(57)【要約】  メチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアートまたはその塩を含有する催眠鎮静剤を、本発明で開示される二段階の工程からなる投与方式で患者の静脈内に投与することにより、安全で速やかに全身麻酔を導入し維持することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアートまたはその塩を含有する催眠鎮静剤であって、有効成分の静脈内投与における投与速度が、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．３ｍｇ乃至約４０ｍｇである剤。
【請求項２】
有効成分がメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩である請求項１記載の剤。
【請求項３】
全身麻酔の導入および／または維持に用いられる請求項１または２記載の剤。
【請求項４】
（１）全身麻酔の導入および維持、または（２）全身麻酔の導入に用いられる請求項３記載の剤。
【請求項５】
麻薬性鎮痛薬と所望によって筋弛緩薬との併用下で用いられる請求項３または４記載の剤。
【請求項６】
静脈内投与の開始から約１８０秒以内に患者の意識消失を惹起する請求項４記載の剤。
【請求項７】
全身麻酔の導入および維持に用いられ、静脈内投与が二段階の投与工程からなる請求項４記載の剤。
【請求項８】
有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約３ｍｇ乃至約４０ｍｇである全身麻酔の導入のための第１工程と、有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．３ｍｇ乃至約２．５ｍｇである全身麻酔の維持のための第２工程からなる請求項７記載の剤。
【請求項９】
第１工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約４ｍｇ乃至約３０ｍｇである請求項８記載の剤。
【請求項１０】
第１工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約４ｍｇ、約６ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約２１ｍｇ、または約３０ｍｇである請求項９記載の剤。
【請求項１１】
第１工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇまたは約１２ｍｇである請求項１０記載の剤。
【請求項１２】
患者の年齢が２０歳以上６５歳未満である請求項９記載の剤。
【請求項１３】
第１工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇ、約１２ｍｇ、約２１ｍｇ、または約３０ｍｇである請求項１２記載の剤。
【請求項１４】
第１工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇまたは約１２ｍｇである請求項１３記載の剤。
【請求項１５】
患者の年齢が６５歳以上である請求項９記載の剤。
【請求項１６】
第１工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約４ｍｇ、約８ｍｇ、または約１２ｍｇである請求項１５記載の剤。
【請求項１７】
第１工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇまたは約１２ｍｇである請求項１５記載の剤。
【請求項１８】
第２工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約２ｍｇである請求項８記載の剤。
【請求項１９】
患者の年齢が２０歳以上６５歳未満である請求項１８記載の剤。
【請求項２０】
第２工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．８ｍｇ乃至約２ｍｇである請求項１９記載の剤。
【請求項２１】
第２工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約１ｍｇである請求項１９記載の剤。
【請求項２２】
第２工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約１ｍｇである請求項１９記載の剤。
【請求項２３】
患者の年齢が６５歳以上である請求項１８記載の剤。
【請求項２４】
第２工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約１ｍｇである請求項２３記載の剤。
【請求項２５】
第２工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約１ｍｇである請求項２３記載の剤。
【請求項２６】
全身麻酔の導入に用いられ、静脈内投与が一段階の投与工程からなる請求項４記載の剤。
【請求項２７】
患者の年齢が２０歳以上であり、有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇまたは約１２ｍｇである請求項２６記載の剤。
【請求項２８】
有効成分としてメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩を含有する催眠鎮静剤であって、全身麻酔の導入および維持のために麻薬性鎮痛剤と所望によって筋弛緩剤との併用下で用いられる、有効成分の静脈内投与が二段階の投与工程からなり、全身麻酔の導入のための第１工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約４ｍｇ乃至約３０ｍｇであり、全身麻酔の維持のための第２工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約２ｍｇである、静脈内投与の開始から約１８０秒以内に患者の意識消失を惹起する剤。
【請求項２９】
麻薬性鎮痛薬がレミフェンタニルである請求項５または２８記載の剤。
【請求項３０】
筋弛緩薬がロクロニウム臭化物である請求項５、２８、または２９記載の剤。
【請求項３１】
血圧低下の副作用の発現率が１５％未満である請求項１、２８、２９、または３０記載の剤。
【請求項３２】
有効成分としてメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩を含有する催眠鎮静剤であって、全身麻酔の導入および維持のために麻薬性鎮痛剤と所望によって筋弛緩剤との併用下で用いられる、有効成分の静脈内投与が二段階の投与工程からなり、全身麻酔の導入のための第１工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇであり、全身麻酔の維持のための第２工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約１ｍｇである剤。
【請求項３３】
有効成分としてメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩を含有する催眠鎮静剤であって、全身麻酔の導入および維持のために麻薬性鎮痛剤と所望によって筋弛緩剤との併用下で用いられる、有効成分の静脈内投与が二段階の投与工程からなり、全身麻酔の導入のための第１工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約１２ｍｇであり、全身麻酔の維持のための第２工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約１ｍｇである剤。
【請求項３４】
有効成分としてメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩を含有する催眠鎮静剤であって、全身麻酔の導入のために麻薬性鎮痛剤と所望によって筋弛緩剤との併用下で用いられる、有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇである剤。
【請求項３５】
有効成分としてメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩を含有する催眠鎮静剤であって、全身麻酔の導入のために麻薬性鎮痛剤と所望によって筋弛緩剤との併用下で用いられる、有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約１２ｍｇである剤。
【請求項３６】
（１）有効成分としてメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩を含有する医薬組成物と、（２）容器と、（３）前記有効成分を麻薬性鎮痛剤と所望によって筋弛緩剤との併用下、二段階の投与工程で静脈内投与することにより全身麻酔の導入および維持に使用することができる旨を示す、指示書、説明書、添付文書、または製品ラベルとを含む、製品。
【請求項３７】
二段階の投与工程が、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇまたは約１２ｍｇの投与速度で行われる全身麻酔の導入のための第１工程と、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約１ｍｇの投与速度で行われる全身麻酔の維持のための第２工程からなる請求項３６記載の製品。
【請求項３８】
（１）有効成分としてメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩を含有する医薬組成物と、（２）容器と、（３）前記有効成分を麻薬性鎮痛剤と所望によって筋弛緩剤との併用下、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇまたは約１２ｍｇの投与速度で静脈内投与することにより全身麻酔の導入に使用することができる旨を示す、指示書、説明書、添付文書、または製品ラベルとを含む、製品。
【請求項３９】
メチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩を麻薬性鎮痛剤と所望によって筋弛緩剤との併用下、二段階の投与工程で静脈内投与することにより全身麻酔の導入および維持に使用することができる旨を示す、指示書、説明書、添付文書、または製品ラベル。
【請求項４０】
二段階の投与工程が、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇまたは約１２ｍｇの投与速度で行われる全身麻酔の導入のための第１工程と、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約１ｍｇの投与速度で行われる全身麻酔の維持のための第２工程からなる請求項３９記載の指示書、説明書、添付文書、または製品ラベル。
【請求項４１】
メチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩を麻薬性鎮痛剤と所望によって筋弛緩剤との併用下、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇまたは約１２ｍｇの投与速度で静脈内投与することにより全身麻酔の導入に使用することができる旨を示す、指示書、説明書、添付文書、または製品ラベル。
【請求項４２】
有効成分であるメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアートまたはその塩の有効量をその処置を必要とする患者に静脈内投与することを含む催眠鎮静方法であって、有効成分の静脈内投与における投与速度が、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．３ｍｇ乃至約４０ｍｇである方法。
【請求項４３】
静脈内投与における投与速度が、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．３ｍｇ乃至約４０ｍｇである、催眠鎮静のためのメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアートまたはその塩。
【請求項４４】
静脈内投与における投与速度が、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．３ｍｇ乃至約４０ｍｇである催眠鎮静剤の製造のためのメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアートまたはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分としてベンゾジアゼピン系化合物であるメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアートまたはその塩を含有する催眠鎮静剤の投与方式（dosing regimen）に関する。より詳しくは、全身麻酔の導入および／または維持のために最適な、前記催眠鎮静剤の投与方式に関する。
【背景技術】
【０００２】
全身麻酔は、手術による患者の身体的および精神的苦痛を取り除く目的で広く用いられている。全身麻酔に必要な条件は、患者の意識を消失させること（鎮静）、痛みを除去すること（鎮痛）、体動をなくすこと（筋弛緩）、および咽頭痙攣や不整脈等の有害反射を除去すること（反射抑制）であるが、麻酔剤単剤ですべての条件を満たすことは困難であり、また、対象となる手術によって目的とする全身麻酔の条件の必要度合いは異なるため、全身麻酔時には、それぞれの全身麻酔の条件を満たすために、鎮静剤、鎮痛剤、および筋弛緩剤等が、手術の種類や個々の患者に応じて投与量を調節しながら投与されている。このような方法はバランス麻酔と呼ばれ、種々の薬剤を組み合わせることで各薬剤の副作用を最小限にし、理想的な麻酔を実現する手法として高く評価されている。【０００３】
患者の意識を消失させ、その状態を維持させる全身麻酔時の鎮静剤は、静脈麻酔剤と吸入麻酔剤に大きく分類される。静脈麻酔剤は、比較的簡単な装置で使用でき、全身麻酔導入時の興奮期もなく、また手術室内の汚染や大気の汚染がない等の、吸入麻酔剤にはない利点を有していることから、国内においては、１９９５年のプロポフォール含有製品の上市以降、急速に普及している。さらに、２００７年には、静脈内投与可能な短時間作用型麻薬性鎮痛薬のレミフェンタニル塩酸塩を含有する製品や、静脈内投与可能な筋弛緩薬であるロクロニウム臭化物を含有する製品が相次いで上市され、全身麻酔に必要な条件のすべてを静脈内持続投与可能な薬剤によって満たす、全静脈麻酔（total intravenous anesthesia：ＴＩＶＡ）の手法が普及しつつある。【０００４】
鎮静を目的とした静脈麻酔剤としては、プロポフォール、ミダゾラム、およびチアミラールナトリウム等の有効成分を含有する製品が多用されている。【０００５】
プロポフォールは鎮静作用の持続が短く、長時間投与しても投与終了後から覚醒までの時間が短いため、全身麻酔の導入および維持に使用されているが、血圧低下等の循環抑制、血管痛の発現、微生物汚染の危険、術中覚醒が起こりやすい、ＴＲＰＡ１チャネルを活性化するために灼熱感を感じる等の問題点があることが知られている。また、プロポフォールには、希ではあるが、プロポフォール注入症候群（Propofol infusion syndrome）を起こす危険性があることも指摘されている。プロポフォール注入症候群は、集中治療分野における長期間鎮静のためにプロポフォールを投与された患者に起こる病態であり、代謝性アシドーシス、脂質異常症、多臓器不全が進行して、徐脈性不整脈を起こし、心停止に至る致死性合併症である。【０００６】
一方、ベンゾジアゼピン系催眠鎮静薬であるミダゾラムは、プロポフォールと比較して循環抑制作用が弱い、術中覚醒による外傷後ストレス障害の予防に有用な健忘作用がある、拮抗剤が存在する等の利点を有する。しかしながら、ミダゾラムは、その鎮静作用の持続が長いために持続投与ではなく間歇投与で使用する必要があり、全身麻酔の導入および維持の目的ではあまり実用的ではない。また、長時間投与すると投与終了後の覚醒が遅延するため、手術室からの退出が遅れて患者の負担になるとともに、医療従事者を長時間拘束することにもなる。【０００７】
また、チアミラールナトリウムは、全身麻酔導入時の鎮静作用の発現が早く、投与終了後から覚醒までの時間が短いため、全身麻酔の導入に使用されているが、ミダゾラムと同様に長時間投与すると投与終了後の覚醒が遅延するため、全身麻酔の維持の目的では用いられていない。【０００８】
このように、現在臨床現場で使用されている鎮静を目的とした静脈麻酔剤は、それぞれ長所と短所を有しており、それぞれの長所のみを併せ持つ新たな静脈麻酔剤の開発が切望されている。【０００９】
他方、メチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアートは、国際公開第２０００／０６９８３６号パンフレットに記載されたベンゾジアゼピン系化合物であり、術前の鎮静、不安緩解、および手術前後の記憶消失的使用；短い診断、手術、または内視鏡検査中の意識鎮静；他の麻酔薬の投与に先立つ、かつ／または同時の全身麻酔の導入および維持のための成分として；ＩＣＵ鎮静の際に静脈投与するのに有用な短時間作用性の中枢神経系抑制薬であることが記載されている。また、同化合物は、ベンゼンスルホン酸等と医薬上許容される塩を形成してもよく、それらを０．０１−５．０ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０．０２−０．５ｍｇ／体重ｋｇの用量で哺乳動物の静脈内にボーラス投与、好適には点滴投与することにより鎮静または催眠作用を得ることができる旨が記載されている（特許文献１参照）。【００１０】
また、例えば、国際公開第２００８／００７０７１号パンフレットには、メチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアートのベンゼンスルホン酸塩およびその結晶多形が開示されている（特許文献２参照）。【００１１】
さらに、例えば、国際公開第２０１２／０６２４３９号パンフレットには、オピオイド併用下で、メチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート、その塩、またはその溶媒和物を、２−１０ｍｇの用量で投与して鎮静作用を得る方法が開示されている（特許文献３参照）。【００１２】
またさらに、例えば、アネスセジア・アンド・アナルゲシア（Anesthesia and Analgesia）、１１５巻、２７４−２８３頁、２０１２年や、アネスセジア・アンド・アナルゲシア（Anesthesia and Analgesia）、１１５巻、２８４−２９６頁、２０１２年には、二重盲検下でレミマゾラム（メチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート）を１分間かけて単回静脈内投与したときの安全性、忍容性、薬物動態、薬理作用等をプラセボおよびミダゾラムと比較した評価結果が記載されている（非特許文献１、２参照）。【００１３】
そして、例えば、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（British Journal of Pharmacology）、１５５巻、５２−６１頁、２００８年や、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・アネスセジア（British Journal of Anaesthesia）、１０５巻、６号、７９８−８０９頁、２０１０年には、ＣＮＳ７０５６（メチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート）を用い、ヒツジに対して２分間の持続静注を行った旨が記載されている（非特許文献３、４参照）。【００１４】
先にも記載したように、全身麻酔の際には複数の薬剤が同時に患者に適用されることとなるが、複数の薬剤を組み合わせることによって患者に望ましくない作用が発現したり、あるいは望むべき薬効が得られなくなったりすることは決して希では無い。そして、単回投与や短時間の持続投与で安全であった化合物でも、長時間の持続投与を行えば毒性発現の可能性が高まることも想像に難くない。【００１５】
例えば、ベンゾジアゼピン系化合物は、高齢者になると感受性が増すことが知られているし、性別によっても感受性が異なるといわれている。麻薬性鎮痛薬の場合もまた然り、例えば、レミフェンタニルは、６５歳以上の患者ではクリアランスが２５％低下するといわれており、また、血漿濃度と作用部位濃度が平衡に達する時間が遅くなるともいわれている。そして、一般的にベンゾジアゼピン系化合物と麻薬性鎮痛薬とを組み合わせると、相乗的に作用するので、これらを併用する際には各々の投与量を減らす必要があるとされている。【００１６】
複数の薬剤を組み合わせて、長時間の持続投与等、新たな投与方式で用いようとする場合には、個々の薬剤の単回投与での安全性が確認されているだけでは足りず、それらの薬剤を組み合わせたことによる相互作用や、長時間の持続投与による化合物もしくはその代謝物の毒性や蓄積性等をも考慮しながら、より安全で、より適切な薬効が得られる方法を選択しなければならない。【００１７】
しかしながら、全身麻酔の導入および／または維持を目的として、メチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアートまたはその塩を含有する催眠鎮静剤を患者に投与しようとした場合、かかる化合物はこれまでにヒツジで２分間、ヒトで１分間の持続投与しかされたことがないために、具体的にどのような投与方式をとれば、単独で使用する場合のみならず仮に併用薬と組み合わせた場合においても安全で、かつプロポフォールの利点（調節性に優れ、投与終了後から覚醒までに要する時間が短い等）とベンゾジアゼピン系催眠鎮静薬であるミダゾラムの利点（低血圧等の循環抑制作用が弱く、拮抗剤が存在する等）とを兼ね備えた有用な全身麻酔剤として使用することができるのかは、一切不明のままであった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】国際公開第２０００／０６９８３６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００８／００７０７１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１２／０６２４３９号パンフレット
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】アネスセジア・アンド・アナルゲシア（Anesthesia and Analgesia）、１１５巻、２７４−２８３頁、２０１２年
【非特許文献２】アネスセジア・アンド・アナルゲシア（Anesthesia and Analgesia）、１１５巻、２８４−２９６頁、２０１２年
【非特許文献３】ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（British Journal of Pharmacology）、１５５巻、５２−６１頁、２００８年
【非特許文献４】ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・アネスセジア（British Journal of Anaesthesia）、１０５巻、６号、７９８−８０９頁、２０１０年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明の課題は、有効成分としてメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアートまたはその塩を含有する催眠鎮静剤を全身麻酔の導入および／または維持に用いる際の、最適な投与方式（dosing regimen）を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明者らは、前記の課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、後述の特定の投与方式が、有効成分としてメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアートまたはその塩を含有する催眠鎮静剤を全身麻酔の導入および／または維持に用いる際に最適であることを見出し、さらに検討を重ねることにより本発明を完成した。【００２２】
すなわち、本発明は、
［Ａ０１］有効成分としてメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアートまたはその塩を含有する催眠鎮静剤であって、有効成分の静脈内投与における投与速度が、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．３ｍｇ乃至約４０ｍｇである剤；
［Ａ０２］有効成分がメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩である前記［Ａ０１］記載の剤；
［Ａ０３］全身麻酔の導入および／または維持に用いられる前記［Ａ０１］または［Ａ０２］記載の剤；
［Ａ０４］（１）全身麻酔の導入および維持、または（２）全身麻酔の導入に用いられる前記［Ａ０１］乃至［Ａ０３］のいずれか一項に記載の剤；
［Ａ０５］麻薬性鎮痛薬と所望によって筋弛緩薬との併用下で用いられる前記［Ａ０３］または［Ａ０４］記載の剤；
［Ａ０６］静脈内投与の開始から約１８０秒以内に患者の意識消失を惹起する前記［Ａ０３］または［Ａ０４］記載の剤；
［Ａ０７］全身麻酔の導入および維持に用いられ、静脈内投与が二段階の投与工程からなる前記［Ａ０４］記載の剤；
［Ａ０８］有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約３ｍｇ乃至約４０ｍｇである全身麻酔の導入のための第１工程と、有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．３ｍｇ乃至約２．５ｍｇである全身麻酔の維持のための第２工程からなる前記［Ａ０７］記載の剤；
［Ａ０９］第１工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約４ｍｇ乃至約３０ｍｇである前記［Ａ０８］記載の剤；
［Ａ１０］第１工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約４ｍｇ、約６ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約２１ｍｇ、または約３０ｍｇである前記［Ａ０８］または［Ａ０９］記載の剤；
［Ａ１１］第１工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇまたは約１２ｍｇである前記［Ａ０８］乃至［Ａ１０］のいずれか一項に記載の剤；
［Ａ１２］患者の年齢が２０歳以上６５歳未満である前記［Ａ０８］乃至［Ａ１１］のいずれか一項に記載の剤；
［Ａ１３］第１工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇ、約１２ｍｇ、約２１ｍｇ、または約３０ｍｇである前記［Ａ１２］記載の剤；
［Ａ１４］第１工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇまたは約１２ｍｇである前記［Ａ１２］または［Ａ１３］記載の剤；
［Ａ１５］患者の年齢が６５歳以上である前記［Ａ０８］乃至［Ａ１１］のいずれか一項に記載の剤；
［Ａ１６］第１工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約４ｍｇ、約８ｍｇ、または約１２ｍｇである前記［Ａ１５］記載の剤；
［Ａ１７］第１工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇまたは約１２ｍｇである前記［Ａ１５］記載の剤；
［Ａ１８］第２工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約２ｍｇである前記［Ａ０８］記載の剤；
［Ａ１９］患者の年齢が２０歳以上６５歳未満である前記［Ａ０８］乃至［Ａ１４］および［Ａ１８］のいずれか一項に記載の剤；
［Ａ２０］第２工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．８ｍｇ乃至約２ｍｇである前記［Ａ１９］記載の剤；
［Ａ２１］第２工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約１ｍｇである前記［Ａ１９］記載の剤；
［Ａ２２］第２工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約１ｍｇである前記［Ａ１９］乃至［Ａ２１］のいずれか一項に記載の剤；
［Ａ２３］患者の年齢が６５歳以上である前記［Ａ０８］乃至［Ａ１１］および［Ａ１５］乃至［Ａ１８］のいずれか一項に記載の剤；
［Ａ２４］第２工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約１ｍｇである前記［Ａ２３］記載の剤；
５］第２工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約１ｍｇである前記［Ａ２３］または［Ａ２４］記載の剤；［Ａ２６］全身麻酔の導入に用いられ、静脈内投与が一段階の投与工程からなる前記［Ａ０４］記載の剤；
［Ａ２７］患者の年齢が２０歳以上であり、有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇまたは約１２ｍｇである前記［Ａ２６］記載の剤；
［Ａ２８］有効成分としてメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩を含有する催眠鎮静剤であって、全身麻酔の導入および維持のために麻薬性鎮痛剤と所望によって筋弛緩剤との併用下で用いられる、有効成分の静脈内投与が二段階の投与工程からなり、全身麻酔の導入のための第１工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約４ｍｇ乃至約３０ｍｇであり、全身麻酔の維持のための第２工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約２ｍｇである、静脈内投与の開始から約１８０秒以内に患者の意識消失を惹起する剤；
［Ａ２９］麻薬性鎮痛薬がレミフェンタニルである前記［Ａ０５］または［Ａ２８］記載の剤；
［Ａ３０］筋弛緩薬がロクロニウム臭化物である前記［Ａ０５］、［Ａ２８］、または［Ａ２９］記載の剤；
［Ａ３１］血圧低下の副作用の発現率が１５％未満である前記［Ａ０１］、［Ａ２８］、［Ａ２９］、または［Ａ３０］記載の剤；【００２３】
［Ｂ０１］有効成分としてメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩を含有する催眠鎮静剤であって、全身麻酔の導入および維持のために麻薬性鎮痛剤と所望によって筋弛緩剤との併用下で用いられる、有効成分の静脈内投与が二段階の投与工程からなり、全身麻酔の導入のための第１工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇであり、全身麻酔の維持のための第２工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約１ｍｇである剤；
［Ｂ０２］有効成分としてメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩を含有する催眠鎮静剤であって、全身麻酔の導入および維持のために麻薬性鎮痛剤と所望によって筋弛緩剤との併用下で用いられる、有効成分の静脈内投与が二段階の投与工程からなり、全身麻酔の導入のための第１工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約１２ｍｇであり、全身麻酔の維持のための第２工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約１ｍｇである剤；
［Ｂ０３］有効成分としてメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩を含有する催眠鎮静剤であって、全身麻酔の導入のために麻薬性鎮痛剤と所望によって筋弛緩剤との併用下で用いられる、有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇである剤；
［Ｂ０４］有効成分としてメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩を含有する催眠鎮静剤であって、全身麻酔の導入のために麻薬性鎮痛剤と所望によって筋弛緩剤との併用下で用いられる、有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約１２ｍｇである剤；【００２４】
［Ｃ０１］（１）有効成分としてメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩を含有する医薬組成物と、（２）容器と、（３）前記有効成分を麻薬性鎮痛剤と所望によって筋弛緩剤との併用下、二段階の投与工程で静脈内投与することにより全身麻酔の導入および維持に使用することができる旨を示す、指示書、説明書、添付文書、または製品ラベルとを含む、製品；
［Ｃ０２］二段階の投与工程が、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇまたは約１２ｍｇの投与速度で行われる全身麻酔の導入のための第１工程と、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約１ｍｇの投与速度で行われる全身麻酔の維持のための第２工程からなる前記［Ｃ０１］記載の製品；
［Ｃ０３］（１）有効成分としてメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩を含有する医薬組成物と、（２）容器と、（３）前記有効成分を麻薬性鎮痛剤と所望によって筋弛緩剤との併用下、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇまたは約１２ｍｇの投与速度で静脈内投与することにより全身麻酔の導入に使用することができる旨を示す、指示書、説明書、添付文書、または製品ラベルとを含む、製品；【００２５】
［Ｄ０１］メチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩を麻薬性鎮痛剤と所望によって筋弛緩剤との併用下、二段階の投与工程で静脈内投与することにより全身麻酔の導入および維持に使用することができる旨を示す、指示書、説明書、添付文書、または製品ラベル；
［Ｄ０２］二段階の投与工程が、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇまたは約１２ｍｇの投与速度で行われる全身麻酔の導入のための第１工程と、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約１ｍｇの投与速度で行われる全身麻酔の維持のための第２工程からなる前記［Ｄ０１］記載の指示書、説明書、添付文書、または製品ラベル；
［Ｄ０３］メチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩を麻薬性鎮痛剤と所望によって筋弛緩剤との併用下、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇまたは約１２ｍｇの投与速度で静脈内投与することにより全身麻酔の導入に使用することができる旨を示す、指示書、説明書、添付文書、または製品ラベル；
［Ｄ０４］有効成分としてメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩を含有する医薬組成物の広告方法であって、対象とする視聴者に、前記有効成分を麻薬性鎮痛剤と所望によって筋弛緩剤との併用下、二段階の投与工程で静脈内投与することにより全身麻酔の導入および維持に使用することができる旨を伝達し、前記組成物の使用を促すことを含む方法；
［Ｄ０５］二段階の投与工程が、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇまたは約１２ｍｇの投与速度で行われる全身麻酔の導入のための第１工程と、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約１ｍｇの投与速度で行われる全身麻酔の維持のための第２工程からなる前記［Ｄ０４］記載の方法；
［Ｄ０６］有効成分としてメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩を含有する医薬組成物の広告方法であって、対象とする視聴者に、前記有効成分を麻薬性鎮痛剤と所望によって筋弛緩剤との併用下、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇまたは約１２ｍｇの投与速度で静脈内投与することにより全身麻酔の導入に使用することができる旨を伝達し、前記組成物の使用を促すことを含む方法；【００２６】
［Ｅ０１］有効成分であるメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアートまたはその塩の有効量をその処置を必要とする患者に静脈内投与することを含む催眠鎮静方法であって、有効成分の静脈内投与における投与速度が、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．３ｍｇ乃至約４０ｍｇである方法；
［Ｅ０２］有効成分であるメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩の有効量をその処置を必要とする患者に静脈内投与することを含む催眠鎮静方法であって、全身麻酔の導入および維持のために麻薬性鎮痛剤と所望によって筋弛緩剤との併用下に行われる、有効成分の静脈内投与が二段階の投与工程からなり、全身麻酔の導入のための第１工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約４ｍｇ乃至約３０ｍｇであり、全身麻酔の維持のための第２工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約２ｍｇである、静脈内投与の開始から約１８０秒以内に患者の意識消失を惹起する方法；
［Ｅ０３］有効成分であるメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩を含有するベンゾジアゼピン系催眠鎮静剤の有効量をその処置を必要とする患者に静脈内投与することを含む催眠鎮静方法であって、全身麻酔の導入および維持のために麻薬性鎮痛剤と所望によって筋弛緩剤との併用下に行われる、全身麻酔の導入のための第１工程と全身麻酔の維持のための第２工程からなる二段階の投与工程からなり、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約４ｍｇ乃至約３０ｍｇという第１工程の投与速度での前記ベンゾジアゼピン系催眠鎮静剤の投薬開始から約１８０秒以内に患者の意識消失を惹起し、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約２ｍｇという第２工程の投与速度での前記ベンゾジアゼピン系催眠鎮静剤の投薬終了後、約３０分以内に全身麻酔患者の意識回復を得る、血圧低下の副作用の発現率が１５％未満である方法；
［Ｅ０４］有効成分であるメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩の有効量をその処置を必要とする患者に静脈内投与することを含む催眠鎮静方法であって、全身麻酔の導入および維持のために麻薬性鎮痛剤と所望によって筋弛緩剤との併用下に行われる、有効成分の静脈内投与が二段階の投与工程からなり、全身麻酔の導入のための第１工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇまたは約１２ｍｇであり、全身麻酔の維持のための第２工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約１ｍｇである方法；【００２７】
［Ｆ０１］静脈内投与における投与速度が、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．３ｍｇ乃至約４０ｍｇである、催眠鎮静のためのメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアートまたはその塩；
［Ｆ０２］全身麻酔の導入および維持のために麻薬性鎮痛剤と所望によって筋弛緩剤との併用下で用いられる、有効成分の静脈内投与が二段階の投与工程からなり、全身麻酔の導入のための第１工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約４ｍｇ乃至約３０ｍｇであり、全身麻酔の維持のための第２工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約２ｍｇである、静脈内投与の開始から約１８０秒以内に患者の意識消失を惹起する、催眠鎮静のためのメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩；
［Ｆ０３］静脈内投与用のベンゾジアゼピン系化合物であって、全身麻酔の導入および維持のために麻薬性鎮痛剤と所望によって筋弛緩剤との併用下で用いられる、全身麻酔の導入のための第１工程と全身麻酔の維持のための第２工程からなる二段階の投与工程からなり、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約４ｍｇ乃至約３０ｍｇという第１工程の投与速度での前記ベンゾジアゼピン系化合物の投薬開始から約１８０秒以内に患者の意識消失を惹起し、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約２ｍｇという第２工程の投与速度での前記ベンゾジアゼピン系化合物の投薬終了後、約３０分以内に全身麻酔患者の意識回復を得る、血圧低下の副作用の発現率が１５％未満の、催眠鎮静のためのメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩；
［Ｆ０４］全身麻酔の導入および維持のために麻薬性鎮痛剤と所望によって筋弛緩剤との併用下で用いられる、有効成分の静脈内投与が二段階の投与工程からなり、全身麻酔の導入のための第１工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇまたは約１２ｍｇであり、全身麻酔の維持のための第２工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約１ｍｇである、催眠鎮静のためのメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩；【００２８】
［Ｇ０１］静脈内投与における投与速度が、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．３ｍｇ乃至約４０ｍｇである催眠鎮静剤の製造のためのメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアートまたはその塩の使用；
［Ｇ０２］全身麻酔の導入および維持のために麻薬性鎮痛剤と所望によって筋弛緩剤との併用下で用いられる、有効成分の静脈内投与が二段階の投与工程からなり、全身麻酔の導入のための第１工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約４ｍｇ乃至約３０ｍｇであり、全身麻酔の維持のための第２工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約２ｍｇである、静脈内投与の開始から約１８０秒以内に患者の意識消失を惹起する催眠鎮静剤の製造のための有効成分としてのメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩の使用；
［Ｇ０３］全身麻酔の導入および維持のために麻薬性鎮痛剤と所望によって筋弛緩剤との併用下で用いられる、全身麻酔の導入のための第１工程と全身麻酔の維持のための第２工程からなる二段階の投与工程からなり、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約４ｍｇ乃至約３０ｍｇという第１工程の投与速度でのベンゾジアゼピン系催眠鎮静剤の投薬開始から約１８０秒以内に患者の意識消失を惹起し、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約２ｍｇという第２工程の投与速度でのベンゾジアゼピン系催眠鎮静剤の投薬終了後、約３０分以内に全身麻酔患者の意識回復を得る、血圧低下の副作用の発現率が１５％未満である静脈内投与用ベンゾジアゼピン系催眠鎮静剤の製造のための有効成分としてのメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩の使用；
［Ｇ０４］全身麻酔の導入および維持のために麻薬性鎮痛剤と所望によって筋弛緩剤との併用下で用いられる、有効成分の静脈内投与が二段階の投与工程からなり、全身麻酔の導入のための第１工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇまたは約１２ｍｇであり、全身麻酔の維持のための第２工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約１ｍｇである催眠鎮静剤の製造のための有効成分としてのメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩の使用；【００２９】
［Ｈ０１］全身麻酔の導入および維持のために静脈内持続投与で用いられるベンゾジアゼピン系催眠鎮静剤であって、患者に全身麻酔を導入するために必要な投与速度での前記ベンゾジアゼピン系催眠鎮静剤の投薬開始から約１８０秒以内に患者の意識消失を惹起する催眠鎮静剤；
［Ｈ０２］全身麻酔の導入および維持のために静脈内持続投与で用いられるベンゾジアゼピン系催眠鎮静剤であって、患者の全身麻酔を維持するために必要な投与速度での前記ベンゾジアゼピン系催眠鎮静剤の投薬終了後、約３０分以内に全身麻酔患者の意識回復を得る催眠鎮静剤；
［Ｈ０３］全身麻酔の導入および維持のために静脈内持続投与で用いられるベンゾジアゼピン系催眠鎮静剤であって、患者に全身麻酔を導入するために必要な投与速度での前記ベンゾジアゼピン系催眠鎮静剤の投薬開始から約１８０秒以内に患者の意識消失を惹起し、かつ患者の全身麻酔を維持するために必要な投与速度での前記ベンゾジアゼピン系催眠鎮静剤の投薬終了後、約３０分以内に全身麻酔患者の意識回復を得る催眠鎮静剤；
［Ｈ０４］ベンゾジアゼピン系催眠鎮静剤が有効成分としてメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩を含有する前記［Ｈ０１］乃至［Ｈ０３］のいずれか一項に記載の剤；
［Ｈ０５］有効成分の静脈内投与が二段階の投与工程からなり、全身麻酔の導入のための第１工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約４ｍｇ乃至約３０ｍｇであり、全身麻酔の維持のための第２工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約２ｍｇである前記［Ｈ０４］記載の剤；
［Ｈ０６］有効成分の静脈内投与が二段階の投与工程からなり、全身麻酔の導入のための第１工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇまたは約１２ｍｇであり、全身麻酔の維持のための第２工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約１ｍｇである前記［Ｈ０４］または［Ｈ０５］記載の剤；
［Ｈ０７］血圧低下の副作用の発現率が１５％未満である前記［Ｈ０４］、［Ｈ０５］または［Ｈ０６］記載の剤；
［Ｈ０８］有効成分としてメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩を含有する静脈内投与用ベンゾジアゼピン系催眠鎮静剤であって、全身麻酔の導入および維持のために麻薬性鎮痛剤と所望によって筋弛緩剤との併用下で用いられる、全身麻酔の導入のための第１工程と全身麻酔の維持のための第２工程からなる二段階の投与工程からなり、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約４ｍｇ乃至約３０ｍｇという第１工程の投与速度での前記ベンゾジアゼピン系催眠鎮静剤の投薬開始から約１８０秒以内に患者の意識消失を惹起し、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約２ｍｇという第２工程の投与速度での前記ベンゾジアゼピン系催眠鎮静剤の投薬終了後、約３０分以内に全身麻酔患者の意識回復を得る、血圧低下の副作用の発現率が１５％未満の催眠鎮静剤；
［Ｈ０９］有効成分としてメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩を含有する静脈内投与用ベンゾジアゼピン系催眠鎮静剤であって、全身麻酔の導入および維持のために麻薬性鎮痛剤と所望によって筋弛緩剤との併用下で用いられる、全身麻酔の導入のための第１工程と全身麻酔の維持のための第２工程からなる二段階の投与工程からなり、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇまたは約１２ｍｇという第１工程の投与速度での前記ベンゾジアゼピン系催眠鎮静剤の投薬開始から約１８０秒以内に患者の意識消失を惹起し、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約１ｍｇという第２工程の投与速度での前記ベンゾジアゼピン系催眠鎮静剤の投薬終了後、約３０分以内に全身麻酔患者の意識回復を得る、血圧低下の副作用の発現率が１５％未満の催眠鎮静剤；【００３０】
［Ｊ０１］有効成分としてメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアートまたはその塩を含有し、有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約３ｍｇ乃至約４０ｍｇである全身麻酔の導入剤；
［Ｊ０２］有効成分としてメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアートまたはその塩を含有し、有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇまたは約１２ｍｇである全身麻酔の導入剤；
［Ｊ０３］有効成分がメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩である前記［Ｊ０１］または［Ｊ０２］記載の剤；
［Ｊ０４］麻薬性鎮痛薬と所望によって筋弛緩薬との併用下で用いられる前記［Ｊ０１］乃至［Ｊ０３］のいずれか一項に記載の剤；【００３１】
［Ｋ０１］有効成分としてメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアートまたはその塩を含有し、有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．３ｍｇ乃至約２．５ｍｇである全身麻酔の維持剤；
［Ｋ０２］有効成分としてメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアートまたはその塩を含有し、有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約１ｍｇである全身麻酔の維持剤；
［Ｋ０３］有効成分がメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩である前記［Ｋ０１］または［Ｋ０２］記載の剤；
［Ｋ０４］麻薬性鎮痛薬と所望によって筋弛緩薬との併用下で用いられる前記［Ｋ０１］乃至［Ｋ０３］のいずれか一項に記載の剤；【００３２】
［Ｌ０１］有効成分としてメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアートまたはその塩を含有し、有効成分の静脈内投与が二段階の投与工程からなり、全身麻酔の導入のための第１工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約３ｍｇ乃至約４０ｍｇであり、全身麻酔の維持のための第２工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．３ｍｇ乃至約２．５ｍｇである全身麻酔の導入および維持剤；
［Ｌ０２］有効成分としてメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアートまたはその塩を含有し、有効成分の静脈内投与が二段階の投与工程からなり、全身麻酔の導入のための第１工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇまたは約１２ｍｇであり、全身麻酔の維持のための第２工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約１ｍｇである全身麻酔の導入および維持剤；
［Ｌ０３］有効成分がメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩である前記［Ｌ０１］または［Ｌ０２］記載の剤；
［Ｌ０４］麻薬性鎮痛薬と所望によって筋弛緩薬との併用下で用いられる前記［Ｌ０１］乃至［Ｌ０３］のいずれか一項に記載の剤；【００３３】
［Ｍ０１］メチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩の、全身麻酔の導入および維持用投与方式；
［Ｍ０２］メチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩を含有する催眠鎮静剤の、全身麻酔の導入および維持用投与方式；
［Ｍ０３］血圧低下の副作用の発現率が１５％未満である、前記［Ｍ０１］または［Ｍ０２］記載の投与方式；【００３４】
［Ｎ０１］有効成分としてメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアートまたはその塩を含有し、全身麻酔の導入および維持のためにその処置を必要とする患者に２分間を超えて静脈内投与される催眠鎮静剤；
［Ｎ０２］有効成分がメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩である前記［Ｎ０１］記載の剤；
［Ｎ０３］静脈内投与が二段階の投与工程からなる前記［Ｎ０１］または［Ｎ０２］記載の剤；
［Ｎ０４］有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約３ｍｇ乃至約４０ｍｇである全身麻酔の導入のための第１工程と、有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．３ｍｇ乃至約２．５ｍｇである全身麻酔の維持のための第２工程からなる前記［Ｎ０３］記載の剤；
［Ｎ０５］有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇまたは約１２ｍｇである全身麻酔の導入のための第１工程と、有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約１ｍｇである全身麻酔の維持のための第２工程からなる前記［Ｎ０３］または［Ｎ０４］記載の剤；
［Ｎ０６］麻薬性鎮痛薬と所望によって筋弛緩薬との併用下で用いられる前記［Ｎ０１］乃至［Ｎ０５］のいずれか一項に記載の剤；
［Ｎ０７］静脈内投与の開始から約１８０秒以内に患者の意識消失を惹起する前記［Ｎ０１］乃至［Ｎ０６］のいずれか一項に記載の剤；
［Ｎ０８］血圧低下の副作用の発現率が１５％未満である前記［Ｎ０１］乃至［Ｎ０７］のいずれか一項に記載の剤；
［Ｎ０９］有効成分としてメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩を含有し、麻薬性鎮痛剤と所望によって筋弛緩剤との併用下、全身麻酔の導入および維持のためにその処置を必要とする患者に２分間を超えて静脈内投与され、前記静脈内投与が二段階の投与工程からなり、全身麻酔の導入のための第１工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約４ｍｇ乃至約３０ｍｇであり、全身麻酔の維持のための第２工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約２ｍｇである、静脈内投与の開始から約１８０秒以内に患者の意識消失を惹起する催眠鎮静剤；
［Ｎ１０］有効成分としてメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩を含有し、麻薬性鎮痛剤と所望によって筋弛緩剤との併用下、全身麻酔の導入および維持のためにその処置を必要とする患者に２分間を超えて静脈内投与され、前記静脈内投与が二段階の投与工程からなり、全身麻酔の導入のための第１工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇまたは約１２ｍｇであり、全身麻酔の維持のための第２工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約１ｍｇである、静脈内投与の開始から約１８０秒以内に患者の意識消失を惹起する催眠鎮静剤；
［Ｎ１１］有効成分としてメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩を含有し、麻薬性鎮痛剤と所望によって筋弛緩剤との併用下、全身麻酔の導入および維持のためにその処置を必要とする患者に２分間を超えて静脈内投与され、前記静脈内投与が二段階の投与工程からなり、全身麻酔の導入のための第１工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約４ｍｇ乃至約３０ｍｇであり、全身麻酔の維持のための第２工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約２ｍｇである、第１工程においては静脈内投与の開始から約１８０秒以内に患者の意識消失を惹起し、第２工程においては手術中の患者に適切な麻酔深度を与える催眠鎮静剤；および
［Ｎ１２］有効成分としてメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩を含有し、麻薬性鎮痛剤と所望によって筋弛緩剤との併用下、全身麻酔の導入および維持のためにその処置を必要とする患者に２分間を超えて静脈内投与され、前記静脈内投与が二段階の投与工程からなり、全身麻酔の導入のための第１工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇまたは約１２ｍｇであり、全身麻酔の維持のための第２工程での有効成分の静脈内投与における投与速度がその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約１ｍｇである、第１工程においては静脈内投与の開始から約１８０秒以内に患者の意識消失を惹起し、第２工程においては手術中の患者に適切な麻酔深度を与える催眠鎮静剤；
等に関する。
【発明の効果】
【００３５】
本発明により、ベンゾジアゼピン系化合物であるメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアートまたはその塩を含有する催眠鎮静剤の投与方式（dosing regimen）が開示される。かかる投与方式は、前記ベンゾジアゼピン系化合物を全身麻酔の導入および維持に用いる際に最適で、静脈内投与によるものであるため、とりわけ、全静脈麻酔（ＴＩＶＡ）に有用である。本発明の投与方式を用いることにより、患者は投与開始後速やかに意識を消失して全身麻酔状態に入り、また、投与終了後速やかに意識を回復して全身麻酔状態から離脱することができる。加えて、血圧低下等の副作用も軽微であり、適切な麻酔深度を保つことができるので術中覚醒もない。もし万が一、術中覚醒が起こったとしても、そのベンゾジアゼピン系の骨格から、健忘作用により術中覚醒の記憶による外傷後ストレス障害を起こさないことが期待される。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本発明において、メチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート（以下、化合物Ａと略記する場合がある。）とは、下記式（Ａ）：
【化１】
2014034890.tif 000002
で示される公知の化合物であり、例えば、国際公開第２０００／０６９８３６号パンフレットの実施例Ｉｃ−８に記載されている。また、かかる化合物は、レミマゾラム（Remimazolam）またはＣＮＳ７０５６と称されることもある。
【００３７】
なお、本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【化２】
2014034890.tif 000003
は、紙面の向こう側（すなわち、α−配置）に結合していることを表し、
【化３】
2014034890.tif 000004
は、紙面の手前側（すなわち、β−配置）に結合していることを表し、
【化４】
2014034890.tif 000005
は、α−配置、β−配置またはそれらの任意の割合の混合物であることを表す。
【００３８】
本発明において、メチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアートの塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、蟻酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、イセチオン酸塩、ラクトビオン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、スルファミン酸塩、エタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩等の、国際公開第２０００／０６９８３６号パンフレットに記載の塩等が挙げられる。
【００３９】
本発明において、化合物Ａまたはその塩の好ましい態様の一つとしては、メチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩を挙げることができる。メチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩（以下、化合物Ｂと略記する場合がある。）とは、下記式（Ｂ）：
【化５】
2014034890.tif 000006
で示される公知の化合物であり、例えば、国際公開第２００８／００７０７１号パンフレットにベシル酸塩として記載されている。
【００４０】
本発明において、化合物Ａまたはその塩、ならびに化合物Ｂは、公知の方法、例えば、国際公開第２０００／０６９８３６号パンフレットに記載の方法、国際公開第２００８／００７０７１号パンフレットに記載の方法、国際公開第２００８／００７０８１号パンフレットに記載の方法、国際公開第２０１１／０３２６９２号パンフレットに記載の方法、国際公開第２０１２／０６２４３９号パンフレットに記載の方法、もしくはそれらに準ずる方法等を適宜組み合わせて製造することができる。また、これらの方法の他にも、一般的な方法、例えば、コンプリヘンシヴ・オーガニック・トランスフォーメーションズ：ア・ガイド・トゥ・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ、セカンド・エディション（Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations、2nd Edition（Richard C. Larock，John Wiley & Sons Inc，1999））等に記載された方法、またはそれらの方法を一部改変した方法等を組み合わせて用いることでも製造することができる。
【００４１】
化合物Ａまたはその塩、ならびに化合物Ｂは、その構造から、いずれもベンゾジアゼピン系化合物に分類される。また、下記の構造：
【化６】
2014034890.tif 000007
を有するミダゾラムもベンゾジアゼピン系化合物である。
【００４２】
なお、ベンゾジアゼピン系化合物とは、その構造式中に、ベンゼン環と２個の窒素原子を有する７員環とが縮合した２環式ヘテロ環の部分構造を含む化合物群の総称である。ベンゾジアゼピン系化合物には、ＧＡＢＡＡ受容体を賦活化し、クロライドイオンの流入を促進することによって催眠を誘導する作用を有するものが多く、それらはベンゾジアゼピン系催眠鎮静薬として、催眠鎮静剤（ベンゾジアゼピン系催眠鎮静剤）の有効成分に用いられている。
【００４３】
本発明において、有効成分として化合物Ａまたはその塩を含有する催眠鎮静剤とは、投与対象の哺乳動物（好ましくはヒト、より好ましくは患者）に催眠および／または鎮静状態を誘導するための、有効成分として化合物Ａまたはその塩を含有する医薬組成物を意味する。
【００４４】
かかる医薬組成物は、有効成分である化合物Ａまたはその塩を、通常、各種の添加剤または溶媒等の薬学的に許容される担体とともに製剤化したものであればどのようなものであってもよいが、好適には静脈内投与用組成物が用いられる。ここで、薬学的に許容される担体とは、一般的に医薬品の製剤に用いられる、有効成分以外の物質を意味する。薬学的に許容される担体は、その製剤の投与量において薬理作用を示さず、無害で、有効成分の薬理作用を妨げないものが好ましい。また、薬学的に許容される担体は、有効成分および製剤の有用性を高める、製剤化を容易にする、品質の安定化を図る、または使用性を向上させる等の目的で用いることもできる。具体的には、薬事日報社２０００年刊「医薬品添加物事典」（日本医薬品添加剤協会編集）等に記載されているような物質を、適宜目的に応じて選択すればよい。
【００４５】
静脈内投与用の医薬組成物は、溶液、懸濁液、もしくは乳濁液、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の無菌製剤（例えば、凍結乾燥注射剤等）の形態であってもよく、通常、以下の（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の手法：
（ａ）有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加えたものを注射用水、他の水性溶剤、または非水性溶剤等に溶解、懸濁、もしくは乳化して均質としたものを注射剤用の容器に充填して密封し、滅菌する；
（ｂ）有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加えたものを注射用水、他の水性溶剤、または非水性溶剤等に溶解、懸濁、もしくは乳化して均質としたものを無菌濾過するか、無菌的に調製して均質としたものを注射剤用の容器に充填して密封する；
（ｃ）有効成分をそのまま、または有効成分および賦形剤等の添加剤を注射用水に溶解し、無菌濾過し、注射剤用の容器に充填した後に凍結乾燥するか、または専用容器で凍結乾燥した後に直接の容器に充填する；
により製造することができる。
【００４６】
本発明は、有効成分として化合物Ａまたはその塩を含有する催眠鎮静剤を、全身麻酔の導入および／または維持、すなわち、（１）全身麻酔の導入、（２）全身麻酔の維持、もしくは（３）全身麻酔の導入および維持、に用いるための投与方式（dosing regimen）を開示するものであり、また、本発明は、かかる投与方式によって特徴づけられる。
【００４７】
本発明において、全身麻酔の導入とは、全身麻酔の状態にない患者を全身麻酔の状態にする処置を意味する。具体的には、全身麻酔を導入するための薬剤の全身麻酔を導入するための必要量を、患者に投与することによってなされる。すなわち、本発明においては、有効成分として化合物Ａまたはその塩を含有する催眠鎮静剤の、全身麻酔を導入するための必要量を、患者に投与することによってなされる。
【００４８】
患者が全身麻酔の状態であるか否かは、患者の意識の有無により判断することができる。全身麻酔の導入を開始した患者の意識があるかどうかは、例えば、患者の応答を要する簡単な質問や、患者の体に加えた物理的刺激に対する反応等を組み合わせて判断することができる。患者の意識の有無を判断するための操作の簡単な一例としては、例えば、全身麻酔の導入にあわせて患者に数をカウントさせておき、応答の消失後、肩を揺する等の操作が挙げられる。患者の肩を揺すって、反応が無いようであれば意識を消失しているし、反応が有れば意識を消失していないと判断することができる。
【００４９】
本発明において、全身麻酔の維持とは、既に全身麻酔の状態にある患者を全身麻酔の状態のままにする処置を意味する。具体的には、全身麻酔を維持するための薬剤の全身麻酔を維持するための必要量を、患者に投与することによってなされる。すなわち、本発明においては、有効成分として化合物Ａまたはその塩を含有する催眠鎮静剤の、全身麻酔を維持するための必要量を、患者に投与することによってなされる。
【００５０】
本発明において、全身麻酔の導入および維持とは、全身麻酔の導入と全身麻酔の維持を連続的に行うことを意味する。すなわち、本発明においては、有効成分として化合物Ａまたはその塩を含有する催眠鎮静剤の、全身麻酔を導入するための必要量を、患者に投与して全身麻酔の状態にし、引き続き、同催眠鎮静剤の全身麻酔を維持するための必要量を、患者に投与して全身麻酔の状態を維持することによってなされる。
【００５１】
本発明で開示される化合物Ａまたはその塩を含有する催眠鎮静剤の投与方式（dosing regimen）のうち、全身麻酔の導入および維持に用いるものを、以下、本発明の投与方式として詳細に説明する。
【００５２】
本発明の投与方式は、前記催眠鎮静剤を二段階の投与工程によって患者に投与することからなる。詳しくは、全身麻酔の導入に際して一段階（第１工程）、全身麻酔の維持に際して一段階（第２工程）の計二段階の投与工程からなる。これらの投与工程に際して用いる前記催眠鎮静剤の薬液濃度は特に限定されない。第１工程と第２工程で必ずしも同じ濃度の薬液を使用する必要もない。ただし、臨床現場における利便性などを考慮して、全身麻酔の導入および維持に用いる際の前記催眠鎮静剤の薬液濃度としては、１ｍｇ／ｍＬが好適である。
【００５３】
本発明の投与方式においては、化合物Ａまたはその塩を含有する催眠鎮静剤は、第１工程と第２工程をあわせ、計２分を超えて患者に連続的に投与されることが好ましい。
【００５４】
本発明の投与方式において、全身麻酔の導入のために行われる第１工程は、有効成分である化合物Ａまたはその塩を、その処置を必要とする患者に対し、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約３ｍｇ乃至約４０ｍｇで静脈内投与することからなり、これを以て一工程とする。
【００５５】
第１工程の投与速度として好ましくは、例えば、約４ｍｇ乃至約３０ｍｇであり、より好ましくは、例えば、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約４ｍｇ、約６ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約２１ｍｇ、または約３０ｍｇである。とりわけ、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇまたは約１２ｍｇが好ましい。
【００５６】
特に、患者が非高齢者の場合、例えば、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇ乃至約３０ｍｇが好ましく、例えば、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇ、約１２ｍｇ、約２１ｍｇ、または約３０ｍｇがより好ましい。なかでも、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約１２ｍｇ以下であることが好ましく、従って、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇまたは約１２ｍｇが好ましい。
【００５７】
一方、患者が高齢者の場合、例えば、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約４ｍｇ乃至約１２ｍｇが好ましく、例えば、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約４ｍｇ、約８ｍｇ、または約１２ｍｇがより好ましい。また、かかる投与速度の範囲内においては、非高齢者と同様の投与速度、すなわち、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約６ｍｇまたは約１２ｍｇも好ましい。
【００５８】
なお、本発明において、高齢者とは６５歳以上の患者を意味し、非高齢者とは、６５歳未満の患者、好ましくは２０歳以上６５歳未満の患者を意味する。
【００５９】
また、本発明において、化合物Ａまたはその塩の投与速度を、例えば、「その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約１２ｍｇ」というように表記するが、ここでいう「１２ｍｇ」はフリー体である「化合物Ａ」の量として理解されるべきものであり、仮に塩を用いる場合は、「塩中に含まれる化合物Ａ」の量が１２ｍｇとなるように、塩を構成するカウンター（例えば、化合物Ｂであればベンゼンスルホン酸）の相当分を加算して読み替えられるべきである。従って、本発明においては、有効成分として「化合物Ａの塩」を用いる場合、曖昧さの回避のために、その投与速度の表現に適宜「化合物Ａの量として」という文言を補うことができるものとする。
【００６０】
本発明の投与方式において、全身麻酔の維持のために行われる第２工程は、有効成分である化合物Ａまたはその塩を、その処置を必要とする患者に対し、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．３ｍｇ乃至約２．５ｍｇ、好ましくは、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約１ｍｇ、より好ましくは、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約１ｍｇで静脈内投与することからなり、これを以て一工程とする。第２工程は、２分を超えて行われることが好ましい。
【００６１】
なお、本発明において、単位表現は、通常の科学的表現に沿う範囲内で適宜変更が可能である。例えば、「１ｋｇあたり毎時約３ｍｇ」は、「約３ｍｇ／ｋｇ／ｈ」もしくは「約３ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ」と表記することもできるし、「約０．０５ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎ」と表現することもできる。
【００６２】
本発明の投与方式においては、単一の工程中における有効成分の投与速度は変更しないことが好ましいが、全身麻酔の維持の工程（第２工程）においては、患者の全身状態、例えば、患者の覚醒徴候やＢＩＳ値を指標に、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．３ｍｇ乃至約２．５ｍｇの範囲内で、好ましくはその処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり最大毎時約２ｍｇの範囲内で、適宜増減させることができる。具体的には、例えば、非高齢者では、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約２ｍｇ、具体的には毎時約０．８ｍｇ乃至約２ｍｇや毎時約０．４ｍｇ乃至約１ｍｇの範囲内で適宜増減させることができるし、例えば、高齢者では、その処置を必要とする患者の体重１ｋｇあたり毎時約０．４ｍｇ乃至約１ｍｇの範囲内で適宜増減させることができる。
【００６３】
具体的には、全身麻酔の維持状態にある患者に、例えば、体動、血圧や脈拍数の変動、流涙、発汗等の覚醒徴候が見られたり、ＢＩＳ値が５３を超えるような場合には、有効成分である化合物Ａまたはその塩の投与速度を前記の範囲内で上げることができ、ＢＩＳ値が５３以下、および覚醒徴候が認められないことが確認された場合、有効成分である化合物Ａまたはその塩の投与速度を前記の範囲内で下げることができる。
【００６４】
ここで、ＢＩＳ値とは、バイスペクトラルインデックス（Bispectral Index）の略語で、額に貼ったセンサーより得られる脳波信号を、アスペクト  メディカル  システムズ（Aspect Medical Systems）社が開発した計算処理法によって数値化して得られるパラメーターをいい、麻酔深度のモニターに用いられている。ＢＩＳ値の範囲は０乃至１００で、１００が覚醒状態を表し、麻酔深度が深いほどＢＩＳ値は小さくなり、全身麻酔による術中ではＢＩＳ値で４０乃至６０の麻酔深度が適正とされている。
【００６５】
有効成分として化合物Ａまたはその塩を含有する催眠鎮静剤を本発明の投与方式で全身麻酔の導入および維持に用いる場合、麻薬性鎮痛薬や局所麻酔薬等の鎮痛剤と、所望によってさらに筋弛緩薬との併用下で用いることが好ましい。好ましくは、全身麻酔を導入する第１工程では麻薬性鎮痛薬と併用し、全身麻酔を維持する第２工程では麻薬性鎮痛薬と筋弛緩薬とを併用することが好ましい。第１工程と第２工程で用いる麻薬性鎮痛薬は必ずしも同一でなくともよいし、その投与経路も必ずしも同じにする必要はない。
【００６６】
本発明において、麻薬性鎮痛薬としては、オピオイド受容体に結合することが学術的に示されている鎮痛薬であれば、天然のものでも、合成のものでも、あるいは半合成のものでも構わないが、静脈内投与で鎮痛作用が得られるものが好ましい。このような麻薬性鎮痛薬としては、例えば、レミフェンタニル、フェンタニル等があるが、特にレミフェンタニル（例えば、レミフェンタニル塩酸塩等）が好ましい。
【００６７】
本発明において、局所麻酔薬としては、全身麻酔の際に鎮痛目的で用いられる局所麻酔薬であれば特に限定されないが、例えば、コカイン、プロカイン、テトラカイン、ベンゾカイン、リドカイン、メピバカイン、ブピバカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、プリロカイン（プロピトカイン）、ジブカイン等が挙げられる。
【００６８】
本発明において、筋弛緩薬としては、麻酔科領域で用いられる筋弛緩薬であれば、天然のものでも、合成のものでも、あるいは半合成のものでも構わないが、静脈内投与で筋弛緩作用が得られるものが好ましい。このような筋弛緩薬としては、例えば、ロクロニウム、ベクロニウム、スキサメトニウム等があるが、特にロクロニウム（例えば、ロクロニウム臭化物等）が好ましい。
【００６９】
筋弛緩薬を用いる場合、患者の筋弛緩の程度はモニタリングしておくことが好ましい。筋弛緩の程度は、例えば、ＴＯＦウォッチ等の頻用の機器を用いてＴＯＦ比を計測することで容易に行うことができる。
【００７０】
ここで、ＴＯＦ比とは、筋弛緩の程度を評価する方法である連続四回刺激法（train of four）から導かれる値をいう。２Ｈｚの周期で４回の単刺激を連続して与え、筋弛緩していない時は第１刺激（Ｔ１）と第４刺激（Ｔ４）の高さの比（ＴＯＦ比：Ｔ４／Ｔ１）がほぼ１００％であり、筋弛緩の程度が強くなるほどＴＯＦ比が小さくなる。このＴＯＦ比を計測する機器がＴＯＦウォッチであり、日本においてはＭＳＤ株式会社から販売されている（ＪＭＤＮコード：３５７２３００３；承認番号：２１１００ＢＺＹ００１６２０００）。
【００７１】
本発明の投与方式は、その好ましい実施態様において、全身麻酔の維持のための第２工程での投与速度に比べて、全身麻酔の導入のための第１工程の投与速度が、大きくとも約１２倍程度となる。現在日本で販売されているプロポフォール注射剤（販売名：１％ディプリバン注）では、その添付文書において、全身麻酔の導入を０．５ｍｇ／ｋｇ／１０秒の投与速度で、全身麻酔の維持を４−１０ｍｇ／ｋｇ／時で行う旨記載されているが、この数字から算出すると、プロポフォールでは、全身麻酔の維持のための第２工程での投与速度に比べて、全身麻酔の導入のための第１工程の投与速度が、１８−４５倍となる。全身麻酔の導入に要する時間がほぼ同じ（おおむね１−２分）で、全身麻酔の導入速度がより遅いということは、本発明の投与方式では、全身麻酔の導入時に過量投与となる危険性がより低減されているということを意味している。例えば、麻酔科学のスタンダードと認知されている「ミラー麻酔科学、第７版」（Miller’s Anesthesia, seventh edition）、ｖｏｌｕｍｅ１、７２４頁には、プロポフォールを全身麻酔の導入および維持に用いる際の、最も顕著な作用は、麻酔導入時における動脈圧の低下であるということが記載されている。すなわち、全身麻酔の導入時において、このような望ましくない作用が起こる危険性を低減した本発明の投与方式は、実に好ましいものといえる。
【００７２】
また、本発明の投与方式は、メチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアートが潜在的に有すると思われる血管刺激性の問題をも克服したものである。化合物Ｂは、例えば、非ヒト動物（例えば、サル等）に対し、１ｍｇ／ｋｇ／ｈ乃至２ｍｇ／ｋｇ／ｈの投与速度で数時間（例えば、４時間乃至６時間）の静脈内持続投与を行うと、有効用量付近で血管刺激性がみられることがある。しかし、本発明の投与方式においては、体重１ｋｇあたりの化合物量でいえば先の血管刺激性がみられた試験例とほぼ同程度、あるいはそれ以上のものが投与された場合にも、化合物Ｂは血管刺激性を生じないのである。これは、本発明の投与方式が備える驚くべき優れた効果ということができる。
【００７３】
本発明において、化合物Ａまたはその塩を含有する催眠鎮静剤を、全身麻酔の導入および維持ではなく、全身麻酔の導入の目的のみに用いる場合は、前記の本発明の投与方式のうち、第１工程に従って実施すればよい。この場合における催眠鎮静剤の薬液濃度は特に限定されないが、例えば、１ｍｇ／ｍＬ乃至５ｍｇ／ｍＬの範囲で、任意の濃度のものを用いればよい。また、この場合、全身麻酔の維持には、任意の麻酔維持薬を用いることができる。
【００７４】
本発明において、化合物Ａまたはその塩を含有する催眠鎮静剤を、全身麻酔の導入および維持ではなく、全身麻酔の維持の目的のみに用いる場合は、前記の本発明の投与方式のうち、第２工程に従って実施すればよい。この場合における催眠鎮静剤の薬液濃度は特に限定されないが、例えば、１ｍｇ／ｍＬが好適である。また、この場合、全身麻酔の導入には、任意の麻酔導入薬を用いることができる。
【００７５】
［毒性］
有効成分として化合物Ａまたはその塩を含有する催眠鎮静剤を、本発明で開示される投与方式を用いて、全身麻酔の導入および／または維持に用いる限り、その副作用は極めて軽微なものである。例えば、後述の実施例には計８５例の患者を用いた臨床試験の結果を示したが、有効成分であるメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアートまたはその塩との因果関係が否定できない、すなわち前記化合物の投与が原因である可能性のある血圧低下は９例（１０．６％）に確認されたのみであった。また、血管痛はいずれの患者においても認められなかった。
【００７６】
なお、本明細書中で、有害事象および／または副作用という表現を用いることがあるが、有害事象とは、化合物Ａまたはその塩が投与された際に起こる、あらゆる好ましくない、あるいは意図しない徴候（臨床検査値の異常を含む）、症状、または病気のことをいい、化合物Ａまたはその塩との因果関係の有無を問うものではない。
【００７７】
また、副作用とは、前記有害事象のうち、被験者の状態、既往歴、併用薬剤および発症の時間的関係等を考慮して、化合物Ａまたはその塩との因果関係が否定できないと判定されたものをいう。
【００７８】
［医薬品への適用］
有効成分として化合物Ａまたはその塩を含有する催眠鎮静剤を、本発明で開示される投与方式を用いて、全身麻酔の導入および／または維持に用いる場合、その投与対象となる患者は、全身麻酔を必要とする患者、好ましくは全身麻酔下で手術される患者であれば、その手術の種別や所要時間の長短を問わず、どのような患者であってもよい。例えば、後述の実施例に臨床試験の結果を示した計８５例の患者は、前頸部、左前額、下顎、胸部、腹部、子宮、四肢、躯幹・右上肢、股、泌尿器、膀胱、右股関節、右下肢等、あらゆる部位の手術が全身麻酔下で行われており、本発明で開示される投与方式による全身麻酔の導入および／または維持が、どのような患者に対しても適用可能であることを示している。
【００７９】
有効成分として化合物Ａまたはその塩を含有する催眠鎮静剤を、本発明で開示される投与方式を用いて、全身麻酔の導入、もしくは全身麻酔の導入および維持に用いれば、その第１工程の操作を以て、全身麻酔を必要とする患者に対して速やかに麻酔導入せしめることができる。好ましくは、化合物Ａまたはその塩の静脈内投与の開始から約１８０秒以内、より好ましくは約１２０秒以内、特に好ましくは約９０秒以内、なかでも好ましくは約７０秒以内、とりわけ好ましくは約６０秒以内に患者の意識を消失せしめることができる。
【００８０】
有効成分として化合物Ａまたはその塩を含有する催眠鎮静剤を、本発明で開示される投与方式を用いて、全身麻酔の維持、もしくは全身麻酔の導入および維持に用いれば、その第２工程の操作を以て、全身麻酔患者に対して安定な麻酔維持を施すことができる。具体的には、全身麻酔患者に麻酔が強くかかり過ぎて救済措置を必要とすることもないし、また麻酔が浅くて全身麻酔患者が術中覚醒を起こすこともない。
【００８１】
有効成分として化合物Ａまたはその塩を含有する催眠鎮静剤を、本発明で開示される投与方式を用いて、全身麻酔の維持、もしくは全身麻酔の導入および維持に用いれば、その投与終了後に、全身麻酔患者の速やかな覚醒をもたらすことができる。後述の実施例２および実施例４には、開眼までの平均時間、抜管までの平均時間、生年月日応答までの平均時間、手術室退室が可能と判断されるまでの時間を示しているが、患者の高齢、非高齢を問わず、平均約１５分以内に開眼し、平均約３０分以内に手術室退室が可能と判断されていることから、速やかな覚醒が得られていることは明らかである。
【００８２】
本発明の投与方式の有用性は、実施例に記載した４つの試験以外に、例えば、以下の試験（試験例Ｘ）によっても確認することができる。このような試験の結果として得られた「術中覚醒・記憶の有無」、「鎮静作用に対する救済処置の有無」、および「体動の有無」の３つの指標を用いて、複合的に「全身麻酔薬としての機能」を評価することができる。また、これら以外にも、必要に応じて、例えば、化合物Ｂ投与開始から意識消失までの時間、各時点のＢＩＳ値、化合物Ｂ投与終了から開眼までの時間、化合物Ｂ投与終了から抜管までの時間、化合物Ｂ投与終了から生年月日を言えるまでの時間、化合物Ｂ投与終了から手術室退室が可能と判断されるまでの時間、麻酔深度の調節性等の有効性に関する項目の評価や、例えば、有害事象、副作用、一般臨床検査（例：血液学的検査、血液生化学的検査、尿検査等）、理学的検査（例：血圧・心拍数（臥位）、呼吸数、体温（深部温）、動脈血酸素飽和度等）、心電図検査（例：安静時１２誘導心電図、モニター心電図等）、収縮期血圧が８０ｍｍＨｇ以上１５０ｍｍＨｇ未満を維持できた時点の総時点における割合、昇圧剤の使用回数、治験薬投与部位の観察、興奮状態の観察等の安全性に関する項目の評価を行ってもよい。
【００８３】
試験例Ｘ（化合物Ｂを用いた２０歳以上の患者への全身麻酔の導入および維持）
麻薬性鎮痛剤併用下で全身麻酔を施行する２０歳以上の手術患者３２５名を対象に、プロポフォールを対照とした多施設共同無作為化並行群間比較試験を実施する。
【００８４】
［方法］
試験は、対象被験者３２５名を以下の表１：
【表１】
2014034890.tif 000008
の記載に従い、３群（Ｘ１群、Ｘ２群、Ｘ３群）に割り当てて実施する。
【００８５】
レミフェンタニル塩酸塩を静脈内持続投与（下記ａ−１参照）して被験者に鎮痛処理を施したあと、化合物Ｂまたはプロポフォールの静脈内投与（下記ａ−２参照）を開始する。被験者の意識消失が認められた後、ロクロニウム臭化物を静脈内投与（下記ａ−３参照）するとともに、化合物Ｂまたはプロポフォールの投与速度を変更（下記ａ−４参照）する。十分な筋弛緩作用が得られた後に、気管挿管を実施する。手術中は、レミフェンタニル塩酸塩の静脈内持続投与（下記ａ−５参照）と、化合物Ｂまたはプロポフォールの静脈内持続投与は継続して行い、必要に応じてロクロニウム臭化物を投与（下記ａ−６参照）する。手術完了後、レミフェンタニル塩酸塩と、化合物Ｂまたはプロポフォールの静脈内持続投与を終了する。
【００８６】
（ａ−１）
レミフェンタニル塩酸塩の投与速度は、０．２５乃至０．５μｇ／ｋｇ／ｍｉｎとする。なお、レミフェンタニル塩酸塩の投与量は被験者の年齢や全身状態に応じて適宜増減できるものとする。
【００８７】
（ａ−２）
化合物Ｂの投与速度は、前記表１の記載に従う。なお、Ｘ３群には化合物Ｂの代わりに対照であるプロポフォールを用い、２．０乃至２．５ｍｇ／ｋｇを緩徐に投与することとする。
【００８８】
（ａ−３）
ロクロニウム臭化物の投与量は、０．６乃至０．９ｍｇ／ｋｇとする。なお、ロクロニウム臭化物の投与量は被験者の年齢や全身状態に応じて適宜増減できるものとする。
【００８９】
（ａ−４）
化合物Ｂの投与速度は、１ｍｇ／ｋｇ／ｈとする。なお、化合物Ｂの投与速度は、手術終了まで被験者の全身状態を観察しながら最大２ｍｇ／ｋｇ／ｈの範囲で適宜増減できるものとする。また、プロポフォールの投与速度は、４乃至１０ｍｇ／ｋｇ／ｈとし、プロポフォールの投与速度も、手術終了まで被験者の全身状態を観察しながら適宜増減できるものとする。
【００９０】
（ａ−５）
レミフェンタニル塩酸塩の投与速度は、０．２５μｇ／ｋｇ／ｍｉｎとする。なお、レミフェンタニル塩酸塩の投与速度は、被験者の全身状態を観察しながら最大２．０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの範囲で適宜増減できるものとする。浅麻酔時には０．５乃至１．０μｇ／ｋｇを追加単回静脈内投与できるものとする。
【００９１】
（ａ−６）
ロクロニウム臭化物は、手術中必要に応じて０．１乃至０．２ｍｇ／ｋｇを静脈内投与、または７μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの投与速度を目安に静脈内持続投与することができるものとする。
【００９２】
実施例に記載された試験または前記のような試験の実施により有用性が確認された本発明の投与方式は、例えば、有効成分として化合物またはその塩（好ましくは化合物Ｂ）を含有する医薬組成物に添付される、指示書、説明書、添付文書、または製品ラベル（米国におけるラベルまたはラベリングに相当するものも含む）等の少なくともひとつに、効能効果や用法用量等に関する適切な項目を設け、そこに記載しても構わない。このような例としては、これに限定されないが、例えば、以下の例１や例２のような記載等が挙げられる。
【００９３】
（例１）
［効能・効果］
全身麻酔の導入および維持
【００９４】
［用法・用量］
（１）導入
通常、成人にはレミマゾラムを６ｍｇ／ｋｇ／時の速度で、患者の全身状態を観察しながら、就眠が得られるまで静脈内に投与する。
（２）維持
適切な麻酔深度が得られるよう患者の全身状態を観察しながら、投与速度を調節する。通常、成人には、レミマゾラム０．４乃至１ｍｇ／ｋｇ／時の投与速度で適切な麻酔深度が得られる。
また、鎮痛剤（麻薬性鎮痛剤、局所麻酔剤等）を併用すること。
【００９５】
（例２）
［効能・効果］
全身麻酔の導入および維持
【００９６】
［用法・用量］
（１）導入
通常、成人にはレミマゾラムを１２ｍｇ／ｋｇ／時の速度で、患者の全身状態を観察しながら、就眠が得られるまで静脈内に投与する。
（２）維持
適切な麻酔深度が得られるよう患者の全身状態を観察しながら、投与速度を調節する。通常、成人には、レミマゾラム０．４乃至１ｍｇ／ｋｇ／時の投与速度で適切な麻酔深度が得られる。
また、鎮痛剤（麻薬性鎮痛剤、局所麻酔剤等）を併用すること。
【００９７】
本発明において、「製品」とは、（１）有効成分として化合物Ａまたはその塩を含有する医薬組成物と、（２）前記の組成物を含む容器に加え、（３）前記の組成物が、必要に応じて適当な併用剤（好ましくは、麻薬性鎮痛薬および／または筋弛緩薬等）と組み合わせ、全身麻酔の導入および／または維持のために使用することができる旨を示す、指示書、説明書、添付文書、または製品ラベル（米国におけるラベルまたはラベリングに相当するものも含む）等の少なくともひとつを含む。
【００９８】
ここで、添付文書とは、日本においては薬事法でいう「添付文書」（能書と呼ばれることもある）、欧州連合（ＥＵ）においては指令でいう「製品情報概要（Summary of Product Characteristics : SPC or SmPC）」、米国においては連邦規則でいう「米国添付文書（US Package Insert : USPI）」、あるいはその他の国においてはこれらの文書に相当する、医薬品の適正使用に必要な事項を記載して医薬品に添付する公的文書のことを意味するものである。
【００９９】
これらの文書に記載する事項については、例えば、日本の添付文書であれば、薬事法第５２条、第５４条、および第６８条の４等（必要に応じて、平成９年４月２５日付薬発第６０６号、６０７号、および／または関連する通知等を参照のこと）に、欧州連合の製品情報概要であれば、Directive 2001/83/EC Article 11等（必要に応じて、A guideline on SmPC、および／または関連するガイドライン等を参照のこと）に、米国の米国添付文書であれば、21 CFR 201.100等（必要に応じて、21 CFR 201.57、および／または関連する連邦規則等を参照のこと）に詳しく規定されているが、通常、適応症、用法、用量、投与方法、警告、および／または禁忌等についての情報が含まれる。
【０１００】
なお、米国においては、前記米国添付文書の他に、ラベル（Label）もしくはラベリング（Labeling or Labelling）として、米国添付文書に記載された内容の一部もしくは全部を記載することが21 CFR 201 Subpart Bに定められている。ここで、ラベルとは、容器に直接表示されているものを意味し、ラベリングとは、ラベルに加えて包装上の印刷や製品に付随する印刷物等をも包含する概念を意味する。
【０１０１】
本発明において、「容器」とは、有効成分として化合物Ａまたはその塩を含有する医薬組成物を直接内包するものを意味し、「直接の容器（immediate container）」、「直接の被包（immediate wrapper）」、または「内袋（inner seals）」等と称されることもある。容器としては、通常、例えば、缶、びん、箱、アンプル、バイアル、チューブ、点眼剤用ユニットドース容器、紙、布、ビニール、ポリ袋、ＳＰシート、ＰＴＰシート、プラスチックコンテナ等が用いられるが、本発明においては、例えば、アンプルやバイアルなど、注射剤用の容器であることが好ましい。
【０１０２】
医薬組成物を内包する容器は、前述のとおり、指示書、説明書、添付文書、または製品ラベル（米国におけるラベルまたはラベリングに相当するものも含む）等の少なくともひとつを組み合わせた状態で、通常、外部の容器（outer container）または外部の被包（outer wrapper）により包装され、市場に流通しうる。
【０１０３】
また、本発明は、有効成分として化合物Ａまたはその塩を含有する医薬組成物の広告方法であって、対象とする視聴者に、全身麻酔の導入および／または維持のための前記組成物の使用を促すことを含む方法をも開示する。
【０１０４】
前記方法においては、全身麻酔の導入および／または維持に際し、本発明化合物を含有してなる医薬組成物を用いることの有用性、特に健康面での利点を記述する情報が公衆に配給（public distribution）される。かかる情報の配給は、言語によるコミュニケーションの他、適当な広告媒体を介して行われる。ここで、広告媒体としては、新聞、雑誌、テレビ、ラジオ、ビデオ、パンフレット、リーフレット、ポスター、ソーシャルネットワーキングシステム、電子メール、電子看板、デジタルサイネージ、インターネット広告（ホームページ／ウェブサイト、バナー広告等）、屋外広告（ポスターボード、ネオンサイン、大型ビジョン等）、交通広告（電車・バス・タクシー等の中吊り広告、窓上広告、額面広告、駅貼広告等）、映画・スライド広告（映画館のスクリーン広告等）、ＰＯＰ広告（店頭広告、店内広告等）、直接広告（ダイレクトメール、新聞折込広告、チラシ広告等）、特殊広告（カレンダーやボールペン等のノベルティ広告等）、その他の広告（スカイライティング、ベンチ広告等）等、任意のものを用いてもよい。当業者であれば、これら広告媒体を製造することは容易である。
【０１０５】
他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術的、科学的用語、および略語は、本発明の分野に属する当業者によって普通に理解されるものと同様の意味を有する。
【０１０６】
本出願は、２０１２年８月３１日に出願された日本出願第２０１２−１９２０８１号に基づく優先権を主張し、当該日本出願に記載された全ての記載内容を援用するものである。
本明細書において、明示的に引用される全ての特許文献および非特許文献もしくは参考文献の内容は、全て本明細書の一部としてここに引用し得る。
【実施例】
【０１０７】
以下、実施例および生物学的実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下の試験に際し、化合物Ｂの投与には後述の製剤実施例に記載の製剤を使用した。【０１０８】
また、以下の試験に際しては、安全性を確認する目的で、有害事象や副作用を観察するとともに、通常当業者によって行われる操作により、一般臨床検査（血液学的検査、血液生化学的検査、尿検査）、理学的検査（血圧、脈拍数、呼吸数、体温、血中酸素飽和度、終末呼気炭酸ガス濃度）、心電図検査等を実施した。【０１０９】
なお、表中に記載のＢＭＩはボディマス指数（Body Mass Index）といい、体重と身長の関係から算出される、ヒトの肥満度を表す体格指数である。ＢＭＩは式｛ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／身長（ｍ）２｝により算出することができる。
【０１１０】
実施例１（化合物Ｂを用いた非高齢者への全身麻酔の導入）
麻薬性鎮痛剤併用下で全身麻酔を施行する２０歳以上６５歳未満の手術患者２５名を対象に、非盲検試験を実施した。【０１１１】
［方法］
試験は、対象被験者２５名を以下の表２：
【表２】
2014034890.tif 000009
の記載に従い、４群（Ａ１群、Ａ２群、Ａ３群、Ａ４群）に割り当てて実施した。【０１１２】
化合物Ｂの投与開始５分前から、レミフェンタニル塩酸塩の静脈内持続投与（下記１−１参照）を開始し、５分経過後より、化合物Ｂの静脈内持続投与（下記１−２参照）を開始した。被験者の意識消失が認められた後、ロクロニウム臭化物を静脈内投与（下記１−３参照）するとともに、化合物Ｂの投与速度を変更（下記１−４参照）した。ＴＯＦウォッチを用いてＴＯＦ比が０であることを確認した後、気管挿管を実施し、レミフェンタニル塩酸塩と化合物Ｂの静脈内持続投与を終了した。なお、気管挿管以降、手術時の麻酔維持にはセボフルランを使用した。【０１１３】
（１−１）
レミフェンタニル塩酸塩の投与速度は、０．２５μｇ／ｋｇ／ｍｉｎとした。
（１−２）
化合物Ｂの投与速度は、前記表２の記載に従った。
（１−３）
ロクロニウム臭化物の投与量は、０．６ｍｇ／ｋｇとした。なお、ロクロニウム臭化物の投与量は被験者の年齢や症状に応じて適宜増減することができるが、上限は０．９ｍｇ／ｋｇとした。【０１１４】
（１−４）
化合物Ｂの投与速度は、１ｍｇ／ｋｇ／ｈとした。なお、化合物Ｂの投与速度は被験者の状態に応じて適宜増減することができ、ＢＩＳ値が５３を超える、もしくは覚醒徴候（体動、血圧や脈拍数の変動、流涙、発汗等）が認められた場合には、化合物Ｂの投与速度を最大２．５ｍｇ／ｋｇ／ｈまで上げることができるものとし、また、ＢＩＳ値が５３以下、および覚醒徴候が認められないことが確認された場合、化合物Ｂの投与速度を慎重に下げることができるものとした。【０１１５】
［結果］
実施例１で得られた結果を、以下の表３に示す（平均年齢、平均身長、平均体重、およびＢＭＩの括弧内の±の表記は標準誤差を表し、意識消失までの時間は試験プロトコルに適合する患者集団（２５名）の平均値と実測値の範囲（括弧内）を表す）。【０１１６】
全身麻酔の導入工程において、化合物Ｂを、６、１２、２１、または３０ｍｇ／ｋｇ／ｈの投与速度で患者の静脈内に持続投与することにより、それぞれ１０８．０秒、７０．３秒、６５．８秒、６５．４秒（いずれも平均値）で、患者は意識を消失した。気管挿管の完了率は１００％であった。副作用として血圧低下を起こした患者はＡ２群に１名のみであり、化合物Ｂの投与速度に応じて増加する反応ではなかった。また、その他の懸念すべき副作用や検査値の異常も認められなかった。【０１１７】
【表３】
2014034890.tif 000010
【０１１８】
実施例２（化合物Ｂを用いた非高齢者への全身麻酔の導入および維持）
麻薬性鎮痛剤併用下で全身麻酔を施行する２０歳以上６５歳未満の手術患者３０名を対象に、非盲検試験を実施した。【０１１９】
［方法］
試験は、対象被験者３０名をすべて１群（Ｂ群）に割り当てて実施した。
化合物Ｂの投与開始５分前から、レミフェンタニル塩酸塩の静脈内持続投与（下記２−１参照）を開始し、５分経過後より、化合物Ｂの静脈内持続投与（下記２−２参照）を開始した。被験者の意識消失が認められた後、ロクロニウム臭化物を静脈内投与（下記２−３参照）するとともに、化合物Ｂの投与速度を変更（下記２−４参照）した。ＴＯＦウォッチを用いてＴＯＦ比が０であることを確認した後、気管挿管を実施した。手術中は、レミフェンタニル塩酸塩の静脈内持続投与（下記２−５参照）と、化合物Ｂの静脈内持続投与（下記２−６参照）は継続して行い、必要に応じてロクロニウム臭化物を投与（下記２−７参照）した。手術完了後、ＴＯＦウォッチを用いてＴＯＦ比が０．９以上であることを確認した後、レミフェンタニル塩酸塩と化合物Ｂの静脈内持続投与を終了した。【０１２０】
（２−１）
レミフェンタニル塩酸塩の投与速度は、０．２５μｇ／ｋｇ／ｍｉｎとした。
（２−２）
化合物Ｂの投与速度は、１２ｍｇ／ｋｇ／ｈとした。
（２−３）
ロクロニウム臭化物の投与量は、０．６ｍｇ／ｋｇとした。なお、ロクロニウム臭化物の投与量は被験者の年齢や症状に応じて適宜増減することができるが、上限は０．９ｍｇ／ｋｇとした。【０１２１】
（２−４）
化合物Ｂの投与速度は、１ｍｇ／ｋｇ／ｈとした。なお、化合物Ｂの投与速度は被験者の状態に応じて適宜増減することができ、ＢＩＳ値が５３を超える、もしくは覚醒徴候（体動、血圧や脈拍数の変動、流涙、発汗等）が認められた場合には、化合物Ｂの投与速度を最大２．５ｍｇ／ｋｇ／ｈまで上げることができるものとし、また、ＢＩＳ値が５３以下、および覚醒徴候が認められないことが確認された場合、化合物Ｂの投与速度を慎重に下げることができるものとした。【０１２２】
（２−５）
レミフェンタニル塩酸塩の投与速度は、０．２５μｇ／ｋｇ／ｍｉｎとした。なお、レミフェンタニル塩酸塩の投与速度は、被験者の全身状態を観察しながら、２乃至５分間隔で２５乃至１００％の範囲で加速（ただし、最大でも２．０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎを超えない範囲とする。）、または２５乃至５０％の範囲で減速できるものとし、浅麻酔時には０．５乃至１．０μｇ／ｋｇを２乃至５分間隔で追加単回静脈内投与できるものとした。【０１２３】
（２−６）
化合物Ｂの投与速度は、１ｍｇ／ｋｇ／ｈとした。なお、化合物Ｂの投与速度は被験者の状態に応じて適宜増減することができ、ＢＩＳ値が５３を超える、もしくは覚醒徴候（体動、血圧や脈拍数の変動、流涙、発汗等）が認められた場合には、化合物Ｂの投与速度を最大２．５ｍｇ／ｋｇ／ｈまで上げることができるものとし、また、ＢＩＳ値が５３以下、および覚醒徴候が認められないことが確認された場合、化合物Ｂの投与速度を慎重に下げることができるものとした。【０１２４】
（２−７）
ロクロニウム臭化物の投与は、０．１−０．２ｍｇ／ｋｇを静脈内投与するか、または７μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの投与速度を目安に静脈内持続投与することができるものとした。【０１２５】
［結果］
実施例２で得られた結果を、以下の表４に示す（平均年齢、平均身長、平均体重、およびＢＭＩの括弧内の±の表記は標準誤差を表し、意識消失までの時間は試験プロトコルに適合する患者集団（２５名）の平均値と実測値の範囲（括弧内）を表す）。【０１２６】
全身麻酔の導入工程において、化合物Ｂを、１２ｍｇ／ｋｇ／ｈの投与速度で患者の静脈内に持続投与することにより、７２．８秒（平均値）で、患者は意識を消失した。気管挿管の完了率は１００％であった。【０１２７】
全身麻酔の維持工程において、化合物Ｂを、１ｍｇ／ｋｇ／ｈの投与速度から投与開始して、ＢＩＳ値等被験者の状態を確認しながら適宜用量を調節することで、すべての被験者で鎮静作用に対する救済処置なく手術を終了することができた。また、手術中の覚醒徴候は無く、麻酔中の記憶は無いことが確認された。
副作用として血圧低下を起こした患者は３名であり、Ｂ群被験者の１０％であった。また、その他の懸念すべき副作用や検査値の異常も認められなかった。【０１２８】
３０例の麻酔維持期における化合物Ｂの平均投与時間は、１６７．０±８１．３分（最短投与時間：４．７分；最長投与時間：３２９．７分）であった。化合物Ｂを用いた麻酔維持は、これら投与時間を通して安全かつ有効であった。【０１２９】
【表４】
2014034890.tif 000011
【０１３０】
投与終了後の覚醒の早さを確認するために、試験プロトコルに適合する患者集団（２４名）について、化合物Ｂ投与終了後の、開眼までの時間、抜管までの時間、生年月日応答までの時間、および手術室退室が可能と判断されるまでの時間を測定したところ、以下の結果が得られた。
・開眼までの平均時間（分）：１３．９
・抜管までの平均時間（分）：１６．４
・生年月日応答までの平均時間（分）：２１．５
・退室までの平均時間（分）：２５．５
この結果は、化合物Ｂが投与終了後の速やかな覚醒をもたらすことを示すものであった。【０１３１】
実施例３（化合物Ｂを用いた高齢者への全身麻酔の導入）
麻薬性鎮痛剤併用下で全身麻酔を施行する６５歳以上の手術患者２０名を対象に、非盲検試験を実施した。【０１３２】
［方法］
試験は、対象被験者２０名を以下の表５：
【表５】
2014034890.tif 000012
の記載に従い、３群（Ｃ１群、Ｃ２群、Ｃ３群）に割り当てて実施した。【０１３３】
化合物Ｂの投与開始５分前から、レミフェンタニル塩酸塩の静脈内持続投与（下記３−１参照）を開始し、５分経過後より、化合物Ｂの静脈内持続投与（下記３−２参照）を開始した。被験者の意識消失が認められた後、ロクロニウム臭化物を静脈内投与（下記３−３参照）するとともに、化合物Ｂの投与速度を変更（下記３−４参照）した。ＴＯＦウォッチを用いてＴＯＦ比が０であることを確認した後、気管挿管を実施し、レミフェンタニル塩酸塩と化合物Ｂの静脈内持続投与を終了した。なお、気管挿管以降、手術時の麻酔維持にはセボフルランを使用した。【０１３４】
（３−１）
レミフェンタニル塩酸塩の投与速度は、０．２５μｇ／ｋｇ／ｍｉｎとした。
（３−２）
化合物Ｂの投与速度は、前記表５の記載に従った。
（３−３）
ロクロニウム臭化物の投与量は、０．６ｍｇ／ｋｇとした。なお、ロクロニウム臭化物の投与量は被験者の年齢や症状に応じて適宜増減することができるが、上限は０．９ｍｇ／ｋｇとした。【０１３５】
（３−４）
化合物Ｂの投与速度は、１ｍｇ／ｋｇ／ｈとした。なお、化合物Ｂの投与速度は被験者の状態に応じて適宜増減することができ、ＢＩＳ値が５３を超える、もしくは覚醒徴候（体動、血圧や脈拍数の変動、流涙、発汗等）が認められた場合には、化合物Ｂの投与速度を最大２．５ｍｇ／ｋｇ／ｈまで上げることができるものとし、また、ＢＩＳ値が５３以下、および覚醒徴候が認められないことが確認された場合、化合物Ｂの投与速度を慎重に下げることができるものとした。【０１３６】
［結果］
実施例３で得られた結果を、以下の表６に示す（平均年齢、平均身長、平均体重、およびＢＭＩの括弧内の±の表記は標準誤差を表し、意識消失までの時間は試験プロトコルに適合する患者集団（Ｃ１群：９名；Ｃ２群：４名；Ｃ３群：５名）の平均値と実測値の範囲（括弧内）を表す）。【０１３７】
全身麻酔の導入工程において、化合物Ｂを、４、８、または１２ｍｇ／ｋｇ／ｈの投与速度で患者の静脈内に持続投与することにより、それぞれ１１５．２秒、７２．５秒、５７．６秒（いずれも平均値）で、患者は意識を消失した。気管挿管の完了率は１００％であった。副作用として血圧低下を起こした患者は各群に１名ずつであり、化合物Ｂの投与速度に応じて増加する反応ではなかった。また、その他の懸念すべき副作用や検査値の異常も認められなかった。【０１３８】
【表６】
2014034890.tif 000013
【０１３９】
実施例４（化合物Ｂを用いた高齢者への全身麻酔の導入および維持）
麻薬性鎮痛剤併用下で全身麻酔を施行する６５歳以上の手術患者１０名を対象に、非盲検試験を実施した。【０１４０】
［方法］
試験は、対象被験者１０名をすべて１群（Ｄ群）に割り当てて実施した。
化合物Ｂの投与開始５分前から、レミフェンタニル塩酸塩の静脈内持続投与（下記４−１参照）を開始し、５分経過後より、化合物Ｂの静脈内持続投与（下記４−２参照）を開始した。被験者の意識消失が認められた後、ロクロニウム臭化物を静脈内投与（下記４−３参照）するとともに、化合物Ｂの投与速度を変更（下記４−４参照）した。ＴＯＦウォッチを用いてＴＯＦ比が０であることを確認した後、気管挿管を実施した。手術中は、レミフェンタニル塩酸塩の静脈内持続投与（下記４−５参照）と、化合物Ｂの静脈内持続投与（下記４−６参照）は継続して行い、必要に応じてロクロニウム臭化物を投与（下記４−７参照）した。手術完了後、ＴＯＦウォッチを用いてＴＯＦ比が０．９以上であることを確認した後、レミフェンタニル塩酸塩と化合物Ｂの静脈内持続投与を終了した。【０１４１】
（４−１）
レミフェンタニル塩酸塩の投与速度は、０．２５μｇ／ｋｇ／ｍｉｎとした。
（４−２）
化合物Ｂの投与速度は、４ｍｇ／ｋｇ／ｈとした。
（４−３）
ロクロニウム臭化物の投与量は、０．６ｍｇ／ｋｇとした。なお、ロクロニウム臭化物の投与量は被験者の年齢や症状に応じて適宜増減することができるが、上限は０．９ｍｇ／ｋｇとした。【０１４２】
（４−４）
化合物Ｂの投与速度は、１ｍｇ／ｋｇ／ｈとした。なお、化合物Ｂの投与速度は被験者の状態に応じて適宜増減することができ、ＢＩＳ値が５３を超える、もしくは覚醒徴候（体動、血圧や脈拍数の変動、流涙、発汗等）が認められた場合には、化合物Ｂの投与速度を最大２．５ｍｇ／ｋｇ／ｈまで上げることができるものとし、また、ＢＩＳ値が５３以下、および覚醒徴候が認められないことが確認された場合、化合物Ｂの投与速度を慎重に下げることができるものとした。【０１４３】
（４−５）
レミフェンタニル塩酸塩の投与速度は、０．２５μｇ／ｋｇ／ｍｉｎとした。なお、レミフェンタニル塩酸塩の投与速度は、被験者の全身状態を観察しながら、２乃至５分間隔で２５乃至１００％の範囲で加速（ただし、最大でも２．０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎを超えない範囲とする。）、または２５乃至５０％の範囲で減速できるものとし、浅麻酔時には０．５乃至１．０μｇ／ｋｇを２乃至５分間隔で追加単回静脈内投与できるものとした。【０１４４】
（４−６）
化合物Ｂの投与速度は、１ｍｇ／ｋｇ／ｈとした。なお、化合物Ｂの投与速度は被験者の状態に応じて適宜増減することができ、ＢＩＳ値が５３を超える、もしくは覚醒徴候（体動、血圧や脈拍数の変動、流涙、発汗等）が認められた場合には、化合物Ｂの投与速度を最大２．５ｍｇ／ｋｇ／ｈまで上げることができるものとし、また、ＢＩＳ値が５３以下、および覚醒徴候が認められないことが確認された場合、化合物Ｂの投与速度を慎重に下げることができるものとした。【０１４５】
（４−７）
ロクロニウム臭化物の投与は、０．１−０．２ｍｇ／ｋｇを静脈内投与するか、または７μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの投与速度を目安に静脈内持続投与することができるものとした。【０１４６】
［結果］
実施例４で得られた結果を、以下の表７に示す（平均年齢、平均身長、平均体重、およびＢＭＩの括弧内の±の表記は標準誤差を表し、意識消失までの時間は試験プロトコルに適合する患者集団（７名）の平均値と実測値の範囲（括弧内）を表す）。【０１４７】
全身麻酔の導入工程において、化合物Ｂを、４ｍｇ／ｋｇ／ｈの投与速度で患者の静脈内に持続投与することにより、１００．３秒（平均値）で、患者は意識を消失した。気管挿管の完了率は１００％であった。【０１４８】
全身麻酔の維持工程において、化合物Ｂを、１ｍｇ／ｋｇ／ｈの投与速度から投与開始して、ＢＩＳ値等被験者の状態を確認しながら適宜用量を調節することで、すべての被験者で鎮静作用に対する救済処置なく手術を終了することができた。また、手術中の覚醒徴候は無く、麻酔中の記憶は無いことが確認された。
副作用として血圧低下を起こした患者は２名であり、Ｄ群被験者の２０％であった。また、その他の懸念すべき副作用や検査値の異常も認められなかった。【０１４９】
１０例の麻酔維持期における化合物Ｂの平均投与時間は、２２９．６±１５１．３分（最短投与時間：５７．０分；最長投与時間：６２１．７分）であった。化合物Ｂを用いた麻酔維持は、これら投与時間を通して安全かつ有効であった。【０１５０】
【表７】
2014034890.tif 000014
【０１５１】
投与終了後の覚醒の早さを確認するために、試験プロトコルに適合する患者集団（７名）について、化合物Ｂ投与終了後の、開眼までの時間、抜管までの時間、生年月日応答までの時間、および手術室退室が可能と判断されるまでの時間を測定したところ、以下の結果が得られた。
・開眼までの平均時間（分）：１０．９
・抜管までの平均時間（分）：１３．６
・生年月日応答までの平均時間（分）：１８．５
・退室までの平均時間（分）：１９．１【０１５２】
この結果は、化合物Ｂが投与終了後の速やかな覚醒をもたらすことを示すものであった。【０１５３】
製剤実施例１（注射剤）（アンプル）
メチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩（８９．７６ｇ）、マルトース（４７３ｇ）、およびポリソルベート８０（５．５ｇ）を常法により混合し、ｐＨ調節剤と注射用水を加えてｐＨ３．０の溶液（５．５Ｌ）を得た。これを常法により滅菌し、５ｍＬずつアンプルに充填後、常法により凍結乾燥することにより、１アンプル中８１．６ｍｇのメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩（メチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアートとして６０ｍｇ）を含有するアンプル１０００本を得た。【０１５４】
製剤実施例２（注射剤）（バイアル）
メチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩（８９．７６ｇ）、マルトース（４７３ｇ）、およびポリソルベート８０（５．５ｇ）を常法により混合し、ｐＨ調節剤と注射用水を加えてｐＨ３．０の溶液（５．５Ｌ）を得た。これを常法により滅菌し、５ｍＬずつバイアルに充填後、常法により凍結乾燥することにより、１バイアル中８１．６ｍｇのメチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアート  ベンゼンスルホン酸塩（メチル  ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノアートとして６０ｍｇ）を含有するバイアル１０００本を得た。
【産業上の利用可能性】
【０１５５】
本発明で開示される投与方式を用いた催眠鎮静剤は、安全で、患者に速やかに全身麻酔を導入し、安定にその状態を維持することができ、そして投薬終了後は速やかに患者を覚醒状態に戻すことができるので、全身麻酔の導入および／または維持に有用である。
【国際調査報告】
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