、または
(5)オキソ基で置換されていてもよい環状アミノ基
である、請求項１記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬合成の中間体として有用なイソオキサゾリジン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式で表されるアトルバスタチンに代表されるスタチン類はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害し、血中のコレステロール濃度を低下させることが知られており、高脂血症治療薬として広く用いられている。【０００３】
【化１】
2014046172.tif 000003
【０００４】
近年においても、副作用の低減や肝組織移行性の向上を目的として様々なスタチン誘導体の合成研究が活発に行われている。そのスタチン誘導体合成の鍵となる中間体として、【０００５】
【化２】
2014046172.tif 000004
【０００６】
が知られており、その効率的な合成法の開発が今もなお活発に行われている。その１つとして、イソオキサゾリジン化合物を経由するルートが考えられている。イソオキサゾリジン化合物を製造する方法として、例えば、特許文献１、非特許文献１〜３の方法が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００３−２６１５４４号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Tetrahedron, vol.41, No.22, p5241-5260, 1985
【非特許文献２】J.Am. Chem. Soc., 2006, vol.128, p9328-9329
【非特許文献３】J.Am. Chem. Soc., 2009, vol.131, p9614-9615
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、イソオキサゾリジン化合物を収率よく製造できる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記の課題を解決するために、鋭意検討した結果、特定の触媒の存在下、ヒドロキシルアミン化合物を用いた分子内オキサマイケル付加反応により、イソオキサゾリジン化合物を収率よく、製造できることを見出し、発明を完成するに至った。【００１１】
即ち、本発明は以下の通りである。
［１］  一般式（１）：【００１２】
【化３】
2014046172.tif 000005
【００１３】
（式中、
Ｒは、電子吸引性基を示し；
Ｘは、
(1)水素原子、
(2)−ＯＲ１（式中、Ｒ１は、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。）、
(3)−ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または−ＯＲ４（式中、Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。）を示すか、あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい環状アミノ基を形成してもよい。）、
(4)置換されていてもよい炭化水素基、または
(5)置換されていてもよい複素環基を示す。）
で表される化合物（以下、化合物（１）ともいう）を、水素結合供与部位を分子内に有する３級アミン触媒の存在下、一般式（２）：【００１４】
【化４】
2014046172.tif 000006
【００１５】
（式中の各記号は前記同義である。）
で表される化合物（以下、化合物（２）ともいう）に転換することを特徴とする、一般式（２）で表される化合物の製造方法。
［２］  水素結合供与部位が、【００１６】
【化５】
2014046172.tif 000007
【００１７】
（式中、
Ｒａは、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲｂ（式中、Ｒｂは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいはＮ＝ＣＮＨＲａと一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよい。）を示し；
＊は結合部位を示す。）
で表される部分構造、または【００１８】
【化６】
2014046172.tif 000008
【００１９】
（式中、
Ｒａは前記と同義であり；
環Ａは、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケンを示し；
＊は結合部位を示す。）
で表される部分構造である、上記［１］記載の製造方法。
［３］  ３級アミン触媒が、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ３−８シクロアルキル基（ここで、Ｃ１−６アルキルは置換されていてもよい）、環状アミノ基で置換されたＣ３−８シクロアルキル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ７−１４アラルキル基（ここで、Ｃ１−６アルキルは置換されていてもよい）、または置換されていてもよいキヌクリジン基を含む３級アミンである、上記［１］記載の製造方法。
［４］  ３級アミン触媒が、【００２０】
【化７】
2014046172.tif 000009
【００２１】
から選択される、上記［１］記載の製造方法。
［５］  ３級アミン触媒が不斉触媒であり、かつ一般式（２）で表される化合物が、光学活性化合物である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。
［６］  Ｒが、式：−ＣＯＯＲ５（式中、Ｒ５は、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。）で表される基、または式：−ＳＯ２Ｒ６（式中、Ｒ６は、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。）で表される基である、上記［１］記載の製造方法。
［７］  Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ７−１６アラルキル基である、上記［６］記載の製造方法。
［８］  Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基である、上記［６］記載の製造方法。
［９］  Ｘが、
(1)Ｃ１−１０アルコキシ基、
(2)Ｃ６−１４アリールオキシ基、
(3)Ｃ７−１６アラルキルオキシ基、
(4)Ｃ１−６アルキル基およびＣ６−１４アリール基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されたアミノ基、または
(5)オキソ基で置換されていてもよい環状アミノ基
である、上記［１］記載の製造方法。
【発明の効果】
【００２２】
本発明によれば、イソオキサゾリジン化合物を収率よく製造できる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下、本発明について詳細に説明する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
【００２４】
本明細書中、「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基等が挙げられる。
【００２５】
本明細書中、「Ｃ１−１０アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。なかでも、Ｃ１−６アルキル基が好ましく、Ｃ１−４アルキル基がより好ましい。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル（基）」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。なかでも、Ｃ１−４アルキル（基）が好ましく、Ｃ１−２アルキル（基）がより好ましい。
【００２６】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ(基)」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。中でも、Ｃ１−４アルコキシ(基)が好ましい。
【００２７】
本明細書中、「Ｃ２−１０アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。なかでも、Ｃ２−６アルケニル基が好ましい。
本明細書中の「Ｃ２−６アルケニル（基）」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。
【００２８】
本明細書中、「Ｃ２−１０アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。なかでも、Ｃ２−６アルキニル基が好ましい。
本明細書中の「Ｃ２−６アルキニル（基）」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等が挙げられる。
【００２９】
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。なかでも、Ｃ３−６シクロアルキル基が好ましい。
本明細書中の「Ｃ３−８シクロアルキル（基）」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。なかでも、Ｃ３−６シクロアルキル基が好ましい。
【００３０】
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ４−６シクロアルケニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケン」としては、例えば、２−シクロペンテン、３−シクロペンテン、２−シクロヘキセン、３−シクロヘキセン等が挙げられる。なかでも、Ｃ４−６シクロアルケンが好ましい。
本明細書中の「Ｃ３−８シクロアルケニル（基）」としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ４−６シクロアルケニル基が好ましい。
【００３１】
本明細書中、「Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基」としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ４−６シクロアルカジエニル基が好ましい。
本明細書中の「Ｃ４−８シクロアルカジエニル（基）」としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ４−６シクロアルカジエニル基が好ましい。
【００３２】
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。なかでも、Ｃ６−１０アリール基が好ましい。
【００３３】
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（１−ナフチル）メチル、（２−ナフチル）メチル等が挙げられる。なかでも、Ｃ７−１３アラルキル基が好ましい。
【００３４】
本明細書中、「複素環基」とは、「芳香族複素環基」又は「非芳香族複素環基」を意味する。
【００３５】
本明細書中、「芳香族複素環基」とは、環構成原子として炭素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する、芳香族性を示す単環式又は多環式（縮合）複素環基を意味する。
本明細書中、「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、トリアゾリル（１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル）、テトラゾリル、トリアジニル等の５〜８員の単環式芳香族複素環基が挙げられる。なかでも、５又は６員の単環式芳香族複素環基が好ましい。
【００３６】
本明細書中、「縮合芳香族複素環基」とは、上記単環式芳香族複素環基が、単環式芳香族環（好ましくは、ベンゼン環又は単環式芳香族複素環）と縮合した基を意味し、例えば、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、チエノピリジル、ピロロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、チエノピラジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロチエニル等が挙げられる。
【００３７】
本明細書中、「非芳香族複素環基」とは、環構成原子として炭素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する、芳香族性を示さない単環式又は多環式（縮合）複素環基を意味する。
本明細書中、「単環式非芳香族複素環基」としては、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロトリアゾリル、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）等の３〜８員の単環式非芳香族複素環基が挙げられる。なかでも、５又は６員の単環式非芳香族複素環基が好ましい。
【００３８】
本明細書中、「縮合非芳香族複素環基」とは、上記単環式非芳香族複素環基が、単環式芳香族環（例えば、ベンゼン環、単環式芳香族複素環）または単環式非芳香族環（例えば、シクロアルカン、単環式非芳香族複素環）と縮合した基を意味し、例えば、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロベンゾフラニル、クロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロフタラジニル等が挙げられる。
【００３９】
本明細書中、「環状アミノ基」とは、環構成原子として炭素原子に加えて、少なくとも１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有してもよい、単環式又は多環式（縮合）複素環基を意味する。
本明細書中、「単環式環状アミノ基」としては、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル等の４〜８員の芳香族の単環式環状アミノ基；
アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジン−１−イル、ヘキサメチレンイミン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、チアゾリジン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル等の４〜８員の非芳香族の単環式環状アミノ基が挙げられる。なかでも、５又は６員の芳香族または非芳香族の単環式環状アミノ基が好ましい。
本明細書中、「縮合環状アミノ基」としては、上記単環式環状アミノ基が、単環式芳香族環（好ましくは、ベンゼン環又は単環式芳香族複素環）と縮合した基、又は該基の部分飽和により得られる基を意味し、例えば、インドール−１−イル、イソインドール−２−イル、インドリン−１−イル、イソインドリン−２−イル、テトラヒドロキノリン−１−イル、テトラヒドロイソキノリン−２−イル等が挙げられる。なかでも、ベンゼン環と縮合した５又は６員の芳香族または非芳香族の単環式環状アミノ基が好ましい。
【００４０】
本明細書中、「含窒素複素環」としては、環構成原子として炭素原子に加えて、少なくとも１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有してもよい、単環式又は多環式（縮合）複素環を意味する。
本明細書中、「単環式含窒素複素環」としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール等の４〜８員の芳香族の単環式環状アミノ基；
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ヘキサメチレンイミン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン等の４〜８員の非芳香族の単環式環状アミノ基が挙げられる。なかでも、５又は６員の芳香族または非芳香族の単環式含窒素複素環が好ましい。
本明細書中、「縮合含窒素複素環」としては、上記単環式含窒素複素環が、単環式芳香族環（好ましくは、ベンゼン環又は単環式芳香族複素環）と縮合した基、又は該基の部分飽和により得られる基を意味し、例えば、インドール、イソインドール、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリン（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン）、テトラヒドロイソキノリン（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）、ジヒドロキナゾリン（例、３，４−ジヒドロキナゾリン）、１，１−ジオキシドジヒドロベンゾチアジアジン（例、１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１，２，４−ベンゾチアジアジン）等が挙げられる。なかでも、ベンゼン環と縮合した５又は６員の芳香族または非芳香族の単環式含窒素複素環が好ましい。
【００４１】
本明細書中、「電子吸引基」としては、ニトロ基、シアノ基、−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯＲ７、−ＰＯ（ＯＲ８）（ＯＲ９）（ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。）等が挙げられる。
【００４２】
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよい環状アミノ基」、「置換されていてもよい含窒素複素環」および「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケン」の「置換基」としては、以下の置換基Ａが挙げられる。
［置換基Ａ］
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、Ｃ４−８シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、複素環基；
ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（Ｃ１−６アルキルオキシ基）、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ基、Ｃ４−８シクロアルカジエニルオキシ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基、複素環オキシ基；
ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基、Ｃ２−６アルキニル−カルボニル基、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基、Ｃ３−８シクロアルケニル−カルボニル基、Ｃ４−８シクロアルカジエニル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、複素環カルボニル基；
カルボキシ基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキルオキシ）−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニルオキシ−カルボニル基、Ｃ２−６アルキニルオキシ−カルボニル基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル基、Ｃ４−８シクロアルカジエニルオキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基、複素環オキシカルボニル基；
Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニル−カルボニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルケニル−カルボニルオキシ基、Ｃ４−８シクロアルカジエニル−カルボニルオキシ基、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基、複素環カルボニルオキシ基；
スルファニル基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基、Ｃ２−６アルケニルスルファニル基、Ｃ２−６アルキニルスルファニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルファニル基、Ｃ３−８シクロアルケニルスルファニル基、Ｃ４−８シクロアルカジエニルスルファニル基、Ｃ６−１４アリールスルファニル基、Ｃ７−１６アラルキルスルファニル基、複素環スルファニル基；
スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ２−６アルケニルスルフィニル基、Ｃ２−６アルキニルスルフィニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、Ｃ３−８シクロアルケニルスルフィニル基、Ｃ４−８シクロアルカジエニルスルフィニル基、Ｃ６−１４アリールスルフィニル基、Ｃ７−１６アラルキルスルフィニル基、複素環スルフィニル基；
スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ２−６アルケニルスルホニル基、Ｃ２−６アルキニルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルケニルスルホニル基、Ｃ４−８シクロアルカジエニルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、Ｃ７−１６アラルキルスルホニル基、複素環スルホニル基；
Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ２−６アルケニルスルホニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルスルホニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルケニルスルホニルオキシ基、Ｃ４−８シクロアルカジエニルスルホニルオキシ基、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基、Ｃ７−１６アラルキルスルホニルオキシ基、複素環スルホニルオキシ基；
アミノ基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ３−８シクロアルキルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ３−８シクロアルケニルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ４−８シクロアルカジエニルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基、モノまたはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基、モノまたはジ−複素環アミノ基；
カルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ２−６アルケニルカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ２−６アルキニルカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ３−８シクロアルキルカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ３−８シクロアルケニルカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ４−８シクロアルカジエニルカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ６−１４アリールカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ７−１６アラルキルカルバモイル基、モノまたはジ−複素環カルバモイル基；
チオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルチオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ２−６アルケニルチオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ２−６アルキニルチオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ３−８シクロアルキルチオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ３−８シクロアルケニルチオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ４−８シクロアルカジエニルチオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ６−１４アリールチオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ７−１６アラルキルチオカルバモイル基、モノまたはジ−複素環チオカルバモイル基；
ハロゲン原子；
シアノ基；
ニトロ基；
オキソ基；
チオキソ基；
等が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。上記の置換基は、置換基Ａでさらに置換されていてもよい。
【００４３】
以下、式（１）および（２）の各置換基について説明する。
Ｒは、電子吸引性基を示す。
Ｒは、好ましくは、式：−ＣＯＯＲ５（式中、Ｒ５は前記と同義である。）で表される基、または式：−ＳＯ２Ｒ６（式中、Ｒ６は前記と同義である。）で表される基である。
Ｒは、より好ましくは、式：−ＣＯＯＲ５（式中、Ｒ５は、置換されていてもよい炭化水素基である。）で表される基、または式：−ＳＯ２Ｒ６（式中、Ｒ６は、置換されていてもよい炭化水素基である。）で表される基である。
Ｒは、さらに好ましくは、式：−ＣＯＯＲ５（式中、Ｒ５は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、tert-ブチル）または置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（好ましくは、ベンジル）である。）で表される基、または式：−ＳＯ２Ｒ６（式中、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）である。）で表される基である。
Ｒは、さらにより好ましくは、式：−ＣＯＯＲ５（式中、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル基（好ましくは、メチル、tert-ブチル）またはＣ７−１３アラルキル基（好ましくは、ベンジル）である。）で表される基、または式：−ＳＯ２Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１−２アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル）である。）で表される基である。
Ｒは、さらに一層好ましくは、式：−ＣＯＯＲ５（式中、Ｒ５は、メチル、tert-ブチルまたはベンジルである。）で表される基、または式：−ＳＯ２Ｒ６（式中、Ｒ６は、メチルで置換されていてもよいフェニルである。）で表される基である。
Ｒは、特に好ましくは、式：−ＣＯＯＲ５（式中、Ｒ５は、メチル、tert-ブチルまたはベンジルである。）で表される基である。
【００４４】
Ｘは、
(1)水素原子、
(2)−ＯＲ１（式中、Ｒ１は、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。）、
(3)−ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または−ＯＲ４（式中、Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。）を示すか、あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい環状アミノ基を形成してもよい。）、
(4)置換されていてもよい炭化水素基、または
(5)置換されていてもよい複素環基を示す。
【００４５】
Ｒ１は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（好ましくは、メチル、tert-ブチル）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、または置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（好ましくは、ベンジル）である。
Ｒ１は、より好ましくは、Ｃ１−１０アルキル基（好ましくは、メチル、tert-ブチル）、Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）またはＣ７−１６アラルキル基（好ましくは、ベンジル）である。
【００４６】
Ｒ２およびＲ３は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）である。
Ｒ２およびＲ３は、より好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）またはＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）である。
【００４７】
あるいは、好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、オキソ基で置換されていてもよい環状アミノ基（好ましくは、２−オキソピロリジン−１−イル、インドリン−１−イル）を形成する。
【００４８】
Ｘは、好ましくは、
(1)Ｃ１−１０アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、tert-ブトキシ）、
(2)Ｃ６−１４アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）、
(3)Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（好ましくは、ベンジルオキシ）、
(4)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）およびＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されたアミノ基（好ましくは、Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）、または
(5)オキソ基で置換されていてもよい環状アミノ基（好ましくは、２−オキソピロリジン−１−イル、インドリン−１−イル）
である。
【００４９】
Ｘは、より好ましくは、
(1)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、tert-ブトキシ）、
(2)Ｃ６−１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）、
(3)Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（好ましくは、ベンジルオキシ）、
(4)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）およびＣ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されたアミノ基（好ましくは、Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）、または
(5)オキソ基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合してもよい、５又は６員の環状アミノ基（好ましくは、２−オキソピロリジン−１−イル、インドリン−１−イル）
である。
【００５０】
Ｘは、特に好ましくは、メトキシ、tert-ブトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノまたはインドリン−１−イルである。
【００５１】
Ｒａは、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。
Ｒａは、好ましくは、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）である。
Ｒａは、より好ましくは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル）である。
Ｒａは、さらに好ましくは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されたＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されたフェニルである。
Ｒａは、さらにより好ましくは、フッ素原子で置換されたＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されたフェニルである。
Ｒａは、特に好ましくは、トリフルオロメチルで置換されたフェニルである（特に３，５−トリフルオロメチルフェニル）。
【００５２】
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲｂ（式中、Ｒｂは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいは、Ｎ＝ＣＮＨＲａと一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよい。）を示す。
Ｙは、好ましくは、ＳまたはＮＲｂ（式中、Ｒｂは前記と同義である。）である。
Ｙは、より好ましくは、ＳまたはＮＲｂ（式中、Ｒｂは、Ｎ＝ＣＮＨＲａと一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環（好ましくは、ジヒドロキナゾリン、１，１−ジオキシドジヒドロベンゾチアジアジン）を形成する。）である。
Ｙは、さらに好ましくは、ＳまたはＮＲｂ（式中、Ｒｂは、Ｎ＝ＣＮＨＲａと一緒になって、オキソ基で置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合した５又は６員の芳香族または非芳香族の単環式含窒素複素環（好ましくは、ジヒドロキナゾリン、１，１−ジオキシドジヒドロベンゾチアジアジン）を形成する。）である。
Ｙは、特に好ましくは、ＳまたはＮＲｂ（式中、Ｒｂは、Ｎ＝ＣＮＨＲａと一緒になって、オキソ基で置換された３，４−ジヒドロキナゾリン、または１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１，２，４−ベンゾチアジアジンを形成する。）である。
【００５３】
環Ａは、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケンを示す。
環Ａは、好ましくは、置換されていてもよいＣ４−６シクロアルケン（好ましくは、シクロブテン）である。
環Ａは、より好ましくは、オキソ基で置換されていてもよいＣ４−６シクロアルケン（好ましくは、シクロブテン）である。
環Ａは、さらに好ましくは、オキソ基で置換されたＣ４−６シクロアルケン（好ましくは、シクロブテン）である。
環Ａは、特に好ましくは、オキソ基で置換されたシクロブテン（特に２，３−ジオキソ−１−シクロブテン）である。
【００５４】
本発明の製造方法では、化合物（１）を、水素結合供与部位を分子内に有する３級アミン触媒の存在下、化合物（２）に転換する（分子内オキサマイケル付加反応）。
【００５５】
「水素結合供与部位を分子内に有する３級アミン触媒」中の水素結合供与部位は特に制限はないが、例えば、
【００５６】
【化８】
2014046172.tif 000010
【００５７】
（式中の各記号は前記と同義である。）で表される部分構造、
【００５８】
【化９】
2014046172.tif 000011
【００５９】
（式中の各記号は前記と同義である。）で表される部分構造等が挙げられる。
【００６０】
好適な部分構造としては、
【００６１】
【化１０】
2014046172.tif 000012
【００６２】
等が挙げられる。なかでも、収率の点から、
【００６３】
【化１１】
2014046172.tif 000013
【００６４】
が好ましく、
【００６５】
【化１２】
2014046172.tif 000014
【００６６】
が特に好ましい。
【００６７】
「水素結合供与部位を分子内に有する３級アミン触媒」は３級アミンであって、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ３−８シクロアルキル基（ここで、Ｃ１−６アルキルは置換されていてもよい）、環状アミノ基で置換されたＣ３−８シクロアルキル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ７−１４アラルキル基（ここで、Ｃ１−６アルキルは置換されていてもよい）、置換されていてもよいキヌクリジン基等を含む３級アミン基を有する。
【００６８】
水素結合供与部位を分子内に有する３級アミン触媒の好適な具体例としては、
【００６９】
【化１３】
2014046172.tif 000015
【００７０】
等が挙げられる。なかでも、収率の点から、
【００７１】
【化１４】
2014046172.tif 000016
【００７２】
が好ましい。
【００７３】
このような「水素結合供与部位を分子内に有する３級アミン触媒」の好適な具体例としては、
【００７４】
【化１５】
2014046172.tif 000017
【００７５】
等が挙げられる。なかでも、収率の点から、
【００７６】
【化１６】
2014046172.tif 000018
【００７７】
が好ましく、
【００７８】
【化１７】
2014046172.tif 000019
【００７９】
が特に好ましい。
【００８０】
上記の「水素結合供与部位を分子内に有する３級アミン触媒」が不斉触媒であると、化合物（２）は光学活性化合物として得られる。
【００８１】
このような光学活性な「水素結合供与部位を分子内に有する３級アミン触媒」の具体例としては、
【００８２】
【化１８】
2014046172.tif 000020
【００８３】
等が挙げられる。なかでも、収率の点から、
【００８４】
【化１９】
2014046172.tif 000021
【００８５】
が好ましく、
【００８６】
【化２０】
2014046172.tif 000022
【００８７】
が特に好ましい。
例えば、不斉触媒として、
【００８８】
【化２１】
2014046172.tif 000023
【００８９】
を使用した場合、Ｒ体の化合物（２）、即ち、
【００９０】
【化２２】
2014046172.tif 000024
【００９１】
が得られる。
【００９２】
分子内オキサマイケル付加反応において、上記３級アミン触媒の使用量は、収率および経済性の点から、化合物（１）に対して、通常１〜５０モル％、好ましくは５〜２０モル％である。
分子内オキサマイケル付加反応は、好ましくは溶媒の存在下で行われる。当該反応で使用される溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒（例、トルエン、ベンゼン、キシレン）；ハロゲン化炭化水素溶媒（例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素）；エーテル溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル）；ニトリル溶媒（例、アセトニトリル）；アミド溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。なかでも、化合物（１）の種類にもよるが、反応性・選択性の点から、ハロゲン化炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、エーテル溶媒が好ましく、特にジクロロメタン、トルエン、シクロペンチルメチルエーテルが好ましい。
分子内オキサマイケル付加反応は、通常、化合物（１）、上記３級アミン触媒および溶媒を混合する方法により行われる。
分子内オキサマイケル付加反応は、化合物（１）や上記３級アミン触媒の種類にもよるが、好ましくは−２０〜６０℃の範囲内、より好ましくは０〜３０℃の範囲内で行われる。
また、その反応時間は、化合物（１）の種類および反応温度にもよるが、好ましくは０．５〜７２時間、より好ましくは１〜２４時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
【００９３】
原料として使用する化合物（１）は、市販品を使用してもよく、あるいは自体公知の方法により製造してもよい。例えば、Ｒが−ＣＯＯＲ５（式中、Ｒ５は前記と同義である。）の場合、以下の方法により製造できる（化合物（１ａ））。
【００９４】
【化２３】
2014046172.tif 000025
【００９５】
（式中、ＣＳＡは１０−カンファースルホン酸を示し、Ｐｈはフェニルを示し、Ｘは前記と同義である。）
また、Ｒが−ＳＯ２Ｒ６（式中、Ｒ６は前記と同義である。）の場合、以下の方法により製造できる（化合物（１ｂ））。
【００９６】
【化２４】
2014046172.tif 000026
【００９７】
（式中、ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを示し、Ｐｈはフェニルを示し、Ｘは前記と同義である。）
このようにして得られた反応混合物に含まれる化合物（２）の単離は、反応混合物を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は化合物（２）を再結晶処理、抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことより行うことができる。
【００９８】
このような分子内オキサマイケル付加反応によれば、化合物（２）を５０％以上の収率で得ることができる。
【実施例】
【００９９】
以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
特段の断りがない限り、全ての非水系の反応は、アルゴン雰囲気下、乾燥ガラス容器で行った。溶媒と原料は市販品を精製することなく使用した。カラムクロマトグラフィーはMerckメルクシリカゲル60(230-400 mesh)で行い、フラッシュカラムクロマトグラフィーはCicaシリカゲル60(spherical/40-100μm)で行った。反応とクロマトグラフィーフラクションはプレコートシリカゲルプレート(Merck Silica Gel 60 F254)を用いて分析した。全ての融点は、YANACO MP-500P マイクロ融点測定装置で測定し、補正はしなかった。IRスペクトルはJASCO FT/IR-410で測定した。1Hおよび13C NMRスペクトルは、テトラメチルシランを内部標準として用いて、JEOL AL-400またはJEOL ECP-500で測定した。低分解能および高分解能質量スペクトルは、JEOL JMS-01SG-2またはJMS-HX/HX 110A質量分析計で測定した。エナンチオマー過剰率は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析で決定した。【０１００】
参考例１
（Ｅ）−メチル  ５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（ヒドロキシ）アミノ）ペンタ−２−エノエート（１ａ）
ベンジル  ヒドロキシカーバメート（１．００ｇ，５．９９ｍｍｏｌ）および１０−カンファースルホン酸（５６０ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に、アクロレイン（１．９ｍＬ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製して、ベンジル  ５−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−カルボキシレートを、ベンジル  ３−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−カルボキシレートとの混合物として得た（５５１ｍｇ，収率４１％）。この混合物は精製することなく、次の工程で使用した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.37 (m, 5H), 5.70 (m, 1 H), 5.21 (m, 2H), 4.48 (br, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.26 (m, 2H). 
上記の混合物（５００ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン下、メチル  ２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（８２０ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、無色油状物の化合物１ａを得た（３１５ｍｇ，収率５０％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.34 (m, 5H), 6.92 (dt, J1 = 15.8 Hz, J2 = 6.9 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.72 (br, 1H); 
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 167.0, 157.5, 145.4, 135.7, 128.5, 128.3, 128.0, 122.9, 68.1, 51.5, 48.9, 29.7; 
IR (CHCl3): υ 3345, 2952, 2921, 1725, 1655, 772 cm-1; 
MS (FAB+): 280 (MH+, 10), 91 (100).【０１０１】
実施例１
化合物１ａ（９．０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、下記触媒Ｉ〜ＩＩＩ（１０ｍｏｌ％，０．００３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、目的化合物である（Ｒ）−ベンジル  ５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）イソオキサゾリジン−２−カルボキシレート（化合物２ａ）を無色油状物として得た。【０１０２】
【化２５】
2014046172.tif 000027
【０１０３】
【化２６】
2014046172.tif 000028
【０１０４】
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.36 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 1.98 (m, 1H); 
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 170.4, 157.9, 135.9, 128.6, 128.3, 76.6, 68.0, 51.9, 47.1, 37.9, 33.2; 
IR (CHCl3): υ 2951, 2859, 1723, 1655, 771 cm-1; 
MS (FAB+): 280 (MH+, 20), 91 (100); 
HPLC [Chiralpak IC, ヘキサン/2-プロパノール = 70/30, 1.0 mL/min, λ = 238 nm, 保持時間: (major) 25.5 min (minor) 21.7 min] (71% ee).
化合物２ａの絶対配置の決定のために、この化合物をメチル  ５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシペンタノエートに変換した。[α]21D +2.5 (c 0.10, MeOH) {lit [α]21D-6.3 (c 1.05, MeOH)}.【０１０５】
収率、転化率、ｅｅを表１に示す。【０１０６】
【表１】
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【０１０７】
参考例２
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（ヒドロキシ）アミノ）ペンタ−２−エノエート（１ｅ）
参考例１と同様の方法により、化合物１ｅを無色油状物（２３０ｍｇ，収率７１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.45 (br, 1H), 7.33 (m, 5H), 6.82 (dt, J1 = 15.8 Hz, J2 = 6.9 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H); 
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 165.7, 157.4, 143.6, 135.7, 128.6, 128.3, 128.1, 125.0, 80.4, 68.1, 48.9, 29.6, 28.1; 
IR (CHCl3): υ 3345, 2978, 1715, 1699, 908 cm-1; 
MS (FAB+): 322 (MH+, 15), 91 (100).【０１０８】
参考例３
（Ｅ）−ベンジル  ヒドロキシ（５−（インドリン−１−イル）−５−オキソペンタ−３−エン−１−イル）カーバメート（１ｆ）
参考例１と同様の方法により、化合物１ｆを無色油状物（６０ｍｇ，収率３５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.25-8.20 (m, 2H), 7.32 (m, 5H), 7.16 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.26 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 2 H), 3.98 (br, 2H), 3.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.58 (b, 2H);
IR (CHCl3): υ 3247, 3071, 1716, 772 cm-1; 
MS (FAB+): 367 (MH+, 16), 91 (100).【０１０９】
参考例４
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ヒドロキシ（５−（インドリン−１−イル）−５−オキソペンタ−３−エン−１−イル）カーバメート（１ｇ）
参考例１と同様の方法により、化合物１ｇを白色固体（１２２ｍｇ，収率４５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.25 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.02 (m, 2 H), 6.39 - 6.29 (m, 2H), 4.14 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.60 (q, J = 6.6 Hz, 2H); 
IR (CHCl3): υ 3250, 2938, 1697, 1662, 1024 cm-1; 
MS (FAB+): 333 (MH+, 45), 277 (100).【０１１０】
参考例５
（Ｅ）−メチル  ヒドロキシ（５−（インドリン−１−イル）−５−オキソペンタ−３−エン−１−イル）カーバメート（１ｈ）
参考例１と同様の方法により、化合物１ｈを淡紫色油状物（１９２ｍｇ，収率２５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.23 (m, 1H), 8.07 (br, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.31 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.73 (m, 5H), 3.11 (t,J = 8.3 Hz, 2H), 2.63 (m, 2H); 
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 164.2, 158.2, 143.7, 142.7, 131.7, 127.5, 124.5, 124.0, 123.8, 117.5, 53.5, 49.2, 48.0, 30.0, 27.8; 
IR (CHCl3): υ 3251, 2952, 1699, 1660, 771 cm-1; 
MS (FAB+): 291 (MH+, 100).【０１１１】
実施例２
表２に示す基質（化合物１ｂ〜化合物１ｋ，０．０３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、触媒ＩＩＩ（１．０ｍｇ，１０ｍｏｌ％，０．００３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、目的化合物２ｂ〜化合物２ｋを得た。但し、Ｅｎｔｒｙ８はトルエン中で、Ｅｎｔｒｙ９はシクロペンチルメチルエーテル中で反応を行った。【０１１２】
【化２７】
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【０１１３】
（Ｒ）−メチル  ５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）イソオキサゾリジン−２−カルボキシレート（２ｂ）  無色油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.45 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 5.7, 16.0 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 7.5, 16.0 Hz, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.98 (m, 1H); 
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 170.3, 158.6, 76.5, 53.5, 51.9, 47.0, 37.8, 33.2; 
HPLC [Chiralpak IC, hexane/ethanol = 70/30, 1.0 ml/min, λ = 254 nm, 保持時間: (major) 20.4 min (minor) 17.5 min] (51% ee).【０１１４】
（Ｒ）−メチル  ５−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）イソオキサゾリジン−２−カルボキシレート（２ｃ）  無色油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.30 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.49-4.43 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.65-3.60 (m, 1H), 2.87-2.82 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H); 
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 169.7, 168.6, 135.4, 128.6, 128.4, 128.2, 76.5, 66.6, 53.5, 47.0, 38.0, 33.2; 
HPLC [Chiralpak IC, hexane/ethanol = 70/30, 1.0 ml/min, λ = 254 nm, 保持時間: (major) 23.8 min (minor) 20.7 min] (64% ee).【０１１５】
（Ｒ）−メチル  ５−（２−オキソ−２−フェノキシエチル）イソオキサゾリジン−２−カルボキシレート（２ｄ）  無色油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.39 (dd, J = 7.4, 8.6 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 7.4, 8.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.61-4.54 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.09-3.04 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H); 
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 168.5, 158.7, 150.3, 129.5, 126.1, 121.4, 76.4, 53.5, 47.1, 38.1, 33.2; 
IR (ATR): υ 2954, 1716, 1024 cm-1; 
MS (ESI+): Calcd for C13H16NO5(MH+) 266.1023, Found: 266.1018; 
HPLC [Chiralpak IC, hexane/ethanol = 70/30, 1.0 ml/min, λ = 254 nm, 保持時間: (major) 25.0 min (minor) 17.8 min] (47% ee).【０１１６】
（Ｒ）−ベンジル  ５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）イソオキサゾリジン−２−カルボキシレート（２ｅ）  無色油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.35 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.42 (s, 9H); 
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 169.1, 157.9, 135.8, 128.3, 128.1, 81.3, 76.9, 67.9, 47.0, 39.3, 33.2, 28.0; 
IR (CHCl3): υ 2978, 1731, 1717, 1235, 1090, 902 cm-1; 
MS (FAB+): 322 (MH+, 15), 91 (100); 
HPLC [Chiralpak IB, ヘキサン/2-プロパノール = 80/20, 0.5 mL/min, λ = 238 nm, 保持時間: (major) 15.0 min (minor) 10.1 min] (42% ee).【０１１７】
（Ｒ）−ベンジル  ５−（２−（インドリン−１−イル）−２−オキソエチル）イソオキサゾリジン−２−カルボキシレート（２ｆ）  無色油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.15 (d, J =8 .1 Hz, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.17 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.19 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.14 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.04 (m, 1H); 
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 167.4, 157.9, 142.5, 135.8, 131.1, 128.5, 128.3, 128.2, 127.5, 124.6, 123.9, 76.7, 67.9, 48.0, 47.2, 39.5, 33.7, 27.9; 
IR (CHCl3): υ2969, 1716, 1655, 772 cm-1; 
MS (FAB+): 367 (MH+, 10), 91 (100); 
HPLC [Chiralpak AD, ヘキサン/2-プロパノール= 70/30, 1.0 mL/min, λ = 254 nm, 保持時間: (major) 50.8 min (minor) 40.0 min] (70% ee).【０１１８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（２−（インドリン−１−イル）−２−オキソエチル）イソオキサゾリジン−２−カルボキシレート（２ｇ）  黄色油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.18 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.05 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.20 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.49 (s, 9H); 
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 167.7, 157.5, 142.6, 131.1, 127.5, 124.6, 123.9, 116.9, 81.9, 48.1, 47.5, 39.7, 33.8, 28.2; 
IR (CHCl3): υ 2970, 1699, 1661, 1025 cm-1; 
MS (FAB+): 333 (MH+, 40), 222 (100); 
HPLC [Chiralpak IB, ヘキサン/2-プロパノール = 70/30, 1.0 mL/min, λ = 254 nm, 保持時間: (major) 53.5 min (minor) 46.8 min] (45% ee).【０１１９】
（Ｒ）−メチル  ５−（２−（インドリン−１−イル）−２−オキソエチル）イソオキサゾリジン−２−カルボキシレート（２ｈ）  無色油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.18 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.021 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.05 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.21 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.05 (m, 1H); 
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 167.4, 158.6, 142.5, 131.1, 127.5, 124.6, 124.0, 117.0, 53.5, 48.1, 47.3, 39.4, 33.8, 27.9, 14.1; 
IR (CHCl3): υ 2971, 1716, 1654, 772 cm-1; 
MS (FAB+): 291 (MH+, 45) ; 
HPLC [Chiralpak IB, ヘキサン/2-プロパノール = 60/40, 1.0 mL/min, λ = 254 nm, 保持時間: (major) 55.2 min (minor) 36.8 min] (82% ee).【０１２０】
（Ｒ）−メチル  ５−（２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）イソオキサゾリジン−２−カルボキシレート（２ｉ）  淡黄色油状物として得た。
[α]D25 -1.9 (c 0.18, CHCl3); 
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.42 (dd, J = 7.5, 7.2 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 7.5, 7.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.48-4.42 (m, 1H), 3.82-3.73 (m, 4H), 3.55-3.52 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.26-2.21 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 1H); 
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 169.2, 158.3, 143.3, 129.9, 128.1, 127.3, 77.6, 53.3, 47.1, 37.7, 37.1, 33.5; 
IR (ATR): υ 2920, 1716, 1654, 1088 cm-1; 
MS (ESI+): Calcd for C14H19N2O4(MH+) 279.1339, Found: 279.1338; 
HPLC [Chiralpak IB, hexane/ethanol = 65/35, 1.0 ml/min, λ = 254 nm, 保持時間: (major) 7.0 min (minor) 6.6 min] (92% ee).【０１２１】
（Ｒ）−ベンジル  ５−（２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）イソオキサゾリジン−２−カルボキシレート（２ｊ）  無色油状物として得た。
[α]D25 +19.3 (c 1.09, CHCl3); 
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.70-7.15 (m, 10H), 5.18-5.10 (m, 2H), 4.48-4.42 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H);
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 169.2, 143.4, 135.9, 129.92, 129.91, 128.5, 128.2, 128.1, 128.06, 127.3, 77.7, 67.8, 47.2, 37.7, 37.1, 33.5; 
MS (ESI+): Calcd for C20H23N2O4(MH+) 355.1652, Found: 355.1655; 
HPLC [Chiralpak IB, hexane/ethanol = 80/20, 1.0 ml/min, λ = 254 nm, 保持時間: (major) 8.3 min (minor) 7.8 min] (96% ee).【０１２２】
（Ｒ）−メチル  ５−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）イソオキサゾリジン−２−カルボキシレート（２ｋ）  無色油状物として得た。
[α]D25 +1.0 (c 0.18, CHCl3); 
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.93 (br, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 7.5, 8.1 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 7.5, 8.1 Hz, 2H), 4.59-4.53 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.66-3.60 (m, 1H), 2.60-2.47 (m, 3H), 2.04-1.97 (m, 1H); 
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 167.7, 159.5, 138.2, 128.9, 124.0, 119.7, 77.8, 53.9, 47.1, 42.3, 33.7;
IR (ATR): υ 3320, 2958, 1698, 1085 cm-1; 
MS (ESI+): Calcd for C13H17N2O4(MH+) 265.1183, Found: 265.1183; 
HPLC [Chiralpak IB, hexane/ethanol = 60/40, 1.0 ml/min, λ = 254 nm, 保持時間: (major) 15.4 min (minor) 13.4 min] (71% ee).【０１２３】
収率、転化率、ｅｅを表２に示す。【０１２４】
【表２】
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【産業上の利用可能性】
【０１２５】
本発明によれば、イソオキサゾリジン化合物を収率よく製造できるので、アトルバスタチンに代表されるスタチン類の合成に非常に有用である。
【国際調査報告】
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