(57)【要約】本発明は、効率的に、工業規模で安価に、かつ良好なジアステレオマー比およびエナンチオマー過剰率を有する化合物（ＶＩＩ）を製造する方法、その方法に用いる有用な中間体およびその製造方法、並びに、化合物（ＶＩＩＩ）の製造方法を提供するもので、下記のルートにより、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）から化合物（ＶＩＩＩ）を得るものである。2014024898.tif 000088
2014024898.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2014024898.tif 000051
（式中、Ｒ１はカルボキシル基の保護基を示す。）
で表される化合物またはその多量体と式（ＩＩ）：
2014024898.tif 000052
（式中、Ｒ２は水酸基の保護基を示す。）
で表される化合物とを光学活性なアミン触媒の存在下で反応させ、式（ＩＩＩ）：
2014024898.tif 000053
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）
で表される化合物を得る工程；
式（ＩＩＩ）で表される化合物をアセタール化して、式（ＩＶ）：
2014024898.tif 000054
（式中、Ｒ３はＣ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基またはＣ７−１４アラルキル基を示し、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）
で表される化合物を得る工程；および
式（ＩＶ）で表される化合物を還元して、式（Ｖ）：
2014024898.tif 000055
（式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である。）
で表される化合物を得る工程；
を含む式（Ｖ）で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
式（Ｉ）：
2014024898.tif 000056
（式中、Ｒ１はカルボキシル基の保護基を示す。）
で表される化合物またはその多量体と式（ＩＩ）：
2014024898.tif 000057
（式中、Ｒ２は水酸基の保護基を示す。）
で表される化合物とを光学活性なアミン触媒の存在下で反応させ、式（ＩＩＩ）：
2014024898.tif 000058
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）
で表される化合物を得る工程；
式（ＩＩＩ）で表される化合物をアセタール化して、式（ＩＶ）：
2014024898.tif 000059
（式中、Ｒ３はＣ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基またはＣ７−１４アラルキル基を示し、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）
で表される化合物を得る工程；
式（ＩＶ）で表される化合物を還元して、式（Ｖ）：
2014024898.tif 000060
（式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である。）
で表される化合物を得る工程；および
式（Ｖ）で表される化合物中のＣＨ（ＯＲ３）２で示されるアセタール化されたホルミル基およびＲ２で保護された水酸基を脱保護し、得られる生成物を環化することにより、式（ＶＩＩ）：
2014024898.tif 000061
で表される化合物を得る工程；
を含む式（ＶＩＩ）で表される化合物の製造方法。
【請求項３】
式（Ｉ）：
2014024898.tif 000062
（式中、Ｒ１はカルボキシル基の保護基を示す。）
で表される化合物またはその多量体と式（ＩＩ）：
2014024898.tif 000063
（式中、Ｒ２は水酸基の保護基を示す。）
で表される化合物とを光学活性なアミン触媒の存在下で反応させ、式（ＩＩＩ）：
2014024898.tif 000064
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）
で表される化合物を得る工程；
式（ＩＩＩ）で表される化合物をアセタール化して、式（ＩＶ）：
2014024898.tif 000065
（式中、Ｒ３はＣ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基またはＣ７−１４アラルキル基を示し、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）
で表される化合物を得る工程；
式（ＩＶ）で表される化合物を還元して、式（Ｖ）：
2014024898.tif 000066
（式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である。）
で表される化合物を得る工程；および
式（Ｖ）で表される化合物中のＣＨ（ＯＲ３）２で示されるアセタール化されたホルミル基を脱保護し、得られる生成物を環化することにより、式（ＶＩ）：
2014024898.tif 000067
（式中、Ｒ４はＣ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基またはＣ７−１４アラルキル基を示し、Ｒ２は前記と同義である。）
で表される化合物を得る工程；
を含む式（ＶＩ）で表される化合物の製造方法。
【請求項４】
式（Ｉ）：
2014024898.tif 000068
（式中、Ｒ１はカルボキシル基の保護基を示す。）
で表される化合物またはその多量体と式（ＩＩ）：
2014024898.tif 000069
（式中、Ｒ２は水酸基の保護基を示す。）
で表される化合物とを光学活性なアミン触媒の存在下で反応させ、式（ＩＩＩ）：
2014024898.tif 000070
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）
で表される化合物を得る工程；
式（ＩＩＩ）で表される化合物をアセタール化して、式（ＩＶ）：
2014024898.tif 000071
（式中、Ｒ３はＣ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基またはＣ７−１４アラルキル基を示し、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）
で表される化合物を得る工程；
式（ＩＶ）で表される化合物を還元して、式（Ｖ）：
2014024898.tif 000072
（式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である。）
で表される化合物を得る工程；
式（Ｖ）で表される化合物中のＣＨ（ＯＲ３）２で示されるアセタール化されたホルミル基を脱保護し、得られる生成物を環化して、式（ＶＩ）：
2014024898.tif 000073
（式中、Ｒ４はＣ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基またはＣ７−１４アラルキル基を示し、Ｒ２は前記と同義である。）
で表される化合物を得る工程；および
式（ＶＩ）で表される化合物中のＲ２で保護され水酸基を脱保護し、得られる生成物を環化して、式（ＶＩＩ）：
2014024898.tif 000074
で表される化合物を得る工程；
を含む式（ＶＩＩ）で表される化合物の製造方法。
【請求項５】
式（Ｉ）：
2014024898.tif 000075
（式中、Ｒ１はカルボキシル基の保護基を示す。）
で表される化合物またはその多量体と式（ＩＩ）：
2014024898.tif 000076
（式中、Ｒ２は水酸基の保護基を示す。）
で表される化合物とを光学活性なアミン触媒の存在下で反応させ、式（ＩＩＩ）：
2014024898.tif 000077
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）
で表される化合物を得る工程；
式（ＩＩＩ）で表される化合物をアセタール化して、式（ＩＶ）：
2014024898.tif 000078
（式中、Ｒ３はＣ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基またはＣ７−１４アラルキル基を示し、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）
で表される化合物を得る工程；
式（ＩＶ）で表される化合物を還元して、式（Ｖ）：
2014024898.tif 000079
（式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である。）
で表される化合物を得る工程；
式（Ｖ）で表される化合物中のＣＨ（ＯＲ３）２で示されるアセタール化されたホルミル基を脱保護し、得られる生成物を環化することにより、式（ＶＩ）：
2014024898.tif 000080
（式中、Ｒ４はＣ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基またはＣ７−１４アラルキル基を示し、Ｒ２は前記と同義である。）
で表される化合物を得る工程；
式（ＶＩ）で表される化合物中のＲ２で保護された水酸基を脱保護し、得られる生成物を環化して、式（ＶＩＩ）：
2014024898.tif 000081
で表される化合物を得る工程；および
式（ＶＩＩ）で表される化合物の水酸基を保護して、式（ＶＩＩＩ）：
2014024898.tif 000082
（式中、ＰＧは水酸基の保護基を示す。）
で表される化合物を得る工程；
を含む式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の製造方法。
【請求項６】
光学活性なアミン触媒が、式（ＩＸ）：
2014024898.tif 000083
（式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基、Ｃ７−１４アラルキル基、または置換基を有していてもよいフェニル基を示す。）
で表される化合物である、請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
式（ＩＩＩ）：
2014024898.tif 000084
（式中、Ｒ１はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ２は水酸基の保護基を示す。）
で表される化合物。
【請求項８】
Ｒ１がエチル基であり、かつＲ２がベンジル基である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＶ）：
2014024898.tif 000085
（式中、Ｒ１はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ２は水酸基の保護基を示し、Ｒ３はＣ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基またはＣ７−１４アラルキル基を示す。）
で表される化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がエチル基であり、Ｒ２がベンジル基であり、かつＲ３がメチル基である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｖ）：
2014024898.tif 000086
（式中、Ｒ２は水酸基の保護基を示し、Ｒ３はＣ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基またはＣ７−１４アラルキル基を示す。）
で表される化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がベンジル基であり、かつＲ３がメチル基である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＶＩ）：
2014024898.tif 000087
（式中、Ｒ２は水酸基の保護基を示し、Ｒ４はＣ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基またはＣ７−１４アラルキル基を示す。）
で表される化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がベンジル基であり、かつＲ４がメチル基である、請求項１３記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬合成の中間体として有用なヘキサヒドロフロフラノール誘導体の製造方法、その中間体として有用な化合物およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
後掲の式（ＶＩＩ）で表される化合物、即ち、光学活性なヘキサヒドロフロフラノール誘導体は、抗エイズ薬である化合物合成の中間体として有用である。（ＷＯ０１／２５２４０）
当該化合物のラセミ化合物を合成する方法として、ＷＯ０１／２５２４０、ＥＰ−５３９１９２Ａ、ＷＯ２００４／００２９７５およびテトラヘドロンレターズ、１９９５年、第３６巻、ｐ．５０５に開示されている方法が知られている。しかしながら、オゾン酸化や毒性の強いトリブチル錫ヒドリド等を使用しており、工業的に好ましい方法とはいえない。また、その光学活性体を得るために、酵素を用いる光学分割を行っているが、得られたエナンチオマーの一方を廃棄するため、非効率的である。
また、テトラヘドロンレターズ、２００１年、第４２巻、ｐ．４６５３に式（ＶＩＩ）で表される化合物を直接合成する方法が開示されているが、有機セレン化合物を用いる方法であり、工業的な方法とは言い難い。
さらに、ＷＯ２００４／０３３４６２において、光学活性体を原料とする方法が開示されているが、原料の光学活性体が高価であり、経済的な面で問題があった。
さらに、ＪＰ２００７−１３１６１３Ａにおいて、式（ＶＩＩ）で表される化合物を得る方法が開示されているが、ジアステレオマー比が４：１程度であり、式（ＶＩＩ）で表される化合物とそのジアステレオマーの混合物を酸化して、さらに還元するなどの精製工程が必要であった。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、従来の製造方法の問題点（例えば、オゾン酸化や毒性の強い試薬の使用、低いジアステレオ選択性）を解決し、効率的に、工業規模で安価に、かつ良好なジアステレオマー比およびエナンチオマー過剰率を有する式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造する方法、その方法に用いる有用な中間体およびその製造方法、並びに、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の製造方法を提供する。
本発明によれば、後述するように、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその多量体と一般式（ＩＩ）で表される化合物を、光学活性なアミン触媒存在下、好ましくは一般式（ＩＸ）で表される光学活性なアミン触媒の存在下で反応させることにより、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を得、さらにアセタール化して、一般式（ＩＶ）で表される化合物を得、さらにエステル部を還元して、化合物（Ｖ）を得、好ましくは、先に環化反応をさせ、化合物（ＶＩ）を経て、次いで水酸基の脱保護反応行うことにより、良好なジアステレオマー比およびエナンチオマー過剰率を有する一般式（ＶＩＩ）で表される化合物に導ける。また、化合物（ＶＩＩ）は、水酸基を保護して化合物（ＶＩＩＩ）へ導き結晶化を行うことにより、少量存在していたジアステレオマーおよびエナンチオマーを大きく低減できる。
即ち、本発明は以下の通りである。
［１］  式（Ｉ）：
2014024898.tif 000003
（式中、Ｒ１はカルボキシル基の保護基を示す。）
で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）ともいう）またはその多量体と式（ＩＩ）：
2014024898.tif 000004
（式中、Ｒ２は水酸基の保護基を示す。）
で表される化合物（以下、化合物（ＩＩ）ともいう）とを光学活性なアミン触媒の存在下で反応させ、式（ＩＩＩ）：
2014024898.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）
で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ）ともいう）を得る工程；
式（ＩＩＩ）で表される化合物をアセタール化して、式（ＩＶ）：
2014024898.tif 000006
（式中、Ｒ３はＣ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基またはＣ７−１４アラルキル基を示し、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）
で表される化合物（以下、化合物（ＩＶ）ともいう）を得る工程；および
式（ＩＶ）で表される化合物を還元して、式（Ｖ）：
2014024898.tif 000007
（式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である。）
で表される化合物（以下、化合物（Ｖ）ともいう）を得る工程；
を含む式（Ｖ）で表される化合物の製造方法。
［２］  式（Ｉ）：
2014024898.tif 000008
（式中、Ｒ１はカルボキシル基の保護基を示す。）
で表される化合物またはその多量体と式（ＩＩ）：
2014024898.tif 000009
（式中、Ｒ２は水酸基の保護基を示す。）
で表される化合物とを光学活性なアミン触媒の存在下で反応させ、式（ＩＩＩ）：
2014024898.tif 000010
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）
で表される化合物を得る工程；
式（ＩＩＩ）で表される化合物をアセタール化して、式（ＩＶ）：
2014024898.tif 000011
（式中、Ｒ３はＣ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基またはＣ７−１４アラルキル基を示し、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）
で表される化合物を得る工程；
式（ＩＶ）で表される化合物を還元して、式（Ｖ）：
2014024898.tif 000012
（式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である。）
で表される化合物を得る工程；および
式（Ｖ）で表される化合物中のＣＨ（ＯＲ３）２で示されるアセタール化されたホルミル基およびＲ２で保護された水酸基を脱保護し、得られる生成物を環化することにより、式（ＶＩＩ）：
2014024898.tif 000013
で表される化合物（以下、化合物（ＶＩＩ）ともいう）を得る工程；
を含む式（ＶＩＩ）で表される化合物の製造方法。
［３］  式（Ｉ）：
2014024898.tif 000014
（式中、Ｒ１はカルボキシル基の保護基を示す。）
で表される化合物またはその多量体と式（ＩＩ）：
2014024898.tif 000015
（式中、Ｒ２は水酸基の保護基を示す。）
で表される化合物とを光学活性なアミン触媒の存在下で反応させ、式（ＩＩＩ）：
2014024898.tif 000016
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）
で表される化合物を得る工程；
式（ＩＩＩ）で表される化合物をアセタール化して、式（ＩＶ）：
2014024898.tif 000017
（式中、Ｒ３はＣ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基またはＣ７−１４アラルキル基を示し、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）
で表される化合物を得る工程；
式（ＩＶ）で表される化合物を還元して、式（Ｖ）：
2014024898.tif 000018
（式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である。）
で表される化合物を得る工程；および
式（Ｖ）で表される化合物中のＣＨ（ＯＲ３）２で示されるアセタール化されたホルミル基を脱保護し、得られる生成物を環化して、式（ＶＩ）：
2014024898.tif 000019
（式中、Ｒ４はＣ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基またはＣ７−１４アラルキル基を示し、Ｒ２は前記と同義である。）
で表される化合物（以下、化合物（ＶＩ）ともいう）を得る工程；
を含む式（ＶＩ）で表される化合物の製造方法。
［４］  式（Ｉ）：
2014024898.tif 000020
（式中、Ｒ１はカルボキシル基の保護基を示す。）
で表される化合物またはその多量体と式（ＩＩ）：
2014024898.tif 000021
（式中、Ｒ２は水酸基の保護基を示す。）
で表される化合物とを光学活性なアミン触媒の存在下で反応させ、式（ＩＩＩ）：
2014024898.tif 000022
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）
で表される化合物を得る工程；
式（ＩＩＩ）で表される化合物をアセタール化して、式（ＩＶ）：
2014024898.tif 000023
（式中、Ｒ３はＣ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基またはＣ７−１４アラルキル基を示し、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）
で表される化合物を得る工程；
式（ＩＶ）で表される化合物を還元して、式（Ｖ）：
2014024898.tif 000024
（式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である。）
で表される化合物を得る工程；
式（Ｖ）で表される化合物中のＣＨ（ＯＲ３）２で示されるアセタール化されたホルミル基を脱保護し、得られる生成物を環化して、式（ＶＩ）：
2014024898.tif 000025
（式中、Ｒ４はＣ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基またはＣ７−１４アラルキル基を示し、Ｒ２は前記と同義である。）
で表される化合物を得る工程；および
式（ＶＩ）で表される化合物中のＲ２で保護された水酸基を脱保護し、得られる生成物を環化して、式（ＶＩＩ）：
2014024898.tif 000026
で表される化合物を得る工程；
を含む式（ＶＩＩ）で表される化合物の製造方法。
［５］  式（Ｉ）：
2014024898.tif 000027
（式中、Ｒ１はカルボキシル基の保護基を示す。）
で表される化合物またはその多量体と式（ＩＩ）：
2014024898.tif 000028
（式中、Ｒ２は水酸基の保護基を示す。）
で表される化合物とを光学活性なアミン触媒の存在下で反応させ、式（ＩＩＩ）：
2014024898.tif 000029
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）
で表される化合物を得る工程；
式（ＩＩＩ）で表される化合物をアセタール化して、式（ＩＶ）：
2014024898.tif 000030
（式中、Ｒ３はＣ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基またはＣ７−１４アラルキル基を示し、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）
で表される化合物を得る工程；
式（ＩＶ）で表される化合物を還元して、式（Ｖ）：
2014024898.tif 000031
（式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である。）
で表される化合物を得る工程；
式（Ｖ）で表される化合物中のＣＨ（ＯＲ３）２で示されるアセタール化されたホルミル基を脱保護し、得られる生成物を環化して、式（ＶＩ）：
2014024898.tif 000032
（式中、Ｒ４はＣ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基またはＣ７−１４アラルキル基を示し、Ｒ２は前記と同義である。）
で表される化合物を得る工程；
式（ＶＩ）で表される化合物中のＲ２で保護された水酸基を脱保護し、得られる生成物を環化して、式（ＶＩＩ）：
2014024898.tif 000033
で表される化合物を得る工程；および
式（ＶＩＩ）で表される化合物の水酸基を保護して、式（ＶＩＩＩ）：
2014024898.tif 000034
（式中、ＰＧは水酸基の保護基を示す。）
で表される化合物（以下、化合物（ＶＩＩＩ）ともいう）を得る工程；
を含む式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の製造方法。
［６］  光学活性なアミン触媒が、式（ＩＸ）：
2014024898.tif 000035
（式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基、Ｃ７−１４アラルキル基、または置換基を有していてもよいフェニル基を示す。）
で表される化合物（以下、化合物（ＩＸ）ともいう）である、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の製造方法。
［７］  式（ＩＩＩ）：
2014024898.tif 000036
（式中、Ｒ１はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ２は水酸基の保護基を示す。）
で表される化合物。
［８］  Ｒ１がエチル基であり、かつＲ２がベンジル基である、上記［７］記載の化合物。
［９］  式（ＩＶ）：
2014024898.tif 000037
（式中、Ｒ１はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ２は水酸基の保護基を示し、Ｒ３はＣ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基またはＣ７−１４アラルキル基を示す。）
で表される化合物。
［１０］  Ｒ１がエチル基であり、Ｒ２がベンジル基であり、かつＲ３がメチル基である、上記［９］記載の化合物。
［１１］  式（Ｖ）：
2014024898.tif 000038
（式中、Ｒ２は水酸基の保護基を示し、Ｒ３はＣ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基またはＣ７−１４アラルキル基を示す。）
で表される化合物。
［１２］  Ｒ２がベンジル基であり、かつＲ３がメチル基である、上記［１１］記載の化合物。
［１３］  式（ＶＩ）：
2014024898.tif 000039
（式中、Ｒ２は水酸基の保護基を示し、Ｒ４はＣ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基またはＣ７−１４アラルキル基を示す。）
で表される化合物。
［１４］  Ｒ２がベンジル基であり、かつＲ４がメチル基である、上記［１３］記載の化合物。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
以下、本発明について詳細に説明する。
本明細書中、「Ｃ１−１２脂肪族炭化水素基」とは、Ｃ１−１２鎖式炭化水素基またはＣ３−１２脂環式炭化水素基を意味する。
本明細書中、「Ｃ１−１２鎖式炭化水素基」とは、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基またはＣ２−１２アルキニル基を意味する。
本明細書中、「Ｃ１−１２アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖の炭素原子数１〜１２のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。中でも、Ｃ１−８アルキル基が好ましく、特にＣ１−４アルキル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル（基）」とは、直鎖または分岐鎖の炭素原子数１〜６のアルキル（基）を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。中でも、Ｃ１−４アルキル（基）が好ましい。
本明細書中、「Ｃ１−４アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖の炭素原子数１〜４のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−１２アルケニル基」とは、直鎖または分岐鎖の炭素原子数２〜１２のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、１−ノネニル、１−デセニル、１−ウンデセニル、１−ドデセニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−８アルケニル基が好ましく、特にＣ２−４アルケニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル（基）」とは、直鎖または分岐鎖の炭素原子数２〜６のアルケニル（基）を意味し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。中でも、特にＣ２−４アルケニル（基）が好ましい。
本明細書中、「Ｃ２−１２アルキニル基」とは、直鎖または分岐鎖の炭素原子数２〜１２のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル、１−ノニニル、１−デシニル、１−ウンデシニル、１−ドデシニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−８アルキニル基が好ましく、特にＣ２−４アルキニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ３−１２脂環式炭化水素基」とは、Ｃ３−１２シクロアルキル基またはＣ４−１２シクロアルケニル基を意味する。
本明細書中、「Ｃ３−１２シクロアルキル基」としては、炭素原子数３〜１２の環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等が挙げられる。中でも、Ｃ３−８シクロアルキル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ４−１２シクロアルケニル基」としては、炭素原子数４〜１２の環状アルケニル基を意味し、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘプテン−１−イル、２−シクロオクテン−１−イル、２−シクロノネン−１−イル、２−シクロデセン−１−イル、２−シクロドデセン−１−イル、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。中でも、Ｃ４−８シクロアルケニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ６−１２芳香族炭化水素基（Ｃ６−１２アリール基）」とは、芳香族性を示す単環式あるいは多環式（縮合）の炭素原子数６〜１２の炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アセナフチレン、ビフェニリル等が挙げられる。中でも、Ｃ６−１０芳香族炭化水素基（Ｃ６−１０アリール基）が好ましい。
本明細書中、「Ｃ６−１０アリール（基）」とは、芳香族性を示す単環式あるいは多環式（縮合）の炭素原子数６〜１０の炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１４アラルキル基」とは、「Ｃ１−４アルキル基」に「Ｃ６−１０アリール基」が置換した基を意味し、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（ナフチル−１−イル）メチル、（ナフチル−２−イル）メチル、１−（ナフチル−１−イル）エチル、１−（ナフチル−２−イル）エチル、２−（ナフチル−１−イル）エチル、２−（ナフチル−２−イル）エチル等が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいフェニル基」の置換基としては、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ１−１２アルコキシ基、Ｃ２−１３アルコキシカルボニル基、Ｃ１−１２フッ化アルキル基、Ｃ１−１２フッ化アルキルオキシ基、Ｃ２−１３アシル基、ニトロ基、シアノ基、保護されたアミノ基およびハロゲン原子が挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
本明細書中、「Ｃ１−１２アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖の炭素原子数１〜１２のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ等が挙げられる。中でも、Ｃ１−８アルコキシ基、特にＣ１−４アルコキシ基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ（基）」とは、直鎖または分岐鎖の炭素原子数１〜６のアルコキシ（基）を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。中でも、Ｃ１−４アルコキシ（基）が好ましい。
本明細書中、「Ｃ２−１３アルコキシカルボニル基」とは、−Ｃ＝Ｏ−に「Ｃ１−１２アルコキシ基」が結合した基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ウンデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−９アルコキシカルボニル基、特にＣ２−５アルコキシカルボニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ１−１２フッ化アルキルオキシ基」とは、水素原子がフッ素原子で置換された「Ｃ１−１２アルコキシ基」を意味する。フッ素原子の数は特に限定されず、ペルフルオロ置換であってもよい。具体的には、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、５−フルオロペンチルオキシ、６−フルオロヘキシルオキシ、７−フルオロヘプチルオキシ、８−フルオロオクチルオキシ、９−フルオロノニルオキシ、１０−フルオロデシルオキシ、１１−フルオロウンデシルオキシ、１２−フルオロドデシルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−１２フッ化アルキル基」とは、水素原子がフッ素原子で置換された「Ｃ１−１２アルキル基」を意味する。フッ素原子の数は特に限定されず、ペルフルオロ置換であってもよい。具体的には、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチル、５−フルオロペンチル、６−フルオロヘキシル、７−フルオロヘプチル、８−フルオロオクチル、９−フルオロノニル、１０−フルオロデシル、１１−フルオロウンデシル、１２−フルオロドデシル等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−１３アシル基」とは、Ｃ２−１３カルボン酸から水酸基を除いた原子団であり、「Ｃ２−１３脂肪族アシル基」または「Ｃ７−１３芳香族アシル基」を意味する。
本明細書中、「Ｃ２−１３脂肪族アシル基」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−に「Ｃ１−１２脂肪族炭化水素基」が結合した基を意味し、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、アクリロイル、メタアクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、プロピオノイル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−１３アルキルカルボニル基が好ましく、特にＣ２−９アルキルカルボニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ７−１３芳香族アシル基」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−に「Ｃ６−１２芳香族炭化水素基（Ｃ６−１２アリール基）」が結合した基を意味し、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等が挙げられる。
本明細書中、「保護されたアミノ基」は、「保護基」で保護されたアミノ基を意味する。当該「保護基」としては、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−オキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリール−カルボニル基、Ｃ７−１４アラルキル−カルボニル基、Ｃ６−１０アリール−オキシカルボニル基、Ｃ７−１４アラルキル−オキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリールスルホニル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、トリＣ１−６アルキルシリル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、フタロイル基等が挙げられる。上記の置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基でそれぞれ置換されていてもよい。
当該保護基の具体例としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンズヒドリル、トリチル、フタロイル、アリルオキシカルボニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル等が挙げられる。
本明細書中、「カルボキシル基の保護基」としては、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１４アラルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいシリル基等が挙げられる。
当該保護基の具体例としては、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、トリチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル等が挙げられる。
本明細書中、「水酸基の保護基」としては、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１４アラルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１４アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル等）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいシリル基、スクシンイミドオキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリール−カルボニル基、Ｃ６−１０アリール−オキシカルボニル基、Ｃ７−１４アラルキル−オキシカルボニル基等が挙げられる。上記の置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、ニトロ基等でそれぞれ置換されていてもよい。
当該保護基の具体例としては、ベンジル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル、スクシンイミドオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。
Ｒ１はカルボキシル基の保護基を示す。
Ｒ１は、好ましくはＣ１−８アルキル基であり、より好ましくはＣ１−４アルキル基であり、特に好ましくはエチル基である。
Ｒ２は水酸基の保護基を示す。
Ｒ２は、好ましくはＣ７−１４アラルキル基であり、特に好ましくはベンジル基である。
Ｒ３は、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基またはＣ７−１４アラルキル基を示す。
Ｒ３は、好ましくはＣ１−１２アルキル基であり、より好ましくはＣ１−８アルキル基であり、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基であり、特に好ましくはメチル基である。
Ｒ４はＣ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基またはＣ７−１４アラルキル基を示す。
Ｒ４は、好ましくはＣ１−１２アルキル基であり、より好ましくはＣ１−８アルキル基であり、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基であり、特に好ましくはメチル基である。
ＰＧは水酸基の保護基を示す。
ＰＧは、好ましくはスクシンイミドオキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリール−オキシカルボニル基またはＣ６−１０アリール−カルボニル基であり（ここで、該Ｃ６−１０アリール−オキシカルボニル基またはＣ６−１０アリール−カルボニル基は、メチル基、メトキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、ハロゲン原子等で置換されていてもよい）、特に好ましくはスクシンイミドオキシカルボニル基である。
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基、Ｃ７−１４アラルキル基、または置換基を有していてもよいフェニル基を示す。
Ａｒ１およびＡｒ２は、好ましくは、それぞれ独立して、フェニル基、Ｃ１−４フッ化アルキル基を有するフェニル基、またはＣ１−４アルキル基を有するフェニル基であり、より好ましくは、フェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、またはトリル基（メチルフェニル基）であり、さらに好ましくはＡｒ１およびＡｒ２が共にフェニル基、共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、または共に４−メチルフェニル基である。
本発明によれば、ヘキサヒドロフロフラノール誘導体は、以下の工程１〜６により、製造される。
2014024898.tif 000040
（式中の各記号は前記と同義である。）
次に、各工程について説明する。
工程１：化合物（Ｉ）またはその多量体と化合物（ＩＩ）とを光学活性なアミン触媒の存在下で反応させ、化合物（ＩＩＩ）を得る（アルドール反応）。
化合物（Ｉ）またはその多量体としては、以下の一般式（Ｉ−１）で表される化合物（以下、多量体（Ｉ−１）ともいう）および一般式（Ｉ−２）で表される化合物（以下、多量体（Ｉ−２）ともいう）が挙げられる。
2014024898.tif 000041
（式中、ｎは２以上の整数を示し、その他の記号は前記と同義である。）
2014024898.tif 000042
（式中の各記号は前記と同義である。）
化合物（Ｉ）は、通常、多量体（Ｉ−１）または多量体（Ｉ−２）の形態でトルエン溶液として市販されている。本工程では、多量体の形態での使用でも反応性に優れ、また、トルエン中でも反応が進行するため、市販品をそのまま使用できる。
化合物（ＩＩ）の使用量は、収率、選択性および経済性の点から、化合物（Ｉ）１モルに対して、好ましくは０．５〜１０モル、より好ましくは０．５〜５モルである。
光学活性なアミン触媒としては、化合物（ＩＩ）の種類にもよるが、ジアステレオ選択性の点から、化合物（ＩＸ）：
2014024898.tif 000043
（式中の各記号は前記と同義である。）
で表される化合物が好ましく、中でも、Ａｒ１およびＡｒ２がそれぞれ独立して、フェニル基、Ｃ１−４フッ化アルキル基を有するフェニル基、またはＣ１−４アルキル基を有するフェニル基である化合物が好ましく、さらには、それぞれ独立して、フェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、またはトリル基である化合物が好ましく、さらには、共にフェニル基、共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、または共に４−メチルフェニル基である化合物が好ましい。
光学活性なアミン触媒の使用量は、収率および経済性の点から、化合物（Ｉ）に対して、好ましくは０．１〜３０モル％、より好ましくは０．５〜１５モル％、特に好ましくは１〜１０モル％である。
アルドール反応は、好ましくは溶媒の存在下で行われる。本発明で使用される溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒（例、トルエン、ベンゼン、キシレン）；脂肪族炭化水素溶媒（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン）；アルコール溶媒（例、メタノール、エタノール、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール）；ハロゲン化炭化水素溶媒（例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、１−クロロブタン）；エーテル溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル）；エステル溶媒（例、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）；ケトン溶媒（例、アセトン、２−ブタノン、３−ペンタノン）；ニトリル溶媒（例、アセトニトリル、プロピオニトリル）；非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド）；水；これらの混合溶媒等が挙げられる。
中でも、化合物（ＩＩ）の種類にもよるが、エナンチオ選択性およびジアステレオ選択性の点から、芳香族炭化水素溶媒；アルコール溶媒；ハロゲン化炭化水素溶媒；エーテル溶媒；ニトリル溶媒；水；これらの混合溶媒等が好ましい。さらに、収率、エナンチオ選択性およびジアステレオ選択性が特に良好である点から、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水、または、その中の少なくとも１種類を含む混合溶媒を用いることが好ましく、その中の２種類を含む溶媒を用いることがより好ましく、トルエンとテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と水との混合溶媒が特に好ましい。
トルエンを含まない溶媒中で本工程を行う場合には、市販の化合物（Ｉ−１）または（Ｉ−２）のトルエン溶液は、濃縮した後に使用される。
アルドール反応は、市販の多量体（Ｉ−１）または多量体（Ｉ−２）に、化合物（ＩＩ）、光学活性なアミン触媒および溶媒を添加して混合する方法；市販の多量体（Ｉ−１）または多量体（Ｉ−２）、光学活性なアミン触媒および溶媒を混合し、そこへ化合物（ＩＩ）を添加して混合する方法；等により行われ、収率および選択性の点から、市販の多量体（Ｉ−１）または多量体（Ｉ−２）、光学活性なアミン触媒および溶媒を混合し、そこへ化合物（ＩＩ）を添加して混合する方法により行うことが好ましい。
アルドール反応は、化合物（ＩＩ）の種類にもよるが、好ましくは０〜１００℃の範囲内、より好ましくは０〜４０℃の範囲内で行われる。
また、その反応時間は、化合物（ＩＩ）の種類および反応温度にもよるが、好ましくは１〜１００時間、より好ましくは３〜５０時間、特に好ましくは５〜２０時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
このようにして得られた反応混合物に含まれる化合物（ＩＩＩ）の単離は、反応混合物を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は化合物（ＩＩＩ）を抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことより行うことができる。あるいは、化合物（ＩＩＩ）は反応混合物のまま次工程に供してもよい。
本工程では、アンチ体の化合物（ＩＩＩ）が優先的に得られる。ジアステレオマー比（シン／アンチ比）が５０／５０以上、好ましくは２０／８０以上、より好ましくは１０／９０以上のジアステレオ選択性が可能となる。
また、光学活性なアミン触媒を使用しているので、本工程では、エナンチオマー過剰率が５０ｅｅ％以上、好ましくは８０ｅｅ％以上、より好ましくは９０ｅｅ％以上のエナンチオ選択性が可能となる。
工程２〜工程６では、このジアステレオマー比およびエナンチオマー過剰率がほぼ保持される。
工程２：化合物（ＩＩＩ）をアセタール化して、化合物（ＩＶ）を得る。
アセタール化反応は、化合物（ＩＩＩ）と、Ｒ３ＯＨまたはＨＣ（ＯＲ３）３（式中、Ｒ３は前記と同義である。）を酸触媒の存在下で反応させることにより行われる。
好ましくは、アセタール化は、工程２Ａ：単離後未精製の化合物（ＩＩＩ）と、Ｒ３ＯＨとを酸触媒の存在下で反応させる、あるいは、工程２Ｂ：アルドール反応（工程１）終了後の化合物（ＩＩＩ）を含む反応混合物と、ＨＣ（ＯＲ３）３を酸触媒の存在下で反応させることにより行われる。
以下、工程２Ａについて説明する。
Ｒ３ＯＨの使用量は、収率および経済性の点から、化合物（ＩＩ）１モルに対して、好ましくは２〜２００モル、より好ましくは１０〜１００モルである。工程２Ａでは、Ｒ３ＯＨが反応溶媒も兼ねる。
使用される酸触媒としては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機プロトン酸；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、ｐ−トルエンスルホン酸またはその水和物（一水和物）、酸性イオン交換樹脂等の有機プロトン酸；三フッ化ホウ素−ＴＨＦ錯体、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、塩化アルミニウム等の非プロトン性のルイス酸が挙げられ、反応選択性の点から、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、ｐ−トルエンスルホン酸またはその水和物（一水和物）が好ましい。
酸触媒の使用量は、反応性および経済性の点から、化合物（ＩＩ）１モルに対して、好ましくは０．０１〜１モル、より好ましくは０．０１〜０．１モルである。
アセタール化反応は、単離後未精製の化合物（ＩＩＩ）に、Ｒ３ＯＨおよび酸触媒を添加して混合する方法；単離後未精製の化合物（ＩＩＩ）に酸触媒を添加し、その後、Ｒ３ＯＨを添加して混合する方法；等により行われ、操作を簡便にする点から、単離後未精製の化合物（ＩＩＩ）に、Ｒ３ＯＨおよび酸触媒を添加して混合する方法により行うことが好ましい。
アセタール化反応は、Ｒ３ＯＨおよび酸触媒の種類にもよるが、好ましくは０〜１００℃の範囲内、より好ましくは２０〜８０℃の範囲内、特に好ましくは４０〜６０℃の範囲内で行われる。
また、その反応時間は、Ｒ３ＯＨおよび酸触媒の種類、および反応温度にもよるが、好ましくは１０分〜５０時間、より好ましくは３０分〜２０時間、特に好ましくは１〜１０時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
次いで、工程２Ｂについて説明する。
ＨＣ（ＯＲ３）３の使用量は、収率および経済性の点から、化合物（ＩＩ）１モルに対して、好ましくは１〜２０モル、より好ましくは３〜１０モルである。
使用される酸触媒としては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機プロトン酸；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、ｐ−トルエンスルホン酸またはその水和物（一水和物）、酸性イオン交換樹脂等の有機プロトン酸；三フッ化ホウ素−ＴＨＦ錯体、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、塩化アルミニウム等の非プロトン性のルイス酸が挙げられ、反応選択性の点から、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、ｐ−トルエンスルホン酸またはその水和物（一水和物）が好ましい。
酸触媒の使用量は、反応速度の点から、化合物（ＩＩ）１モルに対して、好ましくは０．０１〜１モル、より好ましくは０．０１〜０．１モルである。
アセタール化反応は、アルドール反応（工程１）終了後の化合物（ＩＩＩ）を含む反応混合物を、ＨＣ（ＯＲ３）３および酸触媒の混合液に添加して混合する方法；アルドール反応終了後の化合物（ＩＩＩ）を含む反応混合物に酸触媒を添加し、その後、ＨＣ（ＯＲ３）３を添加して混合する方法；等により行われ、操作を簡便にする点から、アルドール反応終了後の化合物（ＩＩＩ）を含む反応混合物を、ＨＣ（ＯＲ３）３および酸触媒に添加して混合する方法により行うことが好ましい。
アセタール化反応は、ＨＣ（ＯＲ３）３および酸触媒の種類にもよるが、好ましくは０〜１００℃の範囲内、より好ましくは１０〜４０℃の範囲内、特に好ましくは２０〜３０℃の範囲内で行われる。
また、その反応時間は、ＨＣ（ＯＲ３）３および酸触媒の種類、および反応温度にもよるが、好ましくは１０分〜５０時間、より好ましくは３０分〜２０時間、特に好ましくは１〜１０時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
このようにして得られた反応混合物に含まれる化合物（ＩＶ）の単離は、反応混合物を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は化合物（ＩＶ）を抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことより行うことができる。あるいは、化合物（ＩＶ）は反応混合物のまま次工程に供してもよい。
工程３：化合物（ＩＶ）を還元して、化合物（Ｖ）を得る。
還元は、化合物（ＩＶ）を還元剤と反応させることにより行われる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等が挙げられる。
還元剤の使用量は、収率および経済性の点から、化合物（ＩＶ）１モルに対して、好ましくは１．０〜３．０モル、より好ましくは１．０〜２．０モルである。
還元剤として、水素化ホウ素ナトリウムを使用する場合には、当該反応は、反応速度の点から、酸またはアルコールの存在下で行うことが好ましい。
酸としては、三フッ化ホウ素−ＴＨＦ錯体、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、三塩化ホウ素、硫酸、ボラン等が挙げられる。
酸の使用量は、収率の点から、化合物（ＩＶ）１モルに対して、好ましくは０．１〜３．０モル、より好ましくは０．５〜２．０モルである。
アルコールとしては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等が挙げられる。
アルコールの使用量は、収率の点から、好ましくは溶媒として使用するか、化合物（ＩＶ）１ｇに対して０．１〜５．０ｇであり、より好ましくは０．２〜２．０ｇである。
還元反応は、好ましくは溶媒の存在下で行われる。本発明で使用される溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒（例、トルエン、ベンゼン、キシレン）；脂肪族炭化水素溶媒（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン）；アルコール溶媒（例、メタノール、エタノール、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール）；エーテル溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル）；水；これらの混合溶媒等が挙げられる。
中でも、還元剤にもよるが、反応性の点から、芳香族炭化水素溶媒、アルコール溶媒、エーテル溶媒、または少なくともこれらを１種含む混合溶媒が好ましく、さらに、メタノール、エタノール、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエンまたはこれらの混合溶媒がより好ましく、特にテトラヒドロフラン、またはテトラヒドロフランとトルエンとの混合溶媒が好ましい。
還元反応は、化合物（ＩＶ）に、還元剤および溶媒を添加して混合する方法；化合物（ＩＶ）および溶媒を混合し、そこに還元剤を添加して混合する方法；還元剤および溶媒を混合し、そこに化合物（ＩＶ）を添加する方法；等により行われ、収率および選択性の点から、化合物（ＩＶ）および溶媒を混合し、そこに還元剤を添加して混合する方法が好ましい。還元剤として、水素化ホウ素ナトリウムを使用する場合には、化合物（ＩＶ）、水素化ホウ素ナトリウムおよび溶媒を混合し、そこに酸を添加して混合する方法、または、化合物（ＩＶ）、アルコールおよび溶媒を混合し、そこに水素化ホウ素ナトリウムを添加して混合する方法により行うことが好ましい。
還元反応は、還元剤および酸の種類にもよるが、好ましくは−１０〜８０℃の範囲内、より好ましくは０〜６０℃の範囲内、特に好ましくは２０〜５０℃の範囲内で行われる。
反応時間は、還元剤の種類および反応温度にもよるが、好ましくは１０分〜２０時間、より好ましくは３０分〜１０時間、特に好ましくは１〜６時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
このようにして得られた反応混合物に含まれる化合物（Ｖ）の単離は、反応混合物を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は化合物（Ｖ）を抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことより行うことができる。あるいは、化合物（Ｖ）は反応混合物のまま次工程に供してもよい。
工程４：化合物（Ｖ）中のＣＨ（ＯＲ３）２で示されるアセタール化されたホルミル基を脱保護し、得られる生成物を環化して、化合物（ＶＩ）を得る。
環化反応は、化合物（Ｖ）中のＣＨ（ＯＲ３）２で示されるアセタール化されたホルミル基を脱保護すると同時に進行する。
当該脱保護反応は、化合物（Ｖ）を酸で処理することにより行われる。
酸としては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機プロトン酸；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、ｐ−トルエンスルホン酸またはその水和物（一水和物）、酸性イオン交換樹脂等の有機プロトン酸；三フッ化ホウ素−ＴＨＦ錯体、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、塩化アルミニウム等の非プロトン性のルイス酸が挙げられ、収率の点から、無機プロトン酸または有機プロトン酸が好ましく、特に好ましくは、硫酸またはメタンスルホン酸である。
酸の使用量は、収率および経済性の点から、化合物（Ｖ）１モルに対して、好ましくは０．００５〜０．３モル、より好ましくは０．０２〜０．１モルである。
反応は、好ましくは溶媒の存在下で行われる。本発明で使用される溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒（例、トルエン、ベンゼン、キシレン）；脂肪族炭化水素溶媒（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン）；アルコール溶媒（例、メタノール、エタノール、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール）；ハロゲン化炭化水素溶媒（例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、１−クロロブタン）；エーテル溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル）；エステル溶媒（例、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）；ケトン溶媒（例、アセトン、２−ブタノン、３−ペンタノン）；ニトリル溶媒（例、アセトニトリル、プロピオニトリル）；非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド）；これらの混合溶媒等が挙げられる。
中でも、化合物（Ｖ）や酸の種類にもよるが、反応性の点から、アルコール溶媒、エーテル溶媒、または少なくともこれらを１種以上含む混合溶媒が好ましく、さらに、メタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランまたはこれらの混合溶媒がより好ましく、特にメタノールまたはテトラヒドロフランが好ましい。
ここで、非アルコール溶媒を使用した場合、Ｒ４＝Ｒ３の化合物（ＶＩ）が得られ、アルコール溶媒を使用した場合、Ｒ４＝Ｒ３の化合物（ＶＩ）とＲ４が使用するアルコールに対応する基である化合物（ＶＩ）の混合物が得られる。
反応は、化合物（Ｖ）、酸および溶媒を混合する方法；化合物（Ｖ）および溶媒を混合し、そこに酸を添加して混合する方法；酸および溶媒を混合し、そこに化合物（Ｖ）を添加して混合する方法等により行われ、収率および選択性の点から、化合物（Ｖ）および溶媒を混合し、そこに酸を添加して混合する方法により行うことが好ましい。
反応は、酸および溶媒の種類にもよるが、好ましくは−１０〜５０℃の範囲内、より好ましくは０〜４０℃の範囲内、特に好ましくは１０〜３０℃の範囲内で行われる。
反応時間は、酸や溶媒の種類および反応温度にもよるが、好ましくは５分〜１０時間、より好ましくは１０分〜５時間、特に好ましくは３０分〜３時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
このようにして得られた反応混合物に含まれる化合物（ＶＩ）の単離は、反応混合物を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は化合物（ＶＩ）を抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことより行うことができる。あるいは、化合物（ＶＩ）は反応混合物のまま次工程に供してもよい。
工程５：化合物（ＶＩ）中のＲ２で保護された水酸基を脱保護し、得られる生成物を環化して、化合物（ＶＩＩ）を得る。
環化反応は、化合物（ＶＩ）中のＲ２で保護された水酸基を脱保護し、必要に応じて酸処理することで進行する。
当該脱保護は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ刊，第４版，２００６年）に記載されているような既存の方法により行うことができるが、特に、Ｒ２がＣ７−１４アラルキル基である場合、化合物（ＶＩ）を金属触媒および水素源の存在下で反応させることにより行われる。
金属触媒としては、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、水酸化パラジウム、ロジウム−炭素、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルト等が挙げられる。
金属触媒の使用量は、収率および経済性の点から、化合物（ＶＩ）１ｇに対して、好ましくは０．００１〜０．５ｇ、より好ましくは０．０５〜０．１５ｇである。
水素源としては、水素ガス、ギ酸アンモニウム、シクロヘキサジエン等が挙げられる。
水素源の使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、好ましくは１〜５モル、より好ましくは１〜３モルである。水素ガスの場合は、実験設備上の制限から、通常０．１〜１．０Ｍｐａの圧力で使用する。
反応は、好ましくは溶媒の存在下で行われる。本発明で使用される溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒（例、トルエン、ベンゼン、キシレン）；脂肪族炭化水素溶媒（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン）；アルコール溶媒（例、メタノール、エタノール）；エーテル溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル）；エステル溶媒（例、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）；水；またはこれらの混合溶媒等が上げられる。
中でも、化合物（ＶＩ）の種類にもよるが、反応性の点から、アルコール溶媒、エーテル溶媒、または少なくともこれらを１種以上含む混合溶媒が好ましく、さらに、メタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、または、これらの混合溶媒がより好ましく、特にテトラヒドロフランが好ましい。
反応は、化合物（ＶＩ）、金属触媒および溶媒を混合し、そこに水素源を添加して混合する方法；金属触媒および溶媒を混合し、そこに水素源を添加して混合したのち、化合物（ＶＩ）を添加する方法等により行われ、操作性の点から、化合物（ＶＩ）、金属触媒および溶媒を混合し、そこに水素源を添加して混合する方法により行うことが好ましい。
反応は、金属触媒や水素源、溶媒の種類にもよるが、好ましくは０〜６０℃の範囲内、より好ましくは１０〜５０℃の範囲内、特に好ましくは２０〜４０℃の範囲内で行われる。
また、その反応時間は、金属触媒や水素源、溶媒の種類および反応温度にもよるが、好ましくは１〜２０時間、より好ましくは１〜１０時間、特に好ましくは１〜５時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
このようにして得られた反応混合物に含まれる化合物（ＶＩＩ）の単離は、反応混合物を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は化合物（ＶＩＩ）を抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことより行うことができる。あるいは、化合物（ＶＩＩ）は反応混合物のまま次工程に供してもよい。
工程６：化合物（ＶＩＩ）の水酸基を保護して、化合物（ＶＩＩＩ）を得る。
保護反応は、化合物（ＶＩＩ）の水酸基に保護基を導入することにより行われる。
水酸基の保護基の導入は、化合物（ＶＩＩ）を、塩基の存在下、ＰＧに対応する保護基導入剤と反応させることにより行われる。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基；トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン等の有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、好ましくは１．０〜６．０モル、より好ましくは１．０〜３．０モルである。
保護基導入剤としては、炭酸ジＮ−スクシンイミジル、炭酸ビス（４−ニトロフェニル）、４−ニトロフェニルクロロホルメート、塩化ベンゾイル、塩化４−ニトロベンゾイル、無水フタル酸等が挙げられる。
保護基導入剤の使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、好ましくは１．０〜５．０モル、より好ましくは１．０〜２．５モルである。
保護反応は、好ましくは溶媒の存在下で行われる。本発明で使用される溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒（例、トルエン、ベンゼン、キシレン）；脂肪族炭化水素溶媒（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン）；ハロゲン化炭化水素溶媒（例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、１−クロロブタン）；エーテル溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル）；エステル溶媒（例、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）；ケトン溶媒（例、アセトン、２−ブタノン、３−ペンタノン）；ニトリル溶媒（例、アセトニトリル、プロピオニトリル）；非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド）；これらの混合溶媒等が挙げられる。
中でも、保護基導入剤および塩基にもよるが、反応性の点から、ニトリル溶媒、エーテル溶媒、または少なくともこれらを１種含む混合溶媒が好ましく、さらに、アセトニトリル、テトラヒドロフランがより好ましく、特にアセトニトリルが好ましい。
保護反応は、化合物（ＶＩＩ）、保護基導入剤および溶媒を混合し、そこに塩基を添加して混合する方法；化合物（ＶＩＩ）、塩基および溶媒を混合し、そこに保護基導入剤を添加して混合する方法；化合物（ＶＩＩ）および溶媒を混合し、そこに塩基と保護基導入剤を同時に添加する方法等により行われ、収率および選択性の点から、化合物（ＶＩＩ）、保護基導入剤および溶媒を混合し、そこに塩基を添加して混合する方法により行うことが好ましい。
保護反応は、保護基導入剤、溶媒および塩基の種類にもよるが、好ましくは０〜８０℃の範囲内、より好ましくは１０〜６０℃の範囲内、特に好ましくは２０〜５０℃の範囲内で行われる。
また、その反応時間は、保護基導入剤、溶媒および塩基の種類および反応温度にもよるが、好ましくは１〜５０時間、より好ましくは１〜２０時間、特に好ましくは１〜１０時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
このようにして得られた反応混合物に含まれる化合物（ＶＩＩＩ）の単離は、反応混合物を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。また、精製は化合物（ＶＩＩＩ）を再結晶処理、抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことにより行うことができる。
【実施例】
【０００５】
以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１  （２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ジメトキシメチル−５−ベンジルオキシペンタン酸エチルの合成
2014024898.tif 000044
グリオキシル酸エチル（多量体）のトルエン溶液１４６．２ｇ（０．６７ｍｏｌ，含量４７％，トルエン溶液）、水３０．３ｇ（１．６８ｍｏｌ）、（２Ｓ）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール４．２６ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１２５ｇに加え、４−ベンジルオキシブタナール１０４．４ｇ（０．５６ｍｏｌ、含量９５．８％）を室温で滴下し、同温で１７時間攪拌した。その後、（５％）ＮａＣｌ水溶液２００ｇを加え分液した。得られた有機層をオルト蟻酸トリメチル２０８．４ｇ（１．９６ｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物２１．３ｇ（０．１１ｍｏｌ）の混合液中に室温で滴下し、同温で２時間攪拌した。この反応混合液を（５％）ＮａＨＣＯ３水溶液２００ｇに室温で滴下し、トルエン３５０ｇを加え抽出した。更に水層をトルエン１７０ｇで再度抽出し、有機層を合わせ（５％）ＮａＣｌ水溶液１００ｇで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム１００ｇで乾燥、溶媒を減圧留去して、液体の粗製の表題化合物を２１６．０ｇ得た。この粗製物の含量をＨＰＬＣで測定し（内部標準法）、収率を求めたところ、ジアステレオマー合わせて７３．５％であった（４−ベンジルオキシブタナールに対する収率）。また、その時のジアステレオマー比（（２Ｒ，３Ｓ）体／（２Ｓ，３Ｓ）体）は約１５／１であった。
（内部標準法：ＨＰＬＣ分析条件；カラム：ＭＧＩＩＩ（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ），移動相：Ａ０．０５％トリフルオロ酢酸（以下、ＴＦＡと記す）水溶液，Ｂ０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液，流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ，検出器：ＵＶ２１５ｎｍ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，メジャージアステレオマー）δｐｐｍ：７．３４−７．２７（５Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２６−４．１７（３Ｈ，ｍ），３．６２−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），２．５１−２．４５（１Ｈ，ｍ），１．９６−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
実施例２  （２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ジメトキシメチル−５−ベンジルオキシペンタン酸エチルの合成
グリオキシル酸エチル（多量体）のトルエン溶液１．４６ｇ（６．７３ｍｍｏｌ，含量４７％，トルエン溶液）、水０．３０ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール４２．６ｍｇ（０．１６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１．２５ｇに加え、４−ベンジルオキシブタナール１．３９ｇ（５．６１ｍｍｏｌ、含量７２％）を室温で滴下し、同温で２３時間攪拌した。その後、（２０％）ＮａＣｌ水溶液２ｇを加え分液した。得られた有機層をトルエン２．５ｇ、オルト蟻酸トリメチル２．３８ｇ（２２．４４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物５３．４ｍｇ（０．２８１ｍｍｏｌ）の混合液中に室温で滴下し、同温で２時間攪拌した。この反応混合液を（５％）ＮａＨＣＯ３水溶液２ｇに室温で滴下し、トルエン１ｇを加え有機層を分取した。更に水層をトルエン２ｇで再抽出し、有機層を合わせた。この有機層中の表題化合物の含量を実施例１に記載の方法で測定し、収率を求めたところ、ジアステレオマー合わせて７５．５％であった。また、その時のジアステレオマー比（（２Ｒ，３Ｓ）体／（２Ｓ，３Ｓ）体）は約１２／１であった。また、ＨＰＬＣによりエナンチオマー過剰率を測定したところ、９３．８％ｅｅであった。
ＨＰＬＣ条件（エナンチオマー過剰率）：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−ＲＨ（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）＋  Ｌ−Ｃｏｌｕｍｎ  ＯＤＳ（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ），移動相：Ａアセトニトリル，Ｂ水，流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ，検出器：ＵＶ２２０ｎｍ。
実施例３および４  ２−ヒドロキシ−３−ジメトキシメチル−５−ベンジルオキシペンタン酸エチルの合成
（２Ｓ）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノールを表１に示した触媒に変更して反応時間を延長させた以外は、実施例２と同様の方法で行い、表２に示した結果を得た。
【表１】
2014024898.tif 000045
【表２】
2014024898.tif 000046
実施例５  （２Ｒ，３Ｓ）−３−ジメトキシメチル−５−ベンジルオキシ−１，２−ペンタンジオールの合成
2014024898.tif 000047
実施例１で得られた粗製の（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ジメトキシメチル−５−ベンジルオキシペンタン酸エチル（約１５／１ジアステレオマー比の混合物）１６２．２ｇ（０．２４５ｍｏｌ，含量４９．３％）をＴＨＦ３４４ｇに加え、水素化ホウ素ナトリウム１４．８ｇ（０．３９ｍｏｌ）を室温にて添加した後に、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体６８．６ｇ（０．４９ｍｏｌ）を同温で滴下し、ＴＨＦ１２ｇで洗浄した。その後、反応マスを室温にて５時間攪拌した。この反応混合液を１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液５１２ｇに室温で滴下した後に、同水溶液２０ｇで洗いこみ、酢酸エチル１４４ｇを加え抽出した。水層を酢酸エチル１４４ｇで再度抽出し、有機層を合わせ、２．５％ＮａＨＣＯ３水溶液と１０％ＮａＣｌ水溶液との混合液１７６ｇで洗浄した。有機層を濃縮し、酢酸エチル１４４ｇを加え、２０％ＮａＣｌ水溶液８０ｇで再度洗浄を行った。無水硫酸ナトリウム４０ｇで乾燥した後、溶媒を留去して粗製の表題化合物（ジアステレオマーを含む）である液体１３５．３ｇを得た。この粗製物の含量をＨＰＬＣで測定し（内部標準法）、収率を求めたところ、ジアステレオマーを考慮すると、定量的に表題化合物が得られていた。
（定量用：ＨＰＬＣ分析条件；カラム：ＭＧＩＩＩ（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ），移動相：Ａ１０ｍＭＫ２ＨＰＯ４水溶液（Ｈ３ＰＯ４でｐＨを７に合わせた），Ｂアセトニトリル溶液，流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ，検出器：ＵＶ２１５ｎｍ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，メジャージアステレオマー）δｐｐｍ：７．３７−７．２７（５Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｓ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．７９−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．６１−３．５２（３Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．３９（３Ｈ，ｓ），２．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．０９−２．０３（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．６８（２Ｈ，ｍ）
実施例６  （２Ｒ，３Ｓ）−３−ジメトキシメチル−５−ベンジルオキシ−１，２−ペンタンジオールの合成
実施例１と同様にして得られた粗製の（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ジメトキシメチル−５−ベンジルオキシペンタン酸エチル（約１５／１ジアステレオマー比の混合物）２．９５ｇ（（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ジメトキシメチル−５−ベンジルオキシペンタン酸エチル、含量５９．２％、０．００５４ｍｏｌ）にメタノール０．４２ｇ及びトルエン３．３２ｇを加え、水素化ホウ素ナトリウム０．３５ｇ（０．００９２ｍｏｌ）を４０℃にて添加した後、４０℃にて８時間攪拌した。その後、反応混合液中の表題化合物（ジアステレオマーを含む）の含量を実施例５に記載の方法で測定し、収率（ジアステレオマーを含む）を求めたところ、９３．６％であった。
実施例７  （２Ｒ，３Ｓ）−３−ジメトキシメチル−５−ベンジルオキシ−１，２−ペンタンジオールの合成
実施例１と同様にして得られた粗製の（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ジメトキシメチル−５−ベンジルオキシペンタン酸エチル（約１５／１ジアステレオマー比の混合物）２．９５ｇ（（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ジメトキシメチル−５−ベンジルオキシペンタン酸エチル、含量５９．２％、０．００５４ｍｏｌ）にメタノール０．４２ｇ及びＴＨＦ１．２６ｇ、トルエン３．３２ｇを加え、水素化ホウ素ナトリウム０．３５ｇ（０．００９２ｍｏｌ）を４０℃にて添加した後、４０℃にて８時間攪拌した。その後、反応混合液中の表題化合物（ジアステレオマーを含む）の含量を実施例５に記載の方法で測定し、収率（ジアステレオマーを含む）を求めたところ、９３．３％であった。
実施例８  （２Ｒ，３Ｓ）−３−ジメトキシメチル−５−ベンジルオキシ−１，２−ペンタンジオールの合成
実施例１と同様にして得られた粗製の（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ジメトキシメチル−５−ベンジルオキシペンタン酸エチル（約１５／１ジアステレオマー比の混合物）２．６０ｇ（（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ジメトキシメチル−５−ベンジルオキシペンタン酸エチル、含量６７．１％、０．００５３ｍｏｌ）にエタノール１．８８ｇ及びトルエン２．２４ｇを加え、水素化ホウ素ナトリウム０．３５ｇ（０．００９２ｍｏｌ）を３５℃にて添加した後、３５℃にて８時間攪拌した。その後、反応混合液中の表題化合物（ジアステレオマーを含む）の含量を実施例５に記載の方法で測定し、収率（ジアステレオマーを含む）を求めたところ、９０．７％であった。
実施例９  （２Ｒ，３Ｓ）−３−ジメトキシメチル−５−ベンジルオキシ−１，２−ペンタンジオールの合成
実施例１と同様にして得られた粗製の（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ジメトキシメチル−５−ベンジルオキシペンタン酸エチル（約１５／１ジアステレオマー比の混合物）２．６０ｇ（（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ジメトキシメチル−５−ベンジルオキシペンタン酸エチル、含量６７．１％、０．００５３ｍｏｌ）にエタノール２．５０ｇ及びトルエン１．６２ｇを加え、水素化ホウ素ナトリウム０．３５ｇ（０．００９２ｍｏｌ）を３５℃にて添加した後、３５℃にて８時間攪拌した。その後、反応混合液中の表題化合物（ジアステレオマーを含む）の含量を実施例５に記載の方法で測定し、収率（ジアステレオマーを含む）を求めたところ、９２．１％であった。
実施例１０  （３Ｒ，４Ｓ）−テトラヒドロ−４−（２−ベンジルオキシ）エチル−５−メトキシ−３−フラノールの合成
2014024898.tif 000048
実施例５で得られた粗製の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジメトキシメチル−５−ベンジルオキシ−１，２−ペンタンジオール（５．０ｇ，純分２．３５ｇ，８．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（６．７６ｇ）に溶解した。この溶液にメタンスルホン酸（８９．５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム（０．３ｇ）を添加して、濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、この溶液を５％塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で２回洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去して、粗製の表題化合物（ジアステレオマーを含む）２．０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：７．３８−７．２８（５Ｈ，ｍ），４．８４（１／２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．７６（１／２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｓ），４．３５−４．３２（１／２Ｈ，ｍ），４．１８−４．０２（３／２Ｈ，ｍ），３．９５（１／２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．９２（１／２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．７２−３．６８（１／２Ｈ，ｍ），３．６３−３．４８（３／２Ｈ，ｍ），３．３９（３／２Ｈ，ｓ），３．３４（３／２Ｈ，ｓ），３．１３−３．１２（１／２Ｈ，ｍ），２．８５（１／２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．１８−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．８２（１Ｈ，ｍ）．
実施例１１  （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの合成
2014024898.tif 000049
実施例５で得られた粗製の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジメトキシメチル−５−ベンジルオキシ−１，２−ペンタンジオール（１２７．３ｇ、含量６８．７％、純分８７．４ｇ、０．３０７ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００．１ｇ）に溶解した。そこにメタンスルホン酸（３．１ｇ、０．０３１ｍｏｌ）を滴下した。この溶液を２５℃で１時間攪拌し、粗製の（３Ｒ，４Ｓ）−テトラヒドロ−４−（２−ベンジルオキシ）エチル−５−メトキシ−３−フラノールを得た。単離精製することなく、この反応液に１０％パラジウム炭素（４５重量％の水分を含むもの、２０．５ｇ）を加え、水素圧０．５ＭＰａ、２５〜４３℃で３時間反応を行った。反応終了後、この反応液にトリエチルアミン（６．５５ｇ、０．６５ｍｏｌ）を加え、不溶物を濾去した。濾液を濃縮後、トルエン（１００ｍｌ）を加えて、さらに溶媒を留去することにより、粗製の表題化合物（７９．７ｇ）を得た。この粗製物の含量をＧＣ（ガスクロマトグラフィー）で測定し（外部標準法）、収率を求めたところ、ジアステレオマーを除いて９１．７％であった。また、そのときのジアステレオマー比（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）体／（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）体）は１４／１であり、ＧＣによりエナンチオマー過剰率を測定したところ、９５％ｅｅであった。
なお、ＧＣによる測定は、以下の条件により行った。
ＧＣ条件（定量）：ＤＢ−ＷＡＸ３０ｍ×０．５３ｍｍ  １μｍ，２３０℃
温度１００℃（３ｍｉｎ）→５℃／ｍｉｎ→２２０℃（１３ｍｉｎ）ＦＩＤ
ＧＣ条件（エナンチオマー過剰率）：Ａｓｔｅｃ  Ｇ−ＴＡ  ３０ｍ×０．２５ｍｍ、０．１２５μｍ、カラム温度１４０℃、分析時間２５分、ＦＩＤ
実施例１２  （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの合成
実施例５と同様にして得られた粗製の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジメトキシメチル−５−ベンジルオキシ−１，２−ペンタンジオール（１１１．８ｇ、含量７２．１％、純分８０．６ｇ、０．２８３ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０６．２ｇ）に溶解した。そこに硫酸（０．９ｇ、０．００９ｍｏｌ）を滴下した。この溶液を２５℃で３時間攪拌し、粗製の（３Ｒ，４Ｓ）−テトラヒドロ−４−（２−ペンジルオキシ）エチル−５−メトキシ−３−フラノールを得た。これは単離精製せず、この反応液に１０％パラジウム炭素（５４重量％の水分を含むもの、４．１ｇ）と硫酸（０．６ｇ、０．００６ｍｏｌ）を加え、水素圧０．５ＭＰａ、２５〜３７℃で３時間反応をおこなった。反応終了後、この反応液にナトリウムメトキシドメタノール溶液（１１．１８ｇ、０．０５８ｍｏｌ）とメタノール（１６．５ｇ）を加え、セライトをプレコートし、不溶物を濾過した。不溶物をテトラヒドロフラン（８２．５ｇ）で洗浄し、洗浄液と合わせたろ液を濃縮することにより、粗製の表題化合物（６４．６ｇ）を得た。この粗製物の含量をＧＣ（ガスクロマトグラフィー）で測定し（内部標準法）、収率を求めたところ、ジアステレオマーを除いて７４％であった。また、そのときのジアステレオマー比（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）体／（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）体）は１２／１であった。
ここで、ＧＣによる測定は、以下の条件により行った。
ＧＣ条件（定量）：ＤＢ−５  ３０ｍ×０．２５ｍｍ  ０．２５μｍ，Ｉｎｊ．温度２６０℃，カラム温度６０℃（５ｍｉｎ）→５℃／ｍｉｎ→２５０℃（１０ｍｉｎ）Ｄｅｔ温度２６０℃（ＦＩＤ）
実施例１３  １−［［［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシ］カルボニル］オキシ］ピロリジン−２，５−ジオン
2014024898.tif 000050
アセトニトリル（６１．４ｇ）に炭酸ジＮ−スクシンイミジル（１４．５ｇ、０．０５７ｍｏｌ）と実施例１１で得られた油状物（５．０ｇ、０．０３８ｍｏｌ）とを懸濁させた。この懸濁液にトリエチルアミン（６．４９ｇ、０．０６４ｍｏｌ）を２４℃で滴下した。反応混合物を４５℃まで昇温して１時間撹拌した後、溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル（１２５ｍＬ）、２０％食塩水（２０ｍＬ）を加え、溶解しない固体を濾去した後、濾液を分液した。さらに有機層に２０％食塩水（２０ｍＬ）を加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウム（１５．０ｇ）で乾燥し、溶媒を留去して得た残渣にテトラヒドロフランとヘプタンとを加えて結晶化を行い、淡褐白色の結晶の表題化合物６．０ｇを得た（収率５６％）。ＮＭＲ分析によるジアステレオマー比（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）体／（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）体）は９７／３であり、ＨＰＬＣによるエナンチオマー過剰率の測定結果は、９９．５％ｅｅであった。
ＨＰＬＣ条件（エナンチオマー過剰率）：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ），移動相：Ａヘキサン，Ｂテトラヒドロフラン，流量：０．５ｍｌ／ｍｉｎ，検出器：ＵＶ２２５ｎｍ。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．９３−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，４Ｈ），３．０８−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．９７（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），４．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，９．６Ｈｚ），５．２５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ），５．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）
【産業上の利用可能性】
【０００６】
本発明によれば、効率的に、工業規模で安価に、かつ良好なジアステレオマー比およびエナンチオマー過剰率を有する化合物（ＶＩＩ）を製造できる。また、化合物（ＶＩＩ）は、ジアステレオマー比およびエナンチオマー過剰率がさらに良好な化合物（ＶＩＩＩ）に導くことができる。
【国際調査報告】
2014024898.tif 000089
2014024898.tif 000090
2014024898.tif 000091
2014024898.tif 000092