(57)【要約】残渣と混ざりやすく、かつ腸管内で沈殿し難いバリウムを含有する経口投与用液剤、並びに、腸管前処置における腸管洗浄液の服用量を低減できる、バリウムを含有する経口投与用液剤及び消化管造影用組成物を提供する。すなわち、バリウムと、天然多糖類及びセルロース系高分子からなる群より選択される１種以上の増粘剤を含有し、粘度が、せん断速度２１．５４ｓ−１において１００ｍＰａ・ｓ以上、せん断速度４６４．１ｓ−１において５〜９０ｍＰａ・ｓであり、前記バリウムの体積累積分布が、粒子径Ｄ１０が０．３０〜０．８０μｍ、粒子径Ｄ９０が１．０〜１０μｍである経口投与用液剤；ＣＴコロノグラフィの消化管造影における経口投与用液剤であって、バリウムと、水溶性高分子又は塩類下剤とを含有し、ＣＴコロノグラフィの前日に、５０〜２０００ｍＬを１回で又は複数回に分けて服用される経口投与用液剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
硫酸バリウムと、天然多糖類及びセルロース系高分子からなる群より選択される１種以上の増粘剤を含有し、
粘度が、せん断速度２１．５４ｓ−１において１００ｍＰａ・ｓ以上、せん断速度４６４．１ｓ−１において５〜９０ｍＰａ・ｓであり、
前記硫酸バリウムの体積累積分布が、累積１０％となる粒子径Ｄ１０が０．３０〜０．８０μｍ、累積９０％となる粒子径Ｄ９０が１．０〜１０μｍであることを特徴とする、経口投与用液剤。
【請求項２】
前記硫酸バリウムの濃度が０．１５〜０．３５ｇ／ｍＬである、請求項１に記載の経口投与用液剤。
【請求項３】
せん断速度２１．５４ｓ−１における粘度が３５０ｍＰａ・ｓ以上である、請求項１又は２に記載の経口投与用液剤。
【請求項４】
前記硫酸バリウムの体積累積分布が、累積１０％となる粒子径Ｄ１０が０．３０〜０．５０μｍ、累積９０％となる粒子径Ｄ９０が１．００〜２．００μｍである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の経口投与用液剤。
【請求項５】
前記増粘剤が、グアーガム、カラギーナン、キサンタンガム、フェヌグリークガム、ペクチン、プルラン、アラビアゴム、デキストラン、デキストリン、ポリデキストロース、ヒドロキシエチルスターチ、カルボキシメチルセルロース及びその塩類、ヒドロキシプロピルセルロース、トラガントガム、アルギン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ローカストビンガム、ジェランガム、クロスカルメロースナトリウム、並びに結晶セルロース・カルメロースナトリウムからなる群より選択される１種類以上である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経口投与用液剤。
【請求項６】
ＣＴコロノグラフィの消化管造影のための前処置に使用される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の経口投与用液剤。
【請求項７】
ＣＴコロノグラフィの消化管造影における経口投与用液剤であって、
バリウムと、水溶性高分子又は塩類下剤とを含有し、
ＣＴコロノグラフィの前日に、５０〜２０００ｍＬを１回で又は複数回に分けて服用されることを特徴とする経口投与用液剤。
【請求項８】
ＣＴコロノグラフィの前日に、７０〜９００ｍＬを１回で又は複数回に分けて服用される、請求項７記載の経口投与用液剤。
【請求項９】
前記バリウムが、硫酸バリウムである、請求項７又は８記載の経口投与用液剤。
【請求項１０】
前記水溶性高分子が、ポリエチレングリコール、ポリデキストロース、デキストラン、デキストリン、ヒドロキシエチルスターチ、アラビアゴム、プルラン、ペクチン、アルブミン、カルボキシメチルセルロース及びその塩類、カラギーナン、キサンタンガム、トラガントガム、クロスカルメロースナトリウム、並びに結晶セルロース・カルメロースナトリウムからなる群より選択される１種類以上である、請求項７〜９のいずれか一項に記載の経口投与用液剤。
【請求項１１】
浸透圧が２００〜９００ｍＯｓｍ／Ｌである、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の経口投与用液剤。
【請求項１２】
さらに、シュクロース、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マンニトール、トレハロース、ラクチトール、ラクチュロース、マルチトール、パラチノース、ラフィノース及びグリセリンからなる群より選択される１種以上の糖類を含有する、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の経口投与用液剤。
【請求項１３】
前記バリウムの含有量が８．３〜２０００ｍｇ／ｍＬである、請求項７〜１２のいずれか一項に記載の経口投与用液剤。
【請求項１４】
前記バリウム濃度が、硫酸バリウムとして０．１５〜０．３５ｇ／ｍＬである、請求項７〜１２のいずれか一項に記載の経口投与用液剤。
【請求項１５】
粘度が、せん断速度２１．５４ｓ−１において３５０ｍＰａ・ｓ以上、せん断速度４６４．１ｓ−１において５〜９０ｍＰａ・ｓである、請求項１４に記載の経口投与用液剤。
【請求項１６】
前記バリウムの体積累積分布が、累積１０％となる粒子径Ｄ１０が０．３０〜０．５０μｍ、累積９０％となる粒子径Ｄ９０が１．００〜２．００μｍである、請求項７〜１５のいずれか一項に記載の経口投与用液剤。
【請求項１７】
さらに、ジメチルポリシロキサン及び消化管機能促進剤からなる群より選択される１種以上を含有する、請求項７〜１６のいずれか一項に記載の経口投与用液剤。
【請求項１８】
バリウムと、水溶性高分子又は塩類下剤とを含有し、
水に溶解させて、バリウム含有量が８．３〜２０００ｍｇ／ｍＬの水溶液として、ＣＴコロノグラフィの前日に、５０〜２０００ｍＬを１回で又は複数回に分けて服用されることを特徴とする消化管造影用組成物。
【請求項１９】
水に溶解させて、バリウム含有量が８．３〜２０００ｍｇ／ｍＬの水溶液として、ＣＴコロノグラフィの前日に、７０〜９００ｍＬを１回で又は複数回に分けて服用される、請求項１８記載の消化管造影用組成物。
【請求項２０】
前記バリウムが、硫酸バリウムである、請求項１８又は１９記載の消化管造影用組成物。
【請求項２１】
水に溶解したとき、浸透圧が２００〜９００ｍＯｓｍ／Ｌとなるように電解質を含有し、
ポリエチレングリコール、ポリデキストロース、デキストラン、デキストリン、ヒドロキシエチルスターチ、アラビアゴム、プルラン、ペクチン、アルブミン、カルボキシメチルセルロース及びその塩類、カラギーナン、キサンタンガム、トラガントガム、クロスカルメロースナトリウム、並びに結晶セルロース・カルメロースナトリウムからなる群より選択される１種類以上の水溶性高分子、又は
クエン酸マグネシウム、リン酸二水素ナトリウム、及びリン酸水素二ナトリウムからなる群より選択される１種類以上の塩類下剤を含有する、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の消化管造影用組成物。
【請求項２２】
さらに、ジメチルポリシロキサン及び消化管機能促進剤からなる群より選択される１種以上を含有する、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の消化管造影用組成物。
【請求項２３】
前記バリウムの体積累積分布が、累積１０％となる粒子径Ｄ１０が０．３０〜０．５０μｍ、累積９０％となる粒子径Ｄ９０が１．００〜２．００μｍである、請求項１８〜２２のいずれか一項に記載の消化管造影用組成物。
【請求項２４】
液状であり、かつ粘度が、せん断速度２１．５４ｓ−１において３５０ｍＰａ・ｓ以上、せん断速度４６４．１ｓ−１において５〜９０ｍＰａ・ｓである、請求項２３に記載の消化管造影用組成物。
【請求項２５】
バリウムと、水溶性高分子又は塩類下剤とを組み合わせてなり、
ＣＴコロノグラフィの前日に、前記水溶性高分子又は塩類下剤を水に溶解させた水溶液５０〜２０００ｍＬと、前記バリウムとが、それぞれ１回で又は複数回に分けて服用されることを特徴とする、ＣＴコロノグラフィのための前処置用薬剤。
【請求項２６】
水に溶解させた前記水溶性高分子又は塩類下剤と、前記バリウムとが、３０分間以内に服用される、請求項２５に記載のＣＴコロノグラフィのための前処置用薬剤。
【請求項２７】
ＣＴコロノグラフィの前日の前記水溶液の総服用量が７０〜９００ｍＬである、請求項２５又は２６に記載のＣＴコロノグラフィのための前処置用薬剤。
【請求項２８】
前記バリウムが、体積累積分布が、累積１０％となる粒子径Ｄ１０が０．３０〜０．５０μｍ、累積９０％となる粒子径Ｄ９０が１．００〜２．００μｍである硫酸バリウムであり、
粘度が、せん断速度２１．５４ｓ−１において３５０ｍＰａ・ｓ以上、せん断速度４６４．１ｓ−１において５〜９０ｍＰａ・ｓの液剤である、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載のＣＴコロノグラフィのための前処置用薬剤。
【請求項２９】
ＣＴコロノグラフィの消化管造影における経口投与用液剤であって、
水溶性高分子又は塩類下剤とを含有し、
ＣＴコロノグラフィの前日に、バリウムと共に又はバリウムとは独立して、５０〜２０００ｍＬを１回で又は複数回に分けて服用されることを特徴とする経口投与用液剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＴコロノグラフィの前処置に用いられる、バリウムを含有する経口投与用液剤、及び当該経口投与用液剤の調製に用いられる消化管造影用組成物に関する。
本願は、２０１２年１１月９日に、日本に出願された特願２０１２−２４７９２７号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
【背景技術】
【０００２】
コンピュータ断層撮影（ＣＴ）による大腸検査（ＣＴコロノグラフィ）は、ヘリカルＣＴや多列検出器ＣＴの開発によって、一般化しつつある検査法である。ＣＴコロノグラフィは、腸管洗浄により大腸内の便塊を洗浄した後、空気で大腸内腔を拡張させた状態でＣＴ撮影を行い、大腸組織と空気の僅かなＸ線コントラストの違いをもとに画像情報が構成、処理される（例えば、非特許文献１参照。）。【０００３】
腸管前処置の方法としては、経口腸管洗浄剤による腸管洗浄法が広く用いられている。経口腸管洗浄法は、一例として、電解質等からなる粉末状組成物を一定量、例えば２Ｌ程度の水で溶解して調製した腸管洗浄液を２〜４時間かけて服用する。大量の経口腸管洗浄液を使用した場合には、残便を少なくすることができるが、液状残渣が多くなる。そこで、腸管洗浄液と共に造影剤を投与することにより、大腸内の残水や貯留液を電子的に消去する（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ｃｌｅａｎｓｉｎｇ)方法が用いられている。バリウムやヨード化合物等の造影剤により残水や液状残渣貯留部が標識（タギング）されてＣＴ値（輝度値）が上がるため、造影剤に標識されないポリープ病変と区別することができる。【０００４】
ＣＴコロノグラフィの前処置に用いる造影剤としては、バリウムやヨード化合物が主に使用されている。水に不溶性のバリウムは、ヨード化合物よりも胃や消化管内で残渣と混ざりにくく、かつ腸管内の残水中で沈殿してしまう場合がある。残水中でバリウムが沈殿すると、残液のＣＴ値に勾配が生じるため、ＣＴ画像から当該残水中のＣＴ値が低い領域を電子的に消去することが困難となる。このため、残渣と混ざりやすく、かつ腸管内で沈殿し難いバリウムが求められている。【０００５】
一方で、ＣＴコロノグラフィを集団検診や人間ドック検査として利用するためには、検査精度の質を保ちつつ、被検者の受容性を高めることが望まれる。具体的には、従来のＣＴコロノグラフィの腸管前処置法では、便塊等の腸管内容物の洗浄除去を充分に行うため、数時間で約２Ｌ程度の大量の腸管洗浄液を服用しなければならず、被験者に大きな負担が課されており、問題となる。【０００６】
最近、当該負担を軽減する方法として、ＣＴコロノグラフィの消化管造影における経口投与用液剤であって、ヨード化合物と、電解質と、水溶性高分子及び／又は糖類とを含有し、ＣＴコロノグラフィの前日に、３００〜１２００ｍＬを１回で又は複数回に分けて服用される経口投与用液剤を、ＣＴコロノグラフィの前処置に用いる方法が開示された（例えば、特許文献１参照。）。当該方法は、ＣＴコロノグラフィの検査精度を向上させるためには、腸管内部を撮像した画像から固形残渣を排除できればよく、腸管内部に固形残渣や固形残渣が液体状やジェル状に変化した残渣が残存していたとしても、これらの残渣が造影剤により良好に標識されていれば、固形残渣の大部分が完全に除去されている場合と同様に高い抽出能を維持できるという知見に基づくものであり、検査精度を犠牲にせず、また前処置に要する時間を長期化することなく、腸管前処置における腸管洗浄液の服用量を低減し、被験者の負担を少なくすることができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２０１２／０４６８４７号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Liang, J.Z.著、「３．大腸仮想内視鏡：大腸の新たな検査法（Virtual colonoscopy: An Alternative Approach to Examination of the Entire Colon）」、ＩＮＮＥＲＶＩＳＩＯＮ、２００１年、第１６巻、第１０号、第４０〜４４ページ。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、残渣と混ざりやすく、かつ腸管内で沈殿し難いバリウムを含有する経口投与用液剤の提供を目的とする。
また、本発明は、造影剤としてバリウムを用い、検査精度を犠牲にせず、また前処置に要する時間を長期化することなく、腸管前処置における腸管洗浄液の服用量を低減し、被験者の負担を少なくすることができる経口投与用液剤及び消化管造影用組成物の提供をも目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
すなわち、本発明は、下記の経口投与用液剤、消化管造影用組成物、及び前処置用薬剤を提供するものである。
［１］  本発明の第一の態様に係る経口投与用液剤は、硫酸バリウムと、天然多糖類及びセルロース系高分子からなる群より選択される１種以上の増粘剤を含有し、粘度が、せん断速度２１．５４ｓ−１において１００ｍＰａ・ｓ以上、せん断速度４６４．１ｓ−１において５〜９０ｍＰａ・ｓであり、前記硫酸バリウムの体積累積分布が、累積１０％となる粒子径Ｄ１０が０．３０〜０．８０μｍ、累積９０％となる粒子径Ｄ９０が１．０〜１０μｍであることを特徴とする。
［２］  前記［１］の経口投与用液剤において、前記硫酸バリウム濃度が０．１５〜０．３５ｇ／ｍＬであることが好ましい。
［３］  前記［１］又は［２］の経口投与用液剤において、せん断速度２１．５４ｓ−１における粘度が３５０ｍＰａ・ｓ以上であることが好ましい。
［４］  前記［１］〜［３］のいずれかの経口投与用液剤において、前記硫酸バリウムの体積累積分布が、累積１０％となる粒子径Ｄ１０が０．３０〜０．５０μｍ、累積９０％となる粒子径Ｄ９０が１．００〜２．００μｍであることが好ましい。
［５］  前記［１］〜［４］のいずれかの経口投与用液剤において、前記増粘剤が、グアーガム、カラギーナン、キサンタンガム、フェヌグリークガム、ペクチン、プルラン、アラビアゴム、デキストラン、デキストリン、ポリデキストロース、ヒドロキシエチルスターチ、カルボキシメチルセルロース及びその塩類、ヒドロキシプロピルセルロース、トラガントガム、アルギン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ローカストビンガム、ジェランガム、クロスカルメロースナトリウム、並びに結晶セルロース・カルメロースナトリウムからなる群より選択される１種類以上であることが好ましい。
［６］  前記［１］〜［５］のいずれかの経口投与用液剤は、ＣＴコロノグラフィの消化管造影のための前処置に使用されることが好ましい。
［７］  本発明の第二の態様に係る経口投与用液剤は、ＣＴコロノグラフィの消化管造影における経口投与用液剤であって、バリウムと、水溶性高分子又は塩類下剤とを含有し、ＣＴコロノグラフィの前日に、５０〜２０００ｍＬを１回で又は複数回に分けて服用されることを特徴とする。
［８］  前記［７］の経口投与用液剤は、ＣＴコロノグラフィの前日に、７０〜９００ｍＬを１回で又は複数回に分けて服用されることが好ましい。
［９］  前記［７］又は［８］の経口投与用液剤において、前記バリウムが、硫酸バリウムであることが好ましい。
［１０］  前記［７］〜［９］のいずれかの経口投与用液剤において、前記水溶性高分子が、ポリエチレングリコール、ポリデキストロース、デキストラン、デキストリン、ヒドロキシエチルスターチ、アラビアゴム、プルラン、ペクチン、アルブミン、カルボキシメチルセルロース及びその塩類、カラギーナン、キサンタンガム、トラガントガム、クロスカルメロースナトリウム、並びに結晶セルロース・カルメロースナトリウムからなる群より選択される１種類以上であることが好ましい。
［１１］  前記［７］〜［１０］のいずれかの経口投与用液剤において、浸透圧が２００〜９００ｍＯｓｍ／Ｌであることが好ましい。
［１２］  前記［７］〜［１１］のいずれかの経口投与用液剤において、さらに、シュクロース、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マンニトール、トレハロース、ラクチトール、ラクチュロース、マルチトール、パラチノース、ラフィノース及びグリセリンからなる群より選択される１種以上の糖類を含有することが好ましい。
［１３］  前記［７］〜［１２］のいずれかの経口投与用液剤において、前記バリウムの含有量が８．３〜２０００ｍｇ／ｍＬであることが好ましい。
［１４］  前記［７］〜［１３］のいずれかの経口投与用液剤において、前記バリウム濃度が０．１０〜０．３５ｇ／ｍＬであることが好ましい。
［１５］  前記［１４］の経口投与用液剤において、粘度が、せん断速度２１．５４ｓ−１において３５０ｍＰａ・ｓ以上、せん断速度４６４．１ｓ−１において５〜９０ｍＰａ・ｓであることが好ましい。
［１６］  前記［７］〜［１５］のいずれかの経口投与用液剤において、前記バリウムの体積累積分布が、累積１０％となる粒子径Ｄ１０が０．３０〜０．５０μｍ、累積９０％となる粒子径Ｄ９０が１．００〜２．００μｍであることが好ましい。
［１７］  前記［７］〜［１６］のいずれかの経口投与用液剤において、さらに、ジメチルポリシロキサン及び消化管機能促進剤からなる群より選択される１種以上を含有することが好ましい。
［１８］  本発明の第三の態様に係る消化管造影用組成物は、バリウムと、水溶性高分子又は塩類下剤とを含有し、水に溶解させて、バリウム含有量が８．３〜２０００ｍｇ／ｍＬの水溶液として、ＣＴコロノグラフィの前日に、５０〜２０００ｍＬを１回で又は複数回に分けて服用されることを特徴とする。
［１９］  前記［１８］の消化管造影用組成物は、水に溶解させて、バリウム含有量が８．３〜２０００ｍｇ／ｍＬの水溶液として、ＣＴコロノグラフィの前日に、７０〜９００ｍＬを１回で又は複数回に分けて服用されることが好ましい。
［２０］  前記［１８］又は［１９］の消化管造影用組成物において、前記バリウムが、硫酸バリウムであることが好ましい。
［２１］  前記［１８］〜［２０］のいずれかの消化管造影用組成物において、水に溶解したとき、浸透圧が２００〜９００ｍＯｓｍ／Ｌとなるように電解質を含有し、ポリエチレングリコール、ポリデキストロース、デキストラン、デキストリン、ヒドロキシエチルスターチ、アラビアゴム、プルラン、ペクチン、アルブミン、カルボキシメチルセルロース及びその塩類、カラギーナン、キサンタンガム、トラガントガム、クロスカルメロースナトリウム、並びに結晶セルロース・カルメロースナトリウムからなる群より選択される１種類以上の水溶性高分子、又はクエン酸マグネシウム、リン酸二水素ナトリウム、及びリン酸水素二ナトリウムからなる群より選択される１種類以上の塩類下剤を含有することが好ましい。
［２２］  前記［１８］〜［２１］のいずれかの消化管造影用組成物において、さらに、ジメチルポリシロキサン及び消化管機能促進剤からなる群より選択される１種以上を含有することが好ましい。
［２３］  前記［１８］〜［２２］のいずれかの消化管造影用組成物において、前記バリウムの体積累積分布が、累積１０％となる粒子径Ｄ１０が０．３０〜０．５０μｍ、累積９０％となる粒子径Ｄ９０が１．００〜２．００μｍであることが好ましい。
［２４］  前記［２３］の消化管造影用組成物としては、液状であり、かつ粘度が、せん断速度２１．５４ｓ−１において３５０ｍＰａ・ｓ以上、せん断速度４６４．１ｓ−１において５〜９０ｍＰａ・ｓであることが好ましい。
［２５］  本発明の第四の態様に係るＣＴコロノグラフィのための前処置用薬剤は、バリウムと、水溶性高分子又は塩類下剤とを組み合わせてなり、ＣＴコロノグラフィの前日に、前記水溶性高分子又は塩類下剤を水に溶解させた水溶液５０〜２０００ｍＬと、前記バリウムとが、それぞれ１回で又は複数回に分けて服用されることを特徴とする。
［２６］  前記［２５］のＣＴコロノグラフィのための前処置用薬剤においては、水に溶解させた前記水溶性高分子又は塩類下剤と、前記バリウムとが、３０分間以内に服用されることが好ましい。
［２７］  前記［２５］又は［２６］のＣＴコロノグラフィのための前処置用薬剤において、ＣＴコロノグラフィの前日の前記水溶液の総服用量が７０〜９００ｍＬであることが好ましい。
［２８］  前記［２５］〜［２７］のいずれかのＣＴコロノグラフィのための前処置用薬剤において、前記バリウムが、体積累積分布が、累積１０％となる粒子径Ｄ１０が０．３０〜０．５０μｍ、累積９０％となる粒子径Ｄ９０が１．００〜２．００μｍである硫酸バリウムであり、粘度が、せん断速度２１．５４ｓ−１において３５０ｍＰａ・ｓ以上、せん断速度４６４．１ｓ−１において５〜９０ｍＰａ・ｓの液剤であることが好ましい。
［２９］  本発明の第五の態様に係る経口投与用液剤は、ＣＴコロノグラフィの消化管造影における経口投与用液剤であって、水溶性高分子又は塩類下剤とを含有し、ＣＴコロノグラフィの前日に、バリウムと共に又はバリウムとは独立して、５０〜２０００ｍＬを１回で又は複数回に分けて服用されることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１１】
ＣＴコロノグラフィの前処置において、本発明の第一の態様に係る経口投与用液剤を用いることにより、腸管内の残水等を、大腸の下方まで充分にかつ均一にバリウムにて標識することができる。
また、ＣＴコロノグラフィの前処置において、本発明の第二の態様に係る経口投与用液剤、第五の態様に係る経口投与用液剤、又は本発明の第四の態様に係るＣＴコロノグラフィのための前処置用薬剤を用いることにより、検査精度の質を犠牲にすることなく、被験者の負担を顕著に軽減することができる。すなわち、本発明の第二の態様に係る経口投与用液剤は、従来の大腸検査で使用される経口腸管洗浄剤の通常容量（２Ｌ）に比較して、１回当たりの服用量が十分に少ないため、短時間で服用することができ、被験者の負担が少ない。さらに、前処置にかける日数を検査前日の１日のみとすることに成功したものであり、集団検診や人間ドックの検査システムとして多くの患者を簡便且つ短時間で検査可能なように、病院検査システムに組み込むこともできる。
また、本発明の第三の態様に係る消化管造影用組成物を用いることにより、本発明の第二の態様に係る経口投与用液剤を簡便且つ服用感の優れた製剤に調製することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例４において撮像された下行結腸の仰臥位のＣＴ画像である。
【図２】実施例５において、バリウム試作液剤ａを前日に服用した後に撮像された下行結腸の仰臥位のＣＴ画像である。
【図３】実施例５において、バリウム試作液剤ｂを前日に服用した後に撮像された下行結腸の仰臥位のＣＴ画像である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
［経口投与用液剤Ａ］
本発明の第一の態様に係る経口投与用液剤（以下、「経口投与用液剤Ａ」ということがある。）は粉体であり、特定の粒度分布を有する硫酸バリウムと、天然多糖類及びセルロース系高分子からなる群より選択される１種以上の増粘剤を含有し、粘度が特定の範囲内であるスラリーである。
【００１４】
腸管内の残渣、残便を硫酸バリウムで標識させるときに、標識を均一に行うことが、良好な画像に繋がる条件の一つである。その際、粘性をできるだけ低くすることにより、 胃や腸の運動による硫酸バリウムと標識目的物（残渣）との混合を効率的に行い、硫酸バリウム粒子をできるだけ小さくすることにより硫酸バリウムの沈降を抑えて標識が不均一にならないようにできる。 ここでは、硫酸バリウムの粒子と粘度の条件を示しているが、他の製剤特徴をさらに組み合わせることにより、粘度と粒度の条件も様々に組み合わせることも可能である。
【００１５】
本発明に係る経口投与用液剤Ａが含有する硫酸バリウムの体積累積分布は、累積１０％となる粒子径Ｄ１０（以下、単に「粒子径Ｄ１０」という。）が０．３０〜０．８０μｍ、累積９０％となる粒子径Ｄ９０（以下、単に「粒子径Ｄ９０」という。）が１．０〜１０μｍである。本発明に係る経口投与用液剤Ａは、大きさが小さく、かつ粒度分布の分布幅も狭い硫酸バリウムを用いているため、腸管内の残水等において沈殿が生じ難く、標識が不均一になり難い。当該硫酸バリウムとしては、粒子径Ｄ１０が０．３０〜０．５０μｍであるものが好ましく、０．３０〜０．４３μｍであるものがより好ましい。また、当該硫酸バリウムとしては、粒子径Ｄ９０が１．０〜４．０μｍであるものが好ましく、１．０〜２．０μｍであるものがより好ましい。なお、本発明及び本願明細書において、硫酸バリウムの粒度分布は、レーザー回折散乱式粒度分布測定法による体積累積分布を意味する。
【００１６】
本発明に係る経口投与用液剤Ａは、流動特性を調製するために、天然多糖類及びセルロース系高分子からなる群より選択される１種以上の増粘剤を含有する。当該天然多糖類やセルロース系高分子としては、可食性のものであれば特に限定されるものではないが、水溶性のものが好ましい。本発明に係る経口投与用液剤Ａは、１種類の増粘剤のみを含有していてもよく、前記粘度特性を持つために２種類以上を組み合わせて含有していてもよい。
【００１７】
当該天然多糖類としては、例えば、グアーガム、カラギーナン、キサンタンガム、フェヌグリークガム、ペクチン、プルラン、アラビアゴム、デキストラン、デキストリン、ポリデキストロース、ヒドロキシエチルスターチ、トラガントガム、アルギン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ローカストビンガム、ジェランガム、又はクロスカルメロースナトリウムが挙げられる。また、当該セルロース系高分子としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のカルボキシメチルセルロース塩類、ヒドロキシプロピルセルロース、又は結晶セルロース・カルメロースナトリウムが挙げられる。
【００１８】
本発明に係る経口投与用液剤Ａは、例えば、前記の特定の大きさの硫酸バリウムと前記増粘剤とを、水性媒体に溶解又は分散させることにより調製することができる。当該水性媒体としては、硫酸バリウムに対して不活性である可食性の水性媒体であれば特に限定されるものではなく、単なる水であってもよく、経口補水液であってもよく、大腸内視鏡検査、注腸Ｘ線検査、及びＣＴコロノグラフィのための前処置として腸管洗浄を行う際に用いられる液状の経口腸管洗浄剤（腸管洗浄液）に、硫酸バリウムを有効成分とする造影剤を添加したものであってもよい。すなわち、経口腸管洗浄剤に前記硫酸バリウムを混合し、必要に応じて前記増粘剤を混合して、前記の特定の流動特性を有するように調製したものを、本発明に係る経口投与用液剤Ａとすることができる。
【００１９】
このような経口腸管洗浄剤としては、水溶性高分子及び塩類下剤の少なくとも一方を含有するものであれば特に限定されるものではないが、服用時の浸透圧が２００〜９００ｍＯｓｍ／Ｌ（好ましくは２５０〜５７０ｍＯｓｍ／Ｌ、より好ましくは２５０〜４４０ｍＯｓｍ／Ｌ、さらに好ましくは２５０〜３２０ｍＯｓｍ／Ｌ）となるように電解質を含むものが好ましく、さらに甘味料及び／又は香料を含有するものであるものも好ましい。具体的には、例えば、ポリエチレングリコールと電解質との組合せの組成からなるもの（例えば特開平１−１２５３１９号公報に開示の発明に係わる「ニフレック（登録商標）」配合内用剤（味の素製薬社製））、デキストラン、デキストリン、ヒドロキシエチルスターチ、ポリデキストロース、アラビアゴム及びペクチンから選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子と電解質との組合せの組成からなるもの（特開平２−２５４２４号公報、特開平３−２０６０４６号公報）、エリトリトール又はキシリトールと電解質との組合せの組成からなるもの（特開平３−２８４６２０号公報）、フラクトオリゴ糖と電解質との組合せの組成からなるもの（特開平３−２９１２２８号公報）、ラクチトール、マルチトール及びカルボキシメチルセルロースから選ばれる少なくとも１種と電解質とを含有する組成物（特開平５−２５５０９２号公報）、クエン酸マグネシウム（特開平５−３０６２２１号公報）、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等の塩類下剤と等張化剤とを使用して等張水溶液としたもの（例えば、クエン酸マグネシウムを塩類下剤とする大腸検査・腹部外科手術前処置用下剤「マグコロール（登録商標）Ｐ」（堀井薬品工業株式会社製））等を挙げることができる。
【００２０】
本発明に係る経口投与用液剤Ａにおける硫酸バリウム濃度としては、０．１５〜０．３５ｇ／ｍＬが好ましく、０．１５〜０．３０ｇ／ｍＬがより好ましく、０．１５〜０．２８ｇ／ｍＬがさらに好ましく、０．１５〜０．２５ｇ／ｍＬがよりさらに好ましい。当該濃度範囲は、従来のバリウム製剤よりも低濃度である。腸管内の残渣や残水を標識するために必要な総硫酸バリウム量はほぼ決まっているため、一般的に、硫酸バリウムの濃度が濃いほど、腸管内の残渣や残水を標識するために服用すべき液量が少量になり、硫酸バリウム濃度が低いほど、服用する液量が多くなる。
【００２１】
本発明に係る経口投与用液剤Ａは、粘度が、せん断速度２１．５４ｓ−１において１００ｍＰａ・ｓ以上、せん断速度４６４．１ｓ−１において５〜９０ｍＰａ・ｓである流動特性を有する。すなわち、経口投与用液剤Ａは、せん断速度が高い状態では従来のバリウム製剤よりも流動性が高く、せん断速度が低い状態では充分に粘性が高いという流動特性を有する。経口投与用液剤Ａのせん断速度２１．５４ｓ−１における粘度としては、１５０ｍＰａ・ｓ以上であることが好ましく、２５０ｍＰａ・ｓ以上であることがより好ましく、３５０ｍＰａ・ｓ以上であることがさらに好ましく、３５０〜７５０ｍＰａ・ｓであることがよりさらに好ましく、３５０〜５００ｍＰａ・ｓであることが特に好ましい。経口投与用液剤Ａのせん断速度４６４．１ｓ−１における粘度としては、１０〜７０ｍＰａ・ｓであることが好ましく、１０〜６０ｍＰａ・ｓであることがより好ましく、２０〜６０ｍＰａ・ｓであることがさらに好ましい。
【００２２】
経口投与用液剤Ａの粘度は、含有させる硫酸バリウムの濃度、硫酸バリウムを分散させる水性媒体の組成、使用する増粘剤の種類や配合量等を適宜調整することにより、調整することができる。なお、本発明及び本願明細書において、硫酸バリウムを含有する液剤の各せん断速度における粘度は、回転粘度計を用いて、せん断速度を０．０１〜１０００ｓ−１の範囲内で連続的に変化させて測定した値である。例えば、円すい−平板形回転粘度計「ＭＣＲ  ３００」（株式会社Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ製）とコーンプレート「ＣＰ５０−２」を使用し、試料（１．２ｍＬ）を、２５℃にてせん断速度を０．０１〜１０００ｓ−１の範囲内で連続的に変化させて測定する。
【００２３】
本発明に係る経口投与用液剤Ａには、本発明に係る効果を阻害しない限りにおいて、前記硫酸バリウム、前記増粘剤、及び前記水性媒体以外のその他の成分を含有させることができる。当該他の成分としては、後記の経口投与用液剤Ｂと同様のものが挙げられる。
【００２４】
本発明に係る経口投与用液剤Ａは、好ましくは、ＣＴコロノグラフィの消化管造影のための前処置に使用される。経口投与用液剤Ａは、ＣＴコロノグラフィの前処置に使用される他の造影剤と同様に使用することができる。例えば、経口投与用液剤Ａは、ＣＴコロノグラフィの検査当日に、１〜２Ｌ程度の経口腸管洗浄剤を服用して腸管を洗浄した後に１０〜１００ｍＬの経口投与用液剤Ａを服用してもよく、経口腸管洗浄剤に前記硫酸バリウム等を混合することにより調製した１〜２Ｌ程度の経口投与用液剤Ａを服用して、腸管洗浄と残渣標識を同時に行ってもよい。また、ＣＴコロノグラフィの検査の前日の夕食後から就寝までの間に、１０〜１００ｍＬの経口投与用液剤Ａを服用してもよく、後記の経口投与用液剤Ｂの服用態様と同様にしてもよい。すなわち、経口腸管洗浄剤に前記硫酸バリウム等を混合することにより調製した５０〜２０００ｍＬ（好ましくは５０〜１２００ｍＬ、より好ましくは７０〜９００ｍＬ）の経口投与用液剤Ａを、ＣＴコロノグラフィの検査の前日に１回で又は複数回に分けて服用してもよい。
【００２５】
［経口投与用液剤Ｂ］
本発明の第二の態様に係る経口投与用液剤（以下、「経口投与用液剤Ｂ」ということがある。）は、ＣＴコロノグラフィの消化管造影における経口投与用液剤であって、バリウムと、水溶性高分子又は塩類下剤とを含有し、ＣＴコロノグラフィの前日に、５０〜２０００ｍＬ、好ましくは５０〜１２００ｍＬ、より好ましくは７０〜９００ｍＬ、さらに好ましくは１００〜９００ｍＬを１回で又は複数回に分けて服用されることを特徴とする。
【００２６】
本発明に係る経口投与用液剤Ｂの服用の態様は、ＣＴコロノグラフィの前日に、５０〜２０００ｍＬ（好ましくは５０〜１２００ｍＬ、より好ましくは７０〜９００ｍＬ）を服用されればよく、５０〜２０００ｍＬを１回で服用してもよく、複数回に分けて服用してもよい。例えば、１００〜９００ｍＬを２〜３回に分けて服用してもよく、１００〜４００ｍＬを１回で服用することもできる。
【００２７】
また、１回当たりの服用量を、一気に服用してもよく、３０分間以内で少量ずつ継続して服用してもよい。なお、ＣＴコロノグラフィの前日に服用される本発明に係る経口投与用液剤Ｂの量は、５０〜２０００ｍＬ（好ましくは５０〜１２００ｍＬ、より好ましくは７０〜９００ｍＬ）の範囲内で、ＣＴコロノグラフィの被験者の年齢や体重、状態等に応じて決定することができる。また、食後に服用してもよく、食前や食事と同時に服用してもよく、起床後や食間、入眠前に服用してもよい。総服用量がより低容量の場合には、１回で服用するよりも、２〜３回に分けて服用することが好ましい。服用者の便通の状態によっては、服用量が低容量の場合には、腸管内に比較的多くの固形残渣が残留してしまう場合があるが、本発明に係る経口投与用液剤Ｂに充分な量のバリウムを含有させておくことにより、腸管内の固形残渣を充分に標識でき、撮像された画像を診断等に用いることができる。
【００２８】
なお、本発明に係る経口投与用液剤Ｂの服用時には、水分を充分に摂取することが好ましい。例えば、ＣＴコロノグラフィの前日に、本発明に係る経口投与用液剤Ｂを服用した後、５０〜３００ｍＬ程度の水分を摂取することが好ましい。
【００２９】
＜バリウム＞
本発明に係る経口投与用液剤Ｂは、造影剤としてバリウムを用いる。バリウムは、ＣＴ値が高く、比較的少量の服用で大腸全体を充分にタギングすることができる。本発明に係る経口投与用液剤Ｂにおいて用いられるバリウムは、硫酸バリウム等の一般的にＣＴコロノグラフィや注腸Ｘ線検査等の大腸検査に使用されるバリウムである。当該バリウムとしては、具体的には、バムスターＳ２００（共成製薬株式会社製）、バリトゲン（登録商標）ＣＴ（株式会社伏見製薬所製）等の硫酸バリウム製剤が挙げられる。
【００３０】
腸管内の残渣、残便を硫酸バリウムで標識させるときに、標識を均一に行うことが良好な画像に繋がる条件の一つである。このため、本発明に係る経口投与用液剤Ｂにおいては、前記経口投与用液剤Ａにおいて用いられる特定の粒度分布（具体的には、粒子径Ｄ１０が０．３〜０．５μｍ、累積９０％となる粒子径Ｄ９０が１．０〜２．０μｍである粒度分布）を有するバリウムを用いることが好ましい。この場合、前記経口投与用液剤Ａと同等の流動特性やバリウム濃度となるように含有させることが特に好ましい。経口投与用液剤Ａと同様のバリウムを用いることにより、経口投与用液剤Ｂを服用した場合に、胃や腸の運動によるバリウムと標識目的物（残渣）との混合をより効率的に行うことができ、かつ腸管内の残水における硫酸バリウムの沈降を抑えて、大腸全体をより均一に標識することができる。
【００３１】
液状残渣貯留部のＣＴ値は、ＣＴコロノグラフィの前日に服用される本発明に係る経口投与用液剤Ｂのバリウム含有量及び服用量によって調整することができる。このため、本発明に係る経口投与用液剤Ｂのバリウム含有量は、服用量や、服用後のＣＴコロノグラフィにおける残渣のＣＴ値、被験者の状態等を考慮して適宜調整することができる。例えば、本発明に係る経口投与用液剤Ｂのバリウム含有量は、当該経口投与用液剤を用いて前処置を行った場合のＣＴコロノグラフィにおいて、残渣のＣＴ値が３００ＨＵ以上となるように、好ましくは消化管内の各部位で３００ＨＵ〜７００ＨＵの範囲で均一に保たれるように、服用態様を考慮しつつ決定することができる。具体的には、本発明に係る経口投与用液剤Ｂのバリウム含有量は、硫酸バリウム濃度として、８．３〜２０００ｍｇ／ｍＬであることが好ましい。実際に、ヒトにおいて、ＣＴコロノグラフィの前日に、７５０ｍＬの２．１ｗ／ｖ％（０．０２１ｇ／ｍＬ）の硫酸バリウム懸濁液を３回に分けて服用した場合や、同じくＣＴコロノグラフィの前日に、５０ｍＬの４０ｗ／ｖ％（０．４ｇ／ｍＬ）の硫酸バリウム懸濁液を３回に分けて服用した場合に、ＣＴコロノグラフィが可能であったとの報告がある（American Journal of Roentgenology, Vol.183, no.4, p945-948）。ＣＴコロノグラフィの前日に本発明に係る経口投与用液剤Ｂを服用することにより摂取されるバリウムの総服用量は、硫酸バリウムとして６〜６００ｇが好ましく、１０〜１００ｇがより好ましい。
【００３２】
本発明に係る経口投与用液剤Ｂとしては、特に、粒子径Ｄ１０が０．３〜０．５μｍ、累積９０％となる粒子径Ｄ９０が１．０〜２．０μｍである硫酸バリウムを含有しており、かつ粘度が、せん断速度２１．５４ｓ−１において３５０ｍＰａ・ｓ以上、せん断速度４６４．１ｓ−１において５〜９０ｍＰａ・ｓ以上であるものが好ましい。この場合の経口投与用液剤Ｂにおける硫酸バリウム濃度は、０．１５〜０．３５ｇ／ｍＬであることが好ましく、０．１５〜０．３０ｇ／ｍＬであることがより好ましく、０．１５〜０．２８ｇ／ｍＬであることがさらに好ましく、０．１５〜０．２５ｇ／ｍＬであることがよりさらに好ましい。
【００３３】
本発明に係る経口投与用液剤Ｂは、バリウムに加えて、水溶性高分子と塩類下剤の少なくともいずれか一方を含む。本発明においては、被験者に対する負担がより軽減されるため、バリウムと水溶性高分子とを含むことが好ましい。なお、本発明に係る経口投与用液剤Ｂは、水溶性高分子と塩類下剤の両方を含んでいてもよい。  
【００３４】
＜水溶性高分子＞
本発明に係る経口投与用液剤Ｂに含有させる水溶性高分子としては、ポリエチレングリコール、ポリデキストロース、デキストラン、デキストリン、ヒドロキシエチルスターチ、アラビアゴム、プルラン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のカルボキシメチルセルロース塩類、カラギーナン、キサンタンガム、トラガントガム、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム等を挙げることができる。これらの中でも、ポリエチレングリコール、ポリデキストロース、デキストラン、ヒドロキシエチルスターチ、アラビアゴム、プルラン及びペクチンからなる群より選択される水溶性高分子が、製剤的安定性等の面から好ましく、ポリエチレングリコールを含有することが特に好ましい。ポリエチレングリコールの分子量としては２０００から８０００のものが好ましく、３０００から７０００の範囲のものを使用することがより好ましい。
【００３５】
＜塩類下剤＞
本発明に係る経口投与用液剤Ｂに含有させる塩類下剤としては、クエン酸マグネシウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等を挙げることができる。塩類下剤の濃度は、緩下作用を奏することが可能な濃度であれば特に限定されるものではなく、塩類下剤の種類や服用する被験者の状態等を考慮して適宜調整することができる。例えば、ナトリウムイオンは６０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオンは２０ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオンは３ｍＥｑ／Ｌ、塩化物イオンは５０ｍＥｑ／Ｌ、リン酸塩は１０ｍｍｏｌ／Ｌ、クエン酸イオンは３５ｍＥｑ／Ｌ、乳酸イオンは２０ｍＥｑ／Ｌであれば、生体内の電解質のバランスに過度の影響を与えることはない。このため、塩類下剤は、本発明に係る経口投与用液剤Ｂ中の含有量がこれらの濃度よりも高くなるように添加する。
【００３６】
＜浸透圧＞
本発明に係る経口投与用液剤Ｂの浸透圧は、２００〜５７０ｍＯｓｍ／Ｌであることが好ましく、２００〜４４０ｍＯｓｍ／Ｌであることがより好ましく、２５０〜３２０ｍＯｓｍ／Ｌがさらに好ましい。浸透圧を当該範囲内とすることにより、当該経口投与用液剤を服用することによる生体内の血清電解質バランスと浸透圧の変動を最小限に抑えることができる。本発明に係る経口投与用液剤Ｂとしては、２８０〜３２０ｍＯｓｍ／Ｌの等張、若しくは等張に近い浸透圧範囲に調整することがより好ましい。
【００３７】
本発明に係る経口投与用液剤Ｂは、例えば特許第４１３１２６６号公報に記載の腸管洗浄液のように、水等の服用と併用して腸管内の浸透圧を調製するような製剤であってもよい。このように水等と併用して服用する場合、例えば、本発明に係る経口投与用液剤Ｂの浸透圧を、前記浸透圧範囲より高浸透圧、例えば９００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、好ましくは８５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下、より好ましくは７００ｍＯｓｍ／Ｌ以下の浸透圧としてもよい。すなわち、本発明に係る経口投与用液剤Ｂの浸透圧としては、２００〜９００ｍＯｓｍ／Ｌであることが好ましい。
【００３８】
本発明に係る経口投与用液剤Ｂは、所望の浸透圧に調整するために、電解質を含むことが好ましい。本発明に係る経口投与用液剤に含有させる電解質の種類と配合量は、経口投与用液剤の浸透圧が前記範囲内となるように、適宜選択される。
【００３９】
電解質とは、溶液中で解離してイオンとなる物質をいい、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｃｌ−、ＨＣＯ３−、ＳＯ４２−、ＨＰＯ４２−、有機酸基、有機塩基等を挙げることができる。例えば、塩類下剤も電解質に含まれる。本発明に係る経口投与用液剤Ｂに含有させる電解質としては、静脈投与される電解質輸液等に用いられる電解質と同様のものを挙げることができる。より具体的には、ナトリウムイオン源としては、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、硫酸ナトリウム、乳酸ナトリウムなどが、カリウムイオン源としては、塩化カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、硫酸カリウム、乳酸カリウムなどが、カルシウムイオン源としては、塩化カルシウム、グルコン酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、乳酸カルシウム、酢酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウムなどが、マグネシウムイオン源としては、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウム、クエン酸マグネシウムなどが、リン酸イオン源としては、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウムなどが、塩素イオン源としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムなどが、また重炭酸イオン源としては、炭酸水素ナトリウムなどがそれぞれ例示され、これらの化合物は水和物の形態であってもよい。
【００４０】
＜増粘剤＞
バリウムとして硫酸バリウムを含有する場合、本発明に係る経口投与用液剤Ｂは、さらに、増粘剤を含有することが好ましい。粘性が高められることにより、腸管内において、硫酸バリウムが沈殿することを抑制できる。本発明に係る経口投与用液剤Ｂに添加される増粘剤としては、経口摂取可能であり、かつ硫酸バリウム等の各種成分と特段の反応を生じないものであれば特に限定されるものではなく、公知の増粘剤の中から適宜選択して用いることができる。具体的には、グアーガム、カラギーナン、キサンタンガム、フェヌグリークガム、ペクチン、プルラン、アラビアゴム、デキストラン、デキストリン、ポリデキストロース、ヒドロキシエチルスターチ、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）等のカルボキシメチルセルロース塩類、ヒドロキシプロピルセルロース、トラガントガム、アルギン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ローカストビンガム、ジェランガム、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム等を挙げることができる。
【００４１】
＜糖類＞
本発明に係る経口投与用液剤Ｂは、さらに糖類を含んでいてもよい。特にスクリーニング検査として行われるＣＴコロノグラフィの前処置に好ましい経口投与用液剤Ｂとしては、製剤安定性や、服用の容易性等を含めた患者受容性が優れているとの理由から電解質と糖類の混合物を添加することも好ましい。
【００４２】
本発明に係る経口投与用液剤Ｂに含有させる糖類としては、糖と糖アルコールのいずれであってもよい。本発明に係る経口投与用液剤Ｂに含有させる糖類としては、具体的には、シュクロース、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マンニトール、トレハロース、ラクチトール、ラクチェロース、マルチトール、パラチノース、ラフィノース、グリセリンなどを挙げることができる。これらの中では、キシリトール、ソルビトール、ラクチュロース、ラクチトール及びラフィノースが、製剤安定性や、服用の容易性等を含めた患者受容性等の理由から特に好ましい。
【００４３】
＜配合＞
本発明に係る経口投与用液剤Ｂにおける水溶性高分子及び電解質の配合量の和、又は、水溶性高分子、電解質、及び糖類の配合量の総和としては、例えば４００ｍＬの液状製剤中に、２〜４０グラム、好ましくは１０〜３０グラムである。腸管から吸収される電解質量と腸管内に分泌される電解質量を相殺させて血清電解質バランスを維持するため、本発明に係る経口投与用液剤Ｂが、Ｎａ＋：３０〜１５０ｍＥｑ／Ｌ、Ｋ＋：３〜２０ｍＥｑ／Ｌ、Ｃｌ−：２０〜７０ｍＥｑ／Ｌ、そしてＨＣＯ３−：１０〜５０ｍＥｑ／Ｌとなるように電解質を添加することが好ましい。腸管での水分及び電解質の吸収を抑制するために、経口投与用液剤Ｂにはこれらの電解質の他にも、マグネシウムイオン、硫酸イオンのような難吸収性イオンを添加することが好ましい。マグネシウムイオンの場合は、経口投与用液剤Ｂ中のマグネシウムイオン濃度が４０〜１２０ｍＥｑ／Ｌとなるよう調整して配合させることが好ましい。硫酸イオンの場合は、経口投与用液剤Ｂ中の硫酸イオン濃度が、４０〜１２０ｍＥｑ／Ｌとなるよう調整して配合させることが好ましい。電解質及び水溶性高分子に加えて、さらに糖類を用いる場合、糖類の使用量は、４００ｍＬの経口投与用液剤Ｂ中に２〜４０グラム、好ましくは５〜１０グラムである。
【００４４】
＜消化管機能促進剤＞
本発明に係る経口投与用液剤Ｂは、バリウム、水溶性高分子（又は塩類下剤）に加えて、さらに、消化管機能促進剤を含有していることが好ましい。消化管機能促進剤により、服用された経口投与用液剤や、当該経口投与用液剤と腸管内容物との混合物が、排泄され易くなり、ＣＴコロノグラフィ時に腸管内残渣の量を低減させることができる。
【００４５】
本発明に係る経口投与用液剤Ｂに含有させる消化管機能促進剤としては、セロトニン５−ＨＴ４受容体刺激剤が挙げられる。セロトニン５−ＨＴ４受容体刺激剤としては、クエン酸モサプリドを含む特公平３−５４９３７号公報「特許請求の範囲」第１項に記載の一般式で表されるベンズアミド誘導体、シサプリド、メトロクロプラミドなどを挙げることができる。これらの化合物のなかでは、不整脈誘発等の副作用の少ない点で、クエン酸モサプリドが最も好ましい（（株）メディカルレビュー社、１９９８年発行、「モサプリドと消化管運動」）。クエン酸モサプリドは、一日当たりの服用量（すなわち、１回のＣＴコロノグラフィのための前処置における使用量）が５〜４０ｍｇとなるように適宜調整して、本発明に係る経口投与用液剤Ｂに含有させることが好ましい。
【００４６】
汎用されている大腸刺激性下剤も、消化管機能促進剤として本発明に係る経口投与用液剤Ｂに含有させることができる。大腸刺激性下剤としては、例えば、ピコスルファートナトリウム、ビサコジル、センノシド等が挙げられる。大腸刺激性下剤は、１回のＣＴコロノグラフィのための前処置における使用量が、当該製剤の規定されている一日当たりの服用量となるように、又は大腸検査の前処置のための服用量として規定されている量となるように、適宜調整して、本発明に係る経口投与用液剤Ｂに含有させることができる。例えばピコスルファートナトリウムは、一日当たりの服用量（すなわち、１回のＣＴコロノグラフィのための前処置における使用量）が５〜１５０ｍｇとなるように適宜調整して、本発明に係る経口投与用液剤Ｂに含有させることが好ましい。
【００４７】
＜ジメチルポリシロキサン＞
本発明に係る経口投与用液剤Ｂは、バリウム、水溶性高分子（又は塩類下剤）に加えて、さらにジメチルポリシロキサンを含有することも好ましい。有泡性粘液中の泡に対してジメチルポリシロキサンが消泡作用を示すため、撮影した映像からの病変の読み取り精度及び読み取り効率を改善することができる。本発明に係る経口投与用液剤Ｂに含有させるジメチルポリシロキサンとしては、消化管内ガス駆除剤として市販されている「ガスコン（登録商標）」等が挙げられる。本発明に係る経口投与用液剤Ｂに含有させるジメチルポリシロキサンの量は、成人における一日当たりの服用量（すなわち、１回のＣＴコロノグラフィのための前処置における使用量）が３０〜１２０ｍｇ、好ましくは４０〜８０ｍｇとなるように適宜調整して、本発明に係る経口投与用液剤Ｂに含有させることが好ましい。なお、ＣＴコロノグラフィの前日に、ジメチルポリシロキサンを含有していない本発明に係る経口投与用液剤Ｂと、ジメチルポリシロキサンを含む液剤とをそれぞれ独立して、１回で又は複数回に分けて経口的に服用してもよい。
【００４８】
＜甘味料・香料＞
バリウム、水溶性高分子、及び電解質は、特有の味や臭いを有している場合が多い。そこで、本発明に係る経口投与用液剤Ｂには、矯味や矯臭手段を施すことが好ましい。具体的には、甘味料や香料を配合することができる。
【００４９】
本発明に係る経口投与用液剤Ｂに含有させる香料としては、経口で経口投与用液剤を摂取する際の水溶性高分子や電解質に起因する臭いをマスクするものであればよく、特に限定されるものではない。本発明においては、食品香料が適当であり、特に果物の香料が適している。果物香料としては、レモン、オレンジ、グレープフルーツ、レモンライム、マンダリンオレンジ、葡萄、いちご、さくらんぼ、林檎、杏、ラズベリー等の香料が挙げられる。そのうちでもレモン、オレンジ、グレープフルーツ、レモンライムのような柑橘系の液体香料は、さわやかな飲み心地を与えられるため最適である。液体香料としては、これらの果物から圧搾法や水蒸気蒸留によって得られる精油を用いることができる。また、リモネン、シトラール、シトロネラール、リナロール、オクタナール等を単独にあるいは配合して用いることができる。なかでもリモネンを含む柑橘系の香料を使用することが好ましい。このような香料は香料メーカーから市販されており、それを用いることが実際的である。なお、液体香料には、香料成分を含水アルコール等で抽出したり溶解させたりした水溶性の液体香料、及び香料成分を油性溶剤に溶かした油溶性の液体香料が含まれる。さらに香料成分（精油）に保存剤等を加えたものも含まれる。液体香料としては、保存安定性の点から、水溶性の液体香料より、油溶性若しくは精油由来の香料を用いることが好ましい。
【００５０】
本発明で用いる甘味料は、経口投与用液剤を服用する際に飲みやすくするものである。甘味料としては、腸内において水素ガスやメタンガスの発生がないか極めて少ないものでなければならない。但し、ＣＴコロノグラフィの撮像後に内視鏡検査を実施して、内視鏡検査と同時にポリープを電気的に切除する手技（内視鏡的ポリペクトミー）をとらない場合は、糖類、特にシュクロース（精製白糖）を積極的に添加して、液剤の服用感と、エネルギー補給とを改善してもよい。腸内において水素ガスやメタンガスの発生が無い、若しくは極めて少ない甘味料としては、具体的には、サッカリン、サッカリンナトリウム、アセスルファム−Ｋ、チクラメート（シクロヘキシルスルファミン酸ナトリウム）、アスパルテーム等を単独若しくは組み合わせて用いることが好ましい。これらの甘味料の好ましい添加量は、経口投与用液剤の０.００１〜３質量％である。より好ましくは０.０１〜０.３質量％である。
【００５１】
＜その他の成分＞
本発明に係る経口投与用液剤Ｂには、本発明に係る効果を阻害しない限りにおいて、その他の成分を含有させることができる。例えば、本発明に係る経口投与用液剤Ｂには、アスコルビン酸及び／又はその１種以上の塩（アスコルベート成分）を含有させてもよい。例えば、アスコルベート成分は、本発明に係る経口投与用液剤Ｂ１Ｌ当たり４〜１５ｇの範囲内で添加することが好ましい。特に、ＣＴコロノグラフィの前日に服用する総量が、比較的低容量の場合には、本発明に係る経口投与用液剤Ｂは、さらにアスコルベート成分を含有していることが好ましい。
【００５２】
好ましいアスコルビン酸の塩は、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えば、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸マグネシウム及びアスコルビン酸カルシウムである。特に好ましいアスコルビン酸の塩は、アスコルビン酸ナトリウムである。好ましくは、アスコルベート成分は、アスコルビン酸及びその１種以上の塩の両方を含む。好ましくは、アスコルビン酸及びその塩は、１：９ないし９：１の範囲内の重量比で存在する。アスコルビン酸及びその塩は、実際には、水和物として提供され得る。水和物が使用されるならば、ここで言及された重量及び／又は重量比は、水和水を除いたアスコルビン酸又はその塩の重量及び／又は重量比である。好ましくは、アスコルビン酸及びその塩は、２：８ないし８：２、より好ましくは３：７ないし７：３、更により好ましくは４：６ないし６：４の範囲内、例えば、４．７：５．９の重量比で存在する。
【００５３】
＜経口腸管洗浄剤と造影剤＞
本発明に係る経口投与用液剤Ｂは、大腸内視鏡検査、注腸Ｘ線検査、及びＣＴコロノグラフィのための前処置として腸管洗浄を行う際に用いられる液状の経口腸管洗浄剤（腸管洗浄液）に、バリウムを有効成分とする造影剤を添加したものであってもよい。すなわち、経口腸管洗浄剤にバリウム造影剤を混合したものを、本発明に係る経口投与用液剤Ｂとすることができる。このような経口腸管洗浄剤としては、例えば、前記経口投与用液剤Ａで挙げられたものを使用することができる。
【００５４】
＜容器＞
本発明に係る経口投与用液剤Ｂは、他の液剤と同様に、アルミ缶等の金属製容器、ガラス製容器、プラスチック容器等の可撓性容器、剛性若しくは準剛性の容器に充填した形態をとってもよい。プラスチック容器としては、ポリオレフィン系の熱可塑性樹脂フィルムで形成される容器等が挙げられる。また、剛性若しくは準剛性の容器としては、ポリエチレンテレフタレートを材料として製造されるＰＥＴボトル等が挙げられる。
【００５５】
特に、本発明に係る経口投与用液剤Ｂが炭酸水素ナトリウムを成分として含有する場合、保存中に空気中の水分と反応して炭酸ガスが発生するおそれがある。このため、この場合には、本発明に係る経口投与用液剤Ｂは、ガス透過度が低い（好ましくは、２０ｃｃ／ｍ２・ｄａｙ・ａｔｍ（２５℃）以下）容器、例えば、アルミ缶等の金属製缶、ガラス製容器、熱可塑性樹脂で内張りしたアルミニウム等の金属製の袋状容器等に充填されることが好ましい。ガス透過度の高い容器に充填した場合には、当該容器をさらにガス透過度の低い包装体で外包装すればよい。
【００５６】
その他、本発明に係る経口投与用液剤Ｂが炭酸水素ナトリウムを成分として含有する場合には、炭酸水素ナトリウム濃度の経時的変動を抑制するため、容器内を炭酸ガス分圧の高いガスで充填しておくことが好ましい。
【００５７】
＜用時調製＞
本発明に係る経口投与用液剤は、予め各成分を含有する濃縮液を調製し、服用時に適当量の水で希釈することにより調製することができる。各成分の濃縮液は、アルミ缶、可撓性容器、剛性若しくは準剛性の容器に充填した形態をとってもよい。この際、濃縮液は常法により殺菌あるいは滅菌されることはもちろんである（特開平９−５８７４７号公報、特開平８−２５３２２０号公報など）。
【００５８】
また、それぞれ粉末化、錠剤化、若しくは粒状化された各成分を用意し、これらを服用時に適当量の水に溶解・懸濁させることによっても調製することができる。２種類以上の成分を予め混合した組成物を調製しておき、服用時に、当該組成物とその他の成分とを適当量の水に溶解・懸濁させてもよい。
【００５９】
例えば、水溶性高分子及び塩類下剤の少なくとも一方と、必要に応じて塩類下剤以外の電解質を含有し、所定量の水に溶解させることによって浸透圧が２００〜９００ｍＯｓｍ／Ｌ（好ましくは、２００〜５７０ｍＯｓｍ／Ｌ、より好ましくは２００〜４４０ｍＯｓｍ／Ｌ）である腸管洗浄液を調製することができる粉末製剤（例えば、前掲特開平１−１２５３１９号公報記載の発明に係わる前掲「ニフレック（登録商標）」配合内用剤（味の素製薬社製））と、バリウムを有効成分とする造影剤とを、共に服用時に所定量の水に溶解・懸濁させることにより、本発明に係る経口投与用液剤Ｂを調製することができる。なお、粉末製剤に代えて、錠剤又は顆粒剤の剤形に製剤化したものを用いてもよい。
【００６０】
その他、水溶性高分子と塩類下剤の少なくとも一方とバリウム（必要に応じて、塩類下剤以外の電解質、ジメチルポリシロキサン、及び消化管機能促進剤）を含有する組成物を予め調製しておき、服用時に、当該組成物と甘味料や香料といったその他の成分とを適当量の水に溶解させてもよい。経口腸管洗浄剤や造影剤の有効成分を予め一の組成物として調製しておき、且つ甘味料や香料のような矯味矯臭作用を有する成分を個別に調整可能としておくことにより、所望の味や臭いを有する経口投与用液剤Ｂをより簡便に調製することができる。
【００６１】
［消化管造影用組成物］
本発明の第三の態様に係る経口投与用液剤Ｂを構成する成分のうち、バリウムと、水溶性高分子又は塩類下剤とを少なくとも含む組成物を、本発明に係る消化管造影用組成物という。すなわち、本発明に係る消化管造影用組成物は、バリウムと、水溶性高分子と塩類下剤の少なくとも一方とを含有し、水に懸濁又は希釈させて得られた溶液の５０〜２０００ｍＬ（好ましくは５０〜１２００ｍＬ、より好ましくは７０〜９００ｍＬ）が、ＣＴコロノグラフィの前日に１回で又は複数回に分けて服用されることを特徴とする。なお、塩類下剤以外の電解質、ジメチルポリシロキサン、消化管機能促進剤、甘味料、香料等の成分をも含む組成物も、本発明に係る消化管造影用組成物に含まれる。また、本発明に係る消化管造影用組成物を水に溶解又は希釈させることにより得られる水溶液の浸透圧は、２００〜９００ｍＯｓｍ／Ｌであることが好ましく、２００〜５７０ｍＯｓｍ／Ｌであることがより好ましく、２００〜４４０ｍＯｓｍ／Ｌであることがさらに好ましい。本発明に係る消化管造影用組成物を水に溶解又は希釈させることにより得られる水溶液は、粘度が、せん断速度２１．５４ｓ−１において３５０ｍＰａ・ｓ以上、せん断速度４６４．１ｓ−１において５〜９０ｍＰａ・ｓであることが好ましい。
【００６２】
本発明に係る消化管造影用組成物としては、本発明に係る経口投与用液剤Ｂを構成するバリウムを除く成分を、各成分が混合可能なように粒子径を調整された後に混合されたものであることが好ましい。
【００６３】
バリウムを初めとする本発明に係る経口投与用液剤Ｂを構成する全成分を含有する組成物は、服用の容易性や使用の便宜性を図るためには、１日の服用量、若しくは、複数回に分けて服用する場合には１回の服用量が包装物１個当たりの内容量となるように調整されることが好ましい。
【００６４】
＜包装体＞
本発明に係る消化管造影用組成物は、熱可塑性樹脂で内張りしたアルミニウム等の金属製の袋ないし缶のような包装体、若しくは熱可塑性樹脂で形成したプラスチック製の包装体に充填される。本発明に係る消化管造影用組成物に、包装体に吸着するおそれのある成分や、ガスや揮発性成分等の包装体から透過散逸するおそれのある成分が含まれている場合、包装体内面の面積と共に樹脂層の厚みも吸着量及び透過散逸量を左右するため、包装体のシール強度の低下を招かず、しかも使用時に十分な量の成分が残存するような範囲に樹脂層の厚み等を設定する必要がある。
【００６５】
特に、有効成分として炭酸水素ナトリウムを含む場合、空気中の水分と反応して経時的に炭酸ガスを発生する。そこで、炭酸ガスの包装体からの散逸及び炭酸水素ナトリウム含量の低下を防止するために、包装体のガス透過度は２０ｃｃ／ｍ２・ｄａｙ・ａｔｍ（２５℃）以下であることが好ましい。
【００６６】
本発明に係る消化管造影用組成物は、包装体から容器に移して水で懸濁して服用することができる。しかし、包装体自身を必要な懸濁用水（例えば５０〜２０００ｍＬ、好ましくは５０〜１２００ｍＬ、より好ましくは７０〜９００ｍＬ）を収納できるプラスチック製の容器とし、使用時に包装体の中に直接水を入れて懸濁し服用すれば、懸濁用の容器を別途準備する必要がなくなるので便利である。また、包装体には分割服用する一回当たりの服用量が目視できる目盛りを表示することが好ましい。
【００６７】
この場合のプラスチック容器としては、ポリオレフィン系の熱可塑性樹脂で形成されることが好ましい。ポリオレフィン系の熱可塑性樹脂としては、ポリエチレン、ポリプロピレンを挙げることができる。軟質ポリオレフィンは、容器の成型上必要な樹脂同士の接着性がよいが、ガス吸着性／透過性が高い。一方、硬質ポリオレフィンは、ガス吸着性／透過性は低いが、樹脂同士の接着性が悪い。したがって、成型上の要件とガス吸着性／透過性の要件の両者を満足させるためには、内層（消化管造影用組成物と接触する面）には軟質ポリオレフィンを用い、その上に硬質ポリオレフィンを重層させれば、全体としてガス吸着性／透過性が低く、接着性（成形性）が良く、しかも懸濁用容器としても兼用できる大容量の包装体とすることができる。さらに、最内層（消化管造影用組成物と接触する面）に軟質ポリオレフィン、その外側に硬質ポリオレフィン、さらにその外側に軟質ポリオレフィンを重層して、合計３層としたものが特に好ましい。
【００６８】
最内層には軟質ポリエチレン、特に直鎖状ポリエチレンを用いることが好ましい。その場合の最内層の厚みは、各種成分の吸着あるいは透過散逸による減少を抑えるため、１００μｍ以下、好ましくは５０μｍのポリオレフィン系の熱可塑性樹脂で形成されることが好ましい。軟質ポリオレフィンからなる内層と硬質ポリオレフィンからなる外層の２層でプラスチック製の包装体を形成する場合には、合計の厚みが７０〜２００μｍとし、内層及び外層のそれぞれの厚みを３５〜１００μｍとするのが好ましい。軟質ポリオレフィンを最内層とし、その外側に硬質ポリオレフィンをさらにその外側に軟質ポリオレフィンを重層して３層からなるプラスチック製の包装体を形成する場合には、合計の厚みが７０〜２００μｍとし、それぞれの層の厚みを１５〜７０μｍ、特に２０〜４０μｍとするのが好ましい。
【００６９】
前記の２層若しくは３層のポリエチレン層の更に外側に、ポリエチレンテレフタレート、ポリアミド等の熱可塑性樹脂を積層して、包装体の落下衝撃や突き刺しに対する強度を高めた包装体を形成することが好ましい。
【００７０】
包装体の形状は特に問わないが、懸濁用水を収納できるプラスチック製の容器を兼用する場合には、懸濁用水の注入口を備え、懸濁した場合にそれを立てられるような底面を設けるのが好ましい。製造の便を考慮すると、底辺よりも高さの長い縦長のほぼ三角形の２枚の側壁、その側壁の上部に付けた注入口、その側壁の下部に付けた椿の葉のような形状を有する底面を有するものが好ましい。２枚の側壁と底面は柔軟性のあるプラスチックで構成し、注入口は硬いプラスチックで構成し、注入口には蓋を付ける。２枚の側壁と底面を柔軟性のあるプラスチックで構成し、底面は懸濁用水を入れるまでは内部に折りたためる構造とすることにより、懸濁用水を注入する迄は、包装体（容器）から空気を排除しておけば全体をコンパクトにできるため、貯蔵、輸送に好都合である。２枚の側壁は内容量が眼で確認できるように透明又は半透明のプラスチックで構成するのが好ましい。その側壁には懸濁用水の量を示す目盛りを付すことにより、懸濁用水の注入に計量器を必要とせず、服用に際して服用量を眼で確認できる。
【００７１】
本発明に係る消化管造影用組成物は、所定の成分を従来公知の方法で混合して調製することができる。包装体に充填する場合には、空気をできるだけ排除しておくほうが、酸素に不安定な有効成分の経時的な品質劣化を防止でき、嵩張らないので保存、輸送に便利である。 また、長期保存が必要な場合には、本包装体をさらにアルミラミネートフィルム等で形成したガス非透過性の外装用袋に入れ密封することができる。  
【００７２】
［キット又は包装品］
本発明の第四の態様に係る消化管造影用組成物を初めとする、本発明に係る経口投与用液剤Ｂを調製するために用いられる各成分及び組成物等は、一のキット又は包装品とすることが好ましい。例えば、前述の経口腸管洗浄剤とバリウム造影剤とを組み合わせたものや、それぞれ別個に調製されたバリウムと水溶性高分子とを配合可能なように組み合わせたもの、それぞれ別個に調製されたバリウムと塩類下剤とを配合可能なように組み合わせたもの、それぞれ別個に調製されたバリウムと水溶性高分子と塩類下剤とを配合可能なように組み合わせたものなどを、ＣＴコロノグラフィのための前処置用薬剤とすることができる。
【００７３】
このようなキットや包装品は、その作製には特別の制限はなく、適宜常法によることができる。すなわち、一つの包装形態において少なくとも本発明に係る経口投与用液剤Ｂを調製するために用いられる各成分及び組成物が含まれておればよい。これらのキットや包装品には、服用順序、服用方法を記載した指示書、服用を中止しなければならない症状、副作用時の対応が記載された注意書きを入れることが好ましい。さらに、コップ、服用量のチェックシート、時計、懸濁用液などを入れておくことができる。
【００７４】
一例として、電解質及び水溶性高分子（必要に応じて糖類、ジメチルポリシロキサン、及び消化管機能促進剤）を含有し、所定量の水に懸濁させることによって浸透圧が２００〜９００ｍＯｓｍ／Ｌ（好ましくは２００〜５７０ｍＯｓｍ／Ｌ、より好ましくは２００〜４４０ｍＯｓｍ／Ｌ）である腸管洗浄液を調製することができる粉末製剤をプラスチック容器に充填し（特開平４−２５９４６１号公報参照）、当該容器にバリウムを含む液剤や錠剤、並びに服用手順が記載された指示書及び副作用の症状とその対処法が記載された注意書きが分離収納されたブリスターパックを取り外し可能に装着する。前記ブリスターパック付プラスチック容器を消化管造影用組成物懸濁用の容器に挿入あるいは外壁に取り付ける形態が有用である。前記懸濁用の容器にあらかじめミネラルウオーター等の懸濁用液を充填しておくと更に便宜性が高まる。 
【００７５】
また、電解質及び水溶性高分子（必要に応じて糖類、ジメチルポリシロキサン、及び消化管機能促進剤）を含有し、浸透圧が２００〜９００ｍＯｓｍ／Ｌ（好ましくは２００〜５７０ｍＯｓｍ／Ｌ、より好ましくは２００〜４４０ｍＯｓｍ／Ｌ）である腸管洗浄液が充填された容器に前記ブリスターパックを取り付けてもよい。 
【００７６】
他の例として、トリプルバッグとも称すべき、可撓性のプラスチック製バッグを融着部によって仕切られた３個の区画に、本発明に係る経口投与用液剤Ｂの各成分及び組成物を収容できるようにしたキット用バッグを良い例として挙げることができる。このキット用バッグは、使用時に手等で押圧することによって中間の融着部を剥離し、粉末の各成分又は組成物とその懸濁液を混合して経口投与用液剤を調製することができる特徴を有している。そして、このキット用バッグの表面に指示書、注意書きを印刷しておけば、バッグひと袋でキット化できる（意願２０００−２６１９号）。 
【００７７】
炎症性腸疾患患者においては、造影剤が腸管粘膜の炎症を刺激し、潰瘍部等の疾患部への悪影響が懸念されるため、キット又は包装品には、炎症防止の目的でステロイド剤を入れても良い。
【００７８】
［前処置用薬剤］
本発明に係る前処置用薬剤は、バリウムと、水溶性高分子又は塩類下剤とを組み合わせてなる。当該前処置用薬剤においては、バリウムと、水溶性高分子又は塩類下剤とは、それぞれ別個の液剤として調製され、ＣＴコロノグラフィの前日に、それぞれ１回で又は複数回に分けて服用される。ＣＴコロノグラフィの前日における、バリウムと水溶性高分子（又は塩類下剤）の総服用量は、本発明に係る経口投与用液剤Ｂとして服用した場合と同様である。すなわち、水溶性高分子又は塩類下剤を含む液剤のＣＴコロノグラフィの前日の総服用量は、５０〜２０００ｍＬであり、５０〜１２００ｍＬがより好ましく、７０〜９００ｍＬがさらに好ましく、１００〜９００ｍＬがよりさらに好ましく、１００〜４５０ｍＬが特に好ましい。また、バリウムを含む液剤のＣＴコロノグラフィの前日の総服用量は、硫酸バリウムとして６〜６００ｇが好ましく、１０〜１００ｇがより好ましい。
【００７９】
本発明に係る経口投与用液剤Ｂは、バリウムと、水溶性高分子又は塩類下剤とを含有する液剤であるが、バリウムの懸濁液と、水溶性高分子又は塩類下剤を含む液剤とを、それぞれ別個に服用した場合でも、ＣＴコロノグラフィの前日における、バリウムと水溶性高分子（又は塩類下剤）の総服用量が同程度であるならば、本発明に係る経口投与用液剤Ｂを服用した場合と同様の効果が得られる。
【００８０】
バリウムを含む液剤は、水溶性高分子又は塩類下剤を含む液剤の服用前又は服用後少なくとも３０分間以内に服用されることが好ましく、連続して服用されることがより好ましい。また、バリウムを含む液剤を服用後には、５０〜３００ｍＬ程度の水分を摂取することが好ましい。
【００８１】
バリウムを含む液剤と、水溶性高分子又は塩類下剤を含む液剤とを、複数回に分けて服用する場合、バリウムを含む液剤の服用回数と、水溶性高分子又は塩類下剤を含む液剤の服用回数とは同じであってもよく、異なっていてもよい。例えば、一日３回、水溶性高分子又は塩類下剤を含む液剤とバリウムを含む液剤とを連続して服用してもよく、水溶性高分子又は塩類下剤を含む液剤のみを３回に分けて服用し、そのうちの１回は、バリウムを含む液剤全量を共に服用する、としてもよい。当該バリウムを含む液剤としては、体積累積分布が、累積１０％となる粒子径Ｄ１０が０．３０〜０．５０μｍ、累積９０％となる粒子径Ｄ９０が１．００〜２．００μｍである硫酸バリウムを含み、粘度が、せん断速度２１．５４ｓ−１において３５０ｍＰａ・ｓ以上、せん断速度４６４．１ｓ−１において５〜９０ｍＰａ・ｓの液剤が好ましく、前記経口投与用液剤Ａがより好ましい。
【実施例】
【００８２】
次に実施例等を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００８３】
［実施例１］  
ＣＴコロノグラフィの検査前日に、５０〜１２００ｍＬを１回で又は複数回に分けて服用されることを目的とする経口投与用液剤を、以下のようにして調製した。まず、経口腸管洗浄剤（商品名：「ニフレック（登録商標）」配合内用剤、味の素製薬株式会社製）１袋（１３７．１５５ｇ）を水に溶解して２Ｌとした。この溶解液１８００ｍＬに、硫酸バリウムを２００ｗ／ｖ％の濃度で含む消化管造影用Ｘ線造影剤（商品名：バムスターＳ２００、共成製薬株式会社製）を２００ｍＬ加え、硫酸バリウム濃度が２０ｗ／ｖ％（０．２ｇ／ｍＬ）となる経口投与用液剤を調製した。さらに、前記調製法と同様にして、硫酸バリウム濃度が２、５、８、１０ｗ／ｖ％（０．０２、０．０５、０．０８、０．１ｇ／ｍＬ）となる経口投与用液剤をそれぞれ調製した。【００８４】
［実施例２］  
実施例１において調製した硫酸バリウム濃度が１０ｗ／ｖ％（０．１ｇ／ｍＬ）となる経口投与用液剤のうち３００ｍＬを、ポリエチレン製の可撓性容器に充填し密封することにより、ＣＴコロノグラフィの検査前日の朝、昼、晩の食事後にそれぞれ１００ｍＬを服用可能な複数回服用用の経口投与用液剤を調製した。この経口投与用液剤が充填されたポリエチレン製の可撓性容器は、当該経口投与用液剤に含まれる炭酸水素ナトリウムの濃度が変動しないように、ガス透過性が低いアルミ蒸着フィルムからなる多層フィルムの外包装袋に封入し、密閉した。ポリエチレン製の可撓性容器と外包装袋の間の空間には、本経口投与用液剤に含まれる炭酸水素ナトリウム濃度が経日的に変動しないように、炭酸ガスを空気と共に封入した。【００８５】
［実施例３］  
ＣＴコロノグラフィの検査前日に、５０〜１２００ｍＬを１回で又は複数回に分けて服用されることを目的とする経口投与用液剤を、以下のようにして調製した。まず、大腸検査・腹部外科手術前処置用下剤（商品名：「マグコロール（登録商標）Ｐ」、堀井薬品工業株式会社製）２袋（２００ｇ）を水に溶解して３６００ｍＬとした。この溶解液１８００ｍＬに、硫酸バリウムを２００ｗ／ｖ％の濃度で含む消化管造影用Ｘ線造影剤（商品名：バムスターＳ２００、共成製薬株式会社製）を２００ｍＬ加え、硫酸バリウム濃度が２０ｗ／ｖ％（０．２ｇ／ｍＬ）となる経口投与用液剤を調製した。さらに、前記調製法と同様にして、硫酸バリウム濃度が２、５、８、１０ｗ／ｖ％（０．０２、０．０５、０．０８、０．１ｇ／ｍＬ）となる経口投与用液剤をそれぞれ調製した。【００８６】
［実施例４］  
５０歳代の男性に、ＣＴコロノグラフィ検査前日（特段の食事制限はなし。）の朝食、昼食、及び夕食の毎食後に、経口腸管洗浄剤の溶解液１００ｍＬ［経口腸管洗浄剤（商品名：「ニフレック（登録商標）」配合内用剤、味の素製薬株式会社製）１袋（１３７．１５５ｇ）を水に溶解して２Ｌとした溶液］と、硫酸バリウムを１００ｗ／ｖ％含有する消化管Ｘ線造影剤（商品名：「バリトゲン（登録商標）ゾル」、株式会社伏見製薬所製）８ｍＬ（１４．２ｇ）を服用させた。バリウム服用後には必ず水を２６０ｍＬ摂取させたが、それ以外は自由に摂水させた。被検者が検査前日に服用した水分は、バリウム服用後に摂取した水分（２６０ｍＬ×３回の量）を含め、約２Ｌであった。ＣＴコロノグラフィ検査当日は、検査終了後まで絶食させた。【００８７】
検査前日の食事は、いわゆる検査食ではなく、形が残る野菜や果物（ペースト状やジュースを除く。）、海藻類（ワカメ、昆布、ひじきなど）、きのこ類（シイタケ、シメジ、えのきなど）、豆類（枝豆、黒豆など）、しらたき、及びこんにゃくを含む食事を摂らないように注意した以外は、通常の食事であった。被検者は、検査当日の検査前に固形の便を排泄したが、当該便は、白灰色がかった茶色であり、ほぼ均一にバリウムが分散しているように見えた。  【００８８】
ＣＴ撮影は、１２８スライスＣＴ装置ＨＤＣＴ  ＶＥＯ型（ＧＥヘルスケア株式会社製）を使用し、経肛門的に炭酸ガス注入して、仰臥位と伏臥位について撮像した。検査当日に固形便の排泄があったことから、大腸内に便塊が残存していることが予測されたものの、炭酸ガスの送気に問題は無く、スムーズな送気が可能であった。図１に、下行結腸の仰臥位のＣＴ画像を示す。図１に示されるように、下行結腸においても、腸管壁の一部にバリウムの付着が観察されたものの、残渣はバリウムによってほぼ均質に標識されており、視覚的には組織と便塊や貯留残渣を識別することができた。すなわち、本発明に係るＣＴコロノグラフィのための前処置用薬剤等を用いて前処置を行うことにより、下剤等によって強制的に排便させない場合であっても、ＣＴコロノグラフィを実施可能であることがわかった。【００８９】
なお、本実施例では、硫酸バリウム８ｍＬを服用後、速やかに経口腸管洗浄剤の溶解液１００ｍＬを服用し、その後水２６０ｍＬを摂取したが、経口腸管洗浄剤の溶解液１００ｍＬと硫酸バリウム８ｍＬを予め混合した混合液を服用し、その後水２６０ｍＬを摂取した場合でも、同様の結果が得られる。【００９０】
［実施例５］
＜バリウム試作液剤の調製＞
まず、ＣＴコロノグラフィ検査前日に服用させるために、流動特性が異なる２種類の硫酸バリウムを含有する経口投与用液剤を調製した。
具体的には、粒子径Ｄ１０が０．３９μｍ、粒子径Ｄ９０が１．３５μｍである硫酸バリウムを、天然多糖類、及びカルボキシメチルセルロースを含有させた水溶液に分散させて、硫酸バリウム濃度０．２５ｇ／ｍＬのバリウム試作液剤を２種類調製した。これらのバリウム試作液剤ａ及びｂの流動特性は、天然多糖類、及びカルボキシメチルセルロースの濃度を適宜調整することにより、表１となるように調製した。【００９１】
【表１】
2014073643.tif 000002
【００９２】
なお、硫酸バリウムの粒度分布は、レーザー回折散乱式粒度分布測定装置「Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ  ＭＴ３３００ＥＸ２」（日機装株式会社製）を用いて測定した。試料（約０．４５μＬ）を２質量％ヘキサメタリン酸ナトリウム溶液２ｍＬと混合した後、内蔵超音波を３分間かけた後、粒度分布を測定した。【００９３】
また、バリウム試作液剤のせん断速度２１．５４ｓ−１及び４６４．１ｓ−１における粘度は、円すい−平板形回転粘度計「ＭＣＲ  ３００」（株式会社Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ製）を用いて測定した。具体的には、コーンプレート「ＣＰ５０−２」 を使用し、試料（１．２ｍＬ）を、２５℃にてせん断速度を０．０１〜１０００ｓ−１の範囲内で連続的に変化させて測定（３１点測定）した。【００９４】
４０歳代の男性に、ＣＴコロノグラフィ検査前日の朝食、昼食、及び夕食の毎食後に、経口腸管洗浄剤の溶解液を１００ｍＬ［大腸検査・腹部外科手術前処置用下剤（商品名：「マグコロール（登録商標）Ｐ」、堀井薬品工業株式会社製）１袋（１００ｇ）を水に溶解して１８００ｍＬとした溶液］と、前記バリウム試作液剤ａを４０ｍＬ、服用させた。バリウム試作液剤ａ服用後には必ず水を２６０ｍＬ摂取させたが、それ以外は自由に摂水させたところ、被検者が検査前日に服用した水分は、バリウム服用後に摂取した水分（２６０ｍＬ×３回の量）を含めて約２Ｌであった。ＣＴコロノグラフィ検査当日は、検査終了後まで絶食させた。被検者は、検査当日の検査前に軟様便を排泄したが、当該便は、白灰色がかった茶色であり、ほぼ均一にバリウムが分散しているように見えた。【００９５】
なお、検査前日の食事は、いわゆる検査食（カレーライス、親子丼、コーンスープ）であった。当該検査食は、形が残る野菜や果物（ペースト状やジュースを除く。）、海藻類（ワカメ、昆布、ひじきなど）、きのこ類（シイタケ、シメジ、えのきなど）、豆類（枝豆、黒豆など）、しらたき、及びこんにゃくを含む食事を摂らないようにした以外は通常の食生活と同様の食事となるように調理されたものであった。【００９６】
ＣＴ撮影は、６４列マルチスライスＣＴ装置「東芝スキャナＡｑｕｉｌｉｏｎ（登録商標）ＴＳＸ−１０１Ａ」（東芝メディカルシステムズ株式会社製）を使用し、経肛門的に炭酸ガス注入して、仰臥位と伏臥位について撮像した。図２に、下行結腸の仰臥位のＣＴ画像を示す。図２に示されるように、下行結腸においても、腸管壁にバリウムの付着はなく、残渣はバリウムによって均質に標識されており、視覚的には組織と便塊や貯留残渣を識別することができた。また、残渣は固形ではなく、均一に標識された液状であり、このため、腸管内壁が明瞭に描き出された、良好なＣＴ画像が得られた。液状残渣であれば、体位変換により残渣が移動し、事実上残渣を完全に除去したことと同等に扱うことができたためである。すなわち、本発明に係る経口投与用液剤Ｂを用いて前処置を行うことにより、食事による残渣を均一に標識出来、下剤等によって強制的に排便させない場合であっても、ＣＴコロノグラフィを良好に実施可能であることがわかった。【００９７】
バリウム試作液剤ａに代えてバリウム試作液剤ｂを用いた以外は同様にして、検査前日に経口腸管洗浄剤の溶解液とバリウム試作液剤を服用した後、ＣＴコロノグラフィ検査を実施した。ＣＴ撮影の結果を図３に示す。図３に示すように、バリウム試作液剤ｂを用いた場合には、腸内の残水中でバリウムが沈殿してしまっていた。【００９８】
［実施例６］
服用されたバリウム溶液は、腸管内では、体液や同時に摂取する水分等により希釈された状態で存在する。そこで、実施例５において調製したバリウム試作液剤ａについて、希釈後の静置状態における沈殿しやすさを調べた。比較対象として、粒子径Ｄ１０及び粒子径Ｄ９０が表２に示す値であり、粘度が表１に示す値であるバリウム試作液剤ｃ及びｄについても同様に測定した。なお、バリウム試作液剤ｃ及びｄの粒度分布と粘度は、実施例５と同様にして測定した。【００９９】
【表２】
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【０１００】
【表３】
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【０１０１】
各バリウム試料（バリウム試作液剤ａ、ｃ、ｄ）の１日分の投与量（硫酸バリウム換算で２４ｇ）を水に添加し、２Ｌに調整した懸濁液（硫酸バリウム濃度：１２ｇ／Ｌ）を調製した。この懸濁液を１００ｍＬメスシリンダーにそれぞれ１００ｍＬずつ分注し、１２時間室温で静置した。静置後、メスシリンダーの目盛から、上澄み量（硫酸バリウムが沈殿して透明になった量）を測定した。測定結果を、硫酸バリウム濃度１２ｇ／Ｌの水溶液２Ｌを調製するために要した各バリウム試料の液量（表中、「添加量」）と共に表４に示す。【０１０２】
また、各バリウム試料（バリウム試作液剤ａ、ｃ、ｄ）の１日分の投与量（バリウム換算で２４ｇ）と経口腸管洗浄剤（商品名：「ニフレック（登録商標）」配合内用剤、味の素製薬株式会社製）１袋（１３７．１５５ｇ）を水に溶解して２Ｌに調整した懸濁液（硫酸バリウム濃度：１２ｇ／Ｌ）を調製した。この懸濁液を１００ｍＬメスシリンダーにそれぞれ１００ｍＬずつ分注し、１２時間室温で静置した後、メスシリンダーの目盛から、上澄み量（バリウムが沈殿して透明になった量）を測定した。測定結果を表４に示す。【０１０３】
【表４】
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【０１０４】
いずれのバリウム試料でも、希釈した状態で１２時間静置した後でもほとんどバリウムの沈降はみられなかったことから、腸管内において希釈された状態であっても、バリウムは沈殿し難く、残水をほぼ均一に標識し得ることがわかった。特に、バリウム試作液剤ａは、いずれの市販液剤よりも上澄み量が明らかに少なく、静置状態におけるバリウムの分散安定性が非常に優れていることがわかった。また、水で希釈した場合よりも、経口腸管洗浄剤により希釈した場合のほうが上澄み量が少なかったことから、ＣＴコロノグラフィの前処置として本発明に係る経口投与用液剤Ａや経口投与用液剤Ｂを服用する際には、水よりもニフレック等の経口腸管洗浄剤と共に服用することが好ましいことがわかった。
【産業上の利用可能性】
【０１０５】
本発明に係る経口投与用液剤等は、ＣＴコロノグラフィの前処置に好適に用いることができ、大腸検診等の臨床検査の分野、特に集団検診等の一次スクリーニング検査で利用が可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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