【事件の表示】
　特願２０１６−　　５１７２「ナロキソンを含む鼻腔内医薬剤形」拒絶査定不服審判事件〔平成２８年　７月１４日出願公開、特開２０１６−１２８４５３〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯
　本願は、２０１２年５月１１日（パリ条約による優先権主張　２０１１年５月１３日（ＥＰ）欧州特許庁）を国際出願日とする特願２０１４−５０９７６２号の一部を、平成２８年１月１４日に新たな出願としたものであって、その後の手続の概要は、以下のとおりである。
　平成２８年　２月１０日　　：手続補正書及び上申書
　平成２８年　９月３０日付け：拒絶理由通知
　平成２９年　４月１０日　　：手続補正書及び意見書
　平成２９年　８月１４日付け：拒絶理由通知
　平成２９年１１月２２日　　：手続補正書及び意見書　
　平成２９年１１月２４日　　：手続補足書（受付日）　
　平成２９年１２月２７日付け：拒絶査定　
　平成３０年　５月　９日　　：審判請求書及び手続補正書　
　平成３０年　６月　７日　　：手続補正書（方式）
　平成３０年　６月１１日　　：手続補足書
　平成３０年１２月　４日　　：上申書
　令和　１年　８月　５日付け：拒絶理由通知（当審）
　令和　２年　２月　５日　　：手続補正書及び意見書
第２　本願発明
　本願の請求項１〜７に係る発明は、令和２年２月５日付け手続補正書で補正された特許請求の範囲の請求項１〜７に記載された事項により特定されたとおりのものと認められ、そのうち請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、次のとおりである。
　「オピオイド過量投与および／または少なくとも１つのその症状の治療のための、ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩が流体中に溶解された適用流体を含む鼻腔内医薬製剤であって、
　前記適用流体は、１ｍｌにつき２０ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で前記ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含み、１００μｌの前記適用流体が、鼻腔内に投与される、前記医薬製剤。」
第３　拒絶の理由
　令和１年８月５日付けで当審が通知した拒絶理由のうちの理由２は、概略、次のとおりである。
　この出願の請求項１〜７に係る発明は、その優先日前に日本国内又は外国において、頒布された刊行物に記載された発明又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった発明である、下記の引用文献１に記載された発明、及び、優先日当時の周知技術に基いて、その発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　＜引用文献＞
　１．Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ（２００９）、Ｖｏｌ．１０４、ｐｐ．２０６７〜２０７４
　２．中国特許出願公開第１５７５７９５号明細書（周知技術を示す文献）
　５．特表２００２−５４１９２１号公報（周知技術を示す文献）
第４　引用文献の記載及び引用発明
１　引用文献１、２、５の記載
（１）引用文献１の記載
　引用文献１には、以下の記載がある。なお、引用文献１は外国語で記載された文献であるので、当審による日本語訳で記載した。また、下線は、当審で付した。以下この審決において同様である。
１ａ　（タイトル及びＡＢＳＴＲＡＣＴ）
　「
ヘロイン過剰摂取の疑いの治療のための、鼻腔内ナロキソン
処置の有効性
　「目的　従来、アヘン拮抗薬のナロキソンは非経口投与されてきた：しかしながら、鼻腔内（ｉ．ｎ．）投与は針刺し損傷のリスクを減らす可能性がある。これは、高い血液媒介ウイルス感染の有病率集団と働く時に重要である。予備的研究は、鼻腔内投与が有効である可能性を示唆したが、そこでは、準最適のナロキソン溶液が使用された。この研究では、オピオイド過剰摂取の疑いのある者の治療のための、筋肉内投与と比較した、濃縮された（２ｍｇ／ｍｌ）ナロキソンの鼻腔内投与の有効性を比較した。方法　この無作為化比較試験には、入院前に麻薬の過剰摂取が疑われたて処置された患者が含まれていた。
患者は、鼻腔内
の経路でナロキソン２ｍｇを受け取った
ヘロインの過剰摂取の第一選択治療として、鼻腔内経路での投与は、筋肉内経路における投与と同等に有効であることを示唆する。
１ｂ　（ＩＮＴＲＯＤＵＣＴＩＯＮ）
　「ヘロインの過剰摂取は、いくつかの国々においては主要な死因となっている。ほとんどの例において、オピエートアンタゴニストであるナロキソンを用いた適時の処置は、オピオイド毒性を逆転させる。地域環境においては、オピオイド過剰摂取の疑いがある場合、救急隊員は日常的に筋肉内（ｉ．ｍ．）及び／又は静脈内経路（ｉ．ｖ．）でナロキソンを投与する［５−７］。注射薬使用者のような集団へのこれらの経路による投与は、ある程度のリスクを伴う。注射薬使用者は、しばしばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）及びＣ型肝炎（ＨＣＶ）のような血液媒介ウイルスに感染させられる［８−１０］。そして、医療従事者における針刺し事故を最小化するよう設計された最良の実施ガイドラインにもかかわらず、針刺し事故は発生し、血液媒介ウイルス感染の可能性が生じている。医療従事者において、４％のＨＩＶ感染並びに４０％のＨＢＶ及びＨＣＶ感染は、職業環境に曝された後に発生している［１１］。
　ナロキソンの鼻腔内投与（ｉ．ｎ．）に対する関心が高まっている［１２−１７］。鼻腔内投与は、扱いが容易で、針刺し事故のリスクを大きく減少し、身の回りの者や非医療専門家による投与を可能とするという利点を有する。急性過剰摂取におけるその利用は、多数の小規模なコホート研究によって支持されている［１８−２２］。現在までに、鼻腔内投与と筋肉内投与を比較した無作為試験は１件のみである［２２］。これにより、筋肉内投与は鼻腔内投与よりも応答時間が短い（平均で６分に対し８分）ことが示されたが、鼻腔内投与は７４％の患者で成功した。この研究で鼻腔内投与に使用された製剤（２ｍｇ／５ｍｌ）は、
鼻孔当たり１ｍｌ未満の容量を指定する鼻腔内投与薬剤の推奨
　
本研究の目的は
オピオイド過剰摂取の疑いの治療のための、筋肉内投与と比較した、濃縮された（２ｍｇ／ｍｌ）ナロキソンの鼻腔内投与の有効性及び安全性を判断すること
１ｃ　（ＭＥＴＨＯＤＳ、ｐ２０６８右欄下から１５行〜ｐ２０６９左欄４行）
　「筋肉内注射による投与は、ナロキソン溶液（２ｍｇ／５ｍｌ）を含む包装済みの‘ｍｉｎ−ｉ−ｊｅｔ’ＴＭを用いた基本的なＭＡＳ手順によるものであった。
鼻腔内投与のためのナロキソンは、１ｍｌ中２ｍｇの製剤として
製造され
参加者は、各鼻孔に対し１ｍｇ（０．５ｍｌ）投与された
・・・いずれかのナロキソン治療で１０分後に反応しなかったすべての患者は、’救出’投与としての０．８ｍｇナロキソンの筋肉内投与の対象とした。」
　（なお、上記において「（登録商標）」は、原文では○の中にＲが記載された上付き文字であるが、この審決では表示できないため記載を変更した。）
１ｄ　（ＤＩＳＣＵＳＳＩＯＮ、ｐ２０７２左欄８〜２１行）
　「
本研究では、
オピオイド過剰摂取の疑いのある患者に対する鼻腔内経路でのナロキソンの投与が
安全で効果的な治療の選択肢であることを示した
　以前の研究では、ナロキソンの鼻腔内投与における成功率は７４から９１％であったと報告されていた［１８，１９，２２］。これらの研究では、治療の成功を、２度目のナロキソン投与を必要としない鼻腔内投与への十分な反応と定義していた。本研究と合わせて、これらは
ナロキソンの鼻腔内投与が地域社会におけるヘロイン過剰摂取の初期治療に有効であるという強力な証拠を提供する
１ｅ　（ＤＩＳＣＵＳＳＩＯＮ、ｐ２０７２右欄１〜２９行）
　「本研究においては、筋肉内投与への反応（８分）は、以前の研究（６分）［２２］と比較して遅かった。両研究における筋肉内投与のための製剤及びプロトコルは同一であり、その理由は明確ではないが、過剰摂取に先だって参加者が使用した薬剤のタイプや量について、両研究で相違があるかもしれない。鼻腔内投与への反応は、濃度の違いにもかかわらず、以前の報告［２２］と同様であった。
　濃縮されたナロキソン製剤については以前に調査されていない。
最適な吸収及び有効性のため、鼻腔内投与用の薬剤については鼻孔あたり１ｍｌ未満の量で調製することが勧められている
濃縮溶液はより効果的であると結論づけることはできない。とはいえ、容量が小さいほど、投与が容易となり、より効率的にパッケージデバイス化される。さらに、以前の研究で見られたような、研究対象における鼻からの過剰な溶液の放出や咳き込みについては、本研究においては報告されなかった
（２）本願優先日当時の周知技術を示す引用文献２には、以下の記載がある。なお、引用文献２は外国語で記載された文献であるので、当審による日本語訳で記載し、一部は括弧書きの原文で記載した。
２ａ　（権利要求書第１／１頁の１〜２行及び１８〜１９行）
　「１．浸透圧調節剤、浸透促進剤、防腐剤および水を含む、ナロキソン塩酸塩の鼻腔噴霧剤。
　・・・
９．ナロキソン塩酸塩の単回（単次）で投与される薬剤の量が０．１〜１０ｍｇである請求項１〜４のいずれかに記載の鼻腔噴霧剤。」
２ｂ　（説明書第１／２頁６〜１８行）
　「背景技術
　ナロキソン塩酸塩はモルヒネ拮抗剤であり、モルヒネに類した薬物の中毒の緊急手当や急性アルコール中毒の応急処置に用いられる。この薬物の臨床応用については注射剤や舌下タブレットがあるが、注射剤は通常病院又は診療所まで行って使用されるものであり、また両者共に使用が不便であって遵守性に劣るという問題がある。これにより、薬効、吸収性、生物学的利用度が低下し、影響される。
　発明内容
　本発明の目的は、ナロキソン塩酸塩の注射剤及び舌下タブレットの両製剤が有する欠点を克服し、吸収が速く、生物学的利用率が高く、使用しやすく、特定の条件が不要であり、自身で使用できる、代替となる新しいナロキソン塩酸塩の単回投与量（単剤量）及び複数回投与量（多剤量）である鼻腔噴霧剤の開発である。
　本発明者は鋭意検討によって、既に知られているナロキソン塩酸塩に、所定の防腐剤、浸透調節剤、浸透促進剤及び水を混合して、新しい鼻腔噴霧の剤形を調製した。」
２ｃ　（説明書第２／２頁８〜１２行）
　「
本発明は、噴霧剤薬液重量で、ナロキソン塩酸塩を０．１〜１０重量％の含有量
　
本発明の鼻腔噴霧剤は単回投与量（単剤量）あるいは複数回投与量（多剤量）で使用され、毎回（毎次）の鼻腔噴霧投与量は２０〜２００μｌとする
２ｄ　（説明書第２／２頁１５〜２１行）
　「実施例１　
ナロキソン塩酸塩鼻腔噴霧剤
　エチルパラベン０．０３ｇを秤量して
１００ｍｌメスフラスコ
ナロキソン塩酸塩の乾燥品１．０ｇ
目盛まで注射用の水
（３）本願優先日当時の周知技術を示す引用文献５には、以下の記載がある。
５ａ　（【０００１】〜【０００３】）
　「この発明は、オピオイド衰弱の復帰におけるスプレイによる塗布のための組成物に関する。さらに詳しくは、オピオイドの過剰投与を被った患者の治療のための、口腔または鼻腔投薬用の組成物が提供される。
　ヘロイン等のオピオイド薬剤の常用者は、ときに、オピオイド薬剤の過剰投与量の投薬の結果、呼吸不全を被る。オピオイド拮抗物質は、重大なオピオイド呼吸衰弱を復帰させるために付与されるが、基準投薬法は、医学的に未熟な者が、特に救急状況の緊張状態ではうまく実行することが難しい静脈注射によって行われている。
　本発明は、迅速にかつ確率高くオピオイドの過剰投与を被った患者を成功裏に蘇生させるために未熟者であっても実施できるオピオイド拮抗物質の投薬システムを提供することを求めたものである。」
５ｂ　（【０００６】）
　「スプレイ塗布器は、口の中にその溶液を分配するように、例えば、副舌的に、設計されてもよく、この目的のために突出送出部が設けられてもよい。しかし、
好ましい実施態様としては、塗布器は、投薬が鼻腔の通路内に直接スプレイされる
５ｃ　（【０００９】）
　「この発明において使用に
好ましいオピオイド拮抗物質はナロクソン
５ｄ　（【００１１】〜【００１２】）
　「・・・
好ましくは、ナロクソンはスプレイ可能な液体組成物として使用され
　
拮抗物質が液体組成物の形態の場合
ナロクソン
塩酸塩のような塩の形態のとき、水およびアルコール水溶液中に自由に溶解する
拮抗物質の溶液は、通常、塩酸塩の形態で、
好ましくは約１〜２重量％の濃度にて、鼻腔
用に用いられる
好適な投与単位は
好ましくは０．２〜２ｍｇ
ショット容量が２０μｌと１００μｌの間で可変であれば
５ｅ　（【００１８】）
　「実施例１
　
鼻腔用塗布器のためのスプレイ可能な水溶液
　
ナロクソン塩酸塩
５０μｌ（マイクロリッター）のショット量
（なお、上記における「ナロクソン」は「ナロキソン」と同義であるので、この審決中においては摘記をのぞき「ナロキソン」と記載する。）
２　引用発明について
　上記１（１）１ａ〜１ｄの記載によれば、特に、１ｃの記載から、引用文献１には、以下の発明（以下、「引用発明」という。）が記載されているといえる。
「１ｍｌ中２ｍｇの製剤として製造された、各鼻孔に対し１ｍｇ（０．５ｍｌ）で鼻腔内投与される、オピオイド過剰摂取の疑いの治療のための、ナロキソン溶液」
第５　対比　
　本願発明と引用発明を対比すると、以下のとおりとなる。
（１）引用発明の治療対象である「オピオイド過剰摂取の疑いの治療」は、本願発明の「オピオイド過量投与および／または少なくとも１つのその症状の治療」に相当する。
（２）引用発明の「ナロキソン溶液」は、本願発明の「ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩が流体中に溶解された適用流体」に相当する。また、引用発明のナロキソン溶液は、「製剤として製造された」ものであり、「治療」のために「鼻腔内投与」されるものであるから、本願発明１の「鼻腔内医薬製剤」に相当する。
（３）本願明細書の以下の記載によれば、本願発明における「１００μｌ」とは、一方の鼻孔のみに投与するか双方の鼻孔に分割して投与するかを問わず、全体として鼻腔内に投与される総量を示すものと解される。なお、以下の記載においては「製剤」との記載はないが、平成２９年１１月２２日提出の手続補正書において、請求人は、特許請求の範囲における「剤形」を「製剤」に補正している。
　「【００７４】
　一般的に、医薬剤形は、特定の効果を達成するために、活性剤を特定の量で含む。・・・当然ながら、鼻腔内投与される活性剤の最終的な量は、
投与レジメンが１つの鼻孔のみへの単一の投与ステップを含むのか、２つの鼻孔への２つの連続投与ステップを含むのかに関係なく、常に治療的に活性な量である
　「【００９０】
　オピオイド過量投与および／またはその症状を治療する場合、ナロキソンの静脈内投与用の特に好ましい標準的な開始量は約０．４ｍｇＩＶに相当する（本願の実施例２も参照）。驚くべき本発見（たとえばナロキソンの鼻腔内投与時のバイオアベイラビリティに関する）によると、オピオイド過量投与および／または少なくとも１つのその症状の治療において使用するための、鼻腔内投与されるナロキソンの最も好ましい開始量は、したがって、約１．３ｍｇナロキソンＨＣｌと約１．６ｍｇナロキソンＨＣｌとの間に相当する量に該当する（
前記量が１つの鼻孔への投与によって供給されるか、または前記量が２つの鼻孔への投与によって供給される
【００９１】
　有効量のナロキソンの別の標準的な開始点は、１つの適用ステップで鼻腔内投与される約１．２ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する量とすることができる。
・・・
【００９５】
　有効量の別の標準的な開始点は、１つの適用ステップで鼻腔内投与される約１．６ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する量とすることができる。
【００９６】
　したがって、１．６ｍｇの量のナロキソンＨＣｌを供給するために、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき８ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む体積２００μｌの適用流体を１つの鼻孔内に投与することができる。または、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき８ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む体積１００μｌの適用流体を第１の鼻孔内に投与してから、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき８ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む別の１００μｌの適用流体を第２の鼻孔内に投与することができる。
【００９７】
　または、１．６ｍｇの量のナロキソンＨＣｌを供給するために、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき１０．７ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む体積１５０μｌの適用流体を１つの鼻孔内に投与することができる。または、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき１０．７ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む体積７５μｌの適用流体を第１の鼻孔内に投与してから、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき１０．７ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む別の７５μｌの適用流体を第２の鼻孔内に投与することができる。
【００９８】
　他に、１．６ｍｇの量のナロキソンＨＣｌを供給するために、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき１６ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む体積１００μｌの適用流体を１つの鼻孔内に投与することができる。または、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき１６ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む体積５０μｌの適用流体を第１の鼻孔内に投与してから、ナロキソンを投与流体１ｍｌにつき１６ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で含む別の５０μｌの適用流体を第２の鼻孔内に投与することができる。
【００９９】
　有効量のさらに別の標準的な開始点は、１つの適用ステップで鼻腔内投与される約２．４ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する量とすることができる。
・・・
【０１０３】
　有効量のさらに別の標準的な開始点は、１つの適用ステップで鼻腔内投与される約３．２ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する量とすることができる。
・・・
【０１０８】
　当然のことながら、上記の第２の投与ステップ、すなわち第２の鼻孔への連続投与は、本発明において、力価測定のための反復投与とはみなされない。正確に言うと、上記のとおり、
第１の鼻孔への投与と第２の鼻孔への投与とは１つの適用ステップとみなされる
【０１０９】
　概して好ましいとすることができるのは、各投与ステップが１００μｌの適用流体を含む、２つの鼻孔への２つの連続投与ステップからなる１つの適用ステップで、ナロキソンを投与することである。さらに、好ましいとすることができるのは、かかる適用ステップでは、適用流体中のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩の濃度が、・・・最も好ましくは適用流体１ｍｌにつき２０ｍｇナロキソンＨＣｌと適用流体１ｍｌにつき５０ｍｇナロキソンＨＣｌとに相当する濃度間であるということである。この構成において、適用流体中のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩の特に好ましい濃度は、適用流体１ｍｌにつき１８ｍｇナロキソンＨＣｌと適用流体１ｍｌにつき２０ｍｇナロキソンＨＣｌとに相当する濃度間である。」
（４）引用発明における「ナロキソン」がどのような形態に基づくものであるかは不明であるものの、溶液として使用する際のナロキソンは通常塩形態である（優先日当時の周知技術として、例えば、上記１（３）５ｄ参照）ことを踏まえると、少なくとも、引用発明におけるナロキソン溶液は、文字通りの「ナロキソン」の形態あるいは「薬学的に許容されるその塩」の形態を含むものであると解される。そうすると、引用発明においては、これらのいずれかの形態のナロキソンを２ｍｇ含むナロキソン溶液が鼻腔内投与されることになる。
　一方、本願発明では「１ｍｌにつき２０ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で前記ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含」む「１００μｌ」の「適用流体」が鼻腔内投与されるので、２ｍｇのナロキソンＨＣｌに相当する「ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩」を含む適用流体が鼻腔内投与されることになる（以下、「ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩」を、「ナロキソン等」ともいう。）。
　そうすると、本願発明と引用発明の鼻腔内に投与される適用流体は、「２ｍｇの前記ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む適用流体」である限りにおいて一致している。
　以上によれば、本願発明と引用発明とは、以下の点で一致し、以下の点で相違する。
＜一致点＞
　オピオイド過量投与および／または少なくとも１つのその症状の治療のための、ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩が流体中に溶解された適用流体である鼻腔内医薬製剤であって、
　２ｍｇの前記ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む前記適用流体が、鼻腔内に投与される、前記医薬製剤。
＜相違点１＞
　適用流体に含まれる２ｍｇのナロキソン等の含有量について、本願発明では「ナロキソンＨＣｌに相当」する量であることが特定されているのに対し、引用発明では「ナロキソンＨＣｌに相当」する量であることは特定されていない点。
＜相違点２＞
　２ｍｇのナロキソン等を含む適用流体及びその投与について、本願発明では、適用流体が「１ｍｌにつき２０ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で前記ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含」むこと、及び、「１００μｌ」の前記適用流体が鼻腔内に投与されることが特定されている、すなわち、上記適用流体が「２０ｍｇ／ｍｌの濃度」であること、及び、「１００μｌ」の適用流体が鼻腔内に投与されることが特定されているのに対し、引用発明では、ナロキソン溶液（適用流体）が「１ｍｌ中２ｍｇの製剤として製造」されたものであること、及び、ナロキソン溶液が「各鼻孔に対し１ｍｇ（０．５ｍｌ）」で鼻腔内投与されること、すなわち、溶液が「２ｍｇ／ｍｌの濃度」であること、及び、（両鼻孔あわせて）「１ｍｌ」の溶液が鼻腔内に投与されることが特定されている点。
第６　判断　
　上記相違点について、判断する。
１　相違点１について
　上記第４　１（２）２ｄ及び（３）５ｄに記載のとおり、オピオイド過量投与の治療のための鼻腔内投与ナロキソン溶液におけるナロキソンとしては、一般的にナロキソン塩酸塩が使用されていたのであるから、引用発明においてナロキソン溶液製剤に含まれる「ナロキソン」の量である「２ｍｇ」を、前記一般的なナロキソン塩酸塩の相当量として設定して、引用発明のナロキソン溶液を調製することは、当業者が適宜なし得ることである。
２　相違点２について
（１）引用文献１には、鼻腔内投与用薬剤は、鼻孔当たり１ｍｌ未満の容量が推奨されていることが記載され（第４　１（１）１ｂ及び１ｅ）、また、容量が小さいほど投与が容易となり、より効率的にパッケージデバイス化されること、さらには、以前のより希薄な（大容量の）溶液を用いた研究で見られたような、鼻からの過剰な溶液の放出や咳き込みについては報告されなかったことも記載されている（第４　１（１）１ｅ）。
（２）引用文献２及び５に以下のことが記載されているとおり、本願の優先日当時、ナロキソンＨＣｌ（ナロキソン塩酸塩）として２ｍｇを投与可能な鼻腔内投与製剤において、薬液（適用流体）の濃度を本願発明の範囲である「２０ｍｇ／ｍｌの濃度」を含む範囲とすること、及び、薬液鼻腔内への投与容量を１００μｌを含む範囲とすることは、周知の技術であった。
　・引用文献２
　鼻腔内投与のための噴霧剤において、噴霧剤薬液中のナロキソン塩酸塩を０．１〜１０重量％の含有量、つまり、１〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度とすること、及び、単回投与量（単剤量）あるいは複数回投与量（多剤量）で使用される場合の毎回（毎次）の鼻腔噴霧投与量を２０〜２００μｌとすること（第４　１（２）２ｃ）。
　・引用文献５
　オピオイド拮抗物質がナロキソンおよび／またはナルトレクソンであり、好ましくは、ナロキソンはスプレイ可能な液体組成物として使用されること、拮抗物質の溶液は、通常、塩酸塩の形態で、好ましくは約１〜２重量％の濃度（つまり、１０〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度）にて、鼻腔または口腔投薬用に用いられること、好適な投与単位は、好ましくは０．２〜２ｍｇの範囲であり、ショット容量が２０μｌと１００μｌの間で可変であること（第４　１（３）５ｄ）。
（３）上記（１）及び（２）によれば、投与容量１ｍｌである引用発明において、投与やパッケージデバイス化がより容易となり、また過剰溶液の放出や咳き込みをより確実に防ぐことができるように、より濃縮された、投与容量のより小さい製剤とすること、その際に、優先日当時の周知技術であったといえる投与濃度の範囲内である２０ｍｇ／ｍｌの濃度とし、引用発明における投与量である２ｍｇを投与可能な、周知の投与容量の範囲内の１００μｌの投与容量とすることは、当業者が適宜なし得ることと認められる。
３　本願発明の効果について
（１）本願明細書には、本願発明の効果に関し、以下の記載がある。
　「【００１３】
・・・本発明の１つの目的は、
ナロキソンのバイオアベイラビリティがかなり高く、迅速な作用発現および比較的長時間の作用を伴う、ナロキソンを含む医薬剤形を提供する
　「【００５９】
　本発明は、・・・ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を体積≦２５０μｌの適用流体中に溶解して含む鼻腔内医薬剤形が、
かなりのバイオアベイラビリティ、迅速な作用発現および比較的緩慢な排出パターンを示す
【００６０】
　したがって、オピオイド過量投与における使用のために、かかる鼻腔内剤形は、投薬単位中にオピオイドの作用を相殺するのに有効な量のナロキソンを含むことができ、当該剤形は、上記の薬物動態パラメーター、すなわち
かなりのバイオアベイラビリティ、迅速な作用発現および比較的緩慢な排出パターン
　「【００８４】
　本発明者らは、驚くべきことに、本明細書に記載する鼻腔内医薬剤形は、投与されると　、
短いｔｍａｘで示されるとおり体循環中に早期に出現
体循環中のナロキソンの血漿半減期が比較的長いということを発見した。さらに、本発明による剤形は、約２５％と約３５％との間の範囲の適度に高いバイオアベイラビリティ
【００８５】
　科学的な理論に縛られるものではないが、本発明者らは、現在のところ、
早期ｔｍａｘ　および／もしくは比較的長い排出半減期（すなわちナロキソンの持続作用）ならびに／またはかなり高いバイオアベイラビリティという前記顕著な効果は、血管分布の度合いが高い鼻粘膜でナロキソンの全量が迅速に吸収されるためであろうと考える。この効果を達成するためには、ナロキソンを小体積で投与し、それにより、嚥下
鼻孔からの漏出などによる損失を回避することが必須であると思われる
　　
　また、本願明細書の実施例１（【０１６１】〜【０２２１】）には、健常な被験者に対して、１ｍｇの静脈内投与（ＩＶ）したナロキソンと比較して、８ｍｇおよび１６ｍｇの鼻腔内投与（ＩＮ）したナロキソンおよび１６ｍｇの舌下投与したナロキソンの絶対バイオアベイラビリティを評価したこと（【０１６２】）、鼻腔内投与では、ナロキソン８ｍｇおよび１６ｍｇを、４００μｌ（１つの鼻孔当たり２噴霧で２００μｌ）として、つまり、前者では、濃度２０ｍｇ／ｍｌの溶液４００μｌ、後者では、濃度４０ｍｇ／ｍｌの溶液４００μｌを鼻腔内に投与したことが記載され（【０１６６】、【０１７０】及び【０２１２】）、その薬物動態の結果に関し、以下のとおり記載されている。
　「【０２２０】
　薬物動態：
ナロキソンの鼻腔内投与後、体循環中に薬物がきわめて早期に出現し、投薬後６分もの速さでピーク血漿中濃度に達した
平均絶対バイオアベイラビリティは、８ｍｇおよび１６ｍｇの用量でそれぞれ３２％および２７％
静脈内用では排出半減期が短い（＜１ｈ）のとは対照的に
鼻腔内用用量でそれぞれ数時間が記録された
これらのデータは、鼻腔内経路によりナロキソンの吸収が相当なレベルであることと、適度に緩慢な排出パターンとが備わっていることを示している
　さらに、実施例の記載に関連して、本願明細書には以下の記載もある。
　「【０１１７】
　本発明の
実施例の部分から推論することができるとおり
鼻腔内剤形のｔｍａｘは短く、バイオアベイラビリティは高く、排出半減期は比較的長い
【０１１８】
　ナロキソンを含む経口剤形と比較して、本発明の鼻腔内剤形が示すバイオアベイラビリティは、少なくとも約１０倍高いようである。さらに、
ｔｍａｘは経口剤形のｔｍａｘと比較してより短い
【０１１９】
　
静脈内投与
と比較すると、本発明の剤形のバイオアベイラビリティは適度に高い
【０１２０】
　本発明の実施例の部分に記載する試験によって立証されたとおり、静脈内投与したナロキソンの排出半減期は約６０〜９０分である。静脈内投与したナロキソンの排出半減期がこのようにやや短いため、オピオイド過量投与の症状、たとえば呼吸抑制などの再発を回避するために、反復投与または持続注入が必要となる。
【０１２１】
　明らかに、この静脈内の再投与または持続注入には、繰り返される針刺し損傷の危険を扱うのに適格な医療関係者の必要性またはかかる関係者による持続注入の監視の必要性などの欠点が伴う。
本発明の鼻腔内剤形の排出半減期は約数時間であるため、このような欠点は本発明の剤形によって克服することができる
（２）本願明細書の以上の記載によれば、本願明細書には、本願発明の鼻腔内医薬製剤は、（ｉ）投与容量が小体積であることで、嚥下や鼻孔からの漏出がなく、鼻粘膜でナロキソンの全量が迅速に吸収されるものであり、（ｉｉ）経口投与より早期に体循環中に出現し、投薬後６分程度の速さでピーク血漿中濃度（ｔｍａｘ）に達するものであって、作用発現が迅速であり、（ｉｉｉ）静脈投与よりも長い排出半減期であってナロキソンの作用が持続し、（ｉｖ）平均絶対バイオアベイラビリティも、８ｍｇ及び１６ｍｇの用量でそれぞれ３２％および２７％とかなり高いという効果が奏される旨記載されているといえる。
（３）本願発明の効果について検討する。
　まず、（２）で記載した（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の効果については、投与経路の違いに基づくものであるところ、引用発明におけるナロキソン溶液製剤の投与経路は、本願発明と同じ鼻腔内投与であることから、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の効果は、引用発明に対して本願発明が奏する有利な効果を示すものではない。
　また、（ｉ）及び（ｉｖ）の効果については、引用文献１には、濃縮溶液の場合には、以前のより希薄な溶液を用いた研究で見られたような、鼻からの過剰な溶液の放出や咳き込みについては報告されなかったことが記載されている（第４　１（１）１ｅ）し、請求人が令和２年２月５日提出の意見書（以下、単に「意見書」という。）に添付して提出した、「ヒトボランティアにおける静脈内、筋肉内、および鼻腔内投与ナロキソンの集団薬物動態」（タイトル）についての結果を記載する参考資料１（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ｄｒｕｇ　Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ，２００８，３０（４），ｐｐ．４９０〜４９６）の４９１頁左欄の「Ｐａｔｉｅｎｔ　Ｄａｔａ」の２段落目に、着席でも仰向けでも、通常の生理食塩水の鼻腔内投与では、鼻からの漏出や被験者による嚥下によりかなりの量が失われたことから、４５度にリクライニングさせ、少なくとも１分は嚥下したり、口で息をしないように指示をしたことが記載され、また、４９５頁左欄１２〜１４行に、鼻腔内ナロキソン投与に関連して、「鼻咽腔におけるより高濃度のナロキソンは、飲み込みによる薬剤の損失容量の減少に起因して、薬剤のより大きな経粘膜吸収に帰結することになるであろう。」と記載されている。
　すなわち、ナロキソンの鼻腔内投与では、容積が大きいと鼻孔からの漏出や嚥下による損失が起こりやすいことは従来から知られていたことであり、また、鼻腔内投与を、より高濃度の溶液として、より小容量で行えば、鼻からの漏出や嚥下による薬剤の損失容量が減少することも当業者が予測していたことであったといえる。
　そうすると、引用発明において、従来の製剤よりもより高濃度にナロキサンを含有させ、小容積で鼻腔内投与するものとすることで、従来よりも鼻からの漏出や嚥下による薬剤の損失容量が減少し、より多くの薬剤が体内に取り込まれること、その結果、作用発現に有効な量のナロキソンがより早期に体循環系に出現し、より作用発現が迅速となること、よりバイオアベイラビリティが高くなること、作用が持続することは、当業者が予測し得ることに過ぎない。
　
　また、本願発明の鼻腔内投与製剤は、ナロキサン溶液１ｍｌにつき２０ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で前記ナロキソン等を含み、１００μｌの前記適用流体が、鼻腔内に投与されるものであり、また、結果として、２ｍｇのナロキサン等が投与されるものであるところ、本願明細書には、実施例１として、適用流体の鼻腔内への投与容量が４００μｌであり、ナロキサンＨＣｌ自体の投与量が、８ｍｇまたは１６ｍｇである鼻腔内投与製剤についての具体的な薬物動態が示されるのみで、本願発明の鼻腔内投与製剤の効果は示されていない。そうすると、本願明細書の記載には、本願発明で特定される濃度及び投与容量とする点の数値限定の臨界的意義はみあたらない。
　さらに、参考資料１のＤＩＳＣＵＳＳＩＯＮの項目の２段落目（４９３〜４９４頁）に、ラットにおける研究ではあるが、中咽頭を閉塞し、ナロキソン投与後に鼻の穴を接着剤で封止して、鼻咽頭からのナロキソンの損失がないようにして鼻腔内投与したところ、バイオアベイラビリティが静脈投与と同等であったとの従来既知の試験結果を受けて、参考資料１の著者が、参考資料１の研究では鼻咽頭を閉塞しなかったことからナロキソンが嚥下された可能性について言及していることからすると、本願明細書の実施例１に記載のバイオアベイラビリティの数値（８ｍｇナロキソンの場合で３２％）自体が、当業者が全く予期できない程度の格別のものとはいえない。
　なお、本願明細書の実施例２及び３（【０２２２】〜【０２４８】）には、実施例１で得られた１ｍｇＩＶナロキソン、８ｍｇＩＮナロキソンおよび１６ｍｇＩＮのＡＵＣ値に基づいて比例により推定される、ナロキソンの静脈内投与の標準的な開始点である約０．４ｍｇＩＶ用量に対応する、１．２〜１．６ｍｇの範囲のＩＮ用量のナロキサンに関して、ノンコンパートメント解析した結果や、コンパートメント薬物動態モデルに当てはめて濃度のシミュレーションを行った結果が記載されているのみであり、本願発明の、「１ｍｌにつき２０ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で前記ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含み、１００μｌの前記適用流体が、鼻腔内に投与され」ことによる２ｍｇの用量についての結果は記載されていない。
　以上のとおり、本願明細書の記載からは、引用発明の鼻腔内投与製剤を、ナロキサン溶液１ｍｌにつき２０ｍｇナロキソンＨＣｌに相当する濃度で前記ナロキソン等を含み、１００μｌの前記適用流体が、鼻腔内に投与されるようにすることで、従来技術から当業者が格別予期し難い効果が奏されるとはいえない。
４　請求人の主張について
　意見書において、請求人は、以下の主張をする。
・インビボの実験が全く記載されていない引用文献２または５に基づいて、引用文献１に記載の１ｍｌの剤形からさらに適用体積を小さくすることは動機づけられない（主張１）。
・引用文献１の剤形を、引用文献２または５の適用容量と組み合わせるために、引用文献１からの動機づけが当業者にとって必要であったと考えられるところ、引用文献１では１ｍｌの剤形を「小容量」であると既に見なしているから、適用体積を小さくすることは動機付けられない（主張２）。
　そして、主張２に関し、以下のことを指摘する。
　引用文献１の２０７２頁右欄１〜２９行の記載（上記第４　１（１）１ｅ参照）における、「濃縮溶液」が、引用文献１の研究で使用された剤形、すなわち１ｍｌの適用流体中２ｍｇのナロキソンのことを指すことは明らかであり、また、同文献のＩＮＴＲＯＤＵＣＴＩＯＮにおける「このことから、濃縮された小容量での投与がナロキソンの鼻腔内投与の有効性を改善するかどうかという疑問が提起された。本研究の目的は、・・・濃縮された（２ｍｇ／ｍｌ）ナロキソンの鼻腔内投与の有効性及び安全性を判断することにあった。」との記載（同１ｂの２段落目の最後の文及び３段落目の最初の文参照）によれば、２ｍｇ／ｍｌの「濃縮溶液」は引用文献１の「小容量」としての製剤を指すといえる。そして、先行研究で使用された容量が２ｍｌ（上記引用文献１における参考文献［１８］）および５ｍｌ（同参考文献［２２］）の大容量であったとの前提からすると、引用文献１の２０７２頁右欄２４〜２６行の「容量が小さいほど、投与が容易となり、より効率的にパッケージデバイス化される。」との記載は、引用文献１の研究における濃縮溶液を意味している。そうすると、最適化をさらに行わなくても、既に引用文献１の濃縮溶液は「小容量」であるから、当業者は、引用文献１に基づいて、適用体積をさらに小さくすることを動機づけられない。
　請求人の上記主張１及び２について検討する。
　まず、主張１に関しては、引用文献２及び５は、鼻腔内投与ナロキソン製剤における投与容量として、１００μｌを含む範囲とすることが優先日当時における周知技術であったことを示すために引用したものであるところ、本願の優先日当時、１００μｌを含む範囲の小容積での薬剤の生体への鼻腔内投与自体が一般に広く行われていたのであるから（必要なら、特表２００８−５２５４５５号公報の【００１９】等の記載、特開２００８−４４９５１号公報の【００２５】、【００２６】、【０１４５】等の記載、特開２０１０―５１６６９６号公報の【００６５】、【００７９】等の記載等参照）、引用文献２及び５にインビボでの実験が記載されていない場合であっても、当業者は引用文献２及び５の記載から、ナロキサン溶液が１００μｌ程度を含む小容積の範囲で投与可能であることを認識できるといえる。
　よって、主張１は採用できない。
　次に、主張２について検討する。
　請求人の主張するように、引用文献１の「容量が小さいほど、投与が容易となり、より効率的にパッケージデバイス化される。」との記載が、先行研究における５ｍｌ等の容量と比べた引用文献１の研究における１ｍｌの容量についての記載であるとしても、第６　２（１）で記載したとおり、引用文献１には、鼻腔内投与用薬剤の推奨容量が鼻孔当たり１ｍｌ未満であることが記載されている（第４　１（１）１ｂ及び１ｅ参照）し、鼻腔内に投与される容量が、１ｍｌの容量より小容量であるほど効率的にパッケージデバイス化可能であることは当業者にとって自明の事項である。そして、引用発明のナロキサン溶液は、具体的には粘膜に噴霧されるものであるところ（第４　１（１）１ｃ参照）、鼻腔内投与製剤において、鼻腔内へ噴霧される薬液の投与容量を１００μｌを含む範囲とすることは、本願の優先日当時周知の技術であった（第６　２（２）参照）。
　そうすると、かかる周知技術を踏まえて引用文献１の記載に接した当業者は、第６　２（３）おいて相違点２についての判断で記載したとおり、投与やパッケージデバイス化がより容易となるように、引用発明のナロキソン溶液製剤を、より濃縮された、投与容量のより小さい製剤とすることを動機付けられるといえる。
　よって、主張２も採用できない。
　さらに、請求人は意見書（４頁の最下段落〜６頁１段落）において、本願発明の目的は「０．４ｍｇナロキソンの治療での最低限度の標準として作用するＩＮ（鼻腔内）用剤形を提供すること」であること、平成３０年６月１１日付け手続補足書と共に既に提出した参考資料２（本願の出願後の２０１６年９月８日付けのナロキサン塩酸塩の鼻腔内投与に関する第１相臨床試験の報告書）の特に５頁２段落の記載によれば、本願発明の２ｍｇ鼻腔内投与（ＩＮ）では、「初期部分的曝露（ＡＵＣｐ）」において参照治療の０．４ｍｇ筋肉内投与（ＩＭ）と同様の暴露を示すし、また、参考資料３（出願後に提出された、各投与における治療時間毎の平均ナロキソン血漿濃度を示す図）によれば、両者の投与では、ナロキソン投与後の重要な最初の数分で、曲線の勾配が極めて近似していることが示されており、「１００μｌの適用体積と、適用流体１ｍｌにつき２０ｍｇナロキソンＨＣｌとの特定の組合せによって、０．４ｍｇＩＭ（筋肉内）参照治療と同様に、オピオイド過量投与に対して迅速で有効な治療が提供される」点で、本願発明の目的が達成されるといえること、上記の本願発明の目的が達成されることは、引用文献１、２または５のいずれにも示唆されていないことを主張する（主張３）。
　そこで検討すると、本願明細書には、請求人が、参考文献２，３において示されたとする、「０．４ｍｇＩＭ（筋肉内）参照治療と同様に、オピオイド過量投与に対して迅速」な治療が提供されること、つまり、「ナロキソン投与後に０．４ｍｇＩＭ（筋肉内）と同程度の「ＡＵＣｐ」（最初の数分間におけるＡＵＣ）が達成出来る程度に迅速であること」についての記載はない。　
　本願明細書【００１３】によれば、本願発明が「迅速な作用発現」を解決すべき課題の一つとしていたことは理解できるし、請求人の指摘する本願明細書の【００５５】及び【０２２３】等の記載によれば、ナロキソンの静脈内投与あるいは筋肉内投与の標準的な最低投与量が約０．４ｍｇであり、本願発明の２ｍｇの鼻腔内投与製剤が、この静脈内投与等における最低投与量と用量比例する１．２〜１．６ｍｇの範囲に近い鼻腔内投与製剤を提供するものであることは理解できる。
　しかしながら、本願明細書でいうところの「迅速な作用発現」とは、上記第６　３（２）で記載したとおり、経口投与より早期に体循環中に出現することを意図する記載であると解され、請求人の主張する意味であると理解することはできない。
　また、仮に、本願発明が０．４ｍｇ静脈内投与等の作用と同等の早い「迅速な作用発現」を課題としていたと仮定した場合であっても、体循環中に出現するナロキサンの量は、上記第６　３（３）で記載したとおり、鼻腔内に投与されるナロキサン溶液の容積の違いに応じて鼻からの漏出や嚥下による薬剤の損失容量が変化することに起因して、鼻粘膜からの吸収量が変化し、作用発現までの時間も変化すると解されるところ、本願明細書には、「１００μｌ中の適用流体１ｍｌにつき２０ｍｇのナロキソンＨＣｌという特定の濃度の組み合わせの製剤」を具体的に記載している箇所はないのであるし、具体的な実施例１における投与量（最低でも８ｍｇ）は、本願発明の２ｍｇとは異なっており、用量の違いにより、体循環に出現するナロキソンの量も変化するのであるから、結局、本願明細書に、請求人がいうところの「迅速な作用発現」が記載されていたとはいえない。
　したがって、請求人がいうところの「迅速な作用発現」は、本願明細書の記載に基づくものとはいえない。
　よって、請求人の主張３も採用できない。
５　以上のことから、本願発明は、引用発明並びに引用文献１の記載及び優先日当時の周知技術に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものである。
第７　むすび
　以上のとおり、本願発明（請求項１に係る発明）は、引用文献１に記載された発明並びに引用文献１の記載及び優先日当時の周知技術に基いて、その優先日前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　したがって、他の請求項に係る発明について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。