(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式II:
0003566297.tif 000005
式中、Ｒは、Ｈであるか、またはＣ１〜６−アルキルである、
で表わされるチオラクトン化合物を、不活性溶媒中で1,4−ジマグネシウムクロロブタンおよび二酸化炭素と反応させ、次いで鉱酸を用いて水を分離することによって、式I:
0003566297.tif 000006
式中、Ｒは、上記の意味を有する、
で表わされるＤ−（＋）−ビオチン中間体を生成させる方法において、次の工程を順次行うことを特徴とする改良された製造方法：
ａ）1,4−ジクロロブタンを、触媒量の1,2−ジブロモエタンの存在下に、溶媒としてテトラヒドロフラン中でマグネシウム片と反応させる工程；
ｂ）テトラヒドロフラン中に溶解した式IIで表わされるチオラクトン化合物を、−25゜〜−15℃の温度で添加し、必要に応じて次いで撹拌する工程；
ｃ）−25゜〜＋15℃の温度で、CO2を通す工程；
ｄ）硫酸を添加して中和および脱水を行う工程；
ｅ）相を分離させ、次いで減圧下に濃縮する工程；
ｆ）この残留物を、溶媒としての炭化水素中に溶解し、この有機相をアルカリ水溶液で洗浄する工程；
ｇ）この水性相を鉱酸により酸性化し、次いでこの水性相を炭化水素により抽出する工程；
ｈ）ｇ）の有機相を減圧下に濃縮する工程；
を順次行うことを特徴とする製造方法。
【請求項２】
工程ａ）を、40〜70℃の温度で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程ａ）において、1,4−ジクロロブタン１モルに対して、マグネシウム1.6〜2.2モル、1,2−ジブロモエタン0.005〜0.020モルおよび全部で1.5〜2.2kgのテトラヒドロフランを使用することを特徴とする請求項１または２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
工程ｂ）において、工程ａ）で使用される1,4−ジクロロブタン１モルに対して、テトラヒドロフラン0.8〜1.2kg中に溶解した式IIで表わされるチオラクトン化合物0.6〜1.0モルを使用することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
工程ｂ）において、引続く撹拌を、減圧下に、好ましくは0.1〜0.3バールで行うことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
工程ｃ）を、0.5〜1.0バールの圧力で行うことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
二酸化炭素を、15〜45分間かけて通すことを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
二酸化炭素を通した後に得られる混合物を平衡圧で、30〜60℃の温度に加温することを特徴とする請求項６または７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
工程ｄ）を、45〜70℃の温度で行うことを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
工程ｅ）を、30〜55℃の温度で行うことを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
工程ｆ）において、芳香族炭化水素を選択し、かつまた有機相を8.0〜9.5のpH、好ましくは8.4〜9.1のpHを有するアルカリ水溶液で洗浄することを特徴とする請求項１〜10のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１〜11のいずれか１項に記載の方法により、請求項１に記載の式Ｉに示されるＤ−（＋）−ビオチン中間体を製造し、該中間体からＤ−（＋）−ビオチンを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、Ｄ−（＋）−ビオチン製造に中間体として適する複素環状化合物の改良された製造方法およびＤ−（＋）−ビオチンそれ自体の製造方法に関する。Ｄ−（＋）−ビオチンは、かなり以前から公知の物質であり、従ってまたその製造にも、すでに多くの公知方法が存在する。工業的に重要な方法に共通して、いずれか特定の段階で、その環系にカルボキシブチル側鎖を結合させる段階が必要である。このための種々の解決法が開示されており、例えば結合経路C4＋C1→C5あるいは別法として、C3＋（C3−C1＝C2→C5（例えば、スイス特許明細書556867）に従う側鎖の合成が開示されている。
ヴィッティッヒ（Wittig）反応を用いて１工程で、この側鎖を環系に結合させることも公知である（例えば、EP公開特許明細書0 084 337）。しかしながら、これらの方法はいずれも、比較的多数の反応工程を経て進行するか、または所望の最終生成物の分離に、比較的多額の出費を必要とするという欠点を有する。
さらにまた、EP公開特許明細書0 154 225には、４−（2,4,10−トリオキサアダマンチル）ブチルマグネシウムブロマイドと式Ｉで表わされるチオラクトン化合物との反応による、この側鎖の導入が記載されている。
さらに、1,4−ジハロマグネシウムブタンを用いる「ビス−グリニャール反応」を経るカルボキシブチル側鎖の導入および引続く二酸化炭素によるカルボキシル化もかなり以前から公知である。JP−Ｂ−003,580/71およびDE公開特許明細書20 58 234に従えば、この反応はジエチルエーテルおよびトルエンの溶媒混合物中で行われる。
他方、JP−Ａ−280,037/84およびEP−Ａ−0 273 270は、この反応をテトラメチルエチレンジアミン（TMEDA）の存在下にテトラヒドロフラン中で行うことを提案している。
これら全部の場合に、式III
0003566297.tif 000002
で表わされる付加生成物が先ず、少なくとも粗製抽出物として分離され、次いで脱水される。
しかしながら、これらの方法は、工業的実施に不適切と考えられる種々の欠点を有している。
式Ｉで表わされるＤ−（＋）−ビオチン中間体を非常に良好な収率で製造することができるのは、唯一JP−Ａ−280,037/84に記載の方法によってのみである。
しかしながら、この方法は、補助溶媒として、刺激性物質として分類されるTMEDAの使用を必要とし、その結果として、この補助溶媒は流出液中に流入してはならないことから、その反応混合物の仕上げ処理には特に労力が必要である。これに加えて、ここに記載されている方法は、高希釈下に行なわれ、かつまた−40〜−45℃の温度におけるカルボキシル化の実施は、工業的規模での実現には困難が伴う。
さらにまた、式IIIで表わされるグリニャール付加生成物の脱水はトルエン／テトラヒドロフランの溶媒混合物中で行われ、この溶媒混合物は再循環させるために、仕上げ処理後に複雑な方法で分離しなければならない。
従って、本発明の目的は、式Ｉで表わされるＤ−（＋）−ビオチン中間体を、補助溶媒としてTMEDAを使用することなく、溶媒としてTHF中で、改善された空間−時間収率で製造することができる方法を開示することにあった。
その側鎖をその環系に良好な収率で、かつまたできるだけ「ワン−ポット法」で付加することができる工業的に簡単な方法が求められていた。ここに、本発明による方法によって、これが可能にされた。
従って、本発明は、式II:
0003566297.tif 000003
式中、Ｒは、Ｈであるか、またはＣ１〜６−アルキルである、
で表わされるチオラクトン化合物を、不活性溶媒中で1,4−ジマグネシウムクロロブタンおよび二酸化炭素と反応させ、次いで鉱酸を用いて水を分離することによって、式I:
0003566297.tif 000004
式中、Ｒは、上記の意味を有する、
で表わされるＤ−（＋）−ビオチン中間体を生成させる製造方法において、次の工程を順次行うことを特徴とする改良された製造方法に関する：
ａ）1,4−ジクロロブタンを、溶媒としてテトラヒドロフラン中で、触媒量の1,2−ジブロモエタンの存在下にマグネシウム片と反応させる工程；
ｂ）テトラヒドロフラン中に溶解した式IIで表わされるチオラクトン化合物を、−25゜〜−15℃で添加し、必要に応じて次いで撹拌する工程；
ｃ）−25゜〜＋15℃の温度で、CO2を通す工程；
ｄ）硫酸を添加して中和および脱水を行う工程；
ｅ）相を分離させ、次いで減圧下に濃縮する工程；
ｆ）溶媒としての炭化水素中にこの残留物を溶解し、この有機相をアルカリ水溶液で洗浄する工程；
ｇ）この水性相を鉱酸により酸性化し、次いでこの水性相を炭化水素により抽出する工程；
ｈ）ｇ）の有機相を減圧下に濃縮する工程。
本発明による方法の好適態様には、下記の態様がある：
ａ）工程ａ）を、40〜70℃で行う方法。
ｂ）工程ａ）において、1,4−ジクロロブタン１モルに対して、マグネシウム1.6〜2.2モル、1,2−ジブロモエタン0.005〜0.020モルおよび全部で1.5〜2.2kgのテトラヒドロフランを使用する方法。
ｃ）工程ｂ）において、工程ａ）で使用する1,4−ジクロロブタン１モルに対して、テトラヒドロフラン0.8〜1.2kg中に溶解した式IIで表わされるチオラクトン化合物0.6〜1.0モルを使用する方法。
ｄ）工程ｂ）において、引続く撹拌を、減圧下に、好ましくは0.1〜0.3バールで行う方法。
ｅ）工程ｃ）を、0.5〜1.0バールの圧力下に、特に二酸化炭素を、15〜45分間かけて通し、そして（または）二酸化炭素を通した後に得られる混合物を平衡圧で、30〜60℃の温度に加温する方法。
ｆ）工程ｄ）を、45〜70℃の温度で行う方法。
ｇ）工程ｅ）を、30〜55℃の温度で行う方法。
ｈ）工程ｆ）において、芳香族炭化水素を選択し、かつまた有機相を8.0〜9.5のpH、好ましくは8.4〜9.1のpHを有するアルカリ水溶液で洗浄する方法。
本発明はさらにまた、それ自体公知の方法によるＤ−（＋）−ビオチンの製造に、本発明による方法によって製造される式Ｉで表わされる化合物を使用することに関する。
出発物質として使用される式IIで表わされる化合物、およびまた本発明による方法によって製造される式Ｉで表わされる化合物は公知化合物である（例えば、EP0 084 377、Ｒ＝ベンジルまたはEP 0273 270、Ｒ＝１−フェニルエチル）。
前記したように、脱水後に得られる式Ｉで表わされる化合物は公知化合物であり（例えば、EP公開特許明細書0 84 377）、公知方法により、すなわち二重結合の水素添加およびその窒素原子上の保護基の分離によって、Ｄ−（＋）−ビオチンに容易に変換することができる（例えば、スイス特許明細書556867）。
次例は本発明を説明するものである。
例１
シス−２−オキソ−1,3−ジベンジル−４−（４−カルボキシブチル−１−イデン）ヘキサヒドロ−1H−チエノ［3,4−ｄ］イミダゾールの製造
窒素雰囲気の下に、マグネシウム片41.5g（1.69モル）を、先ずTHF489.5g中に導入し、この混合物を加熱沸騰させる。この懸濁液に、約１時間かけて、THF1246.0g中のジクロロブタン117.0g（0.91モル）およびまたジブロモエタン1.23g（0.0065モル）を添加する。この反応混合物を45分間加熱沸騰させ、引続いて室温で16時間撹拌する。
次いで、−15℃に冷却させる。THF867.8g中の（＋）−シス−1,3−ジベンジルヘキサヒドロ−1H−チエノ［3,4−ｄ］イミダゾール−2,4−ジオン222.2g（0.65モル）を、−14〜−16℃の温度で95分間かけて、滴下して添加する。
10分間撹拌した後に、この反応容器を、0.2バールの圧力で５分間かけて排気させる。
−20℃の温度および0.6バールの圧力で15分間にわたり、二酸化炭素を通す。この間に、温度は０℃までゆっくり上昇する。
15℃までの温度で二酸化炭素をさらに通すと、圧力は0.9バールで安定化する。
この反応混合物を、40分間かけて平衡圧で＋50℃まで加温する。
次いで、30％硫酸1000gを下記の方法で添加する：
硫酸150mlを、10分間かけて添加する、この間に温度は60〜62℃に上昇する。残りの硫酸を15分間かけて添加する、この間に温度は52℃に降下する。この反応混合物を次いで、52〜56℃の温度に維持し、70分間撹拌する。この温度で相を分離させ、その有機相を減圧で濃縮する。この残留物をトルエン650ml中に取り、残留する硫酸を分離除去し、この有機相を次いで水250mlで洗浄する。
この有機相を次いで、１モル水酸化ナトリウム溶液715mlで処理する。相を分離させた後に、その水性相をトルエン250mlにより２回抽出する。有機相を集め、減圧下に濃縮させる。その水性相はトルエン650mlで処理し、次いで濃塩酸45mlでpH6.5に調整する。この有機相を分離採取し、減圧で蒸発させる。所望の生成物228.3g（理論量の83.1％）が、80〜83.5℃の融点を有する白色針状物の形態で得られる。
同様にして、（＋）−シス−1,3−ジ（１−フェニルエチル）ヘキサヒドロ−1H−チエノ［3,4−ｄ］イミダゾ（2,4−ジオン）0.5モルから出発して、シス−２−オキソ−1,3−ジ（１−フェニルエチル）−４−（４−カルボキシブチル−１−イデン）ヘキサヒドロ−1H−チエノ［3,4−ｄ］イミダゾール164.9g（理論量の73.2％）を帯黄色油状物として得る。