【誤訳訂正書】
【提出日】平成26年7月25日(2014.7.25)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステロイド治療中のヒト対象における炎症性腸疾患、喘息、多発性硬化症、関節リウマチ、移植片対宿主病、宿主対移植片病、脊椎関節症およびその組合せからなる群から選択される疾患に対するステロイド治療を減少及び／又は中断するための医薬であって、
ナタリズマブ又はその免疫学的に活性な断片のステロイド節約有効量を含む医薬。
【請求項２】
ステロイド治療中のヒト対象における炎症性腸疾患、喘息、多発性硬化症、関節リウマチ、移植片対宿主病、宿主対移植片病、脊椎関節症およびその組合せからなる群から選択される疾患を治療するための医薬であって、
ナタリズマブ又はその免疫学的に活性な断片のステロイド節約有効量を含み、それによりステロイド治療が減少及び／又は中断される医薬。
【請求項３】
ステロイド治療中のヒト対象におけるステロイド治療を減少及び／又は中断させながら炎症性腸疾患、喘息、多発性硬化症、関節リウマチ、移植片対宿主病、宿主対移植片病、脊椎関節症およびその組合せからなる群から選択される疾患を治療するための医薬であって、
ナタリズマブ又はその免疫学的に活性な断片のステロイド節約有効量を含む医薬。
【請求項４】
ナタリズマブがそれを必要とする対象に非経口的に投与される請求項１から３の何れか一項に記載の医薬。
【請求項５】
ナタリズマブが、それを必要とする対象に長期的に投与される請求項１から３の何れか一項に記載の医薬。
【請求項６】
非経口の投与により、前記対象におけるナタリズマブの有効血中濃度が少なくとも１ｎｇ／ｍＬとなる請求項４に記載の医薬。
【請求項７】
ナタリズマブの有効血中濃度が前記対象において１ｎｇ／ｍＬである請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
ナタリズマブの長期投与が、少なくとも１年間の期間にわたり週１回または月１回である請求項５に記載の医薬。
【請求項９】
疾患が炎症性腸疾患であり、
ナタリズマブが、対象のステロイド療法を漸減することを可能とする有効量で投与される請求項１から３の何れか一項に記載の医薬。
【請求項１０】
炎症性腸疾患がクローン病または潰瘍性大腸炎である請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
疾患が多発性硬化症であり、
ナタリズマブが、対象のステロイド療法を漸減することを可能とする有効量で投与される請求項１から３の何れか一項に記載の医薬。
【請求項１２】
ナタリズマブが２ｍｇ／ｋｇ〜８ｍｇ／ｋｇの量で前記対象に投与される請求項１０又は１１に記載の医薬。
【請求項１３】
疾患が関節リウマチであり、
ナタリズマブが、対象のステロイド療法を漸減することを可能とする有効量で投与される請求項１から３の何れか一項に記載の医薬。
【請求項１４】
疾患が移植片対宿主病又は宿主対移植片病であり、
ナタリズマブが、対象のステロイド療法を漸減することを可能とする有効量で投与される請求項１から３の何れか一項に記載の医薬。
【請求項１５】
疾患が喘息であり、
ナタリズマブが、対象のステロイド療法を漸減することを可能とする有効量で投与される請求項１から３の何れか一項に記載の医薬。
【請求項１６】
疾患が脊椎関節症であり、
ナタリズマブが、対象のステロイド療法を漸減することを可能とする有効量で投与される請求項１から３の何れか一項に記載の医薬。
【請求項１７】
脊椎関節症が、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、炎症性腸疾患の脊椎炎、未分化脊椎関節症および若年性脊椎関節症からなる群から選択される請求項１６に記載の医薬。
【請求項１８】
対象がステロイドに対して不応性、不耐性または依存性である請求項９、１１、１３、１４、１５又は１６に記載の医薬。
【請求項１９】
対象が、ナタリズマブの投与のない場合に必要とされるよりも少ない治療的有効量のステロイドを必要とする請求項１８に記載の医薬。
【請求項２０】
対象が、
ａ）免疫抑制剤による治療に対して無応答性または不耐性である患者、
ｂ）ステロイドによる治療に対して無応答性、不耐性または依存性である患者、
又は、
ｃ）ａ）およびｂ）の組合せである患者、
である請求項９、１１、１３、１４、１５又は１６の何れか一項に記載の医薬。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００１】
本発明は、一般的に、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病および種々の脊椎関節症の治療用薬剤の調製のためのステロイド節約剤の使用方法に関するものであり、それを必要とする患者にステロイド節約型免疫グロブリンまたは小分子組成物を投与する工程を含む。本発明はまた、一般的に、これらの状態の治療のための併用療法に関する。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１２】
現在までのところ、例えば、クローン病、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病および種々の脊椎関節症などの炎症状態を、ステロイドを必要としないで安全かつ有効に治療することを可能にしたり、あるいはステロイドの漸減および／または中止を可能にする療法は発見されていない。統計的に有意な量のステロイドによる治療に対して無応答性、不耐性または依存性である対象におけるステロイドの必要を低減または排除するためのステロイド節約剤およびこれらの薬剤を用いる方法は、炎症性疾患の治療のために必要であり、探求し続けられている。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１４】
本発明は、一般的に、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病および種々の脊椎関節症の治療用の薬剤の調製のためのステロイド節約剤の使用方法に関するものであり、ステロイドの使用を低減または排除することを可能にする薬剤を投与する工程を含む。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１６】
したがって、本発明の薬剤は、クローン病、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病および種々の脊椎関節症などの炎症状態の安全かつ有効な治療を、ステロイドの必要を必要としないで可能にするか、あるいはステロイドの漸減および／または中止を可能にする。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１７】
１つの実施形態において、ステロイド節約剤は、抗体またはその免疫学的に活性なフラグメント、好ましくは抗α４免疫グロブリンであってよい。抗体またはその免疫学的に活性なフラグメントは、好ましくはナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））またはその免疫学的に活性なフラグメントである。したがって、抗α４免疫グロブリンは、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病および種々の脊椎関節症からなる群から選択される疾患の治療のために対象に投与することができる。治療上有効な量を投与すると、抗α４免疫グロブリンは、対象のステロイド療法を漸減することを可能にする。したがって、抗α４免疫グロブリンを本発明により対象に投与すると、対象は抗α４免疫グロブリンを投与しない場合に必要な量より少ない治療上有効な量のステロイドを必要とすることが驚くべきことに発見された。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１８】
他の実施形態において、ステロイド節約剤は本明細書に記載されるような小分子であってよい。したがって、該小分子は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病および種々の脊椎関節症からなる群から選択される疾患の治療のために対象に投与することができる。本明細書に記載するような小分子は、治療上有効な量を投与すると、対象のステロイド療法を漸減することを可能にする。したがって、本明細書に記載されるような小分子を本発明による対象に投与すると、対象は該化合物を投与しない場合に必要な量より少ない治療上有効な量のステロイドを必要とすることが驚くべきことに発見された。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９６】
２．１．５ 関節リウマチ
関節リウマチ（ＲＡ）は、関節および関節周囲構造の進行性破壊をもたらす末梢関節の炎症によって特徴付けられる慢性症候群である。関節リウマチの原因は、不明である。しかし、遺伝的素因は特定され、白人集団において、クラスＩＩ組織適合性遺伝子のＨＬＡ−ＤＲ１遺伝子座におけるペンタペプチドに限局化する。環境因子も１つの役割を果たす。免疫学的変化は、複数の因子によって開始される。全集団の約１％が罹患しており、女性は男性より２〜３倍罹患頻度が高い。発症は、あらゆる年齢に存在し、２５〜５０歳に最も頻繁である。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１３】
２．１．６．２ 乾癬性関節炎
乾癬性関節炎（ＰｓＡ）は、乾癬を有する一部の患者において発現する関節の腫脹によって特徴付けられる。乾癬性関節炎は、硬直、有痛性および腫脹関節のような他のタイプの関節炎の症状を示す。無処置乾癬性関節炎は、骨の喪失および関節の変形をもたらすことがある。乾癬性関節炎の疼痛と腫脹は、関節周囲組織の炎症を引き起こす過剰反応性免疫系によって引き起こされる。症状は、突発し、周期的に後退する。対称性関節炎が乾癬性関節炎の最も一般的なタイプであり、全症例の約５０％を占めている。症状は身体の両側に発生する。症状は、関節リウマチと類似しており、対称性関節炎は、関節の永続的障害の原因となり得る。乾癬性関節炎の第２の最も一般的なタイプである非対称性関節炎は、より軽度であり、身体の片側のみに症状を引き起こす。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２７】
さらに、免疫グロブリンは、クローン病のような炎症性腸疾患、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病および種々の脊椎関節症に伴う症状を治療、改善または軽減するために用いられる他の化合物または組成物と併用することができる。さらに、本明細書で開示する化合物は、単独投与または免疫抑制剤、５−ＡＳＡｓおよび抗ＴＮＦｓのような他の薬剤と併用投与することができる。併用投与する場合、免疫グロブリンは、これらの他の化合物または組成物と同じ製剤で、あるいは別の製剤で投与することができ、かつ、症状を治療、改善または軽減するために用いられる他の化合物または組成物の前、後または同時に投与することができる。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３１】
４．治療の適応
本明細書で開示される組成物、化合物および方法による治療に含められる炎症性疾患は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病および種々の脊椎関節症を含む。治療を考慮されるさらなる疾患または状態は、ステロイドにより伝統的に治療されているものを含む。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３２】
５．免疫グロブリン
１つの特定の実施形態において、本発明の薬剤は、患者に投与したとき、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病および種々の脊椎関節症の診断および治療に用いることができ、以前にステロイドを服用していた患者にステロイドを漸減させかつ／またはそれらを中止させることができるような、免疫グロブリンである。これらの免疫グロブリンは、α４インテグリンもしくはα４β１のようなα４インテグリンを含む二量体に選択的に結合またはＶＣＡＭ−１に結合する免疫グロブリンから選択されてよい。好ましくは、免疫グロブリンはα４β１またはα４β７に結合し、α４β１またはα４β７活性を阻害する。免疫グロブリンは、好ましくは抗体またはそのフラグメントである。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５１】
５．２ ヒト化抗体およびＰｒｉｍａｔｉｚｅｄ（登録商標）抗体
本発明の１つの実施形態において、有効な量を投与すると、クローン病のような炎症性腸疾患、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病および種々の脊椎関節症の治療および診断に用いることができる、ステロイドが必要でないようなＶＬＡ−４のα４サブユニットに対して特異的なヒト化（およびｐｒｉｍａｔｉｚｅｄ（登録商標））免疫グロブリン（または抗体）を提供する。ヒト化およびｐｒｉｍａｔｉｚｅｄ（登録商標）抗体は、遺伝子工学技術を用いて修飾された動物（一般的に哺乳類）由来の抗体である。これらの技術は、抗体の最初の抗原特異性を維持しながら、定常領域および／または可変領域フレームワーク配列をヒト配列で置換するために用いられる。ヒト化およびｐｒｉｍａｔｉｚｅｄ（登録商標）抗体は、ヒト抗原（例えば、ヒトＶＣＡＭ−１またはヒトＶＬＡ−４）に対する特異性を有するげっ歯類（例えば、マウスおよびハムスター）抗体から一般的に得られる。治療目的のために抗体を投与される予定である動物からの配列を有するようにドナー抗体（抗原を投与された動物からの抗体）を再構築することによって、抗体投与時の動物における宿主反応は減弱するであろう。Ｆｃ領域のみまたは相補性決定領域（ＣＤＲｓ）以外のすべてをアクセプタードメインで置換することができる。アクセプターは、再構築抗体を投与される動物（例えば、ヒト、家畜化動物、農業動物等の動物）である。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５２】
炎症性腸疾患、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病および種々の脊椎関節症を治療するために有効な量で患者に投与したとき、ＶＬＡ−４のα４サブユニットに結合する抗体が好ましい。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１６０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１６０】
５．３ ナタリズマブおよび関連ヒト化抗体
本発明は、クローン病のような炎症性腸疾患、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病および種々の脊椎関節症を診断かつ／または治療するために、ＶＬＡ−４リガンドに特異的に結合するヒト化免疫グロブリンを単独または組み合わせて使用する方法を提供する。そのような治療の方法および薬剤に使用する１つの好ましい抗体は、その全体を本明細書に援用するＥｌａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに譲渡された米国特許第５８４０２９９号に記載されているものを含む。他の態様は、ｉｎ ｖｉｖｏで評価されたこれらの抗体のフラグメントの使用を考慮するものである。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２４０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２４０】
本発明の重要な特徴によれば、ＶＬＡ−４を認識し、それに結合する免疫グロブリンは、単独で、あるいはクローン病のような炎症性腸疾患、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病および種々の脊椎関節症を治療するために一般的に用いられる他の薬剤と併用して投与することができる。これらの薬剤の投与は、免疫グロブリンの投与の前、同時または後に行うことができる。好ましくは、他の薬剤はステロイドではない。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２４１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２４１】
抗体または免疫グロブリン、例えば、ナタリズマブの治療上有効な量は、既知の抗体の確立された有効量との比較により、ｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏモデルにおいてナタリズマブについて得られたデータを考え合わせて推定することができる。好ましくは、データは、適宜、クローン病のような炎症性腸疾患、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病および脊椎関節症の治療に試験から得られたデータである。当技術分野で知られているように、免疫グロブリンの変性または代謝、全身対局所送達、ならびに免疫グロブリンを投与する対象の年齢、体重、一般健康状態、性、食事、投与時間、薬物相互作用および状態の重症度により、用量の調節が必要である。当業者がそのような調節は行い、常用実験により適切な用量を決定することができる。
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２５９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２５９】
５．７ 免疫グロブリン組成物の投与経路
上述の薬剤組成物は、炎症性腸疾患、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病および種々の脊椎関節症の診断、予防および／または治療のために投与することができる。治療適用例において、疾患の疑いのある、または既に罹患している患者に組成物を治療を提供するに十分な量で投与する。これを達成するのに十分な量は、治療上または製薬上有効な量と定義される。
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２６４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２６４】
６．０ 薬剤の併用
他の薬剤は、炎症性腸疾患、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病および種々の脊椎関節症の治療のために現在使用されている。これらおよび他の薬剤も本明細書に開示する化合物および組成物との併用が考慮される。本明細書に開示する化合物および組成物とのカクテルおよび／または組合せで用いる１つまたは複数の薬剤の選択は、疾患の管理に依存する。例えば、本明細書に開示する化合物および組成物は、クローン病をさらに治療し、症状を抑制するために免疫抑制薬とともに投与することができる。
【誤訳訂正２０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２７０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２７０】
反復個別投与からなる長期投与に代わるものとして、炎症性腸疾患、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病および種々の脊椎関節症の治療用薬剤は、用量が炎症を抑制するのに十分なレベルの受容体飽和度に維持されるようなものであるならば、徐放性製剤として投与することができる。例えば、放出制御システムは、本発明の範囲内の薬剤を長期に投与するために用いることができる。適切な放出制御剤形の考察は、Ｌｅｓｃｚｅｋ Ｋｒｏｗｃｚｙｎｓｋｉ、ＥＸＴＥＮＤＥＤ−ＲＥＬＥＡＳＥ ＤＯＳＡＧＥ ＦＯＲＭＳ、１９８７（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｉｎｃ．）に見いだすことができる。