(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003566649.tif 000071
｛式中、
→…は、単結合又は二重結合を表し、
→Ｒ０は、水素原子、ヒドロキシ基又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を表し、
→Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、それぞれ、
−水素原子、
−直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、
−直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、
−ヒドロキシ基、
−直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、
−ニトロ基、
−１又は２個の直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されているアミノ基、又は
−式：
【化２】
0003566649.tif 000072
（式中、ｍは、１≦ｍ≦４である整数を表す）の基を表すか、あるいは
それらが結合する炭素原子とともに、５〜１２の環員を有し、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を場合により含む、芳香族又は非芳香族の、単環式又は二環式基を形成し、
→Ｒ３は、水素原子又は式Ｒ４の基〔ここで、Ｒ４は、
・アリール基、
・ヘテロアリール基、
・（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基、
・アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、又は式ＮＲ５Ｒ６の基（ここで、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、それぞれ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基を表すか、あるいはそれらが結合する窒素原子とともに、窒素を含んだ複素環を形成する）で場合により置換されている直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は
・式ＣＯＲ７の基〈ここで、Ｒ７は、以下の基：
−アリール、
−式ＮＲ８Ｒ９の基（ここで、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、それぞれ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基を表すか、あるいはそれらが結合する窒素原子とともに、窒素を含んだ複素環を形成する）で場合により置換されている直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
−アミノ（これは、１個又はそれ以上の、アリール基、ヘテロアリール基、又は式ＮＲ８Ｒ９の基（ここで、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、それぞれ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基を表すか、あるいはそれらが結合する窒素原子とともに、窒素を含んだ複素環を形成する）で場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合により置換されている）又は
−ＯＲ１０の基《ここで、Ｒ１０は、水素原子又はアリール基、あるいは式ＮＲ８Ｒ９の基（ここで、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、それぞれ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基を表すか、あるいはそれらが結合する窒素原子とともに、窒素を含んだ複素環を形成する）で場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す》
の一つを表す〉を表す〕を表し、
→Ｘは、酸素若しくは硫黄原子又は−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２−ＣＨ２−基を表し、
→Ａｒは、アリール、ヘテロアリール又はアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（ここで、アルキルは、直鎖若しくは分岐鎖状である）を表す。ただし、Ｒ０、Ｒ１、又はＲ２のうち少なくとも１つは、水素原子ではない｝の化合物、その光学異性体、その水和物、その溶媒和物、又は薬学的に許容し得る酸とのその付加塩（ここで、アリールは、フェニル、ビフェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルであると理解され、これらの各基は、ハロゲン原子並びに直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、アミノ（これは、１個又はそれ以上の、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されている）、ニトロ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アシル及び（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレンジオキシ基から選ばれる、１個又はそれ以上の、同一又は異なる原子又は基で場合により置換されており、ヘテロアリールは、５〜１２の環員を有し、酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含む、芳香族の、単環式又は二環式基であると理解され、このヘテロアリール基は、ハロゲン原子並びに直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、及びアミノ基（これは、１個又はそれ以上の、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されている）から選ばれる、１個又はそれ以上の、同一又は異なる原子又は基で場合により置換されており、そして窒素を含んだ複素環は、５〜７の環員を有し、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、飽和単環式基であると理解され、このヘテロ原子の一つは、窒素であり、場合により存在する他のヘテロ原子は、酸素、窒素及び硫黄から選ばれる）。
【請求項２】
…が、二重結合を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ０が、水素原子を表す、請求項１又は２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、それぞれ、
−水素原子、
−直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、
−直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、
−ヒドロキシ基、
−直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、
−ニトロ基、
−１又は２個の、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されているアミノ基、あるいは
−式：
【化３】
0003566649.tif 000073
（式中、ｍは、１≦ｍ≦４である整数を表す）の基を表す、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する炭素原子とともに、５〜１２の環員を有し、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を場合により含む、芳香族又は非芳香族の、単環式又は二環式基を形成する、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する炭素原子とともに、式Ｇ３又はＧ４：
【化４】
0003566649.tif 000074
の基を形成する、請求項５記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する炭素原子とともに、フェニレン基を形成する、請求項５記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｘが、酸素原子を表す、請求項１〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｘが、硫黄原子を表す、請求項１〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−基を表す、請求項１〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが、アリール基を表す、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ａｒが、ヘテロアリール基を表す、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ａｒが、フェニル基を表す、請求項１１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
（±）−４−メチル−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、その水和物又はその溶媒和物。
【請求項１５】
（±）−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、その水和物、その溶媒和物、又は薬学的に許容し得る酸とのその付加塩。
【請求項１６】
（±）−６−メトキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、その水和物、その溶媒和物、又は薬学的に許容し得る酸とのその付加塩。
【請求項１７】
（±）−７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７，１１−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕フロ〔３，４−ｂ〕キノリン−８（１０Ｈ）−オンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、その水和物、その溶媒和物、又は薬学的に許容し得る酸とのその付加塩。
【請求項１８】
（±）−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロシクロペンタ〔ｂ〕キノリン−１−オンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、その水和物、その溶媒和物、又は薬学的に許容し得る酸とのその付加塩。
【請求項１９】
（±）−６，７−エチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、その水和物、その溶媒和物、又は薬学的に許容し得る酸とのその付加塩。
【請求項２０】
（±）−７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７，９，１０，１１−テトラヒドロ−８Ｈ−ベンゾ〔ｈ〕シクロペンタ〔ｂ〕キノリン−８−オンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、その水和物、その溶媒和物、又は薬学的に許容し得る酸とのその付加塩。
【請求項２１】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（II）：
【化５】
0003566649.tif 000075
（式中、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式（Ｉ）と同じ意味を有する）の化合物を、式（III）：
【化６】
0003566649.tif 000076
（式中、Ｘ及びＡｒは、式（Ｉ）と同じ意味を有する）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉａ）:
【化７】
0003566649.tif 000077
（式中、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ及びＡｒは、前記定義のとおりである）の化合物を得、
次いで、これを還元して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉｂ）:
【化８】
0003566649.tif 000078
（式中、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ及びＡｒは、前記定義のとおりである）の化合物を得ることを特徴とする方法。
【請求項２２】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（II）：
【化９】
0003566649.tif 000079
（式中、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式（Ｉ）と同じ意味を有する）の化合物、式（VIII）：
【化１０】
0003566649.tif 000080
（式中、Ａｒは、式（Ｉ）と同じ意味を有する）の化合物、及び式（IX）:
【化１１】
0003566649.tif 000081
（式中、Ｘは、式（Ｉ）と同じ意味を有する）の化合物を同じ反応容器内で反応させ、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉａ）：
【化１２】
0003566649.tif 000082
（式中、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ及びＡｒは、前記定義のとおりである）の化合物を得、
次いで、これを還元して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉｂ）
【化１３】
0003566649.tif 000083
（式中、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ及びＡｒは、前記定義のとおりである）の化合物を得ることを特徴とする方法。
【請求項２３】
活性成分として、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物を、単独で、又は１種若しくはそれ以上の薬学的に許容し得る不活性で非毒性の担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項２４】
抗がん剤である請求項２３記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１−オン化合物、その製造方法、それを含有する医薬組成物、及び抗がん剤としてのその用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
抗がん治療においては、より活性があり、かつより耐容性がある薬剤を得る目的で、新規な抗腫瘍剤を定常的に開発することが求められている。
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の化合物は、新規であるばかりでなく非常に有用な抗腫瘍性を有している。
【０００４】
類似構造の化合物としては、特に、抗骨粗鬆症剤として、フロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１−オン化合物がすでに文献に記載されている（欧州特許第０６３４１６９号）。
【０００５】
一方、これら化合物について細胞毒性は未だ記載されていない。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、特に、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１４】
0003566649.tif 000002
【０００８】
｛式中、
→…は、単結合又は二重結合を表し、
→Ｒ０は、水素原子、ヒドロキシ基又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を表し、
→Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、それぞれ、
−水素原子、
−ハロゲン原子、
−直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、
−直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、
−ヒドロキシ基、
−直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、
−ニトロ基、
−１又は２個の直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されているアミノ基、又は
−式：
【０００９】
【化１５】
0003566649.tif 000003
【００１０】
（式中、ｍは、１≦ｍ≦４である整数を表す）の基を表すか、あるいは
それらが結合する炭素原子とともに、５〜１２の環員を有し、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を場合により含む、芳香族又は非芳香族の、単環式又は二環式基を形成し、
→Ｒ３は、水素原子又は式Ｒ４の基〔ここで、Ｒ４は、
・アリール基、
・ヘテロアリール基、
・（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基、
・アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、又は式ＮＲ５Ｒ６の基（ここで、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、それぞれ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基を表すか、あるいはそれらが結合する窒素原子とともに、窒素を含んだ複素環を形成する）で場合により置換されている直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は
・式ＣＯＲ７の基〈ここで、Ｒ７は、以下の基：
−アリール、
−式ＮＲ８Ｒ９の基（ここで、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、それぞれ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基を表すか、あるいはそれらが結合する窒素原子とともに、窒素を含んだ複素環を形成する）で場合により置換されている直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
−アミノ（これは、１個又はそれ以上の、アリール基、ヘテロアリール基、又は式ＮＲ８Ｒ９の基（ここで、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、それぞれ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基を表すか、あるいはそれらが結合する窒素原子とともに、窒素を含んだ複素環を形成する）で場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合により置換されている）又は
−ＯＲ１０の基《ここで、Ｒ１０は、水素原子又はアリール基、あるいは式ＮＲ８Ｒ９の基（ここで、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、それぞれ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基を表すか、あるいはそれらが結合する窒素原子とともに、窒素を含んだ複素環を形成する）で場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す》
の一つを表す〉を表す〕を表し、
→Ｘは、酸素若しくは硫黄原子又は−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２−ＣＨ２−基を表し、
→Ａｒは、アリール、ヘテロアリール又はアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（ここで、アルキルは、直鎖若しくは分岐鎖状である）を表す｝の化合物、その光学異性体、その水和物、その溶媒和物、又は薬学的に許容し得る酸とのその付加塩に関する。
【００１１】
薬学的に許容し得る酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びショウノウ酸を挙げることができるが、これらに限定されるわけではない。
【００１２】
アリール基は、フェニル、ビフェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルであると理解され、これらの各基は、ハロゲン原子並びに直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、アミノ（これは、１個又はそれ以上の、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されている）、ニトロ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アシル及び（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレンジオキシ基から選ばれる、１個又はそれ以上の、同一又は異なる原子又は基で場合により置換されている。
【００１３】
ヘテロアリール基は、５〜１２の環員を有し、酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含む、芳香族の、単環式又は二環式基であると理解され、このヘテロアリール基は、ハロゲン原子並びに直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、及びアミノ基（これは、１個又はそれ以上の、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されている）から選ばれる、１個又はそれ以上の、同一又は異なる原子又は基で場合により置換されている。ヘテロアリール基としては、チエニル、ピリジル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル及びピリミジニルを挙げることができるが、これらに限定されるわけではない。
【００１４】
窒素を含んだ複素環は、５〜７の環員を有し、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、飽和単環式基であると理解され、このヘテロ原子の一つは、窒素であり、場合により存在する他のヘテロ原子は、酸素、窒素及び硫黄から選ばれる。好ましい窒素を含んだ複素環は、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル及びピペラジニル基である。
【００１５】
５〜１２の環員を有し、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を場合により含む、芳香族又は非芳香族の、単環式又は二環式の基としては、フェニレン、ナフチレン、シクロペンテニレン基及び式Ｇ１〜Ｇ５：
【００１６】
【化１６】
0003566649.tif 000004
【００１７】
の基を挙げることができるが、これらに限定されるわけではない。
【００１８】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、…が、二重結合を表す化合物である。
【００１９】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ０が、水素原子を表す化合物である。
【００２０】
本発明の有利な実施態様は、Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、それぞれ、
−水素原子、
−ハロゲン原子、
−直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、
−直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、
−ヒドロキシ基、
−直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、
−ニトロ基、
−１又は２個の、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されているアミノ基、あるいは
−式：
【００２１】
【化１７】
0003566649.tif 000005
【００２２】
（式中、ｍは、１≦ｍ≦４である整数を表す）の基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２３】
本発明の別の有利な実施態様は、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する炭素原子とともに、５〜１２の環員を有し、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を場合により含む、芳香族又は非芳香族の、単環式又は二環式基を形成する式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２４】
これらの中で、最も好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する炭素原子とともに、フェニレン基、又は前記定義のとおりである式Ｇ３若しくはＧ４の基を形成する化合物である。
【００２５】
本発明の別の有利な実施態様は、Ｘが、酸素又は硫黄原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２６】
本発明の別の有利な実施態様は、Ｘが、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２７】
本発明の別の有利な実施態様は、Ａｒがアリール基、さらに好ましくは場合により置換されたフェニル基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２８】
本発明の別の有利な実施態様は、Ａｒがヘテロアリール基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２９】
本発明の好ましい化合物としては、
−（±）−４−メチル−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン、その光学異性体、その水和物及びその溶媒和物、
−（±）−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン、その光学異性体、その水和物、その溶媒和物、及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩、
−（±）−６−メトキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン、その光学異性体、その水和物、その溶媒和物、及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩、
−（±）−７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７，１１−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕フロ〔３，４−ｂ〕キノリン−８（１０Ｈ）−オン、その光学異性体、その水和物、その溶媒和物、及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩、
−（±）−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロシクロペンタ〔ｂ〕キノリン−１−オン、その光学異性体、その水和物、その溶媒和物、及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩、
−（±）−６，７−エチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン、その光学異性体、その水和物、その溶媒和物、及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩、
−（±）−７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７，９，１０，１１−テトラヒドロ−８Ｈ−ベンゾ〔ｈ〕シクロペンタ〔ｂ〕キノリン−８−オン、その光学異性体、その水和物、その溶媒和物、及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩、を挙げることができる。
【００３０】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（ＩＩ）：
【００３１】
【化１８】
0003566649.tif 000006
【００３２】
（式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式（Ｉ）と同じ意味を有する）の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【００３３】
【化１９】
0003566649.tif 000007
【００３４】
（式中、Ｘ及びＡｒは、式（Ｉ）と同じ意味を有する）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉａ）：
【００３５】
【化２０】
0003566649.tif 000008
【００３６】
（式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＡｒは、前記定義のとおりである）の化合物を得、
次いで、所望であれば、これを還元して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉｂ）：
【００３７】
【化２１】
0003566649.tif 000009
【００３８】
（式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＡｒは、前記定義のとおりである）の化合物とし、
式（Ｉ）の化合物の全体を構成する式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物を、必要であれば、慣用の精製技術により精製し、所望であれば、慣用の分離技術によりその光学異性体に分離し、そして所望であれば、薬学的に許容し得る酸とのその付加塩に変換することを特徴とする方法に関する。
【００３９】
−Ｒ３が、水素原子を表さない場合、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【００４０】
【化２２】
0003566649.tif 000010
【００４１】
（式中、Ｒ０、Ｒ１及びＲ２は、前記定義のとおりである）の化合物を、式（Ｖ）：
【化２３】
0003566649.tif 000011
【００４２】
（式中、Ｒ４は、式（Ｉ）と同じ意味を有し、Ｙは、例えば、ハロゲン原子又はメシラート、トシラート若しくはトリフルオロメタンスルホナート基のような脱離基を表す）の化合物と反応させることにより得ることができる。
【００４３】
−Ｒ３が、式−ＣＨ２Ｒ′３の基〔ここで、Ｒ′３は、アリール基、ヘテロアリール基、あるいはアリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、又は式ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、それぞれ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基を表すか、あるいはそれらが結合する窒素原子とともに、窒素を含んだ複素環を形成する）の基で場合により置換されている直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基を表す〕を表す場合、式（ＩＩ）の化合物は、還元剤の存在下で、式（ＩＶ）の化合物を、式（ＶＩ）：
【化２４】
0003566649.tif 000012
【００４４】
（式中、Ｒ′３は、前記定義のとおりである）の化合物と反応させることにより得ることができる。
【００４５】
−Ｒ３が、式−ＣＯＲ′７（ここで、Ｒ′７は、アリール基を表す）の基を表す場合、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）：
【００４６】
【化２５】
0003566649.tif 000013
【００４７】
（式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２及びＲ′７は、前記定義のとおりである）の化合物を、酸化剤と反応させることにより得ることができる。
【００４８】
−Ｒ３が、ＣＨ３基を表す場合、式（ＩＩ）の化合物は、還元剤の存在下で、式（ＩＶ）の化合物を、ギ酸と反応させることにより同様に得ることができる。
【００４９】
−式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，１５４１に記載された手順に従って、式（ＶＩＩＩ）：
【００５０】
【化２６】
0003566649.tif 000014
【００５１】
（式中、Ａｒは、前記定義のとおりである）の化合物を、式（ＩＸ）：
【００５２】
【化２７】
0003566649.tif 000015
【００５３】
（式中、Ｘは、前記定義のとおりである）の化合物と反応させることにより得られる。
【００５４】
また、本発明は、式（ＩＩ）の化合物、式（ＶＩＩＩ）の化合物及び式（ＩＸ）の化合物を、同じ反応容器内で反応させ、式（Ｉａ）の化合物を得、次いで、所望であれば、これを還元して、式（Ｉｂ）の化合物とし、式（Ｉ）の化合物の全体を構成する式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物を、必要であれば、慣用の精製技術により精製し、所望であれば、慣用の分離技術によりその光学異性体に分離し、そして所望であれば、薬学的に許容し得る酸とのその付加塩に変換することを特徴とする（Ｉ）の化合物を製造する第２の方法にも及ぶ。
【００５５】
本発明の化合物は、新規であるばかりでなく、有用な薬理学的性質を示す。これらは、細胞毒性を有するため、がんの治療において有効である。
【００５６】
また、本発明は、活性成分として、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物を、単独で、又は１種若しくはそれ以上の薬学的に許容し得る不活性で非毒性の担体と組み合わせて含む医薬組成物にも及ぶ。本発明による医薬組成物としては、特に、経口、非経口（静脈内、筋肉内若しくは皮下）又は経鼻投与に適したもの、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用製剤、服用懸濁剤などを挙げることができる。
【００５７】
有効な用量は、疾患の性質及び重症度、投与経路、患者の年齢及び体重、並びに関係する治療によって変えることができる。用量は、２４時間当たり０．５ｍｇ〜２ｇの範囲であり、これを１日１回又はそれ以上の回数で投与する。
【００５８】
【実施例】
以下の実施例は、本発明を例示するものであるが、いかなる方法でも限定するものではない。
【００５９】
使用した出発原料は、公知の化合物又は公知の方法で製造された化合物である。
【００６０】
調製例Ａ〜Ｓは、本発明の化合物の製造に使用するための合成中間体を生成するものである。
【００６１】
実施例に記載された化合物の構造は、慣用の分光技術（赤外、ＮＭＲ、質量分析）により決定した。
【００６２】
調製例Ａ：３−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）−２，４−（３Ｈ，５Ｈ）−フランジオン
目的生成物を、３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド及びテトロン酸から出発して、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，１５４１に記載された手順に従うことにより得た。
【００６３】
調製例Ｂ：３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２，４−（３Ｈ，５Ｈ）−フランジオン
目的生成物を、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒドとテトロン酸から出発して、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，１５４１に記載された手順に従うことにより得た。
【００６４】
調製例Ｃ：３−（３−ピリジルメチレン）−２，４−（３Ｈ，５Ｈ）−フランジオン
目的生成物を、ニコチンアルデヒド及びテトロン酸から出発して、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，１５４１に記載された手順に従うことにより得た。
【００６５】
調製例Ｄ：３−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシベンジリデン）−２，４−（３Ｈ，５Ｈ）−フランジオン
目的生成物を、３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシベンズアルデヒド及びテトロン酸から出発して、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，１５４１に記載された手順に従うことにより得た。
【００６６】
調製例Ｅ：３−（２，３，４−トリメトキシベンジリデン）−２，４−（３Ｈ，５Ｈ）−フランジオン
目的生成物を、２，３，４−トリメトキシベンズアルデヒド及びテトロン酸から出発して、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，１５４１に記載された手順に従うことにより得た。
【００６７】
調製例Ｆ：３−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２，４−（３Ｈ，５Ｈ）−フランジオン
目的生成物を、３，４−ジメトキシベンズアルデヒド及びテトロン酸から出発して、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，１５４１に記載された手順に従うことにより得た。
【００６８】
調製例Ｇ：３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジリデン）−２，４−（３Ｈ，５Ｈ）−フランジオン
目的生成物を、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド及びテトロン酸から出発して、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，１５４１に記載された手順に従うことにより得た。
【００６９】
調製例Ｈ：３−（４−メトキシベンジリデン）−２，４−（３Ｈ，５Ｈ）フランジオン
目的生成物を、４−メトキシベンズアルデヒド及びテトロン酸から出発して、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，１５４１に記載された手順に従うことにより得た。
【００７０】
調製例Ｉ：３−（３−メトキシベンジリデン）−２，４−（３Ｈ，５Ｈ）−フランジオン
目的生成物を、３−メトキシベンズアルデヒド及びテトロン酸から出発して、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，１５４１に記載された手順に従うことにより得た。
【００７１】
調製例Ｊ：３−ベンジリデン−２，４−（３Ｈ，５Ｈ）−フランジオン
目的生成物を、ベンズアルデヒド及びテトロン酸から出発して、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，１５４１に記載された手順に従うことにより得た。
【００７２】
調製例Ｋ：３−（２−フリルメチレン）−２，４−（３Ｈ，５Ｈ）−フランジオン
目的生成物を、２−フルアルデヒド及びテトロン酸から出発して、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，１５４１に記載された手順に従うことにより得た。
【００７３】
調製例Ｌ：３−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）−１，３−シクロペンタンジオン
目的生成物を、３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド及び１，３−シクロペンタンジオンから出発して、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，１５４１に記載された手順に従うことにより得た。
【００７４】
調製例Ｍ：３−（４，５−メチレンジオキシベンジリデン）−２，４−（３Ｈ，５Ｈ）−フランジオン
目的生成物を、４，５−メチレンジオキシベンズアルデヒド及びテトロン酸から出発して、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，１５４１に記載された手順に従うことにより得た。
【００７５】
調製例Ｎ：３−（４−クロロベンジリデン）−２，４−（３Ｈ，５Ｈ）−フランジオン
目的生成物を、４−クロロベンズアルデヒド及びテトロン酸から出発して、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，１５４１に記載された手順に従うことにより得た。
【００７６】
調製例Ｏ：３−（４−ニトロベンジリデン）−２，４−（３Ｈ，５Ｈ）−フランジオン
目的生成物を、４−ニトロベンズアルデヒド及びテトロン酸から出発して、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，１５４１に記載された手順に従うことにより得た。
【００７７】
調製例Ｐ：３−（３−ニトロベンジリデン）−２，４−（３Ｈ，５Ｈ）−フランジオン
目的生成物を、３−ニトロベンズアルデヒド及びテトロン酸から出発して、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，１５４１に記載された手順に従うことにより得た。
【００７８】
調製例Ｑ：３−（４−ジメチルアミノベンジリデン）−２，４−（３Ｈ，５Ｈ）−フランジオン
目的生成物を、４−ジメチルアミノベンズアルデヒド及びテトロン酸から出発して、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，１５４１に記載された手順に従うことにより得た。
【００７９】
調製例Ｒ：３−（４−ピリジルメチレン）−２，４−（３Ｈ，５Ｈ）−フランジオン
目的生成物を、イソニコチンアルデヒド及びテトロン酸から出発して、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，１５４１に記載された手順に従うことにより得た。
【００８０】
調製例Ｓ：３−（２−ピリジルメチレン）−２，４−（３Ｈ，５Ｈ）−フランジオン
目的生成物を、２−ピリジンカルバルデヒド及びテトロン酸から出発して、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，１５４１に記載された手順に従うことにより得た。
【００８１】
実施例１：（±）−４−メチル−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
工程Ａ：Ｎ−メチル−３，４−メチレンジオキシアニリン
ギ酸（３６ｍｌ）中に３，４−メチレンジオキシアニリン（１０ｍｍｏｌ）を含む溶液を、還流しながら１時間加熱した。過剰のギ酸を除去後、得られた残渣を水で希釈し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を蒸発させた。得られた残渣を、エーテルに溶解し、次いで、１０℃で、水素化アルミニウムリチウム（４２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を、周辺温度で３時間攪拌後、水と１０％水酸化ナトリウム溶液を加え、次いで、混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）でろ過した。ろ液を乾燥し、蒸発させ、得られた残渣を、シリカのクロマトグラフィーにより、溶離剤としてジクロロメタンを使用して精製して、油状物の形態の目的生成物を得た。
【００８２】
工程Ｂ：（±）−４−メチル−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
調製例Ａに記載した化合物１０ｍｍｏｌを、エタノールに懸濁した上記工程で得た化合物（１０ｍｍｏｌ）に加え、次いで、混合物を還流しながら３０分間加熱した。周辺温度に戻した後、得られた沈殿物をろ過し、洗浄し、次いで、再結晶させて目的生成物を得た。
融点：２２６℃
元素微量分析：
0003566649.tif 000016
【００８３】
実施例２：（±）−４−メチル−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
実施例１に記載した化合物（１０ｍｍｏｌ）をエタノールに含む懸濁液を、炭素に担持したパラジウムの存在下、水素圧（５０ｐｓｉ）下で、周辺温度に置いた。ろ過により触媒を除去後、溶媒を蒸発させ、得られた残渣を、シリカのクロマトグラフィーにより、溶離剤としてジクロロメタンを使用して精製した。
【００８４】
実施例３：（±）−６，７−メチレンジオキシ−４−（４−ニトロベンジル）−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
工程Ａ：Ｎ−（４−ニトロベンジル）−３，４−メチレンジオキシアニリン
メタノールに、３，４−メチレンジオキシアニリン（１０ｍｍｏｌ）及び４−ニトロベンズアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）を含む溶液を、周辺温度で１８時間攪拌した。得られた沈殿物をろ過し、洗浄し、次いで、テトラヒドロフランに溶解した。酢酸とホウ水素化ナトリウム（２５ｍｍｏｌ）を添加後、反応混合物を周辺温度で１時間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、粗残渣を、シリカのクロマトグラフィーにより、溶離剤としてジクロロメタンを使用して精製した。
融点：１１４℃
【００８５】
工程Ｂ：（±）−６，７−メチレンジオキシ−４−（４−ニトロベンジル）−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、上記工程で得た化合物及び調製例Ａに記載した化合物を出発原料として、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
融点：２４０℃
0003566649.tif 000017
【００８６】
実施例４：（±）−４−（４−クロロベンジル）−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−メチレンジオキシアニリン、４−クロロベンズアルデヒド及び調製例Ａに記載した化合物から出発して、実施例３に記載した手順に従うことにより得た。
融点：＞２６０℃
0003566649.tif 000018
【００８７】
実施例５：（±）−４−（３−ヒドロキシベンジル）−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−メチレンジオキシアニリン、３−ヒドロキシベンズアルデヒド及び調製例Ａに記載した化合物から出発して、実施例３に記載した手順に従うことにより得た。
融点：２４５℃
0003566649.tif 000019
【００８８】
実施例６：（±）−６，７−メチレンジオキシ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−メチレンジオキシアニリン、３，４−メチレンジオキシベンズアルデヒド及び調製例Ａに記載した化合物から出発して、実施例３に記載した手順に従うことにより得た。
融点：＞２６０℃
0003566649.tif 000020
【００８９】
実施例７：（±）−６，７−メチレンジオキシ−４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−メチレンジオキシアニリン、３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド及び調製例Ａに記載した化合物から出発して、実施例３に記載した手順に従うことにより得た。
融点：１９０℃
0003566649.tif 000021
【００９０】
実施例８：（±）−４−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンジル）−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−メチレンジオキシアニリン、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド及び調製例Ａに記載した化合物から出発して、実施例３に記載した手順に従うことにより得た。
融点：２４２℃
0003566649.tif 000022
【００９１】
実施例９：（±）−４−（２−ヒドロキシエチル）−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
工程Ａ：Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−アミノエタノール
酢酸ナトリウム２７ｍｍｏｌ及び２−ブロモエタノール１５ｍｍｏｌを、エタノールに溶解した３，４−メチレンジオキシアニリン１０ｍｍｏｌに加えた。還流しながら２４時間加熱後、反応混合物を周辺温度にし、水を加え、次いで、水性相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、溶媒を蒸発させ、粗残渣を、シリカのクロマトグラフィーにより、溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル１０：９０混合物を使用して精製し、油状物の形態の目的生成物を得た。
【００９２】
工程Ｂ：（±）−４−（２−ヒドロキシエチル）−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、上記工程に記載した化合物と調製例Ａに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
融点：＞２６０℃
0003566649.tif 000023
【００９３】
実施例１０：（±）−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−メチレンジオキシアニリン及び調製例Ａに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
融点：＞２６０℃
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【００９４】
実施例１１：（±）−６，７−メチレンジオキシ−４−プロピル−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−メチレンジオキシアニリン、臭化プロピル及び調製例Ａに記載した化合物から出発して、実施例９に記載した手順に従うことにより得た。
融点：２３０℃以上
【００９５】
実施例１２：（±）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−メチレンジオキシアニリン、３−クロロ−１−ジメチルアミノプロパン及び調製例Ａに記載した化合物から出発して、実施例９に記載し手順に従うことにより得た。
融点：１８２℃
【００９６】
実施例１３：（±）−４，９−ビス−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−メチレンジオキシ−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
工程Ａ：Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−３，４，５−トリメトキシアニリン
３，４，５−トリメトキシヨードベンゼン１０ｍｍｏｌ、酢酸パラジウム０．４ｍｍｏｌ、２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル０．４ｍｍｏｌ及びカリウムｔｅｒｔ−ブタノラート１４ｍｍｏｌを、トルエンに溶解した３，４−メチレンジオキシアニリン１０ｍｍｏｌに加えた。１００℃で１５分間加熱後、反応混合物を周辺温度にし、次いで、ジクロロメタンと水を加えた。その後、有機相を分離し、減圧下で蒸留した。残渣を、シリカのクロマトグラフィーにより、溶離剤としてジクロロメタンを使用して精製して、油状物の形態の目的生成物を得た。
赤外（フィルム）：３３６１，２９３４，１６０２，１５０３，１４８８，１２３２，１２０４，１１２８，１０３７，９３０及び８１３ｃｍ−１
【００９７】
工程Ｂ：（±）−４，９−ビス−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−メチレンジオキシ−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、上記工程で得た化合物及び調製例Ａに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
融点：＞２６０℃
0003566649.tif 000025
【００９８】
実施例１４：（±）−６，７−ジメトキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−ジメトキシアニリン及び調製例Ａに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
融点：２１８℃
【００９９】
実施例１５：（±）−９−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６，７−メチレンジオキシ−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、実施例１の工程Ａに記載した化合物及び調製例Ｂに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
融点：２５０℃
0003566649.tif 000026
【０１００】
実施例１６：（±）−９−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−６，７−メチレンジオキシ−４−（４−ニトロベンジル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、実施例３の工程Ａに記載した化合物及び調製例Ｂに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
融点：１９３℃
0003566649.tif 000027
【０１０１】
実施例１７：（±）−４−（４−クロロベンジル）−９−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−６，７−メチレンジオキシ−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−メチレンジオキシアニリン、４−クロロベンズアルデヒド及び調製例Ｂに記載した化合物から出発して、実施例３に記載した手順に従うことにより得た。
融点：２５２℃
【０１０２】
実施例１８：（±）−９−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（３−ヒドロキシベンジル）−６，７−メチレンジオキシ−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−メチレンジオキシアニリン、３−ヒドロキシベンズアルデヒド及び調製例Ｂに記載した化合物から出発して、実施例３に記載した手順に従うことにより得た。
融点：２２０℃
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【０１０３】
実施例１９：（±）−９−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−６，７−メチレンジオキシ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−メチレンジオキシアニリン、３，４−メチレンジオキシベンズアルデヒド及び調製例Ｂに記載した化合物から出発して、実施例３に記載した手順に従うことにより得た。
融点：＞２６０℃
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【０１０４】
実施例２０：（±）−９−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−６，７−メチレンジオキシ−４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−メチレンジオキシアニリン、３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド及び調製例Ｂに記載した化合物から出発して、実施例３に記載した手順に従うことにより得た。
融点：１６５℃
0003566649.tif 000030
【０１０５】
実施例２１：（±）−４−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンジル）−９−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−６，７−メチレンジオキシ−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−メチレンジオキシアニリン、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド及び調製例Ｂに記載した化合物から出発して、実施例３に記載した手順に従うことにより得た。
融点：２３５℃
0003566649.tif 000031
【０１０６】
実施例２２：（±）−９−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−６，７−メチレンジオキシ−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、実施例９の工程Ａに記載した化合物及び調製例Ｂに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
融点：＞２６０℃
0003566649.tif 000032
【０１０７】
実施例２３：（±）−９−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン目的生成物を、ｍ−トルイジン及び調製例Ｂに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
【０１０８】
実施例２４：（±）−６，７−メチレンジオキシ−９−（３−ピリジル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−メチレンジオキシアニリン及び調製例Ｃに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
融点：＞２６０℃
0003566649.tif 000033
【０１０９】
実施例２５：（±）−６，７−エチレンジオキシ−９−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４−〔（２−チエニル）メチル〕−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−エチレンジオキシアニリン、チオフェン−２−カルバルデヒド及び調製例Ｄに記載した化合物から出発して、実施例３に記載した手順に従うことにより得た。
【０１１０】
実施例２６：（±）−４−（ジメチルアミノエチルカルボニル）−９−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−６，７−メチレンジオキシ−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−メチレンジオキシアニリン、３−（ジメチルアミノ）プロピオニルクロリド及び調製例Ｄに記載した化合物から出発して、実施例９に記載した手順に従うことにより得た。
【０１１１】
実施例２７：（±）−６−メトキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３−メトキシアニリン及び調製例Ａに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
融点：＞２６０℃
0003566649.tif 000034
【０１１２】
実施例２８：（±）−６，７，８−トリメトキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４，５−トリメトキシアニリン及び調製例Ａに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
融点：＞２６０℃
0003566649.tif 000035
【０１１３】
実施例２９：（±）−６−ヒドロキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３−アミノフェノール及び調製例Ａに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
融点：＞２６０℃
0003566649.tif 000036
【０１１４】
実施例３０：（±）−６，８−ジメトキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，５−ジメトキシアニリン及び調製例Ａに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
融点：＞２６０℃
0003566649.tif 000037
【０１１５】
実施例３１：（±）−６，７−メチレンジオキシ−９−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−メチレンジオキシアニリン及び調製例Ｅに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
融点：＞２６０℃
0003566649.tif 000038
【０１１６】
実施例３２：（±）−９−（３，４−ジメトキシフェニル）−６，７−メチレンジオキシ−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−メチレンジオキシアニリン及び調製例Ｆに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
融点：＞２６０℃
0003566649.tif 000039
【０１１７】
実施例３３：（±）−９−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−６，７−メチレンジオキシ−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−メチレンジオキシアニリン及び調製例Ｇに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
融点：＞２６０℃
0003566649.tif 000040
【０１１８】
実施例３４：（±）−９−（４−メトキシフェニル）−６，７−メチレンジオキシ−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−メチレンジオキシアニリン及び調製例Ｈに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
融点：＞２６０℃
0003566649.tif 000041
【０１１９】
実施例３５：（±）−９−（３−メトキシフェニル）−６，７−メチレンジオキシ−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−メチレンジオキシアニリン及び調製例Ｉに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
融点：＞２６０℃
0003566649.tif 000042
【０１２０】
実施例３６：（±）−６，７−メチレンジオキシ−９−フェニル−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−メチレンジオキシアニリン及び調製例Ｊに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
融点：＞２６０℃
0003566649.tif 000043
【０１２１】
実施例３７：（±）−９−（２−フリル）−６，７−メチレンジオキシ−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−メチレンジオキシアニリン及び調製例Ｋに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
融点：＞２６０℃
0003566649.tif 000044
【０１２２】
実施例３８：（±）−７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７，１１−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕フロ〔３，４−ｂ〕キノリン−８（１０Ｈ）−オン
目的生成物を、１−ナフチルアミン及び調製例Ａに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
融点：＞２６０℃
0003566649.tif 000045
【０１２３】
実施例３９：（±）−１１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７，１１−ジヒドロベンゾ〔ｆ〕フロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１０（８Ｈ）−オン
目的生成物を、２−ナフチルアミン及び調製例Ａに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
融点：＞２６０℃
0003566649.tif 000046
【０１２４】
実施例４０：（±）−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロシクロペンタ〔ｂ〕キノリン−１−オン
目的生成物を、３，４−メチレンジオキシアニリン及び調製例Ｌに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
融点：＞２６０℃
0003566649.tif 000047
【０１２５】
実施例４１：（±）−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−メチレンジオキシアニリン及び調製例Ｍに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
融点：＞２６０℃
0003566649.tif 000048
【０１２６】
実施例４２：（±）−１０−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，６，７，１０−テトラヒドロ−９Ｈ−フロ〔３，４−ｂ〕ピロロ〔２，３−ｆ〕キノリン−９−オン
目的生成物を、１Ｈ−インドール−６−アミン及び調製例Ａに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
融点：＞２６０℃
0003566649.tif 000049
【０１２７】
実施例４３：（±）−４−ベンジル−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−メチレンジオキシアニリン、ベンズアルデヒド及び調製例Ａに記載した化合物から出発して、実施例３に記載した手順に従うことにより得た。
融点：＞２３６℃
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【０１２８】
実施例４４：（±）−９−（４−クロロフェニル）−６，７−メチレンジオキシ−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−メチレンジオキシアニリン及び調製例Ｎに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
融点：＞２６０℃
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【０１２９】
実施例４５：（±）−６，７−メチレンジオキシ−９−（４−ニトロフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−メチレンジオキシアニリン及び調製例Ｏに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
融点：＞２６０℃
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【０１３０】
実施例４６：（±）−６，７−メチレンジオキシ−９−（３−ニトロフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−メチレンジオキシアニリン及び調製例Ｐに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
融点：＞２６０℃
0003566649.tif 000053
【０１３１】
実施例４７：（±）−９−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−６，７−メチレンジオキシ−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−メチレンジオキシアニリン及び調製例Ｂに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
融点：＞２６０℃
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【０１３２】
実施例４８：（±）−９−（４−ジメチルアミノフェニル）−６，７−メチレンジオキシ−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−メチレンジオキシアニリン及び調製例Ｑに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
融点：＞２６０℃
0003566649.tif 000055
【０１３３】
実施例４９：（±）−６，７−エチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−エチレンジオキシアニリン及び調製例Ａに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
融点：＞２６０℃
0003566649.tif 000056
【０１３４】
実施例５０：（±）−４−メチル−６，７−メチレンジオキシ−９−（４−ピリジル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、実施例１の工程Ａに記載した化合物及び調製例Ｒに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
融点：２５５℃
0003566649.tif 000057
【０１３５】
実施例５１：（±）−６，７−メチレンジオキシ−９−（２−ピリジル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−メチレンジオキシアニリン及び調製例Ｓに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
融点：＞２６０℃
0003566649.tif 000058
【０１３６】
実施例５２：（±）−１３−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−４，１３−ジヒドロナフト〔２，３−ｆ〕フロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、２−アントリルアミン及び調製例Ｂに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
融点：＞２６０℃
0003566649.tif 000059
【０１３７】
実施例５３：（±）−１３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，１３−ジヒドロナフト〔２，３−ｆ〕フロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、２−アントリルアミン及び調製例Ａに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
融点：＞２６０℃
0003566649.tif 000060
【０１３８】
実施例５４：（±）−６，７−メチレンジオキシ−４−（４−ピリジルメチル）−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−メチレンジオキシアニリン、イソニコチンアルデヒド及び調製例Ａに記載した化合物から出発して、実施例３に記載した手順に従うことにより得た。
融点：２４０℃
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【０１３９】
実施例５５：（±）−６，７−メチレンジオキシ−４−（２−ピリジルメチル）−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−メチレンジオキシアニリン、２−ピリジンカルバルデヒド及び調製例Ａに記載した化合物から出発して、実施例３に記載した手順に従うことにより得た。
融点：２５８℃
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【０１４０】
実施例５６：（±）−７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７，９，１０，１１−テトラヒドロ−８Ｈ−ベンゾ〔ｈ〕シクロペンタ〔ｂ〕キノリン−８−オン
目的生成物を、１−ナフチルアミン及び調製例Ｌに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
融点：２５０℃
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【０１４１】
実施例５７：（±）−６−メトキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕キノリン−１−オン
目的生成物を、３−メトキシアニリン及び調製例Ｌに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
融点：２５４℃
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【０１４２】
実施例５８：（±）−６，７−メチレンジオキシ−４−（２−チエニルメチル）−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−メチレンジオキシアニリン、チオフェン−２−カルバルデヒド及び調製例Ａに記載した化合物から出発して、実施例３に記載した手順に従うことにより得た。
融点：２３０℃
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【０１４３】
実施例５９：（±）−６，７−メチレンジオキシ−４−（３−チエニルメチル）−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−メチレンジオキシアニリン、チオフェン−３−カルバルデヒド及び調製例Ａに記載した化合物から出発して、実施例３に記載した手順に従うことにより得た。
融点：２３８℃
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【０１４４】
実施例６０：（＋）−４−メチル−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、実施例１のラセミ混合物のキラルカラムによる高速液体クロマトグラフィーで分離することにより得た。
【０１４５】
実施例６１：（−）−４−メチル−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、実施例１のラセミ混合物のキラルカラムによる高速液体クロマトグラフィーで分離することにより得た。
【０１４６】
実施例６２：（±）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，３，４，６，９，１０−ヘキサヒドロ−７Ｈ−フロ〔３，４−ｂ〕ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−７−オン
目的生成物を、７−クロマンアミン及び調製例Ａに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
【０１４７】
実施例６３：（±）−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，３，６，９−テトラヒドロジフロ〔３，４−ｂ：２，３−ｇ〕キノリン−８（５Ｈ）−オン
目的生成物を、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン及び調製例Ａに記載した化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載した手順に従うことにより得た。
【０１４８】
実施例６４：（±）−９−ベンジル−６，７−メチレンジオキシ−４，９−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
フェニルアセトアルデヒド１０ｍｍｏｌ及びテトロン酸１０ｍｍｏｌを、エタノールに溶解した３，４−メチレンジオキシアニリン１０ｍｍｏｌに加え、次いで、反応混合物を、還流しながら一晩加熱した。周辺温度に戻した後、得られた沈殿物をろ過し、次いで、エタノールで洗浄して目的生成物を得た。
【０１４９】
実施例６５：（±）−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３，４，９，１０−テトラヒドロ−１（２Ｈ）−アクリジノン目的生成物を、３，４−メチレンジオキシアニリン、３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド及び１，３−シクロヘキサンジオンから出発して、実施例６４に記載した手順に従うことにより得た。
【０１５０】
実施例６６：（±）−６，７−メチレンジオキシ−９−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，９−ジヒドロチエノ〔３，４−ｂ〕キノリン−１（３Ｈ）−オン
目的生成物を、３，４−メチレンジオキシアニリン、３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド及びチオテトロン酸から出発して、実施例６４に記載した手順に従うことにより得た。
融点：＞２６０℃
0003566649.tif 000067
【０１５１】
実施例６７：（±）−７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７，１１−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕チエノ〔３，４−ｂ〕キノリン−８（１０Ｈ）−オン
目的生成物を、１−ナフチルアミン、３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド及びチオテトロン酸から出発して、実施例６４に記載した手順に従うことにより得た。
融点：＞２６０℃
0003566649.tif 000068
【０１５２】
本発明の化合物の薬理学的研究
実施例６８：インビトロでの細胞毒性
３つの細胞系を使用した：
−マウス白血病、Ｌ１２１０  １種、
−ヒト非小細胞肺がん、Ａ５４９  １種、
−ヒト結腸がん、ＨＴ２９  １種
【０１５３】
細胞を、１０％ウシ胎児血清、グルタミン２ｍＭ、ペニシリン５０単位／ｍｌ、ストレプトマイシン５０μｇ／ｍｌ及びヘペス１０ｍＭ、ｐＨ＝７．４を含む完全ＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。細胞をマイクロプレートに分配して、細胞毒性化合物に暴露した。次いで、細胞を、２日間（Ｌ１２１０）又は４日間（Ａ５４９、ＨＴ２９）インキュベートした。次いで、生存細胞の数を比色法、ミクロカルチャーテトラゾリウム測定法（Ｍｉｃｒｏｃｕｌｔｕｒｅ  Ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ  Ａｓｓａｙ）により定量した（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９８７，４７，９３９−９４２）。
【０１５４】
結果を、処理した細胞の増殖を５０％阻害する細胞毒性物質の濃度であるＩＣ５０で表した。一例として、実施例１，８及び１０の化合物は、以下の表に示したＩＣ５０を有していた。
【０１５５】
【表１】
0003566649.tif 000069
【０１５６】
実施例６９：インビボ活性：Ｐ３８８白血病における化合物の抗腫瘍活性
Ｐ３８８系（マウス白血病）は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ、米国）から供給された。腫瘍細胞（１０６細胞）を、０日目に、体重１８〜２０ｇのメスのＢＤＦ１マウス（Ｉｆｆａ−Ｃｒｅｄｏ、フランス）（６匹の群）の腹腔中に接種した。化合物を、１日目（Ｄ１）に腹腔内投与した。
【０１５７】
抗腫瘍活性を、％Ｔ／Ｃで表した。
【０１５８】
【数１】
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【０１５９】
一例として、実施例１の化合物は、５０ｍｇ／ｋｇの投与量から活性であり、処置した動物の生存期間を２倍にした（Ｔ／Ｃ≧２００％）。
【０１６０】
実施例７０：医薬組成物
活性成分１０ｍｇをそれぞれ含有する１，０００錠を調製する場合の処方：
実施例１の化合物                                    １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                          ２ｇ
小麦デンプン                                        １０ｇ
乳糖                                              １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                              ３ｇ
タルク                                                ３ｇ