(57)【要約】  リバスチグミンの皮膚透過性に優れ、かつ、優れた粘着性を有するリバスチグミン含有貼付剤を提供すること。  本発明は、支持体と、上記支持体上に位置する粘着剤層とを備える貼付剤であって、上記粘着剤層は、リバスチグミン及び／又はその薬学的に許容できる塩と、特定のアクリル系粘着剤と、を少なくとも含む貼付剤を提供する。本発明の貼付剤は、支持体及び粘着剤層のみからなるものであってもよい。また、上記粘着剤層は、単一の層であってもよい。
2014034939.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体と、前記支持体上に位置する粘着剤層とを備える貼付剤であって、
前記粘着剤層は、
リバスチグミン及び／又はその薬学的に許容できる塩と、
アクリル系粘着剤と、を少なくとも含み、
前記アクリル系粘着剤は、下記の粘着剤（Ｉ）又は粘着剤（ＩＩ）を含む貼付剤。
粘着剤（Ｉ）：少なくともジアセトンアクリルアミドを構成成分として含むアクリル系共重合体。
粘着剤（ＩＩ）：少なくともアセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートを構成成分として含むアクリル系共重合体。
【請求項２】
前記アクリル系粘着剤は、下記の粘着剤（Ｉ）又は粘着剤（ＩＩ）を含む請求項１に記載の貼付剤。
粘着剤（Ｉ）：  下記アクリル系共重合体（Ａ）１００質量部、及び下記アクリル系共重合体（Ｂ）０．１〜３０質量部若しくはポリアミン化合物０．０５〜２質量部からなる樹脂混合物。
アクリル系共重合体（Ａ）；  （メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、ジアセトンアクリルアミド３〜４５質量％を必須モノマー成分として含み、遊離カルボキシル基を含まないアクリル系共重合体。
アクリル系共重合体（Ｂ）；  （メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、側鎖に第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を含み、遊離カルボキシル基を含まないアクリル系共重合体。
粘着剤（ＩＩ）：  アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートと、前記アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートと共重合可能な１種又は２種以上のビニルモノマーとの共重合体であって、遊離カルボキシル基を含まない共重合体。
【請求項３】
前記支持体及び前記粘着剤層のみからなる請求項１又は２に記載の貼付剤。
【請求項４】
前記粘着剤層が、単一の層である請求項１又は２に記載の貼付剤。
【請求項５】
アルツハイマー型認知症の治療又は予防に用いられる請求項１から４のいずれか１項に記載の貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
リバスチグミンは、アルツハイマー型認知症症状の進行抑制剤として知られる。リバスチグミンを含む製剤は、例えば、特許文献１及び２に記載されている。また、リバスチグミンを含む製剤として、リバスチグミン含有貼付剤（商品名：イクセロン（登録商標））が市販されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特許第３８２０１０３号公報
【特許文献２】特表２００９−５１７４６８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、従来のリバスチグミン含有貼付剤は、リバスチグミンを含む薬物層に粘着性を付与することが困難であったため、薬物層とは別途に粘着層を設ける必要があった。また、支持体、薬物層、粘着剤層等からなる３層以上の積層構造を有する貼付剤は、薬物と粘着剤等との相溶性が十分でない等の理由から、薬物の利用効率（リバスチグミンの皮膚透過性等）の点でも改善の余地があった。【０００５】
また、従来のリバスチグミン含有貼付剤においては、常温で液体であるリバスチグミンを粘着剤層中に高濃度で含有させることが困難であるだけでなく、粘着剤層においてコールドフロー（粘着剤層が、常温等の環境下で、軟化したり、流動変形したりする現象）が生じることがあった。コールドフローが生じると、貼付剤の外側に粘着剤層がはみ出てしまう結果、貼付剤が包装袋内に貼りついてしまい、貼付剤が包装袋から取り出しにくくなる等の問題が生じ得る。【０００６】
本発明は、かかる事情に鑑みてなされたものであり、リバスチグミンの皮膚透過性に優れ、優れた粘着性を有し、かつコールドフローが生じにくいリバスチグミン含有貼付剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、リバスチグミン含有貼付剤の成分として所定のアクリル系粘着剤を配合することで上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。具体的には、本発明は、以下のようなものを提供する。【０００８】
支持体と、前記支持体上に位置する粘着剤層とを備える貼付剤であって、
前記粘着剤層は、
リバスチグミン及び／又はその薬学的に許容できる塩と、
アクリル系粘着剤と、を少なくとも含み、
前記アクリル系粘着剤は、下記の粘着剤（Ｉ）又は粘着剤（ＩＩ）を含む貼付剤。
粘着剤（Ｉ）：少なくともジアセトンアクリルアミドを構成成分として含むアクリル系共重合体。
粘着剤（ＩＩ）：少なくともアセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートを構成成分として含むアクリル系共重合体。【０００９】
前記アクリル系粘着剤は、下記の粘着剤（Ｉ）又は粘着剤（ＩＩ）を含む（１）に記載の貼付剤。
粘着剤（Ｉ）：  下記アクリル系共重合体（Ａ）１００質量部、及び下記アクリル系共重合体（Ｂ）０．１〜３０質量部若しくはポリアミン化合物０．０５〜２質量部からなる樹脂混合物。
アクリル系共重合体（Ａ）；  （メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、ジアセトンアクリルアミド３〜４５質量％を必須モノマー成分として含み、遊離カルボキシル基を含まないアクリル系共重合体。
アクリル系共重合体（Ｂ）；  （メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、側鎖に第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を含み、遊離カルボキシル基を含まないアクリル系共重合体。
粘着剤（ＩＩ）：  アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートと、前記アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートと共重合可能な１種又は２種以上のビニルモノマーとの共重合体であって、遊離カルボキシル基を含まない共重合体。【００１０】
前記支持体及び前記粘着剤層のみからなる（１）又は（２）に記載の貼付剤。【００１１】
前記粘着剤層が、単一の層である（１）又は（２）に記載の貼付剤。【００１２】
アルツハイマー型認知症の治療又は予防に用いられる（１）から（４）のいずれかに記載の貼付剤。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、リバスチグミンの皮膚透過性に優れ、優れた粘着性を有し、かつコールドフローが生じにくいリバスチグミン含有貼付剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明の実施例に係る貼付剤におけるリバスチグミンの累積皮膚透過量を示す図である。
【図２】本発明の実施例に係る貼付剤の皮膚刺激性を示す図である。
【図３】本発明の実施例に係る貼付剤の耐コールドフロー試験結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明の実施形態について具体的に説明する。
【００１６】
本発明は、支持体と、上記支持体上に位置し、リバスチグミン等の所定の成分を含む粘着剤層とを備える貼付剤を提供する。支持体上に設けられた粘着剤層が皮膚に接着されることで、粘着剤層中のリバスチグミンが粘着剤層から皮膚へと吸収され、所望の治療効果が奏される。以下、本発明の貼付剤の各構成について説明する。
【００１７】
［粘着剤層］
本発明における粘着剤層は、リバスチグミン及び／又はその薬学的に許容できる塩と、後述するアクリル系粘着剤と、を少なくとも含む。
【００１８】
（リバスチグミン）
本発明におけるリバスチグミンとしては、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を示すリバスチグミン（遊離体）及び／又はその薬学的に許容できる塩を使用できる。リバスチグミンの塩としては、リバスチグミン塩酸塩、リバスチグミン酒石酸塩等が挙げられ、皮膚透過性が良好である点でリバスチグミンの遊離体が好ましい。
【００１９】
粘着剤層中のリバスチグミンの含有量は、得ようとする治療効果に応じて適宜調整でき、特に限定されない。粘着剤層中のアクリル系粘着剤が、後述する粘着剤（Ｉ）である場合、リバスチグミンは、粘着剤層中に０．１質量％以上、好ましくは１質量％以上、さらに好ましくは１０質量％以上含まれていてもよい。また、粘着剤層中のアクリル系粘着剤が、後述する粘着剤（ＩＩ）である場合、リバスチグミンは、粘着剤層中に０．１質量％以上、好ましくは１質量％以上、さらに好ましくは１０質量％以上含まれていてもよい。本発明における粘着剤層中においては、リバスチグミンと粘着剤との相溶性が良好であるため、リバスチグミン含有量が高い場合であっても、コールドフロー（粘着剤層が、常温等の環境下で、軟化したり、流動変形したりする現象）や、ブリーディング（粘着剤層から成分がにじみ出す現象）が抑制される。また、本発明の貼付剤には、後述するアクリル系粘着剤が含まれるため、貼付剤中のリバスチグミンの含有量が相対的に高く、かつ、粘着剤の含有量が相対的に低くても、貼付剤の粘着性の低減が抑えられている。
【００２０】
粘着剤層中のアクリル系粘着剤が、後述する粘着剤（Ｉ）である場合、リバスチグミンは、粘着剤層中に４０質量％以下、好ましくは３０質量％未満、さらに好ましくは２５質量％以下、最も好ましくは、２０質量％以下含まれていてもよい。また、粘着剤層中のアクリル系粘着剤が、後述する粘着剤（ＩＩ）である場合、リバスチグミンは、粘着剤層中に４０質量％以下、好ましくは３０質量％未満、さらに好ましくは２５質量％以下含まれていてもよい。本発明における粘着剤層中のリバスチグミン含有量が低い場合であっても、良好なリバスチグミンの皮膚透過性を実現できる。
【００２１】
（粘着剤）
本発明における粘着剤は、下記の粘着剤（Ｉ）又は粘着剤（ＩＩ）を含む。これらの粘着剤は、皮膚への粘着性が高く、かつ、皮膚刺激性が低いだけでなく、リバスチグミンとの反応性が低いため、リバスチグミンの経皮吸収性の低下を抑制できる。
【００２２】
〔粘着剤（Ｉ）〕
粘着剤（Ｉ）は、少なくともジアセトンアクリルアミドを構成成分として含むアクリル系共重合体であり、好ましくは、下記アクリル系共重合体（Ａ）１００質量部、及び下記アクリル系共重合体（Ｂ）０．１〜３０質量部若しくはポリアミン化合物０．０５〜２質量部からなる樹脂混合物である。
アクリル系共重合体（Ａ）；  （メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、ジアセトンアクリルアミド３〜４５質量％を必須モノマー成分として含み、遊離カルボキシル基（カルボキシ基）を含まないアクリル系共重合体。
アクリル系共重合体（Ｂ）；  （メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、側鎖に第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を含み、遊離カルボキシル基を含まないアクリル系共重合体。
【００２３】
粘着剤（Ｉ）は、アクリル系共重合体（Ａ）に含まれるジアセトンアクリルアミド由来のカルボニル基と、アクリル系共重合体（Ｂ）に含まれる第１級アミノ基やカルボキシヒドラジド基との架橋反応に基づく微細な網目構造を粘着剤層全体に形成させることができ、当該網目構造中にリバスチグミン等を保持することができる。
【００２４】
粘着剤（Ｉ）は、例えば国際公開第２０１１／０２７７８６号パンフレットや、特開２００５−３２５１０１号公報に従って調製できる。
【００２５】
粘着剤（Ｉ）の具体的な調製方法としては、下記の方法が挙げられる。アクリル系共重合体（Ａ）を製造するには、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、同じくモノマー成分であるジアセトンアクリルアミドをモノマー全体に対して３〜４５質量％となるように添加して、ラジカル重合させる方法が例示される。これらのモノマー成分は、過酸化化合物又はアゾ系化合物のような重合開始剤を用いて、常法により重合させることができる。これらのモノマーを重合させるにあたり、反応溶液の粘度を調整するために適宜溶媒を添加することが好ましい。
【００２６】
（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、アルキル基の炭素数が１〜１２の（メタ）アクリル酸アルキルエステルが好ましく使用される。具体的には、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸−２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸ドデシル等が挙げられる。これらの（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００２７】
アクリル系共重合体（Ａ）の数平均分子量は１０万〜１５０万が好ましく、重量平均分子量は３０万〜２５０万であることが好ましい。アクリル系共重合体（Ａ）の分子量が上記の範囲であることにより、リバスチグミン含有貼付剤の粘着剤層が皮膚への適度な粘着性を示すようになるので好ましい。アクリル系共重合体（Ａ）の数平均分子量は、上記の範囲の中でも、３０万〜１００万がより好ましく、５０万〜８０万が最も好ましい。また、アクリル系共重合体（Ａ）の重量平均分子量は、上記の範囲の中でも、５０万〜２００万であることがより好ましく、１００万〜１５０万であることが最も好ましい。
【００２８】
アクリル系共重合体（Ｂ）を製造するには、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、第１級アミノ基を導入するためのモノマー成分及び／又はカルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマー成分をモノマー全体に対して１〜３０質量％となるように添加してラジカル重合させ、その後、カルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマー成分由来の側鎖をカルボキシヒドラジド基に転換する方法が例示される。モノマー成分をラジカル重合させる際は、過酸化化合物又はアゾ系化合物のような重合開始剤を用いて、常法により重合させればよい。モノマー成分をラジカル重合させるにあたり、反応溶液の粘度を調整するために適宜溶媒を添加することが好ましい。なお、アクリル系共重合体（Ｂ）を製造する際に使用される（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、上記アクリル系共重合体（Ａ）で例示したものと同様のものを使用することができる。
【００２９】
また、アクリル系共重合体（Ｂ）中の第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基は、アクリル系共重合体（Ａ）との適度の架橋性を発揮するために、アクリル系共重合体（Ｂ）の１分子鎖中、２個以上存在することが好ましく、３個以上存在することがより好ましい。
【００３０】
さらに、第１級アミノ基を導入するためのモノマー成分及び／又はカルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマー成分と、（メタ）アクリル酸アルキルエステルモノマーとを、これらのモル比が１：５〜１：１００となるように混合して共重合させることが好ましい。
【００３１】
アクリル系共重合体（Ｂ）に対して第１級アミノ基を導入するためのモノマー成分としては、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと重合可能なビニル基を有し、第１級アミノ基を有する化合物が挙げられる。このような化合物としては、ビニルアミン等が例示される。
【００３２】
アクリル系共重合体（Ｂ）に対してカルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマー成分としては、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと重合可能なビニル基を有し、ヒドラジド化合物と反応可能なケト基を有する化合物が挙げられる。このような化合物としては、ジアセトンアクリルアミド、アクロレイン、アセトアセトキシエチルメタクリレート等が例示される。
【００３３】
カルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマー成分由来の側鎖をカルボキシヒドラジド基に転換させるには、上記ラジカル重合で得られた重合体を、極性溶媒に溶解させ、酸触媒の存在下、ジカルボン酸のジヒドラジドを反応させればよい。ジカルボン酸のジヒドラジドとしては、アジピン酸ジヒドラジド、グルタル酸ジヒドラジド、ピメリン酸ジヒドラジド等が例示される。
【００３４】
アクリル系共重合体（Ｂ）の数平均分子量は１５００〜５００００が好ましく、重量平均分子量は２０００〜１０００００であることが好ましい。アクリル系共重合体（Ｂ）の分子量が上記の下限値以上であることにより、混合液がゲル化してしまうことが抑制され、粘着剤層を作製する際の塗工性が良好になるので好ましい。また、アクリル系共重合体（Ｂ）の分子量が上記の上限値以下であることにより、アクリル系共重合体（Ａ）との間で適度な架橋状態を得ることができるので好ましい。アクリル系共重合体（Ｂ）の数平均分子量は、上記の範囲の中でも、２０００〜１００００であることがより好ましく、３０００〜８０００であることが最も好ましい。また、アクリル系共重合体（Ｂ）の重量平均分子量は、上記の範囲の中でも、５０００〜２００００であることがより好ましく、８０００〜１５０００であることが最も好ましい。
【００３５】
粘着剤（Ｉ）は、アクリル系共重合体（Ａ）１００質量部、及びポリアミン化合物０．０５〜２質量部からなる樹脂混合物を粘着剤として使用することもできる。ポリアミン化合物としては、国際公開第２０１１／０２７７８６号パンフレット等に記載されるポリヒドラジド化合物（アジピン酸ジヒドラジド等）が挙げられる。これらの化合物は、上記パンフレットに従って調製できる。
【００３６】
粘着剤層中の粘着剤（Ｉ）の含有量は、特に限定されないが、粘着剤層中５０〜９５質量％、好ましくは６０〜９５質量％、さらに好ましくは６０〜９０質量％であってもよい。
【００３７】
〔粘着剤（ＩＩ）〕
粘着剤（ＩＩ）は、少なくともアセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートを構成成分として含むアクリル系共重合体であり、好ましくは、アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートと、上記アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートと共重合可能な１種又は２種以上のビニルモノマーとの共重合体であって、遊離カルボキシル基を含まない共重合体である。
【００３８】
粘着剤（ＩＩ）は、共重合体に含まれるアセトアセトキシアルキル基同士の架橋反応に基づく微細な網目構造を粘着剤全体に形成し、当該網目構造中にリバスチグミン等を保持することができる。
【００３９】
粘着剤（ＩＩ）は、例えば日本特許第３８０９４６２号明細書に従って調製でき、例えば、アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートと、他のビニルモノマーとの共重合体は、過酸化化合物又はアゾ系化合物のような重合開始剤を用いて常法により製造することができる。
【００４０】
アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートとしては、アルキレングリコール類の一つの水酸基がアセトアセチル基でアシル化され、他の一つの水酸基がアクリル酸又はメタクリル酸でアシル化されたものが挙げられる。このような化合物としては、例えば、２−アセトアセトキシエチルメタクリレート、２−アセトアセトキシエチルアクリレート等が好ましく使用され、２−アセトアセトキシエチルメタクリレートがより好ましく使用される。また、アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートの含量としては、共重合体総質量を１００としたときに、５〜５０質量％程度であることが好ましく、１０〜４５質量％程度であることがより好ましい。
【００４１】
アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートと共重合可能なビニルモノマーとしては、ビニル基を分子内に有する化合物が挙げられる。このような化合物としては、アルキル基の炭素数が１〜１２である（メタ）アクリル酸アルキルエステル類、分子内にヒドロキシル基、アミド基、アルコキシルアルキル基等の官能基を有する官能性モノマー類、及びポリアルキレングリコールジ（メタ）アクリレート類等を例示することができる。これらの化合物は、１種又は２種以上を組み合わせて使用することが可能である。
【００４２】
アルキル基の炭素数が１〜１２の（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、具体
的には、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸ドデシル等が挙げられる。また、分子内に官能基を有する官能性モノマー類としては、具体的には、（メタ）アクリル酸２−メトキシエチル、ジアセトンアクリルアミド、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチル等が挙げられる。また、ポリアルキレングリコールジ（メタ）アクリレート類としては、具体的には、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、テトラエチレングリコールジ（メタ）アクリレート等が挙げられる。
【００４３】
粘着剤層中の粘着剤（ＩＩ）の含有量は、特に限定されないが、粘着剤層中５０〜９５質量％、好ましくは６０〜９０質量％、さらに好ましくは６０〜８５質量％であってもよい。
【００４４】
粘着剤層中のアクリル系粘着剤として粘着剤（Ｉ）と粘着剤（ＩＩ）との混合物を使用する場合は、粘着剤層中に粘着剤の総量が５０〜９５質量％、好ましくは６０〜９５質量％、さらに好ましくは６０〜９０質量％であってもよい。
【００４５】
（その他の成分）
本発明における粘着剤層には、必要に応じてその他の成分が含まれていてもよい。このような成分としては、酸化防止剤（抗酸化剤）、粘着付与剤、可塑剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、経皮吸収促進剤、賦形剤、香料、色剤、脂肪酸、油脂、コレステロール等が挙げられる。
【００４６】
酸化防止剤（抗酸化剤）としては、トコフェロール（α−トコフェロール等）、そのエステル、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、１，３−ブチレングリコール、安息香酸等が挙げられる。
【００４７】
なお、薬物の酸化を防止するための方法としては、上述の酸化防止剤を粘着剤層に配合する方法のほか、包装袋内に脱酸素剤を同封する方法、剥離ライナーや支持体又は包装袋に脱酸素剤を含ませる方法、包装袋内を減圧して空気を減らす方法、包装袋内を窒素ガス等の不活性ガスによって置換してから貼付剤を封入する方法、薬物安定性を向上させる剥離ライナー（酸素不透過性ライナー等）を貼付剤に積層させる方法等があり、これらの方法を必要に応じて適宜使用できる。
【００４８】
粘着剤層中のその他の成分の含有量は、特に限定されないが、粘着剤層中にその他の成分の総量が０．０１〜３０質量％、好ましくは０．０５〜２０質量％、さらに好ましくは０．１〜１５質量％であってもよい。
【００４９】
本発明における粘着剤層は、可塑剤等を含まず、リバスチグミン及びアクリル系粘着剤からなるものであってもよい。本発明においては、粘着剤層中に可塑剤等が含まれなくとも、薬物の溶解性及び／又は粘着剤と薬物との相溶性が優れるため、粘着剤層を良好に形成できるうえに、皮膚刺激性が低く、リバスチグミンの皮膚透過性に優れる。また、本発明においては、粘着剤層中に可塑剤等が含まれなくとも、薬物の溶解性及び／又は粘着剤と薬物との相溶性が優れるため、ブリーディングが抑制された粘着剤層が得られ、皮膚粘着性も良好である。
【００５０】
［支持体］
本発明における支持体は、薬剤成分に対して不透過性又は難透過性であり、かつ柔軟なものが好ましい。具体的には、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・酢酸ビニル・一酸化炭素共重合体、エチレン・ブチルアクリレート・一酸化炭素共重合体、ナイロン、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート等の樹脂フィルムやアルミニウムシート等が挙げられる。これらが積層され、シート状に形成されてもよく、織布や不織布とともに積層されてもよい。支持体としては、リバスチグミンの安定性をより高められる点（具体的には、リバスチグミン類縁物質の生成を抑制できる点）で、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）を含むものが好ましい。例えば、ポリエチレンテレフタレートを含む好ましい支持体としては、ＰＥＴ不織布とＰＥＴフィルムとの積層体等を例示できる。
【００５１】
粘着剤層との接着性を高めるため、支持体の表面には、コロナ処理、プラズマ放電処理等の表面処理を施したり、アンカー剤によりアンカーコート処理を施したりしてもよい。
【００５２】
支持体とは反対側の粘着剤層表面には、粘着剤層表面を保護するための剥離シートを設けてもよい。貼付剤の使用者が剥離シートを剥がして粘着剤層表面を露出させると、貼付剤は使用可能な状態となる。剥離シートの素材は、粘着剤層から容易に取り除くことができ、有効成分非透過性であることが好ましい。このような素材としては、例えば、ポリエチレン、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン等のプラスティックフィルム、金属フィルム等の素材から選ばれる単層フィルム、又は２種以上の素材を積層した積層フィルムが挙げられる。これらのフィルムの表面をシリコン処理したものを用いることもできる。
【００５３】
［貼付剤の調製方法］
本発明の貼付剤の調製方法は特に限定されず、公知の貼付剤の調製方法によって調製できる。例えば、粘着剤層を構成する成分を均一に撹拌し、得られた組成物を、塗工機を用いて支持体表面上に塗工乾燥した後に、本発明の貼付剤を得ることができる。なお、粘着剤層の表面に、粘着剤層と支持体との投錨性を高めるために公知のアンカー層を設けてもよい。かかる場合、粘着剤層とアンカー層は一体として粘着剤層を構成する。また、粘着剤層は、単一の粘着剤層からなるものであってもよく、複数の粘着剤層からなるものであってもよい。
【００５４】
本発明の貼付剤は、従来の貼付剤同様に粘着剤層と薬物層とを別に設けて、支持体、薬物層及び粘着剤層等からなる３層以上の積層構造を有する貼付剤として調製してもよいが、本発明における粘着剤層は、薬物等の相溶性が良好であり、かつ、接着性に優れるため、支持体及び粘着剤層のみからなる貼付剤（つまり、２層以上の積層構造を有さない貼付剤）として調製してもよい。なお、支持体、薬物層に加えて、支持体とは反対側の粘着剤層表面に上述の剥離シートが設けられた貼付剤も「支持体及び粘着剤層のみからなる貼付剤」に含まれる。本発明の貼付剤を支持体及び粘着剤層のみからなる貼付剤として調製すると、粘着剤層と薬物層とが別に設けられている３層以上の積層構造を有する従来の貼付剤と比較して容易な製造工程によって調製できる。
【００５５】
［本発明の貼付剤］
本発明の貼付剤は、リバスチグミンの皮膚透過性に優れる。リバスチグミンの皮膚透過性は、公知の皮膚透過性試験を行い、リバスチグミンの皮膚透過量及び／又は皮膚透過速度を測定することで評価する。
【００５６】
上述の通り、本発明の貼付剤は、リバスチグミンの皮膚透過性等に優れるため、リバスチグミンを好適に体内へ経皮吸収させることができる。従って、本発明の貼付剤は、リバスチグミンの投与を簡便に行うことができるため、アルツハイマー型認知症の治療又は予防に好適に使用できる。
【００５７】
また、本発明の貼付剤は、優れた粘着性を有する。貼付剤の粘着性は、貼付剤の剥離力を測定することで評価する。
【実施例】
【００５８】
本発明について、以下の実施例により詳説するが、この実施例は本発明について例示するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。【００５９】
本実施例で使用したアクリル系粘着剤は、下記の粘着剤（Ｉ）又は粘着剤（ＩＩ）である。【００６０】
＜粘着剤（Ｉ）＞
以下に示す合成方法によって得られた共重合体（Ａ）の溶液と、共重合体（Ｂ）の溶液とを、質量比１００：５（共重合体（Ａ）：共重合体（Ｂ））の割合で混合し、粘着剤（Ｉ）を得た。【００６１】
［粘着剤（Ｉ）の共重合体（Ａ）］
アクリル酸２−エチルヘキシル２００質量部、アクリル酸ブチル１００質量部、ジアセトンアクリルアミド５０質量部、及び酢酸エチル３００質量部を加えて混合した。この混合物を、撹拌装置及び還流冷却装置を備えるセパラブルフラスコに供給し、撹拌及び窒素置換しながら、７５℃に昇温した。過酸化ベンゾイル２質量部を酢酸エチル２０質量部に溶解した溶液を５分割し、その１部をセパラブルフラスコに添加して、重合を開始した。残りの４部を、反応開始後２時間目から１時間間隔で１部ずつ添加し、添加を終了した後、さらに２時間反応させた。なお、粘度調節のため、反応開始後、２時間ごとに酢酸エチルを５０質量部ずつ４回添加した。反応終了後、冷却し、次いで酢酸エチルを添加することで、固形分濃度３０質量％の粘着剤（Ｉ）に使用する共重合体（Ａ）を得た。【００６２】
［粘着剤（Ｉ）の共重合体（Ｂ）］
アクリル酸エチル６６０質量部、ジアセトンアクリルアミド７０質量部、分子量調節剤としてドデシルメルカプタン４０質量部及び酢酸エチル４００質量部を加えて混合した。この混合物を、撹拌装置及び還流冷却装置を備えるセパラブルフラスコに供給し、撹拌及び窒素置換しながら、７０℃に昇温した。アゾビスイソブチロニトリル５質量部を酢酸エチル１００質量部に溶解した溶液を５分割し、その１部をセパラブルフラスコに添加して、重合を開始した。残りの４部を、反応開始後２時間目から１時間間隔で１部ずつ添加し、添加を終了した後、さらに２時間反応させた。なお、粘度調節のため、反応開始後、２時間ごとに酢酸エチルを５０質量部ずつ３回添加した。その後、アジピン酸ジヒドラジド４０質量部を、精製水４０質量部、メタノール１６００質量部、酢酸エチル２６０質量部の混合液に溶解したものを添加し、さらに濃塩酸５質量部を加えた後、７０℃に昇温した。反応終了後、冷却し、精製水で３回洗浄した後、生成物を酢酸エチル７００質量部、アセトン１４００質量部、メタノール４００質量部の混合溶媒に溶解させることで、固形分濃度３０質量％の粘着剤（Ｉ）に使用する共重合体（Ｂ）を得た。【００６３】
＜粘着剤（ＩＩ）＞
２−エチルヘキシルアクリレート１５８質量部、２−アセトアセトキシエチルメタクリレート３５．１質量部、メチルメタクリレート７６．２質量部、ジアセトンアクリルアミド８０．３質量部、及びテトラエチレングリコールジメタクリレート１．０質量部を均一に溶解しモノマー液を調製した。このモノマー液１００質量部をジムロー冷却器、温度計、窒素ガス吹き込み管、及び撹拌翼を備えた２リットルの４つ口フラスコに仕込み、溶剤として酢酸エチル３５０質量部を加えた。１００ｍＬ／分の流量で窒素ガスを吹き込みながら７５℃まで昇温し、７５℃で３０分間維持した後、開始剤として過酸化ベンゾイル０．３５質量部を酢酸エチル５質量部に溶解して添加し、外温を８５℃に設定した。溶剤の還流を確認した後、残りのモノマー液を３時間かけて連続して投入した。モノマー液を連続投入開始から、１時間後から酢酸エチル５００質量部を３時間かけて投入した。酢酸エチル投入後１２時間撹拌を続けた後、過酸化ベンゾイル０．５質量部を追加触媒として投入し、１２時間熱処理しその後に冷却して、粘着剤（ＩＩ）を得た。【００６４】
［実施例１］
（貼付剤の調製）
表１記載の配合で組成物を作製し、本発明の処方については、支持体（ＰＥＴ不織布とＰＥＴフィルムとの積層体フィルムを使用した）上に塗工乾燥（６０℃、１５分）し、貼付剤を得た。また、従来の処方としては、支持体上に薬物層及び粘着剤層が設けられた市販品（ノバルティスファーマ株式会社製）を用いた。表１中、Ｄｕｒｏ  ｔａｃｋ  ３８７−２０５１（ヘンケルジャパン株式会社製）及び、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｅ１００（別名：オイドラギットＥ１００、デグサジャパン株式会社／株式会社樋口商会製）は、アクリル系粘着剤である。なお、表１中、「％」は質量％を示す。【００６５】
【表１】
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【００６６】
（リバスチグミンの皮膚透過量の検討）
ヘアレスマウスの皮膚を直径２４ｍｍの円形に打ち抜き、得られた皮膚片を６ウェルのセルカルチャープレート（各ウェルには、レシーバ溶液としてＰＢＳ（ｐＨ７．４）を１．２ｍＬ入れた）に、真皮層側がウェル側となるように設置した。皮膚の角質層側に、直径１０ｍｍの円形に打ち抜いた貼付剤の粘着層（リバスチグミン濃度は、１０、１１、１２．５、１５、１６、１８、２０、２２、２４又は２６質量％のうちのいずれかである）を貼付した。温度条件を３２℃に維持し、皮膚の設置から２４時間にわたって、経時的に複数回レシーバ溶液を回収した。回収したレシーバ溶液中のリバスチグミン濃度をＨＰＬＣで測定し、得られた数値に基づいて、貼付後２４時間での皮膚面積当たりのリバスチグミンの累積皮膚透過量を算出した。【００６７】
リバスチグミンの累積皮膚透過量の評価結果を図１に示す（平均値±ＳＤ、ｎ＝３）。図１に示される通り、本発明の貼付剤は、貼付剤のリバスチグミン濃度が低い値であっても、従来の貼付剤と同等の累積皮膚透過量、又は従来の貼付剤よりも高い累積皮膚透過量を示した。【００６８】
［実施例２］
表２記載の配合で組成物を作製し、本発明の処方については、支持体（ＰＥＴ不織布とＰＥＴフィルムとの積層体フィルムを使用した）上に塗工乾燥（６０℃、１５分）し、貼付剤を得た。また、従来の処方としては、支持体上に薬物層及び粘着剤層が設けられた市販品（ノバルティスファーマ株式会社製）を用いた。表２中、Ｄｕｒｏ  ｔａｃｋ  ３８７−２０５１（ヘンケルジャパン株式会社製）及び、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｅ１００（別名：オイドラギットＥ１００、デグサジャパン株式会社／株式会社樋口商会製）は、アクリル系粘着剤である。なお、表２中、「％」は質量％を示す。得られた貼付剤を皮膚への貼付し、２４時間後の貼付剤の粘着性を、以下の試験法に準じて測定した。その結果を表３に示す。【００６９】
（貼付剤の剥離力の試験法）
各貼付剤を２０ｍｍ幅に裁断した後、ユカタンマイクロピッグ摘出皮膚に貼付し、２ｋｇローラーで１往復させて圧着した。３２℃（湿度６０％）条件下で２４時間放置した後、貼付剤を皮膚から引っ張り試験機で３００ｍｍ／ｍｉｎの速度で剥離し、剥離したときの最大及び最小の荷重の平均を剥離力とした。【００７０】
【表２】
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【００７１】
【表３】
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【００７２】
表３に示される通り、本発明の貼付剤は、貼付後２４時間後であっても、従来の貼付剤同様の剥離力を有しており、従来の貼付剤と同等の優れた粘着性を有していることが認められた。【００７３】
［実施例３］
（貼付剤の調製）
表４記載の配合で組成物を作製し、本発明の処方については、支持体（ＰＥＴ不織布とＰＥＴフィルムとの積層体フィルムを使用した）上に塗工乾燥（６０℃、１５分）し、貼付剤を得た。また、従来の処方としては、支持体上に薬物層及び粘着剤層が設けられた市販品（ノバルティスファーマ株式会社製）を用いた。表４中、Ｄｕｒｏ  ｔａｃｋ  ３８７−２０５１（ヘンケルジャパン株式会社製）及び、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｅ１００（別名：オイドラギットＥ１００、デグサジャパン株式会社／株式会社樋口商会製）は、アクリル系粘着剤である。なお、表４中、「％」は質量％を示す。【００７４】
【表４】
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【００７５】
（皮膚刺激性の検討）
下記の手順に従い、貼付剤の皮膚刺激性について検討した。背部被毛を刈ったウサギの背部に、不織布粘着性包帯を使用して貼付剤を固定した。貼付から６時間後に貼付剤を剥がし、貼付剤を貼付した部位（以下、「適用部位」という）を、微温湯で湿らせた脱脂綿で軽く拭き取り、３０分間放置した後に適用部位を観察した。観察終了後、適用部位と同一の部位に新たに貼付剤を固定し、同様の操作を７日間繰り返した。さらに、７日目の貼付剤（つまり、最後の貼付剤）を除去した４８時間後及び７２時間後にも同様に適用部位を観察した。観察は、下記のＤｒａｉｚｅらの評価基準Ａ及びＢに基づいて行った。【００７６】
（Ｄｒａｉｚｅらの評価基準）
基準Ａ：紅斑及び痂皮の形成
紅斑なし＝スコア０
ごく軽度の紅斑＝スコア１
明らかな紅斑＝スコア２
中等度から強度の紅斑＝スコア３
強度の紅斑から軽度の痂皮形成＝スコア４
基準Ｂ：浮腫の形成
浮腫なし＝スコア０
ごく軽度の浮腫＝スコア１
軽度の浮腫＝スコア２
中等度の浮腫（約１ｍｍの隆起がある）＝スコア３
強度の浮腫＝スコア４【００７７】
各貼付剤について、上記の基準Ａ及びＢに基づいたスコアを記録し、下式に基づき、各貼付剤ごとに平均スコアを算出した。
平均スコア＝［（基準Ａの総スコア）＋（基準Ｂの総スコア）］／５【００７８】
図２に示される通り、本発明の貼付剤の皮膚刺激は、従来の貼付剤と同等程度に抑えられていた。また、本実施例で検討した本発明の貼付剤は、粘着剤層中に可塑剤が含まれないにも関わらず、良好な追従性を示した。また、本実施例の貼付剤において、ブリーディングは全く認められなかった。【００７９】
（耐コールドフロー試験）
実施例３の「本発明の処方１」に基づいて調製し、粘着剤層側に剥離シート（ＰＥＴフィルム）を設けた貼付剤を包装袋に入れ、４０℃で保存した。また、リバスチグミン含有貼付剤の市販品（ノバルティスファーマ株式会社製）を４０℃で保存した。保存開始後３ヶ月及び６ヶ月の各時点において、各貼付剤を包装袋から取り出し、粘着剤層の様子を目視で確認した。【００８０】
図３の左列に示される通り、本発明の貼付剤においては、保存開始後３ヶ月及び６ヶ月のいずれの時点でも貼付剤の粘着剤層が流動変形しておらず、コールドフローが認められなかった。他方、図３の右列に示される通り、市販品においては、保存開始後３ヶ月及び６ヶ月のいずれの時点でも貼付剤の外側に粘着剤層がはみ出て、貼付剤と包装袋とが強く密着しており、コールドフローが認められた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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