(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0003561474.tif 000111
（式中、Ｒ1は、Ｙ、Ｗ−ＸまたはＷ−Ｙであり；
ここにおいて、Ｗは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり；
Ｘは、−Ｏ−Ｙ、−Ｓ−Ｙ、−Ｎ（Ｈ）−Ｙまたは−Ｎ−（Ｙ）2であり；
Ｙは、それぞれの場合に独立して、Ｚ、または完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜１０員直鎖または分岐状炭素鎖であり、ここにおいて、連結している炭素以外の炭素は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてよく、そして該炭素はハロで独立して一、二または三置換されていてよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてよく、該炭素はオキソで一置換されていてよく、該硫黄はオキソで一または二置換されていてよく、該窒素はオキソで一または二置換されていてよく、そして該炭素鎖はＺで一置換されていてよく；
Ｚは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員環、または窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてよい、独立して得られる２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環から成る二環式環であり；
ここにおいて、該Ｚ置換基は、ハロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二または三置換されていてよく、ここにおいて、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二または三置換されていてよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、１〜９個のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ2は、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の１〜６員直鎖または分岐状炭素鎖であり、ここにおいて、連結している炭素以外の炭素は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてよく、ここにおいて、該炭素原子はハロで独立して一、二または三置換されていてよく、該炭素はオキソで一置換されていてよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてよく、該硫黄はオキソで一または二置換されていてよく、該窒素はオキソで一または二置換されていてよく；または該Ｒ2は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜７員環であり、ここにおいて、該Ｒ2環は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルによって結合していてよく；
ここにおいて、該Ｒ2環は、ハロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二または三置換されていてよく、ここにおいて、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、オキソまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルで独立して一、二または三置換されていてよく；
Ｒ3は、水素またはＱであり；
ここにおいて、Ｑは、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員直鎖または分岐状炭素鎖であり、ここにおいて、連結している炭素以外の炭素は、酸素、硫黄および窒素より選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてよく、そして該炭素はハロで独立して一、二または三置換されていてよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてよく、該炭素はオキソで一置換されていてよく、該硫黄はオキソで一または二置換されていてよく、該窒素はオキソで一または二置換されていてよく、そして該炭素鎖はＶで一置換されていてよく；
ここにおいて、Ｖは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員環、または窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてよい、独立して得られる２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環から成る二環式環であり；
ここにおいて、該Ｖ置換基は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二、三または四置換されていてよく、ここにおいて、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基または（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二または三置換されていてよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基または（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル置換基は、１〜９個のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ4は、シアノ、ホルミル、Ｗ1Ｑ1、Ｗ1Ｖ1、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンＶ1またはＶ2であり；
ここにおいて、Ｗ1は、カルボニル、チオカルボニル、ＳＯまたはＳＯ2であり；
Ｑ1は、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員直鎖または分岐状炭素鎖であり、ここにおいて、それら炭素は、酸素、硫黄および窒素より選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてよく、そして該炭素はハロで独立して一、二または三置換されていてよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてよく、該炭素はオキソで一置換されていてよく、該硫黄はオキソで一または二置換されていてよく、該窒素はオキソで一または二置換されていてよく、そして該炭素鎖はＶ1で一置換されていてよく；
Ｖ1は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環、または窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてよい、独立して得られる２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環から成る二環式環であり；
ここにおいて、該Ｖ1置換基は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二、三または四置換されていてよく、ここにおいて、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はオキソで一置換されていてよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、１〜９個のフッ素で置換されていてもよく；
Ｖ2は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜７員環であり；
ここにおいて、該Ｖ2置換基は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、ヒドロキシまたはオキソで独立して一、二または三置換されていてよく、ここにおいて、該（Ｃ1−Ｃ2）アルキルは、１〜５個のフッ素を有していてよく；そして
Ｒ4は、Ｃ4窒素に直接結合したオキシカルボニルを含むことはなく；
Ｒ3はＶを含有すべきであるかまたはＲ4がＶ1を含有すべきであり；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素、結合、ニトロまたはハロであり、ここにおいて、該結合は、Ｔ、または部分飽和、完全飽和または完全不飽和の（Ｃ1−Ｃ12）直鎖または分岐状炭素鎖で置換され、ここにおいて、炭素は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてよく、該炭素原子はハロで独立して一、二または三置換されていてよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてよく、該炭素はオキソで一置換されていてよく、該硫黄はオキソで一または二置換されていてよく、該窒素はオキソで一または二置換されていてよく、そして該炭素鎖はＴで一置換されていてよく；
ここにおいて、Ｔは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜１２員環、または窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてよい、独立して得られる２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環から成る二環式環であり；
ここにおいて、該Ｔ置換基は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二または三置換されていてよく、ここにおいて、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二または三置換されていてよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、１〜９個のフッ素を有していてもよく；
Ｒ5およびＲ6、またはＲ6およびＲ7、および／またはＲ7およびＲ8は、一緒になっていてもよく、窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和または完全不飽和の４〜８員環である少なくとも一つの環を形成することがあり；
ここにおいて、Ｒ5およびＲ6、またはＲ6およびＲ7、および／またはＲ7およびＲ8によって形成される該環は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二または三置換されていてよく、ここにおいて、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二または三置換されていてよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、１〜９個のフッ素を有していてもよい）
を有する化合物、そのプロドラッグ（ここでプロドラッグとは、当該化合物がカルボキシ基を有する場合において、当該カルボキシ基の遊離の水素原子を、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ７）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子をもつ１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子をもつ１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３〜６個の炭素原子をもつアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子をもつ１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子をもつ１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子をもつＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子をもつ１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、もしくはピペリジノ、ピロリジノまたはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルによって置換した化合物である。）、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
２位炭素上の置換基がβ配置であり；
４位炭素上の窒素原子がβ配置であり；
Ｒ1がＷ−Ｘであり；
Ｗが、カルボニル、チオカルボニルまたはスルホニルであり；
Ｘが、−Ｏ−Ｙ−、Ｓ−Ｙ−、Ｎ（Ｈ）−Ｙ−または−Ｎ−（Ｙ）2−であり；
Ｙが、それぞれの場合に独立して、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは、ヒドロキシまたは１〜９個のフッ素を有していてよいし、または該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルはＺで一置換されていてよく；
ここにおいて、Ｚは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環であり；
ここにおいて、該Ｚ置換基は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルで独立して一、二または三置換されていてよく、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは、１〜９個のフッ素で置換されていてよく；
Ｒ2が、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の（Ｃ1−Ｃ4）直鎖または分岐状炭素鎖であり、ここにおいて、連結している炭素以外の炭素は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１個ヘテロ原子で置き換えられていてよく、ここにおいて、該炭素原子はハロで独立して一、二または三置換されていてよく、該炭素はオキソまたはヒドロキシで一置換されていてよく、該硫黄はオキソで一または二置換されていてよく、該窒素はオキソで一または二置換されていてよく；または該Ｒ2は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜５員環であり；
ここにおいて、該Ｒ2環は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシカルボニルまたはカルボキシで独立して一、二または三置換されていてよく；
Ｒ3がＱ−Ｖであり、ここにおいて、Ｑは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、Ｖは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５員または６員環であり；
ここにおいて、該Ｖ環は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノまたはオキソで独立して一、二、三または四置換されていてよく、ここにおいて、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、１〜９個のフッ素を有していてよく；
Ｒ4が、カルボニルまたはカルバモイルであり、ここにおいて、該カルボニル残基は、Ｖ1または（Ｃ1−Ｃ2）アルキルで一置換されていてよく、該カルバモイル残基は、Ｖ1または（Ｃ1−Ｃ2）アルキルで独立して一または二置換されていてよく、どちらの場合も、該（Ｃ1−Ｃ2）アルキルは、Ｖ1でまたは１〜５個のフッ素を有していてよい該（Ｃ1−Ｃ2）アルキルで一置換されていてよく；
ここにおいて、Ｖ1は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環であり；
ここにおいて、該Ｖ1置換基は、ハロ、ニトロまたは（Ｃ1−Ｃ2）アルキルで独立して一、二または三置換されていてよく、該（Ｃ1−Ｃ2）アルキルは、１〜５個のフッ素を有していてよく；
Ｒ6およびＲ7が、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｔ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１〜９個のフッ素を有していてよいし、または該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はＴで一置換されていてよく；
ここにおいて、Ｔは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜６員環であり；
ここにおいて、該Ｔ置換基は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二または三置換されていてよく、ここにおいて、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、１〜９個のフッ素を有していてよく；または
Ｒ6およびＲ7が一緒になって、窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和または完全不飽和の５員または６員環である一つの環を形成し；そして
Ｒ5およびＲ8がＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｗがカルボニルであり；
ＸがＯ−Ｙであり、ここにおいて、Ｙが（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、ここにおいて、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換基は、ヒドロキシまたは１〜９個のフッ素を有していてよく；
Ｒ2が、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルオキシメチレンまたは（Ｃ3−Ｃ5）シクロアルキルであり；
Ｑが（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、Ｖが、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり；
ここにおいて、該Ｖ環は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノまたはオキソで独立して一、二または三置換されていてよく、ここにおいて、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１〜９個のフッ素を有していてよく；
Ｒ4が、カルボニルまたはカルバモイルであり、ここにおいて、該カルボニルまたはカルバモイルは、水素または（Ｃ1−Ｃ2）アルキルで一置換されていてよく；そして
Ｒ6およびＲ7が、それぞれ独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシは１〜７個のフッ素を有していてよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは１〜９個のフッ素を有していてよい、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ｑがメチルであり、Ｖがフェニルまたはピリジニルであり；
ここにおいて、該Ｖ環は、ハロ、ニトロまたは（Ｃ1−Ｃ2）アルキルで独立して一、二または三置換されていてよく、ここにおいて、該（Ｃ1−Ｃ2）アルキルは１〜５個のフッ素を有していてよい、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
前記化合物が、
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−ホルミルアミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−ホルミルアミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；または
［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
である請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
前記化合物が、
［２Ｓ，４Ｓ］４−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−ウレイド］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−アミノ］−２−メトキシメチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；または
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−ホルミルアミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
である請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
前記化合物が、
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−ホルミルアミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−ホルミルアミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−ホルミルアミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−ホルミルアミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；または
［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
である請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
Ｙがイソプロピルであり；
Ｒ2がシクロプロピルであり；
Ｒ3が３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がホルミルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ7がＨである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
Ｙがｎ−プロピルであり；
Ｒ2がシクロプロピルであり；
Ｒ3が３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がホルミルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ7がＨである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
Ｙが tert−ブチルであり；
Ｒ2がシクロプロピルであり；
Ｒ3が３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がアセチルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ7がＨである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
Ｙがイソプロピルであり；
Ｒ2がエチルであり；
Ｒ3が３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がアセチルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ7がＨである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
Ｙがエチルであり；
Ｒ2がメチルであり；
Ｒ3が３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がアセチルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ7がＨである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
Ｙがイソプロピルであり；
Ｒ2がシクロプロピルであり；
Ｒ3が３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がカルバモイルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ7がＨである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
Ｙがエチルであり；
Ｒ2がエチルであり；
Ｒ3が３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がアセチルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ7がＨである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
Ｙがイソプロピルであり；
Ｒ2がメトキシメチルであり；
Ｒ3が３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がアセチルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ7がＨである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１６】
Ｙがｎ−プロピルであり；
Ｒ2がシクロプロピルであり；
Ｒ3が３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がアセチルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ7がＨである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１７】
Ｙがエチルであり；
Ｒ2がシクロプロピルであり；
Ｒ3が３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がアセチルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ7がＨである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１８】
Ｙがイソプロピルであり；
Ｒ2がエチルであり；
Ｒ3が３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がホルミルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ7がＨである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１９】
Ｙがエチルであり；
Ｒ2がメチルであり；
Ｒ3が３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がホルミルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ7がＨである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２０】
Ｙがイソプロピルであり；
Ｒ2がシクロプロピルであり；
Ｒ3が３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がアセチルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ7がＨである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２１】
Ｙがエチルであり；
Ｒ2がエチルであり；
Ｒ3が３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がホルミルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ7がＨである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２２】
Ｙがエチルであり；
Ｒ2がシクロプロピルであり；
Ｒ3が３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がホルミルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ7がＨである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２３】
Ｙがイソプロピルであり；
Ｒ2がメチルであり；
Ｒ3が３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がホルミルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ7がＨである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２４】
Ｙがイソプロピルであり；
Ｒ2がメチルであり；
Ｒ3が３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がアセチルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ7がＨである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２５】
２位炭素上の置換基がβ配置であり；
４位炭素上の窒素原子がβ配置であり；
Ｒ1がＷ−Ｙであり；
Ｗが、カルボニル、チオカルボニルまたはスルホニルであり；
Ｙが（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは１〜９個のフッ素を有していてよいし、または該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはＺで一置換されていてよく；
ここにおいて、Ｚは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環であり；
ここにおいて、該Ｚ置換基は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルで独立して一、二または三置換されていてよく、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換基は、１〜９個のフッ素で置換されていてよく；
Ｒ2が、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の（Ｃ1−Ｃ4）直鎖または分岐状炭素鎖であり、ここにおいて、連結している炭素以外の炭素は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１個ヘテロ原子で置き換えられていてよく、ここにおいて、該炭素原子はハロで独立して一、二または三置換されていてよく、該炭素はオキソまたはヒドロキシで一置換されていてよく、該硫黄はオキソで一または二置換されていてよく、該窒素はオキソで一または二置換されていてよく；または該Ｒ2は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜５員環であり；
Ｒ3がＱ−Ｖであり、ここにおいて、Ｑは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、Ｖは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５員または６員環であり；
ここにおいて、該Ｖ環は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノまたはオキソで独立して一、二、三または四置換されていてよく、ここにおいて、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、１〜９個のフッ素を有していてよく；
Ｒ4が、カルボニルまたはカルバモイルであり、ここにおいて、該カルボニル残基は、Ｖ1または（Ｃ1−Ｃ2）アルキルで一置換されていてよく、該カルバモイル残基は、Ｖ1または（Ｃ1−Ｃ2）アルキルで独立して一または二置換されていてよく、どちらの場合も、該（Ｃ1−Ｃ2）アルキルは、Ｖ1でまたは１〜５個のフッ素を有していてよい該（Ｃ1−Ｃ2）アルキルで一置換されていてよく；
ここにおいて、Ｖ1は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環であり；
ここにおいて、該Ｖ1置換基は、ハロ、ニトロまたは（Ｃ1−Ｃ2）アルキルで独立して一、二または三置換されていてよく、該（Ｃ1−Ｃ2）アルキル置換基は、１〜５個のフッ素を有していてよく；
Ｒ6およびＲ7が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｔ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１〜９個のフッ素を有していてよいし、または該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はＴで一置換されていてよく；
ここにおいて、Ｔは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜６員環であり；
ここにおいて、該Ｔ置換基は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二または三置換されていてよく、ここにおいて、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、１〜９個のフッ素を有していてよく；または
Ｒ6およびＲ7が一緒になって、窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和または完全不飽和の５員または６員環である一つの環を形成し；そして
Ｒ5およびＲ8がＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２６】
２位炭素上の置換基がβ配置であり；
４位炭素上の窒素原子がβ配置であり；
Ｒ1がＷ−Ｚであり；
Ｗが、カルボニル、チオカルボニルまたはスルホニルであり；
Ｚが、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環であり；
ここにおいて、該Ｚ置換基は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルで独立して一、二または三置換されていてよく、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換基は、１〜９個のフッ素で置換されていてよく；
Ｒ2が、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の（Ｃ1−Ｃ4）直鎖または分岐状炭素鎖であり、ここにおいて、連結している炭素以外の炭素は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１個ヘテロ原子で置き換えられていてよく、ここにおいて、該炭素原子はハロで独立して一、二または三置換されていてよく、該炭素はオキソまたはヒドロキシで一置換されていてよく、該硫黄はオキソで一または二置換されていてよく、該窒素はオキソで一または二置換されていてよく；または該Ｒ2は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜５員環であり；
Ｒ3がＱ−Ｖであり、ここにおいて、Ｑは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、Ｖは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５員または６員環であり；
ここにおいて、該Ｖ環は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノまたはオキソで独立して一、二、三または四置換されていてよく、ここにおいて、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、１〜９個のフッ素を有していてよく；
Ｒ4が、カルボニルまたはカルバモイルであり、ここにおいて、該カルボニル残基は、Ｖ1または（Ｃ1−Ｃ2）アルキルで一置換されていてよく、該カルバモイル残基は、Ｖ1または（Ｃ1−Ｃ2）アルキルで独立して一または二置換されていてよく、どちらの場合も、該（Ｃ1−Ｃ2）アルキルは、Ｖ1でまたは１〜５個のフッ素を有していてよい該（Ｃ1−Ｃ2）アルキルで一置換されていてよく；
ここにおいて、Ｖ1は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環であり；
ここにおいて、該Ｖ1置換基は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルまたはニトロで独立して一、二または三置換されていてよく、該（Ｃ1−Ｃ2）アルキル置換基は、１〜５個のフッ素を有していてよく；
Ｒ6およびＲ7が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｔ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１〜９個のフッ素を有していてよいし、または該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はＴで一置換されていてよく；
ここにおいて、Ｔは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜６員環であり；
ここにおいて、該Ｔ置換基は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二または三置換されていてよく、ここにおいて、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、１〜９個のフッ素を有していてよく；または
Ｒ6およびＲ7が一緒になって、窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和または完全不飽和の５員または６員環である一つの環を形成し；そして
Ｒ5およびＲ8がＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２７】
２位炭素上の置換基がβ配置であり；
４位炭素上の窒素原子がβ配置であり；
Ｒ1がＹであり；
ここにおいて、Ｙが（Ｃ1−Ｃ8）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ8）アルキルは１〜９個のフッ素を有していてよいし、または該（Ｃ1−Ｃ8）アルキルはＺで一置換されていてよく；
ここにおいて、Ｚは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環であり；
ここにおいて、該Ｚ置換基は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルで独立して一、二または三置換されていてよく、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換基は、１〜９個のフッ素で置換されていてよく；
Ｒ2が、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の（Ｃ1−Ｃ4）直鎖または分岐状炭素鎖であり、ここにおいて、連結している炭素以外の炭素は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１個ヘテロ原子で置き換えられていてよく、ここにおいて、該炭素原子はハロで独立して一、二または三置換されていてよく、該炭素はオキソまたはヒドロキシで一置換されていてよく、該硫黄はオキソで一または二置換されていてよく、該窒素はオキソで一または二置換されていてよく；または該Ｒ2は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜５員環であり；
Ｒ3がＱ−Ｖであり、ここにおいて、Ｑは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、Ｖは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５員または６員環であり；
ここにおいて、該Ｖ環は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノまたはオキソで独立して一、二、三または四置換されていてよく、ここにおいて、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、１〜９個のフッ素を有していてよく；
Ｒ4が、カルボニルまたはカルバモイルであり、ここにおいて、該カルボニル残基は、Ｖ1または（Ｃ1−Ｃ2）アルキルで一置換されていてよく、該カルバモイル残基は、Ｖ1または（Ｃ1−Ｃ2）アルキルで独立して一または二置換されていてよく、どちらの場合も、該（Ｃ1−Ｃ2）アルキルは、Ｖ1でまたは１〜５個のフッ素を有していてよい該（Ｃ1−Ｃ2）アルキルで一置換されていてよく；
ここにおいて、Ｖ1は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環であり；
ここにおいて、該Ｖ1置換基は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルまたはニトロで独立して一、二または三置換されていてよく、該（Ｃ1−Ｃ2）アルキル置換基は、１〜５個のフッ素を有していてよく；
Ｒ6およびＲ7が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｔ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１〜９個のフッ素を有していてよいし、または該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はＴで一置換されていてよく；
ここにおいて、Ｔは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜６員環であり；
ここにおいて、該Ｔ置換基は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二または三置換されていてよく、ここにおいて、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、１〜９個のフッ素を有していてよく；または
Ｒ6およびＲ7が一緒になって、窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和または完全不飽和の５員または６員環である一つの環を形成し；そして
Ｒ5およびＲ8がＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２８】
２位炭素上の置換基がβ配置であり；
４位炭素上の窒素原子がβ配置であり；
Ｒ1がＺであり；
ここにおいて、Ｚが、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環であり；
ここにおいて、該Ｚ置換基は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルで独立して一、二または三置換されていてよく、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換基は、１〜９個のフッ素で置換されていてよく；
Ｒ2が、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の（Ｃ1−Ｃ4）直鎖または分岐状炭素鎖であり、ここにおいて、連結している炭素以外の炭素は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１個ヘテロ原子で置き換えられていてよく、ここにおいて、該炭素原子はハロで独立して一、二または三置換されていてよく、該炭素はオキソまたはヒドロキシで一置換されていてよく、該硫黄はオキソで一または二置換されていてよく、該窒素はオキソで一または二置換されていてよく；または該Ｒ2は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜５員環であり；
Ｒ3がＱ−Ｖであり、ここにおいて、Ｑは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、Ｖは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５員または６員環であり；
ここにおいて、該Ｖ環は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノまたはオキソで独立して一、二、三または四置換されていてよく、ここにおいて、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオで独立して一、二または三置換されていてよいし、または該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは１〜９個のフッ素を有していてよく；
Ｒ4が、カルボニルまたはカルバモイルであり、ここにおいて、該カルボニル残基は、Ｖ1または（Ｃ1−Ｃ2）アルキルで一置換されていてよく、該カルバモイル残基は、Ｖ1または（Ｃ1−Ｃ2）アルキルで独立して一または二置換されていてよく、どちらの場合も、該（Ｃ1−Ｃ2）アルキルは、Ｖ1でまたは１〜５個のフッ素を有していてよい該（Ｃ1−Ｃ2）アルキルで一置換されていてよく；
ここにおいて、Ｖ1は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環であり；
ここにおいて、該Ｖ1置換基は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルまたはニトロで独立して一、二または三置換されていてよく、該（Ｃ1−Ｃ2）アルキルは１〜５個のフッ素を有していてよく；
Ｒ6およびＲ7が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｔ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１〜９個のフッ素を有していてよいし、または該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はＴで一置換されていてよく；
ここにおいて、Ｔは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜６員環であり；
ここにおいて、該Ｔ置換基は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二または三置換されていてよく、ここにおいて、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、１〜９個のフッ素を有していてよく；または
Ｒ6およびＲ7が一緒になって、窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和または完全不飽和の５員または６員環である一つの環を形成し；そして
Ｒ5およびＲ8がＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２９】
Ｗがカルボニルであり；
ＸがＯ−Ｙであり、ここにおいて、Ｙが（Ｃ1−Ｃ5）アルキルであり、ここにおいて、該（Ｃ1−Ｃ5）アルキル置換基は１〜９個のフッ素で置換されていてよく；
Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ5）シクロアルキルであり；
Ｒ3が水素であり；
Ｒ4が（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンＶ1であり；
ここにおいて、Ｖ1は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環であり；
ここにおいて、該Ｖ1置換基は、ハロ、ニトロまたは（Ｃ1−Ｃ2）アルキルで独立して一、二または三置換されていてよく、該（Ｃ1−Ｃ2）アルキルは１〜５個のフッ素を有していてよく；
Ｒ6およびＲ7が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｔ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１〜９個のフッ素を有していてよいし、または該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はＴで一置換されていてよく；
ここにおいて、Ｔは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜６員環であり；
ここにおいて、該Ｔ置換基は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二または三置換されていてよく、ここにおいて、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１〜９個のフッ素を有していてよく；または
Ｒ6およびＲ7が一緒になって、窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和または完全不飽和の５員または６員環である一つの環を形成し；
ここにおいて、Ｒ6およびＲ7によって形成される該環は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシまたはオキソで独立して一または二置換されていてよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１〜９個のフッ素を有していてよく；そして
Ｒ5およびＲ8がＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３０】
ＸがＯ−Ｙであり、ここにおいて、Ｙが（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、ここにおいて、該（Ｃ1−Ｃ3）アルキル置換基は１〜７個のフッ素を有していてよく；
Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ3）アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ5）シクロアルキルであり；
Ｒ4がメチレンＶ1であり；
ここにおいて、Ｖ1は、１個または２個の窒素を有していてよい完全不飽和６員環であり；
ここにおいて、該Ｖ1置換基は、ハロ、ニトロまたは（Ｃ1−Ｃ2）アルキルで独立して一、二または三置換されていてよく、該（Ｃ1−Ｃ2）アルキルは１〜５個のフッ素を有していてよく；
Ｒ6およびＲ7が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｔ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ置換基または（Ｃ1−Ｃ3）アルキル置換基は１〜７個のフッ素を有していてよく；または
Ｒ6およびＲ7が一緒になって、窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和または完全不飽和の５員または６員環である一つの環を形成し；そして
Ｒ5およびＲ8がＨである、請求項２９に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３１】
前記化合物が、
［２Ｒ，４Ｓ］４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミノ）−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミノ）−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミノ）−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミノ）−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミノ）−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；または
［２Ｓ，４Ｓ］４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミノ）−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
である請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容しうる塩。
【請求項３２】
［２Ｒ，４Ｓ］４−アミノ−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−アミノ−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−アミノ−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−アミノ−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−アミノ−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−アミノ−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；および該化合物の薬学的に許容しうる塩
から成る群より選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、このような阻害剤を含有する医薬組成物、およびヒトを含めた若干の哺乳動物（すなわち、血漿中にＣＥＴＰを有する動物）における、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）−コレステロールを含めた若干の血漿脂質レベルを増加させるおよび低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）−コレステロールおよびトリグリセリドのような他の若干の血漿脂質レベルを低下させるための、したがって、アテローム性動脈硬化症および心臓血管疾患のような低レベルのＨＤＬコレステロールおよび／または高レベルのＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドによって影響を受ける疾患を治療するためのこのような阻害剤の使用に関する。
【０００２】
アテローム性動脈硬化症およびその関連した冠状動脈疾患（ＣＡＤ）は、産業化社会における死亡率の主要原因である。二次的危険因子（喫煙、肥満、運動不足）を改める努力、および食生活改善および薬物療法を用いた異常脂肪血症の治療にもかかわらず、冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）は、依然として、米国における最も一般的な死亡原因であり、心臓血管疾患は全死因の４４％を示し、アテローム性動脈硬化症の冠状動脈性心疾患に関係した死因の５３％を示している。
【０００３】
この状態が発生する危険は、若干の血漿脂質レベルと強く相関することが分かっている。高ＬＤＬ−Ｃは、最も理解されている形の異常脂肪血症であるが、それは、脂質に関連したＣＨＤへの唯一の有意の誘因では決してない。低ＨＤＬ−Ｃもまた、ＣＨＤに関して知られている危険因子である（Ｇｏｒｄｏｎ，Ｄ．Ｊ． ら，“Ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ａｎｄ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ”， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， （１９８９），７９：８−１５）。
【０００４】
高ＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドレベルは、心臓血管疾患を発症する危険と正に相関するが、高レベルのＨＤＬ−コレステロールは負に相関する。したがって、異常脂肪血症は、ＣＨＤの単一の危険プロフィールではないが、一つまたはそれ以上の脂質異常から成りうる。
【０００５】
これら疾患依存因子の血漿レベルを調節する多数の因子の中で、コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）活性は、３種類全部に影響を与える。ヒトを含めた多数の動物種で見出されるこの７０，０００ダルトン血漿糖タンパク質の役割は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）およびキロミクロンを含めたリポタンパク質粒子間で、コレステロールエステルおよびトリグリセリドを輸送することである。ＣＥＴＰ活性の最終的な結果は、ＨＤＬコレステロールの低下およびＬＤＬコレステロールの増加である。リポタンパク質プロフィールについてのこの作用は、特に、脂質プロフィールがＣＨＤへの増加した危険をもたらす対象において、前アテローム発生性であると考えられる。
【０００６】
完全に納得のいくＨＤＬ増加療法は存在しない。ナイアシンは、ＨＤＬを有意に増加させることができるが、コンプライアンスを低下させる重大な耐性問題を有する。フィブレート（ｆｉｂｒａｔｅｓ）およびＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、ＨＤＬ−Ｃを僅かしか上昇させない（約１０〜１２％）。結果として、血漿ＨＤＬレベルを有意に増加させ、それによってアテローム性動脈硬化症の進行を逆転させるまたは遅らせることができる充分に耐性の物質へのまだ検討されていていない医学的要求がかなり存在する。
【０００７】
したがって、いろいろな抗アテローム性動脈硬化症療法はあるが、当該技術分野において、別の療法が引き続き要求され且つ探究されている。
ＥＰ０８１８４４８（９７０６２４）号には、コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤としての若干の５，６，７，８置換テトラヒドロキノリンおよび類似体の製造が開示されている。
【０００８】
米国特許第５，２３１，１０２号には、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）リポーターの特異的アンタゴニストであり、したがって、神経変性疾患の治療および／または予防において有用である、２位に酸性基（または ｉｎ ｖｉｖｏ でそれに変換可能な基）を有する４−置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリンのクラスが開示されている。
【０００９】
米国特許第５，２８８，７２５号には、ピロロキノリンブラジキニンアンタゴニストが開示されている。
発明の要旨
本発明は、式Ｉ
【００１０】
【化２】
0003561474.tif 000002
【００１１】
（式中、Ｒ１は、Ｙ、Ｗ−ＸまたはＷ−Ｙであり；
ここにおいて、Ｗは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり；
Ｘは、−Ｏ−Ｙ、−Ｓ−Ｙ、−Ｎ（Ｈ）−Ｙまたは−Ｎ−（Ｙ）２であり；
Ｙは、それぞれの場合に独立して、Ｚ、または完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜１０員直鎖または分岐状炭素鎖であり、ここにおいて、連結している炭素以外の炭素は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてよく、そしてその炭素はハロで独立して一、二または三置換されていてよく、その炭素はヒドロキシで一置換されていてよく、その炭素はオキソで一置換されていてよく、その硫黄はオキソで一または二置換されていてよく、その窒素はオキソで一または二置換されていてよく、そしてその炭素鎖はＺで一置換されていてよく；
Ｚは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員環、または窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてよい、独立して得られる２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環から成る二環式環であり；
ここにおいて、そのＺ置換基は、ハロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで独立して一、二または三置換されていてよく、ここにおいて、その（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで独立して一、二または三置換されていてよく、その（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、１〜９個のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ２は、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の１〜６員直鎖または分岐状炭素鎖であり、ここにおいて、連結している炭素以外の炭素は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてよく、ここにおいて、それら炭素原子はハロで独立して一、二または三置換されていてよく、その炭素はオキソで一置換されていてよく、その炭素はヒドロキシで一置換されていてよく、その硫黄はオキソで一または二置換されていてよく、その窒素はオキソで一または二置換されていてよく；またはそのＲ２は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜７員環であり、ここにおいて、そのＲ２環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって結合していてよく；
ここにおいて、そのＲ２環は、ハロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで独立して一、二または三置換されていてよく、ここにおいて、その（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、オキソまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニルで独立して一、二または三置換されていてよく；
Ｒ３は、水素またはＱであり；
ここにおいて、Ｑは、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員直鎖または分岐状炭素鎖であり、ここにおいて、連結している炭素以外の炭素は、酸素、硫黄および窒素より選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてよく、そしてその炭素はハロで独立して一、二または三置換されていてよく、その炭素はヒドロキシで一置換されていてよく、その炭素はオキソで一置換されていてよく、その硫黄はオキソで一または二置換されていてよく、その窒素はオキソで一または二置換されていてよく、そしてその炭素鎖はＶで一置換されていてよく；
ここにおいて、Ｖは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員環、または窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてよい、独立して得られる２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環から成る二環式環であり；
ここにおいて、そのＶ置換基は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで独立して一、二、三または四置換されていてよく、ここにおいて、その（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基または（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで独立して一、二または三置換されていてよく、それら（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基または（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル置換基は、１〜９個のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ４は、シアノ、ホルミル、Ｗ１Ｑ１、Ｗ１Ｖ１、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンＶ１またはＶ２であり；
ここにおいて、Ｗ１は、カルボニル、チオカルボニル、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｑ１は、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員直鎖または分岐状炭素鎖であり、ここにおいて、それら炭素は、酸素、硫黄および窒素より選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてよく、そしてその炭素はハロで独立して一、二または三置換されていてよく、その炭素はヒドロキシで一置換されていてよく、その炭素はオキソで一置換されていてよく、その硫黄はオキソで一または二置換されていてよく、その窒素はオキソで一または二置換されていてよく、そしてその炭素鎖はＶ１で一置換されていてよく；
Ｖ１は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環、または窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてよい、独立して得られる２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環から成る二環式環であり；
ここにおいて、そのＶ１置換基は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで独立して一、二、三または四置換されていてよく、ここにおいて、その（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基はオキソで一置換されていてよく、その（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、１〜９個のフッ素で置換されていてもよく；
Ｖ２は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜７員環であり；
ここにおいて、そのＶ２置換基は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、ヒドロキシまたはオキソで独立して一、二または三置換されていてよく、ここにおいて、その（Ｃ１−Ｃ２）アルキルは、１〜５個のフッ素を有していてよく；
Ｒ４は、Ｃ４窒素に直接結合したオキシカルボニルを含むことはなく；
Ｒ３はＶを含有すべきであるかまたはＲ４がＶ１を含有すべきであり；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、結合、ニトロまたはハロであり、ここにおいて、その結合は、Ｔ、または部分飽和、完全飽和または完全不飽和の（Ｃ１−Ｃ１２）直鎖または分岐状炭素鎖で置換され、ここにおいて、炭素は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてよく、それら炭素原子はハロで独立して一、二または三置換されていてよく、その炭素はヒドロキシで一置換されていてよく、その炭素はオキソで一置換されていてよく、その硫黄はオキソで一または二置換されていてよく、その窒素はオキソで一または二置換されていてよく、そしてその炭素鎖はＴで一置換されていてよく；
ここにおいて、Ｔは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜１２員環、または窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてよい、独立して得られる２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環から成る二環式環であり；
ここにおいて、そのＴ置換基は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで独立して一、二または三置換されていてよく、ここにおいて、その（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで独立して一、二または三置換されていてよく、その（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、１〜９個のフッ素を有していてもよく；
Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７、および／またはＲ７およびＲ８は、一緒になっていてもよく、窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和または完全不飽和の４〜８員環である少なくとも一つの環を形成することがあり；
ここにおいて、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７、および／またはＲ７およびＲ８によって形成されるそれら環は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで独立して一、二または三置換されていてよく、ここにおいて、その（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで独立して一、二または三置換されていてよく、その（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、１〜９個のフッ素を有していてもよい）
を有する化合物、それらのプロドラッグ、またはそれら化合物またはそれらプロドラッグの薬学的に許容しうる塩に関する。
【００１２】
Ａ群と称される好ましい群の化合物には、
Ｃ２置換基がβであり；
Ｃ４窒素がβであり；
Ｒ１がＷ−Ｘであり；
Ｗが、カルボニル、チオカルボニルまたはスルホニルであり；
Ｘが、−Ｏ−Ｙ−、Ｓ−Ｙ−、Ｎ（Ｈ）−Ｙ−または−Ｎ−（Ｙ）２−であり；
Ｙが、それぞれの場合に独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、その（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシまたは１〜９個のフッ素を有していてよいし、またはその（Ｃ１−Ｃ４）アルキルはＺで一置換されていてよく；
ここにおいて、Ｚは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環であり；
ここにおいて、そのＺ置換基は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニルで独立して一、二または三置換されていてよく、その（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、１〜９個のフッ素で置換されていてよく；
Ｒ２が、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の（Ｃ１−Ｃ４）直鎖または分岐状炭素鎖であり、ここにおいて、連結している炭素以外の炭素は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１個ヘテロ原子で置き換えられていてよく、ここにおいて、それら炭素原子はハロで独立して一、二または三置換されていてよく、その炭素はオキソまたはヒドロキシで一置換されていてよく、その硫黄はオキソで一または二置換されていてよく、その窒素はオキソで一または二置換されていてよく；またはそのＲ２は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜５員環であり；
ここにおいて、そのＲ２環は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシカルボニルまたはカルボキシで独立して一、二または三置換されていてよく；
Ｒ３がＱ−Ｖであり、ここにおいて、Ｑは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｖは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５員または６員環であり；
ここにおいて、そのＶ環は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノまたはオキソで独立して一、二、三または四置換されていてよく、ここにおいて、その（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、１〜９個のフッ素を有していてよく；
Ｒ４が、カルボニルまたはカルバモイルであり、ここにおいて、そのカルボニル残基は、Ｖ１または（Ｃ１−Ｃ２）アルキルで一置換されていてよく、そのカルバモイル残基は、Ｖ１または（Ｃ１−Ｃ２）アルキルで独立して一または二置換されていてよく、どちらの場合も、その（Ｃ１−Ｃ２）アルキルは、Ｖ１でまたは１〜５個のフッ素を有していてよいその（Ｃ１−Ｃ２）アルキルで一置換されていてよく；
ここにおいて、Ｖ１は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環であり；
ここにおいて、そのＶ１置換基は、ハロ、ニトロまたは（Ｃ１−Ｃ２）アルキルで独立して一、二または三置換されていてよく、その（Ｃ１−Ｃ２）アルキルは、１〜５個のフッ素を有していてよく；
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｔ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、その（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ置換基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は１〜９個のフッ素を有していてよいし、またはその（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ置換基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基はＴで一置換されていてよく；
ここにおいて、Ｔは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜６員環であり；
ここにおいて、そのＴ置換基は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで独立して一、二または三置換されていてよく、ここにおいて、その（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、１〜９個のフッ素を有していてよく；または
Ｒ６およびＲ７が一緒になって、窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和または完全不飽和の５員または６員環である一つの環を形成し；
Ｒ５およびＲ８がＨである、上に示される式Ｉを有する化合物；およびそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【００１３】
Ｂ群と称される、Ａ群の化合物の中で好ましい群の化合物には、
Ｗがカルボニルであり；
ＸがＯ−Ｙであり、ここにおいて、Ｙが（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここにおいて、その（Ｃ１−Ｃ４）アルキル置換基は、ヒドロキシまたは１〜９個のフッ素を有していてよく；
Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルオキシメチレンまたは（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルであり；
Ｑが（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｖが、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり；
ここにおいて、そのＶ環は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノまたはオキソで独立して一、二または三置換されていてよく、ここにおいて、その（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は１〜９個のフッ素を有していてよく；
Ｒ４が、カルボニルまたはカルバモイルであり、ここにおいて、そのカルボニルまたはカルバモイルは、水素または（Ｃ１−Ｃ２）アルキルで一置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、その（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは１〜７個のフッ素を有していてよく、その（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは１〜９個のフッ素を有していてよい化合物；およびそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【００１４】
Ｃ群と称される、Ｂ群の化合物の中で好ましい群の化合物には、
Ｑがメチルであり、Ｖがフェニルまたはピリジニルであり；
ここにおいて、そのＶ環は、ハロ、ニトロまたは（Ｃ１−Ｃ２）アルキルで独立して一、二または三置換されていてよく、ここにおいて、その（Ｃ１−Ｃ２）アルキルは１〜５個のフッ素を有していてよい化合物；およびそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【００１５】
式Ｉの特に好ましい化合物は、
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−ホルミルアミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−ホルミルアミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル化合物；および
それら化合物の薬学的に許容しうる塩である。
【００１６】
式Ｉの他の特に好ましい化合物は、
［２Ｓ，４Ｓ］４−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−ウレイド］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−アミノ］−２−メトキシメチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−ホルミルアミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル化合物；および
それら化合物の薬学的に許容しうる塩である。
【００１７】
式Ｉの他の特に好ましい化合物は、
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−ホルミルアミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−ホルミルアミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−ホルミルアミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−ホルミルアミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル化合物；および
それら化合物の薬学的に許容しうる塩である。
【００１８】
Ｃ群の化合物の範囲内の特に好ましい化合物は、
ａ．Ｙがイソプロピルであり；
Ｒ２がシクロプロピルであり；
Ｒ３が３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がホルミルであり；
Ｒ６がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ７がＨである；
ｂ．Ｙがｎ−プロピルであり；
Ｒ２がシクロプロピルであり；
Ｒ３が３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がホルミルであり；
Ｒ６がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ７がＨである；
ｃ．Ｙが ｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ２がシクロプロピルであり；
Ｒ３が３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がアセチルであり；
Ｒ６がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ７がＨである；
ｄ．Ｙがイソプロピルであり；
Ｒ２がエチルであり；
Ｒ３が３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がアセチルであり；
Ｒ６がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ７がＨである；
ｅ．Ｙがエチルであり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３が３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がアセチルであり；
Ｒ６がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ７がＨである；
ｆ．Ｙがイソプロピルであり；
Ｒ２がシクロプロピルであり；
Ｒ３が３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がカルバモイルであり；
Ｒ６がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ７がＨである；
ｇ．Ｙがエチルであり；
Ｒ２がエチルであり；
Ｒ３が３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がアセチルであり；
Ｒ６がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ７がＨである；
ｈ．Ｙがイソプロピルであり；
Ｒ２がメトキシメチルであり；
Ｒ３が３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がアセチルであり；
Ｒ６がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ７がＨである；
ｉ．Ｙがｎ−プロピルであり；
Ｒ２がシクロプロピルであり；
Ｒ３が３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がアセチルであり；
Ｒ６がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ７がＨである；
ｊ．Ｙがエチルであり；
Ｒ２がシクロプロピルであり；
Ｒ３が３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がアセチルであり；
Ｒ６がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ７がＨである；
ｋ．Ｙがイソプロピルであり；
Ｒ２がエチルであり；
Ｒ３が３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がホルミルであり；
Ｒ６がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ７がＨである；
ｌ．Ｙがエチルであり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３が３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がホルミルであり；
Ｒ６がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ７がＨである；
ｍ．Ｙがイソプロピルであり；
Ｒ２がシクロプロピルであり；
Ｒ３が３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がアセチルであり；
Ｒ６がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ７がＨである；
ｎ．Ｙがエチルであり；
Ｒ２がエチルであり；
Ｒ３が３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がホルミルであり；
Ｒ６がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ７がＨである；
ｏ．Ｙがエチルであり；
Ｒ２がシクロプロピルであり；
Ｒ３が３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がホルミルであり；
Ｒ６がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ７がＨである；
ｐ．Ｙがイソプロピルであり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３が３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がホルミルであり；
Ｒ６がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ７がＨである；および
ｑ．Ｙがイソプロピルであり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３が３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がアセチルであり；
Ｒ６がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ７がＨである化合物；およびそれら化合物の薬学的に許容しうる塩である。
【００１９】
Ｄ群と称される好ましい群の化合物には、
Ｃ２置換基がβであり；
Ｃ４窒素がβであり；
Ｒ１がＷ−Ｙであり；
Ｗが、カルボニル、チオカルボニルまたはスルホニルであり；
Ｙが（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、その（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは１〜９個のフッ素を有していてよいし、またはその（Ｃ１−Ｃ６）アルキルはＺで一置換されていてよく；
ここにおいて、Ｚは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環であり；
ここにおいて、そのＺ置換基は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニルで独立して一、二または三置換されていてよく、その（Ｃ１−Ｃ４）アルキル置換基は、１〜９個のフッ素で置換されていてよく；
Ｒ２が、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の（Ｃ１−Ｃ４）直鎖または分岐状炭素鎖であり、ここにおいて、連結している炭素以外の炭素は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１個ヘテロ原子で置き換えられていてよく、ここにおいて、それら炭素原子はハロで独立して一、二または三置換されていてよく、その炭素はオキソまたはヒドロキシで一置換されていてよく、その硫黄はオキソで一または二置換されていてよく、その窒素はオキソで一または二置換されていてよく；またはそのＲ２は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜５員環であり；
Ｒ３がＱ−Ｖであり、ここにおいて、Ｑは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｖは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５員または６員環であり；
ここにおいて、そのＶ環は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノまたはオキソで独立して一、二、三または四置換されていてよく、ここにおいて、その（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、１〜９個のフッ素を有していてよく；
Ｒ４が、カルボニルまたはカルバモイルであり、ここにおいて、そのカルボニル残基は、Ｖ１または（Ｃ１−Ｃ２）アルキルで一置換されていてよく、そのカルバモイル残基は、Ｖ１または（Ｃ１−Ｃ２）アルキルで独立して一または二置換されていてよく、どちらの場合も、その（Ｃ１−Ｃ２）アルキルは、Ｖ１でまたは１〜５個のフッ素を有していてよいその（Ｃ１−Ｃ２）アルキルで一置換されていてよく；
ここにおいて、Ｖ１は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環であり；
ここにおいて、そのＶ１置換基は、ハロ、ニトロまたは（Ｃ１−Ｃ２）アルキルで独立して一、二または三置換されていてよく、その（Ｃ１−Ｃ２）アルキル置換基は、１〜５個のフッ素を有していてよく；
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｔ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、その（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ置換基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は１〜９個のフッ素を有していてよいし、またはその（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ置換基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基はＴで一置換されていてよく；
ここにおいて、Ｔは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜６員環であり；
ここにおいて、そのＴ置換基は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで独立して一、二または三置換されていてよく、ここにおいて、その（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、１〜９個のフッ素を有していてよく；または
Ｒ６およびＲ７が一緒になって、窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和または完全不飽和の５員または６員環である一つの環を形成し；
Ｒ５およびＲ８がＨである、上に示される式Ｉを有する化合物；および
それらの薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【００２０】
Ｅ群と称される好ましい群の化合物には、
Ｃ２置換基がβであり；
Ｃ４窒素がβであり；
Ｒ１がＷ−Ｚであり；
Ｗが、カルボニル、チオカルボニルまたはスルホニルであり；
Ｚが、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環であり；
ここにおいて、そのＺ置換基は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニルで独立して一、二または三置換されていてよく、その（Ｃ１−Ｃ４）アルキル置換基は、１〜９個のフッ素で置換されていてよく；
Ｒ２が、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の（Ｃ１−Ｃ４）直鎖または分岐状炭素鎖であり、ここにおいて、連結している炭素以外の炭素は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１個ヘテロ原子で置き換えられていてよく、ここにおいて、それら炭素原子はハロで独立して一、二または三置換されていてよく、その炭素はオキソまたはヒドロキシで一置換されていてよく、その硫黄はオキソで一または二置換されていてよく、その窒素はオキソで一または二置換されていてよく；またはそのＲ２は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜５員環であり；
Ｒ３がＱ−Ｖであり、ここにおいて、Ｑは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｖは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５員または６員環であり；
ここにおいて、そのＶ環は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノまたはオキソで独立して一、二、三または四置換されていてよく、ここにおいて、その（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、１〜９個のフッ素を有していてよく；
Ｒ４が、カルボニルまたはカルバモイルであり、ここにおいて、そのカルボニル残基は、Ｖ１または（Ｃ１−Ｃ２）アルキルで一置換されていてよく、そのカルバモイル残基は、Ｖ１または（Ｃ１−Ｃ２）アルキルで独立して一または二置換されていてよく、どちらの場合も、その（Ｃ１−Ｃ２）アルキルは、Ｖ１でまたは１〜５個のフッ素を有していてよいその（Ｃ１−Ｃ２）アルキルで一置換されていてよく；
ここにおいて、Ｖ１は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環であり；
ここにおいて、そのＶ１置換基は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルまたはニトロで独立して一、二または三置換されていてよく、その（Ｃ１−Ｃ２）アルキル置換基は、１〜５個のフッ素を有していてよく；
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｔ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、その（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ置換基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は１〜９個のフッ素を有していてよいし、またはその（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ置換基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基はＴで一置換されていてよく；
ここにおいて、Ｔは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜６員環であり；
ここにおいて、そのＴ置換基は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで独立して一、二または三置換されていてよく、ここにおいて、その（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、１〜９個のフッ素を有していてよく；または
Ｒ６およびＲ７が一緒になって、窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和または完全不飽和の５員または６員環である一つの環を形成し；
Ｒ５およびＲ８がＨである、上に示される式Ｉを有する化合物；および
それらの薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【００２１】
好ましい化合物群（Ｆ群と呼ぶ）は、上記に示した式Ｉを有する化合物、
［式中、Ｃ２置換基はベータであり；
Ｃ４窒素はベータであり；
Ｒ１はＹであり；
ここで、Ｙは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、該（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは１〜９個のフッ素を所望により有するかまたは該（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルはＺで所望により一置換されており；
ここで、Ｚは、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の３〜６員環であり；
ここで、前記Ｚ置換基は、独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニルで所望により一置換、二置換または三置換されており、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル置換基は１〜９個のフッ素で所望により置換されており；
Ｒ２は部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または枝分れ炭素鎖であり、ここで、この炭素は、連結炭素以外は、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１個のヘテロ原子で所望により置換されてよく、ここで、前記炭素原子は、独立して、ハロで所望により一置換、二置換または三置換されており、前記炭素はオキソまたはヒドロキシで所望により一置換されており、前記硫黄はオキソで所望により一置換または二置換されており、前記窒素はオキソで所望により一置換または二置換されており；または、
前記Ｒ２は、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の３〜５員環であり；
Ｒ３はＱ−Ｖであり、ここで、Ｑは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｖは、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の５または６員環であり；
ここで、前記Ｖ環は、独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノまたはオキソで所望により一置換、二置換、三置換または四置換されており、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は１〜９個のフッ素を所望により有し；
Ｒ４はカルボニルまたはカルバモイルであり、ここで、前記カルボニル部分はＶ１または（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルで所望により一置換されており、前記カルバモイル部分は、独立して、Ｖ１または（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルで所望により一置換または二置換されており、両方の場合に、前記（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルはＶ１で所望により一置換されるかまたは前記（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルは１〜５個のフッ素を所望により有し；
ここで、Ｖ１は、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の３〜６員環であり；
ここで、前記Ｖ１置換基は、独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルまたはニトロで所望により一置換、二置換または三置換されており、前記（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル置換基は１〜５個のフッ素を所望により有し；
Ｒ６及びＲ７は各々独立して、水素、ハロ、Ｔ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、該（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は１〜９個のフッ素を所望により有するかまたは該（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基はＴで所望により一置換されており；
ここで、Ｔは、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の５〜６員環であり；
ここで、前記Ｔ置換基は、独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換または三置換されており、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は１〜９個のフッ素を所望により有し；または、
ここで、Ｒ６及びＲ７は一緒になって、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和かまたは完全不飽和の５または６員環である１つの環を形成し；
Ｒ５及びＲ８はＨである。］
及びその薬学的に許容可能な塩を含む。
【００２２】
好ましい化合物群（Ｇ群と呼ぶ）は、上記に示した式Ｉを有する化合物、
［式中、Ｃ２置換基はベータであり；
Ｃ４窒素はベータであり；
Ｒ１はＺであり；
ここで、Ｚは、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の３〜６員環であり；
ここで、前記Ｚ置換基は、独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニルで所望により一置換、二置換または三置換されており、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル置換基は１〜９個のフッ素で所望により置換されており；
Ｒ２は部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または枝分れ炭素鎖であり、ここで、この炭素は、連結炭素以外は、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１個のヘテロ原子で所望により置換されてよく、ここで、前記炭素原子は、独立して、ハロで所望により一置換、二置換または三置換されており、前記炭素はオキソまたはヒドロキシで所望により一置換されており、前記硫黄はオキソで所望により一置換または二置換されており、前記窒素はオキソで所望により一置換または二置換されており；または、前記Ｒ２は、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の３〜５員環であり；
Ｒ３はＱ−Ｖであり、ここで、Ｑは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｖは、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の５または６員環であり；
ここで、前記Ｖ環は、独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノまたはオキソで所望により一置換、二置換、三置換または四置換されており、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオで所望により一置換、二置換または三置換されるかまたは前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは１〜９個のフッ素を所望により有し；
Ｒ４はカルボニルまたはカルバモイルであり、ここで、前記カルボニル部分はＶ１または（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルで所望により一置換されており、前記カルバモイル部分は、独立して、Ｖ１または（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルで所望により一置換または二置換されており、両方の場合に、前記（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルはＶ１で所望により一置換されるかまたは前記（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルは１〜５個のフッ素を所望により有し；
ここで、Ｖ１は、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の３〜６員環であり；
ここで、前記Ｖ１置換基は、独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルまたはニトロで所望により一置換、二置換または三置換されており、前記（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルは１〜５個のフッ素を所望により有し；
Ｒ６及びＲ７は各々独立して、水素、ハロ、Ｔ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、該（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は１〜９個のフッ素を所望により有するかまたは該（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基はＴで所望により一置換されており；
ここで、Ｔは、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の５〜６員環であり；
ここで、前記Ｔ置換基は、独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換または三置換されており、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は１〜９個のフッ素を所望により有し；または、
ここで、Ｒ６及びＲ７は一緒になって、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和かまたは完全不飽和の５または６員環である１つの環を形成し；
Ｒ５及びＲ８はＨである。］
及びその薬学的に許容可能な塩を含む。
【００２３】
好ましい化合物群（Ｈ群と呼ぶ）は、上記に示した式Ｉを有する化合物、
［式中、Ｗはカルボニルであり；
ＸはＯ−Ｙであり、ここで、Ｙは（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルであり、ここで、該（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル置換基は１〜９個のフッ素で所望により置換されており；
Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルであり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンＶ１であり；
ここで、Ｖ１は、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の３〜６員環であり；
ここで、前記Ｖ１置換基は、独立して、ハロ、ニトロまたは（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルで所望により一置換、二置換または三置換されており、前記（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルは１〜５個のフッ素を所望により有し；
Ｒ６及びＲ７は各々独立して、水素、ハロ、Ｔ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、該（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は１〜９個のフッ素を所望により有するかまたは該（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基はＴで所望により一置換されており；ここで、Ｔは、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の５〜６員環であり；
ここで、前記Ｔ置換基は、独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換または三置換されており、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は１〜９個のフッ素を所望により有し；または、ここで、Ｒ６及びＲ７は一緒になって、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和かまたは完全不飽和の５または６員環である１つの環を形成し；ここで、Ｒ６及びＲ７によって形成された前記環は、独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはオキソで所望により一置換または二置換されており、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は１〜９個のフッ素を所望により有し；
Ｒ５及びＲ８はＨである。］
及びその薬学的に許容可能な塩を含む。
【００２４】
Ｈ群の化合物のうち好ましい化合物群（Ｉ群と呼ぶ）は、以下で表される化合物、
［式中、ＸはＯ−Ｙであり、ここで、Ｙは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ここで、該（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル置換基は１〜７個のフッ素を所望により有し；
Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルであり；
Ｒ４はメチレンＶ１であり；
ここで、Ｖ１は、１または２個の窒素を所望により有する、完全不飽和の６員環であり；
ここで、前記Ｖ１置換基は、独立して、ハロ、ニトロまたは（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルで所望により一置換、二置換または三置換されており、前記（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルは１〜５個のフッ素を所望により有し；
Ｒ６及びＲ７は各々独立して、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、該（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル置換基は１〜７個のフッ素を所望により有し；または、
ここで、Ｒ６及びＲ７は一緒になって、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和かまたは完全不飽和の５または６員環である１つの環を形成し；
Ｒ５及びＲ８はＨである。］
及びその薬学的に許容可能な塩を含む。
【００２５】
他の特に好ましい式Ｉの化合物は以下の化合物である：
［２Ｒ，４Ｓ］４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
及び該化合物の薬学的に許容可能な塩。
【００２６】
また請求するのは以下の化合物である：
［２Ｒ，４Ｓ］４−アミノ−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−アミノ−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−アミノ−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−アミノ−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−アミノ−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−アミノ−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
及び該化合物の薬学的に許容可能な塩。
【００２７】
本発明のさらに別の態様は、哺乳類（ヒトの男女を含む）において、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、アンギナ、虚血、心臓性虚血、発作、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、肥満症またはエンドトキシン血症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、アンギナ、虚血、心臓性虚血、発作、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成再狭窄、高血圧症、糖尿病の血管合併症、肥満症またはエンドトキシン血症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することによる方法を目的とする。
【００２８】
本発明のさらに別の態様は、哺乳類（ヒトを含む）においてアテローム性動脈硬化症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、アテローム性動脈硬化症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することによる方法を目的とする。
【００２９】
本発明のさらに別の態様は、哺乳類（ヒトを含む）において末梢血管疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、末梢血管疾患治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することによる方法を目的とする。
【００３０】
本発明のさらに別の態様は、哺乳類（ヒトを含む）において脂質代謝異常を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、脂質代謝異常治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することによる方法を目的とする。
【００３１】
本発明のさらに別の態様は、哺乳類（ヒトを含む）において高ベータリポタンパク血症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、高ベータリポタンパク血症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することによる方法を目的とする。
【００３２】
本発明のさらに別の態様は、哺乳類（ヒトを含む）において低アルファリポタンパク血症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、低アルファリポタンパク血症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することによる方法を目的とする。
【００３３】
本発明のさらに別の態様は、哺乳類（ヒトを含む）において高コレステロール血症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、高コレステロール血症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することによる方法を目的とする。
【００３４】
本発明のさらに別の態様は、哺乳類（ヒトを含む）において高トリグリセリド血症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、高トリグリセリド血症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することによる方法を目的とする。
【００３５】
本発明のさらに別の態様は、哺乳類（ヒトを含む）において家族性高コレステロール血症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、家族性高コレステロール血症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することによる方法を目的とする。
【００３６】
本発明のさらに別の態様は、哺乳類（ヒトを含む）において心臓血管障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、心臓血管障害治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することによる方法を目的とする。
【００３７】
本発明のさらに別の態様は、哺乳類（ヒトを含む）においてアンギナを治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、アンギナ治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することによる方法を目的とする。
【００３８】
本発明のさらに別の態様は、哺乳類（ヒトを含む）において虚血を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、虚血治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することによる方法を目的とする。
【００３９】
本発明のさらに別の態様は、哺乳類（ヒトを含む）において心臓性虚血を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、心臓性虚血治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することによる方法を目的とする。
【００４０】
本発明のさらに別の態様は、哺乳類（ヒトを含む）において発作を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、発作治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することによる方法を目的とする。
【００４１】
本発明のさらに別の態様は、哺乳類（ヒトを含む）において心筋梗塞を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、心筋梗塞治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することによる方法を目的とする。
【００４２】
本発明のさらに別の態様は、哺乳類（ヒトを含む）において再潅流障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、再潅流障害治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することによる方法を目的とする。
【００４３】
本発明のさらに別の態様は、哺乳類（ヒトを含む）において血管形成再狭窄を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、血管形成再狭窄治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することによる方法を目的とする。
【００４４】
本発明のさらに別の態様は、哺乳類（ヒトを含む）において高血圧症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、高血圧症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することによる方法を目的とする。
【００４５】
本発明のさらに別の態様は、哺乳類（ヒトを含む）において糖尿病の血管合併症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、糖尿病の血管合併症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することによる方法を目的とする。
【００４６】
本発明のさらに別の態様は、哺乳類（ヒトを含む）において肥満症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、肥満症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することによる方法を目的とする。
【００４７】
本発明のさらに別の態様は、哺乳類（ヒトを含む）においてエンドトキシン血症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、エンドトキシン血症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することによる方法を目的とする。
【００４８】
好ましい用量は、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩である。特に好ましい用量は、約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩である。
【００４９】
本発明はまた、治療上有効な量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物をも目的とする。
【００５０】
本発明はまた、哺乳類（ヒトを含む）において、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、アンギナ、虚血、心臓性虚血、発作、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成再狭窄、高血圧症、糖尿病の血管合併症、肥満症またはエンドトキシン血症を治療するための医薬組成物であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物をも目的とする。
【００５１】
本発明はまた、哺乳類（ヒトを含む）においてアテローム性動脈硬化症を治療するための医薬組成物であって、アテローム性動脈硬化症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物をも目的とする。
【００５２】
本発明はまた、哺乳類（ヒトを含む）において末梢血管疾患を治療するための医薬組成物であって、末梢血管疾患治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物をも目的とする。
【００５３】
本発明はまた、哺乳類（ヒトを含む）において脂質代謝異常を治療するための医薬組成物であって、脂質代謝異常治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物をも目的とする。
【００５４】
本発明はまた、哺乳類（ヒトを含む）において高ベータリポタンパク血症を治療するための医薬組成物であって、高ベータリポタンパク血症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物をも目的とする。
【００５５】
本発明はまた、哺乳類（ヒトを含む）において低アルファリポタンパク血症を治療するための医薬組成物であって、低アルファリポタンパク血症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物をも目的とする。
【００５６】
本発明はまた、哺乳類（ヒトを含む）において高コレステロール血症を治療するための医薬組成物であって、高コレステロール血症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物をも目的とする。
【００５７】
本発明はまた、哺乳類（ヒトを含む）において高トリグリセリド血症を治療するための医薬組成物であって、高トリグリセリド血症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物をも目的とする。
【００５８】
本発明はまた、哺乳類（ヒトを含む）において家族性高コレステロール血症を治療するための医薬組成物であって、家族性高コレステロール血症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物をも目的とする。
【００５９】
本発明はまた、哺乳類（ヒトを含む）においてアンギナを治療するための医薬組成物であって、アンギナ治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物をも目的とする。
【００６０】
本発明はまた、哺乳類（ヒトを含む）において虚血を治療するための医薬組成物であって、虚血治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物をも目的とする。
【００６１】
本発明はまた、哺乳類（ヒトを含む）において心臓性虚血を治療するための医薬組成物であって、心臓性虚血治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物をも目的とする。
【００６２】
本発明はまた、哺乳類（ヒトを含む）において発作を治療するための医薬組成物であって、発作治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物をも目的とする。
【００６３】
本発明はまた、哺乳類（ヒトを含む）において心筋梗塞を治療するための医薬組成物であって、心筋梗塞治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物をも目的とする。
【００６４】
本発明はまた、哺乳類（ヒトを含む）において再潅流障害を治療するための医薬組成物であって、再潅流障害治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物をも目的とする。
【００６５】
本発明はまた、哺乳類（ヒトを含む）において血管形成再狭窄を治療するための医薬組成物であって、血管形成再狭窄治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物をも目的とする。
【００６６】
本発明はまた、哺乳類（ヒトを含む）において高血圧症を治療するための医薬組成物であって、高血圧症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物をも目的とする。
【００６７】
本発明はまた、哺乳類（ヒトを含む）において糖尿病の血管合併症を治療するための医薬組成物であって、糖尿病の血管合併症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物をも目的とする。
【００６８】
本発明はまた、哺乳類（ヒトを含む）において肥満症を治療するための医薬組成物であって、肥満症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物をも目的とする。
【００６９】
本発明はまた、哺乳類（ヒトを含む）においてエンドトキシン血症を治療するための医薬組成物であって、エンドトキシン血症治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物をも目的とする。
【００７０】
本発明はまた、
式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩である第１の化合物；
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）／Ａｐｏ  Ｂ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、胆汁酸再取込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブレート、ナイアシン、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸封鎖剤である第２の化合物；及び／または所望により、
薬剤用キャリア；
を含む治療上有効な量の組成物を含む、医薬組合わせ組成物をも目的とする。
【００７１】
第２の化合物のうち好ましいものは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及びＭＴＰ／Ａｐｏ  Ｂ分泌阻害剤である。
特に好ましいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンまたはリバスタチンである。
【００７２】
本発明の別の態様は、哺乳類においてアテローム性動脈硬化症を治療する方法であって、アテローム性動脈硬化症を罹患している哺乳類に、
式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩である第１の化合物と；
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＭＴＰ／Ａｐｏ  Ｂ分泌阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブレート、ナイアシン、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸封鎖剤である第２の化合物と；
を投与することを含む方法であり、ここで、第１の化合物及び第２の化合物の量は治療効果を生じる量である。
【００７３】
上記方法の好ましい態様は、第２の化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはＭＴＰ／Ａｐｏ  Ｂ分泌阻害剤であるものである。
上記方法の特に好ましい態様は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンまたはリバスタチンであるものである。
【００７４】
本発明のさらに別の態様は、
ａ．第１の単位剤形の、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩である第１の化合物、及び薬学的に許容可能なキャリア；
ｂ．第２の単位剤形の、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＭＴＰ／Ａｐｏ  Ｂ分泌阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブレート、ナイアシン、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸封鎖剤である第２の化合物、及び薬学的に許容可能なキャリア；並びに、
ｃ．前記第１の単位剤形と前記第２の単位剤とを収容する手段；
を含むキットであり、ここで、第１の化合物及び第２の化合物の量は治療効果を生じる量である。
【００７５】
好ましい第２の化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはＭＴＰ／Ａｐｏ  Ｂ分泌阻害剤である。
特に好ましいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンまたはリバスタチンである。
【００７６】
本明細書において使用する哺乳類という用語は、その血漿中にＣＥＴＰを含む全ての哺乳類、例えばウサギ、並びにサル及びヒト等の霊長類を指すことを意味する。他の特定の哺乳類、例えばイヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ヒツジ及びウマは、その血漿中にＣＥＴＰを含まないので、本明細書中には含まれない。
【００７７】
本明細書において使用する「治療」という用語は、阻止（例えば予防）及び姑息治療を含む。
「薬学的に許容可能な」とは、キャリア、希釈剤、賦形剤及び／または塩が配合物中の他の成分と共存できなければならず、かつそのレシピエントに対し有害であってはならないことを意味する。
【００７８】
「プロドラッグ」という表現は、薬物前駆物質であって、投与後にインビボで何らかの化学的または生理学的プロセスにより薬物を放出する化合物を表す（例えばプロドラッグが生理学ｐＨになることにより、または酵素作用により、所望の薬物形態に転換される）。開裂して対応する遊離酸を放出するプロドラッグ、及び式Ｉの化合物の加水分解性エステルを形成する残基の例には、カルボキシル部分をもち、遊離水素が以下の基で置換されたものが含まれるが、これらに限定されない：（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子をもつ１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子をもつ１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３〜６個の炭素原子をもつアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子をもつ１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子をもつ１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子をもつＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子をもつ１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（例えばｂ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、及びピペリジノ、ピロリジノまたはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル。
【００７９】
以下の節では、本明細書において含まれる一般的な環の説明のために、環の例について説明する。
酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を所望により有する５または６員芳香環の例には、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリジアジニル、ピリミジニル及びピラジニルが含まれる。
【００８０】
酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を所望により有する部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の５〜８員環の例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びフェニルが含まれる。さらに５員環の例には以下のものが含まれる：２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−ジチオリル、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３，４−オキサトリアゾリル、１，２，３，５−オキサトリアゾリル、３Ｈ−１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾリル、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリル及び１，３−オキサチオリル。
【００８１】
さらに６員環の例には以下のものが含まれる：２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１，２−ジオキシニル、１，３−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソオキサジニル、ｐ−イソオキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６−オキサチアジニル、１，４，２−オキサジアジニル及び１，３，５，２−オキサジアジニル。
【００８２】
さらに７員環の例にはアゼピニル、オキセピニル及びチエピニルが含まれる。  さらに８員環の例にはシクロオクチル、シクロオクテニル及びシクロオクタジエニルが含まれる。
【００８３】
独立して、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を所望により有する、２つの縮合した部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の５または６員環からなる二環の例には、以下のものが含まれる：インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ（ｂ）ピリジニル、ピラノ（３，４−ｂ）ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾ（ｃ）チエニル、１Ｈ−インダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ピリド（３，４−ｂ）ピリジニル、ピリド（３，２−ｂ）ピリジニル、ピリド（４，３−ｂ）ピリジニル、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、１Ｈ−２，３−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，２−ベンゾオキサジニル及び４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル。
【００８４】
アルキレンとは、末端の各炭素から水素原子を除いた飽和炭化水素（直鎖または枝分れ鎖）を意味する。そのような基の例（表示した長さが特定の例を包含すると仮定）は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレンである。
【００８５】
ハロとは、クロロ、ブロモ、ヨードまたはフルオロを意味する。
アルキルとは、直鎖飽和炭化水素または枝分れ鎖飽和炭化水素を意味する。そのようなアルキル基の例（表示した長さが特定の例を包含すると仮定）は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル及びオクチルである。
【００８６】
アルコキシとは、オキシを介して結合した直鎖飽和アルキルまたは枝分れ鎖飽和アルキルを意味する。そのようなアルコキシ基の例（表示した長さが特定の例を包含すると仮定）は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｔ−ペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ及びオクトキシである。
【００８７】
本明細書において使用するモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃｘ）アルキル．．．という用語は、それがジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃｘ）アルキル．．．（ｘは整数を表す）である場合は、独立して（Ｃ１〜Ｃｘ）アルキル部分を表す。
【００８８】
「前記炭素は、独立して、ハロで所望により一置換、二置換または三置換されており、前記炭素はヒドロキシで所望により一置換されており、前記炭素はオキソで所望により一置換されており」という句中の「前記炭素」（例えば請求項１）という表現は、連結炭素を含めて炭素鎖中の各炭素を指す。
【００８９】
本明細書において「窒素は．．．オキソで二置換されており」という表現（例えば請求項１）は、窒素官能基を構成する末端窒素を指す。
炭素環または複素環部分が、種々の環原子を介して指定の基体に結合するかまたは他の形で連結し、具体的な結合点が示されていない場合、炭素原子または例えば３価の窒素原子などいずれであっても、可能な全ての点を意味することは理解できるはずである。例えば「ピリジル」という用語は２−、３−または４−ピリジルを意味し、「チエニル」という用語は２−または３−チエニルを意味し、以下同様である。
【００９０】
「薬学的に許容可能な塩」という表現は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、４−トルエン−スルホン酸塩（これらに限定されない）などの陰イオンを含む無毒性陰イオン塩類を表す。この表現はまた、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムまたはプロトン化ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグラミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ピペラジンまたはトロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）（これらに限定されない）などの無毒性陽イオン塩類を表す。
【００９１】
本明細書において使用する「反応不活性溶媒」及び「不活性溶媒」という表現は、所望の生成物の収率に悪影響を及ぼす様式で出発物質、試薬、中間体または生成物と相互作用しない溶媒またはその混合物を表す。
【００９２】
「シス」という用語は、互いの及び環平面に関連した２つの置換基の配向を表す（両方が「上」または両方が「下」）。同様に、「トランス」という用語は、互いの及び環平面に関連した２つの置換基の配向を表す（置換基同士は環を挟んで反対側にある）。
【００９３】
α及びβは、環平面（すなわち紙面）に関連した置換基の配向を表す。βは環平面（すなわち紙面）の上方にあり、αは環平面（すなわち紙面）の下方にある。
【００９４】
化学の当業者であれば、特定の立体化学的または幾何学的配置にあり、立体異性体及び構造異性体を生じることがある１つ以上の原子を、本発明の特定の化合物が含むことは認識できよう。このような異性体及びその混合物は全て本発明に含まれる。本発明の化合物の水和物及び溶媒和物も含まれる。
【００９５】
本発明の化合物が放射性標識された形で存在することができ、すなわち、該化合物が、自然界に普通に見られる原子質量または質量番号と異なる原子質量または質量番号を持つ１つ以上の原子を含むことがあるのは認識できよう。水素、炭素、リン、フッ素及び塩素の放射性同位体には、それぞれ３Ｈ、１４Ｃ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌが含まれる。これらの放射性同位体及び／または他の原子の放射性同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩は、本発明の範囲に含まれる。トリチウム化、すなわち３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち１４Ｃ放射性同位体は、それらの製造の容易さや検出性のため特に好ましい。放射性標識した本発明の式Ｉの化合物及びそのプロドラッグは、一般に当業者に周知の方法で製造できる。簡便には、それらの放射性標識化合物は、入手しやすい放射性標識試薬を放射性標識していない試薬の代わりに用いて、下記のスキーム及び／または実施例及び製造例に開示する手順を実行することにより製造できる。
【００９６】
ＤＴＴはジチオトレイトールを意味する。ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味する。ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸を意味する。
本発明の他の特徴及び利点は、本発明を説明する本明細書及び添付の請求の範囲から明らかになろう。
【００９７】
発明の詳細な説明
本発明の化合物は一般に、化学分野で周知の方法に類似の方法を含む方法で、特に本明細書に含まれる説明を考慮して製造できる。本発明の化合物を製造するための特定の方法を、本発明のさらなる特徴として提供し、以下の反応スキームによって示す。他の方法は実施例で説明することがある。
【００９８】
【化３】
0003561474.tif 000003
【００９９】
【化４】
0003561474.tif 000004
【０１００】
【化５】
0003561474.tif 000005
【０１０１】
【化６】
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【０１０２】
【化７】
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【０１０３】
【化８】
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【０１０４】
【化９】
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【０１０５】
【化１０】
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【０１０６】
初めに指摘したように、式Ｉの化合物の製造において、ここに記載の化合物の製造に有用な製造法のいくつかでは、遠い官能基（例えば、式Ｉの先駆体の第１アミン、第２アミン、カルボキシル）の保護が必要化もしれない。そのような保護の必要性は、遠い官能基の性質および製造法の条件による。本技術分野における当業者にとって、そのような保護の必要性の決定は容易である。そのような保護／脱保護法を用いることも本分野における技術のうちである。保護基およびそれらの使用に関する一般的な説明は、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ジョン・ウイレー＆サンズ社、ニューヨーク、１９９１に記載されている。
【０１０７】
例えば、反応スキームＩおよびＩＩでは、ある式Ｉの化合物は第１アミンまたはカルボン酸官能基を含み、これらは保護しないままであると、分子の他の部位での反応を妨げるおそれがある。従って、そのような官能基は、その後の工程で除去しうる適切な保護基によって保護しうる。アミンおよびカルボン酸保護に適した保護基には、ペプチド合成に通常用いられるこれらの保護基（例えば、アミンの場合は、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル、そしてカルボン酸の場合は、低級アルキルまたはベンジルエステル）が含まれ、これらは記載の反応条件下では通常、化学的に反応せず、式Ｉの化合物の他の官能基を化学的に変化することなく一般に除去することができる。
【０１０８】
反応スキームＩでは、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が上記の通りであり、Ｐ２が適切な保護基である式ＩＩＩの化合物は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が上記の通りである適切な式ＩＩの芳香族アミンから製造しうる。
【０１０９】
式ＩＩＩのテトラヒドロキノリンは、適切な式ＩＩの芳香族アミンを必要なカルボキシアルデヒドで、不活性溶媒、例えば炭化水素（例えば、ヘキサン、ペンタンまたはシクロヘキサン）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレン）、ハロカーボン（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素またはジクロロエタン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、メチルｔ−ブチルエーテル等）、ニトリル（例えば、アセトニトリルまたはプロピオニトリル）、ニトロアルカン（例えば、ニトロメタンまたはニトロベンゼン）、好ましくは脱水剤（例えば、硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム）を含むジクロロメタン中、約０〜約１００℃（好ましくは、周囲温度）で、１〜２４時間（好ましくは、１時間）処理することによって製造される。得られた溶液は、適当に置換された（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ホルミル−、アセチル−、ジアリル−またはジベンジル−）、好ましくはカルボキシベンジルオキシ−、Ｎ−ビニル成分、並びにルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素エーテル錯化合物、塩化亜鉛、四塩化チタン、三塩化鉄、三塩化アルミニウム、二塩化アルキルアルミニウム、塩化ジアルキルアルミニウムまたはイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフレート、好ましくは三フッ化ホウ素エーテル錯化合物）、またはハロゲン化水素酸（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）のようなプロトン性酸、アルキルスルホン酸（例えば、ｐ−トルエン、メタンもしくはトリフルオロメタン）またはカルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸または安息香酸）で、約−７８℃〜約５０℃（好ましくは、周囲温度）にて０．１〜２４時間（好ましくは、１時間）処理する。
【０１１０】
あるいは、式ＩＩのアミンおよび適切なカルボキシアルデヒドを、アミンおよびアルキルアミン塩基（好ましくは、トリエチルアミン）の極性非プロトン性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中の溶液を四塩化チタンで、極性非プロトン性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中、約−７８℃〜約４０℃（好ましくは、０℃）で処理し、その後、カルボキシアルデヒドで約−７８℃〜約４０℃（好ましくは、０℃）にて処理することによって縮合してもよい。反応は約０．１〜約１０時間（好ましくは、１時間）、約０〜約４０℃（好ましくは、室温）で行なうとイミンが得られ、これを上記のＮ−ビニル成分と反応させる。
【０１１１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が上記の通りであり、Ｐ１およびＰ２が保護基である式ＩＶの化合物は、相当する式ＩＩＩのアミンから、本技術分野における当業者に公知の様々なアミン反応ルートにより製造しうる。
【０１１２】
従って、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が上記の通りであり、Ｐ１およびＰ２がアミン部分のための適切な異なる保護基である式ＩＶの化合物は、相当する式ＩＩＩのテトラヒドロキノリンから、アミンを上記Ｒ１について記載の官能基ヘ誘導する標準法を用いて製造される。Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ出版社、ニューヨーク、１９８９およびＪｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ジョン・ウイレー＆サンズ社、１９８５参照。例えば、式ＩＩＩの化合物は、適切な塩化カルボニル、塩化スルホニルまたは塩化スルフィニル、イソシアネートまたはチオイソシアネートで、極性非プロトン性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中、塩基（好ましくは、ピリジン）の存在下、約−７８℃〜約１００℃で（好ましくは、０℃で出発し、そして室温に温める）１〜２４時間（好ましくは、１２時間）処理する。
【０１１３】
式ＩＶのカルバメートおよび尿素化合物（式中、Ｒ１は、Ｗ＝Ｃ（Ｏ）、Ｘ＝Ｏ−Ｙ、Ｓ−Ｙ、Ｎ（Ｈ）−ＹまたはＮＹ２である）は、式ＩＩＩのアミンを炭化水素溶媒（好ましくは、トルエン）中のホスゲン溶液で、約０℃〜約２００℃にて（好ましくは、還流させながら）、０．１〜２４時間（好ましくは、２時間）処理することによって、式ＩＩＩのアミンから相当する塩化カルバモイルを経て製造しうる。
【０１１４】
相当する尿素は、塩化カルバモイル（上記のように製造した）の溶液を適切なアミンと、極性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中、約−７８℃〜約１００℃（好ましくは、周囲温度）で１〜２４時間（好ましくは、１２時間）処理することによって製造しうる。
【０１１５】
相当するカルバメートは、塩化カルバモイル（上記のように製造した）の溶液を適切なアルコールおよび適当な塩基（好ましくは、水素化ナトリウム）と、極性溶媒（好ましくは、ジオキサン）中、約−７８℃〜約１００℃（好ましくは、周囲温度）で１〜２４時間（好ましくは、１２時間）処理することによって製造しうる。
【０１１６】
あるいは、相当するカルバメートは、塩化カルバモイルの溶液を約０℃〜約２００℃で、適切なアルコール中、１〜２４０時間（好ましくは、２４時間）処理することによって製造しうる。
【０１１７】
Ｒ１がＹである式ＩＶの化合物は、アルキルまたはアルキル結合置換基のようなＹ置換基を導入する本技術分野における当業者に公知の方法を用いて製造しうる。これらの方法には、例えば、式ＩＩＩのアミンおよび活性化カルボン酸からのアミドの形成、その後の、アミドのボランでのテトラヒドロフランのようなエーテル性溶媒中における還元が含まれる。あるいは、アルキルまたはアルキル結合置換基は、式ＩＩＩのアミンと必要なカルボニル含有反応体との縮合の後の還元によって付けてもよい。また、式ＩＩＩのアミンは、本技術分野における当業者に公知の方法により、適切なハロゲン化アルキルまたはアリールと反応させてもよい。
【０１１８】
従って、式ＩＩＩのアミンおよび酸（例えば、ハロゲン酸、硫酸、スルホン酸またはカルボン酸、好ましくは酢酸）は、適切なカルボニル含有反応体と、極性溶媒（好ましくは、エタノール）中、約０℃〜約１００℃（好ましくは、室温）で約０．１〜２４時間（好ましくは、１時間）処理し、その後、水素化物源（例えば硼水素化ナトリウム、シアノ硼水素化ナトリウム、好ましくはトリアセトキシ硼水素化ナトリウム）で、約０℃〜約１００℃（好ましくは、周囲温度）で約０．１〜１００時間（好ましくは、５時間）処理することによって製造しうる。
【０１１９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が上記の通りであり、Ｐ１が保護基である式Ｖの化合物は、相当する式ＩＶの化合物から、水添分解、酸（例えば、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸）、塩基（水酸化ナトリウム）での処理、または求核物質（例えば、ナトリウムメチルチオエート、シアン化ナトリウム等）との反応を含む本技術分野における当業者に公知の方法を用いる脱保護（Ｐ２）によって製造することができ、トリアルキルシリルエトキシカルボニル基の場合は、フッ化物を用いる（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム）。ベンジルオキシカルボニル基の除去の場合、水添は、式ＩＶの化合物を水素化物源（例えば、１〜１０気圧の水素ガス、シクロヘキサンまたはギ酸アンモニウム）で、適当な触媒（例えば、５〜２０％パラジウム担持炭素、水酸化パラジウム、好ましくは１０％パラジウム担持炭素の存在下、極性溶媒（例えば、メタノール、エタノールまたは酢酸エチル、好ましくはエタノール）中、約−７８℃〜約１００℃（好ましくは、周囲温度）で０．１〜２４時間（好ましくは、１時間）処理することによって行ないうる。
【０１２０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が上記の通りであり、Ｐ１が上記のような保護基である式ＶＩの化合物は、相当する式Ｖの化合物から、本技術分野における当業者に公知の様々なアミン反応ルートにより製造しうる。
【０１２１】
Ｒ３が上記の通りである式ＶＩの化合物は、Ｒ３置換基を導入する本技術分野における当業者に公知の方法（例えば、式ＩＩＩの化合物の式ＩＶの化合物への変換におけるＲ１置換基の導入法を含む）を用いて製造しうる。これらの方法には、例えば、式Ｖのアミンおよび活性化カルボン酸からのアミドの形成、その後のアミドのボランでのテトラヒドロフランのようなエーテル性溶媒中における還元が含まれる。あるいは、アルキルまたはアルキル結合置換基は、適切なイミンの還元によって付けてもよく、該イミンは式Ｖのアミンと必要なカルボニル含有反応体との縮合によって形成される。また、式Ｖのアミンは、本技術分野における当業者に公知の方法で適切なアルキルハロゲン化物と反応させてもよい。
【０１２２】
従って、式Ｖのアミンおよび酸（例えば、ハロゲン酸、硫酸、スルホン酸またはカルボン酸、好ましくは塩酸）は、適切なカルボニル含有試薬と、極性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中、約０℃〜約１００℃（好ましくは、室温）で約０．１〜２４時間（好ましくは、１時間）処理し、その後、水素化物源（例えば、硼水素化ナトリウム、シアノ硼水素化ナトリウム、好ましくはトリアセトキシ硼水素化ナトリウム）で、約０℃〜約１００℃（好ましくは、周囲温度）で約０．１〜１００時間（好ましくは、５時間）処理する。
【０１２３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が上記の通りであり、Ｐ１およびＰ２が保護基である式ＶＩＩの化合物は、相当する式ＩＶの化合物から、本技術分野における当業者に公知の方法（例えば、式Ｖの化合物の式ＶＩの化合物への変換における上記Ｒ３置換基の導入法）によって製造しうる。この後、相当する式ＶＩの化合物は、式ＶＩＩの化合物から、式ＶＩの化合物の式Ｖの化合物への変換について上記した方法のような適切な脱保護によって製造しうる。
【０１２４】
Ｒ３がＨであり、Ｒ４が上記の通りであるとき、Ｒ４は、スキームＩの式ＶＩおよびＶＩＩのＲ３で表すことができ、従って、スキームＩはそのような化合物の合成スキームとなる。
【０１２５】
スキームＩＩでは、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＹが上記の通りであり、Ｐ１が保護基である式ＸＩのジヒドロキノロン化合物は、相当する式Ｘのキノリンから、有機金属成分およびクロロホルメートで処理した後、加水分解することによって製造しうる。
【０１２６】
従って、式Ｘのキノリンおよび過剰（好ましくは、１．５当量）の有機マグネシウム成分（グリニヤール試薬）の極性非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテルまたはジクロロメタン、好ましくは、テトラヒドロフラン）中の混合物は、過剰（好ましくは、１．５当量）のＹ−またはＰ１−クロロホルメートで、約−１００℃〜約７０℃（好ましくは、−７８℃）にて、その後、約０〜約７０℃（好ましくは、周囲温度）に約０．１〜２４時間（好ましくは、１時間）温めて、処理する。得られた混合物を過剰（好ましくは、２当量）の水性酸（好ましくは１モルの塩酸）と一緒にし、０．１〜２４時間（好ましくは、１時間、または中間体のエノールエーテルの加水分解が完了するまで）、激しく混合する。
【０１２７】
もちろん、式ＸＩの化合物は、さらに変換することなく、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＹであるか、またはＰ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＰ１である式ＸＶＩの化合物である。
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が上記の通りである式ＸＶの化合物は、相当する式ＸＩのジヒドロキノロン（式ＸＩの化合物はＰ１を含む）から、式ＩＶの化合物の式Ｖの化合物への変換について上記したような適切な脱保護（自発的脱カルボキシル化を含む）によって製造しうる。
【０１２８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が上記の通りであり、Ｐ１が保護基である式ＸＶＩの化合物は、相当する式ＸＶのジヒドロキノロンから、式ＩＩＩの化合物の式ＩＶの化合物への変換について上記したように製造しうる。試薬も４−位置のカルボニル酸素で反応した場合には、置換基は酸（例えば、水性ＨＣｌ）または塩基（例えば、水性水酸化ナトリウム）での処理によって除去すると都合がよい。
【０１２９】
また、Ｒ１またはＰ１が式ＸＩの化合物と同じである式ＸＶＩの化合物の場合、上記のような変換は必要ない。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が上記の通りであり、Ｐ１が保護基である式ＸＶＩの化合物は、相当する式ＸＶＩのジヒドロキノロンから、還元性アミノ化によって製造しうる。極性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中の式ＸＶＩのジヒドロキノロン、過剰（好ましくは、１．１当量）のＲ３−アミンおよび過剰（好ましくは、７当量）のアミン塩基（好ましくは、トリエチルアミン）を、適当な極性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中の溶液としての０．５〜１．０当量（好ましくは、０．５５当量）の四塩化チタンで、約０〜約４０℃（好ましくは、周囲温度）にて１〜２４時間（好ましくは、１２時間）処理する。得られた式ＸＩＩのイミンは、還元剤（好ましくは、硼水素化ナトリウム）で適当な極性溶媒（好ましくは、エタノール）中、約０〜約８０℃（好ましくは、室温）にて１〜２４時間（好ましくは、１２時間）還元すると、式ＶＩのアミンのジアステレオマー混合物（一般にトランス異性体が好都合である）が得られる。あるいは、式ＸＩＩのイミンをエーテル中の溶液（好ましくは、０．２モル）としての過剰（好ましくは、５当量）の硼水素化亜鉛で、約０〜約４０℃（好ましくは、周囲温度）にて１〜２４時間（好ましくは、１２時間）直接処理することによって還元を行なって、式ＶＩのアミンのジアステレオマー混合物（一般にシス異性体が好都合である）を得てもよい。
【０１３０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が上記の通りであり、Ｐ１が保護基である式ＶＩのアミンは、相当する式ＸＶＩのジヒドロキノロンから、オキシムの形成、還元およびアミンの置換によって製造しうる。従って、式ＸＶＩのジヒドロキノロン、過剰（好ましくは、３当量）のヒドロキシルアミン塩酸塩および過剰（好ましくは、２．５当量）の塩基（好ましくは、酢酸ナトリウム）を、約０〜約１００℃にて（好ましくは、還流させながら）１〜２４時間（好ましくは、２時間）、極性溶媒（好ましくは、エタノール）中で反応させる。得られた式ＸＩＩＩのオキシムは、極性溶媒（好ましくは、エタノール）中の過剰（好ましくは、６当量）の水性塩基（好ましくは、２Ｎ水酸化カリウム）および過剰（好ましくは、４当量）のニッケル−アルミニウム合金（好ましくは、重量に基づいて１：１）で約０〜約１００℃（好ましくは、周囲温度）にて０．２５〜２４時間（好ましくは、１時間）処理する。式Ｖのアミンがジアステレオマー混合物（一般にシス異性体が好都合である）として得られる。
【０１３１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が上記の通りであり、Ｐ１が保護基である式ＶＩの化合物は、式Ｖの化合物の式ＶＩの化合物への変換についてスキームＩで記載したような適切な式Ｖのアミンから製造しうる。
【０１３２】
スキームＩＩＩでは、上記のような式Ｉの化合物は、適切な式ＶＩの化合物から、本技術分野における当業者に公知の方法、例えば、式ＩＩＩの化合物の式ＩＶの化合物への変換におけるＲ１置換基の導入について記載したような方法を用いて製造しうる。
【０１３３】
あるいは、スキームＩＩＩにおいて、Ｒ１の官能基が式Ｉの化合物を形成する反応に適合しなければ、Ｐ１保護された式ＶＩの化合物は、適切ならば、保護／脱保護および望ましい置換基の導入により式Ｉの化合物に変換しうる。従って、式ＶＩのアミンを、適切な試薬（例えば、保護基先駆体、活性化カーボネート（例えば、クロロホルメート、ジカーボネートまたはカルボニルイミダゾール））で、極性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中、過剰のアミン塩基（好ましくは、ピリジン）の存在下、約−２０℃〜約４０℃（好ましくは、周囲温度）にて１〜２４時間（好ましくは、１２時間）処理すると、式ＸＸの化合物が得られる。
【０１３４】
また、Ｐ２が存在する式ＸＸの化合物は、式ＶＩＩの化合物（Ｐ１を有する）についてスキームＩで示したようにして得られる。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ４が上記の通りであり、Ｐ２が保護基である式ＸＸＩの化合物は、式ＸＸの化合物から、Ｐ１の選択的脱保護によって製造しうる。
【０１３５】
Ｐ１が、例えばｔ−ブトキシカルボニルであるとき、式ＸＸＩの化合物は、酸（好ましくは、トリフルオロ酢酸）で、約０〜約１００℃（好ましくは、室温）にて０．１〜２４時間（好ましくは、１時間）処理することによって製造すると好都合である。
【０１３６】
式Ｉの化合物または式ＸＸＩＩの化合物（Ｒ１は上記の通りである）は、相当する式ＸＸＩのアミン（Ｒ４またはＰ２が各々存在する）から、本技術分野における当業者に公知の様々なアミン反応ルート、例えば、式ＩＩＩの化合物の式ＩＶの化合物への変換についてスキームＩに記載したような方法によって製造しうる。
【０１３７】
式ＸＸＩＩＩのアミンは、式ＸＸＩＩの化合物から、適当な脱保護によって製造しうる。Ｐ２が、例えばベンジルオキシカルボニルであるとき、式ＸＸＩＩＩの化合物は、過剰の水素化物源（例えば、シクロヘキセン、水素ガス、または好ましくは、ギ酸アンモニウム）で、０．０１〜２当量（好ましくは、０．１当量）の適した触媒（好ましくは、１０％パラジウム担持炭素）の存在下、極性溶媒（好ましくは、エタノール）中、約０〜約１００℃（好ましくは、室温）にて０．１〜２４時間（好ましくは、１時間）処理することによって製造される。
【０１３８】
Ｒ４が上記の通りである式Ｉの化合物は、式ＶＩの化合物の式Ｉの化合物への変換について上記スキームＩＩＩに記載した方法を用いて製造しうる。
スキームＩＶでは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が上記の通りであり、Ｒ６がエーテル結合部分である式Ｖの化合物は、Ｒ６位置にＯＰ３部分（Ｐ３は保護基である）を有する式ＸＸＸのキノロンから、以下の方法を用いて得ることができる。さらに、同様に、そのような方法を用いて、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８のいずれかの位置にＯＰ３部分を有する相当する式ＸＸＸの化合物から出発して、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８がエーテル結合部分である相当する化合物を製造しうる。
【０１３９】
従って、式ＸＸＸのキノロンをヒドロキシルアミン塩酸塩および無機塩基（好ましくは、酢酸ナトリウム）と、極性溶媒（好ましくは、エタノール）中、約０〜約１００℃にて（好ましくは、還流させながら）、１〜２４時間（好ましくは、２時間）化合させると、式ＸＸＸＩのオキシムが得られる。
【０１４０】
式ＸＸＸＩのオキシムを過剰（好ましくは、６当量）の水性塩基（好ましくは、２Ｎ水酸化カリウム）および過剰（好ましくは、４当量）のニッケル−アルミニウム合金（好ましくは、重量に基づいて１：１）で、極性溶媒（好ましくは、エタノール）中、約０〜約１００℃（好ましくは、周囲温度）にて０．２５〜２４時間（好ましくは、２時間）処理すると、相当する式ＸＸＸＩＩのアミンが製造される。オキシム変換がそのような開裂を生じなければ、必要であれば、Ｐ３保護基は標準法を用いて除去しうる。
【０１４１】
あるいは、式ＸＸＸの化合物は、本技術分野における当業者に公知の方法により脱保護（Ｐ３の除去）し、その後、Ｐ３がＨである式ＸＸＸＩのオキシムを形成し、次に、これを還元して式ＸＸＸＩＩのアミンを製造してもよい。
【０１４２】
Ｒ６がオキシ結合部分である式Ｖの化合物は、式ＸＸＸＩＩのアルコールを、例えばミツノブ条件下で処理することによって製造しうる。従って、式ＸＸＸＩＩのフェノールは、ホスフィン（好ましくは、トリフェニルホスフィン）およびアゾジカルボキシレート（好ましくは、ビス−（Ｎ−メチルピペラジニル）−アゾジカルボキサミド）および必要なアルコールで、極性溶媒（好ましくは、ベンゼン）中において処理される。
【０１４３】
もちろん、スキームＩおよびＩＩにより、得られた式Ｖの化合物は、本発明の式Ｉの化合物のための式ＶＩまたは式ＶＩＩＩ先駆体へ変換しうる。
あるいは、Ｒ６がエーテル結合部分であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記の通りであり、Ｐ１およびＰ２が保護基である式ＸＸの化合物は、以下に記載のように式ＸＸＸＩＩのアルコールから製造しうる。さらに、同様に、そのような方法を用いて、相当する式ＸＸＸＩＩの化合物から出発して、Ｒ５、Ｒ７またはＲ８がエーテル結合部分である相当する化合物、従って最終的には式ＸＸＸの化合物（すなわち、Ｒ５、Ｒ７またはＲ８位置にＰ３Ｏ−を有する式ＸＸＸの化合物）を製造しうる。
【０１４４】
Ｒ３が上記の通りである式ＸＸＸＩＩＩの第２アミンは、式Ｖの化合物の式ＶＩの化合物への変換のための上記スキームＩの方法により、相当する式ＸＸＸＩＩの化合物から製造しうる。
【０１４５】
Ｒ４が上記の通りである式ＸＸＸＩＶの化合物は、式ＸＸＸＩＩＩのアミンから、式ＶＩの化合物の式ＸＸまたは式Ｉの化合物への変換のためのスキームＩＩＩに記載の方法と類似の方法により製造しうる。
【０１４６】
式ＸＸＸＶのフェノールは、例えばあるカルボニル結合Ｒ４基が存在するとき、式ＸＸＸＩＶの化合物を、炭酸カリウムで、極性溶媒（好ましくは、メタノール）中、約０〜約１００℃（好ましくは、周囲温度）にて、１〜２４時間（好ましくは、１２時間）処理することによって選択的に脱保護しうる。
【０１４７】
相当するＸＸエーテルは、式ＸＸＸＶのフェノールから、例えば、式ＸＸＸＩＩの化合物の式Ｖの化合物への変換のための上記ミツノブ条件を用いて製造しうる。
【０１４８】
もちろん、フェノールが、ＭａｒｃｈまたはＬａｒｏｃｋに記載のような標準法を用いて、あるいは遷移金属触媒がかかわる様々な反応で用いるための相当するトリフレートへの変換によって、様々な官能基に誘導化しうることは、本技術分野における当業者には明らかなことである。
【０１４９】
スキームＶの次の説明は、Ｒ６位置（上記式Ｉに記載のＲ６位置）の変更に関するものであるが、類似の方法をＲ５、Ｒ７およびＲ８位置に適用しうることは、本技術分野における当業者には明らかなことである。
【０１５０】
スキームＶでは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が上記の通りであり、Ｐ１およびＰ２が保護基であり、Ｘ１が結合基であり、炭素（例えばメチレン）がカルボニル部分へ直接結合している式ＬＩのアルコールは、相当するエステル（Ｒ１２は都合のよいアルキル部分である）から製造しうる。
【０１５１】
従って、式Ｌのエステルは、硼水素化ナトリウム／メタノールまたはボラン−ジメチルスルフィド錯体で、極性溶媒（好ましくは、テトラヒドロフラン）中、約０〜約１００℃にて（好ましくは、還流させながら）、１〜２４時間（好ましくは、３時間）処理される。
【０１５２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が上記の通りであり、Ｐ１およびＰ２が保護基であり、Ｒ６位置がアルキルハライド官能基を有する式ＬＩＩの化合物は、相当する式ＬＩのアルコールから、トリアルキルホスフィン（好ましくは、トリフェニルホスフィンおよびジハロゲン（例えば、臭素）で、極性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中、約０〜約１００℃（好ましくは、０℃）にて、０．１〜１０時間（好ましくは、０．５時間）処理し、その後、室温に０．１〜１０時間（好ましくは、３時間）温めることによって製造しうる。
【０１５３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が上記の通りであり、Ｐ１およびＰ２が保護基であり、Ｒ６位置がエーテルおよびチオエーテル部分（すなわち、Ｙ１はＳまたはＯである）を有し、Ｒ１３が炭素結合置換基である式ＬＩＩＩの化合物は、式ＬＩＩのアルキルハライドを、極性溶媒（好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、必要なアルコキシドまたはチオアルコキシドで、約０〜約１００℃（好ましくは、室温）にて、１〜２４時間（好ましくは、６時間）処理することによって製造しうる。
【０１５４】
あるいは、式ＬＩＩＩのエーテルおよびチオエーテルは、Ｘ１が炭素により直接メチレン部分に結合した置換基である相当する式ＬＩＶのアルコールおよびチオール（すなわち、Ｙ１はＳまたはＯである）を、塩基（好ましくは、水素化ナトリウム）および必要なアルキル化剤で、極性溶媒（好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、約０〜約１００℃（好ましくは、室温）にて、１〜５０時間（好ましくは、１８時間）処理することによって製造しうる。
【０１５５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８上記の通りであり、Ｐ１およびＰ２が保護基であり、Ｒ６位置がアルキルハライド（例えば、フッ化物）を有し、Ｘ１がメチレン部分に直接炭素結合している置換基である式ＬＶの化合物は、相当する式ＬＩのアルコールをハロゲン化剤で処理することによって製造しうる。例えば、アルコールはフッ素化剤（好ましくは、三フッ化ジエチルアミノ硫黄）で、極性溶媒（好ましくは、１，２−ジクロロエタン）中、約０〜約１００℃（好ましくは、８０℃）にて、０．１〜１０時間（好ましくは、０．７５時間）処理する。
【０１５６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８上記の通りであり、Ｐ１およびＰ２が保護基であり、Ｒ６がアミノ官能基（Ｘはカルボニル部分に直接炭素結合している置換基である）であり、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義した通りの所望のＲ６置換基となるように選択される置換基である式ＬＶＩＩのアミド化合物は、相当する式ＬＶＩのカルボン酸から製造しうる。このカルボン酸は、相当する式Ｌのカルボン酸エステルから製造しうる。
【０１５７】
従って、式Ｌのエステルは、水性水酸化物（好ましくは、リチウム、ナトリウムまたはカリウム）で、極性溶媒（好ましくは、テトラヒドロフランおよび／またはメタノール）中、約０〜約１００℃（好ましくは、室温）にて、０．１〜１００時間（好ましくは、１時間）処理される。
【０１５８】
式ＬＶＩＩアミドは、相当する式ＬＶＩの酸から標準法により製造しうる。酸を塩化チオニルに溶解し、溶液を約０〜約８０℃にて（好ましくは、還流させながら）０．１〜２４時間（好ましくは、１時間）維持し、その後、過剰の塩化チオニルを蒸発させることによって、カルボン酸を酸塩化物に変換するのが好ましい。この工程の後、得られた酸塩化物残留物を極性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中、アミド官能基が生じるように選択された適切なアミン、および任意にアミン塩基（好ましくは、トリエチルアミン）で、約−７８℃〜約１００℃（好ましくは、室温）にて、０．１〜１００時間（好ましくは、１時間）処理する。
【０１５９】
スキームＶＩについての次の説明は、Ｒ８位置の変更に関するものであるが、類似の方法をＲ５、Ｒ６およびＲ７位置に適用しうることは、本技術分野における当業者には明らかなことである。
【０１６０】
スキームＶＩでは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が上記の通りであり、Ｐ１およびＰ２が保護基である式ＬＸＩの化合物は、相当する式ＬＸの化合物からニトロ化によって製造しうる。式ＬＸの化合物は、ニトロシルトリフレートで、ジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒中、約−７８℃〜約０℃にて、約０．５〜約３時間処理し、その後、周囲温度に温める。
【０１６１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が上記の通りであり、Ｐ１およびＰ２が保護基である式ＬＸＩＩの化合物は、相当する式ＬＸＩの化合物から還元によって製造しうる。式ＬＸＩの化合物は、水素ガスで、貴金属触媒（例えば、パラジウム担持炭素）の存在下、エタノールのような極性溶媒中、約０〜約１００℃にて、約１〜２４時間、高圧（例えば、１〜３気圧）で処理することによって水素添加する。
【０１６２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が上記の通りであり、Ｐ１およびＰ２が保護基であり、Ｒ８がアミン結合官能基である式ＬＸＩＩＩの化合物は、相当する式ＬＸＩＩから製造しうる。式ＬＸＩＩのアミンは、式ＩＩＩの化合物の式ＩＶの化合物への変換についてスキームＩに記載した方法と同様な方法に従って誘導化される。
【０１６３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が上記の通りであり、Ｐ１およびＰ２が保護基である式ＬＸＩＶの化合物は、相当する式ＬＸＩＩの化合物から製造しうる。式ＬＸＩＩのアミンは、硝酸ｔ−ブチルおよび無水ハロゲン化第２銅で、極性溶媒中、約３０〜約１００℃にて、約１〜約２４時間処理する。
【０１６４】
もちろん、ハロゲン化物が、Ｌａｒｏｃｋ またはＭａｒｃｈに記載のような標準法を用いて、様々な官能基に誘導化しうることは、本技術分野における当業者には明らかなことである。
【０１６５】
スキームＶＩＩでは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が上記の通りであり、Ｐ１およびＰ２が保護基であり、Ｒ２０がキノリン環構造に縮合した窒素含有複素環である式ＬＸＸＩの複素環は、Ｐ３が保護基である式ＬＸＸの化合物から、選択的脱保護によって製造しうる。
【０１６６】
Ｐ３が、例えばベンジルオキシカルボニルであるとき、式ＬＸＸの化合物を、適当な触媒（好ましくは、１０％パラジウム担持炭素）の存在下、極性溶媒（好ましくは、エタノール）中、約０〜約１００℃（好ましくは、室温）にて、０．１〜２４時間（好ましくは、１時間）、水素源（好ましくは、３気圧の水素ガス）で処理することにより開裂して、式ＬＸＸＩの化合物を得ると好都合である。
【０１６７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８上記の通りであり、Ｐ１およびＰ２が保護基であり、Ｒ２０がキノリン環構造に縮合した窒素含有複素環であり、そして「置換基」が上記の所望の化合物となるように選択される式ＬＸＸＩＩの化合物は、相当する式ＬＸＸＩアミンから、本技術分野における当業者に公知の様々なアミン反応ルートである、式ＩＩＩの化合物の式ＩＶの化合物への変換についてスキームＩに記載した方法よって製造しうる。
【０１６８】
式ＬＸＸの化合物は、スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩに記載の方法により製造しうる。例えば、スキームＩＩでは、式Ｘのキノリンは、本技術分野における当業者に公知の方法により、Ｒ５およびＲ６、Ｒ６およびＲ７、Ｒ７およびＲ８が上記のような環を含む式ＩＩのアリールアミンから形成される。これらの二環式アリールアミンはまた、本技術分野における当業者に公知の様々な方法によって合成される。そのような二環式アリールアミンを、スキームＩおよびＩＩＩで説明されるような一連の変換に用いて、所望の化合物を製造する。
【０１６９】
式ＬＸＸの化合物は、Ｒ５およびＲ６、Ｒ６およびＲ７、Ｒ７およびＲ８が環化しやすい官能基、例えばスキームＶＩＩＩでは、従って、所望の環を形成する官能基を含む式Ｉの化合物から、そのような置換基を環化する本技術分野における当業者に公知の方法を用いて得ることができる。
【０１７０】
例えば、スキームＶＩＩＩの式ＬＸＸＸＩＩの化合物を、Ｐ３ＮＨ２と反応させるとＰ３保護されたイソインドリンが得られる。
スキームＶＩＩＩでは、式Ｌの化合物の式ＬＩの化合物への変換についてスキームＶで記載したような方法と類似の方法により、式ＬＸＸＸジエステルを還元すると、相当する式ＬＸＸＸＩジアルコールが得られる。求電子性攻撃に対するこれらのアルコールの活性化は、多くの標準法、例えばハロゲン化物またはスルホネートへの変換（好ましくは、２当量のジブロモトリフェニルホスホランでの処理による式ＬＸＸＸＩＩのビス−臭化物への変換）によって行なわれる。式ＬＸＸＸＩＩＩのチア環式化合物は、ビス−臭化物を硫化物（好ましくは、硫化ナトリウム）で、適した相転移触媒（好ましくは、臭化トリエチルヘキシルアンモニウム）を含有する水性／有機不混和性溶媒系（好ましくは、水およびトルエン混合物）中、約０〜約１００℃（好ましくは、室温）にて、１〜１００時間（好ましくは、１２時間）処理することによって得られる。
【０１７１】
式ＬＸＸＸＩＶの酸素複素環式化合物は、相当する式ＬＸＸＸＩＩの化合物から、適切なビス−求電子化合物での求核置換反応を含めた標準的なエーテル化法を用いて形成しうる。例えば、オキサ環式化合物の形成は、水性不混和性溶媒（好ましくは、ベンゼン）中のビス−臭化物を、適当な相転移触媒（好ましくは、塩化ベンジルトリ−ｎ−ブチルアンモニウム）を含有する水性水酸化物溶液（好ましくは、３０％水酸化ナトリウム）で、約０〜約１００℃（好ましくは、８０℃）にて、１〜１００時間（好ましくは、４時間）処理することによって得られる。
【０１７２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８上記の通りであり、Ｐ１およびＰ２が保護基である式ＬＸＸＸＶおよびＬＸＸＸＶＩのラクトンは、相当する式ＬＸＸＸＩのジアルコールの酸化環化を含めた標準的なラクトン化法を用いて形成しうる。従って、適したビス−アルコールを酸化剤（好ましくは、クロロクロム酸ピリジウム）で、極性非プロトン性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中、約０〜約１００℃（好ましくは、室温）にて、１〜１００時間（好ましくは、２４時間）処理すると、式ＬＸＸＸＶおよびＬＸＸＸＶＩのラクトンの混合物が得られ、これらは標準法によって分離しうる。
【０１７３】
式Ｉの化合物のプロドラッグは、本技術分野における当業者に公知の方法により製造しうる。それらの方法の例を以下に記す。
式Ｉのカルボン酸のカルボキシル基がエステルで置き換えられている本発明のプロドラッグは、カルボン酸を適切なアルキルハロゲン化物と、炭酸カルシウムのような塩基の存在下、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、約０〜約１００℃にて、約１〜約２４時間化合させることによって製造しうる。あるいは、酸を溶媒としての適切なアルコールと、触媒量の濃硫酸のような酸の存在下、約２０〜約１００℃にて、好ましくは還流させながら、約１〜約２４時間化合させる。別の方法は、酸を化学量論量のアルコールと、触媒量の酸の存在下、トルエンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で反応させ、同時に、生成される水を物理的（例えば、ディーン−スタークトラップ）または化学的（例えば、分子ふるい）手段によって除去する方法である。
【０１７４】
アルコール官能基がエーテルとして誘導されている本発明のプロドラッグは、アルコールを適切なアルキル臭化物またはヨウ化物と、炭酸カリウムのような塩基の存在下、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、約０〜約１００℃にて、約１〜約２４時間化合させることによって製造しうる。アルカノイルアミノメチルエーテルは、米国特許第４，９９７，９８４号に記載の方法により、アルコールをビス（アルカノイルアミノ）メタンと、触媒量の酸の存在下、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で反応させることによって得られる。あるいは、これらの化合物は、Ｈｏｆｆｍａｎ等のＪ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９９４、５９、３５３０に記載の方法によって製造しうる。
【０１７５】
グリコシドは、トルエンのような不活性溶媒中、酸の存在下でのアルコールおよび炭水化物の反応により製造される。一般に、反応で形成される水は、上記のように形成されるにつれて除去される。別の方法は、塩基の存在下でのアルコールと適当に保護されたグリコシルハロゲン化物との反応の後、脱保護するものである。
【０１７６】
Ｎ−（１−ヒドロキシアルキル）アミド、Ｎ−（１−ヒドロキシ−１−（アルコキシカルボニル）メチル）アミドは、親アミドと適切なアルデヒドとの、中性または塩基性条件（例えば、エタノール中のナトリウムエトキシド）下、２５〜７０℃での反応によって製造しうる。Ｎ―アルコキシメチルまたはＮ−１−（アルコキシ）アルキル誘導体は、Ｎ−置換化合物と必要なアルキルハロゲン化物との、塩基の存在下、不活性溶媒中での反応によって得られる。
【０１７７】
本発明の化合物は、ここに記載の疾患／状態を治療するための他の薬剤（例えば、ＬＤＬ−コレステロール低下剤、トリグリセリド低下剤）と共に用いてもよい。例えば、これらをコレステロール合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ／Ａｐｏ Ｂ分泌阻害剤、および他のコレステロール低下剤、例えばフィブレート、ナイアシン、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤および胆汁酸金属イオン封鎖剤と組み合わせて用いてもよい。組み合わせ治療では、本発明の化合物および他の薬剤を一般的な方法で哺乳動物（例えば、男女の人）に投与する。
【０１７８】
どのようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤も本発明の組み合わせ側面での第２化合物として用いうる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤という用語は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼによって触媒されるヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａのメバロン酸への生体変換を阻害する化合物を意味する。そのような阻害は、標準分析（例えば、Ｍｅｔｈ． Ｅｎｚｙｍｏｌ．． １９８１；７１：４５５−５０９およびその引例）により本技術分野における当業者によって容易に測定される。これらの各種化合物は以下に記載されているが、他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は本技術分野における当業者に知られている。米国特許第４，２３１，９３８号（参照することによってここに記載されたものとする）には、ロバスタチンのようなアスペルギルス属に属する微生物の培養後に単離された特定の化合物が開示されている。また、米国特許第４，４４４，７８４号（参照することによってここに記載されたものとする）には、シンバスタチンのような上記化合物の合成誘導体が開示されている。また、米国特許第４，７３９，０７３号（参照することによってここに記載されたものとする）には、フルバスタチンのような特定の置換インドールが開示されている。また、米国特許第４，３４６，２２７号（参照することによってここに記載されたものとする）には、プラバスタチンのようなＭＬ−２３６Ｂ誘導体が開示されている。また、ＥＰ−４９１２２６Ａ（参照することによってここに記載されたものとする）には、リバスタチンのような特定のピリジルジヒドロキシヘプテン酸が開示されている。さらに、米国特許第５，２７３，９９５号（参照することによってここに記載されたものとする）には、アトロバスタチンのような特定の６―［２−（置換−ピロール−１−イル）アルキル］ピラン−２−オンが開示されている。
【０１７９】
ＭＴＰ／Ａｐｏ Ｂ分泌（ミクロソームトリグリセリド転移蛋白質および／またはアポリポ蛋白Ｂ）阻害剤は、本発明の組み合わせ側面における第２化合物として用いうる。ＭＴＰ／Ａｐｏ Ｂ分泌阻害剤という用語は、トリグリセリド、コレステロールエステルおよびリン脂質の分泌を阻害する化合物を意味する。そのような阻害は、標準分析（例えば、Ｗｅｔｔｅｒａｕ， Ｊ． Ｒ． 、１９９２；サイエンス２５８：９９９）により本技術分野における当業者によって容易に測定される。これらの各種化合物は以下に記載されているが、他のＭＴＰ／Ａｐｏ Ｂ分泌阻害剤は本技術分野における当業者に知られている。ＷＯ  ９６／４０６４０およびＷＯ  ９８／２３５８３は例となる２つの文献である。
【０１８０】
例えば、次のＭＴＰ／Ａｐｏ Ｂ分泌阻害剤は特に有用である：
４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２―カルボン酸［２−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；
４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２―カルボン酸［２−（２−アセチルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；
（２−｛６−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝―エチル）−カルバミン酸メチルエステル；
４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２―カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；
４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２―カルボン酸［２−（２，２−ジフェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；および
４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２―カルボン酸［２−（２−エトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド。
【０１８１】
どのようなＨＭＧ−ＣｏＡ合成阻害剤も本発明の組み合わせ側面での第２化合物として用いうる。ＨＭＧ−ＣｏＡ合成阻害剤という用語は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼにより触媒されるアセチル補酵素Ａおよびアセトアセチル補酵素Ａからのヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａの生体合成を阻害する化合物を意味する。そのような阻害は、標準分析法（Ｍｅｔｈ． Ｅｎｚｙｍｏｌ．． １９７５；３５：１５５−１６０：Ｍｅｔｈ． Ｅｎｚｙｍｏｌ． １９８５；１１０：１９−２６ およびその引例）により本技術分野における当業者によって容易に測定される。これらの各種化合物は以下に記載されているが、他のＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤は本技術分野における当業者に知られている。米国特許第５，１２０，７２９号（参照することによってここに記載されたものとする）には、特定のβ−ラクタム誘導体が開示されている。米国特許第５，０６４，８５６号（参照することによってここに記載されたものとする）には、微生物（ＭＦ５２５３）を培養することによって製造される特定のスピロ−ラクトン誘導体が開示されている。米国特許第４，８４７，２７１号（参照することによってここに記載されたものとする）には、１１−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタイル）−３，５，７−トリメチル−２，４−ウンデカ−ジエノイック酸誘導体のような特定のオキセタン化合物が開示されている。
【０１８２】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現を減じるどのような化合物も本発明の組み合わせ側面での第２化合物として用いうる。これらの薬剤は、ＤＮＡの転写を遮断するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ転写阻害剤、または蛋白質へのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼについてのｍＲＮＡコーディングの転写を妨げる翻訳阻害剤でもよい。そのような化合物は、転写または翻訳に直接影響を及ぼすか、あるいはコレステロール生体合成カスケードにおいて１種以上の酵素により上記活性を有する化合物に生体変換しうるか、あるいは上記の活性を有するイソプレン代謝産物の蓄積をもたらしうる。そのような規則は、標準分析法（Ｍｅｔｈ． Ｅｎｚｙｍｏｌ．． １９８５；１１０：９−１９）により本技術分野における当業者によって容易に測定される。いくつかの化合物は以下に記載されているが、他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現の他の阻害剤は本技術分野における当業者に知られている。米国特許第５，０４１，４３２号（参照することによってここに記載されたものとする）には、特定の１５−置換ラノステロール誘導体が開示されている。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの合成を抑制する他の酸素化ステロールについては、Ｅ． Ｉ． Ｍｅｒｃｅｒ （Ｐｒｏｇ． Ｌｉｐ． Ｒｅｓ． １９９３；３２：３５７−４１６）が論じている。
【０１８３】
どのようなスクアレンシンセターゼ阻害剤も本発明の第２化合物として用いうる。スクアレンシンセターゼ阻害剤という用語は、酵素スクアレンシンセターゼによって触媒されて、ファルネシルピロホスフェートの２分子が縮合して、スクアレンを形成するのを阻害する化合物を意味する。そのような阻害は、標準分析法（Ｍｅｔｈ． Ｅｎｚｙｍｏｌ．． １９６９；１５：３９３−４５４およびＭｅｔｈ． Ｅｎｚｙｍｏｌ． １９８５；１１０：３５９−３７３ およびその引例）により本技術分野における当業者によって容易に測定される。これらの各種化合物は以下に記載されているが、他のスクアレンシンターゼ阻害剤は本技術分野における当業者に知られている。米国特許第５，０２６，５５４号（参照することによってここに記載されたものとする）には、ザラゴジン酸を含む微生物ＭＦ５４６５（ＡＴＣＣ  ７４０１１）の発酵生成物が開示されている。他の特許となったスクアレンシンセターゼ阻害剤はまとめられている（Ｃｕｒｒ． Ｏｐ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ（１９９３）８６１−４）。
【０１８４】
どのようなスクアレンエポキシダーゼ阻害剤も本発明の組み合わせ側面における第２化合物として用いうる。スクアレンエポキシダーゼ阻害剤という用語は、酵素スクアレンエポキシダーゼによって触媒されるスクアレンおよび分子酸素のスクアレン−２，３−エポキシドへの生体変換を阻害する化合物を意味する。そのような阻害は、標準分析法（Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ １９８４；７９４：４６６−４７１）により本技術分野における当業者によって容易に測定される。これらの各種化合物は以下に記載されているが、他のスクアレンエポキシダーゼ阻害剤は本技術分野における当業者に知られている。米国特許第５，０１１，８５９号および第５，０６４，８６４号（参照することによってここに記載されたものとする）には、スクアレンの特定のフルオロ類似体が開示されている。ＥＰ公開３９５，７６８Ａ（参照することによってここに記載されたものとする）には、特定の置換アリルアミン誘導体が開示されている。ＰＣＴ公開ＷＯ  ９３１２０６９  Ａ（参照することによってここに記載されたものとする）には、特定のアミノアルコール誘導体が開示されている。米国特許第５，０５１，５３４号（参照することによってここに記載されたものとする）には、特定のシクロプロピルオキシ−スクアレン誘導体が開示されている。
【０１８５】
どのようなスクアレンシクラーゼ阻害剤も本発明の組み合わせ側面における第２化合物として用いうる。スクアレンシクラーゼ阻害剤という用語は、酵素スクアレンシクラーゼによって触媒されるスクアレン−２，３−エポキシドのラノステロールへの生体変換を阻害する化合物を意味する。そのような阻害は、標準分析法（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． １９８９；２４４：３４７−３５０）により本技術分野における当業者によって容易に測定される。これらの各種化合物は以下に記載されているが、他のスクアレンシクラーゼ阻害剤はまた本技術分野における当業者に知られている。ＰＣＴ公開ＷＯ  ９４１０１５０（参照することによってここに記載されたものとする）には、スクアレンの特定の１，２，３，５，６，７，８，８α−オクタヒドロ−５，５，８α（β）−トリメチル−６−イソキノリンアミン誘導体、例えばＮ−トリフルオロアセチル−１，２，３，５，６，７，８，８α−オクタヒドロ−２−アリル−５，５，８α（β）−トリメチル−６（β）−イソキノリンアミンが開示されている。フランス国特許公開第２６９７２５０号（参照することによってここに記載されたものとする）には、特定のβ，β−ジメチル−４―ピペリジンエタノール誘導体、例えば１−（１，５，９−トリメチルデシル）―β，β−ジメチル−４―ピペリジンエタノールが開示されている。
【０１８６】
スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤のどのような組み合わせも本発明の組み合わせ側面における第２成分として用いうる。スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤の組み合わせという用語は、スクアレン−２，３−エポキシド中間体を経るスクアレンのラノステロールへの生体変換を阻害する化合物を意味する。いくつかの分析法では、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤とスクアレンシクラーゼ阻害剤とを区別することはできないが、これらの分析法は本技術分野における当業者によって認められている。従って、スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤の組み合わせによる阻害は、スクアレンエポキシダーゼまたはスクアレンシクラーゼ阻害剤のための上記標準分析法により本技術分野における当業者によって容易に測定される。これらの各種化合物は以下に記載されているが、他のスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤は本技術分野における当業者に知られている。米国特許第５，０８４，４６１号および第５，２７８，１７１号個（参照することによってここに記載されたものとする）には、特定のアザデカリン誘導体が開示されている。ＥＰ公開第４６８，４３４号（参照することによってここに記載されたものとする）には、特定のピペリジルエーテルおよびチオ−エーテル誘導体，例えば２−（１−ピペリジル）フェニルイソペンチルスルホキシドおよび２−（１−ピペリジル）エチルエチルスルフィドが開示されている。ＰＣＴ公開ＷＯ  ９４０１４０４（参照することによってここに記載されたものとする）には、特定のアシル−ピペリジン、例えば１−（１−オキソペンチル−５−フェニルチオ）―４−（２−ヒドロキシ−１―メチル）―エチル）ピペリジンが開示されている．米国特許第５，１０２，９１５号（参照することによってここに記載されたものとする）には、特定のシクロプロピルオキシ−スクアレン誘導体が開示されている。
【０１８７】
上記式Ｉの化合物のための出発物質および試薬も本技術分野における当業者であれば容易に入手することができ、あるいは一般的な有機合成法を用いて容易に合成することができる。例えば、ここで用いられる多くの化合物は、大きな科学的関心がもたれているかつ商業的需要のある化合物に関係する化合物またはこれらの化合物から誘導されるものであり、従って、多くのそのような化合物は商業的に入手することができるか、あるいは文献で公表されているか、あるいは文献に発表されている方法によって他の一般的に入手しうる物質から容易に製造される。
【０１８８】
本発明の式Ｉの化合物またはそれらの合成における中間体のいくつかは非対称炭素原子を有し、従って、光学的対掌体またはジアステレオマーである。ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によるような公知の方法よってそれらの物理化学的差異に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。光学的対掌体は、例えば、キラルＨＰＬＣ法、または適切な光学的に活性な化合物（例えば、アルコール）との反応により光学的対掌体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを相当する純粋な光学的対掌体に変換（例えば，加水分解）することによって分離しうる。また、式Ｉの化合物または酸性もしくは塩基性部分を含むそれらの合成における中間体の光学的対掌体混合物は、光学的に純粋なキラル塩基または酸（例えば、１―フェニル−エチルアミンまたは酒石酸）とのジアステレオマー塩を形成し、分別結晶によりジアステレオマーを分離し、そして中和して塩を分解して相当する純粋な光学的対掌体を得ることによって、それらの相当する純粋な光学的対掌体に分離しうる。ジアステレオマー、光学的対掌体、およびこれらの混合物を含めたそのような異性体の全ては、本発明の一部と考える。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり、これらは本発明の一部と考える。
【０１８９】
さらに詳しくは、本発明の式Ｉの化合物は、０〜５０％（好ましくは、２〜２０％）のイソプロパノールおよび０〜５％のアルキルアミン（好ましくは、０．１％のジエチルアミン）を含有する炭化水素（好ましくは、ヘプタンまたはヘキサン）よりなる移動相での、非対称樹脂（好ましくは、キラルセル（登録商標）ＡＤまたはＯＤ［キラル・テクノロジー社、ペンシルベニア州エクストンから得られる］上でのクロマトグラフィー（好ましくは、高圧液体クロマトグラフィー［ＨＰＬＣ］を用いる合成における最終化合物または中間体（好ましくは、最終化合物）のラセミ化合物を分割することによって、光学的対掌体に富む形で得られる。生成物を含有するフラクションを濃縮して所望の物質を得る。
【０１９０】
本発明の式Ｉの化合物のいくつかは酸性であり、それらは薬学的に許容される陽イオンと共に塩を形成する。本発明の式Ｉの化合物のいくつかは塩基性であり、それらは薬学的に許容される陰イオンと共に塩を形成する。そのような塩は全て本発明の範囲に入り、それらは一般的な方法、例えば酸性および塩基性化合物を、通常は化学量論的比率で、水性、非水性または一部水性媒質中、適宜化合させることによって製造することができる。塩は、濾過により、非溶媒での沈殿の後の濾過により、溶媒の蒸発により、または、水溶液の場合、凍結乾燥により、適宜回収される。化合物は、エタノール、ヘキサンまたは水／エタノール混合物のような適切な溶媒に溶解することによって、結晶の形で得ることができる。
【０１９１】
さらに、本発明の式Ｉの化合物が水和物または溶媒和物を形成するとき、それらも本発明の範囲に入る。
本発明の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、並びにそのような化合物およびプロドラッグの塩はいずれも、哺乳動物、特に人間におけるコレステロールエステルトランスファー蛋白質活性を阻害する薬剤として治療に用いるのに適している。従って、本発明の化合物は、哺乳動物、特に人間における血漿ＨＤＬコレステロール、その関連成分、およびそれらによる機能を高める。それらの活性により、これらの薬剤はまた、哺乳動物、特に人間におけるトリグリセリド、ＶＬＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびそれらの関連成分の血漿レベルを減じる。従って、これらの化合物は、低アルファリポ蛋白血症、高ベータリポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、および家族性高コレステロール血症を含めたアテローム硬化症および心臓血管疾患の発症に伴って観察される各種異常脂血症の治療に有用である。
【０１９２】
さらに、ＣＥＴＰ欠乏動物（マウス）へ機能性ＣＥＴＰ遺伝子を導入すると、ＨＤＬレベルが減少し（Ａｇｅｌｌｏｎ， Ｌ． Ｂ． 等：Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． （１９９１）２６６：１０７９６−１０８０１）、アテローム硬化症になりやすくなる（Ｍａｒｏｔｔｉ， Ｋ． Ｒ． 等：Ｎａｔｕｒｅ（１９９３）３６４：７３−７５）。また、阻害抗体でＣＥＴＰ活性を阻害すると、ハムスター（Ｅｖａｎｓ， Ｇ． Ｆ． 等Ｊ． ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９４）３５：１６３４−１６４５）およびウサギ（Ｗｈｉｔｌｏｃｋ， Ｍ． Ｅ． 等：Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．（１９８９）８４：１２９−１３７）のＨＤＬコレステロールが上昇する。ＣＥＴＰ  ｍＲＮＡに対するアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドの静脈内注射により血漿ＣＥＴＰの上昇を抑制すると、コレステロール飼料を与えたウサギのアテローム硬化症が減少した（Ｓｕｇａｎｏ， Ｍ． 等：Ｊ． ｏｆ  Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．（１９９８）２７３：５０３３−５０３６）。重要なことには、遺伝学的突然変異により血漿ＣＥＴＰが不足している人は、著しく高い血漿ＨＤＬコレステロールレベルおよびアポリポ蛋白Ａ−１（ＨＤＬの主なアポリポ蛋白成分）を有する。さらに、血漿ＬＤＬコレステロールおよびアポリポ蛋白Ｂ（ＬＤＬの主なアポリポ蛋白成分）が著しく少ないという証明が多くなされている（Ｉｎａｚｕ， Ａ．， Ｂｒｏｗｎ， Ｍ． Ｌ．， Ｈｅｓｌｅｒ， Ｃ． Ｂ． 等：Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．（１９９０）３２３：１２３４−１２３８）。
【０１９３】
ＨＤＬコレステロールとＨＤＬ関連リポ蛋白とのレベル間には負の相関関係が、
心臓血管、大脳血管および末梢血管疾患の発症を伴う血液中のトリグリセリド、ＬＤＬコレステロール、およびそれらの関連アポリポ蛋白の間には正の相関関係があり、本発明の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、並びにそのような化合物およびプロドラッグの塩は、それらの薬理学的作用により、アテローム硬化症およびその関連疾患状態の予防、抑制および／または軽減に有用である。これらには、心臓血管疾患（例えば、狭心症、心臓虚血および心筋梗塞）、心臓血管疾患治療による合併症（例えば、再灌流傷害および血管形成再狭窄）、高血圧、発作、および器官移植に伴うアテローム硬化症が含まれる。
【０１９４】
高いＨＤＬレベルを広範囲に伴う有利な効果のため、人間におけるＣＥＴＰ活性を阻害する薬剤は、そのＨＤＬを高める能力のために、多くの他の疾患領域においても同様に有用な治療法を提供する。
【０１９５】
従って、本発明の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、並びにそのような化合物およびプロドラッグの塩が、コレステロールエステルトランスファーの阻害によりリポ蛋白組成を変える能力があるので、これらは糖尿病に伴う血管性合併症の治療に用いられる。高脂血症は真性糖尿病のたいていの患者に見られる（Ｈｏｗａｒｄ， Ｂ． Ｖ．１９８７、Ｊ． Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ． ２８、６１３）。正常な脂質レベルであっても、糖尿病患者は心臓血管疾患のリスクがより大きい（Ｋａｎｎｅｌ， Ｗ． Ｂ． およびＭｃＧｅｅ， Ｄ． Ｌ． １９７９、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２、１２０）。ＣＥＴＰ仲介コレステロールエステルトランスファーはインスリン依存性糖尿病（Ｂａｇｄａｄｅ， Ｊ． Ｄ．、 Ｓｕｂｂａｉａｈ， Ｐ． Ｖ．およびＲｉｔｔｅｒ， Ｍ． Ｃ． １９９１、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ２１、１６１）および非依存性糖尿病（Ｂａｇｄａｄｅ， Ｊ． Ｄ．， Ｒｉｔｔｅｒ， Ｍ． Ｃ．， Ｌａｎｅ， Ｊ． およびＳｕｂｂａｉａｈ， １９９３、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ １０４、６９）のいずれにおいても異常に高まることが知られている。コレステロールトランスファーの異常増加でリポ蛋白組成、特にＶＬＤＬおよびＬＤＬの組成が変化し、アテローム発生をさらに促すことは示されている（Ｂａｇｄａｄｅ， Ｊ． Ｄ．， Ｗａｇｎｅｒ， Ｊ． Ｄ．， Ｒｕｄｅｌ， Ｌ． Ｌ．およびＣｌａｒｋｓｏｎ， Ｔ． Ｂ． １９９５、Ｊ． Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ． ３６，７５９）。これらの変化は、必ずしも、毎日の脂質スクリーニング中に観察されるものではない。従って、本発明は糖尿病状態の結果としての血管性合併症のリスクを減じるのに有用である。
【０１９６】
記載の薬剤は肥満症の治療に有用である。人間（Ｒａｄｅａｕ， Ｔ．， Ｌａｕ， Ｐ．， Ｒｏｂｂ， Ｍ．， ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ， Ｍ．， Ａｉｌｈａｕｄ， Ｇ． およびＭｃＰｈｅｒｓｏｎ， Ｒ．， １９９５、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３６（１２）：２５５２−６１）および人間以外の霊長類（Ｑｕｉｎｅｔ， Ｅ．， Ｔａｌｌ， Ａ．， Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ， Ｒ．， およびＲｕｄｅｌ， Ｌ．， １９９１、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、８７（５）：１５５９−６６）のいずれにおいても、ＣＥＴＰに対するｍＲＮＡは、脂肪組織中に高レベルで発現する。脂肪メッセージは脂肪飼料を与えると増加し（Ｍａｒｔｉｎ， Ｌ． Ｊ．， Ｃｏｎｎｅｌｌｙ， Ｐ． Ｗ．， Ｎａｎｃｏｏ， Ｄ．， Ｗｏｏｄ， Ｎ．， Ｚｈａｎｇ， Ｚ． Ｊ．， Ｍａｇｕｉｒｅ， Ｇ．， Ｑｕｉｎｅｔ， Ｅ．， Ｔａｌｌ， Ａ． Ｒ．， Ｍａｒｃｅｌ， Ｙ． Ｌ．およびＭｃｐｈｅｒｓｏｎ， Ｒ．， １９９３、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ． ３４（３）：４３７−４６）、機能性トランスファー蛋白質に翻訳され、分泌により血漿ＣＥＴＰレベルに有意に働く。人間の脂肪細胞では、大部分のコレステロールは血漿ＬＤＬおよびＨＤＬによってもたらされる（Ｆｏｎｇ， Ｂ． Ｓ． およびＡｎｇｅｌ， Ａ．， １９８９、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ． １００４（１）：５３−６０）。ＨＤＬコレステロールエステルの取り込みは大部分がＣＥＴＰによる（Ｂｅｎｏｉｓｔ， Ｆ．， Ｌａｕ， Ｐ．， ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ， Ｍ．， Ｄｏｅｌｌｅ， Ｈ．， Ｍｉｌｎｅ， Ｒ． およびＭｃＰｈｅｒｓｏｎ， Ｒ．， １９９７、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２７２（３８）：２３５７２−７）。肥満患者におけるＨＤＬの脂肪細胞への結合の増加につながる、ＨＤＬコレステロールの取り込みを刺激するＣＥＴＰのこの能力（Ｊｉｍｅｎｅｚ， Ｊ． Ｇ．， Ｆｏｎｇ Ｂ．， Ｊｕｌｉｅｎ， Ｐ．， Ｄｅｓｐｒｅｓ， Ｊ． Ｐ．， Ｒｏｔｓｔｅｉｎ， Ｌ．， およびＡｎｇｅｌ， Ａ．， １９８９、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ、１３（５）：６９９−７０９）は、ＣＥＴＰの役割が、これらの患者のＨＤＬ表現型の生成を少なくするばかりでなく、コレステロール蓄積の促進により肥満自体を発症させことにあることを示している。従って、このプロセスを遮断するＣＥＴＰ活性の阻害剤は、体重減量による糖尿病治療に有用な補助薬として働く。
【０１９７】
ＣＥＴＰ阻害剤は、グラム陰性敗血症および敗血症ショックによる炎症の治療に有用である。例えば、グラム陰性敗血症の全身毒性は大部分が、バクテリアの外面から放出される内毒素、リポ多糖類（ＬＰＳ）によるものであり、これは広範囲な炎症反応を引き起こす。リポ多糖類はリポ蛋白と複合体を形成することができる（Ｕｌｅｖｉｔｃｈ， Ｒ． Ｊ．， Ｊｏｈｈｓｔｏｎ， Ａ． Ｒ．， およびＷｅｉｎｓｔｅｉｎ， Ｄ． Ｂ．， １９８１、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ６７、８２７−３７）。試験管内試験では、ＬＰＳのＨＤＬへの結合が炎症仲介物質の生成および放出を大幅に減じることが証明されている（Ｕｌｅｖｉｔｃｈ， Ｒ． Ｊ．， Ｊｏｈｈｓｔｏｎ， Ａ． Ｒ．， １９７８、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ６２、１３１３−２４）。生体内試験では、ヒトアポ−Ａｌおよび高ＨＤＬレベルを発現する遺伝子導入マウスが敗血症ショックから保護されることが分かっている（Ｌｅｖｉｎｅ， Ｄ． Ｍ．， Ｐａｒｋｅｒ， Ｔ． Ｓ．， Ｄｏｎｎｅｌｌｙ， Ｔ． Ｍ．， Ｗａｌｓｈ， Ａ． Ｍ．， およびＲｕｂｉｎ， Ａ． Ｌ．， １９９３、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ９０、１２０４０−３３）。重要なことには、内毒素の挑戦を受けた人間へ再形成ＨＤＬを投与すると、炎症反応が減少する（Ｐａｊｋｒｔ， Ｄ．， Ｄｏｒａｎ， Ｊ． Ｅ．， Ｋｏｓｔｅｒ， Ｆ．， Ｌｅｒｃｈ， Ｐ． Ｇ．， Ａｍｅｔ， Ｂ．， ｖａｎ ｄｅｒ Ｐｏｌｌ， Ｔ．， ｔｅｎ Ｃａｔｅ， Ｊ． Ｗ．， およびｖａｎ Ｄｅｖｅｎｔｅｒ， Ｓ． Ｊ． Ｈ． １９９６、Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １８４、１６０１−０８）。ＣＥＴＰ阻害剤は、ＨＤＬレベルを上げることにより、炎症および敗血症ショックの発症を減じる。
【０１９８】
本発明の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、並びにそのような化合物およびプロドラッグの塩の哺乳動物（例えば、男女）における上記疾患／状態の治療における薬剤としての有用性は、下記の一般的な分析および生体内分析における本発明の化合物の活性によって証明される。生体内分析（本技術分野における技術内で適切に変更した）を用いて、他の脂質またはトリグリセリド対照薬剤並びに本発明の化合物の活性を測定しうる。下記の組み合わせプロトコルは、ここに記載の脂質またはトリグリセリド薬剤（例えば、本発明の化合物）の組み合わせの使用効果を証明するのに有用である。そのような分析はまた、本発明の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、並びにそのような化合物およびプロドラッグの塩（またはここに記載の他の薬剤）の活性を互いにおよび他の公知化合物の活性と比較しうる手段を提供する。これらの比較結果は、そのような疾患の治療のための、人間を含めた哺乳動物における投与レベルを決定するのに有用である。
【０１９９】
次のプロトコルはもちろん本技術分野における当業者によって変更しうる。
式Ｉの化合物の高アルファコレステロール活性は、本質的にはＪ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２５６、１１９９２、１９８１にＭｏｒｔｏｎが、Ｃｌｉｎ． Ｃｈｅｍ． ３４、２３２２、１９８８にＤｉａｓが記載したように、リポ蛋白フラクション間の放射標識脂質の相対的移行比率を測定することにより、コレステロールエステルトランスファー蛋白質の作用におけるこれらの化合物の効果を調べることによって判定することができる。
ＣＥＴＰ試験管内分析
人間の血漿（試験管内）および動物の血漿（生体外）におけるコレステロールエステルトランスファー分析について以下で簡単に説明する：薬剤の存在または不在下におけるＣＥＴＰ活性は、人間の血漿における外因性トレーサーＨＤＬから非ＨＤＬリポ蛋白フラクションへの、または遺伝子導入マウスの血漿における３Ｈ−標識ＬＤＬからＨＤＬフラクションへの、３Ｈ−標識コレステロールオレエート（ＣＯ）の移行を測定することによって分析する。標識されたヒトリポ蛋白基質は、血漿における内因性ＣＥＴＰ活性を用いて血漿における３Ｈ−ＣＯをリン脂質リポソームから全てリポ蛋白フラクションへ移行させるＭｏｒｔｏｎの方法と同様に製造する。３Ｈ−標識ＬＤＬおよびＨＤＬは、各々、１．０１９〜１．０６３および１．１０〜１．２１ｇ／ｍｌの密度カットで引き続き超遠心分離することによりその後単離する。活性分析の場合、３Ｈ−標識リポ蛋白を１０〜２５ｎｍｏｌｅＣＯ／ｍｌで血漿に加え、試料を３７℃で２．５〜３時間インキュベートする。次に、非ＨＤＬリポ蛋白を、同体積の２０％（ｗ／ｖ）ポリエチレングリコール８０００（Ｄｉａｓ）を加えることによって沈殿させる。試料を７５０ｇ×２０分遠心分離し、ＨＤＬ含有上澄み中に含まれる放射能を液体シンチレーションにより測定する。様々な量の本発明の化合物をジメチルスルホキシド中の溶液として人間の血漿に導入し、その後、放射標識コレステロールオレエートを加え、そして移行した放射標識の相対量を比較すると、相対的コレステロールエステルトランスファー阻害活性を測定することができる。
ＣＥＴＰ生体内分析
これらの化合物の生体内活性は、対照に対して、コレステロールエステルトランスファー活性を様々な時点エクスビボ（ｅｘ ｖｉｖｏ）で５０％まで阻害するのに必要な、あるいはＣＥＴＰを含む動物種においてＨＤＬコレステロールを一定の百分率まで高めるのに必要な薬剤投与量により判定することができる。ヒトＣＥＴＰおよびヒトアポリポ蛋白Ａｌの両方を発現する遺伝子導入マウス（チャールズ・リバー社、マサチューセッツ州ボストン）を用いて、化合物を生体内分析しうる。試験化合物は、オリーブオイルおよびタウロコールナトリウムを含有するエマルジョン賦形剤に加えた形で経口強制投与する。投与前にマウスの眼窩後方から採血する。投与後の４〜２４時間の様々な時点で、動物を犠牲にし、心臓穿刺により採血し、総コレステロール、ＨＤＬおよびＬＤＬコレステロール、並びにトリグリセリドを含めた脂質パラメーターを測定する。ＣＥＴＰ活性は、３Ｈ−コレステロールオレエート含有ＬＤＬをＨＤＬに対立する供与体源として用いる以外は、上記と同様の方法によって測定する。脂質およびトランスファー活性について得た値を、投与前に得た値および／または賦形剤のみを与えたマウスから得た値と比較する。
血漿脂質分析
これらの化合物の活性は、人間と類似のＣＥＴＰ活性および血漿リポ蛋白特性を有する特定の動物、例えばマーモセットの血漿における、血漿脂質レベル、例えばＨＤＬコレステロールレベル、ＬＤＬコレステロールレベル、ＶＬＤＬコレステロールレベルまたはトリグリセリドを変えるのに必要な薬剤の量を測定することにより証明しうる（Ｃｒｏｏｋ等、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ １０、６２５、１９９０）。大人のマーモセットは、各グループが総ＨＤＬおよび／またはＬＤＬ血漿コレステロール濃度に対して類似の平均±ＳＤを有するように治療グループを割り当てる。グループの割り当ての後、マーモセットに、１〜８日間、食餌混合物としてまたは胃内挿管により毎日化合物を投与する。対照マーモセットには投与賦形剤のみを与える。血漿総ＬＤＬ、ＶＬＤＬおよびＨＤＬコレステロール値は、試験中のいずれの時点においても、肘前の静脈から採血し、そして血漿リポ蛋白を密度勾配遠心分離によりそれらの個々のサブクラスに分離することによって、そして前記のようにコレステロール濃度を測定することによって判定することができる（Ｃｒｏｏｋ等、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ １０、６２５、１９９０）。
生体内アテローム硬化症分析
化合物の抗アテローム硬化効果は、ウサギの大動脈における脂質堆積を減じるのに必要な化合物の量により測定することができる。オスのニュージーランド白ウサギに０．２％コレステロールおよび１０％ココナッツオイルを含有する餌を４日間与える（１日１回）。ウサギの辺縁耳静脈から採血し、総血漿コレステロール値をこれらの試料から測定する。次に、ウサギは、各グループが総血漿コレステロール濃度、ＨＤＬコレステロール濃度、トリグリセリド濃度および／またはコレステロールエステルトランスファー蛋白質活性に対して類似の平均±ＳＤを有するように治療グループを割り当てた。グループの割り当ての後、ウサギに食餌混合物としてまたは少しのゼラチンベース糖剤に担持させて化合物を毎日投与する。対照ウサギには餌またはゼラチン糖剤である投与賦形剤のみを与える。コレステロール／ココナッツオイルの餌は試験の間、化合物の投与と共に続けて与える。血漿コレステロール値およびコレステロールエステルトランスファー蛋白質活性は、試験中のいずれの時点においても、辺縁耳静脈から採血することによって測定することができる。３〜５ヶ月後、ウサギを犠牲にし、大動脈を胸郭弓から腸骨動脈枝まで取り出す。大動脈の外膜を除き、縦に開き、そしてＨｏｌｍａｎ等（Ｌａｂ． Ｉｎｖｅｓｔ． １９５８、４２−４７）の記載のようにスダンＩＶで染色する。染色された表面積の百分率は、オプティマス・イメージ・アナライジング・システム（イメージ・プロセッシング・システム社）を用いるデンシメトリーによって定量する。脂質堆積の減少は、対照ウサギと比較して、化合物投与グループにおける染色された表面積百分率の減少によって示される。
抗肥満プロトコル
ＣＥＴＰ阻害剤が体重を減少させる能力を、体重指数（ＢＭＩ）≧３０ｋｇ／ｍ２の肥満患者で調べることができる。ＨＤＬコレステロールレベルを≧２５％増加させるのに十分な量の阻害剤を投与する。ＢＭＩおよびウエスト（Ｗ）対ヒップ（Ｈ）比（ＷＨＲ）として定義される体脂肪分布を３〜６ヶ月の試験期間中調べ、治療グループの結果をプラセボを与えたグループと比較する。
生体内敗血症分析
生体内試験から、ヒトアポ−Ａｌおよび高ＨＤＬを発現する遺伝子導入マウスが敗血症ショックから保護されることが分かる。従って、ＣＥＴＰ阻害剤が敗血症ショックを防ぐ能力は、ヒトアポ−ＡｌおよびヒトＣＥＴＰ導入遺伝子（ｔｒａｎｓｇｅｎｅ）の両方を発現する遺伝子導入マウスで証明することができる（Ｌｅｖｉｎｅ， Ｄ． Ｍ．， Ｐａｒｋｅｒ， Ｔ． Ｓ．， Ｄｏｎｎｅｌｌｙ， Ｔ． Ｍ．， Ｗａｌｓｈ， Ａ． Ｍ． およびＲｕｂｉｎ， Ａ． Ｌ．、１９９３、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ９０、１２０４０−４４）。Ｅ． Ｃｏｌｉから誘導されるＬＰＳを、ＨＤＬを高める適切な投与量でＣＥＴＰ阻害剤を投与してある動物に、腹腔内注射により３０ｍｇ／ｋｇ投与する。ＬＰＳ注射後、４８時間まで生き残っているマウスの数を測定し、賦形剤（ＣＥＴＰ阻害剤のない）のみを投与したものと比較する。
【０２００】
本発明の化合物の投与は、本発明の化合物を全身的におよび／または局所的に放出するどのような方法によってもよい。これらの方法には、経口ルート，非経口、十二指腸内ルート等がある。一般に、本発明の化合物は経口投与されるが、例えば、経口投与がターゲットにとって不適切である場合、あるいは患者が薬剤を摂取できない場合、非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または髄内）を用いうる。
【０２０１】
一般に、本発明の化合物は、望ましい治療効果（例えば、ＨＤＬの増加）を得るのに十分な量で用いられる。
一般に、本発明の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、並びにそのような化合物およびプロドラッグの塩の効果的な投与量は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０２０２】
ＣＥＴＰ阻害剤と共に用いられる組み合わせ薬剤は、治療に有効な量で用いられる。
例えば、一般に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の効果的な投与量は０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。一般に、ＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤の効果的な投与量は０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０２０３】
本発明の化合物は、少なくとも１種の本発明の化合物と薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体とを含む医薬組成物の形で一般に投与される。従って、本発明の化合物は個々にまたは共に、どのような一般的な経口、非経口、直腸または経皮投与形で投与してもよい。
【０２０４】
経口投与の場合、医薬組成物は溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、粉末等の形をとりうる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムのような各種賦形剤を含有する錠剤は、ポリビニルピロリドン、サッカロース、ゼラチンおよびアカシアのような結合剤と一緒に、デンプン、好ましくはジャガイモまたはタピオカデンプンおよび特定の複合シリケートを共に用いうる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような潤滑剤は、錠剤製造にしばしば非常に有用である。同様なタイプの固体組成物はまた軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても用いられる；その好ましい物質にはまた、ラクトースまたはミルクシュガー並びに高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。好ましい配合物は、軟質ゼラチンカプセル中の溶液あるいは、オリーブオイル、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）またはＣａｐｍｕｌ（登録商標）のような油中の懸濁液である。適切ならば、酸化防止剤を加えて、長期分解を防止してもよい。水性懸濁液および／またはエリキシルが経口投与に望ましいとき、本発明の化合物を、各種甘味剤、風味剤、着色剤、乳化剤および／または懸濁化剤、並びに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびこれらの様々な組み合わせのような希釈剤と組み合わせてもよい。
【０２０５】
非経口投与には、相当する水溶性塩のゴマもしくはピーナッツ油中のまたは水性プロピレングリコール中の溶液、並びに殺菌水溶液を用いうる。そのような水溶液は、必要ならば、適当に緩衝化してもよく、液体希釈剤はまず十分な食塩水またはグルコースで等張性にする。これらの水溶液は静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内注射に特に適している。これに関して、用いられる殺菌水性媒質はいずれも、本技術分野における当業者に周知の標準的な技術によって容易に得ることができる。
【０２０６】
経皮（例えば、局所）投与には、希釈殺菌水性または一部水性溶液（通常は約０．１〜５％濃度）、または上記非経口溶液と類似の溶液が製造される。
特定量の活性成分を含有する各種医薬組成物の製造法は公知であり、それらはこの記載に照らしてみれば本技術分野における当業者にとって明らかである。医薬組成物の製造法の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、マック・パブリッシィング社、ペンシルベニア州イースター、１５版（１９７５）を参照。
【０２０７】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を０．１〜９５％、好ましくは１〜７０％含有しうる。とにかく、投与する組成物または配合物は、患者の疾患／状態、例えばアテローム硬化症を治療するのに有効な量の本発明の化合物を含有する。
【０２０８】
本発明は、ここに記載の疾患／状態を、別々に投与してもよい活性成分の組み合わせで治療することに関する側面を有するので、本発明は、キットの形の別個の医薬組成物を組み合わせることにも関する。キットは２つの別個の医薬組成物を含む：式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはそのような化合物もしくはプロドラッグの塩、および上記のような第２の化合物。キットは、容器、分割されたビンまたは分割されたホイルポケットのような別個の組成物を収容する手段を含む。一般に、キットには、別個の成分を投与するための使用説明書が入っている。別個の成分を異なる投与形態（例えば、経口および非経口）で投与するのが好ましいとき、あるいは異なる投与間隔で投与するとき、あるいは組み合わせの個々の成分を処方した医師が滴定するのが望ましいとき、キットの形は特に有利である。
【０２０９】
そのようなキットの例はいわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装業界でよく知られており、薬剤単位投与形態（錠剤、カプセル等）の包装に広く用いられている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた、比較的硬い材料のシートからなる。包装過程の間に、プラスチックホイルにくぼみが形成される。くぼみは、詰められる錠剤またはカプセルの大きさおよび形を有する。次に、錠剤またはカプセルをくぼみに置き、比較的硬い材料のシートを、くぼみが形成されている方向と反対のプラスチックホイルの面でホイルに対してシールする。その結果、錠剤またはカプセルはプラスチックホイルとシートとの間のくぼみにシールされる。シートの強度は、くぼみに手で圧力を加えることによりくぼみの位置のシートに開口部が形成されることで、錠剤またはカプセルをブリスターパックから取り出すことができるような強度であるのが好ましい。その後、錠剤またはカプセルは上記開口部から取り出すことができる。
【０２１０】
例えば、錠剤またはカプセルの隣に数字の形で、記憶の助けとなるものをキット上に設けるのが望ましいかもしれない。これらの数字は、指定の錠剤またはカプセルを飲む日と一致する。そのような記憶の助けとなるものの別の例は、「第１週、月曜日、火曜日、−−−等」、「第２週、月曜日、火曜日、−−−等」のように、カードに印刷されたカレンダーである。記憶の助けの他の形は容易に考えつくであろう。「１日の投薬」は、定められた日に飲む単一の錠剤もしくはカプセルまたはいくつかのピルもしくはカプセルでもよい。また、式Ｉの化合物の１日の投薬は１つの錠剤またはカプセルよりなり、一方、第２の化合物の１日の投薬がいくつかの錠剤またはカプセルよりなっていても、そしてその逆であってもよい。
【０２１１】
本発明の別の具体的な態様は、１日の投薬をそれらの使用目的順に１度ずつ小出しするように設計されたディスペンサーである。ディスペンサーに記憶の助けが付いていて、薬の飲み方の指示にさらに従いやすくなっているのが好ましい。そのような記憶の助けとなるものの例は、小出しした１日の投薬数を示す機械カウンターである。そのような記憶の助けとなるものの別の例は、飲んだ最後の日付を読み出すおよび／または次に飲むべき日を思い出させるような、液晶表示器または可聴注意信号とつながった電池式マイクロチップメモリーである。
【０２１２】
単独あるいは互いにまたは他の化合物と組み合わせた形の本発明の化合物は、一般的な配合物の形で投与される。次の配合物の例は本発明を説明するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０２１３】
次の配合物において、「活性成分」とは本発明の化合物を意味する。
配合物１：ゼラチンカプセル
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
0003561474.tif 000011
錠剤配合物は次の成分を用いて製造する：
配合物２：錠剤
0003561474.tif 000012
成分をブレンドし、圧縮して錠剤を形成する。
【０２１４】
あるいは、各々０．２５−１００ｍｇの活性成分を含有する錠剤を次のように製造する：
配合物３：錠剤
0003561474.tif 000013
活性成分、デンプン、およびセルロースを４５番メッシュＵＳふるいに通し、十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、１４番メッシュＵＳふるいに通す。そのように製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、１８番メッシュＵＳふるいに通す。予め６０番メッシュＵＳふるいに通しておいたナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合後、錠剤機で圧縮して錠剤を得る。
【０２１５】
５ｍｌ投与量当たり各々０．２５−１００ｍｇの活性成分を含有する懸濁液を次のように製造する：
配合物４：懸濁液
0003561474.tif 000014
精製水を加えて５ｍｌにする
活性成分を４５番メッシュＵＳふるいに通し、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液、風味剤および着色剤をいくらかの水で希釈し、撹拌しながら、加える。次に、十分な水を加えて、必要な体積にする。
【０２１６】
エーロゾル溶液は次の成分を含有させて製造する：
配合物５：エーロゾル
0003561474.tif 000015
活性成分をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２の一部に加え、３０℃に冷却し、充填装置に移す。次に、必要な量をステンレス鋼容器へ供給し、残りの噴射剤で希釈する。次に、容器にバルブ装置を取り付ける。
【０２１７】
座薬は次のように製造する：
配合物６：座薬
0003561474.tif 000016
活性成分を６０番メッシュＵＳふるいに通し、予めできるだけ少ない熱で溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次に、混合物を呼称２ｇ容積の座薬型に注ぎ、冷却させる。
【０２１８】
静脈内配合物は次のように製造する：
配合物７：静脈内溶液
0003561474.tif 000017
上記成分の溶液は約１ｍｌ／分の速度で患者へ静脈内投与する。
【０２１９】
軟質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
配合物８：オイル配合物を含む軟質ゼラチンカプセル
0003561474.tif 000018
上記活性成分は薬剤の組み合わせでもよい。
一般的実験方法
ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＸＬ−３００（ＶａｒｉａｎＣｏ．，  Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，カリフォルニア州）、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭ−３００  スペクトロメーター（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｃｏ．，  Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，マサチューセッツ州）またはＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ４００を用いて、約２３℃でプロトン３００ＭＨｚ、炭素核７５．４ｍＨｚにおいて記録した。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場側にｐｐｍで表す。ピーク形状は以下のように示す：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｓ、幅の広い一重線。試料を同一溶媒中で数滴のＤ２Ｏと振とうした場合、各ＮＭＲ実験に交換可能な共鳴は現れなかった。大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）によるマススペクトルは、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで得た。化学イオン化によるマススペクトルは、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ５９８９装置（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  Ｃｏ．，  Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，カリフォルニア州）（アンモニアによるイオン化、ＰＢＭＳ）で得た。塩素または臭素を含有するイオンの強度を記載している例では、期待される強度比が観察されており（３５Ｃｌ／３７Ｃｌを含有するイオンで約３：１、７９Ｂｒ／８１Ｂｒを含有するイオンで１：１）、質量数が小さい方のイオンの強度のみをあげる。
【０２２０】
カラムクロマトグラフィーは、Ｂａｋｅｒ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ（４０μｍ）（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，  Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，ニュージャージー州）またはＳｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ニュージャージー州）のいずれかをガラスカラムに充填し、これを用いて低窒素圧下で実施した。ラジオクロマトグラフィーは、Ｃｈｒｏｍａｔｒｏｎ（７９２４Ｔモデル、Ｈａｒｒｉｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を用いて行った。特記しない限り、市販品製造業者から入手した試薬を使用した。反応溶媒として用いたジメチルホルムアミド、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、およびジクロロメタンは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ウィスコンシン州）が供給する無水グレードであった。微量分析は、Ｓｃｈｗａｒｚｋｏｐｆ  Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｗｏｏｄｓｉｄｅ，ニューヨーク州）で実施した。“濃縮”および“蒸発”という用語は、水流アスピレーターによる減圧下、浴温４５℃未満でのロータリーエバポレーターを用いた溶媒の除去をさす。“０〜２０℃”または“０〜２５℃”で実施した反応は、断熱した氷浴中で最初に容器を冷却し、これを数時間かけて室温に加温して実施した。“ｍｉｎ”および“ｈ”という略語は、それぞれ“分”および“時間”を表す。
実施例
実施例１Ａおよび実施例１Ｂ
ｃｉｓ−（２−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｇ］キノリン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルおよびｃｉｓ−（２−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｆ］キノリン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル：インダン−５−イルアミン（１．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。硫酸ナトリウム（１．０ｇ）を加え、混合物を−２５℃に冷却した。アセトアルデヒド（０．６３ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を−２５℃で１ｈ撹拌した。その後、固体状硫酸ナトリウムを濾過して取り除き、濾液に−２５℃でＯ−ベンジル−Ｎ−ビニルカルバメート（２．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（０．１４ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を−２５℃で１ｈ撹拌し、３０ｍｉｎかけて室温に加温した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、８００ｍｇのｃｉｓ−（２−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｇ］キノリン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
【０２２１】
【化１１】
0003561474.tif 000019
【０２２２】
および２６０ｍｇのｃｉｓ−（２−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｆ］キノリン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
【０２２３】
【化１２】
0003561474.tif 000020
【０２２４】
が得られた。
実施例１Ｃ
ｃｉｓ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル：無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｃｉｓ−（２−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｇ］キノリン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（実施例１Ａ）（２．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸エチル（１．０ｍＬ）を徐々に加えた。該反応物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した後、室温で４ｈ撹拌した。反応混合物を２５ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌで２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。１５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題生成物（５００ｍｇ）が得られた。
【０２２５】
【化１３】
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【０２２６】
実施例１Ｄ
ｃｉｓ−４−アミノ−２−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル：ｃｉｓ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例１Ｃ）（５００ｍｇ）、パラジウムを１０％担持したカーボン（１５０ｍｇ）、およびエタノール−シクロヘキセン混合物（１：１、５０ｍＬ）を、２ｈ加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧濃縮した。５％メタノール／酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題生成物（３５０ｍｇ）が得られた。
【０２２７】
【化１４】
0003561474.tif 000022
【０２２８】
実施例１Ｅ
ｃｉｓ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル：無水１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中のｃｉｓ−４−アミノ−２−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例１Ｄ）（０．３５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．０７３ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、続いて３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．２１ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４０６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８ｈ撹拌した。その後、反応混合物をクロロホルムで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧乾燥した。１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題生成物（約３００ｍｇ）が得られた。
【０２２９】
【化１５】
0003561474.tif 000023
【０２３０】
実施例２
４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル：ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中のｃｉｓ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例１Ｅ）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化アセチル（０．２ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）をシリンジで加えつつ氷水浴中で冷却した。室温で一晩撹拌した後、混合物を２Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、２０ｍｇの標題化合物が得られた。
【０２３１】
【化１６】
0003561474.tif 000024
【０２３２】
実施例３Ａ
プロピリデン−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン：１００ｍＬのジクロロメタン中の４−トリフルオロメチルアニリン（３．３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．３ｇ、８３ｍｍｏｌ）の溶液を氷／水浴中で冷却し、これに四塩化チタン（ジクロロメタン中の１．０Ｍ溶液１１．４ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。２５ｍｉｎ後、プロピオンアルデヒド（１．８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中の溶液として徐々に加えた。さらに氷／水浴中で１時間撹拌した後、炭酸カリウム水溶液（約１００ｍＬの１Ｍ溶液）を加えた。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧乾燥すると、粗標題生成物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０２３３】
【化１７】
0003561474.tif 000025
【０２３４】
実施例３Ｂ
ｃｉｓ−（２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４，−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル：２００ｍＬのジクロロメタン中で、実施例３からのプロピリデン−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン粗生成物およびＯ−ベンジル−Ｎ−ビニルカルバメート（３．１ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を合わせ、該混合物を、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（０．２５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えつつ氷／水浴中で冷却した。室温で１ｈ撹拌した後、反応混合物を約５０ｍＬに濃縮し、５０％ジクロロメタン／ヘキサンを溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製すると、２．５ｇの標題生成物が得られた。
【０２３５】
【化１８】
0003561474.tif 000026
【０２３６】
実施例３Ｃ
ｃｉｓ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル：ジクロロメタン（１Ｌ）中のｃｉｓ−（２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（実施例３Ｂ）（３７．０ｇ、９７．９ｍｍｏｌ）およびピリジン（２３．２ｇ、２９３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、クロロギ酸エチル（３７．２ｇ、３４２．６ｍｍｏｌ）を徐々に加えつつ氷／水浴中で冷却した。室温で一晩撹拌した後、１Ｍ水酸化カリウム溶液を加えて反応をクエンチさせつつ、混合物を氷／水浴を用いて冷却した。有機相を２Ｍ  塩酸溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、粗生成物が得られ、これを１０〜１５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、４０ｇの標題生成物が得られた。
【０２３７】
【化１９】
0003561474.tif 000027
【０２３８】
実施例３Ｄ
ｃｉｓ−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル：それぞれ１５０ｍＬずつのシクロヘキセンおよびエタノール中のｃｉｓ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例３Ｃ）（１８．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウムを１０％担持したカーボン（１０．０ｇ、水５０重量％）で処理した。１ｈ加熱還流した後、混合物を冷却し、これをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧濃縮すると、粗生成物が得られ、これを２５〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、８．８ｇの標題生成物が得られた。
【０２３９】
【化２０】
0003561474.tif 000028
【０２４０】
実施例３Ｅ
ｃｉｓ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル：ｃｉｓ−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例３Ｄ）（８．８ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸（５．０ｇ、８３．５ｍｍｏｌ）、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（６．７４ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）で順次処理し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９．５ｇ、１３９．２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２４ｈ撹拌した後、混合物を５００ｍＬの１Ｍ水酸化カリウムと合わせ、水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、粗生成物が得られ、これを５〜１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、１３．８ｇの標題生成物が得られた。
【０２４１】
【化２１】
0003561474.tif 000029
【０２４２】
実施例３Ｆ
ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル：２０ｍＬのギ酸中のｃｉｓ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例３Ｅ）（２．０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、無水酢酸（１１．２９ｇ、１１１ｍｍｏｌ）およびギ酸ナトリウム（１．２５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２４ｈ撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、粗生成物が得られ、これを１０〜１５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、１．８ｇの標題生成物が得られた。
【０２４３】
【化２２】
0003561474.tif 000030
【０２４４】
実施例４〜４９Ｄは、実施例１Ａ〜２または３Ａ〜３Ｆに記載した反応順序に類似する適切な方法で、適切な出発物質を用いて調製した。
実施例４
ｃｉｓ−４−（ベンジル−ホルミル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０２４５】
【化２３】
0003561474.tif 000031
【０２４６】
実施例５
ｃｉｓ−４−（ベンジル−トリフルオロメタンスルホニル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０２４７】
【化２４】
0003561474.tif 000032
【０２４８】
実施例６
ｃｉｓ−４−（１−ベンジル−３−メチル−チオウレイド）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０２４９】
【化２５】
0003561474.tif 000033
【０２５０】
実施例７
ｃｉｓ−４−｛ベンジル−［（４−クロロ−フェニル）−アセチル］−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０２５１】
【化２６】
0003561474.tif 000034
【０２５２】
実施例８
ｃｉｓ−４−｛ベンジル−［（３−クロロ−フェニル）−アセチル］−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０２５３】
【化２７】
0003561474.tif 000035
【０２５４】
実施例９
ｃｉｓ−４−｛ベンジル−［（３−ブロモ−フェニル）−アセチル］−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０２５５】
【化２８】
0003561474.tif 000036
【０２５６】
実施例１０
ｃｉｓ−４−｛ベンジル−［（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０２５７】
【化２９】
0003561474.tif 000037
【０２５８】
実施例１１
ｃｉｓ−４−｛ベンジル−［（３−ニトロ−フェニル）−アセチル］−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０２５９】
【化３０】
0003561474.tif 000038
【０２６０】
実施例１２
ｃｉｓ−４−｛ベンジル−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０２６１】
【化３１】
0003561474.tif 000039
【０２６２】
実施例１３
ｃｉｓ−４−｛ベンジル−［（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０２６３】
【化３２】
0003561474.tif 000040
【０２６４】
実施例１４
ｃｉｓ−４−｛ベンジル−［（２−クロロ−フェニル）−アセチル］−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０２６５】
【化３３】
0003561474.tif 000041
【０２６６】
実施例１５
ｃｉｓ−４−｛ベンジル−［（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０２６７】
【化３４】
0003561474.tif 000042
【０２６８】
実施例１６
ｃｉｓ−４−｛ベンジル−［（４−ニトロ−フェニル）−アセチル］−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０２６９】
【化３５】
0003561474.tif 000043
【０２７０】
実施例１７
ｃｉｓ−４−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０２７１】
【化３６】
0003561474.tif 000044
【０２７２】
実施例１８
ｃｉｓ−４−｛ベンジル−［（２，３，６−トリクロロ−フェニル）−アセチル］−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０２７３】
【化３７】
0003561474.tif 000045
【０２７４】
実施例１９
ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０２７５】
【化３８】
0003561474.tif 000046
【０２７６】
実施例２０
ｃｉｓ−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−アミノ｝−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０２７７】
【化３９】
0003561474.tif 000047
【０２７８】
実施例２１
ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０２７９】
【化４０】
0003561474.tif 000048
【０２８０】
実施例２２
ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．
【０２８１】
【化４１】
0003561474.tif 000049
【０２８２】
実施例２３
ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−トリフルオロアセチル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．
【０２８３】
【化４２】
0003561474.tif 000050
【０２８４】
実施例２４
ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニルアセチル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０２８５】
【化４３】
0003561474.tif 000051
【０２８６】
実施例２５
ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−トリフルオロアセチル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０２８７】
【化４４】
0003561474.tif 000052
【０２８８】
実施例２６
ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０２８９】
【化４５】
0003561474.tif 000053
【０２９０】
実施例２７
ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０２９１】
【化４６】
0003561474.tif 000054
【０２９２】
実施例２８
ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−シアノ−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０２９３】
【化４７】
0003561474.tif 000055
【０２９４】
実施例２９
ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．
【０２９５】
【化４８】
0003561474.tif 000056
【０２９６】
実施例３０
ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．
【０２９７】
【化４９】
0003561474.tif 000057
【０２９８】
実施例３１
ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．
【０２９９】
【化５０】
0003561474.tif 000058
【０３００】
実施例３２
ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メトキシメチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．
【０３０１】
【化５１】
0003561474.tif 000059
【０３０２】
実施例３３
ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メトキシメチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０３０３】
【化５２】
0003561474.tif 000060
【０３０４】
実施例３４
ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロブチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル．
【０３０５】
【化５３】
0003561474.tif 000061
【０３０６】
実施例３５
ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロブチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．
【０３０７】
【化５４】
0003561474.tif 000062
【０３０８】
実施例３６
ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メトキシメチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル．
【０３０９】
【化５５】
0003561474.tif 000063
【０３１０】
実施例３７
ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロブチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０３１１】
【化５６】
0003561474.tif 000064
【０３１２】
実施例３８
ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０３１３】
【化５７】
0003561474.tif 000065
【０３１４】
実施例３９
ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０３１５】
【化５８】
0003561474.tif 000066
【０３１６】
実施例４０
ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル．
【０３１７】
【化５９】
0003561474.tif 000067
【０３１８】
実施例４１
ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル．
【０３１９】
【化６０】
0003561474.tif 000068
【０３２０】
実施例４２
ｃｉｓ−４−（ベンジル−メタンスルホニル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０３２１】
【化６１】
0003561474.tif 000069
【０３２２】
実施例４３
ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．
【０３２３】
【化６２】
0003561474.tif 000070
【０３２４】
実施例４４
ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０３２５】
【化６３】
0003561474.tif 000071
【０３２６】
実施例４５
ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０３２７】
【化６４】
0003561474.tif 000072
【０３２８】
実施例４６
ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．
【０３２９】
【化６５】
0003561474.tif 000073
【０３３０】
実施例４７
ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．
【０３３１】
【化６６】
0003561474.tif 000074
【０３３２】
実施例４８
ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．
【０３３３】
【化６７】
0003561474.tif 000075
【０３３４】
実施例４９Ａ
ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．
【０３３５】
【化６８】
0003561474.tif 000076
【０３３６】
実施例４９Ｂ
ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０３３７】
【化６９】
0003561474.tif 000077
【０３３８】
実施例４９Ｃ
ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０３３９】
【化７０】
0003561474.tif 000078
【０３４０】
実施例４９Ｄ
ｃｉｓ−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．
【０３４１】
【化７１】
0003561474.tif 000079
【０３４２】
実施例５０Ａ
ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−クロロカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例３Ａ〜３Ｅに記載した手順に類似の方法で調製した）（１４６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、トルエン（３．９ｍｍｏｌ）中の１．９３Ｍホスゲン溶液２ｍＬに溶解した。１．５ｈ加熱還流した後、試料を減圧濃縮すると、標題生成物（１２５ｍｇ、７６％）が得られた。
【０３４３】
【化７２】
0003561474.tif 000080
【０３４４】
実施例５０Ｂ
ｃｉｓ−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレイド］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−クロロカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例５０Ａ）（１２５ｍｇ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、アンモニアガスを該溶液中に凝縮させつつ氷水浴中で冷却した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を１０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌでクエンチさせ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム、１０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題生成物（０．０９１ｇ、７６％）が得られた。
【０３４５】
【化７３】
0003561474.tif 000081
【０３４６】
実施例５１〜７６は、実施例５０Ａおよび５０Ｂで用いた反応順序に類似する方法で、適切な出発物質から得た。
実施例５１
ｃｉｓ−４−（１−ベンジル−３，３−ジメチル−ウレイド）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０３４７】
【化７４】
0003561474.tif 000082
【０３４８】
実施例５２
ｃｉｓ−４−（ベンジル−メチルスルファニルカルボニル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０３４９】
【化７５】
0003561474.tif 000083
【０３５０】
実施例５３
ｃｉｓ−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレイド］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０３５１】
【化７６】
0003561474.tif 000084
【０３５２】
実施例５４
ｃｉｓ−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレイド］−２−メチル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０３５３】
【化７７】
0003561474.tif 000085
【０３５４】
実施例５５
ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルスルファニルカルボニル−アミノ］−２−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０３５５】
【化７８】
0003561474.tif 000086
【０３５６】
実施例５６
ｃｉｓ−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレイド］−２−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０３５７】
【化７９】
0003561474.tif 000087
【０３５８】
実施例５７
ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−オキソ−ピロリジン−１−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０３５９】
【化８０】
0003561474.tif 000088
【０３６０】
実施例５８
ｃｉｓ−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−メチル−ウレイド］−２−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０３６１】
【化８１】
0003561474.tif 000089
【０３６２】
実施例５９
ｃｉｓ−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，３−ジメチル−ウレイド］−２−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０３６３】
【化８２】
0003561474.tif 000090
【０３６４】
実施例６０
ｃｉｓ−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−ウレイド］−２−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０３６５】
【化８３】
0003561474.tif 000091
【０３６６】
実施例６１
ｃｉｓ−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−チアゾール−２−イル−ウレイド］−２−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０３６７】
【化８４】
0003561474.tif 000092
【０３６８】
実施例６２
ｃｉｓ−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレイド］−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０３６９】
【化８５】
0003561474.tif 000093
【０３７０】
実施例６３
ｃｉｓ−９−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレイド］−７−メチル−１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロ−６−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−カルボン酸エチルエステル．
【０３７１】
【化８６】
0003561474.tif 000094
【０３７２】
実施例６４
ｃｉｓ−９−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−メチル−ウレイド］−７−メチル−１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロ−６−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−カルボン酸エチルエステル．
【０３７３】
【化８７】
0003561474.tif 000095
【０３７４】
実施例６５
ｃｉｓ−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルスルファニルカルボニル−アミノ］−７−メチル−１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロ−６−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−カルボン酸エチルエステル．
【０３７５】
【化８８】
0003561474.tif 000096
【０３７６】
実施例６６
ｃｉｓ−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレイド］−２−シクロプロピル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０３７７】
【化８９】
0003561474.tif 000097
【０３７８】
実施例６７
ｃｉｓ−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−メチル−ウレイド］−２−シクロプロピル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０３７９】
【化９０】
0003561474.tif 000098
【０３８０】
実施例６８
ｃｉｓ−６−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレイド］−８−メチル−１，２，３，６，７，８−ヘキサヒドロ−９−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−カルボン酸エチルエステル．
【０３８１】
【化９１】
0003561474.tif 000099
【０３８２】
実施例６９
ｃｉｓ−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレイド］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０３８３】
【化９２】
0003561474.tif 000100
【０３８４】
実施例７０
ｃｉｓ−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレイド］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．
【０３８５】
【化９３】
0003561474.tif 000101
【０３８６】
実施例７１
ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルスルファニルカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．
【０３８７】
【化９４】
0003561474.tif 000102
【０３８８】
実施例７２
ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（Ｏ−メチル）−ヒドロキサミルカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．
【０３８９】
【化９５】
0003561474.tif 000103
【０３９０】
実施例７３
ｃｉｓ−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．
【０３９１】
【化９６】
0003561474.tif 000104
【０３９２】
実施例７４
ｃｉｓ−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０３９３】
【化９７】
0003561474.tif 000105
【０３９４】
実施例７５
ｃｉｓ−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル．
【０３９５】
【化９８】
0003561474.tif 000106
【０３９６】
実施例７６
ｃｉｓ−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレイド］−２−シクロブチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル．
【０３９７】
【化９９】
0003561474.tif 000107
【０３９８】
実施例７７
ｃｉｓ−４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．１．５ｍｌ無水ジクロロメタン中のｃｉｓ−４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル酢酸（１３８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１９２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、０．１Ｎ  ＮａＯＨ（２×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、濃縮し、残渣を２０：１ヘキサン：酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにかけた。標題化合物を、フラクションを合わせたものから結晶化させた（１２９ｍｇ、４６％）。
【０３９９】
【化１００】
0003561474.tif 000108
【０４００】
実施例７８および実施例７９
ｃｉｓ−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−（２−クロロ−エチル）−ウレイド］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルおよび：ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１０５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、２−クロロエチルイソシアネートを加えつつ氷水浴で冷却した。室温で一晩撹拌した後、溶媒を窒素流通下で蒸発させた。残渣を水（４ｍＬ）と合わせ、加熱還流した。４時間後、該混合物を室温に冷却し、濃縮した水酸化アンモニウム水溶液を用いて塩基性にし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた物質を、ヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、実施例７８の標題生成物が３７ｍｇ得られた。
【０４０１】
【化１０１】
0003561474.tif 000109
【０４０２】
ヘキサン中の３０〜７０％酢酸エチルで連続して溶出すると、実施例７９の標題生成物が７ｍｇ得られた。
【０４０３】
【化１０２】
0003561474.tif 000110
【０４０４】
実施例８０〜９５は、本明細書に記載されている方法を用いて、対応する下記のラセミ化合物、またはその合成過程における中間体を分割することにより、光学的に濃縮した形状で調製した。
実施例８０
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．実施例２９。
実施例８１
［２Ｓ，４Ｓ］４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレイド］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．実施例７０。
実施例８２
［２Ｓ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．実施例３１。
実施例８３
［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．実施例３８。
実施例８４
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル．実施例４０。
実施例８５
［２Ｓ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル．実施例４１。
実施例８６
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．実施例４２。
実施例８７
［２Ｓ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．実施例４３。
実施例８８
［２Ｓ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．実施例４４。
実施例８９
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．実施例４５。
実施例９０
［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．実施例４６。
実施例９１
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．実施例４７。
実施例９２
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．実施例４８。
実施例９３
［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．実施例４９Ｂ。
実施例９４
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．実施例４９Ｃ。
実施例９５
［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．実施例４９Ｄ。