(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラクチド／ε−カプロラクトン共重合体からなる生体内分解吸収性合成高分子のシートで、前記シートと異なる、脂肪族ポリエステル（ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリバレロラクトン及びそれらの共重合体）や、ポリエステルエーテル（ポリ−１，４−ジオキサノン−２−オン、ポリ−１，５−ジオキセパン−２−オン、エチレングリコール−前記脂肪族ポリエステル共重合体、プロピレングリコール−前記脂肪族ポリエステル共重合体）や、前記脂肪族ポリエステルとポリエステルエーテルとの共重合体からなる群から選ばれる生体内分解吸収性合成高分子からなる補強材をサンドイッチし、真空プレスにて一体成型してなる３層構造を有し、常温における貯蔵弾性率が１×１０７〜５×１０８（Ｐａ）であり、縫合強力が１．８９〜５．０ｋｇｆ／ｍｍであり、且つ、針付縫合糸を前記人工硬膜に貫通させ、該縫合糸を貫通部に保持させた後、ＪＩＳ  Ｌ１０９２ Ａ法に従い初期圧５０ｍｍＨｇ、６０分の条件で測定した該貫通部からの漏水率が、１．１％以下であることを特徴とする人工硬膜。
【請求項２】
常温における前記人工硬膜の損失弾性率と貯蔵弾性率との比が、損失弾性率／貯蔵弾性率＝０．０５〜０．２である請求項１に記載の人工硬膜。
【請求項３】
前記人工硬膜の引張破断強力が４〜２０ＭＰａ、１０％伸長時ヤング率が９〜４０ＭＰａであることを特徴とする請求項１に記載の人工硬膜。
【請求項４】
前記人工硬膜の曲げヒステリシスが０．０５〜１ｇｆｃｍ／ｃｍ、曲げ硬さが０．１〜２ｇｆｃｍ２／ｃｍであることを特徴とする請求項１に記載の人工硬膜。
【請求項５】
前記人工硬膜の破断時伸度が３０〜１５０％であることを特徴とする請求項１に記載の人工硬膜。
【請求項６】
前記人工硬膜の膜厚が５０〜８００μｍであることを特徴とする請求項１に記載の人工硬膜。
【請求項７】
前記生体内分解吸収性合成高分子のシートが、乳酸とカプロラクトンとの共重合体からなることを特徴とする請求項１に記載の人工硬膜。
【請求項８】
前記ラクチド／ε−カプロラクトン共重合体の共重合モル比率が、４０／６０〜６０／４０であることを特徴とする請求項１に記載の人工硬膜。
【請求項９】
前記補強材が、前記シートの共重合モル比率と異なる比率のラクチド／ε−カプロラクトン共重合体、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコール酸／ε−カプロラクトン共重合体、及び乳酸／グリコール酸共重合体からなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項１に記載の人工硬膜。
【請求項１０】
シート表面が均一である請求項１に記載の人工硬膜。
【請求項１１】
（１）ラクチド／ε−カプロラクトン共重合体（共重合モル比率４０／６０〜６０／４０）を溶媒に溶解させ、ろ過した後、キャストして風乾させ、真空乾燥してシートを得る工程と、
（２）前記シートと異なる生体内分解吸収性合成高分子からなる補強材を、工程（１）で得られたシートでサンドイッチした後、真空プレスにて一体成形して３層構造の人工硬膜を得る工程
よりなることを特徴とする請求項１に記載の人工硬膜の製造方法。
【請求項１２】
ラクチド／ε−カプロラクトン共重合体の分子量が１５万〜３０万である請求項１に記載の人工硬膜。
【請求項１３】
真空プレスを１２０〜１４０℃、１０〜５０Ｋｇ／ｃｍ２で行うことを特徴とする請求項１に記載の人工硬膜。
【請求項１４】
真空プレスを１２０〜１４０℃、１０〜５０Ｋｇ／ｃｍ２で行うことを特徴とする請求項１１に記載の人工硬膜の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、脳外科分野における硬膜欠損の補填に用いる人工硬膜及びその製造方法に関する。
【０００２】
背景技術
頭蓋骨と脳との間や脊髄を覆うように介在する硬膜は、主として脳、脊髄の保護と脳脊髄液の漏出を防止する機能を果たすが、脳神経外科領域における手術に関しては、欠損、拘縮等により補填する必要があり、従来はこれにヒト硬膜の凍結乾燥物が使用されてきた。
【０００３】
しかしながら、かかるヒト硬膜は製品の均一性や供給に難があり、またヒト硬膜を介したＣｒｅｕｔｚｆｅｌｔ−Ｊａｃｏｂ病感染の可能性の報告（脳神経外科；２１（２）、１６７ー１７０、１９９３）があり、１９９７年４月７日をもって使用禁止の通達が厚生省より出された。
【０００４】
かかる欠点を解消するものとして、例えば、シリコーンを素材とする人工硬膜が開発されたが、非分解性であるため体内に永久に残留し、周辺組織への慢性的な刺激源となって肉芽組織を肥大化させ、皮膜内出血を起こしやすいという症例が報告されてから使用されなくなった。
【０００５】
一方、生体内分解吸収性素材を用いた試みとして、コラーゲン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｖｏｌ．２５ ２６７−２７６，１９９１）やゼラチン（脳と神経；２１，１０８９−１０９８，１９６９ ）を素材とする人工硬膜の作製も試みられたが、強度的な問題、即ち生体硬膜と一体縫合する際に必要な縫合強力が得られないことなどから実用に供されていなかった。
【０００６】
そこで本出願人は、既に特開平８−８０３４４号公報で、生体内分解性吸収高分子、例えば乳酸とカプロラクトンとの共重合体のシートより成る人工硬膜を提供し、更に、前記シートの中間に該シート構成素材と異なる生体内分解吸収性高分子を補強材として介在させ、これを一体化して成る人工硬膜等を提案している。
【０００７】
本発明は、前記公報で提案した人工硬膜の改良に関し液漏れ、縫合強力等の品質面をより改善した人工硬膜及びその製造方法を提供することを目的としている。
【０００８】
発明の開示
本発明は、少なくとも生体内分解吸収性合成高分子のシートよりなり、常温における貯蔵弾性率が１×１０７〜５×１０８（Ｐａ）である人工硬膜を提供するものである。
【０００９】
また、本発明はラクチド／ε−カプロラクトン共重合体（共重合モル比率４０／６０〜６０／４０）を溶媒に溶解させ、ろ過した後、キャストして風乾させることを特徴とする人工硬膜の製造方法を提供するものである。
【００１０】
さらに、本発明は、（１）ラクチド／ε−カプロラクトン共重合体（共重合モル比率４０／６０〜６０／４０）を溶媒に溶解させ、ろ過した後、キャストして風乾させ、真空乾燥してシートを得る工程と、
（２）前記シートと異なる生体内分解吸収性合成高分子からなる補強材を、工程（１）で得られたシートでサンドイッチした後真空プレスにて一体成形して３層構造の人工硬膜を得る工程
を含む人工硬膜の製造方法を提供するものである。
【００１１】
さらに、本発明は、残存する硬膜と本発明の人工硬膜を縫合して硬膜欠損部を覆うことを含む硬膜欠損の治療方法を提供するものである。
【００１２】
本発明において、生体内分解吸収性合成高分子としては、脂肪族ポリエステル（ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリバレロラクトン及びそれらの共重合体）や、ポリエステルエーテル（ポリ−１，４−ジオキサノン−２−オン、ポリ−１，５−ジオキセパン−２−オン、エチレングリコール−前記脂肪族ポリエステル共重合体、プロピレンレングリコール−前記脂肪族ポリエステル共重合体）や、前記脂肪族ポリエステルとポリエステルエーテルとの共重合体が挙げられ、好ましくは、乳酸（Ｌ体、Ｄ体、ＤＬ体）とカプロラクトン共重合体、より好ましくはＬ−乳酸とε−カプロラクトンの共重合体である。
【００１３】
乳酸／カプロラクトン共重合体は、力学的性質と分解速度を容易にコントロールすることができるので好ましく、また両者の共重合モル比率は、４０／６０〜６０／４０が好ましい。かかる共重合モル比率において、乳酸の比率が６割を越えると共重合体が硬くなってしまう。同様に、カプロラクトンの比率が６割を越えても共重合体が硬くなってしまい、脳表を傷つけるおそれがあるため、当該用途には適さない。
【００１４】
また、本発明において、引張破断強力は４〜２０ＭＰａ 、１０％伸長時ヤング率は９〜４０ＭＰａ 、曲げヒステリシスは０．０５〜１ｇｆｃｍ／ｃｍ 、及び曲げ硬さは０．１〜２ｇｆｃｍ２／ｃｍが好ましい。
【００１５】
かかる引張破断強力が４ＭＰａ より小さいと、頭圧に耐えられなくなってしまうため、引張破断強力は４ＭＰａ 以上、好ましくは４〜２０ＭＰａ がよい。
【００１６】
また、ポリマーが硬化してしまうため前記１０％伸長時ヤング率が９ＭＰａ より小さいもの、前記曲げヒステリシスが０．０５ｇｆｃｍ／ｃｍ より小さいもの、及び前記曲げ硬さが０．１ｇｆｃｍ２／ｃｍより小さいものは、作製困難であり、また、前記１０％伸長時ヤング率が４０ＭＰａ より大きいもの、前記曲げヒステリシスが１ｇｆｃｍ／ｃｍ より大きいもの、及び前記曲げ硬さが２ｇｆｃｍ２／ｃｍより大きいものは、硬くなってしまうため脳表面が傷つきやすくなってしまう。
【００１７】
また、前記破断時伸度は３０〜１５０％、縫合強力は１．５〜５．０Ｋｇｆ／ｍｍが好ましい。かかる破断時伸度が３０％より小さいと、テンションをかけて縫合する際、伸度がないため破損してしまい、また１５０％より大きいと、伸度がありすぎるため圧力がかかった時に液漏れしてしまう。更にテンションをかけて縫合する際、伸びすぎるため縫合しづらいといった不具合を生じる。
【００１８】
また、かかる縫合強力が１．５Ｋｇｆ／ｍｍより小さいと、液漏れのない密着状態（ｗａｔｅｒ−ｔｉｇｈｔ）に縫合しづらく、更に貫通部（針穴）から裂けてしまい液漏れしてしまうため、縫合強力は１．５Ｋｇｆ／ｍｍ以上、好ましくは１．５〜５．０Ｋｇｆ／ｍｍがよい。
【００１９】
また、本発明において、補強材がポリグリコール酸不織布の場合、埋入してしばらく経過するとシート部より早く加水分解を受けるため、あたかも網目に空間が空いたフィルム状になり、強力が低下し、フィルム単体より早く分解する。また不織布からみた場合においてはポリグリコール酸単体より、シートに覆われているため分解が遅くなる。このことは縫合強力を維持させるために必要である。また製品全体の分解速度をシート単体より早めることで、代用硬膜として必要とされる期間を過ぎたら速やかに吸収されることを意味し、体内にかかる負担が小さくなる。
【００２０】
加えて補強材の量を代えることで、ある範囲内で分解速度を変えることが可能となる。また、本発明において、補強材が乳酸とカプロラクトンの共重合体の場合、シート部と分解期間がほぼ一定のため、長期埋入が必要な場合に使用可能である。
【００２１】
また、本発明において、補強材の伸度をシートより低いものにした場合、製品は補強材の伸度に準じて変化する。一般に人工硬膜に必要な柔らかさを持つ合成シートは伸度が大きすぎ、テンションをかけた場合伸びすぎたり、縫合時に力を加えると穴が空かずに変形したりする。この発明においては補強材により伸度を抑えることが可能となった。これは実際の手術時において、縫合時の扱い易さを意味する。
【００２２】
また、本発明において、補強材に伸縮性を有する編・織地等を用いた場合、これと複合構成した人工硬膜にも伸縮性が加えられ、可動部への補綴に好適に用いることができる。
【００２３】
本発明の人工硬膜において、常温における貯蔵弾性率が５×１０８より大きいと硬くなりすぎ、脳表面を傷つける恐れがある。また、１×１０７より小さいと柔らかすぎるため扱いにくい。損失弾性率と貯蔵弾性率との比が０．２を超えると塑性変形が著しく、縫合時など針穴が空いてしまい、その穴からの脳脊髄液の漏れが考えられるため好ましくない。
【００２４】
本発明の人工硬膜は、針付縫合糸を貫通させ、該縫合糸を貫通部に保持させた後、該貫通部からの漏水率（ＪＩＳ  Ｌ１０９２（耐水度試験）Ａ法（低水圧法））が、１０％以下（初期圧５０ｍｍＨｇ、６０分）、好ましくは５％以下、より好ましくは３％以下、さらに好ましくは２％以下、最も好ましくは１．５％以下、特に１．１％以下である。
【００２５】
本発明の人工硬膜の厚みは、５０〜８００μｍ、好ましくは１００〜３００μｍである。人工硬膜が３層構成の場合、両表面のシートの厚みはいずれも２５〜４００μｍ、好ましくは５０〜１５０μｍであり、補強材の厚みは２０〜５００μｍ、好ましくは５０〜２００μｍである。
【００２６】
乳酸−カプロラクトン共重合体の重量平均分子量は、１０万〜５０万程度、好ましくは１５万〜３０万程度である。ポリグリコール酸の固有粘度は、０．８〜１．８程度、好ましくは１．０〜１．４程度である。
【００２７】
本発明の人工硬膜を構成する生体内分解吸収性合成高分子のシート、特に乳酸−カプロラクトン共重合体からなるシートは、表面の凹凸のないなめらかなシートであることが好ましく、このような滑らかな表面を有するシートは、溶媒に溶解させ、ろ過した後、キャストして風乾させることにより得られる。
【００２８】
本発明のキャスト法により製造された乳酸−カプロラクトン共重合体からなるシートは、表面の凹凸のないなめらかなシートであるため、図１に示されるように、縫合糸の周りに空隙が全くなく、液漏れが実質的に起こらない。
【００２９】
以上説明したように、本発明によれば、液漏れ、縫合強力等の品質面をより改善した人工硬膜及び人工硬膜の製造方法を提供できる。
【００３０】
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例を挙げて説明する。ただしこの実施例は本発明を限定するものではない。
【００３１】
なお、ＪＩＳ Ｌ１０９２ Ａ法とは、低水圧法による耐水度試験のことである。
【００３２】
（実施例１）
１．ポリマーの製造
（１）フィルム（シート）
常法により、Ｌ−ラクチド／ε−カプロラクトン共重合体（モル比５０／５０、ＧＰＣによる重量平均分子量２２万、以下Ｐ（Ｌ−ＬＡ／ＣＬ）（モル比５０／５０）と記す。）を作製した。
（２）補強材（不織布）
常法により、ポリグリコール酸（固有粘度＝１．２６）を作製した。
２．フィルム（シート）の製造
１．（１）で得られたＰ（Ｌ−ＬＡ／ＣＬ）（モル比５０／５０）を溶媒（クロロホルム）に５ｗｔ％になるように溶解させ、完全に溶解後、ろ過し、不溶融物を取り除いた。次に、ガラス板上にキャスト（流延）して風乾させ、その後５０℃、１２時間で真空乾燥し、溶媒を除去した。
３．補強材（不織布）の製造
１．（２）で得られたポリグリコール酸を２０デニール程度になるように紡糸した後延伸し、かかる延伸糸を筒編みし、ニードルパンチして不織布化した。
４．複合化
３で得られた補強材（不織布）の両側に、２で得られたフィルム（シート）を１４０℃、５０Ｋｇ／ｃｍ２で真空プレスにて一体成形して３層構造の人工硬膜（膜厚２００μｍ）を得た。
（参考例）
実施例１（１）で得られたシートを２枚重ね１４０℃、５０Ｋｇ／ｃｍ２で真空プレスにて一体成形して、Ｐ（Ｌ−ＬＡ／ＣＬ）フィルム（膜厚２００μｍ）を得た。
（実施例３）
実施例１の３で得られた補強材（不織布）を、２で得られたシート（フィルム）２枚で両側より挟み、それを１２０℃、１０Ｋｇ／ｃｍ２で真空プレスし、不織布がシートに埋入しないように一体化し、３層フィルム（厚み２５０μｍ）を得た。
【００３３】
（漏水性試験）
実施例１、参考例で得られた本発明人工硬膜と、ゴア社製ｅ−ＰＴＦＥ（ゴアテックス（登録商標））、及びトウキボウ社製凍結乾燥死体硬膜（テュトプラストデュラ（登録商標））のそれぞれの試験片について、３−０号ナイロン製モノフィラメント１／２円形丸針付縫合糸を貫通させ、該縫合糸を貫通部に保持させた後、ＪＩＳ  Ｌ１０９２（耐水度試験）Ａ法（低水圧法）の漏水法に従い試験を行った。即ち、各試験片に糸が通っている状態で各試験片をクランプに挟み込み、水準装置の水位を７０ｃｍに上昇させ、一定時間後の水位を測定した。その結果を表１に示す。なお、貫通部（針穴）のみから漏水したため、本試験結果は単位面積では表していない。また、測定温度は３７℃とした。
【００３４】
【表１】
0003559902.tif 000002
【００３５】
表１からも明らかなように、実施例１、参考例は、共に６０分後においても漏れ量（％）が１．１％であるが、ｅ−ＰＴＦＥ（ゴアテックス（登録商標））では、５分後で９６．０％、また、凍結乾燥死体硬膜（テュトプラストデュラ（登録商標））では、６０分後で７９．７％であり、本発明が耐漏水性に優れていることがわかる。
【００３６】
また、針付縫合糸を貫通させ、該縫合糸を貫通部に保持させた時の各試験片の状態（糸が通っている状態）を電子顕微鏡写真で示すと、図１〜図４のようになる。
【００３７】
（引張試験、縫合強力、曲げ復元力）
（１）引張試験
実施例１、参考例、及び実施例３で得られた本発明人工硬膜をそれぞれ１×８ｃｍの試験片に切断し、チャック間距離５ｃｍ、引張速度１００ｍｍ／ｍｉｎで引張試験を行った。
【００３８】
また、その時の破断伸度も同時に測定した。
（２）縫合強力
実施例１及び参考例で得られた本発明人工硬膜をそれぞれ１×４ｃｍの試験片に切断した端から３ｍｍの部分に、３−０号のナイロン製モノフィラメント１／２円形丸針付縫合糸を通した後、チャック間距離１０ｃｍ、引張速度１００ｍｍ／ｍｉｎで引張試験を行い、縫合強力を測定した。
（３）曲げ試験
実施例１及び参考例で得られた本発明人工硬膜をそれぞれ１×８ｃｍの試験片に切断し、純曲げ試験機（ＫＥＳ−ＦＢ２）を用いて曲げ硬さ、及び曲げヒステリシスを測定した。
【００３９】
（１）から（３）の各試験結果を表２に示す。
【００４０】
【表２】
0003559902.tif 000003
【００４１】
参考例より実施例１（不織布で補強したもの）の方が、破断時引張強力が上がっているが、伸度に至っては１／３とほぼ生体硬膜に近い値となっている。また実施例３については破断時引張強力の絶対値は参考例とほぼ同じ値となり、伸度については不織布を使用しているにも係わらず実施例１より２倍ほどの値となった。ある伸度の不織布を埋入させることにより、もしくは一体化の程度を変化させることにより任意に伸度を調節できることが判る。
【００４２】
また、参考例よりも実施例１の方が各種特性値がよいことがわかる。
（貯蔵弾性率）
“ＲＨＥＯＶＩＢＲＯＮ”ＤＤＶ−ＩＩ−ＥＡを使用し、「非共振強制振動法」に基づき周波数１１Ｈｚにて実施例１及び参考例のサンプル並びにｅ−ＰＴＦＥ（ゴアテックス（登録商標））の貯蔵弾性率を３７℃で測定した。
結果を表３に示す。
【００４３】
【表３】
0003559902.tif 000004
【００４４】
弾性率の結果より、本発明は医療用具として用いる温度近辺において、人工硬膜として満足する柔らかさを有しており、かつ損失弾性率が貯蔵弾性率より低い値になることより、外力による塑性変形をしにくいことがわかる。実際に漏水性試験の結果及び針穴の写真（図１、図２）より、実施例１、参考例とも塑性変形しにくいことを表す結果となった。
【００４５】
（加水分解性試験）
（１）強力試験
実施例１、参考例および実施例３で得られた本発明品を１×８ｃｍの短冊状に切断し、試験片を得た。その試験片を３７℃の生理食塩水に浸漬した。一定期間後取り出し、引張試験機を用いて、チャック間距離５ｃｍ、引張速度１００ｍｍ／ｍｉｎで引張試験を行い、強力変化を測定した。試験結果を表４に示す。
（２）重量試験
実施例１、参考例および実施例３で得られた本発明品を１ｇ計りとり試験片を得た。その試験片を３７℃の生理食塩水に浸漬した。一定期間後取り出し、真空乾燥器にて常温で一昼夜乾燥し、重量を測定することで変化を測定した。試験結果を表５に示す。
【００４６】
引張試験、残存重量試験のどちらにおいても埋入型サンプルが最も早く分解した。実施例３においては、早期には実施例１と同様な挙動を示すが、後期には参考例のような挙動を示した。以上のことは補強材の有無、一体化の形状により初期性質および分解期間が制御できることを示唆する。
【００４７】
【表４】
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【００４８】
【表５】
0003559902.tif 000006
【図面の簡単な説明】
図１は、実施例１における本願発明人工硬膜に縫合糸を貫通させた状態を示す写真である。
図２は、参考例における本願発明人工硬膜に縫合糸を貫通させた状態を示す写真である。
図３は、ゴア社製ｅ−ＰＴＦＥ（ゴアテックス（登録商標））に縫合糸を貫通させた状態を示す写真である。
図４は、トウキボウ社製凍結乾燥死体硬膜（テュトプラストデュラ（登録商標））に縫合糸を貫通させた状態を示す写真である。
図５は、実施例１における本願発明人工硬膜に縫合糸を貫通させ、次いで縫合糸を抜き取った状態を示す写真である。
図６は、参考例における本願発明人工硬膜に縫合糸を貫通させ、次いで縫合糸を抜き取った状態を示す写真である。
図７は、ゴア社製ｅ−ＰＴＦＥ（ゴアテックス（登録商標））に縫合糸を貫通させ、次いで縫合糸を抜き取った状態を示す写真である。
図８は、トウキボウ社製凍結乾燥死体硬膜（テュトプラストデュラ（登録商標））に縫合糸を貫通させ、次いで縫合糸を抜き取った状態を示す写真である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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