(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式  化１
【化１】
0003561933.tif 000016
〔式中、Ｘ1 およびＸ2 は、同一または相異なり、水素原子、塩素原子または臭素原子を表わし、Ｒは低級ハロアルコキシル基を表わす。〕
で示されるイソチアゾロン誘導体。
【請求項２】
請求項１記載のイソチアゾロン誘導体を有効成分として含有することを特徴とする工業用殺菌剤。
【請求項３】
請求項１記載のイソチアゾロン誘導体を有効成分として含有することを特徴とするスライムコントロール剤。
【請求項４】
請求項１記載のイソチアゾロン誘導体を有効成分として含有することを特徴とする製紙用スライムコントロール剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、新規なイソチアゾロン誘導体およびそれを有効成分とする工業用殺菌剤、さらには、その製造中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ある種のイソチアゾロン誘導体が、非医療用の殺菌、殺かびおよび殺藻剤として有用であることは、特公昭４６−２１２４０号公報に記載されており、また、それらが、船体等の海洋構造物が海水中の生物により汚染されることを防止および抑制する塗料に用いうることは特公昭６１−５０９８４号公報に記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
各種工場プラントの冷却水系では、細菌、糸状菌、藻類等から構成されるスライムが系内に発生し、熱効率の低下、通水配管の閉塞、配管金属材質の腐蝕等のスライム障害がしばしば起こることが知られている。また、紙パルプ抄紙系では、セルロースやデンプン等の各種添加物を栄養源として、細菌、糸状菌等が粘着物を分泌し、スライムが系内壁面に形成される。そして、このようなスライムが壁面から剥離することにより、製品中に異物として混入し、製品品質を低下させたり、紙抄造工程において紙切れを誘発して連続操業を阻害し、生産効率を大幅に低下させる等、好ましくない事態を招来する。特に紙パルプ工業では、添加物としてデンプン、ラテックス、カゼイン等が大量に使用されており、これらの添加物質がいずれも微生物により腐敗し、製品劣化の大きな原因となっている。
しかしながら、これまでに知られているイソチアゾロン誘導体は、スライム形成の原因となる細菌、糸状菌、藻類等の付着を防止および抑制する効果の点で必ずしも充分なものではない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、製紙工程におけるスライム形成抑制剤等の工業用含水組成物、工業用循環水等の微生物トラブルを防止する為の工業用殺菌剤を開発すべく鋭意検討した結果、ある種のイソチアゾロン誘導体が、スライムの付着を防止および抑制する効果を有することを見い出し、本発明に至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、一般式〔１〕  化３
【０００６】
【化３】
0003561933.tif 000002
〔式中、Ｘ１  およびＸ２  は、同一または相異なり、水素原子、塩素原子または臭素原子を表わし、Ｒは低級ハロアルコキシル基を表わす。〕
で示されるイソチアゾロン誘導体（以下、本発明化合物〔１〕と記す。）およびそれを有効成分として含有することを特徴とする工業用殺菌剤、さらには、その製造中間体を提供する。
【０００７】
本発明化合物〔１〕において、低級とは炭素数１から８、好ましくは炭素数１から４を意味し、例えば、低級ハロアルコキシル基としてはジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、クロロジフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、１，１，２，２−テトロフルオロエトキシ基等があげられる。
【０００８】
本発明の工業用殺菌剤が防除できる微生物、細菌類としては、例えば、下記のものがあげられる。
細菌類；
Ｂａｃｉｌｌｕｓ属、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ属、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ属、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｐｒｏｔｅｕｓ属、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ属、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｄｅｓｕｌｐｈｏｖｉｂｒｉｏ属、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ属、Ａｃｈｒｃｍｏｂａｃｔｅｒ属、Ｃｅｌｌｕｌｏｍｏｎａｓ属、Ｐａｒａｃｏｌａｂａｃｔｒｕｍ属、Ｓｐｈａｅｒｏｔｉｌｕｓ属、Ｓｐｏｒｏｃｙｔｏｐｈａｇａ属、Ｇａｌｌｉｏｎｅｌｌａ属、Ｌｅｐｔｏｔｈｒｉｘ属、Ｂｅｇｇｉａｔｏａ属、Ａｅｒｏｂａｃｔｅｒ属、等
カビ類；
Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ属、Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ属、Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ属、Ｔｙｒｏｍｙｃｅｓ属、Ｃｏｒｉｏｌｕｓ属、Ｍｙｒｏｔｈｅｃｉｕｍ属、Ｆｕｓａｒｉｕｍ属、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ属、Ｍｕｃｏｒ属、Ｅｐｉｃｏｃｃｕｍ属、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ属、Ｐｈｏｍａ属、Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ属、Ｍｏｎｉｌｉａ属、等
【０００９】
本発明化合物〔１〕は、一般式〔２〕  化４
【００１０】
【化４】
0003561933.tif 000003
〔式中、Ｒは前記と同じ意味を表わす。〕
で示されるジスルフィッド化合物とハロゲン化剤を反応させることにより製造することができる。
【００１１】
この反応は、通常、無溶媒または溶媒中で行い、反応温度の範囲は０〜１５０℃、反応時間の範囲は１〜２４時間であり、反応に供される試剤の量は、ジスルフィッド化合物〔２〕１当量に対してハロゲン化剤１〜１０当量である。
【００１２】
ハロゲン化剤としては、塩素ガス、塩化スルフリル、臭素、Ｎ−クロロコハク酸イミドまたはＮ−ブロモコハク酸イミドがあげられる。
【００１３】
溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノン等のケトン類、蟻酸、酢酸、オレイン酸等の脂肪酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブ、ジエチレングリコール、グリセリン等のアルコール類、蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、炭酸ジエチル等のエステル類、ニトロエタン、ニトロベンゼン等のニトロ化物、アセトニトリル、イソブチロニトリル等のニトリル類、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトアミド等の酸アミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン等の硫黄化合物、等あるいはそれらの混合物があげられる。
【００１４】
反応終了後の反応液は、有機溶媒抽出および濃縮等、塩化スルフリルを用いた場合は、必要に応じ、飽和重曹水溶液を加え、有機溶媒抽出および濃縮等、通常の後処理を行い、必要ならば、クロマトグラフィー、蒸留、再結晶等の操作によって精製することにより、目的の本発明化合物〔１〕を得ることができる。
【００１５】
このようにして製造できる本発明化合物〔１〕の具体例を表１〜表３に示すが、本発明はこれらの具体例によって何ら制限されるものではない。
【００１６】
【化５】
一般式〔１〕  化５
0003561933.tif 000004
【００１７】
【表１】
0003561933.tif 000005
【００１８】
【表２】
0003561933.tif 000006
【００１９】
【表３】
0003561933.tif 000007
【００２０】
原料化合物であるジスルフィッド化合物〔２〕は、例えば、以下の経路にて製造できる。
反応式  化６
【００２１】
【化６】
0003561933.tif 000008
〔Ｒは前記と同じ意味を表わす。〕
【００２２】
すなわち、３，３’−ジチオプロピオン酸〔３〕を塩化チオニル等によって塩素化（ハロゲン化）して、酸クロリド〔４〕とした後、これとアニリン誘導体〔５〕を塩基の存在下に反応させることにより、目的のジスルフィッド化合物〔２〕を得ることができる。
【００２３】
それぞれの工程の反応条件は次の通りである。
第１工程：３，３’−ジチオプロピオン酸〔３〕から酸クロリド〔４〕へ
通常、溶媒中、必要に応じ、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の触媒の存在下で行い、反応温度の範囲は０〜１５０℃、反応時間の範囲は０．５〜２０時間であり、反応に供される試剤は、３，３’−ジチオプロピオン酸〔３〕１当量に対して２〜５当量の、塩化チオニル、五塩化リン、三塩化リン等のリン化合物、ホスゲン等のハロゲン化剤を用い、また、触媒は、３，３’−ジチオプロピオン酸〔３〕１当量に対して０．０５〜０．２５当量用いる。
【００２４】
第２工程：酸クロリド〔４〕からジスルフィッド化合物〔２〕へ
通常、溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、等の塩基の存在下で行い、反応温度の範囲は０〜１５０℃、反応時間の範囲は１〜２４時間であり、反応に供される試剤は、酸クロリド〔４〕１当量に対して２〜２．２当量のアニリン誘導体〔５〕を用い、また、塩基は、酸クロリド〔４〕１当量に対して２〜３当量用いる。
【００２５】
この第１工程および第２工程の反応溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、炭酸ジエチル等のエステル類、ニトロエタン、ニトロベンゼン等のニトロ化合物、アセトニトリル、イソブチロニトリル等のニトリル類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトアミド等の酸アミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン等の硫黄化合物、あるいは、それらの混合物があげられる。また、第２工程では、水を添加して二層反応とすることも可能である。
【００２６】
第１工程の反応終了後は、溶媒留去等の通常の後処理を行い、必要ならば、蒸留等によって精製することにより、目的の酸クロリド〔４〕を得ることができる。また、第１工程の反応終了後、そのままの溶液状態で第２工程の反応に用いることも可能である。
【００２７】
第２工程の反応終了後は、そのまま溶媒留去、あるいは水にあけ、溶媒抽出および濃縮、さらに必要ならば、塩酸水溶液等を加えて結晶を析出後、生じた結晶を水洗する、等の通常の後処理を行い、必要に応じ、クロマトグラフィー、再結晶等によって精製することにより、目的のジスルフィッド化合物〔２〕を得ることができる。
【００２８】
このようにして製造できるジスルフィッド化合物〔２〕の具体例を表４に示すが、本発明はこれらの具体例によって何ら制限されるものではない。
【００２９】
【化７】
一般式〔２〕  化７
0003561933.tif 000009
【００３０】
【表４】
0003561933.tif 000010
【００３１】
本発明化合物を工業用殺菌剤の有効成分として用いる場合は、工業用殺菌剤として採用しうる任意の形態ないし使用形態をとることができる。具体的には、本発明化合物をそのまま、または、水、有機溶媒、固体粉末その他の適当な担体を用いて希釈して使用するか、あるいは、工業用殺菌剤の製造に一般的に使用されている方法によって各種の液体または固体担体を混合し、必要ならば、湿潤剤、分散剤、乳化剤、固着剤、滑沢剤等の補助剤を加えて、水和剤、液剤、乳剤、粉剤、粒剤、微粒剤等の様々な製剤形態にして使用することができる。
【００３２】
これらの製剤には有効成分として本発明化合物を、重量比で、１〜９９％、好ましくは１０〜９０％含有する。
【００３３】
これらの製剤を製造するにあたって、液体担体としては、本発明化合物に対して溶剤となるものまたは補助剤によって分散もしくは溶解させうるものが用いられる。例えば、水、メタノール、ジメチルスルホキシド等があげられる。固定担体としては、シリカゲル、ケイソウ土、アルミナ、タルク、炭酸カルシウム、クレー等があげられる。補助剤としては、アセトン、ヘキサン等があげられる。
【００３４】
本発明の工業用殺菌剤は、防除したい微生物および細菌類に付与する場面であれば必ずしも限定されないが、例えば、冷却水系や製紙工場におけるスライム形成抑制剤（スライムコントロール剤）、顔料、切削油、皮革、建材、接着剤、プラスチック等の抗菌剤として使用されうる。
【００３５】
本発明化合物を工業用殺菌剤の有効成分として用いる場合、その使用濃度は、防除すべき微生物および細菌類の性質、および保護すべき材料の組成等に依存する。使用すべき最適量は、系統的試験により決定することができる。一般に、適当濃度は、保護すべき材料の重量に基づいて、０．０１ｐｐｍ〜１０００００ｐｐｍの範囲内であり、製紙用スライムコントロール剤として用いる場合は、０．０５ｐｐｍ〜１０００００ｐｐｍの範囲内が好ましい。
【００３６】
【実施例】
以下、製造例、参考例および実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、本発明は以下の例のみに限定されるものではない。なお、本発明化合物は前記の化合物番号で示す。
【００３７】
製造例１  本発明化合物（３）および（２３）の製造
Ｎ，Ｎ’−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−３，３’−ジチオプロピオンアミド１８．７３ｇをトルエン２００ｍｌに懸濁し、塩化スルフリル２３．９２ｇを室温にて滴下し、その後、１２時間攪拌した。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を発泡に注意しながら、２５０ｍｌ加えた後、酢酸エチルにて生成物を抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）で単離精製し、２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−イソチアゾリン−３−オン〔本発明化合物（３）〕６．４ｇ（ｍ．ｐ．１１７〜１１８℃）および２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−クロロ−４−イソチアゾリン−３−オン〔本発明化合物（２３）〕５．１ｇ（ｍ．ｐ．５１〜５２℃）を得た。
【００３８】
製造例２  本発明化合物（１３）の製造
２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−イソチアゾリン−３−オン６．４ｇと２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−クロロイソチアゾリン−３−オン５．１ｇの混合物をジクロロメタン１００ｍｌに懸濁した後、塩化スルフリル１９ｇを室温にて滴下し、１２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍｌを加え、ジクロロメタン層を分離した。さらに、水層をジクロロメタン１５０ｍｌにて抽出し、ジクロロメタン層を合わせて水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４，５−ジクロロ−４−イソチアゾリン−３−オン〔本発明化合物（１３）〕４ｇ（ｍ．ｐ．１２９〜１３０℃）を得た。
【００３９】
製造例３  本発明化合物（１０３）の製造
ｐ−トリフルオロメトキシアニリン１００ｇ、トルエン７００ｍｌ、ピリジン９８．２ｇを混合し、０℃に冷却した。その後に３，３’−ジチオプロピオン酸ジクロリド６９．７ｇを滴下し、室温（約２０℃）で１時間、次いで８０℃で２時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、５％塩酸水溶液５００ｍｌを加え、析出した結晶を濾取した。その結晶を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥してＮ，Ｎ’−ジ（４−トリフルオロメトキシフェニル）−３，３−ジチオプロピオンアミド１６０．３ｇの結晶を得た。
【００４０】
Ｈ１  −ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７（ｄ，４Ｈ），７．１（ｄ，４Ｈ），２．９（ｍ，８Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１０ｃｍ−１，１６６１ｃｍ−１
【００４１】
参考例４  ３，３’−ジチオプロピオン酸ジクロリドの製造
３，３’−ジチオプロピオン酸１００ｇにトルエン５００ｍｌを加え、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．５ｍｌを加えた。次いで、塩化チオニル１３５．５ｇを滴下した後、５０℃で２時間攪拌した。反応終了後、トルエンを留去し、褐色の液体として３，３’−ジチオプロピオン酸クロリド１２２ｇを得た。
Ｈ１  −ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ）  δ：３．３（４Ｈ，ｔ），３．０（４Ｈ，ｔ）
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１８００ｃｍ−１
【００４２】
次に、実施例を示す。
実施例１（抗カビ試験）
ジメチルスルホキシドに溶解した供試薬剤を所定濃度になるようにジャガイモせん汁寒天培地（ＰＤＡ）に混合した。薬剤添加後、供試菌を接種し、２７℃で５日間培養した。培養後、菌の生育を調査した。表５に供試菌に対する最小生育阻害濃度（Ｍ．Ｉ．Ｃ．）（ｐｐｍ）を示す。
【００４３】
【表５】
0003561933.tif 000011
Ａａ：Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ ａｌｔｅｒｎａｔａ
Ａｎ：Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ
Ａｐ：Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ ｐｕｌｌｕｌａｎｓ
Ｃｃ：Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｏｉｄｅｓ
Ｐｆ：Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｆｕｎｉｃｕｌｏｓｕｍ
Ｃｇ：Ｃｈａｅｔｏｍｉｕｍ ｇｌｏｂｕｓｕｍ
Ｆｏ：Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ
【００４４】
実施例２（菌の増殖抑制試験）
ジメチルスルホキシドに溶解した供試薬剤を所定濃度になるようにＬＢ液体培地に混合した。薬剤添加後、供試菌を接種し、３０℃で１日間振とう培養した。培養後、菌の生育を調査した。表６に供試菌に対する最小生育阻害濃度（Ｍ．Ｉ．Ｃ．）（ｐｐｍ）を示す。
【００４５】
【表６】
0003561933.tif 000012
Ｂｓ：Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ
Ｃｂ：Ｃｌｏｓｔｏｒｉｄｉｕｍ ｂｕｔｙｒｃｕｍ
Ｆａ：Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｑｕａｔｉｌｅ
Ｍｌ：Ｍｉｃｒｏｃｏｃｕｓ ｌｕｔｅｕｓ
Ｓａ：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ
【００４６】
実施例３（工業製品中における効力評価試験／抗菌試験）
所定の濃度で供試化合物を添加した滅菌蒸留水に供試菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）を１０６  ｃｆｕ／ｍｌの濃度で接種後、３０℃下で振とう（１７０ｒｐｍ）した。その後、経時的にバクテリア液の一部をとり、スパイラルプレーターを用いてＬＢ寒天培地に接種し、３０℃下で２日間静置培養した後、生菌数（ｃｆｕ／ｍｌ）を調査し、殺菌率を求めた。その結果を表７に示す。なお、殺菌率は下記の式  数１  にて求めた。
【数１】
0003561933.tif 000013
【００４７】
【表７】
0003561933.tif 000014
比較化合物  化８
【００４８】
【化８】
0003561933.tif 000015
【００４９】
【発明の効果】
本発明は、工業用含水組成物、工業用循環水等の微生物トラブルの原因となる微生物および細菌類に優れた効果を発揮し、その初期効力、および長期間にわたる効果の持続とも良好であることから、工業用殺菌剤の種々の用途に用いることができる。