(57)【要約】  本発明は、ＨＩＦ−ＰＨＤ阻害作用を有する、式（Ｉ）で表されるピラゾロピリミジン化合物またはその薬理的に許容される塩を提供する。2014030716.tif 000286［式中、2014030716.tif 000287は、置換されていてもよい７−ヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルを示し、Ｘは単結合、または置換されていてもよい直鎖状アルキレンを示し、Ｚは水素原子、または下式（ｉ）、式（ｉｉ）、もしくは式（ｉｉｉ）：2014030716.tif 000288を示し、環Ａおよび環Ａ’は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい脂環式炭化水素、または、置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルを示す。］
2014030716.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014030716.tif 000279
［式中、
【化２】
2014030716.tif 000280
は、置換されていてもよい７−ヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルを示し、
Ｘは単結合、または置換されていてもよい直鎖状アルキレンを示し、
Ｚは水素原子、または下式（ｉ）、式（ｉｉ）、もしくは式（ｉｉｉ）：
【化３】
2014030716.tif 000281
を示し、
環Ａおよび環Ａ’は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい脂環式炭化水素、または、置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルを示す。］で表される化合物またはその薬理的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ−Ａ）：
【化４】
2014030716.tif 000282
［式中、Ｒ１は、水素原子、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、またはシアノを示し、その他の記号は請求項１と同義である。］で表される請求項１記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。
【請求項３】
式（Ｉ−Ｂ）：
【化５】
2014030716.tif 000283
［式中、記号は請求項２と同義である。］で表される請求項１記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。
【請求項４】
式（Ｉ−Ｃ）：
【化６】
2014030716.tif 000284
［式中、環Ａ−１は、アリール、ヘテロアリール、脂環式炭化水素、または非芳香族へテロサイクルを示し、
Ｒ２は、水素原子、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキル、フェニル、またはハロゲノフェニルを示し、
Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、またはシアノを示し、
Ｒ５は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェノキシ、置換されていてもよい単環式のヘテロアリール、または非芳香族ヘテロサイクルを示し、
ｐは、０または１を示し、ｑは、０または１を示し、Ｒ１は請求項２と同義である。］で表される請求項１記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。
【請求項５】
環Ａ−１がフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、チエニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［５．２］オクチル、スピロ［５．３］ノニル、アダマンチル、ピロリジニル、またはピペリジニルであり、
Ｒ１が、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ２が、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはハロゲノフェニルであり、
Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン、ハロゲノフェニル、テトラヒドロナフチルオキシ、およびハロゲノフェノキシから選ばれる１〜７個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；１〜７個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ；またはハロゲンであり、
Ｒ５が、水素原子；ハロゲン、ハロゲノフェニル、テトラヒドロナフチルオキシ、およびハロゲノフェノキシから選ばれる１〜７個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；１〜７個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲノアルコキシ、シアノ、およびハロゲンから選ばれる１、２または３個の置換基を有していてもよいフェニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲノアルキル、およびハロゲンから選ばれる１、２または３個の置換基を有していてもよいフェノキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲノアルキル、およびハロゲンから選ばれる１、２または３個の置換基を有していてもよいピリジル；または、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲノアルキル、およびオキソから選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよい、ピロリジニルおよびピペリジニルから選ばれる非芳香族ヘテロサイクルである請求項４記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。
【請求項６】
環Ａ−１が、Ｃ３〜Ｃ１４の単環式、二環式または三環式の脂環式炭化水素であり；
Ｒ１が水素原子であり、
Ｒ２が、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲノアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ５が、水素原子；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロゲノアルキル；ハロゲン；１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル；または、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲノアルキル、およびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の基で置換されていてもよいフェノキシであり；
ｐが１であり、
ｑが０または１である請求項４記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。
【請求項７】
式（Ｉ−Ｅ）：
【化７】
2014030716.tif 000285
［式中、Ｒ２ｂは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、およびＲ５ｂは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲノアルコキシ、またはハロゲンである。］で表される請求項１記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。
【請求項８】
１−（７−ヒドロキシ−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−ヒドロキシ−１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛７−ヒドロキシ−１−［１−（２−ナフチル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛１−［（２’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛１−［（３−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛１−［（２−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛１−［（２，２’−ジフルオロビフェニル−４−イル）メチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛１−［（２’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−イル）メチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛１−［（２’−フルオロ−２−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛１−［１−ビフェニル−４−イルエチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［１−（シクロヘキシルメチル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛７−ヒドロキシ−１−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛７−ヒドロキシ−１−［（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（１−｛［トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［１−（シクロヘプチルメチル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［１−（シクロオクチルメチル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛１−［１−（２，５−ジクロロフェニル）エチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（１−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛１−［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸;
１−｛１−［１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）エチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛１−［１−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）エチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛１−［１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）エチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛１−［１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（１−｛１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（１−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸;
１−（１−｛１−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸;
１−［７−ヒドロキシ−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（１−シクロヘプチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（１−シクロオクチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛７−ヒドロキシ−１−［トランス−３−メチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛７−ヒドロキシ−１−［シス−３−メチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛ｒ−１−［ｔ−３，ｔ−５−ジメチルシクロヘキシル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；  および
１−｛７−ヒドロキシ−１−［シス−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
から選択される化合物、またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項９】
請求項１記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩の医薬の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたＨＩＦ−ＰＨＤ阻害作用を有し医薬として有用な新規ピラゾロピリミジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
貧血とは、血液中の赤血球やヘモグロビン量が少なくなった状態をいい、倦怠感、息切れ、動悸、めまい、顔面蒼白などの症状を呈する場合が多く見られる。その原因は、赤血球の産生低下（造血細胞が正常な赤血球を十分に作れない無効造血、造血細胞の減少、造血因子（エリスロポエチンなど）の減少など）、破壊亢進（溶血）、喪失亢進（出血）などに大別される。【０００３】
エリスロポエチン（ＥＰＯ）は、腎臓より分泌され骨髄の赤血球系幹細胞に作用して赤血球産生を促進させる造血因子である。慢性腎不全など腎機能の低下した患者では、腎臓からのＥＰＯ産生の低下により赤血球の産生低下が起こり貧血状態（腎性貧血）になることが知られている。【０００４】
腎性貧血の治療法として、遺伝子組換えヒトＥＰＯによる補充療法が挙げられる。当該治療法は、貧血に伴う症状の改善、定期的な輸血の回避などＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ）の改善に大きく貢献してきた。しかし、遺伝子組換えヒトＥＰＯは、生物製剤であり高額医療になること、注射剤であるために利便性が悪いこと、抗原性があることなどが指摘されている。【０００５】
ＥＰＯの転写を促進する代表的な因子として、低酸素誘導因子（Ｈｙｐｏｘｉａ  ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｆａｃｔｏｒ、ＨＩＦ）があげられる。ＨＩＦは、低酸素濃度による遺伝子発現誘導に関わる主要な因子であり、α及びβサブユニットからなるヘテロダイマーである。正常酸素濃度下では、ＨＩＦは、低酸素誘導因子−プロリル水酸化酵素（Hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase、ＨＩＦ−ＰＨＤ）によってαサブユニットのプロリンが水酸化されｖｏｎ  Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ（ＶＨＬ）蛋白と結合してユビキチン化される。一方、低酸素濃度下では、ＨＩＦは、ＨＩＦ−ＰＨＤによる水酸化を受けないためにユビキチン化されず、核内の低酸素反応エレメント（Ｈｙｐｏｘｉａ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｅｌｅｍｅｎｔ、ＨＲＥ）と結合してその下流に位置するＥＰＯの転写を促進する。【０００６】
ＨＩＦ−ＰＨＤには、ＨＩＦ−ＰＨＤ１，ＨＩＦ−ＰＨＤ２，ＨＩＦ−ＰＨＤ３の３つのアイソフォームがあり、正常酸素濃度下ではＨＩＦ−ＰＨＤ２がＨＩＦのプロリン水酸化を担う。一方、ＨＩＦ−ＰＨＤ１，ＨＩＦ−ＰＨＤ３も細胞種や組織によってはＨＩＦのプロリン水酸化に関与している。すなわち、ＨＩＦ−ＰＨＤのプロリン水酸化活性を阻害し、ＨＩＦのユビキチン化を防ぎ安定化させることにより、ＥＰＯの産生を増加することができる。よって、ＨＩＦ−ＰＨＤの阻害剤は、貧血治療薬となり得ると考えられる。【０００７】
ＨＩＦ−ＰＨＤを阻害しＨＩＦを安定化させることにより改善が期待できる他の疾病としては、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞等）、虚血性脳血管障害（脳梗塞、脳塞栓症、一過性脳虚血発作等）、慢性腎不全（虚血性腎症、尿細管間質性障害等）、糖尿病合併症（糖尿病性創傷等）、認知障害（認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病等）等が挙げられる。【０００８】
特許文献１（ＷＯ２０１０／０９３７２７）には、下記構造の化合物がプロリル水酸化酵素阻害作用を有するため、当該化合物をプロリル水酸化酵素活性による疾患の治療に利用し得ることが記載されている。
【化１】
2014030716.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０９３７２７号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】エクスペリメンタル・セル・リサーチ（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、３１８巻、１０６８−１０７３ページ（２０１２年）
【非特許文献２】ジ・エンボ・ジャーナル（Ｔｈｅ  ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ）、２２巻、４０８２−４０９０ページ（２００３年）
【非特許文献３】モレキュラー・セル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ）、３０巻、３９３−４０２ページ（２００８年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、低酸素誘導因子−プロリル水酸化酵素（Hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase、以下、HIF-PHDとも記す)阻害作用を有する新規ピラゾロピリミジン化合物、その製造方法、その使用、ならびに前記化合物を含有する医薬組成物等を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）
【化２】
2014030716.tif 000004
［式中、
【化３】
2014030716.tif 000005
は、置換されていてもよい７−ヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルを示し、Ｘは単結合、または置換されていてもよい直鎖状アルキレンを示し、Ｚは水素原子、または下式（ｉ）、式（ｉｉ）、もしくは式（ｉｉｉ）：
【化４】
2014030716.tif 000006
を示し、環Ａおよび環Ａ’は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい脂環式炭化水素、または置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルを示す。］
で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩に関する。【００１３】
また、本発明は前記式（Ｉ）の化合物（以下、化合物（Ｉ）とも記す）、またはその薬理的に許容し得る塩の有効量を患者に投与することからなるＨＩＦ−ＰＨＤが関与する各種疾患（例えば、腎性貧血）の治療または予防方法に関する。【００１４】
また、本発明は前記化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含む医薬組成物ならびにその製造のための使用に関する。【００１５】
さらに、本発明は前記化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００１６】
式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容し得る塩、およびこれを有効成分として含有する医薬組成物は、優れたＨＩＦ−ＰＨＤ阻害作用を奏するため、ＨＩＦ−ＰＨＤが関与する各種疾患（例えば、腎性貧血）の予防・治療のために有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書において用いる各用語の定義は以下の通りである。
【００１８】
用語「アルキル」とは、炭素数１〜６（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。
【００１９】
用語「アルケニル」とは、１つの炭素−炭素二重結合を有している炭素数２〜６（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。
【００２０】
用語「アルキレン」とは、炭素数１〜６（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖状または分枝鎖状の二価の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、ブチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。
【００２１】
用語「直鎖状アルキレン」とは、炭素数１〜６（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖状の二価の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンが挙げられる。
【００２２】
用語「シクロアルキル」とは、環構成炭素数３〜８（Ｃ３〜Ｃ８）の単環式の脂環式飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
【００２３】
用語「シクロアルケニル」とは、１つの炭素−炭素二重結合を有している環構成炭素数３〜８員（Ｃ３〜Ｃ８）の単環式の脂環式不飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
【００２４】
用語「脂環式炭化水素」とは、環構成炭素数３〜１４（Ｃ３〜Ｃ１４）の単環式、二環式、または三環式の脂環式炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等の環構成炭素数３〜８（Ｃ３〜Ｃ８）のシクロアルキル；環構成炭素数８〜１２（Ｃ８〜Ｃ１２）のビシクロアルキル（例えば、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、ビシクロデシル）、環構成炭素数８〜１２（Ｃ８〜Ｃ１２）のスピロアルキル（例えば、スピロオクチル、スピロノニル、スピロデシル、スピロウンデシル）等の環構成炭素数８〜１２の二環式の脂環式炭化水素基；アダマンチル等の環構成炭素数１０〜１４（Ｃ１０〜Ｃ１４）の三環式の脂環式炭化水素が挙げられる。
【００２５】
用語「ハロゲン」および「ハロゲノ」とは、それぞれ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。
【００２６】
用語「アルコキシ」とは、上記炭素数１〜６（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに酸素原子が結合した基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。
【００２７】
用語「ハロゲノアルキル」および「ハロゲノアルコキシ」とは、それぞれ、１〜７個のハロゲン原子で置換された上記アルキルおよびアルコキシを意味する。
【００２８】
用語「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」とは、それぞれ、１〜７個のフッ素原子で置換された上記アルキルおよびアルコキシを意味する。
【００２９】
用語「アリール」とは、環構成炭素数６〜１１（Ｃ６〜Ｃ１１）の単環式または二環式の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル等の単環式のアリール；ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル等の一部飽和されていてもよい環構成炭素数９〜１１（Ｃ９〜Ｃ１１）の二環式のアリールが挙げられる。
【００３０】
用語「ヘテロアリール」とは、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜１１員の単環式または二環式の芳香族複素環基を意味し、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員の単環式のヘテロアリール；インドリル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロイソベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、キナゾリニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む８〜１１員の二環式のヘテロアリールが挙げられる。
【００３１】
用語「非芳香族へテロサイクル」とは、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む４〜７員の単環式の非芳香族複素環基を意味し、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、モルホリニルが挙げられる。
【００３２】
用語「含窒素非芳香族へテロサイクル」とは、少なくとも１個の窒素原子を含む上記非芳香族へテロサイクルを意味し、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルが挙げられる。
【００３３】
用語「アリールオキシ」とは、上記アリールに酸素原子が結合した基を意味し、例えば、フェノキシ、ナフチルオキシ、テトラヒドロナフチルオキシが挙げられる。
【００３４】
用語「ハロゲノフェニル」、「ハロゲノアリールオキシ」および「ハロゲノフェノキシ」とは、それぞれ、１、２または３個のハロゲン原子で置換されたフェニル、上記アリールオキシおよびフェノキシを意味する。
【００３５】
以下に、式（Ｉ）の化合物中の各記号の定義について詳述する。
式中、
【化５】
2014030716.tif 000007
で示される「置換されていてもよい７−ヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル」における置換基は、１個あってよい。かかる置換基としては、アルキル、シクロアルキルアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、またはシアノが好ましく、アルキル、シクロアルキル、またはハロゲンがとりわけ好ましい。
【００３６】
Ｘで示される「置換されていてもよい直鎖状アルキレン」における直鎖状アルキレンとしては、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状アルキレンが好ましく、メチレン、エチレン、またはトリメチレンがより好ましく、メチレンがとりわけ好ましい。
【００３７】
Ｘで示される「単結合、または置換されていてもよい直鎖状アルキレン」における単結合、または直鎖状アルキレンとしては、単結合、またはＣ１〜Ｃ６直鎖状アルキレンが好ましく、単結合、メチレン、エチレン、またはトリメチレンがより好ましく、単結合、またはメチレンがとりわけ好ましい。
【００３８】
Ｘで示される「置換されていてもよい直鎖状アルキレン」における置換基は、１または複数（例えば、１、２または３個）あってよい。かかる置換基としては、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、または置換されていてもよいフェニル（例えば、１、２または３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル）が好ましく、アルキルがとりわけ好ましい。
【００３９】
Ｚとしては、式（ｉ）、式（ｉｉ）、または式（ｉｉｉ）が好ましく、式（ｉ）がとりわけ好ましい。
【００４０】
環Ａまたは環Ａ’で示される「置換されていてもよいアリール」におけるアリールとしては、具体的には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、またはインダニルが挙げられ、フェニル、またはナフチルがより好ましく、フェニルがとりわけ好ましい。
【００４１】
環Ａまたは環Ａ’で示される「置換されていてもよいヘテロアリール」におけるヘテロアリールとしては、具体的には、チエニル、ピリジル、インドリル、またはキノリルが挙げられ、チエニル、またはピリジルがより好ましい。
【００４２】
環Ａまたは環Ａ’で示される「置換されていてもよい脂環式炭化水素」における脂環式炭化水素としては、具体的には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［５．２］オクチル、スピロ［５．３］ノニル、またはアダマンチルが挙げられ、単環式、または二環式の脂環式炭化水素が好ましく、具体的には、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、またはスピロ［５．２］オクチルが挙げられる。
【００４３】
環Ａまたは環Ａ’で示される「置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル」における非芳香族へテロサイクルとしては、具体的には、ピロリジニル、ピペリジニル、またはテトラヒドロピラニルが挙げられ、ピロリジニル、またはピペリジニルがより好ましい。
【００４４】
環Ａまたは環Ａ’で示される「置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい脂環式炭化水素、または置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル」におけるアリール、ヘテロアリール、脂環式炭化水素、または非芳香族ヘテロサイクルとしては、単環式もしくは二環式のアリール、単環式もしくは二環式のヘテロアリール、単環式、二環式、もしくは三環式の脂環式炭化水素、または単環式の非芳香族へテロサイクルが好ましい。具体的には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、チエニル、ピリジル、インドリル、キノリル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［５．２］オクチル、スピロ［５．３］ノニル、アダマンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはテトラヒドロピラニルが挙げられる。より好ましくは、単環式のアリール、または、単環式もしくは二環式の脂環式炭化水素である。具体的には、フェニル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、またはスピロ［５．２］オクチルが挙げられる。
【００４５】
環Ａもしくは環Ａ’で示される「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよい脂環式炭化水素」、および「置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル」における置換基は、それぞれ独立して、１または複数（例えば、１〜５個、好ましくは１、２または３個）あってよい。かかる置換基としては、置換されていてもよいアルキル（例えば、ハロゲン、ハロゲノアリール（好ましくは、ハロゲノフェニル）、アリールオキシ（好ましくは、テトラヒドロナフチルオキシ）、およびハロゲノアリールオキシ（好ましくは、ハロゲノフェノキシ）から選ばれる１〜７個（好ましくは１、２または３個）の置換基を有していてもよいアルキル）；置換されていてもよいアルケニル（例えば、１〜７個（好ましくは１、２または３個）のハロゲンで置換されていてもよいアルケニル）；置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、アルキル、ハロゲノアルキル、ハロゲンから選ばれる１〜７個（好ましくは１、２または３個）の置換基を有していてもよいシクロアルキル）；置換されていてもよいアルコキシ（例えば、アリール（好ましくは、フェニル）、およびハロゲンから選ばれる１〜７個（好ましくは１、２または３個）の置換基を有していてもよいアルコキシ）；ハロゲン；シアノ；置換されていてもよいフェニル（例えば、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、シアノ、およびハロゲンから選ばれる１、２または３個の置換基を有していてもよいフェニル）；置換されていてもよいフェノキシ（例えば、アルキル、ハロゲノアルキル、およびハロゲンから選ばれる１、２または３個の置換基を有していてもよいフェノキシ）；置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、アルキル、ハロゲノアルキル、およびハロゲンから選ばれる１、２または３個の置換基を有していてもよいヘテロアリール（好ましくは、ピリジル））；または置換されていてもよい非芳香族ヘテロサイクル（例えば、アルキル、ハロゲノアルキル、およびオキソから選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよい非芳香族ヘテロサイクル（好ましくは、ピロリジニル、またはピペリジニル））が好ましい。
【００４６】
本発明の好ましい実施態様において、Ｘは、「置換されていてもよい７−ヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル」の１位、または２位と結合している。
【００４７】
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、以下の式（Ｉ−Ａ）：
【化６】
2014030716.tif 000008
［式中、Ｒ１は、水素原子、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、またはシアノを示し、その他の記号は上記と同義である。］で表される。
【００４８】
本発明のさらに他の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、以下の式（Ｉ−Ｂ）：
【化７】
2014030716.tif 000009
［式中、記号は上記と同義である。］で表される。
【００４９】
本発明の他の実施態様において、好ましくは、Ｒ１は、水素原子、アルキル（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピルであり、メチルがとりわけ好ましい）、フルオロアルキル（好ましくは、トリフルオロメチルである）、シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピルである）、またはハロゲン（好ましくは、フッ素原子、塩素原子である）である。水素原子、アルキル、シクロアルキル、またはハロゲンがより好ましく、水素原子がとりわけ好ましい。
【００５０】
Ｘで示される「置換されていてもよい直鎖状アルキレン」における直鎖状アルキレンとしては、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状アルキレンが好ましく、メチレン、エチレン、またはトリメチレンがより好ましく、メチレンがとりわけ好ましい。
【００５１】
Ｘで示される「単結合、または置換されていてもよい直鎖状アルキレン」における単結合、または直鎖状アルキレンとしては、単結合、またはＣ１〜Ｃ６直鎖状アルキレンが好ましく、単結合、メチレン、エチレン、またはトリメチレンがより好ましく、単結合、またはメチレンがとりわけ好ましい。
【００５２】
Ｘで示される「置換されていてもよい直鎖状アルキレン」における置換基は、１または複数（例えば、１、２または３個）あってよい。かかる置換基としては、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、または置換されていてもよいフェニル（例えば、１、２または３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル）が好ましく、アルキルがとりわけ好ましい。
【００５３】
Ｚとしては、式（ｉ）、式（ｉｉ）、または式（ｉｉｉ）が好ましく、式（ｉ）がとりわけ好ましい。
【００５４】
環Ａまたは環Ａ’で示される「置換されていてもよいアリール」におけるアリールとしては、具体的には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、またはインダニルが挙げられ、フェニル、またはナフチルがより好ましく、フェニルがとりわけ好ましい。
【００５５】
環Ａまたは環Ａ’で示される「置換されていてもよいヘテロアリール」におけるヘテロアリールとしては、具体的には、チエニル、ピリジル、インドリル、またはキノリルが挙げられ、チエニル、またはピリジルがより好ましい。
【００５６】
環Ａまたは環Ａ’で示される「置換されていてもよい脂環式炭化水素」における脂環式炭化水素としては、具体的には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［５．２］オクチル、スピロ［５．３］ノニル、またはアダマンチルが挙げられ、単環式、または二環式の脂環式炭化水素が好ましく、具体的には、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、またはスピロ［５．２］オクチルが挙げられる。
【００５７】
環Ａまたは環Ａ’で示される「置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル」における非芳香族へテロサイクルとしては、具体的には、ピロリジニル、ピペリジニル、またはテトラヒドロピラニルが挙げられ、ピロリジニル、またはピペリジニルがより好ましい。
【００５８】
環Ａまたは環Ａ’で示される「置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい脂環式炭化水素、または置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル」におけるアリール、ヘテロアリール、脂環式炭化水素、または非芳香族ヘテロサイクルとしては、単環式もしくは二環式のアリール、単環式もしくは二環式のヘテロアリール、単環式、二環式もしくは三環式の脂環式炭化水素、または単環式の非芳香族へテロサイクルが好ましい。具体的には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、チエニル、ピリジル、インドリル、キノリル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［５．２］オクチル、スピロ［５．３］ノニル、アダマンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはテトラヒドロピラニルが挙げられる。より好ましくは、単環式のアリール、または、単環式もしくは二環式の脂環式炭化水素である。具体的には、フェニル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、またはスピロ［５．２］オクチルが挙げられる。
【００５９】
環Ａもしくは環Ａ’で示される「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよい脂環式炭化水素」、および「置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル」における置換基は、それぞれ独立して、１または複数（例えば、１〜５個、好ましくは１、２または３個）あってよい。かかる置換基としては、置換されていてもよいアルキル（例えば、ハロゲン、ハロゲノアリール（好ましくは、ハロゲノフェニル）、アリールオキシ（好ましくは、テトラヒドロナフチルオキシ）、およびハロゲノアリールオキシ（好ましくは、ハロゲノフェノキシ）から選ばれる１〜７個（好ましくは１、２または３個）の置換基を有していてもよいアルキル）；置換されていてもよいアルケニル（例えば、１〜７個（好ましくは１、２または３個）のハロゲンで置換されていてもよいアルケニル）；置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、アルキル、ハロゲノアルキル、ハロゲンから選ばれる１〜７個（好ましくは１、２または３個）の置換基を有していてもよいシクロアルキル）；置換されていてもよいアルコキシ（例えば、アリール（好ましくは、フェニル）、およびハロゲンから選ばれる１〜７個（好ましくは１、２または３個）の置換基を有していてもよいアルコキシ）；ハロゲン；シアノ；置換されていてもよいフェニル（例えば、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、シアノ、およびハロゲンから選ばれる１、２または３個の置換基を有していてもよいフェニル）；置換されていてもよいフェノキシ（例えば、アルキル、ハロゲノアルキル、およびハロゲンから選ばれる１、２または３個の置換基を有していてもよいフェノキシ）；または置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、アルキル、ハロゲノアルキル、およびハロゲンから選ばれる１、２または３個の置換基を有していてもよいヘテロアリール（好ましくは、ピリジル））；または置換されていてもよい非芳香族ヘテロサイクル（例えば、アルキル、ハロゲノアルキル、およびオキソから選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよい非芳香族ヘテロサイクル（好ましくは、ピロリジニル、またはピペリジニル））が好ましい。
【００６０】
本発明のさらに他の実施態様において、本発明の化合物は、好ましくは、以下の式（Ｉ−Ｃ）：
【化８】
2014030716.tif 000010
［式中、環Ａ−１は、アリール、ヘテロアリール、脂環式炭化水素、または非芳香族へテロサイクルを示し、Ｒ２は、水素原子、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキル、フェニル、またはハロゲノフェニルを示し、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、またはシアノを示し、Ｒ５は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェノキシ、置換されていてもよい単環式のヘテロアリール、または非芳香族ヘテロサイクルを示し、ｐは、０または１を示し、ｑは、０または１を示し、Ｒ１は上記と同義である。］で表される。
【００６１】
この実施態様において、好ましくは、環Ａ−１は、Ｃ６〜Ｃ１１の単環式もしくは二環式のアリール（より好ましくは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、またはインダニルであり、フェニル、またはナフチルがとりわけ好ましい）、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員の単環式のヘテロアリール（より好ましくは、チエニル、またはピリジルである）、Ｃ３〜Ｃ１４の単環式、二環式もしくは三環式の脂環式炭化水素（より好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［５．２］オクチル、スピロ［５．３］ノニル、またはアダマンチルである）、または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む４〜７員の単環式の非芳香族ヘテロサイクル（より好ましくは、ピロリジニル、またはピペリジニル）であり、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（より好ましくは、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、メチルがとりわけ好ましい）、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル（より好ましくは、トリフルオロメチルである）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（より好ましくは、シクロプロピルである）、またはハロゲン（より好ましくは、フッ素原子、または塩素原子である）であり、Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（より好ましくは、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、メチルがとりわけ好ましい）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（より好ましくは、シクロプロピルである）、またはハロゲノフェニル（より好ましくは、クロロフェニルである）であり、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン、ハロゲノフェニル、テトラヒドロナフチルオキシ、およびハロゲノフェノキシから選ばれる１〜７個（より好ましくは１、２または３個）の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；１〜７個（より好ましくは１、２または３個）のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ；またはハロゲンであり、Ｒ５は、水素原子；ハロゲン、ハロゲノフェニル、テトラヒドロナフチルオキシ、およびハロゲノフェノキシから選ばれる１〜７個（より好ましくは１、２または３個）の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；１〜７個（より好ましくは１、２または３個）のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲノアルコキシ、シアノ、およびハロゲンから選ばれる１、２または３個の置換基を有していてもよいフェニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲノアルキル、およびハロゲンから選ばれる１、２または３個の置換基を有していてもよいフェノキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲノアルキル、およびハロゲンから選ばれる１、２または３個の置換基を有していてもよい炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員の単環式のヘテロアリール（より好ましくは、ピリジルである）；または、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲノアルキル、およびオキソから選ばれる１〜５個（より好ましくは１、２または３個）の置換基を有していてもよい炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む４〜７員の単環式の非芳香族ヘテロサイクル（より好ましくは、ピロリジニル、またはピペリジニル）である。
【００６２】
この実施態様において、より好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲノアルコキシ、またはハロゲンであり、Ｒ５は、水素原子；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロゲノアルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロゲノアルコキシ；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲノアルコキシ、シアノ、およびハロゲンから選ばれる１、２または３個の基で置換されていてもよいフェニル；または、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲノアルキル、およびハロゲンから選ばれる１、２または３個の基で置換されていてもよいピリジルであり、ｐは０であり、ｑは１である。
【００６３】
この実施態様において、さらに好ましくは、Ｒ１は、水素原子であり、Ｒ２は、水素原子、またはアルキルである。
【００６４】
この実施態様において、とりわけ好ましくは、環Ａ−１は、フェニル、ナフチル、またはシクロアルキル（好ましくは、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル）であり、Ｒ５は、水素原子である。
【００６５】
本発明の他の好ましい実施態様において、環Ａ−１は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、チエニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［５．２］オクチル、スピロ［５．３］ノニル、アダマンチル、ピロリジニル、またはピペリジニルであり、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（より好ましくは、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、メチルがとりわけ好ましい）、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル（より好ましくは、トリフルオロメチルである）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（より好ましくは、シクロプロピルである）、またはハロゲン（より好ましくは、フッ素原子、または塩素原子である）であり、Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（より好ましくは、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、メチルがとりわけ好ましい）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（より好ましくは、シクロプロピルである）、またはハロゲノフェニル（より好ましくは、クロロフェニルである）であり、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン、ハロゲノフェニル、テトラヒドロナフチルオキシ、およびハロゲノフェノキシから選ばれる１〜７個（より好ましくは１、２または３個）の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；１〜７個（より好ましくは１、２または３個）のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ；またはハロゲンであり、Ｒ５は、水素原子；ハロゲン、ハロゲノフェニル、テトラヒドロナフチルオキシ、およびハロゲノフェノキシから選ばれる１〜７個（より好ましくは１、２または３個）の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；１〜７個（より好ましくは１、２または３個）のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲノアルコキシ、シアノ、およびハロゲンから選ばれる１、２または３個の置換基を有していてもよいフェニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲノアルキル、およびハロゲンから選ばれる１、２または３個の置換基を有していてもよいフェノキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲノアルキル、およびハロゲンから選ばれる１、２または３個の置換基を有していてもよいピリジル；または、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲノアルキル、およびオキソから選ばれる１〜５個（より好ましくは１、２または３個）の置換基を有していてもよい、ピロリジニルおよびピペリジニルから選ばれる非芳香族ヘテロサイクルであり、ｐは、０または１であり、ｑは、０または１である。
【００６６】
この実施態様において、さらに好ましくは、環Ａ−１は、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、またはスピロ［５．２］オクチルであり、Ｒ１は、水素原子であり、Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（より好ましくは、メチル、またはエチルであり、メチルがとりわけ好ましい）であり、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、１〜７個（より好ましくは１、２または３個）のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、１〜７個（より好ましくは１、２または３個）のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロゲンであり、Ｒ５は、水素原子、１〜７個（より好ましくは１、２または３個）のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、１〜７個（より好ましくは１、２または３個）のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、または１、２または３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、ｐは１である。
【００６７】
この実施態様において、とりわけ好ましくは、環Ａ−１は、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルであり、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、１〜７個（より好ましくは１、２または３個）のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり、Ｒ５は、水素原子、１〜７個（より好ましくは１、２または３個）のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、または１、２または３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。
【００６８】
本発明の他の好ましい実施態様において、環Ａ−１は、Ｃ３〜Ｃ１４の単環式、二環式または三環式の脂環式炭化水素（より好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［５．２］オクチル、スピロ［５．３］ノニル、またはアダマンチルである）であり、Ｒ１は水素原子であり、Ｒ２は、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル（より好ましくは、メチルである）であり、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲノアルキル、またはハロゲンであり、Ｒ５は、水素原子；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロゲノアルキル；ハロゲン；１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル；または、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲノアルキル、およびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の基で置換されていてもよいフェノキシであり、ｐは１であり、ｑは０または１である。
【００６９】
この実施態様において、さらに好ましくは、環Ａ−１は、Ｃ３〜Ｃ１２の単環式または二環式の脂環式炭化水素（より好ましくは、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、またはスピロ［５．２］オクチルである）であり、Ｒ１は水素原子であり、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｐは１であり、ｑは０または１である。
【００７０】
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、以下の式（Ｉ−Ｄ）：
【化９】
2014030716.tif 000011
［式中、Ｒ２ａは水素原子、またはアルキルを示し、Ｒ３ａ，Ｒ４ａ，Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、アルコキシ、またはハロゲンを示す］で表される。
【００７１】
この実施態様において、好ましくは、Ｒ２ａは、水素原子、またはメチルであり、Ｒ３ａおよびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、メチル、メトキシ、またはフッ素原子であり、Ｒ４ａおよびＲ７は、それぞれ水素原子である。
【００７２】
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、以下の式（Ｉ−Ｅ）：
【化１０】
2014030716.tif 000012
［式中、Ｒ２ｂは、水素原子、アルキル、またはシクロアルキルを示し、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、およびＲ５ｂは、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、またはハロゲンを示す。］で表される。
【００７３】
この実施態様において、好ましくは、Ｒ２ｂは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（好ましくは、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、とりわけメチルが好ましい）、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピルである）であり、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、およびＲ５ｂは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲノアルキル（好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルである）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲノアルコキシ（好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ）、またはハロゲンである。
【００７４】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩の例としては、実施例に記載された化合物またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられ、好ましくは、
１−（７−ヒドロキシ−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−ヒドロキシ−１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛７−ヒドロキシ−１−［１−（２−ナフチル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛１−［（２’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛１−［（３−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛１−［（２−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛１−［（２，２’−ジフルオロビフェニル−４−イル）メチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛１−［（２’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−イル）メチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛１−［（２’−フルオロ−２−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛１−［１−ビフェニル−４−イルエチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［１−（シクロヘキシルメチル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛７−ヒドロキシ−１−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛７−ヒドロキシ−１−［（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（１−｛［トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［１−（シクロヘプチルメチル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［１−（シクロオクチルメチル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛１−［１−（２，５−ジクロロフェニル）エチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（１−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛１−［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸;
１−｛１−［１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）エチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛１−［１−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）エチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛１−［１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）エチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛１−［１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（１−｛１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（１−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸;
１−（１−｛１−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸;
１−［７−ヒドロキシ−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（１−シクロヘプチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（１−シクロオクチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛７−ヒドロキシ−１−［トランス−３−メチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛７−ヒドロキシ−１−［シス−３−メチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛ｒ−１−［ｔ−３，ｔ−５−ジメチルシクロヘキシル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；  および
１−｛７−ヒドロキシ−１−［シス−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
からなる群より選ばれる化合物またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【００７５】
より好ましくは、
１−｛１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛１−［（２，２’−ジフルオロビフェニル−４−イル）メチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［１−（シクロヘプチルメチル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛１−［１−（２，５−ジクロロフェニル）エチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（１−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛１−［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸;
１−｛１−［１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）エチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛１−［１−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）エチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛１−［１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）エチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛１−［１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（１−｛１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（１−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸;
１−（１−｛１−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸;
１−［７−ヒドロキシ−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（１−シクロヘプチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（１−シクロオクチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛７−ヒドロキシ−１−［トランス−３−メチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛７−ヒドロキシ−１−［シス−３−メチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛ｒ−１−［ｔ−３，ｔ−５−ジメチルシクロヘキシル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；  および
１−｛７−ヒドロキシ−１−［シス−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
からなる群より選ばれる化合物またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【００７６】
本発明の化合物（Ｉ）は、互変異性体の形態またはこれらの混合物で存在し得る。本発明の化合物（Ｉ）は、エナンチオマー、ジアステレオマー等の立体異性体の形態またはこれらの混合物で存在し得る。本発明の化合物（Ｉ）は、互変異性体や立体異性体の混合物またはそれぞれ純粋なもしくは実質的に純粋な異性体を包含する。
【００７７】
化合物（Ｉ）がジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態で得られる場合、これらをこの技術分野で周知の慣用の方法、例えばクロマトグラフィー、分別結晶法で分離することができる。
【００７８】
化合物（Ｉ）の薬理的に許容し得る塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩；マグネシウム、カルシウム等の第２族金属塩；アルミニウムまたは亜鉛との塩；アンモニア、コリン、ジエタノールアミン、リジン、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−メチル−グルコサミン、トリエタノールアミン、デヒドロアビエチルアミン等のアミンとの塩；塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩；またはアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
【００７９】
さらに、化合物（Ｉ）の薬理的に許容し得る塩には、それらの分子内塩、水和物、溶媒和物を包含する。
【００８０】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩は、経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。
【００８１】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、通常、０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．１〜１００ｍｇ／ｋｇとするのが好ましい。
【００８２】
本発明の化合物は、ＨＩＦ−ＰＨＤ阻害作用を有しており、ＨＩＦ−ＰＨＤに関連する疾患を治療または予防することに適している。
【００８３】
このため、本発明の化合物は、貧血［腎性貧血（腎不全に伴うもの）、骨髄の造血異常によるもの、鉄、ビタミンB12または葉酸の欠乏によるもの、事故や手術による出血によるもの、慢性炎症（自己免疫疾患、悪性腫瘍、慢性感染症、形質細胞異常症等）に伴うもの、内分泌疾患（甲状腺機能低下症、多腺性自己免疫症候群、IA型糖尿病、不正子宮出血等）に伴うもの、慢性心不全に伴うもの、潰瘍に伴うもの、肝疾患に伴うもの、老人性貧血、薬剤性貧血、化学療法に伴うもの等］、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞等）、虚血性脳血管障害（脳梗塞、脳塞栓症、一過性脳虚血発作等）、慢性腎不全（虚血性腎症、尿細管間質性障害等）、糖尿病合併症（糖尿病性創傷等）、認知障害（認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病等）、その他のＨＩＦを安定化することにより改善が期待される疾患の予防または治療に有用である。本発明の化合物は、好ましくは貧血の予防または治療に有用であり、腎性貧血にとりわけ有用である。
【００８４】
本発明の化合物（Ｉ）またはそれらの薬理的に許容し得る塩の有効量を患者（治療または予防の対象とする個体）に投与する治療または予防方法も、前記目的に適用され、本発明に含まれる。
【００８５】
また、本発明の化合物（Ｉ）またはそれらの薬理的に許容し得る塩の、ＨＩＦ−ＰＨＤ阻害作用を有する医薬の製造のための使用も、前記目的に適用され、本発明に含まれる。
【００８６】
本発明によれば、化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩は、以下の方法で製造することができるが、これに限定されるものではない。
【００８７】
以下に述べる化合物（Ｉ）の各製造工程において、化合物に含まれる官能基の保護が必要な場合には、慣用の方法により、適宜実施することができる。保護基およびそれらの使用の一般的な記述については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ２００６に記載されている。保護基は、慣用の方法を用いて、その後の工程で除去し得る。
【００８８】
本発明の式（Ｉ）：
【化１１】
2014030716.tif 000013
［式中、記号は上記と同義である。］
で表される化合物は、式（１）：
【化１２】
2014030716.tif 000014
［式中、
【化１３】
2014030716.tif 000015
は、置換されていてもよいピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルを示し、ＰＧ１はカルボン酸の保護基を意味し、ＰＧ２はヒドロキシの保護基を意味し、その他の記号は上記と同義である。］
で表される化合物を加水分解することで製造することができる。
【００８９】
ＰＧ１で表される保護基としては、例えば、アルキルが挙げられる。ＰＧ２で表される保護基としては、例えば、アルキルが挙げられる。
【００９０】
ＰＧ１がアルキルでありＰＧ２がアルキルである式（１）化合物の加水分解は、適当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。
【００９１】
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。溶媒としては反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル；メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール；水、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は、２０℃〜１００℃、とりわけ４０℃〜８０℃で好適に実施できる。
【００９２】
［中間体化合物の製造］
本発明における中間体化合物（１）は、例えば、以下のスキームＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｌに従って製造することができる。
スキームＡ：
【化１４】
2014030716.tif 000016
［式中、ＬＧ１は脱離基を意味し、その他の記号は上記と同義である。］
ＬＧ１で表される脱離基としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲンが挙げられる。
化合物（２）を化合物（３）と反応させ、化合物（４）を得る。
これを、化合物（５）と反応させ、化合物（６）を得る。
化合物（６）のｐ-メトキシベンジルを除去し、化合物（７）を得る。
これを、化合物（８）と反応させることにより目的の中間体化合物（１）を製造することができる。
化合物（２）と化合物（３）の反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。
【００９３】
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等；化合物（３）のリチウム塩、化合物（３）のナトリウム塩、化合物（３）のカリウム塩等の化合物（３）のアルカリ金属塩が挙げられる。溶媒としては反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル；溶媒量の化合物（３）、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は、−２０℃〜１００℃、とりわけ０℃〜５０℃で好適に進行する。
【００９４】
化合物（４）と化合物（５）の反応は、適当な溶媒中、配位子を伴ってまたは伴わずに、パラジウム触媒および塩基の存在下で実施することができる。
【００９５】
パラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス(ジ-t-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム（ＩＩ）が挙げられる。塩基としては、例えば、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸三カリウム等のアルカリ金属リン酸塩；フッ化カリウムおよびフッ化セシウム等のアルカリ金属フッ化物が挙げられる。配位子としては、例えば、2-ジ-t-ブチルホスフィノ-2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニル、２−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、2-ジ-ｔ-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル等のホスフィン配位子が挙げられる。溶媒としては反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンおよび１，４−ジオキサン等のエーテル；ｔ−ブタノール等のアルコール；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は、２０℃〜１８０℃、とりわけ６０℃〜１５０℃で好適に進行する。また、本反応を高温（例えば、１００℃〜１８０℃）で実施する場合は、マイクロ波照射により好適に実施できる。
【００９６】
化合物（６）のｐ-メトキシベンジル基の除去反応は、慣用の脱ｐ-メトキシベンジル反応で実施できる。
【００９７】
具体的には、例えば、溶媒量の酸（トリフルオロ酢酸等）の存在下で実施できる。本反応は、２０℃〜８０℃、とりわけ４０℃〜７０℃で好適に進行する。
【００９８】
化合物（７）と化合物（８）の反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。
【００９９】
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸三カリウム等のアルカリ金属リン酸塩；水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属が挙げられる。溶媒としては反応に影響を与えないものであればよく、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等のアルキルニトリル；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は、０℃〜１００℃、とりわけ２０℃〜８０℃で好適に進行する。
【０１００】
スキームＢ：
【化１５】
2014030716.tif 000017
［式中、記号は上記と同義である。］
化合物（７）を、化合物（９）と反応させることにより目的の中間体化合物（１）を製造することができる。
化合物（７）と化合物（９）の反応は、適当な溶媒中、アゾジカルボン酸誘導体およびホスフィン誘導体の存在下で実施することができる。
アゾジカルボン酸誘導体としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等のアゾジカルボン酸ジアルキルエステル；N,N,N ',N '-テトラメチルアゾジカルボキサミド等のアゾジカルボキサミドが挙げられる。ホスフィン誘導体としては、例えば、トリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィンやトリブチルホスフィン等のトリアルキルホスフィンが挙げられる。溶媒としては反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンおよび１，４−ジオキサン等のエーテル、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は、−２０℃〜１００℃、とりわけ０℃〜８０℃で好適に進行する。
【０１０１】
本発明の中間体化合物（１）のうち、式（１−ａ）：
【化１６】
2014030716.tif 000018
［式中、
【化１７】
2014030716.tif 000019
は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを示し、
【化１８】
2014030716.tif 000020
は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを示し、Ｙは単結合、酸素原子、または下式（ｙ−１）：
【化１９】
2014030716.tif 000021
を示し、その他の記号は上記と同義である。］
で表される化合物は、例えば、以下のスキームＣにしたがって製造することができる。
【０１０２】
スキームＣ：
【化２０】
2014030716.tif 000022
［式中、ＬＧ２は脱離基を意味し、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して水素原子もしくはアルキルを示し、或いは両者が互いに結合してアルキレン基を形成し、その他の記号は上記と同義である。］
ＬＧ２で表される脱離基としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲンが挙げられる。
化合物（７）を化合物（１０）または化合物（１１）と反応させ、化合物（１２）を得る。
これを、化合物（１３）と反応させることにより目的の中間体化合物（１−ａ）を製造することができる。
化合物（７）と化合物（１０）の反応は、前記スキームＡの化合物（７）と化合物（８）の反応と同様にして実施することができる。
化合物（７）と化合物（１１）の反応は、前記スキームＢの化合物（７）と化合物（９）の反応と同様にして実施することができる。
化合物（１２）と化合物（１３）の反応は、前記スキームＡの化合物（４）と化合物（５）の反応と同様にして実施することができる。
【０１０３】
本発明の中間体化合物（１）のうち、式（１−ｂ）：
【化２１】
2014030716.tif 000023
［式中、記号は上記と同義である。］
で表される化合物は、例えば、以下のスキームＤに従って製造することができる。
【０１０４】
スキームＤ：
【化２２】
2014030716.tif 000024
［式中、ＰＧ３はヒドロキシの保護基を意味し、その他の記号は上記と同義である。］
ＰＧ３で表されるヒドロキシの保護基としては、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリルが挙げられる。
化合物（７）を、化合物（１４）と反応させ、化合物（１５）を得る。
化合物（１５）のＰＧ３を除去し、化合物（１６）を得る。
これを、化合物（１７）と反応させることにより目的の中間体化合物（１−ｂ）を製造することができる。
化合物（７）と化合物（１４）の反応は、前記スキームＢの化合物（７）と化合物（９）の反応と同様にして実施することができる。
化合物（１５）のＰＧ３保護基の除去は、保護基の種類に応じ、酸処理、フッ化物処理等の慣用の方法により実施することができる。
化合物（１６）と化合物（１７）の反応は、前記スキームＢの化合物（７）と化合物（９）の反応と同様にして実施することができる。
【０１０５】
本発明の中間体化合物（１）のうち、式（１−ｃ）：
【化２３】
2014030716.tif 000025
［式中、
【化２４】
2014030716.tif 000026
は、置換されていてもよい脂環式炭化水素を示し、
【化２５】
2014030716.tif 000027
は、置換されていてもよいアリールを示し、ｎは、０または１を示し、その他の記号は上記と同義である。］
で表される化合物は、例えば、以下のスキームＥに従って製造することができる。
【０１０６】
スキームＥ：
【化２６】
2014030716.tif 000028
［式中、ＰＧ４はヒドロキシの保護基を意味し、その他の記号は上記と同義である。］
ＰＧ４で表されるヒドロキシの保護基としては、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリルが挙げられる。
化合物（７）を、化合物（１８）と反応させ、化合物（１９）を得る。
化合物（１９）のＰＧ４を除去し、化合物（２０）を得る。
これを、化合物（２１）と反応させることにより目的の中間体化合物（１−ｃ）を製造することができる。
化合物（７）と化合物（１８）の反応は、前記スキームＢの化合物（７）と化合物（９）の反応と同様にして実施することができる。
化合物（１９）のＰＧ４保護基の除去は、保護基の種類に応じ、酸処理、フッ化物処理等の慣用の方法により実施することができる。
化合物（２０）と化合物（２１）の反応は、前記スキームＢの化合物（７）と化合物（９）の反応と同様にして実施することができる。
【０１０７】
本発明の中間体化合物（１）のうち、式（１−ｄ）：
【化２７】
2014030716.tif 000029
［式中、
【化２８】
2014030716.tif 000030
は、置換されていてもよい含窒素非芳香族へテロサイクルを示し、
【化２９】
2014030716.tif 000031
は、置換されていてもよいアリールを示し、その他の記号は上記と同義である。］
で表される化合物は、例えば、以下のスキームＦに従って製造することができる。
【０１０８】
スキームＦ：
【化３０】
2014030716.tif 000032
［式中、ＰＧ５はアミノの保護基を意味し、その他の記号は上記と同義である。］
ＰＧ５で表されるアミノの保護基としては、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル等のアルコキシカルボニルが挙げられる。
化合物（７）を、化合物（２２）と反応させ、化合物（２３）を得る。
化合物（２３）のＰＧ５を除去し、化合物（２４）を得る。
これを、化合物（２５）と反応させることにより目的の中間体化合物（１−ｄ）を製造することができる。
化合物（７）と化合物（２２）の反応は、前記スキームＢの化合物（７）と化合物（９）の反応と同様にして実施することができる。
化合物（２３）のＰＧ５保護基の除去は、保護基の種類に応じ、酸処理、塩基処理等の慣用の方法により実施することができる。
化合物（２４）と化合物（２５）の反応は、適当な溶媒中、還元剤の存在下に実施することができる。
【０１０９】
還元剤としては、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素アルカリ金属が挙げられる。溶媒としては反応に影響を与えないものであればよく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび1,2-ジクロロエタン等のハロゲノ炭化水素；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンおよび１，４−ジオキサン等のエーテル、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は、−２０℃〜８０℃、とりわけ０℃〜６０℃で好適に進行する。
【０１１０】
本発明の中間体化合物（１）のうち、式（１−ｅ）：
【化３１】
2014030716.tif 000033
［式中、Ｒ１ａはハロゲンを示し、その他の記号は上記と同義である。］
で表される化合物は、例えば、以下のスキームＧに従って製造することができる。
スキームＧ：
【化３２】
2014030716.tif 000034
［式中、記号は上記と同義である。］
化合物（７−ａ）を、ハロゲン化剤と反応させることにより化合物（２６）を得る。
これを、化合物（８）または化合物（９）と反応させることにより目的の中間体化合物（１−ｅ）を製造することができる。
化合物（７−ａ）とハロゲン化剤との反応は、適当な溶媒中、導入するＲ１ａの種類に応じて、対応するハロゲン化剤を用いることで実施することができる。
Ｒ１ａとしてフッ素原子を有する化合物は、例えば、１−クロロメチル−４−フルオロ−１,４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・ビス（テトラフルオロボラート）等のフッ素化剤を作用させることで合成できる。溶媒としては反応に影響を与えないものであればよく、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等のアルキルニトリル；酢酸等のアルキルカルボン酸、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は、２０℃〜１２０℃、とりわけ５０℃〜１００℃で好適に進行する。
【０１１１】
Ｒ１ａとして塩素原子を有する化合物は、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド等の塩素化剤を作用させることで合成できる。溶媒としては反応に影響を与えないものであればよく、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等のアルキルニトリルが挙げられる。本反応は、２０℃〜１２０℃、とりわけ５０℃〜１００℃で好適に進行する。
【０１１２】
Ｒ１ａとして臭素原子を有する化合物は、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド等の臭素化剤を作用させることで合成できる。溶媒としては反応に影響を与えないものであればよく、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等のアルキルニトリルが挙げられる。本反応は、２０℃〜１２０℃、とりわけ５０℃〜１００℃で好適に進行する。
【０１１３】
Ｒ１ａとしてヨウ素原子を有する化合物は、例えば、Ｎ−ヨードスクシンイミド等のヨウ素化剤を作用させることで合成できる。溶媒としては反応に影響を与えないものであればよく、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等のアルキルニトリルが挙げられる。本反応は、２０℃〜１２０℃、とりわけ５０℃〜１００℃で好適に進行する。
【０１１４】
化合物（２６）と化合物（８）の反応は、前記スキームＡの化合物（７）と化合物（８）の反応と同様にして実施することができる。
【０１１５】
化合物（２６）と化合物（９）の反応は、前記スキームＢの化合物（７）と化合物（９）の反応と同様にして実施することができる。
【０１１６】
本発明の中間体化合物（１）のうち、式（１−ｆ）：
【化３３】
2014030716.tif 000035
［式中、Ｒ１ｂは、アルキル、フルオロアルキル、またはシクロアルキルを示し、その他の記号は上記と同義である。］
で表される化合物は、例えば、以下のスキームＨに従って製造することができる。
【０１１７】
スキームＨ：
【化３４】
2014030716.tif 000036
［式中、ＲＣはアルケニルを示し、その他の記号は上記と同義である。］
化合物（１−ｅ）をアルキル化、フルオロアルキル化、またはシクロアルキル化することにより目的の中間体化合物（１−ｆ）を製造することができる。
化合物（１−ｅ）をアルケニル化することにより化合物（２７）を得る。
これを、水素添加することによりＲ１ｂがＣ２−Ｃ６アルキルである目的の中間体化合物（１−ｆ）を製造することができる。
【０１１８】
化合物（１−ｅ）のアルキル化反応は、前記スキームＡの化合物（４）と化合物（５）の反応と同様に、化合物（１−ｅ）と対応するアルキルホウ酸またはその誘導体を反応させることにより実施することができる。
【０１１９】
化合物（１−ｅ）のシクロアルキル化反応は、前記スキームＡの化合物（４）と化合物（５）の反応と同様に、化合物（１−ｅ）と対応するシクロアルキルホウ酸またはその誘導体を反応させることにより実施することができる。
【０１２０】
化合物（１−ｅ）のフルオロアルキル化反応は、Ｒ１ａがヨウ素原子である化合物（１−ｅ）と対応するフルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル、フルオロアルキルカルボン酸カリウムまたはフルオロアルキルトリメチルシランを、適当な溶媒中、銅錯体の存在下に反応させることにより実施することができる。
【０１２１】
銅錯体としては、例えば、ヨウ化第一銅が挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミドが挙げられる。本反応は、５０℃〜１５０℃、とりわけ８０℃〜１２０℃で好適に進行する。
【０１２２】
化合物（１−ｅ）のアルケニル化反応は、前記スキームＡの化合物（４）と化合物（５）の反応と同様に、化合物（１−ｅ）と対応するアルケニルホウ酸またはその誘導体を反応させることにより実施することができる。
【０１２３】
化合物（２７）の水素添加反応は、水素雰囲気下、適当な溶媒中、触媒の存在下に実施することができる。
【０１２４】
触媒としては、例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウムが挙げられる。溶媒としては反応に影響を与えないものであればよく、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコールが挙げられる。本反応は、０℃〜６０℃、とりわけ１０℃〜４０℃で好適に進行する。
【０１２５】
本発明の中間体化合物（１）のうち、式（１−ｇ）：
【化３５】
2014030716.tif 000037
［式中、
【化３６】
2014030716.tif 000038
は、置換されていてもよい含窒素非芳香族ヘテロサイクルを示し、その他の記号は上記と同義である。］
で表される化合物は、例えば、以下のスキームＪに従って製造することができる。
【０１２６】
スキームＪ：
【化３７】
2014030716.tif 000039
［式中、記号は上記と同義である。］
化合物（１２）を、化合物（２８）と反応させることにより目的の中間体化合物（１−ｇ）を製造することができる。
化合物（１２）と化合物（２８）の反応は、適当な溶媒中、パラジウム触媒、配位子、および塩基の存在下で実施することができる。
【０１２７】
パラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。配位子としては、例えば、4,5'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9'-ジメチルキサンテン（キサントホス：Xantphos）が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテルが挙げられる。本反応は、２０℃〜１２０℃、とりわけ５０℃〜１００℃で好適に進行する。
【０１２８】
本発明の中間体化合物（１）のうち、式（１−ｈ）：
【化３８】
2014030716.tif 000040
［式中、
【化３９】
2014030716.tif 000041
は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいシクロアルキルを示し、その他の記号は上記と同義である。］
で表される化合物は、例えば、以下のスキームＫに従って製造することができる。
【０１２９】
スキームＫ：
【化４０】
2014030716.tif 000042
［式中、ＬＧ３は脱離基を意味し、
【化４１】
2014030716.tif 000043
は、置換されていてもよいアリールを示し、
【化４２】
2014030716.tif 000044
は、置換されていてもよいシクロアルケニルを示し、その他の記号は上記と同義である。］
ＬＧ３で表される脱離基としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲンが挙げられる。
化合物（２９）を化合物（３０）と反応させることにより環Ａ４が置換されていてもよいアリールである目的の中間体化合物（１−ｈ）を製造することができる。
化合物（２９）を化合物（３１）と反応させ、化合物（３２）を得る。
これを、水素添加することにより環Ａ４が置換されていてもよいシクロアルキルである目的の中間体化合物（１−ｈ）を製造することができる。
化合物（２９）と化合物（３０）の反応は、前記スキームＡの化合物（４）と化合物（５）の反応と同様にして実施することができる。
化合物（２９）と化合物（３１）の反応は、前記スキームＡの化合物（４）と化合物（５）の反応と同様にして実施することができる。
化合物（３２）の水素添加反応は、前記スキームＨの化合物（２７）の反応と同様にして実施することができる。
【０１３０】
本発明の中間体化合物（１）のうち、式（１−ｉ）：
【化４３】
2014030716.tif 000045
［式中、
【化４４】
2014030716.tif 000046
は、置換されていてもよいアリールを示し、その他の記号は上記と同義である。］
で表される化合物は、例えば、以下のスキームＬに従って製造することができる。
【０１３１】
スキームＬ：
【化４５】
2014030716.tif 000047
［式中、Ｍｅはメチルを示し、ＬＧ４は脱離基を意味し、その他の記号は上記と同義である。］
ＬＧ４で表される脱離基としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲンが挙げられる。
化合物（２６）をメチル化することにより化合物（３３）を得る。
これを、ハロゲン化することにより化合物（３４）を得る。
これを、化合物（３５）と反応させることにより目的の中間体化合物（１−ｉ）を製造することができる。
化合物（２６）のメチル化反応は、前記スキームＡの化合物（４）と化合物（５）の反応と同様に、化合物（２６）とメチルホウ酸またはその誘導体を反応させることにより実施することができる。
化合物（３３）のハロゲン化反応は、溶媒（例えば、四塩化炭素）中、対応するハロゲン化剤（例えば、対応するＮ−ハロゲノスクシンイミド）およびアゾ化合物（例えば、アゾビスイソブチロニトリル）存在下に実施することができる。
化合物（３４）と化合物（３５）の反応は、前記スキームＡの化合物（４）と化合物（５）の反応と同様にして実施することができる。
【０１３２】
環Ａもしくは環Ａ’における置換基として、置換されていてもよいアルキルを有する化合物（Ｉ）およびその中間体化合物は、それぞれ、環Ａもしくは環Ａ’における置換基として、対応する置換されていてもよいアルケニルを有する化合物（Ｉ）およびその中間体化合物を水素添加することにより合成することができる。
【０１３３】
本反応は、前記スキームＨの化合物（２７）の水素添加反応と同様にして実施することができる。
【０１３４】
その他、前記製造方法（スキームＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｌ）の原料化合物は、市販されているか、あるいは当業者に周知の慣用の方法で容易に製造し得る。
【０１３５】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１３６】
以下の実施例、参考例および表において、Ｍｅはメチルを意味し、Ｅｔはエチルを意味し、＊は不斉炭素を意味する。また、ラセミ混合物は、キラル高速液体クロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ）またはキラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルＳＦＣ）で分割することにより、光学活性体を得ることができる（キラルHPLCカラムとしては、例えば、CHIRALPAK IA, CHIRALPAK IC, CHIRALPAK ID, CHIRALPAK IF（ダイセル社製）が挙げられ、キラルSFCカラムとしては、例えば、CHIRALPAK IA/SFC（ダイセル社製）が挙げられる。）。(+)、(+)-trans、または(+)-cisと表記している化合物は、比旋光度がプラス(+)である化合物を意味し、(-)、(-)-trans、または(-)-cisと表記している化合物は、比旋光度がマイナス(-)である化合物を意味する。
【０１３７】
実施例１：
１−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の製造
【化４６】
2014030716.tif 000048
参考例３で製造した１−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル２３７ｍｇの２mol/L水酸化ナトリウム水溶液５ｍL、テトラヒドロフラン５ｍＬおよびエタノール５ｍＬ溶液を６０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣に水１０ｍＬおよび２mol/L塩酸５．１ｍＬを加えて、混合物を撹拌した。生じた固体を濾取、水で洗浄し、減圧乾燥することにより標題化合物２０８ｍｇを無色粉末として得た（収率９７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４０５／４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
実施例２：
１−（１−｛［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸・塩酸塩の製造
【化４７】
2014030716.tif 000049
参考例４５８で製造した１−（１−｛［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル４９ｍｇの１mol/L水酸化ナトリウム水溶液０．６ｍL、テトラヒドロフラン０．６ｍＬおよびエタノール０．６ｍＬ溶液を６０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣に水６ｍＬおよび１mol/L塩酸０．８ｍＬを加えて、混合物を撹拌した。生じた固体を濾取、水で洗浄し、減圧乾燥することにより標題化合物３８ｍｇを無色粉末として得た（収率７８．５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
実施例３〜５０６
対応する原料化合物を実施例１または２と同様にして処理して下記第１表記載の化合物を得た。なお、遊離体またはその塩は、それぞれ慣用の造塩処理または脱塩処理をすることで相互に変換することができる。
【０１４０】
第１表
【表１】
2014030716.tif 000050
【表２】
2014030716.tif 000051
【表３】
2014030716.tif 000052
【表４】
2014030716.tif 000053
【表５】
2014030716.tif 000054
【表６】
2014030716.tif 000055
【表７】
2014030716.tif 000056
【表８】
2014030716.tif 000057
【表９】
2014030716.tif 000058
【表１０】
2014030716.tif 000059
【表１１】
2014030716.tif 000060
【表１２】
2014030716.tif 000061
【表１３】
2014030716.tif 000062
【表１４】
2014030716.tif 000063
【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
2014030716.tif 000067
【表１９】
2014030716.tif 000068
【表２０】
2014030716.tif 000069
【表２１】
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【表２２】
2014030716.tif 000071
【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
2014030716.tif 000079
【表３１】
2014030716.tif 000080
【表３２】
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【表３３】
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【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
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【表３９】
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【表４０】
2014030716.tif 000089
【表４１】
2014030716.tif 000090
【表４２】
2014030716.tif 000091
【表４３】
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【表４４】
2014030716.tif 000093
【表４５】
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【表４６】
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【表４７】
2014030716.tif 000096
【表４８】
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【表４９】
2014030716.tif 000098
【表５０】
2014030716.tif 000099
【表５１】
2014030716.tif 000100
【表５２】
2014030716.tif 000101
【表５３】
2014030716.tif 000102
【表５４】
2014030716.tif 000103
【表５５】
2014030716.tif 000104
【表５６】
2014030716.tif 000105
【表５７】
2014030716.tif 000106
【表５８】
2014030716.tif 000107
【表５９】
2014030716.tif 000108
【表６０】
2014030716.tif 000109
【表６１】
2014030716.tif 000110
【表６２】
2014030716.tif 000111
【表６３】
2014030716.tif 000112
【表６４】
2014030716.tif 000113
【表６５】
2014030716.tif 000114
【表６６】
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【表６７】
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【表６８】
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【表６９】
2014030716.tif 000118
【０１４１】
参考例１：
１−（７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化４８】
2014030716.tif 000119
（１）  ５，７−ジクロロ−２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（ＷＯ２００６１２６７１８、参考例１，２参照）１２０ｇのテトラヒドロフラン４８０ｍＬ溶液に、氷冷下でナトリウムメトキシド（２８ｗｔ％メタノール溶液）７８．６ｍＬをゆっくりと加えた後、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加え、生じた結晶を濾取することにより、５−クロロ−７−メトキシ−２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン１０７ｇ（収率９１％）を無色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０５／３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
（２）  上記（１）で得られた化合物１０７ｇ、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル５９．２２ｇ、リン酸三カリウム１１２．１４ｇ、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル１１．２２ｇおよびトリス(ジベンジリデンアセトン) ジパラジウム（０）８．０６ｇのｔ−ブチルアルコール１１７３ｍＬ懸濁液を、窒素雰囲気下、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた結晶を濾取し、メタノールで洗浄した。続いて結晶をクロロホルムに溶解しＮＨ−シリカゲル３００ｍＬ、シリカゲル３００ｍＬと硫酸ナトリウム２００ｇを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣にメタノールを加え、生じた結晶を濾取することにより、１−［７−メトキシ−２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル９９．６２ｇ（収率６９％）を無色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
（３）  上記（２）で得られた化合物９９．６２ｇのトリフルオロ酢酸３９８ｍＬ懸濁液を６０℃で７時間攪拌し、室温で１日静置した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに懸濁させ、大量の飽和重曹水にゆっくりと加えた後、混合物を撹拌した。生じた結晶を濾取し、クロロホルム、水で順次洗浄することにより、標題化合物６４．１１ｇ（収率９１％）を無色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
参考例２：
１−（７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化４９】
2014030716.tif 000120
（１）  ５，７−ジクロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（ＷＯ２００６１２６７１８、参考例３−６参照）９５ｇのテトラヒドロフラン３８０ｍＬ溶液に、氷冷下でナトリウムメトキシド（２８ｗｔ％メタノール溶液）６５．２ｍＬをゆっくりと加えた後、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加え、生じた結晶を濾取することにより、５−クロロ−７−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン９４．２７ｇ（収率１００％）を無色結晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３０５／３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
（２）  上記（１）で得られた化合物８９．２７ｇ、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル４５．１６ｇ、リン酸三カリウム９３．３ｇ、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル９．３３ｇおよびトリス(ジベンジリデンアセトン) ジパラジウム（０）６．７ｇのｔ−ブチルアルコール９００ｍＬ懸濁液を、窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にクロロホルムと水を加え、有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層にＮＨ−シリカゲル１００ｍＬと硫酸ナトリウム１００ｇを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣にメタノールを加え、生じた結晶を濾取することにより、１−［７−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル７８．９４ｇ（収率６６％）を無色結晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
（３）  上記（２）で得られた化合物７８．９４ｇのトリフルオロ酢酸３００ｍＬ懸濁液を６０℃で６時間、室温で５日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに懸濁させ、大量の飽和重曹水にゆっくりと加えた後、混合物を撹拌した。生じた結晶を濾取し、クロロホルム、水で順次洗浄することにより標題化合物４８．１７ｇ（収率８６％）を無色結晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
参考例３：
１−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化５０】
2014030716.tif 000121
および  参考例４：
１−［２−（３，４−ジクロロベンジル）−７−メトキシ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化５１】
2014030716.tif 000122
参考例１または参考例２で製造した１−（７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル７２ｍｇ、４−ブロモメチル−１，２−ジクロロベンゼン７８ｍｇおよび炭酸カリウム８６．４ｍｇのアセトニトリル２ｍＬ懸濁液を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物にクロロホルムと水を加えた後、有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜４０／６０）により精製することで１−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル４３．２ｍｇ（収率４７％）、および１−［２−（３，４−ジクロロベンジル）−７−メトキシ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル３２ｍｇ（収率３５％）をそれぞれ無色固体として得た。
１−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル：
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４４７／４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−［２−（３，４−ジクロロベンジル）−７−メトキシ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル：
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４４７／４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
参考例５〜３９：
対応原料化合物を参考例３、４と同様に反応して下記第２表記載の化合物を得た。
第２表
【表７０】
2014030716.tif 000123
【表７１】
2014030716.tif 000124
【表７２】
2014030716.tif 000125
【表７３】
2014030716.tif 000126
【表７４】
2014030716.tif 000127
【０１４９】
参考例４０：
１−［７−メトキシ−１−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化５２】
2014030716.tif 000128
および  参考例４１：
１−［７−メトキシ−２−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化５３】
2014030716.tif 000129
参考例１または参考例２で製造した１−（７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル２８８ｍｇ、｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタノール３３８ｍｇ及びトリフェニルホスフィン６５６ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍＬ懸濁液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）１．３１ｍＬを加えた後、反応混合物を室温で３．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜０／１００）により精製することで１−［７−メトキシ−１−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル３２７．５ｍｇ（収率６２％）、および１−［７−メトキシ−２−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル６８．６ｍｇ（収率１３％）をそれぞれ無色固体として得た。
１−［７−メトキシ−１−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル：
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−［７−メトキシ−２−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル：
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
参考例４２〜３５５：
対応原料化合物を参考例４０、４１と同様に反応して下記第３表記載の化合物を得た。参考例８３、８４、１９５〜２２０、２２３、２２４、２２６〜２３９、２４１〜２４６、２５０〜２５５、２５８〜２８１、３０２〜３０５、および３１１〜３２２の化合物は、ラセミ混合物をキラルＨＰＬＣ（キラルＨＰＬＣカラム：CHIRALPAK IA, CHIRALPAK IC, CHIRALPAK ID, またはCHIRALPAK IF；移動相：ヘキサン、メタノール、エタノール、2−プロパノール、テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、およびジエチルアミンからなる群より選ばれる３または４種の液体の混合物）、またはキラルＳＦＣ(キラルＨＰＬＣカラム：CHIRALPAK IA/SFC；移動相：二酸化炭素、テトラヒドロフラン、エタノール、およびジエチルアミンの混合物)を用いて分割することにより光学活性体を得た。
第３表
【表７５】
2014030716.tif 000130
【表７６】
2014030716.tif 000131
【表７７】
2014030716.tif 000132
【表７８】
2014030716.tif 000133
【表７９】
2014030716.tif 000134
【表８０】
2014030716.tif 000135
【表８１】
2014030716.tif 000136
【表８２】
2014030716.tif 000137
【表８３】
2014030716.tif 000138
【表８４】
2014030716.tif 000139
【表８５】
2014030716.tif 000140
【表８６】
2014030716.tif 000141
【表８７】
2014030716.tif 000142
【表８８】
2014030716.tif 000143
【表８９】
2014030716.tif 000144
【表９０】
2014030716.tif 000145
【表９１】
2014030716.tif 000146
【表９２】
2014030716.tif 000147
【表９３】
2014030716.tif 000148
【表９４】
2014030716.tif 000149
【表９５】
2014030716.tif 000150
【表９６】
2014030716.tif 000151
【表９７】
2014030716.tif 000152
【表９８】
2014030716.tif 000153
【表９９】
2014030716.tif 000154
【表１００】
2014030716.tif 000155
【表１０１】
2014030716.tif 000156
【表１０２】
2014030716.tif 000157
【表１０３】
2014030716.tif 000158
【表１０４】
2014030716.tif 000159
【表１０５】
2014030716.tif 000160
【表１０６】
2014030716.tif 000161
【表１０７】
2014030716.tif 000162
【表１０８】
2014030716.tif 000163
【表１０９】
2014030716.tif 000164
【表１１０】
2014030716.tif 000165
【表１１１】
2014030716.tif 000166
【表１１２】
2014030716.tif 000167
【表１１３】
2014030716.tif 000168
【表１１４】
2014030716.tif 000169
【表１１５】
2014030716.tif 000170
【表１１６】
2014030716.tif 000171
【０１５１】
参考例３５６：
１−｛２−［（３−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−７−メトキシ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化５４】
2014030716.tif 000172
参考例１８で製造した１−［２−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−７−メトキシ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル４３．７ｍｇ、フェニルボロン酸３２ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）３．６ｍｇ、リン酸三カリウム６４．３ｍｇおよび２−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル２１．６ｍｇのトルエン１．６ｍＬ懸濁液をマイクロウェーブ照射下１００℃で１時間、１２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物にクロロホルムと水を加えた後、有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜２５／７５）により精製した。得られた粗生成物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝８０／２０）で精製することにより標題化合物２９ｍｇ（収率６１％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
参考例３５７：
１−｛１−［（３−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化５５】
2014030716.tif 000173
参考例１１９で製造した１−［１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル３５６ｍｇ、フェニルボロン酸１８３ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）８．４ｍｇ、リン酸三カリウム４７７ｍｇおよび２−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル３０．８ｍｇのトルエン７ｍＬ懸濁液を１００℃で１９．５時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）により精製することにより標題化合物２５８．７ｍｇ（収率７３．１％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
参考例３５８〜４２１
対応原料化合物を参考例３５６または３５７と同様に反応して下記第４表記載の化合物を得た。
第４表
【表１１７】
2014030716.tif 000174
【表１１８】
2014030716.tif 000175
【表１１９】
2014030716.tif 000176
【表１２０】
2014030716.tif 000177
【表１２１】
2014030716.tif 000178
【表１２２】
2014030716.tif 000179
【表１２３】
2014030716.tif 000180
【表１２４】
2014030716.tif 000181
【表１２５】
2014030716.tif 000182
【表１２６】
2014030716.tif 000183
【０１５４】
参考例４２２：
１−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化５６】
2014030716.tif 000184
（１）  参考例１または参考例２で製造した１−（７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル１．０１ｇ、３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロパノール１．１２ｍＬ、トリフェニルホスフィン１．８４ｇのテトラヒドロフラン１０ｍＬ懸濁液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）３．６９ｍＬを加えた後、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜５０／５０)により精製することで、１−［１−（３−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの粗生成物１．９８ｇを無色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５５】
（２）  上記（１）で得られた粗生成物１．９７ｇのクロロホルム５ｍＬ溶液に塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ１，４−ジオキサン溶液）１０ｍＬを加えた後、反応混合物を室温で３０分攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムで３回抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５)により精製することで標題化合物７１６ｍｇ（収率２工程５９％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
参考例４２３：
１−｛１−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）プロピル］−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化５７】
2014030716.tif 000185
参考例４２２で製造した１−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル７０ｍｇ、４−フェニルフェノール５２ｍｇおよびトリフェニルホスフィン１０６ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍＬ懸濁液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）２１３μＬを加えた後、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０)により精製することで標題化合物１０１ｍｇ（収率１００％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
参考例４２４〜４３１：
対応原料化合物を参考例４２３と同様に反応して下記第５表記載の化合物を得た。
第５表
【表１２７】
2014030716.tif 000186
【０１５８】
参考例４３２：
１−｛１−［３−（４−シクロヘキシルフェノキシ）プロピル］−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化５８】
2014030716.tif 000187
参考例４２２で製造した１−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル５０ｍｇ、４−シクロヘキシルフェノール３８ｍｇおよびトリフェニルホスフィン７６ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍＬ懸濁液に１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）５０ｍｇを加えた後、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６０／４０）により精製することで標題化合物７０ｍｇ（収率９６％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
参考例４３３〜４４３：
対応原料化合物を参考例４３２と同様に反応して下記第６表記載の化合物を得た。
第６表
【表１２８】
2014030716.tif 000188
【表１２９】
2014030716.tif 000189
【０１６０】
参考例４４４：
１−｛１−［（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化５９】
2014030716.tif 000190
（１）  参考例１または参考例２で製造した１−（７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル１．０４ｇ、（シス−４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）メタノール１．３２ｇ、トリフェニルホスフィン１．８９ｇのテトラヒドロフラン２０ｍＬ懸濁液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）３．８０ｍＬを加えた後、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０)により精製することで１−｛１−［（シス−４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）メチル］−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの粗生成物１．３１ｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６１】
（２）  上記（１）で得られた粗生成物１．３０ｇのクロロホルム５ｍＬ溶液に塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ１，４−ジオキサン溶液）１０ｍＬを加えた後、反応混合物を室温で３０分攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムで３回抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９７／３)により精製することで標題化合物８１５ｍｇ（収率２工程５６％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
参考例４４５〜４４７：
対応原料化合物を参考例４４４と同様に反応して下記第７表記載の化合物を得た。
第７表
【表１３０】
2014030716.tif 000191
【０１６３】
参考例４４８：
１−（７−メトキシ−１−｛［トランス−４−（４−メチルフェノキシ）シクロヘキシル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化６０】
2014030716.tif 000192
参考例４４４で製造した１−｛１−［（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル１０３ｍｇ、４−メチルフェノール４２ｍｇおよびトリフェニルホスフィン１３５ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍＬ懸濁液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）２７１μＬを加えた後、反応混合物を室温で１．７時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０)により精製することで標題化合物５１ｍｇ（収率４０％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
参考例４４９〜４５４：
対応原料化合物を参考例４４８と同様に反応して下記第８表記載の化合物を得た。
第８表
【表１３１】
2014030716.tif 000193
【０１６５】
参考例４５５：
１−［１−（｛１−［（４−クロロフェノキシ）メチル］シクロプロピル｝メチル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化６１】
2014030716.tif 000194
参考例４４６で製造した１−（１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル｝−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルと４−クロロフェノールを参考例４３２と同様に反応し、表題化合物を粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４８３／４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
参考例４５６、４５７：
対応原料化合物を参考例４５５と同様に反応して下記第９表記載の化合物を得た。
第９表
【表１３２】
2014030716.tif 000195
【０１６７】
参考例４５８：
１−（１−｛［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化６２】
2014030716.tif 000196
（１）  参考例４７で製造した４−（｛５−［４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル８９２ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍＬおよび１，４−ジオキサン２０ｍＬ懸濁液に塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル溶液）１３．５ｍＬを加えた後、反応混合物を室温で２５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル３０ｍＬを加え、生じた固体を濾取、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥することにより１−［７−メトキシ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル・塩酸塩７７８ｍｇを無色粉末として得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
（２）  上記（１）で得られた化合物１０５ｍｇ、４−フルオロベンズアルデヒド４６．６ｍｇのジクロロメタン２．５ｍＬ懸濁液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム７９．５ｍｇを加えた後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。更に、反応混合物に４−フルオロベンズアルデヒド９３．２ｍｇおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３１８ｍｇを加えた後、反応混合物を室温で１５．５時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えた後、有機層を分離し、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝９８／２〜９２／８)により精製することで標題化合物５１．４ｍｇ（収率４１．９％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
参考例４５９：
１−（３−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化６３】
2014030716.tif 000197
参考例１または参考例２で製造した１−（７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル１ｇのアセトニトリル２０ｍＬおよび酢酸４ｍＬ懸濁液に１−クロロメチル−４−フルオロ−１,４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・ビス（テトラフルオロボラート）３．７ｇを加えた後、反応混合物を加熱還流下で４８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝９８／２〜９７／３）により精製することで標題化合物８５２ｍｇ（収率８０％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
参考例４６０：
１−（３−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化６４】
2014030716.tif 000198
参考例１または参考例２で製造した１−（７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルとＮ−クロロスクシンイミドを参考例４６１と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３２３／３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
参考例４６１：
１−（３−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化６５】
2014030716.tif 000199
参考例１または参考例２で製造した１−（７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル２ｇのアセトニトリル４０ｍＬ懸濁液にＮ−ブロモスクシンイミド３．７ｇを加えた後、反応混合物を加熱還流下で３時間攪拌した。生じた結晶を濾取し、アセトニトリルで洗浄することにより標題化合物１．７ｇ（収率６７％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３６７／３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
参考例４６２：
１−［３−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化６６】
2014030716.tif 000200
参考例４６１で製造した１−（３−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを参考例４０，４１と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４６３／４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
参考例４６３〜５１９：
対応原料化合物を参考例４６２と同様に反応して下記第１０表記載の化合物を得た。
第１０表
【表１３３】
2014030716.tif 000201
【表１３４】
2014030716.tif 000202
【表１３５】
2014030716.tif 000203
【表１３６】
2014030716.tif 000204
【表１３７】
2014030716.tif 000205
【表１３８】
2014030716.tif 000206
【表１３９】
2014030716.tif 000207
【表１４０】
2014030716.tif 000208
【０１７４】
参考例５２０：
１−［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化６７】
2014030716.tif 000209
参考例４６２で製造した１−［３−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル７６ｍｇ、トリメチルボロキシン４６μＬ、リン酸三カリウム１０４ｍｇの１，４−ジオキサン２ｍＬ懸濁液にビス（ジ−ｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）１２ｍｇを加えた後、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物にＮＨ−シリカゲル５ｍＬと硫酸ナトリウム５ｇを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜８０／２０）により精製することで標題化合物５０ｍｇ（収率７７％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
参考例５２１〜５５２：
対応原料化合物を参考例５２０と同様に反応して下記第１１表記載の化合物を得た。
第１１表
【表１４１】
2014030716.tif 000210
【表１４２】
2014030716.tif 000211
【表１４３】
2014030716.tif 000212
【表１４４】
2014030716.tif 000213
【表１４５】
2014030716.tif 000214
【０１７６】
参考例５５３：
１−［１−（シクロヘキシルメチル）−３−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化６８】
2014030716.tif 000215
参考例５２６で製造した１−［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル５２ｍｇのメタノール１ｍＬ溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水）１０ｍｇを加えた後、水素雰囲気下、反応混合物を室温で７時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜６０／４０）により精製することで標題化合物４２ｍｇ（収率８０％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
参考例５５４：
１−［１−（シクロヘキシルメチル）−３−イソプロピル−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化６９】
2014030716.tif 000216
参考例５２７で得た１−［１−（シクロヘキシルメチル）−３−イソプロペニル−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを参考例５５３と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
参考例５５５：
１−（７−メトキシ−１−{３−［（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］プロピル}−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化７０】
2014030716.tif 000217
参考例４４１で製造した１−（１−{３−［（３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］プロピル}−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル２０１ｍｇ、２，４，６−トリメチルボロキシン９１ｍｇおよびフッ化セシウム５５０ｍｇの１，４−ジオキサン４ｍＬ懸濁液に１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体４４ｍｇを加えた後、反応混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６０／４０）により精製することで標題化合物１７０ｍｇ（収率９６％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
参考例５５６：
２−（５，６−ジメチル−２−ナフチル）エタノールの製造
【化７１】
2014030716.tif 000218
（１）  （６−メチル−２−ナフチル）酢酸メチル１ｇのジクロロメタン１０ｍＬ溶液に氷冷下、塩化スズ（ＩＶ）１．５ｇを加えた後、反応混合物を５℃で１０分攪拌した。反応混合物にジクロロメチルメチルエーテル６５４ｍｇのジクロロメタン１ｍＬ溶液を滴下した後、反応混合物を同温で３０分間、室温で１時間攪拌した。反応混合物を１０％塩酸に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルで濾過し、シリカゲルをヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０で洗浄した。得られた濾液を減圧濃縮し、ヘキサンおよび酢酸エチルを加え、生じた沈殿物を濾取することで、（５−ホルミル−６−メチル−２−ナフチル）酢酸メチルの粗生成物７９１ｍｇを茶色粉末として得た。
【０１８０】
（２）  上記（１）で得られた粗生成物７９１ｍｇのエタノール７．６ｍＬ溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液１．９ｍＬを加えた後、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加え、混合物をジエチルエーテルで洗浄し、水層を濃塩酸で酸性とした後、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルを加えた。生じた沈殿物を濾取し、水、ジエチルエーテルの順で洗浄し、減圧乾燥して（５−ホルミル−６−メチル−２−ナフチル）酢酸の粗生成物７６２ｍｇを得た。
【０１８１】
（３）  上記（２）で得られた粗生成物７６２ｍｇのメタノール６ｍＬおよびテトラヒドロフラン６ｍＬ溶液に１０％パラジウム炭素（50％含水）１５０ｍｇを加えた後、反応混合物を水素雰囲気下、室温で１．５時間攪拌した。不溶物を濾過により除き、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加え、沈殿物を濾取することにより（５，６−ジメチル−２−ナフチル）酢酸の粗生成物５１３ｍｇを無色粉末として得た。
（４）  水素化リチウムアルミニウム１８２ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍＬ懸濁液に上記（３）で得られた粗生成物５１３ｍｇのテトラヒドロフラン４ｍＬ溶液を室温で５分かけて滴下した後、反応混合物を室温で１時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に硫酸ナトリウム０．６ｇおよび水０．６ｇを加え、混合物を１０分間攪拌し、不溶物を濾過により除き、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０)により精製することで標題化合物４２９ｍｇ（収率４工程４４％）を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.99 (d, J=8.73 Hz, 1 H), 7.63 (br s, 1 H), 7.57 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=8.73, 2.06 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 3.94 (td, J=6.68, 6.17 Hz, 2 H), 3.02 (t, J=6.68 Hz, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 1.40 (t, J=6.17 Hz, 1 H)。
【０１８２】
参考例５５７：
２−（６−メチル−２−ナフチル）エタノールの製造
【化７２】
2014030716.tif 000219
（６−メチル−２−ナフチル）酢酸を参考例５５６−（４）と同様に反応し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.71(d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.69(d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 2 H), 3.94 (td, J=6.66, 6.14 Hz, 2 H), 3.01 (t, J=6.66 Hz, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 1.41 (t, J=6.14 Hz, 1 H)。
【０１８３】
参考例５５８：
２−（６−エチル−２−ナフチル）エタノールの製造
【化７３】
2014030716.tif 000220
（６−エチル−２−ナフチル）酢酸を参考例５５６−（４）と同様に反応し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.74(d, J=8.73, 1 H), 7.72(d, J=8.73, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 2 H), 3.94 (td, J=6.68, 6.17 Hz, 2 H), 3.02 (t, J=6.68 Hz, 2 H), 2.80 (q, J=7.71 Hz, 2 H), 1.40 (t, J=6.17 Hz, 1 H), 1.32 (t, J=7.71 Hz, 3 H)。
【０１８４】
参考例５５９：
２−（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）エタノールの製造
【化７４】
2014030716.tif 000221
（１）  [トランス−４−（４−{［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ}フェニル）シクロヘキシル]酢酸メチル７００ｍｇのメタノール１０ｍＬ溶液に１０％パラジウム炭素（50％含水）４２４ｍｇを加えた後、反応混合物を水素雰囲気下、室温で８時間攪拌した。メンブランフィルターで反応混合物中の不溶物を除き、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をヘキサンで３回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、この水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて乾燥、減圧濃縮し、（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）酢酸メチル３９５ｍｇ（収率９２％）を無色粘体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.12 - 7.39 (m, 5 H), 3.68 (s, 3 H), 2.41 - 2.52 (m, 1 H), 2.26 (d, J=6.68 Hz, 2 H), 1.79 - 1.99 (m, 5 H), 1.42 - 1.59 (m, 2 H),  1.07 - 1.24 (m, 2 H)。
【０１８５】
（２）  上記（１）で得られた化合物を、参考例５５６−（４）と同様に反応し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.13 - 7.35 (m, 5 H), 3.67 - 3.80 (m, 2 H),  2.42 - 2.53 (m, 1 H), 1.82 - 2.01 (m, 4 H), 1.42 - 1.59 (m, 5 H), 1.05 - 1.31 (m, 3 H)。
【０１８６】
参考例５６０：
（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）メタノールの製造
【化７５】
2014030716.tif 000222
４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルベンズアルデヒド３．２６ｇのエタノール３５ｍＬ溶液に、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム１．１４ｇを加えた後、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えて撹拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜８０／２０）により精製することで標題化合物３．３３ｇ（収率１００％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２１６／２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
参考例５６１：
２−メチル−２−［（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］プロパン−１−オールの製造
【化７６】
2014030716.tif 000223
２−メチル−２−［（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］プロピオン酸５００ｍｇのテトラヒドロフラン２０ｍＬ溶液にボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）５ｍLを加えた後、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し標題化合物３５７ｍｇ（収率８３％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
参考例５６２：
２，２−ジメチル−３−（２−ナフチル）プロパン−１−オールの製造
【化７７】
2014030716.tif 000224
２，２−ジメチル−３−（２−ナフチル）プロピオン酸を参考例５６１と同様に反応し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.71 - 7.96 (m, 3 H), 7.61 (s, 1 H), 7.37 - 7.55 (m, 2 H), 7.33 (dd, J = 1.54, 8.22 Hz, 1 H), 3.36 (d, J = 5.65 Hz, 2 H), 2.75 (s, 2 H), 1.40 (t, J = 5.65 Hz, 1 H), 0.94 (s, 6 H)。
【０１８９】
参考例５６３：
１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの製造
【化７８】
2014030716.tif 000225
（１）  安息香酸１−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルエステル１６０ｍｇ、シクロプロピルボロン酸１２４ｍｇおよびフッ化セシウム３６７ｍｇの１，４−ジオキサン３ｍＬ懸濁液に１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体３９ｍｇを加えた後、反応混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜９０／１０）により精製することで安息香酸１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルエステル１２４ｍｇ（収率８８％）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
（２）  上記（１）で得られた化合物１２４ｍｇのエタノール２ｍＬ溶液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液４ｍLを加えた後、反応混合物を６０℃で３０分攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え中和した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜９５／５）により精製することで標題化合物１０３ｍｇ（収率９９％）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
参考例５６４：
１−（３−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化７９】
2014030716.tif 000226
参考例４６１で製造した１−（３−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを参考例４０，４１と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３８１／３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
参考例５６５：
１−（７−メトキシ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化８０】
2014030716.tif 000227
参考例５６４で製造した１−（３−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル５０ｍｇ、フェニルボロン酸３２ｍｇ、リン酸三カリウム８４ｍｇの１，４−ジオキサン１ｍＬ懸濁液にビス（ジ−ｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）９ｍｇを加えた後、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物にＮＨ−シリカゲル５ｍＬと硫酸ナトリウム５ｇを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜７０／３０）により精製することで標題化合物４１ｍｇ（収率８３％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ： ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９３】
参考例５６６：
１−（３−シクロヘキシ−１−エン−１−イル−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化８１】
2014030716.tif 000228
参考例５６４で製造した１−（３−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを参考例５６５と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
参考例５６７：
１−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化８２】
2014030716.tif 000229
参考例５６６で製造した１−（３−シクロヘキシ−１−エン−１−イル−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル１５ｍｇのメタノール１ｍＬ溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水）５ｍｇを加えた後、水素雰囲気下、反応混合物を室温で７時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜７０／３０）により精製することで標題化合物１５ｍｇ（収率１００％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
参考例５６８：
１−（７−メトキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化８３】
2014030716.tif 000230
参考例５６４で製造した１−（３−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを参考例５６５と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
参考例５６９：
１−［３−（ブロモメチル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化８４】
2014030716.tif 000231
参考例５６８で製造した１−（７−メトキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル１６５ｍｇの四塩化炭素３ｍＬ懸濁液にＮ−ブロモスクシンイミド８９ｍｇ、アゾビスイソブチロニトリル２５ｍｇを加えた後、反応混合物を加熱還流下で８時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜６０／４０）により精製することで標題化合物６０．８ｍｇ（収率３０％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３９５／３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
参考例５７０：
１−（３−ベンジル−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化８５】
2014030716.tif 000232
参考例５６９で製造した１−［３−（ブロモメチル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル６０．８ｍｇ、フェニルボロン酸３８ｍｇ、リン酸三カリウム９８ｍｇの１，４−ジオキサン１ｍＬ懸濁液にビス（ジ−ｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）１１ｍｇを加えた後、反応混合物を１００℃で６時間撹拌した。反応混合物にＮＨ−シリカゲル５ｍＬと硫酸ナトリウム５ｇを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）により精製した。得られた粗生成物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）により再精製することで標題化合物１０．３ｍｇ（収率１７％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ： ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
参考例５７１：
１−［３−（ブロモメチル）−１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化８６】
2014030716.tif 000233
参考例５２０で製造した１−［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを参考例５６９と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４７７／４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
参考例５７２：
１−［３−ベンジル−１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化８７】
2014030716.tif 000234
参考例５７１で製造した１−［３−（ブロモメチル）−１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを参考例５７０と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
参考例５７３：
１−｛７−メトキシ−１−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化８８】
2014030716.tif 000235
参考例１１８で製造した１−［１−（４−ブロモベンジル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル１００ｍｇ、ピロリジン−２−オン３７．４ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）２０ｍｇ、４，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン２５．５ｍｇ、炭酸セシウム２１５ｍｇの１，４−ジオキサン６ｍＬ懸濁液を、窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物にＮＨ−シリカゲルと酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜０／１００）、次いでＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜５０／５０）により精製することで標題化合物５３ｍｇ（収率５２％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
参考例５７４：
１−{１−[４−（４，４−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）ベンジル]−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル}−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化８９】
2014030716.tif 000236
参考例１１８で製造した１−［１−（４−ブロモベンジル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルと４，４−ジメチルピロリジン−２−オンを参考例５７３と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
参考例５７５：
１−（３−ヨード−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化９０】
2014030716.tif 000237
参考例１または参考例２で製造した１−（７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルとＮ−ヨードスクシンイミドを参考例２５９と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
参考例５７６：
１−［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化９１】
2014030716.tif 000238
参考例５１８で製造した１−［１−（シクロヘキシルメチル）−３−ヨード−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル７７ｍｇのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬ溶液にヨウ化銅（Ｉ）７２ｍｇ、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル９５μＬを加えた後、窒素雰囲気下、１００℃で２．５時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）により精製することで標題化合物３１．７ｍｇ（収率４６％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
参考例５７７：
１−［７−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）−１−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化９２】
2014030716.tif 000239
参考例５１９で製造した１−（３−ヨード−７−メトキシ−１−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを参考例５７６と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
参考例５７８：
（１Ｓ）−１−（３−クロロ−５−メチルフェニル）エタノールの製造
【化９３】
2014030716.tif 000240
（Ｒ）−５，５−ジフェニル−２−メチル−３，４−プロパノ−１，３，２−オキシアザボロリジン（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）０．８９ｍＬをテトラヒドロフラン３ｍＬで希釈し、窒素下２℃でジメチルスルフィドボラン（２ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）２．２２ｍＬを５分かけて滴下した。２℃で５分間撹拌した後に、１−（３−クロロ−５−メチルフェニル）エタノン５００ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液を２℃で１０分かけて滴下し、同温で１．５時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８０／２０）により精製することで標題化合物４７４ｍｇ（収率９４％）を無色粘体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.17 (s, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 4.84 (qd, J=6.4, 3.9 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.78 (d, J=4.1 Hz, 1H), 1.47 ppm (d, J=6.7 Hz, 3H)。
【０２０６】
参考例５７９：
（１Ｒ）−１−（３−クロロ−５−メチルフェニル）エタノールの製造
【化９４】
2014030716.tif 000241
（Ｓ）−５，５−ジフェニル−２−メチル−３，４−プロパノ−１，３，２−オキシアザボロリジン（１ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）０．３６ｍＬをテトラヒドロフラン２ｍＬで希釈し、窒素下４℃でジメチルスルフィドボラン（２ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）０．８９ｍＬを５分かけて滴下した。４℃で５分間撹拌した後に、１−（３−クロロ−５−メチルフェニル）エタノン２００ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍＬ溶液を５℃で１０分かけて滴下し、同温で１．５時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８０／２０)により精製することで標題化合物２２９ｍｇ（収率１００％）を無色粘体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.17 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 4.83 (qd, J=6.68, 3.60 Hz, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 1.78 (d, J=3.60 Hz, 1 H), 1.47 (d, J=6.68 Hz, 3 H)。
【０２０７】
参考例５８０：
（１Ｓ）−１−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールの製造
【化９５】
2014030716.tif 000242
１−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノンを参考例５７８と同様に反応し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.62 (s, 1 H), 7.43 (d, J=7.68 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=7.68 Hz, 1 H), 4.93 (qd, J=6.66, 3.58 Hz, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.81 (d, J=3.58 Hz, 1 H), 1.50 (d, J=6.66 Hz, 3 H)。
【０２０８】
参考例５８１：
（１Ｒ）−１−（３−クロロ−５−メチルフェニル）エタノールの製造
【化９６】
2014030716.tif 000243
１−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノンを参考例５７９と同様に反応し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.62 (s, 1 H), 7.43 (d, J=7.68 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=7.68 Hz, 1 H), 4.93 (qd, J=6.66, 3.07 Hz, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.82 (d, J=3.07 Hz, 1 H), 1.50 (d, J=6.66 Hz, 3 H)。
【０２０９】
参考例５８２：
（１Ｓ）−１−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールの製造
【化９７】
2014030716.tif 000244
１−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノンを参考例５７８と同様に反応し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.80 (s, 1 H), 7.42 (d, J=7.71 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=7.71 Hz, 1 H), 5.16 (qd, J=6.17, 3.60 Hz, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 1.78 (d, J=3.60 Hz, 1 H), 1.48 (d, J=6.17 Hz, 3 H)。
【０２１０】
参考例５８３：
（１Ｒ）−１−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールの製造
【化９８】
2014030716.tif 000245
１−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノンを参考例５７９と同様に反応し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.80 (s, 1 H), 7.42 (d, J=7.71 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=7.71 Hz, 1 H), 5.16 (qd, J=6.17, 3.60 Hz, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 1.77 (d, J=3.60 Hz, 1 H), 1.48 (d, J=6.17 Hz, 3 H)。
【０２１１】
参考例５８４：
（２Ｓ）−１−［４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピロリジンの製造
【化９９】
2014030716.tif 000246
［（４−ブロモベンジル）オキシ］（ｔ−ブチル）ジメチルシラン１．０ｇ、（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン６９５ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）３０２ｍｇ、２−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル３０８ｍｇ、ナトリウム−ｔ−ブトキシド６３８ｍｇの１，２−ジメトキシエタン５０ｍＬ懸濁液を、窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物にＮＨ−シリカゲルと酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜５０／５０）、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜２０／８０）により精製することで標題化合物１．１２ｇ（収率９４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.21 (d, J=8.70 Hz, 2H), 6.74 (d, J=8.70 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.60-3.69 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 2.12-2.29 (m, 2H), 1.95-2.11 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)。
【０２１２】
参考例５８５：
｛４−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル｝メタノールの製造
【化１００】
2014030716.tif 000247
参考例５８４で製造した（２Ｓ）−１−［４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン１．１ｇのテトラヒドロフラン２０ｍＬ溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）６．１ｍＬを室温で滴下し、同温で１時間撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより標題化合物７２４ｍｇ（収率９７％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
参考例５８６：
１−［４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピペリジンの製造
【化１０１】
2014030716.tif 000248
［（４−ブロモベンジル）オキシ］（ｔ−ブチル）ジメチルシラン５５８ｍｇ、４−（トリフルオロメチル）ピペリジン・塩酸塩５２７ｍｇ、トリス(ジベンジリデンアセトン) ジパラジウム（０）１７０ｍｇ、２−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル１７３ｍｇ、ナトリウム−ｔ−ブトキシド６２３ｍｇの１，２−ジメトキシエタン１１ｍＬ懸濁液を、窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物にＮＨ−シリカゲルとシリカゲルを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜９３／７）により精製することで標題化合物６３５ｍｇ（収率９２％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
参考例５８７：
｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝メタノールの製造
【化１０２】
2014030716.tif 000249
参考例５８６で製造した１−［４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン６３０ｍｇのテトラヒドロフラン１３ｍＬ溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）３．４ｍＬを室温で滴下し、同温で３時間撹拌した。
反応混合物に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜５０／５０）により精製することで標題化合物４２４ｍｇ（収率９７％）を無色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
参考例５８８：
１−｛４−［（１Ｒ）−１−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピペリジンの製造
【化１０３】
2014030716.tif 000250
［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エトキシ］（ｔ−ブチル）ジメチルシランと４−（トリフルオロメチル）ピペリジン・塩酸塩を参考例５８６と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
参考例５８９：
（１Ｒ）−１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝エタノールの製造
【化１０４】
2014030716.tif 000251
参考例５８８で製造した１−｛４−［（１Ｒ）−１−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピペリジンを参考例５８７と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
参考例５９０：
（１Ｒ）−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝エタノールの製造
【化１０５】
2014030716.tif 000252
（１Ｒ）−１−（ピペリジン−４−イル）エタノール・塩酸塩５００ｍｇ、１−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン１．９２ｍＬ、炭酸カリウム１．２５ｇのジメチルホルムアミド５ｍＬ懸濁液を１３０℃で２０時間撹拌した。
反応混合物に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜５０／５０）により精製することで標題化合物５８０ｍｇ（収率７０％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
参考例５９１：
（１Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］エタノールの製造
【化１０６】
2014030716.tif 000253
（１Ｒ）−１−（ピペリジン−４−イル）エタノール・塩酸塩２５０ｍｇ、１−クロロ−４−ヨードベンゼン２４０ｍｇ、臭化銅（Ｉ）２９ｍｇ、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル５８ｍｇ、リン酸カリウム４２７ｍｇのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２．５ｍＬ懸濁液を、窒素雰囲気下、９０℃で４．５時間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、臭化銅（Ｉ）２９ｍｇ、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル５８ｍｇ、リン酸カリウム４２７ｍｇを加え、窒素雰囲気下、９０℃でさらに１７時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物を珪藻土により濾去した。濾液に水を加え、再び不溶物を珪藻土により濾去し、濾液の有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜６０／４０）により精製することで標題化合物１５２ｍｇ（収率６３％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４０／２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
参考例５９２：
（１Ｒ）−１−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝エタノールの製造
【化１０７】
2014030716.tif 000254
（１Ｒ）−１−（ピペリジン−４−イル）エタノール・塩酸塩と１−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを参考例５９１と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
参考例５９３：
（１Ｒ）−１−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝エタノールの製造
【化１０８】
2014030716.tif 000255
（１Ｒ）−１−（ピペリジン−４−イル）エタノール・塩酸塩と１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを参考例５９１と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
参考例５９４：
（１Ｒ）−１−［１−（３−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］エタノールの製造
【化１０９】
2014030716.tif 000256
（１Ｒ）−１−（ピペリジン−４−イル）エタノール・塩酸塩と１−クロロ−３−ヨードベンゼンを参考例５９１と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４０／２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
参考例５９５：
１−｛７−メトキシ−１−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化１１０】
2014030716.tif 000257
参考例３０９で製造した１−｛７−メトキシ−１−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−（プロパ−１−エン−２−イル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを参考例５６７と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
参考例５９６：
１−｛７−メトキシ−１−［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
【化１１１】
2014030716.tif 000258
参考例３１０で製造した１−｛７−メトキシ−１−［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（プロパ−１−エン−２−イル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを参考例５６７と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
参考例５９７
（１Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−１−オールの製造
【化１１２】
2014030716.tif 000259
［（４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル］ビス（ジフェニルメタノール）９０ｍｇのヘキサン６ｍＬ懸濁液に、室温でチタンテトライソプロポキシド０．３４ｍＬを滴下した後、反応混合物を同温で５分間撹拌した。ジエチル亜鉛（１．０ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液）２．４ｍＬを室温で滴下し、反応混合物を同温で２０分間撹拌した。反応混合物に−３５℃で３‐フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド２００ｍｇのヘキサン２ｍＬ溶液を滴下した後、反応混合物を同温で１時間撹拌し、−２０℃で１５時間撹拌し、０℃で１時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え、混合物を１０分間撹拌後、酢酸エチルを加え、不溶物を珪藻土により濾去した。濾液を減圧濃縮し、残渣にクロロホルムを加え、有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７５／２５）により精製後、得られた粗生成物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７５／２５）により精製することで標題化合物１１３ｍｇ（収率４９％）を無色液体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.20 ‐ 7.32 (m, 2 H), 7.12 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 4.63 (td, J=6.66, 3.58 Hz, 1 H), 1.89 (d, J=3.58 Hz, 1 H), 1.69 ‐ 1.83 (m, 2 H), 0.94 (t, J=7.17 Hz, 3 H)。
【０２２５】
参考例５９８
（１Ｒ）−１−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−１−オールの製造
【化１１３】
2014030716.tif 000260
［（４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル］ビス［ジ（ナフタレン−２−イル）メタノール］１１９ｍｇのヘキサン５ｍＬ溶液に、室温でチタンテトライソプロポキシド０．３２ｍＬを滴下した後、反応混合物を同温で１．５時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、ジエチル亜鉛（１．０ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液）２．２ｍＬを滴下し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に−２０℃で３‐クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド２００ｍｇのヘキサン２．４ｍＬ溶液を滴下し、反応混合物を同温で２３時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、水とクロロホルムを加え、混合物を撹拌後、不溶物を珪藻土により濾去した。濾液の有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７５／２５）により精製後、得られた粗生成物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７５／２５）により精製することで標題化合物９８ｍｇ（収率４３％）を無色液体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.48 (d, J=1.54 Hz, 1 H),7.20 ‐ 7.32 (m, 2 H), 4.62 (td, J=6.66, 3.58 Hz, 1 H), 1.89 (d, J=3.58 Hz, 1 H), 1.69 ‐ 1.84 (m, 2 H), 0.94 (t, J=7.17 Hz, 3 H)。
【０２２６】
参考例５９９
（１Ｒ）−１−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノールの製造
【化１１４】
2014030716.tif 000261
３‐クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドとジメチル亜鉛を参考例５９８と同様に反応し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.51 (s, 1 H), 7.29 (s, 2 H), 4.91 (qd, J=6.66, 3.58 Hz, 1 H), 1.84 (d, J=3.58 Hz, 1 H), 1.50 (d, J=6.66 Hz, 3 H)。
【０２２７】
参考例６００
（３Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−オールの製造
【化１１５】
2014030716.tif 000262
（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールと１，２−ジクロロ−４−フルオロベンゼンを参考例５９０と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３２／２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
薬理学的実験
実験例１  HIF-PHD阻害試験
被検化合物
上記実施例に記載の化合物を、HIF-PHD阻害試験に用いた。
試験方法
ヒトHIF-PHD2およびヒトHIF-PHD3に対する被検化合物の阻害作用を次の方法により決定した。
20 mmol/L トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン−塩酸緩衝液 （pH8.0）, 120 mmol/L 塩化ナトリウム, 3.33 mmol/L アスコルビン酸, 2-オキソグルタル酸（ヒトHIF-PHD2の場合は3.33 μmol/L、ヒトHIF-PHD3の場合は166 μmol/L）, 166 μmol/L 塩化鉄（ＩＩ）, 2.67 ug/mL ヒトVHL-Enlondin B-Enlondin C complex (ヒトVBC complex, CrystalGenomics社製), 6.67 nmol/L 合成FAM-HIF-2αペプチド（FAM-ACA-ELDLETLAPYIPMDGEDFQL）を含む酵素反応溶液を調製し，15 μLを96 wellハーフエリアプレートに分注した．同プレートに被検化合物のジメチルスルホキシド溶液（目的とする終濃度の5倍濃度）を5 μLずつ加え，プレートミキサーで混合し，enVision（Perkin Elmer社製）を用いて蛍光偏光値を測定した（ex. 480 nm，em. 535 nm）．次に、HIF-PHD2またはHIF-PHD3(いずれもCrystalGenomics社製)を含む酵素溶液を5 μLずつ加えてプレートミキサーで混合し，20-40分後にenVisionを用いて蛍光偏光値を測定した（ex. 480 nm，em. 535 nm）．酵素添加後の蛍光偏光値(mP値)から酵素添加前の蛍光偏光値を引いた値を酵素活性値とした．酵素のみのwellにおける活性値を100%，酵素を含まないwellの活性値を0%として各wellの活性値を百分率に換算して検体による酵素活性の阻害率とし，得られた結果をGraph Pad Prism（Graph Pad Software社製）にてS字曲線に回帰させ，IC50値を計算した．
FAM: 5'-フルオレセインアミド（5'-fluorescein amide）
ACA: アミノカプロン酸（aminocaproic acid）
【０２２９】
結果
各被検化合物のIC50値を下記第１２表に示す。
第１２表
【表１４６】
2014030716.tif 000263
【表１４７】
2014030716.tif 000264
【表１４８】
2014030716.tif 000265
【表１４９】
2014030716.tif 000266
【表１５０】
2014030716.tif 000267
【表１５１】
2014030716.tif 000268
【表１５２】
2014030716.tif 000269
【表１５３】
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【表１５４】
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【表１５５】
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【表１５６】
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【０２３０】
実験例2  EPO産生試験
被検化合物
上記実施例に記載の化合物を、EPO産生試験に用いた。
試験方法
Hep3B細胞を用いて化合物のEPO産生促進作用を次のように決定した。
細胞は，96 wellプレートに40000 cells/wellとなるよう播種し、10% ウシ胎児血清（FBS）を含むMEM培地で、37℃、5%CO2の条件下で一晩培養した。翌日、0.5% FBSを含むMEMに培地交換し、被検化合物を添加した。被検化合物は、ジメチルスルホキシドに溶解し、細胞への添加はジメチルスルホキシド終濃度が0.1％となるように調製した。さらに48時間培養した後、培養上清を回収し、上清中に含まれるEPOをELISAキット（EPO ELISA Kit 11-693-417-001, Roche社製）を用いて測定した。測定結果は，３μmol/Lの被検化合物添加時のEPO産生量を、無刺激時（コントロール）のEPO産生量に対する相対値として算出したEPO産生誘導率（倍）で表示した。
EPO産生誘導率（倍）＝（被検化合物添加時のEPO産生量）/（コントロールのEPO産生量）
【０２３１】
結果
各被検化合物のEPO産生誘導率を下記第１３表に示す。
第１３表
【表１５７】
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【表１５８】
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【表１５９】
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【表１６０】
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【表１６１】
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【産業上の利用可能性】
【０２３２】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩は、HIF-PHD阻害作用を示す。従って、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩は、HIF-PHDが関与する各種疾患（例えば、腎性貧血）の予防・治療に有用である。
【国際調査報告】
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