(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
播種性血管内凝固（DIC）症候群を治療またはその発生を防止するための薬剤を製造するために活性成分としてω３−脂肪酸を含有する海産物油を使用するω３−脂肪酸の使用方法。
【請求項２】
肺動脈圧（PAP）の異常増加を減少させるかまたはその発生を防止するための薬剤を製造するために活性成分としてω３−脂肪酸を含有する海産物油を使用するω３−脂肪酸の使用方法。
【請求項３】
薬剤をエマルジヨンの形式にし、希釈剤、添加剤および乳化剤と共に経口、経口的投与または非経口的投与に適合させる請求項１または２に記載の使用方法。
【請求項４】
薬剤を吸入用のエアゾールの形態、鼻用の投与形態または経口または経口的投与用の錠剤またはカプセルのような投与形態にした請求項１または２に記載の使用方法。
【請求項５】
薬剤には酸化防止剤を含有させた請求項１乃至４のいずれか１項に記載の使用方法。
【請求項６】
ω３−脂肪酸をエイコサペンタエン酸（EPA）および／またはドコサヘキサエン酸（DHA）またはその塩にした請求項１乃至５のいずれか１項に記載のω３−脂肪酸の使用方法。
【請求項７】
エマルジヨンを長期間の治療に適合させる請求項３に記載の使用方法。
【請求項８】
播種性血管内凝固（DIC）症候群を治療またはその発生を防止するために投与するω３−脂肪酸またはその塩を含有する製剤。
【請求項９】
肺動脈圧（PAP）の異常増加を治療またはその発生を防止するために投与するω３−脂肪酸またはその塩を含有する製剤。
【発明の詳細な説明】
（技術分野）
本発明は播種性血管内凝固症候群（以下、DICと記載し、略称に関しては、添付の略称リスト参照）を治療またはその発生を阻止するためならびに肺動脈圧（PAP）の異常増加を減少するためオメガ−３−脂肪酸（以下、ω３−脂肪酸と記載する）を使用する方法に関するものである。使用される製剤は非経口または小腸内投与用のエマルジヨン、または例えば吸入用のエアゾール、または経口投与用の形式することができる。ω３−脂肪酸（またはその塩）は海産物油または植物油から、燐脂質から生じさせることができるか、または合成起源から構成させることができる。
（発明の背景）
今日、集中治療に対する主要な問題は敗血症、外傷および悪性腫瘍後に見られる２次弱灌流症候群と闘うことにある。これらの症候群は外傷後の微小塞栓症または播種性血管内凝固（DIC）症候群としてしばしば記載されているカスケード系統（血液凝固系統、線維素溶解系統、カリクレイン−キニン−系統、補体系統）の制御されない活性を含んでいる。播種性血管内凝固症候群（DIC）は大量の播種性微小塞栓症により発生される範囲までは広範な種類の症候群を発生する。これらは誘導作用物または誘導原因ならびに多数の未知の要因による種々の目標器官であると思われている。DICを発生させる患者の共通の状況は肺微小塞栓症であり、該肺微小塞栓症はガス交換、浮腫およびその後の肺動脈圧（PAP）の増加の厳しい問題に至る。
文献（1988年にニユーヨーク州に所在のサイエンテイフイツク・アメリカンにより発行、イー・ルーベンスタイルおよびデイーデイー・フエダーマンにより編集の「医学」第５−６章、「止血および凝固」、第35頁乃至第38頁）によれば、DIC症候群を起こし得る複数の状況がある。かかる状況は広範囲の組織損傷であり、組織凝血誘発性材料の大量の放出に至り、外因性系統の多量の活性または内皮面の多量の破壊を生じる。これらの状況は例えば過酷な怪我および感染症、腫瘍生成物、溶血性輸血反応、血管炎、熱射病、血管腫およびヘビ咬傷によつて発生され得る。すべての場合においてこれは禁止メカニズムを圧倒する止血メカニズムの大量の活性に至る。
カリクレイン−因子XIIを含んでいる内因性経路または外因性経路のいずれかにより開始される凝固の概要全体は止血栓を形成するために架橋フイブリンの堆積となる傷の場所で止血活性を生じるトロンビン活性の破裂に達するように精密に調整されている。通常、血管内凝固の作用は血液流の希釈作用により、抗トロンビン、抗プラスミンおよび他の因子中で止血を抑制するメカニズムにより制御されるかまたは調節されている。しかしながら、これらの制御メカニズムは上述した状況により圧倒させかつ狂わせられる。これはトロンビンの過度の放出となり、その結果、血栓症、虚血状態および壊死を生じる。
DIC症候群はかくしてフイブリンの大量の血管内堆積および器官不全症となる栄養素循環障害に至ることとなり得る。DICのこの実態は長い間この共通の障害の概念を支配した。しかしながら、この症候群についての別の考察が同様に提出された。この症候群には他の幾つかの酵素系統が包含されているという事実は「脱繊維素症候群」のような代わりの名称についての示唆に集中した。これはDICに関連した種々の条件の観察に言及している血栓症および止血におけるゼミナール、1989年、第15巻、第１号、第58頁乃至第87頁のジー・ミユラー−ベルクハウスの論文において討論されている。
現代の治療様式にも拘わらず、DICによる高い死亡率（＞50％）は過去20年間認め得る程には減少していない。多数の種々の療法がこの症候群を阻止しかつまた治療するために試みられた。DICの治療は長期間にわたってヘパリン、抗トロンビン濃縮物またはヒルジンの投与による凝固過程の禁止に集中していた。活性メカニズムおよび支配症状に依存して、デキストラン、アセチルサリチル酸、アプロチニン、トラネキサム酸および同様なストレプトキナーゼの投与による別の治療が示唆された。今日、コルチコイドステロイド治療がこれらの症候群にしばしば試みられる薬理介入の１つである（シー・プツターマン著の雑誌「臨界看護５−４」、1990年、第241頁乃至第251頁）。しかしながら、現在まで、これらの症候群とどのように抗争するかの同意がなかつた。そのうえこの症候群を防止するために特別な管理支配の科学的立証がない。積極的な行為の安定性、最適な痛み軽減および適切な抗生物質療法はもちろん極めて重要である。
シー・エスモンおよび共同研究者による最も関心のある報告は播種性血管内凝固症候群がエンドトキシンの注入により大腸菌バクテリアからの誘起された実験動物モデルについてのプロテインCaの作用を示した。フイブリン形式のみを阻止しシヨツクを阻止しないヘパリンと違って、プロテインCaはその症候群全体の発生を防止することを示した。さらに、プロテインCaの劇的な作用が止血とエンドトキシン誘起症候群に含まれる炎症性反応とについての結合された禁止作用によるものであることが示唆された。
DIC症候群の治療に対する他のアプローチは消費された凝固因子と禁止体の交換を目途とした。交換は凝固因子または抗トロンビンの完全なプラズマまたはプラズマ濃縮物として付与された。基礎をなす疾患または外傷の適切な治療ならびに循環および換気に関する良好な一般的な介護は他方においてこの危険な合併症を根絶するための最も有効な方法であることが示された。
脂質中の異なる脂肪酸は種々の生理学的、生化学的かつ薬理学的特性を有しかつ近年大きな関心は18〜22個の炭素原子を含有する多不飽和ω３−脂肪酸の重要さに集中した。ω３−脂肪酸エイコサペンタエン酸（20:5ω3,EPA）およびドコサヘキサエン酸（22:6ω3,DHA）は人間における必須の脂肪酸である。それらの栄養値に加えて、それらは薬理学的作用を有することも知られている。最も良く知られているものは心臓血管作用、炎症性疾患および自己免疫疾患についての有利な作用および脳および網膜機能の通常の発育に関するこれらの脂肪酸の必要性である。これらの作用は多大の研究が多量のω３−脂肪酸を含有する良好な栄養組成物を見出すために行なわれたという重要性を有する。例えば国際特許出願公開WO87/02247（バクスター）号公報および米国特許第4820731号（ニユー・イングランド・デイーコネス・ホスピタル）明細書参照。これらの文献には多量のω３−脂肪酸EPAおよびDHAを含有する海産物油が使用されている。
ダイヤーバーグ等（ランセツト、第11巻、1978年、第117頁乃至第119頁）による早期の観察はグリーンランドエスキモーにおけるω３−脂肪酸の高い摂取と延長された出血時間との間に関連があることを示した。延長された出血時間に関する１つの説明はさらに血小板機能障害を導くトロンボキサンA2（Ｔ×A2）合成の抑制であることが示された。魚油が摂取されかつEPAがアラキドニン酸（AA）を移動するとき、細胞膜燐脂質からエイコサノイド先駆物質、異なるシリーズ、３−シリーズからエイコサノイドが製造される。AAからのトロンボキサンと違って、EPAから形成されたトロンボキサンは非常に僅かな生理学的活性を有し、それに反して、プロスタサイクリンは完全に活性で、増大された全ての抗血栓症プロスタサイクリン活性および抗アテローム性動脈硬化症プロスタサイクリン活性となる（リーフ・アンド・ウエーバー著のｎ−３ニユース、1988年、第３−４巻）。しかしながら、魚油中のω３−脂肪酸は多くの方法において血液凝固、血栓症および線維素溶解に影響を及ぼし得る。
組織プラスミノーゲン活性体（ｔ−PA）は種々の種類の刺激後に血管内皮細胞から放出される。プラスミノーゲンは線維素溶解活性酵素であるプラスミンに対するｔ−PAにより活性化される。トロンボン活性ｔ−PAは血管内の凝固の溶解を生じさせることができ、したがつて、心臓発作の急性の治療に有用と認められている。魚油の数週間の食餌は内因性ｔ−PA生成を増加することを示した（バルセリ等著、1985年、血栓症研究、第39巻、第307頁乃至第312頁）。この作用は通常かくして心臓発作を生じる心臓筋肉に対する血液流を遮断する末期症状の出来事である冠状動脈中の血液凝固の発育に対する主要な抑止力となる。
高いレベルのプラズマフイブリノゲンは冠状動脈疾患に関する危険因子として確認された。数週間の魚油の食餌摂取はフイブリノゲンレベルを抑制する（ホストマーク等著、1988年、英国医学ジャーナル（臨床研究）第297（6642）巻、第180頁及び第181頁）。インターロイキン−１（IL−１）および腫瘍壊死因子（TNF）は両方とも炎症応答の発育に伴われる。数週間の魚油の食餌摂取はIL−１およびTNFの生成を減少することが示された（エンドレス等著、1989年、臨床免疫イムノパス、第49巻、第424頁乃至第438頁）。
最近、酸化窒素（NO）と同一であるように示された内皮派生弛緩因子（EDRF）は血管平滑筋についての弛緩作用を有しそして低酸素血症の血管損傷を生じる血管収縮を発生する因子を中和する。NOはまた抗トロンボン作用および細胞毒素作用を有する。腫瘍標的細胞に対する活性化されたマクロフアージの細胞毒性はNOの存在に依存することが示された（引用に関して、モンカダ著等、1991年、薬理学概説、第43巻、第２号参照）。数週間の魚油の供給はEDRFの作用を高めることを要するする（バンフツテ等著、海産食物中のω３多不飽和脂肪酸の治癒力作用。シモピユロス等編集、1991年、「カーガー」、第233頁乃至第244頁）。
組織トロンボプラスチンとして前述した組織因子（TF）は血液凝固の外因性経路の有力な誘因である。TFは内皮ではないけれども、多数の細胞型により生成される。単球はTFの発現に対して毒性バクテリア材料であるリポ多糖類（LPS）により刺激され得る。大豆レシチンから調整されたリポソームは血液中の単球にトロンボプラスチンを誘発するLPS作用を高めることができる。LPSおよびリポソームにより誘発されるようなTF発現は魚油食餌の８週間後40％まで減少した（ウステラツド等著、オメガ−３ニユース、1990年、第Ｖ−２巻）。この禁止のためのメカニズムはプロスタノイドに対するシクロ−オキシゲナーゼによりかつロイコトリエンに対するリポオキシゲナーゼにより、エイコサノイドに対するアラキドニン酸代謝の禁止を包含する（ウステラツド等著、1989年、修道医学、第21巻、第47頁）。しかしながら、アセチルサリチル酸のような非ステロイド性抗炎症薬剤（NSAID）はシクロ−オキシゲナーゼのみを遮断しそしてそれにより誘起トロンボプラスチン活性により発現されるような50〜250％高められた単球活性に至るリポオキシゲナーゼ経路用の多くの基板を供給する。かくして、炎症性反応ならびに血液凝固についての禁止を形成するために、魚油はNSAIDより良好な治療となる。
上述したメカニズムはDIC症候群に至る反応に含まれている。
動物実験モデルにおいて血漿カリクレインの注入により誘起されるDIC症候群を研究した（エグバーグ等著、1988年、繊維素溶解、第２巻、第95号乃至100頁、第101頁乃至第106号）。最初の研究においてプレカリクレインおよび自由カリクレイン活性ならびに凝固因子XIIおよびフイブリノゲンのプラズマ濃縮を理解した。血漿カリクレイン、C1−エステラーゼ禁止体、ならびに抗トロンビン、α１−抗トリプシンおよびα２−マクログロブリンの主要な禁止体がまた決定された。プラズミノゲンおよびα２−抗プラスミンのような繊維素溶解変数が追加的に理解された。これらの研究から引き出された結論はゆつくり進行するDIC症候群が誘起され、凝固因子の消失は少ないが、徐々に進行することであつた。また、線維素溶解システムの比較的強い活性を示すα２−アンチプラスミンの徐々に進行する消失があった。これらの知見は血小板活性に近いと思われるという結論を導いた。これは主要なトロンボキサンA2代謝産物、2,3−デイノール−トロンボキサンB2の尿の排泄を理解することにより行われた。トロンボキサンA2は種々の型式の血小板刺激後に血小板により合成されそして公知の非常に強力な血小板集合剤の１つである。同時にプロスタサイクリン、2,3−デイノール−プロスタグランジンF2aの主要な代謝産物の尿の排泄を理解した。プロスタサイクリンが合成されかつ血管内皮から放出されそしてそれはおそらく身体中の血小板の最も有効な禁止体である。また組織プラズミノゲン活性体（ｔ−PA）の血漿レベルを測定することにより繊維素溶解システムの活性を調べることを決定した。
DIC症候群についての研究において、アラキドン酸代謝が刺激されたことを示すカリクレイン注入後のトロンボキサンおよびプロスタサイクリン代謝産物の尿排泄の上昇を知った。トロンボキサン代謝産物についての増加した排泄率は発育したその症候群に寄与することができる血小板の生体内凝集を示唆した。白血球の凝集により説明され得る白血球総数の著しい降下が認められた。また、線維素溶解システムの活性の以前に観察した徴候の原因であつたｔ−PAの血漿レベルの増加を見出した。測定された心臓血管のパラメータについて肺動脈圧（PAP）が増加しかつ血圧（BP）が減少した。
（本発明の説明）
ω３−脂肪酸を含有する製剤が肺動脈圧（PAP）の以上増加の減少を包含するDIC症候群の治療に関してとくに好都合な作用を有することを見出した。
本発明において海産物油エマルジヨンで動物を予め治療した後に血漿カリクレインの注入により誘起されたDICモデル中の止血システムの変化を研究した。
本発明はDIC症候群を治療またはその発生を防止するために有用である薬剤を製造するため、または異常に増加したPAPを減少させるためにω３−脂肪酸を使用する方法である。ω３−脂肪酸はω３−脂肪酸が豊富な海産物油、植物油から、またはω３−脂肪酸を含有する燐脂質から生ずることができる。ω３−脂肪酸はまた合成誘導体またはその塩の形式にすることが可能である。
適切な投与形態は非経口、経口的または経口使用のためのエマルジヨンであり、該エマルジヨンは治療値からなるかまたはTPN（全身性非経口栄養）に適合させられ得る。他の適切な投与形態は吸入可能なエアゾール、錠剤およびカプセルの形において鼻および口に投与させるような投与形態である。好適なω３−脂肪酸はEPAおよび／またはDHAまたはそれらの塩または誘導体である。
経口投与後の魚油の有益な作用は数週間の治療後最後に得られる。主として急性状況であるDIC症候群の発生を減少させるために、魚油の作用は作用の短時間の開始により得られるべきである。それゆれえ３−脂肪酸は静脈内で活性にまたは吸入可能な活性形態および許容し得る投与形態にすべきである。
本発明において、例１で調整しかつ以下に示したような水エマルジヨン中の油の形状において海産物油から引き出された製剤においてω３−脂肪酸を使用した。ω３−脂肪酸またはその誘導体を含有する他の製剤がDICの治療に有用であると見做されるべきことは明らかである。かかる製剤は適切な希釈剤または担体を含有する非常に濃縮されたω３−脂肪酸を有する例１に特定された以外の型式のマエルジヨンまたは溶液にすることができ、またグリセロールおよびエチルエステル、燐脂質またはステロールまたはω３−脂肪酸の他の誘導体の塩のようなω３−脂肪酸を含有する経口製剤にすることができる。経口製剤は周知の技術により製造される通常の錠剤形状またはカプセルにすることができる。
上述した製剤の変形例として、エアゾールは通常の形態と、ω３−脂肪酸が燐脂質（リポゾーム）および種々の鼻用製剤を形成する事実上２層から構成される形態との両方において有効にすることができる。エアゾールは肺への吸入により投与させることを意図したものであるが、また鼻粘膜を通して投与させることもできる。
有用なエマルジヨンは0.5〜50％（合計エマルジヨンのw/v）の油、好ましくは５〜330％（w/v）、大豆油、ココナツ油、綿実油、サフラワー油、ひまわり種子油、亜麻仁油、ルリヂサ油、クロフサスグリ種子油、カノーラ油のごとき植物油またはω３−脂肪酸を含有する他の植物油、または海産物油、または上述した油の混合物から構成することができる。燐脂質の量は0.1〜80％（合計エマルジヨンのw/v）、好ましくは0.1〜20％（w/v）にすることができる。製剤は0.5〜100％の量にω３−脂肪酸またはその誘導体を含有すべきである。
卵黄または大豆燐脂質、海産物燐脂質または合成乳化剤のごとき燐脂質はエマルジヨン内に含有され得る。乳化剤の合計量は好ましくは0.1〜20％（合計エマルジヨンのw/v）である。エマルジヨンは通常エマルジヨン中に組み込まれる他の成分、例えば脂肪酸のモノグリセリド、等調特性を調整する成分（グリセロールのごとき）、α−トコフエロールのごとき酸化防止剤、アミノ酸のごとき安定性を調整するための成分、およびフルクトースおよびグルコース等のごとき炭水化物を含有することもできる。酸化防止剤は不飽和ω３−脂肪酸を酸化から保護するために添加されるべきである。かかる酸化防止剤はα−トコフエロール（ビタミンＥ）、ビタミンＣ、カロチノイドまたはレチノイドにすることができる。しかしながら、投与後かつ生物学的膜に取り込み後、製剤中の酸化から不飽和ω３−脂肪酸を保護するために活性である他の酸化防止剤が使用され得る。海産物油エマルジヨン中の酸化防止剤の研究が行なわれ、そして以下の例２に示されている。
エマルジヨンの調整は従来の方法で実施される。かくして脂質は適宜な混合装置内で水性相、燐脂質および任意に他の乳化剤および補助作用剤と混合されている。次いで混合物は所望の粒子サイズ、好ましくは１ミクロン以下に均質化される。エマルジヨンを適宜な粒子サイズに調整する方法は当業者に良く知られている。
DICはしばしばさらに主要な外傷、敗血症、髄膜脳炎および膵臓炎と組み合わして理解されている。しかしながら、しばしば症状の発生と凝固の開始と呼吸障害との間に12〜26時間の経過がある。早期の興奮安定化により、抗生物質、痛み管理、ストレス減少から現れるこれらの疾患を防止するために、主要な努力は今日治療行為に費やされそして目標は酸素供給を最適化することである。さらにこれらの症候群は非組織的様式でかつ最も複雑なコースの高い頻度で現れる。それゆえDIC症候群の発生を低下させる潜在的な作用を有する危険な状態で多くの患者に前もってある治療が付与され得ることは最も関心があると思われる。
今や、ω３−脂肪酸を含有する製剤がDIC症候群の発生の防止または治療用の好都合な作用を有し、その結果DIC症候群の発生が減少されることを見出した。DIC症候群はそのような症候群であるかまたは肺微小塞栓、多重器官不全症（MOF）、敗血症および他の感染および虚血性状態のような他の症候群に包含され得る。ω３−脂肪酸の作用は非常に早く見られ、２時間の注入後にすでに認められ、したがつてDIC症候群の治療および発生の防止のための有用性があり、主として急性状況であるDICおよび関連の症候群の発生を低減することができる。
ω３−脂肪酸を含有する製剤はまた増加した肺動脈圧（PAP）および1988年、血栓症および止血におけるゼミナール、第14巻、第４号、第299頁乃至第338頁の論文（アールエル・ビツク）および1989年、血栓症および止血におけるゼミナール、第15巻、第１号、第58頁乃至第87頁の論文（ミユラー−ベルグハウス）に記載されたもののごときDIC−関連症状および状態の治療に有用である。
魚油中のω３−脂肪酸は多くの方法において血液凝固、血栓症および繊維素溶解に影響を及ぼし得る。魚油の有益な作用はDIC症候群の治療に関連している。ω３−脂肪酸は止血変化を減少することができるので、凝固、線維素溶解および血栓症パラメータが平均に保持される。これらの作用の終点はフイブリン堆積の減少であり、減少された微小塞栓および増加された肺動脈圧のための低減傾向であり、かつ酸素の動脈圧（PaO2）の減少を阻止するものである。DIC症候群の亜慢性／慢性病患者（血栓症および止血におけるゼミナール、第14巻、第４号、アールエル・ビツク参照）において、その何人かの患者が全身性非経口栄養（TPN）、例えば悪性腫瘍（胃腸、膵臓、前立線、肺、胸）、慢性炎症障害（クローンズ疾患）により治療され、ω３−脂肪酸の作用は長い時間にわたつて投与された低い投与量において得られる。DIC症候群（1988年のアールエル。ビツクの上述した論文参照）、例えば菌血、火傷、播種性悪性腫瘍、肝臓疾患、血管障害の急性の状況において、魚油の作用はDIC症候群の発生を減少するための有用性となるのに十分に迅速に同化されるべきである。
急性作用を得るためにω３−脂肪酸はエマルジヨンの形態で静脈内に投与されるべきである。急性の作用は数時間内に現れるべきであり、それゆえ必要とされる投与量は比較的高いことが予想される。
以下の例４に示されかつ実施された実験において、海産物油エマルジヨンの２時間注入後のDIC症候群の改善がすでに示されている。肺中のDIC症候群と関連するPAPかつしたがつて呼吸合併症が低減され、PaO2が維持され、血小板の凝集する傾向は最小にされ、線維素溶解応答は増加され、そしてフイブリン堆積は試験されたどのような器官（腎臓、肺、心臓および脾臓）にも見出され得なかつた。海産物油エマルジヨンの注入の２時間後に見られるフイブリノゲンの減少レベルはω３−脂肪酸に関して示される他の明確な作用とともに心臓発作に関する脆弱性を最小にすることができる。RBC粘性の減少は毛細管を通る増加した栄養血液流を示す。止血に関する明確な作用は免疫防御を抑制するために必要とされる投与量より低い投与量で早く得られる。
止血およびDICについての明確な作用は短い単一の注入後に得られ、それは繰り返し注入後に予想される抗炎症性作用とともに、DIC関連症状について広範な合併症を有する。この抗炎症性作用はこれらの薬剤がシクロ−オキシゲナーゼのみを遮断しかつそれによりリポキシゲナーゼ経路に対して多くの基質を供給するので、NSAIDにより得られる作用を超えて好都合であり、増加したリポキシゲナーゼ作用および誘起された組織因子活性により発現されるような高められた単球活性を導く。付随性血管拡張および栄養血液流の増加、PAPの減少および維持されたPaO2は通常PaO2を減少する血管拡張による現在の治療に比較して全体に期待しない大きな利点である。これは増加した線維素溶解、減少した凝塊形成およびフイブリン堆積、および急速な作用開始とともに、長鎖多不飽和脂肪酸をDICの治療およびその発生を防止するような独特のかつ予期しない可能性を与える。
脂質エマルジヨンまたはω３−脂肪酸を含有する吸入用エアゾールのごときω３−脂肪酸を含有する他の製剤は激しい外傷を治療しかつDIC症候群の種々の形態を治療しかつその発生を防止するのを助けるのに有用である。かかるエマルジヨンは、例えば、DICの慢性形態の症状を減少するために短期間にわたつて全身性非経口栄養（TPN）を、または長期間においてTPNを必要とするDIC症候群の患者に栄養的に有用である。
かくして本発明はDIC症候群の種々の形態および増加したPAPのようなDIC関連症状、またはこれらの症状の発生を減少させるためにTPNと組み合わせて治療効果を有するエマルジョン中のまたは他の製剤中のω３−脂肪酸またはそれらの誘導体の使用方法に関するものである。投与形態は燐脂質の富んだω３−脂肪酸を含有するエアゾールの非経口注入または吸入によるか、または急性ならびに慢性の長期間持続する作用を得る鼻製剤によるか、またはDIC症候群の慢性状況においてまたは肺微小塞栓に関連の合併症の危険を減少するために燐脂質を含有するω３−脂肪酸のごときリポゾームの吸入において経口的または経口投与によることができる。急性状況（１〜２日）において投与されるω３−脂肪酸の投与量は治療のレベルに接近させるために高くすることができる。繰り返しの投与による長時間にわたる治療使用のためにω３−脂肪酸の投与量は治療だけでなくまた栄養値からなる量のω３−脂肪酸に近づくように減少され得る。TPNにおける栄養使用のためにω３−脂肪酸は他の脂肪酸とともに投与されるべきである。
エマルジヨン又は治療製剤の他の形態の種々の変更および同等物は本発明の精神または範囲から逸脱することなく当業者に明らかである。それゆえ理解されるべきことは本発明は本明細書で開示される特別な実施例に限定されないということである。
実施例
例１
魚油および卵黄燐脂質を含有するエマルジヨンの調整エマルジヨンは、
魚油                                        200g
卵黄燐脂質                                 12.0g
グリセロール                               22.2g
Aq.ad  inject.                              750g
NaOH,1M                                    1.3ml
を含有した。
酸化防止剤ビタミンＥ（α−トコフエロール）がそれぞれの例に記載された量でエマルジヨンに添加された。
上記成分が「ウルトラ・タラツクス」中で混合されかつその後「ムウリン−ガウリン高圧均質器」中で均質化された。使用された魚油は％で以下の脂肪酸含有量を有していた。
14:0          ミリスチン酸         6.3
16:0          パルミチン酸        14.7
16:1（ω７）  パルミトレイン酸     7.3
18:0          ステアリン酸         2.6
18:1（ω９）  オレイン酸           8.9
18:1（ω７）  バセニン酸           3.1
18:2（ω６）  リノール酸           1.1
18:3（ω３）  リノレン酸           0.7
18:4（ω３）  ステアリドン酸       2.6
20:1（ω９）  エイコセン酸         1.5
20:4（ω６）  アラキドン酸         1.4
20:5（ω３）  EPA                 17.8
22:1（ω11）  ドコサエン酸         2.2
22:5（ω３）  ドコサペンタエン酸   2.9
22:6（ω３）  DHA                 13.5
脂肪酸の合計量:100％（w/v）。
使用された卵黄燐脂質は合計脂肪酸（w/v）の％での以下の脂肪酸含有量を有した。
14:0          ミリスチン酸       0.2
16:0          パルミチン酸      31.5
16:1（ω７）  パルミトレイン酸   1.2
18:0          ステアリン酸      14.1
18:1（ω９）  オレイン酸        28.0
18:2（ω６）  リノレン酸        12.4
20:1（ω９）  エイコセン酸       0.2
20:4（ω６）  アラキドン酸       4.2
22:6（ω３）  DHA                5.8
例２
DICモデルにおけるMO−EMの評価およびイントラリピド（商標）との比較
前述の実験の結論として、血漿カリクレインにより誘起されるDIC症候群を反映する変化を引き起こす関連の方法は以下の血液学的および止血パラメータ、すなわち、フイブリン単量体（FM、溶融フイブリン）；白血球数；フイブリノゲン;t−PAおよびα２−抗プラスミンの連続的定量を実施するものと思われる。血小板はトロンボキサン代謝排泄により示されるように、カリクレイン（KK）注入によりほとんど同様に影響を及ぼされるので、これが血小板機能にどのような範囲に影響を及ぼすかを研究するのに関心がある。血小板凝集の連続的測定は新たな研究に含むべきである。加えて、DIC症候群、BP、心臓出力（CO）、心臓率、左消化器官圧力（LVP）および血液ガスの呼吸困難を示す心臓血管パラメータPAPは心臓血管系統の困難を反映するように理解されるべきである。
実験方法
豚、平均体重26.3kg、範囲22〜32kg、ｎ＝19が実験に使用された。その動物はケタミン、500mg（ケタラー、パルケーデイビス、モリス・プレインズ  エヌジエイ）を前投薬として筋肉内に付与された。静脈注射で付与されるペントバルビタールナトリウム、5mg/kgbw（メブマル獣医、ACOスエーデン、ストツクホルム）により麻酔が誘発されかつフエンタニル、10mg/kgbw/h（レプタナル、ジヤンセン・レオ・フアルマ・エービー、スエーデン、ヘルシンボルグ）および臭化パンクロニウム0.2mg/kgbw/h（パブロン、オルガノン、オランダ、オス）の連続注入により維持された。麻酔の誘発後、その動物はすべて挿管処置されかつO2およびN2O1:2のガス混合物により約5kPaの動脈二酸化炭素部分圧力を有するエングストルーム人工呼吸装置により機械的に酸素補給された。カテーテルが切り開かれた大腿部を通して中間大動脈および下方大静脈内に配置された。7F三重内腔のカテーテル（スワン−ガンツ、アメリカン・エトワーズ・ラボラトリーズ、カリフオルニア、Irve StAna）が右外部頸動脈への切下げを介して導入された。中心線を通って腹部切開カテーテルが利尿の制御および尿の収拾のための両尿管に導入された。動脈平均圧力（MAP）、肺動脈平均圧力（PAP）および肺毛細管クサビ圧力（PCWP）が中央胸部レベルに位置決めされた容量変換器に記録された。すべての記録はポリグラフ（モデル7B、グラス・インスツルメンツ、マサチユセツツ、クインシー）によりなされた。動脈血液が標準電極技術（ABL2、ラジオメーター、デンマーク、コペンハーゲン）でサンプリングした直後に行なわれる血液ガス分析のために引き出された。その動物は等浸透圧塩水により安定したクサビ圧力に水和された。心臓出力は熱希釈技術により測定されそして計算のために心臓出力コンピユータが使用された（モデル9310エドワーズ・ラボラトリーズ）。
最初の血液サンプルが引き出された後かつ動物調製中に注入による予備治療期間が開始された。この期間中に動物は脂質エマルジヨンの高い投与量、10ml/kgbw、または低い投与量、5ml/kgbwを収容した（例イ参照）。管理グループは10ml/kgbwの生理食塩溶液を収容しかつすべての動物に等量を付与するために脂質エマルジヨンおよび塩水の合計投与量は10ml/kgに調整された。これらの注入は２時間にわたつて付与され、その後カリクレイン注入の前の１時間の安定期間があつた。血液および尿は脂質エマルジヨンおよび塩水の注入前および注入後１時間（カリクレイン注入前）にそしてカリクレイン注入後30,90および180分にサンプリングされた。
豚プラズマカリクレインはガリモア等による豚プラズマ（Thromb  Res,2,408−420,1978）から分離された。豚プラズマカリクレインは濃度0.9〜1.1ユニツト/mlに緩衝剤で処理された塩水中に溶解された（１ユニツトはプールされた普通の人間プラズマの1ml中のプレカリクレインの合計活性により発生される活性として定義されている）。プラズマカリクレインは60ml生理食塩中で希釈されかつ0.33ユニツト/kgbwの合計投与量において、５分間隔で、１分にわたつて３回の20mlの静脈内注入として付与された。
実験グループおよび投与
NaCl :生理食塩、（制御）10ml/kgbw,0.08ml/kgbw/min
MO−H:海産物油エマルジヨン、高い投与量−−”−    −−”−
IL−H:イントラリピド（商標）20％、高い投与量−”−  −”−
MO−L:海産物油エマルジヨン、低い投与量5ml/kgbw,0.04ml/kgbw/min
IL−L:イントラリピド（商標）20％、低い投与量−”−  −”−
制御グループにおいて、３匹だつた以外、各グループにおいて動物は４匹であつた。エマルジヨンは例１に記載されたように調製された。
エマルジヨンの製造は従来の方法で実施された。海産物油エマルジヨンの組成および製造は例１に記載されている。イントラリピド（商標）は大豆油のような油20％（w/v）および1.2％（w/v）卵黄燐脂質を含有している。
注入量は普通の臨床実験で推奨されているものより４倍高かつた。
方法
白血球数ならびにヘマトクリツト定量が電子セルカウンタ（コントレーブ・オートライザー801、スイス、チユーリツヒ）において実施された。
フイブリノゲンが重合率分析評価（ベルミレン等、Clin  chir  Acta,8,418−424,1973）により定量された。
溶融フイブリン（フイブリンモノマー）がカビフアーマシア（コア−セツト・フイビンモノマー、スエーデン、ストツクホルム）によるキツトを利用するウイマン・アンド・ロンビー（トロンボ・ヘモスタス、55,189−193,1986）によるアミドール分析評価によつて定量された。
組織プラスミノゲン活性体（ｔ−PA）がバイオプール・エービー（スエーデン、ウメオー、シミエリユースカ等、Clin  Chem,32,482−485,1986）によるキツトを利用する機能的分光測定法により測定された。
α２−抗プラスミンがアミドール分析評価（コーテスト・アンチプラスミン、カビフアーマシア、ストツクホルム、テジヤー−ニルソン等、Ｊ  Clin  Lab  Invest,47,403,1977）により測定された。
すべての血小板集合が、クロノ−ログ・ホール・ブラツド・アグレゴメーター（クルター・エレクトロニクス社、イギリス、ロンドン、カージナル等、フアーマコル・メソツズ、3,135−137,1980）において、ADP,5μモル/l最終濃度により実施された。
2,3−デイノール−トロンボキサンB2および2,3−デイノール−プロスタグランデインF1a,TxA2の主要尿代謝およびプロスタシクリンが定量ガスクロマトグラフイおよび質量分光測定法（ベステルキイビスト・アンド・グリーン、Thromb  Res,33,39−49,1983;プロスタグランデイン28,139−154,1984）により測定された。
血液サンプル。内在するカテーテルから動脈血液が引き出された。９部の血液が１部のクエン酸ナトリウム溶液、0.129モル/lと混合された。血漿は遠心分離後取り入れられかつ分析まで−70℃で凍結貯蔵された。1mlの血液が引き出されかつクエン酸溶液と混合直後に、ｔ−PA分析に取られかつ0.5mlナトリウムアセテート緩衝剤、１モル/l,pH3.9と混合された。遠心分離後、上清が取られかつ−70℃で貯蔵された。
尿サンプルが尿管に挿入されたカテーテルを通して得られた。ゼロ値が膀胱内にある尿を収集することにより得られた。
組織病理学。４％緩衝剤処理の中性フオルムアルデヒド中に定着された材料が以下の器官、すなわち、腎臓、肺、心臓および脾臓（１匹の豚のみ）から収容された。材料はパラフインに埋め込まれ、４〜５μｍ部分に細かく分けられそしてヘマトキシリン−エオシン（HE）、ホスホタングステン酸ヘマトキシリン（PTAH）およびマルテイウス・スカーレツト・ブルー（MSB）により着色された。後者の２つの着色剤はフイブリン（マロリー、病理技術、サンダース、1938;レンドラム等、Ｊ  Clin,Path,15,401−413,1962）を示すのに使用された。部分は光顕微鏡により検査された。豚の治療は顕微鏡試験の時に試験官に未知であつた。
結果
血液学
白血球数についての効果
白血球数は一般に復合外科手術、安定化および外科外傷への応答としての脂質注入期間中に増加した。カリクレイン（KK）の注入後制御注入またはMO−emを収容する動物はKKの注入後90分で予備注入レベルに達する白血球数の斬新的な減少を示した。KK注入後180分でWBC数はプラシーボグループ中で再び増加し、これに反しWBC数は他のグループにおいて実質上安定して維持される。
血小板機能試験
血小板凝集は低い投与量イントラリピド（商標）グループを除いて脂質注入を収容するすべてのグループにおいて減少し、一方それはプレ−カリクレイン期間中制御グループにおいて実質上変化しなかつた、図１参照。高い投与量MO−emグループにおいて血小板凝集は脂質注入後完全に終わった。カリクレイン注入後90分で血小板凝集はプレ−カリクレイン期間中より制御グループにおいて少いが、実質上脂質治療グループに関して変化しなかつた。高い投与量MO−emおよびイントラリピド（商標）グループはポスト−カリクレイン90分で幾らかの凝集可能性を回復した。ポスト−カリクレイン90分での血小板凝集可能性の減少は難溶性および／または禁止により説明され得る。カリクレイン注入前に残された高い凝集可能性を有する制御グループにおいて、多数の血小板は新たな凝集を受けにくい。しかしながら、MO−emグループ、および多分高い投与量イントラリピド（商標）グループにおいて、凝集可能性はカリクレイン注入前には低く、またカリクレイン注入後90分もそのままである禁止を示す。結果はMO−emの短い持続の注入が血小板凝集を減少することを示す。
トロンボキサン（MUM−TXA）およびプロスタシクリン（MUM−PGI）の主尿代謝産物はカリクレイン注入により僅かに増加された。この増加はMO−emの短い持続の注入により減少されず、少なくとも尿中に測定されない。しかしながら、可能性は局部減少に関して残っている。
血液凝固
フイブリンモノマ（FM）、溶融フイブリンは生体内の一般化された血液凝固に関する良好なマーカーである。FMはカリクレイン注入後30分ですべてのグループにおいて増加し、増加した播種性凝固を示す。カリクレイン注入後30分かつ脂質エマルジヨンの完全な注入後90分のみ減少された血液凝固を示す能力がないことは血液中に残っている燐脂質小胞により説明され得る（ウステラツド等、1990）。しかしながら、凝固可能性の減少は海産物油の経口（ウステラツド等、1990）投与後または海産物油エマルジヨンを静脈内に注入した後１〜２日後に見られる。
繊維素溶解変数
組織器プラスミノゲン活性体（ｔ−PA）は種々の型式の刺激の後に血管内皮細胞から放出された。ｔ−PAはプラスミノゲンを繊維素溶解活性を有するプラスミンに活性化する。ｔ−PAの増加はカリクレイン注入後に最大90分で見られた。この増加はイントラリピド（商標）の注入後でなくMO−emの注入後に見られた。高い投与量におけるMO−emの注入後プレ−カリクレイン期間中ｔ−PAは他のグループより高いレベルに増加され、ｔ−PA放出の刺激を示し、結果として増加した繊維素溶解を生じる。これはイントラリピド（商標）の注入後見られなかつた。カリクレイン後180分でレベルはすべてのグループにおいて標準化された、図２参照。
プラスミンを非活性化する抗プラスミンはカリクレイン注入後180分で減少された、図３参照。この減少はMO−エマルジヨンおよびプラシーボグループにおいて同様であつた。しかしながら、高い投与量MO−エマルジヨンを収容したグループにおいて、抗プラスミンはより顕著に減少され、増加したプラスミン発生およびより多くの顕著な繊維素溶解応答に反映する。プレ−カリクレイン期間中、抗プラスミンがすべてのグループにおいて減少され、主として外科手術による増加した繊維素溶解を示す。
血栓の作用によりフイブリンに変換されるフイブリノゲン外科外傷により発生されるプレ−カリクレイン期間中の制御およびMO−emグループにおいて減少された、図４参照。レベルはまたカリクレイン注入後低くかつた。カリクレイン後180分でフイブリノーゲンのレベルは他のグループにおけるよりMO−Ｈグループにおいて低かった。
組織病理学
各グループにおいて検査された豚の数は対照２匹、高い投与量MO−em4匹、高い投与量のイントラリピド（商標）４匹、低い投与量のMO−em3匹および低い投与量のイントラリピド（商標）３匹であつた。
２匹の対照豚の一方の心臓の小さい血管中にかつイントラリピド（商標）の、高い投与量が付与された４匹の豚の１匹にかつ低い投与量が付与された３匹の豚の１匹にそれぞれフイブリン状材料が存在した。フイブリン状材料の堆積は３つの場合すべてにおいて僅かであつた。フイブリン状材料の堆積はMO−emが付与されたいずれの豚にも観察されなかつた。
DIC症候群の誘発の３時間後に光顕微鏡により循環中の微小血栓形成を観察することは困難であり、そしてこの研究においてDIC症候群の比較的僅かな組織形態明示を説明することが可能である。
MSBおよびPTAH着色剤は免疫学的方法が非常に独特であるけれども、DIC症候群の診断に推奨される（ハミルトン等、臨床経路ジャーナル、第31巻、第609頁乃至619頁、1978年；シユールテン著、微生物スカンジウムの活動経路、第61巻、第405頁乃至第414頁、1964年）。幾つかの自然発生的な変化が何匹かの豚に記録されたがDIC症候群における脂質エマルジヨンの治療の効果の評価に重要性なしと見做された。
結論において、MO−em治療の豚により検査された組織中のフイブリン堆積の明白な光顕微鏡で目視可能な組織形態明示は観察され得なかつた。
心臓血管パラメータ
1.カリクレイン注入中の観察：
すべての動物は、カリクレイン注入中、PAPの急激な上昇を有した、図５参照。PAPの増加はMO−emで予め治療された動物の間でそれほど明白に示されなかつた。すべての動物はまたBPの減少を示した。BPの多くの明白な減少は高いMO−emで予め治療された動物に見られた。この期間中WP,COまたはPaO2に主要な変化は観察されなかつた。
2.カリクレイン注入後180分の期間中の観察：
BPは約30分後に注入前の価にほぼ回復された。PAPはまた低下を示しかつ値は約180分後に注入前のレベルにほとんど戻った。この期間中クサビ圧力、心臓出力およびPaO2においてのみ小さな変化が見られた。
例３
酸化防止剤の必要
DICを有する症候群は遊離基反応を包含し得る。酸素および水酸基が結果として細胞損傷およびカスケードシステムの誘起に至る細胞膜中のPUFAの脂質過酸化を引き起こし得る。それゆえ投与中および生物膜への取り込み後、エマルジヨン中のPUFAを保護することが重要である。本実験は海産物油エマルジヨンに対する酸化防止剤の必要の評価を記載する。
海産物油エマルジヨン（MO−em）（例１参照）が14日間にわたつてラツトに20時間／日静脈に注入された。MO−em:sは添加された酸化防止剤の型と異なった。毎日の投与量は25ml（5gTG）/kg体重（b.w.）でありそして実験グループはＡ）酸化防止剤なしのMO−em;B）ａ−トコフエロール（ビタミンＥ）、1mg/gMOを有するMO−em;C）ａ−トコフエロール、1mg/gMO、およびビタミンＣ、5mg/gMOを有するMO−em;D）ａ−トコフエロール、5mg/gMOを有するMO−em;E）イントラリピド（商標）20％;F）生理食塩であつた。
結果は以下の通りであつた。
１）体重、重量増加および器官重量（肝臓、脾臓、腎臓、肺、心筋、胸腺）はすべてのグループにおいて同様であつた。
２）ビタミンＥのプラズマレベルはグループＡにおいてより低いがグループＥおよびＦにおけるよりグループＤにおいてより高かった。
３）マロンジアルデヒド、MDA、脂質過酸化のマーカーの肝臓中のレベルは他のすべてのグループに比してグループＡにおいてより高かった。
４）組織病理学的変化は主として肝臓中の脂肪変化からなっていた。グループＡ〜Ｄにおいてこれらの変化はグループＥにおける知見に対して肝細胞中よりクツペル細胞中でより明白であつた。肝臓中の肉芽腫反応は他のグループにおけるよりグループＤにおいてより明白であつた。
例４
投与量−応答研究
高度のω３−脂肪酸を含有する海産物油は抗血栓および抗炎症作用および止血および免疫防御についての作用を有する。ω３−脂肪酸の独特な使用を容易にするために種々の作用および考え得る副作用に関して投与量−応答関係についての情報を有することが重要である。
この研究の目途は脂肪酸取り込み、エイコサノイドレベル（炎症）、止血、免疫防御および安全性についてのω３−脂肪酸の作用に関する投与量−応答関係を評価することにある。種々の量の海産物油トリグリセライドを含有する海産物油（MO）−エマルジヨンにより誘起される生物学的作用に関する投与量−応答関係（例１参照）が評価された。その油の組成が100％（w/w）MO−（グループＡ）;50％MO＋50％大豆油（SBO）（グループＢ）;10％MO＋90％SBO（グループＣ）である３つの異なる20％MO−エマルジヨンがラツトに静脈で注入された。作用はイントラリピド（商標）20％（グループＥ）および生理食塩（グループＦ）により誘起された作用と比較された。すべてのグループにおいて毎日の投与量、25ml（5gTG）/kg体重（bw）が連続して14日間ラツトに20時間／日の間注入された。すべてのMO−エマルジヨンはα−トコフエロール、1mg/g油を含有した。
結果は以下の通りであつた。
１）肝臓および脾臓脂質中のEPAおよびDHAはグループＡ〜Ｃにおいて投与量に依存して増加し、一方アラキドンおよびリノール酸はグループＦに比して減少した。イントラリピド（商標）（グループＥ）はこれら脂肪酸の反対の変化を誘起した。脂肪酸パターンはMO−エマルジヨンの低い投与量（グループＣ）により「標準化」された。
２）赤血球粘度はグループＡ〜Ｃにおける異なるMO−エマルジヨンにより同じ程度に減少された。
３）血液中のプロトロンビンであるトロンボキサンのレベルはグループＣにおけるしきい値レベルにより異なるMO−エマルジヨンにより投与量に依存して減少された。
４）最も高い投与量におけるMO−エマルジヨンはイントラリピド（商標）より多い免疫抑制であつた。脾細胞および胸腺細胞（Con  Ａ刺激後の3H−チミジン取り込み）の拡散がグループＡにおいて、しかも同様にグループＥに比して、グループＢおよびＣにおいて低かった。
５）最終体重、重量増加および肝臓、脾臓および腎臓の関連の重量（g/kgb.w.）はグループＥおよびＦにおいてよりグループＡおよびＢにおいて僅かに高かった。
６）グループＣの脂肪変化の度合および性質は同様であつたが一方グループＡおよびＢのそれらはグループＥにおけるそれらより明白だつた。組織病理学変化は僅かでかつ多分臨床的関連がないと見做された。
７）肝臓および脾臓中の脂質の量はすべてのグループにおいて同様であつた。
８）マロンジアルデヒドMDA、脂肪過酸化のマーカー、のレベルはグループＣおよびＥにおいてより低くそしてグループＦにおけるレベルとグループＡおよびＢにおいて同様であつた。
９）ビタミンＥ（α−トコフエロール）の血液中のレベルはグループＥおよびＦにおけるレベルとグループＡ〜Ｃにおいて同様であつた。
結果はMO−エマルジヨンの比較的低い投与量がω３−脂肪酸の膜含有量を増加しかつRBC粘度を減少するように選ぶことができ、より少ない望ましいもの（免疫−抑制、組織病理学的変化、脂質過酸化）を危険にさらすことなく、改善された栄養循環となる。幾らか高い投与量がトロンボキサンのレベルの減少に必要とされる。
概要
DIC症候群はさらに、主要な外傷、敗血症、髄膜脳炎および膵臓炎と組み合わせて頻繁に見られる。しかしながら、しばしば症状の到来と凝固の開始および呼吸困難との間に12ないし26時間経過する。主要な努力は今日発生するこれらの障害；早期の興奮安定化、抗生物質、痛み管理、ストレス低減を防止するために治療行為に費やされそして目標はまた酸素供給を最適化することである。予防ヘパリン治療がまた時折付与される。さらにこれらの症候群は非組織的様式においてかつ非常に複雑なコースの高い頻度により現れる。それゆえ、幾つかの治療が危険な状態で多くの患者に前もって付与されるならば、DIC症候群の影響を低下する有力な作用により、非常に関心がある。
今やω３−脂肪酸を含有する製剤がDICの症状であるかまたは敗血症または虚血症のごとき他の症状に包含され得るDIC症候群の治療に好都合な作用を有することを見出した。ω３−脂肪酸の作用は注入の２時間後に非常に早く見られ、かつしたがつてほとんど急性状態であるDIC症候群の発生を低減するためのかつその治療として評価あるものとなる。対照およびイントラリピド（商標）に比してMO−エマルジヨンの作用が下の表に概略される。
0003559280.tif 000002
DIC症候群の改善が海産物油エマルジヨンの２時間の注入後すでに見られた。止血およびDICについての明白な作用は短い単一の注入後得られ、それは繰り返し注入後予想される抗炎症作用とともにDIC関連症候群について広範な関連を有する。
海産物油エマルジヨンの２時間の注入後カリクレイン−DICにより誘起されたPAPの増加は減少され、肺中のDICと関連の減少した通気合併症を示した。カリクレインの減少はPAPの増加を誘起しかつMO−emの注入後に見られたMAPの減少はω３−脂肪酸により誘起された血管拡張を示す。この作用はTXA2の減少した局部発生またはNOの解放の誘起により説明され得る。結果はプラズマカリクレインの増加およびDICの誘起に付随するMO−emの高い投与量の短期間の注入がNOの解放を誘起することを示す。繊維素溶解応答は増加されかつフイブリン堆積は試験された器官（腎臓、肺、心臓および脾臓）のいずれにも見出されることができなかつた。これらの終点作用（減少したPAP、増加した繊維素溶解、フイブリン堆積なし）は誘起されたDIC症状の大きさが減少したことを示す。凝集するような血小板の傾向が最小にされ、血栓の危険を減少することを示した。この作用は血小板中の減少したTXA2が発生または内皮細胞中のNOの刺激された解放により説明され得る。海産物油エマルジヨンの２時間のみの注入後に見られる減少したフイブリノゲンのレベルは、ω３−脂肪酸に関して示された他の明白な作用とともに心臓発作に関する無防備性を最小にし得る。PaO2が維持された。RBC粘度の減少は毛細管を通って増加した栄養血液流を示唆する。止血についての明白な効果が以前にかつ免疫防御を抑制するのに必要とされる投与量より低い投与量により得られる。かくして、海産物油エマルジヨンの短期間の高い投与量または海産物油およびエマルジヨン中の植物油の混合物の長期間投与により、免疫抑制の危険が最小にされる。MO−emの注入後に見られる作用は投与量に関連付けられかつ対照およびイントラリピド（商標）グループ中のカリクレイン注入により誘起された変化に比して明白であつた。
またdl−α−トコフエロール、1mg/g油の添加が、海産物油からの高い多不飽和脂肪酸の過酸化およびMO−emにより誘起された内因性のα−トコフエロールおよびビタミンＣの減少を中和するのに十分であることを示した。さらに、DIC症候群についてのω３−脂肪酸の明白な作用が酸化防止剤、α−トコフエロールとともに投与されるとき得られることを示した。これらの結果から、結論され得ることは、dl−α−トコフエロール、1mg/g油を含有するMO−emが脂質過酸化を誘起しかつDIC症候群について意図した効果を生じるということである。
DICについてのω３−脂肪酸の明白な効果は単一の投与後に得られかつ以前にエイコサノイドレベルについての減少は明らかである。かくして、低い投与量が長期間の治療中に有効であるように期待され得る。投与量が増加されるならば、エイコサノイド合成の減少かつそれにより抗炎症作用が得られる。この抗炎症作用は、これらの薬品がシクロ−オキシジナーゼを遮断しかつそれによりリポキシジナーゼ経路用の多くの基板を設けるので、NSAID:sにより得られた作用を超えて好都合であり、増加されたリポキシジナーゼ作用および誘起された組織因子活性により表現されるような高められた単核細胞活性となる。付随の血管拡張および栄養血液流の増加、PAPの減少、および維持されたPaO2は、通常PaO2を減少する血管拡張神経による現在の治療に比して大きなかつ予期しない利点である。海産物油エマルジヨンまたはω３−脂肪酸を含有する他の製剤はかくして過酷な外傷を治療しかつDICの種々の形態に発育するのを阻止するのを助けるのに治療上有用である。かかるエマルジヨンはまた例えばDICを有する患者に、またはより多くのDICの慢性形態への発育の徴候を減少するかまたは阻止するために、TPNまたは長期間においてTPNを必要とするDICの発育に無防備である患者に栄養的に有用である。
略号リスト
AA        アラキドン酸
B.W.      体重
BP        血圧
CO        心臓出力
ConA      コンカナバリンＡ
DHA       ドコサヘキサエン酸
DIC       播種性血管内凝固症候群
EDRF      内皮派生弛緩因子
EPA       エイコサペンタエン酸
FM        フイブリンモノマ
HE        ヘマトキシリン−エオシン
IL−Ｉ    インターロイキンＩ
IL        イントラリピド（商標）
IL−Ｈ    イントラリピド、高い投与量
IL−Ｌ    イントラリピド、低い投与量
KK        カリクレイン
LPS       リポ多糖類
LVP       左消化器官圧力
MAP       平均動脈圧力
MDA       マロンジアルデヒド
MO        海産物油
MO−em    海産物油エマルジヨン
MO−Ｈ    海産物油エマルジヨン、高い投与量
MO−Ｌ    海産物油エマルジヨン、低い投与量
MOF       多器官機能不全
MSB       マルチウス・スカーレツト・ブルー
MUM−PGI  プロスタシクリンの主尿代謝産物
MUM−TXA  トロンボキサンの主尿代謝産物
NO        酸化窒素
NSAID     非ステロイド性抗炎症性薬品
PaO2      酸素の動脈圧
PAP       肺動脈圧
PCWP      肺毛細管クサビ圧
PTAH      ホスホタングステン酸ヘマトキシリン
PUFA      多不飽和脂肪酸
RBC       赤血球
ｔ−PA    組織プラスミノゲン活性体
TF        組織因子
TG        トリグリセライド
TNF       腫瘍壊死因子
TPN       全身性非経口栄養
WP        クサビ圧力
【図面の簡単な説明】
図１は血小板凝固のグラフで示す図である。
図２はTPAのグラフ図である。
図３は抗プラスミンのグラフ図である。
図４はフイブリノゲンのグラフ図である。
図５はPAPのグラフ図である。
【図１】
0003559280.tif 000003
【図２】
0003559280.tif 000004
【図３】
0003559280.tif 000005
【図４】
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【図５】
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