(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
膀胱の増強移植による膀胱の拡張又は置換移植による膀胱の置換における骨の鉱物化に対する障害の予防的処置のための、ジホスホン酸類又は生理的に適合し得るその塩類若しくはエステル類を含む医薬であって、移植の、前、その間、その後に用いるための、ジホスホン酸類又は生理的に適合し得るその塩類若しくはエステル類を含む医薬。
【請求項２】
ジホスホン酸若しくは生理的に適合し得るその塩あるいはジホスホン酸類又は生理的に適合し得るその塩類若しくはエステル類の組み合わせを用いることを特徴とする、請求項１記載の医薬。
【請求項３】
イバンドロナート、エチドロナート、クロドロナート、リセドロナート、パミドロナート、ゾレドロナート、インカンドロナート、チルドロナート、ネリドロナート、オルパドロナート、EB−1053、YH 529及び／又はアレンドロナートを含むことを特徴とする、請求項１又は２記載の医薬。
【請求項４】
イバンドロナート又は生理学的に許容し得るその塩若しくはエステルを、活性物質含量0.05〜2000mgを有する注射液として用いる、請求項３記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
本発明は、増強移植による膀胱の拡張手術又は置換移植による膀胱の置換後に、起こり得るが、しばしば手術後何年も現れない後遺症の予防的処置のためのジホスホン酸又は生理的に適合し得るその塩若しくはエステルの使用に関する。
多様な理由のために、膀胱の拡張（膀胱増強移植）又はそれの交換（膀胱置換移植）を必要とすることがあるかもしれない。現在、この外科的介入は、一般的に、小腸又は胃組織の多様なセグメントで拡張又は置換移植として実施される。
幼児期及び青年期での拡張移植のための最も頻繁な適用は、膀胱を空にする機能障害を有する患者（二分脊椎、開存性であるか、又は閉鎖の分裂現象を有する子供）に関し、患者は、しばしば、膀胱を空にする障害に加えて、つらさが変化する腎不全を有する。最近の研究は、膀胱に小腸の挿入物又は小腸による膀胱の完全な置換を有する子供たちが、体高において、20〜50％の顕著な成長減少を有することを示している（参照:A.R.Mundy,D.E.Nurse:Calcium balance,growth and skeletal meneralisation in patients with cyctoplasties.Br.J.Urol.69;257−259,1992 and K.E.Wagstaff,C.R.J.Woodhouse,P.G.Duffy,P.G.Ransley:Delayed linear growth in Children after enterocystoplasty.Br.J.of Urol.69;314−317,1992）。
幼児期及び青年期の間に膀胱拡張移植後の成長に対する障害が、近年ますます観察され、根底にある疾患及び増強のために用いられる小腸セグメントの選択の両方に基づいている。
膀胱への小腸の挿入の後の骨の鉱物化に対する障害は、腎機能が損なわれてないときでも、成人にも起こる（W.F.Whitemore and R.F.Gittes（1983）,J.Urol,129,494−498）。しかし、成長し終わらず、腎不全を有する患者は、特に危険な状態にある群である。
この疑いもない多重な問題の１つの原因は、骨システムにその後の損傷を伴う再吸収性過塩素血症性アシドーシス（resorptive hyperchloraemic acidosis）（M.O.Koch and W.S.McDougal（1985）,Surgery 98,561）であり得た。
現在、中和のための重炭酸ナトリウムは、膀胱拡張又は置換移植の間に、アシドーシス及びそれの有害な結果の発生を防ぐために、手術後に投与される。しかし、アシドーシスは、膀胱拡張又は膀胱置換移植の後、一部の患者にのみに起こるので、アルカリ治療は、手術の該後遺症を避ける一般方法としては不適切である。更に、膀胱拡張又は置換移植は、比較的新しい尿−排出プロセスであり、徹底的にまだ調査されていない危険及び機構を有する。
本発明の目的は、腎不全を有するか、又は有しない患者、成人及び子供の両方に適切な、膀胱拡張又は膀胱置換移植からの損傷を防止するための有効な処置を提案することである。予想外にも、骨システムでの後遺症（それは、しばしば増強又は置換移植の後に、起こるのに何年もかかる）は、もし患者が手術の前、間、及び／又は後にジホスホン酸又は生理的に適合し得るその塩若しくはエステルが与えられるならば、防止されるか、又は減少することが見出された。治療は、手術の後又は抗生物質の投与が終った後直ちに開始することができる。
本発明によれば、少なくとも１種のジホスホン酸又は生理的に適合し得るその塩が、投与される。別の方法として、多くのジホスホン酸類又は生理的に適合し得るその塩類は、組み合わせて投与されることができる。
用いるための好適な群は、イバンドロナート、エチドロナート、クロドロナート、リセドロナート、パミドロナート、ゾレドロナート、インカンドロナート、チルドロナート、ネリドロナート、オルパドロナート、EB−1053（［１−ヒドロキシ−３−（１−ピロールインジニル）−プロピリデン］ビス−ホスホナート）、YH  529（［１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−（1,2−ａ）ピリジン−３−イルエチリデン］ビス−ホスホナート）又はアレンドロナートである。原理的に、使用は、他のジホスホン酸類又は生理的に適合し得るその塩類若しくは生理的に適合し得るそのエステル類から調製できる。
イバンドロン酸（１−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノプロピリデン−1,1−ジホスホン酸又は生理的に適合し得るその塩類は、特に好適である。
カルシウム代謝疾患の治療のためのジホスホン酸は、知られている。それらを含む医薬品が、過カルシウム血症の治療のために、更に、骨転移から生じる腫瘍骨変性又は骨粗鬆症の治療のために用いられる。
骨代謝障害の予防的治療のための膀胱増強又は膀胱置換の、前、間及び／又は直後での本発明による使用は、手術をする泌尿器科専門医には自明でなかった。問題の患者は新しい群であり、予防的又は治療的にジホスホン酸により治療される。
ジホスホナート類は、液体、固形物として、エアゾール形態で経口的に、経腸的に、局所的に、非経口的に、経皮的に、経鼻的に、経肺的に又は直腸的にすべて慣用の非毒性の薬学的に許容し得る賦形剤、補助剤及び添加剤中で、投与されることができる。用語「非経口的」は、皮下、静脈内及び筋内投与又は注入物を含む。適用の経口形態は、例えば錠剤、カプセル、糖衣錠、シロップ、溶液、懸濁液、エマルション、エリキシルなどであり得、以下の群、例えば香味料、甘味料、色素又は保存剤からの一つ以上の添加物を含む。錠剤、カプセル、糖衣錠などを製造するのに適切な、非毒性の薬学的に許容し得る賦形剤と一緒に活性成分を含んでいる適用の経口形態は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；デンプン、マンニトール、メチルセルロース、滑石、高分散性のケイ酸、ステアリン酸のような高分子量脂肪酸、落花生油、オリーブ油、パラフィン、ミグリオール（miglyol）、ゼラチン、寒天、ステアリン酸マグネシウム、密蝋、セチルアルコール、レシチン、グリセリン、動物若しくは植物脂肪又はポリエチレングリコールのような固形の高分子ポリマーである。錠剤、カプセル、糖衣錠などは、胃の望ましくない副作用を防ぐか、又は胃腸管の生体吸収を遅らせ、したがって、作用の持続期間を引き伸ばすために、例えばステアリン酸モノグリセリル又はステアリン酸ジグリセルの適切な被覆で与えられることができる。好適な注射媒体は、安定剤及び必要ならば可溶化剤を含む、無菌の注射可能な水性若しくは油性溶液又は懸濁液である。水、等張食塩水液、1,3−ブタンジオール、オレイン酸のような脂肪酸、モノ−、及びジグリセリド、又は、ミグリヨールは、そのような添加物の例である。直腸投与は、カカオバター脂又はポリエチレングリコールのような常温で固体、かつ直腸温で液体であるいかなる適切な非−刺激性添加剤を介してであることができる。通常の製薬的賦形剤は、エアロゾル形態において用いることができる。通常の医薬品添加物を有する、クリーム、チンキ剤、ゲル、溶液又は懸濁液は、外用適用のためにある。
本発明の注射液としての使用のイバンドロナートは、0.05〜2000mgの比率で活性物質を含む。本発明の他のジホスホン酸塩の注射液のための活性物質の含量は、イバンドロナートに対するそれらの効力に従い変化する。
病床及び薬の目的（予防及び／又は治療）に従い、ジホスホン酸は毎日又は間欠的に周期的に用いられることができる。
毎日の静脈内等価用量は、好適には0.1〜100μg/kgイバンドロナートである。本発明の全ての他のジホスホナートの用量は、イバンドロナートに対するそれらの効力に依存するであろう。
他の形態が用いられるとき、用量は、適用の形態の生物学的利用可能性により調節されねばならない。
本発明は、今、示された実施態様に関して説明される。
例１
増強移植後の骨減少症の発生の前のジホスホホナート類の予防効果
12匹の雌のSprague−Dawleyラット（６〜８週令、約80〜100kg体重）の群を、胃及び回腸増強移植で準備し、12匹の動物をダミ−手術した（dummy−operated）。同時に、24匹の動物を、排除されたシグマ因子で増強し、無作為に二つの群に分け、一つの群は、0.9％NaCl（対照）を与え、そして他の群は毎日20μP/kgまでの用量で水溶液の形態でイバンドロン酸を皮下適用で与えた。増強移植の手術の相関位置は、Lauvetzらにならった（J.Urol.154:899−902,1995）。試験期間は、４ヵ月であり、ヒトの生活の約４年に相当した（E.Grimm,Amer,J.Dis.7:17−20,1962）。
毎月の放射線物質による骨の密度測定（DEXA）は、対照群と比較して回腸−拡張群の腰椎での統計的に顕著な鉱物化欠損（ｐ＜0.01）を示し、イバンドロナートなしの胃及びシグマ因子群での欠損に対する傾向を示した。イバンドロナートで処置されたシグマ因子群において、骨量の減少は無かった。
例２
慢性の腎臓不全（CNI）を誘導するために、24匹のラットを、Kleinknechtらにならって、6/5の腎摘出に付した（contr.Nephrol.60:27−38,1988）。12匹の他の群をダミー手術した。
ａ）12匹のダミー手術された動物に0.9％NaClを毎日皮下的に与えた。
ｂ）CNIを有する12匹の動物に、同様に0.9％NaClを毎日皮下的に与えた。
ｃ）CNIを有する12匹の他の動物に、毎日20μP/kgまでの用量で水溶液の形態でイバンドロン酸を与えた。
DEXAによる腰椎の骨密度測定は、以下の結果を与えた：
0003566306.tif 000002
例３
結果の診療的適切性を増大させるために、例２の試験方法を、慢性の腎臓不全を有するラットに繰り返した。この試験の組み合わせは、尿輸送の障害（還流又は閉塞）の存在によりあらかじめ損傷された膀胱は、二次的な結果として腎臓不全に導くヒトでの頻繁な状況に基づいている。腎臓不全は、それ自体、骨の鉱物化での障害（腎性の骨障害）をもたらし、その結果、更に小腸のセグメントを用いる膀胱拡張移植の必要は、妨害された鉱物化の危険を更に増大させることが知られている。腎臓不全は、5/6腎摘出手術（例２と比較せよ）により誘導される。
他の試験方法は、例１のようであった。
結果：
CNIの骨減少効果は、胃−腸のセグメントを用いる増強によって、かなり強められたことが見出された。前の通り、骨質量の減少は、イバンドロナートの投与によって防止された。