(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
1'-[4-[1-(4-フルオロフェニル)-1H- インドール-3- イル]-1-ブチル]-スピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン] の塩酸塩。
【請求項２】
請求項１記載の塩酸塩を少なくとも１種の薬学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤と共に含有する、不安、精神病、てんかん、けいれん、運動疾患、運動障害、記憶喪失、脳血管障害、アルツハイマー型老人性痴呆症又はパーキンソン病用薬学的調合物。
【請求項３】
請求項１記載の塩酸塩を不安、精神病、てんかん、けいれん、運動疾患、運動障害、記憶喪失、脳血管障害、アルツハイマー型老人性痴呆症又はパーキンソン病用薬学的調合物の製造に使用する方法。
【請求項４】
疾患が不安である、請求項３記載の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、 １’−［４−［１−（４− フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール−３− イル］−１−ブチル］−スピロ［ イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ と塩酸、臭化水素酸又はヨウ化水素酸とのヒドロハロゲニド、その酸付加塩を含有する薬学的調合物及び精神病及び神経性疾患の治療にこれを使用する方法に関する。
発明の背景
国際特許出願公開第ＷＯ９２／２２５５４号公報には、精神病及び神経性疾患の領域の治療に有用であると見做される、一連のシグマレセプターリガンドが開示されている。これらの化合物の構造と活性の関係は、Ｐｅｒｒｅｇａａｒｄ， Ｊ．等、Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． １９９５， ３８， １１，第１９９８頁− 第２００８頁にその研究が報告されている。
【０００２】
本発明の目的である、本発明の化合物のうちの１つは、一般式
【０００３】
【化１】
0003605358.tif 000002
【０００４】
で表される。
【０００５】
この化合物は、Ｐｅｒｒｅｇａａｒｄ， Ｊ．等、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ３８， １１， 第１９９８頁− 第２００８頁に、強力な選択性シグマリガンドであると示された。更に、この化合物の穏和安定能力（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ） は穏和安定活性を予想させる動物実験であるラットでのブラック／ ホワイト研究試験で調べられ、そして広い投薬量範囲にわたって有効であることが見出された。
【０００６】
精神病及び運動障害、たとえばジストニー及び遅発性ジスキネジー、及びハンチングトン舞踏病又はツゥレット症候群に係わる及びパーキンソン病における運動障害を含む精神障害及び神経性疾患の治療にシグマレセプターリガンドが有効である証拠は、シグマレセプターの生体内作用の研究から示されている（Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．等、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ， １９９０， ４２， ３５５） 。公知のシグマレセプターリガンドリムカゾール（ｒｉｍｃａｚｏｌｅ） は臨床上精神病の治療で効果を示し（Ｓｎｙｄｅｒ， Ｓ．Ｈ．， Ｌａｒｇｅｎｔ， Ｂ．Ｌ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９８９， １，７）及びシグマレセプターリガンドのあるグループは動物実験で抗幻覚活性を示すと記載されている（国際特許出願公開第ＷＯ９１０３２４３号公報）。
【０００７】
シグマレセプターリガンドは、更に脳内でＮＭＤＡレセプターが介在する疾患（ｅｖｅｎｔｓ）の調節に関与し、かつ試験管内テストで抗− 虚血剤として作用すると報告されている（Ｒａｏ， Ｔ． Ｓ． 等、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １９９０， ３７， ９７８）． 虚血の他に、更にこのリガンドはＮＭＤＡレセプターが介在する他の疾患、たとえばてんかん及びけいれんの治療に有効である。
【０００８】
更に、いくつかのシグマレセプターリガンドは、動物実験で抗記憶喪失効果を示すことが見出されている（Ｅａｒｌｙ 等、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９１， ５４６， ２８１−２８６）。シグマリガンドは動物実験で中枢アセチルコリンレベルに影響することが示されており（Ｍａｔｓｕｎｏ等、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９２，５７５，３１５−３１９； Ｊｕｎｉｅｎ 等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ． １９９１， ２００， ３４３−３４５）、それ故アルツハイマー型老人性痴呆症の治療に有効性を有することができる。
【０００９】
最後に、シグマレセプター活性を有するいくつかのグアニジン誘導体は穏和安定薬として有効であることが開示されている（ 国際特許出願公開第ＷＯ９０１４０６７号公報）。
【００１０】
したがって、中枢神経系でシグマレセプターに有効に作用する化合物は、不安、精神病、てんかん、けいれん、運動疾患 （ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ） 、運動障害（ｍｏｔｏｒ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ） 、記憶喪失、脳血管障害、アルツハイマー型老人性痴呆症又はパーキンソン病の治療に有効に使用されると考えられる。
【００１１】
１’−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール−３− イル］−１−ブチル］−スピロ［ イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ の遊離塩基は油状物であって、そのままでは固形の薬学的調合物、たとえば錠剤又はカプセルの製造に有用ではない。固形物の経口投与が好ましく、かつ最も有利な薬剤投与法であるので、固形のこの化合物、好適にはその薬学的に容認された塩─────これを種々の佐剤（ａｄｊｕｖａｎｔｓ）又は希釈剤と混合して、錠剤に成形するか又はカプセルに充填する─────が大いに望ましい。
【００１２】
化合物、１’−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール−３− イル］−１−ブチル］−スピロ［ イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ は、国際特許出願公開第ＷＯ９２／２２５５４号公報（化合物Ｎｏ．５ａ）に初めてシュウ酸付加塩の形で開示された。
【００１３】
１’−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール−３− イル］−１−ブチル］−スピロ［ イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ のその他の酸付加塩、すなわちそのフマル酸塩はＰｅｒｒｅｇａａｒｄ， Ｊ．等、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ３８， １１， 第１９９８頁− 第２００８頁に記載されている。
【００１４】
この遊離塩基及びフマル酸塩の双方の水溶解度は極めて低く、この性質が薬剤のバイオアベイラビリティを恐らく弱めることが知られている。更に、ラット及びイヌでの実験では、１’−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール−３− イル］−１−ブチル］−スピロ［ イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ のフマル酸塩の限られたバイオアベイラビリティが示されてきた。
【００１５】
本発明者は驚くべきことに、１’−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール−３− イル］−１−ブチル］−スピロ［ イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ の塩酸塩の相対バイオアベイラビリティがそのフマル酸塩に比べて３倍大きいことを見出した。
【００１６】
本発明の塩酸塩は、また１’−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール−３− イル］−１−ブチル］−スピロ［ イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ のフマル酸塩に比して改善された水溶解度を有する。
本発明
本発明によれば、改善されたバイオアベイアビリティを有する、新規の１’−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール−３− イル］−１−ブチル］−スピロ［ イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−ヒドロハロゲニドが提供される。
【００１７】
本発明の特に好ましい実施態様において、本発明による酸付加塩は1'-[4-[1-(4-フルオロフェニル)-1H- インドール-3- イル]-1-ブチル]-スピロ[ イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン] の塩酸塩である。この際“塩酸塩”なる用語はその水和物及び溶媒化合物を含む。
【００１８】
他の実施態様において、本発明は１’−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール−３− イル］−１−ブチル］−スピロ［ イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ の臭化水素酸塩に関する。
【００１９】
本発明は、また本発明のヒドロハロゲニド塩を含有する薬学的調合物及び薬学的調合物の製造にこの塩を使用する方法及び不安、精神病、てんかん、けいれん、運動疾患、運動障害、記憶喪失、脳血管障害、アルツハイマー型老人性痴呆症又はパーキンソン病の治療にこの塩を使用する方法に関する。
【００２０】
本明細書で使用される１’−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール−３− イル］−１−ブチル］−スピロ［ イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ のヒドロハロゲニドは、１’−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール−３− イル］−１−ブチル］−スピロ［ イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ の塩酸塩、その臭化水素酸塩又はそのヨウ化水素酸塩を意味し、その無水物、その半水和物、一水和物及び二水和物並びにその溶媒化合物を含む。
【００２１】
本発明のヒドロハロゲニドは１’−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール−３− イル］−１−ブチル］−スピロ［ イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ を塩酸、臭化水素酸又はヨウ化水素酸と不活性溶剤中で処理し、沈殿させ、単離させ、場合により公知の方法で再結晶させ、所望の場合には湿潤粉砕又は乾燥粉砕によって又はその他の慣用法で結晶性生成物を微細化するか又は溶剤− 乳化法によって粒子を製造して、得ることができる。
【００２２】
ヒドロハロゲニド付加塩の沈殿を、不活性溶剤、たとえば不活性極性溶剤、たとえばアルコール（たとえばエタノール、２−プロパノール及びｎ−プロパノール）中で実施するのが好ましい。
【００２３】
本発明によえば、１’−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール−３− イル］−１−ブチル］−スピロ［ イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ のヒドロハロゲニドを、すべての適切な方法で、たとえば経口又は非経口で投与することができ、そしてこの塩はこのような投与に適するすべての形態で、たとえば錠剤、カプセル、粉末、シロップ又は注射用溶液又は分散液の形で存在させることができる。本発明の目的によれば、本発明の塩を固形の製剤の形で、好適には錠剤又はカプセルとして投与するのが好ましい。
【００２４】
固形の薬学的調合物の製造方法は従来よく知られている。有効成分と慣用の佐剤（ａｄｊｕｖａｎｔｓ） 及び（ 又は） 希釈剤を混合し、ついでこの混合物を通常の打錠機で圧縮して、錠剤を製造することができる。佐剤又は希釈剤の例として次のものを含む：コーンスターチ、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ゴム等々。また、すべての他の佐剤又は添加剤、たとえば着色剤、芳香剤、保存剤等々を、これらが有効成分と相容であるならば使用してよい。
【００２５】
本発明の塩は、有効成分を一日に体重１ｋｇあたり約１０μｇ〜２５ｍｇの量で又は一日に体重１ｋｇあたり約２５μｇ〜１０ｍｇの量で含有する単位投薬形、たとえば錠剤又はカプセルの形で経口投与されるのが最も好都合である。適する一日投薬量は一日あたり１．０ 〜１６０ｍｇ である。
【００２６】
本発明を下記の例によって説明する。しかしながら本発明はこれら例によって限定されない。
【００２７】
１’−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール−３− イル］−１−ブチル］−スピロ［ イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ のフマル酸塩は、Ｐｅｒｒｅｇａａｒｄ， Ｊ．等、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ３８， １１， 第１９９８頁− 第２００８頁（化合物１４ｆ）に記載されているように製造することができる。
【００２８】
【実施例】
例１
１’−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール−３− イル］−１−ブチル］−スピロ［ イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］
１’−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール−３− イル］−１−ブチル］−スピロ［ イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ フマル酸塩（６９ｇ）を水（３５０ｍｌ）及び酢酸エチル（３５０ｍｌ）に懸濁させる。この混合物を濃水酸化ナトリウム水溶液の添加によってアルカリ性（ｐＨ１０−１２ ）にさせ、すべての固体が溶解するまで攪拌する。水性相を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、一緒にされた有機抽出物を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、減圧で蒸発させる。
例２
１’−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール−３− イル］−１−ブチル］−スピロ［ イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ 塩酸塩
１’−［４−［１−（４− フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール−３− イル］−１−ブチル］−スピロ［ イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ （１０．３ｇ）及び２−プロパノール（１００ｍｌ）を還流加熱する。この溶液を４５℃に冷却させる。塩酸水溶液（２．２ｍｌ，３６％）を滴加し、目的化合物の沈殿を生成させる。懸濁液を還流加熱し、環境温度に冷却させる。懸濁液を氷上で冷やし、濾過し、乾燥する。収量：１０．１ｇ（９０％）。この塩はモノ塩であって、検査によれば無水物である。
ＫＦ： ０．５１％； ＨＰＬＣ １００．８％； ＤＳＣ （ オンセット／ ピークｍａｘ ）２２２．５℃ ／２２３．８ ℃
ＣＨＮ （ 計算値／ 測定値）：Ｃ：７３．３８／７３．１３； Ｈ：６．５７／６．５６； Ｎ：５．７０／５．７８．
例３
１’−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール−３− イル］−１−ブチル］−スピロ［ イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ 臭化水素酸塩
１’−［４−［１−（４− フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール−３− イル］−１−ブチル］−スピロ［ イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ （１．０５ｇ、油状物）及び２−プロパノール（１０ｍｌ）を攪拌し、油状物が溶解されるまで加熱する。臭化水素酸水溶液（２．５ｍｌ，４７％ＨＢｒ）を滴加し、目的化合物の沈殿を生成させる。更に２−プロパノール（５ｍｌ）及び臭化水素酸（２．５ｍｌ，４７％ＨＢｒ）を懸濁液に添加する。懸濁液を氷上で冷やし、沈殿を濾過して、乾燥する。
例４
１’−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール−３− イル］−１−ブチル］−スピロ［ イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ ヨウ化水素酸塩
１’−［４−［１−（４− フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール−３− イル］−１−ブチル］−スピロ［ イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ （１．０ｇ、油状物）及び２−プロパノール（１５ｍｌ）を攪拌し、油状物が溶解されるまで加熱する。ヨウ化水素酸水溶液（１ｍｌ，５７％ＨＩ）を滴加し、目的化合物の結晶を生成させる。更に２−プロパノール（１０ｍｌ）及びヨウ化水素酸（４ｍｌ，５７％ＨＩ）を懸濁液に添加する。懸濁液を氷上で冷やし、沈殿を濾過して、乾燥する。
バイオアベイラビリティ試験
ビーグル犬に種々の投与後、１’−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール−３− イル］−１−ブチル］−スピロ［ イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ の塩のバイオアベイラビリティを、下記の通りに調べる：
２つのグループ────これはそれぞれビーグル犬（雄２匹及び雌２匹）から成る───をこの試験に使用する。
【００２９】
個々のグループ中の犬に、１’−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール−３− イル］−１−ブチル］−スピロ［ イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ のフマル酸塩及びその塩酸塩を一日あたり１０ｍｇ／ｋｇ（遊離塩基として計算して）の一日投薬量で７日間投与する。
【００３０】
血清製剤のための血液サンプルを、毎日投与前及び投与後に特定の表示タイムポイント（ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｎｏｍｉｎａｌ ｔｉｍｅ ｐｏｉｎｔｓ）で採取して、ＨＰＬＣを用いて分析する。
試験動物
Ｉｎｔｅｒｆａｕｎａ， Ｌｔｄ．， Ｈｕｎｔｉｎｇｄｏｎ， 英国からすべて入手された、特別に育てられたビーグル犬の雄４匹及び雌４匹を２つの試験グループの１つに２匹１組みで無作為に分ける。
【００３１】
処置の開始時に、犬は生後約１２〜３８ヶ月であって、体重９．８−１３．０ｋｇである。
薬用量及び調製
１’−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール−３− イル］−１−ブチル］−スピロ［ イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］１０．０ｍｇ （ 〜２１９９７ｎｍｏｌ）（ 体重１ｋｇあたり）に相当する種々の塩の単一薬用量を、ゼラチンカプセル中に正確に秤量して充填する。各犬に対する試験化合物の算出量は、研究開始時に測定された体重に基づく。
投薬
試験動物は、７日間，８：００−９：００（２４ 時間時計）の間に一日１回投薬される。
血液採取及び血清製剤
血清製剤のための血液サンプル（約３ｍｌ）を、毎日投与前及び投与後に下記の表示タイムポイントで試験動物の頸静脈から採取する。
１日目：投与前、投与１、２、３、４、６、８及び１２時間後。
２− ６日目：投与前及び投与３時間後。
７日目：投与前、投与１、２、３、４、６、８、１２、２４、４８、７２及び９        ６時間後。
【００３２】
上記タイムポイントは、１日目の最初の投与前、最初の投与１、２、３、４、６、８、１２、２４、２７、４８、５１、７２、７５、９６、９９、１２０、１２３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１５０、１５２、１５６、１６８、１９２、２１６及び２４０時間後に相当する。
【００３３】
最初の投与に対する各犬の正確な血液採取時間を記録する。
【００３４】
血液サンプルを、採取後３０〜９０分間室温で凝固させる。凝固したサンプルを１５分間１０００ｇで遠心分離し、分離された血清を清潔な試験管に移す。血清サンプルを分析に使用するまで約−２０ ℃で保存する。
薬剤検定
得られた血清サンプルを、１’−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール−３− イル］−１−ブチル］−スピロ［ イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ 含有量について、液液抽出後に擬似順相ＨＰＬＣ法によって分析する。１’−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール−３− イル］−１−ブチル］−スピロ［５− フルオロ− イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ を内標準として使用する。血清サンプルを、１’−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール−３− イル］−１−ブチル］−スピロ［ イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ 含有量について、つぎの比較物質、抽出処置及び高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法を用いて分析する。
比較物質
１’−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール−３− イル］−１−ブチル］−スピロ［ イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ フマル酸塩、
１’−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール−３− イル］−１−ブチル］−スピロ［５− フルオロ− イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ （ＩＳＴＤ）
１’−［５−フェニル−１− ペンチル］−スピロ［ イソベンゾ− フラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］   （安定剤）
抽出処理
エタノール（５０ μｌ）、２ＮＮａＯＨ １００μｌ 及び １％ イソブタノールを含有するｎ−ヘプタン ４．０ｍｌを、血清サンプル ５００μｌ に添加する。このサンプルを１５分間振盪し、５分間約２０００ｇで遠心分離し、ついでエタノール／ドライアイス浴中で凍結させる。有機相を、清潔な試験管に移し、４０℃で窒素（Ｎ２）下で蒸発させる。残留物をＨＰＬＣ（下記参照）のための移動相１５０ μｌ に溶解して、その７５μｌ をＨＰＬＣによって分析する。
0003605358.tif 000003
すべての血清サンプルを、個々の測定によって分析する。
【００３５】
定量測定の限界は、分析用血清５００ μｌ を用いて血清８．８０ｎｍｏｌ／ｌに対して１’−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール−３− イル］−１−ブチル］−スピロ［ イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ のサンプル１個あたり２ｎｇである。
【００３６】
１’−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール−３− イル］−１−ブチル］−スピロ［ イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ に対する血清濃度の算出用検定サンプルを調製して、サンプル１個につき各化合物０−５００ｎｇ の範囲で１’−［４−［１−（４−フルオロルフェニル）−１Ｈ− インドール−３− イル］−１−ブチル］−スピロ［ イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ の公知量が添加されたコトロール犬血清から、それぞれの日の分析に基づいて分析する。品質コントロール（ＱＣ）サンプルを調製して、１’−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール−３− イル］−１−ブチル］−スピロ［ イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ の公知量（サンプル１個につき１．０５−４００ｎｇ）が添加されたコトロール犬血清から、それぞれの日の分析に基づいて分析する。
算出法
１’−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール−３− イル］−１−ブチル］−スピロ［ イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ の血清濃度（ｎｇ／ｍｌ 及びｎｍｏｌ／ｌ） を、分析によって測定された実際の量（ｎｇ） と分析に使用された血清容量とから算出する。
【００３７】
７日目で投与０〜２４時間後の血清濃度：時間の曲線下の面積（ＡＵＣ０−２４，７） を、線形台形公式（ｌｉｎｅａｒ ｔｒａｐｅｚｏｉｄａｌ ｒｕｌｅ） によって算出する。
【００３８】
１’−［４−［１−（４− フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール−３− イル］−１−ブチル］−スピロ［ イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］（Ｆ ｒｅｌ ） 塩酸塩の相対経口バイオアベイラビリティとそのフマル酸塩の相対経口バイオアベイラビリティの比較のために、その塩酸塩が投与された犬グループで測定された平均ＡＵＣ０−２４，７ 値とそのフマル酸塩が投与された犬グループで測定された平均ＡＵＣ０−２４，７ 値の比率を用いて評価する。
【００３９】
その結果を表１に示す：
0003605358.tif 000004