(57)【要約】  安定性に優れる、アナグリプチン又はその塩を含有する固形製剤を提供すること。  アナグリプチン又はその塩を含有し、かつ、水分含量が３．４質量％以下である固形製剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アナグリプチン又はその塩を含有し、かつ、水分含量が３．４質量％以下である固形製剤。
【請求項２】
水分含量が２．８質量％以下である、請求項１記載の固形製剤。
【請求項３】
水分含量が２．５質量％以下である、請求項１記載の固形製剤。
【請求項４】
吸湿性の崩壊剤を含有する、請求項１〜３のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項５】
吸湿性の崩壊剤が、アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース、及び部分アルファー化デンプンからなる群より選ばれる１種以上である、請求項４記載の固形製剤。
【請求項６】
少なくともアナグリプチン又はその塩を湿式造粒する工程を経て製造される、請求項１〜５のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項７】
固形製剤が錠剤である、請求項１〜６のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項記載の固形製剤が、気密包装体に収容されてなる医薬品。
【請求項９】
気密包装体が、ビン包装、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装及びスティック包装よりなる群から選ばれる１種以上である、請求項８記載の医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害作用を有するアナグリプチン又はその塩を含有する固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジペプチジルペプチターゼＩＶ（以下、ＤＰＰ−ＩＶと略することもある。）阻害作用を有する化合物（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）は、ＤＰＰ−ＩＶが関与する疾患、例えば、２型糖尿病等の治療剤の有効成分として有用である。このようなＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として例えば、特許文献１にはアナグリプチン（化学名：N-[2-({2-[(2S)-2-シアノピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル}アミノ)-2-メチルプロピル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキサミド）が優れたＤＰＰ−ＩＶ阻害作用を有する旨、記載されている。【０００３】
一般的に、医薬品の有効成分として有用な化合物をそのまま投与することは、服用性の観点、投与量の正確性の確保の観点等から困難であり、通常何らかの剤形に製剤化されて投与される。しかしながら、アナグリプチンについては、これまで医薬品として上市可能な剤形・製剤化技術は何ら具体的に知られていない。【０００４】
ところで、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤としては、アナグリプチン以外に例えば、シタグリプチンリン酸塩水和物（商品名：ジャヌビア、グラクティブ）、ビルダグリプチン（商品名：エクア）、アログリプチン安息香酸塩（商品名：ネシーナ）、リナグリプチン（商品名：トラゼンタ）、テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物（商品名：テネリア）が、本邦を初めとして世界的に上市されている。【０００５】
しかしながら、同効のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤といえども、化合物が異なれば、その製剤化技術は全く異なる。特に、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の化学構造は相互に大きく相違するためその物理的・化学的特性も互いに大きく相違することが予想される。従って、上記のような他のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤に関する情報は参考にならず、アナグリプチンの製剤化においては様々な検討が要求される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ２００４／０６７５０９号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者は、アナグリプチンを含有する製剤の剤形として、服用し易く投与量の管理が容易である等のメリットを有する固形製剤が最適であると考え、アナグリプチンの固形製剤としての製剤化を試みた。しかるところ、アナグリプチンは固形製剤中において不安定であり、経時的にアナグリプチン由来の分解物が生成することが明らかとなった。
そこで、本発明は、安定性に優れる、アナグリプチン又はその塩を含有する固形製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、上記課題を解決するため鋭意検討したところ、アナグリプチンはそのもの単独では水分に対する安定性が高いにもかかわらず固形製剤中での不安定化の原因が固形製剤中の水分にあり、アナグリプチン含有固形製剤の水分含量を一定値以下とすれば、長期間保存後においても固形製剤中の分解物の生成を抑制できることを見出し、本発明を完成した。【０００９】
すなわち、本発明の主な構成は次の通りである。
（１）アナグリプチン又はその塩を含有し、かつ、水分含量が３．４質量％以下である固形製剤。
（２）水分含量が２．８質量％以下である、（１）記載の固形製剤。
（３）水分含量が２．５質量％以下である、（１）記載の固形製剤。
（４）吸湿性の崩壊剤を含有する、（１）〜（３）のいずれか１項記載の固形製剤。
（５）吸湿性の崩壊剤が、アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース、及び部分アルファー化デンプンからなる群より選ばれる１種以上である、（４）記載の固形製剤。
（６）少なくともアナグリプチン又はその塩を湿式造粒する工程を経て製造される、（１）〜（５）のいずれか１項記載の固形製剤。
（７）固形製剤が錠剤である、（１）〜（６）のいずれか１項記載の固形製剤。
（８）（１）〜（７）のいずれか１項記載の固形製剤が、気密包装体に収容されてなる医薬品。
（９）気密包装体が、ビン包装、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装、及びスティック包装よりなる群から選ばれる１種以上である、（８）記載の医薬品。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、アナグリプチン又はその塩の安定性に優れる固形製剤を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
アナグリプチンは、特許文献１の実施例２に記載された化合物であり、化学名がN-[2-({2-[(2S)-2-シアノピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル}アミノ)-2-メチルプロピル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキサミドである公知の化合物であり、同文献記載の製造方法を参考にして製造することができる。
【００１２】
本発明において、「アナグリプチン又はその塩」には、アナグリプチンそのもののほか、アナグリプチンの薬学上許容される塩、さらにはアナグリプチンやその薬学上許容される塩と、水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。薬学上許容される塩としては、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。また、有機酸との塩の好適な例としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン等との塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。本発明において、アナグリプチン又はその塩としては、アナグリプチンのフリー体が好ましい。
【００１３】
本発明の固形製剤におけるアナグリプチン又はその塩の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定すればよい。例えば、１日あたり、アナグリプチン又はその塩を、アナグリプチンのフリー体換算で０．１〜１０００ｍｇ、好適には１〜５００ｍｇ、特に好適には１００〜４００ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。本発明においては、アナグリプチン又はその塩を固形製剤全質量に対して、アナグリプチンのフリー体換算で１〜９０質量％含有するのが好ましく、３〜８０質量％含有するのがより好ましく、５〜７０質量％含有するのがさらに好ましい。
【００１４】
本発明の固形製剤は、アナグリプチン由来の分解物の生成を抑制するため、水分含量（固形製剤中の自由水の量）が固形製剤全質量に対して３．４質量％以下である必要があり、好ましくは２．８質量％以下、より好ましくは２．５質量％以下、特に好ましくは２．０質量％以下である。水分含量２．８質量％以下、より好適には２．５質量％以下、特に好適には２．０質量％以下の領域においては、アナグリプチン由来の分解物はほとんど発生しない。しかし、３．４質量％を超えると、アナグリプチン由来の分解物の生成が増え、特に３．９％を超えると分解物は急速に増加するため、前記３．４質量％という境界は重要な意味を持つ。
【００１５】
本発明の固形製剤の水分含量は、乾燥減量試験法により測定する。具体的には、第十六改正日本薬局方の乾燥減量試験法に準拠して検体の乾燥減量（検体中の水分の質量）を測定し、得られた水分の質量を乾燥前の検体質量に対する百分率（％）として算出する。なお、固形製剤が低融点の成分を含有する場合や、結合水を持つ成分を含有する場合においては、当該試験の際の乾燥温度条件は、それらの成分に起因する水分含量値の見かけの増加を防ぐため、適宜検討して設定すればよい。
【００１６】
本発明は、固形製剤の水分含量を調整することによって、分解物の生成を抑制することを一つの特徴とする。ここで、固形製剤の水分含量を調整する手段としては、加湿手段と乾燥手段とが挙げられ、これらの手段を適宜組み合わせることにより本発明に係る水分含量に調整すればよい。
【００１７】
加湿手段としては、例えば、湿式造粒操作において練合液として含水溶媒を用いる手段等が挙げられる。
乾燥手段としては、例えば、乾燥装置を用いる手段や乾燥剤を用いる手段が挙げられる。ここで、乾燥装置としては、医薬品や食品の分野で通常使用されているものを用いることができ、具体的には例えば、箱型乾燥機、流動層乾燥機、噴霧乾燥機、凍結乾燥機、真空乾燥機、高周波乾燥機等が挙げられる。また、乾燥剤としては、医薬品や食品の分野で通常使用されているものを用いることができ、具体的には例えば、シリカゲル、シリカアルミナゲル（例えば、アロフェン）、天然ゼオライト、合成ゼオライト（例えば、モレキュラーシーブ）、生石灰（酸化カルシウム）、ベントナイトクレイ（例えば、モンモリロナイト）、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酸化マグネシウム等が挙げられ、これらと活性炭を混合したものであってもよい。本発明においては、固形製剤の水分含量の調整の容易さから、乾燥装置を用いる方法が好ましい。
なお、これらの加湿手段や乾燥手段による水分含量を調整は、固形製剤の製造途中（例えば、造粒操作の前後など）に行ってもよいし、固形製剤の製造後に行ってもよいが、特に乾燥手段による水分含量の調整は、固形製剤の水分含量を正確に調整するため、少なくとも固形製剤の製造後に行うのが好ましい。
【００１８】
本発明の固形製剤は、アナグリプチン又はその塩に加えて、吸湿性の崩壊剤を含有するのが好ましい。
アナグリプチン又はその塩の水に対する溶解性は極めて高いところ、一般的に、溶解性の高い成分を含有する固形製剤においては、特に高含量とした際に製剤表面に継粉が形成され、溶出が遅くなることが知られている。継粉の形成に伴う溶出の遅延は、有効成分の放出を不安定・不確実なものとしてしまう。そのため、アナグリプチンを含有し、かつ有効成分の放出が安定した固形製剤を得るには、製剤の崩壊を促進させる崩壊剤を配合することが望ましい。しかしながら、崩壊剤の殆どは吸湿性を有し、その配合により固形製剤中の水分が増加し、アナグリプチンを不安定化してしまう。そのため、アナグリプチン又はその塩と吸湿性の崩壊剤との固形製剤中での共存は困難であった。
しかるに、本発明によれば、斯かる吸湿性の崩壊剤を配合しつつもアナグリプチン又はその塩由来の分解物の生成を抑制できるため、アナグリプチン又はその塩の安定性に優れ、かつ、その放出が安定した固形製剤を得ることができるという顕著な効果を有する。
【００１９】
本発明において好適に配合され得る吸湿性の崩壊剤としては、吸湿性を有し固形製剤において崩壊剤として用いられ得る成分であれば、具体的な成分やその配合目的は特に限定されない。吸湿性の崩壊剤としては、具体的には例えば、アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース、部分アルファー化デンプン等が挙げられる。なお、本発明においては、これらを単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。これらの中でも、本発明においては、固形製剤の崩壊性の観点から、クロスポビドン、結晶セルロースが好ましく、クロスポビドンが特に好ましい。
【００２０】
本発明の固形製剤において好適に配合され得る吸湿性の崩壊剤の含有量は特に限定されず、適宜検討して決定すればよい。本発明においては、固形製剤の崩壊性の観点から、吸湿性の崩壊剤を、固形製剤全質量に対して合計で０．５〜３０質量％含有するのが好ましく、１〜２５質量％含有するのがより好ましく、３〜２０質量％含有するのが特に好ましい。
また、本発明の固形製剤において好適に配合され得る吸湿性の崩壊剤の、アナグリプチン又はその塩との含有比は特に限定されず、適宜検討して決定すればよい。本発明においては、固形製剤の崩壊性の観点から、アナグリプチン又はその塩１質量部（アナグリプチンのフリー体換算）に対し、吸湿性の崩壊剤を合計で０．００５〜０．３質量部含有するのが好ましく、０．０１〜０．２５質量部含有するのがより好ましく、０．０１〜０．１質量部含有するのがさらに好ましく、０．０２〜０．２質量部含有するのがさらに好ましく、０．０３〜０．２質量部含有するのが特に好ましい。
【００２１】
本発明の固形製剤はまた、アナグリプチン又はその塩を、場合によっては結合剤やその他各種添加剤を加え、湿式造粒して造粒化する工程を経て製造することが好ましい。この場合において固形製剤が錠剤である場合は、各種添加剤は造粒化後に加えるのが好ましく、混合された造粒・粉体混合物は、圧縮成型して錠剤化することが好ましい。
【００２２】
このように、本発明の固形製剤は、好ましくは、吸湿性の崩壊剤を含有する、及び、湿式造粒して顆粒化する工程を経て製造する、といった固形製剤中の水分含量を高める要因が多いので、前述の３．４質量％以下の水分含量に調整することは、極めて重要になる。一方で、本発明の固形製剤は、製剤中の水分含量を高める要因が多いにもかかわらず、水分含量を低く調整するという、相反する要素を両立させた製剤である。
【００２３】
本発明において固形製剤は、その具体的形態（剤形）に応じて、当該技術分野で通常用いられる添加剤を含有していてもよい。当該添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、流動化剤、矯味剤、着色剤等が挙げられ、これらは１種又は２種以上を適宜組み合わせて使用することが可能である。
賦形剤は特に限定されないが、具体的には例えば、乳糖水和物、白糖、ブドウ糖等の糖類；マンニトール；無水リン酸水素カルシウム等が挙げられる。
結合剤は特に限定されないが、具体的には例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、プルラン等が挙げられる。
流動化剤は特に限定されないが、具体的には例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、酸化チタン、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。
矯味剤は特に限定されないが、具体的には例えば、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム水和物、ｄｌ−メントール、ｌ−メントール等が挙げられる。
着色剤は特に限定されないが、具体的には例えば、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、三二酸化鉄等が挙げられる。
なお、各添加物の使用量は適宜決定することができる。
【００２４】
本発明において、固形製剤は、第十六改正日本薬局方  製剤総則等に記載の公知の方法に従って、種々の剤形に製剤化することができる。剤形は固形製剤であれば特に限定されず、第十六改正日本薬局方  製剤総則等に記載の剤形、具体的には例えば錠剤（口腔内崩壊型錠剤、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠等を含む。）、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口投与用固形製剤や口腔用錠剤（トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、ガム剤等を含む。）等の非経口投与用固形製剤が挙げられるが、経口投与用固形製剤が好ましい。なお、これらの固形製剤は必要に応じてフィルム、糖衣等でコーティングされていてもよい。
本発明において固形製剤の剤形としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤が好ましく、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤がより好ましく、錠剤が特に好ましい。
【００２５】
本発明の固形製剤は、上記の剤形に応じ、例えば第十六改正日本薬局方  製剤総則等に記載の公知の方法により製造することができる。例えば、固形製剤が錠剤である場合、アナグリプチン又はその塩、必要に応じて吸湿性の崩壊剤に加えて、適当な製剤添加物を混合し、次いで、圧縮成型すればよい。圧縮成型の方法としては、乾式顆粒圧縮法、半乾式顆粒圧縮法、湿式顆粒圧縮法等のように造粒後に圧縮成形して製造する方法や、直接粉末圧縮法等が挙げられる。造粒方法としては、押出し造粒、撹拌造粒、転動造粒、噴霧乾燥造粒、破砕造粒、流動層造粒、溶融造粒等が挙げられる。
【００２６】
本発明の固形製剤は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害作用を有するアナグリプチン又はその塩を含有することから、２型糖尿病に対する医薬等として有用である。この場合において、本発明の固形製剤は、上記した１日投与量となるよう１回又は２回以上の複数回に分けて服用することができる。
【００２７】
また、本発明は、上記の固形製剤が気密包装体に収容されてなる医薬品を提供するものである。固形製剤を気密包装体に収容することにより、包装体外からの水分の侵入が妨げられる結果、高湿度の環境下においても包装体内部に存在する固形製剤の水分含量が長期間に渡って安定的に保たれ、結果として固形製剤中のアナグリプチン由来の分解物の生成が長期間に渡って抑制される。
本発明の「医薬品」は、気密包装体の内部において固形製剤が３．４質量％以下、好適には２．８質量％以下、より好適には２．５質量％以下、特に好適には２．０質量％以下の水分含量であればよい。すなわち、気密包装体から固形製剤を取り出した直後において、その水分含量が上記した範囲内であればよく、例えば、気密包装体に収容する前において固形製剤の水分含量が上記した範囲から外れるものであっても、乾燥剤を同封する等の手段により気密包装体の内部において固形製剤の水分含量が上記した範囲内となっていれば、本発明の「医薬品」に包含される。
【００２８】
本発明において「気密包装体」とは、通常の取扱い、運搬又は保存等の状態において、包装体外からの水分の実質的な侵入を抑制し得る包装を意味し、第十六改正日本薬局方  通則に定義される「気密容器」及び「密封容器」を包含する概念である。当該包装体としては、定形、不定形のいずれのものも用いることができ、具体的には例えば、ビン包装、ＳＰ（Ｓｔｒｉｐ  Ｐａｃｋａｇｅ）包装、ＰＴＰ（Ｐｒｅｓｓ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐａｃｋａｇｅ）包装、ピロー包装、スティック包装等が挙げられる。本発明においては、さらにこれらを複数組み合わせたものであってもよく、具体的には例えば、固形製剤をまずＰＴＰ包装にて包装し、これをさらにピロー包装にて包装する形態が挙げられる。
【００２９】
気密包装体の包装材料（素材）としては、包装内容たる固形製剤の水分含量の変化を抑制し得るものであれば特に限定されず、医薬品や食品の分野で、水分に弱い内容物の防湿等を目的として用いられる材料を適宜用いることができる。
ビン包装に用いられるビン本体の材料としては例えば、ポリエステル、ポリエチレン（低密度（ＬＤＰＥ）、高密度（ＨＤＰＥ）を含む）、ポリカーボネート、ポリスチレン、及びポリプロピレン等のプラスチック；ガラス；アルミニウム等の金属等が挙げられる。また、栓や蓋の材料としては例えば、前述のようなプラスチック及び金属等が挙げられる。ビン包装するに際しては、例えば、本発明の固形製剤を、市販のビン内に適当な数量格納し、次いで、適当な栓や蓋で封をすればよい。なお、ビンは、格納する固形製剤の数量に応じた大きさのものを適宜選択すればよく、ビンの容量としては、例えば、１０〜５００ｍＬ程度であり、１４〜４００ｍＬが好ましく、２４〜３５０ｍＬがより好ましい。ビン包装の材料としては、プラスチックの中でも、ポリエチレン、ポリプロピレンが好ましく、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）がより好ましく、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）が特に好ましい。
【００３０】
また、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装やスティック包装等に用いられる包装材料としては例えば、二軸延伸ポリプロピレン（ＯＰＰ）、二軸延伸ポリエステル（ＰＥＴ）、グルコース変性ＰＥＴ（ＰＥＴ−Ｇ）、二軸延伸ナイロン（ＯＮｙ、ＰＡ）、セロハン、紙、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、直鎖状低密度ポリエチレン（Ｌ−ＬＤＰＥ）、エチレン−酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）、無延伸ポリプロピレン（ＣＰＰ、ＩＰＰ）、アイオノマー樹脂（ＩＯ）、エチレン−メタクリル酸共重合体（ＥＭＡＡ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、二軸延伸ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、エチレン−ビニルアルコール共重合樹脂（ＥＶＯＨ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、環状ポリオレフィン（ＣＯＣ）、無延伸ナイロン（ＣＮｙ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリスチレン（ＰＳ）、硬質塩化ビニル（ＶＳＣ）等の樹脂や、アルミニウム箔（ＡＬ）のような金属箔等が挙げられ、これらの２種以上を適宜組み合わせた多層構造としてもよい。斯かる多層構造としては例えば、ＰＶＣとＰＶＤＣを積層したもの（ＰＶＣ／ＰＶＤＣ。以下、同様に省略して表記する。）、ＰＶＣ／ＰＶＤＣ／ＰＥ／ＰＶＣ、ＰＶＣ／ＰＶＤＣ／ＰＥ／ＰＶＤＣ／ＰＶＣ、ＣＰＰ／ＣＯＣ／ＣＰＰ、ＰＶＣ／ＡＬ、ＣＰＰ／ＡＬ、ＣＰＰ／ＣＰＰ／ＣＰＰ等が挙げられる。斯かる多層構造を形成する方法としては、押出しラミネート、ドライラミネート、共押出しラミネート、サーマルラミネート、ウェットラミネート、ノンソルベントラミネート、ヒートラミネート等の公知のラミネート方法が挙げられる。ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装やスティック包装等に用いられる包装材料としては、ポリ塩化ビニル、アルミニウム箔が好ましい。
【００３１】
ＰＴＰ包装の形態としては、公知の方法で樹脂シート等に所望数成形したポケットに、本発明の固形製剤を１個又は１投与単位ずつ格納し、次いでアルミニウム箔等の金属箔を構成材料とするシートをフタ材として用いて蓋をすることが挙げられる。なお、ポケットを形成するシートとしてもアルミニウム箔を構成材料とするシートを用いた、いわゆる両面アルミＰＴＰ包装としてもよい。本発明においては、固形製剤の水分含量の変化を抑制する観点から、ＰＴＰ包装をさらにピロー包装(例えば、アルミピロー包装など)により包装するのが好ましい。
ＳＰ包装やピロー包装、スティック包装の形態としては、公知の方法で樹脂シートやアルミニウム箔を構成材料とするシート等を用いて、固形製剤を１個又は１投与単位ずつ包装することが挙げられる。本発明においては、固形製剤の水分含量の変化を抑制する観点から、アルミニウム箔を構成材料とするシートを用いるのが好ましい。
【００３２】
なお、本発明の医薬品における、固形製剤の包装体内部での占有率（容積率）は、包装体がビン包装の場合、通常、２５〜９０％であり、２８〜７５％が好ましく、３０〜５０％がより好ましい。また、包装体がＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装、スティック包装の場合、通常、３０〜９８％であり、４０〜９５％が好ましく、４５〜９３％がより好ましく、５０〜９０％が特に好ましい。なお、この場合において、占有率とは、包装体内部の容積に対する固形製剤の占有率を意味するものであり、包装体内部に格納した固形製剤の破損防止のための詰め物や中栓等は、空間占有率を算出するに際して考慮されるものではない。
【００３３】
本発明においては、気密包装体として市販の包装体をそのまま用いてもよく、また市販の包装材料を加工して用いてもよい。このような市販品としては例えば、ビン包装の包装体としては、Ｚ−シリーズ（以上、阪神化成工業社製）等が挙げられる。また、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装やスティック包装用の包装材料としては、スミライトＶＳＳ、スミライトＶＳＬ、スミライトＮＳ、スミライトＦＣＬ（以上、住友ベークライト社製）、ＴＡＳシリーズ（大成化工社製）、ＰＴＰ用ビニホイル、ＰＴＰ用スーパーホイル（以上、三菱樹脂社製）、ニッパクアルミ箔（日本製箔社製）、アルミ箔銀無地（大和化学工業社製）等が挙げられる。
【００３４】
本発明において、固形製剤を気密包装体に収容する方法は特に限定されるものではなく、包装体内への固形製剤の投入等の適当な手段により、固形製剤を包装体内に配置することで達成できる。この場合において、包装体内に固形製剤とともに乾燥剤（例えば、円柱状のもの、錠剤型のもの、シート状のもの）を投入する手段を用いてもよい。
【実施例】
【００３５】
次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［試験例１］固形製剤中でのアナグリプチンの安定性の検討
＜アナグリプチン含有錠剤の製造＞
アナグリプチン２００質量部を、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液（ヒドロキシプロピルセルロースとして２質量部）を用いて流動層造粒した。得られた粒状物を乾燥し、乾燥物にクロスポビドン３０質量部及び結晶セルロース６５質量部を添加し、混合した。次いで、ステアリン酸マグネシウム３質量部を添加し、混合して、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を１錠当たり３００ｍｇとなるように打錠して、素錠を得た。  
得られた素錠１錠につき、コーティング基剤（オパドライ：カラコン社）１５質量部を水に溶解・分散した液を用いて１５ｍｇのフィルムコーティングを施し、アナグリプチン含有錠剤を製造した。
なお、当該アナグリプチン含有錠剤１錠当たり、アナグリプチンを２００ｍｇ含有する。【００３６】
＜アナグリプチンの安定性の検討＞
前述の方法により製造したアナグリプチン含有錠剤の水分含量を、乾燥剤と一定時間共存させることにより、表１に示す各種の水分含量に調整した。なお、錠剤中の水分含量（％）は、第十六改正日本薬局方の乾燥減量試験法に準拠して、錠剤を砕いて粉末化した後に約５ｇ計り取って検体とし、１０５℃に加熱してその質量の減少（検体中の水分質量）を測定し、これを加熱前の検体質量に対する百分率（％）として計測した。その後、水分含量の調整された各種錠剤（それぞれ１０錠ずつ）を、褐色ガラスビン（２Ｋ規格瓶）に入れて金属製の蓋で封をしてビン包装した。【００３７】
こうして得られた包装体を６０℃の温度条件下で１ヶ月間保存し、保存開始直前及び１ヶ月保存後の、錠剤中のアナグリプチン由来の分解物量（％）を評価した。さらに、１ヶ月保存後の分解物量から、保存開始直前の分解物量を差し引いた値を、分解物増加量（％）として算出した。なお、分解物量（％）は、アナグリプチン及びその全ての分解物をＨＰＬＣにて測定し、全ピーク面積からアナグリプチンのピーク面積を除いたピーク面積（分解物由来ピーク面積）を、全ピーク面積で除することにより算出した。結果を表１に示す。【００３８】
【表１】
2014065427.tif 000002
【００３９】
＜試験結果＞
表１記載の試験結果から、錠剤の水分含量が３．４質量％以下である場合は、分解物量の増加が顕著に抑制されることが明らかとなった、特に、錠剤の水分含量が２．８質量％以下である場合は、６０℃１ヶ月保存後においても分解物量は実質的に増加しておらず、固形製剤中のアナグリプチンの安定性が極めて良好であることが明らかとなった。一方、錠剤の水分含量が３．４質量％を超えると、アナグリプチン由来の分解物の生成が増え、特に３．９質量％を超えると分解物が急速に増加し、１ヶ月後には１％超もの分解物が生成することが判明した。【００４０】
以上の試験結果から、アナグリプチン又はその塩を含有し、かつ、水分含量が３．４質量％以下、より好適には２．８質量％以下、特に好適には２．５質量％以下である固形製剤においては、分解物の生成が抑制されることが明らかとなった。また、当該固形製剤が気密包装体に収容されてなる医薬品は水分含量が安定的に維持される結果長期に渡って分解物の生成が抑制されることも明らかとなった。【００４１】
［試験例２］
本製剤において使用可能な崩壊剤の検討を行った。すなわち、下記のアナグリプチン含有錠剤、及び崩壊剤のクロスポビドンを別の崩壊剤に置換した錠剤を製造し、溶出特性評価を行った。なお、溶出特性評価は、溶出試験機（富山産業(株)製：溶出試験システム）を用い、水９００ｍＬ及びパドル回転数５０ｒｐｍにて、UVフロー法で測定した。【００４２】
＜アナグリプチン含有錠剤の製造＞
アナグリプチン１００質量部をヒドロキシプロピルセルロース１．５質量部の水溶液にて、流動層造粒乾燥機（フロイント産業(株)製：フローコーター  FLO-5）を用い流動層造粒し、乾燥後、整粒機（ダルトン(株)製：パワーミル  P-04S）にて整粒し、当該顆粒にクロスポビドン１５質量部及び結晶セルロース３０質量部を添加して混合し、ついでステアリン酸マグネシウム１．５質量部を添加し、更に混合した。得られた顆粒を、φ８mm標準R杵を用い、ロータリー打錠機（(株)菊水製作所製：VIRG）にて打錠圧１０ｋN/杵で１錠あたり質量１４８ｍｇとして打錠した。当該錠剤は、錠剤１４８ｍｇ中、アナグリプチンを１００ｍｇ（ほぼ６８％）含有する。
崩壊剤を置換した錠剤は、クロスポビドン１５質量部をそれぞれ表２に示す崩壊剤１５質量部に置き換えて、同様に製造した。尚、置き換えた崩壊剤は次の4種類で、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウムを使用した。【００４３】
＜試験結果＞
試験結果を表２に示した。このように、アナグリプチンを含有する錠剤においては、吸湿性の高い崩壊剤を使用することにより、アナグリプチンの溶出性を確保することができた。なかでも、クロスポビドンが最も優れたアナグリプチンの溶出特性を示した。【００４４】
【表２】
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【産業上の利用可能性】
【００４５】
本発明によれば、ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を有するアナグリプチン又はその塩を含有し、安定性に優れる固形製剤を提供でき、医薬品産業等において利用できる。
【国際調査報告】
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