(57)【要約】ＴＬＲ３，７及び／又は９を阻害し、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ又は敗血症による心筋症の予防及び／又は治療効果に優れた、次の一般式（１）で示される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。2014034719.tif 000177（Ｂ：（置換）炭素環／複素環；Ｗ：Ｃ２−６アルケニレン等；Ｘ，Ｖ：結合，Ｃ（０）ＮＨ，ＮＨＣ（０）等；Ｕ：結合，Ｃ１−６アルキレン  但し、Ｘ，Ｖ，Ｕ全てが結合の場合は除く）
2014034719.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）：
【化１】
2014034719.tif 000167
［式中、
環Ａは、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基を示し、
ここで環Ａは、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、アミノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキシＣ１−６アルキル基及びベンジルオキシカルボニルＣ１−６アルキル基からなる群より選択される１〜３個の置換基を有してもよく、
Ｙは、結合又はフェニレン基を示し、
Ｚは、結合、Ｃ１−６アルキレン基、Ｎ−Ｒ７基又は酸素原子を示し、
ここでＲ７は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又は２−ニトロベンゼンスルホニル基を示し、
Ｒ２又はＲ４のいずれか一方はＲ８基を示し、もう一方は、式（２）：
【化２】
2014034719.tif 000168
｛式中、
環Ｂは、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基、或いは５〜１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基を示し、
ここで環Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル基、及び式（３）：
【化３】
2014034719.tif 000169
（式中、
Ｔは、結合、Ｎ−Ｒ９基、ＮＨ−Ｃ１−６アルキレン基又はＣ１−６アルキレン基を示し、
ここでＲ９は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又は２−ニトロベンゼンスルホニル基を示し、
環Ｃは、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基、或いは５〜１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基を示し、
ここで環Ｃは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシ基及びＮＨ−Ｒ１０基からなる群より選択される１〜３個の置換基を有してもよく、
ここでＲ１０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又は２−ニトロベンゼンスルホニル基を示す）
で示される基からなる群より選択される置換基を１〜３個有してもよく、
Ｘ及びＶは、同一又は異なって、結合、酸素原子、Ｎ−Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＨ基又はＮＨＣ（Ｏ）基を示し、
ここでＲ１１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又は２−ニトロベンゼンスルホニル基を示し、
ここで環Ｂが５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基であるとき、
Ｕは、結合又はＣ１−６アルキレン基を示し、
Ｗは、Ｃ１−６アルキレン基又はＣ２−６アルケニレン基を示し、ここで前記Ｃ１−６アルキレン基又はＣ２−６アルケニレン基はオキソ基を１又は２個有してもよく、
但しＸ、Ｖ及びＵが同時に結合を示すことはなく、
ここで環Ｂが５〜１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基であるとき、
Ｘ＝ＮＨ基、Ｗ＝Ｃ１−６アルキレン基、Ｖ＝ＮＨ基、及びＵ＝結合を示すか、或いは
Ｘ＝ＮＨＣ（Ｏ）基、Ｗ＝Ｃ１−６アルキレン基、Ｖ＝ＮＨ基、及びＵ＝Ｃ１−６アルキレン基を示す｝
を示し、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は、同一又は異なって、水素原子；Ｃ１−３アルキル基；Ｃ１−３アルキルオキシ基；Ｃ１−３アルキル基で置換されてもよい５又は６員の飽和ヘテロ環基；或いは、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル基を示し、
但し、
Ｙがフェニレン基を示し、
Ｚが結合を示し、そして
Ｒ２が式（４）：
【化４】
2014034719.tif 000170
｛式中、
ＷはＣ１−６アルキレン基を示し、
環Ｂは、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基、或いは５〜１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基を示し、
ここで環Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル基、及び式（５）：
【化５】
2014034719.tif 000171
（式中、
Ｔは、結合、Ｎ−Ｒ９基、ＮＨ−Ｃ１−６アルキレン基又はＣ１−６アルキレン基を示し、
ここでＲ９は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又は２−ニトロベンゼンスルホニル基を示し、
環Ｃは、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基、或いは５〜１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基を示し、
ここで環Ｃは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシ基及びＮＨ−Ｒ１０基からなる群より選択される１〜３個の置換基を有してもよく、
ここでＲ１０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又は２−ニトロベンゼンスルホニル基を示す）
で示される基からなる群より選択される置換基を１〜３個有してもよい｝
を示す場合を除き、
さらに、Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、及び
Ｎ１−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−Ｎ４−（２−モルホリノエチル）スクシンアミドを除く］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 
【請求項２】
環Ａがピペラジニル基、ピペリジニル基又はモルホリニル基であり、環Ｂがピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、又はキノリル基であり、そして環Ｃがシクロプロピル基、フェニル基、ピペリジニル基又はピペラジニル基である、請求項１に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 
【請求項３】
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（キノリン−６−イル）スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（２−ピペリジノキノリン−６−イル）スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（２−モルホリノキノリン−６−イル）スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−［１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−［１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
４−［４−（ベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボキサミド、
１−ベンジル−Ｎ−（３−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
６−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］ヘキサンアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝ヘキサンアミド、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−カルボキサミド）エチル］−４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボキサミド、
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝アセトアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］プロパン−１，３−ジアミン、
Ｎ１,Ｎ３−ビス［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］プロパン−１,３−ジアミン、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボキサミド、
２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−（２−モルホリノエチル）キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−４−カルボキサミド、
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−６，７−ジメトキシ−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−６，７−ジメトキシ−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−｛４−メチル−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−６−イル｝スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［２，４−ビス（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［４−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛４−メチル−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−６−イル｝アセトアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（４−メチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝キノリン−６−イル）スクシンアミド、
Ｎ１−［４−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−Ｎ４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−｛４−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］キノリン−６−イル｝スクシンアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］アセトアミド、
４−［４−（６−｛２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソブタンアミド、
６−［４−（６−｛２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチルヘキサンアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
１−ベンジル−Ｎ−（３−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］オキシ｝プロピル）ピペリジン−４−アミン、
Ｎ−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチルキノリン−６−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ−［４−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−６−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ−｛４−メチル−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］キノリン−６−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−メチル−６−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝キノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート、
（Ｅ）−３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリルアミド、
３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−（２−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−４−メチルキノリン−６−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
（Ｅ）−１−メチル−Ｎ−｛３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アリル｝ピペリジン−４−アミン、
１−メチル−Ｎ−｛３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］プロピル｝ピペリジン−４−アミン、
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）アセトアミド、
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］アセトアミド、
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
Ｎ−メチル−６−［４−（４−メチル−６−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ヘキサンアミド、
ベンジル  ６−［４−（６−｛２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノエート、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−４−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝キノリン−２−カルボキサミド、
及び
Ｎ，２−ビス［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−アミン
からなる群から選択される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
次の一般式（１）：
【化６】
2014034719.tif 000172
［式中、
環Ａは、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基を示し、
ここで環Ａは、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、アミノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキシＣ１−６アルキル基及びベンジルオキシカルボニルＣ１−６アルキル基からなる群より選択される１〜３個の置換基を有してもよく、
Ｙは、結合又はフェニレン基を示し、
Ｚは、結合、Ｃ１−６アルキレン基、Ｎ−Ｒ７基又は酸素原子を示し、
ここでＲ７は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又は２−ニトロベンゼンスルホニル基を示し、
Ｒ２又はＲ４のいずれか一方はＲ８基を示し、もう一方は、式（２）：
【化７】
2014034719.tif 000173
｛式中、
環Ｂは、Ｃ６−１０アリール基、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基、或いは５〜１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基を示し、
ここで環Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル基、及び式（３）：
【化８】
2014034719.tif 000174
（式中、
Ｔは、結合、Ｎ−Ｒ９基、ＮＨ−Ｃ１−６アルキレン基又はＣ１−６アルキレン基を示し、
ここでＲ９は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又は２−ニトロベンゼンスルホニル基を示し、
環Ｃは、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基、或いは５〜１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基を示し、
ここで環Ｃは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシ基及びＮＨ−Ｒ１０基からなる群より選択される１〜３個の置換基を有してもよく、
ここでＲ１０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又は２−ニトロベンゼンスルホニル基を示す）
で示される基からなる群より選択される置換基を１〜３個有してもよく、
Ｘ及びＶは、同一又は異なって、結合、酸素原子、Ｎ−Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＨ基又はＮＨＣ（Ｏ）基を示し、
ここでＲ１１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又は２−ニトロベンゼンスルホニル基を示し、
Ｕは、結合又はＣ１−６アルキレン基を示し、
Ｗは、Ｃ１−６アルキレン基又はＣ２−６アルケニレン基を示し、ここで前記Ｃ１−６アルキレン基又はＣ２−６アルケニレン基はオキソ基を１又は２個有してもよく、
但しＸ、Ｖ及びＵが同時に結合を示すことはない｝
を示し、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は、同一又は異なって、水素原子；Ｃ１−３アルキル基；Ｃ１−３アルキルオキシ基；Ｃ１−３アルキル基で置換されてもよい５又は６員の飽和ヘテロ環基；或いは、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル基を示し、
但し、
Ｙがフェニレン基を示し、
Ｚが結合を示し、そして
Ｒ２が式（４）：
【化９】
2014034719.tif 000175
｛式中、
ＷはＣ１−６アルキレン基を示し、環Ｂは、Ｃ６−１０アリール基、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基、或いは５〜１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基を示し、
ここで環Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル基、及び式（５）：
【化１０】
2014034719.tif 000176
（式中、
Ｔは、結合、Ｎ−Ｒ９基、ＮＨ−Ｃ１−６アルキレン基又はＣ１−６アルキレン基を示し、
ここでＲ９は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又は２−ニトロベンゼンスルホニル基を示し、
環Ｃは、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基、或いは５〜１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基を示し、
ここで環Ｃは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシ基及びＮＨ−Ｒ１０基からなる群より選択される１〜３個の置換基を有してもよく、
ここでＲ１０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又は２−ニトロベンゼンスルホニル基を示す）
で示される基からなる群より選択される置換基を１〜３個有してもよい｝
を示す場合を除く］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選択される少なくとも１種の阻害剤。
【請求項５】
環Ａがピペラジニル基、ピペリジニル基又はモルホリニル基であり、環Ｂがフェニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、又はキノリル基であり、そして環Ｃがシクロプロピル基、フェニル基、ピペリジニル基又はピペラジニル基である、請求項４に記載の阻害剤。
【請求項６】
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（キノリン−６−イル）スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（２−ピペリジノキノリン−６−イル）スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（２−モルホリノキノリン−６−イル）スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−［１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−［１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
４−［４−（ベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボキサミド、
１−ベンジル−Ｎ−（３−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
６−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］ヘキサンアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝ヘキサンアミド、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−カルボキサミド）エチル］−４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボキサミド、
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝アセトアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］プロパン−１，３−ジアミン、
Ｎ１,Ｎ３−ビス［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］プロパン−１,３−ジアミン、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボキサミド、
２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−（２−モルホリノエチル）キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−４−カルボキサミド、
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−６，７−ジメトキシ−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−６，７−ジメトキシ−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−｛４−メチル−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−６−イル｝スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［２，４−ビス（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［４−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛４−メチル−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−６−イル｝アセトアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（４−メチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝キノリン−６−イル）スクシンアミド、
Ｎ１−［４−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−Ｎ４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−｛４−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］キノリン−６−イル｝スクシンアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］アセトアミド、
４−［４−（６−｛２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソブタンアミド、
６−［４−（６−｛２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチルヘキサンアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
１−ベンジル−Ｎ−（３−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］オキシ｝プロピル）ピペリジン−４−アミン、
Ｎ−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチルキノリン−６−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ−［４−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−６−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ−｛４−メチル−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］キノリン−６−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−メチル−６−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝キノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート、
（Ｅ）−３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリルアミド、
３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−（２−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−４−メチルキノリン−６−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
（Ｅ）−１−メチル−Ｎ−｛３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アリル｝ピペリジン−４−アミン、
１−メチル−Ｎ−｛３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］プロピル｝ピペリジン−４−アミン、
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）アセトアミド、
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］アセトアミド、
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
Ｎ−メチル−６−［４−（４−メチル−６−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ヘキサンアミド、
ベンジル  ６−［４−（６−｛２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノエート、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−Ｎ４−（２−モルホリノエチル）スクシンアミド、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−４−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝キノリン−２−カルボキサミド、
及び
Ｎ，２−ビス［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−アミン
からなる群から選択される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選択される少なくとも１種の阻害剤。
【請求項７】
請求項４〜６のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病又は敗血症による心筋症の予防および／又は治療剤。
【請求項８】
自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群又は血管炎である、請求項７に記載の予防及び／又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は核酸受容体阻害作用を有し、核酸受容体下流のシグナルの阻害に起因する疾患、例えば関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症による心筋症の予防及び／又は治療剤として有用な新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
病原体が生体に進入すると、免疫系はそれらの病原体をすみやかに識別し排除する。哺乳類では免疫系は大きく自然免疫と獲得免疫に分けることができる。獲得免疫では、遺伝子再構成という方法で無数の個々に異なる抗原特異性を有する受容体がＴ細胞やＢ細胞表面に発現され、あらゆる未知の外来抗原に対処する（非特許文献１）。【０００３】
一方で、マクロファージや樹状細胞などによって担われる自然免疫系は非特異的な免疫応答で微生物の排除が行われると考えられていたが、Ｔｏｌｌ様受容体（Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＴＬＲ）の発見や樹状細胞を中心とした諸研究の急速な進展により、適応免疫系における抗原認識ほどの親和性や特異性は高くない、特徴的な微生物認識機構が存在していることが明らかになってきた（非特許文献２）。とくにＴＬＲに代表される細胞内にシグナルを伝達する核酸認識受容体は、感染をいち早く前線においてキャッチするという役割のみならず、その後、細胞内にシグナルを伝え、自然免疫系活性化のスイッチをオンにする重要な役割がある。その意味において、これまで知られていた自然免疫系の活性化によって誘導されるＩ型インターフェロン等のサイトカインやケモカイン、そして抗原提示に関与する分子群の遺伝子発現誘導と、その後の適応免疫系の活性化へと連携させて特異的な免疫応答発動へと導くという経路が明らかとなった（非特許文献２）。【０００４】
核酸受容体のうちＴＬＲ３はウイルス由来の二本鎖ＲＮＡを認識し、ＴＬＲ７は同様にウイルス由来の一本鎖ＲＮＡを認識することが明らかとなっている。ＴＬＲ９は細菌のＣｐＧ  ＤＮＡを認識して活性化される。ＣｐＧ  ＤＮＡは細菌のゲノムＤＮＡの特徴的な配列でメチル化されてないＣｐＧ配列がある頻度で繰り返されている。哺乳類のゲノムＤＮＡではＣｐＧ配列の頻度が少なく高頻度にメチル化されているため、免疫賦活作用はない（非特許文献３）。【０００５】
これまでＲＮＡやＤＮＡセンサーとして報告されてきたＴＬＲ７、９に関しては多くの研究がなされ、その詳細がかなり明らかになってきている。ＴＬＲ７、９はエンドソームやライソソームにおいて細胞外に存在するＲＮＡやＤＮＡを認識する受容体として機能し、Ｉ型インターフェロンや炎症性サイトカインの遺伝子発現を誘導する。この両者ともＭｙＤ８８依存性のシグナル伝達経路を介するが、前者がＩＲＡＫ１／ＩＫＫα−ＩＲＦ−７が関与するのに対し，後者では、ＮＦ−κＢやＩＲＦ−５やＭＡＰキナーゼの経路が関与する、ＭｙＤ８８にはＩＲＦ−７やＩＲＦ−５の他に、ＩＲＦ−１やＩＲＦ−４が会合することが知られているが（非特許文献４、５、６）、ＴＬＲ９下流で関与するＩＲＦ転写因子の種類や役割は細胞の種類によって異なっている。【０００６】
上記に示したように核酸受容体はＲＮＡやＤＮＡをリガンドとして認識するが、正常な状態では自己核酸はリガンドとして認識されず、自然免疫を活性化しない。これは細胞死により放出された自己核酸は血清中のヌクレアーゼにより核酸受容体により認識される前に分解されるからである。またＴＬＲ３、７及び９の細胞表面ではなく、エンドソームでの細胞内局在も自己核酸を認識しない機構として考えられている。  しかしながら、自己免疫反応や炎症が起こっている状況下ではこのような防御機構が破綻し、内在性のタンパク質と複合体を形成し、核酸受容体シグナルを活性化することが考えられる（非特許文献７）。【０００７】
これらのことから核酸受容体を阻害することにより、ＲＡ、ＳＬＥ、ＳＳ、ＭＳ、ＩＢＤ、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ又は敗血症による心筋症を改善することが可能であると考えられる。以下に示すようにこれらのいくつかの疾患についてはＴＬＲと具体的な関係が示されている。【０００８】
ＲＡについてはＴＬＲ９阻害作用を有する核酸配列を用いて、ＴＬＲ９を阻害することによりプリスタン誘導性ラット関節炎モデルにおいて発症と病態が抑制されたことが報告されている（非特許文献８）。また抗マラリア薬であるヒドロキシクロロキンはエンドソームの酸性化抑制によりＴＬＲ７及び９の阻害作用を有していることが知られ、日本を除くほとんどの国でＲＡ及びＳＬＥの治療薬として承認されている（非特許文献９）。
ＳＬＥについてはＴＬＲ９ノックアウトマウスにおいてＳＬＥ様の病体において見られる抗核抗体の減弱が報告されており（非特許文献１０）、ＴＬＲ９阻害作用を有する核酸を用いた実験においても同様の結果が報告されている（非特許文献１１）。さらに同様の作用を有する低分子化合物についても報告されている（ＣＰＧ５２３６４：特許文献１）。【０００９】
ＴＬＲ７ノックアウトマウス（ＳＬＥ様の症状を自然発症するＭＲＬ／ｌｐｒマウス）においても尿中タンパク質の減少、血中ＩｇＧの減少などＳＬＥ様の症状の発症が抑制されることが知られている（非特許文献１２、１３）。さらに抑制性の核酸を投与することによりＳＬＥ様の症状の抑制も報告されている（非特許文献１１）。これらの報告からはＴＬＲ７もＳＬＥのターゲットとして非常に有用であることが推察される。  マウスにおけるＭＳのモデルであるＥＡＥモデルにおいては、ＴＬＲ２及びＴＬＲ９ノックアウトマウスで病態の発症が弱いという報告があり、ＴＬＲの関与が示されている（非特許文献１４）。【００１０】
ＳＳ患者の唾液腺上皮細胞では、ＴＬＲ３の活性化によるアポトーシスに感受性が高いという報告がなされており、ＴＬＲの関与が考えられる（非特許文献１５）。【００１１】
ＩＢＤなどの腸炎では様々なＴＬＲが炎症に関与していることがマウスの腸炎モデルを用いて示されており、ＴＬＲ阻害により病体に抑制的に働く場合、ＴＬＲの活性化が病体に抑制的に働く場合が報告されており、一概に阻害作用のみが病態回復に機能するとは考えられないが、ＴＬＲとの関与は示されている（非特許文献１６）。【００１２】
リガンドであるＣｐＧ−Ｂ  ＤＮＡにより産生される炎症性サイトカインにより、心筋細胞の収縮性が失われたとされる報告があり、ＴＬＲ９ノックアウトマウスではその作用が減弱された（非特許文献１７）。このようなことから敗血症による心筋症に関与していると考えられる。【００１３】
ヒドロキシクロロキンはＴＬＲ９阻害作用を有することが公知であり、すでに臨床でも使用されている薬剤であるが、ＴＬＲ９阻害作用としてはそれほど強くなく、さらに強いＴＬＲ９阻害作用を有する薬剤により、より強力な薬効が期待できる。またヒドロキシクロロキンはクロロキン網膜症などの副作用の懸念があるが、異なる骨格の化合物により、このような副作用の懸念は払拭できる可能性も考えられる。【００１４】
したがって、強い核酸受容体阻害作用を示し、経口投与可能な低分子性の薬剤が、今後のＲＡ、ＳＬＥ、ＳＳ、ＭＳ、ＩＢＤ、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ又は敗血症による心筋症の治療において有用であると考えられる。【００１５】
キノリン誘導体としては、キノリンの４位にアリール又はヘテロアリールアルキルカルバモイル基を持つことを特徴とするニューロキニン３（ＮＫ−３）受容体モジュレーターが知られており、その中枢疾患や炎症疾患治療効果が知られている（特許文献２）。また、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体のモジュレート能を有し、糖尿病や肥満治療薬としての効果を持つことが知られている（特許文献３、４、５）。さらに炎症性疾患治療薬としての効果も知られており、例えば、ＶＬＡ−４阻害能を有することや（特許文献６）、ＣｐＧモチーフをもつオリゴデオキシヌクレオチドによる免疫刺激作用を抑制する効果が知られている（非特許文献１８、１９、特許文献７、８）が、本発明に含有される化合物群とは置換様式の点で異なる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第２００８／１５２４７１号
【特許文献２】国際公開第２０００／０６４８７７号
【特許文献３】国際公開第２００４／０５２３７０号
【特許文献４】国際公開第２００４／０５２３７１号
【特許文献５】特表２００５−５１９８７６号公報
【特許文献６】特表２００５−５３５５８３号公報
【特許文献７】国際公開第２０００／０７６９８２号
【特許文献８】国際公開第２００８／０３０４５５号
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】植松智ら  ウイルス，５４：１４５−１５２（２００４）
【非特許文献２】高岡晃教ら  ウイルス，５８：３７−４６（２００８）
【非特許文献３】Ｔａｋｅｄａ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．，  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ２１：  ３３５−３７６  （２００３）
【非特許文献４】Ｈｏｎｄａ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．ＵＳＡ，  １０１：  １５４１６−１５４２１  （２００４）
【非特許文献５】Ｎｅｇｉｓｈｉ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  １０２：  １５９８９−１５９９４  （２００５）
【非特許文献６】Ｎｅｇｉｓｈｉ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  １０３：  １５１３６−１５１４１  （２００６）
【非特許文献７】Ｋｉｍ，  Ｙ．Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ４５２：  ２３４−２３８  （２００８）
【非特許文献８】Ｓ  Ｈｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．  Ｒｈｅｕｍ．  Ｄｉｓ．，  ７０  ：  Ａ３９  ｄｏｉ：１０．１１３６／ａｒｄ．２０１０．１４８９７３．８  （２０１１）
【非特許文献９】横川直人、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｙ，  ２８：  ８５−９１，２０１０
【非特許文献１０】Ｓｅａｎ  Ｒ．  Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．，  ２０２：  ３２１−３３１  （２００５）
【非特許文献１１】Ｒａｈｕｌ  Ｄ．  Ｐａｗａｒｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  １８：  １７２１-１７３１  （２００７）
【非特許文献１２】Ｓｅａｎ  Ｒ．  Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，  ２５：  ４１７-４２８  （２００６）
【非特許文献１３】Ｋｅｖｉｎ  Ｍ．  Ｎｉｃｋｅｒｓｏｎ  ａｌ．，Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ，  １８４：  １８４０−１８４８  （２０１０）
【非特許文献１４】Ｓｏｃｏｒｒｏ  Ｍｉｒａｎｄａ−Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，  １８７：  ７９１−８０４  （２０１１）
【非特許文献１５】Ｍａｎｏｕｓｓａｋｉｓ  ＭＮ，  ａｌ．，  Ｊ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ，  ３５（３）：  ２１２−２１８  （２０１０）
【非特許文献１６】Ｅｌｋｅ  Ｃａｒｉｏ，  Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ，  １４（３）：  ４１１−２１  （２００８）
【非特許文献１７】Ｐａｓｃａｌ  Ｋｎｕｅｆｅｒｍａｎｎａｌ．，  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ７８：  ２６-３５  （２００８）
【非特許文献１８】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （２００３），  ４６（７），  １２４２−１２４９
【非特許文献１９】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （２００７），  １５（１），  ３２４−３３２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明の目的は、低分子性の核酸受容体阻害作用を有する新規化合物を提供することにある。さらに詳細には、ＲＡ、ＳＬＥ、ＳＳ、ＭＳ、ＩＢＤ、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ又は敗血症による心筋症の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
上記実情に鑑み、本発明者らは、鋭意ＴＬＲ３，７及び／又は９阻害作用を持つ化合物を探索した結果、下記一般式（１）で表されるキノリン誘導体が、内在的にヒトＴＬＲ３を発現しているヒト血管内皮細胞由来のＥＣＶ３０４を用いた試験、ヒトＴＬＲ７を発現させたヒト胎児腎臓細胞由来のＨＥＫ２９３細胞を用いた試験、ヒトＴＬＲ９を発現させたヒト胎児腎臓細胞由来のＨＥＫ２９３細胞を用いた試験において核酸受容体阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。【００２０】
即ち、本発明は、以下に示す発明に関する。
［１］
次の一般式（１）：【００２１】
【化１】
2014034719.tif 000003
【００２２】
［式中、
環Ａは、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基を示し、
ここで環Ａは、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、アミノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキシＣ１−６アルキル基及びベンジルオキシカルボニルＣ１−６アルキル基からなる群より選択される１〜３個の置換基を有してもよく、
Ｙは、結合又はフェニレン基を示し、
Ｚは、結合、Ｃ１−６アルキレン基、Ｎ−Ｒ７基又は酸素原子を示し、
ここでＲ７は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又は２−ニトロベンゼンスルホニル基を示し、
Ｒ２又はＲ４のいずれか一方はＲ８基を示し、もう一方は、式（２）：【００２３】
【化２】
2014034719.tif 000004
【００２４】
｛式中、
環Ｂは、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基、或いは５〜１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基を示し、
ここで環Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル基、及び式（３）：【００２５】
【化３】
2014034719.tif 000005
【００２６】
（式中、
Ｔは、結合、Ｎ−Ｒ９基、ＮＨ−Ｃ１−６アルキレン基又はＣ１−６アルキレン基を示し、
ここでＲ９は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又は２−ニトロベンゼンスルホニル基を示し、
環Ｃは、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基、或いは５〜１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基を示し、
ここで環Ｃは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシ基及びＮＨ−Ｒ１０基からなる群より選択される１〜３個の置換基を有してもよく、
ここでＲ１０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又は２−ニトロベンゼンスルホニル基を示す）
で示される基からなる群より選択される置換基を１〜３個有してもよく、
Ｘ及びＶは、同一又は異なって、結合、酸素原子、Ｎ−Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＨ基又はＮＨＣ（Ｏ）基を示し、
ここでＲ１１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又は２−ニトロベンゼンスルホニル基を示し、
ここで環Ｂが５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基であるとき、
Ｕは、結合又はＣ１−６アルキレン基を示し、
Ｗは、Ｃ１−６アルキレン基又はＣ２−６アルケニレン基を示し、ここで前記Ｃ１−６アルキレン基又はＣ２−６アルケニレン基はオキソ基を１又は２個有してもよく、
但しＸ、Ｖ及びＵが同時に結合を示すことはなく、
ここで環Ｂが５〜１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基であるとき、
Ｘ＝ＮＨ基、Ｗ＝Ｃ１−６アルキレン基、Ｖ＝ＮＨ基、及びＵ＝結合を示すか、或いは
Ｘ＝ＮＨＣ（Ｏ）基、Ｗ＝Ｃ１−６アルキレン基、Ｖ＝ＮＨ基、及びＵ＝Ｃ１−６アルキレン基を示す｝
を示し、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は、同一又は異なって、水素原子；Ｃ１−３アルキル基；Ｃ１−３アルキルオキシ基；Ｃ１−３アルキル基で置換されてもよい５又は６員の飽和ヘテロ環基；或いは、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル基を示し、
但し、
Ｙがフェニレン基を示し、
Ｚが結合を示し、そして
Ｒ２が式（４）：【００２７】
【化４】
2014034719.tif 000006
【００２８】
｛式中、
ＷはＣ１−６アルキレン基を示し、
環Ｂは、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基、或いは５〜１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基を示し、
ここで環Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル基、及び式（５）：【００２９】
【化５】
2014034719.tif 000007
【００３０】
（式中、
Ｔは、結合、Ｎ−Ｒ９基、ＮＨ−Ｃ１−６アルキレン基又はＣ１−６アルキレン基を示し、
ここでＲ９は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又は２−ニトロベンゼンスルホニル基を示し、
環Ｃは、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基、或いは５〜１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基を示し、
ここで環Ｃは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシ基及びＮＨ−Ｒ１０基からなる群より選択される１〜３個の置換基を有してもよく、
ここでＲ１０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又は２−ニトロベンゼンスルホニル基を示す）
で示される基からなる群より選択される置換基を１〜３個有してもよい｝
を示す場合を除き、
さらに、Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、および
Ｎ１−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−Ｎ４−（２−モルホリノエチル）スクシンアミドを除く］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。【００３１】
［２］
環Ａがピペラジニル基、ピペリジニル基又はモルホリニル基であり、環Ｂがピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、又はキノリル基であり、そして環Ｃがシクロプロピル基、フェニル基、ピペリジニル基又はピペラジニル基である、上記［１］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。【００３２】
［３］
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（キノリン−６−イル）スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（２−ピペリジノキノリン−６−イル）スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（２−モルホリノキノリン−６−イル）スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−［１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−［１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
４−［４−（ベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボキサミド、
１−ベンジル−Ｎ−（３−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
６−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］ヘキサンアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝ヘキサンアミド、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−カルボキサミド）エチル］−４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボキサミド、
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝アセトアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］プロパン−１，３−ジアミン、
Ｎ１,Ｎ３−ビス［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］プロパン−１,３−ジアミン、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボキサミド、
２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−（２−モルホリノエチル）キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−４−カルボキサミド、
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−６，７−ジメトキシ−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−６，７−ジメトキシ−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−｛４−メチル−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−６−イル｝スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［２，４−ビス（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［４−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛４−メチル−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−６−イル｝アセトアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（４−メチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝キノリン−６−イル）スクシンアミド、
Ｎ１−［４−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−Ｎ４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−｛４−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］キノリン−６−イル｝スクシンアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］アセトアミド、
４−［４−（６−｛２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソブタンアミド、
６−［４−（６−｛２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチルヘキサンアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
１−ベンジル−Ｎ−（３−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］オキシ｝プロピル）ピペリジン−４−アミン、
Ｎ−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチルキノリン−６−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ−［４−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−６−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ−｛４−メチル−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］キノリン−６−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−メチル−６−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝キノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート、
（Ｅ）−３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリルアミド、
３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−（２−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−４−メチルキノリン−６−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
（Ｅ）−１−メチル−Ｎ−｛３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アリル｝ピペリジン−４−アミン、
１−メチル−Ｎ−｛３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］プロピル｝ピペリジン−４−アミン、
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）アセトアミド、
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］アセトアミド、
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
Ｎ−メチル−６−［４−（４−メチル−６−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ヘキサンアミド、
ベンジル  ６−［４−（６−｛２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノエート、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−４−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝キノリン−２−カルボキサミド、
及び
Ｎ，２−ビス［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−アミン
からなる群から選択される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。【００３３】
［４］
次の一般式（１）：【００３４】
【化６】
2014034719.tif 000008
【００３５】
［式中、
環Ａは、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基を示し、
ここで環Ａは、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、アミノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキシＣ１−６アルキル基及びベンジルオキシカルボニルＣ１−６アルキル基からなる群より選択される１〜３個の置換基を有してもよく、
Ｙは、結合又はフェニレン基を示し、
Ｚは、結合、Ｃ１−６アルキレン基、Ｎ−Ｒ７基又は酸素原子を示し、
ここでＲ７は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又は２−ニトロベンゼンスルホニル基を示し、
Ｒ２又はＲ４のいずれか一方はＲ８基を示し、もう一方は、式（２）：【００３６】
【化７】
2014034719.tif 000009
【００３７】
｛式中、
環Ｂは、Ｃ６−１０アリール基、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基、或いは５〜１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基を示し、
ここで環Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル基、及び式（３）：【００３８】
【化８】
2014034719.tif 000010
【００３９】
（式中、
Ｔは、結合、Ｎ−Ｒ９基、ＮＨ−Ｃ１−６アルキレン基又はＣ１−６アルキレン基を示し、
ここでＲ９は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又は２−ニトロベンゼンスルホニル基を示し、
環Ｃは、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基、或いは５〜１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基を示し、
ここで環Ｃは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシ基及びＮＨ−Ｒ１０基からなる群より選択される１〜３個の置換基を有してもよく、
ここでＲ１０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又は２−ニトロベンゼンスルホニル基を示す）
で示される基からなる群より選択される置換基を１〜３個有してもよく、
Ｘ及びＶは、同一又は異なって、結合、酸素原子、Ｎ−Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＨ基又はＮＨＣ（Ｏ）基を示し、
ここでＲ１１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又は２−ニトロベンゼンスルホニル基を示し、
Ｕは、結合又はＣ１−６アルキレン基を示し、
Ｗは、Ｃ１−６アルキレン基又はＣ２−６アルケニレン基を示し、ここで前記Ｃ１−６アルキレン基又はＣ２−６アルケニレン基はオキソ基を１又は２個有してもよく、
但しＸ、Ｖ及びＵが同時に結合を示すことはない｝
を示し、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は、同一又は異なって、水素原子；Ｃ１−３アルキル基；Ｃ１−３アルキルオキシ基；Ｃ１−３アルキル基で置換されてもよい５又は６員の飽和ヘテロ環基；或いは、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル基を示し、
但し、
Ｙがフェニレン基を示し、
Ｚが結合を示し、そして
Ｒ２が式（４）：【００４０】
【化９】
2014034719.tif 000011
【００４１】
｛式中、
ＷはＣ１−６アルキレン基を示し、環Ｂは、Ｃ６−１０アリール基、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基、或いは５〜１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基を示し、
ここで環Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル基、及び式（５）：【００４２】
【化１０】
2014034719.tif 000012
【００４３】
（式中、
Ｔは、結合、Ｎ−Ｒ９基、ＮＨ−Ｃ１−６アルキレン基又はＣ１−６アルキレン基を示し、
ここでＲ９は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又は２−ニトロベンゼンスルホニル基を示し、
環Ｃは、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基、或いは５〜１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基を示し、
ここで環Ｃは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシ基及びＮＨ−Ｒ１０基からなる群より選択される１〜３個の置換基を有してもよく、
ここでＲ１０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又は２−ニトロベンゼンスルホニル基を示す）
で示される基からなる群より選択される置換基を１〜３個有してもよい｝
を示す場合を除く］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選択される少なくとも１種の阻害剤。【００４４】
［５］
環Ａがピペラジニル基、ピペリジニル基又はモルホリニル基であり、環Ｂがフェニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、又はキノリル基であり、そして環Ｃがシクロプロピル基、フェニル基、ピペリジニル基又はピペラジニル基である、上記［４］に記載の阻害剤。【００４５】
［６］
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（キノリン−６−イル）スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（２−ピペリジノキノリン−６−イル）スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（２−モルホリノキノリン−６−イル）スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−［１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−［１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
４−［４−（ベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボキサミド、
１−ベンジル−Ｎ−（３−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
６−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］ヘキサンアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝ヘキサンアミド、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−カルボキサミド）エチル］−４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボキサミド、
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝アセトアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］プロパン−１，３−ジアミン、
Ｎ１,Ｎ３−ビス［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］プロパン−１,３−ジアミン、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボキサミド、
２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−（２−モルホリノエチル）キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−４−カルボキサミド、
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−６，７−ジメトキシ−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−６，７−ジメトキシ−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−｛４−メチル−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−６−イル｝スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［２，４−ビス（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［４−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛４−メチル−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−６−イル｝アセトアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（４−メチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝キノリン−６−イル）スクシンアミド、
Ｎ１−［４−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−Ｎ４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−｛４−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］キノリン−６−イル｝スクシンアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］アセトアミド、
４−［４−（６−｛２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソブタンアミド、
６−［４−（６−｛２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチルヘキサンアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
１−ベンジル−Ｎ−（３−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］オキシ｝プロピル）ピペリジン−４−アミン、
Ｎ−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチルキノリン−６−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ−［４−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−６−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ−｛４−メチル−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］キノリン−６−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−メチル−６−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝キノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート、
（Ｅ）−３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリルアミド、
３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−（２−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−４−メチルキノリン−６−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
（Ｅ）−１−メチル−Ｎ−｛３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アリル｝ピペリジン−４−アミン、
１−メチル−Ｎ−｛３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］プロピル｝ピペリジン−４−アミン、
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）アセトアミド、
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］アセトアミド、
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
Ｎ−メチル−６−［４−（４−メチル−６−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ヘキサンアミド、
ベンジル  ６−［４−（６−｛２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノエート、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−Ｎ４−（２−モルホリノエチル）スクシンアミド、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−４−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝キノリン−２−カルボキサミド、
及び
Ｎ，２−ビス［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−アミン
からなる群から選択される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選択される少なくとも１種の阻害剤。【００４６】
［７］
上記［４］〜［６］のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病又は敗血症による心筋症の予防および／又は治療剤。【００４７】
［８］
自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群又は血管炎である、上記［７］に記載の予防及び／又は治療剤。【００４８】
また、本発明は、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選択される少なくとも１種のシグナルの活性化に起因する疾患、例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶および移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）等の予防及び／又は治療剤の製造のための、上記［４］〜［６］のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用に関する。【００４９】
また、本発明は、上記［４］〜［６］のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を患者に投与することを特徴とする、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種のシグナルの活性化に起因する疾患、例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶および移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）等の予防及び／又は治療方法に関する。【００５０】
また、本発明は、医薬としての使用のための上記［４］〜［６］のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物に関する。【００５１】
また、本発明は、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種のシグナルの活性化に起因する疾患、例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症による心筋症等の予防及び／又は治療における使用のための、上記［４］〜［６］のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物に関する。
【発明の効果】
【００５２】
ＴＬＲ３、７及び／又は９阻害剤の有効成分である、本発明のキノリン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、ＲＡ、ＳＬＥ、ＳＳ、ＭＳ、ＩＢＤ、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ又は敗血症による心筋症等の予防及び／又は治療剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】実施例１９の化合物による関節炎スコアの経時変化を示す図である。図中の＊＊と＊＊＊は、コントロール群を比較対照としたＳｔｅｅｌの多重比較検定において、危険率がそれぞれ１％未満（ｐ＜０．０１）および０．１％未満（ｐ＜０．００１）であることを示す。
【図２】実施例１９の化合物による追加感作１５日後における抗２型コラーゲンＩｇＧ抗体価を示す図である。図中の＊＊は、コントロール群を比較対照としたＳｔｅｅｌの多重比較検定において、危険率が１％未満（ｐ＜０．０１）であることを示す。
【図３】実施例３９の化合物による関節炎スコアの経時変化を示す図である。図中の＊＊は、コントロール群を比較対照としたＳｔｅｅｌの多重比較検定において、危険率が１％未満（ｐ＜０．０１）であることを示す。
【図４】実施例３９の化合物による追加感作１５日後における抗２型コラーゲンＩｇＧ抗体価を示す図である。図中の＊は、コントロール群を比較対照としたＳｔｅｅｌの多重比較検定において、危険率がそれぞれ５％未満（ｐ＜０．０５）であることを示す。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
以下、本発明について詳細に説明する。本発明における用語の定義は以下のとおりである。
【００５５】
本明細書で使用するとき、「５又は６員飽和含窒素ヘテロ環基」とは、１個以上の窒素原子を含有する単環の５又は６員のの飽和環状基を示す。具体的には、例えば、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基ならびにモルホリニル基等が挙げられる。
【００５６】
本明細書で使用するとき、「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数６〜１０個のアリール基を意味する。具体的には、例えば、フェニル基、アズレニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００５７】
本明細書で使用するとき、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００５８】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６の飽和炭化水素基を意味する。具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル又は２−エチルブチル基等が挙げられる。
【００５９】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−３アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜３の飽和炭化水素基を意味する。具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル基等が挙げられる。
【００６０】
本明細書で使用するとき、「アミノＣ１−６アルキル基」とは、アミノ基が置換した上記Ｃ１−６アルキル基を意味する。具体的には、例えば、例えば、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノイソプロピル、アミノブチル、アミノイソブチル、アミノ−ｓｅｃ−ブチル、アミノ−ｔｅｒｔ−ブチル、アミノペンチル、アミノイソペンチル、アミノ−２−メチルブチル、アミノネオペンチル、アミノ−１−エチルプロピル、アミノヘキシル、アミノイソヘキシル、アミノ−４−メチルペンチル、アミノ−３−メチルペンチル、アミノ−２−メチルペンチル、アミノ−１−メチルペンチル、アミノ−３，３−ジメチルブチル、アミノ−２，２−ジメチルブチル、アミノ−１，１−ジメチルブチル、アミノ−１，２−ジメチルブチル、アミノ−１，３−ジメチルブチル、アミノ−２，３−ジメチルブチル、アミノ−１−エチルブチル、アミノ−２−エチルブチル基等が挙げられる。
【００６１】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−６アルキル基」とは、アミノ基部位にＣ１−３アルキル基が置換した上記アミノＣ１−６アルキル基を意味する。具体的には、例えばメチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、メチルアミノイソプロピル、メチルアミノブチル、メチルアミノイソブチル、メチルアミノ−ｓｅｃ−ブチル、メチルアミノ−ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノペンチル、メチルアミノイソペンチル、メチルアミノ−２−メチルブチル、メチルアミノネオペンチル、メチルアミノ−１−エチルプロピル、メチルアミノヘキシル、メチルアミノイソヘキシル、メチルアミノ−４−メチルペンチル、メチルアミノ−３−メチルペンチル、メチルアミノ−２−メチルペンチル、メチルアミノ−１−メチルペンチル、メチルアミノ−３，３−ジメチルブチル、メチルアミノ−２，２−ジメチルブチル、メチルアミノ−１，１−ジメチルブチル、メチルアミノ−１，２−ジメチルブチル、メチルアミノ−１，３−ジメチルブチル、メチルアミノ−２，３−ジメチルブチル、メチルアミノ−１−エチルブチル、メチルアミノ−２−エチルブチル、エチルアミノメチル、エチルアミノエチル、エチルアミノプロピル、エチルアミノイソプロピル、エチルアミノブチル、エチルアミノイソブチル、エチルアミノ−ｓｅｃ−ブチル、エチルアミノ−ｔｅｒｔ−ブチル、エチルアミノペンチル、エチルアミノイソペンチル、エチルアミノ−２−メチルブチル、エチルアミノネオペンチル、エチルアミノ−１−エチルプロピル、エチルアミノヘキシル、エチルアミノイソヘキシル、エチルアミノ−４−メチルペンチル、エチルアミノ−３−メチルペンチル、エチルアミノ−２−メチルペンチル、エチルアミノ−１−メチルペンチル、エチルアミノ−３，３−ジメチルブチル、エチルアミノ−２，２−ジメチルブチル、エチルアミノ−１，１−ジメチルブチル、エチルアミノ−１，２−ジメチルブチル、エチルアミノ−１，３−ジメチルブチル、エチルアミノ−２，３−ジメチルブチル、エチルアミノ−１−エチルブチル、エチルアミノ−２−エチルブチル、プロピルアミノメチル、プロピルアミノエチル、プロピルアミノプロピル、プロピルアミノイソプロピル、プロピルアミノブチル、プロピルアミノイソブチル、プロピルアミノ−ｓｅｃ−ブチル、プロピルアミノ−ｔｅｒｔ−ブチル、プロピルアミノペンチル、プロピルアミノイソペンチル、プロピルアミノ−２−メチルブチル、プロピルアミノネオペンチル、プロピルアミノ−１−エチルプロピル、プロピルアミノヘキシル、プロピルアミノイソヘキシル、プロピルアミノ−４−メチルペンチル、プロピルアミノ−３−メチルペンチル、プロピルアミノ−２−メチルペンチル、プロピルアミノ−１−メチルペンチル、プロピルアミノ−３，３−ジメチルブチル、プロピルアミノ−２，２−ジメチルブチル、プロピルアミノ−１，１−ジメチルブチル、プロピルアミノ−１，２−ジメチルブチル、プロピルアミノ−１，３−ジメチルブチル、プロピルアミノ−２，３−ジメチルブチル、プロピルアミノ−１−エチルブチル、プロピルアミノ−２−エチルブチル、イソプロピルアミノメチル、イソプロピルアミノエチル、イソプロピルアミノプロピル、イソプロピルアミノイソプロピル、イソプロピルアミノブチル、イソプロピルアミノイソブチル、イソプロピルアミノ−ｓｅｃ−ブチル、イソプロピルアミノ−ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピルアミノペンチル、イソプロピルアミノイソペンチル、イソプロピルアミノ−２−メチルブチル、イソプロピルアミノネオペンチル、イソプロピルアミノ−１−エチルプロピル、イソプロピルアミノヘキシル、イソプロピルアミノイソヘキシル、イソプロピルアミノ−４−メチルペンチル、イソプロピルアミノ−３−メチルペンチル、イソプロピルアミノ−２−メチルペンチル、イソプロピルアミノ−１−メチルペンチル、イソプロピルアミノ−３，３−ジメチルブチル、イソプロピルアミノ−２，２−ジメチルブチル、イソプロピルアミノ−１，１−ジメチルブチル、イソプロピルアミノ−１，２−ジメチルブチル、イソプロピルアミノ−１，３−ジメチルブチル、イソプロピルアミノ−２，３−ジメチルブチル、イソプロピルアミノ−１−エチルブチル又はイソプロピルアミノ−２−エチルブチル基等が挙げられる。
【００６２】
本明細書で使用するとき、「ヒドロキシＣ１−３アルキル基」とは、水酸基が置換した上記Ｃ１−３アルキル基を意味する。具体的には、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル基等が挙げられる。
【００６３】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルキルオキシ基」とは、前記Ｃ１−６アルキル基が酸素原子を介して結合する基を意味する。具体的には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、２−メチルブトキシ、ネオペンチルオキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、１−メチルペンチルオキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ、１−エチルブトキシ又は２−エチルブトキシ基等が挙げられる。
【００６４】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基」とは、前記Ｃ１−６アルキルオキシ基がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、２−メチルブトキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、１−エチルプロポキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、イソヘキシルオキシカルボニル、４−メチルペンチルオキシカルボニル、３−メチルペンチルオキシカルボニル、２−メチルペンチルオキシカルボニル、１−メチルペンチルオキシカルボニル、３，３−ジメチルブトキシカルボニル、２，２−ジメチルブトキシカルボニル、１，１−ジメチルブトキシカルボニル、１，２−ジメチルブトキシカルボニル、１，３−ジメチルブトキシカルボニル、２，３−ジメチルブトキシカルボニル、１−エチルブトキシカルボニル又は２−エチルブトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００６５】
本明細書で使用するとき、「ベンジルオキシＣ１−６アルキル基」とは、ベンジルオキシ基で置換された前記Ｃ１−６アルキル基を意味する。具体的には、例えば、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル、ベンジルオキシプロピル、ベンジルオキシイソプロピル、ベンジルオキシブチル、ベンジルオキシイソブチル、ベンジルオキシ−ｓｅｃ−ブチル、ベンジルオキシ−ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルオキシペンチル、ベンジルオキシイソペンチル、ベンジルオキシ−２−メチルブチル、ベンジルオキシネオペンチル、ベンジルオキシ−１−エチルプロピル、ベンジルオキシヘキシル、ベンジルオキシイソヘキシル、ベンジルオキシ−４−メチルペンチル、ベンジルオキシ−３−メチルペンチル、ベンジルオキシ−２−メチルペンチル、ベンジルオキシ−１−メチルペンチル、ベンジルオキシ−３，３−ジメチルブチル、ベンジルオキシ−２，２−ジメチルブチル、ベンジルオキシ−１，１−ジメチルブチル、ベンジルオキシ−１，２−ジメチルブチル、ベンジルオキシ−１，３−ジメチルブチル、ベンジルオキシ−２，３−ジメチルブチル、ベンジルオキシ−１−エチルブチル又はベンジルオキシ−２−エチルブチル基等が挙げられる。
【００６６】
本明細書で使用するとき、「ベンジルオキシカルボニルＣ１−６アルキル基」とは、ベンジルオキシカルボニル基で置換された前記Ｃ１−６アルキル基を意味する。具体的には、例えば、ベンジルオキシカルボニルメチル、ベンジルオキシカルボニルエチル、ベンジルオキシカルボニルプロピル、ベンジルオキシカルボニルソプロピル、ベンジルオキシカルボニルブチル、ベンジルオキシカルボニルソブチル、ベンジルオキシカルボニルｓｅｃ−ブチル、ベンジルオキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルオキシカルボニルペンチル、ベンジルオキシカルボニルソペンチル、ベンジルオキシカルボニル２−メチルブチル、ベンジルオキシカルボニルネオペンチル、ベンジルオキシカルボニル１−エチルプロピル、ベンジルオキシカルボニルヘキシル、ベンジルオキシカルボニルソヘキシル、ベンジルオキシカルボニル４−メチルペンチル、ベンジルオキシカルボニル３−メチルペンチル、ベンジルオキシカルボニル２−メチルペンチル、ベンジルオキシカルボニル１−メチルペンチル、ベンジルオキシカルボニル３，３−ジメチルブチル、ベンジルオキシカルボニル２，２−ジメチルブチル、ベンジルオキシカルボニル１，１−ジメチルブチル、ベンジルオキシカルボニル１，２−ジメチルブチル、ベンジルオキシカルボニル１，３−ジメチルブチル、ベンジルオキシカルボニル２，３−ジメチルブチル、ベンジルオキシカルボニル１−エチルブチル又はベンジルオキシカルボニル２−エチルブチル基等が挙げられる。
【００６７】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−３アルキルカルバモイル基」とは、前記Ｃ１−３アルキル基で置換されたカルバモイル基を意味する。具体的には、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
【００６８】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル基」とは、前記Ｃ１−３アルキルカルバモイル基で置換された前記Ｃ１−６アルキル基を意味する。具体的には、例えば、メチルカルバモイルメチル、エチルカルバモイルメチル、プロピルカルバモイルメチル、イソプロピルカルバモイルメチル、メチルカルバモイルエチル、エチルカルバモイルエチル、プロピルカルバモイルエチル、イソプロピルカルバモイルエチル、メチルカルバモイル−ｎ−プロピル、エチルカルバモイル−ｎ−プロピル、プロピルカルバモイル−ｎ−プロピル、イソプロピルカルバモイル−ｎ−プロピル、メチルカルバモイルイソプロピル、エチルカルバモイルイソプロピル、プロピルカルバモイルイソプロピル、イソプロピルカルバモイルイソプロピル、メチルカルバモイル−ｎ−ブチル、エチルカルバモイル−ｎ−ブチル、プロピルカルバモイル−ｎ−ブチル、イソプロピルカルバモイル−ｎ−ブチル、メチルカルバモイルイソブチル、エチルカルバモイルイソブチル、プロピルカルバモイルイソブチル、イソプロピルカルバモイルイソブチル、メチルカルバモイル−ｓｅｃ−ブチル、エチルカルバモイル−ｓｅｃ−ブチル、プロピルカルバモイル−ｓｅｃ−ブチル、イソプロピルカルバモイル−ｓｅｃ−ブチル、メチルカルバモイル−ｔｅｒｔ−ブチル、エチルカルバモイル−ｔｅｒｔ−ブチル、プロピルカルバモイル−ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピルカルバモイル−ｔｅｒｔ−ブチル、メチルカルバモイルペンチル、エチルカルバモイルペンチル、プロピルカルバモイルペンチル、イソプロピルカルバモイルペンチル、メチルカルバモイルイソペンチル、エチルカルバモイルイソペンチル、プロピルカルバモイルイソペンチル、イソプロピルカルバモイルイソペンチル、メチルカルバモイル−２−メチルブチル、エチルカルバモイル−２−メチルブチル、プロピルカルバモイル−２−メチルブチル、イソプロピルカルバモイル−２−メチルブチル、メチルカルバモイルネオペンチル、エチルカルバモイルネオペンチル、プロピルカルバモイルネオペンチル、イソプロピルカルバモイルネオペンチル、メチルカルバモイル１−エチルプロピル、エチルカルバモイル１−エチルプロピル、プロピルカルバモイル１−エチルプロピル、イソプロピルカルバモイル１−エチルプロピル、メチルカルバモイル−ｎ−ヘキシル、エチルカルバモイル−ｎ−ヘキシル、プロピルカルバモイル−ｎ−ヘキシル、イソプロピルカルバモイル−ｎ−ヘキシル、メチルカルバモイルイソヘキシル、エチルカルバモイルイソヘキシル、プロピルカルバモイルイソヘキシル、イソプロピルカルバモイルイソヘキシル、メチルカルバモイル−４−メチルペンチル、エチルカルバモイル−４−メチルペンチル、プロピルカルバモイル−４−メチルペンチル、イソプロピルカルバモイル−４−メチルペンチル、メチルカルバモイル−３−メチルペンチル、エチルカルバモイル−３−メチルペンチル、プロピルカルバモイル−３−メチルペンチル、イソプロピルカルバモイル−３−メチルペンチル、メチルカルバモイル−２−メチルペンチル、エチルカルバモイル−２−メチルペンチル、プロピルカルバモイル−２−メチルペンチル、イソプロピルカルバモイル−２−メチルペンチル、メチルカルバモイル−１−メチルペンチル、エチルカルバモイル−１−メチルペンチル、プロピルカルバモイル−１−メチルペンチル、イソプロピルカルバモイル−１−メチルペンチル、メチルカルバモイル−３，３−ジメチルブチル、エチルカルバモイル−３，３−ジメチルブチル、プロピルカルバモイル−３，３−ジメチルブチル、イソプロピルカルバモイル−３，３−ジメチルブチル、メチルカルバモイル−２，２−ジメチルブチル、エチルカルバモイル−２，２−ジメチルブチル、プロピルカルバモイル−２，２−ジメチルブチル、イソプロピルカルバモイル−２，２−ジメチルブチル、メチルカルバモイル−１，１−ジメチルブチル、エチルカルバモイル−１，１−ジメチルブチル、プロピルカルバモイル−１，１−ジメチルブチル、イソプロピルカルバモイル−１，１−ジメチルブチル、メチルカルバモイル−１，２−ジメチルブチル、エチルカルバモイル−１，２−ジメチルブチル、プロピルカルバモイル−１，２−ジメチルブチル、イソプロピルカルバモイル−１，２−ジメチルブチル、メチルカルバモイル−１，３−ジメチルブチル、エチルカルバモイル−１，３−ジメチルブチル、プロピルカルバモイル−１，３−ジメチルブチル、イソプロピルカルバモイル−１，３−ジメチルブチル、メチルカルバモイル−２，３−ジメチルブチル、エチルカルバモイル−２，３−ジメチルブチル、プロピルカルバモイル−２，３−ジメチルブチル、イソプロピルカルバモイル−２，３−ジメチルブチル、メチルカルバモイル−１−エチルブチル、エチルカルバモイル−１−エチルブチル、プロピルカルバモイル−１−エチルブチル、イソプロピルカルバモイル−１−エチルブチル、メチルカルバモイル−２−エチルブチル、エチルカルバモイル−２−エチルブチル、プロピルカルバモイル−２−エチルブチル、イソプロピルカルバモイル−２−エチルブチル基等が挙げられる。
【００６９】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−６アルキルカルボニル基」とは、前記Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル基にカルボニル基が結合した基を意味する。具体的には、例えばメチルカルバモイルメチルカルボニル、エチルカルバモイルメチルカルボニル、プロピルカルバモイルメチルカルボニル、イソプロピルカルバモイルメチルカルボニル、メチルカルバモイルエチルカルボニル、エチルカルバモイルエチルカルボニル、プロピルカルバモイルエチルカルボニル、イソプロピルカルバモイルエチルカルボニル、メチルカルバモイル−ｎ−プロピルカルボニル、エチルカルバモイル−ｎ−プロピルカルボニル、プロピルカルバモイル−ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルバモイル−ｎ−プロピルカルボニル、メチルカルバモイルイソプロピルカルボニル、エチルカルバモイルイソプロピルカルボニル、プロピルカルバモイルイソプロピルカルボニル、イソプロピルカルバモイルイソプロピルカルボニル、メチルカルバモイル−ｎ−ブチルカルボニル、エチルカルバモイル−ｎ−ブチルカルボニル、プロピルカルバモイル−ｎ−ブチルカルボニル、イソプロピルカルバモイル−ｎ−ブチルカルボニル、メチルカルバモイルイソブチルカルボニル、エチルカルバモイルイソブチルカルボニル、プロピルカルバモイルイソブチルカルボニル、イソプロピルカルバモイルイソブチルカルボニル、メチルカルバモイル−ｓｅｃ−ブチルカルボニル、エチルカルバモイル−ｓｅｃ−ブチルカルボニル、プロピルカルバモイル−ｓｅｃ−ブチルカルボニル、イソプロピルカルバモイル−ｓｅｃ−ブチルカルボニル、メチルカルバモイル−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、エチルカルバモイル−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、プロピルカルバモイル−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソプロピルカルバモイル−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、メチルカルバモイルペンチルカルボニル、エチルカルバモイルペンチルカルボニル、プロピルカルバモイルペンチルカルボニル、イソプロピルカルバモイルペンチルカルボニル、メチルカルバモイルイソペンチルカルボニル、エチルカルバモイルイソペンチルカルボニル、プロピルカルバモイルイソペンチルカルボニル、イソプロピルカルバモイルイソペンチルカルボニル、メチルカルバモイル−２−メチルブチルカルボニル、エチルカルバモイル−２−メチルブチルカルボニル、プロピルカルバモイル−２−メチルブチルカルボニル、イソプロピルカルバモイル−２−メチルブチルカルボニル、メチルカルバモイルネオペンチルカルボニル、エチルカルバモイルネオペンチルカルボニル、プロピルカルバモイルネオペンチルカルボニル、イソプロピルカルバモイルネオペンチルカルボニル、メチルカルバモイル１−エチルプロピルカルボニル、エチルカルバモイル１−エチルプロピルカルボニル、プロピルカルバモイル１−エチルプロピルカルボニル、イソプロピルカルバモイル１−エチルプロピルカルボニル、メチルカルバモイル−ｎ−ヘキシルカルボニル、エチルカルバモイル−ｎ−ヘキシルカルボニル、プロピルカルバモイル−ｎ−ヘキシルカルボニル、イソプロピルカルバモイル−ｎ−ヘキシルカルボニル、メチルカルバモイルイソヘキシルカルボニル、エチルカルバモイルイソヘキシルカルボニル、プロピルカルバモイルイソヘキシルカルボニル、イソプロピルカルバモイルイソヘキシルカルボニル、メチルカルバモイル−４−メチルペンチルカルボニル、エチルカルバモイル−４−メチルペンチルカルボニル、プロピルカルバモイル−４−メチルペンチルカルボニル、イソプロピルカルバモイル−４−メチルペンチルカルボニル、メチルカルバモイル−３−メチルペンチルカルボニル、エチルカルバモイル−３−メチルペンチルカルボニル、プロピルカルバモイル−３−メチルペンチルカルボニル、イソプロピルカルバモイル−３−メチルペンチルカルボニル、メチルカルバモイル−２−メチルペンチルカルボニル、エチルカルバモイル−２−メチルペンチルカルボニル、プロピルカルバモイル−２−メチルペンチルカルボニル、イソプロピルカルバモイル−２−メチルペンチルカルボニル、メチルカルバモイル−１−メチルペンチルカルボニル、エチルカルバモイル−１−メチルペンチルカルボニル、プロピルカルバモイル−１−メチルペンチルカルボニル、イソプロピルカルバモイル−１−メチルペンチルカルボニル、メチルカルバモイル−３，３−ジメチルブチルカルボニル、エチルカルバモイル−３，３−ジメチルブチルカルボニル、プロピルカルバモイル−３，３−ジメチルブチルカルボニル、イソプロピルカルバモイル−３，３−ジメチルブチルカルボニル、メチルカルバモイル−２，２−ジメチルブチルカルボニル、エチルカルバモイル−２，２−ジメチルブチルカルボニル、プロピルカルバモイル−２，２−ジメチルブチルカルボニル、イソプロピルカルバモイル−２，２−ジメチルブチルカルボニル、メチルカルバモイル−１，１−ジメチルブチルカルボニル、エチルカルバモイル−１，１−ジメチルブチルカルボニル、プロピルカルバモイル−１，１−ジメチルブチルカルボニル、イソプロピルカルバモイル−１，１−ジメチルブチルカルボニル、メチルカルバモイル−１，２−ジメチルブチルカルボニル、エチルカルバモイル−１，２−ジメチルブチルカルボニル、プロピルカルバモイル−１，２−ジメチルブチルカルボニル、イソプロピルカルバモイル−１，２−ジメチルブチルカルボニル、メチルカルバモイル−１，３−ジメチルブチルカルボニル、エチルカルバモイル−１，３−ジメチルブチルカルボニル、プロピルカルバモイル−１，３−ジメチルブチルカルボニル、イソプロピルカルバモイル−１，３−ジメチルブチルカルボニル、メチルカルバモイル−２，３−ジメチルブチルカルボニル、エチルカルバモイル−２，３−ジメチルブチルカルボニル、プロピルカルバモイル−２，３−ジメチルブチルカルボニル、イソプロピルカルバモイル−２，３−ジメチルブチルカルボニル、メチルカルバモイル−１−エチルブチルカルボニル、エチルカルバモイル−１−エチルブチルカルボニル、プロピルカルバモイル−１−エチルブチルカルボニル、イソプロピルカルバモイル−１−エチルブチルカルボニル、メチルカルバモイル−２−エチルブチルカルボニル、エチルカルバモイル−２−エチルブチルカルボニル、プロピルカルバモイル−２−エチルブチルカルボニル、イソプロピルカルバモイル−２−エチルブチルカルボニル基等が挙げられる。
【００７０】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−３アルキル基」とは、水酸基がＣ１−３アルキル基で置換された上記ヒドロキシＣ１−３アルキル基を意味する。具体的には、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、プロポキシプロピル、イソプロポキシプロピル、メトキシイソプロピル、エトキシイソプロピル、プロポキシイソプロピル、イソプロポキシイソプロピル基等が挙げられる。
【００７１】
本明細書で使用するとき、「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、環を構成する原子がすべて炭素原子である単環の３〜８員の飽和環状基を意味する。具体的には、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
【００７２】
本明細書で使用するとき、「Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル基」とは、上記Ｃ３−８シクロアルキル基で置換された上記Ｃ１−３アルキル基を意味する。具体的には、例えばシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロオクチルメチル基等が挙げられる。
【００７３】
本明細書で使用するとき、「Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル基」とは、Ｃ６−１０アリール基で置換された上記Ｃ１−３アルキル基を意味する。具体的には、例えば、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルイソプロピル、アズレニルメチル、アズレニルエチル、アズレニルプロピル、アズレニルイソプロピル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルイソプロピル基等が挙げられる。
【００７４】
本明細書で使用するとき、「Ｃ６−１０アリールオキシＣ１−３アルキル基」とは、水酸基部位がＣ６−１０アリール基で置換された上記ヒドロキシＣ１−３アルキル基を意味する。具体的には、例えば、フェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、フェニルオキシプロピル、フェニルオキシイソプロピル、アズレニルオキシメチル、アズレニルオキシエチル、アズレニルオキシプロピル、アズレニルオキシイソプロピル、ナフチルオキシメチル、ナフチルオキシエチル、ナフチルオキシプロピル、ナフチルオキシイソプロピル基等が挙げられる。
【００７５】
本明細書で使用するとき、「５〜１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基」とは、少なくとも１個以上の窒素原子を含有し、窒素原子以外のヘテロ原子を１個以上有してもよい単環式、多環式又は縮合環式の芳香族ヘテロ環基を示す。具体的には、例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基等が挙げられる。
【００７６】
本明細書で使用するとき、「５又は６員の飽和ヘテロ環基」とは、１個以上のヘテロ原子を含有する５又は６員のの飽和環状基を示す。具体的には、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、１，３−ジオキソラニル、１，２−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，２−ジチオラニル、１，３−ジチオラニル、１，２−ジチアニル、１，３−ジチアニル、１，４−ジチアニル、モルホリニル、１，２−オキサジナニル、１，３−オキサジナニル、チオモルホリニル、１，２−チアジナニル、１，３−チアジナニル、１，２−オキサチアニル、１，３−オキサチアニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサゾリジニル、１，２，３−トリアゾリジニル、１，２，４−トリアゾリジニル、１，２，３−オキサジアゾリジニル、１，３，４−オキサジアゾリジニル、１，２，３−チアジアゾリジニル、１，３，４−チアジアゾリジニル、１，２，３−ジオキサゾリジニル、１，２，４−ジオキサゾリジニル、１，２，３−ジオキサチオラニル、１，２，４−ジオキサチオラニル基等が挙げられる。
【００７７】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−３アルキルオキシ基」とは、前記Ｃ１−３アルキル基が酸素原子を介して結合する基を意味する。具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。
【００７８】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルキレン基」とは、２価の直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６の飽和炭化水素基を意味する。具体的には、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、イソプロピレン基、ｎ−ブチレン基、イソブチレン基、ｔｅｒｔ−ブチレン基、ｎ−ペンチレン基、２−メチルブチレン基、２，２−ジメチルトリメチレン基、ｎ−ヘキシレン基などが挙げられる。
【００７９】
本明細書で使用するとき、「Ｃ２−６アルケニレン基」とは、二重結合を１個有する、２価の、直鎖又は分岐鎖の炭素数２〜６の不飽和炭化水素基を意味する。具体的には、例えば、ビニレン基、１−プロペニレン基、２−プロペニレン基、１−ブテニレン基、２−ブテニレン基、３−ブテニレン基、１−ペンテニレン基、２−ペンテニレン基、３−ペンテニレン基、４−ペンテニレン基、４−メチル−３−ペンテニレン基、１−ヘキセニレン基、２−ヘキセニレン基、３−ヘキセニレン基、４−ヘキセニレン基、５−ヘキセニレン基、などが挙げられる。
【００８０】
式（１）、（２）、（３）中、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基としては、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基が好ましい。
【００８１】
式（２）、（３）中、５〜１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基としては、ピリジル基、キノリル基が好ましい。
【００８２】
式（２）、（３）中、Ｃ６−１０アリール基としては、フェニル基が好ましい。
【００８３】
式（２）、（３）中、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子が好ましい。
【００８４】
式（１）、（２）中、Ｃ１−６アルキル基としては、メチル基が好ましい。
【００８５】
式（１）中、Ｃ１−３アルキル基としては、メチル基が好ましい。
【００８６】
式（１）中、アミノＣ１−６アルキル基としては、アミノブチル基、アミノヘキシル基が好ましい。
【００８７】
式（１）中、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−６アルキル基としては、メチルアミノブチル基、メチルアミノヘキシル基が好ましい。
【００８８】
式（１）中、ヒドロキシＣ１−３アルキル基としては、ヒドロキシエチル基が好ましい。
【００８９】
式（１）、（２）、（３）中、Ｃ１−３アルキルオキシ基としては、メトキシ基が好ましい。
【００９０】
式（１）中、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましい。
【００９１】
式（１）中、ベンジルオキシＣ１−６アルキル基としては、ベンジルオキシエチル基が好ましい。
【００９２】
式（１）中、ベンジルオキシカルボニルＣ１−６アルキル基としては、ベンジルオキシカルボニルペンチル基が好ましい。
【００９３】
式（１）中、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル基としては、メチルカルバモイルペンチル基が好ましい。
【００９４】
式（１）中、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−６アルキルカルボニル基としては、メチルカルバモイルエチルカルボニル基が好ましい。
【００９５】
式（３）中、Ｃ３−８シクロアルキル基としては、シクロプロピル基が好ましい。
【００９６】
式（１）中、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル基としては、ベンジル基が好ましい。
【００９７】
式（１）中、Ｃ１−３アルキル基で置換されてもよい５又は６員の飽和ヘテロ環基としては、Ｃ１−３アルキル基で置換されてもよいピペラジニル基が好ましく、メチル基で置換されたピペラジニル基がより好ましい。
【００９８】
式（１）、（２）、（３）中、Ｃ１−６アルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基及びペンチレン基が好ましい。
【００９９】
式（２）中、Ｃ２−６アルケニレン基としては、ビニレン基及び１−プロペニレン基が好ましい。
【０１００】
式（１）中、環Ａとしては、ピペラジニル基、ピペリジニル基及びモルホリニル基が好ましい。
【０１０１】
環Ａが有してもよい置換基としては、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキシＣ１−６アルキル基、ベンジルオキシカルボニルＣ１−６アルキル基及びＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基が好ましく、メチル基、フェニル基、ヒドロキシエチル基、メチルカルバモイルエチルカルボニル基、メチルカルバモイルペンチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシエチル基、ベンジルオキシカルボニルペンチル基及びベンジル基がより好ましい。
【０１０２】
式（２）中、環Ｂとしては、フェニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピリジル基及びキノリル基が好ましい。
【０１０３】
環Ｂが有してもよい置換基としては、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル基及び式（３）で示される基が好ましく、メチル基、シクロプロピルメチル基及び式（３）で示される基がより好ましい。
【０１０４】
式（３）中、環Ｃとしては、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、及び、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基が好ましく、シクロプロピル基、フェニル基、ピペリジニル基及びピペラジニル基がより好ましい。
【０１０５】
環Ｃが有してもよい置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−３アルキルオキシ基が好ましく、フッ素原子、塩素原子、メチル基及びメトキシ基がより好ましい。
【０１０６】
式（１）中、Ｙが結合を示すとき、Ｚは結合、Ｃ１−６アルキレン基及び酸素原子が好ましく、結合、トリメチレン基及び酸素原子がより好ましい。
【０１０７】
式（１）中、Ｙがフェニレン基を示すとき、Ｚは結合及びＮ−Ｒ７（ここでＲ７は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又は２−ニトロベンゼンスルホニル基を示す）が好ましく、結合及びＮＨ基がより好ましい。
【０１０８】
式（３）中、Ｔとしては、結合、Ｃ１−６アルキレン基及びＮＨアルキレン基が好ましく、結合、メチレン基及びＮＨＣＨ２基がより好ましい。
【０１０９】
式（２）中、Ｘ、Ｗ、Ｖ及びＵの組み合わせとしては、以下のものが好ましい。
Ｘ＝結合、Ｗ＝Ｃ２−６アルケニレン基、Ｖ＝Ｃ（Ｏ）ＮＨ、及びＵ＝結合；
Ｘ＝結合、Ｗ＝Ｃ１−６アルキレン基、Ｖ＝Ｃ（Ｏ）ＮＨ、及びＵ＝結合；
Ｘ＝結合、Ｗ＝Ｃ２−６アルケニレン基、Ｖ＝ＮＨ、及びＵ＝結合；
Ｘ＝結合、Ｗ＝Ｃ１−６アルキレン基、Ｖ＝ＮＨ、及びＵ＝結合；
Ｘ＝酸素原子、Ｗ＝Ｃ１−６アルキレン基、Ｖ＝ＮＨ、及びＵ＝結合；
Ｘ＝ＮＨ基、Ｗ＝Ｃ１−６アルキレン基、Ｖ＝Ｃ（Ｏ）ＮＨ基、及びＵ＝結合；
Ｘ＝ＮＨ基、Ｗ＝Ｃ１−６アルキレン基、Ｖ＝ＮＨ基、及びＵ＝結合；
Ｘ＝ＮＨ基、Ｗ＝オキソ基を１個又は２個有するＣ１−６アルキレン基、Ｖ＝ＮＨ基、及びＵ＝結合；
Ｘ＝ＮＨ基、Ｗ＝オキソ基を１個有するＣ１−６アルキレン基、Ｖ＝ＮＨＣ（Ｏ）基、及びＵ＝結合；
Ｘ＝ＮＨ基、Ｗ＝オキソ基を１個有するＣ１−６アルキレン基、Ｖ＝Ｎ（２−ニトロベンゼンスルホニル）基、及びＵ＝結合；
Ｘ＝ＮＨ基、Ｗ＝オキソ基を１個有するＣ１−６アルキレン基、Ｖ＝酸素原子、及びＵ＝結合；
Ｘ＝ＮＨ基、Ｗ＝オキソ基を１個又は２個有するＣ１−６アルキレン基、Ｖ＝結合、及びＵ＝結合；
Ｘ＝ＮＨ基、Ｗ＝オキソ基を１個又は２個有するＣ１−６アルキレン基、Ｖ＝ＮＨ基、及びＵ＝Ｃ１−６アルキレン基；
Ｘ＝ＮＨ基、Ｗ＝オキソ基を１個有するＣ１−６アルキレン基、Ｖ＝ＮＭｅ基、及びＵ＝結合；
Ｘ＝ＮＭｅ、Ｗ＝オキソ基を１個有するＣ１−６アルキレン基、Ｖ＝ＮＨ、及びＵ＝結合；
Ｘ＝Ｃ（Ｏ）ＮＨ基、Ｗ＝Ｃ１−６アルキレン基、Ｖ＝結合、及びＵ＝結合；
Ｘ＝Ｃ（Ｏ）ＮＨ基、Ｗ＝Ｃ１−６アルキレン基、Ｖ＝ＮＨＣ（Ｏ）基、及びＵ＝結合；
Ｘ＝Ｃ（Ｏ）ＮＨ基、Ｗ＝Ｃ１−６アルキレン基、Ｖ＝Ｃ（Ｏ）ＮＨ基、及びＵ＝結合；
Ｘ＝ＮＨＣ（Ｏ）基、Ｗ＝Ｃ１−６アルキレン基、Ｖ＝Ｃ（Ｏ）ＮＨ基、及びＵ＝結合；
Ｘ＝ＮＨＣ（Ｏ）基、Ｗ＝Ｃ１−６アルキレン基、Ｖ＝ＮＨＣ（Ｏ）基、及びＵ＝結合；
Ｘ＝ＮＨＣ（Ｏ）基、Ｗ＝Ｃ１−６アルキレン基、Ｖ＝ＮＨ基、及びＵ＝結合；
Ｘ＝ＮＨＣ（Ｏ）基、Ｗ＝Ｃ１−６アルキレン基、Ｖ＝Ｎ（２−ニトロベンゼンスルホニル）基、及びＵ＝結合；
Ｘ＝ＮＨＣ（Ｏ）基、Ｗ＝Ｃ１−６アルキレン基、Ｖ＝酸素原子、及びＵ＝結合；
Ｘ＝ＮＨＣ（Ｏ）基、Ｗ＝Ｃ１−６アルキレン基、Ｖ＝結合、及びＵ＝結合；
Ｘ＝ＮＨＣ（Ｏ）基、Ｗ＝Ｃ１−６アルキレン基、Ｖ＝ＮＨ基、及びＵ＝Ｃ１−６アルキレン基；
Ｘ＝ＮＨＣ（Ｏ）基、Ｗ＝Ｃ１−６アルキレン基、Ｖ＝ＮＭｅ基、及びＵ＝結合；
Ｘ＝ＮＨＣ（Ｏ）基、Ｗ＝Ｃ１−６アルキレン基、Ｖ＝Ｃ（Ｏ）ＮＨ基、及びＵ＝Ｃ１−６アルキレン基；並びに
Ｘ＝ＮＨＣ（Ｏ）基、Ｗ＝オキソ基を１個有するＣ１−６アルキレン基、Ｖ＝結合、及びＵ＝結合。
【０１１０】
本発明のキノリン誘導体の具体例として、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（キノリン−６−イル）スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（２−ピペリジノキノリン−６−イル）スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（２−モルホリノキノリン−６−イル）スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−［１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−［１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
４−［４−（ベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボキサミド、
１−ベンジル−Ｎ−（３−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
６−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］ヘキサンアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝ヘキサンアミド、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−カルボキサミド）エチル］−４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボキサミド、
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝アセトアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］プロパン−１，３−ジアミン、
Ｎ１,Ｎ３−ビス［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］プロパン−１,３−ジアミン、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボキサミド、
２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−（２−モルホリノエチル）キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−４−カルボキサミド、
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−６，７−ジメトキシ−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−６，７−ジメトキシ−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−｛４−メチル−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−６−イル｝スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［２，４−ビス（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［４−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛４−メチル−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−６−イル｝アセトアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（４−メチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝キノリン−６−イル）スクシンアミド、
Ｎ１−［４−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−Ｎ４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−｛４−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］キノリン−６−イル｝スクシンアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］アセトアミド、
４−［４−（６−｛２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソブタンアミド、
６−［４−（６−｛２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチルヘキサンアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
１−ベンジル−Ｎ−（３−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］オキシ｝プロピル）ピペリジン−４−アミン、
Ｎ−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチルキノリン−６−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ−［４−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−６−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ−｛４−メチル−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］キノリン−６−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−メチル−６−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝キノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート、
（Ｅ）−３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリルアミド、
３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−（２−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−４−メチルキノリン−６−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
（Ｅ）−１−メチル−Ｎ−｛３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アリル｝ピペリジン−４−アミン、
１−メチル−Ｎ−｛３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］プロピル｝ピペリジン−４−アミン、
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）アセトアミド、
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］アセトアミド、
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
Ｎ−メチル−６−［４−（４−メチル−６−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ヘキサンアミド、
ベンジル  ６−［４−（６−｛２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノエート、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−４−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝キノリン−２−カルボキサミド、
及び
Ｎ，２−ビス［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−アミン
を挙げることができる。
【０１１１】
本発明のＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選択される少なくとも１種の阻害剤の有効成分の具体例として、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（キノリン−６−イル）スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（２−ピペリジノキノリン−６−イル）スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（２−モルホリノキノリン−６−イル）スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−［１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−［１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
４−［４−（ベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボキサミド、
１−ベンジル−Ｎ−（３−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
６−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］ヘキサンアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝ヘキサンアミド、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−カルボキサミド）エチル］−４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボキサミド、
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝アセトアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］プロパン−１，３−ジアミン、
Ｎ１,Ｎ３−ビス［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］プロパン−１,３−ジアミン、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボキサミド、
２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−（２−モルホリノエチル）キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−４−カルボキサミド、
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−６，７−ジメトキシ−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−６，７−ジメトキシ−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−｛４−メチル−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−６−イル｝スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［２，４−ビス（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［４−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛４−メチル−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−６−イル｝アセトアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（４−メチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝キノリン−６−イル）スクシンアミド、
Ｎ１−［４−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−Ｎ４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）スクシンアミド、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−｛４−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］キノリン−６−イル｝スクシンアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］アセトアミド、
４−［４−（６−｛２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソブタンアミド、
６−［４−（６−｛２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチルヘキサンアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
１−ベンジル−Ｎ−（３−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］オキシ｝プロピル）ピペリジン−４−アミン、
Ｎ−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチルキノリン−６−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ−［４−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−６−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ−｛４−メチル−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］キノリン−６−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−メチル−６−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝キノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート、
（Ｅ）−３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリルアミド、
３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−（２−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−４−メチルキノリン−６−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
（Ｅ）−１−メチル−Ｎ−｛３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アリル｝ピペリジン−４−アミン、
１−メチル−Ｎ−｛３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］プロピル｝ピペリジン−４−アミン、
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）アセトアミド、
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］アセトアミド、
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド、
Ｎ−メチル−６−［４−（４−メチル−６−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ヘキサンアミド、
ベンジル  ６−［４−（６−｛２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノエート、
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド、
Ｎ１−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−Ｎ４−（２−モルホリノエチル）スクシンアミド、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−４−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝キノリン−２−カルボキサミド、
及び
Ｎ，２−ビス［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−アミン
を挙げることができる。
【０１１２】
本発明のキノリン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、本発明のキノリン誘導体のみならず、その医薬として許容される塩、それらの各種の水和物や溶媒和物、および結晶多形を有する物質、およびこれらの物質のプロドラッグとなる物質を包含している。
【０１１３】
本発明のキノリン誘導体において許容される塩としては、具体的には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）や有機酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との酸付加塩等が挙げられる。
【０１１４】
本発明のキノリン誘導体、及びその医薬として許容される塩の溶媒和物としては、水和物や各種の溶媒和物（例えば、エタノール等のアルコールとの溶媒和物等）が挙げられる。
【０１１５】
本発明のキノリン誘導体は、公知の方法を組み合わせ製造することができる。キノリン誘導体の製造方法を下記反応工程図に示すが、製造法はこれに限定されるものではない。また、必要に応じて官能基を保護して各反応を行ってもよい。保護、脱保護条件としては一般に用いられる方法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．）を参考にして行うことができる。
【０１１６】
本発明のキノリン誘導体は、公知の方法を組み合わせて製造することができる。キノリン誘導体の製造方法を下記反応工程図に示すが、製造法はこれに限定されるものではない。
【０１１７】
一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ４が式（２）を示し、ＸがＮＨＣ（Ｏ）基を示し、ＹおよびＺが結合を示すとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（６）から製造することができる。
【０１１８】
【化１１】
2014034719.tif 000013
【０１１９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ、Ｖ、Ｕ、Ａ、Ｂ、Ｙ、及びＺは、前記定義と同じものを示し、Ｅはハロゲン原子又はトリフレート基などの脱離基を示す。］
【０１２０】
［工程１］キノリン誘導体（６）とアミン誘導体（７）の反応により、キノリン誘導体（８）を製造することができる。必要に応じて、ヨウ化ナトリウムやヨウ化カリウムを加え反応させてもよい。反応溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等のスルホキシド系溶媒；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。反応温度は、室温〜１２０℃、好ましくは５０℃〜１００℃であり、反応時間は、１時間〜３日間、好ましくは３時間〜２４時間である。上記反応で用いるアミン誘導体（７）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、又は公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
【０１２１】
［工程２］キノリン誘導体（８）のニトロ基を、還元剤の存在下、溶媒中で反応し、キノリン誘導体（９）を製造することができる。この還元反応は、（ａ）適当な不活性溶媒中、水素雰囲気下、接触水素還元触媒を用いてニトロ基を還元する接触水素付加、又は（ｂ）適当な不活性溶媒中、金属若しくは金属塩と酸又は金属若しくは金属塩とアルカリ金属水酸化物、硫化物若しくはアンモニウム塩等との混合物等を還元剤として用いてニトロ基を還元する金属還元により行われる。（ａ）接触水素付加の場合、溶媒としては、例えば、水；酢酸等の有機酸溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等を使用できる。としては、例えば、パラジウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、白金−炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は、−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。反応時間は、０．５〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。（ｂ）金属還元の場合、鉄、硫酸鉄、鉛、スズ、塩化スズと塩酸、硫酸等の無機酸類との混合物、鉄若しくは亜鉛と酢酸等の有機酸類との混合物、又は鉄、硫酸鉄、亜鉛若しくはスズと水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、硫化アンモニウム等の硫化物、アンモニア水若しくは塩化アンモニウム等のアンモニウム塩との混合物が還元剤として用いられる。溶媒としては、例えば、水；酢酸等の有機酸溶媒；メタノール又はエタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。反応温度は、例えば、亜鉛と酢酸とを還元剤として用いる場合、０〜１５０℃、好ましくは５０〜１２０℃である。反応時間は、１分〜１２時間、好ましくは１分〜６時間である。
【０１２２】
［工程３］キノリン誘導体（９）とカルボン酸誘導体（１０）の脱水縮合反応を、溶媒中塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うことで、本発明化合物（１）を製造することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン炭化水素類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（DBU）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（DBN）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクテン（DABCO）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属等を使用することができる。縮合促進剤としては特に制限はないが、ＤＭＡＰ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、ＨＯＤｈｂｔ、ＨＯＮＢ、ＨＯＰｆｐ、ＨＯＰｈｔ、ＨＯＳｕ等を使用することができる。縮合剤としては特に制限はないが、ＤＣＣ、ＤＩＰＣＩ、ＷＳＣＩ、ＷＳＣ・ＨＣｌ、ＤＥＰＣ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＴＢＴＵ等を使用することができる。反応温度は、−２０〜１００℃、好ましくは０〜４０℃である。反応時間は、５分〜１日、好ましくは１０分〜１２時間である。
【０１２３】
また、キノリン誘導体（９）とカルボン酸誘導体（１１）の縮合反応を、溶媒中塩基の存在下で行うことでも、本発明化合物（１）を製造することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン炭化水素類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属等を使用することができる。反応温度は、−２０〜１００℃、好ましくは０〜４０℃である。反応時間は、５分〜１日、好ましくは１０分〜１２時間である。
【０１２４】
一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ８がＣ１−３アルキルオキシ基を示し、Ｒ４が式（２）を示し、ＹおよびＺが結合を示すとき、キノリン誘導体（８）はキノリン誘導体（１２）から製造することができる。
【０１２５】
【化１２】
2014034719.tif 000014
【０１２６】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｙ、及びＺは、前記定義と同じものを示し、Ｅは、それぞれ独立して、ハロゲン原子又はトリフレート基などの脱離基を示し、Ｒ１２はＣ１−３アルキル基を示す。］
【０１２７】
［工程４］脱離基を有するキノリン誘導体（１２）とアミン誘導体（７）の反応により、キノリン誘導体（１３）を製造することができる。前述の工程１と同様に行うことができる。
【０１２８】
［工程５］キノリン誘導体（１３）とアルコール誘導体（１４）の反応により、キノリン誘導体（８）を製造することができる。必要に応じて、硫酸テトラブチルアンモニウムなどの４級アンモニウム塩を加え反応させてもよい。塩基としては特に制限は無いが、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（DBU）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（DBN）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクテン（DABCO）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基類；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルコラート類；水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基類であり、好ましくは水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシドである。反応溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等のスルホキシド系溶媒；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；水及びそれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、室温〜１２０℃、好ましくは５０℃〜１００℃であり、反応時間は、１時間〜３日間、好ましくは３時間〜２４時間である。上記反応で用いるアルコール誘導体（１４）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、又は、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
【０１２９】
一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ８がＣ１−３アルキル基で置換されてもよい５又は６員の飽和ヘテロ環基を示し、環Ａが５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基を示し、Ｒ４が式（２）を示し、ＹおよびＺが結合を示すとき、キノリン誘導体（８）はキノリン誘導体（１２）から製造することができる。
【０１３０】
【化１３】
2014034719.tif 000015
【０１３１】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ａは、前記定義と同じものを示し、Ｅは、それぞれ独立して、ハロゲン原子又はトリフレート基などの脱離基を示す。］
【０１３２】
［工程６］キノリン誘導体（１２）とアミン誘導体（７）の反応により、キノリン誘導体（８）を製造することができる。前述の工程１と同様に行うことができる。
【０１３３】
一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ４が式（２）を示し、ＸがＮ−Ｒ１１を示し、Ｒ１１がＣ１−６アルキル基を示し、ＸとＷの結合がアミド結合であるとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（９）から製造することができる。
【０１３４】
【化１４】
2014034719.tif 000016
【０１３５】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｖ、及びＵは、前記定義と同じものを示す。］
【０１３６】
［工程７］キノリン誘導体（９）のアミノ基の２−ニトロベンゼンスルホニル（Ｎｓ）化反応によって、キノリン誘導体（１３）を製造することができる。一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
【０１３７】
［工程８］キノリン誘導体（１３）とアルコール誘導体（１４）との光延反応によって、キノリン誘導体（１５）を製造することができる。使用される試薬、塩基ならびに反応条件は、通常、光延反応に使用される試薬及び条件であれば特に限定されないが、例えばSwamy, K. C. K. et al., Chem. Rev. 2009, 109, 2551 等に記載されている方法を用いることができる。試薬としては、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等のアゾジカルボン酸試薬とＰＰｈ３の組合せ、又はシアノメチレントリメチルホスホランやシアノメチレントリブチルホスホランなどのシアノメチレンホスホラン試薬等を用いることができる。本工程で用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等が挙げられる。本工程における反応温度は、使用する原料、溶媒によって異なるが、通常、−２０〜１２０℃、好ましくは０℃〜６０℃であり、反応時間は、通常、１０分〜１日間、好ましくは１０分〜６時間である。上記反応で用いるアルコール誘導体（１４）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、又は、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
【０１３８】
［工程９］キノリン誘導体（１５）のＮｓ基の脱保護反応によって、キノリン誘導体（１６）を製造することができる。一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
【０１３９】
［工程１０］キノリン誘導体（１６）と、カルボン酸誘導体（１０）の脱水縮合反応、又はカルボン酸誘導体（１１）の縮合反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。前述の工程３と同様に行うことができる。
【０１４０】
一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ４が式（２）を示し、ＸがＮＨＣ（Ｏ）基を示し、ＺがＮ−Ｒ７基を示し、ＶがＮ−Ｒ１１基を示し、Ｒ７及びＲ１１が水素原子を示すとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（１７）から製造することができる。
【０１４１】
【化１５】
2014034719.tif 000017
【０１４２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、及びＵは、前記定義と同じものを示し、Ｐは保護基を示す。］
【０１４３】
［工程１１］キノリン誘導体（１７）の脱保護反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
【０１４４】
一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ４が式（２）を示し、ＸがＮＨＣ（Ｏ）基を示し、ＺがＮ−Ｒ７基を示すとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（１８）から製造することができる。
【０１４５】
【化１６】
2014034719.tif 000018
【０１４６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｖ、及びＵは、前記定義と同じものを示し、Ｅはハロゲン原子又はトリフレート基などの脱離基を示す。］
【０１４７】
［工程１２］キノリン誘導体（１８）と、カルボン酸誘導体（１０）の脱水縮合反応、又はカルボン酸誘導体（１１）の縮合反応によって、キノリン誘導体（１９）を製造することができる。前述の工程３と同様に行うことができる。
【０１４８】
［工程１３］キノリン誘導体（１９）とアミン誘導体（２０）のアミノカップリング反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。金属触媒、配位子、塩基ならびに反応条件は、通常アミノ化反応に使用される試薬及び条件であれば特に限定されないが、例えばA. R. Muci, S. L. Buchwald, Top. Curr. Chem., 219, 131-209, (2002) 等に記載されている方法を用いることができる。溶媒中又は無溶媒にて、塩基の存在下又は非存在下、金属触媒存在下にて行われるアミノ化反応の手法を適用することもできる。その際には、マイクロウェーブ照射を行ってもよい。金属触媒としては特に制限は無いが、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（０）ジベンジリデンアセトン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム錯体類；ヨウ化第一銅、臭化第一銅、青酸第一銅等の一価銅試薬類を単独として用いてもよいが、（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、（２−ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、１，３−ビス（フェニルホスホノ）プロパン、２，２’−ビス（ジフェニルホスファニル）−１，１’−ビナフチル、２−（ジシクロヘキシルホスホノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、グリシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、Ｎ−メチルグリシン等の配位子を組み合わせて使用することもできる。塩基としては特に制限は無いが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類；金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド；ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；水を単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は、０〜２００℃が好ましく、より好ましくは１００℃〜１５０℃である。反応時間は、１分〜５日間が好ましく、より好ましくは３０分間〜６時間である。
【０１４９】
一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ４が式（２）を示し、Ｚが結合を示すとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（１９）から製造することができる。
【０１５０】
【化１７】
2014034719.tif 000019
【０１５１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｙ、及びＺは、前記定義と同じものを示し、Ｅはハロゲン原子又はトリフレート基などの脱離基を示し、Ｒ１３、Ｒ１４は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ１３とＲ１４が一緒になって環を形成してもよい。］
【０１５２】
［工程１４］キノリン誘導体（１９）とボラン化合物（２１）との鈴木−宮浦カップリング反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。使用される金属触媒、塩基ならびに反応条件は、通常、鈴木−宮浦カップリング反応に使用される試薬及び条件であれば特に限定されないが、例えばＮ．  Ｍｉｙａｕｒａ，  Ａ．  Ｓｕｚｕｋｉ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  １９９５，  ９５，  ２４５７−２４８３，  （１９９５）  等に記載されている方法を用いることができる。使用される金属触媒としては特に制限は無いが、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（０）ジベンジリデンアセトン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム錯体であり、好ましくは、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。塩基としては特に制限は無いが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等であり、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸セシウムである。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。好ましくはテトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、及びそれらの混合溶媒である。反応温度は、０〜２００℃、好ましくは６０℃〜１５０℃である。反応時間は、１時間〜４８時間、好ましくは３０分間〜２０時間である。上記反応で用いるボラン化合物（２１）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、又は、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
【０１５３】
一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ４が式（２）を示し、ＸがＮＨＣ（Ｏ）基を示し、ＶがＣ（Ｏ）ＮＨ基を示すとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（９）から製造することができる。
【０１５４】
【化１８】
2014034719.tif 000020
【０１５５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、及びＵは、前記定義と同じものを示し、Ｐは保護基を示す。］
【０１５６】
［工程１５］キノリン誘導体（９）と、カルボン酸誘導体（２２）の脱水縮合反応、又はカルボン酸誘導体（２３）の縮合反応によって、キノリン誘導体（２４）を製造することができる。前述の工程３と同様に行うことができる。
【０１５７】
［工程１６］キノリン誘導体（２４）の脱保護反応によって、キノリン誘導体（２５）を製造することができる。脱保護反応は、一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
【０１５８】
［工程１７］キノリン誘導体（２５）と、アミン誘導体（２６）又はアミン誘導体（２７）の脱水縮合反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。前述の工程３と同様に行うことができる。
【０１５９】
一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ４が式（２）を示し、ＸがＮＨＣ（Ｏ）基を示し、ＶがＮＨＣ（Ｏ）基を示すとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（９）から製造することができる。
【０１６０】
【化１９】
2014034719.tif 000021
【０１６１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、及びＵは、前記定義と同じものを示し、Ｐは保護基を示す。］
【０１６２】
［工程１８］キノリン誘導体（９）と、カルボン酸誘導体（２８）の脱水縮合反応、又はカルボン酸誘導体（２９）の縮合反応によって、キノリン誘導体（３０）を製造することができる。前述の工程３と同様に行うことができる。
【０１６３】
［工程１９］キノリン誘導体（３０）の脱保護反応によって、キノリン誘導体（３１）を製造することができる。一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
【０１６４】
［工程２０］キノリン誘導体（３１）と、カルボン酸誘導体（３２）の脱水縮合反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。前述の工程３と同様に行うことができる。
【０１６５】
一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ４が式（２）を示し、ＸがＮＨＣ（Ｏ）基を示すとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（９）から製造することができる。
【０１６６】
【化２０】
2014034719.tif 000022
【０１６７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、及びＷは、前記定義と同じものを示し、Ｅはハロゲン原子又はトリフレート基などの脱離基を示す。］
【０１６８】
［工程２１］キノリン誘導体（９）と、カルボン酸誘導体（３３）の脱水縮合反応、又はカルボン酸誘導体（３４）の縮合反応によって、キノリン誘導体（３５）を製造することができる。前述の工程３と同様に行うことができる。
【０１６９】
［工程２２］キノリン誘導体（３５）と、アミン誘導体（２６）又はアミン誘導体（２７）のアルキル化反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。アルキル化は、溶媒中、塩基の存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド；ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類を単独又は組み合わせて使用することができ、塩基としては、特に制限は無いが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。反応温度は、−１０〜２００℃、反応条件によって異なるが好ましくは０℃〜１２０℃である。反応時間は、１時間〜７２時間、反応条件によって異なるが好ましくは１時間〜３６時間である。上記反応で用いるアミン誘導体（２４）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、又は、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
【０１７０】
一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ４が式（２）を示し、ＸがＣ（Ｏ）ＮＨ基を示すとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（９）から製造することができる。
【０１７１】
【化２１】
2014034719.tif 000023
【０１７２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｖ、及びＵは、前記定義と同じものを示し、Ｅはハロゲン原子又はトリフレート基などの脱離基を示す。］
【０１７３】
［工程２３］キノリン誘導体（９）のＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応によって、キノリン誘導体（３６）を製造することができる(Chem. Rev., 40, 251-277, 1947)。ジアゾ化は、酸性条件下、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸アミルなどを作用させることで行うことができる。酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸などを用いることができる。得られたジアゾニウム塩にハロゲン化剤を作用させることでキノリン誘導体（３６）を得ることができる。ハロゲン化剤として、塩化銅、臭化銅、ヨウ化カリウム、ヨウ素などを用いることができる。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば良く、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒や水等を単独又は組み合わせて使用することができる。好ましくは水である。反応温度は、一般に−１０〜１００℃、好ましくは０〜４０℃である。反応時間は、５分〜１日、好ましくは1時間〜１２時間である。
【０１７４】
［工程２４］キノリン誘導体（３６）をリチオ化し、その後二酸化炭素と反応させることで、カルボン酸誘導体（３７）を製造することができる。リチオ化試薬としては、n-ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジドなどを用いることができる。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒を単独又は組み合わせて使用することができる。好ましくはテトラヒドロフランである。反応温度は、−１００〜３０℃、好ましくは−８０℃〜０℃である。反応時間は、１時間〜４８時間、好ましくは３０分間〜２０時間である。
【０１７５】
［工程２５］キノリン誘導体（３７）と、アミン誘導体（３８）の脱水縮合反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。前述の工程３と同様に行うことができる。
【０１７６】
一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ４が式（２）を示し、ＸがＮ−Ｒ１１基を示すとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（９）から製造することができる。
【０１７７】
【化２２】
2014034719.tif 000024
【０１７８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｖ、及びＵは、前記定義と同じものを示し、Ｅはハロゲン原子又はトリフレート基などの脱離基を示す。］
【０１７９】
［工程２６］キノリン誘導体（９）とアルキル誘導体（３９）のアルキル化反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。前述の工程２２と同様に行うことができる。
【０１８０】
一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ４が式（２）を示し、ＸがＮ−Ｒ１１基を示し、ＶがＣ（Ｏ）ＮＨ基を示すとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（１３）から製造することができる。
【０１８１】
【化２３】
2014034719.tif 000025
【０１８２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｘ、Ｗ、及びＵは、前記定義と同じものを示し、Ｐは、それぞれ独立して、保護基を示す。］
【０１８３】
［工程２７］キノリン誘導体（１３）と、カルボン酸誘導体（４０）の光延反応によって、キノリン誘導体（４１）を製造することができる。前述の工程８と同様に行うことができる。
【０１８４】
［工程２８］キノリン誘導体（４１）の保護基の脱保護反応によって、キノリン誘導体（４２）を製造することができる。一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
【０１８５】
［工程２９］キノリン誘導体（４２）と、アミン誘導体（４３）の脱水縮合反応によって、キノリン誘導体（４４）を製造することができる。前述の工程３と同様に行うことができる。
【０１８６】
［工程３０］キノリン誘導体（４４）の保護基の脱保護反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
【０１８７】
一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ４が式（２）を示し、Ｘ及びＶが同一又は異なってＮ−Ｒ１１基を示し、Ｕが結合を示すとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（１３）から製造することができる。
【０１８８】
【化２４】
2014034719.tif 000026
【０１８９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｘ、Ｗ、及びＵは、前記定義と同じものを示し、Ｐは保護基を示す。］
【０１９０】
［工程３１］キノリン誘導体（１３）と、アルコール誘導体（４５）の光延反応によって、キノリン誘導体（４６）を製造することができる。前述の工程８と同様に行うことができる。
【０１９１】
［工程３２］キノリン誘導体（４６）の脱保護反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
【０１９２】
一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ４が式（２）を示し、Ｙ及びＺが結合を示し、Ｘが酸素原子を示し、ＶがＮ−Ｒ１１基を示し、Ｕが結合を示すとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（４７）から製造することができる。
【０１９３】
【化２５】
2014034719.tif 000027
【０１９４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｘ、Ｗ、及びＵは、前記定義と同じものを示し、Ｅはハロゲン原子又はトリフレート基などの脱離基を示す。］
【０１９５】
［工程３３］キノリン誘導体（４７）と、アルコール誘導体（５０）の光延反応によって、キノリン誘導体（５１）を製造することができる。前述の工程８と同様に行うことができる。
【０１９６】
［工程３４］アミン誘導体（４８）と、アルコール誘導体（４９）の光延反応によって、アルコール誘導体（５０）を製造することができる。前述の工程８と同様に行うことができる。
【０１９７】
［工程３５］キノリン誘導体（５１）とアミン誘導体（７）の反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。前述の工程１と同様に行うことができる。
【０１９８】
一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ４が式（２）を示し、ＸがＮＨＣ（Ｏ）基を示し、Ｙが結合を示し、ＺがＣ１−６アルキレン基を示すとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（６）から製造することができる。
【０１９９】
【化２６】
2014034719.tif 000028
【０２００】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｖ、及びＵは、前記定義と同じものを示し、Ｅはハロゲン原子又はトリフレート基などの脱離基を示し、ｎは１〜４の整数を示す。］
【０２０１】
［工程３６］キノリン誘導体（６）と、アルキン誘導体（５２）の薗頭反応によって、キノリン誘導体（５３）を製造することができる。パラジウム触媒、銅触媒、塩基ならびに反応条件は、通常の薗頭反応に使用される試薬及び条件であれば特に限定されないが、例えばHeravi, Majid M.; Sadjadi, Sodeh, Tetrahedron, 65(37), 7761-7775, (2009)等に記載されている方法を用いることができる。パラジウム触媒としては特に制限は無いが、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（０）ジベンジリデンアセトン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等を用いることができる。銅触媒としては特に制限はないが、ヨウ化銅（Ｉ）が好ましい。塩基としては特に制限は無いが、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（DBU）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（DBN）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクテン（DABCO）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類を用いることができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド；ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；水を単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は、０〜１２０℃が好ましく、より好ましくは０℃〜６０℃である。反応時間は、１分〜３日間が好ましく、より好ましくは１時間〜２４時間である。上記反応で用いるアルキン誘導体（５２）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、又は、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
【０２０２】
［工程３７］キノリン誘導体（５３）の水酸基のメタンスルホニル（Ｍｓ）化反応によって、キノリン誘導体（５４）を製造することができる。一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
【０２０３】
［工程３８］キノリン誘導体（５４）と、アミン誘導体（７）のアルキル化反応によって、キノリン誘導体（５５）を製造することができる。前述の工程２２と同様に行うことができる。
【０２０４】
［工程３９］キノリン誘導体（５５）の還元反応によって、キノリン誘導体（５６）を製造することができる。前述の工程２と同様に行うことができる。
【０２０５】
［工程４０］キノリン誘導体（５６）と、カルボン酸誘導体（１０）の脱水縮合反応、又はカルボン酸誘導体（１１）の縮合反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。前述の工程３と同様に行うことができる。
【０２０６】
一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ４が式（２）を示し、Ｘが結合を示し、ＷがＣ２−６アルケニレン基を示し、ＶがＣ（Ｏ）ＮＨ基を示すとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（３６）から製造することができる。
【０２０７】
【化２７】
2014034719.tif 000029
【０２０８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、及びＵは、前記定義と同じものを示し、Ｅはハロゲン原子又はトリフレート基などの脱離基を示し、ｎは０〜４の整数を示す。］
【０２０９】
［工程４１］キノリン誘導体（３６）と、アルケン誘導体（５７）のＨｅｃｋ反応によって、キノリン誘導体（５８）を製造することができる。パラジウム触媒、配位子、塩基ならびに反応条件は、通常のＨｅｃｋ化反応に使用される試薬及び条件であれば特に限定されないが、例えばMcCartney, Dennis; Guiry, Patrick J. Chemical Society Reviews, 40(10), 5122-5150, (2011) 等に記載されている方法を用いることができる。マイクロウェーブ照射を行ってもよい。パラジウム触媒としては特に制限は無いが、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（０）ジベンジリデンアセトン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等を用いることができる。塩基としては特に制限は無いが、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（DBU）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（DBN）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクテン（DABCO）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類を用いることができる。配位子としては特に制限はないが、トリ−ｏ−トリルホスフィン、（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、（２−ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、１，３−ビス（フェニルホスホノ）プロパン、２，２’−ビス（ジフェニルホスファニル）−１，１’−ビナフチル、２−（ジシクロヘキシルホスホノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、グリシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、Ｎ−メチルグリシン等の配位子を用いることができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド；ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；水を単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は、０〜２００℃が好ましく、より好ましくは１００℃〜１５０℃である。反応時間は、１分〜５日間が好ましく、より好ましくは３０分間〜６時間である。上記反応で用いるアルケン誘導体（５７）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、又は、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
【０２１０】
［工程４２］キノリン誘導体（５８）の脱保護反応によって、キノリン誘導体（５９）を製造することができる。一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
【０２１１】
［工程４３］キノリン誘導体（５９）と、アミン誘導体（２６）の脱水縮合反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。前述の工程３と同様に行うことができる。
【０２１２】
一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ４が式（２）を示し、Ｘが結合を示し、ＷがＣ２−６アルケニレン基を示し、ＶがＮ−Ｒ１１基を示し、Ｕが結合を示すとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（３６）から製造することができる。
【０２１３】
【化２８】
2014034719.tif 000030
【０２１４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、及びＵは、前記定義と同じものを示し、Ｅはハロゲン原子又はトリフレート基などの脱離基を示し、Ｐは保護基を示し、ｎは０〜４の整数を示す。］
【０２１５】
［工程４４］キノリン誘導体（３６）と、アルケン誘導体（６１）のＨｅｃｋ反応によって、キノリン誘導体（６２）を製造することができる。前述の工程４１と同様に行うことができる。
【０２１６】
［工程４５］アルケン誘導体（６０）の保護反応によって、アルケン誘導体（６１）を製造することができる。一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
【０２１７】
［工程４６］キノリン誘導体（６２）の保護基の脱保護反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
【０２１８】
一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ４が式（２）を示し、Ｘが結合を示し、ＷがＣ１−６アルキレン基を示すとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（６３）から製造することができる。
【０２１９】
【化２９】
2014034719.tif 000031
【０２２０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、及びＵは、前記定義と同じものを示し、ｎは０〜４の整数を示す。］
【０２２１】
［工程４７］キノリン誘導体（６３）の接触水素還元反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。溶媒としては、例えば、水；酢酸等の有機酸溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等を使用できる。触媒としては、例えば、パラジウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、白金−炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は、−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。反応時間は、０．５〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。
【０２２２】
一般式（１）中、Ｒ４がＲ８を示し、Ｒ２が式（２）を示し、ＸがＣ（Ｏ）ＮＨ基を示すとき、本発明化合物（１）はイサチン誘導体（６４）から製造することができる。
【０２２３】
【化３０】
2014034719.tif 000032
【０２２４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｖ、及びＵは、前記定義と同じものを示す。］
【０２２５】
［工程４８］イサチン誘導体（６４）とケトン誘導体（６５）の反応によって、キノリン誘導体（６６）を製造することができる。塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属等を使用することができる。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類等；トルエン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は、通常、−０〜１２０℃、好ましくは６０℃〜１２０℃であり、反応時間は、通常、１０分〜３日間、好ましくは１２時間〜２４時間である。上記反応で用いるイサチン誘導体（６４）、ケトン誘導体（６５）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、又は、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
【０２２６】
［工程４９］キノリン誘導体（６６）と、アミン誘導体（３８）の脱水縮合反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。前述の工程３と同様に行うことができる。
【０２２７】
一般式（１）中、Ｒ４がＲ８を示し、Ｒ２が式（２）を示し、ＸがＣ（Ｏ）ＮＨ基を示すとき、化合物（６７）は以下の方法によっても製造することができる。
【０２２８】
【化３１】
2014034719.tif 000033
【０２２９】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｙ、及びＺは、前記定義と同じものを示す。］
【０２３０】
［工程５０］アニリン誘導体（６７）とアルデヒド誘導体（６８）およびα−ケトカルボン酸酸誘導体（６９）との反応によって、キノリン誘導体（６６）を製造することができる。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類等；トルエン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は、通常、−０〜１２０℃、好ましくは４０℃〜１００℃であり、反応時間は、通常、１０分〜１日間、好ましくは１０分間〜６時間である。上記反応で用いるアニリン誘導体（６７）、アルデヒド誘導体（６８）およびα−ケトカルボン酸誘導体（６９）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、又は、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
【０２３１】
一般式（１）中、Ｒ４がＲ８を示し、Ｒ２が式（２）を示し、ＹおよびＺが結合を示し、ＸがＣ（Ｏ）ＮＨ基を示すとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（７０）から製造することができる。
【０２３２】
【化３２】
2014034719.tif 000034
【０２３３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｖ、及びＵは、前記定義と同じものを示し、Ｅはハロゲン原子又はトリフレート基などの脱離基を示す。］
【０２３４】
［工程５１］キノリン誘導体（７０）と、アミン誘導体（７）の反応によって、キノリン誘導体（７１）を製造することができる。前述の工程１と同様に行うことができる。
【０２３５】
［工程５２］キノリン誘導体（７１）の保護基の脱保護反応によって、キノリン誘導体（７２）を製造することができる。一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
【０２３６】
［工程５３］キノリン誘導体（７２）と、アミン誘導体（３８）の脱水縮合反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。前述の工程３と同様に行うことができる。
【０２３７】
一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ４が式（２）を示し、ＸがＮＨＣ（Ｏ）基を示し、Ｚが酸素原子を示すとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（６）から製造することができる。
【０２３８】
【化３３】
2014034719.tif 000035
【０２３９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｖ、Ｕ、Ｙ及びＺは、前記定義と同じものを示し、Ｅはハロゲン原子又はトリフレート基などの脱離基を示す。］
【０２４０】
［工程５４］キノリン誘導体（６）と、アルコール誘導体（７３）の反応によって、キノリン誘導体（８）を製造することができる。前述の工程１と同様に行うことができる。
【０２４１】
［工程５５］キノリン誘導体（８）の還元反応によって、キノリン誘導体（９）を製造することができる。前述の工程２と同様に行うことができる。
【０２４２】
［工程５６］キノリン誘導体（９）と、カルボン酸誘導体（１０）の脱水縮合反応、又はカルボン酸誘導体（１１）の縮合反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。前述の工程３と同様に行うことができる。
【０２４３】
必要に応じて環Ａの変換を以下のように行っても良い。
【０２４４】
【化３４】
2014034719.tif 000036
【０２４５】
［式中、Ｙ、Ｚ、Ａは、前記定義と同じものを示し、Ｒ１５は水素又はＣ１−５アルキル基を示し、Ｐは保護基を示す。］
【０２４６】
［工程５７］アミン保護体（７４）の保護基の脱保護反応によって、アミン誘導体（７５）を製造することができる。一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
【０２４７】
［工程５８］アミン誘導体（７５）とアルデヒド誘導体（７６）の還元的アルキル化によって、アミン誘導体（７７）を製造することができる。還元的アルキル化反応は、溶媒中、酸の存在下又は非存在下にて還元試薬を用いて行うことができる。その際、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置等を用いて脱水操作を行っても良い。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸、トリフルオロ酢酸等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸としては特に制限はないが、例えば、プロピオン酸、安息香酸等のプロトン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化第二スズ等のルイス酸を使用することができる。還元試薬としては特に制限はないが、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素系試薬、水素化アルミニウムリチウム、ジイソプロピル水素化アルミニウム、ビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム等の水素化アルミニウム試薬、金属触媒及び水素源を用いた接触還元を使用することができる。接触還元の水素源としては、例えば、水素、シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウム等を使用することができ、金属触媒としては、例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、二酸化白金、白金黒等を使用することができる。上記反応で用いるアルデヒド誘導体（７６）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、又は、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
【０２４８】
必要に応じて環Ａの変換を以下のように行っても良い。
【０２４９】
【化３５】
2014034719.tif 000037
【０２５０】
［式中、Ｙ、Ｚ、Ａは、前記定義と同じものを示し、Ｒ１６はＣ１−６アルキル基を示し、Ｅはハロゲン原子又はトリフレート基などの脱離基を示す。］
【０２５１】
［工程５９］環Ａ誘導体（７５）とアルキルハライド誘導体（７８）とのアルキル化反応によって環Ａ誘導体（７９）を製造することができる。前述の工程２２と同様に行うことができる。
【０２５２】
必要に応じて環Ａの変換を以下のように行っても良い。
【０２５３】
【化３６】
2014034719.tif 000038
【０２５４】
［式中、Ｙ、Ｚ、Ａは、前記定義と同じものを示し、Ｒ１７、Ｒ１８はＣ１−３アルキル基を示し、ｎは１〜６の整数を示す。］
【０２５５】
［工程６０］環Ａ誘導体（７５）と酸無水物（８０）との反応によってカルボン酸誘導体（８１）を製造することができる。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類等；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は、通常、０℃〜１２０℃、好ましくは４０℃〜１００℃であり、反応時間は、通常、１０分〜３日間、好ましくは１２時間〜２４時間である。
【０２５６】
［工程６１］カルボン酸誘導体（８１）と、アミン誘導体（８２）の脱水縮合反応によって、環Ａ誘導体（８３）を製造することができる。前述の工程３と同様に行うことができる。
【０２５７】
必要に応じて環Ｂの変換を以下のように行っても良い。
【０２５８】
【化３７】
2014034719.tif 000039
【０２５９】
［式中、Ｂ及びＶは、前記定義と同じものを示し、Ｒ１９は水素、Ｃ１-５アルキル基、又は前記定義と同じ環Ｃを示し、Ｐは保護基を示す。］
【０２６０】
［工程６２］環Ｂ誘導体（８４）の脱保護反応によって、アミン誘導体（８５）を製造することができる。一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
【０２６１】
［工程６３］アミン誘導体（８５）とアルデヒド誘導体（８６）との還元的アルキル化反応によって環Ｂ誘導体（８７）を製造することができる。前述の工程５８と同様に行うことができる。
【０２６２】
上記製造方法で用いるアミン誘導体（３８）は市販の入手可能なものをそのまま使用するか、又は、公知の方法により適宜製造でき、ＶがＮＨＣ（Ｏ）基を示し、Ｕが結合を示すとき、例えば以下の方法により製造することが可能であるが、これに限定されるものではない。
【０２６３】
【化３８】
2014034719.tif 000040
【０２６４】
［式中、Ｂ、Ｗ、Ｖ、及びＵは、前記定義と同じものを示し、Ｐは保護基を示す。］
【０２６５】
［工程６４］カルボン酸誘導体（８８）と、アミン誘導体（８９）の脱水縮合反応によって、アミド誘導体（９０）を製造することができる。前述の工程３と同様に行うことができる。
【０２６６】
［工程６５］アミン誘導体（９０）の保護基の脱保護反応によって、アミン誘導体（３８）を製造することができる。一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
【０２６７】
上記製造方法で用いるカルボン酸誘導体（１１）は市販の入手可能なものをそのまま使用するか、又は、公知の方法により適宜製造でき、例えば以下の方法により製造することが可能である。
【０２６８】
【化３９】
2014034719.tif 000041
【０２６９】
［式中、Ｂ、Ｗ、Ｖ、及びＵは、前記定義と同じものを示す。］
【０２７０】
［工程６６］カルボン酸誘導体（１０）の酸クロライド化反応によって、カルボン酸誘導体（１１）を製造することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン炭化水素類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類等を単独又は組み合わせて使用することができる。試薬としては特に制限はないが、二塩化オキザリル、オキシ塩化リン、塩化チオニル等を使用することができる。必要であれば触媒として、DMF等を使用することができる。反応温度は、−２０〜１００℃、好ましくは−２０〜６０℃である。反応時間は、５分〜１日、好ましくは１０分〜１２時間である。
【０２７１】
上記製造方法で用いるカルボン酸誘導体（１０）は市販の入手可能なものをそのまま使用するか、又は、公知の方法により適宜製造でき、ＶがＮ−Ｒ１１を示し、Ｒ１１が２−ニトロスルホニル基を示し、Ｕが結合を示すとき、例えば以下の方法により製造することが可能である。
【０２７２】
【化４０】
2014034719.tif 000042
【０２７３】
［式中、Ｂ、Ｗ、Ｖ、及びＵは、前記定義と同じものを示し、Ｐは保護基を示し、Ｅはハロゲン原子又はトリフレート基などの脱離基を示す。］
【０２７４】
［工程６７］ケトン誘導体（９１）とアミン誘導体（９２）の還元的アルキル化反応によって、アミン誘導体（９５）を製造することができる。前述の工程５８と同様に行うことができる。
【０２７５】
［工程６８］アミン誘導体（９３）とカルボン酸誘導体（９４）のアルキル化反応によって、アミン誘導体（９５）を製造することができる。前述の工程２２と同様に行うことができる。
【０２７６】
［工程６９］アミン誘導体（９５）のアミノ基の２−ニトロベンゼンスルホニル（Ｎｓ）化反応によって、アミン誘導体（９６）を製造することができる。前述の工程７と同様に行うことができる。
【０２７７】
［工程７０］アミン誘導体（９６）の保護基の脱保護反応によって、カルボン酸誘導体（１０）を製造することができる。一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
【０２７８】
上記カルボン酸誘導体（９６）は市販の入手可能なものをそのまま使用するか、又は、公知の方法により適宜製造でき、例えば以下の方法によっても製造することが可能であるが、これに限定されるものではない。
【０２７９】
【化４１】
2014034719.tif 000043
【０２８０】
［式中、Ｂ、Ｗ、及びＵは、前記定義と同じものを示し、Ｐは保護基を示す。］
【０２８１】
［工程７１］アミン誘導体（９３）の２−ニトロベンゼンスルホニル（Ｎｓ）化反応によって、アミン誘導体（９７）を製造することができる。前述の工程７と同様に行うことができる。
【０２８２】
［工程７２］アミン誘導体（９７）とアルコール誘導体（９８）との光延反応によって、カルボン酸誘導体（９６）を製造することができる。前述の工程８と同様に行うことができる。
【０２８３】
上記一般式における置換基等は必要に応じ一般に用いられる方法（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．）を参考に、酸化、還元、アルキル化、アミド化、エステル化、加水分解、還元的アミノ化等により適宜変換させることにより、目的物が得られる。また、保護基を用いる場合には、保護基としては特に制限はないが、一般に用いられる方法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．）等により導入できるものを適宜使用できるが、これに限定されるものではない。
【０２８４】
前記の各反応で得られた中間体および目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。
【０２８５】
さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。例えば、ラセミ混合物は、例えば、酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法、又は、光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば、分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
【０２８６】
本発明のＴＬＲ３、７及び／又は９阻害剤、並びに自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ又は敗血症による心筋症の予防及び／又は治療剤は、一般式（１）で表されるキノリン誘導体、その塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するものであって、医薬組成物として使用することができる。その場合、本発明の化合物を単独で用いてもよいが、通常は医薬として許容される担体、および／又は希釈剤を配合して使用される。
【０２８７】
投与経路は、特に限定されないが、治療目的に応じて適宜選択することができる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、吸入剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法を利用することによって製造できる。
【０２８８】
経口用固形製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に医薬として許容される賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法を利用して、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該分野で一般的に使用されているものでよい。例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。結合剤としては、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。矯味剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
【０２８９】
経口用液体製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法を利用して内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。矯味剤としては上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム等が、安定化剤としては、例えば、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【０２９０】
注射剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法を利用して皮下、筋肉および静脈内注射剤を製造することができる。ｐＨ調製剤および緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ（エデト酸ナトリウム）、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。
【０２９１】
坐剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に公知の坐剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、更に必要に応じて界面活性剤（例えば、ツイーン（登録商標））等を加えた後、常法を利用して製造することができる。
【０２９２】
上記以外に、常法を利用して適宜好ましい製剤とすることもできる。
【０２９３】
本発明の一般式（１）で表されるキノリン誘導体の投与量は年齢、体重、症状、投与形態および投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して一般式（１）で表わされる化合物として１日あたり０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【実施例】
【０２９４】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
d：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
t：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
q：クアルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
m：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
brs：ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ）
J：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Hz：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
CDCl3：重クロロホルム
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
CD3OD：重メタノール
1H-NMR：プロトン核磁気共鳴
WSC・HCl：１−エチル−３−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩
HOBT・H2O：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  水和物
Ms：メタンスルホニル
Ns：２−ニトロベンゼンスルホニル
TBDPS：ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
THF：テトラヒドロフラン
DMF：ジメチルホルムアミド
PLC：分取用薄層クロマトグラフィー
DEAD：ジエチルアゾジカルボキシレート
TBAF：テトラブチルアンモニウムトリフロリド
TFA：トリフルオロ酢酸
Boc：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
BINAP：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
PyBOP：ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム
quant.：定量的 【０２９５】
実施例１
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（キノリン−６−イル）スクシンアミドの製造
４−オキソ−４−（キノリン−６−イルアミノ）酪酸（70 mg, 0.27 mmol）、１−ベンジルピペリジン−４−アミン（77 mg, 0.41 mmol）、WSC・HCl（78 mg, 0.41 mmol）、HOBT・H2O（62 mg, 0.41 mmol）を塩化メチレン（3 mL）に溶解し、室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（クロロホルム：メタノール＝10：1 )を用いて精製し、表題化合物（99 mg, 88%）を褐色アモルファスとして得た。【０２９６】
実施例２
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミドの製造
工程１
メチル  ４−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝−４−オキソブタノエートの製造【０２９７】
【化４２】
2014034719.tif 000044
【０２９８】
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−アミン（289 mg, 1.19 mmol）の塩化メチレン（2 mL）溶液に、トリエチルアミン（181 mg, 1.79 mmol）を加えた。氷浴にて、メチル  ４−クロロ−４−オキソブタノエート（215 mg, 1.43 mmol) を加えた。室温に戻して２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（387 mg, crude）を黄褐色固体として得た。【０２９９】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.37 (3H, s), 2.52-2.59 (4H, m), 2.70 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.79 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.69-3.78 (7H, m), 6.98 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.60 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.08 (1H, s).【０３００】
工程２
４−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝−４−オキソ酪酸の製造【０３０１】
【化４３】
2014034719.tif 000045
【０３０２】
メチル  ４−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝−４−オキソブタノエート（387 mg, crude）のメタノール（3 mL）溶液に、４M水酸化ナトリウム水溶液（1 mL）を加えた。室温で3時間攪拌した。氷冷下で、４N塩酸−酢酸エチル溶液を用いて、中性にし、減圧濃縮をし、表題化合物（811 mg, crude）を黄褐色固体として得た。【０３０３】
工程３
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミドの製造
４−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝−４−オキソ酪酸と１−ベンジルピペリジン−４−アミンを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（２工程収率15%）を褐色固体として得た。【０３０４】
実施例３
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（２−ピペリジノキノリン−６−イル）スクシンアミドの製造
工程１
メチル  ４−オキソ−４−｛［２−（ピペリジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝ブタノエートの製造【０３０５】
【化４４】
2014034719.tif 000046
【０３０６】
２−（ピペリジン−１−イル）キノリン−６−アミンとメチル  ４−クロロ−４−オキソブタノエートを用いて、実施例２の工程１と同様にして、表題化合物（91%）を黄褐色固体として得た。【０３０７】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.64-1.72 (6H, m), 2.70 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.79 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.67-3.73 (4H, m), 3.73 (3H, s), 6.98 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.57 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.2 Hz).【０３０８】
工程２
４−オキソ−４−｛［２−（ピペリジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝酪酸の製造【０３０９】
【化４５】
2014034719.tif 000047
【０３１０】
メチル  ４−オキソ−４−｛［２−（ピペリジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝ブタノエートを用いて、実施例２の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を黄褐色固体として得た。【０３１１】
工程３
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（２−ピペリジノキノリン−６−イル）スクシンアミドの製造
４−オキソ−４−｛［２−（ピペリジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝酪酸と１−ベンジルピペリジン−４−アミンを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（２工程収率49%）を黄褐色固体として得た。【０３１２】
実施例４
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（２−モルホリノキノリン−６−イル）スクシンアミドの製造
工程１
メチル  ４−［（２−モルホリノキノリン−６−イル）アミノ］−４−オキソブタノエートの製造【０３１３】
【化４６】
2014034719.tif 000048
【０３１４】
２−モルホリノキノリン−６−アミンとメチル  ４−クロロ−４−オキソブタノエートを用いて、実施例２の工程１と同様にして、表題化合物（91%）を黄褐色固体として得た。【０３１５】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.68-2.75 (2H, m), 2.76-2.84 (2H, m), 3.69 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.73 (3H, s), 3.86 (4H, t, J = 4.9 Hz), 6.96 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.63 (1H, brs), 7.66 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.11 (1H, s).【０３１６】
工程２
４−［（２−モルホリノキノリン−６−イル）アミノ］−４−オキソ酪酸の製造【０３１７】
【化４７】
2014034719.tif 000049
【０３１８】
メチル  ４−［（２−モルホリノキノリン−６−イル）アミノ］−４−オキソブタノエートを用いて、実施例２の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を黄褐色固体として得た。【０３１９】
工程３
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（２−モルホリノキノリン−６−イル）スクシンアミドの製造
４−［（２−モルホリノキノリン−６−イル）アミノ］−４−オキソ酪酸と１−ベンジルピペリジン−４−アミンを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（２工程収率84%）を黄褐色固体として得た。【０３２０】
実施例５
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミドの製造【０３２１】
工程１
６−ニトロ−２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）キノリンの製造【０３２２】
【化４８】
2014034719.tif 000050
【０３２３】
２−クロロ−６−ニトロキノリン（300 mg, 1.44 mmol）のエタノール（6 mL）溶液に、４−フェニルピペリジン（697 mg, 4.32 mmol）を加えた。80℃に昇温し、4時間攪拌した。室温に戻し、エタノールを減圧留去し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）を用いて精製し、表題化合物（450 mg, 94%）を黄色固体として得た。【０３２４】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.73-1.85 (2H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.88 (1H, tt, J = 12.1, 3.7 Hz), 3.13 (2H, dt, J = 13.1, 2.0 Hz), 4.79-4.90 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.20-7.36 (5H, m), 7.66 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.97 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０３２５】
工程２ 
２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）キノリン−６−アミンの製造【０３２６】
【化４９】
2014034719.tif 000051
６−ニトロ−２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）キノリン（386 mg）のTHF（6 mL）溶液に、10％Pd−C（200 mg）を加えた。系中を水素で置換し、室温で一晩攪拌した。系中をAr置換し、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物（383 mg, crude）を緑色固体として得た。【０３２７】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.76-1.89 (2H, m), 1.94-2.03 (2H, m), 2.77 (1H, tt, J = 12.1, 3.5 Hz), 2.95-3.06 (2H, m), 3.68 (2H, brs), 4.56-4.65 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.18-7.35 (5H, m), 7.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.3 Hz).【０３２８】
工程３ 
メチル  ４−オキソ−４−｛［２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝ブタノエートの製造【０３２９】
【化５０】
2014034719.tif 000052
２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）キノリン−６−アミンとメチル  ４−クロロ−４−オキソブタノエートを用いて、実施例２の工程１と同様にして、表題化合物（quant.）を黄褐色固体として得た。【０３３０】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.75-1.87 (2H, m), 1.95-2.04 (2H, m), 2.68-2.85 (5H, m), 2.98-3.12 (2H, m), 3.73 (3H, s), 4.63-4.75 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.17-7.29 (5H, m), 7.40 (1H, dd, J = 11.2, 2.4 Hz), 7.60 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.08 (1H, s). 【０３３１】
工程４
４−オキソ−４−｛［２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝酪酸の製造【０３３２】
【化５１】
2014034719.tif 000053
メチル  ４−オキソ−４−｛［２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝ブタノエートを用いて、実施例２の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を黄褐色固体として得た。【０３３３】
工程５
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミドの製造
４−オキソ−４−｛［２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝酪酸と１−ベンジルピペリジン−４−アミンを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（２工程収率63%）を黄褐色固体として得た。【０３３４】
実施例６
Ｎ１−［１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミドの製造
４−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝−４−オキソ酪酸と１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−アミンを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（26%）を黄色固体として得た。【０３３５】
実施例７
Ｎ１−［１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミドの製造
４−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝−４−オキソ酪酸と１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−アミンを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（27%）を黄色固体として得た。【０３３６】
実施例８
Ｎ１−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミドの製造
４−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝−４−オキソ酪酸と１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−アミンを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（6%）を黄色固体として得た。【０３３７】
実施例９
Ｎ１−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミドの製造
４−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝−４−オキソ酪酸と１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−アミンを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（9%）を黄色固体として得た。【０３３８】
実施例１０
Ｎ１−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミドの製造
４−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝−４−オキソ酪酸と１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−アミンを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（24%）を黄色固体として得た。【０３３９】
実施例１１
４−［４−（ベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−４−オキソブタンアミドの製造
工程１ 
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（Ｎ−ベンジル−２,２,２−トリフルオロアセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造【０３４０】
【化５２】
2014034719.tif 000054
【０３４１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ベンジルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（2.90 g, 10 mmol）の塩化メチレン(30 mL)溶液に、氷冷下で、ピリジン（1.58 g, 20 mmol）、トリフルオロ酢酸無水物(3.15 g, 15 mmol)を加えた。同温度で、１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（3.77 g, crude）を黄色油状物として得た。【０３４２】
工程２
Ｎ−ベンジル−２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミドの製造【０３４３】
【化５３】
2014034719.tif 000055
【０３４４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（Ｎ−ベンジル−２,２,２−トリフルオロアセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（3.77 g, crude, 理論量15 mmol）のメタノール（20 mL）溶液に、4N HCl/EtOAc (20 mL) を加え、室温にて4時間攪拌した。減圧濃縮をし、炭酸水ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（2.20 g, crude）を黄色油状物として得た。【０３４５】
工程３ 
４−［４−（Ｎ−ベンジル−２,２,２−トリフルオロアセトアミド）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−４−オキソブタンアミドの製造【０３４６】
【化５４】
2014034719.tif 000056
【０３４７】
４−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝−４−オキソ酪酸とＮ−ベンジル−２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミドを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（crude）を黄色アモルファスとして得た。【０３４８】
工程４
４−［４−（ベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−４−オキソブタンアミドの製造
４−［４−（Ｎ−ベンジル−２,２,２−トリフルオロアセトアミド）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−４−オキソブタンアミド (82 mg, 0.13 mmol) のメタノール(1 mL) 溶液に、2M炭酸カリウム水溶液(1 mL) を加え、室温にて８時間撹拌した。メタノールを減圧留去し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（クロロホルム：メタノール = 4：1 ) を用いて精製し、表題化合物(46 mg, ４工程収率46%)を黄色固体として得た。【０３４９】
実施例１２
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボキサミドの製造
工程１
６−ヨード−４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリンの製造【０３５０】
【化５５】
2014034719.tif 000057
【０３５１】
４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−アミン (100 mg, 0.39 mmol) の水(2 mL) 溶液に、氷冷下、硫酸(200 μL) 、亜硝酸ナトリウム(35 mg, 0.51 mmol) を加え、同温度で30分攪拌した。ヨウ化カリウム(388 mg, 2.34 mmol) を加え、さらに10分間攪拌した。反応液に、水と8M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 95：5→90：10 ) を用いて精製し、表題化合物(48 mg, 33%)を褐色固体として得た。【０３５２】
1H-NMR(400MHz, CDCl3 )δ:2.41 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.57-2.65 (4H, m), 3.79-3.87 (4H, m), 6.81 (1H, s), 7.42 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.74 (1H, dd, J= 8.8, 2.0 Hz), 8.08 (1H, d, J= 2.2 Hz).【０３５３】
工程２ 
４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボン酸の製造【０３５４】
【化５６】
2014034719.tif 000058
【０３５５】
６−ヨード−４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン (100 mg, 0.27 mmol) のTHF(4 mL) 溶液に、-78℃で、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン溶液、500 μL, 0.32 mmol)を滴下した。同温度で30分攪拌し、反応液をドライアイスの上に滴下した。滴下終了後室温に戻し、2時間攪拌した。反応液に、水を加え、8M 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性として、クロロホルムで不純物を抽出した。水層を６N  HCl 水溶液で中性に戻し、減圧濃縮し、表題化合物(32 mg, crude)を褐色アモルファスとして得た。【０３５６】
工程３
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボキサミドの製造
４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボン酸と３−アミノ−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プロピオンアミドを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（43%）を黄色アモルファスとして得た。【０３５７】
実施例１３
１−ベンジル−Ｎ−（３−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−４−カルボキサミドの製造
工程１ 
ｔｅｒｔ−ブチル  （３−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル）カーバメートの製造【０３５８】
【化５７】
2014034719.tif 000059
【０３５９】
４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−アミンと３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸を用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（72%）を黄色アモルファスとして得た。【０３６０】
工程２
３−アミノ−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］プロピオンアミド  三塩酸塩の製造【０３６１】
【化５８】
2014034719.tif 000060
【０３６２】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル）カーバメート (308 mg, 0.72 mmol)のメタノール（13 mL）懸濁溶液に、4N HCl/EtOAc (6.5 mL) を加え、室温にて5時間攪拌した。減圧濃縮をし、表題化合物（308 mg, crude）を黄色固体として得た。【０３６３】
工程３
１−ベンジル−Ｎ−（３−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−４−カルボキサミドの製造
３−アミノ−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］プロピオンアミド  三塩酸塩と１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸を用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（２工程収率87%）を黄色固体として得た。【０３６４】
実施例１４
６−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］ヘキサンアミドの製造【０３６５】
工程１ 
６−ブロモ−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］ヘキサンアミドの製造【０３６６】
【化５９】
2014034719.tif 000061
【０３６７】
４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−アミンと６−ブロモヘキサン酸クロライドを用いて、実施例２の工程１と同様にして、表題化合物（58%）を褐色アモルファスとして得た。【０３６８】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.43-1.58 (2H, m), 1.74-1.96 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.41 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.57 (3H, s), 2.58-2.64 (4H, m), 3.39-3.45 (2H, m), 3.73-3.78 (4H, m), 6.83 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.50 (1H, brs), 7.65 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.2 Hz).【０３６９】
工程２
６−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］ヘキサンアミドの製造
６−ブロモ−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］ヘキサンアミド（100 mg, 231 μmol）のDMF（1.5 mL） 溶液に、炭酸カリウム（63.7 mg, 461 μmol）、１−ベンジルピペリジン−４−アミン（88 mg, 461 μmol）、ヨウ化カリウム(77 mg, 461 μmol) を加え、60℃で2時間攪拌した。室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝90：10 )を用いて精製し、表題化合物（98 mg, 78%）を褐色固体として得た。【０３７０】
実施例１５
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝ヘキサンアミドの製造
４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−アミンとＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−ブロモヘキサンアミドを用いて、実施例１４の工程２と同様にして、表題化合物（32%）を褐色アモルファスとして得た。【０３７１】
実施例１６
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボキサミドの製造
４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボン酸と３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロパン−１−アミンを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（52%）を黄色油状物として得た。【０３７２】
実施例１７
Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−カルボキサミド）エチル］−４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボキサミドの製造【０３７３】
工程１
ベンジル  ［２−（１−ベンジルピペリジン−４−カルボキサミド）エチル］カーバメートの製造【０３７４】
【化６０】
2014034719.tif 000062
【０３７５】
１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸とベンジル  （２−アミノエチル）カーバメートを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（crude）を黄色固体として得た。【０３７６】
工程２
Ｎ−（２−アミノエチル）−１−ベンジルピペリジン−４−カルボキサミドの製造【０３７７】
【化６１】
2014034719.tif 000063
【０３７８】
ベンジル  ［２−（１−ベンジルピペリジン−４−カルボキサミド）エチル］カーバメート（395 mg）のTHF（6 mL）溶液に、10％Pd−C（100 mg）を加えた。系中を水素で置換し、室温で一晩攪拌した。系中をAr置換し、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物（300 mg, crude）を黄色固体として得た。【０３７９】
工程３
Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−カルボキサミド）エチル］−４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボキサミドの製造
４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボン酸とＮ−（２−アミノエチル）−１−ベンジルピペリジン−４−カルボキサミドを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（３工程収率25%）を黄色固体として得た。【０３８０】
実施例１８
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミドの製造
工程１
メチル  ２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］アセテートの製造【０３８１】
【化６２】
2014034719.tif 000064
【０３８２】
４−アミノ−Ｎ−ベンジルピペリジン（50 g, 263 mmol）のアセトニトリル（500 mL）／DMF（200 mL）溶液に、炭酸カリウム（27.2 g, 197 mmol）を加えた。ブロモ酢酸メチル（20.1 g, 131 mmol）を加え、６０℃で５時間攪拌した。室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝97：3→90：10、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（34.7 g, crude, 理論量34.4 g）を淡黄色油状物として得た。【０３８３】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.36-1.50 (2H, m), 1.76-1.84 (2H, m), 1.96-2.06 (2H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.80-2.87 (2H, m), 3.44 (2H, s), 3.49 (2H, s), 3.72 (3H, s), 7.21-7.32 (5H, m).【０３８４】
工程２
メチル  ２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセテートの製造 【０３８５】
【化６３】
2014034719.tif 000065
【０３８６】
メチル  ２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］アセテート（34.7 g、crude、理論量34.4 g、131 mmol）の塩化メチレン（200 mL）溶液に、トリエチルアミン（26.5 g, 262 mmol）を加えた。氷冷下で、２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（40.6 g, 183 mmol）の塩化メチレン（200 mL）溶液を加え、室温で一晩攪拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1→1：9、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（54.2 g, ２工程収率92.5%）を青緑色油状物として得た。【０３８７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3 )δ: 1.54-1.74 (4H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 2.84-2.92 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.74-3.86 (1H, m), 4.13 (2H, s), 7.20-7.32 (5H, m), 7.60-7.72 (3H, m), 8.14-8.20 (1H, m).【０３８８】
工程３
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］酢酸の製造 【０３８９】
【化６４】
2014034719.tif 000066
【０３９０】
メチル  ２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセテート（54.2 g, 121 mmol）のメタノール（700 mL）溶液に、４M水酸化ナトリウム水溶液（60.5 mL, 242 mmol）を加えた。室温で４時間攪拌した。氷冷下で、４N塩酸−酢酸エチル溶液を用いて、中性にし、減圧濃縮をした。クロロホルムで抽出を行い、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。表題化合物（48.2 g, crude）を黄褐色アモルファスとして得た。【０３９１】
工程４
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミドの製造
４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−アミンと２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］酢酸を用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（56%）を黄色固体として得た。【０３９２】
実施例１９
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミドの製造
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド（120 mg, 0.18 mmol）をDMF（1 mL）に溶解し、炭酸カリウム（37 mg, 0.27 mmol）、チオフェノール（30 mg,0.27 mmol）を加え、室温で4時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アンモニウム飽和メタノール＝100：3→10：1)を用いて精製し、表題化合物（72 mg, 82%）を淡黄色アモルファスとして得た。【０３９３】
実施例２０
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝アセトアミドの製造
工程１
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの製造【０３９４】
【化６５】
2014034719.tif 000067
【０３９５】
４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−アミンを用いて、実施例１８の工程２と同様にして、表題化合物（78%）を黄色アモルファスとして得た。【０３９６】
1H-NMR (400MHz, CDCl3 )δ: 2.35 (3H, s), 2.50-2.55 (7H, m), 3.70-3.78 (4H, m), 6.83 (1H, s), 7.24-7.27 (1H, m), 7.47 (1H, ddd, J = 7.6, 7.6, 1.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.65 (1H, ddd, J = 7.6, 7.6, 1.5 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.1, 1.0 Hz), 【０３９７】
工程２ 
メチル  ２−｛Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−ニトロフェニルスルホンアミド｝アセテートの製造【０３９８】
【化６６】
2014034719.tif 000068
【０３９９】
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（400 mg, 0.91 mmol）のTHF（4 mL）溶液に、２−ヒドロキシ酢酸メチル（122 mg, 1.36 mmol）、DEAD（2.2 M トルエン溶液, 0.62 mL, 1.36 mmol）、トリフェニルホスフィン（357 mg, 1.36 mmol）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98：2→82：18)を用いて精製し、表題化合物（86%）を黄色アモルファスとして得た。【０４００】
1H-NMR (400MHz, CDCl3 )δ: 2.36 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.51-2.56 (4H, m), 3.73 (3H, s), 3.74-3.80 (4H, m), 4.63 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.41 (1H, ddd, J = 8.3, 6.4, 2.2 Hz), 7.52-7.68 (4H, m), 7.85 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０４０１】
工程３
２−｛Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−ニトロフェニルスルホンアミド｝酢酸の製造【０４０２】
【化６７】
2014034719.tif 000069
【０４０３】
メチル  ２−｛Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−ニトロフェニルスルホンアミド｝アセテートを用いて、実施例２の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を褐色アモルファスとして得た。【０４０４】
工程４ 
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−｛Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−ニトロフェニルスルホンアミド｝アセトアミドの製造【０４０５】
【化６８】
2014034719.tif 000070
【０４０６】
２−｛Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−ニトロフェニルスルホンアミド｝酢酸と１−ベンジルピペリジン−４−アミンを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（２工程収率41%）を黄色アモルファスとして得た。【０４０７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.45-1.57 (2H, m), 1.79-1.86 (2H, m), 2.06-2.16 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.50-2.56 (4H, m), 2.70-2.84 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.72-3.84 (5H, m), 4.51 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.83 (1H, s), 7.22-7.34 (6H, m), 7.38-7.42 (1H, m), 7.49 (1H, dd, J = 8.0, 7.2 Hz), 7.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.63-7.70 (3H, m).【０４０８】
工程５
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝アセトアミドの製造
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−｛Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−ニトロフェニルスルホンアミド｝アセトアミドを用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（58%）を黄色アモルファスとして得た。【０４０９】
実施例２１
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］プロパン−１，３−ジアミンの製造
工程１ 
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミド、及びＮ，Ｎ’−（プロパン−１，３−ジイル）ビス｛Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミド｝の製造【０４１０】
【化６９】
2014034719.tif 000071
【０４１１】
【化７０】
2014034719.tif 000072
【０４１２】
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミドと１，３−プロパンジオールを用いて、実施例２０の工程２と同様にして、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（75%）を黄色アモルファスとして、Ｎ，Ｎ’−（プロパン−１，３−ジイル）ビス｛Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミド｝（25%）を黄色アモルファスとして得た。【０４１３】
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.74 (2H, tt, J = 6.4, 6.4 Hz), 2.36 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.52-2.57 (4H, m), 3.74-3.80 (4H, m), 3.82 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.99 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.85 (1H, s). 7.22 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.35-7.47 (2H, m), 7.56-7.67 (4H, m).【０４１４】
Ｎ，Ｎ’−（プロパン−１，３−ジイル）ビス｛Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミド｝
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.78 (2H, tt, J = 7.1, 7.1 Hz), 2.37 (6H, s), 2.44 (6H, s), 2.52-2.56 (8H, m), 3.73-3.80 (8H, m), 3.91-3.98 (4H, m), 6.81 (2H, s), 7.08 (2H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.35-7.65 (12H, m).【０４１５】
工程２
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−｛Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−ニトロフェニルスルホンアミド｝プロピル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの製造【０４１６】
【化７１】
2014034719.tif 000073
【０４１７】
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミドとＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例２０の工程２と同様にして、表題化合物（52%）を黄色アモルファスとして得た。【０４１８】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.54-1.86 (6H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.50-2.66 (8H, m), 2.82-2.90 (2H, m), 3.42-3.49 (4H, m), 3.72-3.82 (4H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.85 (1H, s), 7.12 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.21-7.42 (6H, m), 7.50-7.66 (7H, m), 7.84 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz).【０４１９】
工程３ 
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］プロパン−１，３−ジアミンの製造
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−｛Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−ニトロフェニルスルホンアミド｝プロピル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（89%）を黄色油状物として得た。【０４２０】
実施例２２
Ｎ１,Ｎ３−ビス［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］プロパン−１,３−ジアミンの製造
Ｎ，Ｎ’−（プロパン−１，３−ジイル）ビス｛Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミド｝ を用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（70%）を黄色固体として得た。【０４２１】
実施例２３
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボキサミドの製造
工程１ 
２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボン酸の製造【０４２２】
【化７２】
2014034719.tif 000074
【０４２３】
イサチン（600 mg, 4.1 mmol）のエタノール（8 mL）溶液に、１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］エタノン（1.34 g, 6.1 mmol）、水酸化カリウム(690 mg, 12.3 mmol) を加え、リフラックスで一晩攪拌した。室温に戻し、6N塩酸を用いて中性にし、減圧濃縮をした。残渣に水およびエーテルを加え、固体をろ取し、表題化合物（758 mg, crude）を黄色固体として得た。【０４２４】
工程２
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボキサミドの製造
２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボン酸と３−アミノ−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プロピオンアミドを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（２工程収率84%）を黄色固体として得た。【０４２５】
実施例２４
２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−（２−モルホリノエチル）キノリン−４−カルボキサミドの製造
２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボン酸と２−モルホリノエタンアミンを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（２工程収率46%）を黄色固体として得た。【０４２６】
実施例２５
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボキサミドの製造
２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボン酸と３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロパン−１−アミンを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（２工程収率44%）を黄色アモルファスとして得た。得られた表題化合物（125 mg, 0.23 mmol）のエタノール（1 mL）溶液にマレイン酸（90 mg, 0.69 mmol）を加え、再結晶を行い、表題化合物の三マレイン酸塩（158 mg, 73%）を得た。【０４２７】
実施例２６
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−４−カルボキサミドの製造
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−４−カルボン酸と３−アミノ−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プロピオンアミドを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（２工程収率50%）を微黄色固体として得た。【０４２８】
実施例２７
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）キノリン−４−カルボキサミドの製造
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−４−カルボン酸と２−モルホリノエタンアミンを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（２工程収率44%）を微黄色固体として得た。【０４２９】
実施例２８
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−４−カルボキサミドの製造
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−４−カルボン酸と３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロパン−１−アミンを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（２工程収率52%）を黄色アモルファスとして得た。得られた表題化合物（239 mg, 0.50 mmol）の酢酸エチル（2 mL）溶液にマレイン酸（232 mg, 2.0 mmol）を加え、再結晶を行い、表題化合物の三マレイン酸塩（379 mg, 92%）を得た。【０４３０】
実施例２９
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−６，７−ジメトキシ−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボキサミドの製造
工程１
６，７−ジメトキシ−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボン酸の製造【０４３１】
【化７３】
2014034719.tif 000075
【０４３２】
３，４−ジメトキシアニリン (500 mg, 3.26 mmol) のエタノール溶液 (1.3 mL)に ４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド (667 mg, 3.26 mmol)を加え、リフラックスで１５分攪拌した。反応液に2-オキソプロパン酸 (0.23 mL, 3.26 mmol) を加え、リフラックスでさらに３時間攪拌した。室温に戻し、析出物をろ取した。固体にメタノール（8 mL）を加え、加熱懸濁をし、ろ過を行い、表題化合物（538 mg, 41%）を黄色固体として得た。【０４３３】
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.35 (3H, s), 2.59-2.67 (4H, m), 3.26-3.36 (4H, m), 3.89 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, s), 8.08-8.14 (3H, m), 8.19 (1H, s).【０４３４】
工程２
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−６，７−ジメトキシ−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボキサミドの製造
６，７−ジメトキシ−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボン酸と３−アミノ−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プロピオンアミドを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（90%）を淡黄色固体として得た。【０４３５】
実施例３０
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−６，７−ジメトキシ−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボキサミドの製造
６，７−ジメトキシ−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボン酸と３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロパン−１−アミンを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（71%）を淡黄色固体として得た。【０４３６】
実施例３１
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−｛４−メチル−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−６−イル｝スクシンアミドの製造
工程１
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（２−クロロ−４−メチルキノリン−６−イル）スクシンアミドの製造【０４３７】
【化７４】
2014034719.tif 000076
【０４３８】
２−クロロ−４−メチルキノリン−６−アミンと４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−４−オキソ酪酸を用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（44%）を褐色アモルファスとして得た。【０４３９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.44-1.56 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 2.08-2.18 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.62-2.70 (2H, m), 2.73-2.86 (4H, m), 3.50 (2H, s), 3.77-3.90 (1H, m), 5.68 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.17 (1H, s), 7.22-7.34 (5H, m), 7.54 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.20 (1H, s).【０４４０】
工程２
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−｛４−メチル−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−６−イル｝スクシンアミドの製造
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（２−クロロ−４−メチルキノリン−６−イル）スクシンアミド（100 mg, 0.22 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（25 mg, 0.02 mmol）、１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジン（98 mg, 0.32 mmol）、２M炭酸ナトリウム水溶液（2 mL）をTHF(4 mL)に混合し、リフラックスで５時間攪拌した。室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝30：1→7:1、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（94 mg, 72%）を黄色固体して得た。【０４４１】
実施例３２
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［２，４−ビス（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミドの製造
工程１
２，４−ビス（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−ニトロキノリンおよび４−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−ニトロキノリンの製造【０４４２】
【化７５】
2014034719.tif 000077
【０４４３】
【化７６】
2014034719.tif 000078
【０４４４】
２，４−ジブロモ−６−ニトロキノリン (174 mg, 0.52 mmol)のアセトニトリル(4 mL)溶液に１−メチルピペラジンを加え、60℃で3時間攪拌した。室温に戻し、エーテルを加えて、固体をろ取した。固体に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（クロロホルム：メタノール＝10：1)を用いて精製し、２，４−ビス（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−ニトロキノリン（16 mg, 8%）をオレンジ色固体して、４−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−ニトロキノリン (5 mg, 3%)を黄色固体として得た。【０４４５】
２，４−ビス（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−ニトロキノリン
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.37 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.54 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.70-2.81 (4H, m), 3.18-3.28 (4H, m), 3.83 (4H, t, J = 4.6 Hz), 6.41 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.24 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.72 (1H, s).【０４４６】
４−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−ニトロキノリン
1H-NMR(400MHz, CDCl3 )δ: 2.37 (3H, s), 2.55 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.85 (4H, t, J = 4.9 Hz), 7.38 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 2.7, 9.3 Hz), 8.88 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０４４７】
工程２
２，４−ビス（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−アミンの製造【０４４８】
【化７７】
2014034719.tif 000079
【０４４９】
２，４−ビス（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−ニトロキノリンを用いて、実施例５の工程２と同様にして、表題化合物（92%）を黄緑色油状物として得た。【０４５０】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 2.37 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.56-2.62 (4H, m), 2.65-2.75 (4H, m), 3.12-3.24 (4H, m), 3.64-3.70 (4H, m), 6.41 (1H, s), 6.99 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０４５１】
工程３
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［２，４−ビス（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミドの製造
２，４−ビス（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−アミンと４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−４−オキソ酪酸を用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（60%）を淡黄色固体として得た。【０４５２】
実施例３３
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［４−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミドの製造
工程１
４−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−ニトロキノリンの製造【０４５３】
【化７８】
2014034719.tif 000080
【０４５４】
４−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−ニトロキノリン (35 mg, 0.10 mmol)のメタノール(3 mL)溶液にナトリウムメトキシドを加え、リフラックスで一晩攪拌した。室温に戻し、水を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（クロロホルム：メタノール＝10：1 )を用いて精製し、表題化合物を（25 mg, 83%）を黄色固体して得た。【０４５５】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.38 (3H, s), 2.56 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.86 (4H, t, J = 4.6 Hz), 4.04 (3H, s), 6.04 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 2.7, 9.3 Hz), 8.89 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０４５６】
工程２
４−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−アミンの製造【０４５７】
【化７９】
2014034719.tif 000081
【０４５８】
４−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−ニトロキノリンを用いて、実施例５の工程２と同様にして、表題化合物（quant.）を黄緑色固体として得た。【０４５９】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.39 (3H, s), 2.57-2.69 (4H, m), 3.67-3.75 (4H, m), 3.98 (3H, s), 6.25 (1H, s), 7.02 (1H, J = dd, 8.8, 2.7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.6 Hz). 【０４６０】
工程３
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［４−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミドの製造
４−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−アミンと４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−４−オキソ酪酸を用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（63%）を淡黄色固体として得た。【０４６１】
実施例３４
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛４−メチル−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−６−イル｝アセトアミドの製造
工程１
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］−Ｎ−（２−クロロ−４−メチルキノリン−６−イル）アセトアミドの製造【０４６２】
【化８０】
2014034719.tif 000082
【０４６３】
２−クロロ−４−メチルキノリン−６−アミンと２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］酢酸を用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（33%）を赤褐色固体として得た。【０４６４】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.56-1.70 (2H, m,) 1.74-1.89 (2H, m), 2.08-2.16 (2H, m), 2.63 (3H,s), 2.98-2.98 (2H, m), 3.48 (2H, s), 4.02-4.14 (1H, m), 4.16 (2H, s), 7.20-7.32 (5H, m), 7.40-7.54 (2H, m), 7.58-7.73 (3H, m), 7.89 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.58 (1H, s).【０４６５】
工程２
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］−Ｎ−｛４−メチル−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−６−イル｝アセトアミドの製造【０４６６】
【化８１】
2014034719.tif 000083
【０４６７】
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］−Ｎ−（２−クロロ−４−メチルキノリン−６−イル）アセトアミドと１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジンを用いて、実施例３１の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を黄色アモルファスとして得た。【０４６８】
工程３
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛４−メチル−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−６−イル｝アセトアミドの製造
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］−Ｎ−｛４−メチル−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−６−イル｝アセトアミドを用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（12%）を黄色固体として得た。【０４６９】
実施例３５
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（４−メチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝キノリン−６−イル）スクシンアミドの製造
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（２−クロロ−４−メチルキノリン−６−イル）スクシンアミド（100 mg, 0.22 mmol）、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン (49 mg, 0.26 mmol)、酢酸パラジウム(ＩＩ)（5 mg, 0.02 mmol）、BINAP（27 mg, 0.04 mmol）、炭酸セシウム（140 mg, 0.43 mmol）をジオキサン(2 mL)に混合し、リフラックスで一晩攪拌した。室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝20：1→10:1、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（85 mg, 64%）を黄色固体して得た。【０４７０】
実施例３６
Ｎ１−［４−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−Ｎ４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）スクシンアミドの製造
工程１
４−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−ニトロキノリンの製造【０４７１】
【化８２】
2014034719.tif 000084
【０４７２】
４−ベンジル−６−ニトロ−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン（35 mg, 0.1 mmol）と37%ホルムアルデヒド水溶液（0.7 mL, 100 mmol）の塩化メチレン（1 mL）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（32 mg, 0.15 mmol）、酢酸(0.03 mL)を、氷冷下で加えた。室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98：2→82:18、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（36 mg, quant.）を黄色固体して得た。【０４７３】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.36 (3H, s), 2.52 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.80 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.35 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.20-7.37 (5H, m), 7.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.75 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０４７４】
工程２
４−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−アミンの製造【０４７５】
【化８３】
2014034719.tif 000085
【０４７６】
４−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−ニトロキノリンを用いて、実施例５の工程２と同様にして、表題化合物（quant.）を褐色油状物として得た。【０４７７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 2.35 (3H, s), 2.52-2.59 (4H, m), 3.62-3.68 (4H, m), 4.23 (2H, s), 6.70 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.16-7.32 (5H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.8 Hz).【０４７８】
工程３
Ｎ１−［４−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−Ｎ４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）スクシンアミドの製造
４−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−アミンと４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−４−オキソ酪酸を用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（61%）を淡黄色固体として得た。【０４７９】
実施例３７
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−｛４−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］キノリン−６−イル｝スクシンアミドの製造
工程１
３−（４−メチル−６−ニトロキノリン−２−イル）プロプ−２−イン−１−オールの製造【０４８０】
【化８４】
2014034719.tif 000086
【０４８１】
２−クロロ−４−メチル−６−ニトロキノリン（100 mg, 0.45 mmol）、２−プロピン−１−オール(0.08 mL, 1.35 mmol)、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（32 mg, 0.045 mmol）、ヨウ化銅（I）（26 mg, 0.14 mmol）、トリエチルアミン（1 mL, 7.2 mmol）をジオキサン(0.5 mL)に混合し、室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム/メタノール = 10/1で抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98：2→82:18、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（66 mg, 60%）を褐色固体して得た。【０４８２】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.83 (1H, t, J = 6.6 Hz), 2.80 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.50 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 8.93 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０４８３】
工程２
３−（４−メチル−６−ニトロキノリン−２−イル）プロプ−２−イン−１−イル  メタンスルホネートの製造【０４８４】
【化８５】
2014034719.tif 000087
【０４８５】
３−（４−メチル−６−ニトロキノリン−２−イル）プロプ−２−イン−１−オール（66 g、0.27 mmol）の塩化メチレン（1 mL）溶液に、氷冷下で、トリエチルアミン（0.06 mL, 0.39 mmol）、メタンスルホニルクロライド（0.025 mL, 0.32 mmol）を加え、室温で1時間した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98：2→82：18、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（crude）を褐色固体として得た。【０４８６】
工程３
４−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル］−６−ニトロキノリンの製造【０４８７】
【化８６】
2014034719.tif 000088
【０４８８】
３−（４−メチル−６−ニトロキノリン−２−イル）プロプ−２−イン−１−イル  メタンスルホネートと４−メチルピペラジンを用いて、実施例１４の工程２と同様にして、表題化合物（２工程収率30%）をオレンジ色固体として得た。【０４８９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 2.33 (3H, s), 2.45-2.67 (4H, m), 2.70-2.78 (7H, m), 3.67 (2H, s), 7.49 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.47 (1H, d, J = 9.3, 2.4 Hz), 8.92 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０４９０】
工程４
４−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］キノリン−６−アミンの製造【０４９１】
【化８７】
2014034719.tif 000089
【０４９２】
４−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル］−６−ニトロキノリンを用いて、実施例５の工程２と同様にして、表題化合物（crude）をオレンジ色油状物として得た。【０４９３】
工程５
Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−｛４−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］キノリン−６−イル｝スクシンアミドの製造
４−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］キノリン−６−アミンと４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−４−オキソ酪酸を用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（69%）を淡黄色固体として得た。【０４９４】
実施例３８
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミドの製造
工程１
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ］アセチル  クロライドの製造【０４９５】
【化８８】
2014034719.tif 000090
【０４９６】
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ］酢酸（15 mg, 0.059 mmol）の塩化メチレン（1 mL）溶液に、氷冷下、DMF（10 μL）、二塩化オキザリル（15 mg, 0.12 mmol）を加えた。室温に戻し、２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸を行い、黄褐色アモルファス（20 mg, crude）を得た。【０４９７】
工程２
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミドの製造
４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−アミン（116 mg, 0.45 mmol）を塩化メチレン（2.2 mL）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（0.2 mL, 1.13 mmol）を加えた。氷浴にて、２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ］アセチル  クロライド (20 mg, crude)を加えた。室温に戻して２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝98：2 )を用いて精製し、表題化合物（21 mg, 10%）を淡黄色固体として得た。【０４９８】
実施例３９
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドの製造
工程１
メチル  ２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセテートの製造【０４９９】
【化８９】
2014034719.tif 000091
【０５００】
Ｎ−メチル−４−ピペリドン（27.2 g, 240 mmol）とグリシンメチルエステル（25.0 g, 200 mmol）の塩化メチレン（250 mL）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（63.6 g, 300 mmol）を、氷冷下で加えた。室温で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム：メタノール＝8：1で１０回抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。表題化合物（32.6 g, crude）を黄褐色油状物として得た。【０５０１】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.45-1.57 (2H, m), 1.84-1.94 (2H, m), 2.08-2.20 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.48-2.58 (1H, m), 2.80-2.93 (2H, m), 3.44 (2H, s), 3.74 (3H, s).【０５０２】
工程２
メチル  ２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセテートの製造【０５０３】
【化９０】
2014034719.tif 000092
【０５０４】
メチル  ２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセテートを用いて、実施例１８の工程２と同様にして、表題化合物（55.5%）を褐色油状物として得た。【０５０５】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.58-1.78 (4H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.82-2.90 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.74-3.86 (1H, m), 4.13 (2H, s), 7.64-7.73 (3H, m), 8.16-8.22 (1H, m).【０５０６】
工程３
２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］酢酸の製造【０５０７】
【化９１】
2014034719.tif 000093
【０５０８】
メチル  ２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセテートを用いて、実施例２の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を褐色アモルファスとして得た。【０５０９】
工程４
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミドの製造【０５１０】
【化９２】
2014034719.tif 000094
【０５１１】
４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−アミンと２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］酢酸を用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（79%）を淡黄色固体として得た。【０５１２】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.82-1.90 (4H, m), 2.08-2.18 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.52-2.57 (7H, m), 2.88 -2.94 (2H, m), 3.70-3.75 (4H, m), 4.06-4.14 (3H, m), 6.83 (1H, s), 7.24 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 7.55-7.70 (4H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.35 (1H, brs).【０５１３】
工程５
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドの製造
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミドを用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（66%）を淡褐色固体として得た。【０５１４】
実施例４０
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アセトアミドの製造
４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−アミンと２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］酢酸を用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（30%）を淡褐色固体として得た。【０５１５】
実施例４１
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミドの製造
工程１
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの製造【０５１６】
【化９３】
2014034719.tif 000095
【０５１７】
１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−アミンを用いて、実施例１８の工程２と同様にして、表題化合物（91%）を淡褐色固体として得た。【０５１８】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 0.04-0.10 (2H, m), 0.47-0.53 (2H, m), 0.76-0.87 (1H, m), 1.54-1.65 (2H, m), 1.80-1.89 (2H, m), 2.05-2.18 (2H, m), 2.23 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.84-2.92 (2H, m), 3.34-3.44 (1H, m), 5.30 (1H, brs), 7.70-7.78 (2H, m), 7.83-7.89 (1H, m), 8.12-8.20 (1H, m).【０５１９】
工程２
メチル  ２−｛Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−２−ニトロフェニルスルホンアミド｝アセテートの製造【０５２０】
【化９４】
2014034719.tif 000096
【０５２１】
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミドと２−ヒドロキシ酢酸メチルを用いて、実施例２０の工程２と同様にして、表題化合物（46%）を淡黄色固体として得た。【０５２２】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 0.05-0.10 (2H, m), 0.46-0.53 (2H, m), 0.75-0.90 (1H, m), 1.56-1.78 (4H, m), 1.92-2.06 (2H, m), 2.21 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.05-3.12 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.75-3.86 (1H, m), 4.15 (2H, s), 7.62-7.72 (3H, m), 8.15-8.21 (1H, m).【０５２３】
工程３
２−｛Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−２−ニトロフェニルスルホンアミド｝酢酸の製造【０５２４】
【化９５】
2014034719.tif 000097
【０５２５】
メチル  ２−｛Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−２−ニトロフェニルスルホンアミド｝アセテートを用いて、実施例２の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を淡黄色固体として得た。【０５２６】
工程４
２−｛Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−２−ニトロフェニルスルホンアミド｝−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミドの製造【０５２７】
【化９６】
2014034719.tif 000098
【０５２８】
４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−アミンと２−｛Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−２−ニトロフェニルスルホンアミド｝酢酸を用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（crude）を淡黄色固体として得た。【０５２９】
工程５
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミドの製造
２−｛Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−２−ニトロフェニルスルホンアミド｝−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミドを用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（２工程収率22%）を淡褐色アモルファスとして得た。【０５３０】
実施例４２
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］アセトアミドの製造
工程１
メチル  ２−［２−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）フェニルスルホンアミド］アセテートの製造【０５３１】
【化９７】
2014034719.tif 000099
【０５３２】
２−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミドと２−ヒドロキシ酢酸メチルを用いて、実施例２０の工程２と同様にして、表題化合物（66%）を淡褐色アモルファスとして得た。【０５３３】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 3.62 (3H, s), 4.09 (2H, s), 4.69 (2H, s), 7.22 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.64-7.78 (3H, m), 8.06-8.08 (1H, m), 8.57 (2H, d, J = 5.5 Hz).【０５３４】
工程２
２−［２−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）フェニルスルホンアミド］酢酸の製造【０５３５】
【化９８】
2014034719.tif 000100
【０５３６】
メチル  ２−［２−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）フェニルスルホンアミド］アセテートを用いて、実施例２の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を淡褐色アモルファスとして得た。【０５３７】
工程３
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［２−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）フェニルスルホンアミド］アセトアミドの製造【０５３８】
【化９９】
2014034719.tif 000101
【０５３９】
４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−アミンと２−［２−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）フェニルスルホンアミド］酢酸を用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（crude）を淡褐色アモルファスとして得た。【０５４０】
工程４
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］アセトアミドの製造
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［２−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）フェニルスルホンアミド］アセトアミドを用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（34%）を淡褐色固体として得た。【０５４１】
実施例４３
４−［４−（６−｛２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソブタンアミドの製造
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−｛２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミド｝−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造【０５４２】
【化１００】
2014034719.tif 000102
【０５４３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−アミノ−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートと２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］酢酸を用いて、実施例３８の工程１と工程２と同様にして、表題化合物（crude）を黄色固体として得た。【０５４４】
工程２
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］−Ｎ−［４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミドの製造【０５４５】
【化１０１】
2014034719.tif 000103
【０５４６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−｛２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミド｝−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１３の工程２と同様にして、表題化合物（２工程収率74%）を黄褐色アモルファスとして得た。【０５４７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.78-1.90 (4H, m), 2.08-2.20 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.91-3.05 (6H, m), 3.48 (2H, s), 3.64-3.72 (4H, m), 4.08-4.20 (3H, m), 6.81 (1H, s), 7.20-7.32 (6H, m), 7.54-7.70 (4H, m), 7.97 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.35 (1H, s).【０５４８】
工程３
４−［４−（６−｛２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミド｝−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソ酪酸の製造【０５４９】
【化１０２】
2014034719.tif 000104
【０５５０】
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］−Ｎ−［４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミド (197 mg, 0.3 mmol) のTHF(4 mL) 溶液に、無水コハク酸 (32 mg, 0.32 mmol) を加え、60 ℃で一晩攪拌した。室温に戻し、減圧濃縮し、表題化合物（232 mg, crude）を黄色固体として得た。【０５５１】
工程４
４−［４−（６−｛２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミド｝−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソブタンアミドの製造【０５５２】
【化１０３】
2014034719.tif 000105
【０５５３】
４−［４−（６−｛２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミド｝−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソ酪酸とメチルアミンを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（２工程収率81%）を褐色アモルファスとして得た。【０５５４】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.78-1.92 (4H, m), 2.06-2.17 (2H, m), 2.52-2.58 (5H, m), 2.70-2.76 (2H, m), 2.80 (3H, d, J = 4.9 Hz), 2.90-2.98 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.60-3.80 (8H, m), 4.02-4.16 (3H, m), 6.09 (1H, brs), 6.80 (1H, s), 7.20-7.32 (6H, m), 7.56-7.70 (4H, m), 8.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.48 (1H, brs).【０５５５】
工程５
４−［４−（６−｛２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソブタンアミドの製造
４−［４−（６−｛２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミド｝−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソブタンアミドを用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（76%）を淡黄色固体として得た。【０５５６】
実施例４４
６−［４−（６−｛２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチルヘキサンアミドの製造
工程１
６−［４−（６−｛２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミド｝−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチルヘキサンアミドの製造【０５５７】
【化１０４】
2014034719.tif 000106
【０５５８】
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］−Ｎ−［４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミドと６−ブロモ−Ｎ−メチルヘキサンアミドを用いて、実施例１４の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を淡黄色アモルファスとして得た。【０５５９】
工程２
６−［４−（６−｛２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチルヘキサンアミドの製造
６−［４−（６−｛２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミド｝−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチルヘキサンアミドを用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（２工程収率48%）を淡黄色アモルファスとして得た。【０５６０】
実施例４５
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミドの製造
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］−Ｎ−［４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミドを用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（78%）を褐色アモルファスとして得た。【０５６１】
実施例４６
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ］−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミドの製造
４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−アミンと２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ］酢酸を用いて、実施例３８の工程１と工程２と同様にして、表題化合物（42%）を黄褐色油状物として得た。【０５６２】
実施例４７
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミドの製造
工程１
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの製造【０５６３】
【化１０５】
2014034719.tif 000107
【０５６４】
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミドとメタノールを用いて、実施例２０の工程２と同様にして、表題化合物（85%）を黄褐色アモルファスとして得た。【０５６５】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 2.36 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.51-2.56 (4H, m), 3.45 (3H, s), 3.74-3.80 (4H, m), 6.85 (1H, s), 7.24 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.38-7.47 (2H, m), 7.58-7.70 (4H, m).【０５６６】
工程２
Ｎ，４−ジメチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−アミンの製造【０５６７】
【化１０６】
2014034719.tif 000108
【０５６８】
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（88%）を黄褐色アモルファスとして得た。【０５６９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3 )δ: 2.36 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.54-2.58 (4H, m), 2.92 (3H, s), 3.65-3.71 (4H, m), 6.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.81 (1H, s), 6.98 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.8 Hz).【０５７０】
工程３
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミドの製造【０５７１】
【化１０７】
2014034719.tif 000109
【０５７２】
Ｎ，４−ジメチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−アミンと２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］酢酸を用いて、実施例３８の工程１及び工程２と同様にして、表題化合物（crude）を黄褐色アモルファスとして得た。【０５７３】
工程４
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミドの製造
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミドを用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（80%）を淡褐色アモルファスとして得た。【０５７４】
実施例４８
１−ベンジル−Ｎ−（３−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］オキシ｝プロピル）ピペリジン−４−アミンの製造
工程１
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの製造【０５７５】
【化１０８】
2014034719.tif 000110
【０５７６】
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドと１，３−プロパンジオールを用いて、実施例２０の工程２と同様にして、表題化合物（58%）を淡褐色アモルファスとして得た。【０５７７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.60-1.92 (6H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.86-2.95 (2H, m), 3.44 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.47 (2H, s), 3.68-2.78 (3H, m), 7.22-7.33 (5H, m), 7.56-7.62 (1H, m), 7.63-7.70 (2H, m), 8.01-8.06 (1H, m).【０５７８】
工程２
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−｛３−［（２−クロロ−４−メチルキノリン−６−イル）オキシ］プロピル｝−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの製造【０５７９】
【化１０９】
2014034719.tif 000111
【０５８０】
２−クロロ−４−メチルキノリン−６−オールとＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例２０の工程２と同様にして、表題化合物（15%）を淡褐色アモルファスとして得た。【０５８１】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.60-1.70 (2H, m), 1.78-1.93 (2H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.18-2.26 (2H, m), 2.63 (3H, s), 2.86-2.96 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.54 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.72-3.82 (1H, m), 4.08-4.17 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.21 (1H, s,), 7.26-7.33 (5H, m), 7.36 (1H, dd, J = 7.2, 3.2 Hz), 7.56-7.70 (3H, m), 7.92 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.01-8.06 (1H, m).【０５８２】
工程３
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］オキシ｝プロピル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの製造【０５８３】
【化１１０】
2014034719.tif 000112
【０５８４】
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−｛３−［（２−クロロ−４−メチルキノリン−６−イル）オキシ］プロピル｝−２−ニトロベンゼンスルホンアミドと１−メチルピペラジンを用いて、実施例３２の工程１と同様にして、表題化合物（crude）を淡褐色アモルファスとして得た。【０５８５】
工程４
１−ベンジル−Ｎ−（３−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］オキシ｝プロピル）ピペリジン−４−アミンの製造
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］オキシ｝プロピル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（２工程収率13%）を淡黄色油状物として得た。【０５８６】
実施例４９
Ｎ−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチルキノリン−６−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドの製造
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−メチル−６−｛２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミド｝キノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造【０５８７】
【化１１１】
2014034719.tif 000113
【０５８８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−アミノ−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートと２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］酢酸を用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（47%）を淡黄色固体として得た。【０５８９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.49 (9H, s), 1.80-1.95 (4H, m), 2.03-2.15 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.85-2.94 (2H, m), 3.52-3.60 (4H, m), 3.65-3.73 (4H, m), 4.00-4.11 (1H, m), 4.13 (2H, s), 6.81 (1H, s), 7.24-7.30 (1H, m), 7.55-7.70 (4H, m), 8.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.39 (1H, brs).【０５９０】
工程２
Ｎ−［４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミドの製造【０５９１】
【化１１２】
2014034719.tif 000114
【０５９２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−メチル−６−｛２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミド｝キノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１３の工程２と同様にして、表題化合物（81%）を淡黄色固体として得た。【０５９３】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.81-1.90 (4H, m), 2.06-2.16 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.85-2.93 (2H, m), 2.97-3.03 (4H, m), 3.65-3.70 (4H, m), 4.03-4.15 (3H, m), 6.82 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.56-7.70 (4H, m), 7.98 (1H, d, 2.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.34 (1H, brs).【０５９４】
工程３ 
Ｎ−［２−（４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）−４−メチルキノリン−６−イル］−２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミドの製造【０５９５】
【化１１３】
2014034719.tif 000115
【０５９６】
Ｎ−［４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミドと（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシランを用いて、実施例１４の工程２と同様にして、表題化合物（74%）を淡黄色アモルファスとして得た。【０５９７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.04 (9H, s), 1.84-1.93 (4H, m), 2.08-2.19 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.59-2.66 (6H, m), 2.87-2.95 (2H, m), 3.63-3.68 (4H, m), 3.85 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.05-4.16 (3H, m), 6.80 (1H, s), 7.23-7.28 (1H, m), 7.35-7.46 (6H, m), 7.54-7.62 (3H, m), 7.64-7.74 (5H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.34 (1H, s).【０５９８】
工程４
Ｎ−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチルキノリン−６−イル｝−２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミドの製造【０５９９】
【化１１４】
2014034719.tif 000116
【０６００】
Ｎ−［２−（４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）−４−メチルキノリン−６−イル］−２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミド（1.1 g, 1.27 mmol）のDMF（20 mL）、水(20 mL) 溶液に、酢酸(1.1 mL, 19.2 mmol)、TBAF(2.2 mL, 2.54 mmol)を加え、室温で、５時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム/メタノール=10/1で抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルムのみ→クロロホルム：アンモニウム飽和メタノール＝85：15 )を用いて精製し、表題化合物（622 mg, 78%）を黄色アモルファスとして得た。【０６０１】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.80-1.90 (4H, m), 2.05-2.16 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.58-2.67 (6H, m), 2.85-2.94 (2H, m), 3.68 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.70-3.77 (4H, m), 4.02-4.15 (3H, m), 6.82 (1H, s), 7.24-7.26 (1H, m), 7.55-7.71 (4H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.33 (1H, s).【０６０２】
工程５ 
Ｎ−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチルキノリン−６−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドの製造
Ｎ−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチルキノリン−６−イル｝−２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミドを用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（83%）を白色固体として得た。【０６０３】
実施例５０
Ｎ−［４−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−６−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドの製造
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−メチル−６−ニトロキノリン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの製造【０６０４】
【化１１５】
2014034719.tif 000117
【０６０５】
２−クロロ−４−メチル−６−ニトロキノリンとｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを用いて、実施例３１の工程２と同様にして、表題化合物（76%）を褐色固体として得た。【０６０６】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.51 (9H, s), 2.80 (3H, s), 2.82-2.86 (2H, m), 3.66-3.75 (2H, m), 4.23 (2H, brs), 6.81 (1H, brs), 7.57 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 9.3, 2.7 Hz), 8.92 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０６０７】
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−アミノ−４−メチルキノリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造【０６０８】
【化１１６】
2014034719.tif 000118
【０６０９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−メチル−６−ニトロキノリン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを用いて、実施例５の工程２と同様にして、表題化合物（81%）を淡褐色固体として得た。【０６１０】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.49 (9H, s), 1.52-1.59 (2H, m), 1.72-1.84 (2H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.78-3.02 (3H, m), 4.27 (2H, brs), 7.02-7.06 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.82-7.90 (1H, m).【０６１１】
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−メチル−６−｛２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミド｝キノリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造【０６１２】
【化１１７】
2014034719.tif 000119
【０６１３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−アミノ−４−メチルキノリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートと２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］酢酸を用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（crude）を黄色アモルファスとして得た。【０６１４】
工程４ 
Ｎ−［４−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）キノリン−６−イル］−２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミドの製造【０６１５】
【化１１８】
2014034719.tif 000120
【０６１６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−メチル−６−｛２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミド｝キノリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１３の工程２と同様にして、表題化合物（２工程収率13%）を微黄色固体として得た。【０６１７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.68-1.82 (6H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.69-2.94 (5H, m), 3.13-3.20 (2H, m), 3.97-4.07 (1H, m), 4.08 (3H, s), 7.10 (1H, s), 7.32 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.54-7.64 (3H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.43 (1H, s).【０６１８】
工程５
Ｎ−［４−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−６−イル］−２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミドの製造【０６１９】
【化１１９】
2014034719.tif 000121
【０６２０】
Ｎ−［４−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）キノリン−６−イル］−２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミドとホルムアルデヒドを用いて、実施例３６の工程１と同様にして、表題化合物（92%）を微黄色固体として得た。【０６２１】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.75-1.81 (4H, m), 1.85-1.94 (4H, m), 2.00-2.08 (4H, m), 2.19 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.70-2.86 (3H, m), 2.91-2.98 (2H, m), 3.97-4.06 (1H, m), 4.07 (2H, s), 7.10 (1H, s), 7.32 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.54-7.64 (3H, m), 7.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.42 (1H, s).【０６２２】
工程６
Ｎ−［４−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−６−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドの製造
Ｎ−［４−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−６−イル］−２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミドを用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（75%）を淡黄色アモルファスとして得た。【０６２３】
実施例５１
Ｎ−｛４−メチル−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］キノリン−６−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドの製造【０６２４】
工程１  
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４−メチル−６−ニトロキノリン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートの製造【０６２５】
【化１２０】
2014034719.tif 000122
【０６２６】
２−クロロ−４−メチル−６−ニトロキノリン（600 mg, 2.70 mmol）のトルエン（9 mL）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート (814 mg, 4.1 mmol)、硫酸テトラブチルアンモニウム (92 mg, 0.27 mmol)、8N水酸化ナトリウム水溶液(3.4 mL)を加え、室温で一晩、さらに50 ℃で5時間攪拌した。室温に戻し、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）を用いて精製し、表題化合物（crude）を褐色固体として得た。【０６２７】
工程２
４−メチル−６−ニトロ−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリンの製造【０６２８】
【化１２１】
2014034719.tif 000123
【０６２９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４−メチル−６−ニトロキノリン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１３の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を褐色固体として得た。【０６３０】
工程３
４−メチル−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−ニトロキノリンの製造【０６３１】
【化１２２】
2014034719.tif 000124
【０６３２】
４−メチル−６−ニトロ−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリンとホルムアルデヒドを用いて、実施例３６の工程１と同様にして、表題化合物（３工程収率6%）を淡褐色固体として得た。【０６３３】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.85-1.96 (2H, m), 2.09-2.18 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.34-2.43 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.69-2.79 (2H, m), 5.35-5.42 (1H, m), 6.87 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 8.81 (1H, d, J = 2.8 Hz).【０６３４】
工程４
４−メチル−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］キノリン−６−アミンの製造【０６３５】
【化１２３】
2014034719.tif 000125
【０６３６】
４−メチル−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−ニトロキノリンを用いて、実施例５の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を褐色油状物として得た。【０６３７】
工程５
Ｎ−｛４−メチル−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］キノリン−６−イル｝−２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミドの製造【０６３８】
【化１２４】
2014034719.tif 000126
【０６３９】
４−メチル−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］キノリン−６−アミンと２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］酢酸を用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（crude）を褐色固体として得た。【０６４０】
工程６
Ｎ−｛４−メチル−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］キノリン−６−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドの製造
Ｎ−｛４−メチル−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］キノリン−６−イル｝−２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミドを用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（３工程収率41%）を淡黄色アモルファスとして得た。【０６４１】
実施例５２
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドの製造
工程１
ベンジル  ２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセテートの製造【０６４２】
【化１２５】
2014034719.tif 000127
【０６４３】
Ｎ−メチル−４−ピペリドン（27.2 g, 240 mmol）とグリシンベンジルエステルを用いて、実施例３９の工程１と同様にして、表題化合物（crude）を黄褐色油状物として得た。【０６４４】
工程２
ベンジル  ２−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド］アセテートの製造【０６４５】
【化１２６】
2014034719.tif 000128
【０６４６】
ベンジル  ２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセテート（6.98 g, crude、理論量6.51 g, 24.8 mmol）の塩化メチレン(100 mL)溶液に、氷冷下で、トリエチルアミン（5.02 g, 49.6 mmol）、トリフルオロ酢酸無水物(7.81 g, 37.2 mmol)を加えた。室温に戻し、２時間攪拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98：3→90：20、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（6.90 g, ２工程収率 77.6%）を淡褐色アモルファスとして得た。【０６４７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.56-1.83 (4H, m), 1.98-2.07 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.86-2.94 (2H, m), 3.78-3.88 (1H, m), 4.09 (2H, s), 5.17 (2H, s), 7.30-7.39 (5H,m)【０６４８】
工程３
２−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド］酢酸の製造【０６４９】
【化１２７】
2014034719.tif 000129
【０６５０】
ベンジル  ２−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド］アセテート(6.90 g, 19.3 mmol)のメタノール(60 mL) 溶液に、10％Pd−C（690 mg）を加えた。系中を水素で置換し、室温で一晩攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。表題化合物（5.00 g, crude）を白色アモルファスとして得た。【０６５１】
工程４
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−｛メチル［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドの製造【０６５２】
【化１２８】
2014034719.tif 000130
【０６５３】
Ｎ，４−ジメチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−アミンと２−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド］酢酸とを用いて、実施例３８の工程１および工程２と同様にして、表題化合物（２工程収率 69%）を褐色油状物として得た。【０６５４】
工程５
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドの製造
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−｛メチル［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドを用いて、実施例１１の工程４と同様にして、表題化合物（39%）を褐色固体として得た。【０６５５】
実施例５３
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−メチル−６−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝キノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−メチル−６−｛２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミド｝キノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（81%）を淡黄色アモルファスとして得た。【０６５６】
実施例５４
（Ｅ）−３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリルアミドの製造
工程１
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アクリレートの製造【０６５７】
【化１２９】
2014034719.tif 000131
【０６５８】
６−ヨード−４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン（400 mg, 1.08 mmol）、ｔｅｒｔ−ブチル アクリレート(0.78 mL, 5.4 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（104 mg, 0.108 mmol）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（191 mg, 0.65 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（0.73 mL, 4.32 mmol）をDMF(5 mL) に混合し、120 ℃で4時間攪拌した。室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルムのみ→クロロホルム：メタノール＝90：10、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（318 mg, 80%）を褐色固体して得た。【０６５９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.55 (9H, s), 2.34 (3H, s), 2.55-2.67 (4H, m), 2.59 (3H, s), 3.75-3.82 (4H, m), 6.38 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.83 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.2 Hz).【０６６０】
工程２
（Ｅ）−３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アクリル酸の製造【０６６１】
【化１３０】
2014034719.tif 000132
【０６６２】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アクリレート（218 mg, 0.59 mmol）の塩化メチレン(5 mL) 溶液に、氷冷下で、TFA(2 mL)を加え、一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物（crude）を淡褐色固体して得た。【０６６３】
工程３
（Ｅ）−３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリルアミドの製造
（Ｅ）−３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アクリル酸と１−メチルピペリジン−４−アミンを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（２工程収率19%）を淡褐色固体として得た。【０６６４】
実施例５５
３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピオンアミドの製造
（Ｅ）−３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリルアミドを用いて、実施例５の工程２と同様にして、表題化合物（46%）を淡黄色固体として得た。【０６６５】
実施例５６
Ｎ−（２−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−４−メチルキノリン−６−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドの製造
工程１
Ｎ−（２−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−４−メチルキノリン−６−イル）−２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミドの製造【０６６６】
【化１３１】
2014034719.tif 000133
【０６６７】
Ｎ−［４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミドと２−（ベンジルオキシ）アセトアルデヒドを用いて、実施例３６の工程１と同様にして、表題化合物（crude）を淡黄色アモルファスとして得た。【０６６８】
工程２
Ｎ−（２−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−４−メチルキノリン−６−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドの製造
Ｎ−（２−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−４−メチルキノリン−６−イル）−２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミドを用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（２工程収率33%）を淡黄色油状物として得た。【０６６９】
実施例５７
（Ｅ）−１−メチル−Ｎ−｛３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アリル｝ピペリジン−４−アミンの製造
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル  アリル（１−メチルピペリジン−４−イル）カーバメートの製造【０６７０】
【化１３２】
2014034719.tif 000134
【０６７１】
Ｎ−アリル−１−メチルピペリジン−４−アミン（800 mg, 5.16 mmol）、 Boc2O (1.12 g, 5.16 mmol) をTHF (10 mL) に混合し、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルムのみ→クロロホルム：メタノール＝90：10、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（795 mg, 71%）を褐色固体して得た。【０６７２】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.45 (9H, s) 1.63-1.73 (4H, m), 1.94-2.04 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.84-2.91 (2H, m), 3.68-3.80 (2H, m), 3.93-4.01 (1H, m), 5.02-5.14 (2H, m), 5.72-5.84 (1H, m).【０６７３】
工程２
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アリル｝（１−メチルピペリジン−４−イル）カーバメートの製造【０６７４】
【化１３３】
2014034719.tif 000135
【０６７５】
６−ヨード−４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリンとｔｅｒｔ−ブチル  アリル（１−メチルピペリジン−４−イル）カーバメートを用いて、実施例５４の工程１と同様にして、表題化合物（crude）を淡黄色油状物として得た。【０６７６】
工程３
（Ｅ）−１−メチル−Ｎ−｛３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アリル｝ピペリジン−４−アミンの製造
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アリル｝（１−メチルピペリジン−４−イル）カーバメートを用いて、実施例１３の工程２と同様にして、表題化合物（２工程収率28%）を淡黄色固体として得た。【０６７７】
実施例５８
１−メチル−Ｎ−｛３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］プロピル｝ピペリジン−４−アミンの製造
（Ｅ）−１−メチル−Ｎ−｛３−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アリル｝ピペリジン−４−アミンを用いて、実施例５の工程２と同様にして、表題化合物（64%）を淡黄色油状物として得た。【０６７８】
実施例５９
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）アセトアミドの製造
工程１
ベンジル  ４−（２−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造【０６７９】
【化１３４】
2014034719.tif 000136
【０６８０】
４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−アミンと２−（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）酢酸を用いて、実施例３８の工程１および工程２と同様にして、表題化合物（crude）を褐色固体として得た。【０６８１】
工程２
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）アセトアミドの製造
ベンジル  ４−（２−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例５の工程２と同様にして、表題化合物（２工程収率77%）を黄色固体として得た。【０６８２】
実施例６０
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］アセトアミドの製造
４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−アミンと２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］酢酸を用いて、実施例３８の工程１および工程２と同様にして、表題化合物（95%）を淡黄色固体として得た。【０６８３】
実施例６１
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミドの製造
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）アセトアミドとシクロプロパンカルボキシアルデヒドを用いて、実施例３６の工程１と同様にして、表題化合物（87%）を淡黄色固体として得た。【０６８４】
実施例６２
Ｎ−メチル−６−［４−（４−メチル−６−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ヘキサンアミドの製造
工程１
ベンジル  ４−（４−メチル−６−ニトロキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造【０６８５】
【化１３５】
2014034719.tif 000137
【０６８６】
２−クロロ−４−メチル−６−ニトロキノリンとベンジル  ピペラジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例３２の工程１と同様にして、表題化合物（89%）を黄色固体として得た。【０６８７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 2.67 (3H, s), 3.64-3.70 (4H, m), 3.82-3.88 (4H, m), 5.19 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.32-7.40 (5H, m), 7.67 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.31 (1H, d, J = 9.6, 2.7 Hz), 8.72 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０６８８】
工程２
ベンジル  ４−（６−アミノ−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造【０６８９】
【化１３６】
2014034719.tif 000138
【０６９０】
ベンジル  ４−（４−メチル−６−ニトロキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（1.0 g, 2.46 mmol）のメタノール(20 mL) 溶液に、 亜鉛粉末(1.0 g)、酢酸（10 mL）を加え、室温で３時間攪拌した。４M NaOH水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝90：10→66：34、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（920 mg, quant.）を黄色アモルファスとして得た。【０６９１】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 2.52 (3H, s), 3.60-3.69 (8H, m), 5.18 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.28-7.41 (6H, m).【０６９２】
工程３
ベンジル  ４−（４−メチル−６−｛２−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド］アセトアミド｝キノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造【０６９３】
【化１３７】
2014034719.tif 000139
【０６９４】
ベンジル  ４−（６−アミノ−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートと２−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド］酢酸を用いて、実施例３８の工程１と工程２と同様にして、表題化合物（76%）を褐色アモルファスとして得た。【０６９５】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.80-2.12 (6H, m), 2.30 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.92-3.03 (2H, m), 3.62-3.75 (8H, m), 3.82-3.92 (1H, m), 4.17 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.80 (1H, s), 7.31-7.41 (5H, m), 7.47 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.10 (1H, s), 8.21 (1H, s).【０６９６】
工程４
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−｛［４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドの製造【０６９７】
【化１３８】
2014034719.tif 000140
【０６９８】
ベンジル  ４−（４−メチル−６−｛２−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド］アセトアミド｝キノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例５の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を褐色固体として得た。【０６９９】
工程５
Ｎ−メチル−６−［４−（４−メチル−６−｛２−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド］アセトアミド｝キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ヘキサンアミドの製造【０７００】
【化１３９】
2014034719.tif 000141
【０７０１】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−｛［４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドと６−ブロモ−Ｎ−メチルヘキサンアミドを用いて、実施例１４の工程２と同様にして、表題化合物（２工程収率59%）を黄褐色アモルファスとして得た。【０７０２】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.33-1.74 (8H, m), 1.90-2.06 (4H, m), 2.19 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.29 (3H, s), 2.35-2.43 (2H, m), 2.40-2.60 (8H, m), 2.80-2.88 (5H, m), 3.44 (2H, s), 3.69-3.78 (4H, m), 5.45 (1H, brs), 6.84 (1H, s), 7.52 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.67 (1H, d, 8.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.48 (1H, s).【０７０３】
工程６
Ｎ−メチル−６−［４−（４−メチル−６−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ヘキサンアミドの製造
Ｎ−メチル−６−［４−（４−メチル−６−｛２−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド］アセトアミド｝キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ヘキサンアミドを用いて、実施例１１の工程４と同様にして、表題化合物（77%）を褐色アモルファスとして得た。【０７０４】
実施例６３
ベンジル  ６−［４−（６−｛２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノエートの製造
工程１
ベンジル  ６−［４−（６−｛２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミド｝−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノエートの製造【０７０５】
【化１４０】
2014034719.tif 000142
【０７０６】
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］−Ｎ−［４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アセトアミドとベンジル  ６−ブロモヘキサノエートを用いて、実施例１４の工程２と同様にして、表題化合物（94%）を黄色固体として得た。【０７０７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.31-1.41 (2H, m), 1.50-1.60 (2H, m), 1.64-1.90 (6H, m), 2.06-2.16 (2H, m), 2.34-2.41 (4H, m), 2.51-2.58 (7H, m), 2.88-2.97 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.67-3.74 (4H, m), 4.02-4.18 (3H, m), 5.12 (2H, s), 6.81 (1H, s), 7.21-7.38 (11H, m), 7.54-7.69 (4H, m), 7.96 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.35 (1H, s).【０７０８】
工程２
ベンジル  ６−［４−（６−｛２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノエートの製造
ベンジル  ６−［４−（６−｛２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミド｝−４−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノエートを用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（94%）を黄色固体として得た。【０７０９】
実施例６４
（Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ４−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］スクシンアミド）の製造
４−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝−４−オキソ酪酸と１−ベンジルピペリジン−４−アミンを用いて、実施例１と同様にして製造することができる。なお、Aurora Fine Chemical社からも購入できる。【０７１０】
実施例６５
Ｎ１−［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］−Ｎ４−（２−モルホリノエチル）スクシンアミドの製造
４−｛［４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］アミノ｝−４−オキソ酪酸と２−モルホリノエタンアミンを用いて、実施例１と同様にして製造することができる。なお、Aurora Fine Chemical社からも購入できる。【０７１１】
実施例６６
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−２−カルボキサミドの製造【０７１２】
工程１
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−４−クロロキノリン−２−カルボキサミドの製造【０７１３】
【化１４１】
2014034719.tif 000143
【０７１４】
４−クロロキノリン−２−カルボン酸（170 mg, 0.82 mmol）と３−アミノ−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プロパンアミド（256 mg, 0.98 mmol）、PyBOP（510 mg, 0.98 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（318 mg, 2.46 mmol）をDMF（4.1 mL）に溶解し、室温で6時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル：トルエン＝1：4で抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：アンモニア飽和メタノール＝20：1→10：1)を用いて精製し、表題化合物（290 mg, 78%）を白色固体として得た。【０７１５】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.35-1.50 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 2.10 (2H, t, J = 10.5 Hz ), 2.56 (2H, t, J = 6.1 Hz ), 2.76(2H, d, J = 11.7 Hz), 3.46 (2H, s), 3.78-3.88 (3H, m), 5.60-5.80 (1H, m), 7.20-7.35 (4H, m), 7.68-7.75 (1H, m), 7.75-7.85 (1H, m),. 8.13 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.64(1H, t, J = 6.1 Hz).【０７１６】
工程２
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−２−カルボキサミドの製造
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−４−クロロキノリン−２−カルボキサミド（60 mg, 0.13 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（15 mg, 0.013 mmol）、１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジン（48 mg, 0.16 mmol）、2M炭酸ナトリウム水溶液（0.27 mL）をTHF(2 mL)に混合し、還流下で一晩攪拌した。室温に戻し、水を加え、クロロホルム：メタノール＝10：1で抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、ＰＬＣ（クロロホルム：メタノール＝10：1）を用いて精製し、さらにＰＬＣ（クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝10：1）を用いて精製し、表題化合物（43 mg, 55%）を黄色油状物して得た。【０７１７】
実施例６７
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−４−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝キノリン−２−カルボキサミドの製造
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−４−クロロキノリン−２−カルボキサミド (60 mg, 0.13 mmol)の１，４−ジオキサン(2 mL)溶液に４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン(30 mg, 0.16 mmol)、BINAP(33 mg, 0.026 mmol)、酢酸パラジウム（ＩＩ） (3 mg, 0.013 mmol)、炭酸セシウム(87 mg, 0.26 mmol)を加え、還流下で6時間攪拌した。室温に戻し、水を加え、クロロホルム：メタノール＝10：1で抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、ＰＬＣ（クロロホルム：メタノール＝10：1）を用いて精製し、さらにＰＬＣ（酢酸エチル：アンモニア飽和メタノール＝10：1）を用いて精製し、表題化合物（58 mg, 72%）を黄色固体して得た。【０７１８】
実施例６８
Ｎ，２−ビス［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−アミンの製造
４−クロロ−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン(50 mg, 0.15 mmol)のトルエン(1.5 mL)溶液に４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン(34 mg, 0.18 mmol)、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン(13.4 mg, 0.045 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(9 mg, 0.015 mmol)、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム(29 mg, 0.30 mmol)を加え、60℃で一晩、さらに還流下で3時間攪拌した。室温に戻し、水を加え、クロロホルム：メタノール＝10：1で抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20：1→10：1、クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝10：1）で精製し、さらに再結晶（クロロホルム−エーテル−ヘキサン）を行い、表題化合物（55 mg, 74%）を黄色固体して得た。【０７１９】
上記実施例によって得られた化合物の構造式及び物性値を以下に示す。【０７２０】
【化１４２】
2014034719.tif 000144
【０７２１】
【化１４３】
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【０７２２】
【化１４４】
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【０７２３】
【化１４５】
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【０７２４】
【化１４６】
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【０７２５】
【化１４７】
2014034719.tif 000149
【０７２６】
【化１４８】
2014034719.tif 000150
【０７２７】
【化１４９】
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【０７２８】
【化１５０】
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【０７２９】
【化１５１】
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【０７３０】
【化１５２】
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【０７３１】
【化１５３】
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【０７３２】
【化１５４】
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【０７３３】
【化１５５】
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【０７３４】
【化１５６】
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【０７３５】
【化１５７】
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【０７３６】
【化１５８】
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【０７３７】
【化１５９】
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【０７３８】
【化１６０】
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【０７３９】
【化１６１】
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【０７４０】
【化１６２】
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【０７４１】
［試験例１］  ＴＬＲ９発現レポーター細胞を用いたＴＬＲ９活性化阻害試験
１）ＴＬＲ９発現レポーター細胞の樹立
ヒトＴＬＲ９発現細胞は、ヒト胎児腎臓細胞株であるＨＥＫ２９３にヒトＴＬＲ９を発現させた細胞をＩｎｖｉｖｏｇｅｎ社より購入した（ｈＴＬＲ９／２９３ｘＬ）。ｈＴＬＲ９／２９３ｘＬは１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ（ｓｉｇｍａ））を用いて継代培養した。ＮＦκＢ認識配列の４回繰り返しにホタルルシフェラーゼ遺伝子を連結したｐＧＬ４．２８（Ｐｒｏｍｅｇａ）をＦｕｇｅｎｅ６（Ｒｏｃｈｅ）を用いてリポフェクションにより遺伝子導入した。ハイグロマイシン、ブラストサイジン耐性細胞クローンを選択し、ＴＬＲ９発現レポーター細胞とした（ｈＴＬＲ９  ＮＦκＢ−ｌｕｃ／２９３ｘＬ）。
２）ＴＬＲ９活性化阻害試験
ｈＴＬＲ９  ＮＦκＢ−ｌｕｃ／２９３ｘＬを９６ウェルホワイトマイクロタイタープレートに１．０×１０４／８０μＬで播き、ＣＯ２インキュベータ中で３７℃、１晩培養した。ＤＭＥＭにより希釈した被検化合物（１０μＬ）を添加し、終濃度０．０１，０．０３，０．１，０．３，１μＭとした。１時間後にＴＬＲ９リガンドであるＣｐＧ−Ｂ  ＤＮＡ（ＯＤＮ２００６）（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）を終濃度１μＭとなるように添加した（１０μＬ）。合計１００μＬとして４時間ＣＯ２インキュベータ中でインキュベート後にルシフェラーゼ活性をＴＬＲ９活性として測定した。ルシフェラーゼ活性はＢｒｉｇｈｔ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を６０μＬ添加し、マルチマイクロプレートリーダーＡＲＶＯ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）により発光量を測定した。被検化合物を添加していない場合のルシフェラーゼ活性を１００％として、各被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を計算した。【０７４２】
３）結果
上記実施例によって得られた化合物の活性値（ＩＣ５０値）を表１に示す。【０７４３】
【表１】
2014034719.tif 000165
【０７４４】
以上より、本発明の化合物は強いＴＬＲ９阻害作用を有していることが確認された。したがって、本発明の一般式（１）で表されるキノリン誘導体は、ＴＬＲ９阻害剤として、ＴＬＲ９シグナルの活性化に関連する疾患、例えば、ＲＡ、ＳＬＥ、ＳＳ、ＭＳ、ＩＢＤ、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ又は敗血症による心筋症の予防剤及び／又は治療剤の有効成分として有用であることがわかった。【０７４５】
［試験例２］  ＴＬＲ７発現レポーター細胞を用いたＴＬＲ７活性化阻害試験
１）ＴＬＲ７発現レポーター細胞の樹立
ヒトＴＬＲ７発現細胞は、ヒト胎児腎臓細胞株であるＨＥＫ２９３にヒトＴＬＲ７を発現させた細胞をＩｎｖｉｖｏｇｅｎ社より購入した（ｈＴＬＲ７／２９３ｘＬ）。ｈＴＬＲ７／２９３ｘＬは１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ（ｓｉｇｍａ））を用いて継代培養した。ＮＦκＢ認識配列の４回繰り返しにホタルルシフェラーゼ遺伝子を連結したｐＧＬ４．２８（Ｐｒｏｍｅｇａ）をＦｕｇｅｎｅ６（Ｒｏｃｈｅ）を用いてリポフェクションにより遺伝子導入した。ハイグロマイシン、ブラストサイジン耐性細胞クローンを選択し、ＴＬＲ７発現レポーター細胞とした（ｈＴＬＲ７  ＮＦκＢ−ｌｕｃ／２９３ｘＬ）。
２）ＴＬＲ７活性化阻害試験
ｈＴＬＲ７  ＮＦκＢ−ｌｕｃ／２９３ｘＬを９６ウェルホワイトマイクロタイタープレートに１．０×１０４／８０μＬで播き、ＣＯ２インキュベータ中で３７℃、１晩培養した。ＤＭＥＭにより希釈した被検化合物（１０μＬ）を添加し、終濃度０．０３，０．１，０．３，１，３，１０μＭとした。１時間後にＴＬＲ７リガンドであるＩｍｉｑｕｉｍｏｄ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）を終濃度１０μＭとなるように添加した（１０μＬ）。合計１００μＬとして４時間ＣＯ２インキュベータ中でインキュベート後にルシフェラーゼ活性をＴＬＲ７活性として測定した。ルシフェラーゼ活性はＢｒｉｇｈｔ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を６０μＬ添加し、マルチマイクロプレートリーダーＡＲＶＯ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）により発光量を測定した。被検化合物を添加していない場合のルシフェラーゼ活性を１００％として、各被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を計算した。
３）結果
上記実施例によって得られた化合物の活性値（ＩＣ５０値）を表２に示す。【０７４６】
【表２】
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【０７４７】
以上より、本発明の化合物は強いＴＬＲ７阻害作用を有していることが確認された。したがって、本発明の一般式（１）で表されるキノリン誘導体は、ＴＬＲ７阻害剤として、ＴＬＲ７シグナルの活性化に関連する疾患、例えば、ＲＡ、ＳＬＥ、ＳＳ、ＭＳ、ＩＢＤ、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ又は敗血症による心筋症の病態の予防剤及び／又は治療剤の有効成分として有用であることがわかった。【０７４８】
［試験例３］関節リウマチモデルを用いたＴＬＲ９活性化阻害化合物の病態抑制効果
実施例１９及び３９の化合物の関節リウマチ（ＲＡ）治療効果を、ＲＡの動物モデルであるマウスコラーゲン誘発関節炎モデル（マウスＣＩＡモデル）で評価した。（ＦＤＡ，ＣＢＥＲ，ＣＤＥＲ，ＣＤＲＨ：Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  ｉｎｄｕｓｔｒｙ  −Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｐｒｏｇｒａｍｓ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇｓ，ｄｅｖｉｃｅｓ，ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ（ＲＡ）−．（１９９９））。【０７４９】
（１）使用動物および群設定
動物は、雄性ＤＢＡ／１Ｊマウス（日本チャールスリバー（株））を使用した。７週齢のＤＢＡ／１Ｊマウスの体重を測定し、これを指標にした単変数によるブロック化割付を用いて群分けを行った。群構成は、コントロ−ル群（投与媒体（０．５％ヒドロキシメチルプロピルセルロース水溶液）投与群）、実施例１９または３９の化合物  ２５ｍｇ／ｋｇ投与群、実施例１９または３９の化合物  ５０ｍｇ／ｋｇ投与群とした。【０７５０】
（２）試験方法
０．３％の２型コラーゲン溶液（コラーゲン技術研修会）と生理食塩液（大塚製薬工業）を２：１の割合に混合し、０．２％の２型コラーゲン溶液を調製した。次いで、０．２％の２型コラーゲン溶液とＡｄｊｕｖａｎｔ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｆｒｅｕｎｄ（ＤＩＦＣＯ）を等量混和して、氷冷下でハンディマイクロホモジナイザーＮＳ−３１０Ｅ（マイクロテックニチオン）により初回感作用エマルジョンを調製した。動物の尾根部をバリカンで刈毛した後、尾根部の左右２箇所に、初回感作用エマルジョンを各０．０５ｍＬ皮内投与した。初回感作終了後、初回感作３４日後（追加感作１４日後）まで、１日１回の薬液の経口投与を行った。【０７５１】
初回感作２０日後に以下の手順で追加感作を行った。０．３％の２型コラーゲン溶液と生理食塩液を２：１の割合に混合し、０．２％の２型コラーゲン溶液を調製した。次いで、０．２％の２型コラーゲン溶液とＡｄｊｕｖａｎｔ  Ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｆｒｅｕｎｄ（ＤＩＦＣＯ）を等量混和して、氷冷下でハンディマイクロホモジナイザーＮＳ−３１０Ｅにより追加感作用エマルジョンを調製した。調製した追加感作用エマルジョン０．１ｍＬを、尾根部皮内に投与することで追加感作を行い、関節炎を誘発させた。主要評価項目である四肢腫脹の判定は、追加感作の７日後の初回判定、１０または１１日後の中間判定、１４日後の最終判定の計３回、盲験下で３名の判定者によるａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｓｃｏｒｅ（関節炎スコア）判定で行った。腫脹の評価基準は、下記に示した４段階の基準を四肢毎に適用し、四肢の合計を個体の関節炎スコアとした。【０７５２】
０点：腫脹なし
１点：１指に腫脹が認められる、或いは肢全体に僅かな腫脹が認められる場合
２点：２〜４指に腫脹が認められる、或いは肢全体に明らかな腫脹が認められる場合
３点：全指に腫脹が認められる、または肢全体に強い腫脹が認められる、或いは肢全体に明らかな腫脹が認められ、かつ２指以上に腫脹が認められる場合【０７５３】
副次的評価項目として、追加感作１５日後の眼窩採血サンプルを用いた、ＥＬＩＳＡ法による血漿中抗２型コラーゲンＩｇＧ抗体価の測定を行った。【０７５４】
（３）試験結果
図１に、関節炎スコアの経時変化を平均値で示した。コントロ−ル群（薬剤非投与群）、実施例１９の化合物２５ｍｇ／ｋｇ投与群および５０ｍｇ／ｋｇ投与群における、マウスコラ−ゲン誘発関節炎モデルの関節炎スコアの経時変化を示す図である。コントロール群は、追加感作７日後以降、関節炎スコアの上昇が認められた。これに対し、実施例１９の化合物の投与群は、用量依存性が示唆される有意な抑制作用を５０ｍｇ／ｋｇの用量で示した。なお、図中の＊＊と＊＊＊は、コントロール群を比較対照としたＳｔｅｅｌの多重比較検定において、危険率がそれぞれ１％未満（ｐ＜０．０１）および０．１％未満（ｐ＜０．００１）であることを示す。【０７５５】
図２に、追加感作１５日後における抗２型コラーゲンＩｇＧ抗体価を平均値で示した。コントロ−ル群（薬剤非投与群）、実施例１９の化合物の２５ｍｇ／ｋｇ投与群および５０ｍｇ／ｋｇ投与群における、マウスコラ−ゲン誘発関節炎モデルの追加感作１５日後の抗２型コラーゲンＩｇＧ抗体価を示す図である。コントロ−ル群に対して、実施例１９の化合物の２５および５０ｍｇ／ｋｇ投与群は、用量依存性が示唆される有意な抑制作用を示した。なお、図中の＊＊は、コントロール群を比較対照としたＳｔｅｅｌの多重比較検定において、危険率が１％未満（ｐ＜０．０１）であることを示す。【０７５６】
図３に、関節炎スコアの経時変化を平均値で示した。コントロ−ル群（薬剤非投与群）、実施例３９の化合物２５ｍｇ／ｋｇ投与群および５０ｍｇ／ｋｇ投与群における、マウスコラ−ゲン誘発関節炎モデルの関節炎スコアの経時変化を示す図である。コントロール群は、追加感作７日後以降、関節炎スコアの上昇が認められた。これに対し、実施例３９の化合物の投与群は、用量依存性が示唆される有意な抑制作用を５０ｍｇ／ｋｇの用量で示した。なお、図中の＊＊は、コントロール群を比較対照としたＳｔｅｅｌの多重比較検定において、危険率が１％未満（ｐ＜０．０１）であることを示す。【０７５７】
図４に、追加感作１５日後における抗２型コラーゲンＩｇＧ抗体価を平均値で示した。コントロ−ル群（薬剤非投与群）、実施例３９の化合物２５ｍｇ／ｋｇ投与群および５０ｍｇ／ｋｇ投与群における、マウスコラ−ゲン誘発関節炎モデルの追加感作１５日後の抗２型コラーゲンＩｇＧ抗体価を示す図である。コントロ−ル群に対して、実施例３９の化合物の２５および５０ｍｇ／ｋｇ投与群は、用量依存性が示唆される有意な抑制作用を示した。なお、図中の＊は、コントロール群を比較対照としたＳｔｅｅｌの多重比較検定において、危険率が５％未満（ｐ＜０．０５）であることを示す。【０７５８】
関節炎スコアおよび抗２型コラーゲンＩｇＧ抗体価の結果より、実施例１９および３９の化合物は関節リウマチの治療剤として有効である。
【産業上の利用可能性】
【０７５９】
本発明のキノリン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、優れたＴＬＲ３、７及び／又は９阻害作用を有しており、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶又はＧｖＨＤの予防および／又は治療剤への使用に有用である。本発明は、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ又は敗血症による心筋症の予防及び／又は治療剤を提供し、製薬工業において有用であり、産業上の利用可能性を有している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
2014034719.tif 000181
【国際調査報告】
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2014034719.tif 000186
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