(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）メタンスルホニルカルニチンを塩基性環境下で処理してラクトン体に変化させ、（２）このラクトン体を２０〜３０℃においてアジドと処理してアジドカルニチン内部塩に変化させ、（３）このアジドカルニチン内部塩をパラジウム炭素触媒の存在下接触水素添加してアミノカルニチン内部塩に変化させることを特徴とする、アミノカルニチン内部塩の製造法。
【請求項２】
工程（１）におけるメタンスルホニルカルニチンがＲ−メタンスルホニルカルニチンであり、Ｒ−アミノカルニチン内部塩を得る、請求項１記載の製造法。
【請求項３】
工程（１）におけるメタンスルホニルカルニチンがＳ−メタンスルホニルカルニチンであり、Ｓ−アミノカルニチン内部塩を得る、請求項１記載の製造法。
【請求項４】
工程（２）におけるアジドがリチウムアジド、ナトリウムアジド、ジフェニルホスホニルアジドまたはトリメチルシリルアジドである、請求項１〜３のいずれかに記載の製造法。
【請求項５】
工程（２）の処理を２〜６時間にわたって行う、請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
【請求項６】
工程（３）の接触水素添加を２〜４水素気圧において８〜１８時間にわたって行う、請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はＲ−およびＳ−アミノカルニチンの製造法に関する。
近年、式（Ｉ）で示されるアミノカルニチン（Ｒ＝Ｈ）およびそのアシル誘導体（たとえばＲ＝アセチル、Ｎ−カプロイルまたはパルミトイル）の薬理学的性質について、多大の関心が寄せられている。
【０００２】
たとえば、Ｄ．Ｌ．ＪｅｎｋｉｎｓおよびＯ．Ｗ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈは、化合物（Ｉ）がラセミ形態において抗ケトン体産生作用および血糖低下作用を有することを報告している。またアメリカ特許第４５２１４３２号（タケダ）には、光学的活性体である（−）−Ｎ−アセチルアミノカルニチン内部塩（［α］Ｄ２５＝−１７．４°，ｃ＝１，Ｈ２Ｏ）の抗ケトン体産生作用がその糖尿病の処置に対する適用の可能性とともに記載されている。さらに、類似の作用が（＋）−アミノカルニチンクロリド塩酸塩（（α）Ｄ２５＝＋６．３°，ｃ＝１，１ＮＡｃＯＨ）について記載されている。従ってアミノカルニチンの両エナンチオマーの製造法を提供することは有意義なことと思われる。
【０００３】
現実に、Ｒ（＋）−アミノカルニチンクロリドは、エメリセラ属またはアスペルギルス属の微生物を培養したときの生産物として、あるいは前記アメリカ特許第４５２１４３２号（タケダ）に記載されている複雑な化学的方法による製造物として得られるＲ（−）−Ｎ−アセチルアミノカルニチンを酸加水分解することによって収得することができる。
【０００４】
Ｌ−またはＤ−アルパラギンから出発してＲ（＋）−またはＳ（−）−アミノカルニチンクロリドを合成する方法は、シナガワによって報告されている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，，３０，１４５８（１９８７））。しかしながら、この合成法は複雑であって、７工程を必要とし、しかもジアゾメタンのような危険な試薬を使用しなければならない。したがって、この方法は工業的生産に適しないものであり、（＋）−アミノカルニチンと（−）−アミノカルニチンの絶対的配位をそれぞれＲ−アミノカルニチンとＳ−アミノカルニチンに与えた点においてのみ価値のあるものと言わざるを得ない。
【０００５】
Ｒ−アミノカルニチンクロリドとＳ−アミノカルニチンクロリドはまた、シグマタウのイタリー特許第１２０５７５８号（ヨーロッパ特許第２８７５２３号に対応）に記載されているように、（±）−Ｎ−アセチルアミノカルニチンのラセミ混合物の分割によっても得ることができる。しかしながら、この場合の出発物質である（±）−Ｎ−アセチルアミノカルニチンは、Ｄ．Ｊｅｎｋｉｎｓによって報告された方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６０，１４７４８（１９８５））によって合成できるが、そのためにはウラシル誘導体から始まって５工程を必要とする複雑な方法を採用せざるをえない。
【０００６】
また、Ｒ（＋）−およびＳ（−）−アミノカルニチンクロリドは、Ｎ−［Ｓ（−）  α−メチルベンジル］Ｒ（＋）アミノカルニチンベンジルエステルクロリドおよびＮ−［Ｓ（−）  α−メチルベンジル］Ｓ（−）−アミノカルニチンベンジルエステルクロリドまたはＮ−［Ｒ（＋）  α−メチルベンジル］Ｒ（＋）アミノカルニチンベンジルエステルクロリドおよびＮ−［Ｒ（＋）  α−メチルベンジル］Ｓ（−）−アミノカルニチンベンジルエステルクロリドからなるジアステレオアイソマー混合物をシリカゲルクロマトグラフィーまたは分別結晶により分割し、その後にシグマタウのイタリア特許第１２３１７５１号に記載された方法にしたがって、単離されたジアステレオアイソマーを脱ベンジル化することによって製造することができる。しかしながら、シリカゲルクロマトグラフィーなどを含むことから明らかなように、この方法もまた複雑であり、特にこれを工業的生産に適用することは極めて困難である。
【０００７】
公知の方法における上記した欠点は、本発明方法によるアミノカルニチン内部塩の製造によって克服される。すなわち、本発明方法は、以下の工程からなるものである：
（１）メタンスルホニルカルニチンを塩基性環境下で処理してラクトン体に変化せしめる工程。この工程は、たとえばメタンスルホニルカルニチンをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドのような非プロトン性極性溶媒中において、等モル量のＮａＨＣＯ３で１５〜５０℃において３〜１２時間処理すればよい。
【０００８】
（２）上記のラクトン体を２０〜３０℃においてアジドと処理してアジドカルニチン内部塩に変化させる工程。この工程は、たとえばラクトン体をリチウムアジド、ナトリウムアジド、ジフェニルホスホリルアジドまたはトリメチルシリルアジドのようなアジドの等モル量と２０〜３０℃において２〜６時間にわたり処理すればよい。
【０００９】
（３）上記のアジドカルニチン内部塩をパラジウム炭素触媒の存在下接触水素添加してアミノカルニチン内部塩に変化させる工程。この工程は、たとえばアジドカルニチンを１０％パラジウム−炭素の存在下、２〜４水素気圧のもとで８〜１８時間接触水素添加すればよい。
【００１０】
Ｒ（−）メタンスルホニルカルニチン１からＲ（−）アミノカルニチン内部塩４の製造を示すつぎの反応図において、本発明方法は説明の便宜上３つの操作工程から成るものとして記載されているが、工業的に実施する場合には連続的に一つの操作工程として行うことが出来る。すなわち、工業的方法として実施する場合には、ラクトン体２やアジド誘導体３を単離することは必要ではない。
【００１１】
つぎの反応図において、Ｘ−は反応媒体中化合物１に対して溶解性を付与しやすいどのようなアニオンであってもよい。たとえばＸ−はメタンスルホネートである。
【化１】
0003550423.tif 000002
【００１２】
【実施例】
Ｒ（−）−アミノカルニチン内部塩の製造
重炭酸ナトリウム（０．５ｇ；５．９６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）中のメタンスルホニルＲ（−）−カルニチンメタンスルホネート（２ｇ；５．９６ｍｍｏｌ）に加え、この溶液を撹拌しながら室温に６時間保持した（ＨＰＬＣおよびＮＭＲで監視してラクトン体の形成が完成するまで）。反応混合物に、ナトリウムアジド（０．３８７ｇ；５．９６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を撹拌しながら室温に２時間保持した。
【００１３】
沈澱とＥｔ２Ｏによる処理を繰り返し行った後、Ｒ（−）−アジドカルニチン内部塩を含む粗生成物を得た。
Ｒ（−）−アジドカルニチン内部塩
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ４．４８−４．３８（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＮ３），３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２Ｎ＋Ｍｅ３），３．２（ｓ，９Ｈ，−Ｎ＋Ｍｅ３）、２．６８−２．５０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２ＣＯＯ−）
ＩＲ（Ｐｕｒｅ）：ν（ｃｍ−１）２１２１（−Ｃ−Ｎ３），１５９５（−Ｃ＝Ｏ）
ＨＰＬＣ
カラム＝ヌクレオシル５−ＳＡ、内径＝４ｍｍ；長さ＝２００ｍｍ
溶出液ＣＨ３ＣＮ／ＫＨ２ＰＯ４  ５０ｍＭ（６５／３５）ｐＨ３．５（Ｈ３ＰＯ４による）
流速＝０．７５ｍＬ／ｍｉｎ
保持時間１３．０２ｍｉｎ
検出器＝ＲＩ  Ｗａｔｅｒｓ  ４１０
【００１４】
このようにして得られた粗生成物を、メタノール（２０ｍｌ）中３水素気圧の下１０％パラジウム−炭素（０．０９８ｇ）の存在下に接触水素添加した。
一夜後、反応混合物をセライト上でろ過し、濃縮ろ液をＩＲＣ−５０樹脂（２０ｇ）を通して浸出させ、中性および酸性不純物を完全に溶出させた。なお、上記のＩＲＣ−５０樹脂は、予め２％水性ＮＨ３で洗浄し、２ＮＨＣｌで活性化させ、中性になるまで水で溶出させたものを使用した。
【００１５】
２％水性ＮＨ３による溶出を行い、溶出液を減圧下に蒸発させ、Ｒ（−）−アミノカルニチン内部塩（０．５３ｇ）を得た。収率５５％。
配位の固定は、キラルパック−ＷＭカラムを使用するＨＰＬＣによって行い、既知キラリテイーの標準サンプルと比較した。
【００１６】
同じ分析条件下、２つのエナンチオマーは充分に区別することが出来た。
Ｒ（−）アミノカルニチン内部塩
［α］Ｄ２０＝＋１８．１°（ｃ＝０．４、Ｈ２Ｏ）
ＤＳＣ＝１４０〜２１０℃の温度範囲で分解
元素分析値（Ｃ７Ｈ１６Ｎ２Ｏ２（Ｋ．Ｆ．＝６％Ｈ２Ｏ）として）
【００１７】
【表１】
0003550423.tif 000003
【００１８】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ３．７２−３．６２（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＮＨ２），３．４８−３．３８（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２Ｈ＋Ｍｅ３），３．２２（ｓ，９Ｈ，−Ｎ＋Ｍｅ３）、２．５０−２．３６（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２ＣＯＯ−）
ＨＰＬＣ
カラム＝キラルパック−ＷＭ、内径＝４．６ｍｍ；長さ＝２５０ｍｍ、温度５０℃
溶出液＝ＣｕＳＯ４  １ｍＭ＋ＮａＣｌＯ４  ２ｍＭ  ｉｎ  Ｗａｔｅｒ  ｐＨ３  （ＨＣｌＯ４による）
流速＝１ｍｌ／ｍｉｎ
保持時間２４．３２ｍｉｎ
Ｒ（−）−アミノカルニチン内部塩、標準＝２４．１７ｍｉｎ；
Ｓ（＋）−アミノカルニチン内部塩、標準＝１９．０９ｍｉｎ
検出器＝ＵＶ  Ｗａｔｅｒｓ  ９９６    λ＝２３０ｎｍ
【００１９】
公知文献（ヨーロッパ特許第８０６９５号および第１２７０９８号（タケダ））にＲ（＋）−アミノカルニチンクロリド塩酸塩が開示されているので、分析と比較のため、上記の塩をＩＲＣ−５０樹脂から溶出する際、ＮＨ３溶液よりもむしろ１ＮＨＣｌ溶液を使用してこれを得た。
【００２０】
酸性過剰分をＬＡ２のような弱塩基性樹脂（ヘキサン溶液）で処理して除去し、水層をヘキサンで洗い、減圧下に蒸発させてＲ（＋）−アミノカルニチンクロリド塩酸塩（０．７ｇ）を得る。収率５０％。
【００２１】
この化合物の物性データは公知文献に記載のそれと一致した。
イタリー特許第１２３１７５１号に開示された方法で評価したところ、エナンチオマー性過剰分は１００％であった。