(57)【要約】  イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つを有効成分として含有する、スタチン服用による糖尿病新規発症率を低減またはスタチン服用による血糖値上昇を抑制するための医薬組成物。
2014050692.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つを有効成分として含有する、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ服用による糖尿病新規発症率を低減するための医薬組成物。
【請求項２】
イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つを有効成分として含有する、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ服用による血糖値上昇を抑制するための医薬組成物。
【請求項３】
血清ＨＤＬコレステロール濃度４０ｍｇ／ｄＬ未満の患者に投与される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
低ＨＤＬコレステロール血症患者に投与される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
血清トリグリセライド濃度１５０ｍｇ／ｄＬ以上の患者に投与される、請求項３または４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
高トリグリセライド血症患者に投与される、請求項３または４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
空腹時血糖値１２６ｍｇ／ｄＬ未満のＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ服用患者に投与される、請求項１乃至６のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
空腹時血糖値１１０ｍｇ／ｄＬ以上１２６ｍｇ／ｄＬ未満のＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ服用患者に投与される、請求項１乃至７のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
空腹時血糖値１００ｍｇ／ｄＬ以上１１０ｍｇ／ｄＬ未満のＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ服用患者に投与される、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
耐糖能異常または肥満を有するＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ服用患者に投与される、請求項１乃至９のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つがイコサペント酸エチルエステルである、請求項１乃至１０のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はスタチン服用による糖尿病新規発症率を低減するための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂質異常症は動脈硬化の大きな危険因子である。動脈硬化は、日本人の死因の上位に位置する狭心症、心筋梗塞等の冠動脈疾患や、脳出血、脳梗塞等の脳卒中の原因となっている。一方、脂質異常症を治療することによってこれらの心血管疾患を予防・治療できることが明らかになっている。【０００３】
脂質異常症は、動脈硬化性疾患予防ガイドライン（２０１２年版）の診断基準に基づけば、高ＬＤＬコレステロール血症（ＬＤＬコレステロール（以下「ＬＤＬ−Ｃ」ともいう。）≧１４０ｍｇ／ｄＬ）、境界域高ＬＤＬ−Ｃ血症（ＬＤＬ−Ｃ  １２０〜１３９ｍｇ／ｄＬ）、低ＨＤＬコレステロール血症（ＨＤＬコレステロール（以下「ＨＤＬ−Ｃ」ともいう。）＜４０ｍｇ／ｄＬ）および高トリグリセライド血症（トリグリセライド（以下「ＴＧ」ともいう。）≧１５０ｍｇ／ｄＬ）に分類される。最近では、高ＬＤＬ−Ｃ血症、低ＨＤＬ−Ｃ血症および高ＴＧ血症は、独立した危険因子として捉えられている。【０００４】
脂質異常症の治療薬は、脂質異常症のタイプにより異なるが、高ＬＤＬ−Ｃ血症の治療薬としては、スタチンが第一選択である。スタチンの作用機序は、ステロイド合成の出発物質であるイソペンテニル二リン酸やジメチルアリル二リン酸をアセチルＣｏＡから生合成するメバロン酸合成経路においてヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡ（以下「ＨＭＧ−ＣｏＡ」ともいう。）をメバロン酸に還元する反応を触媒する酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素（ＥＣ  １．１．１．３４）を阻害することによって、コレステロールの生合成を低下させるものである。さらに、コレステロールの生合成が低下することで、肝臓のＬＤＬ（低比重リポタンパク質）受容体の発現亢進、血液から肝臓へのＬＤＬ−Ｃ取込み増大、血液中へのＶＬＤＬ（超低比重リポタンパク質）分泌抑制、血清ＴＧの低下およびＨＤＬ−Ｃの増加といった効果も得られる。スタチンはこのような機能を有することから、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（ＨＭＧ−ＣｏＡ  Ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ）ともいわれる。【０００５】
スタチンは心血管疾患治療、心血管イベントの予防に有効であり、安全で忍容性に優れた薬剤と考えられている。ところが、近年、スタチンと糖尿病発症リスクとの関連を示唆する報告がされている。例えば、非特許文献１には、脂質降下剤スタチンをランダムに投与群と非投与群に分けた臨床試験１６件の結果を集計して総合評価を行なったところ、投与群での糖尿病発症リスクが９％高かったことが記載されている。また、２０１２年２月にアメリカ食品医薬品局からスタチン服用による血糖値上昇および２型糖尿病発症のリスクに関する勧告がなされ、スタチン製剤の添付文書に、スタチン服用により、ヘモグロビンＡ１ｃ（以下「ＨｂＡ１ｃ」ともいう。）および空腹時血糖値が上昇したことや糖尿病発症率が有意に上昇したことが追加記載されている（非特許文献２）。しかし、スタチン投与により糖尿病発症のリスクが上昇するとしても、スタチンによる心血管イベント発症リスク減少のベネフィットはそれを上回り、スタチン投与を中止する理由にはならないと考えられている。一方で、血糖値が境界領域の患者等の糖尿病発症リスクの高い患者においては血糖値や糖化ヘモグロビンをモニターしながら使用すべきとされている（非特許文献３）。【０００６】
スタチンの種類と糖尿病発症のリスクとの関係を比較検討した報告がされている。例えば、非特許文献４には、スタチンを投与された６６歳以上の高齢者での新規糖尿病発症を評価した結果、プラバスタチンに比べて、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンは糖尿病発症のリスクが有意に増加し、フルバスタチンおよびロバスタチンは有意差がなかったことが記載されている。また、非特許文献５には、スタチンの忍容性と安全性を比較したメタ解析の結果、糖尿病発症のリスクはスタチン投与により有意に増加したが、スタチンの種類による差異は認められなかったことが記載されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Naveed Sattar et al. (2010) Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomized statin trials. Lancet 375(9716): 735-742.
【非特許文献２】FULL PRESCRIBING INFORMATION of CRESTOR, AstraZeneca, Reviced 28th Februry, 2012.
【非特許文献３】Allison B. Goldfine (2012) Statins: Is it really time to reassess benefits and risks? New Engl. J. Med. 366: 1752-1755.
【非特許文献４】Aleesa A. Carter (2013) Risk of incident diabetes among patients treated with statins: population based study BMJ 346: f2610.
【非特許文献５】Huseyin Naci (2013) Comparative Tolerability and Harms of Individual Statins: A Study-Level Network Meta-Analysis of 246955 Participants From 135 Randomized Controlled Trials. Circ. Cardiovasc. Qual. and Outocomes July 9, 2013.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
スタチンの心血管疾患治療、心血管イベントの予防への有用性は一般に認められるところであり、糖尿病発症のリスクが上昇するとしても、スタチンによる脂質管理を中止するということは困難である。したがって、スタチン服用による脂質異常症の治療を継続しながら、スタチン服用患者、特に血糖値境界領域の患者等の糖尿病発症リスクの高い患者での血糖値上昇および糖尿病新規発症を抑制することが求められている。しかし、スタチンが糖尿病新規発症リスクを上昇させる機序は明らかとはなっておらず、これまでのところ、スタチン服用患者の糖尿病新規発症率を低減することができる医薬は知られていない。そこで、本発明は、スタチン服用患者の糖尿病新規発症を抑制するための医薬組成物を提供することを目的とする。なお、本発明において、特に断りが無い場合には、「糖尿病」は２型糖尿病をいうものとする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、日本人のスタチンを服用した高脂血症患者における高純度ＥＰＡ製剤の長期投与による冠動脈イベントの発症抑制効果（１次予防および２次予防）を検討した大規模無作為化比較試験（ＪＥＬＩＳ：Ｊａｐａｎ  ＥＰＡ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ）により得られた試験データを解析したところ、高純度ＥＰＡ製剤を服用した患者では、糖尿病新規発症率が有意に上昇していないことを初めて見出し、スタチン服用患者においてイコサペント酸、その製薬学上許容される塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つ（単に「ＥＰＡ」という場合がある。特に断りがない場合において以下同じ。）、特にイコサペント酸エチルエステル（以下「ＥＰＡ−Ｅ」という場合がある。）を投与すると、糖尿病新規発症率を低減することができることを知得した。また、本発明者らは、培養骨格筋細胞を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏの試験によって、スタチンは骨格筋細胞の糖取込みを減少させるが、ＥＰＡはスタチンによる骨格筋細胞の糖取込みの減少を抑制することを知見し、ＥＰＡはスタチンによる血糖値上昇を抑制することができることを知得した。【００１０】
すなわち、本発明は以下の医薬組成物を提供する。
（１）イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つを有効成分として含有する、スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ）服用による糖尿病新規発症率を低減するための医薬組成物。
（２）血清ＨＤＬコレステロール濃度４０ｍｇ／ｄＬ未満の患者に投与される、上記（１）に記載の医薬組成物。
（３）低ＨＤＬコレステロール血症患者に投与される、上記（１）に記載の医薬組成物。
（４）血清トリグリセライド濃度１５０ｍｇ／ｄＬ以上の患者に投与される、上記（２）または（３）に記載の医薬組成物。
（５）高トリグリセライド血症患者に投与される、上記（２）または（３）に記載の医薬組成物。
（６）空腹時血糖値１２６ｍｇ／ｄＬ未満のＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ服用患者に投与される、上記（１）乃至（５）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７）空腹時血糖値１１０ｍｇ／ｄＬ以上１２６ｍｇ／ｄＬ未満のＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ服用患者に投与される、上記（１）乃至（６）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８）空腹時血糖値１００ｍｇ／ｄＬ以上１１０ｍｇ／ｄＬ未満のＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ服用患者に投与される、上記（１）乃至（６）のいずれかに記載の医薬組成物。
（９）耐糖能異常または肥満を有するＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ服用患者に投与される、上記（１）乃至（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１０）前記イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つがイコサペント酸エチルエステルまたはイコサペント酸（遊離酸）である、上記（１）乃至（９）のいずれかに記載の医薬組成物。【００１１】
（１１）イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つを有効成分として含有する、スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ）服用による血糖値上昇を抑制するための医薬組成物。
（１２）血清ＨＤＬコレステロール濃度４０ｍｇ／ｄＬ未満の患者に投与される、上記（１１）に記載の医薬組成物。
（１３）低ＨＤＬコレステロール血症患者に投与される、上記（１１）に記載の医薬組成物。
（１４）血清トリグリセライド濃度１５０ｍｇ／ｄＬ以上の患者に投与される、上記（１２）または（１３）に記載の医薬組成物。
（１５）高トリグリセライド血症患者に投与される、上記（１２）または（１３）に記載の医薬組成物。
（１６）空腹時血糖値１２６ｍｇ／ｄＬ未満のＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ服用患者に投与される、上記（１１）乃至（１５）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１７）空腹時血糖値１１０ｍｇ／ｄＬ以上１２６ｍｇ／ｄＬ未満のＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ服用患者に投与される、上記（１１）乃至（１６）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１８）空腹時血糖値１００ｍｇ／ｄＬ以上１１０ｍｇ／ｄＬ未満のＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ服用患者に投与される、上記（１１）乃至（１６）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１９）耐糖能異常または肥満を有するＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ服用患者に投与される、上記（１１）乃至（１８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２０）前記イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つがイコサペント酸エチルエステルまたはイコサペント酸（遊離酸）である、上記（１１）乃至（１９）のいずれかに記載の医薬組成物。【００１２】
（２１）全脂肪酸およびその誘導体中のＥＰＡ含量比が９６．５質量％以上である、上記（１）乃至（２０）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２２）ＥＰＡ０．９ｇ／日〜２．７ｇ／日で経口投与することを特徴とする、上記（１）乃至（２１）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２３）ＥＰＡを２年以上投与する、上記（１）乃至（２２）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２４）ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩと併用する、上記（１）乃至（２３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２５）ＥＰＡとＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩとを含有する、上記（１）乃至（２４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２６）食事療法と併用する、上記（１）乃至（２５）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２７）さらに、スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ）服用患者において、心血管イベントの発症率、特にＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ単独投与では予防できない心血管イベントの発症率を低減させる、あるいは血清Ｔ−Ｃｈｏ濃度および／または血清ＴＧ濃度を低下させることを特徴とする、上記（１）乃至（２６）のいずれかに記載の医薬組成物。【００１３】
また、本発明は以下の方法を提供する。
（２８）スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ）服用患者にイコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物を投与する工程を備える、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ服用による糖尿病新規発症率を低減する方法。
（２９）前記患者は血清ＨＤＬコレステロール濃度が４０ｍｇ／ｄＬ未満である、上記（２８）に記載の方法。
（３０）前記患者は低ＨＤＬコレステロール血症を併発している、上記（２８）に記載の方法。
（３１）前記患者は血清トリグリセライド濃度が１５０ｍｇ／ｄＬ以上である、上記（２９）または（３０）に記載の方法。
（３２）前記患者は高トリグリセライド血症を併発している、上記（２９）または（３０）に記載の方法。
（３３）前記患者は空腹時血糖値が１２６ｍｇ／ｄＬ未満である、上記（２８）乃至（３２）のいずれかに記載の方法。
（３４）前記患者は空腹時血糖値が１１０ｍｇ／ｄＬ以上１２６ｍｇ／ｄＬ未満である、上記（２８）乃至（３３）のいずれかに記載の方法。
（３５）前記患者は空腹時血糖値が１００ｍｇ／ｄＬ以上１１０ｍｇ／ｄＬ未満である、上記（２８）乃至（３３）のいずれかに記載の方法。
（３６）前記患者は耐糖能異常または肥満を有する、上記（２８）乃至（３５）のいずれかに記載の方法。
（３７）前記イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つがイコサペント酸エチルエステルまたはイコサペント酸（遊離酸）である、上記（２８）乃至（３６）のいずれかに記載の方法。【００１４】
（３８）スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ）服用患者にイコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物を投与する工程を備える、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ服用による血糖値上昇を抑制する方法。
（３９）前記患者は血清ＨＤＬコレステロール濃度が４０ｍｇ／ｄＬ未満である、上記（３８）に記載の方法。
（４０）前記患者は低ＨＤＬコレステロール血症を併発している、上記（３８）に記載の方法。
（４１）前記患者は血清トリグリセライド濃度が１５０ｍｇ／ｄＬ以上である、上記（３９）または（４０）に記載の方法。
（４２）前記患者は高トリグリセライド血症を併発している、上記（３９）または（４０）のいずれかに記載の方法。
（４３）前記患者は空腹時血糖値が１２６ｍｇ／ｄＬ未満である、上記（３８）乃至（４２）のいずれかに記載の方法。
（４４）前記患者は空腹時血糖値が１１０ｍｇ／ｄＬ以上１２６ｍｇ／ｄＬ未満である、上記（３８）乃至（４３）のいずれかに記載の方法。
（４５）前記患者は空腹時血糖値が１００ｍｇ／ｄＬ以上１１０ｍｇ／ｄＬ未満である、上記（３８）乃至（４３）のいずれかに記載の方法。
（４６）前記患者は耐糖能異常または肥満を有する、上記（３８）乃至（４５）のいずれかに記載の方法。
（４７）前記イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つがイコサペント酸エチルエステルまたはイコサペント酸（遊離酸）である、上記（３８）乃至（４６）のいずれかに記載の方法。【００１５】
（４８）耐糖能異常または肥満を有するスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ）服用患者にイコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物を投与する工程を備える、耐糖能異常または肥満を有するＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ服用患者における耐糖能異常または肥満を改善する方法。
（４９）前記患者は血清ＨＤＬコレステロール濃度が４０ｍｇ／ｄＬ未満である、上記（４８）に記載の方法。
（５０）前記患者は低ＨＤＬコレステロール血症を併発している、上記（４８）に記載の方法。
（５１）前記患者は血清トリグリセライド濃度が１５０ｍｇ／ｄＬ以上である、上記（４９）または（５０）に記載の方法。
（５２）前記患者は高トリグリセライド血症を併発している、上記（４９）または（５０）に記載の方法。
（５３）前記患者は空腹時血糖値が１２６ｍｇ／ｄＬ未満である、上記（４８）乃至（５２）のいずれかに記載の方法。
（５４）前記患者は空腹時血糖値が１１０ｍｇ／ｄＬ以上１２６ｍｇ／ｄＬ未満である、上記（４８）乃至（５３）のいずれかに記載の方法。
（５５）前記患者は空腹時血糖値が１００ｍｇ／ｄＬ以上１１０ｍｇ／ｄＬ未満である、上記（４８）乃至（５３）のいずれかに記載の方法。
（５６）前記イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つがイコサペント酸エチルエステルまたはイコサペント酸（遊離酸）である、上記（４８）乃至（５５）のいずれかに記載の方法。【００１６】
（５７）全脂肪酸およびその誘導体中のＥＰＡ含量比が９６．５質量％以上である、上記（２８）乃至（５６）のいずれかに記載の方法。
（５８）ＥＰＡ０．９ｇ／日〜２．７ｇ／日で経口投与することを特徴とする、上記（２８）乃至（５７）のいずれかに記載の方法。
（５９）ＥＰＡを２年以上投与する、上記（２８）乃至（５８）のいずれかに記載の方法。
（６０）前記医薬組成物をＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩと併用する、上記（２８）乃至（５９）のいずれかに記載の方法。
（６１）前記医薬組成物がＥＰＡとＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩとを含有する、上記（２８）乃至（６０）のいずれかに記載の方法。
（６２）食事療法と併用する、上記（２８）乃至（６１）のいずれかに記載の方法。
（６３）さらに、スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ）服用患者において、心血管イベントの発症率、特にＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ単独投与では予防できない心血管イベントの発症率を低減させる、あるいは血清Ｔ−Ｃｈｏ濃度および／または血清ＴＧ濃度を低下させることを特徴とする、上記（２８）乃至（６２）のいずれかに記載の方法。【００１７】
（６４）スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ）服用患者にイコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物を投与する工程を備える、
１）  ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ服用による糖尿病新規発症率を低減する方法、
２）  ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ服用による血糖値上昇を抑制する方法、
３）  耐糖能異常または肥満を有するＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ服用患者における耐糖能異常または肥満を改善する方法
のいずれかの方法に用いられる該医薬組成物を宣伝する方法。
医師や被験者に対して、本願発明の上記方法に関する情報を提供する。具体的には、該情報を、例えば、パンフレットの配布、電子媒体の頒布、インターネットを通じた情報提供などで提供する。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の医薬組成物は、スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ）服用患者において、スタチン服用による糖尿病新規発症率を低減する手段を提供する。本発明の医薬組成物は、スタチン服用患者の中でも、糖尿病発症のリスクがより高い患者に対して特に有効である。本発明の医薬組成物は、また、スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ）投与患者において、スタチン服用による血糖値上昇を抑制する手段を提供する。本発明の医薬組成物は、スタチン服用患者の中でも、血糖値が上昇しやすい患者に対して特に有効である。さらに、本発明の医薬組成物は、安全性が高く、副作用も少ない。【００１９】
また、本発明の医薬組成物は、スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ）服用患者において、スタチン服用による糖尿病新規発症率および／または血糖値上昇を抑制し、かつ、心血管イベントの発症予防作用、特に、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ単独投与では予防できない心血管イベントの発症予防効果、血清Ｔ−Ｃｈｏ濃度および血清ＴＧ低下作用、等の効果を発揮させる手段を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、培養ヒト横紋筋肉腫細胞の糖取込みへのスタチン、ＥＰＡの影響を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下に本発明を詳細に説明する。
１．医薬組成物
（１）有効成分
本発明の医薬組成物は、有効成分として、イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つを含有する。
上記製薬学上許容しうる塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩、ベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩等の有機塩基との塩、およびアルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。
上記製薬学上許容しうるエステルとしては、例えば、エチルエステル等のアルキルエステル、およびモノ−、ジ−、トリグリセライド等のグリセリンエステルが挙げられる。
上記ＥＰＡとしては、イコサペント酸エチルエステル（以下「ＥＰＡ−Ｅ」という場合がある。）、イコサペント酸（遊離酸）またはイコサペント酸ナトリウム（以下「ＥＰＡ−Ｎａ」という場合がある。）が好ましく、ＥＰＡ−Ｅがより好ましい。
【００２２】
上記ＥＰＡの純度は、特に限定されないが、本発明の医薬組成物が含有する全脂肪酸中の含有量として、２５質量％以上、好ましくは４０質量％以上、より好ましくは５０質量％以上、さらに好ましくは７０質量％以上、いっそう好ましくは８５質量％以上、よりいっそう好ましくは９６．５質量％以上、とりわけ好ましくはＥＰＡ以外の他の脂肪酸を実質的に含まない態様である。
【００２３】
上記イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つがＥＰＡ−Ｅである場合、飽和脂肪酸やアラキドン酸等の心血管イベントに対して好ましくない不純物が少なく、栄養過多やビタミンＡ過剰摂取の問題もなく、所望の作用効果を発揮することが可能である。また、エステルであるため、主にトリグリセライド体である魚油等に比べて酸化安定性が高く、通常の酸化防止剤添加により十分安定な組成物を得ることが可能である。抗酸化剤としては、例えば、ブチレート化ヒドロキシトルエン、ブレチート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸、医薬として許容されうるキノンおよびα−トコフェロールから選択される１種類以上の抗酸化剤を有効量含有させることができる。
【００２４】
上記イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つがＥＰＡ(遊離酸)である場合、飽和脂肪酸やアラキドン酸等の心血管イベントに対して好ましくない不純物が少なく、栄養過多やビタミンＡ過剰摂取の問題もなく、所望の作用効果を発揮することが可能である。また、遊離酸であるため、腸管での吸収時にエステラーゼによるエステル結合切断が必要ないことから、特に空腹時投与においてＥＰＡ−Ｅやトリグリセライド体に比べて吸収性が高い可能性がある。抗酸化剤としては、例えば、ブチレート化ヒドロキシトルエン、ブレチート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸、医薬として許容されうるキノンおよびα−トコフェロールから選択される１種類以上の抗酸化剤を有効量含有させることができる。
【００２５】
製剤の剤形としては、錠剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、経口用液体製剤、乳剤、自己乳化型製剤、シロップ剤、ゼリー剤の形で、経口で患者に投与されるが、とりわけカプセルたとえば、軟質カプセルやマイクロカプセルに封入しての経口投与が好ましい。このＥＰＡ−Ｅは、例えば、日本において、閉塞性動脈硬化症または高トリグリセライド血症の治療薬として入手可能な高純度ＥＰＡ−Ｅ（９６．５質量％以上）含有軟カプセル剤（商品名エパデール、持田製薬社製）を用いることができる。また、アメリカにおいて、重度高ＴＧ血症治療剤として承認された、高純度ＥＰＡ−Ｅ含有軟カプセル剤（商品名バシーパ（Ｖａｃｅｐａ）、アマリン・ファーマ（Ａｍａｒｉｎ  Ｐｈａｒｍａ）社製あるいは全脂肪酸中ＥＰＡ−Ｅを約４６質量％およびＤＨＡ−Ｅを約３８質量％含有する軟カプセル剤（ロバザ（Ｌｏｖａｚａ）、グラクソスミスクライン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）社製およびオマコール（Ｏｍａｃｏｒ）、プロノバ（Ｐｒｏｎｏｖａ)社製）、全脂肪酸中ＥＰＡ（遊離酸）を５０〜６０質量％およびＤＨＡ（遊離酸）を１５〜２５質量％含有する軟カプセル剤（エパノバ（Ｅｐａｎｏｖａ）、オムセラ（Ｏｍｔｈｅｒａ）社製）を用いることができる。
【００２６】
本発明の医薬組成物は、経口投与する場合は、ＥＰＡ−Ｅとして、好ましくは０．１〜１０ｇ／日、より好ましくは０．３〜６ｇ／日、さらに好ましくは０．６〜４ｇ／日、いっそう好ましくは０．９〜２．７ｇ／日を１〜３回に分けて投与する。ただし、必要に応じてまたは所望により全量を１回〜数回に分けて投与してもよい。投与時間は食中または食後が好ましく、食直後（３０分以内）がより好ましい。自己乳化型製剤(例えば、国際公開第２０１０／１３４６１４号を参照。)は、空腹時でも吸収性に優れるため、食中、食後あるいは食直後以外の時間に投与することもできる。また、本発明の医薬組成物は、食事療法（例えば、一日摂取カロリーの制限、毎食規則正しく食事を摂る、偏食をしない、バランス良く栄養素（炭水化物、蛋白質、脂質、ミネラル、ビタミン、食物繊維等）を摂る、等）と併用することもでき、その場合は上記一日投与量、一日投与回数および／または投与時間を任意に調整することもできる。本発明の医薬組成物がＥＰＡ（遊離酸）を含有する場合の、ＥＰＡ（遊離酸）の１日投与量および投与時間は、上記ＥＰＡ−Ｅを含有する医薬組成物の場合に準じることができる。
【００２７】
上記投与量を経口投与する場合、投与期間はスタチンを投与する期間中とすることが好ましい。例えば、投与期間は１年以上、好ましくは２年以上、さらに好ましくは３年以上、とりわけ好ましくは５年以上であるが、スタチン服用による糖尿病新規発症率および／または血糖値上昇の危険度が高い状態が続いている間は投与を継続することが望ましい。場合により１日〜３ヵ月程度、好ましくは１週間〜１ヵ月程度の休薬期間を設けることもできる。
【００２８】
また、投与期間は対象疾患および症状の程度に応じて任意に設定することができる。例えば、対象疾患が脂質異常症の場合、脂質異常症に関連する生化学的マーカーや病態の改善または治療効果あるいはメタボリックシンドロームや心・脳血管イベントや四肢末梢潰瘍や壊疽などへの進行抑制であれば特に投与期間は限定されない。例えば、血漿中の脂質マーカー（総コレステロール（以下、Ｃｈｏと記す）、ＴＧ、食後ＴＧ、低比重リポ蛋白Ｃｈｏ、高比重リポ蛋白Ｃｈｏ、超低比重リポ蛋白Ｃｈｏ、非高比重リポ蛋白Ｃｈｏ、中間比重リポ蛋白Ｃｈｏ、超高比重リポ蛋白Ｃｈｏ、遊離脂肪酸、リン脂質、カイロミクロン、ＡｐｏＢ、リポプロテイン（ａ）、レムナント様蛋白Ｃｈｏ、小型高密度低比重リポ蛋白Ｃｈｏ等）の濃度改善、サーモグラフィーなどで測定できる四肢末梢の皮膚温度上昇、歩行距離の延長、血清クレアチニンフォスフォキナーゼ上昇などの検査値、あるいはしびれ、冷感、疼痛、安静時疼痛、かゆみ、チアノーゼ、発赤、しもやけ、肩こり、貧血、血色不良、掻痒および蟻走感などの諸症状の改善が例示され、これらの改善または治療効果をモニタリングしながら投与してもよい。その他の脂質異常症や末梢血行障害に関連する生化学的・病理学的あるいは病態パラメータにより改善または治療効果をモニタリングして投与してもよい。血症脂質濃度など生化学的指標の異常値や病態の異常が継続している間は投与を継続することが望ましい。
【００２９】
（２）ＥＰＡ以外に含有されてもよい脂肪酸
他に含有されてもよい脂肪酸（遊離の脂肪酸に限定されず、製薬学上許容される塩、エステルおよびその他の誘導体を含む。本項目において、以下同じ。）としては、好ましくはω３系長鎖不飽和脂肪酸、より好ましくはドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、およびそれらの製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つ（単に「ＤＨＡ」という場合がある。特に断りが無い場合において以下同じ。）、さらに好ましくはＤＨＡ、いっそう好ましくはドコサヘキサエン酸エチルエステル（以下「ＤＨＡ−Ｅ」という場合がある。）が挙げられる。
【００３０】
本発明の医薬組成物がＥＰＡ−ＥおよびＤＨＡ−Ｅを含有する場合、本発明の医薬組成物が含有する全脂肪酸中のＥＰＡ−ＥおよびＤＨＡ−Ｅの合計割合は、特に限定されないが、好ましくは４０質量％以上、より好ましくは６０質量％以上、さらに好ましくは８０質量％以上、いっそう好ましくは９０質量％以上、よりいっそう好ましくはω３系長鎖不飽和脂肪酸以外の脂肪酸を実質的に含まない態様である。すなわち、全脂肪酸中のω３系長鎖不飽和脂肪酸純度が高いことが好ましく、ω３系長鎖不飽和脂肪酸であるＥＰＡ＋ＤＨＡ純度が高いことがさらに好ましく、ＥＰＡの純度が高いことがより好ましい。例えば、本発明の医薬組成物がＥＰＡ−ＥおよびＤＨＡ−Ｅを含有する場合、本発明の医薬組成物が含有する全脂肪酸中のＥＰＡ−ＥのＤＨＡ−Ｅに対する含有量比（ＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅ）は、特に限定されないが、好ましくは０．８以上、より好ましくは１．０以上、さらに好ましくは１．２以上である。本発明の医薬組成物がＥＰＡ（遊離酸）およびＤＨＡ（遊離酸）を含有する場合の、本発明の医薬組成物が含有する全脂肪酸中のＥＰＡ（遊離酸）およびＤＨＡ（遊離酸）の合計割合および本発明の医薬組成物が含有する全脂肪酸中のＥＰＡ（遊離酸）のＤＨＡ（遊離酸）に対する含有量比（ＥＰＡ／ＤＨＡ）は、上記ＥＰＡ−ＥおよびＤＨＡ−Ｅを含有する医薬組成物の場合に準じることができる。
【００３１】
本発明の医薬組成物がＥＰＡ−ＥおよびＤＨＡ−Ｅを含有する場合、ＥＰＡ−ＥおよびＤＨＡ−Ｅの１日投与量は、特に限定されないが、ＥＰＡ−ＥおよびＤＨＡ−Ｅの合計として、好ましくは０．３〜１０ｇ／日、より好ましくは０．５〜６ｇ／日、さらに好ましくは１〜４ｇ／日である。ただし、必要に応じてまたは所望により全量を１回〜数回に分けて投与してもよい。投与時間は食中または食後が好ましく、食直後（３０分以内）がより好ましい。自己乳化型製剤(例えば、国際公開第２０１０／１３４６１４号参照。)は、空腹時でも吸収性に優れるため、食中、食後あるいは食直後以外の時間に投与することもできる。また、本発明の医薬組成物は、食事療法と併用することもでき、その場合は上記一日投与量、一日投与回数および／または投与時間を任意に調整することもできる。本発明の医薬組成物がＥＰＡ（遊離酸）およびＤＨＡ（遊離酸）を含有する場合の、ＥＰＡ（遊離酸）およびＤＨＡ（遊離酸）の１日投与量および投与時間は、上記ＥＰＡ−ＥおよびＤＨＡ−Ｅを含有する医薬組成物の場合に準じることができる。
【００３２】
上記投与量を経口投与する場合、投与期間はスタチンを投与する期間中とすることが好ましい。例えば、投与期間は１年以上、好ましくは２年以上、さらに好ましくは３年以上、とりわけ好ましくは５年以上であるが、スタチン服用による糖尿病新規発症率および／または血糖値上昇の危険度が高い状態が続いている間は投与を継続することが望ましい。場合により１日〜３ヵ月程度、好ましくは１週間〜１ヵ月程度の休薬期間を設けることもできる。
【００３３】
また、投与期間は対象疾患および症状の程度に応じて任意に設定することができる。例えば、対象疾患が脂質異常症の場合、脂質異常症に関連する生化学的マーカーや病態の改善または治療効果あるいはメタボリックシンドロームや心・脳血管イベントや四肢末梢潰瘍や壊疽などへの進行抑制であれば投与期間は特に限定されない。例えば、血漿中の脂質マーカー（総コレステロール（以下、Ｃｈｏと記す）、ＴＧ、食後ＴＧ、低比重リポ蛋白Ｃｈｏ、高比重リポ蛋白Ｃｈｏ、超低比重リポ蛋白Ｃｈｏ、非高比重リポ蛋白Ｃｈｏ、中間比重リポ蛋白Ｃｈｏ、超高比重リポ蛋白Ｃｈｏ、遊離脂肪酸、リン脂質、カイロミクロン、ＡｐｏＢ、リポプロテイン（ａ）、レムナント様蛋白Ｃｈｏ、小型高密度低比重リポ蛋白Ｃｈｏ等）の濃度改善、サーモグラフィーなどで測定できる四肢末梢の皮膚温度上昇、歩行距離の延長、血清クレアチニンフォスフォキナーゼ上昇などの検査値、あるいはしびれ、冷感、疼痛、安静時疼痛、かゆみ、チアノーゼ、発赤、しもやけ、肩こり、貧血、血色不良、掻痒および蟻走感などの諸症状の改善が例示され、これらの改善または治療効果をモニタリングしながら投与してもよい。その他の脂質異常症や末梢血行障害に関連する生化学的・病理学的あるいは病態パラメータにより改善または治療効果をモニタリングして投与してもよい。血症脂質濃度など生化学的指標の異常値や病態の異常が継続している間は投与を継続することが望ましい。
【００３４】
ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の長鎖不飽和脂肪酸の含有量は少ないことが好ましく、中でもω６系長鎖不飽和脂肪酸、特にアラキドン酸の含有量は少ないことが望まれ、好ましくは２質量％未満、より好ましくは１質量％未満、さらに好ましくは０．５質量％未満、いっそう好ましくはω６系長鎖不飽和脂肪酸を実質的に含まない態様である。
【００３５】
（３）スタチンとの併用
本発明の医薬組成物は、スタチンと併用して使用される。
スタチンと併用するとは、ＥＰＡを有効成分とする組成物とスタチンとを同時に服用する場合と、別々に服用する場合とがある。
同時に服用される場合には、本発明の医薬組成物とスタチンとを配合剤としてもよいし、２剤を組み合わせたキット製剤としてもよいし、別々の２剤としてもよい。
別々に服用される場合には、本発明の医薬組成物およびスタチンの、それぞれの服用量およびその比率は任意に設定することができる。
【００３６】
また、別々に服用される場合には、ＥＰＡをＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩより先に投与することも後に投与することもできる。これらの時間差をおいて投与する場合は、例えば、一方の薬剤を投与し、その効果が発現し始める時期もしくは十分に発現している間に、他方の薬剤を投与して作用させる方法がある。また、一方の薬剤を徐放化して１日１回投与とし、他方の薬剤を１日複数回、例えば２ないし３回投与としてもよいし、同様に１日１回投与としてもよい。両薬ともに１日１回投与、さらには１日１回同時投与あるいは配合剤とすれば、被験者の服薬の負担を軽減し、服薬コンプライアンスが向上して予防／改善・治療効果及び副作用軽減効果も増すことが期待され、好ましい。また、例えば、両薬剤を投与し、その効果が発現し始める時期もしくは十分発現している時期に、一方の薬剤の投薬を中止する方法がある。薬剤の投薬を中止する場合には、段階的に薬剤の用量を減量してもよい。また、例えば、一方の薬剤の休薬期間に他方の薬剤を投与する方法が挙げられる。
【００３７】
また、「併用」とは必ずしも被験者の体内、例えば血中において同時に存在する場合に限られないが、本発明において「併用」とは、いずれか一方の薬剤の作用・効果が被験者の体内に発現している状態で他方の薬剤を投与する使用態様をいう。
【００３８】
本発明の医薬組成物が、スタチン服用患者において、スタチンによる糖尿病新規発症率を低減し、またはスタチンによる血糖値上昇を抑制する作用機序は、十分に解明されてはいないが、ＥＰＡはスタチンによる骨格筋細胞の糖取込みの減少を抑制することから、ＥＰＡはスタチンによる血糖値上昇を抑制している可能性が考えられる。血糖値上昇を抑制することによって、糖尿病発症のリスクも低減されることとなる。
【００３９】
また、本発明の医薬組成物は、スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ）服用の高脂血症患者において、心血管イベントの発症予防作用、特にＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ単独投与では予防できない心血管イベントの発症予防効果、血清Ｔ−Ｃｈｏ濃度および血清ＴＧ低下作用が知られている。よって、スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ）服用患者において、スタチン服用による糖尿病新規発症率および／または血糖値上昇が抑制され、かつ、心血管イベントの発症、特にＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ単独投与では予防できない心血管イベントの発症が予防され、血清Ｔ−Ｃｈｏ濃度および血清ＴＧが低下することとなる。
【００４０】
２．糖尿病
（１）糖尿病の診断基準
本発明においては、空腹時血糖値１２６ｍｇ／ｄＬ以上が少なくとも１回観察された患者を糖尿病と認定する。
なお、臨床的な糖尿病の診断基準では、ａ）初回の検査（同日測定が望ましい。以下同じ。）において血糖値およびＨｂＡ１ｃがともに糖尿病型である場合、ｂ）初回の検査において血糖値のみが糖尿病型である場合であって、典型的な糖尿病の症状または確実な糖尿病網膜症があるとき、ｃ）初回の検査において血糖値のみが糖尿病型であり、かつ典型的な糖尿病の症状および確実な糖尿病網膜症のいずれもない場合であって、再検査の結果、血糖値および／またはＨｂＡ１ｃが糖尿病型であるとき、ならびにｄ）初回の検査でＨｂＡ１ｃが糖尿病型である場合であって、再検査の結果、血糖値およびＨｂＡ１ｃがともに糖尿病型であるか、または血糖値のみが糖尿病型であるとき、を糖尿病と診断する。
【００４１】
（２）糖尿病の新規発症・新規発症率
本発明における糖尿病新規発症とは、過去において糖尿病と診断されていなかった患者において、好ましくは空腹時血糖値１２６ｍｇ／ｄＬ以上の血糖値が測定されていなかった患者において、該測定値が少なくとも１回測定されることをいう。
また、糖尿病新規発症率は、糖尿病新規発症患者数の全ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ服用患者数に対する百分率（パーセンテージ）をいう。
【００４２】
３．本発明の医薬組成物の服用対象患者
（１）糖尿病新規発症率を低減するための医薬組成物
本発明のスタチン服用による糖尿病新規発症率を低減するための医薬組成物の服用対象患者は、スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ）を服用している患者であって、糖尿病を発症していない患者であれば特に限定されないが、好ましくは糖尿病を発症していないが発症リスクが高い患者である。本発明の医薬組成物の、スタチンによる糖尿病新規発症率を低減する効果は、糖尿病発症のリスクが高い患者の方がより強く発揮され得るからである。
【００４３】
上記糖尿病の発症リスクが高い患者としては、例えば、高ＬＤＬ−Ｃ血症または境界域高ＬＤＬ−Ｃ血症に、好ましく低ＨＤＬ−Ｃ血症を、より好ましくは低ＨＤＬ−Ｃ血症および高ＴＧ血症を、併発した患者が挙げられる。ここで、高ＬＤＬ−Ｃ血症、境界域高ＬＤＬ−Ｃ血症、低ＨＤＬ−Ｃ血症および高ＴＧ血症の診断基準は、それぞれ、血清ＬＤＬ−Ｃ≧１４０ｍｇ／ｄＬ、血清ＬＤＬ−Ｃ  １２０〜１３９ｍｇ／ｄＬ、血清ＨＤＬ−Ｃ＜４０ｍｇ／ｄＬおよび血清ＴＧ≧１５０ｍｇ／ｄＬであるが、診断基準の変更があった場合にその変更後の診断基準に従うことが好ましい。
【００４４】
上記糖尿病発症のリスクが高い患者としては、また、例えば、空腹時血糖値が境界領域または正常高値である患者が好ましい。ここで、境界領域とは、空腹時血糖値が１１０ｍｇ／ｄＬ以上１２６ｍｇ／ｄＬ未満をいい、正常高値とは、空腹時血糖値が１００ｍｇ／ｄＬ以上１１０ｍｇ／ｄＬ未満をいうが、閾値の変更があった場合には、その変更後の閾値を用いることが好ましい。
【００４５】
上記糖尿病発症のリスクが高い患者としては、さらに、例えば、耐糖能異常または肥満を有する患者が挙げられる。耐糖能異常または肥満を有する患者は、耐糖能異常または肥満を有さない患者に比べて、糖尿病発症のリスクがより高いと考えられるからである。
【００４６】
本発明において、耐糖能異常とは、ＯＧＴＴ（７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験）２時間値が、正常型および糖尿病型のどちらでもないことをいう。なお、ＯＧＴＴ２時間値が正常型とは、ＯＧＴＴ２時間値＜１４０ｍｇ／ｄＬをいい、糖尿病型とは、ＯＧＴＴ２時間値≧２００ｍｇ／ｄＬをいう。
【００４７】
本発明において、肥満とは、脂肪組織が過剰に蓄積した状態であり、その基準は国によって異なるものの、日本肥満学会の診断基準である肥満度指数（body-mass index；以下「ＢＭＩ」ともいう。）が２５以上であることをいう。
【００４８】
（２）血糖値上昇を抑制するための医薬組成物
本発明のスタチン服用による血糖値上昇を抑制するための医薬組成物の服用対象患者は、スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ）を服用している患者であれば特に限定されないが、好ましくは糖尿病を発症していない患者、より好ましくは糖尿病を発症していないが血糖値が上昇しやすい患者である。本発明の医薬組成物の、スタチンによる血糖値上昇を抑制する効果は、血糖値が上昇しやすい患者の方がより強く発揮され得るからである。
【００４９】
上記血糖値が上昇しやすい患者としては、例えば、高ＬＤＬ−Ｃ血症または境界域高ＬＤＬ−Ｃ血症に、好ましく低ＨＤＬ−Ｃ血症を、より好ましくは低ＨＤＬ−Ｃ血症および高ＴＧ血症を、併発した患者が挙げられる。ここで、高ＬＤＬ−Ｃ血症、境界域高ＬＤＬ−Ｃ血症、低ＨＤＬ−Ｃ血症および高ＴＧ血症の診断基準は、それぞれ、血清ＬＤＬ−Ｃ≧１４０ｍｇ／ｄＬ、血清ＬＤＬ−Ｃ  １２０〜１３９ｍｇ／ｄＬ、血清ＨＤＬ−Ｃ＜４０ｍｇ／ｄＬおよび血清ＴＧ≧１５０ｍｇ／ｄＬであるが、診断基準の変更があった場合にその変更後の診断基準に従うことが好ましい。
【００５０】
上記血糖値が上昇しやすい患者としては、また、例えば、空腹時血糖値が境界領域または正常高値である患者が好ましい。ここで、境界領域とは、空腹時血糖値が１１０ｍｇ／ｄＬ以上１２６ｍｇ／ｄＬ未満をいい、正常高値とは、空腹時血糖値が１００ｍｇ／ｄＬ以上１１０ｍｇ／ｄＬ未満をいうが、閾値の変更があった場合には、その変更後の閾値を用いることが好ましい。
【００５１】
上記血糖値が上昇しやすい患者としては、さらに、例えば、耐糖能異常または肥満を有する患者が挙げられる。耐糖能異常または肥満を有する患者は、耐糖能異常または肥満を有さない患者に比べて、糖尿病発症のリスクがより高いと考えられるからである。
【００５２】
本発明において、耐糖能異常とは、ＯＧＴＴ（７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験）２時間値が、正常型および糖尿病型のどちらでもないことをいう。なお、ＯＧＴＴ２時間値が正常型とは、ＯＧＴＴ２時間値＜１４０ｍｇ／ｄＬをいい、糖尿病型とは、ＯＧＴＴ２時間値≧２００ｍｇ／ｄＬをいう。
【００５３】
本発明において、肥満とは、脂肪組織が過剰に蓄積した状態であり、その基準は国によって異なるものの、日本肥満学会の診断基準であるＢＭＩが２５以上であることをいう。
【００５４】
（３）スタチン
上記スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ）は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害する薬剤であれば特に限定されないが、例えば、アトルバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン、それらの製薬学上許容しうる塩が挙げられる。市販品としては、例えば、アトルバスタチンカルシウム（商品名  リピトール、アステラス製薬／ファイザー）、シンバスタチン（商品名  リポバス、ＭＳＤ）、セリバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム（商品名  ローコール、ノバルティスファーマ）、プラバスタチンナトリウム（商品名  メバロチン、第一三共）、ロスバスタチンカルシウム（商品名  クレストール、塩野義製薬）、ピタバスタチンカルシウム（商品名  リバロ、興和）、ロバスタチン（商品名  メバコール、ＭＳＤ）等が挙げられる。本発明の医薬組成物に関するスタチンおよびＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩは、上記をすべて含む意味で使用される。
【００５５】
スタチンの種類は特に限定されないが、心血管リスク低減効果が高いスタチンは糖尿病発症リスクも高い傾向があることから、心血管リスク低減効果の高いスタチンと組合せることが好ましい。例えば、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンが好ましく、アトルバスタチン、ロスバスタチンがより好ましく、アトルバスタチンがさらに好ましい。
【００５６】
スタチンは所定の用法および用量で使用することが好ましい。スタチンの種類、剤形、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、体重、性別、年齢等によって適宜増減することができる。経口投与する場合は０．０５〜２００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／日を１回または２回に分けて投与するが、必要に応じて全量を数回に分けて投与してもよい。また、ＥＰＡ−Ｅの投与量に応じて減量することも可能である。
【００５７】
なお、好ましい一日用量は、プラバスタチンナトリウムでは５〜６０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇ、シンバスタチンでは２．５〜６０ｍｇ、好ましくは５〜２０ｍｇ、フルバスタチンナトリウムでは１０〜１８０ｍｇ、好ましくは２０〜６０ｍｇ、アトルバスタチンカルシウム水和物では５〜１２０ｍｇ、好ましくは１０〜４０ｍｇ、ピタバスタチンカルシウムでは０．５〜１２ｍｇ、好ましくは１〜４ｍｇ、ロスバスタチンカルシウムでは１．２５〜６０ｍｇ、好ましくは２．５〜２０ｍｇ、ロバスタチンでは５〜１６０ｍｇ、好ましくは１０〜８０ｍｇ、セリバスタチンナトリウムでは０．０７５〜０．９ｍｇ、好ましくは０．１５〜０．３ｍｇがそれぞれ例示されるが、これらに限定されない。
【００５８】
本発明の医薬組成物及び方法は、ＥＰＡの他に、他の薬剤と組み合わせて、併用して用いられてもよい。本発明における他の薬剤は、特に限定されないが、本発明の効果を減弱しないことが好ましく、例えば、血糖降下剤・抗糖尿病剤、高脂血症治療薬、降圧剤、抗酸化剤、抗炎症剤などが例示される。
【００５９】
血糖降下剤・抗糖尿病剤としては、例えば、アカルボース、ボグリボース、ミグリトールのようなα−グルコシダーゼ阻害剤、グリクラジド、グリベンクラミド、グリメピリド、トルブタミドのようなスルホニルウレア系血糖降下薬、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニドのような速効型インスリン分泌促進薬、メトホルミン塩酸塩、ブホルミン塩酸塩のようなビグアナイド系血糖降下薬、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチンのようなジペプチジルホスファターゼ４阻害薬、ピオグリゾン塩酸塩、ロシグリタゾンマレイン酸塩のようなチアゾリジン系薬、エクセナチド、リラグルチドのようなグルカゴン様ペプチド１誘導体薬、インスリンやインスリン誘導体、なども挙げられる。
【００６０】
また、高脂血症治療薬としては、例えば、シンフィブラート、クロフィブラート、クリノフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラートのようなフィブラート系薬剤、あるいはオルリスタット、セチリスタットのような脂肪分解酵素阻害剤、コレスチラミンやコレスチミドのようなレジン、エゼチミブがあげられる。
【００６１】
また、降圧剤としては、例えば、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、カンデサルタンレキセチル、テルミサルタン、バルサルタン、ロサルタンカリウムのようなアンギオテンシンII受容体拮抗剤、アラセプリル、イミダプリル塩酸塩、エナラプリルマレイン酸塩、カプトプリル、キナプリル塩酸塩、シラザプリル水和物、テモカプリル塩酸塩、デラプリル塩酸塩、トランドラプリル、ベナゼプリル塩酸塩、ペリンドプリル、リシノプリル水和物のようなアンギオテンシン変換酵素阻害薬、アゼルニジピン、アムロジピンベシル酸塩、アラニジピン、エホニジピン塩酸塩、シルニジピン、ニカルジピン塩酸塩、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、バルニジピン塩酸塩、フェロジピン、ベニジピン、マニジピンのようなカルシウム拮抗薬、トラゾリン、フェントラミンのようなα受容体遮断薬、アテノロール、メトプロロール、アセブトロール、プロプラノロール、ピンドロール、カルベジロール、ラベタロール塩酸塩のようなβ受容体遮断薬、クロニジン、メチルドパなどのα受容体刺激薬、エプレレノン、ヒドロクロロチアジド、フロセミドのような利尿薬なども挙げられる。
【００６２】
また、抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸（ビタミンＣ）やトコフェロール（ビタミンＥ）、トコフェロールニコチン酸エステル等のビタミン類、Ｎアセチルシステイン、プロブコールなどが挙げられる。
【００６３】
また、抗炎症剤としては、例えば、ペントキシフィリン等のサイトカイン産生抑制剤、ロイコトリエン受容体拮抗剤、ロイコトリエン生合成阻害剤、ＮＳＡＩＤｓ、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、Ｍ２／Ｍ３拮抗剤、コルチコステロイド、ファルネシル酸プレドニゾロンなどのステロイド、Ｈｉ（ヒスタミン）受容体拮抗剤、サラゾスルファピリジン、メサラジンなどのアミノサリチル酸、等があげられる。また、免疫抑制剤としては、例えば、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、タクロリムスなどがあげられる。また、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）用の抗ウイルス薬としては、例えば、インターフェロン、プロテアーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤などがあげられる。
【実施例】
【００６４】
［ＥＰＡ投与によるＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ服用患者の糖尿病新規発症の抑制］
日本人の高脂血症患者における高純度ＥＰＡ製剤の長期投与による冠動脈イベントの発症抑制効果（１次予防および２次予防）を検討するために、１９９６年から実施された大規模無作為化比較試験ＪＥＬＩＳ（Ｊａｐａｎ  ＥＰＡ  Ｌｉｐｉｄ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ）で得られた試験データを検討した。【００６５】
１．ＪＥＬＩＳ試験の概要
（１）対象
総コレステロール２５０ｍｇ／ｄＬ以上の高脂血症患者（男性：４０〜７５歳、女性：閉経後〜７５歳）、総数１８６４５例（１次予防１４９８１例、２次予防３６６４例）を対象とした。
（２）試験方法
高脂血症患者を対照群（９３１９例，ＥＰＡ非投与群）およびＥＰＡ群（９３２６例）の２群とし、ＥＰＡ群には１８００ｍｇ／日の高純度ＥＰＡ製剤を投与した。また、両群にスタチン（プラバスタチンナトリウム１０〜２０ｍｇ／日、シンバスタチン５〜１０ｍｇ／日またはアトルバスタチンカルシウムをアトルバスタチンとして１０〜２０ｍｇ／日）を投与した。約５年間の追跡調査と評価を行った。なお、ＪＥＬＩＳ試験における高脂血症患者とは、血清総コレステロール（ＴＣ）濃度が２５０ｍｇ／ｄＬ以上である患者をいい、脂質管理がされなければ血清ＴＣ濃度が２５０ｍｇ／ｄＬ以上となる患者を含む。【００６６】
２．糖尿病新規発症解析
（１）対象
ＪＥＬＩＳ登録症例１８６４５例から、糖尿病の確定診断がされていない１５６０５例を抽出し（ＥＰＡ群７８１０例、対照群７７９５例）、これを「第１群」とした。登録症例総数からは、糖尿病（２型糖尿病に限定されず、全ての型を含む。）の確定診断がされている３０４０例が除外された。【００６７】
次に、第１群から、空腹時血糖値が１２６ｍｇ／ｄＬ未満であるか、または未測定である１５３１１例を抽出し（ＥＰＡ群７６５０例、対照群７６６１例）、これを「第２群」とした。第１群からは、登録時の血糖値が１２６ｍｇ／ｄＬ以上であった２９４例が除外された。【００６８】
次に、第２群から、観察期間中に空腹時血糖値を１回以上測定した７８７５例を抽出し（ＥＰＡ群３９７６例、対照群３８９９例）、これを第３群とした。第２群からは、観察期間中に空腹時血糖値を１回も測定しなかった７４３６例が除外された。【００６９】
さらに、第１群、第２群および第３群のそれぞれにおいて、血清ＨＤＬ−Ｃ濃度が４０ｍｇ／ｄＬ未満、血清ＴＧは任意である症例を抽出し、これを「ＨＤＬ−Ｃ＜４０、ＴＧ限定なし」サブグループとし、血清ＨＤＬ−Ｃ濃度が４０ｍｇ／ｄＬ未満かつ血清ＴＧが１５０ｍｇ／ｄＬ以上である症例を抽出し、これを「ＨＤＬ−Ｃ＜４０、ＴＧ≧１５０」サブグループとした。【００７０】
ＪＥＬＩＳ試験中に糖尿病（ＤＭ：Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ）を新規に発症した患者数（ＤＭ発症数）、その割合（ＤＭ発症率，％）およびＥＰＡ服用によるＤＭ発症抑制率（％）を表１に示す。【００７１】
【表１】
2014050692.tif 000003
【００７２】
さらに、第３群の「ＨＤＬ−Ｃ＜４０、ＴＧ限定なし」サブグループおよび「ＨＤＬ−Ｃ＜４０、ＴＧ≧１５０」サブグループから、空腹時血糖値が１１０ｍｇ／ｄＬ以上、１２６ｍｇ／ｄＬ未満であった症例を抜き出し、ＤＭ発症数、ＤＭ発症率およびＤＭ発症抑制率を表２に記載した。【００７３】
【表２】
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【００７４】
なお、表１および表２において、ＤＭ発症とは、ＤＭを新規に発症したこと、すなわち、過去において糖尿病と診断されていなかった患者において、好ましくは空腹時血糖値１２６ｍｇ／ｄＬ以上の血糖値が測定されていなかった患者において、該測定値が少なくとも１回測定されたことをいう。【００７５】
表１および表２に示す結果から、ＥＰＡのスタチン服用による糖尿病新規発症の抑制効果を全体としてまとめると、概略以下の抑制効果が期待できる。
（１）ＨＤＬ−Ｃ＜４０ｍｇ／ｄＬの患者において、約３４〜３６％抑制する。
（２）ＨＤＬ−Ｃ＜４０ｍｇ／ｄＬかつＴＧ≧１５０ｍｇ／ｄＬの患者において、約３２〜３５％抑制する。
（３）空腹時血糖値１１０ｍｇ／ｄＬ以上１２６ｍｇ／ｄＬ未満で、ＨＤＬ−Ｃ＜４０ｍｇ／ｄＬの患者において、約３９％抑制する。
（４）空腹時血糖値１１０ｍｇ／ｄＬ以上１２６ｍｇ／ｄＬ未満で、ＨＤＬ−Ｃ＜４０ｍｇ／ｄＬかつＴＧ≧１５０ｍｇ／ｄＬの患者において、約４６％抑制する。【００７６】
［スタチンによる骨格筋細胞の糖取込み減少に対するＥＰＡによる抑制］
１．材料および方法
（１）ヒト胎児横紋筋肉腫由来細胞（ＲＤ細胞、ＡＴＣＣ）を、２４ウェルプレートに播種後、増殖培地（１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）低グルコース、１％非必須アミノ酸）でコンフルーエントまで増殖させた。
（２）その後、分化培地（２％ウマ血清（ＨＳ）、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）低グルコース、１％非必須アミノ酸）で３〜５日培養し、筋細胞に分化させた。
（３）その後、０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する分化培地（以下「分化培地（０．５％ＢＳＡ）」という。）中、３０μＭ  スタチン（シンバスタチン）を添加した分化培地（０．５％ＢＳＡ）中、５０μＭ  ＥＰＡ（イコサペント酸ナトリウム）を添加した分化培地（０．５％ＢＳＡ）中、または５０μＭ  ＥＰＡ（イコサペント酸ナトリウム）＋３０μＭ  スタチン（シンバスタチン）を添加した分化培地（０．５％ＢＳＡ）中で、１ｈｒ、６ｈｒ、２４ｈｒまたは４８ｈｒ培養した。
分化培地（０．５％ＢＳＡ）にスタチンもＥＰＡも添加しなかったものを対照群（Cont.）、３０μＭ  スタチン（シンバスタチン）のみを添加したものをスタチン群（Statin）、５０μＭ  ＥＰＡ（イコサペント酸ナトリウム）のみを添加したものをＥＰＡ群（EPA）、３０μＭ  スタチン（シンバスタチン）および５０μＭ  ＥＰＡを添加したものをスタチン＋ＥＰＡ群（Statin+EPA）とした。
（３）培養後、培地を吸引除去し、１０μＭ  ２−３Ｈ−デオキシグルコースを含有したアップテークバッファー（１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２．５ｍＭ  ＭｇＳＯ４、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、ｐＨ＝７．４）中、３７℃で１２分間インキュベートした。
（４）インキュベート後、冷ストップ液（１０ｍＭグルコース入り、ＰＢＳ（−））で４回洗浄した。
ＰＢＳ（−）：１Ｌ中に、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ  ０．２ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ  ３．２２５ｇ、およびＮａＣｌ  ８ｇを含み、ｐＨ＝７．２〜７．４
（５）洗浄後、０．４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を５００μＬ／ウェル添加し、５６℃で２０分間加熱し、培養細胞を溶解した。
（６）ウェル内容物３００μＬを４ｍＬのアトムライト（パーキンエルマー社製）と混合し、液体シンチレーションカウンターで、３Ｈカウントを測定した。また、ウェル内容物中の蛋白質濃度を測定し、蛋白質１μｇあたりの３Ｈカウントを算出した。【００７７】
２．結果および解説
（１）放射活性取込み量
表３には、液体シンチレーションカウンターで測定したタンパク質１μｇあたりの放射能量が示される（単位：ｄｐｍ／μｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ）。また、図１には、各群について、培養時間（横軸）と放射活性取込み量（縦軸）との関係を表すグラフが示される。【００７８】
【表３】
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【００７９】
（２）スタチンの影響
スタチン群（Statin）においては、放射活性取込み量が、培養６ｈｒまでは対照群（Cont.）とほとんど差が無いが、培養２４ｈｒおよび４８ｈｒでは著しく低下している。培養４８ｈｒでの低下率は約７３％である。すなわち、骨格筋細胞の糖取込み能力は、スタチン存在下で低下する。
この結果から、スタチンを服用している患者では、骨格筋細胞の糖取込み能力が低下し、血糖値が上昇しやすい状態になっていると考えられる。【００８０】
（３）ＥＰＡの影響
ＥＰＡ群（EPA）においては、放射活性取込量が、対照群（Cont.）と同じ傾向であるが、培養２４ｈｒおよび４８ｈｒでは若干の向上が認められる。培養４８ｈｒでの向上率は約７％である。すなわち、骨格筋細胞の糖取込み能力は、ＥＰＡ存在下で若干向上する。
この結果から、ＥＰＡを服用している患者では、骨格筋細胞の糖取込み能力が若干向上している可能性が示唆される。【００８１】
（４）スタチン＋ＥＰＡ共存の影響
スタチン＋ＥＰＡ群（Statin+EPA）においては、放射活性取込量が、培養６ｈｒまでは対照群（Cont.）と大きな差はないが、培養２４ｈｒおよび４８ｈｒではかなり低下している。培養４８ｈｒでの低下率は約３６％である。しかし、スタチン群（Statin）に比べれば低下は小さく、スタチンによる低下に対するＥＰＡ共存による抑制率は約５０％である。すなわち、ＥＰＡの存在下ではスタチンによる骨格筋細胞の糖取込み能力の低下が抑制される。
この結果から、スタチンを服用している患者にＥＰＡを服用させることで、スタチンによる骨格筋細胞の糖取込み能力の減少がＥＰＡによって抑制され、血糖値上昇リスクを抑えることができると考えられる。すなわち、ＥＰＡはスタチン服用による血糖値上昇を抑制する可能性が示唆された。
【図１】
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【手続補正書】
【提出日】平成28年6月22日(2016.6.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つを有効成分として含有する、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ服用による糖尿病新規発症率を低減するための医薬組成物であって、空腹時血糖値１１０ｍｇ／ｄＬ以上１２６ｍｇ／ｄＬ未満のＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ服用患者に投与される医薬組成物。
【請求項２】
イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つを有効成分として含有する、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ服用による血糖値上昇を抑制するための医薬組成物であって、空腹時血糖値１１０ｍｇ／ｄＬ以上１２６ｍｇ／ｄＬ未満のＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ服用患者に投与される医薬組成物。
【請求項３】
血清ＨＤＬコレステロール濃度４０ｍｇ／ｄＬ未満の患者に投与される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
低ＨＤＬコレステロール血症患者に投与される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
血清トリグリセライド濃度１５０ｍｇ／ｄＬ以上の患者に投与される、請求項３または４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
高トリグリセライド血症患者に投与される、請求項３または４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
耐糖能異常または肥満を有するＨＭＧ−ＣｏＡ  ＲＩ服用患者に投与される、請求項１乃至６のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つがイコサペント酸エチルエステルである、請求項１乃至７のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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