【手続補正書】
【提出日】平成27年8月27日(2015.8.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に受容可能な組成物であって、該組成物は、
第一のアミノ酸と第二のアミノ酸を接続する架橋剤を含む、環を閉じるメタセシスにより形成されるα−らせんペプチド模倣大環状分子またはその薬学的に受容可能な塩であって、該架橋剤が該α−らせんの１ターン〜５ターンにまたがり、そして該架橋剤の長さが、該α−らせんの１ターンあたり５Å〜９Åの長さである、α−らせんペプチド模倣大環状分子またはその薬学的に受容可能な塩；および
核誘導結合プラズマ分析（ＩＣＰ）、または核誘導結合プラズマ質量分析（ＩＣＰ−ｍｓ）で測定された場合、重量で１０ｐｐｍ未満の濃度のルテニウムまたはオスミウム；
を含み、
ここで、該薬学的に受容可能な組成物は、ヒト被験体への投与に適している、組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の薬学的に受容可能な組成物であって、ここで前記第一のアミノ酸および前記第二のアミノ酸のうち少なくとも１つがα，α−二置換アミノ酸である、薬学的に受容可能な組成物。
【請求項３】
前記第一のアミノ酸および前記第二のアミノ酸が３つのアミノ酸によって隔てられる、請求項１に記載の薬学的に受容可能な組成物。
【請求項４】
前記架橋剤が６個と１４個との間の連続的な炭素−炭素結合、または８個と１２個との間の連続的な炭素−炭素結合を含む、請求項３に記載の薬学的に受容可能な組成物。
【請求項５】
前記第一のアミノ酸および前記第二のアミノ酸が６個のアミノ酸によって隔てられる、請求項１に記載の薬学的に受容可能な組成物。
【請求項６】
前記架橋剤が８個と１６個との間の連続的な炭素−炭素結合、または１０個と１３個との間の連続的な炭素−炭素結合を含む、請求項５に記載の薬学的に受容可能な組成物。
【請求項７】
前記架橋剤が前記α−らせんの１ターンまたは２ターンにまたがる、請求項１に記載の薬学的に受容可能な組成物。
【請求項８】
前記α−らせんペプチド模倣大環状分子またはその薬学的に受容可能な塩がｐＨ７．４で正味の正の電荷を担持する、請求項１に記載の薬学的に受容可能な組成物。
【請求項９】
前記ルテニウムまたはオスミウムの濃度は、０．５ｐｐｍと１０ｐｐｍとの間である、請求項１に記載の薬学的に受容可能な組成物。
【請求項１０】
前記ルテニウムまたはオスミウムの濃度は、重量で５ｐｐｍ未満である、請求項１に記載の薬学的に受容可能な組成物。
【請求項１１】
前記ルテニウムまたはオスミウムの濃度は、重量で１ｐｐｍ未満である、請求項１に記載の薬学的に受容可能な組成物。
【請求項１２】
前記α−らせんペプチド模倣大環状分子またはその薬学的に受容可能な塩が、以下の式Ｉ：
【化２４】
2015110654.tif 000001
の分子またはその薬学的に受容可能な塩であり、
式中：
Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥはそれぞれ独立して、天然または非天然のアミノ酸であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、非置換であるかもしくはハロ−で置換される、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は、必要に応じてＲ５で置換される、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり；
Ｌは、式−Ｌ１−Ｌ２−の大環状分子形成リンカーであり；
Ｌ１およびＬ２は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれ、必要に応じてＲ５で置換され；
Ｒ４はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
Ｋはそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体、または治療剤であり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体、または治療剤であり；
Ｒ７は、必要に応じてＲ５で置換される、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリール、またはＤとともに環状構造の一部であり；
Ｒ８は、必要に応じてＲ５で置換される、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリール、またはＥとともに環状構造の一部であり；
ｖおよびｗは独立して１〜１０００の整数であり；
ｕは１〜１０の整数であり；
ｘ、ｙおよびｚは独立して０〜１０の整数であって、ｘ＋ｙ＋ｚは、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；かつ
ｎは１〜５の整数である、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の薬学的に受容可能な組成物。
【請求項１３】
精製されたα−らせんペプチド模倣大環状分子を含む薬学的組成物を調製するための方法であって、該方法は：
ａ）メタセシス反応を受けることができる少なくとも２つの部分を含むペプチド模倣前駆体と、金属を含むメタセシス触媒とを接触させて粗ペプチド模倣大環状分子を作製する工程と；
ｂ）固体支持体に結合された該粗ペプチド模倣大環状分子を精製する工程であって、該精製工程が、該固体支持体の分離の前に、該粗ペプチド模倣大環状分子を溶媒と接触させる工程を包含し、その結果、ＩＣＰまたはＩＣＰ−ｍｓによって測定した場合に、重量で１０ｐｐｍ未満の該金属を含む、精製されたペプチド模倣大環状分子組成物を得る工程と；
ｃ）該精製されたペプチド模倣大環状分子組成物を薬学的組成物に処方する工程と、
を包含する、方法。
【請求項１４】
前記精製工程がＤＭＳＯでの洗浄工程を包含する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記精製工程がさらに、少なくとも２回のクロマトグラフィー精製工程を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記精製工程が結晶化を包含しない、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記精製されたペプチド模倣大環状分子組成物が重量で５ｐｐｍ未満の前記金属を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記精製されたペプチド模倣大環状分子組成物が重量で１ｐｐｍ未満の前記金属を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記精製されたα−らせんペプチド模倣大環状分子またはその薬学的に受容可能な塩が第二のアミノ酸に対して第一のアミノ酸を接続する架橋剤を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記精製されたα−らせんペプチド模倣大環状分子またはその薬学的に受容可能な塩が１８原子〜２６原子の環、または２９原子〜３７原子の環を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
前記精製されたα−らせんペプチド模倣大環状分子またはその薬学的に受容可能な塩がｐＨ７．４で正味の正の電荷を担持する、請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
前記第一のアミノ酸および前記第二のアミノ酸が３つまたは６つのアミノ酸によって隔てられる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記架橋剤が、６個と１４個との間の連続的な炭素−炭素結合、または８個と１６個との間の連続的な炭素−炭素結合を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記架橋剤がα−らせんの１ターン〜５ターンにまたがる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記架橋剤が前記α−らせんの１ターンあたり５Å〜９Åの長さを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
前記第一または第二のアミノ酸のα位置がさらに置換されている、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
前記精製されたペプチド模倣大環状分子組成物が、重量で０．５ｐｐｍと１０ｐｐｍとの間の濃度の金属を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２８】
前記メタセシス触媒がルテニウム触媒またはオスミウム触媒を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２９】
前記メタセシス触媒が、ヨウ素、臭素、塩素、フェニル、カルベン、シクロヘキシル、ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、イミダゾール、またはベンジリデンからなる群より選択される１つ以上の置換基を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項３０】
前記メタセシス触媒が固体支持体に結合される、請求項１３に記載の方法。
【請求項３１】
前記精製工程がさらに、ＨＰＬＣによる少なくとも２回のクロマトグラフィー精製工程を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項３２】
前記精製されたα−らせんペプチド模倣大環状分子またはその薬学的に受容可能な塩が、以下の式Ｉ：
【化２５】
2015110654.tif 000002
の分子またはその薬学的に受容可能な塩であり、
式中：
Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥはそれぞれ独立して、天然または非天然のアミノ酸であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、非置換であるかもしくはハロ−で置換される、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は、必要に応じてＲ５で置換される、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり；
Ｌは、式−Ｌ１−Ｌ２−の大環状分子形成リンカーであり；
Ｌ１およびＬ２は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれ、必要に応じてＲ５で置換され；
Ｒ４はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
Ｋはそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体、または治療剤であり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体、または治療剤であり；
Ｒ７は、必要に応じてＲ５で置換される、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリール、またはＤとともに環状構造の一部であり；
Ｒ８は、必要に応じてＲ５で置換される、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリール、またはＥとともに環状構造の一部であり；
ｖおよびｗは独立して１〜１０００の整数であり；
ｕは１〜１０の整数であり；
ｘ、ｙおよびｚは独立して０〜１０の整数であって、ｘ＋ｙ＋ｚは、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；かつ
ｎは１〜５の整数である、
請求項１３〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥのそれぞれが、酸不安定性の側鎖保護基で保護されていない、請求項１２に記載の薬学的に受容可能な組成物。
【請求項３４】
前記Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥのそれぞれが、酸不安定性の側鎖保護基で保護されない、請求項３２に記載の方法。