(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式１で表示されるピラゾロピリミジノン化合物、またはこれらの薬学的に許容可能な塩。
【化１】
0003577630.tif 000024
（化学式１中、
R1は、C1〜C３のアルキルであり、
R2は、置換または置換されないC2〜C6のアルキルあり、
R3は、置換または置換されないC２〜C6のアルキルあり、
R4は、置換または置換されないC1〜C6のアルキル、置換または置換されないC3〜C6のシクロアルキル、置換または置換されないベンゼン環、置換または置換されないピリジン環、あるいは置換または置換されないピロール環（ただし、R2、R3、R4が置換基を含む場合、その置換基はC1〜C10のアルキル、C3〜C6のシクロアルキル、ハロゲン、 C１〜C6のフルオロアルキル、C１〜C10のアルキルオキシ、置換または置換されないベンゼン環、またはピリジン環、イソオキサゾール環、チアゾール環、ピリミジン環、インダン環、ベンゾチアゾール環、ピラゾール環、チアジアゾール(thiadiazole)環、オキサゾール環、ピペリジン環、モルホリン環、イミダゾール環、ピロリジン環、チエニル(thienyl)環、トリアゾール環、ピロール環及びフリル(furil)環の中から選択された、置換または置換されないヘテロサイクルである。）であるか 、R1〜R4は以下に示す基である。）
【外１】
0003577630.tif 000025
【請求項２】
上記R2、R3、R4 が置換基を含む場合、その置換基はハロゲン; 置換または、 置換されないベンゼン環; ピリジン, ピロリジン, ピペリジン, ピロールの中から選択される置換または、置換されないヘテロサイクル; または、置換または、置換されない C3〜C6のシクロアルキルであることを特徴とする請求項１に記載のピラゾロピリミジノン化合物、またはこれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
化学式１の化合物は、
5-〔2-エトキシ-5-(イソプロピルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例1の化合物)5-〔2-エトキシ-5-(ベンジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例2の化合物)
5-〔2-プロピルオキシ-5-(イソプロピルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-プロピル-1, 6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例3の化合物)
5-〔2-エトキシ-5-(ブチルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例9の化合物)
5-〔2-エトキシ-5-(シクロプロピルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例13の化合物)
5-〔2-エトキシ-5-(ベンジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例22の化合物)
5-〔2-プロピルオキシ-5-(ベンジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例23の化合物)
5-〔2-エトキシ-5-(4-フルオロフェニルアミドスルホニル)フェニル〕-1-エチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例33の化合物)
5-〔2-エトキシ-5-(4-ピリジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例34の化合物)
5-〔2-プロピルオキシ-5-(4-ピリジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例35の化合物)
5-〔2-エトキシ-5-(4-ピリジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-エチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例36の化合物)
5-〔2-エトキシ-5-(4-ピリジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例37の化合物)
5-〔2-エトキシ-5-(3-ピリジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例38の化合物)
5-〔2-プロピルオキシ-5-(3-ピリジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例39の化合物)
5-〔2-エトキシ-5-(3-ピリジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-エチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例40の化合物)
5-〔2-エトキシ-5-(3-ピリジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例41の化合物)
5-〔2-プロピルオキシ-5-(4-ピリジルメチルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-プロピル -1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例44の化合物)
5-〔2-エトキシ-5-(4-ピリジルメチルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例46の化合物)
5-〔2-エトキシ-5-(3-ピリジルメチルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例47の化合物)
5-〔2-エトキシ-5-(3-ピリジルメチルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例48の化合物)
5-〔2-プロピルオキシ-5-(3-ピリジルメチルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-プロピル -1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例49の化合物)
5-〔2-エトキシ-5-(2-ピリジルメチルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例51の化合物)
5-〔2-プロピルオキシ-5-(2-ピリジルメチルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-プロピル -1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例52の化合物)
5-〔2-プロピルオキシ-5-(1-メチル-2-ピロリジニルメチルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例56の化合物)
5-〔2-エトキシ-5-(1-メチル-2-ピロリジニルメチルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例58の化合物)
5-〔2-プロピルオキシ-5-(1-メチル-3-ピロリジニルメチルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例60の化合物)
5-〔2-エトキシ-5-(1-メチル-3-ピロリジニルメチルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例62の化合物)
5-〔2-プロピルオキシ-5-(1-メチル-2-ピロリジニルエチルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例68の化合物)
中から選択されることを特徴とする請求項１に記載のピラゾロピリミジノン化合物、またはこれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
1) 構造式2のクロロスルホン化された化合物と1次アミン3を適当な温度及び、適当な溶媒中で反応させ、スルホンアミド4を製造する段階(第1段階); 2) カルボキシ基とアミン基からアミドを製造する既存の方法に従い、上記第1段階で製造したカルボキシル酸4とピラゾールアミン5を反応させ、アミド化合物6を製造する段階(第2段階);及び 3) 第2段階で製造された環状化したアミド化合物6をピリミジノン合成に利用する既存の環状化方法をパターンに、化学式１の目的化合物を得る段階(第3段階)で成り立っている請求項１のピラゾロピリミジノン化合物の製造方法（ただし、反応式２中の R1、R2、R3 及びR4は、それぞれ化学式１中のR1、R2、R3 及びR4と同義である。）。
【化２】
0003577630.tif 000026
【請求項５】
請求項１のピラゾロピリミジノン化合物、またはこれらの薬学的に許容可能な塩を有効成分に含んだ勃起不全治療剤用薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、男性の性機能障害の一つである勃起不全治療に効果がある下記の化学式１のピラゾロピリミジノン化合物、これの製造方法及び、本化合物を含んだ薬学的組成物に関するものである。
【０００２】
【化３】
0003577630.tif 000002
【０００３】
上記の化学式１で、
Ｒ１は、水素； Ｃ１〜Ｃ６のアルキル； Ｃ１〜Ｃ３のフルオロアルキル； またはＣ３〜Ｃ６のシクロアルキルである。
【０００４】
Ｒ２は、水素；  置換または、置換されないＣ２〜Ｃ６のアルキル； Ｃ１〜Ｃ３のフルオロアルキル； または、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキルである。
【０００５】
Ｒ３は、置換または、置換されないＣ１〜Ｃ６のアルキル；Ｃ１〜Ｃ６のフルオロアルキル； Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル； Ｃ３〜Ｃ６のアルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）； または、Ｃ３〜Ｃ６のアルキン（ａｌｋｙｎｅ）である。
【０００６】
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖または、側鎖のついた分子鎖に配列できる置換または、置換されないアルキル； 置換または、置換されないＣ１〜Ｃ９のアルケニル； 置換または、置換されないＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル；置換または、置換されないベンゼン環；または、ピリジン環、イソオキサゾール環、チアゾール環、ピリミジン環、インダン環、ベンゾチアゾール環、ピラゾール環、チアジアゾール（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅ）環、オキサゾール環、ピペリジン環、モルホリン環、イミダゾール環、ピロリジン環、チエニル（ｔｈｉｅｎｙｌ）環、トリアゾール環、ピロール環及び、フリル（ｆｕｒｉｌ）環の中から選択された、置換または、置換されないヘテロサイクルである。
【０００７】
上記 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が置換基を含む場合、可能な置換基は、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル； Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル； ハロゲン； Ｃ１〜Ｃ６のフルオロアルキル； Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルオキシ；置換または、置換されないベンゼン環；または、ピリジン環、イソオキサゾール環、チアゾール環、ピリミジン環、インダン環、ベンゾチアゾール環、ピラゾール環、チアジアゾール（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅ）環、オキサゾール環、ピペリジン環、モルホリン環、イミダゾール環、ピロリジン環、チエニル（ｔｈｉｅｎｙｌ）環、トリアゾール環、ピロール環及び、フリル（ｆｕｒｉｌ）環の中から選択された、置換または、置換されないヘテロサイクルである。
【０００８】
これらの化学式１の化合物は、下の反応式１で表示される互変異性平衡（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ）で存在することもできる。
【０００９】
【化４】
0003577630.tif 000003
【００１０】
本発明による化学式１の化合物は、非対称炭素を含むことができ、したがって本発明による化合物は、鏡像体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）で存在できる。本発明では、混合物及び個別的に分離された異性体が全て含まれる。
【００１１】
発明の背景
勃起不全（ｅｒｅｃｔｉｌｅ ｄｙａｆｕｃｔｉｏｎまたはｉｍｐｏｔｅｎｃｅ）は、男性にとって最も一般的な性機能（ｍａｌｅ ｓｅｘｕａｌ ｄｙｓｆｕｃｔｉｏｎ）障害の一つで、たとえ一次的に心理的な原因があるとしても、時には糖尿病、心臓疾患、高血圧、そして多様な神経疾患のような慢性疾患に進行しかねない。このような趨勢は、年齢と深い関係を示している。４０歳で２％で、６５歳では、２５〜３０％に増加している。７５歳以上の男性の勃起不全に対する資料は、別に無いけれど、おそらく５０％以上になると思われる。
【００１２】
現在、勃起不全の治療としてカウンセリング（ｃｏｕｎｓｅｌｌｉｎｇ）、ホルモン療法、自家注入または、血管拡張剤（ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒ ａｇｅｎｔ）の経尿道の活用（ｔｒａｎｓｕｒｅｔｈｒａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、真空装置、補綴挿入と静脈／動脈の施術等、多様な方法が行われている。しかし、このような治療法は、副作用、高費用と低い効能と言う深刻な問題点があるため、効果が高く使用法が簡単で、可能なら経口投与できる薬剤に対する開発努力が要求されてきた。
【００１３】
最近、経口用勃起不全治療剤として開発されたシルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）は、陰茎海綿体に特異的に分布するホスホジエステラーゼ−５（ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ−５）酵素の阻害剤である。経口投与時、体内に吸収され陰茎海面体の血管軟筋肉を弛緩させ充血と勃起を誘導し、基質性原因による勃起不全を抱えている男性の８０％程度が反応を見せている。
【００１４】
一方、ピラゾロピリミジノン化合物と関連した先行技術を詳しく見てみると； 米国特許ＵＳＰ３，９３９，１６１には、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロピリミジノン化合物が抗痙攣と鎮静作用効果が見られ、抗炎症作用、胃酸分泌抑制作用を持っているものとして報告されている；欧州特許ＥＰ２０１，１８８には、５−置換された−ピラゾロピリミジノン化合物は、アデノシン受容体拮抗作用及びホスホジエストラーゼ酵素の阻害作用を示すことによって心循環系疾病、例えば、心不全症の治療用途があることを知らせている。； 欧州特許ＥＰ４６３，７５６， ＥＰ５２６，００４， 国際特許出願 ＷＯ ９３／６，１０４， ＷＯ ９３／７，１４９には、ピラゾロピリミジノン化合物は、ｃ−ＧＭＰホスホジエストラーゼがｃ−ＡＭＰホスホジエストラーゼをより選択的に阻害することによって心循環系疾患、例えば狭心症、高血圧、心不全、動脈硬化、慢性喘息等に効果示す。；国際特許出願ＷＯ９４／２８，９０２，ＷＯ９６／１６，６４４， ＷＯ９４／１６，６５７， ＷＯ９８／４９，１６６では、上で言及した特許のピラゾロピリミジノン化合物を含んだｃ−ＧＭＰホスホジエストラーゼの阻害剤は、勃起不全治療剤としての用途に使用することを明らかにしている。
【００１５】
発明の要旨
本発明の目的は、化学式１で表示され、薬学的に許容されるピラゾロピリミジノン化合物とその塩を提供することである。
【００１６】
本発明の他の目的は、化学式１で表示されるピラゾロピリミジノン化合物の製造方法を提供することである。
【００１７】
本発明のまた他の目的は、化学式１で表示されるピラゾロピリミジノン化合物及び、薬学的に許容されるその塩を有効成分に含む勃起不全治療剤用薬学的組成物を提供することである。
【００１８】
上記の目的を達成するために本発明では、下記の化学式１で表示される新しいピラゾロピリミジノン化合物及び、薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１９】
【化５】
0003577630.tif 000004
【００２０】
上記化学式１で、
Ｒ１は、水素； Ｃ１〜Ｃ６のアルキル； Ｃ１〜Ｃ３のフルオロアルキル； またはＣ３〜Ｃ６のシクロアルキルである。
【００２１】
Ｒ２は、水素； 置換または、置換されないＣ２〜Ｃ６のアルキル； Ｃ１〜Ｃ３のフルオロアルキル； または、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキルである。
【００２２】
Ｒ３は、置換または、置換されないＣ１〜Ｃ６のアルキル；Ｃ１〜Ｃ６のフルオロアルキル； Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル； Ｃ３〜Ｃ６のアルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）； または、Ｃ３〜Ｃ６のアルキン（ａｌｋｙｎｅ）である。
【００２３】
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖または、側鎖のついた分子鎖に配列できる置換または、置換されないアルキル； 置換または、置換されないＣ１〜Ｃ９のアルケニル； 置換または、置換されないＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル；置換または、置換されないベンゼン環；または、ピリジン環、イソオキサゾール環、チアゾール環、ピリミジン環、インダン環、ベンゾチアゾール環、ピラゾール環、チアジアゾール（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅ）環、オキサゾール環、ピペリジン環、モルホリン環、イミダゾール環、ピロリジン環、チエニル（ｔｈｉｅｎｙｌ）環、トリアゾール環、ピロール環及び、フリル（ｆｕｒｉｌ）環の中から選択された、置換または、置換されないヘテロサイクルである。
【００２４】
上記 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が置換基を含む場合、可能な置換基は、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル； Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル； ハロゲン； Ｃ１〜Ｃ６のフルオロアルキル； Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルオキシ；置換または、置換されないベンゼン環；または、ピリジン環、イソオキサゾール環、チアゾール環、ピリミジン環、インダン環、ベンゾチアゾール環、ピラゾール環、チアジアゾール（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅ）環、オキサゾール環、ピペリジン環、モルホリン環、イミダゾール環、ピロリジン環、チエニル（ｔｈｉｅｎｙｌ）環、トリアゾール環、ピロール環及び、フリル（ｆｕｒｉｌ）環の中から選択された、置換または、置換されないヘテロサイクルである。
【００２５】
上記化学式１の化合物で、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３のアルキル； Ｒ２は置換または、置換されないＣ２〜Ｃ６のアルキル； Ｒ３は置換または、置換されないＣ２〜Ｃ６のアルキル； Ｒ４は置換または、置換されないＣ１〜Ｃ６のアルキル、置換または、置換されないＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル、置換または、置換されないベンゼン環、置換または、置換されないピリジン環または、置換または、置換されないピロール環の場合が、望ましい。上記 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が置換基を含む場合その置換基は、ハロゲン、置換または、置換されないベンゼン環、ピリジン、ピロリジン、ピペリジン、ピロールから選ばれた置換または、置換されないヘテロサイクル、または、置換または、置換されないＣ３〜Ｃ６のシクロアルキルの場合が望ましい。
【００２６】
上記化学式１の化合物で、Ｒ４は置換されたＣ１〜Ｃ６のアルキルであり、この時の置換基としてピロリジンの場合がさらに望ましい。
【００２７】
上記化学式１の化合物中、特に望ましい化合物として具体的には、下記のような化合物がある。
【００２８】
１） ５−２−エトキシ−５−（イソプロピルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例１の化合物）
２） ５−〔２−エトキシ−５−（ベンジルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−イソブチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例２の化合物）
３） ５−〔２−プロピルオキシ−５−（イソプロピルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−プロピル−１， ６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例３の化合物）
４） ５−〔２−エトキシ−５−（イソプロピルアミドスルホニル）フェニル〕−１−エチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例５の化合物）
５） ５−〔２−エトキシ−５−（プロピルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例７の化合物）
【００２９】
６） ５−〔２−エトキシ−５−（プロピルアミドスルホニル）フェニル〕−１−エチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例８の化合物）
７） ５−〔２−エトキシ−５−（ブチルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例９の化合物）
８） ５−〔２−エトキシ−５−（２−ブチルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例１０の化合物）
９） ５−〔２−エトキシ−５−（シクロプロピルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例１３の化合物）
１０） ５−〔２−エトキシ−５−（シクロプロピルアミドスルホニル）フェニル〕−１−エチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例１４の化合物）
【００３０】
１１） ５−〔２−エトキシ−５−（シクロヘキシルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例１９の化合物）
１２） ５−〔２−エトキシ−５−（ベンジルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例２２の化合物）
１３） ５−〔２−プロピルオキシ−５−（ベンジルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例２３の化合物）
１４） ５−〔２−エトキシ−５−（ベンジルアミドスルホニル）フェニル〕−１−エチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例２４の化合物）
１５） ５−〔２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例２６の化合物）
【００３１】
１６） ５−〔２−エトキシ−５−（４−ｔ−ブチルフェニルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−プロピル−１，６ −ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例２８の化合物）
１７） ５−〔２−エトキシ−５−（４−ｔ−ブチルフェニルアミドスルホニル）フェニル〕−１−エチル−３−プロピル−１，６ −ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例２９の化合物）
１８） ５−〔２−エトキシ−５−（４−イソプロピルフェニルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−プロピル −１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例３１の化合物）
１９） ５−〔２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニルアミドスルホニル）フェニル〕−１−エチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例３３の化合物）
２０） ５−〔２−エトキシ−５−（４−ピリジルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例３４の化合物）
【００３２】
２１） ５−〔２−プロピルオキシ−５−（４−ピリジルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例３５の化合物）
２２） ５−〔２−エトキシ−５−（４−ピリジルアミドスルホニル）フェニル〕−１−エチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例３６の化合物）
２３） ５−〔２−エトキシ−５−（４−ピリジルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−イソブチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例３７の化合物）
２４） ５−〔２−エトキシ−５−（３−ピリジルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例３８の化合物）
２５） ５−〔２−プロピルオキシ−５−（３−ピリジルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例３９の化合物）
【００３３】
２６） ５−〔２−エトキシ−５−（３−ピリジルアミドスルホニル）フェニル〕−１−エチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例４０の化合物）
２７）５−〔２−エトキシ−５−（３−ピリジルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−イソブチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例４１の化合物）
２８） ５−〔２−プロピルオキシ−５−（４−ピリジルメチルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−プロピル −１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例４４の化合物）
２９） ５−〔２−エトキシ−５−（４−ピリジルメチルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−イソブチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例４６の化合物）
３０） ５−〔２−エトキシ−５−（３−ピリジルメチルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例４７の化合物）
【００３４】
３１） ５−〔２−エトキシ−５−（３−ピリジルメチルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−イソブチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例４８の化合物）
３２） ５−〔２−プロピルオキシ−５−（３−ピリジルメチルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−プロピル −１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例４９の化合物）
３３） ５−〔２−エトキシ−５−（２−ピリジルメチルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−イソブチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例５１の化合物）
３４） ５−〔２−プロピルオキシ−５−（２−ピリジルメチルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−プロピル −１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例５２の化合物）
３５） ５−〔２−プロピルオキシ−５−（１−メチル−３−ピロリジニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ）アミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例５３の化合物）
【００３５】
３６） ５−〔２−エトキシ−５−（１−メチル−３−ピロリジニルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−イソブチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例５４の化合物）
３７） ５−〔２−プロピルオキシ−５−（１−メチル−２−ピロリジニルメチルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例５６の化合物）
３８） ５−〔２−エトキシ−５−（１−メチル−２−ピロリジニルメチルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−イソブチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例５８の化合物）
３９） ５−〔２−プロピルオキシ−５−（１−メチル−３−ピロリジニルメチルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例６０の化合物）
４０） ５−〔２−エトキシ−５−（１−メチル−３−ピロリジニルメチルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−イソブチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例６２の化合物）
【００３６】
４１） ５−〔２−プロピルオキシ−５−（１−エチル−３−ピロリジニルメチルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例６４の化合物）
４２） ５−〔２−エトキシ−５−（１−エチル−３−ピロリジニルメチルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−イソブチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例６６の化合物）
４３） ５−〔２−プロピルオキシ−５−（１−メチル−２−ピロリジニルエチルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例６８の化合物）
４４） ５−〔２−エトキシ−５−（１−メチル−２−ピロリジニルエチルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−イソブチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（実施例７０の化合物）
【００３７】
本発明の化学式１の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で使用でき、塩としては薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）で形成された酸付加塩が有用である。望ましくは、遊離酸に有機酸と無機酸を使用でき、無機酸としては、塩酸、臭素酸、硫酸、ホスホン酸等を使用でき、有機酸としては、クエン酸、酒石酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコール酸、コハク酸、４−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、エンボン酸、グルタミン酸、または、スパルト酸等を使用できる。また、化学式１の化合物は、薬学的に許容可能な金属塩、特にアルカリ金属塩に利用され、これらの例としては、ナトリュウム塩及び、カルシュウム塩がある。
【００３８】
また、本発明では、下記の反応式２で表示される化学式１のピラゾロピリミジノン誘導体の製造方法を提供する。
【００３９】
【化６】
0003577630.tif 000005
【００４０】
上記の反応式２で Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ 及び、Ｒ４は、化学式１で定義したのと同じである。
【００４１】
本発明の製造方法は、
１） 構造式２のクロロスルホン化された化合物と１次アミン３を適当な温度及び、適当な溶媒中で反応させ、スルホンアミド４を製造する段階（第１段階）；
２） カルボキシ基とアミン基からアミドを製造する既存の方法に従い、上記第１段階で製造したカルボキシル酸４とピラゾールアミン５を反応させ、アミド化合物６を製造する段階（第２段階）；及び
３） 第２段階で製造された環状化したアミド化合物６をピリミジノン合成に利用する既存の環状化方法をパターンに、化学式１の目的化合物を得る段階（第３段階）で成り立つ。
【００４２】
上記第１段階では、アミンは若干過量の２当量を使用することもできる。または、若干過量の１当量と３次アミンと同じ、酸スカベンジャー（ａｃｉｄ ｓｃａｖｅｎｇｅｒ）を１当量混合して使用することもできる。反応温度は、２０℃以下にするのが望ましい。
【００４３】
上記第２段階では、カルボキシ基とアミン基からアミドを製造する既存の方法が使用される。例えば、塩化チオニール、塩化ピバロイル、塩化トリクロロベンゾイル、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスピニッククロライド等でカルボキシル基をさらに活性化して酸塩化物や酸無水物に変換後、アミン基と反応させたり、または、ＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）または、ＥＥＤＱ （Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，３−ジヒドロキノリン）のようなカップリング剤（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を利用して反応させる。
【００４４】
上記第３段階で環状化反応は、適当な塩基存在下で適当な溶媒を使用して行うことができる。望ましくは、第３段階で使用する塩基として、金属アルコサイド；アンモニアの金属塩、アミン、アルカリまたは、アルカリ土類金属水素化物（ｈｙｄｒｉｄｅ）、ヒドロサイド、炭酸塩、重炭酸塩そして、ＤＢＵ（１，８−ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ〔５．４．０〕ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ）、ＤＢＮ（１，５−ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ〔４．３．０〕ｎｏｎ−５−ｅｎｅ）のような二環アミディン（ｂｉｃｙｃｌｉｃ ａｍｉｄｉｎｅ）が使用できる。第３段階で使用する溶媒としてメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類の溶媒； テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエタン類の溶媒； ベンゼン、トルエン、ザイレン（ｘｙｌｅｎｅ）、塩化ベンゼン等の芳香族炭化水素類の溶媒；アセトニトリル、ジメチルソルポクサイド、ジメチルポラムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ピリジンを使用するのが望ましい。
【００４５】
また、本発明では、化学式１の化合物を有効成分に含む勃起不全治療剤用薬学的組成物を提供する。
【００４６】
本発明では、非毒性、不活性製薬上、適合な賦形剤以外に本発明による１種以上の化合物を含む製薬組成物及びその組成物の製造方法を提供する。
【００４７】
本発明の化学式１の化合物は、臨床投与時に経口または、非経口投与が可能で、一般的な医薬品製剤の形態で使用できる。
【００４８】
実際、臨床投与時に経口及び非経口の色々の剤形で投与できる。製剤化する場合には、普通使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤等の稀釈剤または、賦形剤を使用して製造できる。
【００４９】
本発明は、また、投薬単位の剤形を含む。剤形は、個別投薬形態、例えば錠剤、カプセル第、丸剤、座薬及びアンプル剤で存在して、薬剤中有効化合物の含量は、個別投薬量の分率または、倍数に該当する。投薬単位は、例えば個別投薬量の１、２、３または、４倍、または、１／２、１／３または、１／４倍を含める。個別投薬量は、望ましくは、有効化合物が１回に投与される量を含み、これは、通常１日投与量の全部、１／２、１／３または、１／４倍に該当する。
【００５０】
非毒性で不活性の製薬上、適合な賦形剤は、固体、準固体または、液状稀釈剤、充填剤及び全ての有形の剤形補助物である。
【００５１】
望ましい剤形としては、錠剤、被覆錠剤、カプセル、丸剤、顆粒剤、座薬、液剤、懸濁液剤及び乳剤、ペースト剤（ｐａｓｔｅｓ）、軟膏第、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、散剤及び噴霧剤等が含まれる。
【００５２】
経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤等が含まれ、経口用の液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ第等がよく使用される単純稀釈剤の水、リキッドパラピン以外に色々な賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤等が含まれる。
【００５３】
錠剤、カプセル剤、丸剤及び、顆粒剤は、有効化合物または、通常の賦形剤、例えば（ａ）充填剤及び増量剤（例：澱粉、ラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、スクローズ（ｓｕｃｒｏｓｅ）、グロコース、マニトール及び、硅酸）、（ｂ）結合剤（例：カロボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン及び、ポリビニルピロールリドン）、（ｃ）吸湿剤（例：グリセロール）、（ｄ）崩解剤（例：寒天、炭酸カルシューム及び、炭酸ナトリューム）、（ｅ）溶解遅延剤（例：パラピン）、（ｆ）吸収促進剤（例：第四級アンモニュウム化合物）、（ｇ）湿潤剤（例：セチルアルコール及び、グリセロールモノステアレイト）、（ｈ）吸着剤（例：高嶺土及び、ベントナイト）、及び（ｉ）潤滑体（例：滑石、ステアル酸カルシューム、ステアル酸マグネシューム、固体ポリエチルレングリコール）、または、上記（ａ）ないし（ｉ）で記載した物質の混合物を含むことができる。
【００５４】
錠剤、カプセル剤、丸剤及び、顆粒剤は、一般的な方法で皮膜をかぶせられる。有効化合物または、腸管の特定部位で有効化合物だけをまたは、優先的に放出させるようにする組成物で成し遂げられ、必要な場合は、重合性物質または、ワックスのような封埋剤組成物を使用して緒方形に製剤化できる。
【００５５】
必要な場合、有効化合物は、また、１種以上の上記賦形剤を使用して微細カプセル形態で製剤できる。
【００５６】
非経口投与のための製剤には、注射剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、座剤等の形態がある。
【００５７】
座剤は、有効化合物以外に通常の水溶性または、水不溶性賦形剤、例えばポリエチルレングリコール、カカオ脂肪等の脂肪、高級エステル（例：Ｃ１６−脂肪酸を持ったＣ１４−アルコール）、ウイテプソル（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロコール、ツイーン（ｔｗｅｅｎ）６１、ラウリンジ（ｌａｕｒｉｎ ｂｕｔｔｅｒ）及びグリセロールゼラチンまたは、これらの物質の混合物を含められる。
【００５８】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤及び、ゲル剤は、有効化合物以外に通常の賦形剤、例えば動物性及び、植物性脂肪、ワックスパラピン、澱粉、タルガカント、セルロース誘導体、ポリエチルレングリコール、シリコン、ベントナイと、硅酸、滑石及び、酸化亜鉛または、これらの物質の混合物を含められる。
【００５９】
散剤及び、噴霧剤は、有効化合物以外に通常の賦形剤、例えばラクトース、滑石、硅酸、水酸化アルミニューム、硅酸カルシューム及びポリアミド粉剤、または、これらの物質の混合物を含められる。噴霧剤は、通常の泡射剤、例えばクロロフルオロヒドロカーボンをさらに含むことができる。
【００６０】
液剤及びエマルジョン剤は、有効化合物以外に通常の賦形剤、例えば溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネイト、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエイト、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル、特に、棉実油、落花生油、とうもろこし背腫油、オリーブ油、ひまし油及び、ゴマ油、グリセロール、グリセロール形態のアルコール、テトラヒドロフルフリルアルコール（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｆｕｒｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、ポリエチレングリコール及び、ソルビタンの脂肪酸エステル、または、これらの物質の混合物を含むことができる。
【００６１】
非経口投与用液剤及び、乳剤は、血液に等張性の滅菌形態に製剤できる。
懸濁剤は、有効化合物以外に通常の賦形剤、例えば液状稀釈剤（例：水、エチルアルコール及び、プロピレングリコール）、及び懸濁剤（例：エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及び、ソルビタンエステル）、微細結晶性セルロース、アルミニュームメタヒドロクシド、ベントナイト、寒天及び、トラガカント（ｔｒａｇａｃａｎｔｈ）、エチルオルレートのような注射可能なエステルまたは、これらの物質の混合物を含むことができる。
【００６２】
上記の剤形は、また、着色剤、防腐剤及び、臭いや味を改良する添加剤、例えば、薄荷油及び、ユーカリ油及び甘味剤（例、サッカリン）を含むことができ、本発明による化合物以外に他の製薬上の有効な化合物を含むことができる。
【００６３】
上記の剤形は、公知された方法、例えば有効化合物または、賦形剤間の混合する通常の方法で製造される。
【００６４】
治療学的有効化合物は、上記製薬剤形において、約０．１ないし９９．５濃度、望ましくは、全体混合物の０．５ないし９５ 重量％で含まれなくてはならない。
【００６５】
一般的に本発明による化学式１の化合物の有効容量は、全体量の０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇで、望ましくは、０．１〜３０ｍｇ／ｋｇで、一日に１〜３ 回投与できる。しかし、上記投薬量は、変化させる必要があり、特に、治療する客体の体質特異性及び、体重、疾病の種類や程度、剤形の性質、医薬品投与の経路の性質及び投与期間または、間隔を考慮して変化させる。
【００６６】
上記で詳しく見てきた有効化合物の量より、場合によって少ない量で充分な効果がある反面、その量を超過しなければならない場合もあるので、有効化合物に必要な最適の投薬量と投薬方式は、専門知識に基づく専門家により決定される。
【００６７】
本発明による化学式１のピラゾロピリミジノン誘導体は、ホスホジエストラーゼ−５酵素の活性を阻害するメカニズムをパターンに現在、勃起不全治療に使用されているシルテナピルに比べて優秀な勃起誘発指数を示す。また、ホスホジエストラーゼ−６とホスホジエストラーゼ−３の選択性がシルテナピルの場合より相当に優秀で、視覚疾患及び、心臓疾患の副作用を減らせる。ことに、ｐＨ＝２と５の範囲内で水に対する溶解性が大きく増加し肝代謝を顕著に減らすため、既存のシルテナピルの場合より経口投与時の優れた吸収率と生体内利用率が高いことが予想でき、化合物の投与量を減らせる長所がある。
【００６８】
詳細な説明
以下、本発明を実施例によってさらに詳細に説明する。
【００６９】
ただし、下記の実施例は、本発明を例示したものであり、本発明の内容が実施例によって限定されるものではない。
【００７０】
一方、本発明の化学式１の化合物の分子構造は、赤外線分光法、紫外線−可視光線分光法、核磁気共鳴スペクトル、質量分光法と元素分析により確認した。
【００７１】
＜実施例１＞ ５−〔２−エトキシ−５−（イソプロピルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オンの製造（段階 １） ２−エトキシ−５−（イソプロピルアミドスルホニル）ベンゾ酸（ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）の製造
１．９ ｇの２−エトキシ−５−クロロスルホニルベンゾ酸のアセトン溶液を０℃で１．８ｍｌのイソプロピルアミンに加えて、２０℃以下を維持しながら３時間の間、撹拌した。反応が完結後、アセトンを蒸溜して除去し、濾液を酢酸エチルで稀釈後飽和重曹溶液で抽出して、この水層に塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで再抽出した。抽出した有機層を水と飽和塩水で洗滌した。次に、無水硫酸マグネシューム上で乾燥し１．９５ ｇの表題化合物を得た。
【００７２】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ： １．０７（ｄ，６Ｈ）， １．５８（ｔ，３Ｈ）， ３．４８（ｍ，１Ｈ）， ４．３８（ｑ，２Ｈ）， ４．５０（ｄ， １Ｈ）， ７．１７（ｄ，１Ｈ）， ８．０８（ｄｄ，１Ｈ）， ８．６７（ｄ，１Ｈ）
（段階 ２） ４−〔２−エトキシ−５−（イソプロピルアミドスルホニル）ベンズアミド〕−１−メチル−３−プロピル−５−カバモイル（ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ピラゾールの製造
０℃で１．８ｇの２−エトキシ−５−（イソプロピルアミドスルホニル）ベンゾ酸のジクロロメタン溶液に０．８７ｍｌのトリエチルアミン及び０．９８ ｍｌの２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライドを加えて、常温で５時間撹拌した。それに１−メチル−３−プロピル−４−アミノ−５−カバモイルピラゾールを加えて撹拌した。析出した結晶は、濾過して濾液をジクロロメタンで稀釈後、この有機層を飽和重曹溶液、水、飽和塩水の順で洗滌した。次に、無水硫酸マグネシューム上で乾燥して濃縮し、それをシリカカラムクロマトグラフィーして２．０ｇの純粋な表題化合物を得た。
【００７３】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ： ０．９０（ｔ，３Ｈ）， １．０３（ｄ，６Ｈ）， １．５３（ｔ，３Ｈ）， １．５９（ｍ，２Ｈ）， ２．５０（ｔ， ２Ｈ）， ３．４０（ｍ，１Ｈ）， ４．００（ｓ，３Ｈ）， ４．３４（ｑ，２Ｈ）， ５．２７（ｍ，１Ｈ），  ７．１０（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ）， ８．６８（ｄ，１Ｈ）， ９．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
（段階 ３） ５−〔２−エトキシ−５−（イソプロピルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オンの製造  １．９ ｇの ４−〔２−エトキシ−５−イソプロピルアミドスルホニル）ベンズアミド−１−メチル−３−プロピル−５−カバモイルピラゾールを１３．５ ｍｌのｔ−ブタノールに溶かし、その溶液に５９０ｍｇのカリュームｔ−ブトクサイドを加えて２０時間還流撹拌した。反応溶液を常温で冷却し水を加えた後、濃い塩酸で液性のｐＨを約２に合わせた。生成された固体を濾過し、これを水で洗滌した。濾過された固体をジクロロメタンに溶かした後、ジクロロメタン層を水及び飽和塩水で洗滌した後、硫酸マグネシューム上で乾燥しこれをシリカゲルカラムクロマトグラフィーして１．１５ｇの純粋な表題化合物を得た。
【００７４】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ： ０．９９（ｔ，３Ｈ）， １．１４（ｄ，６Ｈ），１．６１（ｔ，３Ｈ）， １．６２（ｍ，２Ｈ）， ２．８９（ｔ，２Ｈ）， ３．５４（ｍ，１Ｈ），  ４．２５（ｓ，３Ｈ），  ４．３４（ｑ，２Ｈ）， ４．５７（ｄ，１Ｈ）， ７．１２（ｄ，１Ｈ）， ７．９６（ｄｄ，１Ｈ）， ８．９３ （ｄ，１Ｈ）， １０．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
＜実施例 ２＞ ５−〔２−エトキシ−５−（ベンジルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−イソブチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オンの製造  （段階 １） ２−エトキシ−５−（ベンジルアミドスルホニル）ベンゾ酸の製造
６ ｇの ２−エトキシ−５−クロロスルホニルベンゾ酸のアセトン溶液を０℃で７．４ ｍｌのベンジルアミンに加え、２０℃以下を維持しながら３時間の間、撹拌した。アセトンを蒸溜して除去し、ジクロロメタンで稀釈した後、飽和重曹溶液で処理し、もう一度この水層に塩酸を加えて酸性にした後、ジクロロメタンで再抽出した。飽和塩水で洗滌後、無数硫酸マグネシューム上で乾燥し濃縮して５．７６ｇの表題化合物を得た。
【００７５】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ： １．５８（ｔ，３Ｈ），  ４．１６（ｄ，２Ｈ）， ４．３７（ｑ，２Ｈ）， ５．０１（ｔ，１Ｈ），  ７．０７（ｄ，１Ｈ）， ７．２０（ｍ， ５Ｈ）， ８．００（ｄｄ，１Ｈ）， ８．６０（ｄ，１Ｈ）
（段階 ２） ４−〔２−エトキシ−５−（ベンジルアミドスルホニル）ベンズアミド〕−１−メチル−３−イソブチル−５−カバモイルピラゾールの製造
（方法Ａ） ０．６５ｇの２−エトキシ−５−（ベンジルアミドスルホニル）ベンゾ酸のジクロロメタン溶液に０．５３ ｍｌのチオニルクロライドを０℃で加え、３時間還流撹拌した。反応液を冷却後濃縮する（反応液１）。０．２９ｇの１−メチル−３−イソブチル−４−アミノ−５−カバモイルピラゾールのジクロロメタン溶液に０．２７ ｍｌのトリエチルアミン及び触媒量のジメチルアミノピリジンを加えて冷却する。この混合溶液に先の反応液１のジクロロメタン溶液を加え、氷槽で３０分、常温で１時間撹拌して反応液をジクロロメタンで稀釈後、１当量−塩酸、飽和重曹溶液、水、飽和塩水の順で洗滌した無水硫酸マグネシューム上で乾燥し濃縮して０．８２ｇの表題化合物を得た。
【００７６】
（方法Ｂ）または、１．０ｇの２−エトキシ−５−（ベンジルアミドスルホニル）ベンゾ酸と０．５９ｇの１−メチル−３−イソブチル−４−アミノ−５−カバモイルピラゾールと０．８８５ｇのＥＥＤＱ（２−エトキシ−１−エトキシカバモイル−１，２−ジヒドロキノリン）のクロロホルム混合溶液を３時間撹拌して反応液をクロロホルムで稀釈後、この有機層を１当量−塩酸、飽和重曹溶液、水、飽和塩水の順で洗滌した後、無水硫酸マグネシューム上で乾燥させ濃縮して、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーして０．９２ｇの純粋な表題化合物を得た。
【００７７】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ： ０．９７（ｄ，６Ｈ）， １．５５（ｔ，３Ｈ）， １．９１（ｍ，１Ｈ）， ２．４０（ｄ，２Ｈ）， ３．９８（ｓ，３Ｈ）， ４．１１（ｄ，２Ｈ）， ４．３６（ｑ，２Ｈ）， ５．５５（ｔ，１Ｈ）， ５．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ７．０８（ｄ，１Ｈ）． ７．２１（ｍ，５Ｈ）， ７．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ７．９５（ｄｄ，１Ｈ）， ８．６９（ｄ，１Ｈ）， ９．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
（段階３） ５−〔２−エトキシ−５−（ベンジルアミドスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−イソブチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オンの製造
０．８２ ｇの ４−〔２−エトキシ−５−（ベンジルアミドスルホニル）ベンズアミド〕−１−メチル−３−イソブチル−５−カバモイルピラゾールをエタノールに溶かしてこの溶液に０．１７３ｇのナトリュームメトキサイドを加え、６時間還流撹拌した。反応完結後、反応液を常温で冷却して水を加えた後、濃い塩酸で溶液のｐＨを約２に合わせた。生成された固体を濾過してそれを水で洗滌した。濾過された固体をジクロロメタンに溶かした後、ジクロロメタン層を水及び飽和塩水で洗滌した。次に、硫酸マグネシューム上で乾燥して０．７７５ｇの表題化合物を得た。
【００７８】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ： ０．９６（ｄ，６Ｈ）， １．６２（ｔ，３Ｈ）， ２．１６（ｍ，１Ｈ）， ２．８０（ｄ，２Ｈ）， ４．１８（ｄ，２Ｈ）， ４．２６（ｓ，３Ｈ）， ４．３５（ｑ，２Ｈ）， ４．８３（ｔ，１Ｈ）， ７．０９（ｄ，１Ｈ）， ７．２２（ｍ， ５Ｈ）， ７．９１（ｄｄ，１Ｈ）， ８．８９ （ｄ，１Ｈ）， １０．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
＜実施例 ３〜７０＞
各置換基に対応する適切なアミンを出発物質にして、上記の実施例１または、２と同一の方法によって下記の実施例３〜７０の化合物を製造した。
【００７９】
【表１】
0003577630.tif 000006
【００８０】
【表２】
0003577630.tif 000007
【００８１】
【表３】
0003577630.tif 000008
【００８２】
【表４】
0003577630.tif 000009
【００８３】
【表５】
0003577630.tif 000010
【００８４】
【表６】
0003577630.tif 000011
【００８５】
【表７】
0003577630.tif 000012
【００８６】
【表８】
0003577630.tif 000013
【００８７】
【表９】
0003577630.tif 000014
【００８８】
【表１０】
0003577630.tif 000015
【００８９】
＜実験例 １＞ ラットを利用した勃起誘発試験
化学式１の化合物が勃起不全に効果を示すことを確認するために、正常ラットモデルをベナシ−ベネリ（Ｂｅｎａｓｓｉ−Ｂｅｎｅｌｌｉ）等（Ａｒｃｈ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｄｅ Ｐｈａｒｍａｃｏ− ｄｙｎａｍｉｅ ｅｔ ｄｅ Ｔｈｅｒａｐｉｅ．， １９７９， ２４２， ２４１−２４７）とイスラム（Ｉｓｌａｍ）等（Ｊ． Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９１， ３３， ６７−７２）及びヒートン（Ｈｅａｔｏｎ）等（Ｊ． Ｕｒｏｌ．， １９９１， １４５， １０９９−１１０２）の方法を利用して実験した。
【００９０】
０．５％メチルセルロース（０．５％ ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）に懸濁させたピラゾロピリミジノン誘導体ホスホジエストラーゼをラット（ｒａｔ）に１０ｍｇ／ｋｇ／１０ｍｌの容量で１回経口投与し、試験物質投与後２時間の間、勃起回数（ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｐｅｎｉｌｅ ｅｒｅｃｔｉｏｎ）、生殖器嘗め（ｇｅｎｉｔａｌ ｇｒｏｏｍｉｎｇ）回数等を観察し、勃起誘発指数 （ｐｅｎｉｌｅ ｅｒｅｃｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ， 以下 “ＰＥＩ”と略称）を算出した。集団間の差異の統計学的重用度は、常用統計処理プログラムであるシグマ−スタット（Ｓｉｇｍａ−Ｓｔａｔ）を使用して、ダンカンの多重比較（Ｄｕｎｃａｎ’ｓ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）を実施して、３匹以上を各群に設定した。陰性対照群として上記試験物質の溶媒の０．５％メチルセルロースだけを投与したラットを使用し、比較対照群には、シルテナピル（Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）を投与したラットを使用した。
【００９１】
上記のピラゾロピリミジノン誘導体の実施例１−７０のラットモデルの勃起誘発指数を下記表２に示した。
【００９２】
【表１１】
0003577630.tif 000016
【００９３】
【表１２】
0003577630.tif 000017
【００９４】
【表１３】
0003577630.tif 000018
【００９５】
上記の表２から分かるように、本発明による化学式１で表示されるピラゾロピリミジノン誘導体は、現在、勃起不全治療に使用されている経口投与剤、シルテナピルに比べて優秀な勃起誘発指数を示すことが分かった。
【００９６】
＜実験例 ２＞ ホスホジエストラーゼ−５の活性測定実験
化学式１の化合物がホスホジエストラーゼ−５の活性を阻害する程度を調べるために下記の実験を行った。
【００９７】
ホスホジエストラーゼ−５酵素（ＰＤＥ５）は、人の陰茎海綿体組織（Ｈｕｍａｎ Ｃｏｒｐｕｓ Ｃａｖｅｒｎｏｓａｌ ｔｉｓｓｕｅ）から分離した。その組織約３ｇを４℃で１２ｍｌのヘルペス緩衝溶液（２０ｍＭ Ｈｅｒｐｅｓ， ２５０ｍＭ Ｓｕｃｒｏｓｅ， １ｍＭ ＥＤＴＡ， １ｍＭ ＰＭＳＦ， ｐＨ７．２）を利用して均質化した。これを２重のガーゼで濾過して４℃で１００，０００×ｇで６０分間遠心分離し、上澄み液を０．２ｍｍの濾過紙で濾過した後、モノキュ陰イオン交換カラム（Ｍｏｎｏ Ｑ ａｎｉｏｎ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｃｏｌｕｍｎ）のＨＰＬＣで分離して、０〜５００ｍＭの塩化ナトリューム濃度変化を与えながら、ＰＤＥイソザイム（ｉｓｏｚｙｍｅ）を溶出した。このカラム分割に対して下記の方法でＰＤＥ活性を測定してＰＤＥ５分割を分離し、この分割を利用してＰＤＥ５抑制活性を測定した。
【００９８】
１．５ ｍｌ試験管に反応溶液（１５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ， ５ ｍＭ ＭｇＣｌ２， ０．５ ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ， ｐＨ７．４）１００ μｌを入れ、ＰＤＥ ５ 分割適当量とＰＤＥ抑制剤そして混合液を加えよく混合した。これに［３Ｈ］−ｃＡＭＰまたは、［３Ｈ］−ｃＧＭＰ（５００ ｎＭ， ２ μＣｉ／ｍｌ）を添加して反応を始め、３０℃恒温槽で約１時間反応させた後、この試験管を沸かしたお湯に約４５秒（〜２分）間つけて反応を終わらせた。これを氷槽（ｉｃｅ ｂａｔｈ）で約５分間冷却させ、蛇毒（ｓｎａｋｅ ｖｅｎｏｍ； １ｍｇ／ｍｌで１００μｌ）または、５’−ヌクレオチダーゼ（５’−ｎｕｃｌｅｏｔｉｄａｓｅ； ０．１ ｕｎｉｔ／ｔｕｂｅ）を加えて３７℃恒温槽で１０分間反応させた後、再び氷槽で冷却させた。前もって、陰イオン交換樹脂（ａｎｉｏｎ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｒｅｓｉｎ） （Ｂｉｏ−Ｒａｄ ｒｅｓｉｎ， ＡＧ１−Ｘ２， ２００〜４００ ｍｅｓｈ）を０．５当量ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、０．５当量ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、０．５当量ＨＣｌ、Ｈ２Ｏの順序で洗滌してｐＨを５に合わせておいて、樹脂体積の３倍に該当するメタノールを加えた後、前処理した樹脂１ｍｌずつを各試験管に分け、強く混合した。これを４℃で１５分間放置しながら時々強く混ぜた後、１０，０００ ｒｐｍで約５分間遠心分離して樹脂が沈澱するようにした。上澄み液７００μｌを取ってシンチレーション容器に移し、シンチレーションカクテル１０ｍｌを添加し強く混合したものを一晩放置して安定化させた。次に、β−カウンタ（β−ｃｏｕｎｔｅｒ）を利用して各チューブの放射活性を測定した。
【００９９】
【表１４】
0003577630.tif 000019
【０１００】
以上の実験から上記のピラゾロピリミジノン誘導体は、０．１〜５０ｎｇ／ｍｌの濃度でホスホジエストラーゼ−５の活性の阻害効果（ＩＣ５０）を示し、これを基にした経口投与で優秀な勃起不全治療効果を示すことが分かった。
【０１０１】
＜実験例 ３＞ ホスホジエストラーゼ−６の活性測定実験
ホスホジエストラーゼ−５の抑制剤は、網膜に分布したホスホジエストラーゼ−６を同時に阻害することによりホスホジエストラーゼ−５のイソザイム（ｉｓｏｚｙｍｅ）は、視覚障害の原因になると知られている。したがって、化学式１の化合物がホスホジエストラーゼ−６の活性を阻害する程度を調べるために、下記の実験を行った。
【０１０２】
ホスホジエストラーゼ−６酵素（ＰＤＥ６）は、牛蛙眼球の網膜から分離した。この組織を６％ Ｐｅｒｃｏｌｌを含んだリンカ溶液（１０５ ｍＭ ＮａＣｌ， ２．５ ｍＭ ＫＣｌ， ２ ｍＭ ＭｇＣｌ２， １ ｍＭ ＣａＣｌ２， ５ ｍＭ グルコース，５ ｍＭ ＮａＨＣＯ３， １０ ｍＭ Ｈｅｒｐｅｓ， ｐＨ ７．５〜７．６）に入れ、適当に揺すった後、注射器圧力を利用して組織を粉砕した。これを約１０，０００ｒｐｍ 程度の速度で瞬間的に遠心分離して色素を除去し、この分割をＰＤＥ６分割に使用した。
【０１０３】
反応溶液（２０ ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ， １０ ｍＭ ＭｇＣｌ２， ０．５ ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ， ｐＨ ７．５）を１０ μｌずつ分けて、ＰＤＥ試料およびＰＤＥ抑制剤を各々１０μｌずつ入れてよく混ぜた。それにトリプシン（ｔｒｙｐｓｉｎ）を約２０〜１００μ ｇ／ｍｌ濃度で１０μｌ加え、６−ホスホジエストラーゼの充分な活性化のために４℃で１時間反応させた後、使用したトリプシンの６倍濃度に該当する豆トリプシン抑制剤（ｓｏｙｂｅａｎ ｔｒｙｐｓｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）１０μｌで、この反応を停止させた。これに基質で１０μｌのサイクリックヌクレオチド（ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）（大概、１０ｍＭのｃＧＭＰを使用）と適正量の蛇毒又は、５’−ヌクレオチダーゼを加えた後、３７℃で２０分間反応させた。この反応の結果、生成される無機燐酸塩（ｉｎｏｒｇａｎｉｃ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）は、使用直前に製造したモリブデニュウム塩溶液（ｍｏｌｙｂｄａｔｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ） （０．４ Ｎ Ｈ２ＳＯ４， ０．２％ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｍｏｌｙｂｄａｔｅ， ２％ ナトリュウムドデシル硫酸塩（ｓｏｄｉｕｍ ｄｏｄｅｓｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ）、２％アスコルビン酸（ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ））１５０μｌを添加し、７００〜７５０ ｎｍ領域の吸収度で測定した。
【０１０４】
【表１５】
0003577630.tif 000020
【０１０５】
以上の実験から上記のピラゾロピリミジノン誘導体の中には、ホスホジエストラーゼ−５の活性の阻害効果（ＩＣ５０）を示す濃度よりずっと高い濃度でホスホジエストラーゼ−６の活性の阻害効果（ＩＣ５０）を示すものがあるので、上記の化合物中には、対照物質のシルテナピルより副作用の視覚障害を起こす可能性が少ないものがあるということが分かる。
【０１０６】
＜実験例 ４＞ ホスホジエストラーゼ−３の活性測定実験
ホスホジエストラーゼ−５の抑制剤は、心臓に分布するホスホジエストラーゼ−３を抑制することもある。ホスホジエストラーゼ−５のイソザイムは、心血管系に副作用を誘発することもある。したがって、化学式１の化合物がホスホジエストラーゼ−３の活性を阻害する程度を調べるために下記の実験を行った。
【０１０７】
ホスホジエストラーゼ−３酵素（ＰＤＥ３）は、うさぎの血小板から分離して使用した。うさぎの腹部動脈から約６０ｍｌのヘパリン（ｈｅｐａｒｉｎ）処理された血液を得て、これを４５０×ｇで５分間遠心分離して血小板分割（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｒｉｃｈ ｐｌａｓｍａ）を取った。これを１，２００×ｇで１５分間遠心分離して血小板を沈澱させた。これを均質化緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （ｐＨ７．４）， １ ｍＭ ＭｇＣｌ２）に懸濁させて、４℃を維持しながら均質化した後、この均質溶液を超音波粉砕した（３０ｓｅｃ／ｍｌ）。この均質溶液を４℃で１０５，０００×ｇの速度で１時間遠心分離して、これからＰＤＥが溶解している上澄み液を得た。この上澄み液からＤＥＡＥ−セルロースカラム（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｃｏｌｕｍｎ） （Ｗｈａｔｍａｎ ＤＥ５２ ｂｅａｄ）を利用して溶出緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （ｐＨ ６．０）， ３．７５ ｍＭ ２−Ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ）に０〜１Ｍの酢酸ナトリューム（ｓｏｄｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ）の濃度変化を与えながら、ＰＤＥイソザイムを溶出した。このカラム分割に対して下記の方法でＰＤＥ活性を測定して、ＰＤＥ３分割を分離し、この分割を利用してＰＤＥ３抑制活性を測定した。
【０１０８】
１．５ｍｌ試験管に反応溶液（１５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ， ５ｍＭ ＭｇＣｌ２， ０．５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ， ｐＨ７．４）１００μｌを入れ、ＰＤＥ３分割の適当量とＰＤＥ抑制剤を適当量加えてよく混合した。そこに［３Ｈ］−ｃＡＭＰまたは、［３Ｈ］−ｃＧＭＰ（５００ ｎＭ， ２μＣｉ／ｍｌ）を添加して反応を開始させ３０℃恒温槽で約１時間反応後、この試験管をお湯に約４５秒（〜２分）間つけて反応を終わらせた。これを氷槽で約５分間冷却させて、蛇毒（１ｍｇ／ｍｌで１００μｌ）または、５’−ヌクレオチダーゼ（０．１ ｕｎｉｔ／ｔｕｂｅ）を加え、３７℃恒温槽で１０分間反応させた後、再び氷槽で冷却させた。前もって、陰イオン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ ｒｅｓｉｎ， ＡＧ１−Ｘ２， ２００〜４００ ｍｅｓｈ）を０．５Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、０．５当量ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、０．５当量ＨＣｌ、Ｈ２Ｏの順序で洗滌してｐＨを５に合わせておいた後、樹脂体積の３倍に該当するメタノールを加えて均一に混合しながら各反応溶液試験管に１ｍｌずつ加えて強く混合した。これを４℃で１５分間放置しながら時々強く混合後、１０，０００ ｒｐｍで約５分間遠心分離して樹脂が沈澱するようにした。試験管から注意深く上澄み液７００μｌを取って、シンチレーション容器に移して、シンチレーションカクテル１０ｍｌ添加して強く混合したものを一晩放置して安定化した後、β−カウンタを利用して各チューブの放射活性を測定した。
【０１０９】
【表１６】
0003577630.tif 000021
【０１１０】
以上の実験から上記のピラゾロピリミジノン誘導体中には、比較物質に使用したシルテナピルよりずっと高い濃度でホスホジエストラーゼ−３の活性の阻害効果（ＩＣ５０）を示すものがあるので、本発明の有効化合物は、心血管系で副作用を起こす可能性がシルテナピルより少ないことが分かる。
【０１１１】
＜実験例 ５＞ ラットに対する経口投与急性毒性実験
一方、化学式１の化合物の急性毒性を調べるために下記の実験を行った。
【０１１２】
６週齢の特定病源部材（ＳＰＦ）ＳＤ系ラットを使用して急性毒性実験を行った。群当り２匹ずつの動物に実施例 １、 ２、 ３、 ５、 ７、 ８、 ９、 １０、 １３、 １４、 １９、 ２２、 ２３、 ２４、 ２６、 ２８、 ２９、 ３１、 ３３、 ３４、 ３５、 ３６、 ３７、 ３８、 ３９、 ４０、 ４１、 ４４、 ４６、 ４７、 ４８、 ４９、 ５１、 ５２、 ５３、 ５４、 ５６、 ５８、 ６０、 ６２、 ６４、 ６６、 ６８、 ７０ から得た化合物を各々０．５％メチルセルロース溶液に懸濁させ、先が丸い針を利用して１ｇ／ｋｇの用量で１回経口投与した。投与体積は、１０ｍｌ／ｋｇにした。
【０１１３】
試験物質投与後毒性の臨床症状、動物の斃死の有無と体重変化等を観察し、観察期間が終わった動物を痲酔して外科切開術を実行して血液サンプルを取り、血液学的検査と血液生化学的検査を実施した。剖検して肉眼で臓器と組織を観察した。試験結果、試験物質を投与した全ての動物から特記に値する臨床症状は見られず体重変化、斃死した動物も無かった。又、血液検査結果から薬物関連変化は、観察されなかった。以上の結果、実験した全ての化合物は、ラットで１ｇ／ｋｇまで毒性変化を示さず、経口投与最少致死量（ＬＤ５０）は、１ｇ／ｋｇ 以上の安全な物質であると判断された。
【０１１４】
＜実験例 ６＞  緩衝溶液（ｐＨ ２ および ｐＨ ５）での溶解性実験
化学式１の化合物の緩衝溶液での溶解性を測定するために下記の実験を行った。
【０１１５】
薬典の溶解性の定義にしたがって、化学式１の化合物を粉にし溶媒の水に加えて２０±５℃で５分毎に３０秒間強く揺らして３０分間溶かした。濾過した濾液中化学式１の化合物の濃度を高速液体クロマトグラフィー法を使用して測定した。上記で化学式１の化合物を溶かすための溶媒にクエン酸−塩酸（ｃｉｔｒａｔｅ−ＨＣｌ）緩衝溶液及び、クエン酸−水酸化ナトリューム（ｃｉｔｒａｔｅ−ＮａＯＨ）緩衝溶液を使用してｐＨを各々２と５に維持した。
【０１１６】
化学式１の化合物の溶解性試験結果を下記表６に示した。
【０１１７】
【表１７】
0003577630.tif 000022
【０１１８】
上記の表６で見られるように本発明による化合物は、水に対する溶解度がとても高かった。具体的に、比較物質のシルテナピルは、ｐＨ２とｐＨ５で水に対する溶解度が各々 １５８５、４８０μ ｇ／ｍｌであった。一方、本発明による化合物、特に実施例５６、５８、６０、６２及び６８の化合物は、ｐＨ２とｐＨ５で水に対する溶解度が各々３７２２〜５３５６、４９２３〜１４７５８μ ｇ／ｍｌだった。これは、シルテナピルに比べてｐＨ２とｐＨ５で水に対する溶解度が各々最大３．３倍、３０．７倍増加した値である。
【０１１９】
水に対する溶解性、特に酸性条件での溶解性は、経口投与時、化合物の吸収率を決定する重要な要素である。このように本発明の化合物は、水に対する溶解度が高いため、生体内吸収率も高いと予想される。したがって、経口投与時、化合物の投与量を減らせる長所もある。
【０１２０】
＜実験例 ７＞  ラット肝均質液による肝代謝実験
本発明による化合物が肝臓で代謝される程度を調べるために、下記のラットに対して肝代謝実験を実施した。（Ｃ． Ｌ． Ｌｉｔｔｅｒｉｓｔ， Ｅ． Ｇ． Ｍｉｍｎａｕｇｈ， Ｒ． Ｉ． Ｒｅａｇａｎ ａｎｄ Ｔ． Ｇ． Ｇｒａｍ．， Ｄｒｕｇ． Ｍｅｔａｂｏｌ． Ｄｉｓｐｏｓｉｔ．， １９７５， ３， ２５９−２６５）． ＮＡＤＰＨ （ｒｅｄｕｃｅｄ ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ａｄｅｎｉｎｅ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）の存在下で９，０００×ｇ遠心分離したラットの肝を同質化させた後、化合物の消滅を観察した。
【０１２１】
ＳＤラット肝（大韓実験動物、ＳＰＦ）は、４℃で組織均一化装置を利用して、０．１Ｍホスファート緩衝液（ｐＨ ７．０）を肝門脈を通じて潅流させ分離した。２０分間遠心分離（９，０００×ｇ）して上澄み液を取った。化合物の標準溶液は、１０μ ｇ／ｍｌに固定して、上澄み液の１体積と製造される溶液２体積で構成された１ｍｌの混合液を各々のｅｐｐｅｎｄｏｒｆ試験管に入れた。１ｍＭ ＮＡＤＰ （ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ａｄｅｎｉｎｅ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、１０ｍＭグルコース−６−ホスファート、５０ｍＭニコチン酸アミド及び５ｍＭ塩化マグネシュウムを含む混合液を３７℃の恒温槽で培養させて１時間反応させた後、アセトニトリルを加え遠心分離した。上澄み液の水層１００μｌを標剤化して高速液体クロマトグラフィー法で残存する化学式１の化合物量を測定した。
【０１２２】
実験結果は、下記表７に示した。
【０１２３】
【表１８】
0003577630.tif 000023
【０１２４】
上記の結果から本発明による化合物は、肝代謝残存率がとても高かった。具体的に、比較物質のシルテナピルは、肝代謝残存率が約３５％である反面、本発明による化合物は、肝代謝残存率が５０％以上であった。特に、肝代謝残存率が８０％以上、最大９５％に達する化合物もあり、事実上肝でほとんど代謝されないということが分かった。
【０１２５】
肝内化合物の代謝率は、酸性条件下での溶解性と共に、化合物の生体内利用率と生体内効果を決定づけるもう一つの重要な要素である。残存率が低いものは、投与量を増加させる必要があるが、本発明の化合物の生体内利用率と効果は、肝代謝残存率がとても高いために化合物の投与量を減らすことができる長所もある。
【０１２６】
【発明の効果】
以上で詳しく見てきたように、本発明の化学式１で表示されるピラゾロピリミジノン化合物の誘導体は、ホスホジエストラーゼ−５酵素の阻害を基にして既存の勃起不全治療剤のシルテナピルより優秀な勃起不全治療効果を持ており、視覚障害及び、心臓での副作用の指標になるホスホジエストラーゼ−６及び、ホスホジエストラーゼ−３に対する選択性が、シルテナピルよりずっと大きく副作用が軽減され、更には経口投与時の吸収率を決定する重要要素である溶解性と肝代謝が改善された優秀な化合物である。