(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化１】
0003581103.tif 000407
、または該化合物の医薬的に許容できる塩：
R1は（R）−1−ヒドロキシ−エチルであり；R２は水素であり；
R3は次式の基であり：
【化２】
0003581103.tif 000408
R9はピリミジルまたはトリアジニルであり；該ピリミジルまたはトリアジニルは、最高2個のヒドロキシ、（C1−C4）アルキル、（C3−C7）シクロアルキル、（C1−C4）アルコキシ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキレニル、フェニル、（C1−C4）アルキルで置換されていてもよいピペラジニル、または最高2個の（C1−C4）アルキルで置換されていてもよいイミダゾリルで置換されていてもよい。
【請求項２】
R9が、最高2個の（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキルまたは（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキルで置換されていてもよいピリミド−2−イルである、請求項１に記載の化合物、または該化合物の医薬的に許容できる塩。
【請求項３】
R9が、4，6−ジメチルピリミド−2−イル；4−メトキシメチル−6−メチルピリミド−2−イル；または4−ヒドロキシメチル−6−メチルピリミド−2−イルである、請求項２に記載の化合物、または該化合物の医薬的に許容できる塩。
【請求項４】
R9が、最高2個の（C1−C4）アルキルピペラジン−1−イルまたはイミダゾリルで置換されていてもよいピリミド−4−イルであり；該イミダゾリルが最高2個の（C1−C4）アルキルで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、または該化合物の医薬的に許容できる塩。
【請求項５】
R9が、2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−ピリミド−4−イル；2−（4−エチルピペラジン−1−イル）−ピリミド−4−イル；2−（4−メチルイミダゾール−1−イル）−ピリミド−4−イル；2−（2−メチルイミダゾール−1−イル）−ピリミド−4−イル；2−（2，4−ジメチルイミダゾール−1−イル）−ピリミド−4−イル；または2−（4−イソプロピルピペラジン−1−イル）−ピリミド−4−イルである、請求項４に記載の化合物、または該化合物の医薬的に許容できる塩。
【請求項６】
R9が、最高2個のヒドロキシ、（C1−C4）アルキル、（C3−C7）シクロアルキル、（C1−C4）アルコキシ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキレニル、フェニル、（C1−C4）アルキルで置換されていてもよいピペラジニル、または最高2個の（C1−C4）アルキルで置換されていてもよいイミダゾリルで置換されていてもよいトリアジニルである、請求項１に記載の化合物、または該化合物の医薬的に許容できる塩。
【請求項７】
R9が、最高2個の（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルキルピペラジン−1−イルまたはフェニルで置換されていてもよい［1，3，5］−トリアジン−2−イルである、請求項６に記載の化合物、または該化合物の医薬的に許容できる塩。
【請求項８】
R9が、4−メチル−6−（4−メチルピペラジン−1−イル）−［1，3，5］−トリアジン−2−イル；4−メトキシ−6−メチル−［1，3，5］−トリアジン−2−イル；4，6−ジメトキシ−［1，3，5］−トリアジン−2−イル；4−エトキシ−6−メチル−［1，3，5］−トリアジン−2−イル；4−イソプロポキシ−6−メチル−［1，3，5］−トリアジン−2−イル；4−フェニル−［1，3，5］−トリアジン−2−イル；4−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−［1，3，5］−トリアジン−2−イル；4−イソプロポキシ−6−メトキシ−［1，3，5］−トリアジン−2−イル；4−イソプロピル−［1，3，5］−トリアジン−2−イル；4−エチル−6−メトキシ−［1，3，5］−トリアジン−2−イル；4−シクロプロピル−［1，3，5］−トリアジン−2−イル；4，6−ジメチル−［1，3，5］−トリアジン−2−イル；または4−メチル−6−フェニル−［1，3，5］−トリアジン−2−イルである、請求項７に記載の化合物、または該化合物の医薬的に許容できる塩。
【請求項９】
式Ｉの化合物、
【化３】
0003581103.tif 000409
、または該化合物の医薬的に許容できる塩：
R1は（R）−1−ヒドロキシ−エチルであり；R２は水素であり；
R3は次式の基であり：
【化４】
0003581103.tif 000410
R9はピリミジルまたはトリアジニルであり；該ピリミジルまたはトリアジニルは、最高2個のヒドロキシ、（C1−C4）アルキル、（C3−C7）シクロアルキル、（C1−C4）アルコキシ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、トリアゾリル、アセチル、モルホリニル、（C1−C4）アルキルピペラジニル、フェニルまたはイミダゾリル（最高2個の（C1−C4）アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい。
【請求項１０】
R9が、最高2個の（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキルまたはトリアゾリルで置換されていてもよいピリミド−2−イルである、請求項９に記載の化合物、または該化合物の医薬的に許容できる塩。
【請求項１１】
R9が、4，6−ジメチル−ピリミド−2−イル；4−ヒドロキシメチル−6−メチルピリミド−2−イル；または4−［1，2，4］−トリアゾール−1−イル−ピリミド−2−イルである、請求項１０に記載の化合物、または該化合物の医薬的に許容できる塩。
【請求項１２】
R9が、最高2個の（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、アセチル、モルホリニル、（C1−C4）アルキルピペラジニル、トリアゾリルまたはイミダゾリル（最高2個の（C1−C4）アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよいピリミド−4−イルである、請求項９に記載の化合物、または該化合物の医薬的に許容できる塩。
【請求項１３】
R9が、2，6−ジメチル−ピリミド−4−イル；2−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリミド−4−イル；2−アセチル−ピリミド−4−イル；2−モルホリン−4−イル−ピリミド−4−イル；2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−ピリミド−4−イル；2−［1，2，4］トリアゾール−1−イル−ピリミド−4−イル；2−（1S−ヒドロキシエチル）−ピリミド−4−イル；2−（1R−ヒドロキシエチル）−ピリミド−4−イル；2−（4−エチルピペラジン−1−イル）−ピリミド−4−イル；2−（4−メチルイミダゾール−1−イル）−ピリミド−4−イル；または2−（2，4−ジメチルイミダゾール−1−イル）−ピリミド−4−イルである、請求項１２に記載の化合物、または該化合物の医薬的に許容できる塩。
【請求項１４】
R9が、最高2個のヒドロキシ、（C1−C4）アルキル、（C3−C7）シクロアルキル、（C1−C4）アルコキシ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、トリアゾリル、アセチル、モルホリニル、（C1−C4）アルキルピペラジニル、フェニル、または最高2個の（C1−C4）アルキルで置換されていてもよいイミダゾリルで置換されていてもよいトリアジニルである、請求項９に記載の化合物、または該化合物の医薬的に許容できる塩。
【請求項１５】
R9が、最高2個のヒドロキシ、（C1−C4）アルキル、（C3−C7）シクロアルキル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、モルホリニルまたはフェニルで置換されていてもよい［1，3，5］−トリアジン−2−イルである、請求項１４に記載の化合物、または該化合物の医薬的に許容できる塩。
【請求項１６】
R9が、4−モルホリン−4−イル−［1，3，5］−トリアジン−2−イル；4−メトキシ−6−メチル−［1，3，5］−トリアジン−2−イル；4，6−ジメトキシ−［1，3，5］−トリアジン−2−イル；4−フェニル−［1，3，5］−トリアジン−2−イル；4−シクロプロピル−［1，3，5］−トリアジン−2−イル；4，6−ジメチル−［1，3，5］−トリアジン−2−イル；4−ヒドロキシメチル−6−フェニル−［1，3，5］−トリアジン−2−イル；4−メトキシ−6−メトキシメチル−［1，3，5］−トリアジン−2−イル；4−メチル−［1，3，5］−トリアジン−2−イル；または4−メトキシメチル−6−フェニル−［1，3，5］−トリアジン−2−イルである、請求項１５に記載の化合物、または該化合物の医薬的に許容できる塩。
【請求項１７】
R9が、4，6−ジメチル−［1，3，5］−トリアジン−2−イルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
下記のものから選択される化合物：
1R−（4−｛1’−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−［4，4’］ビピペリジニル−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール；
フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−メタノン；
（4−クロロ−フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−メタノン；
｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−（4−ピロリジン−1−イル−フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）−メタノン；
｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−（4−モルホリン−4−イル−フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）−メタノン；
｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−イミダゾ［1，2−a］ピリジン−2−イル−メタノン；
フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−メタノン；
4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸ピリジン−3−イルエステル；
4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸2−メチル−ピリジン−3−イルエステル；
4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸5−クロロ−ピリジン−3−イルエステル；
4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸6−メチル−ピリジン−3−イルエステル；
（E）−1−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−3−チオフェン−2−プロペノン；
1R−｛4−［4−（4，6−ジメチル−ピリミジン−2−イル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール；
1R−｛4−［4−（4−メトキシメチル−6−メチル−ピリミジン−2−イル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール；
1R−｛4−［4−（4−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリミジン−2−イル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール；
1R−（4−｛3R，5S−ジメチル−4−［2−（4−メチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−4−イル］−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール；
1R−（4−｛4−［2−（4−エチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−4−イル］−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール；
1R−（4−｛3R，5S−ジメチル−4−［2−（4−メチル−イミダゾール−1−イル）−ピリミジン−4−イル］−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール；
1R−（4−｛3R，5S−ジメチル−4−［2−（2−メチル−イミダゾール−1−イル）−ピリミジン−4−イル］−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール；
1R−（4−｛4−［2−（2，4−ジメチル−イミダゾール−1−イル）−ピリミジン−4−イル］−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール；
1R−（4−｛4−［2−（4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−4−イル］−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール；
1R−（4−｛3R，5S−ジメチル−4−［4−メチル−6−（4−メチル−ピペラジン−1−イル）−［1，3，5］トリアジン−2−イル］−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール；
1R−｛4−［4−（4−メトキシ−6−メチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール；
1R−｛4−［4−（4，6−ジメトキシ−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール；
1R−｛4−［4−（4−エトキシ−6−メチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル］−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール；
1R−｛4−［4−（4−イソプロポキシ−6−メチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール；
1R−｛4−［3R，5S−ジメチル−4−（4−フェニル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール；
1R−｛4−［4−（4−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール；
1R−｛4−［4−（4−イソプロポキシ−6−メトキシ−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール；
1R−｛4−［4−（4−イソプロピル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール；
1R−｛4−［4−（4−エチル−6−メトキシ−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール；
1R−｛4−［4−（4，6−ジメチル−ピリミジン−2−イル）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール；
1R−｛4−［4−（4−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリミジン−2−イル）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール；
1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（4−［1，2，4］トリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール；
1R−｛4−［4−（2，6−ジメチル−ピリミジン−4−イル）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール；
1R−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール；
1R−｛4−［4−（2−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリミジン−4−イル）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール；
1R−（4−｛4−［2−（1S−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール；
1S−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール；
1R−｛4−［4−（2−アセチル−ピリミジン−4−イル）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノン；
1RS−（4−｛4−［2−（1RS−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール；
（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノン；
1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール；
1R−（4−｛2R，6S−ジメチル−4−［2−（4−メチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−4−イル］−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール；
1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（2−［1，2，4］トリアゾール−1−イル−ピリミジン−4−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール；
1R−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール；
1R−（4−｛4−［2−（4−エチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール；
1R−（4−｛2R，6S−ジメチル−4−［2−（4−メチル−イミダゾール−1−イル）−ピリミジン−4−イル］−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール；
1R−（4−｛4−［2−（2，4−ジメチル−イミダゾール−1−イル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール；
1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（4−モルホリン−4−イル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール；
1R−｛4−［4−（4−メトキシ−6−メチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール；
1R−｛4−［4−（4，6−ジメトキシ−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール；
1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（4−フェニル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール；
1R−｛4−［4−（4−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリミジン−2−イル）−3S−メチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール；
1R−｛4−［4−（2−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イル）−3S−メチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール；
1R−｛4−［4−（2−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリミジン−4−イル）−3S−メチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール；
1R−［4−（3S−メチル−4−オキサゾロ［5，4−b］ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−エタノール；
1R−［4−（3S−メチル−4−オキサゾロ［4，5−b］ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−エタノール；
1R−［4−（3S−メチル−4−キノキサリン−2−イル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−エタノール；
1R−｛4−［4−（4，6−ジメチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール；
1R−｛4−［3R，5S−ジメチル−4−（4−メチル−6−フェニル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール；
1R−｛4−［4−（4−シクロプロピル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール；
1R−｛4−［4−（4−シクロプロピル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール；
1R−｛4−［4−（4，6−ジメチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール；
1R−｛4−［4−（4−ヒドロキシメチル−6−フェニル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール；
1R−｛4−［4−（4−メトキシ−6−メトキシメチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール；
1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（4−メチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール；
1−｛4−［4−（2−アセチル−ピリミジン−4−イル）−2R＊，6S＊−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノン；
1−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノン；
1R−｛4−［4−（4−メトキシメチル−6−フェニル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール；
（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール；および
1S−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール。
【請求項１９】
1R−｛4−［4−（4，6−ジメチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール。
【請求項２０】
式Zの化合物：
【化５】
0003581103.tif 000411
【請求項２１】
式ZZの化合物：
【化６】
0003581103.tif 000412
［式中、R100は（C1−C8）アルキル、ベンジルまたはフェニルであり、これらにおいてベンジルおよびフェニルは最高3個のハロまたは（C1−C4）アルキルで置換されていてもよい］。
【請求項２２】
式IIIの化合物：
【化７】
0003581103.tif 000413
［式中：
R100は（C1−C8）アルキル、ベンジルまたはフェニルであり、これらにおいてベンジルおよびフェニルは最高3個のハロまたは（C1−C4）アルキルで置換されていてもよく；
R101は水素または適切なアミン保護基である］。
【請求項２３】
R100が（C1−C4）アルキルであり、R101がベンジルまたはt−ブチルオキシカルボニルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
R100がn−ブチルまたはエチルであり、R101がベンジルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
R100がn−ブチルまたはエチルであり、R101がt−ブチルオキシカルボニルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
式Zの化合物：
【化８】
0003581103.tif 000414
の製造方法であって、
a）R−（＋）−2−ヒドロキシ−プロピオンアミドとテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムを、反応不活性溶媒中、0℃ないし周囲温度で10分間ないし24時間反応させて、対応するイミデートを形成し；
b）対応する該イミデートと無水アンモニアを、反応不活性溶媒中、0℃ないし周囲温度で2〜24時間反応させて、R−（＋）−2−ヒドロキシ−プロピオンアミジン塩酸塩を形成し；そして
c）該R−（＋）−2−ヒドロキシ−プロピオンアミジン塩酸塩と3−ヒドロキシ−アクリル酸エチルナトリウム塩および適切な塩基を、反応不活性溶媒中で反応させて、対応する式Zの化合物を形成する
ことを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規のピリミジン誘導体、およびソルビトールデヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）を阻害するために、フルクトースのレベルを低下させるために、あるいは糖尿病合併症〔たとえば、哺乳動物における糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性心筋症、糖尿病性細小血管症、および糖尿病性動脈硬化症（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｍａｃｒｏａｎｇｉｏｐａｔｈｙ）〕を処置もしくは予防するためにこのような誘導体や関連化合物を使用することに関する。本発明はさらに、このようなピリミジン誘導体や関連化合物を含有する医薬用組成物に関する。本発明はさらに、式Ｉのソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤とアルドースレダクターゼ阻害剤との組合せ物を含んだ医薬用組成物、および哺乳動物における糖尿病合併症を処置もしくは予防するためにこのような組成物を使用することに関する。本発明はさらに、式Ｉのソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤とＮＨＥ−１阻害剤との組合せ物を含んだ医薬用組成物、および虚血により引き起こされる組織損傷を少なくするために、そして特に、手術による心筋虚血性損傷を予防するためにこのような組成物を使用することに関する。
【０００２】
Ｓ． Ａｏらによる“Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ， ４０， ７７−８７（１９９１）”は、糖尿病ラットの神経フルクトースのレベルを薬理学的に低下させると、神経伝導速度に関して糖尿病ラットの神経に大幅な機能向上が起こること、およびこうした機能向上が、神経ソルビトールの低下より神経フルクトースの低下に対して相関性が高いこと、を示している。Ｎ．Ｅ． ＣａｍｅｒｏｎとＭ．Ａ． Ｃｏｔｔｅｒによる“Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ８， Ｓｕｐｐｌ． １， ３５Ａ−３６Ａ （１９９１）”が同様の結果を報告している。どちらの場合も、比較的多い用量のアルドースレダクターゼ阻害剤〔アルドースレダクターゼによる、グルコースからのソルビトール（フルクトースの前駆体）の形成を阻害する〕を使用して神経フルクトースの低下を達成している。
【０００３】
米国特許第５，１３８，０５８号と第５，２１５，９９０号（これらの特許文献を参照により本明細書に含める）は、それぞれ式
【０００４】
【化３６】
0003581103.tif 000002
【０００５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は該特許に記載のとおりである）で示される化合物を開示している。前記化合物は、ソルビトールを蓄積するという作用（ｓｏｒｂｉｔｏｌ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｙ）により、アルドースレダクターゼ阻害剤に関してスクリーニングする際の有望な化合物として開示されている。
【０００６】
同一人に譲渡された米国特許第５，７２８，７０４号と第５，８６６，５７８号（これらの特許文献を参照により本明細書に含める）は、それぞれ式Ａ
【０００７】
【化３７】
0003581103.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ１〜Ｒ５は該特許に記載のとおりである）で示される化合物を開示している。米国特許第５，７２８，７０４号はさらに、ソルビトールデヒドロゲナーゼ化合物が糖尿病合併症の処置に対して有用であるということを開示している。
【０００９】
式Ｉのピリミジン誘導体（下記）およびそれらの医薬用として許容しうる塩は、糖尿病に罹患した哺乳動物の組織中におけるフルクトースのレベルを低下させ、上記糖尿病合併症の処置と予防に対して有用である。これらの化合物またはこれら化合物のインビボでの代謝産物は、ソルビトールデヒドロゲナーゼ（ソルビトールのフルクトースへの酸化を触媒する）の阻害剤である。
【００１０】
＜発明の概要＞
本発明は、式Ｉの化合物：
【００１１】
【化３８】
0003581103.tif 000004
【００１２】
そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩に関する；
式中：
Ｒ１は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、カルバモイルまたは−Ｃ（ＯＨ）Ｒ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチルまたはヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ３は、次式の基であり：
【００１３】
【化３９】
0003581103.tif 000005
【００１４】
【化４０】
0003581103.tif 000006
【００１５】
これらにおいて
式Ｒ３ａの基は、環においてさらにＲ６、Ｒ７およびＲ８で置換されており；
式Ｒ３ｂの基は、環においてさらにＲ１８、Ｒ１９およびＲ２０で置換されており；
Ｇ、Ｇ１およびＧ２は別個であって、それぞれ水素であり、かつＲ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニル｛独立して最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい｝であり、Ｒ６の定義中の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＲ６の定義中の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、独立して最高５個のフルオロで置換されていてもよく；かつＲ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；あるいは
ＧとＧ１は一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり、かつＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＧ２は水素であり；あるいは
Ｇ１とＧ２は一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり、かつＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＧは水素であり；
ｑは０または１であり；
Ｘは、共有結合、−（Ｃ＝ＮＲ１０）−、オキシカルボニル、ビニレニルカルボニル、オキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルカルボニル、チオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、ビニレニルスルホニル、スルフィニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、スルホニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニルまたはカルボニル（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルカルボニルであり；Ｘの定義においてオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルカルボニルおよびチオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニルは、独立して最高２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒで置換されていてもよく；Ｘの定義においてビニレニルスルホニルおよびビニレニルカルボニルは、独立して１または２個のビニレニル炭素上で（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒにより置換されていてもよく；Ｘの定義においてカルボニル（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルカルボニルは、最高３個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒで置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ９は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）であり；ただし、ｑ＝０であり、Ｘが共有結合、オキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニルである場合、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルではなく；
ＡｒおよびＡｒ１は、独立して、完全飽和、部分飽和または完全不飽和の５〜８員環であって、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される最高４個の異種原子を含んでいてもよく、あるいは２つの縮合した、独立して部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜７員環からなる二環式環であって、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される最高４個の異種原子を独立して含んでいてもよく、あるいは３つの縮合した、独立して部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜７員環からなる三環式環であって、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される最高４個の異種原子を独立して含んでいてもよく、これらの部分飽和、完全飽和または完全不飽和の単環式環、二環式環または三環式環は、炭素上に置換した１もしくは２個のオキソ基または硫黄上に置換した１もしくは２個のオキソ基を含んでいてもよく；
ＡｒおよびＡｒ１は、独立して、炭素または窒素において、該部分が単環である場合は１つの環上、該部分が二環である場合は１もしくは２つの環上、該部分が三環である場合は１、２もしくは３つの環上で、独立してＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される、合計で最高４個の置換基により置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は別個であって、それぞれ独立して下記のものであり：ハロ、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（ＯＨ）Ｒ１５Ｒ１６、ナフチル、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、モルホリニル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキルスルファモイル、Ｎ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミド、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、シアノ、ベンゾイミダゾリル、アミノ、アニリノ、ピリミジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルファニル、フラニル、８−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−３，８−ジアザ［３．２．１］ビシクロオクチル、３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義においてナフチル、フェニル、ピリジル、ピペリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルファニル、フラニル、チオフェノキシ、アニリノおよびフェノキシは、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義においてイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピラゾリルは、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義においてモルホリニルは、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義においてピロリジニルは、独立してヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義においてピペラジニルは、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、フェニル、ピリジル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキルスルファモイル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義においてトリアゾリルは、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義においてテトラゾリルは、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義においてピペラジン上に置換していてもよいフェニルおよびピリジルは、独立して最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；あるいは
Ｒ１１とＲ１２は隣接炭素原子上で一緒になって−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２−または−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−であり、かつＲ１３およびＲ１４は別個であってそれぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ｐは１、２または３であり；
Ｒ１５およびＲ１６は別個であってそれぞれ独立して水素、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；あるいはＲ１５およびＲ１６は別個であって、Ｒ１５は水素であり、かつＲ１６は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾオキサゾリルであり；あるいはＲ１５とＲ１６は一緒になって（Ｃ３−Ｃ６）アルキレンであり；
Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は別個であって、それぞれ水素であり；ｒは０であり；Ｒ１８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニル｛独立して最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい｝であり、Ｒ６の定義中の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＲ６の定義中の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、独立して最高５個のフルオロで置換されていてもよく；かつＲ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；あるいは
Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は別個であって、それぞれ水素であり；ｒは１であり；Ｒ１８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニル｛独立して最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい｝であり、Ｒ６の定義中の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＲ６の定義中の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、独立して最高５個のフルオロで置換されていてもよく；かつＲ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；あるいは
Ｇ３とＧ４は一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり；ｒは０または１であり；かつＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＧ５は水素であり；あるいは
Ｇ４とＧ５は一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり；ｒは０または１であり；かつＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＧ３は水素であり；
Ｒ１７は、ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、Ａｒ２−カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、Ａｒ２−スルホニル、Ａｒ２−スルフィニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２１およびＲ２２は別個であって、それぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよびＡｒ２−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルから選択され；あるいは
Ｒ２１とＲ２２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリルまたは５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジルを形成し；Ｒ２１およびＲ２２の定義においてアゼチジニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２１およびＲ２２の定義においてピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２１およびＲ２２の定義においてモルホリニルは、独立してヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２１およびＲ２２の定義においてピペラジニルは、独立してフェニル、ピリジル、ピリミジル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２１およびＲ２２の定義において１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリルおよび５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２１およびＲ２２の定義において６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高４個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２１およびＲ２２の定義においてピペラジン上に置換していてもよいピリミジル、ピリジルおよびフェニルは、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく；
Ａｒ２は、独立して、前記にＡｒおよびＡｒ１について示したとおりに定義され；
Ａｒ２は、独立して、前記にＡｒおよびＡｒ１について示したとおりに置換されていてもよく；
Ｒ２３は、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６またはＳＯ２Ｒ２５Ｒ２６であり；ここでＲ２５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＡｒ３−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルであり；Ｒ２６はＡｒ３−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルであり；ただしＡｒ３がフェニル、ナフチルまたはビフェニルである場合、Ｒ２３はＣＯＮＲ２５Ｒ２６（Ｒ２５は水素またはＡｒ３であり、Ｒ２６はＡｒ３である）ではあり得ず；  Ｒ２４は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニル｛独立して最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい｝であり、Ｒ６の定義中の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＲ６の定義中の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、独立して最高５個のフルオロで置換されていてもよく；
Ａｒ３は、独立して、前記にＡｒおよびＡｒ１について示したとおりに定義され；
Ａｒ３は、独立して、前記にＡｒおよびＡｒ１について示したとおりに置換されていてもよく；
Ｒ２７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２８およびＲ２９は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、チオフェノキシ、ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１、ＣＯＮＲ３０Ｒ３１またはＮＲ３０Ｒ３１であり；Ｒ２８およびＲ２９の定義においてチエニル、ピリミジル、フラニル、チアゾリルおよびオキサゾリルは、最高２個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；Ｒ２８およびＲ２９の定義においてフェニル、ピリジル、フェノキシおよびチオフェノキシは、最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたはフェニルであり、該フェニルは、最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；あるいは
Ｒ３０とＲ３１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し；Ｒ３０およびＲ３１の定義においてピロリジニルおよびピペリジニルは、最高２個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；Ｒ３０およびＲ３１の定義においてインドリニルおよびピペラジニルは、最高３個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；Ｒ３０およびＲ３１の定義においてモルホリニルは、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；
ＡはＮであって水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく、かつＢはカルボニルであり；あるいは
Ａはカルボニルであり、かつＢはＮであって水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ３３は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンジル、キノリル、イソキノリル、フタリジニル、キノキサリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルであり；Ｒ３３の定義においてフェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンジル、キノリル、イソキノリル、フタリジニル、キノキサリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルは、最高３個のフェニル、フェノキシ、ＮＲ３４Ｒ３５、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ３４およびＲ３５は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルまたはフェニルスルホニルであり；Ｒ３４およびＲ３５の定義においてフェニルおよびフェニルスルホニルは、最高３個のハロ、ヒドロキシ、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；
Ｄは、ＣＯ、ＣＨＯＨまたはＣＨ２であり；
Ｅは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ３６およびＲ３７は別個であって、それぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ａｒ４、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ３８、Ｒ３９およびＲ４０は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ａｒ４は、フェニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり；Ａｒ４は、最高３個のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；あるいは
Ｒ３６とＲ３７は隣接炭素原子上で一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−であり
ｔは１、２または３であり；
Ｙは、（Ｃ２−Ｃ６）アルキレンであり；
Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して１、２または３であり、ただしｍとｎの和は２、３または４であり；
ｋは０、１、２、３または４であり；
Ｙ１は、共有結合、カルボニル、スルホニルまたはオキシカルボニルであり；
Ｒ４３は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、Ａｒ５−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニル、ＮＲ４７Ｒ４８または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜５個のフルオロで置換されていてもよい）であり；ただしＹ１が共有結合またはオキシカルボニルである場合、Ｒ４３はＮＲ４７Ｒ４８ではなく；
Ｒ４７およびＲ４８は別個であって、それぞれ独立して、水素、Ａｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＡｒ５−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルから選択され；あるいは
Ｒ４７とＲ４８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピニルまたは５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジルを形成し；Ｒ４７およびＲ４８の定義においてアゼチジニルは、１個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；Ｒ４７およびＲ４８の定義においてピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼピニルは、最高２個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；Ｒ４７およびＲ４８の定義においてモルホリニルは、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ４７およびＲ４８の定義においてピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリルおよび５，６，７，８−テトラヒドロ［４，３−ｄ］ピリミジルは、最高３個のヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；Ｒ４７およびＲ４８の定義において６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピニルは、最高４個のヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；
Ａｒ５は、独立して、前記にＡｒおよびＡｒ１について示したとおりに定義され；
Ａｒ５は、独立して、前記にＡｒおよびＡｒ１について示したとおりに置換されていてもよく；
Ｒ４２およびＲ４２ａは、独立して、水素、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、Ａｒ６−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレニル、Ａｒ６−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、Ａｒ６−カルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）であり；
Ａｒ６は、独立して、前記にＡｒおよびＡｒ１について示したとおりに定義され；
Ａｒ６は、独立して、前記にＡｒおよびＡｒ１について示したとおりに置換されていてもよく；
Ｒ４１およびＲ４１ａは、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００１６】
式Ｉの好ましい化合物群（グループＡと表示）は、下記の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である：
Ｒ３は、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０で置換された次式の基であり：
【００１７】
【化４１】
0003581103.tif 000007
【００１８】
Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は別個であって、それぞれ水素であり；ｒは０であり；Ｒ１８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルまたはフェニル｛独立して最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい｝であり；かつＲ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；あるいは
Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は別個であって、それぞれ水素であり；ｒは１であり；Ｒ１８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルまたはフェニル｛独立して最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい｝であり；；かつＲ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；あるいは
Ｇ３とＧ４は一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり；ｒは０または１であり；かつＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＧ５は水素であり；あるいは
Ｇ４とＧ５は一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり；ｒは０または１であり；かつＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＧ３は水素であり；
Ｒ１７は、ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、Ａｒ２−カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、Ａｒ２−スルホニル、Ａｒ２−スルフィニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２１およびＲ２２は別個であって、それぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよびＡｒ２−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルから選択され；あるいは
Ｒ２１とＲ２２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリルまたは５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジルを形成し；Ｒ２１およびＲ２２の定義においてアゼチジニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２１およびＲ２２の定義においてピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼピニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２１およびＲ２２の定義においてモルホリニルは、独立してヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２１およびＲ２２の定義においてピペラジニルは、独立してフェニル、ピリジル、ピリミジル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２１およびＲ２２の定義において１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリルおよび５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２１およびＲ２２の定義においてピペラジン上に置換していてもよいピリミジル、ピリジルおよびフェニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２１およびＲ２２の定義において６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高４個の置換基で置換されていてもよい。
【００１９】
他の好ましい式Ｉの化合物群（グループＢと表示）は、下記の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である：
Ｒ３は次式の基であり：
【００２０】
【化４２】
0003581103.tif 000008
【００２１】
Ｒ２３は、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６またはＳＯ２Ｒ２５Ｒ２６であり；ここでＲ２５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＡｒ３−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルであり；Ｒ２６はＡｒ３−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルであり；ただしＡｒ３がフェニル、ナフチルまたはビフェニルである場合、Ｒ２３はＣＯＮＲ２５Ｒ２６（Ｒ２５は水素またはＡｒ３であり、Ｒ２６はＡｒ３である）ではあり得ず；  Ｒ２４は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルまたはフェニル｛独立して最高３個の、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロまたはヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい｝である。
【００２２】
他の好ましい式Ｉの化合物群（グループＣと表示）は、下記の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である：
Ｒ３は次式の基であり：
【００２３】
【化４３】
0003581103.tif 000009
【００２４】
Ｒ２７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２８およびＲ２９は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、チオフェノキシ、ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１、ＣＯＮＲ３０Ｒ３１またはＮＲ３０Ｒ３１であり；Ｒ２８およびＲ２９の定義においてチエニル、ピリミジル、フラニル、チアゾリルおよびオキサゾリルは、最高２個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；Ｒ２８およびＲ２９の定義においてフェニル、ピリジル、フェノキシおよびチオフェノキシは、最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたはフェニルであり、該フェニルは、最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；あるいは
Ｒ３０とＲ３１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し；Ｒ３０およびＲ３１の定義においてピロリジニルおよびピペリジニルは、最高２個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；Ｒ３０およびＲ３１の定義においてインドリニルおよびピペラジニルは、最高３個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；Ｒ３０およびＲ３１の定義においてモルホリニルは、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高２個の置換基で置換されていてもよい。
【００２５】
他の好ましい式Ｉの化合物群（グループＤと表示）は、下記の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である：
Ｒ３は次式の基であり：
【００２６】
【化４４】
0003581103.tif 000010
【００２７】
ＡはＮであって水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく、かつＢはカルボニルであり；あるいは
Ａはカルボニルであり、かつＢはＮであって水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ３３は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンジル、キノリル、イソキノリル、フタリジニル、キノキサリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルであり；Ｒ３３の定義においてフェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンジル、キノリル、イソキノリル、フタリジニル、キノキサリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルは、最高３個のフェニル、フェノキシ、ＮＲ３４Ｒ３５、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ３４およびＲ３５は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルまたはフェニルスルホニルであり；Ｒ３４およびＲ３５の定義においてフェニルおよびフェニルスルホニルは、最高３個のハロ、ヒドロキシ、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい。
【００２８】
さらに他の好ましい式Ｉの化合物群（グループＥと表示）は、下記の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である：
Ｒ３は次式の基であり：
【００２９】
【化４５】
0003581103.tif 000011
【００３０】
Ｄは、ＣＯ、ＣＨＯＨまたはＣＨ２であり；
Ｅは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ３６およびＲ３７は別個であって、それぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ａｒ４、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ３８、Ｒ３９およびＲ４０は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ａｒ４は、フェニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり；Ａｒ４は、最高３個のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；あるいは
Ｒ３６とＲ３７は隣接炭素原子上で一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−であり
ｔは１、２または３である。
【００３１】
さらに他の好ましい式Ｉの化合物群（グループＦと表示）は、下記の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である：
Ｒ３は次式の基であり：
【００３２】
【化４６】
0003581103.tif 000012
【００３３】
Ｙは、（Ｃ２−Ｃ６）アルキレンであり；
Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して１、２または３であり、ただしｍとｎの和は２、３または４であり；
ｋは０〜４であり；
Ｙ１は、共有結合、カルボニル、スルホニルまたはオキシカルボニルであり；
Ｒ４３は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、Ａｒ５−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニル、ＮＲ４７Ｒ４８または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜５個のフルオロで置換されていてもよい）であり；ただしＹ１が共有結合またはオキシカルボニルである場合、Ｒ４３はＮＲ４７Ｒ４８ではなく；
Ｒ４７およびＲ４８は別個であって、それぞれ独立して、水素、Ａｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＡｒ５−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルから選択され；あるいは
Ｒ４７とＲ４８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピニルまたは５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジルを形成し；Ｒ４７およびＲ４８の定義においてアゼチジニルは、１個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；Ｒ４７およびＲ４８の定義においてピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼピニルは、最高２個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；Ｒ４７およびＲ４８の定義においてモルホリニルは、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ４７およびＲ４８の定義においてピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリルおよび５，６，７，８−テトラヒドロ［４，３−ｄ］ピリミジルは、最高３個のヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；Ｒ４７およびＲ４８の定義において６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピニルは、最高４個のヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい。
【００３４】
グループＦ内の他の好ましい化合物群（グループＦＡと表示）は、下記の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である：
Ｒ１は、（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、次式の基であり：
【００３５】
【化４７】
0003581103.tif 000013
【００３６】
ｋは０であり；
Ｙ１は、共有結合であり；
Ｒ４３は、２−位において１−ヒドロキシメチルで置換された４−ピリミジニルである。
【００３７】
グループＦＡ内の他の好ましい化合物群（グループＦＢと表示）は、化合物１Ｒ−（４−｛１’−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−［４，４’］ビピペリジニル−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００３８】
さらに他の好ましい式Ｉの化合物群（グループＧと表示）は、下記の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である：
【００３９】
【化４８】
0003581103.tif 000014
【００４０】
Ｒ４２およびＲ４２ａは、独立して、水素、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、Ａｒ６−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレニル、Ａｒ６−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、Ａｒ６−カルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）であり；
Ｒ４１およびＲ４１ａは、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００４１】
さらに他の好ましい式Ｉの化合物群（グループＨと表示）は、下記の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である：
Ｒ１は、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ４Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は次式の基であり：
【００４２】
【化４９】
0003581103.tif 000015
【００４３】
Ｒ３はＲ６、Ｒ７およびＲ８で置換されており；
Ｇ、Ｇ１およびＧ２は別個であって、それぞれ水素であり、かつＲ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；あるいは
ＧとＧ１は一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり、かつＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＧ２は水素であり；あるいは
Ｇ１とＧ２は一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり、かつＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＧは水素であり；
ｑは０または１であり；
Ｘは、共有結合、オキシカルボニル、ビニレニルカルボニル、オキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、チオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニルまたはビニレニルスルホニルであり；Ｘの定義においてビニレニルスルホニルおよびビニレニルカルボニルは、１または２個のビニレニル炭素上で（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒにより置換されていてもよく；Ｘの定義においてオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニルおよびチオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニルは、最高２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒで置換されていてもよく；
Ｒ９は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）であり；
Ａｒ１は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、フタラジニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジノピラジニル、ピラジノピリダジニル、ピリミドピリダジニル、ピリミドピリミジル、ピリドピリミジル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノピリジル、イミダゾロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、ピロロピリミジル、フロピリミジル、チエノピリミジル、イミダゾロピリミジル、オキサゾロピリミジル、チアゾロピリミジル、ピラゾロピリミジル、イソオキサゾロピリミジル、イソチアゾロピリミジル、ピロロピラジニル、フロピラジニル、チエノピラジニル、イミダゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イソオキサゾロピラジニル、イソチアゾロピリジル、ピロロピリダジニル、フロピリダジニル、チエノピリダジニル、イミダゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イソオキサゾロピリダジニルまたはイソチアゾロピリジルであり；
Ａｒ１は前記のとおりに置換されていてもよい。
【００４４】
グループＨ内の他の好ましい化合物群（グループＨＡと表示）は、下記の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である：
Ｘは、共有結合、オキシカルボニル、または１もしくは２個のビニレニル炭素上で（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジルもしくはＡｒにより置換されていてもよいビニレニルカルボニルであり；
Ｒ９は、Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルであり；
Ａｒ１は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、フラニル、チエニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、フロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、、チエノピリジル、フロピリミジル、チエノピリミジル、オキサゾロピリミジルまたはチアゾロピリミジルであり；
Ａｒ１は請求項１に記載したとおりに置換されていてもよい。
【００４５】
グループＨＡ内の他の好ましい化合物群（グループＨＢと表示）は、下記の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である：
Ｒ２は水素であり；
Ｒ４は水素またはメチルであり；
Ｒ５はメチルであり；
Ｇ、Ｇ１およびＧ２は水素であり
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素またはメチルであり；
Ｒ８は水素である。
【００４６】
グループＨＢ内の他の好ましい化合物群（グループＨＣと表示）は、下記の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である：
Ｒ１は（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチルであり；
Ｒ３は次式の基である：
【００４７】
【化５０】
0003581103.tif 000016
【００４８】
グループＨＣ内の好ましい化合物は、Ｒ９が２−フロ［３，２−ｃ］ピリジルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００４９】
グループＨＣ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が２−（４−クロロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジル）である化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００５０】
グループＨＣ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が２−（４−ピロリジン−１−イル−フロ［３，２−ｃ］ピリジル）である化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００５１】
グループＨＣ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が２−（４−モルホリン−４−イル−フロ［３，２−ｃ］ピリジル）である化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００５２】
グループＨＣ内の好ましい化合物は、Ｒ９が２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００５３】
グループＨＣ内の好ましい化合物は下記のものである：
フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
（４−クロロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピロリジン−１−イル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノン；
｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−（４−モルホリン−４−イル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノン；および
｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−メタノン。
【００５４】
グループＨＢ内の他の好ましい化合物群（グループＨＤと表示）は、下記の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である：
Ｒ１は（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチルであり；
Ｒ３は次式の基である：
【００５５】
【化５１】
0003581103.tif 000017
【００５６】
グループＨＤ内の好ましい化合物は、Ｒ９が２−フロ［３，２−ｃ］ピリジルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００５７】
グループＨＤ内の特に好ましい化合物は、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノンである。
【００５８】
グループＨＢ内の他の好ましい化合物群（グループＨＥと表示）は、下記の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である：
Ｒ１は（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチルであり；
Ｒ３は次式の基である：
【００５９】
【化５２】
0003581103.tif 000018
【００６０】
グループＨＥ内の好ましい化合物は、Ｒ９が３−ピリジルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００６１】
グループＨＥ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が３−（２−メチルピリジル）である化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００６２】
グループＨＥ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が３−（５−クロロピリジル）である化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００６３】
グループＨＥ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が３−（６−メチルピリジル）である化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００６４】
グループＨＥ内の好ましい化合物は、下記のものである：
４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルエステル；
４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−ピリジン−３−イルエステル；
４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸５−クロロ−ピリジン−３−イルエステル；および
４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸６−メチル−ピリジン−３−イルエステル。
【００６５】
グループＨＢ内の他の好ましい化合物群（グループＨＦと表示）は、下記の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である：
Ｒ１は（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチルであり；
Ｒ３は次式の基である：
【００６６】
【化５３】
0003581103.tif 000019
【００６７】
グループＨＥ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が２−チエニルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００６８】
グループＨＦ内の特に好ましい化合物は、（Ｅ）−１−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−３−チオフェン−２−プロペノンである。
【００６９】
グループＨＢ内の他の好ましい化合物群（グループＨＧと表示）は、下記の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である：
Ｒ１は（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチルであり；
Ｒ３は次式の基であり：
【００７０】
【化５４】
0003581103.tif 000020
【００７１】
Ｒ９はピリミジルまたはトリアジニルであり；該ピリミジルまたはトリアジニルは、最高２個のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルケニル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよいピペラジニル、または最高２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよいイミダゾリルで置換されていてもよい。
【００７２】
グループＨＧ内の好ましい化合物群（グループＨＨと表示）は、Ｒ９が、最高２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよいピリミド−２−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００７３】
グループＨＨ内の好ましい化合物は、Ｒ９が４，６−ジメチルピリミド−２−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００７４】
グループＨＨ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が４−メトキシメチル−６−メチルピリミド−２−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００７５】
グループＨＨ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が４−ヒドロキシメチル−６−メチルピリミド−２−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００７６】
グループＨＨ内の好ましい化合物群は下記のものである：
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−メトキシメチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；および
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール。
【００７７】
グループＨＧ内の他の好ましい化合物群（グループＨＩと表示）は、Ｒ９が、最高２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルピペラジン−１−イルまたはイミダゾリルで置換されていてもよいピリミド−４−イルであり；該イミダゾリルが最高２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００７８】
グループＨＩ内の好ましい化合物は、Ｒ９が２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリミド−４−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００７９】
グループＨＩ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−ピリミド−４−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００８０】
グループＨＩ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が２−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−ピリミド−４−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００８１】
グループＨＩ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−ピリミド−４−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００８２】
グループＨＩ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が２−（２，４−ジメチルイミダゾール−１−イル）−ピリミド−４−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００８３】
グループＨＩ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−ピリミド−４−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００８４】
グループＨＩ内の好ましい化合物は下記のものである：
１Ｒ−（４−｛３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−［２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（２，４−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール。
【００８５】
グループＨＧ内の他の好ましい化合物群（グループＨＪと表示）は、Ｒ９が、最高２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルピペラジン−１−イルまたはフェニルで置換されていてもよい［１，３，５］−トリアジン−２−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩。
【００８６】
グループＨＪ内の好ましい化合物は、Ｒ９が４−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，３，５］−トリアジン−２−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００８７】
グループＨＪ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が４−メトキシ−６−メチル−［１，３，５］−トリアジン−２−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００８８】
グループＨＪ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が４，６−ジメトキシ−［１，３，５］−トリアジン−２−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００８９】
グループＨＪ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が４−エトキシ−６−メチル−［１，３，５］−トリアジン−２−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００９０】
グループＨＪ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が４−イソプロポキシ−６−メチル−［１，３，５］−トリアジン−２−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００９１】
グループＨＪ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が４−フェニル−［１，３，５］−トリアジン−２−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００９２】
グループＨＪ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が４−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−［１，３，５］−トリアジン−２−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００９３】
グループＨＪ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が４−イソプロポキシ−６−メトキシ−［１，３，５］−トリアジン−２−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００９４】
グループＨＪ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が４−イソプロピル−［１，３，５］−トリアジン−２−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００９５】
グループＨＪ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が４−エチル−６−メトキシ−［１，３，５］−トリアジン−２−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００９６】
グループＨＪ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が４−シクロプロピル−［１，３，５］−トリアジン−２−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００９７】
グループＨＪ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が４，６−ジメチル−［１，３，５］−トリアジン−２−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００９８】
グループＨＪ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が４−メチル−６−フェニル−［１，３，５］−トリアジン−２−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００９９】
グループＨＪ内の好ましい化合物は下記のものである：
１Ｒ−（４−｛３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−［４−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−メトキシ−６−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−エトキシ−６−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−イソプロポキシ−６−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−（４−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−イソプロポキシ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−イソプロピル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−（４−メチル−６−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−シクロプロピル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；および
１Ｒ−｛４−［４−（４−エチル−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール。
【０１００】
グループＨＢ内の他の好ましい化合物群（グループＨＫと表示）は、下記の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である：
Ｒ１は（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチルであり；
Ｒ３は次式の基であり：
【０１０１】
【化５５】
0003581103.tif 000021
【０１０２】
Ｒ９はピリミジルまたはトリアジニルであり；該ピリミジルまたはトリアジニルは、最高２個のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリアゾリル、アセチル、モルホリニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルピペラジニル、フェニルまたはイミダゾリル（最高２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい。
【０１０３】
グループＨＫ内の好ましい化合物群（グループＨＬと表示）は、Ｒ９が、最高２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはトリアゾリルで置換されていてもよいピリミド−２−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１０４】
グループＨＬ内の好ましい化合物は、Ｒ９が４，６−ジメチルピリミド−２−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１０５】
グループＨＬ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が４−ヒドロキシメチル−６−メチルピリミド−２−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１０６】
グループＨＬ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が４−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−ピリミド−２−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１０７】
グループＨＬ内の好ましい化合物は下記のものである：
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；および
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール。
【０１０８】
グループＨＫ内の他の好ましい化合物群（グループＨＭと表示）は、Ｒ９が、最高２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アセチル、モルホリニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルピペラジニル、トリアゾリルまたはイミダゾリル（最高２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよいピリミド−４−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１０９】
グループＨＭ内の好ましい化合物は、Ｒ９が２，６−ジメチル−ピリミド−４−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１１０】
グループＨＭ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が２−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミド−４−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１１１】
グループＨＭ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が２−アセチル−ピリミド−４−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１１２】
グループＨＭ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が２−モルホリン−４−イル−ピリミド−４−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１１３】
グループＨＭ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリミド−４−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１１４】
グループＨＭ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリミド−４−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１１５】
グループＨＭ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が２−（１Ｓ−ヒドロキシエチル）−ピリミド−４−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１１６】
グループＨＭ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が２−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）−ピリミド−４−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１１７】
グループＨＭ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−ピリミド−４−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１１８】
グループＨＭ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が２−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−ピリミド−４−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１１９】
グループＨＭ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が２−（２，４−ジメチルイミダゾール−１−イル）−ピリミド−４−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１２０】
グループＨＢ内の好ましい化合物は下記のものである：
１Ｒ−｛４−［４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（２−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｓ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノン；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−（４−｛２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−［２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；および
１Ｒ−（４−｛４−［２−（２，４−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール。
【０１２１】
グループＨＢ内の他の好ましい化合物は、下記の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である：
Ｒ１は（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチルであり；
Ｒ３は次式の基であり：
【０１２２】
【化５６】
0003581103.tif 000022
【０１２３】
Ｒ９は２−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）−ピリミド−４−イルである。
グループＨＫ内の他の好ましい化合物群（グループＨＮと表示）は、Ｒ９が、最高２個のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、モルホリニルまたはフェニルで置換されていてもよい［１，３，５］−トリアジン−２−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１２４】
グループＨＮ内の好ましい化合物は、Ｒ９が４−モルホリン−４−イル−［１，３，５］−トリアジン−２−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１２５】
グループＨＮ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が４−メトキシ−６−メチル−［１，３，５］−トリアジン−２−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１２６】
グループＨＮ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が４，６−ジメトキシ−［１，３，５］−トリアジン−２−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１２７】
グループＨＮ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が４−フェニル−［１，３，５］−トリアジン−２−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１２８】
グループＨＮ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が４−シクロプロピル−［１，３，５］−トリアジン−２−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１２９】
グループＨＮ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が４，６−ジメチル−［１，３，５］−トリアジン−２−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１３０】
グループＨＮ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が４−ヒドロキシメチル−６−フェニル−［１，３，５］−トリアジン−２−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１３１】
グループＨＮ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が４−メトキシ−６−メトキシ−［１，３，５］−トリアジン−２−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１３２】
グループＨＮ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が４−メチル−［１，３，５］−トリアジン−２−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１３３】
グループＨＮ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が４−メトキシメチル−６−フェニル−［１，３，５］−トリアジン−２−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１３４】
グループＨＮ内の好ましい化合物は下記のものである：
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（４−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−メトキシ−６−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−シクロプロピル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−メトキシ−６−メトキシメチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（４−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−メトキシメチル−６−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；および
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（４−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール。
【０１３５】
グループＨＢ内の他の好ましい化合物群（グループＨＯと表示）は、下記の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である：
Ｒ１は（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチルであり；
Ｒ３は次式の基であり：
【０１３６】
【化５７】
0003581103.tif 000023
【０１３７】
Ｒ９は、最高２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよいピリミジル、キノキサリルまたはオキサゾロピリジルである。
【０１３８】
グループＨＯ内の好ましい化合物は、Ｒ９が４−ヒドロキシメチル−６−メチルピリミド−２−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１３９】
グループＨＯ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が２−ヒドロキシメチル−ピリミド−４−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１４０】
グループＨＯ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が２−ヒドロキシメチル−６−メチルピリミド−４−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１４１】
グループＨＯ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が２−（オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１４２】
グループＨＯ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が２−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１４３】
グループＨＯ内の他の好ましい化合物は、Ｒ９が２−キノキサリルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１４４】
グループＨＯ内の好ましい化合物は下記のものである：
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−３Ｓ−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イル）−３Ｓ−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（２−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３Ｓ−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−［４−（３Ｓ−メチル−４−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−エタノール；
１Ｒ−［４−（３Ｓ−メチル−４−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−エタノール；および
１Ｒ−［４−（３Ｓ−メチル−４−キノキサリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−エタノール。
【０１４５】
グループＨＢ内の他の好ましい化合物群（グループＨＰと表示）は、下記の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である：
Ｒ１は（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチルであり；
Ｒ３は次式の基であり：
【０１４６】
【化５８】
0003581103.tif 000024
【０１４７】
Ｒ９は、最高２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよいピリミジルである。
グループＨＰ内の好ましい化合物は、Ｒ９が２−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）−ピリミド−４−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１４８】
グループＨＰ内の好ましい化合物は、１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノールである。
【０１４９】
グループＨＢ内の他の好ましい化合物群（グループＨＱと表示）は、下記の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である：
Ｒ１は（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチルであり；
Ｒ３は次式の基であり：
【０１５０】
【化５９】
0003581103.tif 000025
【０１５１】
Ｒ９は、最高２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよいピリミジルである。
グループＨＱ内の好ましい化合物は、Ｒ９が２−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）−ピリミド−４−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１５２】
グループＨＱ内の特に好ましい化合物は、（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノールである。
【０１５３】
グループＨＢ内の他の好ましい化合物群（グループＨＲと表示）は、下記の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である：
Ｒ１は（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチルであり；
Ｒ３は次式の基であり：
【０１５４】
【化６０】
0003581103.tif 000026
【０１５５】
Ｒ９は、最高２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよいピリミジルである。
グループＨＲ内の好ましい化合物は、Ｒ９が２−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）−ピリミド−４−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１５６】
グループＨＲ内の特に好ましい化合物は、１Ｓ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノールである。
【０１５７】
グループＨＢ内のさらに他の好ましい化合物群（グループＨＳと表示）は、下記の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である：
Ｒ１はアセチルであり；
Ｒ３は次式の基であり：
【０１５８】
【化６１】
0003581103.tif 000027
【０１５９】
Ｒ９は、最高２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アセチルまたはヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよいピリミジルである。
グループＨＳ内の好ましい化合物は、Ｒ９が２−アセチル−ピリミド−４−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１６０】
グループＨＳ内の好ましい化合物は、Ｒ９が２−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）−ピリミド−４−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１６１】
グループＨＳ内の好ましい化合物は下記のものである：
１−｛４−［４−（２−アセチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ＊，６Ｓ＊−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノン；または
１−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノン。
【０１６２】
式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む医薬組成物（組成物Ａと表示）。
【０１６３】
ソルビトールデヒドゲナーゼを阻害する必要のある哺乳動物においてそれを阻害する方法であって、該哺乳動物にソルビトールデヒドゲナーゼ阻害量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【０１６４】
糖尿病に罹患している哺乳動物において糖尿病を治療する方法であって、該哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【０１６５】
哺乳動物において糖尿病合併症を治療または予防する方法であって、該哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法（方法Ａと表示）。
【０１６６】
方法Ａにおいて、哺乳動物が糖尿病に罹患している方法。
方法Ａにおいて、糖尿病合併症が糖尿病性神経障害である方法。
方法Ａにおいて、糖尿病合併症が糖尿病性腎障害である方法。
【０１６７】
方法Ａにおいて、糖尿病合併症が糖尿病性網膜障害である方法。
方法Ａにおいて、糖尿病合併症が足部潰瘍である方法。
方法Ａにおいて、糖尿病合併症が心臓血管症状である方法。
【０１６８】
式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩、およびアルドースレダクターゼ阻害薬、そのプロドラッグ、またはアルドースレダクターゼ阻害薬もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む、医薬組成物（組成物Ｂと表示）。
【０１６９】
糖尿病に罹患している哺乳動物において糖尿病を治療する方法であって、該哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩、およびアルドースレダクターゼ阻害薬、アルドースレダクターゼ阻害薬のプロドラッグ、またはアルドースレダクターゼ阻害薬もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【０１７０】
哺乳動物において糖尿病合併症を治療または予防する方法であって、該哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩、およびアルドースレダクターゼ阻害薬、アルドースレダクターゼ阻害薬のプロドラッグ、またはアルドースレダクターゼ阻害薬もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法（方法Ｂと表示）。
【０１７１】
方法Ｂにおいて、哺乳動物が糖尿病に罹患している方法。
方法Ｂにおいて、糖尿病合併症が糖尿病性神経障害である方法。
方法Ｂにおいて、糖尿病合併症が糖尿病性腎障害である方法。
【０１７２】
方法Ｂにおいて、糖尿病合併症が糖尿病性網膜障害である方法。
方法Ｂにおいて、糖尿病合併症が足部潰瘍である方法。
方法Ｂにおいて、糖尿病合併症が心臓血管症状である方法。
【０１７３】
式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩、およびナトリウム水素イオン交換（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｉｏｎ  ｅｘｃｈａｎｇｅ，ＮＨＥ−１）阻害薬、ＮＨＥ−１のプロドラッグ、またはＮＨＥ−１阻害薬もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む、医薬組成物（組成物Ｃと表示）。
【０１７４】
虚血を伴う哺乳動物において虚血を治療する方法であって、該哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩、およびナトリウム水素イオン交換（ＮＨＥ−１）阻害薬、ＮＨＥ−１阻害薬のプロドラッグ、またはＮＨＥ−１阻害薬もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法（方法Ｃと表示）。
【０１７５】
方法Ｃにおいて、虚血が手術中の心筋虚血である方法。
哺乳動物において糖尿病合併症を治療または予防する方法であって、該哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩、およびナトリウム水素イオン交換（ＮＨＥ−１）阻害薬、ＮＨＥ−１阻害薬のプロドラッグ、またはＮＨＥ−１阻害薬もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法（方法Ｄと表示）。
【０１７６】
方法Ｄにおいて、哺乳動物が糖尿病に罹患している方法。
方法Ｄにおいて、糖尿病合併症が糖尿病性神経障害である方法。
方法Ｄにおいて、糖尿病合併症が糖尿病性腎障害である方法。
【０１７７】
方法Ｄにおいて、糖尿病合併症が糖尿病性網膜障害である方法。
方法Ｄにおいて、糖尿病合併症が足部潰瘍である方法。
方法Ｄにおいて、糖尿病合併症が心臓血管症状である方法。
【０１７８】
糖尿病に罹患している哺乳動物において糖尿病を治療する方法であって、該哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩、およびナトリウム水素イオン交換（ＮＨＥ−１）阻害薬、ＮＨＥ−１阻害薬のプロドラッグ、またはＮＨＥ−１阻害薬もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【０１７９】
下記のものを含むキット：
ａ．第１単位剤形の、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；
ｂ．第２単位剤形の、アルドースレダクターゼ阻害薬、アルドースレダクターゼ阻害薬のプロドラッグ、またはアルドースレダクターゼ阻害薬もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；および
ｃ．容器。
【０１８０】
下記のものを含むキット：
ａ．第１単位剤形の、
式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；
ｂ．第２単位剤形の、ナトリウム水素イオン交換（ＮＨＥ−１）阻害薬、ＮＨＥ−１阻害薬のプロドラッグ、またはＮＨＥ−１阻害薬もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；および
ｃ．容器。
【０１８１】
ソルビトールデヒドゲナーゼを阻害する必要のある哺乳動物においてそれを阻害する方法であって、該哺乳動物に組成物Ａを投与することを含む方法（方法Ｅと表示）。
【０１８２】
方法Ｅにおいて、虚血が手術中の心筋虚血である方法。
虚血を伴う哺乳動物において虚血を治療する方法であって、該哺乳動物に組成物Ｃを投与することを含む方法。
【０１８３】
哺乳動物において糖尿病合併症を治療または予防する方法であって、該哺乳動物に組成物Ａを投与することを含む方法（方法Ｆと表示）。
方法Ｆにおいて、哺乳動物が糖尿病に罹患している方法。
【０１８４】
哺乳動物において糖尿病合併症を治療または予防する方法であって、該哺乳動物に組成物Ｂを投与することを含む方法（方法Ｇと表示）。
方法Ｇにおいて、哺乳動物が糖尿病に罹患している方法。
【０１８５】
哺乳動物において糖尿病合併症を治療または予防する方法であって、該哺乳動物に組成物Ｃを投与することを含む方法（方法Ｈと表示）。
方法Ｈにおいて、哺乳動物が糖尿病に罹患している方法。
【０１８６】
下記の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩：
Ｒ１は、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ４Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は次式の基であり：
【０１８７】
【化６２】
0003581103.tif 000028
【０１８８】
ピロリジルＲ３はＲ６、Ｒ７およびＲ８で置換されており；
Ｇ、Ｇ１およびＧ２は別個であって、それぞれ水素であり、かつＲ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；あるいは
ＧとＧ１は一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり、かつＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＧ２は水素であり；あるいは
Ｇ１とＧ２は一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり、かつＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＧは水素であり；
ｑは０または１であり；
Ｘは、共有結合、オキシカルボニル、ビニレニルカルボニル、オキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、チオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニルまたはビニレニルスルホニルであり；Ｘの定義においてビニレニルスルホニルおよびビニレニルカルボニルは、１または２個のビニレニル炭素上で（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒにより置換されていてもよく；Ｘの定義においてオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニルおよびチオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニルは、最高２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒで置換されていてもよく；
Ｒ９は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）であり；
Ａｒ１は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、フタラジニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジノピラジニル、ピラジノピリダジニル、ピリミドピリダジニル、ピリミドピリミジル、ピリドピリミジル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノピリジル、イミダゾロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、ピロロピリミジル、フロピリミジル、チエノピリミジル、イミダゾロピリミジル、オキサゾロピリミジル、チアゾロピリミジル、ピラゾロピリミジル、イソオキサゾロピリミジル、イソチアゾロピリミジル、ピロロピラジニル、フロピラジニル、チエノピラジニル、イミダゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イソオキサゾロピラジニル、イソチアゾロピリジル、ピロロピリダジニル、フロピリダジニル、チエノピリダジニル、イミダゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イソオキサゾロピリダジニルまたはイソチアゾロピリジルであり；
Ａｒ１は前記のとおりに置換されていてもよく；
ｋは０、１、２、３または４であり；
Ｙ１は、共有結合、カルボニル、スルホニルまたはオキシカルボニルであり；
Ｒ４３は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、Ａｒ５−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニル、ＮＲ４７Ｒ４８または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜５個のフルオロで置換されていてもよい）であり；ただしＹ１が共有結合またはオキシカルボニルである場合、Ｒ４３はＮＲ４７Ｒ４８ではなく；
Ｒ４７およびＲ４８は別個であって、それぞれ独立して、水素、Ａｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＡｒ５−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルから選択され；あるいは
Ｒ４７とＲ４８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピニルまたは５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジルを形成し；Ｒ４７およびＲ４８の定義においてアゼチジニルは、１個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；Ｒ４７およびＲ４８の定義においてピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼピニルは、最高２個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；Ｒ４７およびＲ４８の定義においてモルホリニルは、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ４７およびＲ４８の定義においてピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリルおよび５，６，７，８−テトラヒドロ［４，３−ｄ］ピリミジルは、最高３個のヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；Ｒ４７およびＲ４８の定義において６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピニルは、最高４個のヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；
Ａｒ５は、独立して、前記にＡｒおよびＡｒ１について示したとおりに定義され；
Ａｒ５は、独立して、前記にＡｒおよびＡｒ１について示したとおりに置換されていてもよい。
【０１８９】
下記のものから選択される化合物：
１Ｒ−（４−｛１’−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−［４，４’］ビピペリジニル−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
（４−クロロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピロリジン−１−イル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノン；
｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−（４−モルホリン−４−イル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノン；
｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−メタノン；
フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルエステル；
４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−ピリジン−３−イルエステル；
４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸５−クロロ−ピリジン−３−イルエステル；
４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸６−メチル−ピリジン−３−イルエステル；
（Ｅ）−１−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−３−チオフェン−２−プロペノン；
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−メトキシメチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−（４−｛３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−［２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（２，４−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−［４−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−メトキシ−６−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−エトキシ−６−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−イソプロポキシ−６−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−（４−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−イソプロポキシ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−イソプロピル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−エチル−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（２−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｓ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｓ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（２−アセチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノン；
１ＲＳ−（４−｛４−［２−（１ＲＳ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノン；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−（４−｛２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−［２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（２，４−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（４−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−メトキシ−６−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（４−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−３Ｓ−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イル）−３Ｓ−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（２−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３Ｓ−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−［４−（３Ｓ−メチル−４−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−エタノール；
１Ｒ−［４−（３Ｓ−メチル−４−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−エタノール；
１Ｒ−［４−（３Ｓ−メチル−４−キノキサリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−エタノール；
（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−（４−メチル−６−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−シクロプロピル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−シクロプロピル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−メトキシ−６−メトキシメチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（４−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１−｛４−［４−（２−アセチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ＊，６Ｓ＊−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノン；
１−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノン；
１Ｒ−｛４−［４−（４−メトキシメチル−６−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；および
１Ｓ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール。
【０１９０】
式ＩＡの化合物：
【０１９１】
【化６３】
0003581103.tif 000029
【０１９２】
式中：
Ｒ１は、Ｃ−（ＯＲ８０）Ｒ４Ｒ５であり、ここでＲ８０は独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルまたはフェニルカルボニルであり、これらにおいてベンジルおよびフェニルは最高３個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロまたはニトロで置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチルまたはヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ３は、次式の基であり：
【０１９３】
【化６４】
0003581103.tif 000030
【０１９４】
【化６５】
0003581103.tif 000031
【０１９５】
これらにおいて
式Ｒ３ａの基は、環においてＲ６、Ｒ７およびＲ８で置換されており；
式Ｒ３ｂの基は、環においてＲ１８、Ｒ１９およびＲ２０で置換されており；
Ｇ、Ｇ１およびＧ２は別個であって、それぞれ水素であり、かつＲ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニル｛独立して最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい｝であり、Ｒ６の定義中の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＲ６の定義中の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、独立して最高５個のフルオロで置換されていてもよく；かつＲ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；あるいは
ＧとＧ１は一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり、かつＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＧ２は水素であり；あるいは
Ｇ１とＧ２は一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり、かつＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＧは水素であり；
ｑは０または１であり；
Ｘは、共有結合、−（Ｃ＝ＮＲ１０）−、オキシカルボニル、ビニレニルカルボニル、オキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルカルボニル、チオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、ビニレニルスルホニル、スルフィニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、スルホニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニルまたはカルボニル（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルカルボニルであり；Ｘの定義においてオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルカルボニルおよびチオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニルは、独立して最高２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒで置換されていてもよく；Ｘの定義においてビニレニルスルホニルおよびビニレニルカルボニルは、独立して１または２個のビニレニル炭素上で（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒにより置換されていてもよく；Ｘの定義においてカルボニル（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルカルボニルは、最高３個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒで置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ９は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）であり；ただし、ｑ＝０であり、Ｘが共有結合、オキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニルである場合、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルではなく；
ＡｒおよびＡｒ１は、独立して、完全飽和、部分飽和または完全不飽和の５〜８員環であって、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される最高４個の異種原子を含んでいてもよく、あるいは２つの縮合した、独立して部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜７員環からなる二環式環であって、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される最高４個の異種原子を独立して含んでいてもよく、あるいは３つの縮合した、独立して部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜７員環からなる三環式環であって、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される最高４個の異種原子を独立して含んでいてもよく、これらの部分飽和、完全飽和または完全不飽和の単環式環、二環式環または三環式環は、炭素上に置換した１もしくは２個のオキソ基または硫黄上に置換した１もしくは２個のオキソ基を含んでいてもよく；
ＡｒおよびＡｒ１は、独立して、炭素または窒素において、該部分が単環である場合は１つの環上、該部分が二環である場合は１もしくは２つの環上、該部分が三環である場合は１、２もしくは３つの環上で、独立してＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される、合計で最高４個の置換基により置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は別個であって、それぞれ独立して下記のものであり：ハロ、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（ＯＨ）Ｒ１５Ｒ１６、ナフチル、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、モルホリニル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキルスルファモイル、Ｎ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミド、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、シアノ、ベンゾイミダゾリル、アミノ、アニリノ、ピリミジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルファニル、フラニル、８−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−３，８−ジアザ［３．２．１］ビシクロオクチル、３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義においてナフチル、フェニル、ピリジル、ピペリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルファニル、フラニル、チオフェノキシ、アニリノおよびフェノキシは、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義においてイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピラゾリルは、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義においてモルホリニルは、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義においてピロリジニルは、独立してヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義においてピペラジニルは、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、フェニル、ピリジル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキルスルファモイル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義においてトリアゾリルは、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義においてテトラゾリルは、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義においてピペラジン上に置換していてもよいフェニルおよびピリジルは、独立して最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；あるいは
Ｒ１１とＲ１２は隣接炭素原子上で一緒になって−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２−または−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−であり、かつＲ１３およびＲ１４は別個であってそれぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ｐは１、２または３であり；
Ｒ１５およびＲ１６は別個であってそれぞれ独立して水素、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；あるいはＲ１５およびＲ１６は別個であって、Ｒ１５は水素であり、かつＲ１６は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾオキサゾリルであり；あるいはＲ１５とＲ１６は一緒になって（Ｃ３−Ｃ６）アルキレンであり；
Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は別個であって、それぞれ水素であり；ｒは０であり；Ｒ１８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニル｛独立して最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい｝であり、Ｒ６の定義中の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＲ６の定義中の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、独立して最高５個のフルオロで置換されていてもよく；かつＲ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；あるいは
Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は別個であって、それぞれ水素であり；ｒは１であり；Ｒ１８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニル｛独立して最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい｝であり、Ｒ６の定義中の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＲ６の定義中の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、独立して最高５個のフルオロで置換されていてもよく；かつＲ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；あるいは
Ｇ３とＧ４は一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり；ｒは０または１であり；かつＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＧ５は水素であり；あるいは
Ｇ４とＧ５は一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり；ｒは０または１であり；かつＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＧ３は水素であり；
Ｒ１７は、ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、Ａｒ２−カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、Ａｒ２−スルホニル、Ａｒ２−スルフィニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２１およびＲ２２は別個であって、それぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよびＡｒ２−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルから選択され；あるいは
Ｒ２１とＲ２２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリルまたは５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジルを形成し；Ｒ２１およびＲ２２の定義においてアゼチジニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２１およびＲ２２の定義においてピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２１およびＲ２２の定義においてモルホリニルは、独立してヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２１およびＲ２２の定義においてピペラジニルは、独立してフェニル、ピリジル、ピリミジル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２１およびＲ２２の定義において１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリルおよび５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２１およびＲ２２の定義において６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高４個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２１およびＲ２２の定義においてピペラジン上に置換していてもよいピリミジル、ピリジルおよびフェニルは、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく；
Ａｒ２は、独立して、前記にＡｒおよびＡｒ１について示したとおりに定義され；
Ａｒ２は、独立して、前記にＡｒおよびＡｒ１について示したとおりに置換されていてもよく；
Ｒ２３は、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６またはＳＯ２Ｒ２５Ｒ２６であり；ここでＲ２５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＡｒ３−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルであり；Ｒ２６はＡｒ３−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルであり；ただしＡｒ３がフェニル、ナフチルまたはビフェニルである場合、Ｒ２３はＣＯＮＲ２５Ｒ２６（Ｒ２５は水素またはＡｒ３であり、Ｒ２６はＡｒ３である）ではあり得ず；  Ｒ２４は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニル｛独立して最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい｝であり、Ｒ６の定義中の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＲ６の定義中の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、独立して最高５個のフルオロで置換されていてもよく；
Ａｒ３は、独立して、前記にＡｒおよびＡｒ１について示したとおりに定義され；
Ａｒ３は、独立して、前記にＡｒおよびＡｒ１について示したとおりに置換されていてもよく；
Ｒ２７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２８およびＲ２９は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、チオフェノキシ、ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１、ＣＯＮＲ３０Ｒ３１またはＮＲ３０Ｒ３１であり；Ｒ２８およびＲ２９の定義においてチエニル、ピリミジル、フラニル、チアゾリルおよびオキサゾリルは、最高２個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；Ｒ２８およびＲ２９の定義においてフェニル、ピリジル、フェノキシおよびチオフェノキシは、最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたはフェニルであり、該フェニルは、最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；あるいは
Ｒ３０とＲ３１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し；Ｒ３０およびＲ３１の定義においてピロリジニルおよびピペリジニルは、最高２個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；Ｒ３０およびＲ３１の定義においてインドリニルおよびピペラジニルは、最高３個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；Ｒ３０およびＲ３１の定義においてモルホリニルは、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；
ＡはＮであって水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく、かつＢはカルボニルであり；あるいは
Ａはカルボニルであり、かつＢはＮであって水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ３３は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンジル、キノリル、イソキノリル、フタリジニル、キノキサリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルであり；Ｒ３３の定義においてフェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンジル、キノリル、イソキノリル、フタリジニル、キノキサリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルは、最高３個のフェニル、フェノキシ、ＮＲ３４Ｒ３５、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ３４およびＲ３５は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルまたはフェニルスルホニルであり；Ｒ３４およびＲ３５の定義においてフェニルおよびフェニルスルホニルは、最高３個のハロ、ヒドロキシ、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；
Ｄは、ＣＯ、ＣＨＯＨまたはＣＨ２であり；
Ｅは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ３６およびＲ３７は別個であって、それぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ａｒ４、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ３８、Ｒ３９およびＲ４０は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ａｒ４は、フェニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり；Ａｒ４は、最高３個のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；あるいは
Ｒ３６とＲ３７は隣接炭素原子上で一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−であり
ｔは１、２または３であり；
Ｙは、（Ｃ２−Ｃ６）アルキレンであり；
Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して１、２または３であり、ただしｍとｎの和は２、３または４であり；
ｋは０、１、２、３または４であり；
Ｙ１は、共有結合、カルボニル、スルホニルまたはオキシカルボニルであり；
Ｒ４３は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、Ａｒ５−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニル、ＮＲ４７Ｒ４８または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜５個のフルオロで置換されていてもよい）であり；ただしＹ１が共有結合またはオキシカルボニルである場合、Ｒ４３はＮＲ４７Ｒ４８ではなく；
Ｒ４７およびＲ４８は別個であって、それぞれ独立して、水素、Ａｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＡｒ５−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルから選択され；あるいは
Ｒ４７とＲ４８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピニルまたは５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジルを形成し；Ｒ４７およびＲ４８の定義においてアゼチジニルは、１個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；Ｒ４７およびＲ４８の定義においてピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼピニルは、最高２個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；Ｒ４７およびＲ４８の定義においてモルホリニルは、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ４７およびＲ４８の定義においてピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリルおよび５，６，７，８−テトラヒドロ［４，３−ｄ］ピリミジルは、最高３個のヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；Ｒ４７およびＲ４８の定義において６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピニルは、最高４個のヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；
Ａｒ５は、独立して、前記にＡｒおよびＡｒ１について示したとおりに定義され；
Ａｒ５は、独立して、前記にＡｒおよびＡｒ１について示したとおりに置換されていてもよく；
Ｒ４２およびＲ４２ａは、独立して、水素、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、Ａｒ６−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレニル、Ａｒ６−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、Ａｒ６−カルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）であり；
Ａｒ６は、独立して、前記にＡｒおよびＡｒ１について示したとおりに定義され；
Ａｒ６は、独立して、前記にＡｒおよびＡｒ１について示したとおりに置換されていてもよく；
Ｒ４１およびＲ４１ａは、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０１９６】
下記のものから選択される、式１Ａの化合物：
酪酸１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ブチリルオキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エチル；
酪酸１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｓ−ブチリルオキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エチル；
酪酸１Ｓ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ブチリルオキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エチル；
酢酸（Ｅ）−１Ｒ−｛４−［２−（２−メチル−３２−フェニル−アクリロイル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エチル；
酢酸（Ｒ）−１−［４−（４−キノキサリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−エチル；
酪酸１Ｒ−（４−｛４−［２−（１ＲＳ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エチル；
酪酸１ＲＳ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エチル；
酪酸１Ｒ−［４−（３Ｓ−メチル−４−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−エチル；
酪酸１Ｒ−｛４−［３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−（４−メチル−６−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エチル；
酪酸１Ｒ−｛４−［４−（４−シクロプロピル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エチル；
酪酸１Ｒ−｛４−［４−（４−シクロプロピル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エチル；
酪酸１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エチル；
酪酸１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エチル；
酪酸１Ｒ−｛４−［４−（４−メトキシ−６−メトキシメチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エチル；および
酪酸１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（４−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エチル。
【０１９７】
本発明はまた、式ＩＢの相互（ｍｕｔｕａｌ）プロドラッグに関する：
【０１９８】
【化６６】
0003581103.tif 000032
【０１９９】
式中：
Ｒ１は、Ｃ−（ＯＲ８１）Ｒ４Ｒ５であり、ここでＲ８１はカルボン酸アルドースレダクターゼ阻害薬のアシル残基であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチルまたはヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ３は、次式の基であり：
【０２００】
【化６７】
0003581103.tif 000033
【０２０１】
【化６８】
0003581103.tif 000034
【０２０２】
これらにおいて
式Ｒ３ａの基は、環においてＲ６、Ｒ７およびＲ８で置換されており；
式Ｒ３ｂの基は、環においてＲ１８、Ｒ１９およびＲ２０で置換されており；
Ｇ、Ｇ１およびＧ２は別個であって、それぞれ水素であり、かつＲ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニル｛独立して最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい｝であり、Ｒ６の定義中の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＲ６の定義中の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、独立して最高５個のフルオロで置換されていてもよく；かつＲ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；あるいは
ＧとＧ１は一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり、かつＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＧ２は水素であり；あるいは
Ｇ１とＧ２は一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり、かつＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＧは水素であり；
ｑは０または１であり；
Ｘは、共有結合、−（Ｃ＝ＮＲ１０）−、オキシカルボニル、ビニレニルカルボニル、オキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルカルボニル、チオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、ビニレニルスルホニル、スルフィニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、スルホニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニルまたはカルボニル（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルカルボニルであり；Ｘの定義においてオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルカルボニルおよびチオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニルは、独立して最高２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒで置換されていてもよく；Ｘの定義においてビニレニルスルホニルおよびビニレニルカルボニルは、独立して１または２個のビニレニル炭素上で（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒにより置換されていてもよく；Ｘの定義においてカルボニル（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルカルボニルは、最高３個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒで置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ９は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）であり；ただし、ｑ＝０であり、Ｘが共有結合、オキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニルである場合、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルではなく；
ＡｒおよびＡｒ１は、独立して、完全飽和、部分飽和または完全不飽和の５〜８員環であって、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される最高４個の異種原子を含んでいてもよく、あるいは２つの縮合した、独立して部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜７員環からなる二環式環であって、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される最高４個の異種原子を独立して含んでいてもよく、あるいは３つの縮合した、独立して部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜７員環からなる三環式環であって、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される最高４個の異種原子を独立して含んでいてもよく、これらの部分飽和、完全飽和または完全不飽和の単環式環、二環式環または三環式環は、炭素上に置換した１もしくは２個のオキソ基または硫黄上に置換した１もしくは２個のオキソ基を含んでいてもよく；
ＡｒおよびＡｒ１は、独立して、炭素または窒素において、該部分が単環である場合は１つの環上、該部分が二環である場合は１もしくは２つの環上、該部分が三環である場合は１、２もしくは３つの環上で、独立してＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される、合計で最高４個の置換基により置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は別個であって、それぞれ独立して下記のものであり：ハロ、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（ＯＨ）Ｒ１５Ｒ１６、ナフチル、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、モルホリニル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキルスルファモイル、Ｎ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミド、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、シアノ、ベンゾイミダゾリル、アミノ、アニリノ、ピリミジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルファニル、フラニル、８−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−３，８−ジアザ［３．２．１］ビシクロオクチル、３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義においてナフチル、フェニル、ピリジル、ピペリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルファニル、フラニル、チオフェノキシ、アニリノおよびフェノキシは、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義においてイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピラゾリルは、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義においてモルホリニルは、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義においてピロリジニルは、独立してヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義においてピペラジニルは、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、フェニル、ピリジル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキルスルファモイル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義においてトリアゾリルは、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義においてテトラゾリルは、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義においてピペラジン上に置換していてもよいフェニルおよびピリジルは、独立して最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；あるいは
Ｒ１１とＲ１２は隣接炭素原子上で一緒になって−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２−または−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−であり、かつＲ１３およびＲ１４は別個であってそれぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ｐは１、２または３であり；
Ｒ１５およびＲ１６は別個であってそれぞれ独立して水素、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；あるいはＲ１５およびＲ１６は別個であって、Ｒ１５は水素であり、かつＲ１６は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾオキサゾリルであり；あるいはＲ１５とＲ１６は一緒になって（Ｃ３−Ｃ６）アルキレンであり；
Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は別個であって、それぞれ水素であり；ｒは０であり；Ｒ１８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニル｛独立して最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい｝であり、Ｒ６の定義中の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＲ６の定義中の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、独立して最高５個のフルオロで置換されていてもよく；かつＲ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；あるいは
Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は別個であって、それぞれ水素であり；ｒは１であり；Ｒ１８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニル｛独立して最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい｝であり、Ｒ６の定義中の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＲ６の定義中の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、独立して最高５個のフルオロで置換されていてもよく；かつＲ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；あるいは
Ｇ３とＧ４は一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり；ｒは０または１であり；かつＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＧ５は水素であり；あるいは
Ｇ４とＧ５は一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり；ｒは０または１であり；かつＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＧ３は水素であり；
Ｒ１７は、ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、Ａｒ２−カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、Ａｒ２−スルホニル、Ａｒ２−スルフィニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２１およびＲ２２は別個であって、それぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよびＡｒ２−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルから選択され；あるいは
Ｒ２１とＲ２２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリルまたは５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジルを形成し；Ｒ２１およびＲ２２の定義においてアゼチジニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２１およびＲ２２の定義においてピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２１およびＲ２２の定義においてモルホリニルは、独立してヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２１およびＲ２２の定義においてピペラジニルは、独立してフェニル、ピリジル、ピリミジル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２１およびＲ２２の定義において１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリルおよび５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２１およびＲ２２の定義において６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高４個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２１およびＲ２２の定義においてピペラジン上に置換していてもよいピリミジル、ピリジルおよびフェニルは、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく；
Ａｒ２は、独立して、前記にＡｒおよびＡｒ１について示したとおりに定義され；
Ａｒ２は、独立して、前記にＡｒおよびＡｒ１について示したとおりに置換されていてもよく；
Ｒ２３は、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６またはＳＯ２Ｒ２５Ｒ２６であり；ここでＲ２５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＡｒ３−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルであり；Ｒ２６はＡｒ３−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルであり；ただしＡｒ３がフェニル、ナフチルまたはビフェニルである場合、Ｒ２３はＣＯＮＲ２５Ｒ２６（Ｒ２５は水素またはＡｒ３であり、Ｒ２６はＡｒ３である）ではあり得ず；
Ｒ２４は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニル｛独立して最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい｝であり、Ｒ６の定義中の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＲ６の定義中の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、独立して最高５個のフルオロで置換されていてもよく；
Ａｒ３は、独立して、前記にＡｒおよびＡｒ１について示したとおりに定義され；
Ａｒ３は、独立して、前記にＡｒおよびＡｒ１について示したとおりに置換されていてもよく；
Ｒ２７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２８およびＲ２９は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、チオフェノキシ、ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１、ＣＯＮＲ３０Ｒ３１またはＮＲ３０Ｒ３１であり；Ｒ２８およびＲ２９の定義においてチエニル、ピリミジル、フラニル、チアゾリルおよびオキサゾリルは、最高２個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；Ｒ２８およびＲ２９の定義においてフェニル、ピリジル、フェノキシおよびチオフェノキシは、最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたはフェニルであり、該フェニルは、最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；あるいは
Ｒ３０とＲ３１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し；Ｒ３０およびＲ３１の定義においてピロリジニルおよびピペリジニルは、最高２個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；Ｒ３０およびＲ３１の定義においてインドリニルおよびピペラジニルは、最高３個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；Ｒ３０およびＲ３１の定義においてモルホリニルは、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；
ＡはＮであって水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく、かつＢはカルボニルであり；あるいは
Ａはカルボニルであり、かつＢはＮであって水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ３３は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンジル、キノリル、イソキノリル、フタリジニル、キノキサリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルであり；Ｒ３３の定義においてフェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンジル、キノリル、イソキノリル、フタリジニル、キノキサリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルは、最高３個のフェニル、フェノキシ、ＮＲ３４Ｒ３５、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ３４およびＲ３５は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルまたはフェニルスルホニルであり；Ｒ３４およびＲ３５の定義においてフェニルおよびフェニルスルホニルは、最高３個のハロ、ヒドロキシ、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；
Ｄは、ＣＯ、ＣＨＯＨまたはＣＨ２であり；
Ｅは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ３６およびＲ３７は別個であって、それぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ａｒ４、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ３８、Ｒ３９およびＲ４０は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ａｒ４は、フェニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり；Ａｒ４は、最高３個のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；あるいは
Ｒ３６とＲ３７は隣接炭素原子上で一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−であり
ｔは１、２または３であり；
Ｙは、（Ｃ２−Ｃ６）アルキレンであり；
Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して１、２または３であり、ただしｍとｎの和は２、３または４であり；
ｋは０、１、２、３または４であり；
Ｙ１は、共有結合、カルボニル、スルホニルまたはオキシカルボニルであり；
Ｒ４３は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、Ａｒ５−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニル、ＮＲ４７Ｒ４８または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（１〜５個のフルオロで置換されていてもよい）であり；ただしＹ１が共有結合またはオキシカルボニルである場合、Ｒ４３はＮＲ４７Ｒ４８ではなく；
Ｒ４７およびＲ４８は別個であって、それぞれ独立して、水素、Ａｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＡｒ５−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルから選択され；あるいは
Ｒ４７とＲ４８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピニルまたは５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジルを形成し；Ｒ４７およびＲ４８の定義においてアゼチジニルは、１個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；Ｒ４７およびＲ４８の定義においてピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼピニルは、最高２個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；Ｒ４７およびＲ４８の定義においてモルホリニルは、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ４７およびＲ４８の定義においてピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリルおよび５，６，７，８−テトラヒドロ［４，３−ｄ］ピリミジルは、最高３個のヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；Ｒ４７およびＲ４８の定義において６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピニルは、最高４個のヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは最高５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく；
Ａｒ５は、独立して、前記にＡｒおよびＡｒ１について示したとおりに定義され；
Ａｒ５は、独立して、前記にＡｒおよびＡｒ１について示したとおりに置換されていてもよく；
Ｒ４２およびＲ４２ａは、独立して、水素、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、Ａｒ６−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレニル、Ａｒ６−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、Ａｒ６−カルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）であり；
Ａｒ６は、独立して、前記にＡｒおよびＡｒ１について示したとおりに定義され；
Ａｒ６は、独立して、前記にＡｒおよびＡｒ１について示したとおりに置換されていてもよく；
Ｒ４１およびＲ４１ａは、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０２０３】
式ＩＢの化合物内の好ましい化合物群は、Ｒ８１がポナルレスタット（ｐｏｎａｌｒｅｓｔａｔ）、トルレスタット（ｔｏｌｒｅｓｔａｔ）、ゼナラスタット（ｚｅｎａｒａｓｔａｔ）、ゾポルレスタット（ｚｏｐｏｌｒｅｓｔａｔ）、エパルレスタット（ｅｐａｌｒｅｓｔａｔ）、ＺＤ５５２２またはソルビニ（ｓｏｒｂｉｎｉ）のアシル基である化合物である。
【０２０４】
特に好ましい本発明の相互プロドラッグは下記のものから選択される：
（Ｅ）−［４−オキソ−３−（５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル］−酢酸１Ｒ−［４−（４−キノキサリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−エチルエステル；および
（Ｅ）−［４−オキソ−３−（５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル］−酢酸１Ｒ−｛４−［４−（３−チオフェン−２−イル−アクリロイル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エチルエステル。
【０２０５】
本発明はまた、式Ｚの中間化合物に関する：
【０２０６】
【化６９】
0003581103.tif 000035
【０２０７】
本発明はさらに、式ＺＺの中間化合物（グループＡＡと表示）に関する：
【０２０８】
【化７０】
0003581103.tif 000036
【０２０９】
式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ベンジルまたはフェニルであり、これらにおいてベンジルおよびフェニルは最高３個のハロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい。
【０２１０】
グループＡＡ内の好ましい化合物群（グループＡＢと表示）は、Ｒ１００が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである化合物である。
グループＡＢ内のより好ましい化合物は、Ｒ１００がｎ−ブチルまたはエチルである化合物である。
【０２１１】
本発明はさらに、式ＺＺＺの化合物に関する：
【０２１２】
【化７１】
0003581103.tif 000037
【０２１３】
式中：
Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ベンジルまたはフェニルであり、これらにおいてベンジルおよびフェニルは最高３個のハロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ１０１は水素または適切なアミン保護基である。
【０２１４】
式ＺＺＺの好ましい化合物群（グループＡＣと表示）は、Ｒ１００が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１０１がベンジルまたはｔ−ブチルオキシカルボニルである化合物である。
【０２１５】
グループＡＣ内の好ましい化合物は、Ｒ１００がｎ−ブチルまたはエチルであり、Ｒ１０１がベンジルである化合物である。
グループＡＣ内の他の好ましい化合物は、Ｒ１００がｎ−ブチルまたはエチルであり、Ｒ１０１がｔ−ブチルオキシカルボニルである化合物である。
【０２１６】
本発明はまた、式Ｚの化合物：
【０２１７】
【化７２】
0003581103.tif 000038
【０２１８】
の製造方法であって、
ａ）Ｒ−（＋）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミドとテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムを、反応不活性溶媒中、０℃ないし周囲温度で１０分間ないし２４時間反応させて、対応するイミデートを形成し；
ｂ）対応する該イミデートと無水アンモニアを、反応不活性溶媒中、０℃ないし周囲温度で２〜２４時間反応させて、Ｒ−（＋）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミジン塩酸塩を形成し；そして
ｃ）該Ｒ−（＋）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミジン塩酸塩と３−ヒドロキシ−アクリル酸エチルナトリウム塩および適切な塩基を、反応不活性溶媒中で反応させて、対応する式Ｚの化合物を形成する
ことを含む方法に関する。
【０２１９】
本発明はまた、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩、およびグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬（ＧＰＩ）、ＧＰＩのプロドラッグ、またはＧＰＩもしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む、医薬組成物（組成物ＡＡと表示）に関する。
【０２２０】
本発明はまた、下記のものを含むキットに関する：
ａ．第１単位剤形の、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；
ｂ．第２単位剤形の、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬（ＧＰＩ）、ＧＰＩのプロドラッグ、またはＧＰＩもしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；および
ｃ．容器。
【０２２１】
本発明はまた、哺乳動物において糖尿病合併症を治療または予防する方法であって、該哺乳動物に組成物ＡＡを投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、哺乳動物において高血糖症を治療する方法であって、該哺乳動物に組成物ＡＡを投与することを含む方法に関する。
【０２２２】
本発明はまた、哺乳動物において虚血を治療する方法であって、該哺乳動物に組成物ＡＡを投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、哺乳動物において糖尿病を治療する方法であって、該哺乳動物に組成物ＡＡを投与することを含む方法に関する。
【０２２３】
本発明はまた、哺乳動物において糖尿病合併症を治療する方法であって、該哺乳動物に式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩、およびグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬（ＧＰＩ）、ＧＰＩのプロドラッグ、またはＧＰＩもしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【０２２４】
本発明はまた、哺乳動物において高血糖症を治療する方法であって、該哺乳動物に式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩、およびグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬（ＧＰＩ）、ＧＰＩのプロドラッグ、またはＧＰＩもしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【０２２５】
本発明はまた、哺乳動物において虚血を治療する方法であって、該哺乳動物に式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩、およびグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬（ＧＰＩ）、ＧＰＩのプロドラッグ、またはＧＰＩもしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【０２２６】
本発明はまた、哺乳動物において糖尿病を治療する方法であって、該哺乳動物に式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩、およびグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬（ＧＰＩ）、ＧＰＩのプロドラッグ、またはＧＰＩもしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【０２２７】
本発明はさらに、自然界に通常見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって１つ以上の原子が置き換えられているという事実を除けば式Ｉで示される化合物と同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物中に組み込むことのできる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、および塩素の同位体（たとえば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌ）がある。上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、および前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩も本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識化合物（たとえば、３Ｈや１４Ｃ等の放射性同位体を組み込んだ化合物）が、薬物組織分配アッセイおよび／または基質組織分配アッセイに対して有用である。調製と検出が容易であることから、三重水素（すなわち３Ｈ）同位体および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体が特に好ましい。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）等の重い同位体で置き換えると、代謝安定性が高まるので特定の治療上の利点（たとえば、インビボ半減期の増大または必要とされる用量の減少）が得られ、従って好ましいケースもある。本発明の式Ｉの同位体標識化合物およびそれらのプロドラッグは一般に、下記のスキームおよび／または実施例と製造例とに開示の手順を行うことによって、および同位体標識されていない試剤の代わりに容易に得られる同位体標識試剤を使用することによって製造することができる。
【０２２８】
本明細書で使用している“減少（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）”は、ある程度の予防、すなわち化合物の非摂取もしくはプラシーボの摂取により得られる予防よりは大きいけれども、実質的に完全な予防に比べて１００％未満であるような予防を含むものとする。
【０２２９】
本明細書で使用している“虚血により生じる損傷”とは、組織への血流の減少（たとえば、該組織に血液を供給する血管における血塊形成または血管閉塞によるもので、この結果特に、こうした組織への酸素輸送量の減少、組織の働きの悪化、組織の機能不全、および／または組織の壊死が起こる）に直接関連した状態を表わしている。これとは別に、血流または器官潅流が量的に充分である場合は、たとえば、組織への酸素供給量が低下して、組織の働きの悪化、組織の機能不全、および／または組織の壊死が起こるような低酸素の環境において、血液媒体または器官潅流媒体の酸素輸送能力を低下させることもできる。
【０２３０】
本明細書で使用している“処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）”、“処置する（ｔｒｅａｔ）”、または“処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）”は、防止的（たとえば予防的）処置および緩和的処置を含む。
【０２３１】
“医薬用として許容しうる”とは、キャリヤー、希釈剤、賦形剤、および／または塩が、製剤の他の成分に対して相容性でなければならないこと、およびレシピエントにとって有害であってはならないということを意味している。
【０２３２】
“プロドラッグ”とは、投与後に、幾つかの化学的または生理学的プロセスを介してインビボにて薬物を放出する薬物前駆体である化合物を意味している（たとえば、あるプロドラッグは、生理学的ｐＨに調節されると、あるいはまた酵素作用を受けると所望の薬物形態に転化される）。
【０２３３】
本発明はさらに、アルドースレダクターゼ阻害剤とソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤との共通のプロドラッグである化合物に関する。共通プロドラッグ（ｍｕｔｕａｌ ｐｒｏｄｒｕｇ）とは、２種活性成分（この場合は、アルドースレダクターゼ阻害剤とソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤）を含有していて、投与後に化学結合の開裂を起こしてそれぞれの個々の活性成分を放出する、という化合物を意味している。アルドースレダクターゼ阻害剤とソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤とのこのような共通プロドラッグは、当業者に公知の標準的なエステル化条件下にて形成される。
【０２３４】
アルキレンとは、末端炭素のそれぞれから水素原子を取り除いた場合の飽和炭化水素（直鎖または枝分かれ鎖）を表わしている。このような基の代表的なものとしては（記載の基の長さが特定の例であるとして）、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、およびヘプチレンなどがある。
【０２３５】
ハロとは、クロロ、ブロモ、ヨード、またはフルオロを表わしている。
アルキルとは、直鎖の飽和炭化水素または枝分かれ鎖の飽和炭化水素を表わしている。このようなアルキル基の代表的なものとしては（記載の基の長さが特定の例であるとして）、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、およびオクチルなどがある。
【０２３６】
アルコキシとは、酸素を介して結合している直鎖飽和アルキルまたは枝分かれ鎖飽和アルキルを表わしている。このようなアルコキシ基の代表的なものとしては（記載の基の長さが特定の例であるとして）、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ、およびオクトキシなどがある。
【０２３７】
理解しておかなければらないことは、炭素環式部分または複素環式部分が、特定の結合個所を示すことなく異なった環原子を介して基体に結合している場合は、炭素原子を介してであろうと、またはたとえば三価の窒素原子を介してであろうと、可能な全ての結合個所が意図されている、という点である。たとえば、“ピリジル”は、２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジルを意味しており、“チエニル”は、２−チエニルまたは３−チエニルを意味している、など。
【０２３８】
“医薬用として許容しうる塩”とは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、および４−トルエン−スルホン酸塩等（これらに限定されない）の、無毒性のアニオン性塩を表わしている。２つ以上の塩基性部分が存在する場合、“医薬用として許容しうる塩”という用語は多重塩（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓａｌｔｓ）〔たとえばジ塩（ｄｉ−ｓａｌｔ）〕を含む。“医薬用として許容しうる塩”はさらに、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、プロトン化されたベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）塩、コリン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグラミン（Ｎ−メチル−グルカミン）塩、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）塩、ピペラジン塩、およびトロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）塩等（これらに限定されない）の、無毒性のカチオン性塩も表わしている。
【０２３９】
本明細書で使用している“反応不活性溶媒”および“不活性溶媒”とは、所望の生成物の収率に悪影響を及ぼす形での出発物質、試剤、中間体、または生成物との相互作用を起こさないような溶媒または溶媒混合物を表わしている。
【０２４０】
当業者であれば、本発明の式Ｉの特定の化合物がある特定の立体化学的配置または幾何学的配置をとってよい１つ以上の原子を含んでいて、従って立体異性体および配置異性体が生じる、ということがわかる。このような全ての異性体およびこれら異性体の混合物も本発明に含まれる。式Ｉの化合物はキラルの形態をとってもよい。このようなケースでは、Ｒ１がＲ配置を有する異性体が好ましい。本発明の式Ｉの化合物の水和物も本発明に含まれる。
【０２４１】
当業者であればさらに、式Ｉで示される本発明の特定の化合物が互変異性形にて存在できること、すなわち、互いに速やかに平衡状態になる２つの異性体間で平衡が存在する、ということがわかる。互変異性の普通の例はケト−エノール互変異性、すなわち
【０２４２】
【化７３】
0003581103.tif 000039
【０２４３】
である。
互変異性体として存在できる化合物の例としては、ヒドロキシピリジン、ヒドロキシピリミジン、およびヒドロキシキリノンがある。当業者であれば、この他の例もすぐにわかるであろう。このような全ての互変異性体およびそれらの混合物も本発明に含まれる。
【０２４４】
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを、そしてＴＨＦはテトラヒドロフランを表わしている。
環状基の構造が環の外側から環の内側に引かれた結合で示されている場合、当業者であれば、結合のために利用できる部位における環上のいかなる原子にでも結合できる、ということを表わしていることがわかる。環状基が二環式または三環式の基である場合、結合は、結合のために利用可能な部位に関して、どの環のどの原子に結びついてもよい。たとえば、
【０２４５】
【化７４】
0003581103.tif 000040
【０２４６】
は、下記のすべての基を示している。
【０２４７】
【化７５】
0003581103.tif 000041
【０２４８】
本発明の他の特徴と利点は、発明の詳細な記述および特許請求の範囲を考察すれば明らかであろう。
発明の詳細な記述
一般には、式Ｉで示される本発明の化合物は、当業界に公知のプロセスを含むプロセスによって、特に本明細書に記載の説明を考慮して製造することができる。本発明の式Ｉの化合物を製造するための特定のプロセスが本発明のさらなる特徴として提供され、下記の反応スキームによって示される。他のプロセスは実験の部に記載してある。
【０２４９】
【化７６】
0003581103.tif 000042
【０２５０】
式１−３（すなわち式Ｉ）の化合物はスキーム１に記載のように製造する。詳細については以下に説明する。
式１−３の化合物は、式１−１のピリミジン（Ｒ１とＲ２は本明細書に定義されている通りである）の置換反応によって製造される。Ｌｖは、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、チオメチル、メチルスルホン、およびＯＳＯ２Ｊ〔式中、Ｊは、（Ｃ１−Ｃ６）−低級アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または最大３個までの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ニトロ、もしくはハロで置換されていてもよいフェニルである〕から選ばれる離脱基である。離脱基Ｌｖが、式１−２のアミン（Ｒ３は前記にて定義した通りである）で置換される。この反応は、非水性塩基（好ましくは有機アミン）または無機塩基の存在下で行われる。好ましい有機アミンとしては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ）などがある。好ましい無機塩基としては、 炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩とアルカリ金属重炭酸塩がある。特に好ましい無機塩基は炭酸カリウムである。特に好ましい有機アミンはトリエチルアミンである。これとは別に、過剰の反応性アミン１−２をこの反応のための塩基として使用することもできる。この反応は、溶媒を使用せずに、あるいは反応不活性溶媒中にて行うことができる。“反応不活性溶媒”とは、出発物質、試剤、中間体、または生成物と、所望生成物の収率に悪影響を及ぼすような仕方で相互作用を起こさない溶媒を意味している。好ましい反応不活性溶媒としては、水性媒体、ピリジン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコール、（Ｃ２−Ｃ６）グリコール、ハロカーボン、脂肪族／芳香族炭化水素、エーテル溶媒、極性非プロトン性溶媒、ケトン溶媒、またはこれらの組合せ物などがある。反応時間は１５分〜３日の範囲であり、反応温度は０℃〜１８０℃の範囲である。反応は、使用される溶媒の還流温度で適切に行うことができる。反応は、周囲圧力で行うのが好ましい。本明細書で使用している“周囲圧力”とは、反応が行われている部屋の圧力を意味している。本明細書で使用している“周囲温度”とは、反応が行われている部屋の温度を意味している。
【０２５１】
Ｒ１がヒドロキシル基を含んでいる場合は、このヒドロキシル基を保護処理してもしなくてもよい。ヒドロキシル基を保護処理する場合、保護基は、適切なヒドロキシル保護基のいずれであってもよい。式１−３の化合物のＲ１中に含まれている任意のヒドロキシル保護基を除去するのに使用される条件は以下の通りである。保護基がエステルであるとき、このようなエステル保護基の除去は、無機水酸化物または無機炭酸塩（好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または炭酸カリウム）を使用する塩基性条件下で行う。この反応は、反応不活性溶媒（好ましくはアルコール溶媒）中で行う。特に好ましいのは、メタノールまたはメタノールと補助溶媒（たとえば水、テトラヒドロフラン、またはジオキサン）との組合せ溶媒である。反応時間は１５分〜２４時間の範囲であり、反応温度は０℃〜１００℃もしくは使用溶媒の還流温度の範囲である。これとは別に、酸性条件下にてエステル開裂反応を行うこともできる。一般には塩酸（２Ｎ塩酸〜濃塩酸）を使用するのが好ましく、このとき補助溶媒を使用してもしなくてもよい。補助溶媒を使用する場合は、ジオキサンまたはメタノールが好ましい。反応時間は４時間〜３日の範囲であり、反応温度は０℃〜６０℃の範囲である。
【０２５２】
保護基がアルキルエーテルである場合、このようなアルキルエーテル保護基の除去は、公知の脱アルキル条件を使用して行う。たとえば、アルキルエーテルは、反応不活性溶媒中にて三臭化ホウ素もしくは臭化ジエチルホウ素と反応させることによって開裂することができる。当業者には周知のことであるが、トリエチルアミン等の緩衝剤を使用すると反応が促進される。反応時間は１５分〜２４時間の範囲であり、反応温度は０℃〜６０℃の範囲である。さらに、ベンジルエーテル保護基は、炭素担持パラジウム等のパラジウム触媒を使用する標準的水素化分解もしくはトランスファー水素化分解（ｔｒａｎｓｆｅｒ ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌｙｓｉｓ）により除去することができる。水素化分解反応は、反応不活性溶媒（好ましくはメタノール）中において周囲圧力〜５０ｐｓｉの圧力にて水素雰囲気下で行う。水素供給源は、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリアルキルアンモニウム、またはシクロヘキセンのいずれであってもよい。反応温度は、室温から使用する溶媒の還流温度までの範囲である。反応時間は１５分〜２４時間の範囲である。
【０２５３】
シリルエーテル保護基が使用されている場合、このようなシリルエーテル保護基の除去は酸性条件下〔好ましくは塩酸（たとえば１Ｎ〜６Ｎの塩酸）を使用して〕にて行う。脱保護処理は、メタノールやテトラヒドロフラン等の補助溶媒の存在下で行うことができる。反応時間は２時間〜４８時間の範囲であり、反応温度は０℃〜１００℃の範囲である。これとは別に、シリルエーテル保護基は、フッ化物を使用する脱保護処理によって除去することもできる。この場合、脱保護処理は、反応不活性溶媒中においてフッ化テトラブチルアンモニウムまたは種々のフッ化水素酸供給源のうちの１種を使用して行う。ジエチルエーテル、ジオキサン、またはテトラヒドロフラン等のエーテル溶媒を使用するのが好ましく、テトラヒドロフランが特に好ましい。反応時間は２時間〜４８時間の範囲であり、反応温度は０℃から使用する溶媒の還流温度までの範囲である。上記保護基を除去するための他の方法が当業者にはよく知られており、またＧｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．とＷｕｔｓ， Ｐ．Ｇ．Ｍ．による“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， 第２版， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１”に記載されている。他の適切なヒドロキシル保護基とそれらの除去方法も該文献中に記載されている。スキームＩの方法は、Ｒ３がＲ３ｋ， ｌ， ｍ， ｎ， ｏ， ｐ，オヨビｑである場合に好ましい。このようにして式１−２の化合物と式１−１の化合物とを反応させる。Ｒ３がＲ３ｋ， ｌ， ｍ， ｎ， ｏ， ｐ，マタハｑである場合の式１−２の化合物は市販されているか、あるいは当業者に公知の方法によって製造することができる。
【０２５４】
【化７７】
0003581103.tif 000043
【０２５５】
式２−７の化合物はスキーム２に記載のように製造され、その詳細について以下に説明する。
Ｒ２７がＨである場合、式２−１の化合物であるエチル１−ベンジル−３−オキソ−４−ピペリジン−カルボキシレート塩酸塩（アルドリッチ社から市販されている）と式２−２の化合物との縮合反応により式２−３の化合物を得る。Ｒ２７がＨでないときの式２−１の化合物は、当業者に公知の方法に従って製造することができる。この反応は、非水性塩基、有機アミン、および無機塩基を含めて、過剰の塩基の存在下で行う。好ましい有機アミンとしては、トリエチルアミンとピリジンがある。好ましい非水性塩基としてはアルカリ金属（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシドがある。好ましい無機塩基としては炭酸カリウムがある。本反応は反応不活性溶媒中にて行う。好ましい反応不活性溶媒としては、（Ｃ１−Ｃ４）アルコール、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、極性非プロトン性溶媒、ハロカーボン、およびエーテル溶媒がある。特に好ましいのは（Ｃ１−Ｃ４）アルコールである。反応時間は２時間〜３日の範囲である。反応温度は、周囲温度〜使用する溶媒の還流温度までの範囲である。本反応は周囲圧力で行うのが好ましいが、最大２５０ｐｓｉまでの圧力で行うこともできる。
【０２５６】
式２−４の化合物は、式２−３の化合物から、式２−３の化合物を式２−４の活性化合物〔式中、Ｌｖ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホネート、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホネート、またはフェニルスルホネート（このとき前記フェニルは、最大３個までの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、またはニトロで置換されていてもよい）から選ばれる〕に転化することによって製造される。式２−３の化合物と塩素化剤（たとえば、オキシ塩化リンおよび／または五塩化リン）とを反応させることにより、Ｌｖ１がクロロである場合の式２−４の化合物が得られる。本反応は、溶媒を使用せずに、あるるいは反応不活性溶媒（好ましくは炭化水素溶媒）中において、周囲圧力にて周囲温度〜１８０℃の温度で行う。このようにして形成されるクロロ化合物を必要な無機酸で処理することにより、Ｌｖ１がブロモまたはヨードである場合の式２−４の化合物が得られる。式２−４のスルホネートは、有機アミン塩基（好ましくはトリエチルアミンやピリジン）の存在下にて、式２−３の化合物とスルホン酸塩化物もしくはスルホン酸無水物とを反応させることによって製造される。当業者に周知の特定のケースでは、反応系に触媒を加えることが必要である。これらのケースでは、好ましい触媒は４−ジメチルアミノピリジンである。本反応は、反応不活性溶媒〔好ましくはピリジン、ハロカーボン（たとえばクロロホルム、ジクロロメタン、または四塩化炭素）、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、エーテル溶媒、またはこれらの組合せ物〕中にて周囲圧力で行う。反応温度は−２０℃〜１００℃の範囲であり、反応時間は１５分〜１日の範囲である。
【０２５７】
Ｒ２９が前記にて定義した通りである場合の式２−５の化合物は、式２−４の化合物から還元反応によってまたは求核剤によるＬｖ１の置換によって製造される。還元は、反応不活性溶媒中にて還元剤（好ましくはギ酸アンモニウムや水素ガス）を使用して行う。還元は、パラジウム触媒の存在下にて周囲圧力または最大５０ｐｓｉまでの水素圧力で行う。好ましい溶媒としては、メタノールやエタノール等の（Ｃ１−Ｃ４）アルコール溶媒、ならびにジエチルエーテル、ジオキサン、およびテトラヒドロフラン等のエーテル溶媒がある。求核置換反応は、直接求核剤を加えることによっても、あるいは求核剤前駆体から別個にまたはその場で求核剤を予備形成させることによっても行うことができる。好ましい求核剤としては、有機アルミニウム、有機ホウ素、有機銅、有機スズ、有機亜鉛、グリニャール試剤、Ｒ２９がヒドロキシル基またはチオール基を含有する場合のＲ２９−Ｈ、およびＲ２９のアニオンがある。有機アルミニウム、有機ホウ素、有機銅、有機スズ、および有機亜鉛という用語における“有機（ｏｒｇａｎｏ）”とは、Ｒ２９から選ばれる有機基を表わしている。当業者には周知のことであるが、ある特定の置換反応を行うには遷移金属触媒が必要となることがある。このような遷移金属触媒としては、パラジウム（０）錯体、パラジウム（ＩＩ）錯体、ニッケル（０）錯体、およびニッケル（ＩＩ）錯体がある。好ましいのは二塩化パラジウム（ＩＩ）ビス（ジフェニルホスフィノブタン）である。置換反応には、水性または非水性の塩基がさらに必要とされることがある。好ましいこのような塩基としては、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドがある。本反応は、反応不活性溶媒（たとえばハロカーボン、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、エーテル、極性非プロトン性溶媒、またはこれらの組合せ物）中にて周囲圧力で行う。幾つかの特定のケースでは、（Ｃ１−Ｃ４）アルコールが溶媒または補助溶媒として使用される。反応温度は−２０℃から使用する溶媒の還流温度までの範囲である。反応時間は１時間〜３日の範囲である。
【０２５８】
式２−６の化合物は、式２−３または式２−５の化合物からベンジル保護基を除去することによって製造される。この変換処理は、標準的水素化分解条件またはトランスファー水素化分解条件下にて遊離塩基を、あるいは好ましくは予備形成された塩酸塩または類似の塩を使用して行われる。水素化分解反応に使用できる触媒としては、炭素担持パラジウム、炭素担持水酸化パラジウム、および酸化白金（ＩＶ）などがあるが、これらに限定されない。本反応は反応不活性溶媒（好ましくは、メタノールやエタノール）中にて行われ、反応温度は、室温から使用される溶媒の還流温度までの範囲である。水素供給源は、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリアルキルアンモニウム、またはシクロヘキセンである。反応時間は１５分〜３日の範囲である。反応は一般には周囲圧力で行われるが、最大５０ｐｓｉまでの水素圧力も使用できる。これとは別に、適切な場合は、クロロギ酸エステルで誘起されるアシル脱アルキル（ａｃｙｌａｔｉｖｅ ｄｅａｌｋｙｌａｔｉｏｎ）によって二段階でベンジル保護基を除去する。この処理では、クロロギ酸エステル誘導体との反応によりカルバメートを形成させ、次いでこのカルバメートに対し開裂反応を施す。本反応はクロロギ酸１−クロロエチルとヨウ化ナトリウム触媒とを使用して行うのが好ましいが、当業者であれば、幾つかの特定のケースにおいては触媒は必要とされないということがわかる。本反応は、反応不活性溶媒（たとえばハロカーボン、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、ケトン、エーテル、または極性非プロトン性溶媒）中にて周囲温度で行う。反応温度は−７８℃から使用される溶媒の還流温度までの範囲であり、反応時間は１５分〜１日の範囲である。クロロギ酸１−クロロエチルとの反応で形成されるカルバメートの開裂反応は、周囲圧力にてメタノールまたはエタノールで処理して行われ、これにより式２−６の化合物が塩酸塩として得られる。本反応は、室温から使用される溶媒の還流温度までの温度にて進行し、反応時間は１５分〜１日の範囲である。他のカルバメートに対する脱保護条件が、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．とＷｕｔｓ， Ｐ．Ｇ．Ｍ．による“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， 第２版， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１， ｐｐ３１５−３４８”に記載されている。
【０２５９】
式２−７の化合物は、スキーム１に記載のようにアミン２−６の置換反応によって製造される（アミン２−６がＲ３−ＮＨに相当する）。
これとは別に、Ｒ２９が前記にて定義した通りである場合の式２−７の化合物は、Ｒ２９がＯＨである場合の式２−３の化合物から下記のスキーム２ａに記載の経路に従って製造することもできる（このとき反応条件は、スキーム２に記載の場合と同じである）。
【０２６０】
【化７８】
0003581103.tif 000044
【０２６１】
上記のスキーム２とスキーム２ａにおいて使用される式２−２の化合物は市販されており、当業者に公知の方法（たとえば、Ｍａｒｃｈによる“Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， 第３版， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８５， ｐ３５９， ３７４”に記載の方法）に従って製造することができる。
【０２６２】
【化７９】
0003581103.tif 000045
【０２６３】
式３−５の化合物は上記スキーム３に記載のように製造される。その詳細について以下に説明する。
式３−３の化合物は、式３−１の化合物と式３−２の化合物との縮合反応によって製造される。Ｒ３８とＲ３９がいずれもＨである場合、式３−１の化合物は１−ベンジル−４−ピペリドンであり、アルドリッチ社から市販されている。式３−２の化合物は、市販されているか、あるいは当業者に公知の方法（特に、Ｍａｒｃｈによる“Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， 第３版， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８５， ｐｐ４９９−５００”に記載の方法）に従って製造することができる。本反応は、第二アミンの存在下にて周囲圧力で行う。一般には、過剰の第二アミン（好ましくはピロリジン、ピペリジン、モルホリン、またはジエチルアミン）が使用される。特に好ましい第二アミンはピロリジンである。本反応は、反応不活性溶媒〔好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコール、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、極性非プロトン溶媒、ハロカーボン、またはエーテル〕中で行う。特に好ましい溶媒はエタノールである。反応時間は２時間〜３日の範囲であり、反応温度は周囲温度から使用される溶媒の還流温度までの範囲である。
【０２６４】
式３−４の化合物は、式３−３の化合物からベンジル保護基を除去することによって製造される。この変換処理は、前記式２−６の化合物の製造に関して記載の手順に類似の仕方で行われる。
【０２６５】
式３−５の化合物は、スキーム１に記載のようにアミン３−４の置換反応により製造される（アミン３−４がＲ３−ＮＨに相当する）。
【０２６６】
【化８０】
0003581103.tif 000046
【０２６７】
式３ａ−１と式３ａ−２の化合物は、スキーム３ａに示すように、式３−５の化合物から製造することができる。式３ａ−１の化合物を製造するには、式３−５の化合物を通常の還元剤（たとえばホウ水素化ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、または水素化ジイソブチルアルミニウム）で還元する。ケトンからアルコールへの還元を果たすことのできる他の還元剤も当業者に公知である（たとえば、Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ．Ｄ．による“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９， ｐｐ５２７−５４７”）。同様に、式３ａ−２の化合物は、ケトンをメチレン基に完全に還元できる還元剤を使用して式３−５の化号物を還元することによって製造される。好ましい還元剤は三塩化アルミニウム／ボラン−ｔｅｒｔ−ブチルアミン錯体である。他のこのような還元剤も当業者に公知である（たとえば、“Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８９， ５４， ４３５０”； Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ．Ｄ．による“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９， ｐｐ３５−３７”）。当業者には周知のことであるが、３−５の３ａ−１または３ａ−２への変換は、特定の系の動力学に依存して、スキーム３中の異なった個所にて行うことができる。
【０２６８】
これとは別に、Ｒ３８とＲ３９が水素である場合の式３−５の化合物は、４−ピペリドン一水和物モノクロライドから、スキーム１に記載の手順に類似の仕方で製造することができる（アミン３−６がＲ３−ＮＨに相当していて、これにより式３−７の化合物が得られる）。式３−７の化合物と式３−２の化合物とを、式３−３の化合物の合成に関して記載した手順に類似の仕方で反応させて、式３−５の化合物を得ることができる。
【０２６９】
【化８１】
0003581103.tif 000047
【０２７０】
式４−５の化合物はスキーム４に従って製造される。その詳細について以下に説明する。
式４−３の化合物は、式４−２の化合物と式４−１もしくは式４−１ａの化合物とを反応させることによって製造される。式４−１と式４−１ａの化合物は、当業者に公知の方法に従って製造される。Ｒ３２が水素である場合は、４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステルと式４−２の化合物との縮合反応により式４−３の化合物が得られる。式４−２の化合物は、よく知られているメーカー（文献中に記載）から容易に入手することもできるし、あるいは当業者に公知の標準的条件下にて合成することもできる。式４−１（式中、ＡがＣＯであって、ＢがＮＨである）の化合物から、あるいは式４−１ａ（式中、ＡがＮＨであって、ＢがＣＯである）の化合物から式４−３の化合物を製造するための好ましい条件が、Ｍａｒｃｈによる“Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， 第３版， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８５， ｐ１１６３”に記載されている。本反応は、反応不活性溶媒中にて周囲圧力で行う。好ましいこのような溶媒としては、水性媒体、（Ｃ１−Ｃ４）アルコール、氷酢酸、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、ハロカーボン、エーテル、およびこれらの組合せ物がある。反応時間は２時間〜３日の範囲であり、反応温度は周囲温度から使用される溶媒の還流温度までの範囲である。当業者には周知のことであるが、幾つかの特定のケースでは、水性塩基または非水性塩基を使用する任意の第２の工程を施すこともできる。この第２の工程は、反応不活性溶媒中にて周囲圧力で行う。好ましいこのような溶媒としては、水性媒体、（Ｃ１−Ｃ４）アルコール、氷酢酸、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、極性非プロトン性溶媒、ハロカーボン、エーテル、およびこれらの組合せ物がある。反応時間は２時間〜３日の範囲であり、反応温度は周囲温度から使用される溶媒の還流温度までの範囲である。
【０２７１】
ＢがＣＯであってＡがＮ−アルキルであるか、あるいはＢがＮ−アルキルであってＡがＣＯである場合の式４−３の化合物は、ＢがＣＯであってＡがＮＨであるか、あるいはＢがＮＨであってＡがＣＯである場合の式４−３の化合物をアルキル化することによって製造される。適切な塩基との反応によって、式４−３の化合物のアニオンが形成される。好ましいこのような塩基としては水素化ナトリウムやナトリウムヘキサメチルジシラジド等があるが、条件が適合する場合は（当業者が判定）他の塩基も使用することができる。本反応は反応不活性溶媒〔好ましくはエーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、またはジグライム）あるいは極性非プロトン性溶媒（たとえばジメチルホルムアミド）〕中にて行う。本反応は、−１００℃〜周囲温度の範囲の温度にて周囲圧力で進行する。反応時間は１０分〜２時間の範囲である。（Ｃ１−Ｃ４）アルキルハロゲン化物または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホネート（たとえばメシラート、トシラート、またはノシラート）を式４−３の化合物のアニオンに加えると、−２０℃〜５０℃の温度にて周囲圧力で反応が進行する。反応時間は１０分〜１日の範囲である。
【０２７２】
式４−４の化合物は、ＡがＮ−アルキルであってＢがＣＯであるか、あるいはＡがＣＯであってＢがＮ−アルキルである場合の式４−３の化合物から、標準的な条件下（たとえば、反応不活性溶媒中または溶媒を使用せずに塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を使用して）にて酸触媒によるＢｏｃカルバメートの脱保護処理により製造される。このような条件は当業者に公知である。代表的な条件が、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．とＷｕｔｓ， Ｐ．Ｇ．Ｍ．による“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， 第２版， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１， ｐｐ３２７−３３０”に記載されている。
【０２７３】
式４−５の化合物は、スキーム１に記載のようにアミン４−４の置換反応によって製造される（アミン４−４がＲ３−Ｈに相当する）。
【０２７４】
【化８２】
0003581103.tif 000048
【０２７５】
Ｘが共有結合であって、Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が前記にて定義した通りである場合の式５−４の化合物は上記のスキーム５に従って製造される。その詳細について以下に説明する。
【０２７６】
式５−３の化合物は、式５−１の化合物と式５−２の化合物〔式中、Ｐｒｔは、ベンジルとＣＯ２Ｒ９０（式中、Ｒ９０は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリクロロエチル、および最大２個までの（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されたベンジルから選ばれる）から選ばれる任意のアミン保護基である〕との反応によって製造される。Ｒ９がＡｒ１であって、Ｌｖ３が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィド、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホン、トリフルオロメタンスルホネート、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホネート、またはフェニルスルホネート（このとき前記フェニルは、最大３個までのハロ、ニトロ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい）である場合の式５−１の化合物は、市販されているかまたは当業者に公知の方法に従って容易に製造することができる。たとえば、Ｌｖ３がクロロである場合の式５−１の化合物を製造するには、式Ａｒ１−ＯＨ〔あるいはその互変異性体であるＡｒ１−（＝Ｏ）〕の化合物と塩素化剤（たとえば、オキシ塩化リンおよび／または五塩化リン）とを反応させる。この塩素化反応は、溶媒を使用せずに、あるいは反応不活性溶媒（好ましくはハロカーボン溶媒）中において、周囲温度〜１８０℃の範囲の温度にて周囲圧力で行う。このクロロ化合物を適切な無機酸で処理することにより、Ｌｖ３がブロモまたはヨードである場合の式５−１の化合物が得られる。Ｌｖ３がトリフルオロメタンスルホネート、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホネート、またはフェニルスルホネートである場合の式５−１の化合物は、塩基（好ましくは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、またはピリジン等の有機アミン）の存在下で、式Ａｒ１−ＯＨ〔あるいはその互変異性体であるＡｒ１−（＝Ｏ）〕の化合物とスルホン酸塩化物もしくはスルホン酸無水物とを反応させることによって製造される。当業者には周知のことであるが、幾つかの特定のケースでは反応を起こさせるのに触媒が必要である。これらのケースにおける好ましい触媒は４−ジメチルアミノピリジンである。本反応は、反応不活性溶媒（たとえばピリジン、ハロカーボン、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、エーテル、またはこれらの組合せ物）中にて周囲圧力で行う。反応温度は−２０℃〜１００℃の範囲であり、反応時間は１５分〜１日の範囲である。Ｌｖ３がチオメチルである場合の式５−１の化合物は、無機塩基（好ましくは炭酸カリウム）の存在下にて式Ａｒ１−ＳＨ〔あるいはその互変異性体であるＡｒ１−（＝Ｏ）〕の化合物とヨウ化メチルもしくは硫酸ジメチルとを反応させることによって製造される。これらの反応は、反応不活性溶媒（好ましくはエーテルや極性非プロトン性溶媒）中にて周囲圧力で行う。特に好ましい極性非プロトン性溶媒は、０℃〜１００℃の範囲のジメチルホルムアミドである。Ｌｖ３がメチルスルホンである場合の式５−１の化合物は、Ｌｖ３がチオメチルである場合の式５−１の化合物を当業者に公知の方法（特に、Ｍａｒｃｈによる“Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， 第３版， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８５， ｐｐ１０８９−１０９０”に記載の方法）に従って酸化することによって製造される。
【０２７７】
市販されているか、あるいは文献の方法と類似の方法に従って製造できる式５−１の代表的な化合物としては、４−クロロピリジン（アルドリッチ， Ｐ．Ｏ．ボックス３５５， ミルウォーキー， ウィスコンシン５３２０１， ＵＳＡ）、３−クロロ−６−メチル−ピリダジン（メイブリッジ， ｃ／ｏ ライアンサイエンティフィック， ４４３ ロングポイントロード， Ｓｕｉｔｅ Ｄ， マウントプレザント， サウスカロライナ２９４６４， ＵＳＡ）、２−クロロ−ピラジン（アルドリッチ）、２，６−ジクロロ−ピラジン（アルドリッチ）、３−クロロ−２，５−ジメチルピラジン（アルドリッチ）、２，４−ジクロロ−ピリミジン（アルドリッチ）、４，６−ジクロロ−ピリミジン（アルドリッチ）、４−クロロ−２−メチル−ピリミジン（Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９０４， ３７， ３６４１）、４−クロロ−６−メチル−ピリミジン（Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １８９９， ３２， ２９３１）、４−クロロ−２，６−ジメチル−ピリミジン（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９４６， ６８， １２９９）、４−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−ピリミジン（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６１， ２６， ４５０４）、４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（アルドリッチ）、４−クロロ−２−メトキシメチル−ピリミジン（米国特許第５，２１５，９９０号）、１−クロロ−イソキノリン（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９４６， ６８， １２９９）、２−クロロ−キノリン（アルドリッチ）、４−クロロ−キナゾリン（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９０９， ３１， ５０９）、２−クロロ−キノキサリン（米国特許第２，５３７，８７０号）、２−クロロ−３−メチル−キノキサリン（アルドリッチ）、２，６，７−トリクロロ−キノキサリン（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９５６， ４７３１）、４−クロロ−プテリジン（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９５４， ３８３２）、７−クロロ−プテリジン（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９５４， ３８３２）、および６−クロロ−９Ｈ−プリン（アルドリッチ）などがある。式５−１の他の化合物は、当業者に公知の方法を使用して、あるいは前記文献に記載の方法と類似の方法を使用することによって製造できる。
【０２７８】
式５−３の化合物は、式５−１の化合物と式５−２のアミンとの置換反応によって製造される。本反応は、非水性塩基（好ましくは、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、またはＮ，Ｎ’−ジイソプロピルアミン等の有機アミン）； 無機塩基（たとえば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、または重炭酸ナトリウム）； あるいはアルカリ金属アルコキシド（たとえばカリウムｔ−ブトキシド）； の存在下にて行う。これとは別に、塩基を加える代わりに過剰の反応性アミン５−２を使用することもできる。離脱基Ｌｖ３が活性化されない場合には、あるいは当業者に公知の特定の場合には、反応を起こさせるために、遷移金属触媒〔たとえばパラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）、ニッケル（０）、またはニッケル（ＩＩ）〕をホスフィンベースのリガンド〔たとえば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）〕と共に使用することが必要になることがある。本反応に関するより詳細な説明が、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ６２， １２６４； Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ６２， １５６８； およびＳｙｎＬｅｔｔ． １９９７， ３２９； になされている。本反応は、溶媒を使用せずに、あるいは反応不活性溶媒中にて行うことができる。好ましい反応不活性溶媒としては、水性媒体、（Ｃ１−Ｃ４）アルコール、（Ｃ２−Ｃ６）グリコール、ハロカーボン、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル、極性非プロトン性溶媒、ケトン、またはこれらの組合せ物などがある。反応時間は１５分〜３日の範囲であり、反応温度は０℃から１８０℃もしくは使用される溶媒の還流温度までの範囲である。本反応は周囲圧力で行うのが好ましい。
【０２７９】
当業者が周知している特定のケースでは、式５−４の化合物を得るためには、化合物５−３のＡｒ１中に存在している官能基の変換が必要となることがある。特に、たとえば５−３中のＲ９が、芳香族もしくはヘテロ芳香族ハロゲン化物、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホネート、またはトリフラートを含有している場合がそうである。Ａｒ１が、ハロゲン化物、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホネート、またはトリフラートから選ばれる最大２個までの置換基を含有する場合の式５−３の化合物は、還元反応によって、あるいは求核剤による前記ハロゲン化物、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホネート、またはトリフラートの置換反応によって、前記ハロゲン化物、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホネート、またはトリフラートが別の官能基に変換された場合の化合物に転化することができる。本還元反応は、反応不活性溶媒中において還元剤（好ましくはギ酸アンモニウムや水素ガス）を使用して行う。本還元反応は、パラジウム触媒の存在下にて周囲圧力または最大５０ｐｓｉの水素圧力下で行う。好ましい溶媒としては、メタノールやエタノール等の（Ｃ１−Ｃ４）アルコール、ならびにジエチルエーテル、ジオキサン、およびテトラヒドロフラン等のエーテル溶媒がある。求核置換反応は、求核剤を直接加えることによっても、あるいは求核剤前駆体から求核剤を別個にまたはその場で予備形成させることによっても行うことができる。好ましい求核剤としては、有機アルミニウム試剤、有機ホウ素試剤、有機銅試剤、有機スズ試剤、有機亜鉛試剤、およびグリニャール試剤； Ｒ１１−オキシドおよびＲ１１−チオキシド； ならびにアニリノがＲ１１の範囲内である場合のアニリノ； などがある。当業者には周知のことであるが、特定の置換反応を起こさせるには遷移金属触媒が必要となることがある。このような遷移金属触媒としては、パラジウム（０）錯体、パラジウム（ＩＩ）錯体、ニッケル（０）錯体、およびニッケル（ＩＩ）錯体がある。好ましい触媒は二塩化パラジウム（ＩＩ）ビス（ジフェニルホスフィノブタン）である。さらに、置換反応において水性塩基または非水性塩基が必要となることがある。このような好ましい塩基としては、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドがある。本反応は、反応不活性溶媒（たとえばハロカーボン、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、エーテル、極性非プロトン性溶媒、またはこれらの組合せ物）中にて周囲圧力で行う。特定のケースでは、（Ｃ１−Ｃ４）アルコールが溶媒または補助溶媒として使用される。反応温度は、−２０℃から使用される溶媒の還流温度までの範囲である。反応時間は１時間〜３日の範囲である。
【０２８０】
式５−３の化合物中に存在していてもよい任意の保護基は、前記の方法に従って、あるいは当業者に公知の方法（特に、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．とＷｕｔｓ， Ｐ．Ｇ．Ｍ．による“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， 第２版， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１”に記載の方法）に従って除去される。
【０２８１】
式５−４の化合物は、スキーム１に記載のようにアミン５−３の置換反応により製造される（アミン５−３がＲ３−ＮＨに相当する）。市販されているか、あるいは文献に記載の方法によって製造できる式５−３のアミンの代表的なものとしては、１−フェニル−ピペラジン（アルドリッチ）、１−ピリジン−２−イル−ピペラジン（アルドリッチ）、３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８６， ２９， ３５９）、３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８６， ２９， ３５９）、２−ピペラジン−１−イル−キノキサリン（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８１， ２４， ９３）、１−ナフタレン−２−イル−ピペラジン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９４， ３５， ７３３１を参照）、および１−（３，５−ジメチルフェニル）−ピペラジン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９４， ３５， ７３３１を参照）などがある。式５−３の他の化合物は、当業者に公知の方法を使用することによって、あるいは前記文献に記載の方法に類似の方法を使用することによって製造することができる。
【０２８２】
これとは別に、式５−４の化合物は、５−３の製造に関して記載した条件を使用して、式５−１の化合物と式５−５の化合物との反応により製造することもできる。式５−５の化合物は、式１−３の化合物を製造するのに使用される方法と類似の方法にて製造することができる。
【０２８３】
Ｘがオキシカルボニル、ビニルエニルカルボニル、オキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルカルボニル、チオ（Ｃ１−Ｃ４）アルケニルカルボニル、ビニルエニルスルホニル、またはカルボニル（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルカルボニルであり； Ｘの定義における前記オキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルカルボニル、およびチオ（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルカルボニルが、それぞれ任意に且つ独立的に最大２個までの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジル、またはＡｒで置換されており； そしてＸの定義における前記ビニルエニルスルホニルと前記ビニルエニルカルボニルが、それぞれ任意に且つ独立的に最大３個までの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジル、またはＡｒで置換されている式５−４の化合物も上記スキーム５に従って製造できる。その詳細について以下に説明する。
【０２８４】
Ｘが上記パラグラフにおいて定義した通りである場合の式５−４の化合物は、式５−５の化合物と式５−１の化合物（式中、Ｒ９は前記した通りであり、Ｘは上記パラグラフにおいて定義した通りであり、そしてＬｖ３はクロロである）とを反応させることによって製造される。本反応は、非水性塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、およびこれらの誘導体等の有機アミンを含む）の存在下にて無水条件で行う。本反応は、一般には反応不活性溶媒中で行う。好ましい溶媒としては、ハロカーボン、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル、酢酸エチル、ピリジン、およびこれらの組合せ物がある。反応時間は１５分〜２４時間の範囲であり、反応温度は０℃から８０℃または使用される溶媒の還流温度までの範囲である。本反応は、０℃〜周囲温度の範囲にて周囲圧力で行うのが好ましい。任意の保護基の除去はスキーム１に記載のように行う。
【０２８５】
Ｘがビニルエニルカルボニル、オキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルカルボニル、チオ（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルカルボニル、またはカルボニル（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルカルボニルであり； Ｘの定義における前記オキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルカルボニル、およびチオ（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルカルボニルが、それぞれ任意に且つ独立的に最大２個までの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジル、またはＡｒで置換されており； そしてＸの定義における前記ビニルエニルカルボニルが、それぞれ任意に且つ独立的に最大３個までの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジル、またはＡｒで置換されている式５−４の化合物も上記スキーム５に従って製造できる。その詳細について以下に説明する。
【０２８６】
式５−４の化合物は、式５−５の化合物と式Ｒ９−Ｘ−Ｌｖ３の化合物（式中、Ｒ９は前記にて定義した通りであり、Ｘは上記パラグラフにおいて定義した通りであり、そしてＬｖ３はＯＨである）とを反応させることによって製造される。本反応は、Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９６， １１８， ４９５２に記載のように、カップリング剤〔好ましくは、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩〕の存在下で行う。本反応は反応不活性溶媒中で行う。好ましい溶媒としては、ハロカーボン、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、およびエーテルがある。特に好ましい溶媒はジクロロメタンとクロロホルムである。使用できる他のカップリング剤は当業者に公知であり、種々のホスフィン試剤、クロロギ酸エチル、およびＮ−ヒドロキシスクシンイミドなどがあるが、これらに限定されない。これらの試剤や方法が“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ”（Ｅｄ．， Ｉ．Ｔ． Ｈａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｓ． Ｈａｒｒｉｓｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）に記載されている。特定の文献としては以下のようなものがある： Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ， １９７１， ３６， １３０５； Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｆｒ．， １９７１， ３０３４； Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊａｐａｎ， １９７１， ４４， １３７３； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９７３， ２８， １５９５； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９７１， ２６， ２９６７； およびＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９６８， １１， ５３４。任意の保護基の除去はスキームＩに記載のように行う。
【０２８７】
Ｘが共有結合であって、Ｒ９が（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたはＡｒ１−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレニルである場合の式５−４の化合物も、上記スキーム５に従って製造することができる。その詳細について以下に説明する。
【０２８８】
Ｘが共有結合であって、Ｒ９が（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたはＡｒ１−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレニルである場合の式５−４の化合物は、Ｘが共有結合であり、Ｒ９が（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたはＡｒ１−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレニルであり、そしてＬｖ３がハロ、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、またはトリフルオロメタンスルホネートである式５−１の化合物を反応させることによって製造される。本反応は、非水性塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、およびこれらの誘導体等の有機アミンを含む）の存在下にて無水条件で行う。本反応は反応不活性溶媒中にて行う。本反応のための好ましい溶媒としては、ハロカーボン、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル、酢酸エチル、ピリジン、およびこれらの組合せ物などがある。反応時間は１５分〜２４時間の範囲であり、反応温度は−２０℃から８０℃または使用される溶媒の還流温度までの範囲である。本反応は、周囲温度にて周囲圧力で行うのが好ましい。任意の保護基の除去はスキーム１に記載のように行う。
【０２８９】
【化８３】
0003581103.tif 000049
【０２９０】
Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が前記にて定義した通りである場合の式６−５の化合物は上記スキーム６に記載のように製造される。その詳細について以下に説明する。
【０２９１】
式６−１の化合物は、Ｐｒｔが、ベンジルとＣＯ２Ｒ９０〔式中、Ｒ９０は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アリル、トリクロロエチル、および最大２個までの（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されたベンジルから選ばれる〕から選ばれる任意の保護基である場合の式５−２のアミンから製造される。式６−１の化合物を製造するための好ましい方法が、“Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９３， ４８， ７７６７”または“Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ６２， １５４０”に記載されている。
【０２９２】
式６−３の化合物は、Ｒ１１とＲ１２が前記のように独立的に置換されている場合の式６−２ｂのβ−ジケトンもしくはβ−ケトエステル、またはＬｖ４が、たとえばヒドロキシ、クロロ、もしくはジメチルアミノである場合の式６−２ａの化合物と、式６−１のグアニジンとの縮合反応によって製造される。本反応は、水性塩基または非水性塩基〔好ましくは、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウム（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシド、ナトリウム（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシド、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、または重炭酸ナトリウム〕の存在下で行う。本反応は、反応不活性溶媒〔好ましくは水性媒体、（Ｃ１−Ｃ４）アルコール、（Ｃ２−Ｃ６）ジアルコール、芳香族炭化水素、極性非プロトン性溶媒、またはこれらの組合せ物〕中にて行う。反応時間は２時間〜３日の範囲であり、反応温度は室温から使用される溶媒の還流温度までの範囲である。本反応は周囲圧力で行うのが好ましいが、最大２５０ｐｓｉまでの圧力で行うこともできる。
【０２９３】
式６−３の化合物中の任意の保護基を除去して式６−４の化合物を得る手順は前述のように行う。
式６−５の化合物は、スキーム１に記載のようにアミン６−４の置換反応により製造される（アミン６−４がＲ３−ＮＨに相当する）。
【０２９４】
これとは別に、式６−５の化合物は、式５−５の化合物から、式６−６の化合物を形成させることによって、あるいは式６−２ａまたは６−２ｂの化合物とスキーム６に関して記載の条件下で反応させることによって製造される。任意の保護基の除去はスキーム１に記載のように行う。式５−５の化合物は前述のように製造される。
【０２９５】
【化８４】
0003581103.tif 000050
【０２９６】
Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０が前記にて定義した通りである場合の式７−４の化合物はスキーム７に記載のように製造される。その詳細について以下に説明する。
【０２９７】
式７−１の化合物は、式７−０のアミンとホスゲンもしくはホスゲン同等物（たとえばトリホスゲン）との反応によって製造される。クロロ基がイミダゾリル基に置き換わっている場合の式７−１の化合物も本反応に対して有用である。このような化合物は、式７−０のアミンとカルボニルジイミダゾールとの反応によって得られる。本反応は、非水性塩基の存在下で無水条件にて行う。好ましいこのような塩基としては、トリエチルアミン、他の第三アミン、ピリジン、およびこれらの誘導体がある。本反応は、反応不活性溶媒中にて、−７８℃から８０℃または使用される溶媒の還流温度までの範囲の温度で１５分〜２４時間行う。本反応のための好ましい溶媒としては、ハロカーボン、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル、酢酸エチル、ピリジン、およびこれらの組合せ物などがある。本反応は、０℃〜周囲温度にて周囲圧力で行うのが好ましい。
【０２９８】
式７−４の化合物は、式７−１の塩化カルバモイルと式７−３のアミン（式中、Ｒ２１とＲ２２は前記にて定義した通りである）との反応によって製造される。本反応は、溶媒を使用しなくても、あるいは反応不活性溶媒中でも行うことができる。好ましいこのような溶媒としては、水性媒体、（Ｃ１−Ｃ４）アルコール、（Ｃ２−Ｃ６）ジアルコール、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、ハロカーボン、エーテル、極性非プロトン性溶媒、ケトン、ピリジン、またはこれらの組合せ物などがある。反応時間は１５分〜３日の範囲であり、反応温度は０℃から使用される溶媒の還流温度までの範囲である。本反応は周囲圧力で行うのが好ましい。当業者には周知のことであるが、反応を進行させるのに塩基を加えなければならない場合がある。これらのケースにおいて、好ましい塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、他の第三アミン、ピリジンとその誘導体、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カリウムなどがある。Ｒ１中に含まれている任意のヒドロキシル保護基の除去は、スキーム１に記載の方法に従って行うことができる。
【０２９９】
これとは別に、式７−４の化合物は、式７−０の化合物と式７−６のイソシアネートとの反応によって、あるいは式７−８の塩化カルバモイルとの反応によって製造することもできる。前記イソシアネートは市販されているか（文献にて公知）、あるいは当業者に公知の標準的な条件下で合成される（特に、Ｍａｒｃｈによる“Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， 第３版， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８５， ｐ１１６６”に記載のように）。このようなイソシアネートを形成させる好ましい方法は、適切なアシルアジドのクルチウス転移による方法である。前記の塩化カルバモイルは、スキーム７における式７−１の化合物の製造に関して記載の方法に類似の方法を使用して合成される。Ｒ１中に含まれている任意のヒドロキシル保護基の除去は、スキーム１に記載の方法に従って行われる。
【０３００】
基Ｒ３ｃを含有する式Ｉの化合物は、対応する出発物質と試剤を使用してスキーム７に記載の手順に従って製造される。
【０３０１】
【化８５】
0003581103.tif 000051
【０３０２】
式８−５の化合物はスキーム８に記載のように製造される。その詳細について以下に説明する。
式８−２の化合物は、式８−１ａの市販のフェネチルアミンとホルムアルデヒドまたは式Ｒ２７−ＣＨＯのアルデヒドからピクテ−スペングラー条件下で容易に製造される。ピクテ−スペングラー反応は、“Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９９５， ９５， １７９７”に概説されている。Ｂｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ反応を使用する１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンへの類似の反応経路（Ｍａｒｃｈによる“Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， 第３版， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８５， ｐ４９５”に開示）、およびその後の、形成されたイミンの標準的還元も使用することができる。
【０３０３】
式８−４の化合物は、式８−３の化合物から、適切な求電子剤を使用する芳香族求電子置換反応によって製造される。このタイプの反応に対する一般的な文献としては、Ｍａｒｃｈによる“Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， 第３版， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８５， ｐ４４７−５１１”がある。
【０３０４】
式８−２の化合物は、式８−４の化合物から保護基を除去することによって製造することもできる。保護基はトリフルオロアセトアミドであるのが好ましい。この保護基は、反応不活性溶媒中にて無機水酸化物または炭酸塩を使用して塩基性条件下で除去することができる。適切なこのような溶媒は（Ｃ１−Ｃ４）アルコールであり、好ましいのはメタノールである。必要に応じて、１種以上の補助溶媒（好ましくは、水、テトラヒドロフラン、およびジオキサンから選ばれる溶媒）も使用することができる。反応時間は１５分〜２４時間の範囲であり、反応温度は０℃から１００℃または使用される溶媒もしくは溶媒系の還流温度までの範囲である。本反応は周囲温度にて行うのが好ましい。トリフルオロアセトアミドを脱保護処理するための他の条件、および他の適切な保護基に対する脱保護処理条件が、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．とＷｕｔｓ， Ｐ．Ｇ．Ｍ．による“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， 第２版， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１”に記載されている。
【０３０５】
式８−４の化合物は、式８−２の化合物に保護基を結合させることによって製造される。保護基は、トリフルオロアセトアミドまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）であるのが好ましい。保護基は、塩基（好ましくはトリエチルアミンまたはピリジン）の存在下にて、式８−２の化合物と塩化トリフルオロアセチルもしくはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとを、あるいはそれらの同等物とを反応させることによって結合させる。本反応は反応不活性溶媒中で行う。好ましいこのような溶媒としては、エーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、またはジメトキシエタン）； ハロカーボン（たとえばジクロロメタン、クロロホルム、または四塩化炭素）； および芳香族炭化水素と脂肪族炭化水素（たとえばベンゼン、トルエン、またはヘキサン）； などがある。反応時間は１５分〜３日の範囲であり、反応温度は０℃から使用される溶媒の還流温度までの範囲である。本反応は周囲圧力で行うのが好ましい。アミンをトリフルオロアセトアミドまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護するための他の条件、ならびに他の適切な保護基が、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．とＷｕｔｓ， Ｐ．Ｇ．Ｍ．による“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， 第２版， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１”に記載されている。
【０３０６】
異なった置換基を有するイソキノリンが得られるよう置換基Ｒ２８とＲ２９の処理が行われる。Ｒ２８またはＲ２９が臭素またはトリフラートである場合の式８−４の化合物の遷移金属触媒による交差カップリングを使用して、Ｒ２８またはＲ２９が前記した通りである場合の式８−４の化合物を得るのが好ましい。本反応は、当業者に公知の方法（特に、“Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９９８， ５４， ２６３ ｆｏｒ Ｓｔｉｌｌｅ ａｎｄ Ｓｕｚｕｋｉ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”および“Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． １９９８， ３１， ８０５ ｆｏｒ Ｂｕｃｈｗａｌｄ Ａｍｉｎａｔｉｏｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”に記載の方法）に従って行う。
【０３０７】
式８−５の化合物は、スキーム１に記載のようにアミン８−２の置換反応によって製造される（アミン８−２がＲ３−ＮＨに相当する）。
【０３０８】
【化８６】
0003581103.tif 000052
【０３０９】
式９−３の化合物は、エチル１−ベンジル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボキシレート塩酸塩（９−１）から出発して、スキーム２に記載の一般的手順に従って製造される。Ｒ２９がＨである特定のケースでは、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（ジメチルアミノメチレン）−４−ピペリドン（９−２， ケミカルアブストラクツ １２１：１５７６６１）を出発物質として使用する。
【０３１０】
【化８７】
0003581103.tif 000053
【０３１１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３２、およびＲ３３が前記にて定義した通りである場合の式１０−６の化合物は、スキーム１０に記載のように製造される。その詳細について以下に説明する。  Ｒ９１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである場合の式１０−２の化合物は、Ｃｂｚがベンジルオキシカルボニルである場合の式１０−１の化合物とＯ−アルキル化剤とを反応させることによって製造される。式１０−１の好ましい化合物は３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルである。好ましいＯ−アルキル化剤はトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートである。本反応は、反応不活性溶媒中にて周囲圧力で行う。好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、ハロカーボン、およびエーテルなどがある。特に好ましいのはジクロロメタンである。反応時間は２時間〜３日の範囲であり、反応温度は−１００℃〜周囲温度の範囲である。
【０３１２】
式１０−４の化合物は、式１０−２の化合物と式１０−３の化合物との縮合反応によって製造される。式１０−３の化合物は、市販されているか、または文献中にて公知であるか、またはヒドラジンと活性化カルボン酸（たとえばカルボン酸塩化物）との標準的アミド化により容易に製造することができる。このような反応は当業者にはよく知られている。この縮合反応は周囲圧力で行うのが好ましいが、必要に応じて最大２５０ｐｓｉまでの圧力を使用することができる。本反応は、反応不活性溶媒〔好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコール、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、極性非プロトン性媒体、ハロカーボン、エーテル、またはこれらの組み合わせ物から選ばれる〕中にて行う。本反応は周囲温度〜１８０℃の範囲で行う。反応時間は２時間〜３日の範囲である。
【０３１３】
式１０−５の化合物は、式１０−４の化合物から、当業者によく知られている標準的な条件下にて、ルイス酸触媒開裂反応またはＣｂｚカルバメートの水素化分解により製造される（特に、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．とＷｕｔｓ， Ｐ．Ｇ．Ｍ．による“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， 第２版， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１， ｐｐ３３５−３３８”に記載の条件に従って）。
【０３１４】
式１０−６の化合物は、スキーム１に記載のように式１０−５のアミンの置換反応によって製造される（アミン１０−５がＲ３−ＮＨに相当する）。
【０３１５】
【化８８】
0003581103.tif 000054
【０３１６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、およびＲ４０が前記にて定義した通りである場合の式１１−４の化合物は、スキーム１１に記載のように製造される。その詳細について以下に説明する。
【０３１７】
Ｒ３８とＲ３９が水素である場合は、１−ベンジル−４−ピペリドン（３−１）（アルドリッチから市販）と式１１−１の化合物（市販されているかまたは当業者に公知）との縮合反応により式１１−２の化合物が得られる。Ｒ３８とＲ３９が水素でない場合、式３−１の化合物は当業者に公知の方法に従って製造することができる。本反応は、溶媒を使用せずに、あるいは反応不活性溶媒中にて周囲圧力で行う。好ましい溶媒としては、（Ｃ１−Ｃ４）アルコール、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、極性非プロトン性溶媒、ハロカーボン、およびエーテルなどがある。反応時間は２時間〜３日の範囲であり、反応温度は周囲温度から使用される溶媒の還流温度までの範囲である。より詳細な条件が、“Ｉｎｄｉａｎ Ｊ． Ｃｈｅｍ． １９７６， １４Ｂ， ９８４”および“Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １ １９８４， ２４６５”に記載されている。
【０３１８】
式１１−３の化合物は、式１１−２の化合物から、前述の式２−６の化合物の製造に対して使用した方法と類似の仕方でベンジル保護基を除去することによって製造される。
【０３１９】
式１１−４の化合物は、スキーム１に記載のように式１１−３のアミンの置換反応によって製造される（アミン１１−３がＲ３−ＮＨに相当する）。
【０３２０】
【化８９】
0003581103.tif 000055
【０３２１】
Ｒ１７とＲ２３が（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、Ａｒ２−カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、Ａｒ２−スルホニル、またはＡｒ２−スルフィニルである場合の式１２−３と１２−３ａの化合物は、上記スキーム１２に記載のように製造される。その詳細について以下に説明する。
【０３２２】
Ｒ１７とＲ２３がすぐ上のパラグラフにおいて定義した通りである場合の式１２−３と１２−３ａの化合物は、それぞれ式１２−２および式１２−２ａ（式中、Ｌｖ４はクロロである）との縮合反応によって製造される。式１２−２と１２−２ａの化合物の例としては、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣＯＣｌ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣＯＣｌ、Ａｒ２−ＣＯＣｌ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＳＯ２Ｃｌ、Ａｒ２−ＳＯ２Ｃｌ、またはＡｒ２−ＳＯＣｌなどがある。本反応は、非水性塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、およびこれらの誘導体等の有機アミンを含む）の存在下で無水条件にて行う。本反応は反応不活性溶媒中で行う。本反応のための好ましい溶媒としては、ハロカーボン、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル、酢酸エチル、ピリジン、およびこれらの組合せ物がある。反応時間は１５分〜２４時間の範囲であり、反応温度は０℃から８０℃または使用される溶媒の還流温度までの範囲である。本反応は、０℃〜周囲温度の範囲で周囲圧力にて行うのが好ましい。任意の保護基の除去は、スキーム１に記載のように行う。
【０３２３】
Ｒ１７とＲ２３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルまたはＡｒ２−カルボニルである場合の式１２−３および１２−３ａの化合物はさらに、前記スキーム１２に従って製造することもできる。その詳細について以下に説明する。
【０３２４】
Ｒ１７とＲ２３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルまたはＡｒ２−カルボニルである場合の式１２−３および１２−３ａの化合物は、カップリング剤〔たとえば、ジシクロヘキシルカルボジイミドや１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩〕の存在下にて、それぞれ式１２−２または１２−２ａ（式中、Ｌｖ４はヒドロキシである）の化合物との縮合反応によって製造される。本反応は反応不活性溶媒中にて行う。好ましい溶媒としては、ハロカーボン、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、およびエーテルなどがある。特に好ましい溶媒はジクロロメタンとクロロホルムである。使用できる他のカップリング剤が当業者に公知であり、種々のホスフィン試剤、クロロギ酸エチル、およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド等があるが、これらに限定されない。任意の保護基の除去はスキーム１に記載のように行う。
【０３２５】
Ｒ１７が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである場合の式１２−３の化合物も、スキーム１２に従って製造することができる。
Ｒ１７が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである場合の式１２−３の化合物は、式１２−１の化合物と、Ｒ１７が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、Ｌｖ４がＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである場合の式１２−２の化合物とを反応させることによって製造される。本反応は、非水性塩基〔トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ）、ピリジン、およびこれらの誘導体等の有機アミンを含む〕の存在下にて無水条件で行う。本反応は反応不活性溶媒中にて行う。本反応のための好ましい溶媒としては、ハロカーボン、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル、酢酸エチル、ピリジン、およびこれらの組合せ物などがある。反応時間は１５分〜２４時間の範囲であり、反応温度は周囲温度から８０℃または使用される溶媒の還流温度までの範囲である。本反応は、周囲温度および周囲圧力で行うのが好ましい。
【０３２６】
上記化合物を得るための出発物質および試剤は、容易に入手できるか、あるいは当業者により従来の有機合成法を使用して容易に合成することができる。たとえば、本明細書において使用されている化合物の多くは、科学的関心と工業的ニーズのある天然に見られる化合物に関係しているかまたはそれらから誘導され、従って多くのこのような化合物は、市販されているか、あるいは文献中に報告されているか、あるいは他の一般的に入手できる物質から文献に記載の方法によって容易に合成することができる。
【０３２７】
本発明の化合物はソルビトールデヒドロゲナーゼの形成を阻害し、従って糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症、糖尿病性細小血管症、糖尿病性動脈硬化症、および糖尿病性心筋症等の合併症（これらに限定されない）を含めた糖尿病合併症の処置に対して有用である。本発明の化合物の、疾患〔本明細書において哺乳動物（たとえばヒト）に関して記載の疾患、たとえば、糖尿病性心筋症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性網膜症、糖尿病性細小血管症、および糖尿病性動脈硬化症等の糖尿病合併症〕の処置における薬剤としての有用性は、従来のアッセイにおける本発明の式Ｉの化合物の活性によって決定される。このようなアッセイはさらに、本発明の式Ｉの化合物の活性と他の公知の化合物の活性とを比較できる手段も提供する。これらの比較の結果は、上記のような疾患の処置に対して、ヒトを含めた哺乳動物における用量レベルを決定するのに有用である。
【０３２８】
ＳＤＨ活性の測定
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３５０〜４００ｇ）をこれらの実験に使用する。ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）８５ｍｇ／ｋｇを尾の静脈に注射することによってラットの一部に糖尿病を発症させる。２４時間後、４つのグループの糖尿病ラットに、単一用量の本発明の式Ｉの試験化合物（０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ）を経口強制補給によって与える。投与後４〜６時間にてラットを犠牲にし、血液と坐骨神経を採取する。６％の過塩素酸で組織と細胞を抽出する。
【０３２９】
赤血球と神経中のソルビトールを、Ｒ．Ｓ． Ｃｌｅｍｅｎｔｓらの方法（Ｓｃｉｅｎｃｅ， １６６： １００７−８， １９６９）の変法によって測定する。０．０３３Ｍのグリシン、ｐＨ９．４、８００ｍＭのβ−ニコチンアデニンジヌクレオキド、および４ユニット／ｍｌのソルビトールデヒドロゲナーゼという試剤最終濃度を有するアッセイ系に組織抽出物のアリコートを加える。室温で３０分インキュベーションした後、サンプルの蛍光を分光蛍光光度計により測定する（３６６ｎｍにて励起および４５２ｎｍにて発光）。適切なブランクを引いた後、各サンプル中のソルビトールの量を、組織抽出物の場合と同じ仕方で処理したソルビトール標準の線形回帰により決定する。
【０３３０】
フルクトースは、Ｍ． Ａｍｅｙａｍａによる“Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， ８９： ２０−２５ （１９８２）”に記載の方法の変法によって測定する。フェリシアン化物の代わりにレサズリンを使用する。１．２Ｍのクエン酸、ｐＨ４．５、１３ｍＭのレサズリン、３．３ユニット／ｍｌのフルクトースデヒドロゲナーゼ、および０．０６８％のトリトンＸ−１００という試剤最終濃度を有するアッセイ系に組織抽出物のアリコートを加える。室温で６０分インキュベーションした後、サンプルの蛍光を分光蛍光光度計により測定する（５６０ｎｍにて励起および５８０ｎｍにて発光）。適切なブランクを引いた後、各サンプル中のフルクトースの量を、組織抽出物の場合と同じ仕方で処理したフルクトース標準の線形回帰により決定する。
【０３３１】
ＳＤＨ活性は、Ｕ．Ｇｅｒｌａｃｈによる“Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ， Ｈ．Ｕ．Ｂｅｒｇｍａｙｅｒ編集， ３， １１２−１１７ （１９８３）”に記載の方法の変法によって測定する。０．１Ｍのリン酸カリウム緩衝液， ｐＨ７．４， ５ｍＭのＮＡＤ， ２０ｍＭのソルビトール， および０．７ユニット／ｍｌのソルビトールデヒドロゲナーゼという試剤最終濃度を有するアッセイ系に血清または尿のアリコートを加える。室温で１０分インキュベーションした後、サンプルの吸光度の平均変化量を３４０ｎｍにて測定する。ＳＤＨ活性をミリＯＤ３４０ユニット／分（ＯＤ３４０＝３４０ｎｍにおける光学濃度）として表わす。
【０３３２】
いかなるアルドースレダクターゼ阻害剤も、組合せ療法に対し本発明の第２の化合物（活性薬剤）として使用することができる。アルドースレダクターゼ阻害剤とは、アルドースレダクターゼ酵素によって触媒される、グルコースからソルビトールへの生物変換反応を阻害する化合物を表わしている。このような阻害は、標準的なアッセイ（Ｊ．Ｍａｌｏｎｅ， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ２９： ８６１−８６４， １９８０， ”Ｒｅｄ Ｃｅｌｌ Ｓｏｒｂｉｔｏｌ， ａｎ Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌ”）に従って当業者により容易に測定される。種々のアルドースレダクターゼ阻害剤が下記に記載してあるが、他のアルドースレダクターゼ阻害剤も当業者に公知である。下記の米国特許の開示内容を参照により本明細書に含める。さらに、適用可能な場合は、一般的なＵＳＡＮ化学名もしくは他の表示名が、該化合物を開示している適切な特許文献と共に括弧中に記載してある。
【０３３３】
アルドースレダクターゼ阻害剤の組織中における活性は、組織ソルビトールの量を低下させる（すなわち、アルドースレダクターゼをブロッキングした後のソルビトールのさらなる生成を阻害することによって）のに必要な、あるいは組織フルクトースの量を低下させる（すなわち、アルドースレダクターゼをブロッキングした後のソルビトールの生成を、従ってフルクトースの生成を阻害することによって）のに必要なアルドースレダクターゼ阻害剤の量を調べることによって決定することができる。特定の理論もしくはメカニズムで拘束されるつもりはないけれども、アルドースレダクターゼ阻害剤は、アルドースレダクターゼを阻害することによって下記のような虚血性損傷を予防もしくは緩和すると考えられる。
【０３３４】
従って、本発明の組成物および方法において有用なアルドースレダクターゼ阻害剤の例としては以下のようなものがある。
１．  ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラジン酢酸（ポナレスタット、米国特許第４，２５１，５２８号）；
２．  Ｎ［［（５−トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１−ナフタレニル］チオキソメチル］−Ｎ−メチルグリシン（トルレスタット、米国特許第４，６００，７２４号）；
３．  ５−［（Ｚ，Ｅ）−β−メチルシンナミリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸（エパルレスタット、米国特許第４，４６４，３８２号、米国特許第４，７９１，１２６号、および米国特許第４，８３１，０４５号）；
４．  ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−キナゾリン酢酸（ゼナレスタット、米国特許第４，７３４，４１９号および米国特許第４，８８３，８００号）；
５．  ２Ｒ，４Ｒ−６，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルクロマン−４−酢酸（米国特許第４，８８３，４１０号）；
６．  ２Ｒ，４Ｒ−６，７−ジクロロ−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチルクロマン−４−酢酸（米国特許第４，８８３，４１０号）；
７．  ３，４−ジヒドロ−２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−酢酸（米国特許第４，７７１，０５０号）；
８．  ３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−［（４，５，７−トリフルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸（ＳＰＲ−２１０、米国特許第５，２５２，５７２号）；
９．  Ｎ−［３，５−ジメチル−４−［（ニトロメチル）スルホニル］フェニル］−２−メチル−ベンゼンアセトアミド（ＺＤ５５２２、米国特許第５，２７０，３４２号と米国特許第５，４３０，０６０号）；
１０．  （Ｓ）−６−フルオロスピロ［クロマン−４，４’−イミダゾリジン］−２，５’−ジオン（ソルビニル、米国特許第４，１３０，７１４号）；
１１．  ｄ−２−メチル−６−フルオロ−スピロ（クロマン−４’，４’−イミダゾリジン）−２’，５’−ジオン（米国特許第４，５４０，７０４号）；
１２．  ２−フルオロ−スピロ（９Ｈ−フルオレン−９，４’−イミダゾリジン）−２’，５’−ジオン（米国特許第４，４３８，２７２号）；
１３．  ２，７−ジ−フロオル−スピロ（９Ｈ−フルオレン−９，４’−イミダゾリジン）−２’，５’−ジオン（米国特許第４，４３６，７４５号と米国特許第４，４３８，２７２号）；
１４．  ２，７−ジ−フロオル−５−メトキシ−スピロ（９Ｈ−フルオレン−９，４’−イミダゾリジン）−２’，５’−ジオン（米国特許第４，４３６，７４５号と米国特許第４，４３８，２７２号）；
１５．  ７−フルオロ−スピロ（５Ｈ−インデノール［１，２−ピリジン−５，３’−ピロリジン）−２，５’−ジオン（米国特許第４，４３６，７４５号と米国特許第４，４３８，２７２号）；
１６．  ｄ−シス−６’−クロロ−２’，３’−ジヒドロ−２’−メチル−スピロ−（イミダゾリジン−４，４’−４’Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン）−２，５−ジオン（米国特許第４，９８０，３５７号）；
１７．  スピロ［イミダゾリジン−４，５’（６Ｈ）−キノリン］−２，５−ジオン−３’−クロロ−７’，８’−ジヒドロ−７’−メチル−（５’−シス）（米国特許第５，０６６，６５９号）；
１８．  （２Ｓ，４Ｓ）−６−フルオロ−２’，５’−ジオキソスピロ（クロマン−４，４’−イミダゾリジン）−２−カルボキサミド（米国特許第５，４４７，９４６号）；
１９．  ２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−６−フルオロスピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），３’−ピロリジン］−１，２’，３，５’−（２Ｈ）−テトロン（ＡＲＩ−５０９、米国特許第５，０３７，８３１号）。
【０３３５】
他のアルドースレダクターゼ阻害剤としては、式ＡＲＩ
【０３３６】
【化９０】
0003581103.tif 000056
【０３３７】
（式中、ＺはＯまたはＳであり； Ｒ１はヒドロキシであるか、またはインビボにて除去されてＲ１がＯＨである式ＡＲＩの化合物を生成できる基であり； そしてＸとＹは同一であっても異なっていてもよく、水素、トリフルオロメチル、フルオロ、およびクロロから選ばれる）を有する化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩がある。
【０３３８】
アルドースレダクターゼ阻害剤の上記グループ内の好ましいサブグループとしては、番号１、２、３、４、５、６、９、１０、および１７の化合物、ならびに式ＡＲＩの下記化合物がある。
【０３３９】
２０．  ３，４−ジヒドロ−３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメチル）−４−オキソフタラジン−１−イル酢酸［Ｒ１＝ヒドロキシ； Ｘ＝Ｆ； Ｙ＝Ｈ］；
２１．  ３−（５，７−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル酢酸［Ｒ１＝ヒドロキシ； Ｘ＝Ｙ＝Ｆ］；
２２．  ３−（５−クロロベンゾチアゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル酢酸［Ｒ１＝ヒドロキシ； Ｘ＝Ｃｌ； Ｙ＝Ｈ］；
２３．  ３−（５，７−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル酢酸［Ｒ１＝ヒドロキシ； Ｘ＝Ｙ＝Ｃｌ］；
２４．  ３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−（５−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール−２−イルメチル）フタラジン−１−イル酢酸［Ｒ１＝ヒドロキシ； Ｘ＝ＣＦ３； Ｙ＝Ｈ］；
２５．  ３，４−ジヒドロ−３−（５−フルオロベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−４−オキソフタラジン−１−イル酢酸［Ｒ１＝ヒドロキシ； Ｘ＝Ｆ； Ｙ＝Ｈ］；
２６．  ３−（５，７−ジフルオロベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル酢酸［Ｒ１＝ヒドロキシ； Ｘ＝Ｙ＝Ｆ］；
２７．  ３−（５−クロロベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル酢酸［Ｒ１＝ヒドロキシ； Ｘ＝Ｃｌ； Ｙ＝Ｈ］；
２８．  ３−（５，７−ジクロロベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル酢酸［Ｒ１＝ヒドロキシ； Ｘ＝Ｙ＝Ｃｌ］； および
２９．  ゾポルレスタット； １−フタラジン酢酸， ３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］メチル］−［Ｒ１＝ヒドロキシ； Ｘ＝トリフルオロメチル； Ｙ＝Ｈ］。
【０３４０】
化合物２０〜２３および２９では、ＺはＳである。化合物２４〜２８では、ＺはＯである。
上記サブグループの中では、化合物２０〜２９がより好ましく、化合物２９が特に好ましい。
【０３４１】
特に好ましいアルドースレダクターゼ阻害剤は、１−フタラジン酢酸， ３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］メチル］−である。
【０３４２】
“カルボン酸アルドースレダクターゼ阻害剤のアシル基”とは、カルボン酸基を有する上記アルドースレダクターゼ阻害剤のアシル基を表わしている（カルボン酸基がカルボニル基で置き換えられる）。
【０３４３】
本発明のアルドースレダクターゼ阻害剤化合物は、容易に入手できるか、あるいは従来の有機合成法を使用して（特に、関連のある特許明細書の記述を考察して）当業者により簡単に合成することができる。
【０３４４】
本発明の作用に対して効果的な本発明のアルドースレダクターゼ阻害剤をある量にて使用することができる。一般には、本発明のアルドースレダクターゼ阻害剤に対する有効用量は、単一投与または分割投与にて約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日（好ましくは、単一投与または分割投与にて０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜２０ｍｇ／ｋｇ／日）の範囲である。
【０３４５】
いかなるナトリウム−水素イオン交換（ＮＨＥ−１）阻害剤も、組合せ療法に対して本発明の第２の化合物（活性薬剤）として使用することができる。ＮＨＥ−１阻害剤とは、ナトリウム／プロトン（Ｎａ＋／Ｈ＋）交換輸送系を阻害する化合物、従ってナトリウム／プロトン（Ｎａ＋／Ｈ＋）交換輸送系が促進されることで引き起こされるかまたは悪化する疾患〔たとえば、心臓血管疾患［たとえば、動脈硬化症、高血圧、不整脈（たとえば、虚血性不整脈、心筋梗塞による不整脈、心筋虚脱による不整脈、心筋機能不全による不整脈、ＰＴＣＡ後または血栓溶解後の不整脈など）、狭心症、心臓肥大、心筋梗塞、心不全（たとえば、鬱血性心不全、急性心不全、および心臓肥大など）、ＰＴＣＡ後の再発狭窄症、ＰＴＣＩ、ショック（たとえば、出血性ショックや内毒素性ショックなど）］； 腎臓疾患（たとえば、糖尿病、糖尿病性ネフロパシー、虚血性急性腎不全など）； 虚血または虚血性再潅流に関連した臓器疾患［たとえば、心筋虚血性再潅流に関連した障害、急性腎不全、外科的処置により引き起こされる障害（たとえば、冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手術、血管手術、臓器移植、非心臓手術、または経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）］； 脳血管疾患（たとえば、虚血性脳卒中や脳出血など）； ならびに大脳虚血性障害（たとえば、脳梗塞に関連した障害、脳溢血後に後遺症として引き起こされる障害、または脳水腫）〕に対する治療剤または予防剤として有用な化合物を表わしている。ＮＨＥ−１阻害剤は、冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手術、血管手術、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、ＰＴＣＩ、臓器移植、または非心臓手術中に心筋を保護するための薬剤としても使用できる。哺乳動物（たとえばヒト）に関して本明細書に記載の疾患の処置におけるＮＨＥ−１阻害剤の薬剤としての有用性（たとえば、手術中の心筋保護、あるいは進行しつつある心臓虚血性事象もしくは脳虚血性事象を示す患者における心筋保護、あるいは冠状動脈心臓病と診断された患者における長期にわたる心臓保護、あるいは冠状動脈心臓病、心不全、もしくは心筋虚脱の罹患危険性に対する処置における有用性）は、従来の病状発現前の心臓保護アッセイ〔Ｋｌｅｉｎ， Ｈ．らによる”Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９２：９１２−９１７（１９９５）”におけるインビボアッセイ； Ｓｃｈｏｌｚ， Ｗ．らによる”Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２９：２６０−２６８（１９９５）”における隔離心臓アッセイ（ｉｓｏｌａｔｅｄ ｈｅａｒｔ ａｓｓａｙ）； Ｙａｓｕｔａｋｅ Ｍ．らによる”Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．， ３６：Ｈ２４３０−Ｈ２４４０（１９９４）”における抗不整脈アッセイ； およびＫｏｌｋｅらによる”Ｊ． Ｔｈｏｒａｃ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｓｕｒｇ． １１２： ７６５−７７５（１９９６）”におけるＮＭＲアッセイを参照〕および下記のさらなるインビトロアッセイとインビボアッセイにおける、本発明の式Ｉの化合物の活性によって示される。このようなアッセイはさらに、本発明の式Ｉの化合物の活性と他の公知の化合物の活性とを比較できる手段を提供する。これらの比較結果は、上記のような疾患に対する処置を施す上で、ヒトを含めた哺乳動物に���ける用量レベルを決定するのに有用である。
【０３４６】
ＮＨＥ−１阻害剤が、米国特許第５，６９８，５８１号、ヨーロッパ特許出願公開ＥＰ８０３５０１Ａ１、および国際特許出願公開ＷＯ９４／２６７０９とＰＣＴ／ＪＰ９７／０４６５０（これら全ての特許文献を参照により本明細書に含める）に開示されている。これら文献中に開示のＮＨＥ−１阻害剤は、本発明の化合物と組合せると有用である。前記ＮＨＥ−１阻害剤は、各文献中に記載のように製造することができる。
【０３４７】
好ましいＮＨＥ−１阻害剤としては、式ＮＨＥ
【０３４８】
【化９１】
0003581103.tif 000057
【０３４９】
で示される化合物、前記化合物のプロドラッグ、あるいは前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩があり、このとき前記式において、  Ｚは炭素結合していて、２個の隣接窒素を有する５員のジアザジ不飽和環（ｆｉｖｅ−ｍｅｍｂｅｒｅｄ， ｄｉａｚａ， ｄｉｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｒｉｎｇ）であり、前記環が、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３から独立的に選ばれる最大３個までの置換基でモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく； あるいは
Ｚは炭素結合していて、５員のトリアザジ不飽和環であり、前記環が、Ｒ４とＲ５から独立的に選ばれる最大２個までの置換基でモノ置換またはジ置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、互いに独立的に水素、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、ジＮ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、ＭもしくはＭ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、あるいは１〜９個のフッ素を有していてもよい前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル部分のいずれかであり； 前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルが、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノスルホニル、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノスルホニルで独立的にモノ置換またはジ置換されていてもよく； 前記（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルが１〜７個のフッ素を有していてもよく；
Ｍは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の５〜８員環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい、独立的に考慮される２個の縮合した部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜６員環からなる二環式の環であり；
前記Ｍは、該部分が単環式の環である場合は１つの環上の、あるいは該部分が二環式の環である場合は１つもしくは両方の環上の炭素もしくは窒素が、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８から独立的に選ばれる最大３個までの置換基で置換されていてもよく、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうちの１つが任意に、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の３〜７員環であって、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく、そしてさらにＲ６、Ｒ７、およびＲ８が任意に、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、または（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニルであり；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８置換基の前記（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、または（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルが、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノスルホニル、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノスルホニルで独立的にモノ置換されていてもよく、あるいは１〜９個のフッ素で置換されていてもよい。
【０３５０】
特に好ましいＮＨＥ−１阻害剤としては、［１−（８−ブロモキノリン−５−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［１−（６−クロロキノリン−５−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［１−（インダゾール−７−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［１−（ベンゾイミダゾール−５−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［１−（１−イソキノリル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［５−シクロプロピル−１−（４−キノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［５−シクロプロピル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［５−シクロプロピル−１−（キノリン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［１−（インダゾール−６−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［１−（インダゾール−５−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［１−（ベンゾイミダゾール−５−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［１−（１−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［１−（５−キノリニル）−５−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［１−（５−キノリニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［５−エチル−１−（６−キノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［１−（２−メチルベンゾイミダゾール−５−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［１−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［１−（ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［１−（３−クロロインダゾール−５−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［１−（５−キノリニル）−５−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［５−プロピル−１−（６−キノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［５−イソプロピル−１−（６−キノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［１−（２−クロロ−４−メチルスルホニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［１−（２−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［１−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［１−（２−ブロモフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［１−（２−フルオロフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［１−（２−クロロ−５−メトキトフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［１−（２−クロロ−４−メチルアミノスルホニルフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［１−（２，５−ジクロロフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［１−（２，３−ジクロロフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［１−（２−クロロ−５−アミノカルボニルフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［１−（２−クロロ−５−アミノスルホニルフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［１−（２−クロロ−５−メチルスルホニルフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［１−（２−クロロ−５−ジメチルアミノスルホニルフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［１−（２−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［５−メチル−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［５−シクロピロピル−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［５−シクロピロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； ［５−シクロピロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン； または前記化合物の医薬用として許容しうる塩がある。
【０３５１】
上記２つのパラグラフに開示されている好ましいＮＨＥ−１阻害剤と特に好ましいＮＨＥ−１阻害剤は、国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００２０６に記載の方法あるいは下記の方法〔下記のスキームと説明におけるバリアブル（ｖａｒｉａｂｌｅｓ）はＮＨＥ−１化合物のみを表わしている〕に従って製造することができる。
【０３５２】
【化９２】
0003581103.tif 000058
【０３５３】
【化９３】
0003581103.tif 000059
【０３５４】
【化９４】
0003581103.tif 000060
【０３５５】
【化９５】
0003581103.tif 000061
【０３５６】
【化９６】
0003581103.tif 000062
【０３５７】
【化９７】
0003581103.tif 000063
【０３５８】
【化９８】
0003581103.tif 000064
【０３５９】
【化９９】
0003581103.tif 000065
【０３６０】
スキーム１によれば、Ｒ４が式ＮＨＥの化合物に関して前記した通りである場合の式Ｉ−ａの化合物を、亜硝酸ナトリウムと共にアルカリ金属水酸化物水溶液（たとえば１Ｎ水酸化ナトリウム）中に溶解もしくは懸濁し、本混合物を、約０のｐＨにて約０℃〜約５℃の温度で加えて約３０分〜約１時間撹拌する。こうして得られる混合物を濾過して式Ｉ−ｂのオキシムを得る。これとは別に、式Ｉ−ａの化合物を酢酸／プロピオン酸（１／１）中に溶解し、固体の亜硝酸ナトリウムを約０℃で加える。本混合物を約０℃にて約２時間撹拌し、次いで氷水中に注ぎ込み、濾過することによって式Ｉ−ｂのオキシムを得る。
【０３６１】
スキームＩによれば、Ｒ４が式ＮＨＥの化合物に対して先に記載した通りの式Ｉ−ａの化合物は、アルカリ金属水酸化物（例えば１Ｎ水酸化ナトリウム）水溶液中に、亜硝酸ナトリウムと共に溶解または懸濁され、そして混合物は、酸性水溶液（例えば１０ｖ／ｖ％硫酸）水溶液に、約０のｐＨ、約０℃〜５℃の温度で、約３０分〜約１時間で加えられる。得られた混合物を濾過して、式Ｉ−ｂのオキシムを得る。別の方法として、式Ｉ−ａの化合物を、１：１の酢酸／プロピオン酸に溶解し、そして固体の亜硝酸ナトリウムを約０℃で加える。反応混合物を約０℃で約２時間撹拌し、次いで氷水に注ぎ、式Ｉ−ｂの化合物を、濾過により得る。
【０３６２】
式Ｉ−ｂの化合物は、Ｒ５が式ＮＨＥの化合物に対して先に記載した通りの式Ｉ−ｃの化合物と、エタノールのようなプロトン性溶媒中で、約５０℃〜約１１０℃の温度で約１０分〜約１時間反応させられて、式Ｉ−ｄのヒドラゾンを形成する。
【０３６３】
式Ｉ−ｂの化合物は、エタノールのようなプロトン性溶媒中で、約５０℃〜約１１０℃の温度で約１０分間〜約１時間Ｒ５が式ＮＨＥの化合物に対して先に記載した通りの式Ｉ−ｃの化合物と反応させられて、式Ｉ−ｄのヒドラゾンが得られる。
【０３６４】
式Ｉ−ｄのヒドラゾンを環化し、そして塩基性条件（例えば水酸化カリウム）下の、２−エトキシエタノールのようなアルコール性溶媒中で、約１００℃〜約１７５℃の温度で約１／２時間〜約２時間加水分解して、式Ｉ−ｅのトリアゾールに、続いて酸性化して、式Ｉ−ｅのトリアゾール酸を得る。
【０３６５】
式Ｉ−ｅの酸を、適当なカップリング剤の存在中でグアニジンとカップリングさせる。適当なカップリング剤は、カルボン酸を、アミンとの反応でアミド結合を形成する反応性種に転換するものである。
【０３６６】
カップリング剤は、カルボン酸およびグアニジンをいっしょに混合した場合、この縮合反応を一段反応法で起こす試薬であることができる。例示としてのカップリング剤は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＥＤＣ／ＨＴＢ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド／ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＢＴ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、およびジエチルホスホリルシアニドである。カップリングは、不活性溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒中で、約−２０℃〜約５０℃の温度で約１〜約４８時間、塩基として過剰のグアニジンの存在中で行われる。例示としての溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドおよびクロロホルムまたはこれらの混合物を含む。
【０３６７】
カップリング剤は、更にカルボン酸を、第１工程で分離および／または形成され、そして第２工程でグアニジンと反応することが可能な、活性化された中間体に転換する薬剤であることができる。このようなカップリング剤および活性化された中間体の例は、酸塩化物を形成する塩化チオニルまたは塩化オキザリル、酸フッ化物を形成するフッ化シアヌリル、或いはカルボン酸の混合無水物を形成するクロロギ酸イソブチルもしくはクロロギ酸イソプロペニルのようなクロロギ酸アルキルまたは無水プロパンホスホン酸（プロパンホスホン酸無水物、ＰＰＡ）（第三アミン塩基と共に）、或いはアシルイミダゾールを形成するカルボニルジイミダゾールである。カップリング剤が塩化オキザリルである場合、少量のジメチルホルムアミドを、もう一つの溶媒（ジクロロメタンのような）と共に副溶媒として使用して、酸塩化物の形成を触媒することに利益がある。この活性化された酸誘導体は、適当な溶媒中で、適当な塩基を伴なって、過剰のグアニジンと混合することによってカップリングすることができる。適当な溶媒／塩基の組み合わせは、例えば塩基としての過剰のグアニジンの存在中の、ジクロロメタン、ジメチルホルムアルデヒドまたはアセトニトリル或いはこれらの混合物である。他の適当な溶媒／塩基の組み合わせは、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような副溶媒、および反応によって遊離された酸を消費するために充分な量の水酸化ナトリウム、カリウムまたはリチウムのような塩基を伴なう、水または（Ｃ１−Ｃ５）アルコール或いはこれらの混合物を含む。これらのカップリング剤の使用ならびに溶媒および温度の適切な選択は、当業者にとって既知であり、または文献から容易に決定することができる。カルボン酸のカップリングに有用なこれらのおよび他の例示的条件は、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｖｏｌ  ＸＶ，ｐａｒｔ  ＩＩ，Ｅ．Ｗｕｎｓｃｈ，Ｅｄ．，Ｇ．Ｔｈｅｉｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，１９７４，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ；Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ  １９８４；およびＴｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（ｅｄ．Ｅ．Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），ｖｏｌｓ  １−５（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ  １９７９−１９８３）に記載されている。
【０３６８】
スキームＩＩによれば、Ｒ５が式ＮＨＥの化合物に対して先に記載した通りの式ＩＩ−ａの第一アミンは、Ｒ４が式ＮＨＥの化合物に対して先に記載した通りの、そしてＲが低級アルキルである式ＩＩ−ｂのα−ジアゾ−β−ケト−エステルと、四塩化チタンの存在中で、Ｅｇｕｃｈｉ  Ｓ．等、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９３，７９３に記載されている方法と類似に反応させられて、式ＩＩ−ｃのトリアゾールカルボン酸エステルが形成される。式ＩＩ−ｃのエステルを、アルコール性溶媒中で約６０〜約１１０℃、好ましくはメタノールの還流の温度で８〜２０時間のグアニジンとの反応によって、ＩＩ−ｄのアシルグアニジンに直接転換する。
【０３６９】
スキームＩＩＩによれば、Ｒ４およびＲ５が式ＮＨＥの化合物に対して先に記載した通りの式ＩＩＩ−ａの化合物は、ジメトキシエタンのような非プロトン性溶媒中のＬａｗｅｓｓｏｎの試薬（即ち、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスホエタン−２，４−ジスルフィド）で、約２０℃〜約１２０℃の温度で約１〜８時間処理される。得られたチオアミドを、アセトンのような極性の不活性溶媒中で、都合よくは周囲温度で約８時間〜約４８時間、ヨウ化メチルのようなアルキル化剤で処理する。得られた化合物を、アルコール性溶媒中で、約０℃〜約２５℃の温度で約１〜８時間、無水ヒドラジンで処理して、式ＩＩＩ−ｂの化合物を得る（Ｄｏｙｌｅ  ａｎｄ  Ｋｕｒｚｅｒ，Ｓｙｎｔｈｓｉｓ  １９７４，５８３に記載されていると類似に）。
【０３７０】
式ＩＩＩ−ｂの化合物を、非プロトン性溶媒中で、約２５℃〜約５０℃の温度で約１〜８時間、塩化モノアルキルオキザリルで処理して、Ｒが低級アルキルである式ＩＩＩ−ｃのカルボン酸エステル化合物を得る。式ＩＩＩ−ｃのエステルを、アルコール性溶媒中で、約６０℃〜約１１０℃、好ましくはメタノールの還流温度で８〜２０時間、グアニジンと直接カップリングして、式ＩＩＩ−ｄのトリアゾールカルボニルグアニジンを得る。
【０３７１】
スキームＩＶによれば、Ｒ５が式ＮＨＥの化合物に対して先に記載した通りの式ＩＶ−ａの化合物は、不活性溶媒中で、都合よくは周囲温度で約４〜２４時間、ヨウ化メチルで処理される。得られた化合物を、無水Ｒ４−ヒドラジン（Ｒ４は式ＮＨＥの化合物に対して先に記載した通り）と、アルコール性溶媒中で、約０℃〜約２５℃の温度で約１〜８時間反応させて、式ＩＶ−ｂのアミドラゾン化合物を得る（Ｄｏｙｌｅ  ａｎｄ  Ｋｕｒｚｅｒ，Ｓｙｎｔｈｓｉｓ  １９７４，５８３に記載されていると類似に）。
【０３７２】
式ＩＶ−ｂの化合物は、非プロトン性溶媒中で約２５℃〜約５０℃の温度で約１〜８時間、塩化モノアルキルオキザリルで処理されて、Ｒが低級アルキルである式ＩＶ−ｃのカルボン酸エステル化合物を得る。式ＩＶ−ｃのエステルを、アルコール性溶媒中で、約６０℃〜約１１０℃、好ましくはメタノールの還流温度で８〜２０時間、グアニジンと直接カップリングして、式ＩＶ−ｄのトリアゾールカルボニルグアニジンを調製する。
【０３７３】
スキームＶによれば、Ｒ１が式ＮＨＥの化合物に対して先に記載した通りの式Ｖ−ａの化合物は、約９０℃〜約１１０℃の温度で約１〜約２時間、Ｒ３が式ＮＨＥの化合物に対して先に記載した通りである過剰の（ＣＨ３）２Ｃ（Ｒ３）Ｎ（ＣＨ３）２（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドジメチルアセタール）と、所望によりｐ−トルエンスルホン酸のような酸触媒の存在中で混合されて、上記の式Ｖ−ｃの化合物が調製される。
【０３７４】
式Ｖ−ｃの化合物は、エタノールのような不活性の溶媒中で、約２０℃〜約３０℃の温度で約５分間〜約１時間、Ｒ２が式ＮＨＥの化合物に対して先に記載した通りの式Ｖ−ｄの化合物と環化され、続いて約７０℃〜約１１０℃で約２時間〜約４時間加熱されて、式Ｖ−ｆのピラゾールが形成される。
【０３７５】
別の方法として、スキームＶによれば、Ｒ１が式ＮＨＥの化合物に対して先に記載した通りの式Ｖ−ａの化合物は、トリエチルオルトエステル（即ち、Ｒ３が式ＮＨＥの化合物に対して先に記載した通りである、Ｒ３Ｃ（ＯＥｔ）３）および無水酢酸と、約１２０℃〜約１５０℃の温度で約２〜約５時間混合されて、式Ｖ−ｂの化合物が調製される。
【０３７６】
式Ｖ−ｂの化合物は、Ｒ２が式ＮＨＥの化合物に対して先に記載した通りの式Ｖ−ｄの化合物と環化されて、式Ｖ−ｃのピラゾールが形成される。
式Ｖ−ｃのピラゾールは、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムのような塩基で、水および／またはメタノールおよび／またはＴＨＦのような溶媒中で、都合よくは周囲温度または高温（例えば還流）で約１時間〜約５時間加水分解されて、式Ｖ−ｆの酸が調製される。
【０３７７】
式Ｖ−ｆの酸は、上記の式Ｉ−ｅの酸およびグアニジンとのカップリングに対して記載したような適当なカップリング剤の存在中で、グアニジンとカップリングされる。一つの態様において、式Ｖ−ｆの酸は、約６０℃〜約９０℃の温度で約１５分間〜約２時間で、塩化チオニルにより活性化される。得られた活性化酸塩化物を、無水テトラヒドロフランおよび所望によるメタノールおよび／または水中の、グアニジン塩酸塩および無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム）と混合する。溶液を、都合よくは還流で、約１時間〜約８時間加熱して、式Ｖ−ｇの化合物を調製する。
【０３７８】
別の方法として、スキームＶによれば、式Ｖ−ｅの化合物は、いくつかの方法によって式Ｖ−ｇの化合物に直接転換することができる。例えば、式Ｖ−ｅの化合物を、極性プロトン性溶媒、例えばメタノールまたはイソプロパノール中の過剰のグアニジンの存在中で、適当な温度、都合よくは還流で約１〜約７２時間加熱することができる。この転換は、更に式Ｖ−ｅの化合物および過剰のグアニジンの混合物から、約１〜約１００ｍｍＨｇの圧力および約２５℃〜約９５℃の温度で、溶媒を繰り返し除去することによって、例えばエタノールまたはトルエンを約４回除去することによって行うことができる。この反応は、更に式Ｖ−ｅの化合物および過剰のグアニジンの混合物を、約１００℃〜約１８０℃の温度で、所望により約１〜約１００ｍｍＨｇの圧力で約５分間〜約８時間加熱することによって、溶媒の存在なしで行うことができる。
【０３７９】
スキームＶＩによれば、Ｒ３が式ＮＨＥの化合物に対して先に記載した通りの式ＶＩ−ａの化合物は、非プロトン性溶媒中で、約０℃〜約２５℃の温度で約２時間〜約２４時間、トリエチルアミンのような適当なアミン塩基の存在中で、Ｒ１およびＲ２が式ＮＨＥの化合物に対して先に記載した通りの式ＶＩ−ｂの化合物と反応させられて、式ＶＩ−ｃの化合物が形成される。
【０３８０】
得られた式ＶＩ−ｃの化合物を、加水分解し、そしてカルボニルジイミダゾールを使用する方法のような、前記のスキームに記載した方法の一つを使用して、グアニジンとカップリングして、式ＶＩ−ｄの化合物を形成する。
【０３８１】
スキームＶＩＩによれば、Ｒ２が式ＮＨＥの化合物に対して先に記載した通りの式ＶＩＩ−ａのヒドラジンは、Ｂａｊｎａｔｉ，Ａ．ａｎｄ  Ｈｕｂｅｒｔ−Ｈａｂａｒｔ，Ｍ．Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒａｎｃｅ  １９８８，５４０の方法によって、適当な式ＶＩＩ−ｂの化合物と反応させられて、Ｒが低級アルキルである式ＶＩＩ−ｃのピラゾールエステルが形成される。得られたピラゾールエステルを、先に記載した加水分解およびカップリング法を使用して、式ＶＩＩ−ｄのアシルグアニジンに転換する。
【０３８２】
スキームＶＩＩＩによれば、Ｒ２およびＲ１が式ＮＨＥの化合物に対して先に記載した通りの式ＶＩＩＩ−ａの化合物は、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８９，２６，１３８９に記載されている方法によって、Ｒが低級アルキルである式ＶＩＩＩ−ｂのリチウム塩に転換される。式ＶＩＩＩ−ｂのリチウム塩は、エタノールのような不活性溶媒中で、無機酸の存在中で約２０℃〜約３０℃の温度で約５分間〜約１時間、Ｒ３が式ＮＨＥの化合物に対して先に記載した通りの式ＶＩＩＩ−ｃのヒドラジンと混合され、続いて約７０℃〜約１１０℃の温度で約２時間〜約４時間加熱されて、式ＶＩＩＩ−ｄおよび式ＶＩＩＩ−ｅのピラゾールの両方が形成される。式ＶＩＩＩ−ｄおよび式ＶＩＩＩ−ｅのピラゾールは、先に記載した加水分解およびカップリング法を使用して、それぞれ式ＶＩＩＩ−ｆおよび式ＶＩＩＩ−ｇのアシルグアニジンに転換される。本明細書中に記載した化合物の調製に有用な方法の幾つかは、離れた官能基（例えば、式Ｉの前駆体の第一アミン、第二アミン、カルボキシル）の保護を必要とすることができる。このような保護の必要性は、離れた官能基の特性および調製方法の条件によって変化するものである。このような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。このような保護／脱保護法の使用は、また当業者の範囲である。保護基およびその使用の一般的な説明は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｕｏｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。
【０３８３】
本発明の式Ｉの化合物は、ＮＨＥ−１阻害剤との組み合わせで使用される場合、ナトリウム／プロトン（Ｎａ＋／Ｈ＋）交換運搬系を阻害し、そして従ってナトリウム／プロトン（Ｎａ＋／Ｈ＋）交換運搬系の増進によって惹き起こされまたは悪化させられる疾患、例えば、心臓血管疾患［例えば、動脈硬化、高血圧、不整脈（例えば虚血性不整脈、心筋梗塞、心筋活動停止、心筋機能障害による不整脈、ＰＴＣＡ後または血栓崩壊後の不整脈等）、狭心症、心臓肥大、心筋梗塞、心不全（例えば鬱血性心不全、急性心不全、心臓肥大等）、ＰＴＣＡ後の再狭窄、ＰＴＣＩ、ショック（例えば出血性ショック、内毒素ショック、等）、腎臓疾患（例えば真性糖尿病、糖尿病性腎炎、虚血性急性腎不全、等）、虚血性または虚血性再潅流に伴なう器官障害［例えば心筋虚血再潅流に伴なう疾患、急性腎不全、または冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手術、血管手術、器官移植、非心臓手術、または経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）のような外科治療によって誘導された障害］］、脳血管性疾患、（例えば虚血性発作、出血性発作、等）、脳虚血性疾患（例えば脳梗塞に伴なう障害、脳卒中後に続発症として起こる障害）、または脳浮腫の治療または予防薬剤として有用である。
【０３８４】
好ましくは、本発明の式Ｉの化合物は、冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手術、血管手術、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、器官移植または非心臓手術の前、最中またはその後の心筋保護のための薬剤として、ＮＨＥ−１阻害剤との組み合わせで使用することができる。
【０３８５】
好ましくは、本発明の式Ｉの化合物は、継続的な心臓（急性冠状症候群、例えば心筋梗塞または不安定狭心症）または脳虚血性の事象（例えば発作）を示す患者の心筋保護のための薬剤として、ＮＨＥ−１阻害剤との組み合わせで使用することができる。
【０３８６】
好ましくは、本発明の式Ｉの化合物は、冠状動脈性心疾患と診断された患者（例えば以前の心筋梗塞または不安定狭心症）または心筋梗塞の高い危険度の患者（６５歳より上の年齢および冠状動脈性心臓疾患の二つまたはそれ以上の危険度因子）の長期にわたる心筋保護のための薬剤として、ＮＨＥ−１阻害剤との組み合わせで使用することができる。
【０３８７】
更に、本発明の式Ｉの化合物のＮＨＥ−１阻害剤との組み合わせは、細胞の増殖、例えば繊維芽細胞の増殖および血管の平滑筋細胞の増殖に強力な阻害効果を有する。この理由で、本発明の式Ｉの化合物と本発明のＮＨＥ−１阻害剤との組み合わせは、細胞増殖が一次または二次の原因を示す疾患に使用するために価値のある治療剤であり、そして従って、抗アテローマ性動脈硬化症剤として、および糖尿病性後遺合併症、癌性疾患、肺線維症、肝線維症または腎線維症のような線維症性疾患、糸球体性腎硬化症、器官肥大または過形成、特に前立腺の過形成または肥大、肺線維症、糖尿病合併症またはＰＴＣＡ後の再発性狭窄、或いは内皮細胞損傷によって惹き起こされた疾患に対する薬剤として使用することができる。
【０３８８】
本発明の化合物とＮＨＥ−１阻害剤の組み合わせの、哺乳動物（例えばヒト）において本明細書中で詳細に説明したような疾患、例えば手術中の心筋の保護、または継続的な心臓または脳の虚血性事象を示す患者の心筋保護、または冠状動脈性心臓疾患と診断された患者の長期の心臓保護、または冠状動脈性心臓疾患、心臓機能障害または心筋機能停止の危険性の治療における医療剤としての使用は、前記組み合わせの慣用的な臨床前心臓保護アッセイにおける活性によって証明され［Ｋｌｅｉｎ，Ｈ．等、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９２：９１２−９１７（１９９５）のｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ；Ｓｃｈｏｌｚ，Ｗ．等、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２９：２６０−２６８（１９９５）の隔離された心臓アッセイ；Ｙａｓｕｔａｋｅ  Ｍ．等、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，３６：Ｈ２４３０−Ｈ２４４０（１９９４）の抗不整脈アッセイ；Ｋｏｌｋｅ等、Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．１１２：７６５−７７５（１９９６）のＮＭＲアッセイを参照されたい］、そして更なるｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイは、以下に記載される。このようなアッセイは、これによって本発明の式Ｉの化合物の活性を、他の既知の化合物の活性と比較することができる手段を提供する。これらの比較の結果は、ヒトを含む哺乳動物におけるこのような疾患の治療のための、投与量水準を決定するために有用である。
【０３８９】
ヒトＮＨＥ−１阻害効果の測定
ヒトＮＨＥ−１活性および阻害効力の測定の方法論は、細胞間の酸性化に続く、細胞間ｐＨのＮＨＥ介在による回復を測定する、Ｗａｔｓｏｎ等、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２４：Ｇ２２９−Ｇ２３８，（１９９１）によって出版されたものに基づいている。従って、繊維芽細胞を安定して発現しているヒトＮＨＥ−１（Ｃｏｕｎｉｌｌｏｎ，Ｌ．等、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４４：１０４１−１０４５（１９９３））を、コラーゲンで被覆された９６ウェルプレート上に置き（５０，０００／ウェル）、そして増殖媒体（ＤＭＥＭ高グルコース、１０％胎児ウシ血清、５０単位／ｍｌペニシリンおよびストレプトマイシン）中で密集まで増殖させる。密集プレートを、ｐＨ感受性蛍光プローブＢＣＥＣＦ（５μＭ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）と共に３７℃で３０分間インキュベートする。ＢＣＥＣＦ付加細胞を、酸付加媒体（７０ｍＭの塩化コリン、５０ｍＭのＮＨＣｌ４、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５）中で３７℃で３０分間インキュベートし、そして次いでＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＣＡ）中に置く。ＢＣＥＣＦの蛍光を、それぞれ４８５ｎＭおよび５２５ｎＭの励起および放射波長でモニターする。細胞間酸性化を、酸付加媒体を回復媒体（１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５）±試験組み合わせと急速に入れ替えることによって開始し、そして細胞間ｐＨのＮＨＥ−介在回復を、ＢＣＥＣＦ蛍光の、その後の時間依存増加として測定する。本発明の式Ｉの化合物とＮＨＥ−１阻害剤の組み合せの効力は、細胞間ｐＨの回復を５０％減少する濃度（ＩＣ５０）として計算される。これらの条件下で、参照ＮＨＥ阻害剤のアミロライドおよびＨＯＥ−６４２は、それぞれ５０μＭおよび０．５μＭのヒトＮＨＥ−１に対するＩＣ５０値を有していた。
【０３９０】
背景となる情報として、心筋性虚血とそれに続く冠状動脈再潅流の短い期間は、事後の重度な心筋性虚血から心臓を保護することが注意される（Ｍｕｒｒｙ等、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ７４：１１２４−１１３６，１９８６）。
【０３９１】
虚血性発作から起こる心臓組織の損傷を予防することにおける、本発明の式Ｉの化合物とＮＨＥ−１阻害剤との組み合わせの治療効果は、Ｌｉｕ等（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，２８：１０５７−１０６１，１９９４）中に与えられている指針に沿ってｉｎ  ｖｉｔｒｏで、本明細書中で特定的に記載するように証明することができる。梗塞された心筋の減少によって示される心臓保護は、心筋性虚血の前処理のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルとしての隔離された逆行的に潅流されたウサギの心臓に、アデノシン受容体アゴニストを使用して、薬理学的に誘導することができる（Ｌｉｕ等、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，２８：１０５７−１０６１，１９９４）。以下に記載されるｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験は、試験化合物または、この場合は試験組み合せ（即ち、式Ｉの化合物とＮＨＥ−１アンタゴニストの組み合わせ）が、更に心臓保護、即ち、ウサギの隔離された心臓に投与された場合、心筋梗塞の大きさを減少することを、薬理学的に誘導することができることを証明する。試験組み合わせの効果は、虚血性前処理およびウサギの隔離された心臓に、心臓保護を薬理学的に誘導することを示すＡ１／Ａ３アデノシンアゴニスト、ＡＰＮＥＡ（Ｎ６−［２−（４−アミノフェニル）エチル］アデノシン）と比較される（Ｌｉｕ等、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，２８：１０５７−１０６１，１９９４）。正確な方法論は、以下に記載される。
【０３９２】
これらの実験に使用されるプロトコルは、Ｌｉｕ等、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，２８：１０５７−１０６１，１９９４によって記載されたものに厳密に従う。オスのＮｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ  Ｗｈｉｔｅウサギ（３〜４ｋｇ）を、ペントバルビタールナトリウム（３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）で麻酔する。深い麻酔が達成された後（眼の瞬き反応がないことで判定）、ウサギに挿管し、そして加圧通気機を使用して１００％Ｏ２を通気する。左の開胸を行い、心臓を露出し、そして係蹄（２−０絹）を左冠状動脈の隆起分枝の周りに、心臓の頂部に対して約２／３の距離でゆるくかける。心臓を胸から取り出し、そしてＬａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ装置に急いで（＜３０秒）設置する。心臓を、改良Ｋｒｅｂｓ溶液（ＮａＣｌ  １１８．５ｍＭ、ＫＣｌ  ４．７ｍＭ、ＭｇＳＯ４  １．２ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４  １．２ｍＭ、ＮａＨＣＯ３  ２４．８ｍＭ、ＣａＣｌ２  ２．５ｍＭ、およびグルコース１０ｍＭ）で、８０ｍｍＨｇの定圧および３７℃の温度で、非循環方式で逆行的に潅流する。潅流液のｐＨは、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２で泡状で流すことによって７．４〜７．５に維持する。心臓の温度を、薬理学的溶液に加熱された容器を使用し、そして潅流用管および隔離された心臓の両方の周りに水ジャケットを使用して厳密に制御する。心拍数および左心室の圧力を、左心室に挿入され、そしてステンレス鋼管で圧力変換器に接続されたラテックスの風船で決定する。心室内の風船を膨らませて、８０〜１００ｍｍＨｇの心収縮圧力および≦１０ｍｍＨｇの心拡張圧力を与える。全体の心臓内の流れは、更にインライン流量プローブを使用して連続的にモニターされ、そして心臓の重量に対して正規化される。
【０３９３】
心臓は３０分間平衡され、この時間中、心臓は上記に概要を記載した変数内で安定した左心室圧力を示さなければならない。心拍数が、局所的虚血の３０分の期間前のいかなる時点でも１８０ｂｐｍより低く落ちた場合、心臓は、残りの実験の間約２００ｂｐｍの速度にされる。虚血性予備処理は、心臓潅流の５分間の全停止（全体の虚血）によって誘導され、続いて１０分間再潅流される。局所的虚血は、冠状動脈分枝の周りの係蹄を緊縛することによって得られる。３０分間の局所的虚血に続いて、係蹄を緩め、そして心臓を更に１２０分間再潅流する。
【０３９４】
薬理学的心臓保護を、試験組み合わせ、即ち式Ｉの化合物とＮＨＥ−１阻害剤の組み合せを所定の濃度で、３０分間の局所的虚血の３０分前に初めて、そして１２０分の再潅流期間の終わりまで継続して注入することによって誘導する。試験組み合わせを受けた心臓は虚血性前処理の期間を受けない。参照化合物、ＡＰＮＥＡ（５００ｎＭ）を、心臓を（試験化合物を受けていない）通して、３０分間の局所的虚血の１０分前に終了する５分間の間潅流する。
【０３９５】
１２０分の再潅流期間の終わりに、冠状動脈の係蹄を緊縛し、そして０．５％の蛍光性硫酸カドミウム亜鉛粒子（１〜１０μＭ）Ｄｕｋｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐ．（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）の懸濁液を心臓を通して潅流する；これは、梗塞が発生した危険領域（危険領域）を除いた全ての心筋を染色する。心臓をＬａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ装置から取り外し、拭いて乾燥し、アルミニウムホイルで包みそして−２０℃で一晩保存する。翌日、心臓を頂部から心室の頂部までを２ｍｍの横断面でスライスする。スライスをリン酸緩衝生理食塩水中の１％塩化トリフェニルテトラゾリウム（ＴＴＣ）で、３７℃で２分間染色する。ＴＴＣは、活きた組織（ＮＡＤ依存デヒドロゲナーゼを含む）と反応するため、この染色は、活きた組織（赤色の染色）および死んだ組織（染色されない梗塞組織）間を区別する。梗塞された領域（染色されない）および危険領域（蛍光粒子を含まない）を、予備較正されたイメージ分析器を使用してそれぞれの左心室のスライスに対して計算する。虚血性損傷の各心臓間の危険領域の差を標準化するために、データを梗塞領域対危険領域の比（ＩＡ／ＡＡＲの％）として表示する。全てのデータを平均±ＳＥとして表示し、そしてＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙの非変数テストを、多データ比較のためのＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ補正を伴なって使用して、統計学的に比較する。有意性は、ｐ＜０．０５と考えられる。
【０３９６】
上記のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験の結果は、本発明の化合物とＮＨＥ−１阻害剤との組み合わせが、対照群に対して有意な心臓保護を誘導することを証明する。
さもなければ虚血性発作から起こる心臓組織の損傷を予防することにおける、本発明の式Ｉの化合物とＮＨＥ−１阻害剤との組み合せの治療効果は、Ｌｉｕ等（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．８４：３５０−３５６，１９９１）の中で与えられている指針に沿って、本明細書中に特定的に記載されるように、ｉｎ  ｖｉｖｏで更に証明することができる。Ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイは、試験組み合せ、即ち、ＮＨＥ−１阻害剤といっしょの式Ｉの化合物の心臓保護を、生理食塩水ベヒクルを受けた対照群に対して試験する。梗塞された心筋の減少によって示される心臓保護は、心筋性虚血前処理のｉｎ  ｓｉｔｕモデルとしてのそのままの麻酔されたウサギの研究における、静脈から投与されるアデノシン受容体アゴニストを使用して薬理学的に誘導することができる（Ｌｉｕ等、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ８４：３５０−３５６，１９９１）。Ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイは、式Ｉの化合物とＮＨＥ−１阻害剤との本発明の組み合わせが、そのままの麻酔されたウサギに非経口的に投与された場合に、薬理学的に心臓保護を誘導する、即ち、心筋梗塞の大きさを減少することができるかどうかを試験する。本発明の式Ｉの化合物とＮＨＥ−１１阻害剤との組み合わせの効果は、ｉｎ  ｓｉｔｕのそのままの麻酔されたウサギの研究における、心臓保護の薬理学的誘導を示すＡ１アデノシンアゴニスト、Ｎ６−１−（フェニル−２Ｒ−イソプロピル）アデノシン（ＰＩＡ）を使用した、虚血前処理と比較することができる（Ｌｉｕ等、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ８４：３５０−３５６，１９９１）。方法論を以下に記載する。
【０３９７】
手術：Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ  Ｗｈｉｔｅのオスのウサギ（３〜４ｋｇ）を、ペントバルビタールナトリウム（３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）で麻酔する。腹部中央頸部切開によって気管切開を行い、そして加圧通気機を使用して、ウサギに１００％酸素を通気する。薬物投与のために左頚静脈に、そして血圧測定のために左頚動脈にカテーテルを入れる。次いで心臓を左開胸部を通して露出させ、そして係蹄（００絹）を左冠状動脈の隆起分枝の周りにかける。虚血を、係蹄を緊縛し、そしてその場所でクランプすることによって誘導する。係蹄を緩めることによって、影響された部分の再潅流を可能にする。心筋性虚血は、局所的チアノーゼによって証明され；再潅流は反応性の充血によって証明される。
【０３９８】
プロトコル：動脈圧力および心拍数が少なくとも３０分間安定である場合に、試験を始める。虚血性前処理を、冠状動脈を５分間閉塞し、続いて１０分間再潅流することによって誘導する。薬理学的前処理は、試験組み合せ、即ち、本発明の式Ｉの化合物とＮＨＥ−１阻害剤との組み合せを、例えば５分間にわたって注入することによって、そして更に介入する前に１０分間置くか、またはアデノシンアゴニスト、ＰＩＡ（０．２５ｍｇ／ｋｇ）を注入することによって誘導する。虚血性前処理、薬理学的前処理または処理しないこと（処理しないベヒクル対照）に続いて、動脈を３０分間閉塞し、そして次いで２時間再潅流して、心筋梗塞を誘導する。試験組み合せおよびＰＩＡを、生理食塩水または他の適当なベヒクル中に溶解し、そしてそれぞれ１〜５ｍｇ／ｋｇで放出する。
【０３９９】
染色：（Ｌｕｉ等、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ８４：３５０−３５６，１９９１）：２時間の再潅流期間の終わりに、心臓を急いで取り出し、Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ装置にかけ、そして体温（３８℃）に加熱された正常生理食塩水で１分間洗浄する。次いで係蹄として使用した絹糸を緊縛して、再閉塞し、そして蛍光性硫酸カドミウム亜鉛粒子（１〜１０μｍ）Ｄｕｋｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐ，（Ｐａｌｏ，ＣＡ）の０．５％懸濁液を、潅流液と共に注入して、危険領域（非蛍光性心室）以外の全ての心筋を染色する。次いで心臓を急速に冷凍し、そして−２０℃で一晩保存する。次の日に、心臓を２ｍｍのスライスに切断し、そして１％の塩化トリフェニルテトラゾニウム（ＴＴＣ）で染色する。ＴＴＣは、活きた組織と反応するため、この染色は、活きた組織（赤色の染色）および死んだ組織（染色されない梗塞組織）間を区別する。梗塞された領域（染色されない）および危険領域（蛍光粒子を含まない）を、予備較正されたイメージ分析器を使用してそれぞれの左心室のスライスに対して計算する。虚血性損傷の各心臓間の危険領域の差を標準化するために、データを梗塞領域対危険領域の比（ＩＡ／ＡＡＲの％）として表示する。全てのデータを平均±ＳＥＭとして表示し、そして単一因子ＡＮＯＶＡまたはＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙの非変数テストを使用して統計学的に比較する。有意性は、ｐ＜０．０５と考えられる。
【０４００】
本発明の式Ｉの化合物とＮＨＥ−１阻害剤との組み合わせは、非心臓組織、例えば脳、または肝臓の虚血性損傷を、科学文献に報告されている方法を使用して、軽減しまたは予防することにおいて、その使用に対して試験することができる。このような試験における本発明の式Ｉの化合物とＮＨＥ−１阻害剤との組み合わせは、好ましい経路および投与のベヒクルによって、そして虚血発現の前、虚血発言中、虚血発現後（再潅流期）または以下に記載する実験の段階のいずれの間の、いずれかの好ましい投与時点で投与することができる。
【０４０１】
虚血性脳損傷を軽減するための、ＮＨＥ−１阻害剤および本発明の式Ｉの化合物の組み合わせの利益は、例えばＰａｒｋ等（Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９８８；２４：５４３−５５１）の方法を使用して哺乳動物において証明することができる。Ｐａｒｋ等の方法によれば、成長したオスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを、最初２％ハロタン、そしてその後０．５〜１％のハロタンを含む亜酸化窒素−酸素混合物（７０％：３０％）の機械的通気によって麻酔する。次いで気管切開を行う。通気器の拍出量を、動脈の二酸化炭素圧力を約３５ｍｍＨｇに維持し、そして充分な動脈の酸化（ＰａＯ２＞９０ｍｍＨｇ）を維持するように調節する。体温は、直腸体温計でモニターすることができ、そしてラットは、必要な場合、外部から加熱することによって正常体温を維持することができる。次にラットは、顕微鏡の操作下で、側頭下部頭蓋骨切除を受けて、左中央脳大動脈（ＭＣＡ）の主幹を露出し、そして露出された動脈を微小双極凝集で閉塞して、大脳皮質および基底神経節に大きい虚血性病変を発生する。ＭＣＡ閉塞の３時間後、ラットを２％ハロタンで深く麻酔し、そして開胸術を行って、左心室にヘパリン化生理食塩水を注入する。排出液を右心房の切り口から収集する。生理食塩水洗浄後、約２００ｍｌの４０％ホルムアルデヒド、氷酢酸および無水メタノール溶液（ＦＡＭ；１：１：８、ｖ／ｖ／ｖ）で洗浄し、次いでラットを断頭し、そして頭部を固定液中で２４時間保存する。次いで脳を取り出し、切開し、パラフィンワックス中に置き、そして切断する（脳当たり、０．２ｍｍの約１００個の部分）。次いで各部分をヘマトキシリン−エオシンまたはクレジルバイオレットおよびＬｕｘｏｌファストブルーの組み合わせで染色し、そして予備較正されたイメージ分析器を使用した光学顕微鏡検査によって検査されて、虚血性損傷を同定し、そして定量する。梗塞体積および面積は、絶対単位（ｍｍ３およびｍｍ２）および検査された全領域のパーセントとして表示する。ＭＣＡ閉塞によって誘導された虚血性脳損傷を軽減する、本発明の組成物および方法の効果は、偽薬で治療された対照群のラットの脳の部分と比較した、治療群のラットの脳の部分中の虚血性損傷の相対的または絶対的面積または体積の減少に基づいて示される。
【０４０２】
虚血性脳損傷を軽減するための本発明の利益を証明するための、別の方法として使用することができる他の方法は、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １９８８，３８：１６６７−１６７３のＮａｋａｙａｍａ等；Ｓｔｒｏｋｅ  １９９２，２３：５５２−５５９のＭｅｍｅｚａｗａ等；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  １９９５，９２：５０５７−５０５９のＦｏｌｂｅｒｇｒｏｖａ等；およびＢｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９０，５２２：２９０−３０７のＧｏｔｔｉ等によって記載されたものを含む。
【０４０３】
虚血性肝損傷を軽減するための、本発明の組成物および方法の利益は、例えばＹｏｋｏｙａｍａ等（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９０，２５８：Ｇ５６４−Ｇ５７０）の方法を使用して哺乳動物において証明することができる。Ｙｏｋｏｙａｍａ等の方法によれば、絶食された成長したオスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを、ペントバルビタールナトリウム（４０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で麻酔し、次いでラットを気管切開し、そして機械的に室内空気で通気する。肝臓を摘出し、そして定温（３７℃）に維持された環境室に置き、次いで門脈を通して１５ｃｍＨ２Ｏの定圧で、改良されたヘモグロビンを含まないＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液（ｍＭで：１１８ＮａＣｌ、４．７ＫＣｌ、２７ＮａＨＣＯ３、２．５ＣａＣｌ２、１．２ＭｇＳＯ４、１．２ＫＨ２ＰＯ４、０．０５ＥＤＴＡ、および１１ｍＭのグルコース、ならびに３００単位のヘパリン）で潅流する。潅流液のｐＨは、緩衝液を９５％Ｏ２−５％ＣＯ２のガスを通すことによって７．４に維持する。それぞれの肝臓を、一回通過方式で２０ｍｌ／分の流速で３０分間の洗浄および平衡期間（梗塞前期間）、続いて全体虚血の２時間の期間、そして次いで梗塞前期間と同一の条件下の再潅流の２時間の期間潅流する。潅流液のアリコート（２０ｍｌ）を、梗塞前期間中、閉塞梗塞期間の直後、および２時間の再潅流期間中の３０分ごとに収集する。潅流液試料を、肝細胞酵素、例えば、アスパラギン酸アミノ−トランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノ−トランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、および乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の出現に対して分析し、これはこの方法中の虚血性肝組織損傷の程度を定量的に反映するものとして受け取られる。潅流液中のＡＳＴ、ＡＬＴ、およびＬＤＨ活性は、いくつかの方法、例えばＮａｋａｎｏ等（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  １９９５；２２：５３９−５４５）によって報告されている、自動式Ｋｏｄａｋ  Ｅｋｔａｃｈｅｍ  ５００分析器を使用した反射率法で測定することができる。閉塞によって誘導される虚血性肝損傷を軽減することにおける本発明の組成物および方法の効果は、偽薬治療対照群のラットの潅流された肝臓と比較した、治療群のラットの潅流された肝臓中の閉塞期間の直後および／または梗塞後の再潅流期間中の肝細胞酵素の放出の減少に基づいて示される。
【０４０４】
虚血性肝損傷を軽減することにおける本発明の組成物および方法の利益を証明するために別の方法として使用することができる他の方法および変数は、Ｎａｋａｎｏ等（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  １９９５；２２：５３９−５４５）によって記載されているものを含む。
【０４０５】
いかなるグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤も、本発明の第２の化合物として使用することができる。グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の用語は、グリコーゲンホスホリラーゼの酵素作用を減少し、阻止し、または排除するいかなる物質または薬剤或いは物質および／または薬剤のいかなる組み合わせをもを指す。現時点で知られているグリコーゲンホスホリラーゼの酵素的作用は、グリコーゲン高分子および無機リン酸の可逆反応の触媒作用による、グルコース−１−リン酸および本来のグリコーゲン高分子より一グリコシル残基分短いグリコーゲン高分子への、グリコーゲンの分解である（グリコーゲン分解の前向き方向）。このような作用は、当業者によって、標準的なアッセイ（例えば本明細書中で以下に記載されるような）により容易に測定される。これらの各種の化合物は、次の公開されたＰＣＴ国際特許出願：ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ９６／３９３８４およびＷＯ９６／３９３８５中に含まれている。しかしながら、他のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤は、当業者にとって既知であるものである。
【０４０６】
式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、式Ｉの化合物とアルドースレダクターゼ阻害剤の相互プロドラッグ、上記のいずれもの医薬的に受容可能な塩および式Ｉの化合物を含む医薬組成物、これらのプロドラッグまたは医薬的に受容可能な前記化合物または前記プロドラッグの塩、および（ａ）アルドースレダクターゼ阻害剤、そのプロドラッグまたは医薬的に受容可能な前記アルドースレダクターゼ阻害剤またはそのプロドラッグの塩、（ｂ）ＮＨＥ−１阻害剤、そのプロドラッグまたは医薬的に受容可能な前記ＮＨＥ−１阻害剤または前記プロドラッグの塩、或いはグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、そのプロドラッグまたは医薬的に受容可能な前記グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤または前記プロドラッグの塩のいずれかは、本明細書中で以後集合的に“本発明の活性化合物および組成物”と呼ばれる。
【０４０７】
本発明の活性化合物および組成物は、治療を必要とする患者に、経口、非経口および局所を含む各種の慣用的な投与経路によって投与することができる。一般的に、式Ｉの化合物およびその医薬的に受容可能な塩は、一日当たり約０．００１〜約１００ｍｇ／治療される患者の体重ｋｇ、好ましくは約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量で、一回または分割された投与量で、経口的にまたは非経口的に投与することができるものである。式Ｉの化合物およびアルドースレダクターゼ阻害剤の相互プロドラッグは、一般的に一日当たり０．００１〜約１００ｍｇ／治療される患者の体重ｋｇ、好ましくは約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇの投与量で、一回または分割された投与量で、経口的にまたは非経口的に投与されるものである。式Ｉの化合物およびアルドースレダクターゼ阻害剤の両方を含む組成物は、治療される患者の体重ｋｇ当たり、一日当たり一般的に約０．００１〜１００ｍｇのそれぞれの活性成分（即ち、式Ｉの化合物およびアルドースレダクターゼ阻害剤）、好ましくは約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇの投与量で、経口的にまたは非経口的に投与されるものである。式Ｉの化合物およびＮＨＥ−１阻害剤の両方を含む組成物は、一般的に治療される患者の体重ｋｇ当たり、一日当たり約０．００１〜１００ｍｇの前記式Ｉの化合物、および約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日のＮＨＥ−１阻害剤の投与量で経口的にまたは非経口的に投与されるものである。特に好ましい投与量は、約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の前記式Ｉの化合物および約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の前記ＮＨＥ−１阻害剤を含む。式Ｉの化合物およびグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の両方を含む組成物は、治療される患者の体重ｋｇ当たり、一日当たり一般的に約０．００１〜１００ｍｇの前記式Ｉの化合物、および０．００５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の前記グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の前記式Ｉの化合物および０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日の前記グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、そして最も好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の前記式Ｉの化合物および０．１〜１５ｍｇ／ｋｇ／日の前記グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の投与量で経口的にまたは非経口的に投与されるものである。しかしながら、投与量のある程度の変化は、治療される患者の状態によって必然的に起こるものである。投与に責任がある人が、いかなる場合も個々の患者に対する適当な投与量を決定するものである。
【０４０８】
本発明の活性化合物および組成物は、単独でまたは医薬的に受容可能な担体との組み合わせで、一回または多数回投与のいずれかによって投与することができる。適当な医薬的担体は、不活性固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および各種の有機溶媒を含む。次いで本発明の式Ｉの活性化合物および医薬的に受容可能な担体を組み合わせることによって形成される医薬組成物は、錠剤、粉剤、ローゼンジ、シロップ剤、注射用溶液等のような各種の投与剤形で容易に投与される。これらの医薬組成物は、所望する場合、芳香剤、結合剤、賦形剤等のような更なる成分を含むことができる。従って、経口投与の目的のために、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムのような各種の賦形剤を含む錠剤は、デンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩のような各種の崩壊剤を共に、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアのような結合剤を伴なって使用することができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような潤滑剤は、錠剤化の目的のためにしばしば有用である。同様な種類の固体組成物は、更に軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填物として使用することができる。これに対する好ましい物質は、ラクトース即ち乳糖および高分子量のポリエチレングリコールを含む。経口投与に水性懸濁液またはエリキシル剤が所望される場合、これらに中の本質的な活性成分は、各種の甘味または芳香剤、着色料または染料、および所望する場合、乳化剤または懸濁剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびこれらの組み合わせのような希釈剤を伴なって、組み合わせることができる。
【０４０９】
非経口投与のために、本発明の活性化合物および組成物の、ゴマまたはピーナツ油、水性プロピレングリコール、或いは滅菌水溶液中の溶液を使用することができる。このような水溶液は、必要な場合適当に緩衝し、そして液体希釈剤は、最初に充分な量の生理食塩水またはグルコースで等張にされなければならない。これらの特別な水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹膜内投与のために特に適している。これに関連して、使用される滅菌水性媒体は、当業者にとって既知の標準的な技術によって全て容易に入手可能である。
【０４１０】
本発明の式Ｉの化合物の投与は、本発明の化合物を所望する組織（例えば、神経、腎臓、網膜および／または心臓）に選択的に放出するいかなる方法にもよることができる。これらの方法は、経口経路、非経口、十二指腸経路等を含む。一般的に本発明の化合物は、単一（例えば一日一回）または多数回投与或いは持続注入で投与される。
【０４１１】
式Ｉの化合物をＮＨＥ−１阻害剤との組み合わせで含む本発明の組成物は、例えば、虚血性の事象（例えば、心筋梗塞）の結果としての、虚血／再潅流障害（例えば、心臓、脳、肺、腎臓、肝臓、消化管、骨格筋、網膜）に感受性であることができる、いかなる組織にも直接影響する損傷を軽減または最小化することにおいて有用である。従って、組成物は、予防するために、即ち（予見的にまたは予防的に）虚血症の危険にある（例えば心筋梗塞）患者の組織の損傷（例えば心筋組織）を鈍化しまたは止めるために、予防的に有用に使用される。
【０４１２】
一般的に、本発明の式Ｉの化合物は、経口的にまたは非経口的（例えば、静脈中、筋肉内、皮下または髄内）に投与される。局所投与は、更に、例えば患者が胃腸疾患にかかった場合、または薬物療法が組織または器官の表面に最良に適用されることが担当医師によって決定された場合、指示することができる。投与される化合物の量および時期は、もちろん治療される患者、苦痛の重篤度、投与の方法および処方する医師の判断によるものである。従って、患者から患者の変化のために、以下に与えられる投与量は、指針であり、そして医師は薬物の投与量を患者に対して医師が適当であると考える治療を達成するために投与することができる。所望する治療の程度を考慮するに当たって、医師は、患者の年齢、既往症の存在、ならびに他の疾患の存在のような各種の因子と釣り合わさなければならない。
【０４１３】
従って、例えば一つの投与の様式において、心筋性虚血の危険がある場合、本発明の式Ｉの化合物は、手術の直前（例えば手術、例えば心臓手術の前２４時間以内）、手術の間またはその後（例えば手術の後２４時間以内）投与することができる。本発明の式Ｉの化合物は、更に長期の毎日投与の方法で投与することができる。
【０４１４】
本発明の化合物は、一般的に少なくとも一つの本発明の式Ｉの化合物を含み、医薬的に受容可能なベヒクルまたは希釈剤を伴なう、医薬組成物の形で投与される。従って、本発明の式Ｉの化合物類は、いかなる慣用的な経口、非経口、直腸内または経皮投与剤形でも、個々にまたはいっしょに投与することができる。
【０４１５】
経皮（例えば局所）投与の目的のために、希釈滅菌水性または一部水性の溶液（通常約０．１％〜５％の濃度）、さもなければ上記の非経口溶液と同様なものが調製される。
【０４１６】
各種の医薬組成物を、一定の量の活性成分を伴なって調製するための方法は、当業者にとって既知であり、またはこの開示によって明白となるものである。医薬組成物を調製する方法の例のために、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９５）を参照されたい。
【０４１７】
本発明による医薬組成物は、例えば０．０００１％〜９５％の本発明の化合物（類）を含むことができる。いかなる場合も、投与される組成物または製剤は、治療される患者の疾患／状態を治療するために有効な量の本発明による化合物（類）の量を含むものである。
【０４１８】
本発明のこの組み合わせの二つの異なった化合物は、同時にまたはいかなる順序ででも連続的に、或いは式Ｉの化合物および先に記載したように、アルドースレダクターゼ阻害剤または先に記載したグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤或いは心臓血管剤を含む、単一医薬組成物として共同投与することができる。
【０４１９】
本発明は、本明細書中に記載される疾患／状態の、別個に投与することができる活性成分の組み合わせによる治療に関する側面を有するために、本発明は、更に別個の医薬組成物を組み合わせたキットの剤形にも関する。キットは、二つの別個の医薬組成物：式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたはこのような化合物またはプロドラッグの塩および先に記載したような第２の化合物を含む。キットは、容器、分割した瓶または分割したホイル包装のような別個の組成物を含む手段を含む。典型的には、キットは、別個の成分の投与の指導書を含む。キットの剤形は、別個の成分が好ましくは異なった投与剤形で投与される（例えば、経口および非経口）場合、異なった投与間隔で投与される場合、または組み合わせの個々の成分の滴定が、処方した医師によって所望された場合に特に利益がある。
【０４２０】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界では公知であり、そして医薬単位投与剤形（錠剤、カプセル等）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、一般的に好ましくは透明なプラスチック物質のホイルで被覆された、比較的丈夫な物質のシートからなる。包装工程において、プラスチックホイルに、凹所が形成される。凹所は、包装される錠剤またはカプセルの大きさおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセルが凹所に置かれ、そして比較的丈夫な物質のシートが、凹所が形成された側の反対側のホイルの面で、プラスチックホイルを密封する。結果として、錠剤またはカプセルは、プラスチックホイルおよびシート間の凹所に密封される。好ましくは、シートの強度は、凹所に人力で圧力を加え、それによって凹所の場所でシートに開口が形成されることによって、ブリスターパックから錠剤またはカプセルを取り出すことができるようなものである。錠剤またはカプセルは、前記開口から取り出すことができる。
【０４２１】
キットに記憶補助を、例えば、それによって数字が規定された錠剤またはカプセルを摂取しなければならない管理の日付けに対応する、錠剤またはカプセルに添えた数字の形態で用意することが好ましい。このような記憶補助のもう一つの例は、カードに、例えば“第１週、月曜日、火曜日、…等…第２週、月曜日、火曜日、…”等のように印刷されたカレンダーである。他の記憶補助の変形は、容易に明白となるものである。“一日当たり投与量”は、所定の日に摂取されるべき一個の錠剤またはカプセル或いは数個の丸薬またはカプセルであることができる。更に、式Ｉの化合物の一日当たり投与量は、一個の錠剤またはカプセルからなることができ、一方第２の化合物の一日当たり投与量は数個の錠剤またはカプセルであることができ、そしてこの逆もある。記憶補助は、これを反映しなければならない。
【０４２２】
本発明のもう一つの特定的な態様において、一日当たり投与量をその意図された使用の順序で一回に１個ずつ分取するように設計されたディスペンサー容器が提供される。好ましくは、このディスペンサー容器は、管理の遵守を更に促進するために記憶補助を備える。このような記憶補助の例は、分取された一日当たり投与量の数字を示す機械的計数器である。このような記憶補助のもう一つの例は、例えば最後の一日当たり投与量が取り出された日付けを出力しおよび／または次の投与量を取り出す時を知らせる、液晶表示、または可聴呼び出し信号と組み合わされた電池電力のマイクロチップメモリーである。
【０４２３】
本発明の式Ｉの化合物は、一般的に都合のよい処方で投与されるものである。以下の処方の例は、例示のみであり、そして本発明の範囲を制約することを意図するものではない。
【０４２４】
以下の処方において、“活性成分”は、本発明の化合物（類）を示す。
処方１：ゼラチンカプセル
以下を使用して硬質ゼラチンカプセルを調製する：
0003581103.tif 000066
【０４２５】
以下の成分を使用して錠剤製剤を調製する：
処方２：錠剤
0003581103.tif 000067
成分を混合し、そして圧縮して、錠剤を形成する。
【０４２６】
別の方法として、それぞれ０．２５〜１００ｍｇの活性成分を含む錠剤を、以下のように製造する：
処方３：錠剤
0003581103.tif 000068
【０４２７】
活性成分、デンプン、およびセルロースを、４５番メッシュＵ．Ｓ．篩を通過させ、そして完全に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、そして次いで１４番メッシュＵ．Ｓ．篩を通過させる。このようにして製造された粒子を５０°〜６０℃で乾燥し、そして１８番メッシュＵ．Ｓ．篩を通過させる。次いで前もって６０番メッシュＵ．Ｓ．篩を通したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを粒子に加え、これを混合した後、タブレット成型機で圧縮して、錠剤を得る。
【０４２８】
それぞれ５ｍｌ投与量当たり０．２５〜１００ｍｇの活性成分を含む懸濁液を、以下のように製造する：
処方４：懸濁液
0003581103.tif 000069
【０４２９】
活性成分を４５番メッシュＵ．Ｓ．篩を通過させ、そしてカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液、香料および着色料をある程度の水で希釈し、そして撹拌しながら加える。次いで充分な水を加えて、必要な体積に製造する。
【０４３０】
以下の成分を含むエアゾール溶液を調製する：
処方５：エアゾール
0003581103.tif 000070
【０４３１】
活性成分をエタノールと混合し、そして混合物をプロペラント２２の一部に加え、３０℃に冷却し、そして充填装置に移す。次いで必要量をステンレス鋼の容器に充填し、そして残りのプロペラントで希釈する。次いで弁装置を容器に取り付ける。
【０４３２】
座薬を以下のように調製する：
処方６：座薬
0003581103.tif 000071
【０４３３】
活性成分を６０番メッシュＵ．Ｓ．篩を通過させ、そして前もって最小限必要な熱を使用して溶融した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いで混合物を公称２ｇ容量の座薬金型に注ぎ、そして冷却させる。
【０４３４】
静脈用製剤を次のように調製する：
処方７：静脈用溶液
0003581103.tif 000072
【０４３５】
上記成分の溶液を、患者に静脈経由で投与する。
上記の活性成分は、また薬剤の組み合わせであることができる。
一般的実験方法
融点は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ毛管融点装置で測定し、そして補正されていない。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭ−２５０（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｃｏ．，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭ−３００、Ｖａｒｉａｎ  ＸＬ−３００（Ｖａｒｉａｎ  Ｃｏ．，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）またはＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ４００で、約２３℃で２５０、３００、または４００ＭＨｚでプロトンに対して得た。化学シフトは、内部参照としての残留クロロホルム（７．２６ｐｐｍ）、ジメチルスルホキシド（２．４９ｐｐｍ）、またはメタノール（３．３０ｐｐｍ）に対するパーツパーミリオン（δ）で示される。ピークの形状およびピーク形状の記述子は次のように記載される：ｓ、単一線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｃ、複合線；ｂｒ、ブロード；ａｐｐ、見掛け。低分解能質量スペクトルは、サーモスプレー（ＴＳ）条件下でＦｉｓｏｎｓ（現在Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）Ｔｒｉｏ  １０００  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｅｖｅｒｌｙ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）、化学イオン化（ＣＩ）条件下でＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５９８９Ａ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｂｅａｍ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｃｏ．，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）または常圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）下でＦｉｓｏｎｓ（現在Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで得た。旋光は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ２４１  ＭＣ  Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、Ｎｏｒｗａｌｋ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）で、２３℃で、１ｄｃｍの標準パス長さを使用して、示した濃度の示した溶媒中で得た。
【０４３６】
液体カラムクロマトグラフィーは、ガラスカラム中のＢａｋｅｒ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ（４０μｍ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）またはＳｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）のいずれかで、示された溶媒の強制流れ（フラッシュクロマトグラフィー）を使用して、或いは低い窒素または空気圧力を使用したＦｌａｓｈ  ４０ＴＭまたはＦｌａｓｈ  １２ＴＭ（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ）カートリッジ中で行った。ラジアルクロマトグラフィーは、Ｃｈｒｏｍａｔｒｏｎ（Ｈａｒｒｉｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して行った。“濃縮”および“蒸発”の用語は、水アスピレーター圧力またはＢｕｃｈｉ  Ｂ−１７１  Ｖａｃｏｂｏｘ（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔｂｕｒｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）またはＢｕｃｈｉ  Ｂ−１７７  Ｖａｃｏｂｏｘで発生する同様な圧力で回転蒸発器使用した、５０℃と等しいかそれ以下の浴温度における、溶媒の除去を指す。１気圧より高い圧力の水素ガスの使用を必要とする反応は、Ｐａｒｒ水素装置（Ｐａｒｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｍｏｌｉｎｅ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）を使用して行った。他に規定されない限り、試薬は商業的供給源から入手した。略語“ｄ”、“ｈ”および“ｍｉｎ”は、“日”、“時”および“分”を表す。
【０４３７】
実施例１
（Ｒ）−１−［４−（４−キノキサリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−エタノール。
【０４３８】
【化１００】
0003581103.tif 000073
【０４３９】
工程Ａ：（Ｒ）−１−［４−（４−キノキサリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−酢酸エチル。（Ｒ）−１−（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−酢酸エチル（調製例５の方法に従って調製、７．３ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール（２４０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１０．１ｍＬ、７２．４ｍｍｏｌ）、続いて２−（１−ピペラジニル）キノキサリン（１０．１ｇ、４７．１ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４，９３）を加えた。この混合物を室温で一晩中撹拌し、次いで濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そしてクロロホルム（５×）で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％メタノール／クロロホルム）で精製して、１２．４ｇ（９１％）の実施例１、工程Ａの標題化合物を黄色の泡状物として得た。
【０４４０】
【数１】
0003581103.tif 000074
【０４４１】
工程Ｂ：（Ｒ）−１−［４−（４−キノキサリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−エタノール。（Ｒ）−１−［４−（４−キノキサリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−酢酸エチル（実施例１、工程Ａの方法に従って調製、１４．１ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）の、３：１：１のテトラヒドロフラン／水／メタノール（３７５ｍＬ）混合物中の溶液に、水酸化リチウム水和物（４．７ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間４５分撹拌し、濃縮し、そしてクロロホルム（６×）で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（２ｘ；２％メタノール／クロロホルム）で精製して、ヘキサンで摩砕した後、１１．３ｇ（９０％）の標題化合物を、薄黄色の固体として得た。
【０４４２】
【数２】
0003581103.tif 000075
【０４４３】
実施例２
（Ｒ）−１−［４−（４−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−エタノール。
【０４４４】
【化１０１】
0003581103.tif 000076
【０４４５】
工程Ａ：（Ｒ）−１−［４−（４−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−酪酸エチル。２−（１−ピペラジニル）オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（７７５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，５７２１）の、イソプロパノール（３８ｍＬ）中の溶液に、（Ｒ）−１−（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−酪酸エチル（調製例７の方法に従って調製、８６８ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流で一晩中撹拌し、室温まで冷却し、そして蒸発した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そしてクロロホルム（３×）で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（２ｘ；３％メタノール／クロロホルム、次いで６→８％メタノール／酢酸エチル、ここにおいて、本明細書中で使用される矢印→は勾配を示す）で精製して、１．２ｇ（７９％）の実施例２、工程Ａの標題化合物を薄黄色の油状物として得て、これは静置により固化した。
【０４４６】
【数３】
0003581103.tif 000077
【０４４７】
工程Ｂ：（Ｒ）−１−［４−（４−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−エタノール。（Ｒ）−１−［４−（４−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−酪酸エチル（実施例２、工程Ａに従って調製、１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の、メタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（８２３ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、濃縮し、そしてクロロホルム（３×）で抽出した。混合した有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（６％メタノール／クロロホルム）で精製して、ヘキサンによる摩砕後、９１５ｍｇ（９４％）の標題化合物を、白色の固体として得た。
【０４４８】
【数４】
0003581103.tif 000078
【０４４９】
実施例３
１Ｒ−（４−｛１’−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−［４，４’］ビピペリジニル−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール。
【０４５０】
【化１０２】
0003581103.tif 000079
【０４５１】
（Ｒ）−１−（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−エタノール（調製例１０の方法に従って調製、１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、４，４’−ビピペリジン二塩酸塩（７６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール（３ｍＬ）中の混合物を、一晩中還流し、そして室温まで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そしてクロロホルム（４×）で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０ＳＴＭ、５％メタノール／クロロホルム）で精製して、１１０ｍｇ（８５％）の標題化合物を、白色の固体として得た。
【０４５２】
【数５】
0003581103.tif 000080
【０４５３】
実施例４〜８
実施例４〜８を、適当な出発物質から、実施例３の方法と類似の方法で調製した。
【０４５４】
実施例４
１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール。
【０４５５】
【化１０３】
0003581103.tif 000081
【０４５６】
【数６】
0003581103.tif 000082
【０４５７】
【化１０４】
0003581103.tif 000083
【０４５８】
0003581103.tif 000084
【０４５９】
実施例９
（Ｒ）−１−［４−（４−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−エタノール。
【０４６０】
【化１０５】
0003581103.tif 000085
【０４６１】
工程Ａ：２−（１−ピペラジニル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン。２−（チオメチル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（９．２ｇ、５５．５ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，５７２１）およびピペラジン（２３．９ｇ、２７７ｍｍｏｌ）の混合物と、フラスコの側壁から化合物を洗い落とすために使用する少量の酢酸エチルとを、９０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、約２０％の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、そしてクロロホルム（４×）で抽出した。混合した有機抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（３→５％メタノール／クロロホルム＋１％水酸化アンモニウム）で精製して、９．１ｇ（８１％）の実施例９、工程Ａの標題化合物を、オフホワイト色の固体として得た。
【０４６２】
【数７】
0003581103.tif 000086
【０４６３】
工程Ｂ：（Ｒ）−１−［４−（４−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−酪酸エチル。（Ｒ）−１−（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）酪酸エチル（調製例７の方法に従って調製、６．８ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２．５ｍＬ、８９．６ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール（１００ｍＬ）中の溶液に、２−（１−ピペラジニル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（実施例９、工程Ａの方法に従って調製、６．１ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流で一晩中撹拌し、室温まで冷却し、そして蒸発した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そしてクロロホルム（３×）で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．５→２％メタノール／クロロホルム）で精製して、１１．１ｇ（９４％）の実施例９、工程Ｂの標題化合物を、黄色い油状物として得て、これは静置により固化した。
【０４６４】
【数８】
0003581103.tif 000087
【０４６５】
工程Ｃ：（Ｒ）−１−［４−（４−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−エタノール。（Ｒ）−１−［４−（４−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−酪酸エチル（実施例９、工程Ｂに従って調製、１１．０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１１．５ｍＬ）中の溶液に、濃塩酸（２３ｍＬ、２７６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩中撹拌し、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、そしてクロロホルム（３×）で抽出した。混合した有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（３．５％メタノール／クロロホルム）で精製して、８．４ｇ（９３％）の標題化合物を白色の固体として得た。
【０４６６】
【数９】
0003581103.tif 000088
【０４６７】
実施例１０〜１５
実施例１０〜１５を、適当な出発物質から、実施例９の方法と類似の方法で調製した。
【０４６８】
【化１０６】
0003581103.tif 000089
【０４６９】
【表１】
0003581103.tif 000090
【０４７０】
実施例１６
１Ｒ−［４−（３Ｓ−メチル−４−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−エタノール。
【０４７１】
【化１０７】
0003581103.tif 000091
【０４７２】
工程Ａ：（Ｓ）−２−（４−ベンジル−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン。２−（チオメチル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（４４ｇ、２６４ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，５７２１）および（Ｓ）−１−ベンジル−３−メチル−ピペラジン（２５ｇ、１３２ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，４１７７）の混合物を、１３０℃で３日間撹拌し、室温まで冷却し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（１７→８３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、３０ｇ（７４％）の実施例１６、工程Ａの標題化合物を、暗黄色の油状物として得た。
【０４７３】
【数１０】
0003581103.tif 000092
【０４７４】
工程Ｂ：（Ｓ）−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン。（Ｓ）−２−（４−ベンジル−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（実施例１６、工程Ａに従って調製、３０ｇ、９７ｍｍｏｌ）の、メタノール（９７０ｍＬ）中の溶液に、塩酸（メタノール中の５．８５Ｍ、２０ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１２２ｇ、１．９５ｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（６０ｇ、２００重量％）を加えた。この混合物を還流で５０分間撹拌し、冷却し、そしてＣｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を濃縮し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そしてクロロホルム（１×）、続いて１０％イソプロパノール／クロロホルム（４×）で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発して、１６ｇ（７６％）の実施例１６、工程Ｂの標題化合物を、緑色の油状物として得た。
【０４７５】
【数１１】
0003581103.tif 000093
【０４７６】
工程Ｃ：１Ｒ−［４−（３Ｓ−メチル−４−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−酪酸エチル。（Ｓ）−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（実施例１６、工程Ｂの方法に従って調製、１０ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−酪酸エチル（調製例７の方法に従って調製、９．５ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１７．３ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール（２３０ｍＬ）中の混合物を、還流で３０時間加熱し、室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そしてクロロホルム（４×）で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．５％メタノール／クロロホルム）で精製して、１６ｇ（９３％）の実施例１６、工程Ｃの標題化合物を、黄色の油状物として得た。
【０４７７】
【数１２】
0003581103.tif 000094
【０４７８】
工程Ｄ：１Ｒ−［４−（３Ｓ−メチル−４−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−エタノール。１Ｒ−［４−（３Ｓ−メチル−４−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−酪酸エチル（実施例１６、工程Ｃの方法に従って調製、１６ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０．８ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）の、メタノール（１９５ｍＬ）中の混合物を、室温で４時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そしてクロロホルム（１×）、続いて１０％イソプロパノール／クロロホルム（３×）で抽出した。混合した有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（１→２．５％メタノール／クロロホルム）で精製して、白色の泡状物を得て、これをエーテル／クロロホルムから再結晶して、８．９ｇ（６７％）の標題化合物を白色の固体として得た。
【０４７９】
【数１３】
0003581103.tif 000095
【０４８０】
実施例１７〜２５
実施例１７〜２５を、適当な出発物質から、実施例１６の方法と類似の方法で調製した。
【０４８１】
実施例１７
１Ｒ−［４−（３Ｓ−メチル−４−キノキサリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−エタノール。
【０４８２】
【化１０８】
0003581103.tif 000096
【０４８３】
【数１４】
0003581103.tif 000097
【０４８４】
実施例１８
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３Ｓ−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール。
【０４８５】
【化１０９】
0003581103.tif 000098
【０４８６】
【数１５】
0003581103.tif 000099
【０４８７】
実施例１９
１Ｒ−｛４−［４−（２−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３Ｓ−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール。
【０４８８】
【化１１０】
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【０４８９】
【数１６】
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【０４９０】
実施例２０
１Ｒ［４−（３Ｓ−メチル−４−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−エタノール。
【０４９１】
【化１１１】
0003581103.tif 000102
【０４９２】
【数１７】
0003581103.tif 000103
【０４９３】
実施例２１
１Ｒ［４−（３Ｓ−メチル−４−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−エタノール。
【０４９４】
【化１１２】
0003581103.tif 000104
【０４９５】
【数１８】
0003581103.tif 000105
【０４９６】
実施例２２
１Ｒ−［４−（３Ｓ−メチル−４−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−エタノール。
【０４９７】
【化１１３】
0003581103.tif 000106
【０４９８】
【数１９】
0003581103.tif 000107
【０４９９】
【化１１４】
0003581103.tif 000108
【０５００】
0003581103.tif 000109
実施例２６
１Ｒ（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール。
【０５０１】
【化１１５】
0003581103.tif 000110
【０５０２】
方法１：１Ｒ−［４−（２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−酪酸エチル（調製例４の方法に従って調製、７２．８ｇ、２３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０ｍＬ、３５７ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール（７９３ｍＬ）中の溶液に、（Ｒ）−１−（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−酪酸エチル（調製例７の方法に従って調製、５４．３ｇ、２３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流で１２時間撹拌し、そして濃縮した。残留物を３：１：１のテトラヒドロフラン／メタノール／水の混合物（１２００ｍＬ）に溶解し、そして水酸化リチウム水和物（６０ｇ、１．４３ｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２．５時間撹拌し、幾分濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そして１０％イソプロパノール／クロロホルム（６×）で抽出した。混合した有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発した。残留物を１：１の酢酸エチル／メタノール（１１００ｍＬ）で希釈し、そして室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、そして濾液を約８５０ｍＬに濃縮した。１時間後、更に沈殿物が形成し、そしてこの物質を濾過により収集した。濾液を幾分濃縮し、そして酢酸エチルを加えた。１時間後、再び更に沈殿物が形成し、そしてこの物質を濾過により収集した。これを更にもう一回繰り返して、合計６５．９ｇ（７７％）の標題化合物を、白色の固体として得た。
【０５０３】
【数２０】
0003581103.tif 000111
【０５０４】
方法２、工程Ａ：１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ブチリルオキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−酪酸エチル。（Ｒ）−２−（１−ブチリルオキシ−エチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（８２８ｇ、３．９ｍｏｌ）の、ジクロロメタン（５０Ｌ）中の溶液に、トリエチルアミン（５７６ｍＬ、４．１ｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液を５℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７２９ｍＬ、４．３ｍｏｌ）の、ジクロロメタン（６Ｌ）中の溶液を、内部温度が＜１０℃を維持するようにゆっくりと加えた。添加を終了した後、反応が完結したかをＴＬＣによって判定し、そして水（５．３Ｌ）の添加のよってクエンチした。有機層を分離し、水（２０Ｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０Ｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。次いでこの溶液を、１Ｒ−［４−（２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−酪酸エチルＬ−酒石酸ジベンゾイル塩（調製例１５の方法に従って調製、２．４９ｋｇ、３．７５ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６Ｌ、１１．６ｍｏｌ）の、ジメチルアセトアミド（１８Ｌ）中の溶液に、内部温度を＜１０℃に維持するようにゆっくりと加えた。得られた溶液を１２時間１０℃で撹拌させ、そして次いで酢酸エチル（４０Ｌ）および水（２７Ｌ）で希釈した。水層を除去し、そして有機層を水（４０Ｌ）で２回および食塩水（２０Ｌ）で１回洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液を一部濃縮（８Ｌ）し、そして次いでヘキサン（２３Ｌ）を加えた。得られた懸濁液を１２時間粒状化させ、そして次いで綿布で濾過した。固体を真空下で乾燥（４０℃）して、１１７８ｇｍ（６３％）の実施例２６、方法２、工程Ａの標題化合物を、白色の固体として得た。この化合物の１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳのデータは、実施例２６６と一致した。
【０５０５】
方法２、工程Ｂ：１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール。１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ブチリルオキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−酪酸エチル（実施例２６、方法２、工程Ａの方法に従って調製、１１４０ｇ、２．２８ｍｏｌ）の、イソプロパノール（１１．４Ｌ）中の溶液に、４０％水酸化カリウム水溶液（８００ｍＬ）を室温で加えた。得られた溶液を１６時間撹拌させ、そして次いで水（５Ｌ）およびジクロロメタン（４Ｌ）で希釈した。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタン（４Ｌ）で抽出した。混合した有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム（１０Ｌ）で２回、そして水（５Ｌ）で２回洗浄し、一部濃縮（５Ｌ）、酢酸エチル（４Ｌ）で希釈し、そして再び一部濃縮（６Ｌ）した。ヘキサン（１０Ｌ）を加え、そして得られたスラリーを還流で１２時間撹拌させ、室温まで冷却し、そして濾過した。得られた固体を真空下で乾燥して、７５８ｇ（９３％）の標題化合物を、白色の固体として得た。この化合物の融点、１Ｈ  ＮＭＲ、ＭＳ、および旋光性のデータは、実施例２６、方法１と一致した。
【０５０６】
実施例２７〜６２
実施例２７〜６２を、適当な出発物質から、実施例２６の方法と類似の方法で調製した。
【０５０７】
実施例２７
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール。
【０５０８】
【化１１６】
0003581103.tif 000112
【０５０９】
【数２１】
0003581103.tif 000113
【０５１０】
実施例２８
１Ｒ−［４−（２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−エタノール。
【０５１１】
【化１１７】
0003581103.tif 000114
【０５１２】
【数２２】
0003581103.tif 000115
【０５１３】
実施例２９
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール。
【０５１４】
【化１１８】
0003581103.tif 000116
【０５１５】
【数２３】
0003581103.tif 000117
【０５１６】
実施例３０
１Ｒ−｛４−［４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール。
【０５１７】
【化１１９】
0003581103.tif 000118
【０５１８】
【数２４】
0003581103.tif 000119
【０５１９】
実施例３１
１Ｒ−［４−（２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−エタノール。
【０５２０】
【化１２０】
0003581103.tif 000120
【０５２１】
【数２５】
0003581103.tif 000121
【０５２２】
実施例３２
１Ｒ−｛４−［４−（２−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール。
【０５２３】
【化１２１】
0003581103.tif 000122
【０５２４】
【数２６】
0003581103.tif 000123
【０５２５】
実施例３３
１Ｒ−［４−（２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−エタノール。
【０５２６】
【化１２２】
0003581103.tif 000124
【０５２７】
【数２７】
0003581103.tif 000125
【０５２８】
実施例３４
２−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−プロパン−２−オール。
【０５２９】
【化１２３】
0003581103.tif 000126
【０５３０】
【数２８】
0003581103.tif 000127
【０５３１】
実施例３５
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−２Ｓ−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール。
【０５３２】
【化１２４】
0003581103.tif 000128
【０５３３】
【数２９】
0003581103.tif 000129
【０５３４】
実施例３６
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール。
【０５３５】
【化１２５】
0003581103.tif 000130
【０５３６】
【数３０】
0003581103.tif 000131
【０５３７】
実施例３７
１Ｒ−｛４−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イル）−３Ｓ−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール。
【０５３８】
【化１２６】
0003581103.tif 000132
【０５３９】
【数３１】
0003581103.tif 000133
【０５４０】
実施例３８
１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｓ−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール。
【０５４１】
【化１２７】
0003581103.tif 000134
【０５４２】
【数３２】
0003581103.tif 000135
【０５４３】
実施例３９
１Ｒ−（４−｛４−［２−（ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール。
【０５４４】
【化１２８】
0003581103.tif 000136
【０５４５】
【数３３】
0003581103.tif 000137
【０５４６】
実施例４０
１Ｒ−（４−｛３−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール。
【０５４７】
【化１２９】
0003581103.tif 000138
【０５４８】
【数３４】
0003581103.tif 000139
【０５４９】
実施例４１
１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｓ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール。
【０５５０】
【化１３０】
0003581103.tif 000140
【０５５１】
【数３５】
0003581103.tif 000141
【０５５２】
実施例４２
１Ｓ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール。
【０５５３】
【化１３１】
0003581103.tif 000142
【０５５４】
【数３６】
0003581103.tif 000143
【０５５５】
実施例４３
１Ｓ−（４−｛４−［２−（１Ｓ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール。
【０５５６】
【化１３２】
0003581103.tif 000144
【０５５７】
【数３７】
0003581103.tif 000145
【０５５８】
実施例４４
１ＲＳ−（４−｛４−［２−（１ＲＳ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ＊，６Ｓ＊−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール。
【０５５９】
【化１３３】
0003581103.tif 000146
【０５６０】
【数３８】
0003581103.tif 000147
【０５６１】
実施例４５
１−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール。
【０５６２】
【化１３４】
0003581103.tif 000148
【０５６３】
【数３９】
0003581103.tif 000149
【０５６４】
実施例46
1−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノン。
【０５６５】
【化１３５】
0003581103.tif 000150
【０５６６】
【数４０】
0003581103.tif 000151
【０５６７】
実施例４７
１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｒ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール。
【０５６８】
【化１３６】
0003581103.tif 000152
【０５６９】
【数４１】
0003581103.tif 000153
【０５７０】
実施例４８
１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｓ，６Ｒ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール。
【０５７１】
【化１３７】
0003581103.tif 000154
【０５７２】
【数４２】
0003581103.tif 000155
【０５７３】
【化１３８】
0003581103.tif 000156
【０５７４】
【表２】
0003581103.tif 000157
【０５７５】
【化１３９】
0003581103.tif 000158
【０５７６】
【表３】
0003581103.tif 000159
【０５７７】
実施例６３
１−｛４−［４−（２−アセチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ＊，６Ｓ＊−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝エタノン。
【０５７８】
【化１４０】
0003581103.tif 000160
【０５７９】
１Ｓ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール（実施例４２の方法に従って調製、１．０５ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）および酸化マンガン（ＩＶ）（５．１５ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）の、ジクロロエタン（２８ｍＬ）中の混合物を、還流で７時間撹拌し、そしてＣｅｌｉｔｅで濾過した（熱いまま）。濾液を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ  ４０ＭＴＭ、５％メタノール／クロロホルム）で精製して、０．６７ｇ（６４％）の標題化合物を、白色の固体として得た。
【０５８０】
【数４３】
0003581103.tif 000161
【０５８１】
実施例６４
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール。
【０５８２】
【化１４１】
0003581103.tif 000162
【０５８３】
工程Ａ：１Ｒ−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−メチル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−酪酸エチル。１Ｒ−［４−（３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］酪酸エチル（調製例３の方法に従って調製、１０ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオ尿素（８．６ｇ、３２．７ｍｍｏｌ；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９３，２３，１４４３）、およびトリエチルアミン（９．０ｍＬ、６５．４ｍｍｏｌ）の、ジメチルホルムアミド（１１０ｍＬ）中の０℃の混合物に、塩化水銀（ＩＩ）（９．８ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温めながら一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、そして水（３×）および食塩水（１×）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発して、１７．９ｇ（１００％）の実施例６４、工程Ａの標題化合物を、黄色の泡状物として得た。
【０５８４】
【数４４】
0003581103.tif 000163
【０５８５】
工程Ｂ：１Ｒ−［４−（４−カルバミミドイル−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−酪酸エチルトリフルオロ酢酸塩。１Ｒ−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−メチル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−酪酸エチル（実施例６４、工程Ａの方法に従って調製、１７．９ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸の３：１混合物（３００ｍＬ）中の混合物を、室温で一晩撹拌し、そして濃縮して、約３６ｇの実施例６４、工程Ｂの標題化合物を、油状物として得て、これをそのまま使用した。
【０５８６】
【数４５】
0003581103.tif 000164
【０５８７】
工程Ｃ：１Ｒ−｛４−［４−（４−メトキシメチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール。金属ナトリウム（３．８ｇ、１６０ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１６０ｍＬ）中に加え、そして金属が消費されるまで還流で加熱することによって、イソプロパノール中の１Ｍナトリウムイソプロポキシドの溶液を調製した。１Ｒ−［４−（４−カルバミミドイル−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−酪酸エチルトリフルオロ酢酸塩（実施例６４、工程Ｂの方法に従って調製、理論的に３２．７ｍｍｏｌ）を、還流中のナトリウムイソプロポキシド／イソプロパノール溶液に加え、続いて、約１時間後、１−メトキシ−ペンタン−−２，４−ジオン（２１．２ｇ、１６３ｍｍｏｌ；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４４，２２，２０９２）を加えた。１２時間後、ナトリウムイソプロポキシドのもう一つのアリコート（イソプロパノール中の１Ｍ、６５ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を加えた。一晩還流した後、反応混合物を室温まで冷却し、そして水（１００ｍＬ）で希釈した。水酸化リチウム水和物（６．９ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を３時間撹拌し、濃縮し、そして１０％イソプロパノール／クロロホルム（３×）で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（１→２．５％メタノール／クロロホルム）で精製して、１０．５ｇ（８７％、２段階）の実施例６４、工程Ｃの標題化合物を、黄色の固体として得た。
【０５８８】
【数４６】
0003581103.tif 000165
【０５８９】
工程Ｄ：１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール。１Ｒ−｛４−［４−（４−メトキシメチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール（実施例６４、工程Ｃの方法に従って調製、８．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の０℃の溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の１Ｍ、６４．３ｍＬ、６４．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温まで温めながら、一晩撹拌し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加えてクエンチした。各層を分離し、そして水相を１０％イソプロパノール／クロロホルム（３×）で抽出した。混合した有機抽出物を、食塩水（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発した。得られた固体を酢酸エチル中で還流し、そして濾過した（熱いまま）。この方法を繰り返し、そして混合した濾液を最小の体積まで濃縮した。室温で一晩静置した後、黄褐色の固体を濾過により収集した。得られた濾液を再度室温で一晩静置させて、所望の産物の追加の収穫を得て、合計６．０ｇ（７８％）の標題化合物を、黄褐色の固体として得た。
【０５９０】
【数４７】
0003581103.tif 000166
【０５９１】
実施例６５〜７４
実施例６５〜７４を、実施例６４の方法と類似の方法で、適当な出発物質から調製した。
【０５９２】
実施例６５
（Ｒ）−１−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール。
【０５９３】
【化１４２】
0003581103.tif 000167
【０５９４】
【数４８】
0003581103.tif 000168
【０５９５】
実施例６６
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール。
【０５９６】
【化１４３】
0003581103.tif 000169
【０５９７】
【数４９】
0003581103.tif 000170
【０５９８】
実施例６７
１Ｒ−｛４−［４−（４−メトキシメチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール。
【０５９９】
【化１４４】
0003581103.tif 000171
【０６００】
【数５０】
0003581103.tif 000172
【０６０１】
実施例６８
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−３Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール。
【０６０２】
【化１４５】
0003581103.tif 000173
【０６０３】
【数５１】
0003581103.tif 000174
【０６０４】
実施例６９
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−３Ｓ−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール。
【０６０５】
【化１４６】
0003581103.tif 000175
【０６０６】
【数５２】
0003581103.tif 000176
【０６０７】
【化１４７】
0003581103.tif 000177
【０６０８】
【表４】
0003581103.tif 000178
【０６０９】
実施例７５
（Ｒ）−５−［２−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−２−キノキサリン−２−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン。
【０６１０】
【化１４８】
0003581103.tif 000179
【０６１１】
工程Ａ：３−オキソ−２−キノキサリン−２−イル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９４，５０，５１５）の、トルエン（１０ｍＬ）中の溶液に、キノキサリン−２−イル−ヒドラジン（２９５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９８５，２３，２６０３）を加えた。この混合物を還流で一晩撹拌し、室温まで冷却し、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５→７５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、６００ｍｇ（８９％）の実施例７５、工程Ａの標題化合物を、薄いオレンジ色の固体として得た。
【０６１２】
【数５３】
0003581103.tif 000180
【０６１３】
工程Ｂ：１−メチル−３−オキソ−２−キノキサリン−２−イル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。３−オキソ−２−キノキサリン−２−イル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例７５、工程Ａの方法に従って調製、２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の０℃の窒素下で撹拌中の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液、４１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ヨードメタン（５１μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることによってクエンチし、そして酢酸エチル（４×）で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、１６４ｍｇ（６３％）の実施例７５、工程Ｂの標題化合物を、黄色の泡状物として得た。
【０６１４】
【数５４】
0003581103.tif 000181
【０６１５】
工程Ｃ：１−メチル−２−キノキサリン−２−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン塩酸塩。１−メチル−３−オキソ−２−キノキサリン−２−イル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例７５、工程Ｂの方法に従って調製、２７９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）中の溶液に、塩化水素（メタノール中の５．８５Ｍ、１．２５ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で３０分間加熱し、室温まで冷却し、そして濃縮して、２４９ｍｇ（＞１００％）の実施例７５、工程Ｃの標題化合物を暗赤色の固体として得た。
【０６１６】
【数５５】
0003581103.tif 000182
【０６１７】
工程Ｄ：（Ｒ）−１−［４−（１−メチル−３−オキソ−２−キノキサリン−２−イル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−酪酸エチル。１−メチル−２−キノキサリン−２−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン塩酸塩（実施例７５、工程Ｃの方法に従って調製、１７５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−酪酸エチル（調製例７の方法に従って調製、１２６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール（６ｍＬ）中の撹拌された溶液に、トリエチルアミン（２３０μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流で一晩加熱し、室温まで冷却し、そして蒸発した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そしてクロロホルム（３×）で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．５％メタノール／クロロホルム）で精製して、２４８ｇ（９５％）の実施例７５、工程Ｄの標題化合物を、黄色の油状物として得た。
【０６１８】
【数５６】
0003581103.tif 000183
【０６１９】
工程Ｅ：（Ｒ）−５−［２−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−２−キノキサリン−２−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン。（Ｒ）−１−［４−（１−メチル−３−オキソ−２−キノキサリン−２−イル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−酪酸エチル（実施例７５、工程Ｄの方法に従って調製、２４８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の、メタノール／テトラヒドロフランの５：２混合物（７ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（２１８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、そして蒸発した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そしてクロロホルム（３×）で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．５→３％メタノール／クロロホルム）で精製して、１５０ｍｇ（７１％）の標題化合物を、白色の固体として得た。
【０６２０】
【数５７】
0003581103.tif 000184
【０６２１】
実施例７６および７７
実施例７６および７７を、実施例７５の方法と類似の方法で、適当な出発物質から調製した。
【０６２２】
【化１４９】
0003581103.tif 000185
【０６２３】
【表５】
0003581103.tif 000186
【０６２４】
実施例７８
（Ｒ）−６−クロロ−１’−［２−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン。
【０６２５】
【化１５０】
0003581103.tif 000187
【０６２６】
工程Ａ：６−クロロ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩。１’−ベンジル−６−クロロ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８１，２９，３４９４）の、アセトン（５ｍＬ）中の０℃の溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（０．２９ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０→２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、中間体のカルバメートを得て、これをメタノール（３ｍＬ）中で１時間還流した。反応混合物の蒸発により、１４９ｍｇ（５９％）の実施例７８、工程Ａの標題化合物を、無色の固体として得た。
【０６２７】
【数５８】
0003581103.tif 000188
【０６２８】
工程Ｂ：（Ｒ）−１’−［２−（１−ブチリルオキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−６−クロロ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン。６−クロロ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（実施例７８、工程Ａに方法に従って調製、１７５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール（５ｍＬ）中の溶液に、（Ｒ）−１−（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−酪酸エチル（調製例７の方法に従って調製、１６０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流で１．５時間撹拌し、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％メタノール／クロロホルム）で精製して、２７０ｍｇ（１００％）の実施例７８、工程Ｂの標題化合物を、黄色の油状物として得た。
【０６２９】
【数５９】
0003581103.tif 000189
【０６３０】
工程Ｃ：（Ｒ）−６−クロロ−１’−［２−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン。（Ｒ）−１’−［２−（１−ブチリルオキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−６−クロロ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン（実施例７８、工程Ｂの方法に従って調製、２７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム水和物（８０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン／メタノール／水の３：１：１混合物（５ｍＬ）中の混合物を、室温で１．５時間撹拌した。有機溶媒を蒸発し、そして残留物をクロロホルム（４×）で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、４１ｍｇ（１８％）の標題化合物を、赤茶色の泡状物として得た。
【０６３１】
【数６０】
0003581103.tif 000190
【０６３２】
実施例７９〜８５
【０６３３】
【化１５１】
0003581103.tif 000191
【０６３４】
【表６】
0003581103.tif 000192
【０６３５】
実施例８６
（Ｒ）−１−［４−（２−メチル−４−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピリミジン−２−イル］−エタノール。
【０６３６】
【化１５２】
0003581103.tif 000193
【０６３７】
工程Ａ：７−ベンジル−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン。金属ナトリウム（５．７ｇ、２４７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１４１ｍＬ）に加えることによって、ナトリウムエトキシドのエタノール中の溶液を調製した。金属ナトリウムが全て溶解した後、１−ベンジル−３−オキソ−４−ピペリジンカルボン酸エチル塩酸塩（２１ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてアセトアミジン塩酸塩（１３．３ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流で１時間撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。残留物を最少量の水に溶解し、そしてｐＨを氷酢酸で約７に調節した。得られた黄色の沈殿物を濾過し、水（３×）で洗浄し、２時間空気乾燥し、次いで一晩真空乾燥して、１７．１ｇ（９５％）の実施例８６、工程Ａの標題化合物を、黄色の固体として得た。
【０６３８】
【数６１】
0003581103.tif 000194
【０６３９】
工程Ｂ：７−ベンジル−４−クロロ−２−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。７−ベンジル−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例８６、工程Ａの方法に従って調製、１７．１ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（６６ｍＬ、３３５ｍｍｏｌ）中に懸濁した。この混合物を還流で１時間撹拌し、室温まで冷却し、蒸発し、次いでトルエンでチェイスした。残留物を氷／水／クロロホルムで注意深く希釈し、そして各層を分離した。水相をクロロホルム（３×）で抽出し、そして混合した有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×）および水（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発して、実施例８６、工程Ｂの標題化合物を、褐色の油状物として得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０６４０】
【数６２】
0003581103.tif 000195
【０６４１】
工程Ｃ：７−ベンジル−２−メチル−４−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。１，４−ジフェニルホスフィノブタン（１．４３ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の、トルエン（５０ｍＬ）中の懸濁液に、塩化ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）（１．２８ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２５分間撹拌し、次いで７−ベンジル−４−クロロ−２−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例８６、工程Ｂの方法に従って調製、６７．０ｍｍｏｌと仮定）およびフェニルボロン酸（１０．６ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）の、無水エタノール（４０ｍＬ）、トルエン（１７５ｍＬ）、および２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（３３．５ｍＬ）の混合物中の懸濁液に加えた。この混合物を還流で６．５時間撹拌し、室温に冷却し、そして約２．５日間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、そして残留物を水で希釈し、そしてクロロホルム（３×）で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（４５→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、１６．５ｇ（７８％、２段階）の実施例８６、工程Ｃの標題化合物を、黄色の油状物として得た。
【０６４２】
【数６３】
0003581103.tif 000196
【０６４３】
工程Ｄ：２−メチル−４−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。７−ベンジル−２−メチル−４−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩を、塩化水素（メタノール中の１．９Ｍ、３１．１ｍＬ、５１．１ｍｍｏｌ）を、７−ベンジル−２−メチル−４−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例８６、工程Ｃの方法に従って調製、１６．５ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）のメタノール（７５ｍＬ）中の溶液に加えることによって、ｉｎ  ｓｉｔｕで形成した。室温で１０分間撹拌した後、沈殿物が形成し、そしてメタノールのもう一つのアリコート（１００ｍＬ）を加えて、均質な溶液を得た。この混合物に、炭素上の１０％パラジウムのメタノール中のスラリー（３．３ｇ、２０重量％）を加え、続いてギ酸アンモニウム（１６．５ｇ、２６１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流で５時間撹拌し、室温まで冷却し、そしてＣｅｌｉｔｅで濾過した。濾液を蒸発し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そしてクロロホルム（３×）で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（３％メタノール／クロロホルム＋１％水酸化アンモニウム）で精製して、６．７ｇ（５７％）の実施例８６、工程Ｄの標題化合物を、オフホワイト色の固体として、そして２．４ｇ（１９％）の７−ホルミル−２−メチル−４−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジンを、黄色のゴム状物として得た。７−ホルミル副産物の、メタノール性塩化水素で室温による一晩の処理、引き続く水による仕上げおよびカラムクロマトグラフィーによって、追加の１．４ｇ（１２％）の実施例８６、工程Ｄの標題化合物を得た。
【０６４４】
【数６４】
0003581103.tif 000197
【０６４５】
工程Ｅ：（Ｒ）−１−［４−（２−メチル−４−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピリミジン−２−イル］−酪酸エチル。２−メチル−４−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例８６、工程Ｄの方法に従って調製、６．８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール（１２５ｍＬ）中の溶液に、（Ｒ）−１−（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−酪酸エチル（調製例７の方法に従って調製、６．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（１２．５ｍＬ、８９．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流で８時間撹拌し、室温に一晩で冷却し、そして蒸発した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％メタノール／酢酸エチル）で精製して、１１．０ｇ、（８８％）の実施例８６、工程Ｅの標題化合物を、黄色の油状物として得た。
【０６４６】
【数６５】
0003581103.tif 000198
【０６４７】
工程Ｆ：（Ｒ）−１−［４−（２−メチル−４−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピリミジン−２−イル］−エタノール。（Ｒ）−１−［４−（２−メチル−４−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピリミジン−２−イル］−酪酸エチル（実施例８６、工程Ｅの方法に従って調製、１１．０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１３ｍＬ）中の溶液に、濃塩酸（２２ｍＬ、２６４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、０℃に冷却し、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと加えて中和し、そして酢酸エチル（４×）で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（２→５％メタノール／酢酸エチル）で精製して、油状物を得て、これをヘキサンで摩砕後、８．０ｇ（８８％）の標題化合物を、白色の固体として得た。
【０６４８】
【数６６】
0003581103.tif 000199
【０６４９】
実施例８７〜１００
実施例８７〜１００を、実施例８６の方法と類似の方法で、適当な出発物質から調製した。
【０６５０】
【化１５３】
0003581103.tif 000200
【０６５１】
【表７】
0003581103.tif 000201
【０６５２】
実施例１０１
｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−（２−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノン。
【０６５３】
【化１５４】
0003581103.tif 000202
【０６５４】
工程Ａ：４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。４−ピペリドン一水塩塩酸塩（９．２２ｇ、６０ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン／飽和重炭酸ナトリウム水溶液の１：１の混合物（１００ｍＬ）中の混合物を、室温で１５．５時間撹拌した。各層を分離し、そして水層をクロロホルム（３×）で抽出した。混合した有機抽出物を１Ｎリン酸水溶液（３×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発して、１０．０ｇ（１００％）の実施例１０１、工程Ａの標題化合物を、白色の固体として得た。
【０６５５】
【数６７】
0003581103.tif 000203
【０６５６】
工程Ｂ：３−ジメチルアミノメチレン−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１０１、工程Ａの方法に従って調製、４．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（４．３５ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流で１５時間撹拌し、室温まで冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチル（５×）で抽出した。混合した有機抽出物を水（３×）および食塩水（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発して、３．６４ｇ（７２％）の実施例１０１、工程Ｂの標題化合物を、褐色の油状物として得て、これは次の工程を行うために充分に純粋であった。
【０６５７】
【数６８】
0003581103.tif 000204
【０６５８】
工程Ｃ：２−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。３−ジメチルアミノメチレン−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１０１、工程Ｂの方法に従って調製、５０９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ベンズアミジン塩酸塩水和物（４７０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、およびナトリウムエトキシド（エタノール中の１Ｍ、６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の、無水エタノール（４ｍＬ）中の混合物を、還流で約３日間加熱し、室温まで冷却し、そして濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そしてクロロホルム（３×）で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０ＳＴＭ、１０→１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、３０４ｍｇ（４９％）の実施例１０１、工程Ｃの標題化合物を、黄色の油状物として得た。
【０６５９】
【数６９】
0003581103.tif 000205
【０６６０】
工程Ｄ：２−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩。２−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１０１、工程Ｃの方法に従って調製、３０４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の、酢酸エチル（２ｍＬ）中の溶液に、塩化水素（酢酸エチル中の２．５Ｍ、３．９ｍＬ、９．７６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌し、そして濃縮して、２５６ｍｇ（＞１００％）の実施例１０１、工程Ｄの標題化合物を、薄い黄色の固体として得た。
【０６６１】
【数７０】
0003581103.tif 000206
【０６６２】
工程Ｅ：１Ｒ−［４−（４−クロロカルボニル−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−酪酸エチル。１Ｒ−［４−（３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−酪酸エチル（調製例３の方法に従って調製、１．３６ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（２２ｍＬ）中の０℃の窒素下の溶液に、ピリジン（０．３６ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリホスゲン（８８３ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温めながら１．５時間撹拌し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。各層を分離し、そして水相をクロロホルム（３×）で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（１→２％メタノール／クロロホルム）で精製して、１．５９ｇ（９７％）の実施例１０１、工程Ｅの標題化合物を、褐色の油状物として得た。
【０６６３】
【数７１】
0003581103.tif 000207
【０６６４】
工程Ｆ：｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−（２−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノン。２−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩（実施例１０１、工程Ｄの方法に従って調製、１６０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、１Ｒ−［４−（４−クロロカルボニル−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］酪酸エチル（実施例１０１、工程Ｅの方法に従って調製、２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の混合物を、還流で３時間撹拌し、室温まで一晩で冷却し、そして濃縮した。残留物をメタノール／水の４：１の混合物（５ｍＬ）で希釈し、そして水酸化リチウム水和物（１１４ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２．５時間撹拌し、濃縮し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびクロロホルムに分配した。各層を分離し、そして水相を２０％イソプロパノール／クロロホルム（３×）で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（２→５％メタノール／クロロホルム）で精製して、１８３ｍｇ（７１％）の標題化合物を、白色の泡状物として得た。
【０６６５】
【数７２】
0003581103.tif 000208
【０６６６】
実施例１０２〜１１０
実施例１０２〜１１０を、実施例１０１の方法と類似の方法で、適当な出発物質から調製した。
【０６６７】
【化１５５】
0003581103.tif 000209
【０６６８】
【表８】
0003581103.tif 000210
【０６６９】
【表９】
0003581103.tif 000211
実施例１１１
（Ｅ）−１Ｒ−｛４−［４−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール。
【０６７１】
【化１５６】
0003581103.tif 000212
【０６７２】
工程Ａ：（Ｅ）−１Ｒ−｛４−［４−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−酢酸エチル。（Ｒ）−１−［４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル］−酢酸エチル（調製例２の方法に従って調製、０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液に、塩化β−スチレンスルホニル（０．２１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加え、そして１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を油状物まで濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィー（９：１のジクロロメタン：メタノール）で精製して、実施例１１１、工程Ａの標題化合物を、油状物として０．１５ｇ（３４％）得た。
【０６７３】
【数７３】
0003581103.tif 000213
【０６７４】
工程Ｂ：（Ｅ）−１Ｒ−｛４−［４−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール。（Ｅ）−１Ｒ−｛４−［４−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−酢酸エチル（実施例１１１、工程Ａの方法に従って調製、０．１４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の、メタノール（１ｍＬ）中の溶液に、周囲温度で６Ｎ水酸化カリウム水溶液（０．２５ｍＬ）を加えた。３時間撹拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、そして水で２回洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮して、標題化合物を白色の固体として０．０９ｇ（６９％）得た。
【０６７５】
【数７４】
0003581103.tif 000214
【０６７６】
実施例１１２および１１３
実施例１１２および１１３を、実施例１１１の方法と類似の方法で、適当な出発物質から調製した。
【０６７７】
【化１５７】
0003581103.tif 000215
【０６７８】
【表１０】
0003581103.tif 000216
【０６７９】
実施例１１４
１Ｒ−｛４−［５−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−２Ｒ，５Ｓ−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール。
【０６８０】
【化１５８】
0003581103.tif 000217
【０６８１】
工程Ａ：１Ｒ−［４−（２Ｒ，５Ｓ−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−酪酸エチル。２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン二臭化水素酸塩（７．５７ｇ、８８．０ｍｍｏｌ；Ｓｙｎｔｈｓｉｓ  １９９０，１０，９２５）の、ジクロロメタン（９０ｍＬ）中の懸濁液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１３．７ｇ、９０ｍｍｏｌ）を加え、そして均質になるまで撹拌した。（Ｒ）−１−（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−酪酸エチル（調製例７の方法に従って調製、１０．２ｇ、４５ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を加え、そして還流で１４時間撹拌した。混合物を濾過し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮して、粗製産物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（９：１→５：１のジクロロメタン：メタノール）で精製して、実施例１１４、工程Ａの標題化合物を、油状物として６．７５ｇ（５１％）得た。
【０６８２】
【数７５】
0003581103.tif 000218
【０６８３】
工程Ｂ：１Ｒ−｛４−［５−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−２Ｒ，５Ｓ−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−酪酸エチル。１Ｒ−［４−（２Ｒ，５Ｓ−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−酪酸エチル（実施例１１４、工程Ａの方法に従って調製、０．５８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の、クロロホルム（１０ｍＬ）中の溶液に、塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（０．５６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、そして周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を水で１回、食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮して、実施例１１４、工程Ｂの標題化合物を、透明な油状物として０．９２ｇ（９０％）得た。
【０６８４】
【数７６】
0003581103.tif 000219
【０６８５】
工程Ｃ：１Ｒ−｛４−［５−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−２Ｒ，５Ｓ−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール。１Ｒ−｛４−［５−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−２Ｒ，５Ｓ−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−酪酸エチル（実施例１１４、工程Ｂの方法に従って調製、０．８５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン：メタノールの２：１の混合物（１０ｍＬ）中の溶液に、周囲温度で６Ｎ水酸化カリウムの水溶液（１ｍＬ）を加えた。６時間撹拌した後、溶液をジクロロメタンで希釈し、そして水で２回洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を粘性の油状物まで濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィー（９：１のジクロロメタン：メタノール）で精製して、標題化合物を白色の泡状物として、０．４９ｇ（６６％）得た。
【０６８６】
【数７７】
0003581103.tif 000220
【０６８７】
実施例１１５〜１２０
実施例１１５〜１２０を、実施例１１４の方法と類似の方法で、適当な出発物質から調製した。
【０６８８】
【化１５９】
0003581103.tif 000221
【０６８９】
【表１１】
0003581103.tif 000222
【０６９０】
実施例１２１
｛４−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−メタノール。
【０６９１】
【化１６０】
0003581103.tif 000223
【０６９２】
工程Ａ：２−メトキシメチル−４−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン。２−メトキシメチル−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン（調製例１の方法に従って調製、２．０８ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液に、塩化Ｎ−ピロリジンスルホニル（１．６９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして３時間周囲温度で撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で２回洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を油状物まで濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィー（９５：５のジクロロメタン：メタノール）で精製して、実施例１２１、工程Ａの標題化合物を、透明な油状物として３．２４ｇ（９３％）得た。
【０６９３】
【数７８】
0003581103.tif 000224
【０６９４】
工程Ｂ：｛４−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−メタノール。２−メトキシメチル−４−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン（実施例１２１、工程Ａの方法に従って調製、３．１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（４７ｍＬ）中の溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の１Ｍ、１９ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで周囲温度で２時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、そして有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮して、油状物を得て、これをイソプロピルエーテルから再結晶して、標題化合物を、白色の固体として２．４３ｇ（７７％）得た。
【０６９５】
【数７９】
0003581103.tif 000225
【０６９６】
実施例１２２〜１２５
実施例１２２〜１２５を、実施例１２１の方法と類似の方法で、適当な出発物質から調製した。
【０６９７】
【化１６１】
0003581103.tif 000226
【０６９８】
【表１２】
0003581103.tif 000227
【０６９９】
実施例１２６
（Ｅ）−１−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−メチル−３−フェニル−プロペノン。
【０７００】
【化１６２】
0003581103.tif 000228
【０７０１】
工程Ａ：（Ｅ）−１Ｒ−｛４−［４−（２−メチル−３−フェニル−アクリロイル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−酢酸エチル。（Ｒ）−１−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−酢酸エチル（調製例２の方法に従って調製、０．５４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびα−メチルケイ皮酸（０．３４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加え、そして４８時間撹拌した。混合物を水で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を油状物まで濃縮して、これをフラッシュクロマトグラフィー（９：１のジクロロメタン：メタノール）で精製して、実施例１２６、工程Ａの標題化合物を、透明な粘性の油状物として０．５３ｇ（６３％）得た。
【０７０２】
【数８０】
0003581103.tif 000229
【０７０３】
工程Ｂ：（Ｅ）−１−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−メチル−３−フェニル−プロペノン。（Ｅ）−１Ｒ−｛４−［４−（２−メチル−３−フェニル−アクリロイル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−酢酸エチル（実施例１２６、工程Ａの方法に従って調製、０．５１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、周囲温度で６Ｎ水酸化カリウム水溶液（１ｍＬ）を加えた。１時間撹拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、そして水で２回洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮して、標題化合物を、白色の固体として０．２５ｇ（５５％）得た。
【０７０４】
【数８１】
0003581103.tif 000230
【０７０５】
実施例１２７〜１２９
実施例１２７〜１２９を、実施例１２６の方法と類似の方法で、適当な出発物質から調製した。
【０７０６】
【化１６３】
0003581103.tif 000231
【０７０７】
【表１３】
0003581103.tif 000232
【０７０８】
【化１６４】
0003581103.tif 000233
【０７０９】
【表１４】
0003581103.tif 000234
【０７１０】
実施例１３０
（Ｅ）−３−ベンゾフラン−２−イル−１−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−プロペノン。
【０７１１】
【化１６５】
0003581103.tif 000235
【０７１２】
工程Ａ：（Ｅ）−１Ｒ−｛４−［４−（３−ベンゾフラン−２−イル−アクリロイル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−酪酸エチル。１Ｒ−［４−（３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］酪酸エチル（調製例３の方法に従って調製、０．７９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（９０ｍＬ）中の溶液に、塩化（Ｅ）−３−ベンゾフラン−２−イル−アクリロイル（０．５４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、そして周囲温度で１６時間、次いで還流で２．５時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で連続して洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して、粗製産物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（９：１のジクロロメタン：メタノール）で精製して、実施例１３０、工程Ａの標題化合物を、粘性の油状物として０．７９ｇ（５４％）得た。
【０７１３】
【数８２】
0003581103.tif 000236
【０７１４】
工程Ｂ：（Ｅ）−３−ベンゾフラン−２−イル−１−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−プロペノン。（Ｅ）−１Ｒ−｛４−［４−（３−ベンゾフラン−２−イル−アクリロイル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−酪酸エチル（実施例１３０、工程Ａの方法に従って調製、０．５１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、メタノール（５ｍＬ）中の溶液に、周囲温度で６Ｎ水酸化カリウム水溶液（１ｍＬ）を加えた。１時間撹拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、そして水で２回洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮して、標題化合物を、白色の固体として０．４９ｇ（７５％）得た。
【０７１５】
【数８３】
0003581103.tif 000237
【０７１６】
実施例１３１
シクロヘキシル−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノン。
【０７１７】
【化１６６】
0003581103.tif 000238
【０７１８】
工程Ａ：１Ｒ−［４−（４−シクロヘキサンカルボニル−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−酪酸エチル。１Ｒ−［４−（３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−酪酸エチル（調製例３の方法に従って調製、３０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、周囲温度で塩化シクロヘキサンカルボニル（１６１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物を水で洗浄し、そしてジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮して、実施例１３１、工程Ａの標題化合物を、油状物として３８８ｍｇ（９４％）得た。
【０７１９】
【数８４】
0003581103.tif 000239
【０７２０】
工程Ｂ：シクロヘキシル−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノン。１Ｒ−［４−（４−シクロヘキサンカルボニル−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−酪酸エチル（実施例１３１、工程Ａの方法に従って調製、３７５ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）の、メタノール（５ｍＬ）中の溶液に、６Ｎ水酸化カリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、そして周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。抽出物を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして油状物まで蒸発した。粗製産物をエチルエーテルから再結晶して、標題化合物を、白色の固体として１０６ｍｇ（３４％）得た。
【０７２１】
【数８５】
0003581103.tif 000240
【０７２２】
実施例１３２
フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノン。
【０７２３】
【化１６７】
0003581103.tif 000241
【０７２４】
工程Ａ：７−クロロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、１７ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）の、無水エチルエーテル（９０ｍＬ）中の溶液に、４−クロロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン（５．８１ｇ、３７．８ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９７５，１２，７０５）のエチルエーテル（８５ｍＬ）中の溶液を、−７８℃の窒素雰囲気下で、滴下により加えた。混合物を１．５時間、−６５℃で撹拌し、ドライアイス（１００ｃｃ）上に注ぎ、そして周囲温度まで温め、そして水中にクエンチした。分離した有機層を水で１回抽出し、そして混合した水層を濃塩酸でｐＨ２に酸性化して、実施例１３２、工程Ａの標題化合物を、白色の固体として３．３３ｇ（４５％）得た。
【０７２５】
【数８６】
0003581103.tif 000242
【０７２６】
工程Ｂ：塩化７−クロロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸。７−クロロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（実施例１３２、工程Ａの方法に従って調製、８．９４ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（３０ｍＬ）および炭酸ナトリウム（９．５９ｇ、９０．５ｍｍｏｌ）と混合し、そして窒素雰囲気下の還流で１６時間加熱した。冷却した混合物を、ジクロロメタンで希釈し、そして濾過した。濾液を蒸発して、実施例１３２、工程Ｂの標題化合物を、オレンジ色の油状物として９．１９ｇ（９４％）得た。この酸塩化物を、更に精製せずに直接使用した。
【０７２７】
工程Ｃ：１Ｒ−｛４−［４−（４−クロロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−酪酸エチル。１Ｒ−［４−（３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−酪酸エチル（調製例３の方法に従って調製、１３．０４ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．６１ｇ、８５．１ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（９０ｍＬ）中の溶液に、塩化７−クロロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（実施例１３２、工程Ｂの方法に従って調製、９．１ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）を加え、そして周囲温度で２時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で連続して洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮して、粗製産物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（９：１のジクロロメタン：メタノール）で精製して、実施例１３２、工程Ｃの標題化合物を、粘性の油状物として１８．９ｇ（９１％）得た。
【０７２８】
【数８７】
0003581103.tif 000243
【０７２９】
工程Ｄ：１Ｒ−｛４−［４−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−酪酸エチル。１Ｒ−｛４−［４−（４−クロロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−酪酸エチル（実施例１３２、工程Ｃの方法に従って調製、１８．６ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の、エタノール（１６０ｍＬ）中の溶液に、炭酸ナトリウム（４．０７ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（６．１０ｇ、３３重量％）を加えた。この混合物を約３．５ｋｇ／ｃｍ２（５０ｐｓｉ）の水素で６時間、Ｐａｒｒ装置を使用して水素化した。触媒を濾過し、そして濾液を油状物まで蒸発して、これをフラッシュクロマトグラフィー（９：１のジクロロメタン：メタノール）で精製して、実施例１３２、工程Ｄの標題化合物を、黄色の油状物として１４．２ｇ（８２％）得た。
【０７３０】
【数８８】
0003581103.tif 000244
【０７３１】
工程Ｅ：フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノン。１Ｒ−｛４−［４−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−酪酸エチル（実施例１３２、工程Ｄの方法に従って調製、５．４８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を、濃塩酸（１５ｍＬ）と混合し、そして周囲温度で６時間撹拌した。混合物を冷６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液中に注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして泡状物まで蒸発し、これをイソプロピルエーテルから再結晶して、標題化合物を、白色の固体として３．３３ｇ（７２％）得た。
【０７３２】
【数８９】
0003581103.tif 000245
【０７３３】
実施例１３３
｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピロリジン−１−イル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン。
【０７３４】
【化１６８】
0003581103.tif 000246
【０７３５】
１Ｒ−｛４−［４−（４−クロロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−酪酸エチル（実施例１３２、工程Ｃの方法に従って調製、０．０４６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ピロリジン（０．０３７ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）中の溶液を、還流で１４時間加熱し、そして蒸発して、標題化合物を、黄褐色の固体として０．０４ｇ（８０％）得た。
【０７３６】
【数９０】
0003581103.tif 000247
【０７３７】
実施例１３４〜１５８
実施例１４０および１４２〜１５８を、実施例１３１の方法と類似の方法で、適当な出発物質から調製した。実施例１４１は、実施例１３３の方法と類似の方法で、適当な出発物質から調製した。
【０７３８】
【化１６９】
0003581103.tif 000248
【０７３９】
【表１５】
0003581103.tif 000249
【０７４０】
【化１７０】
0003581103.tif 000250
【０７４１】
【表１６】
0003581103.tif 000251
【０７４２】
実施例１５９
１−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−エタノン。
【０７４３】
【化１７１】
0003581103.tif 000252
【０７４４】
工程Ａ：１Ｒ−［４−（４−クロロアセチル−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−酪酸エチル。１Ｒ−［４−（３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−酪酸エチル（調製例３の方法に従って調製、９．６９ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．７４ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）の、クロロホルム（１５０ｍＬ）中の溶液に、塩化クロロアセチル（３．００ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下により加え、次いで周囲温度で１２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で連続して洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭で処理し、そして濾過した。濾液を濃縮して、油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（９：１のジクロロメタン：メタノール）で精製して、実施例１５９、工程Ａの標題化合物を、油状物として８．９８ｇ（７５％）得た。
【０７４５】
【数９１】
0003581103.tif 000253
【０７４６】
工程Ｂ：１Ｒ−（４−｛３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−［（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−酪酸エチル。水素化ナトリウム（油中の６０％分散物、０．０５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の懸濁液に、６−メチル−３−ピリジノール（０．１４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の溶液を、０℃の窒素雰囲気下で加え、そして０．５時間、周囲温度まで温めながら撹拌した。次に、１Ｒ−［４−（４−クロロアセチル−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−酪酸エチル（実施例１５９、工程Ａの方法に従って調製、０．４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の溶液を加え、１時間還流した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を油状物まで蒸発し、これをフラッシュクロマトグラフィー（９：１のジクロロメタン：メタノール）で精製して、実施例１５９、工程Ｂの標題化合物を、油状物として０．３１ｇ（６６％）得た。
【０７４７】
【数９２】
0003581103.tif 000254
【０７４８】
工程Ｃ：１−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−エタノン。１Ｒ−（４−｛３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−［（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−酪酸エチル（実施例１５９、工程Ｂの方法に従って調製、０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、濃塩酸（３ｍＬ）と混合し、そして周囲温度で６時間撹拌した。混合物を６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に中和し、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を油状物まで濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィー（９：１のジクロロメタン：メタノール）で精製して、標題化合物を、白色の泡状物として０．１４ｇ（５５％）得た。
【０７４９】
【数９３】
0003581103.tif 000255
【０７５０】
実施例１６０
１−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（ピリミジン−２−イルスルファニル）−エタノン。
【０７５１】
【化１７２】
0003581103.tif 000256
【０７５２】
実施例１６０を、適当な出発物質から、実施例１５９に類似の方法で調製した。
【０７５３】
【数９４】
0003581103.tif 000257
【０７５４】
実施例１６１
４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルエステル。
【０７５５】
【化１７３】
0003581103.tif 000258
【０７５６】
工程Ａ：４−［２−（１Ｒ−ブチリルオキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルエステル。１Ｒ−［４−（３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−酪酸エチル（調製例３の方法に従って調製、０．３０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸フェニル（０．７６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、そして周囲温度で２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で連続して洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮して、油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（９：１のジクロロメタン：メタノール）で精製して、実施例１６１、工程Ａの標題化合物を、油状物として０．３５ｇ（８４％）得た。
【０７５７】
【数９５】
0003581103.tif 000259
【０７５８】
工程Ｂ：４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルエステル。４−［２−（１Ｒ−ブチリルオキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルエステル（実施例１６１、工程Ａの方法に従って調製、０．３１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、濃塩酸（５ｍＬ）と混合し、そして周囲温度で６時間撹拌した。混合物を６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に中和し、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を油状物まで濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィー（９：１のジクロロメタン：メタノール）で精製して、標題化合物を、白色の固体として０．１２ｇ（８１％）得た。
【０７５９】
【数９６】
0003581103.tif 000260
【０７６０】
実施例１６２
４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルエステル。
【０７６１】
【化１７４】
0003581103.tif 000261
【０７６２】
工程Ａ：塩化４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル。１Ｒ−［４−（３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］酪酸エチル（調製例３の方法に従って調製、３．６１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．９３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に、トリホスゲン（１．１７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、そして周囲温度で１６時間、窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で連続して洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮して、油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、実施例１６２、工程Ａの標題化合物を、黄色の油状物として２．１２ｇ（５１％）得た。
【０７６３】
【数９７】
0003581103.tif 000262
【０７６４】
工程Ｂ：｛４−［２−（１Ｒ−ブチリルオキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン｝−１−カルボン酸ピリジン−３−イルエステル。水素化ナトリウム（油中の６０％分散物、０．０４６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の、無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の懸濁液に、３−ヒドロキシピリジン（０．１１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。均質な溶液が得られた後、塩化４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル（実施例１６２、工程Ａの方法に従って調製、０．３６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の溶液を、０℃で加え、そしてこの混合物を周囲温度まで温め、次いで還流で６時間加熱した。混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで２回抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮して、油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、実施例１６２、工程Ｂの標題化合物を、半固体として０．３１ｇ（７８％）得た。
【０７６５】
【数９８】
0003581103.tif 000263
【０７６６】
工程Ｃ：４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルエステル。｛４−［２−（１Ｒ−ブチリルオキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン｝−１−カルボン酸ピリジン−３−イルエステル（実施例１６２、工程Ｂの方法に従って調製、０．３１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、濃塩酸（５ｍＬ）と混合し、そして周囲温度で６時間撹拌した。混合物を６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に中和し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を油状物まで濃縮して、これをフラッシュクロマトグラフィー（９：１のジクロロメタン：メタノール）で精製して、標題化合物を、白色の固体として０．１２ｇ（８１％）得た。
【０７６７】
【数９９】
0003581103.tif 000264
【０７６８】
実施例１６３
４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルエステル。
【０７６９】
【化１７５】
0003581103.tif 000265
【０７７０】
工程Ａ：１Ｒ−［４−（３Ｒ−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−酪酸エチル。（Ｒ）−２−フェニルピペラジン（０．４８ｇ、３．０ｍｍｏｌ、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ  １９９４，３３，２８５）およびトリエチルアミン（１．２１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に、（Ｒ）−１−（４−クロロピリミジン−２−イル）−酪酸エチル（調製例７の方法に従って調製、０．６８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、そして周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮して、粗製産物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（９５：５のジクロロメタン：メタノール）で精製して、実施例１６３、工程Ａの標題化合物を、粘性の油状物として０．７０ｇ（６７％）得た。
【０７７１】
【数１００】
0003581103.tif 000266
【０７７２】
工程Ｂ：４−［２−（１Ｒ−ブチリルオキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルエステル。１Ｒ−［４−（３Ｒ−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−酪酸エチル（実施例１６３、工程Ａの方法に従って調製、０．２２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の、トルエン（５ｍＬ）中の溶液に、炭酸ジピリジン−３−イル（０．６７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、そして還流で３時間加熱した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、有機層を分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮して、粗製産物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（９：１のジクロロメタン：メタノール）で精製して、実施例１６３、工程Ｂの標題化合物を、黄色の油状物として０．２２ｇ（７３％）得た。ＭＳ（ＣＩ）４７６（ＭＨ＋）。
【０７７３】
工程Ｃ：４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルエステル。４−［２−（１Ｒ−ブチリルオキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルエステル（実施例１６３、工程Ｂの方法に従って調製、０．２１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、濃塩酸（２ｍＬ）と混合し、そして周囲温度で６時間撹拌した。混合物を６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に中和し、そして酢酸エチルで２回抽出した。混合した抽出物を水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を油状物まで濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィー（９：１のジクロロメタン：メタノール）で精製して、標題化合物を、白色の固体として０．１３ｇ（７３％）得た。
【０７７４】
【数１０１】
0003581103.tif 000267
【０７７５】
実施例１６４〜１７３
実施例１６４〜１７３を、適当な出発物質から、実施例１６３の方法と類似の方法を使用して調製した。
【０７７６】
【化１７６】
0003581103.tif 000268
【０７７７】
【表１７】
0003581103.tif 000269
【０７７８】
実施例１７４
（Ｒ）−４−ベンジル−１−［２−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−オール。
【０７７９】
【化１７７】
0003581103.tif 000270
【０７８０】
工程Ａ：（Ｒ）−１−［４−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−酢酸エチル。４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン（０．９５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、（Ｒ）−１−（４−メタンスルホニルオキシ−ピリミジン−２−イル）−酪酸エチル（調製例８の方法に従って調製、１．２３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、そして周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を水で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を油状物まで蒸発して、これをフラッシュクロマトグラフィー（９５：５のジクロロメタン：メタノール）で精製して、実施例１７４、工程Ａの標題化合物を、粘性の油状物として０．９９ｇ（５２％）得た。
【０７８１】
【数１０２】
0003581103.tif 000271
【０７８２】
工程Ｂ：（Ｒ）−４−ベンジル−１−［２−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−オール。（Ｒ）−１−［４−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−酪酸エチル（実施例１７４、工程Ａの方法に従って調製、０．２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の、メタノール（５ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、そして４時間周囲温度で撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を蒸発して、標題化合物を、泡状物として０．１２ｇ（６８％）得た。
【０７８３】
【数１０３】
0003581103.tif 000272
【０７８４】
実施例１７５
（Ｒ）−４−フェニル−１−［２−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−オール。
【０７８５】
【化１７８】
0003581103.tif 000273
【０７８６】
実施例１７５を、適当な出発物質から、実施例１７４の方法と類似の方法で調製した。融点：１１４℃；ＭＳ（ＣＩ）３００（ＭＨ＋）。
実施例１７６
（Ｒ）−１−｛４−［４−（３−クロロベンジリデン）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール。
【０７８７】
【化１７９】
0003581103.tif 000274
【０７８８】
工程Ａ：１−［４−（３−クロロベンジリデン）−ピペリジン−１−イル］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。塩化４−クロロベンジルトリフェニルホスホニウム（４．２３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の懸濁液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、４．４ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を、０℃で窒素雰囲気下で加え、そして０．５時間撹拌した。４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１０１、工程Ａの方法にしたがって調製、１．９９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液を、１０〜１５℃で加え、そして周囲温度まで温めた。混合物を油状物まで蒸発し、これをフラッシュクロマトグラフィー（９：１のヘキサン：酢酸エチル）で精製して、実施例１７６、工程Ａの標題化合物を、油状物として２．６３ｇ（８５％）得た。
【０７８９】
【数１０４】
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【０７９０】
工程Ｂ：４−（３−クロロ−ベンジリデン）−ピペリジン塩酸塩。１−［４−（３−クロロベンジリデン）−ピペリジン−１−イル］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１７６、工程Ａの方法にしたがって調製、２．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ、４．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で加え、そして４時間撹拌した。混合物を乾燥するまで蒸発し、エチルエーテルに懸濁し、そして濾過して、実施例１７６、工程Ｂの標題化合物を、白色の固体として１．６３ｇ（８２％）得た。
【０７９１】
【数１０５】
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【０７９２】
工程Ｃ：（Ｒ）−１−｛４−［４−（３−クロロ−ベンジリデン）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−酪酸エチル。４−（３−クロロベンジリデン）−ピペリジン塩酸塩（実施例１７６、工程Ｂの方法にしたがって調製、０．４６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、（Ｒ）−１−（４−クロロピリミジン−２−イル）−酢酸エチル（調製例５の方法に従って調製、０．５４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、そして周囲温度で１２時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で連続して洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮して、粗製産物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（９５：５のジクロロメタン：メタノール）で精製して、実施例１７６、工程Ｃの標題化合物を、粘性の油状物として０．６４ｇ（８０％）得た。
【０７９３】
【数１０６】
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【０７９４】
工程Ｄ：（Ｒ）−１−｛４−［４−（３−クロロベンジリデン）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール。（Ｒ）−１−｛４−［４−（３−クロロ−ベンジリデン）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−酪酸エチル（実施例１７６、工程Ｃの方法にしたがって調製、０．６２ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の、メタノール（８ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、次いで４時間周囲温度で撹拌した。混合物をクロロホルムで希釈し、そして水で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮して、粗製産物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（９５：５のジクロロメタン：メタノール）で精製して、標題化合物を、白色の固体として０．３１ｇ（６１％）得た。
【０７９５】
【数１０７】
0003581103.tif 000278
【０７９６】
実施例１７７〜１８１
実施例１７７〜１８１を、適当な出発物質から、実施例１７６の方法と類似の方法で調製した。
【０７９７】
【化１８０】
0003581103.tif 000279
【０７９８】
【表１８】
0003581103.tif 000280
【０７９９】
実施例１８２
（Ｒ）−１−［４−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−エタノール。
【０８００】
【化１８１】
0003581103.tif 000281
【０８０１】
工程Ａ：（Ｒ）−１−［４−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−酢酸エチル。（Ｒ）−１−［４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル］−酢酸エチル（調製例２の方法に従って調製、１．５５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８６ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液に、２−塩化ピコリル塩酸塩（１．０１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加え、そして１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。混合した抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を油状物まで濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィー（９５：５のジクロロメタン：メタノール）で精製して、実施例１８２、工程Ａの標題化合物を、０．９８ｇ（４６％）得た。
【０８０２】
【数１０８】
0003581103.tifꃂ〰㈰㈸⼼㹡⼼䥄㹖邀볯颼볯鎼胣㲑牢ਾ럥讨볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼裢㲒甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢뮼⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲈甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢钃菣뢂菣銈⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈苣ꮃ菣膃菣銈菣骃菣뢂菣銈⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈苣ꮃ볯銈苣뾂菣벃菣㲫甯芀볯늼볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ裢钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯龮雦设볯颼볯膀럥讨볯꺁雦閳臣鎾臣ꚁꫨ붣胣邼볯醼볯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣膀苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼룤꺁뫦늶臣膀釥늛룦ꚺ臣隼볯뒰藩隌苣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦袼볯躼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣鎼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀뫦늶苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣貸蟩鞁胣鶁臣ꚁ냦ꞁ볯麛듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀臣鞁臣뺿뛦銂뿦꺸臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣膀駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ볯躼볯馼뷯袼볯馼볯覼뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯邼볯醀戼㹲邀闦醼볯馼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㠵ㄱ㌰琮晩㸢〰㌰㠵ㄱ㌰琮晩ꃂ〰㈰㌸⼼㹡⼼䥄㹖邀볯颼볯閼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯鎼⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鲀⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯鞼⼼㹵戼㹲龮雦设볯颼볯鲀볯颼볯銂胣ꦁ뷥ꪁ蟥몙觧ꪳ臣覂胣龮雦设볯颼볯꺁雦閳臣麡볤꺁雦閳臣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲邀볯颼볯隼胣㲑牢ਾ胣隌볯颼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔳ㄸ〱⸳楴≦〾〰㔳ㄸ〱⸳楴쉦゠〰㠲㰴愯㰾䐯噉ਾ胣邼볯邼볯醀戼㹲邀ꇨ醼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔳ㄸ〱⸳楴≦〾〰㔳ㄸ〱⸳楴쉦゠〰㠲㰵愯㰾䐯噉ਾ胣邼볯邼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤㲋甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼볯㲘甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲲甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢鮽⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲻甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯늼⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貼⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲳甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢뢂菣膃菣銈⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼㹵甼���汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲈甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢뮼⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貼⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貼⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢㲒甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꒂ菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈苣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈苣ꮃ뷯銈苣㲨甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣躃菣ꮃ⼼㹵胣㲂牢ਾ胣邼볯邼볯醀戼㹲邀賥醼볯鎼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㠵ㄱ㌰琮晩㸢〰㌰㠵ㄱ㌰琮晩ꃂ〰㈰㘸⼼㹡⼼䥄㹖邀볯颼볯邼胣㲑牢ਾ럥讨볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲈甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯늼⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貼⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲳甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢뢂菣膃菣銈菣骃菣뢂菣銈⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈苣ꮃ볯銈⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃⼼㹵胣莽뷯鎽裢銼볯隼裢뢂菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃볯醼볯躼볯螽胣馼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯銼뷯膀볯钼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁胣꾂菣궃菣ꮃ菣袼볯邼볯趽볯覼룤꺁뫦늶臣膀볯銈苣궃菣銈볯銈菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣袼볯閼볯醼뷯膀볯颼볯钼뷯趽뷯貽볯ꢼ뷯钽뷯銽뷯莽뷯莽뷯薽뷯ₓ醼볯颼볯貼볯鎼볯隼볯醼볯銂釥늛룦ꚺ臣ꂊ臣膀臣鞁臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣붣鋥趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣蚈藩鞁胣鶁臣ꚁ裥ꊛ臣貂臣覜ꧦ꒱苣뒰臣醼鯥膀ꏩ貒ꇥ隌菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣醼鯥鞴뗦鞁胣鶁臣ꚁ鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀臣鞁臣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣ꪂ菣뎃苣늉臣몛뷤뺁臣뢒駧鞁胣鎁苣銂苣膃菣ꢂ菣蚃菣궸臣릂菣ꪃ菣隌臣膀臣鞁臣뺿臩鞁臣膀껥붖뻤醼볯颼胣ꖷ꣧ꆼ臣馨ꇩ隌郥ꦉ苣膀駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ볯閼볯钼뷯袼볯鎼볯覼뻥龁胣㲂牢ਾ胣邼볯醼볯醀戼㹲邀闦醼볯邼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㠵ㄱ㌰琮晩㸢〰㌰㠵ㄱ㌰琮晩ꃂ〰㈰㜸⼼㹡⼼䥄㹖邀볯颼볯銼胣㲑牢ਾ럥讨볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪���潧樮≰钼⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲈甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯늼⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貼⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲳甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢뢂菣膃菣銈菣骃菣뢂菣銈⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈苣ꮃ볯銈⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲻甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲌甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲌甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯袃菣ꊂ苣벃菣銈⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈苣ꮃ裢钃菣龃苣뎃⼼㹵胣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼닦궸臣隼볯薼裥ꎕ觧膀볯躼볯鞼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣膀苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯閼뷯겼볯궸臣릂菣ꪃ菣ꮁ胣醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣袼볯躼볯鞼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣膀苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯钼뷯겼볯궸臣뚺뛦銂胣邼蓢꺁ꫧꂴ鯩늛냦许臣ꂊ臣龁胣醼볯蚈뻥膀볯銈볯鎼볯貼볯뎼裢뢂菣膃菣銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃볯龮雦设볯颼볯膀럥讨볯꺁雦閳臣鎾臣ꚁꫨ붣胣銼볯閼볯螽胣馼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁胣ꦸ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯閼뷯겼볯궸臣뚺뛦銂믦许臣袂苣ꂊ臣膀臣鞁臣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯芙雩膀곦蒁臣醼볯邼蓢ꮁ諥놆臣ꚁ볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂ꏩ貒蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀臣鞁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣銼鯥붊蟥鞁臣芀럦袐臣龁諦몇觧銂냦ꞁ볯麛胣붣鋥ꦡ賥誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꞁ볯麛듦蒵臣膀臣鞁臣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣鶁臣ꚁ뿦躁臣龁胣뺿뛦銂닦뚊觧뺁臣뢒駧鞁胣鎁苣銂菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯馼볯醼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣龮雦设볯颼볯膀럥讨볯꺁꣦財賥袐觧銂胣릲諧ꦉ臣鞁臣邼볯閼볯螽볯隼볯薼볯鞾臣芀戼㹲邀볯颼볯鎼胣㲑牢ਾ胣낕볯醼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔳ㄸ〱⸳楴≦〾〰㔳ㄸ〱⸳楴쉦゠〰㠲㰸愯㰾䐯噉ਾ胣邼볯醼볯醀戼㹲ꖷ꣧ꎼ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯늼⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈뷯㲛甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢뮼⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲲甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲌甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯뎼⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈苣ꆃ菣ꮃ裢㲒甯㰾⁵���湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢袼⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲻甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲌甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲌甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯袃菣ꊂ苣벃菣銈⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼㹵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈苣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢㲒甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꒂ菣覼裢钃菣ꦃ苣뎃裢㲒甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꒂ菣붼裢钃菣龃苣뎃裢㲒甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒甯㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꒂ菣鶽裢ꪅ藩ꢂ菣ꮃ⼼㹵胣钼裢袼볯늼볯閼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣銈菣ꪃ菣뢂菣袼껥붖뻤醼볯颼胣ꖷ꣧ꊼ臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣뾪ꏨ膀볯躼볯隼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯趽볯覼룤꺁뫦늶臣膀볯늼볯銈볯銈볯钼裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂裢钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢ꪅ藩ꢂ菣ꮃ볯뾪ꏨ设볯꺁雦閳臣鎾臣ꚁꫨ붣胣邼볯閼볯螽胣銼볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鶁臣ꚁ苩膵臣隼駦鎖胣銪듧낛鯥鞰룤ꞁ諥놆臣龁胣랷郥ꦉ苣붣鋥趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣꾂苣뎃菣鞁胣鶁臣ꚁ藩뢅苣膃菣ꞁ볯麛諦몇臣龁胣랷郥鞁臣붊蟥ꦉ苣뒰臣醼鯥膀ꏩ貒ꇥ隌菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣醼鯥鞴뗦鞁胣鶁臣ꚁ鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀臣鞁臣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