(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）で表されるアミンオキシドの一種または二種以上を有効成分とする薬効成分の経皮吸収促進剤。
一般式（Ａ）：
【化１】
0003566343.tif 000011
（式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも一個は炭素数２４〜３６の直鎖または分岐のアルキル基あるいはアルケニル基を表し、残りはメチル基を表す。）
一般式（Ｂ）：
【化２】
0003566343.tif 000012
（式中Ｒ４は炭素数２４〜３６の直鎖または分岐のアルキル基あるいはアルケニル基を表す。）
一般式（Ｃ）：
【化３】
0003566343.tif 000013
（式中Ｒ５は炭素数２４〜３６の直鎖または分岐のアルキル基あるいはアルケニル基を表し、ｎは１から５の整数を表す。）
【請求項２】
請求項１の経皮吸収促進剤と、薬効成分とを含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項３】
請求項１の経皮吸収促進剤と、一般式（Ｄ）で表されるアミンオキシドと、薬効成分とを含有することを特徴とする皮膚外用剤。
一般式（Ｄ）：
【化４】
0003566343.tif 000014
（式中Ｒ６は炭素数８から１８の直鎖または分岐のアルキル基あるいはアルケニル基を表す。）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は経皮吸収促進剤およびこれを含有する皮膚外用剤に関する。さらに詳しくは、特定のアミンオキシドを有効成分とする経皮吸収促進剤、および該経皮吸収促進剤成分と薬効成分とを含有する皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来から薬効成分の投与方法としては、経口投与や注射による投与等がひろく行われてきた。しかしながら経口投与の場合には吸収が不十分であったり、効果の持続をはかるために一時的に必要以上に高い体内濃度になったり、胃腸障害や食欲不振等の副作用をひきおこすなどの欠点があった。また、注射による投与では吸収速度は速いが医師等の専門家が行わなければならなかった。
近年、このような副作用や欠点を改善するために経皮投与方法による外用製剤が開発されてきている。しかしそのような外用製剤が開発されてきている。しかしそのような外用製剤においても、未だ充分な経皮吸収が得られない場合が多く満足出来る状態とは言いがたい。
すなわち皮膚の表面は皮膚角質層と呼ばれ、本来体外からの異物の侵入を防御するバリヤーとしての生理的機能を有するものであるため、ただ単に従来外用製剤に常用されてきた基剤中に薬効成分を配合しただけでは、充分な経皮吸収性が得られない。
【０００３】
これを改良するために近年、各種の経皮吸収促進剤が提案されている。たとえば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルデシルスルホキシド等が公知であるが、これらのものは経皮吸収促進効果、安全性、使用感の点で充分なものとは言いがたい。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は上記問題点に鑑み、薬効成分の経皮吸収促進効果に優れ、かつ安全性、使用感の点でも満足出来る経皮吸収促進剤を開発すべく鋭意研究した結果、本発明を完成するに至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明の請求項１は、一般式（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）で表されるアミンオキシドの一種または二種以上を有効成分とする薬効成分の経皮吸収促進剤である。
一般式（Ａ）：
【化５】
0003566343.tif 000002
（式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも一個は炭素数２４〜３６の直鎖または分岐のアルキル基あるいはアルケニル基を表し、残りはメチル基を表す。）
一般式（Ｂ）：
【化６】
0003566343.tif 000003
（式中Ｒ４は炭素数２４〜３６の直鎖または分岐のアルキル基あるいはアルケニル基を表す。）
一般式（Ｃ）：
【化７】
0003566343.tif 000004
（式中Ｒ５は炭素数２４〜３６の直鎖または分岐のアルキル基あるいはアルケニル基を表し、ｎは１から５の整数を表す。）
本発明の請求項２は、上記一般式（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）で表されるアミンオキシドの一種または二種以上と、薬効成分とを含有することを特徴とする皮膚外用剤である。
本発明の請求項３は、上記一般式（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）で表されるアミンオキシドの一種または二種以上と、一般式（Ｄ）で表されるアミンオキシドと、薬効成分とを含有することを特徴とする皮膚外用剤である。
一般式（Ｄ）：
【化８】
0003566343.tif 000005
（式中Ｒ６は炭素数８から１８の直鎖または分岐のアルキル基あるいはアルケニル基を表す。）
以下、本発明の構成について詳述する。
【０００６】
本発明において用いられる一般式（Ａ）で表されるアミンオキシドの具体例としては、ジメチル−２−デシルテトラデシルアミンオキシド、メチルジ−２−デシルテトラデシルアミンオキシド、トリ−２−デシルテトラデシルアミンオキシド、ジメチル−２−ドデシルヘキサデシルアミンオキシド、メチル−２−ドデシルヘキサデシルアミンオキシド、トリ−２−ドデシルヘキサデシルアミンオキシド、ジメチル−２−テトラデシルオクタデシルアミンオキシド、メチル−２−テトラデシルオクタデシルアミンオキシド、トリ−２−テトラデシルオクタデシルアミンオキシド、ジメチル−２−ヘキサデシルエイコサニルアミンオキシド、メチル−２−ヘキサデシルエイコサニルアミンオキシド、トリ−２−ヘキサデシルエイコサニルアミンオキシド等を挙げることが出来る。
【０００７】
本発明において用いられる一般式（Ｂ）で表されるジヒドロキシエチルアルキルアミンオキシドの具体例としてはジヒドロキシエチル−２−デシルテトラデシルアミンオキシド、ジヒドロキシエチル−２−ドデシルヘキサデシルアミンオキシド、ジヒドロキシエチル−２−テトラデシルオクタデシルアミンオキシド、ジヒドロキシエチル−２−ヘキサデシルエイコサニルアミンオキシド等を挙げることが出来る。
【０００８】
本発明において用いられる一般式（Ｃ）で表されるジメチルアルキルポリオキシエチレンアミンオキシドの具体例としてはジメチル−２−デシルテトラデシルポリオキシエチレン（３ＥＯ）アミンオキシド、ジメチル−２−ドデシルヘキサデシルポリオキシエチレン（２ＥＯ）アミンオキシド、ジメチル−２−テトラデシルオクタデシルポリオキシエチレン（３ＥＯ）アミンオキシド、ジメチル−２−ヘキサデシルエイコサニルポリオキシエチレン（２ＥＯ）アミンオキシド等を挙げることが出来る。
【０００９】
本発明において用いられる一般式（Ｄ）で表される中鎖の炭化水素基を有するジメチルアルキルアミンオキシドの具体例としてはジメチルラウリルアミンオキシド、ジメチルミリスチルアミンオキシド、ジメチルセチルアミンオキシド、ジメチルステアリルアミンオキシド、ジメチルオレイルアミンオキシド、メチルジラウリルアミンオキシド等を挙げることが出来る。
【００１０】
本発明の経皮吸収促進剤の利用によって薬効が増大しうる薬効成分を例示すると次のものが挙げられる。
すなわち、プレドニゾン、デキサメタゾン、β−グリチルリチン酸、β−グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、β−グリチルレチン酸、グリチルレチン酸ステアリル等のステロイド系抗炎症剤、インドメタシン、フルフェナム酸、メフェナム酸、トラネキサム酸等の非ステロイド系抗炎症剤、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、プロメタジン等の抗ヒスタミン剤、スルファモノメトキシン、スルファメチゾール等のサルファ剤、ペニシリン、セファロスポリン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ストレプトマイシン等の抗生物質、ナフチオメート、クロトリマゾール等の抗真菌剤、５−ナフチオウラシル、シクロホスファミド、ブスルファン、アクチノマイシン等の抗悪性腫瘍剤、モルヒネ、コデイン、ナロルフィン、ペンタゾシン、アスピリン、アセトアニリド、アミノピリン等の鎮痛剤、プロスタグランジン類製剤、バルビタール、チオペンタール等の催眠剤および鎮静剤、クロルプロマジン、レセルピン、クロルジアゼボキシド等の抗精神病剤、クロルゾキサゾン、レボドパ等の抗パーキンソン病剤、ジキトキシン、ジゴキシン等の強心剤、塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノール等の抗不整脈剤、ジピリダモール、亞硝酸アミル等の抗狭心症剤、ジアゾキサイド、ミノキシジル、レセルピン、硝酸グアネチジン等の抗高血圧剤、パラアミノベンゾエートエステル等の紫外線抑制剤、ハイドロキノン、アルブチン、ビタミンＣ、ビタミンＣエステル、ビタミンＣリン酸マグネシウム、ビタミンＣグルコシド、パラハイドロキシシンナメート等のメラニン生成抑制剤、８−メトキシソラーレン等の乾せんＰＵＶＡ治療剤、レチノール、レチン酸等のビタミンＡ類、ビタミンＡエステル、ビタミンＥ等のビタミン類、インシュリン、エストラジオール、メチルテストステロン等のホルモン剤、診断薬、パッチテスト用アレルゲン、ヒノキチオール、防虫剤、殺虫剤、および保湿剤、角質柔軟剤、染毛剤等の化粧料に用いられる効果成分である。これらのうち非水溶性の薬効成分に本発明の経皮吸収促進剤は、特に有効である。
【００１１】
これらの薬効成分は、本発明の経皮吸収促進剤中に混合して用いて皮膚に塗布することにより速やかに皮膚に吸収される。局所作用を目的とする薬物であれば、皮膚内に深く浸透して優れた効果を発揮し、全身作用を目的とする薬物であれば、薬物が血中に移行するので同様に優れた効果を発揮する。
使用対象は、主として人体用であるが、その他の動物、昆虫、植物等に適用することにより薬理効果が期待される薬物、農薬、成長ホルモン等の基剤、助剤としても有効である。
薬効成分の配合量は、薬物の種類、投与の方法、投与の目的等によって異なるものであり一概にはいえないが、概ね経皮吸収促進剤１重量部に対して、薬効成分０．００１〜５０重量部である。
【００１２】
上記の経皮吸収促進剤は、薬効成分を適宜混合してそのまま用いても良いが、使用感触や適用のし易さ、安全性等を勘案して一般には適当な皮膚外用剤中、例えばクリーム製剤、乳液製剤、軟膏製剤、ゲル製剤、ローション製剤、粘着テープ剤等の基剤中に配合して用いられる。その場合の各々の構成成分の配合量は、同じく薬効成分の種類などによって異なるが、概ね以下の範囲が好ましい配合量範囲である。すなわち、本発明のアミンオキシドの配合量は外用剤中０．００１〜１０重量％、より好ましくは０．０１〜５重量％である。薬効成分の配合量は０．００１〜１０重量％、より好ましくは０．０１〜５重量％である。
【００１３】
本発明に係わる薬効成分の経皮吸収促進外用製剤中には、上記の必須構成成分の他に一般に医薬品、医薬部外品、化粧品等に配合される成分を配合することが出来る。それらの成分としては、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、テトラグリセリン、ポリグリセリン、エリスリトール、ペンタエリスリトール、イソプレングリコール、ヘキシレングリコール、ソルビトール、マルチトール、マンニット、マルトース、グルコース、ショ糖、乳糖、トレハロース、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等の保湿剤、流動パラフィン、軽質流動イソパラフィン、スクワラン、ワセリン、セレシン、マイクロクリスタリンワックス、固形パラフィン等の炭化水素油、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、環状ジメチルポリシロキサン、高分子量ジメチルポリシロキサン、トリメチルシロキシシリケート、架橋メチルポリシロキサン、ポリエーテル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、フッ素変性シリコーン等のシリコーン油、パーフロロポリエーテル、パーフロロデカリン、パーフロロヘキサン等のフッ素油、エタノール、イソプロパノール、オレイルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、バチルアルコール、２−デシルテトラデシルアルコール、２−ヘキシルドデカノール等のアルコール類、ゴマ油、ヒマシ油、ツバキ油、オリーブ油、マカデミアナッツ油、綿実油、紅花油、月見草油、ヤシ油、パーム油、アボカド油、ホホバ油等の植物油、ラノリン、牛脂、馬油、ミンク油等の動物油、ビースワックス、モクロウ、カルナバロウ、キャンデリラロウ等の蝋類、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ベヘニン酸、リノール酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、γ−リノレン酸、エイコサペンタエン酸等の高級脂肪酸、トリイソオクタン酸グリセリド、トリイソステアリン酸グリセリド、トリイソオクタン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトライソオクタン酸ペンタエリスリトール、イソプロピルミリステート、イソオタン酸セチル、パルミチン酸イソオクチル、トリミリスチン酸グリセリド、イソステアリン酸イソステアリル、リンゴ酸ジイソステアリル、オレイン酸オレイル等のエステル油、クエン酸、乳酸、リン酸等の酸類、カセイソーダ、カセイカリ、トリエタノールアミン等のアルカリ類、高級アルキル硫酸エステル塩、高級アルキルエーテル硫酸エステル塩、高級脂肪酸アミドスルホン酸塩、高級アルキルスルホコハク酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アシルグルタミンン酸塩、高級アルキルリン酸塩等のアニオン性界面活性剤、高級アルキル四級アンモニウム塩、脂肪酸アミン塩、アルキルピリジニウム塩等のカチオン性界面活性剤、カルボキシベタイン、スルホベタイン、イミダゾリン誘導体等の両性界面活性剤、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸アミド、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸アルカノールアミド、ポリグリセリン脂肪酸エス���ル等の非イオン性界面活性剤、粉末、顔料、染料、防腐防ばい剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、増粘剤、保湿剤、香料、水等が挙げられる。
【００１４】
【発明の効果】
本発明に係わる経皮吸収促進剤および皮膚外用剤は、薬効成分の経皮吸収促進効果に優れ、かつ安全性、使用感触も良好なものである。
【００１５】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１６】
薬剤透過性試験
本発明のアミンオキシドについて薬剤透過性試験を行った。
実施例１〜３
次の組成からなる薬物試料を調整した。
（１）β−グリチルレチン酸                        １．０％
（２）被験物質                                    ０．９
（３）エタノール                                ７５．０
（４）精製水                                    ２３．１
〔被験物質〕
被験物質として、以下のものについて試験を行った。
実施例１  ジメチル−２−デシルテトラデシルアミンオキシド
実施例２  ジメチル−２−ドデシルヘキサデシルアミンオキシド
実施例３  メチルジ−２−デシルテトラデシルアミンオキシド
【００１７】
比較例１
次の組成からなる薬物試料を調整した。
（１）β−グリチルレチン酸                        １．０％
（２）エタノール                                ７５．０
（３）精製水                                    ２４．０
【００１８】
比較例２
次の組成からなる薬物試料を調整した。
（１）β−グリチルレチン酸                        １．０％
（２）ジメチルラウリルアミンオキシド              ０．９
（３）エタノール                                ７５．０
（４）精製水                                    ２３．１
【００１９】
〔試験法〕
被験物質による薬剤の経皮吸収促進効果を評価するため、ヘアレスマウスの摘出皮膚を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏ拡散セルによる薬剤透過性試験を行った。拡散セル装置は拡散面積２ｃｍ２  の垂直膜式二室セルを用いた。１０〜１５週齢の雄性ヘアレスマウスの背部の皮膚全層を摘出し拡散セルに装着した。薬物試料側セル室に薬物試料を２ｍｌ、レセプター側セル室に５０％エタノール水溶液を２ｍｌ入れ、両相を穏やかに攪拌しながらセル全体を恒温槽中で３２°Ｃに保った。２４時間後にレセプター液をサンプリングし、高速液体クロマトグラフィーによりレセプター側に透過してきた薬剤量を定量した。結果は薬剤透過率（％）として表し、表１に示した。
【００２０】
【表１】
0003566343.tif 000006
【００２１】
表１の結果より明らかなように、本発明の経皮吸収促進剤は薬物の皮膚透過促進効果に優れている。
【００２２】
実施例４  クリーム
（１）  デキサメタゾン                                  ０．０２５％
（２）  プロピレングリコール                            ８．０
（３）  グリセリン                                      ５．０
（４）  流動パラフィン                                  １．０
（５）  アジピン酸ジイソプロピル                        ３．０
（６）  ジメチル−２−デシルテトラデシルアミンオキシド  ５．０
（７）  グリセリンモノステアリン酸エステル              １．５
（８）  防腐剤                                          適量
（９）  ベントナイト                                    ６．０
（１０）  精製水                                          残余
〔製法〕
（６）  に（１）  、（４）  、（５）  、（７）  、（８）  を添加し、７０°Ｃに加温し溶解混合する。これを組成物（Ａ）とする。  （１０）  の一部に（２）  、（３）  を添加混合する。これを組成物（Ｂ）とする。温度を７０°Ｃに保ち組成物（Ｂ）を攪拌しながら組成物（Ａ）を徐々に添加し、予備乳化した後ホモミキサーで乳化する。これを、あらかじめ  （１０）  の残部に（９）  を添加分散しておいたものに攪拌しながら加え、冷却クリームを得た。
【００２３】
比較例３  クリーム
（１）  デキサメタゾン                                  ０．０２５％
（２）  プロピレングリコール                            ８．０
（３）  グリセリン                                      ５．０
（４）  流動パラフィン                                  １．０
（５）  アジピン酸ジイソプロピル                        ３．０
（６）  グリセリンモノステアリン酸エステル              １．５
（７）  防腐剤                                          適量
（８）  ベントナイト                                    ６．０
（９）  精製水                                          残余
〔製法〕
実施例に準ずる。
【００２４】
〔試験例〕
実施例４及び比較例３で調整したクリームについて欠陥収縮作用を比較した。すなわち、健常人男子１０名の上背部に、実施例４及び比較例３で調整したクリーム、更に前記２種類のクリームでデキサメタゾンを含まないクリームそれぞれをランダムに割り付け、パッチテスト用絆創膏（鳥居薬品製）を用いて塗布し密封貼付した。４時間後絆創膏をはがし試料を除去し、更に４時間放置した後判定した。
判断基準はステロイドの血管収縮作用に伴う蒼白現象により次の基準によって各基剤の平均スコアを求めた。結果を表３に示す。
【００２５】
【表２】
0003566343.tif 000007
【００２６】
【表３】
0003566343.tif 000008
【００２７】
結果より明らかな様に実施例のクリームが血管収縮作用に優れていることがわかる。
【００２８】
実施例５  ゲル
（１）  インドメタシン                                    １．０％
（２）  エチルアルコール                                ５０．０
（３）  カルボキシビニルポリマー                          １．２
（４）  ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油            １．５
（５）  ジメチル−２−ドデシルヘキサデシルアミンオキシド  １．０
（６）  ジイソプロパノールアミン                          ０．３５
（７）  精製水                                            残余
〔製法〕
（２）  に（１）  、（４）  、（５）  を溶解し、これに（７）  に（３）  を溶解したものを加えよく混合する。この混合物に（６）  を添加し、よく攪拌混合しゲルを得た。
【００２９】
比較例４  ゲル
（１）  インドメタシン                                    １．０％
（２）  エチルアルコール                                ５０．０
（３）  カルボキシビニルポリマー                          １．２
（４）  ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油            １．５
（５）  ジイソプロパノールアミン                          ０．３５
（６）  精製水                                            残余
〔製法〕
実施例５に準ずる。
【００３０】
比較例５
市販のインドメタシン１％含有の軟膏（ゲル状外用剤）
【００３１】
〔試験例〕
上記ゲル基剤について、カラゲニン浮抑制率試験によりその薬効を調べ比較した。すなわち、生後６周齢のウイスター系雄性ラット５匹を１群とし、まず各群のラットの右後肢容積をラット後肢足蹠浮腫容積測定装置ＫＭ−３５７（夏目製作所製）を用いて測定し、その後試料０．２ｇをラットの右後肢に塗布する。２時間後に、同部位に１％カラゲニンナトリウム塩０．０５ｍｌを皮下に注射し、カラゲニンナトリウム塩注射３時間後に右後肢容積を測定し、試料塗布前の右後肢容積との差を足浮腫容積とし、下式により足浮腫抑制率を算出した。
0003566343.tif 000009
ただし、ＶＣ  及びＶｔ  はそれぞれコントロール群（被験試料無塗布）、被験試料塗布群の平均足浮腫容積を示す。
試験結果を表４に示す。
【００３２】
【表４】
0003566343.tif 000010
【００３３】
表４より明らかなように実施例のゲル基剤はカラゲニン浮腫抑制作用に優れていることがわかる。
【００３４】
実施例６  ローション
（１）  ９５％エタノール                                  ５０．０％
（２）  ジメチル−２−ドデシルヘキサデシルアミンオキシド  １．０
（３）  ジメチルラウリルアミンオキシド                    ０．５
（４）  ラウリル硫酸ナトリウム                            ０．０６
（５）  β−グリチルレチン酸                              １．０
（６）  硬化ヒマシ油エチレンオキサイド（４０モル）付加物    ０．５
（７）  香料および色素                                    適量
（８）  精製水                                            残部
実施例のローションは、薬剤の経皮吸収性に優れ、使用感に優れるものであった。