【手続補正書】
【提出日】平成26年10月29日(2014.10.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９４】
やはり、製剤１２Ａと１２Ｂは、特に微粉化薬剤を含む製剤１２Ｃと比べたとき、テスト期間にわたる投薬含有量の良い一様性を示している。これは、本発明による製剤の懸濁物の良好な安定性を示す。活性物質がアモルファス相で存在する場合でも、ＨＦＡ２２７ｅａにおける懸濁の安定性はきわめて高いように見える。これはさらに、再結晶に対する安定性が高いことを示しており、それは、活性物質が結晶化の後の微粉化などの従来のルートによって調製された場合に比べて、本発明に従って調製された場合の純度の高さ、特に残留溶媒レベルの低さ、によるものと考えられる。本発明の実施態様の一部を以下の項目［１］−［３２］に記載する。
［１］
空気動力学的直径の質量中央値（ＭＭＡＤ）が１０μｍ未満である粒状活性物質を非溶媒ハイドロフルオロカーボン流体ビヒクル中に０．５％ｗ／ｖ以上の濃度で懸濁させて含むエアロゾル製剤。
［２］
前記粒状活性物質が５μｍ未満のＭＭＡＤを有する、項目１に記載のエアロゾル製剤。
［３］
前記粒状活性物質の前記ビヒクル中の濃度が０．５〜１．５％ｗ／ｖである、項目１又は２に記載のエアロゾル製剤。
［４］
前記流体ビヒクルが、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ｅａ）又はそれらの混合物である、項目１〜３のいずれかに記載のエアロゾル製剤。
［５］
前記活性物質が吸入による送達に適した医薬的に活性な物質又はニュートラシューティカルとして活性な物質である、項目１〜４のいずれかに記載のエアロゾル製剤。
［６］
分散を促進する又は安定化する添加剤又は共溶媒又は潤滑性増強添加剤を全く又は実質的に全く含まない、項目１〜５のいずれかに記載のエアロゾル製剤。
［７］
定量噴霧式吸入器で使用するのに適した、項目１〜６のいずれかに記載のエアロゾル製剤。
［８］
定量噴霧式吸入器を用いて一連の等しい体積の投薬として送達されたとき、または一連の等しい体積の投薬としてカスケード・インパクターに送達されたとき、以下の結果、すなわち：
a）各投薬で送達される活性物質の量の相対標準偏差RSD（すなわち、平均値のパーセンテージとして表された標準偏差）が引き続く１００回の投薬で１５％以下である；
b）送達された投薬の微粒子含有量（MMADが微粒子領域、＜３．５μｍ、にある送達された活性物質の量）のRSDが引き続く１００回の投薬で１５％以下である；
c）各投薬に含まれる微粒子比率（すなわち、MMADが微粒子領域にある活性物質の量を当該投薬における活性物質の総量のパーセンテージとして表したもの）のRSDが引き続く１００回の投薬で１７％以下である；
d）各投薬に含まれる活性物質粒子のMMADのRSDが引き続く１００回の投薬で９．５％以下である；
e）各投薬に含まれる微粒子比率が引き続く１００回の投薬で少なくとも２５％である；
f）各投薬で送達される粒子のMMADが引き続く１００回の投薬にわたって４μｍ以下である；
の１つ以上を与える、項目１〜７のいずれかに記載のエアロゾル製剤。
［９］
２５℃及び相対湿度６０％で少なくとも１２ヶ月の期間貯蔵した後でも結果（ａ）から（ｆ）までの１つ以上を与える、項目８に記載のエアロゾル製剤。
［１０］
定量噴霧式吸入器又は同等の送達装置を用いて生きたヒト又は動物患者に送達されたとき、同じ又は同様な粒径を有するが微粉化によって製造された同じ化学物質を同じ流体ビヒクルに同じ濃度で含む製剤に比べて、前記患者の血流へのより速やかな放出に導く、項目１〜９のいずれかに記載のエアロゾル製剤。
［１１］
定量噴霧式吸入器又は同等の送達装置を用いて生きたヒト又は動物患者に送達されたとき、患者の血流における前記活性物質の最大濃度、Ｃmax、が送達から３０分以内に達成されるようになる、項目１０に記載のエアロゾル製剤。
［１２］
Ｃmaxが送達から１５分以内に達成される、項目１１に記載のエアロゾル製剤。
［１３］
定量噴霧式吸入器又は同等の送達装置を用いて生きたヒト又は動物患者に送達されたとき、同じ又は同様な粒径を有するが微粉化によって製造された同じ化学物質を同じ流体ビヒクルに同じ濃度で含む製剤に比べて、投薬の送達の後に、患者において前記活性物質のより高い全体及び／又は最大血漿濃度を生ずる、項目１〜１２のいずれかに記載のエアロゾル製剤。
［１４］
前記流体ビヒクルが、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ｅａ）であり、前記活性物質とビヒクルを混合してから３０秒後に３５％以上の凝集体積を示す、項目１〜１３のいずれかに記載のエアロゾル製剤。
［１５］
混合から３０秒後に当該ビヒクルにおいて５０％以上の凝集体積を示す、項目１４に記載のエアロゾル製剤。
［１６］
混合から５分後に前記の定められた凝集体積を示す、項目１４又は項目１５に記載のエアロゾル製剤。
［１７］
混合から１０分後に前記の定められた凝集体積を示す、項目１６に記載のエアロゾル製剤。
［１８］
前記流体ビヒクルが、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ｅａ）であり、前記活性物質とビヒクルの十分な混合の後最初の６０秒間に示す凝集体積の変化（減少）率が毎分２０％以下である、項目１〜１７のいずれかに記載のエアロゾル製剤。
［１９］
前記の定められた状況で、前記活性物質とビヒクルの十分な混合の後最初の６０秒間に示す凝集体積の変化（減少）率が毎分１０％以下である、項目１８に記載のエアロゾル製剤。
［２０］
前記の定められた状況で、前記活性物質とビヒクルの十分な混合の後最初の１２０秒間に示す凝集体積の変化（減少）率が毎分２０％以下である、項目１８又は項目１９に記載のエアロゾル製剤。
［２１］
前記流体ビヒクルが、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ｅａ）であり、前記活性物質とビヒクルを混合してから５分後に、同じ又は同様な粒径を有するが微粉化によって製造された同じ化学物質を同じ流体ビヒクルに同じ濃度で含む製剤が示す凝集体積よりも少なくとも２０％高い凝集体積を示す、項目１〜２０のいずれかに記載のエアロゾル製剤。
［２２］
前記凝集体積が０．５〜１．５％ｗ／ｖの濃度で測定される、項目１４〜２１のいずれかに記載のエアロゾル製剤。
［２３］
前記凝集体積が１％ｗ／ｖの濃度で測定される、項目２２に記載のエアロゾル製剤。
［２４］
前記活性物質の空気動力学的直径の質量中央値（ＭＭＡＤ）が３．５μｍ未満である、項目１〜２３のいずれかに記載のエアロゾル製剤。
［２５］
前記活性物質が固体粒子の形態である、項目１〜２４のいずれかに記載のエアロゾル製剤。
［２６］
前記活性物質が結晶の形態である、項目１〜２５のいずれかに記載のエアロゾル製剤。
［２７］
前記活性物質が結晶の形態であり、その形態が１つの寸法（dimension）で少なくとも１つの他の寸法（dimension）よりも顕著に長い、項目２６に記載のエアロゾル製剤。
［２８］
前記活性物質が含む残留溶媒が２００ｐｐｍ未満である、項目１〜２７のいずれかに記載のエアロゾル製剤。
［２９］
前記活性物質が肺を介して全身に送達するのに適している、項目１〜２８のいずれかに記載のエアロゾル製剤。
［３０］
前記活性物質が、偏頭痛、吐き気、不眠症、アレルギー反応（アナフィラキシー反応を含む）、神経又は精神疾患、勃起不全、糖尿病と関連疾患、心臓疾患、けいれん、気管支疾患、痛み、炎症、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される疾病の治療に用いられる薬剤を含む、項目２９に記載のエアロゾル製剤。
［３１］
前記活性物質が、流体キャリア中の前記活性物質の溶液又は懸濁液（“標的溶液／懸濁液”）に圧縮流体貧溶媒を、前記貧溶媒が前記標的溶液／懸濁液から流体キャリアを抽出し、同時に、前記活性物質の粒子をそれから析出させるように前記標的溶液／懸濁液を分散させることを可能にする条件の下で接触させることによって調製された、項目１〜３０のいずれかに記載のエアロゾル製剤。
［３２］
前記流体ビヒクルが、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ｅａ）であり、前記活性物質粒子の空気動力学的直径の質量中央値（ＭＭＡＤ）が２５℃及び相対湿度６０％での３ヶ月以上の貯蔵期間にわたって１０％以下しか変動しない、項目１〜３１のいずれかに記載のエアロゾル製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
空気動力学的直径の質量中央値（ＭＭＡＤ）が１５μｍ未満である粒状ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）を非溶媒ハイドロフルオロカーボン流体ビヒクル中に０．２〜５％ｗ／ｖの濃度で懸濁させて含む、吸入により肺を介してジヒドロエルゴタミンを全身に送達するのに適しているエアロゾル製剤の製造方法であって、流体キャリア中の前記ジヒドロエルゴタミンの溶液又は懸濁液（“標的溶液／懸濁液”）を圧縮流体貧溶媒と、前記貧溶媒が前記標的溶液／懸濁液から流体キャリアを抽出し、前記ジヒドロエルゴタミンの粒子を前記標的溶液／懸濁液から析出させるような条件の下で接触させることを含む方法。
【請求項２】
前記粒状ジヒドロエルゴタミンが１０μｍ未満のＭＭＡＤを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記粒状ジヒドロエルゴタミンが５μｍ未満のＭＭＡＤを有する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記粒状ジヒドロエルゴタミンの前記ビヒクル中の濃度が０．５％ｗ／ｖ以上である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記粒状ジヒドロエルゴタミンの前記ビヒクル中の濃度が０．５〜１．５％ｗ／ｖである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記流体ビヒクルが、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ｅａ）又はそれらの混合物である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
分散を促進する又は安定化する添加剤又は共溶媒又は潤滑性増強添加剤を全く又は実質的に全く含まない、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記ジヒドロエルゴタミンが固体粒子の形態である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記ジヒドロエルゴタミンが結晶の形態である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ジヒドロエルゴタミンがメシル酸ジヒドロエルゴタミンの形態である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ジヒドロエルゴタミンが含む残留溶媒が２００ｐｐｍ未満である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
流体キャリア中の前記ジヒドロエルゴタミンの溶液又は懸濁液（“標的溶液／懸濁液”）を圧縮流体貧溶媒と、前記貧溶媒が前記標的溶液／懸濁液から流体キャリアを抽出し、同時に、前記標的溶液／懸濁液を分散させ、前記ジヒドロエルゴタミンの粒子を前記標的溶液／懸濁液から析出させることを可能にする条件の下で接触させることを含む、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法により製造されたエアロゾル製剤を含むエアロゾル。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法により製造されたエアロゾル製剤を含む又は調製することのできる、医薬送達装置。
【請求項１５】
定量噴霧式吸入器である、請求項１４に記載の医薬送達装置。
【請求項１６】
吸入により肺を介して粒状ジヒドロエルゴタミンが全身に送達される、ヒト又は動物の治療方法に用いられる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法により製造されたエアロゾル製剤。