(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
コウジ酸及び／又はその誘導体と、アイスランドゴケ、イリス、カシ樹皮、カラクサケマン、クチナシ、コウホネ、コゴメグサ、セイヨウヤドリギ、ゼニアオイ、ダイコンソウ、チンピ、デイシー、ニレ、ブドウ、ムクロジ、メリロート、ヤグルマギクからなる群から選ばれる植物のエキスの一種または二種以上とを含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、コウジ酸及び／又はその誘導体と特定の植物のエキスを有効成分として含有することを特徴とする皮膚外用剤であって、より詳しくは、特定の植物のエキスを併用することによって、コウジ酸又はその誘導体の抗炎症作用を相乗的に高めるとともに、色白作用の発現を早めた皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヒトの皮膚の上に現われる、しみやそばかす等の斑点は、主にユウメラニンの沈着によってもたらされることが知られている。
このような、しみやそばかすの原因となるメラニンの生成を抑制し、更に皮膚全体の色白を目的とした各種の化粧料の研究も古くから行なわれている。
それらの例としては、過酸化水素や、過ホウ酸亜鉛等の過酸化物を化粧料に配合することや、ビタミンＣ、システイン、コロイド硫黄等を化粧料中に配合すること等が試みられていたが、いずれも保存性や色白効果の点で満足すべきものは得られていない。
【０００３】
本発明者等は、多年にわたって、ヒトの皮膚に現れる、しみやそばかすなどの斑点を除去し、皮膚全体の色白作用を高めるための外用剤についての研究を重ねており、正常のヒトの皮膚の色に関与する因子として、メラニン、カロチン量、血流量（酸化、還元ヘモグロビン）、皮膚の厚さや透明度があり、光がこれらの因子によって反射、吸収、散乱して皮膚の色となるものであるが、これらのなかでは主としてメラニン、特に褐色や黒色のユウメラニンが最も大きな色素沈着の要因であることを解明し、このメラニンの生成を抑制する物質を模索してきた。その研究のなかで、コウジ酸（５−オキシ−２−オキシメチル−γ−ピロン）及びその誘導体が極めて優れたメラニン生成抑制作用を示すことを見い出し、これらを有効成分とする色白化粧料並びに外用剤を発明した（特公昭５６−１８５６９号公報、特開昭５４−９２６３２号公報、特開昭５６−７９６１６号公報、特開昭５６−７７２７２号公報、特開昭５６−７７７６号公報、特開昭５６−７７１０号公報、特開昭５６−２０３３０号公報、特公昭６３−２４９６８号公報）。
【０００４】
これらの色白化粧料や外用剤は、クリーム、ローション、乳液、パック、化粧水、軟膏剤、パップ剤などの商品形態で使用に供せられ、いずれも優れたメラニン生成を抑制し、色白効果を奏する化粧料ないし外用剤として使用されている。又、しみやそばかす等の色素沈着が紫外線によって助長されるのを防ぐために、前記化粧料ないし外用剤には紫外線吸収剤が適宜配合されていた。
【０００５】
ところが、それにもかかわらず、長時間紫外線に曝された場合は、皮膚が傷つき、炎症を起こし、使用上苦痛を伴うため、優れた抗炎症作用を有する速効性の色白外用剤の開発が望まれていた。コウジ酸は、抗炎症作用を併せ持つ理想的な色白剤として知られている（特公昭５８−３４４４６号公報）が、重篤な皮膚の炎症を改善する効果としてはまだ不十分であり、色白作用も遅効性である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、本発明の目的は、抗炎症作用にすぐれ、かつ、速効的な色白作用を示す皮膚外用剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、前記目的を達成するために提案されたものであって、コウジ酸及び／又はその誘導体を含有する皮膚外用剤に、特定の植物のエキスを併用することにより、両者の相乗作用によって優れた抗炎症効果が得らるのみならず、速効的な色白効果が得られるという、本発明者によって得られた知見を元に完成したものである。
【０００８】
すなわち、本発明によれば、コウジ酸及び／又はその誘導体と、アイスランドゴケ、イリス、カシ樹皮、カラクサケマン、クチナシ、コウホネ、コゴメグサ、セイヨウヤドリギ、ゼニアオイ、ダイコンソウ、チンピ、デイシー、ニレ、ブドウ、ムクロジ、メリロート、ヤグルマギクからなる群から選ばれる植物のエキスの一種または二種以上とを含有してなる抗炎症作用ならびに色白作用に優れた皮膚外用剤が提供される。
【０００９】
【発明の具体的説明】
本発明において使用されるコウジ酸（５−オキシ−２−オキシメチル−γ−ピロン）としては、５−オキシ−２−オキシメチル−γ−ピロンの純品、コウジ酸生産能を有する公知の菌株を培養して得られるコウジ酸を主成分とする醗酵液、該醗酵液の濃縮液、及び該醗酵液からコウジ酸を抽出して結晶化したもの等が使用される。
【００１０】
コウジ酸誘導体としては、例えば、特公昭６０−１０００５号公報、特公平１−４５４７２号公報、特公平３−７４２２９号公報に開示されたもの、あるいは特公昭５８−２２１５１号公報、特公昭５８−２２１５２号公報に開示されているコウジ酸のエステル化物及びコウジ酸の２位の−ＣＨ２  ＯＨ基に糖類を結合させることによって、コウジ酸分子を安定化させたコウジ酸誘導体など公知のものを単独又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００１１】
コウジ酸及び／又はその酸誘導体と併用する特定の植物エキスの原料としては、以下のものが例示できる。
【００１２】
アイスランドゴケ（Ｃｅｔｒａｒｉａ  Ｉｓｌａｎｄｉｃａ）は地衣類で、ドイツのアルプス山麓地方、スイス、スランス、スペイン、チロル、スカンジナビアで見られる。そのエキス（Ｉｃｅｌａｎｄ  Ｍｏｓｓ  Ｅｘｔｒａｃｔ）としては、全草から抽出したものが好適に使用できる。
【００１３】
シロバナイリス（Ｉｒｉｓ  ｆｌｏｒｅｎｔｉｎａ  Ｌ．）は南ヨーロッパ原産のアヤメ科の多年草本であり、そのエキス（Ｏｒｒｉｓ  Ｒｏｏｔ  Ｅｘｔｒａｃｔ）としては、根茎からエタノール、１，３−ブチレングリコール、精製水またはこれらの混液で抽出して得られるエキスが好適に使用できる。
【００１４】
カシ樹皮エキス（Ｏａｋ  Ｂａｒｋ  Ｅｘｔｒａｃｔ）としては、カシ（Ｃｏｒｔｅｙ  ｑｕｅｒｃｕｓ）の樹皮からの抽出物が好適に使用できる。
【００１５】
カラクサケマン（Ｆｕｍａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）は、野生の草で、野原、不毛地帯、道端などどこにでもみられる。北部を除くヨーロッパと、アジア、北アフリカの温帯に生育する。そのエキス（Ｆｕｍｉｔｏｒｙ  Ｅｘｔｒａｃｔ）としては、葉、花より抽出されたものが好適に使用できる。
【００１６】
クチナシ（Ｇａｒｄｅｎｉａ  ｊａｓｍｉｎｏｉｄｅｓ  Ｅｌｌｉｓ．）は、日本の西南部暖地に自生または植栽される常緑低木である。そのエキス（Ｇａｒｄｅｎｉａ  Ｅｘｔｒａｃｔ）としては、クチナシまたはその同属植物の果実（サンシシ）から、精製水、エタノール、１，３−ブチレングリコールまたはこれらの混液にて抽出して得られるエキスが好適に使用できる。
【００１７】
コウホネ（Ｎｕｐｈａｒ  ｊａｐｏｎｉｃｕｍ  ＤＣ）は、地、沼地などに自生するスイレン科の多年生草本で、そのエキス（Ｎｕｐｈａｒ  Ｅｘｔｒａｃｔ）としては、コジホネまたはその同属植物の根茎から１，３−ブチレングリコールで抽出して得たエキスが好適に使用できる。
【００１８】
コゴメグサ（Ｅｕｐｈｒａｓｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）は、ヨーロッパ全土において一般的な、全長１０ないし２０ｃｍの小さな１年生の植物で、牧草地、森林、乾燥した丘陵地帯、山岳地帯に生育する。そのエキス（Ｅｕｐｈｒａｓｉａ  Ｅｘｔｒａｃｔ  ）としては、葉の抽出物が好適に使用できる。
【００２１】
セイヨウヤドリギ（Ｖｉｓｃｕｍ  ａｌｂｕｍ  Ｌ．  ）は、ヨーロッパに自生するヤドリギ科の植物で、そのエキスとしては、枝、葉、梢より抽出したものが好適に使用できる。
【００２２】
ゼニアオイ（Ｍａｌｖａ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｉｓ）はウスベニアオイとも呼ばれるアオイ科の植物で、ヨーロッパで多く栽培されている。そのエキス（Ｍａｌｌｏｗ  Ｅｘｔｒａｃｔ）としては、葉または花からエタノール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、精製水等で、抽出して得られたものが好適に使用できる。
【００２３】
ダイコンソウ（Ｇｅｕｍ  ｊａｐｏｎｉｃｕｍ  Ｔｈｕｂ．）は、山野の湿地に自生するバラ科の多年生植物で、そのエキス（Ａｖｅｎｓ  Ｅｘｔｒａｃｔ  ）としては、葉の抽出物が好適に使用できる。
【００２４】
チンピ（陳皮）とは、ミカン（Ｃｉｔｒｕｓ  ｕｎｓｈｉｕ  Ｍａｒｋｏｖｉｃｈ，Ｃｉｔｒｕｓ  ａｕｒａｎｔｉｕｍ  Ｌ．ｓｕｂｓｐ．ｎｏｂｉｌｉｓ  Ｍａｋｉｎｏ）の果皮である。チンピエキス（Ｃｉｔｒｕｓ  Ｕｎｓｈｉｕ  Ｐｅｅｌ  Ｅｘｔｒａｃｔ）としては、陳皮からエタノールあるいは精製水で抽出したエキスが好適に使用できる。
【００２５】
デイジー（Ｂｅｌｌｉｓ  ｐｅｒｅｎｎｉｓ）はヨーロッパ及びアジアで見られ、草原や芝地に自生する。そのエキス（Ｄａｉｓｙ  Ｅｘｔｒａｃｔ  ）としては、花の抽出物が好適に使用できる。
【００２６】
ニレ（Ｕｌｍｕｓ  ｃａｍｐｅｓｔｒｉｓ）は、４０ｍ以上の大きな木で、地面付近に分枝がとび出している。そのエキス（Ｅｌｍ  Ｂａｒｋ  Ｅｘｔｒａｃｔ）としては、樹皮の抽出物が好適に使用できる。
【００２７】
ブドウエキス（Ｇｒａｐｅ  Ｅｘｔｒａｃｔ  ）としては、アカブドウ（Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ  Ｌ．）の果実のエキスが好適に使用できる。
【００２８】
ムクロジ（Ｓｐｉｎｄｕｓ  ｍｕｋｕｒｏｓｓｉ  Ｇａｅｒｔｎｅｒ）は暖地に自生する落葉喬木である。そのエキス（Ｍｕｋｕｒｏｓｓｉ  Ｐｅｅｌ  Ｅｘｔｒａｃｔ）としては、果皮からエタノール、精製水等で抽出して得られるエキスが好適に使用できる。
【００２９】
メリロート（Ｍｅｌｉｌｏｔｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）はヨーロッパに自生するマメ科の草本で、各地に栽培されている。そのエキス（Ｓｗｅｅｔ  Ｃｌｏｖｅｒ  Ｅｘｔｒａｃｔ）としては、花または葉からエタノール、１，３−ブチレングリコール、水等で抽出して得られたものが好適に使用できる。
【００３０】
ヤグルマギク（Ｃｅｎｔａｕｒｅａ  ｃｙａｎｕｓ  Ｌ．）はキク科の植物で、ヨーロッパでよく見られる草本であり、ヤグルマソウともよばれる。そのエキス（Ｃｏｒｎｆｌｏｗｅｒ  Ｅｘｔｒａｃｔ）としては、花を精製水、１，３−ブチレングリコール、エタノール、プロピレングリコール等で抽出して得られるものが好適に使用できる。
【００３２】
本発明において、前記コウジ酸及び／又はその誘導体と植物のエキスの配合量は、クリーム、ローション、乳液、パック、化粧水、エッセンス等の化粧料の場合と、軟膏剤、パップ剤、プラスター剤等の外用剤として使用する場合のいずれにおいても、製剤全体に対して、植物抽出エキスが０．０００１ないし２０重量％、好ましくは０．０１ないし１０重量％、コウジ酸及び／又はその誘導体が０．００１ないし１０重量％、好ましくは０．１ないし５重量％の範囲で配合される。
【００３３】
本発明の皮膚外用剤は、外用施用上適するものであれば特に制限はなく、先に挙げたように、例えばパップ剤、プラスター剤、ペースト剤、クリーム、軟膏、エアゾール剤、乳剤、ローション、乳液、エッセンス、パック、ゲル剤、パウダー、ファンデーション、サンケア、バスソルトなどの医薬品、医薬部外品、化粧品として公知の形態で幅広く使用に供されるものである。
【００３４】
本発明の外用剤を製造する場合、通常に用いられる種々の公知の有効成分、例えば塩化カルプロニウム、セファランチン、ビタミンＥ、ビタミンＥニコチネート、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル、ショウキョウチンキ、トウガラシチンキなどの末梢血管拡張剤、カンフル、メントールなどの清涼剤、ヒノキチオール、塩化ベンザルコニウム、ウンデシレン酸などの抗菌剤、塩化リゾチーム、グリチルリチン、アラントインなどの消炎剤、アスコルビン酸、アルブチンなどの色白剤、胎盤抽出液、肝臓抽出物、乳酸菌培養抽出物などの動物・植物・微生物由来の各種抽出物などを適宜添加して使用することができる。
【００３５】
また、前述の医薬品、医薬部外品、化粧品には公知の有効成分や界面活性剤、油脂類などの基剤成分の他、必要に応じて公知の保湿剤、防腐剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤・散乱剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、香料、着色剤など種々の添加剤を併用できる。
【００３６】
【実施例】
次に実施例並びにその効果を示すための実験例を挙げるが、これらは本発明を何ら限定するものではない。
【００３７】
＜実験例１＞  ラットカラゲニン浮腫抑制作用
ＳＤ系雄性ラット（体重１８０ないし２００ｇ）右後肢足蹠皮下に１％λ−カラゲニン０．１ｍｌを皮下注射後、直ちに別に調整したクリーム剤（下記のクリーム剤基剤に表１に示した有効成分を配合した製剤）を塗布し、３時間後の足容積を測定した。
【００３８】
なお、コントロールはクリーム剤を塗布しない群（対照）とし、クリーム剤より有効成分を除いたクリーム基剤のみについても測定した。
本試験においては、原植物を１０ｇに溶媒１００ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した後、蒸発乾固した植物のエキスを用いた。
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【００３９】
0003605420.tif 000003
（Ａ）に属する成分を加熱溶解し（油相）、別に、（Ｂ）成分に属する成分を加熱溶解した（水相）。油相に水相を添加し、攪拌乳化後、冷却してバニシングクリーム基剤を得た。
【００４０】
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【００４１】
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【００４２】
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【００４３】
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【００４４】
0003605420.tif 000008
【００４５】
表１の結果より明らかな如く、本発明のクリーム剤にはコウジ酸またはその誘導体の効
果と植物エキスの効果が相乗的にあらわれていることが認められた。
【００４６】
＜実施例２＞  モルモット紫外線色素沈着抑制効果
黄褐色モルモットを用い、色素沈着の改善効果を調べた。
この結果を表２に示す。
試験方法
黄褐色モルモットの背部皮膚を用い、該モルモットの背部毛をバリカンにて刈毛し、更に電気カミソリにて剃毛した。このモルモットの背部を、５ヶ所正方形（２．０×２．０ｃｍ）の穴の開いたアルミ箔で覆い、ＵＶ−Ｂ（ＳＥランプ３本、１４０ｍＪ／ｃｍ２  ）で１日１回９０秒、３日毎に４回照射した。照射開始日から、表２に示した有効成分（植物エキスは実施例１と同じものを使用した）を下記の基剤に配合し、１日３回２０日間連続して塗布した。塗布開始後１３日目から２０日目の間に判定を行った。皮膚色の黒化度は以下に示すごとく判定基準にて肉眼判定した。また、同時に治療効果の認められた日数についても観察した。
【００４７】
0003605420.tif 000009
（Ａ）に属する成分を加熱溶解し（油相）、別に、（Ｂ）成分に属する成分を加熱溶解した（水相）。油相に水相を添加し、撹拌乳化後、冷却してバニシングクリーム基剤を得た。
【００４８】
0003605420.tif 000010
【００４９】
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【００５０】
0003605420.tif 000012
【００５１】
【処方例】
以下に本発明の処方例をあげる。
なお、処方例中、「適量」とは処方全体が１００重量％になる量を意味する。
【００５２】
0003605420.tif 000013
製造方法
Ａ．１ないし６を加温、溶解する。
Ｂ．７ないし１３を加温、溶解する。
Ｃ．ＡにＢを加え乳化、撹拌し、冷却する。
Ｄ．Ｃを冷却後、容器に充填し、検査後製品とする。
用法及び用量
適量を顔面に塗擦する。
【００５３】
0003605420.tif 000014
製造方法
Ａ．１ないし７を加温、溶解する。
Ｂ．８ないし１４を加温、溶解する。
Ｃ．ＡにＢを加え乳化、撹拌し、冷却する。
Ｄ．Ｃを冷却後、容器に充填し、検査後製品とする。
用法及び用量
適量を顔面に塗擦する。
【００５４】
0003605420.tif 000015
製造方法
Ａ．１ないし１１を均一に撹拌、溶解する。
Ｂ．Ａを容器に充填し、検査後製品とする。
用法及び用量
適量を顔面に塗擦する。
【００５６】
0003605420.tif 000016
製造方法
Ａ．１ないし５，９及び１１を加温、溶解する。
Ｂ．６ないし８及び１０を加温、溶解する。
Ｃ．ＡにＢを加え均一に撹拌し、混合する。
Ｄ．Ｃを冷却後、塗布剤に塗布し、検査後製品とする。
用法及び用量
ライナーを剥離し、患部に塗布する。
【００５７】
0003605420.tif 000017
製造方法
Ａ．１ないし９を混合溶解する。
Ｂ．１１に１０を添加し、溶解する。
Ｃ．ＡにＢを加え均一に撹拌する。
Ｄ．Ｃを軟カプセルに充填し、検査後製品とした。
用法及び用量
適量を浴槽に入れ入浴する。
【００５８】
0003605420.tif 000018
製造方法
上記の各成分を混合、均一に撹拌、溶解しエッセンスを製造した。
用法及び用量
適量を顔面に塗擦する。
処方例１ないし６の皮膚外用剤は、いずれも本発明の目的を満足する効果を有する製剤であることが確認された。
【００５９】
【発明の効果】
本発明によれば、コウジ酸及び／又はその誘導体と、特定の植物のエキスを併用した皮膚外用剤が提供され、この皮膚外用剤は、コウジ酸及び／又はその誘導体を単独で配合したものに比べて、抗炎症作用が相乗的に高まり、かつ、色白作用が速効的に発現するという特徴がある。