(57)【要約】  本発明は、新規なクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩、及び該化合物を有効成分として含有する医薬を提供することを課題とする。本発明クマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、硫酸化グリコサミノグリカン類（ｓＧＡＧ）の遊離や滑膜細胞の増殖を指標とした薬理試験において優れた軟骨破壊抑制作用及び滑膜細胞増殖抑制作用を示すことから、変形性関節症や慢性関節リウマチ等の関節症の予防又は治療剤等の医薬組成物の有効成分として非常に有用なものである。2014046224.tif 000027〔式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、（ａ）アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は１若しくは２のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、（ｂ）ピリジル、（ｃ）アルキル又は（ｄ）チエニルを表す。〕
2014046224.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）で表されるクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【化３】
2014046224.tif 000025
〔式中、R1及びR2は同一又は異なって、（a）アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、（b）ピリジル、（c）アルキル又は（d）チエニルを表す。〕
【請求項２】
R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである請求項１記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されているフェニルである請求項２記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
R1又はR2の一方がトリフルオロメチルである請求項３記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
R1又はR2のトリフルオロメチルでない方が、トリフルオロメチル又はハロゲンである請求項４記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ハロゲンが臭素である請求項５記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
下記一般式（I）で表されるクマリン誘導体及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種を含有する医薬。
【化４】
2014046224.tif 000026
〔式中、R1及びR2は同一又は異なって、（a）アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、（b）ピリジル、（c）アルキル又は（d）チエニルを表す。〕
【請求項８】
R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである請求項７記載の医薬。
【請求項９】
R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されているフェニルである請求項８記載の医薬。
【請求項１０】
R1又はR2の一方がトリフルオロメチルである請求項９記載の医薬。
【請求項１１】
R1又はR2のトリフルオロメチルでない方が、トリフルオロメチル又はハロゲンである請求項１０記載の医薬。
【請求項１２】
ハロゲンが臭素である請求項１１記載の医薬。
【請求項１３】
関節症の予防又は治療剤である請求項７乃至１２のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１４】
関節症が変形性関節症である請求項１３記載の医薬。
【請求項１５】
関節症が慢性関節リウマチである請求項１４記載の医薬。
【請求項１６】
経口剤である請求項７乃至１５のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１７】
注射剤である請求項７乃至１５のいずれか一項記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する。また、本発明は、新規なクマリン誘導体及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種を有効成分として含有する関節症の予防又は治療剤等の医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
関節症（関節疾患：arthropathy）は、種々の疾患に惹起される関節の病気である。種々の関節症のうち、特に変形性関節症（osteoarthritis; OA）及び慢性関節リウマチ（rheumatoid arthritis; RA）は患者数が多く、主要な関節症と考えられている。変形性関節症では、機械刺激等何らかの原因により軟骨の変性・磨耗を生じると、修復過程において周囲の負担のかかっていない部位に異常軟骨や骨棘として増殖し、関節の変形が進む。こうした変化に伴い、関節内の滑膜が炎症を起こし異常に増殖して、関節内に水が貯まる。変形性関節症としては、変形性膝関節症（osteoarthritis of knee）や変形性股関節症（osteoarthritis of hip）がよく知られている。また、慢性関節リウマチは、関節内の滑膜に非特異的炎症が引き起こされ、滑膜細胞の増殖を伴う痛みや腫れを起こし、関節液が増加し、軟骨・骨の破壊が進む。変形性関節症や慢性関節リウマチの治療については、それらの発症・進展機序が完全に解明されていないため、原因を取り除く根治療法は今のところ期待できず、また、磨耗した軟骨や変形した関節を元通りに再生する治療法も確立されていない。従って、痛みや症状を和らげ、それ以上病状を進行させないために、運動療法、理学療法、薬物療法等による保存療法が基本となっている。以上のような現状から、変形性関節症や慢性関節リウマチ等の関節症に対して優れた効果を有する薬剤が臨床現場で強く求められている。【０００３】
本発明者らは、本発明クマリン誘導体が軟骨破壊抑制作用や滑膜細胞増殖抑制作用を有することから、関節症の予防又は治療剤等の医薬として有用であることを見出した。クマリン誘導体については、クマリン骨格の3位にスルホニルアミノが置換した化合物が非特許文献１及び２に開示されているが、これらの文献は当該化合物を合成したことが報告されているのみで、当該化合物が薬理作用を有することは何ら記載されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Science and Culture、31巻、1号、27頁、1965年
【非特許文献２】Science and Culture、37巻、1号、58−59頁、1971年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、新規なクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩、及び該化合物を有効成分として含有する医薬、より具体的には軟骨破壊抑制、滑膜細胞増殖抑制等の薬理作用を有することにより、関節症の予防又は治療剤等として用いられ得る医薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を行った結果、下記一般式（Ｉ）で表されるクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩が、優れた軟骨破壊抑制、滑膜細胞増殖抑制等の薬理作用を有し、関節症の予防又は治療剤等の医薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。  
【発明の効果】
【０００７】
本発明クマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、硫酸化グリコサミノグリカン類（sulphated glycosaminoglycans; sGAG）の遊離や滑膜細胞の増殖を指標とした薬理試験において優れた抑制作用を示すことから、変形性関節症や慢性関節リウマチ等の関節症の予防又は治療剤等の医薬として、その有用性が高いものである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は関節症の予防又は治療剤等として有用な下記一般式（I）で表されるクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する。
【化１】
2014046224.tif 000003
〔式中、R1及びR2は同一又は異なって（a）アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、（b）ピリジル、（c）アルキル又は（d）チエニルを表す。〕
【０００９】
前記一般式（I）の置換基において、アルキルとは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル等の炭素数1乃至4の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。
アルコキシとは、好ましくはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ等の炭素数1乃至4の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を表す。
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を表す。
【００１０】
以下に本発明化合物の一般的製法を示す。但し、当業者は、特定の化合物の製造に際して、適宜その化学構造に応じた変更をすることができることは当然である。
【００１１】
一般式（I）の化合物は、一般式（II）の化合物のスルホニルアミド化反応により得られる。例えば、スルホニルアミド化反応は、一般式（II）の化合物と置換ベンゼンスルホニルハライドをピリジン又は塩基性溶媒中で、好ましくは室温から溶媒の沸点との間の好適な温度で行うことができる。
【化２】
2014046224.tif 000004
【００１２】
一般式（II）の化合物は、一般式（III）の化合物の酸加水分解反応により得られる。例えば、酸加水分解反応は、酢酸などの有機酸と適当な濃度に調整した硫酸の混合溶媒中、好ましくは室温から溶媒の沸点までの好適な温度で行うことができる。
【化３】
2014046224.tif 000005
【００１３】
一般式（III）の化合物は、化合物（IV）のスルホニルエステル化反応により得られる。例えば、スルホニルエステル化反応は、一般式（IV）の化合物と置換ベンゼンスルホニルハライドをピリジンなどの塩基性溶媒中で、好ましくは室温から溶媒の沸点との間の好適な温度で行うことができる。
【化４】
2014046224.tif 000006
【００１４】
また前記一般式（I）で表される化合物において、R1及びR2が同一の置換基の場合には、下記実施例２のように、3-アミノ-2-オキソ-8-ヒドロキシクロメンにスルホニルアミド化反応及びスルホニルエステル化反応を同時に行って、本発明クマリン誘導体を製造することができる。
【００１５】
前記一般式（I）で表される化合物は、その薬学的に許容しうる塩が存在する場合はそれら各種の塩を包含し、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、過塩素酸、チオシアン酸、ホウ酸、ギ酸、酢酸、ハロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸、マロン酸、フマル酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸等との酸との付加塩、又はナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属若しくはアルミニウム等の金属との塩、或いはアンモニア、有機アミン等の塩基類との塩を挙げることができる。これらの塩は公知の方法により、遊離の各化合物より製造でき、或いは相互に変換できる。また、本願クマリン誘導体には、シス−トランス異性体、光学異性体、配座異性体等の立体異性体或いは水和物等の溶媒和物又は金属錯化合物の状態で存在する場合においては、そのいずれの立体異性体、溶媒和物及び錯化合物をも包含する。
【００１６】
このようにして得た化合物の例を以下に示す。また、各化合物における上記一般式（I）のR1及びR2に対応する置換基を表１及び２に示す。なお、表中のR1及びR2の置換基は、メチルは「Me」、エチルは「Et」、フェニルは「Ph」、ピリジルは「Py」、チエニルは「thienyl」で表し、その他については元素記号を用いて表示している。以下、それぞれの化合物を呼ぶ場合には、下記の化合物番号を用いる。
【００１７】
3-[(4-メトキシフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 4-メトキシベンゼンスルホネート［化合物１］
3-[(3-メトキシフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 3-メトキシベンゼンスルホネート［化合物２］
3-[(2-メトキシフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 2-メトキシベンゼンスルホネート［化合物３］
2-オキソ-3-(p-トルイルスルホニルアミノ)クロメン-8-イル 4-メチルベンゼンスルホネート［化合物４］
3-(m-トルイルスルホニルアミノ)-2-オキソクロメン-8-イル 3-メチルベンゼンスルホネート［化合物５］
3-(o-トルイルスルホニルアミノ)-2-オキソクロメン-8-イル 2-メチルベンゼンスルホネート［化合物６］
3-[(4-クロロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 4-クロロベンゼンスルホネート［化合物７］
3-[(3-クロロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 3-クロロベンゼンスルホネート［化合物８］
3-[(2-クロロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 2-クロロベンゼンスルホネート［化合物９］
3-[(4-フルオロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 4-フルオロベンゼンスルホネート［化合物１０］
3-[(3-フルオロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 3-フルオロベンゼンスルホネート［化合物１１］
3-[(2-フルオロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 2-フルオロベンゼンスルホネート［化合物１２］
3-[(4-シアノフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 4-シアノベンゼンスルホネート［化合物１３］
3-[(3-シアノフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 3-シアノベンゼンスルホネート［化合物１４］
3-[(2-シアノフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 2-シアノベンゼンスルホネート［化合物１５］
3-[(4-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 4-ニトロベンゼンスルホネート［化合物１６］
3-[(3-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 3-ニトロベンゼンスルホネート［化合物１７］
3-[(2-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 2-ニトロベンゼンスルホネート［化合物１８］
3-[(4-ヒドロキシフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 4-ヒドロキシベンゼンスルホネート［化合物１９］
3-(ベンゼンスルホニルアミノ)-2-オキソクロメン-8-イル 4-シアノベンゼンスルホネート［化合物２０］
【００１８】
3-[(4-シアノフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル ベンゼンスルホネート［化合物２１］
3-[(3-シアノフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル ベンゼンスルホネート［化合物２２］
3-[(4-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル ベンゼンスルホネート［化合物２３］
3-[(3-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル ベンゼンスルホネート［化合物２４］
3-[(3-フルオロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル ベンゼンスルホネート［化合物２５］
3-[(3,4-ジフルオロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル ベンゼンスルホネート［化合物２６］
2-オキソ-3-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル ベンゼンスルホネート［化合物２７］
2-オキソ-3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル ベンゼンスルホネート［化合物２８］
3-[(4-クロロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル ベンゼンスルホネート［化合物２９］
2-オキソ-3-[(4-フェニルフェニル)スルホニルアミノ]クロメン-8-イル ベンゼンスルホネート［化合物３０］
3-[(3-ブロモフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル ベンゼンスルホネート［化合物３１］
3-[(3-ブロモフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 3-ブロモベンゼンスルホネート［化合物３２］
2-オキソ-3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート［化合物３３］
3-(ベンゼンスルホンアミド)-2-オキソクロメン-8-イル 3-ブロモベンゼンスルホネート［化合物３４］
3-(ベンゼンスルホンアミド)-2-オキソクロメン-8-イル 3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート［化合物３５］
3-[(3-ブロモフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル ピリジン-3-スルホネート［化合物３６］
3-[(3-ブロモフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル メタンスルホネート［化合物３７］
2-オキソ-3-(3-ピリジルスルホニルアミノ)クロメン-8-イル 3-ブロモベンゼンスルホネート［化合物３８］
3-(メタンスルホンアミド)-2-オキソクロメン-8-イル 3-ブロモベンゼンスルホネート［化合物３９］
3-(メタンスルホンアミド)-2-オキソクロメン-8-イル ベンゼンスルホネート［化合物４０］
【００１９】
2-オキソ-3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 4-ニトロベンゼンスルホネート［化合物４１］
3-[(4-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート［化合物４２］
3-[(3-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル チオフェン-2-スルホネート［化合物４３］
2-オキソ-3-(2-チエニルスルホニルアミノ)クロメン-8-イル 3-ニトロベンゼンスルホネート［化合物４４］
4-[[8-(3-ニトロフェニル)スルホニルオキシ-2-オキソクロメン-3-イル]スルファモイル]安息香酸［化合物４５］
塩酸2-オキソ-3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 4-アミノベンゼンスルホネート［化合物４６］
3-[(4-アミノフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート［化合物４７］
エチル 4-[3-[(3-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル]オキシスルホニルベンゾエート［化合物４８］
4-[3-[(3-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル]オキシスルホニル安息香酸 ［化合物４９］
2-オキソ-3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 3-ニトロベンゼンスルホネート［化合物５０］
3-[(3-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート［化合物５１］
2-オキソ-3-[(4-フェニルフェニル)スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート［化合物５２］
2-オキソ-3-[(4-フェニルフェニル)スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 3-ブロモベンゼンスルホネート［化合物５３］
3-[(3-ブロモフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 3-ニトロベンゼンスルホネート［化合物５４］
2-オキソ-3-[(4-フェニルフェニル)スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 3-ニトロベンゼンスルホネート［化合物５５］
3-[(3-ブロモフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート［化合物５６］
2-オキソ-3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート［化合物５７］
3-[(3-ブロモフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート［化合物５８］
3-[(3-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 3-ブロモベンゼンスルホネート［化合物５９］
2-オキソ-3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 3-ブロモベンゼンスルホネート［化合物６０］
【００２０】
2-オキソ-3-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 3-ブロモベンゼンスルホネート［化合物６１］
3-[(3-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 4-フェニルベンゼンスルホネート［化合物６２］
2-オキソ-3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 4-フェニルベンゼンスルホネート［化合物６３］
2-オキソ-3-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 4-フェニルベンゼンスルホネート［化合物６４］
3-[(3-ブロモフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 4-フェニルベンゼンスルホネート［化合物６５］
2-オキソ-3-[(4-フェニルフェニル)スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 4-フェニルベンゼンスルホネート［化合物６６］
2-オキソ-3-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 3-ニトロベンゼンスルホネート［化合物６７］
2-オキソ-3-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート［化合物６８］
3-[(3-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート［化合物６９］
2-オキソ-3-[(4-フェニルフェニル)スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート［化合物７０］
【００２１】
【表１】
2014046224.tif 000007
【００２２】
【表２】
2014046224.tif 000008
【００２３】
以下に本発明の好ましい態様を示す。
（１）前記一般式（I）で表されるクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（２）R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである上記（１）記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（３）R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されているフェニルである上記（２）記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（４）R1又はR2の一方がトリフルオロメチルである上記（３）記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。。
（５）R1又はR2のトリフルオロメチルでない方が、トリフルオロメチル又はハロゲンである上記（４）記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（６）ハロゲンが臭素である上記（５）記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（７）前記一般式（I）で表されるクマリン誘導体及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種を含有する医薬。
（８）R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである上記（７）記載の医薬。
（９）R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されているフェニルである上記（８）記載の医薬。
（１０）R1又はR2の一方がトリフルオロメチルである上記（９）記載の医薬。
（１１）R1又はR2のトリフルオロメチルでない方が、トリフルオロメチル又はハロゲンである上記（１０）記載の医薬。
（１２）ハロゲンが臭素である上記（１１）記載の医薬。
（１３）関節症の予防又は治療剤である上記（７）乃至（１２）のいずれかに記載の医薬。
（１４）関節症が変形性関節症である上記（１３）記載の医薬。
（１５）関節症が慢性関節リウマチである上記（１３）記載の医薬。
（１６）経口剤である上記（７）乃至（１５）のいずれかに記載の医薬。
（１７）注射剤である上記（７）乃至（１５）のいずれかに記載の医薬。
（１８）関節症を予防又は治療するために用いる前記一般式（I）で表されるクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（１９）R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである上記（１８）記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（２０）R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されているフェニルである上記（１９）記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（２１）R1又はR2の一方がトリフルオロメチルである上記（２０）記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（２２）R1又はR2のトリフルオロメチルでない他方が、トリフルオロメチル又はハロゲンである上記（２１）記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（２３）ハロゲンが臭素である上記（２２）記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（２４）関節症が変形性関節症である上記（１８）乃至（２３）のいずれかに記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（２５）関節症が慢性関節リウマチである上記（１８）乃至（２３）のいずれかに記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（２６）関節症を有する患者に前記一般式（I）で表されるクマリン誘導体及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種の有効量を投与することを特徴とする、関節症の予防又は治療方法。
（２７）R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである上記（２６）記載のクマリン誘導体及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種の有効量を投与することを特徴とする、関節症の予防又は治療方法。
（２８）R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されているフェニルである上記（２７）記載のクマリン誘導体及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種の有効量を投与することを特徴とする、関節症の予防又は治療方法。
（２９）R1又はR2の一方がトリフルオロメチルである上記（２８）記載のクマリン誘導体及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種の有効量を投与することを特徴とする、関節症の予防又は治療方法。
（３０）R1又はR2のトリフルオロメチルでない方が、トリフルオロメチル又はハロゲンである上記（２９）記載のクマリン誘導体及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種の有効量を投与することを特徴とする、関節症の予防又は治療方法。
（３１）ハロゲンが臭素である上記（３０）記載のクマリン誘導体及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種の有効量を投与することを特徴とする、関節症の予防又は治療方法。
（３２）関節症が変形性関節症である上記（２６）乃至（３１）のいずれかに記載の予防又は治療方法。
（３３）関節症が慢性関節リウマチである上記（２６）乃至（３１）のいずれかに記載の予防又は治療方法。
（３４）関節症を予防又は治療するための医薬の製造における前記一般式（I）で表されるクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩の使用。
（３５）R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである上記（３４）記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩の使用。
（３６）R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されているフェニルである上記（３５）記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩の使用。
（３７）R1又はR2の一方がトリフルオロメチルである上記（３６）記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩の使用。
（３８）R1又はR2のトリフルオロメチルでない方が、トリフルオロメチル又はハロゲンである上記（３７）記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩の使用。
（３９）ハロゲンが臭素である上記（３０）記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩の使用。
（４０）関節症が変形性関節症である上記（３４）乃至（３９）のいずれかに記載の使用。
（４１）関節症が慢性関節リウマチである上記（３４）乃至（３９）のいずれかに記載の使用。
【００２４】
本発明化合物は、その剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて組み合わせた医薬組成物とすることができる。経口剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、シロップ剤、舌下剤等の剤型に調製できる。非経口剤としては、皮下、筋肉内、関節腔又は静脈内投与のための注射剤の他、直腸内投与用の座剤、鼻腔内投与用の吸入剤等に製剤化できる。処方にあたっては、本発明化合物をその薬学的に許容しうる塩の形で用いてもよく、単独若しくは適宜組み合わせて用いることができる。又、他の医薬活性成分との配合剤としてもよい。
【００２５】
経口剤にする場合の添加剤としては、例えば、乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等の慣用の賦形剤、結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセルロースカリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせることができ、嬌味剤、芳香剤等を加えてもよい。
【００２６】
液剤若しくは乳濁性、懸濁性、粘稠性の注射剤として調製する場合には、通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤、粘稠剤、関節腔内投与用基剤等を適宜添加しても良く、通常滅菌処理を行う。
【００２７】
本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象（患者の年齢、体重等）、疾病の種類や程度、剤型、投与方法、投与期間等によって変わり得るが、所望の効果を得るには、通常一般に成人に対して、本発明化合物0.5乃至1000 mg、好ましくは1乃至500 mgを１日1乃至数回に分けて経口投与することができる。非経口投与の場合、１日投与量は、前記各々の投与量の3乃至10分の1の用量レベルとし、通常１日1回乃至数回に分けて投与することができる。非常に長期間にわたり薬剤が放出する徐放性製剤にした場合は、１週間乃至１年に１回程度の投与とすることが好ましい。
【実施例】
【００２８】
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。
融点はYamato MP-21型融点測定器を使用して測定し、温度計の補正は行っていない。NMRスぺクトルはBruker AVANCEIII500型核磁気共鳴装置で測定し、内部標準としてテトラメチルシランを用いた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーはシリカゲルPSQ100B（富士シリシア化学）を用いて行った。薄層クロマトグラフィーはSilica gel F254（Merck、No. 5715）を使用し、検出はUVランプ及び5 w/v%リンモリブデン酸-エタノール発色試薬、ヨウ素‐シリカゲルを用いた。また、試薬及び溶媒は市販品をそのまま用いた。【００２９】
実施例１．
（１）3-アセチルアミノ-2-オキソクロメン-8-イルベンゼンスルホネートの製造
【化５】
2014046224.tif 000009
3-アセチルアミノ-2-オキソ-8-ヒドロキシクロメン（5.0 g、22.8 mmol）のピリジン（50 mL）溶液にベンゼンスルホニルクロリド（4.0 g、22.8 mmol）を加え一晩かき混ぜた。クロロホルム（100 mL）を加え結晶をろ取し、ヘキサンで洗浄した。結晶を乾燥し表題化合物を7.0 g（85%）得た。
Mp. 229-231℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.15 (s, 3H), 7.22-7.34 (m, 2H), 7.58-7.89 (m, 6H), 8.58 (s, 1H), 9.81 (s, 1H).【００３０】
（２）3-アミノ-2-オキソクロメン-8-イルベンゼンスルホネートの製造
【化６】
2014046224.tif 000010
上記（１）で得られた化合物（3.0 g、8.3 mmol）の酢酸（30 mL）溶液に50 vol％硫酸（30 mL）を加え、50℃にてかきまぜた。結晶が完全に溶解した後、放冷し、反応混合物を水に加えた。析出した結晶をろ取乾燥し表題化合物を2.2 g（83%）得た。
Mp. 129-131℃. 1H-NMR (DMSO-d6)  δ : 5.88 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.93-7.87 (m, 8H).【００３１】
（３）3-[(4-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル ベンゼンスルホネート [化合物２３] の製造
【化７】
2014046224.tif 000011
上記（２）で得られた化合物（1 g、3.2 mmol）のピリジン（10 mL）溶液に4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド（1.0 g、4.8 mmol）を加え、室温で一晩かき混ぜた。減圧下にて溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：2の後、100％クロロホルム）で精製した。得られた粗結晶をクロロホルムで再結晶し、化合物２３ を0.8 g（52%）得た。【００３２】
実施例２．
3-[(4-メトキシフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 4-メトキシベンゼンスルホネート [化合物１] の製造
【化８】
2014046224.tif 000012
塩化メチレン（20 mL）に3-アミノ-2-オキソ-8-ヒドロキシクロメン（500 mg、2.8 mmol）を懸濁させ、氷冷下でピリジン（1.4 mL、17 mmol）を滴下した後、氷冷下で4-メトキシベンゼンスルホニルクロリド（3.5 g、17 mmol）を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応液を水、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝120：1）で精製して、固体として化合物１を980 mg（67%）得た。【００３３】
実施例３．
3-[(4-ヒドロキシフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 4-ヒドロキシベンゼンスルホネート [化合物１９] の製造
【化９】
2014046224.tif 000013
無水塩化メチレン（1.8 mL）に化合物１（300 mg、0.6 mmol）を溶かし、アルゴン置換した後、‐78℃に冷却した。反応液に三臭化ホウ素（3.8 mL、3.8 mmol）を滴下して室温で20時間かき混ぜた。反応液に氷水を加え析出した固体をろ取して、五酸化二リン上で減圧乾燥した。この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝95：5）で精製して、固体として化合物１９を40 mg（14%）得た。【００３４】
実施例４．
塩酸2-オキソ-3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 4-アミノベンゼンスルホネート [化合物４６] の製造
【化１０】
2014046224.tif 000014
実施例１と同様の方法で得られた化合物４１（0.2 g、0.4 mmol）のクロロホルム（10 mL）溶液に 5％-Pd-C（10 mg）を加え、水素雰囲気下で2時間かき混ぜた。触媒をろ去後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣に塩化水素-ジオキサン溶液（0.2 mL、0.8 mmol）を加えた。減圧下にて溶媒を留去し析出した結晶をろ取乾燥し、化合物４６ を 30 mg（15%）得た。【００３５】
実施例５．
4-[3-[(3-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル]オキシスルホニル安息香酸 [化合物４９] の製造
【化１１】
2014046224.tif 000015
実施例１と同様の方法で得られた化合物４８（0.1 g、0.2 mmol）のメタノール（5 mL）溶液に10 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（0.2 mL、NaOH として 2 mmol）を加え室温で0.5時間かき混ぜた。減圧下にて溶媒を留去し、残渣に水（5 mL）を加え、クロロホルムで抽出した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣を石油エーテル−エーテルで結晶化して化合物４９を20 mg（22%）得た。【００３６】
上記以外の化合物については、適当な出発原料を用い、化合物２乃至１８、３２及び３３は実施例２、化合物４７は実施例４、その他の化合物は実施例１と同様の方法で製造した。【００３７】
上記実施例で製造して得られた本発明化合物の物性データを表３乃至表９に示す。
【表３】
2014046224.tif 000016
【００３８】
【表４】
2014046224.tif 000017
【００３９】
【表５】
2014046224.tif 000018
【００４０】
【表６】
2014046224.tif 000019
【００４１】
【表７】
2014046224.tif 000020
【００４２】
【表８】
2014046224.tif 000021
【００４３】
【表９】
2014046224.tif 000022
【００４４】
試験例１：軟骨破壊〔インターロイキン-1α（IL−1α）誘発sGAG遊離〕に対する抑制作用の評価
（１）軟骨片の培養
ウシ中手指節関節軟骨片を48ウェルプレートの各ウェルに4個ずつ入れ、25 μmol/Lの被験物質を含む基礎培地（D-MEM；Dulbecco's Modified Eagle Medium、2 mmol/Lグルタミン、25 mmol/L Hepes、100 μg/mL ストレプトマイシン、100 IU/mL ペニシリン及び5.6 μg/mLアンホテリシンBを含む）で2時間前に処理した。ヒトリコンビナントIL-1α（3 ng/mL）を添加し、4日間、37℃、5 vol％ CO2に設定したCO2インキュベーター中で培養した。培養上清及び軟骨片を回収し、それぞれ測定まで凍結保存した。【００４５】
（２）sGAG量の測定及びsGAG遊離抑制率の算出
回収した軟骨片を、パパイン溶液〔1 mg/mLパパイン、100 mmol/Lリン酸ナトリウムpH 6.5、5 mmol/L L-システイン、5 mmol/Lエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（EDTA）〕で、65℃、約16時間処理し可溶化した。得られた抽出液中のsGAG量を、アルシアンブルー染色法を応用した定量キットsGAG Alcian Blue Binding Kit（Wieslab AB）を用いて測定した。また、培養上清中のsGAGはパパイン処理を行わずに測定した。下式により、各sGAG遊離率を求め、sGAG遊離抑制率を算出した。
sGAG遊離率（％）＝〔培養上清中の総sGAG量÷（培養上清中の総sGAG量＋軟骨片中の総sGAG量）〕×100
sGAG遊離抑制率（％）＝〔（IL-1α刺激sGAG遊離率−被験物質sGAG遊離率）÷（IL-1α刺激sGAG遊離率−無刺激sGAG遊離率）〕×100【００４６】
結果の一例を表１０に示す。本発明化合物は、IL−1α誘発sGAG遊離を抑制し、軟骨破壊抑制作用を有することが確認された。【００４７】
【表１０】
2014046224.tif 000023
【００４８】
試験例２：ヒト骨関節炎組織由来滑膜（HFLS-OA）細胞の細胞増殖に対する抑制作用の評価
（１）HFLS-OA細胞の培養
HFLS-OA細胞2vol％ウシ胎児血清（FBS）を含むD-MEMで104 cells/well/100μLとなるように96ウェルプレートに播種し、24時間培養した。被験物質（200μmol/L）とヒトリコンビナントTNF-α（10 ng/mL）を添加し、5日間培養した。【００４９】
（２）HFLS-OA細胞増殖に対する作用の測定
細胞増殖 ELISA、BrdU 発色キット（ロシュ・ダイアグノスティックス）を用い、キット添付のプロトコルに準じて実施した。HFLS-OA細胞を3日間培養した後、各ウェルにリン酸緩衝生理食塩水（PBS）に溶解した5-ブロモ-2'-デオキシウリジン（BrdU）10μL（100μmol/L、pH 7.4）を添加し、更に48時間培養した。各ウェルより培養上清を除去した後、200μL/wellの固定変性溶液を加えて30分放置して細胞の固定とDNAの変性を行った。固定変性溶液を完全に除去した後、100μLのペルオキシダーゼ標識抗BrdU抗体溶液を添加し、室温で90分間反応させた。PBSで洗浄後、各ウェルに100μLの基質液（テトラメチルベンジジン）を添加し、吸光度を測定した。TNF-α添加によるBrdUの取り込み増加を細胞増殖率100%として、各被験物質添加時の細胞増殖率を算出した。【００５０】
結果の一例を表１１に示す。本発明化合物は、TNF-α誘発HFLS-OA細胞増殖に対して、強力な抑制作用を示した。なお、細胞培養上清中に漏出した乳酸脱水素酵素を指標とした細胞障害性の試験も行ったが、上記滑膜細胞増殖抑制作用は本発明化合物による細胞障害性によるものではなかった。【００５１】
【表１１】
2014046224.tif 000024
【産業上の利用可能性】
【００５２】
本発明クマリン誘導体は、表１０に示されるように、軟骨破壊因子である1L-1αを添加した培養軟骨細胞のsGAG遊離を指標とした薬理試験において、優れたsGAG遊離抑制作用を示し、軟骨破壊を抑制した。また、本発明クマリン誘導体は、表１１に示されるように、滑膜細胞増殖を引き起こすTNF-αを添加した培養軟骨細胞の増殖に対する薬理試験において、優れた滑膜細胞増殖抑制作用をを示した。従って、本発明化合物は、変形性関節症や慢性関節リウマチ等の関節症の予防又は治療剤等である医薬組成物の有効成分として有用性の高いものである。
【手続補正書】
【提出日】平成26年2月17日(2014.2.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表されるクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【化３】
2014046224.tif 000028
〔式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、（ａ）アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は１若しくは２のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、（ｂ）ピリジル、（ｃ）アルキル又は（ｄ）チエニルを表す。〕
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は１若しくは２のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである請求項１記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は１若しくは２のハロゲンで置換されているフェニルである請求項２記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１又はＲ２の一方がトリフルオロメチルで置換されているフェニルである請求項３記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１又はＲ２のトリフルオロメチルで置換されているフェニルでない方が、トリフルオロメチル又はハロゲンで置換されているフェニルである請求項４記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ハロゲンが臭素である請求項５記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
下記一般式（Ｉ）で表されるクマリン誘導体及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種を含有する医薬。
【化４】
2014046224.tif 000029
〔式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、（ａ）アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は１若しくは２のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、（ｂ）ピリジル、（ｃ）アルキル又は（ｄ）チエニルを表す。〕
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は１若しくは２のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである請求項７記載の医薬。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は１若しくは２のハロゲンで置換されているフェニルである請求項８記載の医薬。
【請求項１０】
Ｒ１又はＲ２の一方がトリフルオロメチルで置換されているフェニルである請求項９記載の医薬。
【請求項１１】
Ｒ１又はＲ２のトリフルオロメチルで置換されているフェニルでない方が、トリフルオロメチル又はハロゲンで置換されているフェニルである請求項１０記載の医薬。
【請求項１２】
ハロゲンが臭素である請求項１１記載の医薬。
【請求項１３】
関節症の予防又は治療剤である請求項７乃至１２のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１４】
関節症が変形性関節症である請求項１３記載の医薬。
【請求項１５】
関節症が慢性関節リウマチである請求項１４記載の医薬。
【請求項１６】
経口剤である請求項７乃至１５のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１７】
注射剤である請求項７乃至１５のいずれか一項記載の医薬。
【国際調査報告】
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