(57)【要約】  アンブロキソール塩酸塩、Ｌ−カルボシステイン及びアセトアミノフェンを同時配合し、かつこれらを共存させたことを特徴とする内服用固形製剤は、Ｌ−カルボシステインによるアンブロキソール塩酸塩の経時的分解が顕著に抑制され、両成分の薬効が十分に発揮される、製品価値の高い内服用固形製剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アンブロキソール塩酸塩、Ｌ−カルボシステイン及びアセトアミノフェンを同時配合し、かつこれらを共存させたことを特徴とする内服用固形製剤。
【請求項２】
アンブロキソール塩酸塩、Ｌ−カルボシステイン及びアセトアミノフェンの合計が５５質量％を占める、請求項１に記載の内服用固形製剤。
【請求項３】
製剤中のアンブロキソール塩酸塩とＬ−カルボシステインの質量比が、１：１０〜１：４０である請求項１に記載の内服用固形製剤。
【請求項４】
製剤中のアンブロキソール塩酸塩とアセトアミノフェンの質量比が、１：５〜１：５０である請求項１に記載の内服用固形製剤。
【請求項５】
１回服用量当たりの用量が１ｇ以下である、請求項１に記載の内服用固形製剤。
【請求項６】
アンブロキソール塩酸塩、Ｌ−カルボシステイン及びアセトアミノフェンを含有する内服用固形製剤において、アンブロキソール塩酸塩、Ｌ−カルボシステイン及びアセトアミノフェンを同時配合かつ共存させた混合物を造粒して製造することを特徴とする、内服用固形製剤の製造方法。
【請求項７】
アンブロキソール塩酸塩及びＬ−カルボシステインを含み、アンブロキソール塩酸塩が安定化された内服用固形製剤を製造するための、アセトアミノフェンの使用。
【請求項８】
アンブロキソール塩酸塩及びＬ−カルボシステインを含む内服用固形製剤中のアンブロキソール塩酸塩を安定化するための、アセトアミノフェンの使用。
【請求項９】
アンブロキソール塩酸塩及びＬ−カルボシステインを含む内服用固形製剤の１回服用量当たりの用量を低減するための、アセトアミノフェンの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンブロキソール塩酸塩の安定性を向上した内服用固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般用医薬品（ＯＴＣ）の分野においては、如何に効果的にかぜの諸症状を除去等するかが薬剤開発において重要である。かぜ症候群のうち、特に痰の喀出（去痰）を図ることは、患者の負担が軽減されるため大変重要である。
アンブロキソール塩酸塩は、気道粘膜潤滑作用及び粘液溶解作用を有し、優れた去痰作用を有する化合物として広く知られている薬物である。また、Ｌ−カルボシステインは気道粘液調整及び粘膜正常化作用を有し、優れた去痰作用を有する化合物として広く知られている薬物である。これらの薬物は異なる去痰作用を有するため併用することは有用である。従来、去痰作用を増強させるとしてアンブロキソール塩酸塩とＬ−カルボシステインと粘液分泌促進作用を有する生薬を組み合わせて痰の喀出（去痰）を容易にすることが知られている（特許文献１）。【０００３】
本発明者らは、かぜ薬や鎮咳薬に汎用される、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤などとともに、去痰剤としてアンブロキソール塩酸塩、Ｌ−カルボシステインを有効成分として配合し、さらに内服用固形製剤に汎用される添加剤を配合して製剤を製造したところ、アンブロキソール塩酸塩の含量が経時的に低下するという驚くべき知見を得た。さらに研究を進めた結果、意外にもアンブロキソール塩酸塩は、同じ去痰剤であるＬ−カルボシステインと配合禁忌であることを見出した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平０８−３３７５３２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、アンブロキソール塩酸塩とＬ−カルボシステインを同時に配合しても、アンブロキソール塩酸塩の経時的分解が顕著に抑制された内服用固形製剤を提供することにある。また、本発明のさらに他の目的は、アンブロキソール塩酸塩とＬ−カルボシステインを同時配合かつ共存した状態にあるにも拘わらず、アンブロキソール塩酸塩が安定化された内服用固形製剤の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
そこで、本発明者らが鋭意検討した結果、上記目的を達成するためにアンブロキソール塩酸塩とＬ−カルボシステインを同時配合し、かつ共存させた内服用固形製剤であっても、これにアセトアミノフェンを配合することにより意外にもアンブロキソール塩酸塩の安定化が著しく図れることを見出した。【０００７】
すなわち、本発明は
（１）  アンブロキソール塩酸塩、Ｌ−カルボシステイン及びアセトアミノフェンを同時配合し、かつこれらを共存させたことを特徴とする内服用固形製剤、
（２）  アンブロキソール塩酸塩、Ｌ−カルボシステイン及びアセトアミノフェンの合計が５５質量％を占める、（１）に記載の内服用固形製剤、
（３）  製剤中のアンブロキソール塩酸塩とＬ−カルボシステインの質量比が、１：１０〜１：４０である（１）に記載の内服用固形製剤、
（４）  製剤中のアンブロキソール塩酸塩とアセトアミノフェンの質量比が、１：５〜１：５０である（１）に記載の内服用固形製剤、
（５）  １回服用量当たりの用量が１ｇ以下である、（１）に記載の内服用固形製剤、
（６）  アンブロキソール塩酸塩、Ｌ−カルボシステイン及びアセトアミノフェンを含有する内服用固形製剤において、アンブロキソール塩酸塩、Ｌ−カルボシステイン及びアセトアミノフェンを同時配合かつ共存させた混合物を造粒して製造することを特徴とする、内服用固形製剤の製造方法、
（７）  アンブロキソール塩酸塩及びＬ−カルボシステインを含み、アンブロキソール塩酸塩が安定化された内服用固形製剤を製造するための、アセトアミノフェンの使用、
（８）  アンブロキソール塩酸塩及びＬ−カルボシステインを含む内服用固形製剤中のアンブロキソール塩酸塩を安定化するための、アセトアミノフェンの使用、
（９）  アンブロキソール塩酸塩及びＬ−カルボシステインを含む内服用固形製剤の１回服用量当たりの用量を低減するための、アセトアミノフェンの使用、
である。
【発明の効果】
【０００８】
本発明により、アンブロキソール塩酸塩の経時的分解を顕著に抑制し、製品価値の高い内服用固形製剤が得られる。
本発明の内服用固形製剤は、通常配合禁忌の成分同士を配合する際に選択される別顆粒法やフィルムコーティング操作等の煩雑な製造工程を必要とせず、アンブロキソール塩酸塩の安定性を備えた内服用固形製剤を簡便な方法で製造することができる。
本発明の「同時配合し、かつこれらを共存させた」とは、アンブロキソール塩酸塩、Ｌ−カルボシステイン及びアセトアミノフェンの３種を含み、これらが物理的／又は化学的に隔離されることなく混在している状態のことである。ただし、アンブロキソール塩酸塩、Ｌ−カルボシステイン及びアセトアミノフェン以外の成分の配合を排除するものではなく、３種の合計量に対して４５質量％未満の量であれば、他の成分の共存は許容される。  また、本発明は配合禁忌成分を安定に配合するための別顆粒法やフィルムコーティング操作などを必要としないため、これら操作に必要な賦形剤を使用する必要がない。そのため、本願発明の製剤は、製剤を小型化することができる。アンブロキソール塩酸塩及びＬ−カルボシステインによる去痰作用、及びアセトアミノフェンによる解熱鎮痛作用を兼ね備えた一般用医薬品（ＯＴＣ）製剤であっても、１回服用量当たりの用量を１ｇ以下に抑えた内服用固形製剤の提供が可能となった。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の内服用固形製剤中におけるアンブロキソール塩酸塩の含有量は、その薬効を示す量であれば特に限定されるものではないが、通常０．５〜１０質量％、好ましくは１．０〜３．０質量％である。
【００１０】
本発明の内服用固形製剤中におけるＬ−カルボシステインの含有量は、その薬効を示す量であれば特に限定されるものではないが、通常１０〜７０重量％、特に２０〜６０質量％が好ましい。また、アンブロキソール塩酸塩とＬ−カルボシステインの配合比（質量比）は、１：１０〜１：４０、特に１：１５〜１：３５が好ましい。
【００１１】
本発明の内服用固形製剤中におけるアセトアミノフェンの含有量は、その薬効を示す量であれば特に限定されるものではないが、通常１０〜８５質量％、好ましくは２０〜６０質量％である。また、アンブロキソール塩酸塩とアセトアミノフェンの配合比（質量比）は通常１：５〜１：５０、アンブロキソール塩酸塩の安定性向上効果の点から特に１：１０〜１：３５が好ましい。また、Ｌ−カルボシステイン１質量部に対してアセトアミノフェンを０．２質量部以上が含有するのが好ましいが、アンブロキソール塩酸塩の安定性向上効果の点から０．６質量部以上含有するのが最も好ましい。本発明の内服用固形製剤中におけるアンブロキソール塩酸塩、カルボシステイン及びアセトアミノフェンの合計量は、３０質量％以上、好ましくは５０〜９５質量％である。
【００１２】
また、本発明の内服用固形製剤中にはアンブロキソール塩酸塩、Ｌ−カルボシステイン、アセトアミノフェンの他に、本発明の効果を損なわない質的、量的範囲で、通常用いられる他の有効成分（例えばジヒドロコデインリン酸塩等の鎮咳剤、クロルフェニラミンマレイン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩等の抗ヒスタミン剤、メチルエフェドリン塩酸塩等の気管支拡張剤、カフェイン無水物等の中枢興奮剤など）、賦形剤、崩壊剤、結合剤などを配合しうる。
【００１３】
本発明の内服用固形製剤の剤形は、特に限定されず、散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤（フィルムコーティング錠、糖衣錠、積層錠を含む）、カプセル剤等の剤形を包含する。それぞれ必要に応じて有効成分、賦形剤、結合剤、崩壊剤、フィルムコーティング剤、滑沢剤、抗酸化剤、香料、および着色剤等の慣用の製剤添加剤を適当量配合しても良い。
【００１４】
本発明の内服用固形製剤は、常法により製造することができ、その方法は特に限定されるものではない。造粒方法は特に限定されず、その剤形に応じて、任意の慣用の方法例えば攪拌造粒、流動層造粒、押し出し造粒、転動流動造粒、乾式造粒などの方法により造粒して製造する。これらは一般的な製剤機器を用いて一般的な方法で製剤化を行うことができる。上記のように造粒した後、造粒物を被覆しても良い。また、その造粒物に適宜上記有効成分や賦形剤などの慣用の製剤添加剤を配合してもよく、また、このようにして得た混合物を打錠して錠剤とすることもできる。造粒物を用いて市販の積層錠剤機により２層以上の多層錠の錠剤としてもよい。
【００１５】
以下、実施例、比較例及び試験例を挙げて、本発明を更に詳細に説明する。
【実施例】
【００１６】
（対照例１）
アンブロキソール塩酸塩１．６質量％、クロルフェニラミンマレイン酸塩０．３質量％、リボフラビン０．４質量％、アセトアミノフェン３１．８質量％、結晶セルロース３９．３質量％、Ｄ-マンニトール１２．４質量％、バレイショデンプン５．３質量％、ヒドロキシプロピルセルロース、６．４質量％、軽質無水ケイ酸１．７質量％、乳糖０．８質量％を混合して固形組成物を得、この固形組成物に精製水を添加して造粒し、１包あたり９４３．９ｍｇの顆粒剤を得た。【００１７】
（対照例２）
対照例１のアセトアミノフェン３１．８質量％を結晶セルロースに置き換えて造粒し、１包あたり９４３．９ｍｇの顆粒剤を得た。【００１８】
（実施例１）
アンブロキソール塩酸塩１．６質量％、L-カルボシステイン２６．５質量％、クロルフェニラミンマレイン酸塩０．３質量％、リボフラビン０．４質量％、アセトアミノフェン３１．８質量％、結晶セルロース１２．８質量％、Ｄ-マンニトール１２．４質量％、バレイショデンプン５．３質量％、ヒドロキシプロピルセルロース６．４質量％、軽質無水ケイ酸１．７質量％、乳糖０．８質量％を混合して固形組成物を得、この固形組成物に精製水を添加して造粒し、１包あたり９４３．９ｍｇの顆粒剤を得た。【００１９】
（比較例１）
実施例１のアセトアミノフェン３１．８質量％を結晶セルロースに置き換えて造粒し、１包あたり９４３．９ｍｇの顆粒剤を得た。【００２０】
試験例１
対照例１、２で製造した製剤を２５℃６０％ＲＨ下に２日間保存した後、６５℃−１週間保存し、アンブロキソール塩酸塩の残存率をＨＰＬＣ法により評価した。結果を表１に示す。数値は全て対直後％である。【００２１】
【表１】
2014013928.tif 000002
【００２２】
試験例２
実施例１および比較例１で製造した製剤を２５℃６０％ＲＨ下に２日間保存した後、６５℃−１週間及び２週間保存し、アンブロキソール塩酸塩の残存率をＨＰＬＣ法により評価した。数値は全て対直後％である。【００２３】
【表２】
2014013928.tif 000003
【００２４】
表１〜２から明らかなように、アンブロキソール塩酸塩はＬ−カルボシステインの共存により安定性が低下することが分かった。Ｌ−カルボシステインの共存により低下したアンブロキソール塩酸塩の残存率は、アセトアミノフェンを配合することにより改善することがわかった。【００２５】
（対照例３）
アンブロキソール塩酸塩１．６質量％、乳糖８１．６質量％、結晶セルロース９．１質量％、ヒドロキシプロピルセルロース、６．１質量％、軽質無水ケイ酸１．６質量％を混合して固形組成物を得、この固形組成物に精製水を添加して造粒し、１包あたり９８０．０ｍｇの顆粒剤を得た。【００２６】
（実施例２）
アンブロキソール塩酸塩１．６質量％、L-カルボシステイン５１．０質量％、アセトアミノフェン３０．６質量％、結晶セルロース９．１質量％、ヒドロキシプロピルセルロース６．１質量％、軽質無水ケイ酸１．６質量％を混合して固形組成物を得、この固形組成物に精製水を添加して造粒し、１包あたり９８０．０ｍｇの顆粒剤を得た。【００２７】
（比較例２）
実施例２のアセトアミノフェン３０．６質量％を乳糖に置き換えて造粒し、１包あたり９８０．０ｍｇの顆粒剤を得た。【００２８】
試験例３
対照例３で製造した製剤を２５℃６０％ＲＨ下に２日間保存した後、６５℃−２週間保存し、アンブロキソール塩酸塩の残存率をＨＰＬＣ法により評価した。結果を表３に示す。数値は全て対直後％である。【００２９】
【表３】
2014013928.tif 000004
【００３０】
試験例３
実施例２および比較例２で製造した製剤を２５℃６０％ＲＨ下に２日間保存した後、６５℃−１週間及び２週間保存し、アンブロキソール塩酸塩の残存率をＨＰＬＣ法により評価した。数値は全て対直後％である。【００３１】
【表４】
2014013928.tif 000005
【００３２】
表３〜４から明らかなように、アンブロキソール塩酸塩はＬ−カルボシステインの共存により安定性が低下することが分かった。Ｌ−カルボシステインの共存により低下したアンブロキソール塩酸塩の残存率は、アセトアミノフェンを配合することにより改善することがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明により、アンブロキソール塩酸塩とＬ−カルボシステインを同時に配合しても、アンブロキソール塩酸塩の経時的分解が顕著に抑制された内服用固形製剤を提供することが可能となる。また、１回服用量が少ない内服用固形製剤を提供することが可能となるので、患者のコンプライアンスを向上することができる。
【国際調査報告】
2014013928.tif 000006
2014013928.tif 000007
2014013928.tif 000008
2014013928.tif 000009