(57)【要約】  本発明の目的は、水冷式カッターを用いて切断しなくても良好な顆粒製剤が得られるほどの良好な成形性を有し、且つルーメンバイパス製剤等に要求される性能を満足させることができる生物学的活性物質含有組成物を提供することである。本発明の生物学的活性物質含有組成物は、融点が５０℃未満で且つ炭素原子を８〜２４を有する直鎖または分岐の飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸（１ａ）と、融点が５０℃以上で且つ炭素原子を８〜２４を有する直鎖または分岐の飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸（１ｂ）と、カルシウム含有量が８〜１２質量％で且つ炭素原子を１２〜２４を有する直鎖または分岐の飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸のカルシウム塩（２）とを含有する保護物質１０〜５０質量％と、該保護物質中に分散してなる生物学的活性物質５０〜９０質量％とを含有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
融点が５０℃未満で且つ炭素数が８〜２４である直鎖または分岐の飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸（１ａ）と、融点が５０℃以上で且つ炭素数が８〜２４である直鎖または分岐の飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸（１ｂ）と、カルシウム含有量が８〜１２質量％で且つ炭素数が１２〜２４である直鎖または分岐の飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸のカルシウム塩（２）とを含有する保護物質１０〜５０質量％と、
該保護物質中に分散してなる生物学的活性物質５０〜９０質量％とを含有する組成物。
【請求項２】
脂肪族モノカルボン酸（１ａ）と脂肪族モノカルボン酸（１ｂ）との合計質量が脂肪族モノカルボン酸のカルシウム塩（２）の質量に対して４０／６０〜１０／９０である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
該脂肪族モノカルボン酸（１ａ）の質量が該脂肪族モノカルボン酸（１ｂ）の質量に対して８０／２０〜２０／８０である請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
生物学的活性物質がアミノ酸である請求項１〜３のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項５】
生物学的活性物質がメチオニンおよびリジン塩酸塩からなる群から選ばれる少なくとも１つである請求項１〜３のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項６】
脂肪族モノカルボン酸（１ａ）がラウリン酸である請求項１〜５のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項７】
脂肪族モノカルボン酸（１ｂ）がパルミチン酸、ミリスチン酸およびステアリン酸からなる群から選ばれる少なくとも１つである請求項１〜６のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項８】
脂肪族モノカルボン酸のカルシウム塩（２）がパーム油脂肪酸のカルシウム塩である請求項１〜７のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項９】
生物学的活性物質５０〜９０質量％と、
融点が５０℃未満で且つ炭素数が８〜２４である直鎖または分岐の飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸、融点が５０℃以上で且つ炭素数が８〜２４である直鎖または分岐の飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸、およびカルシウム含有量が８〜１２質量％で且つ炭素数が１２〜２４である直鎖または分岐の飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸のカルシウム塩を含有する保護物質１０〜５０質量％とを
押出混練機によって混練押出し、
空冷式カッターで切断することを含む請求項１〜８のいずれか１つに記載の組成物の製造方法。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１つに記載の組成物からなる製剤。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１つに記載の組成物からなる核製剤と、
該核製剤を被覆する、炭素数が１２〜２４である直鎖または分岐の飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸の塩、および中性領域で溶解せず酸性領域で溶解するポリマー並びにツェインからなる群から選ばれる少なくとも１つからなるコーティング層とを有するコーテッド製剤。
【請求項１２】
コーティング層の量が核製剤１００質量部に対して２〜２０質量部である請求項１１に記載のコーテッド製剤。
【請求項１３】
ルーメンバイパス用である請求項１０〜１２のいずれか１つに記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は生物学的活性物質含有組成物に関する。より詳細に、本発明は、反芻動物に用いられるルーメンバイパス製剤として好適な、生物学的活性物質含有組成物に関する。本願は、２０１２年７月５日に出願された日本国特許出願第２０１２−１５１３４９号に対し優先権を主張し、その内容をここに援用する。
【背景技術】
【０００２】
反芻動物用ルーメンバイパス製剤は、各種アミノ酸、各種ビタミン、その他の生物学的活性物質の一種または複数種を含んだ製剤であって、反芻動物のルーメン（第一胃）内における生物学的活性物質の溶出と微生物による分解を制限する一方で、第四胃以降の消化器官での生物学的活性物質の溶出と吸収を可能とする機能を有するものである。【０００３】
反芻動物の飼育に際し、飼料と共にルーメンバイパス製剤を投与することは栄養学的、臨床学的な有益性から普及が進んでいる。ルーメンバイパス製剤において、生物学的活性物質を高濃度に含むことは、実用上経済的に有利で望ましいことである。また、製剤硬度も飼料混合や咀嚼に対する耐久性等の点で重要である。【０００４】
当該ルーメンバイパス製剤に関連するものとして、特許文献１には、炭素数が８〜２４である直鎖または分岐の飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸、炭素数が８〜２４である直鎖または分岐の飽和または不飽和の水酸基を１有する脂肪アルコール、および炭素数が２〜８である直鎖または分岐の飽和または不飽和の脂肪族ジまたはトリカルボン酸からなる群から選ばれる少なくとも１つと、炭素数が１２〜２４である直鎖または分岐の飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸の塩とを３０：７０〜１０：９０の質量比で含有する保護物質１０〜５０質量％と、該保護物質中に分散してなる生物学的活性物質５０〜９０質量％とを含む組成物が開示されている。そして、同文献には、該組成物からなる核製剤と、該核製剤を被覆してなる、炭素数が１２〜２４である直鎖または分岐の飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸の塩、中性領域で溶解せず酸性領域で溶解するポリマー、およびツェインからなる群から選ばれる少なくとも１つからなるコーティング層を有する反芻動物用ルーメンバイパス製剤も開示されており、保護物質として、具体的に、パルミチン酸と牛脂脂肪酸カルシウム塩（カルシウム濃度８．３質量％）との組み合わせ、ラウリル酸とパーム油脂肪酸カルシウム塩（カルシウム濃度７．４質量％）との組み合わせ、ミリスチン酸とパーム油脂肪酸カルシウム塩（カルシウム濃度７．９質量％）との組み合わせからなるものが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ９８／２４３２９号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記先行技術文献における反芻動物用ルーメンバイパス製剤は、混練押出、水冷式カッターによる切断、遠心脱水処理、次いで乾燥という煩雑な操作によって製造されている。
本発明の目的は、水冷式カッターを用いて切断しなくても良好な顆粒製剤が得られるほどの良好な成形性を有し、且つルーメンバイパス製剤等に要求される性能を満足させることができる生物学的活性物質含有組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意検討した結果、ある特定量のカルシウムを含有する脂肪酸塩を保護物質に用いることによって、水冷式カッターを用いて切断しなくても良好な顆粒製剤が得られるほどの良好な成形性を有し、且つルーメンバイパス製剤等に要求される性能を満足させることができる生物学的活性物質含有組成物が得られることを見出した。本発明はこの知見に基づいて完成するに至ったものである。【０００８】
即ち、本発明は、以下の態様を包含するものである。
〔１〕  融点が５０℃未満で且つ炭素数が８〜２４である直鎖または分岐の飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸（１ａ）と、融点が５０℃以上で且つ炭素数が８〜２４である直鎖または分岐の飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸（１ｂ）と、カルシウム含有量が８〜１２質量％で且つ炭素数が１２〜２４である直鎖または分岐の飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸のカルシウム塩（２）とを含有する保護物質１０〜５０質量％と、
該保護物質中に分散してなる生物学的活性物質５０〜９０質量％とを含有する組成物。
〔２〕  脂肪族モノカルボン酸（１ａ）と脂肪族モノカルボン酸（１ｂ）との合計質量が脂肪族モノカルボン酸のカルシウム塩（２）の質量に対して４０／６０〜１０／９０である〔１〕に記載の組成物。【０００９】
〔３〕  該脂肪族モノカルボン酸（１ａ）の質量が該脂肪族モノカルボン酸（１ｂ）の質量に対して８０／２０〜２０／８０である〔１〕または〔２〕に記載の組成物。
〔４〕  生物学的活性物質がアミノ酸である〔１〕〜〔３〕のいずれか１つに記載の組成物。
〔５〕  生物学的活性物質がメチオニンおよびリジン塩酸塩からなる群から選ばれる少なくとも１つである〔１〕〜〔３〕のいずれか１つに記載の組成物。
〔６〕  脂肪族モノカルボン酸（１ａ）がラウリン酸である〔１〕〜〔５〕のいずれか１つに記載の組成物。
〔７〕  脂肪族モノカルボン酸（１ｂ）がパルミチン酸、ミリスチン酸およびステアリン酸からなる群から選ばれる少なくとも１つである〔１〕〜〔６〕のいずれか１つに記載の組成物。
〔８〕  脂肪族モノカルボン酸のカルシウム塩（２）がパーム油脂肪酸のカルシウム塩である〔１〕〜〔７〕のいずれか１つに記載の組成物。【００１０】
〔９〕  生物学的活性物質５０〜９０質量％と、
融点が５０℃未満で且つ炭素数が８〜２４である直鎖または分岐の飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸、融点が５０℃以上で且つ炭素数が８〜２４である直鎖または分岐の飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸、およびカルシウム含有量が８〜１２質量％で且つ炭素数が１２〜２４である直鎖または分岐の飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸のカルシウム塩を含有する保護物質１０〜５０質量％とを
押出混練機によって混練押出し、
空冷式カッターで切断することを含む〔１〕〜〔８〕のいずれか１つに記載の組成物の製造方法。【００１１】
〔１０〕  〔１〕〜〔８〕のいずれか１つに記載の組成物からなる製剤。
〔１１〕  〔１〕〜〔８〕のいずれか１つに記載の組成物からなる核製剤と、該核製剤を被覆する、炭素数が１２〜２４である直鎖または分岐の飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸の塩、および中性領域で溶解せず酸性領域で溶解するポリマー並びにツェインからなる群から選ばれる少なくとも１つからなるコーティング層とを有するコーテッド製剤。
〔１２〕  コーティング層の量が核製剤１００質量部に対して２〜２０質量部である〔１１〕に記載のコーテッド製剤。
〔１３〕  ルーメンバイパス用である〔１０〕〜〔１２〕のいずれか１つに記載の製剤。
【発明の効果】
【００１２】
本発明に係る生物学的活性物質含有組成物は、水冷式カッターを用いて切断しなくても良好な顆粒製剤が得られるほどの良好な成形性を有する。その結果、本発明に係る生物学的活性物質含有組成物は、混練押出し後、空冷式カッターを用いて製剤を造粒することができるので、脱水、乾燥などの工程を必ずしも要しない。また、本発明に係る製剤は、ルーメンバイパス製剤等に要求される性能、具体的に、生物学的活性物質を５０質量％以上の高濃度で含有すること、第一胃溶出率が低いことなど、を満足することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明に係る組成物は、保護物質と、該保護物質中に分散してなる生物学的活性物質とを含有するものである。分散状態は走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）による顆粒の断面観察によって確認することができる。生物学的活性物質が保護物質中に分散していない場合には生物学的活性物質の第一胃溶出率が高くなりルーメンバイパス性が低下することとなる。
【００１４】
本発明に用いられる生物学的活性物質は、反芻動物に投与することにより生物学的な活性を示す物質で、かつ、経口投与ではルーメンで分解され、有効に消化吸収されにくい物質、例えば、メチオニン、リジンまたはその塩酸塩、トレオニン等のアミノ酸；２−ヒドロキシ−４−メチルメルカプト酪酸およびその塩等のアミノ酸誘導体；ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ビタミンＡ、ビタミンＥ等のビタミン類；ぶどう糖、果糖等の糖類；抗生物質、駆虫薬等の各種獣医薬等である。これら生物学的活性物質は１種単独でまたは２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００１５】
組成物に含まれる生物学的活性物質の量は、通常、５０〜９０質量％、好ましくは６０〜８５質量％、さらに好ましくは６５〜８０質量％である。生物学的活性物質の含有量が少なすぎると経済的に不利である。生物学的活性物質の含有量が多すぎるとルーメンバイパス性が低下するとともに製造が困難となる。
生物学的活性物質は粒状のものであることが好ましい。粒状の生物学的活性物質は、その粒径が好ましくは１ｍｍ以下である。また、粒状の生物学的活性物質は、２５０メッシュ以上の大きさの粒子を５０％以上含むことが好ましい。
【００１６】
本発明に用いられる保護物質は、炭素数が１２〜２４である直鎖または分岐の飽和または不飽和脂肪族モノカルボン酸のカルシウム塩と、融点が５０℃未満で且つ炭素数が８〜２４である直鎖または分岐の飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸（１ａ）と、融点が５０℃以上で且つ炭素数が８〜２４である直鎖または分岐の飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸（１ｂ）と、を含有するものである。
【００１７】
組成物に含有する保護物質の量は生物学的活性物質と必要に応じて添加される改質剤の量に応じて適宜設定できる。組成物に含有する保護物質の量は、通常、１０〜５０質量％、好ましくは１５〜４０質量％、より好ましくは２０〜３５質量％である。
【００１８】
本発明に用いられる直鎖または分岐の飽和または不飽和脂肪族モノカルボン酸のカルシウム塩は、バイパス油脂とも呼ばれ、ルーメンで分解されず第四胃以降で消化される性質がある。
当該脂肪族モノカルボン酸のカルシウム塩の含有量は保護物質のうちに好ましくは６０〜９０質量％である。この範囲外では生物学的活性物質が高濃度でかつルーメンバイパス性の優れた製剤が得られ難い傾向がある。
【００１９】
本発明に用いられる直鎖または分岐の飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸のカルシウム塩の炭素数は１２〜２４、好ましくは１２〜１８である。
炭素数が１２より少ない場合にはルーメンバイパス性が低下する。炭素数が２４より多い場合には第四胃以降の消化性が低下する。
当該脂肪族モノカルボン酸のカルシウム塩の具体例としては、ラウリル酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等のカルシウム塩が挙げられる。これらは１種単独でまたは２種以上を組み合わせて使用することができる。これらのうち、特に入手の容易さとコストの点から、パルミチン酸、オレイン酸およびリノール酸を主成分とするパーム油脂肪酸、パーム核油脂肪酸、ヤシ油脂肪酸またはこれらの脂肪酸から特定の脂肪酸を蒸留除去した残渣を原料とした脂肪酸のカルシウム塩が好ましい。
【００２０】
本発明に用いられる直鎖または分岐の飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸のカルシウム塩に含まれるカルシウムの量は、８〜１２質量％、好ましくは８〜１０質量％、より好ましくは８．５〜１０質量％である。Ｃａ濃度が高くなりすぎると混練り物の融点が高くなり空冷カッターでの顆粒成形性が向上するが、第一胃溶出率が高くなりルーメンバイパス性が低下する。カルシウムの含有量を上記範囲とすると、成形性を確保したまま第一胃溶出率を低下させることができる。カルシウムの含有量は、公知の分析法によって測定することができる。例えば、脂肪酸のカルシウム塩を灰化し、その灰分を定量分析してカルシウムの含有量を算出することができる。
【００２１】
保護物質に用いられる脂肪族モノカルボン酸のカルシウム塩は、純度が好ましくは９０％以上である。ここでいう脂肪酸のカルシウム塩の純度は、エーテル類、ケトン類等の溶剤で脂肪酸のカルシウム塩を抽出処理したときの不溶解残分（質量％）である。この不溶解残分は吸着水分を除外して算出する。ただし、この抽出処理に用いる溶剤は脂肪酸のカルシウム塩を溶解せず、混入する油脂分を溶解するものから選定する。
【００２２】
当該脂肪族モノカルボン酸のカルシウム塩の原料になるパーム油脂肪酸等の脂肪族モノカルボン酸には通常５〜４０％程度のトリグリセライド等、反応制御剤や安定剤等の各種添加剤が含まれている。このような脂肪族モノカルボン酸を用いて得られる脂肪族モノカルボン酸のカルシウム塩には上記のような物質が不純物として混入する。不純物を２０％程度含有する市販脂肪族モノカルボン酸のカルシウム塩もある。このような不純物は製剤のルーメンバイパス性や硬度を低下させる。そのため脂肪族モノカルボン酸のカルシウム塩の純度は高いことが好ましい。
【００２３】
本発明の保護物質として脂肪族モノカルボン酸のカルシウム塩とともに用いられる脂肪族モノカルボン酸（１ａ）および（１ｂ）は、保護物質の水溶性を低下させるとともに、脂肪族モノカルボン酸のカルシウム塩の結晶性を低下させ、生物学的活性物質と保護物質（マトリックス）との親和性を改善し、生物学的活性物質の第一胃溶出率を低下させる機能を有すると考えられる。脂肪族モノカルボン酸（１ａ）および（１ｂ）は、脂肪族モノカルボン酸のカルシウム塩に相溶する範囲の量で用いることが好ましい。具体的には、保護物質のうちに、好ましくは１０〜４０質量％、より好ましくは２０〜３５質量％で含有させる。この範囲外では良好なルーメンバイパス性が得られ難い傾向がある。
【００２４】
本発明に用いられる脂肪族モノカルボン酸（１ａ）および（１ｂ）の炭素数は、８〜２４、好ましくは１２〜１８である。炭素数が８より少ない場合には製剤が軟化してルーメンバイパス性が低下する。炭素数が２４より多い場合には第四胃以降の消化性が低下する。
【００２５】
脂肪族モノカルボン酸（１ａ）は、融点が５０℃未満のものである。脂肪族モノカルボン酸（１ｂ）は融点が５０℃以上のものである。
脂肪族モノカルボン酸（１ａ）と脂肪族モノカルボン酸（１ｂ）との質量比は特に制限されないが、９０：１０〜１０：９０の範囲が好ましく、８０：２０〜２０：８０の範囲がさらに好ましい。
【００２６】
脂肪族モノカルボン酸（１ａ）としては、カプリル酸（１５〜１７℃）、カプリン酸（３１℃）、ラウリン酸（４４〜４６℃）、パルミトレイン酸（５℃）、オレイン酸（１６．３℃）、リノール酸（−５℃）、リノレン酸（−１１℃）などが挙げられる。これらは１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。なお、括弧内に示された温度は脂肪族モノカルボン酸の融点である。
【００２７】
脂肪族モノカルボン酸（１ｂ）としては、ミリスチン酸（５４．５℃）、パルミチン酸（６２．９℃）、ステアリン酸（６９．６℃）、ベヘニン酸（７２〜８０℃）、水添ひまし油脂肪酸などが挙げられる。これらは１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。なお、括弧内に示された温度は脂肪族モノカルボン酸の融点である。
【００２８】
本発明においては、成形性、機械的強度、その他の改質のためにライスワックス、カルナウバロウ、密ロウ等のロウ、ワックス類、エチルセルロース、プロピルセルロース、ポリエチレン、キトサンおよびその誘導体、ｐＨ感知性のポリマー等の各種ポリマー類、有機物、無機物の粉末、安定剤、香料等の各種改質剤を必要に応じて添加することができる。また、これらの改質剤を脂肪族モノカルボン酸のカルシウム塩の表面に被覆することもできる。
【００２９】
組成物は粒状であることが好ましい。その形状は特に制限はないが、球形、回転楕円形、砲弾形、円筒形等の角の少ない形状が好ましい。粒状組成物の大きさは、飼料成分として適正であれば特に制限されず、いわゆる顆粒からペレットまでの大きさの範囲で任意に設定できる。粒状組成物の大きさは、具体的に、粒径または長さが０．５ｍｍ〜１０ｍｍであることが好ましい。
【００３０】
本発明の組成物を製造する方法は特に限定されない。例えば、押出造粒法が挙げられる。具体的には、生物学的活性物質と保護物質とを混練し、次いで混練物を所定の大きさのダイを通して押し出し、空冷式カッターで切断することを含む方法が挙げられる。混練温度は１００〜１５０℃が好ましく、さらに好ましくは１１０〜１３５℃である。空冷式カッターのブロワー通風温度は、−１０〜４０℃が好ましく、より好ましくは０〜３０℃、さらに好ましくは５〜２５℃である。本発明の方法によれば、空冷式カッターで切断された粒状片が貼り付いて固まりとなることがない。空隙率が小さく、水分含量の少ない製剤を得るために、混練工程において真空脱気を行い、空冷式カッターで切断直後に冷風により粒状片を急冷することが好ましい。このようにして製造された粒状組成物はそのままルーメンバイパス製剤として使用することができる。また該粒状組成物はコーテッド製剤における核製剤として使用することができる。
【００３１】
本発明に係る製剤は、本発明に係る組成物を含有するものである。本発明に係る一実施形態の製剤は、本発明に係る組成物を粒状にしたものであってもよい。本発明に係る他の一実施形態の製剤は、本発明に係る組成物からなる核製剤と、該核製剤を被覆する、炭素数が１２〜２４である直鎖または分岐の飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸の塩、および中性領域で溶解せず酸性領域で溶解するポリマーおよびツェインからなる群から選ばれる少なくとも一つ（以下、コーティング剤と言うことがある。）からなるコーティング層とを有するコーテッド製剤である。
【００３２】
コーティング層に用いられる脂肪族モノカルボン酸塩としては、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。これらのうち、カルシウム塩が好ましい。カルシウム塩としては、上記の保護物質に用いられる脂肪族モノカルボン酸のカルシウム塩として例示したものと同じものを挙げることができる。コーティング層に用いられる脂肪族モノカルボン酸塩は、核製剤に保護物質として用いた脂肪族モノカルボン酸塩と同種のものであっても異種のものであってもよいが、同種のものであることが好ましい。
【００３３】
また、中性領域で溶解せず、酸性領域で溶解するポリマー、ツェインの例としては、ベンジルアミノメチルセルロース、ジメチルアミノメチルセルロース、ピペリジルエチルヒドロキシエチルセルロース、セルロースアセテートジエチルアミノアセテート、セルロースアセテートジブチルアミノヒドロキシプロピルエーテル等のセルロース誘導体、ビニルジエチルアミン−ビニルアセテートコポリマー、ビニルベンジルアミン−ビニルアセテートコポリマー、ポリビニルジエチルアミノアセトアセタール、ビニルピペリジルアセトアセタール−ビニルアセテートコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリジメチルアミノエチルメタクリレート、ポリジエチルアミノメチルスチレン、ポリビニルエチルピリジン、ビニルエチルピリジン−スチレンコポリマー、ビニルエチルピリジン−アクリロニトリルコポリマー、メチルビニルピリジン−アクリロニトリルコポリマー、メチルビニルピリジン−スチレンコポリマー等のポリビニル誘導体、キトサン、アルギン酸カルシウム等の多糖類の金属塩、炭酸カルシウム、第３リン酸カルシウム、第２リン酸カルシウム、第３リン酸マグネシウム、リン酸亜鉛、リン酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸鉛、炭酸コバルト等の塩酸より弱酸性で、生体に受容可能な酸の水不溶性金属塩等が挙げられる。
【００３４】
コーティング層は、例えば、本発明に係る組成物からなる核製剤と、前記のコーティング剤の粉末とを混合し、加熱しながら攪拌することによって形成できる。
コーティング剤の粉末の粒度は、好ましくは５０メッシュパス、より好ましくは１００メッシュパスである。
【００３５】
撹拌は該混合物を容器に入れて容器を回転させるなどの方法によって行うことができる。
加熱温度は、核製剤（脂肪族モノカルボン酸）の軟化温度（融点）よりも高く、コーティング剤の軟化温度（融点）よりも低い温度に設定するのが好ましい。加熱温度が低すぎるとコーティング剤の粉末が十分付着し難い、加熱温度が高すぎると核製剤、コーティング剤粉末、若しくは製剤どうしが凝集したり、それらが加熱容器に付着したりしてコーティング操作に支障がでやすい。
【００３６】
コーティング剤の量は、核製剤１００質量部に対して、好ましく２質量部以上、より好ましくは２〜２０質量部、より好ましくは３〜１５質量部である。核製剤を被覆するコーティング剤の量には上限があるので、製剤中には核製剤の被覆に関与していないコーティング剤が含まれていることがある。しかし、本発明の製剤においては、被覆に関与していないコーティング剤が含有していても本発明の効果に影響を与えない。
【００３７】
本発明の製剤は、ルーメンにおける溶出率が低いので、ルーメンバイパス用途に好適である。
【実施例】
【００３８】
実施例を例示して、本発明をさらに詳細に説明する。しかしながら、本発明の範囲は以下の実施例により何らの制限を受けるものではない。本実施例において「部」は特に断りが無い限り「質量部」を意味する。【００３９】
本実施例においては以下のような測定を行った。
（脂肪酸塩中のカルシウム含有量）
脂肪酸塩１ｇを５５０℃で灰化した。灰化物を塩酸に溶解し、所定倍率に水で希釈した。該希釈液を発光分光光度計（ＩＣＰ）で定量分析し、脂肪酸塩の乾燥重量に対するカルシウム含有量を算出した。【００４０】
（顆粒成形性）
空冷式カッターで切断された粒状片が貼り付かず、固まりにならない場合を「良」、空冷式カッターで切断された粒状片が貼り付いたり、固まりになったりした場合を「不良」として評価した。【００４１】
（第一胃溶出率（ＰＢ値））
製剤を模擬第一胃液に浸漬し１６時間振とうした。次いで溶出した活性物質の質量を測定した。製剤中の活性物質の質量に対する溶出した活性物質の質量の割合を算出し、その値を第一胃溶出率（ＰＢ値）とした。ＰＢ値が小さいほどルーメンバイパス性に優れていることを意味する。
なお、模擬第一胃液として、リン酸水素２ナトリウム１２水和物９．３ｇ、および炭酸水素ナトリウム９．８ｇを水に溶解して全量を１Ｌとした溶液を用いた。該溶液のｐＨは６．４であった。【００４２】
実施例１
パーム油脂肪酸のカルシウム塩（純度９４．０％、カルシウム含有量９．８％）２０部、ラウリン酸６部、ステアリン酸２部、およびメチオニン（嵩比重：０．６８４、粒径２５０μｍ以上が６０．９質量％）７２部を混合した。混合物を２軸押出造粒機のホッパーに投入し、１２０℃で混練した。真空脱気しながら孔径１．６ｍｍのダイから溶融押出し、ブロワー通風温度が２２℃の空冷式カッターで切断して、平均最大径１．６ｍｍおよび平均長さ１．６ｍｍの砲弾形の核製剤を得た。
製剤の断面をＳＥＭで観察し確認したところ、パーム油脂肪酸のカルシウム塩、ラウリン酸およびステアリン酸からなるマトリックスにメチオニンが分散していた。【００４３】
パーム油脂肪酸のカルシウム塩を粉砕して、１００メッシュパスの粉末〔Ａ〕を得た。上記核製剤２０部と粉末〔Ａ〕２部を１Ｌのフラスコにいれ、フラスコを回転させながら品温を８０℃に加熱し、粉末〔Ａ〕を核製剤に付着させコーティング層を形成した。  【００４４】
実施例２〜１２
表１および表２に示す処方に変えた以外は実施例１と同じ手法で製剤を得た。該製剤のＰＢ値を表１および表２に示す。製剤の断面をＳＥＭで観察し確認したところ、実施例１と同様にパーム油脂肪酸のカルシウム塩などからなるマトリックスにメチオニンが分散していた。【００４５】
比較例１〜２
表２に示す処方に変えた以外は実施例１と同じ手法で製剤を得ようと試みたが空冷式カッターで裁断することができず、顆粒を得ることができなかった。【００４６】
【表１】
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【００４７】
【表２】
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【００４８】
以上の結果より、融点が５０℃未満の脂肪族モノカルボン酸と融点が５０℃以上の脂肪族モノカルボン酸を組み合わせて使用することにより、空冷式カッターで裁断しても形状の整った顆粒を得ることができ、さらに良好なルーメンバイパス性を有することがわかった。
【国際調査報告】
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