(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリドおよび／または３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンを無機塩基と水の存在下に反応せしめることを特徴とする３，５，６−トリフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸の製造方法。
【請求項２】
テトラクロロ無水フタル酸を塩素化して３，３，４，５，６，７−ヘキサクロロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンとせしめ、該３，３，４，５，６，７−ヘキサクロロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンをフッ素化して３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリドおよび／または３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンとせしめ、該３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリドおよび／または３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンを無機塩基と水の存在下に反応せしめることを特徴とする３，５，６−トリフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は医農薬中間体、特にキノロン系抗菌剤の中間体として有用な３，５，６−トリフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
３，５，６−トリフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸を得る方法には、３，４，５，６−テトラフルオロフタル酸を出発原料として、アルカリ触媒の存在下、水中で反応させる方法が提案されている（特開昭６３−２６４４３９）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、この方法では、出発原料が入手しにくい問題がある。例えば、出発原料の３，４，５，６−テトラフルオロフタル酸を合成する方法としては、フタロニトリルを塩素化してテトラクロロフタロニトリルに変換し、その後、フッ素化し、さらに加水分解をする方法（特開昭６１−８５３４９等）、テトラクロロ無水フタル酸をアミン類と反応させ、テトラクロロフタルイミド類とし、さらにフッ素化、加水分解する方法（特開昭６３−２５８４４２、ＵＳＰ５０４７５５３）が報告されている。
【０００４】
しかし、いずれの方法においても、精製工程で多量の極性溶媒を用いなければならず、かつ、３，４，５，６−テトラフルオロフタル酸は水相側から得なければならないため、水の除去に手間取る問題がある。また、高純度の３，４，５，６−テトラフルオロフタル酸を得るためには、さらに再結晶等の精製工程が必要である。したがって、３，４，５，６−テトラフルオロフタル酸を大量合成する方法としては不利であり、３，４，５，６−テトラフルオロフタル酸を出発原料とする従来の方法での工業的な実施は困難であった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、従来の技術が有する上記の欠点を解消し、工業的に有利な３，５，６−トリフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸の製造方法を提供する。
【０００６】
すなわち、本発明は、３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリドおよび／または３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンを、無機塩基と水の存在下に反応せしめることを特徴とする３，５，６−トリフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸の製造方法を提供する。
【０００７】
また、本発明は、テトラクロロ無水フタル酸を塩素化して３，３，４，５，６，７−ヘキサクロロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンとせしめ、該３，３，４，５，６，７−ヘキサクロロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンをフッ素化して３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリドおよび／または３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンとせしめ、該３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリドおよび／または３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンを無機塩基と水の存在下に反応せしめることを特徴とする３，５，６−トリフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸の製造方法を提供する。
【０００８】
本発明の製造方法は、必ずしも明確ではないが、下記の化学式で表すことができる。
【０００９】
【化１】
0003543391.tif 000002
【００１０】
本発明において、３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリド（１）と３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノン（２）は、工業的に入手容易なテトラクロロ無水フタル酸（４）を、塩素化し、つぎにフッ素化することによって高収率で得ることができる。すなわち、テトラクロロ無水フタル酸（４）を塩素化して３，３，４，５，６，７−ヘキサクロロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノン（５）とせしめ、つぎにフッ素化せしめることによって、３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリド（１）および／または３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノン（２）が得られる。
【００１１】
テトラクロロ無水フタル酸（４）は工業的に入手容易な化合物である。テトラクロロ無水フタル酸（４）を塩素化して３，３，４，５，６，７−ヘキサクロロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノン（５）とする方法は、通常の塩素化の方法および条件が適用できる。例えば、通常の塩素化剤と反応することにより実施できる。塩素化剤としては、五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニル等が好ましく、特に、五塩化リンが好ましい。塩素化剤の使用量はテトラクロロ無水フタル酸（４）の１モルに対して、０．０１〜１０モル程度、好ましくは０．５〜２モルがよい。
【００１２】
塩素化反応は無溶媒、または溶媒の存在下のいずれであっても実施できる。溶媒としては、反応物を溶かすものであれば特に限定されず、非プロトン性極性溶媒または非プロトン性非極性溶媒が好ましい。非プロトン性極性溶媒としては、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチルイミダゾリジノン等、非プロトン性非極性溶媒としては、トルエン、キシレン、トリクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、およびモノクロロベンゼン等が好ましい。溶媒の量は、テトラクロロ無水フタル酸の１重量部に対して０．０１〜１００重量部程度、好ましくは、０．１〜５重量部がよい。
【００１３】
塩素化反応の反応温度は塩素化剤の種類や溶媒の有無、溶媒の種類、反応物の量等によって適宜変更可能であり、通常の場合、２０℃〜３００℃程度、好ましくは、１００〜２００℃がよい。
【００１４】
上記の塩素化反応で得られた、３，３，４，５，６，７−ヘキサクロロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノン（５）は、フッ素化反応せしめることにより、３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリド（１）および／または３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノン（２）となる。
【００１５】
フッ素化反応は、フッ素化剤と反応させることにより実施できる。フッ素化剤としては、アルカリ金属フッ化物が好ましく、特に、ＮａＦ、ＫＦ、ＲｂＦ、ＣｓＦ等が好ましい。これらのうち、ＫＦが好ましく、特にスプレー乾燥したフッ化カリウムが好ましい。フッ素化剤の量は３，３，４，５，６，７−ヘキサクロロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノン（５）の１モルに対して０．１〜２０モル程度、好ましくは２〜１２モルである。
【００１６】
上記のフッ素化反応は、無溶媒あるいは溶媒の存在下のいずれであっても実施できるが、溶媒の存在下で実施するのが好ましい。溶媒としては、反応物を溶かすものであれば特に限定されず、非プロトン性溶媒または非プロトン性非極性溶媒が好ましい。非プロトン性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、スルホラン、ヘキサメチルホスホルトリアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、 １，３−ジメチルイミダゾリジノン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、ジオキサン、ジグライム、テトラグライム等が好ましく、特にスルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。非プロトン性非極性溶媒としては、トルエン、キシレン、トリクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、およびモノクロロベンゼン等が好ましい。
【００１７】
溶媒の量は３，３，４，５，６，７−ヘキサクロロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンの１重量部に対して０．５〜１０重量部、好ましくは１〜５重量部程度がよい。
【００１８】
フッ素化反応の際に、反応促進剤として相間移動触媒を含ませてもよい。相間移動触媒としては、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩、Ｎ−ネオペンチル−４−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）−ピリジニウムクロリド、Ｎ−（２−エチル−ヘキシル）−４−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）−ピリジニウムクロリド等のピリジニウム塩、またはテトラブチルホスホニウムブロミド、テトラフェニルホスホニウムブロミド等の四級ホスホニウム塩等が挙げられる。これらのうち、テトラブチルホスホニウムブロミド、テトラフェニルホスホニウムブロミドが好ましい。
【００１９】
相間移動触媒の量としては、３，３，４，５，６，７−ヘキサクロロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンの１００重量部に対して１〜５０重量部程度、好ましくは５〜２０重量部がよい。
【００２０】
上記フッ素化反応の反応温度は５０℃〜２５０℃、好ましくは１００℃〜２３０℃がよい。
【００２１】
上記のフッ素化反応により得られる３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリド（１）と３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノン（２）は、通常の場合混合物として得られるが、必要に応じて分離操作を行い、各々を単独で得ることもできる。蒸留操作は、再結晶等の精製方法に比べて、容易であり、かつ、大量を精製できるため、有利である。３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリドおよび３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンの生成比率は、反応条件等によって変化し得る。
【００２２】
３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリド（１）および３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノン（２）は、各々を単独で用いてもよく、また、両方を用いてもよい。３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリド（１）および／または３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノン（２）を上記の反応によって得る場合には、上記反応の生成物をそのまま用いるのが好ましい。３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリド（１）および３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノン（２１）の両化合物を用いる場合の割合については、特に限定されず、いずれの割合であってもよい。
【００２３】
３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリド（１）および／または３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノン（２）は、つぎに、無機塩基と水の存在下に反応せしめる。
【００２４】
無機塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等が好ましい。また、該無機塩基は、２種以上を用いてもよい。無機塩基の量は、出発原料である３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリドおよび／または３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンの１モルに対して、０．０１〜１００モル程度が好ましく、特に０．１〜２０モルが好ましい。
【００２５】
水の量としては、通常の場合、出発原料である３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリド（１）および／または３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノン（２）の１モルに対して、０．０１〜１００００モル程度が好ましく、特に０．１〜３００モルが好ましい。また、本発明においては、水とともに水溶性の有機溶剤を含ませてもよい。該有機溶剤としては、メタノール、エタノール等のアルコール類が好ましい。また、有機溶剤を含ませる場合の量は、水の１００重量部に対して、１〜１０重量部程度が好ましい。
【００２６】
反応温度は、０℃〜２００℃程度であり、通常は、加熱条件が好ましく、特に６０℃〜１３０℃が好ましい。反応圧力は、常圧、減圧、または加圧のいずれであってもよいが、通常は、常圧が好ましい。
【００２７】
反応生成物は、通常、酸性化し、抽出して、高純度の３，５，６−トリフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸（４）が得られる。酸としては、特に限定されず、例えば、塩酸、硫酸等の水溶液が挙げられる。また、必要に応じて、精製処理を施してもよい。
【００２８】
本発明により得られた３，５，６−トリフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸（３）は、医農薬の中間体等として有用な化合物である。例えば、特開平１−２６８６６２に記載の方法にしたがって、３，５，６−トリフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸（３）を脱炭酸し、アルキル化剤と反応させることによって２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシ安息香酸が得られる。２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシ安息香酸は、キノロン骨格の８位のメトキシ基を有するキノロン系抗菌剤の原料として有用な化合物である。
【００２９】
【実施例】
以下に、本発明の実施例について説明するが、これらによって本発明は限定されない。
【００３０】
［例１］３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリドおよび３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンの合成例：
５リットルの圧力対応の反応器にテトラクロロ無水フタル酸８００ｇ（２．７９７モル）、五塩化リン６０８ｇ（２．７９７モル）、トリクロロベンゼン８００ｇを仕込み、その後、１５０℃に保ちながら２４時間撹拌した。つぎに、溶媒、未反応物、および副生成物を減圧下留去し、３，３，４，５，６，７−ヘキサクロロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノン８１１ｇ（収率８５％）を得た。
【００３１】
つぎに、スプレー乾燥フッ化カリウム１２０３ｇ（２０．１４モル）、スルホラン３４００ｇを仕込み、激しく撹拌しながら、１３０℃で６時間反応させた。その後、反応液から蒸留分離を行い、３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリドと３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンの混合物（モル比１：１）５００．８ｇを得た。収率７４％であった。３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリドと３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンの純度は９９．４％であった。
【００３２】
［例２］３，５，６−トリフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸の合成例：
還流コンデンサおよび撹拌機を備えた２０００ｃｃのガラス製反応器に、水酸化ナトリウム２１１ｇ（５．１２モル）、水酸化カルシウム１３８ｇ（１．９モル）、および水８００ｇ（４４．４モル）を仕込んだ。つぎに、例１で得られた３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリドと３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンの混合物（モル比１：１）２００ｇ（０．８２６モル）を滴下し、激しく撹拌しながら１００℃で６時間還流させた。つぎに、３５％塩酸を酸性になるまで加え、酢酸エチルの４００ｇで抽出した。溶媒を留去し、３，５，６−トリフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸１８７ｇを得た。収率９６．０％であった。液体クロマトグラフィーで分析したところ、純度は９９．２％であった。
【００３３】
［例３］３，５，６−トリフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸の合成例：
還流コンデンサおよび撹拌機を備えた２０００ｃｃガラス製反応器に、炭酸ナトリウム４３７ｇ（４．１２モル）、および水８００ｇ（４４．４モル）を仕込んだ。つぎに、例１で得られた３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリドと３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンの混合物（モル比１：１）２００ｇ（０．８２６モル）を滴下し、激しく撹拌しながら１００℃で２４時間還流させた。つぎに３５％塩酸を酸性になるまで加え、酢酸エチルの４００ｇで抽出した。溶媒を留去し、３，５，６−トリフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸１７８ｇを得た。収率９２．３％であった。液体クロマトグラフで分析したところ、純度は９９．１％であった。
【００３４】
［例４］２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシ安息香酸の合成例：
還流コンデンサ、撹拌機および滴下ロートを備えた２リットルガラス製反応器に、例３で得られた３，５，６−トリフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸１００ｇ、水酸化ナトリウム２２ｇ、水４００ｇを仕込み、激しく撹拌しながら還流下、２０時間脱炭酸反応を行った。反応率は９９．６％であった。つぎに反応器を室温まで冷却し、ジメチル硫酸３２０ｇを加えた。その後、反応液のｐＨを８．５〜９．５にコントロールしながら１０％水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、６時間反応を行った。さらに１０％水酸化ナトリウム水溶液を３５０ｇ加え、６時間反応を続けた。その後３５％塩酸を滴下して、反応液を酸性化し、生成物を沈殿させた。濾過、乾燥後、２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシ安息香酸７２．５ｇを得た。収率８３％であった。
【００３５】
【発明の効果】
本発明方法によれば、入手容易な原料から、安全、かつ、効率的に、３，５，６−トリフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸を合成できる。本発明の反応は、高収率、かつ特殊な試薬や煩雑な操作を要しないことから、工業的な製造方法としても有利である。