【手続補正書】
【提出日】平成26年11月27日(2014.11.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
過剰増殖性疾患の治療のための医薬であって、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１と、パーツズマブ、５−ＦＵ、ラパチニブ、ＡＢＴ−８６９及びドセタキセルから選択される化学療法剤とを含み、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１と化学療法剤とが合剤としてかあるいは交互に哺乳動物に投与されるものである医薬。
【請求項２】
哺乳動物において、パーツズマブ、５−ＦＵ、ラパチニブ、ＡＢＴ−８６９及びドセタキセルから選択される化学療法剤と組合わせて過剰増殖性疾患を治療するための、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１を含む医薬。
【請求項３】
化学療法剤がパーツズマブである、請求項１又は２に記載の医薬。
【請求項４】
化学療法剤が５−ＦＵである、請求項１又は２に記載の医薬。
【請求項５】
化学療法剤がラパチニブである、請求項１又は２に記載の医薬。
【請求項６】
化学療法剤がＡＢＴ−８６９である、請求項１又は２に記載の医薬。
【請求項７】
化学療法剤がドセタキセルである、請求項１又は２に記載の医薬。
【請求項８】
トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１と化学療法剤が合剤として投与される、請求項１、３から７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項９】
トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１と化学療法剤が交互に投与される、請求項１、３から７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１０】
化学療法剤が投与され、続いて、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１が投与される、請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
医薬が、過剰増殖性疾患を有するヒトにおよそ３週間隔で投与される、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１２】
トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１が、過剰増殖性疾患を有するヒトにおよそ１週から３週の間隔で投与される、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１３】
トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１の量および化学療法剤の量がそれぞれおよそ１ｍｇからおよそ１０００ｍｇであり、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１の量および化学療法剤の量がおよそ１：１０重量からおよそ１０：１重量の比率である、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１４】
過剰増殖性疾患がＥｒｂＢ２を発現している癌である、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１５】
哺乳動物がＨＥＲ２陽性患者である、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１６】
ＨＥＲ２陽性患者がトラスツズマブ又はラパチニブ療法を受けていた、請求項１４に記載の医薬。
【請求項１７】
トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１と、パーツズマブ、５−ＦＵ、ラパチニブ、ＡＢＴ−８６９及びドセタキセルから選択される化学療法剤と、一又は複数の薬学的に許容可能な担体、流動促進剤、希釈液又は賦形剤とを含有してなる薬学的組成物。
【請求項１８】
二酸化ケイ素、粉末セルロース、微結晶性セルロース、金属ステアリン酸塩類、アルミノケイ酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、トウモロコシ澱粉、炭酸マグネシウム、アスベストを含まないタルク、ステアロワットＣ、澱粉、澱粉１５００、マグネシウムラウリル硫酸塩、酸化マグネシウムおよびこれらの組合せから選択される薬学的に許容可能な流動促進剤を含んでなる、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
乳癌の治療のための医薬の製造における治療剤の組合せの使用であって、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１と、パーツズマブ、５−ＦＵ、ラパチニブ、ＡＢＴ−８６９及びドセタキセルから選択される化学療法剤とを含有し、このとき、治療剤の組合せは、合剤として、または、交互に哺乳動物に投与される、使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
本発明は概して、癌細胞の増殖を阻害するための、一又は複数の化学療法剤と組み合わせて投与される、抗ＨＥＲ２ 抗体−薬剤コンジュゲート、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１に関する。トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１と化学療法剤のある組合せは、インビトロ及びインビボでの癌細胞の増殖を阻害する際に相乗効果を示す。本発明の組合せおよび方法は、癌などの過剰増殖性疾患の治療において有用でありうる。この組合せは、哺乳動物における腫瘍増殖を阻害し得、ヒトの癌患者を治療するために有用でありうる。
一態様では、本発明は、合剤として又は交互により哺乳動物に治療剤の組合せを投与することを含む、過剰増殖性疾患の治療方法であって、このとき治療剤の組合せにはトラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１の治療上有効量と、ＨＥＲ２二量体化阻害性抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、５−ＦＵ、カルボプラチン、ラパチニブ、ＡＢＴ−８６９、ドセタキセル、ＧＤＣ−０９４１およびＧＮＥ−３９０から選択される化学療法剤の治療上有効量が含まれる方法を包含する。
トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１の治療上有効量と化学療法剤の治療上有効量は、合剤として又は交互により投与されてよい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
また、本発明は、哺乳動物細胞、生物体又は関連する病的状態の、インビトロ、インサイツ及びインビボの診断又は治療のための組成物の使用に関する。
また、本発明は、治療剤の組合せによる投与により相乗効果が生じる方法にも関する。
本発明の他の態様は、化学療法剤がＨＥＲ２二量体化阻害性抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、５−ＦＵ、カルボプラチン、ラパチニブ、ＡＢＴ−８６９、ドセタキセル、ＧＤＣ−０９４１およびＧＮＥ−３９０から選択される、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１と、一又は複数の薬学的に許容可能な担体、流動促進剤、希釈液又は賦形剤とを含む薬学的組成物である。
本発明の他の態様は、治療を必要とする哺乳動物にトラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１と化学療法剤の有効量を投与することを含む、過剰増殖性疾患または疾病の治療方法を提供する。トラスツズマブ-ＭＣＣ-ＤＭ１と化学療法剤は薬学的製剤として組み合わせて投与するために共に製剤化されても、又は治療剤の組合せとして交互に(交代して、連続的な投与)別々に投与されてもよい。一実施態様では、Ｔ−ＤＭ１は注入によって供給され、化学療法剤は経口的に運搬される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
本発明の他の態様は、組合せにトラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１および抗癌性の標準的な治療を有する化学療法剤を含む場合のインビボ有効性についての有効な薬剤組合せを予測するための方法を提供する。インビトロ細胞増殖およびインビボ腫瘍異種移植片実験からの有効性データは、定性的及び定量的に分析される。定量的分析法は、相乗効果、拮抗作用又は相加効果を示すための併用指標(ＣＩ)値を生成するアイソボログラム及びChou & Talalay中央有効値、又はブリス非依存性リボン(Bliss Independence ribbon)グラフ屈折に基づいてよい。
本発明の他の態様は、哺乳動物のＨＥＲ２又はＫＤＲ９(ＶＥＧＦレセプター１)によって媒介されるものを含む、癌などの疾患又は疾病を治療するための、本発明の治療剤の組合せの使用方法である。
本発明の他の態様は、哺乳動物のＨＥＲ２又はＫＤＲ９(ＶＥＧＦレセプター１)によって媒介されるものを含む、癌などの疾患又は疾病を治療するための医薬の調製における、本発明の治療剤の組合せの使用である。
本発明の他の態様には、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１、化学療法剤、容器および場合によって治療を示すパッケージ挿入物又はラベルを具備する製造品又はキットが含まれる。
本発明の他の態様は、癌の治療のために併用して用いられる化合物の決定方法であって、ａ）トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１と、ＨＥＲ２二量体化阻害性抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、５−ＦＵ、カルボプラチン、ラパチニブ、ＡＢＴ−８６９、ドセタキセル、ＧＤＣ−０９４１およびＧＮＥ−３９０から選択される化学療法剤とを治療剤の組合せによりインビトロ腫瘍細胞株に投与することと、ｂ）相乗効果又は非相乗効果を測定することを含む方法を包含する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
本明細書中で用いる「相乗効果」なる用語は、２以上の単一の薬剤の相加効果よりも効果が高い治療剤の組合せを指す。トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１と一又は複数の化学療法剤との間の相乗作用の決定は、本明細書において記述されるアッセイから得られる結果に基づいてよい。これらのアッセイの結果は、併用インデックス「ＣＩ」を得るために、ＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェアによる用量−効果分析とＣｈｏｕ＆Ｔａｌａｌａｙ組合せ法を用いて分析される(Chou and Talalay (1984) Adv. Enzyme Regul. 22:27-55)。本発明によって提供される組合せは、いくつかのアッセイシステムで評価され、データは、抗癌薬間の相乗作用、相加作用および拮抗作用を定量化するために、標準的なプログラムを利用して分析されうる。好適に利用されるプログラムは、"New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy," Academic Press, 1987, Chapter 2のChou and Talalayによって記述されるものである。０．８未満の併用インデックス(ＣＩ)値は相乗効果を示し、１．２を超える値は拮抗作用を示し、０．８〜１．２の値は相加効果を示す。併用療法は「相乗効果」を示してよく、「相乗的」である、つまり、共に用いる活性成分が別々の化合物を用いて得られる効果の合計よりも大きい場合に得られる効果である。相乗効果は、活性成分が：（１）同時に処方され、併用された単位投薬製剤として同時に投与又は送達されるか、（２）別個の製剤として交互に送達されるか、又は（３）ある種の他の計画による場合に、達成することができる。交互療法で送達される場合、相乗効果は、化合物が、例えば別々のシリンジで異なった注射によって逐次的に投与されるか又は送達される場合に達成されうる。一般に、交互療法の間、各活性成分の有効用量が逐次的、つまり連続的に投与される。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
（トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１）
本発明は、以下の構造を有する、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１(Ｔ−ＤＭ１)、抗体−薬剤コンジュゲート(ＣＡＳ Ｒｅｇ. 番号１３９５０４-５０-０)を含有する治療剤の組合せを含む。
2014132009.tif 000001
ここで、Ｔｒは、リンカー部分ＭＣＣによってメイタンシノイド薬剤部分ＤＭ１に連結したトラスツズマブ(米国特許第５２０８０２０号；米国特許第６４４１１６３号)である。抗体に対する薬剤比率又は薬剤負荷は、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１の上記の構造のｐによって表され、１からおよそ８の整数値である。薬剤負荷値ｐは１〜８である。トラスツズマブ-ＭＣＣ-ＤＭ１は、１、２、３、４、５、６、７及び８の薬剤部分が抗体トラスツズマブに共有結合して付着している様々な負荷及び付着の抗体−薬剤コンジュゲートの混合すべてを含む(米国特許第７０９７８４０号；米国公開特許２００５／０２７６８１２；米国公開特許２００５／０１６６９９３)。トラスツズマブ-ＭＣＣ-ＤＭ１は実施例１に従って調製されてよい。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１および化学療法剤との組合せの増殖抑制作用は、図１〜９および１８〜３３の腫瘍細胞株に対するＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ(登録商標)アッセイ(実施例２)によって測定した。
例示的実施態様には、癌の治療のために組み合わせて用いられる化合物の同定方法であって、ａ) インビトロ腫瘍細胞株にトラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１(Ｔ-ＤＭ１)および化学療法剤を治療剤の組合せにより投与すること、及びｂ) 相乗的又は非相乗的な効果を測定することを含む方法が含まれる。１．３を超える併用指標(ＣＩ)値は拮抗作用を意味し、０．７〜１．３のＣＩ値は加算効果を意味し、０．７未満のＣＩ値は相乗的薬剤相互作用を意味する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
ヒトを含む哺乳動物における過剰増殖性疾患の治療的処置(予防的処置を含む)のために治療剤の組合せを使用するために、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１と化学療法剤を、標準的な製薬的実務に従って製剤化されてよい。本発明により、一又は複数の薬学的に許容可能な担体、流動促進剤、希釈剤又は賦形剤と共にトラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１を含有する薬学的組成物が提供される。
適切な担体、希釈剤及び賦形剤は当業者によく知られており、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水等のような材料が含まれる。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用されている手段及び目的に依存する。溶媒は一般的には哺乳動物への投与が安全である(ＧＲＡＳ)と当業者により認識される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、非毒性水性溶媒、例えば水、及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば，ＰＥＧ４００，ＰＥＧ３００)等とその混合物が含まれる。製剤はまた一又は複数のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存料、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、香料剤、香味料及び薬物(つまり、本発明の化合物又はその薬学的組成物)を上品に提供するためあるいは薬学的製品(つまり医薬)の製造を補助するための他の既知の添加剤を含みうる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
本発明の治療剤の組合せには、過剰増殖性疾患の治療での別々、同時又は連続した使用のための併用用製剤としての、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１と、ＨＥＲ２二量体化阻害性抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、５−ＦＵ、カルボプラチン、ラパチニブ、ＡＢＴ−８６９およびドセタキセルから選択される化学療法剤との投与を含む、製剤化、投薬計画又は治療の他の工程が含まれる。
併用療法剤は同時の又は逐次の投与計画として投与されうる。逐次に投与される場合、併用剤は、二以上の投与で投与されうる。併用投与は、別個の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する同時投与と、好ましくは両方の(又は全ての)活性薬剤がその生物学的活性を同時に作用させる期間が存在している、何れかの順の連続投与を含む。
上記の同時投与される薬剤の何れかに対して適した投薬量は現在使用されるものであり、新たに同定された薬剤と他の化学療法剤又は治療との組み合わせた作用(相乗作用)のために低くされうる。
抗癌療法の具体的な実施態様では、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１は、本明細書中に記載されるホルモン剤又は抗体医薬を含む化学療法剤、並びに外科的治療法および放射線療法と組み合わされうる。トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１および他の薬学的に活性な化学療法剤(一又は複数)の量と投与の相対的タイミングは、所望の併用治療効果を達成するために選択されであろう。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
（治療方法）
(１)トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１と(２)化学療法剤との治療剤の組合せは、限定するものではないがＨＥＲ２経路の活性化に特徴があるものを含む疾患、状態および／または障害を治療するために有用である。したがって、本発明の他の態様は、ＨＥＲ２又はＶＥＧＦＲレセプター１を標的化することによって治療されうる疾患又は状態の治療方法を含む。(１)トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１と(２)化学療法剤との治療剤の組合せは、前悪性及び非腫瘍性又は非悪性の過剰増殖性疾患とともに、腫瘍、癌及び腫瘍性組織を含む、過剰増殖性疾患又は障害の治療のために、用いられてよい。
本発明の方法に従って治療されうる癌には、限定するものではないが、胸部、卵巣、子宮頸管、前立腺、精巣、泌尿生殖器、食道、喉頭、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮癌、大細胞カルチノーマ、非小細胞肺カルチノーマ(ＮＳＣＬＣ)、小細胞カルチノーマ、肺腺癌、骨、大腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞性カルチノーマ、未分化癌、乳頭カルチノーマ、精上皮腫、メラノーマ、肉腫、膀胱カルチノーマ、肝臓カルチノーマ及び胆汁路、腎臓カルチノーマ、骨髄疾患、リンパ腫、線毛細胞、頬側(口腔)及び咽頭、唇、舌、咽頭、小腸、大腸-直腸、大腸、直腸、脳及び中枢神経系、ホジキン、及び白血病が含まれる。
本発明の他の態様は、本明細書に記載の疾患又は状態に罹患している哺乳動物、例えばヒトの該疾患又は状態の治療に用いるための、薬学的組成物又は治療剤の組合せを提供する。また、本明細書中に記載の疾患及び症状に罹っている哺乳動物などの温血動物の該障害の治療のための医薬の調製における薬学的組成物の使用を提供する。