(57)【要約】【課題】  含窒素複素環化合物を高純度で製造する方法を提供すること。【解決手段】  以下の（ａ）工程及び（ｂ）工程を含む高純度の化合物（Ａ）の製造方法。（ａ）化合物（Ａ）、及び不純物として化合物（Ｂ）を含む混合物を、溶媒及び金属塩と混合する工程（ｂ）工程（ａ）で得られた混合溶液をろ過することにより、工程（ａ）の混合物に比べて化合物（Ｂ）が減少した混合物を溶液状態で得るか、或いは該ろ過に続いてさらに溶媒を留去するか又は晶析することにより、工程（ａ）の混合物に比べて化合物（Ｂ）が減少した混合物を得る工程    【化１】2014051077.tif 000026（式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基など、Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキル基など、Ｘは水素原子などを意味する。）【選択図】なし
2014051077.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の（ａ）工程及び（ｂ）工程を含む高純度の化合物（Ａ）の製造方法。
（ａ）化合物（Ａ）
【化１】
2014051077.tif 000019
（式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基又はＣ7-12アラルキル基を意味し、Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ7-12アラルキル基又はＣ1-6アシルオキシ基を意味し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ7-12アラルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アシルオキシ基又はシアノ基を意味する。）、及び
不純物として化合物（Ｂ）を含む混合物
【化２】
2014051077.tif 000020
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸは、前記と同じである。）
を、溶媒及び金属塩と混合する工程
（ｂ）工程（ａ）で得られた混合溶液をろ過することにより、工程（ａ）の混合物に比べて化合物（Ｂ）が減少した混合物を溶液状態で得るか、或いは該ろ過に続いてさらに溶媒を留去するか又は晶析することにより、工程（ａ）の混合物に比べて化合物（Ｂ）が減少した混合物を得る工程
【請求項２】
前記化合物（Ａ）が下記化合物（１）；
【化３】
2014051077.tif 000021
であり、前記化合物（Ｂ）が下記化合物（２）；
【化４】
2014051077.tif 000022
である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記工程（ｂ）が以下の工程（ｂ１）である、請求項１又は請求項２に記載の製造方法。
（ｂ１）工程（ａ）で得られた混合溶液を、ろ過助剤を用いてろ過することにより、工程（ａ）の混合物に比べて化合物（Ｂ）が減少した混合物を溶液状態で得るか、或いは該ろ過に続いてさらに溶媒を留去するか又は晶析することにより、工程（ａ）の混合物に比べて化合物（Ｂ）が減少した混合物を得る工程
【請求項４】
前記ろ過助剤がシリカゲルである、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
前記工程（ｂ）の後、さらに以下の工程（ｃ）及び工程（ｄ）を含む、請求項１乃至請求項４の何れか１項に記載の製造方法。
（ｃ）工程（ｂ）で得られた混合物を、溶媒及び多孔質吸着剤と混合する工程
（ｄ）工程（ｃ）で得られた混合溶液をろ過することにより、工程（ｂ）の混合物に比べて化合物（Ｂ）が減少した混合物を溶液状態で得るか、或いは該ろ過に続いてさらに溶媒を留去するか又は晶析することにより、工程（ｂ）の混合物に比べて化合物（Ｂ）が減少した混合物を得る工程
【請求項６】
前記多孔質吸着剤が活性炭である、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
前記工程（ｄ）の後、さらに以下の工程（ｅ）乃至工程（ｇ）を含む、請求項１乃至請求項６の何れか１項に記載の製造方法。
（ｅ）工程（ｄ）で得られた混合物を、溶媒及び酸と混合する工程
（ｆ）工程（ｅ）で生じた酸塩をろ取する工程
（ｇ）工程（ｆ）で得られた酸塩を溶媒に加え、さらにアルカリ水溶液を加えて中和し、そして酸のアルカリ塩を含む水層を分液操作により除去することにより、工程（ｄ）の混合物に比べて化合物（Ｂ）が減少した混合物を溶液状態で得るか、或いは該分液に続いてさらに溶媒を留去するか又は晶析することにより、工程（ｄ）の混合物に比べて化合物（Ｂ）が減少した混合物を得る工程
【請求項８】
前記酸が塩化水素、メタンスルホン酸又はシュウ酸である、請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
前記金属塩が銅塩である、請求項１乃至請求項８の何れか１項に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記銅塩が硫酸銅である、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記溶媒が酢酸エステル、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、アルコールおよびエーテルからなる群より選択される少なくとも一種の溶媒を含む、請求項１乃至請求項１０の何れか１項に記載の製造方法。
【請求項１２】
以下の工程（ａ）乃至工程（ｇ）を含む、化合物（１）の製造方法。
（ａ）下記化合物（４）
【化５】
2014051077.tif 000023
をメタクロロ過安息香酸又はオキソン（登録商標）を用いて酸化し、さらに無水酢酸又は酢酸ハライドと反応させることによって得られる混合物であって、
下記化合物（１）、及び
【化６】
2014051077.tif 000024
不純物として波長２３０ｎｍでの吸光度分析で３％以上の下記化合物（２）を含む混合物
【化７】
2014051077.tif 000025
を、酢酸エチル、ヘキサン及びメタノールの混合溶媒と混合し、さらに硫酸銅水溶液又は硫酸銅無水物を加えて攪拌する工程
（ｂ）工程（ａ）で得られた混合溶液にシリカゲルを加えて攪拌してろ過するか、又は工程（ａ）で得られた混合溶液をシリカゲル層に通過させてろ過し、さらに溶媒を留去することにより、工程（ａ）の混合物に比べて化合物（２）が減少した混合物を得る工程
（ｃ）工程（ｂ）で得られた混合物を、酢酸エチル及び活性炭と混合し攪拌する工程
（ｄ）工程（ｃ）で得られた混合溶液をろ過することにより、工程（ｂ）の混合物に比べて化合物（２）が減少した混合物を溶液状態で得る工程
（ｅ）工程（ｄ）で得られた溶液、又は濃縮した該溶液に酢酸エチルを加えて得られた溶液を、シュウ酸２水和物に１−プロパノールとt−ブチルメチルエーテルを加えた溶液へ加えて攪拌する工程
（ｆ）工程（ｅ）で生じたシュウ酸塩をろ取する工程
（ｇ）工程（ｆ）で得られたシュウ酸塩をトルエンに加え、さらに炭酸カリウム水溶液を加えて中和し、そしてシュウ酸カリウム塩を含む水層を分液操作により除去することにより、工程（ｄ）の混合物に比べて化合物（２）が減少した混合物を溶液状態で得る工程
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は式（Ａ）で示される含窒素複素環化合物を高純度で製造する方法に関する。
【化１】
2014051077.tif 000003
（式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基又はＣ7-12アラルキル基を意味し、Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ7-12アラルキル基又はＣ1-6アシルオキシ基を意味し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ7-12アラルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アシルオキシ基又はシアノ基を意味する。）
【背景技術】
【０００２】
式（３）で示される（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オール［化合物（３）］は抗不整脈作用を示し、医薬品としての使用の可能性が知られている（例えば特許文献１参照）。
【化２】
2014051077.tif 000004
【０００３】
化合物（３）を合成するには下記に示すように２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン［化合物（４）］をメタクロロ過安息香酸と反応させ、次いで無水酢酸を反応させて、（２，２，９−トリメチル−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−７−イル）−メチルアセテート［化合物（１）］とし、光学活性マンガン錯体（例えば特許文献１参照）や光学活性チタン錯体（例えば特許文献２参照）などを触媒とした不斉エポキシ化反応によって、（３Ｒ*，４Ｒ*）−（３，４−エポキシ−２，２，９−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリン−７−イル）−メチルアセテート［化合物（５）］とする反応経路が示されている。
【化３】
2014051077.tif 000005
【０００４】
ここで、少量の金属錯体を触媒として用いる反応では、少量の不純物により反応が大きく阻害される可能性がある。したがって、化合物（１）を化合物（５）へと導く反応においては、特にその基質となる化合物（１）を高純度で得ることが望ましい。しかし、化合物（１）の製造方法としては、これまで反応後シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する方法が知られているのみであり、工業的なスケールで利用可能な新たな製造方法が求められていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開２００５／０９０３５７号
【特許文献２】国際公開２００７／１０５６５８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、含窒素複素環化合物を高純度で製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は鋭意研究し、化合物（４）を酸化し、さらに酸無水物もしくは酸ハライドとの反応により化合物（１）へと誘導する際に、キノリン環部分が酸化された５−ヒドロキシ−２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン［化合物（２）］が副生成物として生成すること、さらに化合物（２）と化合物（１）とが混在すると、化合物（１）を化合物（５）へと誘導する工程において、化合物（２）が反応に用いられる金属錯体触媒を分解し反応進行を妨げることを見出した。
【化４】
2014051077.tif 000006
【０００８】
さらに、本発明者らは、化合物（１）及び化合物（２）を含む混合物から、化合物（２）を簡便かつ効果的に除去し得る製造プロセスを見出し、高純度な化合物（１）の製造方法を完成させた。【０００９】
すなわち、本発明は以下を特徴とするものである。
（Ｉ）
以下の（ａ）工程及び（ｂ）工程を含む高純度の化合物（Ａ）の製造方法。
（ａ）化合物（Ａ）
【化５】
2014051077.tif 000007
（式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基又はＣ7-12アラルキル基を意味し、Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ7-12アラルキル基又はＣ1-6アシルオキシ基を意味し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ7-12アラルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アシルオキシ基又はシアノ基を意味する。）、及び
不純物として化合物（Ｂ）を含む混合物
【化６】
2014051077.tif 000008
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸは、前記と同じである。）
を、溶媒及び金属塩と混合する工程
（ｂ）工程（ａ）で得られた混合溶液をろ過することにより、工程（ａ）の混合物に比べて化合物（Ｂ）が減少した混合物を溶液状態で得るか、或いは該ろ過に続いてさらに溶媒を留去するか又は晶析することにより、工程（ａ）の混合物に比べて化合物（Ｂ）が減少した混合物を得る工程
（ＩＩ）
前記化合物（Ａ）が下記化合物（１）；
【化７】
2014051077.tif 000009
であり、前記化合物（Ｂ）が下記化合物（２）；
【化８】
2014051077.tif 000010
である、（Ｉ）に記載の製造方法。
（ＩＩＩ）
前記工程（ｂ）が以下の工程（ｂ１）である、（Ｉ）又は（ＩＩ）に記載の製造方法。
（ｂ１）工程（ａ）で得られた混合溶液を、ろ過助剤を用いてろ過することにより、工程（ａ）の混合物に比べて化合物（Ｂ）が減少した混合物を溶液状態で得るか、或いは該ろ過に続いてさらに溶媒を留去するか又は晶析することにより、工程（ａ）の混合物に比べて化合物（Ｂ）が減少した混合物を得る工程
（ＩＶ）
前記ろ過助剤がシリカゲルである、（ＩＩＩ）に記載の製造方法。
（Ｖ）
前記工程（ｂ）の後、さらに以下の工程（ｃ）及び工程（ｄ）を含む、（Ｉ）乃至（ＩＶ）の何れか１つに記載の製造方法。
（ｃ）工程（ｂ）で得られた混合物を、溶媒及び多孔質吸着剤と混合する工程
（ｄ）工程（ｃ）で得られた混合溶液をろ過することにより、工程（ｂ）の混合物に比べて化合物（Ｂ）が減少した混合物を溶液状態で得るか、或いは該ろ過に続いてさらに溶媒を留去するか又は晶析することにより、工程（ｂ）の混合物に比べて化合物（Ｂ）が減少した混合物を得る工程
（ＶＩ）
前記多孔質吸着剤が活性炭である、（Ｖ）に記載の製造方法。
（ＶＩＩ）
前記工程（ｄ）の後、さらに以下の工程（ｅ）乃至工程（ｇ）を含む、（Ｉ）乃至（ＶＩ）の何れか１つに記載の製造方法。
（ｅ）工程（ｄ）で得られた混合物を、溶媒及び酸と混合する工程
（ｆ）工程（ｅ）で生じた酸塩をろ取する工程
（ｇ）工程（ｆ）で得られた酸塩を溶媒に加え、さらにアルカリ水溶液を加えて中和し、そして酸のアルカリ塩を含む水層を分液操作により除去することにより、工程（ｄ）の混合物に比べて化合物（Ｂ）が減少した混合物を溶液状態で得るか、或いは該分液に続いてさらに溶媒を留去するか又は晶析することにより、工程（ｄ）の混合物に比べて化合物（Ｂ）が減少した混合物を得る工程
（ＶＩＩＩ）
前記酸が塩化水素、メタンスルホン酸又はシュウ酸である、（ＶＩＩ）に記載の製造方法。
（ＩＸ）
前記金属塩が銅塩である、（Ｉ）乃至（ＶＩＩＩ）の何れか１つに記載の製造方法。
（Ｘ）
前記銅塩が硫酸銅である、（ＩＸ）に記載の製造方法。
（ＸＩ）
前記溶媒が酢酸エステル、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、アルコールおよびエーテルからなる群より選択される少なくとも一種の溶媒を含む、（Ｉ）乃至（Ｘ）の何れか１つに記載の製造方法。
（ＸＩＩ）
以下の工程（ａ）乃至工程（ｇ）を含む、化合物（１）の製造方法。
（ａ）下記化合物（４）
【化９】
2014051077.tif 000011
をメタクロロ過安息香酸又はオキソン（登録商標）を用いて酸化し、さらに無水酢酸又は酢酸ハライドと反応させることによって得られる混合物であって、
下記化合物（１）、及び
【化１０】
2014051077.tif 000012
不純物として波長２３０ｎｍでの吸光度分析で３％以上の下記化合物（２）を含む混合物
【化１１】
2014051077.tif 000013
を、酢酸エチル、ヘキサン及びメタノールの混合溶媒と混合し、さらに硫酸銅水溶液又は硫酸銅無水物を加えて攪拌する工程
（ｂ）工程（ａ）で得られた混合溶液にシリカゲルを加えて攪拌してろ過するか、又は工程（ａ）で得られた混合溶液をシリカゲル層に通過させてろ過し、さらに溶媒を留去することにより、工程（ａ）の混合物に比べて化合物（２）が減少した混合物を得る工程
（ｃ）工程（ｂ）で得られた混合物を、酢酸エチル及び活性炭と混合し攪拌する工程
（ｄ）工程（ｃ）で得られた混合溶液をろ過することにより、工程（ｂ）の混合物に比べて化合物（２）が減少した混合物を溶液状態で得る工程
（ｅ）工程（ｄ）で得られた溶液、又は濃縮した該溶液に酢酸エチルを加えて得られた溶液を、シュウ酸２水和物に１−プロパノールとt−ブチルメチルエーテルを加えた溶液へ加えて攪拌する工程
（ｆ）工程（ｅ）で生じたシュウ酸塩をろ取する工程
（ｇ）工程（ｆ）で得られたシュウ酸塩をトルエンに加え、さらに炭酸カリウム水溶液を加えて中和し、そしてシュウ酸カリウム塩を含む水層を分液操作により除去することにより、工程（ｄ）の混合物に比べて化合物（２）が減少した混合物を溶液状態で得る工程
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、さらに詳細に本発明を説明する。
本発明でいう高純度とは、処理工程前の混合物に含まれる不純物に比べて、不純物の含有量が減少した状態を意味する。
尚、本明細書中「ｎ−」はノルマル、「ｉ−」はイソ、「ｓ−」及び「ｓｅｃ−」はセカンダリー、「ｔ−」及び「ｔｅｒｔ−」はターシャリーを意味する。
【００１１】
本発明の原料である化合物（１）は、例えば国際公開２００５／０９０３５７号（特許文献１）に記載の方法よって合成することができる。
【００１２】
また本発明の原料である下記の化合物（Ａ）
【化１２】
2014051077.tif 000014
（式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基又はＣ7-12アラルキル基を意味し、Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ7-12アラルキル基又はＣ1-6アシルオキシ基を意味し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ7-12アラルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アシルオキシ基又はシアノ基を意味する。）
も、前記特許文献１に記載の方法によって合成することができる。
【００１３】
本発明における置換基について説明する。
ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
本発明のアルキル基の概念には、直鎖アルキル基及び分岐アルキル基が含まれる。
Ｃ1-6アルキル基とは、炭素原子数が１乃至６個のアルキル基を意味する。その例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などが挙げられる。その中でも、Ｃ1-6アルキル基としては、Ｃ1-3アルキル基、すなわち炭素原子数が１乃至３個のアルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
Ｃ3-6シクロアルキル基とは、炭素原子数が３乃至６個のシクロアルキル基を意味する。その例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。その中でも、Ｃ3-6シクロアルキル基としては、シクロプロピル基が好ましい。
Ｃ6-10アリール基とは、炭素原子数が６乃至１０個のアリール基を意味する。その例としては、フェニル基又はナフチル基が挙げられる。その中でも、Ｃ6-10アリール基としては、フェニル基が好ましい。
Ｃ7-12アラルキル基とは、前記のＣ1-6アルキル基に１つのフェニル基が置換した基を意味する。フェニル基はＣ1-6アルキル基上の任意の位置に置換してよい。その例としては、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基などが挙げられる。その中でも、Ｃ7-12アラルキル基としては、ベンジル基が好ましい。
Ｃ1-6アルコキシ基とは、前述のＣ1-6アルキル基が置換したオキシ基を意味する。その例としてはメトキシ基、エトキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｔ−ブトキシ基などが挙げられる。その中でも、Ｃ1-6アルコキシ基としては、Ｃ1-3アルコキシ基、すなわちＣ1-3アルキル基が置換したオキシ基が好ましく、メトキシ基がより好ましい。
Ｃ1-6アシルオキシ基とは、前述のＣ1-6アルキル基が置換したカルボニルオキシ基を意味する。その例としてはアセトキシ基［ＣＨ3Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−基］などが挙げられる。その中でも、Ｃ1-6アシルオキシ基としては、アセトキシ基が好ましい。
【００１４】
本発明の一つの様態は、前述のとおり、以下の（ａ）工程及び（ｂ）工程を含む高純度の化合物（Ａ）の製造方法である。
（ａ）化合物（Ａ）及び化合物（Ｂ）を含む混合物や、化合物（１）及び化合物（２）を含む混合物を、溶媒及び金属塩と混合する工程
（ｂ）工程（ａ）で得られた混合溶液をろ過することにより、工程（ａ）の混合物に比べて化合物（Ｂ）や化合物（２）が減少した混合物を溶液状態で得るか、或いは該ろ過に続いてさらに溶媒を留去するか又は晶析することにより、工程（ａ）の混合物に比べて化合物（Ｂ）や化合物（２）が減少した混合物を得る工程
本明細書では、必要に応じ、
・（ａ）で記載の「化合物（Ａ）及び化合物（Ｂ）を含む混合物」又は「化合物（１）及び化合物（２）を含む混合物」を「精製前の混合物」と、
・（ａ）工程及び（ｂ）工程を「金属塩処理工程」と、
・金属塩処理工程後の化合物（Ａ）及び化合物（Ｂ）を含む混合物、又は化合物（１）及び化合物（２）を含む混合物を「金属塩処理後の精製物」と、
記載する。
【００１５】
金属塩処理工程は、精製前の混合物を溶媒に溶解または分散して行うことができる。
【００１６】
使用する金属塩としては、銅（１価もしくは２価）、コバルト（２価）、マンガン（３価）、チタン（４価）を含む塩を使用することができる。好ましくは銅塩が挙げられ、より好ましくは銅のハロゲン化物(例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物)、硝酸塩、炭酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩などの無水物や水和物が挙げられる。更に好ましくは硫酸銅無水物、硫酸銅五水和物、塩化第二銅、臭化第二銅、硝酸第二銅、塩化第一銅、臭化第一銅、酢酸第二銅が挙げられ、特に好ましくは硫酸銅無水物あるいは硫酸銅五水和物である。
これらの金属塩は、単独で使用しても良いし２種以上を併用し、使用してもよい。
【００１７】
これらの金属塩は固体のまま使用することもできるし、溶液として（例えば、水溶液やメタノール溶液）使用することもできる。
製造方法としての効率の点で、事前に金属塩を溶解させ、溶液として使用することが望ましい。
【００１８】
これらの金属塩の使用量は、本発明の目的の効果を実現する限り限定されないが、精製前の混合物に対して０．００１モル当量乃至１．５モル当量を用いることが望ましく、より好ましくは０．００５モル当量乃至１．０モル当量、更に好ましくは０．０１モル当量乃至０．５モル当量用いる。
【００１９】
金属塩処理工程で用いることが出来る溶媒は、本発明の目的の効果を実現する限り限定されないが、
水、
アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール）、
含ハロゲン炭化水素溶媒（例えば、塩化メチレン）、
ケトン溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）、
エステル溶媒（例えば、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル）、
芳香族炭化水素溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、
脂肪族炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン）、
エーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル）を用いることが、精製を効果的に行う点で好ましい。
【００２０】
これらの溶媒は単独で使用しても良いし、２種以上を混合して使用しても良い。
特に脂肪族炭化水素溶媒と、これと混合する有機溶媒を用いる。具体的には脂肪族炭化水素溶媒とアルコール溶媒、脂肪族炭化水素溶媒と含ハロゲン炭化水素溶媒、脂肪族炭化水素溶媒とケトン溶媒、脂肪族炭化水素溶媒とエステル溶媒、脂肪族炭化水素溶媒と芳香族炭化水素溶媒、脂肪族炭化水素溶媒とエーテル溶媒、脂肪族炭化水素溶媒とエステル溶媒とアルコール溶媒を用いる。より好ましくはエステル溶媒の単独溶媒、脂肪族炭化水素溶媒とエステル溶媒の混合溶媒、脂肪族炭化水素溶媒とエステル溶媒とアルコール溶媒の混合溶媒、特に好ましくはヘキサンと酢酸エチルとメタノールの混合溶媒を用いる。
【００２１】
溶媒の使用量は特に制限は無いが、精製前の混合物の質量に対して、０．１質量倍乃至１０００質量倍、より好ましくは０．５質量倍乃至１００質量倍、更に好ましくは１質量倍乃至５０質量倍である。
【００２２】
金属塩処理工程の処理温度は特に制限されないが、好ましくは０℃から使用する溶媒の沸点の範囲の任意の温度であり、より好ましくは１℃乃至４０℃の範囲である。
【００２３】
金属塩処理工程の処理時間は特に制限されないが、製造効率の観点からは、化合物（Ａ）及び化合物（Ｂ）を含む混合物、又は化合物（１）及び化合物（２）を含む混合物と金属塩が混合された直後から２４時間の間が好ましい。より好ましい処理時間は１０分乃至１０時間であり、さらに好ましくは３０分乃至３時間である。
【００２４】
本発明では、金属塩処理工程の（ｂ）工程のろ過において、ろ過助剤を用いることができる。ろ過助剤の代表例はシリカゲルである。
本明細書では、必要に応じ、金属塩処理工程でのろ過助剤を用いたろ過操作を「シリカゲル処理操作」と記載する。
【００２５】
上記工程（ａ）後、精製前の混合物と金属の錯体をろ過する際にはろ過助剤を使用することが好ましい。
【００２６】
ろ過助剤は、本発明の目的の効果を実現する限り限定されないが、ろ過前の混合物の各成分と溶解せず、ろ過前の混合物の各成分と化学反応せず、ろ過に用いるろ材でろ過可能な粒子状の物質を用いることが好ましい。
ろ過助剤の好ましい具体例としては、二酸化ケイ素を含む粒子、ケイ酸塩を含む粒子、アスベスト、活性炭などが挙げられる。より好ましい具体例としては、シリカゲル、ケイソウ土、セライト（登録商標）、タルク、ゼオライト又は活性炭が挙げられる。さらに好ましい例としては、シリカゲル、ケイソウ土又はセライト（登録商標）が挙げられる。特に好ましくはシリカゲルである。
【００２７】
ろ過助剤の使用量は精製前の混合物に対して０．１質量倍乃至５質量倍であり、より好ましくは０．５質量倍乃至２質量倍、更に好ましくは０．５質量倍乃至１質量倍である。
【００２８】
ろ過助剤は事前にろ過器に敷いた後、ろ過することも可能であるし、ろ過しようとする溶液に投入した後、ろ過することもできる。
【００２９】
上述したとおり、ろ過助剤の代表例はシリカゲルであるが、本発明のシリカゲル処理操作は、（ｉ）ろ過助剤をろ過しようとする溶液に投入した後にろ過することによっても所望の効果が得られること、（ｉｉ）ろ過助剤をろ過器に敷いた後ろ過する場合でも、ろ液をフラクション分取しないこと、などからカラムクロマトグラフィーとは本質的な原理が異なっている。
【００３０】
ろ過助剤をろ過しようとする溶液へ投入する場合の処理温度は特に制限されないが、好ましくは０℃から使用する溶媒の沸点の範囲の任意の温度であり、より好ましくは１℃乃至４０℃の範囲である。
【００３１】
ろ過助剤をろ過しようとする溶液へ投入する場合の処理時間は特に制限されないが、製造効率の観点からは、上記工程（ａ）で得られた混合溶液とろ過助剤が混合された直後から２４時間の間が好ましい。より好ましい処理時間は１時間乃至１０時間である。
【００３２】
ろ過助剤を事前にろ過器に敷いた後ろ過する場合の処理温度は特に制限されないが、製造効率の観点からは、好ましくは０℃から使用する溶媒の沸点の範囲の任意の温度であり、より好ましくは０℃乃至５０℃の範囲であり、さらに好ましくは１０℃乃至４０℃の範囲である。
【００３３】
ろ過助剤を事前にろ過器に敷いた後ろ過する場合の処理時間は特に制限されないが、製造効率の観点からは、上記工程（ａ）で得られた混合溶液とろ過助剤が混合された直後から２４時間の間が好ましい。より好ましい処理時間は１時間乃至１０時間である。
【００３４】
本発明では、金属塩処理後の精製物を、さらに多孔質吸着剤で処理することができる。
本明細書では、必要に応じ、本工程を「多孔質吸着剤処理工程」と、多孔質吸着剤処理工程後の化合物（Ａ）及び化合物（Ｂ）を含む混合物、又は化合物（１）及び化合物（２）を含む混合物を「多孔質吸着剤処理後の精製物」と記載する。
【００３５】
多孔質吸着剤処理工程は、金属塩処理後の精製物を溶媒に溶解または分散して行うことができる。
【００３６】
多孔質吸着剤としては、ゼオライト、シリカゲル、アルミナ、及び活性炭等などが挙げられ、その中でも活性炭が好ましい。
【００３７】
多孔質吸着剤の使用量は精製前の混合物に対して０．００１質量倍乃至１質量倍であり、より好ましくは０．０１質量倍乃至０．５質量倍、更に好ましくは０．０５質量倍乃至０．２質量倍である。
【００３８】
多孔質吸着剤処理工程で用いることができる溶媒は、本発明の目的の効果を実現する限り限定されないが、
水、
アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール）、
含ハロゲン炭化水素溶媒（例えば、塩化メチレン）、
ケトン溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）、
エステル溶媒（例えば、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル）、
芳香族炭化水素溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、
脂肪族炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン）、
エーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル）を用いることが、精製を効果的に行う点で好ましい。
【００３９】
これらの溶媒は単独で使用しても良いし、２種以上を混合して使用して良い。
特にエステル溶媒と、これと混合する有機溶媒を用いる。具体的にはエステル溶媒とアルコール溶媒、エステル溶媒と含ハロゲン炭化水素溶媒、エステル溶媒とケトン溶媒、エステル溶媒と芳香族炭化水素溶媒、エステル溶媒と脂肪族炭化水素溶媒、エステル溶媒とエーテル溶媒を用いる。より好ましくはエステル溶媒の単独溶媒、エステル溶媒と脂肪族炭化水素溶媒の混合溶媒、特に好ましくは酢酸エチルを用いる。
【００４０】
溶媒の使用量は特に制限は無いが、精製前の混合物の質量に対して、０．１質量倍乃至１０００質量倍、より好ましくは０．５質量倍乃至１００質量倍、更に好ましくは１質量倍乃至５０質量倍である。
【００４１】
多孔質吸着剤処理工程の処理温度は特に制限されないが、好ましくは０℃から使用する溶媒の沸点の範囲の任意の温度であり、より好ましくは１℃乃至４０℃の範囲である。
【００４２】
多孔質吸着剤処理工程の処理時間は特に制限されないが、製造効率の観点からは、金属塩処理後の精製物と多孔質吸着剤が混合された直後から２４時間の間が好ましい。より好ましい処理時間は１時間乃至１０時間である。
【００４３】
本発明では、多孔質吸着剤処理後の精製物を、さらに酸塩として再結晶することによって精製することができる。
本明細書では、必要に応じ、本工程を「酸処理工程」と、酸処理工程後の化合物（Ａ）の酸塩又は化合物（１）の酸塩を「酸処理後の精製物」と記載する。
【００４４】
酸処理工程は、多孔質吸着剤処理後の精製物を溶媒に溶解または分散して行うことができる。
【００４５】
本発明に用いることが出来る酸は、本発明の目的の効果を実現する限り限定されないが、塩化水素、メタンスルホン酸、シュウ酸無水物またはシュウ酸２水和物を用いる。より好ましくはシュウ酸無水物またはシュウ酸２水和物、特に好ましくはシュウ酸２水和物を用いる。
【００４６】
酸の使用量は精製前の混合物に対して１モル当量乃至５モル当量であり、より好ましくは１モル当量乃至３モル当量である。
【００４７】
酸処理工程で用いることができる溶媒は、本発明の目的の効果を実現する限り限定されないが、
水、
アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール）、
含ハロゲン炭化水素溶媒（例えば、塩化メチレン）、
ケトン溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）、
エステル溶媒（例えば、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル）、
芳香族炭化水素溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、
脂肪族炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン）、
エーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル）を用いることが、精製を効果的に行う点で好ましい。
【００４８】
これらの溶媒は単独で使用しても良いし、２種以上を混合して使用しても良い。
特にエステル溶媒と、これと混合する有機溶媒を用いる。具体的にはエステル溶媒とアルコール溶媒、エステル溶媒と含ハロゲン炭化水素溶媒、エステル溶媒とケトン溶媒、エステル溶媒と芳香族炭化水素溶媒、エステル溶媒と脂肪族炭化水素溶媒、エステル溶媒とエーテル溶媒、エステル溶媒とエーテル溶媒とアルコール溶媒を用いる。より好ましくはエステル溶媒とエーテル溶媒とアルコール溶媒の混合溶媒、特に好ましくは酢酸エチルとｔ−ブチルメチルエーテルと１−プロパノールの混合溶媒を用いる。
【００４９】
溶媒の使用量は特に制限は無いが、精製前の混合物の質量に対して、０．１質量倍乃至１０００質量倍、好ましくは０．５質量倍乃至１００質量倍、更に好ましくは１質量倍乃至５０質量倍である。
【００５０】
酸処理工程の処理温度は特に制限されないが、好ましくは−１０℃から使用する溶媒の沸点の範囲の任意の温度であり、好ましくは−１０℃乃至４０℃の範囲である。
【００５１】
酸処理工程の処理時間は特に制限されないが、製造効率の観点からは、多孔質吸着剤処理後の精製物と酸が混合された直後から４８時間の間が好ましい。より好ましい処理時間は１時間乃至２０時間である。
【００５２】
本発明では、酸処理後の精製物を、さらに中和して、それぞれフリー体の化合物（Ａ）又は化合物（１）に戻すことができる。
本明細書では、必要に応じ、本工程を「中和工程」と、中和工程後の化合物（Ａ）又は化合物（１）を「最終精製物」と記載する。
【００５３】
中和工程は、酸処理後の精製物を溶媒に溶解または分散して行うことができる。
【００５４】
本発明に用いることが出来る塩基は、本発明の目的の効果を実現する限り限定されないが、アルカリ金属塩を用いる。特に好ましくは炭酸カリウムを用いる。
【００５５】
塩基の使用量は精製前の混合物に対して１モル当量乃至１０モル当量であり、より好ましくは１モル当量乃至５モル当量である。
【００５６】
中和工程で用いることができる溶媒は、本発明の目的の効果を実現する限り限定されないが、
水、
アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール）、
含ハロゲン炭化水素溶媒（例えば、塩化メチレン）、
ケトン溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）、
エステル溶媒（例えば、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル）、
芳香族炭化水素溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、
脂肪族炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン）、
エーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル）を用いることが、精製を効果的に行う点で好ましい。
【００５７】
これらの溶媒は単独で使用しても良いし、２種以上を混合して使用しても良い。
特に芳香族炭化水素溶媒と、これと混合する有機溶媒を用いる。具体的には芳香族炭化水素溶媒とアルコール溶媒、芳香族炭化水素溶媒と含ハロゲン炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒とケトン溶媒、芳香族炭化水素とエステル溶媒、芳香族炭化水素溶媒と脂肪族炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒とエーテル溶媒を用いる。更に好ましくは芳香族炭化水素溶媒の単独溶媒、芳香族炭化水素溶媒とエステル溶媒の混合溶媒、特に好ましくはトルエンを用いる。
【００５８】
溶媒の使用量は特に制限は無いが、精製前の混合物の質量に対して、０．１質量倍乃至１０００質量倍、好ましくは０．５質量倍乃至１００質量倍、更に好ましくは１質量倍乃至５０質量倍である。
【００５９】
中和工程の処理温度は特に制限されないが、好ましくは０℃から使用する溶媒の沸点の範囲の任意の温度であり、より好ましくは１℃乃至４０℃の範囲である。
【００６０】
中和工程の処理時間は特に制限されないが、製造効率の観点からは、中和された直後から２４時間の間が好ましい。より好ましい処理時間は１時間乃至１０時間である。
【実施例】
【００６１】
以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。ただし、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
なお、実施例中、ＮＭＲとは核磁気共鳴を、ＨＰＬＣとは高速液体クロマトグラフィーを、Ｖ／Ｖとは体積対体積を、それぞれ意味する。
ＨＰＬＣ分析における各化合物の純度（不純物の場合は含有比率）は、全ピーク面積中の対象ピーク面積の比を百分率で表す面積百分率法で表す。
実施例におけるＮＭＲ分析は日本電子(株)製ＥＣＰ３００、融点測定は柴田科学(株)製Ｂ−５４５を用いた。また、ＨＰＬＣ分析は(株)島津製作所製ＬＣ−２０Ａを用い、以下の条件で行った。
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８−ＵＧ８０[資生堂(株)製，直径４．６ｍｍ，長さ１５０ｍｍ，粒径５μｍ]
溶離液：アセトニトリル−０．０２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ２．９），４０：６０，Ｖ／Ｖ
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
検出器波長：２３０ｎｍ及び２５４ｎｍ
化合物（１）は１７．９分付近、化合物（２）は１０．２分付近に検出される。２３０ｎｍにて検出される化合物（２）のピーク面積比の変化によって、それが除去されているか確認した。また２５４ｎｍにおいて、化合物（１）の標品とフタル酸ジエチルを内標物質として作成した内標検量線を用いて、化合物（１）の定量収率算出分析を行った。【００６２】
[合成例]
化合物（１）（（２，２，９−トリメチル−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−７−イル）−メチルアセテート）の合成
無水酢酸（１３８ｇ，１．３５ｍｏｌ）とクロロホルム（４００ｇ）を混合し、４０℃から５５℃に加熱したところへ、２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン  ６−オキシド（１２４ｇ，０．４８６ｍｏｌ）のクロロホルム（３６０ｇ）溶液を滴下し、４０℃から５５℃で３０分間攪拌した。３０℃まで冷却し、メタノール（２００ｇ）を加え、３０分間攪拌の後、１０％水酸化ナトリウム水溶液（６４９ｇ）を滴下し、３時間攪拌の後、静置、分液した。得られた有機層に２．５％炭酸水素ナトリウム水溶液（６００ｇ）、メタノール（２００ｇ）を加えて、１時間攪拌の後、静置、分液した。水（６００ｇ）、メタノール（１００ｇ）を加え、３０分間攪拌の後、静置、分液した。得られた有機層を、シリカゲル（２００ｇ）を敷いたロートにてろ過し、シリカゲルのろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。得られたろ液を減圧下溶媒留去して２９８ｇの化合物（１）の酢酸エチル溶液を得た。ＨＰＬＣ定量分析の結果、１１７ｇの化合物（１）を含んでいることを確認した。
この溶液を濃縮乾固の後、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、化合物（１）のＨＰＬＣ定量分析用の標準品及び化合物（２）（５−ヒドロキシ−２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン）を得た。それぞれの分析データを以下に記す。【００６３】
化合物（１）
外観：黄色固体
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ）：
δ（ｐｐｍ）：１．５０（６Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｓ）
融点：７２℃【００６４】
化合物（２）
外観：灰色固体
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ）：
δ（ｐｐｍ）：１．４９（６Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ）
融点：１２０℃【００６５】
以下の実施例１乃至実施例３及び比較例１において、化合物（１）と化合物（２）との混合物［該混合物中、化合物（２）はＨＰＬＣ分析で３．６１％含まれる。］を原料として用い、化合物（２）の精製効果及び化合物（１）の回収率を検討した。回収率は処理後の化合物（１）の質量を、処理前の化合物（１）の質量で除して計算した。前記質量は、ＨＰＬＣで定量した質量でもよい。なお、実施例１乃至実施例３及び比較例１では、シリカゲルとしてメルク社製シリカゲル６０（粒径０．０６３乃至０．１００ｍｍ）を用いた。【００６６】
[実施例１]
化合物（１）と化合物（２）とを含む２５％酢酸エチル溶液（８．０２ｇ，６．７３ｍｍｏｌ）にメタノール（２．００ｇ）を加え、金属塩として１０％硫酸銅水溶液（０．５４ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１時間攪拌した。ｎ−ヘキサン（８．０３ｇ）を加え、３０分間攪拌の後、シリカゲル（２．００ｇ）を敷いたロートにてろ過し、さらにシリカゲルのろ過ケーキをｎ−ヘキサン（４．００ｇ）、及び酢酸エチル（２．００ｇ）の混合液で洗浄し、化合物（１）を含む溶液を得た。
ＨＰＬＣ分析における化合物（２）の含有率は、処理前が３．６１％であったのに対し、処理後は０．２３％であった。また化合物（１）の質量は、処理前が２．００ｇで、処理後が１．９８ｇであった。回収率は９９．０％であった。
本処理によって、化合物（１）を殆ど失うことなく、化合物（２）の含有量を減らすことができた。【００６７】
実施例１と同様に、化合物（１）と化合物（２）とを含む２５％酢酸エチル溶液を各金属塩水溶液で処理した。得られた結果を表１に示す。表１の結果より、各金属塩水溶液で化合物（２）の除去効果がみられ、特に銅塩化合物水溶液、コバルト塩化合物水溶液及びマンガン塩化合物水溶液では、その効果が大きかった。【００６８】
【表１】
2014051077.tif 000015
【００６９】
[実施例２]
化合物（１）と化合物（２）とを含む２５％酢酸エチル溶液（８．０１ｇ，６．７３ｍｍｏｌ）にメタノール（２．０１ｇ）を加え、硫酸銅無水物（０．２２ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を固体のまま加え、２０℃で１時間分散攪拌した。ｎ−ヘキサン（８．０２ｇ）を加え、３０分間攪拌の後、シリカゲル（２．０３ｇ）を敷いたロートにてろ過し、さらに、シリカゲルのろ過ケーキをｎ−ヘキサン（４．００ｇ）、及び酢酸エチル（２．０１ｇ）の混合液で洗浄し、化合物（１）を含む溶液を得た。
ＨＰＬＣ分析における化合物（２）の含有率は、処理前が３．６１％であったのに対し、処理後は０．２６％であった。また化合物（１）の質量は、処理前が２．００ｇで、処理後が１．９９ｇであった。回収率は９９．３％であった。
本処理によって、化合物（１）を殆ど失うことなく、化合物（２）の含有量を減らすことができた。【００７０】
実施例２と同様に、化合物（１）と化合物（２）とを含む２５％酢酸エチル溶液を各金属塩（固体又は液体）で分散攪拌処理した。得られた結果を表２に示す。表２の結果より、ほとんどの金属塩化合物で化合物（２）の除去効果がみられ、特にマンガン塩化合物（固体分散処理）、銅塩化合物（固体分散処理）及びチタン塩化合物（液体分散処理）で大きな除去効果がみられた。【００７１】
【表２】
2014051077.tif 000016
【００７２】
[実施例３]
化合物（１）と化合物（２）とを含む２５％酢酸エチル溶液（８０．０ｇ，６７．３ｍｍｏｌ）にメタノール（２０．０ｇ）を加え、１０％硫酸銅水溶液（５．３７ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１時間攪拌した。ｎ−ヘキサン（８０．０ｇ）を加え、３０分間攪拌の後、シリカゲル（２０．１ｇ）を敷いたロートにてろ過し、さらに、シリカゲルのろ過ケーキをｎ−ヘキサン（４０．０ｇ）、及び酢酸エチル（２０．０ｇ）の混合液で洗浄し、化合物（１）を含む溶液を得た。
ＨＰＬＣ分析における化合物（２）の含有率は、処理前が３．６１％であったのに対し、処理後は０．２１％であった。また化合物（１）の質量は、処理前が２０．００ｇで、処理後が１９．８０ｇであった。回収率は９９．０％であった。【００７３】
この溶液を減圧下溶媒留去し、酢酸エチル（１４０ｇ）を加えて、再度減圧下溶媒留去し、溶液質量を１２０ｇとした。ここへ活性炭（２．０２ｇ）を加え、１９℃で１時間攪拌した。活性炭をろ過し、さらに活性炭のろ過ケーキを酢酸エチル（６０．０ｇ）で洗浄し、化合物（１）を含む溶液を得た。
ＨＰＬＣ分析における化合物（２）の含有率は、処理後は０．０７％であった。
この溶液を減圧下溶媒留去し、総量を６０ｇとした。別のフラスコにｔ−ブチルメチルエーテル（８０．１ｇ）、１−プロパノール（４０．１ｇ）、及びシュウ酸２水和物（１７．０ｇ，１３５ｍｍｏｌ）を加え、ここに溶媒留去後の濃縮液を２６℃で滴下し、同温で１時間攪拌の後、５℃以下まで冷却し、５℃以下で４時間攪拌して、析出した結晶をろ取し、ろ過ケーキを酢酸エチル（４０．０ｇ）で２回洗浄した。
得られた結晶をトルエン（１００ｇ）に懸濁し、１０％炭酸カリウム水溶液（１３９ｇ）を加えて、攪拌し、静置、分液した。得られた有機層に水（１００ｇ）を加えて、攪拌し、静置、分液した。得られた有機層を減圧下溶媒留去し、化合物（１）を含むトルエン溶液を６０．１１ｇ得た。
ＨＰＬＣ分析における化合物（２）の含有率は、処理後は０．０２％であった。また化合物（１）の質量は、処理後が１７．４６ｇであった。回収率は８７．３％であった。
本処理によって、化合物（１）のほとんどを回収しつつ、化合物（２）の含有量をおよそ１８０分の１に減らすことができた。【００７４】
[比較例１]
化合物（１）と化合物（２）とを含む２５％酢酸エチル溶液（８０．０ｇ，６７．３ｍｍｏｌ）にメタノール（２０．０ｇ）を加え、そのまま２０℃で１時間攪拌した。ｎ−ヘキサン（８０．０ｇ）を加え、３０分間攪拌の後、シリカゲル（２０．０ｇ）を敷いたロートにてろ過し、さらに、シリカゲルのろ過ケーキをｎ−ヘキサン（４０．０ｇ）、及び酢酸エチル（２０．０ｇ）の混合液で洗浄し、化合物（１）を含む溶液を得た。
ＨＰＬＣ分析における化合物（２）の含有率は、処理前が３．６１％であったのに対し、処理後は３．４２％であった。また化合物（１）の質量は、処理前が２０．００ｇで、処理後が１９．６８ｇであった。回収率は９８．４％であった。
この溶液を減圧下溶媒留去し、酢酸エチル（１４０．０ｇ）を加えて、再度減圧下溶媒留去し、溶液質量を１２０ｇとした。ここへ活性炭（２．００ｇ）を加え、２１℃で１時間攪拌の後、これをろ過にて除き、活性炭のろ過ケーキを酢酸エチル（６０．０ｇ）で洗浄し、化合物（１）を含む溶液を得た。
ＨＰＬＣ分析における化合物（２）の含有率は、処理後は３．４２％であった。また化合物（１）の質量は、処理後が１９．６８ｇであった。回収率は９８．４％であった。
この溶液を減圧下溶媒留去し、総量を６０．０ｇとした。別のフラスコにｔ−ブチルメチルエーテル（８０．０ｇ）、１−プロパノール（４０．０ｇ）、及びシュウ酸２水和物（１７．０ｇ，１３５ｍｍｏｌ）を加え、ここに濃縮液を２５℃で滴下し、同温で１時間攪拌の後、５℃以下まで冷却し、５℃以下で４時間攪拌して、析出した結晶をろ過し、酢酸エチル（４０．０ｇ）で２回洗浄した。
得られた結晶をトルエン（１００ｇ）に懸濁し、１０％炭酸カリウム水溶液（１３９ｇ）を加えて、攪拌、静置、分液した。得られた有機層に水（１００ｇ）を加えて、攪拌し、静置、分液した。得られた有機層を減圧下溶媒留去して精製された化合物（１）を含むトルエン溶液を６０．１１ｇ得た。
ＨＰＬＣ分析における化合物（２）の含有率は、処理後は１．７９％であった。また化合物（１）の質量は、処理後が１７．８２ｇであった。回収率は８９．１％であった。【００７５】
[試験例]
実施例３と比較例１によって得られた化合物（１）を原料として用い、特許文献２に記載の光学活性チタンサラン錯体による不斉エポキシ化反応を行い、その反応性を比較した。
光学活性チタンサラン錯体は、例えば国際公開２００７／１０５６５８号（特許文献２）に記載の方法により、３−｛（[｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−[｛２−ヒドロキシ−２’−メトキシ（１，１’−ビフェニル）−３−イル｝メチル]アミノ｝シクロへキシル]アミノ）メチル｝−２’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−２−オールとチタンテトライソプロポキシドから調製した。
反応性の評価は、反応途中に行われるＨＰＬＣ分析によって、検出される生成物である（３Ｒ*，４Ｒ*）−（３，４−エポキシ−２，２，９−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−７−イル）−メチルアセテートのピーク面積を、原料の化合物（１）と生成物のピーク面積の和で除して得られる反応転化率の比較によって行った。【００７６】
（１）実施例３で得られた化合物（１）の２０％トルエン溶液（５０．０ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）に光学活性チタンサラン錯体（０．３７ｍｍｏｌ相当）の溶液を加えた後、酢酸ナトリウム（０．２８ｇ）を加えた３０％過酸化水素水（７．６４ｇ，６７．３ｍｍｏｌ）を２６℃から２７℃で滴下し、２５℃から２６℃で７時間反応させた。
その結果得られた反応転化率の推移を表３にまとめた。反応進行は良好で反応転化率は９０％を越えた。【００７７】
【表３】
2014051077.tif 000017
【００７８】
（２）比較例１で得られた化合物（１）の２０％トルエン溶液（５０．０ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）に光学活性チタンサラン錯体（０．３７ｍｍｏｌ相当）の溶液を加えた後、酢酸ナトリウム（０．２８ｇ）を加えた３０％過酸化水素水（７．６４ｇ，６７．４ｍｍｏｌ）を２６℃で滴下し、２５℃から２６℃で２３時間反応させた。
その結果得られた反応転化率の推移を表４にまとめた。反応は反応転化率７０％にも到達せず、反応進行は不良であった。【００７９】
【表４】
2014051077.tif 000018
【産業上の利用可能性】
【００８０】
本発明により、含窒素複素環化合物を高純度で製造する方法が提供される。
【国際調査報告】
2014051077.tif 000027
2014051077.tif 000028