(57)【要約】  イブプロフェンとエテンザミドが異なる製剤粒子中に配合され、イブプロフェンを含有する製剤粒子がポリビニルアルコール又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含有するフィルム層で被覆されていることを特徴とするイブプロフェン及びエテンザミド含有固形製剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
イブプロフェンとエテンザミドが異なる製剤粒子中に配合され、イブプロフェンを含有する製剤粒子がポリビニルアルコール又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含有するフィルム層で被覆されていることを特徴とするイブプロフェン及びエテンザミド含有固形製剤。
【請求項２】
フィルム層中のポリビニルアルコール又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の含有量が、イブプロフェンの１質量部に対して０．０４〜０．４質量部である請求項１に記載のイブプロフェン及びエテンザミド含有固形製剤。
【請求項３】
固形製剤が散剤、顆粒剤、微粒剤又はカプセル剤である請求項１又は２に記載のイブプロフェン及びエテンザミド含有固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固形製剤の分野に関し、詳しくは、有効成分としてイブプロフェン及びエテンザミドを含有する固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
頭痛薬や総合感冒薬の有効成分として汎用されているイブプロフェンは融点７５〜７７℃の低融点薬物であるが、同じく頭痛薬や総合感冒薬の有効成分として知られるエテンザミドと混在すると融点降下を引き起こすことが知られていた（非特許文献１参照）。有効成分の中でも含有量が多いイブプロフェンの融点降下は、粉体のハンドリングを著しく困難にし、付着や凝集を引き起こす他、製品化後に変色等の問題を招来することがあった。【０００３】
そのため、有効成分としてイブプロフェンとエテンザミドを配合した固形製剤では、これらを異なる顆粒等に配合し、二重錠や多層錠として提供すれば、イブプロフェンとエテンザミドが同一の製剤中に配合されていても、直接の接触を回避してイブプロフェンの融点降下を防止することが可能であった（非特許文献２参照）。【０００４】
しかしながら、イブプロフェンとエテンザミドを配合した散剤、顆粒剤等を提供する場合には、単にこれらの成分を異なる顆粒等に配合しただけでは充分に接触を回避できず、イブプロフェンの融点降下を充分に抑制することができなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平７−２７７９６２号公報
【特許文献２】特許第４８５３８１８号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ａｏｋｉ  Ｓ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、１９９７年、２３巻、６号、５６１〜５６５ページ
【非特許文献２】粉体工学会、製剤と粒子設計部会編、「すぐに役立つ粒子設計・加工技術」、じほう発行、２００３年９月３０日、２８８〜２９１ページ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
そこで、常套手段としてはイブプロフェンとエテンザミドを異なる顆粒等に配合した後、少なくともその何れかをフィルムコーティングすることが考えられるが（特許文献１及び２参照）、フィルム基剤として最もポピュラーなヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を主基剤とするフィルム層でイブプロフェン含有顆粒を被覆し、エテンザミド含有顆粒と混合したところ、イブプロフェンの融点降下を充分に抑制することはできなかった（後述の比較例１参照）。【０００８】
本発明の課題は、有効成分であるイブプロフェンとエテンザミドを別々の顆粒等に配合し、イブプロフェン含有顆粒等を被覆するにあたって、その融点降下を抑制するのに最も有効なフィルム基剤を選定し、保存安定性や服用性に優れた散剤、顆粒剤等のイブプロフェン及びエテンザミド含有固形製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、フィルム基剤としてポリビニルアルコール（以下、適宜に「ＰＶＡ」と略記する。）若しくはポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（以下、適宜に「ＰＶＡコポリマー」と略記する。）を採択した場合にのみエテンザミド含有顆粒との混在によるイブプロフェンの融点降下を効果的に抑制しうることを見出した。【００１０】
かかる知見により得られた本発明の態様は次のとおりである。
（１）イブプロフェンとエテンザミドが異なる製剤粒子中に配合され、イブプロフェンを含有する製剤粒子がポリビニルアルコール又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含有するフィルム層で被覆されていることを特徴とするイブプロフェン及びエテンザミド含有固形製剤。
（２）フィルム層中のポリビニルアルコール又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の含有量が、イブプロフェンの１質量部に対して０．０４〜０．４質量部である前記（１）に記載のイブプロフェン及びエテンザミド含有固形製剤。
（３）固形製剤が散剤、顆粒剤、微粒剤又はカプセル剤である前記（１）又は（２）に記載のイブプロフェン及びエテンザミド含有固形製剤。
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、有効成分としてイブプロフェンとエテンザミドを配合した散剤、顆粒剤等の固形製剤を提供することが可能となった。また、イブプロフェン含有顆粒等をＰＶＡ又はＰＶＡコポリマーで被覆することによりイブプロフェンの昇華や苦味も抑制され、保存安定性及び服用性に優れた固形製剤として提供することが可能となった。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明のイブプロフェン及びエテンザミド含有固形製剤は、イブプロフェンとエテンザミドが異なる製剤粒子中に配合され、イブプロフェンを含有する製剤粒子がポリビニルアルコール又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含有するフィルム層で被覆されていることを特徴とするものである。
【００１３】
有効成分であるイブプロフェン及びエテンザミドは混在すると融点降下を引き起こすため、本発明では、これら有効成分を別々の製剤粒子中に配合する。
【００１４】
「製剤粒子」とは、有効成分の他に後述の添加剤を配合した粉体を混合等した後、乾式造粒、噴霧乾燥造粒、又は、練合造粒、押し出し造粒、撹拌造粒、流動層造粒、撹拌流動層造粒、転動流動層造粒、転動造粒等の湿式造粒を経て調製された幾何平均粒子径８０〜４００μｍの固形の粒子である。
【００１５】
本発明にかかる、イブプロフェンを含有する製剤粒子及びエテンザミドを含有する製剤粒子（以下、「イブプロフェン含有製剤粒子」及び「エテンザミド含有製剤粒子」とも各々称する。）に配合する添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、他の薬効成分が挙げられる。
【００１６】
賦形剤としては、固形製剤において一定のかさを与える成分であればよく、例えば、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、アメ粉、タルク、ステアリン酸マグネシウム、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、バレイショデンプン、コーンスターチが挙げられる。
【００１７】
結合剤としては、固形製剤において粒子間に結合力を与える成分であればよく、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。
【００１８】
崩壊剤としては、固形製剤の崩壊や分散を促進する成分であればよく、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、バレイショデンプン、コーンスターチが挙げられる。
【００１９】
他の薬効成分としては特に制限はなく、例えば、ビタミン類（リボフラビン等）や、イブプロフェン及びエテンザミドカフェインによる鎮痛効果を補助する無水カフェイン等が挙げられる。
【００２０】
また、本発明にかかるイブプロフェン含有製剤粒子におけるイブプロフェンの好適な含有（配合）量は、３０〜６０質量％であり、本発明にかかるエテンザミド含有製剤粒子におけるエテンザミドの好適な含有（配合）量は、エテンザミド含有製剤粒子中１０〜３５質量％である。
【００２１】
イブプロフェン含有製剤粒子については必ずフィルムコーティングを施すので、通常下記の摩損度試験で摩損度７質量％以下の粒子強度を有する硬い粒子であることが好ましい。
【００２２】
なお、摩損度は、８５０μｍ以下の粒子５ｇと直径２０ｍｍ、質量２８ｇの金属球２個を直径３２ｍｍ、高さ８８ｍｍの円柱状の金属製の容器（例えば、ボールミル粉砕機）に充填し、振幅１５ｍｍ、振動数１５００回／分で１分間振動させたときに発生する７５μｍ以下の微粉の割合（％）の増加量である。具体的には、サンプルを８５０μｍの篩で分級し、篩残を除去し、８５０μｍの篩を通過したサンプルを混合して、７５μｍの微粉の割合（％）を測定しておく。次に８５０μｍの篩を通過したサンプルの５ｇを直径２０ｍｍ、質量２８ｇのステンレス球２個と共に直径３２ｍｍ、高さ８８ｍｍの円筒状のステンレス製容器（ベータミル（商品名）：三菱化学エンジニアリング製）に充填する。容器を振幅１５ｍｍ、振動数１５００回／分で１分間振動させた後、７５μｍ以下の微粉の割合（％）を測定する。「摩損度」は、測定前後の７５μｍ以下の微粉の割合（％）の増加量として求められる。
【００２３】
本発明においてエテンザミド含有製剤粒子には必ずしもフィルムコーティングを施す必要はないが、フィルムコーティングを施すならイブプロフェン含有製剤粒子と同程度の粒子強度があった方がよい。
【００２４】
本発明では、イブプロフェン含有製剤粒子はＰＶＡ又はＰＶＡコポリマーを含有するフィルム層で被覆される必要があるが、エテンザミド含有製剤粒子の方は必ずしも被覆されている必要はない。これは、低融点のイブプロフェンを含有する製剤粒子の方を被覆した方が融点降下の抑制効果が大きいからである。また、イブプロフェンは含有（配合）量も多い上、昇華し易く、特有の刺激のある苦味を有するため、昇華防止や苦味のマスキングという点からも、イブプロフェン含有製剤粒子の方を被覆するメリットが大きいからである。
【００２５】
「ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）」とは、ポリ酢酸ビニルをけん化して得た重合物で、白色若しくは微黄白色の粉末である。ここで本発明において使用するＰＶＡは、その種類が特に制限されるものではないが、付着力と溶解性を考慮すれば部分けん化物を使用することが好ましく、好ましいけん化度は８５〜９０モル％品である。
【００２６】
本発明のＰＶＡの好適な市販品の例としては、ゴーセノール（登録商標）ＥＧ−０５Ｐ（日本合成化学社製、けん化度：８６．５〜８９．０ｍｏｌ％、粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ（２０℃における４％水溶液についてのヘプラー粘度計による測定値））が挙げられる。
【００２７】
「ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（ＰＶＡコポリマー）」とは、部分けん化ポリビニルアルコールにアクリル酸とメタクリル酸メチルを共重合した高分子であり，白色〜帯黄白色の塊又は粉末である。
【００２８】
本発明にかかる「ＰＶＡコポリマー」における好適な平均重合度は、４５０〜５５０である。本発明にかかる「ＰＶＡコポリマー」の好適な重量平均分子量は、約４０，０００である。
【００２９】
本発明にかかるＰＶＡコポリマーの好適な市販品の例としては、ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標）Ｔｙｐｅ：Ｆ（大同化成工業製、重量平均分子量：約４０，０００、平均重合度：４５０〜５５０、重合割合：部分けん化ポリビニルアルコールが８０質量％、アクリル酸が１７．５質量％、及びメタクリル酸メチルが２．５質量％）が挙げられる。
【００３０】
ＰＶＡ又はＰＶＡコポリマーの含有（配合）量は、イブプロフェン含有製剤粒子の比表面積等を勘案し、イブプロフェンの融点降下を充分に抑制するという観点から、イブプロフェンの１質量部に対して、０．０４質量部以上が好ましく、必要以上のコーティングは経済性等の観点から好ましくないので、０．４質量部が上限となる。
【００３１】
ＰＶＡ又はＰＶＡコポリマーを含有するフィルム層による、イブプロフェン含有製剤粒子の被覆は、固形製剤の分野で一般的に用いられている手法により行うことができる。手法としては、例えば、流動層造粒乾燥機（流動層コーティング機）に製剤粒子を仕込んで、ＰＶＡ又はＰＶＡコポリマーを含有するフィルムコーティング液をスプレーしながら乾燥させる方法が挙げられる。
【００３２】
フィルムコーティング液には、ＰＶＡ又はＰＶＡコポリマー以外に、他のコーティング剤、可塑剤、懸濁剤、流動化剤、着色剤等が精製水等に溶解・懸濁され含有されていてもよい。
【００３３】
他のコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカリウム、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース誘導体、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ等の高分子物質、カルナウバロウ、ゼラチン、コハク化ゼラチン、アラビアゴム、セラック等の天然系高分子物質、プルラン、キトサン等の多糖類が挙げられる。
【００３４】
可塑剤としては、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、パラフィン、アジピン酸ジオクチル、クエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン、濃グリセリン、プロピレングリコールが挙げられる。
【００３５】
懸濁剤としては、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート（ポリソルベート−８０等）、ポリグリセリン脂肪酸エステル、レシチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物が挙げられる。
【００３６】
流動化剤として、例えば、タルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムが挙げられる。
【００３７】
着色剤としては、例えば、酸化チタン、酸化亜鉛、タルク、ウコン抽出液、カラメル、カロチン液、β−カロテン、銅クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム、リボフラビン、カーボンブラック、薬用炭、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色２号、食用赤色１０２号、食用青色１号、食用青色２号、食用黄色４号アルミニウムレーキ等のタール系色素が挙げられる。
【００３８】
本発明の固形製剤は、イブプロフェン含有製剤粒子及びエテンザミド含有製剤粒子の他、必要に応じて、イブプロフェンやエテンザミドと配合禁忌の有効成分を含有する製剤粒子、イブプロフェンやエテンザミドの鎮痛効果を補助する薬効成分（例えば、ブロモバレリル尿素）を含有する製剤粒子、流動化剤等を添加・混合し、散剤、顆粒剤、微粒剤、カプセル剤等として提供することもできる。なお、イブプロフェン含有製剤粒子及びエテンザミド含有製剤粒子等に添加・混合する流動化剤としては、製剤粒子の流動性を向上させる成分であればよく、例えば、前述のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
【００３９】
本発明のイブプロフェン及びエテンザミド含有固形製剤の製造は、例えば、以下の方法にて行うことができる。先ずイブプロフェンとエテンザミドが接触しないようにそれらを別々の粉体に配合する。すなわち、イブプロフェンを前述の添加剤とともに混合し、転動流動層造粒後乾燥し、イブプロフェン含有製剤粒子を得る。得られた粒子をワースターコラム型の流動層コーティング機に仕込み、ＰＶＡ又はＰＶＡコポリマーや前述の可塑剤、懸濁剤、着色剤等を精製水に溶解・懸濁させた固形分濃度約１５％のコーティング液をイブプロフェン含有製剤粒子の１質量部に対して０．７５〜３．７質量部でスプレーし、ＰＶＡ又はＰＶＡコポリマー含有のフィルム層で被覆されたイブプロフェン含有製剤粒子を得る。次いで、エテンザミドを前述の添加剤とともに混合し、転動流動層造粒後乾燥し、エテンザミド含有製剤粒子を得る。フィルム層で被覆されたイブプロフェン含有製剤粒子とエテンザミド含有製剤粒子を前記流動化剤等とともに混合し、目的とするイブプロフェン及びエテンザミド含有固形製剤が得られる。
【００４０】
また、このようにして得られた固形製剤は、粒子の大きさ等に応じ包装容器や分包に充填されて、散剤、顆粒剤等として提供される他、ゼラチン製のカプセルに充填してカプセル剤としても提供されうる。
【実施例】
【００４１】
以下に、製造例、実施例、比較例及び試験例を挙げ、本説明をさらに詳細に説明する。【００４２】
製造例１  イブプロフェン含有製剤粒子の調製
イブプロフェン２７,０００ｇ、リボフラビン２４０ｇ、軽質無水ケイ酸３,０００ｇ、結晶セルロース１２,０００ｇ、アメ粉２１,０００ｇを秤量、混合した粉体を、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）５,４００ｇを精製水５４,６００ｇに溶解した溶液を結合液として、転動流動層造粒機（マルチプレックス（商品名）：パウレック社製）を用いて造粒し、平均粒子径２２２μｍのイブプロフェン含有製剤粒子を製造した。【００４３】
製造例２  エテンザミド含有製剤粒子の調製
エテンザミド１２６ｇ、無水カフェイン７５ｇ、結晶セルロース６０ｇ、Ｄ−マンニトール３００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ微粉）３０ｇ、軽質無水ケイ酸６ｇを秤量、混合した粉体を精製水を造粒溶媒とし、攪拌造粒機（バーチカルグラニュレータ（商品名）：パウレック社製）を用いて造粒した。得られた造粒物を流動層乾燥機（フロイント社製）を用いて乾燥し、乾燥後３０Ｍ（５００μｍ）の篩で分級し、篩残は粗砕して平均粒子径１６４μｍのエテンザミド含有製剤粒子を得た。【００４４】
製造例３  その他の製剤粒子
ブロモバレリル尿素３００ｇ、結晶セルロース６０ｇ、Ｄ−マンニトール２０４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ微粉）３０ｇ、軽質無水ケイ酸６ｇを製造例２と同様の手法により造粒し平均粒子径１２７μｍの製剤粒子を得た。【００４５】
（実施例１）
製造例１で得られた製剤粒子５７０ｇをドラフトチューブ付き流動層造粒乾燥機（ＧＰＣＧ（商品名）：パウレック社製）に仕込み、ヒプロメロース３６ｇ、ＰＶＡ（ゴーセノールＥＧ−０５Ｐ（商品名）：日本合成化学社製）３６ｇ、パラフィン９．６ｇ、カルナウバロウ９．６ｇ、ショ糖脂肪酸エステル２．４ｇ、ポリソルベート−８０  ２．４ｇ及び酸化チタン２４ｇを精製水７２０ｇに溶解・分散させたコーティング液を用いてスプレー法によりフィルム層で被覆された製剤粒子６３０ｇ（被覆量：対製剤粒子１０％）を製造した。得られたフィルム層で被覆された製剤粒子０．４２ｇに製造例２で得られた製剤粒子０．３９７ｇ、製造例３で得られた製剤粒子０．３９９ｇ，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．０１２ｇ，甘味料及び香料を加え混合した粉体を包材に充填し、目的とするイブプロフェン及びエテンザミド含有固形製剤を得た。【００４６】
（実施例２）
製造例１で得られた製剤粒子５７０ｇをＰＶＡコポリマー（ＰＯＶＡＣＯＡＴタイプＦ（商品名）：大同化成工業製）９６ｇ、タルク９．６ｇ及び酸化チタン１４．４ｇを精製水５８６ｇに溶解・分散させたコーティング液を用いて実施例１と同様の手法によりフィルム層で被覆された製剤粒子６３０ｇ（被覆量：対製剤粒子１０％）を製造した。得られたフィルム層で被覆された製剤粒子０．４２ｇに製造例２で得られた製剤粒子０．３９７ｇ、製造例３で得られた製剤粒子０．３９９ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．０１２ｇ、甘味料及び香料を加え混合した粉体を包材に充填し、目的とするイブプロフェン及びエテンザミド含有固形製剤を得た。【００４７】
（比較例１）
製造例１で得られた製剤粒子５７０ｇをヒプロメロース６８ｇ及びタルク４６ｇを精製水１１５０ｇに溶解・分散させたコーティング液を用いて実施例１と同様の手法によりフィルム層で被覆された製剤粒子６３０ｇ（被覆量：対製剤粒子１０％）を製造した。得られた製剤粒子０．４２ｇに製造例２で得られた顆粒０．３９７ｇ、製造例３で得られた製剤粒子０．３９９ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．０１２ｇ、甘味料及び香料を加え混合した粉体を包材に充填し、イブプロフェン及びエテンザミド含有固形製剤を得た。【００４８】
（比較例２）
製造例１で得られた製剤粒子０．３８ｇ、製造例２で得られた製剤粒子０．３９７ｇ、製造例３で得られた製剤粒子０．３９９ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．０３６ｇ，甘味料及び香料を混合した粉体を包材に充填し、イブプロフェン及びエテンザミド含有固形製剤を得た。【００４９】
（比較例３）
製造例１で得られた製剤粒子０．３８ｇ、製造例２で得られた製剤粒子０．３９７ｇ、製造例３で得られた製剤粒子０．３９９ｇ、軽質無水ケイ酸０．０３６ｇ、甘味料及び香料を混合した粉体を包材に充填し、イブプロフェン及びエテンザミド含有固形製剤を得た。【００５０】
（試験例１）
［評価方法］
被験製剤を４０℃７５％ＲＨの条件下に３カ月間保存した後、日本薬局方一般試験法粒度試験法に基づき篩分けし、製剤粒子の固結・凝集の状態を観察した。【００５１】
［結果］
結果を表１に示す。【００５２】
【表１】
2014017507.tif 000002
【００５３】
表１から明らかな通り、フィルムコーティングを行わなかった製剤粒子からなる固形製剤（比較例２及び３）では製剤粒子の凝集による粗大粒子が多量に発生したのに対し、フィルムコーティングを行い、フィルム層で被覆されたイブプロフェン含有製剤粒子を含む固形製剤（実施例１、２及び比較例１）では粗大粒子の発生が抑制され、中でもＰＶＡ（実施例１）及びＰＶＡコポリマー（実施例２）を含むフィルム層で被覆されたイブプロフェン含有製剤粒子を含む固形製剤では凝集の発生がほとんど認められなかった。
【産業上の利用可能性】
【００５４】
本発明により、イブプロフェン及びエテンザミドを配合した固形製剤を散剤や顆粒剤等としても提供することが可能となったので、従来の二重錠や多層錠に加えてバリエーションが広がり、消費者（患者）のニーズにより的確に対応できるようになった。
【国際調査報告】
2014017507.tif 000003
2014017507.tif 000004
2014017507.tif 000005
2014017507.tif 000006