(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0003550359.tif 000089
で示される化合物又はその製薬的に受容される塩、
上記式において、Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、非共役（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、ベンジル又は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２とＲ３は水素、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロ、シアノ、−ＳＯｑ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ｑは０、１又は２である）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、アリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−若しくはアリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（前記アリールはフェニル及びナフチルから選択される）、ヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−若しくはヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（前記ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する五員芳香環〜七員芳香環から選択される）、Ｘ２（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−及びＸ２（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−（Ｘ２は不存在であるか又はＸ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−若しくは［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ−である）から独立的に選択される、前記Ｘ２（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−又はＸ２（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−の（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分は少なくとも１個の炭素原子を含有し、前記Ｘ２（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分の炭素原子の１〜３個は酸素、窒素若しくは硫黄原子によって任意に置換されることができる、但し、このようなヘテロ原子の任意の２個は少なくとも２個の炭素原子によって分離されなければならない、また前記（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−のアルキル部分のいずれも２〜７個のフッ素原子によって任意に置換されることができ、前記アリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−と前記ヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−の各アルキル部分の炭素原子の１個は酸素、窒素若しくは硫黄原子によって任意に置換されることができ、前記アリール及びヘテロアリール基の各々は、１〜７個のフッ素原子によって置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、２〜７個のフッ素原子によって置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３及び−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３から独立的に選択される１個以上の置換基、好ましくは０〜２個の置換基によって任意に置換されることができる；
又は、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と共に、四員〜七員単環状若しくは十員〜十四員二環状炭素環を形成し、これらの炭素環は飽和若しくは不飽和であることができ、式Ｉに示したベンゾ環の一部ではない、前記単環の１〜３個の非縮合炭素原子と前記二環の１〜５個の炭素原子とは窒素、酸素若しくは硫黄によって任意にかつ独立的に置換されることができ、前記単環と二環は、１〜７個のフッ素原子によって置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１〜７個のフッ素原子によって置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３及び−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３から独立的に選択される１個以上の置換基、好ましくは単環では０〜２個の置換基及び二環では０〜３個の置換基によって任意に置換されることができる；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１３は水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立的に選択されるか、又はＲ５とＲ６、又はＲ７とＲ８は、それらが結合する窒素と共に、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アゼチジン、ピペラジン、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジン、又はチオモルホリン環、若しくは環硫黄がスルホキシド若しくはスルホンによって置換されたチオモルホリン環を形成する；各Ｘは独立的に（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンである；
但し、（ａ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは水素以外でなければならず、（ｂ）Ｒ２とＲ３が両方とも水素であるときに、Ｒ１は水素であることも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであることも、非共役（Ｃ３−Ｃ６）アルケニルであることもできない。
【請求項２】
Ｒ２とＲ３が、式Ｉのベンゾ環と共に、下記化合物群：
【化２】
0003550359.tif 000090
［上記式中、Ｒ１０とＲ１７は、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−（炭素原子の総数は６を超えず、アルキル部分のいずれも１〜７個のフッ素原子によって任意に置換されることができる）；ニトロ、シアノ、ハロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、フェニル及び単環状ヘテロアリールから独立的に選択され、前記ヘテロアリールは酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する五員〜七員芳香環から選択され、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１３は請求項１において定義した通りである］から選択される二環系を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２とＲ３が、式Ｉのベンゾ環と共に、二環系も三環系も形成しない、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２とＲ３の一方又は両方が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、Ｒ１３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２とＲ３の一方が−ＣＯＲ１３であり、Ｒ１３が１〜７個のフッ素原子によって置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２とＲ３の一方がＣＦ３、フルオロ、シアノ又はＣ２Ｆ５である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
式：
【化３】
0003550359.tif 000091
［式中、Ｐは水素、メチル、ＣＯＯＲ１６（Ｒ１６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリル又は２，２，２−トリクロロエチルである）；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５とＲ６は上記請求項Ｉにおいて定義した通りである）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（アルキル部分は１〜３個のハロ原子、好ましくは１〜３個のフルオロ若しくはクロロ原子によって任意に置換されることができる）；ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）又はトリフルオロアセチルであり；Ｒ１４とＲ１５は水素、１〜７個のフッ素原子によって置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びハロから独立的に選択される；但し、Ｐが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は非共役（Ｃ３−Ｃ６）アルケニルであるときに、Ｒ１４とＲ１５の両方ともが水素であることはありえない］で示される化合物。
【請求項８】
式：
【化４】
0003550359.tif 000092
［式中、Ｒ２とＲ３は請求項１において定義した通りであり、Ｐ’はＣＯＯＲ１６（Ｒ１６はアリル、２，２，２−トリクロロエチル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５とＲ６は請求項１において定義した通りである）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（アルキル部分は１〜３個のハロ原子、好ましくは１〜３個のフルオロ若しくはクロロ原子によって任意に置換されることができる）；ベンジル又はｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）である］で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、以下の式Ｉによってさらに詳しく定義されるような、アリール縮合アザ多環状化合物に関する。式Ｉ化合物はニューロンのニコチンアセチルコリン特異的受容体部位に結合し、コリン作動性機能の調節に有用である。このような化合物は、炎症性腸疾患（非限定的に、潰瘍性結腸炎、壊疽性膿皮症及びクローン病を包含）、過敏性腸症候群、痙攣性失調症、慢性疼痛、急性疼痛、腹腔スプルー、嚢炎、血管狭窄、不安、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、ジェットラグ（ｊｅｔ ｌａｇ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認識機能不全、高血圧、病的飢餓、食欲不振、肥満、心律動異常、胃酸分泌過多、潰瘍、褐色細胞種、進行性筋上性麻痺（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｓｕｐｒａｍｕｓｃｕｌａｒ ｐａｌｓｙ）、化学的依存症又は嗜癖（例えば、ニコチン（及び／若しくはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、オピオイド又はコカインへの依存症又は嗜癖）、頭痛、発作、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害、精神病、ハンティングトン舞踏病、晩発性運動障害、運動亢進症、失読症、精神分裂症、多梗塞性痴呆、年齢関連認識力減退、小発作なし癲癇（ｐｅｔｉｔ ｍａｌ ａｂｓｅｎｃｅ ｅｐｉｌｅｐｓｙ） を含めた癲癇、アルツハイマー型老人性痴呆（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意力不足運動過剰障害（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔ ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（ＡＤＨＤ）及びトウレッテ（ｔｏｕｒｅｔｔｅ）症候群の治療に有用である。
【０００２】
本発明の化合物は、認識力減退と、ＡＤ、ＰＤ、発作、ハンティングトン舞踏病又は外傷性脳損傷（ＴＢＩ）に関連したうつ病との両方を治療するために、例えば、三環系抗うつ剤又はセロトニン再吸収阻害抗うつ剤（ＳＲＩ）のような抗うつ剤と共に；例えば、ＡＬＳ、認識機能不全、年齢関連認識力減退、ＡＤ、ＰＤ、発作、ハンティングトン舞踏病及びＴＢＩの治療のために中枢のムスカリン受容体とニコチン受容体の両方を刺激するためにムスカリン・アゴニストと組み合わせて；例えば、ＡＬＳ、認識機能不全、年齢関連認識力減退、ＡＤ、ＰＤ、発作、ハンティングトン舞踏病及びＴＢＩの治療のためにコリン作動性強化を最大化するために例えばＮＧＦのような神経栄養因子と組み合わせて；又は例えば認識力強化剤、アミロイド凝集阻害剤、セクレターゼ阻害剤、τキナーゼ阻害剤、ニューロン抗炎症剤及びエストロゲン様療法（ｅｓｔｒｏｇｅｎ−ｌｉｋｅ ｔｈｅｒａｐｙ）のようなＡＤを遅速させる又は阻止する作用剤と共に用いることもできる。
【０００３】
ニューロンニコチン受容体部位に結合する他の化合物は、１９９７年１１月４日に出願された米国特許第０８／９６３，８５２号に挙げられている。前記出願は本出願と一緒に所有され、その全体において本明細書に援用される。
【０００４】
発明の概要
本発明は、式：
【化７】
0003550359.tif 000002
で示されるアリール縮合アザ多環状化合物又はこのような化合物の製薬的に受容される塩に関する、
【０００５】
上記式において、Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、非共役（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、ベンジル、ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３又は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
【０００６】
Ｒ２とＲ３は水素、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロ、シアノ、−ＳＯｑ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ｑは０、１又は２である）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、アリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−若しくはアリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（前記アリールはフェニル及びナフチルから選択される）、ヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−若しくはヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（前記ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する五員芳香環〜七員芳香環から選択される）、Ｘ２（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−及びＸ２（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−（Ｘ２は不存在であるか又はＸ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−若しくは［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ−である）から独立的に選択される、前記Ｘ２（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−及びＸ２（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−の（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分は少なくとも１個の炭素原子を含有し、前記（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分の炭素原子の１〜３個は酸素、窒素若しくは硫黄原子によって任意に置換されることができる、但し、このようなヘテロ原子の任意の２個は少なくとも２個の炭素原子によって分離されなければならない、また前記（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−のアルキル部分のいずれも２〜７個のフッ素原子によって任意に置換されることができ、前記アリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−及び前記ヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−の各アルキル部分の炭素原子の１個は酸素、窒素若しくは硫黄原子によって任意に置換されることができ、前記アリール及びヘテロアリール基の各々は、１〜７個のフッ素原子によって置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、２〜７個のフッ素原子によって置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨード）、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３及び−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３から独立的に選択される１個以上の置換基、好ましくは０〜２個の置換基によって任意に置換されることができる；
【０００７】
又は、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素と共に、四員〜七員単環状若しくは十員〜十四員二環状炭素環を形成し、これらの炭素環は飽和若しくは不飽和であることができ、式Ｉに示したベンゾ環の一部ではない、前記単環の１〜３個の非縮合炭素原子と前記二環の１〜５個の炭素原子とは窒素、酸素若しくは硫黄によって任意にかつ独立的に置換されることができ、前記単環と二環は、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−（炭素原子の総数は６を超えず、アルキル部分のいずれも任意に１〜７個のフッ素原子によって置換されることができる）；ニトロ、オキソ、シアノ、ハロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３及び−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３から独立的に選択される１個以上の置換基、好ましくは単環では０〜２個の置換基及び二環では０〜３個の置換基によって任意に置換されることができる；
【０００８】
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１３は水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立的に選択されるか、又はＲ５とＲ６、又はＲ７とＲ８は、それらが結合する窒素と共に、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アゼチジン、ピペラジン、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジン又はチオモルホリン環、若しくは環硫黄がスルホキシド若しくはスルホンによって置換されたチオモルホリン環を形成する；
各Ｘは独立的に（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンである；
【０００９】
但し、（ａ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは水素以外でなければならず、（ｂ）Ｒ２とＲ３が水素であるときに、Ｒ１は水素であることも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであることも、非共役（Ｃ３−Ｃ６）アルケニルであることもできない。
【００１０】
Ｒ２とＲ３の各々が表しうるヘテロアリール基の例を次に挙げる：チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリル及び下記基：
【化８】
0003550359.tif 000003
式中、Ｒ９とＲ１８の一方は水素若しくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、他方は式Ｉのベンゾ環に結合する。
【００１１】
本発明の化合物の例は、Ｒ２とＲ３が式Ｉのベンゾ環と共に下記化合物類：
【化９】
0003550359.tif 000004
［式中、Ｒ１０とＲ１７は、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−（炭素原子の総数は６を超えず、アルキル部分のいずれも１〜７個のフッ素原子によって任意に置換されることができる）；ニトロ、シアノ、ハロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、フェニル及び単環状ヘテロアリールから独立的に選択され、前記ヘテロアリールは、上記式Ｉ化合物の定義においてＲ２とＲ３が定義されるときに定義される］から選択される二環系を形成する式Ｉ化合物とそれらの製薬的に受容される塩である。
【００１２】
本発明の他の実施態様は、Ｒ２とＲ３が式Ｉのベンゾ環と共に下記化合物類：
【化１０】
0003550359.tif 000005
［式中、Ｒ１０とＲ１７は上記で定義した通りであり、ｍは０、１又は２であり、環Ａの炭素原子の１つは酸素又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルによって任意に置換されることができる］から選択される二環系又は三環系を形成する式Ｉ化合物とそれらの製薬的に受容される塩に関する。
本発明の他の実施態様は、Ｒ２とＲ３のいずれも式Ｉのベンゾ環に酸素を介して結合していない、式Ｉ化合物とそれらの製薬的に受容される塩とに関する。
本発明の他の実施態様は、Ｒ２とＲ３が式Ｉのベンゾ環と共に二環系も三環系も形成しない、式Ｉ化合物とそれらの製薬的に受容される塩とに関する。
本発明の他の実施態様は、Ｒ２とＲ３の一方又は両方が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、Ｒ１３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉ化合物に関する。本発明のさらなる態様は、Ｒ２とＲ３の一方又は両方が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、Ｒ１３が、１〜７個のフッ素原子によって置換されてもよい、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである式Ｉ化合物に関する。他の実施態様は、Ｒ２とＲ３の一方がＣＦ３、フルオロ、シアノ又はＣ２Ｆ５である式Ｉ化合物に関する。
本発明の他の実施態様は、Ｒ１がメチルではない式Ｉ化合物に関する。
【００１３】
特定の式Ｉ化合物の例を下記に挙げる：
６−メチル−５，７−ジオキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン塩酸塩；
６−メチル−５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン塩酸塩；
５，７−ジメチル−６−オキソ−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン塩酸塩；
５，７−ジオキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン塩酸塩；
５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン塩酸塩；
６−オキソ−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン塩酸塩；
４，５−ジフルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩；
５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル塩酸塩；
４−エチニル−５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩；
５−エチニル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル塩酸塩；
５−クロロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル塩酸塩；
４−エチニル−５−クロロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩；
５−オキサ−７−メチル−６−オキソ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン塩酸塩；
４−フルオロ−５−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩；
４−クロロ−５−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩；
５−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル塩酸塩；
４−エチニル−５−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩；
６−メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン塩酸塩；
７−ジメチルアミノ−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン塩酸塩；
６，７−ジオキサ−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，９−トリエン塩酸塩；及び
５，８−ジメチル−６，７−ジオキサ−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，９−トリエン塩酸塩。
【００１４】
本発明はまた式：
【化１１】
0003550359.tif 000006
［式中、Ｐは水素、メチル、ＣＯＯＲ１６（Ｒ１６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリル、２，２，２−トリクロロエチル若しくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５とＲ６は上記式Ｉにおいて定義した通りである）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（アルキル部分は１〜３個のハロ原子、好ましくは１〜３個のフルオロ若しくはクロロ原子によって任意に置換されることができる）；ベンジル又はｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）であり；Ｒ１４とＲ１５は水素、１〜７個のフッ素原子によって置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びハロから独立的に選択される；但し、Ｐが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は非共役（Ｃ３−Ｃ６）アルケニルであるときに、Ｒ１４とＲ１５の両方ともが水素であることはありえない］で示される化合物にも関する。このような化合物は式Ｉ化合物の合成における中間体として有用である。
【００１５】
本発明はまた、式：
【化３１】
0003550359.tif 000007
［式中、Ｒ２とＲ３は上記で定義した通りであり；Ｐ’はＣＯＯＲ１６（Ｒ１６はアリル、２，２，２−トリクロロエチル若しくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５とＲ６は請求項１において定義した通りである）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（アルキル部分は１〜３個のハロ原子、好ましくは１〜３個のフルオロ若しくはクロロ原子によって任意に置換されることができる）；ベンジル又はｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）である］で示される化合物にも関する。
他に指示しない限り、本明細書で用いる“ハロ”なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。
他に指示しない限り、本明細書で用いる“アルキル”なる用語は、直鎖、分枝鎖又は環状を包含し、直鎖と環状アルキル部分、並びに分枝鎖と環状アルキル部分を包含することができる。
【００１６】
本明細書で用いる“アルコキシ”なる用語は、“アルキル−Ｏ−”を意味し、この場合の“アルキル”は上記で定義した通りである。
本明細書で用いる“アルキレン”なる用語は、２個の有効な結合部位を有するアルキル・ラジカル（即ち、−アルキル−）を意味し、この場合の“アルキル”は上記で定義した通りである。
【００１７】
他に指示しない限り、本明細書で用いる“１個以上の置換基”なる用語は、有効な結合部位数に基づいて可能な、１個から最大数までの置換基を意味する。
本明細書で用いる“治療”なる用語は、このような用語が適用される障害若しくは状態又はこのような障害若しくは状態の１つ以上の症状の進行を逆転、緩和、抑制すること、又はこのような障害若しくは状態又はこのような障害若しくは状態の１つ以上の症状を予防することを意味する。本明細書で用いる“治療”なる用語は、“治療”が直前で定義された意味であるときに、治療の行為を意味する。
【００１８】
式Ｉ化合物は光学的中心を有しうるので、種々なエナンチオマー形態で生ずる可能性がある。本発明はこのような式Ｉ化合物の全てのエナンチオマー、ジアステレオマー及び他の立体異性体と、これらのラセミ混合物及び他の混合物とを包含する。
【００１９】
本発明はまた、式Ｉ化合物の全ての放射性標識形にも関する。好ましい放射性標識式Ｉ化合物は、放射性ラベルが３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ及び１２５Ｉから選択されているような放射性標識式Ｉ化合物である。このような放射性標識化合物は、動物とヒトとの両方における代謝薬物動態の研究及び結合アッセイにおける研究ツール及び診断ツールとして有用である。
【００２０】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物におけるニコチン嗜癖の緩和又はタバコ使用の中止若しくは軽減の助成に用いるための薬剤組成物であって、ニコチン嗜癖の緩和又はタバコ使用の中止若しくは軽減の助成に有効である量の式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩と、製薬的に受容されるキャリヤーとを含む前記薬剤組成物にも関する。
【００２１】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物におけるニコチン嗜癖を緩和する又はタバコ使用の中止若しくは軽減を助成する方法であって、前記哺乳動物にニコチン嗜癖の緩和又はタバコ使用の中止若しくは軽減の助成に有効である量の式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩を投与することを含む前記方法にも関する。
【００２２】
本発明はまた、哺乳動物における炎症性腸疾患（非限定的に、潰瘍性結腸炎、壊疽性膿皮症及びクローン病を包含）、過敏性腸症候群、痙攣性失調症、慢性疼痛、急性疼痛、腹腔スプルー、嚢炎、血管狭窄、不安、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、ジェットラグ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認識機能不全、高血圧、病的飢餓、食欲不振、肥満、心律動異常、胃酸分泌過多、潰瘍、褐色細胞種、進行性筋上性麻痺、化学的依存症又は嗜癖（例えば、ニコチン（及び／若しくはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、オピオイド又はコカインへの依存症又は嗜癖）、頭痛、発作、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンティングトン舞踏病、晩発性運動障害、運動亢進症、失読症、精神分裂症、多梗塞性痴呆、年齢関連認識力減退、小発作なし癲癇を含めた癲癇、アルツハイマー型老人性痴呆（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意力不足運動過剰障害（ＡＤＨＤ）及びトウレッテ症候群から選択された障害又は状態を治療するための方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、このような障害又は状態の治療に有効である量の式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩を投与することを含む前記方法にも関する。
【００２３】
本発明はまた、哺乳動物における炎症性腸疾患（非限定的に、潰瘍性結腸炎、壊疽性膿皮症及びクローン病を包含）、過敏性腸症候群、痙攣性失調症、慢性疼痛、急性疼痛、腹腔スプルー、嚢炎、血管狭窄、不安、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、ジェットラグ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認識機能不全、高血圧、病的飢餓、食欲不振、肥満、心律動異常、胃酸分泌過多、潰瘍、褐色細胞種、進行性筋上性麻痺、化学的依存症又は嗜癖（例えば、ニコチン（及び／若しくはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、オピオイド又はコカインへの依存症又は嗜癖）、頭痛、発作、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンティングトン舞踏病、晩発性運動障害、運動亢進症、失読症、精神分裂症、多梗塞性痴呆、年齢関連認識力減退、小発作なし癲癇を含めた癲癇、アルツハイマー型老人性痴呆（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意力不足運動過剰障害（ＡＤＨＤ）及びトウレッテ症候群から選択された障害又は状態を治療するための薬剤組成物であって、ある量の式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩と、製薬的に受容されるキャリヤーとを含む前記薬剤組成物にも関する。
【００２４】
本発明はまた、哺乳動物におけるニコチン嗜癖を緩和する又はタバコ使用の中止若しくは軽減を助成する方法であって、前記哺乳動物に、式：
【化１２】
0003550359.tif 000008
で示される化合物又はその製薬的に受容される塩の、ニコチン嗜癖の緩和又はタバコ使用の中止若しくは軽減の助成に有効である量を投与することを含む前記方法にも関する。
【００２５】
本発明はまた、哺乳動物における炎症性腸疾患（非限定的に、潰瘍性結腸炎、壊疽性膿皮症及びクローン病を包含）、過敏性腸症候群、痙攣性失調症、慢性疼痛、急性疼痛、腹腔スプルー、嚢炎、血管狭窄、不安、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、ジェットラグ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認識機能不全、高血圧、病的飢餓、食欲不振、肥満、心律動異常、胃酸分泌過多、潰瘍、褐色細胞種、進行性筋上性麻痺、化学的依存症又は嗜癖（例えば、ニコチン（及び／若しくはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、オピオイド又はコカインへの依存症又は嗜癖）、頭痛、発作、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンティングトン舞踏病、晩発性運動障害、運動亢進症、失読症、精神分裂症、多梗塞性痴呆、年齢関連認識力減退、小発作なし癲癇を含めた癲癇、アルツハイマー型老人性痴呆（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意力不足運動過剰障害（ＡＤＨＤ）及びトウレッテ症候群から選択された障害又は状態を治療するための方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、式：
【化１３】
0003550359.tif 000009
で示される化合物又はその製薬的に受容される塩の、このような障害又は状態の治療に有効である量を投与することを含む前記方法にも関する。
【００２６】
本発明はまた、式Ｉ化合物の製薬的に受容される酸付加塩にも関する。式Ｉ化合物の製薬的に受容される酸付加塩の例は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、リンゴ酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸及びマンデル酸の塩である。
【００２７】
発明の詳細な説明
以下の反応スキーム及び考察において、他に指定しない限り、Ｒ１〜Ｒ１８、ｍ及びＰと、構造式Ｉとは上記で定義した通りである。
【００２８】
【化１４】
0003550359.tif 000010
【００２９】
【化１５】
0003550359.tif 000011
【００３０】
【化１６】
0003550359.tif 000012
【００３１】
【化１７】
0003550359.tif 000013
【００３２】
【化１８】
0003550359.tif 000014
【００３３】
【化１９】
0003550359.tif 000015
【００３４】
【化２０】
0003550359.tif 000016
【化２１】
0003550359.tif 000017
【００３５】
【化２２】
0003550359.tif 000018
【００３６】
【化２３】
0003550359.tif 000019
【００３７】
【化２４】
0003550359.tif 000020
【００３８】
【化２５】
0003550359.tif 000021
【００３９】
スキーム１〜１０は、式Ｉ化合物を合成する方法を例示する。
スキーム１に関しては、式ＩＩＩの出発物質をピリジンの存在下で無水トリフルオロ酢酸と反応させて、式ＩＶ化合物を形成する。この反応は典型的に塩化メチレン中で約０℃から約室温までの温度において行われる。
【００４０】
次に、式ＩＶ化合物を式ＩＩＡのジニトロ誘導体に下記プロセスによって転化させる。例えばクロロホルム、ジクロロエタン（ＤＣＥ）又は塩化メチレンのような塩素化炭化水素溶媒中の４当量以上のトリフルオロメタンスルホン酸（ＣＦ３ＳＯ２ＯＨ）と２〜３当量の硝酸との混合物に式ＩＶ化合物を加える。生じた混合物を約５〜２４時間反応させる。前記反応の両方は一般に約−７８℃から約０℃までの範囲の温度において約２時間行われ、次に残りの時間で室温に温度上昇させる。
【００４１】
当業者に周知の方法を用いて、式ＩＩＡ化合物を還元させると、式ＩＩＢ化合物が生ずる。この還元は例えば水素と例えば水酸化パラジウムのようなパラジウム触媒とを用いて、約室温においてメタノール中で反応を行うことによって達成することができる。
【００４２】
スキーム２に関しては、式ＩＩＡ化合物を最初にアルカリ金属又はアルカリ土類金属（又はアンモニウム）の水酸化物又は炭酸塩と反応させ、次に先の反応から単離した生成物をジ−ｔ−ブチルジカーボネートと反応させることによって、式ＩＩＡ化合物を、トリフルオロアセチル保護基がｔ−Ｂｏｃ保護基によって置換された対応化合物（ＶＩＡ）に転化させる。アルカリ金属又はアルカリ土類金属（又はアンモニウム）の水酸化物又は炭酸塩との反応は一般にアルコール水溶液、ジオキサン又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で約室温から約７０℃までの温度において、好ましくは約７０℃において約１時間〜約２４時間にわたって行われる。上記反応からの単離未保護アミン又はこのようなアミンの酸付加塩とジ−ｔ−ブチルジカーボネートとの反応は好ましくはＴＨＦ、ジオキサン又は塩化メチレンのような溶媒中で約０℃から約室温までの温度において行われる。この反応は塩基の存在下でも存在下でなくても行うことができる。反応物がアミンの塩である場合には、塩基の使用が好ましい。得られた式ＶＩＡ化合物を、式ＩＩＡのジニトロ化合物の式ＩＩＢの対応ジアミノ化合物への転化に関して上述した方法を用いて、式ＶＩＢの対応ジアミノ誘導体に転化させることができる。
【００４３】
所望の式ＶＩＩ化合物への式ＶＩＢ化合物の転化は、式ＶＩＢ化合物を式：
【化２６】
0003550359.tif 000022
で示される化合物と反応させることによって達成することができる、上記式においてＲ１０は水素、１〜７個のフッ素原子によって置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−（前記アリールはフェニル及びナフチルから選択される）、又はヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−（前記ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する五員芳香環〜七員芳香環から選択される）であり、前記アリール及びヘテロアリール基の各々は、１〜７個のフッ素原子によって置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１〜７個のフッ素原子によって置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及びシアノから独立的に選択される１個以上の置換基、好ましくは０〜２個の置換基によって任意に置換されることができる。この反応のために好ましい溶媒はエタノール：酢酸の１０：１混合物である。反応温度は約４０℃〜約１００℃の範囲であることができる。反応温度は約６０℃であることが好ましい。他の適当な溶媒は酢酸、エタノール及びイソプロパノールを包含する。
【００４４】
式ＶＩＢ化合物から式ＶＩＩ化合物を製造する代替え方法は、Ｓｅｇｅｌｓｔｅｉｎ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９３，３４，１８９７によって記載されている。
式ＶＩＩ化合物からｔ−Ｂｏｃ保護基を除去すると、対応する式ＩＡ化合物が生ずる。保護基は当業者に周知の方法を用いて除去することができる。例えば、式ＶＩＩ化合物を酢酸エチル中の例えば塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸のような無水酸、好ましくは塩酸によって約０℃〜約１００℃、好ましくは約室温から約７０℃までの温度において約１時間〜約２４時間にわたって処理することができる。
【００４５】
式ＶＩＩ化合物を式Ｒ１７Ｚの化合物（Ｒ１７は、Ｒ１０が上記で定義されたと同様に定義され、Ｚは例えばハロ又はスルホネート（例えば、クロロ、ブロモ、メシレート又はトシレート）のような脱離基である）と、例えば水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＴＨＦ又はＤＭＦのような極性溶媒、好ましくはＤＭＳＯと水との混合物中で例えばアルカリ金属の水素化物、水酸化物又は炭酸塩のような塩基、好ましくは水酸化カリウムの存在下で反応させ、次に保護基を上述したように除去することによって、式ＶＩＩ化合物を対応する式ＩＢ化合物に転化させることができる。Ｒ１７Ｚとの反応は一般に約室温から約１００℃までの温度、好ましくは約５０℃において約５時間にわたって行われる。
【００４６】
スキーム３は、式ＶＩＡ化合物から式ＩＢ化合物を製造する代替え方法を例示する。この方法は、Ｒ１７が例えばアリール若しくはヘテロアリール含有基のようなバルキーな基であるか、又はＲ１７がスキーム２に例示するようにアルキル化若しくはアリール置換方法によって結合されることができないときの式ＩＢ化合物の好ましい製造方法である。スキーム３に関しては、式ＶＩＡ化合物を式Ｒ１７ＮＨ２の適当な化合物と、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＳＯのような極性溶媒、好ましくはＴＨＦ中で約室温から約１００℃までの温度、好ましくは還流温度において約４〜１８時間にわたって反応させる。次に、得られる式ＸＸＩＩＩ化合物を、当業者に周知の方法を用いて、ニトロ基をアミノ基に還元することによって対応する式ＸＸＩＶ化合物に転化させる。このような方法はスキーム１において式ＩＩＡ化合物から式ＩＩＢ化合物への転化に関して上述したものであり、実験実施例１２Ｂと１８Ｂにおいて例証する。次に、対応する式ＸＸＶ化合物を形成するためのイミダゾール環の閉環は、上記反応からの式ＸＸＩＶ化合物を式：
【化２７】
0003550359.tif 000023
［式中、Ｒ１０は式ＶＩＢ化合物の式ＶＩＩ化合物への転化に関して上述したように上記で定義した通りである］で示される化合物と反応させることによって達成することができる。
【００４７】
式ＸＸＶ化合物からの保護基の除去は対応する式ＩＢ化合物を生ずる。これは、例えば対応する式ＶＩＩ化合物からの式ＩＡ化合物の形成に関して上述したように、当業者に周知の方法を用いて達成することができる。
【００４８】
スキーム４は式ＩＣ化合物（式中、Ｒ１０とＲ１７は上記で定義した通りである）の製造方法を例示する。スキーム４に関しては、式ＶＩＢ化合物を式：
【化２８】
0003550359.tif 000024
で示される化合物（亜硫酸水素ナトリウム・エタンジオン付加アダクツ）と、水又は例えばＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＳＯのような他の極性溶媒中で、好ましくは水と例えばＴＨＦのような水と混和可能な溶媒との混合物中で約１〜４時間反応させる。反応温度は約４０℃〜約１００℃の範囲であることができ、好ましくはほぼ還流温度である。
【００４９】
或いは、式ＶＩＢ化合物を式：
【化２９】
0003550359.tif 000025
で示される化合物と、例えばＴＨＦ、水又は酢酸のような極性溶媒中で、好ましくは水とＴＨＦとの混合物中で反応させることができる（二重縮合反応）。この反応は典型的に約４０℃〜約１００℃の温度において、好ましくは還流温度において約２〜４時間行われる。
【００５０】
次に、上記反応のいずれかにおいて形成された化合物を、式ＶＩＩ化合物の式ＩＡ化合物への転化に関して上述した方法を用いて脱保護することによって、式ＩＣの所望のキノキソリンを形成することができる。
【００５１】
スキーム５は、Ｒ２とＲ３とがそれらが結合するベンゾ環と共にベンゾキサゾール環系を形成する式Ｉ化合物の製造方法を例示する。Ｒ１が水素である、このような化合物はスキーム５において化学式ＩＥとして示される。スキーム５に関して、Ｙがニトロ、ハロ、トリフルオロメタンスルホネート又はジアゾニウム塩である式ＸＸＩＩ化合物を酢酸カリウム又は他のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属カルボキシレートと例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＤＭＦ又はアセトニトリルのような溶媒中で、好ましくはＤＭＳＯ中で反応させる。この反応を一般に約１２〜２４時間続けさせる。適当な反応温度は約７０℃〜約１４０℃の範囲である。約１００℃が好ましい。
【００５２】
上記反応は式ＶＩＩＩ化合物を生成し、これを次に下記方法によって式ＩＥを有する所望の化合物に転化することができる。最初に、式ＶＩＩＩ化合物をメタノール中で約０℃〜約７０℃の温度、好ましくは約室温における水素及び例えば水酸化パラジウムのようなパラジウム若しくは白金触媒との反応によって還元させて、対応するアミノ誘導体を形成する。この反応の生成物を次に式Ｒ１０ＣＯＣｌの酸塩化物と、又は式（Ｒ１０ＣＯ）２Ｏ（Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）の酸無水物と、又は式Ｒ１０Ｃ（ＯＣ２Ｈ５）３の化合物と例えばデカリン、クロロベンゼン又はキシレンのような適当な不活性溶媒中で反応させる。キシレンの混合物が好ましい。この反応は典型的に約１２０〜１５０℃の温度において、好ましくは約１４０℃において行われる。Ｒ１０ＣＯＣｌを反応物として用いる場合には、化学量論量のトリエチルアミン（ＴＥＡ）又は他の有機第３級アミン塩基と触媒量のピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸又はピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴｓ）とを反応混合物に加えることが好ましい。Ｒ１０Ｃ（ＯＣ２Ｈ５）３を反応物として用いる場合には、触媒量のＰＰＴｓを反応混合物に加えることが好ましい。
【００５３】
トリフルオロアセチル窒素保護基を除去すると、式ＩＥの所望の化合物が生ずる。これは当業者に周知の方法を用いて、例えば保護された化合物を低級アルカノール及びアルカリ金属又はアルカリ土類金属（又はアンモニウム）水酸化物若しくは炭酸塩水溶液、炭酸ナトリウム水溶液と約５０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約７０℃において約２〜６時間反応させることによって達成することができる。
【００５４】
スキーム６は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２とＲ３がそれらが結合するベンゾ環と共にベンゾチアゾール環系を形成する式Ｉ化合物の製造を例示する。スキーム６に関して、式ＩＩＩ化合物を無水トリフルオロ酢酸と反応させて、環窒素がトリフルオロアセチル基によって保護されている対応化合物を形成し、得られる窒素保護化合物を次に２当量の無水トリフルオロメタンスルホン酸及び１当量の硝酸と反応させて、ベンゾ環に単一ニトロ置換基が存在する式ＩＸの対応化合物を形成する。トリフルオロ酢酸との反応は典型的にピリジンの存在下で行われる。上記反応の両方ともが典型的に例えば塩素化炭化水素溶媒のような反応に不活性な溶媒、好ましくは塩化メチレン中で約０℃〜約室温の温度、好ましくは約室温において行われる。
【００５５】
上記変換は当業者に知られた他のニトロ化方法を用いても達成することができる。
ニトロ基からアミノ基への還元を上述したように達成して、式ＩＸ’化合物を得ることができる。
式ＩＸ’化合物を次に式Ｒ１０ＣＯＸ又は（Ｒ１０ＣＯ）２Ｏ（式中、Ｘはハロであり、Ｒ１０は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）のカルボン酸ハライド又カルボン酸無水物及びピリジン、ＴＥＡ又は他の第３級アミン塩基と反応させて、式Ｘの化合物を形成し、これを次に下記に示すＬａｗｅｓｓｏｎ試薬と反応させることによって、式ＸＩを有する所望の化合物に転化させることができる。
【００５６】
【化３０】
0003550359.tif 000026
【００５７】
Ｒ１０ＣＯＸ（Ｘはハロである）又は（Ｒ１０ＣＯ）２Ｏとの反応は一般に約０℃〜約室温の温度、好ましくは約室温において行われる。Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬との反応は一般に、例えばベンゼン又はトルエンのような反応に不活性な溶媒、好ましくはトルエン中で約室温から反応混合物のほぼ還流温度までの温度、好ましくはほぼ還流温度において行われる。
【００５８】
式ＩＦの所望の化合物を形成するための、ベンゾチアゾール環への閉環と窒素脱保護とは、式ＸＩ化合物をフェリシアン化カリウム及び水酸化ナトリウムと、水とメタノールとの混合物（ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ）中で約５０℃〜約７０℃の温度、好ましくは約６０℃において約１．５時間反応させることによって達成することができる。
【００５９】
スキーム７は、スキーム１のプロセスに出発物質として用いられる式ＩＩＩ化合物、又は上記で式Ｉ化合物の定義において定義したようにＲ２とＲ３が環（スキームにおける標識“Ａ”）を形成する式ＩＧ化合物を製造する方法を例示する。スキーム７に関しては、式ＸＩＩ化合物［式中、Ｘ１とＸ２はクロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードから独立的に選択されるが、Ｘ１とＸ２の少なくとも一方はＢｒ−又はＩ−である］をシクロペンタジエンと、ＴＨＦ、ジオキサン又は他のエーテル性溶媒中、マグネシウム金属の存在下で、約４０℃〜約１００℃の温度、好ましくはほぼ還流温度において反応させて、式ＸＩＩＩ化合物を形成する。得られた式ＸＩＩＩ化合物と、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）及び四酸化オスミウムとのアセトン中での約室温における反応は式ＸＩＩＩＡの対応化合物を生成する。
【００６０】
次に、式ＸＩＩＩＡを有する化合物を式ＸＩＶの対応化合物に下記方法を用いて転化させる。最初に、式ＸＩＩＩＡ化合物を過ヨウ素酸ナトリウムと、塩素化炭化水素、好ましくはジクロロエタン（ＤＣＥ）と水との混合物中で、又は四酢酸鉛と、塩素化炭化水素溶媒中で約０℃〜約室温の温度において反応させて、ジアルデヒド又はグリカール中間体を得る。次に、この反応の生成物をベンジルアミン及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウムと塩素化炭化水素溶媒中で約０℃〜約室温の温度、好ましくは約室温において反応させて、式ＸＩＶの所望の化合物を形成する。式ＸＩＶ化合物からベンジル基を除去すると、式ＩＩＩ（環Ａが不存在）又は式ＩＧ（環Ａが存在）の化合物が生ずる。これは当業者に周知の方法を用いて、例えば遊離塩基を１当量の酸、例えば塩酸と任意に反応させ（対応する酸付加塩を形成するため）、次に水素及び水酸化パラジウムとメタノール中で、約室温において反応させることによって達成することができる。
【００６１】
本明細書において上述し、本明細書を通して述べる還元性アミノ化工程では、例えばアンモニア、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミン、メチルアミン、アリルアミン及び置換ベンジルアミン（例えば、ジフェニルメチルアミン、２−及び４−アルコキシ置換ベンジルアミン）のような、ベンジルアミンの代替物を用いることもできる。これらは遊離塩基として又はそれらの塩として、好ましくはそれらの酢酸塩として用いることができ、その後にＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，１９９１，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（ニューヨーク州、ニューヨーク）によって記載されている方法によって除去することができる。
【００６２】
式ＸＩＩの出発物質の代わりに式：
【化３１】
0003550359.tif 000027
で示される適当な化合物を用いることによって、Ｒ２とＲ３とが環を形成せず、両方ともが水素ではない式Ｉ化合物を形成するために、スキーム７の方法を用いることもできる。
スキーム８、９及び１０は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２とＲ３とが上記で定義したような、多様な異なる置換基を表すが、環を形成しない式Ｉ化合物の製造方法を例示する。
【００６３】
スキーム８は、ベンゾ環がフルオロ基又はアルコキシ基によって置換されている（スキーム８ではＲ１８）こと以外は、式ＩＩＩ化合物と同じである化合物を製造するために用いることができる、スキーム７に示したプロセスの変形を例示する。この化合物をスキーム８では化学構造ＩＨとして示す。例えば、Ｒ１８がＦであるスキーム８に関しては、１，３−ジフルオロベンゼンを例えばアルカリ金属ジアルキルアミン又はアルカリ金属アルキル（若しくはアリール）のような強塩基と、例えばエチルエーテル又はＴＨＦのようなエーテル性溶媒中で−５０℃未満の温度において反応させた後に、ヨウ素又はＮ−ヨードスクシンアミドによってクエンチして、１，３−ジフルオロ−２−ヨードベンゼンを形成する。次に、式ＸＩＩＩ化合物の式ＩＧ又はＩＩＩの化合物への転化に関して上述し、スキーム７に例示した、一連の反応と同様である一連の反応（スキーム８にＸＶＩ→ＸＶＩＩ→ＸＶＩＩＩ→ＸＩＸ→ＩＨとして表示）によって、化合物１，３−ジフルオロ−２−ヨードベンゼン（スキーム８における構造式ＸＶＩ）を式ＩＨ化合物に転化させる。式ＸＶＩ化合物の式ＸＶＩＩ化合物への転化は、式ＸＶＩ化合物とシクロペンタジエンとの混合物をアルキルリチウム試薬、好ましくはｎ−ブチルリチウムによって、例えば石油エーテル又はメチルシクロヘキサンのような不活性炭化水素溶媒中、約−２０℃から約室温までの温度、好ましくは約０℃において処理することによって達成することができる。
【００６４】
次に、スキーム１における式ＩＶ化合物の合成に関して上述した方法を用いて、式ＩＨ化合物を対応する式ＸＸの窒素保護誘導体に転化させることができる。スキーム６において式ＩＸ化合物の製造に関して上述した方法を用いた、式ＸＸ化合物のニトロ化は、ベンゾ環がフルオロ基とニトロ基又はアルコキシ基とニトロ基の両方によって置換されている式ＸＸＩ化合物を生じる。当業者に周知である方法を用いて、例えば、最初にニトロ基をアミノ基に転化させ、スキーム１０に例示するように、アミノ基を多様な他の置換基に転化させ、次に窒素保護基を除去することによって、式ＸＸＩ化合物を用いて、Ｒ２とＲ３の一方がフルオロである多様な式Ｉ化合物を製造することができる。
【００６５】
式ＸＸＩ化合物は、式ＸＸＩのフッ素原子が式ＩＩＡ、ＶＩＡ及びＸＸＩＩのニトロ基及びＹ基と同様に反応し、それ故、後者の３化合物に関して上述した反応と同じ一連の反応を受けて、このような反応の生成物を得るための代替え手段を提供する点で、式ＩＩＡ、ＶＩＡ及びＸＸＩＩを有する化合物の位置異性体機能的同等物（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒｉｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）として作用する。同様に、ニトロ基を導入する前又は後に、式ＸＸＩのアルコキシ基（Ｒ１８＝アルコキシ）をヒドロキシル基に転化させて、次に、上述したように異性体生成物に転化させることができる。また、このようなヒドロキシ誘導体のトリフルオロメタンスルホン酸塩は上述したようにＹ基として作用することができる。
【００６６】
Ｒ２＝−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はアリール（アリールは上記で式Ｉの定義において定義した通りである）であり、Ｒ３はＨ又は上記で式Ｉの定義において挙げた他の置換基の１つである式Ｉ化合物の製造は、上述し、スキーム８に例示するように、式ＸＶ化合物のフッ素原子の１つを−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はアリールによってそれぞれ置換することによって行うことができる。
【００６７】
スキーム９は、（ａ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がＲ７Ｒ８ＮＯ２Ｓ−である；（ｂ）
Ｒ１とＲ２が両方ともクロロである；及び（ｃ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−である式Ｉ化合物の製造方法を例示する。これらの化合物はスキーム９において、それぞれ、式ＩＪ、ＩＫ及びＩＬの化合物として示される。
【００６８】
スキーム９に関しては、式ＩＶ化合物をハロスルホン酸、好ましくはクロロスルホン酸の２当量以上と約０℃から約室温までの温度において反応させることによって、式ＩＪ化合物を製造することができる。このように形成されたクロロスルホン酸誘導体と、式Ｒ７Ｒ８ＮＨを有するアミン（Ｒ７とＲ８は上記で定義した通りである）との反応と、その後の窒素保護基の除去とは、式ＩＪを有する所望の化合物を生じる。
【００６９】
式ＩＶ化合物を三塩化ヨウ素と塩素化炭化水素溶媒中で反応させ、その後に窒素保護基を除去することによって、式ＩＫ化合物を製造することができる。三塩化ヨウ素との反応は典型的に、約０℃から約室温までの温度、好ましくは約室温において行われる。同様なやり方で、式ＩＶ化合物をＮ−ヨードスクシンイミド又はＮ−ブロモスクシンイミドと、トリフルオロメタンスルホン酸溶媒中で反応させ、続いて上述したように窒素保護基を除去することによって、類似体の一臭素化若しくは二臭素化又は一ヨウ素化若しくは二ヨウ素化化合物を製造することができる。
【００７０】
例えば塩素化炭化水素溶媒、好ましくは塩化メチレンのような反応に不活性な溶媒を用いた又は用いない、例えば塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在下、約０℃〜約１００℃の温度における式ＩＶ化合物と式Ｒ１３ＣＯＣｌの酸ハライド又は（Ｒ１３ＣＯ）２Ｏの酸無水物との反応と続いての窒素脱保護とは式ＩＬ化合物を生じる。酸ハライド又は酸無水物との反応は、当該技術分野で知られた、他の既知ルイス酸又は他のフリーデルクラフトアシル化方法を用いて行うことができる。
【００７１】
ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ１３、Ｉ、Ｂｒ又はＣｌを式ＩＶ化合物に、スキーム９に示し、上述したように導入する、本明細書に述べる反応を、Ｒ２が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又は−ＮＨＣＯＮＲ７Ｒ８である任意の類似体の化合物に実施して、Ｒ２とＲ３とが上記式Ｉ化合物の定義におけるように定義された式Ｉ化合物を製造することができる。
【００７２】
式ＩＬ化合物に同じであるが、窒素保護基を保持する化合物は対応するＯ−アシル置換化合物、即ち、式ＩＬの−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３基が−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３基によって置換されている化合物に当業者に周知のＢａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ方法を用いて転化することができる。得られた化合物を実施例３５に述べるように部分的に加水分解して、対応するヒドロキシ置換化合物を得てから、アルキル化して、対応するアルコキシ置換化合物を得ることができる。また、実施例３６に述べるように、このようなＯ−アシル置換化合物を用いて、種々に置換された（ｖａｒｉａｂｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）ベンズイソキサゾールを製造することができる。
【００７３】
スキーム１０は（ａ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がクロロである；（ｂ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がシアノである；（ｃ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がアミノである；及び（ｄ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である式Ｉ化合物の製造方法を例示する。これらの化合物はスキーム１０において、それぞれ、式ＩＭ、ＩＮ、ＩＰ及びＩＱの化合物として示される。
【００７４】
式ＩＭ化合物は式ＩＸ’化合物から、水中での例えばアルカリ金属亜硝酸塩と強鉱酸（例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸）とによってジアゾニウム塩を形成し、次に例えば塩化銅（Ｉ）のようなハロゲン化銅塩と反応させて製造することができる。上述した方法による窒素脱保護は式ＩＭの所望の化合物を生じる。当業者によって知られ、用いられている、ジアゾニウム塩を形成するための他の方法を用いることもできる。上記反応は一般に、約１５分間〜１時間の約０℃〜約６０℃の範囲である温度、好ましくは約６０℃によって行われる。
【００７５】
上述したように製造されたジアゾニウム塩の水性媒質におけるヨウ化カリウムとの反応は類似体のヨウ化物誘導体を生じる。この反応は一般に約０℃〜約室温の温度、好ましくは約室温において行われる。得られた化合物又はその類似体のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート保護形を用いて、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピル尿素（ＤＭＰＵ）又はＤＭＳＯ、好ましくはＤＭＦ中での約５０℃〜約１８０℃の温度、好ましくは約１５０℃におけるシアン化銅（Ｉ）及びシアン化ナトリウムとの反応によって対応するシアノ誘導体を製造することができる。上述したような窒素脱保護は式ＩＭの所望の化合物を生じる。
【００７６】
上記ヨウ化物誘導体は、例えばアリール、アセチレン及びビニル置換基並びに対応するカルボニルエステル及びアミドのような、多様な他の置換基にアクセスするために、例えばＨｅｃｋ、Ｓｕｚｕｋｉ及びＳｔｉｌｌｅカップリング及びＨｅｃｋカルボニル化のような、当業者に知られたパラジウム及びニッケル触媒方法によって用いることもできる。
式ＩＸ’化合物の窒素脱保護は式ＩＰ化合物を生じる。
【００７７】
式ＩＸ’化合物を式Ｒ１３ＣＯＣｌ又は（Ｒ１３ＣＯ）２Ｏを有するアシル基と、上記方法を用いて反応させ、次に窒素脱保護して、式ＩＱ化合物を得ることができる。同様なやり方で、保護されたアミンをＸがクロロ又はブロモであるときの式Ｒ１３ＳＯ２Ｘを有する化合物によって処理して、次に窒素脱保護して、対応するスルホンアミド誘導体を得ることができる。
【００７８】
本明細書を通して述べる方法に代替的に用いることができる、他の適当なアミン保護基は−ＣＯＣＦ３、−ＣＯＣＣｌ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−ＣＯＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５を包含する。これらの基は本明細書中で述べる条件下で安定であり、上記Ｇｒｅｅｎｅの“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”にそれぞれ記載されている方法によって除去することができる。
【００７９】
上記で考察し、上記スキーム１〜１０に例示した反応の各々では、特に指示しない限り、圧力は決定的ではない。約０．５気圧から約５気圧までの圧力が一般に許容され、周囲圧力、即ち、約１気圧が便宜上好ましい。
式Ｉ化合物とそれらの製薬的に受容される塩（以下では、“活性化合物”）は経口、経皮（例えば、パッチを用いて）、鼻腔内、舌下、直腸、非経口又は局所経路のいずれかを介して投与することができる。経皮投与と経口投与が好ましい。これらの化合物は最も望ましくは、１回量として又は分割量として約０．２５ｍｇ／日から約１５００ｍｇ／日まで、好ましくは約０．２５ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の範囲である投与量で投与されるが、治療される対象の体重及び状態と、選択した特定の投与経路とに依存して、必然的に変化が生ずる。しかし、約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である投与量レベルが最も望ましく用いられる。それにも拘わらず、治療されるヒトの体重及び状態と、前記薬物に対するそれらの個々の反応と、選択した薬剤製剤の種類及びこのような投与が行われる期間及び時間間隔とに依存して、変化が起こりうる。ある場合には、上記範囲の下限より低い投与量レベルが非常に充分である可能性があり、他の場合には、さらに大きい投与量が、このような大きい投与量を１日を通しての投与のために最初に幾つかの小投与量に分割する限り、有害な副作用を惹起することなく用いることができる。
【００８０】
これらの活性化合物は単独で又は製薬的に受容されるキャリヤー若しくは希釈剤と組み合わせて、前述した幾つかの経路のいずれかによって投与することができる。より詳しくは、これらの活性化合物は非常に多様な種々な投与形で投与することができる、例えば、これらの活性化合物は錠剤、カプセル、経皮パッチ、薬用ドロップ、トローチ、ハードキャンディ、粉末、スプレイ、クリーム、膏薬、座薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射可能な溶液、エリキシル剤、シロップ等の形態で種々な製薬的に受容される不活性なキャリヤーと組み合わせることができる。このようなキャリヤーは固体希釈剤又は充填剤、無菌水性媒質及び種々な無害な有機溶媒を包含する。さらに、経口薬剤組成物を適当に甘味付け及び／又はフレーバー付けすることができる。一般に、活性化合物はこのような投与形では約５．０重量％〜約７０重量％の範囲である濃度レベルで存在する。
【００８１】
経口投与に関して、例えば微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンのような種々な賦形剤を含有する錠剤を、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムのような造粒結合剤と一緒に、例えば、澱粉（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカ澱粉）、アルギニン酸、ある種の錯体シリケートのような種々な崩壊剤と共に用いることができる。さらに、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤を錠剤化のために用いることができる。同様な種類の固体組成物をゼラチンカプセルに充填剤としても用いることができる；これに関連して好ましい物質はラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールをも包含する。水性懸濁液及び／又はエリキシル剤が経口投与のために望ましい場合には、有効成分に種々な甘味剤又はフレーバー剤、着色剤、望ましい場合には、乳化剤及び／又は懸濁化剤を、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、グリセリン及びこれらの種種な組み合わせのような希釈剤と共に組み合わせることができる。
【００８２】
非経口投与のためには、ゴマ油若しくは落花生油中又は水性プロピレングリコール中の活性化合物の溶液を用いることができる。必要に応じて、これらの水溶液を適当に緩衝化すべきであり（好ましくは、８より大きいｐＨ）、液体希釈剤を最初に等張性にすべきである。これらの水溶液は静脈内注射用に適する。関節内、筋肉内及び皮下注射用には油性溶液が適する。無菌条件下での全てのこれらの溶液の製造は、当業者に周知の標準製薬方法によって容易に達成される。
【００８３】
活性化合物を局所投与することも可能であり、これは標準製薬方法に従ってクリーム、パッチ、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏等によって実行することができる。
【００８４】
生物学的アッセイ
特定受容体部位へのニコチン結合の抑制に対する活性化合物の効果をＬｉｐｐｉｅｌｌｏ，Ｐ．Ｍ．とＦｅｒｎａｎｄｅｓ，Ｋ．Ｇ．（ラット脳膜における単一種類の高アフィニティ部位へのＬ−［３Ｈ］ニコチンの結合、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍ．，２９，４４８〜５４（１９８６））とＡｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｊ．とＡｒｎｅｒｉｃ，Ｓ．Ｐ．（ラット脳における３Ｈ−シチシン、３Ｈ−ニコチン及び３Ｈ−メチルカルバミルコリンのニコチン受容体結合、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２５３，２６１〜６７（１９９４））との方法の改変である下記方法によって評価する。
【００８５】
方    法
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒからの雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜３００ｇ）を吊り下げ式ステンレス鋼ワイヤ・ケージにグループに分けて収容し、１２時間明暗サイクル（７ａ．ｍ．−７ｐ．ｍ．明期間）に維持した。これらのラットは標準Ｐｕｒｉｎａ  Ｒａｔ  Ｃｈｏｗと水とを任意に摂取した。
【００８６】
ラットを斬首によって殺した。斬首直後に脳を摘出した。若干の修正を加えたＬｉｐｐｉｅｌｌｏとＦｅｒｎａｎｄｅｚの方法（Ｍｏｌｅｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２９，４４８〜４５４（１９８６））によって脳組織から、膜を調製した。脳全体を摘出し、氷冷緩衝液によってすすぎ洗いして、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  ＰｏｌｙｔｒｏｎＴＭ、セッティング６を用いて１０倍量の緩衝液（ｗ／ｖ）中で０℃において３０秒間均質化した。この緩衝液は室温におけるｐＨ７．５の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌから成るものであった。このホモジネートを遠心分離（１０分間、５０，０００ｘｇ；０〜４℃）によって沈降させた。上澄み液を注ぎ出し、膜をＰｏｌｙｔｒｏｎによって穏やかに再懸濁させ、再び遠心分離した（１０分間、５０，０００ｘｇ；０〜４℃）。第２遠心分離後に、膜をアッセイ緩衝液中に１．０ｇ／１００ｍｌの濃度で再懸濁させた。標準アッセイ懸濁液の組成は５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＣａＣｌ２であり、室温においてｐＨ７．４を有する。
【００８７】
ルーチンのアッセイをホウケイ酸塩ガラス試験管中で行った。このアッセイ混合物は典型的に１．０ｍｌの最終インキュベーション量中の０．９ｍｇの膜タンパク質から成るものであった。３セットの試験管を用意した、各セットの試験管はそれぞれ５０μｌのビヒクル、ブランク又は試験化合物溶液を含有した。各試験管にアッセイ緩衝液中の［３Ｈ］−ニコチン２００μｌを加え、続いて、膜懸濁液７５０μｌを加えた。各試験管中のニコチンの最終濃度は０．９ｎＭであった。ブランク中のシチシンの最終濃度は１μＭであった。ビヒクルは水５０ｍｌにつき１Ｎ酢酸３０μｌを含有する脱イオン水から成るものであった。試験化合物とシチシンとをビヒクル中に溶解した。この試験管に膜懸濁液を加えた後に渦流させることによって、アッセイを開始した。サンプルを氷冷振とう水浴中で０〜４℃においてインキュベートした。ＢｒａｎｄｅｌＴＭマルチマニホルド組織回収器（ｔｉｓｓｕｅ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）を用いたＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／ＢＴＭガラス繊維フィルターを通した迅速真空濾過によって、インキュベーションを停止した。アッセイ混合物の最初の濾過後に、フィルターを氷冷アッセイ緩衝液によって２回（各５ｍｌ）洗浄した。次に、フィルターを計数バイアルに入れ、２０ｍｌのＲｅａｄｙ  ＳａｆｅＴＭ（Ｂｅｃｋｍａｎ）と激しく混合してから、放射能を定量した。サンプルをＬＫＢ  Ｗａｌｌａｃｈ  ＲａｃｋｂｅｔａＴＭ液体シンチレーション・カウンター中で４０〜５０％効率で計数した。全ての測定は３通りに行った。
【００８８】
計    算
膜への特異的結合（Ｃ）はビヒクルのみと膜とを含有するサンプル中の総結合（Ａ）と、膜とシチシンとを含有するサンプル中の非特異的結合（Ｂ）との差である：即ち、特異的結合＝（Ｃ）＝（Ａ）−（Ｂ）．
試験化合物の存在下での特異的結合（Ｅ）は、試験化合物の存在下での総結合（Ｄ）と非特異的結合（Ｂ）との差である：即ち、（Ｅ）＝（Ｄ）−（Ｂ）．
【００８９】
阻害％＝（１−（Ｅ）／（Ｃ））ｘ１００
上記アッセイにおいて試験した本発明の化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０値を示した。
【００９０】
下記実験実施例は、非限定的に、本発明の範囲を例示する。
実施例１
１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン
（Ａ）１，４−ジヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン
（（ａ）Ｗｉｔｔｉｇ，Ｇ．；Ｋｎａｕｓｓ，Ｅ．  Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９５８，９１，８９５．（ｂ）Ｍｕｉｒ，Ｄ．Ｊ．；Ｓｔｏｔｈｅｒｓ，Ｊ．Ｂ．  Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９３，７１，１２９０に全体的に又は部分的に基づく）
【００９１】
窒素（Ｎ２）流アダプター付き２５０ｍｌノンイコライジング添加ロート（ｎｏｎ−ｅｑｕａｌｉｚｉｎｇ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｆｕｎｎｅｌ）と、メカニカルスターラーと、効果的なＮ２流アダプター付き冷却器とを備えた乾燥２Ｌ三つ口丸底フラスコ内で、マグネシウム削り屑（３６．５ｇ，１．５Ｍ）を無水ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中で撹拌した。
フラスコを撹拌し、除去可能な加熱マントルによってフラスコを還流まで温度上昇させた。２−フルオロブロモベンゼン（２ｇ）を加え、続いて、１ｍｌの３Ｎエチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中ＥｔＭｇＢｒ）を加えた。添加ロートにシクロペンタジエン（９４．４ｇ，１．４３Ｍ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌ．Ｖ巻，４１４〜４１８に記載された方法によって調製）とブロモフルオロベンゼン（２５０ｇ，１．４３Ｍ）との混合物（別のフラスコ内で氷浴によって０℃に維持し、カニューレを介して添加ロートに移した）を装填した。密接な混合物を少量（〜１ｍｌ）ずつ導入して（〜４ｘ）、反応開始を助成した。〜１５分間後に、反応が開始し（発熱、蒸気凝縮）、加熱マントルを除去し、添加ロートの中身を還流を維持するような速度で滴加した（１．５時間）。加熱マントルを再び装着し、還流を１．５時間維持した（ＴＬＣ１００％，ヘキサンＲｆ０．６７）。
【００９２】
反応を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（５００ｍｌ）によってクエンチし、細心に１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍｌ，未消耗ＭｇからのＨ２発生を生じる）によってクエンチした。これに〜５０ｍｌの濃ＨＣｌを加えて、固体を溶解した。総添加／クエンチ時間は〜１時間であった。飽和塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）水溶液（３００ｍｌ）を加え、過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ４）活性生成物が取り出されなくなるまで、生成物をヘキサン抽出した（４ｘ〜２５０ｍｌ）。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）溶液（２５０ｍｌ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４乾燥させ、油状物（〜２００ｇ）になるまで濃縮した。生成物を７８〜８３℃＠１５ｍｍにおいて蒸留した（１３１ｇ，６４％）。（代替え仕上げ処理はＦｉｅｓｅｒとＦｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，ＮＹ．，ＮＹ；１９６７，第１巻，４１９頁に記載されている。）
【００９３】
（Ｂ）１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−２，３−ジオール
（仕上げ処理方法とＯｓＯ４の使用量とを除いて、ＶａｎＲｈｅｅｎｅｎ，Ｖ．；Ｃｈａ，Ｄ．Ｙ．；Ｈａｒｔｌｅｙ，Ｗ．Ｍ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．１９８８，６，３４２に基づく）
Ｎ２流アダプターと、メカニカルスターラーとを備えた２Ｌ三つ口丸底フラスコ中に、アセトン（８００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）中で撹拌した１，４−ジヒドロ−１，４−メタノナフタレン（７９．５ｇ，５６０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（６７．５ｇ，５７６ｍｍｏｌ）とを入れた。これに、四酸化オスミウム（ＯｓＯ４）（１５モル％  ｔ−ＢｕＯＨ溶液１５ｍｌ，１．４８ｍｍｏｌ，０．２６モル％）を加え、混合物を激しく撹拌した。６０時間後に、反応を濾過し、白色生成物をアセトンによってすすぎ洗いし、風乾した（６０．９ｇ）。母液を油性固体になるまで濃縮し；アセトン磨砕し；濾過し；アセトンすすぎ洗いして、（２７．４ｇ，全体で８８．３ｇ，８９％）を得た（ＴＬＣ５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンＲｆ〜０．５），ｍｐ１７６〜１７７．５℃．
【００９４】
（Ｃ）１０−ベンジル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン
（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，Ａ．Ｆ．；Ｃａｒｓｏｎ，Ｋ．Ｇ．；Ｈａｒｒｉｓ，Ｂ．Ｄ．；Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｃ．Ａ．；Ｓｈａｈ，Ｒ．Ｄ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，３８４９と；Ｍａｚｚｏｃｃｈｉ，Ｐ．Ｈ．；Ｓｔａｈｌｙ，Ｂ．Ｃ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，２２，４５５に基づく）
窒素下で冷水浴（〜１０℃）付きの２Ｌ丸底フラスコにおいて、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−２，３−ジオール（４０ｇ，２２７．３ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１０５０ｍｌ）と１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（４２０ｍｌ）中で撹拌した。これに、過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）（５１ｇ，２３９ｍｍｏｌ）とトリエチルベンジルアンモニウムクロリド（Ｅｔ３ＢｎＮＣｌ）（５０ｍｇ）とを加えた。生じた混合物を１時間撹拌し（軽度な初期発熱）、次に層を分離させ、水層をＤＣＥ（２００ｍｌ）によって抽出した。有機層をＨ２Ｏ（４ｘ２００ｍｌ、又は水性洗液中に澱粉ヨウ素（ｓｔａｒｃｈ ｉｏｄｉｄｅ）に対する反応が見られなくなるまで）によって洗浄し、次にコットンプラグに通して乾燥させた。これに、ベンジルアミン（２５．５ｇ，２３８．６ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を２分間撹拌してから、直ちにトリアセトキシホウ水素化ナトリウムＮａＨＢ（ＯＡｃ）３／ＤＣＥ（以下参照）中に１０分間かけて移した。
【００９５】
別の２Ｌ丸底フラスコ内で、窒素下でＤＣＥ（８００ｍｌ）中のＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（１５４ｇ，０．７２７ｍｍｏｌ）を０℃（氷浴）において機械的に撹拌した。これに、ジアルデヒドとアミンとが混合された後に直ちに、上記混合物を１０分間にわたって加えた。生じた橙色混合物を室温にまで温度上昇させ、３０〜６０分間撹拌した。
【００９６】
最初は注意深く、飽和炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）溶液（〜３００ｍｌ）を添加することによって反応をクエンチし、混合物を１時間撹拌した（ｐＨ９）。層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３００ｍｌ）によって抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍｌ）によって洗浄し、コットンプラグに通して乾燥させてから、蒸発させて、赤色油状物を得た。これを最少量のＥｔ２Ｏ中に溶解して、シリカパッド（３ｘ４インチ）に通して濾過し、１５％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン＋１％の３７％水酸化アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ）水溶液によって溶出して、基底の赤色を除去した。濃縮すると、淡黄色油状物（４８．５ｇ，１９４．８ｍｍｏｌ，８５．７％）が生ずる。（ＴＬＣ  １０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒｆ０．７５）。
【数１】
0003550359.tif 000028
【００９７】
（Ｄ）１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン（代替え合成法に関しては、Ｍａｚｚｏｃｃｈｉ，Ｐ．Ｈ．；Ｓｔａｈｌｙ，Ｂ．Ｃ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７９，２２，４５５参照）
１０−ベンジル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン（７０．６５ｇ，２８４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）中で撹拌し、冷却しながら（氷浴）３Ｎ  ＨＣｌ  ＥｔＯＡｃ（１．０３当量）によって徐々に処理した。生じた沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃによってすすぎ洗いした。この固体をパールボトル（ｐａｒｒ  ｂｏｔｔｌｅ）においてＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）中に溶解した。これに、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０重量％／Ｃ，７ｇ）を加え、混合物を５０〜４０ｐｓｉのＨ２下で２４時間又はＴＬＣによって検査しながら振とうした。この反応をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過して、油性固体になるまで濃縮した。これをメタノール（３ｘ）と共に共沸蒸留し、アセトンを加えて磨砕し、エチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）によって処理して、生成物を沈殿させ、濾過した。母液の濃縮と第２処理とによって、乳白色固体（４８．９５ｇ，２５１ｍｍｏｌ，８８％）を得た。（ＴＬＣ  １０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３）Ｒｆ０．２）
【数２】
0003550359.tif 000029
【００９８】
実施例２
４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩
（Ａ）６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン
（Ｅｉｓｃｈ，Ｊ．Ｊ．；Ｂｕｒｌｉｎｓｏｎ，Ｎ．Ｅ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７６，９８，７５３〜７６１．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌ．Ａ．；Ｃｏｔｔｒｅｌｌ，Ｄ．Ｍ．；Ｓｎｏｗ，Ｒ．Ａ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７７，９９，３７２３〜３７３３）
【００９９】
Ｎ２流アダプター付きノンイコライジング添加ロートと、マグネチックスターラーと、効果的なＮ２流アダプター付き冷却器とを備えたフレーム乾燥７５ｍｌ三つ口丸底フラスコ内で、マグネシウム削り屑（０．６６ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した。フラスコを撹拌し、除去可能な加熱マントルによってフラスコを還流まで加温した。２，５−ジフルオロブロモベンゼン（０．１ｇ）を加え、続いて、ＴＨＦ中の３Ｎ  ＥｔＭｇＢｒ（０．１ｍｌ）を加えた。添加ロートにシクロペンタジエン（１．７１ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）と２，５−ジフルオロブロモベンゼン（５．０ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）との密接な混合物を装填した。密接な混合物を少量（〜０．２ｍｌ）ずつ導入して（〜４ｘ）、反応開始を助成した。〜１５分間後に、反応が開始し（発熱、蒸気凝縮）、添加ロートの中身の添加中、必要に応じて加熱を維持した。次に、反応を還流温度に１時間維持した。
【０１００】
反応を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）によってクエンチし、次に、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２０ｍｌ）を加えて、固体を溶解した。飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍｌ）を加え、生成物をヘキサンで抽出した（４ｘ２５ｍｌ）。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液（２５ｍｌ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ヘキサンによってすすぎ洗いしながら、シリカプラグに通して濾過し、油状物になるまで濃縮した。ヘキサンによって溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、油状物（７８０ｍｇ，１９％）を得た。（ＴＬＣ  ヘキサンＲｆ０．３８）。
【数３】
0003550359.tif 000030
【０１０１】
（Ｂ）６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−２，３−ジオール
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン（６８０ｍｇ，４．２２ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（５９９ｍｇ，４．４３ｍｍｏｌ）とをアセトン（５０ｍｌ）とＨ２Ｏ（５ｍｌ）中で撹拌した。これに、ＯｓＯ４溶液（０．２ｍｌ，ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％溶液，０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。７２時間後に、フロリジル（５ｇ）と飽和ＮａＨＳＯ３水溶液（３ｍｌ）とを加え、１時間撹拌した。フロリジルを濾過し、濾液を濃縮して、結晶質生成物を得て、これにアセトンを加えて磨砕し、濾過した（５２４ｍｇ，６４％）。
【数４】
0003550359.tif 000031
【０１０２】
（Ｃ）１０−ベンジル−４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン
６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−２，３−ジオール（５２４ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）とＥｔ３ＮＢｎＣｌ（１０ｍｇ）とをジクロロエタン（１５ｍｌ）とＨ２Ｏ（４５ｍｌ）中で激しく撹拌してから、過ヨウ素酸ナトリウム（０．６０３ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）によって処理した。１．５時間後に、層を分離して、水層をＤＣＥ（２ｘ２０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層をＨ２Ｏ（４ｘ２０ｍｌ）によって澱粉ヨウ素ペーパー（ｓｔａｒｃｈ ｉｏｄｉｄｅ ｐａｐｅｒ）に対する反応が見られなくなるまで洗浄し、次に飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍｌ）によって洗浄した。有機層をコットンプラグに通して乾燥させ、ベンジルアミン（０．３０８ｍｌ，２．８２ｍｍｏｌ）によって処理し、２分間撹拌してから、添加ロートに移した。この溶液をＤＣＥ中ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（１．８２ｇ，８．５８ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した冷却（０℃）混合物（５０ｍｌ）中に〜１０分間かけて移した。添加が完了した後に、混合物を冷却せずに２時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）によってクエンチし、１時間撹拌してから、層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍｌ）によって洗浄し、コットンプラグに通して乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーは油状物（５２０ｍｇ，８０％）を生じた。（ＴＬＣ  ２％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２  Ｒｆ０．４０）
【数５】
0003550359.tif 000032
【０１０３】
（Ｄ）４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩
１０−ベンジル−４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン（３９０ｍｇ，１．４６１ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（３．０４ｇ，４８．２ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３０ｍｇ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中で一緒にし、Ｎ２下で１．５時間還流させた。ギ酸アンモニウム（１．０ｇ）を加え、還流を０．５時間続けた。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過して、このパッドをＭｅＯＨによってすすぎ洗いした。濾液を濃縮した。残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）によって処理し、生成物を塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）（３ｘ２５ｍｌ）によって抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍｌ）によって洗浄し、コットンプラグに通して乾燥させ、濃縮した。残渣を２Ｎ  ＨＣｌ  ＭｅＯＨ（５ｍｌ）によって処理し、濃縮してから、最少量のＭｅＯＨ中に入れ、これをＥｔ２Ｏによって飽和させた。１８時間撹拌した後に、白色結晶を濾過によって回収した（８６ｍｇ，２８％）。（ＴＬＣ  ５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３）Ｒｆ０．２７）。（遊離塩基に関するデータ）
【数６】
0003550359.tif 000033
【０１０４】
実施例３
４−メチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩
実施例１と２に述べた方法によって２−フルオロ−５−メチルブロモベンゼンから出発して、標題化合物を製造した。（遊離塩基に関するデータ）
【数７】
0003550359.tif 000034
【０１０５】
実施例４
４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩（Ｇｒｕｎｅｗａｌｄ，Ｇ．Ｌ．；Ｐａｒａｄｋａｒ，Ｖ．Ｍ．；Ｐａｚｈｅｎｃｈｅｖｓｋｙ，Ｂ．；Ｐｌｅｉｓｓ，Ｍ．Ａ．；Ｓａｌｌ，Ｄ．Ｊ．；Ｓｅｉｂｅｌ，Ｗ．Ｌ．；Ｒｅｉｔｚ，Ｔ．Ｊ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，４８，２３２１〜２３２７．Ｇｒｕｎｅｗａｌｄ，Ｇ．Ｌ．；Ｍａｒｋｏｖｉｃｈ，Ｋ．Ｍ．；Ｓａｌｌ，Ｄ．Ｊ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７，３０，２１９１〜２２０８参照）
【０１０６】
実施例１と２に述べた方法によって２−フルオロ−５−トリフルオロメチルブロモベンゼンから出発して、標題化合物を製造した。
【数８】
0003550359.tif 000035
【０１０７】
実施例５
３−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩（Ｇｒｕｎｅｗａｌｄ，Ｇ．Ｌ．；Ｍａｒｋｏｖｉｃｈ，Ｋ．Ｍ．；Ｓａｌｌ，Ｄ．Ｊ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７，３０，２１９１〜２２０８参照）
実施例１と２に述べた方法によって２−フルオロ−６−トリフルオロメチルブロモベンゼンから出発して、標題化合物を製造した。
【数９】
0003550359.tif 000036
【０１０８】
実施例６
３−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩
（Ａ）２，６−ジフルオロヨードベンゼン（Ｒｏｅ，Ａ．Ｍ．；Ｂｕｒｔｏｎ，Ｒ．Ａ．；Ｗｉｌｌｅｙ，Ｇ．Ｌ．；Ｂａｉｎｅｓ，Ｍ．Ｗ．；Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ，Ａ．Ｃ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６８，１１，８１４〜８１９．Ｔａｍｂｏｒｓｋｉ，Ｃ．；Ｓｏｌｏｓｋｉ，Ｅ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６６，３１，７４６〜７４９．Ｇｒｕｎｅｗａｌｄ，Ｇ．Ｌ．；Ａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｈ．Ｓ．；Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ｗ．Ｊ．；Ｒｅｉｔｚ，Ｔ．Ｊ．；Ｓａｌｌ，Ｄ．Ｊ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，１９７２〜１９８２）
ＴＨＦ（７５ｍｌ）中の１，３−ジフルオロベンゼン（５７．０５ｇ，０．５Ｍ）をｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）（２００ｍｌ，２．５Ｍ／ヘキサン、０．５Ｍ）とＴＨＦ（５００ｍｌ）との−７８℃撹拌溶液に窒素下で加えた。添加速度を制御することによって、内部温度を−７０℃未満に維持した。総添加時間は〜１／２時間であった。生じたスラリーをさらに１／２時間撹拌し、次に、この分散液をＴＨＦ（３００ｍｌ）中のヨウ素（１２６．９ｇ，０．５Ｍ）の溶液によって、内部温度を−７０℃未満に維持するような速度で処理した。添加が完了した後に、混合物を室温にまで温度上昇させ、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）と１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍｌ）とによって処理し、撹拌した。層を分離し、水層をヘキサン（２ｘ２５０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍｌ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色油状物（１０６．５ｇ）を得た。約１〜５ｍｍ、〜８０℃における蒸留は淡黄色油状物（８９．５ｇ，７５％）を生じた。
【数１０】
0003550359.tif 000037
【０１０９】
（Ｂ）５−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン
Ｐ．エーテル（７０ｍｌ，４０〜６０℃）中の２，６−ジフルオロヨードベンゼン（５．０ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）とシクロペンタジエン（２．０７ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下、０℃において撹拌し、ｎ−ＢｕＬｉ（８．７４ｍｌ，ヘキサン中２．５Ｍ，２１．８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴加して処理した。１５分間後に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加によって反応をクエンチし、生成物をヘキサン（３ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）と、飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍｌ）とによって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、生成物を油状物（１．５ｇ，４５％）として得た。（ＴＬＣ  ヘキサンＲｆ０．５５）
【数１１】
0003550359.tif 000038
【０１１０】
（Ｃ）３−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩
実施例２Ｂ、Ｃ、Ｄに述べた方法によって、５−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンから出発して標題化合物を得た。
【数１２】
0003550359.tif 000039
【０１１１】
実施例７
４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩
（Ａ）１−（１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩（１２．４ｇ，６３．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中で撹拌した。これを冷却し（氷浴）、ピリジン（１２．６５ｇ，１６０ｍｍｏｌ）によって処理し、次に添加ロートから無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）（１６．８ｇ，１１．３ｍｌ，８０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。〜３時間後に、溶液を０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍｌ）中に注入し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍｌ）によって抽出し、一緒にした有機層を０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（２ｘ５０ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）によって洗浄した。この溶液をコットンプラグに通して乾燥させ、〜３％  ＥｔＯＡｃによって希釈し、２インチのシリカパッドに通して濾過し、このパッドを〜３％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２によって溶出した。濃縮によって、透明な油状物を得て、これを結晶化させて、白色針状結晶（１５．３５ｇ，６０．２ｍｍｏｌ，９４％）を得た。（ＴＬＣ  ３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンＲｆ０．５３）
【数１３】
0003550359.tif 000040
【０１１２】
（Ｂ）１−（４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（Ｃｏｏｎ，Ｃ．Ｌ．；Ｂｌｕｃｈｅｒ，Ｗ．Ｇ．；Ｈｉｌｌ，Ｍ．Ｅ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７３，２５，４２４３が述べている方法に基づく）
０℃において撹拌したＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のトリフルオロメタンスルホン酸（２．４ｍｌ，１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸（０．５８ｍｌ，２７．４ｍｍｏｌ）を徐々に加えると、白色沈殿が生じた。１０分間後に、生じた混合物を−７８℃に冷却し、添加ロートからのＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の１−（１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（３．５ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加することによって処理した。この反応を−７８℃において３０分間撹拌してから、０℃にまで１時間加温した。反応混合物を激しく撹拌した氷（１００ｇ）中に注入した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍｌ）によって抽出した。有機層を一緒にし、Ｈ２Ｏ（３ｘ３０ｍｌ）によって洗浄した。一緒にした有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）とＨ２Ｏ（２０ｍｌ）とによって洗浄し、次にコットンプラグに通して乾燥させ、濃縮して、橙色油状物を得た、これは放置時に凝固した（４．２ｇ）。クロマトグラフィーによって、純粋な生成物を結晶質固体（３．２ｇ，７８％）として得た。（ＴＬＣ  ３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンＲｆ０．２３）
【数１４】
0003550359.tif 000041
【０１１３】
（Ｃ）４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩
１−（４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１８２ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍｌ）とＨ２Ｏ（１ｍｌ）中でＮａ２ＣＯ３（１６０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）と共に、７０℃において１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、水を加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３ｘ２０ｍｌ）によって抽出し、酸性層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２０ｍｌ）によって洗浄した。水層をＮａ２ＣＯ３（ｓ）によってｐＨ〜１０に塩基性化し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍｌ）によって抽出した。有機層をコットンプラグに通して乾燥させ、油状物になるまで濃縮した。これをＭｅＯＨ中に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ  ＭｅＯＨによって処理し、濃縮して、固体を得て、これをＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して、生成物を白色固体（７３ｍｇ，５０％）として得た。（ＴＬＣ  ５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３）Ｒｆ０．３８）
【数１５】
0003550359.tif 000042
【０１１４】
実施例８
４−アミノ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩
４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン（５００ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）中で撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）によって処理した。これに、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．８ｇ，８．３１ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間撹拌した後に、反応をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）によって処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ３０ｍｌ）によって抽出し、コットンプラグに通して乾燥させ、濃縮して油状物（５００ｍｇ，９１％）を得た。
【０１１５】
この油状物（５００ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（〜５０ｍｇ）によって処理して、Ｈ２雰囲気（４５ｐｓｉ）下で１時間水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、濃縮して透明な油状物（３９７ｍｇ，８８％）を得た。
この油状物（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を３Ｎ  ＨＣｌ  ＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）中で２時間撹拌してから、濃縮して白色固体（２５ｍｇ，５６％）を得た。
【数１６】
0003550359.tif 000043
【０１１６】
実施例９
Ｎ１−［１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル］アセトアミド塩酸塩
（Ａ）１−（４−アミノ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
ＭｅＯＨ中でのＨ２雰囲気（４０ｐｓｉ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）下における１−（４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２．０ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）の１．５時間にわたる水素化、Ｃｅｌｉｔｅを通しての濾過及び濃縮によって、黄色油状物（１．７ｇ）を得た。（ＴＬＣ  ５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンＲｆ０．２７）
【数１７】
0003550359.tif 000044
【０１１７】
（Ｂ）Ｎ−（１０−トリフルオロアセチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）アセトアミド
１−（４−アミノ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（８５０ｍｇ，３．１４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中で撹拌し、トリエチルアミン（０．５３ｍｌ，３．７６ｍｍｏｌ）と塩化アセチル（０．２３ｍｌ，３．２ｍｍｏｌ）とによって処理してから、１８時間撹拌した。標準のＮａＨＣＯ３仕上げ処理によって、油状物を得て、これをクロマトグラフィーして、透明な油状物（８５０ｍｇ，８７％）を得た。（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンＲｆ０．２８）
【０１１８】
（Ｃ）Ｎ１−［１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル］アセトアミド塩酸塩
Ｎ−（１０−トリフルオロアセチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−アセトアミド（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）とＨ２Ｏ（２ｍｌ）中でＮａ２ＣＯ３（７０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）と共に、７０℃において１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、水を加え、生成物をＥｔＯＡｃによって抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３ｘ２０ｍｌ）によって抽出し、酸性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）によって洗浄した。水層をＮａ２ＣＯ３（ｓ）によってｐＨ〜１０に塩基性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍｌ）によって抽出した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４））、油状物になるまで濃縮した。この物質をＭｅＯＨ中に溶解し、３Ｎ  ＨＣｌ  ＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）によって処理し、濃縮して、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して、固体（４０ｍｇ，５０％）を得た。
【数１８】
0003550359.tif 000045
【０１１９】
実施例１０
６−メチル−５−チア−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン塩酸塩
（Ａ）Ｎ−（１０−トリフルオロチオアセチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−チオアセトアミド
Ｎ−（１０−トリフルオロアセチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−アセトアミド（８５０ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）と２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）（１．１ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）中で一緒にし、１．５時間還流させた。冷却後に、反応をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によって仕上げ処理した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーして、生成物（４１０ｍｇ，４４％）を得た。（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンＲｆ０．３８）
【０１２０】
（Ｂ）６−メチル−５−チア−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン塩酸塩
上記油状物、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１０−トリフルオロチオアセチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−チオアセトアミド（３６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）と１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍｌ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）中のフェリシアン化カリウム（Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６）（１．７２ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を６０℃に１．５時間温度上昇させ、冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏによって仕上げ処理した。この物質をジオキサン（２０ｍｌ）中で撹拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）とＮａ２ＣＯ３とによってｐＨ１０になるように処理した。これに、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４３６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。反応を濃縮し、Ｈ２Ｏで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。生成物をクロマトグラフィーして（シリカ３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンＲｆ０．４１）、油状物（１００ｍｇ）を得た。
【０１２１】
上記生成物を３Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）によって処理し、〜１５分間還流加温してから、濃縮して、固体を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）と共に共沸蒸留した。これらの固体を最少量のＭｅＯＨ中に溶解し、Ｅｔ２Ｏによって飽和させ、撹拌した。生じた白色結晶質粉末を濾過によって回収した（４０ｍｇ，１４％）。
【数１９】
0003550359.tif 000046
【０１２２】
実施例１１
４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン
（Ａ）１−（４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（Ｃｏｏｎ，Ｃ．Ｌ．；Ｂｌｕｃｈｅｒ，Ｗ．Ｇ．；Ｈｉｌｌ，Ｍ．Ｅ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７３，２５，４２４３に述べられている方法に基づく。ジニトロ化の付加的な関連実施例に関しては、Ｔａｎｉｄａ，Ｈ．；Ｉｓｈｉｔｏｂｉ，Ｈ．；Ｉｒｉｅ，Ｔ．；Ｔｓｕｓｈｉｍａ，Ｔ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６９，９１，４５１２を参照）
【０１２３】
０℃において撹拌したＣＨ２Ｃｌ２（５５０ｍｌ）中のトリフルオロメタンスルホン酸（７９．８ｍｌ，９０２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸（１９．１ｍｌ，４５０．９ｍｍｏｌ）を徐々に加えると、白色沈殿が生じた。１０分間後に、添加ロートからＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）中の１−（１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５０ｇ，１９６ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって滴加した。この反応を０℃において２．５時間撹拌してから、室温において２４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍｌ）と氷（４００ｇ）の激しく撹拌した混合物中に注入した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３００ｍｌ）によって逆抽出した。有機層を一緒にし、Ｈ２Ｏ（３ｘ３００ｍｌ）によって洗浄した。一緒にした水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍｌ）によって再抽出した。有機層を一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）とＨ２Ｏ（２００ｍｌ）とによって洗浄し、次にコットンプラグに通して乾燥させ、濃縮して、固体を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを加えた磨砕は乳白色固体を生じ、これを濾過し、乾燥させた（５２ｇ，１５１ｍｍｏｌ，７７％）。母液をクロマトグラフィーして、さらに４．０ｇ、全体で５６．０ｇ（８２．８％）を得た。（ＴＬＣ  ５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンＲｆ０．２９）
【数２０】
0003550359.tif 000047
【０１２４】
（Ｂ）４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン
１−（４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（３．７ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２．３ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）とをＭｅＯＨ（５０ｍｌ）とＨ２Ｏ（２０ｍｌ）中で一緒にしてから、１８時間還流加温した。反応を冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏによって処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍｌ）によって抽出し、次に、コットンプラグに通して乾燥させた。濃縮後に、残渣をクロマトグラフィーして、褐色固体を得た（１．９ｇ，７１％）。（ＴＬＣ  ５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３）Ｒｆ０．３６）
【数２１】
0003550359.tif 000048
【０１２５】
実施例１２
６−メチル−７−プロピル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
（Ａ）４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン（１．９ｇ，７．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７５ｍｌ）中で撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）によって処理した。これに、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３．３１ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）を加えた。６時間撹拌した後に、反応をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）によって処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ２５ｍｌ）によって抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーして、生成物（１．９ｇ、７１％）を得た。（ＴＬＣ  ３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ＮＨ３）Ｒｆ０．５８）
【数２２】
0003550359.tif 000049
【０１２６】
（Ｂ）４，５−ジアミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９ｇ，５．４４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）上で、Ｈ２雰囲気（４５ｐｓｉ）下において１．５時間水素化し、次に、Ｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、濃縮して、白色固体（１．５７ｇ，１００％）を得た。（ＴＬＣ  ５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３）Ｒｆ０．１４）
【０１２７】
（Ｃ）６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（条件に関しては、Ｓｅｇｅｌｓｔｅｉｎ，Ｂ．Ｅ．；Ｃｈｅｎａｒｄ，Ｂ．Ｌ．；Ｍａｃｏｒ，Ｊ．Ｅ．；Ｐｏｓｔ，Ｒ．Ｊ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９３，３４，１８９７参照）
４，５−ジアミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７００ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）と酢酸（ＨＯＡｃ）（１ｍｌ）中に溶解し、１−エトキシエチレンマロノニトリル（３２９ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）によって処理した。生じた混合物を６０℃に温度上昇させ、１８時間撹拌した。反応を冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏと飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液によって処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）によって抽出し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。
濾過し、濃縮した後に、残渣をクロマトグラフィーして、褐色固体（２４７ｍｇ，３６％）を得た。（ＴＬＣ  ５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３）Ｒｆ０．２８）
【０１２８】
（Ｄ）６−メチル−７−プロピル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（条件に関しては、Ｐｉｌａｒｓｋｉ，Ｂ．，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８３，１０７８参照）
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）を５０％ＮａＯＨ水溶液（３ｍｌ）とＤＭＳＯ（１ｍｌ）中で撹拌してから、１−ヨードプロパン（０．０３ｍｌ，０．３２１ｍｍｏｌ）によって処理した。この混合物を４０℃に２時間加温してから、冷却し、Ｈ２Ｏによって処理し、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機層をＨ２Ｏ（３ｘ）によって洗浄してから、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、油状物（９０ｍｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）になるまで濃縮した。（ＴＬＣ  ５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３）Ｒｆ０．１５）
【０１２９】
（Ｅ）６−メチル−７−プロピル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン
塩酸塩
６−メチル−７−プロピル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）を３Ｎ  ＨＣｌ  ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中に溶解し、１００℃に１／２時間加温した。混合物を冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ中でスラリー化し、濾過して、白色固体（２５ｍｇ，３４％）を得た。
【数２３】
0003550359.tif 000050
【０１３０】
実施例１３
５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
（Ａ）５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（条件に関しては、Ｓｅｇｅｌｓｔｅｉｎ，Ｂ．Ｅ．；Ｃｈｅｎａｒｄ，Ｂ．Ｌ．；Ｍａｃｏｒ，Ｊ．Ｅ．；Ｐｏｓｔ，Ｒ．Ｊ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９３，３４，１８９７参照）
４，５−ジアミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，３．４５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）とＨＯＡｃ（１ｍｌ）中に溶解し、エトキシメチレンマロノニトリル（４２１ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）によって処理した。生じた混合物を６０℃に加温し、１８時間撹拌した。反応を冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏと飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液によって処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）によって抽出してから、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過し、濃縮した後に、残渣をクロマトグラフィーして、褐色固体（５８０ｍｇ，５６％）を得た。（ＴＬＣ  ５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３）Ｒｆ０．２８）
【０１３１】
（Ｂ）５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを実施例１２Ｅに記載の方法によって標題化合物に転化させた。
【数２４】
0003550359.tif 000051
【０１３２】
実施例１４
７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
実施例１２Ｄに記載の方法を用いて、５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをヨードメタンと反応させ、次に実施例１２Ｅに記載したように脱保護させて、標題化合物に転化させた。
【数２５】
0003550359.tif 000052
【０１３３】
実施例１５
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを実施例１２Ｅに記載した方法によって、標題化合物に転化させた。
【数２６】
0003550359.tif 000053
【０１３４】
実施例１６
６，７−ジメチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
実施例１２Ｄに記載の方法を用いて、６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをヨードメタンと反応させ、次に実施例１２Ｅに記載したように脱保護させて、標題化合物に転化させた。
【数２７】
0003550359.tif 000054
【０１３５】
実施例１７
７−プロピル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
実施例１２Ｄに記載の方法を用いて、５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをヨードプロパンと反応させ、次に実施例１２Ｅに記載したように脱保護させて、標題化合物に転化させた。
【数２８】
0003550359.tif 000055
【０１３６】
実施例１８
７−ブチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
（Ａ）４−ブチルアミノ−５−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（条件に関しては、Ｓｅｎｓｋｅｙ，Ｍ．Ｄ．；Ｂｒａｄｓｈａｗ，Ｊ．Ｄ．；Ｔｅｓｓｉｅｒ，Ｃ．Ａ．；Ｙｏｕｎｇｓ，Ｗ．Ｊ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９５，３６，６２１７参照）
４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）と１−ブチルアミン（１．４２ｍｌ，１４．３ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（５ｍｌ）中で一緒にして、４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）によって希釈し、Ｈ２Ｏ（３ｘ３０ｍｌ）によって洗浄してから、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、油状物になるまで濃縮した。この油状物をシリカゲル・フィルター・カラムに通して、基底不純物を除去して、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって溶出した（５１０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ，９９％）。
【０１３７】
（Ｂ）４−ブチルアミノ−５−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ブチルアミノ−５−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）をギ酸アンモニウム（８５０ｍｇ，１２．７ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ）とによって処理して、１時間還流させてから、Ｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過して、濃縮した。固体を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液によって処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍｌ）によって抽出し、コットンプラグを介しての濾過によって乾燥させ、油状物（４４０ｍｇ，１００％）を得た。
【０１３８】
（Ｃ）７−ブチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ブチルアミノ−５−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４４０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）とＨＯＡｃ（２ｍｌ）中に溶解し、エトキシメチレンマロノニトリル（１８６ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）によって処理した。生じた混合物を６０℃に加温し、１８時間撹拌した。この反応を冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏと飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液とによって処理してから、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）によって抽出し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過し、濃縮した後に、残渣をクロマトグラフィーして、黄色油状物（４００ｍｇ，８９％）を得た（ＴＬＣ  ５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３）Ｒｆ０．７０）。
【０１３９】
（Ｄ）７−ブチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
７−ブチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを実施例１２Ｅに記載の方法によって標題化合物に転化させた。
【数２９】
0003550359.tif 000056
【０１４０】
実施例１９
７−イソブチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとイソブチルアミンとを実施例１８Ａ〜Ｄに記載の方法を用いて標題化合物に転化させた。
【数３０】
0003550359.tif 000057
実施例２０
６−メチル−７−イソブチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩（Ａ）６−メチル−７−イソブチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１９Ｂからの４−アミノ−５−イソブチルアミノ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）とＨＯＡｃ（２ｍｌ）中に溶解し、１−エトキシエチレンマロノニトリル（１１８ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）によって処理した。この反応を実施例１８Ｃにおけるように進行させ（１８時間）、同様に仕上げ処理して、生成物を得た（ＴＬＣ  ３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３）Ｒｆ０．５７）。
【０１４１】
（Ｂ）６−メチル−７−イソブチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
６−メチル−７−イソブチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを実施例１２Ｅに記載の方法によって標題化合物に転化させた。ＡＰＣＩ  ＭＳｍ／ｅ２７０．３［（Ｍ＋１）＋］ｍｐ１２９〜１３０℃（昇華）
【０１４２】
実施例２１
７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
実施例１８Ａに記載の方法を用いて、４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとアニリンとをカップリング工程において７５℃において４時間、４−フェニルアミノ−５−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに転化させた。次に、これを実施例１８Ｂ、Ｃ、Ｄに記載の方法を用いて標題化合物に転化させた。
【数３１】
0003550359.tif 000058
【０１４３】
実施例２２
６−メチル−７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
実施例２１と実施例２０とに記載の方法を用いて、４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとアニリンとを標題化合物に転化させた。
【数３２】
0003550359.tif 000059
【０１４４】
実施例２３
７−ネオペンチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
実施例１８Ａ〜Ｄに記載の方法を用いて、４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとネオペンチルアミンとを標題化合物に転化させた。ｔ−Ｂｏｃ先駆体ＧＣＭＳｍ／ｅ３６９（Ｍ＋）（ＨＣｌ塩）ｍｐ＞２５０℃．
【０１４５】
実施例２４
６−メチル−７−ネオペンチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン塩酸塩
実施例２１と２０とに記載の方法を用いて、４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとネオペンチルアミンとを標題化合物に転化させた。
【数３３】
0003550359.tif 000060
【０１４６】
実施例２５
６、７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン塩酸塩（下記方法に基づく；Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｇ．；ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ，Ｋ．Ｃ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，１９６３，４，８２４．（ｂ）Ｅｈｒｌｉｃｈ，Ｊ．；Ｂｏｂｅｒｔ，Ｍ．Ｔ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９４７，５２２）
４，５−ジアミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（５ｍｌ）中で８０℃に加温した。これに、ブタン２，３−ジオン（０．０３４ｍｌ，０．３８ｍｍｏｌ）をＮ２下で２時間にわたって加えた。この反応を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層をＨ２Ｏ（２ｘ３０ｍｌ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、シリカゲル上でクロマトグラフィーして、油状物（１２０ｍｇ，１００％）を得た。この油状物を２Ｎ  ＨＣｌ  ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解し、３０分間還流加温してから、濃縮した。ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏからの再結晶によって、白色粉末（５０ｍｇ，４３％）を得た。（ＴＬＣ  ＥｔＯＡｃ  Ｒｆ０．１４）。
【数３４】
0003550359.tif 000061
【０１４７】
実施例２６
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン塩酸塩
（Ａ）１−（４，５−ジアミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
１−（４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（３．０ｇ，８．７０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中においてＨ２（４５ｐｓｉ）下、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０重量％／Ｃ，３００ｍｇ，１０重量％）上で水素化した。２．５時間後に、反応をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）によってすすぎ洗いした。この溶液を濃縮して、淡褐色油状物を得た、これは結晶化した（２．４２ｇ，９６％）（ＴＬＣ  １０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  Ｒｆ０．５６）。ＡＰＣＩ  ＭＳｍ／ｅ２８６．２［（Ｍ＋１）＋］  ｍｐ１２９〜１３１℃
【０１４８】
（Ｂ）１−（５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
１−（４，５−ジアミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５００ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）中で撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２ｍｌ）とグリオキサール亜硫酸ナトリウム付加化合物水和物（９３１ｍｇ，３．５０ｍｍｏｌ）とによって処理してから、５５℃において２．５時間撹拌した。反応を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層をＨ２Ｏ（２ｘ３０ｍｌ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、シリカゲル上でクロマトグラフィーして乳白色粉末（３２９ｍｇ，６０％）を得た（ＴＬＣ  ２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒｆ０．４０）。ｍｐ１６４−１６６℃
【０１４９】
（Ｃ）５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン塩酸塩
１−（５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（３２０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．０ｍｌ）中でスラリー化し、Ｈ２Ｏ（２．０ｍｌ）中のＮａ２ＣＯ３（２２１ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）によって処理した。この混合物を７０℃に２時間加温し、次に濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）によって処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍｌ）によって抽出した。有機層をコットンプラグに通して乾燥させ、濃縮して、淡黄色油状物（１８３ｍｇ，８３％）を得た、これは放置することにより凝固した（ｍｐ１３８〜１４０℃）。この物質をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解して、３Ｍ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）によって処理し、濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｘ２０ｍｌ）と共に共沸蒸留して、固体を得て、これをＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して、生成物を白色固体（２０８ｍｇ，９７％）として得た。（ＴＬＣ  ５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３）Ｒｆ０．２６）。
【数３５】
0003550359.tif 000062
【０１５０】
実施例２７
１４−メチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン塩酸塩
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン（２０７ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を３７％ホルマリン水溶液（１ｍｌ）とギ酸（１ｍｌ）とによって処理してから、１時間８０℃に加温した。この反応を水中に注入し、塩基性にして（ＮａＯＨ，ｐＨ〜１１）、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーして、黄色固体を得た。これをＭｅＯＨ（２ｍｌ）と共に撹拌し、３Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）によって処理した。濃縮後に、固体をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して、生成物を白色固体（７０ｍｇ，２７％）として得た。（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３）Ｒｆ０．４７）。
【数３６】
0003550359.tif 000063
【０１５１】
実施例２８
５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン塩酸塩
（Ａ）２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−エタノン
１−（４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（９００ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）（２．６ｇ，２６．１ｍｍｏｌ）とをＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中に溶解し、撹拌しながら、１００℃に１６時間加温した。混合物を冷却して、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）によって希釈して、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６ｘ２５ｍｌ）によって抽出した。有機層をＨ２Ｏ（３ｘ２０ｍｌ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーして精製して、油状物（５７５ｍｇ，７０％）を得た。（ＴＬＣ  ５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ＮＨ３）Ｒｆ０．５６）。
【０１５２】
（Ｂ）２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−エタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−エタノン（５７５ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中においてＨ２雰囲気（４５ｐｓｉ）下、１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）上で１．５時間水素化してから、Ｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、濃縮して、白色固体（４５０ｍｇ，８６％）を得た。（ＴＬＣ  ５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３）  Ｒｆ０．６）。
【数３７】
0003550359.tif 000064
【０１５３】
（Ｃ）２，２，２−トリフルオロ−１−（５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン）−エタノン（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｓ．Ｗ．；Ｄａｍｂｅｋ，Ｐ．Ｊ．，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，２７，３３５）
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−エタノン（１５０ｍｇ，０．５２４ｍｍｏｌ）と、トリメチルオルトホルメート（０．１９ｍｌ，１．７３ｍｍｏｌ）と、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＰＴＳ，１８ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）と、キシレン（１０ｍｌ）とを窒素下で一緒にして、１３５℃において１８時間撹拌した。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏによって処理し、ＥｔＯＡｃによって抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、クロマトグラフィーによって精製して、油状物（１１０ｍｇ，７１％）を得た。（ＴＬＣ  ２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒｆ０．４０）。
【０１５４】
（Ｄ）５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン塩酸塩
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン）−エタノン（１１０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中で撹拌し、Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）中のＮａ２ＣＯ３（７８ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）によって処理した。この撹拌した混合物を８０℃に２時間加温し、濃縮して、固体を得て、Ｈ２Ｏによって希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍｌ）によって抽出した。生成物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２ｘ４０ｍｌ）中に抽出し、この水溶液をＥｔＯＡｃによって洗浄し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液によってｐＨ〜１０に中和した。生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍｌ）によって抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、シリカゲル上でクロマトグラフィーして、油状物を得た。（ＴＬＣ  ５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３）Ｒｆ０．１９）
この油状物をＭｅＯＨ中に溶解して、３Ｎ  ＨＣｌ  ＥｔＯＡｃ（４ｍｌ）によって処理してから、濃縮して、最少量のＣＨ２Ｃｌ２中で撹拌して、ヘキサンによって飽和させた。１８時間後に、生成物を濾過によって回収した（５５ｍｇ，６３％）。
【数３８】
0003550359.tif 000065
【０１５５】
実施例２９
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン塩酸塩
（Ａ）２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メチル  ５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン）−エタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−エタノン（１５０ｍｇ，０．５２４ｍｍｏｌ）と、トリエチルオルトアセテート（０．３４ｍｌ，１．８３ｍｍｏｌ）と、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＰＴＳ，２０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）と、キシレン（１０ｍｌ）とを窒素下で一緒にして、１３５℃において１８時間撹拌した。実施例２８Ｃにおけるような仕上げ処理、単離及び精製によって、標題化合物を得た（９０ｍｇ，５５％）。
【０１５６】
（Ｂ）６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン塩酸塩
２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メチル  ５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン）−エタノン（９０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中で撹拌し、Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）中のＮａ２ＣＯ３（６１ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）によって処理した。この撹拌した混合物を８０℃に２時間加温し、濃縮して、固体を得て、Ｈ２Ｏによって希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍｌ）によって抽出した。この溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、シリカゲル上でクロマトグラフィーして、油状物を得た。（ＴＬＣ  １０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３）Ｒｆ０．１８）。
【数３９】
0003550359.tif 000066
この油状物をＭｅＯＨ中に溶解して、３Ｎ  ＨＣｌ  ＥｔＯＡｃ（４ｍｌ）によって処理してから、濃縮して、最少量のＣＨ２Ｃｌ２中で撹拌して、ヘキサンによって飽和させた。１８時間後に、生成物を濾過によって回収した（１０ｍｇ，１３％）。ＡＰＣＩ  ＭＳｍ／ｅ２１５．２［（Ｍ＋１）＋］ｍｐ＞２５０℃
【０１５７】
実施例３０
２−フルオロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−ベンズアミド塩酸塩
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−エタノン（１５０ｍｇ，０．５２４ｍｍｏｌ）と、２−フルオロベンゾイルクロリド（０．０７ｍｌ，０．５７６ｍｍｏｌ）と、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＰＴＳ，２０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）と、ピリジン（０．０４６ｍｌ，０．５７６ｍｍｏｌ）と、キシレン（５ｍｌ）とを窒素下で一緒にして、１３５℃において１８時間撹拌した。２４時間後に、追加のＰＰＴＳ（５０ｍｇ）を加え、この物質を１３５℃においてさらに２４時間攪拌した。上記のような仕上げ処理によって、粗生成物を得た（１４５ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）を得て、これをＭｅＯＨ（５ｍｌ）とＨ２Ｏ（２ｍｌ）中のＮａ２ＣＯ３（ｓ）（８０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）と一緒にして、還流加熱した。３時間後に、反応を冷却し、水によって希釈してから、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ４０ｍｌ）によって抽出し、コットンプラグに通して乾燥させてから、クロマトグラフィーして、基底不純物を除去した（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３））。この粗物質を過剰な３Ｎ  ＨＣｌ  ＥｔＯＡｃによって処理し、濃縮してから、最少量のＭｅＯＨ中に溶解し、この溶液をＥｔ２Ｏによって飽和させ、撹拌した。４時間撹拌した後に、生成物を濾過によって回収した（８５ｍｇ，６８％）。
【数４０】
0003550359.tif 000067
【０１５８】
実施例３１
４−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩
（Ａ）１−（４−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）を次のように製造した。ＣｕＳＯ４（４．３ｇ）とＮａＣｌ（１．２ｇ）とを熱Ｈ２Ｏ（１４ｍｌ）中に溶解し、亜硫酸水素ナトリウム（ＮａＨＳＯ３）（１ｇ）と水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）（６９０ｍｇ）とをＨ２Ｏ（７ｍｌ）中に溶解して、該熱酸性溶液に５分間にわたって加えた。沈殿した白色固体を濾過して、水によって洗浄した。
【０１５９】
１−（４−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４６０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２ｍｌ）と濃ＨＣｌ溶液（１ｍｌ）中に溶解してから、０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）（２７５ｍｇ）の溶液を滴加して処理した。生じた溶液に、濃ＨＣｌ溶液（２ｍｌ）中のＣｕＣｌ（２０２ｍｇ，上述したように製造，２．０４ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって加えた（ガス発生が観察された）。生じた溶液を６０℃に１５分間加温してから、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ３０ｍｌ）によって抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後に、溶液を濾過し、濃縮して、油状物を得て、これを、基底物質（ｂａｓｅｌｉｎｅ ｍａｔｅｒｉａｌ）を除去するために、シリカパッドに通して濾過して、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって溶出して、油状物（４７０ｍｇ，９５％）を得た。
【０１６０】
（Ｂ）４−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）とＨ２Ｏ（１０ｍｌ）中の１−（４−クロロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４７０ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（３４４ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）とを還流加熱した。２時間後に、反応を冷却し、水によって希釈してから、ＥｔＯＡｃ（４ｘ４０ｍｌ）によって抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。粗物質を過剰な３Ｎ  ＨＣｌ  ＥｔＯＡｃによって処理し、濃縮してから、最少量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、この溶液をヘキサンによって飽和させ、撹拌した。４時間撹拌した後に、生成物を濾過によって回収した（１５５ｍｇ，４２％）。
【数４１】
0003550359.tif 000068
【０１６１】
実施例３２
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルシアニド塩酸塩
（Ａ）１−（４−ヨード−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
１−（４−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５００ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（５ｍｌ）と濃Ｈ２ＳＯ４溶液（０．５ｍｌ）中に溶解してから、０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）（１４０ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加して処理した。１Ｎ  Ｈ２ＳＯ４溶液（０．５ｍｌ）中のヨウ化カリウム（４６０ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって加えた（反応は暗赤色になった）。生じた溶液を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応をＮａＨＳＯ３と水（ｐＨ２．５）によってクエンチしてから、ＥｔＯＡｃ（４ｘ３０ｍｌ）によって抽出した。乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）後に、溶液を濾過し、濃縮して、黄色油状物を得て、これをシリカゲル上でクロマトグラフィーして、黄色油状物（２６０ｍｇ，３７％）を得た。（ＴＬＣ  ３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンＲｆ０．７０）。（上記のように行った５．４ｇ規模は５ｇ，６７％を生じた）。
【０１６２】
（Ｂ）４−ヨード−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−（４−ヨード−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）と３７％飽和ＮＨ４ＯＨ水溶液（５０ｍｌ）とをＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）中で２時間撹拌してから、濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｘ５０ｍｌ）と共に共沸蒸留した。得られた生成物を１，４−ジオキサン（７５ｍｌ）中で撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１５ｍｌ）によって処理した。これにジ−ｔ−ブチルジカーボネート（５．７１ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間撹拌した後に、反応をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）によって処理して、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ３０ｍｌ）によって抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーして（ＴＬＣ  ２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、生成物を油状物（４．９ｇ，９８％）として得た。
【０１６３】
（Ｃ）４−シアノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｈｏｕｓｅ，Ｈ．Ｏ．；Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｗ．Ｆ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６９，３６２６に記載の方法を用いる）
ＣｕＣＮ（１０８ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）とＮａＣＮ（５９ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）とを乾燥ＤＭＦ（６ｍｌ）中で一緒にして、Ｎ２下で１５０℃に加温した。２０分間内に溶液が生ずる。これに、ＤＭＦ（３．５ｍｌ）中の４−ヨード−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５０℃において１８時間撹拌した。反応を冷却し、５０％飽和ＮａＣｌ水溶液によって希釈し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３ｘ３０ｍｌ）によって抽出した。乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した後に、生成物をクロマトグラフィーによって単離した（８６ｍｇ，５０％）。（ＴＬＣ  ２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒｆ０．２８）。
【０１６４】
（Ｄ）１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルシアニド塩酸塩
４−シアノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを３Ｎ  ＨＣｌ  ＥｔＯＡｃ（６ｍｌ）によって処理して、２時間還流加温してから、濃縮して、最少量のＭｅＯＨ中に溶解して、これをＥｔ２Ｏによって飽和させ、１８時間撹拌した。生成物を濾過によって回収した（４９ｍｇ，７３％）。
【数４２】
0003550359.tif 000069
【０１６５】
実施例３３
３−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩
４−シアノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中で撹拌した。これに、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３８２ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（２４２ｍｇ，６．０５ｍｍｏｌ）とを加え、混合物を還流加温した。４５分間後に、反応を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、黄色固体（１１０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を得た。この固体をピリジン（１ｍｌ）中に溶解し、塩化アセチル（０．０３ｍｌ，０．４１５ｍｍｏｌ）によって処理し、１００℃に１８時間加熱した。この反応を冷却し、Ｈ２Ｏによって処理し、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機抽出物を水と飽和ＮａＣｌ水溶液とによって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、生成物（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を得た。（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンＲｆ０．１８）。この生成物を２Ｎ  ＨＣｌ  ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）によって処理し、７０℃に１時間加熱し、冷却し、濃縮し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して、生成物（１５ｍｇ）を得た。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｅ２４２．２［（Ｍ＋１）＋］。
【０１６６】
実施例３４
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン塩酸塩
（Ａ）１−（４−アセチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
１−（１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２５３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）とＡｃＣｌ（０．６８ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）とをＤＣＥ（３ｍｌ）中に溶解し、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）（６６７ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）によって処理した。生じた黄色混合物を３０分間撹拌してから、氷と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液上に注入した。２０分間撹拌した後に、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍｌ）によって抽出した。有機層をコットンプラグに通して乾燥させてから、濃縮して、橙―黄色油状物（２５５ｍｇ，８６％）を得た。
【０１６７】
（Ｂ）４−アセチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−（４−アセチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．３ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）と３７％ＮＨ４ＯＨ水溶液（１０ｍｌ）とをＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中で３時間撹拌してから、濃縮して、ＭｅＯＨ（２ｘ５０ｍｌ）と共沸蒸留した。（この生成物はＨＣｌ塩に直接転化することができる；次の例を参照のこと）。得られた生成物を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中で撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍｌ）によって処理した。これにジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．９１ｇ，８．７４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後に、反応をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）によって処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ３０ｍｌ）によって抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーして、油状物（１．３ｇ，１００％）を得た。（ＴＬＣ  ４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンＲｆ０．５６）。
【０１６８】
（Ｃ）１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン塩酸塩
４−アセチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を過剰な３Ｎ  ＨＣｌ  ＥｔＯＡｃによって処理し、７０℃に１時間加温してから、濃縮し、最少量のＭｅＯＨ中に溶解した。生じた溶液をＥｔ２Ｏによって飽和させ、撹拌した。１８時間後に、白色結晶質生成物を濾過によって回収した（８１ｍｇ，５４％）。
【数４３】
0003550359.tif 000070
【０１６９】
実施例３５
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−オール塩酸塩
（Ａ）酢酸１０−トリフルオロアセチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルエステル
１−（４−アセチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２．５ｇ，８．４１ｍｍｏｌ）と３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（７．５ｇ，４２ｍｍｏｌ）とをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中で撹拌し、４０℃に１８時間加温した。この混合物を室温に冷却してから、ジメチルスルフィド（Ｍｅ２Ｓ）（３ｍｌ，４０．８ｍｍｏｌ）によって処理し、２４時間撹拌した。生じた混合物を氷と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）中に注入し、次にＥｔ２Ｏ（４ｘ４０ｍｌ）によって抽出した。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３ｘ４０ｍｌ）によって洗浄してから、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、油状物（１．８３ｇ，６９％）を得た。（ＴＬＣ  ＥｔＯＡｃ  Ｒｆ０．８０）。
【０１７０】
（Ｂ）２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−エタノン
酢酸１０−トリフルオロアセチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルエステル（９００ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）中で４８時間撹拌した。この混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏによって希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍｌ）によって抽出してから、コットンプラグに通して乾燥させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、純粋な生成物（４２０ｍｇ，５４％）を得た。（ＴＬＣ  ５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  Ｒｆ０．４４）。
【数４４】
0003550359.tif 000071
【０１７１】
（Ｃ）１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−オール塩酸塩
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−エタノン（５０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／１，５ｍｌ）中に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（ｓ）（４０ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）によって処理し、６５℃に２時間加温した。この混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏによって希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍｌ）によって抽出してから、コットンプラグに通して乾燥させた。シリカゲル・プラグに通しての濾過によって、油状物（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を得て、これを３Ｎ  ＨＣｌ  ＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）によって処理し、次に濃縮し、最少量のＭｅＯＨ中に溶解し、これをＥｔ２Ｏによって飽和させ、撹拌した。１８時間後に、白色結晶質生成物を濾過によって回収した（１０ｍｇ，２６％）。
【数４５】
0003550359.tif 000072
【０１７２】
実施例３６
７−メチル−５−オキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４．８］ペンタデカ−２，４（８），６，９−テトラエン塩酸塩
（Ａ）１−（４−アセチル−５−ヒドロキシ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２．７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
酢酸１０−トリフルオロアセチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルエステル（８００ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）をＡｌＣｌ３（１．０ｇ，７．６５ｍｍｏｌ）と一緒にして、１７０℃に２時間加温した。この混合物を冷却して、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）によって処理し、ＥｔＯＡｃによって抽出し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。クロマトグラフィーによって油状物（１９０ｍｇ，２４％）を得た。（ＴＬＣ  ＥｔＯＡｃ  Ｒｆ０．７５）。
【数４６】
0003550359.tif 000073
【０１７３】
（Ｂ）２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−エタノン
１−（４−アセチル−５−ヒドロキシ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１９０ｍｇ，０．６０５ｍｍｏｌ）と、ヒドロキシルアミンＨＣｌ（９９ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）と、ＮａＯＡｃ（１１８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）とをＭｅＯＨ（４ｍｌ）とＨ２Ｏ（１ｍｌ）中で一緒にし、６５℃に１８時間加温した。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏによって希釈し、ＥｔＯＡｃによって抽出し、これを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色油状物（１７７ｍｇ，９３％）を得た。
【０１７４】
（Ｃ）２，２，２−トリフルオロ−７−メチル−５−オキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２，４（８），６，９−テトラエン−エタノン
上記油状物、２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−エタノン（１７７ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（３ｍｌ）中で撹拌し、トリエチルアミン（０．４ｍｌ，２．８ｍｍｏｌ）と、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）（０．３ｍｌ，２．８ｍｍｏｌ）とによって処理してから、１８時間撹拌した。この反応をＨ２Ｏによって処理し、ＥｔＯＡｃによって抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得て、これを無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解し、油中６０％ＮａＨ（３２ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）によって処理した。１８時間撹拌した後に、追加の油中６０％ＮａＨを供給し（３３ｍｇ）、混合物を２時間撹拌した。この反応をＨ２Ｏ（５ｍｌ）によってクエンチし、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３ｘ３０ｍｌ）によって抽出した。有機層をＨ２Ｏ（３ｘ２０ｍｌ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーして、油状物を得た（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンＲｆ０．５６）。
【０１７５】
（Ｄ）７−メチル−５−オキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４．８］ペンタデカ−２，４（８），６，９−テトラエン塩酸塩
実施例９Ｃに記載の方法を用いて、２，２，２−トリフルオロ−７−メチル−５−オキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２，４（８），６，９−テトラエン−エタノンを標題化合物に転化させた。これを３Ｎ  ＨＣｌ  ＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）によって処理し、濃縮し、最少量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、これをヘキサンによって飽和させ、撹拌した。１８時間後に、白色結晶質生成物を濾過によって回収した（１８ｍｇ，１３％総合）。
【数４７】
0003550359.tif 000074
【０１７６】
実施例３７
４−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩と、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩
１−（４−アセチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．０ｇ，３．３ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）（４．０ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）とを１４０℃に１８時間加温した。冷却した後に、結晶質沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃによってすすぎ洗いした（６９０ｍｇ，５８％）。
【０１７７】
上記固体、３−ジメチルアミノ−１−（１０−トリフルオロアセチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−プロペノン（２００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍｌ）中に溶解し、５Ｎ  ＨＣｌ  ＥｔＯＨ（０．１ｍｌ）によって処理し、続いてメチルヒドラジン（０．６ｍｍｏｌ）によって処理した。生じた混合物を７０℃に４時間加温した。この混合物を冷却し、水によって希釈し、ＥｔＯＡｃによって抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、位置異性体生成物の３／１混合物（１３０ｍｇ，６８％）を得た。（ＴＬＣ  ５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンＲｆ０．４０）。
【０１７８】
上記油状物（１３０ｍｇ，０．３８８ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（ｓ）（８２ｍｇ，０．７７５ｍｍｏｌ）とをＭｅＯＨ（１０ｍｌ）とＨ２Ｏ（５ｍｌ）中で１８時間撹拌した。冷却後に、この反応を水によって希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出し、コットンプラグに通して乾燥させ、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製し、濃縮して油状物を得た。塩を２Ｎ  ＨＣｌ  ＭｅＯＨによって形成し、濃縮し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶して、位置異性体ピラゾールの３／１混合物（８５ｍｇ，５８％）を得た。（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３）  Ｒｆ０．２５）。ＴＦＡ先駆体  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｅ３３６．２［（Ｍ＋１）＋］。
【０１７９】
実施例３８
４，５−ジクロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩
（Ａ）１−（４，５−ジクロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（Ｃａｍｐａｉｇｎｅ，Ｅ．；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｗ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９５０，７２，６２９に基づく）
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５３９ｍｌ，２．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中で撹拌し、ＩＣｌ３（ｓ）（９８２ｍｇ，４．２１ｍｍｏｌ）によって処理した。生じた橙色溶液を０．５時間撹拌し、飽和ＮａＨＳＯ３水溶液（２５ｍｌ）中に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２５ｍｌ）によって抽出し、コットンプラグに通して乾燥させ、濃縮して油状物（５７０ｍｇ，８４％）を得た。（ＴＬＣ  ５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒｆ０．６２）。
【０１８０】
（Ｂ）４，５−ジクロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩
１−（４，５−ジクロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５７０ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中で撹拌し、Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）中のＮａ２ＣＯ３（ｓ）（５ｇ，４７ｍｍｏｌ）によって処理した。撹拌した混合物を７０℃に４時間加温し、固体になるまで濃縮し、Ｈ２Ｏによって希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍｌ）によって抽出した。生成物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２ｘ４０ｍｌ）中に抽出し、この溶液をＥｔＯＡｃによって洗浄してから、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液によってｐＨ〜１０に中和した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ４０ｍｌ）によって抽出し、コットンプラグに通して濾過し、濃縮して油状物（４００ｍｇ，１００％）を得た。
【０１８１】
この油状物をＭｅＯＨ中に溶解し、３Ｎ  ＨＣｌ  ＥｔＯＡｃ（４ｍｌ）によって処理し、濃縮してから、最少量のＭｅＯＨ中に溶解し、これをＥｔ２Ｏによって飽和させ、１８時間撹拌した。生成物を濾過によって回収した（２１０ｍｇ，４５％）。（ＴＬＣ  ５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ＮＨ３）  Ｒｆ０．０８）。
【数４８】
0003550359.tif 000075
【０１８２】
実施例３９
Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−スルホンアミド塩酸塩
（Ａ）１０−トリフルオロアセチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−スルホニルクロリド
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５３０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）をクロロスルホン酸（２ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）に加えて、５分間撹拌した。この混合物を氷によってクエンチし、ＥｔＯＡｃによって抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、油状物（６４０ｍｇ，８７％）を得た。（ＴＬＣ  ３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒｆ０．１５）。
【０１８３】
（Ｂ）Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−スルホンアミド塩酸塩
１０−トリフルオロアセチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−スルホニルクロリド（３２０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌し、４０％Ｍｅ２ＮＨ／Ｈ２Ｏ（１．５ｍｌ）によって処理した。１０分間後に、混合物を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーし（ＴＬＣ  ３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンＲｆ０．３１）、油状物（２５６ｍｇ，７８％）を得た。この物質をＭｅＯＨ（６ｍｌ）とＮＨ４ＯＨ（２ｍｌ）中に溶解し、１８時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ＭｅＯＨから共沸蒸留した（３ｘ）。得られた油状物をＭｅＯＨ中に溶解し、３Ｎ  ＨＣｌ  ＥｔＯＡｃ（４ｍｌ）によって処理し、濃縮し、最少量のＭｅＯＨ中に溶解し、これをＥｔ２Ｏによって飽和させ、１８時間撹拌した。生成物を濾過によって白色粉末（１６３ｍｇ，５９％）として回収した。（ＴＬＣ  １０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３）  Ｒｆ０．５４）。
【数４９】
0003550359.tif 000076
【０１８４】
実施例４０
４−（１−ピロリジニルスルホニル）−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩
１０−トリフルオロアセチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−スルホニルクロリド（３２０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）からピロリジン類似体を、実施例３９Ｂに記載したカップリング工程におけるピロリジンを置換することによって製造した。ＴＦＡ生成物を油状物（３１４ｍｇ，８９％）として単離した。実施例３９Ｂにおけるような脱保護と塩への転化とによって、白色粉末（１８９ｍｇ，６３％）を得た。（ＴＬＣ  １０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３）  Ｒｆ０．６０）。（ＴＬＣ  ５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒｆ０．６５）。
【数５０】
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【０１８５】
実施例４１
５，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２，４（８），９−トリエン−６−オン塩酸塩（この標題化合物はＱｕａｌｌｉｃｈ，Ｇ．Ｊ．；Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙ，Ｐ．Ｍ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９３，５１〜５３に記載の方法に従って、４，５−ジニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオルトフルオロフェニル部分と同等のものとして処理することによって製造した）
【数５１】
0003550359.tif 000078
【０１８６】
実施例４２
６−オキソ−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン塩酸塩（参考のために、Ｎａｃｈｍａｎ，Ｒ．Ｊ．，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，１５４５参照）
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−アミノ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−エタノン（３１７ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌し、カルボニルジイミダゾール（２６９ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）によって処理し、６０℃に１８時間加温した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）によって希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３ｘ１０ｍｌ）によって洗浄した。有機層をコットンプラグに通して乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーして（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、油状物（１３０ｍｇ）を得た。この物質を実施例９Ｃに記載の方法によって標題化合物に転化させた。
【数５２】
0003550359.tif 000079
【０１８７】
実施例４３
３−トリフルオロメチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩（Ｇｒｕｎｅｗａｌｄ，Ｇ．Ｌ．；Ｐａｒａｄｋａｒ，Ｖ．Ｍ．；Ｐａｚｈｅｎｃｈｅｖｓｋｙ，Ｂ．；Ｐｌｅｉｓｓ，Ｍ．Ａ．；Ｓａｌｌ，Ｄ．Ｊ．；Ｓｅｉｂｅｌ，Ｗ．Ｌ．；Ｒｅｉｔｚ，Ｔ．Ｊ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，４８，２３２１〜２３２７．Ｇｒｕｎｅｗａｌｄ，Ｇ．Ｌ．；Ｍａｒｋｏｖｉｃｈ，Ｋ．Ｍ．；Ｓａｌｌ，Ｄ．Ｊ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，３０，２１９１〜２２０８参照）
実施例１と２に記載の方法によって、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルブロモベンゼンから出発して標題化合物を製造した。
【数５３】
0003550359.tif 000080
【０１８８】
実施例４４
３−フェニル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩
（Ａ）５−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンと、５−ヨード−１，４−ジヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン
（Ｅｉｓｃｈ，Ｊ．Ｊ．；Ｂｕｒｌｉｎｓｏｎ，Ｎ．Ｅ．；，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７６，９８，７５３〜７６１．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌ．Ａ．；Ｃｏｔｔｒｅｌｌ，Ｄ．Ｍ．；Ｓｎｏｗ，Ｒ．Ａ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７７，９９，３７２３〜３７３３．）
Ｎ２流アダプター付きノンイコライジング添加ロートと、マグネチック・スターラーと、効果的なＮ２流アダプター付き冷却器とを備えたフレーム乾燥２Ｌ三つ口丸底フラスコ内で、マグネシウム削り屑（９．３７ｇ，３８５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０００ｍｌ）中で撹拌した。フラスコを撹拌し、除去可能な加熱マントルによってフラスコを還流加温した。２，６−ジフルオロヨードベンゼン（０．３ｇ）を加え、続いて、ＴＨＦ中３Ｎ  ＥｔＭｇＢｒ（０．３ｍｌ）を加えた。添加ロートにシクロペンタジエン（２４．２４ｇ，３６７ｍｍｏｌ）と２，６−ジフルオロヨードベンゼン（８８．０ｇ、３６７ｍｍｏｌ）との密接な混合物を装填した。密接な混合物を少量（〜１ｍｌ）ずつ導入して（〜４ｘ）、反応開始を助成した。〜１５分間後に、反応が開始し（発熱、蒸気凝縮）、添加ロートの中身の添加中、必要に応じて加熱を維持した。次に、反応を還流温度に〜１時間維持した（ＧＣＭＳによって出発物質（ＳＭ）なし）。
【０１８９】
反応を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）によってクエンチし、次に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍｌ）を加えて、固体を溶解した。生成物をヘキサン（４ｘ１５０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍｌ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカプラグに通して濾過し、ヘキサンによってすすぎ洗いし、濃縮して、油状物（７０ｇ）を得た。ヘキサンによって溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、２ロット（９．０ｇと２１．０ｇ）を得た、これらのロットは主として５−ヨード−１，４−ジヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン（ＴＬＣ  ヘキサンＲｆ０．６３）を含有した。
【０１９０】
（Ｂ）５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−２，３−ジオール
５−ヨード−１，４−ジヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン（２０ｇ）とＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１７．６１ｇ，１３０ｍｍｏｌ）とをアセトン（９０ｍｌ）とＨ２Ｏ（１３ｍｌ）中で撹拌した。これに、ＯｓＯ４の溶液（０．２ｍｌ，ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％溶液，０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。１４４時間後に、フロリジル（５ｇ）と飽和ＮａＨＳＯ３水溶液（３ｍｌ）とを加え、１／２時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、油状物を得て、これを１００％ＥｔＯＡｃまでのヘキサンの勾配によって溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体（１３．７３ｇ）を得た。ＡＰＣＩ  ＭＳｍ／ｅ３０１．１［（Ｍ−１）＋］。
【０１９１】
（Ｃ）１０−ベンジル−３−ヨード−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン
５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−２，３−ジオール（８．３３ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）とＥｔ３ＮＢｎＣｌ（１０ｍｇ）とをジクロロエタン（２５ｍｌ）とＨ２Ｏ（７５ｍｌ）中で激しく撹拌してから、過ヨウ素酸ナトリウム（６．１７ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）によって処理した。１．５時間後に、層を分離し、水層をＤＣＥ（２ｘ４０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層を、澱粉ヨウ素ペーパーに対する反応が観察されなくなるまで、Ｈ２Ｏ（４ｘ３０ｍｌ）によって洗浄し、次に飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍｌ）によって洗浄した。有機層をコットンプラグに通して乾燥させ、ベンジルアミン（３．１６ｍｌ，２９．０ｍｍｏｌ）によって処理し、２分間撹拌してから、添加ロートに移した。この溶液を、ＤＣＥ（１５０ｍｌ）中のＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（１８．７２ｇ，８８．０ｍｍｏｌ）の激しく撹拌し、冷却した（０℃）混合物に〜１０分間にわたって加えた。添加が完了した後に、混合物を冷却せずに２時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）によってクエンチし、１時間撹拌してから、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍｌ）によって洗浄し、コットンプラグに通して乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、油状物（６．３ｇ，６１％）を得た。（ＴＬＣ  ５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒｆ０．１０）。
【数５４】
0003550359.tif 000081
（Ｄ）１０−ベンジル−３−フェニル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン
（検討のために、Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９５，９５，２４５７〜２４８３参照）
１０−ベンジル−３−ヨード−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン（３７５．３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（７８５ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）と、フェニルボロン酸（ｐｈｅｎｙｌ ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（１８３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）とを１０／１のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）中で一緒にした。この混合物を脱気し（３真空／Ｎ２サイクル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）によって処理し、９０℃に１８時間加熱した。反応を冷却し、Ｈ２Ｏによって冷却し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。有機層をブライン（５０ｍｌ）によって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、油状物（１８０ｍｇ，５５％）を得た。（ＴＬＣ  ４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒｆ０．１８）。ＧＣＭＳ  ｍ／ｅ３２５（Ｍ）＋
【０１９２】
（Ｅ）３−フェニル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩
１０−ベンジル−３−フェニル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエンを実施例２Ｄに記載の条件を用いて標題化合物に転化した。（ＴＬＣ  １０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３）  Ｒｆ０．３０）。（遊離塩基に関するデータ）。
【数５５】
0003550359.tif 000082
【０１９３】
実施例４５
３−ヒドロキシ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩
（Ａ）１０−ベンジル−３−ボロン酸−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン
１０−ベンジル−３−ヨード−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン（３．０ｇ，７．９９ｍｍｏｌ）を窒素下、−７８℃において無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）中で撹拌し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液３．８４ｍｌ，９．５９ｍｍｏｌ）を滴加して処理した。１０分間後に、トリイソプロピルボレート（４．６１ｍｌ，２０．０ｍｍｏｌ）を滴加した。〜１／２時間後に、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注入し、５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）によって抽出し、濃縮した。残渣を３０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン中に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（４ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした水性塩基性層を濃ＨＣｌによってｐＨ８になるように処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ２５ｍｌ）によって抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ストリップした。シリカゲル上でクロマトグラフィーし、最初に３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって溶出して、非極性成分を除去し、次に５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２によって溶出して、標題化合物を得る。（ＴＬＣ  ２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンＲｆ０．６０）。
【０１９４】
（Ｂ）１０−ベンジル−３−ヒドロキシ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン
ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解した１０−ベンジル−３−ボロン酸−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン（１４０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（６４．５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）によって処理して、１時間還流させた。この反応を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーして、生成物を得た。（ＴＬＣ  ２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンＲｆ０．１８）。
【数５６】
0003550359.tif 000083
【０１９５】
（Ｃ）３−ヒドロキシ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩
１０−ベンジル−３−ヒドロキシ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン（１６０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を実施例１Ｄに記載の方法によって標題化合物に転化させた。
【数５７】
0003550359.tif 000084
【０１９６】
実施例４６
４，５−ジフルオロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン塩酸塩
実施例１と２に記載の方法によって、２，４，５−トリフルオロブロモベンゼンから出発して、標題化合物を製造した。
【数５８】
0003550359.tif 000085
【０１９７】
実施例４７
６−エチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン塩酸塩
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−アミノ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−エタノンと塩化プロピオニルとを実施例３０と、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｓ．Ｗ．；Ｄａｍｂｅｋ，Ｐ．Ｊ．，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，２７，３３５とに記載の方法によって標題化合物に転化させた。
【数５９】
0003550359.tif 000086
【０１９８】
実施例４８
６−イソプロピル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン塩酸塩
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−アミノ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−エタノンと塩化イソブチリルとを実施例４７に記載の方法によって標題化合物に転化させた。（ＴＬＣ  ２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンＲｆ０．１４）。
【数６０】
0003550359.tif 000087
【０１９９】
実施例４９
６−ベンジル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン塩酸塩
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−アミノ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−イル）−エタノンと塩化フェニルアセチルとを実施例４７に記載の方法によって標題化合物に転化させた。
【数６１】
0003550359.tif 000088