(57)【要約】  支持体層と粘着剤層とを備える貼付剤であって、  前記粘着剤層が、アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩とパルミチン酸イソプロピルと粘着基剤とを含有する貼付剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体層と粘着剤層とを備える貼付剤であって、
前記粘着剤層が、アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩とパルミチン酸イソプロピルと粘着基剤とを含有する貼付剤。
【請求項２】
前記粘着剤層において、前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩と前記パルミチン酸イソプロピルとの質量比（アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩のアセナピンフリー体換算質量：パルミチン酸イソプロピルの質量）が、１：０．１〜１：１０である請求項１に記載の貼付剤。
【請求項３】
前記粘着剤層が、二酢酸ナトリウムをさらに含有する請求項１又は２に記載の貼付剤。
【請求項４】
前記粘着剤層において、前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩と前記二酢酸ナトリウムとのモル比（アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩のモル数：二酢酸ナトリウムのモル数）が、１：０．５〜１：４である請求項３に記載の貼付剤。
【請求項５】
前記粘着基剤が、（メタ）アクリル酸エステル（共）重合体、ゴム系粘着剤、シリコーンポリマー及びポリウレタン系粘着剤からなる群から選択される少なくとも一種である請求項１〜４のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。
【請求項６】
前記粘着剤層において前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩のアセナピンフリー体換算含有量が３．４ｍｇである際に、皮膚に２４時間接触させたときの時間２〜１２０時間でのアセナピンフリー体の血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ２−１２０）が２７，０００ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ以上であり、かつ、アセナピン代謝物のＡＵＣ２−１２０が前記アセナピンフリー体のＡＵＣ２−１２０の２０％以下である請求項１〜５のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、貼付剤に関するものであり、詳しくは、薬物としてアセナピンを用いた貼付剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アセナピン（ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール）は、中枢神経系（ＣＮＳ）抑制活性、抗ヒスタミン活性及び抗セロトニン活性を有する化合物であり、統合失調症等の中枢神経系疾患の治療に用いられる薬物として知られている。【０００３】
アセナピンを含有する製剤としては、例えば、国際公開第２０１０／１２７６７４号（特許文献１）において、スプレー剤、エアロゾル、貼付剤、軟膏等の外用剤が記載されている。また、国際公開第２０１１／１３６２８３号（特許文献２）においては、コレステロール化合物からなる皮膚刺激抑制剤と薬物と配合剤とを含有する経皮吸収製剤が記載されており、前記薬物としてアセナピンが挙げられ、前記配合剤としてはラウリン酸ジエタノールアミン、プロピレングリコールモノラウレート及びソルビタンモノラウレートが挙げられている。しかしながら、アセナピンを含有する従来の製剤においては、副作用が生じやすいという問題を有しており、また、特に外用剤においては、治療に有効なレベルのアセナピンの血漿中濃度を維持することが困難であるという問題を有していた。【０００４】
他方、従来から、貼付剤に含まれる薬物の皮膚透過性を向上させることを目的として種々の貼付剤が開発されている。例えば、国際公開第０１／０７０１８号（特許文献３）には、塩基性薬物、有機酸及び有機酸塩を含有する貼付剤が開示されており、前記有機酸としては酢酸や乳酸等が、前記有機酸塩としては酢酸ナトリウム等がそれぞれ開示されている。さらに、例えば、国際公開第２００５／１１５３５５号（特許文献４）には、塩基性薬物と揮発性有機酸とを含有する貼付剤において、有機酸塩をさらに含有させることが開示されている。また、特許文献３〜４には、貼付剤に吸収促進剤を含有させてもよいことが記載されており、前記吸収促進剤としては、ラウリルアルコール、ｌ−メントール、プロピレングリコール、ピロチオデカン、ソルビタンモノラウレート、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、プロピレングリコールモノラウレート、グリセリンモノラウレート、ラウリン酸、ミリスチン酸イソプロピル等の種々の化合物が挙げられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１０／１２７６７４号
【特許文献２】国際公開第２０１１／１３６２８３号
【特許文献３】国際公開第０１／０７０１８号
【特許文献４】国際公開第２００５／１１５３５５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、引用文献３〜４には、薬物としてアセナピンを用いた貼付剤は何ら開示されていない。また、本発明者らは、アセナピンを含有する製剤の投与に際し、血漿中に移行するアセナピン量、すなわち、アセナピンフリー体の血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を増大させると、これに伴って血漿中のアセナピン代謝物の量（アセナピン代謝物のＡＵＣ）も増大し、副作用の発生率が増加することを見出した。【０００７】
本発明は、上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、治療に有効なレベルの従来より十分に高いアセナピンの血漿中濃度を達成させることができ、かつ、アセナピン代謝物の血漿中濃度を十分に抑制することが可能な貼付剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、支持体層と粘着剤層とを備える貼付剤において、前記粘着剤層に、アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩とパルミチン酸イソプロピルと粘着基剤とを組み合わせて含有させることにより、アセナピンの皮膚透過性を十分に高くすることができ、治療に有効なレベルの従来より十分に高いアセナピンの血漿中濃度を達成させることが可能となることを見出した。さらに、このような貼付剤によってアセナピンを投与すると、アセナピン代謝物の血漿中濃度を十分に抑制することが可能となることを見出し、本発明を完成するに至った。【０００９】
すなわち、本発明の貼付剤は、
支持体層と粘着剤層とを備える貼付剤であって、
前記粘着剤層が、アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩とパルミチン酸イソプロピルと粘着基剤とを含有することを特徴とするものである。【００１０】
また、本発明の貼付剤としては、前記粘着剤層において、前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩と前記パルミチン酸イソプロピルとの質量比（アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩のアセナピンフリー体換算質量：パルミチン酸イソプロピルの質量）が、１：０．１〜１：１０であることが好ましい。【００１１】
さらに、本発明の貼付剤としては、前記粘着剤層が、二酢酸ナトリウムをさらに含有することが好ましく、前記粘着剤層において、前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩と前記二酢酸ナトリウムとのモル比（アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩のモル数：二酢酸ナトリウムのモル数）が、１：０．５〜１：４であることがより好ましい。【００１２】
また、本発明の貼付剤としては、前記粘着基剤が、（メタ）アクリル酸エステル（共）重合体、ゴム系粘着剤、シリコーンポリマー及びポリウレタン系粘着剤からなる群から選択される少なくとも一種であることが好ましい。【００１３】
さらに、本発明の貼付剤としては、前記粘着剤層において前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩のアセナピンフリー体換算含有量が３．４ｍｇである際に、皮膚に２４時間接触させたときの時間２〜１２０時間でのアセナピンフリー体の血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ２−１２０）が２７，０００ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ以上であり、かつ、アセナピン代謝物のＡＵＣ２−１２０が前記アセナピンフリー体のＡＵＣ２−１２０の２０％以下であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、治療に有効なレベルの従来より十分に高いアセナピンの血漿中濃度を達成させることができ、かつ、アセナピン代謝物の血漿中濃度を十分に抑制することが可能な貼付剤を提供することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】実施例１及び比較例１〜７で得られた貼付剤におけるアセナピンの皮膚透過速度と貼付からの経過時間との関係を示すグラフである。
【図２】実施例１〜３で得られた貼付剤におけるアセナピンの皮膚透過速度と貼付からの経過時間との関係を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。本発明の貼付剤は、
支持体層と粘着剤層とを備える貼付剤であって、
前記粘着剤層が、アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩とパルミチン酸イソプロピルと粘着基剤とを含有することを特徴とする。
【００１７】
本発明の貼付剤は、支持体層と前記支持体層の少なくとも一方の面上に配置された粘着剤層とを備える。本発明に係る支持体層としては、従来公知のものを適宜用いることができ、このような支持体層の材質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ナイロン等のポリアミド、ポリエステル、セルロース誘導体、ポリウレタン等の合成樹脂が挙げられる。また、前記支持体層の形態としては、フィルム；シート；シート状多孔質体；シート状発泡体；織布、編布、不織布等の布帛；及びこれらの積層体等が挙げられる。本発明において、前記支持体層の厚さは特に制限されないが、通常２〜３０００μｍ程度であることが好ましい。
【００１８】
また、本発明の貼付剤としては、前記粘着剤層の前記支持体層とは反対の面上に剥離ライナーをさらに備えるものであってもよい。かかる剥離ライナーとしては、貼付剤の使用前まで前記粘着剤層を被覆し、使用するときに剥離して除去することが可能なものであればよく、具体的には、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル；ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン；ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン等のフィルム；上質紙とポリオレフィンとのラミネートフィルム；ナイロン、アルミニウム等のフィルム等が挙げられる。これらの剥離ライナーとしては、前記粘着剤層から容易に剥離できるという観点から、シリコーンやポリテトラフルオロエチレン等の剥離剤により表面コート（剥離処理）が施されたものを用いることが好ましい。
【００１９】
本発明に係る粘着剤層は、アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩とパルミチン酸イソプロピルと粘着基剤とを含有する。このような粘着剤層の厚さとしては、特に制限されず、通常、１０〜１０００μｍ程度である。
【００２０】
＜アセナピン＞
本発明に係るアセナピンは、ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールのことを指し、下記式（１）：
【００２１】
【化１】
2014017594.tif 000002
【００２２】
であらわされる。アセナピンは、中枢神経系（ＣＮＳ）抑制活性、抗ヒスタミン活性及び抗セロトニン活性を有し、通常、統合失調症等の中枢神経系疾患の治療に用いられる薬物として知られている。このようなアセナピンとしては、遊離の形態であっても、その薬学的に許容される塩であっても、これらの混合物であってもよいが、保存安定性に優れ、アセナピンが分解されることによる粘着剤層の変色を抑制するという観点、及び、皮膚に対する刺激を抑制するという観点から、アセナピンの薬学的に許容される塩であることが好ましく、アセナピンの薬学的に許容される酸付加塩であることがより好ましい。一般的に、皮膚透過性を向上させるという観点からは薬物が遊離の形態であることが好ましいが、本発明においては、アセナピンが塩の形態であっても優れたアセナピンの皮膚透過性が発揮される。
【００２３】
前記アセナピンの薬学的に許容される酸付加塩における酸としては、塩酸、臭化水素酸及びメタンスルホン酸等の単塩基酸；フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸等の多塩基酸が挙げられる。これらの中でも、アセナピンの皮膚透過性がより向上するという観点から、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸等の多塩基酸又は塩酸が好ましく、マレイン酸がより好ましい。
【００２４】
また、本発明に係る粘着剤層において、前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩の含有量としては、治療の対象及び目的に依存するものであるため、一概には言えないが、アセナピンの質量及びその薬学的に許容される塩のアセナピンフリー体換算質量の合計量が、前記粘着剤層全体に対して１〜１５質量％であることが好ましく、１．５〜１２質量％であることがより好ましく、２〜１０質量％であることがさらに好ましい。アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩の含有量が前記下限未満の場合には、皮膚透過量が減少する傾向にあるために貼付剤の面積を大きくする必要が生じ、他方、前記上限を超える場合には、皮膚刺激等の局所における副作用が生じたり、皮膚への付着力、タック性等の粘着物性が低下する傾向にある。
【００２５】
＜パルミチン酸イソプロピル＞
本発明においては、パルミチン酸イソプロピルと、前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩と、後述の粘着基剤と、必要に応じて後述の二酢酸ナトリウムとを組み合わせて粘着剤層に含有させた貼付剤によってアセナピンを投与することにより、治療に有効なレベルの従来より十分に高いアセナピンの血漿中濃度を達成させることができ、かつ、アセナピン代謝物の血漿中濃度を十分に抑制することが可能となる。
【００２６】
なお、前記パルミチン酸イソプロピルは経皮吸収促進剤としても知られているが、例えば、本発明に係るパルミチン酸イソプロピルに代えて経皮吸収促進剤として公知のプロピレングリコール等を、本発明に係るアセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩、二酢酸ナトリウム、及び粘着基剤と組み合わせて用いても、治療に有効なレベルの従来より十分に高いアセナピンの血漿中濃度を達成することは困難であり、十分なレベルのアセナピンの血漿中濃度を達成させつつアセナピン代謝物の血漿中濃度を十分に抑制することも困難である。
【００２７】
本発明に係る粘着剤層において、前記パルミチン酸イソプロピルの含有量としては、前記粘着剤層全体に対してで２〜１５質量％であることが好ましく、５〜１２質量％であることがより好ましい。パルミチン酸イソプロピルの含有量が前記下限未満の場合には、治療に有効なレベルの従来より十分に高いアセナピンの血漿中濃度を達成させることが困難となる傾向にあり、また、血漿中のアセナピンの代謝物の量を十分に抑制することが困難となる傾向にある。他方、前記上限を超える場合には、皮膚刺激等の局所における副作用が生じやすくなる傾向にある。
【００２８】
また、本発明の貼付剤としては、前記粘着剤層において、前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩と前記パルミチン酸イソプロピルとの質量比、すなわち、アセナピンの質量及びその薬学的に許容される塩のアセナピンフリー体換算質量の合計量とパルミチン酸イソプロピルの質量との比（アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩のアセナピンフリー体換算質量：パルミチン酸イソプロピルの質量）が、１：０．１〜１：１０であることが好ましく、１：０．５〜１：５であることがより好ましい。パルミチン酸イソプロピルの含有量が前記下限未満の場合には、治療に有効なレベルの従来より十分に高いアセナピンの血漿中濃度を達成させることが困難となる傾向にあり、また、血漿中のアセナピンの代謝物の量を十分に抑制することが困難となる傾向にある。他方、前記上限を超える場合には、皮膚刺激等の局所における副作用が生じやすくなる傾向にある。
【００２９】
＜粘着基剤＞
本発明に係る粘着基剤としては、感圧性接着基剤であることが好ましく、前記感圧性接着基剤としては、例えば、（メタ）アクリル酸エステル（共）重合体、ゴム系粘着剤、シリコーンポリマー、ポリウレタン系粘着剤等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３０】
前記（メタ）アクリル酸エステル（共）重合体は、アクリル酸エステル及び／又はメタクリル酸エステルを主モノマー単位とし、必要により任意の副モノマーが共重合された（共）重合体である。前記主モノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸ヘプチル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよいが、貼付剤の粘着性がより優れるという観点から、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシルを用いることが好ましい。また、前記副モノマーとしては、特に制限されないが、例えば、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、メチルビニルピロリドン、（メタ）アクリル酸、酢酸ビニル等が挙げられる。
【００３１】
前記ゴム系粘着剤としては、例えば、天然ゴム、ポリイソブチレン、アルキルビニルエーテル（共）重合体、ポリイソプレン、ポリブタジエン、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−イソプレン共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３２】
本発明に係る粘着剤層において、前記粘着基剤としては、アセナピンをはじめとする薬物の皮膚透過性及び粘着性がより向上する傾向にあるという観点から、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、（メタ）アクリル酸エステル（共）重合体、ポリイソブチレン、及びシリコーンポリマーからなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましく、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を単独で用いるか、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体及びポリイソブチレンを組み合わせて用いることがより好ましい。
【００３３】
このような粘着基剤の含有量としては、前記粘着剤層全体に対して前記粘着基剤の合計含有量で１０〜９０質量％であることが好ましく、１５〜８０質量％であることがより好ましい。粘着基剤の含有量が前記下限未満の場合には、貼付剤の皮膚への付着性が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、アセナピンの皮膚透過量が減少し、十分な血漿中濃度を達成することが困難となる傾向にある。
【００３４】
＜二酢酸ナトリウム＞
本発明の貼付剤としては、前記粘着剤層が、二酢酸ナトリウムをさらに含有することが好ましい。前記二酢酸ナトリウム（ＮａＨ（ＣＨ３ＣＯＯ）２）としては、結晶水を有する水和物であってもよいが、製剤安定性の観点から、無水物であることが好ましい。本発明においては、二酢酸ナトリウムを粘着剤層中にさらに含有させることにより、従来用いられていた酢酸及び／又は酢酸のアルカリ金属塩を用いなくとも、優れたアセナピンの皮膚透過性向上効果が発揮される。また、二酢酸ナトリウムは酢酸のような揮発性を有さないため、経時的に一定の皮膚透過性向上効果を発揮することが可能である。
【００３５】
前記二酢酸ナトリウムは、通常、水中において酢酸と酢酸ナトリウムとのモル比（酢酸のモル数：酢酸ナトリウムのモル数）が１：１となるように混合してから前記水を除去し、晶出させることにより得ることができる。前記酢酸及び前記酢酸ナトリウムは水に溶解するため、このように水中において両者を混合することにより前記二酢酸ナトリウムを得ることができる。
【００３６】
本発明に係る二酢酸ナトリウムとしては、このようにして得られた二酢酸ナトリウムであってもよいが、製造安定性、製剤の経時安定性や経時的な皮膚透過性といった貼付剤の性能が低下することを抑制する観点から、前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩と酢酸ナトリウムとを混合することによって生成せしめたものであることが好ましい。具体的には、前記アセナピン又はその薬学的に許容される塩と粒度分布における累積体積が５０％となる粒子径Ｄ５０が４０〜１０００μｍである酢酸ナトリウムとを、前記酢酸ナトリウム及び前記酢酸ナトリウムから生成せしめた二酢酸ナトリウムの粒子径Ｄ５０が１０μｍ以下となるように混合することによって前記酢酸ナトリウムから生成せしめたものであることが好ましい。
【００３７】
このような生成に用いる前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩の平均粒子径としては、特に制限されないが、３〜５０μｍであることが好ましい。なお、アセナピン又はその薬学的に許容される塩の平均粒子径は、光学顕微鏡を用いた画像解析又は粒度分布計を用いた測定で常法により求めることができる。なお、前記画像解析を用いた場合の前記粒子径とは、粒子の断面の最大直径を意味し、粒子の断面が円形でない場合には、その粒子の断面の輪郭線上において２点間の距離が最大となるように選択したときの２点間の距離を意味する。
【００３８】
また、前記酢酸ナトリウムとしては、前記アセナピン又はその薬学的に許容される塩との混合前において、粒度分布における累積体積が５０％となる粒子径Ｄ５０が４０〜１０００μｍであることが必要である。酢酸ナトリウムの粒子径Ｄ５０が前記下限未満である場合には、二酢酸ナトリウムを十分に生成させることができない。また、酢酸ナトリウムの粒子径をその粒子径とするために別途粉砕するといった工程が必要となる場合があり、製造コストが増加する。他方、前記上限を超える場合には、混合に要する時間及び製造コストが増加したり、二酢酸ナトリウムを十分に生成させることができない。また、このような混合前の酢酸ナトリウムの粒子径Ｄ５０としては、より効率よく十分な量の二酢酸ナトリウムを生成させることができる傾向にあるという観点から、４０〜７００μｍであることが特に好ましく、混合後の酢酸ナトリウム及び前記酢酸ナトリウムから生成せしめた二酢酸ナトリウムの粒子径Ｄ５０に比べて１０〜１０００％大きいことが好ましい。
【００３９】
このような酢酸ナトリウムとしては、粒子径が前記範囲内にあればよく、一般に流通されているものを適宜用いることができる。酢酸ナトリウムは、通常、水和あるいは無水の結晶として流通しており、いずれを使用してもよいが、粘着剤層中に含有された場合に、保存中の結晶析出、変色、皮膚透過性の低下等がひき起こされることを防止するという観点から、結晶水の数が少ないものが好ましく、無水結晶がより好ましい。
【００４０】
なお、このような酢酸ナトリウムの粒度分布は、酢酸エチル中に前記酢酸ナトリウムを分散させた分散液について、レーザー光散乱法（使用装置：レーザー光散乱粒度分布測定装置（大塚電子社製、ＤＬＳー７０００型）、Ａｒレーザー出力：７５ｍＷ）により測定することで得ることができる。
【００４１】
前記酢酸ナトリウムと前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩との混合比（酢酸ナトリウムのモル数：アセナピン及びその薬学的に許容される塩の合計モル数）としては、１．５：１〜６：１であることが好ましく、４：１であることがより好ましい。酢酸ナトリウムの量が前記下限未満の場合には、二酢酸ナトリウムとなる酢酸ナトリウムが不足するため得られる二酢酸ナトリウムの量が減少する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、二酢酸ナトリウムの生成量が減少する傾向にあり、余剰の酢酸ナトリウムが混合物中に残留する傾向にある。
【００４２】
前記混合は、前記混合物の粒子径Ｄ５０、すなわち前記酢酸ナトリウム及び／又は前記酢酸ナトリウムから生成せしめた二酢酸ナトリウムの粒子径Ｄ５０が、１０μｍ以下となるように混合する。前記粒子径Ｄ５０が前記上限を超える場合には、二酢酸ナトリウムが十分に生成されない。本発明において、前記酢酸ナトリウム及び前記二酢酸ナトリウムの粒子径Ｄ５０は、前記酢酸ナトリウムと前記二酢酸ナトリウムとを合わせた粒度分布における累積体積が５０％となる粒子径であり、前記二酢酸ナトリウムの生成により前記酢酸ナトリウムが残留していない場合には、前記二酢酸ナトリウムの粒度分布における累積体積が５０％となる粒子径である。
【００４３】
このような粒度分布は、酢酸エチル中に前記酢酸ナトリウムと前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩とを混合させて得られる混合物を添加して得られる分散液について、レーザー光散乱法（使用装置：レーザー光散乱粒度分布測定装置（大塚電子社製、ＤＬＳー７０００型）、Ａｒレーザー出力：７５ｍＷ）により前記分散液中の不溶成分の粒子径を測定することで得ることができる。なお、このような測定方法によれば、アセナピン及びその薬学的に許容される塩は酢酸エチルに溶解してその粒子径は前記分散液の粒度分布には反映されないため、前記混合物からアセナピン及びその薬学的に許容される塩を除いた粒度分布における粒子径Ｄ５０、すなわち、前記二酢酸ナトリウム及び前記酢酸ナトリウム（残留している場合）の粒子径Ｄ５０を得ることができる。
【００４４】
このように前記アセナピン又はその薬学的に許容される塩と前記酢酸ナトリウムとを混合する方法としては、接触混合又は粉砕混合が挙げられる。前記接触混合とは、アセナピン又はその薬学的に許容される塩と酢酸ナトリウムとを相互に接触させ、互いに衝撃作用が及ぼされるように混合することを意味し、前記粉砕混合とは、アセナピン又はその薬学的に許容される塩と酢酸ナトリウムとを粉砕しながら、互いに衝撃作用が及ぼされるように混合することを意味する。
【００４５】
前記接触混合としては、例えば、前記アセナピン又はその薬学的に許容される塩と前記酢酸ナトリウムとを容器内に入れ、プロペラミキサー、パドルミキサー、アンカーミキサー、プラネタリーミキサー、Ｖ型混合機、ヘンシェルミキサー等を用いて剪断速度１〜１０００秒−１程度の低剪断下で混合する方法が挙げられる。これらの中でも、前記接触混合としては、プロペラミキサー、Ｖ型混合機、ヘンシェルミキサーを用いることが好ましい。また、このような接触混合において、例えば、前記プロペラミキサーを用いる場合には、容量１０ｍＬ〜５０００Ｌの容器（混合物体積：１０ｍＬ〜５０００Ｌ）において、時間３０〜１２０分間、回転数５０〜２００ｒｐｍで、必要に応じて添加した後述の溶媒が揮発しないように混合することが好ましい。
【００４６】
前記粉砕混合としては、例えば、前記アセナピン又はその薬学的に許容される塩と前記酢酸ナトリウムとを容器内に入れ、らいかい機、回転粉砕ミル、ボールミル、ロールミル、振動ミル、バーストンミル、コーヒーミル式ミル、ホモジナイザー、ジェットミル等を用いて混合する方法が挙げられる。これらの中でも、前記粉砕混合としては、ホモジナイザーを用いることが好ましい。このようなホモジナイザーを用いる場合には、容量１０ｍＬ〜５０００Ｌの容器（混合物体積：１０ｍＬ〜５０００Ｌ）において、３０〜１２０分間で、必要に応じて添加した後述の溶剤が揮発しないように混合することが好ましい。
【００４７】
前記接触混合及び前記粉砕混合においては、アセナピン又はその薬学的に許容される塩と酢酸ナトリウムとに、必要に応じてさらに溶剤を添加してもよい。このような溶剤としては、例えば、トルエン、エタノール、メタノール、酢酸エチル等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。前記溶剤を添加する場合、その添加量としては、採用する混合方法にも依存するため、一概にはいえないが、前記粘着基剤との相溶性を考慮すると、得られる粘着剤層組成物全体に対して５０質量％以下であることが好ましい。また、前記接触混合及び前記粉砕混合においては、後述の軟化剤をさらに添加してもよい。
【００４８】
このような混合により、前記酢酸ナトリウムから本発明に係る二酢酸ナトリウムを生成せしめることができる。得られる混合物には、前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩と、前記二酢酸ナトリウムとが含有されており、前記二酢酸ナトリウムの生成に用いた前記酢酸ナトリウムの残留分及び前記溶剤がさらに含有されていてもよい。
【００４９】
本発明において、二酢酸ナトリウムが生成したことの確認は、Ｘ線回折法（Ｘ線：ＣｕＫα）による測定において、酢酸ナトリウムに由来するピーク強度が減少し、かつ、二酢酸ナトリウムに由来するピークが発現することを観察することにより行うことができる。本発明においては、貼付剤におけるアセナピンの皮膚透過性及び皮膚透過性の経時安定性がより向上するという観点から、得られる粘着剤層のＸ線回折法による測定において、前記二酢酸ナトリウムに由来するピーク強度が前記酢酸ナトリウムに由来するピーク強度よりも大きくなることが好ましい。なお、前記二酢酸ナトリウムは溶解状態となっていてもよい。
【００５０】
本発明に係る粘着剤層において、前記二酢酸ナトリウムの含有量としては、前記粘着剤層全体に対して０．３〜１０質量％であることが好ましく、０．５〜６．０質量％であることがより好ましい。二酢酸ナトリウムの含有量が前記下限未満の場合には、アセナピンの皮膚透過性が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、皮膚刺激等の局所における副作用が生じる傾向にある。
【００５１】
なお、前述の酢酸ナトリウムから二酢酸ナトリウムを生成せしめた場合には、得られた粘着剤層におけるＸ線解析より、二酢酸ナトリウムに由来するピーク強度及び酢酸ナトリウムに由来するピーク強度を求め、このピーク比と、原料として用いた酢酸ナトリウムのモル数とから前記粘着剤層中における二酢酸ナトリウムの含有量を求めることができる。
【００５２】
また、本発明の貼付剤としては、前記粘着剤層において、前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩と二酢酸ナトリウムとのモル比、すなわち、アセナピン及びその薬学的に許容される塩の合計モル数と二酢酸ナトリウムのモル数との比（アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩のモル数：二酢酸ナトリウムのモル数）が、１：０．５〜１：４であることが好ましく、１：０．７５〜１：２であることがより好ましい。二酢酸ナトリウムの含有量が前記下限未満の場合には、二酢酸ナトリウムの添加によるアセナピンの皮膚透過性向上効果が十分に発揮されない傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、皮膚への付着力、タック性等の粘着物性が低下する傾向にある。
【００５３】
＜添加剤等＞
本発明に係る粘着剤層としては、本発明の効果を阻害しない範囲内において、必要に応じて、粘着付与剤、軟化剤、安定化剤、吸収促進剤等の添加剤をさらに含有していてもよい。
【００５４】
前記粘着付与剤としては、脂環族飽和炭化水素樹脂；ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリスリトールエステル、マレイン化ロジン等のロジン誘導体；テルペン系粘着付与樹脂；石油系粘着付与樹脂等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。本発明においては、凝集性、付着性といった製剤物性の観点から、石油系粘着付与樹脂を用いることが好ましい。本発明に係る粘着剤層がこのような粘着付与剤を含有する場合、その含有量としては、前記粘着基剤の合計含有量との質量比（粘着基剤の合計質量：粘着付与剤の質量）が、１：６〜１．５：１（より好ましくは１：５〜１：１）であることが好ましい。粘着付与剤の含有量が前記下限未満であると、皮膚への付着力が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えると、粘着剤層の凝集力が低下し、また、剥離時の痛みが強くなる傾向にある。
【００５５】
前記軟化剤としては、流動パラフィン等のパラフィン油；スクワラン、スクワレン等の動物油；アーモンド油、オリブ油、ツバキ油、ヒマシ油、トール油、ラッカセイ油等の植物油；シリコーン油；ポリブテン、ポリイソプレン等の液状ゴム等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。本発明においては、製剤物性の観点から、流動パラフィンを用いることが好ましい。本発明に係る粘着剤層がこのような軟化剤を含有する場合、その含有量としては、前記粘着基剤の合計含有量との質量比（粘着基剤の合計質量：軟化剤の質量）が、１：６〜５：１（より好ましくは１：４〜３：１）であることが好ましい。軟化剤の含有量が前記下限未満であると、皮膚への付着力が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えると、粘着剤層の凝集力が低下し、剥離後に皮膚に粘着剤層やべたつきが残る傾向にある。
【００５６】
前記安定化剤として、好適に用いることができるものとしては、トコフェロール及びそのエステル誘導体、アスコルビン酸及びそのエステル誘導体、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。本発明においては、製剤物性及び外観、薬物安定化効果の観点から、ジブチルヒドロキシトルエンを用いることがより好ましい。本発明に係る粘着剤層がこのような安定化剤を含有する場合、その含有量としては、前記粘着剤層全体に対して０．１〜３質量％であることが好ましい。前記安定化剤の含有量が前記下限未満であると貼付剤中の各成分の安定性が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えると粘着剤層の凝集力が低下する傾向にある。
【００５７】
前記吸収促進剤として、好適に用いることができるものとしては、イソステアリルアルコール等の脂肪族アルコール；カプリン酸等の脂肪酸；ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ジエタノールアミド等の脂肪酸誘導体；プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、アセナピンの経皮吸収性をより向上させる傾向にあるという観点から、ソルビタンモノラウレート及び／又はプロピレングリコールモノラウレートが好ましい。本発明に係る粘着剤層がこのような吸収促進剤を含有する場合、その含有量としては、前記粘着剤層全体に対して２〜４０質量％であることが好ましい。さらに、前記吸収促進剤が前記プロピレングリコールモノラウレートの場合、その含有量は、得られる粘着剤層全体に対して３〜１０質量％であることがより好ましい。
【００５８】
また、本発明に係る粘着剤層がこれらの添加剤をさらに含有する場合、その合計含有量としては、前記粘着剤層全体に対して７０質量％以下であることが好ましい。
【００５９】
さらに、本発明に係る粘着剤層としては、酢酸をさらに含有していてもよいが、本発明においては、皮膚透過性が十分に高いまま長期間維持され、皮膚に対する刺激が抑制されるという観点から、酢酸を添加しないことが好ましい。本発明において、特に、前記二酢酸ナトリウムを前記酢酸ナトリウムから生成せしめて含有させた場合には、酢酸を添加しなくても皮膚透過性が十分に高い貼付剤を得ることができ、製剤ごとの薬物の皮膚透過性のばらつきを小さくすることが可能となる。
【００６０】
また、本発明に係る粘着剤層としては、実質的に水を含有しないことが好ましい。本発明に係る粘着剤層は主に疎水性の成分から構成されるため、水の含有量が１０質量％を超えると水分が粘着剤層から分離されて粘着剤層の粘着性を損なう傾向にある。ここで、実質的に水を含有しないとは、製造時に意図的な水の添加を行わず、また、日本薬局方に準拠したカールフィッシャー法による測定により求められる水の含有量が、粘着剤層全体に対して１０％未満であることを意味する。
【００６１】
本発明の貼付剤は、前記粘着剤層に、前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩、前記パルミチン酸イソプロピル、前記粘着基剤、及び必要に応じて前記二酢酸ナトリウムを組み合わせて含有させることにより、アセナピンの皮膚透過性を従来より十分に高くすることができ、治療に有効なレベルのアセナピンの血漿中濃度を達成させることができる。また、このような貼付剤によってアセナピンを投与すると、アセナピン代謝物の血漿中濃度を十分に抑制することが可能となる。
【００６２】
本発明の貼付剤によれば、前記粘着剤層において前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩のアセナピンフリー体換算含有量が３．４ｍｇ（マレイン酸アセナピンの含有量で４．８ｍｇ）である際に、皮膚に２４時間接触させたときの時間２〜１２０時間でのアセナピンフリー体の血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ２−１２０）を２７，０００ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ以上とすることができ、より好ましくは、２７，０００〜４０，０００ｐｇ・ｈｒ／ｍＬとすることができる。また、本発明の貼付剤によれば、このときのアセナピン代謝物のＡＵＣ２−１２０を前記アセナピンフリー体のＡＵＣ２−１２０の２０％以下とすることができ、より好ましくは、１６％以下とすることができる。
【００６３】
前記アセナピン代謝物は、前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩が代謝されて生じる化合物であり、例えば、下記式（２）：
【００６４】
【化２】
2014017594.tif 000003
【００６５】
であらわされるＮ−デスメチルアセナピンが挙げられる。前記Ｎ−デスメチルアセナピンはアセナピンのような薬効は有しておらず、アセナピンと比較して心血管系副作用等の副作用をひき起こしやすい傾向にある。例えば、マレイン酸アセナピン５ｍｇを経口投与（舌下投与）した場合には、時間１０分〜７２時間でのアセナピンフリー体の血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０．１７‐７２）を２５，０００〜３８，０００ｐｇ・ｈｒ／ｍＬとすることが可能であるが、このときの、Ｎ−デスメチルアセナピンのＡＵＣ０．１７‐７２は１０，０００〜１７，０００ｐｇ・ｈｒ／ｍＬとなり、前記アセナピンフリー体のＡＵＣ０．１７−１２０の４０％以上となる。これに対して、本発明の貼付剤によって同程度（４．８ｍｇ）のアセナピンを投与すると、経口投与と同等のアセナピンフリー体のＡＵＣを達成しつつ、アセナピン代謝物のＡＵＣを十分に抑制することが可能となる。
【００６６】
なお、本発明において、血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）は、具体的には、次の方法により求めることができる。先ず、製剤中にアセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩のアセナピンフリー体換算質量、すなわち、アセナピンの質量及びその薬学的に許容される塩のアセナピンフリー体換算質量の合計量を３．４ｍｇとして１回投与し、所定の間（貼付剤の場合、皮膚に接触させてから２時間後〜１２０時間後までの間（貼付時間は２４時間））、所定の間隔で採血を行い、血漿中のアセナピンフリー体及びＮ−デスメチルアセナピンの量をそれぞれ測定する。次いで、ｘ軸を時間、ｙ軸をアセナピンフリー体及びＮ−デスメチルアセナピンそれぞれの血漿中濃度として得られた血漿中濃度−時間曲線の積分値を算出することによって、各ＡＵＣを求めることができる。
【００６７】
＜貼付剤の製造方法＞
本発明の貼付剤は、特に制限されず、公知の貼付剤の製造方法を適宜採用することにより製造することができ、例えば、先ず、前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩、前記パルミチン酸イソプロピル、前記粘着基剤、及び必要に応じて前記二酢酸ナトリウム、前記添加剤等を常法に従って練合して均一な粘着剤層組成物を得る。次いで、この粘着剤層組成物を前記支持体層の面上（通常は一方の面上）に所定の厚みで塗布した後、必要に応じて加温して溶剤を乾燥除去し、所望の大きさに裁断することにより、本発明の貼付剤を得ることができる。
【００６８】
前記加温の条件としては、前記溶剤に応じて適宜選択することができるが、温度条件としては、通常６０〜１２０℃であることが好ましく、加温時間としては、通常２〜３０分間であることが好ましい。
【００６９】
このとき、前記二酢酸ナトリウムとして前述の酢酸ナトリウムから生成せしめたものを用いる場合には、前記アセナピン又はその薬学的に許容される塩と前記酢酸ナトリウムとを混合して得られた、前記二酢酸ナトリウムと前記アセナピン又はその薬学的に許容される塩とを含有する混合物に、前記パルミチン酸イソプロピル、前記粘着基剤及び必要に応じて前記添加剤等を添加することによって前記粘着剤層組成物を得ることができる。したがって、本発明に係る粘着剤層としては、本発明の効果を阻害しない範囲内において、前記二酢酸ナトリウムの生成に用いた前記酢酸ナトリウムの残留分、前記溶剤等がさらに含有されていてもよい。前記酢酸ナトリウムが含有される場合、その含有量としては、貼付剤の製剤安定性が低下することを防止するという観点から、前記粘着剤層全体に対して１０質量％以下であることが好ましい。
【００７０】
また、本発明の貼付剤の製造方法としては、前記粘着剤層の前記支持体層と反対の面上に前記剥離ライナーを貼り合わせる工程をさらに含んでいてもよく、前記粘着剤層組成物を先ず前記剥離ライナーの一方の面上に所定の厚みで塗布して粘着剤層を形成した後に、前記粘着剤層の前記剥離ライナーと反対の面上に前記支持体層を貼り合わせ、所定の形状に裁断することによって本発明の貼付剤を得てもよい。
【実施例】
【００７１】
以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、各実施例及び比較例において、粒度分布測定、Ｘ線解析、皮膚透過試験及びＡＵＣ測定試験はそれぞれ以下に示す方法により行った。【００７２】
（粒度分布測定）
先ず、酢酸エチルに各実施例及び比較例に用いた混合前の酢酸ナトリウム、又は各実施例及び比較例で得られた混合物を添加して不溶成分を分散させた後、レーザー光散乱法（使用装置：レーザー光散乱粒度分布測定装置（大塚電子社製、ＤＬＳー７０００型）、Ａｒレーザー出力：７５ｍＷ）を用いて粒度分布曲線を得た。次いで、得られた粒度分布から、累積体積が１０％となる粒子径Ｄ１０（μｍ）、累積体積が５０％となる粒子径Ｄ５０（μｍ）、累積体積が９０％となる粒子径Ｄ９０（μｍ）、体積平均粒子径（μｍ）及びピーク位置をそれぞれ求めた。【００７３】
（Ｘ線解析）
先ず、参考試料として、二酢酸ナトリウム及び酢酸ナトリウムについてＸ線解析を実施した。測定用ガラス板のくぼみに二酢酸ナトリウム又は酢酸ナトリウムをそれぞれ適量取り、測定面が平らになるように整えた後、以下に示す機器及び測定条件：
機器：Ｘ’  Ｐｅｒｔ−ＰＲＯ（スペクトリス社製）
Ｘ線：ＣｕＫα
走査角度：５〜５０°
走査速度：０．０１°／ｍｉｎ
により測定を行った。得られたスペクトルから、二酢酸ナトリウムに由来するピークは、２θ＝１１．１°、１３．６°、２２．３°の３箇所、酢酸ナトリウムに由来するピークは２θ＝８．８°の１箇所であることが確認された。【００７４】
次いで、各実施例及び比較例で得られた各貼付剤の支持体層側を両面粘着テープで無反射板に固定し、剥離ライナーを除去して粘着剤層を露出させて測定試料とし、上記と同様の条件でＸ線解析を実施した。得られたスペクトルより、二酢酸ナトリウムに由来するピーク強度は、前記３箇所（２θ：１１．１°、１３．６°、２２．３°）のピーク強度の合計とし、酢酸ナトリウムに由来するピーク強度は前記１箇所（２θ：８．８°）のピーク強度とした。【００７５】
（皮膚透過試験）
先ず、ヘアレスマウスより摘出した皮膚の角質層側に、３ｃｍ２の円形に切断して剥離ライナーを除去した貼付剤を貼付した。次いで、この皮膚の真皮側がレセプター槽側となるように、３２℃に保温したフロースルー型拡散セルに装着した。レセプター槽にリン酸緩衝生理食塩水（３２℃）を１時間当たり約３ｍｌの流量で導入し、前記レセプター槽から２時間又は４時間毎に２４時間までそれぞれ試料液を採取し、採取したそれぞれの試料液について高速液体クロマトグラフ法により薬物（アセナピン）の濃度を定量した。アセナピンの皮膚透過量を次式：
皮膚透過量（μｇ／ｃｍ２）＝［薬物濃度（μｇ／ｍｌ）×流量（ｍｌ）］／貼付剤面積（ｃｍ２）
により算出し、これより、１時間当たりの皮膚透過量（皮膚透過速度、Ｆｌｕｘ［μｇ／ｃｍ２／ｈｒ］）を求めた。また、測定開始から２４時間経過後まで、２４時間分の薬物の累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ２／２４ｈｒ）を求め、薬物の利用率（％）を、以下の式：
利用率（％）＝｛（２４時間分の薬物の累積皮膚透過量）／（貼付剤１ｃｍ２あたりの薬物の含有量）｝×１００
により算出した。なお、皮膚透過速度が大きい貼付剤は薬物の皮膚透過性が高いものと認められる。【００７６】
（ＡＵＣ測定試験）
先ず、健康成人男性（１８人）の上腕に、８ｃｍ２に切断して剥離ライナーを除去した貼付剤（アセナピンフリー体換算含有量：３．４ｍｇ）をそれぞれ貼付した。貼付剤を貼付してから２時間後〜１２０時間後までの間、４時間毎に採血を行い、高速液体クロマトグラフ法により血漿中のアセナピンフリー体及びＮ−デスメチルアセナピンの量をそれぞれ測定した。なお、貼付剤は、貼付してから２４時間後に剥離した。次いで、ｘ軸を時間、ｙ軸をアセナピンフリー体及びＮ−デスメチルアセナピンそれぞれの血漿中濃度として血漿中濃度−時間曲線を作成し、この曲線における時間２〜１２０の積分値の平均値を算出することにより、アセナピンフリー体及びＮ−デスメチルアセナピンそれぞれの血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ２−１２０［ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ］）を求めた。【００７７】
（実施例１）
先ず、酢酸ナトリウム４．９質量部、マレイン酸アセナピン（平均粒子径：３０μｍ）６質量部（酢酸ナトリウムのモル数：マレイン酸アセナピンのモル数＝４：１）、及び流動パラフィン２９．１質量部をトルエン１０質量部とともに５０ｍＬ容器中に入れ、プロペラミキサーを用いて、室温（２５℃）において、１２０分間、２００ｒｐｍの回転数で接触混合し、混合物を得た。なお、このときの混合前の酢酸ナトリウム及び得られた混合物の粒度分布を測定したところ、混合前の酢酸ナトリウムのＤ５０は５１７．６μｍであり、混合物の粒子径Ｄ５０は６．９３μｍであった。【００７８】
次いで、この混合物にパルミチン酸イソプロピル（ＩＰＰ）５質量部、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）１５質量部、石油系粘着付与樹脂（商品名：アルコン、荒川化学工業社製）４０質量部、及び適当量の溶媒（トルエン）を加えて混合し、均一な粘着剤層組成物を得た。【００７９】
次いで、この粘着剤層組成物を剥離処理を施した厚み７５μｍのポリエステル製フィルム（剥離ライナー）の一方の面上に乾燥後の厚みが１００μｍとなるように塗布し、６０℃において２０分間乾燥することによりトルエンを除去して粘着剤層を形成した。次いで、前記粘着剤層の前記剥離ライナーとは反対の面上に、厚み２５μｍのポリエステル製フィルム（支持体層）を積層した後、裁断して貼付剤を得た。【００８０】
得られた貼付剤についてＸ線解析を実施したところ、二酢酸ナトリウムに由来するピークのみが確認され、酢酸ナトリウムに由来するピークは確認されず、このときの粘着剤層（前記粘着剤層組成物からトルエン（溶媒）を除去後の層）１００質量部中の二酢酸ナトリウムの含有量は４．９質量部（二酢酸ナトリウムのモル数：マレイン酸アセナピンのモル数＝２：１）であった。前記粘着剤層の組成を表１に示す。また、表１には添加した酢酸ナトリウムの量も併せて示す。【００８１】
（実施例２）
マレイン酸アセナピンを１２質量部、酢酸ナトリウムを７．３質量部（酢酸ナトリウムのモル数：マレイン酸アセナピンのモル数＝３：１）とし、流動パラフィンを２０．７質量部としたこと以外は実施例１と同様にして貼付剤を得た。このときの粘着剤層の組成を表１に示す。【００８２】
（実施例３）
マレイン酸アセナピンを１７質量部、酢酸ナトリウムを８．７質量部（酢酸ナトリウムのモル数：マレイン酸アセナピンのモル数＝２．５：１）とし、流動パラフィンを１４．３質量部としたこと以外は実施例１と同様にして貼付剤を得た。このときの粘着剤層の組成を表１に示す。【００８３】
（比較例１）
パルミチン酸イソプロピル（ＩＰＰ）を用いず、流動パラフィンを３４．１質量部としたこと以外は実施例１と同様にして貼付剤を得た。このときの粘着剤層の組成を表２に示す。【００８４】
（比較例２〜７）
パルミチン酸イソプロピル（ＩＰＰ）に代えて、それぞれ、ミリスチルアルコール、オレイン酸、プロピレングリコール、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、及びラウリルアルコールを用いたこと以外は実施例１と同様にして貼付剤を得た。このときの粘着剤層の組成を表２に示す。【００８５】
各実施例及び比較例で得られた貼付剤について、皮膚透過試験を行った。図１には、実施例１及び比較例１〜７で得られた貼付剤、図２には、実施例１〜３で得られた貼付剤におけるアセナピンの皮膚透過速度（Ｆｌｕｘ［μｇ／ｃｍ２／ｈｒ］）と貼付からの経過時間（Ｔｉｍｅ［ｈｒ］）との関係をそれぞれ示す。また、表１〜２には、アセナピンの最大皮膚透過速度［μｇ／ｃｍ２／ｈｒ］及び利用率［％］をそれぞれ示す。なお、図１及び図２は、２時間又は４時間毎（２、４、６、．．．２２、２４時間又は４、８、１２、・・・、２０、２４時間）に試料液を採取して各時間毎のそれぞれの値を各中間時間（１、３、５、．．．、２３時間又は２、６、１０、・・・、２２時間）にプロットしたものである。【００８６】
さらに、各実施例及び比較例で得られた貼付剤について、ＡＵＣ測定試験を行った。表１には、実施例１で得られた貼付剤におけるアセナピン及びアセナピン代謝物のＡＵＣ（ＡＵＣ２−１２０［ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ］）をそれぞれ示す。また表２には、比較例１〜７について、上記皮膚透過試験で得られた２４時間分の薬物の累積皮膚透過量の値の、実施例１における前記値に対する比を、それぞれ実施例１におけるアセナピンのＡＵＣに乗じることによって求めたアセナピンのＡＵＣ（ＡＵＣ２−１２０［ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ］）をそれぞれ示す。【００８７】
また、実施例１で得られた貼付剤を投与した場合、前記ＡＵＣ測定試験において心血管系副作用の発生率は６％であった。なお、健康成人男性（１８人）に、マレイン酸アセナピン５ｍｇを経口投与（舌下投与）してから１０分後〜７２時間後の間におけるアセナピンフリー体の血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０．１７‐７２）の平均値は３２，０７４ｐｇ・ｈｒ／ｍＬであり、Ｎ−デスメチルアセナピンのＡＵＣ０．１７‐７２の平均値は１４，２９９ｐｇ・ｈｒ／ｍＬであり、心血管系副作用の発生率は３９％であった。【００８８】
【表１】
2014017594.tif 000004
【００８９】
【表２】
2014017594.tif 000005
【００９０】
表１〜２及び図１〜２に示した結果から明らかなように、本発明の貼付剤は、十分なアセナピンの皮膚透過性を有しており、治療に有効なレベルの従来より十分に高いアセナピンの血漿中濃度を達成させることが可能であることが確認された。また、本発明の貼付剤によれば、アセナピン代謝物の血漿中濃度を十分に抑制し、副作用を抑制することが可能であることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００９１】
以上説明したように、本発明によれば、治療に有効なレベルの従来より十分に高いアセナピンの血漿中濃度を達成させることができ、かつ、アセナピン代謝物の血漿中濃度を十分に抑制することが可能な貼付剤を提供することが可能となる。
【図１】
2014017594.tif 000006
【図２】
2014017594.tif 000007
【国際調査報告】
2014017594.tif 000008
2014017594.tif 000009
2014017594.tif 000010
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