(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記を含むフィルムコーティングされた徐放性経口投与組成物：
a.下記を含むマトリックスコア：
mg/コア
硫酸プソイドエフェドリン                  120−360
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  2208
100,000cps（100Pa.s）                     160−480
エチルセルロース                           40−120
二塩基性リン酸カルシウム・２水和物         56−164
ポビドン                                    20−60
二酸化ケイ素                                ６−12
および
ステアリン酸マグネシウム                    ２−６
マトリックスコア重量範囲：             400−1200mg
ならびに
b.該コア上の下記を含むコーティング：
mg/錠剤
ロラタジン                                  ５−15
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  2910
6cps（0.006Pa.s）                           17−50
ポリエチレングリコール  400              0.25−5.0
ポリエチレングリコール  3350             3.4−10.2
おおよそのコーティング重量範囲：          26−80mg
おおよその組成物（マトリックスコア
およびコーティング）重量範囲：         426−1280mg
【請求項２】
240mgの硫酸プソイドエフェドリンがマトリックスコア中にあり、かつ10mgのロラタジンがコーティング中にある、請求項１記載の経口投与組成物。
【請求項３】
下記を含むフィルムコーティングされた徐放性経口投与組成物：
a.下記を含むマトリックスコア：
mg/コア
硫酸プソイドエフェドリンUSP                    240
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  2208
USP  100,000cps（100Pa.s）                     320
エチルセルロースNF  タイプ７                    80
二塩基性リン酸カルシウムUSP・２水和物          108
ポビドンUSP                                     40
二酸化ケイ素NF                                  ８
および
ステアリン酸マグネシウムNF                      ４
おおよそのマトリックスコア重量：             800mg
ならびに
b.該コア上の下記を含むコーティング：
mg/錠剤
ロラタジン、微粒子                           10
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  2910
USP  6cps（0.006Pa.s）                       33
ポリエチレングリコール  400  NF               0.67
ポリエチレングリコール  3350  NF              6.75
着色剤分散液（固体）                          6.25
おおよそのコーティング重量：                 57mg
おおよその組成物（マトリックスコア
およびコーティング）重量：                  857mg
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、新規なポリマーマトリックスコア中の鼻うっ血除去薬プソイドエフェドリン、およびそのコア上の、非鎮静作用性抗ヒスタミン薬ロラタジン（loratadine）を含有するフィルムコーティングを含有する、フィルムコーティングされた徐放性（extended  release）経口投与組成物に関するものである。本発明の経口投与組成物は、風邪、上部呼吸器系疾患（upper  respiratory  desease）、アレルギー性鼻炎および鼻うっ血に付随する徴候および症状を示す患者の治療に有用である。
ロラタジンは米国特許第4,282,233号明細書に非鎮静作用性抗ヒスタミン薬として示され、たとえば季節性アレルギー性鼻炎の症状、たとえばくしゃみおよび痒みの治療に際し抗アレルギー薬として有用である。
プソイドエフェドリンおよび薬剤学的に受容しうる酸付加塩、たとえばHClまたはH2SO4の塩は、鼻うっ血の治療に有効である安全な療法薬として当業者に認められた交感神経作用薬であり、アレルギー性鼻炎に付随する鼻うっ血の治療のために一般に経口的に、抗ヒスタミン薬と同時に投与される。たとえばマトリックスコア中のロラタジン5mgおよび硫酸プソイドエフェドリン（“PES"）120mgのリピタブ（repetab）錠剤製品が得られ、その場合PESはリピタブ錠剤のコーティングとバリヤーコーティングされたコアとの間に均等に分布しており、ロラタジンはすべてコーティング中にある。このリピタブ錠剤を胃内に見られるような0.1N  HCl溶液に撹拌下に装入すると、リピタブ錠剤コーティング中に存在するすべてのPESおよびすべてのロラタジンが、撹拌された酸性媒質中に１時間以内に溶解する。コア上のバリヤーコーティングが耐酸性である場合、コア中のPESは酸性媒質中に全く溶解しない。コアコーティングを溶解して、残り50％のPESを５時間にわたって放出するためには、塩基性媒質（模擬の腸液）が必要である。このリピタブ錠剤は、有効性を得るためには１日２回の投与が推奨されている。米国特許第4,990,535および5,100,675号明細書には、１日２回投与型の持続放出コーティング錠が示されており、その場合錠剤コーティングはロラタジン、親水性ポリマーおよびポリエチレングリコールからなり、錠剤コアはアセトアミノフェノン、プソイドエフェドリンまたはその塩、膨潤性の親水性ポリマー、および薬剤学的に受容しうる賦形剤からなる。この１日２回投与型の持続放出錠剤または１日２回投与型のリピタブ錠剤のいずれによっても、本発明の１日１回投与型の経口投与組成物は自明ではなく、または開示されることもない。
ロラタジン−プソイドエフェドリン１日１回投与型製剤の配合物の開発に成功することが望ましいが、それにはロラタジンの安全性および有効性を維持しながらプソイドエフェドリン成分につき12時間以上、好ましくは少なくとも16時間という長期間にわたる放出速度プロフィルを達成することが必要であろう。非鎮静作用性抗ヒスタミン薬をプソイドエフェドリンと共に含有する製剤、たとえばセルダン（Seldane）−Ｄ［テルフェナジンおよびプソイドエフェドリンのプレスコーティング製剤］およびヒスマナール（Hismanal）−Ｄ［プソイドエフェドリン粒（prill）と別個のアステミゾール錠剤の組み合わせ］が知られているが、これによって本発明の徐放性組成物が自明のものとはならない。さらにテルフェナジン製剤およびアステミゾール製剤をヒトに投与すると、不整脈を含めた不都合な作用を生じることが見出され、これらの不整脈の発生はテルフェナジン製剤もしくはアステミゾール錠剤を他の薬物、たとえばケトコナゾールおよびエリスロマイシンと同時投与した場合、または非鎮静作用性抗ヒスタミン薬を過剰投与した場合に増加した。
患者の承諾（compliance）を得やすくするためには、風邪、上部呼吸器系疾患、アレルギー性鼻炎および鼻うっ血に付随する徴候および症状の治療、処置および／または緩和のために１日１回投与方式で使用する際に有効かつ安全である除放性経口投与ロラタジン−プソイドエフェドリン組成物を得ることが望ましいであろう。
発明の概要
本発明者らは、特定のポリマーマトリックス中にプソイドエフェドリン塩、好ましくは硫酸プソイドエフェドリンを含有するコア錠剤上にロラタジンのフィルムをコーティングすることにより、ロラタジンの即時放出、およびマトリックスコアからの硫酸プソイドエフェドリンの、12時間以上の期間にわたる緩徐な放出が得られることを見出した。
従って本発明は、下記を含むフィルムコーティングされた除放性経口投与組成物を提供する：
a.下記を含むマトリックスコア：
mg/コア
硫酸プソイドエフェドリン                  120−360
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  2208
100,000cps                              160−480
エチルセルロース                           40−120
二塩基性リン酸カルシウム・２水和物         56−164
ポビドン                                    20−60
二酸化ケイ素                                ６−12
および
ステアリン酸マグネシウム                    ２−６
マトリックスコア重量範囲：           400−1200mg
ならびに
b.該コア上の下記を含むコーティング：
mg/錠剤
ロラタジン                                  ５−15
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910
6cps                                      17−50
ポリエチレングリコール  400              0.25−5.0
ポリエチレングリコール  3350             3.4−10.2
おおよそのコーティング重量範囲：        26−80mg
おおよその組成物（マトリックスコア
およびコーティング）重量範囲：     426−1280mg
好ましい観点においては、本発明は下記を含むフィルムコーティングされた除放性経口投与組成物を提供する：
a.下記を含むマトリックスコア：
mg/コア
硫酸プソイドエフェドリン                       240
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2208
100,000cps                              160−480
エチルセルロース                           40−120
二塩基性リン酸カルシウム・２水和物         56−164
ポビドン                                    20−60
二酸化ケイ素                                ６−12
および
ステアリン酸マグネシウム                    ２−６
おおよそのマトリックスコア重量範囲： 524−1082mg
ならびに
b.該コア上の下記を含むコーティング：
mg/錠剤
ロラタジン                                      10
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910
6cps                                      17−50
ポリエチレングリコール  400              0.25−5.0
ポリエチレングリコール  3350            3.4−10.15
おおよそのコーティング重量範囲：        31−75mg
おおよその組成物（マトリックスコア
およびコーティング）重量範囲：     555−1157mg
より好ましい観点においては、本発明は下記を含むフィルムコーティングされた除放性経口投与組成物を提供する：
a.下記を含むマトリックスコア：
mg/コア
硫酸プソイドエフェドリンUSP（米国薬局方）      240
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2208
USP  100,000cps                              320
エチルセルロースNF（国民医薬品集）タイプ７      80
二塩基性リン酸カルシウムUSP・２水和物          108
ポビドンUSP                                     40
二酸化ケイ素NF                                  ８
および
ステアリン酸マグネシウムNF                      ４
おおよそのマトリックスコア重量：           800mg
ならびに
b.該コア上の下記を含むコーティング：
mg/錠剤
ロラタジン、微粒状                              10
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910
USP  6cps                                     33
ポリエチレングリコール  400  NF               0.67
ポリエチレングリコール  3350  NF              6.75
着色剤分散液（固体）                          6.25
おおよそのコーティング重量：                57mg
おおよその組成物（マトリックスコア
およびコーティング）重量：               857mg
発明の詳細な記述
本発明者らは、ポリマーマトリックスコア中の特定量のプソイドエフェドリン塩、好ましくは硫酸プソイドエフェドリン、およびコア上の即時放出性ポリマーフィルムコーティング中の特定量のロラタジンを含む特定の成分を含有する、新規な経口投与組成物を見出した。本発明の経口投与組成物は、（１）ロラタジンの１日１回投与効果を維持する全量のロラタジンの即時放出（すなわち患者に経口投与したのち１時間以内）、（２）マトリックスポリマーカバーからの経口投与後少なくとも12時間、好ましくは12−16時間、より好ましくは少なくとも16時間にわたる硫酸プソイドエフェドリンの緩徐な放出、（３）患者の承諾を得やすくするのに妥当な投与サイズ、および（４）少なくとも24カ月の保存寿命を提供する。
本発明の経口投与組成物の開発に際して、特定のポリマー、およびポリマーマトリックスコアに対するそれらのポリマーの特定の比率の選択が、少なくとも12時間、好ましくは12−16時間、より好ましくは少なくとも16時間という硫酸プソイドエフェドリンの目的とする長い放出期間を達成するために重要であることが見出された。たとえばマトリックスコア中のポリマーとして4,000cpsまたは15,000cpsのヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用すると、硫酸プソイドエフェドリン投与に関するこの少なくとも16時間という、より好ましい長い放出期間は得られなかった。本発明者らは、マトリックスコアに含有させるために特定の重量比の３種類の特定のポリマーを選択することによって初めて、目的とするプソイドエフェドリン放出プロフィルが達成されることを見出した。（１）４重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース2208  USP  100,000cpsを、（２）１重量部のエチルセルロースおよび（３）1/2重量部の二次結合剤としてのポビドンを組み合わせることによって初めて、少なくとも16時間というマトリックスコアからの硫酸プソイドエフェドリンの、より好ましい徐放プロフィルが達成された。マトリックスコアは特定量の二酸化ケイ素を滑剤（glidant）として、またステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として含有しうる。錠剤硬度22±６ストロング−コブ単位（Strong−Cobb  Unit）（SCU）は比較的高い水準の滑沢剤（6mg/錠剤）によって大幅に影響されることはないが、二次結合剤としてのポビドン１重量部に対して滑沢剤1/10重量部に滑沢剤水準を維持することが好ましい。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910はフィルムコーティング中でフィルム形成剤として作用し、ポリエチレングリコールは可塑剤として作用する。使用しうる他の適切なフィルム形成性ポリマーには、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、およびナトリウムカルボキシメチルセルロースが含まれる。
本発明の経口投与組成物は、錠剤が標準的な包装で２−30℃において周囲環境に保存される限り、24カ月以上、たとえば最高36および48カ月の保存寿命をも備えている。
錠剤コアの調製に際しては、ポビドンをアルコールおよび水の混合物に溶解する。硫酸プソイドエフェドリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2208USP  100,000cps、エチルセルロースおよび二塩基性リン酸カルシウムを、ポビドンを含有するアルコール性水溶液とブレンドし、顆粒化する。この顆粒を微粉砕し、乾燥減量0.5−2.0％にまで乾燥させる。
乾燥した顆粒を微粉砕し、必要量の二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムとブレンドする。最終ブレンドを圧縮して、好ましい錠剤形状の経口投与組成物を製造する。
コーティングは普通は下記の様式で錠剤コアに付与される：
コアを適切なコーティングパンに装填する。ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910  USP、およびポリエチレングリコール3350  NFの水分散液をコアに付与する。次いでこれらのサブコーティングされたコアを、ロラタジン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910  USP、ポリエチレングリコール3350  NF、および白色着色剤分散液の分散液でコーティングする。これに続いてヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコール400  NFを含有する艶出しコーティング分散液を付与する。次いでコーティングされた錠剤に商標を印刷し（黒色インキで）、２−30℃の温度で周囲環境に保存するためにプラスチックボトルおよびブリスター内に包装する。
実施例１
この例は本発明の好ましい経口投与組成物の調製を示す。成分およびその詳細な量を下記に挙げる。
1.錠剤コア
A.調製法
1.ポビドンをアルコールおよび水の混合物に溶解する。
2.硫酸プソイドエフェドリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2208、エチルセルロースおよび二塩基性リン酸カルシウム・２水和物を、適切な混合ボウル内で混和し、ブレンドする。
3.工程２で得たブレンドを工程１で得た溶液と共に顆粒化する。この湿潤顆粒をスクリーンに導通する。
4.顆粒を、水分残量またはこれに類するものにより測定して乾燥減量0.5−2.0％にまで乾燥させる。
5.乾燥顆粒をスクリーンに導通する。
6.乾燥、微粉砕した顆粒に必要量の二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムを添加し、ブレンドする。
7.ブレンドを適切な錠剤プレスで圧縮する。
圧縮操作に際して、コアの代表試料を取り出し、中間試験を実施する。
このコアマトリックスは下記の規格に適合する：
重量:800±５％（mg）
厚さ:7.112±0.254mm（0.280±0.010インチ）
硬度:22±６ストロング−コブ単位
コアを下記の様式でコーティングする：
A.コーティング分散液および溶液の調製
1.サブコーティング溶液
（１）ヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP  2910およびポリエチレングリコール3350を高温の精製水の一部に分散させる。
（２）残部の精製水を添加し、この溶液を室温に冷却させる。
2.有効コーティング分散液
（１）ヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP  2910、およびポリエチレングリコール3350を高温の精製水の一部に分散させる。さらに水を添加し、この分散液を室温に冷却させる。
（２）ロラタジンを室温の精製水の残部に分散させる。ヒドロキシプロピルメチルセルロース／ポリエチレングリコール分散液（工程１）と混和する。
（３）白色着色剤分散液を添加する。均一になるまで混合する。
3.艶出しコーティング溶液
（１）ヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP  2910、およびポリエチレングリコール400を高温の精製水の一部に分散させる。
（２）残部の精製水を添加し、この溶液を室温に冷却させる。
B.錠剤コアのコーティング
（１）必要量の錠剤コアを適切なコーティングパンに装填する。
（２）サブコーティング溶液を付与する。
（３）有効コーティング分散液を定量的に付与する。
（４）艶出しコーティング溶液を付与する。
C.商標の印刷
（１）コーティングされた錠剤に黒色印刷インキで商標を印刷する。
錠剤コアおよびコーティングの好ましい組成を下記に挙げる：
錠剤マトリックスコア
mg/コア
硫酸プソイドエフェドリンUSP                    240
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2208
USP  100,000cps                              320
エチルセルロースNF  タイプ７                    80
二塩基性リン酸カルシウムUSP・２水和物          108
ポビドンUSP                                     40
二酸化ケイ素NF                                  ８
ステアリン酸マグネシウムNF                      ４
おおよそのマトリックスコア重量：           800mg
錠剤コーティング
mg/錠剤
ロラタジン、微粒子                            10
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910
USP  6cps                                   33
ポリエチレングリコール  400  NF             0.67
ポリエチレングリコール  3350  NF            6.75
着色剤分散液（固体）                        6.25
印刷インキ                                −−  
おおよそのコーティング重量：                57mg
おおよその錠剤（マトリックスコア
およびコーティング）重量：               857mg
実施例１の錠剤のインビトロ溶解プロフィルを、撹拌された0.1Ｎ  HCl溶液中で37℃において（１時間目）、およびその後（さらに15時間）撹拌されたpH7.5のリン酸緩衝液中で37℃において測定した。コーティング中のロラタジンは最初の１時間以内に溶解し、コア内の硫酸プソイドエフェドリンの全量は少なくとも16時間にわたって徐々に浸食および溶解メカニズムにより放出された（下記の表Ａ参照）。
硫酸プソイドエフェドリンの代わりに、うっ血除去薬として有効な量の薬剤学的に受容しうる他のプソイドエフェドリン塩、たとえばプソイドエフェドリンクロリドを用いた場合にも、同様な結果が期待される。
0003580815.tif 000002