(57)【要約】  有核錠１は、活性成分を含有する内核２と、粉末状の固形成分を含有し内核２を包む外層３と、を備えている。内核２の円形面２ａ，２ｂには、外層３に含有される粉末状の固形成分の中で平均粒径が最も小さい成分の当該平均粒径より大きい開口８ｃ，９ｃが形成され、外層３の内面３ａは開口８ｃ，９ｃに入り込んでいる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
内核と、
粉末状の固形成分を含有し前記内核を包む外層と、を備え、
前記内核の外面には、前記外層に含有される前記粉末状の固形成分の中で平均粒径が最も小さい成分の当該平均粒径より大きい開口が形成され、前記外層の内面は前記開口に入り込んでいる、有核錠。
【請求項２】
前記開口は、前記内核に形成された凹部の開口である、請求項１記載の有核錠。
【請求項３】
前記凹部の深さは、前記外層に含有される前記粉末状の固形成分の中で平均粒径が最も小さい成分の当該平均粒径より大きい、請求項２記載の有核錠。
【請求項４】
前記凹部は、溝状に形成されている、請求項２又は３記載の有核錠。
【請求項５】
前記凹部は、前記内核の外面に点在する穴状に形成されている、請求項２又は３記載の有核錠。
【請求項６】
前記内核は、互いに対向配置された二面を有し、
前記凹部は、前記二面の少なくとも一方に形成されている、請求項２〜５のいずれか一項記載の有核錠。
【請求項７】
前記内核は、互いに対向配置された二面と、前記二面の周縁同士の間に配置された周面とを有し、
前記凹部は、前記周面に形成されている、請求項２〜６のいずれか一項記載の有核錠。
【請求項８】
前記開口は、前記内核に形成された貫通孔の開口である、請求項１記載の有核錠。
【請求項９】
前記内核は、互いに対向配置された二面を有し、
前記貫通孔は、前記二面を繋ぐように形成されている、請求項８記載の有核錠。
【請求項１０】
前記内核は、活性成分を含有している、請求項１〜９のいずれか一項記載の有核錠。
【請求項１１】
前記外層は、活性成分を含有している、請求項１〜９のいずれか一項記載の有核錠。
【請求項１２】
前記内核と前記外層とは、互いに同一又は異なる活性成分を含有している、請求項１〜９のいずれか一項記載の有核錠。
【請求項１３】
前記外層に含有される前記活性成分は、該活性成分以外の成分と共に細粒をなしている、請求項１１又は１２記載の有核錠。
【請求項１４】
前記内核は、素錠と、前記素錠を被覆するコーティング層と、を有している、請求項１〜１３のいずれか一項記載の有核錠。
【請求項１５】
前記内核の摩損度は１％以下である、請求項１〜１４のいずれか一項記載の有核錠。
【請求項１６】
前記素錠の摩損度は１％以下である、請求項１４記載の有核錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有核錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
苦みのマスキングや成分の分離等を目的として、内核部と被覆部とで構成された有核錠が用いられる場合がある。例えば、特許文献１には、（ａ）有効成分としての薬物を含む加熱溶融可能な基剤からなる少なくとも一つの内核部と、（ｂ）内核部を包含する被覆部を含む有核錠が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００１−７２５７９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
有核錠は、一般に、層構造を有しない錠剤に比較して強度が低くなる場合があり、製造や包装の時点、流通の途中、或いは服用前に包装材から取り出すとき等に、割れ、欠け等が生じないように注意して取り扱う必要がある。【０００５】
本発明は、既存の有核錠に比較して強度が向上した有核錠を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明に係る有核錠は、内核と、粉末状の固形成分を含有し内核を包む外層と、を備え、内核の外面には、外層に含有される粉末状の固形成分の中で平均粒径が最も小さい成分の当該平均粒径より大きい開口が形成され、外層の内面は開口に入り込んでいる。【０００７】
このような有核錠では、外層に含有される粉末状の固形成分の中で平均粒径が最も小さい成分の当該平均粒径よりも、内核の外面に形成された開口が大きい。これにより、外層を設ける際に、少なくとも一種類の粉末状の固形成分が開口に入り込むため、有核錠の強度を高めることができる。【０００８】
内核の外面の開口は、例えば内核に形成された凹部の開口である。【０００９】
凹部の深さは、外層に含有される粉末状の固形成分の中で平均粒径が最も小さい成分の当該平均粒径より大きくてもよい。この場合、有核錠の強度をより高めることができる。【００１０】
凹部は、溝状に形成されていてもよいし、内核の外面に点在する穴状に形成されていてもよい。凹部は、溝状に形成された文字、数字、記号等であってもよい。【００１１】
内核は、互いに対向配置された二面を有し、凹部は、二面の少なくとも一方に形成されていてもよい。この場合、二面の対向方向に沿って外層を圧縮し、外層の内面をより確実に凹部に入り込ませることができる。【００１２】
内核は、互いに対向配置された二面と、二面の周縁同士の間に配置された周面とを有し、凹部は、周面に形成されていてもよい。【００１３】
内核の外面の開口は、内核に形成された貫通孔の開口であってもよい。【００１４】
内核は、互いに対向配置された二面を有し、貫通孔は、二面を繋ぐように形成されていてもよい。この場合、二面の対向方向に沿って外層を圧縮し、外層の内面をより確実に貫通孔に入り込ませることができる。【００１５】
内核及び外層の少なくとも一方は、活性成分を含有していてもよい。【００１６】
内核と外層とは、互いに同一又は異なる活性成分を含有していてもよい。この場合、外層に含有される活性成分の作用によって、内核の活性成分の効果を高めること、内核の活性成分の特定の作用を抑制すること等が可能となる。【００１７】
外層に含有される活性成分は、該活性成分以外の成分と共に細粒をなしていてもよい。【００１８】
内核に含有される活性成分や外層に含有される活性成分は特に限定されるものではないが、例えば、内核に含有される活性成分は、アセチルサリチル酸であり、外層に含有される活性成分は、プロトンポンプ阻害薬であってもよい。この場合、抗炎症作用等を奏するアセチルサリチル酸が服用者の体内に供給されると共に、アセチルサリチル酸の服用に伴う胃や十二指腸への負担を軽減するプロトンポンプ阻害薬が服用者の体内に供給される。【００１９】
内核は、素錠と、素錠を被覆するコーティング層と、を有していてもよい。【００２０】
内核の摩損度、或いは内核の素錠の摩損度は１％以下であることが好ましい。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によれば、既存の有核錠に比較して強度が向上した有核錠を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】第１実施形態に係る有核錠を示す模式図である。
【図２】内核の素錠の斜視図である。
【図３】内核の素錠の平面図である。
【図４】図３中のＩＶ−ＩＶ線に沿う矢視図である。
【図５】図３中のＶ−Ｖ線に沿う矢視図である。
【図６】内核の素錠の変形例を示す斜視図である。
【図７】内核の素錠の他の変形例を示す斜視図である。
【図８】内核の素錠の他の変形例を示す斜視図である。
【図９】内核の素錠の他の変形例を示す斜視図である。
【図１０】内核の素錠の他の変形例を示す斜視図である。
【図１１】内核の素錠の他の変形例を示す斜視図である。
【図１２】内核の素錠の他の変形例を示す斜視図である。
【図１３】第２実施形態に係る有核錠を示す模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下、本発明の好適な実施形態について、図面を参照しつつ詳細に説明する。図面において、同一又は同等の要素については同一の符号を付し、重複する説明を省略する。
【００２４】
〔第１実施形態〕
図１に示される有核錠１は、内核２と、内核２を包む外層３とを有している。有核錠１は、抗炎症作用等を奏するアセチルサリチル酸と、アセチルサリチル酸の服用に伴う胃や十二指腸への負担を軽減するプロトンポンプ阻害薬とを服用者の体内に供給するための錠剤である。活性成分であるアセチルサリチル酸は内核２に含有され、活性成分であるプロトンポンプ阻害薬は外層３に含有されている。有核錠１の錠剤重量は約３５０ｍｇ〜約５５０ｍｇである。内核２と外層３との重量比は、錠剤の物理的強度を保つために約１：２〜約１：６であることが好ましく、約１：２〜約１：４であることがより好ましい。
【００２５】
図１に示されるように、内核２は、アセチルサリチル酸を含有する素錠４と、腸溶性成分を含有し素錠４を被覆するコーティング層５とを有している。これにより、服用者の体内で内核２の外面が露出した後に、コーティング層５によって素錠４を保護し、服用者の体内のより深部まで、内核２のアセチルサリチル酸を送り込むことができる。以下、「被覆」とは、対象物の表面全体を被覆することに限らず、部分的に被覆する場合も含み、対象物の表面に吸着又は吸収されている場合も含むものとする。
【００２６】
素錠４におけるアセチルサリチル酸の含有量は、約７０〜約４００ｍｇであることが好ましい。有核錠１が非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）として、主に疼痛、発熱、炎症の抑制を目的とするものである場合、素錠４におけるアセチルサリチル酸の含有量は約２５０〜約４００ｍｇであることが好ましい。有核錠１が脳血管、循環器領域の疾患における血栓・塞栓形成の抑制等を目的とするものである場合、素錠４におけるアセチルサリチル酸の含有量は約７０〜約１２０ｍｇであることが好ましく、約１００ｍｇであることが特に好ましい。
【００２７】
素錠４は、アセチルサリチル酸の他に、賦形剤、崩壊剤、流動化剤、結合剤、界面活性剤、及び滑沢剤等の添加剤を含有することができる。素錠４が必ずしもこれらの添加剤の全てを含有している必要はないが、少なくとも賦形剤、崩壊剤、及び結合剤を含有していることが好ましい。素錠４が更に別の添加剤を含有していてもよい。
【００２８】
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。これらの賦形剤のいずれか１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。内核２における賦形剤の含有率は、約５〜約３０重量％であることが好ましく、約１０〜約２０重量％であることがより好ましい。
【００２９】
崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロース（カルメロース）、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、アルファー化デンプン、ゼラチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。これらの崩壊剤のうちいずれか１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。アセチルサリチル酸の崩壊性と安定性向上の観点から、カルボキシメチルセルロースを用いることが特に好ましい。内核２における崩壊剤の含有率は、約１〜約２０重量％であることが好ましく、約１〜約１０重量％であることがより好ましい。
【００３０】
流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸等が挙げられる。これらの流動化剤のうちいずれか１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。内核２における流動化剤の含有率は、０〜約１０重量％であることが好ましい。
【００３１】
結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、αデンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、低置換度ヒドリキシプロピルセルロース等が挙げられる。内核２における結合剤の含有率は、０〜約５重量％であることが好ましい。
【００３２】
界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン・グリコール、ポリソルベート８０等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば硬化油、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、ポリソルベート８０等が挙げられる。
【００３３】
素錠４は、アセチルサリチル酸の粉末と添加剤の粉末とを混合して得た混合末を打錠することにより形成される。アセチルサリチル酸及び賦形剤からなるプレミックス品を得た後に、そのプレミックス品に他の添加剤を混合して混合末を得てもよい。プレミックス品としては、例えばアセチルサリチル酸とコーンスターチとを９０：１０の重量比で含有する乾式造粒品が挙げられる。また、粒度の粗いアセチルサリチル酸造粒品を得た後に、そのアセチルサリチル酸造粒品に添加剤を混合して混合末を得てもよい。アセチルサリチル酸全体の８０重量％以上が粒径約１２５〜約１０００μｍのアセチルサリチル酸造粒品を形成していることが好ましい。粒径約１２５〜約１０００μｍのアセチルサリチル酸造粒品を形成するアセチルサリチル酸の量は、例えば目開き１２５μｍと１０００μｍの篩を使用して測定することができる。
【００３４】
混合末は、一般に用いられる混合方法、例えば混合、練合、造粒等により得られる。混合、練合、造粒等に用いられる装置として、例えばバーチカルグラニュレーターＶＧ１０（パウレック社製）、万能練合機（畑鉄鋼所製）、流動層造粒機ＬＡＢ−１、ＦＤ−３Ｓ、ＦＤ−ＷＳＧ−６０（パウレック社製）、Ｖ型混合機、タンブラー混合機等が挙げられる。
【００３５】
素錠４は、単発錠剤機、ロータリー式打錠機（菊水製作所製）等の装置を用いて打錠することで得られる。打錠の圧力は、例えば１〜８０ｋＮ／ｃｍ２であることが好ましく、５〜５０ｋＮ／ｃｍ２であることがより好ましく、８〜２５ｋＮ／ｃｍ２であることが特に好ましい。ロータリー式打錠機を用いる場合の回転数は、例えば３〜８０ｒｐｍであることが好ましく、３〜６０ｒｐｍであることがより好ましく、５〜４０ｒｐｍであることが特に好ましい。
【００３６】
素錠４を被覆するコーティング層５は、腸溶性成分として、水系腸溶性高分子基剤、徐放性基剤、水溶性高分子、可塑剤を含有することができる。コーティング層５が必ずしもこれらの腸溶性成分の全てを含有している必要はない。
【００３７】
水系腸溶性高分子基剤としては、例えばセルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ），ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５５）、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、（メタ）アクリル酸共重合体〔例えば、メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ３０Ｄ−５５（商品名；エボニック社製））、コリコートＭＡＥ３０ＤＰ（商品名；ＢＡＳＦ社製）、ポリキッドＰＡ３０（商品名；三洋化成社製）等〕、カルボキシメチルエチルセルロース、セラック等が挙げられる。これらの水系腸溶性高分子基剤のうちいずれか１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよいが、メタクリル酸コポリマーＬＤ等の（メタ）アクリル酸共重合体（（ｍｅｔｈ）ａｃｒｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）を用いることが好ましい。なお、「（メタ）アクリル」との記載は、アクリル又はメタクリルを意味し、（メタ）アクリレートなど類似の表現においても同様である。
【００３８】
徐放性基剤としては、（メタ）アクリレート共重合体〔例えば、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットＮＥ３０Ｄ（商品名；エボニック社製））、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＬ３０Ｄ（商品名；エボニック社製））、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳ３０Ｄ（商品名；エボニック社製））等〕等が挙げられる。これらの徐放性基剤のうちいずれか１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよいが、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー等の（メタ）アクリレート共重合体（（ｍｅｔｈ）ａｃｒｙｌａｔｅ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）を用いることが好ましい。水系腸溶性高分子基剤の含有量に対する徐放性基剤の含有量の比率は、約５〜約３０重量％であることが好ましく、約５〜１５重量％であることがより好ましい。
【００３９】
水溶性高分子としては、エタノール可溶性水溶性高分子（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）等のセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン等）、エタノール不溶性水溶性高分子（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グアーガム等）等が挙げられる。これらの水溶性高分子のうちいずれか１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４０】
可塑剤としては、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油等が挙げられる。これらの可塑剤のうちいずれか１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。コーティング剤における可塑剤の含有率は、約１〜３０重量％であることが好ましい。
【００４１】
後述する外層３の有核打錠における素錠４の破損をより確実に防止するために、コーティング層５は、少なくとも水系腸溶性高分子基剤及び徐放性基剤を含有していることが好ましく、特にメタクリル酸コポリマーＬＤ等の（メタ）アクリル酸共重合体及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー等の（メタ）アクリレート共重合体を所定の比率で含有していることが好ましい。例えば、コーティング層５は、メタクリル酸コポリマーＬＤ等の（メタ）アクリル酸共重合体とアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー等の（メタ）アクリレート共重合体とを、約８５：１５〜約９５：５の重量比で含有していることが好ましく、約９：１の重量比で含有していることがより好ましい。
【００４２】
コーティング層５は、更に界面活性剤、滑沢剤等の添加物を含有していてもよい。界面活性剤としては、例えばポリソルベート、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられ、中でもポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウムが好ましい。滑沢剤としては、例えばタルク、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられ、中でもモノステアリン酸グリセリンが好ましい。また、コーティング層５は、互いに含有成分が異なる複数の層で形成されていてもよい。
【００４３】
素錠４の重量に対するコーティング層５の重量の比率は、アセチルサリチル酸の耐酸性や溶出性の観点で適宜設定することができ、例えば約３〜約３０重量％であることが好ましく、約５〜約２０重量％であることがより好ましい。
【００４４】
コーティング層５は、水系腸溶性高分子基剤、徐放性基剤、水溶性高分子、可塑剤、界面活性剤等を混合したコーティング液を、一般なコーティング方法、例えばフィルムコーティング機等のコーティング装置を用いた方法により素錠４の表面にコーティングすることで形成することができる。コーティング液は、溶液であっても分散液であってもよく、エタノール等の有機溶剤、水又はこれらの混合液を溶媒として調整される。コーティング層５を構成する成分のコーティング液中の濃度は、例えば約０．１〜約５０重量％であり、約５〜約３０重量％であることが好ましい。
【００４５】
次に、外層３について説明する。外層３は、プロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）を含有することができる。ＰＰＩとしては、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾールのような抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール系化合物及びそれらの光学活性体ならびにそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるものが特に好ましい。
【００４６】
外層３において、ＰＰＩは、他の成分と共に腸溶性細粒（以下、ＰＰＩ腸溶性細粒）をなすことができる。これにより、活性成分であるＰＰＩをより有効に作用させることが可能となる。具体的には、ＰＰＩを含有する組成物（以下、ＰＰＩ組成物）が腸溶性被覆層で被覆された細粒をなすことができる。ＰＰＩ腸溶性細粒の平均粒径は約４００μｍ以下であることが好ましく、約３００〜約４００μｍであることがより好ましい。ＰＰＩ腸溶性細粒の「平均粒径」とは、体積基準メジアン径（メジアン径：累積分布５０％相当粒子径）を示す。その測定方法としては、例えばレーザー回折式粒度分布測定法が挙げられ、具体例として、レーザー回折式粒度分布測定装置ＨＥＲＯＳ
ＲＯＤＯＳ（Ｓｙｍｐａｔｅｃ社（ドイツ）製）を用いる方法が挙げられる。
【００４７】
ＰＰＩ腸溶性細粒の最大粒径は、実質的に４２５μｍ以下であることが好ましく、実質的に４００μｍ以下であることがより好ましく、実質的に約３００〜約４２５μｍであることがより好ましく、実質的に約３００〜約４００μｍであることが特に好ましい。「実質的に」の意味は、不可避的に混入する粒子である限り、各範囲を外れる粒子径の粒子を少量（約５重量％以下）含んでいても良いことを意味する。
【００４８】
腸溶性被覆層で被覆する前のＰＰＩ組成物におけるＰＰＩの含有率は、例えば約５重量％以上であることが好ましく、約１０〜約５０重量％であることがより好ましく、約１５〜約５０重量％であることがより好ましく、約２０〜約５０重量％であることが特に好ましい。有核錠１全体におけるＰＰＩの含有率は、例えば約１重量％以上であることが好ましく、約１．５〜約１０．０重量％であることがより好ましく、約２．０〜約８．０重量％であることが特に好ましい。ＰＰＩ腸溶性細粒は、特開２０００−２８１５６４公報に記載の方法又はそれに準じた方法により得ることができる。
【００４９】
外層３は、ＰＰＩ腸溶性細粒の他に、添加剤を含有することができる。外層３におけるＰＰＩ腸溶性細粒の含有率は、約３０〜約７０重量％であることが好ましく、約３０〜約６０重量％であることがより好ましい。外層３は、添加剤として、少なくとも１種（好ましくは１〜５種）の賦形剤又は崩壊剤を含有することができる。外層３は、更に結合剤、酸味料、人口甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤等を含有していてもよい。
【００５０】
賦形剤としては、例えば水溶性糖アルコール、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。有核錠の強度を向上させるために、賦形剤は、結晶セルロース及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる少なくとも１種を含有していることが好ましい。
【００５１】
水溶性糖アルコールは、糖アルコール１ｇを水に加え、２０℃において５分ごとに強く３０秒間振り混ぜて約３０分以内に溶かす際に、必要な水の量が３０ｍｌ未満である糖アルコールを意味する。水溶性糖アルコールとしては、例えばソルビトール、マンニトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトール等が挙げられる。これらの水溶性糖アルコールのうち２種以上（好ましくは２〜３種）を適宜混合して用いてもよい。水溶性糖アルコールは、マンニトール、キシリトール、エリスリトールであることが好ましく、マンニトール、エリスリトールであることがより好ましく、マンニトールであることが特に好ましい。エリスリトールとしては、通常ぶどう糖を原料として酵母等による発酵により生産され、粒度が５０メッシュ以下のものが挙げられる。エリスリトールは、市販品〔日研化学（株）等〕として入手することができる。
【００５２】
結晶セルロースとしては、α−セルロースを部分的に解重合して精製したものが挙げられる。また、結晶セルロースには、微結晶セルロースと呼ばれているものも含まれる。結晶セルロースの具体例として、セオラスＫＧ
８０２、セオラスＫＧ  １０００、セオラスＰＨ １０１、セオラスＰＨ１０２、セオラスＰＨ ３０１、セオラスＰＨ ３０２、セオラスＲＣ−５９１（結晶セルロース・カルメロースナトリウム）等が挙げられる。この中で、セオラスＫＧ  １０００が特に好ましい。これらの結晶セルロースのいずれか１種を単独で使用してもよいが、２種以上（好ましくは２〜３種）を併用してもよい。これらの結晶セルロースは市販品〔旭化成（株）製〕として入手することができる。
【００５３】
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの具体例として、ノイシリンＦＨ１、ノイシリンＦＬ１、ノイシリンＮＦＬ２Ｎ、ノイシリンＵＦＬ２等が挙げられるが、ノイシリンＵＦＬ２が好ましい。これらメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのうち１種を単独で使用してもよいし、２種以上（好ましくは２〜３種）を併用してもよい。これらのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムは市販品〔富士化学工業（株）製〕として入手することができる。
【００５４】
崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン（例、コリドンＣＬ−Ｆ）；クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ−旭化成）、カルメロースカルシウム（五徳薬品）等のスーパー崩壊剤と称される崩壊剤；カルボキシメチルスターチナトリウム（例、松谷化学（株）製）；低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例、信越化学（株）製）；コーンスターチ等、製剤分野で慣用される崩壊剤が挙げられる。
【００５５】
クロスポピドンは、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）、１−ビニル−２−ピロリジノンホモポリマーと称されているものも含め、１−エテニル−２−ピロリジノンホモポリマーという化学名を有し架橋されている重合物のいずれであってもよく、具体例としては、コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ社製）、コリドンＣＬ−Ｆ（ＢＡＳＦ社製）、ポリプラスドンＸＬ（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＩＮＦ−１０（ＩＳＰ社製）等が挙げられる。クロスポピドンの分子量は通常１，０００，０００を超えている。
【００５６】
結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、αデンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。酸味剤としては、例えばクエン酸（無水クエン酸）、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。人口甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。香料は、合成物及び天然物のいずれであってもよく、具体例としては例えばレモン、ライム、オレンジ、メントール、ストロベリー等が挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、硬化油等が挙げられる。着色剤としては、例えば食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号等の食用色素；食用レーキ色素；ベンガラ、黄色三二酸化鉄等が挙げられる。安定化剤としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト〔Ｍｇ６Ａｌ２（ＯＨ）１６・ＣＯ３・４Ｈ２Ｏ〕及び水酸化アルミナ・マグネシウム〔２.５ＭｇＯ・Ａｌ２Ｏ３・ｘＨ２Ｏ〕等の塩基性無機塩等が挙げられる。
【００５７】
外層３は、ＰＰＩ腸溶性細粒及び添加剤を公知の方法により混合して外層混合末を得、外層混合末によって内核２を包み、打錠することによって形成される（以下、外層３の打錠を「有核打錠」という。）。ＰＰＩ腸溶性細粒及び添加剤を混合する際には、ＰＰＩ腸溶性細粒と賦形剤とを混合した後に、必要に応じ結合剤を噴霧し、造粒することで外層造粒末を得、外層造粒末を他の添加剤と混合して外層混合末を得ることが好ましい。このようにすることで、有核錠１の錠剤強度や耐酸性が向上する。
【００５８】
外層造粒末の造粒に用いる添加剤（以下、「造粒用添加剤」という。）は、水溶性糖アルコールを含有していることが好ましく、その含有量は、外層３に含まれる添加剤全体の量に対して約１０〜約９５重量％の量であることが好ましく、約２０〜約７０重量％の量であることがより好ましい。造粒用添加剤は、更に結晶セルロースを含有していることが好ましく、その含有量は、外層３に含まれる造粒用添加剤の量に対して約１〜約５０重量％の量であることが好ましく、約２〜約１５重量％の量であることがより好ましい。造粒用添加剤が結合剤を含有する場合、その含有量は、外層３に含まれる外層３に含まれる造粒用添加剤の量に対して約２〜約１５重量％の量であることが好ましく、約２〜約１０重量％であることがより好ましい。
【００５９】
外層混合末を得る際に、外層造粒末と混合される添加剤（以下、混合用添加剤）は、例えば結晶セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の賦形剤を含有していることが好ましく、その含有量は、外層混合末全体の量に対して約５〜約３０重量％の量であることが好ましく、約５〜約２０重量％の量であることがより好ましい。混合用添加剤は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有していることがより好ましく、その含有量は、外層混合末全体の量に対して約１〜約１５重量％の量であることが好ましく、約１〜約１０重量％の量であることがより好ましい。混合用添加剤は、更にクロスポピドン等の崩壊剤を含有していることが好ましく、その含有量は、外層混合末全体の量に対して約１〜約２０重量％の量であることが好ましく、約１〜約１０重量％の量であることがより好ましい。混合用添加剤は、更にステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を含有していることが好ましく、その含有量は、外層混合末全体の量に対して約０．１〜約１０重量％の量であることが好ましく、約０．１〜約５重量％の量であることがより好ましい。
【００６０】
外層造粒末は、転動造粒法（例えば、遠心転動造粒法）、流動造粒法（例えば、転動流動層造粒、流動造粒等）、撹拌造粒法等、公知の造粒法により製造することができるが、これらの造粒法のうち流動造粒法が好ましい。外層造粒末を形成する前のＰＰＩ腸溶性細粒と賦形剤との混合や、外層混合末を得る際の混合は、一般に用いられる混合方法により行うことができる。これらの混合に用いられる装置として、例えばバーチカルグラニュレーターＶＧ１０（パウレック社製）、流動層造粒機ＬＡＢ−１、ＦＤ−３Ｓ、ＦＤ−ＷＳＧ−６０（パウレック社製）、ＦＬＯ−５Ｍ（フロイント社製）、Ｖ型混合機、タンブラー混合機等が挙げられる。
【００６１】
有核打錠は、オートグラフ（菊水製作所製）等の単発錠剤機、ロータリー式有核打錠機（菊水製作所製）等の装置を用いて打錠することで得られる。打錠の圧力は、１〜４０ｋＮ／ｃｍ２であることが好ましく、５〜３０ｋＮ／ｃｍ２であることがより好ましく、１０〜３０ｋＮ／ｃｍ２であることが特に好ましい。ロータリー式打錠機を用いる場合の回転数は、３〜４０ｒｐｍであることが好ましく、３〜３０ｒｐｍであることがより好ましく、８〜２５ｒｐｍであることが特に好ましい。
【００６２】
有核打錠時の原料紛体又は粒体等の温度は、例えば室温と同等である。室温とは、通常の錠剤の製造において打錠を行う室内の温度をいい、その温度は通常約２０〜約２３℃である。有核打錠後、必要により、有核錠１を乾燥させてもよい。この乾燥は、例えば真空乾燥、流動層乾燥等、製剤一般の乾燥方法により行うことができる。有核打錠を行った錠剤の外側に、更にフィルム層を形成させることもできる。
【００６３】
以上説明した有核錠１は、ＰＰＩを含んでいるので、優れた抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、粘膜保護作用、抗ヘリコバクター・ピロリ作用等を有している。一方、有核錠１は、アセチルサリチル酸を含んでいるので、脳血管、循環器領域の疾患、例えば、狭心症（慢性安定狭心症，不安定狭心症）、心筋梗塞における血栓・塞栓形成の抑制；虚血性脳血管障害（一過性脳虚血発作（ＴＩＡ），脳梗塞）の予防・治療；冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）或いは経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）施行後における血栓・塞栓形成の抑制；川崎病（川崎病による心血管後遺症を含む）の予防・治療等に有用である。従って、アスピリン投薬を継続しつつ、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の治療又は発症の抑制を目的として、本願発明の有核錠を投薬することができる。このような疾患の予防・治療を目的とする場合、ＰＰＩとしては１日あたり約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ投薬され、アセチルサリチル酸としては１日あたり約７０ｍｇ〜約１２０ｍｇ（の低用量で）投薬される。
【００６４】
また、アセチルサリチル酸は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）の一種として、主に疼痛、発熱、炎症の治療にも用いることができる。ＮＳＡＩＤｓにより、胃潰瘍或いは十二指腸潰瘍が引き起こされることがあり、特に関節リウマチや変形性関節症等の治療においては著しくＱＯＬが低下するため、ＮＳＡＩＤｓの投与を中止することが困難な場合がある。このような場合、ＮＳＡＩＤｓ投与を継続しつつ、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の治療又は発症の抑制を目的として、本願発明の有核錠を投薬することができる。このような治療を目的とする場合、ＰＰＩとしては１日あたり約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ投薬され、アセチルサリチル酸としては１日あたり約２４０ｍｇ〜約４００ｍｇ投薬される。従って、有核錠１は、低毒性で安全な、ＰＰＩとアセチルサリチル酸の併用医薬として有用である。
【００６５】
有核錠１は、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）において、脳血管、循環器領域の疾患における血栓・塞栓形成の抑制、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍の治療及び予防；等を目的として経口投与できる。また、上記目的に加え、ヘリコバクター・ピロリ除菌或いは除菌の補助のために、有核錠１と、ペニシリン系抗生物質（例えば、アモキシシリン等）及びエリスロマイシン系抗生物質（例えば、クラリスロマイシン等）とを併用して用いてもよい。有核錠１の１日の投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、投与の時期、間隔、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されない。また、有核錠１は、１日１回又は２〜３回に分けて投与してもよい。
【００６６】
続いて、内核２及び外層３の形状について、より詳細に説明する。図２〜図５に示されるように、内核２の素錠４は、平面視で円形をなす扁平形状を呈している。具体的に、素錠４は、互いに対向する円形面４ａ，４ｂと、円形面４ａ，４ｂの周縁同士の間に配置された周面４ｃとを有し、円形面４ａ，４ｂの対向方向における素錠４の両端部間の距離（以下、「厚さ」という。）は、平面視における素錠４の直径よりも小さくなっている。各円形面４ａ，４ｂは、球面状に膨出している。このように、素錠４は、所謂円形Ｒ面の錠剤形状を呈している。平面視における素錠４の直径は、例えば約５〜約８ｍｍである。円形面４ａ，４ｂがなしている球面の曲率半径は、平面視における素錠４の半径よりも大きく、例えば約１０ｍｍである。
【００６７】
円形面４ａ，４ｂには、円形面４ａ，４ｂの径方向に沿う一本の溝（凹部）６，７がそれぞれ形成されている。溝６，７は、平面視で互いに直交している。溝６，７は、必ずしも平面視で互いに直交している必要はないが、平面視で互いに交差していることが好ましい。溝６，７のそれぞれの断面形状はＶ字状となっており、溝６，７の幅は底部から遠ざかるにつれて広くなっている。溝６，７の底部６ａ，７ａは、それぞれ円形面４ａ，４ｂがなす球面に倣って湾曲している。溝６の両端部には、円形面４ａの周縁を含む平面に一致する端面６ｂ，６ｂが形成されており、溝７の両端部には、円形面４ｂの周縁を含む平面に一致する端面７ｂ，７ｂが形成されている。溝６，７により、円形面（素錠４の外面）４ａ，４ｂには開口６ｃ，７ｃがそれぞれ形成されている。溝６，７は、素錠４の打錠時に、打錠用の杵（型）によって形成される。なお、溝６，７等の凹部を形成すると、その周囲は相対的に凸部となる。すなわち、凹部を設けることと、凸部を設けることとは同義である。
【００６８】
内核２は、上述したように、素錠４の外表面をコーティング層５により被覆して構成される。コーティング層５の形成後において、内核２は、素錠４と同様に平面視で円形をなす扁平形状を呈している。図４及び図５に示されるように、素錠４の円形面４ａ，４ｂにコーティング層５が被覆され、内核２の円形面２ａ，２ｂが形成されている。素錠４の周面４ｃにコーティング層５が被覆され、内核２の周面２ｃが形成されている。素錠４の溝６，７にコーティング層５が入り込み、内核２の円形面２ａ，２ｂに断面Ｖ字状の溝８，９が形成されている。溝８，９により、円形面（内核２の外面）２ａ，２ｂには開口８ｃ，９ｃがそれぞれ形成されている。内核２の開口８ｃ，９ｃの大きさ（開口幅）Ｗ１は、少なくとも、外層３に含有される粉末状の固形成分の中で平均粒径が最も小さい成分の当該平均粒径より大きい。開口幅Ｗ１は、外層３に含有される粉末状の固形成分の中で平均粒径が最も大きい成分の当該平均粒径より大きいことがより好ましい。
【００６９】
内核２の溝８，９の深さＤ１も、外層３に含有される粉末状の固形成分の中で平均粒径が最も小さい成分の当該平均粒径より大きいことが好ましく、外層３に含有される粉末状の固形成分の中で平均粒径が最も大きい成分の当該平均粒径より大きいことがより好ましい。
【００７０】
外層３に含有される粉末状の各固形成分の「平均粒径」とは、体積基準メジアン径（メジアン径：累積分布５０％相当粒子径）を意味する。その測定方法としては、例えばレーザー回折式粒度分布測定法が挙げられ、具体例として、レーザー回折式粒度分布測定装置ＨＥＲＯＳ
ＲＯＤＯＳ（Ｓｙｍｐａｔｅｃ社（ドイツ）製）を用いる方法が挙げられる。
【００７１】
外層３に含有される粉末状の固形成分の中で平均粒径が最も小さい成分は、例えばステアリン酸マグネシウムであり、その平均粒径は、例えば約４〜約２０μｍである。外層３に含有される粉末状の固形成分の中で平均粒径が最も大きい成分は、例えばランソプラゾール腸溶性細粒であり、その平均粒径は、例えば約３００〜約４００μｍである。従って、例えば、内核２の溝８，９の開口幅Ｗ１が約１．０ｍｍ、深さＤ１が約０．６ｍｍであれば、開口幅Ｗ１及び深さＤ１は、外層３に含有される粉末状の固形成分の中で平均粒径が最も小さい成分の当該平均粒径より大きくなり、更に外層３に含有される固形成分の中で平均粒径が最も大きい成分の当該平均粒径より大きくなる。
【００７２】
なお、内核２がコーティング層５を有することは必須ではない。内核２がコーティング層５を有しないときは、開口幅Ｗ１及び深さＤ１に関する上述の条件を、溝６，７の開口幅Ｗ２及び深さＤ２に適用する。
【００７３】
溝８，９等の凹部が形成されると、凹部周辺は他の平坦部と比較して強度が不足し易い。凹部周辺の強度が不足する場合、素錠を次工程に送る際や、後のフィルム工程等で凹部周辺が破損してしまうおそれがある。このため、凹部の周辺は十分な強度を有している必要があり、溝８，９等の凹部は、内核２の摩損度が１％以下となるように形成されていることが好ましい。なお、摩損度は、日本薬局方の摩損度試験法により測定することができる。更に、コーティング層５の形成前において、溝６，７等の凹部は、素錠４の摩損度が１％以下となるように形成されていることが好ましい。
【００７４】
図１に示されるように、外層３は、内核２を包むように形成され、内核２の形状に対応した扁平形状を呈している。溝８，９は、外層３に含有される成分により充填されている。すなわち、外層３の内面３ａは、溝８，９に入り込んでいる。外層３の表面には溝８，９に対応する溝は形成されておらず、外層３の表面は滑らかになっている。平面視における外層３の外径、すなわち平面視における有核錠１の外径は、有核錠１の強度を確保する観点から、内核２の外径よりも２ｍｍ以上大きいことが好ましく、例えば約８〜約１１ｍｍである。
【００７５】
上述したように、外層３は有核打錠により形成される。内核２の外面の開口８ｃ，９ｃは、外層３に含有される粉末状の固形成分の中で平均粒径が最も小さい成分の当該平均粒径よりも大きいことから、有核打錠を行った際、溝８，９内に空隙を生じないように、外層３に含有される少なくとも１種類の粉末状の固形成分が開口８ｃ，９ｃに入り込む。このため、溝８，９が外層３に含有される粉末状の固形成分により確実に充填される。すなわち、外層３の内面３ａが確実に開口８ｃ，９ｃに入り込み、内核２と外層３とが嵌合した状態となる。これにより、内核２と外層３とが剥離し難くなるため、有核錠１の強度を高めることができる。
【００７６】
有核錠１では、内核２の素錠４がコーティング層５により被覆されている。素錠４をコーティング層５により被覆すると、内核２の表面が平滑化され、内核２と外層３との接着力が不足し互いに剥離し易くなる場合がある。このような場合、内核２の外面に開口８ｃ，９ｃを設けて有核錠１の強度を高めることの有効性がより顕著となる。
【００７７】
内核２の外面の開口８ｃ，９ｃが、外層３に含有される粉末状の固形成分の中で平均粒径が最も大きい成分の当該平均粒径よりも大きい場合には、外層３に含有される粉末状の固形成分によって溝８，９が更に確実に充填される。
【００７８】
内核２の溝８，９の深さＤ１が、外層３に含有される粉末状の固形成分の中で平均粒径が最も小さい成分の当該平均粒径より大きい場合には、外層３の内面３ａが内核２のより深部まで入り込む。
【００７９】
内核２の溝８，９の深さＤ１が、外層３に含有される粉末状の固形成分の中で平均粒径が最も大きい成分の当該平均粒径より大きい場合には、外層３の内面３ａが内核２のより一層深部まで入り込む。
【００８０】
内核２の摩損度が１％以下である場合には、摩損による溝８，９の消失が抑制されるため、有核錠の強度をより確実に高めることができる。素錠４の摩損度が１％以下である場合には、素錠４の摩損による溝６，７の消失が抑制されるため、有核錠の強度を一層確実に高めることができる。
【００８１】
溝８，９は、内核２の円形面２ａ，２ｂに設けられている。また、内核２は扁平形状を呈することから、内核２の表面積に占める円形面２ａ，２ｂの面積の割合が大きくなっている。これにより、内核２と外層３とを剥離し難くする作用がより広範囲に及ぶため、有核錠１の強度をより高めることができる。また、外層３の有核打錠は、通常、内核２の円形面２ａ，２ｂ、すなわち互いに対向する二面の対向方向に沿って、外層３の成分を圧縮するように行われる。このため、互いに対向する二面に溝８，９が形成されていると、打錠の圧力が溝８，９の内部に向かって作用し易くなり、外層３の内面３ａをより確実に開口８ｃ，９ｃに入り込ませることができる。
【００８２】
溝８，９の幅は、底部から遠ざかるにつれて広くなっていることから、開口部から底部に向かって外層３の成分が導入され易い。このため、外層３の内面３ａをより確実に溝８，９に入り込ませることができる。
【００８３】
溝８，９は、平面視で互いに交差している。ここで、溝８，９等の凹部が形成されていると、凹部に外層３の内面３ａが入り込み、内核２と外層３とが互いにずれにくくなる。このことも、有核錠１の強度を高めるのに寄与している。凹部が溝８，９である場合には、内核２と外層３とのずれは、溝８，９に対して交差する方向で効果的に防止される。溝８，９が平面視で互いに交差していると、内核２の各径方向が、溝８，９の少なくとも一方に交差する。よって、内核２の各径方向での内核２と外層３とのずれが効果的に防止される。溝８，９が平面視で互いに直交していると、内核２と外層３とのずれを防止する作用が、内核２の各径方向でより均等に得られる。
【００８４】
なお、内核２には、必ずしも上述した溝８，９と同じ形態の凹部が設けられている必要はなく、少なくとも、外層３に含有される粉末状の固形成分のうち平均粒径が最も小さい成分の当該平均粒径より大きい開口が内核の外面に形成されていればよい。以下、他の形態の凹部の例について説明する。
【００８５】
図６に示される内核２Ａは、円形面２ａに、面の中心で交差する十字状の線に沿う溝１０Ａ，１０Ｂを設け、円形面２ｂにも同様の溝１１Ａ，１１Ｂを設けたものである。溝１０Ａ，１０Ｂと溝１１Ａ，１１Ｂとは、平面視で互いに傾いていてもよい。
【００８６】
図７に示される内核２Ｂは、円形面２ａに、互いに平行な線に沿う複数の溝１２Ａ，１２Ａと、各溝１２Ａに直交する線に沿う複数の溝１２Ｂ，１２Ｂとを格子状に設け、円形面２ｂにも同様の溝１３Ａ，１３Ａと溝１３Ｂ，１３Ｂとを格子状に設けたものである。図８に示されるように、溝１２Ａ，１２Ｂ及び溝１３Ａ，１３Ｂの本数を更に増やしてもよい。
【００８７】
図９に示される内核２Ｃは、円形面２ａ，２ｂのそれぞれに、周縁に倣う円形の線に沿って溝１４，１５を設けたものである。この場合、内核２Ｃの各径方向と溝１４，１５とが等しい角度で交差する。従って、内核２と外層３とのずれを防止する作用が、内核２の各径方向でより均等に得られる。
【００８８】
図１０に示される内核２Ｄは、円形面２ａに点在する複数の穴１６，１６を設け、円形面２ｂにも同様の穴１７，１７を設けたものである。このような穴状の凹部によっても、内核２Ｄと外層３とが嵌合し剥離し難くなると共に、内核２Ｄと外層３とのずれが防止される。
【００８９】
図１１に示される内核２Ｅは、円形面２ａ，２ｂに代えて、周面２ｃに複数の溝１８，１８を設けたものである。溝１８，１８は、内核２Ｅの周方向に沿って略等間隔に配置されている。各溝１８は、内核２Ｅの厚さ方向に沿って設けられ、各溝１８の両端部は円形面２ａ，２ｂにそれぞれ開放されている。各溝１８は、内核２Ｅの厚さ方向に対して傾斜していてもよい。このような溝１８によっても、有核錠１の強度が高められる。また、複数の溝１８，１８が内核２Ｅの周方向に沿って略等間隔に配置されていることから、有核錠１の強度がより高められる。各溝１８が内核２Ｅの厚さ方向に沿っていることから、内核２Ｅの周方向が各溝１８に交差する。このため、内核２Ｅの周方向で、内核２Ｅと外層３とのずれが効果的に防止される。更に、各溝１８の両端部が円形面２ａ，２ｂにそれぞれ開放されていることから、円形面２ａ，２ｂの対向方向に沿って外層３の有核打錠を行う際に、外層３の成分がよりスムーズに各溝１８内に入り込む。
【００９０】
円形面２ａ，２ｂと周面２ｃとの両方に凹部を設けてもよい。例えば、図１２に示される内核２Ｆのように、円形面２ａ，２ｂに溝８，９を設けると共に、周面２ｃに溝１８，１８を設けてもよい。円形面２ａ，２ｂ又は周面２ｃに形成される凹部は、溝状に形成された文字、数字、記号等であってもよい。
【００９１】
以上に例示した内核２Ａ〜２Ｆにおいて、溝１０Ａ，１０Ｂ，１１Ａ，１１Ｂ，１２Ａ，１２Ｂ，１３Ａ，１３Ｂ，１４，１５及び穴１６，１７は、打錠用の杵によって素錠の円形面に溝又は穴を形成し、これにコーティングを施すことで形成される。溝１８は、打錠用の臼穴の内側面に溝を有する臼を使用して素錠を打錠し、素錠の周面に溝を形成し、これにコーティングを施すことで形成される。溝１０Ａ，１０Ｂ，１１Ａ，１１Ｂ，１２Ａ，１２Ｂ，１３Ａ，１３Ｂ，１４，１５，１８及び穴１６，１７の開口幅は、外層３に含有される粉末状の固形成分の中で平均粒径が最も大きい成分の当該平均粒径より大きいことが好ましい。また、溝１０Ａ，１０Ｂ，１１Ａ，１１Ｂ，１２Ａ，１２Ｂ，１３Ａ，１３Ｂ，１４，１５，１８及び穴１６，１７の深さは、外層３に含有される粉末状の固形成分の中で平均粒径が最も小さい成分の当該平均粒径より大きいことが好ましく、外層３に含有される粉末状の固形成分の中で平均粒径が最も大きい成分の当該平均粒径より大きいことがより好ましい。
【００９２】
内核２Ａ〜２Ｆがコーティング層５を有することは必須ではない。内核２Ａ〜２Ｆがコーティング層５を有しないときは、凹部の開口幅及び深さに関する上述の条件を、素錠の凹部の開口幅及び深さに適用する。
【００９３】
内核２Ａ〜２Ｆの摩損度は１％以下であることが好ましく、内核２Ａ〜２Ｆの素錠の摩損度も１％以下であることが好ましい。
【００９４】
なお、内核２及び内核２Ａ〜２Ｆにおいて、溝８，９，１０Ａ，１０Ｂ，１１Ａ，１１Ｂ，１２Ａ，１２Ｂ，１３Ａ，１３Ｂ，１４，１５，１８及び穴１６，１７等の凹部の断面形状はＶ字状に限られず、例えば矩形状であってもよい。凹部の内面が曲面状であってもよい。円形面２ａ，２ｂの両方に凹部が設けられている必要はなく、いずれか一方のみに凹部が設けられていてもよい。
【００９５】
内核の凹部を形成する方法は、素錠の打錠用の杵や臼を用いた方法に限られない。例えば、凹部のない素錠を打錠した後に、素錠に砥粒を吹き付けることによって凹部を形成してもよい。また、凹部のない素錠を打錠した後に、打刻等の方法で凹部を形成したり、コーティング層の外側に粒度の粗い粒子を付着させ、粒子同士の間に凹部を形成してもよい。
【００９６】
〔第２実施形態〕
第２実施形態に係る有核錠１Ａは、内核に形成された凹部に代えて、内核に形成された貫通孔により、内核の外面に開口が形成される点で第１実施形態に係る有核錠１と異なる。
【００９７】
図１３に示されるように、有核錠１Ａの内核２Ｇは、素錠４Ｇとコーティング層５とを有する。素錠４Ｇには、貫通孔１9が形成されている。貫通孔１９は、円形面４ａ，４ｂ同士を繋ぐように形成され、平面視で素錠４Ｇの中央に位置している。貫通孔１９により、円形面４ａ，４ｂのそれぞれには開口１９ａが形成されている。貫通孔１９は、素錠４Ｇの打錠時に、打錠用の杵（型）によって形成される。貫通孔１９は、素錠４Ｇの打錠後にドリル加工や打ち抜き加工等の追加工を施すことで形成されてもよい。
【００９８】
内核２Ｇは、素錠４Ｇの外表面をコーティング層５により被覆して構成される。素錠４Ｇの貫通孔１９にコーティング層５が入り込むことで、内核２Ｇにも円形面２ａ，２ｂ同士を繋ぐ貫通孔２０が形成されている。貫通孔２０により、円形面（内核２の外面）２ａ，２ｂのそれぞれに開口２０ａが形成されている。内核２Ｇの開口２０ａの大きさ（開口径）Ｗ３は、少なくとも、外層３に含有される粉末状の固形成分の中で平均粒径が最も小さい成分の当該平均粒径より大きい。開口径Ｗ３は、外層３に含有される粉末状の固形成分の中で平均粒径が最も大きい成分の当該平均粒径より大きいことがより好ましい。
【００９９】
なお、内核２Ｇがコーティング層５を有することは必須ではない。内核２Ｇがコーティング層５を有しないときは、開口径３に関する上述の条件を、貫通孔１９の開口径Ｗ４に適用する。
【０１００】
このように、貫通孔２０により開口２０ａを構成する第２実施形態によっても、第１実施形態と同様の効果が得られる。
【０１０１】
貫通孔２０は、円形面２ａ，２ｂを繋ぐように形成される。上述したように、外層３の有核打錠は、通常、円形面２ａ，２ｂ、すなわち互いに対向する二面の対向方向に沿って、外層３の成分を圧縮するように行われる。このため、貫通孔２０が対向する二面を繋ぐように形成されていると、打錠の圧力が貫通孔２０内部に向かって作用し易くなり、外層３の内面３ａをより確実に開口２０ｃに入り込ませることができる。
【０１０２】
なお、貫通孔２０は、必ずしも平面視で中央に形成されていなくてよいし、内核の複数個所に形成されていてもよい。
【０１０３】
以上、本発明の好適な実施形態について説明してきたが、本発明は必ずしも上述した実施形態に限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲で様々な変更が可能である。内核の外形は、上述した円形Ｒ面形状に限られない。各円形面は必ずしも球面状に膨出している必要はなく、平面であってもよい。内核は、平面視で楕円形をなしていてもよいし、三角形、四角形、又は五角形以上の多角形をなしていてもよい。また、内核及び有核錠の外形が、直径より厚さが小さい扁平形状であることも必須ではない。
【０１０４】
外層は、腸溶性細粒等の細粒をなしていないＰＰＩの粉末を含有していてもよい。内核と外層とに含まれる活性成分の組み合わせは、上述したアセチルサリチル酸とＰＰＩとの組み合わせに限られない。例えば、同時に服用することが好ましい活性成分の組み合わせであって、安定性等の観点から分離保管が好ましい組み合わせに本発明の有核錠を適用することができる。また、内核と外層に同一の有効成分を含み、各々の放出速度を異なるものとした組み合わせにも適用することができる。内核及び外層の両方が活性成分を含むことも必須ではないが、内核及び外層の少なくとも一方は活性成分を含むことが好ましい。活性成分を含まない内核の一例として、剤形調整用の芯材として機能するものが挙げられる。活性成分を含まない外層の一例として、内核の有効成分の放出を制御することを主目的とした放出制御層として機能するものが挙げられる。
【０１０５】
内核２及び内核２Ａ〜２Ｇのコーティング層の外側に、コーティング層に比べて外層３の成分と同等或いは近い成分からなる結合層を設けてもよい。すなわち、内核２及び内核２Ａ〜２Ｇは結合層を更に有していてもよい。外層３の成分と同等或いは近い成分としては、賦形剤、結合剤等が挙げられ、より具体的には乳糖、白糖、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。賦形剤や結合剤によって結合層を形成すると、結合層が外層３に含まれる賦形剤や結合剤と結びつくため、有核錠１，１Ａの強度がより高められる。また、賦形剤や結合剤によって結合層を形成すると、結合層の表面はコーティング層の表面よりも粗くなる傾向がある。このことによっても、有核錠１，１Ａの強度が高められる。結合層を設けることで、内核２又は内核２Ａ〜２Ｇの凹部から離れた位置においても内核２又は内核２Ａ〜２Ｇと外層３とが剥離し難くなる。このため、有核錠１，１Ａの強度をより高めることができる。
【０１０６】
有核打錠を行う際に、原料粉体又は粒体を室温に比べ高い温度に加温してもよい。以下、加温しながら行う有核打錠を「加温打錠」という。室温に比べ高い温度は、例えば３０〜５０℃である。加温方法としては、例えば非接触式の赤外線ヒータ、温風又は接触式の抵抗ヒータ等により原料紛体又は粒体を直接加温する方法が挙げられる。打錠機のうち、原料紛体又は粒体が接触する部分を加温してもよい。原料紛体又は粒体が接触する部分としては、例えば杵、ロータリー式打錠機のターンテーブル及びロータリーフィーダ等が挙げられる。打錠機全体を加温してもよい。更に、打錠機が設置される空間を満たす気体を加温してもよい。このように、加温打錠を行うと、内核に凹部又は貫通孔を設けなくても、有核錠の強度を高めることができる。そこで、内核に凹部又は貫通孔を形成すること、及び加温打錠を行うことを組み合わせることで、有核錠の強度をより一層高めることができる。
【実施例】
【０１０７】
以下、有核錠の実施例及び比較例について説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０１０８】
〔錠剤の作製〕
（１）実施例１
アセチルサリチル酸（造粒品：Ｒｈｏｄｉａ社製
Ｒｈｏｄｉｎｅ３１１８）を５７０００ｇ、コーンスターチ６２７０ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１（商品名；旭化成社製））３７０５ｇ、カルメロース３７０５ｇをはかりとりタンブラー混合機で混合した。これをロータリー打錠機（菊水製作所製）で打錠し、上述した溝６，７を有する素錠４を得た。このとき、溝６，７に対応する凸部を有する杵（型）を用いて打錠することで、溝６，７を形成した。素錠４の直径を７ｍｍとし、重量を１２４ｍｇとした。溝６，７の開口幅を約１ｍｍとし、深さを約０．３ｍｍとした。【０１０９】
ポリソルベート８０（４．８ｇ）を５６７．６ｇの水に溶解し約７０℃に加温し、モノステアリン酸グリセリン１２．２ｇを分散機で分散させ、モノステアリン酸グリセリン分散液を得た。これにメタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ) Ｌ３０Ｄ−５５（商品名；エボニック社製））６０７．４ｇ（固形物量１８２．２ｇ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットＮＥ３０Ｄ（商品名；エボニック社製））６７．４ｇ（固形物量２０．２ｇ）、無水クエン酸０．０２ｇ、クエン酸トリエチル４０．４ｇを加えて混合し、腸溶性コーティング液を得た。ドリアコーター（パウレック社製）を使用して、この腸溶性コーティング液を合計６２０ｇの複数の素錠４に同時にコーティングした。腸溶性コーティング液中の固形成分が各素錠４に１３ｍｇ付着するまでコーティングを行い、一錠１３７ｍｇの内核２を得た。内核２の溝８，９の開口幅及び深さは、コーティング前の溝６，７の開口幅及び深さと略同等であり、それぞれ約１ｍｍ、約０．３ｍｍであった。【０１１０】
ランソプラゾール腸溶性細粒３７８００ｇ、Ｄ−マンニトール２４０８０ｇ、結晶セルロース２６６０ｇをはかりとり、流動層造粒機（パウレック社  ＦＤ−ＷＳ−６０Ｇ）で６％ヒドロキシプロピルセルロース溶液４３４００ｇを噴霧し、造粒を行い外層造粒末を得た。クロスポビドン３７５０ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００（商品名；旭化成社製））７８５０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンＵＦＬ２（商品名；富士化学社製））２２５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム１２００ｇと前記の造粒末５９９５０ｇをタンブラー混合機で混合し、外層混合末を得た。【０１１１】
外層混合末によって内核２を包み、有核打錠を行って外層３を形成した。外層３の外径を１０ｍｍとし、有核錠の全重量を４３７ｍｇとした（内核２：１３７ｍｇ、外層３：３００ｍｇ）。有核打錠には、ロータリー有核打錠機（菊水製作所製）を用い、打錠圧を１５ｋＮとし、回転数を１０ｒｐｍとした。以上により、有核錠の実施例１を得た。なお、外層３に含有される粉末状の固形成分の中で平均粒径が最も小さい成分の平均粒径は約１３μｍであった。【０１１２】
（２）実施例２
実施例１において素錠４を打錠する杵の形状を変えることで、上述した十字状の溝１０Ａ，１０Ｂ，１１Ａ，１１Ｂを有する内核２Ａを得た。各溝の断面形状をＶ字状にし、開口幅を約１ｍｍにし、深さを約０．３ｍｍにした。内核２Ａを用い、腸溶性コーティング、外層３の混合末、その他の条件を実施例１と同じにして有核錠の実施例２を得た。【０１１３】
（３）実施例３
実施例１において素錠４を打錠する杵の形状を変えることで、上述した格子状の溝１２Ａ，１２Ｂ，１３Ａ，１３Ｂを有する内核２Ｂを得た。溝１２Ａ，１２Ｂ，１３Ａ，１３Ｂの本数をそれぞれ３本にした。各溝の断面形状をＶ字状にし、開口幅を約０．５ｍｍにし、深さを約０．２５ｍｍにした。内核２Ｂを用い、腸溶性コーティング、外層３の混合末、その他の条件を実施例１と同じにして有核錠の実施例３を得た。【０１１４】
（４）実施例４
実施例１において素錠４を打錠する杵の形状を変えることで、上述した円形の溝１４，１５を有する内核２Ｃを得た。各溝の中心線がなす円の直径を約４ｍｍにした。また、各溝の断面形状をＶ字状にし、開口幅を約１ｍｍにし、深さを約０．６ｍｍにした。内核２Ｃを用い、腸溶性コーティング、外層３の混合末、その他の条件を実施例１と同じにして有核錠の実施例４を得た。【０１１５】
（５）実施例５
実施例１において素錠４を打錠する杵の形状を変えることで凹部のない素錠を形成し、その素錠にドリルで穴を開け、上述した貫通孔２０を有する内核２Ｇを得た。貫通孔２０の内径（開口径）を約１ｍｍにした。内核２Ｇを用いて有核錠の実施例５を得た。有核打錠にはオートグラフを用い、打錠圧を１５ｋＮとした。腸溶性コーティング、外層３の混合末、その他の条件は実施例１と同じにした。【０１１６】
（６）実施例６〜１０
実施例１〜５のそれぞれにおける有核打錠の打錠圧を１５ｋＮから１９ｋＮに変え、その他の条件をそれぞれ実施例１〜５と同じにして、有核錠の実施例６〜１０を得た。【０１１７】
（７）参考例１
実施例１において素錠４を打錠する杵の形状を変えることで、凹部又は貫通孔が形成されていない内核を得た。実施例１と同様の外層混合末によって内核を包み、加温打錠を行って外層３を形成した。外層３の外径を１０ｍｍとし、有核錠の全重量を４３７ｍｇとした（内核：１３７ｍｇ、外層：３００ｍｇ）。加温打錠には、ＡＱＵＡＲＩＵＳ ３−Ｋ−ＤＣ（菊水製作所製）を用い、ターンテーブル及びロータリーフィーダを約４０℃に加温した。打錠圧を１３ｋＮとし、回転数を２５ｒｐｍとした。以上により、有核錠の参考例１を得た。【０１１８】
（８）比較例１
実施例１において素錠４を打錠する杵の形状を変えることで、凹部又は貫通孔が形成されていない内核を得た。腸溶性コーティング、外層３の混合末、その他の条件を実施例１と同じにし、有核錠の比較例１を得た。【０１１９】
（９）比較例２
比較例１における有核打錠の打錠圧を１５ｋＮから１９ｋＮに変え、その他の条件を比較例１と同じにして、有核錠の比較例２を得た。【０１２０】
〔摩損度の測定〕
実施例１〜４の有核錠に用いる内核２及び内核２Ａ，２Ｂ，２Ｃの素錠の摩損度を、日本薬局方の摩損度試験法により測定した。測定結果を表１に示す。
【表１】
2013183497.tif 000003
【０１２１】
表１に示されるように、実施例１〜４のいずれについても、内核の素錠の摩損度は１％以下であった。【０１２２】
〔錠剤硬度の測定〕
錠剤連続測定装置（ジャパンマシナリー社、ＷＨＴ−３ＭＪ）を用い、実施例１〜４、実施例６〜９及び比較例１，２の有核錠の錠剤硬度を測定した。各例について、錠剤１０個の硬度を測定した。実施例１〜４及び比較例１の測定結果の平均値を表２に示す。実施例６〜９及び比較例２の測定結果の平均値を表３に示す。
【表２】
2013183497.tif 000004
【表３】
2013183497.tif 000005
【０１２３】
表２に示されるように、実施例１〜４は、いずれも比較例１に比べて錠剤硬度が高かった。表２に示されるように、実施例６〜９は、いずれも比較例２に比べて錠剤硬度が高かった。以上により、上述した内核２，２Ａ，２Ｂ，２Ｃを採用することで、有核錠の強度が高められることが確認された。なお、実施例５，１０についても、実施例１〜４及び実施例６〜９と同様に問題なく有核錠を製造できた。実施例１〜４及び実施例６〜９の錠剤硬度の測定結果から、実施例５，１０の錠剤硬度も当然に比較例１，２に比べ高いことが推定される。
【産業上の利用可能性】
【０１２４】
本発明は、活性成分を服用者の体内に供給するための錠剤に利用できる。
【符号の説明】
【０１２５】
１…有核錠、２，２Ａ，２Ｂ，２Ｃ，２Ｄ，２Ｅ，２Ｆ…内核、２ａ，２ｂ…円形面、２ｃ…周面、３…外層、３ａ…内面、４…素錠、５…コーティング層、８，９，１０Ａ，１０Ｂ，１１Ａ，１１Ｂ，１２Ａ，１２Ｂ，１３Ａ，１３Ｂ，１４，１５，１８…溝（凹部）、１６，１７…穴（凹部）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【手続補正書】
【提出日】平成26年11月11日(2014.11.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
なお、内核２Ｇがコーティング層５を有することは必須ではない。内核２Ｇがコーティング層５を有しないときは、開口径Ｗ３に関する上述の条件を、貫通孔１９の開口径Ｗ４に適用する。
【国際調査報告】
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