(57)【要約】本発明は、レニン阻害薬として有用な含窒素飽和複素環化合物を提供する。式［Ｉ］：2014042263.tif 000219〔式中、Ｒ１は、シクロアルキル又はアルキルを表し、Ｒ２２は、置換されていてもよいアリール等を表し、Ｒは、低級アルキル基を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアルキル、またはアルコキシカルボニルを表す。〕により表される化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
2014042263.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］：
【化１】
2014042263.tif 000218
〔式中、Ｒ１は、シクロアルキル又はアルキルを表し、
Ｒ２２は、１）置換されていてもよいアリール、２）置換されていてもよいピリジル、３）置換されていてもよいピラゾロピリジル、４）置換されていてもよいインドリル、５）置換されていてもよいベンゾフラニル、６）置換されていてもよいキノリル、７）置換されていてもよいクロマニル、８）置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル、９）置換されていてもよいインダゾリル、１０）置換されていてもよいピロロピリジニル、１１）置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル、１２）置換されていてもよいインドリニル、１３）置換されていてもよいキナゾリニル、１４）置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル、１５）置換されていてもよいフロピリジル、１６）置換されていてもよいイソキノリル、１７）置換されていてもよいピロロピリミジニル、１８）置換されていてもよいテトラヒドロキノリル、１９）置換されていてもよいテトラヒドロインダゾリル、２０）置換されていてもよいテトラヒドロシクロペンタピラゾリル、２１）置換されていてもよいピロリル、２２）置換されていてもよいイミダゾリル、２３）置換されていてもよいピラゾリル、２４）置換されていてもよいチエニル、２５）置換されていてもよいチアゾリル、２６）置換されていてもよいトリアゾリル、２７）置換されていてもよいピリミジニル、２８）置換されていてもよいピラジル、２９）置換されていてもよいイミダゾピリジニル、又は、３０）置換されていてもよいピロロピラジルを表し、
Ｒは低級アルキル基を表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアルキル、またはアルコキシカルボニルを表す。〕
により表される化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ４、及びＲ５の、一方が、水素原子であり
他方が、
１）１又は２のフェニルに置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、
２）ハロゲン若しくはフェニルで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；水酸基；１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいアミノ；シアノから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル、及び
３）アルコキシカルボニル
から選ばれる基である請求項１記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ３、及びＲ６が、水素原子である、請求項２記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ｒ２２の、１）置換されていてもよいアリール、２）置換されていてもよいピリジル、３）置換されていてもよいピラゾロピリジル、４）置換されていてもよいインドリル、５）置換されていてもよいベンゾフラニル、６）置換されていてもよいキノリル、７）置換されていてもよいクロマニル、８）置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル、９）置換されていてもよいインダゾリル、１０）置換されていてもよいピロロピリジニル、１１）置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル、１２）置換されていてもよいインドリニル、１３）置換されていてもよいキナゾリニル、１４）置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル、１５）置換されていてもよいフロピリジル、１６）置換されていてもよいイソキノリル、１７）置換されていてもよいピロロピリミジニル、１８）置換されていてもよいテトラヒドロキノリル、１９）置換されていてもよいテトラヒドロインダゾリル、２０）置換されていてもよいテトラヒドロシクロペンタピラゾリル、２１）置換されていてもよいピロリル、２２）置換されていてもよいイミダゾリル、２３）置換されていてもよいピラゾリル、２４）置換されていてもよいチエニル、２５）置換されていてもよいチアゾリル、２６）置換されていてもよいトリアゾリル、２７）置換されていてもよいピリミジニル、２８）置換されていてもよいピラジル、２９）置換されていてもよいイミダゾピリジニル、又は、３０）置換されていてもよいピロロピラジルの置換基が、
１）ハロゲンで置換されていてもよいアルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、ハロゲン、アルコキシ、若しくはハロアルコキシで置換されていてもよいアリール、水酸基、ヘテロアリール、ハロゲン、および１又は２のアルキルで置換されていてもよいアミノから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよいアルキル、
２）アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよいアルケニル、
３）アルコキシまたはアルコキシカルボニルアミノに置換されていてもよいアルコキシ、
４）シクロアルキル、
５）ハロゲン、
６）シアノ、
７）脂肪族複素環基、
８）ハロゲンで置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、およびハロゲンから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アルコキシカルボニル；メタンスルホニルアミノ；ハロメタンスルホニルアミノ；メタンスルホニルアミノカルボニル；ベンゾイルアミノカルボニル；ベンゼンスルホニルアミノカルボニル；ヒドロキシオキサゾリル；ヒドロキシオキサジアゾリル；テトラゾリル；水酸基；及び、アルコキシに置換されていてもよいアルコキシから選ばれる同一又は異なる１又は２の基で置換されていてもよいアリール、
９）アルキル、アミノ、ハロゲン及びアルコキシから選ばれる同一又は異なる１又は２の基で置換されていてもよいヘテロアリール、
１０）アリールオキシ、および
１１）アルコキシに置換されていてもよいアルキル、及びアルキルスルホニルから選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアミノ
１２）水酸基で置換されていてもよいアルキニル
１３）脂肪族複素環オキシ
１４）アルコキシに置換されていてもよいアリールカルバモイル
１５）アルカノイル
から選ばれる、１〜３の基である請求項１〜３のいずれか記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ｒ２２の、１）置換されていてもよいアリール、２）置換されていてもよいピリジル、３）置換されていてもよいピラゾロピリジル、４）置換されていてもよいインドリル、５）置換されていてもよいベンゾフラニル、６）置換されていてもよいキノリル、７）置換されていてもよいクロマニル、８）置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル、９）置換されていてもよいインダゾリル、１０）置換されていてもよいピロロピリジニル、１１）置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル、１２）置換されていてもよいインドリニル、１３）置換されていてもよいキナゾリニル、１４）置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル、１５）置換されていてもよいフロピリジル、１６）置換されていてもよいイソキノリル、１７）置換されていてもよいピロロピリミジニル、１８）置換されていてもよいテトラヒドロキノリル、１９）置換されていてもよいテトラヒドロインダゾリル、２０）置換されていてもよいテトラヒドロシクロペンタピラゾリル、２１）置換されていてもよいピロリル、２２）置換されていてもよいイミダゾリル、２３）置換されていてもよいピラゾリル、２４）置換されていてもよいチエニル、２５）置換されていてもよいチアゾリル、２６）置換されていてもよいトリアゾリル、２７）置換されていてもよいピリミジニル、２８）置換されていてもよいピラジル、２９）置換されていてもよいイミダゾピリジニル、又は、３０）置換されていてもよいピロロピラジルの置換基が、
１）ハロゲンで置換されていてもよいアルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、ハロゲン、アルコキシ、若しくはハロアルコキシで置換されていてもよいアリール、水酸基、ヘテロアリール、ハロゲンおよび１又は２のアルキルで置換されていてもよいアミノから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよいアルキル、
２）アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよいアルケニル、および
３）アルコキシまたはアルコキシカルボニルアミノに置換されていてもよいアルコキシ、
から選ばれる基
または、
１）ハロゲンで置換されていてもよいアルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、ハロゲン、アルコキシ、若しくはハロアルコキシで置換されていてもよいアリール、水酸基、ヘテロアリール、ハロゲンおよび１又は２のアルキルで置換されていてもよいアミノから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよいアルキル、
２）アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよいアルケニル、および
３）アルコキシまたはアルコキシカルボニルアミノに置換されていてもよいアルコキシ、
から選ばれる１の基と、
１）ハロゲンで置換されていてもよいアルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、ハロゲン、アルコキシ、若しくはハロアルコキシで置換されていてもよいアリール、水酸基、ヘテロアリール、ハロゲンおよび１又は２のアルキルで置換されていてもよいアミノから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよいアルキル、
２）アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよいアルケニル、
３）アルコキシまたはアルコキシカルボニルアミノに置換されていてもよいアルコキシ、
４）シクロアルキル、
５）ハロゲン、
６）シアノ、
７）脂肪族複素環基、
８）ハロゲンで置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、およびハロゲンから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アルコキシカルボニル；メタンスルホニルアミノ；ハロメタンスルホニルアミノ；メタンスルホニルアミノカルボニル；ベンゾイルアミノカルボニル；ベンゼンスルホニルアミノカルボニル；ヒドロキシオキサゾリル；ヒドロキシオキサジアゾリル；テトラゾリル；水酸基；及び、アルコキシに置換されていてもよいアルコキシから選ばれる同一又は異なる１又は２の基で置換されていてもよいアリール、
９）アルキル、アミノ、及びアルコキシから選ばれる同一又は異なる１又は２の基で置換されていてもよいヘテロアリール、
１０）アリールオキシ、および
１１）アルコキシに置換されていてもよいアルキル、及びアルキルスルホニルから選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアミノ
１２）水酸基で置換されていてもよいアルキニル
１３）脂肪族複素環オキシ
１４）アルコキシに置換されていてもよいアリールカルバモイル
１５）アルカノイル
から選ばれる、１〜２の基である請求項４記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ｒ２２が
２）置換されていてもよいピリジル、
３）置換されていてもよいピラゾロピリジル、
７）置換されていてもよいクロマニル、
１３）置換されていてもよいキナゾリニル、
１４）置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル、
１５）置換されていてもよいフロピリジル、及び
２９）置換されていてもよいイミダゾピリジニル
から選ばれる基である請求項１〜５のいずれか記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ｒ２２が
１６）置換されていてもよいイソキノリル、１７）置換されていてもよいピロロピリミジニル、１８）置換されていてもよいテトラヒドロキノリル、１９）置換されていてもよいテトラヒドロインダゾリル、２０）置換されていてもよいテトラヒドロシクロペンタピラゾリル、２１）置換されていてもよいピロリル、２２）置換されていてもよいイミダゾリル、２３）置換されていてもよいピラゾリル、２４）置換されていてもよいチエニル、２５）置換されていてもよいチアゾリル、２６）置換されていてもよいトリアゾリル、２７）置換されていてもよいピリミジニル、２８）置換されていてもよいピラジル、及び３０）置換されていてもよいピロロピラジルから選ばれる基である請求項１〜５のいずれか記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項８】
Ｒ２２の、１）置換されていてもよいアリール、２）置換されていてもよいピリジル、３）置換されていてもよいピラゾロピリジル、４）置換されていてもよいインドリル、５）置換されていてもよいベンゾフラニル、６）置換されていてもよいキノリル、７）置換されていてもよいクロマニル、８）置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル、９）置換されていてもよいインダゾリル、１０）置換されていてもよいピロロピリジニル、１１）置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル、１２）置換されていてもよいインドリニル、１３）置換されていてもよいキナゾリニル、１４）置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル、１５）置換されていてもよいフロピリジル、１６）置換されていてもよいイソキノリル、１７）置換されていてもよいピロロピリミジニル、１８）置換されていてもよいテトラヒドロキノリル、１９）置換されていてもよいテトラヒドロインダゾリル、２０）置換されていてもよいテトラヒドロシクロペンタピラゾリル、２１）置換されていてもよいピロリル、２２）置換されていてもよいイミダゾリル、２３）置換されていてもよいピラゾリル、２４）置換されていてもよいチエニル、２５）置換されていてもよいチアゾリル、２６）置換されていてもよいトリアゾリル、２７）置換されていてもよいピリミジニル、２８）置換されていてもよいピラジル、２９）置換されていてもよいイミダゾピリジニル、又は、３０）置換されていてもよいピロロピラジルの置換基が、
１）ハロゲンで置換されていてもよいアルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、ハロゲン、アルコキシ、若しくはハロアルコキシで置換されていてもよいアリール、水酸基、ヘテロアリール、ハロゲンおよび１又は２のアルキルで置換されていてもよいアミノから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよいアルキル、
２）アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよいアルケニル、および
３）アルコキシまたはアルコキシカルボニルアミノに置換されていてもよいアルコキシ、
から選ばれる１の基と、
１）ハロゲンで置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、およびハロゲンから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アルコキシカルボニル；メタンスルホニルアミノ；ハロメタンスルホニルアミノ；メタンスルホニルアミノカルボニル；ベンゾイルアミノカルボニル；ベンゼンスルホニルアミノカルボニル；ヒドロキシオキサゾリル；ヒドロキシオキサジアゾリル；テトラゾリル；水酸基；及び、アルコキシに置換されていてもよいアルコキシから選ばれる同一又は異なる１又は２の基で置換されていてもよいアリール、および
２）アルキル、アミノ、ハロゲン及びアルコキシから選ばれる同一又は異なる１又は２の基で置換されていてもよいヘテロアリール、
から選ばれる、１の基である請求項１記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩
【請求項９】
Ｒ２２が、
２）置換されていてもよいピリジル、２１）置換されていてもよいピロリル、２２）置換されていてもよいイミダゾリル、２３）置換されていてもよいピラゾリル、２４）置換されていてもよいチエニル、２５）置換されていてもよいチアゾリル、２６）置換されていてもよいトリアゾリル、２７）置換されていてもよいピリミジル、及び２８）置換されていてもよいピラジルから選ばれる基である請求項８記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項１０】
実施例記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩からなるレニン阻害薬。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩からなる高血圧、心不全、糖尿病性腎症等の予防または治療薬。
【請求項１３】
高血圧、心不全、糖尿病性腎症等の予防または治療用医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、特にレニン阻害薬として有用な新規化合物又はその薬理的に許容しうる塩及びそれらの用途、製法、又は中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
レニン阻害薬は、高血圧、心不全、糖尿病性腎症等の予防・治療薬としての開発が期待されており、例えば、３，４−置換ピペリジン化合物が開示されている（特許文献１）。しかしながら、本公開特許には、モルホリン化合物は一切具体的に開示されていない。
また、国際公開第２００８／１５３１８２号には、モルホリン化合物が開示されているが、本願発明の式ＩにおいてＲが水素である化合物しか開示されていない（特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第０６／０６９７８８号公報（米国公開公報第２００９０３１２３０４号）
【特許文献２】国際公開第２００８／１５３１８２号公報（米国公開公報第２０１００２４０６４４号）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、優れたレニン阻害作用を有する、新規化合物を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
課題を解決するために本発明者等は、鋭意研究の結果、レニン阻害作用を有する新規な化合物を見出して本発明を完成した。すなわち、本発明は、以下の通りである。【０００６】
（１）
式［Ｉ］：
【化１】
2014042263.tif 000003
〔式中、Ｒ１は、シクロアルキル又はアルキルを表し、
Ｒ２２は、１）置換されていてもよいアリール、２）置換されていてもよいピリジル、３）置換されていてもよいピラゾロピリジル、４）置換されていてもよいインドリル、５）置換されていてもよいベンゾフラニル、６）置換されていてもよいキノリル、７）置換されていてもよいクロマニル、８）置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル、９）置換されていてもよいインダゾリル、１０）置換されていてもよいピロロピリジニル、１１）置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル、１２）置換されていてもよいインドリニル、１３）置換されていてもよいキナゾリニル、１４）置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル、１５）置換されていてもよいフロピリジル、１６）置換されていてもよいイソキノリル、１７）置換されていてもよいピロロピリミジニル、１８）置換されていてもよいテトラヒドロキノリル、１９）置換されていてもよいテトラヒドロインダゾリル、２０）置換されていてもよいテトラヒドロシクロペンタピラゾリル、２１）置換されていてもよいピロリル、２２）置換されていてもよいイミダゾリル、２３）置換されていてもよいピラゾリル、２４）置換されていてもよいチエニル、２５）置換されていてもよいチアゾリル、２６）置換されていてもよいトリアゾリル、２７）置換されていてもよいピリミジニル、２８）置換されていてもよいピラジル、２９）置換されていてもよいイミダゾピリジニル、又は、３０）置換されていてもよいピロロピラジルを表し、
Ｒは低級アルキル基を表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアルキル、またはアルコキシカルボニルを表す。〕
により表される化合物またはその薬理的に許容しうる塩。【０００７】
（２）Ｒ２２の、１）置換されていてもよいアリール、２）置換されていてもよいピリジル、３）置換されていてもよいピラゾロピリジル、４）置換されていてもよいインドリル、５）置換されていてもよいベンゾフラニル、６）置換されていてもよいキノリル、７）置換されていてもよいクロマニル、８）置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル、９）置換されていてもよいインダゾリル、１０）置換されていてもよいピロロピリジニル、１１）置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル、１２）置換されていてもよいインドリニル、１３）置換されていてもよいキナゾリニル、１４）置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル、１５）置換されていてもよいフロピリジル、１６）置換されていてもよいイソキノリル、１７）置換されていてもよいピロロピリミジニル、１８）置換されていてもよいテトラヒドロキノリル、１９）置換されていてもよいテトラヒドロインダゾリル、２０）置換されていてもよいテトラヒドロシクロペンタピラゾリル、２１）置換されていてもよいピロリル、２２）置換されていてもよいイミダゾリル、２３）置換されていてもよいピラゾリル、２４）置換されていてもよいチエニル、２５）置換されていてもよいチアゾリル、２６）置換されていてもよいトリアゾリル、２７）置換されていてもよいピリミジニル、２８）置換されていてもよいピラジル、２９）置換されていてもよいイミダゾピリジニル、又は、３０）置換されていてもよいピロロピラジルの置換基が、
１）ハロゲンで置換されていてもよいアルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、ハロゲン、アルコキシ、若しくはハロアルコキシで置換されていてもよいアリール、水酸基、ヘテロアリール、ハロゲンおよび１又は２のアルキルで置換されていてもよいアミノから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよいアルキル、
２）アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよいアルケニル、
３）アルコキシまたはアルコキシカルボニルアミノに置換されていてもよいアルコキシ、
４）シクロアルキル、
５）ハロゲン、
６）シアノ、
７）脂肪族複素環基、
８）ハロゲンで置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、およびハロゲンから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アルコキシカルボニル；メタンスルホニルアミノ；ハロメタンスルホニルアミノ；メタンスルホニルアミノカルボニル；ベンゾイルアミノカルボニル；ベンゼンスルホニルアミノカルボニル；ヒドロキシオキサゾリル；ヒドロキシオキサジアゾリル；テトラゾリル；水酸基；及び、アルコキシに置換されていてもよいアルコキシから選ばれる同一又は異なる１又は２の基で置換されていてもよいアリール、
９）アルキル、アミノ、ハロゲン及びアルコキシから選ばれる同一又は異なる１又は２の基で置換されていてもよいヘテロアリール、
１０）アリールオキシ、および
１１）アルコキシに置換されていてもよいアルキル、及びアルキルスルホニルから選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアミノ
１２）水酸基で置換されていてもよいアルキニル
１３）脂肪族複素環オキシ
１４）アルコキシに置換されていてもよいアリールカルバモイル
１５）アルカノイル
から選ばれる、１〜３の基である前記（１）記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。【０００８】
（３）
Ｒ２２の、１）置換されていてもよいアリール、２）置換されていてもよいピリジル、３）置換されていてもよいピラゾロピリジル、４）置換されていてもよいインドリル、５）置換されていてもよいベンゾフラニル、６）置換されていてもよいキノリル、７）置換されていてもよいクロマニル、８）置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル、９）置換されていてもよいインダゾリル、１０）置換されていてもよいピロロピリジニル、１１）置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル、１２）置換されていてもよいインドリニル、１３）置換されていてもよいキナゾリニル、１４）置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル、１５）置換されていてもよいフロピリジル、１６）置換されていてもよいイソキノリル、１７）置換されていてもよいピロロピリミジニル、１８）置換されていてもよいテトラヒドロキノリル、１９）置換されていてもよいテトラヒドロインダゾリル、２０）置換されていてもよいテトラヒドロシクロペンタピラゾリル、２１）置換されていてもよいピロリル、２２）置換されていてもよいイミダゾリル、２３）置換されていてもよいピラゾリル、２４）置換されていてもよいチエニル、２５）置換されていてもよいチアゾリル、２６）置換されていてもよいトリアゾリル、２７）置換されていてもよいピリミジニル、２８）置換されていてもよいピラジル、２９）置換されていてもよいイミダゾピリジニル、又は、３０）置換されていてもよいピロロピラジルの置換基が、
１）アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよいアルキル、
２）アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよいアルケニル、
３）アルコキシに置換されていてもよいアルコキシ、
４）シクロアルキル、
５）ハロゲン、
６）シアノ、
７）脂肪族複素環基、
８）ハロゲンで置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、およびハロゲンから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アルコキシカルボニル；メタンスルホニルアミノ；ベンゾイルアミノカルボニル；ヒドロキシオキサゾリル；水酸基；及び、アルコキシに置換されていてもよいアルコキシから選ばれる同一又は異なる１又は２の基で置換されていてもよいアリール、
９）アルキル、及びアルコキシから選ばれる同一又は異なる１又は２の基で置換されていてもよいヘテロアリール、
１０）アリールオキシ、および
１１）アルキル、及びアルキルスルホニルから選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアミノ
から選ばれる、１〜３の基である前記（１）記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。【０００９】
（４）
Ｒ２２の、１）置換されていてもよいアリール、２）置換されていてもよいピリジル、３）置換されていてもよいピラゾロピリジル、４）置換されていてもよいインドリル、５）置換されていてもよいベンゾフラニル、６）置換されていてもよいキノリル、７）置換されていてもよいクロマニル、８）置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル、９）置換されていてもよいインダゾリル、１０）置換されていてもよいピロロピリジニル、１１）置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル、１２）置換されていてもよいインドリニル、１３）置換されていてもよいキナゾリニル、１４）置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル、１５）置換されていてもよいフロピリジル、１６）置換されていてもよいイソキノリル、１７）置換されていてもよいピロロピリミジニル、１８）置換されていてもよいテトラヒドロキノリル、１９）置換されていてもよいテトラヒドロインダゾリル、２０）置換されていてもよいテトラヒドロシクロペンタピラゾリル、２１）置換されていてもよいピロリル、２２）置換されていてもよいイミダゾリル、２３）置換されていてもよいピラゾリル、２４）置換されていてもよいチエニル、２５）置換されていてもよいチアゾリル、２６）置換されていてもよいトリアゾリル、２７）置換されていてもよいピリミジニル、２８）置換されていてもよいピラジル、２９）置換されていてもよいイミダゾピリジニル、又は、３０）置換されていてもよいピロロピラジルの置換基が、
１）ハロゲンで置換されていてもよいアルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、ハロゲン、アルコキシ、若しくはハロアルコキシで置換されていてもよいアリール、水酸基、ヘテロアリール、ハロゲンおよび１又は２のアルキルで置換されていてもよいアミノから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよいアルキル、
２）アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよいアルケニル、および
３）アルコキシまたはアルコキシカルボニルアミノに置換されていてもよいアルコキシ、
から選ばれる基
または、
１）ハロゲンで置換されていてもよいアルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、ハロゲン、アルコキシ、若しくはハロアルコキシで置換されていてもよいアリール、水酸基、ヘテロアリール、ハロゲンおよび１又は２のアルキルで置換されていてもよいアミノから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよいアルキル、
２）アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよいアルケニル、および
３）アルコキシまたはアルコキシカルボニルアミノに置換されていてもよいアルコキシ、
から選ばれる１の基と、
１）ハロゲンで置換されていてもよいアルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、ハロゲン、アルコキシ、若しくはハロアルコキシで置換されていてもよいアリール、水酸基、ヘテロアリール、ハロゲンおよび１又は２のアルキルで置換されていてもよいアミノから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよいアルキル、
２）アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよいアルケニル、
３）アルコキシまたはアルコキシカルボニルアミノに置換されていてもよいアルコキシ、
４）シクロアルキル、
５）ハロゲン、
６）シアノ、
７）脂肪族複素環基、
８）ハロゲンで置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、およびハロゲンから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アルコキシカルボニル；メタンスルホニルアミノ；ハロメタンスルホニルアミノ；メタンスルホニルアミノカルボニル；ベンゾイルアミノカルボニル；ベンゼンスルホニルアミノカルボニル；ヒドロキシオキサゾリル；ヒドロキシオキサジアゾリル；テトラゾリル；水酸基；及び、アルコキシに置換されていてもよいアルコキシから選ばれる同一又は異なる１又は２の基で置換されていてもよいアリール、
９）アルキル、アミノ、ハロゲン及びアルコキシから選ばれる同一又は異なる１又は２の基で置換されていてもよいヘテロアリール、
１０）アリールオキシ、および
１１）アルコキシに置換されていてもよいアルキル、及びアルキルスルホニルから選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアミノ、
１２）水酸基で置換されていてもよいアルキニル、
１３）脂肪族複素環オキシ、
１４）アルコキシに置換されていてもよいアリールカルバモイル、
１５）アルカノイル、
から選ばれる、１〜２の基である前記（１）記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。【００１０】
（５）
Ｒ２２の、１）置換されていてもよいアリール、２）置換されていてもよいピリジル、３）置換されていてもよいピラゾロピリジル、４）置換されていてもよいインドリル、５）置換されていてもよいベンゾフラニル、６）置換されていてもよいキノリル、７）置換されていてもよいクロマニル、８）置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル、９）置換されていてもよいインダゾリル、１０）置換されていてもよいピロロピリジニル、１１）置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル、１２）置換されていてもよいインドリニル、１３）置換されていてもよいキナゾリニル、１４）置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル、１５）置換されていてもよいフロピリジル、１６）置換されていてもよいイソキノリル、１７）置換されていてもよいピロロピリミジニル、１８）置換されていてもよいテトラヒドロキノリル、１９）置換されていてもよいテトラヒドロインダゾリル、２０）置換されていてもよいテトラヒドロシクロペンタピラゾリル、２１）置換されていてもよいピロリル、２２）置換されていてもよいイミダゾリル、２３）置換されていてもよいピラゾリル、２４）置換されていてもよいチエニル、２５）置換されていてもよいチアゾリル、２６）置換されていてもよいトリアゾリル、２７）置換されていてもよいピリミジニル、２８）置換されていてもよいピラジル、２９）置換されていてもよいイミダゾピリジニル、又は、３０）置換されていてもよいピロロピラジルの置換基が、
１）アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよいアルキル、
２）アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよいアルケニル、および
３）アルコキシに置換されていてもよいアルコキシ、
から選ばれる基
または、
１）アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよいアルキル、
２）アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよいアルケニル、および
３）アルコキシに置換されていてもよいアルコキシ、
から選ばれる１の基と、
１）アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよいアルキル、
２）アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよいアルケニル、
３）アルコキシに置換されていてもよいアルコキシ、
４）シクロアルキル、
５）ハロゲン、
６）シアノ、
７）脂肪族複素環基、
８）ハロゲンで置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、およびハロゲンから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アルコキシカルボニル；メタンスルホニルアミノ；ベンゾイルアミノカルボニル；ヒドロキシオキサゾリル；水酸基；及び、アルコキシに置換されていてもよいアルコキシから選ばれる同一又は異なる１又は２の基で置換されていてもよいアリール、
８）アルキル、及びアルコキシから選ばれる同一又は異なる１又は２の基で置換されていてもよいヘテロアリール、
１０）アリールオキシ、および
１１）アルキル、及びアルキルスルホニルから選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアミノ
から選ばれる、１〜２の基である前記（１）記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。【００１１】
（６）
Ｒ２２の、１）置換されていてもよいアリール、２）置換されていてもよいピリジル、３）置換されていてもよいピラゾロピリジル、４）置換されていてもよいインドリル、５）置換されていてもよいベンゾフラニル、６）置換されていてもよいキノリル、７）置換されていてもよいクロマニル、８）置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル、９）置換されていてもよいインダゾリル、１０）置換されていてもよいピロロピリジニル、１１）置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル、１２）置換されていてもよいインドリニル、１３）置換されていてもよいキナゾリニル、１４）置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル、１５）置換されていてもよいフロピリジル、１６）置換されていてもよいイソキノリル、１７）置換されていてもよいピロロピリミジニル、１８）置換されていてもよいテトラヒドロキノリル、１９）置換されていてもよいテトラヒドロインダゾリル、２０）置換されていてもよいテトラヒドロシクロペンタピラゾリル、２１）置換されていてもよいピロリル、２２）置換されていてもよいイミダゾリル、２３）置換されていてもよいピラゾリル、２４）置換されていてもよいチエニル、２５）置換されていてもよいチアゾリル、２６）置換されていてもよいトリアゾリル、２７）置換されていてもよいピリミジニル、２８）置換されていてもよいピラジル、２９）置換されていてもよいイミダゾピリジニル、又は、３０）置換されていてもよいピロロピラジルの置換基が、
１）アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよいアルキル、
２）アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよいアルケニル、および
３）アルコキシに置換されていてもよいアルコキシ、
から選ばれる１の基と、
１）アリール、アルコキシ、ハロゲンおよび水酸基から選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよいアルキル、
２）アルコキシ、
３）シクロアルキル、
４）ハロゲン、
５）シアノ、
６）脂肪族複素環基、
７）ハロゲンで置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、およびハロゲンから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アルコキシカルボニル；メタンスルホニルアミノ；ベンゾイルアミノカルボニル；ヒドロキシオキサゾリル；水酸基；及び、アルコキシに置換されていてもよいアルコキシから選ばれる同一又は異なる１又は２の基で置換されていてもよいアリール、
８）アルキル、及びアルコキシから選ばれる同一又は異なる１又は２の基で置換されていてもよいヘテロアリール、および、
９）アリールオキシおよび
１０）アルキル、及びアルキルスルホニルから選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアミノ
から選ばれる、１〜２の基である前記（１）記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。【００１２】
（７）
Ｒ２２の、１）置換されていてもよいアリール、２）置換されていてもよいピリジル、３）置換されていてもよいピラゾロピリジル、４）置換されていてもよいインドリル、５）置換されていてもよいベンゾフラニル、６）置換されていてもよいキノリル、７）置換されていてもよいクロマニル、８）置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル、９）置換されていてもよいインダゾリル、１０）置換されていてもよいピロロピリジニル、１１）置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル、１２）置換されていてもよいインドリニル、１３）置換されていてもよいキナゾリニル、１４）置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル、１５）置換されていてもよいフロピリジル、１６）置換されていてもよいイソキノリル、１７）置換されていてもよいピロロピリミジニル、１８）置換されていてもよいテトラヒドロキノリル、１９）置換されていてもよいテトラヒドロインダゾリル、２０）置換されていてもよいテトラヒドロシクロペンタピラゾリル、２１）置換されていてもよいピロリル、２２）置換されていてもよいイミダゾリル、２３）置換されていてもよいピラゾリル、２４）置換されていてもよいチエニル、２５）置換されていてもよいチアゾリル、２６）置換されていてもよいトリアゾリル、２７）置換されていてもよいピリミジニル、２８）置換されていてもよいピラジル、２９）置換されていてもよいイミダゾピリジニル、又は、３０）置換されていてもよいピロロピラジルの置換基が、
１）ハロゲンで置換されていてもよいアルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、ハロゲン、アルコキシ、若しくはハロアルコキシで置換されていてもよいアリール、水酸基、ヘテロアリール、ハロゲンおよび１又は２のアルキルで置換されていてもよいアミノから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよいアルキル、
２）アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよいアルケニル、および
３）アルコキシまたはアルコキシカルボニルアミノに置換されていてもよいアルコキシ、
から選ばれる１の基と、
１）ハロゲンで置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、およびハロゲンから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アルコキシカルボニル；メタンスルホニルアミノ；ハロメタンスルホニルアミノ；メタンスルホニルアミノカルボニル；ベンゾイルアミノカルボニル；ベンゼンスルホニルアミノカルボニル；ヒドロキシオキサゾリル；ヒドロキシオキサジアゾリル；テトラゾリル；水酸基；及び、アルコキシに置換されていてもよいアルコキシから選ばれる同一又は異なる１又は２の基で置換されていてもよいアリール、および
２）アルキル、アミノ、ハロゲン及びアルコキシから選ばれる同一又は異なる１又は２の基で置換されていてもよいヘテロアリール、
から選ばれる、１の基である前記（１）記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩【００１３】
（８）
Ｒ２２の、１）置換されていてもよいアリール、２）置換されていてもよいピリジル、３）置換されていてもよいピラゾロピリジル、４）置換されていてもよいインドリル、５）置換されていてもよいベンゾフラニル、６）置換されていてもよいキノリル、７）置換されていてもよいクロマニル、８）置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル、９）置換されていてもよいインダゾリル、１０）置換されていてもよいピロロピリジニル、１１）置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル、１２）置換されていてもよいインドリニル、１３）置換されていてもよいキナゾリニル、１４）置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル、１５）置換されていてもよいフロピリジル、１６）置換されていてもよいイソキノリル、１７）置換されていてもよいピロロピリミジニル、１８）置換されていてもよいテトラヒドロキノリル、１９）置換されていてもよいテトラヒドロインダゾリル、２０）置換されていてもよいテトラヒドロシクロペンタピラゾリル、２１）置換されていてもよいピロリル、２２）置換されていてもよいイミダゾリル、２３）置換されていてもよいピラゾリル、２４）置換されていてもよいチエニル、２５）置換されていてもよいチアゾリル、２６）置換されていてもよいトリアゾリル、２７）置換されていてもよいピリミジニル、２８）置換されていてもよいピラジル、２９）置換されていてもよいイミダゾピリジニル、又は、３０）置換されていてもよいピロロピラジルの置換基が、
１）アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよいアルキル、
２）アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよいアルケニル、および
３）アルコキシに置換されていてもよいアルコキシ、
から選ばれる１の基と、
１）ハロゲンで置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、およびハロゲンから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アルコキシカルボニル；メタンスルホニルアミノ；ベンゾイルアミノカルボニル；ヒドロキシオキサゾリル；水酸基；及び、アルコキシに置換されていてもよいアルコキシから選ばれる同一又は異なる１又は２の基で置換されていてもよいアリール、および
２）アルキル、及びアルコキシから選ばれる同一又は異なる１又は２の基で置換されていてもよいヘテロアリール、
から選ばれる、１の基である前記（１）記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。【００１４】
（９）
Ｒ２２が、１）置換されていてもよいアリール、２）置換されていてもよいピリジル、３）置換されていてもよいピラゾロピリジル、４）置換されていてもよいインドリル、６）置換されていてもよいキノリル、７）置換されていてもよいクロマニル、９）置換されていてもよいインダゾリル、１０）置換されていてもよいピロロピリジニル、１２）置換されていてもよいインドリニル、１４）置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル、１５）置換されていてもよいフロピリジル、１６）置換されていてもよいイソキノリル、１７）置換されていてもよいピロロピリミジニル、１８）置換されていてもよいテトラヒドロキノリル、１９）置換されていてもよいテトラヒドロインダゾリル、２０）置換されていてもよいテトラヒドロシクロペンタピラゾリル、２１）置換されていてもよいピロリル、２２）置換されていてもよいイミダゾリル、２３）置換されていてもよいピラゾリル、２４）置換されていてもよいチエニル、２５）置換されていてもよいチアゾリル、２６）置換されていてもよいトリアゾリル、２７）置換されていてもよいピリミジニル、２８）置換されていてもよいピラジル、２９）置換されていてもよいイミダゾピリジニル、及び、３０）置換されていてもよいピロロピラジルから選ばれる基である前記（１）〜（８）いずれか記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。【００１５】
（１０）
Ｒ２２が
２）置換されていてもよいピリジル、
３）置換されていてもよいピラゾロピリジル
７）置換されていてもよいクロマニル、
１３）置換されていてもよいキナゾリニル、
１４）置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル、
１５）置換されていてもよいフロピリジル、
２９）置換されていてもよいイミダゾピリジニル、
１６）置換されていてもよいイソキノリル、１７）置換されていてもよいピロロピリミジニル、１８）置換されていてもよいテトラヒドロキノリル、１９）置換されていてもよいテトラヒドロインダゾリル、２０）置換されていてもよいテトラヒドロシクロペンタピラゾリル、２１）置換されていてもよいピロリル、２２）置換されていてもよいイミダゾリル、２３）置換されていてもよいピラゾリル、２４）置換されていてもよいチエニル、２５）置換されていてもよいチアゾリル、２６）置換されていてもよいトリアゾリル、２７）置換されていてもよいピリミジニル、２８）置換されていてもよいピラジル、及び３０）置換されていてもよいピロロピラジルから選ばれる基である前記（１）〜（８）いずれか記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。【００１６】
（１１）
Ｒ２２が
２）置換されていてもよいピリジル、
３）置換されていてもよいピラゾロピリジル
７）置換されていてもよいクロマニル、
１３）置換されていてもよいキナゾリニル、
１４）置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル、
１５）置換されていてもよいフロピリジル、及び
２９）置換されていてもよいイミダゾピリジニル
から選ばれる基である前記（１）〜（１０）いずれか記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。【００１７】
（１２）
Ｒ２２が
１６）置換されていてもよいイソキノリル、１７）置換されていてもよいピロロピリミジニル、１８）置換されていてもよいテトラヒドロキノリル、１９）置換されていてもよいテトラヒドロインダゾリル、２０）置換されていてもよいテトラヒドロシクロペンタピラゾリル、２１）置換されていてもよいピロリル、２２）置換されていてもよいイミダゾリル、２３）置換されていてもよいピラゾリル、２４）置換されていてもよいチエニル、２５）置換されていてもよいチアゾリル、２６）置換されていてもよいトリアゾリル、２７）置換されていてもよいピリミジニル、２８）置換されていてもよいピラジル、及び３０）置換されていてもよいピロロピラジルから選ばれる基である前記（１）〜（１１）いずれか記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。【００１８】
（１３）
Ｒ２２が、
２）置換されていてもよいピリジル、２１）置換されていてもよいピロリル、２２）置換されていてもよいイミダゾリル、２３）置換されていてもよいピラゾリル、２４）置換されていてもよいチエニル、２５）置換されていてもよいチアゾリル、２６）置換されていてもよいトリアゾリル、２７）置換されていてもよいピリミジニル、及び２８）置換されていてもよいピラジルから選ばれる基である前記（１）〜（１２）いずれか記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。【００１９】
（１４）
Ｒ２２が、式：
【化２】
2014042263.tif 000004
（式中、環Ａがピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、又はトリアゾリルを表し、
Ｒａが、
１）アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよいアルキル、
２）アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよいアルケニル、および
３）アルコキシに置換されていてもよいアルコキシ、
から選ばれる基を表し、
Ｒｂが、
１）ハロゲンで置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、およびハロゲンから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アルコキシカルボニル；メタンスルホニルアミノ；ベンゾイルアミノカルボニル；ヒドロキシオキサゾリル；水酸基；及び、アルコキシに置換されていてもよいアルコキシから選ばれる同一又は異なる１又は２の基で置換されていてもよいフェニル、
２）アルキル、及びアルコキシから選ばれる同一又は異なる１又は２の基で置換されていてもよいヘテロアリール（該ヘテロアリールはピリジル、ピリミジル、またはピラゾリルが好ましい）、
３）シクロアルキル、または、
４）脂肪族複素環（該脂肪族複素環はテトラヒドロピラニルが好ましい）
を表す）
である、前記（１３）記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。【００２０】
（１５）
Ｒ２２が、２）置換されていてもよいピリジル、３）置換されていてもよいピラゾロピリジル、４）置換されていてもよいインドリル、１０）置換されていてもよいピロロピリジニル、２３）置換されていてもよいピラゾリル、２５）置換されていてもよいチアゾリル、２６）置換されていてもよいトリアゾリル、２７）置換されていてもよいピリミジニル、２８）置換されていてもよいピラジル、又は２９）置換されていてもよいイミダゾピリジニル
から選ばれる前記（１）〜（１４）いずれか記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。【００２１】
（１６）
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、同一又は異なって、
１）水素原子、
２）１又は２のフェニルに置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、
３）ハロゲン若しくはフェニルで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；水酸基；１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいアミノ；シアノ；およびアリールオキシから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル、及び
４）アルコキシカルボニル
から選ばれる基である前記（１）〜（１５）いずれか記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。【００２２】
（１７）
Ｒ３、及びＲ６が、水素原子である、前記（１）〜（１６）いずれか記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。【００２３】
（１８）
Ｒ４、及びＲ５の、一方が、水素原子であり
他方が、
１）１又は２のフェニルに置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、
２）ハロゲン若しくはフェニルで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；水酸基；１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいアミノ；シアノから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル、及び
３）アルコキシカルボニル
から選ばれる基である前記（１）〜（１７）いずれか記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。【００２４】
（１９）
Ｒ４、及びＲ５の、一方が、水素原子であり
他方が、
２）ハロゲン若しくはフェニルで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；水酸基；１若しくは２のアルキルで置換されていてもよいアミノ；シアノから選ばれる基で置換されていてもよいアルキルである前記（１８）記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。【００２５】
（２０）
Ｒ４、及びＲ５の、一方が、水素原子であり
他方が、
２）アルコキシで置換されているアルキルである前記（１８）記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。【００２６】
（２１）
Ｒ４が、水素原子である前記（１）〜（２０）いずれか記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。【００２７】
（２２）
Ｒ５が、水素原子である前記（１）〜（２１）いずれか記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。【００２８】
（２３）
Ｒ１が、シクロアルキルである前記（１）〜（２２）いずれか記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。【００２９】
（２４）
実施例に記載されている前記（１）記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。【００３０】
（２５）
実施例１、実施例２、実施例６、実施例１１６、実施例１２９、実施例１３６、実施例１４０、実施例１８３、実施例２７９、実施例２８２、実施例２８９、実施例２９０、実施例３０３、および実施例３１８から選ばれる前記（１）記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。【００３１】
（２６）
前記（１）〜（２５）いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩からなる医薬。【００３２】
（２７）
前記（１）〜（２５）いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩からなるレニン阻害薬。【００３３】
（２８）
前記（１）〜（２５）いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩からなる高血圧、心不全、糖尿病性腎症等の予防または治療薬。【００３４】
（２９）
高血圧、心不全、糖尿病性腎症等の予防または治療用の、前記（１）〜（２５）いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。【００３５】
（３０）
前記（１）〜（２５）いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩を有効量投与することを含む、高血圧、心不全、糖尿病性腎症等の予防または治療方法。【００３６】
（３１）
高血圧、心不全、糖尿病性腎症等の予防または治療用医薬の製造のための、前記（１）〜（２５）いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩の使用。
【００３７】
本発明において、
「アルキル」または「アルコキシ」とは、炭素数１〜１０の直鎖状または分岐鎖状の基があげられ、このうち、炭素数１〜６のものが好ましく、とりわけ炭素数１〜４のものが好ましい。【００３８】
「アルケニル」とは、炭素数２〜１０の直鎖状または分岐鎖状の基があげられ、このうち、炭素数３〜７のものが好ましく、とりわけ炭素数３〜５のものが好ましい。
「アルキニル」とは、炭素数２〜１０の直鎖状または分岐鎖状の基があげられ、このうち、炭素数３〜７のものが好ましく、とりわけ炭素数３〜５のものが好ましい。【００３９】
「アルカノイル」とは、炭素数１〜７の直鎖状または分岐鎖状の基があげられ、このうち、炭素数２〜５のものが好ましい。【００４０】
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８のシクロアルキル基があげられ、このうち、炭素数３〜６のものが好ましく、とりわけ炭素数３〜４のものが好ましい。【００４１】
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素があげられ、フッ素、塩素または臭素が好ましく、とくにフッ素が好ましい。【００４２】
「アリール」としては、フェニル、ナフチル等があげられ、好ましくはフェニルである。【００４３】
「ヘテロアリール」とは、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族性の環式基であり、５〜６員環の単環式化合物、同一又は異なる単環式複素芳香環が縮合した８〜１０員環の二環式基、及び、単環式複素芳香環とベンゼンが縮合した８〜１０員環の二環式基を含む。【００４４】
「脂肪族複素環基」及び「脂肪族複素環オキシ」の脂肪族複素環とは、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する、全体として５〜１２員の一部または全部が飽和していてもよい単環式または二環式の非芳香族性複素環が挙げられる【００４５】
Ｒの低級アルキルとは、例えば炭素鎖１〜４の直鎖状または分岐鎖状の基があげられ、とりわけ、メチルが好ましい。【００４６】
Ｒ１の、シクロアルキルとしては、好ましくはシクロプロピルである。【００４７】
Ｒ２２の、１）置換されていてもよいアリール、２）置換されていてもよいピリジル、３）置換されていてもよいピラゾロピリジル、４）置換されていてもよいインドリル、５）置換されていてもよいベンゾフラニル、６）置換されていてもよいキノリル、７）置換されていてもよいクロマニル、８）置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル、９）置換されていてもよいインダゾリル、１０）置換されていてもよいピロロピリジニル、１１）置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル、１２）置換されていてもよいインドリニル、１３）置換されていてもよいキナゾリニル、１４）置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル、１５）置換されていてもよいフロピリジル、１６）置換されていてもよいイソキノリル、１７）置換されていてもよいピロロピリミジニル、１８）置換されていてもよいテトラヒドロキノリル、１９）置換されていてもよいテトラヒドロインダゾリル、２０）置換されていてもよいテトラヒドロシクロペンタピラゾリル、２１）置換されていてもよいピロリル、２２）置換されていてもよいイミダゾリル、２３）置換されていてもよいピラゾリル、２４）置換されていてもよいチエニル、２５）置換されていてもよいチアゾリル、２６）置換されていてもよいトリアゾリル、２７）置換されていてもよいピリミジニル、２８）置換されていてもよいピラジル、２９）置換されていてもよいイミダゾピリジニル、又は、３０）置換されていてもよいピロロピラジルは、好ましくは１〜３の置換基で置換されている基である。当該１〜３の置換基のうち、一つは、
１）アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよいアルキル、
２）アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよいアルケニル、および
３）アルコキシに置換されていてもよいアルコキシ、
から選ばれる基が好ましく、
特に好ましくは、当該１〜３の置換基のうち、一つは、
１）アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよい（C2-4）アルキル、
２）アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよい（C2-4）アルケニル、および
３）アルコキシに置換されていてもよい（C2-4）アルコキシ、
から選ばれる基が
とりわけ、当該１〜３の置換基のうち、一つは、
アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、１若しくは２のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる１又は２の基に置換されていてもよい（C2-4）アルキルが好ましく、具体的には、当該１〜３の置換基のうち、一つは、アルコキシカルボニルアミノ（C2-4）アルキルが挙げられる。【００４８】
Ｒ２２の、１）置換されていてもよいアリール、２）置換されていてもよいピリジル、３）置換されていてもよいピラゾロピリジル、４）置換されていてもよいインドリル、５）置換されていてもよいベンゾフラニル、６）置換されていてもよいキノリル、７）置換されていてもよいクロマニル、８）置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル、９）置換されていてもよいインダゾリル、１０）置換されていてもよいピロロピリジニル、１１）置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル、１２）置換されていてもよいインドリニル、１３）置換されていてもよいキナゾリニル、１４）置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル、１５）置換されていてもよいフロピリジル、１６）置換されていてもよいイソキノリル、１７）置換されていてもよいピロロピリミジニル、１８）置換されていてもよいテトラヒドロキノリル、１９）置換されていてもよいテトラヒドロインダゾリル、２０）置換されていてもよいテトラヒドロシクロペンタピラゾリル、２１）置換されていてもよいピロリル、２２）置換されていてもよいイミダゾリル、２３）置換されていてもよいピラゾリル、２４）置換されていてもよいチエニル、２５）置換されていてもよいチアゾリル、２６）置換されていてもよいトリアゾリル、２７）置換されていてもよいピリミジニル、２８）置換されていてもよいピラジル、２９）置換されていてもよいイミダゾピリジニル、又は、３０）置換されていてもよいピロロピラジルの置換基の、「アルキル、及びアルコキシから選ばれる同一又は異なる１又は２の基で置換されていてもよいヘテロアリール」のヘテロアリールとしては、例えば、ピリジル、ピリミジル、またはピラゾリルが挙げられる。【００４９】
Ｒ２２の、１）置換されていてもよいアリール、２）置換されていてもよいピリジル、３）置換されていてもよいピラゾロピリジル、４）置換されていてもよいインドリル、５）置換されていてもよいベンゾフラニル、６）置換されていてもよいキノリル、７）置換されていてもよいクロマニル、８）置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル、９）置換されていてもよいインダゾリル、１０）置換されていてもよいピロロピリジニル、１１）置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル、１２）置換されていてもよいインドリニル、１３）置換されていてもよいキナゾリニル、１４）置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル、１５）置換されていてもよいフロピリジル、１６）置換されていてもよいイソキノリル、１７）置換されていてもよいピロロピリミジニル、１８）置換されていてもよいテトラヒドロキノリル、１９）置換されていてもよいテトラヒドロインダゾリル、２０）置換されていてもよいテトラヒドロシクロペンタピラゾリル、２１）置換されていてもよいピロリル、２２）置換されていてもよいイミダゾリル、２３）置換されていてもよいピラゾリル、２４）置換されていてもよいチエニル、２５）置換されていてもよいチアゾリル、２６）置換されていてもよいトリアゾリル、２７）置換されていてもよいピリミジニル、２８）置換されていてもよいピラジル、２９）置換されていてもよいイミダゾピリジニル、又は、３０）置換されていてもよいピロロピラジルの置換基の、「脂肪族複素環基」としては、例えば、テトラヒドロピラニルが挙げられる。【００５０】
Ｒ２２の、１２）置換されていてもよいインドリニルの「インドリニル」は、オキソインドリニルを含む。【００５１】
本発明の目的化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、また、薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。化合物［Ｉ］の薬理的に許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシル等の置換基を有する場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩またはカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩）が挙げられる。
「実施例に記載された化合物」には、塩として実施例に記載されている化合物のフリー体を含む。【００５２】
また、本発明の化合物［Ｉ］は、幾何異性体、互変異性体、光学異性体などの各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。本発明の化合物［I］においては、特にＲ６が結合するモルホリン環上にある不斉炭素の絶対立体配置は、Ｒ配置であることが、Ｒが結合する不斉炭素の絶対立体配置は、Ｒ配置であることが、それぞれレニン阻害作用面からは好ましい。【００５３】
更に本発明は、化合物［Ｉ］の分子内塩、水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形のもの等も含まれる。なお、当然のことながら、本発明は後記実施例に記載された化合物に限定されるものでなく、一般式［Ｉ］で示される化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩の全てを包含するものである。【００５４】
従って、本発明の目的化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩は、高血圧、心不全、糖尿病性腎症等の予防・治療への適用が考えられる。さらに、本発明の目的化合物［Ｉ］は低毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有する。【００５５】
本発明の目的化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。【００５６】
本発明の目的化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、通常、約０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。【００５７】
本発明によれば、化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、下記の方法により製造することができるが、これらに限定されるものではない。【００５８】
〔化合物［Ｉ］の製法〕
化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、一般式［ＩＩ］：
【化３】
2014042263.tif 000005
（式中、P1は保護基であり、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物を脱保護し、所望により生成物を薬理的に許容しうる塩とすることにより製造することができる。【００５９】
〔化合物［ＩＩ］の製法〕
化合物［ＩＩ］は、一般式［ＩＩＩ］：
【化４】
2014042263.tif 000006
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示されるカルボン酸化合物又はその反応性誘導体と一般式［ＩＶ］：
（Ｒ２２ＲＣＨ）Ｒ１ＮＨ      ［ＩＶ］
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示されるアミン化合物を反応させて製造することができる。【００６０】
本発明の化合物は２個以上の不斉中心を有しているため、ジアステレオマーの混合物として得られる場合があるが、それらジアステレオマーの混合物は通常の方法（例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー等）で分離、精製することができる。【００６１】
〔化合物［Ｉ］製法の反応〕
Ｐ１で示される保護基としては、通常のアミノ基の保護基が使用でき、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ベンジル、４−メトキシベンジル、アセチル、ベンゾイル、トシル、などが挙げられる。【００６２】
化合物［ＩＩ］からの保護基Ｐ１の脱保護は、例えば、適当な溶媒中又は無溶媒で酸処理、塩基処理、接触還元又は脱保護化剤処理により実施することができる。酸としては、塩酸、硫酸などの無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸を好適に用いることができる。塩基としては、無機塩基（例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムアミド、リチウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、ナトリウムなどのアルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属等）等を好適に用いることができる。脱保護化剤としては、臭化亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル等を好適に用いることができる。接触還元反応は、水素雰囲気下中で、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、酸化白金等を好適に用いることにより実施できる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、トルエン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。また、上記の酸または塩基を溶媒として用いてもよい。本反応は、−７８℃〜溶媒の沸点で好適に進行する。【００６３】
〔化合物［ＩＩ］製法の反応〕
化合物［ＩＩ］は、カルボン酸化合物［ＩＩＩ］とアミン化合物［ＩＶ］を、適当な溶媒中又は無溶媒で、縮合反応に付すことにより製造することができる。【００６４】
化合物［ＩＩＩ］と化合物［ＩＶ］の縮合反応は、縮合剤を用いて通常の縮合反応に付すか、あるいは化合物［ＩＩＩ］を反応性誘導体（酸ハライド、混合酸無水物、活性エステル等）に変換した後、化合物［ＩＶ］と反応させることにより製造することができる。縮合反応に用いる縮合剤としては、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）あるいはその塩酸塩、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）等があげられ、とりわけ、ＤＣＣ、ＥＤＣ又はその塩酸塩が好ましい。【００６５】
化合物［ＩＩＩ］の反応性誘導体を用いる場合、常法により、化合物［ＩＩＩ］をハロゲン化剤（塩化チオニル、臭化チオニル、オキサリルクロリド等）を用いて酸ハライドに変換するか、またはクロロ炭酸エステル（クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等）、酸クロリド（２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド等）を用いて混合酸無水物に変換するか、あるいは、Ｎ−ヒドロキシアミン系化合物（１−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等）またはフェノール系化合物（ｐ−ニトロフェノール等）の活性エステル、または低級アルコールエステル（メチルエステル、エチルエステル等）に変換した後、適当な溶媒中または無溶媒で必要に応じて脱酸剤の存在下で化合物［ＩＶ］と縮合反応に付すことができる。なお、酸ハライドに変換する方法では、ジメチルホルムアミドなどを触媒として添加することにより反応を加速させることができる。必要に応じて使用される脱酸剤としては、無機塩基又は有機塩基などを用いることができる。無機塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等などをあげることができ、有機塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、ルチジン、コリジンなどがあげられるが、本反応では、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が好ましい。なお本反応で脱酸剤を使用する場合、脱酸剤を溶媒として使用することもできる。【００６６】
上記縮合反応では、４−ジメチルアミノピリジンなどを添加することにより、縮合反応を進行させる、あるいは加速させることができる。
上記縮合反応で溶媒を用いる場合、溶媒としては反応に支障をきたさない不活性溶媒であればいかなるものでもよく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸エチル、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ピリジン、２，６−ルチジン、水などがあげられ、これら溶媒の２以上の混合溶媒であってもよい。とりわけ、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、クロロホルムとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶媒等が好ましい。【００６７】
上記縮合反応の反応温度は通常−２０℃から溶媒の還流温度であり、必要に応じて、これ以下の温度を適宜選択することができる。
【発明を実施するための形態】
【００６８】
上記例示の各方法で合成される本発明の目的化合物［Ｉ］の具体例（実施例）を下記に示すが、これにより本発明が限定されるものではない。
【実施例】
【００６９】
実施例１
【化５】
2014042263.tif 000007
（１）（３−｛３−［（１Ｒ）−１−（シクロプロピルアミノ）エチル］−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝プロピル）カルバミン酸メチル（４．００ｇ）および（２R,６S）−4−（tert−ブトキシカルボニル）−6−（メトキシメチル）モルホリン−2−カルボン酸（３．６６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）溶液に、氷冷下にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３．４５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（１．６３ｇ）を加えた後、室温にて５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１／１→酢酸エチル）にて精製することにより（２Ｒ，６Ｓ）−２−｛シクロプロピル［（１Ｒ）−１−（１−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］カルバモイル｝−６−（メトキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（５．５７ｇ）を得た。  
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５８９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（２Ｒ，６Ｓ）−２−｛シクロプロピル［（１Ｒ）−１−（１−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］カルバモイル｝−６−（メトキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（５．２８ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に氷冷下にてトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にクロロホルムを加え、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル／メタノ−ル＝２０／１）にて精製することにより（３−｛３−［（１Ｒ）−１−（シクロプロピル｛［（２Ｒ，６Ｓ）−６−（メトキシメチル）モルホリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝プロピル）カルバミン酸メチル（３．７２ｇ）を得た。  
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７０】
実施例２
【化６】
2014042263.tif 000008
（１）（２Ｒ，６Ｓ）−４−（tert−ブトキシカルボニル）−６−（メトキシメチル）モルホリン−２−カルボン酸（７．５９ｇ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液に、氷冷下にてジイソプロピルエチルアミン（９．６０ｍＬ）およびクロロリン酸ジフェニル（５．７１ｍＬ）を加えた後、氷冷下で１５分攪拌した。氷冷下にて（３−｛４−［（１Ｒ）−１−（シクロプロピルアミノ）エチル］−６−メトキシピリジン−２−イル｝プロピル）カルバミン酸メチル（５．６５ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を滴下した後、室温で２０時間攪拌した。反応混合物に氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１／１→酢酸エチル）にて精製することにより（２Ｒ，６Ｓ）−２−｛シクロプロピル［（１Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝ピリジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−６−（メトキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（７．１３ｇ）を得た。  
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（２Ｒ，６Ｓ）−２−｛シクロプロピル［（１Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝ピリジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−６−（メトキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（７．１３ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に氷冷下にてトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル／メタノ−ル＝２０／１）にて精製することにより（３−｛４−［（１Ｒ）−１−（シクロプロピル｛［（２Ｒ，６Ｓ）−６−（メトキシメチル）モルホリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−６−メトキシピリジン−２−イル｝プロピル）カルバミン酸  メチル（５．４０ｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７１】
実施例３
【化７】
2014042263.tif 000009
（１）（２Ｒ，６Ｓ）−４−（tert−ブトキシカルボニル）−６−（メトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（２８９ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に、窒素気流下、氷冷にて、ジイソプロピルアミン（５２３μＬ）、クロロリン酸ジフェニル（４１５μＬ）を加え、氷冷下３０分攪拌し（３−｛２−ブロモ−５−［（１Ｒ）−１−（シクロプロピルアミノ）エチル］チオフェン−３−イル｝プロピル）カルバミン酸メチル（３６１ｍｇ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５→４０／６０）にて精製し（２Ｓ，６Ｒ）−６−｛［（１Ｒ）−１−（５−ブロモ−４−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］  プロピル｝チオフェン−２−イル）エチル］（シクロプロピル）カルバモイル｝モルホリン−２，４−ジカルボン酸４−tert−ブチル  ２−メチル（５２２ｍｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６３２／６３４［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（２Ｓ，６Ｒ）−６−｛［（１Ｒ）−１−（５−ブロモ−４−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］  プロピル｝チオフェン−２−イル）エチル］（シクロプロピル）カルバモイル｝モルホリン−２，４−ジカルボン酸４−tert−ブチル  ２−メチル（５０４ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン溶液（１２ｍＬ）に、室温にて、フェニルボロン酸（１９５ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（５６ｍｇ）、２規定炭酸カリウム水溶液（１．２ｍＬ）を加え、窒素気流下、３時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、しばらく攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０→３０／７０）にて精製し（２Ｓ，６Ｒ）−６−｛シクロプロピル［（１Ｒ）−１−（４−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５−フェニルチオフェン−２−イル）エチル］カルバモイル｝モルホリン−２，４−ジカルボン酸４−tert−ブチル  ２−メチル（３０７ｍｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６３０［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）（２Ｓ，６Ｒ）−６−｛シクロプロピル［（１Ｒ）−１−（４−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５−フェニルチオフェン−２−イル）エチル］カルバモイル｝モルホリン−２，４−ジカルボン酸４−tert−ブチル  ２−メチル（３４２ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、氷冷下、２，６−ルチジン（２８５μＬ）、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（３４４μＬ）を滴下し、窒素気流下、氷冷下３０分攪拌した。反応溶液に、氷冷下、メタノ−ルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、３０分間攪拌し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノ−ル（２０ｍＬ）−水（２ｍＬ）の混合溶媒に再度溶解し、フッ化カリウムを適量加え、１時間室温で攪拌した。反応溶媒を減圧留去後、得られた残渣を酢酸エチルに溶解後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：クロロホルム／メタノ−ル＝１００／０→９４／６）にて精製し（２Ｓ，６Ｒ）−６−｛シクロプロピル［（１Ｒ）−１−（４−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５−フェニルチオフェン−２−イル）エチル］カルバモイル｝モルホリン−２−カルボン酸メチル（２１４ｍｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３０［Ｍ＋Ｈ］＋【００７２】
実施例４
【化８】
2014042263.tif 000010
（１）（２Ｒ）−４−（tert−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（１０４ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（２１３μＬ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液に、氷冷下にてクロロリン酸ジフェニル（１３１ｍｇ）を加え、同温で１５分撹拌した。反応液に氷冷下にて（３−｛３−［１−（シクロプロピルアミノ）エチル］−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル｝プロピル）カルバミン酸メチル（１４０ｍｇ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液を加え、室温で１５時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製することにより（２Ｒ）−２−（シクロプロピル｛（１Ｒ）−１−［１−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル］エチル｝カルバモイル）モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（１０４ｍｇ）および  （２Ｒ）−２−（シクロプロピル｛（１Ｓ）−１−［１−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル３−イル］エチル｝カルバモイル）モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（１１０ｍｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（２Ｒ）−２−（シクロプロピル｛（１Ｒ）−１−［１−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル］エチル｝カルバモイル）モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（１００ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、同温で３０分撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られる残渣をエタノ−ルで希釈した後、ウォ−タ−ズ社製Ｐオ−ルａＰａｋＴＭ  Ｒｘｎ  ＣＸ（強陽イオン交換充填剤）カ−トリッジ（精製溶媒：水→エタノ−ル、溶出溶媒：１規定アンモニア−メタノ−ル）にて精製し、（３−｛３−［（１Ｒ）−１−｛シクロプロピル［（２Ｒ）−モルホリン−２−イルカルボニル］アミノ｝エチル］−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル１−イル｝プロピル）カルバミン酸メチル（７７ｍｇ）を得た。  
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）（２R）−2−（シクロプロピル{（1S）−1−[1−{3−[（メトキシカルボニル）アミノ]プロピル}−5−（ピリジン−2−イル）−1H−ピラゾ−ル−3−イル]エチル}カルバモイル）モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル（１０５ｍｇ）より上記記載と同様な方法により（3−{3−[（1S）−1−{シクロプロピル[（２R）−モルホリン−2−イルカルボニル]アミノ}エチル]−5−（ピリジン−2−イル）−1H−ピラゾ−ル1−イル}プロピル）カルバミン酸メチル（８１ｍｇ）を得た。  
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋【００７３】
実施例５
【化９】
2014042263.tif 000011
（１）（２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ）−１−｛１−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ−ル４−イル｝エチル］（シクロプロピル）カルバモイル｝モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（２１５ｍｇ）のメタノ−ル（６．０ｍＬ）溶液に２０％水酸化パラジウム炭素（８０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下６時間攪拌した。２０％水酸化パラジウム炭素（８０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下３時間攪拌した。不溶物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより（２Ｒ）−２−（シクロプロピル｛（１Ｒ）−１−［２−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ−ル４−イル］エチル｝カルバモイル）モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（１９０ｍｇ）を得た。  
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（２Ｒ）−２−（シクロプロピル｛（１Ｒ）−１−［２−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ−ル４−イル］エチル｝カルバモイル）モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（１８５ｍｇ）および（３−ブロモプロピル）カルバミン酸メチル（２１５ｍｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２４２ｍｇ）を加えた後、６０℃で１７時間攪拌した。反応液を冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム／メタノ−ル＝１０／１）にて精製することにより（２Ｒ）−２−（シクロプロピル｛（１Ｒ）−１−［１−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−２−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ−ル４−イル］エチル｝カルバモイル）モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（１４３ｍｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３８［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）（２Ｒ）−２−（シクロプロピル｛（１Ｒ）−１−［１−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−２−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ−ル４−イル］エチル｝カルバモイル）モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（１４０ｍｇ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、氷冷下にてトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にクロロホルムを加え、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル／メタノ−ル＝８／１）にて精製することにより（３−｛４−［（１Ｒ）−１−｛シクロプロピル［（２Ｒ）−モルホリン−２−イルカルボニル］アミノ｝エチル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ−ル１−イル｝プロピル）カルバミン酸メチル（８１ｍｇ）を得た。  
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋【００７４】
実施例６
【化１０】
2014042263.tif 000012
（１）（２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ）−１−（２−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）エチル］（シクロプロピル）カルバモイル｝モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（７３５ｍｇ）および（３−ブロモプロピル）カルバミン酸メチル（４８２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４５３ｍｇ）を加えた後、６０℃で１７時間攪拌した。更にメチル−（３−ブロモプロピル）カルバメ−ト（９６４ｍｇ）を加え、６０℃で４８時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：クロロホルム／メタノ−ル＝１／０→１９／１）にて簡易精製した後、ゲルパ−ミッションクロマトグラフィ−（溶出溶媒：クロロホルム）にて精製することにより（２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ）−１−（２−シクロヘキシル−１−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノプロピル｝−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）エチル］（シクロプロピル）カルバモイル｝モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（６４０ｍｇ）を得た。  
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６２［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ）−１−（２−シクロヘキシル−１−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノプロピル｝−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）エチル］（シクロプロピル）カルバモイル｝モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（６３０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下にてトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られる残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノ−ル＝１９／１→１７／３）にて精製することにより（３−｛２−シクロヘキシル−４−［（１Ｒ）−１−｛シクロプロピル［（２Ｒ）−モルホリン−２−イルカルボニル］アミノ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル｝プロピル）カルバミン酸メチル（４１０ｍｇ）を得た。  
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋
【表１】
2014042263.tif 000013
【表２】
2014042263.tif 000014
【表３】
2014042263.tif 000015
【表４】
2014042263.tif 000016
【表５】
2014042263.tif 000017
【表６】
2014042263.tif 000018
【表７】
2014042263.tif 000019
【表８】
2014042263.tif 000020
【表９】
2014042263.tif 000021
【表１０】
2014042263.tif 000022
【表１１】
2014042263.tif 000023
【表１２】
2014042263.tif 000024
【表１３】
2014042263.tif 000025
【表１４】
2014042263.tif 000026
【表１５】
2014042263.tif 000027
【表１６】
2014042263.tif 000028
【表１７】
2014042263.tif 000029
【表１８】
2014042263.tif 000030
【表１９】
2014042263.tif 000031
【表２０】
2014042263.tif 000032
【表２１】
2014042263.tif 000033
【表２２】
2014042263.tif 000034
【表２３】
2014042263.tif 000035
【表２４】
2014042263.tif 000036
【表２５】
2014042263.tif 000037
【表２６】
2014042263.tif 000038
【表２７】
2014042263.tif 000039
【表２８】
2014042263.tif 000040
【表２９】
2014042263.tif 000041
【表３０】
2014042263.tif 000042
【表３１】
2014042263.tif 000043
【表３２】
2014042263.tif 000044
【表３３】
2014042263.tif 000045
【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
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【表３９】
2014042263.tif 000051
【表４０】
2014042263.tif 000052
【表４１】
2014042263.tif 000053
【表４２】
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【表４３】
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【表４４】
2014042263.tif 000056
【表４５】
2014042263.tif 000057
【表４６】
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【表４７】
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【表４８】
2014042263.tif 000060
【表４９】
2014042263.tif 000061
【表５０】
2014042263.tif 000062
【表５１】
2014042263.tif 000063
【表５２】
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【表５３】
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【表５４】
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【表５５】
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【表５６】
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【表５７】
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【表５８】
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【表５９】
2014042263.tif 000071
【表６０】
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【表６１】
2014042263.tif 000073
【表６２】
2014042263.tif 000074
【表６３】
2014042263.tif 000075
【表６４】
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【表６５】
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【表６６】
2014042263.tif 000078
【表６７】
2014042263.tif 000079
【表６８】
2014042263.tif 000080
【表６９】
2014042263.tif 000081
【表７０】
2014042263.tif 000082
【表７１】
2014042263.tif 000083
【表７２】
2014042263.tif 000084
【表７３】
2014042263.tif 000085
【表７４】
2014042263.tif 000086
【表７５】
2014042263.tif 000087
【表７６】
2014042263.tif 000088
【表７７】
2014042263.tif 000089
【表７８】
2014042263.tif 000090
【表７９】
2014042263.tif 000091
【表８０】
2014042263.tif 000092
【表８１】
2014042263.tif 000093
【表８２】
2014042263.tif 000094
【表８３】
2014042263.tif 000095
【表８４】
2014042263.tif 000096
【表８５】
2014042263.tif 000097
【表８６】
2014042263.tif 000098
【表８７】
2014042263.tif 000099
【表８８】
2014042263.tif 000100
【００７５】
参考例１
Ｎ−［１−（２−ナフチル）エチル］シクロプロパンアミン塩酸塩[REx(1-2)]
【化１１】
2014042263.tif 000101
（１）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−ナフチル）エチル］−２‐ニトロベンゼンスルホンアミド[REx(1-1)]：
１−（２−ナフチル）エタノール（３４４ｍｇ）、Ｎ−シクロプロピル‐２‐ニトロベンゼンスルホンアミド（５８１ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（７８７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（５９０μＬ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）にて精製後、ジエチルエーテル−ｎ−へキサン（１：１）でトリチュレーションすることによりＮ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−ナフチル）エチル］−２‐ニトロベンゼンスルホンアミド[REx(1-1)]（４９９ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）Ｎ−［１−（２−ナフチル）エチル］シクロプロパンアミン塩酸塩[REx(1-2)]：
（１）で得られた化合物（４８０ｍｇ）と４−ブロモチオフェノール（２５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３０４ｍｇ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル（１ｍＬ）を加えた。析出する固体を濾取することによりＮ−［１−（２−ナフチル）エチル］シクロプロパンアミン塩酸塩[REx(1-2)]（２１１ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１２［Ｍ＋Ｈ］＋【００７６】
参考例２
【化１２】
2014042263.tif 000102
（１）４−フルオロ−３−（３−メトキシプロポキシ）安息香酸３−メトキシプロピル[REx(2-1)]：
４−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸（２．０ｇ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）−水（２．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５．３１ｇ）と１−ブロモ−３−メトキシプロパン（４．３２ｇ）を加え、９０℃で１８時間加熱撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→１／２にて精製することにより４−フルオロ−３−（３−メトキシプロポキシ）安息香酸３−メトキシプロピル[REx(2-1)]（２．７２ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）［フルオロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メタノール[REx(2-2)]：
水素化リチウムアルミニウム（３４４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下にて前記（１）で得られる化合物（２．７２ｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液を滴下したのち、混合物を同冷却下で１時間攪拌した。同冷却下で、反応混合物に水、２規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を順次ゆっくり加えたのち、混合物を室温で１時間攪拌した。不溶物をセライトで濾去し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／２）にて精製することにより［フルオロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メタノール[REx(2-2)]（１．７８ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３２［Ｍ＋ＮＨ４］＋
（３）４−フルオロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒド[REx(2-3)]：
前記（２）で得られる化合物（１．６５ｇ）のジクロロメタン（４３ｍＬ）溶液に８５％  活性化二酸化マンガン（７．８８ｇ）を加え、室温で１時間撹拌後、２時間加熱還流した。不溶物をセライトで濾去後、濾液を減圧下濃縮することにより４−フルオロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒド[REx(2-3)]（１．５９ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１３［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）１−［４−フルオロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタノール[REx(2-4)]：
前記（３）で得られる化合物（１．５５ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下にてメチルマグネシウムブロマイドの３Ｍジエチルエーテル溶液（２．６８ｍＬ）を滴下し、同温で１０分間撹拌した。氷冷下にて塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより１−［４−フルオロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタノール[REx(2-4)]（１．４３ｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４６  ［Ｍ＋ＮＨ４］＋
（５）続いて参考例１と同様にして、アミン体[REx(2-6)]を得ることができる。【００７７】
参考例３
【化１３】
2014042263.tif 000103
（１）｛［４−（ベンジルオキシ）−２−ナフチル］メチル｝シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(3-1)]：
Ｎ−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−ナフチル］メチル｝シクロプロパンアミン（１２．３ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、氷冷下でトリエチルアミン（５．９３ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（９．２９ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１９／１→９／１）にて精製することにより｛［４−（ベンジルオキシ）−２−ナフチル］メチル｝シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(3-1)]（１５．８ｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）｛１−［４−（ベンジルオキシ）−２−ナフチル］エチル｝シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(3-2)]：
アルゴン雰囲気下、前記（１）で得られる化合物（８０７ｍｇ）とテトラメチルエチレンジアミン（０．３９μＬ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウムの１．５５Ｍのへキサン溶液（１．５５ｍＬ）を５分かけて滴下した。同温度で一時間撹拌した後、ヨードメタン（０．１８７μＬ）を−７８℃で加えた。同温度で３０分撹拌した後、氷冷下で２時間撹拌した。反応液に氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン／酢酸エチル＝２０／１→６／１）にて精製することにより｛１−［４−（ベンジルオキシ）−２−ナフチル］エチル｝シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(3-2)]（６１１ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）［１−（４−ヒドロキシ２−ナフチル）エチル］カルバミン酸tert−ブチル[REx(3-3)]：
前記（２）で得られる化合物（１２６ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（１３ｍｇ）を加え、水素雰囲気下３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、触媒を濾過した後、減圧下濃縮した。得られる残渣をイソプロピルエーテル／ｎ−へキサン（１：１）でトリチュレーションすることによりシクロプロピル［１−（４−ヒドロキシ２−ナフチル）エチル］カルバミン酸tert−ブチル[REx(3-3)]（５０ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２６［Ｍ−Ｈ］−        
（４）｛２−［（３−｛１−［（tert−ブトキシカルボニル）（シクロプロピル）アミノ］エチル｝−１−ナフチル）オキシ］エチル｝カルバミン酸メチル[REx(3-4)]：
前記（３）で得られる化合物（２４３ｍｇ）と（２−ブロモエチル）カルバミン酸メチル（２０３ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２０５ｍｇ）を加え、８０℃で７時間撹拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）にて精製することにより｛２−［（３−｛１−［（tert−ブトキシカルボニル）（シクロプロピル）アミノ］エチル｝−１−ナフチル）オキシ］エチル｝カルバミン酸メチル[REx(3-4)]（１６１ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）［２−（｛３−［１−（シクロプロピルアミノ）エチル］−１−ナフチル｝オキシ）エチル］カルバミン酸メチル[REx(3-5)]：
前記（４）で得られる化合物（１５６ｍｇ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に氷冷下にて４規定塩化水素−ジオキサン溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られる残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝１０／１）にて精製することにより［２−（｛３−［１−（シクロプロピルアミノ）エチル］−１−ナフチル｝オキシ）エチル］カルバミン酸メチル[REx(3-5)]（７６ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋ 【００７８】
参考例４
［１−（４−メトキシ−２−ナフチル）エチル］シクロプロピルアミン[REx(4-1)]：
【化１４】
2014042263.tif 000104
シクロプロピル［１−（４−ヒドロキシ２−ナフチル）エチル］カルバミン酸tert−ブチル（４３ｍｇ）と炭酸カリウム（２７ｍｇ）の混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）を入れ、そこによう化メチル（０．０１６ｍＬ）を加えて室温で４時間撹拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１０／１→４／１）にて精製することによりシクロプロピル［１−（４−メトキシ−２−ナフチル）エチル］カルバミン酸tert−ブチル[REx(4-1)]（３３ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
続いて実施例１〜５のいずれかの方法により脱Ｂｏｃ化し、目的のアミン体を得ることができる。【００７９】
参考例５
【化１５】
2014042263.tif 000105
（１）［３−（ベンジルオキシ）−５−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(5-1)]：
Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）−５−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］シクロプロパンアミン（１５．４ｇ）のジクロロメタン（１９０ｍＬ）溶液に、氷冷下でトリエチルアミン（６．６０ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１０．３ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１４／１）にて精製することにより［３−（ベンジルオキシ）−５−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(5-1)]（２０．０ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５９［Ｍ＋ＮＨ４］＋
（２）シクロプロピル［３−ヒドロキシ５−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］カルバミン酸tert−ブチル[REx(5-2)]：
前記（１）で得られる化合物（１４．０ｇ）のエタノール（２１０ｍＬ）溶液に２０％水酸化パラジウム炭素（２．８０ｇ）を加え、水素雰囲気下３０分間撹拌した。不溶物を濾過した後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン／酢酸エチル＝４／１→２／１）にて精製することによりシクロプロピル［３−ヒドロキシ５−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］カルバミン酸tert−ブチル[REx(5-2)]（１１．０ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）［３−メトキシ−５−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］カルバミン酸tert−ブチル[REx(5-3)]：
前記（２）で得られる化合物（３．５１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．０７ｇ）を加え、更に氷冷下でヨードメタン（０．７５ｍＬ）を加え、室温で２３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製することによりシクロプロピル［３−メトキシ−５−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］カルバミン酸tert−ブチル[REx(5-3)]（３．６５ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）参考例３（２）記載の方法でメチル化し、次いで実施例１〜５のいずれかの方法で脱Ｂｏｃ化することで目的のアミン体[REx(5-5)]を得る。【００８０】
参考例６
【化１６】
2014042263.tif 000106
（１）１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル[REx(6-1)]：
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に、氷冷下にて６０％油性水素化ナトリウム（１．３７ｇ）を少しずつ加えた後、室温で１５分撹拌した。氷冷下で１−ブロモ−３−メトキシプロパン（５．２４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を滴下した後、よう化カリウム（９４８ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で酢酸エチル、水を順次加え有機層を分離した。有機層を水で２回および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン／酢酸エチル＝９／１→４／１）にて精製することにより１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル[REx(6-1)]（５．８ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）３−クロロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル[REx(6-2)]：
前記（１）で得られる化合物（２．７８ｇ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液に、氷冷下にてＮ−クロロスクシンイミド（１．６５ｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン→ｎ−へキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製することにより３−クロロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル[REx(6-2)]（３．１０ｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８２／２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）３−クロロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸[REx(6-3)]：
前記（２）で得られる化合物（１．２０ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下にて２規定水酸化ナトリウム水溶液（４．２６ｍＬ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、氷冷下で２規定塩酸を加え酸性にした後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮することにより３−クロロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸[REx(6-3)]（１．１４ｇ）を無色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６６／２６８［Ｍ−Ｈ］−
（４）３−クロロ−Ｎ−メトキシ−１−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド[REx(6-4)]：
前記（３）で得られる化合物（１．１４ｇ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（８３１ｍｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．２５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８６３ｍｇ）のクロロホルム（１２ｍＬ）溶液に、氷冷下にてジイソプロピルエチルアミン（１．８５ｍＬ）を加えた後、混合物を室温にて２４時間攪拌した。反応混合物に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１／１→１／３）にて精製することにより３−クロロ−Ｎ−メトキシ−１−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド[REx(6-4)]（１．２０ｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１１／３１３［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）１−［３−クロロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−イル］エタノン[REx(6-5)]：
前記（４）で得られる化合物（１．２０ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下にてメチルマグネシウムブロマイドの３Ｍジエチルエーテル溶液（２．５６ｍＬ）を滴下し、同温で１時間撹拌した。反応液に氷冷下で１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）にて精製することにより１−［３−クロロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−イル］エタノン[REx(6-5)]（９４５ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６６／２６８［Ｍ＋Ｈ］＋
（６）Ｎ−｛１−［３−クロロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−イル］エチル｝シクロプロパンアミン[REx(6-6)]：
前記（５）で得られる化合物（１５５ｍｇ）とシクロプロピルアミン（９９．９ｍｇ）のジクロロエタン（３．０ｍＬ）溶液に、硫酸マグネシウム（３５１ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７１ｍｇ）、酢酸（１０５ｍｇ）を加えた後、室温で１７時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝２０／１）にて精製することによりＮ−｛１−［３−クロロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−イル］エチル｝シクロプロパンアミン[REx(6-6)]（１１１ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０７／３０９［Ｍ＋Ｈ］＋【００８１】
参考例７
【化１７】
2014042263.tif 000107
（１）４−（アセチルオキシ）ベンゾフラン−６−カルボン酸エチル：
６０％油性水素化ナトリウム（６．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）懸濁液に、氷冷下で４−tert−ブチル１−エチル２−（ジエトキシホスホリル）スクシナート（５５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下後、混合物を同冷却下で１時間攪拌した。続いて、２−フルアルデヒド（１２．８ｍＬ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を氷冷下で１５分間かけて加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に氷冷下で氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより４−tert−ブチル１−エチル（２Ｅ）−２−（２−フリルメチレン）スクシナート（４７．０ｇ）を褐色油状物の粗体として得た。次に、その油状物（４７．０ｇ）をトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）中、室温で１時間攪拌後、減圧下濃縮し、得られる残渣をトルエンで数回共沸することにより（３Ｅ）−３−（エトキシカルボニル）−４−（２−フリル）−ブト−３−エン酸（３９．２ｇ）を褐色油状物の粗体として得た。続いて、その油状物（３９．２ｇ）を無水酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（１９．８ｇ）を加えたのち、混合物を４５分間加熱還流した。反応混合物を放冷後、水（１００ｍＬ）を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製することにより４−（アセチルオキシ）ベンゾフラン−６−カルボン酸エチル（２４．７ｇ）を淡橙色固体として得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６６［Ｍ＋ＮＨ４］＋
（２）４−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸エチル[REx(7-1)]:
前記（１）で得られる化合物物（２４．７ｇ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（４２．０ｇ）を加え、混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物を氷冷後、１０％塩酸で酸性としたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をｎ−ヘキサン−ジクロロメタン（５：１）でトリチュレーションすることにより４−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸エチル[REx(7-1)]（１９．６ｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）４−（３−メトキシプロポキシ）−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸エチル[REx(7-2)]：
前記（２）で得られた化合物（５．０ｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５．０ｇ）と１−ブロモ−３−メトキシプロパン（４．５４ｇ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応混合物に氷冷下で水を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→２／１）にて精製することにより４−（３−メトキシプロポキシ）−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸エチル[REx(7-2)]（６．６１ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）４−（３−メトキシプロポキシ）−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸[REx(7-3)]：
前記（３）で得られる化合物（２．６４ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（９．５ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。２規定塩酸を氷冷下で加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより４−（３−メトキシプロポキシ）−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸[REx(7-3)]（２．４０ｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６５［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ］＋
（５）Ｎ−メトキシ−４−（３−メトキシプロポキシ）−Ｎ−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド[REx(7-4)]：
前記（４）で得られる化合物（２．３９ｇ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン・塩酸塩（１．８６ｇ）、塩酸・１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２．７４ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．９３ｇ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下にてジイソプロピルエチルアミン（４．２ｍＬ）を加え、室温にて４時間攪拌した。氷冷下にて反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１／１→１／３）にて精製することによりＮ−メトキシ−４−（３−メトキシプロポキシ）−Ｎ−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド[REx(7-4)]（２．６７ｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋
（６）１−［４−（（３−メトキシプロポキシ）−１−ベンゾフラン−６−イル］エタノン[REx(7-5)]：
前記（５）で得られる化合物（２．６７ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下にてメチルマグネシウムブロマイドの３Ｍジエチルエーテル溶液（６．１ｍＬ）を滴下し、同温で１５分間撹拌した。氷冷下にて１０％塩酸を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）にて精製することにより１−［４−（（３−メトキシプロポキシ）−１−ベンゾフラン−６−イル］エタノン[REx(7-5)]（２．１５ｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（７）Ｎ−｛１−［４−（３−メトキシプロポキシ）−１−ベンゾフラン−６−イル］エチル｝シクロプロパンアミン[REx(7-6)]：
前記（６）で得られる化合物（２．１５ｇ）とシクロプロピルアミン（２．１０ｍＬ）のジクロロエタン（１５０ｍＬ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．５０ｇ）、酢酸（１．４８ｍＬ）、硫酸マグネシウム（５．２０ｇ）を加えた後、室温で２３時間撹拌した。氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１→１３／１）にて精製することによりＮ−｛１−［４−（３−メトキシプロポキシ）−１−ベンゾフラン−６−イル］エチル｝シクロプロパンアミン[REx(7-6)]（２．４７ｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋【００８２】
参考例８
【化１８】
2014042263.tif 000108
（１）１−（６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノン[REx(8-1)]：
６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ）のジクロロエタン（６ｍＬ）溶液に、塩化アルミニウム（１．０９ｇ）、塩化アセチル（０．４０ｍＬ）を加えた後、室温で１．５時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより１−（６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノン[REx(8-1)]（４８１ｍｇ）を黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１７５［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）１−［１−（４−メトキシブチル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］エタノン[REx(8-2)]:
前記（１）で得られる化合物（２８０ｍｇ）ののＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に、６０％油性水素化ナトリウム（８３．６ｍｇ）を加えた後、室温で３０分撹拌した。４−メチルベンゼンスルホン酸４−メトキシブチルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を滴下した後、よう化カリウム（２６７ｍｇ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン／酢酸エチル＝２／１→１／９）にて精製することにより１−［１−（４−メトキシブチル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］エタノン[REx(8-2)]（３６６ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）参考例７（７）と同様にして、アミン体[REx(8-3)]を得る。【００８３】
参考例９
１−［１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］エタノン[REx(9-1)]：
【化１９】
2014042263.tif 000109
アルゴン雰囲気下、１−［３−クロロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−イル］エタノン（８４３ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液にリン酸カリウム（１．３５ｇ）、トリメチルボロキシン（８８３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（２９０ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（６０５ｍｇ）を加え、１１０℃で４時間加熱撹拌した。氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→３／２）にて精製することにより１−［１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］エタノン[REx(9-1)]（６６３ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋【００８４】
参考例１０
１−（３−メトキシプロピル）インドリン−６−カルボン酸メチル[REx(10-1)]：
【化２０】
2014042263.tif 000110
１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１．５ｇ）とシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（１．６１ｇ）の混合物に氷冷下で酢酸（１５ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に炭酸水素ナトリウムを加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン→ｎ−へキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製することによリ１−（３−メトキシプロピル）インドリン−６−カルボン酸メチル[REx(10-1)]（１．２０）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５０［Ｍ＋Ｈ］＋【００８５】
参考例１４
【化２１】
2014042263.tif 000111
（１）３−ヨード−４−メチル−５−ニトロ安息香酸メチル[REx(14-1)]：
３−アミノ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸メチル（３６．０ｇ）の６規定塩酸（２７６ｍＬ）懸濁液に、氷塩冷却下にて亜硝酸ナトリウム（１３．０ｇ）の水（３５ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下し、氷冷下で１時間撹拌した。ヨウ化カリウム（３４．１ｇ）の水（２８０ｍＬ）溶液を氷冷下で２０分かけて滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液に氷冷下で水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１）にて精製することにより３−ヨード−４−メチル−５−ニトロ安息香酸メチル[REx(14-1)]（４０．５ｇ）を黄色粉末として得た。
（２）３−アミノ−５−ヨード−４−メチル安息香酸メチル[REx(14-2)]：
前記（１）で得られる化合物（４０．５ｇ）の酢酸エチル（５００ｍＬ）溶液に塩化すず（ＩＩ）二水和物（１４２ｇ）を加え、６０℃で１時間加熱撹拌した。反応混合物に氷冷下で炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだのち、不溶物をセライトで濾取した。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより３−アミノ−５−ヨード−４−メチル安息香酸メチル[REx(14-2)]（３５．３ｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）４−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル[REx(14-3)]：
前記（２）で得られる化合物（３５．３ｇ）の水（６１５ｍＬ）懸濁液に濃塩酸（１０２ｍＬ）、アンモニウムテトラフルオロボレート（１６．５ｇ）を加えて−３℃に冷却した。同冷却化、亜硝酸ナトリウム（９．２０ｇ）の水溶液（３４ｍＬ）を２０分かけて滴下した。−３℃で１時間撹拌した後、析出した結晶を濾取し、水（１００ｍＬ）、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で順次洗浄した後に、減圧下乾燥した。得られた固体をクロロホルム（４２０ｍＬ）に懸濁し、酢酸カリウム（１３．１ｇ）、１８−クラウン−６（８０１ｍｇ）を加えて、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をクロロホルムでトリチュレーションすることにより４−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル[REx(14-3)]（１８．９ｇ）を淡橙色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）３−ブロモ−４−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル[REx(14-4)]：
前記（３）で得られる化合物（２４．５ｇ）を酢酸（７２０ｍＬ）に溶解し、遮光した後、臭素（８．３０ｍＬ）を室温で滴下した。室温で４０時間撹拌した後、臭素（４．１５ｍＬ）加え、更に２４時間室温で撹拌した。酢酸（１００ｍＬ）と臭素（４．１５ｍＬ）を更に加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、チオ硫酸ナトリウムを加えた後に室温で２０分撹拌した後、析出する固体を濾取した。固体を水で洗った後、酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより得られる残渣をイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより３−ブロモ−４−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル[REx(14-4)]（２７．３ｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８１／３８３［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）３−ブロモ−４−ヨード−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル[REx(14-5)]：
前記（４）で得られる化合物（２２．３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に、氷冷下で６０％油性水素化ナトリウム（２．８１ｇ）を加え、室温で１５分間攪拌した。混合物に氷冷下で、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（１０．８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に氷冷下で１０％塩酸を注いだのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）にて精製することにより３−ブロモ−４−ヨード−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル[REx(14-5)]（２３．５ｇ）を淡橙色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５３／４５５［Ｍ＋Ｈ］＋【００８６】
参考例１５
１−［４−クロロ−１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］エタノン[REx(15-1)]：
【化２２】
2014042263.tif 000112
アルゴン雰囲気下、１−［３−ブロモ−４−クロロ−１−（３−メトキシプロピル）−  １Ｈ−インダゾール−６−イル］エタノン（１．０ｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．２ｇ）、トリメチルボロキシン（０．４１ｍＬ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２１２ｍｇ）を加え、８０℃で２４時間加熱撹拌した。氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→３／２）にて精製することにより１−［４−クロロ−１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］エタノン[REx(15-1)]（３９２ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８１／２８３［Ｍ＋Ｈ］＋【００８７】
参考例１６
１−［１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］エタノン[REx(16-1)]：
【化２３】
2014042263.tif 000113
アルゴン雰囲気下、１−［３−ブロモ−４−クロロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］エタノン（１．０ｇ）の１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．２ｇ）、トリメチルボロキシン（１．０ｍＬ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２１２ｍｇ）を加え、１１０℃で２４時間加熱撹拌した。氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→１／１）にて精製することにより１−［１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］エタノン[REx(16-1)]（６８９ｍｇ）を橙色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋【００８８】
参考例１７
１−［３−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］エタノン[REx(17-1)]：
【化２４】
2014042263.tif 000114
アルゴン雰囲気下、１−［３−ブロモ−４−ヨード−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］エタノン（５００ｍｇ）、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル（１．３６ｇ）、ヘキサメチルホスホリルアミド（１．２７ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３３７ｍｇ）の混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．０ｍＬ）中７５℃で１５時間加熱撹拌した。反応混合物に氷冷下で水および酢酸エチルを注いだ後、不溶物をセライトで濾過した。有機層を分離した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製することにより１−［３−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］エタノン[REx(17-1)]（８７ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７９／３８１［Ｍ＋Ｈ］＋【００８９】
参考例１８
【化２５】
2014042263.tif 000115
（１）１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル[REx(18-1)]：
３−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（３．０ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素触媒（６００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で１時間撹拌した。不溶物を濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、１０％塩酸水、飽和食塩水で順次洗浄した後、減圧下濃縮することにより１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル[REx(18-1)]（２．４０ｇ）を淡黄色油状物として得た。
（２）３−フルオロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル[REx(18-2)]：
前記（１）で得られる化合物（２．２０ｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液にセレクトフロール（Selectfluor：登録商標)（３．４５ｇ）を加え、８０℃で１５時間撹拌した。氷冷下で炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製することにより３−フルオロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル[REx(18-2)]（１．０１ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋【００９０】
参考例１９
１−［３−フルオロ−５−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタノン[REx(19-2)] 
【化２６】
2014042263.tif 000116
１−ブロモ−３−フルオロ−５−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（４．０ｇ）を水（３０．４ｍＬ）に入れ、そこにエチレングリコールモノビニルエーテル（６．８ｍＬ）、炭酸カリウム（２．５２ｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１２５ｍｇ）、酢酸パラジウム（３４ｍｇ）を加え、９０℃で２２時間加熱撹拌した。冷却後、濃塩酸（７．２ｍＬ）を加えて室温で２０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→２／１）にて精製することにより１−［３−フルオロ−５−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタノン[REx(19-2)]（１．０３ｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋
なお、出発物質[REx(19-1)]は、例えば１−ブロモ−３−フルオロ−フェノールから通常の方法（たとえば参考例７（３）の方法等）を用いて調製される。【００９１】
参考例２０
１−［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタノン[REx(20-1)]：
【化２７】
2014042263.tif 000117
１−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エタノン（１０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６４ｍＬ）−水（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１３．６ｇ）と３−メトキシプロピル  ４−メチルベンゼンスルホネ−ト（１６．１ｇ）を加え、８０℃で２時間加熱撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、水を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→１／１）にて精製することにより１−［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタノン[REx(20-1)]（４．６５ｇ）を無色粉末として、また１−［３，５−ビス（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタノン[REx(20-2)]（４．９８ｇ）を無色油状物として得た。
REx(20-1)：ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２５［Ｍ＋Ｈ］＋
REx(20-2)：ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋【００９２】
参考例２１
【化２８】
2014042263.tif 000118
（１）３−アセチル−５−（３−メトキシプロポキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホネート[REx(21-1)]：
１−［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタノン（４．６５ｇ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に氷冷下でピリジン（５．０２ｍＬ）を加え、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．６７ｍＬ）を同氷冷下で滴下した後、同温で２０分間撹拌した。１規定塩酸を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより３−アセチル−５−（３−メトキシプロポキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホネート[REx(21-1)]（８．２２ｇ）の粗体を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７４［Ｍ＋ＮＨ４］＋
（２）１−［３−（３−メトキシプロポキシ）−５−メチルフェニル］エタノン[REx(21-2)]：
（１）で得られた化合物（８．２２ｇ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（８．６ｇ）、トリメチルボロキシン（３．５ｍＬ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．５１ｇ）を加え、１１０℃で２時間加熱撹拌した。室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製することにより１−［３−（３−メトキシプロポキシ）−５−メチルフェニル］エタノン[REx(21-2)]（４．１５ｇ）を褐色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２３［Ｍ＋Ｈ］＋【００９３】
参考例２２
【化２９】
2014042263.tif 000119
（１）１−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）エタノール[REx(22-1)]：
４−クロロ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下にてメチルマグネシウムブロマイドの３Ｍジエチルエーテル溶液（１．８３ｍＬ）を滴下し、同温で１時間撹拌した。氷冷下にて塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより１−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）エタノール[REx(22-1)]（１．２３ｇ）の粗体を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２００  ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋
（２）１−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）エタノン[REx(22-2)]：
前記（１）で得られる化合物（１．２３ｇ）のジクロロメタン（２８ｍＬ）溶液に８５％活性化二酸化マンガン（５．８１ｇ）を加え、４０℃で４時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水−クロロホルムを加え、不溶物をセライトで濾去後、有機層を分離した。有機層を減圧下濃縮することにより得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→１／１）にて精製することにより１−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）エタノン[REx(22-2)]（７２３ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１５［Ｍ＋Ｈ］＋【００９４】
参考例２３
【化３０】
2014042263.tif 000120
（１）６−（１−エトキシビニル）−１−（３‐メトキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン[REx(23-2)]：
６−ブロモ−１−（３‐メトキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．５ｇ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液にトリ−ｎ−ブチルスズ−１−エトキシビニル（５．６５ｍＬ）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７８２ｍｇ）を加え、１１０℃で３０分間加熱撹拌した。反応液を室温に冷却後、水−酢酸エチルを加え、不溶物をセライト濾過した。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）にて精製することにより６−（１−エトキシビニル）−１−（３‐メトキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン[REx(23-2)]（１．６９ｇ）を黄色油状物として得た。
なお、原料の化合物[REx(23-1)]は６−ブロモ−１−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンのＮを３−メトキシプロピル化することにより得られる。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）１−［１−（３‐メトキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］エタノン[REx(23-3)]：
前記（１）で得られる化合物（１．６９ｇ）をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下で４規定塩化水素／１，４−ジオキサンを加え、同温で２時間撹拌した。氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／１）にて精製することにより１−［１−（３‐メトキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］エタノン[REx(23-3)]（７６６ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３３［Ｍ＋Ｈ］＋【００９５】
参考例２４
１−［４−メトキシ−３−（４−メトキシブチル）フェニル］エタノン[REx(24-1)]：
【化３１】
2014042263.tif 000121
４−ブロモ−１−メトキシ−２−（４−メトキシブチル）ベンゼン（５２３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に塩化リチウム（３２６ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８１ｍｇ）、トリ−ｎ−ブチルスズ−１−エトキシビニル（１．１１ｍＬ）を加え、８０℃で２０時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻した後、フッ化カリウム水溶液を加え３０分間撹拌した。全体をジエチルエーテルで抽出した後、１０％塩酸を加え、１時間撹拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→１／１）にて精製することにより１−［４−メトキシ−３−（４−メトキシブチル）フェニル］エタノン[REx(24-1)]（１９５ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋【００９６】
参考例２５
【化３２】
2014042263.tif 000122
（１）１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸tert−ブチル[REx(25-1)]：
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸tert−ブチル（２．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下にて６０％油性水素化ナトリウム（３８５ｍｇ）を少しずつ加えた後、室温で１５分撹拌した。氷冷下で１−ブロモ−３−メトキシプロパン（１．４７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を滴下した後、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水でおよび飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製することにより１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸tert−ブチル[REx(25-1)]（２．５２ｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）３−クロロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸tert−ブチル[REx(25-2)]:
前記（１）で得られる化合物（２．５２ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、氷冷下にてＮ−クロロスクシンイミド（１．５０ｇ）を加え、室温で７２時間攪拌した。反応混合物に氷冷下で水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン／酢酸エチル＝９／１）にて精製することにより３−クロロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸tert−ブチル[REx(25-2)]（２．４５ｇ）を無色粉体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２５／３２７［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）３−クロロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸・塩酸塩[REx(25-3)]：
前記（２）で得られる化合物（２．４２ｇ）をトリフルオロ酢酸（２４ｍＬ）に加え、室温で２時間撹拌した。反応液に氷冷下で１規定塩酸水（１５ｍＬ）を加えた後、減圧下濃縮した。得られる残渣をイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより３−クロロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸塩酸塩[REx(25-3)]（２．２０ｇ）を茶色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６７／２６９［Ｍ−Ｈ］−【００９７】
参考例２６
【化３３】
2014042263.tif 000123
（１）１−［４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシフェニル］エタノン[REx(26-1)]：
３’，４’−ジヒドロキシアセトフェノン（２５．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４２０ｍＬ）溶液に、氷冷下で炭酸カリウム（２３．１ｇ）とベンジルブロミド（１９．９ｍＬ）を加え、室温で９０分間撹拌した。不溶物を濾過後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）にて精製後、酢酸エチルでトリチュレーションすることにより１−［４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシフェニル］エタノン[REx(26-1)]（１１．０ｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）１−［４−（ベンジルオキシ）−３−（３−メトキシプロピル）フェニル］エタノン[REx(26-2)]：
前記（１）で得られる化合物（１１．０ｇ）のアセトニトリル（１１３ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（９．３７ｇ）と３−メトキシプロピル４−メチルベンゼンスルホネ−ト（１３．２ｇ）を加え、２０時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより１−［４−（ベンジルオキシ）−３−（３−メトキシプロピル）フェニル］エタノン[REx(26-2)]（８．７５ｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋【００９８】
参考例２７
【化３４】
2014042263.tif 000124
（１）４−ブロモ−２−（３−メトキシプロポキシ）安息香酸[REx(27-1)]：
３−メトキシ−１−プロパノール（５．０２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３７ｍＬ）溶液に６０％油性水素化ナトリウム（２．０５ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で２０時間撹拌した。反応液に水、ｎ−へキサンを加えた後、濃塩酸で混合溶液を酸性にした。生じる無色粉末を濾取することにより４−ブロモ−２−（３−メトキシプロポキシ）安息香酸[REx(27-1)]（４．４３ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８９［Ｍ−Ｈ］−
（２）４−ブロモ−２−（３−メトキシプロポキシ）安息香酸メチル[REx(27-2)]：
前記（１）で得られる化合物（４．４２ｇ）と炭酸カリウム（４．２２ｇ）の混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を入れ、そこによう化メチル（１．４３ｍＬ）を加えて室温で３０分間撹拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン／酢酸エチル＝２０／１→３／１）にて精製することにより４−ブロモ−２−（３−メトキシプロポキシ）安息香酸メチル[REx(27-2)]（４．０１ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４３／３０５［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）４−アセチル−２−（３−メトキシプロポキシ）安息香酸メチル[REx(27-3)]：
前記（２）で得られる化合物（４．０ｇ）のトルエン（４４ｍＬ）溶液にトリ−ｎ−ブチルスズ−１−エトキシビニル（８．９０ｍＬ）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．８５ｇ）を加え、１００℃で１７時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻した後、４規定塩化水素−１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムとＮＨ−シリカゲルを加えて撹拌し、不溶物を濾過した。濾液を減圧下濃縮することにより得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）にて精製することにより４−アセチル−２−（３−メトキシプロポキシ）安息香酸メチル[REx(27-3)]（１．０２ｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋【００９９】
参考例２８
【化３５】
2014042263.tif 000125
（１）Ｎ−［（１Ｅ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチレン］シクロプロパンアミン[REx(28-1)]：
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（１．４６ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）の懸濁液にシクロプロピルアミン（１．４１ｍＬ）を加え、５０℃で１９時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、トルエンで共沸した。得られる残渣をイソプロピルエーテル／ｎ−へキサン（３：１）でトリチュレーションすることによりＮ−［（１Ｅ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチレン］シクロプロパンアミン[REx(28-1)]（１．７５ｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１８６［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）Ｎ−［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］  シクロプロパンアミン[REx(28-2)]：
前記（１）で得られる化合物（１．１１ｇ）と１−（トリメチルシリル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（２．２０ｍＬ）のトルエン（５０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下でメチルマグネシウムブロマイドの３Ｍ  ジエチルエーテル溶液（１０ｍＬ）を１０分かけて滴下し、１１０℃で６時間撹拌した。反応液を氷冷した塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。不溶物を濾過した後、有機層を分離し、水槽をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣を酢酸エチルに溶解し、１０％クエン酸水溶液で抽出した。水槽を炭酸カリウム水溶液によりアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することによりＮ−［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］シクロプロパンアミン[REx(28-2)]（８００ｍｇ）の粗体を黄色油状物として得た。
（３）シクロプロピル［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］カルバミン酸tert−ブチル[REx(28-3)]：
前記（２）で得られる３（８００ｍｇ）と炭酸カリウム（１．１０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）−水（１０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（７８６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を加え、室温で６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（３２０ｍｇ）と硫酸水素テトラブチルアンモニウム（６８ｍｇ）を加え、５０℃で３０分間撹拌した。反応液を冷却後、不溶物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られる残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン／酢酸エチル＝３／１→１／３）にて精製することによりシクロプロピル［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］カルバミン酸tert−ブチル[REx(28-3)]（３３８ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）｛１−［１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］エチル｝シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(28-4)]：
前記（３）で得られる化合物（３０１ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（３００ｍｇ）と硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１７ｍｇ）を加え、室温で１５分間撹拌した。３−クロロプロピルアミン塩酸塩（６５０ｍｇ）を加え、７０℃で４時間撹拌した。反応液を冷却後、不溶物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られる残渣を酢酸エチルに溶解し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより｛１−［１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］エチル｝シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(28-4)]（３７８ｍｇ）の粗体を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）［３−（３−｛１−［（tert−ブトキシカルボニル）（シクロプロピル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロピル］カルバミン酸メチル[REx(28-5)]：
前記（４）で得られる化合物（３７０ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下でピリジン（０．２５ｍＬ）、クロロぎ酸メチル（０．１６ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮後、トルエンで共沸した。得られる残渣をクロロホルムに溶解し、１規定炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１／１→酢酸エチル）にて精製することにより［３−（３−｛１−［（tert−ブトキシカルボニル）（シクロプロピル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロピル］カルバミン酸メチル[REx(28-5)]（２０３ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
（６）（３−｛３−［１−（シクロプロピルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝プロピル）カルバミン酸メチル[REx(28-6)]：
前記（５）で得られる化合物（１８７ｍｇ）、２，６−ルチジン（０．１５７ｍＬ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、氷冷下でトリメチルシリルトリフレ−ト（０．１８０μＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とメタノール（２ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝５／１→クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５０／１０／１）にて精製することにより（３−｛３−［１−（シクロプロピルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝プロピル）カルバミン酸メチル[REx(28-6)]（８９ｍｇ）を無色油状物として得た。【０１００】
参考例２９
【化３６】
2014042263.tif 000126
（１）Ｎ−｛１−［３−ブロモ−４−ヨード−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］エチル｝シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(29-1)]：
Ｎ−｛１−［３−ブロモ−４−ヨード−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］エチル｝シクロプロパンアミン（１０．２ｇ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、氷冷下で二炭酸ジ−ｔ−ブチル（５．１２ｇ）を加え、室温で２１時間撹拌した。ジメチルアミノピリジン（２６１ｍｇ）を加えて、更に６時間室温で撹拌した。反応液に氷冷下で水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン／酢酸エチル＝９／１→４／１）にて精製することによりＮ−｛１−［３−ブロモ−４−ヨード−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］エチル｝シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(29-1)]（７．６２ｇ）を黄色油状物として得た。
（２）｛１−［３−ブロモ−４−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］エチル｝シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(29-2)]：
アルゴン雰囲気下、前記（１）で得られる化合物（３００ｍｇ）と３，５−ジメチルイソキサゾール−４−ボロン酸（１４６ｍｇ）のジメトキシエタン（５．０ｍＬ）溶液に２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．６ｍＬ）を加えた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ）を加え、１０５℃で２２時間撹拌した。氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）にて精製することにより｛１−［３−ブロモ−４−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］エチル｝シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(29-2)]（１５４ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４７／５４９［Ｍ＋Ｈ］＋
脱Ｂｏｃは上記方法。【０１０１】
参考例３０
シクロプロピル｛１−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル[REx(30-1)] 
【化３７】
2014042263.tif 000127
Ｎ−｛１−［３−ブロモ−４−ヨード−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］エチル｝シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル（１．０ｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．９０ｍＬ）、１０％パラジウム炭素触媒（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で４２時間撹拌した。不溶物を濾過した後、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→４／１）にて精製することによりシクロプロピル｛１−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル[REx(30-1)]（１６７ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋【０１０２】
参考例３１
Ｎ−｛１−［３−（３−メトキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝シクロプロパンアミン[REx(31-1)] 
【化３８】
2014042263.tif 000128
３−メトキシ−１−プロパノール（０．１４ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液に６０％油性水素化ナトリウム（９７ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。Ｎ−｛１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝シクロプロパンアミン（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液を滴下し、４０℃で４時間加熱撹拌した。室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→２／３）にて精製することによりＮ−｛１−［３−（３−メトキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝シクロプロパンアミン[REx(31-1)]（２２７ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋【０１０３】
参考例３２
【化３９】
2014042263.tif 000129
（１）４−｛１−［（tert−ブトキシカルボニル）（シクロプロピル）アミノ］エチル｝−２−（３−メトキシプロポキシ）安息香酸メチル[REx(32-1)]:
４−［１−（シクロプロピルアミノ）エチル］−２−（３−メトキシプロポキシ）安息香酸メチル（１．２０ｇ）のクロロホルム（９．６ｍＬ）溶液に、氷冷下で二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２．００ｇ）とトリエチルアミン（２．３４ｍＬ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液に氷冷下で水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１０／１→２／１）にて精製することにより４−｛１−［（tert−ブトキシカルボニル）（シクロプロピル）アミノ］エチル｝−２−（３−メトキシプロポキシ）安息香酸メチル（７．６２ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）４−｛１−［（tert−ブトキシカルボニル）（シクロプロピル）アミノ］エチル｝−２−（３−メトキシプロポキシ）安息香酸[REx(32-2)]：
前記（１）で得られる化合物（１．１０ｇ）のメタノール（１３．５ｍＬ）溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（１３．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加えた後、２規定塩酸（１３．５ｍＬ）を氷冷下で加える。有機層を分離した後、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製することにより４−｛１−［（tert−ブトキシカルボニル）（シクロプロピル）アミノ］エチル｝−２−（３−メトキシプロポキシ）安息香酸（１．１４ｇ）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９２［Ｍ−Ｈ］−
（３）｛１−［４−（アミノカルボニル）−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エチル｝シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(32-3)]：
前記（２）で得られる化合物（２５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．２ｍＬ）溶液に塩化アンモニウム（４０．８ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３３ｍＬ）、塩酸  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１４６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０３ｍｇ）を加えた後、室温にて３０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン／酢酸エチル＝３／２→１／６）にて精製することにより｛１−［４−（アミノカルボニル）−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エチル｝シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル（１６４ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
同様にして
脱Ｂｏｃは上記の方法。【０１０４】
参考例３３
２−［１−（シクロプロピルアミノ）エチル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン[REx(33-1)]：
【化４０】
2014042263.tif 000130
２−（１−ブロモエチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２．５３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）懸濁液にシクロプロピルアミン（３．４６ｍＬ）を加え、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）と水（１ｍＬ）で希釈した後、１８時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をジイソプロピルエーテル／酢酸エチル（２０：１）でトリチュレーションすることにより２−［１−（シクロプロピルアミノ）エチル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン[REx(33-1)]（１．７１ｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３０［Ｍ＋Ｈ］＋【０１０５】
参考例３４〜１００
上記参考例の方法に準じて以下の参考例３４〜１００の化合物を製造した。方法Ａ−１〜Ｆの各記号はそれぞれ次の参考例記載の方法に準じた方法であることを示す。
方法Ａ−１    参考例１
方法Ａ−２    参考例２
方法Ｂ        参考例３
方法Ｃ−１    参考例６
方法Ｃ−２    参考例７
方法Ｃ−３    参考例８
方法Ｄ        参考例２８
方法Ｅ−１    参考例２９
方法Ｅ−２    参考例３０
方法Ｅ−３    参考例３１
方法Ｅ−４    参考例３２
方法Ｆ        参考例３３
【表８９】
2014042263.tif 000131
【表９０】
2014042263.tif 000132
【表９１】
2014042263.tif 000133
【表９２】
2014042263.tif 000134
【表９３】
2014042263.tif 000135
【表９４】
2014042263.tif 000136
【表９５】
2014042263.tif 000137
【表９６】
2014042263.tif 000138
【表９７】
2014042263.tif 000139
【０１０６】
参考例１０１
３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
【化４１】
2014042263.tif 000140
1-(1H-インダゾール-3-イル)エタノン（５．０ｇ）とトリエチルアミン（６．５３ｍL）のクロロホルム（８０ｍL）溶液に氷冷下でクロロ炭酸メチル（３．２４ｇ）のクロロホルム(２０mL)溶液を１時間かけて滴下し、室温で１４時間撹拌した。反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をn-へキサンでトリチュレーションすることにより3-アセチル-1H-インダゾール-1-カルボン酸メチル）[REx(101-1)]（６．６７ｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋【０１０７】
参考例１０２
［３−（３−アセチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロピル］カルバミン酸メチル[REx(102-2)] 
【化４２】
2014042263.tif 000141
（１）6-フルオロ-3-ヨード-1H-インダゾール（１．５ｇ）と（３−ブロモプロピル）カルバミン酸メチル（１．６８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(５mL)溶液に炭酸カリウム（１．５８ｇ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２０→３／２）にて精製することにより［３−（６−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロピル］カルバミン酸メチル[REx(102-1)]（８３６ｍｇ）を赤色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（１）で得られた化合物（８３０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液にトリ−ｎ−ブチルスズ−１−エトキシビニル（１．０３ｇ）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１５５ｍｇ）を加え、１７時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、フッ化カリウム（２５０ｍｇ）の水(３mL)溶液を加え、実温で１５分撹拌した。１規定塩酸（５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した後、不溶物を濾過した。濾液に酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→１／１）にて精製することにより［３−（３−アセチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロピル］カルバミン酸メチル[REx(102-2)]（４３７ｍｇ）を赤色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋【０１０８】
参考例１０３
【化４３】
2014042263.tif 000142
１）1-[1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]エタノン（３．１４ｇ）にトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加え２日間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：n-へキサン/酢酸エチル＝９５/５→７/３）にて精製することにより1-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)エタノン）[REx(103-1)]（１．７３ｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１６２［Ｍ＋Ｈ］＋
２）1-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)エタノン（５００ｍｇ）と（３−ブロモプロピル）カルバミン酸メチル（９１２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（８６４ｍｇ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：n-へキサン/酢酸エチル＝９５/５→１/１）にて精製することにより[3-(3-アセチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロピル]カルバミン酸メチル）[REx(103-2)]（３０８ｍｇ）を赤色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７７［Ｍ＋Ｈ］＋【０１０９】
参考例１０４
【化４４】
2014042263.tif 000143
１）2-クロロ-6-メチルニコチンアルデヒド（５．０ｇ）とヒドラジン一水和物（６．２４ｍＬ）の混合物にパラトルエンスルホン酸一水和物（３．６７ｇ）を加え、１３０℃で１８時間撹拌した。反応液を冷却後、１０％クエン酸水溶液を加え、室温で３０分撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン[REx(104-1)]（３．６１ｇ）を茶色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：134［Ｍ＋Ｈ］＋
２）6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン（４．４４ｇ）とヨウ素（１６．９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に水酸化カリウム（７．４８ｇ）を氷冷下加え、室温で４時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出物を濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られる残渣を、先の析出物と合わせシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム/メタノール＝１９/１）にて精製することにより3-ヨード-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン[REx(104-2)]（６．４８ｇ）を茶色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋
３）3-ヨード-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジンと（３−ブロモプロピル）カルバミン酸メチルとを参考例１０２（１）と同様に処理して[3-(3-ヨード-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(104-3)]を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋
４）[3-(3-ヨード-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロピル]カルバミン酸メチルとトリ−n-ブチルスズ−エトキシビニルを参考例１０２（２）と同様に処理して[3-(3-アセチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(104-4)]を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋【０１１０】
参考例１０５
【化４５】
2014042263.tif 000144
１）1H-ピロール（５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（３．５８ｇ）を氷冷下少量ずつ加えた後、室温で２０分撹拌した。１−ブロモ−３−メトキシプロパン（２．７４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を氷冷下滴下し、室温で２時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n-へキサン/酢酸エチル＝１００/１→２０/１）にて精製することにより1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロール[REx(105-1)]（９．０７ｇ）を無色油状物として得た。
２）1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロール（３．９２ｇ）、３−ジメチルアミノー２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）アクリル酸エチル（７．２０ｇ）（ref. Liebigs Ann. Chem. 1980,  344-357）とトリフルオロ酢酸（８．３３ｍＬ）の酢酸（３２ｍＬ）溶液を室温で１８時間撹拌した後、３時間加熱還流した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：n-へキサン/酢酸エチル＝１/１→ＡｃＯＥｔ）にて精製することにより1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル[REx(105-2)]（４．７９ｇ）を茶色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋
３）1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル（２．００ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１．４９ｇ）を氷冷下で加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n-へキサン/酢酸エチル＝９/１→４/１）にて精製することにより3-ブロモ-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル[REx(105-3)]（２．１２ｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４１／３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
４）アルゴン雰囲気下、3-ブロモ-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル（１．７０ｇ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）溶液にトリメチルボロキシン（２．０９ｍＬ）、炭酸セシウム（４．８７ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（２９７ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（２２８ｍｇ）を加え、１１０℃で１５時間撹拌した。反応液を冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：n-へキサン→酢酸エチル）にて精製することにより1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル[REx(105-4)]（８３１ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７７［Ｍ＋Ｈ］＋
５）1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル（１００ｍｇ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に氷冷下メタクロロ過安息香酸（２５０ｍｇ）を加えた後、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮した後、得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール＝１０/１）にて精製することにより1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル 5-オキシド[REx(105-5)]（４１ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋
６）1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル 5-オキシド（４０ｍｇ）のオキシ塩化リン（２ｍＬ）溶液を１００℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られる残渣を酢酸エチルに溶解した。それを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：n-へキサン→n-へキサン/酢酸エチル＝１/１）にて精製することにより4-クロロ-1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル[REx(105-6)]（２３ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１１／３１３［Ｍ＋Ｈ］＋
７）4-クロロ-1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル（２９０ｍｇ）のエタノール（６ｍＬ）溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（０．９５ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で９０分撹拌した。２規定塩酸（０．９５ｍＬ）を氷冷下で加えた後、反応液を濃縮した。残渣のクロロホルム（６ｍＬ）溶液にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１３７ｍｇ）、塩酸  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２６８ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８９ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（３２５μＬ）を氷冷下にて加えた後、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン→酢酸エチル）にて精製することにより4-クロロ-N-メトキシ-1-(3-メトキシプロピル)-N,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド[REx(105-7)]（２７７ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２６/３２８［Ｍ＋Ｈ］＋
８）4-クロロ-N-メトキシ-1-(3-メトキシプロピル)-N,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミドとメチルマグネシウムブロマイドを参考例６（５）と同様に処理して１−[4-クロロ-1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル]エタノン[REx(105-8)]を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８１／２８３［Ｍ＋Ｈ］＋
９）アルゴン雰囲気下、１−[4-クロロ-1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル]エタノン（５０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液にトリメチルボロキシン（５０μＬ）、炭酸セシウム（１７４ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（１７ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（８ｍｇ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液を冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：n-へキサン→n-へキサン/酢酸エチル＝１/１）にて精製することにより1-[1-(3-メトキシプロピル)-3,4-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル]エタノン[REx(105-9)]（１０５ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋【０１１１】
参考例１０６
【化４６】
2014042263.tif 000145
１）アルゴン雰囲気下、3-ブロモ-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル（２００ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液にトリビニルボロキシン  ピリジン錯体（１４１ｍｇ）、炭酸セシウム（５７３ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（５６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（２７ｍｇ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応液を冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：n-へキサン/酢酸エチル＝９/１→４/１）にて精製することにより1-(3-メトキシプロピル)-3-ビニル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル[REx(106-1)]（１１８ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８９［Ｍ＋Ｈ］＋
２）1-(3-メトキシプロピル)-3-ビニル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル（４６０ｍｇ）のエタノール（９ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（９２ｍｇ）を加えて水素雰囲気下１時間撹拌した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：n-へキサン/酢酸エチル＝９/１→１/１）にて精製することにより3-エチル-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル[REx(106-2)]（２９４ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋
３）3-エチル-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルを参考例１０５（７）と同様に水酸化ナトリウム水溶液、およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩と処理して3-エチル-N-メトキシ-1-(3-メトキシプロピル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド[REx(106-3)]を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋
４）3-エチル-N-メトキシ-1-(3-メトキシプロピル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミドとメチルマグネシウムブロマイドを参考例６（５）と同様に処理して1-[3-エチル-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル]エタノン[REx(106-4)]を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋【０１１２】
参考例１０７
【化４７】
2014042263.tif 000146
4-ブロモ-1-メトキシ-2-(4-メトキシブチル)ベンゼンとトリ-n-ブチルスズ-１-エトキシビニルを参考例２７（３）と同様に処理して1-[4-メトキシ-3-(4-メトキシブチル)フェニル]エタノンを黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋【０１１３】
参考例１０８〜１１２
参考例１０３〜１０７の化合物を参考例６−（６）と同様に処理して次の化合物を得た。
【表９８】
2014042263.tif 000147
【０１１４】
参考例１１３
【化４８】
2014042263.tif 000148
１）5-ブロモ-6-クロロニコチン酸とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩を参考例７（５）と同様に処理した後、得られる化合物とメチルマグネシウムブロマイドを参考例７（６）と同様に処理して1-(5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)エタノン[REx(113-1)]を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３４/２３６［Ｍ＋Ｈ］＋
２）1-(5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)エタノンとシクロプロピルアミンを参考例６（６）と同様に処理してN-[1-(5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)エチル]シクロプロピルアミン[REx(113-2)]を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７５/２７７［Ｍ＋Ｈ］＋
３）N-[1-(5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)エチル]シクロプロパンアミン（２．４７ｇ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）−テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）−水（１５ｍＬ）溶液に炭酸水素ナトリウム（３．７８ｇ）、二炭酸ジ−ｔert−ブチル（３．９４ｇ）を加え、室温で４１時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：n-へキサン/酢酸エチル＝４/１→１/１）にて精製することにより[1-(5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)エチル]シクロプロピルカルバミン酸ｔert−ブチル[REx(113-3)]（２．６ｇ）を淡黄色油状物として得た。
４）[1-(5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)エチル]シクロプロピルカルバミン酸ｔ−ブチル（５３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液にプロピ-2-イン-1-イルカルバミン酸メチル（３８４ｍｇ）、トリエチルアミン（１．９６ｍＬ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６９ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４０ｍｇ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾別した。濾液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：n-へキサン/酢酸エチル＝４/１→１/１）にて精製することにより[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-クロロピリジン-3-イル)プロピ-2-イン-1-イル]カルバミン酸メチル[REx(113-4)]（３６２ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０８/４１０［Ｍ＋Ｈ］＋
５）[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-クロロピリジン-3-イル)プロピ-2-イン-1-イル]カルバミン酸メチルを実施例２９６（５）と同様に還元して[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-クロロピリジン-3-イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(113-5)]を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１２/４１４［Ｍ＋Ｈ］＋
６）[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-クロロピリジン-3-イル)プロピル]カルバミン酸メチル（３８０ｍｇ）のジメトキシエタン（８ｍＬ）溶液にビニルボロン酸ピナコールエステル（２３５μＬ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（１．３８ｍＬ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６５ｍｇ）を加え、８５℃で１７時間撹拌した。反応液を冷却後、不溶物をセライトで濾別し、濾液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：n-へキサン/酢酸エチル＝３/１→１/４）にて精製することにより[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-ビニルピリジン-3-イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(113-6)]（２８２ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
７）[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-ビニルピリジン-3-イル)プロピル]カルバミン酸メチル（２８０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（１４０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下２時間撹拌した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム/メタノール＝４/１）にて精製することにより[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-エチルピリジン-3-イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(113-7)]（２１０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋
８）[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-エチルピリジン-3-イル)プロピル] カルバミン酸メチル（２０４ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム/メタノール＝２０/１）にて精製することにより(3-{5-[1-(シクロプロピルアミノ)エチル]-2-エチルピリジン-3-イル}プロピル)カルバミン酸メチル[REx(113-8)]（１４２ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋【０１１５】
参考例１１４
【化４９】
2014042263.tif 000149
（−）−α−ピネン（３．６４ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に氷冷下ボランジメチルスルフィド錯体（１．０９ｍＬ）を滴下し、室温で１５時間撹拌した。反応液にプロピ-2-イン-1-イルカルバミン酸メチル（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を氷冷下で滴下した後、室温で１７時間撹拌した。反応液にアセトアルデヒド（５ｍＬ）を氷冷下で滴下し、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテル（１５ｍＬ）に溶解した。その溶液にピナコール（１．５６ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：n-へキサン/酢酸エチル＝１０/１→３/２）にて精製することにより[(2E)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)プロペ-2-エン-1-イル]カルバミン酸メチル（１．１８ｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋【０１１６】
参考例１１５
【化５０】
2014042263.tif 000150
（１）１−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）エタノン（１２．３ｇ）のジメトキシエタン（４９０ｍL）溶液に[(2E)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)プロペ-2-エン-1-イル]カルバミン酸メチル（１６．０g）、２Ｍ  炭酸カリウム（６９mＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．８４ｇ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：n-へキサン/酢酸エチル＝７/１→１/１）にて精製することにより[(2E)-3-(4-アセチル−６−メトキシピリジン−２−イル]プロペ−２−エン−１−イル]カルバミン酸メチル（１１．８ｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）[(2E)-3-(4-アセチル−６−メトキシピリジン−２−イル]プロペ−２−エン−１−イル]カルバミン酸メチル（２．７０ｇ）の酢酸エチル（１４０ｍL）溶液に１０％パラジウム炭素（２７０mg）を加え、水素雰囲気下１０分攪拌した。不溶物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：n−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１→１／２）および（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製することにより[3−（4−アセチル−6−メトキシピリジン−2−イル）プロピル]カルバミン酸メチル（１．６８g）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）[3−（4−アセチル−6−メトキシピリジン−2−イル）プロピル]カルバミン酸メチル（５．４９ｇ）のエタノ−ル（１１０ｍL）溶液にシクロプロピルアミン（５．７１ｍL）および酢酸（１．７７ｍL）を加え、６０℃で１８時間攪拌した。反応液を濃縮した後、得られた残渣に酢酸エチルを加え、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて溶液をアルカリ性にした。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより{3−[4−（N−シクロプロピルエタンイミドイル）−6−メトキシピリジン−2−イル]プロピル}カルバミン酸メチル（６．７８ｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）{3−[4−（N−シクロプロピルエタニミドイル）−6−メトキシピリジン−2−イル]プロピル}カルバミン酸メチル（６．３０g）とN,N'−（1S,2S）−シクロヘキサン−1,2−ジイルビス（N−メチルピリジン−2−カルボキサミド）（７２７ｍｇ）のジクロロメタン（１２０ｍL）溶液に氷冷下で酢酸（１．４２mL）を加えた後、トリクロロシラン（８．３２ｍL）を滴下し、氷冷下で４時間攪拌した。反応液に氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびメタノ−ルを加え、その後塩基性になるまで炭酸カリウムを加え、同温で３０分攪拌した。不溶物をセライトで除き、クロロホルムで洗浄した。濾液をクロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：n−へキサン／酢酸エチル＝２／1→１／１）にて精製することにより（3−{4−[（1R）−1−（シクロプロピルアミノ）エチル]−6−メトキシピリジン−2−イル}プロピル）カルバミン酸メチル（５．６５g）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋【０１１７】
参考例１１６
【化５１】
2014042263.tif 000151
（１）３,３−ジブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン（５．７６ｇ）の水（２０ｍL）溶液に酢酸カリウム（３．８４ｇ）を加え、９０℃で０．５時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、メタノ−ル（２０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、アンモニア水（４０ｍＬ）、およびシクロヘキサナ−ル（２．０ｇ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をｎ−ヘキサン（１０ｍL）に懸濁後、濾過することにより２−シクロヘキシル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ−ル（２．１ｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）２−シクロヘキシル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ−ル（２．０ｇ）に５規定水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍL）を加え、６０℃で０．５時間、さらに１００℃で２時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、不溶物をセライトで濾過した。得られた濾液を減圧下濃縮することにより２−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−カルボン酸 （４．０ｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１９５［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）２−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−カルボン酸（２．０ｇ）に塩化チオニル（２０ｍＬ）を加え、還流下２時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、減圧下濃縮した。得られた残渣のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩のクロロホルム（２０ｍＬ）−飽和炭酸水素ナトリウム水（５０ｍL）溶液に氷冷下で滴下後、室温で１７時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加え抽出を行った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をｎ−ヘキサン（１０ｍL）に懸濁後、濾過することにより２−シクロヘキシル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−カルボキサミド（６５０ｍｇ）を得た。  
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３８［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）２−シクロヘキシル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−カルボキサミド（６４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍL）溶液に、氷冷下にてメチルマグネシウムブロマイドジエチルエ−テル溶液（３．６ｍＬ）を滴下し、同温で２時間撹拌した。更にメチルマグネシウムブロマイドジエチルエ−テル溶液（３．６ｍＬ）を滴下し、室温で１７時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノ−ル＝１／０→１９／１）にて精製することにより１−（２−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）エタノン （３３０ｍｇ）を得た。  
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）１−（２−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）エタノンを参考例１１５−(４)と同様な方法によりN−[（１R）−１−（２−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）エチル]シクロプロパンアミンを得た。
【化５２】
2014042263.tif 000152
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋
（６）N−[（１R）−１−（２−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）エチル]シクロプロパンアミンを実施例１−（１）と同様な方法により（２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ）−１−（２−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）エチル］（シクロプロピル）カルバモイル｝モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルを得た。
【化５３】
2014042263.tif 000153
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋【０１１８】
参考例１１７
【化５４】
2014042263.tif 000154
（１）５−メチル−１,２−オキサゾール−４−アミン（１．７８ｇ）に無水トリフルオロ酢酸（１８ｍＬ）を加え、室温で４０分間攪拌した。反応液をトルエン共沸し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８７／１３→６７／３３）にて精製することにより２,２,２−トリフルオロ−N−（５−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル）アセタミド（２．４８ｇ）を得た。  
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１９５［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）２,２,２−トリフルオロ−N−（５−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル）アセタミド（２．４８ｇ）のエタノ−ル溶液（１８ｍＬ）に、１０％パラジウム炭素（１．０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１時間攪拌した。不溶物をセライトで濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣のエタノ−ル溶液（１５０ｍＬ）に、水酸化ナトリウム（５６２ｍｇ）を加え、９５℃で３０分間攪拌した。反応液を室温に戻した後、塩化アンモニウム（８２０ｍｇ）を加え、室温で１５分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をアセトン（３０ｍＬ）に懸濁し、不溶物をセライトで濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエ−テル（３０ｍＬ）に懸濁後、濾過することにより１−［２−（トリフルオロメチル）−１H−イミダゾ−ル−４−イル］エタノン（１．９７ｇ）を得た。  
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）１−［２−（トリフルオロメチル）−１H−イミダゾ−ル−４−イル］エタノン（１．８０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５０ｍＬ）に、室温下、炭酸カリウム（４．１９ｇ）、（３−ブロモプロピル）カルバミン酸メチル（２．９７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１６ｍＬ）を加え、窒素気流下、室温にて２日間攪拌した。反応溶液を過剰の酢酸エチルで希釈後、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０→３７／６３）にて精製した。溶媒を留去後に得られた粉末をジイソプロピルエ−テルで懸濁後、析出物を濾取、ジイソプロピルエ−テルで洗浄し、無色粉末として｛３−［４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）−１H−イミダゾ−ル−１−イル］プロピル｝カルバミン酸メチル（１．３６ｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋【０１１９】
参考例１１８
【化５５】
2014042263.tif 000155
（１）２−プロパノ−ル（３．６ｍL）のN,N−ジメチルホルムアミド（８０mL）溶液に氷冷下にて６０％水素化ナトリウム（１．８８ｇ）を少量ずつ加えた後、室温で３０分攪拌した。反応液に1−[（ベンジルオキシ）メチル]−2,4,5−トリムブロモ−1H−イミダゾ−ル（１０．０ｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（３０mL）溶液を氷冷下で滴下し、氷冷下で３０分、更に室温で３時間攪拌した。反応液に氷冷下にて水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：n−へキサン／酢酸エチル＝３０／1→２０／１）にて精製することにより1−[（ベンジルオキシ）メチル]−4,5−ジブロモ−2−（プロパン−2−イルオキシ）−1H−イミダゾ−ル（６．７８ｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０３／４０５／４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）1−[（ベンジルオキシ）メチル]−4,5−ジブロモ−2−（プロパン−2−イルオキシ）−1H−イミダゾ−ル（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍL）−ジエチルエ−テル（１４０mＬ）溶液に−７８℃でn−ブチルリチウムの１．６３Mヘキサン溶液（７．５９mＬ）を滴下し、−７８℃で３０分攪拌した。−７８℃でn−ブチルリチウムの１．６３Mヘキサン溶液（１．５２mＬ）を滴下し、−７８℃で１５分攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエ−テルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：n−へキサン／酢酸エチル＝１００／1→２０／１）にて精製することにより1−[（ベンジルオキシ）メチル]−4−ブロモ−2−（プロパン−2−イルオキシ）−1H−イミダゾ−ル（３．４４ｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２５／３２７［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）窒素雰囲気下1−[（ベンジルオキシ）メチル]−4−ブロモ−2−（プロパン−2−イルオキシ）−1H−イミダゾ−ル（２．２５ｇ）の１，４−ジオキサン溶液（７０ｍL）にトリ−n−ブチルスズ−1−エトキシビニル（３．００ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８００ｍｇ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。トリ−n−ブチルスズ−1−エトキシビニル（１．５０ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２００ｍｇ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、２規定塩酸水（７０ｍL）を加え、室温で１時間攪拌した。氷冷下にて２規定水酸化ナトリウム水溶液（７０ｍL）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。不溶物をセライトで濾過した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：n−へキサン／酢酸エチル＝２０／1→１／１）にて精製することにより1−{1−[（ベンジルオキシ）メチル]−2−（プロパン−2−イルオキシ）−1H−イミダゾ−ル4−イル}エタノン（９６０mｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８９［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）1−{1−[（ベンジルオキシ）メチル]−2−（プロパン−2−イルオキシ）−1H−イミダゾ−ル4−イル}エタノンを参考例１１５−(４)と同様な方法によりN−[（1R）−1−{1−[（ベンジルオキシ）メチル]−2−（プロパン−2−イルオキシ）−1H−イミダゾ−ル4−イル}エチル]シクロプロパンアミンを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋【０１２０】
参考例１１９
【化５６】
2014042263.tif 000156
（１）ヒドラジン−1,2−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル（５０．０ｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（２００mL）溶液に氷冷下にて６０％水素化ナトリウム（９．４７ｇ）を少量ずつ加え、氷冷下で３０分攪拌する。氷冷下にて（３−ブロモプロピル）カルバミン酸メチル（５０．６ｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（５０mL）溶液を滴下した後、室温で２０時間攪拌する。反応液に氷冷下にて水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：n−へキサン／酢酸エチル＝７／1→３／1）にて精製することにより  1−{3−[（メトキシカルボニル）アミノ]プロピル}ヒドラジン−1,2−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル（３５．０g）を得た。  
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６５［Ｍ＋ＮＨ４］＋
（２）1−{3−[（メトキシカルボニル）アミノ]プロピル}ヒドラジン−1,2−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル（３５．０ｇ）のクロロホルム（２１０ｍL）溶液に氷冷下にて４規定塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（２１０ｍL）を滴下し、室温で３時間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエ−テルで懸濁し、濾過することにより（3−ヒドラジニルプロピル）カルバミン酸メチル  塩酸塩（１８．１ｇ）を得た。
ESI−ＭＳ  ｍ／ｚ：１４８［Ｍ＋Ｈ］＋【０１２１】
参考例１２０
【化５７】
2014042263.tif 000157
（１）1−（ピリジン−2−イル）エタノン（２３．３８ｇ）およびシュウ酸ジメチル（２７．３５ｇ）のメタノ−ル（４０ｍL）溶液に、氷冷下でナトリウムメトキシドの２８％メタノ−ル溶液（７４．４７ｇ）を滴下後、室温で９０時間攪拌した。反応液に１０％のクエン酸水溶液を酸性になるまで加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（＝３０／１）に懸濁後、濾過することにより2,4−ジオキソ−4−（ピリジン−2−イル）ブタン酸メチル（３５．７５ｇ）を得た。  
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）2,4−ジオキソ−4−（ピリジン−2−イル）ブタン酸メチル（６．０ｇ）および（３−ヒドラジノプロピル）カルバミン酸メチル  塩酸塩（５．３２ｇ）にメタノ−ル（１２０ｍL）を加え、６０℃で３時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られる残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→１／４）にて精製することにより1−{3−[（メトキシカルボニル）アミノ]プロピル}−5−（ピリジン−2−イル）−1H−pピラゾ−ル−3−カルボン酸メチル （６．６８ｇ）を得た。  
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）1−{3−[（メトキシカルボニル）アミノ]プロピル}−5−（ピリジン−2−イル）−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸メチル（３００ｍｇ）に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．８８ｍL）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に１０％のクエン酸水溶液を酸性になるまで加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより1−{3−[（メトキシカルボニル）アミノ]プロピル}−5−（ピリジン−2−イル）−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸（２９９ｍｇ）を得た。  
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）1−{3−[（メトキシカルボニル）アミノ]プロピル}−5−（ピリジン−2−イル）−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸（２９５ｍｇ）およびＮ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１４２ｍｇ）のジクロロメタン溶液に、氷冷下にてクロロリン酸ジフェニル（３１３ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（６７５μＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／０→１／３）にて精製することによりメチル （3−{3−[メトキシ（メチル）カルバモイル]−5−（ピリジン−2−イル）−1H−ピラゾ−ル−1−イル}プロピル）カルバミン酸 （２１１ｍｇ）を得た。  
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）（3−{3−[メトキシ（メチル）カルバモイル]−5−（ピリジン−2−イル）−1H−ピラゾ−ル−1−イル}プロピル）カルバミン酸メチル（２０５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍL）溶液に、−７８℃にてメチルマグネシウムブロマイドジエチルエ−テル溶液（５９０μＬ）を滴下し、０℃まで昇温しながら１時間撹拌する。反応液に０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（４ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／０→１／１）にて精製することにより{3−[3−アセチル5−（ピリジン−2−イル）−1H−ピラゾ−ル−1−イル]プロピル}カルバミン酸メチル （１３８ｍｇ）を得た。  
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋
（６）{3−[3−アセチル5−（ピリジン−2−イル）−1H−ピラゾ−ル1−イル]プロピル}カルバミン酸メチル（１３４ｍｇ）およびシクロプロピルアミン（９２μＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、室温で酢酸（７６μＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８２ｍｇ）を加え、同温で１７時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／０→１／１）にて精製することにより（3−{3−[1−（シクロプロピルアミノ）エチル]−5−（ピリジン−2−イル）−1H−ピラゾ−ル−1−イル}プロピル）カルバミン酸メチル（１４６ｍｇ）を得た。  
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋【０１２２】
参考例１２１
【化５８】
2014042263.tif 000158
（１）1−{3−[（メトキシカルボニル）アミノ]プロピル}−5−（ピリジン−2−イル）−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸メチル（５．１６ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍL）溶液に氷冷下でN−ブロモスクシンイミド（５．７７ｇ）を少量ずつ加え、室温で２０時間攪拌した。反応液に氷冷下にて水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：n−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→１／１）にて精製後、イソプロピルエ−テルに懸濁後、濾取することにより4−ブロモ−1−{3−[（メトキシカルボニル）アミノ]プロピル}−5−（ピリジン−2−イル）−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸メチル（５．９３ｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９７／３９９［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）窒素雰囲気下でメチル 4−ブロモ−1−{3−[（メトキシカルボニル）アミノ]プロピル}−5−（ピリジン−2−イル）−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸（３８２mｇ）の１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）溶液にトリメチルボロキシン（２６２μＬ）、カリウム（４０８ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（１８３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（８８ｍｇ）を加え、１１０℃で２０時間撹拌した。反応液を冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：n−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→１／２）にて精製することにより1−{3−[（メトキシカルボニル）アミノ]プロピル}−4−メチル5−（ピリジン−2−イル）−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸メチル（１７７ｍｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋【０１２３】
参考例１２２
【化５９】
2014042263.tif 000159
1−{3−[（メトキシカルボニル）アミノ]プロピル}−5−（ピリジン−2−イル）−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸メチル（４６５ｍｇ）のアセトニトリル（５．０ｍL）溶液にSelectfluor：登録商標（１．０３ｇ）を加え、６０℃で１７時間攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：n−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→１／１）にて精製することにより4−フルオロ−1−{3−[（メトキシカルボニル）アミノ]プロピル}−5−（ピリジン−2−イル）−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸メチル（１８３ｍｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋【０１２４】
参考例１２３
【化６０】
2014042263.tif 000160
（１）アセチレンジカルボン酸ジメチル（２０．０ｇ）のメタノ−ル（４００ｍL）溶液にフェニルヒドラジン塩酸塩（２０．４ｇ）を加え、更に炭酸カリウム（３８．９ｇ）を加えた後、還流下３時間攪拌する。反応液を冷却後、水（３００mＬ）を加え、１０％塩酸で反応液を酸性にした後、２０分攪拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエ−テルに懸濁した後、濾取することにより5−ヒドロキシ1−フェニル−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸メチル（１９．０ｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）5−ヒドロキシ1−フェニル−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸メチル（１０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍL）溶液にN−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド（１７．２ｇ）およびトリエチルアミン（８．３mＬ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：n−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／１→７／１）にて精製することにより1−フェニル5−{[（トリフルオロメチル）スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸メチル（１１．９ｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）1−フェニル5−{[（トリフルオロメチル）スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸メチル（１１．９ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍL）溶液にプロピ−２−イン−１−イルカルバミン酸メチル（５．７４ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍL）、ヨウ化銅（I）（９６６mg）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１．６６g）、トリエチルアミン（４７．１ｍL）を加え、６０℃で１時間攪拌した。反応液を冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：n−ヘキサン／酢酸エチル＝７／１→１／１）にて精製することにより5−{3−[（メトキシカルボニル）アミノ]プロピ−1−イン−1−イル}−1−フェニ−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸メチル（７．５０ｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１４［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）5−{3−[（メトキシカルボニル）アミノプロピ−1−イン−1−イル}−1−フェニル−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸メチル（７．５０ｇ）のメタノ−ル（１５０ｍL）溶液に１０％パラジウム炭素（１．５０ｇ）を加え、水素雰囲気下５時間攪拌した。不溶物をセライトで濾過し、メタノ−ルで洗浄した。濾液を減圧下濃縮することにより得られた残渣のメタノ−ル（１００ｍL）溶液に１０％パラジウム炭素（１．５０ｇ）を加え水素雰囲気下１７時間攪拌した。不溶物をセライトで濾過し、メタノ−ルで洗浄した。濾液を減圧下濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：n−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→１／１）にて精製することにより5−{3−[（メトキシカルボニル）アミノ]プロピル}−1−フェニル−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸メチル（６．８４ｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋【０１２５】
参考例１２４
【化６１】
2014042263.tif 000161
5−{3−[（メトキシカルボニル）アミノ]プロピル}−1−フェニル−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸メチル（９８１ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍL）溶液にSelectfluor：登録商標（２．１９ｇ）を加え、６０℃で２０時間攪拌した。反応液を冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：n−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→１／１）にて精製することにより（３３０ｍｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋【０１２６】
参考例１２５
【化６２】
2014042263.tif 000162
（１）３−クロロ−５H−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン（４，６９ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍL）溶液に氷冷下にて水酸化カリウム（６．８５ｇ）およびヨウ素（１５．５ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。氷冷下にてチオ硫酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え攪拌した後、固体を濾取することにより２（３．９６ｇ）を得た。濾液の有機層を分離し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより３−クロロ−７−ヨード−５H−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン（４．２９ｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８０／２８２［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）３−クロロ−７−ヨード−５H−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン（２．０ｇ）および炭酸カリウム（１．９８ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍL）溶液に氷冷下にて（３−ブロモプロピル）カルバミン酸メチル（１．６８ｇ）を加えた後、室温で１５時間攪拌した。反応液に氷冷下にて水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエ−テル−n−ヘキサン（１：１）に懸濁し、濾取することにより[３−（３−クロロ−７−ヨード−５H−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン−５−イル)プロピル]カルバミン酸メチル（２．５３ｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）窒素雰囲気下[３−（３−クロロ−７−ヨード−５H−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン−５−イル)プロピル]カルバミン酸メチル（２．５２ｇ）の１，４−ジオキサン溶液（４５ｍL）にトリ−n−ブチルスズ−1−エトキシビニル（３．００ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４９ｍｇ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液を冷却後、６規定塩酸（１０ｍL）を加え、室温で３０分攪拌した。氷冷下で５規定水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍL）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層に２０％フッ化カリウム水溶液（１００ｍL）を加え、室温で１５時間攪拌した。不溶物をセライトで濾過した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：n−へキサン／酢酸エチル＝１０／1→１／３）にて精製することにより[３−（７−アセチル−３−クロロ−５H−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン−５−イル)プロピル]カルバミン酸メチル（１．３５ｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１１／３１３［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）窒素雰囲気下で[３−（７−アセチル−３−クロロ−５H−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン−５−イル)プロピル]カルバミン酸メチル（４００mｇ）の１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）溶液にトリメチルボロキシン（３６１μＬ）、炭酸セシウム（１．２６ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（１２３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（５９ｍｇ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。反応液を冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：n−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→酢酸エチル）にて精製することにより[３−（７−アセチル−３−メチル−５H−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン−５−イル)プロピル]カルバミン酸メチル（１８２ｍｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋【０１２７】
参考例１２６
【化６３】
2014042263.tif 000163
（１）２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸（５．９１ｇ）のクロロホルム溶液（７０ｍＬ）に室温下、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．７８ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６．３０ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（７．６３ｍＬ）を加え、窒素気流下、室温にて２時間攪拌した。反応溶液をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：Ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５→６０／４０）にて精製し、２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド（５．５９ｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１３／３１５［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド（３．１４ｇ）の１，２−ジメトキシエタン溶液（５８ｍＬ）に、室温下、［（２Ｅ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロペ−２−エン−１−イル］カルバミン酸メチル（３．１３ｇ）、２規定炭酸カリウム水溶液（１２．５ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７８ｍｇ）を加え、窒素気流下、３時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後、過剰の酢酸エチルで希釈、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：Ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→２８／７２）にて精製し［（２Ｅ）−３−｛４−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝プロプ−２−エン−１−イル］カルバミン酸メチル（３．２３ｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）［（２Ｅ）−３−｛４−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝プロプ−２−エン−１−イル］カルバミン酸メチル（３．１６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（８５ｍＬ）を、窒素気流下、−７０℃にて、３．０規定メチルマグネシウムブロミド−エ−テル溶液（１５．２ｍＬ）を滴下した。その後、氷冷下まで昇温しながら１時間攪拌した。反応溶液に、１規定塩酸水を加え、ｐＨを約３〜４に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：Ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６２／３８→４１／５９）にて精製し｛（２Ｅ）−３−［４−アセチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝カルバミン酸メチル（２．１８ｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）｛（２Ｅ）−３−［４−アセチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝カルバミン酸メチル（２．１７ｇ）の酢酸エチル溶液（４００ｍＬ）に、室温下、１０％パラジウム炭素（５４０ｍｇ）を加え、水素気流下、室温にて、３０分間激しく攪拌した。不溶物を濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：Ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０→４９／５１）にて精製し｛３−［４−アセチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］プロピル｝カルバミン酸メチル（１．８３ｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋【０１２８】
参考例１２７
【化６４】
2014042263.tif 000164
（１）（２S）−１−（ベンジルアミノ）−３−メトキシプロパン−２−オ−ル（４４．５g）のトルエン（１１００ｍL）溶液に（S）−（＋）−エピクロロヒドリン（２３．１ｍL）および過塩素酸リチウム（３１．５ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下５０℃で２．５時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、２８％ナトリウムメトキシドメタノ−ル溶液（２２０mL）を滴下し、５０℃で２時間攪拌した。反応液を冷却した後、塩化アンモニウム水溶液（８００ｍL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：n−へキサン／酢酸エチル＝３／1→酢酸エチル、更に酢酸エチル／メタノ−ル＝２０／１）にて精製することにより  [（２R,６S）−4−ベンジル−6−（メトキシメチル）モルホリン−2−イル]メタノ−ル （４４．６g）を得た。  
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）[（２R,６S）−4−ベンジル−6−（メトキシメチル）モルホリン−2−イル]メタノ−ル（４４．６ｇ）のメタノ−ル（８８０ｍL）溶液に２０％水酸化パラジウム炭素（８．９１ｇ）および２規定塩化水素−メタノ−ル溶液（８９ｍL）を加え、水素雰囲気下、１．５時間攪拌した。不溶物をセライトで濾過し、メタノ−ルおよび酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下濃縮することにより[（２R,６S）−6−（メトキシメチル）モルホリン−2−イル]メタノ−ル 塩酸塩 （３６．１ｇ）を得た。  
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１６２［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）[（２R,６S）−6−（メトキシメチル）モルホリン−2−イル]メタノ−ル 塩酸塩（３５．１ｇ）のテトラヒドロフラン（４００ｍL）−水（４００ｍL）溶液に氷冷下にて炭酸水素ナトリウム（７４．５ｇ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４０．６ｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。氷冷下で反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：n−へキサン／酢酸エチル＝１／1→１／２）にて精製することにより（２R,６S）−2−（ヒドロキシメチル）−6−（メトキシメチル）モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル （３５．４g）を得た。  
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６２［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）（２R,６S）−2−（ヒドロキシメチル）−6−（メトキシメチル）モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル（３５．４ｇ）のジクロロメタン（４００ｍL）−水（２００ｍL）溶液に氷冷下にてヨ−ドベンゼンジアセテ−ト（８７．３g）および2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル（４．２４g）を加え、氷冷下で6時間激しく攪拌した。氷冷下でメタノ−ル（６００mＬ）を滴下後１０分攪拌し、減圧下濃縮した。トルエンで共沸濃縮後、得られた残渣をイソプロピルエ−テル− n−ヘキサン（１：１）で懸濁し、濾過することにより（２R,６S）−4−（tert−ブトキシカルボニル）−6−（メトキシメチル）モルホリン−2−カルボン酸（３２．６ｇ）を得た。
ESI−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７４［Ｍ−Ｈ］−【０１２９】
参考例１２８
【化６５】
2014042263.tif 000165
（２Ｓ）−グリシド酸メチル（Ａ）（３．０ｇ）に、ベンジルアミン（２２．３ｍＬ）を加え、１時間室温で攪拌した。その後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、さらに室温で二夜攪拌した。反応溶媒を減圧留去し、得られた残渣をn−ヘキサンで懸濁後、析出物を濾取、ヘキサンで洗浄し、室温で減圧下乾燥し、（２Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−（ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシプロパンアミド（８．２ｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋【０１３０】
参考例１２９
【化６６】
2014042263.tif 000166
（２Ｒ，６Ｓ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−（tert−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（３．５１ｇ）のエタノ−ル溶液（５０ｍＬ）に、１０％パラジウム炭素（３．５ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて８時間攪拌した。不溶物をセライトで濾過後、濾液を減圧下濃縮し、（２Ｒ，６Ｓ）−４−（tert−ブトキシカルボニル）−６−（ヒドロキシメチル）モルホリン−２−カルボン酸 （２．６５ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６１［Ｍ−Ｈ］−【０１３１】
参考例１３０
【化６７】
2014042263.tif 000167
（１）（２Ｒ，６Ｓ）−４−（tert−ブトキシカルボニル）−６−（ヒドロキシメチル）モルホリン−２−カルボン酸（２．６５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１５ｍＬ）に、室温下、炭酸水素ナトリウム（１ｇ）、ベンジルブロミド（１．７８ｍＬ）を加え、室温にて２５時間攪拌した。反応溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：n−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５→５０／５０）にて精製し、（２Ｒ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）モルホリン−２，４−ジカルボン酸２−ベンジル４−tert−ブチル（２．９６ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（２Ｒ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）モルホリン−２，４−ジカルボン酸２−ベンジル４−tert−ブチル（１ｇ）のジメチルスルホキシド溶液（２．７ｍＬ）に、室温下、ヨウ化エチル（２．１９ｍＬ）、酸化銀（３．１６ｇ）を加え、窒素気流下、室温にて、２４時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、活性炭を加えた。不溶物を濾過後、濾過液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：n−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→７０／３０）にて精製し、（２Ｒ，６Ｓ）−６−（エトキシメチル）モルホリン−２，４−ジカルボン酸４−tert−ブチル２−エチル（６５８ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）（２Ｒ，６Ｓ）−６−（エトキシメチル）モルホリン−２，４−ジカルボン酸４−tert−ブチル２−エチル（６５５ｍｇ）のメタノ−ル溶液（８．３ｍＬ）に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（８．３ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム／メタノ−ル／酢酸＝９５／５／０．２５）にて精製し、（２Ｒ，６Ｓ）−４−（tert−ブトキシカルボニル）−６−（エトキシメチル）モルホリン−２−カルボン酸（４６６ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８８［Ｍ−Ｈ］−【０１３２】
参考例１３１
【化６８】
2014042263.tif 000168
（１）（２Ｒ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）モルホリン−２，４−ジカルボン酸−２−ベンジル−４−tert−ブチル（１．０ｇ）を（２Ｒ，６Ｓ）−６−（エトキシメチル）モルホリン−２，４−ジカルボン酸４−tert−ブチル２−エチルの合成法において、ヨウ化エチルをヨウ化メチル−ｄ３に換え、同様の手法を用い（２Ｒ，６Ｓ）−６−｛［（メチル−ｄ３）メチルオキシ］メチル｝モルホリン−２，４−ジカルボン酸４−tert−ブチル２−（メチル−ｄ３）（３９３ｍｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（２Ｒ，６Ｓ）−６−｛［（メチル−ｄ３）メチルオキシ］メチル｝モルホリン−２，４−ジカルボン酸４−tert−ブチル２−（メチル−ｄ３）（３９０ｍｇ）を参考例１３０−（３）の合成法と同様の手法を用い（２Ｒ，６Ｓ）−４−（tert−ブトキシカルボニル）−６−｛［（メチル−ｄ３）メチルオキシ］メチル｝モルホリン−２−カルボン酸（３７１ｍｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７７［Ｍ＋Ｈ］＋【０１３３】
参考例１３２
【化６９】
2014042263.tif 000169
（１）（２Ｒ）−１−（ベンジルアミノ）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オール（６．０９ｇ）と（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンを原料に、参考例１２７−(１)と同様の手法を用い、｛（２Ｓ，６Ｒ）−４−ベンジル−６−［（ベンジルオキシ）メチル］モルホリン−２−イル｝メタノール（３．９２ｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２８［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）｛（２Ｓ，６Ｒ）−４−ベンジル−６−［（ベンジルオキシ）メチル］モルホリン−２−イル｝メタノール（３．５９ｇ）を参考例１２７−(２)（３）と同様の手法を用い、（２Ｒ，６Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（２．４７ｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）（２Ｒ，６Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（２．４６ｇ）を参考例１２７−(４)と同様の手法を用い、（２Ｓ，６Ｒ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−（tert−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（２．１４ｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６９［Ｍ＋ＮＨ４］＋
（４）（２Ｓ，６Ｒ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−（tert−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（２．１３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３５ｍＬ）に、室温下、炭酸カリウム（２．５１ｇ）、ヨウ化メチル（０．４１ｍＬ）を加え、窒素気流下、室温にて６時間攪拌した。反応液を過剰の酢酸エチルで希釈後、不溶物を濾過した。濾過液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：n−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５→４０／６０）にて精製し、（２Ｓ，６Ｒ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］モルホリン−２，４−ジカルボン酸４−tert−ブチル２−メチル（２．２０ｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８３［Ｍ＋ＮＨ４］＋
（５）（２Ｓ，６Ｒ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］モルホリン−２，４−ジカルボン酸４−tert−ブチル２−メチル（２．１８ｇ）のメタノ−ル溶液（２００ｍＬ）に、７．５％水酸化パラジウム炭素（７５０ｍｇ）を加え、水素気流下、室温にて９時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：Ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→２０／８０）にて精製し、（２Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）モルホリン−２，４−ジカルボン酸４−tert−ブチル２−メチル（１．５２ｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９３［Ｍ＋ＮＨ４］＋
（６）（２Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）モルホリン−２，４−ジカルボン酸−４−tert−ブチル−２−メチル（１．５１ｇ）を参考例１２７−(４)と同様の手法を用い、（２Ｓ，６Ｒ）−４−（tert−ブトキシカルボニル）−６−（メトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（１．３１ｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０７［Ｍ＋ＮＨ４］＋【０１３４】
参考例１３３
【化７０】
2014042263.tif 000170
（１）（２Ｓ，６Ｒ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−（tert−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（８８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＬ）に、室温下、１−ハイドロキシベンゾトリアゾ−ル（３３８ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７２０ｍｇ）、塩酸  ジメチルアミン（６１３ｍｇ）、トリエチルアミン（１．４ｍＬ）を加え、窒素気流下、室温にて１６時間攪拌した。反応液を過剰の酢酸エチルで希釈後、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：n−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→４０／６０）にて精製し、（２Ｒ，６Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−（ジメチルカルバモイル）モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（４８０ｍｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（２Ｒ，６Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−（ジメチルカルバモイル）モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（４８０ｍｇ）のメタノ−ル溶液（５０ｍＬ）に、２０％水酸化パラジウム炭素（２５０ｍｇ）を加え、水素気流下、室温にて１時間激しく攪拌した。不溶物を濾過後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノ−ル＝８５／１５→４０／６０）にて精製し、（２Ｓ，６Ｒ）−２−（ジメチルカルバモイル）−６−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（２９５ｍｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）（２Ｓ，６Ｒ）−２−（ジメチルカルバモイル）−６−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（２９０ｍｇ）を参考例１２７−(４)と同様の手法を用い、（２Ｒ，６Ｓ）−４−（tert−ブトキシカルボニル）−６−（ジメチルカルバモイル）モルホリン−２−カルボン酸（２７１ｍｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋【０１３５】
参考例１３４
【化７１】
2014042263.tif 000171
（１）（２Ｓ，６Ｒ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］モルホリン−２，４−ジカルボン酸４−tert−ブチル２−メチル（４５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を−１０℃に冷却し、窒素気流下、３規定メチルマグネシウムブロミド−ジエチルエ−テル溶液（１．６５ｍＬ）を滴下後、氷冷下１時間攪拌した。反応溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：クロロホルム／メタノ−ル／酢酸＝９０／１０→５０／５０）にて精製し、（２Ｒ，６Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（０．５２ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（２Ｒ，６Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（０．５２ｇ）を参考例１３３−(２)と同様の手法を用い、（２Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（０．５０ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）（２Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（０．５０ｇ）のジクロロメタン（１４ｍＬ）−水（７ｍＬ）溶液に、氷冷下にてヨ−ドベンゼンジアセテ−ト（１．３７ｇ）および２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（７０ｍｇ）を加え、氷冷下、１０時間激しく攪拌した。反応溶液に、氷冷下、メタノ−ル（１４ｍＬ）を滴下後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノ−ルで共沸濃縮後、得られた残渣にジエチルエ−テルを溶解し、０．２規定水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を１０％硫酸水素カリウム水溶液でｐＨ３に調整した後、クロロホルム−メタノ−ル（１０：１）混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、（２Ｒ，６Ｓ）−４−（tert−ブトキシカルボニル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）モルホリン−２−カルボン酸（０．１６ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８８［Ｍ−Ｈ］−【０１３６】
参考例１３５
【化７２】
2014042263.tif 000172
（１）（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−｛シクロプロピル［（１Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝ピリジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（１．１２ｇ）のエタノ−ル溶液（９ｍＬ）に、室温下、７．５％パラジウム炭素（５００ｍｇ）を加え、水素気流下、室温にて３０時間激しく攪拌した。不溶物を濾過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：クロロホルム／メタノ−ル＝１００／０→９７／３）にて精製し、（２Ｒ，６Ｓ）−２−｛シクロプロピル［（１Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝ピリジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−６−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（８４７ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（２Ｒ，６Ｓ）−２−｛シクロプロピル［（１Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝ピリジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−６−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（３００ｍｇ）のトルエン（１．１ｍＬ）−ジクロロメタン（１．１ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（１５０μＬ）、塩酸トリメチルアミン（５ｍｇ）を加えて溶かし、窒素気流下、氷冷下にて、塩化メタンスルホニル（６３μＬ）を加え、２時間攪拌した。反応溶液に、１０％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、（２Ｒ，６Ｓ）−２−｛シクロプロピル［（１Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝ピリジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−６−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（３８５ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６２９［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）（２Ｒ，６Ｓ）−２−｛シクロプロピル［（１Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝ピリジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−６−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（１００ｍｇ）を１規定トリブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液（８ｍＬ）に溶解し、６０℃にて５時間、さらに８０℃にて１．５時間加熱攪拌した。反応溶液に酢酸エチル、１０％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０→５０／５０）にて精製したのち、さらにウォ−タ−ズ社製、ＰｏｌａＰａｋＴＭ  Ｒｘｎ  ＣＸ（強陽イオン交換充填剤）カ−トリッジ（精製溶媒：水→メタノ−ル、溶出溶媒：１規定アンモニア−メタノ−ル）にて精製し、（２Ｒ，６Ｓ）−２−｛シクロプロピル［（１Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝ピリジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−６−（フルオロメチル）モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（３１ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５３［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）（２Ｒ，６Ｓ）−２−｛シクロプロピル［（１Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝ピリジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−６−（フルオロメチル）モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（３０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に、室温下、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、（３−｛４−［（１Ｒ）−１−（シクロプロピル｛［（２Ｒ，６Ｓ）−６−（フルオロメチル）モルホリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−６−メトキシピリジン−２−イル｝プロピル）カルバミン酸メチル（２５ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋【０１３７】
参考例１３６
【化７３】
2014042263.tif 000173
（２Ｒ，６Ｓ）−２−｛シクロプロピル［（１Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝ピリジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−６−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（１２９ｍｇ）のジメチルスルホキシド溶液（２ｍＬ）に、室温下、シアン化ナトリウム（２２ｍｇ）を加え、窒素気流下、５０℃にて２２時間攪拌し、さらに７０℃にて４時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→３３／６７）にて精製し、（２Ｒ，６Ｒ）−２−（シアノメチル）−６−｛シクロプロピル［（１Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝ピリジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（６２ｍｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６０［Ｍ＋Ｈ］＋【０１３８】
参考例１３７
【化７４】
2014042263.tif 000174
（１）（２Ｒ，６Ｓ）−２−｛シクロプロピル［（１Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝ピリジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−６−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍＬ）に、室温下、ナトリウムチオメトキシド（２０ｍｇ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応溶液に、ナトリウムチオメトキシド（１０ｍｇ）を追加して加え、室温にてさらに３０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０→５０／５０）にて精製し、（２Ｒ，６Ｓ）−２−｛シクロプロピル［（１Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝ピリジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−６−［（メチルスルホニル）メチル］モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（９９ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５８１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（２Ｒ，６Ｓ）−２−｛シクロプロピル［（１Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝ピリジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−６−［（メチルスルファニル）メチル］モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（９９ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１．４ｍＬ）に、氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸（＞６５％、１１５ｍｇ）を加え、３０分攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→２５／７５）にて精製し、（２Ｒ，６Ｓ）−２−｛シクロプロピル［（１Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝ピリジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−６−［（メチルスルホニル）メチル］モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（６２ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６１３［Ｍ＋Ｈ］＋【０１３９】
参考例１３８
【化７５】
2014042263.tif 000175
（１）（２Ｒ，６Ｓ）−２−｛シクロプロピル［（１Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝ピリジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−６−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（１９４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１．５４ｍＬ）に、室温下、フタルイミドカリウム（１７１ｍｇ）を加え、窒素気流下、７０℃にて１９時間攪拌した。反応溶液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→４０／６０→クロロホルム／メタノ−ル＝９５／５）にて精製し、（２Ｒ，６Ｒ）−２−｛シクロプロピル［（１Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝ピリジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−６−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（９２ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６８０［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（２Ｒ，６Ｒ）−２−｛シクロプロピル［（１Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝ピリジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−６−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２H−イソインドール−２−イル）メチル］モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（９０ｍｇ）とエタノ−ルアミン（３ｍＬ）を混合し、室温にて、１６時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：クロロホルム／メタノ−ル＝１００／０→９５／５）にて精製し、（２Ｒ，６Ｒ）−２−（アミノメチル）−６−｛シクロプロピル［（１Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝ピリジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（６７ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５０［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）（２Ｒ，６Ｒ）−２−（アミノメチル）−６−｛シクロプロピル［（１Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝ピリジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（２１ｍｇ）のメタノ−ル溶液（３ｍＬ）に、室温下、３７％ホルムアルデヒド水溶液（３１ｍｇ）を加え、室温にて３時間攪拌した。その後、反応溶液に、１０％パラジウム炭素（２６ｍｇ）を加え、水素気流下、室温にて１．５時間激しく攪拌した。不溶物をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：クロロホルム）にて精製し、（２Ｒ，６Ｒ）−２−｛シクロプロピル［（１Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝ピリジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−６−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（２１ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７８［Ｍ＋Ｈ］＋【０１４０】
参考例１３９
【化７６】
2014042263.tif 000176
（１）（２R）−2−アミノ−3−メトキシプロパン−1−オ−ル 塩酸塩（１３．４ｇ）のメタノ−ル（２６０ｍL）溶液に氷冷下でジイソプロピルエチルアミン（１９．８ｍL）およびベンズアルデヒド（９．６０ｍL）を滴下し、室温で４時間攪拌した。氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（３．５７ｇ）を少量ずつ加えた後、室温で１時間攪拌した。反応液に氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：n−へキサン／酢酸エチル＝１／1→酢酸エチル、更に酢酸エチル／メタノ−ル＝９／１）にて精製することにより  （２R）−2−（ベンジルアミノ）−3−メトキシプロパン−1−オ−ル （１２．０g）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１９６［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（２R）−2−（ベンジルアミノ）−3−メトキシプロパン−1−オ−ル（１４．２g）のトルエン（４２０ｍL）溶液に（S）−（＋）−エピクロロヒドリン（７．４ｍL）および過塩素酸リチウム（１０．１ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下５０℃で３．５時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、メタノール（８６ｍL）で希釈した２８％ナトリウムメトキシドメタノ−ル溶液（３５．２g）を滴下し、５０℃で２時間攪拌した。反応液を冷却した後、塩化アンモニウム水溶液（５００ｍL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：n−へキサン／酢酸エチル＝４／1→１／1）にて精製することにより  [（２R,５S）−4−ベンジル−５−（メトキシメチル）モルホリン−2−イル]メタノ−ル（９．４０g）を得た。  
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）[（２R,５S）−4−ベンジル−５−（メトキシメチル）モルホリン−2−イル]メタノ−ル（９．４０ｇ）のメタノ−ル（１８０ｍL）溶液に２０％水酸化パラジウム炭素（９４０mｇ）を加え、水素雰囲気下４時間攪拌した。不溶物をセライトで濾過し、メタノ−ルで洗浄した後、濾液を減圧下濃縮することにより[（２R,５S）−５−（メトキシメチル）モルホリン−2−イル]メタノ−ル（６．１０ｇ）を得た。  
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１６２［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）[（２R,５S）−５−（メトキシメチル）モルホリン−2−イル]メタノ−ル（６．０３ｇ）のテトラヒドロフラン（９０ｍL）−水（９０ｍL）溶液に氷冷下にて炭酸水素ナトリウム（１５．７ｇ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（８．５７ｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。氷冷下にて反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：n−へキサン／酢酸エチル＝４／1→１／１）にて精製することにより  （２R,５S）−2−（ヒドロキシメチル）−５−（メトキシメチル）モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル（８．４５g）を得た。  
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６２［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）（２R,５S）−2−（ヒドロキシメチル）−５−（メトキシメチル）モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル（８．４５ｇ）のジクロロメタン（１３０ｍL）−水（６５ｍL）溶液に氷冷下にてヨ−ドベンゼンジアセテ−ト（２０．８g）および2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル（１．０１g）を加え、氷冷下で6時間激しく攪拌した。氷冷下でメタノ−ル（１５０mＬ）を滴下後１０分攪拌し、減圧下濃縮した。トルエンで共沸濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：n−へキサン／酢酸エチル＝１／1→酢酸エチル）にて精製することにより（２R,５S）−4−（tert−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシメチル）モルホリン−2−カルボン酸  （６．６２g）を得た。  
ESI−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７４［Ｍ−Ｈ］−【０１４１】
参考例１４０
【化７７】
2014042263.tif 000177
１）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に、氷冷下、カリウムtert−ブトキシド（２．３６ｇ）を加え、氷冷下１５分攪拌し、溶解させた。Ｎ−（ジフェニルメチリデン）グリシンエチル（５．３５ｇ）を加えた後、氷冷下さらに３５分攪拌後、１−ジフルオロ−２−ヨ−ドエタン（４．８７ｇ）滴下し、さらに氷冷下３時間３０分攪拌した。反応溶液を、飽和塩化アンモニウム水溶液にゆっくり注ぎこんだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：Ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９４／６→７３／２６）にて精製し２−[（ジフェニルメチリデン）アミノ］−４,４−ジフルオロブタン酸エチルを得た。
（２）得られた２−[（ジフェニルメチリデン）アミノ］−４,４−ジフルオロブタン酸エチルを酢酸エチル（１２０ｍＬ）に溶解後、３規定塩酸水（２１ｍＬ）を加え、室温にて２１時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を酢酸エチルで懸濁後、析出物を濾取、酢酸エチルで洗浄し、２−アミノ−４,４−ジフルオロブタン酸エチル塩酸塩 （２．７２ｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１６８［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）２−アミノ−４,４−ジフルオロブタン酸エチル塩酸塩（２．７２ｇ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、ジイソプロピルアミン（３．４８ｍＬ）、ベンズアルデヒド（１．４８ｍＬ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．２４ｇ）を加え、窒素気流下、室温にて、２１時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、室温下１５分攪拌し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：Ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→９４／６）にて精製し、２−（ベンジルアミノ）−４,４−ジフルオロブタン酸エチル（１．４４ｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）水素化アルミニウムリチウム（５１６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に懸濁させ、そこに２−（ベンジルアミノ）−４,４−ジフルオロブタン酸エチル（１．４０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）を、窒素気流下、氷冷下にて８分間かけて滴下した後、４０分攪拌した。反応溶液に、少しずつ水および１２規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、不溶物を濾過し、不溶物をテトラヒドロフラン、ジエチルエ−テルで洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：Ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４６／５４→２５／７５）にて精製し、２−（ベンジルアミノ）−４,４−ジフルオロブタン−１−オール（１．１７ｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋
４）２−（ベンジルアミノ）−４,４−ジフルオロブタン−１−オール（１．１７ｇ）のトルエン溶液（３０ｍＬ）に、（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリン（５８７μＬ）、過塩素酸リチウム（７９７ｍｇ）を加え、窒素気流下、５０℃にて２時間攪拌した。反応溶液にメタノ−ル（２．５ｍＬ）、５規定ナトリウムメトキシド−メタノ−ル溶液（３．５ｍＬ）を加え、５０℃にてさらに２時間攪拌した。反応溶液を、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：Ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて、[（２Ｒ,５Ｓ）−４−ベンジル−５−（２,２−ジフルオロエチル）モルホリン−２−イル］メタノール（３２５ｍｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋
５）[（２Ｒ,５Ｓ）−４−ベンジル−５−（２,２−ジフルオロエチル）モルホリン−２−イル］メタノール（３２０ｍｇ）のメタノ−ル溶液（５０ｍＬ）に、２０％水酸化パラジウム炭素（１５０ｍｇ）を加え、水素気流下、室温にて１時間激しく攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）、炭酸ナトリウム（６２６ｍｇ）、二炭酸ジ−tert−ブチル（３０９ｍｇ）を加え、室温にて２時間激しく攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：Ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６２／３８→４１／５９）にて精製し、（２Ｒ,５Ｓ）−５−（２,２−ジフルオロエチル）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（２５５ｍｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋
（６）（２Ｒ,５Ｓ）−５−（２,２−ジフルオロエチル）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（３９４ｍｇ）のジクロロメタン（１１ｍＬ）−水（５．５ｍＬ）溶液に、氷冷下にてヨ−ドベンゼンジアセテ−ト（９０２ｍｇ）および２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４４ｍｇ）を加え、氷冷下、６時間激しく攪拌した。反応溶液に、氷冷下、メタノ−ルを滴下後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：クロロホルム／メタノ−ル＝９７／３→８０／２０）にて精製し、（２Ｒ,５Ｓ）−４−（tert−ブトキシカルボニル）−５−（２,２−ジフルオロエチル）モルホリン−２−カルボン酸（２４５ｍｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋【０１４２】
参考例１４１
【化７８】
2014042263.tif 000178
（１）（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−｛シクロプロピル［（１Ｒ）−１−（１−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］カルバモイル｝モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（１．１９ｇ）のメタノ−ル溶液（１００ｍＬ）に、室温下、２０％水酸化パラジウム炭素（５００ｍｇ）を加え、水素気流下、室温にて４時間攪拌した。不溶物を濾過し、濾液を溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：クロロホルム／メタノ−ル＝１００／０→、９５／５）にて精製し、（２Ｒ，５Ｓ）−２−｛シクロプロピル［（１Ｒ）−１−（１−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］カルバモイル｝−５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（８６９ｍｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７５［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（２Ｒ，５Ｓ）−２−｛シクロプロピル［（１Ｒ）−１−（１−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］カルバモイル｝−５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル(２５０mg)のジクロロメタン（５ｍＬ）−水（２．５ｍＬ）溶液に、氷冷下にてヨ−ドベンゼンジアセテ−ト（５６０ｍｇ）および２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（２７ｍｇ）を加え、氷冷下、６時間激しく攪拌した。反応溶液に、氷冷下、メタノ−ルを滴下後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：クロロホルム／メタノ−ル＝１００／０→、８８／１２）にて精製し、（３Ｒ，６Ｒ）−４−（tert−ブトキシカルボニル）−６−｛シクロプロピル［（１Ｒ）−１−（１−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］カルバモイル｝モルホリン−３−カルボン酸（８５ｍｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５８９［Ｍ＋Ｈ］＋【０１４３】
参考例１４２
【化７９】
2014042263.tif 000179
（１）（２Ｒ，５Ｓ）−２−｛シクロプロピル［（１Ｒ）−１−（１−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］カルバモイル｝−５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（４３０ｍｇ）のヨウ化メチル−ｄ３溶液（３ｍＬ）に、室温下、酸化銀（８６７ｍｇ）を加え、窒素気流下、３５℃にて１７時間攪拌した。その後、ヨウ化メチル−ｄ３溶液（２ｍＬ）を加え、さらに５時間攪拌した。反応溶液の不溶物を濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：クロロホルム／メタノ−ル＝１００／０→９３／７）にて精製し、（２Ｒ，５Ｓ）−２−｛シクロプロピル［（１Ｒ）−１−（１−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］カルバモイル｝−５−｛［（メチル−ｄ３）オキシ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（３８５ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５９２［Ｍ＋Ｈ］＋【０１４４】
参考例１４３
【化８０】
2014042263.tif 000180
（１）（３−｛３−［（１Ｒ）−１−（シクロプロピル｛［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝プロピル）カルバミン酸メチル（１．０１ｇ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に、氷冷下、ベンズアルデヒド（２７１ｍｇ）、水素化トリアセトキシボロン酸  ナトリウム（６７７ｍｇ）を加え、窒素気流下、室温にて２時間攪拌した。反応溶液に、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９１／９→０／１００→酢酸エチル／メタノ−ル＝８３／７）にて精製し、［３−（３−｛（１Ｒ）−１−［｛［（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−２−イル］カルボニル｝（シクロプロピル）アミノ］エチル｝−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）プロピル］カルバミン酸メチル（１．０３ｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５８９［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）［３−（３−｛（１Ｒ）−１−［｛［（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−２−イル］カルボニル｝（シクロプロピル）アミノ］エチル｝−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）プロピル］カルバミン酸メチル（１５０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（４．５ｍＬ）に、氷冷下、トリエチルアミン（１４８μＬ）、メタンスルホニルクロリド（７８μＬ）を加え、氷冷から室温に徐々に昇温しながら、２時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、メタンスルホン酸［（３Ｒ，６Ｒ）−４−ベンジル−６−｛シクロプロピル［（１Ｒ）−１−（１−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］カルバモイル｝モルホリン−３−イル］メチルの粗精製物（１８８ｍｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６４３［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）エタノ−ル（５ｍＬ）に、室温下、水素化ナトリウム（６０％、５０ｍｇ）を加えた後、メタンスルホン酸［（３Ｒ，６Ｒ）−４−ベンジル−６−｛シクロプロピル［（１Ｒ）−１−（１−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］カルバモイル｝モルホリン−３−イル］メチルの粗精製物（１８８ｍｇ）エタノ−ル溶液（４ｍＬ）を加え、室温にて２０時間攪拌後、５０℃にて２３時間攪拌した。反応溶液に、１０％硫酸水素カリウム水溶液を加え、溶液のｐＨを約６に調整した。水を加えた後、クロロホルム、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→１０／９０）にて精製し、［３−（３−｛（１Ｒ）−１−［｛［（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−（エトキシメチル）モルホリン−２−イル］カルボニル｝（シクロプロピル）アミノ］エチル｝−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）プロピル］カルバミン酸メチル（８０ｍｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５９３［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）［３−（３−｛（１Ｒ）−１−［｛［（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−（エトキシメチル）モルホリン−２−イル］カルボニル｝（シクロプロピル）アミノ］エチル｝−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）プロピル］カルバミン酸メチル（７７ｍｇ）のメタノ−ル溶液（１０ｍＬ）に、室温下、水酸化パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、水素気流下、室温にて４時間激しく攪拌した。反応溶液の不溶物を濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：クロロホルム／メタノ−ル＝９９／１→、９０／１０）にて精製し、（３−｛３−［（１Ｒ）−１−（シクロプロピル｛［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（エトキシメチル）モルホリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝プロピル）カルバミン酸メチル（４３ｍｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋【０１４５】
参考例１４４
【化８１】
2014042263.tif 000181
（１）三フッ化N,N−ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ、７０μＬ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に、窒素気流下、−７８℃にて、［３−（３−｛（１Ｒ）−１−［｛［（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−２−イル］カルボニル｝（シクロプロピル）アミノ］エチル｝−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）プロピル］カルバミン酸メチル（２５０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）を加え、−７８℃にて５分間、氷冷下で３時間、さらに室温で１５時間攪拌した。反応溶液を再度氷冷し、窒素気流下、三フッ化N,N−ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ、３５μＬ）を加え、室温にて５時間攪拌した。反応溶液に、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→４０／６０）にて精製後、さらに逆相カラムクロマトグラフィ−（Ｃａｐｃｅｌｌｐａｋ  Ｃ１８  ＵＧ８０、溶出溶媒：０．０５％トリフルオロ酢酸／水＝３０／７０→４０／７０）にて精製し、［３−（３−｛（１Ｒ）−１−［｛［（２Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジル−５−（フルオロメチル）モルホリン−２−イル］カルボニル｝（シクロプロピル）アミノ］エチル｝−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）プロピル］カルバミン酸メチル（４９ｍｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）［３−（３−｛（１Ｒ）−１−［｛［（２Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジル−５−（フルオロメチル）モルホリン−２−イル］カルボニル｝（シクロプロピル）アミノ］エチル｝−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）プロピル］カルバミン酸メチル（７５ｍｇ）のメタノ−ル(３．０mL)溶液に、水酸化パラジウム炭素（２５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて３時間激しく攪拌した。反応溶液の不溶物を濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム／メタノ−ル＝１０／１）にて精製することにより、（３−｛３−［（１Ｒ）−１−（シクロプロピル｛［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（エトキシメチル）モルホリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝プロピル）カルバミン酸メチル（５５ｍｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋【０１４６】
参考例１４５
【化８２】
2014042263.tif 000182
（１）［３−（３−｛（１Ｒ）−１−［｛［（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−２−イル］カルボニル｝（シクロプロピル）アミノ］エチル｝−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）プロピル］カルバミン酸メチル（４３６ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５．４ｍＬ）に、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％、１２４ｍｇ）を加え、窒素気流下、室温にて３０分攪拌した。反応溶液を氷冷後、２，２，２−トリフルオロエチル  パ−フルオロブチルスルホネ−ト（７２２μＬ）を加え、室温下４０分攪拌した。氷冷下にて反応溶液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：クロロホルム／メタノ−ル＝１００／０→９５／５）にて精製し、［３−（３−｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］モルホリン−２−イル｝カルボニル）（シクロプロピル）アミノ］エチル｝−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）プロピル］カルバミン酸メチル（２８０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６４７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）［３−（３−｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］モルホリン−２−イル｝カルボニル）（シクロプロピル）アミノ］エチル｝−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）プロピル］カルバミン酸メチル（２８７ｍｇ）を、メチル ［３−（３−｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］モルホリン−２−イル｝カルボニル）（シクロプロピル）アミノ］エチル｝−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）プロピル］カルバメートの合成と同様の手法を用いて［３−（３−｛（１Ｒ）−１−［シクロプロピル（｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］モルホリン−２−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）プロピル］カルバミン酸メチル（１３６ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５７［Ｍ＋Ｈ］＋【０１４７】
参考例１４６
【化８３】
2014042263.tif 000183
（１）[３−（３−アセチル−6−メチル−１H−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−１−イル）プロピル]カルバミン酸メチル（６．９１ｇ）のエタノ−ル（２７０ｍL）溶液にシクロプロピルアミン（６．６０ｍL）および酢酸（２．０４ｍL）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮した後、得られた残渣に酢酸エチルを加え、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて溶液をアルカリ性にした。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより｛３−[３−（N−シクロプロピルエタンイミドイル）−6−メチル−１H−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−１−イル]プロピル｝カルバミン酸メチル（８．０１ｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）｛３−[３−（N−シクロプロピルエタンイミドイル）−6−メチル−１H−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−１−イル]プロピル｝カルバミン酸メチル（８．０１g）とN,N'−（1S,2S）−シクロヘキサン−1,2−ジイルビス（N−メチルピリジン−2−カルボキサミド）（８３９ｍｇ）のジクロロメタン（１６０ｍL）溶液に氷冷下で酢酸（２．０４mL）を加えた後、トリクロロシラン（７．２１ｍL）を滴下し、氷冷下で６時間攪拌した。反応液に氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびメタノ−ルを加え、同温で３０分攪拌した。不溶物をセライトで除いた後、クロロホルムで洗浄した。濾液をクロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：n−へキサン／酢酸エチル＝４／1→１／１）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：n−へキサン／酢酸エチル＝１／1→酢酸エチル／メタノール＝９／１）にて精製することにより（３−{３−[（1R）−1−（シクロプロピルアミノ）エチル]−６−メチル−１H−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−１−イル）プロピル]カルバミン酸メチル（６．８１g）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４８】
以下の化合物は、本明細書記載の方法に準じて合成した。
【表９９】
2014042263.tif 000184
【表１００】
2014042263.tif 000185
【表１０１】
2014042263.tif 000186
【表１０２】
2014042263.tif 000187
【表１０３】
2014042263.tif 000188
【表１０４】
2014042263.tif 000189
【表１０５】
2014042263.tif 000190
【表１０６】
2014042263.tif 000191
【表１０７】
2014042263.tif 000192
【表１０８】
2014042263.tif 000193
【表１０９】
2014042263.tif 000194
【表１１０】
2014042263.tif 000195
【表１１１】
2014042263.tif 000196
【表１１２】
2014042263.tif 000197
【表１１３】
2014042263.tif 000198
【表１１４】
2014042263.tif 000199
【表１１５】
2014042263.tif 000200
【表１１６】
2014042263.tif 000201
【表１１７】
2014042263.tif 000202
【表１１８】
2014042263.tif 000203
【表１１９】
2014042263.tif 000204
【表１２０】
2014042263.tif 000205
【表１２１】
2014042263.tif 000206
【表１２２】
2014042263.tif 000207
【表１２３】
2014042263.tif 000208
【表１２４】
2014042263.tif 000209
【表１２５】
2014042263.tif 000210
【表１２６】
2014042263.tif 000211
【表１２７】
2014042263.tif 000212
【表１２８】
2014042263.tif 000213
【０１４９】
試験例
［ヒト・レニン阻害作用］
被検化合物と基質となる合成ペプチド（Ｎｍａ−ＫＨＰＦＨ  ＬＶＩＨＫ（Ｄｎｐ）−ＮＨ２）を混和させ、反応開始前の蛍光強度を蛍光光度計にて測定した（励起波長３４０ｎｍ，測定波長４６０ｎｍ）。リコンビナント・ヒト・レニンを添加し３７℃で１時間インキュベーションし、反応後の蛍光強度を蛍光光度計にて測定した（励起波長３４０ｎｍ，測定波長４６０ｎｍ）。反応後の蛍光強度から反応前の蛍光強度を減じて得られる蛍光強度をレニン活性とし、被検化合物の濃度を変えることにより、各濃度のレニン活性から５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。本明細書記載の実施例化合物は以下の通りの値を示した。
【表１２９】
2014042263.tif 000214
【表１３０】
2014042263.tif 000215
【表１３１】
2014042263.tif 000216
【表１３２】
2014042263.tif 000217
【産業上の利用可能性】
【０１５０】
本発明の目的化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、レニン阻害作用を示す。従って、本発明の目的化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩は、高血圧、心不全、糖尿病性腎症等の予防・治療への適用が考えられる。また、化合物［ＩＩ］は化合物［Ｉ］製造中間体として有用である。
【手続補正書】
【提出日】平成28年2月1日(2016.2.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２５】
参考例１２４
【化６１】
2014042263.tif 000220
５−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボン酸メチル（９８１ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍL）溶液にSelectfluor：登録商標（２．１９ｇ）を加え、６０℃で２０時間攪拌した。反応液を冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：n−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→１／１）にて精製することにより、４−フルオロ−５−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボン酸メチル（３３０ｍｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【国際調査報告】
2014042263.tif 000221
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