(57)【要約】  医薬品として有用な４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの工業的に有利な製造方法および中間体を提供する。  下記反応式による式（１）の化合物の製造法、及び下記式（４）で表される中間体。2014017516.tif 000023
2014017516.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（４）
【化１】
2014017516.tif 000014
で表される４−ピリジンカルボン酸Ｎ’−（２−シアノピリジン−４−カルボンイミドイル）ヒドラジド。
【請求項２】
下記式（２）
【化２】
2014017516.tif 000015
で表される化合物と、イソニコチン酸ヒドラジドとを、アルカリ金属アルコキシドの存在下に反応させ、得られた下記式（３）
【化３】
2014017516.tif 000016
で表される化合物を、シアノ化剤により、シアノ化することを特徴とする、請求項１記載の化合物の製造方法。
【請求項３】
下記式（２）
【化４】
2014017516.tif 000017
で表される化合物と、イソニコチン酸ヒドラジドとを、アルカリ金属アルコキシドの存在下に反応させ、得られた下記式（３）
【化５】
2014017516.tif 000018
の化合物を、シアノ化剤によるシアノ化反応により下記式（４）
【化６】
2014017516.tif 000019
で示される化合物を得、次いで酸触媒下、閉環反応させることを特徴とする下記式（１）
【化７】
2014017516.tif 000020
で表される４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの製造方法。
【請求項４】
下記式（４）
【化８】
2014017516.tif 000021
で表される化合物を、酸触媒下、閉環反応させることを特徴とする、下記式（１）
【化９】
2014017516.tif 000022
で表される４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用な４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの製造方法及びその製造に有用な新規中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（１）は、キサンチンオキシダーゼ阻害作用を有し、血清尿酸値を低下させる薬剤として知られている（特許文献１）。【０００３】
【化１】
2014017516.tif 000003
【０００４】
上記化合物（１）の製造方法としては、例えば、イソニコチン酸メチルＮ−オキシドをＲｅｉｓｓｅｒｔ  Ｈｅｎｚｅ反応により２−シアノイソニコチン酸メチルとし、次にこれをヒドラジドとし、これを４−シアノピリジンと縮合させる方法（特許文献１、実施例１２）、およびイソニコチン酸Ｎ−オキシドからヒドラジドを得た後、Ｒｅｉｓｓｅｒｔ  Ｈｅｎｚｅ反応によりシアノ基導入後、４−シアノピリジンと縮合させる方法が知られている（特許文献１、実施例３９）。また、４−シアノピリジン−Ｎ−オキシドを出発原料とし、イソニコチン酸ヒドラジドと縮合させてトリアゾール環構築後、環を保護し（特許文献２）又は保護せずに（特許文献３）Ｒｅｉｓｓｅｒｔ  Ｈｅｎｚｅ反応によりシアノ基を導入して化合物（１）を得る方法も報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００３／０６４４１０号
【特許文献２】国際公開第２００５／００９９９１号
【特許文献３】特開２００５−４１８０２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、特許文献１記載の方法は、少量の製造においては充分目的を達し得る方法であったが、置換又は非置換の２−シアノイソニコチン酸ヒドラジドの製造が煩雑である上、各工程で生成化合物の物性に合わせて反応溶媒を選択する必要があり、工程毎の単離を必要とする等の問題があり、さらに、全体としての収率が充分高くないため工業的に生産するには問題があった。特許文献２の方法は、トリアゾール環を保護することにより反応工程数が多くなり、工業的に生産するにはコスト的にも問題があった。特許文献３の方法は、脱色や不純物除去のため複数の精製工程が必要となり、工業的生産には適さなかった。【０００７】
従って、本発明の課題は、医薬として有用な４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの工業的に有用な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
そこで本発明者らは、４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの製造方法を鋭意検討した結果、新規中間体４−ピリジンカルボン酸Ｎ’−（２−シアノピリジン−４−カルボンイミドイル）ヒドラジドを経由することにより、目的化合物の工業的に有用な製造方法を見出し、本発明の完成に至った。【０００９】
すなわち、本発明は、次の［１］〜［４］を提供するものである。
［１］下記式（４）【００１０】
【化２】
2014017516.tif 000004
【００１１】
で表される４−ピリジンカルボン酸Ｎ’−（２−シアノピリジン−４−カルボンイミドイル）ヒドラジド。
［２］下記式（２）【００１２】
【化３】
2014017516.tif 000005
【００１３】
で表される化合物と、イソニコチン酸ヒドラジドとを、アルカリ金属アルコキシドの存在下に反応させ、得られた下記式（３）【００１４】
【化４】
2014017516.tif 000006
【００１５】
で表される化合物を、シアノ化剤により、シアノ化することを特徴とする［１］記載の化合物の製造方法。
［３］下記式（２）【００１６】
【化５】
2014017516.tif 000007
【００１７】
で表される化合物と、イソニコチン酸ヒドラジドとを、アルカリ金属アルコキシドの存在下に反応させ、得られた下記式（３）【００１８】
【化６】
2014017516.tif 000008
【００１９】
で表される化合物を、シアノ化剤によるシアノ化反応により下記式（４）【００２０】
【化７】
2014017516.tif 000009
【００２１】
で表される化合物を得、次いで酸触媒下、閉環反応させることを特徴とする下記式（１）【００２２】
【化８】
2014017516.tif 000010
【００２３】
で表される４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの製造方法。
［４］下記式（４）【００２４】
【化９】
2014017516.tif 000011
【００２５】
で表される化合物を、酸触媒下、閉環反応させることを特徴とする、下記式（１）【００２６】
【化１０】
2014017516.tif 000012
【００２７】
で表される４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの製造方法。
【発明の効果】
【００２８】
本発明の製造方法によれば、キサンチンオキシダーゼ阻害作用を有する医薬として有用な４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルが、簡便な工程で、副生成物も少なく、高収率で得られる。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
以下、本発明を具体的に説明する。
【００３０】
本発明の方法は、次の反応式で示される。
【００３１】
【化１１】
2014017516.tif 000013
【００３２】
（第一工程）
第一工程は、４−シアノピリジン−Ｎ−オキシド（２）と、イソニコチン酸ヒドラジドとを、アルカリ金属アルコキシドの存在下に反応させて化合物（３）を得る工程である。
【００３３】
この反応に用いられる４−シアノピリジン−Ｎ−オキシド（２）及びイソニコチン酸ヒドラジドは、いずれも既知化合物であり、それ自体公知の手段により製造できる。
用いられるアルカリ金属アルコキシドとしては、アルカリ金属Ｃ1−Ｃ6アルコキシドが好ましく、具体例としてナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等が挙げられる。この反応は、溶媒中で行うのが好ましく、溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が好ましい。
【００３４】
この反応は、まず、溶媒中、化合物（２）をアルカリ金属アルコキシドで処理し、次いでイソニコチン酸ヒドラジドを反応させるのが好ましい。まず、化合物（２）とアルカリ金属アルコキシドとの反応における反応温度は、冷却下から加熱還流下、好ましくは１５℃から８０℃で、通常３０分から１２時間、好ましくは１〜４時間程度反応させる。続くイソニコチン酸ヒドラジドとの反応は、前記温度条件の下、当量若しくは一方を過剰量用い、通常３０分から１２時間、好ましくは１〜５時間程度反応させる。
【００３５】
（第二工程）
第二工程は、化合物（３）をシアノ化剤によりシアノ化して化合物（４）を得る工程である。
【００３６】
用いられるシアノ化剤としては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等のアルカリ金属シアン化物、シアン化亜鉛、トリメチルシリルシアニド等のトリアルキルシアニドが挙げられる。
【００３７】
このシアノ化反応は、例えばＲｅｉｓｓｅｒｔ  Ｈｅｎｚｅ反応（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ．５，１９９４）により行うのが好ましい。この反応は、例えば、化合物（３）を有機溶媒中、アルキルカルバモイルハライドにて活性化後、シアノ化剤を反応させることにより化合物（４）を得る。Ｒｅｉｓｓｅｒｔ  Ｈｅｎｚｅ反応の最初のステップであるカルバモイル化に使用されるアルキルカルバモイルハライドとしては、ジメチルカルバモイルクロリド、ジプロピルカルバモイルクロリドなどのジＣ1−Ｃ6アルキルカルバモイルハライドが使用できるが、好ましくは、ジメチルカルバモイルクロリドである。本反応に使用される溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが使用できるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。また、反応温度としては１５〜６０℃が好ましく、より好ましくは３０〜５０℃である。反応時間としては、好ましくは１〜２４時間、より好ましくは１〜３時間である。続くシアノ化反応で使用されるシアノ化剤としては、前記のシアノ化剤が使用できるが、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化亜鉛、トリメチルシリルシアニドなどが好ましく、より好ましくは、シアン化ナトリウムである。反応温度は−２０〜６０℃が好ましく、より好ましくは−１０〜４０℃であり、１〜４時間攪拌する。
【００３８】
この第二工程で得られる化合物（４）は新規化合物であり、化合物（１）を製造するための中間体として有用である。化合物（４）は第二工程で精製を必要とせず簡便にかつ収率よく合成することができ、また化合物（４）を経由すれば、工業的に効率よく化合物（１）を製造できる。
【００３９】
（第三工程）
第三工程は、化合物（４）を酸触媒下、閉環反応することにより化合物（１）を得る工程である。
【００４０】
酸としては、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸などの有機酸、無機酸が使用できるが、無機酸、特にリン酸が好ましい。反応溶媒としては、水、２−ブタノール、２−プロパノール、エタノールなどのアルコール類、または水とアルコール類の混合溶媒が使用できるが、水と２−ブタノールを５：１〜１０：１に混合した溶媒が好ましい。反応温度及び時間は、６０〜１００℃、好ましくは７０〜９０℃で２〜１２時間、好ましくは８〜１０時間攪拌する。
【００４１】
本発明方法における中間体及び化合物（１）は、反応混合物から洗浄、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の手段により単離、精製することができる。
【実施例】
【００４２】
以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００４３】
実施例における略号の意味は下記のとおりである。
1Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトル、ＤＭＳＯ−ｄ6：重水素ジメチルスルホキシド、Ｈｚ：ヘルツ、Ｊ：カップリング定数、ｓ：シングレット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｄ：ダブレット、ｂｒ：ブロード。尚、ＮＭＲは２７０ＭＨｚ核磁気共鳴スペクトルを示し、内部標準物質としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いた。ＭＳは質量分析を示し、イオン化法がＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化法）である測定機器を用いた。【００４４】
実施例１：Ｎ”−（４−ピリジンカルボニル）−４−ピリジンヒドラジドイミド−１−オキシド（３）の合成
４−シアノピリジン−Ｎ−オキシド（２）５．００ｇをメタノール４０ｍＬに懸濁し、ナトリウムメチラート２２．４ｍｇを加え、窒素雰囲気下４０℃で２時間攪拌した。同温にてイソニコチン酸ヒドラジド５．７１ｇを加え４０℃で４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、析出した結晶をろ取し、メタノール１５ｍＬで洗浄後、８０℃で１５時間乾燥し、Ｎ”−（４−ピリジンカルボニル）−４−ピリジンヒドラジドイミド−１−オキシド（３）９．６０ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：６．９８（ｂｒ，２Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ），７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ），８．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ），８．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ），１０．３７（ｂｒ，１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：２５６［Ｍ−Ｈ］-【００４５】
実施例２：４−ピリジンカルボン酸Ｎ’−（２−シアノピリジン−４−カルボンイミドイル）ヒドラジド（４）の合成
Ｎ”−（４−ピリジンカルボニル）−４−ピリジンヒドラジドイミド−１−オキシド（３）１０．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４８ｍＬに懸濁し、窒素雰囲気下、４０℃でジメチルカルバモイルクロリド９．２０ｇを加え１時間撹拌した。同温にてシアン化ナトリウム２．４８ｇを加え、さらに１時間撹拌した。反応液を５℃以下まで冷却した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬ、水１００ｍＬを順次滴下した。析出した結晶をろ取し、水１００ｍＬで洗浄した後、８０℃で１５時間減圧乾燥し、４−ピリジンカルボン酸Ｎ’−（２−シアノピリジン−４−カルボンイミドイル）ヒドラジド（４）９．２８ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：７．１５（ｂｒ，２Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１１Ｈｚ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ），８．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１１Ｈｚ），１０．４７（ｂｒ，１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：２６５［Ｍ−Ｈ］-【００４６】
実施例３：４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（１）の合成
４−ピリジンカルボン酸Ｎ’−（２−シアノピリジン−４−カルボンイミドイル）ヒドラジド（４）９．２５ｇに水８２ｍＬ、２−ブタノール８．２ｍＬ、リン酸４．００ｇを加え、８０℃で８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、析出した結晶をろ取した後、水：２−ブタノール＝１０：１の混合溶液９２．５ｍＬで洗浄した。得られた結晶を８０℃で１３時間減圧乾燥し、４−［５−（ピリジン−４−イル）−1Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（１）７．８９ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５９，１．６２Ｈｚ），８．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，１．６２Ｈｚ），８．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６２，１．０８Ｈｚ），８．８０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５９，１．６２Ｈｚ），８．９３（ｄｄ，１Ｈ，５．１３，１．０８Ｈｚ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：２４７［Ｍ−Ｈ］-
【手続補正書】
【提出日】平成27年9月1日(2015.9.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（２）
【化１】
2014017516.tif 000024
で表される化合物と、イソニコチン酸ヒドラジドとを、アルカリ金属アルコキシドの存在下に反応させ、得られた下記式（３）
【化２】
2014017516.tif 000025
で表される化合物を、シアノ化剤により、シアノ化することを特徴とする、下記式（４）
【化３】
2014017516.tif 000026
で表される４−ピリジンカルボン酸Ｎ'−（２−シアノピリジン−４−カルボンイミドイル）ヒドラジドの製造方法。
【請求項２】
下記式（２）
【化４】
2014017516.tif 000027
で表される化合物と、イソニコチン酸ヒドラジドとを、アルカリ金属アルコキシドの存在下に反応させ、得られた下記式（３）
【化５】
2014017516.tif 000028
の化合物を、シアノ化剤によるシアノ化反応により下記式（４）
【化６】
2014017516.tif 000029
で示される化合物を得、次いで酸触媒下、閉環反応させることを特徴とする下記式（１）
【化７】
2014017516.tif 000030
で表される４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの製造方法。
【国際調査報告】
2014017516.tif 000031
2014017516.tif 000032
2014017516.tif 000033
2014017516.tif 000034