(57)【要約】  一般式：2013187496.tif 000488[式中、環Ａは、置換されていてもよいベンゼン等；環Ｂは、置換されていてもよいベンゼン等；Ｘは、単結合手等；Ｙは、置換されていてもよいアルキル等；Ｚは、ＣＲ１または窒素原子；Ｒ１は、水素等、Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル等である。]で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩は、肥満症または糖尿病等の予防または治療剤として有用である。
2013187496.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化４２７】
2013187496.tif 000483
[式中、
環Ａは、置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環であり；
環Ｂは、置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環であり；
Ｘは、単結合手、または−Ｏ−であり；
Ｙは、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルであり；
Ｚは、ＣＲ１または窒素原子であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン原子、アルコキシまたは置換されていてもよいアルキルであり；
（ｉ）ＺがＣＲ１のとき、Ｒ２は、下式：
【化４２８】
2013187496.tif 000484
｛式中、Ｚ’は単結合手、アルキレン、−Ａｌｋ−Ｏ−または−Ａｌｋ１−Ｏ−Ａｌｋ２−
（Ａｌｋ、Ａｌｋ１およびＡｌｋ２はそれぞれ独立してアルキレンを示し、右端に記載した結合手は環Ｃとの結合を示す。）
を示し、
環Ｃは、芳香族炭化水素基または芳香族複素環基を示し、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、非芳香族複素環置換アルキルまたは非芳香族複素環置換カルボニルを示す。｝
であり；
（ｉｉ）Ｚが窒素原子のとき、Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、アルキルチオ、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシまたはシクロアルキルアルコキシである。]
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項２】
一般式（１−Ａ）：
【化４２９】
2013187496.tif 000485
[式中、
環Ａは、置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環であり；
環Ｂ１は、置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン原子、アルコキシまたは置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２ａは、下式：
【化４３０】
2013187496.tif 000486
｛式中、Ｚ’は単結合手、アルキレン、−Ａｌｋ−Ｏ−または−Ａｌｋ１−Ｏ−Ａｌｋ２−
（Ａｌｋ、Ａｌｋ１およびＡｌｋ２はそれぞれ独立してアルキレンを示し、右端に記載した結合手は環Ｃとの結合を示す。）
を示し、
環Ｃは、芳香族炭化水素基または芳香族複素環基を示し、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、非芳香族複素環置換アルキルまたは非芳香族複素環置換カルボニルを示す。｝
であり；
Ｘは、単結合手、または−Ｏ−であり；
Ｙａは、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキル
である。]
で示される請求項１に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項３】
環Ａが置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよいピリジンである、請求項２に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項４】
環Ｂ１が置換されていてもよいベンゼン、置換されていてもよいピリジンまたは置換されていてもよいピリミジンである、請求項２または３に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ｘが−Ｏ−であり；
Ｙａがカルボキシで置換されたアルキルである、請求項２〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項６】
１−｛［(５’−フルオロ−４−メチル−６’−｛５−[２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−３，３’−ビピリジン−６−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸、
２，２−ジメチル−３−｛［４−メチル−５−（２−｛５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパン酸、
３−｛［５’−フルオロ−４−メチル−６’−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸、
２−エチル−２−［（｛５−［６−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）メチル］ブタン酸、
３−［４−（５−｛５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）フェノキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸、
２，２−ジメチル−３−［４−（５−｛５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）フェノキシ］プロパン酸、
２，２−ジメチル−３−（４−｛５−［５−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）プロパン酸、
２，２−ジメチル−３−（｛４−メチル−５−［２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝オキシ）プロパン酸、
２，２−ジメチル−３−（｛４−メチル−５−［３−メチル−４−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−２−イル｝オキシ）プロパン酸、
２，２−ジメチル−３−（｛５−［３−メチル−４−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−２−イル｝オキシ）プロパン酸、
３−（４−｛５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸、
２−エチル−２−［（｛４−メチル−５−［２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝オキシ）メチル］ブタン酸、
１−［（｛４−メチル−５−［２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロブタンカルボン酸、
２，２−ジメチル−３−（｛５−［４−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−２−イル｝オキシ)プロパン酸、
３−［（５−｛４−［５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキシ]−２，２−ジメチルプロパン酸、
１−（｛［５’−フルオロ−４−メチル−６’−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸、
３−［（５−｛３−シアノ−４−［４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸、
２，２−ジメチル−３−［４−（５−｛５−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）フェノキシ］プロパン酸、
３−（４−｛５−［５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸、
２，２−ジメチル−３−（｛４−メチル−５−［４−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−２−イル｝オキシ)プロパン酸、
３−［４−（５−｛５−［（ベンジルオキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）フェノキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸、
３−｛４−［５−（４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］フェノキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸、
２，２−ジメチル−３−（４−｛５−［５−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ)プロパン酸、
３−［（５−｛４−［５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸、および
２，２−ジメチル−３−｛４−［５−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］フェノキシ｝プロパン酸
から選ばれる請求項２に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項７】
一般式（１−Ｂ）：
【化４３１】
2013187496.tif 000487
（式中、環Ａは、置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環を示し、
環Ｂ２は、置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環を示し、
Ｒ２ｂは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、アルキルチオ、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシまたはシクロアルキルアルコキシを示し、
Ｘは、単結合手または−Ｏ−を示し、
Ｙｂは、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルを示す。）
で示される請求項１に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項８】
環Ａが、置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよいピリジンである、請求項７に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項９】
環Ｂ２が、置換されていてもよいベンゼン、置換されていてもよいピリジンまたは置換されていてもよいピリミジンである、請求項７または８に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項１０】
Ｒ２ｂが、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよいアリールオキシである、請求項７〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項１１】
Ｘが−Ｏ−であり、Ｙｂがカルボキシで置換されていてもよいアルキルである、請求項７〜１０のいずれかに記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項１２】
２，２−ジメチル−３−［（５−｛４−［３−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキシ］プロパン酸、
３−［（５−｛３−フルオロ−４−［３−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸、
２，２−ジメチル−３−（｛４’−メチル−５−［３−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，３’−ビピリジン−６’−イル｝オキシ）プロパン酸、
３−［（５−｛４−［３−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸、
３−［（５−｛４−［３−（４−シアノフェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸、
２，２−ジメチル−３−［（５−｛４−［３−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキシ］プロパン酸ナトリウム塩、
（トランス−４−｛４’−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル｝シクロヘキシル）酢酸、
（トランス−４−｛４−｛５−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸、
［４−（５−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）シクロヘキシル］酢酸、
２，２−ジメチル−３−（｛５−［４−（５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］ピリジン−２−イル｝オキシ］プロパン酸、
（４−｛５−［４−（３−エトキシ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル］ピリジン−２−イル｝シクロヘキシル）酢酸、
３−（｛５−［４−（３−エトキシ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル］−４−メチルピリジン−２−イル｝オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸、
２，２−ジメチル−３−（｛４−メチル−６’−［３−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−３，３’−ビピリジン−６−イル｝オキシ）プロパン酸、
３−［（５−｛４−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸、および
３−［（５−｛３−フルオロ−４−［３−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸
から選ばれる請求項７に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなるジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）１阻害剤。
【請求項１４】
肥満症の予防・治療剤である請求項１３に記載のＤＧＡＴ１阻害剤。
【請求項１５】
高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、脂肪肝の予防・治療剤である請求項１３に記載のＤＧＡＴ１阻害剤。
【請求項１６】
２型糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症の予防・治療剤である請求項１３に記載のＤＧＡＴ１阻害剤。
【請求項１７】
２型糖尿病、糖尿病合併症の予防・治療剤である請求項１３に記載のＤＧＡＴ１阻害剤。
【請求項１８】
家族性高カイロミクロン血症の予防・治療剤である請求項１３に記載のＤＧＡＴ１阻害剤。
【請求項１９】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容しうる塩の高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、脂肪肝、２型糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症の予防・治療のための使用。
【請求項２０】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容しうる塩の家族性高カイロミクロン血症の予防・治療のための使用。
【請求項２１】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容しうる塩を患者に投与することを特徴とする高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、脂肪肝、２型糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症の予防・治療方法。
【請求項２２】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容しうる塩を患者に投与することを特徴とする家族性高カイロミクロン血症の予防・治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）１阻害作用を有する芳香族複素環化合物又はその薬理的に許容しうる塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、身体に脂肪が過剰に蓄積した状態であり（非特許文献１）、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、脂肪肝、糖尿病、高血圧症、動脈硬化症、脳血管障害、冠動脈疾患、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症等をもたらすものであるが、肥満のうちこれらの疾患を有するもの、あるいは将来これらの疾患を生じる可能性があるものは、肥満症と定義され、一つの疾患として扱われている。【０００３】
ＤＧＡＴは、トリアシルグリセロール（ＴＧ）合成の最終段階であるジアシルグリセロールからＴＧへの反応を触媒する酵素であり、ＤＧＡＴにはＤＧＡＴ１とＤＧＡＴ２という２種類のサブタイプが存在することが知られている。このうち、ＤＧＡＴ１は肝臓、骨格筋、脂肪細胞等に存在することが知られており、各組織におけるＴＧ合成に関与している（非特許文献２）。【０００４】
また、小腸におけるＴＧ吸収時には、ＴＧは小腸管腔内において膵リパーゼによって脂肪酸とモノアシルグリセロールに分解された後、小腸上皮細胞内に取り込まれ、上皮細胞内でＴＧに再合成されてから吸収されるが、小腸上皮細胞内でのＴＧ再合成の最終段階にもＤＧＡＴ１が関与していることが知られている（非特許文献３）。【０００５】
このため、ＤＧＡＴ１を阻害する化合物は、ＴＧ合成の最終ステップを阻害することによって、脂肪細胞、肝臓等のＴＧ合成を阻害するだけでなく、小腸におけるＴＧ再合成を抑制することにより、小腸におけるＴＧ吸収を抑制し、肥満の病態を改善することが期待される（非特許文献４）。【０００６】
更に、肝臓、骨格筋等へのＴＧの蓄積（異所性脂肪蓄積）が、肥満に伴う２型糖尿病におけるインスリン抵抗性の原因であるという説が広く受け入れられており、ＤＧＡＴ１を阻害する化合物には、異所性脂肪蓄積を軽減することによって、インスリン感受性を改善し、２型糖尿病に対する治療効果を有することが期待されるとされている（非特許文献４）。また、遺伝子操作によりＤＧＡＴ１を欠損したマウス（ＤＧＡＴ１ノックアウトマウス）においては、野生型マウスに比べ、インスリン感受性の改善が認められることが報告されている（非特許文献５）。最近、ＤＧＡＴ１を阻害する化合物が、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）及び食欲不振を引き起こすタンパクの作用を刺激することも報告されている（非特許文献６）。【０００７】
連続する芳香環構造を有する化合物としては、次のようなものが知られている。例えば、特許文献１には、プロテイン−チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅｓ）を阻害し、肥満、グルコース不耐性、糖尿病、高血圧、虚血性疾患に伴うインスリン耐性の治療に有用な化合物として、（２Ｓ）−２−［４’−（１−ベンジル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸（実施例７０）等が開示されている。【０００８】
特許文献２には、２型糖尿病の治療に有用なプロテイン−チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害作用を有する化合物として、２−ベンジル−４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−４−オキソ−酪酸（実施例１）、（｛４’−（３−ベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）（フェニル）酢酸、｛［４’−（５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝（フェニル）酢酸（実施例３）等が開示されている。【０００９】
特許文献３、特許文献４及び特許文献５には、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子に対する阻害作用を有するビフェニルと含窒素縮合複素環とが結合した構造の化合物が開示されている。しかしながら、その化学構造は含窒素縮合複素環がビフェニルの３位に結合した構造のものに限定されている。
特許文献６には、脂肪細胞型脂肪酸結合タンパク（ａＰ２）を阻害することにより、肥満、および糖尿病に対する治療効果を有する化合物として、２−［［２’−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］オキシ］酢酸（実施例４６）等が開示されている。【００１０】
非特許文献７には、脂肪細胞型脂肪酸結合タンパク（ａＦＡＢＰ）とに結合する化合物として、２−［［２’−（１−エチル−４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］オキシ］酢酸、２−［［２’−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］オキシ］酢酸等が報告されている。【００１１】
その他連続する環構造を有する化合物として、例えば、特許文献７〜１４および非特許文献８などが知られている。【００１２】
また、ＤＧＡＴ１阻害作用を有する化合物としては、例えば、ヘテロアリールベンゼン誘導体（特許文献１５）、二環性へテロ環化合物（特許文献１６）、トリアゾロピリジン誘導体（特許文献１７）、イミダゾール誘導体（特許文献１８〜２０）、スピロ環化合物（特許文献２１）、およびビアリール化合物（特許文献２２）などが知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】ＷＯ９９／５８５１８Ａ
【特許文献２】ＷＯ２００４／９９１６８Ａ
【特許文献３】ＷＯ２００３／６６７０Ａ
【特許文献４】ＷＯ２００３／６０１１Ａ
【特許文献５】ＵＳ２００３／０１１４４５７Ａ
【特許文献６】ＷＯ００／５９５０６Ａ
【特許文献７】ＷＯ２００６／０３４４４０
【特許文献８】ＷＯ２０１１／００２０６７
【特許文献９】ＪＰ１９９４／１１６２５１
【特許文献１０】ＷＯ２００３／０９３２４８
【特許文献１１】ＷＯ２０００／０６６５７８
【特許文献１２】ＷＯ２００９／０７９５９３
【特許文献１３】ＷＯ１９９５／０１５５９４
【特許文献１４】ＷＯ２００３／０６４４１０
【特許文献１５】ＷＯ２００９／０１１２８５
【特許文献１６】ＷＯ２０１０／１０７７６５
【特許文献１７】ＷＯ２００９／１２６８６１
【特許文献１８】ＷＯ２０１２／０１５６９３
【特許文献１９】ＷＯ２０１２／０４７７７２
【特許文献２０】ＷＯ２０１２／０４４５６７
【特許文献２１】ＷＯ２０１２／００９２１７
【特許文献２２】ＷＯ２００８／０６７２５７
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】南山堂  医学大辞典（１９版）2113頁、2006年
【非特許文献２】Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95巻、13018頁、1998年
【非特許文献３】J. Biol. Chem. 278巻、18532頁、2003年
【非特許文献４】Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 25巻、482頁、2005年
【非特許文献５】The Journal of Clinical Investigation, 109(8) 1049-1055(2002)
【非特許文献６】American Chemical Society National Meeting Abst. MEDI 315(2010)
【非特許文献７】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17(12) 3511-3515、2007年
【非特許文献８】J. Med. Chem. 50(13), 3086-3100(2007)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は、ＤＧＡＴ１阻害作用を有する芳香族複素環化合物またはその薬理的に許容しうる塩、ならびに肥満又は肥満に起因する高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、脂肪肝、高血圧症、動脈硬化症、糖尿病等の予防及び／又は治療に有用なＤＧＡＴ１阻害薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
前記課題を解決するために本発明者等は鋭意研究の結果、下式により表される芳香族複素環化合物又はその薬理的に許容しうる塩が優れたＤＧＡＴ１阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。【００１７】
すなわち、本発明は、以下の通りである。【００１８】
１．  一般式（１）：
【化１】
2013187496.tif 000003
[式中、
環Ａは、置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環であり；
環Ｂは、置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環であり；
Ｘは、単結合手、または−Ｏ−であり；
Ｙは、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルであり；
Ｚは、ＣＲ１または窒素原子であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン原子、アルコキシまたは置換されていてもよいアルキルであり；
（ｉ）ＺがＣＲ１のとき、Ｒ２は、下式：
【化２】
2013187496.tif 000004
｛式中、Ｚ’は単結合手、アルキレン、−Ａｌｋ−Ｏ−または−Ａｌｋ１−Ｏ−Ａｌｋ２−
（Ａｌｋ、Ａｌｋ１およびＡｌｋ２はそれぞれ独立してアルキレンを示し、右端に記載した結合手は環Ｃとの結合を示す。）
を示し、
環Ｃは、芳香族炭化水素基または芳香族複素環基を示し、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、非芳香族複素環置換アルキルまたは非芳香族複素環置換カルボニルを示す。｝
であり；
（ｉｉ）Ｚが窒素原子のとき、Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、アルキルチオ、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシまたはシクロアルキルアルコキシである。]
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩。【００１９】
２．  一般式（１−Ａ）：
【化３】
2013187496.tif 000005
[式中、
環Ａは、置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環であり；
環Ｂ１は、置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン原子、アルコキシまたは置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２ａは、下式：
【化４】
2013187496.tif 000006
｛式中、Ｚ’は単結合手、アルキレン、−Ａｌｋ−Ｏ−または−Ａｌｋ１−Ｏ−Ａｌｋ２−
（Ａｌｋ、Ａｌｋ１およびＡｌｋ２はそれぞれ独立してアルキレンを示し、右端に記載した結合手は環Ｃとの結合を示す。）
を示し、
環Ｃは、芳香族炭化水素基または芳香族複素環基を示し、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、非芳香族複素環置換アルキルまたは非芳香族複素環置換カルボニルを示す。｝
であり；
Ｘは、単結合手、または−Ｏ−であり；
Ｙａは、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキル
である。]
で示される上記１に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。【００２０】
３．  環Ａが置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよいピリジンである、上記２に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。【００２１】
４．  環Ｂ１が置換されていてもよいベンゼン、置換されていてもよいピリジンまたは置換されていてもよいピリミジンである、上記２または３に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。【００２２】
５．  Ｘが−Ｏ−であり；Ｙａがカルボキシで置換されたアルキルである、上記２〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。【００２３】
６．  １−｛［(５’−フルオロ−４−メチル−６’−｛５−[２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−３，３’−ビピリジン−６−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸、
２，２−ジメチル−３−｛［４−メチル−５−（２−｛５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパン酸、
３−｛［５’−フルオロ−４−メチル−６’−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸、
２−エチル−２−［（｛５−［６−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）メチル］ブタン酸、
３−［４−（５−｛５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）フェノキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸、
２，２−ジメチル−３−［４−（５−｛５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）フェノキシ］プロパン酸、
２，２−ジメチル−３−（４−｛５−［５−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）プロパン酸、
２，２−ジメチル−３−（｛４−メチル−５−［２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝オキシ）プロパン酸、
２，２−ジメチル−３−（｛４−メチル−５−［３−メチル−４−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−２−イル｝オキシ）プロパン酸、
２，２−ジメチル−３−（｛５−［３−メチル−４−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−２−イル｝オキシ）プロパン酸、
３−（４−｛５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸、
２−エチル−２−［（｛４−メチル−５−［２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝オキシ）メチル］ブタン酸、
１−［（｛４−メチル−５−［２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロブタンカルボン酸、
２，２−ジメチル−３−（｛５−［４−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−２−イル｝オキシ)プロパン酸、
３−［（５−｛４−［５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキシ]−２，２−ジメチルプロパン酸、
１−（｛［５’−フルオロ−４−メチル−６’−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸、
３−［（５−｛３−シアノ−４−［４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸、
２，２−ジメチル−３−［４−（５−｛５−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）フェノキシ］プロパン酸、
３−（４−｛５−［５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸、
２，２−ジメチル−３−（｛４−メチル−５−［４−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−２−イル｝オキシ)プロパン酸、
３−［４−（５−｛５−［（ベンジルオキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）フェノキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸、
３−｛４−［５−（４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］フェノキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸、
２，２−ジメチル−３−（４−｛５−［５−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ)プロパン酸、
３−［（５−｛４−［５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸、および
２，２−ジメチル−３−｛４−［５−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］フェノキシ｝プロパン酸
から選ばれる上記２に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。【００２４】
７．  一般式（１−Ｂ）：
【化５】
2013187496.tif 000007
（式中、環Ａは、置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環を示し、
環Ｂ２は、置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環を示し、
Ｒ２ｂは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、アルキルチオ、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシまたはシクロアルキルアルコキシを示し、
Ｘは、単結合手または−Ｏ−を示し、
Ｙｂは、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルを示す。）
で示される上記１に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。【００２５】
８．  環Ａが、置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよいピリジンである、上記７に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。【００２６】
９．  環Ｂ２が、置換されていてもよいベンゼン、置換されていてもよいピリジンまたは置換されていてもよいピリミジンである、上記７または８に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。【００２７】
１０．  Ｒ２ｂが、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよいアリールオキシである、上記７〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。【００２８】
１１．  Ｘが−Ｏ−であり、Ｙｂがカルボキシで置換されていてもよいアルキルである、上記７〜１０のいずれかに記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。【００２９】
１２．  ２，２−ジメチル−３−［（５−｛４−［３−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキシ］プロパン酸、
３−［（５−｛３−フルオロ−４−［３−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸、
２，２−ジメチル−３−（｛４’−メチル−５−［３−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，３’−ビピリジン−６’−イル｝オキシ）プロパン酸、
３−［（５−｛４−［３−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸、
３−［（５−｛４−［３−（４−シアノフェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸、
２，２−ジメチル−３−［（５−｛４−［３−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキシ］プロパン酸ナトリウム塩、
（トランス−４−｛４’−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル｝シクロヘキシル）酢酸、
（トランス−４−｛４−｛５−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸、
［４−（５−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）シクロヘキシル］酢酸、
２，２−ジメチル−３−（｛５−［４−（５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］ピリジン−２−イル｝オキシ］プロパン酸、
（４−｛５−［４−（３−エトキシ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル］ピリジン−２−イル｝シクロヘキシル）酢酸、
３−（｛５−［４−（３−エトキシ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル］−４−メチルピリジン−２−イル｝オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸、
２，２−ジメチル−３−（｛４−メチル−６’−［３−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−３，３’−ビピリジン−６−イル｝オキシ）プロパン酸、
３−［（５−｛４−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸、および
３−［（５−｛３−フルオロ−４−［３−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸
から選ばれる上記７に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。【００３０】
１３．  上記１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなるジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）１阻害剤。【００３１】
１４．  肥満症の予防・治療剤である上記１３に記載のＤＧＡＴ１阻害剤。【００３２】
１５．  高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、脂肪肝の予防・治療剤である上記１３に記載のＤＧＡＴ１阻害剤。【００３３】
１６．  ２型糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症の予防・治療剤である上記１３に記載のＤＧＡＴ１阻害剤。【００３４】
１７．  ２型糖尿病、糖尿病合併症の予防・治療剤である上記１３に記載のＤＧＡＴ１阻害剤。【００３５】
１８．  家族性高カイロミクロン血症の予防・治療剤である上記１３に記載のＤＧＡＴ１阻害剤。【００３６】
１９．  上記１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容しうる塩の高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、脂肪肝、２型糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症の予防・治療のための使用。【００３７】
２０．  上記１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容しうる塩の家族性高カイロミクロン血症の予防・治療のための使用。【００３８】
２１．  上記１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容しうる塩を患者に投与することを特徴とする高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、脂肪肝、２型糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症の予防・治療方法。【００３９】
２２．  上記１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容しうる塩を患者に投与することを特徴とする家族性高カイロミクロン血症の予防・治療方法。【００４０】
本発明の別の態様として、下記一般式（Ａ）：
【化６】
2013187496.tif 000008
（式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環を示し、
環Ｂ１は置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環を示し、
ＸＡは単結合または−Ｏ−を示し、
ＹＡは（１）以下の（ｉ）〜（ｖ）から選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、
（ｉ）カルボキシ、
（ｉｉ）カルボキシアルキル、
（ｉｉｉ）アルコキシアルキル、
（ｉｖ）アミノカルボニル、および
（ｖ）アルコキシカルボニルアルキル、または
（２）以下の（ｉ）および（ｉｉ）から選択される基で置換されていてもよいアルキル、
（ｉ）カルボキシ、および
（ｉｉ）１〜３個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキルでモノ−またはジ置換されていてもよいアミノカルボニル
を示し、
Ｒ１Ａは水素、アルキルまたはハロゲン原子を示し、
Ｒ２Ａは（１）ハロゲン原子、アルコキシおよびヒドロキシから選択される基で置換されていてもよいアルキル、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ、（４）アルキルでモノ−またはジ置換されていてもよいアミノカルボニル、（５）アルコキシカルボニル、または（６）テトラヒドロピラニルを示す。
ただし、
Ｒ１Ａが、水素原子であり；
Ｒ２Ａが、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルであり；
環Ａが、
【化７】
2013187496.tif 000009
（式中、右端の結合手は環Ｂとの結合を示し、Ｘ１はＮまたはＣＲＸ１を、Ｘ２はＮまたはＣＲＸ２を、Ｘ３はＮまたはＣＲＸ３を、Ｘ４はＮまたはＣＲＸ４を示し、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３およびＲＸ４は、それぞれ水素、ハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖または分枝鎖状アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよい環構造を有するアルキル、直鎖または分枝鎖状アルコキシ、ハロゲン原子またはシアノを示す。）
である時、
ＹＡが、カルボキシで置換されたアルキルであり、かつ、ＸＡが、−Ｏ−である場合を除く。）
で表される化合物またはその薬理的に許容しうる塩が挙げられる。【００４１】
また、本発明の別の態様として、下記一般式（Ｂ）：
【化８】
2013187496.tif 000010
（式中、環Ｂ３は置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環を示し、
Ｐは水素またはアルキルを示し、
Ｑは水素であるか、またはＰと一緒になってカルボニルを形成する基を示し、
ＸＢは単結合または−ＣＨ２ＣＯ−（右端に記載した結合手はピペラジンとの結合を示す）
を示し、
ＹＢは（１）以下の（ｉ）〜（ｖｉ）から選択される基で置換されていてもよいフェニル
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）アルキル、
（ｉｉｉ）カルボキシアルキル、
（ｉｖ）ヒドロキシアルキル、
（ｖ）ヒドロキシ、アラルキルオキシ、および２，２、−ジメチル１，３−ジオキソランから選択される基で置換されていてもよいアルコキシカルボニルアルキル、および
（ｖｉ）ヒドロキシ、および２，２、−ジメチル１，３−ジオキソランから選択される基で置換されていてもよいアルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノカルボニルアルキル、
（２）アルキルで置換されていてもよいピリジル、または
（３）カルボキシで置換されていてもよいアルキル
を示し、
Ｒ１Ｂは水素またはアルキルを示し、
Ｒ２Ｂはシクロアルキル、またはハロゲンで置換されていてもよいアルキルを示す。）
で表される化合物またはその薬理的に許容しうる塩が挙げられる。【００４２】
また、本発明の別の態様として、下記一般式（Ｃ）：
【化９】
2013187496.tif 000011
（式中、環Ｂ１は置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環を示し、
ＸＣは単結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−（右端に記載した結合手はピペリジンとの結合を示す）またはアルキレンを示し、
ＹＣは（１）以下の（ｉ）〜（ｖ）から選択される基で置換されていてもよいフェニル
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）アルキル、
（ｉｉｉ）カルボキシアルキル、
（ｉｖ）カルボキシ、および
（ｖ）アルコキシ、または
（２）カルボキシで置換されていてもよいアルキル
を示し、
Ｒ２Ｃはハロゲンで置換されていてもよいアルキルを示す。）
で表される化合物またはその薬理的に許容しうる塩が挙げられる。【００４３】
さらに、本発明の別の態様として、下記一般式（Ｄ）：
【化１０】
2013187496.tif 000012
（式中、環Ｂ３は置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環を示し、
ＸＤは単結合、−ＯＣＨ２−または−Ｏ−（右端に記載した結合手はシクロヘキサンとの結合を示す）を示し、
ＹＤは（１）以下の（ｉ）〜（ｉｖ）から選択される基で置換されていてもよいフェニル、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）アルキル、
（ｉｉｉ）カルボキシアルキル、および
（ｉｖ）カルボキシ、
（２）カルボキシで置換されていてもよいピリジル、または
（３）カルボキシで置換されていてもよいアルキルを示し、
Ｒ２Ｄはハロゲンで置換されていてもよいアルキルを示す。）
で表される化合物またはその薬理的に許容しうる塩が挙げられる。【００４４】
以下、本明細書における各記号で表される基について説明する。なお、本明細書において使用される略号は、それぞれ以下の意味を表す。
Ａｃ：アセチル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ：エチル
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ：メチル
ＭＯＭ：メトキシメチル
Ｐｈ：フェニル
ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＴＢＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル
ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳ：トリメチルシリル【００４５】
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。なかでも、フッ素原子および塩素原子が好ましい。【００４６】
「アルキル」としては、例えば、炭素数１〜８、好ましくは炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状アルキルが挙げられ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、へキシル、２−メチルプロピル、２−エチルブチルおよび２−プロピルペンチルなどが挙げられる。【００４７】
「シクロアルカン」としては、例えば、炭素数３〜８、好ましくは炭素数３〜６のシクロアルカンが挙げられ、具体的には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンなどが挙げられる。【００４８】
「シクロアルキル」としては、例えば、炭素数３〜８、好ましくは炭素数３〜６のシクロアルキルが挙げられ、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどが挙げられる。【００４９】
「アルコキシ」としては、例えば、炭素数１〜８、好ましくは炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状アルコキシが挙げられ、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシおよびへキシルオキシなどが挙げられる。【００５０】
「アルキレン」としては、例えば、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝鎖状アルキレンが挙げられ、具体的には、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレンおよびイソブチレンなどが挙げられる。【００５１】
「アルコキシカルボニル」としては、例えば、炭素数２〜９の直鎖または分枝鎖状のアルコキシカルボニルが挙げられ、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニルおよびへキシルオキシカルボニルなどが挙げられる。【００５２】
「アルコキシカルボニルアルキル」としては、例えば、上記「アルコキシカルボニル」で置換された上記「アルキル」が挙げられ、具体的には、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルメチルおよびエトキシカルボニルエチルなどが挙げられる。【００５３】
「カルボキシアルキル」としては、例えば、カルボキシで置換された上記「アルキル」が挙げられ、具体的には、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシイソプロピル、カルボキシ−ｔ−ブチルおよびカルボキシへキシルなどが挙げられる。【００５４】
「アルコキシアルキル」としては、例えば、上記「アルコキシ」で置換された上記「アルキル」が挙げられ、具体的には、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチルおよびｔ−ブトキシメチルなどが挙げられる。【００５５】
「ヒドロキシアルキル」としては、例えば、ヒドロキシで置換された上記「アルキル」が挙げられ、具体的には、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピルなどが挙げられる。【００５６】
「アミノカルボニルアルキル」としては、例えば、アミノカルボニルで置換された上記「アルキル」が挙げられ、具体的には、アミノカルボニルメチル、およびアミノカルボニルエチルなどが挙げられる。【００５７】
「芳香族炭化水素基」としては、例えば、６〜１４員の単環式、二環式または三環式の芳香族炭化水素基が挙げられ、具体的には、フェニル、ナフチル、フェナントリル、およびアンスリルなどが挙げられ、特にフェニルが好ましい。【００５８】
「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜１４員の単環式または二環式の芳香族複素環基が挙げられ、具体的には、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、フリル、ピラニル、オキセピニル、チエニル、チオピラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、オキサジニル、オキサジアジニル、オキサゼピニル、オキサジアゼピニル、チアジアゾリル、チアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルなどが挙げられる。【００５９】
「非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜１４員の単環式または二環式の非芳香族複素環基が挙げられる。具体的には、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロベンゾフリルおよびジヒドロベンゾチエニルなどが挙げられる。【００６０】
「アルキルチオ」としては、例えば、炭素数１〜８、好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖状のアルキルチオがあげられ、具体的にはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどがあげられる。【００６１】
「アリールオキシ」におけるアリールとしては、上記「芳香族炭化水素基」と同義であり、特にフェニルが好ましい。「アリールオキシ」の具体例としては、フェニルオキシ、ナフチルオキシなどがあげられる。【００６２】
「ヘテロアリールオキシ」におけるヘテロアリールとしては、上記「芳香族複素環基」と同義であり、特に、環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜６員の単環式芳香族複素環基が好ましい。「ヘテロアリールオキシ」の具体例としては、ピリジルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジルオキシなどがあげられる。【００６３】
「シクロアルキルオキシ」としては、例えば、炭素数３〜８、好ましくは炭素数３〜６のシクロアルキルオキシが挙げられ、具体的には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシなどが挙げられる。【００６４】
「シクロアルキルアルコキシ」としては、上記「シクロアルキル」で置換された上記「アルコキシ」が挙げられ、具体的には、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシおよびシクロヘプチルメトキシなどが挙げられる。【００６５】
「アラルキルオキシ」としては、例えば、上記「芳香族炭化水素基」で置換された上記「アルコキシ」が挙げられ、具体的には、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、１−ナフチルメトキシおよび２−ナフチルメトキシなどが挙げられる。【００６６】
「アラルキルオキシカルボニル」としては、例えば、上記「芳香族炭化水素基」で置換された上記「アルコキシカルボニル」が挙げられ、具体的には、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、１−ナフチルメトキシカルボニルおよび２−ナフチルメトキシカルボニルなどが挙げられる。【００６７】
「非芳香族複素環置換アルキル」としては、例えば、上記「非芳香族複素環基」で置換された上記「アルキル」が挙げられ、具体的には、ピロリジノメチル、ピペリジノエチル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、ピペリジノメチル、およびピペリジノエチルなどが挙げられる。【００６８】
「非芳香族複素環置換カルボニル」としては、例えば、上記「非芳香族複素環基」で置換されたカルボニルが挙げられ、具体的には、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニルおよびピペリジノカルボニルなどが挙げられる。【００６９】
環Ａにおける「６員の単環式芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子を１〜４個含有する６員の単環式芳香族複素環が挙げられ、具体的には、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、テトラジンが挙げられる。このうち、好ましくは環構成原子として炭素原子以外に窒素原子を１ないし２個含有する６員の単環式芳香族複素環が挙げられ、なかでも、ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジンが好ましく、ピリジンおよびピラジンがより好ましく、特にピリジンが好ましい。【００７０】
環Ａにおける「置換されていてもよいベンゼン」および「置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環」の置換基としては、例えば、１〜３個のアルキルが挙げられ、２個以上有する場合には当該置換基は同一または異なっていてもよい。特に好ましい置換基としてはメチルが挙げられる。【００７１】
環Ｂ、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３における「６員の単環式芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子を１〜４個含有する６員の単環式芳香族複素環が挙げられ、具体的には、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、テトラジンが挙げられる。このうち、好ましくは環構成原子として炭素原子以外に窒素原子を１ないし２個含有する６員の単環式芳香族複素環が挙げられ、なかでも、ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジンが好ましく、特にピリジンおよびピリミジンが好ましい。【００７２】
環ＢおよびＢ１における「置換されていてもよいベンゼン」および「置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環」の置換基としては、例えば、アルキル、ハロゲン原子およびシアノが挙げられ、これら置換基を１〜３個有していてもよく、２個以上有する場合には当該置換基は同一または異なっていてもよい。特に好ましい置換基としては、メチル、フッ素原子、塩素原子およびシアノが挙げられる。【００７３】
環Ｂ２における「置換されていてもよいベンゼン」および「置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子およびシアノから選択される基が挙げられる。当該置換基は１〜３個有していてもよく、２個以上有する場合には当該置換基は同一または異なっていてもよい。特に好ましい置換基としては、フッ素原子、塩素原子およびシアノが挙げられる。【００７４】
環Ａ−環Ｂ、環Ａ−Ｂ１および環Ａ−Ｂ２の好ましい態様としては、以下の式で示される基が挙げられる。【００７５】
【化１１】
2013187496.tif 000013
（式中、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、ＣＨまたは窒素原子を示す。）【００７６】
環Ｃにおける「芳香族複素環基」としては、上記「芳香族複素環基」があげられ、好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１〜３個含有する５〜６員の単環式芳香族複素環基が挙げられる。なかでも、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チエニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルが好ましく、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびオキサゾリルがより好ましく、特にチエニルが好ましい。【００７７】
環Ｃとしては、「芳香族炭化水素基」が好ましい。【００７８】
Ｙ、Ｙａ、Ｙｂ、ＹＡ、ＹＢ、ＹＣおよびＹＤにおける「アルキル」としては、アルキルの同一炭素上に２つの置換基（Ｒ５およびＲ６）を有し、当該２つの置換基が隣接する炭素原子と一体となって環を形成する基が含まれる。かかる基としては、例えば、以下の式で示される基が挙げられる。【００７９】
【化１２】
2013187496.tif 000014
（式中、Ａｌｋ３およびＡｌｋ４は同一または異なって、それぞれアルキレンを示し、ｎは０または１の整数を示し、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素またはアルキルを示すか、もしくはＲ５およびＲ６が隣接する炭素原子とともにシクロアルカンを形成する基を示す。また、右端の結合手はＸ、ＸＡ、ＸＢ、ＸＣおよびＸＤとの結合を示す。）【００８０】
Ｙ、Ｙａ、Ｙｂ、ＹＡ、ＹＢ、ＹＣおよびＹＤにおける「アルキル」の好ましい具体例としては、以下の基を挙げることができる。【００８１】
【化１３】
2013187496.tif 000015
（式中、右端の結合手は、Ｘ、ＸＡ、ＸＢ、ＸＣおよびＸＤとの結合を示す。）【００８２】
なかでも、以下の基が好ましい。
【化１４】
2013187496.tif 000016
（式中、右端の結合手は、Ｘ、ＸＡ、ＸＢ、ＸＣおよびＸＤとの結合を示す。）【００８３】
ＹおよびＹａにおける「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、例えば、１〜３個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいアミノカルボニル、およびカルボキシが挙げられ、これら置換基を１〜３個有していてもよく、２個以上有する場合には当該置換基は同一または異なっていてもよい。この中で、好ましい置換基としてはカルボキシが挙げられる。【００８４】
Ｙｂにおける「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、例えば、カルボキシが挙げられる。【００８５】
Ｙａにおける「置換されていてもよいシクロアルキル」の置換基としては、例えば、カルボキシアルキルが挙げられ、当該置換基を１〜３個有していてもよい。当該置換基の具体例としては、カルボキシメチルなどが挙げられる。【００８６】
ＹおよびＹｂにおける「置換されていてもよいシクロアルキル」の置換基としては、例えば、カルボキシアルキル、カルボキシ、アルコキシアルキル、およびアミノカルボニルが挙げられ、これら置換基を１〜３個有していてもよく、２個以上有する場合には当該置換基は同一または異なっていてもよい。好ましい置換基として、カルボキシアルキル、カルボキシ、およびアルコキシアルキルが挙げられる。【００８７】
Ｙｂにおける「シクロアルキル」としては、炭素数３〜６のシクロアルキルが好ましく、なかでもシクロへキシルが好ましい。【００８８】
Ｙｂとしては、「置換されていてもよいアルキル」が好ましい。【００８９】
Ｒ１における「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、例えば、１〜６個のハロゲン原子が挙げられ、２個以上有する場合には当該置換基は同一または異なっていてもよい。特に好ましい置換基としては、フッ素原子が挙げられる。「置換されていてもよいアルキル」の具体例としては、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルなどがあげられ、なかでもトリフルオロメチルが好ましい。【００９０】
Ｒ１で表される「ハロゲン原子」としては、特に塩素原子が好ましい。【００９１】
Ｒ１で表される「アルキル」としては、炭素数１〜３のアルキルが好ましく、なかでもメチルが好ましい。【００９２】
Ｒ１で表される「アルコキシ」としては、炭素数１〜３のアルコキシが好ましく、なかでもメトキシが好ましい。【００９３】
Ｒ３およびＲ４における「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、それぞれ、１〜６個のハロゲン原子が挙げられ、２個以上有する場合には当該置換基は同一または異なっていてもよい。なかでも、フッ素原子が好ましい。「置換されていてもよいアルキル」の具体例としては、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルなどがあげられ、なかでもトリフルオロメチルが好ましい。【００９４】
Ｒ３およびＲ４における「置換されていてもよいアルコキシ」の置換基としては、それぞれ、アルコキシ、および１〜６個のハロゲン原子が挙げられ、２個以上有する場合には当該置換基は同一または異なっていてもよい。なかでも、フッ素原子が好ましい。「置換されていてもよいアルコキシ」の具体例としては、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシなどがあげられ、なかでもジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシが好ましい。【００９５】
Ｒ２、およびＲ２ｂにおける「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、例えば、１〜６個のハロゲン原子が挙げられ、２個以上有する場合には当該置換基は同一または異なっていてもよい。特に好ましい置換基としては、フッ素原子が挙げられる。当該基の具体例としては、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルなどがあげられる。【００９６】
Ｒ２、およびＲ２ｂにおける「置換されていてもよいアルコキシ」の置換基としては、例えば、１〜６個のハロゲン原子が挙げられ、２個以上有する場合には同一または異なっていてもよい。なかでも、フッ素原子が好ましい。当該基の具体例としては、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシなどがあげられる。【００９７】
Ｒ２、およびＲ２ｂにおける「置換されていてもよいシクロアルキル」の置換基としては、例えば、１〜７個のハロゲンで置換されていてもよいアルキルが挙げられ、２個以上有する場合には同一または異なっていてもよい。当該基の具体例としては、１−トリフルオロメチルシクロプロピル、１−トリフルオロメチルシクロブチル、１−トリフルオロメチルシクロヘキシル、１−トリフルオロメチルシクロヘキシルなどが挙げられる。【００９８】
Ｒ２、およびＲ２ｂにおける「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」の置換基としては、例えば、１〜３個のアルコキシが挙げられ、２個以上有する場合には同一または異なっていてもよい。当該基の具体例としては、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニルなどが挙げられる。【００９９】
Ｒ２、およびＲ２ｂにおける「置換されていてもよい非芳香族複素環基」の置換基としては、例えば、１〜３個のハロゲン原子が挙げられ、２個以上有する場合には同一または異なっていてもよい。当該基の具体例としては、４−フルオロピペリジノ、４，４−ジフルオロピペリジノなどが挙げられる。【０１００】
Ｒ２、およびＲ２ｂにおける「置換されていてもよいアリールオキシ」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子およびシアノから選択される基が挙げられる。当該置換基は１〜３個有していてもよく、２個以上有する場合には同一または異なっていてもよい。当該基の具体例としては、４−フルオロフェニルオキシ、２，４−ジフルオロフェニルオキシ、３，４−ジフルオロフェニルオキシ、４−シアノフェニルオキシなどが挙げられる。【０１０１】
Ｒ２、およびＲ２ｂにおける「置換されていてもよいヘテロアリールオキシ」の置換基としては、例えば、１〜３個のアルキルが挙げられ、当該置換基が２個以上有する場合には同一または異なっていてもよい。当該基の具体例としては、６−メチルピリジン−２−イルオキシ、６−メチルピリミジン−２−イルオキシなどが挙げられる。【０１０２】
本発明の化合物は分子内に塩基性基及び酸性基を有するため、その薬理的に許容しうる塩としては、酸付加塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩）及び塩基との塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩等の有機塩基塩、リジン塩等のアミノ酸塩等）が挙げられる。【０１０３】
本発明の化合物には不斉炭素に基づく光学異性体が存在しうるが、本発明化合物は、それらいずれの異性体およびそれらの混合物を包含する。さらに、本発明化合物にシクロアルカンジイルを有する場合には、シス体、トランス体が存在し、また、本発明化合物にはカルボニルなどの不飽和結合に基づく互変異性体が存在しうるが、本発明化合物は、それらいずれの異性体およびそれらの混合物をも包含する。【０１０４】
また、本発明の化合物には、芳香族複素環の水素イオンの移動により、次式で示される互変異性を生じるが、本発明の化合物は、その一方の化学構造を表示する場合でも、これらいずれの互変異性体及びそれらの混合物をも包含する。【０１０５】
【化１５】
2013187496.tif 000017
【０１０６】
本発明化合物またはその薬理的に許容しうる塩は、以下の方法で製造することができる。【０１０７】
なお、本発明の化合物（１）の製造方法を当該化合物（１）に包含される化合物（１−Ａ）および化合物（１−Ｂ）を用いて以下に説明するが、これら製造方法と同様に行うことにより、化合物（１）を製造することができる。【０１０８】
［Ａ法］
化合物（１−Ａ）は、以下の方法により製造することができる。【０１０９】
【化１６】
2013187496.tif 000018
（式中、ＨＡＬ１はハロゲン原子（塩素原子、臭素原子等）を示し、他の記号は前記と同義である。）【０１１０】
工程Ｉ：
化合物（２）とヒドロキシルアミンとの反応は、例えば、適当な溶媒中、米国特許５５７６４４７号等に記載された方法に準じて行うことができる。【０１１１】
溶媒としては、メタノールもしくはエタノール等のアルコール類、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル類、水、またはそれらの混合溶媒を使用することができる。【０１１２】
反応時間は通常３〜１６時間、好ましくは４〜６時間である。反応温度は通常５〜１００℃、好ましくは２５〜８０℃である。【０１１３】
得られた生成物を常法に従い、酢酸−無水酢酸で処理した後、適当な溶媒中、パラジウム触媒の存在下、水素雰囲気下で水素添加反応を行うことにより、化合物（３）を酢酸塩として得ることができる。【０１１４】
溶媒としては、例えば、メタノールもしくはエタノール等のアルコール類、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル類、酢酸、またはそれらの混合溶媒を使用することができる。【０１１５】
パラジウム触媒としては、例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム等の触媒が用いられる。【０１１６】
反応時間は用いる触媒や溶媒などにより異なるが、通常３０分間〜１８時間、好ましくは３０分間〜８時間である。反応温度は通常１０〜１００℃、好ましくは２５〜７５℃である。【０１１７】
なお、上記水素添加反応において、水素の代わりにトリエチルシランなどのトリアルキルシランを水素源として用いることもできる。【０１１８】
また、化合物（３）は、化合物（２）を適当な溶媒中、アルコキシアルカリ金属と反応させた後、アンモニア源と反応させることにより製造することもできる。【０１１９】
溶媒としては、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール類などを使用することができる。【０１２０】
アルコキシアルカリ金属としては、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムメチラートなどを使用することができる。【０１２１】
アンモニア源としては、塩化アンモニウムもしくは臭化アンモニウムなどのアンモニウムハロゲン化物、酢酸アンモニウムもしくはプロピオン酸アンモニウムなどのアンモニウム有機塩、またはアンモニアなどを使用することができる。【０１２２】
工程ＩＩ：
化合物（１−Ａ）は、例えば、I. M. Mallick et al., Journal of the American Chemical Society, 106(23), 7252-7254, 1984 等に記載された方法に準じて、化合物（３）と化合物（４）を適当な溶媒中、塩基の存在下、環化反応に付すことにより製造することができる。【０１２３】
溶媒としては、メタノールもしくはエタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類、塩化メチレンもしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水またはそれらの混合溶媒を使用することができる。【０１２４】
塩基としては、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムまたはナトリウムエチラート等を使用することができる。【０１２５】
反応時間は用いる塩基や溶媒などにより異なるが、通常４０分間〜１８時間、好ましくは５時間〜１２時間である。反応温度は通常１８〜１００℃、好ましくは５０〜８０℃である。【０１２６】
また化合物（１−Ａ）は、化合物（３）および化合物（４）を、上記方法で反応させることによって得られる生成物を、さらに適当な溶媒中、酸の存在下で反応させることによって製造することもできる。【０１２７】
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等を使用することができる。【０１２８】
溶媒としては、例えば、ベンゼンもしくはトルエン等の芳香族炭化水素類、クロロホルムもしくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフランもしくは１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ギ酸もしくは酢酸などの有機酸、またはそれらの混合溶媒を使用することができる。【０１２９】
反応時間は用いる酸や溶媒などにより異なるが、通常１時間〜４８時間、好ましくは４時間〜８時間である。反応温度は通常５０〜１００℃、好ましくは７０〜９０℃である。【０１３０】
［Ｂ法］
化合物（１−Ａ）は、以下の方法により製造することもできる。【０１３１】
【化１７】
2013187496.tif 000019
（式中、Ｌｖ１はＢ（ＯＨ）２または
【化１８】
2013187496.tif 000020
を示し、ＨＡＬ２はハロゲン原子（塩素原子、臭素原子等）を表し、ＰＧ１はアミノ保護基（好ましくは、置換アルキル（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジル等））を示し、他の記号は前記と同義である。）【０１３２】
工程Ｉ：
化合物（７）は、化合物（５）と化合物（６）を適当な溶媒中、触媒および塩基の存在下で、鈴木カップリング反応（例えば、Advanced Organic Chemistry PartB（F. A. Carey & R. J. Sundberg, Springer社等に記載の反応）に付すことにより得ることができる。
触媒としては、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロ〔１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、またはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等などを使用することができ、必要に応じて、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｓ−ＰＨＯＳ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ）、または４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）等のリガンドも添加することができる。【０１３３】
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属、または炭酸セシウム等を使用することができる。【０１３４】
溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼンもしくはトルエンなどの芳香族炭化水素類、水、またはそれらの混合溶媒を使用することができる。【０１３５】
反応時間は用いる試薬、触媒、塩基、反応溶媒の量や種類、反応温度によっても異なるが、通常２〜４８時間、好ましくは５〜１２時間である。【０１３６】
反応温度は室温〜１５０℃であり、好ましくは６０〜１２０℃である。【０１３７】
工程ＩＩ：
化合物（１−Ａ）は、化合物（７）を脱保護することにより製造することができる。【０１３８】
化合物（７）の脱保護反応は、例えば、ＰＧ１が２−（トリメチルシリル）エトキシメチルである場合には、化合物（７）を適当な溶媒（メタノールもしくはエタノール等のアルコール類、水、またはそれらの混合溶媒等）中、酸（塩酸、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸等）で処理するか、または化合物（７）を適当な溶媒（テトラヒドロフランなどのエーテル類、または塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類等）中、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムと反応させることにより化合物（１−Ａ）を製造することができる。また、例えば、ＰＧ１がベンジルである場合には、化合物（７）を適当な溶媒（メタノールもしくはエタノール等のアルコール類等）中、パラジウム触媒（パラジウム炭素もしくは水酸化パラジウムなど）の存在下、水素雰囲気下で水素添加反応を行うことにより、化合物（１−Ａ）を製造することができる。【０１３９】
また、化合物（１−Ａ）は、化合物（５）および化合物（６）に代えて、それぞれ下式
【化１９】
2013187496.tif 000021
（式中、各記号は前記と同義である。）
で示される化合物（以下、化合物（５ａ）および化合物（６ａ）という）を用いて、上記と同様の方法を行うことにより製造することもできる。【０１４０】
［Ｃ法］
Ｘが−Ｏ−である化合物（１−Ａ）（以下、化合物（１−Ａ−ａ）という）は、以下の方法によって製造することができる。【０１４１】
【化２０】
2013187496.tif 000022
（式中、各記号は前記と同義である。）【０１４２】
工程Ｉ：
化合物（１０）は、化合物（８）と化合物（９）を適当な溶媒中、アゾジカルボキシラート類およびホスフィン類の存在下で、光延反応（例えば、Advanced Organic Chemistry PartB（F. A. Carey & R. J. Sundberg, Springer社）、Okuda, M.; Tomioka, K.; Tetrahedron Lett [TELEAY] 1994, 35 (26), 4585-4586等に記載の反応）に付すことにより製造することができる。【０１４３】
アゾジカルボキシラート類としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン等を使用することができる。【０１４４】
ホスフィン類としては、トリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィン類、またはトリｎ−ブチルホスフィン等のトリアルキルホスフィン類等を使用することができる。【０１４５】
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジエチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、もしくはキシレン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、またはそれらの混合溶媒を使用することができる。【０１４６】
反応時間は用いる試薬や溶媒などにより異なるが、通常３０分間〜２４時間、好ましくは３時間〜１２時間である。反応温度は通常５℃〜１５０℃、好ましくは室温〜８０℃である。【０１４７】
工程ＩＩ：
化合物（１０）の脱保護反応は、Ｂ法の工程ＩＩと同様に実施することができる。【０１４８】
［Ｄ法］
Ｘが単結合であり、Ｙａが置換されていてもよいシクロアルキルである化合物（１−Ａ）（以下、化合物（１−Ａ−ｂ）という）は、以下の方法により製造することができる。【０１４９】
【化２１】
2013187496.tif 000023
（式中、基
【化２２】
2013187496.tif 000024
は置換されていてもよいシクロアルケニルを示し、Ｙ２は置換されていてもよいシクロアルキルを示し、Ｌｖ２はハロゲン原子（塩素原子、臭素原子等）またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｌｖ３はＢ（ＯＨ）２または
【化２３】
2013187496.tif 000025
を示し、他の記号は前記と同義である。）【０１５０】
工程Ｉ：
化合物（１３）は、化合物（１１）と化合物（１２）のカップリング反応により製造することができ、Ｂ法の工程Ｉと同様に実施することができる。【０１５１】
工程ＩＩ：
化合物（１４）は、化合物（１３）を適当な溶媒中、パラジウム触媒の存在下、水素雰囲気下で水素添加反応を行うことにより製造することができる。【０１５２】
溶媒としては、メタノールもしくはエタノール等のアルコール類、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル類、またはそれらの混合溶媒を使用することができる。【０１５３】
パラジウム触媒としては、パラジウム炭素またはパラジウム黒等の触媒を使用することができる。【０１５４】
反応時間は用いる触媒や溶媒などにより異なるが、通常１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。反応温度は通常５０〜１００℃、好ましくは６０〜１００℃である。【０１５５】
工程ＩＩＩ：
化合物（１４）の脱保護反応は、Ｂ法の工程ＩＩと同様に実施することができる。【０１５６】
［Ｅ法］
Ｒ１がハロゲンである化合物（１−Ａ）（以下、化合物（１−Ａ−ｄ）という）および、Ｒ１がアルキルである化合物（１−Ａ）（以下、化合物（１−Ａ−ｅ）という）は、以下の方法により製造することができる。【０１５７】
【化２４】
2013187496.tif 000026
（式中、ＨＡＬ３はハロゲン原子（塩素原子、臭素原子等）を示し、Ｒ１ａはアルキルを示し、Ｌｖ４はＢ（ＯＨ）２または
【化２５】
2013187496.tif 000027
を示し、他の記号は前記と同義である。）【０１５８】
工程Ｉ：
化合物（１−Ａ−ｃ）を適当な溶媒中、必要に応じて塩基の存在下で、ハロゲン化剤と反応させることにより、化合物（１−Ａ−ｄ）を製造することができる。【０１５９】
ハロゲン化剤としては、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド等を使用することができる。【０１６０】
溶媒としては、クロロホルムもしくは塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、エタノール等を使用することができる。【０１６１】
塩基としては、イミダゾール、トリエチルアミン等を使用することができる。【０１６２】
反応時間は用いる試薬や溶媒などにより異なるが、通常１時間〜２２時間、好ましくは２時間〜１５時間である。反応温度は通常０℃〜６０℃、好ましくは室温〜５０℃である。【０１６３】
工程ＩＩ：
化合物（１−Ａ−ｄ）と化合物（１５）との反応は、Ｂ法の工程Ｉと同様に行うことができる。【０１６４】
［Ｆ法］
化合物（２）において、Ｘが−Ｏ−である化合物（以下、化合物（２ａ）という）は、以下の方法により製造することもできる。【０１６５】
【化２６】
2013187496.tif 000028
（式中、ＨＡＬ４およびＨＡＬ５はハロゲン原子（塩素原子、臭素原子等）を示し、Ｌｖ５はＢ（ＯＨ）２または
【化２７】
2013187496.tif 000029
を示し、他の記号は前記と同義である。）【０１６６】
工程Ｉ：
化合物（１６）と化合物（９）のカップリング反応は、Ｃ法の工程Ｉと同様に実施することができる。【０１６７】
工程ＩＩ：
化合物（１７）を適当な溶媒中、パラジウム触媒、リガンドおよび塩基の存在下、ボロン酸エステルと反応させることにより、化合物（１８）を得ることができる。【０１６８】
溶媒としては、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルスルホキシド、またはトルエンなどの芳香族炭化水素類などを使用することができる。【０１６９】
パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、またはジクロロ〔１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））などを使用することができる。【０１７０】
リガンドとしては、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｓ−ＰＨＯＳ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ）、または４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）などを使用することができる。【０１７１】
塩基としては、酢酸カリウムまたはリン酸カリウムなどを使用することができる。【０１７２】
ボロン酸エステルとしては、ビス（ピナコラト）ジボロン、トリアルコキシボロンなどを使用することができる。【０１７３】
反応時間は用いる触媒や溶媒などにより異なるが、通常１時間〜２４時時間、好ましくは２時間〜１２時間である。反応温度は通常５０〜１３０℃、好ましくは６０〜１００℃である。【０１７４】
工程ＩＩＩ：
化合物（１８）と化合物（１９）のカップリング反応は、Ｂ法の工程Ｉと同様に実施することができる。【０１７５】
［Ｇ法］
化合物（８）、および化合物（１１）においてＬｖ２がトリフルオロメタンスルホニルオキシである化合物（１１ａ）は、以下の方法により製造することができる。【０１７６】
【化２８】
2013187496.tif 000030
（式中、ＰＧ２は水酸基の保護基（好ましくは、置換アルキル（ベンジル等））を示し、Ｌｖ６はＢ（ＯＨ）２または
【化２９】
2013187496.tif 000031
を示し、各記号は前記と同義である。）【０１７７】
工程Ｉ：
化合物（６）と化合物（２０）のカップリング反応は、Ｂ法の工程Ｉと同様に実施することができる。【０１７８】
工程ＩＩ：
化合物（８）は、化合物（２１）のＰＧ２を脱保護することにより製造することができる。【０１７９】
ＰＧ２の脱保護反応は、例えば、ＰＧ２がベンジル基である場合には、化合物（２１）を適当な溶媒（メタノールもしくはエタノール等のアルコール類等）中、パラジウム触媒（パラジウム炭素もしくは水酸化パラジウムなど）の存在下、水素雰囲気下で水素添加反応を行うことにより、化合物（８）を製造することができる。【０１８０】
工程ＩＩＩ：
化合物（１１ａ）は、化合物（８）を適当な溶媒（塩化メチレンもしくはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、またはテトラヒドロフランもしくはジエチルエーテルなどのエーテル類等）中、塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジンなど）の存在下、０℃〜２５℃で１時間〜８時間、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより製造することができる。【０１８１】
［Ｈ法］
化合物（６）は、以下の方法により製造することもできる。【０１８２】
【化３０】
2013187496.tif 000032
（式中、各記号は前記と同義である。）【０１８３】
本反応における工程Ｉおよび工程ＩＩは、それぞれＡ法における工程Ｉおよび工程ＩＩと同様に実施することができる。【０１８４】
工程ＩＩＩ：
化合物（６）は、化合物（２４）のアミノ基を保護することにより製造することができる。例えば、ＰＧ１が２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基である場合には、化合物（２４）を適当な溶媒中、塩基の存在下で、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドと反応させることにより化合物（６）を製造することができる。【０１８５】
溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくはＮ−メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒を使用することができる。【０１８６】
塩基としては、例えば、水素化アルカリ金属（水素化ナトリウム、水素化リチウム等）、炭酸アルカリ金属（炭酸カリウム等）を使用することができる。【０１８７】
［Ｉ法］
化合物（６）において、Ｒ１が水素である化合物（以下、化合物（６ａ）という）は、以下の方法により製造することができる。【０１８８】
【化３１】
2013187496.tif 000033
（式中、各記号は前記と同義である。）【０１８９】
工程Ｉ：
化合物（２７）は、化合物（２５）を化合物（２６）およびアンモニアと、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。【０１９０】
溶媒としては、メタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒または水等を使用することができる。【０１９１】
反応時間は通常１時間〜２４時間、好ましくは５時間〜１２時間である。反応温度は通常５℃〜６０℃、好ましくは室温〜４０℃である。【０１９２】
工程ＩＩ：
本反応は、Ｈ法における工程ＩＩＩと同様に実施することができる。【０１９３】
［Ｊ法］
化合物（２７）は、以下の方法により製造することもできる。【０１９４】
【化３２】
2013187496.tif 000034
（式中、ＨＡＬ６およびＨＡＬ７は同一または異なってハロゲン原子（塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子）を示す。）【０１９５】
化合物（２５）を、J. J. Baldwin et al., Journal of Medicinal Chemistry, 29(6), 1065-1080, 1986等に記載されている方法に準じて、適当な溶媒中、塩基の存在下で、化合物（２８）およびアンモニアと反応させることにより、化合物（２７）を製造することができる。【０１９６】
溶媒としては、メタノールもしくはエタノール等のアルコール類、または水等を使用することができる。【０１９７】
塩基としては、酢酸アルカリ金属（例えば、酢酸ナトリウム）等を使用することができる。【０１９８】
本反応は、例えば最初に化合物（２８）を水溶媒中、塩基の存在下、９０〜１００℃にて、３０分間〜１時間攪拌後、冷却下、反応系に化合物（２５）およびアンモニア水を添加して、氷冷下〜５０℃にて、さらに１日間〜２日間攪拌することにより実施することができる。反応は、室温〜４０℃で行うのが好ましい。【０１９９】
［Ｋ法］
化合物（４）は、以下の方法により製造することもできる。【０２００】
【化３３】
2013187496.tif 000035
（式中、各記号は前記と同義である。）【０２０１】
化合物（４）は、化合物（２９）を適当な溶媒（例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類）中、ハロゲン化剤を反応させることにより製造することができる。【０２０２】
ハロゲン化剤としては、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、臭化銅、臭化水素酸、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド等が挙げられる。【０２０３】
［Ｌ法］
化合物（４）において、Ｒ１が水素である化合物（以下、化合物（４ａ）という）は、以下の方法により製造することもできる。【０２０４】
【化３４】
2013187496.tif 000036
（式中、各記号は前記と同義である。）【０２０５】
化合物（３０）を適当な溶媒中、塩化オキザリルを反応させた後、適当な溶媒中、トリメチルシリルジアゾメタンを反応させ、ハロゲン化することにより、化合物（４ａ）を製造することができる。【０２０６】
化合物（３０）と塩化オキザリルとの反応における溶媒としては、クロロホルムもしくは塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素、またはテトラヒドロフラン等のエーテル類等を使用することができる。【０２０７】
本反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを触媒量加え、−２０〜４０℃で実施することができ、氷冷〜室温で行うのが好ましい。【０２０８】
トリメチルシリルジアゾメタンとの反応における溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルムもしくは塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素等を使用することができる。【０２０９】
本反応は−２０〜４０℃で実施することができ、氷冷〜室温で行うのが好ましい。【０２１０】
ハロゲン化反応は、Ｋ法におけるハロゲン化反応と同様に実施することができる。【０２１１】
［Ｍ法］
一般式（Ｂ）において、ＸＢが単結合で、ＹＢが置換されていてもよいフェニルである化合物（以下、化合物（Ｂ１）という）は、以下の方法により製造することができる。【０２１２】
【化３５】
2013187496.tif 000037
（式中、ＸＢ１は単結合を示し、ＹＢ１は置換されていてもよいフェニルを示し、Ｌｖ７はハロゲン原子（塩素原子、臭素原子等）、Ｂ（ＯＨ）２または
【化３６】
2013187496.tif 000038
を示し、他の記号は前記と同義である。）【０２１３】
工程Ｉ：
（１）Ｌｖ７がＢ（ＯＨ）２または
【化３７】
2013187496.tif 000039
である場合、例えばＵＳ２００７／２０８００１等に記載された方法に準じて、化合物（３１）を適当な溶媒中、銅触媒等の触媒及び塩基の存在下で化合物（３２）と反応させることにより、化合物（３３）を製造することができる。【０２１４】
溶媒としては、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、トルエンなどの芳香族炭化水素類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒などを使用することができる。【０２１５】
触媒としては、酢酸銅等の銅触媒等を使用することができる。【０２１６】
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基等を使用することができる。【０２１７】
また、必要に応じてモレキュラーシーブ等の脱水剤を使用することができる。【０２１８】
反応時間は用いる試薬や溶媒などにより異なるが、通常１２時間〜１４４時間、好ましくは２４時間〜４８時間である。反応温度は通常２０℃〜９０℃、好ましくは２０℃〜４０℃である。【０２１９】
（２）Ｌｖ７がハロゲンである場合、化合物（３１）と化合物（３２）を、適当な溶媒中、塩基の存在下、必要に応じて、パラジウム触媒およびリガンドの存在下で反応させることにより、化合物（３３）を製造することができる。【０２２０】
溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼンもしくはトルエン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレンもしくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはそれらの混合溶媒を使用することができる。【０２２１】
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウムもしくは炭酸セシウム等の無機塩基、またはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）もしくはＮ−メチルモルホリン等の有機塩基、tert−ブトキシナトリウムなどを使用することができる。【０２２２】
触媒としては、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロ〔１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、またはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等を使用することができ、必要に応じて、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｓ−ＰＨＯＳ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ）、または４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−イソプロポキシ−１，１’−ビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）等などのリガンドを添加することができる。【０２２３】
反応時間は用いる試薬や溶媒などにより異なるが、通常１時間〜２４時間、好ましくは３時間〜１５時間である。反応温度は通常７０℃〜１２０℃、好ましくは８０℃〜１００℃である。【０２２４】
本反応では、マイクロ波照射により反応を促進することができる。【０２２５】
工程ＩＩ：
化合物（Ｂ１）は、化合物（３３）を脱保護することにより製造することができ、Ｂ法の工程ＩＩと同様に実施することができる。【０２２６】
［Ｎ法］
一般式（Ｂ）または一般式（Ｃ）の化合物（以下、化合物（Ｘ）という）は、以下の方法により製造することもできる。【０２２７】
【化３８】
2013187496.tif 000040
（式中、基
【化３９】
2013187496.tif 000041
はピペリジンもしくはＰおよび／またはＱで置換されていてもよいピペラジンを示し、ＢＸ、ＸＸ、ＹＸ、Ｒ１ＸおよびＲ２Ｘは、それぞれＢ１およびＢ３、ＸＢおよびＸＣ、ＹＢおよびＹＣ、Ｒ１Ｂおよび水素原子、ならびにＲ２ＢおよびＲ２Ｃを含む基を示し、他の記号は前記と同義である。）【０２２８】
本反応における工程Ｉおよび工程ＩＩは、Ｍ法における工程Ｉおよび工程ＩＩと同様に実施することができる。【０２２９】
［Ｏ法］
一般式（Ｃ）において、ＸＣが−Ｏ−または−ＯＣＨ２−であり、ＹＣが置換されていてもよいフェニルである化合物（以下、化合物（Ｃ１）という）は、以下の方法により製造することもできる。【０２３０】
【化４０】
2013187496.tif 000042
（式中、ＹＣ１は置換されていてもよいフェニルを示し、ｎは０または１の整数を表し、他の記号は前記と同義である。）【０２３１】
本反応における工程Ｉおよび工程ＩＩは、それぞれＮ法における工程ＩおよびＣ法における工程Ｉと同様に実施し、さらにＰＧ１を脱保護することにより、化合物（Ｃ１）を製造することができる。【０２３２】
［Ｐ法］
化合物（３４）において、基
【化４１】
2013187496.tif 000043
がピペリジンであり、Ｘが−Ｏ−である化合物（以下、化合物（３４ａ）という）は、以下の方法により製造することができる。【０２３３】
【化４２】
2013187496.tif 000044
（式中、各記号は前記と同義である）
化合物（３４ａ）は、化合物（３６）を、還元反応に付すことにより製造することができる。【０２３４】
本反応は、例えば、化合物（３６）を適当な溶媒（例えば、メタノールもしくはエタノール等のアルコール類等）中、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム等）と反応させ、次いで触媒（パラジウム炭素等）存在下、水素添加反応に付すことにより、化合物（３４ａ）を製造することができる。【０２３５】
［Ｑ法］
一般式（Ｄ）に示す化合物は、以下の方法により製造することができる。【０２３６】
【化４３】
2013187496.tif 000045
（式中、Ｌｖ８はＢ（ＯＨ）２または
【化４４】
2013187496.tif 000046
を示し、他の記号は前記と同義である。）【０２３７】
本反応における工程Ｉ〜工程ＩＩＩは、それぞれＤ法における工程Ｉ〜工程ＩＩＩと同様に実施することができる。【０２３８】
［Ｒ法］
化合物（１−Ｂ）は、以下の方法により製造することができる。【０２３９】
【化４５】
2013187496.tif 000047
（式中、Ｌｖ９はＢ（ＯＨ）２または
【化４６】
2013187496.tif 000048
を示し、ＨＡＬ８はハロゲン原子（塩素原子、臭素原子等）を示し、ＰＧ３はアミノ保護基（好ましくは、置換アルキル（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジル等）を示し、他の記号は前記と同義である。）【０２４０】
工程Ｉ：
化合物（４２）は、化合物（４０）と化合物（４１）を適当な溶媒中、触媒および塩基の存在下で、鈴木カップリング反応（例えば、Advanced Organic Chemistry PartB（F. A. Carey & R. J. Sundberg, Springer社等に記載の反応）に付すことにより得ることができる。【０２４１】
触媒としては、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２）、またはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等などを使用することができ、必要に応じて、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｓ−ＰＨＯＳ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ）、または４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）等のリガンドも添加することができる。【０２４２】
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属、または炭酸セシウム等を使用することができる。【０２４３】
溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼンもしくはトルエンなどの芳香族炭化水素類、水、またはそれらの混合溶媒を使用することができる。【０２４４】
反応時間は用いる試薬、触媒、塩基、反応溶媒の量や種類、反応温度によっても異なるが、通常２〜４８時間、好ましくは５〜１２時間である。【０２４５】
反応温度は室温〜１５０℃であり、好ましくは６０〜１２０℃である。【０２４６】
工程ＩＩ：
化合物（１−Ｂ）は、化合物（４２）を脱保護することにより製造することができる。【０２４７】
化合物（４２）の脱保護反応は、例えば、ＰＧ３が２−（トリメチルシリル）エトキシメチルである場合には、化合物（４２）を適当な溶媒（メタノールもしくはエタノール等のアルコール類、水、またはそれらの混合溶媒等）中、酸（塩酸、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸等）で処理することにより、化合物（１−Ｂ）を得ることができる。また、化合物（１−Ｂ）は、化合物（４２）を適当な溶媒（テトラヒドロフランなどのエーテル類、または塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類等）中、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムと反応させることにより製造することもできる。【０２４８】
また、化合物（１−Ｂ）は、化合物（４０）および化合物（４１）に代えて、それぞれ下式
【化４７】
2013187496.tif 000049
（式中、各記号は前記と同義である。）
で示される化合物（以下、化合物（４０ａ）および化合物（４１ａ）という）を用いて、上記と同様の方法を行うことにより製造することもできる。【０２４９】
［Ｓ法］
Ｒ２ｂが置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、または置換されていてもよいシクロアルキルである化合物（１−Ｂ）（以下、化合物（１−Ｂ−ａ）という）は、以下の方法により製造することができる。【０２５０】
【化４８】
2013187496.tif 000050
（式中、Ｒ２ｂ１は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、または置換されていてもよいシクロアルキルを示し、ＲＺはアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）【０２５１】
工程Ｉ：
化合物（４４）は、（ｉ）化合物（４３）を、ヒドロキシルアミンと反応させ、酢酸−無水酢酸で処理した後、水素添加反応を行うか、（ｉｉ）化合物（４３）を、酸の存在下、アルコールと反応させた後、アンモニアと反応させるか、または（ｉｉｉ）化合物（４３）を、リチウムヘキサメチルジシラザンと反応させた後、酸で処理することにより製造することができる。【０２５２】
反応（ｉ）
化合物（４３）とヒドロキシルアミンとの反応は、例えば、適当な溶媒中、米国特許５５７６４４７号等に記載された方法に準じて行うことができる。【０２５３】
溶媒としては、メタノールもしくはエタノール等のアルコール類、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル類、水、またはそれらの混合溶媒を使用することができる。【０２５４】
反応時間は、通常３〜２４時間、好ましくは４〜１８時間である。反応温度は、通常５〜１００℃、好ましくは２５〜８０℃である。【０２５５】
得られた生成物を常法に従い、酢酸−無水酢酸で処理した後、適当な溶媒中、パラジウム触媒の存在下、水素雰囲気下で水素添加反応を行うことにより、化合物（４４）を製造することができる。【０２５６】
溶媒としては、メタノールもしくはエタノール等のアルコール類、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル類、またはそれらの混合溶媒を使用することができる。【０２５７】
パラジウム触媒としては、パラジウム炭素またはパラジウム黒等の触媒を使用することができる。【０２５８】
反応時間は用いる触媒や溶媒などにより異なるが、通常３０分間〜１８時間、好ましくは２時間〜８時間である。反応温度は、通常１０〜１００℃、好ましくは２５〜５０℃である。【０２５９】
なお、水素添加反応において、水素の代わりにトリエチルシランなどのトリアルキルシランを水素源として用いることもできる。【０２６０】
反応（ｉｉ）
化合物（４３）とアルコールとの反応は、Chemische Berichte, 1878, 11, 9に記載された方法に準じて、行うことができる。【０２６１】
酸としては、塩酸、硫酸などを使用することができる。【０２６２】
アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどを使用することができる。【０２６３】
化合物（４３）とアルコールとの反応における反応時間は、通常２時間〜２４時間、好ましくは５間〜２０時間である。反応温度は通常５〜５０℃、好ましくは２５〜５０℃である。【０２６４】
アンモニアとの反応においては、溶媒を使用してもよく、そのような溶媒としては、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、またはそれらの混合溶媒などを使用することができる。【０２６５】
アンモニアとの反応における反応時間は、通常３時間〜２４時間、好ましくは８時間〜２０時間である。反応温度は通常５〜５０℃、好ましくは２５〜５０℃である。【０２６６】
反応（ｉｉｉ）
化合物（４３）とリチウムヘキサメチルジシラザンとの反応は、J. Organomet. Chem., 1987, 331, 21, 161-167に記載された方法に準じて、行うことができる。【０２６７】
溶媒としては、テトラヒドロフランなどのエーテル類などを使用することができる。【０２６８】
リチウムヘキサメチルジシラザンとの反応における反応時間は、通常１時間〜２４時間、好ましくは２時間〜１８時間である。反応温度は通常０〜５０℃、好ましくは５〜３０℃である。【０２６９】
酸処理における酸としては、塩酸、臭化水素酸などを使用することができる。【０２７０】
酸処理においては、溶媒を用いてもよく、そのような溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類などを使用することができる。【０２７１】
酸処理における反応時間は、用いる酸や溶媒などにより異なるが、通常３０分間〜２４時間、好ましくは１時間〜１８時間である。反応温度は通常０〜５０℃、好ましくは５〜３０℃である。【０２７２】
工程ＩＩ：
化合物（４４）を適当な溶媒中、塩基の存在下または非存在下で、化合物（４５）およびヒドラジンと反応させることにより、化合物（１−Ｂ−ａ）を製造することができる。【０２７３】
溶媒としては、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテル類、１，２−ジクロロエタンもしくは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール類、またはそれらの混合溶媒などを使用することができる。【０２７４】
塩基としては、炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、または水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属などを使用することができる。【０２７５】
本反応に用いられるヒドラジンとしては、塩の形態（例えば、塩酸塩）であってもよく、また、水和物であってもよい。【０２７６】
ヒドラジンと反応における反応時間は、通常３０分間〜１２時間、好ましくは３０分間〜８時間である。反応温度は通常２５〜１００℃、好ましくは５０〜８０℃である。
また、化合物（４５）およびヒドラジンに代えて、下式
【化４９】
2013187496.tif 000051
（式中、各記号は前記と同義である。）
で示されるヒドラジド化合物（４５ａ）を用いることにより、Tetrahedron Letters, 1987, 28, 5133 - 5136に記載された方法に準じて化合物（１−Ｂ−ａ）を得ることもできる。【０２７７】
［Ｔ法］
Ｘが−Ｏ−である化合物（１−Ｂ）（以下、化合物（１−Ｂ−ｂ）という）は、以下の方法により製造することができる。【０２７８】
【化５０】
2013187496.tif 000052
（式中、各記号は前記と同義である。）【０２７９】
工程Ｉ：
化合物（４８）は、化合物（４６）と化合物（４７）を適当な溶媒中、アゾジカルボキシラート類およびホスフィン類の存在下で、光延反応（例えば、Advanced Organic Chemistry PartB（F. A. Carey & R. J. Sundberg, Springer社）、Okuda, M.; Tomioka, K.; Tetrahedron Lett [TELEAY] 1994, 35 (26), 4585-4586等に記載の反応）に付すことにより製造することができる。【０２８０】
アゾジカルボキシラート類としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル、または１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン等を使用することができる。【０２８１】
ホスフィン類としては、トリフェニルホスフィンなどのトリアリールホスフィン類、またはトリｎ−ブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン類等を使用することができる。【０２８２】
溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジエチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、もしくはキシレン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、またはそれらの混合溶媒を使用することができる。【０２８３】
反応時間は用いる試薬や溶媒などにより異なるが、通常３０分間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。反応温度は通常０℃〜１００℃、好ましくは２５℃〜８０℃である。【０２８４】
工程ＩＩ：
化合物（４８）の脱保護反応は、Ｒ法の工程ＩＩと同様に実施することができる。【０２８５】
［Ｕ法］
Ｘが単結合であり、Ｙｂが置換されていてもよいシクロアルキルである化合物（１−Ｂ）（以下、化合物（１−Ｂ−ｃ）という）は、以下の方法により製造することができる。【０２８６】
【化５１】
2013187496.tif 000053
（式中、基
【化５２】
2013187496.tif 000054
は置換されていてもよいシクロアルケニルを示し、Ｙ２は置換されていてもよいシクロアルキルを示し、Ｌｖ１０はハロゲン原子（塩素原子、臭素原子等）またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｌｖ１１はＢ（ＯＨ）２または
【化５３】
2013187496.tif 000055
を示し、他の記号は前記と同義である。）【０２８７】
工程Ｉ：
化合物（５１）は、化合物（４９）と化合物（５０）のカップリング反応により製造することができ、Ｒ法の工程Ｉと同様に実施することができる。【０２８８】
工程ＩＩ：
化合物（５２）は、化合物（５１）を適当な溶媒中、パラジウム触媒の存在下、水素雰囲気下で水素添加反応を行うことにより製造することができる。【０２８９】
溶媒としては、メタノールもしくはエタノール等のアルコール類、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル類、またはそれらの混合溶媒を使用することができる。【０２９０】
パラジウム触媒としては、パラジウム炭素またはパラジウム黒等の触媒を使用することができる。【０２９１】
反応時間は用いる触媒や溶媒などにより異なるが、通常１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。反応温度は通常２０〜５０℃、好ましくは２０〜４０℃である。【０２９２】
工程ＩＩＩ：
化合物（５２）の脱保護反応は、Ｒ法の工程ＩＩと同様に実施することができる。【０２９３】
［Ｖ法］
化合物（１−Ｂ）において、Ｒ２ｂがアルコキシである化合物（以下、化合物（１−Ｂ−ｄ）という）は、以下の方法により製造することができる。【０２９４】
【化５４】
2013187496.tif 000056
（式中、Ｒ２ｂ２はアルコキシを示し、他の記号は前記と同義である。）【０２９５】
化合物（５３）を適当な溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下または非存在下、塩化オキサリルあるいは塩化チオニルと反応させ、ついで、適当な溶媒中、カリウムチオシアナートと反応させた後、アルコールおよびヒドラジンと反応させることにより、化合物（１−Ｂ−ｄ）を製造することができる。【０２９６】
塩化オキサリルあるいは塩化チオニルとの反応における溶媒としては、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフランなどのエーテル類などを使用することができる。【０２９７】
塩化オキサリルあるいは塩化チオニルとの反応における反応時間は、通常３０分間〜５時間、好ましくは１時間〜３時間である。反応温度は通常０〜６０℃、好ましくは２０〜４０℃である。【０２９８】
カリウムチオシアナートとの反応における溶媒としては、トルエンなどの芳香族炭化水素類、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類などを使用することができる。【０２９９】
カリウムチオシアナートとの反応における反応時間は、通常２時間〜２４時間、好ましくは１時間〜３時間である。反応温度は通常０〜６０℃、好ましくは２０〜４０℃である。【０３００】
本反応におけるアルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールなどを使用することができる。【０３０１】
アルコールとの反応における反応時間は、通常３０分間〜５時間、好ましくは１時間〜３時間である。反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは２０〜４０℃である。【０３０２】
ヒドラジンとの反応における反応時間は、通常２時間〜２４時間、好ましくは１時間〜３時間である。反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは５０〜８０℃である。【０３０３】
なお、本反応に使用するヒドラジンとしては、塩の形態（例えば、塩酸塩）であってもよく、また、水和物であってもよい。【０３０４】
［Ｗ法］
化合物（４３）において、Ｘが−Ｏ−である化合物（以下、化合物（４３ａ）という）は、以下の方法により製造することもできる。【０３０５】
【化５５】
2013187496.tif 000057
（式中、ＨＡＬ９およびＨＡＬ１０はハロゲン原子（塩素原子、臭素原子等）を示し、他の記号は前記と同義である。）【０３０６】
工程Ｉ：
化合物（５４）と化合物（４７）のカップリング反応は、Ｔ法の工程Ｉと同様に実施することができる。【０３０７】
工程ＩＩ：
化合物（５５）を適当な溶媒中、パラジウム触媒、リガンドおよび塩基の存在下、ボロン酸エステルと反応させることにより、化合物（５６）を得ることができる。
溶媒としては、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルスルホキシドまたはトルエンなどの芳香族炭化水素類などを使用することができる。【０３０８】
パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２）などを使用することができる。【０３０９】
リガンドとしては、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｓ−ＰＨＯＳ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ）、または４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）などを使用することができる。【０３１０】
塩基としては、酢酸カリウムまたはリン酸カリウムなどを使用することができる。【０３１１】
ボロン酸エステルとしては、ビス（ピナコラト）ジボロン、トリアルコキシボロンなどを使用することができる。【０３１２】
反応時間は用いる触媒や溶媒などにより異なるが、通常１時間〜２４時時間、好ましくは２時間〜１２時間である。反応温度は通常５０〜１３０℃、好ましくは６０〜１００℃である。【０３１３】
工程ＩＩＩ：
化合物（５６）と化合物（５７）のカップリング反応は、Ｒ法の工程Ｉと同様に実施することができる。【０３１４】
［Ｘ法］
化合物（４１）において、Ｒ２ｂが置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、または置換されていてもよいシクロアルキルである化合物（以下、化合物（４１ｂ）という）は、以下の方法により製造することができる。【０３１５】
【化５６】
2013187496.tif 000058
（式中、各記号は前記と同義である。）【０３１６】
工程ＩおよびＩＩ：
化合物（６０）の製造は、Ｓ法の工程Ｉおよび工程ＩＩと同様に実施することができる。【０３１７】
工程ＩＩＩ：
化合物（４１ｂ）は、化合物（６０）のアミノ基を保護することにより製造することができる。例えば、ＰＧ３が２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基である場合には、化合物（６０）を２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドと、適当な溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより得ることができる。【０３１８】
溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンなどの非プロトン性極性溶媒を使用することができる。【０３１９】
塩基としては、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、または炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウムなどの炭酸アルカリ金属を使用することができる。【０３２０】
［Ｙ法］
化合物（４１）において、Ｒ２ｂがアルキルチオである化合物（以下、化合物（４１ｃ）という）は、以下の方法により製造することもできる。【０３２１】
【化５７】
2013187496.tif 000059
（式中、ＨＡＬ１１はハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）を示し、Ｒ２ｂ３はアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）【０３２２】
工程Ｉ：
Synthesis, 1981, 7, 554-557等に記載された方法に準じて、化合物（６１）を適当な溶媒中、ヨウ化メチル、二硫化炭素および塩基の存在下、化合物（６２）と反応させ、得られた生成物を適当な溶媒中、ヒドラジンと反応させることにより、化合物（６３）を製造することができる。【０３２３】
化合物（６１）と化合物（６２）との反応における溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、またはテトラヒドロフランなどのエーテル類などを使用することができる。【０３２４】
化合物（６１）と化合物（６２）との反応における塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルキル金属などを使用することができる。【０３２５】
化合物（６１）と化合物（６２）との反応における反応時間は、通常１時間〜２４時間、好ましくは２時間〜１２時間である。反応温度は通常−１０〜４０℃、好ましくは−１０〜２５℃である。【０３２６】
ヒドラジンとの反応における溶媒としては、テトラヒドロフランなどのエーテル類、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール類、またはそれらの混合溶媒などを使用することができる。【０３２７】
本反応に使用するヒドラジンとしては、塩の形態であってもよく、また、水和物であってもよい。【０３２８】
ヒドラジンとの反応における反応時間は、通常３０分間〜８時間、好ましくは１時間〜５時間である。反応温度は通常０〜４０℃、好ましくは０〜２５℃である。【０３２９】
工程ＩＩ：
化合物（６３）から化合物（４１ｃ）への反応は、Ｘ法における工程ＩＩＩと同様に実施することができる。【０３３０】
［Ｚ法］
化合物（６３）は、以下の方法により製造することもできる。【０３３１】
【化５８】
2013187496.tif 000060
（式中、各記号は前記と同義である。）【０３３２】
工程Ｉ：
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 11, 5, 769-774等に記載された方法に準じて、化合物（６４）を適当な溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下または非存在下、塩化オキサリルあるいは塩化チオニルと反応させ、ついで、適当な溶媒中、塩基の存在下、チオセミカルバジドと反応させることにより、化合物（６５）を製造することができる。【０３３３】
塩化オキサリルあるいは塩化チオニルとの反応における溶媒としては、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフランなどのエーテル類などを使用することができる。【０３３４】
塩化オキサリルあるいは塩化チオニルとの反応における反応時間は、通常３０分間〜５時間、好ましくは１時間〜３時間である。反応温度は通常０〜６０℃、好ましくは２０〜４０℃である。【０３３５】
チオセミカルバジドとの反応における溶媒としては、テトラヒドロフランなどのエーテル類、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類などを使用することができる。【０３３６】
チオセミカルバジドとの反応における塩基としては、ピリジンまたはトリエチルアミンなどを使用することができる。【０３３７】
チオセミカルバジドとの反応における反応時間は、通常２時間〜２４時間、好ましくは１時間〜３時間である。反応温度は通常２５〜１００℃、好ましくは８０〜１００℃である。【０３３８】
工程ＩＩ：
化合物（６３）は、化合物（６５）を適当な溶媒中、水酸化アルカリ金属、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩基の存在下、化合物（６２）と反応させることにより製造することができる。【０３３９】
溶媒としては、メタノールまたはエタノールなどのアルコール類および水の混合溶媒などを使用することができる。【０３４０】
水酸化アルカリ金属塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを使用することができる。【０３４１】
反応時間は、通常３０分間〜５時間、好ましくは１時間〜３時間である。反応温度は通常０〜４０℃、好ましくは０〜２５℃である。【０３４２】
［ＡＡ法］
化合物（４１）において、Ｒ２ｂが置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルコキシまたは置換されていてもよい窒素原子に結合手を有する非芳香族複素環である化合物（以下、化合物（４１ｄ）という）は、以下の方法により製造することができる。【０３４３】
【化５９】
2013187496.tif 000061
（式中、Ｒ２ｂ４は置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルコキシまたは置換されていてもよい窒素原子に結合手を有する非芳香族複素環（好ましくはピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノなど）を示し、他の記号は前記と同義である。）【０３４４】
工程Ｉ：
化合物（６６）は、化合物（６３ａ）を適当な溶媒中、酸化剤と反応させることにより製造することができる。【０３４５】
溶媒としては、塩化メチレンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフランなどのエーテル類などを使用することができる。【０３４６】
酸化剤としては、メタクロロ過安息香酸などを使用することができる。【０３４７】
反応時間は、通常３０分間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。反応温度は通常０〜４０℃、好ましくは０〜２５℃である。【０３４８】
工程ＩＩ：
化合物（６６）を適当な溶媒中、塩基の存在下、化合物（６７）と反応させることにより、化合物（４１ｄ）を製造することができる。【０３４９】
溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドンなどのアミド類、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテル類、またはそれらの混合溶媒などを使用することができる。【０３５０】
塩基としては、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウムなどの炭酸アルカリ金属、またはトリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基などを使用することができる。【０３５１】
反応時間は、通常１０分間〜２４時間、好ましくは１０分間〜１２時間である。反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは０〜１２０℃である。【０３５２】
［ＡＢ法］
化合物（４１）において、Ｒ２ｂが置換されていてもよいアルコキシである化合物（以下、化合物（４１ｅ）という）は、以下の方法により製造することもできる。【０３５３】
【化６０】
2013187496.tif 000062
（式中、Ｒ２ｂ５は置換されていてもよいアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）【０３５４】
工程Ｉ：
Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1955, 597, 157-165等に記載された方法に準じて、化合物（６８）を適当な溶媒中、塩基の存在下、ハロゲン化シアン（臭化シアンなど）と反応させることにより、化合物（６９）を製造することができる。【０３５５】
溶媒としては、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどを使用することができる。【０３５６】
塩基としては、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸アルカリ金属、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ金属などを使用することができる。【０３５７】
反応時間は、通常１時間〜４８時間、好ましくは２時間〜２４時間である。反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは２５〜８０℃である。【０３５８】
工程ＩＩ：
化合物（７１）は、化合物（６９）を、水酸化アルカリ金属塩基の存在下、化合物（７０）と反応させることにより製造することができる。【０３５９】
水酸化アルカリ金属塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを使用することができる。【０３６０】
反応時間は、通常１時間〜２４時間、好ましくは３時間〜１２時間である。反応温度は通常５０〜１００℃、好ましくは６０〜９０℃である。【０３６１】
工程ＩＩＩ：
化合物（７１）を、Ｘ法における工程ＩＩＩと同様に保護することにより、化合物（４１ｅ）を製造することができる。【０３６２】
［ＡＣ法］
化合物（４１）において、Ｒ２ｂが置換されていてもよい窒素原子に結合手を有する非芳香族複素環式基（好ましくは、ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノなど）である化合物（以下、化合物（４１ｆ）という）は、以下の方法により製造することもできる。【０３６３】
【化６１】
2013187496.tif 000063
（式中、Ｒ２ｂ６は置換されていてもよい窒素原子に結合手を有する非芳香族複素環式基（好ましくは、ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノなど）を示し、他の記号は前記と同義である。）【０３６４】
工程Ｉ：
ベンゾトリアゾールとハロゲン化シアン（臭化シアンなど）を反応させて得られる化合物（７２）を、適当な溶媒中、塩基存在下で化合物（７３）と反応させ、ついで、適当な溶媒中、塩基存在下で化合物（７４）と反応させることにより、化合物（７５）を製造することができる。【０３６５】
化合物（７２）および化合物（７３）との反応における溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどを使用することができる。【０３６６】
化合物（７２）および化合物（７３）との反応における塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの有機塩基を使用することができる。【０３６７】
化合物（７２）および化合物（７３）との反応における反応時間は、通常１時間〜２４時間、好ましくは３時間〜１２時間である。反応温度は通常０〜４０℃、好ましくは０〜２５℃である。【０３６８】
化合物（７４）との反応における溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどを使用することができる。【０３６９】
化合物（７４）との反応における塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの有機塩基を使用することができる。【０３７０】
化合物（７４）との反応における反応時間は、通常１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。反応温度は通常０〜６０℃、好ましくは０〜４０℃である。【０３７１】
工程ＩＩ：
Synthesis, 2001, 6, 897 - 903に記載されている方法に準じて、化合物（７５）を適当な溶媒中、ヒドラジンと反応させることにより、化合物（７６）を製造することができる。【０３７２】
溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類などを使用することができる。【０３７３】
反応時間は、通常１時間〜２４時間、好ましくは３時間〜１２時間である。反応温度は通常０〜６０℃、好ましくは０〜４０℃である。【０３７４】
工程ＩＩＩ：
化合物（７６）を、Ｘ法における工程ＩＩＩと同様に保護することにより、化合物（４１ｆ）を製造することができる。【０３７５】
［ＡＤ法］
化合物（４１）において、Ｒ２ｂが置換されていてもよい芳香族炭化水素基である化合物（以下、化合物（４１ｇ）という）は、以下の方法により製造することもできる。【０３７６】
【化６２】
2013187496.tif 000064
（式中、Ｒ２ｂ７は置換されていてもよい芳香族炭化水素基を示し、他の記号は前記と同義である。）【０３７７】
Tetrahedron Letters 1987, 28, 5133 - 5136に記載されている方法に準じて、化合物（４１ｇ）は、化合物（６８）を適当な溶媒中、塩基の存在下で、化合物（７７）と反応させ、さらにアミノ基をＰＧ３にて保護することにより、製造することができる。【０３７８】
溶媒としては、メタノール、エタノールもしくはイソプロピルアルコールなどのアルコール類などを使用することができる。【０３７９】
塩基としては、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどを使用することができる。【０３８０】
反応時間は、通常１２時間〜７２時間、好ましくは２４時間〜４８時間である。反応温度は、通常２５〜１００℃、好ましくは５０〜９０℃である。【０３８１】
［ＡＥ法］
化合物（４１）において、Ｒ２ｂが置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルおよび置換されていてもよい芳香族炭化水素基である化合物（以下、化合物（４１ｈ）という）は、以下の方法により製造することができる。【０３８２】
【化６３】
2013187496.tif 000065
（式中、各記号は前記と同義である。）【０３８３】
工程Ｉ：
J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, p.15080-15081に記載されている方法に準じて、化合物（５８）を適当な溶媒中、酸素雰囲気下、塩基および触媒の存在下で、化合物（７８）と反応させることにより、化合物（７９）を製造することができる。【０３８４】
溶媒としては、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロベンゼン、トルエンなどを使用することができる。【０３８５】
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属などを使用することができる。【０３８６】
触媒としては、塩化銅（I）、臭化銅（I）、臭化銅（II）、酢酸銅（II）などの触媒を使用することができる。反応基によっては添加剤として１，１０−フェナンスロリンおよびハロゲン化亜鉛（II）が有効である。【０３８７】
反応時間は、通常１２時間〜４８時間、好ましくは１２時間〜２４時間である。反応温度は、通常、室温から溶媒の還流温度、好ましくは８０〜１５０℃である。【０３８８】
工程ＩＩ：
化合物（７９）から化合物（４１ｈ）への反応は、Ｘ法における工程ＩＩＩと同様に実施することができる。【０３８９】
［ＡＦ法］
化合物（４６）、および化合物（４９）であってＬｖ１０がトリフルオロメタンスルホニルオキシである化合物（４９ａ）は、以下の方法により製造することができる。【０３９０】
【化６４】
2013187496.tif 000066
（式中、ＰＧ４は水酸基の保護基（好ましくはベンジル等）を示し、他の記号は前記と同義である。）【０３９１】
工程Ｉ：
化合物（４１）と化合物（８０）のカップリング反応は、Ｒ法の工程Ｉと同様に実施することができる。【０３９２】
工程ＩＩ：
化合物（４６）は、化合物（８１）のＰＧ４を脱保護することにより製造することができる。【０３９３】
ＰＧ４の脱保護反応は、例えば、ＰＧ４がベンジル基である場合には、化合物（８１）を適当な溶媒（メタノールもしくはエタノール等のアルコール類等）中、パラジウム触媒（パラジウム炭素もしくは水酸化パラジウムなど）の存在下、水素雰囲気下で水素添加反応を行うことにより、化合物（４６）を製造することができる。【０３９４】
工程ＩＩＩ：
化合物（４９ａ）は、化合物（４６）を適当な溶媒（塩化メチレンもしくはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、またはテトラヒドロフランもしくはジエチルエーテルなどのエーテル類等）中、塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、０℃〜２５℃で１時間〜８時間、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより製造することができる。【０３９５】
一般式（Ａ）に示す化合物は、上記［Ａ法］〜［ＡＦ法］またはＰＣＴ／ＪＰ２０１１／０７９９５８に記載された方法に準じて製造することができる。【０３９６】
本発明化合物、中間体化合物、原料化合物等に官能基（水酸基、アミノ、カルボキシ等）を有する場合は、Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd. ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999に記載の方法に準じて、有機合成化学において通常用いる保護基で保護し、反応後、当該保護基を除去することにより、目的とする化合物を得ることができる。保護基としては、同書に記載された有機合成化学において通常用いる保護基があげられ、例えば、水酸基の保護基としては、例えばテトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジル、４−メトキシベンジル、メトキシメチルまたはアセチル等が挙げられ、アミノ保護基としては、例えばｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンゼンスルホニル、２，４−ジニトロベンゼンスルホニルまたは２−（トリメチルシリル）エトキシメチル等が挙げられ、カルボキシル保護基としては、例えばメチル、エチルもしくはｔ−ブチル等のアルキルまたはベンジル等が挙げられる。【０３９７】
また、上記方法に従って本発明化合物、中間体化合物を製造した後、官能基を常法に従って変換または修飾することもできる。具体的には以下の方法が挙げられる。【０３９８】
（１）カルボキシまたはそのエステルからアミノカルボニルへの変換
カルボキシまたはその塩をアシルハライドに変換した後アミンと反応させるか、カルボキシまたはその塩に縮合剤の存在下でアミンを反応させるか、あるいはそのエステルにアミンを反応させることにより、対応するアミノカルボニルに変換することができる。【０３９９】
（２）アミンからアミドへの変換
アミンまたはその塩を、カルボキシまたは対応するアシルハライドと反応させるか、アミンまたはその塩に、縮合剤の存在下でカルボキシを反応させるか、あるいはアミンをカルボキシのエステルと反応させることにより、対応するアミドに変換することができる。【０４００】
（３）エステルからカルボキシへの変換
エステルを水酸化アルカリ金属塩基（水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等）または酸（塩酸もしくは硫酸等）で加水分解する、あるいは金属触媒を用いて水素添加することにより、対応するカルボキシまたはその塩に変換することができる。【０４０１】
（４）エステルからヒドロキシメチルへの変換
エステルを還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、または水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等の金属還元試薬等）と反応させることにより、対応するヒドロキシメチルに変換することができる。【０４０２】
（５）アルコールからエーテルへの変換
アルコールを塩基存在下でハロゲン化アルキルと反応させることにより、対応するエーテルに変換することができる。【０４０３】
（６）アルコールからアルデヒドへの変換
アルコールを酸化剤（二酸化マンガン等）と処理することにより、対応するアルデヒドに変換することができる。【０４０４】
（７）アルデヒドからアミノメチルまたは環状アミノメチルへの変換
アルデヒドを還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、または水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等の金属還元試薬等）の存在下でアミンまたは環状アミン（ピペリジン、ピペラジンもしくはモルホリン等）と反応させることにより、対応するアミノメチルまたは環状アミノメチルに変換することができる。【０４０５】
（８）ハロゲンからシアノへの変換
ハロゲンをパラジウム触媒（酢酸パラジウムまたはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）等）、リガンド（ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン、Ｘ−ＰＨＯＳ、Ｓ−ＰＨＯＳ、またはＸａｎｔｐｈｏｓ等）および塩基（炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等）の存在下または非存在下で、シアノ化剤（ヘキサシアノ鉄(II)酸カリウム三水和物、シアン化銅（Ｉ）、またはシアン化亜鉛等）と反応させることにより、対応するシアノに変換することができる。【０４０６】
（９）ハロアルキルからカルボキシへの変換
ハロアルキルを塩基（水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属塩基など）で加水分解することにより、対応するカルボキシまたはその塩に変換することができる。【０４０７】
（１０）ハロアルキルからシアノへの変換
ハロアルキルをアンモニアで処理することにより、対応するシアノまたはその塩に変換することができる。【０４０８】
（１１）アルキルチオからアルキルスルホニルへの変換
アルキルチオを酸化剤（メタクロロ過安息香酸など）で処理することにより、対応するアルキルスルホニルに変換することができる。【０４０９】
（１２）アルキルスルホニルからアルコキシ、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシへの変換
アルキルスルホニルを塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウムなど）の存在下、アルコール、ヒドロキシアリールまたはヒドロキシヘテロアリールと反応させることにより、対応するアルコキシ、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシに変換することができる。【０４１０】
また、上記の製造において、製造される本発明化合物および各中間体は、通常の方法、例えばクロマトグラフィー、蒸留、再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒としては例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒、トルエン等の芳香族溶媒、アセトン等のケトン溶媒、ヘキサン等の炭化水素溶媒、水等またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、本発明化合物は常法に従って製薬上許容される塩にすることができ、その後再結晶等を行うこともできる。【０４１１】
本発明の化合物またはその薬理的に許容しうる塩が不斉炭素に基づく光学異性体が存在する場合、通常の光学分割手段（分別結晶法、キラルカラムを用いた分割法）により個々の光学異性体に分離することができる。また、光学的に純粋な出発原料を用いて、光学異性体を合成することもできる。
【発明の効果】
【０４１２】
本発明の化合物又はその薬理的に許容しうる塩は、優れたＤＧＡＴ１阻害作用を有しており、温血動物（好ましくはヒトを含む哺乳類動物）における下記の疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。【０４１３】
（１）脂肪蓄積（肥満症）に関する疾患：高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、脂肪肝等
（２）脂肪蓄積（肥満症）に起因すると考えられている疾患：２型糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）；動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患；呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症等
（３）家族性高カイロミクロン血症【０４１４】
また、本発明の化合物又はその薬理的に許容しうる塩は、ＤＧＡＴ１阻害作用に基づいたＧＬＰ−１分泌促進作用を有するため、インスリン分泌促進作用、膵保護作用も期待されるものである。【０４１５】
こうして得られる本発明の化合物又はその薬理的に許容しうる塩は、当該化合物の治療上有効量及び製薬上許容される担体を含む医薬組成物として製剤化することができる。製薬上許容される担体としては、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール）、賦形剤（例えば、乳糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、コーンスターチ、ポテトスターチ、結晶セルロース、炭酸カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロース）及び湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）等を挙げることができる。【０４１６】
本発明の化合物又はその薬理的に許容しうる塩は、経口的又は非経口的に投与することができ、適当な医薬製剤として用いることができる。経口投与用の適当な医薬製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤等の固体製剤、あるいは溶液製剤、懸濁製剤又は乳化製剤等が挙げられる。非経口投与用の適当な医薬製剤としては、坐剤、注射用蒸留水、生理食塩水又はブドウ糖水溶液等を用いた注射剤又は点滴製剤、あるいは吸入剤等が挙げられる。【０４１７】
本発明化合物又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、通常経口投与の場合、１日当り０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇであり、これを１回或いは２回〜４回に分けて投与する。非経口投与の場合、１日当り０．０００１〜１０ｍｇ／ｋｇとするのが好ましく、１日１回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜投与する場合には、１日当り０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇを１日１回〜複数回に分けて投与する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０４１８】
以下、本発明を実施例、参考例および実験例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【実施例】
【０４１９】
実施例１−１
【化６５】
2013187496.tif 000067
【０４２０】
（１）化合物１の酢酸塩（１．９４ｇ）、炭酸カリウム（１．７３ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）に溶解させ、これに化合物２（フェナシルブロミド）（１．４９ｇ）加えて４時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、ジクロロメタンを加え分液した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１→９５：５）で精製し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、ろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥することにより、化合物３（１．９３ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋【０４２１】
（２）化合物３（０．３１ｇ）をメタノール（７ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解させ、８Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（０．９２ｍＬ）を滴下し、５０ ℃で一終夜撹拌した。反応液を室温に戻した後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣に水を加え、酢酸にて中和した。減圧下溶媒を留去した後、水を加えて、生じた固体残渣をろ取し、水で洗浄後、乾燥した。得られた残渣にジエチルエーテルを加えて、ろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥することにより、化合物４（０．２９ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４１４［Ｍ＋Ｈ］＋【０４２２】
実施例１−２〜１−６９
前記実施例１−１と同様に処理することにより、後記表１、実施例１−２〜１−６９の化合物を得た。【０４２３】
【表１】
2013187496.tif 000068
2013187496.tif 000069
2013187496.tif 000070
2013187496.tif 000071
2013187496.tif 000072
2013187496.tif 000073
2013187496.tif 000074
2013187496.tif 000075
2013187496.tif 000076
2013187496.tif 000077
【０４２４】
実施例２−１
【化６６】
2013187496.tif 000078
【０４２５】
化合物１（４．４０ｇ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に懸濁させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．６ｍＬ）を滴下して、室温で一終夜攪拌した。生じた固体をろ取し、アセトニトリルで洗浄後、乾燥することにより、化合物２（４．５５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４１２［Ｍ−Ｎａ］-【０４２６】
実施例２−２〜２−１６
前記実施例２−１と同様に処理することにより、後記表２、実施例２−２〜２−１６の化合物を得た。【０４２７】
【表２】
2013187496.tif 000079
2013187496.tif 000080
2013187496.tif 000081
【０４２８】
実施例３−１
【化６７】
2013187496.tif 000082
【０４２９】
（１）化合物１（３００ｍｇ）、化合物２（１６３ｍｇ）および炭酸カリウム（３０８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中に加え、さらに飽和食塩水（８ｍＬ）を加えて８０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび飽和食塩水を加えて分液した。有機層を分離後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査に酢酸（８ｍＬ）を加えて、８０℃で２時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルおよび飽和食塩水を加えて分液した。有機層を分離後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９７：３）で精製することにより、化合物３（１４４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）４４４［Ｍ＋Ｈ］＋【０４３０】
（２）化合物３（１４２ｍｇ）を、実施例１−１（２）と同様に処理することにより、 化合物４（１１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋【０４３１】
実施例３−２〜３−１３
前記実施例３−１と同様に処理することにより、後記表３、実施例３−２〜３−１３の化合物を得た。【０４３２】
【表３】
2013187496.tif 000083
2013187496.tif 000084
【０４３３】
実施例４−１
【化６８】
2013187496.tif 000085
【０４３４】
（１）化合物１（２５０ｍｇ）と化合物２（１０５ｍｇ）を、実施例１−１（１）と同様に処理することにより、化合物３（１３１．９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋【０４３５】
（２）化合物３（１３０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）に溶解させ、室温で３時間撹拌した。減圧濃縮して得られた残査をテトラヒドロフランに溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。酢酸を数滴加えた後、酢酸エチルおよび水を加えて分液した。有機層を分離後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査にジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加えて粉末化させた後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて粉末をろ取し、乾燥させることで化合物４（９４．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）４４７［Ｍ＋Ｈ］＋【０４３６】
実施例４−２〜４−１６
前記実施例４−１と同様に処理することにより、後記表４、実施例４−２〜４−１６の化合物を得た。【０４３７】
【表４】
2013187496.tif 000086
2013187496.tif 000087
2013187496.tif 000088
【０４３８】
実施例５−１
【化６９】
2013187496.tif 000089
【０４３９】
化合物１（３００ｍｇ）、化合物２（１８７ｍｇ）および炭酸カリウム（３０８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に加え、さらに飽和食塩水（８ｍＬ）を加えて８０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび飽和食塩水を加えて分液した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９４：６）で精製した。得られた固体をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５２ｍＬ）を加えて５０℃で３時間撹拌した。減圧濃縮して得られた残渣に水および酢酸を加え、析出した固体を水で洗浄、乾燥することにより化合物３（１１７．２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）４６０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５−２【０４４０】
前記実施例５−１と同様に処理することにより、後記表５、実施例５−２の化合物を得た。【０４４１】
【表５】
2013187496.tif 000090
【０４４２】
実施例６
【化７０】
2013187496.tif 000091
【０４４３】
（１）化合物１（６９６ｍｇ）と化合物２（６６５ｍｇ）を、実施例１−１（１）と同様に処理することにより、化合物３（９３８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５６２［Ｍ＋Ｈ］＋【０４４４】
（２）化合物３（９３６ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（８７ｍｇ）を加え攪拌した。１時間後、氷冷下で２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（４４２μＬ）を加え、徐々に室温に戻しながら、一終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル及び水で分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５→６５：３５）で精製することにより、化合物４（７８２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６９２［Ｍ＋Ｈ］＋【０４４５】
（３）化合物４（７８２ｍｇ）をメタノール（１５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で１０％パラジウム炭素（３００ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気へ置換し、室温で３時間撹拌した。不溶物をメンブランフィルターでろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、化合物５（６５８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６０２［Ｍ＋Ｈ］＋【０４４６】
（４）化合物５（６５５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）に溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン（１８２μＬ）及びクロロギ酸イソブチル（１６９μＬ）を加え、３０分間攪拌した。生じた固体をろ過、テトラヒドロフランで洗浄後、ろ液に氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（６２ｍｇ）を加え、室温に戻しながら２日間攪拌した。反応液へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル及び水で分液した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）で精製することにより、化合物６（５５３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５８８［Ｍ＋Ｈ］＋【０４４７】
（５）化合物６（５５１ｍｇ）をジクロロメタン（１１ｍＬ）に溶解させ、二酸化マンガン（８１５ｍｇ）を加え、室温で一終夜攪拌した。不溶物をメンブランフィルターでろ過し、ろ液を減圧下濃縮することにより、化合物７（４４３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５８６［Ｍ＋Ｈ］＋【０４４８】
（６）化合物７（４４１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（９ｍＬ）に溶解させ、モルホリン（１３２μＬ）を加え攪拌した。１時間後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４７９ｍｇ）及び酢酸（４３μＬ）を加えて、さらに室温で一終夜攪拌した。反応液へジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で精製することにより、化合物８（４７７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６５７［Ｍ＋Ｈ］＋【０４４９】
（７）化合物８（４７５ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、室温で一終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。有機層を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、氷冷下で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．８ｍＬ）を加えて、室温で一終夜攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸（１．８ｍＬ）を加え、減圧下溶媒を留去したした。得られた残渣をＬＣ−ＭＳ分取で精製することにより、化合物９（２６４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５１３［Ｍ＋Ｈ］＋【０４５０】
実施例７
【化７１】
2013187496.tif 000092
【０４５１】
（１）化合物１（１０００ｍｇ）、化合物２（９８６ｍｇ）および[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロリド−ジクロロメタン錯体（１９３ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．５５ｍＬ）を加えて、窒素雰囲気下、６５℃で６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、食塩水及び酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離後、無水硫酸マグネシウムおよび活性炭を加えてセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２→８０：２０→７５：２５）で精製することにより、化合物３（１．１４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５０［Ｍ＋Ｈ］＋【０４５２】
（２）化合物３（２．５６ｇ）をトリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）に溶解させ、室温で一終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル及びテトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）で精製することにより、化合物４（１．９０ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋【０４５３】
（３）化合物４（１．８８ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、２８％アンモニア水（４０ｍＬ）を加え、４０℃で一終夜撹拌した。さらに、２８％アンモニア水（１０ｍＬ）を２回に分けて加え、４０℃で一終夜攪拌した。反応液を室温に戻した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチル、テトラヒドロフランおよび水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９６：４）で精製することにより、化合物５（１．１６ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋【０４５４】
（４）化合物５（８５４ｍｇ）を用いて、実施例６（２）と同様に処理することにより、 化合物６（１．０９ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋【０４５５】
（５）化合物６（１．０８ｇ）を用いて、参考例７−１（４）と同様に処理することにより、化合物７（１．１４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋【０４５６】
（６）化合物７（１．１４ｇ）に無水酢酸（１５ｍＬ）を加えて、１２０℃で２時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、減圧下溶媒を留去（トルエンによる共沸操作（３回）含む）し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、このときの水層をさらに酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、化合物８（６７９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６４［Ｍ＋Ｈ］＋【０４５７】
（７）化合物８（６７２ｍｇ）を用いて、実施例６（７）と同様に処理することにより、 化合物９（３８９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋【０４５８】
実施例８
【化７２】
2013187496.tif 000093
【０４５９】
（１）化合物１（１０２ｍｇ）と化合物２（１１９ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶解させ、塩化パラジウム（ｄｐｐｆ）塩化メチレン錯体（１０ｍｇ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加えて、窒素雰囲気下、７０℃にて８時間撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加えて分液し、有機層にヘキサンを加え、水および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→６７：３３）で精製することにより、化合物３（８１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５８２[Ｍ＋Ｈ］＋【０４６０】
（２）化合物３（８０ｍｇ）を用いて、実施例７（２）と同様に処理することにより、化合物４（５１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４５２[Ｍ＋Ｈ］＋【０４６１】
（３）化合物４（４３ｍｇ）を用いて、実施例１−１（２）と同様に処理することにより、化合物５（３６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３８[Ｍ＋Ｈ］＋【０４６２】
実施例９
【化７３】
2013187496.tif 000094
【０４６３】
（１）化合物１（９．４３ｇ）、化合物２（１０ｇ）および炭酸ナトリウム（８．７７ｇ）を、トルエン（２８５ｍＬ）、エタノール（１４３ｍＬ）および水（１４３ｍＬ）の混合溶媒に加え、窒素雰囲気に置換した。これにテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．４８ｇ）を加え、１６時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えて分液した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチルにより結晶化させることで、化合物３（１０．５５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３４０/３４２[Ｍ＋Ｈ］＋【０４６４】
（２）化合物３（１０００ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（９３３ｍｇ）および酢酸カリウム（８６５ｍｇ）を１，４−ジオキサン（２９ｍＬ）に加え、窒素置換した。これに塩化パラジウム（ｄｐｐｆ）塩化メチレン錯体（７２ｍｇ）およびｄｐｐｆ(４９ｍｇ)を加えてさらに窒素置換し、８０℃で一終夜撹拌した。反応液へ水および酢酸エチルを加えてかき混ぜた後、セライトろ過した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムおよび活性炭を加えた後、セライトろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査にメタノールを加え、固体をろ取することにより、化合物４（８０３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３８８[Ｍ＋Ｈ］＋【０４６５】
【化７４】
2013187496.tif 000095
【０４６６】
（３）化合物５（１０ｇ）を用いて、実施例６（２）と同様に処理することにより、化合物６および化合物７の混合物（１３．２７ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４２３/４２５[Ｍ＋Ｈ］＋【０４６７】
【化７５】
2013187496.tif 000096
【０４６８】
（４）化合物４（８００ｍｇ）ならびに化合物６および化合物７の混合物（１１３９ｍｇ）を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４１３１μＬ）およびジメトキシエタン（１７ｍＬ）の混合溶媒に加え、窒素置換した。これにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４ｍｇ）を加えて、８０℃で１２時間撹拌した。反応液へ酢酸エチルおよび水を加え攪拌し、不溶物をろ去した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９１：９→６７：３３）で精製することにより、化合物８および化合物９の混合物（７４９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６０４/６０６[Ｍ＋Ｈ］＋【０４６９】
（５）化合物８および化合物９の混合物（５００ｍｇ）、フェニルボロン酸（１５１ｍｇ）ならびに２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１６５４μＬ）を、ジメトキシエタン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合溶媒に加え、窒素置換した。これに塩化パラジウム（ｄｐｐｆ）塩化メチレン錯体（６８ｍｇ）を加え、８０℃で一終夜撹拌した。反応液へ酢酸エチルおよび水を加えて分液した。有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→８５：１５）で精製することにより、化合物１０および化合物１１の混合物（４０３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６０２[Ｍ＋Ｈ］＋【０４７０】
（６）化合物１０および化合物１１の混合物（４００ｍｇ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解させ、パラジウム−炭素（８０ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下室温で５時間撹拌した。不溶物をメンブランフィルターでろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、化合物１２および化合物１３の混合物（３００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５１２[Ｍ＋Ｈ］＋【０４７１】
【化７６】
2013187496.tif 000097
【０４７２】
（７）化合物１２および化合物１３の混合物（３００ｍｇ）を用いて、参考例７−１（１）と同様に処理することにより、化合物１４および化合物１５の混合物（５８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６２６[Ｍ＋Ｈ］＋【０４７３】
（８）化合物１４および化合物１５の混合物（５８ｍｇ）を用いて、実施例１−１（２）と同様に処理することにより、化合物１６および化合物１７の混合物（５７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６１２[Ｍ＋Ｈ］＋【０４７４】
（９）化合物１６および化合物１７の混合物（５７ｍｇ）を用いて、実施例７（２）と同様に処理することにより、化合物１８（３４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４８２[Ｍ＋Ｈ］＋【０４７５】
実施例１０
【化７７】
2013187496.tif 000098
【０４７６】
（１）化合物１（６．６９ｇ）および化合物２（６．０４ｇ）を用いて、実施例７（１）と同様に処理することにより、化合物３（６．５４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６２２[Ｍ＋Ｈ］＋【０４７７】
（２）化合物３（１．１４ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム（１０４ｍｇ）を加えた後、０℃で２０分間撹拌した。反応液へ水（１ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）および水（２ｍＬ）を順に加え、氷冷下で３０分間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残査をテトラヒドロフランに溶解させ、１０％クエン酸水溶液でｐＨ４未満に調整した後、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→８５：１５）で精製し、得られた固体へ、氷冷した酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンを加えてろ取することにより、化合物４（８７２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５１８[Ｍ＋Ｈ］＋【０４７８】
（３）化合物４（２９０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、６０％水素化ナトリウム（３４ｍｇ）を加え、１分間超音波処理した。これに臭化ベンジル（１２５ｍｇ）を室温にて加え、さらに室温で６時間かき混ぜた。反応液にジエチルエーテル、ｎ−ヘキサン、酢酸エチルおよび水を加えて分液した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣へジイソプロピルエーテルおよびｎ−ヘキサンを加えて、ろ取することにより、化合物５（２９３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６０８[Ｍ＋Ｈ］＋【０４７９】
（４）化合物５（２９０ｍｇ）を塩化メチレン（８ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、そのまま１時間撹拌した。反応混合物へ飽和重曹水を加えて塩基性（＞ｐＨ８）とし、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９０：１０）で精製し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルおよびｎ−ヘキサンを加えて、ろ取することにより、化合物６（２０９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４８８[Ｍ＋Ｈ］＋【０４８０】
（５）化合物６（２０８ｍｇ）および化合物７（１１３ｍｇ）を用いて、参考例７−１（１）と同様に処理することにより、化合物８（１２７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６０２[Ｍ＋Ｈ］＋【０４８１】
（６）化合物８（１２７ｍｇ）を用いて、実施例７（２）と同様に処理することにより、化合物９（６７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４７２[Ｍ＋Ｈ］＋【０４８２】
（７）化合物９（６７ｍｇ）を用いて、実施例１−１（２）と同様に処理することにより、化合物１０（３４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４５８[Ｍ＋Ｈ］＋【０４８３】
実施例１１
【化７８】
2013187496.tif 000099
【０４８４】
（１）化合物１（２．４６ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、氷冷下にて６０％水素化ナトリウム（２７６ｍｇ）を加えた。５分間撹拌した後、反応液に臭化ベンジル（１．１８ｇ）を加え、さらに氷冷下で２時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加えてｐＨ４に調整し、ジエチルエーテルを加え分液した。有機層を分離して、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１００：０→８５：１５）で精製することにより、化合物２（２．８２ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５１８[Ｍ＋Ｈ］＋【０４８５】
（２）化合物２（２．８２ｇ）を用いて、実施例１−１（２）と同様に処理することにより、化合物３（２．５８ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５０４[Ｍ＋Ｈ］＋【０４８６】
（３）化合物３（２００ｍｇ）、化合物４（８３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（１０７ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５２ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに加え、室温で２日間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣へ酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を分離し、１０％クエン酸水溶液、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→８５：１５）で精製することにより、化合物５（１１９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５９１[Ｍ＋Ｈ］＋【０４８７】
（４）化合物５（１１５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、２０％水酸化パラジウム−炭素（１３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で８時間撹拌した。溶媒をエタノール（１０ｍＬ）に置換し、水素雰囲気下７５℃で４時間撹拌した。反応液を窒素ガスにて置換した後、クロロホルムおよびメタノールで希釈し、ろ過した。減圧下溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→８５：１５）で精製し、得られた油状物をジエチルエーテルおよびジイソプロピルエーテルで固体化させ、得られた固体をろ取することにより、化合物６（３６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５０１[Ｍ＋Ｈ］＋【０４８８】
実施例１２
【化７９】
2013187496.tif 000100
【０４８９】
（１）化合物１（実施例１−１化合物３参照）（２００ｍｇ）およびＮ−クロロコハク酸イミド（１０２ｍｇ）を、クロロホルム（３０ｍＬ）に加え、室温で一終夜撹拌した。Ｎ−クロロコハク酸イミド（１０２ｍｇ）を追加し、さらに４時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１００：０→５０：５０）で精製し、得られた油状物をジイソプロピルエーテルで固体化させ、ｎ−ヘキサンで希釈後ろ取することにより、化合物２（２０７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４６２/４６４[Ｍ＋Ｈ］＋【０４９０】
（２）化合物２（１００ｍｇ）、メタノール（５００μＬ）、および６０％水素化ナトリウム（２６ｍｇ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に加え、９５℃で１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）を加え、９５℃で一終夜撹拌した。反応混合物へ１０％クエン酸水溶液、ｎ−ヘキサン、および酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離して、水および飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１００：０→５０：５０）で精製し、得られた固体へジイソプロピルエーテルおよびイソプロピルアルコールを加え、ろ過することにより、化合物３（５１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４４８/４５０[Ｍ＋Ｈ］＋【０４９１】
実施例１３
【化８０】
2013187496.tif 000101
【０４９２】
（１）化合物１（２５０ｍｇ）、アセトアミジン塩酸塩（７０ｍｇ）、臭化銅（４ｍｇ）、炭酸セシウム（４８２ｍｇ）をジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に加え、１２０℃で一終夜撹拌した。反応液へ水および酢酸エチルを加えて攪拌し、不溶物をろ過した。ろ液の有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９０：１０）、ＬＣ−ＭＳ分取、およびジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で精製することにより、化合物２（２０．４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５６３[Ｍ＋Ｈ］＋【０４９３】
（２）化合物２（１９ｍｇ）を用いて、実施例６（７）と同様に処理することにより化合物３（１１．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４１９[Ｍ＋Ｈ］＋【０４９４】
実施例１４
【化８１】
2013187496.tif 000102
【０４９５】
（１）化合物１（１２０ｍｇ）を用いて、実施例６（２）と同様に処理することにより、化合物２（１１２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６３６/６３８[Ｍ＋Ｈ］＋【０４９６】
（２）化合物２（１１０ｍｇ）、Ｋ４［Ｆｅ（ＣＮ）６］３Ｈ２Ｏ（３７ｍｇ）、酢酸パラジウム（４ｍｇ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（１９ｍｇ）、炭酸ナトリウム（４ｍｇ）をＮ−メチルピロリドン（２ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下１４０℃で２．５時間、１６０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えて分液した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→５０：５０）で精製することにより、化合物３（３２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６２７[Ｍ＋Ｈ］＋【０４９７】
（３）化合物３（３０ｍｇ）に１Ｍテトラブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液（２３９μＬ）を加え、室温で２．５時間、さらに６０℃で４時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４７９μＬ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸（４７９μＬ）を加えた後、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０）で精製した後、ジエチルエーテルを加えてろ取、乾燥することにより、化合物４（１３．８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４８３[Ｍ＋Ｈ］＋【０４９８】
実施例１５−１
【化８２】
2013187496.tif 000103
【０４９９】
（１）化合物１（１３９４ｍｇ）をメタノール（１４ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムメチラート（３５ｍｇ）を加え、室温で一終夜撹拌した。反応液へ塩化アンモニウム（３７７ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌し、さらに７時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残査へ酢酸エチルを加え、固体をろ取、乾燥することにより、化合物２（１２６８ｍｇ）を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２３４/２３６[Ｍ＋Ｈ］＋【０５００】
（２）化合物２（６００ｍｇ）および化合物３（５３３ｍｇ）を用いて、実施例３−１（１）と同様に処理することにより、化合物４（４６５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３６４/３６６[Ｍ＋Ｈ］＋【０５０１】
（３）化合物４（４５０ｍｇ）を用いて、実施例６（２）と同様に処理することにより、化合物５（６０５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４９４/４９６[Ｍ＋Ｈ］＋【０５０２】
（４）化合物５（３００ｍｇ）および化合物６（２５３ｍｇ）を用いて、実施例７（１）と同様に処理することにより、化合物７（８８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６３４/６３５[Ｍ＋Ｈ］＋【０５０３】
（５）化合物７（８５ｍｇ）を用いて、実施例６（７）と同様に処理することにより、化合物８（５９ｍｇ)を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４９１/４９３[Ｍ＋Ｈ］＋【０５０４】
実施例１５−２
前記実施例１５−１と同様に処理することにより、後記表６、実施例１５−２の化合物を得た。【０５０５】
【表６】
2013187496.tif 000104
【０５０６】
実施例１６
【化８３】
2013187496.tif 000105
【０５０７】
化合物１（参考例７−１１参照）（２００ｍｇ）、化合物２（１７５ｍｇ）および炭酸カリウム（２４２ｍｇ）をクロロホルム（５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）の混合溶媒に加え、７０℃で７時間撹拌した。反応液より有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をメタノール（７ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２１８６μＬ）を加え５０℃で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残査にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、室温で７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残査にテトラヒドロフラン少量を加えた後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。反応液に酢酸を数滴加えた後、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９４：６）で精製し、ジエチルエーテルから固化させ、ろ取することにより、化合物３（１２．３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５１０[Ｍ＋Ｈ］＋【０５０８】
実施例１７
【化８４】
2013187496.tif 000106
【０５０９】
（１）化合物１および化合物２の混合物（３００ｍｇ）と化合物３（３５７ｍｇ）を用いて、実施例７（１）と同様に処理することにより、化合物４および化合物５の混合物（３１７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５７４［Ｍ＋Ｈ］＋【０５１０】
（２）化合物４および化合物５の混合物（３６９ｍｇ）を用いて、実施例７（２）と同様に処理することにより、化合物６（２３５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋【０５１１】
（３）化合物６（１９５ｍｇ）を用いて、実施例１−１（２）と同様に処理することにより、化合物７（１６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋【０５１２】
実施例１８−１
【化８５】
2013187496.tif 000107
【０５１３】
（１）化合物１（１．０ｇ）および化合物２（１．０８ｇ）を用いて、実施例７（１）と同様に処理することにより、化合物３（１．０４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋【０５１４】
（２）化合物３（７７０ｍｇ）をメタノール（８ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で１０％パラジウム−炭素（１５４ｍｇ）を加え、水素雰囲気に置換して室温で５時間撹拌した。反応混合物をメンブランフィルターでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をメタノールで希釈し、これに活性炭を加えてセライトろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。超音波処理により結晶化させることにより、化合物４（６１２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋【０５１５】
（３）化合物４（１５０ｍｇ）、化合物５（１１９ｍｇ）および１、１’−（アゾジカルビニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）（２１７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中で混合させ、これにトリブチルホスフィン（２１３μＬ）を加えて、７０℃で８時間撹拌した。化合物５（１１９ｍｇ）、１、１’−（アゾジカルビニル）ジピペリジン（２１７ｍｇ）およびトリブチルホスフィン（２１３μＬ）を追加して、７０℃でさらに２．５時間撹拌した。反応液へジエチルエーテルを加え、不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５→６７：３３）で精製することにより、化合物６（１１７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５９０［Ｍ＋Ｈ］＋【０５１６】
（４）化合物６（１１７ｍｇ）を用いて、実施例７（２）と同様に処理することにより、化合物７（７４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋【０５１７】
（５）化合物７（７３ｍｇ）を用いて、実施例１−１（２）と同様に処理することにより、化合物８（２７．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋【０５１８】
実施例１８−２
前記実施例１８−１と同様に処理することにより、後記表７、実施例１８−２の化合物を得た。【０５１９】
【表７】
2013187496.tif 000108
【０５２０】
実施例１９−１
【化８６】
2013187496.tif 000109
【０５２１】
（１）化合物１（１００ｍｇ）および化合物２（１６８ｍｇ）を用いて、実施例１８−１（３）と同様に処理することにより、化合物３（１５２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６６２［Ｍ＋Ｈ］＋【０５２２】
（２）化合物３（１５１ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）に溶解させ、室温で一終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮して得た残渣をテトラヒドロフランに溶解させ、０．１Ｎリン酸緩衝液（ｐＨ７）および酢酸エチルを加えて混合した。有機層を分離して減圧濃縮した。得られた残渣へ冷却したメタノールを加えて固体をろ取することにより、化合物４（８９．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋【０５２３】
実施例１９−２〜１９−４
前記実施例１９−１と同様に処理することにより、後記表８、実施例１９−２〜１９−４の化合物を得た。【０５２４】
【表８】
2013187496.tif 000110
【０５２５】
実施例２０−１
【化８７】
2013187496.tif 000111
【０５２６】
（１）化合物１（２００ｍｇ）および化合物２（３２３ｍｇ）を用いて、実施例１８−１（３）と同様に処理することにより、化合物３（２３２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６５２［Ｍ＋Ｈ］＋【０５２７】
（２）化合物３（２３０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２．３ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に溶解させ、室温で一日静置した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をメタノール（４．６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２．３ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム−炭素（４６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で７時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた固体をろ取し、乾燥することにより化合物４（１４５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋【０５２８】
実施例２０−２
前記実施例２０−１と同様に処理することにより、後記表９、実施例２０−２の化合物を得た。【０５２９】
【表９】
2013187496.tif 000112
【０５３０】
実施例２１−１
【化８８】
2013187496.tif 000113
【０５３１】
（１）化合物１（３００ｍｇ）および化合物２（３４３ｍｇ）を用いて、実施例１８−１（３）と同様に処理することにより、化合物３（４３８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６６６［Ｍ＋Ｈ］＋【０５３２】
（２）化合物３（４３８ｍｇ）を用いて、実施例１８−１（２）と同様に処理することにより化合物４（２６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５７６［Ｍ＋Ｈ］＋【０５３３】
（３）化合物４（２６０ｍｇ）を用いて、実施例７（２）と同様に処理することにより、ラセミ体である化合物５（１８５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋【０５３４】
実施例２１−２〜２１−４
前記実施例２１−１と同様に処理することにより、後記表１０、実施例２１−２〜２１−４の化合物を得た。【０５３５】
【表１０】
2013187496.tif 000114
【０５３６】
実施例２２
【化８９】
2013187496.tif 000115
【０５３７】
（１）化合物１（１．５５ｇ）および４−ブロモフェノール（１．６２ｇ）を用いて、実施例１８−１（３）と同様に処理することにより、化合物２（０．４０８ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４２０/４２２［Ｍ＋ＮＨ４］＋【０５３８】
（２）化合物２（４００ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８ｍｇ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ）（１９ｍｇ）、酢酸カリウム（２９２ｍｇ）およびビスピナコラトジボロン（５０４ｍｇ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下で一終夜加熱還流させた。反応液を室温まで冷却後、セライトにてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→９３：７）で精製することにより化合物３（４６１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４６８［Ｍ＋ＮＨ４］＋【０５３９】
（３）化合物３（４６０ｍｇ）および化合物４（２８７ｍｇ）を用いて、実施例７（１）と同様に処理することにより、化合物５（５２１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６６６［Ｍ＋Ｈ］＋【０５４０】
（４）化合物５（５２０ｍｇ）を用いて、実施例１８−１（２）および実施例７（２）と同様に処理することにより、化合物６（２０３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋【０５４１】
実施例２３−１
【化９０】
2013187496.tif 000116
【０５４２】
（１）化合物１および化合物２の混合物（１．１４ｇ）ならびに化合物３（０．８ｇ）を用いて、実施例７（１）と同様に処理することにより、化合物４および化合物５の混合物（７４９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６０４/６０６［Ｍ＋Ｈ］＋【０５４３】
（２）化合物４および化合物５の混合物（７４８ｍｇ）、メチルボロン酸（１４８ｍｇ）ならびに炭酸セシウム（８０６ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に加え、窒素雰囲気とした後、塩化パラジウム（ｄｐｐｆ）塩化メチレン錯体（１０１ｍｇ）を加え、８０℃で一終夜撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、ＮＨ−シリカゲルで処理し酢酸エチルで溶出した。溶出液を濃縮して得られた残査と、メチルボロン酸（１４８ｍｇ）および炭酸セシウム（８０６ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に加え、窒素雰囲気とした後、塩化パラジウム（ｄｐｐｆ）塩化メチレン錯体（１０１ｍｇ）を加え、８０℃で２．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、ＮＨ−シリカゲルで処理し酢酸エチルで溶出した。溶出液を濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→７０：３０）で精製することにより、化合物６および化合物７混合物（５７９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋【０５４４】
（３）化合物６および化合物７の混合物（５７９ｍｇ）を用いて、実施例１８−１（２）と同様に処理することにより、化合物８および化合物９の混合物（４７６ｍｇ）を得た。【０５４５】
【化９１】
2013187496.tif 000117
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋【０５４６】
（４）化合物８および化合物９の混合物（１６１ｍｇ）ならびに化合物１０（２３１ｍｇ）を用いて、実施例１８−１（３）と同様に処理することにより、化合物１１および化合物１２の混合物（１３１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６７６［Ｍ＋Ｈ］＋【０５４７】
（５）化合物１１および化合物１２の混合物（１０９ｍｇ）を用いて、実施例１９−１（２）と同様に処理することにより、化合物１３（３９．９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋【０５４８】
実施例２３−２
前記実施例２３−１と同様に処理することにより、後記表１１、実施例２３−２の化合物を得た。【０５４９】
【表１１】
2013187496.tif 000118
【０５５０】
実施例２４−１
【化９２】
2013187496.tif 000119
【０５５１】
（１）化合物１（１００ｍｇ）および化合物２（６４ｍｇ）を用いて、実施例１−１（１）と同様に処理することにより、化合物３（９６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋【０５５２】
（２）化合物３（１２８ｍｇ）を用いて、実施例１−１（２）と同様に処理することにより、化合物４（１０２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋【０５５３】
実施例２４−２
前記実施例２４−１と同様に処理することにより、後記表１２、実施例２４−２の化合物を得た。【０５５４】
【表１２】
2013187496.tif 000120
【０５５５】
実施例２５
【化９３】
2013187496.tif 000121
【０５５６】
（１）化合物１（１．０ｇ）を用いて、実施例１１（１）と同様に処理することにより、化合物２（２．６８ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３８２/３８４［Ｍ＋Ｈ］＋【０５５７】
（２）化合物２（１．２８ｇ）および化合物３（２．２４ｇ）を用いて、実施例７（１）および実施例１−１（２）と同様に処理することにより、化合物４（１．５１ｇ）を得た
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋【０５５８】
（３）化合物４（６００ｍｇ）および化合物５（３５１ｍｇ）を用いて、実施例１１（３）と同様に処理することにより、化合物６（５３１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６２３［Ｍ＋Ｈ］＋【０５５９】
（４）化合物６（５３０ｍｇ）を用いて、実施例１１（４）と同様に処理することにより、化合物７（１６１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５３３［Ｍ＋Ｈ］＋【０５６０】
（５）化合物７（１４０ｍｇ）を酢酸（２ｍＬ）および水（４００μＬ）に溶解させ、室温で６時間撹拌した。反応液へ水、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランを加え分液した。有機層を分離して、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製した後、残渣にｔ−ブチルアルコールおよびｎ−ヘキサンを加えて固化させた後、これをろ取することにより、化合物８（３８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋【０５６１】
実施例２６−１
【化９４】
2013187496.tif 000122
【０５６２】
化合物１（３００ｍｇ）および化合物２（９９ｍｇ）を用いて、実施例１１（３）と同様に処理することにより、化合物３（１６１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋【０５６３】
実施例２６−２
前記実施例２６−１と同様に処理することにより、後記表１３、実施例２６−２の化合物を得た。【０５６４】
【表１３】
2013187496.tif 000123
【０５６５】
実施例２７
【化９５】
2013187496.tif 000124
【０５６６】
化合物１（６０ｍｇ）、トリエチルアミン（１７６μＬ）、塩化アンモニウム（６８ｍＬ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）（１７３ｍｇ）および１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）（５１ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に加え、室温で一終夜撹拌した。反応液へ酢酸エチルおよび水を加えて分液した。有機層を分離し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１）で精製することにより、化合物２（５１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋【０５６７】
実施例２８
【化９６】
2013187496.tif 000125
【０５６８】
（１）化合物１（３００ｍｇ）およびヨウ化エチル（７０μＬ）を用いて、実施例３１−１（３）と同様に処理することにより、化合物２（２７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５４６［Ｍ＋Ｈ］＋【０５６９】
（２）化合物２（２６８ｍｇ）を用いて、実施例１０−（４）と同様に処理することにより、化合物３（１８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋【０５７０】
（３）化合物３（１７９ｍｇ）を用いて、参考例７−１（１）および実施例７（２）と同様に処理することにより、化合物４（２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋【０５７１】
（４）化合物４（１９ｍｇ）を用いて、実施例１−１（２）と同様に処理することにより、化合物５（１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋【０５７２】
実施例２９−１
【化９７】
2013187496.tif 000126
【０５７３】
（１）化合物１（実施例２４−２参照）（５０ｍｇ）およびＮ−クロロコハク酸イミド（１６．３ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）に加え、室温で一終夜撹拌した。別途用意した化合物１（２５０ｍｇ）およびＮ−クロロコハク酸イミド（８１．３ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．１ｍＬ）に加え、室温で一終夜撹拌した。上記反応液を合わせて、酢酸エチルおよび飽和重曹水を加えて分液した。有機層を分離し、飽和食塩水および水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→６７：３３）で精製することにより、化合物２（２３６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４８６/４８８［Ｍ＋Ｈ］＋【０５７４】
（２）化合物２（２３５ｍｇ）を用いて、実施例１−１（２）と同様に処理することにより、化合物３（２３７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４７２/４７４［Ｍ＋Ｈ］＋【０５７５】
実施例２９−２〜２９−３
前記実施例２９−１と同様に処理することにより、後記表１４、実施例２９−２および２９−３の化合物を得た。【０５７６】
【表１４】
2013187496.tif 000127
【０５７７】
実施例３０
【化９８】
2013187496.tif 000128
【０５７８】
（１）化合物１（２．０ｇ）および化合物２（２．４２ｇ）を用いて、実施例７（１）と同様に処理することにより化合物３（２．００ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５１６/５１８［Ｍ＋Ｈ］＋【０５７９】
（２）化合物３（９５０ｍｇ）を用いて、実施例７（２）と同様に処理することにより化合物４（６６５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３８６/３８８［Ｍ＋Ｈ］＋【０５８０】
（３）化合物４（５０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（３３μＬ）およびトリエチルアミン（１．８μＬ）をトルエン（１ｍＬ）に加え、１１０℃で一終夜撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、１Ｎ塩酸（１．３ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応液へ１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ）および酢酸エチルを加え分液した。有機層を分離して、０．１Ｎリン酸緩衝液（ｐＨ７）で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→７０：３０）で精製することにより、化合物５（３４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４１４/４１６［Ｍ＋Ｈ］＋【０５８１】
（４）化合物５（３４ｍｇ）をメタノール（１．４ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（３１．１ｍｇ）と混合させ、これにテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を加え、６５℃で１分間、その後室温で１５分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルおよび水を加えて分液した。有機層を分離して、減圧下溶媒を留去した。得られた固体へアセトニトリルを加えて、ろ取、乾燥することにより化合物６（３０．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４１６/４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）化合物６（３０．５ｍｇ）を用いて、実施例１−１（２）と同様に処理することにより化合物７（２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４０２/４０４［Ｍ＋Ｈ］＋【０５８２】
実施例３１−１
【化９９】
2013187496.tif 000129
【０５８３】
（１）化合物１（４０９ｍｇ）を用いて、実施例６（２）と同様に処理することにより、化合物２（４１１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５４４/５４６［Ｍ＋Ｈ］＋【０５８４】
（２）化合物２（４０８ｍｇ）を用いて、実施例３０（４）と同様に処理することにより、化合物３（３５７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５４６/５４８［Ｍ＋Ｈ］＋【０５８５】
（３）化合物３（１７７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）中に溶解させ、６０％水素化ナトリウム（１９．４ｍｇ）を氷冷下で加え、５分間撹拌した。ヨウ化メチル（４０μＬ）を加え、氷冷下で１０分間撹拌後、室温で２時間撹拌した。反応液へ水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え分液した。有機層を分離して、食塩水で洗浄した後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をメタノール（１．８ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２９ｍＬ）を加え、室温で一終夜撹拌した。反応液に酢酸を加えた後、食塩水および酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離して、０．１Ｎリン酸緩衝液（ｐＨ７）で洗浄後、減圧下溶媒を留去することにより、化合物４（１９９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５４６/５４８［Ｍ＋Ｈ］＋【０５８６】
（４）化合物４（１９９ｍｇ）を用いて、実施例７（２）と同様に処理することにより、化合物５（６３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４１６/４１８［Ｍ＋Ｈ］＋【０５８７】
実施例３１−２
前記実施例３１−１と同様に処理することにより、後記表１５、実施例３１−２の化合物を得た。【０５８８】
【表１５】
2013187496.tif 000130
【０５８９】
実施例３２−１
【化１００】
2013187496.tif 000131
【０５９０】
化合物１（ＰＣＴ／ＪＰ２０１１／０７９９５８参照）（４７０ｍｇ）を２８％アンモニア水（２０ｍＬ）中に溶解させ、室温で４日間、４０℃で一終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→８５：１５）で精製した後、得られた固体へイソプロピルアルコールおよびジイソプロピルエーテルを加えてろ取することにより、化合物２（３００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋【０５９１】
実施例３２−２〜３２−４
前記実施例３２−１と同様に処理することにより、後記表１６、実施例３２−２〜３２−４の化合物を得た。【０５９２】
【表１６】
2013187496.tif 000132
【０５９３】
実施例３３
【化１０１】
2013187496.tif 000133
【０５９４】
（１）化合物１（５７０ｍｇ）および２Ｍジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（３．２ｍＬ）を用いて、実施例１１（３）と同様に処理することにより、化合物２（１３９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２９５/２９７［Ｍ＋Ｈ］＋【０５９５】
（２）化合物２（２６０ｍｇ）を用いて、実施例６（２）と同様に処理することにより、化合物３（２９２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４２５/４２７［Ｍ＋Ｈ］＋【０５９６】
（３）化合物３（２９２ｍｇ）および化合物４（３４４ｍｇ）を用いて、実施例７（１）と同様に処理することにより、化合物５（３５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５７７［Ｍ＋Ｈ］＋【０５９７】
（４）化合物５（３５０ｍｇ）を用いて、実施例６（７）と同様に処理することにより、化合物６（１７８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋【０５９８】
実施例３４
【化１０２】
2013187496.tif 000134
【０５９９】
（１）化合物１（参考例１５−１参照）（１．５ｇ）および化合物２（１．４ｇ）を用いて、実施例７（１）と同様に処理することにより、化合物３（１．３５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］＋【０６００】
（２）化合物３（１．３０ｇ）を用いて、実施例１８−１（２）と同様に処理することにより、化合物４（８６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４１２［Ｍ＋Ｈ］＋【０６０１】
（３）化合物４（４８０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０８μＬ）、およびヨウ化エチル（１８７μＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物へ水を加え、上澄み液を捨てて得られた油状沈殿物を水およびｎ−ヘキサンで洗浄した後、酢酸エチルおよび１０％クエン酸水溶液を加えて分液した。有機層を分離して、水、および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム＝０：１００→４０：６０）で精製することにより、化合物５（３５９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋【０６０２】
（４）化合物５（３５９ｍｇ）および化合物６（３４０ｍｇ）を用いて、参考例７−１（１）および実施例７（２）と同様に処理することで、化合物７（２２８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５００［Ｍ＋Ｈ］＋【０６０３】
（５）化合物７（２２５ｍｇ）を用いて、実施例１８−１（２）と同様に処理することにより、化合物８（１６５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋【０６０４】
実施例３５−１
【化１０３】
2013187496.tif 000135
【０６０５】
（１）化合物１（８０ｍｇ）、化合物２（２６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（２５ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ｍＬ)に加え、室温で一終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製することにより、化合物３（４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４５０/４５２[Ｍ＋Ｈ］＋【０６０６】
（２）化合物３（４０ｍｇ）をエタノールおよびジクロロメタンの混合溶媒に溶解させ、４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン溶液（２３μＬ）を加えた。反応液を減圧濃縮して得られた固体残渣へジエチルエーテルを加えて、粉砕、ろ過、乾燥することにより、化合物４（４２．８ｍｇ）を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４５０/４５２[Ｍ＋Ｈ］＋【０６０７】
実施例３５−２
前記実施例３５−１と同様に処理することにより、後記表１７、実施例３５−２の化合物を得た。【０６０８】
【表１７】
2013187496.tif 000136
【０６０９】
実施例３６
【化１０４】
2013187496.tif 000137
【０６１０】
（１）化合物１（４１４ｍｇ）、化合物２（５００ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジミン（１９μＬ）およびリン酸カリウム（８６８ｍｇ）をトルエン（２．３ｍＬ）に加え、８０℃で一終夜撹拌した。反応液を冷却した後、セライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３→３８：６２）で精製することにより、化合物３（３８５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋【０６１１】
（２）化合物３（３８５ｍｇ）を用いて、実施例３７−１（３）と同様に処理することにより、化合物４（２６８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋【０６１２】
（３）化合物４（２６８ｍｇ）および化合物５（４００ｍｇ）を用いて、実施例３９（１）と同様に処理することにより、化合物６（８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６０４［Ｍ＋Ｈ］＋【０６１３】
（４）化合物６（７９ｍｇ）を用いて、実施例６（７）と同様に処理することにより、化合物７（２８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋【０６１４】
実施例３７−１
【化１０５】
2013187496.tif 000138
【０６１５】
（１）化合物１（１８．５ｇ）、化合物２（２０ｇ）および炭酸カリウム（１６．３５ｇ）をジメチルスルホキシド（２８０ｍＬ）に加え、９０℃で一終夜撹拌した。反応液を冷却後、水および酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査へｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルを加えかき混ぜた後、固体をろ取することにより、化合物３（２３．２１ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋【０６１６】
（２）化合物４（７．４４ｇ）および酢酸ナトリウム（４．４８ｇ）を水（１５．２ｍＬ）中で混合し、９５℃で３０分間撹拌した後、冷却した。化合物３（４ｇ）を２８％アンモニア水およびメタノール（２００ｍＬ）中に溶解させ、上記で調整した反応液を加え、室温で一終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルおよび水を加えて分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製した後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄、ろ取、乾燥することにより、化合物５（４．１４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３９８［Ｍ＋Ｈ］＋【０６１７】
（３）化合物５（４．１４ｇ）へトリフルオロ酢酸（２１ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液へジエチルエーテル（１５０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。析出した固体をろ取、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥することにより、化合物６（６．３３ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋【０６１８】
（４）化合物６（１．５０ｇ）およびトリエチルアミン（１．４７ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に混合させ、氷冷下にベンジルクロロホルメート（０．６３ｍＬ）を加え、室温で一終夜撹拌した。反応液へ水および酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた固体残渣へメタノールを加えて、ろ取することにより化合物７（７０９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋【０６１９】
（５）化合物７（８８９ｍｇ）を用いて、実施例６（２）と同様に処理することにより、化合物８（１．１１７ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５６２［Ｍ＋Ｈ］＋【０６２０】
（６）化合物８（１．１１ｇ）を用いて、実施例１８−１（２）と同様に処理することにより、化合物９（８３３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋【０６２１】
（７）窒素雰囲気下で酢酸パラジウム（２．７ｍｇ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ）（１７．３ｍｇ）および水（１．１μＬ）を１，４−ジオキサン（１．７ｍＬ）に加え、８０℃で２分間撹拌した。別途化合物９（１７０ｍｇ）、化合物１０（１５３ｍｇ）および炭酸セシウム（１９７ｍｇ）を窒素雰囲気下で混合し、８０℃で上記調製液を加えた後、混合物を１００℃で一終夜撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７０：３０）で精製することにより、化合物１１（１６３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６１８［Ｍ＋Ｈ］＋【０６２２】
（８）化合物１１（１６３ｍｇ）を用いて、実施例１９−１（２）と同様に処理することにより、化合物１２（７３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋【０６２３】
実施例３７−２〜３７−６
前記実施例３７−１と同様に処理することにより、後記表１８、実施例３７−２〜３７−６の化合物を得た。【０６２４】
【表１８】
2013187496.tif 000139
【０６２５】
実施例３８−１
【化１０６】
2013187496.tif 000140
【０６２６】
（１）化合物１（１．０ｇ）および化合物２（８１８ｍｇ）を用いて、実施例３７−１（１）と同様に処理することにより、化合物３（１．４５７ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２８９［Ｍ＋Ｈ］＋【０６２７】
（２）化合物３（４．０ｇ）を用いて、参考例７−１（４）と同様に処理することにより、化合物４（４．２３ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋【０６２８】
（３）化合物４（２．２３ｇ）を用いて、参考例７−１（５）と同様に処理することにより、化合物５（２．５１ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋【０６２９】
（４）化合物５（２．９４ｇ）および化合物６（１．９９ｇ）を用いて、実施例１−１（１）と同様に処理することにより、化合物７（３４５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋【０６３０】
（５）化合物７（３３７ｍｇ）を用いて、実施例６（２）と同様に処理することにより、化合物８（４２２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋【０６３１】
（６）化合物８（４１６ｍｇ）へ４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン溶液（４ｍＬ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。反応液にジエチルエーテルを加えて、析出固体をろ取、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥することにより化合物９（３４５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋【０６３２】
（７）化合物９（３３８ｍｇ）、化合物１０（２９０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３３ｍｇ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ）（３３ｍｇ）および炭酸セシウム（９２８ｍｇ）を、窒素雰囲気下でトルエン（４ｍＬ）に加え、８０℃で一終夜撹拌した。反応液をＮＨ−シリカゲルを用いてろ過し、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５→５０：５０）で精製することにより化合物１１（１５６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］＋【０６３３】
（８）化合物１１（１５０ｍｇ）を用いて、実施例１９−１（２）と同様に処理することにより、化合物１２（４２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋【０６３４】
実施例３８−２〜３８−５
前記実施例３８−１と同様に処理することにより、後記表１９、実施例３８−２〜３８−５の化合物を得た。【０６３５】
【表１９】
2013187496.tif 000141
【０６３６】
実施例３９
【化１０７】
2013187496.tif 000142
【０６３７】
（１）化合物１（３３０ｍｇ）をジメチルスルホキシド（７ｍＬ）に溶解させ、化合物２(２９０ｍｇ)および炭酸カリウム（１４０ｍｇ）を加えて、１００℃で一終夜撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７８：２２→６３：３７）で精製することにより、化合物３（２６３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５９０［Ｍ＋Ｈ］＋【０６３８】
（２）水素化リチウムアルミニウム（１６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に懸濁させ、化合物３（２５６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を室温で滴下した。１時間撹拌した後、水素化リチウムアルミニウム（１６ｍｇ）を少しずつ追加し、さらに３０分間撹拌した。反応液に、氷冷下で硫酸ナトリウム（０．２ｇ）および水（０．２ｇ）を加え、室温にて３０分かき混ぜた。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→２５：７５）で精製することにより、化合物４（２１８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５４８［Ｍ＋Ｈ］＋【０６３９】
（３）化合物４（２１４ｍｇ）を用いて、実施例７（２）と同様に処理することにより化合物５（５４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋【０６４０】
実施例４０−１
【化１０８】
2013187496.tif 000143
【０６４１】
（１）化合物１（２００ｍｇ）、化合物２（１２３ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７８ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（６ｍｇ）をジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に加え、室温で２日間撹拌した。反応液へ酢酸エチルおよび１０％クエン酸水溶液を加えて分液した。有機層を分離して、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→３０：７０）で精製した後、ジイソプロピルエーテルおよびｎ−ヘキサンを加えて固体をろ取することにより、化合物３（１９１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５４６［Ｍ＋Ｈ］＋【０６４２】
（２）化合物３（１５７ｍｇ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解させ、これに１Ｎ塩酸（２ｍＬ）を加え、室温で一終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残査へ、氷冷下、飽和重曹水、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランを加えて分液した。有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０）で精製した後、イソプロピルエーテルおよびｎ−ヘキサンを加えて固体をろ取することにより、化合物４（７５ｍｇ）および化合物５（２０ｍｇ）を得た。
化合物４  ＭＳ（ｍ/ｚ）：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物５  ＭＳ（ｍ/ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋【０６４３】
実施例４０−２
前記実施例４０−１と同様に処理することにより、後記表２０、実施例４０−２の化合物を得た。【０６４４】
【表２０】
2013187496.tif 000144
【０６４５】
実施例４１−１
【化１０９】
2013187496.tif 000145
【０６４６】
（１）化合物１（２００ｍｇ）、化合物２（１２２ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７８ｍｇ）および１−ヒドロキシベンズトリアゾール（１２５ｍｇ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加え、室温で一終夜撹拌した。反応液へ酢酸エチル、ｎ−ヘキサンおよび水を加えて分液した。有機層を分離して、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０）で精製した後、ジイソプロピルエーテルおよびｎ−ヘキサンを加えて固体をろ取することにより、化合物３（２４１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５４５［Ｍ＋Ｈ］＋【０６４７】
（２）化合物３（１６４ｍｇ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および濃塩酸（５ｍＬ）に溶解させ、室温で６時間撹拌した。氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、さらに酢酸エチルおよびテトラヒドロフランを加えて分液した。有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査へジイソプロピルエーテルおよびイソプロピルアルコールを加え、固体をろ取することにより、化合物４（５８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋【０６４８】
実施例４１−２〜４１−３
前記実施例４１−１と同様に処理することにより、後記表２１、実施例４１−２および４１−３の化合物を得た。【０６４９】
【表２１】
2013187496.tif 000146
【０６５０】
実施例４２
【化１１０】
2013187496.tif 000147
【０６５１】
（１）化合物１（２００ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液へ、イミダゾール（１５３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（５９０ｍｇ）およびヨウ素（４５７ｍｇ）を順次加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、これに亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて攪拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。【０６５２】
化合物２（１８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液へ、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（４３ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、上記残査のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を加え、室温で一終夜撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルおよび水を加えて分液した。有機層を分離し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３→４０：６０）で精製することにより、化合物３（４４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋【０６５３】
（２）化合物３（５０ｍｇ）を４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）に溶解させ、室温で一終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残査をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（５１ｍｇ）および６−ブロモニコチンアルデヒド（３０ｍｇ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルおよび水を加えて分液した。有機層を分離して、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。【０６５４】
化合物４（１００ｍｇ）および酢酸ナトリウム（７１ｍｇ）を水（１ｍＬ）に加え、９５℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却し、これに上記残査の２５％アンモニア水（１ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）溶液を加え、室温で一終夜撹拌した。反応液へ酢酸エチルおよび水を加えて分液した。有機層を分離し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製することにより、化合物５（３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５１６［Ｍ＋Ｈ］＋【０６５５】
（３）化合物５（３０ｍｇ）を用いて、実施例１８−１（２）と同様に処理することにより、化合物６（１８．９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋【０６５６】
実施例４３−１
【化１１１】
2013187496.tif 000148
【０６５７】
（１）化合物１（５８９ｍｇ）、化合物２（３９０ｍｇ）および炭酸カリウム（３７１ｍｇ）をジメチルスルホキシド（８ｍＬ）に加え、１００℃で一終夜撹拌した。反応液へ水および酢酸エチルを加え分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５→７０：３０）で精製することにより、化合物３（４６７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５９１［Ｍ＋Ｈ］＋【０６５８】
（２）化合物３（４６７ｍｇ）を用いて、実施例１−１（２）と同様に処理することにより、化合物４（４４６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５７７［Ｍ＋Ｈ］＋【０６５９】
（３）化合物４（４４０ｍｇ）を用いて、実施例７（２）と同様に処理することにより、化合物５（２９２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋【０６６０】
実施例４３−２〜４３−７
前記実施例４３−１と同様に処理することにより、後記表２２、実施例４３−２〜４３−７の化合物を得た。【０６６１】
【表２２】
2013187496.tif 000149
【０６６２】
実施例４４−１
【化１１２】
2013187496.tif 000150
【０６６３】
（１）化合物１（１ｇ）および化合物２（０．５４５ｇ）を用いて、実施例４３−１（１）と同様に処理することにより、化合物３（１．９５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋【０６６４】
（２）化合物３（０．２４６ｇ）および化合物４（０．１７９ｇ）を用いて、実施例１８−１（３）と同様に処理することにより、化合物５（０．２５３ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６０５［Ｍ＋Ｈ］＋【０６６５】
（３）化合物５（０．２５２ｇ）を用いて、実施例１−１（２）と同様に処理することにより、化合物６（０．２４２ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５９１［Ｍ＋Ｈ］＋【０６６６】
（４）化合物６（０．２４１ｇ）を用いて、実施例７（２）と同様に処理することにより、化合物７（０．１６４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋【０６６７】
実施例４４−２〜４４−１１
前記実施例４４−１と同様に処理することにより、後記表２３、実施例４４−２〜４４−１１の化合物を得た。【０６６８】
【表２３】
2013187496.tif 000151
2013187496.tif 000152
【０６６９】
実施例４５−１
【化１１３】
2013187496.tif 000153
【０６７０】
（１）化合物１（３９５ｍｇ）、化合物２（５００ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（４１ｍｇ）およびｔ−ブトキシナトリウム（３４２ｍｇ）をトルエン（１０ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下１００℃で３時間撹拌した。反応液へ酢酸エチルおよび水を加え分液した。有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８０：２０）で精製することにより、化合物３（１２１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６１８［Ｍ＋Ｈ］＋【０６７１】
（２）化合物３（１２０ｍｇ）を用いて、実施例６（７）と同様に処理することにより、化合物４（３４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋【０６７２】
実施例４５−２〜４５−３
前記実施例４５−１と同様に処理することにより、後記表２４、実施例４５−２および４５−３の化合物を得た。【０６７３】
【表２４】
2013187496.tif 000154
【０６７４】
実施例４６−１
【化１１４】
2013187496.tif 000155
【０６７５】
（１）化合物１（５ｇ）および２，６−ルチジン（５．１３ｍＬ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下で３０分間かけてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（９．８８ｍＬ）を滴下した後、室温で１時間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．４ｍＬ）をさらに滴下し、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）で精製することにより、化合物２（５．４４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋【０６７６】
（２）化合物２（５．４ｇ）を用いて、実施例９（２）と同様に処理することにより、化合物３（４．４２ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋【０６７７】
（３）化合物３（４．４ｇ）および化合物４（６．１５ｇ）を用いて、実施例７（１）と同様に処理することにより、化合物５（６．０６ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋【０６７８】
（４）化合物５（５．７３ｇ）および１０％パラジウム−炭素（０．５７ｇ）をエタノール（１１５ｍＬ）中で混合し、水素雰囲気下室温で６時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→６６：３４）で精製することにより、化合物６（５．３５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋【０６７９】
（５）化合物６（０．９０６ｇ）を用いて、実施例１０（２）と同様に処理することにより、化合物７（４４６ｍｇ）および化合物８（１７６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋【０６８０】
【化１１５】
2013187496.tif 000156
【０６８１】
（６）化合物８（１６５ｍｇ）を塩化メチレン（３．３ｍＬ）に溶解させ、氷冷下にジイソプロピルエチルアミン（１２６μＬ）および塩化メタンスルホニル（４２μＬ）を加え、室温で５０分間撹拌した。反応液へジエチルエーテルおよび水を加えて分液した。有機層を分離して、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。化合物９（８３ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６ｍＬ）へ溶解させ、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（２４．６ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。これに上記残査のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６ｍＬ）溶液を加え、７０℃で３時間撹拌した。反応液を冷却した後、水および酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８０：２０）で精製することにより、化合物１０（１０７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５９０［Ｍ＋Ｈ］＋【０６８２】
（７）化合物１０（９７ｍｇ）を用いて、実施例１−１（２）および実施例７（２）と同様に処理することにより、化合物１１（７９ｍｇ）得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋【０６８３】
実施例４６−２〜４６−７
前記実施例４６−１と同様に処理することにより、後記表２５、実施例４６−２〜４６−７の化合物を得た。【０６８４】
【表２５】
2013187496.tif 000157
【０６８５】
実施例４７−１
【化１１６】
2013187496.tif 000158
【０６８６】
（１）化合物１（９１ｍｇ）および化合物２（６１ｍｇ）を用いて、実施例１８−１（３）と同様に処理することにより、化合物３（７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５９１［Ｍ＋Ｈ］＋【０６８７】
（２）化合物（６７ｍｇ）を用いて、実施例１−１（２）および実施例７（２）と同様に処理することにより、化合物４（４１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋【０６８８】
実施例４７−２
前記実施例４７−１と同様に処理することにより、後記表２６、実施例４７−２の化合物を得た。【０６８９】
【表２６】
2013187496.tif 000159
【０６９０】
実施例４８
【化１１７】
2013187496.tif 000160
【０６９１】
（１）化合物１（ＵＳ２０１０／２６７６８９参照）（３２０ｍｇ）および２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１９７μＬ）を塩化メチレン（８ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２３８μＬ）を加え室温で一終夜撹拌した。反応液へ水を加え分液した。有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査へジイソプロピルエーテルを加えて混合し、不溶物をろ去した。ろ液を減圧濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８５：１５）で精製することにより、化合物２（１８１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋【０６９２】
（２）化合物２（１８０ｍｇ）を用いて、実施例９（２）と同様に処理することにより、化合物３（２０２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３８８［Ｍ＋ＮＨ４］＋【０６９３】
（３）化合物３（２１０ｍｇ）および化合物４（１５０ｍｇ）を用いて、実施例７（１）と同様に処理することにより、化合物５（５６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５８６［Ｍ＋Ｈ］＋【０６９４】
（４）化合物５（５６ｍｇ）をエタノール（２．２ｍＬ）および酢酸エチル（０．５６ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム−炭素（１１ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で６時間撹拌した。反応液をメンブランフィルターでろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、化合物６（５５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５８８［Ｍ＋Ｈ］＋【０６９５】
（５）化合物６（５４ｍｇ）を用いて、実施例１−１（２）および実施例７（２）と同様に処理することにより、化合物７（２８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋【０６９６】
実施例４９
【化１１８】
2013187496.tif 000161
【０６９７】
（１）化合物１（４．５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）に溶解させ、これに水素化ナトリウム（１．３７ｇ）を氷冷下にて加え、窒素気流下で３０分間撹拌した。これに化合物２（５．０９ｇ）を滴下した後、０℃で３０分間、さらに室温で１時間撹拌した。反応液へ水および酢酸エチルを加え分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→６５：３５）で精製することにより、化合物３（３．１３ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋【０６９８】
（２）６０％水素化ナトリウム（５３７ｍｇ）をジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に懸濁させ、ヨウ化トリメチルスルホニウム（２．９５ｇ）を加えて、室温で１時間撹拌した。これに化合物３（３．１３ｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液を滴下し、室温で３日間撹拌した。反応液へ水およびジエチルエーテルを加え分液した。有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→６５：３５）で精製することにより、化合物４（８９８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋【０６９９】
（３）化合物４（１００ｍｇ）を酢酸（２ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で酸化白金（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で８時間撹拌した。反応液をメンブランフィルターでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→３５：６５）で精製することにより、化合物５（４１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋【０７００】
（４）化合物５（３５５ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、６５℃で３時間撹拌した。反応液へ水、飽和重曹水および酢酸エチルを加え分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→６５：３５）で精製することにより、化合物６（２４２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］＋【０７０１】
（５）化合物６（２３０ｍｇ）およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）（７１９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、−７８℃で０．５Ｎカリウムヘキサミチルジシラザン（４．０３ｍＬ）を滴下し、１時間撹拌した。反応液へ水、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９６：４→８０：２０）およびＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２→９２：８）で精製することにより、化合物７（６２３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋【０７０２】
（６）化合物７を用いて、実施例９（２）と同様に処理することにより、化合物８を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋【０７０３】
（７）化合物８を用いて、実施例７（１）と同様に処理することにより、化合物１０を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋【０７０４】
（８）化合物１０（２５７ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に懸濁させ、窒素雰囲気下で１０％パラジウム−炭素（２６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。反応液をメンブランフィルターでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→６０：４０）で精製することにより、化合物１１（２２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋【０７０５】
（９）化合物１１（２１８ｍｇ）を用いて、実施例１−１（２）と同様に処理することにより、化合物１２（１３１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５４２［Ｍ＋Ｈ］＋【０７０６】
（１０）化合物１２（１３０ｍｇ）を用いて、実施例７（２）と同様に処理することにより、化合物１３（４．８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４１２［Ｍ＋Ｈ］＋【０７０７】
実施例５０
（１）
【化１１９】
2013187496.tif 000162
【０７０８】
エタノール（２５０ｍＬ）に化合物１（１０ｇ）を加え、氷冷し、塩酸ガスを１０分間吹き込んだ。反応液を室温にて終夜撹拌後、減圧濃縮し、白色粉末として化合物２（１２．５３ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２２８／２３０［Ｍ＋Ｈ]＋【０７０９】
（２）
【化１２０】
2013187496.tif 000163
【０７１０】
化合物２（１２．５３ｇ）をエタノール（９４ｍＬ）に溶解し、７Ｎアンモニア／メタノール溶液（３１．５ｍＬ）を室温にて５分間かけて滴下した。反応液を室温にて３時間撹拌後、７Ｎアンモニア／メタノール溶液（１５．７ｍＬ）を追加し、終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた白色固体にジエチルエーテルを加えて撹拌後、ろ取し、乾燥することにより、白色粉末として化合物３（１３．２５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：１９９／２０１［Ｍ＋Ｈ]＋【０７１１】
（３）
【化１２１】
2013187496.tif 000164
【０７１２】
化合物３（１３．２５ｇ）を水（４０ｍＬ）に懸濁し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。析出物をろ取し、水洗した。得られた白色固体をアセトンに溶解し、活性炭を加えて１０分間撹拌後、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粉末をジエチルエーテルで洗浄した後、ろ取し、乾燥することにより、白色粉末として化合物４（９．５８ｇ）を得た。【０７１３】
（４）
【化１２２】
2013187496.tif 000165
【０７１４】
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）にトリフルオロ酢酸エチル（５９８μＬ）、抱水ヒドラジン（２３２μＬ）を加え、６５℃にて１時間撹拌した。反応液に化合物４（１ｇ）を加え、６５℃にて４.５時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、減圧濃縮し、得られた固体を酢酸エチルに溶解し、活性炭を加えて撹拌後、セライトにてろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→８０：２０）で精製することにより、化合物５（１．０８２ｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２９２／２９４［Ｍ＋Ｈ]＋【０７１５】
（５）
【化１２３】
2013187496.tif 000166
【０７１６】
化合物５（１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解し、氷冷下にて水素化ナトリウム（２１２ｍｇ）を加え、４０分間撹拌した。同温にて２−（クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン（９１０μＬ）を加え、室温に昇温し、５時間撹拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→８０：２０）で精製することにより、無色液体として化合物６aおよび６ｂの混合物（１０：９）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４２２／４２４［Ｍ＋Ｈ]＋【０７１７】
（６）
【化１２４】
2013187496.tif 000167
【０７１８】
化合物６aおよび６ｂの混合物（２０２ｍｇ）、化合物７（２４２ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体 （２０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（９５０μＬ）の混合液を８０℃にて１９時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→８５：１５）で精製することにより、淡黄色固体として化合物８aおよび８ｂの混合物（２７８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５７４［Ｍ＋Ｈ]＋【０７１９】
（７）
【化１２５】
2013187496.tif 000168
【０７２０】
化合物８aおよび８ｂの混合物（２７２ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（５．４ｍＬ）、水（５４０μＬ）を加え、室温にて７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた固体に冷メタノールを加え、超音波にかけた。得られた懸濁液をろ取し、冷メタノールで洗浄することにより、白色固体として化合物９（１５２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４４４［Ｍ＋Ｈ]＋【０７２１】
（８）
【化１２６】
2013187496.tif 000169
【０７２２】
化合物９（１５０ｍｇ）にテトラヒドロフラン（６ｍＬ）、メタノール（６ｍＬ）、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１７５ｍＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮した。得られた固体を冷メタノールに懸濁し、ろ取し、水およびメタノールで洗浄した。得られた白色粉末をＬＣ−ＭＳを用いて精製し、得られたフラクションを濃縮し、水（３ｍＬ）、メタノール（０.５ｍＬ）を加えた後、超音波をあてて懸濁し、酢酸（２００μＬ）を加えて撹拌した。得られた粉末をろ取し、水およびメタノールで洗浄し、乾燥することにより、化合物１０（２７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３０［Ｍ＋Ｈ]＋【０７２３】
実施例５１
（１）
【化１２７】
2013187496.tif 000170
【０７２４】
窒素気流下、水素化ナトリウム（１５．６ｇ）をテトラヒドロフラン３００ｍＬに懸濁し、氷冷下にて化合物１（３０ｍＬ）を３０分間かけて滴下した。氷冷下にて３０分間撹拌後、ヨウ化メチル（２４．３ｍＬ）を滴下し、室温にて１６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、化合物２（２４．７６ｇ）を得た。得られた化合物２（２４．７６ｇ）をテトラヒドロフラン（３２０ｍＬ）に溶解し、窒素気流下、室温にて１Ｍ水素化リチウムトリ−tert−ブトキシアルミニウム（３００ｍＬ）を４５分間かけて滴下後、２時間加熱還流した。反応液に飽和食塩水を加え、セライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣を減圧蒸留することによって、化合物３（１３．５２ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：１７５［Ｍ＋Ｈ]＋【０７２５】
（２）
【化１２８】
2013187496.tif 000171
【０７２６】
化合物３（１００５ｍｇ）、化合物４（５００ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１５００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、４０％アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（２．６５ｍＬ）を加え、８０℃にて３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７→９０：１０）で精製することにより、桃色液体として化合物５（８１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３３０／３３２［Ｍ＋Ｈ]＋【０７２７】
（３）
【化１２９】
2013187496.tif 000172
【０７２８】
化合物６ａおよび６ｂの混合物（１０００ｍｇ）、酢酸カリウム（７００ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７５５ｍｇ）に１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）を加え、窒素置換した。ついで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体 （５８ｍｇ）、（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４０ｍｇ）を加え、再び窒素置換後、８０℃にて２１時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、撹拌後、セライトでろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８５：１５）で精製することにより、白色固体として化合物７ａおよび７ｂの混合物（９８６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４７０［Ｍ＋Ｈ]＋【０７２９】
（４）
【化１３０】
2013187496.tif 000173
【０７３０】
化合物７ａおよび７ｂの混合物（１５０ｍｇ）、化合物５（１３５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．６４ｍＬ）の混合物を窒素置換後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体 （２９ｍｇ）を加え、８０℃にて１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→９０：１０）で精製することにより、淡黄色粘体として化合物８ａおよび８ｂの混合物（１２５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５９３［Ｍ＋Ｈ]＋【０７３１】
（５）
【化１３１】
2013187496.tif 000174
【０７３２】
化合物８ａおよび８ｂの混合物（１２５ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ），水（０．２５ｍＬ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、テトラヒドロフランに溶解した後、１Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、０．１Ｍ  ｐＨ７のリン酸緩衝液（２ｍＬ）を加えた。これを酢酸エチルで洗浄し、水層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→６０：４０）で精製することにより、白色固体として化合物９（２６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ]＋【０７３３】
実施例５２
（１）
【化１３２】
2013187496.tif 000175
【０７３４】
化合物１（５ｇ）を用いて実施例５０−（１）と同様に反応することにより、淡黄色粉末として化合物２（７．９８ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：１８５／１８７［Ｍ＋Ｈ]＋【０７３５】
（２）
【化１３３】
2013187496.tif 000176
【０７３６】
化合物２（７．９８ｇ）を用いて実施例５０−（２）と同様に反応することにより、赤色粉末として化合物３（６．２９ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：１５６／１５８［Ｍ＋Ｈ]＋【０７３７】
（３）
【化１３４】
2013187496.tif 000177
【０７３８】
化合物３（６．２９ｇ）を用いて実施例５０−（３）と同様に反応することにより、桃色粉末として化合物４（２．４９ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：１５６／１５８［Ｍ＋Ｈ]＋【０７３９】
（４）
【化１３５】
2013187496.tif 000178
【０７４０】
化合物４（２．４８ｇ）を用いて実施例５０−（４）と同様に反応することにより、桃色粉末として化合物５（２．９１ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２４９［Ｍ＋Ｈ]＋【０７４１】
（５）
【化１３６】
2013187496.tif 000179
【０７４２】
化合物５（２．９１ｇ）を用いて実施例５０−（５）と同様に反応することにより、無色固体として化合物６ａ（２．１８ｇ）および無色油状物として化合物６ｂ（２．０９ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３７９／３８１［Ｍ＋Ｈ]＋【０７４３】
（６）
【化１３７】
2013187496.tif 000180
【０７４４】
化合物６ａ（５００ｍｇ）および化合物７（８８１ｍｇ）を用いて実施例５０−（６）と同様に反応することにより、無色粉末として化合物８（５６３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５７５［Ｍ＋Ｈ]＋【０７４５】
（７）
【化１３８】
2013187496.tif 000181
【０７４６】
化合物８（５６３ｍｇ）、メタノール（５．６ｍＬ）、テトラヒドロフラン（９．６ｍＬ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．９２ｍＬ）の混合物を室温にて１４時間撹拌した。酢酸を加えて中和後、減圧濃縮し、得られた残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を０．１Ｎ、ｐＨ７のリン酸緩衝液で洗浄し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた固体をメタノールから再結晶することにより、無色粉末として化合物９（３５３ｍｇ）を得た。さらに母液の濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９６：４）で精製することにより、白色固体として化合物９（６７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５６１［Ｍ＋Ｈ]＋【０７４７】
（８）
【化１３９】
2013187496.tif 000182
【０７４８】
化合物９（４１９ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（８．３８ｍＬ）および水（０．８４ｍＬ）に溶解し、室温にて１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた析出物をアセトニトリルで洗浄後、アセトニトリルから再結晶した。結晶をろ取し、５０℃にて減圧乾燥することにより、白色固体として化合物１０（２２３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ]＋【０７４９】
実施例５３
（１）
【化１４０】
2013187496.tif 000183
【０７５０】
化合物１（１０００ｍｇ）、化合物２（１０８５ｍｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４７３６μＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合液を窒素置換後［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（１９３ｍｇ）を加え、８０℃にて終夜撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、室温にて３０分間撹拌後、セライトでろ過した。酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８０：２０）で精製することにより、無色固体として化合物３（１２８８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５２７［Ｍ＋Ｈ]＋【０７５１】
（２）
【化１４１】
2013187496.tif 000184
化合物３（１２８５ｍｇ）をエタノール（２６ｍＬ）に溶解し、窒素置換後、パラジウム炭素（３８６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて６時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、テトラヒドロフランで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→６０：４０）で精製することにより、無色固体として化合物４（９６６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３７［Ｍ＋Ｈ]＋【０７５２】
（３）
【化１４２】
2013187496.tif 000185
【０７５３】
化合物５（２０．０４ｇ）、イミダゾール（１５．８４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１６ｍＬ）に溶解し、氷冷下にてtert−ブチルジメチルシリルクロライド（１９．４７ｇ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を氷水に加え、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、無色油状物として化合物６（３４．９４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２８７［Ｍ＋Ｈ]＋【０７５４】
（４）
【化１４３】
2013187496.tif 000186
【０７５５】
化合物６（３４．９３ｇ）をテトラヒドロフラン（２４１ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２４４ｍＬ）を加え、７０℃にて１５時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧留去し、水溶液をｎ−ヘキサンおよびジエチルエーテルで洗浄した。水層を１Ｎクエン酸水溶液でｐＨ＝４とし、ジエチルエーテルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、無色固体として化合物７（２６．１７ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２５９［Ｍ＋Ｈ]＋【０７５６】
（５）
【化１４４】
2013187496.tif 000187
【０７５７】
化合物７（３３．７５ｇ）、Ｂｏｃ２Ｏ（３４．２ｇ）をtert−ブタノール（３３８ｍＬ）に溶解し、４−ジメチルアミノミリジン（４．７９ｇ）を加え、室温にて１７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→９１：９）で精製することにより、無色油状物として化合物８（４０．６８ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３１５［Ｍ＋Ｈ]＋【０７５８】
（６）
【化１４５】
2013187496.tif 000188
【０７５９】
ジイソプロピルアミン（１．９４ｍＬ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を−７０℃に冷却し、２．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（５．３ｍＬ）を滴下し、同温にて１０分間撹拌後、０℃まで昇温した。再び反応液を−７０℃に冷却し、化合物８（２．９ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。同温にて１０分間撹拌後、０℃まで昇温した。再び反応液を−７０℃に冷却し、メトキシメチルクロリド（１．４ｍＬ）を滴下した。同温にて３０分間撹拌後、室温に昇温して１３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、無色油状物として化合物９のシス体（１．５ｇ）得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３５９［Ｍ＋Ｈ]＋【０７６０】
（７）
【化１４６】
2013187496.tif 000189
【０７６１】
化合物９（３１．５６ｇ）に１Ｍ ｎ−テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン（１７５ｍＬ）溶液を加え、室温にて２１時間撹拌した。さらに１Ｍ ｎ−テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン（８５ｍＬ）溶液を加え、室温にて４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、無色油状物として化合物１０（１８．５６ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２４５［Ｍ＋Ｈ]＋【０７６２】
（８）
【化１４７】
2013187496.tif 000190
【０７６３】
化合物４（１５０ｍｇ）、化合物１０（１２６ｍｇ）、トリブチルホスフィン（１２７μＬ）、ＡＤＤＰ（１３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を終夜加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→８０：２０）で精製することにより、無色粘体として化合物１１（１６２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６６３［Ｍ＋Ｈ]＋【０７６４】
（９）
【化１４８】
2013187496.tif 000191
【０７６５】
化合物１１（１６２ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）に溶解し、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸を加え、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化し、ろ過した。得られた固体を乾燥し、象牙固体として化合物１２（９６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４７７［Ｍ＋Ｈ]＋【０７６６】
実施例５４
（１）
【化１４９】
2013187496.tif 000192
【０７６７】
化合物１（２０７ｍｇ）および化合物２（２９３ｍｇ）を用いて実施例５２−（６）と同様に反応することにより、無色固体として化合物３（２５２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５５２［Ｍ＋Ｈ]＋【０７６８】
（２）
【化１５０】
2013187496.tif 000193
【０７６９】
化合物３（２４４ｍｇ）を用いて実施例５２−（７）と同様に反応することにより、無色固体として化合物４（２２３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５３８［Ｍ＋Ｈ]＋【０７７０】
（３）
【化１５１】
2013187496.tif 000194
【０７７１】
化合物４（２１６ｍｇ）を用いて実施例５２−（８）と同様に反応することにより、無色固体として化合物５（１５７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４０８［Ｍ＋Ｈ]＋【０７７２】
実施例５５
（１）
【化１５２】
2013187496.tif 000195
【０７７３】
化合物１（１０００ｍｇ）および化合物２（７０２ｍｇ）を用いて実施例５１−（２）と同様に反応することにより、無色粘体として化合物３（５３４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４００／４０２［Ｍ＋Ｈ]＋【０７７４】
（２）
【化１５３】
2013187496.tif 000196
【０７７５】
化合物３（２００ｍｇ）および化合物４ａおよび４ｂの混合物（４６９ｍｇ）を用いて実施例５１−（４）と同様に反応することにより、化合物５ａ（１５１ｍｇ）および化合物５ｂ（１０４ｍｇ）をそれぞれ無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６６３［Ｍ＋Ｈ]＋【０７７６】
（３）
【化１５４】
2013187496.tif 000197
【０７７７】
化合物５ａおよび化合物５ｂの混合物（２５０ｍｇ）を用いて実施例５３−（９）と同様に反応することにより、化合物６（１５８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４７７［Ｍ＋Ｈ]＋【０７７８】
実施例５６
（１）
【化１５５】
2013187496.tif 000198
【０７７９】
化合物２（４．２１ｇ）に、室温にてトルエン（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（９．９ｍＬ）を加え、５分間撹拌後、化合物１（５ｇ）を加えて、室温にて５日間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に四塩化炭素（６６．４ｍＬ）および抱水ヒドラジン（１．４２ｍＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣に水、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、ろ過することにより、薄桃色粉体として化合物３（９２８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：１９５／１９７［Ｍ＋Ｈ]＋【０７８０】
（２）
【化１５６】
2013187496.tif 000199
【０７８１】
化合物３（８１９ｍｇ）を用いて実施例５０−（５）と同様に反応することにより、無色結晶として化合物４ａおよび４ｂの混合物（１．０１４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３２５／３２７［Ｍ＋Ｈ]＋【０７８２】
（３）
【化１５７】
2013187496.tif 000200
【０７８３】
化合物４ａおよび４ｂの混合物（２００ｍｇ）および化合物５（３０９ｍｇ）を用いて実施例５２−（６）と同様に反応することにより、化合物６ａ（８４ｍｇ）および化合物６ｂ（７８ｍｇ）をそれぞれ無色粉体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５２１［Ｍ＋Ｈ]＋【０７８４】
（４）
【化１５８】
2013187496.tif 000201
【０７８５】
化合物６ａ（８３ｍｇ）を用いて実施例５２−（７）と同様に反応することにより、無色粉体として化合物７ａ（７７ｍｇ）を得た。また、化合物６ｂ（８３ｍｇ）を用いて同様に反応することにより、無色粉体として化合物７ｂ（６９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５０７［Ｍ＋Ｈ]＋【０７８６】
（５）
【化１５９】
2013187496.tif 000202
【０７８７】
化合物７ａおよび７ｂの混合物（１４６ｍｇ）を用いて実施例５２−（８）と同様に反応することにより、無色粉体として化合物８（９４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３７７［Ｍ＋Ｈ]＋【０７８８】
実施例５７
【化１６０】
2013187496.tif 000203
【０７８９】
化合物１（７３ｍｇ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（８８ｍｇ）、ＨＯＢｔ（６２ｍｇ）、塩化アンモニウム（２５ｍｇ）およびトリエチルアミン（６４μＬ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗した。乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３→９０：１０）にて精製し、無色固体として化合物２（４６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｈ]＋【０７９０】
実施例５８
（１）
【化１６１】
2013187496.tif 000204
【０７９１】
化合物１（５ｇ）のテトラヒドロフラン（９６ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１８．３ｍＬ）を１０分間かけて滴下後、同温にて２０分間撹拌した。ついで、同温にて、ｓｅｃ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（４０．７ｍＬ）を１０分間かけて滴下後、同温にて1時間撹拌した。さらに、同温にて化合物２（６．７３ｇ）のテトラヒドロフラン（４４ｍＬ）溶液を２０分間かけて滴下後、同温にて３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニア水溶液（６０ｍＬ）を滴下後、室温に昇温した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：２−プロパノール＝８５：１５→７０：３０およびクロロホルム：メタノール＝１００：０→９３：７）にて精製し、無色粉末として化合物３（２．２０７ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２５２［Ｍ＋Ｈ]＋【０７９２】
（２）
【化１６２】
2013187496.tif 000205
【０７９３】
化合物３（１．９４４ｇ）のテトラヒドロフラン（５７ｍＬ）溶液にＢｕｒｇｅｓｓ試薬を加え、２０時間加熱還流した。反応液を氷冷し、飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：２−プロパノール＝９１:９→８０:２０）にて精製し、黄色粘体として化合物４（９５３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２３４［Ｍ＋Ｈ]＋【０７９４】
（３）
【化１６３】
2013187496.tif 000206
【０７９５】
化合物４（９５３ｍｇ）のメタノール（３３ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（２８６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２．５時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、無色粉体として化合物５（６２７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２３６［Ｍ＋Ｈ]＋【０７９６】
（４）
【化１６４】
2013187496.tif 000207
【０７９７】
化合物５（９１５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．２ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（２３３ｍｇ）を加え、同温にて３０分間撹拌した。ついで同温にて、臭化ベンジル（５０９μＬ）のジメチルスルホキシド（４．２ｍＬ）溶液を滴下後、室温にて３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、黄色固体（１．４５ｇ）を得た。この黄色固体（１．２６ｇ）をテトラヒドロフラン（３８ｍＬ）に溶解し、２Ｎ塩酸（１９ｍＬ）を加え、５０℃にて１９時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた固体をイソプロピルエーテルで洗浄し、ろ過した。得られた粉体を５０℃にて真空乾燥し、淡黄色粉体として化合物６（９７９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２８２［Ｍ＋Ｈ]＋【０７９８】
（５）
【化１６５】
2013187496.tif 000208
【０７９９】
化合物７（７６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を氷冷し、６０％水素化ナトリウム（１７４ｍｇ）を加えた後、室温にて３０分間撹拌した。ついで、化合物６（９７９ｍｇ）を加え、１７時間撹拌した。反応液を氷冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体をイソプロピルエーテルで洗浄し、ろ取した。５０℃にて真空乾燥し、淡黄色粉体として化合物８（１．００５ｇ）を得た。さらに、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０:２０→６７:３３）にて精製し、淡黄色粉体として化合物８（１２９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３３８［Ｍ＋Ｈ]＋【０８００】
（６）
【化１６６】
2013187496.tif 000209
【０８０１】
化合物８（１１３３ｍｇ）の酢酸エチル（２３ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（３４０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて３日間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄後、５０℃にて真空乾燥することにより、淡黄色粉末として化合物９（４９７ｍｇ）を得た。さらに、ろ液を濃縮し、同様の操作にて化合物９（３２７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２５０［Ｍ＋Ｈ]＋【０８０２】
（７）
【化１６７】
2013187496.tif 000210
【０８０３】
化合物９（８２４ｍｇ）の塩化メチレン（１６ｍＬ）懸濁液を氷冷し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（６９５μＬ）を加え、ついでトリエチルアミン（６９１μＬ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５:５→７５:２５）にて精製し、淡黄色油状物として化合物１０（１．２１４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３８２［Ｍ＋Ｈ]＋【０８０４】
（８）
【化１６８】
2013187496.tif 000211
【０８０５】
化合物１０（１２１４ｍｇ）、化合物１１（８８９ｍｇ）、（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５３ｍｇ）および酢酸カリウム（９３７ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）に加え、窒素置換した。ついで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体 （７８ｍｇ）を加え、再度、窒素置換後、８０℃にて１６時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、撹拌後、セライトでろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８３：１７→６７：３３）で精製することにより、淡黄色油状物として化合物１２（５７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３６０［Ｍ＋Ｈ]＋【０８０６】
（９）
【化１６９】
2013187496.tif 000212
【０８０７】
化合物１３ａおよび１３ｂの混合物（２５０ｍｇ）ならびに化合物１２（２５５ｍｇ）を用いて実施例５０−（６）と同様に反応することにより、無色油状物として化合物１４ａおよび１４ｂの混合物（１９９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５７５［Ｍ＋Ｈ]＋【０８０８】
（１０）
【化１７０】
2013187496.tif 000213
【０８０９】
化合物１４ａおよび１４ｂの混合物（１９９ｍｇ）を用いて実施例５２−（７）と同様に反応することにより、淡黄色油状物として化合物１５ａおよび１５ｂの混合物（１９７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５６１［Ｍ＋Ｈ]＋【０８１０】
（１１）
【化１７１】
2013187496.tif 000214
【０８１１】
化合物１５ａおよび１５ｂの混合物（１９６ｍｇ）を用いて実施例５２−（８）と同様に反応することにより、無色粉末のシス体／トランス体の混合物として化合物１６（６７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ]＋【０８１２】
実施例５９
（１）
【化１７２】
2013187496.tif 000215
【０８１３】
化合物１（５００ｍｇ）、化合物２(４５８ｍｇ)、ナトリウムメチラート（８２１ｍｇ）およびエタノール（７ｍＬ）の混合物を４日間加熱還流した。反応液を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、析出物をろ取し、水洗後、４５℃にて終夜乾燥した。乾燥後、テトラヒドロフランに溶解し、炭酸カリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより淡黄色固体として化合物３（５０５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３００／３０２［Ｍ＋Ｈ]＋【０８１４】
（２）
【化１７３】
2013187496.tif 000216
【０８１５】
化合物１（５０５ｍｇ）用いて実施例５０−（５）と同様に反応することにより、淡黄色油状物として化合物２ａおよび２ｂの混合物（３９７ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３０／４３２［Ｍ＋Ｈ]＋【０８１６】
（３）
【化１７４】
2013187496.tif 000217
化合物３（１０１１ｍｇ）を用いて実施例５１−（３）と同様に反応することにより、無色固体として化合物５（９５２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３７８［Ｍ＋Ｈ]＋【０８１７】
（４）
【化１７５】
2013187496.tif 000218
【０８１８】
化合物２ａおよび２ｂの混合物（３００ｍｇ）を用いて実施例５１−（４）と同様に反応することにより、淡黄色油状物として化合物６ａおよび６ｂの混合物（２９８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６０１［Ｍ＋Ｈ]＋【０８１９】
（５）
【化１７６】
2013187496.tif 000219
【０８２０】
化合物６ａおよび６ｂの混合物（２９８ｍｇ）を用いて実施例５１−（５）と同様に反応することにより、象牙色固体として化合物７（１８６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４１５［Ｍ＋Ｈ]＋【０８２１】
実施例６０
（１）
【化１７７】
2013187496.tif 000220
【０８２２】
ベンゾトリアゾール（１１２．５ｇ）をエタノール（２Ｌ）に溶解し、氷冷下にてシアン化臭素（５０ｇ）のアセトン（２００ｍＬ）溶液を滴下した。ついで、水酸化ナトリウム（１８．９ｇ）を水（１７０ｍＬ）に溶解した水溶液を滴下後、同温にて１５分間撹拌した。析出物をろ過し、冷エタノールで洗浄後、乾燥することにより、無色固体として化合物１（７１．２１ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２６４［Ｍ＋Ｈ]＋【０８２３】
（２）
【化１７８】
2013187496.tif 000221
【０８２４】
化合物１（１０００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の溶液に、化合物２（５９９ｍｇ）およびトリエチルアミン（５２９μＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に塩化メチレンおよび炭酸カリウム水溶液を加え、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣にクロロホルム２０ｍＬを加え、氷冷下にて化合物３（８３４ｍｇ）およびトリエチルアミン（５２９μＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン:２−プロパノール＝９７：３→５５：４５）で精製することにより、無色固体として化合物４（３１１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４４８／４５０［Ｍ＋Ｈ]＋【０８２５】
（３）
【化１７９】
2013187496.tif 000222
【０８２６】
化合物４（３１１ｍｇ）のクロロホルム（６ｍＬ）溶液に、抱水ヒドラジン（２２μＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、氷冷した。これに水素化ナトリウム（６９ｍｇ）を加えた後、室温にて１時間撹拌した。反応液を氷冷し、（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（３０７μＬ）を滴下した。反応液を室温に昇温し、３日間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン:２−プロパノール＝９９：１→８５：１５）で精製することにより、無色油状物として化合物５ａおよび５ｂの混合物（１２５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４７３／４７５［Ｍ＋Ｈ]＋【０８２７】
（４）
【化１８０】
2013187496.tif 000223
【０８２８】
化合物５ａと５ｂの混合物（１２５ｍｇ）および化合物６（１５０ｍｇ）を用いて実施例５０−（６）と同様に反応させた後、反応液をシリカゲルでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸を加えて溶解後、再び減圧濃縮した。得られた残渣をＬＣ−ＭＳで精製し、ベージュ色固体として化合物８（３２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ]＋【０８２９】
実施例６１
（１）
【化１８１】
2013187496.tif 000224
【０８３０】
化合物１（２．００ｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に対して炭酸水素ナトリウム（７８１ｍｇ）および水（１５ｍＬ）から調製した炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温にて５分間撹拌した。これにシアン化臭素（９８５ｍｇ）を加えて室温にて２時間撹拌した後、６５℃に昇温して２日間撹拌した。生じた結晶をろ取した後、水およびジエチルエーテルにて順次洗浄し、乾燥することにより、化合物２（１．８１g）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４０／２４２［Ｍ＋Ｈ］＋【０８３１】
（２）
【化１８２】
2013187496.tif 000225
【０８３２】
化合物２（５００ｍｇ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（４６７ｍｇ）を加えて９０℃として８時間撹拌した。室温に放冷した後、２Ｎ塩酸水溶液を加えて中和した。反応液に酢酸エチルおよび水を加えて分液した。有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９３：７）で精製することにより、化合物３（３９６ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８／２７０［Ｍ＋Ｈ］＋【０８３３】
（３）
【化１８３】
2013187496.tif 000226
【０８３４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した化合物３（５００ｍｇ）の溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（１１２ｍｇ）を加え、１５分間撹拌した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（４９１μＬ）を氷冷下で加え、１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→６０：４０）で精製することにより、化合物４ａおよび４ｂの混合物（７７３ｍｇ）を淡黄色粉体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８／４００［Ｍ＋Ｈ］＋【０８３５】
（４）
【化１８４】
2013187496.tif 000227
【０８３６】
化合物４ａおよび４ｂの混合物（７４０ｍｇ）、酢酸パラジウム（２１ｍｇ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（７６ｍｇ）、化合物５（７４７ｍｇ）およびリン酸三カリウム（７８９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、５０℃として終夜撹拌した。室温に放冷した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧濃縮した。得られた残渣にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）を加えて室温にて終夜撹拌した。反応溶液に対して２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを２から３程度に調整し、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０）で精製することにより、化合物６（３５１ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋【０８３７】
（５）
【化１８５】
2013187496.tif 000228
【０８３８】
化合物６（３４８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えて、５０℃にて２時間撹拌した。反応液へ２Ｎ塩酸を加えて中和した後、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタンと少量のメタノールを加えて粉砕し、ろ取することにより、化合物７（１８６ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋【０８３９】
実施例６２
（１）
【化１８６】
2013187496.tif 000229
【０８４０】
化合物１（２．００ｇ）と２−プロパノール（６０ｍＬ）を用いて実施例６１−（２）と同様に処理することにより、化合物２（６１８ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２／２８４［Ｍ＋Ｈ］＋【０８４１】
（２）
【化１８７】
2013187496.tif 000230
【０８４２】
化合物２（６１０ｍｇ）から実施例６１−（３）と同様に処理することにより、化合物３ａおよび３ｂの混合物（４７６ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２／４１４［Ｍ＋Ｈ］＋【０８４３】
（３）
【化１８８】
2013187496.tif 000231
【０８４４】
化合物３ａおよび３ｂの混合物（４７３ｍｇ）、酢酸パラジウム（１３ｍｇ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（４７ｍｇ）、化合物４（４６１ｍｇ）およびリン酸三カリウム（４８７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、７０℃として終夜撹拌した。室温に放冷した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２→６５：３５）で精製することにより、化合物５ａおよび５ｂの混合物（４６０ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋【０８４５】
（４）
【化１８９】
2013187496.tif 000232
【０８４６】
化合物５ａおよび５ｂの混合物（４６０ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）を加えて室温にて終夜撹拌した。反応溶液に対して２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを２から３程度に調整し、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０）で精製することにより、化合物６（１４４ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋【０８４７】
（５）
【化１９０】
2013187496.tif 000233
【０８４８】
化合物６（１４３ｍｇ）から実施例６１−（５）と同様に処理することにより、化合物７（１２４ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋【０８４９】
実施例６３
（１）
【化１９１】
2013187496.tif 000234
【０８５０】
化合物１ａおよび１ｂの混合物（５００ｍｇ）と化合物２（５２６ｍｇ）から実施例６２−（３）と同様に処理することにより、化合物３ａおよび３ｂの混合物（３５５ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋【０８５１】
（２）
【化１９２】
2013187496.tif 000235
【０８５２】
化合物３ａおよび３ｂの混合物（３５２ｍｇ）から実施例６２−（４）と同様に処理することにより、化合物４（４３．５ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋【０８５３】
（３）
【化１９３】
2013187496.tif 000236
【０８５４】
化合物４（４３．０ｍｇ）から実施例６１−（５）と同様に処理することにより、化合物５（３２．９ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋【０８５５】
実施例６４
（１）
【化１９４】
2013187496.tif 000237
【０８５６】
化合物１ａおよび１ｂの混合物（５００ｍｇ）と化合物２（５２６ｍｇ）から実施例６２−（３）と同様に処理することにより、化合物３ａおよび３ｂの混合物（７０８ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋【０８５７】
（２）
【化１９５】
2013187496.tif 000238
【０８５８】
化合物３ａおよび３ｂの混合物（７０５ｍｇ）から実施例６２−（４）と同様に処理することにより、化合物４（４８０ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋【０８５９】
（３）
【化１９６】
2013187496.tif 000239
【０８６０】
化合物４（４７８ｍｇ）から実施例６１−（５）と同様に処理することにより、化合物５（２８８ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋【０８６１】
実施例６５
（１）
【化１９７】
2013187496.tif 000240
【０８６２】
化合物１ａおよび１ｂの混合物（５００ｍｇ）と化合物２（５２６ｍｇ）から実施例６２−（３）と同様に処理することにより、化合物３ａおよび３ｂの混合物（７２３ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］＋【０８６３】
（２）
【化１９８】
2013187496.tif 000241
【０８６４】
化合物３ａおよび３ｂの混合物（７２０ｍｇ）から実施例６２−（４）と同様に処理することにより、化合物４（４６３ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋【０８６５】
（３）
【化１９９】
2013187496.tif 000242
【０８６６】
化合物４（４６３ｍｇ）から実施例６１−（５）と同様に処理することにより、化合物５（３５６ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋【０８６７】
実施例６６
（１）
【化２００】
2013187496.tif 000243
【０８６８】
化合物１ａおよび１ｂの混合物（１５００ｍｇ）と化合物２（１０３５ｍｇ）から実施例６２−（３）と同様に処理することにより、化合物３ａおよび３ｂの混合物（１２２６ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋【０８６９】
（２）
【化２０１】
2013187496.tif 000244
【０８７０】
化合物３ａおよび３ｂの混合物（１２２０ｍｇ）にメタノール（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加え、水素雰囲気下、１０％パラジウム炭素（２４４ｍｇ）を加え、室温にて６時間撹拌した。メンブレンフィルターにて触媒をろ去した後、減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９３：７）で精製することにより、化合物４ａおよび４ｂの混合物（９０２ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋【０８７１】
（３）
【化２０２】
2013187496.tif 000245
【０８７２】
化合物４ａおよび４ｂの混合物（５００ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．３４ｍＬ）を加え、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２４ｍＬ）を滴下して1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて抽出した。有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→６５：３５）で精製することにより、化合物５ａおよび５ｂ（５４２ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４５［Ｍ＋Ｈ］＋【０８７３】
（４）
【化２０３】
2013187496.tif 000246
【０８７４】
化合物５ａおよび５ｂの混合物（５３５ｍｇ）と化合物６（３３０ｍｇ）から実施例６２−（３）と同様に処理することにより、化合物７ａおよび７ｂの混合物（３８２ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４９［Ｍ＋Ｈ］＋【０８７５】
（５）
【化２０４】
2013187496.tif 000247
【０８７６】
化合物７ａおよび７ｂの混合物（３８２ｍｇ）から実施例６２−（４）と同様に処理することにより、化合物８（２７７ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋【０８７７】
（６）
【化２０５】
2013187496.tif 000248
【０８７８】
化合物７（２５０ｍｇ）にメタノール（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）の懸濁液に窒素雰囲気下、１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、水素置換後、水素雰囲気下、室温にて４時間撹拌した。反応液をろ過し、減圧濃縮することによって、化合物８の幾何異性体混合物（２１９ｍｇ）を無色液体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋【０８７９】
（７）
【化２０６】
2013187496.tif 000249
【０８８０】
化合物８（２１８ｍｇ）から実施例６１−（５）と同様に処理することにより、化合物９の幾何異性体混合物（１９９ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋【０８８１】
実施例６７
（１）
【化２０７】
2013187496.tif 000250
【０８８２】
化合物１ａおよび１ｂの（４００ｍｇ）、化合物２（２００ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（７６３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に氷冷下、ジエチルアゾジカルボキシレートの４０重量％トルエン溶液（１３２４μＬ）を滴下し、７０℃にて終夜撹拌した。室温に放冷した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８３：１７→５０：５０）で精製することにより、化合物３ａおよび３ｂの混合物（４２１ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７［Ｍ＋Ｈ］＋【０８８３】
（２）
【化２０８】
2013187496.tif 000251
【０８８４】
化合物３ａおよび３ｂの混合物（４１５ｍｇ）を実施例６２−（４）と同様に処理することにより、化合物４（３２８ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋【０８８５】
（３）
【化２０９】
2013187496.tif 000252
【０８８６】
化合物４（３２４ｍｇ）を実施例６１−（５）と同様に処理することにより、化合物５（１８３ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋【０８８７】
実施例６８
（１）
【化２１０】
2013187496.tif 000253
【０８８８】
化合物１（１９．０ｇ）、二硫化炭素（２２．９ｍＬ）およびヨウ化メチル（１７．７ｍＬ）のテトロヒドロフラン（３８０ｍＬ）溶液に０℃で水素化ナトリウム（７．６ｇ）を加えて室温とした後、８時間撹拌した。水および酢酸エチルを加えて撹拌した後、分液した。有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２→８５：１５）で精製することにより、化合物２（１０．８ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４／３０６［Ｍ＋Ｈ］＋【０８８９】
（２）
【化２１１】
2013187496.tif 000254
【０８９０】
化合物２（１０．８ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液にヒドラジン・一水和物（１．９０ｍＬ）を滴下して室温にて１時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣にジエチルエーテルを加えて撹拌し、結晶をろ取した後、真空乾燥することにより、化合物３（９．１３ｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０／２７２［Ｍ＋Ｈ］＋【０８９１】
（３）
【化２１２】
2013187496.tif 000255
【０８９２】
化合物３（７ｇ）を実施例６１−（３）と同様に処理することにより、化合物４ａ（６．５３ｇ）を無色粘体として、化合物４ｂ（３．０２ｇ）を無色固体として、それぞれを得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００／４０２［Ｍ＋Ｈ］＋【０８９３】
（４）
【化２１３】
2013187496.tif 000256
【０８９４】
化合物４ａ（６．５３ｇ）の塩化メチレン（８０ｍＬ）溶液に０℃で３−クロロ過安息香酸（１１．２ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した後、塩化メチレンにて抽出した。有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９２：８→８０：２０）で精製することにより、化合物５（７．４４ｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２／４３４［Ｍ＋Ｈ］＋【０８９５】
（５）
【化２１４】
2013187496.tif 000257
【０８９６】
水素化ナトリウム（１４．６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に氷冷下、２、２、２−トリフルオロエタノール  ６（２６．１μＬ）を滴下して同温にて１５分間撹拌した。これに化合物５（７９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を加えて、室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌した後、水および酢酸エチルを加えて撹拌し、分液した。有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２→９２：８）で精製することにより、化合物７（７７．３ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２／４５４［Ｍ＋Ｈ］＋【０８９７】
（６）
【化２１５】
2013187496.tif 000258
【０８９８】
化合物７（７５ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（６．８ｍｇ）および化合物８（６７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に窒素気流下にて２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（２４９μＬ）を滴下し、６０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えて撹拌し、分液した。有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８５：１５）で精製することにより、化合物９（７４．３ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］＋【０８９９】
（７）
【化２１６】
2013187496.tif 000259
【０９００】
化合物９（７３ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）および水（０．０５ｍＬ）を加えて室温で６時間撹拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ２−３程度に調整した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（０．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸水溶液を加えて中和した後、抽出した。有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加えて撹拌し、生じた結晶をろ取し、真空乾燥することにより化合物１０（３４ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋【０９０１】
実施例６９
（１）
【化２１７】
2013187496.tif 000260
【０９０２】
化合物１（５．００ｇ）および化合物２（４．６５ｇ）から、実施例６８−（６）と同様の処理を行うことにより、化合物３（４．４５ｇ）を淡黄色粉体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６１［Ｍ＋Ｈ］＋【０９０３】
（２）
【化２１８】
2013187496.tif 000261
【０９０４】
化合物３（４８ｍｇ）、化合物４（１９．２ｍｇ）および炭酸ナトリウム（５９ｍｇ）のＮ−メチルピロリドン（０．５ｍＬ）懸濁液を１２０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えて撹拌し、分液した。有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２→７０：３０）で精製することにより、化合物５（４０ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９３［Ｍ＋Ｈ］＋【０９０５】
（３）
【化２１９】
2013187496.tif 000262
【０９０６】
化合物５（２１．０ｍｇ）から実施例６８−（７）と同様の処理を行うことにより、化合物６（１１．８ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋【０９０７】
（４）
【化２２０】
2013187496.tif 000263
【０９０８】
化合物６（２６６ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５９３μＬ）を滴下して室温にて８時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣の結晶をジエチルエーテルにてトリチュレートし、ろ取し、真空乾燥することにより、化合物７（２５３ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７［Ｍ−Ｎａ］−【０９０９】
実施例７０
（１）
【化２２１】
2013187496.tif 000264
【０９１０】
化合物１（４００ｍｇ）および化合物２（１８６ｍｇ）から、実施例６９−（２）と同様の処理を行うことにより、化合物３（３６３ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１１［Ｍ＋Ｈ］＋【０９１１】
（２）
【化２２２】
2013187496.tif 000265
【０９１２】
化合物３（３６０ｍｇ）から、実施例６８−（７）と同様の処理を行うことにより、化合物４（２０５ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋【０９１３】
実施例７１
（１）
【化２２３】
2013187496.tif 000266
【０９１４】
化合物１（４００ｍｇ）および化合物２（１８６ｍｇ）から、実施例６９−（２）と同様の処理を行うことにより、化合物３（４０３ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１１［Ｍ＋Ｈ］＋【０９１５】
（２）
【化２２４】
2013187496.tif 000267
【０９１６】
化合物３（４００ｍｇ）から、実施例６８−（７）と同様の処理を行うことにより、化合物４（２２０ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋【０９１７】
実施例７２
（１）
【化２２５】
2013187496.tif 000268
【０９１８】
化合物１（１００ｍｇ）および化合物２（３３．９ｍｇ）から、実施例６９−（２）と同様の処理を行うことにより、化合物３（８３ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７６［Ｍ＋Ｈ］＋【０９１９】
（２）
【化２２６】
2013187496.tif 000269
【０９２０】
化合物３（８２ｍｇ）から、実施例６８−（７）と同様の処理を行うことにより、化合物４（５２ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋【０９２１】
実施例７３
（１）
【化２２７】
2013187496.tif 000270
【０９２２】
化合物１（４００ｍｇ）および化合物２（１６３ｍｇ）から、実施例６８−（５）と同様の処理を行うことにより、化合物３（２６２ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９５［Ｍ＋Ｈ］＋【０９２３】
（２）
【化２２８】
2013187496.tif 000271
【０９２４】
化合物３（２６０ｍｇ）から、実施例６８−（７）と同様の処理を行うことにより、化合物４（１５７ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋【０９２５】
実施例７４
（１）
【化２２９】
2013187496.tif 000272
【０９２６】
化合物１（４００ｍｇ）および化合物２（２１４ｍｇ）から、実施例６８−（５）と同様の処理を行うことにより、化合物３（４０６ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３１［Ｍ＋Ｈ］＋【０９２７】
（２）
【化２３０】
2013187496.tif 000273
【０９２８】
化合物３（４０２ｍｇ）から、実施例６８−（７）と同様の処理を行うことにより合成されるカルボン酸化合物をアセトニトリル１ｍＬと等量の１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、さらにジエチルエーテルを完溶するまで加えた。減圧下で溶媒を留去した後、少量の酢酸エチルとジエチルエーテルにて残渣を撹拌し、結晶をろ取し、減圧乾燥することにより、化合物４（２７１ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５［Ｍ−Ｎａ］−【０９２９】
実施例７５
（１）
【化２３１】
2013187496.tif 000274
【０９３０】
化合物１（３００ｍｇ）および化合物２（１２８ｍｇ）から、実施例６９−（２）と同様の処理を行うことにより、化合物３（１４４ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６００［Ｍ＋Ｈ］＋【０９３１】
（２）
【化２３２】
2013187496.tif 000275
【０９３２】
化合物３（１４２ｍｇ）から、実施例６８−（７）と同様の処理を行うことにより、化合物４（５７ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋【０９３３】
実施例７６
（１）
【化２３３】
2013187496.tif 000276
【０９３４】
化合物１（１００ｍｇ）および化合物２（３３．９ｍｇ）から、実施例６９−（２）と同様の処理を行うことにより、化合物３（１３．９ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７６［Ｍ＋Ｈ］＋【０９３５】
（２）
【化２３４】
2013187496.tif 000277
【０９３６】
化合物３（３０ｍｇ）から、実施例６８−（７）と同様の処理を行うことにより、化合物４（１８．７ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋【０９３７】
実施例７７
（１）
【化２３５】
2013187496.tif 000278
【０９３８】
化合物１（２００ｍｇ）および化合物２（７７．８ｍｇ）から、実施例６９−（２）と同様の処理を行うことにより、化合物３（３８ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０［Ｍ＋Ｈ］＋【０９３９】
（２）
【化２３６】
2013187496.tif 000279
【０９４０】
化合物３（３６ｍｇ）から、実施例６８−（７）と同様の処理を行うことにより、化合物４（２４．８ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋【０９４１】
実施例７８
（１）
【化２３７】
2013187496.tif 000280
【０９４２】
化合物１（３．００ｇ）および炭酸カリウム（３１１ｍｇ）のジメチルスルホキシド（４５ｍＬ）溶液に氷冷下、３０％過酸化水素水（１．７ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。これに３０％過酸化水素水（０．５ｍＬ）を追加して、さらに室温４日間撹拌した。水をゆっくり滴下し、生じた結晶をろ取し、ジエチルエーテルにて洗浄した後、真空乾燥することにより、化合物２（１２８４ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８／２２０［Ｍ＋Ｈ］＋【０９４３】
（２）
【化２３８】
2013187496.tif 000281
【０９４４】
化合物２（１２００ｍｇ）から、実施例６８−（１）と同様の処理を行うことにより、化合物３（６２１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２／３２４［Ｍ＋Ｈ］＋【０９４５】
（３）
【化２３９】
2013187496.tif 000282
【０９４６】
化合物３（６４０ｍｇ）から、実施例６８−（２）と同様の処理を行うことにより、化合物４（４７９ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８／２９０［Ｍ＋Ｈ］＋【０９４７】
（４）
【化２４０】
2013187496.tif 000283
【０９４８】
化合物４（４４５ｍｇ）から、実施例６１−（３）と同様に処理することにより、化合物５ａ（３２８ｍｇ）および化合物５ｂ（３５１ｍｇ）をどちらも無色粘体として得た。
化合物５ａ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８／４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物５ｂ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８／４２０［Ｍ＋Ｈ］＋【０９４９】
（５）
【化２４１】
2013187496.tif 000284
【０９５０】
化合物５ａ（３２５ｍｇ）から、実施例６８−（４）と同様の処理を行うことにより、化合物６ａ（３３１ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０／４５２［Ｍ＋Ｈ］＋【０９５１】
（６）
【化２４２】
2013187496.tif 000285
【０９５２】
化合物６ａ（３３０ｍｇ）および化合物７（１１２μＬ）から、実施例６８−（５）と同様の処理を行うことにより、化合物８ａ（２６５ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０／４３２［Ｍ＋Ｈ］＋【０９５３】
（７）
【化２４３】
2013187496.tif 000286
【０９５４】
化合物８ａ（２６０ｍｇ）および化合物９（２５３ｍｇ）から、実施例６８−（６）と同様の処理を行うことにより、化合物１０ａ（３３３ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７３［Ｍ＋Ｈ］＋【０９５５】
（８）
【化２４４】
2013187496.tif 000287
【０９５６】
化合物１０ａ（３３０ｍｇ）から、実施例６２−（４）と同様に処理することにより、化合物１１（１６７ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋【０９５７】
（９）
【化２４５】
2013187496.tif 000288
【０９５８】
化合物１１（１６６ｍｇ）から、実施例６１−（５）と同様に処理することにより、化合物１２（１３２ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋【０９５９】
実施例７９
（１）
【化２４６】
2013187496.tif 000289
【０９６０】
化合物１（３０００ｍｇ）から、実施例７８−（１）と同様に処理することにより、化合物２（２８４２ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０１／２０３［Ｍ＋Ｈ］＋【０９６１】
（２）
【化２４７】
2013187496.tif 000290
化合物２（２８００ｍｇ）から、実施例６８−（１）と同様に処理することにより、化合物３（２５７ｍｇ）を淡黄橙色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５／３０７［Ｍ＋Ｈ］＋【０９６２】
（３）
【化２４８】
2013187496.tif 000291
【０９６３】
化合物３（２５５ｍｇ）から、実施例６８−（２）と同様に処理することにより、化合物４（１６６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１／２７３［Ｍ＋Ｈ］＋【０９６４】
（４）
【化２４９】
2013187496.tif 000292
【０９６５】
化合物５（１６２ｍｇ）から、実施例６１−（３）と同様に処理することにより、化合物６ａ（９２．９ｍｇ）を無色粘体として、化合物６ｂ（８９．１ｍｇ）を淡黄色固体としてそれぞれ得た。
化合物６ａ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１／４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物６ｂ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１／４０３［Ｍ＋Ｈ］＋【０９６６】
（５）
【化２５０】
2013187496.tif 000293
【０９６７】
化合物６ｂ（８８．０ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に酢酸（５０μＬ）を加え、氷冷下、３−クロロ過安息香酸（１５１ｍｇ）を加えた後、室温で３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した後、塩化メチレンにて抽出した。有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５→６６：３４）で精製することにより、化合物７ｂ（５３．２ｍｇ）を淡黄橙色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３／４３５［Ｍ＋Ｈ］＋【０９６８】
（６）
【化２５１】
2013187496.tif 000294
【０９６９】
化合物７ｂ（５３．０ｍｇ）および化合物８（１９μＬ）から、実施例６８−（５）と同様の処理を行うことにより、化合物９ｂ（２７．０ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３／４１５［Ｍ＋Ｈ］＋【０９７０】
（７）
【化２５２】
2013187496.tif 000295
【０９７１】
化合物９ｂ（２６．０ｍｇ）および化合物１０（４３．９ｍｇ）から、実施例６８−（６）と同様の処理を行うことにより、化合物１１ｂ（３１．６ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋【０９７２】
（８）
【化２５３】
2013187496.tif 000296
【０９７３】
化合物１１ｂ（３１．０ｍｇ）から、実施例６８−（７）と同様の処理を行うことにより、化合物１２（１３．８ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２［Ｍ＋Ｈ］＋【０９７４】
実施例８０
（１）
【化２５４】
2013187496.tif 000297
【０９７５】
化合物１（２０００ｍｇ）から、実施例６８−（１）と同様に処理することにより、化合物２（１１５３ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６１／２６３［Ｍ＋Ｈ］＋【０９７６】
（２）
【化２５５】
2013187496.tif 000298
【０９７７】
化合物２（１１５０ｍｇ）から、実施例６８−（２）と同様に処理することにより、化合物３（８２９ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２７／２２９［Ｍ＋Ｈ］＋【０９７８】
（３）
【化２５６】
2013187496.tif 000299
【０９７９】
化合物３（５００ｍｇ）から、実施例６１−（３）と同様に処理することにより、化合物４ａ（４７８ｍｇ）、化合物４ｂ（２１５ｍｇ）をどちらも無色粘体として得た。
化合物４ａ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７／３５９［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物４ｂ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７／３５９［Ｍ＋Ｈ］＋【０９８０】
（４）
【化２５７】
2013187496.tif 000300
【０９８１】
化合物４ａ（４７０ｍｇ）から、実施例７９−（５）と同様に処理することにより、化合物５ａ（３６３ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９／３９１［Ｍ＋Ｈ］＋【０９８２】
（５）
【化２５８】
2013187496.tif 000301
【０９８３】
化合物５ａ（３６０ｍｇ）および化合物６（１４１μＬ）から、実施例６８−（５）と同様の処理を行うことにより、化合物７ａ（２７２ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９／３７１［Ｍ＋Ｈ］＋【０９８４】
（６）
【化２５９】
2013187496.tif 000302
【０９８５】
化合物７ａ（２００ｍｇ）および化合物８（４５４ｍｇ）から、実施例６８−（６）と同様の処理を行うことにより、化合物９ａ（２５８ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋【０９８６】
（７）
【化２６０】
2013187496.tif 000303
【０９８７】
化合物９ａ（２５４ｍｇ）から、実施例６８−（７）と同様の処理を行うことにより、化合物１０（１５６ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２［Ｍ＋Ｈ］＋【０９８８】
実施例８１
（１）
【化２６１】
2013187496.tif 000304
【０９８９】
化合物２（４００ｍｇ）、化合物１ａおよび１ｂの混合物（３６３ｍｇ）を用いて実施例６８−（６）と同様に反応することにより、無色粘体として化合物３ａおよび３ｂの混合物（３７９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋【０９９０】
（２）
【化２６２】
2013187496.tif 000305
【０９９１】
化合物３ａおよび３ｂの混合物（３７５ｍｇ）を用いて実施例５２−（７）と同様に反応することにより、無色粘体として化合物４ａおよび４ｂの混合物（３６６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋【０９９２】
（３）
【化２６３】
2013187496.tif 000306
【０９９３】
化合物４ａおよび４ｂの混合物（３６３ｍｇ）を用いて実施例５２−（８）と同様に反応することにより、無色固体として化合物５（２１８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋【０９９４】
実施例８２
（１）
【化２６４】
2013187496.tif 000307
【０９９５】
化合物１（５００ｍｇ）から、実施例６８−（５）と同様の処理を行うことにより、化合物３（３４３ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０／４７２［Ｍ＋Ｈ］＋【０９９６】
（２）
【化２６５】
2013187496.tif 000308
化合物３（３４１ｍｇ）および化合物４（３０４ｍｇ）から、実施例６８−（６）と同様の処理を行うことにより、化合物５（４３６ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１３［Ｍ＋Ｈ］＋【０９９７】
（３）
【化２６６】
2013187496.tif 000309
【０９９８】
化合物５（４３５ｍｇ）から、実施例６８−（７）と同様の処理を行うことにより、化合物６（２９０ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋【０９９９】
実施例８３
（１）
【化２６７】
2013187496.tif 000310
【１０００】
化合物１（５００ｍｇ）から、実施例６９−（２）と同様の処理を行うことにより、化合物３（３５７ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２／４８４［Ｍ＋Ｈ］＋【１００１】
（２）
【化２６８】
2013187496.tif 000311
【１００２】
化合物３（３５５ｍｇ）および化合物４（３０８ｍｇ）から、実施例６８−（６）と同様の処理を行うことにより、化合物５（４６４ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２５［Ｍ＋Ｈ］＋【１００３】
（３）
【化２６９】
2013187496.tif 000312
【１００４】
化合物５（４５０ｍｇ）から、実施例６８−（７）と同様の処理を行うことにより、化合物６（２９３ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋【１００５】
実施例８４
（１）
【化２７０】
2013187496.tif 000313
【１００６】
氷冷下、化合物１（２ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に１．６Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド／テトラヒドロフラン溶液（７．５ｍＬ）を滴下後、室温にて３時間撹拌した。反応液を氷冷し、４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン（６．２ｍＬ）を加えた。ジエチルエーテルを加え、析出物をろ取した。ろ液を減圧濃縮し、析出物をジエチルエーテルで洗浄し、ろ取した。得られた析出物を合わせて次の反応に用いた。化合物３（０．７５ｍＬ）および抱水ヒドラジン（０．２９ｍＬ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液を６５℃にて１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、先に得られた析出物を加え、６５℃にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０）で精製することにより、無色固体として化合物５（１６５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０／３１２［Ｍ＋Ｈ］＋【１００７】
（２）
【化２７１】
2013187496.tif 000314
【１００８】
化合物５（１６４ｍｇ）を用いて実施例５０−（５）と同様に反応することにより、無色粘体として化合物６ａおよび６ｂの混合物（２２８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０／４４２［Ｍ＋Ｈ］＋【１００９】
（３）
【化２７２】
2013187496.tif 000315
化合物６ａおよび６ｂの混合物（２２０ｍｇ）、化合物７（１７４ｍｇ）を用いて実施【１０１０】
例５０−（６）と同様に反応することにより、無色粘体として化合物８ａおよび８ｂの混合物（２６３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８３［Ｍ＋Ｈ］＋【１０１１】
（４）
【化２７３】
2013187496.tif 000316
【１０１２】
化合物８ａおよび８ｂの混合物（２６０ｍｇ）を用いて実施例５２−（７）と同様に反応することにより、無色粘体として化合物９ａおよび９ｂの混合物（２５９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６９［Ｍ＋Ｈ］＋【１０１３】
（５）
【化２７４】
2013187496.tif 000317
【１０１４】
化合物９ａおよび９ｂの混合物（２５４ｍｇ）を用いて実施例５２−（８）と同様に反応することにより、無色固体として化合物１０（１３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋【１０１５】
実施例８５
（１）
【化２７５】
2013187496.tif 000318
【１０１６】
化合物１（１０ｇ）の塩化メチレン(２００ｍＬ）溶液に室温にて塩化オキサリル（４．４３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１６ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、これを氷冷下にて、チオセミカルバジド（３．８５ｇ）およびピリジン（７５ｍＬ）の懸濁液に１０分間かけて滴下した。滴下後、室温にて２時間撹拌後、減圧濃縮した。残渣を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２１０ｍＬ）に溶解し、１６時間加熱還流した。反応液を氷冷し、濃塩酸（３５ｍＬ）で中和した。析出物をろ取し、水およびメタノールで洗浄した。得られた固体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で懸洗し、ろ過し、５０℃にて減圧乾燥することにより、化合物２（９．４６ｇ）をベージュ色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１／２９３／２９５［Ｍ＋Ｈ］＋【１０１７】
（２）
【化２７６】
2013187496.tif 000319
【１０１８】
化合物２（９．４４ｇ）をエタノール（２４ｍＬ）に懸濁し、室温にて２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１７．８ｍＬ）およびヨウ化メチル（２．２ｍＬ）を加えた。反応液を室温にて３０分間撹拌後、析出物をろ取し、エタノールで洗浄し、５０℃にて真空乾燥することにより、ベージュ色固体として化合物３（７．８１５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５／３０７／３０９［Ｍ＋Ｈ］＋【１０１９】
（３）
【化２７７】
2013187496.tif 000320
【１０２０】
化合物３（７．８１５ｇ）を用いて、実施例６１−（３）と同様に反応し、化合物４ａ（７．３３５ｇ）および化合物４ｂ（４．２９４ｇ）をそれぞれ黄色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５／４３７／４３９［Ｍ＋Ｈ］＋【１０２１】
（４）
【化２７８】
2013187496.tif 000321
【１０２２】
化合物４ｂ（３．６９ｇ）を用いて実施例６８−（４）と同様に反応することにより、無色固体として化合物５（３．３２３ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６／４６８／４７０［Ｍ＋Ｈ］＋【１０２３】
（５）
【化２７９】
2013187496.tif 000322
【１０２４】
化合物５（１ｇ）を用いて実施例６８−（５）と同様に反応することにより、無色粘体として化合物６（８２６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７／４４９／４５１［Ｍ＋Ｈ］＋【１０２５】
（６）
【化２８０】
2013187496.tif 000323
【１０２６】
化合物６（４００ｍｇ）を用いて実施例６８−（６）と同様に反応することにより、無色粘体として化合物８（４２９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０／５９２［Ｍ＋Ｈ］＋【１０２７】
（７）
【化２８１】
2013187496.tif 000324
【１０２８】
化合物８（２４２ｍｇ）を用いて実施例６８−（７）と同様に反応することにより、無色固体として化合物９（２１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７６／５７８［Ｍ＋Ｈ］＋【１０２９】
（８）
【化２８２】
2013187496.tif 000325
【１０３０】
化合物９（２０５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に１Ｍテトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液（１．７８ｍＬ）を加え、７０℃にて２３時間撹拌した。飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００／０→９０／１０）で精製し、化合物９と１０の混合物を得た。これにトリフルオロ酢酸２ｍＬおよび水０．２ｍＬを加え、室温にて２時間撹拌した。反応溶液を氷冷し、1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、1Ｎ塩酸でｐＨ＝４とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００／０→９０／１０）で精製し、無色固体として化合物１０（１０９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６／４４８［Ｍ＋Ｈ］＋【１０３１】
実施例８６
（１）
【化２８３】
2013187496.tif 000326
【１０３２】
化合物１（４４００ｍｇ）から、実施例６８−（６）と同様に処理することにより、化合物３（４７５０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋【１０３３】
（２）
【化２８４】
2013187496.tif 000327
【１０３４】
化合物３（４７４０ｍｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えて室温にて４時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、トルエンにて共沸した。残渣にジエチルエーテルを加えて撹拌し、生じた結晶をろ取した後、真空乾燥することにより、化合物４（３１４４ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋【１０３５】
（３）
【化２８５】
2013187496.tif 000328
【１０３６】
化合物４（２００ｍｇ）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７μＬ）を加え、塩化チオニル（２６６μＬ）を滴下して室温にて２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、トルエンにて共沸することで乾固させた。残渣にトルエン（８ｍＬ）およびカリウムチオシアナート（３５４ｍｇ）を加えて室温にて１時間撹拌した。上澄み液（４ｍＬ）を除いた後、残りの不溶の塩を含む溶液にメタノール（０．４ｍＬ）を加えて７０℃として２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応液にヒドラジン・１水和物（５９μＬ）を加えて室温にて１時間撹拌した。酢酸エチルおよび飽和食塩水を加えて撹拌した後、分液した。有機層をフェーズセパレーターに通した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→４０：６０）で精製することにより、化合物５（２９．４ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋【１０３７】
（４）
【化２８６】
2013187496.tif 000329
【１０３８】
化合物５（２９．０ｍｇ）から、実施例６１−（５）と同様に処理することにより、化合物６（２１．８ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋【１０３９】
実施例８７
（１）
【化２８７】
2013187496.tif 000330
【１０４０】
化合物１（３００ｍｇ）および化合物２（３０９ｍｇ）から、実施例６８−（６）と同様の処理を行うことにより、化合物３（２９４ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２７［Ｍ＋Ｈ］＋【１０４１】
（２）
【化２８８】
2013187496.tif 000331
【１０４２】
化合物３（２９３ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）および水（０．０５ｍＬ）を加えて室温にて３時間撹拌した。反応溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、室温にて１時間撹拌した後、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０→２０：８０）で精製した。目的物を含むフラクションを減圧下溶媒を留去し、残渣にジイソプロピルエーテルと少量の酢酸エチルを加え、生じた結晶をろ取し、真空乾燥することにより、化合物４（１４７ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋【１０４３】
実施例８８
（１）
【化２８９】
2013187496.tif 000332
【１０４４】
化合物１（１０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を加え、塩化チオニル（１２．４ｍＬ）を滴下し、５０℃として２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、化合物２（３．８７ｇ）のピリジン（５０ｍＬ）懸濁液にゆっくり滴下した。同温にて３０分撹拌した後、室温として３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、水（５０ｍＬ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加えて１１０℃にて３時間撹拌した。氷冷下にて濃塩酸（約４０ｍＬ）をゆっくり加えて中和し、生じた結晶をろ取した。ジエチルエーテルにて洗浄し、真空乾燥することにより、化合物３（８．３６ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０／２９２［Ｍ＋Ｈ］＋【１０４５】
（２）
【化２９０】
2013187496.tif 000333
【１０４６】
化合物３（８．２０ｇ）のエタノール（１９ｍＬ）懸濁液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５．５ｍＬ）を滴下し、さらにヨウ化メチル（１．９３ｍＬ）を加えて室温５分間撹拌した。生じた結晶をろ取し、水およびジエチルエーテルにて洗浄した後、乾燥することにより、化合物４（３．９５ｇ）を淡黄褐色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４／３０６［Ｍ＋Ｈ］＋【１０４７】
（３）
【化２９１】
2013187496.tif 000334
【１０４８】
化合物４（３９４０ｍｇ）から、実施例６１−（３）と同様に処理することにより、化合物５ａ（１３５３ｍｇ）および化合物５ｂ（１０２０ｍｇ）をそれぞれ無色粘体として得た。
化合物５ａ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４／４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物５ｂ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４／４３６［Ｍ＋Ｈ］＋【１０４９】
（４）
【化２９２】
2013187496.tif 000335
【１０５０】
化合物５ａ（１３３０ｍｇ）から、実施例６８−（４）と同様の処理を行うことにより、化合物６ａ（１２２１ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６／４６８［Ｍ＋Ｈ］＋【１０５１】
（５）
【化２９３】
2013187496.tif 000336
【１０５２】
化合物６ａ（８００ｍｇ）および化合物７（２６１μＬ）から、実施例６８−（５）と同様の処理を行うことにより、化合物８ａ（４８１ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６／４４８［Ｍ＋Ｈ］＋【１０５３】
（６）
【化２９４】
2013187496.tif 000337
【１０５４】
化合物８ａ（４７９ｍｇ）および化合物９（３９３ｍｇ）から、実施例６８−（６）と同様の処理を行うことにより、化合物１０ａ（５３８ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８９／５９１［Ｍ＋Ｈ］＋【１０５５】
（７）
【化２９５】
2013187496.tif 000338
【１０５６】
化合物１０ａ（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）にテトラブチルアンモニウムフロリドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（２．５ｍＬ）を滴下して７０℃にて４日間撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、フェーズセパレーターに通し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５→５：９５）で精製することにより、化合物１１（１３６ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５／４４７［Ｍ＋Ｈ］＋【１０５７】
実施例８９
（１）
【化２９６】
2013187496.tif 000339
【１０５８】
化合物１（４００ｍｇ）および化合物２（２０９ｍｇ）から、実施例６８−（５）と同様の処理を行うことにより、化合物３（３６８ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４６［Ｍ＋Ｈ］＋【１０５９】
（２）
【化２９７】
2013187496.tif 000340
【１０６０】
化合物３（３６６ｍｇ）から、実施例６８−（７）と同様の処理を行うことにより、化合物４（２１８ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋【１０６１】
実施例９０
（１）
【化２９８】
2013187496.tif 000341
【１０６２】
化合物１（３００ｍｇ）から、実施例６９−（２）と同様の処理を行うことにより、化合物３（２５７ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８［Ｍ＋Ｈ］＋【１０６３】
（２）
【化２９９】
2013187496.tif 000342
【１０６４】
化合物３（２５５ｍｇ）から、実施例６８−（７）と同様の処理を行うことにより、化合物４（１５０ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋【１０６５】
実施例９１
（１）
【化３００】
2013187496.tif 000343
【１０６６】
化合物１（２６０ｍｇ）および化合物２（３０４ｍｇ）から、実施例６８−（６）と同様の処理を行うことにより、化合物３（２７９ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１０［Ｍ＋Ｈ］＋【１０６７】
（２）
【化３０１】
2013187496.tif 000344
【１０６８】
化合物３（２７８ｍｇ）から、実施例８７−（２）と同様に処理することにより、化合物４（８３．４ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋【１０６９】
実施例９２
（１）
【化３０２】
2013187496.tif 000345
【１０７０】
化合物１（３３０ｍｇ）および化合物２（４７３ｍｇ）から、実施例６８−（６）と同様の処理を行うことにより、化合物３（５１１ｍｇ）を淡茶色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３０［Ｍ＋Ｈ］＋＋【１０７１】
（２）
【化３０３】
2013187496.tif 000346
【１０７２】
化合物３（５０８ｍｇ）から、実施例８８−（７）と同様に処理することにより、化合物４（２１７ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋【１０７３】
実施例９３
（１）
【化３０４】
2013187496.tif 000347
【１０７４】
化合物１（３８０ｍｇ）および化合物２（５２３ｍｇ）から、実施例６８−（６）と同様の処理を行うことにより、化合物３（４３２ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４７［Ｍ＋Ｈ］＋【１０７５】
（２）
【化３０５】
2013187496.tif 000348
【１０７６】
化合物３（４２８ｍｇ）から、実施例８８−（７）と同様に処理することにより、化合物４（２０４ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋【１０７７】
実施例９４
（１）
【化３０６】
2013187496.tif 000349
【１０７８】
化合物１（２００ｍｇ）および化合物２（１０４ｍｇ）から、実施例６８−（５）と同様の処理を行うことにより、化合物３（８５．２ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８４［Ｍ＋Ｈ］＋【１０７９】
（２）
【化３０７】
2013187496.tif 000350
【１０８０】
化合物３（８５．０ｍｇ）から、実施例８８−（７）と同様に処理することにより、化合物４（３６．５ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋【１０８１】
実施例９５
（１）
【化３０８】
2013187496.tif 000351
【１０８２】
化合物１（４００ｍｇ）および化合物２（９９μＬ）から、実施例６８−（５）と同様の処理を行うことにより、化合物３（３８５ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９６［Ｍ＋Ｈ］＋【１０８３】
（２）
【化３０９】
2013187496.tif 000352
化合物３（３３８ｍｇ）から、実施例６８−（７）と同様の処理を行うことにより、化合物４（２５２ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋【１０８４】
実施例９６
（１）
【化３１０】
2013187496.tif 000353
【１０８５】
化合物１（２３０ｍｇ）および化合物２（３０２ｍｇ）から、実施例６８−（６）と同様の処理を行うことにより、化合物３（２７４ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１０［Ｍ＋Ｈ］＋【１０８６】
（２）
【化３１１】
2013187496.tif 000354
【１０８７】
化合物３（２７３ｍｇ）から、実施例８７−（２）と同様に処理することにより、化合物４（１０９ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋【１０８８】
実施例９７
（１）
【化３１２】
2013187496.tif 000355
【１０８９】
化合物１（２３０ｍｇ）および化合物２（２９２ｍｇ）から、実施例６８−（６）と同様の処理を行うことにより、化合物３（１９５ｍｇ）を淡黄褐色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋【１０９０】
（２）
【化３１３】
2013187496.tif 000356
【１０９１】
化合物３（１９４ｍｇ）から、実施例６８−（７）と同様の処理を行うことにより、化合物４（１０９ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋【１０９２】
実施例９８
（１）
【化３１４】
2013187496.tif 000357
【１０９３】
化合物１（２３０ｍｇ）および化合物２（３１４ｍｇ）から、実施例６８−（６）と同様の処理を行うことにより、化合物３（１４５ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２６［Ｍ＋Ｈ］＋【１０９４】
（２）
【化３１５】
2013187496.tif 000358
【１０９５】
化合物３（１４４ｍｇ）から、実施例８７−（２）と同様に処理することにより、化合物４（６５．８ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋【１０９６】
実施例９９
（１）
【化３１６】
2013187496.tif 000359
【１０９７】
化合物１（１３５０ｍｇ）および化合物２（１２７３ｍｇ）から、実施例６８−（６）と同様の処理を行うことにより、化合物３（１６１０ｍｇ）を淡黄褐色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７６［Ｍ＋Ｈ］＋【１０９８】
（２）
【化３１７】
2013187496.tif 000360
【１０９９】
化合物３（４００ｍｇ）および化合物４（２０９ｍｇ）から、実施例６８−（５）と同様の処理を行うことにより、化合物５（３３１ｍｇ）を淡黄褐色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４６［Ｍ＋Ｈ］＋【１１００】
（３）
【化３１８】
2013187496.tif 000361
【１１０１】
化合物５（３２９ｍｇ）から、実施例６８−（７）と同様の処理を行うことにより、化合物６（２０８ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋【１１０２】
実施例１００
（１）
【化３１９】
2013187496.tif 000362
【１１０３】
化合物１（４００ｍｇ）および化合物２（１５６ｍｇ）から、実施例６９−（２）と同様の処理を行うことにより、化合物３（２６０ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８［Ｍ＋Ｈ］＋【１１０４】
（２）
【化３２０】
2013187496.tif 000363
【１１０５】
化合物３（２５８ｍｇ）から、実施例６８−（７）と同様の処理を行うことにより、化合物４（１７５ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋【１１０６】
実施例１０１
（１）
【化３２１】
2013187496.tif 000364
【１１０７】
化合物１（４００ｍｇ）および化合物２（９９μＬ）から、実施例６８−（５）と同様の処理を行うことにより、化合物３（３４０ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９６［Ｍ＋Ｈ］＋【１１０８】
（２）
【化３２２】
2013187496.tif 000365
【１１０９】
化合物３（３３８ｍｇ）から、実施例６８−（７）と同様の処理を行うことにより、化合物４（２００ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋【１１１０】
実施例１０２
（１）
【化３２３】
2013187496.tif 000366
【１１１１】
化合物１（２６０ｍｇ）および化合物２（３１７ｍｇ）から、実施例６８−（６）と同様の処理を行うことにより、化合物３（２５９ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２６［Ｍ＋Ｈ］＋【１１１２】
（２）
【化３２４】
2013187496.tif 000367
【１１１３】
化合物３（２５８ｍｇ）から、実施例８７−（２）と同様に処理することにより、化合物４（１４３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋【１１１４】
実施例１０３
（１）
【化３２５】
2013187496.tif 000368
【１１１５】
化合物１（２．０３ｇ）から、実施例８８−（１）と同様に処理することにより、化合物３（７９１ｍｇ）を黄褐色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８／２６０［Ｍ＋Ｈ］＋【１１１６】
（２）
【化３２６】
2013187496.tif 000369
【１１１７】
化合物３（７８５ｍｇ）から、実施例８８−（２）と同様に処理することにより、化合物４（５９３ｍｇ）を黄褐色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２／２７４［Ｍ＋Ｈ］＋【１１１８】
（３）
【化３２７】
2013187496.tif 000370
【１１１９】
化合物４（５６０ｍｇ）から、実施例６１−（３）と同様に処理することにより、化合物５ａ（１３１ｍｇ）を無色固体として、化合物５ｂ（３６９ｍｇ）を淡黄色固体としてそれぞれ得た。
化合物５ａ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２／４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物５ｂ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２／４０４［Ｍ＋Ｈ］＋【１１２０】
（４）
【化３２８】
2013187496.tif 000371
【１１２１】
化合物５ａ（１２７ｍｇ）から、実施例７９−（５）と同様に処理することにより、化合物６ａ（１１０ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４／４３６［Ｍ＋Ｈ］＋【１１２２】
（５）
【化３２９】
2013187496.tif 000372
【１１２３】
化合物６ａ（１０８ｍｇ）および化合物７（７４．６ｍｇ）から、実施例６８−（５）と同様の処理を行うことにより、化合物８ａ（１２１ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４／５０６［Ｍ＋Ｈ］＋【１１２４】
（６）
【化３３０】
2013187496.tif 000373
【１１２５】
化合物８ａ（１２０ｍｇ）および化合物９（８７．３ｍｇ）から、実施例６８−（６）と同様の処理を行うことにより、化合物１０ａ（１２３ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４７［Ｍ＋Ｈ］＋【１１２６】
（７）
【化３３１】
2013187496.tif 000374
【１１２７】
化合物１０ａ（１２３ｍｇ）から、実施例６８−（７）と同様の処理を行うことにより、化合物１１（８４．２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋【１１２８】
実施例１０４
（１）
【化３３２】
2013187496.tif 000375
【１１２９】
化合物１（３．００ｇ）および化合物２（６．０３ｇ）から、実施例６８−（６）と同様の処理を行うことにより、化合物３（２．０７ｇ）を淡黄色粉体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋【１１３０】
（２）
【化３３３】
2013187496.tif 000376
【１１３１】
化合物３（２０６０ｍｇ）から、実施例６８−（１）と同様に処理することにより、化合物４（８５３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋【１１３２】
（３）
【化３３４】
2013187496.tif 000377
【１１３３】
化合物４（８５０ｍｇ）から、実施例６８−（２）と同様に処理することにより、化合物５（４８０ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋【１１３４】
（４）
【化３３５】
2013187496.tif 000378
【１１３５】
化合物５から（６４．０ｍｇ）から、実施例６１−（５）と同様に処理することにより、化合物６（５２．４ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋【１１３６】
実施例１０５
（１）
【化３３６】
2013187496.tif 000379
【１１３７】
化合物１ａおよび１ｂの混合物（２００ｍｇ）および化合物２（２１６ｍｇ）を用いて、実施例５３−（１）と同様に反応することにより、淡黄色固体として化合物３ａおよび３ｂの混合物（２４３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５２６［Ｍ＋Ｈ]＋【１１３８】
（２）
【化３３７】
2013187496.tif 000380
【１１３９】
化合物３ａおよび３ｂの混合物（２４０ｍｇ）を用いて、実施例５３−（２）と同様に反応することにより、淡黄色油状物として化合物４ａおよび４ｂの混合物（２４５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３６［Ｍ＋Ｈ]＋【１１４０】
（３）
【化３３８】
2013187496.tif 000381
【１１４１】
化合物４ａおよび４ｂの混合物（１４０ｍｇ）および化合物５（１４０ｍｇ）を用いて、実施例５５−（１）と同様の方法によって淡黄色油状物として化合物６ａおよび６ｂの混合物（１１１ｍｇ）を得た。化合物６ａおよび６ｂの混合物（１１０ｍｇ）を用いて、実施例５１−（５）と同様に反応することにより、白色固体として化合物７（１７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４０６［Ｍ＋Ｈ]＋【１１４２】
実施例１０６
（１）
【化３３９】
2013187496.tif 000382
【１１４３】
化合物１ａおよび１ｂの混合物（１５０ｍｇ）および化合物２（１２０ｍｇ）を用いて、実施例５５−（１）と同様に反応することにより、化合物３ａおよび３ｂの混合物（１４０ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５９３［Ｍ＋Ｈ]＋【１１４４】
（２）
【化３４０】
2013187496.tif 000383
【１１４５】
化合物３ａおよび３ｂの混合物（１４０ｍｇ）を用いて、実施例５１−（５）と同様に反応することにより、化合物４（３９ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ]＋【１１４６】
実施例１０７
（１）
【化３４１】
2013187496.tif 000384
【１１４７】
化合物１（１．０２ｇ）、化合物２（１．１０ｇ）、臭化銅（Ｉ）（４０ｍｇ）、炭酸セシウム（５．４５ｇ）およびジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）の混合物を１００℃にて１６時間撹拌した。反応液に1Ｎ塩酸および酢酸エチルを加え、不溶物をセライトろ過で除去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０−７０：３０）で精製することにより、化合物３（７２１ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２９３／２９５［Ｍ＋Ｈ]＋【１１４８】
（２）
【化３４２】
2013187496.tif 000385
【１１４９】
化合物３（７１５ｍｇ）を用いて、実施例５０−（５）と同様に反応することにより、無色油状物として化合物４ａ（８２７ｍｇ）および化合物４ｂ（１４４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４２３／４２５［Ｍ＋Ｈ]＋
（３）
【化３４３】
2013187496.tif 000386
【１１５０】
化合物４ａ（２８５ｍｇ）および化合物５（３６２ｍｇ）を用いて、実施例５０−（６）と同様に反応することにより、化合物６ａ（２９４ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５５２［Ｍ＋Ｈ]＋【１１５１】
（４）
【化３４４】
2013187496.tif 000387
【１１５２】
化合物６ａ（２８７ｍｇ）を用いて、実施例５２−（７）と同様に反応することにより、化合物７（２５１ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５３８［Ｍ＋Ｈ]＋【１１５３】
（５）
【化３４５】
2013187496.tif 000388
【１１５４】
化合物７（２４３ｍｇ）を用いて、実施例５２−（８）と同様に反応することにより、化合物８（１１４ｍｇ）を無色粉体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４０８［Ｍ＋Ｈ]＋【１１５５】
実施例１０８
（１）
【化３４６】
2013187496.tif 000389
【１１５６】
化合物１（５ｇ）、ＥＤＣ塩酸塩（７．４６ｇ）およびＨＯＢｔ（５．２６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を室温にて２時間撹拌した。この溶液を抱水ヒドラジン（３．１６ｍＬ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に０℃で滴下し、同温にて１時間、さらに室温にて３０分間撹拌した。析出物をろ過で除去し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物に４Ｎ塩酸／ジオキサン（３ｍＬ）およびジエチルエーテルを加えて撹拌した。析出物をろ過し、真空乾燥することによって、化合物２（１３３５ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ]＋【１１５７】
（２）
【化３４７】
2013187496.tif 000390
【１１５８】
化合物３（４ｇ）および化合物４（７．３７ｇ）を用いて、実施例５０−（６）と同様に反応することによって、化合物５（６．２６ｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３１１［Ｍ＋Ｈ]＋【１１５９】
（３）
【化３４８】
2013187496.tif 000391
【１１６０】
化合物５（６．２４ｇ）、５０％ヒドロキシアミン水溶液（２６．６ｇ）、メタノール（４５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）の混合物を８０℃にて２時間撹拌した。溶媒を留去後、クロロホルムおよび水を加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、真空乾燥することによって化合物６（６．９３ｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３４４［Ｍ＋Ｈ]＋【１１６１】
（４）
【化３４９】
2013187496.tif 000392
【１１６２】
化合物６（６．９２ｇ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液に無水酢酸（３．３４ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、窒素気流下、１０％パラジウム−炭素を加えた後、水素雰囲気下、室温にて６時間撹拌した。メンブランフィルターで触媒をろ去し、溶媒を留去後、ジエチルエーテルを加えた。析出物をろ過し、真空乾燥することによって化合物７（６．７１ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３２８［Ｍ＋Ｈ]＋【１１６３】
（５）
【化３５０】
2013187496.tif 000393
【１１６４】
化合物７（４００ｍｇ）、化合物２（２１１ｍｇ）、ナトリウムメチラート（１６７ｍｇ）およびエタノール（６ｍＬ）の混合物を１００℃にて１７時間撹拌した。反応液を室温とし、酢酸エチル、１Ｎ塩酸および水を加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→４５：５５）で精製することにより、化合物８（２７６ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４６１［Ｍ＋Ｈ]＋【１１６５】
（６）
【化３５１】
2013187496.tif 000394
【１１６６】
化合物８（２７５ｍｇ）を用いて、実施例５０−（８）と同様に反応することにより、化合物９（２６２ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４４７［Ｍ＋Ｈ]＋【１１６７】
実施例１０９
（１）
【化３５２】
2013187496.tif 000395
【１１６８】
化合物１（４００ｍｇ）、化合物２（１２７ｍｇ）、ナトリウムメチラート（１１２ｍｇ）、塩化アンモニウム（５５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）の混合物を１００℃にて２５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→４５：５５）で精製することにより、化合物３（１１２ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｈ]＋【１１６９】
（２）
【化３５３】
2013187496.tif 000396
化合物３（１１２ｍｇ）を用いて、実施例５０−（８）と同様に反応することにより、化合物４（７２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３８１［Ｍ＋Ｈ]＋【１１７０】
実施例１１０
（１）
【化３５４】
2013187496.tif 000397
【１１７１】
化合物１（２００ｍｇ）および化合物２（１０３ｍｇ）を用いて、実施例１０９−（１）と同様に反応することにより、化合物３（６５ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４５９［Ｍ＋Ｈ]＋【１１７２】
（２）
【化３５５】
2013187496.tif 000398
【１１７３】
化合物３（１８０ｍｇ）を用いて実施例５０−（８）と同様に反応することにより、化合物４（１４５ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４４５［Ｍ＋Ｈ]＋【１１７４】
実施例１１１
（１）
【化３５６】
2013187496.tif 000399
【１１７５】
化合物１（４００ｍｇ）、化合物２（１８０ｍｇ）を用いて実施例１０９−（１）と同様に反応することにより、化合物３（２３４ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４０９［Ｍ＋Ｈ]＋【１１７６】
（２）
【化３５７】
2013187496.tif 000400
【１１７７】
化合物３（２１８ｍｇ）を用いて実施例５０−（８）と同様に反応することにより、化合物４（１４９ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｈ]＋【１１７８】
実施例１１２
（１）
【化３５８】
2013187496.tif 000401
【１１７９】
化合物１（２９７ｍｇ）および化合物２（３００ｍｇ）を用いて、実施例５０−（６）と同様に反応することにより、化合物３（２９２ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５６６［Ｍ＋Ｈ]＋【１１８０】
（２）
【化３５９】
2013187496.tif 000402
【１１８１】
化合物３（２８８ｍｇ）を用いて、実施例５２−（７）と同様に反応することにより、化合物４（３０５ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５５２［Ｍ＋Ｈ]＋【１１８２】
（３）
【化３６０】
2013187496.tif 000403
【１１８３】
化合物４（２８０ｍｇ）を用いて、実施例５２−（８）と同様に反応することにより、化合物５（１４９ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４２２［Ｍ＋Ｈ]＋【１１８４】
実施例１１３
（１）
【化３６１】
2013187496.tif 000404
【１１８５】
化合物１（５．３ｇ）を用いて実施例８５−（１）と同様に反応することにより、化合物２（４．０５ｇ）をベージュ色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７５／２７７［Ｍ＋Ｈ］＋【１１８６】
（２）
【化３６２】
2013187496.tif 000405
【１１８７】
化合物２（４．０３ｇ）を用いて実施例８５−（２）と同様に反応することにより、化合物３（３．１３ｇ）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９／２９１［Ｍ＋Ｈ］＋【１１８８】
（３）
【化３６３】
2013187496.tif 000406
【１１８９】
化合物３（３．１ｇ）を用いて、実施例５０−（５）と同様に反応し、化合物４ａ（２．５５g）を無色粘体として、４ｂ（１．７０ｇ）を無色固体として得た。
４ａ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９／４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
４ｂ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９／４２１［Ｍ＋Ｈ］＋【１１９０】
（４）
【化３６４】
2013187496.tif 000407
【１１９１】
化合物４ｂ（１．６２ｇ）を用いて実施例６８−（４）と同様に反応することにより、化合物５（１．３５５ｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１／４５３［Ｍ＋Ｈ］＋【１１９２】
（５）
【化３６５】
2013187496.tif 000408
【１１９３】
化合物５（３００mｇ）および化合物６（２５５ｍｇ）を用いて実施例５０−（６）と同様に反応を行うことにより、化合物７（３４７mｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９４［Ｍ＋Ｈ］＋【１１９４】
（６）
【化３６６】
2013187496.tif 000409
【１１９５】
イソプロパノール（７７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に０℃にて６０％水素化ナトリウム（３５ｍｇ）を加え、１０分間撹拌した。これに化合物７（３４５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を加え、１０分間撹拌した。次いで２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．９ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を濃縮し、残留物を１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００:０→９０：１０）で精製することにより、化合物８（２７９ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０［Ｍ＋Ｈ］＋【１１９６】
（７）
【化３６７】
2013187496.tif 000410
【１１９７】
化合物８（２７８ｍｇ）を用いて実施例８８−（７）と同様に反応を行うことにより、化合物９（６０ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋【１１９８】
実施例１１４
（１）
【化３６８】
2013187496.tif 000411
【１１９９】
化合物１（３８９ｍｇ）および３−ペンタノール（１２０ｍｇ）から、実施例１１３−（６）と同様に反応を行うことにより、化合物２（２９２ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７０［Ｍ＋Ｈ］＋【１２００】
（２）
【化３６９】
2013187496.tif 000412
【１２０１】
化合物２（２９０ｍｇ）から、実施例８８−（７）と同様に反応を行うことにより、化合物３（６０ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋【１２０２】
実施例１１５
（１）
【化３７０】
2013187496.tif 000413
【１２０３】
化合物１（２３０ｍｇ）、フェリシアン化鉄（II）カリウム４水和物（６６ｍｇ）、酢酸パラジウム（９ｍｇ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（４２ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１７ｍｇ）およびＮ−メチルピロリドン（５ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１６０℃にて１８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００:０→８０：２０）で精製することにより、無色粘体として化合物２（２４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８０［Ｍ＋Ｈ］＋【１２０４】
（２）
【化３７１】
2013187496.tif 000414
【１２０５】
化合物２（２０ｍｇ）を用いて、実施例８８−（７）と同様に反応を行うことにより、化合物３（１１ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋【１２０６】
実施例１１６
（１）
【化３７２】
2013187496.tif 000415
【１２０７】
化合物１（３００ｍｇ）およびシクロブタノール（７５ｍｇ）から、実施例１１３−（６）と同様に反応を行うことにより、化合物２（２７０ｍｇ）を無色粉体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋【１２０８】
（２）
【化３７３】
2013187496.tif 000416
【１２０９】
化合物２（２７０ｍｇ）を用いて、実施例８８−（７）と同様に反応を行うことにより、化合物３（１１０ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋【１２１０】
実施例１１７
（１）
【化３７４】
2013187496.tif 000417
【１２１１】
化合物１（２．１５ｇ）および化合物２（２．８ｇ）を用いて、実施例５１−（２）と同様に反応を行うことにより、化合物３（２．８２ｇ）を淡桃色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４／３１６［Ｍ＋Ｈ］＋【１２１２】
（２）
【化３７５】
2013187496.tif 000418
【１２１３】
化合物３（２．８１ｇ）、化合物４（２．７３ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（１９０ｍｇ）、酢酸カリウム（２．６３ｇ）およびジオキサン（５６ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１００℃にて４時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０）で精製することにより、無色固体として化合物５（１．３８４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋【１２１４】
（３）
【化３７６】
2013187496.tif 000419
【１２１５】
化合物５（３９２ｍｇ）および化合物６（４００ｍｇ）を用いて、実施例５０−（６）と同様に反応することにより、無色粘体として化合物７（３８３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５８８［Ｍ＋Ｈ]＋【１２１６】
（４）
【化３７７】
2013187496.tif 000420
【１２１７】
化合物７（３８０ｍｇ）およびシクロブタノール（９３ｍｇ）を用いて、実施例１１３−（６）と同様に反応を行うことにより、化合物８（２９３ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６６［Ｍ＋Ｈ］＋【１２１８】
（５）
【化３７８】
2013187496.tif 000421
【１２１９】
化合物８（２９０ｍｇ）から、実施例８８−（７）と同様に反応を行うことにより、化合物９（１９０ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋【１２２０】
実施例１１８
（１）
【化３７９】
2013187496.tif 000422
【１２２１】
化合物１（３００ｍｇ）およびシクロブタノール（５６ｍｇ）を用いて、実施例１１３−（６）と同様に反応を行うことにより、化合物２（３０５ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋【１２２２】
（２）
【化３８０】
2013187496.tif 000423
【１２２３】
化合物２（３０４ｍｇ）を用いて、実施例８８−（７）と同様に反応を行うことにより、化合物３（１４２ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋【１２２４】
実施例１１９
（１）
【化３８１】
2013187496.tif 000424
【１２２５】
化合物１（３６７ｍｇ）および化合物２（４００ｍｇ）を用いて、実施例５０−（６）と同様に反応することにより、無色粘体として化合物３（５１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５８８［Ｍ＋Ｈ]＋【１２２６】
（２）
【化３８２】
2013187496.tif 000425
【１２２７】
化合物３（５１３ｍｇ）およびシクロブタノール（１２６ｍｇ）を用いて、実施例１１３−（６）と同様に反応を行うことにより、化合物４（４６３ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６６［Ｍ＋Ｈ］＋【１２２８】
（３）
【化３８３】
2013187496.tif 000426
【１２２９】
化合物４（４６０ｍｇ）を用いて、実施例８８−（７）と同様に反応を行うことにより、化合物５（２８６ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋【１２３０】
実施例１２０
（１）
【化３８４】
2013187496.tif 000427
【１２３１】
化合物１（２９０ｍｇ）および２−メチル−１−プロパノール（５６ｍｇ）から、実施例１１３−（６）と同様に反応を行うことにより、化合物２（１９９ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋【１２３２】
（２）
【化３８５】
2013187496.tif 000428
【１２３３】
化合物２（１９８ｍｇ）から、実施例８８−（７）と同様に反応を行うことにより、化合物３（７４ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋【１２３４】
実施例１２１
（１）
【化３８６】
2013187496.tif 000429
【１２３５】
化合物１（２９０ｍｇ）およびシクロプロピルメタノール（５４ｍｇ）を用いて、実施例１１３−（６）と同様に反応を行うことにより、化合物２（２８７ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋【１２３６】
（２）
【化３８７】
2013187496.tif 000430
【１２３７】
化合物２（２８６ｍｇ）から、実施例８８−（７）と同様に反応を行うことにより、化合物３（６１ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋【１２３８】
実施例１２２
（１）
【化３８８】
2013187496.tif 000431
【１２３９】
化合物１（２９０ｍｇ）およびシクロブチルメタノール（６５ｍｇ）を用いて、実施例１１３−（６）と同様の処理を行うことにより、化合物２（２７９ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋【１２４０】
（２）
【化３８９】
2013187496.tif 000432
【１２４１】
化合物２（２７８ｍｇ）を用いて、実施例８８−（７）と同様に反応を行うことにより、化合物３（１０７ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋【１２４２】
実施例１２３
（１）
【化３９０】
2013187496.tif 000433
【１２４３】
化合物１（３５０ｍｇ）および２−メチル−１−プロパノール（９０ｍｇ）から、実施例１１３−（６）と同様に反応を行うことにより、化合物２（３１９ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋【１２４４】
（２）
【化３９１】
2013187496.tif 000434
【１２４５】
化合物２（３１７ｍｇ）を用いて、実施例８８−（７）と同様の反応を行うことにより、化合物３（１１１ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋【１２４６】
実施例１２４
（１）
【化３９２】
2013187496.tif 000435
【１２４７】
化合物１（３５０ｍｇ）およびシクロプロピルメタノール（８８ｍｇ）を用いて、実施例１１３−（６）と同様の反応を行うことにより、化合物２（３４５ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋【１２４８】
（２）
【化３９３】
2013187496.tif 000436
【１２４９】
化合物２（３４３ｍｇ）から、実施例８８−（７）と同様の反応を行うことにより、化合物３（１２９ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋【１２５０】
実施例１２５
（１）
【化３９４】
2013187496.tif 000437
【１２５１】
化合物１（３５０ｍｇ）およびシクロブチルメタノール（２０９ｍｇ）を用いて、実施例１１３−（６）と同様の反応を行うことにより、化合物２（３４５ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋【１２５２】
（２）
【化３９５】
2013187496.tif 000438
【１２５３】
化合物２（３４３ｍｇ）から、実施例８８−（７）と同様の反応を行うことにより、化合物３（１１５ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋【１２５４】
実施例１２６
（１）
【化３９６】
2013187496.tif 000439
【１２５５】
化合物１（３００ｍｇ）およびシクロペンタノール（１１９ｍｇ）から、実施例６８−（５）と同様の反応を行うことにより、化合物２（３００ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９／４４１［Ｍ＋Ｈ］＋【１２５６】
（２）
【化３９７】
2013187496.tif 000440
【１２５７】
化合物２（２９８ｍｇ）および化合物３（２６１ｍｇ）を用いて、実施例６８−（６）と同様の反応を行うことにより、化合物４（３５９ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８２［Ｍ＋Ｈ］＋【１２５８】
（３）
【化３９８】
2013187496.tif 000441
【１２５９】
化合物２（３５５ｍｇ）を用いて、実施例８８−（７）と同様の反応を行うことにより、化合物４（１７８ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋【１２６０】
実施例１２７
（１）
【化３９９】
2013187496.tif 000442
【１２６１】
化合物１（４００ｍｇ）およびシクロペンタノール（１７７ｍｇ）を用いて、実施例６８−（５）と同様の処理を行うことにより、化合物２（３３２ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５／３９７［Ｍ＋Ｈ］＋【１２６２】
（２）
【化４００】
2013187496.tif 000443
【１２６３】
化合物２（３３０ｍｇ）および化合物３（３５０ｍｇ）から、実施例６８−（６）と同様の処理を行うことにより、化合物４（３０４ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８２［Ｍ＋Ｈ］＋【１２６４】
（３）
【化４０１】
2013187496.tif 000444
【１２６５】
化合物４（３０３ｍｇ）を用いて、実施例８８−（７）と同様の処理を行うことにより、化合物５（１３９ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋【１２６６】
参考例１
【化４０２】
2013187496.tif 000445
【１２６７】
化合物１（２’−（トリフルオロメチル）アセトフェノン）（１．００ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．８７ｇ）およびびトシル酸一水和物（８４ｍｇ）を室温で一終夜撹拌した。反応液にジクロロメタンと飽和食塩水を加えて分液した。有機層分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→９４：６）で精製することにより、化合物２（１．１４ｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９７（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｓ）【１２６８】
参考例２
【化４０３】
2013187496.tif 000446
【１２６９】
（１）化合物１（２’−ヒドロキシアセトフェノン）（１．２０ｍＬ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（１．８８ｍＬ）及び炭酸セシウム（３．２６ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、９０℃で一終夜撹拌した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチル及び水を加えて分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８０：２０）で精製することにより、化合物２（１．７５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：１９５［Ｍ＋Ｈ］＋【１２７０】
（２）化合物２（１．７４ｇ）を用いて、参考例１と同様に処理することにより、 化合物３（２．２４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２７３／２７５［Ｍ＋Ｈ］＋【１２７１】
参考例３
【化４０４】
2013187496.tif 000447
【１２７２】
（１）化合物１（２’−ヒドロキシアセトフェノン）（０．６０ｍＬ）をジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）に溶解させ、２−ヨードプロパン（１．７０ｇ）及びリン酸カリウム（２．１２ｇ）を加えて６０ ℃で４時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチル及び水を加えて分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２→９２：８）で精製することにより、化合物２（０．７４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋【１２７３】
（２）化合物２（２００ｍｇ）を酢酸エチル（２．５ｍＬ）及びクロロホルム（２．５ｍＬ）に溶解させ、臭化銅（０．５０ｇ）を加えて、窒素雰囲気下で４時間加熱還流した。室温に戻した後、反応液をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２→９２：８）で精製することにより、化合物３（２６７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２５７／２５９［Ｍ＋Ｈ］＋【１２７４】
参考例４
【化４０５】
2013187496.tif 000448
【１２７５】
化合物１（２’−フルオロ−６’−（トリフルオロメチル）アセトフェノン）（５００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド（１．０４ｇ）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えて、生じた固形物をろ過、ジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→９５：５）で精製することにより、化合物２（６３２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７７（３Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）【１２７６】
参考例５
【化４０６】
2013187496.tif 000449
【１２７７】
化合物１（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸）（０．５０ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、塩化オキサリル（０．４０ｍＬ）を滴下した。これにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、アセトニトリル（１０ｍＬ）を加えた。２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン−ｎ−ヘキサン溶液（２．４ｍＬ）を氷冷下で滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液を氷冷し、４８％臭化水素酸（０．３９ｍＬ）を滴下して、１時間撹拌した。反応液へ酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２→９２：８）で精製することにより、化合物２（０．４４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２９７／２９９［Ｍ＋Ｈ］＋【１２７８】
参考例６
【化４０７】
2013187496.tif 000450
【１２７９】
（１）化合物１（３−アセチル安息香酸）（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（４２１ｍｇ）及びベンジルブロミド（３６２μＬ）を加えて、室温で一終夜攪拌した。反応液に酢酸エチル及び水を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→８５：１５）で精製し、化合物２を（７６３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２７２［Ｍ＋ＮＨ４］＋【１２８０】
（２）化合物２（７６０ｍｇ）を用いて、参考例１と同様に処理することにより、 化合物３（６６８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３３３／３３５［Ｍ＋Ｈ］＋【１２８１】
参考例７−１
【化４０８】
2013187496.tif 000451
【１２８２】
（１）化合物１（４−ブロモフェノール）（６１．０ｇ）、化合物２（ヒドロキシピバル酸メチル）（６９．９ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１３８．７ｇ）をテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で、０℃に冷却した後、４０％アゾジカルボン酸ジエチル−トルエン溶液（２４０ｍＬ）を滴下し、室温に戻しながら攪拌し、その後８０℃で一終夜撹拌した。反応液を室温に戻した後、減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（５００ｍＬ）加え、生じた固体をろ過し、ジエチルエーテルにて洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→１９：１→９：１）で精製することにより、化合物３（１０２．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３０４／３０６［Ｍ＋ＮＨ４]＋【１２８３】
（２）化合物３（１０２．２ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９８．５ｇ）、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロリド（７．７３ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５．８６ｇ）、酢酸カリウム（１０３．８ｇ）を１，４−ジオキサン（４７０ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下、８０℃で一終夜撹拌した。室温に戻した後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル及び水を加えて分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９：１→４：１）で精製し、得られた残渣にｎ−ヘキサンを加え、氷冷下で１時間攪拌し、固体をろ取、乾燥することで、化合物４（９５．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋【１２８４】
（３）化合物４（８７．６ｇ）、化合物５（２−クロロ−５−シアノピリジン）（４０．０ｇ）、をジメトキシエタン（５５０ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液（５２５ｍＬ）を加えた。これに、窒素雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１．２ｇ）を加えて、９０℃で一終夜撹拌した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチル及び水を加えて分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１→２：１）で精製することにより、化合物６（７７．４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３１１［Ｍ＋Ｈ］＋【１２８５】
（４）化合物６（６．２７ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）とメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（４０ｍＬ）を加えて、８０℃で４時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、減圧濃縮し、得られた残渣にクロロホルム及び水を加えて分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、化合物７（６．７０ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋【１２８６】
（５）化合物７（６．６８ｇ）を酢酸（６０ｍＬ）に溶解させ、無水酢酸（４ｍＬ）を加えて、室温で１．７５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣にテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）とメタノール（３００ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、１０％パラジウム／炭素（１．２５ｇ）を加え、水素置換し、室温で２時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ物をメタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加えて析出した、酢酸エチルで洗浄、乾燥させることにより、化合物８（６．８１ｇ）を酢酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３２８［Ｍ＋Ｈ］＋【１２８７】
参考例７−２〜７−１９
前記参考例７−１と同様に処理することにより、後記表２７、参考例７−２〜７−１９の化合物を得た。【１２８８】
【表２７】
2013187496.tif 000452
2013187496.tif 000453
2013187496.tif 000454
【１２８９】
参考例８
【化４０９】
2013187496.tif 000455
【１２９０】
化合物１（４．９ｇ）、化合物２（５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下で少量ずつ６０％水素化ナトリウム（１．１６ｇ）を加えた。反応液を室温まで昇温させ、４時間撹拌した。氷冷下にて、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルおよび水を加えて分液した。有機層を分離し、水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９７：３）で精製することにより、化合物３（６．７１ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３５６/３５８[Ｍ＋Ｈ］＋【１２９１】
参考例９−１
【化４１０】
2013187496.tif 000456
【１２９２】
化合物１（１．４６ｇ）、化合物２（１．４６ｇ）、ジクロロ〔１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））・塩化メチレン錯体（３９９ｍｇ）および２Ｎ炭酸セシウム水溶液（７．３３ｍＬ）を１，４−ジオキサン（２９ｍＬ）に加え、１００℃で５時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液へ酢酸エチルおよび水を加えて分液した。有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８０：２０）で精製後、ｎ−ヘキサンで固化させることにより、化合物３（１．３９ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３６７[Ｍ＋Ｈ］＋【１２９３】
参考例９−２〜９−３
前記参考例９−１と同様に処理することにより、後記表２８、参考例９−２および９−３の化合物を得た。【１２９４】
【表２８】
2013187496.tif 000457
【１２９５】
参考例１０
【化４１１】
2013187496.tif 000458
【１２９６】
（１）化合物１（８５０ｍｇ）を用いて、参考例７−１（４）と同様に処理することにより、化合物２（９４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３９２/３９４[Ｍ＋Ｈ］＋【１２９７】
（２）化合物２（９２５ｍｇ）を酢酸（９ｍＬ）および無水酢酸（２６８μＬ）中に溶解させ、室温で３０分間撹拌した。塩化パラジウム（４６ｍｇ）およびトリエチルシラン（５３５μＬ）を加えて、７０℃で４時間撹拌した。トリエチルシラン（２８８μＬ）を追加し、さらに同温で３０分間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残査へ飽和食塩水および酢酸エチルを加え分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９０：１０）ついでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→６７：３３）で精製することにより、化合物３（２０１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３７６/３７８[Ｍ＋Ｈ］＋【１２９８】
参考例１１
【化４１２】
2013187496.tif 000459
【１２９９】
（１）化合物１（１．４ｇ）を用いて、参考例７−１（４）と同様に処理することにより、化合物２（１．５１ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４５１[Ｍ＋Ｈ］＋【１３００】
（２）化合物２（１．３２ｇ）を酢酸（３０ｍＬ）および無水酢酸（６１０μＬ）に溶解させ、室温で６時間撹拌した。反応液へメタノール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下で１０％パラジウム−炭素（２６５ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残査にエタノール（２０ｍＬ）および４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加えて、室温で一終夜、さらに６０℃で８時間撹拌した。反応液へクロロホルム、メタノール、飽和重曹水を加えて分液した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残査をジエチルエーテルで固化させることにより、化合物３（６７５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３７３[Ｍ＋Ｈ］＋【１３０１】
参考例１２
【化４１３】
2013187496.tif 000460
【１３０２】
（１）化合物１（１．８６ｇ）、化合物２（３．０２ｇ）および２８％アンモニア水（２５ｍＬ）を、水（２５ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）の混合溶媒に加え、室温で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残査へ、クロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→２０：８０）で精製することにより、化合物３（４９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３００/３０２[Ｍ＋Ｈ］＋【１３０３】
（２）化合物３（４７５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（９５ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。これに、氷冷下、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（４２０μＬ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、このときの水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝８７：１３→７４：２６）で精製することにより、化合物４（６５１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３０/４３１[Ｍ＋Ｈ］＋【１３０４】
参考例１３−１
【化４１４】
2013187496.tif 000461
【１３０５】
（１）水（１５ｍＬ）に化合物１（３，３−ジブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン）（４．０５ｇ）および酢酸ナトリウム（２．４６ｇ）を加えて９５℃で３０分撹拌した。反応液を氷冷し、これを２８％アンモニア水溶液（２０ｍＬ）及びメタノール（６０ｍＬ）に化合物２（６−ブロモ−ニコチンアルデヒド）（１．８６ｇ）を溶解した溶液へ、氷冷下にて加え、室温へ徐々に昇温させながら一終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、水および酢酸エチルを加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた固形残渣へジエチルエーテルを加えて粉砕、濾取、乾燥することにより、化合物３（２−ブロモ−５−[５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ピリジン）（１．２５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２/２９４［Ｍ＋Ｈ］＋【１３０６】
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶解した化合物３（２−ブロモ−５−[５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ピリジン）（１３．６５ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（２．６２ｇ）を加え、３０分間攪拌した。これに２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１２．４ｍＬ）を氷冷下で加え、徐々に室温に戻しつつ一終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、このときの水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、化合物４（２−ブロモ−５−[４−（トリフルオロメチル）−１−｛[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ピリジン）（９．４２ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２/４２４［Ｍ＋Ｈ］＋【１３０７】
参考例１３−２〜１３−３
前記参考例１３−１と同様に処理することにより、後記表２９、参考例１３−２〜１３−３の化合物を得た。【１３０８】
【表２９】
2013187496.tif 000462
【１３０９】
参考例１４
【化４１５】
2013187496.tif 000463
【１３１０】
化合物１（１．０ｇ）を用いて、実施例１１（１）と同様に処理することにより、化合物２（２．６８ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３８２/３８４［Ｍ＋Ｈ］＋【１３１１】
参考例１５−１
【化４１６】
2013187496.tif 000464
【１３１２】
（１）化合物１（５．９ｇ）をエタノール（７０ｍＬ）へ溶解させ、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加え、７０℃で１９時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得た残査に酢酸エチルおよび水を加えて分液した。水層を分離して、これに６Ｍ塩酸を加えｐＨ５〜６に調整し、さらにリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）を加えて中和した後、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮して得られた残査にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取することにより、化合物２（２．５６ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２６８/２７０[Ｍ＋Ｈ］＋【１３１３】
（２）化合物２（２．６２ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．２１ｍＬ）および臭化ベンジル（２．０１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）に加え、室温で一終夜撹拌した。反応混合物を氷冷し、水（２７０ｍＬ）を加えて生じた固体をろ取、ｎ−ヘキサンで洗浄することにより、化合物３（３．０６ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３５８/３６０[Ｍ＋Ｈ］＋【１３１４】
（３）化合物３（２．８８ｇ）を用いて、実施例６（２）と同様に処理することにより、化合物４（１．７６ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４８８/４９０[Ｍ＋Ｈ］＋【１３１５】
参考例１５−２
前記参考例１５−１と同様に処理することにより、後記表３０、参考例１５−２の化合物を得た。【１３１６】
【表３０】
2013187496.tif 000465
【１３１７】
参考例１６
【化４１７】
2013187496.tif 000466
【１３１８】
（１）ナトリウムメチラート（１．３９ｇ）のメタノール（２８．９ｍＬ）溶液へ化合物１（６−クロロニコチノニトリル）（１０ｇ）を加え、４０℃で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残査へテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を加えて混合した後、減圧濃縮した。残査にテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加えグリシンメチルエステル塩酸塩（９．０６ｇ）およびトリエチルアミン（１１．０７ｍＬ）を加え、５５℃で６．５時間撹拌した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄、乾燥することにより、化合物２（１９．０５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：１９６/１９８［Ｍ＋Ｈ］＋【１３１９】
（２）化合物２（１９．０５ｇ）をオキシ塩化リン（４５．４ｍＬ）中で１．５時間加熱還流した。不溶物をろ過し、ろ液へ酢酸エチルおよび２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液加えて中和した。テトラヒドロフランおよび活性炭を加え撹拌後にセライトを用いてろ過し、ろ液へ水および酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離し、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた固体へアセトニトリルを加えてろ取、乾燥することにより化合物３（４．８７ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２１４/２１６［Ｍ＋Ｈ］＋【１３２０】
（３）化合物３（５．０９ｇ）を用いて、実施例６（２）と同様に処理することにより化合物４（５．９６ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３４４/３４６［Ｍ＋Ｈ］＋【１３２１】
参考例１７−１
【化４１８】
2013187496.tif 000467
【１３２２】
（１）酢酸パラジウム（９２４ｍｇ）および２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ）（５．８８ｇ）を窒素雰囲気下、１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）および水（２９７μＬ）の混合溶媒に加え、８０℃で１０分間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、別途調製した化合物１（５０．００ｇ）、化合物２（４５．９７ｇ）および炭酸セシウム（１００．５２ｇ）の１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）溶液を加え、１００℃で４時間撹拌した。反応液を冷却した後、セライトろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。得られたろ液を水、ついで飽和食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０）で精製することにより、化合物３（６９．１４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３４９[Ｍ＋Ｈ］＋【１３２３】
（２）化合物３（１８６．８０ｇ）をテトラヒドロフラン（５２５ｍＬ）に溶解させ、氷冷した。４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン溶液（６５６ｍＬ）をゆっくり加えた後、室温で一終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残査へｔ−ブチルメチルエーテルを加えて結晶化させ、ろ取した。得られた結晶を酢酸エチルに懸濁させ、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９に調整した。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→０：１００）で精製することにより、化合物４（１２９．６４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２４９[Ｍ＋Ｈ］＋【１３２４】
（３）化合物４（３．３２ｇ）、化合物５（２．３６ｇ）および炭酸カリウム（２．３５ｇ）をジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）に加え、１００℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→０：１００）で精製後にジエチルエーテルで粉砕、ろ取することにより、化合物６（３．２４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３５１[Ｍ＋Ｈ］＋【１３２５】
参考例１７−２
前記参考例１７−１と同様に処理することにより、後記表３１、参考例１７−２の化合物を得た。【１３２６】
【表３１】
2013187496.tif 000468
【１３２７】
参考例１８
【化４１９】
2013187496.tif 000469
【１３２８】
（１）化合物１（７．０８ｇ）および化合物２（２．５ｇ）を用いて、参考例７−１）と同様に処理することにより、化合物３（２．７８ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３５０[Ｍ＋Ｈ］＋【１３２９】
（２）化合物３（２．７８ｇ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を氷冷下で加えた。反応液を室温で一終夜撹拌した後、ジエチルエーテルを加えた。析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥することにより、化合物４（２．２７ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２５０[Ｍ＋Ｈ］＋【１３３０】
（３）化合物４（６００ｍｇ）、化合物５（５００ｍｇ）、炭酸カリウム（８７１ｍｇ）および１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン（３４５μＬ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に加え、９９℃で２日間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルおよび水を加えて分液した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７０：３０）で精製した。得られた固体に、氷冷下、酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンを加え、析出物をろ取することにより化合物６（５１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３５２[Ｍ＋Ｈ］＋【１３３１】
参考例１９
【化４２０】
2013187496.tif 000470
【１３３２】
（１）化合物１（７．６４ｇ）および化合物２（５．０ｇ）を用いて、参考例７−１（１）と同様に処理することにより、化合物３（８．２７ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２１０[Ｍ＋Ｈ］＋【１３３３】
（２）化合物３（３．０ｇ）をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解させ、臭化ベンジル（３．４ｍＬ）を加えて室温で２日間撹拌した後、析出した固体をろ取した。固体をメタノール（６０ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（２．１７ｇ）を少量ずつ加えた後、室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液および塩化メチレンを加えて分液した後、有機層を分離、飽和食塩水で洗浄、減圧濃縮した。得られた残査をメタノール（６０ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム−炭素（３００ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下で７時間撹拌した。１０％パラジウム−炭素をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残査を酢酸（５０ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム−炭素（３００ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下７０℃で７時間撹拌した。１０％パラジウム−炭素をろ別し、ろ液を減圧濃縮して得られた残査をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９８：２）で精製することにより、化合物４（１．３４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２１６[Ｍ＋Ｈ］＋【１３３４】
参考例２０−１
【化４２１】
2013187496.tif 000471
【１３３５】
化合物１（５１４ｍｇ）を用いて、参考例７−１（４）および参考例７−１（５）と同様に処理することにより、化合物２（４１６ｍｇ）を酢酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３６９[Ｍ＋Ｈ］＋【１３３６】
参考例２０−２〜２０−３
前記参考例２０−１と同様に処理することにより、後記表３２、参考例２０−２および２０−３の化合物を得た。【１３３７】
【表３２】
2013187496.tif 000472
【１３３８】
参考例２１−１
【化４２２】
2013187496.tif 000473
【１３３９】
（１）化合物１（４−ブロモフェノール）（６１．０ｇ）、化合物２（ヒドロキシピバル酸メチル）（６９．９ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１３８．７ｇ）をテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で、０℃に冷却した後、４０％アゾジカルボン酸ジエチル−トルエン溶液（２４０ｍＬ）を滴下し、室温に戻しながら攪拌し、その後８０℃で一終夜撹拌した。反応液を室温に戻した後、減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（５００ｍＬ）加え、生じた固体をろ過し、ジエチルエーテルにて洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→１９：１→９：１）で精製することにより、化合物３（１０２．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４／３０６［Ｍ＋ＮＨ４］＋【１３４０】
（２）化合物３（１０２．２ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９８．５ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（７．７３ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５．８６ｇ）、酢酸カリウム（１０３．８ｇ）を１，４−ジオキサン（４７０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、８０℃で一終夜撹拌した。室温に戻した後、減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル及び水を加えて分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９：１→４：１）で精製し、得られた残渣にｎ−ヘキサンを加え、氷冷下で１時間攪拌し、固体をろ取、乾燥することで、化合物４（９５．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋【１３４１】
参考例２１−２〜２１−９
以下の原料１および原料２を用いて参考例２１−１と同様に反応させることにより、後記表３３、参考例２１−２〜２１−９の化合物を得た。【１３４２】
【表３３】
2013187496.tif 000474
【１３４３】
参考例２２−１
【化４２３】
2013187496.tif 000475
【１３４４】
（１）１，１−シクロヘキサンジカルボン酸ジメチル（２．０８ｇ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３．２ｍＬ）を加え、室温にて２３時間撹拌した。メタノールを減圧留去し、残渣をｎ−ヘキサンで洗浄した。水層に１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥後、減圧濃縮し、化合物２（１．５８ｇ）を無色油状物として得た。【１３４５】
（２）化合物２（１．５７ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を窒素気流下、氷冷し、１Ｍボラン／テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（１２ｍＬ）を滴下した。滴下後、反応液を室温にて１．５時間撹拌した。反応液を氷冷し、メタノールを加えた。減圧濃縮後、残渣をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、２０％塩酸／メタノール（４ｍＬ）を加え、７０℃にて１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これにＮＨシリカゲルを加えて静置後、ろ過し、減圧濃縮することによって、化合物３（１．１４ｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３１［Ｍ＋Ｈ］＋【１３４６】
参考例２２−２
【化４２４】
2013187496.tif 000476
【１３４７】
（１）マロン酸ジベンジル（２５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１２１．５ｇ）およびジブロモエタン（２２．７ｍＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→８０：２０）で精製することにより、無色油状物として化合物２（２５．３３ｇ）を得た。【１３４８】
（２）化合物２（１６．９ｇ）の塩化メチレン（３３８ｍＬ）溶液を−６５℃以下に冷却し、１Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリド／トルエン溶液（１１９．８ｍＬ）を滴下した。滴下後、反応液を３０分かけて−１５℃まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニア水溶液（１７０ｍＬ）および１Ｎ塩酸（１７０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。得られたゲル状の混合物に、さらに１Ｎ塩酸（３００ｍＬ）を加えて溶解した。有機層を分離し、飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→５０：５０）で精製することにより、無色油状物として化合物３（５．１８ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋【１３４９】
参考例２２−３
【化４２５】
2013187496.tif 000477
【１３５０】
（１）ジエチルマロン酸ジメチル（２５ｇ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３２．８ｍＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。メタノールを減圧留去し、残渣を塩化メチレンで洗浄した。水層に１Ｎ塩酸を加え、ｐＨ＝３に調整し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥後、減圧濃縮し、化合物２（２３．１ｇ）を無色油状物として得た。【１３５１】
（２）無水硫酸マグネシウム（６３．８５ｇ）を塩化メチレン（２３０ｍＬ）に懸濁し、室温にて濃硫酸（７．０７ｍＬ）を滴下し、１５分間撹拌した。これに化合物２（２３．１ｇ）の塩化メチレン（１１５ｍＬ）溶液を加え、次いでtert−ブタノール（６３．５ｍＬ）を加えた。反応液を室温にて終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液氷冷し、飽和重曹水でアルカリとした。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することによって化合物３（２６．０９ｇ）を無色油状物として得た。【１３５２】
（３）得られた化合物３（１４ｇ）のテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）溶液に室温にて１Ｍリチウムトリ（tert−ブトキシ）アルミニウムヒドリドのテトラヒドロフラン溶液（１５０ｍＬ）を滴下後、徐々に加温し、８時間加熱還流した。反応液を氷冷し、１Ｎ塩酸（５００ｍＬ）を滴下した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、抽出液を水、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→８０：２０）で精製することにより、無色油状物として化合物４（７．４１ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ４．４８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）【１３５３】
参考例２２−４
【化４２６】
2013187496.tif 000478
【１３５４】
（１）１，１−シクロブタンジカルボン酸ジエチル（２５ｇ）のエタノール（２５０ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２５ｍＬ）を加え、室温にて６日間撹拌した。エタノールを減圧留去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。水層に１Ｎ塩酸を加え、ｐＨ＝３に調整し、クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥後、減圧濃縮し、化合物２（２０．６７ｇ）を無色油状物として得た。【１３５５】
（２）無水硫酸マグネシウム（５２ｇ）を塩化メチレン（１８６ｍＬ）に懸濁し、室温にて濃硫酸（５．８ｍＬ）を滴下し、１５分間撹拌した。これに化合物２（１８．６ｇ）の塩化メチレン（９３ｍＬ）溶液を加え、次いでtert−ブタノール（５２ｍＬ）を加えた。反応液を室温にて終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液氷冷し、飽和重曹水でアルカリとした。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することによって化合物３（２４．７ｇ）を無色油状物として得た。【１３５６】
（３）得られた化合物３（１５．９ｇ）のテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）溶液に室温にて１Ｍリチウムトリ（tert−ブトキシ）アルミニウムヒドリド（１５３ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液を滴下後、徐々に加温し、３．５時間加熱還流した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温にて撹拌した。得られたゲル状混合物をろ過し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７５：２５）で精製することにより、無色油状物として化合物４（１１．０２ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８７［Ｍ＋Ｈ］＋【１３５７】
（４）化合物４（３ｇ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に２Ｎ塩酸／メタノール（６ｍＬ）を加え、５．５時間加熱還流した。反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、化合物５（２．１６ｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４９［Ｍ＋Ｈ］＋
実験例１（ＤＧＡＴ１阻害活性）【１３５８】
＜実験方法＞
（１）ヒトＤＧＡＴ１遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＤＧＡＴ１遺伝子は、ヒトｃＤＮＡライブラリを鋳型とし、ＤＧＡＴ１をコードする塩基配列（Genbank Accession No. NM_012079における245-1711）をＰＣＲ反応で増幅することにより取得した。【１３５９】
得られたヒトＤＧＡＴ１遺伝子をプラスミドｐＶＬ１３９２(BD Biosciences)へライゲーションし、発現プラスミドｐＶＬ１３９２−ＤＧＡＴ１を作製した。さらにBD BaculoGold Baculovirus Expression vector system (BD Biosciences)を用いて、組換えバキュロウイルスを調製した。【１３６０】
（２）ヒトＤＧＡＴ１酵素高発現昆虫細胞のミクロゾームの調製
ヒトＤＧＡＴ１酵素の調製は、前項で得られた組み換えバキュロウイルスを、ｅｘｐｒｅｓＳＦ＋（Ｒ）昆虫細胞（日本農産工業（株））に感染させることにより行った。ｅｘｐｒｅｓＳＦ＋（Ｒ）細胞へ組換えバキュロウイルスを添加して７２時間培養した後、遠心分離によって細胞を回収し、−８０℃で凍結保存した。凍結保存した細胞を氷中で融解し、Complete Protease Inhibitor（Roche）を添加した緩衝液 （２００ｍＭ  Sucrose、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４））に懸濁した後、超音波破砕を行った。その後、常法によりミクロゾーム画分を取得し、ＤＧＡＴ１高発現ミクロゾームとして−８０℃で凍結保存した。【１３６１】
（３）ＤＧＡＴ１阻害活性の測定
ＤＧＡＴ１の酵素反応に用いる緩衝液として、１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、２００ｍＭ Sucrose、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１２５％  Bovin Serum Albumin (BSA)を使用した。この緩衝液に、所定濃度の試験化合物、および１５μＭ ジオレイルグリセロール、５μＭ ［１４Ｃ］−パルミトイル−ＣｏＡ、１００μgタンパク/ｍＬ ＤＧＡＴ１高発現ｅｘｐｒｅｓＳＦ＋（Ｒ）ミクロゾーム、０．７５％アセトン、１％ジメチルスルホキシドを添加し、１００μＬの容量で、トリグリセライド（ＴＧ）合成反応を３０℃で２０分間行った。９０μＬの反応液を８１０μＬのメタノールに添加し、反応を停止させた。反応液をＯａｓｉｓ（Ｒ）  μElutionプレート（ウォーターズ社製）に添加し、１５０μＬのアセトニトリル：イソプロパノール（＝２：３）の混合液で溶出した。溶出液にＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔｉＴＭ−４０（パーキンエルマー社製）を１５０μＬ添加し、十分に攪拌した後、ＴｏｐＣｏｕｎｔＴＭ−ＮＸＴ（パーキンエルマー社製）を用いて測定することにより、反応で生成した［１４Ｃ］−ＴＧ量を定量した。【１３６２】
阻害率は以下の式で計算した。
阻害率（％）=（１−（試験化合物添加時TG量−ブランクTG量）÷（対照TG量−ブランクTG量））×１００【１３６３】
ここで、試験化合物を添加せずに反応させた溶液中の［１４Ｃ］−ＴＧのカウントを「対照ＴＧ量」とし、試験化合物とＤＧＡＴ１高発現ｅｘｐｒｅｓｓＳＦ＋（Ｒ）ミクロゾームを添加しなかった溶液中の［１４Ｃ］−ＴＧのカウントを「ブランクＴＧ量」とした。また、［１４Ｃ］−ＴＧ合成を５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０値）をＰｒｉｓｍ  ５．０１（グラフパッド  ソフトウェア社製）にて算出した。【１３６４】
＜実験結果＞
実験結果を下表３４に示す。【１３６５】
【表３４】
2013187496.tif 000479
【１３６６】
実験例２（脂質投与による血漿中トリグリセリド（ＴＧ）上昇抑制作用）
＜実験方法＞
６〜９週齢の雄性ＩＣＲマウスを一晩絶食後、試験化合物を０．２％カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁させ、経口投与した。３０分後に脂質（イントラリポス２０％、大塚製薬、１０ｍＬ／ｋｇ）を経口投与した。脂質投与直前、および２時間後に尾静脈より採血を行い、血漿を得た。血漿中ＴＧの測定は、トリグリセリドＥテストワコー（和光純薬）を用い、脂質投与による血漿中ＴＧ上昇値を算出した。溶媒対照群における血漿ＴＧ上昇値を対照とし、試験物質投与群における血漿ＴＧ上昇抑制率を算出した。【１３６７】
＜実験結果＞
上記の結果、投与量５ｍｇ／ｋｇにおいて、実施例の化合物は下表３５に示す血漿ＴＧ上昇抑制率を示した。【１３６８】
【表３５】
2013187496.tif 000480
【１３６９】
実験例３（摂食抑制作用）
＜実験方法＞
７〜１０週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを一晩絶食後、試験化合物を０．２％カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁させ、経口投与した。直後に高脂肪食（オリエンタル酵母、６０ｃａｌ％  ｆａｔ）を与え、自由に摂取させた。４時間後までの摂食量を測定し、溶媒対照群における摂食量を対照としたときの試験物質投与群における摂餌量の低下率（摂食抑制率）を算出した。【１３７０】
＜実験結果＞
投与量５ｍｇ／ｋｇにおいて、実施例の化合物は下表３６に示す摂食抑制率を示した。【１３７１】
【表３６】
2013187496.tif 000481
【１３７２】
実験例４（ＫＫ−Ａｙマウスにおける体重増加抑制作用、血糖低下作用、血漿中インスリン低下作用）
＜実験方法＞
８週齢の雄性ＫＫ−Ａｙマウスに、高脂肪食（オリエンタル酵母、６０ｃａｌ％  ｆａｔ）を与え、試験化合物を０．２％カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁させたものを、一日一回経口投与した。２週間の反復経口投与を行い、試験期間内の溶媒対照群の体重増加量を１００％として、試験物質の体重増加抑制率を算出した。最終投与後、一晩絶食し、尾静脈より採血を行った。血糖値の測定はグルコースＣＩＩテストワコー（和光純薬）、血漿中インスリンの測定はマウスインスリン測定キット（森永生化学研究所）を用いて行った。【１３７３】
＜実験結果＞
上記の結果、投与量３０ｍｇ／ｋｇ／日において、溶媒対照群と比較して、実施例の化合物は次表３７に示す血糖降下作用及び血漿インスリン低下作用、体重増加抑制作用を示した。【１３７４】
【表３７】
2013187496.tif 000482
【産業上の利用可能性】
【１３７５】
本発明の連続芳香環式化合物又はその薬理的に許容しうる塩は、優れたＤＧＡＴ１阻害作用を有し、肥満症の予防・治療剤として使用することができる。
【手続補正書】
【提出日】平成27年8月18日(2015.8.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化４２７】
2013187496.tif 000489
[式中、
環Ａは、置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環であり；
環Ｂは、置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環であり；
Ｘは、単結合手、または−Ｏ−であり；
Ｙは、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルであり；
Ｚは、ＣＲ１または窒素原子であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン原子、アルコキシまたは置換されていてもよいアルキルであり；
（ｉ）ＺがＣＲ１のとき、Ｒ２は、下式：
【化４２８】
2013187496.tif 000490
｛式中、Ｚ’は単結合手、アルキレン、−Ａｌｋ−Ｏ−または−Ａｌｋ１−Ｏ−Ａｌｋ２−
（Ａｌｋ、Ａｌｋ１およびＡｌｋ２はそれぞれ独立してアルキレンを示し、右端に記載した結合手は環Ｃとの結合を示す。）
を示し、
環Ｃは、芳香族炭化水素基または芳香族複素環基を示し、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、非芳香族複素環置換アルキルまたは非芳香族複素環置換カルボニルを示す。｝
であり；
（ｉｉ）Ｚが窒素原子のとき、Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、アルキルチオ、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシまたはシクロアルキルアルコキシである。]
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項２】
一般式（１−Ａ）：
【化４２９】
2013187496.tif 000491
[式中、
環Ａは、置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環であり；
環Ｂ１は、置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン原子、アルコキシまたは置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２ａは、下式：
【化４３０】
2013187496.tif 000492
｛式中、Ｚ’は単結合手、アルキレン、−Ａｌｋ−Ｏ−または−Ａｌｋ１−Ｏ−Ａｌｋ２−
（Ａｌｋ、Ａｌｋ１およびＡｌｋ２はそれぞれ独立してアルキレンを示し、右端に記載した結合手は環Ｃとの結合を示す。）
を示し、
環Ｃは、芳香族炭化水素基または芳香族複素環基を示し、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、非芳香族複素環置換アルキルまたは非芳香族複素環置換カルボニルを示す。｝
であり；
Ｘは、単結合手、または−Ｏ−であり；
Ｙａは、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキル
である。]
で示される請求項１に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項３】
環Ａが置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよいピリジンである、請求項２に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項４】
環Ｂ１が置換されていてもよいベンゼン、置換されていてもよいピリジンまたは置換されていてもよいピリミジンである、請求項２または３に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ｘが−Ｏ−であり；
Ｙａがカルボキシで置換されたアルキルである、請求項２〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項６】
１−｛［(５’−フルオロ−４−メチル−６’−｛５−[２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−３，３’−ビピリジン−６−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸、
２，２−ジメチル−３−｛［４−メチル−５−（２−｛５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパン酸、
３−｛［５’−フルオロ−４−メチル−６’−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸、
２−エチル−２−［（｛５−［６−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）メチル］ブタン酸、
３−［４−（５−｛５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）フェノキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸、
２，２−ジメチル−３−［４−（５−｛５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）フェノキシ］プロパン酸、
２，２−ジメチル−３−（４−｛５−［５−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）プロパン酸、
２，２−ジメチル−３−（｛４−メチル−５−［２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝オキシ）プロパン酸、
２，２−ジメチル−３−（｛４−メチル−５−［３−メチル−４−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−２−イル｝オキシ）プロパン酸、
２，２−ジメチル−３−（｛５−［３−メチル−４−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−２−イル｝オキシ）プロパン酸、
３−（４−｛５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸、
２−エチル−２−［（｛４−メチル−５−［２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝オキシ）メチル］ブタン酸、
１−［（｛４−メチル−５−［２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロブタンカルボン酸、
２，２−ジメチル−３−（｛５−［４−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−２−イル｝オキシ)プロパン酸、
３−［（５−｛４−［５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキシ]−２，２−ジメチルプロパン酸、
１−（｛［５’−フルオロ−４−メチル−６’−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−６−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸、
３−［（５−｛３−シアノ−４−［４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸、
２，２−ジメチル−３−［４−（５−｛５−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）フェノキシ］プロパン酸、
３−（４−｛５−［５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸、
２，２−ジメチル−３−（｛４−メチル−５−［４−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−２−イル｝オキシ)プロパン酸、
３−［４−（５−｛５−［（ベンジルオキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）フェノキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸、
３−｛４−［５−（４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］フェノキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸、
２，２−ジメチル−３−（４−｛５−［５−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ)プロパン酸、
３−［（５−｛４−［５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸、および
２，２−ジメチル−３−｛４−［５−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］フェノキシ｝プロパン酸
から選ばれる請求項２に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項７】
一般式（１−Ｂ）：
【化４３１】
2013187496.tif 000493
（式中、環Ａは、置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環を示し、
環Ｂ２は、置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよい６員の単環式芳香族複素環を示し、
Ｒ２ｂは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、アルキルチオ、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシまたはシクロアルキルアルコキシを示し、
Ｘは、単結合手または−Ｏ−を示し、
Ｙｂは、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルを示す。）
で示される請求項１に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項８】
環Ａが、置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよいピリジンである、請求項７に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項９】
環Ｂ２が、置換されていてもよいベンゼン、置換されていてもよいピリジンまたは置換されていてもよいピリミジンである、請求項７または８に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項１０】
Ｒ２ｂが、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよいアリールオキシである、請求項７〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項１１】
Ｘが−Ｏ−であり、Ｙｂがカルボキシで置換されていてもよいアルキルである、請求項７〜１０のいずれかに記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項１２】
２，２−ジメチル−３−［（５−｛４−［３−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキシ］プロパン酸、
３−［（５−｛３−フルオロ−４−［３−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸、
２，２−ジメチル−３−（｛４’−メチル−５−［３−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，３’−ビピリジン−６’−イル｝オキシ）プロパン酸、
３−［（５−｛４−［３−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸、
３−［（５−｛４−［３−（４−シアノフェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸、
２，２−ジメチル−３−［（５−｛４−［３−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキシ］プロパン酸ナトリウム塩、
（トランス−４−｛４’−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル｝シクロヘキシル）酢酸、
（トランス−４−｛４−｛５−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸、
［４−（５−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）シクロヘキシル］酢酸、
２，２−ジメチル−３−（｛５−［４−（５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］ピリジン−２−イル｝オキシ］プロパン酸、
（４−｛５−［４−（３−エトキシ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル］ピリジン−２−イル｝シクロヘキシル）酢酸、
３−（｛５−［４−（３−エトキシ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル］−４−メチルピリジン−２−イル｝オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸、
２，２−ジメチル−３−（｛４−メチル−６’−［３−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−３，３’−ビピリジン−６−イル｝オキシ）プロパン酸、
３−［（５−｛４−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸、および
３−［（５−｛３−フルオロ−４−［３−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸
から選ばれる請求項７に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなるジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）１阻害剤。
【請求項１４】
肥満症の予防・治療剤である請求項１３に記載のＤＧＡＴ１阻害剤。
【請求項１５】
高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、脂肪肝の予防・治療剤である請求項１３に記載のＤＧＡＴ１阻害剤。
【請求項１６】
２型糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症の予防・治療剤である請求項１３に記載のＤＧＡＴ１阻害剤。
【請求項１７】
２型糖尿病、糖尿病合併症の予防・治療剤である請求項１３に記載のＤＧＡＴ１阻害剤。
【請求項１８】
家族性高カイロミクロン血症の予防・治療剤である請求項１３に記載のＤＧＡＴ１阻害剤。
【国際調査報告】
2013187496.tif 000494
2013187496.tif 000495
2013187496.tif 000496
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