(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
３位に置換基を有するアニリンを出発物質とするＤｏｅｂｎｅｒ−Ｍｉｌｌｅｒ反応により得たキナルジン異性体のうち、７位に置換基を有するキナルジンを単離するもので、キナルジン異性体を含む反応液に塩化亜鉛を添加してキナルジン異性体を塩酸・塩化亜鉛錯体としたのち、脂肪族ケトン類を添加して析出した結晶を濾別することを特徴とするキナルジン異性体の分離方法。
【請求項２】
脂肪族ケトン類が、アセトン、シクロヘキサノン、メチルイソブチルケトンまたはメチルエチルケトンである請求項１記載のキナルジン異性体の分離方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、３位に置換基を有するアニリンを出発物質として、Ｄｏｅｂｎｅｒ−Ｍｉｌｌｅｒ法により得たキナルジン異性体のうち、７位に置換基を有する７位置換キナルジンの分離方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
キナルジン異性体は、Ｄｏｅｂｎｅｒ−Ｍｉｌｌｅｒ反応（Ｄｏｅｂｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｅｒ．，１４，２８１６（１８８１））による製造法が、１００年以上もの間利用されてきた。しかし、３位に置換基を有するアニリンを出発物質とするＤｏｅｂｎｅｒ−Ｍｉｌｌｅｒ反応により得られるキナルジン類は、５位と７位に置換基を有する異性体が生成する。このうち、７位に置換基を有する７位置換キナルジンは、医薬品の中間体として有用であるが、単離すると、収率が低いことに加え、純度に問題がある。
【０００３】
キナルジン異性体の分離方法としては、例えば、Ａ．Ｍ．Ｓｐｉｖｅｙ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，２６５６（１９４９）に開示のピクリン酸塩にする方法、Ｗ．Ｐ．Ｕｔｅｒｍｏｈｌｅｎ  ｅｔ．Ｊ．Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，８，５４４（１９４３）に開示の蒸留法を用いるのが、一般的である。また、他の方法としては、Ｌｅｉｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４２，９１１（１９７１）に開示されている、キナルジン異性体の塩酸・塩化亜鉛錯体として単離する方法、Ｚ．Ｓｏｎｇ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｃ  Ｃｈｅｍ．，３０，１７（１９９３）に開示されている、キナルジン異性体を塩化亜鉛を用いて塩化亜鉛錯体としたのち、分離溶媒としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を用いて７位置換キナルジンを単離する方法、ドイツ特許第３９３２１３６号の明細書に開示されている、酸として酒石酸を用い、７−クロロキナルジンを単離する方法がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
上記ピクリン酸塩にする方法や蒸留法では、５位置換と７位置換のキナルジン異性体の物性が近似しているため、７位置換キナルジンを単離しても、７位置換キナルジンの純度が低いばかりでなく、収率も低くなる。また、キナルジン異性体の塩酸・塩化亜鉛錯体として単離する方法は、重合物が多く生成しているため、単離が難しい。塩化亜鉛錯体としたのち、分離溶媒としてテトラヒドロフランを用いる方法は、テトラヒドロフランはエーテル系溶媒であり、取扱いにくく、かつ高価であること、本発明者らの実験によると、キナルジン異性体のテトラヒドロフランへの溶解量が多くなり、単離収量が減量することが判明した。
【０００５】
本発明の目的は、上記従来技術の欠点を解消し、キナルジン異性体のうち、７位に置換基を有する７位置換キナルジンを、高純度で、かつ高収率で単離できるキナルジン異性体の分離方法を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明のキナルジン異性体の分離方法は、３位に置換基を有する３位置換アニリンを出発物質とするＤｏｅｂｎｅｒ−Ｍｉｌｌｅｒ反応により得たキナルジン異性体のうち、７位置換キナルジンを単離するもので、キナルジン異性体を含む反応液に塩化亜鉛を添加して撹拌反応させ、キナルジン異性体を塩酸・塩化亜鉛錯体としたのち、脂肪族ケトン類を添加して析出した結晶を濾別するのである。
【０００７】
このように、キナルジン異性体を塩酸・塩化亜鉛錯体としたのち、脂肪族ケトン類を添加して析出した結晶を濾別することによって、７位置換キナルジンを高純度で、かつ高収率で単離することができる。
【０００８】
本発明で使用する脂肪族ケトン類としては、アセトン、シクロヘキサノン、メチルイソブチルケトンまたはメチルエチルケトンを挙げることができる。
【０００９】
【発明の実施の形態】
出発物質である３位に置換基を有するアニリンとしては、下記の化１に示すＲ１の置換基が、メチル、エチル、プロピル、ブチル等のアルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等のアルコキシル基、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素のハロゲン基、フェニル、トリル、キシリル、ヒドロキシフェニル等のアリール基で、化１に示すＲ２が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル等のアルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等のアルコキシル基、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素のハロゲン基、フェニル、トリル、キシリル、ヒドロキシフェニル等のアリール基のものを使用できる。
【００１０】
【化１】
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【００１１】
本発明における３位に置換基を有するアニリンとクロトンアルデヒドとの反応は、濃塩酸存在下に加熱、撹拌しつつ、冷却・還流させながら実施する。反応は、７５〜１１０℃で行う。
【００１２】
上記反応における３位置換アニリンに対するクロトンアルデヒドの添加量は、等モル以上、例えば、１．１倍モル〜１．３倍モルとやや余分に用いる。３位置換アニリンに対する濃塩酸の量は、３位置換アニリン１モルに対し、塩酸換算で１．０倍〜１０倍モル、好ましくは１．５倍〜５倍モル用いる。
【００１３】
上記反応により生成するキナルジン異性体は、化２に示す７位に置換基を有するキナルジン、化３に示す５位に置換基を有するキナルジンで、Ｒ１の置換基が、メチル、エチル、プロピル、ブチル等のアルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等のアルコキシル基、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素のハロゲン基、フェニル、トリル、キシリル、ヒドロキシフェニル等のアリール基であり、Ｒ２が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル等のアメキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等のアルコキシル基、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素のハロゲン基、フェニル、トリル、キシリル、ヒドロキシフェニル等のアリール基のものである。
【００１４】
【化２】
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【００１５】
【化３】
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【００１６】
上記反応後の反応液からのキナルジン異性体の分離には、塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）と脂肪族ケトン類を添加し、キナルジン異性体を塩酸・塩化亜鉛錯体として濾別回収する。反応液に添加する塩化亜鉛量は、出発物質である３位置換アニリンに対して０．０１〜２０倍モル、好ましくは０．１〜５倍モルである。処理温度は、０℃〜１５０℃、好ましくは１０℃〜溶媒の沸点未満である。
【００１７】
本発明の錯体分離溶媒である脂肪族ケトン類は、上記塩化亜鉛とともに添加する。脂肪族ケトン類の添加量は、前記反応液重量に対して１０〜２００重量％、好ましくは、３０〜１００重量％である。
【００１８】
反応液に塩化亜鉛、脂肪族ケトン類を添加して所定時間、例えば０．５〜１時間撹拌すると、キナルジン異性体が塩酸・塩化亜鉛錯体として析出する。このキナルジン異性体の塩酸・塩化亜鉛錯体を濾過すれば、７位置換キナルジンを高純度で含む塩酸・塩化亜鉛錯体を得ることができる。
【００１９】
７位置換キナルジンを高純度で含む塩酸・塩化亜鉛錯体は、アンモニア水で分解すれば、高純度の７位置換キナルジンを高収率で得ることができる。
【００２０】
【実施例】
実施例１
撹拌機、還流コンデンサー付きの容量２ｌの三方フラスコに３−クロロアニリン１２７．６ｇ（１ｍｏｌ）、市販の塩酸濃度３７．２％の濃塩酸３００ｇを仕込み、１００℃に加熱した。容量２５０ｍｌの添加用漏斗を、このフラスコに取付け、クロトンアルデヒド８０ｇ（１．１４ｍｏｌ）で満たした。フラスコ中の混合物を撹拌・加熱し、還流しつつ、クロトンアルデヒドを６０分間に亘って撹拌しながら滴下し反応させた。反応物から試料を採取し、内部標準物質としてビフェニルまたはナフタレン（ピークがビフェニルと重なったとき）を用いたガスクロマトグラフィー（ＧＣ／ＩＳ）により分析したところ、７−クロロキナルジンの反応収率は２５％（クロロキナルジンの反応収率３８％）で、反応液中の７−クロロキナルジン濃度は８．８重量％、５−クロロキナルジン濃度は４．５重量％であった。
【００２１】
反応終了後、反応液に塩化亜鉛１３５ｇ、アセトン２００ｇを添加し、３０℃で０．５時間撹拌した。この液を濾過して得られた粗結晶をアンモニアで分解し、ガスクロマトグラフィーを用いて分析した。その結果、５−クロロキナルジン２．８％、７−クロロキナルジン９７．２％の割合で含有する塩酸・塩化亜鉛錯体を得た。この塩酸・塩化亜鉛錯体をシクロヘキサンと濃度２５％のアンモニア水を用いて分解抽出したのち、有機層より得られた結晶を濾別し、純度９９．３％の７−クロロキナルジン３６ｇを得た。その結果を表１に示す。なお、表１中の選択率は、単離したクロロキナルジン錯体中の７−クロロキナルジン含有率、回収率は、反応液からの７−クロロキナルジン収率である。単位はモル％である。
【００２２】
実施例２〜４
溶媒種をアセトンからシクロヘキサノン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトンに代えた以外は、実施例１と同一条件で実施した。その結果を実施例１とともに表１に示す。
【００２３】
【表１】
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【００２４】
表１に示すとおり、実施例１〜４においては、いずれも選択率が９３％以上、回収率が８８％以上と、高選択率、高回収率を示している。
【００２５】
実施例５〜８
実施例１〜４で原料として用いた３−クロロアニリンに代えて、３−ブロモアニリン、３−フルオロアニリン、３−クロロ−４−フルオロアニリン、３−メトキシアニリンを用いた以外は、実施例１と同一条件で実施した。その結果を表２に示す。
【００２６】
【表２】
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【００２７】
表２に示すとおり、実施例５〜８においては、いずれも選択率が９０％以上、回収率が８７％以上と、高選択率、高回収率を示している。
【００２８】
比較例１〜６
溶媒種をアセトンから酢酸エチル、酢酸ブチル、メタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフランに代えて使用した場合および溶媒を使用しない以外は、実施例１と同一条件で実施した。その結果を表３に示す。
【００２９】
【表３】
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【００３０】
表３に示すとおり、比較例１〜５の溶媒を使用すると、いずれも選択率が９２％以上と高い値を示しているが、回収率が５２〜７７％と本発明に比較して低い値を示している。
【００３１】
【発明の効果】
本発明のキナルジン異性体の分離方法は、キナルジン異性体を塩酸・塩化亜鉛錯体としたのち、脂肪族ケトン類を添加して析出した結晶を濾別することによって、７位置換キナルジンを高純度、高収率で得ることができる。