(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素カリウム、リン酸二水素カリウムの単独またはこれらの二種以上の混合物が、吸水性かつ乾燥性を有する基剤に配合されていることを特徴とするサイクリックＡＭＰ誘導体含有軟膏製剤。
【請求項２】
リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素カリウム、リン酸二水素カリウムの単独またはこれらの二種以上の混合物を粉末として、吸水性かつ乾燥性を有する基剤に配合したことを特徴とするサイクリックＡＭＰ誘導体含有軟膏製剤。
【請求項３】
リン酸二水素ナトリウムまたはリン酸二水素カリウムが、吸水性かつ乾燥性を有する基剤に配合されていることを特徴とするサイクリックＡＭＰ誘導体含有軟膏製剤。
【請求項４】
リン酸二水素ナトリウムまたはリン酸二水素カリウムを粉末として、吸水性かつ乾燥性を有する基剤に配合したことを特徴とするサイクリックＡＭＰ誘導体含有軟膏製剤。
【請求項５】
吸水性かつ乾燥性を有する基剤が、ポリエチレングリコール類である請求項１〜４のいずれか１項に記載のサイクリックＡＭＰ誘導体含有軟膏製剤。
【請求項６】
吸水性かつ乾燥性を有する基剤が、異なる分子量のポリエチレングリコールの組み合わせからなる基剤である請求項１〜４のいずれか１項に記載のサイクリックＡＭＰ誘導体含有軟膏製剤。
【請求項７】
異なる分子量のポリエチレングリコールの組み合わせからなる基剤が、ポリエチレングリコール４００を含むものである請求項６に記載のサイクリックＡＭＰ誘導体含有軟膏製剤。
【請求項８】
異なる分子量のポリエチレングリコールの組み合わせからなる基剤が、ポリエチレングリコール４０００を含むものである請求項６に記載のサイクリックＡＭＰ誘導体含有軟膏製剤。
【請求項９】
異なる分子量のポリエチレングリコールの組み合わせからなる基剤が、ポリエチレングリコール４００およびポリエチレングリコール４０００を含むものである請求項６に記載のサイクリックＡＭＰ誘導体含有軟膏製剤。
【請求項１０】
サイクリックＡＭＰ誘導体が、ナトリウム  Ｎ６，２’−Ｏ−ジブチリルアデノシン−３’，５’−サイクリックホスフェートである請求項１〜９のいずれか１項に記載のサイクリックＡＭＰ誘導体含有軟膏製剤。
【請求項１１】
さらに乾燥水酸化アルミニウムゲルを含有するものである請求項１〜１０のいずれか１項に記載のサイクリックＡＭＰ誘導体含有軟膏製剤。
【請求項１２】
ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール４０００、リン酸二水素ナトリウムおよび乾燥水酸化アルミニウムゲルを含有するナトリウム  Ｎ６，２’−Ｏ−ジブチリルアデノシン−３’，５’−サイクリックホスフェート含有軟膏製剤。
【請求項１３】
ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール４０００、リン酸二水素カリウムおよび乾燥水酸化アルミニウムゲルを含有するナトリウム  Ｎ６，２’−Ｏ−ジブチリルアデノシン−３’，５’−サイクリックホスフェート含有軟膏製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、サイクリックＡＭＰ誘導体を含有する軟膏製剤に関し、更に詳しくは有効成分であるサイクリックＡＭＰ誘導体の安定性を改良した軟膏製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より各種皮膚潰瘍の治療剤としては、抗生物質や抗菌剤、酵素等を含有した軟膏、皮膚清拭液または吸水性の高分子等の粉末、創傷被覆剤等が使用されている。特に皮膚潰瘍の様な滲出液が多い湿潤面には吸水性および乾燥性を有する軟膏が多用されている。吸水性および乾燥性を有するとは、吸湿性が大きく皮膚面の水性分泌物を吸収して除く力が強い性質を持つことを言う。
【０００３】
一方、サイクリックＡＭＰ誘導体は、各種皮膚潰瘍の治療剤として有用であることが知られている（特開昭６３−１０７９３５号公報）。これらサイクリックＡＭＰ誘導体を各種皮膚潰瘍治療に用いる際に最も有効な基剤は、先に述べたように吸水性かつ乾燥性を有する基剤であると考えられる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これら吸水性かつ乾燥性を有する基剤は、基剤中に水分を含有しているため、サイクリックＡＭＰ誘導体のように加水分解を起こしやすい薬物ではその安定性が問題となり、長期の使用が困難となる。そこでこれら吸水性かつ乾燥性を有する基剤中でサイクリックＡＭＰ誘導体の安定性を維持できる軟膏製剤の開発が望まれていた。これら軟膏製剤の安定化の方法として、糖類および／または無機高分子を配合する方法（特開平２−１４０９号公報）があるが、その方法を用いてもまだ充分とは言い難く、さらなる安定化方法が望まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らはこれらの状況に鑑み、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、水に溶解した時のｐＨが３〜７となる塩又は２種以上の塩の混合物を粉末として配合すればサイクリックＡＭＰ誘導体が安定化され、ひいては有効性が変わらず長期に渡り使用可能な軟膏ができることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち本発明は、吸水性かつ乾燥性を有する基剤に、水に溶解した時のｐＨが３〜７となるような塩又は２種以上の塩の混合物が配合されていることを特徴とするサイクリックＡＭＰ誘導体含有軟膏製剤を提供するものである。
【０００６】
サイクリックＡＭＰ誘導体の水溶液中での安定性は、例えばナトリウム  Ｎ６，２’−Ｏ−ジブチリルアデノシン−３’，５’−サイクリックホスフェートの場合ｐＨ６付近で最も安定である。軟膏剤の主薬の安定化に緩衝剤を加えて加水分解を抑える方法は一般に知られている。例えば、インターフェロンに３価以上の糖アルコールとｐＨを３〜６に調整する有機酸緩衝剤を配合する方法（特開昭５９−１９６８２３号公報）、酪酸ヒドロコルチゾンのＯ／Ｗ型乳剤性軟膏に緩衝液を加えてｐＨ４付近にすると最も安定となるとの報告（川野泰明ら、薬剤学，４１（２）７１−８１（１９８１））、メシル酸ガベキサートのマクロゴール軟膏でクエン酸又はリン酸ナトリウム緩衝液を加えてｐＨ４〜５にすると最も安定となるとの報告（柴田克郎ら、病院薬学１５  （４）  ２４８−２５４（１９８９））、ロナパレンの軟膏にクエン酸溶液を加えｐＨを４〜５に下げる事により安定化するとの報告（Ｐｏｗｅｌｌ  Ｍ．  Ｆ．  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  ４４  （１／３）  ２２５−２３４（１９８８））などがある。
【０００７】
しかし，サイクリックＡＭＰ誘導体の分解は主に加水分解であるのでｐＨ調節剤を水溶液として加えると軟膏中の水分が増加しかえって分解が促進される恐れがある。そこで、水に溶解した時のｐＨが３〜７となるような塩又は２種以上の塩の混合物を粉末として配合すれば、上記塩類が軟膏基剤もしくは基剤中の微量の水に溶解することによりサイクリックＡＭＰ誘導体が安定となる範囲にｐＨを調節することが可能と考えられる。また、本方法は他の安定化機構の異なる方法、例えば先に挙げた糖類、無機高分子を配合する方法、さらに乾燥剤、抗酸化剤を配合する方法などと併用すれば相加的または相乗的に安定化が図れると考えられる。つまり本発明の塩の中でリン酸塩の様に、ｐＨ調節と他の安定化機構を併せ持つと考えられる塩を用いればより効果的と考えられる。
【０００８】
本発明における有効成分であるサイクリックＡＭＰ（以下、ｃＡＭＰと略す）誘導体としては、例えば、Ｎ６−モノアシルアデノシン−３’，５’−環状リン酸、２’−Ｏ−モノアシルアデノシン−３’，５’−環状リン酸、Ｎ６，２’−Ｏ−ジアシルアデノシン−３’，５’−環状リン酸又はこれらの８−メルカプ卜、８−低級アルキルチオ、８−ベンジルチオ、８−アミノ、８−ヒドロキシ、８−クロロもしくは８−ブロモ置換体、８−ベンジルチオアデノシン−３’，５’−環状リン酸もしくはそのＮ６−低級アルキル置換体、又は８−メルカプトアデノシン−３’，５’−環状リン酸等が挙げられる。これらのうち、ナトリウム  Ｎ６，２’−Ｏ−ジブチリルアデノシン−３’，５’−サイクリックホスフェート（以下、ＤＢｃＡＭＰと略す）、ナトリウム  ２’−Ｏ−ブチリルアデノシン−３’，５’−サイクリックホスフェート、ナトリウム  Ｎ６−ブチリルアデノシン−３’，５’−サイクリックホスフェート、ナトリウムアデノシン−３’，５’−サイクリックホスフェート、８−ベンジルチオ−Ｎ６−ブチリルアデノシン−３’，５’−サイクリックホスフェート、８−ベンジルチオアデノシン−３’，５’−サイクリックホスフェートが好ましい。また、これらの化合物は単独でも、二種以上を混合して使用することもできる。さらに好ましくはＤＢｃＡＭＰを使用することができる。
【０００９】
本発明において使用される吸水性かつ乾燥性を有する軟膏基剤（以下、単に軟膏基剤という）としては、各種分子量を有するポリエチレングリコール類；グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール等の多価アルコール類またはこれらとステアリルアルコール、セチルアルコール等の高級アルコールとの混合物等に代表される基剤が挙げられる。これら吸水性かつ乾燥性を有する軟膏基剤は単独で又は二種以上を混合して用いられ、その混合の比率はなんら限定されるものではないが、特に一種または異なる分子量のポリエチレングリコール（以下、ＰＥＧと略す）の組み合わせからなる基剤、例えばＰＥＧ４００とＰＥＧ４０００の混合物などが好ましい。
【００１０】
本発明における軟膏製剤の安定化のために使用される水に溶解した時のｐＨが３〜７となる塩又は２種以上の塩の混合物（以下、安定化のために使用される塩という）としては、リン酸、ホウ酸、硝酸等の無機の酸およびクエン酸、炭酸、酢酸、酪酸、乳酸、フタル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、グルコン酸、シュウ酸等の有機酸のナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩およびカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グルカミン、トリエタノールアミン等の含窒素有機塩基等が挙げられる。これらの安定化のために使用される塩は、水に溶解した時のｐＨが３〜７となる様に単独または二種以上を混合して用いる。さらに、軟膏基剤の酸化はｃＡＭＰ誘導体の安定化に悪影響すると考えられるので、これらの塩の中で軟膏基剤の酸化分解を抑える効果のあるもの、例えばリン酸塩などがより好ましい。
【００１１】
これらの安定化のために使用される塩は軟膏基剤中にそのまままたは適宜粉砕して粉末として分散させれば良く、その比率はなんら限定されるものではないが、基剤に対し０．１〜２０重量％（以下、単に％で示す）程度、さらに軟膏のざらつきをおさえ使用感を良くし分散の均一化を計るため、０．５〜１０％使用するのが好ましい。さらに好ましくは１％使用することができる。
【００１２】
本発明の軟膏製剤を製するには、通常の軟膏の製造法に従えば良い。例えば、軟膏基剤を６０〜７０℃程度で加温溶解させ冷却して軟膏状にしたものに、ｃＡＭＰ誘導体および安定化のために使用される塩又は塩の混合物を加え充分混合または練合して分散または溶解させた後、冷却して軟膏製剤とする。この際、他の安定化剤（例えば、デキストリン、デキストラン、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸マグネシウム、シリカゲル等の乾燥剤、スレオニン等の抗酸化剤など）、各種界面活性剤、可溶化剤、保湿剤、防腐剤、着色剤等の各種軟膏製剤用添加剤を加えることもできる。混合または練合は、常法、例えば撹拌機スリーワンモーター（ＨＥＩＤＯＮ社製）、ホモミキサー等により行なわれる。
【００１３】
【発明の効果】
本発明によれば、従来の吸水性および乾燥性を有する基剤中にｃＡＭＰ誘導体を溶解または分散させた軟膏剤に比べて、安定性が改良され、ひいては有効性が変らず長期に渡り使用可能な軟膏剤が得られる。
【００１４】
【実施例】
次に、本発明を比較例、実施例および試験例により説明するが、本発明はこれらによってなんら限定されるものではない。
【００１５】
比較例１
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予めＰＥＧ４００およびＰＥＧ４０００を７０：３０（ｇ）の割合で１０００  ｍｌビーカーに取り、マントルヒータ中で約６５℃で溶解し冷却してＰＥＧ  軟膏基剤を製した。これの９７ｇを２００  ｍｌビーカーに取り、マントルヒータ中で約５０℃で溶解した。ＤＢｃＡＭＰ  ３ｇを温めた乳鉢に入れ融解した軟膏基剤を少量ずつ加えて温めながら混和し、その後撹拌しながら自然冷却して軟膏１００ｇを製した。
【００１６】
比較例２
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ガラス容器にＰＥＧ４００  ２３３．９６ｇおよびＰＥＧ４０００  １１２ｇを取り、卓上クイックホモミキサーＬＲ−２（ミズホ工業製）で７０〜８０℃で溶解し約５０℃に冷却した。これに予め１００  ｍｌビーカー中でＤＢｃＡＭＰ  １４．０４ｇをＰＥＧ４００  ３５ｇに分散したものを加え、ＰＥＧ４００  １５ｇでビーカーを共洗いし、約５０℃で１０分間混合した後、混合しながら徐々に冷却して軟膏４００ｇを製した。
【００１７】
実施例１
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予め、リン酸二水素カリウムおよびリン酸一水素ナトリウムを分析用小型粉砕機Ａ−１０（ＩＫＡ  社製）により粉砕した後、１５０メッシュの篩で篩過し、水に溶解した時ｐＨ５になる割合（リン酸二水素カリウム：リン酸一水素ナトリウム＝９７：３  （ｇ））で混合し、リン酸塩混合物とした。比較例１の軟膏基剤９６ｇを２００  ｍｌビーカーに取り、マントルヒータ中で約５０℃で溶解した。リン酸塩混合物１ｇおよびＤＢｃＡＭＰ３ｇを温めた乳鉢に入れ充分混和した後、融解した軟膏基剤を少量ずつ加えて温めながら混和し、その後撹拌しながら自然冷却して軟膏１００ｇを製した。
【００１８】
実施例２
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実施例１のリン酸塩混合物を、水に溶解した時ｐＨ６になる割合（リン酸二水素カリウム：リン酸一水素ナトリウム＝８２：１８（ｇ））にして実施例１と同様の操作で軟膏１００ｇを製した。
【００１９】
実施例３
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実施例１のリン酸塩混合物を、水に溶解した時ｐＨ７になる割合（リン酸二水素カリウム：リン酸一水素ナトリウム＝６４：３６（ｇ））にして実施例１と同様の操作で軟膏１００ｇを製した。
【００２０】
実施例４
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水に溶解した時ｐＨ７になる割合（リン酸二水素ナトリウム：リン酸一ナトリウム＝１：３（ｇ））で混合したリン酸塩混合物３ｇを用い、実施例１と同様な操作で軟膏１００ｇを製した。
【００２１】
実施例５
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実施例１のリン酸塩混合物を、水に溶解した時ｐＨ６になる割合（リン酸二水素カリウム：リン酸一水素カリウム＝７９：２１（ｇ））にして実施例１と同様の操作で軟膏１００ｇを製した。
【００２２】
実施例６
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実施例１のリン酸塩混合物を、水に溶解した時ｐＨ５になる割合（リン酸二水素ナトリウム：リン酸一水素カリウム＝９６：４（ｇ））にして実施例１と同様の操作で軟膏１００ｇを製した。
【００２３】
実施例７
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リン酸二水素ナトリウムを１ｇ用い、実施例１と同様な操作で軟膏１００ｇを製した。
【００２４】
実施例８
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リン酸二水素カリウム１ｇを用い、実施例１と同様な操作で軟膏１００ｇを製した。
【００２５】
実施例９
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クエン酸二カリウムを３ｇ用い、実施例１と同様な操作で軟膏１００ｇを製した。
【００２６】
実施例１０
ガラス容器にＰＥＧ４００  ２１９．９６ｇおよびＰＥＧ４０００  １１２ｇを取り、卓上クイックホモミキサーＬＲ−２（ミズホ工業製）で７０〜８０℃で溶解し約５０℃に冷却した。これに予め１００  ｍｌビーカー中でＤＢｃＡＭＰ  １４．０４ｇおよび実施例１と同様に粉砕篩下したリン酸二水素カリウム４ｇをＰＥＧ４００  ３５ｇに分散したものを加え、ＰＥＧ４００  １５ｇでビーカーを共洗いした後約５０℃で１０分間混合した後、混合しながら徐々に冷却して軟膏４００ｇを製した。
【００２７】
実施例１１
ガラス容器にＰＥＧ４００  ２１５．９６ｇおよびＰＥＧ４０００  １１２ｇを取り、実施例１０と同様に溶解し冷却した。これに予め１００  ｍｌビーカー中でＤＢｃＡＭＰ１４．０４ｇおよび実施例１と同様に各々粉砕篩下したリン酸二水素カリウム４ｇおよび水酸化アルミニウムゲル４ｇをＰＥＧ４００  ３５ｇに分散したものを加え実施例１０と同様に軟膏を製した。
【００２８】
実施例１２
ガラス容器にＰＥＧ４００  ２１１．９６ｇおよびＰＥＧ４０００  １１２ｇを取り、実施例１０と同様に溶解し冷却した。これに予め１００  ｍｌビーカー中でＤＢｃＡＭＰ１４．０４ｇ、シリカゲル４ｇ（関東化学２００〜３００メッシュ）および実施例１と同様に各々粉砕篩下したリン酸二水素カリウム４ｇおよび水酸化アルミニウムゲル４ｇをＰＥＧ４００  ３５ｇに分散したものを加え実施例１０と同様に軟膏を製した。
【００２９】
実施例１３
ガラス容器にポリエチレングリコール４００  ６３７．８８ｇおよびポリエチレングリコール４０００  ３３６ｇを取り、Ｔ．Ｋ．アジホモミクサーＨＶ−Ｍ型（特殊機化工業製）で７０〜８０℃で溶解し約５０℃に冷却した。これに予め２５０  ｍｌビーカー中でＤＢｃＡＭＰ  ４２．１２ｇおよび実施例１と同様に各々粉砕篩下したリン酸二水素ナトリウム１２ｇおよび水酸化アルミニウムゲル１２ｇをポリエチレングリコール４００  １２０ｇに分散したものを加え、ポリエチレングリコール４００  ４０ｇでビーカーを共洗いした後約５０℃で１０分間混合した後、混合しながら徐々に冷却して軟膏１．２ｋｇを製した。
【００３０】
実施例１４
ガラス容器にポリエチレングリコール４００  ７４４．７３５ｇおよびポリエチレングリコール４０００  ４２０ｇを取り、Ｔ．Ｋ．アジホモミクサー  ＨＶ−Ｍ型（特殊機化工業製）で７０〜８０℃で溶解し約５０℃に冷却した。これに予め５００ｍｌビーカー中でＤＢｃＡＭＰ５．２６５ｇおよび実施例１と同様に各々粉砕篩下したリン酸二水素ナトリウム１５ｇおよび水酸化アルミニウムゲル１５ｇをポリエチレングリコール４００  ２５０ｇに分散したものを加え、ポリエチレングリコール４００  ５０ｇでビーカーを共洗いした後約５０℃で１０分間混合した後混合しながら徐々に冷却して軟膏１．５Ｋｇを製した。
【００３１】
実施例１５
ガラス容器にポリエチレングリコール４００  ５９２．０５ｇおよびポリエチレングリコール４０００  ４２０ｇを取り、Ｔ．Ｋ．アジホモミクサーＨＶ−Ｍ型（特殊機化工業製）で７０〜８０℃で溶解し約５０℃に冷却した。これに予め５００ｍｌビーカー中でＤＢｃＡＭＰ１５７．９５ｇおよび実施例１と同様に各々粉砕篩下したリン酸二水素ナトリウム１５ｇおよび水酸化アルミニウムゲル１５ｇをポリエチレングリコール４００  ２５０ｇに分散したものを加え、ポリエチレングリコール４００  ５０ｇでビーカーを共洗いした後約５０℃で１０分間混合した後、混合しながら徐々に冷却して軟膏１．５Ｋｇを製した。
【００３２】
試験例１
比較例１で得られた軟膏および実施例１〜９で得られた軟膏をガラスビンに充填し、４０℃の空気恒温槽中で保存試験を実施した。４週間後および８週間後のＤＢｃＡＭＰの含量を高速液体クロマトグラフィー法で測定した。結果を表１に示す。
【００３３】
【表１】
0003577091.tif 000013
この結果、本発明の軟膏はいずれも従来の軟膏に比べて安定性が良好であった。
【００３４】
試験例２
比較例２で得られた軟膏および実施例１０〜１３で得られた軟膏をガラスビンに充填し、４０℃の空気恒温槽中で保存試験を実施した。４週間後および８週間後のＤＢｃＡＭＰの含量を高速液体クロマトグラフィー法で測定した。結果を表２に示す。
【００３５】
【表２】
0003577091.tif 000014
この結果、本発明の軟膏はいずれも従来の軟膏に比べて安定性が良好であった。