(57)【要約】  平均重合度が１００−３５０、重量平均粒子径が３０μｍより大きく、２５０μｍ以下、見掛け比容積が２〜１５ｃｍ３／ｇ、及び１％ＮａＯＨ抽出時の全有機炭素量（％）−純水抽出時の全有機炭素量（％）で定義される残留不純物由来の有機炭素量が０．０７を超え、０．３％以下であるセルロース粉末。【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均重合度が１００−３５０、重量平均粒子径が３０μｍより大きく、２５０μｍ以下、見掛け比容積が２〜１５ｃｍ３／ｇ、及び１％ＮａＯＨ抽出時の全有機炭素量（％）−純水抽出時の全有機炭素量（％）で定義される残留不純物由来の有機炭素量が０．０７を超え、０．３％以下であるセルロース粉末。
【請求項２】
見掛け比容積が２〜６ｃｍ３／ｇである請求項１に記載のセルロース粉末。
【請求項３】
見掛け比容積が２ｃｍ３／ｇ以上、４ｃｍ３／ｇ未満である請求項１に記載のセルロース粉末。
【請求項４】
粒子内細孔容積が０．１ｃｍ３／ｇ以上、０．２６５ｃｍ３／ｇ未満である請求項１〜３のいずれか一項に記載のセルロース粉末。
【請求項５】
吸水能が１．８〜４．０ｃｍ３／ｇである請求項１に記載のセルロース粉末。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のセルロース粉末を含む成形体。
【請求項７】
成形体が１つ以上の活性成分を含む錠剤である請求項６に記載の成形体。
【請求項８】
天然セルロース質物質を塩酸濃度０．０５〜０．３％、加水分解温度８０〜１５０℃、加水分解時間４０〜１５０分の条件で加水分解し、加水分解後のセルロース分散液の体積平均粒子径を７０〜２００μｍとした後、得られた分散液を噴霧乾燥することにより、平均重合度１００−３５０、重量平均粒子径３０μｍより大きく、２５０μｍ以下、見掛け比容積２〜１５ｃｍ３／ｇ、及び１％ＮａＯＨ抽出時の全有機炭素量（％）−純水抽出時の全有機炭素量（％）で定義される残留不純物由来の有機炭素量０．０７を超え、０．３％以下のセルロース粉末を得る、該セルロース粉末の製造方法。
【請求項９】
１つ以上の活性成分と、糖類、糖アルコール類、デンプン類、崩壊剤から選ばれる１つ以上の添加剤と、セルロース粉末とを含む成形体であって、硬度が５０〜２００Ｎ、引張強度が０．１〜１２ＭＰa、摩損度が０〜０．５％、アセトン中での成形体直径膨潤率が０〜３．３％以下である成形体。
【請求項１０】
セルロース粉末を５〜９０重量％含む請求項９に記載の成形体。
【請求項１１】
成形体をアセトン洗浄、エタノール洗浄、純水洗浄、エタノール洗浄を経て抽出される成形体残渣の残留不純物由来の全有機炭素量が０．０７を超え、０．３％以下である請求項９又は１０に記載の成形体。
【請求項１２】
成形体をアセトン洗浄、エタノール洗浄、純水洗浄、エタノール洗浄を経て抽出されるセルロース粉末中の残留不純物由来の全有機炭素量が０．０７を超え、０．３％である請求項９又は１０に記載の成形体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、食品、工業用途において使用されるセルロース粉末に関する。より詳細には、医薬用途において、圧縮成形性が改善され、さらには漢方薬等のフレーバーリリースや糖衣錠等の発色を改善する効果に優れる圧縮成形用賦形剤、造粒用賦形剤に適するセルロース及びそれからなる成形体に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、健康増進、疾病予防の観点から、漢方薬を積極的に摂取しようとする動きがあるが、漢方薬は特有の不快な臭気を有するために飲みにくく、摂取の障害となっている。
不快な臭気を有する漢方薬を含有する錠剤は、錠剤に糖衣掛けを施して臭気を抑制したり、甘味剤を配合して苦味をマスキングすることが行われている。【０００３】
一方、糖尿病や肥満症等の予防及び改善目的で摂取する漢方薬においては、甘味剤を配合することはカロリー増加につながるため好ましくなく、甘味剤を配合しない方法で不快な臭気を改善する方法が求められている。また、漢方薬は一錠中の含有量が多く、比容積の大きな原末が多いため、圧縮成形用賦形剤の配合量が制限され、錠剤が摩損しやすく、高い圧縮成形性を有する圧縮成形用賦形剤が求められている。【０００４】
特許文献１には、結晶セルロースを配合することで防風通聖散の独特の不快な風味を低減できる製剤が記載されている。【０００５】
成形性を高める賦形剤としては、特許文献２〜５に記載されているような結晶セルロースが知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００９−２４２３２８号公報
【特許文献２】特公昭４０−２６２７４号公報
【特許文献３】特公昭５６−２０４７号公報
【特許文献４】国際公開第２００６／１１５１９８号パンフレット
【特許文献５】特開昭５７−２１２２３１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、特許文献１の製剤では、本発明と製法の異なる特許文献３の結晶セルロースを使用しているため、主薬含量が多くなった場合には、成形性が乏しく、必ずしも満足のいく錠剤が得られない場合があった。また、漢方薬の臭いが残っており、糖衣錠とした場合には糖衣層の白色度が低下してしまう。また、特許文献２には、平均重合度が１５〜３７５、見掛け比容積が１．８４〜８．９２ｃｍ3／ｇ、粒度が３００μｍ以下の結晶セルロースが、特許文献３には、平均重合度が６０〜３７５、見掛け比容積が１．６〜３．１ｃｍ3／ｇ、見掛け密比容積が１．４０ｃｍ3／ｇ以上、２００メッシュ以上が２−８０重量％であり、安息角が３５〜４２゜である結晶セルロースが、特許文献４には、  セルロース一次粒子が凝集してなる二次凝集構造を有し、粒子内細孔容積が０．２６５ｃｍ３／ｇ〜２．６２５ｃｍ３／ｇであり、Ｉ型結晶を含有し、平均粒子径が３０μｍを超え２５０μｍ以下、比表面積が０．１ｍ２／ｇ以上２０ｍ２／ｇ未満、安息角が２５°以上４４°未満であり、膨潤度が５％以上であり、かつ水中で崩壊する性質を有する多孔質セルロース凝集体が、記載されている。また、特許文献５には、セルロース繊維の直径が２〜２．０μmであるセルロース原料を、鉱酸で加水分解して平均重合度が約１００−３００の解重合物とした後、約６０メッシュの金網を通過する大きさになるまで、液中で切断する特殊形状セルロース粉末の製造方法が記載されている。これらいずれの結晶セルロースも、本発明とは異なるセルロース粉末の構成であるため、成形性に劣っていたり、漢方薬と使用してもフレーバーリリースが悪かったり、糖衣錠に成形した場合には糖衣層の白色度低下を生じたりする。【０００８】
本発明は、圧縮成形性に優れ、さらには漢方薬等のフレーバーリリースを改善したり、糖衣錠の糖衣層の発色性を改善したりするセルロース粉末を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは上述した現状に鑑み鋭意検討した結果、セルロース粉末の粉体物性を特定範囲とすることで、圧縮成形性のみならず、漢方薬等のフレーバーリリースや糖衣層の発色性を改善できることを見出し、本発明を達成したものである。即ち本発明は、下記の通りである。
（１）平均重合度が１００−３５０、重量平均粒子径が３０μｍより大きく、２５０μｍ以下、見掛け比容積が２〜１５ｃｍ３／ｇ、及び１％ＮａＯＨ抽出時の全有機炭素量（％）−純水抽出時の全有機炭素量（％）で定義される残留不純物由来の有機炭素量が０．０７を超え、０．３％以下であるセルロース粉末、
（２）見掛け比容積が２〜６ｃｍ３／ｇである（１）のセルロース粉末、
（３）見掛け比容積が２ｃｍ３／ｇ以上、４ｃｍ３／ｇ未満である（１）のセルロース粉末、
（４）粒子内細孔容積が０．１ｃｍ３／ｇ以上、０．２６５ｃｍ３／ｇ未満である（１）から（３）のいずれかに記載のセルロース粉末、
（５）吸水能が１．８〜４．０ｃｍ３／ｇである（１）のセルロース粉末、
（６）（１）〜（５）のいずれかに記載のセルロース粉末を含む成形体、
（７）成形体が１つ以上の活性成分を含む錠剤である（６）の成形体、
（８）天然セルロース質物質を塩酸濃度０．０５〜０．３％、加水分解温度８０〜１５０℃、加水分解時間４０〜１５０分の条件で加水分解し、加水分解後のセルロース分散液の体積平均粒子径を７０〜２００μｍとした後、得られた分散液を噴霧乾燥することにより、平均重合度１００−３５０、重量平均粒子径３０μｍより大きく、２５０μｍ以下、見掛け比容積２〜１５ｃｍ３／ｇ、及び１％ＮａＯＨ抽出時の全有機炭素量（％）−純水抽出時の全有機炭素量（％）で定義される残留不純物由来の有機炭素量０．０７を超え、０．３％以下のセルロース粉末を得る、該セルロース粉末の製造方法。
（９）１つ以上の活性成分と、糖類、糖アルコール類、デンプン類、崩壊剤から選ばれる１つ以上の添加剤と、セルロース粉末とを含む成形体であって、硬度が５０〜２００Ｎ、引張強度が０．１〜１２ＭＰa、摩損度が０〜０．５％、アセトン中での成形体直径膨潤率が０〜３．３％以下である成形体。
（１０）セルロース粉末を５〜９０重量％含む（９）の成形体。
（１１）成形体をアセトン洗浄、エタノール洗浄、純水洗浄、エタノール洗浄を経て抽出される成形体残渣の残留不純物由来の全有機炭素量が０．０７を超え、０．３％以下である（９）又は（１０）の成形体。
（１２）成形体をアセトン洗浄、エタノール洗浄、純水洗浄、エタノール洗浄を経て抽出されるセルロース粉末中の残留不純物由来の全有機炭素量が０．０７を超え、０．３％である（９）又は（１０）の成形体。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のセルロース粉末は、圧縮成形性に優れ、漢方薬等のフレーバーリリースを改善したり、糖衣錠の糖衣層の発色性を改善したりすることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本発明のセルロース粉末（実施例１−４）と従来のセルロース粉末（比較例１、２）について、見かけ比容積と硬度の関係を示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下本発明について詳細に説明する。
【００１３】
本発明のセルロース粉末は、その平均重合度が１００−３５０であり、好ましくは１５０−３００、さらに好ましくは１８０−２５０である。平均重合度を１００以上とすることで成形性が向上するので好ましく、また３５０以下とすることで繊維性が発現することなく粉体の流動性及び崩壊性も優れるので好ましい。すなわち、平均重合度を１００〜３５０とすることで成形性、崩壊性、流動性のバランスが特に優れるので好ましい。
【００１４】
本発明のセルロース粉末は重量平均粒子径が３０μｍより大きく、２５０μｍ以下である必要がある。重量平均粒子径を３０μｍ超えとすることで、付着凝集性が増すことなくハンドリングが向上し、さらに流動性にも優れ、また２５０μｍを以下とすることで活性成分との分離偏析が起こることもなく、製剤の含量均一性を悪化させる恐れもないので好ましい。好ましくは、３０μｍより大きく、１８０μｍ以下である。
【００１５】
本発明のセルロース粉末は、見掛け比容積が２〜１５ｃｍ３／ｇである必要がある。好ましくは２〜１３ｃｍ３／ｇ、さらに好ましくは２〜６ｃｍ３／ｇ、特に好ましくは２ｃｍ３／ｇ以上、４ｃｍ３／ｇ未満である。見掛け比容積が２ｃｍ３／ｇ以上であると成形性が向上する。繊維性による弾性回復が発現するため、上限はせいぜい１５ｃｍ３／ｇである。流動性、崩壊性が向上する点で６ｃｍ３／ｇ以下が好ましく、４ｃｍ３／ｇ未満がさらに好ましい。好ましくは２．３〜３．８ｃｍ３／ｇ、特に好ましくは３．０〜３．８ｃｍ３／ｇである。
【００１６】
本発明のセルロース粉末は、タッピング見掛け密度が０．２〜０．６ｇ／ｃｍ３であることが好ましい。さらに好ましくは０．３〜０．５８ｇ／ｃｍ３、特に好ましくは０．３５〜０．５５ｇ／ｃｍ３である。タッピング見掛け密度が０．６ｇ／ｃｍ３以下だと成形性が向上する。
【００１７】
本発明のセルロース粉末は含量均一性の観点より、粉体の流動性の指標となる安息角が３６°以上４４°未満であることが好ましい。さらに好ましくは３８°〜４２°である。
本発明のセルロース粉末は、実質的に粒子内細孔容積を持たないことが好ましく、ＷＯ２００６／１１５１９８の測定法に準じて測定した粒子内細孔容積の値は、０．１ｃｍ３／ｇ以上、０．２６５ｃｍ３／ｇ未満であることが好ましい。実質的に粒子内細孔を持たなくさせることで、香りの良いフレーバーまでもが吸着されることもなく、フレーバーリリースの改善ができるため好ましい。
【００１８】
本発明のセルロース粉末は、セルロース原料に残留する不純物に由来する有機炭素量が０．０７を超え、０．３％以下である必要がある。好ましくは０．０７を超え、０．２５％、さらに好ましくは０．０９〜０．１５％である。本発明でいう残留不純物由来の有機炭素量とは、セルロース粉末（５ｇ）中から純水（８０ｍＬ）により抽出されるセルロース粉末５ｇに対する全有機炭素（ＴＯＣ）量と、セルロース粉末（５ｇ）中から１％水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）により抽出されるセルロース粉末５ｇに対するＴＯＣ量との差（％）で定義する。１％水酸化ナトリウム水溶液で抽出されるＴＯＣ量は、セルロース粉末中に含まれるアルカリ可溶性成分と純水可溶性成分の量を反映する。このＴＯＣ量から、純水で抽出されるＴＯＣ量、すなわち純水可溶性成分を差し引くと、セルロース粉末中のアルカリ可溶性成分が求められ、これがすなわち、残留不純物由来の有機炭素量と相関する。
【００１９】
本発明のセルロース粉末は、本発明で定義する残留不純物由来の有機炭素量が従来の製造方法で得られるセルロース粉末よりも高い。残留不純物由来の有機炭素量は、セルロース粉末中のごく微量なアルカリ可溶性成分ではあるが、驚くべきことに、この量が多いほど、圧縮成形性が高くなることを見出した。残留不純物由来の有機炭素量は、微量でありながら、個々のセルロース粉末粒子の表面に存在し、接着力を高めているものと思われる。残留不純物由来の有機炭素量を本発明の範囲内とすると、成形性が１０〜３００％向上する。また、この微量な成分が、フレーバーリリースの改善にも寄与できることを本発明者らは見出した。これはおそらく、本発明でいう残留不純物由来の有機炭素量が、臭気の強い成分を吸着し、天然物中に含まれていると考えられている香りの良いフレーバーの濃度を高め、不快な成分の臭気を改善するものと思われる。さらには、残留不純物由来の有機炭素が乳化性を有するため、糖との分散性が改善されるため、糖衣層に入れた時に、セルロース粉末が全体に分散して、糖衣層の発色性をも高めることを本発明者らは見出した。
【００２０】
本発明の残留不純物由来の有機炭素量の範囲内で、圧縮成形性、フレーバーリリースの改善、糖衣層の発色性の向上をバランスよく発現できる。
【００２１】
本発明のセルロース粉末は、天然セルロース質物質を、従来よりも酸濃度が低い条件下で加水分解することにより得られる。すなわち、塩酸濃度０．０５〜０．３％、反応温度８０〜１５０℃、所定の反応温度に到達後、４０〜１５０分間加水分解することにより、加水分解時にセルロース粒子中から熱水で抽出される残留不純物由来の有機炭素量と相関するセルロース粒子内部の不純物を低減させることができ、乾燥後にセルロース粒子内に残留不純物由来の上記有機炭素量を高めることが可能となり、フレーバーリリース効果も向上する。塩酸濃度が０．０５％以上とすることで、乾燥後のセルロース粒子内の残留不純物由来の有機炭素量が多くなりすぎることもなく、成形性と水中での崩壊性とのバランスに優れ、好ましい。またフレーバーリリース効果も向上する傾向がある。塩酸濃度を０．３％以下とすることで、乾燥後のセルロース粒子内の残留不純物由来の有機炭素量が増加し、本発明のフレーバーリリース改善、糖衣層の発色性改善等の効果が得られ、好ましい。塩酸濃度の好ましい範囲は、０．０８〜０．２５％、特に好ましくは０．０８〜０．１５％である。反応温度の好ましい範囲は、１００〜１５０℃であり、反応時間の好ましい範囲は、７０〜１１０分である。
【００２２】
上記の加水分解条件下で、攪拌処理を施すことにより、加水分解後のセルロース分散液の体積平均粒子径を７０〜２００μｍとすることが必要である。好ましくは、加水分解後のセルロース分散液の体積平均粒子径は７０〜１５０μｍである。該セルロース分散液を脱水後、純水で数回洗浄し、アルカリで中和した後、再び脱水することにより、固形分２０−５０重量％のセルロースケークとすることが好ましい。
【００２３】
本発明のセルロース粉末は、上記セルロースケークを純水で固形分１０−２５重量％のセルローススラリーとし、攪拌処理等により、乾燥前のセルロース分散液の体積平均粒子径を４０μｍ以上、５０μｍ未満とした後、噴霧乾燥することが好ましい。４０μｍ以上とすることで、乾燥後のセルロース粉末の流動性が向上し好ましい。５０μｍ未満とすることで繊維性が発現せず、流動性が向上するため好ましい。
【００２４】
噴霧乾燥温度は常用される入口温度１５０〜３００℃が使用できる。
【００２５】
反応中或いはその後工程における攪拌は、セルロース繊維を短くする作用があり、攪拌力を強くすると粒子の体積平均粒子径を小さくでき、攪拌力を弱くすると体積平均粒子径を大きくできる。所望の体積平均粒子径となるよう、適宜、攪拌力を制御することで、セルロース粒子の体積平均粒子径を本発明の範囲内とすることが可能である。
【００２６】
攪拌力の大きさは、攪拌槽の大きさ、形状、攪拌翼の大きさ、形状、回転数、邪魔板数等を変更することで制御可能である。
【００２７】
反応後、洗浄、ｐＨ調整した乾燥前のセルロース分散液のＩＣ（電気伝導度）は２００μＳ／ｃｍ以下であることが好ましい。２００μＳ／ｃｍ以下であれば、粒子の水中での分散性が向上し、崩壊性も良好となる。好ましくは１５０μＳ／ｃｍ以下、さらに好ましくは１００μＳ／ｃｍ以下である。セルロース分散液を調製する際には水の他、本件発明の効果を損なわない範囲であれば、有機溶媒を少量含む水であってもよい。
【００２８】
本発明でいう天然セルロース質物質とは、木材、竹、コットン、ラミー等、セルロースを含有する天然物由来の植物性繊維質物質であり、セルロースＩ型の結晶構造を有しているものであることが好ましい。製造収率の観点からはこれらを精製したパルプであることが特に好ましく、α−セルロース含量が８５％以上であることが望ましい。
【００２９】
本発明のセルロース粉末は、吸水能が１．８〜４．０ｃｍ３／ｇであることが好ましい。１．８ｃｍ３／ｇ以上だと糖衣掛けした後の錠剤が結着しにくくなるため好ましく、また成形性も向上するため好ましい。４．０ｃｍ３／ｇ以下だと糖衣掛けの液量が増加しても、乾燥効率が良好なため好ましい。繊維性が発現しにくく、流動性、崩壊性が良好となる観点で３．５ｃｍ３／ｇ以下が好ましい。さらに好ましくは１．８〜３．０ｃｍ３／ｇ、特に好ましくは１．８〜２．８ｃｍ３／ｇである。
【００３０】
本発明でいう成形体とは、本発明のセルロース粉末を含み、混合、攪拌、造粒、打錠、整粒、乾燥等の公知の方法を適宜選択して加工した成形物をいう。成形体の例としては、医薬品に用いる場合、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、エキス剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤、パップ剤の固形製剤等が挙げられる。医薬品に限らず、菓子、健康食品、食感改良剤、食物繊維強化剤等の食品、固形ファンデーション、浴用剤、動物薬、診断薬、農薬、肥料、セラミックス触媒等に利用されるものも本発明に含まれる。
【００３１】
本発明でいう成形体は、本発明のセルロース粉末を含有していればよくその量は特に限定しないが、好ましくは成形体重量に対して１〜９９．９重量％である。１重量％以上では成形体の磨損や破壊を防止でき、十分な物性を付与できる。好ましくは、３重量％以上、好ましくは５重量％以上である。セルロース粉末の含有量の上限は、活性成分の効能の観点から９９．９重量％以下、さらに好ましくは９０重量％以下である。
【００３２】
さらに、本発明でいう成形体は、本発明のセルロース粉末の他に、必要に応じて活性成分、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、香料、着色料、甘味剤、界面活性剤等の他の添加剤を含有することも自由である。
【００３３】
崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、コメデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン等のデンプン類、クロスポビドン等が挙げられる。
【００３４】
結合剤としては、白糖、ブドウ糖、乳糖、果糖などの糖類、マンニトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール等の糖アルコール類、ゼラチン、プルラン、カラギーナン、ローカストビーンガム、寒天、コンニャクマンナン、キサンタンガム、タマリンドガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム等の水溶性多糖類、結晶セルロース、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類、アルファー化デンプン、デンプン糊等のデンプン類、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール等の合成高分子類等、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム等の無機類等が挙げられる。
【００３５】
流動化剤としては含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク等が挙げられる。矯味剤としてはグルタミン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、塩化ナトリウム、ｌ−メントールなどが挙げられる。
【００３６】
香料としてはオレンジ、バニラ、ストロベリー、ヨーグルト、メントール、ウイキョウ油、ケイヒ油、トウヒ油、ハッカ油等の油類、緑茶末等が挙げられる。着色剤としては食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号等の食用色素、銅クロロフィリンナトリウム、酸化チタン、リボフラビンなどが挙げられる。甘味剤としてはアスパルテーム、サッカリン、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア、マルトース、マルチトール、水飴、アマチャ末等が挙げられる。界面活性剤としては、リン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
【００３７】
また本発明でいう活性成分とは、医薬品薬効成分、農薬成分、肥料成分、飼料成分、食品成分、化粧品成分、色素、香料、金属、セラミックス、触媒、界面活性剤等をいい、粉体状、結晶状、油状、溶液状などいずれの形状でもよい。また溶出制御、苦味低減等の目的でコーティングを施したものであってもよい。本発明のセルロース粉末は特に、不快な臭気を有する活性成分に対して有効である。
【００３８】
例えば医薬品薬効成分としては、漢方薬、生薬の他、解熱鎮痛消炎薬、催眠鎮静薬、眠気防止薬、鎮暈薬、小児鎮痛薬、健胃薬、制酸薬、消化薬、強心薬、不整脈用薬、降圧薬、血管拡張薬、利尿薬、抗潰瘍薬、整腸薬、骨粗鬆症治療薬、鎮咳去痰薬、抗喘息薬、抗菌剤、頻尿改善剤、滋養強壮剤、ビタミン剤など、経口で投与される天然物、合成医薬品であって、不快な臭気を有するものであれば対象となる。
【００３９】
2013180249.tif 000002
【００４０】
また、生薬としては例えば、ウイキョウ、エンゴサク、オウゴン、オウレン、ガジュツ、カンゾウ、キキョウ、キョウオウ、ケイガイ、ケイヒ、コウブシ、コウボク、サンシシ、サンシュユ、サンヤク、ジオウ、シコン、シャクヤク、シュクシャ、ショウキョウ、カンキョウ、センキュウ、ソウジュツ、ソヨウ、ダイオウ、タイソウ、タクシャ、チョウジ、チンピ、トウキ、トチュウ、ニンジン、ハッカ、ハンゲ、ビャクジュツ、ブクリョウ、ブシ、ボウフウ、ボタンピ、ボレイ、マオウ、リョウキョウ、レンギョウ、ロクジョウ等が挙げられ、防風通聖散の含有成分は、マオウ（Ｅｐｈｅｄｒａ  ｓｉｎｉｃａ  Ｓｔａｐｆ，Ｅｐｈｅｄｒａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ  Ｓｃｈｒｅｎｋ  ｅｔ  Ｃ．Ａ．  Ｍｅｙｅｒ，Ｅｐｈｅｄｒａ  ｅｑｕｉｓｅｔｉｎａ  Ｂｕｎｇｅ）、カンゾウ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  ｕｒａｌｅｎｓｉｓ  Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  ｇｌａｂｒａ  Ｌｉｎｎｅ）、ショウキョウ（Ｚｉｎｇｉｂｅｒ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ  Ｒｏｓｃｏｅ）、ケイガイ（Ｓｃｈｉｚｏｎｅｐｅｔａ  ｔｅｎｕｉｆｏｌｉａ  Ｂｒｉｑｕｅｔ）、レンギョウ（Ｆｏｒｓｙｔｈｉａ  ｓｕｓｐｅｎｓｅ  Ｖａｈｌ，  Ｆｏｒｓｙｔｈｉａ  ｖｉｒｉｄｉｓｓｉｍａ  Ｌｉｎｄｌｅｙ）、トウキ（Ａｎｇｅｌｉｃａ  ａｃｕｔｉｌｏｂａ  Ｋｉｔａｇａｗａ，  Ａｎｇｅｌｉｃａ  ａｃｕｔｉｌｏｂａ  Ｋｉｔａｇａｗａ  ｖａｒ．  ｓｕｇｉｙａｍａｅ  Ｈｉｋｉｎｏ）、シャクヤク（Ｐａｅｏｎｉａ  ｌａｃｔｉｆｌｏｒａ  Ｐａｌｌａｓ）、センキュウ（Ｃｎｉｄｉｕｍ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ  Ｍａｋｉｎｏ）、サンシン（Ｇａｒｄｅｎｉａ  ｊａｓｍｉｎｏｉｄｅｓ  Ｅｌｌｉｓ）、ハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ  Ｌｉｎｎｅ  ｖａｒ．  ｐｉｐｅｒａｓｃｅｎｓ  Ｍａｌｉｎｖａｕｄ）、ボウフウ（Ｓａｐｏｓｈｎｉｋｏｖｉａ  ｄｉｖａｒｉｃａｔａ  Ｓｃｈｉｓｃｈｋｉｎ）、ダイオウ（Ｒｈｅｕｍ  ｐａｌｍａｔｕｍ  Ｌｉｎｎｅ，  Ｒｈｅｕｍ  ｔａｎｇｕｔｉｃｕｍ  Ｍａｘｉｍｏｗｉｃｚ，  Ｒｈｅｕｍ  ｏｆｆｉｃｉｎａｂｌｅ  Ｂａｉｌｌｏｎ，Ｒｈｅｕｍ  ｃｏｒｅａｎｕｍ  Ｎａｋａｉ又はそれらの種間雑種）、ビャクジュツ（Ａｔｒａｃｔｙｌｏｄｅｓ  ｊａｐｏｎｉｃａ  Ｋｏｉｄｚｕｍｉ  ｅｘ  Ｋｉｔａｍｕｒａ，  Ａｔｒａｃｔｙｌｏｄｅｓ  ｏｖａｔａ  Ｄｅ  Ｃａｎｄｏｌｌｅ）、キキョウ（Ｐｌａｔｙｃｏｄｏｎ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒｕｍ  Ａ．  Ｄｅ  Ｃａｎｄｏｌｌｅ）、オウゴン（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａｅ  ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ  Ｇｅｏｒｇｉ）等である。原末を加工した粉末でも、原末から抽出し、濃縮乾燥して得たエキス末であっても良い。
【００４１】
本発明の成形体に含まれる活性成分の量は成形体重量に対して好ましくは０．０１〜９９重量％である。活性成分が０．０１重量％以上であれば、十分な薬効が期待できる。また９９重量％以下であれば、賦形剤量が十分であり、成形体の磨損や破壊などを防止でき、満足する物性を成形体に付与できる。
【００４２】
本発明でいう錠剤とは、本発明のセルロース粉末と、必要に応じて他の添加剤を含んだものであって、直接打錠法、顆粒圧縮法、後末法のいずれかで得られうる成形体をいい、その中でも直接打錠法により得られた錠剤が特に好ましい。
【００４３】
本発明の成形体、好ましくは錠剤のうち、１つ以上の活性成分と、糖類、糖アルコール類、デンプン類、崩壊剤から選ばれる１つ以上の添加剤を含む場合、本発明のセルロース粉末を配合すると、硬度が５０〜２００Ｎ、引張強度が０．１〜１２ＭＰa、摩損度が０〜０．５％、アセトン中での成形体、好ましくは錠剤の直径膨潤率が０〜３．３％の成形体好ましくは錠剤が得られる。成形体、好ましくは錠剤中のセルロース粉末の配合量としては、５〜９０重量％が好ましい。５〜９０重量％の範囲であると上記物性のバランスが取れるため好ましい。
【００４４】
本願のセルロース粉末を、成形体、好ましくは錠剤に配合すると、上記の硬度、引張強度、摩損度であり、かつアセトン中での成形体、好ましくは錠剤の直径膨潤率が０〜３．３％の錠剤となりうる。アセトン中での成形体、好ましくは錠剤の直径膨潤率は、好ましくは、０〜３％、さらに好ましくは、０〜２％である。アセトン中での成形体、好ましくは錠剤の直径膨潤率が０〜３．３％の範囲であると硬度、引張強度、摩損度のバランスが取れるため好ましい。
【００４５】
アセトン中での成形体、好ましくは錠剤の直径膨潤率は、成形体、好ましくは錠剤をアセトン（２５℃）に６０秒浸漬する前後での、成形体（錠剤）直径（ｍｍ）の変化率で定義され、次式により算出する。
成形体（錠剤）直径膨潤率（％）＝［（アセトン浸漬後の成形体（錠剤）直径−アセトン浸漬前の成形体（錠剤）直径）／アセトン浸漬前の成形体（錠剤）直径］×１００
本発明のセルロース粉末は成形性が高いため、アセトン中での成形体、好ましくは錠剤の直径膨潤率が小さいという特徴を有する。薬物の成形性は乏しいものが多く、成形体、好ましくは錠剤内の薬物含量が高くなると、薬物の物性を反映して、硬度が低く、摩損しやすい成形体（錠剤）となり、成形性が不十分なセルロース粉末では、成形体、好ましくは錠剤の硬度が５０Ｎ以上、摩損度が０．５％以下とできない場合があるが、本発明のセルロース粉末を使用すると実用的な硬度、摩損度の、成形体、好ましくは錠剤への付与が可能である。成形体、好ましくは錠剤内の薬物含量の好ましい範囲としては、３０〜９０質量％、好ましくは５０〜８０質量％である。３０〜９０質量％の範囲であると硬度、摩損度の点から好ましい。
【００４６】
アセトン中での成形体、好ましくは錠剤の直径膨潤率が０〜３．３％であれば、速やかな崩壊性、溶出性を成形体、好ましくは錠剤に付与できる。また、成形体、好ましくは錠剤をアセトン洗浄、エタノール洗浄、純水洗浄、エタノール洗浄を経て抽出される成形体残渣の残留不純物由来の全有機炭素量又はセルロース粉末中の残留不純物由来の全有機炭素量は、０．０７を超え、０．３％以下であることが好ましい。０．０７を超え、０．３％以下の範囲であると成形性の点から好ましい。更に、０．０９〜０．１５％の範囲であると、不快な臭い抑制、白色度、光沢の点から好ましい。
【００４７】
成形体、好ましくは錠剤残渣の残留不純物由来の全有機炭素量は、成形体残渣中から純水（８０ｍＬ）により抽出される、成形体残渣に対する全有機炭素（ＴＯＣ）量と、成形体残渣中から１％水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）により抽出される、成形体残渣に対するＴＯＣ量との差（％）で定義する。成形体残渣がセルロース粉末である場合には、成形体残渣は純水で十分に洗浄されているため、成形体残渣の純水抽出時の全有機炭素量（％）はゼロに近くなり、成形体残渣の残留不純物由来の全有機炭素量は、１％ＮａＯＨ抽出時の全有機炭素量（％）にほぼ等しくなる。純水抽出時の全有機炭素量（％）が検出される場合は、純水洗浄による不純物の除去が不十分であるか、乾燥による残留アセトン及びエタノールの除去が不十分であることが考えられるため、抽出する純水量を１．３〜２倍の範囲で増やすか、乾燥温度を１００〜１２０℃、乾燥時間を３〜５ｈｒの範囲で調整する。成形体をアセトン洗浄、エタノール洗浄、純水洗浄、エタノール洗浄を経て抽出される成形体残渣の残留不純物由来の全有機炭素量は、次の手順で確認が可能である。
【００４８】
（ｉ）成形体１２０ｇを５００ｍｌビーカーに入れ、アセトン３００gを加え、成形体片が認められなくなるまでスターラーで攪拌した後、吸引ろ過（ブフナー漏斗、定量分析用ろ紙、５Ｃ、直径１１０ｍｍを使用）する。成形体片を認める場合には、１０分間、超音波処理をした後に３０分間攪拌する。成形体片が認められなくなるまで繰り返す。
（ｉｉ）ろ紙上の残渣にエタノール１００ｍＬを加え、残渣をスパチュラで良くかき混ぜ、吸引ろ過する（この操作を３回繰り返す）。（ｉ）、（ｉｉ）の操作により、水難溶性成分を除去する。
（ｉｉｉ）純水１０００ｍＬ中に（ｉｉ）の残渣を入れ、１０分間スターラーで攪拌した後、吸引ろ過する。
（ｉｖ）（ｉｉｉ）の残渣を、純水６００ｍｌ中に入れ、１０分間スターラーで攪拌した後、吸引ろ過する。
（ｖ）純水１０００ｍL中に（ｉｖ）の残渣を入れ、スターラーで攪拌しながら、８０〜１００℃で３０分間加熱する。２０〜３０℃に冷却した後、α−アミラーゼを５μｇ／Ｌ加え、３７℃で３０分間攪拌した後、吸引ろ過する。
（ｖｉ）（ｖ）の残渣にエタノール１５０ｍＬを加え、残渣をスパチュラで良くかき混ぜ、吸引ろ過する（この操作を３回繰り返す）。（ｉｉｉ）〜（ｖｉ）の操作により、水溶性成分とデンプン類を除去する。水溶性成分には糖類、糖アルコール類が含まれ、公知の方法で定量できる。
（ｖｉｉ）ろ紙上の残渣を濾紙から掻き落とし、シャーレに入れ、室温（２０〜３０℃）でエタノール臭がなくなるまで乾燥後、１００℃で３時間乾燥し測定用試料とする。
（ｖｉｉｉ）乾燥残渣約２ｇを測定用セルに入れ、近赤外分光法にて吸収スペクトルを測定する（装置名：ＩｎｆｒａＡｌｙｚｅｒ５００、メーカー名：ＢＲＡＮ＋ＬＵＢＢＥ）。１６９２ｎｍにＮＩＲ吸収スペクトルの２次微分値のピークを検出する場合は、下式により、成形体残渣中のセルロース粉末含有率（Ｃ；％）を計算する。
・Ｃ（％）＝ＮＩＲ２次微分スペクトル強度の値×３１６５８３＋９５．５８８
１６９２ｎｍにＮＩＲ吸収スペクトルの２次微分値のピークがある場合は、セルロース粉末以外にクロスポビドンの残渣が含まれている。乾燥残渣中のセルロース粉末の含有率を特定するため、上記の式を用いる。（ｉ）の成形体の代わりに、セルロース粉末／クロスポビドン＝１００／０、５０／５０、０／１００の３つの組成粉体を調製し、（ｉ）〜（ｖｉｉ）の操作を経て乾燥残渣を得、ＩｎｆｒａＡｌｙｚｅｒ５００（メーカー名：ＢＲＡＮ＋ＬＵＢＢＥ）を用いてＮＩＲ２次微分スペクトル強度を測定し、３点の検量線から上記式の係数を求めることができる。
１６９２ｎｍにＮＩＲ吸収スペクトルの２次微分値のピークを検出しない場合、乾燥残渣から純水（８０ｍＬ）により抽出される、乾燥残渣に対する全有機炭素（ＴＯＣ）量が０．０％である場合には、乾燥残渣はセルロース粉末のみからなる。０．０％を超えるときは、デンプン、クロスポビドン以外の崩壊剤を含有している場合があるため、それらを除去するため、乾燥残渣を純水５０ｍＬで分散し、目開き１０μmの篩を通し、セルロース粉末以外の粒子を除去した後、ろ液を蒸発乾固して（ｉｘ）の乾燥残渣とする。それでもなお、残渣の純水抽出時の全有機炭素量（％）が０．０％を超える場合は、純水５０ｍＬで分散（必要に応じて超音波処理、ホモジナイザー処理をしても良い）し、２０００Ｇで遠心分離した上澄みを蒸発乾固して（ｉｘ）の乾燥残渣とする。
（ｉｘ）＜（ｖｉｉｉ）で１６９２ｎｍにＮＩＲ吸収スペクトルの２次微分値のピークを検出する場合＞
乾燥残渣（Ａ；ｇ、４〜４．５ｇが目安）を秤量し、８０ｍｌの１％ＮａＯＨ中に入れ、スターラーで５分間攪拌後、吸引ろ過する。ろ液を採取し体積（Ｘ；ｍＬ）を測定する。ろ液は塩酸で酸性（ｐＨ２−３）とし、全有機炭素計（島津製作所製、ＴＯＣ−ＶＣＳＨ、ＴＣ−ＩＣ法を使用）で全有機炭素量（ＴＯＣ１％ＮａＯＨ；ｍｇ／Ｌ）を測定する。残渣は純水で十分に洗浄されていることから、純水抽出時の全有機炭素量（％）はゼロと見なせるため、残渣に含まれるセルロース粉末中の残留不純物由来の有機炭素量は１％ＮａＯＨ抽出時の全有機炭素量（％）に等しくなる。以下に従い算出する。
・成形体から抽出した残渣中のセルロース粉末残渣量（Ｂ；ｇ）＝Ａ×Ｃ／１００
・セルロース粉末残渣中の全有機炭素量(Ｙ；ｍｇ)＝（ＴＯＣ１％ＮａＯＨ／１０００）×Ｘ−０．４／１００×（Ａ−Ｂ）×１０００
上記の係数０．４は、（ｉ）の成形体をクロスポビドンの粉末２．５ｇとし、（ｖｉｉ）までの処理を経て得た乾燥残渣を用い、８０ｍｌの１％ＮａＯＨで抽出した時の全有機炭素量（％）である。
・成形体をアセトン洗浄、エタノール洗浄、純水洗浄、エタノール洗浄を経て抽出される成形体残渣の残留不純物由来の全有機炭素量（％）  
＝Ｙ／（１０００×Ｂ）×１００＝Ｙ／（１０×Ｂ）
＜ｖｉｉｉ）で１６９２ｎｍにＮＩＲ吸収スペクトルの２次微分値のピークを検出しない場合＞
乾燥残渣（純水で抽出する場合はＡＨ２Ｏ；ｇ、１％ＮａＯＨ水溶液で抽出する場合はＡ１％ＮａＯＨ；ｇ）を秤量し、純水又は１％ＮａＯＨ水溶液８０ｍＬを加えて、ビーカー中で５分間攪拌（スターラー使用）後、吸引ろ過（定量分析用ろ紙、５Ｃ、直径１１０ｍｍを使用）により乾燥残渣を除去しろ液を得る。ろ液全量の体積を測定（純水を用いた場合の全量をＶＨ２Ｏ、１％ＮａＯＨを用いた場合の全量をＶ１％ＮａＯＨ；ｍＬ）後、塩酸で酸性（ｐＨ２−３）とし、全有機炭素計（島津製作所製、ＴＯＣ−ＶＣＳＨ、ＴＣ−ＩＣ法を使用）で全有機炭素量（ＴＯＣ；ｍｇ／Ｌ）を測定した。純水を用いた場合のＴＯＣをＴＯＣＨ２Ｏ、１％ＮａＯＨを用いた場合のＴＯＣをＴＯＣ１％ＮａＯＨとする。成形体残渣の残留不純物由来の有機炭素量は下式により算出する。
・成形体残渣の残留不純物由来の全有機炭素量（％）＝１％ＮａＯＨ抽出時の全有機炭素量（％）−純水抽出時の全有機炭素量（％）
・１％ＮａＯＨ抽出時の全有機炭素量（％）：
＝［（ＴＯＣ１％ＮａＯＨ（ｍｇ／Ｌ）／１０００）×Ｖ１％ＮａＯＨ（ｍＬ）］／Ａ１％ＮａＯＨ×１０００（ｍｇ）×１００
・純水抽出時の全有機炭素量（％）：
＝［（ＴＯＣＨ２Ｏ（ｍｇ／Ｌ）／１０００）×ＶＨ２Ｏ（ｍＬ）］／ＡＨ２Ｏ×１０００（ｍｇ）×１００
【００４９】
また本発明のセルロース粉末は、糖衣錠においては糖衣の補強剤、押出造粒における押出性改善剤、破砕造粒、流動層造粒、高速攪拌造粒、転動流動造粒等における造粒助剤等の目的で湿式造粒においても使用することができ、顆粒剤や打錠用の顆粒を調製することが可能である。打錠用顆粒の調製には乾式造粒法を用いてもよい。さらにこのように公知の方法で得られた打錠用顆粒に本発明のセルロース粉末を添加して圧縮成型する方法（後末法）で錠剤化することも可能である。本発明のセルロース粉末は吸水性が高く、水溶解度の高い医薬品活性成分を造粒する場合にも造粒速度を遅くできるために粗大粒子の発生を低減して造粒収率を高めることに寄与する。また本発明のセルロース粉末は粒子密度が低いため造粒物が嵩高く、圧縮成形性の高い打錠用顆粒を得ることにも寄与する。またブロッキング防止、流動性改善等の目的で散剤に配合したり、充填性改善の目的等でカプセル剤に配合することも可能である。
【実施例】
【００５０】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を制限しない。なお、実施例、比較例における各物性の測定方法は以下の通りである。
１）平均重合度（−）
第１５改正日本薬局方、結晶セルロースの確認試験（３）に記載された銅エチレンジアミン溶液粘度法により測定した値。
２）乾燥減量（％）
粉末１ｇを１０５℃、３時間乾燥し、重量減少量を重量百分率で表した。
３）セルロース分散液中のセルロース粒子の体積平均粒子径（μｍ）
加水分解後のセルロース分散液又は、乾燥前のセルロース分散液の粒子径は以下の手順で求めた。セルロース分散液を鏡検台上に滴下し、スライドガラスを載せて乾燥させた後、マイクロスコープを用いて光学顕微鏡像を撮影した。光学顕微鏡増は画像解析処理し（（株）インタークエスト製、装置：Ｈｙｐｅｒ７００，ソフトウエア：Ｉｍａｇｅｈｙｐｅｒ）、粒子に外接する長方形のうち面積が最小となる長方形の長辺を求め、累積個数５０％粒子径を体積平均粒子径とした。少なくとも１００個以上の粒子について画像解析処理した。
４）セルロース粉末の重量平均粒子径（μｍ）
粉体試料の重量平均粒子径はロータップ式篩振盪機（平工作所製シーブシェーカーＡ型）、ＪＩＳ標準篩（Ｚ８８０１−１９８７）を用いて、試料１０ｇを１０分間篩分することにより粒度分布を測定し、累積重量５０％粒径として表した。
５）見掛け比容積（ｃｍ３／ｇ）
１００ｃｍ３のガラス製メスシリンダーに、粉体試料を定量フィーダーなどを用い、２−３分かけて粗充填し、粉体層上面を筆のような軟らかい刷毛で水平にならしその容積を読みとりこれを粉体試料の重量で除して求めた。粉体の重量は容積が７０−１００ｃｍ３程度になるように適宜決定した。
６）見掛けタッピング密度（ｇ／ｃｍ３）
市販粉体物性測定機（ホソカワミクロン製、パウダーテスターＰＴ−Ｒ型）を用い、１００ｃｍ３カップに粉体を充填し、１８０回タッピングした後、カップの体積を、カップに充填されて残る粉体層の重量で除して求めた。
７）粒子内細孔容積（ｃｍ３／ｇ）
島津製作所（株）製、オートポア９５２０型（商品名）を用い、水銀ポロシメトリーに
より細孔分布を求めた。測定に用いた各試料粉体は、室温で１５時間減圧乾燥したものを
使用した。初期圧２０ｋＰａの測定により、得られた細孔分布から、細孔径０．１〜１５
μｍの範囲の合計容積を粒子内細孔容積とした。
８）残留不純物由来の有機炭素量（％）
セルロース粉末（Ｗ；ｍｇ、５０００ｍｇを目安）に純水又は１％ＮａＯＨ水溶液８０ｍＬを加えて、ビーカー中で５分間攪拌（スターラー使用）後、吸引ろ過（定量分析用ろ紙、５Ｃ、直径１１０ｍｍを使用）によりセルロース粉末を除去しろ液を得た。ろ液全量の体積を測定（水を用いた場合の全量をＶＨ２Ｏ、１％ＮａＯＨを用いた場合の全量をＶ１％ＮａＯＨ；ｍＬ）後、塩酸で酸性（ｐＨ２−３）とし、全有機炭素計（島津製作所製、ＴＯＣ−ＶＣＳＨ、ＴＣ−ＩＣ法を使用）で全有機炭素量（ＴＯＣ；ｍｇ／Ｌ）を測定した。純水を用いた場合のＴＯＣをＴＯＣＨ２Ｏ、１％ＮａＯＨを用いた場合のＴＯＣをＴＯＣ１％ＮａＯＨとする。残留不純物由来の有機炭素量は下式により算出した。
・残留不純物由来の有機炭素量（％）＝１％ＮａＯＨ抽出時の全有機炭素量（％）−純水抽出時の全有機炭素量（％）
・１％ＮａＯＨ抽出時の全有機炭素量（％）：
＝［（ＴＯＣ１％ＮａＯＨ（ｍｇ／Ｌ）／１０００）×Ｖ１％ＮａＯＨ（ｍＬ）］／Ｗ（ｍｇ）×１００
・純水抽出時の全有機炭素量（％）：
＝［（ＴＯＣＨ２Ｏ（ｍｇ／Ｌ）／１０００）×ＶＨ２Ｏ（ｍＬ）］／Ｗ（ｍｇ）×１００
９）吸水能（ｃｍ３／ｇ）
セルロース粉末２ｇ（乾燥物換算）に純水を滴下し、必要に応じて、セルロース粉末が滴下した水となじむようにヘラ等で練りながら、表面に水が染み出る点を終点として滴下した純水量（Ｖ）を求めた。吸水能は下式により算出した。３回測定値の平均値を用いた。
吸水能（ｃｍ３／ｇ）＝Ｖ／２
１０）安息角（゜）
杉原式安息角測定器（スリットサイズ奥行１０×幅５０×高さ１４０ｍｍ、幅５０ｍｍ
の位置に分度器を設置）を使用し、セルロース粉末を定量フィーダーにて３ｇ／分の速度
でスリットに投下した際の動的自流動性を測定した。装置底部とセルロース粉末の形成層
との角度が安息角である。
１１）硬度（Ｎ）
円柱状成形体或いは錠剤をシュロインゲル硬度計（フロイント産業（株）製、６Ｄ型）を用いて、円柱状成形体或いは錠剤の直径方向に荷重を加え、破壊したときの荷重を測定した。試料５個の数平均で示した。セルロース粉末１００％の円柱状成形体は以下のようにして作製した。試料０．５ｇを、臼（菊水製作所製、材質ＳＵＫ２，３を使用）に入れ、直径１．１３ｃｍ（底面積が１ｃｍ２）の平面杵（菊水製作所製、材質ＳＵＫ２，３を使用）で１０ＭＰａで圧縮し、その応力を１０秒間保持し円柱状成形体を作製した（圧縮機はアイコーエンジニアリング製、ＰＣＭ−１Ａを使用し、圧縮速度は１０ｃｍ／ｍｉｎ程度とした）。実用的な硬度は直径８ｍｍの錠剤の場合は、５０Ｎ以上、直径９ｍｍ以上の錠剤の場合は、７０Ｎ以上である。
１２）引張強度（ＭＰａ）
錠剤の硬度：Ｈ（Ｎ）、錠剤の直径（カプレット錠などは最大径を用いる）：Ｄ（ｍｍ）、錠剤の厚み：Ｔ（ｍｍ）を求め、下式で算出した。
引張強度（ＭＰa）＝２×Ｈ÷（３．１４×Ｄ×Ｔ）
１３）錠剤の摩損度（％）
錠剤２０個の重量（Ｗａ）を測定し、これを錠剤摩損度試験器（ＰＴＦＲ−Ａ、ＰＨＡＲＭＡ  ＴＥＳＴ製）に入れ、２５ｒｐｍ、４分間回転した後、錠剤に付着している微粉を取り除き、再度重量を測定し（Ｗｂ）、（７）式より計算した。
摩損度  ＝  １００×（Ｗａ−Ｗｂ）／Ｗａ
実用上の使用に耐える錠剤とするには摩損度が０．５％以下である必要がある。
１４）錠剤の官能評価
防風通聖散エキス単独又は、防風通聖散を含有する錠剤２０個を１００ｍＬガラス製密栓瓶に入れ３０分間経過後、開栓した際の臭いの評価を行った。臭いに敏感なパネラー１０名に、防風通聖散乾燥エキス単独の臭いを３とした時、５段階で評価した。数値が大きいほど不快な臭いが低減されており、芳香臭が強くなる傾向にあった。また、防風通聖散乾燥エキス単独の臭いが単にマスキングされ、臭気が薄まっただけのものを「０」とした。
１５）錠剤の白色度（％）
分光式色彩計（ＳＥ−２０００、日本電色工業製）によりＬ、ａ、ｂの値を求め以下の式により算出した。
白色度＝１００−［（１００−Ｌ）２＋（ａ２＋ｂ２）］０．５
Ｌ：明るさ    ａ:彩度（緑〜赤）    ｂ：彩度（青〜黄）
１６）錠剤の光沢
光沢評価は目視にて行い、以下の４段階で評価した。
◎：全体的に艶がある
○：大部分に艶がある
△：一部に艶がある
×：艶なし【００５１】
（実施例１）
市販ＳＰパルプ（重合度１０３０、レベルオフ重合度は２２０）２ｋｇを細断し、０．０５％塩酸水溶液３０Ｌ中に入れ、低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、３０ＬＧＬ反応器、翼径約３０ｃｍ）で攪拌（攪拌速度２３４ｒｐｍ）しながら、１４５℃で７０分加水分解した。得られた酸不溶解残渣はヌッチェを使用して濾過し、ろ過残渣をさらに７０Ｌの純水で４回洗浄し、アンモニア水で中和後、９０Ｌのポリバケツに入れ純水を加え、スリーワンモーター（ＨＥＩＤＯＮ製、タイプＢＬｈ１２００、８Ｍ／Ｍ、翼径約１０ｃｍ）で攪拌（攪拌速度５００ｒｐｍ）しながら濃度１６％のセルロース分散液とした（ｐＨ；７．８、ＩＣ；５５μＳ／ｃｍ）。【００５２】
これを噴霧乾燥（液供給速度６Ｌ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度５０〜７０℃）してセルロース粉末Ａ（乾燥減量４．０％）を得た。セルロース粉末Ａの物性及びセルロース粉末Ａ１００％を圧縮して得られた円柱状成形体の物性を表１に示す。【００５３】
（実施例２）
市販ＳＰパルプ（重合度１０３０、レベルオフ重合度は２００）２ｋｇを細断し、０．０８％塩酸水溶液３０Ｌ中に入れ、低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、３０ＬＧＬ反応器、翼径約３０ｃｍ）で攪拌（攪拌速度２３４ｒｐｍ）しながら、１４０℃、１１０分加水分解した。得られた酸不溶解残渣はヌッチェを使用して濾過し、ろ過残渣をさらに７０Ｌの純水で４回洗浄し、アンモニア水で中和後、９０Ｌのポリバケツに入れ純水を加え、スリーワンモーター（ＨＥＩＤＯＮ製、タイプＢＬｈ１２００、８Ｍ／Ｍ、翼径約１０ｃｍ）で攪拌（攪拌速度５００ｒｐｍ）しながら濃度１８％のセルロース分散液とした（ｐＨ；７．５、ＩＣ；６０μＳ／ｃｍ）。【００５４】
これを噴霧乾燥（液供給速度６Ｌ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度５０〜７０℃）してセルロース粉末Ｂ（乾燥減量３．５％）を得た。セルロース粉末Ｂの物性及びセルロース粉末Ｂ１００％を圧縮して得られた円柱状成形体の物性を表１に示す。【００５５】
（実施例３）
市販ＫＰパルプ（重合度１０３０、レベルオフ重合度は１９０）２ｋｇを細断し、０．１０％塩酸水溶液３０Ｌ中に入れ、低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、３０ＬＧＬ反応器、翼径約３０ｃｍ）で攪拌（攪拌速度２３４ｒｐｍ）しながら、１３５℃、１００分加水分解した。得られた酸不溶解残渣はヌッチェを使用して濾過し、ろ過残渣をさらに７０Ｌの純水で４回洗浄し、アンモニア水で中和後、９０Ｌのポリバケツに入れ純水を加え、スリーワンモーター（ＨＥＩＤＯＮ製、タイプＢＬｈ１２００、８Ｍ／Ｍ、翼径約１０ｃｍ）で攪拌（攪拌速度５００ｒｐｍ）しながら濃度１９％のセルロース分散液とした（ｐＨ；７．５、ＩＣ；５０μＳ／ｃｍ）。【００５６】
これを噴霧乾燥（液供給速度６Ｌ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度５０〜７０℃）してセルロース粉末Ｃ（乾燥減量３．３％）を得た。セルロース粉末Ｃの物性及びセルロース粉末Ｃ１００％を圧縮して得られた円柱状成形体の物性を表１に示す。【００５７】
（実施例４）
市販ＫＰパルプ（重合度１０３０、レベルオフ重合度は１３０）２ｋｇを細断し、０．１５％塩酸水溶液３０Ｌ中に入れ、低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、３０ＬＧＬ反応器、翼径約３０ｃｍ）で攪拌（攪拌速度８０ｒｐｍ）しながら、１１０℃、１０５分加水分解した。得られた酸不溶解残渣はヌッチェを使用して濾過し、ろ過残渣をさらに７０Ｌの純水で４回洗浄し、アンモニア水で中和後、９０Ｌのポリバケツに入れ純水を加え、スリーワンモーター（ＨＥＩＤＯＮ製、タイプＢＬｈ１２００、８Ｍ／Ｍ、翼径約１０ｃｍ）で攪拌（攪拌速度５００ｒｐｍ）しながら濃度１９％のセルロース分散液とした（ｐＨ；７．５、ＩＣ；６５μＳ／ｃｍ）。【００５８】
これを噴霧乾燥（液供給速度６Ｌ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度５０〜７０℃）してセルロース粉末Ｄ（乾燥減量３．２％）を得た。セルロース粉末Ｄの物性及びセルロース粉末Ｄ１００％を圧縮して得られた円柱状成形体の物性を表１に示す。【００５９】
本願のセルロース粉末（実施例１−４）は、図１に示すように、同じ見掛け比容積であっても、従来のセルロース粉末（比較例１、２）より２〜３割ほど成形性が高いという特徴を有している。【００６０】
（実施例５）
塩酸濃度を０．１６％とした以外は、実施例３と同様に操作し、セルロース粉末Ｅを得た。【００６１】
セルロース粉末Ｅの物性及びセルロース粉末Ｅ１００％を圧縮して得られた円柱状成形体の物性を表１に示す。【００６２】
（実施例６）
加水分解時間を１２０分とした以外は、実施例３と同様に操作し、セルロース粉末Ｆを得た。
セルロース粉末Ｆの物性及びセルロース粉末Ｆ１００％を圧縮して得られた円柱状成形体の物性を表１に示す。【００６３】
（実施例７）
加水分解時間を６０分とした以外は、実施例３と同様に操作し、セルロース粉末Ｇを得た。
セルロース粉末Ｇの物性及びセルロース粉末Ｇ１００％を圧縮して得られた円柱状成形体の物性を表１に示す。【００６４】
（実施例８）
加水分解温度を９０℃とした以外は、実施例３と同様に操作し、セルロース粉末Ｈを得た。
セルロース粉末Ｈの物性及びセルロース粉末Ｈ１００％を圧縮して得られた円柱状成形体の物性を表１に示す。
（実施例９）
加水分解時間を４５分とした以外は、実施例１と同様に操作し、セルロース粉末Ｉを得た。
セルロース粉末Ｉの物性及びセルロース粉末Ｉ１００％を圧縮して得られた円柱状成形体の物性を表１に示す。
（実施例１０）
塩酸濃度を０．２８％、加水分解温度を１１０℃、加水分解時間を６０分とした以外は、実施例２と同様に操作し、セルロース粉末Ｊを得た。
セルロース粉末Ｊの物性及びセルロース粉末Ｊ１００％を圧縮して得られた円柱状成形体の物性を表１に示す。
（実施例１１）
塩酸濃度を０．０８％、加水分解温度を１３５℃、加水分解時間を８０分とした以外は、実施例３と同様に操作し、セルロース粉末Ｋを得た。
セルロース粉末Ｋの物性及びセルロース粉末Ｋ１００％を圧縮して得られた円柱状成形体の物性を表１に示す。【００６５】
（比較例１）
市販ＳＰパルプ（重合度１０３０、レベルオフ重合度は２２０）２ｋｇを細断し、０．１４Ｎ（０．４９％）塩酸水溶液３０Ｌ、１２１℃、１時間の条件で加水分解した。得られた酸不溶解残渣はヌッチェを使用して濾過し、ろ過残渣をさらに７０Ｌの純水で４回洗浄し、アンモニア水で中和後、９０Ｌのポリバケツに入れ、スリーワンモーターで攪拌しながら濃度１７％のセルロース分散液を得た（ｐＨ；６．４、ＩＣ；６４μＳ／ｃｍ）。【００６６】
これを噴霧乾燥（液供給速度６Ｌ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度７０℃）後、３２５メッシュ篩で粗大粒子を除きセルロース粉末Ｌ（乾燥減量４．１％、特公昭４０−２６２７４号公報の実施例１に相当）を得た。セルロース粉末Ｌの物性及びセルロース粉末Ｌ１００％を圧縮して得られた円柱状成形体の物性を表１に示す。【００６７】
（比較例２）
市販ＫＰパルプ（重合度８４０、レベルオフ重合度１４５）を０．７％塩酸水溶液中で、１２５℃、１５０分間加水分解した後、加水分解残渣を中和、洗浄、濾過して湿ケークとし、ニーダー中で十分磨砕した後、容積比で１倍のエタノールを加え、圧搾濾過した後風乾した。乾燥粉末はハンマーミルで粉砕し４０メッシュ篩で粗大粒子を除きセルロース粉末Ｍ（乾燥重量３．０％、特開昭５６−２０４７号公報の実施例１に相当）を得た。セルロース粉末Ｍの物性及びセルロース粉末Ｍ１００％を圧縮して得られた円柱状成形体の物性を表１に示す。【００６８】
（比較例３）
加水分解温度を１６０℃とした以外は、実施例３と同様に操作し、セルロース粉末Ｎを得た。セルロース粉末Ｎの物性及びセルロース粉末Ｎ１００％を圧縮して得られた円柱状成形体の物性を表１に示す。
（比較例４）
加水分解温度を９０℃、加水分解時間を５０分とした以外は、実施例３と同様に操作し、セルロース粉末Ｏを得た。セルロース粉末Ｏの物性及びセルロース粉末Ｏ１００％を圧縮して得られた円柱状成形体の物性を表１に示す。
（比較例５）
加水分解温度を２５℃、加水分解時間を３０分とした以外は、実施例１と同様に操作し、セルロース粉末Ｐを得た。セルロース粉末Ｐの物性及びセルロース粉末Ｐ１００％を圧縮して得られた円柱状成形体の物性を表１に示す。
（比較例６）
塩酸濃度を０．５０％、加水分解温度を９０℃、加水分解時間を３５分とした以外は、実施例２と同様に操作し、セルロース粉末Ｑを得た。セルロース粉末Ｑの物性及びセルロース粉末Ｑ１００％を圧縮して得られた円柱状成形体の物性を表１に示す。
【表１】
2013180249.tif 000003
【００６９】
（実施例１２）
防風通聖散料エキス−Ｆ（アルプス薬品工業製）：２５０ｇ、セルロース粉末Ａ：５００ｇ、噴霧乾燥乳糖：２２０ｇ（スーパータブ、ＤＭＶ製）、アルファー化デンプン「Ｓｗｅｌｓｔａｒ」ＰＤ−１（旭化成ケミカルズ製）：３０ｇを３分間ポリ袋中で混合し、植物性ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）：１０ｇを加え、さらにポリ袋中にて３０秒混合した。ロータリー打錠機（「クリーンプレス・コレクト１２ＨＵＫ」（商品名）菊水製作所製）で打錠し、打錠圧５ｋＮで重量２００ｍｇ、直径８ｍｍ、１２Ｒの錠剤をオープンフィーダー、ターンテーブル回転数５４ｒｐｍにて作製した。得られた錠剤の物性を表２に示す。【００７０】
（実施例１３〜２２）
セルロース粉末をＢ〜Ｋとする以外は実施例１２と同様に操作した。得られた錠剤の物性を表２に示す。
本発明のセルロース粉末は、実用的な硬度４０Ｎ以上、実用的な摩損度０．５％以下を満たした。さらに残留不純物由来の有機炭素量が０．０９〜０．１５％のものについては、芳香臭を強くする効果があり、不快な臭いを抑制できることがわかった。【００７１】
（比較例７〜１２）
セルロース粉末をＬ〜Ｑとする以外は実施例１２と同様に操作した。得られた錠剤の物性を表２に示す。【００７２】
いずれも、本発明のセルロース粉末より、硬度、摩損度の点で劣った。また、臭気抑制の点で本発明のセルロース粉末を上回るものはなかった。セルロース粉末Ｏ〜Ｑは、残留不純物由来の有機炭素量が多すぎるためか、臭気はマスキングされてはいるものの、臭気が薄まっただけであり、臭気の改善効果は見られなかった。
【表２】
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【００７３】
（実施例２３）
防風通聖散料エキス−Ｆ（アルプス薬品工業製）：１１２０ｇ、セルロース粉末Ａ：４００ｇ、アルファー化デンプン「Ｓｗｅｌｓｔａｒ」ＰＤ−１（旭化成ケミカルズ製）：８０ｇをバーチカルグラニュレーター（ＶＧ−１０、パウレック製）に入れ、攪拌（インペラー：２８０ｒｐｍ、クロススクリュー：３０００ｒｐｍ）しながら、６％ＨＰＣ−Ｌ水溶液２００ｇを加え３分間練合し造粒顆粒を得た。造粒顆粒は乾燥後、１４１０μｍ篩で篩過し、打錠用顆粒とした。打錠用顆粒１０００ｇに植物性ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）：１０ｇを加え、ポリ袋中にて３０秒混合した後、ロータリー打錠機（「クリーンプレス・コレクト１２ＨＵＫ」（商品名）菊水製作所製）で打錠した（打錠圧１０ｋＮ、重量３８０ｍｇ、直径９．５ｍｍ、オープンフィーダー、ターンテーブル回転数５４ｒｐｍ）。得られた錠剤の物性を表３に示す。【００７４】
（実施例２４〜３０）
セルロース粉末をＢ〜Ｈ、６％ＨＰＣ−Ｌ水溶液量をセルロース粉末Ｂ：１８０ｇ、Ｃ：１７０ｇ、Ｄ：１２０ｇ、Ｅ：１２０ｇ、Ｆ：１２０ｇ、Ｇ：２００ｇ、Ｈ：２２０ｇとする以外は実施例２３と同様に操作した。得られた錠剤の物性を表３に示す。【００７５】
（比較例１３〜１５）
セルロース粉末をＬ〜Ｎ、６％ＨＰＣ−Ｌ水溶液量をセルロース粉末Ｌ：１７０ｇ、Ｍ：１２０ｇ、、Ｎ：１２０ｇとする以外は実施例２３と同様に操作した。得られた錠剤の物性を表３に示す。【００７６】
いずれも、本発明のセルロース粉末より、硬度、摩損度の点で劣った。また、臭気抑制の点で本発明のセルロース粉末を上回るものはなかった。セルロース粉末Ｇ、Ｈは、残留不純物由来の有機炭素量がやや多めであるためか、臭気はマスキングされてはいるものの、臭気が薄まっただけであり、臭気の改善効果は見られなかった。
【表３】
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【００７７】
（実施例３１）
プラセボ錠剤（結晶セルロース／乳糖＝５０／５０、重量％、直径８ｍｍ、１２Ｒ、２００ｍｇ錠）に対し５０重量％の糖衣掛けを行った。糖衣掛けは、タルク（平均粒子径５μｍ）７８０ｇ、アラビアゴム２０ｇ及びセルロース粉末Ａ２００ｇからなる散布剤を用いて散布掛け糖衣とした。パンを回転させながら、上記プラセボ錠にショ糖水溶液を展延した後、散布剤を加えて展延させ、約６０℃の熱風で１０分間乾燥する工程を繰り返し、プラセボ錠剤に対し５０重量％となる重量の糖衣層を被覆した。得られた錠剤の物性を表４に示す。【００７８】
（実施例３２〜３８）
セルロース粉末をＢ〜Ｈとする以外は実施例３１と同様に操作した。得られた錠剤の物性を表４に示す。【００７９】
（比較例１６〜１８）
セルロース粉末をＬ〜Ｍとする以外は実施例３１と同様に操作した。得られた錠剤の物性を表４に示す。
本発明のセルロース粉末のうち、残留不純物由来の有機炭素量が０．０９〜０．１５％のセルロース粉末Ａ〜Ｄについては、いずれも白色度が９５％以上で、光沢も良好であった。
【表４】
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【産業上の利用可能性】
【００８０】
本発明のセルロース粉末は、加水分解時にセルロース粒子中から熱水で抽出される残留不純物由来の有機炭素量を低減し、乾燥後にセルロース粒子内に残留する不純物由来の有機炭素量を適度に高めることにより、圧縮成形性を改善するのみならず、漢方薬等のフレーバーリリースや糖衣層の発色性を改善することができる。
【図１】
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【国際調査報告】
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