(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの患者の身体に埋め込み可能な部分を具備する医療用装置において、
前記装置部分の少なくとも一部が、少なくとも１つの生物学的活性材料を放出させるための被覆で被われ、
前記被覆が、外表面を有し、そこから徐放される生物学的活性材料の所定量を混合したポリマー材料を含む下被覆を含み、
前記被覆が、前記下被覆の外表面の全面は被覆しない上被覆をさらに含み、
前記上被覆が孔及びポロシゲンを実質的に有さないポリマー材料を含んでなる医療用装置。
【請求項２】
前記上被覆が、装置が埋め込まれている間、下被覆の全面は被わない請求項１記載の装置。
【請求項３】
前記上被覆が、装置が埋め込まれる前、下被覆の全面は被わない請求項１記載の装置。
【請求項４】
前記上被覆が、装置が埋め込まれる前及び埋め込まれている間、下被覆の全面は被わない請求項１記載の装置。
【請求項５】
前記下被覆のポリマー材料が、疎水性エラストマー材料であり、上被覆のポリマー材料が、前記装置部分に、生物学的活性材料の放出中又は放出後に長時間の非トロンボゲン形成性を付与する生体安定性、生体適合性材料である請求項１記載の装置。
【請求項６】
上被覆が、生物学的活性材料の爆発的放出を、上被覆を具備しない被覆した装置に比較して低減させる請求項１記載の装置。
【請求項７】
前記生物学的活性材料が、ヘパリンである請求項１記載の装置。
【請求項８】
前記上被覆のポリマー材料が、フルオロシリコーン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリサッカリド、及び、それらの組み合わせから選択される請求項１記載の装置。
【請求項９】
前記ポリマー材料が、フルオロシリコーンである請求項８記載の装置。
【請求項１０】
前記ポリマー材料が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である請求項８記載の装置。
【請求項１１】
前記上被覆が、下被覆の表面の約５％から９５％を被覆する請求項１記載の装置。
【請求項１２】
前記上被覆が、下被覆の表面の約２０％から８５％を被覆する請求項１１記載の装置。
【請求項１３】
前記上被覆が、約１から７ミクロンの平均厚さを持つ請求項１記載の装置。
【請求項１４】
前記上被覆が、約１から５ミクロンの平均厚さを持つ請求項１３記載の装置。
【請求項１５】
前記上被覆が、生物学的活性材料の平均粒子サイズとほぼ同じ平均厚さを持つ請求項１記載の装置。
【請求項１６】
拡張可能なステントである請求項１記載の装置。
【請求項１７】
前記上被覆及び下被覆のポリマー材料が水透過性である請求項１記載の装置。
【請求項１８】
開口端及び側壁及び前記側壁の表面の少なくとも一部を被う被覆を有する管状体を具備してなり、
前記被覆が、外表面を有し、そこから徐放する生物学的活性材料の所定量を混合したポリマー材料を含む下被覆を含み、
前記被覆が、フルオロシリコーン及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）からなる群から選択されるポリマー材料からなる上被覆をさらに含み、
前記上被覆が、前記下被覆の外表面の全面は被わず、
前記上被覆が、孔及びポロシゲンを実質的に有さない、血管内腔埋め込み用ステント。
【請求項１９】
前記上被覆が、装置が埋め込まれている間、下被覆の全面は被わない請求項１８記載のステント。
【請求項２０】
前記上被覆が、装置が埋め込まれる前、下被覆の全面は被わない請求項１８記載のステント。
【請求項２１】
前記上被覆が、装置が埋め込まれる前及び埋め込まれている間、下被覆の全面は被わない請求項１８記載のステント。
【請求項２２】
前記下被覆のポリマー材料が、疎水性エラストマー材料であり、上被覆のポリマー材料が、前記装置部分に、生物学的活性材料の放出中又は放出後に長時間の非トロンボゲン形成性を付与する生体安定性、生体適合性材料である請求項１８記載のステント。
【請求項２３】
上被覆が、生物学的活性材料の爆発的放出を、上被覆を具備しない被覆したステントに比較して低減させる請求項１８記載のステント。
【請求項２４】
ステントが自己拡張性であり、側壁が少なくとも１つの開口を具備し、被覆が前記側壁に、前記開口を保持するように適合する請求項１８記載のステント。
【請求項２５】
前記生物学的活性材料がヘパリンである請求項１８記載のステント。
【請求項２６】
前記上被覆が、下被覆の表面の約２０％から８５％を被う請求項１８記載のステント。
【請求項２７】
前記上被覆が、約１から５ミクロンの平均厚さを持つ請求項１８記載のステント。
【請求項２８】
前記上被覆が、生物学的活性材料の平均粒子サイズとほぼ同じ平均厚さを持つ請求項１８記載のステント。
【請求項２９】
少なくとも１つの患者の身体に埋め込み可能な部分を具備するステントプロテーゼの被覆方法であって、
前記ステント部分の少なくとも一部が、少なくとも１つの生物学的活性材料を放出させるための被覆で被われ、
（ａ）ポリマー材料及び生物学的活性材料を含む下被覆を前記ステント部分に適用し、
（ｂ）孔及び孔形成物質を実質的に含まないポリマー材料を含んでなる上被覆を、前記下被覆の表面に適用する
ことを含んでなる方法。
【請求項３０】
前記下被覆のポリマー材料が、疎水性エラストマー材料であり、上被覆のポリマー材料が、前記装置部分に、生物学的活性材料の放出中又は放出後に長時間の非トロンボゲン形成性を付与する生体安定性、生体適合性材料である請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
前記上被覆のポリマー材料が、フルオロシリコーン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリサッカリド、及び、それらの組み合わせから選択される請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
前記上被覆が、下被覆の表面の約５％から９５％を被う請求項２９記載の方法。
【請求項３３】
前記上被覆が、下被覆の表面の約２０％から８５％を被う請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
前記上被覆が、生物学的活性材料の平均粒子サイズとほぼ同じ平均厚さを持つ請求項２９記載の方法。
【請求項３５】
前記上被覆が、約１から７ミクロンの平均厚さを持つ請求項２９記載の方法。
【請求項３６】
前記上被覆が、約１から５ミクロンの平均厚さを持つ請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
前記上被覆のポリマー材料が、下被覆の不容性のポリマーであり、下被覆の全面は被わない上被覆が形成される請求項２９記載の方法。
【請求項３８】
上被覆に貧溶媒を適用してポリマー材料を収縮させ、下被覆の全面は被わない上被覆を形成することを更に含む請求項２９記載の方法。
【請求項３９】
下被覆のポリマー材料のヤング率が、上被覆のヤング率とは異なる請求項２９記載の方法。
【請求項４０】
上被覆のポリマー材料のヤング率が、下被覆のヤング率より大きい請求項３９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
発明の背景
関連出願の相互参照
本出願は、共に係属している１９９６年６月１３日出願の０８／６６３，５１８の一部継続出願である。
発明の分野
本発明は、一般的には、インプラント表面の生体安定性エラストマー被覆であって、その被覆における混合された生物学的活性種の制御された放出特性を持つ被覆の提供に関し、特に、生物学的活性種の一定時間後の放出の前又は最中に非トロンボゲン性表面を提供することに関する。本発明は特に、体腔における移植、例えば血管移植のための治療用拡張ステントプロテーゼの被覆（コーティング）について説明する。
【０００２】
【従来の技術】
外科手術または他の関連する侵襲手法において、血管、尿路、または、再狭窄の防止、管または腔の側壁の支持又は強化及び他の治療又は回復機能を与える目的でアクセスするのが困難な他の部位でのステント装置の挿入及び拡張は、長期間治療の通常の形態となっている。典型的には、このようなプロテーゼは、ステントを対象部位へ運搬する血管カテーテル又は類似の輸送装置を用いて対象部位へ適用され、その後、対象部位において放出されて拡張される。これらの装置は、一般的には、永久インプラントとして設計され、移植部位において接触する血管又は他の組織に組み込まれるようにされている。
【０００３】
自己拡張性ステントの一つのタイプは、数本の可撓性糸状部材から形成された可撓性管状体を有し、各糸状部材が螺旋状配置をなして、その中心線が管状体の共通の軸となる。糸状部材は同じ方向に曲がっているが、互いに軸対称的に変位し、同様に軸対照的に変位するが反対方向に曲がった多くの同様の部材と交差するように当接する。この配置は、弾力のある編まれた環状構造を提供し、弛緩時の寸法の安定を呈する。軸応力は、伸張及び対応する径の収縮を生じ、ステントを延伸された細い装置として、カテーテル装置への装着及び可能として血管系を通した輸送を可能にする。その場において引張応力が開放されると、少なくとも実質的に元の形状に戻る。編まれた管状体を具備するこの種のプロテーゼは、Ｗａｌｌｓｔｅｎの米国特許第４，６５５，７７１号及び第４，９５４，１２６号、並びに、Ｗａｌｌｓｔｅｎ等の第５，０６１，２７５号に記載されている。
【０００４】
移植されたステントは、血栓崩壊剤などの医薬を輸送するのに用いられている。Ｆｒｏｉｘの米国特許第５，１６３，９５２号は、ステントそのものの材料の中で医薬を輸送するように調製された熱記憶拡張性プラスチックステント装置を開示している。Ｐｉｎｃｈｕｋは、米国特許第５，０９２，８７７号において、薬物輸送を伴う被覆を持つポリマー材料のステントを開示している。生分解性または生吸着性ポリマーを用いる種類のステントが記載されている他の特許は、Ｔａｎｇ等の米国特許第４，９１６，１９３号及びＭａｃＧｒｅｇｏｒの米国特許第４，９９４，０７１号を含む。
【０００５】
Ｓａｈａｔｊｉａｎの米国特許第５，３０４，１２１号は、ヒドロゲルポリマーと、細胞成長阻害剤やヘパリン等の予め選択した薬物とかららるステントに適用される被覆を開示している。治療用物質を運ぶ被覆された血管内ステントのさらなる製造方法は、Ｂｅｒｇ等の、１９９５年１１月７日に発行された米国特許第５，４６４，６５０号、及び、１９９４年１１月９日に発行されたその対応欧州特許出願第０  ６２３  ３５４  Ａ１号公報に記載されている。その開示においては、ポリマー被覆材料は溶媒に溶解され、治療用物質は溶媒中に分散され、適用後に溶媒は蒸発させられる。
【０００６】
Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｎ．  Ｈｅｌｍｕｓ（本発明の共同発明者）による、”Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅ  Ｄｅｓｉｇｎ  −−  Ａ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ａｐｐｒｏａｃｈ：  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｖｅｎｏｕｓ  Ｃａｔｈｅｔｅｒｓ”、２２ｎｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｔｈｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  （１９９０）と題する論文は、ヘパリン放出のためのポリマー／薬物／膜系に関するものである。これらのポリマー／薬物／膜系が機能するには、２つの異なるタイプの膜が必要である。
【０００７】
血液のｉｎ  ｖｉｖｏ  での外来物質表面との接触がトロンボゲン反応を誘発する傾向があり、ホスト血液に接触する外来装置の小面積が増加すると、これらの表面上における凝結及び凝塊の形成も増加することが認められている。この減少を低減するため、酸素取り込み装置などの血液接触面にヘパリン等の抗凝固剤を固定化した系の使用が導入された。このような試みは、Ｗｉｎｔｅｒｓ等の米国特許第５，１８２，３１７号；第５，２６２，４５１号及び第５，３３８，７７０号に記載されており、そこでは、ポリオエチレンオキシド（ＰＥＯ）を用いて活性物質のアミン官能基がシロキサン表面に共有結合される。
【０００８】
他の試みが、Ｌａｒｍの米国特許第４，６１３，６６５号に記載され、そこでは、１級アミノ基を含むポリマー材料表面にヘパリンが化学的に共有結合され、材料表面に非トロンボゲン性が付与される。ヘパリンを結合させる他の試みは、Ｂａｒｂｕｃｃｉ等，  ”Ｃｏａｔｉｎｇ  ｏｆ  ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌｌｙ  ａｖａｉｌａｂｌｅ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｗｉｔｈ  ａ  ｎｅｗ  ｈｅｐａｒｉｎｉｚａｂｌｅ  ｍａｔｅｒｉａｌ”，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｖｏｌ．２５，  ｐｐ．１２５９−１２７４  （１９９１）；  Ｈｕｂｂｅｌｌ，  Ｊ．Ａ．，  ”Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．２，  Ｎｏ．３，  （Ｓｕｐｐｌ．），  １２１Ｓ−１２７Ｓ  （１９９３）；  Ｇｒａｖｌｅｅ，  Ｇ．Ｐ．，  ”Ｈｅｐａｒｉｎ−Ｃｏａｔｅｄ  Ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｂｙｐａｓｓ  Ｃｉｒｃｕｉｔｓ”，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃｉｃ  ａｎｄ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ”，  Ｖｏｌ．８，  Ｎｏ．２，  ｐｐ．２１３−２２２  （１９９４）に記載されている。
【０００９】
さらに、親水性または親油性薬物を含む被覆の薬物溶出速度は、被覆された装置が体液又は血液に接触したとき、通常は非常に速い。いわゆる「爆発的放出（ｂｕｒｓｔ  ｅｆｆｅｃｔ）」を減少させる一つの方法は、生物学的活性材料を含む被覆層の全体を被うポロシゲン（ｐｏｒｏｓｉｇｅｎ）を含有する膜を付加することである。Ｅｕｔｙ等の米国特許第５，６０５，６９６号及びＨｅｌｍｕｓ等の米国特許第５，４４７，７２４号を参照されたい。ポロシゲンが溶出すると多孔性膜が形成され、下被覆中の薬物が放出される。この方法は、薬物放出の制御には成功するかもしれないが、被覆の厚さを増大させ、有効な薬物負荷量を低下させ、そして望ましくない付加的外来物質を患者に導入する危険がある。従って、爆発的放出を低減するが、厚過ぎず、体内へのポロシゲンの放出が無い被覆が求められている。
【００１０】
ステント、ポリマーステントについては、有効ではあるものの、その機械的特性は、同様の厚み及び編み方を持つ金属製ステントより劣る。金属製ステントは、比較的細い金属を編んだものでも、周囲からの内向きの圧力に対して大きな強度が得られる。これに匹敵する強度のポリマー材料は、極めて厚い壁面構造、即ち、重く密に織られたフィラメント構造を必要とし、このことは、ステントを通る流れに供される断面積を低減し、及び／または織物の開口空間の相対量を低減させる。また、カテーテル輸送系を用いてポリマーステントを負荷及び輸送するのは一般的に困難である。
【００１１】
金属織布ステント等のある種のタイプのステントが好ましい用途もあるが、本発明の被覆及び被覆修正方法は、それらに限定されるものではなく、広い範囲のプロテーゼ装置に用いられる。即ち、ステントの場合において、本発明は、例えば、バルーン等によって拡張可能なものを含む自己拡張性でない種類のステント、並びに、あらゆる種類のポリマーステントにも応用できる。本発明から利益を被る他の医療用装置は、血液交換装置、血管アクセスポート、中心静脈カテーテル、心臓血管カテーテル、体外循環回路、血管移植、ポンプ、心臓弁、及び、心臓血管縫合術、その他多数を含む。詳細な実施態様に関わらず、本発明の利用性は、インプラント設計、インプラント位置、または構造材料の面に限定して考えてはならない。さらに、本発明は、他の種類の埋込可能なプロテーゼにも用いてもよい。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の第一の目的は、展開されたステントプロテーゼとして用いられるステントの被覆及び被覆方法であって、その被覆が生物学的活性材料の有効に制御された長時間輸送を可能にするものを提供することである。
本発明の他の目的は、生物学的活性物質を被覆中に混合した生体安定性の疎水性エラストマーを用いたステントの被覆及び被覆方法を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、層間での活性剤量の割合を変化させることのできる多層被覆及び生物学的活性物質の輸送方法を提供することである。
【００１３】
本発明のさらに他の目的は、多層被覆及び非トロンボゲン性表面を持つ被覆からの生物学的活性物質の輸送方法を提供することである。
本発明の他の目的は、生物学的活性物質を輸送するための被覆であって、前記物質の初期放出を低減する上層即ち上被覆（トップコート）を含み、該上被覆が孔又はポロシゲンを実質的に含まず、下被覆（アンダーコート）の全面は被わないものを提供することである。上被覆は、装置が埋め込み（移植）される前及び／または最中に、下被覆の全面は被わない。
【００１４】
本発明のさらなる目的は、フルオロシリコーンの上被覆を具備する、ヘパリンなどの生物学的活性物質輸送用の多層被覆を提供することである。
本発明のさらなる目的は、固定化されたポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含有する表面を具備する、ヘパリンなどの生物学的活性物質輸送用の多層被覆を提供することである。
本発明の他の目的及び利点は、本明細書及び添付する特許請求の範囲を理解することにより当業者に明らかになるであろう。
【００１５】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】
本発明は、生体安定性荒らすとマーの比較的薄い層状被覆であって、その中に分散された多量の生物学的活性材料を含み、非ポロシゲン性表面を併せ持ち、展開されたステント等のプロテーゼの表面被覆に有用な被覆を提供する。
【００１６】
被覆するのに好ましいステントは、自己拡張性、末端開口の管状ステントプロテーゼである。ポリマー材料を含む他の材料を用いてもよいが、この管状体は、細い単または多フィラメントの金属線状の自己拡張性開き織布（ｏｐｅｎ  ｂｒａｉｄ）から形成され、座屈無しに撓うことができ、軸方向に容易に変形して血管カテーテルを介した経腔挿入のための延伸形状とすることができ、その場での解除予め設定された安定な形状に向けて弾性的に拡張できる。
【００１７】
この方法において、最初の被覆は、好ましくは、ポリマー材料の混合物、溶液又は懸濁液、及び、有機媒体に分散した微細に分割した生物学的活性物質または該物質のポリマー及び／または生物学的活性物質用の溶媒または媒体中の溶液又は部分溶液として適用される。この出願の目的のために、「微細に分割された」とは、溶解した分子からコロイドの懸濁物及び粒子の混合物つまでを含む任意のタイプ又はサイズを意味する。生物学的活性材料は、ポリマ、溶媒、又はその両方であってもよいキャリア材料中に分散される。被覆は、好ましくは、比較的速く連続的に適用される複数の比較的薄い層として適用され、好ましくは径方向に拡張した状態でステントに適用される。
【００１８】
多くの応用において、層状被覆は、下被覆及び上被覆を含むものとされ、それを特徴とする。上被覆と下被覆の被覆厚の比率は、望まれる効果及び／または溶出系に応じて変化しうる。典型的には、これらは、下被覆に含まれる生物学的活性材料及び上被覆に見られる非トロンボゲン性または生体適合性の無孔性表面の殆どまたは全部において異なる組成である。
【００１９】
好ましくは、上被覆は、つながった孔又はポロシゲン（埋め込みの間に溶出して孔を形成する材料）を実質的に含まない。上被覆としての多孔性膜の付加は、被覆厚さを増加させ全体の薬物負荷量を低減させる。また、ポロシゲンの体内への放出は、体内への付加的外来物質の導入であって、患者に有害な反応を起こすことがあるので望ましくない場合がある。
【００２０】
幾つかの実施態様では、上被覆は孔を実質的に含まず、上被覆は下被覆の表面全体は被わない。好ましくは、上被覆は、下被覆表面の約１０％から約９５％のみを被う。
【００２１】
製造中に表面を部分的に被うこと、または、被覆された装置の実装／埋め込みの間に上被覆に「切れ目（ｂｒｅａｋ）」を導入することにより、生物学的活性材料、即ち薬物は、下被覆から、上被覆被覆されていない下被覆の部分を通って放出される。
【００２２】
この機構は図９に例示した。図中、プロテーゼ１０１の表面は、下被覆１０３及び上被覆１０４を含む被覆１０２に被覆されている。下被覆１０３を部分的にのみ被覆する上被覆１０４は、薬物粒子１０５を含む下被覆の所定領域１０６を残し、埋め込み部位において体液に露出される。これらの下被覆の「未被覆」領域１０６を通った下被覆１０３中の薬物粒子１０５は、埋め込み部位に放出される。
【００２３】
さらに、上被覆の厚さは、下被覆内の薬物の平均粒子サイズと等価な厚みを持つのが好ましい。好ましくは、平均厚さは約１から７ミクロンであり、より好ましくは、上被覆の平均厚さは約１から５ミクロンである。また、上被覆のポリマーは、下被覆のポリマーと同じでも異なっていてもよい。
【００２４】
被覆は、所望の粘度及び迅速な被覆層厚さの確立を得るために比較的蒸気圧の高い揮発性の溶媒材料を用いて、浸漬法またはスプレー法によって適用できる。好ましい方法は、エアブラシ装置を用いて、回転している径方向に拡張可能なステントに相互スプレーすることと断言する。この被覆方法によれば、材料が、ステントの開構造のフィラメントの全表面に粘着的に適合して被覆するが、被覆された装置における織布の開格子性又は他のパターンは維持される。
【００２５】
この被覆は、溶媒媒質の蒸発のために、所定時間（可能ならば１時間以上）の室温換気に曝される。ある種の下被覆材料の場合、その後、ポリマー材料は室温又は高温で硬化される。硬化とは、エラストマー又はポリマー材料を、熱及び／または物理化学的変化を誘発する化学的試薬によって、仕上げ又は有用な状態に変換する工程と定義する。例えば、ポリウレタン熱可塑性エラストマーが下被覆材料として用いられる場合、溶媒蒸発は室温で行われて、さらなる硬化無しに、制御された薬物放出に有用な下被覆が得られる。
【００２６】
硬化のために適用可能な通気時間及び温度は、含有される特定のポリマー及び用いられる特定の薬物によって決定される。例えば、シリコーン又はポリシロキサン材料（ポリジメチルシロキサンなど）が成功裡に用いられた。また、ウレタンポリマーも利用できる。ポリウレタン熱可塑性エラストマーとは異なり、これらの材料の幾つかは、被覆組成物にプレポリマーとして適用され、その後に加熱硬化する必要がある。好ましいシリコーン物質は、比較的低い硬化温度を有し、、室温加硫（ＲＴＢ）材料として知られている。幾つかのポリジメチルシロキサン材料は、例えば、約９０℃において、１６時間程度の時間空気にさらすことによって硬化させることができる。硬化工程は、下被覆または数層の低層及び上層の適用後に各々実施しても良いし、被覆が完了した後に一回の硬化工程を実施してもよい。
【００２７】
被覆されたステントには、その後、不活性ガスプラズマ処理を含む硬化後工程、及び、ガンマ線照射、ＥＴＯ処理、電子ビームまたは水蒸気処理を含む滅菌を施してもよい。
【００２８】
プラズマ処理において、圧迫されていない被覆ステントを、反応チャンバー内に配置し、系を窒素でパージし、２０−５０ｍＴｏｒｒの真空とする。その後、不活性ガス（アルゴン、ヘリウム、又はこれらの混合物）を、プラズマ処理のために反応チャンバー内に導入する。一つの方法ではアルゴン（Ａｒ）ガスを用い、電力範囲を２００から４００ワットとし、流速を、約１００−４５０ｍＴｏｒｒの相当する毎分１５０−６５０ｍｌ標準として操作し、露出時間は３０秒から５分間とする。ステントはプラズマ処理後、即座に取り出すこともできるし、アルゴン雰囲気内に、更なる時間、典型的には５分間保持してもよい。
【００２９】
本発明によると、上被覆即ち表面被覆は、血栓崩壊効果の更なる制御、そして任意に、放出プロフィール、特にヘパリンの溶出に伴う初期の極めて高い放出速度の制御のために、幾つかの方法のいずれかで適用することができる。
【００３０】
一つの実施態様では、フルオロシリコーン（ＦＳｉ）の外層が、上被覆として下被覆に適用される。また、外層はヘパリンを含んでいてもよい。他の実施態様では、被覆表面にポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が固定化される。この方法では、下層が不活性ガスプラズマ処理を施され、その直後にアンモニア（ＮＨ３）プラズマで処理して表面をアミン化する。この応用で用いられるアミン化は、表面上の殆どのイミノ基及び他のニトロ含有化学種の生成を意味する。引き続いて、還元剤、例えば、シアノボロハイドライドを含む親電子的に活性化されたポリエチレングリコール（ＰＥＧ）溶液中に即座に浸漬される。
【００３１】
実質的に孔を含まない上被覆を形成するために、上被覆を形成するのに用いられる組成物には、ポロシゲンまたは埋め込み中に上被覆から溶出しうる材料を含ませるべきではない。例えば、実質的に非孔性の上被覆は、実質的に純粋なポリマー材料からなる上被覆組成物から製造される。この材料は、好ましくは、埋め込まれた装置に、生物学的活性材料の放出中及び後に生体適合性を付与する。
【００３２】
下被覆の全面は被わない上被覆を調製するために多くの方法を用いることができる。例えば、上被覆の厚さを、ある種の薬物粒子の径より薄い平均厚さに調整することにより、薬物粒子の一部は上被覆に被覆されないので、下被覆は上被覆に部分的に被覆されることになる。
【００３３】
また、部分的な上被覆は、下被覆ポリマーと不容性のポリマーを用い、上被覆中に微小相分離を生じさせることによっても形成できる。さらに、下被覆の全面は被わない、即ち、下被覆を部分的にのみ被う上被覆を作るために、上被覆に貧溶媒洗浄を施し、上被覆ポリマーを収縮させて下被覆の全面は被わないようにすることもできる。
【００３４】
他の実施態様では、上被覆は、装置の輸送又は埋め込みに先立って、部分的または全体を被うことができる。この上被覆材料は、所定の水透過性を有するように選択される。水が上被覆を透過して下被覆の薬物粒子に到達すると、水は粒子を膨潤するか又は粒子を溶解する。いずれの場合にも、下被覆の周囲の被覆において浸透圧を発生させる。この圧力が上被覆の最も薄い部分を破壊して、上被覆の欠けた空隙から薬物が放出される。
【００３５】
他の実施態様では、上被覆材料は、下被覆材料と異なるヤング率（湿った状態でも乾燥状態でもよい）を有する。より詳しくは、ヤング率は、上被覆材料の方が高い。被覆された装置を輸送装置に装着している間、あるいは、被覆装置を展開している間、被覆は圧縮又は引張応力を受ける。高いヤング率を持つ上被覆材料は、クラックを発生し、下被覆からの薬物が溶出する欠けた空隙を形成する傾向がある。
【００３６】
上被覆を形成する他の方法は、下被覆を生体吸収性材料で被覆することである。この実施態様では、上被覆は、埋め込みの前又は後に、下被覆の全面あるいは下被覆の一部のみを被覆することができる。体液に接触すると、上被覆の生体吸収性材料は分解する。分解速度は、用いる生体吸収性材料に依存する。上被覆が部分的に吸収されると、下被覆は体液に曝されて薬物が放出されるが、爆発的放出は低減される。
【００３７】
修飾された外層即ち表面を持つ被覆され硬化されたステントは、任意に、通常は２．５−３．５Ｍｒａｄの、最後のガンマ線照射滅菌を施してもよい。アルゴン（Ａｒ）プラズマ処理したステントは、圧迫又は非圧迫状態のいずれで曝されても照射の後に完全な弾性を保持するが、Ａｒプラズマ前処理を施さずガンマ線滅菌した圧迫されたステントは弾力性を失い、下被覆がシリコーンである場合は、十分又は適当な速度で回復しない。
【００３８】
ステント被覆の下層を形成するエラストマー材料は、ある種の特性を具備しなければならない。好ましくは、この層は、分解しない適当な疎水性生体安定性エラストマー材料である。表面層即ち上被覆材料は、組織拒絶及び組織炎症を最小にし、ステントの埋め込み部位に隣接する組織によってカプセル化されるものである。露出される材料は、接触した血液中での凝固を低減するよう設計され、従って、表面は修飾されているのが好ましい。従って、上記の材料の下層は、シリコーンまたはフルオロシリコーン外被覆層を有し、ヘパリン等の埋め込まれた生物活性材料を含まず、上被覆の孔の形成を回避するのが好ましい。あるいは、外被覆は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリサッカリド、リン脂質、又はこれらの混合物から実質的になるものでもよい。
【００３９】
一般に下層として好ましいポリマーは、シリコーン（例えば、ポリシロキサン及び置換されたポリシロキサン）、ポリウレタン、一般の熱可塑性エラストマー、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリオレフィンエラストマー、ポリアミドエラストマー、及びＥＰＤＭゴムを含む。上記の材料は、本発明が考慮している環境に対しては、疎水性と考えられる。表面層即ち上被覆材料は、下被覆と同様のポリマーを含む。好ましいポリマーの例は、これらに限定されるものではないが、フルオロシリコーン及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリサッカリド、リン脂質、及びこれらの混合物を含む。
【００４０】
ヘパリンは混合される活性剤として好ましいが、混合するのに好ましい薬剤としては、抗トロンビン剤、抗凝固剤、抗生物質抗血小板剤、血栓崩壊剤、抗増殖剤、ステロイド及び非ステロイド抗炎症剤、過形成、特に再狭窄を防止する薬剤、平滑筋細胞阻害剤、成長因子、成長因子阻害剤、細胞接着阻害剤、細胞接着促進剤、及び、内皮細胞再生を含む健常な新生内膜組織の形成を促進する薬剤が含まれる。積極的な作用は、特定細胞（例えば、平滑筋細胞）又は組織形成（例えば、線維性筋性組織）の阻害からもたらされる一方、異なる細胞泳動（例えば、内皮）及び組織形成（新生内膜組織）が促進される。
【００４１】
編まれたステントを構成するのに好ましい材料は、ステンレススチール、タンタル、ニチノール（ニッケルチタン、熱記憶合金材料）を含むチタン合金、及び、Ｅｌｇｉｌｏｙ（登録商標）及びＰｈｙｎｏｘ（登録商標）などのコバルト−クロム−ニッケル合金を含むある種のコバルト合金を含む。ステント自体の構成についての詳細及びその他の態様の詳細は、前記のＷａｌｌｓｔｅｎの米国特許第４，６５５，７７１号及び第４，９５４，１２６号、及びＷａｌｌｓｔｅｎ等の第５，０６１，２７５号に見出すことができ、それらをここに参考として取り入れる。
【００４２】
ポリマー被覆材料の種々の組み合わせが、対象とする生物学的活性材料と調和可能であり、本発明に従って埋め込まれるステントに被覆されると、所望の効果を奏する。治療用材料の負荷量は変化させることができる。表面被覆への生物学的活性材料の混合の機構及び出現機構は、表面被覆ポリマー及び混合される材料の性質に依存する。放出の機構も混合の仕方に依存する。材料は、粒子間経路を通して溶出してもよく、材料自体のカプセル化を介した輸送又は拡散を通して投与されてもよい。
【００４３】
この明細書の目的のために、「溶出」とは、放出の任意の過程と定義し、抽出または材料と体液との直接接触による、被覆外部に連通した粒子間経路を通した放出を含む。「輸送」又は「拡散」は、材料が、他の材料を横切って放出される放出機構を含むと定義する。
【００４４】
望ましい放出プロフィールは、被覆の厚さ、生物活性材料の径方向（層から層）の分布、混合方法、生物活性材料の量、異なる層での異なるポリマーマトリクス材料の組み合わせ、及び、ポリマー材料の架橋密度を変えることによって調整できる。架橋密度は、発生する架橋の量及び用いる特定の架橋剤によって生ずるマトリクスの相対的堅固性に関連する。これは、硬化工程の間に、架橋の量、即ち、ポリマー材料の架橋密度を決定する。架橋マトリクスから放出されるヘパリンなどの生物活性材料は、架橋構造が密になると、放出時間が長くなり、爆発的放出が低減される。
また、医薬を含まないシリコーンの薄い上層が、幾つかの利点及び薬物溶出のさらなる制御を提供することも認められる。
【００４５】
図面の簡単な説明
図中、同様の部材には同様の符号を付した。
図１は、本発明の方法の工程を示す流れ図である。
図２は、２週間に渡って放出されたヘパリンの割合を示す多層系についての放出プロフィールを示す。
図３は、２週間に渡って放出されたヘパリンの相対的放出速度を示す多層系についての放出プロフィールを示す。
図４は、長時間の非トロンボゲン表面を与える付加的手段のない場合の、２週間に渡るヘパリンの放出を示す、類似の被覆厚さにおける異なる薬物負荷量についての放出速度のプロフィールを示す。
図５は、長時間の非トロンボゲン表面を与える付加的手段のない場合の、２週間に渡るヘパリンの放出を示す、与えられたヘパリン負荷における薬物放出速度を示す。
図６は、下被覆と上被覆のヘパリンの比率を一定に維持しながら、与えられた下被覆と上被覆材料の厚さを変えたときの放出速度を示す。
図７は、フルオロシリコーン（ＦＳｉ）が有る場合（ｗ）及び無い場合（ｗ／ｏ）の、ｐＨ７．４のリン酸バッファー系中におけるヘパリン放出速度のプロットである。
図８は、フルオロシリコーン（ＦＳｉ）のみを含む上被覆を、１６．７％のヘパリンを埋め込んだＦＳｉ上被覆との比較において、ｐＨ７．４のリン酸バッファー系におけるヘパリン放出速度のプロットである。
図９は、生物学的活性材料を含有し部分的に上被覆で被われた下被覆で被覆された埋め込み可能なプロテーゼの表面を示す。
【００４６】
本発明によれば、対象とする体腔において、その場で所定時間後に輸送される生物学的活性材料を混合したステント被覆は、好ましくは、調製された被覆溶液又は懸濁液をスプレーした複数の薄層である。この方法の工程は、図１に一般的に例示した。被覆溶液又は懸濁液は、後に述べるように１０において調製される。１２において、（必要なら）所定量の架橋剤を懸濁液／溶液に添加し、次に、１４において、撹拌又は震盪して均一な被覆組成物を製造し、その後、１６において、スプレー塗布用容器であってもよい塗布容器又は装置に輸送する。ヘパリン及びデキサメタゾンに用いられる被覆溶液の典型的な調製例について次に説明する。
【００４７】
ヘパリン下被覆の一般的調製
シリコーンを、溶媒（キシレン）混合物中のポリマー前駆体として入手した。例えば、キシレン中の３５％固形シリコーン重量パーセントのものは、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｉｌｉｃｏｎｅ，  Ｐａｒｔ  ＃４０，０００から調達された。まず、シリコーン−キシレン混合物を秤量した。固形シリコーン含有量は、ベンダー（ｖｅｎｄｏｒ）分析に従って測定した。予め計算した量の微細に分割したヘパリン（２−６ミクロン）をシリコーンに添加し、次いで、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）ＨＰＬＣ等級（ＡｌｄｒｉｃｈまたはＥＭ）を添加した。３５％固形分を持つ、３７．５％ヘパリン被覆のために、Ｗ（シリコーン）＝５ｇ及びＷ（ヘパリン）＝５×０．３５×０．３７５／（０．６２５）＝１．０５ｇを用いた。被覆溶液に必要なＴＨＦの量（４４ｍｌ）は、３７．５％ヘパリン被覆溶液について、Ｗ（シリコーン固体）／Ｖ（ＴＨＦ）なる等式を用いて計算した。最後に、パスツールＰ−ピペットを用いて架橋剤溶液を添加した。添加する架橋剤の量は、放出速度プロフィールの効果に合わせた。典型的には、シリコーン−キシレン混合物５ｇごとに、５滴の架橋剤溶液を添加した。溶液を、懸濁物が均一かつミルク状になるまで撹拌棒を用いて撹拌した。被覆溶液は、次いで、エアブラシによって塗布する状態にされた塗料瓶に移した。
【００４８】
デキサメタゾン下被覆の一般的調製
シリコーン（上記の３５％溶液）を、メトラー天秤上のビーカー内で秤量した。デキサメタゾン無しのアルコールまたはアセテート形態の重量は、シリコーン重量に０．３５を乗じることによって計算し、次いで、デキサメタゾンの所定の割合（１〜４０％）及び必要な量を秤量した。例：Ｗ（シリコーン）＝５ｇ；１０％デキサメタゾン被覆について、Ｗ（デキサメタゾン）＝５×０．３５×０．１／０．９＝０．１９４ｇ、及び、１０％デキサメタゾン被覆溶液について、被覆溶液に必要なＴＨＦ及びＷ（シリコーン固体）／Ｖ（ＴＨＦ）＝０．０６である。例：Ｗ（シリコーン）＝５ｇ；Ｖ（ＴＨＦ）＝５×０．３５／０．０６≒２９ｍｌ。デキサメタゾンは、分析用天秤上のビーカー内で秤量し、ＴＨＦ全体の量の半分を添加した。溶液を良く撹拌してデキサメタゾンの全てを溶解させた。次いで、撹拌したＤＥＸ−ＴＨＦ溶液をシリコーンの容器に移した。ビーカーを残りのＴＨＦで洗浄し、これをシリコーンの容器に添加した。パスツールピペットを用いて架橋剤を添加した。典型的には、シリコーン５グラムに対して５滴の架橋剤を用いた。
【００４９】
被覆材料のステントへの適用は、全ての材料について類似しており、上記の例の用に調製したヘパリン及びデキサメタゾン懸濁液について類似している。適用される懸濁液は、図１の１６において塗布装置に輸送される。典型的には、Ｂａｄｇｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  １５０のような、エアブラシを備えた塗料瓶が用いられ、レギュレータ（Ｎｏｒｇｅｎ，  ０−１６０ｐｓｉ）を通して圧縮空気が供給される。ブラシホースがレギュレータの下流に配置された圧縮空気源に接続させると、空気が供給される。圧力は、約１５−２５ｐｓｉに調整され、ノズル状態はトリガーを押し下げることによってチェックする。
【００５０】
ステントへの適用を確実にするために、実験室では回転取付具をうまく利用する。弛緩したステントの両端は、２つの弾性固定部材、通常は鰐口クリップ、によって取付具に固定し、クリップの間の距離は、ステントが弛緩し引張られていない状態に維持されるように調節する。次いで、ローターにエネルギーを与え、スピン速度を所定の被覆速度、通常は約４０ｒｐｍに調節する。
【００５１】
実質的に水平面内で回転するステントに、スプレーノズルを、ノズルとステントの距離が約２−４インチとなるように調節し、ステントの最も遠い末端から最も近い末端へ、次いで、最も近い末端から最も遠い末端へ、ステントが約３回転する間に１回のスプレーサイクルを行う速度の並進運動させながら、組成物を実質的に水平にスプレーする。典型的には、層間に、１分未満、通常は約１／２分間の間隔をおく。当然のことながら、層の数だけ実施し、特別な適用に着いては変化させる。例えば、図１の１８におけるような典型的な結合層（ｔｉｅ−ｌａｙｅｒ）で、放出面積の１ｃｍ２当たり３−４ｍｇのヘパリン被覆レベルでは、２０サイクルの被覆適用が必要であり、３．５ｍｍ径と１４．５ｃｍ長のステントについて約３０ｍｌの溶液が消費される。
【００５２】
モーターの回転速度は、当然のことながら、組成物の粘度及びスプレーノズルの流速と同様に、層状構造を所望のものに修正するように調節される。一般的に、上記の混合物では、ステントのサイズにもよるが、３０−５０ｒｐｍの範囲の回転速度、及び、１分当たり４−１０ｍｌの範囲の被覆組成物というスプレーノズル流速で最も良い結果が得られた。より複雑化した、コンピュータ制御の被覆層値は、工場に適しているとされる方法をうまく自動化するであろう。
【００５３】
適用した数層の層が、１８において下被覆と呼ばれるものを形成する。ある工程では、さらに上側の下被覆が、生物学的活性剤量について同じ組成でも異なる組成でもよいが、マトリクスに積層される。例えば、ポリマー材料及び架橋剤は、２０における上層として適用できる。上層の適用は、下被覆の被覆方法に従うが、その数及び厚さは任意である。もちろん、層の厚さはステントの回転速度及びスプレー条件を調節することによって調整できる。一般に、全被覆厚さは、スプレーサイクルの回数または全被覆を構成する薄い被覆によって制御される。
【００５４】
図１の２２に示すように、被覆されたステントは、次いで硬化工程を施され、プレポリマー及び架橋剤が協力して、生物学的活性種を含有する硬化ポリマーマトリクスを形成する。硬化工程は、溶媒キシレン、ＴＨＦ等の蒸発、及び、ポリマーの硬化及び架橋を含む。ある種のシリコーン材料は、比較的低い温度（例えば、室温〜５０℃）で硬化し、室温加硫（ＲＴＶ）工程として知られる。しかし、より典型的には、硬化工程は材料の高温硬化を含み、被覆されたステントは、約９０℃又はそれ以上のオーブンに、約１６時間入れられる。温度は、デキサメタゾン含有被覆ステントでは、１５０℃まで上げることができる。もちろん、時間及び温度は、特定のシリコーン、架橋剤及び生物学的活性種によって変えることができる。
【００５５】
上記のように被覆及び硬化されたステントは、将来移植されるための包装をされる前に滅菌しなければならない。滅菌については、特にヘパリン含有被覆に対してはガンマ線照射が好ましいが、本発明の方法で被覆され硬化されたステントは、ガンマ線滅菌を施した後、被覆、硬化下ステントに、まず２４における前処理を行わずに、カテーテルを用いて血管又は他の体腔に輸送すると、最初の形状に回復するのが遅いことがわかった。
【００５６】
前処理工程は、被覆及び硬化されたステントの非圧迫状態でのアルゴンプラズマ処理を含む。この方法では、ステントはＰｌａｓｍａ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３５０  （Ｈｉｍｏｎｔ／Ｐｌａｓｍａ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，  ＣＡ）のようなプラズマ表面処理システムのチャンバーに配置される。このシステムは、反応チャンバー、及び、マイクロプロセッサ制御システムを備えた１３．５６ｍＨｚ及び０−５００ワットの出力で作動するＲＦソリッドステート発生器、および、完全真空ポンプ容器を具備する。反応チャンバーは、１６．７５インチ（４２．５５ｃｍ）×１３．５インチ（３４．３ｃｍ）×１７．５インチ（４４．４５ｃｍ）深さの、妨げのない作動容積を有する。
【００５７】
プラズマ工程では、圧迫されていない被覆ステントは、反応チャンバー内に配置され、系を窒素でパージして、２０−５０ｍＴｏｒｒの真空にする。その後、プラズマ処理のために、不活性ガス（アルゴン、ヘリウム、又はこれらの混合物）を反応チャンバーに導入する。特に好ましい作動方法は、アルゴンガスを用い、２００から４００ワットの範囲の電力、１００−４５０ｍＴｏｒｒに相当する１分間当たり１５０−６５０標準ｍｌの流速で作動し、３０秒から約５分間露出することである。ステントは、プラズマ処理の後即座に取り出してもよいし、アルゴン雰囲気内に、さらなる時間、典型的には５分間保持してもよい。
【００５８】
この後、２６に示すように、ステントは、２．５−３．５Ｍｒａｄのガンマ線滅菌に曝される。照射は、ステントを径方向に圧迫しない状態または径方向に圧迫した状態のいずれかで行われる。
しかし、表面は、プラズマ処理の前に、あるいは、滅菌の直前に、さらなる加工方法の一つによって修飾しておくのが好ましく、それらの加工方法の幾つかは、以下の実施例に関連して記載される。
【００５９】
【実施例】
実施例１．ヘパリン溶出被覆のフルオロシリコーン表面処理
ステントの下被覆は、上記のように複数の塗布層として被覆し、その後、２２に記載したように硬化した。下被覆のヘパリン含有量は３７．５％であり、被覆厚さは約３０−４０μｍであった。３０において、シリコーン懸濁液（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｉｌｉｃｏｎｅ  ＃４００３２）から、シリコーン懸濁液を秤量し、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を、Ｖ（ＴＨＦ）＝１．２×フルオロシリコーン懸濁液重量との関係に従って添加することにより、フルオロシリコーン（ＦＳｉ）スプレー溶液を調製した。溶液を極めて良く撹拌し、３２において、１８における下被覆の適用工程の技術を用いてステントにスプレー塗布し、被覆ステントは、９０℃で１６時間硬化させた。被覆ステントは、アルゴンプラズマ処理た後、上述の方法に従って工程２２−２６によりガンマ線滅菌した。
【００６０】
図７は、リン酸バッファー系における、フルオロシリコーン上被覆有り（ｗ）又は上被覆無し（ｗ／ｏ）での、ヘパリン放出速度のプロットである。上被覆の厚さは、約１０−１５Ａである。図７のグラフには現れていないが、ＦＳｉ無しの被覆の放出速度は、ＦＳｉ有りに比較して、初期には、例えば最初の２時間の間は、約２５倍であったことに注意すべきである。これは、当然のことながら、明らかにグラフのスケールから外れている。しかし、ＦＳｉ上層、即ち拡散バリアを持つ被覆が、低下した初期放出速度と、第１日目後から第１週目を越えて第１０日目に至る向上した溶出速度を示すことは特記に値する。さらに、フルオロシリコーン（ＦＳｉ）上被覆は、フッ素化物の高い電気陰性度により、生物学的に活性なヘパリン種の溶出中及び後において非トロンボゲン表面性質を維持する。さらに、ヘパリン脱離自体の負電荷により、フルオロシリコーン上被覆の電気陰性は、少なくとも部分的に、修正されたヘパリン放出速度プロフィールの責を負っている。
【００６１】
図８は、１６．７％の埋め込まれたヘパリンを含むフルオロシリコーン（ＦＳｉ）上被覆のプロットと、フルオロシリコーンのみのもののとの比較である。下被覆は、図７で用いた３７．５％のヘパリンを含み約３０−４０μｍの厚さのものと同じである。これらの溶出速度は、ヘパリンの初期の爆発的放出を極めて低減したヘパリン無しのＦＳｉ上層に匹敵する一方、ＦＳｉ上層中のヘパリンは、試験期間に渡って、僅かに多く放出された。
【００６２】
実施例２．薬物溶出下被覆へのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の固定化
下被覆は、実施例１のように２２においてステントに被覆され硬化される。ステントは、次いで２４のにおいてアルゴンガスプラズマで、４０においてアンモニウムガスプラズマで処理される。アルゴンガスプラズマ処理の装置及び方法は上述の通りである。アンモニウムプラズマ処理は、アルゴンガスプラズマ処理の直後に行われ、被覆表面をアミノ化する。アンモニウム之流速は１分間当たりに１００−７００立方センチメートル（ｃｃＭ）、好ましくは５００−６００ｃｃＭである。電子プラズマ出力は、５０−５００ワット、好ましくは〜２００ワットである。プロセス時間は３０秒−１０分間、好ましくは〜５分間である。
【００６３】
アミノ化の直後に、ステントは４２において、親電子的に活性化されたポリエチレングリコール（ＰＥＧ）溶液中に浸漬される。ＰＥＧは、タンパク質吸収の阻害剤として知られる。親電子的に活性化されたＰＥＧは、ＰＥＧニトロフェニルカーボネート、ＰＥＧトリクロロフェニルカーボネート、ＰＥＧトレシレート、ＰＥＧグリシジルエーテル、ＰＥＧイソシアネート等であり、任意に、メチル基で停止された末端を有していてもよい。ＰＥＧの分子量は、約１０００−６０００の範囲、好ましくは約３０００である。単純なアンモニウムアミノ化は、エラストマーポリマー（例えばシリコーン）表面に、多量の第１級及び第２級アミンを生成しないことが観察された。それよりも、表面上では、イミン（＞Ｃ＝Ｎ−Ｈ）及び他のより酸化性の窒素を含む基が優勢となる。一般に、ＰＥＧの官能基が表面上のイミン及び予想される他の窒素含有基との反応にＮａＢＨ３ＣＮ等の還元剤を添加して、表面上にＰＥＧを固定化する必要がある。典型的なＮａＢＨ３ＣＮの濃度は、約２ｍｇ／ｍｌである。ＰＥＧ及びその誘導体は、水及び多くの極性及び芳香族溶媒に溶解し、被覆に用いられる溶媒は、ＰＥＧの溶媒ではあるが下被覆中の薬物の溶媒ではなく、浸出による薬物の喪失を防止するようにすべきである。ヘパリン溶出被覆の場合、ヘパリンを溶解しないので、ホルムアミドとメチルエチルケトン（ＭＥＫ）の混合溶媒、または、ホルムアミドとアセトンの混合溶媒が好ましい溶媒である（好ましくは、容量比がホルムアミド３０：ＭＥＫ又はアセトン７０）。ＰＥＧの濃度、反応時間、反応温度、及びｐＨ値は、用いるＰＥＧの種類によって変化する。ヘパリン溶出被覆の場合、（３０−７０）ホルムアミド／ＭＥＫ中の５％ＰＥＧトレシレート（ｔｒｅｓｙｌａｔｅ）が有効に用いられる。ＰＥＧは、次いで表面に共有結合される。次に、上述したように、この具体物を滅菌するためにガンマ線照射が用いれられる。
【００６４】
抗凝固材料であるヘパリンについて、下被覆中の濃度は、通常は約３０−５０％であり、上被覆中の濃度は、約０−３０％の活性材料である。下被覆に対する上被覆の被覆厚の比率は、約１：１０から１：２まで変化し、好ましくは約１：６から１：３の範囲である。
【００６５】
実質的に孔を含まない上被覆を製造するために、ポロシゲンなどの、上被覆から脱離または溶出する可能性のある材料は、上被覆形成に用いる組成物に含めるべきではない。実質的に非孔性の上被覆を調製する一つの方法は、実質的に純粋なポリマ材料からなる上被覆組成物を適用することである。これらの材料は、好ましくは、埋め込まれた装置に、生物学的活性材料の放出中及び後に、生体適合性を付与する。
【００６６】
下被覆を部分的にのみ被う上被覆は、多くの方法で形成することができる。これらの方法は、上被覆の厚さを制御して、下被覆中のある種の薬物の径より薄くすることを含む。例えば、下被覆中で用いられる薬物が、５μｍの平均粒子サイズを有しているとき、粒子の１５％が８μｍ以上である可能性がある。分子レベルでは、表面の非平滑性は、少なくとも５μｍより大きい。約５μｍ以下の上被覆の適用により、平滑でない表面はある程度は滑らかになる。しかし、未被覆の領域は残り、それが水をした被覆に透過させ、薬物粒子を膨潤させたり薬物を溶解させたりする。浸透圧により、薬物は未被覆領域を通って溶出する。浸透圧が高すぎると、上被覆にクラックや空隙（ボイド）を発生させ、薬物が下被覆から体内に溶出する。
【００６７】
図９に例示したように、プロテーゼ１０１の表面を被う被覆１０２において、被覆１０２の薄い上被覆１０４は、被覆１０２の下被覆１０３を部分的にのみ被っている。下被覆１０３の全表面は被わない上被覆１０４を有することにより、多数の薬物粒子１０５を含む下被覆１０３の一部が、埋め込み部位において体液に露出され、薬物１０５が放出される。薬物１０５の平均粒子サイズとほぼ同じ厚さを持つ上被覆１０４を用いることにより、ある大きなサイズの薬物粒子１０６は、上被覆１０４に被われなくなる。
【００６８】
部分的に被う上被覆を形成する他の方法は、下被覆のエラストマーと不容性のポリマーを、上被覆の生体適合性材料として用いることを含む。材料間の不容性のために、上被覆内に微小球分離が形成されることにより、下被覆に部分的な未被覆部分が残される。当業者には、このような不容性材料の組み合わせは周知である。
【００６９】
他の方法は、上被覆の貧溶媒洗浄を施し、生体適合性ポリマーを収縮させて、上被覆に凹凸の表面空隙を生成させ、上被覆がした被覆の一部を被うようにさせることである。
【００７０】
部分的に又は全体的にした被覆を被う上被覆のさらなる製造方法は、（硬化の前または後に）異なるヤング率を持つ上被覆及び下被覆材料を用いることである。例えば、下被覆材料に比較して高いヤング率を持つ上被覆材料を用いることができる。被覆した装置を輸送装置に装着したとき、あるいは、被覆下装置を展開している間に、上被覆菜、圧縮、引張、又は他のタイプの機械的攻撃を受ける。上被覆は高いヤング率を持つので、上被覆中にクラックやボイドを発生しやすく、下被覆中の薬物は、そこを通って溶出する。
【００７１】
上被覆の他の形成方法は、上被覆に生体吸収性材料を用いることを含み、それは、下被覆を全体的又は部分的のみに被うようにできる。被覆された装置が体液に接触すると、上被覆は、表面または上被覆の大半に渡って分解し始める。分解速度は、用いる生体吸収性材料のタイプに依存する。上被覆が部分的に吸収されると、下被覆は身体組織に露出され、下被覆中の薬物が放出されるが、爆発的放出又は効果は低減される。
【００７２】
医師は、ステント装着過程の間、患者に抗血小板物質／抗凝固薬のボーラス注射を与えるので、爆発的放出の抑制は、薬物負荷量の低減も可能にする、言い換えれば、被覆厚さの低減を可能にする。その結果、ステントに埋め込まれた薬物は無駄無く全部使用される。可能な限り薄い被覆形態において、第１日目の放出を長引かせ、第２及び第３日目の放出を最大にすると、特にヘパリン等の薬物が混合されている場合に、急性又は準急性の血栓症が低減される。
【００７３】
図４は、類似の厚さを有する被覆についての薬物負荷量の一般的影響を示す。初期溶出速度は、図５に示すように薬物負荷量に従って増加する。また、放出速度は、同じ負荷量であれば被覆の厚さによって増加するが、同じ薬物負荷量及び類似の下被覆厚さについて図６に示すように、上被覆の厚さには反比例する傾向がある。
【００７４】
しかし、今日までに集めたデータから明らかになったことは、本発明の方法が、薬物の溶出速度を、特定のステントへの適用の要件に合致するのに望まれる方法で制御することを可能にしたことである。同様に、ステント被覆は、２又はそれ以上の薬物の組み合わせ、及び、薬物放出順序、及び、制御された速度を用いて調製できる。例えば、抗増殖薬を下被覆に混合し、抗血小板物質を上被覆に混合してもよい。このようにすれば、抗血小板物質、例えばヘパリンが最初に溶出し、引き続き、抗増殖薬が溶出するので、埋め込んだステントの安全なカプセル化がより良好になされる。
【００７５】
ヘパリン濃度測定は、アズールＡ染料のヘパリン希釈溶液との複合化によって作成した標準曲線を用いてなされた。周知の方法で、標準曲線を作成するのに１６の標品が用いられた。
溶出試験では、ステントは、約３７℃のインキュベータ内で、ｐＨ７．４のリン酸バッファー溶液に浸漬された。溶出したヘパリンの量を測定するために、周期的な溶液のサンプリングを続けた。各サンプリングの後、各ステントは、ヘパリンを含まないバッファー溶液中に移した。
【００７６】
上述のように、エラストマー材料に許容されるヘパリン負荷量は変化するが、シリコーン材料の場合は、ヘパリンは層の全重量の６０％を越えてもよい。しかし、最も有利に用いられる負荷量は、層の全重量の約１０％から４５％の範囲である。デキサメタゾンの場合、負荷量は、層の全重量の５０％またはそれ以上とすることができるが、好ましいのは約０．４％から４５％の範囲である。
【００７７】
金属ステントに適用可能な薄い表面被覆構造に生物学的活性種を混合する機構が、本発明の重要な態様であると認められるであろう。比較的厚い壁のポリマーの溶出ステントまたはあらゆる上層膜が多くの従来の薬物溶出装置で必要とされ、同様に、生物学的活性種の運搬のために生分解性または再吸収性の媒介物の利用が求められている。この技術は明らかに、長時間輸送、及び、ステント自体の独立した機械的または治療的利点の妨害の最小化を可能にする。
【００７８】
被覆材料は、特別な被覆技術、被覆／薬物の組み合わせ、及び薬物注入機構に注意して設計される。被覆中の生物学的活性種の放出の特別な形態及び機構を考慮することは優れた結果を生ずる技術を可能にする。このように、被覆構造からの生物学的活性種の輸送は、種々の応用に適応させて設計することができる。
【００７９】
上記の実施例は、２つの異なる薬物負荷量または放出される生物学的活性材料の比率を有する被覆について示したが、これは本発明について何ら限定するものではなく、所望の放出プロフィールを達成するために、任意の層数及び負荷の組み合わせが用いられることが意図されている。例えば、層中の負荷量が徐々に変化するものも用いられ、例えば、内側の層において高い負荷量が用いられる。また、薬物負荷を全く含まない層も用いられる。例えば、拍動ヘパリン放出システムは、被覆内の一部に、ヘパリン含有層が交互にシリコーン又は他の材料の無負荷の層の間に挟まれた被覆によって達成される。言い換えれば、本発明は、明示していない数の組み合わせが可能であり、埋め込まれたステントに対して、生物学的苛性材料の放出の制御に関して極めて大きな柔軟性をもたらす。適用された各層は、典型的には約０．５ミクロンから１５ミクロンの厚さである。スプレーされた層の合計数は、もちろん、広い範囲で変化でき、１０層未満から５０層以上、通常は２０から４０層が含まれる。また、被覆全体の厚さも広範に変化できるが、一般的には、約１０から２００ミクロンである。
【００８０】
被覆のポリマーは、ステント材料に薄層として接着できる任意の相容性、生体安定性エラストマー材料であってよいが、疎水性材料が好ましい。これは、疎水性材料では、生物学的活性種の放出が、一般的に予想通りに制御できることがわかったからである。好ましい材料は、特にシリコーンゴムエラストマー及び生体安定性ポリウレタンを含む。
【００８１】
ここに、特許法に従い、当業者に、この新規な思想を応用し、必要に応じて実施例の実施態様を構成及び利用するのに必要な情報を提供するために、本発明をかなり詳細に説明した。しかし、本発明は特定の異なる装置によっても実施できること、及び、本発明自体の範囲から離れることなく種々の変形が可能であることを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の方法の工程を示す流れ図である。
【図２】２週間に渡って放出されたヘパリンの割合を示す多層系についての放出プロフィールを示すグラフである。
【図３】２週間に渡って放出されたヘパリンの相対的放出速度を示す多層系についての放出プロフィールを示すグラフである。
【図４】長時間の非トロンボゲン表面を与える付加的手段のない場合の、２週間に渡るヘパリンの放出を示す、類似の被覆厚さにおける異なる薬物負荷量についての放出速度のプロフィールを示すグラフである。
【図５】長時間の非トロンボゲン表面を与える付加的手段のない場合の、２週間に渡るヘパリンの放出を示す、与えられたヘパリン負荷量における薬物放出速度を示すグラフである。
【図６】下被覆と上被覆のヘパリンの比率を一定に維持しながら、与えられた下被覆と上被覆材料の厚さを変えたときの放出速度を示すグラフである。
【図７】フルオロシリコーン（ＦＳｉ）が有る場合（ｗ）及び無い場合（ｗ／ｏ）の、ｐＨ７．４のリン酸バッファー系中におけるヘパリン放出速度をプロットしたグラフである。
【図８】フルオロシリコーン（ＦＳｉ）のみを含む上被覆を、１６．７％のヘパリンを埋め込んだＦＳｉ上被覆との比較において、ｐＨ７．４のリン酸バッファー系におけるヘパリン放出速度をプロットしたグラフである。
【図９】生物学的活性材料を含有し部分的に上被覆で被われた下被覆で被覆された埋め込み可能なプロテーゼの表面を示す模式図である。
【符号の説明】
１０１：プロテーゼ、１０２：被覆、１０３：下被覆、１０４：上被覆、
１０５：薬物粒子、１０６：未被覆領域（大きなサイズの薬物粒子）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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