(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶質セフジトレン  ピボキシルとショ糖脂肪酸エステルとを含んでなる医薬組成物であって、非晶質セフジトレン  ピボキシルを含有する粒子をその粒子状態を維持したままショ糖脂肪酸エステルと混合または湿式造粒してなる、医薬組成物。
【請求項２】
ショ糖脂肪酸エステルをセフジトレン  ピボキシル１００ｍｇ力価相当量に対し、０．１〜１００ｍｇ含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
薬学上許容される水溶性高分子を更に含んでなる、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、およびヒドロキシプロピルセルロースから選択される１種または２種以上の水溶性高分子である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
高分子をセフジトレン  ピボキシル１００ｍｇ力価相当量に対し、１〜１００ｍｇ含有する、請求項３または４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
１種以上の薬学上許容される添加剤を更に含んでなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、経口吸収性が改善された抗菌性医薬組成物に関し、更に詳細には、非晶質セフジトレン  ピボキシルを含んでなる抗菌性医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
抗菌性化合物であるセフジトレン（Ｃｅｆｄｉｔｏｒｅｎ）は式（Ａ）：
【化１】
0003546208.tif 000002
で表されるセフェム化合物である。その化学名は、（＋）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エテニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸である。この化合物は特公平３−６４５０３号公報（特許文献１）において、７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−〔２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体、シス異性体）の化学名で記載されている。
【０００３】
このセフェム化合物の経口投与時の消化管吸収性（以下、この意味で単に「経口吸収性」ということがある）を高めることを目的として、そのセフェム化合物の２位カルボン酸基がピバロイルオキシメチル基でエステル化させてあるセフジトレンのピバロイルオキシメチルエステルはセフジトレン  ピボキシル（Ｃｅｆｄｉｔｏｒｅｎ  Ｐｉｖｏｘｉｌ）と呼ばれる。このプロドラック化合物は、式（Ｂ）：
【化２】
0003546208.tif 000003
で表わされ、その化学名は（−）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エテニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸  ２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチルエステルである。このエステル化合物は酸型の元の薬物と比較して高い経口吸収性を示し得るものと一般に考えられている。しかしながら、セフジトレンのエステル化は必ずしも満足し得る程度に経口吸収性の増強または向上をもたらさなかった。
【０００４】
セフジトレン  ピボキシルの経口吸収性を向上させるべく、シクロデキストリン、あるいは水溶性のセルロース系高分子誘導体であるヒドロキシプロピルセルロースをセフジトレン  ピボキシルに配合した製剤が提案された（特公平６−７８２３４号公報（特許文献２）および特開平７−１７８６６号公報（特許文献３））。しかしながらセフジトレン  ピボキシルへのシクロデキストリンの添加はセフジトレン  ピボキシルに由来の苦味を非常に増強させることになり、またヒドロキシプロピルセルロースの添加により得られる錠剤または顆粒剤の製剤が嵩高くなって服用しづらくなるという問題が生じた。
【０００５】
これらの問題を解決すべく、水溶性カゼイン塩をセフジトレン  ピボキシルに配合した製剤が近年に提案された（特許第２８３１１３５号公報（特許文献４））。しかしながら、カゼインが牛乳由来のタンパク質であるため、牛乳アレルギーを有する患者への投与はできなかった。
【０００６】
このように、セフジトレン  ピボキシルを患者に安全に投与することが可能で、かつその薬効を期待するに十分な経口吸収性を確保する製剤が求められていた。
【０００７】
一方、難溶性薬物の経口吸収性を向上させる手段として、難溶性薬物を高分子基剤および非イオン性界面活性剤の存在下で非晶質化してなる固体組成物がＷＯ９６／１９２３９号公報（特許文献５）に開示されている。上記組成物は液体に分散したときに薬物の非晶質が維持され、イヌに経口投与した場合の最高血中濃度（Ｃｍａｘ）および血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）の増大が図られること、すなわち、経口吸収性の向上が図られることが記載されている。しかし、即効性の指標となる最高血中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）の短縮は達成されていない。また、開示された固体組成物は、薬物、高分子基剤、および非イオン性界面活性剤が分子状態で混合していること、すなわち、固体分散体の状態であることが大きな特徴である。更にまた、このような製剤を製造するために噴霧乾燥法が使用されているが、噴霧乾燥法においてはジクロロメタン等の溶媒を使用する場合があり、その際には環境対策や安全性確保が必要となる。
【０００８】
また、特許第３２９０９７０号公報（特許文献６）には難溶性薬物の経口吸収性を向上させる手段として難溶性ＮＳＡＩＤｓと水溶性高分子基剤と非イオン性界面活性剤とを含有する固形製剤が開示され、その特徴として、難溶性ＮＳＡＩＤｓが結晶の形態であることが挙げられている。
【０００９】
更に、ＷＯ９９／３４８３２号公報（特許文献７）には結晶学的に安定な非晶質セファロスポリン組成物とその製造法が開示され、セファロスポリンを非晶質化することにより経口吸収性の改善が図られることが開示されている。また、特開２００１−１３１０７１号公報（特許文献８）には非晶質セフジトレン  ピボキシルの製造法が開示され、セフジトレン  ピボキシルを非晶質化することにより経口吸収性の改善が図られることが開示されている。更に、ＷＯ０２／８７５８８号公報（特許文献９）にはセフジトレン  ピボキシル結晶に有機高分子を混合し、粉砕して非晶質組成物を製造する方法が開示されている。
【００１０】
【特許文献１】
特公平３−６４５０３号公報
【特許文献２】
特公平６−７８２３４号公報
【特許文献３】
特開平７−１７８６６号公報
【特許文献４】
特許第２８３１１３５号公報
【特許文献５】
ＷＯ９６／１９２３９号公報
【特許文献６】
特許第３２９０９７０号公報
【特許文献７】
ＷＯ９９／３４８３２号公報
【特許文献８】
特開２００１−１３１０７１号公報
【特許文献９】
ＷＯ０２／８７５８８号公報
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、本発明者らが確認したところ、セフジトレン  ピボキシルの結晶を十分に懸濁させた懸濁液は非晶質の懸濁液と比較してイヌにおける経口吸収性が著しく低かった。このため特許第３２９０９７０号公報に開示された方法はセフジトレン  ピボキシルには実用上適用できないことが分かった。その一方で、非晶質セフジトレン  ピボキシルは溶液中で結晶に変化しやすいことから、非晶質セフジトレン  ピボキシルを含んでなる抗菌性医薬組成物については依然として改良の余地があるといえる。
【００１２】
すなわち本発明は、患者に安全に投与することが可能であり、かつセフジトレン  ピボキシルの濡れ性を改善するだけでなく、経口吸収性の高い非晶質粒子を液体中で長時間維持することにより消化管からの吸収性がより改善されたセフジトレン  ピボキシル製剤の提供をその目的とする。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は今般、非晶質セフジトレン  ピボキシルをショ糖脂肪酸エステルと単に混合することにより、非晶質セフジトレン  ピボキシルの結晶化が抑制されることを見いだした。本発明者等はまた、非晶質セフジトレン  ピボキシルとショ糖脂肪酸エステルとの物理的混合物を含んでなる固形組成物が、吸収性および即効性に優れていることを確認した。非晶質化した薬物を製剤化するに当たって、有効成分を単に混合した製剤は固体分散体やシクロデキストリン等との可溶性複合体よりも吸収性および即効性において劣ると認識されていたことから、この事実は驚くべきものであった。
【００１４】
すなわち本発明は、非晶質セフジトレン  ピボキシルとショ糖脂肪酸エステルとを含んでなる医薬組成物であって、非晶質セフジトレン  ピボキシルを含有する粒子をその粒子状態を維持したままショ糖脂肪酸エステルと混合または湿式造粒してなる医薬組成物を提供するものである。
【００１５】
本発明による医薬組成物によれば、非晶質セフジトレン  ピボキシルの非晶質の状態を長期にわたって維持することができ、セフジトレン  ピボキシルの経口吸収性および即効性に優れている点で有利である。本発明による医薬組成物はまた、濡れ性に優れていることから水溶液に対する高い分散性や溶出性が期待できる。本発明による医薬組成物は、非晶質セフジトレン  ピボキシルを含有する粒子をショ糖脂肪酸エステル等と単純に混合することにより製造でき、製剤化工程において溶媒が不要であることから、製造操作が簡便で、かつ安全面および環境面でも問題がない点で有利である。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明による医薬組成物において、非晶質セフジトレン  ピボキシルは粒子内に存在し、ショ糖脂肪酸エステルはその粒子外に存在する。このような粒子としては非晶質セフジトレン  ピボキシルから実質的になる粒子や、非晶質セフジトレン  ピボキシルと、ショ糖脂肪酸エステル以外の１種以上の薬学上許容される添加剤（例えば、水溶性高分子）との混合物から構成された粒子が挙げられる。
【００１７】
非晶質セフジトレン  ピボキシルを含有する粒子は市販されているものを使用しても、公知の方法に従って製造したものを使用してもよい。非晶質セフジトレン  ピボキシルから実質的になる粒子は特公平３−６４５０３号公報に記載される方法に従って製造できる。非晶質セフジトレン  ピボキシルから実質的になる粒子はまた、例えば、セフジトレン  ピボキシル溶液を低溶解性有機溶媒で沈殿することにより、セフジトレン  ピボキシルの酢酸エチル溶液をイソプロピルエーテルで沈殿することにより、セフジトレン  ピボキシル溶液を噴霧乾燥することにより、セフジトレン  ピボキシル溶液を凍結乾燥することにより、あるいは結晶セフジトレン  ピボキシルを粉砕することにより、製造することができる。このような粒子の製造にあたっては特開２００１−１３１０７１号公報を参照できる。非晶質セフジトレン  ピボキシルと水溶性高分子との均質混合物から構成された粒子は、例えば、セフジトレン  ピボキシルと水溶性高分子とを共沈殿させることにより製造することができる。このような粒子の製造に当たっては、ＷＯ９９／３４８３２号公報を参照できる。
【００１８】
本発明による医薬組成物に添加されるショ糖脂肪酸エステルは、市販されているものから選択して使用できる。
【００１９】
ショ糖脂肪酸エステルは、薬学上許容され、かつ非晶質セフジトレン  ピボキシルの非晶質維持期間を延長するものであればその種類は特に限定されないが、ＨＬＢ値が高い親水性のものが好ましく、例えば、ＨＬＢ値が１０以上のもの、好ましくはＨＬＢ値が１１〜２０のものを用いることができる。ＨＬＢ値は日本油化学協会編「基準油脂分析試験法」（１９７１）に準じて算出することができる。ショ糖脂肪酸エステルは、１種または必要に応じて２種以上を混合して使用することができる。
【００２０】
ショ糖脂肪酸エステルの配合量はセフジトレン  ピボキシル１００ｍｇ力価相当量に対して０．１〜１００ｍｇとすることができ、好ましくは０．１〜５ｍｇである。
【００２１】
本発明による医薬組成物は、好ましくは、薬学上許容される高分子を更に含んでいてもよい。薬学上許容される高分子をショ糖脂肪酸エステルとともに非晶質セフジトレン  ピボキシルを含有する粒子に添加することにより非晶質セフジトレン  ピボキシルの非晶質維持期間を著しく延長することができる。
【００２２】
本発明による医薬組成物に添加できる薬学上許容される高分子は、市販されているものから選択して使用できる。
【００２３】
高分子は非晶質セフジトレン  ピボキシルの非晶質維持期間の延長を阻害しないもの、あるいは非晶質維持期間をより延長させるものであればその種類は特に限定されないが、好ましくは薬学上許容される水溶性高分子を使用できる。
【００２４】
使用できる高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）が挙げられ、好ましくは、ＨＰＭＣ、ＭＣ、およびＨＥＣである。高分子は１種または必要に応じて２種以上を混合して使用することができる。
【００２５】
非晶質セフジトレン  ピボキシルを含有する粒子への高分子の配合量はセフジトレン  ピボキシル１００ｍｇ力価相当量に対して１〜１００ｍｇとすることができ、好ましくは１〜５０ｍｇである。
【００２６】
本発明による医薬組成物は、非晶質セフジトレン  ピボキシルを含有する粉体または粒体をショ糖脂肪酸エステルおよび場合によっては薬学上許容される高分子および／または１種以上の薬学上許容される添加剤中に粒子を維持したまま存在させた混合物または湿式造粒物であることを特徴とする。すなわち本発明による医薬組成物は、有効成分をショ糖脂肪酸エステルを含む他の成分中に分子レベルで分散させた混合物、例えば、有効成分およびショ糖脂肪酸エステルを含む他の成分を溶媒に溶解させ、次いで溶媒を留去することにより得られた固体分散体、とは区別される。本発明による医薬組成物は、例えば、▲１▼粉体または粒体の各種成分をそのまま混合することによって、▲２▼固形状の各種成分を解砕しながら混合することによって、あるいは▲３▼有効成分以外の結合剤等を溶媒（例えば精製水）に溶解して得られた結合液を、有効成分を含む粉末混合物に加えて湿式造粒することによって、製造することができる。
【００２７】
本発明による医薬組成物は、薬剤として経口投与に適した種々の剤形に処方することができる。経口投与に適した製剤としては、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤が挙げられる。経口投与に適した製剤は、賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、潤滑剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤などの通常使用される１種以上の薬学上許容される添加剤を用いて常法により製造することができる。
【００２８】
医薬組成物中におけるセフジトレン  ピボキシルの含有量はその剤形に応じて異なるが、全組成物中５〜９０重量％、好ましくは１０〜８０重量％とすることができる。細菌による感染症などの治療および予防のための投与量は、用法、患者の年齢、性別、症状の程度などを考慮して適宜決定されるが、通常成人１日当り約３００〜８００ｍｇ程度とするのがよく、これを１日１回または数回に分けて投与することができる。
【００２９】
【実施例】
以下の例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
【００３０】
参考例１〜５および実施例１〜５
表１に示す配合比率で非晶質セフジトレン  ピボキシルを含有する粒子と界面活性剤とを混合して均一な粉末混合物を得た。
【００３１】
なお、実施例で使用した非晶質セフジトレン  ピボキシルを含有する粒子は、ＷＯ９９／３４８３２号公報に従って、セフジトレン  ピボキシルと水溶性高分子とを共沈殿させることにより製造した。
【００３２】
【表１】
0003546208.tif 000004
試験例１
非晶質セフジトレン  ピボキシルの懸濁濃度が１０ｍｇ／ｍＬであり、表１に示す組成比となるように各添加物を添加した懸濁液を調製した。具体的には、水３５０ｍＬあるいは水３５０ｍＬに各界面活性剤を溶解した水溶液を、３．５ｇ力価相当量の非晶質セフジトレン  ピボキシルに加え、懸濁液とした。調製した懸濁液について、非晶質維持期間を評価した。
【００３３】
非晶質維持期間は次のように測定した。すなわち、懸濁液を２５℃（気密）条件下で保存し、調製直後、１、２、３、５、７、１０、１４日後にサンプリングした。サンプリングした懸濁液を遠心分離し、残渣を減圧乾燥したものについて、粉末Ｘ線回折測定を行った。結果を表２に示す。
【００３４】
【表２】
0003546208.tif 000005
ショ糖脂肪酸脂肪酸エステル以外の界面活性剤では、非晶質セフジトレン  ピボキシルの結晶化が促進されているのに対し、ショ糖脂肪酸エステルでは、非晶質維持期間が延長された。
【００３５】
実施例６〜１３
表３に示す配合比率で非晶質セフジトレン  ピボキシルを含有する粒子と界面活性剤と高分子とを混合して均一な粉末混合物を得た。
【００３６】
【表３】
0003546208.tif 000006
試験例２
非晶質セフジトレン  ピボキシルの懸濁濃度が１０ｍｇ／ｍＬであり、表３に示す組成比となるように各添加物を添加した懸濁液を調製した。具体的には、水３５０ｍＬにショ糖脂肪酸エステル（ＤＫエステルＳＳ）および各高分子を溶解し、この水溶液を３．５ｇ力価相当量の非晶質セフジトレン  ピボキシルに加え、懸濁液とした。調製した懸濁液について、非晶質維持期間を評価した。
【００３７】
非晶質維持期間は次のように測定した。すなわち、懸濁液を２５℃（気密）条件下で保存し、調製直後、１、２、３、５、７、１０、１４日後にサンプリングした。サンプリングした懸濁液を遠心分離し、残渣を減圧乾燥したものについて、粉末Ｘ線回折測定を行った。結果を表４に示す。
【００３８】
【表４】
0003546208.tif 000007
ショ糖脂肪酸エステルは僅か０．１ｍｇの添加により非晶質維持期間の延長が認められた。また、各高分子の添加により、非晶質維持期間の更なる延長が認められた。
【００３９】
参考例６、７および実施例１４
表５に示す配合比率で錠剤を製造した。参考例６においては結合剤、参考例７においてはヒドロキシプロピルメチルセルロース、実施例１４においてはショ糖脂肪酸エステルとヒドロキシプロピルメチルセルロースを、それぞれ精製水に溶解し、結合液を得た。次いで残りの成分の粉末混合物に適量の上記結合液を加え、常法により湿式造粒した後、精製水を留去して顆粒を得た。この顆粒２００ｍｇを圧縮成型し、両面が平らな錠剤を得た。
【００４０】
【表５】
0003546208.tif 000008
試験例３
参考例６、７、実施例１４で得た錠剤について濡れ性を評価した。得られた錠剤に水１０μＬを滴下し、水滴が完全に錠剤中に吸収されるまでの時間を測定した。結果を表６に示す。
【００４１】
【表６】
0003546208.tif 000009
カゼインナトリウムおよびショ糖脂肪酸エステルを含有しない錠剤（参考例７）と比較し、カゼインナトリウムを含有する錠剤（参考例６）は水の浸透時間が速くなった。さらに、ショ糖脂肪酸エステルを含有する錠剤（実施例１４）は、カゼインナトリウムを含有する錠剤よりも顕著に水の浸透時間が短縮された。本発明による組成物は従来の濡れ性改善方法よりも顕著に濡れ性を改善することが判明した。
【００４２】
試験例４
参考例６および実施例１４で得た顆粒について、ヒトにおける経口吸収性を評価した。すなわち、健常成人２４名によるクロスオーバー試験を実施した。顆粒１０００ｍｇを絶食下、水１５０ｍＬで服用し、所定時間後に採血、ＨＰＬＣで血中濃度を測定した。結果を表７および８並びに図１に示す。
【００４３】
【表７】
0003546208.tif 000010
【表８】
0003546208.tif 000011
従来の経口吸収性が向上した顆粒（参考例６）と比較し、本発明による組成物（実施例１４）は最高血中濃度（Ｃｍａｘ）および血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）が増大、最高血中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）が短縮し、経口吸収性および即効性が顕著に向上した。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明による医薬組成物（実施例１４）および参考例６の組成物を健常成人に経口投与したときの血中セフジトレン濃度推移（ｎ＝２４の平均±Ｓ．Ｄ．）を示した図である。
【図１】
0003546208.tif 000012