(57)【要約】  カルシウム拮抗薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を有効成分として含む医薬製剤の製造方法であって、水を用いることなくカルシウム拮抗薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を一緒に又は別々に造粒する造粒工程を含むことを特徴とする医薬製剤の製造方法を提供する。  この方法により製造された医薬製剤は、市販のカルシウム拮抗薬製剤及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬製剤それぞれの溶出プロファイルに近い溶出プロファイルを実現することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルシウム拮抗薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を有効成分として含む医薬製剤の製造方法であって、水を用いることなくカルシウム拮抗薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を一緒に又は別々に造粒する造粒工程を含むことを特徴とする医薬製剤の製造方法。
【請求項２】
前記造粒工程において、有機溶媒を用いる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記造粒工程において、水を用いずにカルシウム拮抗薬をアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬と共に造粒し、カルシウム拮抗薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を含む顆粒を得る、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
水を用いずにカルシウム拮抗薬を造粒してカルシウム拮抗薬含有顆粒を得た後、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を該顆粒と水を用いずに混合して造粒することにより、水を用いずにカルシウム拮抗薬をアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬と共に造粒し、カルシウム拮抗薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を含む顆粒を得る、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
前記造粒工程において、水を用いずにカルシウム拮抗薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を別々に造粒し、カルシウム拮抗薬含有顆粒とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬含有顆粒とを得る、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項６】
造粒工程後に得られた顆粒を圧縮成形する工程を更に含む、請求項３〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
カルシウム拮抗薬が、１，４−ジヒドロピリジン誘導体を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
１，４−ジヒドロピリジン誘導体が、シルニジピン、アムロジピン、ニルバジピン、ニフェジピン、アゼルニジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニトレンジピン及びマニジピンからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が、バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン、及びエプロサルタンからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記有機溶媒が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン及びジエチルエーテルからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項２〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１１】
医薬製剤中に含まれるカルシウム拮抗薬とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とが、質量比で１：１〜１：３２である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１２】
造粒工程において、崩壊剤を用いる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１３】
パドル法に基づく溶出試験で、カルシウム拮抗薬が試験開始７分後にその２５〜５５質量％が水に溶解し、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が試験開始１５分後にその７５質量％以上が水に溶解する溶出プロファイルを有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１４】
パドル法に基づく溶出試験で、カルシウム拮抗薬が試験開始９０分後にその７５質量％以上が水に溶解し、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が試験開始３０分後にその８５質量％以上が水に溶解する溶出プロファイルを有する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１５】
医薬製剤が降圧剤である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルシウム拮抗薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を有効成分として含む医薬製剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
高血圧とは、血圧が正常範囲よりも持続的に高くなっている状態をいう。高血圧は生活習慣病の１つであり、高血圧状態が持続されると、動脈硬化症や、虚血性心疾患、脳卒中などを発症することがある。
現在、高血圧患者の治療には、高血圧治療薬（降圧剤）を用いた血圧コントロールが広く一般に行われている。高血圧治療薬としては、カルシウム拮抗薬（ＣＣＢ）、アンジオテンシン交換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）等が一般に使用されている。【０００３】
カルシウム拮抗薬（ＣＣＢ）は、イオンチャネルを介した細胞内へのＣａ2+の取り込みを抑制し、平滑筋の収縮を減弱化させることにより、降圧作用を奏することが知られている。カルシウム拮抗薬は、現在、日本で最も汎用されている降圧薬であり、重篤な副作用が少ないこと、利尿薬に次いで安価であることから第一選択薬として勧められている。
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）は、アンジオテンシンＩＩ受容体に対して特異的に拮抗することにより、レニン・アンジオテンシン系で産生されて強い昇圧作用を持つアンジオテンシンＩＩの生理作用を抑制し、降圧作用を奏することが知られている。【０００４】
このように、カルシウム拮抗薬とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とは、異なる機序により降圧作用をもたらす。したがって、単剤投与で症状の改善があまりみられない高血圧患者に対しては、治療効果を高める目的で、カルシウム拮抗薬とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを併用することも試みられている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００８−４４８７１号公報
【発明の概要】
【０００６】
しかしながら、カルシウム拮抗薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の原薬は、いずれも水への溶解度が低く、原薬を投与しても効果が表れるまで時間がかかるという問題がある。例えば、カルシウム拮抗薬の１つであるシルニジピンは、２０℃での水への溶解度が数ｎｇ／ｍＬであり、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の１つであるバルサルタンは、２０℃での水への溶解度が０．１７ｍｇ／ｍＬ程度である。そのため、現在市販されているカルシウム拮抗薬製剤及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬製剤は、溶出速度が大きくなるようそれぞれ工夫がなされている。
しかしながら、市販のカルシウム拮抗薬製剤と、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬製剤は、それぞれ別個の方法で溶出速度を向上させているため、１つの医薬製剤（配合剤）で両者の溶出プロファイルを実現することは難しい。
【０００７】
本発明は、上記問題点に鑑みてなされたものであり、市販のカルシウム拮抗薬製剤及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬製剤それぞれの溶出プロファイルに近い溶出プロファイルを実現できる医薬製剤（配合剤）の製造方法を提供することを目的とする。
【０００８】
上記課題を解決するため、本発明は以下の構成を採用した。
【０００９】
（１）  カルシウム拮抗薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を有効成分として含む医薬製剤の製造方法であって、水を用いることなくカルシウム拮抗薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を一緒に又は別々に造粒する造粒工程を含むことを特徴とする医薬製剤の製造方法。
（２）  前記造粒工程において、有機溶媒を用いる、上記（１）に記載の製造方法。
（３）  前記造粒工程において、水を用いずにカルシウム拮抗薬をアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬と共に造粒し、カルシウム拮抗薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を含む顆粒を得る、上記（１）又は（２）に記載の製造方法。
（４）  水を用いずにカルシウム拮抗薬を造粒してカルシウム拮抗薬含有顆粒を得た後、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を該顆粒と水を用いずに混合して造粒することにより、水を用いずにカルシウム拮抗薬をアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬と共に造粒し、カルシウム拮抗薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を含む顆粒を得る、上記（３）に記載の製造方法。
（５）  前記造粒工程において、水を用いずにカルシウム拮抗薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を別々に造粒し、カルシウム拮抗薬含有顆粒とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬含有顆粒とを得る、上記（１）又は（２）に記載の製造方法。
（６）  造粒工程後に得られた顆粒を圧縮成形する工程を更に含む、上記（３）〜（５）のいずれかに記載の製造方法。
（７）  カルシウム拮抗薬が、１，４−ジヒドロピリジン誘導体を含む、上記（１）〜（６）のいずれかに記載の製造方法。
（８）  １，４−ジヒドロピリジン誘導体が、シルニジピン、アムロジピン、ニルバジピン、ニフェジピン、アゼルニジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニトレンジピン及びマニジピンからなる群から選択される少なくとも１種である、上記（７）に記載の製造方法。
（９）  アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が、バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン、及びエプロサルタンからなる群から選択される少なくとも１種である、上記（１）〜（８）のいずれかに記載の製造方法。
（１０）  前記有機溶媒が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン及びジエチルエーテルからなる群から選択される少なくとも１種である、上記（２）〜（９）のいずれかに記載の製造方法。
（１１）  医薬製剤中に含まれるカルシウム拮抗薬とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とが、質量比で１：１〜１：３２である、上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の製造方法。
（１２）  造粒工程において、崩壊剤を用いる、上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の製造方法。
（１３）  パドル法に基づく溶出試験で、カルシウム拮抗薬が試験開始７分後にその２５〜５５質量％が水に溶解し、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が試験開始１５分後にその７５質量％以上が水に溶解する溶出プロファイルを有する、上記（１）〜（１２）のいずれかに記載の製造方法。
（１４）  パドル法に基づく溶出試験で、カルシウム拮抗薬が試験開始９０分後にその７５質量％以上が水に溶解し、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が試験開始３０分後にその８５質量％以上が水に溶解する溶出プロファイルを有する、上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の製造方法。
（１５）  医薬製剤が降圧剤である、上記（１）〜（１４）のいずれかに記載の製造方法。
【００１０】
本発明の方法により製造された医薬製剤は、市販のカルシウム拮抗薬製剤及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬製剤それぞれの溶出プロファイルに近い溶出プロファイルを実現することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明を実施するための形態を説明する。
【００１２】
本発明の医薬製剤の製造方法は、カルシウム拮抗薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を有効成分として含む医薬製剤の製造方法であって、水を用いることなくカルシウム拮抗薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を一緒に又は別々に造粒する造粒工程を含むことを特徴とする。
本発明の製造方法により得られる医薬製剤は、少なくともカルシウム拮抗薬が固体分散体の形態にあることが好ましい。カルシウム拮抗薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が固体分散体の形態にあってもよい。
本明細書及び特許請求の範囲において、「固体分散体」とは、不活性担体の中に薬物が単分子状に分散した固体を意味する。固体分散体内では、薬物が非晶質の状態で担体中に存在する。不活性担体としては、高分子化合物であれば特に制限なく用いることができ、例えば、結合剤、懸濁化剤、界面活性剤などの高分子化合物が挙げられる。懸濁化剤としては、アラビアゴム、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。界面活性剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン―ポリオキシプロピレングリコールなどが挙げられる。
固体分散体は、例えば、薬物及び担体成分を有機溶媒に溶解させた溶液を用いて造粒した後、乾燥させることによって得ることができる。
【００１３】
［造粒工程］
本発明の製造方法は、水を用いることなくカルシウム拮抗薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を一緒に又は別々に造粒する工程（造粒工程）を含む。したがって、本発明では、カルシウム拮抗薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が水に溶解することなく造粒される。
また、造粒工程では、水を用いることなく有機溶媒を用いてカルシウム拮抗薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を一緒に又は別々に造粒することが好ましい。さらには、カルシウム拮抗薬及び／又はアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とともに、崩壊剤を用いて上記造粒を行うことが好ましい。
【００１４】
水を用いることなくカルシウム拮抗薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を一緒に造粒する方法としては、流動層造粒機を用いて、水を用いることなくカルシウム拮抗薬をアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬に噴霧することにより造粒する方法を挙げることができる。前記噴霧は、カルシウム拮抗薬を有機溶媒に溶解して得られる溶液を、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬に噴霧することが好ましい。造粒後、例えば、整粒機により整粒し、流動層乾燥機を用いて乾燥してもよい。上記方法により、カルシウム拮抗薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を含む顆粒を得ることができる。
【００１５】
また、水を用いることなくカルシウム拮抗薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を一緒に造粒する方法として、水を用いずに（好ましくは有機溶媒を用いて）カルシウム拮抗薬を造粒してカルシウム拮抗薬含有顆粒を得た後、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を該顆粒と水を用いずに混合して造粒する方法を挙げることもできる。造粒後、例えば、整粒機により整粒し、流動層乾燥機を用いて乾燥してもよい。上記方法により、カルシウム拮抗薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を含む顆粒を得ることができる。
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とカルシウム拮抗薬含有顆粒との混合物を造粒する方法としては、例えば、乾式造粒機を用いた造粒法が挙げられる。該方法では、カルシウム拮抗薬を含む顆粒の一部または全部を覆うようにして、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が存在してなる形態で、カルシウム拮抗薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を含む顆粒を得ることができる。得られた顆粒において、カルシウム拮抗薬を含む顆粒中及び該顆粒の外側の両方に崩壊剤が存在することが好ましい。
【００１６】
水を用いることなくカルシウム拮抗薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を別々に造粒する方法としては、カルシウム拮抗薬を水を用いずに造粒し、これとは別にアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を水を用いずに造粒する方法を挙げることができる。造粒後、例えば、整粒機により整粒し、流動層乾燥機を用いて乾燥してもよい。上記方法により、カルシウム拮抗薬含有顆粒とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬含有顆粒とを含む混合物を得ることができる。
【００１７】
＜カルシウム拮抗薬＞
カルシウム拮抗薬とは、イオンチャネルを介した細胞内へのＣａ2+の取り込みを抑制し、平滑筋の収縮を減弱化させることにより、血圧の降下作用を示す薬物である。
本発明で用いられるカルシウム拮抗薬は、１，４−ジヒドロピリジン誘導体を含むことが好ましい。１，４−ジヒドロピリジン誘導体としては、シルニジピン、アムロジピン、ニルバジピン、ニフェジピン、アゼルニジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニトレンジピン及びマニジピンからなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましい。これらのなかでも、シルニジピン（化学名：（±）−２−ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ  ３−ｐｈｅｎｙｌ−２（Ｅ）−ｐｒｏｐｅｎｙｌ  １，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−３，５−ｐｙｒｉｄｉｎｅｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）が特に好ましい。
シルニジピンは、Ｌ型カルシウムチャネル及びＮ型カルシウムチャネルを共に阻害するＬ／Ｎ型カルシウム拮抗薬として公知の化合物であり、公知の製造方法により製造することが可能である。また、市販でその製剤を入手することも可能である。さらには、シルニジピンは該製剤から抽出等により取得することもできる。
【００１８】
カルシウム拮抗薬は必要に応じ、薬理的に許容される塩、水和物、溶媒和物としてもよい。薬理学的に許容される塩としては、例えば、無機酸との塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など）、有機酸との塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩など）などが挙げられる。さらに、本発明において使用されるカルシウム拮抗薬は必要に応じ、適当なその光学活性体を用いてもよい。
カルシウム拮抗薬は、医薬製剤１００質量％に対して、０．１〜１０質量％含まれることが好ましく、０．５〜５質量％含まれることがより好ましい。
【００１９】
＜アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬＞
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とは、昇圧物質であるアンジオテンシンＩＩと拮抗し、アンジオテンシンＩＩがアンジオテンシンＩＩ受容体に結合するのを妨げることにより血圧の降下作用を示す薬物である。アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬としては、例えば、バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン、及びエプロサルタンなどが挙げられる。なかでも、バルサルタン（化学名：（−）−Ｎ−｛４−［２−（１Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｂｅｎｚｙｌ｝−Ｎ−ｖａｌｅｒｙｌ−Ｌ−ｖａｌｉｎｅ）が特に好ましい。
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は必要に応じ、薬理的に許容される塩、水和物、溶媒和物としてもよい。薬理学的に許容される塩としては、例えば、無機酸との塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など）、有機酸との塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩など）などが挙げられる。さらに、本発明において使用されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は必要に応じ、適当なその光学活性体を用いてもよい。
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、医薬製剤１００質量％に対して、５〜５０質量％含まれることが好ましく、１０〜４０質量％含まれることがより好ましい。
【００２０】
また、カルシウム拮抗薬とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬との質量比は、１：１〜１：３２の範囲内であることが好ましく、１：４〜１：１６の範囲内であることがより好ましい。
【００２１】
＜有機溶媒＞
造粒工程で使用できる有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン又はジエチルエーテルを挙げることができる。これらの中でも、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールからなる群から選択される少なくとも１種の有機溶媒を使用することが好ましい。有機溶媒は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
有機溶媒の量は、カルシウム拮抗薬又はカルシウム拮抗薬とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを造粒できる限り特に制限はなく、造粒方法に応じて適宜調節すればよい。
【００２２】
＜崩壊剤＞
本発明の製造方法では、造粒工程において、崩壊剤を用いることが好ましく、崩壊剤とカルシウム拮抗薬及び／又はアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬と混合させて得られた混合物を用いて造粒を行うことがより好ましい。また、崩壊剤をカルシウム拮抗薬及び／又はアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とともに有機溶媒に溶解させて造粒を行うことが好ましい。
崩壊剤をとしては、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウ、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム及びアルファー化デンプンが好ましく、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、クロスポビドン及び低置換度カルボキシメチルスターチナトリウムがより好ましく、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースがさらにより好ましく、クロスカルメロースナトリウムが特に好ましい。
崩壊剤は１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２３】
崩壊剤は、医薬製剤１００質量％に対して５質量％以上含まれることが好ましく、５〜３５質量％の範囲内で含まれることがより好ましく、６〜３０質量％の範囲内であることがさらにより好ましい。また、カルシウム拮抗薬を造粒する場合には、崩壊剤は１〜１５質量％の範囲内で含まれることが好ましく、１〜１０質量％の範囲内であることがより好ましい。カルシウム拮抗薬含有顆粒とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬との混合物を造粒する場合には、１〜３０質量％の崩壊剤を混合物に添加することが好ましく、２〜２５質量％の崩壊剤を混合物に添加することがより好ましい。
【００２４】
＜結合剤＞
本発明の医薬製剤は、結合剤を含んでいてもよい。結合剤としては、種々のものを用いることができ、特に限定されることはなく、例えば、水溶性高分子が挙げられる。なかでも、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステルがより好ましい。
結合剤は、医薬製剤１００質量％に対して、１〜９０質量％含まれることが好ましく、３〜４０質量％がより好ましく、５〜２０質量％がさらにより好ましい。
結合剤を用いる場合には、該結合剤は、カルシウム拮抗薬を含む顆粒内に含まれることが好ましい。
また、崩壊剤、結合剤以外に、滑沢剤、賦形剤、流動化剤などをカルシウム拮抗薬及び／又はアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬に加えてもよい。
【００２５】
ここで、賦形剤としては、種々のものを用いることができ、特に限定されることはなく、例えば、乳糖水和物、白糖、ブドウ糖、還元麦芽糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン、デキストリン、プルラン等のデンプン類およびその誘導体、結晶セルロース、微結晶セルロース等のセルロース類、マクロゴール、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの１種又は２種以上の混合物が挙げられる。なかでも、乳糖水和物、マンニトール、部分アルファー化デンプン、結晶セルロースが好ましく、乳糖水和物、結晶セルロースがより好ましい。
賦形剤は、１種類を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
賦形剤は、医薬製剤１００質量％に対して、１〜４０質量％含まれることが好ましく、１〜３０質量％がより好ましい。
【００２６】
［圧縮成形工程］
本発明の医薬製剤の製造方法は、造粒工程で得られた顆粒を圧縮成形する工程を含んでいてもよい。
圧縮成形は、公知の方法を用いて行えばよく、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム又は炭酸マグネシウムを添加・混合し、打錠機にて圧縮成形すればよい。
圧縮成形して得られる錠剤の形状は特に制限されず、例えば、丸形、楕円形（正円を除くあらゆる長円形：オーバル形、卵形、楕円胴形、小判形など）、ひし形、三角形等、が挙げられる。割線を設ける場合には、割線の形状は平溝型、Ｕ字溝型、Ｖ字溝型のいずれでもよく、錠剤が楕円形状である場合には、短軸に沿って形成することが好ましい。
【００２７】
［その他の工程］
本発明の医薬製剤の製造方法は、圧縮成形工程後に、更にコーティング処理を施す工程を設けてもよい。コーティング処理に用いられるコーティング剤としては、ヒプロメロース、マグロゴール６０００などが挙げられる。コーティング処理は、従来知られている方法を用いればよく、例えば、コーティング剤を水などの溶媒に溶かしたコーティング液を、パンコーディング装置、ドラムタイプコーティング装置、流動コーティング装置などを用いて、医薬製剤表面にコーティングすればよい。コーティング液には、コーティング剤の他に、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化チタン、食用青色１号、食用黄色４号、食用赤色２号などの着色剤を添加してもよい。これらの着色剤を添加することにより、カルシウム拮抗薬の光安定性を向上させることができる。
【００２８】
本発明の方法により得られる医薬製剤は、固体製剤であることが好ましく、錠剤、カプセル剤、細粒剤又は顆粒の形態にあることがより好ましく、錠剤の形態にあることが特に好ましい。
本発明の方法により得られる医薬製剤は、パドル法に基づく溶出試験で、カルシウム拮抗薬が、試験開始から７分後にその２５〜５５質量％が水に溶解することが好ましい。同様に、パドル法に基づく溶出試験で、カルシウム拮抗薬が、試験開始から９０分後にその７５質量％以上が水に溶解することが好ましい。
また、パドル法に基づく溶出試験で、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、試験開始から１５分後にその７５質量％以上が水に溶解することが好ましい。同様に、パドル法に基づく溶出試験で、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が、試験開始から３０分後にその８５質量％以上が水に溶解することが好ましい。
溶出率が上記範囲内であると、市販のカルシウム拮抗薬製剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬製剤それぞれの溶出プロファイルに近い溶出プロファイルを達成することができる。したがって、２種の製剤を併用投与した場合と同様の効果を奏する医薬製剤（配合剤）を得ることができる。
【００２９】
＜用途＞
本発明の製造方法により得られる医薬製剤は、降圧作用を有するため、高血圧患者治療用の降圧剤として有用である。
【００３０】
＜投与対象＞
本発明の製造方法により得られる医薬製剤の投与対象としては、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなどの哺乳動物が挙げられる。特に、ヒトが投与対象として好ましい。
【実施例】
【００３１】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。【００３２】
［実施例１］
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（２２．４ｋｇ）、結晶セルロース（６．４１ｋｇ）、乳糖水和物（４．８６ｋｇ）、クロスカルメロースナトリウム（５．１０ｋｇ）を攪拌造粒機に入れ混合した。その後、メタノール（２８．３ｋｇ）及びジクロロメタン（８．５ｋｇ）にシルニジピン（２．０４ｋｇ）、マクロゴール４００（１．４３ｋｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（８．１６ｋｇ）を溶解した結合液を投入し造粒した。造粒後、整粒機（コーミル）により整粒（スクリーン：１．６ｍｍ）し、流動層乾燥機を用い排気温度６０℃以下にて９０分間乾燥してＡ顆粒を得た。
次に、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（５２．４ｋｇ）、結晶セルロース（１４．９５ｋｇ）、クロスカルメロースナトリウム（１１．９０ｋｇ）を攪拌造粒機に入れ混合した。その後、メタノール（５７．８ｋｇ）及びジクロロメタン（５７．８ｋｇ）にシルニジピン（４．７６ｋｇ）、マクロゴール４００（３．３３ｋｇ）及びヒプロメロースフタル酸エステル（１９．０４ｋｇ）を溶解した結合液を投入し造粒した。造粒後、整粒機（コーミル）により整粒（スクリーン：１．６ｍｍ）し、流動層乾燥機を用い排気温度６０℃以下にて９０分間乾燥してＢ顆粒を得た。
上記で得られたＡ顆粒とＢ顆粒を混合し、表１に示す処方のシルニジピン顆粒を得た。【００３３】
【表１】
2014058047.tif 000002
【００３４】
上記のシルニジピン顆粒（２９６６．４ｇ）、バルサルタン（９６９．６ｋｇ）、結晶セルロース（９３６ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（９６０ｇ）、含水二酸化ケイ素（９６ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（２４ｇ）を混合機を用いて２０分間混合し、混合末を得た。得られた混合末を乾式造粒（ロール圧力：６Ｍｐａ）にてフレークとし、整粒機（コーミル）により整粒（スクリーン：１．６ｍｍ）し、表２に示す処方のシルニジピン・バルサルタン配合顆粒を得た。【００３５】
【表２】
2014058047.tif 000003
【００３６】
上記にて得たシルニジピン・バルサルタン配合顆粒に、表３に示す処方となるようにステアリン酸マグネシウムを添加・混合し、打錠機にて圧縮成形することにより表３に示す処方の錠剤を得た。錠剤中に含まれるシルニジピンの割合：２．０％、バルサルタンの割合：１６．０％、第１の崩壊剤の割合：５．０％、第２の崩壊剤の割合：１６．０％（崩壊剤合計：２１．０％）【００３７】
【表３】
2014058047.tif 000004
【００３８】
［実施例２］
バルサルタン（４００ｇ）、結晶セルロース（３４０ｇ）及びクロスカルメロースナトリウム（４００ｇ）を流動層造粒機に入れ、メタノール（２８０ｇ）及びジクロロメタン（１１２０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（１００ｇ）を溶解した結合液を噴霧（スプレー速度７０ｇ／ｍＬ、排気温度３０℃）して表４に示す処方のバルサルタン顆粒を得た。【００３９】
【表４】
2014058047.tif 000005
【００４０】
上記にて得たバルサルタン顆粒、実施例１にて得たシルニジピン顆粒及びステアリン酸マグネシウムを表５に示す処方となるように添加・混合し、打錠機にて圧縮成形することにより表５に示す処方の錠剤を得た。錠剤中に含まれるシルニジピンの割合：２．０％、バルサルタンの割合：１６．０％、第１の崩壊剤の割合：５．０％、第２の崩壊剤の割合：１６．０％（崩壊剤合計：２１．０％）【００４１】
【表５】
2014058047.tif 000006
【００４２】
［実施例３］
バルサルタン（２００ｇ）、結晶セルロース（５５０ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（２７５ｇ）、乳糖水和物（９０ｇ）を流動層造粒機に入れ、メタノール（１１２０ｇ）及びジクロロメタン（２８０ｇ）にシルニジピン（２５ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（１００ｇ）を溶解した結合液を噴霧（スプレー速度７０ｇ／ｍＬ、排気温度３０℃）して表６に示す処方のシルニジピン・バルサルタン配合顆粒を得た。【００４３】
【表６】
2014058047.tif 000007
【００４４】
上記にて得たシルニジピン・バルサルタン配合顆粒に表７に示す処方となるようにステアリン酸マグネシウムを添加・混合し、打錠機にて圧縮成形することにより表７に示す処方の錠剤を得た。錠剤中に含まれるシルニジピンの割合：２．０％、バルサルタンの割合：１６．０％、崩壊剤合計：２２．０％【００４５】
【表７】
2014058047.tif 000008
【００４６】
［比較例１］
バルサルタン（４０ｇ）、シルニジピン（５ｇ）、結晶セルロース（１２３ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（８０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（２ｇ）を添加・混合し、打錠機にて圧縮成形することにより表８に示す処方の錠剤を得た。錠剤中に含まれるシルニジピンの割合：２．０％、バルサルタンの割合：１６．０％、崩壊剤合計：３２．０％）
なお、バルサルタンについては、粒子径Ｄ９０が２０μｍ以下の原薬を使用した。【００４７】
【表８】
2014058047.tif 000009
【００４８】
［比較例２］
バルサルタン（２００ｇ）、シルニジピン（２５ｇ）、結晶セルロース（５５０ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（２７５ｇ）及び乳糖水和物（９０ｇ）を流動層造粒機に入れ、水（１４００ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（１００ｇ）を溶解した結合液を噴霧（スプレー速度７０ｇ／ｍＬ、排気温度３０℃）して表６のシルニジピン・バルサルタン配合顆粒を得た。
その後、実施例３の方法により表７に示す処方の錠剤を得た。錠剤中に含まれるシルニジピンの割合：２．０％、バルサルタンの割合：１６．０％、崩壊剤合計：２２．０％【００４９】
［比較例３］
バルサルタン（４８４．８ｇ）、結晶セルロース（３７８ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（４８０ｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（１５０ｇ）を攪拌造粒機に入れ、水（２１００ｇ）を投入し造粒した。造粒後、整粒機（コーミル）により整粒（スクリーン：１．６ｍｍ）し、流動層乾燥機を用い排気温度６０℃以下にて４５分間乾燥して表９に示す処方のバルサルタン顆粒を得た。【００５０】
【表９】
2014058047.tif 000010
【００５１】
上記にて得たバルサルタン顆粒、実施例１にて得たシルニジピン顆粒及びステアリン酸マグネシウムを表９に示す処方となるように添加・混合し、打錠機にて圧縮成形することにより表１０に示す処方の錠剤を得た。錠剤中に含まれるシルニジピンの割合：２．０％、バルサルタンの割合：１６．０％、第１の崩壊剤の割合：５．０％、第２の崩壊剤の割合：１６．０％（崩壊剤合計：２１．０％）【００５２】
【表１０】
2014058047.tif 000011
【００５３】
［試験例１］
実施例１〜３、比較例１〜３の錠剤中のバルサルタンの粒度を測定した。バルサルタンの粒度分布測定については、５０ｍｇのバルサルタンを分散溶液（シリコンオイル：０．２％スパン８５含有ｎ−ヘプタン／６０：４０ｖ／ｖ）に分散した後、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ  ａｎａｌｙｚｅｒを用いて粒度を測定し、Ｄ９０を算出した。【００５４】
［試験例２］
顆粒の粒度分布測定については、自動乾式音波ふるい分け測定器ロボットシフターＲＰＳ−９５Ｃにて、目開き８５０μｍ、５００μｍ、３５５μｍ、２５０μｍ、１８０μｍ、１５０μｍ、１０６μｍ及び７５μｍの篩を用いて粒度分布を測定し、Ｄ１０、Ｄ５０、Ｄ９０を算出した。【００５５】
［試験例３］
バルサルタンの溶出試験については、第十六改正日本薬局方の項に記載されている溶出試験法（パドル法）に従い、毎分５０回転、試験液として水９００ｍＬを用い、試験を行った。試験開始から１５分、３０分後の試験液を採取し、液体クロマトグラフィーにより試験を行い、シルニジピンの溶出率を算出した。
なお、実施例１、２及び比較例１については、１錠を用い、実施例３及び比較例２については２錠を用いて実施した。【００５６】
［試験例４］
シルニジピンの溶出試験については、第十六改正日本薬局方の項に記載されている溶出試験法（パドル法）に従い、毎分５０回転、試験液として０．１ｗ／ｖ％ポリソルベート８０を添加した溶出試験第２液９００ｍＬを用い、試験を行った。試験開始から７分、９０分後の試験液を採取し、液体クロマトグラフィーにより試験を行い、シルニジピンの溶出率を算出した。
なお、実施例１、２及び比較例１については、１錠を用い、実施例３及び比較例２については２錠を用いて実施した。【００５７】
＜結果＞
バルサルタンの粒度を測定した結果、実施例１〜３、比較例１〜３に使用したバルサルタンの粒度は、すべてＤ９０が２０μｍ以下であった。
実施例１のシルニジピン顆粒及びシルニジピン・バルサルタン配合顆粒について、試験例２に従い粒度分布を測定した。その結果を表１１に記載する。【００５８】
【表１１】
2014058047.tif 000012
【００５９】
実施例１〜３、比較例１〜３にて作成し錠剤を試験例３及び４に従い溶出率を確認した。その結果を表１２に記載する。
なお、シルニジピンの市販製剤であるアテレック（登録商標）錠及びバルサルタンの市販製剤であるディオバン（登録商標）錠の溶出速度を考慮して基準値を設定し、シルニジピン、バルサルタンそれぞれの溶出率が基準値を満たすものを○、満たさないものを×と評価した。
その結果、実施例１〜３については、すべて基準値内の溶出率となったが、比較例１〜３については、基準値内の溶出率が得られなかった。【００６０】
【表１２】
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【産業上の利用可能性】
【００６１】
本発明の方法により製造された医薬製剤は、カルシウム拮抗薬の溶出速度を高め、市販のカルシウム拮抗薬製剤及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬製剤それぞれの溶出プロファイルに近い溶出プロファイルを実現することができる。したがって、産業上極めて有用である。
【手続補正書】
【提出日】平成26年9月8日(2014.9.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）水を用いずに有機溶媒を用いてカルシウム拮抗薬を造粒してカルシウム拮抗薬含有顆粒を得る工程、及び
（ｂ）水を用いずに、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を前記カルシウム拮抗薬含有顆粒と混合して造粒する工程、
を含む、カルシウム拮抗薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を有効成分として含む医薬製剤の製造方法であって、
前記カルシウム拮抗薬が、シルニジピンであり
前記アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が、バルサルタンであり、且つ、
前記有機溶媒が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン及びジエチルエーテルからなる群から選択される少なくとも１種である、前記製造方法。
【請求項２】
（ａ）水を用いずに有機溶媒を用いてカルシウム拮抗薬を造粒する工程、及び
（ｂ）水を用いずにアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を造粒する工程、
を含む、カルシウム拮抗薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を有効成分として含む医薬製剤の製造方法であって、
前記カルシウム拮抗薬が、シルニジピンであり
前記アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が、バルサルタンであり、且つ、
前記有機溶媒が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン及びジエチルエーテルからなる群から選択される少なくとも１種である、前記製造方法。
【請求項３】
前記（ｂ）工程の後に得られた顆粒を圧縮成形する工程を更に含む、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
医薬製剤中に含まれるカルシウム拮抗薬とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とが、質量比で１：１〜１：３２である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
前記（ａ）工程及び（ｂ）工程において、崩壊剤を用いる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
パドル法に基づく溶出試験で、カルシウム拮抗薬が試験開始７分後にその２５〜５５質量％が水に溶解し、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が試験開始１５分後にその７５質量％以上が水に溶解する溶出プロファイルを有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
パドル法に基づく溶出試験で、カルシウム拮抗薬が試験開始９０分後にその７５質量％以上が水に溶解し、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が試験開始３０分後にその８５質量％以上が水に溶解する溶出プロファイルを有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
医薬製剤が降圧剤である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
【国際調査報告】
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