(57)【要約】  本発明は、アルブチンを配合した皮膚外用組成物において、その経時的な着色及び析出を有効に抑制することを目的とする。  本発明は、（Ａ）アルブチン及び（Ｂ）ポリオキシアルキレングリセリルエーテルを含む皮膚外用組成物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）アルブチン及び（Ｂ）ポリオキシアルキレングリセリルエーテルを含む皮膚外用組成物。
【請求項２】
前記ポリオキシアルキレングリセリルエーテル（Ｂ）が、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物である、請求項１に記載の皮膚外用組成物：
【化４】
2014069566.tif 000023
（式（ＩＩ）において、Ａ１Ｏ、Ａ２Ｏ及びＡ３Ｏは、それぞれ独立にアルキレンオキシド単位であり、
ｘ、ｙ及びｚはそれぞれ独立に０〜７０の整数であり、ｘが２以上である場合には、二つ以上存在するＡ１は同一であっても異なっていてもよく、ｙが２以上である場合には、二つ以上存在するＡ２は同一であっても異なっていてもよく、ｚが２以上である場合には、二つ以上存在するＡ３は同一であっても異なっていてもよく、ｘ、ｙ及びｚが全て０であることはない。）。
【請求項３】
前記式（ＩＩ）において、前記アルキレンオキシド単位が、炭素数２〜１０のアルキレンオキシド単位である、請求項２に記載の皮膚外用組成物。
【請求項４】
前記ポリオキシアルキレングリセリルエーテル（Ｂ）が、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリセリルエーテル、ポリオキシエチレングリセリルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシブチレングリセリルエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシブチレングリセリルエーテル及びポリオキシプロピレングリセリルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項１〜３のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
【請求項５】
前記ポリオキシアルキレングリセリルエーテル（Ｂ）が、ポリオキシブチレンポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリセリルエーテルである、請求項１〜３のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
【請求項６】
さらに、多価アルコール（Ｃ）を含む、請求項１〜５のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
【請求項７】
さらに、カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマー、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマー、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体、脂肪酸ポリグリセリル及び天然系増粘剤からなる群より選ばれる少なくとも１種（Ｄ）を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルブチン及びポリオキシアルキレングリセリルエーテルを含む皮膚外用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルブチンは医薬部外品等において美白有効成分となる有用な成分であるが、光や熱によって経時的に着色が起こることが難点である。この点に関して、ピロ亜硫酸ナトリウムにアルブチンの着色を抑える効果が見出されているが、ピロ亜硫酸ナトリウムは独特の匂いの問題を抱えている。【０００３】
またアルブチンは、特に高濃度で配合された場合に美白剤等の皮膚外用組成物における安定性にも問題があり、一定期間保存すると析出が起こり、製剤としての有効性、外観等を損ねることがある。【０００４】
一方、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリオキシブチレングリセリン（具体的には日油（株）製、ウィルブライドＳ−７５３）などのポリオキシプロピレン基を有する化合物を、シリビン配糖体水溶液に配合することで、当該水溶液の褐変を防止し、これにより着色安定性に優れたシリビン配糖体溶液を提供することができることが知られている（特許文献１）。【０００５】
さらに、水溶性美白成分に下記一般式（Ｉ）で表される少なくとも１つのアルキレンオキシド誘導体を配合することによって、美白成分の皮膚浸透性が高まることが知られている（特許文献２）。【０００６】
【化１】
2014069566.tif 000002
【０００７】
特許文献２の実施例では、前記アルキレンオキシド誘導体として具体的にPEG/PPG/ポリブチレングリコール−8/5/3グリセリン（ウィルブライドＳ−７５３）が使用され、また一般記載においては、数多くの前記水溶性美白成分の例としてアルブチンが挙げられている。なお、アルブチンは実施例においては使用されておらず、その効果についても特許文献２では何ら検討がなされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２０１０−２７０１０５号公報
【特許文献２】特開２０１０−６７１５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、アルブチンを配合した皮膚外用組成物において、その経時的な着色及び析出を有効に抑制することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は上記課題を解決するために鋭意検討した結果、アルブチンにポリオキシアルキレングリセリルエーテルを配合することによって、上記課題を解決することができることを見出し、本発明を完成するにいたった。【００１１】
すなわち本発明の要旨は以下の通りである。
＜１＞（Ａ）アルブチン及び（Ｂ）ポリオキシアルキレングリセリルエーテルを含む皮膚外用組成物。【００１２】
＜２＞前記ポリオキシアルキレングリセリルエーテル（Ｂ）が、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物である、＜１＞に記載の皮膚外用組成物：【００１３】
【化２】
2014069566.tif 000003
【００１４】
（式（ＩＩ）において、Ａ１Ｏ、Ａ２Ｏ及びＡ３Ｏは、それぞれ独立にアルキレンオキシド単位であり、ｘ、ｙ及びｚはそれぞれ独立に０〜７０の整数であり、ｘが２以上である場合には、二つ以上存在するＡ１は同一であっても異なっていてもよく、ｙが２以上である場合には、二つ以上存在するＡ２は同一であっても異なっていてもよく、ｚが２以上である場合には、二つ以上存在するＡ３は同一であっても異なっていてもよく、ｘ、ｙ及びｚが全て０であることはない。）。【００１５】
＜３＞前記式（ＩＩ）において、前記アルキレンオキシド単位が、炭素数２〜１０のアルキレンオキシド単位である、＜２＞に記載の皮膚外用組成物。【００１６】
＜４＞前記ポリオキシアルキレングリセリルエーテル（Ｂ）が、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリセリルエーテル、ポリオキシエチレングリセリルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシブチレングリセリルエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシブチレングリセリルエーテル及びポリオキシプロピレングリセリルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１種である、＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載の皮膚外用組成物。【００１７】
＜５＞前記ポリオキシアルキレングリセリルエーテル（Ｂ）が、ポリオキシブチレンポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリセリルエーテルである、＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載の皮膚外用組成物。【００１８】
＜６＞さらに、多価アルコール（Ｃ）を含む、＜１＞〜＜５＞のいずれかに記載の皮膚外用組成物。【００１９】
＜７＞さらに、カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマー、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマー、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体、脂肪酸ポリグリセリル及び天然系増粘剤からなる群より選ばれる少なくとも１種（Ｄ）を含む、＜１＞〜＜６＞のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
【発明の効果】
【００２０】
本発明によれば、アルブチンを配合した皮膚外用組成物において、その経時的な着色及び析出が有効に抑制された、製剤安定性に優れた皮膚外用組成物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下、本発明について詳細に説明する。
［皮膚外用組成物］
本発明の皮膚外用組成物は、アルブチン（Ａ）とポリオキシアルキレングリセリルエーテル（Ｂ）とを含有しており、これらの併用によって、皮膚外用組成物において、（Ａ）成分の着色及び析出を抑制することができる。以下、本発明の皮膚外用組成物の必須構成成分たる前記（Ａ）成分及び（Ｂ）成分、並びに任意成分であるその他の成分等について説明する。
【００２２】
＜（Ａ）アルブチン＞
前記の通り本発明において使用されるアルブチン（Ａ）はハイドロキノンの配糖体であり、具体的には、ハイドロキノンα−Ｄ−グルコース及びハイドロキノンβ−Ｄ−グルコースである。
【００２３】
本発明の皮膚外用組成物において、アルブチン（Ａ）の含有量は、組成物中における溶解性やその効果の発現の点から、皮膚外用組成物１００重量％中、通常０．００１〜１０重量％であり、好ましくは０．０１〜３重量％である。
【００２４】
＜（Ｂ）ポリオキシアルキレングリセリルエーテル＞
本発明においてポリオキシアルキレングリセリルエーテル（Ｂ）は、アルブチン（Ａ）の経時的な着色及び析出を抑制する作用を示すが、これは下記一般式（ＩＩ）で表すことができる。
【００２５】
【化３】
2014069566.tif 000004
【００２６】
式（ＩＩ）において、Ａ１Ｏ、Ａ２Ｏ及びＡ３Ｏは、それぞれ独立にアルキレンオキシド単位である。このアルキレンオキシド単位の炭素数は通常２〜１０であり、好ましくは２〜５である。
【００２７】
式（ＩＩ）において、ｘ、ｙ及びｚはそれぞれ独立に０〜７０の整数であり、好ましくは１〜５０の整数である。なお、ｘ、ｙ及びｚの全てが０であることはない。
【００２８】
ここで、ｘ、ｙ及びｚが２以上である場合には、それぞれＡ１〜Ａ３が二つ以上存在することになるが、二つ以上存在するＡ１〜Ａ３のそれぞれは、同一であっても異なっていてもよい。また、例えばＡ１が２種類以上のアルキレンオキシド単位である場合、それらはランダム付加でも、ブロック付加でもよい。Ａ２及びＡ３についても同様である。
【００２９】
より具体的には、ポリオキシアルキレングリセリルエーテル（Ｂ）としては、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリセリルエーテル、ポリオキシエチレングリセリルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシブチレングリセリルエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシブチレングリセリルエーテル及びポリオキシプロピレングリセリルエーテルが挙げられる。ポリオキシアルキレングリセリルエーテル（Ｂ）としては、さらにポリオキシブチレンポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリセリルエーテルが挙げられる。
【００３０】
これらの中でも、後述する（Ｃ）成分や（Ｄ）成分との併用による優れたアルブチン（Ａ）の析出抑制効果の観点から、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリセリルエーテル、ポリオキシエチレングリセリルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシブチレングリセリルエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシブチレングリセリルエーテル及びポリオキシプロピレングリセリルエーテルが好ましく、特にポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリセリルエーテルが好ましい。
【００３１】
ポリオキシアルキレングリセリルエーテル（Ｂ）は公知の方法により製造可能であり、またウィルブライドＳ−７５３、ユニルーブ５０ＴＧ−３２、ユニオールＳＧＰ−６５、ユニオールＴＧ−３０００（日油株式会社）、レオコンＥＤ２７４Ｒ（ライオン株式会社）などの市販品として入手可能である。
【００３２】
本発明の皮膚外用組成物におけるポリオキシアルキレングリセリルエーテル（Ｂ）の含有量は、アルブチン（Ａ）の着色・析出抑制効果やなじみ性などの使用感の観点から、皮膚外用組成物１００重量％中、通常０．０１〜１０重量％であり、好ましくは０．１〜２．５重量％である。さらに、本発明においてポリオキシアルキレングリセリルエーテル（Ｂ）は、１種単独で用いても２種以上を併用してもよい。
【００３３】
また、同様な観点から、本発明の皮膚外用組成物におけるアルブチン（Ａ）とポリオキシアルキレングリセリルエーテル（Ｂ）との重量比（（Ａ）成分：（Ｂ）成分）は、通常１：０．０１〜１：１００００であり、好ましくは１：０．１〜１：２５０である。
【００３４】
この濃度範囲であれば、皮膚外用組成物が肌上で伸びがよく、しっとり、もっちりとした使用感を有し、べたずかずに、みずみずしい感触を持ちながら、優れた保湿性と持続性を有し、アルブチン（Ａ）の浸透性がよく、しみ・そばかすへの美白効果に優れている。
【００３５】
＜（Ｃ）多価アルコール＞
以上説明した本発明の皮膚外用組成物は、さらに多価アルコール（Ｃ）を含んでいてもよい。多価アルコール（Ｃ）を加えることで、析出抑制の効果が増強されるだけでなく、使用感のよい組成物が得られる。
【００３６】
前記多価アルコール（Ｃ）としては、炭素数２〜１０のものが好ましく、例えば、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、イソプレングリコール、１、３−ブチレングリコール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マンニトール、ペンタンジオール、ヘキサンジオール、オクタンジオール、デカンジオール、ネオペンチルグリコール等が挙げられる。
【００３７】
これらの中でも、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、イソプレングリコール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マンニトール、ペンタンジオール、ヘキサンジオール、オクタンジオールが好ましく、グリセリン、ジグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ジエチレングリコール、イソプレングリコール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マンニトール、ペンタンジオール、ヘキサンジオールがより好ましい。
【００３８】
＜（Ｄ）成分＞
以上説明した本発明の皮膚外用組成物は、さらに／または、カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマー、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマー、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体、脂肪酸ポリグリセリル、天然系増粘剤からなる群より選ばれる少なくとも１種（Ｄ）を含んでいてもよい。
【００３９】
（Ｄ）成分を本発明の皮膚外用組成物に加えることで、析出抑制の効果が増強されるだけでなく、使用感のよい組成物が得られる。
【００４０】
前記カルボキシビニルポリマーは、カルボキシル基を有するアクリル酸、メタアクリル酸等を主体とするビニルポリマーであり、そのモノマー構成や分子量等に特に制約はなく、市販されている種々のカルボキシビニルポリマーを特に制限無く使用することができる。これら市販品としては、例えば、ルーブリゾール（Lubrizol Advanced Materials）社から販売されているカーボポール９４０（Carbopol 940）、カーボポール９４１（Carbopol 941）、カーボポール９８０（Carbopol 980）、カーボポール９８１（Carbopol 981）、カーボポールUltrez10（Carbopol Ultrez10）、カーボポールETD2050（Carbopol ETD2050）や、和光純薬社から販売されているハイビスワコー１０３、ハイビスワコー１０４、ハイビスワコー１０５、３Ｖシグマ社から販売されているシンタレンＫ、シンタレンＬや、住友精化社から販売されているアクペックＨＶ-５０１（AQUPEC  HV-501)、アクペックＨＶ-５０４（AQUPEC  HV-504)、アクペックＨＶ-５０５（AQUPEC  HV-505)、アクペックＨＶ-５０１Ｅ（AQUPEC  HV-501Ｅ)、アクペックＨＶ-５０４Ｅ（AQUPEC  HV-504E)、アクペックＨＶ-５０５Ｅ（AQUPEC  HV-505E)、アクペックＨＶ-５０１ＥＲ（AQUPEC  HV-501ER)、アクペックＨＶ-５０５ＥＤ（AQUPEC  HV-505ED)等が挙げられる。
【００４１】
前記アルキル変性カルボキシビニルポリマーは、前記カルボキシビニルポリマーがアルキル変性されたもの、より具体的にはカルボキシビニルポリマー中のカルボキシル基の一部または全部が、例えばＣ１０〜Ｃ３０程度のアルキル基によりエステル化されたものである。
【００４２】
本発明においては、アルキル変性カルボキシビニルポリマーの原料であるビニルポリマーの種類やその分子量、エステル化の程度やこのために用いるアルキル基等に特に制約はなく、市販されている種々のアルキル変性カルボキシビニルポリマーを使用することができる。これら市販品としては、例えば、ルーブリゾール（Lubrizol Advanced Materials）社から販売されている、ペムレンＴＲ−１（PEMULEN TR-1）、ペムレンＴＲ−２（PEMUREN TR-2）、カーボポール１３４２（Carbopol 1342）、カーボポールUltrez21（Carbopol Ultrez21）、カーボポールETD2020（Carbopol ETD2020）、カーボポール1382（Carbopol 1382）、カーボポールAQUA SF-1（Carbopol  AQUA SF-1)、アクゾノーベル社から販売されているDERMACRYL AQF、ＢＡＳＦ社から販売されているルビマー 100P、ライオン社から販売されているレオアールＭＳ-100等が挙げられる。
【００４３】
本発明においては、市販されている（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマーを使用することができる。これら市販品としては、例えば、ＳＥＰＰＩＣ社から販売されている、ＳＩＭＵＬＧＥＬ  ＮＳ、ＳＩＭＵＬＧＥＬ  ＦＬ、ＳＥＰＩＮＯＶ  ＥＭＴ  １０、ＳＥＰＩＰＬＵＳ  Ｓ等が挙げられる。
【００４４】
本発明においては、市販されているアクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマーを使用することができる。これら市販品としては、例えば、クラリアント社から販売されている、Aristoflex AVC等が挙げられる。
【００４５】
本発明においては、市販されている２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体を使用することができる。これら市販品としては、例えば、日油株式会社から販売されている、LIPIDURE-PMB等が挙げられる。
【００４６】
前記脂肪酸ポリグリセリルとしては、脂肪酸の付加数はモノでもジでもトリでもよく、グリセリン付加数は１〜１２がよく、また脂肪酸としては、イソステアリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸及びオレイン酸が好ましい。
【００４７】
前記天然系増粘剤としては、キサンタンガム及びスクレロチウムガム、ヒアルロン酸塩、加水分解ヒアルロン酸塩、アセチル化ヒアルロン酸塩及びカチオン化ヒアルロン酸塩、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、グアーガム、ペクチン、プルラン、ゼラチン、ローカストビーンガム、寒天、アルギン酸、アルギン酸プロピレングリコール、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどが挙げられる。中でも、キサンタンガム及びスクレロチウムガム、ヒアルロン酸塩、加水分解ヒアルロン酸塩、アセチル化ヒアルロン酸塩及びカチオン化ヒアルロン酸塩が好ましい。
【００４８】
＜その他の成分＞
本発明の皮膚外用組成物は、以上説明した（Ａ）及び（Ｂ）成分を含み、好ましくは（Ｃ）及び／又は（Ｄ）成分を含み、さらに、その他、種々の目的に応じて、保湿成分、スクラブ剤、紫外線吸収成分、紫外線散乱成分、抗炎症剤、収斂成分、ビタミン類、ペプチド又はその誘導体、アミノ酸又はその誘導体、洗浄成分、抗菌成分、角質柔軟成分、細胞賦活化成分、老化防止成分、血行促進作用成分、美白成分等のその他の成分を、本発明の効果を損なわない範囲で含んでいてもよい。なお、これらのその他の成分は、１種単独で使用しても、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００４９】
前記保湿成分としては、例えば、ジグリセリントレハロース；ヘパリン類似物質、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コラーゲン、エラスチン、ケラチン、キチン、キトサンなどの高分子化合物；グリシン、アスパラギン酸、アルギニンなどのアミノ酸；乳酸ナトリウム、尿素、ピロリドンカルボン酸ナトリウムなどの天然保湿因子；セラミド、コレステロール、リン脂質などの脂質；カミツレエキス、ハマメリスエキス、チャエキス、シソエキスなどの植物抽出エキスなどが挙げられる。
【００５０】
前記スクラブ剤としては、例えば、アプリコット核粉末、アーモンド殻粉末、アンズ核粉末、塩化ナトリウム粒、オリーブ核粉末、海水乾燥物粒、キャンデリラワックス、くるみ殻粉末、さくらんぼ核粉末、サンゴ粉末、炭粉末、はしばみ殻粉末、ポリエチレン末、無水ケイ酸等が挙げられる。
【００５１】
前記紫外線吸収成分としては、オクチルトリアゾン、ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸オクチル、パラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸等が挙げられる。
【００５２】
前記紫外線散乱成分としては、含水ケイ酸、ケイ酸亜鉛、ケイ酸セリウム、ケイ酸チタン、酸化亜鉛、酸化ジルコニウム、酸化セリウム、酸化チタン、酸化鉄、無水ケイ酸等の無機化合物、それらの無機化合物を含水ケイ酸、水酸化アルミニウム、マイカやタルク等の無機粉体で被覆したり、ポリアミド、ポリエチレン、ポリエステル、ポリスチレン、ナイロン等の樹脂粉体に複合化したもの、さらにシリコーン油や脂肪酸アルミニウム塩等で処理したものなどが挙げられる。
【００５３】
前記抗炎症剤としては、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸誘導体、アズレン、植物（例えば、コンフリー）に由来する成分、酸化亜鉛、酢酸トコフェロール、アミノカプロン酸及びヒドロコルチゾン等が挙げられる。
【００５４】
前記収斂成分としては、酸化亜鉛、硫酸亜鉛、塩化アルミニウム、スルホ石炭酸亜鉛及びタンニン酸等が挙げられる。
【００５５】
前記ビタミン類としては、ｄｌ−α−トコフェロール、δ―トコフェロール、γ―トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム等のビタミンＥ類；リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル等のビタミンＢ２類；ニコチン酸、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、ニコチン酸１−（４−メチルフェニル）エチル、ニコチン酸アミド等のニコチン酸類；アスコルビゲン−Ａ、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビルなどのビタミンＣ類；メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロールなどのビタミンＤ類；フィロキノン、ファルノキノン等のビタミンＫ類；γ−オリザノール、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩；チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等のビタミンＢ１類；塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン等のビタミンＢ６類；シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン等のビタミンＢ１２類；葉酸、プテロイルグルタミン酸等の葉酸類；パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、ビオシチン等のビオチン類；アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム等のアスコルビン酸誘導体であるビタミンＣ類；カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸等のビタミン様作用因子などが挙げられる。
【００５６】
前記ペプチド又はその誘導体としては、ケラチン分解ペプチド、加水分解ケラチン、コラーゲン、魚由来コラーゲン、アテロコラーゲン、ゼラチン、エラスチン、エラスチン分解ペプチド、コラーゲン分解ペプチド、加水分解コラーゲン、塩化ヒドロキシプロピルアンモニウム加水分解コラーゲン、エラスチン分解ペプチド、コンキオリン分解ペプチド、加水分解コンキオリン、シルク蛋白分解ペプチド、加水分解シルク、ラウロイル加水分解シルクナトリウム、大豆蛋白分解ペプチド、加水分解大豆蛋白、小麦蛋白、小麦蛋白分解ペプチド、加水分解小麦蛋白、カゼイン分解ペプチド、アシル化ペプチド（パルミトイルオリゴペプチド、パルミトイルペンタペプチド、パルミトイルテトラペプチド等）などが挙げられる。
【００５７】
前記アミノ酸又はその誘導体としては、ベタイン（トリメチルグリシン）、プロリン、ヒドロキシプロリン、アルギニン、リジン、セリン、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、β−アラニン、スレオニン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ヒスチジン、タウリン、γ−アミノ酪酸、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸、カルニチン、カルノシン、クレアチン等が挙げられる。
【００５８】
前記洗浄成分としては、ラウリン酸カリウム、ミリスチン酸カリウム、パルミチン酸カリウム又はステアリン酸カリウムなどのアルカリ金属塩、アルカノールアミド塩又はアミノ酸塩などから選ばれる石けん類；ココイルグルタミン酸Ｎａ、ココイルメチルタウリンＮａなどのアミノ酸系界面活性剤；ラウレス硫酸Ｎａなどのエーテル硫酸エステル塩；ラウリルエーテル酢酸Ｎａなどのエーテルカルボン酸塩；アルキルスルホコハク酸エステルＮａなどのスルホコハク酸エステル塩；ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミドなどの脂肪酸アルカノールアミド；ラウリルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸ナトリウム等のモノアルキルリン酸エステル塩；ヤシ油脂肪酸アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、２−アルキル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、ラウリルヒドロキシスルホベタイン及びラウロイルアミドエチルヒドロキシエチルカルボキシメチルベタインヒドロキシプロピルリン酸ナトリウム等のベタイン型両性界面活性剤；ラウリルアミノプロピオン酸ナトリウム等のアミノ酸型両性界面活性剤等が挙げられる。
【００５９】
前記抗菌成分としては、クロルヘキシジン、サリチル酸、塩化ベンザルコニウム、アクリノール、エタノール、塩化ベンゼトニウム、クレゾール、グルコン酸及びその誘導体、ポピドンヨード、ヨウ化カリウム、ヨウ素、イソプロピルメチルフェノール、トリクロカルバン、トリクロサン、感光素101号、感光素201号、パラベン、フェノキシエタノール、１，２-ペンタンジオール、塩酸アルキルジアミノグリシン、ピロクトオラミン、ミコナゾール等が挙げられる。
【００６０】
前記角質柔軟成分としては、乳酸、サリチル酸、サリチル酸グリコール酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、フルーツ酸、フィチン酸、尿素、イオウなどが挙げられる。
【００６１】
前記細胞賦活化成分としては、γ-アミノ酪酸、ε-アミノカプロン酸などのアミノ酸類；レチノール、チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸類などのビタミン類；グリコール酸、乳酸などのα-ヒドロキシ酸類；タンニン、フラボノイド、サポニン、感光素301号などが挙げられる。
【００６２】
前記老化防止成分としては、パンガミン酸、カイネチン、ウルソール酸、ウコンエキス、スフィンゴシン誘導体、ケイ素、ケイ酸、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、メバロノラクトン等が挙げられる。
【００６３】
前記血行促進作用成分としては、植物（例えば、オタネニンジン、アシタバ、アルニカ、イチョウ、ウイキョウ、エンメイソウ、オランダカシ、カミツレ、ローマカミツレ、カロット、ゲンチアナ、ゴボウ、コメ、サンザシ、シイタケ、ショウガ、セイヨウサンザシ、セイヨウネズ、センキュウ、センブリ、タイム、チョウジ、チンピ、トウガラシ、トウキ、トウニン、トウヒ、ニンジン、ニンニク、ブッチャーブルーム、ブドウ、ボタン、マロニエ、メリッサ、ユズ、ヨクイニン、リョクチャ、ローズマリー、ローズヒップ、チンピ、トウキ、トウヒ、モモ、アンズ、クルミ、トウモロコシ）に由来する成分；アセチルコリン、イクタモール、カンタリスチンキ、ガンマーオリザノール、セファランチン、トラゾリン、ニコチン酸トコフェロール、グルコシルヘスペリジンなどが挙げられる。
【００６４】
前記美白成分としては、トコフェロール及びトラネキサム酸などが挙げられる。
【００６５】
＜皮膚外用組成物の製造方法及び用法＞
本発明の皮膚外用組成物の製造方法は特に制限されず、必須成分であるアルブチン（Ａ）及びポリオキシアルキレングリセリルエーテル（Ｂ）、並びに好ましくは（Ｃ）成分及び／又は（Ｄ）成分のほか、通常の、皮膚外用組成物を製造するのに必要な各種成分（上記その他の成分等）を適宜選択、配合して、常法により製造することができる。
【００６６】
本発明の皮膚外用組成物の外皮への適用量や用法は特に制限されず、通常、一日数回、適量を皮膚等の外皮に適用、例えば塗布するなどして用いることができる。
【００６７】
＜製剤形態＞
本発明の皮膚外用組成物の製剤形態としては医薬品、医薬部外品及び化粧品が挙げられるが、この場合、その必須成分及び上記で説明したその他の成分等を、医薬品、医薬部外品又は化粧品に通常使用される基剤又は担体、及び必要に応じて後述する添加剤と共に常法に従い混合して、これらの製剤形態とすることができる。
【００６８】
上記医薬品製剤の形態は特に限定されず、例えば、軟膏剤、液剤、懸濁剤、乳化剤（乳液及びクリーム）、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、及びパップ剤などが挙げられる。これらの製剤は、第１６改正日本薬局方製剤総則に記載の方法等に従い製造することができる。
【００６９】
また、上記医薬部外品又は化粧品製剤の形態は特に限定されず、例えば、化粧水、乳液、クリーム、美容液、パック、ハンドクリーム、ボディローション、ボディークリームのような基礎化粧料；洗顔料、メイク落とし、ボディーシャンプーのような洗浄用化粧料；ファンデーション、化粧下地、リップクリーム、口紅、チークカラーのようなメークアップ化粧料；入浴剤などが挙げられる。また、これら製剤の機能を1つの製剤にまとめた多機能型製剤も挙げられる。これらの製剤は常法に従い製造することができる。
【００７０】
さらに、上記基剤又は担体としては、流動パラフィン、スクワラン、ワセリン、ゲル化炭化水素（プラスチベースなど）、オゾケライト、α−オレフィンオリゴマー、軽質流動パラフィンなどの炭化水素；メチルポリシロキサン、ジメチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、環状シリコーン、アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリグリセリン変性シリコーン、ポリエーテル変性分岐シリコーン、ポリグリセリン変性分岐シリコーン、アクリルシリコーン、フェニル変性シリコーン、シリコーンレジンなどのシリコーン油；ヤシ油、オリーブ油、コメヌカ油、シアバターなどの油脂；ホホバ油、ミウロウ、キャンデリラロウ、ラノリンなどのロウ類；セタノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、イソステアリルアルコール、フィトステロール、コレステロールなどの高級アルコール；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン；カラギーナン；ポリビニルブチラート；ポリエチレングリコール；ジオキサン；ブチレングリコールアジピン酸ポリエステル；アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、イソノナン酸イソノニル、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリットなどのエステル類；デキストリン、マルトデキストリンなどの多糖類；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；ジエチレングリコールモノエチルエーテルなどのグリコールエーテル；水などが挙げられる。本発明の外用組成物が多価アルコールを含む場合、多価アルコールは基剤又は担体としての役割も果たす場合がある。
【００７１】
以上説明した基剤又は担体は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができ、またそれらの使用量は当業者に公知の範囲から適宜選択される。
【００７２】
＜添加剤＞  本発明の皮膚外用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品、医薬部外品又は化粧品に添加される公知の添加剤、例えば、界面活性剤、安定化剤、酸化防止剤、着色剤、パール光沢付与剤、分散剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、保存剤、増粘剤、刺激低減剤等を添加することができる。これらの添加剤は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００７３】
前記界面活性剤としては、例えば、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタンなどのソルビタン脂肪酸エステル類；モノステアリン酸プロピレングリコールなどのプロピレングリコール脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＨＣＯ−４０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（ＨＣＯ−５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ−６０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０などの硬化ヒマシ油誘導体；モノラウリル酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、イソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンなどのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンモノヤシ油脂肪酸グリセリル；グリセリンアルキルエーテル；アルキルグルコシド；ポリオキシエチレンセチルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ステアリルアミン、オレイルアミンなどのアミン類；ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ラウリルＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン、ＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコンなどのシリコーン系界面活性剤などが挙げられる。
【００７４】
前記安定化剤としては、例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩、ＥＤＴＡ・カルシウム・２ナトリウム塩などが挙げられる。
【００７５】
前記酸化防止剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ソルビン酸、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、エリソルビン酸、Ｌ−システイン塩酸塩などが挙げられる。
【００７６】
前記着色剤としては、無機顔料、天然色素などが挙げられる。
【００７７】
前記パール光沢付与剤としては、例えば、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸トリエチレングリコールなどが挙げられる。
【００７８】
前記分散剤としては、例えば、ピロリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸架橋コポリマー、有機酸等が挙げられる。
【００７９】
前記キレート剤としては、例えば、ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩、ＥＤＴＡ・カルシウム・２ナトリウム塩などが挙げられる。
【００８０】
前記ｐＨ調整剤としては、例えば、無機酸（塩酸、硫酸など）、有機酸（クエン酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウムなど）、無機塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）、有機塩基（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンなど）などが挙げられる。
【００８１】
前記保存剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノールなどが挙げられる。
【００８２】
前記増粘剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ベントナイト、マクロゴールなどが挙げられる。
【００８３】
前記刺激低減剤としては、甘草エキス、ポリビニルピロリドン、甘草エキス、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。
【実施例】
【００８４】
以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されない。なお、以下において特に言及しない限り数値の単位は重量％である。【００８５】
［着色試験１］
下記表１に示す組成にて各種成分を混合してサンプルを調製した後、そのサンプルを30ｍＬガラスバイアルにとり、60℃に設定した恒温槽にて２週間加温した。２週間後にて、目視および分光測色計にて着色の変化（外観変化及び色差変化）を評価した。結果は下記表１に示されている。【００８６】
より詳しくは、着色外観変化の評価基準は以下の通りである。
透明ガラスバイアルに充填した各サンプルを、60℃の恒温槽に2週間保管したものを、4℃の恒温槽に2週間保管しておいたものを基準として、目視で着色の違いを判定した。【００８７】
−  4℃保管品と同じ。
＋  4℃保管品よりも、わずかに着色がある。
＋＋  4℃保管品よりも、着色がある。
＋＋＋  4℃保管品よりも、強い着色がある。
＋＋＋＋  4℃保管品よりも、かなり強い着色がある。【００８８】
また、色差のより詳しい評価方法は以下の通りである。
透明ガラスバイアルに充填した各サンプルを、60℃の恒温槽に2週間保管したものを、4℃の恒温槽に2週間保管しておいたものを基準として、色差計（CM3500ｄ：ミノルタ）で測定した。【００８９】
【表１】
2014069566.tif 000005
【００９０】
ポリオキシアルキレングリセリルエーテル（Ｂ）を配合した実施例１〜３は、ポリオキシアルキレングリセリルエーテル（Ｂ）を配合していない比較例１と比べて、アルブチン（Ａ）の着色を抑制することが示された。【００９１】
また、ポリオキシアルキレンメチルグルコシドを配合した比較例２〜４では、実施例と比べてアルブチン（Ａ）の着色を抑制しなかった。【００９２】
［着色試験２］
着色試験１と同様に下記表２に示される組成のサンプルを調製し、各サンプルについて２週間加温後の目視および分光測色計による着色変化の評価を行った。結果を下記表２に示す。【００９３】
【表２】
2014069566.tif 000006
【００９４】
着色試験１と同様に、ポリオキシアルキレングリセリルエーテル（Ｂ）を配合した実施例４〜６は、アルブチン（Ａ）の着色を抑制することが示された。【００９５】
［着色試験３］
１週間加温後に着色変化の評価を行い、評価基準を下記に示すようにした以外は、着色試験１と同様にして下記表３及び４に示される組成のサンプルを調製し、各サンプルについて目視による着色変化の評価を行った。結果を下記表３及び４に示す。【００９６】
評価基準：
透明ガラスバイアルに充填した各サンプルを、60℃の恒温槽に1週間保管したものを、4℃の恒温槽に1週間保管しておいたものを基準として、目視で着色の違いを判定した。【００９７】
−  4℃保管品と同じ
＋  4℃保管品よりも、わずかに着色がある。
＋＋  4℃保管品よりも、着色がある。
＋＋＋  4℃保管品よりも、強い着色がある。【００９８】
【表３】
2014069566.tif 000007
【００９９】
【表４】
2014069566.tif 000008
【０１００】
この結果より、ポリオキシアルキレングリセリルエーテル（Ｂ）は、アスコルビン酸やその所定の誘導体の着色を抑制することができないこと（表３）、及び、（Ａ）成分と（Ｂ）成分に加えて（Ｃ）成分や（Ｄ）成分を追加すると、着色はより強く抑制されること（表４）がわかる。【０１０１】
［析出試験］
下記の表５〜１３に示す組成で各種成分を混合溶解させた。その後、得られた試験液をプラスチックシャーレ（ＦＡＬＣＯＮ  ＥＡＳＹ  ＧＲＩＰ  Ｐｅｔｒｉ  Ｄｉｓｈ（35Ｘ10ｍｍ）：ポリスチレン製：ＢＥＣＴＯＮ  ＤＩＣＫＩＮＳＯＮ  Ｌａｂｗａｒｅ,.NJ,USA.）に各500ｍｇずつとり、６０℃に設定した乾燥機を用いて水分が蒸発するまで加温した。蒸発後、各wellについて660nmの吸光度を測定して各wellの濁度を測定し、結晶析出の指標とした。【０１０２】
アルブチン3％の水溶液（比較例１０）の析出度を100として、それぞれの組成物の析出度を算出した。すなわち、評価結果を下記表５〜１３に示すが、これらの表において「% of control」とは、対照（比較例１０）のデータに対する析出度の相対値（％）である。【０１０３】
【表５】
2014069566.tif 000009
【０１０４】
表５に示すように、比較例１０に示すようなアルブチン（Ａ）単独製剤と比較して、ポリオキシアルキレングリセリルエーテル（Ｂ）を加えた製剤では、顕著に結晶析出が抑制されていることが分かる。これにより、３％というアルブチン（Ａ）高濃度配合製剤においても、容器の口元等でアルブチン（Ａ）の結晶が析出することなく使用することが可能となる。【０１０５】
【表６】
2014069566.tif 000010
【０１０６】
【表７】
2014069566.tif 000011
【０１０７】
【表８】
2014069566.tif 000012
【０１０８】
【表９】
2014069566.tif 000013
【０１０９】
【表１０】
2014069566.tif 000014
【０１１０】
【表１１】
2014069566.tif 000015
【０１１１】
【表１２】
2014069566.tif 000016
【０１１２】
【表１３】
2014069566.tif 000017
【０１１３】
表６〜１１に示された結果と比較例１０の結果とを比較することにより、ポリオキシアルキレングリセリルエーテル（Ｂ）を含まないアルブチン（Ａ）配合処方に、（Ｄ）成分を加えることにより、アルブチン（Ａ）の結晶化が起こりやすくなることが分かった（比較例１２等）。しかしポリオキシアルキレングリセリルエーテル（Ｂ）を加えることにより、大きく改善することが判明した（実施例１６等）。これにより、（Ｃ）成分や（Ｄ）成分を含有する場合にも、使用感がよく、継続使用にも問題のない製剤となることが期待される。【０１１４】
さらに、表１２及び１３より、ポリオキシアルキレングリセリルエーテル（Ｂ）がポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリセリルエーテルなどである場合には、（Ｃ）成分や（Ｄ）成分の併用でアルブチン（Ａ）の析出が特に強く抑制されること、（Ｂ）成分は低濃度でも一定の効果を発揮することがわかる。【０１１５】
次に、本願発明の具体的な処方例を示す。
＜処方例１＞美容液【０１１６】
【表１４】
2014069566.tif 000018
【０１１７】
＜処方例２＞美容液
【表１５】
2014069566.tif 000019
【０１１８】
＜処方例３＞化粧水
【表１６】
2014069566.tif 000020
【０１１９】
＜処方例４＞クリーム
【表１７】
2014069566.tif 000021
【０１２０】
＜処方例５＞美容液
【表１８】
2014069566.tif 000022
【国際調査報告】
2014069566.tif 000024
2014069566.tif 000025
2014069566.tif 000026
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