(57)【要約】本発明の主目的は、新規な芳香族複素環誘導体、又は、その医薬上許容される塩を提供することにある。本発明としては、例えば、次の一般式［１］で表される芳香族複素環誘導体、又はその医薬上許容される塩を挙げることができる。2013180183.tif 000038式中、Ｒ１は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル及びアルコキシからなる群から選択される１個又は２個の基で置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ２は、水素、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、又は、アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールを表し、ＸはＣＲ３を、ＹはＮ若しくはＣＲ４を表すか、又は、ＸはＮを、ＹはＣＲ４を表し、Ｚは、ＣＲ５又はＮを表す。
2013180183.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式［１］で表される化合物である芳香族複素環誘導体、又はその医薬上許容される塩。
【化１】
2013180183.tif 000035
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル及びアルコキシからなる群から選択される１個又は２個の基で置換されていてもよいフェニルを表す。
Ｒ２は、水素、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、又は、アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールを表す。
ＸはＣＲ３を、ＹはＮ若しくはＣＲ４を表すか、又は、ＸはＮを、ＹはＣＲ４を表す。
かかるＲ３は、水素、又はアルキルを表す。
かかるＲ４は、
１）水素、
２）アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される１個から３個の基で置換されていてもよいアルキル、
３）シクロアルキル、
４）カルバモイル及びアルキルスルホニルからなる群から選択される１個の基で置換されていてもよいフェニル、
５）ヒドロキシル若しくはアルコキシで置換されていてもよいアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル及びアルコキシからなる群から選択される１個の基で置換されていてもよいヘテロアリール、
６）カルボキシル、
７）アルキルオキシカルボニル、又は
８）ヒドロキシル若しくはアルコキシで置換されていてもよいアルキル、アルキルスルホニル、アルキルで置換されていてもよい飽和複素環基、及び、ヒドロキシル若しくはカルボキシルで置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよいカルバモイルを表す。また、ＸがＮであって、ＹがＣＲ４である場合には、Ｒ２とＲ４が一緒になって、
Ｒ２が結合する炭素原子、Ｒ４が結合する炭素原子とともに下記一般式で表される基を形成してもよい。
【化２】
2013180183.tif 000036
（式中、Ｑは、アルキルカルボニル、又はアルキルスルホニルを表す。）
Ｚは、ＣＲ５又はＮを表し、かかるＲ５は、アルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン又はシアノを表す。
【請求項２】
ＺがＣＲ５であり、かかるＲ５がシアノである、請求項１に記載の芳香族複素環誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がアルキルで置換されているフェニルである、請求項１に記載の芳香族複素環誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
ＹがＣＲ４である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の芳香族複素環誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
ＸがＮである、請求項４に記載の芳香族複素環誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項６】
（１）Ｒ２がアルキル、若しくはアルコキシであるか、又は（２）Ｒ２とＲ４が一緒になって、Ｒ２が結合する炭素原子、Ｒ４が結合する炭素原子とともに下記一般式で表される基：
【化３】
2013180183.tif 000037
（式中、Ｑは、アルキルカルボニル、又はアルキルスルホニルを表す。）
を形成している、請求項５に記載の芳香族複素環誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項７】
芳香族複素環誘導体が次の（１）〜（７２）のいずれかに記載の化合物である、請求項１記載の芳香族複素環誘導体又はその医薬上許容される塩。
（１）２−（｛６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（２）２−（｛５−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（３）２−（｛５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４，５’−ビピリミジン−６−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（４）４−｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、
（５）２−（｛５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（６）６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸メチル、
（７）６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸、
（８）２−（｛５−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（９）２−（｛５−メトキシ−６−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（１０）２−（｛５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（１１）２−（｛５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（１２）６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド、
（１３）２−（｛５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（１４）２−（｛５−メトキシ−２−［２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（１５）２−（｛６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（１６）２−（｛６−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−５−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（１７）２−（｛５−ブロモ−６−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（１８）２−（｛６−シクロプロピル−５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（１９）２−（｛５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（２０）２−（｛３−メチル−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（２１）２−（｛６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（２２）２−（｛６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−（ピリミジン−５−イル）ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（２３）２−（｛３−シクロプロピル−６−［２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（２４）２−（｛３−シクロプロピル−６−［２−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（２５）２−（｛６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−（フラン−３−イル）ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（２６）２−（｛６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−（ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（２７）２−（｛６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（２８）２−（｛６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（２９）３−メチル−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン、
（３０）２−（｛６−［２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（３１）６−［２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−シクロプロピル−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン、
（３２）２−（｛６−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（３３）２−（｛６−［２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（３４）３−シクロプロピル−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン、
（３５）２−（｛３−シクロプロピル−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（３６）２−（｛６−［２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−シクロプロピルピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（３７）２−（｛６−［２−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（３８）２−（｛６−［２−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（３９）２−［（６−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−イル｝ピラジン−２−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（４０）２−（｛３−シクロプロピル−６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（４１）２−（｛６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−メチルピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（４２）２−（｛６−［２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−メチルピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（４３）２−（｛３，５−ジメチル−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（４４）２−（｛６−［２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−シクロプロピル−５−メチルピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（４５）Ｎ−（５−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−アミン、
（４６）２−（｛６−［２−（３−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（４７）２−（｛６−［２−（２−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（４８）２−（｛６−［２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（４９）２−（｛６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（５０）２−（｛６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（５１）２−（｛６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル、
（５２）２−（｛５，６−ジメチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（５３）２−（｛６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（５４）６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（５５）  ２−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ，３−ジメチル−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボキサミド、
（５６）  Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−５−メトキシ−６−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン、
（５７）  ２−（｛５−エチル−６−（メトキシメチル）−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（５８）  ２−（｛５−メトキシ−６−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（５９）  ２−（｛６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（６０）  ２−（｛５−メトキシ−２’−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４，５’−ビピリミジン−６−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（６１）  ２−（４−｛５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール、
（６２）  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロへキシル）−５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド、
（６３）  トランス−４−［（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸、
（６４）  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド、
（６５）  ２−（｛５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（６６）  ２−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−シクロプロピル−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボキサミド、
（６７）  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−エチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（６８）２−［(５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル)アミノ］−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボキシアミド、
（６９）６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン、
（７０）２−（｛５−エチル−６−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（７１）２−（｛６−アセチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（７２）２−（｛２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル。
【請求項８】
Ｒ１の結合する炭素原子がＳ配置である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の芳香族複素環誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の芳香族複素環誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の芳香族複素環誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有するＲＯＳチロシンキナーゼ阻害剤。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の芳香族複素環誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、神経膠腫、非小細胞肺癌、血管肉腫、炎症性筋線維芽細胞性腫、胆管癌、胃癌、卵巣癌、上皮血管内皮腫、大腸癌、脂肪肉腫、又は若年性黒色腫の予防剤又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な芳香族複素環誘導体、及びそれを有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＲＯＳチロシンキナーゼは、ＥＧＦ受容体同様の受容体型蛋白質チロシンリン酸化酵素であり、細胞の増殖・分化に係わるシグナル伝達に関与していると考えられている（例えば、非特許文献１参照）。
これまでに、いくつかの悪性腫瘍でＲＯＳチロシンキナーゼの遺伝子レベルの変化が報告されている。例えば、ＲＯＳチロシンキナーゼの過剰発現は、神経膠腫及び髄膜腫、浸潤性乳管癌等（例えば、非特許文献２、３、４参照）、慢性骨髄単球性白血病（例えば、非特許文献５参照）で報告されている。
また、神経膠芽腫細胞株においてＦＩＧ−ＲＯＳ融合遺伝子（例えば、非特許文献６参照）、非小細胞肺癌細胞株においてＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ融合遺伝子（例えば、非特許文献７参照）、非小細胞肺癌臨床検体においてＣＤ７４−ＲＯＳ融合遺伝子、ＦＩＧ−ＲＯＳ融合遺伝子、ＴＰＭ３−ＲＯＳ融合遺伝子、ＳＤＣ４−ＲＯＳ融合遺伝子、ＥＺＲ−ＲＯＳ融合遺伝子、ＬＲＩＧ３−ＲＯＳ融合遺伝子、ＣＣＤＣ６−ＲＯＳ融合遺伝子、ＫＤＥＬＲ２−ＲＯＳ融合遺伝子（例えば、非特許文献、７、８、９、１０、１１参照）、胆管癌臨床検体においてＦＩＧ−ＲＯＳ融合遺伝子（例えば、非特許文献１２参照）、卵巣癌臨床検体においてＦＩＧ−ＲＯＳ融合遺伝子（例えば、非特許文献１３参照）、胃癌臨床検体においてＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ融合遺伝子（例えば、非特許文献１４参照）、血管肉腫臨床検体においてＣＥＰ８５Ｌ−ＲＯＳ融合遺伝子（例えば、非特許文献１５参照）、炎症性筋線維芽細胞性腫臨床検体においてＹＷＨＡＥ−ＲＯＳ融合遺伝子、ＴＦＧ−ＲＯＳ１融合遺伝子（例えば、非特許文献１６参照）が見出されている。これらの融合遺伝子は癌遺伝子としての性質を持つことが報告されている（例えば、非特許文献９、１７参照）。また、ＲＯＳチロシンキナーゼは鳥類に感染するウィルスの癌遺伝子ｖ−ＲＯＳのホモログであり（例えば、非特許文献１８参照）、ＲＯＳチロシンキナーゼの活性化は癌化に結びつくことが考えられている。
さらに、肝癌、腎臓癌、膵臓癌、精巣癌（例えば、特許文献１）、上皮血管内皮腫（例えば、非特許文献１５）、大腸癌（例えば、非特許文献１９）、脂肪肉腫、乳癌（例えば、非特許文献２０）、若年性黒色腫（例えば、非特許文献２１）においても、ＲＯＳ融合遺伝子の存在、又はＲＯＳチロシンキナーゼの異常がみられる可能性が示唆されている。
最近、ＲＯＳ阻害活性をもつ薬剤であるクリゾチニブが臨床においてＲＯＳ融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌患者に有効であることが報告されている（例えば、非特許文献２２参照）。
以上のことから、ＲＯＳチロシンキナーゼ阻害剤が先に述べた悪性腫瘍の治療剤として有効であると考えられている。【０００３】
また、間質性肺炎においてＲＯＳチロシンキナーゼの過剰発現が見られ、間質性肺炎の発症にＲＯＳチロシンキナーゼが重要な役割を果たしている可能性が示唆されており（例えば、非特許文献２３参照）、ＲＯＳチロシンキナーゼ阻害剤が間質性肺炎に有効である可能性が考えられている。さらに、ＲＯＳチロシンキナーゼノックアウトマウスの雄が男性不妊になることから、ＲＯＳチロシンキナーゼ阻害剤が男性避妊薬として有効である可能性が考えられている（例えば、非特許文献２４、２５参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ  ２０１０／０９３９２８  Ａ２
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｊａｍｉｅ  Ａｃｑｕａｖｉｖａ，  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，１７９５，３７−５２
【非特許文献２】Ｄａｖｉｄ  Ｗａｔｋｉｎｓ，ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ，７２，１３０−１３６
【非特許文献３】Ｊｉｎｇ−Ｆｅｎｇ  Ｚｈａｏ，ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ，８３，１４８−１５４
【非特許文献４】Ｍｉｎｓｅｏｂ Ｅｏｍ，ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｙｏｎｓｅｉ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，５４，６５０−６５７
【非特許文献５】Ｄａｎｉｅｌａ  Ｃｉｌｌｏｎｉ，  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ａｎｎｕａｌ  ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ａｂｓｔｒａｃｔ，１１２，６８７
【非特許文献６】Ａｌａｉｎ  Ｃｈａｒｅｓｔ，ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｇｅｎｅｓ、Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  ＆  Ｃａｎｃｅｒ，３７，５８−７１
【非特許文献７】Ｋｌａｒｉｓａ  Ｒｉｋｏｖａ，ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｃｅｌｌ，１３１，１１９０−１２０３
【非特許文献８】Ｙｏｓｈｉｙｕｋｉ  Ｓｕｅｈａｒａ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，
【非特許文献９】Ｋｅｎｇｏ  Ｔａｋｅｕｃｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１８，３７８−３８１
【非特許文献１０】Ｊｅｏｎｇ−Ｓｕｎ  Ｓｅｏ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２２，２１０９−２１１９
【非特許文献１１】Ｒａｍａｓｗａｍｙ  Ｇｏｖｉｎｄａｎ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｃｅｌｌ，１５０，１１２１−１１３４
【非特許文献１２】Ｇｕ  Ｔｉｎｇ−Ｌｅｉ，ｅｔ  ａｌ．，２０１１，ＰＬｏＳ  ＯＮＥ，６，ｅ１５６４０
【非特許文献１３】Ａｓｈｌｅｙ  Ｈ．  Ｂｉｒｃｈ，ｅｔ  ａｌ．，２０１１，ＰＬｏＳ  ＯＮＥ，６，ｅ２８２５０
【非特許文献１４】Ｊｅｅｙｕｎ  Ｌｅｅ，ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｃａｎｃｅｒ，１１９，１６２７−１６３５
【非特許文献１５】Ｃｒａｉｇ  Ｐ  Ｇｉａｃｏｍｉｎｉ，ｅｔ  ａｌ．，２０１３，ＰＬＯＳ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，９，ｅ１００３４６４
【非特許文献１６】Ｃｈｒｉｓｔｉｎｅ Ｍａｒｉｅ Ｌｏｖｌｙ，ｅｔ  ａｌ．，２０１３， Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ａｂｓｔｒａｃｔ，３１，１０５１３
【非特許文献１７】Ａｌａｉｎ  Ｃｈａｒｅｓｔ，ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１００，９１６−９２１
【非特許文献１８】Ｈｉｔｏｓｈｉ  Ｍａｔｓｕｓｈｉｍｅ，ｅｔ  ａｌ．，１９８６，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，６，３０００−３００４
【非特許文献１９】ＡＮＤＲＥＷ Ｊａｍｅｓ Ｗｅｉｃｋｈａｒｄｔ，ｅｔ  ａｌ．，２０１３， Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ａｂｓｔｒａｃｔ，３１，３５４５
【非特許文献２０】Ｅｍｍａ Ｂｏｗｄｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，２０１３， Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ，Ａｂｓｔｒａｃｔ，３１，１１０１７
【非特許文献２１】Ｐｈｉｌ Ｓｔｅｐｈｅｎｓ，ｅｔ  ａｌ．，２０１３， Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ，Ａｂｓｔｒａｃｔ，３１，９００２
【非特許文献２２】Ｔａｋｅｆｕｍｉ  Ｋｏｍｉｙａ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３０，３４２５−３４２６
【非特許文献２３】Ｋｏｕｓｕｋｅ  Ｈａｍａｉ，ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｎｉｈｏｎ  Ｋｏｋｙｕｕｋｉ  Ｇａｋｋａｉ  Ｚａｓｓｈｉ  ，２，１５８
【非特許文献２４】Ｅｖａ Ｓｏｎｎｅｎｂｅｒｇ-Ｒｉｅｔｈｍａｃｈｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｇｅｎｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ，１０，１１８４−１１９３
【非特許文献２５】Ｃｈｉｎｇ−Ｈｅｉ  Ｙｅｕｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，６３，６１２−６１８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の主目的は、新規な芳香族複素環誘導体又はその医薬上許容される塩を提供することにある。また、本発明は、かかる芳香族複素環誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供することも主な目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明として、次の一般式［１］で表される化合物である芳香族複素環誘導体（以下、「本発明化合物」という。）、又はその医薬上許容される塩を挙げることができる。【０００８】
【化１】
2013180183.tif 000003
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル及びアルコキシからなる群から選択される１個又は２個の基で置換されていてもよいフェニルを表す。
Ｒ２は、水素、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、又は、アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールを表す。
ＸはＣＲ３を、ＹはＮ若しくはＣＲ４を表すか、又は、ＸはＮを、ＹはＣＲ４を表す。
かかるＲ３は、水素、又はアルキルを表す。
かかるＲ４は、
１）水素、
２）アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される１個から３個の基で置換されていてもよいアルキル、
３）シクロアルキル、
４）カルバモイル及びアルキルスルホニルからなる群から選択される１個の基で置換されていてもよいフェニル、
５）ヒドロキシル若しくはアルコキシで置換されていてもよいアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル及びアルコキシからなる群から選択される１個の基で置換されていてもよいヘテロアリール、
６）カルボキシル、
７）アルキルオキシカルボニル、又は
８）ヒドロキシル若しくはアルコキシで置換されていてもよいアルキル、アルキルスルホニル、アルキルで置換されていてもよい飽和複素環基、及び、ヒドロキシル若しくはカルボキシルで置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよいカルバモイルを表す。また、ＸがＮであって、ＹがＣＲ４である場合には、Ｒ２とＲ４が一緒になって、Ｒ２が結合する炭素原子、Ｒ４が結合する炭素原子とともに下記一般式で表される基を形成してもよい。
【化２】
2013180183.tif 000004
（式中、Ｑは、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルを表す。）
Ｚは、ＣＲ５又はＮを表し、かかるＲ５は、アルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン又はシアノを表す。【０００９】
このうち、ＺがＣＲ５であり、かかるＲ５がシアノである本発明化合物又はその医薬上許容される塩が好ましい。【００１０】
また、Ｒ１が、アルキルで置換されているフェニルである本発明化合物又はその医薬上許容される塩が好ましい。【００１１】
また、ＹがＣＲ４である本発明化合物又はその医薬上許容される塩が好ましい。【００１２】
また、Ｘが、Ｎである本発明化合物又はその医薬上許容される塩が好ましい。【００１３】
また、ＸがＮであり、ＹがＣＲ４であって、（１）Ｒ２がアルキル、若しくはアルコキシであるか、又は（２）Ｒ２とＲ４が一緒になって、Ｒ２が結合する炭素原子、Ｒ４が結合する炭素原子とともに下記一般式で表される基：
【化３】
2013180183.tif 000005
（式中、Ｑは、前記と同義である。）
を形成している、本発明化合物又はその医薬上許容される塩が好ましい。
【００１４】
本発明化合物の具体例としては、以下の（１）〜（７２）を挙げることができる。
（１）２−（｛６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（２）２−（｛５−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（３）２−（｛５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４，５’−ビピリミジン−６−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（４）４−｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、
（５）２−（｛５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（６）６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸メチル、
（７）６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸、
（８）２−（｛５−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（９）２−（｛５−メトキシ−６−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（１０）２−（｛５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（１１）２−（｛５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（１２）６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド、
（１３）２−（｛５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（１４）２−（｛５−メトキシ−２−［２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（１５）２−（｛６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（１６）２−（｛６−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−５−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（１７）２−（｛５−ブロモ−６−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（１８）２−（｛６−シクロプロピル−５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（１９）２−（｛５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（２０）２−（｛３−メチル−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（２１）２−（｛６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（２２）２−（｛６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−（ピリミジン−５−イル）ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（２３）２−（｛３−シクロプロピル−６−［２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（２４）２−（｛３−シクロプロピル−６−［２−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（２５）２−（｛６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−（フラン−３−イル）ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（２６）２−（｛６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−（ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（２７）２−（｛６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（２８）２−（｛６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（２９）３−メチル−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン、
（３０）２−（｛６−［２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（３１）６−［２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−シクロプロピル−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン、
（３２）２−（｛６−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（３３）２−（｛６−［２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（３４）３−シクロプロピル−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン、
（３５）２−（｛３−シクロプロピル−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（３６）２−（｛６−［２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−シクロプロピルピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（３７）２−（｛６−［２−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（３８）２−（｛６−［２−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（３９）２−［（６−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−イル｝ピラジン−２−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（４０）２−（｛３−シクロプロピル−６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（４１）２−（｛６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−メチルピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（４２）２−（｛６−［２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−メチルピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（４３）２−（｛３，５−ジメチル−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（４４）２−（｛６−［２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−シクロプロピル−５−メチルピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（４５）Ｎ−（５−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−アミン、
（４６）２−（｛６−［２−（３−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（４７）２−（｛６−［２−（２−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（４８）２−（｛６−［２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（４９）２−（｛６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（５０）２−（｛６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（５１）２−（｛６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル、
（５２）２−（｛５，６−ジメチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（５３）２−（｛６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（５４）６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（５５）２−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ，３−ジメチル−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボキサミド、
（５６）Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−５−メトキシ−６−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン、
（５７）２−（｛５−エチル−６−（メトキシメチル）−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（５８）２−（｛５−メトキシ−６−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（５９）２−（｛６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（６０）２−（｛５−メトキシ−２’−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４，５’−ビピリミジン−６−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（６１）２−（４−｛５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール、
（６２）６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロへキシル）−５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド、
（６３）トランス−４−［（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸、
（６４）６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド、
（６５）２−（｛６−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（６６）２−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−シクロプロピル−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボキサミド、
（６７）６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−エチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（６８）２−［(５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル)アミノ］−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボキシアミド、
（６９）６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン、
（７０）２−（｛５−エチル−６−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（７１）２−（｛６−アセチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
（７２）２−（｛２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル。
【００１５】
本発明化合物において、Ｒ１の結合する炭素原子がＳ配置であるものが好ましい。
【００１６】
以下に本明細書における各用語について詳述する。
「アルキル」としては、例えば、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜８のもの、具体的には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチルを挙げることができる。なかでも、炭素数１〜６のアルキルが好ましく、炭素数１〜３のアルキルがより好ましい。
「アルキルカルボニル」、「モノアルキルアミノカルボニル」、「ジアルキルアミノカルボニル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルオキシカルボニル」のアルキル部分としては、上記の「アルキル」と同様のものを挙げることができる。
「アルコキシ」としては、例えば、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜８のもの、具体的には、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシを挙げることができる。
「アルコキシカルボニル」のアルコキシ部分としては、上記の「アルコキシ」と同様のものを挙げることができる。
「シクロアルキル」としては、例えば、炭素数３〜８のもの、具体的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘブチル、シクロオクチルを挙げることができる。
「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。
「ヘテロアリール」としては、例えば、環構成原子として、Ｎ、Ｏ、Ｓを１個ないし４個有する５員又は６員のもの、具体的には、例えば、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例えば、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）を挙げることができる。なかでも、ピリジル、ピリミジル、フリル、ピラゾリル、又はオキサゾリル、が好ましく、３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリミジニル、３−フリル、４−ピラゾリル、又は５−オキサゾリルがより好ましい。
「飽和複素環基」としては、例えば、例えば、環構成原子として、Ｎ、Ｓ又はＯを１個又は２個個有する５員又は６員の飽和複素環基、具体的には、例えば、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルを挙げることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明化合物は、公知化合物又は容易に合成可能な中間体から、例えば下記の方法に従って製造することができる。本発明化合物の製造において、原料が反応に影響を及ぼす置換基を有する場合には、原料をあらかじめ公知の方法により適当な保護基で保護した後に反応を行うのが一般的である。保護基は、反応後に、公知の方法により脱離することができる。
【００１８】
製法１
【化４】
2013180183.tif 000006
（Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｚは前記と同義である。Ｈａｌ１はハロゲンを表す。）
本発明化合物は、上記一般式［２］で表される化合物（以下、「化合物［２］」という。）と上記一般式［３］で表される化合物（以下、「化合物［３］」という。）とをパラジウム触媒及び配位子を用いて縮合反応させることにより製造することができる。本反応は、塩基の存在下、２０℃〜２００℃の範囲内で、また必要に応じてマイクロウエーブを用いて行われる。使用し得る化合物［３］の量は、化合物［２］１モルに対して、１．０モル〜５．０モルの範囲内が適当である。使用しうる溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」という。）などのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」という。）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（以下、「ＤＭＡ」という。）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（以下、「ＮＭＰ」という。）などのアミド類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（以下、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３」という。））、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（以下、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」という。）、酢酸パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。かかるパラジウム触媒の量は、化合物［２］１モルに対して、０．００１モル〜０．３モルの範囲内が適当である。使用しうる配位子としては、例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（以下、「ｄｐｐｆ」という。）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン（以下、「Ｘａｎｔｐｈｏｓ」という。）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（以下、「ＸＰｈｏｓ」という。）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（以下、「（±）−ＢＩＮＡＰ」という。）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、ビス［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（以下、「ＤＰＥｐｈｏｓ」という。）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（以下、「ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ＸＰｈｏｓ」という。）を挙げることができる。かかる配位子の量は、パラジウム触媒１モルに対して、１．０モル〜５．０モルの範囲内が適当である。使用しうる塩基としては、例えば、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸三カリウム、炭酸セシウムを挙げることができる。かかる塩基の量は、化合物［２］１モルに対して、１．０モル〜３．０モルの範囲内が適当である。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度等によって異なるが、通常、１０分間〜２４時間の範囲内が適当である。
なお、原料化合物である化合物［２］は、例えば、以下の製法Ａ〜製法Jに記載の方法に従って製造することができる。
【００１９】
製法Ａ（化合物［２］において、Ｒ２がＨであり、ＸがＣＨである、下記一般式［２Ａａ］で表される化合物（以下、「化合物［２Ａａ］」という。）の製法）
【化５】
2013180183.tif 000007
（Ｒ１、Ｈａｌ１、Ｙは、前記と同義である。）
化合物［２Ａａ］は、市販又は公知の方法によって製造し得る上記一般式［４］で表される化合物（以下、「化合物［４］」という。）と上記一般式［５］で表される化合物（以下、「化合物［５］」という。）を適当な溶媒中、塩基の存在下、２０℃〜２００℃で、また必要に応じてマイクロウエーブを用いて反応させることにより製造することができる。使用しうる塩基は、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（以下、「ＤＩＰＥＡ」という。）、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムを挙げることができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、１−ブタノール、２−メトキシエタノールなどのアルコール類、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＡなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、アセトニトリル、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、１〜２４時間の範囲内が適当である。
【００２０】
なお、化合物［４］において、ＹがＮ、ＣＨである化合物は、例えば、市販されているものを使用することができる。
【００２１】
また、化合物［４］において、ＹがＣＲ４ａ（Ｒ４ａは、１）アルコキシ、若しくはハロゲンで置換されていてもよいアルキル、２）シクロアルキル、３）カルバモイル、若しくはアルキルスルホニルで置換されていてもよいフェニル、４）ヒドロキシル若しくはアルコキシで置換されていてもよいアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル若しくはアルコキシで置換されていてもよいヘテロアリールを表す。）である、下記一般式「４Ａ」で表される化合物（以下、「化合物［４Ａ］」という。）は、例えば、下記の方法により製造することができる。
【化６】
2013180183.tif 000008
（Ｈａｌ１、Ｒ４ａは、前記と同義である。Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、いずれもヒドロキシルを表すか、Ｒ６ａとＲ６ｂとがと一緒になって、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｏ−、又は−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｏ−を表す。）
化合物［４Ａ］は、市販の上記一般式［６］で表される化合物（以下、「化合物［６］」という。）と市販又は公知の方法によって製造し得る上記一般式［７］で表される化合物（以下、「化合物［７］」という。）とをクロスカップリング反応させることにより製造することができる。本反応は、例えば、パラジウム触媒存在下、適当な溶媒中、必要に応じて塩基や無機塩を添加し、２０〜２００℃の範囲内で行うことができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（以下、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」という。）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（以下、「ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２」という。）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体（以下、「［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２］ＣＨ２Ｃｌ２」という。）を挙げることができる。使用するパラジウム触媒の量は、「化合物［６］１モルに対して、０．００１〜０．３モルの範囲内が適当である。使用しうる反応溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ＤＭＦ、ＤＭＡなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどを挙げることができる。使用しうる無機塩としては、例えば、塩化リチウム、フッ化セシウムなどを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分〜２４時間の範囲内が適当である。
【００２２】
また、化合物［４］において、ＹがＣＣＯＮＲ７ａＲ７ｂ（Ｒ７ａ、Ｒ７ｂは、同一又は異なって、Ｈ、ヒドロキシル若しくはアルコキシで置換されていてもよいアルキル、アルキルスルホニル、アルキルで置換されていてもよい飽和複素環基、又は、ヒドロキシル若しくはカルボキシルで置換されていてもよいシクロアルキルを表す。）である、下記一般式［４Ｂ］で表される化合物（以下、「化合物［４Ｂ］」という。）は、下記の方法により製造することができる。
【化７】
2013180183.tif 000009
（Ｈａｌ１、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂは、前記と同義である。）
化合物［４Ｂ］は、市販の上記一般式［８］で表される化合物（以下、「化合物［８］」という。）と市販又は公知の方法により製造し得る上記一般式［９］で表される化合物（以下、「化合物［９］」という。）とを縮合反応させることによって製造することができる。本反応では、必要に応じて、化合物［８］の代わりに、化合物［８］の誘導体も使用することができる。化合物［８］の誘導体としては、例えば、酸ハライド（例えば、酸クロリド、酸ブロミド）、混合酸無水物、イミダゾリド、活性アミド等、アミド結合形成反応に通常用いられるものを挙げることができる。化合物［８］を用いる場合には、塩基の存在又は非存在下において、縮合剤を使用して、−２０℃〜１００℃で反応を行うことができる。本反応に使用しうる縮合剤としては、例えば、１，１’−オキサリルジイミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノホスホン酸ジエチル、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（以下、「ＨＢＴＵ」という。）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（以下、「ＰｙＢＯＰ（登録商標）」という。）を挙げることができる。本反応に使用しうる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンの有機塩基を挙げることができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＡなどのアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。また、必要に応じて、添加剤を使用することができる。使用しうる添加剤としては、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（以下、「ＨＯＢｔ」という。）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（以下、「ＨＯＡｔ」という。）を挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度等によって異なるが、通常、１０分〜２４時間の範囲内が適当である。化合物［９］及び縮合剤の使用量としては、例えば、化合物［８］１モルに対して１倍モル〜３倍モルの範囲内が適当である。
【００２３】
また、化合物［４］において、Ｙ１がＣＣＯ２Ｒ８（Ｒ８はアルキルを表す。）である、下記一般式［４Ｃ］で表される化合物（以下、「化合物［４Ｃ］」という。）は、下記の方法により製造することができる。
【化８】
2013180183.tif 000010
（Ｈａｌ１、Ｒ８は、前記と同義である。）
化合物［４Ｃ］は、市販の化合物［８］と上記一般式［１０］で表される化合物（以下、「化合物［１０］」という。）とを縮合反応させることによって製造することができる。本反応は、例えば、公知のエステル化反応に準じた方法により行うことができる。使用しうる化合物［１０］としては、メタノール、エタノールなどのアルコールを挙げることができる。
【００２４】
製法Ａ（別法）（（化合物［２］において、Ｒ２がＨであり、ＸがＣＨである、下記一般式［２Ａａ］で表される化合物（以下、「化合物［２Ａａ］」という。）の製法）
【化９】
2013180183.tif 000011
（Ｈａｌ１、Ｒ１、Ｙは、前記と同義である。）
化合物［２Ａａ］は、化合物［４］と化合物［５］とを、上記製法１に記載の方法に準じて、パラジウム触媒を用いて縮合反応させることにより製造することができる。
【００２５】
製法Ｂ  （化合物２において、ＸがＣＨであり、Ｒ２がハロゲンである、下記一般式［２Ａｂ］で表される化合物（以下、「化合物［２Ａｂ］」という。）の製法）
【化１０】
2013180183.tif 000012
（Ｈａｌ１、Ｒ１、Ｙは、前記と同義である。Ｈａｌ２は、ハロゲンを表す。）
化合物［２Ａｂ］は、化合物［２Ａａ］をハロゲン化することにより、製造できる。使用しうるハロゲン化剤としては、Ｎ−ブロモスクシンイミド（以下、「ＮＢＳ」という。）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（以下、「ＮＩＳ」という。）、臭素、ヨウ素などを挙げることができ、通常０〜２００℃の範囲内で行うことができる。使用しうる溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４−ジオキサン、ＴＨＦなどのエーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＡなどのアミド類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。また、必要に応じ適当な塩基を添加することもあり、使用しうる塩基としては、例えば、ピリジン、ＤＩＰＥＡなどを挙げることができる。
【００２６】
製法Ｃ  （化合物２において、ＸがＣＨであり、Ｒ２が、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、又は、アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールである、下記一般式［２Ａｃ］で表される化合物（以下、「化合物［２Ａｃ］」という。）の製法）
【化１１】
2013180183.tif 000013
（Ｈａｌ１、Ｈａｌ２、Ｒ１、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｙは、前記と同義である。Ｒ２ａは、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、又は、アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールを表す。）
化合物［２Ａｃ］は、化合物［２Ａｂ］と上記一般式［１１］で表される化合物（以下、「化合物［１１］」という。）とをクロスカップリング反応させることにより、製造することができる。本反応は、例えば、パラジウム触媒存在下、適当な溶媒中、必要に応じて塩基や無機塩を添加し、２０〜２００℃の範囲内で行うことができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２］ＣＨ２Ｃｌ２を挙げることができる。使用するパラジウム触媒の量は、化合物［２Ａｂ］１モルに対して、０．００１〜０．３モルの範囲内が適当である。使用しうる反応溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ＤＭＦ、ＤＭＡなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどを挙げることができる。使用しうる無機塩としては、例えば、塩化リチウム、フッ化セシウムなどを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分〜２４時間の範囲内が適当である。
【００２７】
製法Ｄ  （化合物２において、ＸがＣＨであり、Ｒ２がアルコキシである、下記一般式［２Ａｄ］で表される化合物（以下、「化合物［２Ａｄ］」という。）の製法）
【化１２】
2013180183.tif 000014
（Ｈａｌ１、Ｈａｌ２、Ｒ１、Ｙは、前記と同義である。Ｒ１２はアルキルを表す。）
化合物［２Ａｄ］は、化合物［２Ａｂ］と上記一般式［１２］で表される化合物（以下、「化合物［１２］」という。）とをクロスカップリング反応させることにより、製造することができる。本反応は、例えば、パラジウム触媒及び配位子存在下、適当な溶媒中、必要に応じて塩基を添加し、２０〜２００℃の範囲内で行うことができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、酢酸パラジウム（ＩＩ）を挙げることができる。かかるパラジウム触媒の量は、化合物［２Ａｂ］１モルに対して、０．００１モル〜０．３モルの範囲内が適当である。使用しうる配位子としては、例えば、ｄｐｐｆ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ＸＰｈｏｓ、（±）−ＢＩＮＡＰ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、ＤＰＥｐｈｏｓ、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを挙げることができる。かかる配位子の量は、パラジウム触媒１モルに対して、１．０モル〜５．０モルの範囲内が適当である。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４−ジオキサン、ＴＨＦなどのエーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰなどのアミド類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸三カリウムなどを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分〜２４時間の範囲内が適当である。
【００２８】
製法Ｅ  （化合物２において、ＸがＣＲ３ａ（Ｒ３ａはアルキルを表す。）である、下記一般式［２Ａｆ］で表される化合物（以下、「化合物［２Ａｆ］」という。）の製法）
【化１３】
2013180183.tif 000015
（Ｈａｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｂ、Ｙは、前記と同義である。Ｈａｌ３はハロゲンを表す。）
工程１
化合物［１３］は、上記一般式［２Ａｅ］で表される化合物（以下、「化合物［２Ａｅ］」という。）をハロゲン化することにより製造できる。使用しうるハロゲン化剤としては、ＮＢＳ、ＮＩＳ、臭素、ヨウ素などを挙げることができ、通常０〜２００℃の範囲内で行うことができる。使用しうる溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４−ジオキサン、ＴＨＦなどのエーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＡなどのアミド類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。また、必要に応じ適当な塩基を添加することもあり、使用しうる塩基としては、例えば、ピリジン、ＤＩＰＥＡなどを挙げることができる。
工程２
化合物［２Ａｆ」は、化合物［１３］と上記一般式［１４］で表される化合物（以下、「化合物［１４］」という。）とを、前記製法Ｃに記載の方法に準じて、パラジウム触媒を用いてクロスカップリング反応させることにより、製造することができる。
【００２９】
製法Ｆ  （化合物［２］において、Ｒ２が水素、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、又は、アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールであり、ＸがＮであり、ＹがＣＲ４ａ（Ｒ４ａは、前記と同義である。）である、下記一般式［２Ｂａ］で表される化合物（以下、「化合物［２Ｂａ］」という。）の製法）
【化１４】
2013180183.tif 000016
（Ｈａｌ１、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、前記と同義である。Ｒ２ｂは、水素、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、又は、アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールを表す。）
化合物［２Ｂａ」は、上記一般式［１５］で表される化合物（以下、「化合物［１５］」という。）と化合物［７］とを、前記製法Ｃに記載の方法に準じて、パラジウム触媒を用いてクロスカップリング反応させることにより、製造することができる。
【００３０】
なお、原料である化合物［１５］は、例えば、以下の方法により製造することができる。
【化１５】
2013180183.tif 000017
（Ｈａｌ１、Ｒ１、Ｒ２ｂは、前記と同義である。Ｒ１０はアルキルを表す。）
工程１
上記一般式［１６］で表される化合物（以下、「化合物［１６］」という。）は、市販又は公知の方法により製造し得る化合物［５］と１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミダミドを反応させることにより製造することができる。本反応は、通常、塩基存在下、適当な溶媒中、２０℃〜２００℃で行われる。使用しうる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどを挙げることができる。使用しうる溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、１，４−ジオキサン、ＴＨＦなどのエーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＡなどのアミド類、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分〜２４時間の範囲内が適当である。
工程２
上記一般式［１８］で表される化合物（以下、「化合物［１８］」という。）は、化合物［１６］と市販又は公知の方法で製造しうる上記一般式［１７］で表される化合物（以下、「化合物［１７］」という。）を反応させることにより製造することができる。本反応は、通常、塩基存在下、適当な溶媒中、２０℃〜２００℃で行われる。使用しうる塩基としては、例えば、ナトリウム  メトキシド、ナトリウム  エトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどを挙げることができる。使用しうる溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、１，４−ジオキサン、ＴＨＦなどのエーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰなどのアミド類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分〜２４時間の範囲内が適当である。
工程３
化合物［１５］は、化合物［１８］をハロゲン化することにより、製造できる。本反応は、通常、室温〜１５０℃で行われ、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、五臭化リンなどを用い、必要に応じ適当な溶媒中で行われる。使用しうる溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４−ジオキサン、ＴＨＦなどのエーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＡなどのアミド類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。また、必要に応じ適当な塩基を添加することもあり、使用しうる塩基としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ＤＩＰＥＡなどを挙げることができる。
【００３１】
製法Ｇ  （化合物［２］において、Ｒ２が水素、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、又は、アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールであり、ＸがＮであり、ＹがＣＣＯ２Ｒ１１（Ｒ１１は、アルキルを表す。）である、下記一般式［２Ｂｂ］で表される化合物（以下、「化合物［２Ｂｂ］」という。）の製法）
【化１６】
2013180183.tif 000018
（Ｈａｌ１、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ１１は、前記と同義である。）
化合物［２Ｂｂ］は、パラジウム触媒存在下、化合物［１５］と一酸化炭素と上記一般式［１９］で表される化合物（以下、「化合物［１９］」という。）とを反応させることにより製造することができる。本反応は、パラジウム触媒を用いた一酸化炭素挿入反応として知られた方法を用いることにより行うことができる。本反応では、必要に応じて、塩基を添加することもできる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２］ＣＨ２Ｃｌ２を挙げることができる。使用するパラジウム触媒の量は、化合物［１５］１モルに対して、０．００１〜０．３モルの範囲内が適当である。使用しうる化合物［１９］としては、メタノール、エタノールなどのアルコールを挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡを挙げることができる。反応温度は２０〜２００℃で行われ、反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分〜２４時間の範囲内が適当である。
【００３２】
製法Ｈ  （化合物［２］において、Ｒ２が水素、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、又は、アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールであり、ＸがＮであり、ＹがＣＣＯ２Ｈである、下記一般式［２Ｂｃ］で表される化合物（以下、「化合物［２Ｂｃ］」という。）の製法）
【化１７】
2013180183.tif 000019
（Ｈａｌ１、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ１１は、前記と同義である。）
化合物［２Ｂｃ］は、化合物［２Ｂｂ］を加水分解することにより製造することができる。本反応は、通常、酸又は塩基存在下、適当な溶媒中で行われる。加水分解反応に使用される酸としては、塩酸、硫酸のような無機酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸のような有機酸が挙げられ、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの無機塩基を挙げることができる。反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応温度は、０〜１００℃で行われ、反応時間は通常３０分〜２４時間である。
【００３３】
製法Ｉ  （化合物［２］において、Ｒ２が水素、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、又は、アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールであり、ＸがＮであり、ＹがＣＣＯＮＲ７ａＲ７ｂ（Ｒ７ａ、Ｒ７ｂは、前記と同義である。）である、下記一般式［２Ｂｄ］で表される化合物（以下、「化合物［２Ｂｄ］」という。）の製法）
【化１８】
2013180183.tif 000020
（Ｈａｌ１、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂは、前記と同義である。）
化合物［２Ｂｄ］は、化合物［２Ｂｃ］と化合物［９］とを縮合反応させることにより製造することができる。また、本反応では、必要に応じて、化合物［２Ｂｃ］の代わりに、化合物［２Ｂｃ］の誘導体を使用することもできる。化合物［２Ｂｃ］の誘導体としては、例えば、酸ハライド（例えば、酸クロリド、酸ブロミド）、混合酸無水物、イミダゾリド、活性アミド等、アミド縮合形成反応に通常用いられるものを挙げることができる。化合物［２Ｂｃ］を用いる場合には、塩基の存在又は非存在下において、縮合剤を使用して、−２０℃〜１００℃で反応を行うことができる。本反応に使用しうる縮合剤としては、例えば、１，１’−オキサリルジイミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノホスホン酸ジエチル、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＰ（登録商標）を挙げることができる。本反応に使用しうる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンの有機塩基を挙げることができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＡなどのアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。また、必要に応じて、添加剤を使用することができる。使用しうる添加剤としては、例えば、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度等によって異なるが、通常、１０分〜２４時間の範囲内が適当である。化合物［２Ｂｃ］及び縮合剤の使用量としては、例えば、化合物［２Ｂｃ］１モルに対して１倍モル〜３倍モルの範囲内が適当である。
【００３４】
製法Ｊ  （化合物［２］において、ＸがＮであって、ＹがＣＲ４である場合に、Ｒ２とＲ４が一緒になって、Ｒ２が結合する炭素原子、Ｒ４が結合する炭素原子とともに下記一般式で表される基：
【化１９】
2013180183.tif 000021
（Ｑは、前記と同義である。）
を形成している、下記一般式［２Ｂｅ］で表される化合物（以下、「化合物［２Ｂｅ］」という。）の製法）
【化２０】
2013180183.tif 000022
（Ｈａｌ１、Ｑ、Ｒ１は、前記と同義である。Ｒ１３はアルキルを表す。）
工程１
化合物［２１］は、市販又は公知の方法により製造し得る化合物［２０］と化合物［１６］とを反応させることにより製造することができる。本反応は、通常、塩基存在下、適当な溶媒中、２０℃〜２００℃で行われる。使用しうる塩基としては、例えば、ナトリウム  メトキシド、ナトリウム  エトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドを挙げることができる。使用しうる溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、１，４−ジオキサン、ＴＨＦなどのエーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰなどのアミド類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分〜２４時間の範囲内が適当である。
工程２
化合物［２Ｂｅ］は、化合物［２１］をハロゲン化することにより、製造できる。本反応は、通常、室温〜１５０℃で行われ、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、五臭化リンなどを用い、必要に応じ適当な溶媒中で行われる。使用しうる溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４−ジオキサン、ＴＨＦなどのエーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＡなどのアミド類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。また、必要に応じ適当な塩基を添加することもあり、使用しうる塩基としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ＤＩＰＥＡを挙げることができる。
製法２（本発明化合物において、Ｒ２が水素、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、又は、アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨである、下記一般式［１Ａ］で表される化合物（以下、「化合物［１Ａ］」という。）の製法）
【化２１】
2013180183.tif 000023
（Ｈａｌ１、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｚは、前記と同義である。）
化合物［１Ａ］は、上記一般式［２２］で表される化合物（以下、化合物［２２］という。）と化合物［５］とを適当な溶媒中、塩基の存在下、２０℃〜２００℃で、また必要に応じてマイクロウエーブを用いて反応させることにより製造することができる。使用しうる塩基は、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムを挙げることができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、１−ブタノール、２−メトキシエタノールなどのアルコール類、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＡなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、アセトニトリル、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、１〜２４時間の範囲内が適当である。
なお、原料である化合物［２２］は、例えば、以下の方法により製造することができる。
【化２２】
2013180183.tif 000024
（Ｈａｌ１、Ｒ２ｂ、Ｚは、前記と同義である。）
化合物［２２］は、化合物［３］と市販又は公知の方法で製造しうる上記一般式［２３］で表される化合物（以下、「化合物［２３］」という。）とを、上記製法１に記載の方法に準じて、パラジウム触媒及び配位子を用いて縮合反応させることにより製造することができる。
製法３（本発明化合物において、Ｒ２がハロゲンであり、ＸがＮであり、ＹがＣＲ４（Ｒ４は前記と同義である。）である、下記一般式［１Ｃ］で表される化合物（以下、「化合物［１Ｃ］」という。）の製法）
【化２３】
2013180183.tif 000025
（Ｈａｌ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｚは、前記と同義である。）
化合物［１Ｃ］は、上記一般式［１Ｂ］で表される化合物（以下、「化合物［１Ｂ］」という。）をハロゲン化することにより製造できる。使用しうるハロゲン化剤としては、ＮＢＳ、ＮＩＳ、臭素、ヨウ素などを挙げることができ、通常０〜２００℃の範囲内で行うことができる。使用しうる溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４−ジオキサン、ＴＨＦなどのエーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＡなどのアミド類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。
【００３５】
本発明化合物は、そのまま医薬として用いることができるが、公知の方法により、酸又は塩基を用いて医薬上許容される塩を形成し、医薬として用いることもできる。酸付加塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの鉱酸との塩、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩を挙げることができる。塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩を挙げることができる。
例えば、本発明化合物の塩酸塩は、本発明化合物を塩化水素のアルコール溶液、酢酸エチル溶液又はジエチルエーテル溶液に溶解することにより得ることができる。
【００３６】
本発明化合物は不斉炭素を有するが、各光学異性体及びそれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。光学異性体は、例えば、上記のようにして得られたラセミ体から、その塩基性を利用して光学活性な酸（酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、１０−カンファースルホン酸等）を用いて公知の方法により光学分割するか、予め調製した光学活性な化合物を原料に用いて製造することもできる。その他、キラルカラムを用いた光学分割や不斉合成により製造することもできる。
また、本発明化合物のうち、互変異性体を形成し得るものは、そのいずれも含む。一例としては、実施例１６などが挙げられる。
【００３７】
本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、後記の試験例に示すように、高いＲＯＳチロシンキナーゼ阻害活性を有しており、ＲＯＳチロシンキナーゼが関与する疾患、例えば、間質性肺炎、神経膠腫、髄膜腫、浸潤性乳管癌、非小細胞肺癌、神経膠芽腫、慢性骨髄単球性白血病、血管肉腫、炎症性筋線維芽細胞性腫、胆管癌、胃癌、肝癌、腎臓癌、膵臓癌、上皮血管内皮腫、大腸がん、脂肪肉腫、乳がん、若年性黒色腫、又は精巣癌の予防剤又は治療剤として用いることができる。
本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、例えば、ＲＯＳチロシンキナーゼが過剰発現している疾患の予防剤又は治療剤として用いることができる。ＲＯＳチロシンキナーゼが過剰発現している疾患としては、例えば、神経膠腫、髄膜腫、浸潤性乳管癌、慢性骨髄単球性白血病、又は間質性肺炎を挙げることができる。
本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、例えば、ＲＯＳ融合遺伝子（例えば、ＦＩＧ−ＲＯＳ融合遺伝子、ＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ融合遺伝子、ＣＤ７４−ＲＯＳ、ＴＰＭ３−ＲＯＳ融合遺伝子、ＳＤＣ４−ＲＯＳ融合遺伝子、ＥＺＲ−ＲＯＳ融合遺伝子、ＬＲＩＧ３−ＲＯＳ融合遺伝子、ＣＣＤＣ６−ＲＯＳ融合遺伝子、ＫＤＥＬＲ２−ＲＯＳ融合遺伝子、ＣＥＰ８５Ｌ−ＲＯＳ融合遺伝子、ＹＷＨＡＥ−ＲＯＳ融合遺伝子、ＴＦＧ−ＲＯＳ１融合遺伝子）陽性の悪性腫瘍の予防剤又は治療剤として用いることができる。ＲＯＳ融合遺伝子陽性の悪性腫瘍としては、例えば、神経膠芽腫（例えば、ＦＩＧ−ＲＯＳ融合遺伝子）、非小細胞肺癌（例えば、ＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ融合遺伝子、ＣＤ７４−ＲＯＳ、ＦＩＧ−ＲＯＳ融合遺伝子、ＴＰＭ３−ＲＯＳ融合遺伝子、ＳＤＣ４−ＲＯＳ融合遺伝子、ＥＺＲ−ＲＯＳ融合遺伝子、ＬＲＩＧ３−ＲＯＳ融合遺伝子、ＣＣＤＣ６−ＲＯＳ融合遺伝子、ＫＤＥＬＲ２−ＲＯＳ融合遺伝子）、胆管癌（例えば、ＦＩＧ−ＲＯＳ融合遺伝子）、卵巣癌（例えば、ＦＩＧ−ＲＯＳ融合遺伝子）、胃癌（例えば、ＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ融合遺伝子）、血管肉腫（例えば、ＣＥＰ８５Ｌ−ＲＯＳ融合遺伝子）、炎症性筋線維芽細胞性腫（例えば、ＹＷＨＡＥ−ＲＯＳ融合遺伝子、ＴＦＧ−ＲＯＳ１融合遺伝子）、上皮血管内皮腫、大腸癌、脂肪肉腫、若年性黒色腫を挙げることができる。
本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、例えば、ＲＯＳチロシンキナーゼの活性化によって発症しうる悪性腫瘍の予防剤として用いることができる
本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、ＲＯＳチロシンキナーゼの異常が見られる悪性腫瘍の予防剤又は治療剤として用いることができる。ＲＯＳチロシンキナーゼの異常が見られる悪性腫瘍としては、例えば、肝癌、腎臓癌、膵臓癌、精巣癌、又は乳癌を挙げることができる。
【００３８】
本発明化合物又はその医薬上許容される塩を医薬として投与する場合、本発明化合物又はその医薬上許容される塩をそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば、０．００１％〜９９．５％、好ましくは、０．１％〜９０％含有する医薬組成物として、人を含む哺乳動物に投与される。
担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。本発明に係る医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。医薬組成物は、組織内投与、経口投与、静脈内投与、局所投与（経皮投与、点眼、腹腔内、胸腔内等）又は経直腸的に投与することができる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。
医薬としての用量は、年齢、体重、疾病の種類、程度等の患者の状態、投与経路を考慮した上で調製することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明化合物又はその医薬上許容される塩の有効成分量として、経口投与の場合、１日あたり、０．０１ｍｇ〜５ｇ／成人の範囲内、好ましくは、１ｍｇ〜５００ｍｇ／成人の範囲内が適当である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。通常、１日１回若しくは数回に分けて投与するか、又は静脈内投与の場合は、急速投与するか若しくは２４時間以内で持続的に投与することができる。
【実施例】
【００３９】
以下に参考例、実施例、試験例及び製剤例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
参考例１  ２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシイミダミド  塩酸塩
アセトニトリル１５ｍＬに、２−（４−メチルフェニル）ピロリジン２．７ｇ、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩２．４ｇ及びＤＩＰＥＡ２．２ｍＬを加え、８５℃で１２時間撹拌した。反応液を冷却したのち、析出した粉末をろ取し、標記化合物３．２ｇを白色粉末として得た。
参考例２  ５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジオール
アルゴン雰囲気下、エタノール１８ｍＬに金属ナトリウム３６８ｍｇ加え、金属ナトリウムが溶解するまで室温で撹拌した。続いて２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシイミダミド塩酸塩１．６ｇ及びメトキシマロン酸ジメチル０．９７ｍＬを加え、９０℃で４時間撹拌した。反応液を冷却したのち、減圧濃縮し、残渣に水１８ｍＬを加え、更に１０％塩酸で酸性にして３０分間撹拌した。析出した固体をろ取し、標記化合物１．７１ｇを白色粉末として得た。
参考例３  ４，６−ジクロロ−５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン
５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジオール１．７１ｇにオキシ塩化リン３ｍＬを加え、１００℃で４時間撹拌した。反応液を冷却した後、氷水にあけた。混合溶液に対し酢酸エチルで抽出操作を行い、有機層を飽和重曹水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１．７ｇを淡黄色固体として得た。
参考例４  ５−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジオール
参考例２と同様の方法により、メトキシマロン酸ジメチルの代わりに、メチルマロン酸ジメチルを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
参考例５  ４，６−ジクロロ−５−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン
参考例３と同様の方法により、５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジオールの代わりに、５−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジオールを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
参考例６  （２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシイミダミド  塩酸塩
参考例１と同様の方法により、２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに、（Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
参考例７  ５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジオール
参考例２と同様の方法により、２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシイミダミド塩酸塩の代わりに、（Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシイミダミド塩酸塩を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
参考例８  ５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジイル  ビス（トリフルオロメタンスルホネート）
５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジオール４３５ｍｇをジクロロメタン８ｍＬに溶解し、０℃でトリエチルアミン０．４８ｍＬおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物０．５３ｍＬを滴下し３０分間撹拌した。反応液に氷水を加え、続いてジクロロメタンで抽出操作を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物６９０ｍｇを淡黄色油状物として得た。
参考例９  ２−（２−メトキシフェニル）ピロリジン
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ［４−（２−メトキシフェニル）−４−オキソブチル］カルバメートの製造
ＴＨＦ５ｍＬにｔｅｒｔ−ブチル  ｛４−［メトキシ（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝カルバメート４９３ｍｇ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００９，５２，７４３２に記載の方法に準じて合成）を加え、アルゴン雰囲気下、０℃で１．０Ｍ２−メトキシフェニルマグネシウムブロミド／ＴＨＦ溶液６ｍＬを加え２時間撹拌し、室温にしてさらに終夜撹拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出操作を行い、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物４２７ｍｇを得た。
工程２  ５−（２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ［４−（２−メトキシフェニル）−４−オキソブチル］カルバメート４０４ｍｇに０℃でトリフルオロ酢酸０．７８ｍＬを加え１時間撹拌した。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出操作を行い、得られた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２５０ｍｇを得た。
工程３  ２−（２−メトキシフェニル）ピロリジンの製造
５−（２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール２８５ｍｇをメタノールに溶解させ、０℃で水素化ホウ素ナトリウム１２３ｍｇを加え１時間撹拌した。６Ｎ塩酸を加え１時間撹拌した後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にした。酢酸エチルで抽出操作を行い、得られた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２４７ｍｇを得た。
参考例１０  ２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）ピロリジン
ＴＨＦ２１ｍＬに６０％水素化ナトリウム８４０ｍｇを懸濁させ、加熱還流した。ここに、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン１．９１ｍＬと２−メトキシ−４−メチル安息香酸エチル２．９５ｇのＴＨＦ溶液７ｍＬを１０分かけて滴下し、さらに２時間還流した。反応液を冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出操作を行い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣に、６Ｎ塩酸１１ｍＬを加え、１００℃で４時間撹拌した。反応液を氷冷し、３０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性とした。ジクロロメタンで抽出操作を行い、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物８５８ｍｇを得た。
【００４０】
参考例１１  ２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ピロリジン
参考例１０と同様の方法により、２−メトキシ−４−メチル安息香酸エチルの代わりに、３−メトキシ−４−メチル安息香酸エチルを用い、標記化合物を黄色油状物として得た。
参考例１２  ２−（３−メチルフェニル）ピロリジン
参考例１０と同様の方法により、２−メトキシ−４−メチル安息香酸エチルの代わりに、３−メチル安息香酸エチルを用い、標記化合物を黄色油状物として得た。
参考例１３  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネート
５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジイル  ビス（トリフルオロメタンスルホネート）１．０ｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル２２１ｍｇ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ７７ｍｇ、リン酸三カリウム７５１ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３８１ｍｇに１，４−ジオキサン２０ｍＬを加えた。脱気した後、アルゴン雰囲気下、１００℃で１１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物５１３ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４１（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例１４  １−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール３．３ｇをアセトニトリル３３ｍＬに溶かし、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン８．７ｇ及び炭酸セシウム１２ｇ加え、８０℃で６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物５．９６ｇを黄色油状物として得た。
参考例１５  １−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
参考例１４と同様の方法により、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシランの代わりに、２−ブロモエチルメチルエーテルを用い、標記化合物を茶色油状物として得た。
参考例１６  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−エチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネート
工程１  ５−エチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジオールの製造
（Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシイミダミド塩酸塩６００ｍｇ、エチルマロン酸ジメチル０．６１ｍＬ、５Ｍナトリウム  メトキシド／メタノール溶液１．０ｍＬ、エタノール１８ｍＬを用いて参考例２と同様の操作を行い、標記化合物４２７ｍｇを白色粉末として得た。
工程２  ５−エチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジイル  ビス（トリフルオロメタンスルホネート）の製造
参考例８と同様の方法により、５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジオールの代わりに、５−エチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジオールを用い、標記化合物を黄色油状物として得た。
工程３  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−エチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネートの製造
参考例１３と同様の方法により、５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジイル  ビス（トリフルオロメタンスルホネート）の代わりに、５−エチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジイル  ビス（トリフルオロメタンスルホネート）を用い、標記化合物を黄色油状物として得た。
参考例１７  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネート
参考例１６と同様の方法により、エチルマロン酸ジメチルの代わりに、メチルマロン酸ジメチルを用い、標記化合物を黄色油状物として得た。
工程３  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネートの製造
参考例１３と同様の方法により、５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジイル  ビス（トリフルオロメタンスルホネート）の代わりに、５−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジイル  ビス（トリフルオロメタンスルホネート）を用い、標記化合物を黄色油状物として得た。
参考例１８  ５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネート
５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジイル  ビス（トリフルオロメタンスルホネート）２．０ｇ、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール３５８ｍｇ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ１５３ｍｇ、リン酸三カリウム１．５ｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３１６２ｍｇに１，４−ジオキサン２０ｍＬを加えた。脱気した後、アルゴン雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物６９６ｍｇを黄色油状物として得た。
【００４１】
実施例１  ２−（｛６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル  塩酸塩
工程１  ２−クロロ−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジンの製造
（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン１００ｍｇ及び２，６−ジクロロピラジン１０２ｍｇを１−ブタノール２ｍＬに溶解し、ＤＩＰＥＡ１３０μＬを加え、８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１４８ｍｇを白色アモルファスとして得た。
工程２  ２−（｛６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル  塩酸塩の製造
脱気した１，４−ジオキサン４ｍＬに、２−クロロ−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン１２２ｍｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル１６９ｍｇ、ＸＰｈｏｓ２５７ｍｇ、リン酸三カリウム２８７ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３１４０ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、８５℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（｛６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル９６ｍｇを褐色アモルファスとして得た。これをエタノールに溶解し、２Ｎ塩酸を当量加えた後、溶媒を留去して、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析値  （Ｃ１９Ｈ１８Ｎ６Ｓ・ＨＣｌとして）
計算値（％）  Ｃ：５７．２１  Ｈ：４．８０  Ｎ：２１．０７
実測値（％）  Ｃ：５６．９２  Ｈ：４．７７  Ｎ：２１．４３
実施例２  ２−（｛５−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
脱気した１，４−ジオキサン７ｍＬに、２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン２６９ｍｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル１９１ｍｇ、リン酸三カリウム７００ｍｇ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ９５ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３７６ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え３０分間撹拌し、析出した固体を濾取した。続いて得られた固体９４ｍｇ、ＤＩＰＥＡ０．２０ｍＬ及び２−（４−メチルフェニル）ピロリジン７８ｍｇをＮＭＰ１ｍＬに加え、マイクロウエーブを照射しながら１８０℃、３０分間撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１１ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３  ２−（｛５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４，５’−ビピリミジン−６−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
工程１  ６−クロロ−５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４，５’−ビピリミジンの製造
脱気した１，４−ジオキサン３ｍＬと水１ｍＬの混合溶媒に、４，６−ジクロロ−５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン１００ｍｇ（参考例３）、ピリミジン−５−ボロン酸３７ｍｇ、炭酸カリウム１２２ｍｇ及び［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２］ＣＨ２Ｃｌ２１２ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、７０℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物４１ｍｇを得た。
工程２  ２−（｛５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４，５’−ビピリミジン−６−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
６−クロロ−５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４，５’−ビピリミジン４０ｍｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル１３ｍｇ、ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ＸＰｈｏｓ１８ｍｇ、リン酸三カリウム４４ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３１４ｍｇに１，４−ジオキサン２ｍＬを加えた。脱気した後、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物１０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４  ４−｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド
実施例３と同様の方法により、ピリミジン−５−ボロン酸の代わりに、４−アミノカルボニルフェニルボロン酸を用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５  ２−（｛５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例３と同様の方法により、ピリミジン−５−ボロン酸の代わりに、ジエチル（３−ピリジル）ボランを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸メチル
工程１  ２−クロロ−６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸メチルの製造
脱気した１，４−ジオキサン５ｍＬに、２，４−ジクロロピリミジン−６−カルボン酸メチル５００ｍｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル３０２ｍｇ、リン酸三カリウム１．０２ｇ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ１３９ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３１１０ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸０．２７ｍＬ加え、室温で１０分間撹拌し、析出した固体をろ取し、標記化合物３０２ｍｇを得た。
工程２  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸メチルの製造
２−クロロ−６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸メチル３００ｍｇ、ＤＩＰＥＡ０．５４ｍＬ及び２−（４−メチルフェニル）ピロリジン１７９ｍｇをＮＭＰ２ｍＬに加え、マイクロウエーブを照射しながら１８０℃、３０分間撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２１５ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸
６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸メチル２１３ｍｇ（実施例６）をメタノール６ｍＬに溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液０．６１ｍＬ加え、室温で３日間撹拌した。減圧下、溶媒を留去した後、水で希釈し、１０％塩酸でｐＨを３にした。酢酸エチルで抽出操作を行い、得られた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、析出した固体をろ取し、標記化合物１４５ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８  ２−（｛５−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例３と同様の方法により、４，６−ジクロロ−５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジンの代わりに、４，６−ジクロロ−５−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジンを用い、またピリミジン−５−ボロン酸の代わりに、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用い、標記化合物を橙色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９  ２−（｛５−メトキシ−６−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル  マレイン酸塩
工程１  ５−メトキシ−６−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネートの製造
脱気した１，４−ジオキサン２１ｍＬと水７ｍＬの混合溶媒に、５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジイル  ビス（トリフルオロメタンスルホネート）２．０ｇ（参考例８）、メチルボロン酸２０５ｍｇ、炭酸カリウム９７７ｍｇ及び［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２］ＣＨ２Ｃｌ２１４４ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、８５℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３５２ｍｇを得た。
工程２  ２−（｛５−メトキシ−６−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル  マレイン酸塩の製造
５−メトキシ−６−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネート３５０ｍｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル１０１ｍｇ、ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ＸＰｈｏｓ１３８ｍｇ、リン酸三カリウム３４４ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３１１１ｍｇに１，４−ジオキサン６ｍＬを加え、脱気した後、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、２−（｛５−メトキシ−６−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル２１２ｍｇを淡黄色アモルファスとして得た。これをエタノールに溶かし、マレイン酸を等量加えた後、溶媒を留去して、ジエチルエーテルを用いて標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析値  （Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６Ｏ５Ｓ＋０．３Ｅｔ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：  ５７．７６  Ｈ：  ５．３７  Ｎ：１５．４３
実測値（％）  Ｃ：  ５７．４１  Ｈ：  ５．３０  Ｎ：１５．１１
実施例１０  ２−（｛５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
工程１  ５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネートの製造
脱気した１，４−ジオキサン６ｍＬと水２ｍＬの混合溶媒に、５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジイル  ビス（トリフルオロメタンスルホネート）２９３ｍｇ、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール１０８ｍｇ、炭酸カリウム１４３ｍｇ及び［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２］ＣＨ２Ｃｌ２２１ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、７０℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１５４ｍｇを得た。
工程２  ２−（｛５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネート１５２ｍｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル３８ｍｇ、ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ＸＰｈｏｓ５２ｍｇ、リン酸三カリウム１３０ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３４２ｍｇに１，４−ジオキサン３ｍＬを加え、脱気した後、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００４２】
実施例１１  ２−（｛５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例３と同様の方法により、ピリミジン−５−ボロン酸の代わりに、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリプロパン−２−イルシリル）−１，３−オキサゾール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００９，６５，６３４８に記載の方法に準じて合成）を用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド
６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸４０ｍｇ（実施例７）をＤＭＦ１ｍＬに溶かし、ＰｙＢＯＰ（登録商標）７７ｍｇ、ＤＩＰＥＡ８４ｍＬ、Ｄ−アラニノール２２ｍｇを順次加え、室温で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物４ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３  ２−（｛５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例３と同様の方法により、ピリミジン−５−ボロン酸の代わりに、４−メタンスルホニルフェニルボロン酸を用い、標記化合物を黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４  ２−（｛５−メトキシ−２−［２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例２と同様の方法により、２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンの代わりに、２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジンを用い、また２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに、２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）ピロリジンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５  ２−（｛６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例３と同様の方法により、４，６−ジクロロ−５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジンの代わりに、４，６−ジクロロ−５−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン（参考例５）を用い、またピリミジン−５−ボロン酸の代わりに、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６  ２−（｛６−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−５−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
２−（｛６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル１００ｍｇをアセトニトリル３ｍＬに溶解させ、ヨウ化ナトリウム９３ｍｇ及びトリメチルシリルクロリド７９μＬ加え、アルゴン雰囲気下、７０℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル及び水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて、ｐＨを９にした後、抽出操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標記化合物を黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７  ２−（｛５−ブロモ−６−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
工程１  ２−（｛６−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
実施例２と同様の方法により、２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンの代わりに、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
工程２  ２−（｛５−ブロモ−６−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
２−（｛６−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル１５７ｍｇをクロロホルム４ｍＬに溶解し、ＮＢＳ８９ｍｇを加え、室温にて３０分間撹拌した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物１４４ｍｇを白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８  ２−（｛６−シクロプロピル−５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例３と同様の方法により、ピリミジン−５−ボロン酸の代わりに、シクロプロピルボロン酸を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９  ２−（｛５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例２と同様の方法により、２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンの代わりに、２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２０  ２−（｛３−メチル−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル  塩酸塩
工程１  ２−クロロ−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジンの製造
２，６−ジクロロピラジン３．０ｇを１，２−ジクロロエタン１２ｍＬに溶解し、ＤＩＰＥＡ０．９５ｍＬを加えた。氷水冷下、（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン８００ｍｇの１，２−ジクロロエタン溶液（４ｍＬ）を加え、室温で４８時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物６８５ｍｇを白色アモルファスとして得た。
工程２  ２−ブロモ−３−クロロ−５−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジンの製造
２−クロロ−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン５２５ｍｇをクロロホルム１０ｍＬに溶解し、ＮＢＳ３７５ｍｇを加え、氷冷下にて２時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物４６２ｍｇを淡黄色粉末として得た。
工程３  ３−クロロ−２−メチル−５−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジンの製造
脱気した１，４−ジオキサン１０ｍＬと水３ｍＬの混合溶媒に、２−ブロモ−３−クロロ−５−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン４６０ｍｇ、メチルボロン酸１９０ｍｇ、炭酸カリウム５３８ｍｇ及び［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２］ＣＨ２Ｃｌ２５３ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３００ｍｇを得た。
工程４  ２−（｛３−メチル−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル  塩酸塩の製造
３−クロロ−２−メチル−５−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン１９０ｍｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル１２４ｍｇ、ＸＰｈｏｓ１８９ｍｇ、リン酸三カリウム２８０ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３９０ｍｇに１，４−ジオキサン５ｍＬを加えた。脱気した後、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、２−（｛３−メチル−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル１５７ｍｇを淡黄色アモルファスとして得た。これをメタノールに溶かし、１Ｎの塩酸を当量加えた後、溶媒を留去して、標記化合物を黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析値  （Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｓ・１ＨＣｌ＋０．２Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５７．６７  Ｈ：５．１８  Ｎ：２０．１８
実測値（％）  Ｃ：５７．８０  Ｈ：５．０２  Ｎ：２０．３６
【００４３】
実施例２１  ２−（｛６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
工程１  ２−ブロモ−３−クロロ−５−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジンの製造
実施例２０工程１，２と同様の方法により、（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（４−フルオロフェニル）ピロリジンを用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
工程２  ３−クロロ−５−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−［２−（トリプロパン−２−イルシリル）−１，３−オキサゾール−５−イル］ピラジンの製造
脱気したＤＭＦ３．５ｍＬに、２−ブロモ−３−クロロ−５−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン１２０ｍｇ、５−（トリブチルスタニル）−２−（トリイソプロピルシリル）オキサゾール１９０ｍｇ（ＷＯ２００７／１７０９６に準じて合成）、塩化リチウム４３ｍｇ、及び、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４３９ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で２．５時間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）でろ過した後、ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１２５ｍｇを淡橙色油状物として得た。
工程３  ２−（｛６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−［２−（トリプロパン−２−イルシリル）−１，３−オキサゾール−５−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
３−クロロ−５−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−［２−（トリプロパン−２−イルシリル）−１，３−オキサゾール−５−イル］ピラジン１２５ｍｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル４７ｍｇ、ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ＸＰｈｏｓ６３ｍｇ、リン酸三カリウム１１６ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３３４ｍｇに１，４−ジオキサン３ｍＬを加えた。脱気した後、アルゴン雰囲気下、１００℃で３．５時間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）でろ過した後、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物１２６ｍｇを淡黄色アモルファスとして得た。
工程４  ２−（｛６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
２−（｛６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−［２−（トリプロパン−２−イルシリル）−１，３−オキサゾール−５−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル１２６ｍｇをＴＨＦ２ｍＬに溶解し、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド／ＴＨＦ溶液０．４３ｍＬを加えた。室温で１５分間撹拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５９ｍｇを橙色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２２  ２−（｛６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−（ピリミジン−５−イル）ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例２０と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（４−フルオロフェニル）ピロリジンを用い、また工程２においてメチルボロン酸の代わりにピリミジン−５−ボロン酸を用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２３  ２−（｛３−シクロプロピル−６−［２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例２０と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）ピロリジンを用いて、また工程２においてメチルボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸を用いて、標記化合物を橙色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２４  ２−（｛３−シクロプロピル−６−［２−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例２０と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（２−メトキシフェニル）ピロリジンを用いて、また工程２においてメチルボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸を用いて、標記化合物を赤色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２５  ２−（｛６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−（フラン−３−イル）ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例２０と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（４−フルオロフェニル）ピロリジンを用いて、また工程２においてメチルボロン酸の代わりにフラン−３−ボロン酸を用いて、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２６  ２−（｛６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−（ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例２０と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（４−フルオロフェニル）ピロリジンを用いて、また工程３においてメチルボロン酸の代わりに４−ピリジンボロン酸を用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２７  ２−（｛６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
工程１  ２−クロロ−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの製造
２−（４−メチルフェニル）ピロリジン１１２ｍｇ及び２，６−ジクロロピラジン１００ｍｇを１−ブタノール１ｍＬに溶解し、ＤＩＰＥＡ３０２μＬを加え、１００℃で８時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１３９ｍｇを白色アモルファスとして得た。
工程２  ２−（｛６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
脱気した１，４−ジオキサン４ｍＬに、２−クロロ−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン１３９ｍｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル５１ｍｇ、ＸＰｈｏｓ１１７ｍｇ、リン酸三カリウム１２２ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３５６ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物９７ｍｇを黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２８  ２−（｛６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例２０と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（４−フルオロフェニル）ピロリジンを用いて、また工程３においてメチルボロン酸の代わりに１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２９  ３−メチル−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
実施例２０と同様の方法により、工程４において２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの代わりに、２−アミノ−５−メチルチアゾールを用いて、標記化合物を橙色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３０  ２−（｛６−［２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例１と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）ピロリジン（参考例１０）を用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００４４】
実施例３１  ６−［２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−シクロプロピル−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
実施例２０と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（４−クロロフェニル）ピロリジンを用い、工程３においてメチルボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸を用い、工程４において２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの代わりに、２−アミノ−５−メチルチアゾールを用いて、標記化合物を淡赤色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３２  ２−（｛６−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例１と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（３，５−ジメトキシフェニル）ピロリジン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，６２０７に記載の方法に準じて合成）を用いて、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３３  ２−（｛６−［２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例１と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ピロリジン（参考例１１）を用いて、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３４  ３−シクロプロピル−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
実施例２０と同様の方法により、工程３において、メチルボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸を用い、また工程４において２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの代わりに、２−アミノ−５−メチルチアゾールを用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３５  ２−（｛３−シクロプロピル−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例２０と同様の方法により、工程３において、メチルボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸を用いて、標記化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３６  ２−（｛６−［（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−シクロプロピルピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例２０と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）ピロリジンを用い、また工程３において、メチルボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸を用いて、標記化合物を赤色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３７  ２−（｛６−［２−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例１と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（４−メトキシフェニル）ピロリジンを用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３８  ２−（｛６−［２−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例１と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（３−メトキシフェニル）ピロリジン（ＵＳ２００６／２９３３１６に記載の方法に準じて合成）を用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３９  ２−［（６−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−イル｝ピラジン−２−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例１と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピロリジンを用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４０  ２−（｛３−シクロプロピル−６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例２０と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（４−フルオロフェニル）ピロリジンを用い、また工程３において、メチルボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸を用いて、標記化合物を黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【００４５】
実施例４１  ２−（｛６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−メチルピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例２０と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（４−フルオロフェニル）ピロリジンを用いて、標記化合物を淡緑色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４２  ２−（｛６−［２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−メチルピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例２０と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（４−クロロフェニル）ピロリジンを用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４３  ２−（｛３，５−ジメチル−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
工程１  ２，６−ジブロモ−３−クロロ−５−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジンの製造
２−ブロモ−３−クロロ−５−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン３３８ｍｇ（実施例２０の工程２に準じて合成）をクロロホルム７ｍＬに溶解し、ＮＢＳ３００ｍｇを加え、室温にて２時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物３７７ｍｇを淡黄色油状物として得た。
工程２  ２−クロロ−３，５−ジメチル−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジンの製造
脱気した１，４−ジオキサン６ｍＬと水２ｍＬの混合溶媒に、２，６−ジブロモ−３−クロロ−５−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン３７５ｍｇ、メチルボロン酸２００ｍｇ、炭酸カリウム３６０ｍｇ及び［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２］ＣＨ２Ｃｌ２７０ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１９８ｍｇを得た。
工程３  ２−（｛３，５−ジメチル−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
２−クロロ−３，５−ジメチル−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン１９７ｍｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル８２ｍｇ、ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ＸＰｈｏｓ１１０ｍｇ、リン酸三カリウム２７６ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３８９ｍｇに１，４−ジオキサン４ｍＬを加え、脱気した後、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物１３８ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４４  ２−（｛６−［２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−シクロプロピル−５−メチルピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
工程１  ２−ブロモ−５−クロロ−３−［２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−シクロプロピルピラジンの製造
３−クロロ−５−［２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−シクロプロピルピラジン８５ｍｇ（実施例３１の工程３）をクロロホルム３ｍＬに溶解し、ＮＢＳ６８ｍｇを加え、室温にて終夜撹拌した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物１４０ｍｇを淡黄色油状物として得た。
工程２  ２−クロロ−６−［２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−シクロプロピル−５−メチルピラジンの製造
脱気した１，４−ジオキサン３ｍＬと水１ｍＬの混合溶媒に、２−ブロモ−５−クロロ−３−［２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−シクロプロピルピラジン１３８ｍｇ、メチルボロン酸３９ｍｇ、炭酸カリウム１３８ｍｇ及び［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２］ＣＨ２Ｃｌ２２７ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物９５ｍｇを得た。
工程３  ２−（｛６−［２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−シクロプロピル−５−メチルピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
２−クロロ−６−［２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−シクロプロピル−５−メチルピラジン９４ｍｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル３４ｍｇ、ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ＸＰｈｏｓ４６ｍｇ、リン酸三カリウム１１４ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３３７ｍｇに１，４−ジオキサン２ｍＬを加え、脱気した後、アルゴン雰囲気下、９０℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物２６ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４５  Ｎ−（５−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−アミン
実施例１と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（４−メチルフェニル）ピロリジンを用い、工程２において２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの代わりに、２−アミノ−５−エチルチアゾールを用いて、標記化合物を淡緑色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４６  ２−（｛６−［２−（３−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例１と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（３−メチルフェニル）ピロリジン（参考例１２）を用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４７  ２−（｛６−［２−（２−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例１と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（２−メチルフェニル）ピロリジン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，６２０７に記載の方法に準じて合成）を用いて、標記化合物を淡緑色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４８  ２−（｛６−［２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例１と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（４−クロロフェニル）ピロリジンを用いて、標記化合物を緑色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４９  ２−（｛６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例３と同様の方法により、ピリミジン−５−ボロン酸の代わりに、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸を用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５０  ２−（｛６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例３と同様の方法により、ピリミジン−５−ボロン酸の代わりに、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンを用いて、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００４６】
実施例５１  ２−（｛６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
工程１  ２−クロロ−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジンの製造
２−（４−メチルフェニル）ピロリジン２．７８ｇ、２，６−ジクロロピラジン２．３３ｇ及びＤＩＰＥＡ４．０ｍＬを１，４−ジオキサン８ｍＬに加え、マイクロウエーブを照射しながら１２０℃、４５分間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３．７ｇを白色アモルファスとして得た。
工程２  ２−（｛６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの製造
脱気した１，４−ジオキサン１０ｍＬに、２−クロロ−６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン５００ｍｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル６３２ｍｇ、ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ＸＰｈｏｓ４６７ｍｇ、リン酸三カリウム７７９ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３２５１ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（｛６−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル２７８ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５２  ２−（｛５，６−ジメチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例３と同様の方法により、４，６−ジクロロ−５−メトキシ−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジンの代わりに、４，６−ジクロロ−５−メチル−２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジンを用い、またピリミジン−５−ボロン酸の代わりに、メチルボロン酸を用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５３  ２−（｛６−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例２０と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２−（４−フルオロフェニル）ピロリジンを用い、また工程３においてメチルボロン酸の代わりに２−メチルピリジン−４−ボロン酸を用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５４  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
工程１  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸エチルの製造
６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネート（参考例１７）２．０ｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）１２５ｍｇ、ｄｐｐｆ６１５ｍｇ、ＤＩＰＥＡ３．２ｍＬ、ＤＭＦ４０ｍＬ、エタノール２０ｍＬの混合溶液をアルゴン置換して、５分間一酸化炭素をバブリングした。その後、一酸化炭素雰囲気下、８０℃で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１．４９ｇを淡黄色粉末として得た。
工程２  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸の製造
６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸エチル１．４９ｇ、１０％水酸化ナトリウム水溶液２．６ｍＬ、ＴＨＦ５ｍＬを用いて実施例７と同様の操作を行い、標記化合物１．３ｇを黄色粉末として得た。
工程３  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドの製造
６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸２５ｍｇ、４−アミノ−１−メチルピペリジン２０ｍｇ、ＰｙＢＯＰ（登録商標）４６ｍｇ、ＤＩＰＥＡ３０ｍｇ、ＤＭＦ１ｍＬを用いて実施例１２と同様の操作を行い、標記化合物１９ｍｇを白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５５  ２−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ，３−ジメチル−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボキサミド
工程１  ２−クロロ−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
２，６−ジクロロイソニコチン酸  ｔｅｒｔ−ブチル１．５ｇ、（Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン１．０２ｇを１−ブタノールに溶かし、ＤＩＰＥＡ２．０ｍＬを加え、１００℃で終夜撹拌した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１．１ｇを黄色油状物として得た。
工程２  ３−ブロモ−２−クロロ−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
２−クロロ−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．１ｇをクロロホルム１０ｍＬに溶かし、氷水冷下にてＮＢＳ６０４ｍｇ加え、終夜撹拌した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物７９７ｍｇを淡黄色固体として得た。
工程３  ２−クロロ−３−メチル−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
３−ブロモ−２−クロロ−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７９７ｍｇ、メチルボロン酸１１２ｍｇ、炭酸カリウム７３０ｍｇ、［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２］ＣＨ２Ｃｌ２１４４ｍｇ、１，４−ジオキサン１８ｍＬ及び水６ｍＬを用いて実施例３工程１と同様の操作を行い、標記化合物６３７ｍｇを淡黄色粉末として得た。
工程４  ２−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチル−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
２−クロロ−３−メチル−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル６２３ｍｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル３０２ｍｇ、ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ＸＰｈｏｓ２７３ｍｇ、リン酸三カリウム７５２ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３２２２ｍｇ及び１，４−ジオキサン１０ｍＬを用いて実施例３工程２と同様の操作を行い、標記化合物７２０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
工程５  ２−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチル−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸の製造
２−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチル−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７２０ｍｇをアセトニトリル２５ｍＬに溶かし、モンモリロナイトＫ−１０  ２．１ｇを加え、２４時間加熱還流した。反応液をＴＨＦで希釈しながらセライト（登録商標）ろ過し、得られたろ液を減圧濃縮して標記化合物４９３ｍｇを黄色固体として得た。
工程６  ２−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ，３−ジメチル−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボキサミドの製造
２−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチル−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸２５ｍｇ、メチルアミン塩酸塩１２ｍｇ、ＰｙＢＯＰ（登録商標）４７ｍｇ、ＤＩＰＥＡ３０ｍｇ、ＤＭＦ１ｍＬを用いて実施例１２と同様の操作を行い、標記化合物１１ｍｇを白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５６  Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−５−メトキシ−６−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン
実施例９と同様の方法により、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの代わりに、２−アミノ−５−フルオロチアゾールを用い、標記化合物を黒色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５７  ２−（｛５−エチル−６−（メトキシメチル）−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
工程１  ２−エチル−４−メトキシ−３−オキソブタン酸メチルの製造
アルゴン雰囲気下、６０％水素化ナトリウム３７１ｍｇをＴＨＦ２０ｍＬに懸濁させ、氷水冷下で４−メトキシ−３−オキソブタン酸メチル１．０ｍＬをゆっくり滴下した。室温で３０分撹拌して、ヨウ化エチル０．３４ｍＬを加え、７０℃にて３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１９２ｍｇを無色油状物として得た。
工程２  ５−エチル−６−（メトキシメチル）−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−オールの製造
（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシイミダミド塩酸塩２１８ｍｇ及び２−エチル−４−メトキシ−３−オキソブタン酸メチル１９０ｍｇをエタノール５ｍＬに溶解し、５Ｍナトリウム  メトキシド／メタノール溶液０．３６ｍＬを加え、アルゴン雰囲気下９０℃で５時間撹拌した。反応液を冷却したのち、減圧濃縮し、水１８ｍＬ加え、更に１０％塩酸で酸性にして３０分間撹拌した。飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物２６２ｍｇを淡黄色油状物として得た。
工程３  ５−エチル−６−（メトキシメチル）−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネートの製造
５−エチル−６−（メトキシメチル）−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−オール１０５ｍｇ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物７０μＬ、トリエチルアミン８９μＬ及び、ジクロロメタン８ｍＬを用いて参考例８と同様の操作を行い、標記化合物１２７ｍｇを無色油状物として得た。
工程４  ２−（｛５−エチル−６−（メトキシメチル）−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
５−エチル−６−（メトキシメチル）−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネート１２５ｍｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル３４ｍｇ、ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ＸＰｈｏｓ３４ｍｇ、リン酸三カリウム１１４ｍｇ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３２８ｍｇ及び１，４−ジオキサン３ｍＬを用いて実施例３工程２と同様の操作を行い、標記化合物２２ｍｇを橙色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５８  ２−（｛５−メトキシ−６−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
工程１  ５−メトキシ−６−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネートの製造
脱気した１，４−ジオキサン１０ｍＬと水１ｍＬの混合溶媒に、５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４，６−ジイル  ビス（トリフルオロメタンスルホネート）１．２ｇ（参考例８）、１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（参考例１５）６４０ｍｇ、炭酸カリウム５９０ｍｇ及び［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２］ＣＨ２Ｃｌ２８７ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、９５℃で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物７９４ｍｇを黄色油状物として得た。
工程２  ２−（｛５−メトキシ−６−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
５−メトキシ−６−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネート７９０ｍｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル４５２ｍｇ、ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ＸＰｈｏｓ５１０ｍｇ、リン酸三カリウム９５７ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３５５０ｍｇに１，４−ジオキサン５ｍＬを加えた。脱気した後、アルゴン雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物４４１ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５９  ２−（｛６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
工程１  ２−（｛６−［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
脱気した１，４−ジオキサン２ｍＬと水０．４ｍＬの混合溶媒に、６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネート１７０ｍｇ（参考例１３）、１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール２２５ｍｇ、炭酸カリウム８７ｍｇ及び［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２］ＣＨ２Ｃｌ２５１ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１６６ｍｇを得た。
工程２  ２−（｛６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
２−（｛６−［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル１６６ｍｇをアセトニトリル２ｍＬに溶かし、メタノール０．２ｍＬ及びメタンスルホン酸０．２９ｍＬ加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和重曹水１５ｍＬ加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１０６ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６０  ２−（｛５−メトキシ−２’−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４，５’−ビピリミジン−６−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
脱気した１，４−ジオキサン４ｍＬと水１ｍＬの混合溶媒に、６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネート２５０ｍｇ、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン２００ｍｇ、炭酸カリウム１３０ｍｇ及び［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２］ＣＨ２Ｃｌ２３８ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で４０分撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２２０ｍｇを黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００４７】
実施例６１  ２−（４−｛５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
実施例５９と同様の方法により、６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネートの代わりに、５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネートを用い、標記化合物を黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６２  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロへキシル）−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド
工程１  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸の製造
実施例５４工程１及び工程２と同様の方法により、６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネートの代わりに、６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネート（参考例１３）を用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
工程２  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロへキシル）−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミドの製造
６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸５０ｍｇ、トランス−４−アミノシクロヘキサノール２６ｍｇ、ＨＢＴＵ６５ｍｇ、ＤＩＰＥＡ４４ｍｇ、ＤＭＦ１ｍＬを用いて実施例１２と同様の操作を行い、標記化合物４１ｍｇを白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６３  トランス−４−［（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸
工程１  トランス−４−［（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチルの製造
６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸１００ｍｇ、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル６６ｍｇ、ＨＢＴＵ１３０ｍｇ、ＤＩＰＥＡ８８ｍｇ、ＤＭＦ２ｍＬを用いて実施例１２と同様の操作を行い、標記化合物１１３ｍｇを淡黄色粉末として得た。
工程２  トランス−４−［（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸の製造
トランス−４−［（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル１１１ｍｇ、１０％水酸化ナトリウム水溶液０．４ｍＬ、ＴＨＦ２ｍＬとメタノール２ｍＬを用いて実施例７と同様の操作を行い、標記化合物６９ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６４  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド
６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸３０ｍｇ、２−メトキシエチルアミン１５ｍｇ、ＰｙＢＯＰ（登録商標）５４ｍｇ、ＤＩＰＥＡ４４ｍｇ、ＤＭＦ１ｍＬを用いて実施例１２と同様の操作を行い、標記化合物４３ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６５  ２−（｛６−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
工程１  ２−（｛６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
実施例９と同様の方法により、メチルボロン酸の代わりに、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を用い、標記化合物を黄色粉末として得た。
工程２  ２−（｛６−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
２−（｛６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メトキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル７５ｍｇ、ヨウ化ナトリウム６７ｍｇ、トリメチルシリルクロリド４９ｍｇ、アセトニトリル２ｍＬを用いて実施例１６と同様の操作を行い、標記化合物６０ｍｇを茶色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６６  ２−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−シクロプロピル−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボキサミド
実施例５５と同様の方法により、工程３においてメチルボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸を用い、また工程６においてメチルアミン塩酸塩の代わりに塩化アンモニウムを用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６７  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−エチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
工程１  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−エチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸の製造
実施例５４工程１及び工程２と同様の方法により、６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネートの代わりに、６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−エチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネート（参考例１６）を用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
工程２  ６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−エチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−カルボキサミドの製造
６−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−５−エチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸６８ｍｇをＴＨＦ２ｍＬに溶かし、１，１’−カルボニルジイミダゾール１２７ｍｇ、トリエチルアミン７９ｍｇ加え、室温で１時間撹拌した。続いて、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン１４３ｍｇ、メタンスルホンアミド８９ｍｇを加え、マイクロウエーブを照射しながら１４０℃で９０分間撹拌した。反応液に酢酸を加え中和した後、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５３ｍｇを黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６８  ２−［(５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル)アミノ］−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−カルボキシアミド
実施例５５と同様の方法により、工程６においてメチルアミン塩酸塩の代わりにトランス−４−アミノシクロヘキサノールを用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６９    ６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
工程１  ２，６−ジクロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジンの製造
脱気したジオキサン７．５ｍｌと水２．５ｍｌの混合溶液に、２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン５００ｍｇ、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール３７９ｍｇ、炭酸カリウム７５３ｍｇおよび１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体７４ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、９０℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２５７ｍｇを得た。
工程２  ２−クロロ−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジンの製造
２，６−ジクロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン１６１ｍｇ、（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン１３７ｍｇ、ＤＰＥｐｈｏｓ５７ｍｇ、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド１０２ｍｇ及び酢酸パラジウム（ＩＩ）１６ｍｇにトルエン２ｍＬを加え、脱気した後、アルゴン雰囲気下、１００℃で９時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物１０４ｍｇを無色油状物として得た。
工程３  ６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの製造
２−クロロ−６−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン１０４ｍｇ、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール３３ｍｇ、ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ＸＰｈｏｓ５０ｍｇ、リン酸三カリウム１２５ｍｇ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３４０ｍｇ及び１，４−ジオキサン２ｍＬを用いて実施例３工程２と同様の操作を行い、標記化合物２１ｍｇを黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７０  ２−（｛５−エチル−６−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル  マレイン酸塩
実施例９と同様の方法により、工程１において５−メトキシ−６−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネートの代わりに５−エチル−６−メチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネート（参考例１６の工程２）を用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析値  （Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ４Ｓとして）
計算値（％）  Ｃ：  ５９．９８  Ｈ：  ５．４２  Ｎ：１６．１４
実測値（％）  Ｃ：  ５９．８８  Ｈ：  ５．４３  Ｎ：１５．９０
実施例７１  ２−（｛６−アセチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの製造
（Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシイミダミド塩酸塩５００ｍｇ、１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチル  ４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシレート６７８ｍｇ、５Ｍナトリウム  メトキシド／メタノール溶液０．８４ｍＬ、エタノール１０ｍＬを用いて参考例２と同様の操作を行い、標記化合物９０２ｍｇを淡黄色粉末として得た。
工程２  ｔｅｒｔ−ブチル ２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート９００ｍｇ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物０．４８ｍＬ、トリエチルアミン０．６１ｍＬ、ジクロロメタン１５ｍＬを用いて参考例８と同様の操作を行い、標記化合物１．０２ｇを無色油状物として得た。
工程３  ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル ２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート１．０２ｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル２３５ｍｇ、ｔ−Ｂｕｔｙｌ  ＸＰｈｏｓ３１９ｍｇ、リン酸三カリウム７９７ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣl3２９２ｍｇに１，４−ジオキサン１０ｍＬを用いて実施例１０の工程２と同様の操作を行い、標記化合物３７２ｍｇを淡黄色粉末として得た。
工程４  ２−（｛２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート３７０ｍｇにトリフルオロ酢酸２ｍＬを加え室温で１時間撹拌した。飽和重曹水溶液を加えアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出操作を行い、得られた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２００ｍｇを淡黄色粉末として得た。
工程５  ２−（｛６−アセチル−２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１,３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
２−（｛２−［（２Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル１００ｍｇを塩化メチレン１．５ｍＬとＴＨＦ１．５ｍＬの混合溶媒に溶解し、トリエチルアミン８３μＬと無水酢酸２９μＬを加え、室温で４時間撹拌した。反応液に水を加えた後、塩化メチレンで抽出操作を行い、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、析出した固体をろ取し、標記化合物８０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７２  ２−（｛２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
工程１  ２−（｛２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
実施例７１工程１〜４と同様の方法により、（Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシイミダミド塩酸塩の代わりに、２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシイミダミド塩酸塩を用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
工程２  ２−（｛２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの製造
２−（｛２−［２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル５０ｍｇを塩化メチレン２ｍＬに溶解し、ＤＩＰＥＡ４２μＬとメタンスルホニルクロライド１１μＬを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加えた後、塩化メチレンで抽出操作を行い、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、析出した固体をろ取し、標記化合物３５ｍｇを白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００４８】
実施例１〜実施例７２の構造式を表１〜５に示す。
【００４９】
【表１】
2013180183.tif 000026
【００５０】
【表２】
2013180183.tif 000027
【００５１】
【表３】
2013180183.tif 000028
【００５２】
【表４】
2013180183.tif 000029
【００５３】
【表５】
2013180183.tif 000030
【００５４】
試験例１  ＲＯＳチロシンキナーゼおよびＪＡＫ２チロシンキナーゼ阻害活性試験
１．被験物質の調製
被験物質はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１０ｍＭに溶解し、さらに測定濃度の１００倍の濃度（１００、１０、１、０．１、０．０１μＭ）になるようにＤＭＳＯで希釈した。さらにアッセイバッファーで２０倍に希釈した溶液を被験物質溶液とした。陰性コントロールにはＤＭＳＯをアッセイバッファーで２０倍に希釈した溶液を用いた。アッセイバッファーには１５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ（ｐＨ  ７．５）、０．０１（ｖ／ｖ）％  Ｔｗｅｅｎ−２０、１ｍＭ  ジチオスレイトールを用いた。
２．ＲＯＳチロシンキナーゼおよびＪＡＫ２チロシンキナーゼ活性の測定
当該活性の測定にはＥＬＩＳＡ法を用いた。被験物質溶液をＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎｅ  ｃｏａｔｅｄ  ９６  ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅ（ＤＥＬＦＩＡ  Ｓｔｒｉｐ  Ｐｌａｔｅ  ８×１２ｗｅｌｌ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）に１０μＬずつ添加し（ｎ＝２）、基質溶液（６２５ｎＭ  ビオチン標識ペプチド基質、２５μＭ  ＡＴＰ、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ（ｐＨ  ７．５）、０．０１（ｖ／ｖ）％  Ｔｗｅｅｎ−２０、１ｍＭ  ジチオスレイトール）を２０μＬずつ添加し攪拌した。最後にＲＯＳキナーゼ（ヒト由来；カルナバイオサイエンス社）若しくはＪＡＫ２キナーゼ（ヒト由来；カルナバイオサイエンス社）（アッセイバッファーにて０．２５ｎＭに希釈）を２０μＬずつ添加して攪拌し、３０℃で１時間反応を行った。プレートを洗浄バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ  ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０２（ｖ／ｖ）％  Ｔｗｅｅｎ−２０）で４回洗浄した後、ブロッキングバッファー（０．１％  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ  Ａｌｂｕｍｉｎ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ  ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０２（ｖ／ｖ）％  Ｔｗｅｅｎ−２０）を１５０μＬずつ添加して、３０℃で３０分間ブロッキングを行った。ブロッキングバッファーを取り除き、Ｈｏｒｓｅ  Ｒａｄｉｓｈ  Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ標識抗リン酸化チロシン抗体（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）（ブロッキングバッファーにて１００００倍に希釈）を１００μＬずつ添加し、３０℃で３０分間インキュベートした。プレートを洗浄バッファーで４回洗浄し、３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン溶液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）を１００μＬずつ添加して１０分間発色させた。０．１Ｍ硫酸を１００μＬずつ添加して反応を停止した。マイクロプレートリーダー（ＢＩＯ−ＲＡＤ社、Ｍｏｄｅｌ３５５０、ＢＩＯ−ＲＡＤ社、Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ又はＢＩＯ−ＲＡＤ社、ｉＭＡＲＫ）にて４５０ｎｍの吸光度を測定した。
３．測定結果の解析
測定した吸光度について、ＳＡＳシステム（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．）により非線形回帰分析を行い、ＲＯＳチロシンキナーゼまたはＪＡＫ２チロシンキナーゼ活性を５０％阻害する被験物質の濃度（ＩＣ５０）を算定した。表６〜表８に被験物質のＲＯＳチロシンキナーゼおよびＪＡＫ２チロシンキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０、ｎＭ）を示す。【００５５】
【表６】
2013180183.tif 000031
【００５６】
【表７】
2013180183.tif 000032
【００５７】
【表８】
2013180183.tif 000033
【００５８】
試験例２  ＦＩＧ−ＲＯＳ／ＢａＦ３細胞に対する増殖阻害活性試験
１．細胞播種
ＦＩＧ−ＲＯＳ融合遺伝子（Ｕ１１８ＭＧヒト神経膠腫細胞由来）を導入することにより形質転換したＢａＦ３細胞（ＦＩＧ−ＲＯＳ／ＢａＦ３細胞）を培地で調整して９６ウェルプレートに１×１０３個／１００μＬ／ウェルとなるよう播種し、ＣＯ２インキュベーター中（３７℃、５％ＣＯ２）で静置した。培地は１０％ＦＢＳ（Ｆｅｔａｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ）入りのＲＰＭＩ−１６４０を使用した。
２．増殖阻害活性試験
被験物質はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１０ｍＭに溶解し、さらに培地で１００倍希釈し、１００μＭとした。これを１％ＤＭＳＯ入りの培地で測定濃度の１０倍の濃度（１００００、１０００、１００、１０、１ｎＭ）になるように希釈した。この薬液を１ウェルあたり１１μＬずつ添加して混合した。薬剤を添加しないコントロールには１％ＤＭＳＯ入りの培地を添加して、ＣＯ２インキュベーター中（３７℃、５％ＣＯ２）で３日間培養した。培養終了後生細胞数をＣｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｋｉｔを用いて計測した。まずＣｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｋｉｔ溶液を５μＬずつ各ウェルに添加し混合後、ＣＯ２インキュベーター内（３７℃、５％ＣＯ２）で４時間静置した。マイクロプレートリーダー（ＢＩＯ−ＲＡＤ社、Ｍｏｄｅｌ３５５０、ＢＩＯ−ＲＡＤ社、Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ又はＢＩＯ−ＲＡＤ社、ｉＭＡＲＫ）で６５０ｎｍを対照として４５０ｎｍの吸光度を測定した。
３．測定結果の解析
測定した吸光度について、ＳＡＳシステム（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．）により非線形回帰分析を行い、細胞増殖を５０％阻害する被験物質の濃度（ＩＣ５０）を算定した。表９に被験物質のＦＩＧ−ＲＯＳ／ＢａＦ３細胞に対する増殖阻害活性（ＩＣ５０、ｎＭ）を示す。【００５９】
【表９】
2013180183.tif 000034
【００６０】
製剤例１
錠剤（内服錠）  
処方１錠８０ｍｇ  中  
実施例１の本発明化合物              ５．０ｍｇ  
トウモロコシ澱粉                      ４６．６ｍｇ  
結晶セルロース                        ２４．０ｍｇ  
メチルセルロース                        ４．０ｍｇ  
ステアリン酸マグネシウム            ０．４ｍｇ  
この割合の混合末を通常の方法により打錠成形し内服錠とする。
【産業上の利用可能性】
【００６１】
上記の通り、本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、高いＲＯＳチロシンキナーゼ阻害活性を示すことから、特に、神経膠腫、非小細胞肺癌、血管肉腫、炎症性筋線維芽細胞性腫、胆管癌、胃癌、卵巣癌、上皮血管内皮腫、大腸癌、脂肪肉腫、又は若年性黒色腫の予防剤又は治療剤として有用である。
【国際調査報告】
2013180183.tif 000039
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