(57)【要約】  本発明の課題は、β−ラクタマーゼ阻害剤中間体として有用な光学活性二環式ウレア化合物を簡便且つ効率よく製造する方法を提供する点にある。  本発明では、金属アルコキシド及び／又はアルカリ土類金属塩の存在下、所定のエステル化合物とアミンを反応させることにより、対応するアミド化合物を製造する。続いて、これをホスゲン、又はホスゲン等価体と反応させ、必要に応じて酸、又は塩基で処理することにより、光学活性二環式ウレア化合物を製造する。これにより、高価な触媒や縮合剤などを使用することなく、また、保護や脱保護工程を経ることなく、光学活性二環式ウレア化合物を簡便且つ効率よく、高光学純度で製造することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）：
Ｍ（ＯＲ1）X  （１）
（式中、Ｍはマグネシウム、アルミニウム、チタニウム、ジルコニウム、又はハフニウムのいずれかである。Ｒ1はＣ１〜１２のアルキル基を表す。Ｘは１〜４の整数を表す。）で表される金属アルコキシド及び／又はアルカリ土類金属塩の存在下、下記式（２）：
【化１】
2014069351.tif 000013
（式中、Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ独立しており、Ｃ１〜１２のアルキル基、Ｃ２〜１２のアルケニル基、Ｃ３〜１２のシクロアルキル基、Ｃ７〜１２のアラルキル基、Ｃ６〜１２のアリール基のいずれかを表す。ｎは１、又は２である。）で表されるエステル化合物と下記式（３）：
Ｒ4ＮＨ2    （３）
（式中、Ｒ4は水素原子、Ｃ１〜１２のアルキル基、Ｃ２〜１２のアルケニル基、Ｃ３〜１２のシクロアルキル基、Ｃ７〜１２のアラルキル基、Ｃ６〜１２のアリール基のいずれかを表す。）で表されるアミンを反応させることを特徴とする、下記式（４）：
【化２】
2014069351.tif 000014
（式中、Ｒ3、Ｒ4、ｎは前記に同じである。）で表されるアミド化合物の製造方法。
【請求項２】
前記金属アルコキシドがＴｉ（ＯiＰｒ）4、又はＡｌ（ＯiＰｒ）3である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記アルカリ土類金属塩が塩化カルシウム、又は塩化マグネシウムである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
前記Ｒ2が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、アリル基、又はベンジル基であり、Ｒ3がベンジル基であり、ｎが２である、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
前記Ｒ4が、水素原子、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシフェニル基、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル基、又は１−（ベンジルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル基である、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
更に、前記化合物（４）とホスゲン、又はホスゲン等価体とを反応させて、下記式（５）：
【化３】
2014069351.tif 000015
（式中、Ｒ3、Ｒ4、ｎは前記に同じである。）で表される光学活性二環式ウレア化合物とすることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品中間体、特にβ−ラクタマーゼ阻害剤中間体として有用な光学活性二環式ウレア化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
β−ラクタマーゼ阻害剤中間体に使用される光学活性二環式ウレア化合物の製造方法としては、例えば、以下のような方法が知られている（特許文献１、特にＰＲＥＰＡＲＡＴＩＶＥ  ＥＸＡＭＰＬＥ  １、Ｅｘａｍｐｌｅ  １Ａ）。【０００３】
【化１】
2014069351.tif 000002
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２００９／０９１８５６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特許文献１に記載の方法は、工程が長く、また、パラジウムや脱水縮合剤など安価ではない試剤を使用している点で、工業的規模での実施に課題がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記に鑑み、本発明者らは鋭意検討の結果、金属アルコキシド及び／又はアルカリ土類金属塩存在下、所定のエステル化合物とアミンを反応させることにより、対応するアミド化合物を製造し、更にホスゲン、又はホスゲン等価体と反応させてから酸で処理することにより、光学活性二環式ウレア化合物に変換できることを見出し、本発明を完成するに至った。【０００７】
即ち、本願発明は、下記式（１）：
Ｍ（ＯＲ1）X  （１）
（式中、Ｍはマグネシウム、アルミニウム、チタニウム、ジルコニウム、又はハフニウムのいずれかである。Ｒ1はＣ１〜１２のアルキル基を表す。Ｘは１〜４の整数を表す。）で表される金属アルコキシド及び／又はアルカリ土類金属塩の存在下、下記式（２）：【０００８】
【化２】
2014069351.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ独立しており、Ｃ１〜１２のアルキル基、Ｃ２〜１２のアルケニル基、Ｃ３〜１２のシクロアルキル基、Ｃ７〜１２のアラルキル基、Ｃ６〜１２のアリール基のいずれかを表す。ｎは１又は２である。）で表されるエステル化合物と下記式（３）：
Ｒ4ＮＨ2    （３）
（式中、Ｒ4は水素原子、Ｃ１〜１２のアルキル基、Ｃ２〜１２のアルケニル基、Ｃ３〜１２のシクロアルキル基、Ｃ７〜１２のアラルキル基、Ｃ６〜１２のアリール基のいずれかを表す。）で表されるアミンを反応させる、下記式（４）：【００１０】
【化３】
2014069351.tif 000004
【００１１】
（式中、Ｒ3、Ｒ4、ｎは前記に同じである。）で表されるアミド化合物の製造方法に関する。【００１２】
前記アミド化合物は、ホスゲン、又はホスゲン等価体と反応させることにより、下記式（５）：【００１３】
【化４】
2014069351.tif 000005
【００１４】
で表される光学活性二環式ウレア化合物とすることができる。
【発明の効果】
【００１５】
本発明にかかる方法によれば、高価な触媒や縮合剤などを使用することなく、また、保護や脱保護工程を経ることなく、医薬品中間体、特にβ−ラクタマーゼ阻害剤中間体として有用な光学活性二環式ウレア化合物を簡便且つ効率よく、しかも化合物がラセミ化することなく高光学純度で製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
まず、本発明における出発原料について説明する。
【００１７】
本発明に用いられるエステル化合物は、下記式（２）：
【００１８】
【化５】
2014069351.tif 000006
【００１９】
で表される。
【００２０】
ここで、Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ独立しており、Ｃ１〜１２のアルキル基、Ｃ２〜１２のアルケニル基、Ｃ３〜１２のシクロアルキル基、Ｃ７〜１２のアラルキル基、Ｃ６〜１２のアリール基のいずれかを表す。
【００２１】
これらの基は１以上の置換基を有していてもよい。前記置換基としては例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；水酸基；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；メチルチオ基；トリフルオロメチル基；アセチル基；ベンゾイル基；シアノ基；ニトロ基；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基等が挙げられる。
【００２２】
前記のアルキル基には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等の直鎖又は分岐状のアルキル基が挙げられる。アルキル基の炭素数は、１〜７がより好ましく、更に好ましくは１〜５であり、特に好ましくは１〜３である。
【００２３】
前記アルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、３−ブテニル基、１−メチルアリル基等が挙げられる。中でも、Ｃ２〜Ｃ５のアルケニル基が好ましく、より好ましくはＣ２〜Ｃ４のアルケニル基であり、更に好ましくはアリル基である。
【００２４】
前記シクロアルキル基とは、１つ以上（好ましくは１つ）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子など）で置換されていてもよいシクロアルカンから、水素原子を１個取り除いた基として定義する。従って、本シクロアルキル基における炭素数とは、正確には、炭素とヘテロ原子との合計を指し、環骨格の構成元素数に該当する（すなわち、Ｃ３の場合は３員環を意味する）。具体的に、Ｃ３〜１２のシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロドデシル基等の環式飽和炭化水素基；アジリン−２−イル基、アゼチジン−２−イル基、アゼチジン−３−イル基、ピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−２−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基、アゼパン−２−イル基、アゼパン−３−イル基、アゼパン−４−イル基等の含窒素飽和複素環；オキシラン−２−イル基、オキセタン−２−イル基、オキセタン−３−イル基、オキソラン−２−イル基、オキソラン−３−イル基、オキサン−２−イル基、オキサン−３−イル基、オキサン−４−イル基、オキセパン−２−イル基、オキセパン−３−イル基、オキセパン−４−イル基等の含酸素飽和複素環；チイラン−２−イル基、チエタン−２−イル基、チエタン−３−イル基、チオラン−２−イル基、チオラン−３−イル基、チアン−２−イル基、チアン−３−イル基、チアン−４−イル基、チエパン−２−イル基、チエパン−３−イル基、チエパン−４−イル基等の含硫黄飽和複素環；等が例示できる。シクロアルキル基の環骨格の構成元素数は、３〜１２であり、好ましくは５〜７であり、より好ましくは６（六員環）である。
【００２５】
なお、前記シクロアルキル基が含窒素飽和複素環の場合、この複素環の窒素原子は、保護基により保護されていてもよい。窒素原子の保護基としては、例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、メトキシカルボニル基（Ｍｏｃ基）、９−フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）等の炭素数１〜１５の置換又は無置換のアルキルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基等の炭素数７〜１２の置換又は無置換のアラルキルオキシカルボニル基；アセチル基、ベンゾイル基等の炭素数２〜１２の置換又は無置換のアシル基；が挙げられる。中でも好ましくは、ｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、メトキシカルボニル基（Ｍｏｃ基）、９−フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）、アセチル基であり、更に好ましくはｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）である。
【００２６】
前記アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、１−フェネチル基、２−フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基等が挙げられる。中でも、Ｃ７〜１０のアラルキル基が好ましく、より好ましくはＣ７〜８のアラルキル基である。
【００２７】
前記アリール基としては、例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、メシチル基、ジュリル基、１−ナフチル基等が挙げられる。
【００２８】
Ｒ2、Ｒ3として、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等のＣ１〜８のアルキル基（好ましくはＣ１〜５のアルキル基）；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基等のＣ３〜７のシクロアルキル基（好ましくはＣ３〜５のシクロアルキル基）；アリル基等のアルケニル基；ベンジル基、１−フェネチル基等のＣ７〜１２のアラルキル基（好ましくはＣ７〜９のアラルキル基）；フェニル基、１−ナフチル基等のアリール基；が好ましく挙げられる。
【００２９】
Ｒ2としてより好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基等のＣ１〜３のアルキル基、アリル基、又はベンジル基であり、更に好ましくはベンジル基である。
【００３０】
Ｒ3としてより好ましくは、アリル基、又はベンジル基であり、更に好ましくはベンジル基である。
【００３１】
ｎは１又は２であり、好ましくはｎ＝２のピペリジン誘導体である。
【００３２】
前記化合物（２）は、ＷＯ２００２／０１０１７２、及びＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＣＯＭＭＵＮＩＣＡＴＩＯＮＳ，１９９６，３４９．に記載された方法に従って、容易に製造可能である。具体的には下式に示した方法により製造できる。より具体的には、グルタミン酸誘導体をジアゾメタンなどと反応させて対応するジアゾケトンを合成し、ロジウム触媒などを用いて分子内環化を行う。続いて、カルボニル基を還元剤（水素化ホウ素ナトリウムなど）で還元した後、Ｎの保護基を脱保護することにより前記化合物（２）を製造できる。この脱保護は、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基からトリフルオロアセチル基に変換し、得られたアルコール体をトリフレート化後、ベンジロキシアミンで置換反応することにより行うことができる。
【００３３】
【化６】
2014069351.tif 000007
【００３４】
次に、生成物であるアミド化合物について説明する。
【００３５】
本発明で得られるアミド化合物は、下記式（４）：
【００３６】
【化７】
2014069351.tif 000008
【００３７】
で表される。ここで、Ｒ3とｎは前記に同じである。
【００３８】
Ｒ4は、水素原子、Ｃ１〜１２のアルキル基、Ｃ２〜１２のアルケニル基、Ｃ３〜１２のシクロアルキル基、Ｃ７〜１２のアラルキル基、Ｃ６〜１２のアリール基のいずれかを表す。これらは１以上の置換基を有していてもよい。前記置換基及び各官能基としては、前述したＲ2、Ｒ3の場合と同様のものが挙げられる。
【００３９】
Ｒ4としてより好ましくは、置換基を有していてもよいＣ１〜５のアルキル基；Ｃ２〜Ｃ４のアルケニル基；置換基を有していてもよいＣ３〜６の環式飽和炭化水素基；置換基を有していてもよく、窒素原子が保護されていてもよい、Ｃ３〜６の含窒素飽和複素環；置換基を有していてもよいＣ７〜８のアラルキル基；置換基を有していてもよいＣ６〜１２のアリール基；が挙げられる。
【００４０】
Ｒ4として具体的には、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロヘキシル基、アリル基、ベンジル基、１−フェネチル基、フェニル基、１−ナフチル基、ｐ−メトキシフェニル基、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル基、１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル基等が挙げられる。
【００４１】
Ｒ4として特に好ましくは、水素原子、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシフェニル基、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル基、又は１−（ベンジルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル基であり、更に好ましくは水素原子、又は１−（ベンジルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル基である。
【００４２】
続いて、前記アミド化合物とホスゲン、又はホスゲン等価体とを反応させて得られる、光学活性二環式ウレア化合物について説明する。
【００４３】
本発明で得られる光学活性二環式ウレア化合物は下記式（５）：
【００４４】
【化８】
2014069351.tif 000009
【００４５】
で表される。ここで、Ｒ3、Ｒ4、ｎは前記に同じである。
【００４６】
以下に、前記化合物（４）の製造方法について説明する。
【００４７】
前記化合物（４）は、下記式（１）：
Ｍ（ＯＲ1）X  （１）
で表される金属アルコキシド及び／又はアルカリ土類金属塩の存在下、前記化合物（２）と下記式（３）：
Ｒ4ＮＨ2    （３）
で表されるアミンを反応させることにより製造することができる。
【００４８】
前記金属アルコキシド（１）において、Ｍはマグネシウム、アルミニウム、チタニウム、ジルコニウム、又はハフニウムのいずれかの金属である。好ましくはマグネシウム、アルミニウム、又はチタニウムであり、より好ましくはアルミニウム又はチタニウムである。アルミニウムやチタニウムであれば、本反応を収率８０％以上という高収率で実施することができる。また、特にＭがアルミニウムである金属アルコキシド（１）は、反応時間を１０時間以下に大幅に短縮できることから、反応を効率よく実施できるため好ましい。
【００４９】
Ｒ1はＣ１〜１２のアルキル基を表す。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等が挙げられる。好ましくはＣ１〜５のアルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。Ｒ1は分岐状であることが好ましく、更に好ましくは、イソプロピル基である。
【００５０】
Ｘは１〜４の整数を表し、金属の種類により決まる。
【００５１】
金属アルコキシド（１）として好ましくは、Ｔｉ（ＯＭｅ）4、Ｔｉ（ＯＥｔ）4、Ｔｉ（ＯiＰｒ）4、Ａｌ（ＯＭｅ）3、Ａｌ（ＯＥｔ）3、Ａｌ（ＯiＰｒ）3、Ｍｇ（ＯＭｅ）2、Ｍｇ（ＯＥｔ）2、Ｈｆ（ＯtＢｕ）4、Ｚｒ（ＯnＢｕ）4であり、より好ましくはＴｉ（ＯＭｅ）4、Ｔｉ（ＯＥｔ）4、Ｔｉ（ＯiＰｒ）4、Ａｌ（ＯＭｅ）3、Ａｌ（ＯＥｔ）3、Ａｌ（ＯiＰｒ）3、Ｍｇ（ＯＭｅ）2、Ｍｇ（ＯＥｔ）2であり、更に好ましくはＴｉ（ＯiＰｒ）4、又はＡｌ（ＯiＰｒ）3である。
【００５２】
また本工程では、前記金属アルコキシド（１）に代わり、又は前記金属アルコキシド（１）に加えて、アルカリ土類金属塩も触媒として使用することができる。本発明にいう「アルカリ土類金属塩」には、アルカリ土類金属ハロゲン化物やアルカリ土類金属酸化物が含まれ、例えば、塩化カルシウム、酸化カルシウム、臭化カルシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、酸化マグネシウムが例示でき、好ましくは塩化カルシウム、塩化マグネシウム、特に好ましくは塩化カルシウムである。なお、生成物である化合物（４）を高収率で得たい場合には、塩化マグネシウムを用いることが好ましい。
【００５３】
前記金属アルコキシド（１）、アルカリ土類金属塩それぞれの使用量の下限としては、前記化合物（２）１モルに対して、０．１モル以上、好ましくは０．５モル以上、より好ましくは１．０モル以上、上限としては前記化合物（２）１モルに対して１０モル以下、好ましくは５モル以下、より好ましくは２モル以下である。
【００５４】
前記アミン（３）において、Ｒ4は前記に同じである。アミン（３）として、好ましくは、アンモニア、アリルアミン、ベンジルアミン、ｐ−メトキシアニリン、４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン、４−アミノ−１−（ベンジルオキシカルボニル）−ピペリジンであり、更に好ましくはアンモニア、又は４−アミノ−１−（ベンジルオキシカルボニル）−ピペリジンである。
【００５５】
前記アミン（３）の使用量の下限としては、前記化合物（２）１モルに対して０．５モル以上、好ましくは０．８モル以上、さらに好ましくは１モル以上であり、上限としては、前記化合物（２）１モルに対して５０モル以下、好ましくは２０モル以下、さらに好ましくは１０モル以下である。
【００５６】
本工程の反応溶媒としては、反応に影響がない限り、特に制限はなく、例えば、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒などが用いられる。具体的には、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１、２−ジクロロエタン、１、１−ジクロロエタン、テトラクロロエタン等のハロゲン系溶媒が挙げられ、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のジアルキルエーテル；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等の環状エーテルであり、更に好ましくはトルエン、テトラヒドロフランである。
【００５７】
前記反応溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（２）１重量部に対して好ましくは５０重量部以下であり、更に好ましくは２０重量部以下である。また下限は特に限定されるものではないが、前記化合物（２）１重量部に対して好ましくは０．５重量部以上であり、更に好ましくは１重量部以上である。
【００５８】
本工程の反応温度としては、溶媒の凝固点以上、沸点以下であれば特に制限はなく、適宜決定すればよいが、下限として好ましくは−７８℃以上、より好ましくは−５０℃以上、更に好ましくは−３０℃以上であり、特に好ましくは１５℃以上であり、上限として好ましくは１５０℃以下、更に好ましくは１００℃以下、特に好ましくは５０℃以下である。
【００５９】
本工程の反応時間としては、０．５時間以上、１００時間以下、好ましくは５０時間以下である。またＭがアルミニウムである金属アルコキシド（１）を用いると、反応時間を１０時間以下に短縮することも期待できる。
【００６０】
本工程の試剤の添加順序としては、特に問うものではなく、前記化合物（３）の溶液に、金属アルコキシド及び／又はアルカリ土類金属塩と、前記化合物（２）を順次添加してもよく、金属アルコキシド及び／又はアルカリ土類金属塩の溶液に前記化合物（３）と前記化合物（２）を添加してもよく、前記化合物（２）の溶液に、前記化合物（３）と金属アルコキシド及び／又はアルカリ土類金属塩を添加してもよい。また、金属アルコキシド及び／又はアルカリ土類金属塩、前記化合物（２）および（３）を添加する際は、適宜溶媒に溶かして添加してもよい。
【００６１】
本工程の反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。具体的には例えば、反応液に水を添加し、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ヘキサン等の有機溶媒を加えて抽出する。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により有機溶媒を留去することにより、目的物を単離することができる。また、不溶物が析出した場合は、不溶物をろ別後、上記操作を行ってもよい。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法を用いて、さらに純度を高めてもよい。
【００６２】
なお、上記のようにして得られる、Ｒ3＝Ｂｎ、Ｒ4＝Ｈ、ｎ＝２である化合物（６）は、文献未知の化合物である。
【００６３】
【化９】
2014069351.tif 000010
【００６４】
以下に、前記化合物（５）の製造方法について説明する。
【００６５】
前記化合物（５）は、前記化合物（４）をホスゲン、又はホスゲン等価体と反応させることにより製造する。
【００６６】
前記ホスゲン等価体としては、ジホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。
【００６７】
ホスゲン、又はホスゲン等価体の使用量の下限としては、前記化合物（４）１モルに対し、０．３モル以上、好ましくは０．５モル以上、より好ましくは０．８モル以上であり、上限としては１０モル以下、好ましくは５モル以下、より好ましくは３モル以下である。
【００６８】
本工程の反応溶媒としては、反応に影響がない限り、特に制限はなく、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、ハロゲン系溶媒、ニトリル系溶媒などが用いられる。具体的には、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、塩化メチレン、１、２−ジクロロエタン、１、１−ジクロロエタン、テトラクロロエタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられ、好ましくはトルエン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトニトリルであり、更に好ましくはトルエン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトニトリルである。
【００６９】
本工程の反応温度としては、溶媒の凝固点以上、沸点以下であれば特に制限はなく、適宜決定すればよいが、下限として好ましくは−７８℃以上、更に好ましくは−５０℃以上、特に好ましくは−３０℃以上であり、上限として好ましくは１５０℃以下、より好ましくは１００℃以下、更に好ましくは５０℃以下、特に好ましくは２０℃以下である。
【００７０】
本工程の反応時間としては、好ましくは０．１時間以上、より好ましくは０．５時間以上、更に好ましくは０．７時間以上であり、好ましくは５０時間以下、より好ましくは２０時間以下、更に好ましくは１０時間以下、特に好ましくは５時間以下である。
【００７１】
本工程の試剤の添加順序としては、化合物（４）の溶液に、ホスゲン、又はホスゲン等価体を加えてもよいし、ホスゲン、又はホスゲン等価体の溶液に化合物（４）を添加してもよい。
【００７２】
なお、本反応においては、前記化合物（４）とホスゲン、又はホスゲン等価物との反応により、下記式（７）：
【００７３】
【化１０】
2014069351.tif 000011
【００７４】
又は、下記式（８）
【００７５】
【化１１】
2014069351.tif 000012
【００７６】
で表される化合物が生じる場合がある（Ｘは、ホスゲン、又はホスゲン等価体の残基を表す）。このような場合、酸、又は塩基で反応液を処理することにより、前記化合物（５）を得ることができる。
【００７７】
前記酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸等が挙げられる。これらは水溶液として用いることが好ましい。好ましくはリン酸である。
【００７８】
前記酸の使用量の下限としては、前記化合物（４）１モルに対し、０．３モル以上、好ましくは０．５モル以上、より好ましくは０．８モル以上であり、上限としては１０モル以下、好ましくは５モル以下、より好ましくは３モル以下である。
【００７９】
前記塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンである。前記塩基の使用量の下限としては、前記化合物（４）１モルに対し、０．３モル以上、好ましくは０．５モル以上、より好ましくは０．８モル以上であり、上限としては１０モル以下、好ましくは５モル以下、より好ましくは３モル以下である。
【００８０】
酸又は塩基は、化合物（４）とホスゲン、又はホスゲン等価体との反応がある程度進行した段階で加えてもよい。または、化合物（４）及び塩基の溶液に、ホスゲン、又はホスゲン等価体を添加してもよい。
【００８１】
本工程の反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。具体的には例えば、反応液に水を添加し、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ヘキサン等の有機溶媒を加えて抽出する。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により有機溶媒を留去することにより、目的物を単離することができる。
【００８２】
このようにして得られた目的物は、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法を実施してもよい。
【００８３】
本願は、２０１２年１１月１日に出願された日本国特許出願第２０１２−２４２２２７号、及び２０１３年１月２９日に出願された日本国特許出願第２０１３−０１４７６０号に基づく優先権の利益を主張するものである。２０１２年１１月１日に出願された日本国特許出願第２０１２−２４２２２７号、及び２０１３年１月２９日に出願された日本国特許出願第２０１３−０１４７６０号の明細書の全内容が、本願に参考のため援用される。
【実施例】
【００８４】
以下に、実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、これら実施例は本発明を何ら限定するものではない。【００８５】
本実施例において、各化合物の収率、生成比は高速液体クロマトグラフィーを用いて以下に記載の条件で分析した。【００８６】
（高速液体クロマトグラフィー分析条件）
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５Ｃ１８（２）４．６ｘ２５０ｍｍ
移動相Ａ：０．１重量％リン酸水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
グラジエント条件
０．００分    移動相Ａ：移動相Ｂ＝８０：２０
３０．００分  移動相Ａ：移動相Ｂ＝２０：８０
４０．００分  移動相Ａ：移動相Ｂ＝２０：８０
４０．０１分  移動相Ａ：移動相Ｂ＝８０：２０
５３．００分  ＳＴＯＰ
カラム温度：３５℃
検出波長：２１０ｎｍ【００８７】
（実施例１）４−［（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造方法
４−アミノ−１−（ベンジルオキシカルボニル）−ピペリジン（６．３１ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）とＴｉ（ＯｉＰｒ）4（７．６１ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に加え、２５℃で１時間攪拌した。この反応液に（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジルオキシアミノ−ピペリジン−２−カルボン酸ベンジル（７．５７ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を加え、３５℃で２３時間攪拌した。水（３８ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、析出した不溶物をろ別した。ろ液を分液後、有機層を水洗（２０ｍＬ）した。有機層を３１ｇまで減圧濃縮し、５０℃でヘキサン（５０ｍＬ）を加えた後に０℃まで冷却した。１時間攪拌後、析出した固体をろ過した。ろ別した固体をヘキサン（４０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで表題化合物（８．３８ｇ、収率８１％）を得た。【００８８】
（実施例２）４−（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造方法
実施例１で得た化合物（８．０７ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）にジイソプロピルエチルアミン（７．１９ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（１４４ｍＬ）を加え、−１０℃に冷却した。反応液にトリホスゲン（４．１１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液に３重量％リン酸水溶液（４５ｇ）を加え、２５℃で２１時間攪拌後、分液した。有機層を５重量％の炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮することで表題化合物（８．２５ｇ、収率９７％）を得た。【００８９】
（実施例３）（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジルオキシアミノ−ピペリジン−２−カルボン酸アミドの製造方法
（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジルオキシアミノ−ピペリジン−２−カルボン酸エチル（２７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に塩化カルシウム（１１１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、２０重量％アンモニアメタノール溶液（８６０ｍｇ）を加え、２５℃で４時間攪拌した。反応液を高速液体クロマトグラフィーで定量すると収率８６％で表題化合物が生成していた。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチル（２０ｍＬ）、水（２ｍＬ）を加え、析出物をろ過した。析出物を酢酸エチル（２ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥することで表題化合物（１５４ｍｇ、収率６２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．２７−７．３５（ｍ、５Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｄｄ、１Ｈ、１２．０、３．５Ｈｚ）、３．５１（ｄｄｄ、１Ｈ、１２．０、４．０、１．５Ｈｚ）、３．１５−３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｔ、１Ｈ、１２．０Ｈｚ）、２．３０（ｄｑ、１Ｈ、１４．０Ｈｚ、３．５Ｈｚ）、１．９８−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｄｑ、１Ｈ、１２．０Ｈｚ、３．５Ｈｚ）【００９０】
（実施例４）（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジルオキシアミノ−ピペリジン−２−カルボン酸アミドの製造方法
塩化カルシウムを塩化マグネシウムとした以外は実施例３と同様に実施した。反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、表題化合物が収率９９％で生成していた。【００９１】
（実施例５）７−オキソ−６−ベンジルオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸アミドの製造方法
（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジルオキシアミノ−ピペリジン−２−カルボン酸アミド（１１８ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７２ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を−１０℃に冷却しトリホスゲン（１１７ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を加えた。−１０℃で１時間攪拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２．３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１日攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチル（１０ｍＬ）、水（２ｍＬ）を加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで表題化合物（８３．３ｍｇ、収率６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．３４−７．４４（ｍ、５Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、１Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．６４（ｍ、１Ｈ）【００９２】
（実施例６）（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジルオキシアミノ−ピペリジン−２−カルボン酸アリルアミドの製造方法
アリルアミン（４６．８ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）、Ａｌ（ＯｉＰｒ）3（１５６ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）を６０℃で１時間攪拌後、（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジルオキシアミノ−ピペリジン−２−カルボン酸ベンジル（１７１ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を添加し、５時間攪拌後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで定量したところ、収率９２％で表題化合物が生成していた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．２８−７．３５（ｍ、５Ｈ）、６．８６（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、５．８２（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．０、１０．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１−５．１９（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｔｔ、Ｊ＝５．５、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．０、４．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｔｔ、Ｊ＝１０．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１（ｄｑ、Ｊ＝１３．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．２３−１．３１（ｍ、１Ｈ）【００９３】
（実施例７）４−［（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造方法
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4の代わりにＡｌ（ＯｉＰｒ）3を用いた以外は、実施例１と同様の条件で４時間反応を行った。高速液体クロマトグラフィーで分析した結果、収率９０％で表題化合物が生成していた。【００９４】
（実施例８）４−［（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造方法
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4の代わりにＺｒ（ＯｎＢｕ）4を用いた以外は、実施例１と同様の条件で２７時間反応を行った。高速液体クロマトグラフィーで分析した結果、収率３８％で表題化合物が生成していた。【００９５】
（実施例９）４−［（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造方法
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4の代わりにＨｆ（ＯｔＢｕ）4を用いた以外は、実施例１と同様の条件で２１時間反応を行った。高速液体クロマトグラフィーで分析した結果、収率５１％で表題化合物が生成していた。【００９６】
（比較例１）（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジルオキシアミノ−ピペリジン−２−カルボン酸アミドの製造方法
（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジルオキシアミノ−ピペリジン−２−カルボン酸エチル（２７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、２０重量％アンモニアメタノール溶液（８６０ｍｇ）を加え、４５℃で１４時間攪拌した。反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析した結果、収率２０％で表題化合物が生成していた。
【国際調査報告】
2014069351.tif 000016
2014069351.tif 000017
2014069351.tif 000018
2014069351.tif 000019