(57)【要約】  平均重合度が１００〜３５０、重量平均粒子径が３０μmより大きく、２５０μｍ以下、見掛け比容積が２〜１５ｃｍ3／ｇ未満、粒度分布シャープネスが１．５〜２．９であるセルロース粉末。【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均重合度が１００〜３５０、重量平均粒子径が３０μmより大きく、２５０μｍ以下、見掛け比容積が２〜１５ｃｍ3／ｇ未満、粒度分布シャープネスが１．５〜２．９であるセルロース粉末。
【請求項２】
見掛け比容積が２〜６ｃｍ3／ｇである（１）のセルロース粉末。
【請求項３】
見掛け比容積が２ｃｍ3／ｇ以上、４ｃｍ3／ｇ未満である（１）のセルロース粉末。
【請求項４】
粒子内細孔容積が０．１ｃｍ３／ｇ以上、０．２６５ｃｍ３／ｇ未満である（１）のセルロース粉末。
【請求項５】
１％ＮａＯＨ抽出時の全有機炭素量（％）−純水抽出時の全有機炭素量（％）で定義される残留不純物由来の有機炭素量が０．０７を超え、０．２５％以下である（１）のセルロース粉末。
【請求項６】
粒度分布シャープネスが１．５〜２．２以下である（１）のセルロース粉末。
【請求項７】
保水率が１８０〜２５０％である（１）のセルロース粉末。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載のセルロース粉末を含む成形体。
【請求項９】
成形体が１つ以上の活性成分を含む錠剤である請求項８に記載の成形体。
【請求項１０】
天然セルロース質物質を塩酸濃度０．０５〜０．３％、加水分解温度１００〜１５０℃、加水分解時間４０〜１１０分の条件で加水分解し、加水分解後のセルロース分散液の体積平均粒子径を７０〜１５０μmとした後、得られた分散液を噴霧乾燥することにより、平均重合度が１００〜３５０、セルロース粉末の重量平均粒子径が３０μmより大きく、２５０μｍ以下、見掛け比容積が２〜１５ｃｍ３／ｇ、粒度分布シャープネスが１．５〜２．９のセルロース粉末を得る、該セルロース粉末の製造方法。
【請求項１１】
１つ以上の活性成分と、糖類、糖アルコール類、デンプン類、崩壊剤から選ばれる１つ以上の添加剤と、セルロース粉末とを含む成形体であって、硬度が５０〜２００Ｎ、引張強度が０．１〜１２ＭＰa、摩損度が０〜０．５％、アセトン中での成形体直径膨潤率が０〜３．３％以下、崩壊時間が２０分以下である成形体。
【請求項１２】
セルロース粉末を５〜９０重量％含む請求項１１に記載の成形体。
【請求項１３】
成形体をアセトン洗浄、エタノール洗浄、純水洗浄、エタノール洗浄を経て抽出される成形体残渣の残留不純物由来の全有機炭素量が０．０７を超え、０．２５％以下である請求項１１又は１２に記載の成形体。
【請求項１４】
成形体をアセトン洗浄、エタノール洗浄、純水洗浄、エタノール洗浄を経て抽出されるセルロース粉末中の残留不純物由来の全有機炭素量が０．０７を超え、０．２５％である請求項１１又は１２に記載の成形体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、食品、工業用途において使用されるセルロース粉末に関する。より詳細には、医薬用途において、漢方薬、粘着性のある成分等を造粒する際の造粒用賦形剤に適するセルロースおよびそれからなる成形体に関する。
【背景技術】
【０００２】
漢方薬は嵩高く配合量も多いため、直接打錠法では錠剤が大きくなり服用しづらいという問題があり、湿式打錠法が用いられることが多い。その際、エキス末等を配合する際にはべたつきや吸湿性があるため、造粒収率が低いという問題や、粒度分布が幅広くなり、得られた顆粒の流動性が悪く、打錠した際の錠剤重量ばらつきが大きくなる等の問題がある。またべたつき成分により錠剤の崩壊が遅くなるという問題もある。これらの問題に対して、結晶セルロースを配合する方法が知られている。【０００３】
特許文献１の結晶セルロースを用いると、直接打錠法により成形性と崩壊性を改善できることが開示されている。
特許文献２には、結晶セルロースと無機化合物を配合し直接打錠した錠剤が開示されている。
その他、成形性を高める賦形剤としては、特許文献３〜６に記載のセルロース粉末が知られている。
また、特許文献７には、湿式造粒時に繊維素グリコール酸および炭酸水素ナトリウムを配合することで、漢方エキス末の崩壊性、溶出性を改善できることが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平８−１０４６５０号公報
【特許文献２】特開２０１２−１４７４号公報
【特許文献３】特公昭４０−２６２７４号公報
【特許文献４】特公昭５６−２０４７号公報
【特許文献５】国際公開第２００６／１１５１９８号パンフレット
【特許文献６】特開昭５７−２１２２３１号公報
【特許文献７】ＷＯ２００４／００６９４５号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、従来のセルロース粉末では上記、湿式打錠法での問題を解決できるものは知られていなかった。
本発明は、圧縮成形性に優れ、かつ漢方薬、粘着性のある成分等を造粒する際、これら粘着性のある成分を均一に保持し、セルロース粉末の粒度分布がシャープであることより顆粒の粒度分布もシャープにでき、さらに崩壊時間を短くすることに寄与するのみならず、経時的に安定した崩壊性を付与できるセルロース粉末を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上述した現状に鑑み鋭意検討した結果、セルロース粉末の粉体物性を特定範囲とすることで、圧縮成形性に優れ、かつ漢方薬、粘着性のある成分等を造粒する際、これら粘着性のある成分を均一に保持し、セルロース粉末の粒度分布がシャープであることより顆粒の粒度分布もシャープにでき、さらに崩壊時間が短くできることのみならず、経時的に安定した崩壊性とできることを見出し、本発明を達成したものである。即ち本発明は、下記の通りである。
（１）平均重合度が１００−３５０、重量平均粒子径が３０μmより大きく、２５０μｍ
以下、見掛け比容積が２〜１５ｃｍ3／ｇ未満、粒度分布シャープネスが１．５〜２．９であるセルロース粉末、
（２）見掛け比容積が２〜６ｃｍ3／ｇである（１）のセルロース粉末
（３）見掛け比容積が２ｃｍ3／ｇ以上、４ｃｍ3／ｇ未満である（１）のセルロース粉末、
（４）粒子内細孔容積が０．１ｃｍ３／ｇ以上、０．２６５ｃｍ３／ｇ未満である（１）のセルロース粉末、
（５）１％ＮａＯＨ抽出時の全有機炭素量（％）−純水抽出時の全有機炭素量（％）で定
義される残留不純物由来の有機炭素量が０．０７を超え、０．２５％以下である（１）のセルロース
粉末、
（６）粒度分布シャープネスが１．５〜２．２以下である（１）のセルロース粉末、
（７）保水率が１８０〜２５０％である（１）のセルロース粉末、
（８）（１）〜（７）のいずれかに記載のセルロース粉末を含む成型体、
（９）成形体が１つ以上の活性成分を含む錠剤である（８）の成形体、
（１０）天然セルロース質物質を塩酸濃度０．０５〜０．３％、加水分解温度１００〜１
５０℃、加水分解時間４０〜１１０分の条件で加水分解し、加水分解後のセルロース分散液の体積平均粒子径を７０〜１５０μmとした後、得られた分散液を噴霧乾燥することにより、平均重合度が１００〜３５０、セルロース粉末の重量平均粒子径が３０μmより大きく、２５０μｍ以下、見掛け比容積が２〜１５ｃｍ３／ｇ、粒度分布シャープネスが１．５〜２．９のセルロース粉末を得る、該セルロース粉末の製造方法。
（１１）１つ以上の活性成分と、糖類、糖アルコール類、デンプン類、崩壊剤から選ばれる１つ以上の添加剤と、セルロース粉末とを含む成形体であって、硬度が５０〜２００Ｎ、引張強度が０．１〜１２ＭＰa、摩損度が０〜０．５％、アセトン中での成形体直径膨潤率が０〜３．３％以下、崩壊時間が２０分以下である成形体。
（１２）セルロース粉末を５〜９０重量％含む（１１）の成形体。
（１３）成形体をアセトン洗浄、エタノール洗浄、純水洗浄、エタノール洗浄を経て抽出される成形体残渣の残留不純物由来の全有機炭素量が０．０７を超え、０．２５％以下である請求項１１又は１２に記載の成形体。
（１４）成形体をアセトン洗浄、エタノール洗浄、純水洗浄、エタノール洗浄を経て抽出されるセルロース粉末中の残留不純物由来の全有機炭素量が０．０７を超え、０．２５％である（１１）又は（１２）の成形体。
【発明の効果】
【０００７】
本発明のセルロース粉末は、圧縮成形性に優れ、かつ漢方薬、粘着性のある成分等を造粒する際、これら粘着性のある成分を均一に保持し、セルロース粉末の粒度分布がシャープであることより顆粒の粒度分布もシャープにでき、崩壊時間を短くすることに寄与するのみならず、経時的に安定した崩壊性を付与する効果を有する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】本発明のセルロース粉末（実施例１〜４）と従来（比較例１、２）のセルロース粉末について、見かけ比容積と硬度の関係を示した図である。
【図２Ａ】消費アンペアを２秒毎にプロットした図である。
【図２Ｂ】消費アンペアを測定値５点の移動平均でプロットした図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下本発明について詳細に説明する。
本発明のセルロース粉末は、その平均重合度が１００〜３５０であり、好ましくは１５０〜３００、さらに好ましくは１８０〜２５０である。平均重合度を１００以上とすることで成形性が向上するので好ましく、また３５０以下とすることで繊維性が発現することなく粉体の流動性及び崩壊性も優れるので好ましい。すなわち、平均重合度を１００〜３５０とすることで成形性、崩壊性、流動性のバランスが特に優れるので好ましい。
【００１０】
本発明のセルロース粉末は重量平均粒子径が３０μmより大きく、２５０μｍ以下である必要がある。３０μｍ超えとすることで、付着凝集性が増すことなくハンドリングが向上し、さらに流動性も優れ、また２５０μｍ以下とすることで活性成分との分離偏析が起こることもなく，製剤の含量均一性を悪化させる恐れもないので好ましくい。好ましくは、３０μmより大きく、１８０μm以下である。
【００１１】
本発明のセルロース粉末は、見掛け比容積が２〜１５ｃｍ3／ｇである必要がある。好ましくは２〜１３ｃｍ3／ｇ、さらに好ましくは２〜６ｃｍ3／ｇ、特に好ましくは２ｃｍ3／ｇ以上、４ｃｍ3／ｇ未満である。見掛け比容積が２ｃｍ3／ｇ以上であると成形性が向上する。繊維性による弾性回復が発現するため、上限はせいぜい１５ｃｍ3／ｇである。流動性、崩壊性が向上する点で６ｃｍ3／ｇ以下が好ましく、４ｃｍ3／ｇ未満がさらに好ましい。好ましくは２．３〜３．８ｃｍ3／ｇ、特に好ましくは３．０〜３．８ｃｍ3／ｇである。
【００１２】
本発明のセルロース粉末は、タッピング見掛け密度が０．２〜０．６ｇ／ｃｍ3であることが好ましい。さらに好ましくは０．３５〜０．５８ｇ／ｃｍ3、特に好ましくは０．４〜０．５５ｇ／ｃｍ3である。タッピング見掛け密度が０．６ｇ／ｃｍ３以下だと成形性が向上する。
【００１３】
本発明のセルロース粉末は含量均一性の観点より、粉体の流動性の指標となる安息角が３６°以上４４°未満であることが好ましい。さらに好ましくは３８°〜４２°である。
【００１４】
本発明のセルロース粉末は、実質的に粒子内細孔容積を持たないことが好ましく、ＷＯ２００６／１１５１９８の測定法に準じて測定した粒子内細孔容積の値は、０．１ｃｍ３／ｇ以上、０．２６５ｃｍ３／ｇ未満であることが好ましい。実質的に粒子内細孔を持たなくさせることで、造粒時に多くの加水量が必要とすることもなく、乾燥に時間を要さず好ましい。
【００１５】
本発明のセルロース粉末は粒度分布シャープネスが１．５〜２．９である必要がある。好ましくは１．５〜２．２である。この値が１．０に近いほど単分散となり好ましいが、現実にはせいぜい１．５程度である。２．９以下とすることで、漢方、粘着性物質等を均一に保持することができ、造粒顆粒の粒度分布もシャープとなり、打錠した際の錠剤重量ばらつきが大きくなることもなく好ましい。また経時的な崩壊遅延をすることもなく好ましい。
本発明でいう粒度分布シャープネスとは、ロータップ式篩振盪機（平工作所製シーブシェーカーＡ型）、ＪＩＳ標準篩（Ｚ８８０１−１９８７）を用いて、試料１０ｇを１０分間篩分することにより測定したセルロース粉体の粒度分布より算出される積算重量１０％粒径（Ｄ１０）、積算重量５０％粒径（Ｄ５０）、積算重量９０％粒径（Ｄ９０）を用いて下式より算出される値である。
[式１]
粒度分布シャープネス＝［（Ｄ５０／Ｄ１０）＋（Ｄ９０／Ｄ５０）］／２
粒度分布シャープネスの異なるセルロース粉末を用いて検討した結果、この値が小さいほど造粒時の顆粒の粒度分布シャープネスも小さくなることを見出した。
【００１６】
本発明の顆粒の粒度分布シャープネスは１．０〜３．０であることが好ましい。さらに好ましくは１．０〜２．８である。１．０に近いほど好ましく、３．０以下では造粒顆粒の粒度分布がブロードとなることもなく、崩壊が遅延せず好ましい。
顆粒の粒度分布シャープネスは、ロータップ式篩振盪機（平工作所製シーブシェーカーＡ型）、ＪＩＳ標準篩（Ｚ８８０１−１９８７）を用いて、試料１０ｇを１０分間篩分することにより粒度分布を測定し、累積重量１０％粒径（Ｄ１０）、累積重量５０％粒径（Ｄ５０）、累積重量９０％粒径（Ｄ９０）を算出し、次式により求める。
顆粒の粒度分布シャープネス＝（Ｄ５０／Ｄ１０＋Ｄ９０／Ｄ５０）／２
【００１７】
本発明のセルロース粉末は、セルロース原料に残留する不純物に由来する有機炭素量が０．０７を超え、０．２５％以下であることが好ましい。好ましくは０．０７を超え、０．２０％、さらに好ましくは０．０９〜０．１５％である。
本発明でいう残留不純物由来の有機炭素量とは、セルロース粉末（５ｇ）中から純水（８０ｍＬ）により抽出される全有機炭素（ＴＯＣ）量と、セルロース粉末（５ｇ）中から１％水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）により抽出されるＴＯＣ量との差で定義する。
１％水酸化ナトリウム水溶液で抽出されるＴＯＣ量は、セルロース粉末中に含まれるアルカリ可溶性成分と純水可溶性成分の量を反映する。このＴＯＣ量から、純水で抽出されるＴＯＣ量、すなわち純水溶性成分を差し引くと、セルロース粉末中のアルカリ可溶性成分が求められ、これがすなわち、残留不純物由来の有機炭素量と相関する。
【００１８】
本発明のセルロース粉末は、本発明で定義する残留不純物由来の有機炭素量が従来の製造方法で得られるセルロース粉末よりも高い。残留不純物由来の有機炭素量は、セルロース粉末中のごく微量な成分ではあるが、驚くべきことに、この量が多いほど、圧縮成形性が高くなることを見出した。残留不純物由来の有機炭素量は、微量でありながら、個々のセルロース粉末粒子の表面に存在し、接着力を高めているものと思われる。
【００１９】
残留不純物由来の有機炭素量を本発明の範囲内とすると、成形性が１０〜３００％向上する。また、この微量な成分は、漢方等の粘着成分と選択的に結合する性質があり、造粒時に均一にセルロース粒子に付着することも、顆粒の粒度分布をシャープにしている一因である。セルロース粒子の粒度分布シャープネスが同じでも、残留不純物由来の有機炭素量が特定範囲にある場合には、さらに顆粒の粒度分布をシャープにできる。さらには、顆粒の粒度分布がシャープになることで、顆粒の流動性が改善され、打錠した際の錠剤重量ばらつきが低減することのみならず、崩壊性を大きく改善できることも見出した。加えて、従来のセルロース粉末では保存安定性試験後に崩壊が遅延するが、本発明のセルロース粉末を用いた場合には、経時的な崩壊遅延を起こさないことも見出した。これはおそらく、保存安定性試験時の熱や湿度によって、粘着性成分が結着して崩壊遅延が起こると推定されるが、本発明のセルロース粉末は、適量の残留不純物由来の有機炭素量と、適度な保水性があるために、粘着性分の移動を抑え、粘着成分同士の結着を抑制しているものと思われる。本発明の残留不純物由来の有機炭素量の範囲内で、良好な圧縮成形性と造粒性をバランスよく発現できる。
【００２０】
本発明のセルロース粉末は、天然セルロース質物質を、従来よりも酸濃度が低い条件下で加水分解することにより得られる。すなわち、塩酸濃度０．０５〜０．３％、反応温度１００〜１５０℃、所定の反応温度に到達後、４０〜１１０分間加水分解することにより、加水分解時にセルロース粒子中から熱水で抽出される残留不純物由来の有機炭素量と相関するセルロース粒子内部の不純物を低減させることができ、乾燥後にセルロース粒子内に残留不純物由来の上記有機炭素量を高めることが可能となる。塩酸濃度を０．０５％以上とすることで、残留不純物由来の有機炭素量が適度となり、成形性を高めつつ、水中での崩壊性が良好となり、さらに湿式造粒顆粒の粒度分布をシャープにすることができる。塩酸濃度が０．３％以下とすることで、残留不純物由来の有機炭素量が適度に増加し、セルロース粒子の粒度分布がシャープとなり好ましい。塩酸濃度の好ましい範囲は、０．０８〜０．２５％、特に好ましくは０．０８〜０．１５％である。また反応温度の好ましい範囲は、１００〜１４０℃である。
【００２１】
上記の加水分解条件下で、攪拌処理を施すことにより、加水分解後のセルロース分散液の体積平均粒子径を７０〜１５０μmとすることが必要である。該セルロース分散液を脱水後、純水で数回洗浄し、アルカリで中和した後、再び脱水することにより、固形分２０〜５０重量％のセルロースケークとすることが好ましい。
【００２２】
本発明のセルロース粉末は、上記セルロースケークを純水で固形分１０〜２５重量％のセルローススラリーとし、攪拌処理等により、乾燥前のセルロース分散液の体積平均粒子径を４０μm以上、５０μm未満とした後、噴霧乾燥することが好ましい。乾燥前のセルロース分散液の体積平均粒子径が４０μm以上だと、乾燥後のセルロース粉末の流動性が向上し、５０μm未満だと繊維性が発現しにくく、流動性が向上するので好ましい。
【００２３】
また、噴霧乾燥時の乾燥熱風の風速は１１〜４０ｍ／ｓであることが好ましい。この範囲内で乾燥時の微粉の発生、粗大粒子の発生が抑えられ、本発明の粒度分布シャープネスと保水率の範囲としやすいため好ましい。
【００２４】
噴霧乾燥温度は常用される入口温度１５０〜３００℃が使用できる。
【００２５】
反応中あるいはその後工程における攪拌は、セルロース繊維を短くする作用があり、攪拌力を強くすると粒子の体積平均粒子径を小さくでき、攪拌力を弱くすると体積平均粒子径を大きくできる。所望の体積平均粒子径となるよう、適宜、攪拌力を制御することで、セルロース粒子の体積平均粒子径を本発明の範囲内とすることが可能である。
【００２６】
攪拌力の大きさは、攪拌槽の大きさ、形状、攪拌翼の大きさ、形状、回転数、邪魔板数等を変更することで制御可能である。
【００２７】
反応後、洗浄、ｐＨ調整した乾燥前のセルロース分散液のＩＣ（電気伝導度）は２００μＳ／ｃｍ以下であることが好ましい。２００μＳ／ｃｍ以下であれば、粒子の水中での分散性が向上し、崩壊性も良好となる。好ましくは１５０μＳ／ｃｍ以下、さらに好ましくは１００μＳ／ｃｍ以下である。セルロース分散液を調製する際には水の他、本件発明の効果を損なわない範囲であれば、有機溶媒を少量含む水であってもよい。
【００２８】
本発明でいう天然セルロース質物質とは、木材、竹、コットン、ラミー等、セルロースを含有する天然物由来の植物性繊維質物質であり、セルロースＩ型の結晶構造を有しているものであることが好ましい。製造収率の観点からはこれらを精製したパルプであることが特に好ましく、α−セルロース含量が８５％以上であることが望ましい。
【００２９】
本発明のセルロース粉末は、保水率が１８０−２５０％であることが好ましい。本発明において、保水率は、セルロース粉末（５００ｇ）に対するセルロース粉末への最大加水量（ｍｌ）であり、セルロース粉末固形分に対する百分率で定義される。これらの特性値は、本発明のセルロース粉末を造粒用賦形剤として用いた時、造粒後の顆粒にシャープな粒度分布を付与できるため好ましい。造粒後の顆粒の粒度分布がシャープなほど、カプセルへの充填性や顆粒を圧縮成形し錠剤とした際の薬物含量均一性に優れるため好ましい。
【００３０】
本発明でいう成形体とは、本発明のセルロース粉末を含み、混合、攪拌、造粒、打錠、整粒、乾燥等の公知の方法を適宜選択して加工した成形物をいう。成形体の例としては、医薬品に用いる場合、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、エキス剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤、パップ剤の固形製剤等が挙げられる。医薬品に限らず、菓子、健康食品、食感改良剤、食物繊維強化剤等の食品、固形ファンデーション、浴用剤、動物薬、診断薬、農薬、肥料、セラミックス触媒等に利用されるものも本発明に含まれる。
【００３１】
本発明でいう成形体は、本発明のセルロース粉末を含有していればよくその量は特に限定しないが、好ましくは成形体重量に対して１−９９．９重量％である。１重量％以上では成形体の磨損や破壊を防止でき、十分な物性を付与できる。好ましくは、３重量％以上、好ましくは５重量％以上である。９９．９重量％以下であれば、活性成分の十分な効能が得られる。好ましくは９０重量％以下である。
【００３２】
さらに、本発明でいう成形体は、本発明のセルロース粉末の他に、必要に応じて活性成分、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、香料、着色料、甘味剤、界面活性剤等の他の添加剤を含有することも自由である。
【００３３】
崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、コメデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン等のデンプン類、クロスポビドン等が挙げられる。
【００３４】
結合剤としては、白糖、ブドウ糖、乳糖、果糖などの糖類、マンニトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール等の糖アルコール類、ゼラチン、プルラン、カラギーナン、ローカストビーンガム、寒天、コンニャクマンナン、キサンタンガム、タマリンドガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム等の水溶性多糖類、結晶セルロース、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類、アルファー化デンプン、デンプン糊等のデンプン類、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニル
アルコール等の合成高分子類等、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム等の無機類等が挙げられる。
【００３５】
流動化剤としては含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク等が挙げられる。矯味剤としてはグルタミン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、塩化ナトリウム、ｌ−メントールなどが挙げられる。
【００３６】
香料としてはオレンジ、バニラ、ストロベリー、ヨーグルト、メントール、ウイキョウ油、ケイヒ油、トウヒ油、ハッカ油等の油類、緑茶末等が挙げられる。着色剤としては食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号等の食用色素、銅クロロフィリンナトリウム、酸化チタン、リボフラビンなどが挙げられる。甘味剤としてはアスパルテーム、サッカリン、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア、マルトース、マルチトール、水飴、アマチャ末等が挙げられる。界面活性剤としては、リン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油等が挙げられる。
【００３７】
また本発明でいう活性成分とは、医薬品薬効成分、農薬成分、肥料成分、飼料成分、食品成分、化粧品成分、色素、香料、金属、セラミックス、触媒、界面活性剤等をいい、粉体状、結晶状、油状、溶液状などいずれの形状でもよい。また溶出制御、苦味低減等の目的でコーティングを施したものであってもよい。本発明のセルロース粉末は特に、不快な臭気を有する活性成分に対して有効である。
【００３８】
例えば医薬品薬効成分としては、漢方薬、生薬の他、解熱鎮痛消炎薬、催眠鎮静薬、眠気防止薬、鎮暈薬、小児鎮痛薬、健胃薬、制酸薬、消化薬、強心薬、不整脈用薬、降圧薬、血管拡張薬、利尿薬、抗潰瘍薬、整腸薬、骨粗鬆症治療薬、鎮咳去痰薬、抗喘息薬、抗菌剤、頻尿改善剤、滋養強壮剤、ビタミン剤など、経口で投与される天然物、合成医薬品であって、不快な臭気を有するものであれば対象となる。
【００３９】
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【００４０】
また、生薬としては例えば、ウイキョウ、エンゴサク、オウゴン、オウレン、ガジュツ、カンゾウ、キキョウ、キョウオウ、ケイガイ、ケイヒ、コウブシ、コウボク、サンシシ、サンシュユ、サンヤク、ジオウ、シコン、シャクヤク、シュクシャ、ショウキョウ、カンキョウ、センキュウ、ソウジュツ、ソヨウ、ダイオウ、タイソウ、タクシャ、チョウジ、チンピ、トウキ、トチュウ、ニンジン、ハッカ、ハンゲ、ビャクジュツ、ブクリョウ、ブシ、ボウフウ、ボタンピ、ボレイ、マオウ、リョウキョウ、レンギョウ、ロクジョウ等が挙げられ、防風通聖散の含有成分は、マオウ（Ephedra sinica Stapf，Ephedra interm
edia Schrenk et C.A. Meyer，Ephedra equisetina Bunge）、カンゾウ（Glycyrrhiza uralensis Fischer，Glycyrrhiza glabra Linne）、ショウキョウ（Zingiber officinale Roscoe）、ケイガイ（Schizonepeta tenuifolia Briquet）、レンギョウ（Forsythia suspense Vahl, Forsythia viridissima Lindley）、トウキ（Angelica acutiloba Kitagawa, Angelica acutiloba Kitagawa var. sugiyamae Hikino）、シャクヤク（Paeonia lactiflora Pallas）、センキュウ（Cnidium officinale Makino）、サンシン(Gardenia jasminoides Ellis)、ハッカ(Mentha arvensis Linne var. piperascens Malinvaud)、ボウフウ（Saposhnikovia divaricata Schischkin）、ダイオウ（Rheum palmatum Linne, Rheum tanguticum Maximowicz, Rheum officinable Baillon,Rheum coreanum Nakaiまたはそれらの種間雑種）、ビャクジュツ（Atractylodes japonica Koidzumi ex Kitamura, Atractylodes ovata De Candolle）、キキョウ（Platycodon grandiflorum A. De Candolle）、オウゴン（Scutellariae baicalensis Georgi）等である。原末を加工した粉末でも、原末から抽出し、濃縮乾燥して得たエキス末であっても良い。
【００４１】
本発明の成形体に含まれる活性成分の量は成形体重量に対して好ましくは０．０１〜９９重量％である。活性成分が０．０１重量％以上であれば、十分な薬効が期待できる。また９９重量％以下であれば、賦形剤量が十分で、成形体の磨損や破壊などを防止でき、満足する物性を成形体に付与できる。
【００４２】
本発明でいう錠剤とは、本発明のセルロース粉末と、必要に応じて他の添加剤を含んだものであって、直接打錠法、顆粒圧縮法、後末法のいずれかで得られうる成形体をいい、その中でも直接打錠法により得られた錠剤が特に好ましい。
【００４３】
本発明の成形体、好ましくは錠剤のうち、１つ以上の活性成分と、糖類、糖アルコール類、デンプン類、崩壊剤から選ばれる１つ以上の添加剤を含む場合、本発明のセルロース粉末を配合すると、硬度が５０〜２００Ｎ、引張強度が０．１〜１２ＭＰa、摩損度が０〜０．５％、アセトン中での成形体、好ましくは錠剤の直径膨潤率が０〜３．３％、崩壊時間が２０分以下である成形体、好ましくは錠剤が得られる。成形体、好ましくは錠剤中のセルロース粉末の配合量としては、５〜９０重量％が好ましい。５〜９０重量％の範囲であると上記物性のバランスが取れるため好ましい。
【００４４】
本願のセルロース粉末を、成形体、好ましくは錠剤に配合すると、上記の硬度、引張強度、摩損度であり、かつアセトン中での成形体、好ましくは錠剤の直径膨潤率が０〜３．３％で崩壊時間が２０分以下の成形体、好ましくは錠剤となりうる。アセトン中での成形体、好ましくは錠剤の直径膨潤率は好ましくは、０〜３％、さらに好ましくは、０〜２％である。アセトン中での成形体、好ましくは錠剤の直径膨潤率が０〜３．３％の範囲であると硬度、引張強度、摩損度のバランスが取れるため好ましい。
【００４５】
アセトン中での成形体、好ましくは錠剤の直径膨潤率は、成形体、好ましくは錠剤をアセトン（２５℃）に６０秒浸漬する前後での、成形体（錠剤）直径（ｍｍ）の変化率で定義され、次式により算出する。
成形体（錠剤）直径膨潤率（％）＝［（アセトン浸漬後の成形体（錠剤）直径−アセトン浸漬前の成形体（錠剤）直径）／アセトン浸漬前の成形体（錠剤）直径］×１００
本発明のセルロース粉末は成形性が高いため、アセトン中での成形体、好ましくは錠剤の直径膨潤率が小さいという特徴を有する。薬物の成形性は乏しいものが多く、成形体、好ましくは錠剤内の薬物含量が高くなると、薬物の物性を反映して、硬度が低く、摩損しやすい成形体（錠剤）となり、成形性が不十分なセルロース粉末では、成形体、好ましくは錠剤の硬度が５０Ｎ以上、摩損度が０．５％以下とできない場合があるが、本発明のセルロース粉末を使用すると実用的な硬度、摩損度の、成形体、好ましくは錠剤への付与が可能である。成形体、好ましくは錠剤内の薬物含量の好ましい範囲としては、３０〜９０質量％、好ましくは５０〜８０質量％である。３０〜９０質量％の範囲であると硬度、摩損度の点から好ましい。
【００４６】
アセトン中での成形体、好ましくは錠剤直径膨潤率が０．３〜３％であれば、速やかな崩壊性、溶出性を成形体、好ましくは錠剤に付与できる。日本薬局方規定の崩壊時間が２０分以下、好ましくは１０分以下、さらに好ましくは１分以下、特に好ましくは３０秒以下である。また、成形体、好ましくは錠剤をアセトン洗浄、エタノール洗浄、純水洗浄、エタノール洗浄を経て抽出される成形体残渣の残留不純物由来の全有機炭素量又はセルロース粉末中の残留不純物由来の全有機炭素量は、０．０７を超え、０．２５％以下であることが好ましい。０．０７を超え、０．２５％以下の範囲であると成形性の点から好ましい。
【００４７】
成形体（好ましくは錠剤）残渣の残留不純物由来の全有機炭素量は、成形体残渣中から純水（８０ｍＬ）により抽出される、成形体残渣に対する全有機炭素（ＴＯＣ）量と、成形体残渣中から１％水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）により抽出される、成形体残渣に対するＴＯＣ量との差（％）で定義する。成形体残渣がセルロース粉末である場合には、成形体残渣は純水で十分に洗浄されているため、成形体残渣の純水抽出時の全有機炭素量（％）はゼロに近くなり、成形体残渣の残留不純物由来の全有機炭素量は、１％ＮａＯＨ抽出時の全有機炭素量（％）にほぼ等しくなる。純水抽出時の全有機炭素量（％）が検出される場合は、純水洗浄による不純物の除去が不十分であるか、乾燥による残留アセトン及びエタノールの除去が不十分であることが考えられるため、抽出する純水量を１．３〜２倍の範囲で増やすか、乾燥温度を１００〜１２０℃、乾燥時間を３〜５ｈｒの範囲で調整する。成形体をアセトン洗浄、エタノール洗浄、純水洗浄、エタノール洗浄を経て抽出される成形体残渣の残留不純物由来の全有機炭素量は、次の手順で確認が可能である。
ｉ）成形体１２０ｇを５００ｍｌビーカーに入れ、アセトン３００gを加え、成形体片が認められなくなるまでスターラーで攪拌した後、吸引ろ過（ブフナー漏斗、定量分析用ろ紙、５Ｃ、直径１１０ｍｍを使用）する。成形体片を認める場合には、１０分間、超音波処理をした後に３０分間攪拌する。成形体片が認められなくなるまで繰り返す。
ｉｉ）ろ紙上の残渣にエタノール１００ｍＬを加え、残渣をスパチュラで良くかき混ぜ、吸引ろ過する（この操作を３回繰り返す）。ｉ）、ｉｉ）の操作により、水難溶性成分を除去する。
ｉｉｉ）純水１０００ｍＬ中にｉｉ）の残渣を入れ、１０分間スターラーで攪拌した後、吸引ろ過する。
ｉｖ）ｉｉｉ）の残渣を、純水６００ｍｌ中に入れ、１０分間スターラーで攪拌した後、吸引ろ過する。
ｖ）純水１０００ｍL中にｉｖ）の残渣を入れ、スターラーで攪拌しながら、８０〜１００℃で３０分間加熱する。２０〜３０℃に冷却した後、α−アミラーゼを５μｇ／Ｌ加え、３７℃で３０分間攪拌した後、吸引ろ過する。
ｖｉ）ｖ）の残渣にエタノール１５０ｍＬを加え、残渣をスパチュラで良くかき混ぜ、吸引ろ過する（この操作を３回繰り返す）。ｉｉｉ）〜ｖｉ）の操作により、水溶性成分とデンプン類を除去する。水溶性成分には糖類、糖アルコール類が含まれ、公知の方法で定量できる。
ｖｉｉ）ろ紙上の残渣を濾紙から掻き落とし、シャーレに入れ、室温（２０〜３０℃）でエタノール臭がなくなるまで乾燥後、１００℃で３時間乾燥し測定用試料とする。
ｖｉｉｉ）乾燥残渣約２ｇを測定用セルに入れ、近赤外分光法にて吸収スペクトルを測定する（装置名：ＩｎｆｒａＡｌｙｚｅｒ５００、メーカー名：ＢＲＡＮ＋ＬＵＢＢＥ）。１６９２ｎｍにＮＩＲ吸収スペクトルの２次微分値のピークを検出する場合は、下式により、成形体残渣中のセルロース粉末含有率（Ｃ；％）を計算する。
・Ｃ（％）＝ＮＩＲ２次微分スペクトル強度の値×３１６５８３＋９５．５８８
１６９２ｎｍにＮＩＲ吸収スペクトルの２次微分値のピークがある場合は、セルロース粉末以外にクロスポビドンの残渣が含まれている。乾燥残渣中のセルロース粉末の含有率を特定するため、上記の式を用いる。（ｉ）の成形体の代わりに、セルロース粉末／クロスポビドン＝１００／０、５０／５０、０／１００の３つの組成粉末を調製し、（ｉ）〜（ｖｉｉ）の操作を経て乾燥残渣を得、ＩｎｆｒａＡｌｙｚｅｒ５００（メーカー名：ＢＲＡＮ＋ＬＵＢＢＥ）を用いてＮＩＲ２次微分スペクトル強度を測定し、３点の検量線から上記式の係数を求めることができる。
１６９２ｎｍにＮＩＲ吸収スペクトルの２次微分値のピークを検出しない場合は、乾燥残渣から純水（８０ｍＬ）により抽出される、乾燥残渣に対する全有機炭素（ＴＯＣ）量が０．０％である場合には、乾燥残渣はセルロース粉末のみからなる。０．０％を超えるときは、デンプン、クロスポビドン以外の崩壊剤を含有している場合があるため、それらを除去するため、乾燥残渣を純水５０ｍＬで分散し、目開き１０μmの篩を通し、セルロース粉末以外の粒子を除去した後、ろ液を蒸発乾固してｉｘ）の乾燥残渣とする。それでもなお、残渣の純水抽出時の全有機炭素量（％）が０．０％を超える場合は、純水５０ｍＬで分散（必要に応じて超音波処理、ホモジナイザー処理をしても良い）し、２０００Ｇで遠心分離した上澄みを蒸発乾固して（ｉｘ）の乾燥残渣とする。
ｉｘ）＜ｖｉｉｉ）で１６９２ｎｍにＮＩＲ吸収スペクトルの２次微分値のピークを検出する場合＞
乾燥残渣（Ａ；ｇ、４〜４．５ｇが目安）を秤量し、８０ｍｌの１％ＮａＯＨ中に入れ、スターラーで５分間攪拌後、吸引ろ過する。ろ液を採取し体積（Ｘ；ｍＬ）を測定する。ろ液は塩酸で酸性（ｐＨ２−３）とし、全有機炭素計（島津製作所製、ＴＯＣ−ＶＣＳＨ、ＴＣ−ＩＣ法を使用）で全有機炭素量（ＴＯＣ１％ＮａＯＨ；ｍｇ／Ｌ）を測定する。残渣は純水で十分に洗浄されていることから、純水抽出時の全有機炭素量（％）はゼロと見なせるため、残渣に含まれるセルロース粉末中の残留不純物由来の有機炭素量は１％ＮａＯＨ抽出時の全有機炭素量（％）に等しくなる。以下に従い算出する。
・成形体から抽出した残渣中のセルロース粉末残渣量（Ｂ；ｇ）＝Ａ×Ｃ／１００
・セルロース粉末残渣中の全有機炭素量(Ｙ；ｍｇ)＝（ＴＯＣ１％ＮａＯＨ／１０００）×Ｘ−０．４／１００×（Ａ−Ｂ）×１０００
上記の係数０．４は、（ｉ）の成形体をクロスポビドンの粉末２．５ｇとし、（ｖｉｉ）までの処理を経て得た乾燥残渣を用い、８０ｍｌの１％ＮａＯＨで抽出した時の全有機炭素量（％）である。
・成形体をアセトン洗浄、エタノール洗浄、純水洗浄、エタノール洗浄を経て抽出される成形体残渣の残留不純物由来の全有機炭素量（％）＝Ｙ／（１０００×Ｂ）×１００＝Ｙ／（１０×Ｂ）
＜ｖｉｉｉ）で１６９２ｎｍにＮＩＲ吸収スペクトルの２次微分値のピークを検出しない場合＞
乾燥残渣（純水で抽出する場合はＡＨ２Ｏ；ｇ、１％ＮａＯＨ水溶液で抽出する場合はＡ１％ＮａＯＨ；ｇ）を秤量し、純水又は１％ＮａＯＨ水溶液８０ｍＬを加えて、ビーカー中で５分間攪拌（スターラー使用）後、吸引ろ過（定量分析用ろ紙、５Ｃ、直径１１０ｍｍを使用）により乾燥残渣を除去しろ液を得る。ろ液全量の体積を測定（純水を用いた場合の全量をＶＨ２Ｏ、１％ＮａＯＨを用いた場合の全量をＶ１％ＮａＯＨ；ｍＬ）後、塩酸で酸性（ｐＨ２−３）とし、全有機炭素計（島津製作所製、ＴＯＣ−ＶＣＳＨ、ＴＣ−ＩＣ法を使用）で全有機炭素量（ＴＯＣ；ｍｇ／Ｌ）を測定した。純水を用いた場合のＴＯＣをＴＯＣＨ２Ｏ、１％ＮａＯＨを用いた場合のＴＯＣをＴＯＣ１％ＮａＯＨとする。成形体残渣の残留不純物由来の有機炭素量は下式により算出する。
・成形体残渣の残留不純物由来の全有機炭素量（％）＝１％ＮａＯＨ抽出時の全有機炭素量（％）−純水抽出時の全有機炭素量（％）
・１％ＮａＯＨ抽出時の全有機炭素量（％）：
＝［（ＴＯＣ１％ＮａＯＨ（ｍｇ／Ｌ）／１０００）×Ｖ１％ＮａＯＨ（ｍＬ）］／Ａ１％ＮａＯＨ×１０００（ｍｇ）×１００
・純水抽出時の全有機炭素量（％）：
＝［（ＴＯＣＨ２Ｏ（ｍｇ／Ｌ）／１０００）×ＶＨ２Ｏ（ｍＬ）］／ＡＨ２Ｏ×１０００（ｍｇ）×１００
【００４８】
また本発明のセルロース粉末は、糖衣錠においては糖衣の補強剤、押出造粒における押出性改善剤、破砕造粒、流動層造粒、高速攪拌造粒、転動流動造粒等における造粒助剤等の目的で湿式造粒においても使用することができ、顆粒剤や打錠用の顆粒を調製することが可能である。打錠用顆粒の調製には乾式造粒法を用いてもよい。さらにこのように公知の方法で得られた打錠用顆粒に本発明のセルロース粉末を添加して圧縮成型する方法（後末法）で錠剤化することも可能である。本発明のセルロース粉末は吸水性が高く、水溶解度の高い医薬品活性成分を造粒する場合にも造粒速度を遅くできるために粗大粒子の発生
を低減して造粒収率を高めることに寄与する。また本発明のセルロース粉末は粒子密度が低いため造粒物が嵩高く、圧縮成形性の高い打錠用顆粒を得ることにも寄与する。またブロッキング防止、流動性改善等の目的で散剤に配合したり、充填性改善の目的等でカプセル剤に配合することも可能である。
【実施例】
【００４９】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を制限しない。なお、実施例、比較例における各物性の測定方法は以下の通りである。
１）平均重合度（−）
第１５改正日本薬局方、結晶セルロースの確認試験（３）に記載された銅エチレンジアミン溶液粘度法により測定した値。
２）乾燥減量（％）
粉末１ｇを１０５℃、３時間乾燥し、重量減少量を重量百分率で表した。
３）セルロース分散液中のセルロース粒子の体積平均粒子径（μm）
加水分解後のセルロース分散液又は、乾燥前のセルロース分散液の粒子径は以下の手順で求めた。セルロース分散液を鏡検台上に滴下し、スライドガラスを載せて乾燥させた後、マイクロスコープを用いて光学顕微鏡像を撮影した。光学顕微鏡増は画像解析処理し（（株）インタークエスト製、装置：Ｈｙｐｅｒ７００，ソフトウエア：Ｉｍａｇｅｈｙｐｅｒ）、粒子に外接する長方形のうち面積が最小となる長方形の長辺を求め、累積個数５０％粒子径を体積平均粒子径とした。少なくとも１００個以上の粒子について画像解析処理した。
４）セルロース粉末の重量平均粒子径（μｍ）
粉体試料の重量平均粒径はロータップ式篩振盪機（平工作所製シーブシェーカーＡ型）、ＪＩＳ標準篩（Ｚ８８０１−１９８７）を用いて、試料１０ｇを１０分間篩分することにより粒度分布を測定し、累積重量５０％粒径として表した。
５）見掛け比容積（ｃｍ3 ／ｇ）
１００ｃｍ3 のガラス製メスシリンダーに、粉体試料を定量フィーダーなどを用い、２〜３分かけて粗充填し、粉体層上面を筆のような軟らかい刷毛で水平にならしその容積を読みとりこれを粉体試料の重量で除して求めた。粉体の重量は容積が７０−１００ｃｍ3程度になるように適宜決定した。
６）見掛けタッピング密度（ｇ／ｃｍ3）
市販粉体物性測定機（ホソカワミクロン製、パウダーテスターPＴ−Ｒ型）を用い、１００ｃｍ3カップに粉体を充填し、１８０回タッピングした後、カップの体積を、カップに充填されて残る粉体層の重量で除して求めた。
７）粒度分布シャープネス
４）で測定した粒度分布から、積算重量１０％粒径（Ｄ１０）、積算重量５０粒径（Ｄ５０）、積算重量９０％粒径（Ｄ９０）を求め、下式より算出した。
粒度分布シャープネス＝［（Ｄ５０／Ｄ１０）＋（Ｄ９０／Ｄ５０）］／２
８）残留不純物由来の有機炭素量（％）
セルロース粉末（Ｗ；ｍｇ、５０００ｍｇを目安）に純水又は１％NaOH水溶液８０mLを加えて、ビーカー中で１０分間攪拌（スターラー使用）後、吸引ろ過（定量分析用ろ紙、５Ｃ、直径１１０mmを使用）によりセルロース粉末を除去しろ液を得た。ろ液全量の体積（ｍＬ）を測定（水を用いた場合の全量をVH2O、１％NaOHを用いた場合の全量をV1%NaOHとする）後、塩酸で酸性（pH２〜３）とし、全有機炭素計（島津製作所製、TOC-VCSH、TC-IC法を使用）で全有機炭素量（TOC）を測定した。純水を用いた場合のTOCをTOCH2O、１％NaOHを用いた場合のTOCをTOC1%NaOHとする。残留不純物由来の有機炭素量は下式により算出した。
・残留不純物由来の有機炭素量（％）＝１％NaOH抽出時の全有機炭素量（％）−純水抽出時の全有機炭素量（％）
・１％NaOH抽出時の全有機炭素量（％）：
（TOC1%NaOH（ｍｇ／L）×V1%NaOH（ｍＬ）／１０００／Ｗ（ｍｇ））×１００
・純水抽出時の全有機炭素量（％）：
（TOCH2O（ｍｇ／L）×VH2O（ｍL）／１０００／Ｗ（ｍｇ））×１００
９）保水率（％）
プラネタリーミキサー（万能混合攪拌機５DM-03-R、ダルトン製）の容器内にセルロース粉末５００ｇを入れ、粉体飛散防止のため、容器上面全体にビニールシートを粘着テープで貼り付けた。ビニールシートに切り込みを入れ、羽根（ビーター型）を切り込みから入れた後、本体に容器及び羽根をセットし、攪拌を開始した（６３ｒｐｍ）。２０℃の純水を、チューブポンプを用い滴下（予め容器上面の端に穴を開けチューブをセットしておく）し、純水滴下開始と共に時間を計測した。送液量は３０ｇ／分を目標に調整した。また、攪拌中は電流計（ＣＬＡＭＰ ＯＮ  ＳＥＮＳＯＲ ＨＩＯＫＩ ９２７２で交流電源コードを挟み込み、信号をＣＬＡＭＰ ＯＮ ＰＯＷＥＲ Ｈｉ ＴＥＳＴＥＲ ＨＩＯＫＩ ３１６５で処理することで測定）を用い、消費アンペアを２秒毎に、滴下した純水量を２分毎に記録した(図２Ａ)。純水滴下を開始して１０分後、１２６ｒｐｍに切り替えた。加水と共にアンペアが上昇していくが、移動平均値（測定値5点、10秒間隔）をプロットすることにより（図２Ｂ）、ピークトップを定め、その地点の加水量（V）を算出した。加水量はピークトップ付近で測定した加水量２点を用いて比例計算により求めた。保水率は下式により算出した。
保水率（％）＝V（ml）／{５００×（１−乾燥減量）}（ｇ）×１００
乾燥減量（％）＝
（セルロース粉末の乾燥前重量−セルロース粉末を１０５℃で３時間乾燥後の重量）÷セルロース粉末の乾燥前重量
例えば、図２Ｂで、ピークトップは１６００秒（２６分４０秒）、記録より２６分時の加水量７８９．７ｇ、２８分時の加水量８５０．０ｇなので、２６分から２８分の間の平均加水速度（８５０．０−７８９．７）／２＝３０．１５ｇ／分を用いて、１６００秒時点の加水量は、７８９．７＋３０．１５×（４０／６０）＝８０９．８ｇ、すなわち加水量（Ｖ）は８０９．８ｍｌと算出される。
１０）安息角（゜）
杉原式安息角測定器（スリットサイズ奥行１０×幅５０×高さ１４０ｍｍ、幅５０ｍｍの位置に分度器を設置）を使用し、セルロース粉末を定量フィーダーにて３ｇ／分の速度でスリットに投下した際の動的自流動性を測定した。装置底部とセルロース粉末の形成層との角度が安息角である。
１１）顆粒の粒度分布シャープネス（−）
ロータップ式篩振盪機（平工作所製シーブシェーカーＡ型）、ＪＩＳ標準篩（Ｚ８８０１−１９８７）を用いて、試料１０ｇを１０分間篩分することにより粒度分布を測定し、累積重量１０％粒径（Ｄ１０）、累積重量５０％粒径（Ｄ５０）、累積重量９０％粒径（Ｄ９０）を算出した。顆粒の粒度分布シャープネスは次式により求めた。
顆粒の粒度分布シャープネス＝（Ｄ５０／Ｄ１０＋Ｄ９０／Ｄ５０）／２
顆粒の粒度分布シャープネスの範囲は１．０〜３．０であることが好ましい。
１２）錠剤重量ばらつき（ＣＶ）（％）
ロータリー打錠により得られた錠剤２０錠の重量を測定し、平均重量と、重量の標準偏差をとり、（標準偏差／平均重量）×１００で定義される変動係数（％）を求め重量ばらつきを評価した。変動係数が小さいほど、ばらつきが小さい。実用的な値は１．０％以下とされ、低いほどよく、０．８％以下であれば極めて安定している。
１３）硬度（Ｎ）
円柱状成形体あるいは錠剤をシュロインゲル硬度計（フロイント産業（株）製、６Ｄ型）を用いて、円柱状成形体あるいは錠剤の直径方向に荷重を加え、破壊したときの荷重を測定した。試料５個の数平均で示した。セルロース粉末１００％の円柱状成形体は以下のようにして作製した。試料０．５ｇを、臼（菊水製作所製、材質ＳＵＫ２，３を使用）に入れ、直径１．１３ｃｍ（底面積が１ｃｍ2）の平面杵（菊水製作所製、材質ＳＵＫ２，３を使用）で１０ＭＰａで圧縮し、その応力を１０秒間保持し円柱状成形体を作製した（圧縮機はアイコーエンジニアリング製、ＰＣＭ−１Ａを使用し、圧縮速度は１０ｃｍ／ｍ
ｉｎ程度とした）。実用的な硬度は直径８ｍｍの錠剤の場合は、５０Ｎ以上、直径９ｍｍ以上の錠剤の場合は、７０Ｎ以上である。
１４）崩壊時間（分）
第１５改正日本薬局方、一般試験法、錠剤の崩壊試験法に準じて崩壊試験を行った。円柱状成形体あるいは錠剤について、崩壊試験機（富山産業（株）製、ＮＴ−４０ＨＳ型、ディスクあり）で、３７℃純水中における崩壊時間として求めた。試料６個の数平均で示した。錠剤は３０分以内に崩壊する必要がある。錠剤の保存は５０ｃｍ３容量のガラス製密栓ビンに入れ、４０℃、７５％ＲＨの条件で６ヶ月とし、保存前後の崩壊時間を測定した。
１５）錠剤の摩損度（％）
錠剤２０個の重量（Ｗａ）を測定し、これを錠剤摩損度試験器（ＰＴＦＲ−Ａ、ＰＨＡＲＭＡ  ＴＥＳＴ製）に入れ、２５ｒｐｍ、４分間回転した後、錠剤に付着している微粉を取り除き、再度重量を測定し（Ｗｂ）、（７）式より計算した。
摩損度  ＝  １００×（Ｗａ−Ｗｂ）／Ｗａ                      
実用上の使用に耐える錠剤とするには摩損度が０．５％以下である必要がある。
１６）引張強度（ＭＰａ）
錠剤の硬度：Ｈ（Ｎ）、錠剤の直径（カプレット錠などは最大径を用いる）：Ｄ（ｍｍ）、錠剤の厚み：Ｔ（ｍｍ）を求め、下式で算出した。
引張強度（ＭＰa）＝２×Ｈ÷（３．１４×Ｄ×Ｔ）
１７）粒子内細孔容積 （ｃｍ３／ｇ）
島津製作所（株）製、オートポア９５２０型（商品名）を用い、水銀ポロシメトリーにより細孔分布を求めた。測定に用いた各試料粉体は、室温で１５時間減圧乾燥したものを使用した。初期圧２０ｋＰａの測定により、得られた細孔分布から、細孔径０．１〜１５μｍの範囲の合計容積を粒子内細孔容積とした。【００５０】
（実施例１）
市販ＳＰパルプ（重合度１０３０、レベルオフ重合度は２２０）２ｋｇを細断し、０．０５％塩酸水溶液３０Ｌ中に入れ、低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、３０ＬＧＬ反応器、翼径約３０ｃｍ）で攪拌（攪拌速度２３４ｒｐｍ）しながら、１４５℃で７０分加水分解した。得られた酸不溶解残渣はヌッチェを使用して濾過し、ろ過残渣をさらに７０Ｌの純水で４回洗浄し、アンモニア水で中和後、９０Ｌのポリバケツに入れ純水を加え、スリーワンモーター（ＨＥＩＤＯＮ製、タイプBLh１２００、８Ｍ／Ｍ、翼径約１０ｃｍ）で攪拌（攪拌速度５００ｒｐｍ）しながら濃度１６％のセルロース分散液とした（ｐＨ；７．８、ＩＣ；５５μＳ／ｃｍ）。
これを噴霧乾燥（液供給速度６Ｌ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度５０〜７０℃、熱風風速１１ｍ／ｓ）してセルロース粉末Ａ（乾燥減量３．８％）を得た。セルロース粉末Ａの物性及びセルロース粉末Ａ１００％を圧縮して得られた円柱状成形体の物性を表１に示す。【００５１】
（実施例２）
市販ＳＰパルプ（重合度１０３０、レベルオフ重合度は２００）２ｋｇを細断し、０．０８％塩酸水溶液３０Ｌ中に入れ、低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、３０ＬＧＬ反応器、翼径約３０ｃｍ）で攪拌（攪拌速度２３４ｒｐｍ）しながら、１４０℃、１１０分加水分解した。得られた酸不溶解残渣はヌッチェを使用して濾過し、ろ過残渣をさらに７０Ｌの純水で４回洗浄し、アンモニア水で中和後、９０Ｌのポリバケツに入れ純水を加え、スリーワンモーター（ＨＥＩＤＯＮ製、タイプBLh１２００、８Ｍ／Ｍ、翼径約１０ｃｍ）で攪拌（攪拌速度５００ｒｐｍ）しながら濃度１８％のセルロース分散液とした（ｐＨ；７．５、ＩＣ；６０μＳ／ｃｍ）。
これを噴霧乾燥（液供給速度６Ｌ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度５０〜７０℃、熱風風速２４ｍ／ｓ）してセルロース粉末B（乾燥減量３．６％）を得た。セルロース粉末Bの物性及びセルロース粉末B１００％を圧縮して得られた円柱状成形体の物性を表１に示す。【００５２】
（実施例３）
市販KPパルプ（重合度１０３０、レベルオフ重合度は１９０）２ｋｇを細断し、０．１０％塩酸水溶液３０Ｌ中に入れ、低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、３０ＬＧＬ反応器、翼径約３０ｃｍ）で攪拌（攪拌速度２３４ｒｐｍ）しながら、１３５℃、１００分加水分解した。得られた酸不溶解残渣はヌッチェを使用して濾過し、ろ過残渣をさらに７０Ｌの純水で４回洗浄し、アンモニア水で中和後、９０Ｌのポリバケツに入れ純水を加え、スリーワンモーター（ＨＥＩＤＯＮ製、タイプBLh１２００、８Ｍ／Ｍ、翼径約１０ｃｍ）で攪拌（攪拌速度５００ｒｐｍ）しながら濃度１９％のセルロース分散液とした（ｐＨ；７．５、ＩＣ；５０μＳ／ｃｍ）。
これを噴霧乾燥（液供給速度６Ｌ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度５０〜７０℃、熱風風速３２ｍ／ｓ）してセルロース粉末C（乾燥減量３．３％）を得た。セルロース粉末Cの物性及びセルロース粉末C１００％を圧縮して得られた円柱状成形体の物性を表１に示す。【００５３】
（実施例４）
市販KPパルプ（重合度１０３０、レベルオフ重合度は１３０）２ｋｇを細断し、０．１５％塩酸水溶液３０Ｌ中に入れ、低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、３０ＬＧＬ反応器、翼径約３０ｃｍ）で攪拌（攪拌速度８０ｒｐｍ）しながら、１１０℃、１０５分加水分解した。得られた酸不溶解残渣はヌッチェを使用して濾過し、ろ過残渣をさらに７０Ｌの純水で４回洗浄し、アンモニア水で中和後、９０Ｌのポリバケツに入れ純水を加え、スリーワンモーター（ＨＥＩＤＯＮ製、タイプBLh１２００、８Ｍ／Ｍ、翼径約１０ｃｍ）で攪拌（攪拌速度５００ｒｐｍ）しながら濃度１９％のセルロース分散液とした（ｐＨ；７．５、ＩＣ；６５μＳ／ｃｍ）。
これを噴霧乾燥（液供給速度６Ｌ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度５０〜７０℃、熱風風速４０ｍ／ｓ）してセルロース粉末D（乾燥減量３．０％）を得た。セルロース粉末Dの物性及びセルロース粉末D１００％を圧縮して得られた円柱状成形体の物性を表１に示す。
本願のセルロース粉末（実施例１〜４）は、図１（比較例１、２）に示すように、同じ見掛け比容積であっても、従来のセルロース粉末より２〜３割ほど成形性が高いという特徴を有している。
（実施例５）
加水分解温度を１００℃、セルロース分散液の濃度を８％とした以外は、実施例１と同様に操作し、セルロース粉末Ｅを得た。
セルロース粉末Ｅの物性及びセルロース粉末Ｅ１００％を圧縮して得られた円柱状成形体の物性を表１に示す。
（実施例６）
塩酸濃度を０．２８％、セルロース分散液の濃度を１８％とした以外は、実施例５と同様に操作し、セルロース粉末Ｆを得た。
セルロース粉末Ｆの物性及びセルロース粉末Ｆ１００％を圧縮して得られた円柱状成形体の物性を表１に示す。
（実施例７）
塩酸濃度を０．０８％、加水分解時間を８０分とした以外は、実施例３と同様に操作し、セルロース粉末Ｇを得た。
セルロース粉末Ｇの物性及びセルロース粉末Ｇ１００％を圧縮して得られた円柱状成形体の物性を表１に示す。【００５４】
（比較例１）
市販ＳＰパルプ（重合度１０３０、レベルオフ重合度は２２０）２ｋｇを細断し、０．１４Ｎ（０．４９％）塩酸水溶液３０Ｌ、１２１℃、１時間の条件で加水分解した。得られた酸不溶解残渣はヌッチェを使用して濾過し、ろ過残渣をさらに７０Ｌの純水で４回洗浄し、アンモニア水で中和後、９０Ｌのポリバケツに入れ、スリーワンモーターで攪拌しながら濃度１７％のセルロース分散液を得た（ｐＨ；６．４、ＩＣ；６４μＳ／ｃｍ）。
これを噴霧乾燥（液供給速度６Ｌ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度７０℃、熱風風速３０ｍ／ｓ）後、３２５メッシュ篩で粗大粒子を除きセルロース粉末Ｈ（乾燥減量４．１％、特公昭４０−２６２７４号公報の実施例１に相当）を得た。セルロース粉末Ｈの物性及びセルロース粉末Ｈ１００％を圧縮して得られた円柱状成形体の物性を表１に示す。【００５５】
（比較例２）
市販ＫＰパルプ（重合度８４０、レベルオフ重合度１４５）を０．７％塩酸水溶液中で、１２５℃、１５０分間加水分解した後、加水分解残渣を中和、洗浄、濾過して湿ケークとし、ニーダー中で十分磨砕した後、容積比で１倍のエタノールを加え、圧搾濾過した後風乾した。乾燥粉末はハンマーミルで粉砕し４０メッシュ篩で粗大粒子を除きセルロース粉末Ｉ（乾燥重量３．０％、特開昭５６−２０４７号公報の実施例１に相当）を得た。セルロース粉末Ｉの物性及びセルロース粉末Ｉ１００％を圧縮して得られた円柱状成形体の物性を表１に示す。【００５６】
（比較例３）
塩酸濃度を０．１６％とした以外は、実施例３と同様に操作し、セルロース粉末Ｊを得た。セルロース粉末Ｊの物性及びセルロース粉末Ｊ１００％を圧縮して得られた円柱状成形体の物性を表１に示す。【００５７】
(比較例４)
加水分解時間を１２０分とした以外は、実施例３と同様に操作し、セルロース粉末Ｋを得た。セルロース粉末Ｋの物性及びセルロース粉末Ｋ１００％を圧縮して得られた円柱状成形体の物性を表１に示す。【００５８】
(比較例５)
加水分解時間を６０分とした以外は、実施例３と同様に操作し、セルロース粉末Ｌを得た。
セルロース粉末Ｌの物性及びセルロース粉末Ｌ１００％を圧縮して得られた円柱状成形体の物性を表１に示す。【００５９】
(比較例６)
加水分解温度を９０℃とした以外は、実施例３と同様に操作し、セルロース粉末Ｍを得た。
セルロース粉末Ｍの物性及びセルロース粉末Ｍ１００％を圧縮して得られた円柱状成形体の物性を表１に示す。【００６０】
(比較例７)
加水分解温度を１６０℃とした以外は、実施例３と同様に操作し、セルロース粉末Ｎを得た。
セルロース粉末Ｎの物性及びセルロース粉末Ｎ１００％を圧縮して得られた円柱状成形体の物性を表１に示す。
（比較例８）
加水分解温度を９０℃、加水分解時間を５０分とした以外は、実施例３と同様に操作し、セルロース粉末Ｏを得た。セルロース粉末Ｏの物性及びセルロース粉末Ｏ１００％を圧縮して得られた円柱状成形体の物性を表１に示す。
（比較例９）
加水分解温度を２５℃、加水分解時間を３０分とした以外は、実施例１と同様に操作し、セルロース粉末Ｐを得た。セルロース粉末Ｐの物性及びセルロース粉末Ｐ１００％を圧縮して得られた円柱状成形体の物性を表１に示す。
（比較例１０）
塩酸濃度を０．５０％、加水分解温度を９０℃、加水分解時間を３５分とした以外は、実施例２と同様に操作し、セルロース粉末Ｑを得た。セルロース粉末Ｑの物性及びセルロース粉末Ｑ１００％を圧縮して得られた円柱状成形体の物性を表１に示す。
【表１】
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【００６１】
(実施例８)
防風通聖散料エキス−Ｆ（アルプス薬品工業製）：１１２０ｇ、セルロース粉末Ａ：４００ｇ、アルファー化デンプン「Ｓｗｅｌｓｔａｒ」ＰＤ−１（旭化成ケミカルズ製）：８０ｇをバーチカルグラニュレーター（ＶＧ−１０、パウレック製）に入れ、攪拌（インペラー：２８０ｒｐｍ、クロススクリュー：３０００ｒｐｍ）しながら、６％ＨＰＣ−Ｌ水溶液２００ｇを加え３分間練合し造粒顆粒を得た。造粒顆粒は乾燥後、１４１０μm篩で篩過し、打錠用顆粒とした。打錠用顆粒１０００ｇに植物性ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）：１０ｇを加え、ポリ袋中にて３０秒混合した後、ロータリー打錠機（
「クリーンプレス・コレクト１２ＨＵＫ」（商品名）菊水製作所製）で打錠した（打錠圧１０ｋＮ、重量３８０ｍｇ、直径９．５ｍｍ、オープンフィーダー、ターンテーブル回転数５４ｒｐｍ）。得られた錠剤の物性を表２に示す。【００６２】
(実施例９〜１５)
セルロース粉末をＢ〜Ｇ、６％ＨＰＣ−Ｌ水溶液量をセルロース粉末Ｂ：１８０ｇ、Ｃ：１７０ｇ、Ｄ：１２０ｇ、Ｅ：２４０ｇ、Ｆ：１７０ｇ、Ｇ：２１０ｇとする以外は実施例５と同様に操作した。得られた錠剤の物性を表２に示す。【００６３】
(比較例１１〜２０)
セルロース粉末をＨ〜Ｑ、６％ＨＰＣ−Ｌ水溶液量をセルロース粉末Ｈ：１７０ｇ、Ｉ：１２０ｇ、Ｊ：１２０ｇ、Ｋ：１２０ｇ、Ｌ：２００ｇ、Ｍ：２２０ｇ、Ｎ：１２０ｇ、Ｏ：２７０ｇ、Ｐ：３３０ｇ、Ｑ：２５０ｇとする以外は実施例５と同様に操作した。得られた錠剤の物性を表２に示す。
【表２】
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【００６４】
本発明のセルロース粉末は適度な保水量と残留不純物由来の有機炭素量のため、顆粒の粒度分布がシャープとなった。本発明で定義する顆粒の粒度分布シャープネスは１．０に近いほど良好であるが、本願のセルロース粉末を用いた場合のみ３．０以下となった。そのため、錠剤重量ＣＶ値が０．８％以下と極めて良好であった。また崩壊時間が２０分以下となり、比較例に比べ顕著に改善されていた。また、錠剤を５０ｃｍ３容量のガラス製密栓ビンに入れ、４０℃、７５％ＲＨの条件で６ヶ月保存後に測定した崩壊時間は、本願のセルロース粉末ではほとんど変化なかったが、比較例は全て崩壊が遅延した。
【産業上の利用可能性】
【００６５】
本発明のセルロース粉末は、圧縮成形性が改善されたのみならず、漢方薬、粘着性のある成分等を造粒する際、これら粘着性のある成分を均一に保持し、セルロース粉末の粒度分布がシャープであることより顆粒の粒度分布もシャープにでき、さらに崩壊時間を短くすることに寄与するのみならず、経時的に安定した崩壊性を付与することができる。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【国際調査報告】
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