(57)【要約】  問題となるような副作用等を惹起することがなく、安全に利用できる５−ＨＴ２Ｂ受容体拮抗剤の提供することを目的とし、エテンザミドを含有することを特徴とするセロトニン２Ｂ受容体拮抗剤並びにセロトニン２Ｂ受容体の情報伝達異常と関連した疾患の予防又は治療剤を提供する。
2014058000.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エテンザミドを含有することを特徴とするセロトニン２Ｂ受容体拮抗剤。
【請求項２】
エテンザミドを含有することを特徴とするセロトニン２Ｂ受容体の情報伝達異常と関連した疾患の予防又は治療剤。
【請求項３】
セロトニン２Ｂ受容体の情報伝達異常と関連した疾患が、片頭痛、筋緊張型頭痛、混合型頭痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、線維筋痛症、慢性腰痛、内臓痛、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、便秘、下痢、機能性胃腸疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、喘息、変形性関節炎、リウマチ性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎、腎炎、皮膚炎、肝炎、血管炎、腎虚血、脳卒中、心筋梗塞、脳虚血、アルツハイマー症、可逆的気道閉塞、成人呼吸器系統症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺高血圧、突発性間質性肺炎、気管支炎、肝線維症、多肺線維症、抑うつ症、不安神経症、悪性腫瘍又は肥満から選ばれた疾患の１種又は２種以上である、請求項２に記載の予防又は治療剤。
【請求項４】
セロトニン２Ｂ受容体の情報伝達異常と関連した疾患が、片頭痛である請求項２または３に記載の予防または治療剤。
【請求項５】
セロトニン２Ｂ受容体の情報伝達異常と関連した疾患が、過敏性腸症候群である請求項２または３に記載の予防または治療剤。
【請求項６】
エテンザミドと、トリプタン系薬剤、麦角剤、カルシウム拮抗剤、β遮断薬、抗うつ薬、抗てんかん薬およびα遮断薬よりなる群から選ばれる薬剤とを組み合わせてなる偏頭痛の予防または治療用組成物。
【請求項７】
エテンザミドと、抗コリン剤、オピオイド系薬剤、５−ＨＴ３受容体拮抗剤、５−ＨＴ４受容体作動薬および筋弛緩剤よりなる群から選ばれる薬剤とを組み合わせてなる過敏性腸症候群の予防又は治療用組成物。
【請求項８】
セロトニン２Ｂ受容体の情報伝達異常と関連した疾患の患者に対し、有効量のエテンザミドを投与する、セロトニン２Ｂ受容体の情報伝達異常と関連した疾患の予防又は治療方法。
【請求項９】
エテンザミドのセロトニン２Ｂ受容体の情報伝達異常と関連した疾患の治療のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セロトニン２Ｂ受容体拮抗剤に関し、更に詳細には、セロトニン２Ｂ（５−ＨＴ２Ｂ）受容体に対する拮抗作用を奏し、５−ＨＴ２Ｂ受容体の情報伝達異常と関連した種々の疾患の予防又は治療に有用な、セロトニン２Ｂ受容体拮抗剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニンは、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）とも称され、神経伝達物質の一つである。セロトニンはヒトを含む動植物に広く含まれ、５−ＨＴ受容体に中枢又は末梢の両方で作用する生理活性物質としてトリプトファンから合成される。５−ＨＴ受容体は、現在１４種類のサブタイプが知られており、７つのファミリー、５−ＨＴ１から５−ＨＴ７が存在する。セロトニン受容体はそのサブタイプの違いにより、発現する生理作用が異なる。例えば、５−ＨＴ１Ａは睡眠、摂食、体温調節、不安など、５−ＨＴ３は神経興奮、不安、嘔吐など、５−ＨＴ４は胃腸運動など、５−ＨＴ６は長期記憶、神経栄養因子など、５−ＨＴ７は中枢神経系、消化管などとの関連が知られている。【０００３】
５−ＨＴ受容体の７つのファミリーのうち、５−ＨＴ２ファミリーには５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、５−ＨＴ２Ｃ受容体の３つのサブタイプが知られている。そして、５−ＨＴ２Ｂ受容体を拮抗する化合物は、片頭痛、筋緊張型頭痛、混合型頭痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、線維筋痛症、慢性腰痛、内臓痛、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、便秘、下痢、機能性胃腸疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、喘息、変形性関節炎、リウマチ性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎、腎炎、皮膚炎、肝炎、血管炎、腎虚血、脳卒中、心筋梗塞、脳虚血、アルツハイマー症、可逆的気道閉塞、成人呼吸器系統症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺高血圧、突発性間質性肺炎、気管支炎、肝線維症、多肺線維症、抑うつ症、不安神経症、悪性腫瘍、肥満を含む多種の疾患の予防又は治療に有用であることが知られている（特許文献１）。【０００４】
現在、セロトニン２Ｂ（５−ＨＴ２Ｂ）受容体を拮抗する化合物としては、上記特許文献１に開示の５−エチニルピラゾール−３−カルボキサミド誘導体が知られているが、それ以外には、ヨヒンビンやリゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）が知られている程度である。【０００５】
しかしながら、後二者は、何れも主作用としてコントロールの難しい薬効を有し、利用範囲が限定されるため、５−ＨＴ２Ｂ受容体拮抗剤として使用するには問題があった。そこで、安全性が高く、広く一般的に使用できる化合物を有効成分とする５−ＨＴ２Ｂ受容体拮抗剤の開発が求められていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１０−１５５８０２
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】“Eur  J  Neurosci”  1996  May;8(5):959-67
【非特許文献２】“Cephalalgia.”  2003  Mar;23(2):117-23
【非特許文献３】“Neurogastroenterol  Motil.”  2010  Feb;22(2):e69-76
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、上記状況下においてなされたものであり、問題となるような副作用等を惹起することがなく、安全に利用できる５−ＨＴ２Ｂ受容体拮抗剤の提供をその課題とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決するため、既に医薬品成分として使用され、安全性が認められている化合物について、セロトニン２Ｂ（５−ＨＴ２Ｂ）受容体に対する拮抗作用の有無およびその強度について検索を行っていたところ、解熱鎮痛作用のほか、抗ヒアルロニダーゼ作用、抗滲出性作用が知られ、臨床的に広く用いられているエテンザミドが優れた５−ＨＴ２Ｂ受容体拮抗作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。【００１０】
すなわち本発明は、次の内容を含むものである。
（１）エテンザミドを含有することを特徴とする５−ＨＴ２Ｂ受容体拮抗剤。
（２）エテンザミドを含有することを特徴とする５−ＨＴ２Ｂ受容体の情報伝達異常と関連した疾患の予防又は治療剤。
（３）５−ＨＴ２Ｂ受容体の情報伝達異常と関連した疾患が、片頭痛、筋緊張型頭痛、混合型頭痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、線維筋痛症、慢性腰痛、内臓痛、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、便秘、下痢、機能性胃腸疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、喘息、変形性関節炎、リウマチ性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎、腎炎、皮膚炎、肝炎、血管炎、腎虚血、脳卒中、心筋梗塞、脳虚血、アルツハイマー症、可逆的気道閉塞、成人呼吸器系統症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺高血圧、突発性間質性肺炎、気管支炎、肝線維症、多肺線維症、抑うつ症、不安神経症、悪性腫瘍又は肥満である、上記（２）に記載の予防又は治療剤。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の有効成分であるエテンザミドは、選択的に５−ＨＴ２Ｂ受容体に結合し、セロトニンの作用に対して拮抗作用を有することが見いだされた。そして、エテンザミドは、解熱鎮痛作用等を有し、安全性が高く、臨床的に広く用いられている医薬品であるため、これを有効成分とする本発明の５−ＨＴ２Ｂ受容体拮抗剤は、５−ＨＴ２Ｂ受容体の情報伝達異常と関連した疾患の予防又は治療に有利なものである。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】エテンザミドの濃度と、５−ＨＴ２Ｂ受容体に対する結合率の変化の関係を示すグラフである。
【図２】エテンザミドの濃度と、５−ＨＴ２Ｂ受容体に対する阻害活性（拮抗活性）の変化を示すグラフである。
【図３】エテンザミドのラット水回避ストレスモデルにおける効果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書中において５−ＨＴ２Ｂ受容体拮抗剤とは、当該受容体に対して選択的に結合し、セロトニンやセロトニン受容体作動薬の作用を減弱させることができる薬剤を意味する。
【００１４】
本発明の５−ＨＴ２Ｂ受容体拮抗剤は、有効成分としてエテンザミドを含有することを特徴とするものである。この有効成分であるエテンザミド（化学名：２−エトキシベンザミド、分子量：１６５．１９）は、サリチルアミドの誘導体であり、解熱鎮痛作用のほか、抗ヒアルロニダーゼ作用、抗滲出性作用が知られている化合物である。エテンザミドは既に臨床的に広く用いられる成分であり、一般用医薬品においても、解熱鎮痛作用を目的に総合感冒薬や頭痛薬に配合されている。従ってエテンザミドが、一般用解熱鎮痛薬の効能効果にある頭痛・月経痛（生理痛）・歯痛・抜歯後の疼痛・腰痛・肩こり痛・筋肉痛・関節痛・打撲痛・ねんざ痛・骨折痛・外傷痛・神経痛・咽喉痛・耳痛や、一般用総合感冒薬の効能効果にある発熱に対し有用であることは公知である。
【００１５】
本発明の５−ＨＴ２Ｂ受容体拮抗剤は、上記エテンザミドを公知の薬学的に許容される担体と組み合わせ、液剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、チュアブル錠、経粘膜剤などの経口又は非経口投与の製剤形態とすることで調製することができる。
【００１６】
製剤中でのエテンザミドの量は、その投与量に応じて決定することが好ましく、また投与量は、年齢、性別などを考慮して、適宜増減することができるが、通常成人で１回、１０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲で用いることができ、好ましくは、５０ｍｇ〜５００ｍｇである。
【００１７】
本発明の５−ＨＴ２Ｂ受容体拮抗剤の調製においては、発明の効果を損なわない質的及び量的範囲で、各種の任意成分、例えば、キサンチン誘導体、賦形剤、ｐＨ調整剤、清涼化剤、懸濁化剤、消泡剤、粘稠剤、溶解補助剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤、香料などを配合することができる。
【００１８】
以上のようにして得られた、５−ＨＴ２Ｂ受容体拮抗剤は、上記したように５−ＨＴ２Ｂ受容体に対して選択的に結合し、セロトニンやセロトニン受容体作動薬の作用を減弱させることができるので、例えば５−ＨＴ２Ｂ受容体の情報伝達異常と関連した疾患の予防又は治療剤として使用することが可能である。また、例えば新たな５−ＨＴ２Ｂ受容体拮抗薬を見いだすためにスクリーニングする場合の、陽性対照群の薬剤として使用することが可能である。
【００１９】
ここで、５−ＨＴ２Ｂ受容体の情報伝達異常と関連した疾患とは、例えばセロトニンにより５−ＨＴ２Ｂ受容体への刺激が通常より多く伝達されることにより生じる疾患等を意味し、セロトニンの分泌量が正常より亢進している場合や、５−ＨＴ２Ｂ受容体のセロトニンへの感受性が正常より更新している場合などがあげられる。上述の５−ＨＴ２Ｂ受容体の情報伝達異常と関連した疾患としては、例えば片頭痛、筋緊張型頭痛、混合型頭痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、線維筋痛症、慢性腰痛、内臓痛、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、便秘、下痢、機能性胃腸疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、喘息、変形性関節炎、リウマチ性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎、腎炎、皮膚炎、肝炎、血管炎、腎虚血、脳卒中、心筋梗塞、脳虚血、アルツハイマー症、可逆的気道閉塞、成人呼吸器系統症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺高血圧、突発性間質性肺炎、気管支炎、肝線維症、多肺線維症、抑うつ症、不安神経症、悪性腫瘍又は肥満等が挙げられる。
【００２０】
本発明の１つの好ましい形態は、エテンザミドを含有することを特徴とする片頭痛の予防又は治療剤である。片頭痛の病態には、硬膜血管の拡張及びそれに伴う硬膜血管周囲の炎症が関与していることが知られているが、硬膜血管内皮細胞に発現する５−ＨＴ２Ｂ受容体が血管拡張を惹起するとの報告がある（非特許文献１）。また、選択的５−ＨＴ２Ｂ受容体拮抗作用を有するＬＹ２０２１４６が硬膜血管からの蛋白漏出を抑制するとの報告（非特許文献２）がなされている。したがって、５−ＨＴ２Ｂ受容体拮抗剤は片頭痛の予防又は治療に有用であると考えられる。
【００２１】
エテンザミドを上記片頭痛の予防又は治療剤として使用する場合には、例えばスマトリプタン等のトリプタン系薬剤、エルゴタミン等の麦角剤、ロメリジン等のカルシウム拮抗剤、プロフラノロール等のβ遮断薬、アミトリプチリン等の抗うつ薬、バルプロ酸等の抗てんかん薬、クロニジン等のα遮断薬、マグネシウム等の他の片頭痛の予防又は治療剤と組み合わせて使用することが可能である。
【００２２】
また、本発明の他の好ましい態様は、エテンザミドを含有することを特徴とするＩＢＳの予防又は治療剤である。ＩＢＳの病態には、内臓痛覚過敏が関与していることが知られているが、選択的５−ＨＴ２Ｂ受容体拮抗作用を有するＲＳ−１２７４４５が、結腸伸展刺激による痛みを減弱するとの報告（非特許文献３）がなされていることから、５−ＨＴ２Ｂ受容体拮抗剤はＩＢＳの予防又は治療に有用であると考えられる。
【００２３】
エテンザミドをＩＢＳの予防又は治療剤として使用する場合、例えばチキジウム等の抗コリン剤、トリメブチン等のオピオイド系薬剤、ラモセトロン等の５−ＨＴ３受容体拮抗剤、モサプリド等の５−ＨＴ４受容体作動薬、ペパーミントオイル等の筋弛緩剤等の他のＩＢＳの予防又は治療剤と組み合わせて使用することが可能である。
【００２４】
更に、本発明の治療方法に関する態様として、５−ＨＴ２Ｂ受容体の情報伝達異常と関連した疾患の患者に対し、有効量のエテンザミドを投与する、５−ＨＴ２Ｂ受容体の情報伝達異常と関連した疾患の予防又は治療方法が挙げられる。
【００２５】
更にまた、本発明の別の態様としては、エテンザミドの５−ＨＴ２Ｂ受容体の情報伝達異常と関連した疾患の治療のための使用が挙げられる。
【実施例】
【００２６】
以下に実施例をあげ、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら制約されるものではない。【００２７】
実  施  例  １
ヒト５−ＨＴ２Ｂ受容体結合試験：
ヒト５−ＨＴ２Ｂ受容体結合部位に対するエテンザミドの親和性を、放射性リガンド結合試験により評価した。具体的なプロトコールは以下の通りである。【００２８】
（１）ヒト５−ＨＴ２Ｂ受容体をトランスフェクトしたＣＨＯ細胞膜の調製物（１０μｇ)を、０．２ｎＭ  [125Ｉ](±)ＤＯＩ（５−ＨＴ２Ａ、２Ｂ、２Ｃ受容体アゴニスト）及びエテンザミドと共に９６ウェルプレートで混合し（２００μＬ）、室温にて６０分間放置した。
（２）その後、それぞれの反応液をガラス繊維フィルタにより迅速に濾過した。
（３）フィルタを乾燥し、フィルタに吸着した０．２ｎＭ  [125Ｉ](±)ＤＯＩの放射活性をシンチレーションカウンタを用いて測定した。
（４）エテンザミドの５−ＨＴ２Ｂ受容体結合率は、コントロール（エテンザミド無し）における０．２ｎＭ  [125Ｉ](±)ＤＯＩの結合率を１００％とし、これに対する阻害率として算出した。【００２９】
＜試験結果＞
エテンザミドは、１０-7Ｍから１０-3Ｍの範囲で濃度依存的に０．２ｎＭ  [125Ｉ](±)ＤＯＩのヒト５−ＨＴ２Ｂ受容体への結合を阻害した。０．２ｎＭ  [125Ｉ](±)ＤＯＩのヒト５−ＨＴ２Ｂ受容体への結合を５０％阻害する濃度（ＩＣ50）は２．７８μMであった。【００３０】
なお、同様の試験を５−ＨＴ１Ａ、１Ｂ、１Ｄ、２Ａ、２Ｃ、４ｅ、５ａ、６及び７受容体においても実施したが、エテンザミドは１０-7Ｍ及び１０-6Ｍにおいてこれらの受容体にほとんど結合親和性を示さなかった。【００３１】
実  施  例  ２
ヒト５−ＨＴ２Ｂ受容体拮抗試験：
ヒト５−ＨＴ２Ｂ受容体対するエテンザミドの拮抗作用を、細胞機能性試験により評価した。具体的なプロトコールは以下の通りである。【００３２】
（１）ヒト５−ＨＴ２Ｂ受容体をトランスフェクトしたＣＨＯ細胞膜の調製物を、３０ｎＭセロトニン及びエテンザミドと共に９６ウェルプレートで混合し、３７℃にて３０分間放置した。
（２）その後、それぞれの反応液中のＩＰ１（insitol-1-phosphate）量を、ＨＴＲＦ法（homogeneous  time  resolved  fluorescence  assay）により測定した。
（３）エテンザミドの５−ＨＴ２Ｂ受容拮抗作用は、コントロール（エテンザミド無し）におけるセロトニンのアゴニスト活性を１００％とし、これに対する阻害率として算出した。【００３３】
＜試験結果＞
エテンザミドは１０-7Ｍから１０-3Ｍの範囲で濃度依存的にヒト５−ＨＴ２Ｂ受容体拮抗作用を示した。セロトニンのアゴニスト活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ50）は、３８．５μMであった。【００３４】
実  施  例  ３
ラット水回避ストレス：
ラットに水回避ストレスを負荷することにより排便数の増加や便性状の軟化が認められ、この現象がストレスに曝された際のＩＢＳ患者の排便症状と酷似していることから、ラット水回避ストレスはＩＢＳモデルとして広く用いられている（Gastroenterology.1993  Mar;104(3):716-23.  Neurogastroenterol  Motil.  2009  Aug;21(8):856-e59.）。従ってラット水回避ストレスモデルの排便数を指標とし、エテンザミドのＩＢＳ症状改善作用について検討した。【００３５】
＜試験方法＞
室温の水で満たしたプラスティックケージの中に、直径８ｃｍの円柱形プラットホームを上面が水面より１ｃｍ上に出るように設置した。そのプラットホーム上面にラットを１時間置くことによりラットに水回避ストレスを負荷した。当該負荷によるストレスの程度は、１時間の水回避ストレス負荷中のラットの排便数として評価した。ラットを媒体投与の対照群及びエテンザミド投与のエテンザミド群の２群に分け、それぞれストレス負荷の１時間前に媒体又はエテンザミド（２００ｍｇ/ｋｇ/５ｍＬ）を経口投与した。【００３６】
＜試験結果＞
図３に示す通り、対照群と比較し、エテンザミド群の排便数が有意に少なかった。従ってエテンザミドがＩＢＳ症状改善作用を示すことが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００３７】
本発明によりエテンザミドを有効成分として含有する５−ＨＴ２Ｂ受容体拮抗剤を提供することが可能となった。この５−ＨＴ２Ｂ受容体拮抗剤は、５−ＨＴ２Ｂ受容体の情報伝達異常と関連した様々な疾患及びそれに伴う症状の予防又は治療に利用可能である。【００３８】
具体的には、本発明の５−ＨＴ２Ｂ受容体拮抗剤は、片頭痛、筋緊張型頭痛、混合型頭痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、線維筋痛症、慢性腰痛、内臓痛、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、便秘、下痢、機能性胃腸疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、喘息、変形性関節炎、リウマチ性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎、腎炎、皮膚炎、肝炎、血管炎、腎虚血、脳卒中、心筋梗塞、脳虚血、アルツハイマー症、可逆的気道閉塞、成人呼吸器系統症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺高血圧、突発性間質性肺炎、気管支炎、肝線維症、多肺線維症、抑うつ症、不安神経症、悪性腫瘍又は肥満などの予防又は治療に利用可能であり、医薬品として有用なものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
2014058000.tif 000005
【国際調査報告】
2014058000.tif 000006
2014058000.tif 000007
2014058000.tif 000008
2014058000.tif 000009
2014058000.tif 000010
2014058000.tif 000011
2014058000.tif 000012
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