(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0003573480.tif 000007
（式中、Ｒ１は水素原子あるいは炭素原子数１〜６のアルキル基、Ｒ２は炭素原子数４〜８個のシクロアルキル基、炭素原子数５〜９個のシクロアルキルメチル基または炭素原子数１〜４個のアルキル基で置換された炭素原子数５〜７個のシクロアルキル基を示し、ｎは０または１を示す。）で表されるプロスタグランジン誘導体またはその塩。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化２】
0003573480.tif 000008
（式中、Ｒ１は水素原子あるいは炭素原子数１〜６のアルキル基、Ｒ２は炭素原子数４〜８個のシクロアルキル基、炭素原子数５〜９個のシクロアルキルメチル基または炭素原子数１〜４個のアルキル基で置換された炭素原子数５〜７個のシクロアルキル基を示し、ｎは０または１を示す。）で表されるプロスタグランジン誘導体またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする眼圧下降剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は新規な（９Ｒ−クロロ）プロスタグランジン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
プロスタグランジン（以下ＰＧと略称する）およびその誘導体は微量で種々の重要な生理作用を発揮する。このため、医薬への応用を意図して天然ＰＧ及び夥しい数のその誘導体について、これらの合成と生物活性の検討が行なわれてきている。その結果は多数の文献をはじめ、特開昭５２−１００４４６号公報（米国特許第４，０２９，６８１号）、特表平２−５０２００９号公報（ＷＯ８９／００５５９号）などで報告されている。ＰＧおよびその誘導体は、血管拡張作用、起炎作用、血小板凝集作用、子宮筋収縮作用、腸管収縮作用等の作用を有することが知られている。また、ＰＧおよびその誘導体の中には、眼圧下降作用を有するものも知られている。しかしこれらの化合物は、一過性の眼圧上昇を伴い、また結膜、紅彩に充血が認められ、さらには流涙、眼脂、閉眼などの副作用が認められる。このため、眼圧下降剤あるいは緑内障治療剤としての使用には問題があった。また、特表平２−５０２００９号公報は、９位がハロゲンで置換された一群のＰＧ誘導体を開示しているが、眼圧下降作用、副作用等を考慮すると、その作用は十分に満足できるものではなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、新規なＰＧ誘導体の提供、および強力な眼圧下降作用を有し、ＰＧ誘導体に見られる結膜、紅彩での強い充血、閉眼、流涙などの副作用が全く認められないかあるいは著しく軽減されたＰＧ誘導体の提供を目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意研究を進めた結果、α鎖にインターフェニレンの構造を有し、９位にＲ−立体配置の塩素原子を有し、かつ１３，１４位に３重結合を有するある特定のＰＧ誘導体が前記課題を解決できることを見いだし、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、式（Ｉ）
【０００５】
【化３】
0003573480.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒ１は水素原子あるいは炭素原子数１〜６、好ましくは炭素原子数１〜４のアルキル基、Ｒ２は炭素原子数４〜８個のシクロアルキル基、炭素原子数５〜９個のシクロアルキルメチル基または炭素原子数１〜４個のアルキル基で置換された炭素原子数５〜７個のシクロアルキル基を示し、ｎは０または１を示す。）で表されるプロスタグランジン誘導体またはその塩である。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、例えば以下に挙げる方法により合成できる。その反応式を次に示す。
【０００７】
【化４】
0003573480.tif 000003
【０００８】
【化５】
0003573480.tif 000004
【０００９】
（反応式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を示し、Ｅｔはエチル基を示し、ＥＥはエトキシエチル基を示し、Ｒ２は式（Ｉ）のＲ２と同じ意味を示し、Ｒ３は式（Ｉ）のＲ１から水素原子を除いたものと同じ意味を示す。）。
【００１０】
すなわち，まず、佐藤らの方法［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第５３巻、第５５９０ページ（１９８８年）］により公知である式（ＩＩ）の化合物に式（ＩＩＩ）の有機アルミニウム化合物を反応させてＰＧにω−側鎖を導入し式（ＩＶ）の化合物とする。一方、式（Ｖ）で表されるブロモベンゼン誘導体にｔーブチルリチウムと２−チエニルシアノキュープレイトとを反応させた化合物に先の式（ＩＶ）の化合物を反応させてＰＧのα−側鎖を導入し式（ＶＩ）の化合物とする。次にこれをリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロハイドライドにて立体選択的に還元し、式（ＶＩＩ）の化合物とした後にエトキシエチル基を脱保護し式（ＶＩＩＩ）の化合物とする。式（ＶＩＩＩ）の化合物はナトリウムハイドライドを用いブロモ酢酸エステルを反応させると式（ＩＸ）の化合物が得られる。ついで、式（ＩＸ）の化合物の水酸基をメタンスルホニルクロライドでメシル化した後、テトラｎ−ブチルアンモニウムクロライドと反応させクロロ置換体（Ｘ）とし、更にフッ化水素酸で水酸基の保護基をはずし式（Ｉａ）の化合物（（Ｉ）でＲ１が炭素数１〜６のアルキル基の化合物）とする。ここで、ブロム化、フッ素化も通常の条件にて行いブロモ、フルオロ置換体とすることができる。ブロム化は例えばアセトニトリル中四臭化炭素を用い、トリフェニルフォスフィン、ピリジン存在下反応することにより、またフッ素化は例えば、塩化メチレン中、ジメチルアミノサルファートトリフロリド（ＤＡＳＴ）を反応させて得ることができる。式（Ｉａ）の化合物は水酸化リチウムで加水分解することにより式（Ｉｂ）の化合物（（Ｉ）でＲ１が水素原子の化合物）が得られる。
【００１１】
本発明において、炭素原子数１〜４個のアルキル基とは直鎖状または分鎖状のものである。これらアルキル基で置換された炭素原子数５〜７個のシクロアルキル基としては、例えば２−メチルシクロペンチル基、３−メチルシクロペンチル基、４−メチルシクロペンチル基、２−メチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、２−メチルシクロヘプチル基などを挙げることができる。
【００１２】
本発明のＰＧ誘導体は、塩であってもあるいはカルボキシル基がエステル化されていてもよい。塩としては生理学的に許容し得る塩であればよい。例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、アルミニウムなどの金属との塩、あるいはアンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノメチルモノエタノールアミン、トロメタミン、リジン、テトラアルキルアンモニウムなどの塩である。エステルとしては、生理学的に許容し得るアルキルエステルであればよい。例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等の直鎖または側鎖を有する炭素原子数１〜６のアルキルエステルである。
本発明においては、Ｒ２がシクロヘキシル基またはシクロペンチルメチル基である化合物が特に好ましい。
【００１３】
本発明による点眼剤としては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤等であってよい。水性の溶液剤、懸濁剤用希釈剤としては蒸留水、生理食塩水が例示される。非水性の溶液剤、懸濁剤用希釈剤としては食物油、流動パラフィン、プロピレングリコール等が例示される。さらに塩化ナトリウム、塩化フェドリン等の等張化剤、ホウ酸緩衝液等の緩衝剤を用いることもできる。また、亜硫酸ナトリウム、炭酸ナトリウム等の安定剤、グリセリン、カルボキシメチルセルロース等の粘稠剤等、点眼剤として常用される各種の添加剤を加えることもできる。
本発明による眼軟膏としては、ワセリン、プラスチベース等を基剤とし、これにポリソルベート等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース等のゼリー剤等を含ませてもよい。
本発明の眼圧下降剤は、眼圧下降作用を利用して緑内障治療剤として利用できる。緑内障治療剤として用いるときは、従来のコリン系眼圧下降剤、縮瞳剤としてのサリチル酸フイゾスチグミン、塩酸ピロカルビン等、静注用高浸透圧剤としてのマンニトール、グリセリン等、あるいは他の炎症疾患予防および治療にペニシリン、サルファ剤、クロラムフェニコール等を配合することもできる。
【００１４】
【発明の効果】
本発明の化合物は、後記試験例から明らかなように眼圧降下作用が強く、また副作用もほとんどみられないことから緑内障をはじめとする、眼圧低下が望まれる種種の疾患及び症状の処置に対して有用である。
【００１５】
以下、本発明の降下を試験例により具体的に説明する。
試験例  ［ウサギ眼圧下降作用］
試験法にあたっては、以下の文献を参考にした。
日眼会誌、９６巻、４号、４６２ページ、１９９２年
Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｐｔｈａｌｏｍｏｇｙ，  ７２巻、４６１ページ、１９８８年
ウサギ（白色家兎；２．０〜２．５Ｋｇ）を経口投与用固定器に入れ眼下用キシロカイン液（藤沢）１〜２滴を点眼して角膜表面麻酔を施した後、電子眼圧計（ＡＬＣＯＮ）を用いウサギの角膜にセンサーのついたシリコンゴム膜を当ててセンサー内のガス圧を眼圧値として測定し１５分間隔で３回、各両眼の眼圧（Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）をとって平均した値をコントロールとした。
ウサギの左目に本発明化合物（１０−８，１０−７，１０−６ｍｏｌ／５０μｌ）を右目にＶｅｈｉｃｌｅ（１０％，ｓａｌｉｎｅ溶液５０μｌ）を点眼投与し０．５，１，２，３，時間まで眼圧を測定した。なお、ウサギは１群４羽とした。本発明化合物としては、製造例１および２で得られた化合物を使用した。
統計解析は、点眼前の眼圧と各測定時点の眼圧との比較をｐａｉｒｄｅｄ  Ｔ−検定法を測定した。有意水準は両側危険率５％とし、危険率５％未満のものを有意差ありと判定した。
【００１６】
【結果】
各種濃度の本発明化合物点眼液（１０−８，１０−７，１０−６ｍｏｌ／５０  μｌ）をウサギに点眼し眼圧の経時変化を調べた（図１〜４）。
発明化合物点眼液の投与により、眼圧は速やかに下降し、有意な眼圧下降が投与１〜２時間後より観察された。１０−８，１０−７ｍｏｌ／５０  μｌでは安定な眼圧下降作用がみられ、ほとんど副作用は観察されなかった。またいずれの用量群においても眼圧下降に先立つ眼圧の上昇は観察されなかった。一方、Ｖｅｈｉｃｌｅ  を投与した他眼においては投与前値と比べ、有意な変化はみられずまた副作用もみられなっかった。
図１〜４中、ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ、縮瞳、紅彩、結膜に対する記号は次の意味を有する。
ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ−：通常の状態で異常が認められない。
縮瞳−：縮瞳は認められない（ウサギの平均瞳孔径７ｍｍ）。
＋：縮瞳が認められる（薬物点眼投与後、瞳孔径が１．５ｍｍ以上小さくなった時）。
紅彩−：充血は認められない（紅彩は白色）。
結膜−：充血は認められない。
【００１７】
製造例１  ３−オキサ−４、７−ｏ−インタ−フェニレン−９−デオキシ−９β−クロロ−１３、１４−ジデヒドロ−５、６、１６、１７、１８、１９、２０−ヘプタノル−１５−シクロヘキシル−ＰＧＦ１αの製造
【００１８】
【化６】
0003573480.tif 000005
【００１９】
（１）（３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−シクロヘキシルプロパ−１−イン（３．６１ｇ）をベンゼン２８．８ｍｌに溶解し、０℃でｎ−ブチルリチウム（１．９５Ｍ、ヘキサン溶液、６．４ｍｌ）を加え、同温度で３０分間攪拌した。この溶液に０℃でジエチルアルミニウムクロリド（０．９７Ｍ，ヘキサン溶液、１４．８ｍｌ）を加え、室温まで昇温後３０分間攪拌した。
この溶液に室温で（４Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）メチル−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）ペント−２−エン−１−オン（０．２５Ｍ，ヘキサン溶液、３８．４ｍｌ）を加え、１５分間攪拌した。
反応液をヘキサン（１００ｍｌ）−飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）−塩酸水溶液（３ｍ，３０ｍｌ）の混合液に攪拌しながら注いだ後、有機層を分離し、飽和重曹水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。得られた有機層の乾燥、濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン−エーテル＝１０：１）で精製して（３Ｒ，４Ｒ）−２−メチレン−３−［（３’Ｓ）−３’−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−シクロヘキシルプロパ−１’−イニル］−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル）シクロペンタン−１−オン３．６９ｇを得た。
【００２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．０７，０．０８  ａｎｄ  ０．１２（３ｓ，１２Ｈ），０．８８（ｓ，１８Ｈ），０．９２−１．９２（ｍ，１１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．５８（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．３２（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：
２９３０，２８５０，１７３５，１６４０，１４７０，１３８０，１２５５，１１０５，８３０，７７０ｃｍ−１。
【００２１】
（２）ｏ−（１−エトキシエチルオキシ）メチル−ブロモベンゼン（１．５８ｇ，６．０８ｍｍｏｌ）のエーテル（１２．２ｍｌ）溶液に、−７８℃でｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（３．５８ｍｌ，１．７Ｍ，６．０８ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間攪拌した後、続いて（２−チエニル）Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉのテトラヒドロフラン溶液（３０．４ｍｌ，０．２５Ｍ，７．６０ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１０分間攪拌した後、（１）で得た化合物（１．４５ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（１２．２ｍｌ）を滴下した。攪拌しながら、約１時間かけて室温に昇温した後、反応液をヘキサン（１００ｍｌ）−飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）の混合液中に攪拌しながら注いだ。有機層を分離し，水層をヘキサン（５０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、続いて濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒；ヘキサン：エーテル＝６：１）により精製し、２−デカルボキシ−４、７−ｏ−インターフェニレン−２，３，５，６，１６，１７，１８，１９，２０−ノナノル−４−（１−エトキシエチルオキシ）−１５−シクロヘキシル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ１  １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）１．１２ｇを得た。
【００２２】
（３）（２）で得た化合物（１．１２ｇ，１．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３．６ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、Ｌ−セレクトライド（３．４ｍｌ，１Ｍのテトラヒドロフラン溶液，３．４１ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１時間攪拌した後、約１時間かけて、室温に昇温した。これに、３５％過酸化水素水溶液（３ｍｌ）を滴下した後、室温で１５分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）とヘキサン（５０ｍｌ）を加えた後、有機層を分離し、水層をヘキサン（３０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：エーテル＝５：１）により精製して２−デカルボキシ−４、７−ｏ−インターフェニレン−２，３，５，６，１６，１７，１８，１９，２０−ノナノル−４−（１−エトキシエチルオキシ）−１５−シクロヘキシル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＦ１α１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）を得た。
【００２３】
（４）（３）で得た化合物のｉ−ＰｒＯＨ（７．５ｍｌ）とエーテル（７．５ｍｌ）溶液に、ピリジウム  ｐ−トルエンスルホネート（２１．４ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間攪拌した。エーテル（２０ｍｌ）続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加えた後、有機層を分離し、水層をエーテル（２×１０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−デカルボキシ−４、７−ｏ−インターフェニレン−２，３，５，６，１６，１７，１８，１９，２０−ノナノル−４−ヒドロキシ−１５−シクロヘキシル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＦ１α  １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）  ６４５．４ｍｇを得た。
【００２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．１０，０．１１，０．１３ａｎｄ０．１４（４ｓ，１２Ｈ），０．９１ａｎｄ０．９２（２ｓ，１８Ｈ），０．９５−１．３２（ｍ，５Ｈ），１．４０−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．８２（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２，６．１，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３２−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．３７（ｍ，４Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１３９．２，１３９．０，１３０．４，１２９．７，１２８．１，１２６．３，１１１．５，８５．５，８３．９，８０．１，７２．９，６７．９，６３．３，５５．８，４５．２，４５．０，４３．０，２９．９，２８．８，２８．７，２６．６，２６．０，２５．８，１８．３，１７．９，−４．３，−４．７，−４．９。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：
３３４０，２９００，２２２５，１６００，１４５０，１３８０，１３２０，１２５０，１１００，９３０，８３５，７７５ｃｍ−１。
【００２５】
（５）（４）で得た化合物（６４５．４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）とＢｕ４Ｎ・ＨＳＯ４（３７．３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）−２５％水酸化ナトリウム水溶液（５．５ｍｌ）の溶液に、２−ブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル（０．２１ｍｌ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。有機層を分離し、水層をヘキサン（１５ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。濾過して得られた濾液を減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製して３−オキサ−４、７−ｏ−インターフェニレン−５，６，１６，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−１５−シクロヘキシル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＦ１α  ｔ−ブチルエステル  １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）５５０．４ｍｇを得た。
【００２６】
（６）（５）で得た化合物（５５０．４ｍｇ，０．７８５ｍｍｏｌ）のピリジン（３．９ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下、メタンスルホニルクロリド（０．１２ｍｌ，１．５７ｍｍｏｌ），を加え、室温に昇温した後、５時間攪拌した。反応液を、テトラブチルアンモニウムクロライド（３．６ｇ）のトルエン溶液（３．９ｍｌ）に室温攪拌下滴下し、５０℃に昇温しさらに４時間攪拌する。反応液を氷水にあけ、エーテルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄の後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチルエステル＝４：１）により精製して３−オキサ−４、７−ｏ−インターフェニレン−９−デオキシ−９β−クロロ−５，６，１６，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−１５−シクロヘキシル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＦ１α  ｔ−ブチルエステル  １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）４０８．４ｍｇを得た。
【００２７】
（７）（６）で得られた化合物（４１０．３ｍｇ，１０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１９ｍｌ）に、氷冷攪拌下、フッ化水素酸水溶液（５．７ｍｌ）−ＴＨＦ（５．７ｍｌ）の混合溶液を加え、室温に昇温しながら３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍｌ）−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）中に攪拌しながら注いだ後、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチルエステル：メタノール＝５０：１）により精製して３−オキサ−４、７−ｏ−インターフェニレン−９−デオキシ−９β−クロロ−５，６，１６，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−１５−シクロヘキシル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＦ１αｔ−ブチルエステル２４３．０ｍｇを得た。
【００２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．８５−１．２８（ｍ，５Ｈ），１．２９−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．７８（ｍ，５Ｈ），２．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．２２−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），４．０４−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３６（ｍ，４Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１６９．８，１３８．３，１３５．３，１３０．８，１３０．３，１２８．３，１２６．４，８５．８，８３．１，８１．９，７１．２，６７．６，６７．０，６０．１，５６．３，４４．１，４４．０，４３．７，３４．６，２８．１，２６．４，２５．９。
【００２９】
（８）（７）で得た化合物（１７２．４ｍｇ，１０．３５１ｍｍｏｌ）のメタノール（６．３ｍｌ）−水（０．７ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム・１水和物（７３．６ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。酢酸エチル（１８ｍｌ）を加えた後、０．１Ｎ塩酸水溶液を少しずつ加えてｐＨ６．５にした。これに、硫酸アンモニウム（５ｇ）を加えた後、酢酸エチル（２×１８ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝３：１）により精製して標記化合物６１．３ｍｇを得た。
【００３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．８２−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．５７−１．７９（ｍ，５Ｈ），２．１８−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．３７−３．１６（ｍ，７Ｈ），３．９１−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．００−４．２１（ｍ，３Ｈ），４．２４−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．８４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，４Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１７４．４，１３８．１，１３４．８，１３０．７，１３０．２，１２８．５，１２６．５，８６．０，８２．７，７１．３，６７．０，５９．８，５６．０，４４．０，４３．８，４３．４，３４．３，２８．６，２８．１，２６．３。
［α］Ｄ＝−２７．８２°（Ｃ＝１．０５４，ＣＨＣｌ３）。
【００３１】
製造例２  ３−オキサ−３、７−ｍ−インタ−フェニレン−９−デオキシ−９β−クロロ−１３、１４−ジデヒドロ−４，５、６、１６、１７、１８、１９、２０−オクタノル−１５−シクロヘキシル−ＰＧＦ１αの製造
【００３２】
【化７】
0003573480.tif 000006
【００３３】
（１）ｍ−（１−エトキシエチルオキシ）メチル−ブロモベンゼン（１．２７ｇ，５．２ｍｍｏｌ）のエーテル（１０．４ｍｌ）溶液に、−７８℃でｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（３．１ｍｌ，１．７Ｍ，５．２ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間攪拌した後、続いて（２−チエニル）Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉのテトラヒドロフラン溶液（２６．０ｍｌ，０．２５Ｍ，６．５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１０分間攪拌した後、実施例１（１）で得た化合物（１．２４ｇ，２．６ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（１０．４ｍｌ）を滴下した。攪拌しながら、約１時間かけて室温に昇温した後、反応液をヘキサン（１００ｍｌ）−飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）の混合液中に攪拌しながら注いだ。有機層を分離し，水層をヘキサン（５０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、続いて濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒；ヘキサン：エーテル＝６：１）により精製し、２−デカルボキシ−３、７−ｍ−インターフェニレン−２，３，４，５，６，１６，１７，１８，１９，２０−デカノル−４−（１−エトキシエチルオキシ）−１５−シクロヘキシル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ１  １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）８８．５ｍｇを得た。
【００３４】
（２）（１）で得た化合物（８８１．５ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１．６ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、Ｌ−セレクトライド（２．１ｍｌ，１Ｍのテトラヒドロフラン溶液，２．０６ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１時間攪拌した後、約１時間かけて、室温に昇温した。これに、３５％過酸化水素水溶液（３ｍｌ）を滴下した後、室温で１５分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）とヘキサン（５０ｍｌ）を加えた後、有機層を分離し、水層をヘキサン（３０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：エーテル＝５：１）により精製して２−デカルボキシ−３、７−ｍ−インターフェニレン−２，３，４，５，６，１６，１７，１８，１９，２０−デカノル−４−（１−エトキシエチルオキシ）−１５−シクロヘキシル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＦ１α  １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）を得た。
【００３５】
（３）（２）で得た化合物のｉ−ＰｒＯＨ（６．９５ｍｌ）とエーテル（６．９５ｍｌ）溶液に、ピリジウム  ｐ−トルエンスルホネート（３．４９ｍｇ）を加え、室温で１０時間攪拌した。エーテル（２０ｍｌ）続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加えた後、有機層を分離し、水層をエーテル（２×１０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−デカルボキシ−３、７−ｍ−インターフェニレン−２，３，４，５，６，１６，１７，１８，１９，２０−デカノル−４−ヒドロキシ−１５−シクロヘキシル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＦ１α  １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）４６０ｍｇを得た。
【００３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．１０，０．１２（ｓ，１２Ｈ），０．９０，０．９１（２ｓ，１８Ｈ），０．７９−１．３４（ｍ，５Ｈ），１．３７−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．９０（ｍ，５Ｈ），１．９１−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．９４−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．３４（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８４（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１５５．７，１４２．９，１２１．２，１１６．１，１１２．９，８５．７，８３．７，８０．４，７３．６，６７．９，５５．２，４５．１，４３．１，３４．９，２８．８，２８．７，２６．６，２６．０，２５．９，２５．８，１８．３，１７．９，−４．２７，−４．７４，−４．９５。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：
３３５５，２９４０，２８５０，２２２５，１５９０，１４５５，１３６０，１２５０，１１００，１０５０，１０００，９６０，８３５，７５８ｃｍ−１。
［α］Ｄ＝−４５．２５°（Ｃ＝２．６１２，ＣＨＣｌ３）。
【００３７】
（４）（３）で得た化合物（２７９ｍｇ，０．４８７ｍｍｏｌ）とＢｕ４Ｎ・ＨＳＯ４（１６．５ｍｇ，０．０４７８ｍｍｏｌ）のトルエン（４．９ｍｌ）−２５％水酸化ナトリウム水溶液（２．４ｍｌ）の溶液に、２−ブロモ酢酸  ｔ−ブチルエステル（０．１ｍｌ，０．６３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。有機層を分離し、水層をヘキサン（１５ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。濾過して得られた濾液を減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製して３−オキサ−３、７−ｍ−インターフェニレン−４，５，６，１６，１７，１８，１９，２０−オクタノル−１５−シクロヘキシル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＦ１α  ｔ−ブチルエステル  １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）２６６．７ｍｇを得た。
【００３８】
（５）（４）で得た化合物（２６６ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）のピリジン（１．９ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下、メタンスルホニルクロリド（０．０６ｍｌ，０．７７４ｍｍｏｌ），を加え、室温に昇温した後、５時間攪拌した。反応液を、テトラブチルアンモニウムクロライド（１．８ｇ）のトルエン溶液（１．９ｍｌ）に室温攪拌下滴下し、５０℃に昇温しさらに４時間攪拌する。反応液を氷水にあけ、エーテルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄の後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチルエステル＝４：１）により精製して３−オキサ−３、７−ｍ−インターフェニレン−９−デオキシ−９β−クロロ−４，５，６，１６，１７，１８，１９，２０−オクタノル−１５−シクロヘキシル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＦ１α  ｔ−ブチルエステル１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）２１５．６ｍｇを得た。
【００３９】
（６）（５）で得られた化合物（２０９．２ｍｇ，０．２９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（９．８ｍｌ）に、氷冷攪拌下、フッ化水素酸水溶液（２．９６ｍｌ）−ＴＨＦ（２．９６ｍｌ）の混合溶液を加え、室温に昇温しながら３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍｌ）−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）中に攪拌しながら注いだ後、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチルエステル：メタノール＝５０：１）により精製して３−オキサ−３、７−ｍ−インターフェニレン−９−デオキシ−９β−クロロ−４，５，６，１６，１７，１８，１９，２０−オクタノル−１５−シクロヘキシル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＦ１α  ｔ−ブチルエステル１１０．８ｍｇを得た。
【００４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．９３−１．３３（ｍ，５Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．６２−１．８８（ｍ，５Ｈ），２．０６−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．７３−６．８８（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δｐｐｍ：１６８．２，１３９．２，１２９．４，１２３．０，１１６．０，１１２．７，８５．０，８２．５，７６．５，７６．０，６７．２，６５．６，５８．０，５５．１，４４．２，４３．３，４３．１，３５．９，２８．７，２８．３，２８．１，２６．４，２５．９。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：
３３５０，２９４０，２８５０，２２２５，１７３５，１５８０，１４８３，１４６０，１３６５，１３００，１２３０，１０８０，１０００，８４０，７５０．ｃｍ−１。
［α］Ｄ＝＋２３．５３°（Ｃ＝１．５９４，ＣＨＣｌ３）。
【００４１】
（７）（６）で得た化合物（１１０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（４．２ｍｌ）−水（０．４ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム・１水和物（４８．３ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。酢酸エチル（１８ｍｌ）を加えた後、０．１Ｎ塩酸水溶液を少しずつ加えてｐＨ６．５にした。これに、硫酸アンモニウム（５ｇ）を加えた後、酢酸エチル（２×１８ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝３：１）により精製して標記化合物６１．３ｍｇを得た。
【００４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．８３−１．３８（ｍ，５Ｈ），１．４０−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．８９（ｍ，５Ｈ），１．９２−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．８２−３．００（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．１２（ｍ，Ｈ），４．１８−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．６５（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．９０（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）。
［α］Ｄ＝＋４０．９２°（Ｃ＝０．７３５，ＣＨＣｌ３）。
【図面の簡単な説明】
【図１】製造例１の化合物を用いて眼圧の経時変化を調べたグラフである。
【図２】製造例１の化合物を用いて眼圧の経時変化を調べたグラフである。
【図３】製造例１の化合物を用いて眼圧の経時変化を調べたグラフである。
【図４】製造例２の化合物を用いて眼圧の経時変化を調べたグラフである。
【図１】
0003573480.tif 000009
【図２】
0003573480.tif 000010
【図３】
0003573480.tif 000011
【図４】
0003573480.tif 000012