(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（Ｉ）または（II）のＮ−（アミノ−４，６−ジハロピリミジン）ホルムアミド類の製造方法であって、
【化１】
0003543709.tif 000006
［式中、Ｘはハロゲン原子である。］
一般式（III）の２，５−ジアミノ−４，６−ジハロピリミジンを、
【化２】
0003543709.tif 000007
［式中、Ｘは上記の意味を有する。］
蟻酸と反応させて上式の最終生成物とすることからなる製造方法。
【請求項２】
濃度７０〜８０％の蟻酸を使用し、反応を温度２０℃〜６０℃において行なって、式（Ｉ）の生成物を製造することを特徴とする請求項１の製造方法。
【請求項３】
濃度８０〜９８％の蟻酸を使用し、反応を温度０℃〜3０℃において行なって、式（II）の生成物を製造することを特徴とする請求項１の製造方法。
【請求項４】
一般式（III）の２，５−ジアミノ−４，６−ジハロピリミジンを、
【化３】
0003543709.tif 000008
式（IV）の２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン
【化４】
0003543709.tif 000009
またはその塩と、オキシハロゲン化リンおよびハロゲン化第四アンモニウムまたはアミンとを、溶媒としてのハロゲン化炭化水素の中で反応させることによって製造することを特徴とする請求項１ないし３のいずれかの製造方法。
【請求項５】
反応を、２０℃以上であって使用した溶媒の還流温度以下の温度において行なうことを特徴とする請求項４の製造方法。
【請求項６】
使用する溶媒がハロゲン化アルカン類であることを特徴とする請求項４または５の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、下式（Ｉ）または（II）のＮ−（アミノ−４，６−ジハロピリミジン）ホルムアミド類の新規な製造方法に関し、
【０００２】
【化７】
0003543709.tif 000002
一般式（III）の２，５−ジアミノ−４，６−ジハロピリミジンから出発するプロセスである。
【０００３】
【化８】
0003543709.tif 000003
【従来の技術】
Ｎ−（アミノ−４，６−ジハロピリミジン）ホルムアミド類たとえばＮ−（２−アミノ−４，６−ジハロピリミジン−５−イル）ホルムアミドは、抗ウイルス性ヌクレオチド誘導体を製造するための、重要な中間体である（ＥＰ−Ａ０６８４２３６）。
【０００４】
今日まで、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジハロピリミジン−５−イル）ホルムアミドの製造方法は、多数開示されている。たとえばＥＰ−Ａ０６８４２３６は、アミノマロン酸エステルから出発するＮ−（２−アミノ−４，６−ジハロピリミジン−５−イル）ホルムアミドの製造方法を記述している。この方法においては、まずアミノマロン酸エステルを、グアニジンを用いて、アルコキシドの存在下に環化して２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンとし、ついでこれから、オキシ塩化リンを用いてジメチルホルムアミドの存在下に４，６−ジクロロ−Ｎ’−（ジメチルアミノメチレン）ピリミジン−２，５−ジアミンを生成させる。続いて後者を、水性プロピオン酸を用いて、所望する生成物に転化させる。
【０００５】
この製造方法の不利益な点は、ひとつは収率が中程度に止まるということであり、いまひとつは、このプロセスが３工程を要するということである。
【０００６】
これまで、２，５−ジアミノ−４，６−ジハロピリミジン類たとえば２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンを製造する方法もまた、多数開示されて来た。たとえば、ＷＯ９１／０１３１０には、２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンから出発して、オキシハロゲン化リンおよびハロゲン化第四アンモニウムまたは弱塩基性第三アミンもしくはその塩の存在下に２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンを製造する方法を記述している。このプロセスにおいては、オキシハロゲン化リンが溶媒として働く。このプロセスの不利益な点は、工業的規模において実施できないことと、所望する最終生成物が低い収率でしか得られないことである。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、Ｎ−（アミノ−４，６−ジハロピリミジン）ホルムアミド類を製造する方法であって、所望する生成物が良好な収率で得られる、より簡単ナ方法を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
驚くべきことに、一般式（III）の２，５−ジアミノ−４，６−ジハロピリミジンを蟻酸と反応させると、
【０００９】
【化９】
0003543709.tif 000004
［式中、Ｘはハロゲン原子である。］
一般式（Ｉ）または（II）の最終生成物が直接、すなわち中間生成物を経ることなく、すぐれた収率をもって得られることが、いまや見出された。
【００１０】
ハロゲン原子としては、ＣｌまたはＢｒが利用でき、Ｃｌの利用が好ましい。したがって、２，５−ジアミノ−４，６−ジハロピリミジンとしては、２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンまたは２，５−ジアミノ−４，６−ジブロモピリミジンが、好ましく使用できる。
【００１１】
【発明の実施形態】
以下、本発明で使用する蟻酸は、蟻酸の濃度が少なくとも７０〜９８％のものである。
【００１２】
式（Ｉ）の生成物の製造を所望する場合には、濃度７０〜８０％の蟻酸を使用し、反応を温度２０℃〜６０℃、好適には２５℃〜５５℃において行なうことが好都合である。
【００１３】
式（II）の生成物の製造を所望する場合に好都合なのは、濃度８０〜９８％の蟻酸を使用し、反応を温度０℃〜３０℃、好適には１０℃〜２５℃において行なうことである。
【００１４】
驚くべきことに、出発物質である一般式（III）の２，５−ジアミノ−４，６−ジハロピリミジンが、式（IV）の２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン
【００１５】
【化１０】
0003543709.tif 000005
またはその塩と、オキシハロゲン化リンおよびハロゲン化第四アンモニウムまたはアミンとを、溶媒としてのハロゲン化炭化水素の中で反応させるとき、良好な収率で生成することもまた、見出された。
【００１６】
２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンは、市場で入手できる化合物である。適当な２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンは、そのハイドロハライド、たとえばハイドロクロライドやハイドロブロマイドであってもよい。
【００１７】
使用するオキシハロゲン化リンは、オキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンが好適である。
【００１８】
使用するアミンは、第一、第二または第三アミンまたはそれらの塩、たとえばハイドロクロライドまたはハイドロブロマイドのいずれでもよい。使用する第四ハロゲン化アンモニウムは、アンモニウムクロライドまたはアンモニウムブロマイドが好適である。通常、これらアミンまたはハロゲン化第四アンモニウムは、２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンに対して過剰量、好ましくは、２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンの１モルに対して、１〜１０モルを使用する。
【００１９】
反応は、２０℃以上であって使用した溶媒の還流温度以下の温度、好ましくは１００〜１２０℃において行なうことが好都合である。
【００２０】
使用するハロゲン化炭化水素は、ハロゲン化脂肪族炭化水素類であることができる。ハロゲン化脂肪族炭化水素の例はハロゲン化アルカン類であり、使用に適するハロゲン化アルカンは、ハロゲン化プロパン類たとえば１，２，３−トリクロロプロパンである。
【００２１】
【実施例】
［実施例１］  ２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンの製造
２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン・ハイドロクロライド塩（０．１４モル、２５ｇ）を、乾燥した反応器の中に装入した。乾燥した１，２，３−トリクロロプロパン（５１．９６ml）をこれに添加し、全体を撹拌した。つづいて、テトラメチルアンモニウム・クロライド（０．２９モル、３１．２５ｇ）、およびＰＯＣｌ3（０．５４〜０．８１モル、１２４．９〜８３．２８ｇ、５０．６〜７５．９ml）を添加した。混合物を還流温度（約１１５℃）に、２４時間加熱した。その後、反応混合物を５０℃以下に冷却し、氷水（２４．４４モル、４４０．４４ｇ）を添加して、全体を５５℃以下に保った。それから、５０％濃度のＮａＯＨ（３．１２モル、１２４．９２ｇ、１６３．３ml）を用いて反応混合物のｐＨを６．５〜７．０に調節し、温度を５５℃以下に保った。反応混合物を５０〜６０℃において、３０分間撹拌した。つぎに、テトラヒドロフラン（３．７モル、２６７．０ｇ、３００ml）を添加した。
【００２２】
所望でない物質を除去するため、混合物全体をセライト上で濾過し、後続の抽出工程のために、フィルターケークを酢酸エチル（２０．５モル、１８０６．５８ｇ、２００２．８６ml）で洗浄した。有機相（テトラヒドロフランおよび酢酸エチル）を３回、水（５．５７モル、１００．３２ｇ、１００．３２ml）で洗浄し、ＮａＨＣＯ3上で乾燥して、濾過した。蒸留により酢酸エチルを除去した。ついで、残った有機物質にヘキサン（０．７７モル、６６．１４ｇ、１００．３６ml）を添加し、全体を１０℃以下に冷却し、濾過してから５０℃において真空下に乾燥した。
【００２３】
表題の生成物（０．０９モル、１５．７１ｇ）が、わずかに茶色みがかった固体として得られ、これは、使用した２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン基準で、収率６５％に相当する。
【００２４】
［実施例２］  Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）ホルムアミドの製造
２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．０１モル、２．０ｇ）および水（０．２５モル、４．５５ml）を、室温で撹拌した。９８％濃度の蟻酸（０．４モル、１８．２７ｇ、１４．９７ml）を、反応混合物に加えた。ついで反応混合物を５０〜５５℃に加熱し、この温度に３時間保った。トルエン（０．３８モル、３４．６ｇ、４０ml）を加えて、５０℃で高真空下の共沸蒸留を行なった。（トルエンは２回、すなわち全部で８０ml加えて、蒸留が十分に行なえるようにした。）
つづいて反応生成物を濾過し、水で洗浄してから、６０℃において真空下に乾燥した。０．０１モル（２．０ｇ）の上記生成物が得られ、これは収率約９０％に相当する。
【００２５】
［実施例３］  Ｎ−（５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）ホルムアミドの製造
２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．００１モル、２．０ｇ）および９８％濃度の蟻酸（０．５モル、２２．９６ｇ、１８．８ml）を、室温で一夜、撹拌した。トルエン（０．９４モル、８６．７６ｇ、１８．８２ml）を加えて、反応混合物を０〜５℃に冷却した。
【００２６】
反応生成物を濾過し、水（１．１１モル、２０．０ｇ、２０．０ml）で洗浄した。ついで生成物を５０℃において、真空下に乾燥した。Ｎ−（５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）ホルムアミドが、1Ｈ ＮＭＲにより、単一の生成物として検出された。０．０１モル（１．６２ｇ）の上記生成物が得られ、これは収率約７０％に相当する。