(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式（1）のイミダゾール誘導体またはその薬剤学的に許容される塩、またはＲもしくはＳ異性体、ラセミ体またはこれらの混合物：
【化１】
0003548118.tif 000316
(1)
式中、
n1は1〜4の整数を示し、
Aは水素；非置換またはC3-C7-シクロアルキルまたは低級アルコキシによって置換された直鎖または分岐鎖のC1-C10-アルキル；または下記構造式からなる群から選ばれるいずれかを示し、
【化２】
0003548118.tif 000317
【化３】
0003548118.tif 000318
【化４】
0003548118.tif 000319
ここで、
R1およびR1'はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、低級アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ベンジルオキシ、または非置換またはC3-C6-シクロアルキルによって置換された低級アルキルを示し、
R2は水素または低級アルキルを示すか、-E-Fを示し、ここでEは-CH2-、-C(O)-または-S(O)2-を示し、Fは水素；非置換またはフェノキシまたはビフェニルによって置換された低級アルキル；非置換またはアリールによって置換された低級アルコキシ；フェニル；ベンジル；ベンジルオキシ；または非置換または低級アルキル、ベンジルまたはC5-C6-シクロアルキルによって置換されたアミノを示し、
R3は水素、低級アルキルまたはフェニルを示し、
R4は下記構造式からなる群から選ばれるいずれかを示し；
【化５】
0003548118.tif 000320
ここで、
n2およびn3はそれぞれ独立して0、1、2、3または4であり、
R5およびR9はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ヒドロキシまたはハロゲンを示し、
R6およびR8はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェノキシ、フェニル、シアノ、ヒドロキシまたはハロゲンを示し、
R7は水素；非置換またはC3-C6-シクロアルキルによって置換された低級アルキル；低級アルコキシ；ヒドロキシ；C3-C6-シクロアルキル；ジ（低級アルキル）アミノ；フェニル；フェノキシまたはハロゲンを示し、
R10は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシを示し、
Yは下記構造式からなる群から選ばれるいずれかを示し；
【化６】
0003548118.tif 000321
ここで、
XはOまたはSを示し、
Bは水素；または非置換またはヒドロキシ、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキルチオまたはアリールによって置換された低級アルキルを示し、
Cは水素、非置換またはアリールによって置換された低級アルキルを示すか；下記構造式からなる群から選ばれるいずれかを示し、
【化７】
0003548118.tif 000322
ここで、
R11およびR12はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、ヒドロキシ、フェニルまたはフェノキシを示し、
R13およびR14はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、アリールまたは
【化８】
0003548118.tif 000323
を示し、ここでXは前記で定義した通りであり、n4は2〜4の整数を示し、R15は低級アルキルを示し、
Dはアミノ酸残基またはアミノ酸残基の低級アルキルエステルを示すか；下記構造式からなる群から選ばれるいずれかを示し；
【化９】
0003548118.tif 000324
ここで、
R10は前記で定義した通りであり、
QはO、S、S=OまたはSO2を示し、
ZはO、S、S=O、SO2、C=OまたはC=Sを示すか、CH-R20またはN-R20（ここで、R20は水素、低級アルキルまたはヒドロキシを示す）を示し、
n5は1〜3の整数を示し、
R16およびR17はそれぞれ独立して水素；アリール；非置換またはアリールまたはシアノアリールによって置換された低級アルキル；または
【化１０】
0003548118.tif 000325
を示し、ここでn4、QおよびR10は前記で定義した通りであり、
R18およびR19はそれぞれ独立して水素；ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；低級アルキル；低級アルコキシ；アルコキシアルキル；アルキルチオ；ヒドロキシカルボニル；アミノカルボニル；アミノチオカルボニル；アルキルスルホニル；アルキルチオアルキル；アルキルチオアルキルオキシ；アリール；またはアリールによって置換されたオキシ、チオ、スルホニルまたは低級アルキルを示し、
Gは下記構造式からなる群から選ばれるいずれかを示し、
【化１１】
0003548118.tif 000326
ここで
R11およびR12は前記で定義した通りであり、
Iは低級アルコキシを示すか、下記構造式からなる群から選ばれるいずれかを示し、
【化１２】
0003548118.tif 000327
ここで、
R16、R17およびZは前記で定義した通りであり、
Lは下記構造式からなる群から選ばれるいずれかを示し、
【化１３】
0003548118.tif 000328
ここで、
ZおよびQは前記で定義した通りであり、
但し、（1）R3が水素である場合、n2はOではなく、（2）Aが
【化１４】
0003548118.tif 000329
である場合、Yは
【化１５】
0003548118.tif 000330
ではない。
【請求項２】
n1は1〜3の整数を示し、
Aは水素；非置換またはC3-C7-シクロアルキルまたは低級アルコキシによって置換された直鎖または分岐鎖のC1-C10-アルキル；または下記構造式からなる群から選ばれるいずれかを示し、
【化１６】
0003548118.tif 000331
【化１７】
0003548118.tif 000332
【化１８】
0003548118.tif 000333
ここで、
R1およびR1'はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、低級アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ベンジルオキシ、または非置換またはC3-C6-シクロアルキルによって置換された低級アルキルを示し、
R2は水素または低級アルキルを示すか、-E-Fを示し、ここでEは-CH2-、-C(O)-または-S(O)2-を示し、Fは水素；非置換またはフェノキシまたはビフェニルによって置換された低級アルキル；非置換またはアリールによって置換された低級アルコキシ；フェニル；ベンジル；ベンジルオキシ；または非置換または低級アルキル、ベンジルまたはC5-C6-シクロアルキルによって置換されたアミノを示し、
R3は水素または低級アルキルを示し、
R4は下記構造式からなる群から選ばれるいずれかを示し；
【化１９】
0003548118.tif 000334
ここで、
n2およびn3はそれぞれ独立して0、1、2、3または4であり、
R5、R6、R8およびR9はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンを示し、
R7は水素；非置換またはC3-C6-シクロアルキルによって置換された低級アルキル；低級アルコキシ；ヒドロキシ；C3-C6-シクロアルキル、またはハロゲンを示し、
R10は水素、メチルまたはメトキシを示し、
Yは下記構造式からなる群から選ばれるいずれかを示し；
【化２０】
0003548118.tif 000335
ここで、
XはOまたはSを示し、
Bは水素；または非置換または低級アルコキシまたはアリールによって置換された低級アルキルを示し、
Cは水素、または非置換またはアリールによって置換された低級アルキルを示すか；下記構造式からなる群から選ばれるいずれかを示し、
【化２１】
0003548118.tif 000336
ここで、
R11およびR12はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノカルボニル、フェニルまたはフェノキシを示し、
R13およびR14はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、アリールまたは
【化２２】
0003548118.tif 000337
を示し、ここでXは前記で定義した通りであり、n4は2を示し、R15は低級アルキルを示し、
Dはアミノ酸残基またはアミノ酸残基の低級アルキルエステルを示すか；下記構造式からなる群から選ばれるいずれかを示し；
【化２３】
0003548118.tif 000338
ここで、
R10は前記で定義した通りであり、
QはO、S、S=OまたはSO2を示し、
ZはO、S、S=O、SO2またはC=Oを示すか、CH-R20またはN-R20（ここで、R20は水素、低級アルキルまたはヒドロキシを示す）を示し、
n5は1〜3の整数を示し、
R16およびR17はそれぞれ独立して水素；アリール；非置換またはアリールまたはシアノアリールによって置換された低級アルキル；または
【化２４】
0003548118.tif 000339
を示し、ここでn4、QおよびR10は前記で定義した通りであり、
R18およびR19はそれぞれ独立して水素；ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；低級アルキル；低級アルコキシ；アルコキシアルキル；アルキルチオ；ヒドロキシカルボニル；アミノカルボニル；アミノチオカルボニル；アルキルスルホニル；アルキルチオアルキル；アルキルチオアルキルオキシ；アリール；またはアリールによって置換されたオキシ、チオ、スルホニルまたは低級アルキルを示し、
Gは下記構造式からなる群から選ばれるいずれかを示し、
【化２５】
0003548118.tif 000340
ここで
R11およびR12は前記で定義した通りであり、
Iは低級アルコキシを示すか、下記構造式からなる群から選ばれるいずれかを示し、
【化２６】
0003548118.tif 000341
ここで、
R16、R17およびZは前記で定義した通りであり、
Lは下記構造式からなる群から選ばれるいずれかを示し、
【化２７】
0003548118.tif 000342
ここで、
ZおよびQは前記で定義した通りであり、
但し、（1）R3が水素である場合、n2はOではなく、（2）Aが
【化２８】
0003548118.tif 000343
である場合、Yは
【化２９】
0003548118.tif 000344
ではない、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Yは
【化３０】
0003548118.tif 000345
を示し、Cは
【化３１】
0003548118.tif 000346
を示す、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
下記化合物からなる群から選ばれる請求項１記載の化合物：
3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-1-[1-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(1)、
1-[1-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-3-(モルホリン-4-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(2)、
1-[1-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(3)、
3-{N-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]-N-メチル}カルバモイル-1-[1-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(4)、
3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-(ナフタレン-1-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-1H-ピロール(5)、
3-(モルホリン-4-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-(ナフタレン-1-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-1H-ピロール(6)、
3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-(ナフタレン-1-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-1H-ピロール(7)、
3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-1-[1-((R)-α-メチルベンジル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(8)、
1-[1-((R)-α-メチルベンジル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-3-(モルホリン-4-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(9)、
1-[1-((R)-α-メチルベンジル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(10)、
3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルボニル-1-[1-((S)-α-メチルベンジル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(11)、
1-[1-((S)-α-メチルベンジル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-3-(モルホリン-4-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(12)、
1-[1-((S)-α-メチルベンジル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(13)、
3-[N-(2-メトキシメチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-(フェネチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-1H-ピロール(14)、
3-(モルホリン-4-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-(フェネチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-1H-ピロール(15)、
3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-(フェネチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル)-1H-ピロール(16)、
3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-1-[1-(2-メトキシ)フェネチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(17)、
1-[1-(2-メトキシ)フェネチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-[4-メチルピペラジン-1-イル]カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(18)、
3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-1-[1-(4-メトキシフェネチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(19)、
1-[1-(4-メトキシ)フェネチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-[4-メチルピペラジン-1-イル]カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(20)、
1-[1-(2-フルオロ)フェネチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(21)、
1-[1-(2-フルオロ)フェネチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-[4-メチルピペラジン-1-イル]カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(22)、
1-[1-(2-クロロ)フェネチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(23)、
1-[1-(2-クロロ)フェネチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-[4-メチルピペラジン-1-イル]カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(24)、
1-[1-(3-クロロ)フェネチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(25)、
1-[1-(3-クロロ)フェネチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-[4-メチルピペラジン-1-イル]カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(26)、
3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-(3-フェニル)プロピル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-1H-ピロール(27)、
3-[4-メチルピペラジン-1-イル]カルボニル-4-ナフタレン-1-イル)-1-[1-(3-フェニル)プロピル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-1H-ピロール(28)、
3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-(ナフタレン-2-イル)メチル-1H-1イミダゾール-5-イル]メチル-1H-ピロール(29)、
3-[4-メチルピペラジン-1-イル]カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-[1-ナフタレン-2-イル)メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-1H-ピロール(30)、
3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-{1-[2-(ナフタレン-1-イル)エチル]-1H-イミダゾール-5-イル}メチル-1H-ピロール(31)、
3-[4-メチルピペラジン-1-イル]カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-{1-[2-(ナフタレン-1-イル)エチル]-1H-イミダゾール-5-イル}メチル-1H-ピロール(32)、
1-[1-(4-ブロモ)フェネチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(33)、
1-[1-(4-ブロモ)フェネチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-[4-メチルピペラジン-1-イル]カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(34)、
1-[1-(4-フルオロ)フェネチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(35)、
1-[1-(4-フルオロ)フェネチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-[4-メチルピペラジン-1-イル]カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(36)、
3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-1-[1-(4-メチル)フェネチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(37)、
1-[1-(4-メチル)フェネチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-[4-メチルピペラジン-1-イル]カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(38)、
1-[1-(4-クロロ)フェネチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(39)、
1-[1-(4-クロロ)フェネチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-[4-メチルピペラジン-1-イル]カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(40)、
3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-{1-[2-(ナフタレン-2-イル)エチル]-1H-イミダゾール-5-イル}メチル-1H-ピロール(41)、
3-[4-メチルピペラジン-1-イル]カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-{1-[2-(ナフタレン-2-イル)エチル]-1H-イミダゾール-5-イル}メチル-1H-ピロール(42)、
1-[1-(4-ヒドロキシ)フェネチル1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-[4-メチルピペラジン-1-イル]カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(43)、
1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-3-(チオフェン-2-イル)カルボニル-1H-ピロール(44)、
1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)カルボニル-1H-ピロール(45)、
3-ベンゾイル-1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(46)、
3-(2-ブロモベンゾイル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(47)、
3-(3-ブロモベンゾイル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(48)、
3-(4-ブロモベンゾイル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(49)、
1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-3-(2-メチルベンゾイル)-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(50)、
1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-3-(3-メチルベンゾイル)-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(51)、
1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(52)、
1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-3-(3-メトキシベンゾイル)-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(53)、
1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-3-(4-メトキシベンゾイル)-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(54)、
3-(2-クロロベンゾイル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(55)、
3-(4-クロロベンゾイル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(56)、
3-(2,4-ジクロロベンゾイル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(57)、
3-(4-フルオロベンゾイル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(58)、
3-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(59)、
3-(4-シアノベンゾイル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(60),
1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-3-(4-メチルチオメチル-ベンゾイル)-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(61),
1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-3-[4-(2-メチルチオエチル)ベンゾイル]-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(62),
1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-3-[4-(2-メチルチオエトキシ)ベンゾイル]-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(63),
1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-3-(3-メチルチオメチル-ベンゾイル)-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(64),
1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-3-(3-フェニルベンゾイル)-1H-ピロール(65)、
1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-3-(4-フェニルベンゾイル)-1H-ピロール(66)、
1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-3-(4-フェニルベンゾイル)-1H-ピロール(67)、
3-(4-ベンジルベンゾイル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(68),
1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)カルボニル-1H-ピロール(69),
1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-4-(N-メチルインドール-3-イル)-1H-ピロール(70),
5-n-ブチル-3-(2,4-ジクロロベンゾイル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(71),
5-ベンジル-3-(2,4-ジクロロベンゾイル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(72)、
1-[1-(4-シアノベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-3-(チオフェン-2-イル)カルボニル-1H-ピロール(73)、
1-[1-(4-シアノベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)カルボニル-1H-ピロール(74),
3-ベンゾイル-1-[1-(4-シアノベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(75),
3-(3-ブロモベンゾイル)-1-[1-(4-シアノベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(76)、
3-(4-ブロモベンゾイル)-1-[1-(4-シアノベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(77)、
3-(4-フルオロベンゾイル)-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(78)、
1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-3-(4-フェノキシベンゾイル)-1H-ピロール(79)、
(S)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-3-[N-(1-メトキシカルボニル-3-メチルチオ)プロピル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(80)、
(S)-3-[N-(1-ヒドロキシカルボニル-3-メチルチオ)プロピル]カルバモイル-1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(81)、
1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-3-(N-フェニルカルバモイル)-1H-ピロール(82)、
3-(N-ベンジルカルバモイル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(83)、
1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-3-(ピペリジン-1-イル)カルボニル-1H-ピロール(84)、
1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-3-(モルホリン-4-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(85)、
1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-3-(チオモルホリン-4-イル)カルボニル-1H-ピロール(86),
1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-3-(S,S-ジオキソチオモルホリン-4-イル)カルボニル-1H-ピロール(87)、
1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-3-(ピペラジン-1-イル)カルボニル-1H-ピロール(88)、
1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(89)、
1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-3-(チアゾリジン-3-イル)カルボニル-1H-ピロール(90)、
3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)カルボニル-1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(91)、
1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-3-(4-オキソピペリジン-1-イル)カルボニル-1H-ピロール(92)、
3-N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル-1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(93)、
3-[N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(94)、
1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(95)、
1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-3-(モルホリン-4-イル)カルボニル-4-(キノリン-4-イル)-1H-ピロール(96)、
4-(1,2-ジヒドロアセナフチレン-5-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-3-(モルホリン-4-イル)カルボニル-1H-ピロール(97)、
3-N-(4-シアノベンジル)カルバモイル-1-(1H-イミダゾール-4-イル)メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(98)、
1-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル-3-(モルホリン-4-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(99)、
(S)-1-[1-(4-シアノベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-[N-(1-メトキシカルボニル-3-メチルチオ)プロピル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(100),
(S)-1-[1-(4-シアノベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-[N-(1-ヒドロキシカルボニル-3-メチルチオ)プロピル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(101),
(S)-1-[1-(4-シアノベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-[N-(1-メトキシカルボニル-3-メチル)ブチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(102),
(S)-1-[1-(4-シアノベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-[N-(1-ヒドロキシカルボニル-3-メチル)ブチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(103)、
1-[1-(4-シアノベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-(モルホリン-4-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(104)、
1-[1-(4-シアノベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(105)、
1-[2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]-3-(モルホリン-4-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(106),
(S)-1-[3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-3-[N-(1-メトキシカルボニル-3-メチルチオ)プロピル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(107)、
(S)-3-[N-(1-ヒドロキシカルボニル-3-メチルチオ)プロピル]カルバモイル-1-[3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(108)、
1-[3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-3-(モルホリン-4-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(109)、
1-[1-(4-シアノベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(110)、
1-[1-(4-ブロモベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(111)、
1-[1-(4-ブロモベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-(モルホリン-4-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(112)、
1-[1-(4-シアノベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-(モルホリン-4-イル)チオカルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(113)、
3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(114)、
1-(1-イソブチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(115)、
1-(1-シクロヘキシルメチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(116)、
3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-(1-ペンチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル-1H-ピロール(117)、
3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1-(1-オクチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル-1H-ピロール(118)、
1-(1-デシル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(119)、
3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-1-[1-(3-メチルブチル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(120)、
1-[1-(2-メトキシエチル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(121)、
3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-1-[1-(3-メトキシプロピル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(122)、
1-[1-(3-エポキシプロピル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(123)、
1-[1-(3-イソプロポキシプロピル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(124)、
1-[1-(4-ブロモベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-[4-メチルピペラジン-1-イル]カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(125)、
1-[1-(4-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-[4-メチルピペラジン-1-イル]カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(126)、
1-[1-(4-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(127)、
1-[1-(4-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-[4-メチルピペラジン-1-イル]カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(128)、
1-[1-(4-メトキシベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(129)、
1-[1-(4-メトキシベンジル)-1H-イミダゾール5-イル]メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(130)、
1-[1-(3-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(131)、
1-[1-(3-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(132)、
1-[1-(2-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(133)、
1-[1-(2-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(134)、
1-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-(4-メチルピペラジン-1イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(135)、
1-[1-(4-メチルベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(136)、
1-[1-(4-メチルベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-(モルホリン-4-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(137)、
1-[1-(3-メチルベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール(138)、
1-[1-(4-シアノベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-(ナフタレン-1-イル)カルボニル-1H-ピロール(139)、
1-[1-(4-ブロモベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-(ナフタレン-1-イル)カルボニル-1H-ピロール(140)、
1-[1-(4-ブロモベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチル-3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-4-(ナフタレン-1-イル)カルボニル-1H-ピロール(141)、
4-エトキシカルボニル-2-(1H-イミダゾール-5-イルメチル)-5-(ナフタレン-1-イル)オキサゾール(142)、
2-(1H-イミダゾール-5-イルメチル)-4-(モルホリン-4-イル)カルボニル-5-(ナフタレン-1-イル)オキサゾール(143)、
4-エトキシカルボニル-2-(1H-イミダゾール-5-イルメチル)-5-(ナフタレン-1-イル)チアゾール(144)、
2-[1-(4-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-4-メトキシカルボニル-5-(ナフタレン-1-イル)チアゾール(145)、
2-[1-(4-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-4-(モルホリン-4-イル)カルボニル-5-(ナフタレン-1-イル)チアゾール(146)、
2-[1-(4-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-4-[N-(2-メトキシ)エチル-N-メチルカルバモイル]-5-(ナフタレン-1-イル)チアゾール(147)、
2-[1-(4-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-5-メトキシカルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)チアゾール(148)、
2-[1-(4-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-5-(モルホリン-4-イル)カルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)チアゾール(149)、
2-{1-[1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-5-イルメチル}-5-メトキシカルボニル-4-(ナフタレン-1-イル)チアゾール(150)、
2-{1-[1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-5-イルメチル}-5[N-(2-メトキシ)エチル-N-メチルカルバモイル]-4-(ナフタレン-1-イル)チアゾール(151)、
1-[1-(1-ベンジルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-3-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピラゾール(152)、
1-[1-(1-メトキシカルボニルピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-3-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピラゾール(153)、
1-[1-(4-ブロモベンジル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-3-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピラゾール(154)、
1-[1-(4-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-3-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピラゾール(155)、
1-[1-(4-シアノベンジル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-3-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピラゾール(156)、
1-[1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル]カルバモイル-3-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピラゾール(157)、
1-[1-(1-ベンジルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-4-(モルホリン-4-イル)カルボニル-3-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピラゾール(158)、
1-[1-(1-メトキシカルボニルピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-4-(モルホリン-4-イル)カルボニル-3-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピラゾール(159)、
1-[1-(4-ブロモベンジル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-4-(モルホリン-4-イル)カルボニル-3-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピラゾール(160)、
1-[1-(4-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-5.イルメチル]-4-(モルホリン-4-イル)カルボニル-3-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピラゾール(161)、
1-[1-(4-シアノベンジル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-4-(モルホリン-4-イル)カルボニル-3-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピラゾール(162)、および
1-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルメチル)-4-(モルホリン-4-イル)カルボニル-3-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピラゾール(163)。
【請求項５】
（a）下記化学式（2）の化合物を溶媒中塩基の存在下下記化学式（3）の化合物と反応させた後、生成物中のトリチル基をトリフルオロ酢酸の存在下除去し、下記化学式（1a）の化合物を製造するか；
（b）下記化学式（4）の化合物を溶媒中塩基の存在下、下記化学式（3）の化合物と反応させ、下記化学式（1b）の化合物を製造するか；
（c）下記化学式（5）の化合物を溶媒中で塩基の存在下、下記化学式（3）の化合物と反応させ、生成物中のトリチル基をトリフルオロ酢酸の存在下除去し、下記化学式（6）の化合物を製造した後、水素添加反応を行ない、下記化学式（1c）の化合物を製造するか；
（d）下記化学式（7）の化合物を加水分解して下記化学式（8）の化合物を製造した後、下記化学式（9）の化合物とカップリング剤の存在下カップリングさせ、下記化学式（1d）の化合物を製造するか；
（e）下記化学式（1e）化合物のカルボニル基を硫化剤存在下にチオカルボニル基に変換させ、下記化学式（1f）の化合物を製造するか；
（f）下記化学式（1g）の化合物を溶媒中下記化学式（10）の化合物とカップリングさせ、下記化学式（1h）の化合物を製造するか；
（l）下記化学式（16）の化合物を溶媒中塩基の存在下、下記化学式（17）の化合物と反応させ、下記化学式（1n）の化合物を製造するか；
（m）下記化学式（18）の化合物を溶媒中で塩基存在下、化学式（17）の化合物と反応させ脱保護し、下記化学式（1o）の化合物を製造した後、これを下記化学式（19）の化合物とカップリング反応させ、下記化学式（1p）の化合物を製造することを特徴とする請求項１に記載の化学式（1）の化合物の製造方法。
【化３２】
0003548118.tif 000347
【化３３】
0003548118.tif 000348
【化３４】
0003548118.tif 000349
【化３５】
0003548118.tif 000350
【化３６】
0003548118.tif 000351
【化３７】
0003548118.tif 000352
【化３８】
0003548118.tif 000353
【化３９】
0003548118.tif 000354
【化４０】
0003548118.tif 000355
【化４１】
0003548118.tif 000356
【化４２】
0003548118.tif 000357
【化４３】
0003548118.tif 000358
【化４４】
0003548118.tif 000359
【化４５】
0003548118.tif 000360
【化４６】
0003548118.tif 000361
【化４７】
0003548118.tif 000362
【化４８】
0003548118.tif 000363
【化６０】
0003548118.tif 000364
【化６１】
0003548118.tif 000365
【化６２】
0003548118.tif 000366
【化６３】
0003548118.tif 000367
【化６４】
0003548118.tif 000368
【化６５】
0003548118.tif 000369
【化６６】
0003548118.tif 000370
式中、
A、n1、B、C、X、D、R16、R17、R2、G、I、L、EおよびFは請求項１で定義した通りであり、
I'は低級アルコキシを示し、
I''はIと同じであるが、但し低級アルコキシは除かれ、
Tはヒドロキシまたは反応性離脱基を示し、
Trはトリチルを示し、
Cbzはベンジルオキシカルボニルを示す。
【請求項６】
(g)下記化学式(11)の化合物を不活性溶媒中環化させ、下記化学式(1i)の化合物を製造する；かまたは、
(h)化学式(11)の化合物のアミドグループをチオアミドに変換させ、下記化学式(12)の化合物を製造した後、不活性溶媒中で環化させ、下記化学式(1j)の化合物を製造することを特徴とする請求項１に記載の化学式(1)の化合物の製造方法。
【化４９】
0003548118.tif 000371
【化５０】
0003548118.tif 000372
【化５１】
0003548118.tif 000373
【化５２】
0003548118.tif 000374
式中、
A、GおよびIは請求項１で定義した通りである。
【請求項７】
(i)下記化学式(13)の化合物を溶媒中で下記化学式(14a)の化合物と反応させ、下記化学式(1j)の化合物を製造する；かまたは
(j)化学式(13)の化合物を溶媒中で下記化学式(14b)の化合物と反応させ、下記化学式(1k)の化合物を製造することを特徴とする請求項１に記載の化学式(1)の化合物の製造方法。
【化５３】
0003548118.tif 000375
【化５４】
0003548118.tif 000376
【化１３２】
0003548118.tif 000377
【化５５】
0003548118.tif 000378
【化５６】
0003548118.tif 000379
式中、
A、GおよびIは請求項１で定義した通りである。
【請求項８】
(k)下記化学式(1l)の化合物を塩基存在下加水分解した後、溶媒中カップリング剤の存在下、下記化学式(15)の化合物と反応させ、下記化学式(1m)を製造することを特徴とする請求項１に記載の化学式(1)の化合物の製造方法。
【化５７】
0003548118.tif 000380
【化５８】
0003548118.tif 000381
【化５９】
0003548118.tif 000382
式中、
A、GおよびIは請求項１で定義した通りであり、
I'は低級アルコキシを示し、
I''はIと同じであるが、但し低級アルコキシは除かれる。
【請求項９】
下記化学式（8）に示される化合物：
【化６８】
0003548118.tif 000383
式中、
n1、A、BおよびCは請求項1で定義した通りである。
【請求項１０】
活性成分として請求項１に記載の化学式（1）の化合物、薬剤学的に許容される塩または異性体の治療学的有効量を薬剤学的に許容される担体と共に含有する医薬組成物。
【請求項１１】
癌の予防および治療に有用である、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
再狭窄症の予防および治療に有用である、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１３】
アテローム性硬化症の予防および治療に有用である、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１４】
肝炎デルタおよび関連ウイルス感染の予防および治療に有用である、請求項１０記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、ファルネシル転移酵素に対する抑制活性を有する下記化学式（１）の新規なイミダゾール誘導体、その薬剤学的に許容される塩または異性体に関する：
【化６９】
0003548118.tif 000002
式中、
Ａ、ｎ１およびＹは下記定義の通りである。
本発明はさらに、化学式（１）の化合物の製造方法、化学式（１）の化合物を製造する過程で使用される中間体、および化学式（１）の化合物を有効成分として含有する薬剤学的組成物に関するものである。
【０００２】
（背景技術）
哺乳類Ｒａｓ蛋白質は細胞の成長と分化に係わる信号伝達系を調節する分子スイッチとして作用する。Ｒａｓプロトオンコジーン（ｐｒｏｔｏ−ｏｎｃｏｇｅｎｅ）ファミリーはＮ−、Ｋ−、およびＨ−ｒａｓの三つのメンバーで構成され、これらは四つのタイプの極めて相同性が大きい蛋白質、すなわちアミノ酸１８９個のＨ、Ｎ−ｒａｓ蛋白質およびそれぞれアミノ酸１８８個および１８９個の同型のＫ−ｒａｓ−４ＢおよびＫ−ｒａｓ−４Ａ蛋白質を暗号化する。化学的には、この蛋白質は不活性（ｏｆｆ）のグアノシンジホスフェート（ＧＤＰ）結合状態と活性（ｏｎ）のグアノシントリホスフェート（ＧＴＰ）結合状態の間を循環している（Ｂｏｕｒｎｅ， Ｈ． Ｒ．； Ｓａｎｄｅｒｓ， Ｄ． Ａ．； ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ， Ｆ．； Ｎａｔｕｒｅ １９９１， ３４９， １１７）。生化学的および構造的研究の結果、この蛋白質の１２、１３および６１番位置にあるアミノ酸はＧＴＰのリン酸基と隣接しており、これらアミノ酸残基に点突然変異が発生すると、グアノシントリホスファターゼ活性を減少させ、これによって多くの人間の癌、特に膵臓癌、膀胱癌、直腸癌などを誘発することが知られている（Ｂｏｓ， Ｊ． Ｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， １９８９， ４９， ４６８２）。
【０００３】
Ｒａｓ蛋白質はサイトゾル前駆体として合成され最後に一連の翻訳後の変形過程を経て、プラズマメンブレインの細胞質の方に位置するようになる（Ｇｉｂｂｓ， Ｊ． Ｂ．， Ｃｅｌｌ．， １９９１， ６５， １）。このような生化学的変形過程を通じて電気的電荷状態または空間的構造が変化して疎水性が増加し、これによってＲａｓ蛋白質が細胞膜にさらに結合しやすくなる。このうち、最初の段階でありながら、必須な段階がＣ−末端ＣＡＡＸモチーフ（Ｃ、システイン；Ａ、通常の脂肪族残基；Ｘ、他のアミノ酸）のシステイン残基にファルネシル基が導入されるものであり、これはファルネシル蛋白質転移酵素（ＦＴａｓｅ）によって触媒される。この変形はプラズマに位置して培養中の哺乳類細胞を形質変換するＲａｓ蛋白質の機能に必須であり、これをファルネシル化されるＣ−末端システインが欠けているＲａｓ突然変異体が活性のないことから確認することができる（Ｈａｎｃｏｃｋ， Ｊ． Ｒ．， Ｍａｇｅｅ， Ａ． Ｉ．， Ｃｈｉｌｄｓ， Ｊ． Ｅ．， Ｍａｒｓｈａｌｌ， Ｃ． Ｊ．， Ｃｅｌｌ １９８９， ５７， １１６７）。後続の翻訳後の変形過程であるＡＡＸ残基の分解、ファルネシル化されたシステインのカルボキシルメチル化、そしてＨ−およびＮ−ｒａｓ蛋白質のＣＡＡＸモチーフの上流に位置したシステインのパルミトイル化は、Ｒａｓの膜付着や細胞変形活性に必須ではない。興味深いことに、Ｋ−ｒａｓ−４ＢはＨ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓとは異なってパルミトイル化に必要なシステインの代わりにポリベーシック（ｐｏｌｙ ｂａｓｉｃ）ドメインと呼ばれる数個のリジンが配列された部位を有しており、これらを通じてファルネシル化されたＲａｓ蛋白質が細胞膜内の陰イオン性脂質層に結合することを促進する。したがって、必須の変形を触媒するＦＴａｓｅに対する阻害剤はＲａｓ腫瘍遺伝子による変形の結果で誘発される癌に対する抗癌剤として提案されて来た（Ｂｕｓｅｓ， Ｊ． Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｈｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ， １９９５， ２， ７８７）。近頃、多数のＦＴａｓｅ抑制剤が試験管内および動物モデルで形質変換された細胞および腫瘍細胞株でのＲａｓファルネシル化、信号伝達および変形を遮断する強力で特異的な能力を有することが確認されている（Ｋｏｈｌ， Ｎ． Ｅ． ｅｔ ａｌ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ． １９９４， ９１， ９１４１； Ｋｏｈｌ， Ｎ． Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １９９５， １， ７９２）。
【０００４】
しかし、多くの抑制剤はＲａｓ基質を模写したＣＡＡＸモチーフに係わっており、ペプチド性でスルフヒドリル基を含有する（米国特許第５，１４１，８５１号； Ｋｏｈｌ， Ｎ． Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９３， ２６０， １９３４； ＰＣＴ／ＵＳ９５／１２２２４， Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．； Ｓｅｂｔｉ， Ｓ． Ｍ．， ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， １９９５． ２７０， ２６８０２； Ｊａｍｅｓ， Ｇ． Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９３， ２６０， １９３７； Ｂｉｓｈｏｐ， Ｗ． Ｒ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， １９９５， ２７０， ３０６１１）。最近、ＦＴａｓｅの触媒段階を模倣した新たなタイプのペプチド類似抑制剤が報告されている（Ｐｏｕｌｔｅｒ， Ｃ． Ｄ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９９６， １１８， ８７６１）。抑制剤のデザインは化学的に反応メカニズムと係わっている。すなわち、酵素によってプレニル基を転移せしめるのは親電子性置換（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）によって行われ、反応は転移状態で（＋）電荷を求める。
【０００５】
しかし、既存の抑制剤はＲａｓ蛋白質、特にひとの癌で最も頻繁に発見されるＫ−ｒａｓ−４Ｂの腫瘍誘発性の抑制に対し、限られた活性および選択性しか示していない。したがって、Ｋ−ｒａｓ活性を効果的に抑制することのできる新たな抑制剤が求められていた。
【０００６】
再発狭窄症および血管増殖症に関して、細胞性Ｒａｓを抑制すれば、生体内血管損傷後、平滑筋増殖を遮断することが示されている（Ｉｎｄｏｌｆｉ Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．， １９９５， １（６）， ５４１−５４５）。したがって、ファルネシル転移酵素抑制剤は血管平滑筋の蓄積および増殖を抑制し、これに関わる疾患にも効果的であることを支持している。
【０００７】
本発明者らはＦＴａｓｅ触媒反応の転移状態を模造する構造的特徴を有する化合物を開発するために集中的な研究を行ない、その結果、本発明によるイミダゾール誘導体が酵素を強力に抑制し得ることを見出した。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
したがって、本発明の目的はＦＴａｓｅ活性を抑制する化学式（１）のイミダゾール誘導体、その製造方法、および化学式（１）の化合物を製造するために有利に使用し得る中間体を提供することである。
本発明はさらに、化学式（１）の化合物を活性成分として含有する薬剤学的組成物を提供することを目的とする。
【０００９】
（発明を実施するための最良の態様）
本発明は、ファルネシル転移酵素を抑制する下記化学式（１）のイミダゾール、その薬剤学的に許容される塩または異性体に関するものである：
【化７０】
0003548118.tif 000003
式中、
ｎ１は１〜４の整数を示し、
Ａは水素；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルまたは非置換または低級アルコキシによって置換された直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ１０アルキル；または下記構造式からなる群から選ばれるいずれかを示し、
【化７１】
0003548118.tif 000004
【化７２】
0003548118.tif 000005
【化７３】
0003548118.tif 000006
ここで、
Ｒ１およびＲ１’はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、低級アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ベンジルオキシ、またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルによって置換された低級アルキルを示し、
Ｒ２は水素または低級アルキルを示すか、−Ｅ−Ｆを示し、ここでＥは−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を示し、Ｆは水素；非置換またはフェノキシまたはビフェニルによって置換された低級アルキル；非置換またはアリールによって置換された低級アルコキシ；フェニル；ベンジル；ベンジルオキシ；または非置換または低級アルキル、ベンジルまたはＣ５−Ｃ６−シクロアルキルによって置換されたアミノを示し、
Ｒ３は水素、低級アルキルまたはフェニルを示し、
Ｒ４は下記構造式からなる群から選ばれるいずれかを示し；
【化７４】
0003548118.tif 000007
ここで、
ｎ２およびｎ３はそれぞれ独立して０、１、２、３または４であり、
Ｒ５およびＲ９はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ヒドロキシまたはハロゲンを示し、
Ｒ６およびＲ８はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェノキシ、フェニル、シアノ、ヒドロキシまたはハロゲンを示し、
Ｒ７は水素；非置換まちはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルによって置換された低級アルキル；低級アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル；ジ（低級アルキル）アミノ；フェニル；フェノキシまたはハロゲンを示し、
Ｒ１０は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシを示し、
Ｙは下記構造式からなる群から選ばれるいずれかを示し；
【化７５】
0003548118.tif 000008
ここで、
ＸはＯまたはＳを示し、
Ｂは水素；または非置換またはヒドロキシ、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキルチオまたはアリールによって置換された低級アルキルを示し、
Ｃは水素、非置換またはアリールによって置換された低級アルキルを示すか；下記構造式からなる群から選ばれるいずれかを示し、
【化７６】
0003548118.tif 000009
ここで、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、ヒドロキシ、フェニルまたはフェノキシを示し、
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、アリールまたは
【化７７】
0003548118.tif 000010
を示し、ここでＸは前記で定義した通りであり、ｎ４は２〜４の整数を示し、Ｒ１５は低級アルキルを示し、
Ｄはアミノ酸残基またはアミノ酸残基の低級アルキルエステルを示すか；下記構造式からなる群から選ばれるいずれかを示し；
【化７８】
0003548118.tif 000011
ここで、
Ｒ１０は前記で定義した通りであり、
ＱはＯ、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を示し、
ＺはＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓを示すか、ＣＨ−Ｒ２０またはＮ−Ｒ２０（ここで、Ｒ２０は水素、低級アルキルまたはヒドロキシを示す）を示し、
ｎ５は１〜３の整数を示し、
Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立して水素；アリール；非置換またはアリールまたはシアノアリールによって置換された低級アルキル；または
【化７９】
0003548118.tif 000012
を示し、ここでｎ４、ＱおよびＲ１０は前記で定義した通りであり、
Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して水素；ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；低級アルキル；低級アルコキシ；アルコキシアルキル；アルキルチオ；ヒドロキシカルボニル；アミノカルボニル；アミノチオカルボニル；アルキルスルホニル；アルキルチオアルキル；アルキルチオアルキルオキシ；アリール；またはアリールによって置換されたオキシ、チオ、スルホニルまたは低級アルキルを示し、
Ｇは下記構造式からなる群から選ばれるいずれかを示し、
【化８０】
0003548118.tif 000013
ここで
Ｒ１１およびＲ１２は前記で定義した通りであり、
Ｉは低級アルコキシを示すか、下記構造式からなる群から選ばれるいずれかを示し、
【化８１】
0003548118.tif 000014
ここで、
Ｒ１６、Ｒ１７およびＺは前記で定義した通りであり、
Ｌは下記構造式からなる群から選ばれるいずれかを示し、
【化８２】
0003548118.tif 000015
ここで、
ＺおよびＱは前記で定義した通りであり、
但し、（１）Ｒ３が水素である場合、ｎ２はＯではなく、（２）Ａが
【化８３】
0003548118.tif 000016
である場合、Ｙは
【化８４】
0003548118.tif 000017
ではない。
【００１０】
特に、本発明による化合物は公知のファルネシル転移酵素抑制剤と異なる特異的な構造を有しているのみならず、チオール基も含まれていない。
【００１１】
化学式（１）の化合物の置換基の定義において用語“低級アルキル”はメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチルなどのような炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖アルキルを意味する。
【００１２】
本発明による化学式（１）の化合物を置換基の種類によって不斉炭素を有し得るため、ＲまたはＳ異性体、ラセミ体、またはこれらの混合物として存在し得る。したがって、本発明の範囲にはこれらそれぞれの立体異性体およびこれらの混合物が含まれる。
【００１３】
本発明による化学式（１）の化合物はさらに薬剤学的に許容される塩を形成することができる。このような薬剤学的に許容される塩には薬剤学的に許容される陰イオンを含有する毒性のない酸付加塩、たとえば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのような無機酸との塩、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、アスパラギン酸などのような有機カルボン酸との塩、またはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのようなスルホン酸との塩；塩基付加塩、たとえばピリジンとの塩、アンモニアとの塩；および金属付加塩、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩、たとえばリチウム塩が挙げられる。さらに本発明は化学式（１）の化合物のアルコラートのような溶媒和物または水和物も含まれる。これらは通常の変換工程によって製造される。
【００１４】
本発明による化学式（１）の化合物の中でも好ましい化合物は、
ｎ１は１〜３の整数を示し、
Ａは水素；非置換またはＣ３−Ｃ７−シクロアルキルまたは低級アルコキシによって置換された直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ１０−アルキル；または下記構造式からなる群から選ばれるいずれかを示し、
【化８５】
0003548118.tif 000018
【化８６】
0003548118.tif 000019
【化８７】
0003548118.tif 000020
ここで、
Ｒ１およびＲ１’はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、低級アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ベンジルオキシ、または非置換またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルによって置換された低級アルキルを示し、
Ｒ２は水素または低級アルキルを示すか、−Ｅ−Ｆを示し、ここでＥは−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を示し、Ｆは水素；非置換またはフェノキシまたはビフェニルによって置換された低級アルキル；非置換またはアリールによって置換された低級アルコキシ；フェニル；ベンジル；ベンジルオキシ；または非置換または低級アルキル、ベンジルまたはＣ５−Ｃ６−シクロアルキルによって置換されたアミノを示し、  Ｒ３は水素、低級アルキルを示し、
Ｒ４は下記構造式からなる群から選ばれるいずれかを示し；
【化８８】
0003548118.tif 000021
ここで、
ｎ２およびｎ３はそれぞれ独立して０、１、２、３または４であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンを示し、
Ｒ７は水素；非置換またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルによって置換された低級アルキル；低級アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、またはハロゲンを示し、
Ｒ１０は水素、メチルまたはメトキシを示し、
Ｙは下記構造式からなる群から選ばれるいずれかを示し；
【化８９】
0003548118.tif 000022
ここで、
ＸはＯまたはＳを示し、
Ｂは水素；または非置換または低級アルコキシまたはアリールによって置換された低級アルキルを示し、
Ｃは水素、非置換またはアリールによって置換された低級アルキルを示すか；下記構造式からなる群から選ばれるいずれかを示し、
【化９０】
0003548118.tif 000023
ここで、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノカルボニル、フェニルまたはフェノキシを示し、
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、アリールまたは
【化９１】
0003548118.tif 000024
を示し、ここでＸは前記で定義した通りであり、ｎ４は２を示し、Ｒ１５は低級アルキルを示し、
Ｄはアミノ酸残基またはアミノ酸残基の低級アルキルエステルを示すか；下記構造式からなる群から選ばれるいずれかを示し；
【化９２】
0003548118.tif 000025
ここで、
Ｒ１０は前記で定義した通りであり、
ＱはＯ、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を示し、
ＺはＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２またはＣ＝Ｏを示すか、ＣＨ−Ｒ２０またはＮ−Ｒ２０（ここで、Ｒ２０は水素、低級アルキルまたはヒドロキシを示す）を示し、
ｎ５は１〜３の整数を示し、
Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立して水素；アリール；非置換またはアリールまたはシアノアリールによって置換された低級アルキル；または
【化９３】
0003548118.tif 000026
を示し、ここでｎ４、ＱおよびＲ１０は前記で定義した通りであり、
Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して水素；ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；低級アルキル；低級アルコキシ；アルコキシアルキル；アルキルチオ；ヒドロキシカルボニル；アミノカルボニル；アミノチオカルボニル；アルキルスルホニル；アルキルチオアルキル；アルキルチオアルキルオキシ；アリール；またはアリールによって置換されたオキシ、チオ、スルホニルまたは低級アルキルを示し、
Ｇは下記構造式からなる群から選ばれるいずれかを示し、
【化９４】
0003548118.tif 000027
ここで
Ｒ１１およびＲ１２は前記で定義した通りであり、
Ｉは低級アルコキシを示すか、下記構造式からなる群から選ばれるいずれかを示し、
【化９５】
0003548118.tif 000028
ここで、
Ｒ１６、Ｒ１７およびＺは前記で定義した通りであり、
Ｌは下記構造式からなる群から選ばれるいずれかを示し、
【化９６】
0003548118.tif 000029
ここで、
ＺおよびＱは前記で定義した通りであり、
但し、（１）Ｒ３が水素である場合、ｎ２はＯではなく、（２）Ａが
【化９７】
0003548118.tif 000030
である場合、Ｙは
【化９８】
0003548118.tif 000031
ではない化合物である。
【００１５】
化学式（１）の化合物の中でも特に好ましい化合物はＹが
【化９９】
0003548118.tif 000032
であり、Ｃが
【化１００】
0003548118.tif 000033
を示す化合物である。
本発明による化学式（１）の化合物の代表的な例は下記表１に示した通りである。
【００１６】
【表１】
表１−１
0003548118.tif 000034
【００１７】
【表２】
表１−２
0003548118.tif 000035
【００１８】
【表３】
表１−３
0003548118.tif 000036
【００１９】
【表４】
表１−４
0003548118.tif 000037
【００２０】
【表５】
表１−５
0003548118.tif 000038
【００２１】
【表６】
表１−６
0003548118.tif 000039
【００２２】
【表７】
表１−７
0003548118.tif 000040
【００２３】
【表８】
表１−８
0003548118.tif 000041
【００２４】
【表９】
表１−９
0003548118.tif 000042
【００２５】
【表１０】
表１−１０
0003548118.tif 000043
【００２６】
【表１１】
表１−１１
0003548118.tif 000044
【００２７】
【表１２】
表１−１２
0003548118.tif 000045
【００２８】
【表１３】
表１−１３
0003548118.tif 000046
【００２９】
【表１４】
表１−１４
0003548118.tif 000047
【００３０】
【表１５】
表１−１５
0003548118.tif 000048
【００３１】
【表１６】
表１−１６
0003548118.tif 000049
【００３２】
【表１７】
表１−１７
0003548118.tif 000050
【００３３】
【表１８】
表１−１８
0003548118.tif 000051
【００３４】
【表１９】
表１−１９
0003548118.tif 000052
【００３５】
【表２０】
表１−２０
0003548118.tif 000053
【００３６】
【表２１】
表１−２１
0003548118.tif 000054
【００３７】
本発明の目的は上述の化学式（１）のイミダゾール誘導体の製造方法を提供することである。
本発明による化学式（１）のイミダゾールは、
（ａ）下記化学式（２）の化合物を溶媒中で塩基の存在下に下記化学式（３）の化合物と反応させた後、トリフルオロ酢酸の存在下にトリチル保護基を除去して下記化学式（１ａ）の化合物を製造するか；
反応式１
【化１０１】
0003548118.tif 000055
（ｂ）下記化学式（４）の化合物を溶媒中で塩基の存在下に化学式（３）の化合物と反応させて下記化学式（１ｂ）の化合物を製造するか；
反応式２
【化１０２】
0003548118.tif 000056
（ｃ）下記化学式（５）の化合物を溶媒中で塩基の存在下に下記化学式（３）の化合物と反応させてトリフルオロ酢酸の存在下にトリチル保護基を除去して化学式（６）の化合物を製造した後、水素添加反応を行って下記化学式（１ｃ）の化合物を製造するか；
反応式３
【化１０３】
0003548118.tif 000057
（ｄ）下記化学式（７）の化合物を加水分解して下記化学式（８）の化合物を製造した後、これを下記化学式（９）の化合物とカップリング剤の存在下にカップリングさせて下記化学式（１ｄ）の化合物を製造するか；
反応式４
【化１０４】
0003548118.tif 000058
（ｅ）下記化学式（１ｅ）化合物のカルボニル基を硫化剤の存在下にチオカルボニル基に変換して下記化学式（１ｆ）の化合物を製造するか；
反応式５
【化１０５】
0003548118.tif 000059
（ｆ）下記化学式（１ｇ）の化合物を溶媒中で下記化学式（１０）の化合物とカップリングさせて下記化学式（１ｈ）の化合物を製造するか；
反応式６
【化１０６】
0003548118.tif 000060
（ｇ）下記化学式（１１）の化合物を不活性溶媒中で環化させて下記化学式（１ｉ）の化合物を製造するか；
反応式７
【化１０７】
0003548118.tif 000061
（ｈ）化学式（１１）の化合物のアミドグループをチオアミドに変換して下記化学式（１２）の化合物を製造した後、不活性溶媒中で環化させて下記化学式（１ｊ）の化合物を製造するか；
反応式８
【化１０８】
0003548118.tif 000062
（ｉ）下記化学式（１３）の化合物を溶媒中で下記化学式（１４ａ）の化合物と反応させて下記化学式（１ｊ）の化合物を製造するか；
反応式９
【化１０９】
0003548118.tif 000063
（ｊ）化学式（１３）の化合物を溶媒中で下記化学式（１４ｂ）の化合物と反応させて下記化学式（１ｋ）の化合物を製造するか；
反応式１０
【化１１０】
0003548118.tif 000064
（ｋ）下記化学式（１ｌ）の化合物を塩基存在下に加水分解した後、溶媒中でカップリング剤の存在下に下記化学式（１５）の化合物と反応させて下記化学式（１ｍ）を製造するか；
反応式１１
【化１１１】
0003548118.tif 000065
（ｌ）下記化学式（１６）の化合物を溶媒中で塩基の存在下に下記化学式（１７）の化合物と反応させて下記化学式（１ｎ）の化合物を製造するか；
反応式１２
【化１１２】
0003548118.tif 000066
（ｍ）下記化学式（１８）の化合物を溶媒中で塩基存在下に化学式（１７）の化合物と反応させて脱保護し、下記化学式（１ｏ）の化合物を製造した後、これを下記化学式（１９）の化合物とカップリング反応させて下記化学式（１ｐ）の化合物を製造することを特徴として製造することができる。
【００３８】
反応式１３
【化１１３】
0003548118.tif 000067
上記反応式中、
Ａ、ｎ１、Ｂ、Ｃ、Ｘ、Ｄ、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２、Ｇ、Ｉ、Ｌ、ＥおよびＦは前記で定義した通りであり、
Ｉ’は低級アルコキシを示し、
Ｉ”はＩと同じであるが、但し低級アルコキシは除かれ、
Ｔはヒドロキシまたは反応性離脱基、好ましくはハロゲンを示し、
Ｔｒはトリチルを示し、
Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルを示し、以下同じ意味で用いられる。
【００３９】
しかし、本発明による化合物は、先行文献に開示されている様々な合成方法を任意に組合わせることによって容易に製造することができ、このような組合せは本発明が属する技術分野の当業者によって容易に行なうことができる。上記（ａ）〜（ｍ）の製造方法について以下により具体的に説明する。
【００４０】
本発明による化学式（１）の化合物を製造する上記方法（ａ）〜（ｅ）で溶媒としては反応に不活性である全ての溶媒を使用することができるが、好ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、エタノール、水、メチレンクロリド、クロロホルム、テトラヒドロフランおよびＮ−メチルピロリジノンの中から選ばれる１種以上を使用する。塩基としては水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびカリウムビス（トリメチルシリル）アミドの中から選ばれる１種以上を使用することができ、特に好ましくは水素化ナトリウムまたは水酸化カリウムを使用する。化学式（８）の化合物と化学式（９）の化合物を反応する方法でカップリング剤としてはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−ジカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのカルボイミド類とシリコンテトラクロリドなどの無機脱水剤の中から選ばれる１種以上を１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと混合した状態で使用することができる。特に好ましくは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の存在下に反応する。
【００４１】
化学式（１ｅ）の化合物より化学式（１ｆ）の化合物を製造するに使用することのできる硫化剤としては２，４−ビス（フェニルチオ）−１，３−ジチア−２，４−ジホスファタン−２，４−ジスルフィド、ローウェッソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔ）またはＰ４Ｓ１０があげられ、その中でも２，４−ビス（フェニルチオ）−１，３−ジチア−２，４−ジホスファタン−２，４−ジスルフィドを使用するのが最も好ましい。
【００４２】
上記方法（ｆ）で出発物質として使用する化学式（１ｇ）の化合物はピペリジンの１番位にベンジルオキシカルボニル基が置換されている化合物を脱保護基化して製造することができる。脱保護基化反応は通常の反応条件を適用して行なうことができるが、好ましくはアルコール溶媒中で水素雰囲気下にＰｄ（ＯＨ）２／ＣまたはＰｄ／Ｃを使用して行なう。このようにして生成した化学式（１ｇ）の化合物を上述の不活性溶媒中で任意に第３級アミン塩基存在下に化学式（１０）の化合物とカップリングさせて化学式（１ｈ）の化合物が得られる。または、方法（ｄ）で言及したように、カップリング剤の存在下に化学式（１ｇ）の化合物をカルボン酸誘導体（Ｔ＝ＯＨ）と反応させ、アミド形態の化学式（１ｈ）の化合物を製造することができる。
【００４３】
化学式（１ｉ）および化学式（１ｊ）の化合物を製造する上記方法（ｇ）および（ｈ）の環化反応で溶媒としては反応に不活性である全ての溶媒を使用することができるが、好ましくはテトラヒドロフランおよびエタノールの中から選ばれる１種以上を使用する。方法（ｈ）でアミドグループをチオアミドグループにする変換する過程で使用することのできる硫化剤としては２，４−ビス（フェニルチオ）−１，３−ジチア−２，４−ジホスファタン−２，４−ジスルフィド、ローウェッソン試薬またはＰ４Ｓ１０があげられ、その中でもローウェッソン試薬が好ましくあげられる。
【００４４】
化学式（１３）の化合物を化学式（１４ａ）または化学式（１４ｂ）の化合物と反応させて化学式（１ｊ）または化学式（１ｋ）の化合物を製造する方法（ｉ）および（ｊ）で溶媒としてはエタノールおよびイソプロピルアルコールの中から選ばれる１種以上を使用する。さらに、化学式（１１）の化合物を加水分解した後、化学式（１５）の化合物と反応させて化学式（１ｍ）の化合物を製造する方法（ｋ）で加水分解には通常の無機塩基、たとえば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムの中から選ばれる１種以上を使用することができ、特に好ましくは水酸化リチウムを使用する。カップリング剤としては上記方法（ｄ）について言及したものと同じものを使用することができる。
【００４５】
方法（ｌ）および（ｍ）で溶媒としては反応に不活性である全ての溶媒を使用することができるが、好ましくはジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドの中から選ばれる１種以上を使用し、塩基としては水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびカリウムビス（トリメチルシリル）アミドの中から選ばれる１種以上を使用することができる。さらに、方法（ｍ）で脱保護基化反応は通常の脱保護反応条件を適用して行なうことができるが、好ましくはＰｄ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ、水素雰囲気下の条件で行なう。一方、化学式（１ｏ）の化合物を化学式（１９）の化合物とカップリング反応する段階で使用可能なカップリング剤は上記方法（ｄ）について言及したものと同じである。
【００４６】
本発明による化学式（１）の化合物を製造する上記製造方法（ａ）〜（ｃ）で核心的な中間体として使用される化学式（３）の化合物はそれ自体新規な化合物である。したがって、このような化学式（３）の化合物を提供することは本発明の他の目的である。化学式（３）の化合物は下記反応式１４〜１６に示したように、下記化学式（２０）の化合物を溶媒中でカップリング剤の存在下に下記化学式（２１）の化合物と反応するか；化学式（２０）の化合物を溶媒中でジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）存在下にチオニルクロリドと反応させて下記化学式（２０ａ）の化合物を製造した後、生成した化学式（２０ａ）の化合物を溶媒中で化学式（２１）の化合物と反応するか；下記化学式（３ａ）の化合物を溶媒中で酸化反応させて下記化学式（３ｂ）の化合物を製造すること特徴として得ることができる。
【００４７】
反応式１４
【化１１４】
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反応式１５
【化１１５】
0003548118.tif 000069
反応式１６
【化１１６】
0003548118.tif 000070
上記反応式１４、１５および１６中、
Ｂ、ＣおよびＤは前記で定義した通りであり、
ＱａはＳまたはＳ＝Ｏを示す。
【００４８】
上記化学式（３）の化合物を製造する上記反応式１４〜１６の方法で溶媒としては反応に不活性である全ての溶媒を使用することができるが、好ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチレンクロリド、テトラヒドロフランおよび１，２−ジクロロエタンの中から選ばれる１種以上を使用する。反応式１４でカップリング剤としてはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）などのカルボジイミド類の中から選ばれる１種以上を１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと混合した状態で使用することができ、特に好ましくは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の存在下に反応する。反応式１５の方法でジメチルホルムアミドは触媒量で使用する。さらに、反応式１６の方法で酸化剤としては過量のメタクロロ過安息香酸を好ましく使用する。しかし、これら方法でカップリング剤、酸化剤、溶媒、触媒などは上記で言及したもの以外にも反応の目的を達成可能な範囲内で適宜選ぶことができ、反応物の使用量、反応温度、反応時間などを含む反応条件も特定の反応物質により当業界に通常の知識を持つ者によって容易に決定することができる。
【００４９】
さらに、方法（ｄ）で化学式（１ｄ）の化合物を製造するに中間体として使用した化学式（８）の化合物もまた化学式（３）の化合物と同様に新規な化合物であるため、本発明はまた化学式（８）の中間体化合物を提供することも目的とする。化学式（８）の化合物は化学式（７）の化合物を加水分解する工程によって得ることができる。
【００５０】
一方、本発明による上記方法で出発物質として使用したそれぞれの化合物は下記反応式１７〜２９に具体的に示した方法に従って製造することができる。
まず、化学式（２）の化合物は下記反応式１７に示したように保護基化反応およびハロゲン化反応を経て製造することができる。
反応式１７
【化１１７】
0003548118.tif 000071
化学式（４）の化合物でＡが４−シアノベンジルである化合物は下記反応式１８に示したように保護基化、アセチル化、カップリング、脱保護基化およびハロゲン化反応を経て合成することができ、より普遍的に用いることができる方法としては、下記反応式１９に示したように、アミンをジヒドロキシアセトンと反応させてメルカプトイミダゾール誘導体を製造した後、脱硫およびハロゲンか反応を行なう工程があげられる。具体的な反応条件については類似した反応について記述している文献（参照：Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３３， １３１２−１３２９， １９９０）を参考にすることができる。
【００５１】
反応式１８
【化１１８】
0003548118.tif 000072
反応式１９
【化１１９】
0003548118.tif 000073
上記反応式１９で使用したアミン化合物中、Ａが１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルである化合物は４−アミノメチルピペリジンを出発物質として反応式２０に示したように保護基化、ベンジルオキシカルボニル化、脱保護基化反応を経て製造することができる。
【００５２】
反応式２０
【化１２０】
0003548118.tif 000074
上記反応式２０中、
ＣｂｚＣｌはベンジルクロロホルメートを示し、以下同じ意味で使用される。
化学式（５）の化合物は下記反応式２１に示したようにエステル化、保護基化、還元およびハロゲン化反応を経て合成することができる。
【００５３】
反応式２１
【化１２１】
0003548118.tif 000075
上記反応式２１中、
ＤＩＢＡＬはジイソブチルアルミニウムヒドリドを示す。
上記反応式２１で最終クロリド化合物を製造する前に得られるアルコール化合物を通常の方法に従って還元した後、チオニルクロリドと反応させてｎ１が３である化学式（２）の化合物を製造することもできる。
【００５４】
化学式（３）の中間体を製造するに出発物質として使用した化学式（２０）の化合物は、たとえば１−ナフトアルデヒドから出発する下記反応式２２の方法に従って合成することができ、化学式（３）の中間体でＤが１−ナフチルである化合物は特に下記反応式２３および２４によって簡便に合成することができる。
【００５５】
反応式２２
【化１２２】
0003548118.tif 000076
反応式２３
【化１２３】
0003548118.tif 000077
反応式２４
【化１２４】
0003548118.tif 000078
【００５６】
方法（ｇ）で出発物質として使用した化学式（１１）の化合物は下記反応式（２５）に示したように、グリシネート誘導体のヒドロクロリド塩を４−イミダゾール酢酸誘導体のヒドロクロリド塩とカップリングさせて製造することができ、この時、カップリング剤としては上記方法（ｄ）で説明したものと同じものを使用することができる。方法（ｉ）で使用した化学式（１３）の化合物は反応式１９の方法に従って製造されたクロリド誘導体を下記反応式２５の方法に従い、て製造することができる。
【００５７】
反応式２５
【化１２５】
0003548118.tif 000079
反応式２６
【化１２６】
0003548118.tif 000080
【００５８】
方法（ｉ）および（ｊ）で使用した化学式（１４ａ）の化合物と（１４ｂ）の化合物はそれぞれ下記反応式２７および２８により製造することができる。まず、化学式（１４ａ）の化合物はアルデヒド誘導体をメチルジクロロアセテートとカリウムｔ−ブトキシド存在下に反応させて製造することができる。化学式（１４ｂ）の化合物はケトン誘導体を水素化ナトリウム存在下にジメチルカルボネートと反応させた後、スルフリルクロリドと反応させて製造することができる。
【００５９】
反応式２７
【化１２７】
0003548118.tif 000081
反応式２８
【化１２８】
0003548118.tif 000082
【００６０】
最後に、方法（ｌ）および（ｍ）で反応物質として使用した化学式（１７）の反応物で、たとえばＧが１−ナフチルであり、ＬがＮ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノである化合物は１−ナフトアルデヒドを出発物質として下記反応式２９によって合成することができ、その他に異なる置換基を有する化学式（１７）の化合物も反応式２９に準じて合成することができる。
【００６１】
反応式２９
【化１２９】
0003548118.tif 000083
【００６２】
上記のような方法に従って製造される本発明の化学式（１）の化合物はファルネシル転移酵素に対する阻害作用を有しているため、抗癌剤として有効に使用することができる。したがって、本発明の他の目的は薬剤学的に許容される担体と共に活性成分として化学式（１）の化合物、薬剤学的に許容されるその塩またはその異性体を含有する薬学的組成物を提供することである。特に、化学式（１）の化合物は癌、再狭窄症、アテローム性硬化症、および肝炎デルタ並びに関連ウイルス感染を治療するに極めて効果的に使用することができる。
【００６３】
本発明の活性化合物を臨床的な目的で投与する場合、一日に体重１ｋｇ当たり、１０〜１００ｍｇの範囲の量で投与するのが好ましい。総一日容量は一回にまたは数回に分けて投与することができる。具体的な患者に対する具体的な投与量は使用される具体的な化合物、患者の体重、性別、健康状態、食餌、薬剤の投与時間、投与方法、排泄率、薬剤混合および疾患の重症度などによって変えることができる。
【００６４】
本発明の化合物は、注射剤製剤および経口用製剤として投与することができる。注射用製剤、たとえば滅菌注射用水性または油性縣濁液は公知の技術に基づいて適当な分散剤、湿潤剤、または懸濁剤を使用して製造することができる。このため使用できる溶媒には水、リンゲル液およびＮａＣｌ溶液があげられ、滅菌固定オイルも通常的に溶媒または懸濁媒質として使用する。モノ−、ジ−クリセリドを含んでいかなる無刺激性固定オイルもこのような目的で使用することができ、さらにオレイン酸のような脂肪酸も注射用製剤に使用することができる。
【００６５】
経口投与用固体投与形態としてはカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および粒剤があげられ、特にカプセル剤と錠剤が有用である。錠剤および丸剤は腸溶皮剤に製造するのが好ましい。固体投与形態は本発明による化学式（１）の活性化合物を蔗糖、乳糖、澱粉、などのような一つ以上の不活性希釈剤およびマグネシウムステアレートのような潤滑剤、崩壊剤、結合剤などのような担体と混合することによって製造することができる。
【００６６】
本発明は次の実施例に基づき、具体的に説明する。しかし、これら実施例は本発明に対する理解を助けるためのものであり、いかなる意味でも本発明の範囲がこれらによって何ら限定されるものではない。化学式（１）の化合物を得るために用いられ出発物質の製造方法をさらに次の製造例によって詳細に説明する。
【００６７】
製造例１：１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリドの合成
１−１）１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール
ジヒドロキシアセトン二量体とピペロニルアミンを出発物質として文献（参照：Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３３， １３１２−１３２９， １９９０）に掲載の方法を次のように変形して製造した。ピペロニルアミン１．３７ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ジヒドロキシアセトン二量体１．０８ｇ（５．５ｍｍｏｌ）およびチオシアン化カリウム１．１５ｇ（１１ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール１０ｍｌに加え、そこに酢酸２ｍｌを加えて常温で４８時間反応した。反応液を濾過して残留固体をイソプロピルアルコール５ｍｌで２回、水５ｍｌで２回洗浄した。濾過した固体を水１２．５ｍｌの硝酸水溶液に入れ、得られた溶液は温度を０℃まで下げた。反応液に亜硝酸ナトリウム１０ｍｇを少しずつ加えた後、常温で１時間反応した。酢酸エチル１０ｍｌを使用して水溶液を洗浄し、水溶液を塩基化した後、再結晶して標題化合物１．１６ｇ（収率５０％）を得た。
【数１】
0003548118.tif 000084
【００６８】
１−２）１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド
製造例１−１）で得た化合物２３３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をクロロホルム３ｍｌに溶解した後、チオニルクロリド３５５ｍｇ（３ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に滴加した。２時間攪拌した後、溶媒を減圧蒸留して除去し、残存ヒドロクロリドを除去して標題化合物を９５％収率で得た。得られた化合物は精製せず直ちに次の反応に使用した。
【００６９】
製造例２：１−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリドの合成
２−１）１−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール
ジヒドロキシアセトンダイマーと（ナフタレン−１−イルメチル）アミンを出発物質として使用することを除いては、製造例１−１）と同じ手順に従い、標題化合物を６５％収率で得た。
【数２】
0003548118.tif 000085
【００７０】
２−２）１−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド
製造例２−１）で得た化合物を使用し、製造例１−２）と同じ手順に従い、標題化合物を９０％収率で得た。得られた化合物を精製せず直ちに次の反応に使用した。
【００７１】
製造例３：１−（（Ｒ）−α−メチルベンジル）−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリドの合成
３−１）１−（（Ｒ）−α−メチルベンジル）−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール
ジヒドロキシアセトンダイマーと（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンを出発物質として使用することを除いては、製造例１−１）と同じ手順に従い、標題化合物を６０％収率で得た。
【数３】
0003548118.tif 000086
【００７２】
３−２）１−（（Ｒ）−α−メチルベンジル）−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド
製造例３−１）で得た化合物を使用し、製造例１−２）と同じ手順に従い、標題化合物を９０％収率で得た。得られた化合物を精製せず直ちに次の反応に使用した。
【００７３】
製造例４：１−（（Ｓ）−α−メチルベンジル）−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリドの合成
４−１）１−（（Ｒ）−α−メチルベンジル）−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール
ジヒドロキシアセトンダイマーと（Ｓ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンを出発物質として使用することを除いては、製造例１−１）と同じ手順に従い、標題化合物を５５％収率で得た。
【数４】
0003548118.tif 000087
【００７４】
４−２）１−（（Ｓ）−α−メチルベンジル）−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド
製造例４−１）で得た化合物を使用し、製造例１−２）と同じ手順に従い、標題化合物を９４％収率で得た。得られた化合物を精製せず直ちに次の反応に使用した。
【００７５】
製造例５：１−フェネチル−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリドの合成  ５−１）１−フェネチル−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール
ジヒドロキシアセトンダイマーとフェネチルアミンを出発物質として使用することを除いては、製造例１−１）と同じ手順に従い、標題化合物を７０％収率で得た。
【数５】
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【００７６】
５−２）１−フェネチル−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド
製造例５−１）で得た化合物を使用し、製造例１−２）と同じ手順に従い、標題化合物を９０％収率で得た。得られた化合物を精製せず直ちに次の反応に使用した。
【００７７】
製造例６：３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロールの合成
６−１）３−（ナフタレン−１−イル）−アクリル酸エチルエステル
トリエチルホスホノアセテート２２．４ｇ（０．１０ｍｏｌ）をアセトニトリル５００ｍｌに溶解した後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン−（１，５−５）（ＤＢＵ）３０．４ｇ（０．２ｍｏｌ）を徐々に加えた。この溶液に１−ナフトアルデヒド１５．６ｇ（０．１０ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解して徐々に加えた後、混合物を８時間攪拌した。有機溶媒を減圧蒸留して除去した後、残留物を酢酸エチルに溶解して水で２回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物２０．３ｇ（０．０９０ｍｏｌ、収率９０％）を得た。
【数６】
0003548118.tif 000089
【００７８】
６−２）３−（エトキシカルボニル）−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール
製造例６−１）で得た３−（ナフタレン−１−イル）−アクリル酸エチルエステル４．３ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）とトシルメチルイソシアニド３．６８ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解した。そこにポタシウムｔ−ブトキシド２．５５ｇ（２２．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を徐々に加えて３０分間還流した。反応液に水１００ｍｌを加えて反応を中止し、減圧下で溶媒を除去した。反応液をジエチルエテールで抽出して塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物３．８５ｇ（１４．５ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。
【数７】
0003548118.tif 000090
【００７９】
６−３）３−ヒドロキシカルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール
製造例６−２）で得た化合物２．６４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を５０％エタノール５０ｍｌに溶解し、水酸化カリウム２．２４ｇ（４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７時間還流し、常温で冷却した後、ｐＨを４−５に調整し、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した後、標題化合物１．９０ｇ（８．１ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。得られた化合物は精製せず次ぎの反応に使用した。
【数８】
0003548118.tif 000091
【００８０】
６−４）３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール
製造例６−３）で得た化合物２３４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、ＥＤＣ ２３０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１０１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ １６２ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で５分間攪拌した。反応液にＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミンヒドロクロリド１２４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加えて室温で５時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、飽和炭酸カリウム水溶液１０ｍｌを加えた。得られた溶液を酢酸エチル２０ｍｌで抽出した後、１Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌで洗浄し、塩水と水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した後に濃縮し、標題化合物２４６ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。
【数９】
0003548118.tif 000092
【００８１】
製造例７：３−（モルホリン−４−イル）カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロールの合成
製造例６−３）で得た化合物２３４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、ＥＤＣ ２３０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ １６２ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で５分間攪拌した。反応液にモルホリン８７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加えて室温で５時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、飽和炭酸カリウム水溶液１０ｍｌを加えた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、１Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌで洗浄し、塩水と水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した後に濃縮し、標題化合物２４３ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。
【数１０】
0003548118.tif 000093
【００８２】
製造例８：３−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロールの合成
製造例６−３）で得た化合物と４−メチルピペラジンを使用することを除いては、製造例６−４）と同じ手順に従い、標題化合物を７５％収率で得た。
【数１１】
0003548118.tif 000094
【００８３】
製造例９：３−｛Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル｝カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロールの合成
製造例６−３）で得た化合物とＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−エチレンアミンをを使用することを除いては、製造例６−４）と同じ手順に従い、標題化合物を８２％収率で得た。
【数１２】
0003548118.tif 000095
【００８４】
製造例１０：４−（ナフタレン−１−イル）−３−（チオモルホリン−４−イル）カルボニル−１Ｈ−ピロールの合成
製造例６−３）で得た化合物２３４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、ＥＤＣ ２３０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ １６２ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で５分間攪拌した。そこにチオモルホリン８７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加えて室温で５時間攪拌した。反応液中の溶媒を減圧下で除去し、飽和炭酸カリウム水溶液１０ｍｌを加えた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、１Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌで洗浄した。飽和塩水と水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した後に濃縮し、標題化合物２５８ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。
【数１３】
0003548118.tif 000096
【００８５】
製造例１１：３−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロールの合成
製造例１０で得た化合物３２３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、そこに６０％ ３−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）４３０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で１時間攪拌した。過量の３−クロロ過安息香酸を除去するために１０％チオ亜硫酸ナトリウム３ｍｌを混合物に加えて得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。そこに飽和炭酸カリウム溶液１０ｍｌを加えた後、混合物をジクロロメタンで抽出し、飽和塩水と水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した後に濃縮し、標題化合物２６４ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。
【数１４】
0003548118.tif 000097
【００８６】
製造例１２：３−［Ｎ−（２−メチルチオエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロールの合成
製造例６−３）で得た化合物２３４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、ＥＤＣ ２３０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１０１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ １６２ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で５分間攪拌した。反応溶液にＮ−（２−メチルチオエチル）−Ｎ−メチルアミンヒドロクロリド１４０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を入れて室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、飽和炭酸カリウム溶液１０ｍｌを加えた後、酢酸エチル２０ｍｌで抽出し、１Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌで洗浄し、飽和塩水と水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した後に濃縮し、標題化合物２４３ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。
【数１５】
0003548118.tif 000098
【００８７】
製造例１３：３−ヒドロキシカルボニル−５−メチル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロールの合成
１３−１）３−エトキシカルボニル−５−メチル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール  製造例６−１）で得た３−（ナフタレン−１−イル）−アクリル酸エチルエステル４．３ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）と文献（参照：Ａ． Ｍ． ｖａｎ Ｌｅｕｓｅｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ， １９７５， ４０， ３４８７）公知のα−メチルトシルメチルイソシアニド３．９５ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解した。そこにポタシウムｔ−ブトキシド２．５５ｇ（２２．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を徐々に加えて３０分間還流した。反応液に水１００ｍｌを入れて反応を中止し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をジエチルエテールで抽出して飽和塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／３、ｖ／ｖ）混合溶液を溶離剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行ない、標題化合物３．５０ｇ（１２．５ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。
【数１６】
0003548118.tif 000099
１３−２）３−ヒドロキシカルボニル−５−メチル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール
製造例１３−１）で得た化合物２．８０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を５０％エタノール５０ｍｌに溶解し、そこに水酸化カリウム２．２４ｇ（４０ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を７時間還流した。反応液を常温で冷却した後、ｐＨを４−５に調整し、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を除去し、標題化合物２．０２ｇ（８．１ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。
【数１７】
0003548118.tif 000100
【００８８】
製造例１４：５−メチル−３−（モルホリン−４−イル）カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロールの合成
製造例１３−２）で得た化合物２４８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、ＥＤＣ ２３０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ １６２ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で５分間攪拌した。反応溶液にモルホリン８７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加えて室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、飽和炭酸カリウム溶液１０ｍｌを加えた後、得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、１Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌで洗浄した。飽和塩水と水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した後に濃縮し、標題化合物２２４ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。
【数１８】
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【００８９】
実施例１：３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−１−［１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１）の合成
製造例６で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて混合物を５分間攪拌した。混合物に製造例１で得た化合物５０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で３時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた。混合物を酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７８ｍｇ（収率７５％）を得た。
【数１９】
0003548118.tif 000102
【００９０】
実施例２：１−［１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−３−（モルホリン−４−イル）カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（２）の合成
製造例７で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて混合物を５分間攪拌した。混合物に製造例１で得た化合物５０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で３時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた。混合物を酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７０ｍｇ（収率６７％）を得た。
【数２０】
0003548118.tif 000103
【００９１】
実施例３：１−［１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（３）の合成
製造例８で得た化合物６４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて混合物を５分間攪拌した。混合物に製造例１で得た化合物５０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で３時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７３ｍｇ（収率６７％）を得た。
【数２１】
0003548118.tif 000104
【００９２】
実施例４：３−｛Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル｝カルバモイル−１−［１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（４）の合成
製造例９で得た化合物６４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて混合物を５分間攪拌した。混合物に製造例１で得た化合物５０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で３時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７８ｍｇ（収率７１％）を得た。
【数２２】
0003548118.tif 000105
【００９３】
実施例５：３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル）カルバモイル−４− （ナフタレン−１−イル）−１−［１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−ピロール（５）の合成
製造例６で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて混合物を５分間攪拌した。そこに製造例２で得た化合物５８ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で３時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７９ｍｇ（収率７５％）を得た。
【数２３】
0003548118.tif 000106
【００９４】
実施例６：３−（モルホリン−４−イル）カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１−［１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−ピロール（６）の合成
製造例７で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。そこに製造例２で得た化合物５８ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で３時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７６ｍｇ（収率７２％）を得た。
【数２４】
0003548118.tif 000107
【００９５】
実施例７：３−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１−［１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−ピロール（７）の合成
製造例８で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。そこに製造例２で得た化合物５８ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で３時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７５ｍｇ（収率６９％）を得た。
【数２５】
0003548118.tif 000108
【００９６】
実施例８：３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−１−［１−（（Ｒ）−α−メチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（８）の合成
製造例６で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。そこに製造例３で得た化合物５０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で３時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７０ｍｇ（収率７１％）を得た。
【数２６】
0003548118.tif 000109
実施例９：１−［１−（（Ｒ）−α−メチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−３−（モルホリン−４−イル）カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（９）の合成
製造例７で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。そこに製造例３で得た化合物５０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で３時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７１ｍｇ（収率７２％）を得た。
【数２７】
0003548118.tif 000110
【００９７】
実施例１０：１−［１−（（Ｒ）−α−メチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１０）の合成
製造例８で得た化合物６４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。そこに製造例３で得た化合物５０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で３時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７３ｍｇ（収率７３％）を得た。
【数２８】
0003548118.tif 000111
【００９８】
実施例１１：３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−１−［１−（（Ｓ）−α−メチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１１）の合成
製造例６で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。そこに製造例４で得た化合物５０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で３時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７５ｍｇ（収率７５％）を得た。
【数２９】
0003548118.tif 000112
【００９９】
実施例１２：１−［１−（（Ｓ）−α−メチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−３−（モルホリン−４−イル）カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１２）の合成
製造例７で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。そこに製造例４で得た化合物５０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で３時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７３ｍｇ（収率７３％）を得た。
【数３０】
0003548118.tif 000113
【０１００】
実施例１３：１−［１−（（Ｓ）−α−メチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１３）の合成
製造例８で得た化合物６４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。そこに製造例４で得た化合物５０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で３時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７５ｍｇ（収率７５％）を得た。
【数３１】
0003548118.tif 000114
【０１０１】
実施例１４：３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１−［１−（フェネチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−ピロール（１４）の合成
製造例６で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。そこに製造例５で得た化合物５０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で３時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７７ｍｇ（収率７８％）を得た。
【数３２】
0003548118.tif 000115
【０１０２】
実施例１５：３−（モルホリン−４−イル）カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１−［１−（フェネチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−ピロール（１５）の合成
製造例７で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。そこに製造例５で得た化合物５０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で３時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７９ｍｇ（収率８０％）を得た。
【数３３】
0003548118.tif 000116
【０１０３】
実施例１６：３−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１−［１−（フェネチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−ピロール（１６）の合成  製造例８で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。そこに製造例５で得た化合物５０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で３時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７５ｍｇ（収率７５％）を得た。
【数３４】
0003548118.tif 000117
【０１０４】
製造例１５：１−（２−メトキシ）フェネチル−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリドの合成
１５−１）１−（２−メトキシ）フェネチル−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール
ジヒドロキシアセトンダイマーと２−メトキシフェネチルアミンを出発物質として使用することを除いては、製造例１−１）と同じ手順に従い、標題化合物を６５％収率で得た。
【数３５】
0003548118.tif 000118
【０１０５】
１５−２）１−（２−メトキシ）フェネチル−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド
製造例１５−１）で得た化合物を使用し、製造例１−２）と同じ手順に従い、標題化合物を８９％収率で得た。得られた化合物は精製せず直ちに次ぎの反応に使用した。
【０１０６】
製造例１６：１−（４−メトキシ）フェネチル−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリドの合成
１６−１）１−（４−メトキシ）フェネチル−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール
ジヒドロキシアセトンダイマーと４−メトキシフェネチルアミンを出発物質として使用することを除いては、製造例１−１）と同じ手順に従い、標題化合物を６０％収率で得た。
【数３６】
0003548118.tif 000119
【０１０７】
１６−２）１−（４−メトキシ）フェネチル−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド
製造例１６−１）で得た化合物を使用し、製造例１−２）と同じ手順に従い、標題化合物を８９％収率で得た。得られた化合物は精製せず直ちに次ぎの反応に使用した。
【０１０８】
製造例１７：１−（２−フルオロ）フェネチル−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリドの合成
１７−１）１−（２−フルオロ）フェネチル−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール
ジヒドロキシアセトンダイマーと２−フルオロフェネチルアミンを出発物質として使用することを除いては、製造例１−１）と同じ手順に従い、標題化合物を６８％収率で得た。
【数３７】
0003548118.tif 000120
【０１０９】
１７−２）１−（２−フルオロ）フェネチル−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド
製造例１７−１）で得た化合物を使用し、製造例１−２）と同じ手順に従い、標題化合物を８９％収率で得た。得られた化合物は精製せず直ちに次ぎの反応に使用した。
【０１１０】
製造例１８：１−（２−クロロ）フェネチル−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリドの合成
１８−１）１−（２−クロロ）フェネチル−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール
ジヒドロキシアセトンダイマーと２−クロロフェネチルアミンを出発物質として使用することを除いては、製造例１−１）と同じ手順に従い、標題化合物を７１％収率で得た。
【数３８】
0003548118.tif 000121
【０１１１】
１８−２）１−（２−クロロ）フェネチル−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド
製造例１８−１）で得た化合物を使用し、製造例１−２）と同じ手順に従い、標題化合物を８９％収率で得た。得られた化合物は精製せず直ちに次ぎの反応に使用した。
【０１１２】
製造例１９：１−（３−クロロ）フェネチル−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリドの合成
１９−１）１−（３−クロロ）フェネチル−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール
ジヒドロキシアセトンダイマーと３−クロロフェネチルアミンを出発物質として使用することを除いては、製造例１−１）と同じ手順に従い、標題化合物を７２％収率で得た。
【数３９】
0003548118.tif 000122
【０１１３】
１９−２）１−（３−クロロ）フェネチル−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド
製造例１９−１）で得た化合物を使用し、製造例１−２）と同じ手順に従い、標題化合物を９１％収率で得た。得られた化合物は精製せず直ちに次ぎの反応に使用した。
【０１１４】
製造例２０：１−（３−フェニル）プロピル−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリドの合成
２０−１）１−（３−フェニル）プロピル−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール
ジヒドロキシアセトンダイマーと３−フェニルプロピルアミンを出発物質として使用することを除いては、製造例１−１）と同じ手順に従い、標題化合物を７３％収率で得た。
【数４０】
0003548118.tif 000123
【０１１５】
２０−２）１−（３−フェニル）プロピル−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド
製造例２０−１）で得た化合物を使用し、製造例１−２）と同じ手順に従い、標題化合物を９１％収率で得た。得られた化合物は精製せず直ちに次ぎの反応に使用した。
【０１１６】
製造例２１：１−（ナフタレン−２−イル）メチル−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリドの合成
２１−１）１−（ナフタレン−２−イル）メチル−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール
ジヒドロキシアセトンダイマーと（ナフタレン−２−イル）メチルアミンを出発物質として使用することを除いては、製造例１−１）と同じ手順に従い、標題化合物を５８％収率で得た。
【数４１】
0003548118.tif 000124
【０１１７】
２１−２）１−（ナフタレン−２−イル）メチル−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド
製造例２１−１）で得た化合物を使用し、製造例１−２）と同じ手順に従い、標題化合物を８７％収率で得た。得られた化合物は精製せず直ちに次ぎの反応に使用した。
【０１１８】
製造例２２：１−［２−（ナフタレン−１−イル）エチル］−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリドの合成
２２−１）１−［２−（ナフタレン−１−イル）エチル］−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール
ジヒドロキシアセトンダイマーと（ナフタレン−１−イル）エチルアミンを出発物質として使用することを除いては、製造例１−１）と同じ手順に従い、標題化合物を５８％収率で得た。
【数４２】
0003548118.tif 000125
【０１１９】
２２−２）１−［２−（ナフタレン−１−イル）エチル］−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド
製造例２２−１）で得た化合物を使用し、製造例１−２）と同じ手順に従い、標題化合物を８７％収率で得た。得られた化合物は精製せず直ちに次ぎの反応に使用した。
【０１２０】
製造例２３：１−（４−ブロモ）フェネチル−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリドの合成
２３−１）１−（４−ブロモ）フェネチル−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール
ジヒドロキシアセトンダイマーと４−ブロモフェネチルアミンを出発物質として使用することを除いては、製造例１−１）と同じ手順に従い、標題化合物を７２％収率で得た。
【数４３】
0003548118.tif 000126
【０１２１】
２３−２）１−（４−ブロモ）フェネチル−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド
製造例２３−１）で得た化合物を使用し、製造例１−２）と同じ手順に従い、標題化合物を９１％収率で得た。得られた化合物は精製せず直ちに次ぎの反応に使用した。
【０１２２】
製造例２４：１−（４−フルオロ）フェネチル−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリドの合成
２４−１）１−（４−フルオロ）フェネチル−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール
ジヒドロキシアセトンダイマーと４−フルオロフェネチルアミンを出発物質として使用することを除いては、製造例１−１）と同じ手順に従い、標題化合物を７２％収率で得た。
【数４４】
0003548118.tif 000127
【０１２３】
２４−２）１−（４−フルオロ）フェネチル−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド
製造例２４−１）で得た化合物を使用し、製造例１−２）と同じ手順に従い、標題化合物を９１％収率で得た。得られた化合物は精製せず直ちに次ぎの反応に使用した。
【０１２４】
製造例２５：１−（４−メチル）フェネチル−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリドの合成
２５−１）１−（４−メチル）フェネチル−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール
ジヒドロキシアセトンダイマーと４−メチルフェネチルアミンを出発物質として使用することを除いては、製造例１−１）と同じ手順に従い、標題化合物を７２％収率で得た。
【数４５】
0003548118.tif 000128
【０１２５】
２５−２）１−（４−メチル）フェネチル−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド
製造例２５−１）で得た化合物を使用し、製造例１−２）と同じ手順に従い、標題化合物を９１％収率で得た。得られた化合物は精製せず直ちに次ぎの反応に使用した。
【０１２６】
製造例２６：１−（４−クロロ）フェネチル−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリドの合成
２６−１）１−（４−クロロ）フェネチル−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール
ジヒドロキシアセトンダイマーと４−クロロフェネチルアミンを出発物質として使用することを除いては、製造例１−１）と同じ手順に従い、標題化合物を７３％収率で得た。
【数４６】
0003548118.tif 000129
【０１２７】
２６−２）１−（４−クロロ）フェネチル−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド
製造例２６−１）で得た化合物を使用し、製造例１−２）と同じ手順に従い、標題化合物を９１％収率で得た。得られた化合物は精製せず直ちに次ぎの反応に使用した。
【０１２８】
製造例２７：１−［２−（ナフタレン−２−イル）エチル］−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリドの合成
２７−１）１−［２−（ナフタレン−２−イル）エチル］−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール
ジヒドロキシアセトンダイマーと２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミンを出発物質として使用することを除いては、製造例１−１）と同じ手順に従い、標題化合物を５８％収率で得た。
【数４７】
0003548118.tif 000130
【０１２９】
２７−２）１−［２−（ナフタレン−２−イル）エチル］−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド
製造例２７−１）で得た化合物を使用し、製造例１−２）と同じ手順に従い、標題化合物を８８％収率で得た。得られた化合物は精製せず直ちに次ぎの反応に使用した。
【０１３０】
実施例１７：３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−１−［１−（２−メトキシ）フェネチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１７）の合成
製造例６で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。そこに製造例１５で得た化合物６３ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７８ｍｇ（収率７５％）を得た。
【数４８】
0003548118.tif 000131
【０１３１】
実施例１８：１−［１−（２−メトキシ）フェネチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−［４−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１８）の合成
製造例８で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。そこに製造例１５で得た化合物６３ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７５ｍｇ（収率７０％）を得た。
【数４９】
0003548118.tif 000132
【０１３２】
実施例１９：３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−１−［１−（４−メトキシ）フェネチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１９）の合成
製造例６で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。そこに製造例１６で得た化合物６３ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物８３ｍｇ（収率８０％）を得た。
【数５０】
0003548118.tif 000133
【０１３３】
実施例２０：１−［１−（４−メトキシ）フェネチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−［４−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（２０）の合成
製造例８で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。そこに製造例１６で得た化合物６３ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物８３ｍｇ（収率７８％）を得た。
【数５１】
0003548118.tif 000134
【０１３４】
実施例２１：１−［１−（２−フルオロ）フェネチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（２１）の合成
製造例６で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。そこに製造例１７で得た化合物６１ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７８ｍｇ（収率７７％）を得た。
【数５２】
0003548118.tif 000135
【０１３５】
実施例２２：１−［１−（２−フルオロ）フェネチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−［４−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（２２）の合成
製造例８で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。そこに製造例１７で得た化合物６１ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７８ｍｇ（収率７５％）を得た。
【数５３】
0003548118.tif 000136
【０１３６】
実施例２３：１−［１−（２−クロロ）フェネチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（２３）の合成
製造例６で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。そこに製造例１８で得た化合物６４ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７５ｍｇ（収率７１％）を得た。
【数５４】
0003548118.tif 000137
【０１３７】
実施例２４：１−［１−（２−クロロ）フェネチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−［４−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（２４）の合成
製造例８で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。そこに製造例１８で得た化合物６４ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物８４ｍｇ（収率７８％）を得た。
【数５５】
0003548118.tif 000138
【０１３８】
実施例２５：１−［１−（３−クロロ）フェネチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（２５）の合成
製造例６で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。そこに製造例１９で得た化合物６４ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物８０ｍｇ（収率７６％）を得た。
【数５６】
0003548118.tif 000139
【０１３９】
実施例２６：１−［１−（３−クロロ）フェネチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−［４−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（２６）の合成
製造例８で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。そこに製造例１９で得た化合物６４ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物８５ｍｇ（収率７９％）を得た。
【数５７】
0003548118.tif 000140
【０１４０】
実施例２７：３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１−［１−［１−（３−フェニル）プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−１Ｈ−ピロール（２７）の合成
製造例６で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。そこに製造例２０で得た化合物６２ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７６ｍｇ（収率７５％）を得た。
【数５８】
0003548118.tif 000141
【０１４１】
実施例２８：３−［４−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１−［１−（３−フェニル）プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−１Ｈ−ピロール（２８）の合成
製造例８で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。そこに製造例２０で得た化合物６２ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、混合物を酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７７ｍｇ（収率７４％）を得た。
【数５９】
0003548118.tif 000142
【０１４２】
実施例２９：３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１−［１−（ナフタレン−２−イル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−１Ｈ−ピロール（２９）の合成
製造例６で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。そこに製造例２１で得た化合物６５ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物８５ｍｇ（収率８０％）を得た。
【数６０】
0003548118.tif 000143
【０１４３】
実施例３０：３−［４−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１−［１−（ナフタレン−２−イル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−１Ｈ−ピロール（３０）の合成
製造例８で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。そこに製造例２１で得た化合物６５ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７４ｍｇ（収率６９％）を得た。
【数６１】
0003548118.tif 000144
【０１４４】
実施例３１：３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１−｛１−［２−（ナフタレン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチル−１Ｈ−ピロール（３１）の合成
製造例６で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。そこに製造例２２で得た化合物６８ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７７ｍｇ（収率７１％）を得た。
【数６２】
0003548118.tif 000145
【０１４５】
実施例３２：３−［４−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１−｛１−［２−（ナフタレン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチル−１Ｈ−ピロール（３２）の合成
製造例８で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。そこに製造例２２で得た化合物６８ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物８３ｍｇ（収率７５％）を得た。
【数６３】
0003548118.tif 000146
【０１４６】
実施例３３：１−［１−（４−ブロモ）フェネチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（３３）の合成
製造例６で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。そこに製造例２３で得た化合物７４ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物８８ｍｇ（収率７７％）を得た。
【数６４】
0003548118.tif 000147
【０１４７】
実施例３４：１−［１−（４−ブロモ）フェネチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−［４−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（３４）の合成
製造例８で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。そこに製造例２３で得た化合物７４ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物８２ｍｇ（収率７０％）を得た。
【数６５】
0003548118.tif 000148
【０１４８】
実施例３５：１−［１−（４−フルオロ）フェネチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（３５）の合成
製造例６で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。そこに製造例２４で得た化合物６０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７７ｍｇ（収率７６％）を得た。
【数６６】
0003548118.tif 000149
【０１４９】
実施例３６：１−［１−（４−フルオロ）フェネチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−［４−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（３６）の合成
製造例８で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。そこに製造例２４で得た化合物６０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７８ｍｇ（収率７５％）を得た。
【数６７】
0003548118.tif 000150
【０１５０】
実施例３７：３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−１−［１−（４−メチル）フェネチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（３７）の合成
製造例６で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。そこに製造例２５で得た化合物６０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７８ｍｇ（収率８０％）を得た。
【数６８】
0003548118.tif 000151
【０１５１】
実施例３８：１−［１−（４−メチル）フェネチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−［４−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（３８）の合成
製造例８で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。そこに製造例２５で得た化合物６０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で３時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物８１ｍｇ（収率７８％）を得た。
【数６９】
0003548118.tif 000152
【０１５２】
実施例３９：１−［１−（４−クロロ）フェネチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（３９）の合成
製造例６で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。そこに製造例２６で得た化合物６４ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７４ｍｇ（収率７０％）を得た。
【数７０】
0003548118.tif 000153
【０１５３】
実施例４０：１−［１−（４−クロロ）フェネチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−［４−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（４０）の合成
製造例８で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。そこに製造例２６で得た化合物６４ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物８４ｍｇ（収率７８％）を得た。
【数７１】
0003548118.tif 000154
【０１５４】
実施例４１：３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１−｛１−［２−（ナフタレン−２−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチル−１Ｈ−ピロール（４１）の合成
製造例６で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。そこに製造例２７で得た化合物６７ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７９ｍｇ（収率７１％）を得た。
【数７２】
0003548118.tif 000155
【０１５５】
実施例４２：３−［４−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１−｛１−［２−（ナフタレン−２−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチル−１Ｈ−ピロール（４２）の合成
製造例８で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６．４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。そこに製造例２７で得た化合物６７ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、水３ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物８２ｍｇ（収率７４％）を得た。
【数７３】
0003548118.tif 000156
【０１５６】
実施例４３：１−［１−（４−ヒドロキシ）フェネチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−［４−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（４３）の合成
実施例２０で得た化合物５３ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解した後、ボロントリブロマイド（ＢＢｒ３）７５ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を加えて３時間攪拌した。メタノール１ｍｌを加えて反応を終結した後、溶媒を減圧蒸留して除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０／８０、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物２６ｍｇ（収率５０％）を得た。
【数７４】
0003548118.tif 000157
【０１５７】
製造例２８：４−クロロメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリドの合成  ２８−１）４−ヒドロキシメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
ヒドロキシメチルイミダゾールクロリド３．９９ｇ（２９．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３０ｍｌとトリエチルアミン１０ｍｌの混合物に溶解した後、そこにトリフェニルメチルクロリド９．３５ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１１０ｍｌに徐々に加えた。２時間後、氷水５００ｍｌを反応混合物に加えて固体を得た。この固体をジオキサンで再結晶し、標題化合物８．８２ｇ（収率８７％）を得た。
融点：２２７−２２９℃
【０１５８】
２８−２）４−クロロメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド
製造例２８−１）で得た化合物１．５０ｇ（４．４１ｍｍｏｌ）をクロロホルム５０ｍｌに溶解した後、０℃でチオニルクロリド０．９４ｍｌ（１３．２ｍｍｏｌ）を徐々に加えて常温で２時間攪拌した。減圧下で有機溶媒を除去し、標題化合物１．６６ｇ（４．２０ｍｍｏｌ、収率９５％）を得て、この化合物は精製せず直ちに次ぎの反応に使用した。
【０１５９】
製造例２９：４−（５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ベンゾニトリルヒドロクロリドの合成
２９−１）４−アセトキシメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
ピリジン１００ｍｌに製造例２８−１）で得た化合物５．００ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）を加えて酢酸無水物１．６５ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を常温で２４時間攪拌した。反応液を減圧蒸留してピリジンを除去し、残留物を酢酸エチル２００ｍｌに溶解した後、塩水１００ｍｌで洗浄した。有機溶媒を減圧蒸留して除去した後、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物５．２２ｇ（１３．７ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。
【数７５】
0003548118.tif 000158
【０１６０】
２９−２）４−（４−アセトキシメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イルメチル）ベンゾニトリルブロマイド
製造例２９−１）で得た化合物５．００ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、４−シアノベンジルブロマイド２．８２ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を常温で６０時間攪拌した。有機溶媒を減圧蒸留して除去し、残留物に対してカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝５／１、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物５．３１ｇ（９．１７ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。
【数７６】
0003548118.tif 000159
【０１６１】
２９−３）４−（５−アセトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ベンゾニトリル
製造例２９−２）で得た化合物９．１０ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５００ｍｌに溶解した後、０℃でトリフルオロ酢酸６．０６ｍｌ（７８．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン１２．５ｍｌ（７８．７ｍｍｏｌ）を徐々に加えて常温で１時間攪拌した。有機溶媒を減圧蒸留して除去し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液でｐＨを１０に合わせた後、酢酸エチル３００ｍｌで抽出した。有機溶媒を減圧蒸留して除去し、残留物に対して酢酸エチルを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーを行ない、標題化合物３．６０ｇ（１４．１ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。
【数７７】
0003548118.tif 000160
【０１６２】
２９−４）４−（５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ベンゾニトリル
製造例２９−３）で得た化合物４．２０ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）をメタノール２００ｍｌに溶解した後、Ｋ２ＣＯ３ ４．５０ｇ（３２．９ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で２０分間攪拌した。常温で有機溶媒を減圧蒸留して除去し、酢酸エチル３００ｍｌで抽出した後、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物３．１９ｇ（１５．０ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。
【数７８】
0003548118.tif 000161
【０１６３】
２９−５）４−（５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ベンゾニトリルヒドロクロリド
製造例２９−４）で得た化合物３．００ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）をクロロホルム４０ｍｌに溶解した後、０℃でチオニルクロリド５．０２ｍｌ（７０．５ｍｍｏｌ）を徐々に加えて常温で２時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、標題化合物３．５０ｇ（１３．１ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。この化合物は精製せず直ちに次ぎの反応に使用した。
【０１６４】
製造例３０：４−（３−クロロ−１−プロペニル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾールの合成
３０−１）メチル３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アクリレート
３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アクリル酸５００ｍｇ（３．６２ｍｍｏｌ）をメタノリック（ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃ）ＨＣｌ ２０ｍｌに加えて１０時間常温で攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、ジクロロメタン３０ｍｌを加えた後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、塩水、水で順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、標題化合物５１０ｍｇ（３．３５ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。この化合物は精製せず次ぎの反応に使用した。
【０１６５】
３０−２）メチル３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アクリレート
製造例３０−１）で得た化合物３５０ｍｇ（２．３０ｍｍｏｌ）とトリフェニルメチルクロリド７０５ｍｇ（２．５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン３５０μｌ（２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後に氷水１００ｍｌを反応混合物に加えて固体を得る。生成された固体を濾過した後、ジエチルエテールおよびヘキサンで洗浄して乾燥し、標題化合物８１０ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。
【数７９】
0003548118.tif 000162
【０１６６】
３０−３）１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロペン−３−オール
製造例３０−２）で得た化合物８００ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン２０ｍｌに加えた。混合物を−７８℃で冷却した後、ジイソブチルアルミニウムヒドリド６．１ｍｌ（１Ｍ ヘキサン溶液）を加えた。温度を徐々に常温に上げて水２ｍｌを混合物に加えて反応を中止した。１Ｎ ＮａＯＨ ３ｍｌを加えて水２ｍｌを加えた後、混合物をセライトを通じて濾過した。濾液の有機層を分離して水層をジクロロメタンで抽出して合わせた。混合物を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で有機溶媒を除去し、残留物に対してカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物６７１ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。
【数８０】
0003548118.tif 000163
【０１６７】
３０−４）４−（３−クロロプロペニル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
製造例３０−３）で得た化合物６５０ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）をクロロホルム１０ｍｌに加えて０℃でチオニルクロリド１３５μｌ（１．９ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を常温で２時間攪拌した。有機溶媒を減圧蒸留して除去し、残留物を酢酸エチル１０ｍｌに溶解した。ＮａＨＣＯ３ 飽和水溶液で洗浄した後、有機溶媒を減圧蒸留し、標題化合物６４７ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。
【数８１】
0003548118.tif 000164
【０１６８】
製造例３１：５−クロロメチル−１−メチルイミダゾールヒドロクロリドの合成
３１−１）５−ヒドロキシメチル−１−メチルイミダゾール
ジヒドロキシアセトンとメチルアミンヒドロクロリドを出発物質として使用し、文献（参照：Ｊ． Ｍ． Ｄｅｎｅｒ， Ｌ−Ｈ Ｚｈａｎｇ， Ｈ． Ｒａｐｏｐｏｒｔ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９３， ５８， １１５９）に記載されている手順に従い、標題化合物を３２％の収率で得た。
【数８２】
0003548118.tif 000165
【０１６９】
３１−２）５−クロロメチル−１−メチルイミダゾールヒドロクロリド
製造例３１−１）で得た化合物を出発物質として使用することを除いては、製造例２８−２）と同じ手順に従い、標題化合物を９５％の収率で得た。
【０１７０】
製造例３２：１−（４−ブロモベンジル）−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリドの合成
３２−１）１−（４−ブロモベンジル）−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール
ジヒドロキシアセトンダイマーと４−ブロモベンジルアミンヒドロクロリドを出発物質として使用し、文献（参照：Ｊ． Ｍ． Ｄｅｎｅｒ， Ｌ−Ｈ Ｚｈａｎｇ， Ｈ． Ｒａｐｏｐｏｒｔ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９３， ５８， １１５９）に記載されている手順に従い、標題化合物を５０％の収率で得た。
【数８３】
0003548118.tif 000166
【０１７１】
３２−２）１−（４−ブロモベンジル）−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド
製造例３２−１）で得た化合物を出発物質として使用することを除いては、製造例２８−２）と同じ手順に従い、９６％収率で標題化合物を得た。得られた化合物は精製せず直ちに次ぎの反応に使用した。
【０１７２】
製造例３３：５−クロロメチル−１−イソブチルイミダゾールヒドロクロリドの合成
３３−１）５−ヒドロキシメチル−１−イソブチルイミダゾール
ジヒドロキシアセトンとイソブチルアミンヒドロクロリドを出発物質として使用し、製造例３１−１）と同じ手順に従い、４５％の収率で標題化合物を得た。
【数８４】
0003548118.tif 000167
【０１７３】
３３−２）５−クロロメチル−１−イソブチルイミダゾールヒドロクロリド
製造例３３−１）で得た化合物を出発物質として使用することを除いては、製造例２８−２）と同じ手順に従い、９５％収率で標題化合物を得た。
【０１７４】
製造例３４：５−クロロメチル−１−シクロヘキシルメチルイミダゾールヒドロクロリドの合成
３４−１）５−ヒドロキシメチル−１−シクロヘキシルメチルイミダゾール
ジヒドロキシアセトンとシクロヘキシルメチルアミンヒドロクロリドを出発物質として使用し、製造例３１−１）と同じ手順に従い、４５％の収率で標題化合物を得た。
【数８５】
0003548118.tif 000168
【０１７５】
３４−２）５−クロロメチル−１−シクロヘキシルメチルイミダゾールヒドロクロリド
製造例３４−１）で得た化合物を出発物質として使用することを除いては、製造例２８−２）と同じ手順に従い、９５％収率で標題化合物を得た。
【０１７６】
製造例３５：５−クロロメチル−１−ペンチルイミダゾールヒドロクロリドの合成
３５−１）５−ヒドロキシメチル−１−ペンチルイミダゾール
ジヒドロキシアセトンとペンチルアミンヒドロクロリドを出発物質として使用し、製造例３１−１）と同じ手順に従い、５０％の収率で標題化合物を得た。
【数８６】
0003548118.tif 000169
【０１７７】
３５−２）５−クロロメチル−１−ペンチルイミダゾールヒドロクロリド
製造例３５−１）で得た化合物を出発物質として使用することを除いては、製造例２８−２）と同じ手順に従い、９０％収率で標題化合物を得た。
【０１７８】
製造例３６：５−クロロメチル−１−オクチルイミダゾールヒドロクロリドの合成
３６−１）５−ヒドロキシメチル−１−オクチルイミダゾール
ジヒドロキシアセトンとオクチルアミンヒドロクロリドを出発物質として使用し、製造例３１−１）と同じ手順に従い、５２％の収率で標題化合物を得た。
【数８７】
0003548118.tif 000170
【０１７９】
３６−２）５−クロロメチル−１−オクチルイミダゾールヒドロクロリド
製造例３６−１）で得た化合物を出発物質として使用することを除いては、製造例２８−２）と同じ手順に従い、９３％収率で標題化合物を得た。
【０１８０】
製造例３７：５−クロロメチル−１−デシルイミダゾールヒドロクロリドの合成
３７−１）５−ヒドロキシメチル−１−デシルイミダゾール
ジヒドロキシアセトンとデシルアミンヒドロクロリドを出発物質として使用し、製造例３１−１）と同じ手順に従い、５２％の収率で標題化合物を得た。
【数８８】
0003548118.tif 000171
【０１８１】
３７−２）５−クロロメチル−１−デシルイミダゾールヒドロクロリド
製造例３７−１）で得た化合物を出発物質として使用することを除いては、製造例２８−２）と同じ手順に従い、９３％収率で標題化合物を得た。
【０１８２】
製造例３８：５−クロロメチル−１−（３−メチル）ブチルイミダゾールヒドロクロリドの合成
３８−１）５−ヒドロキシメチル−１−（３−メチル）ブチルイミダゾール
ジヒドロキシアセトンとイソアミルアミンヒドロクロリドを出発物質として使用し、製造例３１−１）と同じ手順に従い、５２％の収率で標題化合物を得た。
【数８９】
0003548118.tif 000172
【０１８３】
３８−２）５−クロロメチル−１−（３−メチル）ブチルイミダゾールヒドロクロリド
製造例３８−１）で得た化合物を出発物質として使用することを除いては、製造例２８−２）と同じ手順に従い、９３％収率で標題化合物を得た。
【０１８４】
製造例３９：５−クロロメチル−１−（２−メトキシ）エチルイミダゾールヒドロクロリドの合成
３９−１）５−ヒドロキシメチル−１−（２−メトキシ）エチルイミダゾール
ジヒドロキシアセトンと２−メトキシエチルアミンヒドロクロリドを出発物質として使用し、製造例３１−１）と同じ手順に従い、６０％の収率で標題化合物を得た。
【数９０】
0003548118.tif 000173
【０１８５】
３９−２）５−クロロメチル−１−（２−メトキシ）エチルイミダゾールヒドロクロリド
製造例３９−１）で得た化合物を出発物質として使用することを除いては、製造例２８−２）と同じ手順に従い、９３％収率で標題化合物を得た。
【０１８６】
製造例４０：５−クロロメチル−１−（３−メトキシ）プロピルイミダゾールヒドロクロリドの合成
４０−１）５−ヒドロキシメチル−１−（３−メトキシ）プロピルイミダゾール
ジヒドロキシアセトンと３−メトキシプロピルアミンヒドロクロリドを出発物質として使用し、製造例３１−１）と同じ手順に従い、６１％の収率で標題化合物を得た。
【数９１】
0003548118.tif 000174
【０１８７】
４０−２）５−クロロメチル−１−（３−メトキシ）プロピルイミダゾールヒドロクロリド  製造例４０−１）で得た化合物を出発物質として使用することを除いては、製造例２８−２）と同じ手順に従い、９０％収率で標題化合物を得た。
【０１８８】
製造例４１：５−クロロメチル−１−（３−エトキシ）プロピルイミダゾールヒドロクロリドの合成
４１−１）５−ヒドロキシメチル−１−（３−エトキシ）プロピルイミダゾール
ジヒドロキシアセトンと３−エトキシプロピルアミンヒドロクロリドを出発物質として使用し、製造例３１−１）と同じ手順に従い、６１％の収率で標題化合物を得た。
【数９２】
0003548118.tif 000175
【０１８９】
４１−２）５−クロロメチル−１−（３−エトキシ）プロピルイミダゾールヒドロクロリド  製造例４１−１）で得た化合物を出発物質として使用することを除いては、製造例２８−２）と同じ手順に従い、９０％収率で標題化合物を得た。
【０１９０】
製造例４２：５−クロロメチル−１−（３−イソプロポキシ）プロピルイミダゾールヒドロクロリドの合成
４２−１）５−ヒドロキシメチル−１−（３−イソプロポキシ）プロピルイミダゾール
ジヒドロキシアセトンと３−イソプロポキシプロピルアミンヒドロクロリドを出発物質として使用し、製造例３１−１）と同じ手順に従い、６１％の収率で標題化合物を得た。
【数９３】
0003548118.tif 000176
【０１９１】
４２−２）５−クロロメチル−１−（３−イソプロポキシ）プロピルイミダゾールヒドロクロリド
製造例４２−１）で得た化合物を出発物質として使用することを除いては、製造例２８−２）と同じ手順に従い、９０％収率で標題化合物を得た。
【０１９２】
実施例４４：１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−４−（ナフタレン−１−イル）−３−（チオフェン−２−イル）カルボニル−１Ｈ−ピロール（４４）の合成
４４−１）３−（ナフタレン−１−イル）−１−（チオフェン−２−イル）−ポロプ−２−エン−１−オン  １−ナフトアルデヒド３．１２ｇ（２０ｍｍｏｌ）および２−アセチルチオフェン２．５２ｇ（２０ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶解して水酸化ナトリウム８００ｍｇ（２０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を常温で８時間反応した後、生成した固体を濾過して乾燥した。１Ｎ 塩酸溶液を使用して濾液のｐＨを４−６に調節した後、酢酸エチルで抽出した。減圧下で有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１、ｖ／ｖ）を行ない、濾過された固体と共に標題化合物４．２３ｇ（１６ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。
【数９４】
0003548118.tif 000177
【０１９３】
４４−２）４−（ナフタレン−１−イル）−３−（チオフェン−２−イル）カルボニル−１Ｈ−ピロール
実施例４４−１）で得た化合物２．６４ｇ（９．９９ｍｍｏｌ）とトシルメチルイソシアニド２．３５ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解した。そこにポタシウムｔ−ブトキシド１．３５ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）を徐々に加えて混合物を３０分間還流した。溶媒を減圧下で除去し、水１５ｍｌおよび酢酸エチル２０ｍｌを残留物に加えた。混合物を徹底に振って濾過し、固体を得た。この固体をジエチルエテールで洗浄して乾燥し、標題化合物１．９７ｇ（６．４８ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。
【数９５】
0003548118.tif 000178
【０１９４】
４４−３）４−（ナフタレン−１−イル）−３−（チオフェン−２−イル）カルボニル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−１Ｈ−ピロール
実施例４４−２）で得た化合物２００ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解して０℃で水素化ナトリウム（５０％）９５ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を５分間攪拌した。反応液に製造例２８−２）で得た化合物３９１ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）を加えて常温で００８２５時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝１／３、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物２０５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。
【数９６】
0003548118.tif 000179
【０１９５】
４４−４）１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−４−（ナフタレン−１−イル）−３−（チオフェン−２−イル）カルボニル−１Ｈ−ピロール
実施例４４−３）で得た化合物１９０ｍｇ（０．３０４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタンの混合液（０．５ｍｌ／０．５ｍｌ）に溶解して溶液を常温で２時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル１０ｍｌに溶解した後、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液と水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）を行ない、標題化合物１０３ｍｇ（０．２６９ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。
【数９７】
0003548118.tif 000180
【０１９６】
実施例４５〜７２：
実施例４４と同様の手順に従い、下記表２−１〜２−３に示した化合物を得た。
【表２２】
表２−１
0003548118.tif 000181
【０１９７】
【表２３】
表２−２
0003548118.tif 000182
【０１９８】
【表２４】
表２−３
0003548118.tif 000183
【０１９９】
実施例７３：１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−４−（ナフタレン−１−イル）−３−（チオフェン−２−イル）カルボニル−１Ｈ−ピロール（７３）の合成
製造例２９−５）で得た化合物８０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）と実施例４４−２）で得た化合物９０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解して６０％水素化ナトリウム３６ｍｇを加えた後、混合物を２時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物８３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た。
【数９８】
0003548118.tif 000184
【０２００】
実施例７４〜７７：
実施例７３と同様の手順に従い、下記表３に示した化合物を得た。
【表２５】
表３
0003548118.tif 000185
【０２０１】
実施例７８：３−（４−フルオロベンゾイル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（７８）の合成
３−（４−フルオロベンゾイル）−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロールおよび製造例３１−２）で得た化合物を使用することを除いては、実施例４４−３）と同じ手順に従い、７５％の収率で標題化合物を得た。
【数９９】
0003548118.tif 000186
【０２０２】
実施例７９：１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−４−（ナフタレン−１−イル）−３−（４−フェノキシベンゾイル）−１Ｈ−ピロール（７９）の合成
４−（ナフタレン−１−イル）−３−（４−フェノキシベンゾイル）−１Ｈ−ピロールおよび製造例３１−２）で得た化合物を使用することを除いては、実施例４４−３）と同じ手順に従い、７０％の収率で標題化合物を得た。
【数１００】
0003548118.tif 000187
【０２０３】
実施例８０：（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−［Ｎ−（１−メトキシカルボニル−３−メチルチオ）プロピル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（８０）の合成
８０−１）エチル３−（ナフタレン−１−イル）アクリレート
トリエチルホスホノアセテート２２．４ｇ（０．１０ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５００ｍｌに溶解した後、ポタシウムｔ−ブトキシド１２．４ｇ（１．１ｍｏｌ）を徐々に加えた。その溶液に１−ナフトアルデヒド１５．６ｇ（０．１０ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に徐々に加えて混合物を８時間攪拌した。有機溶媒を減圧蒸留して除去した。残留物を酢酸エチルに溶解して水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物２０．３ｇ（０．０９０ｍｏｌ、収率９０％）を得た。
【数１０１】
0003548118.tif 000188
【０２０４】
８０−２）３−エトキシカルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール
実施例８０−１）で得たエチル３−（ナフタレン−１−イル）アクリレート５００ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ）とトシルメチルイソシアニド３６８ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解した。そこにポタシウムｔ−ブトキシド２５５ｍｇ（２．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を徐々に加えて混合物を３０分間還流した。反応液に水１０ｍｌを加えて反応を中止して減圧下で溶媒を除去した。残留物をジエチルエテールで抽出し、塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物３８５ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。
【数１０２】
0003548118.tif 000189
【０２０５】
８０−３）３−エトキシカルボニル−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール
実施例８０−２）および製造例２８−２）で得た化合物より実施例４４−３）および４４−４）に記載の方法を用い、３９％収率で標題化合物を得た。
【数１０３】
0003548118.tif 000190
【０２０６】
８０−４）３−ヒドロキシカルボニル−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール
実施例８０−３）で得た化合物２２０ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）を５０％エタノール５ｍｌに溶解して水酸化カリウム２１６ｍｇ（３．８ｍｍｏｌ）を滴加した後、混合物を７時間還流した。反応液を常温で冷却した後、ｐＨを４−５に合わせて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、標題化合物１６２ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。この化合物は精製せず次ぎの反応に使用した。
【数１０４】
0003548118.tif 000191
【０２０７】
８０−５）（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−［Ｎ−（１−メトキシカルボニル−３−メチルチオ）プロピル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール
実施例８０−４）で得た化合物２００ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解してＥＤＣ １５０ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ １０５ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で５分間攪拌した。反応液にＬ−メチオニンメチルエステル１２０ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を加えて室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液１０ｍｌを加えた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、塩水と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。残留物に対し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物１０４ｍｇ（０．２２５ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。
【数１０５】
0003548118.tif 000192
【０２０８】
実施例８１：（Ｓ）−３−［Ｎ−（１−ヒドロキシカルボニル−３−メチルチオ）プロピル］カルバモイル−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（８１）の合成
実施例８０−５）で得た化合物７０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール／水（３／２／１、ｖ／ｖ／ｖ）の混合溶媒２ｍｌに溶解し、水酸化リチウム１０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を４時間常温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物のリチウム塩６８ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、収率９９．７％）を得た。
【数１０６】
0003548118.tif 000193
【０２０９】
実施例８２〜９８：
実施例８０と同様の手順に従い、下記表４−１および４−２に示した化合物を得た。
【０２１０】
【表２６】
表４−１
0003548118.tif 000194
【０２１１】
【表２７】
表４−２
0003548118.tif 000195
【０２１２】
実施例９９：１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル−３−（モルホリン−４−イル）カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（９９）の合成
実施例８５で得た化合物に製造例２８−１）のようにトリチル保護基を導入した後、ヨウ化メチルを使用して製造例２９−２）および２９−３）と同じ手順に従い、５５％の収率で標題化合物を得た。
【数１０７】
0003548118.tif 000196
【０２１３】
実施例１００：（Ｓ）−１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−［Ｎ−（１−メトキシカルボニル−３−メチルチオ）プロピル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１００）の合成
１００−１）１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−３−ヒドロキシカルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール
実施例８０−２）で得た化合物と製造例２９−５）で得た化合物より実施例７３および実施例８０−４）の方法を順に行ない、７５％の収率で標題化合物を得た。
【数１０８】
0003548118.tif 000197
【０２１４】
１００−２）（Ｓ）−１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−［Ｎ−（１−メトキシカルボニル−３−メチルチオ）プロピル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール
実施例１００−１）で得た化合物を使用することを除いては、実施例８０−５）と同じ手順に従い、３５％の収率で標題化合物を得た。
【数１０９】
0003548118.tif 000198
【０２１５】
実施例１０１：（Ｓ）−１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−［Ｎ−（１−ヒドロキシカルボニル−３−メチルチオ）プロピル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１０１）の合成
実施例１００−２）で得た化合物より実施例８１と同様の手順に従い、９６％の収率で標題化合物のリチウム塩を得た。
【数１１０】
0003548118.tif 000199
【０２１６】
実施例１０２および１０３：
実施例１００および１０１と同様の手順に従い、下記表５に示した化合物を得た。
【０２１７】
【表２８】
表５
0003548118.tif 000200
【０２１８】
実施例１０４および１０５：
実施例１０１と同様の手順に従い、下記表６に示した化合物を得た。
【表２９】
表６
0003548118.tif 000201
【０２１９】
実施例１０６：１−［２−１Ｈ−（イミダゾール−１−イル）エチル］−３−（モルホリン−４−イル）カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１０６）の合成
１０６−１）２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルｐ−トシレート
２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノール０．２４ｇ（２．４１ｍｍｏｌ）とトシルクロリド０．５５ｇ（２．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶解して０℃でトリエチルアミン０．６７ｍｌを徐々に加えた後、混合物を常温で４時間攪拌した。減圧下で有機溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、１Ｎ塩酸水溶液、重炭酸ナトリウム飽和溶液、塩水を使用して順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に濃縮した。残留物に対し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物０．３０ｇ（１．１３ｍｍｏｌ、収率４７％）を得た。
【数１１１】
0003548118.tif 000202
【０２２０】
１０６−２）３−ヒドロキシカルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール
実施例８０−２）で得た化合物を実施例８０−４）と同じ手順に従って加水分解し、８０％の収率で標題化合物を得た。
【数１１２】
0003548118.tif 000203
【０２２１】
１０６−３）３−（モルホリン−４−イル）カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール
実施例１０６−２）で得た化合物とモルホリンより実施例８０−５）と同じ手順に従い、９９％の収率で標題化合物を得た。
【数１１３】
0003548118.tif 000204
【０２２２】
１０６−４）１−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−３−（モルホリン−４−イル）カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール
実施例１０６−１）で得た化合物と実施例１０６−３）で得た化合物を実施例４４−３）と同じ手順に従って反応させ、５１％の収率で標題化合物を得た。
【数１１４】
0003548118.tif 000205
【０２２３】
実施例１０７：（Ｓ）−１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−［Ｎ−（１−メトキシカルボニル−３−メチルチオ）プロピル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１０７）の合成
１０７−１）３−エトキシカルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１−［３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アリル］−１Ｈ−ピロール
実施例８０−２）で得た化合物と製造例３０−４）で得た化合物を実施例４４−３）と同じ手順に従い、８５％の収率で標題化合物を得た。
【数１１５】
0003548118.tif 000206
【０２２４】
１０７−２）３−エトキシカルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１−［３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−１Ｈ−ピロール
実施例１０７−１）で得た化合物３００ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍｌに溶解し、Ｐｄ／Ｃを触媒量加えた後、混合物を水素雰囲気下で１時間攪拌した。混合物を濾過して触媒を除去し、減圧下で溶媒を除去した。残留物に対し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９８／２、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物２４６ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。
【数１１６】
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【０２２５】
１０７−３）（Ｓ）−１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−［Ｎ−（１−メトキシカルボニル−３−メチルチオ）プロピル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール
実施例１０７−２）で得た化合物に対し、実施例４４−４）および８０−４）の手順に従って処理し、トリチル基を除去して加水分解を行なった。得られた生成物を実施例８０−５）と同じ手順に従って（Ｌ）−メチオニンメチルエステルと反応させ、２９％の収率で標題化合物を得た。
【数１１７】
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【０２２６】
実施例１０８：（Ｓ）−３−［Ｎ−（１−ヒドロキシカルボニル−３−メチルチオ）プロピル］カルバモイル−１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１０８）の合成
実施例１０７−３）で得た化合物を使用することを除いては、実施例８１と同じ手順に従い、９５％の収率で標題化合物を得た。
【数１１８】
0003548118.tif 000209
【０２２７】
実施例１０９：１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−（モルホリン−４−イル）カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１０９）の合成
実施例１０７−２）で得た化合物にモルホリンを使用することを除いては、実施例１０７−３）と同じ手順に従い、４２％の収率で標題化合物を得た。
【数１１９】
0003548118.tif 000210
【０２２８】
実施例１１０：１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１１０）の合成
１１０−１）３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール
実施例１０６−２）で得た化合物１００ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）とＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミン３８ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例８０−５）と同様の手順に従って反応させ、標題化合物１１０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。
【数１２０】
0003548118.tif 000211
【０２２９】
１１０−２）１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール  実施例１１０−１）で得た化合物９８ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）と製造例２９−５）で得た化合物８５ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を実施例４４−３）と同様の手順に従って反応させ、標題化合物１１５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。
【数１２１】
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【０２３０】
実施例１１１：１−［１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１１１）の合成
実施例１１０−１）で得た化合物１０５ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）と製造例３２−２）で得た化合物７８ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を実施例４４−３）と同様の手順に従って反応させ、標題化合物１２１ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。
【数１２２】
0003548118.tif 000213
【０２３１】
実施例１１２：１−［１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−（モルホリン−４−イル）カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１１２）の合成  実施例１０６−３）で得た化合物１００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）と製造例３２−２）で得た化合物１０５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を実施例４４−３）と同様の手順に従って反応させ、標題化合物１３０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。
【数１２３】
0003548118.tif 000214
【０２３２】
実施例１１３：１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−（モルホリン−４−イル）チオカルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１１３）の合成
実施例１０４で得た化合物２０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）と２，４−ビス（フェニルチオ）−１，３−ジチア−２，４−ジホスファタン−２，４−ジスルフィド１８ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解した後、混合物を常温で３時間攪拌した。反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液２ｍｌを加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で有機溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９／１、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物９ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。
【数１２４】
0003548118.tif 000215
【０２３３】
実施例１１４：３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１１４）の合成
１１４−１）４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
実施例８０−２）で得た化合物２．６４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を５０％エタノール５０ｍｌに溶解し、水酸化カリウム２．２４ｇ（４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７時間還流し、常温で冷却した後、ｐＨを４−５に調節し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、標題化合物１．６２ｇ（８．１ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。この化合物は精製せず次ぎの反応に使用した。
【数１２５】
0003548118.tif 000216
【０２３４】
１１４−２）３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール
実施例１１４−１）で得た化合物２３４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、ＥＤＣ ２３０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１０１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ １６２ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を０℃で５分間攪拌した。そこにＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミンヒドロクロリド１２４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を入れて室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、飽和炭酸カリウム水溶液１０ｍｌを入れた後、酢酸エチル２０ｍｌで抽出し、１Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌで洗浄し、塩水と水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に濃縮し、標題化合物２４６ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）を得た。
【数１２６】
0003548118.tif 000217
【０２３５】
１１４−３）１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル−３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール
実施例１１４−２）で得た化合物６１８ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６４ｍｇ（６．６ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を５分間攪拌した。そこに５−クロロメチル−１−メチルイミダゾールヒドロクロリド３６７ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で５時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去した後、水１０ｍｌを残留物に加えた。混合物を酢酸エチル２０ｍｌで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物６４４ｍｇ（収率８０％）を得た。
【数１２７】
0003548118.tif 000218
【０２３６】
実施例１１５：１−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル−３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１１５）の合成
実施例１１４−２）で得た化合物６１８ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６４ｍｇ（６．６ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を５分間攪拌した。そこに製造例３３−２）で得た化合物４５９ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で５時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去した後、水１０ｍｌを残留物に加えた。得られた混合物を酢酸エチル２０ｍｌで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物６６７ｍｇ（収率７５％）を得た。
【数１２８】
0003548118.tif 000219
【０２３７】
実施例１１６：１−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル−３−［Ｎ−（−２メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１１６）の合成
実施例１１４−２）で得た化合物６１８ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６４ｍｇ（６．６ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を５分間攪拌した。そこに製造例３４−２）で得た化合物６４７ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で５時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去した後、水１０ｍｌを残留物に加えた。得られた混合物を酢酸エチル２０ｍｌで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７２６ｍｇ（収率７５％）を得た。
【数１２９】
0003548118.tif 000220
【０２３８】
実施例１１７：３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１−（１−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル−１Ｈ−ピロール（１１７）の合成
実施例１１４−２）で得た化合物６１８ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６４ｍｇ（６．６ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を５分間攪拌した。そこに製造例３５−２）で得た化合物４２９ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で５時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去した後、水１０ｍｌを加えて酢酸エチル２０ｍｌで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７１４ｍｇ（収率７８％）を得た。
【数１３０】
0003548118.tif 000221
【０２３９】
実施例１１８：３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１−（１−オクチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル−１Ｈ−ピロール（１１８）の合成
実施例１１４−２）で得た化合物６１８ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６４ｍｇ（６．６ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を５分間攪拌した。そこに製造例３６−２）で得た化合物５０８ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で５時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去した後、水１０ｍｌを残留物に加えた。得られた混合物を酢酸エチル２０ｍｌで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７６０ｍｇ（収率７６％）を得た。
【数１３１】
0003548118.tif 000222
【０２４０】
実施例１１９：１−（１−デシル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル−３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１１９）の合成
実施例１１４−２）で得た化合物６１８ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６４ｍｇ（６．６ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を５分間攪拌した。そこに製造例３７−２）で得た化合物５６７ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で５時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去した後、水１０ｍｌを残留物に加えた。得られた混合物を酢酸エチル２０ｍｌで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物６６７ｍｇ（収率７５％）を得た。
【数１３２】
0003548118.tif 000223
【０２４１】
実施例１２０：３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−１−［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１２０）の合成
実施例１１４−２）で得た化合物６１８ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６４ｍｇ（６．６ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を５分間攪拌した。そこに製造例３８−２）で得た化合物４２９ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で５時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去した後、水１０ｍｌを加えて酢酸エチル２０ｍｌで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物６６７ｍｇ（収率７５％）を得た。
【数１３３】
0003548118.tif 000224
【０２４２】
実施例１２１：１−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１２１）の合成
実施例１１４−２）で得た化合物６１８ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６４ｍｇ（６．６ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を５分間攪拌した。そこに製造例３９−２）で得た化合物４２９ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で５時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去した後、水１０ｍｌを残留物に加えた。得られた混合物を酢酸エチル２０ｍｌで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物６６７ｍｇ（収率７５％）を得た。
【数１３４】
0003548118.tif 000225
【０２４３】
実施例１２２：３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−１−［１−（３−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１２２）の合成
実施例１１４−２）で得た化合物６１８ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６４ｍｇ（６．６ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を５分間攪拌した。そこに製造例４０−２）で得た化合物４５９ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で５時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去した後、水１０ｍｌを残留物に加えた。得られた混合物を酢酸エチル２０ｍｌで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物６８３ｍｇ（収率７０％）を得た。
【数１３５】
0003548118.tif 000226
【０２４４】
実施例１２３：１−［１−（３−エトキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１２３）の合成
実施例１１４−２）で得た化合物６１８ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６４ｍｇ（６．６ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を５分間攪拌した。そこに製造例４１−２）で得た化合物４５９ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で５時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去した後、水１０ｍｌを残留物に加えた。得られた混合物を酢酸エチル２０ｍｌで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７１２ｍｇ（収率７１％）を得た。
【数１３６】
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【０２４５】
実施例１２４：１−［１−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１２４）の合成
実施例１１４−２）で得た化合物６１８ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６４ｍｇ（６．６ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を５分間攪拌した。そこに製造例４２−２）で得た化合物４５９ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で５時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去した後、水１０ｍｌを残留物に加えた。得られた混合物を酢酸エチル２０ｍｌで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７５１ｍｇ（収率７３％）を得た。
【数１３７】
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【０２４６】
実施例１２５：１−［１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−［４−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１２５）の合成
１２５−１）３−［４−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール
実施例１０６−２）で得た化合物と４−メチルピペラジンより実施例８０−５）と同じ手順に従い、９０％の収率で標題化合物を得た。
【数１３８】
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【０２４７】
１２５−２）１−［１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−［４−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール
実施例１２５−１）で得た化合物６４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、０℃で水素化ナトリウム２６ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を５分間攪拌した。そこに製造例３２−２）で得た化合物６６ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を加えて常温で５時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去した後、水１０ｍｌを残留物に加えた。得られた混合物を酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物９１ｍｇ（収率８０％）を得た。
【数１３９】
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【０２４８】
実施例１２６：１−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−［４−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１２６）の合成
実施例１２５−１）で得た化合物６４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、０℃で水素化ナトリウム２６ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を５分間攪拌した。そこに製造例３２と同様の手順に従って得られた１−（４−クロロベンジル）−５−クロロメチルイミダゾールヒドロクロリド５５ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を加えて常温で５時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去した後、水１０ｍｌを残留物に加えた。得られた混合物を酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７７ｍｇ（収率５７％）を得た。
【数１４０】
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【０２４９】
実施例１２７：１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１２７）の合成
実施例１１４−２）で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、０℃で水素化ナトリウム２６ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を５分間攪拌した。そこに製造例３２と同様の手順に従って得られた１−（４−フルオロベンジル）−５−クロロメチルイミダゾールヒドロクロリド５１ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を加えて常温で５時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去した後、水１０ｍｌを残留物に加えた。得られた混合物を酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７７ｍｇ（収率８０％）を得た。
【数１４１】
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【０２５０】
実施例１２８：１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−［４−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１２８）の合成
実施例１２５−１）で得た化合物６４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、０℃で水素化ナトリウム２６ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を５分間攪拌した。そこに製造例３２と同様の手順に従って得られた１−（４−フルオロベンジル）−５−クロロメチルイミダゾールヒドロクロリド５１ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を加えて常温で５時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去した後、水１０ｍｌを残留物に加えた。得られた混合物を酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７９ｍｇ（収率８０％）を得た。
【数１４２】
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【０２５１】
製造例４３：５−クロロメチル−１−（４−メトキシベンジル）イミダゾールヒドロクロリドの合成
４３−１）５−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシベンジル）イミダゾール
ジヒドロキシアセトンと４−メトキシアミンヒドロクロリドを出発物質として使用し、製造例３１−１）と同じ手順に従い、３０％の収率で標題化合物を得た。
【数１４３】
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【０２５２】
４３−２）５−クロロメチル−１−（４−メトキシベンジル）イミダゾールヒドロクロリド  製造例４３−１）で得た化合物を出発物質として使用することを除いては、製造例２８−２）と同じ手順に従い、９５％の収率で標題化合物を得た。
【０２５３】
製造例４４：５−クロロメチル−１−（３−クロロベンジル）イミダゾールヒドロクロリドの合成
４４−１）５−ヒドロキシメチル−１−（３−クロロベンジル）イミダゾール
ジヒドロキシアセトンと３−クロロベンジルアミンヒドロクロリドを出発物質として製造例３１−１）と同じ手順に従い、６０％の収率で標題化合物を得た。
【数１４４】
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【０２５４】
４４−２）５−クロロメチル−１−（３−クロロベンジル）イミダゾールヒドロクロリド
製造例４４−１）で得た化合物を出発物質として使用することを除いては、製造例２８−２）と同じ手順に従い、９２％の収率で標題化合物を得た。
【０２５５】
製造例４５：５−クロロメチル−１−（２−クロロベンジル）イミダゾールヒドロクロリドの合成
４５−１）５−ヒドロキシメチル−１−（２−クロロベンジル）イミダゾール
ジヒドロキシアセトンと２−クロロベンジルアミンヒドロクロリドを出発物質として使用し、製造例３１−１）と同じ手順に従い、６０％の収率で標題化合物を得た。
【数１４５】
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【０２５６】
４５−２）５−クロロメチル−１−（２−クロロベンジル）イミダゾールヒドロクロリド
製造例４５−１）で得た化合物を出発物質として使用することを除いては、製造例２８−２）と同じ手順に従い、９２％の収率で標題化合物を得た。
【０２５７】
製造例４６：５−クロロメチル−１−（２−フルオロベンジル）イミダゾールヒドロクロリドの合成
４６−１）５−ヒドロキシメチル−１−（２−フルオロベンジル）イミダゾール
ジヒドロキシアセトンと２−フルオロベンジルアミンヒドロクロリドを出発物質として使用し、製造例３１−１）と同じ手順に従い、７１％の収率で標題化合物を得た。
【数１４６】
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【０２５８】
４６−２）５−クロロメチル−１−（２−フルオロベンジル）イミダゾールヒドロクロリド
製造例４６−１）で得た化合物を出発物質として使用することを除いては、製造例２８−２）と同じ手順に従い、９３％の収率で標題化合物を得た。
【０２５９】
製造例４７：５−クロロメチル−１−（４−メチルベンジル）イミダゾールヒドロクロリドの合成
４７−１）５−ヒドロキシメチル−１−（４−メチルベンジル）イミダゾール
ジヒドロキシアセトンと４−メチルベンジルアミンヒドロクロリドを出発物質として使用し、製造例３１−１）と同じ手順に従い、６５％の収率で標題化合物を得た。
【数１４７】
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【０２６０】
４７−２）５−クロロメチル−１−（４−メチルベンジル）イミダゾールヒドロクロリド
製造例４７−１）で得た化合物を出発物質として使用することを除いては、製造例２８−２）と同じ手順に従い、９１％の収率で標題化合物を得た。
【０２６１】
製造例４８：５−クロロメチル−１−（３−メチルベンジル）イミダゾールヒドロクロリドの合成
４８−１）５−ヒドロキシメチル−１−（３−メチルベンジル）イミダゾール
ジヒドロキシアセトンと３−メチルベンジルアミンヒドロクロリドを出発物質として使用し、製造例３１−１）と同じ手順に従い、６０％の収率で標題化合物を得た。
【数１４８】
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【０２６２】
４８−２）５−クロロメチル−１−（３−メチルベンジル）イミダゾールヒドロクロリド
製造例４８−１）で得た化合物を出発物質として使用することを除いては、製造例２８−２）と同じ手順に従い、９２％の収率で標題化合物を得た。
【０２６３】
実施例１２９：１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１２９）の合成
実施例１１４−２）で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、０℃で水素化ナトリウム２６ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を５分間攪拌した。そこに製造例４３−２）で得られた化合物６０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を加えて常温で５時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去した後、水１０ｍｌを残留物に加えた。得られた混合物を酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７７ｍｇ（収率７６％）を得た。
【数１４９】
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【０２６４】
実施例１３０：１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１３０）の合成
実施例１２５−１）で得た化合物６４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、０℃で水素化ナトリウム２６ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を５分間攪拌した。そこに製造例４３−２）で得られた化合物６０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を加えて常温で５時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去した後、水１０ｍｌを残留物に加えた。得られた混合物を酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７９ｍｇ（収率８０％）を得た。
【数１５０】
0003548118.tif 000241
【０２６５】
実施例１３１：１−［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１３１）の合成
実施例１２５−１）で得た化合物６４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、０℃で水素化ナトリウム２６ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を５分間攪拌した。そこに製造例４４−２）で得られた化合物６１ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を加えて常温で５時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去した後、水１０ｍｌを残留物に加えた。得られた混合物を酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７５ｍｇ（収率７１％）を得た。
【数１５１】
0003548118.tif 000242
【０２６６】
実施例１３２：１−［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１３２）の合成
実施例１１４−２）で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、０℃で水素化ナトリウム２６ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を５分間攪拌した。そこに製造例４４−２）で得られた化合物６１ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を加えて常温で５時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去した後、水１０ｍｌを残留物に加えた。得られた混合物を酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物８０ｍｇ（収率７８％）を得た。
【数１５２】
0003548118.tif 000243
【０２６７】
実施例１３３：１−［１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１３３）の合成
実施例１２５−１）で得た化合物６４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、０℃で水素化ナトリウム２６ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を５分間攪拌した。そこに製造例４５−２）で得られた化合物６１ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を加えて常温で５時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去した後、水１０ｍｌを残留物に加えた。得られた混合物を酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物８０ｍｇ（収率７６％）を得た。
【数１５３】
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【０２６８】
実施例１３４：１−［１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１３４）の合成
実施例１１４−２）で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、０℃で水素化ナトリウム２６ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を５分間攪拌した。そこに製造例４５−２）で得られた化合物６１ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を加えて常温で５時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去した後、水１０ｍｌを残留物に加えた。得られた混合物を酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７７ｍｇ（収率７５％）を得た。
【数１５４】
0003548118.tif 000245
【０２６９】
実施例１３５：１−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１３５）の合成
実施例１２５−１）で得た化合物６４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、０℃で水素化ナトリウム２６ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を５分間攪拌した。そこに製造例４６−２）で得られた化合物５１ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を加えて常温で５時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去した後、水１０ｍｌを残留物に加えた。得られた混合物を酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７９ｍｇ（収率７７％）を得た。
【数１５５】
0003548118.tif 000246
【０２７０】
実施例１３６：１−［１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１３６）の合成
実施例１２５−１）で得た化合物６４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、０℃で水素化ナトリウム２６ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を５分間攪拌した。そこに製造例４７−２）で得られた化合物５７ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を加えて常温で５時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去した後、水１０ｍｌを残留物に加えた。得られた混合物を酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物８１ｍｇ（収率８０％）を得た。
【数１５６】
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【０２７１】
実施例１３７：１−［１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−（モルホリン−４−イル）カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１３７）の合成
実施例１０６−３）で得た化合物６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、０℃で水素化ナトリウム２６ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を５分間攪拌した。そこに製造例４７−２）で得られた化合物５７ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を加えて常温で５時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去した後、水１０ｍｌを残留物に加えた。得られた混合物を酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物８０ｍｇ（収率８１％）を得た。
【数１５７】
0003548118.tif 000248
【０２７２】
実施例１３８：１−［１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール（１３８）の合成
実施例１２５−２）で得た化合物６４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、０℃で水素化ナトリウム２６ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を５分間攪拌した。そこに製造例４８−２）で得られた化合物５７ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を加えて常温で５時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去した後、水１０ｍｌを残留物に加えた。得られた混合物を酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物７４ｍｇ（収率７３％）を得た。
【数１５８】
0003548118.tif 000249
【０２７３】
製造例４９：３−（ナフタレン−１−イル）カルボニル−１Ｈ−ピロールの合成
４９−１）メチルＮ−メチル−１−ナフタレンヒドロキサメート
１−ナフトエ酸３．４４ｇ（２０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、ＥＤＣ ４．６ｇ（２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．０２ｍｇ（２０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ ３．２４ｇ（２４ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で５分間攪拌した。そこにＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンヒドロクロリド１．８５ｍｇ（２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液１００ｍｌを残留物に加えた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液、塩水、水で順に洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に濃縮し、標題化合物３．０４ｇ（１．５０ｍｍｏｌ）を得た。
【数１５９】
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【０２７４】
４９−２）１−（ナフタレン−１−イル）−プロプ−２−エン−１−オン
製造例４９−１）で得た化合物２．０３ｇ（９．４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解した後、そこに１Ｎビニルマグネシウムブロマイドテトラヒドロフラン溶液２０ｍｌを０℃で徐々に加えた。混合物を常温で３０分間攪拌した後、１Ｎ塩酸２０ｍｌを加えて酢酸エチル５０ｍｌで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、標題化合物１．６３ｇ（９ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。
【数１６０】
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【０２７５】
４９−３）３−（ナフタレン−１−イル）カルボニル−１Ｈ−ピロール
製造例４９−２）で得た化合物９０１ｍｇ（５ｍｍｏｌ）とトシルメチルイソシアニド１．０１ｇ（５．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解した。そこにカリウムｔ−ブトキシド５５５ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍｌを徐々に加えて３０分間攪拌した。反応液に水１０ｍｌを加えて反応を中止し、減圧下で溶媒を除去した。残留物に水２０ｍｌを加えて酢酸エチルで抽出した後、塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物８８４ｍｇ（４ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。
【数１６１】
0003548118.tif 000252
【０２７６】
製造例５０：４−（ナフタレン−１−イル）カルボニル−３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−１Ｈ−ピロールの合成
５０−１）４−（ナフタレン−１−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸
無水マレイン酸５．８８ｇ（６０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、７８℃まで冷却した。１−ブロモナフタレン４．１４ｇ（２０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、７８℃で１．６Ｎ ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液１３．８ｍｌを加えた。この反応液を５分間攪拌した後、カニューレ（ｃａｎｎｕｌａ）を用いて予め用意した無水マレイン酸溶液に加えた。生成した混合液を１０分間攪拌した後、水を加えて反応を中止した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を１Ｎ 塩酸水溶液で処理し、酸性化して酢酸エチルで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮してカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン＝２／１、ｖ／ｖ）で精製し、標題化合物１．３５ｇ（６．０ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。
【数１６２】
0003548118.tif 000253
【０２７７】
５０−２）Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（ナフタレン−１−イル）−４−オキソ−２−ブテノアミド
製造例５０−１）で得た化合物１．３ｇ（５．９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、０℃でＥＤＣ １．７ｇ（８．９ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ １．２ｇ（８．９ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を５分間攪拌した。反応液にＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミン５３０ｍｇ（５．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．２ｍｌ（８．９ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物に水５０ｍｌを加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物１．４ｇ（４．７ｍｍｏｌ、収率８０％ｌ）を得た。
【数１６３】
0003548118.tif 000254
【０２７８】
５０−３）３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）カルボニル−１Ｈ−ピロール
製造例５０−２）で得た化合物１．４ｇ（４．７ｍｍｏｌ）とトシルメチルイソシアニド１．０ｇ（５．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解した後、カリウムｔ−ブトキシド７９０ｍｇ（７．０ｍｍｏｌ）を加えて常温で３時間攪拌した。反応液に水２ｍｌを加えて反応を中止し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン＝２／３、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物１．２ｇ（３．６ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。
【数１６４】
0003548118.tif 000255
【０２７９】
実施例１３９：１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−（ナフタレン−１−イル）カルボニル−１Ｈ−ピロール（１３９）の合成
製造例２９−５）で得た化合物と製造例４９−３）で得た化合物を使用することを除いては、実施例１と同じ手順に従い、標題化合物を３５％の収率で得た。
【数１６５】
0003548118.tif 000256
【０２８０】
実施例１４０：１−［１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−（ナフタレン−１−イル）カルボニル−１Ｈ−ピロール（１４０）の合成
製造例３２−２）で得た化合物と製造例４９−３）で得た化合物を使用することを除いては、実施例１と同じ手順に従い、標題化合物を２０％の収率で得た。
【数１６６】
0003548118.tif 000257
【０２８１】
実施例１４１：１−［１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル−３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−４−（ナフタレン−１−イル）カルボニル−１Ｈ−ピロール（１４１）の合成
製造例３２−２）で得た化合物と製造例５０−３）で得た化合物を使用することを除いては、実施例１と同じ手順に従い、標題化合物を８１％の収率で得た。
【数１６７】
0003548118.tif 000258
【０２８２】
製造例５１：エチル１−ナフトイルグリシネートヒドロクロリドの合成
５１−１）エチルＮ−（ジフェニルメチレン）グリシネート
グリシンエチルエステルヒドロクロリド塩とジフェニルケチミンを文献（参照：Ｍ． Ｊ． Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ， Ｒ． Ｌ． Ｐｏｌｔ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ ４７， ２６６３， １９８２）に記載されている手順に従って反応させ、標題化合物を９０％の収率で得た。
【数１６８】
0003548118.tif 000259
【０２８３】
５１−２）エチル１−ナフトイルグリシネートヒドロクロリド塩
１−ナフトイルクロリドおよび製造例５１−１）で得た化合物を使用して文献（参照：Ｊ． Ｓｉｎｇｈ． ｅｔ． ａｌ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ３４（２）， ２１１， １９９３）に記載されている手順に従って反応させ、標題化合物を４８％の収率で得た。
【数１６９】
0003548118.tif 000260
【０２８４】
製造例５２：２−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］チオアセトアミドの合成
５２−１）１−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール
ジヒドロキシアセトンダイマーと４−クロロベンジルアミンヒドロクロリドを出発物質として使用し文献（参照：Ｊ． Ｍ． Ｄｅｎｅｒ， Ｌ−Ｈ Ｚｈａｎｇ， Ｈ． Ｒａｐｏｐｏｒｔ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９３， ５８， １１５９）に記載されている同様の手順に従い、標題化合物を５０％の収率で得た。
【数１７０】
0003548118.tif 000261
【０２８５】
５２−２）１−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド
製造例５２−１）で得た化合物３．００ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）をクロロホルム４０ｍｌに溶解した後、０℃でチオニルクロリド２．８８ｍｌ（４０．５ｍｍｏｌ）を徐々に加えて常温で２時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、標題化合物３．６４ｇ（１３．１ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。この化合物は精製過程を行なわず次ぎの反応に使用した。
【０２８６】
５２−３）［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］アセトニトリル
製造例５２−２）で得た化合物１．２ｇ（４．３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１０ｍｌに溶解した後、シアン化ナトリウム１．３ｇ（２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を常温で６時間攪拌した後、水３０ｍｌを加えて酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、標題化合物０．９６ｇ（４．１ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。この化合物は精製過程を行なわず次ぎの反応に使用した。
【数１７１】
0003548118.tif 000262
【０２８７】
５２−４）２−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］チオアセトアミド  製造例５２−３）で得た化合物１５０ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）をピリジン１ｍｌとトリエチルアミン０．３ｍｌの混合溶媒に溶解した後、硫化水素ガスを３０分間通過して飽和させた後、反応液を常温で１２時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、水１０ｍｌを入れた後、酢酸エチル１０ｍｌで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：メチレンクロリド／メタノール＝２０／１、ｖ／ｖ）し、標題化合物１１０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。
【数１７２】
0003548118.tif 000263
【０２８８】
製造例５３：２｛１−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝チオアセトアミドの合成
５３−１）４−アミノメチル−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン
４−アミノメチルピペリジン２２．２ｇ（０．２ｍｏｌ）をトルエン２５０ｍｌに溶解した後、ベンズアルデヒド２１．２ｇ（０．２ｍｏｌ）を加えた。反応物をディーン−スターク（Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ）装置下で３時間還流して水を除去した後、反応物を０℃まで下げて攪拌しながら、ベンジルクロロホルメート３４．２ｇ（０．２ｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を常温で３時間攪拌した後、１Ｎ ＫＨＳＯ４水溶液２２０ｍｌを加えた。反応物をジエチルエーテル２００ｍｌで３回にわたって抽出した後、水溶液層は１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基化した。水溶液を塩化ナトリウムで飽和した。水溶液層をジクロロメタン１００ｍｌで３回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧蒸留し、標題化合物３８ｇ（収率９１％、分子量２４８）を得た。
【数１７３】
0003548118.tif 000264
【０２８９】
５３−２）１−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル−５−ヒドロキシメチル−２−メルカプト−１Ｈ−イミダゾール
製造例５３−１）で得た化合物２４．８ｇ（０．１ｍｏｌ）を酢酸６．０ｇ（０．１ｍｏｌ）と共にｎ−ブタノール５０ｍｌに溶解した後、そこにカリウムチオシアネート１２．６ｇ（０．１３ｍｏｌ）、１，３−ジヒドロキシアセトンダイマー１５．２ｇ（０．１ｍｏｌ）、酢酸１０．０ｇ（０．１７ｍｏｌ）をｎ−ブタノール５０ｍｌに溶解した溶液を加えて常温で攪拌した。４８時間後に溶媒を減圧蒸留して除去し、残留物を酢酸エチル２００ｍｌに溶解した後、水１００ｍｌで３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に濃縮し、標題化合物２７ｇ（７５ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。
【数１７４】
0003548118.tif 000265
【０２９０】
５３−３）１−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール
製造例５３−２）で得た化合物１８．０５ｇ（５０ｍｍｏｌ）を１０％硝酸１００ｍｌおよび酢酸エチル１０ｍｌの溶液に加えた後、反応物を氷水で冷やして常温で３時間攪拌した。反応物を４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基化した後、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。抽出された有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥して減圧蒸留し、標題化合物１２．３ｇ（３８ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。
【数１７５】
0003548118.tif 000266
【０２９１】
５３−４）１−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド
製造例５３−３）で得た化合物９．９ｇ（３０ｍｍｏｌ）をクロロホルム５０ｍｌに溶解した後、０℃でチオニルクロリド７．１ｇ（６０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応液を２時間攪拌し、溶媒を減圧蒸留して除去し、標題化合物のヒドロクロリド塩９．９ｇ（収率９５％、分子量３４７．５）を得た。この化合物は精製せず次ぎの反応に使用した。
【０２９２】
５３−５）｛１−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝アセトニトリル
製造例５３−４）で得た化合物を使用して製造例５２−３）と同様の手順に従い、標題化合物を３９％の収率で得た。
【数１７６】
0003548118.tif 000267
【０２９３】
５３−６）２−｛１−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝チオアセトアミド
製造例５３−５）で得た化合物を使用して製造例５２−４）と同様の手順に従い、標題化合物を７４％の収率で得た。
【数１７７】
0003548118.tif 000268
【０２９４】
製造例５４：メチル３−クロロ−３−（ナフタレン−１−イル）−２−オキソプロピオネートの合成
１−ナフトアルデヒド７．８０ｇ（４９．９ｍｍｏｌ）とメチルジクロロアセテート７．１５ｇ（４９．９ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール１００ｍｌに溶解した後、０℃でカリウム−ｔ−ブトキシド６．１５ｇ（５４．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を常温で２４時間攪拌した後、水５０ｍｌを加えて反応を中止させた。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物２．５ｇ（９．５２ｍｍｏｌ、収率１９％）を得た。
【数１７８】
0003548118.tif 000269
【０２９５】
製造例５５：メチル２−クロロ−３−（ナフタレン−１−イル）−３−オキソプロピオネートの合成
５５−１）メチル３−（ナフタレン−１−イル）−３−オキソプロピオネート
１−アセトナフトン１０．２ｇ（５９．９ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム４．８ｇ（鉱油中の６０％、１２０ｍｍｏｌ）をジメチルカルボネート１００ｍｌに加えて混合物を２４時間還流した。減圧下で溶媒を除去し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液１００ｍｌを入れて酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。有機層を水（１００ｍｌ×３）で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物に対し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）を行ない、標題化合物１０．０ｇ（４３．８ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。
【数１７９】
0003548118.tif 000270
【０２９６】
５５−２）メチル２−クロロ−３−（ナフタレン−１−イル）−３−オキソプロピオネート
製造例５５−１）の化合物４．５６ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン５０ｍｌに溶解した後、０℃でスルフリルクロリド２．７０ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。常温で３時間攪拌した後、溶媒を減圧蒸留し、標題化合物４．７０ｇ（１７．９ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。
【数１８０】
0003548118.tif 000271
【０２９７】
実施例１４２：４−エトキシカルボニル−２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−５−（ナフタレン−１−イル）オキサゾール（１４２）の合成
１４２−１）エチル２−［（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセチルアミノ］−３−（ナフタレン−１−イル）−３−オキソ−プロピオネート
製造例５１−２）で得た化合物２９３ｍｇ（０．９９７ｍｍｏｌ）、４−イミダゾール酢酸ヒドロクロリド１６２ｍｇ（０．９９６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ １３５ｍｇ（０．９９９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ１９１ｍｇ（０．９９６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに入れて攪拌しながら、トリエチルアミン２０２ｍｇ（１．９９ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。常温で５時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物に酢酸エチル３０ｍｌを入れて飽和重炭酸ナトリウム水溶液と水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物２００ｍｇ（０．５４７ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。
【数１８１】
0003548118.tif 000272
【０２９８】
１４２−２）４−エトキシカルボニル−２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−５−（ナフタレン−１−イル）オキサゾール
実施例１４２−１）で得た化合物１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌに溶解し、６時間還流した。溶媒を減圧蒸留して除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物４０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。
【数１８２】
0003548118.tif 000273
【０２９９】
実施例１４３：２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−４−（モルホリン−４−イル）カルボニル−５−（ナフタレン−１−イル）オキサゾール（１４３）の合成
実施例１４２−２）で得た化合物３１ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール／水の混合溶媒（０．６ｍｌ／０．３ｍｌ／１ｍｌ）に溶解し、リチウムヒドロキシド６ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３時間常温で攪拌した後に減圧下で溶媒を除去し、０．１Ｎ塩酸水溶液を使用してｐＨを６に調節した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。濃縮液をジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、０℃でＨＯＢＴ １８ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ ２６ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を加えた後、１０分間攪拌した。そこにモルホリン９μｌ（０．０９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１８μｌ（０．１３ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間攪拌した。反応液を実施例１４２−１）と同じ手順に従って反応させ、標題化合物１４ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ、収率４５％）を得た。
【数１８３】
0003548118.tif 000274
【０３００】
実施例１４４：４−エトキシカルボニル−２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−５−（ナフタレン−１−イル）チアゾール（１４４）の合成
実施例１４２−１）で得た化合物１０５ｍｇ（０．２８７ｍｍｏｌ）とローウェッソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔ）１１６ｍｇ（０．２８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、混合物を６時間還流した。減圧下で溶媒を除去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液１０ｍｌを加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、実施例１４２−２）の化合物２６ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ、収率２６％）と標題化合物２４ｍｇ（０．０６６ｍｍｏｌ、収率２３％）をそれぞれ得た。
【数１８４】
0003548118.tif 000275
【０３０１】
実施例１４５：２−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−４−メトキシカルボニル−５−（ナフタレン−１−イル）チアゾール（１４５）の合成
製造例５２−４）で得た化合物１３０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）と製造例５４で得た化合物１２９ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍｌに溶解し、５時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝４０／１、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物４５ｍｇ（０．０９５ｍｍｏｌ、収率１９％）を得た。
【数１８５】
0003548118.tif 000276
【０３０２】
実施例１４６：２−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−４−（モルホリン−４−イル）カルボニル−５−（ナフタレン−１−イル）チアゾール（１４６）の合成  実施例１４５で得た化合物を使用して実施例１４３と同様の手順に従い、標題化合物を２３％の収率で得た。
【数１８６】
0003548118.tif 000277
【０３０３】
実施例１４７：２−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−４−［Ｎ−（２−メトキシ）エチル−Ｎ−メチルカルバモイル］−５−（ナフタレン−１−イル）チアゾール（１４７）の合成
モルホリンの代わりに、Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミンを使用することを除いては、実施例１４５で得た化合物を使用して実施例１４３と同様の手順に従い、標題化合物を４１％の収率で得た。
【数１８７】
0003548118.tif 000278
【０３０４】
実施例１４８：２−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−５−メトキシカルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）チアゾール（１４８）の合成
製造例５２−４）で得た化合物２５０ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）と製造例５５−２）で得た化合物２４９ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍｌに溶解し、２４時間還流した。溶媒を減圧蒸留して除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝４０／１、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物を１８０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。
【数１８８】
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【０３０５】
実施例１４９：２−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−５−（モルホリン−４−イル）カルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）チアゾール（１４９）の合成  実施例１４８で得た化合物を使用して実施例１４３と同様の手順に従い、標題化合物を３９％の収率で得た。
【数１８９】
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【０３０６】
実施例１５０：２−｛１−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル｝−５−メトキシカルボニル−４−（ナフタレン−１−イル）チアゾール（１５０）の合成
製造例５３−６）で得た化合物１２４ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）と製造例５５−２）で得た化合物８７ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍｌに溶解し、２０時間還流した。溶媒を減圧蒸留して除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物を９５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。
【数１９０】
0003548118.tif 000281
【０３０７】
実施例１５１：２−｛１−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル｝−５−［Ｎ−（２−メトキシ）エチル−Ｎ−メチルカルバモイル］−４−（ナフタレン−１−イル）チアゾール（１５１）の合成
モルホリンの代わりに、Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミンを使用することを除いては、実施例１５０で得た化合物を使用して実施例１４３と同様の手順に従い、標題化合物を３６％の収率で得た。
【数１９１】
0003548118.tif 000282
【０３０８】
製造例５６：４−（５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの合成
５６−１）４−アミノメチル−１−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
４−アミノメチル−ピペリジン２２．２ｇ（０．２ｍｏｌ）をトルエン２５０ｍｌに溶解した後、ベンズアルデヒド２１．２ｇ（０．２ｍｏｌ）を加えた。反応物をディーン−スターク（Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ）装置下で３時間還流した後、反応物の温度を０℃まで下げてベンジルクロロホルメート３４．２ｇ（０．２ｍｏｌ）を攪拌下で加えた。３時間反応物を攪拌した後、常温で１Ｎ 硫酸水素カリウム水溶液（２２０ｍｌ）を加えた。反応物をジエチルエーテル２００ｍｌで３回にわたって抽出した後、水溶液層を水酸化ナトリウムで塩基化した。水溶液を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン１００ｍｌで３回抽出し、有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧蒸留し、標題化合物３８ｇ（収率９１％、分子量２４８）を得た。
【数１９２】
0003548118.tif 000283
【０３０９】
５６−２）４−（５−ヒドロキシメチル−２−メルカプト−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
製造例５６−１）で得た化合物２４．８ｇ（０．１ｍｏｌ）を酢酸６．０ｇ（０．１ｍｏｌ）と共にｎ−ブタノール５０ｍｌに溶解した後、そこにカリウムチオシアネート１２．６ｇ（０．１３ｍｏｌ）、１，３−ジヒドロキシアセトンダイマー１５．２ｇ（０．１ｍｏｌ）および酢酸１０．０ｇ（０．１７ｍｏｌ）がｎ−ブタノール５０ｍｌに溶解している溶液に加えて４８時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して酢酸エチル２００ｍｌを加えた後、水１００ｍｌで３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して減圧蒸留し溶媒を除去し、標題化合物２７ｇ（７５ｍｍｏｌ、収率７５％、分子量３６１）を得た。
【数１９３】
0003548118.tif 000284
【０３１０】
５６−３）４−（５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
製造例５６−２）で得た化合物１８．０５ｇ（５０ｍｍｏｌ）を１０％硝酸１００ｍｌおよび酢酸エチル１０ｍｌの混合溶液に加えた後に反応物を氷水で５分間浸した後、常温で３時間攪拌した。反応物を４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基化した後、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。抽出された有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥して減圧蒸留し、標題化合物１２．３ｇ（３８ｍｍｏｌ、収率７５％、分子量３２９）を得た。
【数１９４】
0003548118.tif 000285
【０３１１】
５６−４）４−（５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
製造例５６−３）で得た化合物９．９ｇ（３０ｍｍｏｌ）をクロロホルム５０ｍｌに溶解した後、チオニルクロリド７．１ｇ（６０ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に滴加した。反応液を２時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した後、残存塩酸を真空下で除去し、標題化合物の 塩酸９．９ｇ（収率９５％、分子量３４７．５）を得た。
【数１９５】
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【０３１２】
製造例５７：１−（４−クロロベンジル）−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリドの合成
５７−１）１−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール
ジヒドロキシアセトンダイマーと４−クロロベンジルアミンヒドロクロリドを出発物質として使用し、文献（参照：Ｊ． Ｍ． Ｄｅｎｅｒ， Ｌ−Ｈ Ｚｈａｎｇ， Ｈ． Ｒａｐｏｐｏｒｔ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９３， ５８， １１５９）に記載されている手順に従い、標題化合物を５０％の収率で得た。
【数１９６】
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【０３１３】
５７−２）１−（４−クロロベンジル）−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド
製造例５７−１）で得た化合物を出発物質として使用することを除いては、製造例５６−４）と同様の手順に従い、９６％の収率で標題化合物を得た。この化合物は精製せず直ちに次の反応に使用した。
製造例５８：４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−３−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
５８−１）Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ’−（ナフタレン−１−イルメチレニル）−ヒドラジン
１−ナフトアルデヒド５．０ｇ（３２ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルヒドラジンヒドロクロリド３．９９ｇ（３２ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍｌに溶解した後、混合物を酢酸１ｍｌと２４時間常温で反応させた。反応液を減圧蒸留して溶媒を除去した後、酢酸エチル２０ｍｌを残留物に加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で混合物を洗浄した後に有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留して溶媒を除去し、標題化合物６．３ｇ（２８ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。
【数１９７】
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【０３１４】
５８−２）１−（ｔ−ブチル）−３−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
製造例５８−１）で得た化合物６．３ｇ（２８ｍｍｏｌ）、エチルプロピオレート２．４４ｇ（３０．８ｍｍｏｌ）を酢酸２７ｍｌとアセトニトリル３２ｍｌの混合溶媒に溶解し、３日間空気中で反応させた。溶媒を除去し、残留物に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝９／１、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物６．７６ｇ（２１ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。
【数１９８】
0003548118.tif 000289
【０３１５】
５８−３）３−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
製造例５８−２）で得た化合物３．６５ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）をギ酸５０ｍｌに溶解して還流しながら、１２時間沸騰した。反応液中の溶媒を減圧蒸留方法で除去した後、酢酸エチルを加えた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧蒸留し除去し、残留物に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝６／４、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物１．１ｇ（４．１ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た（参照：Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏ． Ｃｈｅｍ．， ３１， １４４７， １９４４）。
【数１９９】
0003548118.tif 000290
【０３１６】
５８−４）３−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
製造例５８−３）で得た化合物１．１ｇ（４．１ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム２．１ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）をメタノール／水（１：１、ｖ／ｖ）の混合溶媒５０ｍｌに溶解して還流しながら、１２時間反応させた。溶媒を減圧蒸留方法で除去し、１Ｎ塩酸水溶液で酸性化した後、酢酸エチル５０ｍｌで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧蒸留して除去し、標題化合物９１０ｍｇ（３．８ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。
【数２００】
0003548118.tif 000291
【０３１７】
５８−５）４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−３−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール
製造例５８−４）で得た化合物２３８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、ＥＤＣ２３０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１０１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）１６２ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を０℃で５分間攪拌した。反応液にＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミンヒドロクロリド１２４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加えて室温で５時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、飽和炭酸カリウム水溶液１０ｍｌを残留物に加えた。混合物を酢酸エチル２０ｍｌで抽出し、１Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌで洗浄して飽和塩化ナトリウム水溶液と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に濃縮し、標題化合物２４７ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。
【数２０１】
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【０３１８】
製造例５９：４−（モルホリン−４−イル）カルボニル−３−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
製造例５８−４）で得た化合物２３８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、ＥＤＣ２３０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ１６２ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を０℃で５分間攪拌した。反応液にモルホリン８７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加えて室温で５時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した後、飽和炭酸カリウム水溶液１０ｍｌを残留物に加えた。混合物を酢酸エチル２０ｍｌで抽出した後、１Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌで洗浄した。飽和塩化ナトリウム水溶液と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に濃縮し、標題化合物２４０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。
【数２０２】
0003548118.tif 000293
【０３１９】
実施例１５２：１−［１−（１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−３−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１５２）の合成
製造例５６−４）で得た化合物６１６ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６４ｍｇ（６．６ｍｍｏｌ）を加えた後、５分間攪拌した。製造例５８−５）で得た化合物７６５ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で５時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去した後、水１０ｍｌを残留物に加えた。混合物を酢酸エチル２０ｍｌで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物を９３０ｍｇ（収率７５％）を得た。
【数２０３】
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【０３２０】
実施例１５３：１−［１−（１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−３−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１５３）の合成
１５３−１）１−［１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−３−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール
実施例１５２で得た化合物２２７ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解した後、パラジウムヒドロキシドカーボン２０ｍｇを入れて混合物を水素１気圧下で２時間反応させた。反応後、反応物を濾過した後、溶媒を除去した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：アンモニア水／メタノール＝１５／８５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物１２８ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。
【数２０４】
0003548118.tif 000295
【０３２１】
１５３−２）１−［１−（１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−３−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール
実施例１５３−１）で得た化合物３０ｍｇ（６２μｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに入れた後、メチルクロロホルメート５．４ｍｇ（６．９μｍｏｌ）を注射器で加え、混合物を２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝８０／２０、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物２７．８ｍｇ（５．３μｍｏｌ、収率８５％）を得た。
【数２０５】
0003548118.tif 000296
【０３２２】
実施例１５４：１−［１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−３−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１５４）の合成
製造例３２−２）で得た化合物と製造例５８−２）で得た化合物を使用することを除いては、実施例１５２と同じ手順に従い、標題化合物を８１％の収率で得た。
【数２０６】
0003548118.tif 000297
【０３２３】
実施例１５５：１−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−３−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１５５）の合成
製造例５７−２）で得た化合物と製造例５８−５）で得た化合物を使用することを除いては、実施例１５２と同じ手順に従い、標題化合物を８１％の収率で得た。
【数２０７】
0003548118.tif 000298
【０３２４】
実施例１５６：１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−３−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１５６）の合成
製造例２９−５）で得た化合物と製造例５８−５）で得た化合物を使用することを除いては、実施例１５２と同じ手順に従い、標題化合物を８１％の収率で得た。
【数２０８】
0003548118.tif 000299
【０３２５】
実施例１５７：１−［１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル−３−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１５７）の合成
１−メチル−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリドと製造例５８−５）で得た化合物を使用することを除いては、実施例１５２と同じ手順に従い、標題化合物を８１％の収率で得た。
【数２０９】
0003548118.tif 000300
【０３２６】
実施例１５８：１−［１−（１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−４−（モルホリン−４−イル）カルボニル−３−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１５８）の合成
製造例５９で得た化合物６１２ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２６４ｍｇ（６．６ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を５分間攪拌した。製造例５６−４）で得た化合物７６５ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で５時間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去した後、水１０ｍｌを残留物に加えた。混合物を酢酸エチル２０ｍｌで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物を９３０ｍｇ（収率７５％）を得た。
【数２１０】
0003548118.tif 000301
【０３２７】
実施例１５９：１−［１−（１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−４−（モルホリン−４−イル）カルボニル−３−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１５９）の合成
１５９−１）１−［１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−４−（モルホリン−４−イル）カルボニル−３−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール
実施例１５８で得た化合物２２７ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解した後、パラジウムヒドロキシドカーボン２０ｍｇを入れて水素１気圧下で２時間反応させた。反応が完了した後、反応物を濾過して溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：アンモニア水／メタノール＝１５／８５、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物１２０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。
【数２１１】
0003548118.tif 000302
【０３２８】
１５９−２）１−［１−（１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−４−（モルホリン−４−イル）カルボニル−３−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール
実施例１５９−１）で得た化合物３０ｍｇ（６２μｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに入れた後、メチルクロロホルメート５．４ｍｇ（６．９μｍｏｌ）を注射器で加え、混合物を２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝８０／２０、ｖ／ｖ）を行ない、標題化合物２７．８ｍｇ（５．３μｍｏｌ、収率８５％）を得た。
【数２１２】
0003548118.tif 000303
【０３２９】
実施例１６０：１−［１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−４−（モルホリン−４−イル）カルボニル−３−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１６０）の合成
製造例３２−２）で得た化合物と製造例５９で得た化合物を使用することを除いては、実施例１５２と同じ手順に従い、標題化合物を８１％の収率で得た。
【数２１３】
0003548118.tif 000304
【０３３０】
実施例１６１：１−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−４−（モルホリン−４−イル）カルボニル−３−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１６１）の合成
製造例５７−２）で得た化合物と製造例５９で得た化合物を使用することを除いては、実施例１５２と同じ手順に従い、標題化合物を８１％の収率で得た。
【数２１４】
0003548118.tif 000305
【０３３１】
実施例１６２：１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−４−（モルホリン−４−イル）カルボニル−３−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１６２）の合成
製造例２９−５）で得た化合物と製造例５９で得た化合物を使用することを除いては、実施例１５２と同じ手順に従い、標題化合物を８１％の収率で得た。
【数２１５】
0003548118.tif 000306
【０３３２】
実施例１６３：１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−４−（モルホリン−４−イル）カルボニル−３−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１６３）の合成
１−メチル−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリドと製造例５９で得た化合物を使用することを除いては、実施例１５２と同じ手順に従い、標題化合物を８１％の収率で得た。
【数２１６】
0003548118.tif 000307
【０３３３】
実験例１
Ｒａｓファルネシル転移酵素抑制能分析
本実験では、ポムプリアノなどの方法（参照：Ｐｏｍｐｌｉａｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３１， ３８００， １９９２）を用いた。すなわち、遺伝子再結合技術に従って製造されたＲａｓファルネシル転移酵素を使用し、基質としてはＨ−Ｒａｓ（Ｈ−Ｒａｓ−ＣＶＬＳ）とＫ−Ｒａｓのカルボキシ末端に存在する多塩基性リジンドメインを置換したＨ−Ｒａｓとの結合蛋白質（参照：大韓民国特許出願第９７−１４４０９号）を既に報告された方法（参照：Ｃｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １１２９， ２７８， １９９２）に従って精製して使用した。
【０３３４】
酵素反応は塩化カリウム２５ｍＭ、塩化マグネシウム２５ｍＭ、ＤＴＴ １０ｍＭおよび塩化亜鉛５０μＭを含有する５０μｌの５０ｍＭナトリウムＨＥＰＥＳ緩衝溶液中で行ない、Ｒａｓ基質蛋白質１．５μＭ、トリチウム−ファルネシルピロリン酸塩０．１５μＭおよびファルネシル転移酵素４．５ｎＭが用いられた。
さらに具体的に、初期段階でファルネシル転移酵素を上記緩衝液に加えて３７℃で３０分間反応を持続した後、１Ｍ塩酸を含有するエタノール溶液１ｍｌを加えて反応を中止した。生成した沈澱物をフィルターバインディングのためのホッパーハーベスター（Ｈｏｐｐｅｒ＃ＦＨ２２５Ｖ）を使用してＧＦ／Ｂフィルターに吸着させた後、エタノールを使用して洗浄し、乾燥したフィルターの放射能をＬＫＢβカウンターを使用して測定した。酵素の力価検定はＲａｓ基質蛋白質とファルネシル酵素の濃度が定量的力価関係を示す基質不飽和状態で測定し、本発明によって合成された化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶媒に溶解して全体反応液の５％以内に加えて酵素阻害能を評価した。酵素阻害能は試験化合物のない状態でＲａｓ基質蛋白質に導入されたファルネシル量に対し、試験化合物存在下で測定されたファルネシル導入量を百分率で示し、５０％の酵素活性を阻害する濃度を各試験化合物のＩＣ５０で定めた。
【０３３５】
試験化合物の選択的阻害能を評価するためのジェネニルジェラニル（Ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌ）転移酵素はシャーバーなどの方法（参照：Ｓｃｈａｂｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．， ２６５， １４７０１， １９９０）を修正して小脳より精製して使用し、ファルネシル転移酵素反応と同じ条件でジェラニルジェラニル転移酵素の特異的基質であるジェラニルジェラニルピロリン酸塩とＲａｓ−ＣＶＩＬ基質蛋白質を使用して実験を行なった。  実験結果は下記表７に示した。
【０３３６】
実験例２
細胞内Ｒａｓファルネシル転移酵素の抑制能分析
本実験では、突然変異によって形質変換活性を有するＣ−Ｈａｒｖｅｙ−Ｒａｓ蛋白質を発見するＲａｔ２細胞株およびＫ−Ｒａｓカルボキシ末端の多塩基性リジンドメインで置換されたＨ−Ｒａｓ結合蛋白質で形質変換されたＲａｔ２細胞株（参照：大韓民国特許出願第９７−１４４０９号）を使用し、実験はドゥクルなどの方法（参照：Ｄｅｃｌｕｅ． Ｊ． Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ５１， ７１２， １９９１）を修正して次のように行なった。
【０３３７】
形質変換されたＲａｔ２線維芽細胞の細胞株を６０ｍｍ細胞培養ディッシュにディッシュ当たり、３×１０５細胞の密度で噴霧して３７℃細胞培養器で４８時間培養して５０％以上の密度で成長させた後、試験化合物で処理した。この時、試験化合物の溶媒としてはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を使用し、対照群と試験群共にジメチルスルホキシド濃度を１％で使用した。試験化合物で処理してから４時間が経過した後に培地１ｍｌ当たり、１５０μＣｉの放射性同位元素［３５Ｓ］で示されたメチオニンを加えて２０時間培養した後、生理的食塩水で細胞を洗浄した。冷却した細胞溶解緩衝溶液（塩化マグネシウム５ｍＭ、ＤＴＴ １ｍＭ、ＮＰ４０ １％、ＥＤＴＡ １ｍＭ、ＰＭＳＦ １ｍＭ、ロイペプチン２μＭ、ペプスタチン２μＭおよびアンチパイン２μＭを含むナトリウムＨＥＰＥＳ緩衝溶液５０ｍＭ）１ｍｌを加えて細胞を溶解させた後、細胞が溶解してある上澄液を１２，０００ｇ×５分の高速遠心分離によって得た。上澄液の放射性同位元素表示量を測定して免疫沈澱反応の時、定量的結果を得ることができるように標準化した。その後、反応液にＲａｓ蛋白質に特異的結合をする単一クローン抗体、Ｙ１３−２５９（参照：Ｆｕｒｔｈ， Ｍ． Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．， ４３， ２９４， １９８２）を加えて４℃で１５時間反応させた。この溶液に再びヤギ由来のマウスの免疫グロブリンに対する抗体が結合された蛋白質Ａ−アガロス縣濁液を加えて１時間４℃で反応させた後、免疫反応沈澱物より非特異的結合物を除去するために緩衝溶液（塩化ナトリウム５０ｍＭ、ソジウムジオキシコレート０．５％、ＮＰ４０ ０．５％およびＳＤＳ ０．１％を含むトリスクロリド５０ｍＭ緩衝溶液）で洗浄した。電気泳動方法を使用して沈澱物分析するため、沈澱物を電気泳動試料緩衝液に加えて沸騰させた後、１３．５％のＳＤＳポリアクリルアミドゲルを使用して電気泳動を行なった。電気泳動後、ゲルを固定して乾燥させた後、Ｘ−ｒａｙフィルムに感光させて現像印画した。細胞内Ｒａｓファルネシル転移酵素の抑制能はＲａｓ蛋白質のファルネシルが結合されているバンドと結合されていないバンドの強度を測定してファルネシル結合が５０％阻害された試験化合物の濃度（ＣＩＣ５０）で示した。下記表７には本発明による代表的な化合物の抑制能を示した。ここでＩＣ５０は実験例１を行なった結果より得られたデータであり、ＣＩＣ５０は実験例２を行なった結果より得られたデータである。
【０３３８】
【表３０】
表７−１
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【０３３９】
【表３１】
表７−２
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【０３４０】
【表３２】
表７−３
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【０３４１】
【表３３】
表７−４
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【０３４２】
【表３４】
表７−５
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【０３４３】
【表３５】
表７−６
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【０３４４】
【表３６】
表７−７
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【０３４５】
【表３７】
表７−８
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