【手続補正書】
【提出日】平成26年11月26日(2014.11.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液細胞悪性疾患の処置に使用するためのインターロイキン-２誘導性チロシンキナ−ゼ（ＩＴＫ）阻害剤。
【請求項２】
血液細胞悪性疾患がリンパ腫である、請求項１に記載のインターロイキン-２誘導性チロシンキナ−ゼ（ＩＴＫ）阻害剤。
【請求項３】
リンパ腫がホジキンリンパ腫である、請求項２に記載のインターロイキン-２誘導性チロシンキナ−ゼ（ＩＴＫ）阻害剤。
【請求項４】
リンパ腫が非ホジキンリンパ腫である、請求項２に記載のインターロイキン-２誘導性チロシンキナ−ゼ（ＩＴＫ）阻害剤。
【請求項５】
非ホジキンリンパ腫が、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、ＨＴＬＶ−１関連Ｔ細胞リンパ腫、結節性末梢Ｔ細胞リンパ腫、結節外末梢Ｔ細胞リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、またはＡＩＤＳ関連リンパ腫である、請求項４に記載のインターロイキン-２誘導性チロシンキナ−ゼ（ＩＴＫ）阻害剤。
【請求項６】
血液細胞悪性疾患が白血病である、請求項１に記載のインターロイキン-２誘導性チロシンキナ−ゼ（ＩＴＫ）阻害剤。
【請求項７】
白血病が、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｔ細胞前リンパ性白血病、成人Ｔ細胞白血病、またはヘアリーセル白血病である、請求項６に記載のインターロイキン-２誘導性チロシンキナ−ゼ（ＩＴＫ）阻害剤。
【請求項８】
血液細胞悪性疾患がＴ細胞悪性疾患である、請求項１に記載のインターロイキン-２誘導性チロシンキナ−ゼ（ＩＴＫ）阻害剤。
【請求項９】
非ホジキンリンパ腫が、皮膚Ｔ細胞リンパ腫であり、皮膚Ｔ細胞リンパ腫が、菌状息肉腫またはセザリー症候群である、請求項４に記載のインターロイキン-２誘導性チロシンキナ−ゼ（ＩＴＫ）阻害剤。
【請求項１０】
血液細胞悪性疾患の細胞が、ＩＴＫを発現する、請求項１に記載のインターロイキン-２誘導性チロシンキナ−ゼ（ＩＴＫ）阻害剤。
【請求項１１】
血液細胞悪性疾患の細胞が、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）を発現する、請求項１に記載のインターロイキン-２誘導性チロシンキナ−ゼ（ＩＴＫ）阻害剤。
【請求項１２】
インターロイキン-２誘導性チロシンキナ−ゼ（ＩＴＫ）阻害剤が、インターロイキン-２誘導性チロシンキナ−ゼ（ＩＴＫ）の不可逆阻害剤である、請求項１に記載のインターロイキン-２誘導性チロシンキナ−ゼ（ＩＴＫ）阻害剤。
【請求項１３】
ＤＫＣ三つ組キナーゼ活性部位に結合するタンパク質キナーゼ阻害剤であって、
（ａ）キナーゼ活性部位における触媒二つ組のリシンのアミノ基に対し水素結合距離内のＤＫＣ三つ組キナーゼ活性部位に配置されるプロトン受容体；
（ｂ）キナーゼ活性部位における触媒二つ組のアスパラギン酸に隣接する水素結合における引き抜き可能なプロトンであって、引き抜き可能なプロトンの除去により、エノール/エノラートまたはチオール/チオラートまたはエナミンへの電子転位が可能な共役系が生じる引き抜き可能なプロトン；
（ｃ）脱離基であって、さらなる電子転位によって脱離基のβ脱離が起こり、それにより阻害剤におけるマイケル受容体が生成され、阻害剤とキナーゼの少なくとも一つの配座はマイケル受容体部分がシステイン求核体から３〜１０Åの距離内に位置するような配座であり、酵素を有するマイケル付加物を形成する反応を生じる、脱離基；
（ｄ）キナーゼのヒンジ領域、疎水性アミノ酸残基、親水性アミノ酸残基、およびその組み合わせからなる群より選択される、ＡＴＰ結合部位の一部に対する親和性を有するキナーゼ結合部分を含み、
ただし、
【化１】
2014098004.tif 000001
ではない、タンパク質キナーゼ阻害剤。
【請求項１４】
タンパク質キナーゼ阻害剤が、ＤＫＣ三つ組キナーゼ活性部位を有する不可逆的付加物を形成する、請求項１３に記載のタンパク質キナーゼ阻害剤。
【請求項１５】
薬学的に許容される担体；および
タンパク質キナーゼ阻害剤、を含む組成物であって、タンパク質キナーゼ阻害剤が、アスパラギン酸−リシン−システイン（ＤＫＣ）三つ組キナーゼ活性部位に結合し、および、
（ａ）キナーゼ活性部位における触媒二つ組のリシンのアミノ基に対し水素結合距離内のＤＫＣ三つ組キナーゼ活性部位に配置されるプロトン受容体；
（ｂ）キナーゼ活性部位における触媒二つ組のアスパラギン酸に隣接する水素結合における引き抜き可能なプロトンであって、引き抜き可能なプロトンの除去により、エノール/エノラートまたはチオール/チオラートまたはエナミンへの電子転位が可能な共役系が生じる引き抜き可能なプロトン；
（ｃ）脱離基であって、さらなる電子転位によって脱離基のβ脱離が起こり、それにより阻害剤におけるマイケル受容体が生成され、阻害剤とキナーゼの少なくとも一つの配座はマイケル受容体部分がシステイン求核体から３〜１０Åの距離内に位置するような配座であり、酵素を有するマイケル付加物を形成する反応を生じる、脱離基；
（ｄ）キナーゼのヒンジ領域、疎水性アミノ酸残基、親水性アミノ酸残基、およびその組み合わせからなる群より選択される、ＡＴＰ結合部位の一部に対する親和性を有するキナーゼ結合部分を含み、
ただし、タンパク質キナーゼ阻害剤が、
【化２】
2014098004.tif 000002
ではない、組成物。
【請求項１６】
タンパク質キナーゼ阻害剤が、ＤＫＣ三つ組キナーゼ活性部位を有する不可逆的付加物を形成する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
アスパラギン酸−リシン−システイン（ＤＫＣ）三つ組キナーゼ；および
ＤＫＣ三つ組キナーゼ阻害剤、を含む付加物であって、ＤＫＣ三つ組キナーゼ阻害剤が、ＤＫＣ三つ組キナーゼ活性部位に結合し、および、
（ａ）キナーゼ活性部位における触媒二つ組のリシンのアミノ基に対し水素結合距離内のＤＫＣ三つ組キナーゼ活性部位に配置されるプロトン受容体；
（ｂ）キナーゼ活性部位における触媒二つ組のアスパラギン酸に隣接する水素結合における引き抜き可能なプロトンであって、引き抜き可能なプロトンの除去により、エノール/エノラートまたはチオール/チオラートまたはエナミンへの電子転位が可能な共役系が生じる引き抜き可能なプロトン；
（ｃ）脱離基であって、さらなる電子転位によって脱離基のβ脱離が起こり、それにより阻害剤におけるマイケル受容体が生成され、阻害剤とキナーゼの少なくとも一つの配座はマイケル受容体部分がシステイン求核体から３〜１０Åの距離内に位置するような配座であり、酵素を有するマイケル付加物を形成する反応を生じる、脱離基；
（ｄ）キナーゼのヒンジ領域、疎水性アミノ酸残基、親水性アミノ酸残基、およびその組み合わせからなる群より選択される、ＡＴＰ結合部位の一部に対する親和性を有するキナーゼ結合部分を含み、
ただし、タンパク質キナーゼ阻害剤が、
【化３】
2014098004.tif 000003
ではない、付加物。
【請求項１８】
付加物が不可逆的付加物である、請求項１７に記載の付加物。
【請求項１９】
アスパラギン酸−リシン−システイン（ＤＫＣ）三つ組キナーゼに結合されるタンパク質キナーゼ阻害剤を含む複合体であって、タンパク質キナーゼ阻害剤が、
（ａ）キナーゼ活性部位における触媒二つ組のリシンのアミノ基に対し水素結合距離内のＤＫＣ三つ組キナーゼ活性部位に配置されるプロトン受容体；
（ｂ）キナーゼ活性部位における触媒二つ組のアスパラギン酸に隣接する水素結合における引き抜き可能なプロトンであって、引き抜き可能なプロトンの除去により、エノール/エノラートまたはチオール/チオラートまたはエナミンへの電子転位が可能な共役系が生じる引き抜き可能なプロトン；
（ｃ）脱離基であって、さらなる電子転位によって脱離基のβ脱離が起こり、それにより阻害剤におけるマイケル受容体が生成され、阻害剤とキナーゼの少なくとも一つの配座はマイケル受容体部分がシステイン求核体から３〜１０Åの距離内に位置するような配座であり、酵素を有するマイケル付加物を形成する反応を生じる、脱離基；
（ｄ）キナーゼのヒンジ領域、疎水性アミノ酸残基、親水性アミノ酸残基、およびその組み合わせからなる群より選択される、ＡＴＰ結合部位の一部に対する親和性を有するキナーゼ結合部分を含み、
ただし、タンパク質キナーゼ阻害剤が、
【化４】
2014098004.tif 000004
ではない、複合体。
【請求項２０】
タンパク質キナーゼ阻害剤が、ＤＫＣ三つ組キナーゼ活性部位に不可逆的に結合される、請求項１９に記載の複合体。