(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
シクロデキストリンから形成され、芯物質及び／又は末端基として有効成分を含むポリロタキサンを含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項２】
前記芯物質が水溶性ポリマー、水溶性鎖状物質、疎水性ポリマー及び疎水性鎖状物質からなる群から選ばれるいずれか１種である請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
化粧料である請求項１または２に記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、水溶性ポリマー又は鎖状物質、或いは疎水性ポリマー又は鎖状物質とシクロデキストリンより形成される、生体適合性の高いポリロタキサンを含有することを特徴とする、新規な皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、薬剤や生理活性物質の安定化や可溶化、或いは揮発性物質の不揮発化等を目的として、シクロデキストリン等との包接が応用されてきた。化粧料の分野においても、スクワランをシクロデキストリンに包接させて配合したり（特開昭６３−６８５２０）、香料をヒドロキシプロピル化シクロデキストリンに包接させる技術（日本香粧品科学会誌  １７  ７３−８３  （１９９３），特開平７−２４１３３３等）が開示されている。
【０００３】
また、特に難溶性の物質を安定に可溶化するため、シクロデキストリンポリマーを使用する方法が提案され（特開昭６１−９７０２５）、一方では液体の粉状化や触媒の固定化，カラム充填剤としての利用など、用途の拡大を目指して、ポリシクロデキストリンビーズの製造が検討されている（特開昭６１−２８３６０１）。
【０００４】
しかしながら、長鎖のポリマーや鎖状物質はシクロデキストリンに安定に包接させることが難しく、上記のように単にシクロデキストリンポリマーに包接させるのでは、粉体を主成分とする外用剤基剤や固形化粧料への配合は難しかった。かといって、不溶化したシクロデキストリンビーズにかかるポリマー等を内包させることはほとんど不可能である。また、シクロデキストリンの環状構造の内部は疎水性を示すため、水溶性ポリマーを安定に包接することは困難であった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明においては、水溶性或いは疎水性のポリマーや鎖状物質を安定に含有し、粉体を主成分とする外用剤基剤や化粧料にも配合することができ、しかも生体適合性が高くて皮膚に対して安全な皮膚外用剤を得ることを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
最近、ひとつの分子に多くの環状分子を閉じこめたポリロタキサンの合成が報告されているが（ファルマシア  ３１  （１１）  １２５８−１２６７  （１９９５），Ｎａｔｕｒｅ  ３７０  （１４）  １２６−１２８  （１９９４））、今回、このポリロタキサンを応用することにより良好な結果が得られることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
本発明において使用するポリロタキサンとしては、水溶性ポリマー又は水溶性鎖状物質、或いは疎水性ポリマー又は疎水性鎖状物質とシクロデキストリンより形成されるものが、生体適合性の面からいっても好ましい。
【０００８】
水溶性ポリマー又は水溶性鎖状物質としては、保湿剤として一般に使用されるポリエチレングルコールやポリプロピレングリコール、ペプチド等を挙げることができる。
【０００９】
ペプチド類としては、特に皮膚構成タンパク質であるケラチン，コラーゲン，エラスチン等の加水分解物や、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン，甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン，成長ホルモン放出ホルモン，メラニン細胞刺激ホルモン放出ホルモンといった視床下部ホルモン、甲状腺刺激ホルモン，副腎皮質刺激ホルモン，性腺刺激ホルモン，成長ホルモン，メラニン細胞刺激ホルモンといった下垂体ホルモンなどのホルモン類等、生理活性ペプチドが挙げられる。
【００１０】
また、上記のポリエチレングリコール等の水溶性ポリマー又は水溶性鎖状物質には、末端に色素類やビタミン類，抗ヒスタミン剤，抗炎症剤，紫外線吸収剤等を結合させることもできる。
【００１１】
色素類としては、ニトロ系色素，アゾ染料，ニトロソ染料，トリフェニルメタン染料，キサンテン染料，キノリン染料，アントラキノン染料，インジゴ染料，ピレン系色素，フタロシアニン系色素等を挙げることができる。
【００１２】
ビタミン類としては、チアミン（ビタミンＢ１），チアミンピロリン酸，リボフラビン（ビタミンＢ２），ピリドキシン（ビタミンＢ６），ピリドキサール，ピリドキサミン，ピリドキサールリン酸，ピリドキサミンリン酸，ニコチン酸，ニコチン酸アミド，葉酸，アスコルビン酸（ビタミンＣ），ビオチン，パントテン酸等の水溶性ビタミン類が好適である。
【００１３】
抗ヒスタミン剤としては、ジフェンヒドラミン，ピリラミン，ヒドロキシジン，プロメタジン，クロルフェニラミンなどを挙げることができ、抗炎症剤としては、アラントイン，サリチル酸誘導体，インドール酢酸誘導体，ピラゾリジンジオン誘導体，アントラニル酸誘導体，プロピオン酸誘導体，フェニル酢酸誘導体等を挙げることができる。
【００１４】
紫外線吸収剤としては、パラアミノ安息香酸エチル，パラジメチルアミノ安息香酸２−エチルヘキシル等のパラアミノ安息香酸誘導体，パラメトキシ桂皮酸エチル，パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル等のメトキシ桂皮酸誘導体、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン誘導体、サリチル酸オクチル，サリチル酸フェニル等のサリチル酸誘導体、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタンなどを挙げることができる。
【００１５】
疎水性ポリマー又は疎水性鎖状物質としては、パラフィン，イソパラフィン，スクワラン等の炭化水素油類、セタノール，ステアリルアルコール，ベヘニルアルコール等の飽和高級アルコール類、オレイルアルコール，リノレイニルアルコール，リノレニルアルコール等の不飽和高級アルコール類、ミリスチン酸，パルミチン酸，ステアリン酸，ベヘン酸等の飽和高級脂肪酸類、リノール酸，リノレン酸等の不飽和高級脂肪酸類の他、長鎖α−ヒドロキシ酸類、レチノール（ビタミンＡ），レチナール，α−カロチン，β−カロチン，γ−カロチン，α−トコフェロール（ビタミンＥ），ビタミンＫ等の脂溶性ビタミン類、プロスタグランディン類等を挙げることができる。
【００１６】
また、上記の疎水性ポリマー又は鎖状物質にも、前記した色素類や紫外線吸収剤等を結合させることができる。
【００１７】
一方、ポリロタキサンを形成するシクロデキストリンとしては、α−シクロデキストリン，β−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリンが使用でき、錯体を形成させるポリマー又は鎖状物質の構造により適切な包接性を示すものを使用する。
【００１８】
【作用】
本発明の皮膚外用剤においては、液状油等の液状のポリマーや鎖状物質であっても、安定に粉体を主成分とする基剤に配合することができ、またビタミン類をはじめ生理活性物質を安定に配合することができる。ポリマー又は鎖状物質に色素類を結合させた場合には、良好且つ安定な発色が得られる。さらに、本発明による皮膚外用剤を皮膚に適用すると、皮膚上の酵素の作用を受けてポリロタキサンを形成するシクロデキストリンが徐々に分解され、シクロデキストリン中に包接されていたポリマー又は鎖状物質が徐々に放出されるため、種々の作用を持続的に発揮させることができる。
【００１９】
【発明の実施の形態】
本発明は、特に粉体を基剤の主成分とする皮膚外用剤として好適に実施することができる。また、水性基剤或いはゲル状の基剤にポリロタキサンを分散した形でも実施することができる。さらに、粉体化粧料や化粧水，ゲル状化粧料，乳液等の形態でも実施することができる。
【００２０】
【実施例】
さらに本発明について、実施例により詳細に説明する。
【００２１】
まず、本発明の実施例において皮膚外用剤に配合したポリロタキサンを表１にまとめて示す。表１において、ポリエチレングリコール，ポリプロピレングリコール及びポリメトキシビニルエーテルとしては、それぞれ分子量１，０００、１，０００及び２，０００のものを用いた。
【表１】
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【００２２】
また、表１に示したポリロタキサンの調製法の一例を挙げると、水溶性のポリマー又は鎖状物質と錯体を形成させて成るポリロタキサン１〜６については、ポリマー等の水溶液とシクロデキストリン水溶液とを混合し、析出する錯体を採取することにより得ることができる。疎水性のポリマー又は鎖状物質と錯体を形成して成るポリロタキサン７〜１０については、シクロデキストリンの水溶液にポリマー又は鎖状物質を、液状のものはそのままで、固体のものは有機溶媒に可溶化して、徐々に添加してシクロデキストリンに取り込ませ、析出した錯体を採取して得られる。紫外線吸収性基及び色素を結合させたポリエチレングリコールを含有するポリロタキサン１１，１２，１３については、前記ポリエチレングリコールを極性を有する有機溶媒に溶解し、シクロデキストリン水溶液と混合して、析出する錯体を採取することにより得ることができる。
【００２３】
［実施例１］  皮膚炎用パウダー
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製法：（１）〜（３）をブレンダーにて混合し、粉砕機に通して粉砕した後、（４）を添加して均一に混合する。
【００２４】
［実施例２］  皮膚用ローション
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製法：（１），（２）及び（６）を混合し均一とした後、（３）〜（５）を順次添加して分散させる。
【００２５】
［実施例３］  皮膚用乳剤
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製法：（１）〜（５）の油相成分を混合，加熱して均一に溶解し、７０℃に保つ。一方、（６）〜（８）及び（１３）の水相成分を混合，加熱して均一とし、７０℃とする。この水相成分に前記油相成分を攪拌しながら徐々に添加して乳化させ、冷却して室温にて（９）〜（１２）を添加，分散させる。
【００２６】
［実施例４］  ゲル状皮膚用剤
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製法：（８）に（２）を均一に溶解させた後、（１）に（４）を溶解させて添加し、ついで（３）を加えて増粘させ、（５）〜（７）を分散させる。
【００２７】
［実施例５］  美白化粧水
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製法：（１）〜（３）及び（５）を混合，溶解して、（４）とともに（６）に加えて混合する。
【００２８】
［実施例６］  保湿乳液
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製法：（１）〜（５）の油相成分を混合，加熱して７０℃とする。一方、（６），（９），（１３）の水相成分を混合，加熱して７０℃とし、これに前記油相を加えて予備乳化し、ついで（７）を加えて均一に混和した後、（８）を加えて中和し、ホモミキサーにより均一に乳化して冷却する。冷却後、４０℃にて（１０）〜（１２）を添加し、均一に混合，分散させる。
【００２９】
［実施例７］  エモリエントフェイスパウダー
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製法：（１）に（６）〜（８）を添加してブレンダーにて混合し、これに（２）〜（５）を加えて混合した後（１０）を噴霧し、均一に混合する。これを粉砕機に通して粉砕した後、（９）を添加して均一に混合する。
【００３０】
［実施例８］  エモリエントパウダーファンデーション
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製法：（１）〜（７）を混合し、粉砕機を通して粉砕する。これをブレンダーに移し、（８）〜（１１）及び（１３）を添加して均一に混合し、再度粉砕処理した後に（１２）を添加し均一に分散させる。これを金皿に充填し、圧縮成型する。
【００３１】
［実施例９］  日焼け止め用ツーウェイファンデーション
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製法：（１）〜（８）を混合し、粉砕機を通して粉砕する。これをブレンダーに移し、（９）〜（１２）及び（１５）を添加して均一に混合し、再度粉砕処理した後に（１３），（１４）を添加し均一に分散させる。これを金皿に充填し、圧縮成型する。
【００３２】
［実施例１０］  入浴剤
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製法：（１）〜（４）を混合，均一化する。
【００３３】
上記の実施例のうち、まず実施例１〜実施例４の皮膚用剤について、安定性の評価と皮膚炎の治療効果を検討した。この際、実施例中のポリロタキサンを錯体中に含有される薬剤に代替し、表２に示すようにして調製したものを比較例とした。なお、表２に示す比較例１〜比較例４においては、各実施例に含有される薬剤成分の計算値と同程度の薬剤を含有するようにした。
【表２】
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【００３４】
安定性については、２５℃で３カ月間保存後、外観，状態の変化や薬剤の活性低下の有無を観察，評価し、「○；外観，状態の変化及び薬剤の活性低下を認めない」、「△；外観，状態の変化或いは薬剤の活性低下を若干認める」、「×；外観，状態の変化或いは薬剤の活性低下が著しい」として評価した。皮膚炎の治療効果については、皮膚炎患者２０名を１群として、各群に１日１回実施例及び比較例のそれぞれをブラインドにて１週間使用させ、皮膚炎症状の改善状況を観察した。結果は「改善」，「やや改善」，「変化なし」の３段階で評価し、各評価を認めたパネラーの数にて示した。以上の結果は表３にまとめて示した。
【００３５】
【表３】
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表３より、本発明の実施例ではいずれにおいても良好な安定性が認められ、特にビタミン類の安定化効果は顕著であった。また実施例使用群では良好な皮膚炎の治療効果が認められていた。これは、本発明においては薬剤成分が皮膚上に良好に保持され、徐々にポリロタキサンから放出されることによるものと考えられる。一方、特に油溶性ビタミン類を配合した比較例３及び比較例４では安定性が悪く、また各比較例とも、対応する実施例に比べて皮膚炎の治療度は大幅に低かった。
【００３６】
次に、実施例５について安定性及び色素沈着症状の改善効果を評価した。安定性については２５℃で３カ月間保存後、外観及び状態の変化の有無を観察し、これらの変化を認めない場合を○、若干の変化を認める場合を△、顕著な変化を認める場合を×として表した。色素沈着症状の改善効果については、シミ，ソバカス等の皮膚の色素沈着症状を有するパネラー２０名を１群とし、各群に実施例及び比較例を１日１回、ブラインドにて１週間使用させ、色素沈着症状の改善効果を観察して行った。結果は「改善」，「やや改善」，「変化なし」の３段階で評価し、各評価を認めたパネラーの数にて示した。以上の結果は表４にまとめて示した。なお、実施例５において、ポリロタキサン４の替わりにアスコルビン酸リン酸エステルを、実施例における有効量とほぼ同量の０．５重量％配合し、精製水で全量を１００．０重量％としたものを比較例５とした。
【００３７】
【表４】
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表４より、本発明の実施例５は良好な安定性を示し、８０％のパネラーで色素沈着症状の明確な改善を認めていた。これに対し比較例５では安定性が悪く、そのため色素沈着症状の改善は不十分であった。
【００３８】
続いて実施例６について、上記と同様に安定性の評価を行い、また使用感について使用試験を行った。使用試験は２０才〜５０才の女性パネラー２０名を１群とし、ブラインドにて実施例及び比較例をそれぞれ使用させて、乳液のしっとり感，さっぱり感，べたつき感について官能評価させて行った。結果はしっとり感及びさっぱり感については「ある；５点」，「ややある；４点」，「どちらともいえない；３点」，「ややない；２点」，「ない；１点」、べたつき感については「ない；５点」，「ややない；４点」，「どちらともいえない；３点」，「ややある；２点」，「ある；１点」として点数化し、２０名の平均値を算出して示した。これらの結果は表５にまとめて示した。なお実施例６において、ポリロタキサン６及び７の替わりに、コラーゲン由来ペプチド及び長鎖α−ヒドロキシ脂肪酸をそれぞれ０．１５重量％及び０．１０重量％配合し、精製水で全量を１００．００重量％としたものを比較例６とした。
【００３９】
【表５】
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表５より、本発明の実施例６においては良好な安定性が認められたが、比較例６ではコラーゲン由来ペプチドの変質や長鎖α−ヒドロキシ酸の析出が認められた。使用試験結果においても、実施例６は十分なしっとり感に加えて、さっぱり感を有し、べたつき感もほとんど認められていなかった。これに対し、比較例６ではさっぱり感を認めたパネラーは少なく、またべたつき感も若干認められていた。
【００４０】
次に、本発明の実施例７及び実施例８について使用試験を行った。２０才〜５０才の女性パネラー２０名を１群とし、ブラインドにて実施例及び比較例のそれぞれを使用させ、しっとり感，さらさら感，べたつき感及び化粧持続性について官能評価させた。結果はしっとり感及びさらさら感については「ある；５点」，「ややある；４点」，「どちらともいえない；３点」，「ややない；２点」，「ない；１点」、べたつき感については「ない；５点」，「ややない；４点」，「どちらともいえない；３点」，「ややある；２点」，「ある；１点」、化粧持続性については「良好；５点」，「やや良好；４点」，「普通；３点」，「やや悪い；２点」，「悪い；１点」として点数化し、２０名の平均値を算出して表６に示した。なお、実施例７においてポリロタキサン８をスクワラン０．５重量％に、実施例８においてポリロタキサン６をコラーゲン由来ペプチド０．５重量％に代替し、タルクにて全量を１００．０重量％としたものを、それぞれ比較例７及び比較例８とした。
【００４１】
【表６】
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表６より明らかなように、本発明の実施例７及び実施例８においては、適度なしっとり感と良好なさらさら感及び化粧持続性が認められ、またべたつき感もほとんどのパネラーで認められていなかった。これに対し、比較例７及び比較例８ではさらさら感についての評価がやや悪く、べたつき感も若干認められており、化粧持続性も不十分であった。
【００４２】
本発明の実施例９については、日焼け止め指数（Ｓｕｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒ，ＳＰＦ）及び皮膚刺激性の評価を行った。
【００４３】
ＳＰＦの測定は、スキンタイプＩ〜ＩＩＩの成人男子２０名を被験者とし、あらかじめ背部の試料未塗布部の最小紅斑量（ＭＥＤ）を求めた後、背部に２ｍｇ／ｃｍ２の割合で２０ｃｍ２の部分に試料を塗布して、光源としてキセノンアークソーラーシミュレーターを用いて、試料の予想ＳＰＦ値以上の照射を公比１．３で５段階で行い、試料塗布部のＭＥＤを求めることにより行った。ＳＰＦ値は次式（１）により算出し、各被験者の平均値により表した。
【数１】
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【００４４】
一方皮膚刺激性は、各試料につき３０名の男性パネラーを用いて４８時間の閉塞貼付試験を行い、結果を表７に示す判定基準により評価し、３０名の皮膚刺激指数の平均値を求めた。
【表７】
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【００４５】
なお実施例９において、ポリロタキサン１１及び１２を、パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル，パラジメチルアミノ安息香酸２−エチルヘキシル各１．０重量％に代替し、シリコーン処理タルクで全量を１００．０重量％としたものを比較例９とした。
【００４６】
【表８】
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以上の結果を表８にまとめて示した。表８より、本発明の実施例９では、実際の紫外線吸収性基の含有量が比較例９に比べて少ないにもかかわらず、ほぼ同程度のＳＰＦ値を示しており、一方皮膚刺激性は認められていない。これに対して、比較例９では若干の皮膚刺激性を認めた。このように、ポリロタキサンを形成するポリマー中に紫外線吸収性基を導入した場合には、紫外線吸収剤の分散性が向上するとともに、これらの皮膚吸収が抑制され、紫外線吸収効果及び皮膚に対する安全性の双方を向上させることができると考えられる。
【００４７】
最後に本発明の実施例１０について、色素の分散性及び浴湯の色の安定性を評価した。実施例１０においてポリロタキサン１３を黄色４０３号（１）０．０２重量％に代替し、硫酸ナトリウムで全量を１００．００重量％としたものを比較例１０とし、実施例及び比較例の製剤における色素の分散性と、４２℃の浴湯に投じ、３時間経過したときの色調の安定性を観察して、ともに「良好；○」，「やや悪い；△」，「悪い；×」として表した。結果は表９に示した。
【００４８】
【表９】
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表９より、本発明の実施例１０では、色素の分散性及び色調の安定性が比較例１０に比べて良好であることが明らかであった。
【００４９】
【発明の効果】
以上詳述したように、本発明により、水溶性或いは疎水性のポリマーや鎖状物質を安定に含有し、粉体を主成分とする外用剤基剤や化粧料にも配合することができ、しかも生体適合性が高くて皮膚に対して安全な皮膚外用剤を得ることができた。さらに本発明においては、不安定な生理活性成分や薬剤の安定化，有効成分の徐放性による持続性の向上等、種々の効果を得ることができた。