(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式：
【化１】
0003573287.tif 000008
で表されるシタフロキサシン、その塩、およびそれらの水和物から選ばれた１種以上、および酒石酸を含有することを特徴とする固形製剤。
【請求項２】
固形製剤が、錠剤またはカプセル剤である請求項１に記載の固形製剤。
【請求項３】
固形製剤が、カプセル剤である請求項１に記載の固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本願発明は、中性付近のｐＨでは水に難溶性である活性成分を含有する固形製剤に関するものである。更に詳しくは、中性付近のｐＨでは水に難溶性の活性成分の消化管からの吸収を改善した固形製剤、および当該活性成分の消化管からの吸収性の改善方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
シタフロキサシン［本明細書においては、国際一般名（INN:International Nonproprietary Names）に基づく名称を使用する。］は、次の化学構造：
【０００３】
【化２】
0003573287.tif 000002
【０００４】
を有する化合物である（特許第２７１４５９７号）。上記化合物は非常に高い抗菌活性を有するともに安全性も高く、優れたキノロン系合成抗菌薬として期待され、開発中である。シタフロキサシンは日本の医薬品の一般的名称（Japanese Accepted Name；JAN）では３／２水和物として登録されている。本発明の固形製剤を調製するためのシタフロキサシン原料としてはこの３／２水和物を使用すればよいが、無水物でもよく、さらにはこれらの酸付加塩やカルボン酸の塩等も使用することができる。
【０００５】
近年、経口固形製剤の服用については服用回数を減らして患者の利便を改善することが望まれており、実際に薬物の一日量を一回の服用で済ませる投与法が行われている。また、海外、特に欧米では人種によっては体格（体重）が大きいために、高用量の活性成分を含有した固形製剤が必要である。これらのことから、１単位当たりの製剤に高含有量の活性成分を含んだ製剤が必要となる。しかしながら、活性成分の含量が少ない固形製剤であれば当該成分の吸収性に問題が生じなくとも、高用量の活性成分を含有する製剤では、消化管からの吸収が不良となったり、血中濃度のバラツキが大きくなるなどの問題点が生ずることがあることが判明した。例えば、シタフロキサシンではこの傾向が認められ、高用量のシタフロキサシンを含有させた従来の固形製剤では、上記のような経口吸収性（消化管からの吸収）に問題が生ずる服用者がいることが明らかとなった。
【０００６】
消化管からの吸収性を改善する方策としては、崩壊性の優れた製剤を製造することで改善することが可能である。しかし、シタフロキサシンの場合は、固形製剤であっても崩壊性自体には特段の問題が生ずることはなく、さらには望みの崩壊性を持った固形製剤を製造することができることが確認されており、固形製剤の崩壊性が不良なために消化管吸収性が悪化しているのではないことが判明している。
消化管からの吸収性を高めるこれ以外の手法として、活性成分に加工を施して薬物の溶解性を改善する方法がある。例えば、活性成分を微細化する方法、高分子化合物との固体分散体を利用する方法、そしてシクロデキストリンとの包接化合物を作る方法などである。
さらにβラクタム系の抗生物質では、クエン酸やシクロデキストリンを用いて吸収性を改善させる方法がある。
【０００７】
しかしながら、シタフロキサシンの場合は、クエン酸添加は配合変化を来たす畏れがある他、シクロデキストリンを配合する方法は、シタフロキサシンでは包接体を形成させるためには多量のシクロデキストリンを必要とし、現実的ではない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、本発明の目的は、高用量の活性成分を含有する固形製剤であっても、吸収の不良等による活性成分の利用率の低下や、活性成分の血中濃度が不均一になることのない、消化管からの吸収性に問題のない固形製剤を提供することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
この様な状況の中で本願発明者が鋭意研究を行った結果、シタフロキサシン含有固形製剤中に特定の酸性成分を含有させれば高用量の活性成分であっても消化管からの吸収性が改善されることを見出した。
【００１０】
すなわち、本発明によって、（ａ）シタフロキサシン、その塩、およびそれらの水和物から選ばれた１種以上、および（ｂ）酒石酸、を含有することを特徴とする固形製剤が提供される。
【００１１】
【発明の実施の形態】
上記シタフロキサシンは、遊離体であっても、塩であっても、あるいは該遊離体若しくは塩の水和物であってもよい。
シタフロキサシンは、下記の式：
【００１２】
【化３】
0003573287.tif 000003
【００１３】
で表される化学構造、即ち、（−）−７−［（７Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−８−クロロ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸である。
【００１４】
シタフロキサシンの塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩等を挙げることができる。
シタフロキサシン若しくはその塩の水和物としては、３／２水和物を挙げることができる他、無水物でもよい。３／２水和物が通常使用される。
【００１５】
使用する酒石酸は、ｄ−酒石酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、及びラセミ酒石酸等の異性体を使用してもよいが、ｄ−酒石酸が好ましい。また局方品を使用することが好ましい。
【００１６】
シタフロキサシンの溶解を促進させる効果は、５００ｍｇ（無水物として）のシタフロキサシン類に対して、酒石酸０．１倍モル（１８．３ｍｇ）を共存させることでかなりの改善効果が認められる。最大の効果は５００ｍｇのシタフロキサシン類に対して０．５倍モル（９２ｍｇ）の酒石酸を共存させることで達成されることが明らかとなった。従って、配合量の好ましい範囲としては、１モルのシタフロキサシン類、に対して０．１〜１モル、好ましくは１／６モル〜０．７モルの範囲であり、より好ましくは、０．２５モル〜０．５モル、特に約０．５モルである。
【００１７】
本発明の酒石酸含有のシタフロキサシン固形製剤は、これら以外の成分として、通常使用される製剤添加物を使用して製造することができる。例えば、乳糖、コーンスターチ、マンニトール、第二リン酸カルシウム等の賦形剤；結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、フマル酸等、硬化油等の滑沢剤；マクロゴール類、酸化チタン等のコーティング剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤；タルク等の流動化剤である。実際には、これらを適宜組み合わせて、通常の方法にしたがって固形製剤を製造すればよい。
【００１８】
上記固形製剤は、錠剤またはカプセル剤であることができ、好ましくはカプセル剤である。
【００１９】
カプセル剤の製造は、賦形剤、主薬、崩壊剤、滑沢剤および流動化剤に酒石酸を混合して充填する粉末充填法；あるいは、賦形剤、主薬、結合剤から一旦顆粒を製造した後（この顆粒はコーティングを施してもよい。）、崩壊剤、滑沢剤および流動化剤と酒石酸を加えて混合して充填する顆粒充填法を適用することができる。この場合、酒石酸を別途顆粒剤として造粒し、さらにこれにコーティングする等した後に加えてもよい。さらに、酒石酸は主薬と混合された顆粒としてもよい。なお、顆粒の製造においては、乾式造粒または湿式造粒のいずれの方法も採用できる。
【００２０】
使用するカプセルは、通常使用されるものであればよい。例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、あるいはデンプン等の剤皮から製造されたものでよい。これらのうちではゼラチンカプセルを使用するのが好ましい。
【００２１】
錠剤の製造においては、賦形剤、主薬、崩壊剤、滑沢剤および流動化剤に酒石酸を混合して直接打錠する方法；賦形剤、主薬、結合剤から一旦顆粒を製造した後（この顆粒はコーティングを施してもよい。）、酒石酸および他の成分を加えて打錠する方法；のいずれでもよい。後者の場合に、酒石酸を顆粒として調製する、あるいは主薬と共に顆粒化する等、カプセル剤のときと同様に考えればよい。この様にして得た裸錠はさらにコーティング剤によってコーティングを施してもよい。これらのカプセル剤および錠剤の製造方法は例示であって、本発明の固形製剤の製造方法がこれらの方法に限定されることはない。
【００２２】
中性域での溶解度が低く、溶解性がｐＨが７以下又は７以上となるにしたがって溶解性が上昇する性質を示す活性成分に酒石酸を添加した本発明の固形製剤では、活性成分の吸収性が向上し、血中濃度のバラツキの発生が軽減される。
【００２３】
【実施例】
以下に本発明の具体例を挙げてさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００２４】
実施例１
１）各製剤および注射剤の製造
主薬のシタフロキサシン原薬（シタフロキサシンの水和物、特に３／２水和物を使用）およびｄ−酒石酸（日局）を、それぞれ、あらかじめ粉砕（フィッツミル粉砕機）した。
製剤例１（比較例）：
主薬（１０．６６ｋｇ）、篩過したマンニトール（１１．２０ｋｇ）、トウモロコシデンプン（４．４４０ｋｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（１．５００ｋｇ）を流動造粒乾燥機（ＦＬＯ−３０）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（１．０００ｋｇ）を含む水溶液（約６ｗ／ｖ％）を噴霧して造粒を行なった。造粒顆粒を乾燥後、１６号篩で篩過し、整粒顆粒とした。整粒顆粒（２８．８０ｋｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（０．９００ｋｇ）およびステアリン酸マグネシウム（０．３００ｋｇ）をＶ型混合機にて混合し、打錠用顆粒とした。この打錠用顆粒をロータリー打錠機（ＨＰ−Ｐ１５Ａ）にて打錠し、１錠当たりの重量約７５０ｍｇのキャプレット型の裸錠を製錠した。裸錠をコーティング機（パーフェクトコーター）に投入し、コーティング剤混合末オパドライ（カラコン社）の１０％溶液を噴霧しコーティングを行い、１錠当たりの重量約７６７ｍｇのフィルムコーティング錠とした。１錠当たりの成分の量を表１に示す。
【００２５】
【表１】
0003573287.tif 000004
【００２６】
製剤例２（実施例）：
主薬（１８６．５ｇ）、篩過したマンニトール（３３．６７ｇ）およびクロスポビドン（１２．６０ｇ）を流動造粒乾燥機（ＦＬＯ−ＭＩＮＩ）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（７．９１０ｇ）を含む水溶液（約６ｗ／ｖ％）を噴霧し造粒を行なった。造粒顆粒を乾燥後、１６号篩で篩過し、整粒顆粒とした。この整粒顆粒（２４０．７ｇ）、結晶セルロース（３３．６７ｇ）、クロスポビドン（５３．５５ｇ）、ｄ−酒石酸（日局；３２．２０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（３．６７５ｇ）およびタルク（３．６７５ｇ）を混合し、打錠用顆粒とした。この打錠用顆粒を単発打錠機（ＫＴ−ＩＩ）にて打錠し、１錠当たりの重量約５２５ｍｇの丸型の裸錠を製錠した。裸錠をコーティング機（ＨＣＴ−ＭＩＮＩ）に投入し、コーティング剤混合末オパドライ（カラコン社）の１０％溶液を噴霧しコーティングを行い、１錠当たりの重量約５３６ｍｇのフィルムコーティング錠とした。１錠当たりの成分の量を表２に示す。
【００２７】
【表２】
0003573287.tif 000005
【００２８】
製剤例３（実施例）：
主薬（３１９．８ｇ）を流動造粒乾燥機（ＦＬＯ−ＭＩＮＩ）に投入し、ポリソルベート８０（４．３２０ｇ）を含む水溶液（約２ｗ／ｖ％）を噴霧しながら、混合した。混合粉末を乾燥後、３０号篩で篩過し、整粒混合末とした。この整粒混合末（３２４．１ｇ）、ｄ−酒石酸（日局；５５．２０ｇ）、軽質無水ケイ酸（０．３６０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（４．３２０ｇ）を混合し、カプセル充填用混合末とした。この充填末をカプセル充填機（ドットボナパス）にて１カプセル当たりの内容物の重量が約３２０ｍｇとなるように０号カプセルに充填した。１錠当たりの成分の量を表３に示す。
【００２９】
【表３】
0003573287.tif 000006
【００３０】
注射剤の製造例：
注射用水（２１０Ｌ）に主薬（５３３．０ｇ）および塩化ナトリウム（２２５０ｇ）を加え、徐々に塩酸（濃度：１ｍｏｌ／Ｌ；１２５０ｍＬ）を加えて、更に注射用水（２０Ｌ）を加えて室温下で溶解した。この液に水酸化ナトリウム溶液（０．１ｍｏｌ／Ｌ）を加え、ｐＨを４．０に調整し、定められた濃度になるように注射用水を加えた。この液をメンブランろ過し、バイアル充填した後、１２１℃、２０分の高圧蒸気滅菌を施した。
【００３１】
２）製剤の試験
上記製剤例１〜３で得られた、酒石酸を含まない高用量のシタフロキサシンを含有する錠剤（製剤例１）、酒石酸を含む高用量のシタフロキサシンを含有する錠剤（製剤例２）、および酒石酸を含む高用量のシタフロキサシンを含有するカプセル剤（製剤例３）について、下記の崩壊試験を行った。またこれらの製剤をヒトに投与し、生物学的利用率とそのバラツキを、以下に記載したようにして比較した。
【００３２】
製剤の崩壊試験
日本薬局方一般試験法崩壊試験法に従い、試験液として水を用いて試験を行なった。
【００３３】
ヒトでの血漿中濃度並びに生物学的利用率の算出
ａ）製剤例１の血漿中濃度の算出：
健常人２４名（男１２名、女性１２名）を無作為にグループに分けた（１群６名）。各グループに対し、製剤例１を２錠ずつ投与し、休薬期間を取った後、さらに注射剤（シタフロキサシン４００ｍｇを含有する量）を静脈内投与した。いずれの場合も、投与後４８時間まで、適当な時間間隔で採血を行なった。採血した血液からシタフロキサシンの血漿中濃度を液体クロマトグラフ法にて分析した。
【００３４】
ｂ）製剤例２および製剤例３の血漿中濃度の算出：
健常人３０名（男１８名、女性１２名）を無作為にグループに分けた（１群６名）。各グループに対し、製剤例２および製剤例３を各々２錠ずつ、そして注射剤（シタフロキサシン４００ｍｇを含有する量）を、各々、一定期間の休薬期間を取った後に経口または静脈内投与した。各々投与後４８時間まで、適当な時間間隔で採血を行なった。採血した血液からシタフロキサシンの血漿中濃度を液体クロマトグラフ法にて分析した。
【００３５】
ｃ）生物学的利用率の算出：
検出限界以下の実測値を濃度０とみなし、それぞれの製剤の投与後４８時間までの血清中濃度から台形法により血漿中濃度曲線下面積を求め、注射剤の血漿中濃度曲線下面積の１．２５倍（５００ｍｇ投与相当）に対する製剤例１、２および３の血漿中濃度曲線下面積の比を見掛けの生物学的利用率とした。同時に個々の個体間の見掛けの生物学的利用率のバラツキを求めた。結果を表４に示す。
【００３６】
【表４】
0003573287.tif 000007
【００３７】
表４に示すように、各製剤は崩壊性には差のないが、酒石酸を含まない製剤（製剤例１）に対し、酒石酸を含む製剤（製剤例２〜３）は、生物学的利用率とそのバラツキが有為に改善されたことが明らかとなった。
【００３８】
【発明の効果】
本願発明の固形製剤は、高用量の活性成分を含有する製剤の消化管での吸収不良および吸収のバラツキが低減されるので、経口固形製剤の服用回数を減らすことができ、患者の利便が改善される。また、体格（体重）が大きい患者に高用量の活性成分を含有した固形製剤を提供できる。