(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペルゴリドを製造するためのワン−ポット反応であって、カルシウム、マグネシウム又はアルカリ金属の重炭酸塩もしくは炭酸塩、並びにＮ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルプロピレン尿素及びジメチルエチレン尿素の中から選ばれる溶媒の存在下、ジヒドロリセルゴール ８，９−ジヒドロエリモクラビンが実質的に消費されるまで該８，９−ジヒドロエリモクラビンを、５０℃から１００℃の温度において１−ヨードプロパンと反応させて第１中間混合物を調製し、
ピリジン、ピコリン及びルチジンの中から選ばれる塩基性溶媒を大量に用いて該第１中間混合物を希釈し、得られた希釈混合物を−５０℃から０℃の温度になるまで冷却し、それをトルエン−又はＣ１−Ｃ３アルカンスルホニル・ハライドと混合し、そして該第１中間混合物が実質的に消費されるまで−５０℃から０℃の温度で反応を続行して第２中間混合物を調製し、
その冷えた第２中間混合物をアルカリ金属チオメトキシドの冷溶液と混合し、そして該第２中間混合物が実質的に消費されるまで、５０℃から１００℃の温度で反応を続行して粗製のペルゴリド混合物を調製し、
得られた粗製のペルゴリド混合物を水で希釈し、水を含有する固形のペルゴリド混合物を入手して固形ペルゴリドとし、そして得られたペルゴリドを水で洗浄し、少なくとも純度９０％のペルゴリドを得ることを特徴とする方法。
【請求項２】
第１中間混合物における溶媒がＮ−メチルピロリジノンである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
第２中間混合物における塩基性溶媒がピリジンである請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
コーンフェルド（Ｋｏｒｎｆｅｌｄ）及びバッチ（Ｂａｃｈ）らの米国特許第４，１６６，１８２号に記載されているペルゴリドは、パーキンソン病の処置に特に有用な周知の薬物である。本発明は、安全かつ容易に入手し得る原料を用いる、ペルゴリドを高純度かつ優れた収率で合成するための迅速であり経済的な方法に関する。本発明は有機化学及び薬化学の分野に属する。
本発明によれば、格別に良好な経済性を備えた出発及び中間化合物が提供され、また純粋な生成物を高収率で製造できるのであるが、その最も特別な利点は、取り扱いと加工の際に危険をはらみ、危険をもたらす中間体を単離しなくてよい点である。従って、本発明の利用によって、操作者の安全性の面と反応の環境の面での重要な利点が提供される。
【０００２】
本発明は、ペルゴリドを製造するためのワン−ポット反応であって、カルシウム、マグネシウム又はアルカリ金属の重炭酸塩もしくは炭酸塩、並びにＮ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルプロピレン尿素及びジメチルエチレン尿素の中から選ばれる溶媒の存在下、８，９−ジヒドロエリモクラビンが実質的に消費されるまで該８，９−ジヒドロエリモクラビンを１−ヨードプロパンと高められた温度において反応させて第１中間混合物を調製し、；
ピリジン、ピコリン及びルチジンの中から選ばれる塩基性溶媒を大量に用いて該第１中間混合物を希釈し、得られた希釈混合物を低温度になるまで冷却し、それをトルエン−又はＣ１−Ｃ３アルカンスルホニル・ハライドと混合し、そして該第１中間混合物が実質的に消費されるまで低温度で反応を続行して第２中間混合物を調製し、；
その冷えた第２中間混合物をアルカリ金属チオメトキシドの冷溶液と混合し、該第２中間混合物が実質的に消費されるまで、高められた温度で反応を続行して粗製のペルゴリド混合物を調製し、；
得られた粗製のペルゴリド混合物を水で希釈して固形のペルゴリドを入手し、得られたペルゴリドを水で洗浄して、少なくとも純度９０％のペルゴリドを得ることを特徴とする方法に関する。
【０００３】
本明細書では、すべての量、割合、比率などは特に明記しない限り重量単位で表している。すべての温度は℃で表している。
本発明の方法は、米国特許第４，１６６，１８２号にてＫｏｒｎｆｅｌｄ及びＢａｃｈによって開示された８，９−ジヒドロエリモクラビンから開始される。これは、Ｇｅｄｅｏｎ  Ｒｉｃｈｔｅｒ  ｏｆ  Ｂｕｄａｐｅｓｔ，ハンガリー、及びＫａｗａｋｅｎ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，Ｌｉｄ．，東京，日本から現在販売されている。
本発明の反応を行うには、この出発物質を１−ヨードプロパンと反応させ、第１中間体を製造し、次いで該第１中間体をトルエン又はＣ１−Ｃ３アルカンスルホニル・ハライドと反応させ、第２中間体を製造し、次いでこの中間体をアルカリ金属チオメトキシドと反応させてペルゴリドを製造し、これを単離し、水で単純に洗浄して精製する。この反応は以下の反応式で概略示される。
【０００４】
【化１】
0003580565.tif 000002
【０００５】
上記のように、第１及び第２中間体は単離しておらず、この連続した中間混合物に試薬を単に添加していくことによって連続反応を行う。
反応の開始は、出発物質、少し過剰の１−ヨードプロパン、重炭酸塩又は炭酸塩、及び溶媒、好ましくはＮ−メチルピロリジノンを適当な大きさの反応容器中で混合することによって行う。過剰量の１−ヨードプロパンとしては、約１．０５−約２当量、最も好ましくは約１．１−約１．３当量を使用するが、塩基は若干量、例えば約０．０１−約０．３当量を使用する。好ましい塩基は炭酸ナトリウムであるが、重炭酸及び炭酸カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、カリウム及びリチウムも適切である。
この段階の反応物は極めて濃縮されることがあるので、極く少量ではあるが溶媒が必要である。例えば、Ｎ−メチルピロリジノンを使用すると、８，９−ジヒドロエリモクラビン量に対して約１−４容量だけ、最も好ましくは約２容量が必要である。
【０００６】
反応容器は、乾燥窒素などの不活性雰囲気下に保持すべきであり、反応混合物は約５０−約１００℃、最も好ましくは約６５−約８５℃などの、高められた温度に暖める。反応混合物は、好ましくは撹拌下に高められた温度に保持し、出発物質を実質的にすべて消費させる。これには通常約７５℃で約３−約５時間かかる。反応の進行は、水性アセトニトリル緩衝液で溶離させるニトリル処理シリカカラムを使用するクロマトグラフィーによってモニターできる。最も好ましくは、クロマトグラフィーによる測定により、出発物質の約９９％が消失するまで反応を続行する。
反応が所望の程度にまで進行したなら、得られた反応混合物を３０℃以下の温度にまで冷却する。反応の次の工程は即座に行うことができるが、第１中間体は全く安定であるのでその必要はない。従って、第１中間混合物は、残りの反応を行うまでの数週間も長い期間、室温において不活性雰囲気下に保存することができる。
【０００７】
第１中間混合物は、不活性雰囲気下のままで大量のピリジン、ピコリン又はルチジンで希釈する。塩基性溶媒の量は、第１中間混合物中の溶媒量に基づいて約３容量−約１０容量の範囲とすべきである。最も好ましくは、約４−約７容量、特に約５容量の塩基性溶媒を用いる。好ましい塩基性溶媒はピリジンである。次いで、希釈した中間混合物を約−５０℃から約０℃に、最も好ましくは約−１０℃の低い温度にまで冷却する。約０℃以上に確実に上昇させず、その温度を維持しつつ、スルホニル・ハライドをゆっくりと添加する。最も好ましいハライド体はメタンスルホニル・クロリドであるが、トルエン−、メタン−、エタン−、及びｎ−プロパンスルホニル・ブロミド、クロリド、及びヨーダイド体も使用でき、特にクロリド体が好ましく、より好ましくはＣ１−Ｃ２アルカンスルホニル・クロリドである。このハライド体は実質的に過剰量で使用し、最も好ましくは約２．５当量であるが、約１．５−約５当量の範囲で使用する。
【０００８】
低温度が要件となるため、スルホニル・ハライドの添加はゆっくりでなければならず、またその添加の間に第２中間混合物の反応は殆ど起こる。つまり、第１中間体が実質的に完全に消費されるにはさらに添加後約１−３時間の反応時間しか必要でないことが普通に見いだされている。反応の進行は上記のクロマトグラフィーによって追跡することができる。
第２中間体は特別安定ではないので、第２中間混合物は本発明反応の最終工程前に１又は２日以上保存すべきでない。第２中間体を保存しなければならない場合は、既述のように低温度にするべきである。
【０００９】
第２中間体をナトリウム、カリウム又はリチウム・チオメトキシドと反応させてペルゴリドに変換する。出発化合物の量に対して約５−約１５当量の範囲である大過剰のチオメトキシド体を使用する。約８−約１４当量を使用するのが好ましく、最も好ましくは約１２当量である。チオメトキシド体は、メタンチオールをアルカリ金属メトキシドと反応させて同系（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で製造するのが簡便であり、この反応は容易に実施され、好ましくは上記の低温度で行う。チオメトキシド体を同系で製造する場合は、反応混合物に侵入するメトキシド体が残らないように、メタンチオールは少し過剰か中程度に過剰の量で使用することが重要である。
この反応は水の存在によっては妨害されないので、上記のチオメトキシド体は水溶液として加えることができ、最も簡便には水性溶媒中、又は乾燥有機溶媒中である。この溶媒としては第１中間混合物中に使用したものと同じ溶媒を使用するのが好ましく、又はジメチルホルムアミド、及びジメチルアセトアミドなどのアミド類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アルカノール類、及び他の水混和性溶媒の中から選択する。
【００１０】
チオメトキシド体の溶液を冷えた第２中間混合物と低温度にて混合し、両物質ともに上記の低温度であるが、最も好ましくは約−１０℃の温度である。一方を他方に添加するには、第１混合物の温度を環境温度以下に保持させるため、制御速度で行う。添加が完了したなら、温度を上昇させ、得られた混合物を即座に上述の高められた温度、最も好ましくは約８０℃に加温すればよい。反応混合物の濃度に応じて、混合物を良好に撹拌できるよう充分な溶媒を加えることが必要な場合がある。反応は、第２中間体が実質的に消費されてペルゴリドに変換するまで続行させればよく、それには約８０℃で例えば約１−４時間など数時間を要するが、より低温で行う場合にはさらに長い時間が必要となるは当然であり、これは通常の有機反応にて観察されるのと同様である。この最終反応の進行は、上記のクロマトグラフィーによって追跡することができる。
【００１１】
第２中間体が消費され、所望の程度にまで反応が完了したなら、粗製のペルゴリド混合物を水で希釈する。水は適量が必要になるだけであり、最も好ましくは粗製のペルゴリド混合物の容量の約１−約５倍の量であるが、この水の量は、ペルゴリドが水に実質的に不溶性であるので実際上は重要でない。ペルゴリドは即座に沈殿するので、それを常法により洗浄し、水洗液から分離し、さらに洗浄して実質的に純粋なペルゴリドを入手すると、これはクロマトグラフィー分析によれば、少なくとも９０％の純度を有する。
【００１２】
ペルゴリドはそのメタンスルホン酸塩の形態で医薬品として市販され、使用されている。本発明のワン−ポット反応が終了したなら、そのペルゴリド生成物はクロマトグラフィーによって精製するのが好ましく、次いでＭｉｓｎｅｒの米国特許第４，７８２，１５２号に示されているように、それを医薬用のメタンスルホン酸塩に変換する。
本発明を十分に理解できるよう、以下に実施例を記載して本発明をさらに詳細に説明する。
この実施例は、本発明の実施が成功を収めるように本発明の操作を説明するものである。
【００１３】
実施例
第１中間体
撹拌フラスコに８，９−ジヒドロエリモクラビン［Ｋａｗａｋｅｎ］１２．８ｇ、１−ヨードプロパン１０．６ｇ、無水炭酸ナトリウム０．４２ｇ、及びモレキュラー・シーブで乾燥したＮ−メチルピロリジノン２５ｍｌ  を加えた。得られた混合物は窒素雰囲気を維持させつつ撹拌し、７５℃に加温した。
一定温度で約１８時間反応を行い、次いで４：１＝メタノール：０．１Ｍ  酢酸アンモニウムで溶出して２９０ｎｍで検出するＺｏｒｂａｘ  ＣＮ  カラムの液体クロマトグラフィーによって分析した。（Ｚｏｒｂａｘ  ＣＮ  はデュポン社から入手した）  反応混合物中に８，９−ジヒドロエリモクラビンが検出されなくなったら、それは第１中間体に完全に変換していることを示している。
約３９ｍｌ  容量の反応混合物を等量の５つの試料に分割し、それらを以後の実験に使用した。
【００１４】
第２中間体
窒素挿入口、氷浴、温度計及び撹拌装置を備えた１００ｍｌ  容量フラスコ中にて、先に得た第１中間混合物の試料１つを乾燥窒素の雰囲気下、モレキュラー・シーブで乾燥したピリジン３９ｍｌ  と混合した。その溶液を０℃に冷却し、反応混合物の温度が５℃を越えないよう注意してメタンスルホニル・クロリド２．８６ｇを滴加した。添加時間は約８分であった。
得られた反応混合物を先の工程で説明した液体クロマトグラフィーによってモニターし、約０℃での１時間の撹拌により、その混合物は５．９％の第１中間体を含有していることが判明した。２．５時間後、第１中間体の含量は約４％に低下しており、その反応混合物を本発明方法の次工程に用いた。
【００１５】
ナトリウム・チオメトキシド
モレキュラー・シーブで乾燥したＮ−メチルピロリジノン３０ｍｌ  を窒素雰囲気下にフラスコに移し、−５℃に冷却した。次いで、メタンチオール６．２ｍｌ  及び粉末水酸化ナトリウム４．０ｇを加えた。混合物の温度は即座に５℃に上昇するが、その混合物を冷却し、温度を約−２℃に維持しつつ１時間撹拌した。
【００１６】
ペルゴリド
上記の混合物に第２中間混合物を加えると、発熱して温度は２１℃に上昇した。この混合物を環境温度で１５分間撹拌し、次いで８０℃に加熱し、その温度で２時間撹拌した。次に、水６０ｍｌ  を加えて反応を停止させ、得られた水性混合物を５℃に冷却して濾過した。得られた固形物を水６０ｍｌ  で洗浄し、真空オーブン中、５０℃で一晩乾燥した。その乾燥固形物を分析すると、純度９４．１％のペルゴリドであることが判明した。収量は２．８６ｇであり、これは出発物質８，９−ジヒドロエリモクラビンに基づくと９０．８％と等価であった。