(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
ＨＣ≡Ｃ−ＣＯＯＲ1         （１）
（式中、Ｒ1はアルキル基を示す）
で表される化合物と、下記一般式（２）
Ｒ2−ＮＨ2                   （２）
（式中、Ｒ2はアルキル基を示す）
で表される化合物とを、水と親水性有機溶媒との割合が前者／後者＝１．５〜１０／１（容量比）である混合溶媒中で反応させ、下記一般式（３）
ＨＣ≡Ｃ−ＣＯＮＨＲ2        （３）
（式中、Ｒ2は前記に同じ）
で表されるＮ−置換−プロピオール酸アミドを製造する方法。
【請求項２】
親水性有機溶媒がアルコールである請求項１記載のＮ−置換−プロピオール酸アミドの製造方法。
【請求項３】
一般式（１）で表される化合物１モルに対して１．１モル以上の一般式（２）で表される化合物を用いる請求項１記載のＮ−置換−プロピオール酸アミドの製造方法。
【請求項４】
一般式（１）で表される化合物１モルに対して一般式（２）で表される化合物１．２〜１．５モルを用いる請求項１記載のＮ−置換−プロピオール酸アミドの製造方法。
【請求項５】
Ｒ1がメチル基又はエチル基である請求項１記載のＮ−置換−プロピオール酸アミドの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、高い抗菌活性を示し、有害生物防除剤などとして有用なＮ−置換−３−ヨードプロピオール酸アミドの製造方法、およびこの化合物を得るために有用なＮ−置換−プロピオール酸アミドの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
Ｎ−置換−３−ヨードプロピオール酸アミドは、特開平５−２５５２１５号公報に開示されているように、有害生物に対する防除効果が高く、高い抗菌抗黴、防藻、殺ダニ、防蟻活性を示す。従って、この化合物は、有害生物防除剤などとして広範囲に有用である。
【０００３】
この先行文献には、Ｎ−置換−３−ヨードプロピオール酸アミドの製造法の１つとして、Ｎ−置換−プロピオール酸アミドをヨウ素化してＮ−置換−３−ヨードプロピオール酸アミドを得る方法が開示されている。前記Ｎ−置換−プロピオール酸アミドは、種々の方法で製造することができる。例えば、プロピオール酸、プロピオール酸ハライド、プロピオール酸無水物若しくはプロピオール酸エステルと第１級アミンとを反応させることにより製造できる。プロピオール酸エステルを用いる反応としては、プロピオール酸エステルと、メチルアミン又はエチルアミンとを用いて、５０％メタノール水溶液中で反応させ、Ｎ−置換−プロピオール酸アミドを得る方法が報告されている（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ３０  巻、２６６０頁（１９６５年））。しかし、プロピオール酸エステルと第一級アミンとの反応に際しては、第一級アミンの三重結合への付加反応が生じ、目的化合物の収率および選択率が小さく、工業的に満足し得るものではない。
【０００４】
上記特開平５−２５５２１５号公報には、Ｎ−置換−３−ヨードプロピオール酸アミドの製造方法に関し、Ｎ−置換−プロピオール酸アミドをヨウ素化剤でヨウ素化し、Ｎ−置換−３−ヨードプロピオール酸アミドを得る方法が開示されている。さらに、３−ヨードプロピオール酸または３−ヨードプロピオール酸エステルと第１級アミンとを反応させ、Ｎ−置換−３−ヨードプロピオール酸アミドを得る方法も開示されている。しかし、工業的観点からすると、これらの方法では、未だ目的化合物の収率及び選択率が十分でなく、さらに改良が望まれる。
【０００５】
より具体的には、前記特開平５−２５５２１５号公報の実施例には、次のような工程からなるＮ−アルキル−プロピオール酸アミドおよびＮ−アルキル−３−ヨードプロピオール酸アミドの製造方法が開示されている。
【０００６】
▲１▼アクリロニトリルとアルコールとを反応させてＮ−アルキルアクリル酸アミドを得る工程、▲２▼Ｎ−アルキルアクリル酸アミドに臭素を付加してＮ−アルキル−２，３−ジブロモプロピオン酸アミドを得る工程、▲３▼Ｎ−アルキル−２，３−ジブロモプロピオン酸アミドを脱臭化水素化してＮ−アルキルプロピオール酸アミドを得る工程、および▲４▼Ｎ−アルキルプロピオール酸アミドをヨウ素化してＮ−アルキル−３−ヨードプロピオール酸アミドを得る工程。
【０００７】
しかし、このプロセスは工業的製造面からみた場合、必ずしも満足な方法といえるわけではない。すなわち、前記工程▲１▼のリッター反応は、一級アルコールを用いると反応が円滑に進行しないか、または反応が進行しても目的化合物の収率が非常に低い。また、前記工程▲３▼の脱臭化水素化反応が強い塩基性条件下で行われるため、副生物が多量に生成し、目的化合物の収率が低下するとともに、精製操作が不可欠となる。さらに、各反応工程での反応溶媒が異なるため、各工程毎にそれぞれの中間体を単離する必要がある。
【０００８】
そのため、このようなＮ−アルキル−プロピオール酸アミドおよびＮ−アルキル−３−ヨードプロピオール酸アミドの工業的製造上の課題を解決し、より単純な操作で、より効率的で工業的に有利な方法が求められている。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、高い選択率および高い収率でＮ−置換−プロピオール酸アミドを得ることができる製造方法を提供することにある。
【００１０】
本発明の他の目的は、Ｎ−置換−プロピオール酸アミドを中間体として経由することにより、経済的および工業的に有利な方法でＮ−置換−３−ヨードプロピオール酸アミドを効率よく製造できる方法を提供することにある。
【００１１】
本発明のさらに他の目的は、Ｎ−置換−３−ヨードプロピオール酸アミドを容易かつ全工程的にみて高い収率で製造できる方法を提供することにある。
【００１２】
本発明の他の目的は、繁雑な工程を経ることなく、Ｎ−置換−３−ヨードプロピオール酸アミドを全工程からみて工業的に高い収率で製造できる方法を提供することにある。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記目的を達成するため鋭意検討の結果、（Ａ）水と親水性溶媒とを特定の割合で含む混合溶媒中で、プロピオール酸エステルと第１級アミンとを反応させると、Ｎ−置換−プロピオール酸アミドが高い収率および選択率で得られること、さらに（Ｂ）プロピオール酸のエステル化、プロピオール酸エステルのアミド化およびプロピオール酸アミドのヨウ素化を組合せると、Ｎ−置換−３−ヨードプロピオール酸アミドが全工程的にみて高い収率で効率よく生成することを見いだし、本発明を完成した。
【００１４】
すなわち、本発明の１つの特徴は、（Ａ）下記一般式（１）
ＨＣ≡Ｃ−ＣＯＯＲ１              （１）
（式中、Ｒ１はアルキル基を示す）
で表される化合物と、下記一般式（２）
Ｒ２−ＮＨ２                              （２）
（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）
で表される化合物とを、水と親水性有機溶媒との割合が前者／後者＝１．５〜１０／１（容量比）である混合溶媒中で反応させ、下記一般式（３）
ＨＣ≡Ｃ−ＣＯＮＨＲ２          （３）
（式中、Ｒ２は前記に同じ）
で表されるＮ−置換−プロピオール酸アミドを製造する改良方法に関わる。
【００１５】
本発明のもう１つの特徴は、（Ｂ）プロピオール酸をエステル化し、下記一般式（１）
ＨＣ≡Ｃ−ＣＯＯＲ１              （１）
（式中、Ｒ１はアルキル基を示す）
で表される化合物を生成させる工程、
化合物（１）と、下記一般式（２）
Ｒ２−ＮＨ２                              （２）
（式中、Ｒ２はアルキル基を示す）
で表される化合物とを反応させ、下記一般式（３）
ＨＣ≡Ｃ−ＣＯＮＨＲ２          （３）
（式中、Ｒ２は前記に同じ）
で表される化合物を生成させる工程、および
化合物（３）とヨウ素化剤とを反応させ、下記一般式（４）
ＩＣ≡Ｃ−ＣＯＮＨＲ２          （４）
（式中、Ｒ２は前記に同じ）
で表される化合物を生成させる工程を含むＮ−置換−３−ヨードプロピオール酸アミドの新規な製造方法に関わる。
【００１６】
0003581721.tif 000002
で表すことができる上述の結合工程（Ｂ）において、化合物（１）から化合物（３）を生成させるアミド化工程としては、上述の（Ａ）の方法のみならず、他の一般的なアミド化反応が種々適用できる。
【００１７】
前記一般式（１）において、Ｒ１で表されるアルキル基には、炭素数１〜１０程度の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソアミル、ｔ−アミル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル基などが含まれる。好ましいＲ１には、低級アルキル基、例えば、炭素数１〜６程度、特に炭素数１〜４程度の直鎖状または分岐鎖状アルキル基が含まれる。特に好ましいアルキル基は、炭素数１〜３の直鎖状または分岐鎖状アルキル基、なかでもメチル基又はエチル基である。
【００１８】
前記一般式（１）で表される化合物としては、前記Ｒ１に対応するプロピオール酸のアルキルエステルが挙げられる。好ましい化合物には、例えば、プロピオール酸メチル、プロピオール酸エチル、プロピオール酸ｎ−プロピル、プロピオール酸イソプロピル、プロピオール酸ｎ−ブチルなどの炭素数１〜４のアルキルエステルが好ましい。
【００１９】
前記一般式（２）において、Ｒ２で表されるアルキル基には、炭素数１〜１２程度の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソアミル、ｔ−アミル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル基などが含まれる。好ましいＲ２には、例えば、炭素数２〜１０程度、特に炭素数３〜８、なかでも炭素数４〜６程度のアルキル基が含まれる。Ｒ２は分岐鎖状アルキル基であってもよいが、反応収率を高めるためには、α−位がメチレン基であるアルキル基、特に直鎖状アルキル基が好ましい。さらに好ましいアルキル基は、Ｎ−置換−３−ヨードプロピオール酸アミドにおいて活性の高いｎ−ブチル基である。
【００２０】
一般式（２）で表される第１級アミンとしては、前記Ｒ２に対応するアミンが挙げられる。すなわち、Ｒ２として、炭素数１〜１２程度の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基が置換したアミンが好ましい。このような第１級アミンには、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、イソブチルアミン、ｎ−ペンチルアミン、ｔ−アミルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、ｎ−ヘプチルアミン、ｎ−オクチルアミン、ｎ−ノニルアミン、ｎ−デシルアミン、ｎ−ウンデシルアミン、ｎ−ドデシルアミンなどが含まれる。
【００２１】
好ましい第１級アミンには、前記のように、α−位がメチレン基であるアルキル基を有する下記式（２ａ）で表される化合物で含まれる。
【００２２】
Ｒ２ａ−ＣＨ２−ＮＨ２                          （２ａ）
（式中、Ｒ２ａは、前記アルキル基Ｒ２よりも炭素数が１つ少ないアルキル基を示す）
さらに好ましい第１級アミンには、プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ペンチルアミン、ｔ−アミルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、ｎ−ヘプチルアミン、ｎ−オクチルアミン、ｎ−ノニルアミン、ｎ−デシルアミンなどが含まれ、なかでも、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ペンチルアミン、ｔ−アミルアミン、ｎ−ヘキシルアミンなどが好ましい。
【００２３】
以下、本発明の各工程について詳細に説明する。なお、プロピオール酸またはその誘導体（例えば、プロピオール酸エステル）からＮ−置換−プロピオール酸アミドを生成させる工程を単に「アミド化工程」、プロピオール酸又はその誘導体をプロピオール酸エステルへ誘導する工程を単に「エステル化工程」、Ｎ−置換−プロピオール酸アミドからＮ−置換−３−ヨードプロピオール酸アミドへ導く工程を単に「ヨウ素化工程」という場合がある。
【００２４】
ａ．アミド化工程
Ｎ−置換−プロピオール酸アミドは、一般的な種々の製法、例えば、プロピオール酸とアミンを縮合させる方法（薬学雑誌、１０２  巻、２７６  貢（１９８２年）；特公昭６０−５８８８５号公報）、プロピオール酸ハライド又はプロピオール酸無水物と第１級アミンを反応させる方法、前記のように、プロピオール酸エステルを第１級アミンと反応させる方法（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，３０巻、２６６０頁（１９６５年））、アクリル酸アミドに臭素などのハロゲンを付加し、続いて脱ハロゲン化水素化する方法（特開平５−２５５２１５号公報）などにより製造できる。
【００２５】
これらの方法のうち、プロピオール酸又はそのエステルと第１級アミンとを反応させる方法においては、溶媒は有機溶媒単独でもよいが、水と親水性有機溶媒（例えば、炭素数１〜３程度のアルコール）との混合溶媒を用いるのが有利である。水と親水性有機溶媒との割合は適当に選択でき、例えば、親水性有機溶媒１容量部に対して０．１以上、１．５容量部未満、好ましくは０．５〜１．４容量部程度であってもよい。一般式（２）で表される第１級アミンの使用量は、一般式（１）で表されるプロピオール酸又はそのエステル１モルに対して、１．０〜２．０モル、好ましくは１．１〜１．５モル、さらに好ましくは１．２〜１．４モル程度である。
【００２６】
アミド化工程の好ましい態様
アミド化工程のより好ましい態様として、前記の本発明の方法（Ａ）などが挙げられる。本発明の方法（Ａ）では、一般式（１）で表される化合物（プロピオール酸エステル）と一般式（２）で表される化合物（第１級アミン）とを、特定の混合溶媒中で反応させ、前記一般式（３）で表される化合物（Ｎ−置換−プロピオール酸アミド）を生成させる。
【００２７】
前記一般式（１）で表される化合物と前記一般式（２）で表される化合物との割合は、目的化合物（３）の選択率および収率を低下させない範囲で選択できる。本発明の方法では、前記一般式（１）で表される化合物１モルに対して、１．１モル以上、好ましくは１．２〜１．５モル、さらに好ましくは１．２５〜１．４モル程度の前記一般式（２）で表される化合物を用いて反応させるのが好ましい。化合物（１）１モルに対して１．３モル以上の化合物（２）を用いると、さらに好ましい。化合物（１）１モルに対して１．１モル未満の化合物（２）を用いると、Ｎ−置換−プロピオール酸アミドの選択率が低下し易い。なお、プロピオール酸エステル１モルに対して１．５モルを越える量の第１級アミンを用いてもよいが、選択率がさほど向上しないので、経済的ではない。
【００２８】
溶媒として、水と親水性有機溶媒との混合溶媒を用いる場合、親水性有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類；アセトンなどのケトン類；ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；メチルセロソルブ、エチルセロソルブなどのセロソルブ類；ジエチレングリコールモノメチルエーテル、カルビトール（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）などのカルビトール類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒などが含まれる。これらの親水性有機溶媒は一種または二種以上使用できる。
【００２９】
好ましい親水性有機溶媒は、炭素数１〜４の一価アルコール類、特に炭素数１〜３のアルコール類、なかでもメタノール又はエタノールである。
【００３０】
水とアルコールなどの親水性有機溶媒との割合は、前者／後者＝１．５〜１０／１（容量比）、好ましくは１．５〜５／１（容量比）、さらに好ましくは１．５〜３／１（容量比）、特に約２／１（容量比）程度である。親水性有機溶媒１容量部に対する水の割合が１．５容量部未満であると、一般式（２）で表される一級アミンの三重結合への付加反応により副生物が生成し、選択率が大きく低下する。このような混合溶媒は、先行文献に記載の溶媒組成に比べて、アルコールなどの親水性有機溶媒の濃度が小さいという特色がある。
【００３１】
特に、前記化合物（１）に対する化合物（２）のモル比と、前記水と親水性有機溶媒との割合とを組合せて反応させると、副反応を抑制しつつ、化合物（３）を高い選択率および収率で得ることができる。
【００３２】
なお、プロピオール酸とアルコールとのエステル化反応により化合物（１）を生成させる場合、アミド化工程における親水性有機溶媒として、エステル化工程でのアルコールをそのまま利用すると、化合物（２）の単離操作が不要であるという利点がある。
【００３３】
アミド化工程での反応は、上記成分が反応系に存在する限り特に制限されない。代表的な方法としては、例えば、全量のプロピオール酸エステルおよび第１級アミンの存在下で反応させる方法、プロピオール酸エステルが存在する反応系に第１級アミンを連続的又は間欠的に供給する方法、第１級アミンが存在する反応系にプロピオール酸エステルを連続的又は間欠的に供給する方法などが挙げられる。これらの方法において、プロピオール酸エステルおよび第１級アミンのうち少なくともいずれか一方の成分は、水、親水性有機溶媒、または水及び親水性有機溶媒の混合溶媒との混合液として使用してもよい。
【００３４】
反応温度は、目的化合物（３）の選択率が低下しない限り、反応液の固化温度から還流温度までの広い範囲から選択できるが、通常、−２０℃〜３０℃、好ましくは−１５℃〜２０℃、さらに好ましくは−１０℃〜１０℃程度である。反応温度が高すぎると、一級アミンの三重結合への付加による副生物の生成が生じ易く、反応温度が低すぎると反応速度が小さくなり、生産効率が低下する。
【００３５】
反応時間は、反応温度に応じて適当に選択でき、通常、５分〜６時間、好ましくは１０分〜３時間、さらに好ましくは３０分〜２時間程度である。なお、反応時間は、ガスクロマトグラフィーなどの分析手段による反応の進行に基づいて容易に調整できる。
【００３６】
本発明の方法により生成した一般式（３）で表される化合物（Ｎ−置換−プロピオール酸アミド）は、必要に応じて、通常の分離、精製方法によって単離してもよく、単離することなく反応混合液を、そのまま、Ｎ−置換−３−ヨードプロビオール酸アミドを生成させるヨウ素化反応に供してもよい。
【００３７】
単離精製方法としては、例えば、濃縮、蒸留、晶析、再結晶、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィーやこれらを組合わせた方法などが挙げられる。
【００３８】
ｂ．エステル化工程
一般式（１）で表されるプロピオール酸エステルは、慣用のエステル化反応により生成させることができる。例えば、プロピオール酸又はその塩若しくは対応する酸ハライド（例えば酸クロライド）や酸無水物と、Ｒ１に対応するアルキル基を有するアルコールとの反応、あるいはプロピオール酸の塩と、Ｒ１に対応するアルキル基を有するハロゲン化物との反応などにより、プロピオール酸エステルを生成させることができる。
【００３９】
エステル化工程の好ましい態様
好ましいエステル化工程においては、プロピオール酸と前記一般式（１）におけるＲ１に対応するアルコールとの反応によりプロピオール酸エステルを生成させる。
【００４０】
アルコールとしては、前記「アミド化工程の好ましい態様」の項で述べたアルコールが使用できる。好ましいアルコールには、炭素数１〜３程度の直鎖状又は分岐鎖状アルコール、特に、メタノール、エタノール及びイソプロパノールが含まれる。特に好ましいアルコールはメタノールおよエタノールである。
【００４１】
アルコールの使用量は、通常、プロピオール酸１モルに対して過剰モル使用される。アルコールの使用量は、プロピオール酸１モルに対して１．１モル以上、好ましくは１．３モル〜５０モル、さらに好ましくは２〜２５モル程度である。好ましい方法では、プロピオール酸に対して過剰量のアルコール、特に反応溶媒を兼ねてアルコール中でプロピオール酸をエステル化する。このような方法は、アミド化工程において化合物（３）を工業的に有利に製造する上で極めて有用である。すなわち、前記エステル化反応に使用した過剰量のアルコールを、前記アミド化工程における親水性有機溶媒としてそのまま利用できるので、アミド化工程において水とアルコールとの割合を調整することにより、アミド化工程での副反応を抑制しつつ化合物（３）を生成させることができる。そのため、エステル化工程で生成したプロピオール酸エステルを単離、精製することなく、一貫したプロセスで（ワンポットの反応で）プロピオール酸から一般式（３）で示される化合物（Ｎ−置換−プロピオール酸アミド）を高い収率及び選択率で製造でき、工業的に極めて有用である。
【００４２】
エステル化反応は、触媒の非存在下で行なってもよいが、酸触媒の存在下で行なう場合が多い。酸触媒としては、例えば、硫酸などの無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などの有機酸又はスルホン酸、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、酸性イオン交換樹脂などが挙げられる。これらの酸触媒は一種又は二種以上使用してもよい。好ましい酸触媒には、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。触媒の使用量は、広い範囲で選択でき、例えば、プロピオール酸１モルに対して０．０１〜０．５モル、好ましくは０．１〜０．２モル程度である。
【００４３】
エステル化の反応温度は、通常、反応成分の種類などにより異なるが、室温から還流温度の範囲で適当に選択でき、通常、還流温度で行なう場合が多い。反応時間は、反応成分および触媒の種類や使用量、反応温度によって異なるが、通常、３０分〜２４時間、好ましくは１〜１２時間程度である。プロピオール酸とアルコールとのエステル化反応に際しては、反応により生成する水を共沸脱水のような手段により系中から除去しながら反応を行ってもよいが、プロピオール酸に対して過剰量のアルコール、特にアルコールを反応溶媒として使用する場合には、共沸脱水しなくても反応は円滑に進行する。
【００４４】
ｃ．ヨウ素化工程
前記一般式（３）で表される化合物（Ｎ−置換−プロピオール酸アミド）をヨウ素化剤で処理してヨウ素化することにより、下記一般式（４）で表される化合物（Ｎ−置換−３−ヨードプロピオール酸アミド）を効率よく高収率で生成させることができる。
【００４５】
ＩＣ≡Ｃ−ＣＯＮＨＲ２              （４）
（式中、Ｒ２は前記に同じ）
ヨウ素化剤としては、例えば、ヨウ素、ヨウ素−モルホリン錯体、ヨウ素、アルカリ金属ヨウ化物、ヨウ化第一銅、ヨウ化亜鉛などが使用できる。ヨウ素化剤の使用量は、一般式（３）で示される化合物１モルに対して１〜１．５モル、好ましくは１〜１．２モル程度である。前記ヨウ素化剤のうち、ヨウ素およびアルカリ金属ヨウ化物は、酸化剤と組合せて使用する場合が多い。このようなヨウ素化剤としては、例えば、ヨウ素−次亜塩素酸又はその塩（例えば、ヨウ素−次亜塩素酸ナトリウムなど）、アルカリ金属ヨウ化物−次亜塩素酸又はその塩（例えば、ヨウ化カリウム−次亜塩素酸ナトリウムなど）などが含まれる。
【００４６】
ヨウ素化反応には、種々の塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）、水素化ナトリウム、ナトリウムアミドなどの無機塩基；三級アミン（例えば、トリエチルアミン、ピリジンなど）などの有機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコラート、ｎ−ブチルリチウムなどを使用してもよい。塩基を使用すると、反応が円滑に進行する場合が多い。塩基の使用量は、前記一般式（３）で表される化合物１モルに対して、通常１〜１．５モル程度である。
【００４７】
反応は、通常、溶媒中で行なわれる。溶媒としては、ヨウ素化剤との反応を含めて、反応に不活性な種々の有機溶媒または有機溶媒−水の混合溶媒が使用できる。
【００４８】
溶媒は含水溶媒であるのが好ましいが、無水溶媒を用いても、一般式（４）で表される化合物を高い収率で得ることができる。特に化合物（３）の製造の際に用いた親水性有機溶媒（特にアルコール）−水の混合溶媒をそのまま使用するのが好ましい。この場合、前記アミド化工程で生成した化合物（３）を、単離又は精製することなく、そのままヨウ素化反応に供することができ、経済性を含めて工業的に有利である。
【００４９】
反応は、副反応を抑制できる範囲で適当に選択でき、例えば、冷却下または室温で行うことができる。反応は、冷却下、好ましくは−２０℃〜３０℃、さらに好ましくは−１０℃〜１０℃程度で行なう場合が多い。反応時間は、ヨウ素化剤の種類や反応温度に応じて選択でき、通常、１分〜６時間、好ましくは５分〜３時間程度である。
【００５０】
反応終了後、慣用の分離精製手段により、反応混合液から目的化合物を得ることができる。分離精製方法としては、例えば、濃縮、蒸留、晶析、再結晶、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィーやこれらを組合わせた方法などが挙げられる。
【００５１】
ヨウ素化工程の好ましい態様
好ましいヨウ素化工程を採用する目的は、一般式（４）で表される化合物を、さらに容易かつ高い収率で製造する方法を提供することにある。
【００５２】
前記ヨウ素化工程においては、前記一般式（３）で表される化合物１モルに対して、アルカリ金属ヨウ化物１〜１．５モル、好ましくは１．１〜１．３モル程度を用い、酸化剤の存在下、一般式（３）で表される化合物（Ｎ−置換−プロピオール酸アミド）をヨウ素化し、前記一般式（４）で表されるＮ−置換−３−ヨードプロピオール酸アミドを製造する。
【００５３】
アルカリ金属ヨウ化物としては、例えば、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどが挙げられる。これらのアルカリ金属ヨウ化物は一種又は二種以上使用できる。好ましいアルカリ金属ヨウ化物には、ヨウ化カリウムが含まれる。
【００５４】
酸化剤には、過酸化水素、次亜ハロゲン酸（次亜塩素酸、次亜臭素酸、次亜ヨウ素酸など）又はその塩が含まれる。次亜ハロゲン酸塩としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩が繁用される。好ましい酸化剤には、次亜塩素酸又はその塩、特に次亜塩素酸ナトリウムが含まれる。次亜塩素酸ナトリウムなどの酸化剤は水溶液として使用される場合が多い。水溶液中の酸化剤の濃度は特に制限されないが、濃度が低いと使用量が増加し、効率的ではない。そのため、酸化剤は、通常、５〜２０％程度、特に一般に市販されている１２％程度の濃度で使用する場合が多い。
【００５５】
アルカリ金属ヨウ化物と酸化剤との割合は、例えば、アルカリ金属ヨウ化物１モルに対して酸化剤０．５〜２倍モルの範囲で選択できるが、酸化剤の量はアルカリ金属ヨウ化物と等モルまたはアルカリ金属ヨウ化物よりも若干多いのが好ましい。アルカリ金属ヨウ化物１モルに対する酸化剤の割合は、通常、１〜２倍モル、好ましくは１．２〜１．８倍モル程度である。
【００５６】
ヨウ化カリウムと次亜塩素酸塩とを組合せて用い、前記一般式（３）で表される化合物をヨウ素化すると、副反応を抑制しつつ高い収率で目的化合物が得られる。
【００５７】
反応は、通常、溶媒中で行なわれる。溶媒としては、親水性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール類、メチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトンなどのケトン類、セロソルブ類、これらの混合溶媒などが挙げられる。好ましい有機溶媒には、アミド化工程での反応溶媒と共通する溶媒、例えば、アルコール、特に炭素数１〜３程度のアルコール、なかでもメタノールおよびエタノールが含まれる。
【００５８】
特に好ましい溶媒には、アルカリ金属ヨウ化物の溶解度の関係から、水−親水性有機溶媒の混合溶媒、特に水−アルコールの混合溶媒が含まれる。さらに、前記アミド化工程で生成した化合物（３）を反応混合液から単離又は精製することなく、そのままヨウ素化反応に供するため、好ましい溶媒は、前記アミド化工程での反応溶媒と共通する溶媒、特に炭素数１〜３程度のアルコールと水との混合溶媒である。水−親水性有機溶媒の混合溶媒の組成は、前記アミド化工程で述べたのと同様であり、必要に応じて水や親水性溶媒を添加し、水／親水性有機溶媒＝０．１〜１０／１（容量比）、好ましくは０．５〜５／１（容量比）程度としてもよい。このような混合溶媒を用いると、アミド化工程で生成した化合物（３）を単離又は精製することなく、アミド化工程から一貫したプロセスにより目的化合物（４）を収率よく生成させることができ、工業的に極めて有利である。
【００５９】
すなわち、Ｎ−置換−３−ヨードプロピオール酸アミドは水に対する溶解度が小さいので、反応混合液からの分離に先立って適当な量の水を添加すると、高い収率で高純度の目的化合物（４）を簡単な操作で得ることができる。そのため、工業的には、反応混合液に水を添加して晶析したり、水を含む反応系で反応させることにより晶析させる場合が多い。水の添加量は、水／親水性有機溶媒＝１〜１００／１（容量比）、好ましくは１．５〜５０／１（容量比）、さらに好ましくは１．５〜１０／１（容量比）程度となる量である。
【００６０】
晶析した目的化合物は、遠心分離などの分離機による分離回収工程、乾燥工程に供される場合が多い。
【００６１】
なお、反応温度および反応時間、並びに目的化合物の分離精製は、前記ヨウ素化工程と同様に行なうことができる。
【００６２】
前記好ましい態様でヨウ素化すると、前記一般式（４）で表される化合物を簡単な操作で容易かつ高い収率及び選択率で得ることができる。
【００６３】
前記の３工程を組合せた本発明の方法（Ｂ）において、エステル化工程、アミド化工程およびヨウ素化工程では、対応する各工程における方法が、それぞれそのまま援用できる。
【００６４】
好ましい方法では、少なくとも１つの工程において、前記「エステル化工程の好ましい態様」の項で述べた方法、「アミド化工程の好ましい態様」の項で述べた方法、前記「ヨウ素化工程の好ましい態様」の項で述べた方法が採用できる。さらに好ましい方法では、前記「エステル化工程の好ましい態様」、「アミド化工程の好ましい態様」および「ヨウ素化工程の好ましい態様」の項で述べた工程を組合せて行なわれる。
【００６５】
上記各工程で生成した化合物（１）又は（３）はそれぞれの工程、又は任意の工程で単離精製した後、後続する反応工程に供してもよく、ヨウ素化工程で生成した化合物（４）は単離精製などの後処理工程に供してもよい。好ましい方法には、エステル化工程で生成した化合物（１）及びアミド化工程で生成した化合物（３）を単離又は精製することなく、前段の工程で生成した化合物を順次、後続する工程に供する連続的な方法が含まれる。
【００６６】
特に、炭素数１〜３のアルコールを用いてプロピオール酸をエステル化するエステル化工程、上記アルコールの存在下でアミド化工程およびヨウ素化工程を組合せると、工業的に極めて有利である。
【００６７】
すなわち、エステル化工程で、プロピオール酸１モルに対して過剰モルのアルコールを用いてエステル化すると、残存するアルコールをアミド化工程での親水性溶媒として利用できる。そのため、エステル化工程で生成した化合物（１）を単離することなく、反応混合液をアミド化工程に供することができる。
【００６８】
また、アミド化工程において、親水性有機溶媒に対する水の割合を調整した含水溶媒中でアミド化反応を行なうと、副反応を抑制しつつ高い選択率および収率で化合物（３）が生成する。
【００６９】
さらに、アミド化工程で生成した化合物（３）を単離することなく、反応混合液をヨウ素化工程に供すると、含水溶媒により、アルカリ金属ヨウ化物および酸化剤の溶解度を高めことができるとともに、高い収率および選択率で目的化合物（４）を生成させることができる。しかも、目的化合物であるＮ−置換−３−ヨードプロピオール酸アミドは水に対する溶解度が小さいので、反応過程で水を添加したり、反応終了後に反応混合液に水を添加すると、高純度の目的化合物（４）を高い収率で効率よく晶析させることができる。なお、反応混合液からアルコールを回収し、前記エステル化工程の反応成分として再利用してもよい。
【００７０】
このようなエステル化工程、アミド化工程およびヨウ素化工程を組合せたプロセスでは、各工程で単離精製操作を行なうことなく、一貫したプロセスで（ワンポットの反応で）、プロピオール酸から、化合物（１）及び化合物（３）を経由して、一般式（４）で示される化合物（Ｎ−置換−３−ヨードプロピオール酸アミド）を高い収率及び選択率で製造でき、工業的に極めて有用である。
【００７１】
なお、前記エステル化工程ｂで用いられる出発化合物プロピオール酸は、通常、プロパルギルアルコールを酸化することにより得られる。この工程を単に「酸化工程」ということがある。
【００７２】
ｄ．酸化工程
プロピオール酸はプロパルギルアルコールを酸化反応に供することにより製造できる。
【００７３】
プロパルギルアルコールからプロピオール酸を誘導する酸化反応は、慣用の方法で行なうことができる。例えば、アルカリ水溶液中でプロパルギルアルコールをニッケルパーオキサイドで酸化する方法（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ２７，  １５９７（１９６２）  ）、陽極酸化法、例えば、硫酸水溶液中、陽極として過酸化鉛／鉛電極を、陰極として鉛電極を備えた隔膜付電解槽を用いて陽極酸化する方法（特公昭５５−４３５１０号公報）、アセトン−硫酸水溶液中、クロム酸などのＪｏｎｅｓ  試薬で酸化する方法（例えば、Ｃｈｅｍ．  ６，  ７３５（１９５３））などを利用して、プロパルギルアルコールからプロピオール酸を製造することができる。これらの方法のうち、Ｊｏｎｅｓ  試薬で酸化する方法は、工業的製造方法として比較的優れている。
【００７４】
一方、アセトン−硫酸水溶液中でクロム酸で酸化する方法では、反応混合液からプロピオール酸を単離する際、クロム酸の混入を避けるのが好ましい。クロム酸の混入を避けるためには、抽出溶媒を用いてプロピオール酸を抽出するのが好ましい。抽出溶媒としては、種々の有機溶媒、例えば、ヘキサン、オクタンなどの脂肪族炭化水素系溶媒、シクロヘキサンなどの脂環族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒、これらの混合溶媒などが挙げられる。
【００７５】
プロピオール酸を抽出した有機層を、例えば、水洗などの洗浄、濃縮、蒸留、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィーやこれらを組合わせた分離精製手段に供することによりプロピオール酸を単離精製できる。このような方法は、溶剤抽出だけでなく、溶媒の分離・回収という煩雑な操作を必要とし、工業的に効率よくプロピオール酸を製造するのが困難である。
【００７６】
酸化工程の好ましい態様
好ましい酸化工程を採用する目的は、煩雑な操作を必要とせず、プロピオール酸を効率よく単離できる製造方法を提供することにある。
【００７７】
本発明者らは、プロパルギルアルコールをクロム酸で酸化する際、反応溶媒としてメチルエチルケトンなどの水に対して非混和性のケトンを使用すると、抽出溶媒を用いることなくプロピオール酸を単離できることを見いだした。
【００７８】
すなわち、水に対して非混和性のケトンを溶媒として、プロパルギルアルコールを、クロム酸又は重クロム酸で酸化し、プロピオール酸を製造する。なお、プロパルギルアルコールは工業的に容易に入手できる。
【００７９】
前記ケトンとしては、水に対する溶解度が小さく分液可能な非混和性ケトンであればいずれのケトン系溶媒も使用できる。好ましいケトンは、下記一般式（６）で表される化合物である。
【００８０】
Ｒ４ＣＯＲ５                          （６）
（式中、Ｒ４およびＲ５は炭素数１〜４のアルキル基から選ばれ、かつ少なくともいずれか一方は炭素数２〜４のアルキル基である）
前記アルキル基には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル基などが含まれる。この方法で用いるケトンは、前記Ｒ４およびＲ５の少なくともいずれか一方が、炭素数２〜４のアルキル基である点に特色がある。
【００８１】
一般式（６）で表されるケトンの具体例としては、例えば、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルｔ−ブチルケトン（ピナコロン）、ジエチルケトン（プロピオン）、エチルプロピルケトン、エチルイソプロピルケトン、エチルブチルケトン、エチルイソブチルケトン、ジプロピルケトン（ブチロン）、ジイソプロピルケトンなどが挙げられる。これらのケトン系溶媒は一種又は二種以上使用できる。工業的に有利なケトンには、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン、特にメチルエチルケトンが含まれる。
【００８２】
酸化剤としては、クロム酸又は重クロム酸（二クロム酸）若しくはそれらの塩（例えば、クロム酸アンモニウム、クロム酸ナトリウム、クロム酸カリウム、重クロム酸アンモニウム、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリウムなど）などが使用できる。これらの酸化剤はクロム酸混液として用いる場合が多い。
【００８３】
クロム酸混液は慣用の方法（例えば、第４版実験化学講座、２３巻に記載の方法）に従って調製することができる。クロム酸混液には、例えば、クロム酸、無水クロム酸、二クロム酸またはこれらの塩と、硫酸、酢酸との混合物が含まれる。クロム酸混液の具体例としては、例えば、無水クロム酸−硫酸、無水クロム酸−酢酸、二クロム酸ナトリウム−硫酸、二クロム酸ナトリウム−酢酸などが挙げられる。これらクロム酸混液のうち無水クロム酸−硫酸が繁用される。
【００８４】
クロム酸混液の量は、酸化効率を損わない範囲で選択でき、例えば、理論必要量に対して１．０〜２．０倍量、好ましくは１．０〜１．５倍量程度である。
【００８５】
酸化反応は特に制限されず、前記ケトン溶媒中、プロパルギルアルコールと、クロム酸、重クロム酸又はそれらの塩とが存在する反応系で行なえばよいが、プロパルギルアルコールとケトンとの混合液に、クロム酸混液を滴下する場合が多い。
【００８６】
反応温度は、副反応を抑制できる限り特に制限されないが、通常、２０℃以下（例えば、−２０℃〜１５℃程度）、好ましくは１０℃以下（例えば、−２０℃〜１０℃程度）である。反応時間は反応温度に応じて選択でき、通常、１〜２４時間、好ましくは２〜２０時間程度である。
【００８７】
酸化反応により生成したプロピオール酸は、極めて簡単にかつ効率よく分離できる。すなわち、反応終了後の反応混合液は、クロム酸成分を含む水層とプロピオール酸を含む有機層（ケトン層）とに迅速かつ明瞭に分離する。しかも、有機層へのクロム酸成分の混入が著しく抑制される。そのため、ケトン層を分離し、必要に応じて水洗し、ケトン溶媒を除去するだけで、高純度のプロピオール酸を高い収率および選択率で得ることができる。なお、ケトン溶媒の除去は、慣用の方法、例えば、常圧又は減圧下で留去することにより行なうことができる。
【００８８】
好ましい方法では、メチルエチルケトンを溶媒として、プロパルギルアルコールを含水クロム酸混液を用いて酸化し、有機層からプロピオール酸を回収することにより、プロピオール酸を製造できる。
【００８９】
前記のような方法では、抽出溶媒を必要とせず、単一の溶媒を用いるだけで全操作を行うことができるとともに、プロピオール酸を簡単な操作で工業的に高収率で製造できる。そのため、工業的に極めて有利な方法である。
【００９０】
本明細書は、前記のように、新規なヨウ素化方法および酸化方法に加えて、さらに次のような新規な工程の組合せによる方法（Ｃ）及び（Ｄ）も開示する。
【００９１】
（Ｃ）アミド化工程とヨウ素化工程との組合せにより化合物（４）を製造する方法
この方法では、下記反応工程式で表されるように、一般式（１）で表される化合物（プロピオール酸エステル）と一般式（２）で表される化合物（第１級アミン）とを反応させて一般式（３）で表される化合物（Ｎ−置換−プロピオール酸アミド）を生成させる工程、化合物（３）とヨウ素化剤とを反応させて一般式（４）で表される化合物（Ｎ−置換−３−ヨードプロピオール酸アミド）を生成させる工程を含む。
【００９２】
0003581721.tif 000003
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記に同じ）
前記の各工程においては、前記のアミド化工程およびヨウ素化工程における方法がそれぞれ援用できる。
【００９３】
好ましい方法では、少なくとも１つの工程において、前記「アミド化工程の好ましい態様」の項で述べた方法、前記「ヨウ素化工程の好ましい態様」の項で述べた方法が採用できる。さらに好ましい方法では、前記「アミド化工程の好ましい態様」および「ヨウ素化工程の好ましい態様」の項で述べた工程を組合せて行なわれる。
【００９４】
さらに、前記アミド化工程で生成した化合物（３）は単離してヨウ素化工程に供してもよい。好ましい方法においては、アミド化工程で生成した化合物（３）を単離精製することなく、反応混合液をヨウ素化工程に供する方法が含まれる。すなわち、アミド化工程では、特定の割合で含む水と親水性有機溶媒（例えば、アルコール）との混合溶媒中で反応させて、化合物（３）の選択率及び収率を高める。次いで、生成した化合物（３）を単離することなく、アミド化工程での反応混合物をヨウ素化工程に供し、酸化剤の存在下、アルカリ金属ヨウ化物を用いてヨウ素化し、化合物（４）を生成させる。そして、ヨウ素化工程の反応溶媒又は反応終了後の反応混合液において、水と親水性有機溶媒との割合を調整することにより、目的化合物（４）を反応系から効率よく析出させることができる。
【００９５】
このような方法は、親水性有機溶媒に対する水の割合を調整するという簡単な操作で、各工程での反応生成物を単離することなく、一貫したプロセスで化合物（４）を高い選択率および収率で製造することができる。
【００９６】
（Ｄ）前記酸化工程、エステル化工程、アミド化工程およびヨウ素化工程の組合せにより化合物（４）を製造する方法
この方法では、下記反応工程式で表されるように、プロパルギルアルコールを酸化してプロピオール酸を生成させる工程、プロピオール酸とアルコールとを反応させて一般式（１）で表される化合物（プロピオール酸エステル）を生成させる工程、化合物（１）と一般式（２）で表される化合物（第１級アミン）とを反応させて一般式（３）で表される化合物（Ｎ−置換−プロピオール酸アミド）を生成させる工程、化合物（３）とヨウ素化剤とを反応させて一般式（４）で表される化合物（Ｎ−置換−３−ヨードプロピオール酸アミド）を生成させる工程を含んでいる。
【００９７】
0003581721.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記に同じ。Ｒ１ＯＨはアルキル基Ｒ１を有するアルコールを示す。）
前記（Ｄ）の新規な方法の各工程においては、前記の酸化工程、エステル化工程、アミド化工程およびヨウ素化工程における方法がそれぞれ援用できる。
【００９８】
好ましい方法では、少なくとも１つの工程において、前記「酸化工程の好ましい態様」の項で述べた方法、前記「エステル化工程の好ましい態様」の項で述べた方法、前記「アミド化工程の好ましい態様」の項で述べた方法、前記「ヨウ素化工程の好ましい態様」の項で述べた方法が採用できる。さらに好ましい方法では、前記各工程での「好ましい態様」の項で述べた方法を組合せて行なわれる。また、前記の方法において、それぞれの工程で又は任意の工程で生成した化合物は、それぞれ単離して後続する工程に供してもよい。好ましい方法では、「酸化工程の好ましい態様」の項で述べた方法を採用して、プロパルギルアルコールからプロピオール酸を高い収率で効率よく生成させた後、少なくともエステル化工程以降の工程において、反応生成物から化合物（１），（３）を単離することなく、前段の反応混合液を後続する反応工程に順次供する方法が含まれる。このような方法では、簡単な操作でプロピオール酸を高い収率で得ることができることに加えて、前記本発明の方法の項で述べたように、親水性有機溶媒に対する水の割合を調整するだけで、エステル化工程、アミド化工程およびヨウ素化工程を経て、化合物（４）を高い選択率および収率で製造できる。
【００９９】
このようにして得られた化合物（４）は、幅広い細菌類および黴類に対して発育阻害作用を示すことに加えて、殺虫、殺ダニなどの活性も有するので、防菌防黴剤、有害生物防除剤として有用である。化合物（４）は、例えば、特開平５−２５５２１５号公報に記載の方法で、乳剤、水和剤、粉剤、粒剤、油剤などの剤型として、常法に従って用いることができる。
【０１００】
【発明の効果】
本発明の方法（Ａ）では、化合物（１）と化合物（２）とを、水と親水性有機溶媒とを特定の割合で含む混合溶媒中で反応させるので、Ｎ−置換−プロピオール酸アミドを高い選択率および高い収率で得ることができる。また、Ｎ−置換−プロピオール酸アミドを経由することにより、Ｎ−置換−３−ヨードプロピオール酸アミドを効率よく製造でき、経済的および工業的に有利である。
【０１０１】
さらに、本発明の方法（Ｂ）では、エステル化工程、アミド化工程（上記（Ａ）の方法のみならず他の方法を適用してもよい）およびヨウ素化工程を組合せることにより、Ｎ−置換−３−ヨードプロピオール酸アミドを容易かつ高い収率で製造できる。この方法において、アルコールを用いたり、各工程で反応生成物を単離精製することなく順次反応させる場合には、一貫したプロセスにより、繁雑な工程を経ることなく、Ｎ−置換−３−ヨードプロピオール酸アミドを工業的に高い収率で製造できる。
【０１０２】
【実施例】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明する。
【０１０３】
実施例１（アミド化工程）
プロピオール酸メチル６ｇ、メタノール４０ｍｌおよび水８０ｍｌの混合溶液に、ｎ−ブチルアミン７．０５ｇ［１．３５当量（エステル１モルに対して１．３５モル）］を０±３℃で徐々に滴下し、１時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタンによる抽出に供し、抽出液を乾燥、濃縮して、微黄色の残渣を得た。この残渣をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、Ｎ−ｎ−ブチル−プロピオール酸アミドの収率は９４％であった。なお、Ｎ−ｎ−ブチル−プロピオール酸アミドと三重結合へアミンが付加した副生物との割合は２３：１（重量比）であった。
【０１０４】
実施例２（アミド化工程）
ｎ−ブチルアミン７．０５ｇ（１．３５当量）および水８０ｍｌの混合溶液に、メタノール４０ｍｌとプロピオール酸メチル６ｇとの混合液を０±３℃で徐々に滴下し、１時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタンによる抽出に供し、抽出液を乾燥、濃縮して、微黄色の残渣を得た。この残渣をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、Ｎ−ｎ−ブチル−プロピオール酸アミドの収率は９４％であった。なお、Ｎ−ｎ−ブチル−プロピオール酸アミドと三重結合へアミンが付加した副生物との比率は２３：１（重量比）であった。
【０１０５】
参考例（アミド化工程）
プロピオール酸メチル６ｇ、メタノール４０ｍｌ、水４０ｍｌおよびｎ−ブチルアミン６．２７ｇ（１．２当量）を用いて、実施例２と同様に反応を行った。その結果、Ｎ−ｎ−ブチル−プロピオール酸アミドの収率は６４％であり、Ｎ−ｎ−ブチル−プロピオール酸アミドと三重結合へアミンが付加した副生物との比率は３：１（重量比）であった。
【０１０６】
実施例３（アミド化工程）
プロピオール酸メチル６ｇ、メタノール４０ｍｌ、水８０ｍｌおよびｎ−ブチルアミン６．２７ｇ［１．２当量（エステル１モルに対して１．２モル）］を用いて実施例２と同様に反応を行った。その結果、Ｎ−ｎ−ブチル−プロピオール酸アミドの収率は７５％であり、Ｎ−ｎ−ブチル−プロピオール酸アミドと三重結合へアミンが付加した副生物との比率は４：１（重量比）であった。
【０１０７】
実施例４（アミド化工程）
ｎ−ブチルアミンに代えてｎ−ヘキシルアミンを用いる以外、実施例２と同様に反応を行ったところ、Ｎ−ｎ−ヘキシル−プロピオール酸アミドの収率は８５％であり、Ｎ−ｎ−ヘキシル−プロピオール酸アミドと三重結合へアミンが付加した副生物との比率は９：１（重量比）であった。
【０１０８】
実施例５（アミド化工程）
ｎ−ブチルアミンに代えてｎ−デシルアミンを用いる以外、実施例１と同様に反応を行ったところ、Ｎ−ｎ−デシル−プロピオール酸アミドの収率は８０％であり、Ｎ−ｎ−デシル−プロピオール酸アミドと三重結合へアミンが付加した副生物との比率は８：１（重量比）であった。
【０１０９】
実施例６（エステル化工程、アミド化工程およびヨウ素化工程の組合わせ）
撹拌装置および還流冷却器を備えた１００ｍｌのコルベンに、プロピオール酸５ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物２．０３ｇ（０．１５当量）、メタノール３７．５ｍｌを入れ、メタノールが穏やかに還流する温度で５時間撹拌した。
得られた反応混合液を室温まで冷却し、この混合液を、水７５ｍｌとｎ−ブチルアミン７．０５ｇとの混合液に０±３℃で徐々に滴下し、１時間撹拌した。その後、この反応混合液にヨウ化カリウム１１．８５ｇを添加して溶解し、メタノール１１２．５ｍｌ、１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液６６．４２ｇを、順次、０±３℃で徐々に滴下し、３０分間撹拌した。反応混合液に水１００ｍｌを加えて、さらに１時間撹拌した。析出した白色結晶を濾取し、水洗、乾燥してＮ−ｎ−ブチル−３−ヨードプロピオール酸アミド１３．０８ｇを得た（プロピオール酸からの一貫収率７３％）。
【０１１０】
実施例７
撹拌装置及び還流冷却器を備えた１００ｍｌコルベンにプロピオール酸５ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物２．０３ｇ、メタノール３７．５ｍｌを入れ、メタノールが穏やかに還流する温度で５時間撹拌した。得られた反応混合液を０℃以下にまで冷却し、水７５ｍｌを０℃以下で滴下した。混合液にｎ−ブチルアミン７．０５ｇを０±３℃で徐々に滴下し、１時間撹拌した。その後、この反応混合液にヨウ化カリウム１１．８５ｇを添加して溶解し、メタノール１１２．５ｍｌ、１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液６６．４２ｇを、順次、０±３℃で徐々に滴下し、３０分間撹拌した。反応混合液に水１００ｍｌを加え、さらに１時間撹拌した。析出した白色結晶を濾取し、水洗、乾燥してＮ−ｎ−ブチル−３−ヨードプロピオール酸アミド１３．０１ｇを得た（プロピオール酸からの一貫収率７３％）。
【０１１１】
実施例８
ｎ−ブチルアミンに代えてｎ−ヘキシルアミンを用いる以外、実施例６と同様に反応を行ったところ、プロピオール酸からＮ−ｎ−ヘキシル−３−プロピオール酸アミドへの一貫収率は６８％であった。
【０１１２】
実施例９
ｎ−ブチルアミンに代えてｎ−デシルアミンを用いる以外、実施例６と同様に反応を行ったところ、プロピオール酸からＮ−ｎ−デシル−３−ヨードプロピオール酸アミドへの一貫収率は６４％であった。
【０１１３】
実施例１０
（１）エステル化工程
撹拌装置および還流冷却器を備えた１００ｍｌのコルベンにプロピオール酸５ｇ、パラトルエンスルホン酸一水和物２．０３ｇ（０．１５当量）、メタノール３７．５ｍｌを入れ、メタノールが穏やかに還流する温度で５時間撹拌した。反応混合液に水１００ｍｌを加えた後、ジクロロメタン１００ｍｌにより３回抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去することにより、プロピオール酸メチル４．９２ｇを得た（収率８２％）。
【０１１４】
（２）アミド化工程
上記エステル化工程で得られたプロピオール酸メチル６ｇ、メタノール４０ｍｌおよび水８０ｍｌの混合溶液に、ｎ−ブチルアミン７．０５ｇ（１．３５当量）を０±３℃で徐々に滴下し、１時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタンによる抽出に供し、抽出液を乾燥、濃縮して、微黄色の残渣を得た。この残渣をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、Ｎ−ｎ−ブチル−プロピオール酸アミドの収率は９４％であり、Ｎ−ｎ−ブチル−プロピオール酸アミドと三重結合へアミンが付加した副生物との割合は２３：１（重量比）であった。
【０１１５】
（３）ヨウ素化工程
上記アミド化工程で得られたＮ−ｎ−ブチル−プロピオール酸アミド８．０ｇ、メタノ−ル１６０ｍｌ、水８０ｍｌの混合溶液に、ヨウ化カリウム１２．７３ｇ（１．２当量）を溶解させ、混合液に１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液６９．３８ｇ（１．７５当量）を０±３℃で徐々に滴下し、３０分間撹拌した。反応混合液に水１１０ｍｌを０±３℃で加え、さらに３０分間撹拌した。析出した白色結晶をガラスフィルターで濾過し、水洗、乾燥してＮ−ｎ−ブチル−３−ヨードプロピオール酸アミド１３．１６ｇを得た（収率８２％）。
【０１１６】
実施例１１
（１）酸化工程
無水クロム酸２８．８ｇを水４０ｍｌに溶解し、この溶液に１０℃以下で硫酸４６ｇを徐々に滴下した。滴下終了後、水６０ｍｌを加えて希釈し、クロム酸混液を調製した。
【０１１７】
プロパルギルアルコール１１．２ｇとメチルエチルケトン２４０ｍｌとの混合液に、上記クロム酸混液を５℃以下で徐々に滴下し、そのまま１５時間攪拌した。反応終了後、有機層を分液し、水２４ｍｌで２回洗浄した。溶媒を減圧下に留去し、得られた濃縮残渣にメタノール１００ｍｌを加えて十分に混合し、さらに減圧下で溶媒を留去した。
【０１１８】
（２）エステル化工程
得られた濃縮残渣にメタノール１００ｍｌ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物４．８３ｇを加え、メタノールが穏やかに還流する温度で５時間撹拌した。
【０１１９】
（３）アミド化工程
得られた反応混合液を室温まで冷却し、水１８０ｍｌとｎ−ブチルアミン１６．７８ｇとの混合液を０±３℃で徐々に滴下し、１時間撹拌した。
【０１２０】
（４）ヨウ素化工程
得られた反応混合液にヨウ化カリウム２８．２０ｇを加えて溶解させ、メタノール２７０ｍｌ、１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液１５８．０８ｇ、水２４０ｍｌを、順次、０±３℃で徐々に滴下し、１時間撹拌した。析出した白色結晶を濾取し、水洗、乾燥してＮ−ｎ−ブチル−３−ヨードプロピオール酸アミド３１．１３ｇを得た（プロパルギルアルコールからの一貫収率６２％）。
【０１２１】
実施例１２
（１）酸化工程
無水クロム酸２８．８ｇを水４０ｍｌに溶解し、この溶液に１０℃以下で硫酸４６ｇを徐々に滴下した。滴下終了後、水６０ｍｌを加えて希釈し、クロム酸混液を調製した。
【０１２２】
プロパルギルアルコール１１．２ｇをメチルエチルケトン２４０ｍｌに溶解した混合液に、上記クロム酸混液を５℃以下で徐々に滴下し、１５時間撹拌した。反応終了後、有機層を分液し、水２４ｍｌで２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去したところ、僅かに着色した濃縮残渣を得た。濃縮残渣を減圧下に蒸留し、プロピオール酸１１．６ｇを得た（収率８２％、沸点７２〜７４℃／４０ｍｍＨｇ）。
【０１２３】
（２）エステル化工程
撹拌装置および還流冷却器を備えた１００ｍｌのコルベンに、上記酸化工程で得られたプロピオール酸５ｇ、パラトルエンスルホン酸一水和物２．０３ｇ（０．１５当量）、メタノール３７．５ｍｌを入れ、メタノールが穏やかに還流する温度で５時間撹拌した。反応混合液に水１００ｍｌを加えた後、ジクロロメタン１００ｍｌにより３回抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去することにより、プロピオール酸メチル４．９２ｇを得た（収率８２％）。
【０１２４】
（３）アミド化工程
上記エステル化工程で得られたプロピオール酸メチル６ｇ、メタノール４０ｍｌおよび水８０ｍｌの混合溶液に、ｎ−ブチルアミン７．０５ｇ（１．３５当量）を０±３℃で徐々に滴下し、１時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタンによる抽出に供し、抽出液を乾燥、濃縮して、微黄色の残渣を得た。この残渣をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、Ｎ−ｎ−ブチル−プロピオール酸アミドの収率は９４％であり、Ｎ−ｎ−ブチル−プロピオール酸アミドと三重結合へアミンが付加した副生物との割合は２３：１（重量比）であった。
【０１２５】
（４）ヨウ素化工程
上記アミド化工程で得られたＮ−ｎ−ブチル−プロピオール酸アミド８．０ｇ、メタノ−ル１６０ｍｌおよび水８０ｍｌの混合溶液に、ヨウ化カリウム１２．７３ｇ（１．２当量）を溶解させ、混合液に１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液６９．３８ｇ（１．７５当量）を０±３℃で徐々に滴下し、３０分間撹拌した。反応混合液に水１１０ｍｌを０±３℃で加え、さらに３０分間撹拌した。析出した白色結晶をガラスフィルターで濾過し、水洗、乾燥してＮ−ｎ−ブチル−３−ヨードプロピオール酸アミドを１３．１６ｇ得た（収率８２％）。