(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソキノリンの精製方法であって、ビチュ−メンコ−ルタ−ルの処理から得られる、１重量％までのキノリン含有率、８重量％までのキナルジン含有率および少なくとも８５重量％のイソキノリン含有率を有するイソキノリン留分を溶剤の不存在下で結晶化処理に付すことを特徴とする、上記方法。
【請求項２】
結晶化法が懸濁結晶化法であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
懸濁結晶化法が母液の遠心分離処理によって行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
イソキノリン留分を５〜１８℃の温度に冷却することによって結晶化を始めることを特徴とする、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
イソキノリン留分を１１〜１４℃の温度に冷却することによって結晶化を始めることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、結晶化処理によりイソキノリンを精製する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
イソキノリンは、薬剤及び増感染料の製造のための重要な基材の一つである。更に、イソキノリンは溶剤及び抽出剤としても使用される。周囲温度では、純粋なイソキノリンは２６．５℃の融点を有する無色の結晶を形成し、そして常圧ではこれは２４３．２５℃の沸点を有する。
【０００３】
イソキノリンは、これを約０．０６重量％の濃度で含むビチューメンコールタールを蒸留することによって得られることは公知である。ビチューメンコールタールからイソキノリンを得るための好適な方法はＨ．−Ｇ．  Ｆｒａｎｃｋ及びＧ．Ｃｏｌｌｉｎらの“Ｂｉｔｕｍｉｎｏｕｓ  ｃｏａｌ  ｔａｒ  ”，  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，  Ｂｅｒｌｉｎ，  １９６８  の第６０〜６４頁に記載されている。その出発点は、通常は、粗タールの連続的蒸留処理から直接抽出されるかあるいは吸収油を処理することによって得られる、約２４０  〜２４５  ℃の沸騰範囲を有するメチルナフタレン留分である。このメチルナフタレン留分を硫酸で抽出し、次いでそのベースとなる硫酸を水酸化アンモニウムと反応させることによって粗製キノリンが得られ、これは、約５５重量％の割合でキノリン（沸点：２３７．１  ℃）を、１３重量％の割合でイソキノリン（沸点：２４３．２  ℃）を、及び８重量％の割合でキナルジン（沸点：２４７．６  ℃）を含む。この粗製キノリンを蒸留処理すると様々な留分が得られ、これにイソキノリンを約７０重量％の割合で含むイソキノリンが豊富な留分（  イソキノリン７０）が含まれる。９５％までの純度を有するイソキノリンは、このような素材から分別蒸留することによって得ることができる。しかし、これより高いイソキノリンの品質は、付随する沸騰性物質によってその品質が制限されるため、この蒸留手段では達成することができない。結晶化によって得られるこのような蒸留物を９９．９％までの純度に更に精製することも公知である。
【０００４】
特開平１−１５３６７９号公報（  ケミカルアブストラクト１１１：１７４００７）  からは、溶剤としてトリアルキルアミノを用いてこれから複数回の結晶化を行いイソキノリンを精製する方法が公知である。この方法では、６２％までの収率で９９．９％の純度が達成される。この方法の不都合な点は、イソキノリンを複数回結晶化処理に付さなければならない点にある。更に別の欠点は、この方法が溶剤を使用することであり、なぜならば残留した溶剤を、結晶化段階の後に最終生成物から除去しなければならないからである。
【０００５】
特開平２−４９７７０  号公報（ケミカルアブストラクト１１３：６１８４）もイソキノリンの精製方法を提案しており、この方法では、ビチューメンコールタールを処理して得られた９０％純度のイソキノリンを先ず溶剤としてのベンゼンと混合し、次いで−２０  ℃に冷却し、そして生じた結晶を２１℃のヘキサンで洗浄する。この方法では、イソキノリンは４６％の収率で得られ、９９．６％の純度を示す。この方法の欠点も同様に、最終生成物から残留量を蒸留処理によって除去しなければならない溶剤を結晶化段階に使用することである。
【０００６】
特開平３−３４９７０  号公報（ケミカルアブストラクト  １１４：２４７１６０  ）は、少なくとも９０％の純度のイソキノリンをエタノール中で塩化銅（ＩＩ）と反応させて対応する銅錯体を形成させることを含むイソキノリンの精製方法を開示している。母液からその銅錯体を分離し、次いでエタノールで洗浄し、そしてこれをアルカリ金属水酸化物の水溶液で処理し、ベンゼンで抽出し、次いで得られた有機相を蒸留することによって９９．８％の純度のイソキノリンが得られる。この方法も費用のかかる工程を複数含み、そのため純粋なイソキノリンを大規模で製造する目的には適していない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、ビチューメンコールタールの処理から得られる少なくとも８５％の純度を有するイソキノリンを素材として、このイソキノリンを一回だけ結晶化処理に付することによって少なくとも９７％の純度を有するイソキノリンを得ることのできる改善されたイソキノリンの精製方法を開発することである。特に、結晶化段階は、溶剤を使用せずに行うこともできるべきである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
この課題は、次いで結晶化処理に付されるイソキノリン留分中のキノリン含有率及びキナルジン含有率をそれぞれ約１重量％未満及び約８重量％未満に調節することによって達成される。
【０００９】
原料がキノリンを約１重量％未満の割合でかつキナルジンを約８重量％未満の割合で含む場合に、イソキノリンの結晶化が特に有利に進行することが本発明によって見出された。このような結果は明白ではなかった。なぜならば、上記の不純物の融点（キノリン：Ｆｐ．  −１４．２  ℃；  キナルジン：Ｆｐ．  −１  ℃）を考慮すると逆の作用が予想され得るからである。
【００１０】
本発明の方法を用いた場合、比較的不純物の含有率が低いイソキノリン（純度＞８５％）を、単一の処理段階で、薬剤製造の原料として使用することが可能であるような純度（＞９７％）にすることが可能である。
【００１１】
ビチューメンコールタールの処理の際に、約７０重量％の割合でイソキノリンを含むイソキノリンの豊富な留分が集積する。このイソキノリン７０留分を分別蒸留に付すと、これによって約８５〜９５重量％のイソキノリン含有率が達成される。この蒸留処理は、好ましくは、カラム、特にフルボディカラムを備えた装置中で行われる。この蒸留処理は常圧で行うことができるが、好ましくは１００  〜３００ｍｂａｒ  、特に１２０  〜１８０ｍｂａｒ  の塔頂圧下に行われる。約１５０ｍｂａｒ  の塔頂圧が最も好ましいことが判明した。またこの蒸留処理は１６５  〜１８０  ℃、特に１７０  〜１７５  ℃の塔頂温度で行うことが好ましい。還流比は如何様にも選択できるが、しかし約１：２０の還流比が特に好適であることがわかった。
【００１２】
蒸留処理に続き、得られた各留分を、適当な手段、例えばクロマトグラフィー、特にガスクロマトグラフィーによりそれらの組成について検査する。一般的に、蒸留物を構成する各留分うちの主たる割合のもの（原料の量を基準に約４０〜５０重量％）は、約９５重量％の割合でイソキノリンを含む。原料の量を基準にして約２〜４重量％の割合の留分だけが９５重量％を超える割合でイソキノリンを含む。
【００１３】
本発明による結晶化方法に使用することができる原料は、イソキノリン７０を蒸留することによって得られた各留分を、キノリン含有率が多くとも１重量％かつキナルジン含有率が多くとも８重量％になるように組み合わせることによって調製できる。一般的に、上記の条件を満たすこのように組み合わされた留分の量は、原料の量に対し約１５〜２０重量％となる。それゆえこの組み合わされた留分は、平均で、約０．５  重量％のキノリン含有率及び約４〜５重量％のキナルジン含有率を有する。
【００１４】
結晶化は、標準的な結晶化方法、特に懸濁結晶化法によって行うことができる。懸濁結晶化法には、母液の遠心分離及び／または部分溶融処理が包含され得る。懸濁結晶化は、好ましくは、母液の遠心分離によって行われる。
【００１５】
この懸濁液に、トルエンもしくはアルゾール（ａｒｓｏｌ）  、例えばアルゾールＶＥなどの希釈剤を添加することもできる。アルゾールＶＥは、ベンゼン、トルエン及びキシレンをその主成分として含む軽芳香族混合物である。しかし、希釈剤の添加は、最終生成物中に含まれる残留溶剤を蒸留処理によって分離するための追加の段階を必要とするので、通常はこのような希釈剤の添加はなしで済ませる。本発明方法の特に有利な点の一つは、希釈剤を添加しなくとも、顕著に高い収率を達成できるところにある。
【００１６】
本発明の好ましい態様の一つでは、上記の分別蒸留から得られた各イソキノリン留分を上記のように組み合わせたものを、先ず、適当な容器、特にダブルジャケット容器中で、５〜１８℃、特に１１〜１４℃の温度に冷却して結晶化を誘導し、そしてこの温度で０．５  〜３時間、例えば約１時間攪拌する。次に、得られた結晶体ペーストを、予め冷却した遠心機中で高速で遠心処理する。得られたイソキノリンは、平均で、９７重量％を超える含有率を有する。
【００１７】
本発明の方法は以下の例の参照の下により詳細に説明される。表１〜５中に記載した百分率は全て重量％である。
【００１８】
【実施例】
例１
イソキノリン７０を蒸留することによるイソキノリン９０の製造
イソキノリン７０を、１５０ｍｂａｒ  の塔頂圧、１７０  〜１７５  ℃の塔頂温度及び１：２０の還流比で２ｍの長さの実験室用カラム（フルボディカラム）により分別精製した。この蒸留処理中に最大９７．４重量％のイソキノリン含有率が達成された。イソキノリン９５の収率は、投入量の４１．９％、つまり投入量中のイソキノリンを基準にして５７．８％であった。
【００１９】
この蒸留処理中、表１  に記載の留分が採取された。表１及びその以下の表中に使用した頭字語の“ＬＢＣ  ”、“ＮＩＰ  ”及び“ＨＢＣ  ”は、それぞれ“低沸点化合物（ｌｏｗ−ｂｏｉｌｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）  ”、“同定不能ピーク（ｎｏｎ−ｉｄｅｎｔｉｆｉａｂｌｅ  ｐｅａｋｓ）”及び“高沸点化合物（ｈｉｇｈ−ｂｏｉｌｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）”を表す。
【００２０】
【表１】
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【００２１】
例２
イソキノリンの結晶化
表２に記載の組成を有する、９１．８重量％の含有率でイソキノリンを含む例１で得られたイソキノリン留分を、ダブルジャケット容器中で１３℃にまで冷却して結晶化を誘導し、そしてこの温度で１時間ゆっくりと攪拌した。次いで、得られた結晶体ペーストを、予め冷却した遠心機中で高速で遠心分離した（遠心分離で生ずる油分：５２．２重量％；  遠心分離された材料：  ４３．１  重量％）。この遠心分離された材料は９７．８３  重量％のイソキノリン含有率を示した。この精製されたイソキノリンの収率は投入量の４３．１％、つまり投入量中に含まれるイソキノリンを基準にして４５．９％であった。この遠心分離された材料の他の組成も表２に示す。
【００２２】
【表２】
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【００２３】
例３
イソキノリンの結晶化
表３に示す組成を有する、イソキノリンを８８．１２  重量％の含有率で含む例１で得られたイソキノリン留分を、ダブルジャケット容器中で、１２℃にまで冷却して結晶化を誘導し、そしてこの温度で１時間ゆっくりと攪拌した。次いで、得られた結晶体ペーストを、前もって冷却した遠心機中で高速で遠心分離した（遠心分離で生じた油分：４９．９重量％；  遠心分離された材料：４７．２重量％）。この遠心分離された材料は９７．３５  ％の純度を示した。この精製されたイソキノリンの収率は投入量の４７．２％、つまり投入量中のイソキノリンを基準にして５２．１％であった。この遠心分離された材料の他の組成も表３に示す。
【００２４】
【表３】
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【００２５】
例４
希釈剤を添加した場合のイソキノリンの結晶化
以下の表４に記載の組成を有する、イソキノリンを９１．８０  重量％の含有率で含む例１で得られたイソキノリン留分を、このイソキノリン留分の量に対し１０重量％の量のアルゾールＶＥ希釈剤と混合し、そしてダブルジャケット容器中で４℃にまで冷却し結晶化を誘導し、次いでこの温度で１時間ゆっくりと攪拌した。次いで、得られた結晶体ペーストを、予め冷却した遠心機中で高速で遠心分離した（遠心分離で生ずる油分：７０．１重量％；  遠心分離された材料：２９．６重量％）。この遠心分離された材料は９６．２１  ％の純度を示した。この精製されたイソキノリンの収率は投入量の２９．６％、つまり投入量中のイソキノリンを基準にして３４．１３  ％であった。この遠心分離された材料の他の組成も表４に示す。
【００２６】
【表４】
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【００２７】
例５（比較例）
キノリンを豊富に含むイソキノリンの結晶化
キノリンを６．０３重量％の割合で含み、その他の成分については表５に記載の組成を有する、イソキノリン含有率が８６．９重量％の例１で得られたイソキノリン留分を、ダブルジャケット容器中で１３℃にまで冷却して結晶化を誘導し、そしてこの温度で１時間ゆっくりと攪拌した。次いで、得られた結晶体ペーストを、予め冷却した遠心機中で高速で遠心分離した（遠心分離で生ずる油分：５３重量％；  遠心分離された材料：４６．７重量％）。この精製されたイソキノリンの収率は投入量の４６．７％、つまり投入量中のイソキノリンを基準にして５１．２％であった。得られた遠心分離された材料は９５．２９  ％の純度を示した。この遠心分離された材料の他の組成も表５に示す。
【００２８】
【表５】
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