(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アテローム動脈硬化症の克服に用いられる薬剤の製造への、アジスロマイシンまたはその誘導体の有効量の使用方法。
【請求項２】
前記薬剤は１か月またはそれ以上の間隔で投与することを意図されたことを特徴とする請求項１に記載の使用方法。
【請求項３】
アジスロマイシンの第二の有効量を投与した後に、一つまたはそれ以上のさらなる有効量のアジスロマイシンを、１か月、２か月または３か月の間隔で追加することを特徴とする請求項２に記載の使用方法。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、心臓疾患の処置に関し、特にアテローム動脈硬化症の克服における特定の抗生物質の使用に関する。
従来技術の説明
冠状心臓疾患は、西側世界における未熟死の最も大きな一つの原因であり、英国だけでも、毎年約160,000人の死亡を招いている。医学専門の重要な割合を占める伝統的な見方は、年令、および社会的、経済的要因が、心臓疾患の主要な原因であるということである。しかしながら、近年、冠状心臓疾患には特定の細菌が関連しているという非常に多数の報告がなされているが、これらは、ある方面ではかなり懐疑的に受け止められている。
このような報告で言及された細菌としては、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）およびクラミジア・ニューモニア（Chlamidia pneumoniae）が挙げられる。すなわち、例えば、1080年後半にフィン族研究者は、冠状心臓疾患患者がクラミジア・ニューモニア細菌に対する抗体を高レベルで有することが、健康な人よりもありがちであったと報告した（The Lancet,1988:983−986）。より最近になって、微生物そのものが、腹大動脈修復を受けた患者のアテローム硬化動脈中に見出された（J.Clin.Pathol.,1996,49（２）:102−106）。The Journal of the American College of Cardiology,June 1996,27（７）:1555−61において、アテローム硬化性斑を外科摘出された患者の79％が病巣中で活性なクラミジア・ニューモニアに対する抗体を示したが、非アテローム硬化性病理試料の僅か４％だけが同じ抗体を示したことが報告された。これに基づいて、細菌はアテロームと結び付けることができるが、動脈損傷の他の原因とは結び付けることができないと主張された。
他の研究者は同様な知見を報告しており、動脈壁の持続性細菌感染を伴う炎症は、血液中のフィビリノーゲンおよび組織因子のレベルを上昇させ、かつアテローム血栓症の可能性を増加させる免疫反応の引き金となりうることが示唆された。
しかしながら、医学専門家は、特に心臓学者の間では、この理論に関して未だにかなり懐疑的であり、多くの研究者は、クラミジア・ニューモニアが罹患した心臓に多少とも存在しているのか、あるいは、もしそうであっても、無実の傍観者として存在するにすぎないのかを疑っている。すなわち、the Journal of Infectious Diseases,1996,173（４）:957−62には、研究チームが58のアテロームサンプルからクラミジア・ニューモニアを培養できなかったことが報告されている。従って、心臓疾患におけるクラミジア・ニューモニアの役割については、もし役割があるとしても、意見が確固として分かれている。
本発明は、特定の抗生物質、より詳しくはアジスロマイシン（azithromycin）などのマクロライド（macrolide）抗生物質を投与することにより、多分、基礎をなすクラミジア・ニューモニア感染の根絶によって、心筋梗塞後の患者の血液中における血栓および炎症のマーカーを減少させ得るという予想外の知見に基づくものである。従って、このようなマクロライド抗生物質の投与は、例えば心臓組織の炎症、血栓、喉頭炎に対する感受性、再入院の可能性および／またはバイパスまたは他の外科的処置の必要性を減少させることにより、心臓病患者にとって有益であるだけでなく、予防的に一般の患者にとっても有益である。
発明の概要
従って、一つの観点から見ると、本発明は、有効量のマクロライド抗生物質、例えばアザライド（azalide）を、所望により一つ以上の薬理的に許容される担体または賦形剤とともに、被検者に投与することからなる、アテローム動脈硬化症の克服方法を提供する。
本発明に係る方法において、マクロライド抗生物質は、所望により、他の有用な物質、例えば血小板凝集阻害剤、血液希釈剤、および／または脂質低下剤とともに投与することができる。従って、もう一つの観点において、本発明、マクロライド抗生物質またはその誘導体、例えばアジスロマイシンを、血小板凝集阻害剤、血液希釈剤、および／または脂質低下剤などからなる群から選択された一つ以上の物質とともに、所望により一つ以上の担体または賦形剤とともに含有する、アテローム動脈硬化症を克服するための組成物を提供する。
もう一つの観点から見ると、本発明は、アテローム動脈硬化症の克服に用いられる組成物の製造への、マクロライド抗生物質、例えばアジスロマイシン、またはその誘導体の使用を提供する。
よく知られているように、マクロライド抗生物質は、一つ以上の糖分子が結合したマクロ環状ラクタム環の存在を特徴としている。このような抗生物質の代表例としては、エリスロマイシン（erythromycin）、スピラマイシン（spiramycin）、オレアンドマイシン（oleandomycin）、クラリトロマイシン（clarithromycin）、ジリトロマイシン（dirithromycin）、ロキシトロマイシン（roxithromycin）、ジョサマイシン（josamycin）、キタサマイシン（kitasamycin）、ミデカマイシン（midecamycin）、ミオカマイシン（miocamycin）、ロキタマイシン（rokitamycin）、ロザラマイシン（rosaramycin）、アジスロマイシン（azithromycin）、およびこれらの誘導体、例えばリン酸塩などの塩、およびアセテートなどのエステルが挙げられる。
二水和物の形態でZithromycin▲Ｒ▼として商業的に入手しうるアジスロマイシン［（2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R）−13−（2,6−ジデオキシ−３−Ｃ−３−Ｏ−ジメチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシルオキシ）−２−エチル−3,4,10−トリヒドロキシ−3,5,6,8,10,12,14−ヘプタメチル−11−（3,4,6−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロヘキソピラノシルオキシ）−１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−15−オン］が、本発明に係る使用のために好ましいマクロライドまたはアザライド抗生物質であり、３日間の短期間に毎日１回の投与の使用が効果的であることが証明された。このような簡単な摂生法は、患者のコンプライアンス（応諾）を保証するのに極めて有利であることが評価される。
マイクロライド抗生物質、例えばアジスロマイシンの典型的な一日投与量は、所望により他の投与量および投与方法を採用してもよいが、例えば三日間程度経口投与にて500mgであろう。処置効果を最大にするために、第一コースの後、いくらかの期間、例えば一、二または三ヶ月での抗生物質の第二コースを与えることが都合よい。この利益を持続させるために、第二コース後、一、二または三ヶ月の間隔で抗生物質のさらなるコースを与えることが、より都合よい。典型的には、最初のコースを投与した後、一年間程度までこれを行う。
ここで、本発明を実施例を用いて非限定的に説明する。
実施例１
60人の心筋梗塞後の患者をアジスロマイシン（一日に500mg、三日間経口的に与えられた）またはプラセボで処置する、ランダム化された二重盲見研究を行った。さらに三ヶ月後、45人の患者にアジスロマイシンまたはプラシーボのさらなる盲見コースを与えた。この結果は、アジスロマイシン、特に二重治療後のアジスロマイシンが、Chlamydia pneumoniae抗体力価（IgG）における有意な減少および単球組織因子、CD11b発現、および全白血球カウントおよび血清ネオプテリン量などの凝固亢進および炎症の血清マーカーの低減されたレベルを導くことを示した。
実施例２
心筋梗塞（MT）からの生存男性において、抗Chlamydia pneumoniae（Cp）に対する抗体および将来的な心臓血管障害発症に対する抗体間の関係を調査した。アジスロマイシン抗生物質治療の効果を、MI後の患者のサブグループにて評価した。
1995年２月から1995年９月までの間に、LondonのSt.George's HospitalでのMI後の外来診察室に通院した継続的男性患者220人が登録された。試験抗原としてCp株IOL−207の基本小体を用いたマイクロ免疫蛍光アッセイにより、Cpに対する血清IgG抗体に関して、患者をスクリーニングした。慢性気管支炎患者、そのときマクロライド抗生物質を摂取していた人、および先の６ヶ月以内にMIであった人（梗塞に起因する免疫反応の消散を確実にするため）を除外した。Chlamydia trachomatis抗原またはChlamydia psitticai抗原と交差反応した血清を有する被献者も除外した。患者を以下の三つの抗Cp抗体力価グループの一つに区分した：検出できる抗Cp抗体がない（血清反応陰性）Cp−veグループ（ｎ＝59）;1/8から1/32の間の血清希釈度で血清反応陽性のCp−Ｉグループ（ｎ＝74）；および1/64以上の血清希釈度で血清反応陽性のcp＋ve（ｎ＝80）。抗Cp抗体力価を、後者のグループでは３ヶ月後に再測定した。両方の場合でのCp力価（64において１以上）を有する患者は、プラセボ制御された、アジスロマイシン治療（三日間の500mg/dまたはこのようなコースを三ヶ月離して二回のいずれか）のMI後の患者における、抗Cp力価に対する効果、および止血および炎症マーカーに対する効果の二重盲見研究に参加した。これらの患者は、自身の抗Cp力価、および三ヶ月および六ヶ月で試験した他のマーカーを持っていた。
有害心臓血管障害発症（致命的でないMIによる病院への最初の入院；静脈内抗アンギナ治療、冠状血管形成、または緊急冠状動脈バイパス手術のいずれかを必要とする不安定なアンギナ；あるいは心臓血管死として定義される）を、最初のCp力価測定から18ヶ月間監視した。情報は、患者の診察室訪問、電話による照会、ケースノートおよび病院で電算機化処理された記録から得られた。
統計的分析
有害障害発症の頻度を、Cp−ve、Cp−ＩおよびCp＋veグループにおいて評価した。さらに、Cp＋ve患者を三つのサブグループに分けた。即ち、抗生物質研究に参加しなかった患者Cp＋ve−NR;ランダムにプラセボ薬物処理した患者Cp＋ve−P;およびアジスロマイシンの一つのまたは二つのクールのいずれかを与えた患者Cp＋ve−Ａである。
有害障害発症を経験した患者の比率を、Cp−veグループおよび他の全てのグループ間でx2試験を用いて比較した。Cp−veグループに匹敵するCp＋veグループのおのおのにおける有害心臓血管障害発症のORを、年齢、糖尿症、高血圧、脂肪過剰血症、喫煙状態（現在、過去、全くなし）および最終冠状動脈バイパス手術または経皮経内腔冠状血管形成（percutaneous transluminal coronary angioplasty）（STATA分析）に関して補正する前および後の多重論理回帰モデルを用いて計算した。Ｐ＜.05の値を、有意性ありと考慮した。
結果
七人の患者を、血清が他のクラミジア種と交差反応したために除外した。したがって、分析は残る213患者ベースである。表１は、臨床的特徴のベースラインを示す。1/64以上の血清反応陽性が持続している患者は、経口のアジスロマイシン（Cp＋ve−Ａ、三日間で500mg/d［ｎ＝28］または六日間で500mg/d［ｎ＝12］）またはプラセボ（Cp＋ve−Ｐ、ｎ＝20）のいずれかをランダムに施された。残る12人の患者のうち、７人はこの試験に参加する意志がなく、５人は彼らの参加を妨げるような他の厳しい医療状態にあった。
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６ヶ月目、抗体試験に関連した患者においては、抗−Cp価が、プラセボ（Ｐ＝.02）を摂取した患者がたった10％（20の内２）であったのと比較して、アジスロマイシンを投与された患者の43％において
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となった。有害動脈障害発症に対するORは、全てのグループに付いて、表２に示した。有害障害発症の頻度は、抗−Cp価の上昇とともに増加し、交絡値（confounding variables）に対する補正後に持続した。Cp＋ve−NRおよびCp＋ve−Ｐグループ間で、心臓血管危険ファクタまたは障害発症における有意な差異がなかったため、この二つのグループは、ORの計算において加算された。Cp＋ve−Ａグループにおける更なる心臓血管障害発症率は、Cp−veグループと同様であった（８％対７％;OR,0.9;P＝NS）。加算されたプラセボ／非ランダム化グループにおける患者と比較して、アジスロマイシン処置グループは、0.2のOR（95％信頼区間,0.05〜0.8;P＝.03）とともに、５倍の減少を有していた。一回または二回アジスロマイシンコースを受けた患者の間では、抗−Cp価または心臓血管障害発症率での減少を有する比率において差異がなかった。
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グループ表示の説明に付いては表１参照
心臓血管（CV）障害発症の比較は、全てのグループに付いて、グループCp−veに対するものである（ORと表す（95％信頼区間［CI］））。調整ORは、以下の値：年齢、糖尿病、喫煙状態、高血圧症、脂肪過剰血症および最終冠状血管再生、を調節した後に計算。
＊Ｐ＝.008、
＋.03対グループCp−ve。