【事件の表示】
　平成　８年特許願第５３６７９５号「生理物質検出のための磁気共鳴画像形成剤」拒絶査定不服審判事件〔平成　８年１２月　５日国際公開、ＷＯ９６／３８１８４、平成１１年　６月　８日国内公表、特表平１１−５０６４５５〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯、本願発明 
　
　本願は、平成８年６月３日（パリ条約による優先権主張１９９５年６月２日、米国（ＵＳ）、１９９５年６月７日、米国（ＵＳ））を国際出願日とする国際出願であって、その請求項１に係る発明は、平成１７年４月１９日付手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１に記載された事項により特定される次のとおりのものと認める。 
　
「錯体に結合した常磁性金属イオンを含有し、前記錯体が：
  a)キレート化剤；及び
  b)前記金属イオンの少なくとも第１の配位座で結合し、かつ少なくとも第１配位座において水交換が増加するような、標的物質との相互作用が可能であるような、前記キレート化剤に共有結合したブロック成分を含む、MRI 用薬剤。」（以下、「本願発明」という。）
　
２．原査定の拒絶理由の概要
　
　これに対して、原査定の拒絶の理由は、「「前記金属イオンの少なくとも第１の配位座で結合し、かつ少なくとも第１配位座において水交換が増加するような、標的物質との相互作用が可能であるような、前記キレート化剤に共有結合したブロック成分」について、本願の発明の詳細な説明の記載を考慮しても、多種多様な化合物の中から、当該「ブロック成分」を選択することは当業者に過度の試行錯誤を要するものであると認められる。したがって、当業者が実施できる程度に発明が記載されていないから、本件出願は、発明の詳細な説明の記載が特許法第３６条第４項に規定する要件を満たしていない。」というものである。
　
３．当審の判断
　
　特許法第３６条第４項の規定によれば,明細書の発明の詳細な説明は,当業者がその発明の実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載しなければならない（以下、「実施可能要件」という。）。 
　そして、物の発明については、そのものをどのように作るかについての具体的な記載がなくとも明細書及び図面の記載並びに出願時の技術常識に基づいて当業者がその物を製造できる特段の事情のある場合を除き、発明の詳細な説明にその物の製造方法が具体的に記載されていなければ、実施可能要件を満たすものとはいえない。 
　そこで、上記の観点に立って、本願明細書について検討する。
　
　本願明細書の発明の詳細な説明には、
(a)「本発明は、生理物質又は標的物質を検出することができる、磁気共鳴画像の造影剤を提供する。本発明のMRI 用薬剤は、生理的標的物質が存在しない状態では、コントラスト増強剤としては比較的不活性であり、かつ生理的標的物質の存在下では、活性化され、従ってMR画像を変化する。
簡単に述べると、標的物質の存在によって、本発明のMRI 造影剤が刺激されることによる、このトリガー機序は、この造影剤に含まれた常磁性金属イオンの１個以上の配位座における、水分子の交換速度に作用する、動的平衡を基にしている・・・。従って、標的物質が存在しない場合は、・・・配位座は、キレート化剤の配位原子及び少なくとも１個のブロック成分によって、実質的に占拠又は保護される。従って・・・、実際には金属に結合している水分子を有さない。・・・しかし標的物質が存在する場合は、これは、ブロック成分又は金属イオン錯体の部分と相互作用し、金属イオン錯体において、球体内配位座の少なくとも１個を、効果的に自由にする。この局所的環境の水分子は、球体内配位座（複数）を占拠することができ、これは水交換速度、及び該金属イオン錯体の水に対する緩和性の増加を引き起こし、これによって標的物質の存在を示す画像の増強がもたらされる。」（本願明細書第９頁２４行〜第１０頁１９行）
と記載されている。
　そして、上記の記載によれば、「標的物質が存在しない場合は、・・・配位座は、キレート化剤の配位原子及び少なくとも１個のブロック成分によって、実質的に占拠又は保護される。従って・・・、実際には金属に結合している水分子を有さない。」のであるから、標的物質が存在しない場合には、水分子は「ブロック成分」に遮断（ブロック）され、常時性金属イオンに結合できず、コントラスト増強能力は低い。すなわち、本発明のMRI造影剤は、標的物質が存在しない場合は、常時性金属イオンへの水分子の接近が「ブロック成分」により遮断されているために、そのコントラスト増強能力が低いが、標的物質が存在すると、標的物質が「ブロック成分」に作用し、「ブロック成分」が常時性金属イオンへの水分子の接近を遮断しなくなり、水分子が迅速に交換することができるようになるために、そのコントラスト増強能力が高まるので、標的物質の存在を高感度で検出できるというものである。
　そして、本願の請求項１に係る発明（以下「本願発明」という。）は、「ブロック成分」に関して、請求項において、「b)前記金属イオンの少なくとも第１の配位座で結合し、かつ少なくとも第１配位座において水交換が増加するような、標的物質との相互作用が可能であるような、前記キレート化剤に共有結合したブロック成分」と特定されている。
　ここで「少なくとも第１配位座において水交換が増加するような、標的物質との相互作用が可能であるような」との特定事項は、上記の本発明の説明からして、「ア）標的物質が存在しないときは、常時性金属イオンへの水分子の接近を遮断するものであり、イ）標的物質が存在するときは、標的物質が「ブロック成分」に作用し、少なくとも第１配位座において「ブロック成分」が常時性金属イオンへの水分子の接近を遮断しなくなり、水分子が迅速に交換することができる」との特定事項である。
　上記のア）、イ）の特定事項は、標的物質との関係において決まるものであり、「ブロック成分」は、検出対象である標的物質に応じて定まるものである。
　そこで、本願明細書の発明の詳細な説明が実施可能要件を満たすためには、当業者が本願明細書の発明の詳細な説明の記載に基づいて、標的物質に応じた「ブロック成分」を選定することができることが必要である。
　そこで、標的物質に応じた「ブロック成分」を選定することができるように記載されているかとの観点から本願明細書の記載を検討する。
　「ブロック成分」について、本願明細書には、
(b)「本願明細書においてブロック成分又は文法的にこれと同等のものは、標的物質と相互作用することができ、かつ特定の環境下で該金属イオン錯体の金属イオンの少なくとも１個の配位座内で水交換を実質的に保護することができるような、本発明のキレート化金属イオン錯体に会合した官能基を意味する。・・・。
　ブロック成分は、いくつかの成分を含むことができる。このブロック成分は、下記に説明するように、標的物質と相互作用することが可能な、官能部分を有する。・・・ブロック成分は、１個以上の連結基を含み、該ブロック成分成分の正確な間隔及び結合をもたらすことができる。更にブロック成分の官能基が配位原子に寄与しないような具体例において、このブロック成分は、配位座障壁を含むことができ、・・・・、この配位座障壁は、配位座を占拠もしくは保護することができる。
　本願明細書における標的物質と相互作用することが可能とは、該ブロック成分が、標的物質に親和性を有することを意味し、その結果該ブロック成分は、標的物質が存在する状態で、該金属イオン錯体の配位座の少なくとも１個を保護又は占拠することを止めるであろう。・・。
　前述のブロック成分及び標的物質の相互作用の性質は、MRI によって検出又は可視化される標的物質によって決まる。例えば適当な標的物質は、酵素；タンパク質；ペプチド；Ca+2、Mg+2、Zn+2、Cl- 及びNa+ のようなイオン；cAMP；細胞表面受容体のような受容体及び配位子；ホルモン；抗原；抗体；ATP ；NADH；NADPH；FNNH2；FADH2；補酵素A（アシルCoA 及びアセチルCoA）；並びにビオチンなどを含むが、これらに限定されるものではない。」（本願明細書第１８頁１６行〜第１９頁１８行）」
と記載されている。
　これらの記載によれば、「ブロック成分」は、標的物質と相互作用することが可能な「官能部分」を有し、さらに１個以上の「連結基」を含むことにより、「ブロック部分」の正確な間隔及び結合をもたらしている。さらに、「ブロック成分」は、配位座障壁を含むことができる。
　そして、標的物質は、酵素；タンパク質；ペプチド；Ca+2、Mg+2、Zn+2、Cl- 及びNa+ のようなイオン；cAMP；細胞表面受容体のような受容体及び配位子；ホルモン；抗原；抗体；ATP ；NADH；NADPH；FNNH2；FADH2；補酵素A（アシルCoA 及びアセチルCoA）；並びにビオチンなどである。
　
　そして、標的物質が酵素である場合について、
(c)「好ましい具体例において、標的物質は酵素であり、かつブロック成分は酵素基質である。この具体例においてブロック成分は、本発明の金属イオン錯体により切断され、該金属イオン錯体の少なくとも１個の配位座において水交換をもたらす。この具体例は、標的物質の１個の分子が、多くの活性化された金属イオン錯体、すなわちブロック成分がもはや金属イオンの配位座を占拠又は保護していないような金属イオン錯体を生じることができるので、画像増強の増幅をもたらす。
　当業者に理解されるように、可能性のある酵素標的物質は、非常に広範である。・・・
　当業者に理解されるように、適当な酵素標的である可能性のあるリストは、・・・。当該技術分野において理解されるように、このリストは限定を意味するものではない。」（本願明細書第１９頁下から３行〜２０頁下から６行）
と記載されている。
　すなわち、好ましい例として、様々な酵素が標的物質となり得、「ブロック成分」は標的酵素により切断される酵素基質であることが記載されている。
　そして、具体的な標的酵素に対して、どのような、「ブロック成分」であれば、特許請求の範囲の請求項１に記載された「ブロック成分」の満たすべき特定事項、すなわち上記のア）、イ）を満たすものであるかについては、
(d)「一旦標的酵素が同定されかつ検出されると、酵素基質のブロック成分は、酵素基質に特異的な周知のパラメーターを用いて設計することができる。
　例えば、酵素標的基質がプロテアーゼである場合は、このブロック成分は、標的プロテアーゼによって切断されるペプチド又はポリペプチドであることができる。本願明細書のペプチド又はポリペプチド・・・。特定の環境下では、このペプチドは、１個のアミノ酸残基のみであることができる。
　同様に、前記酵素標的物質が、炭水化物分解酵素である場合は、このブロック成分は、標的炭水化物分解酵素によって切断が可能である炭水化物基であろう。
　例えば、・・・。例えば、下記実施例において概説されたガラクトースブロック成分の１種以上の原子は、Gd(III)金属イオンへの直接の配位原子であるように見える。同様にプロテアーゼ標的に対するペプチドをベースにしたブロック成分は、配位原子に寄与する。
　別の具体例において、このブロック成分は更に、１個以上の酵素基質ブロック成分によって、該錯体に共有的に繋がれた配位座障壁を含む。この具体例において、配位座障壁は、標的酵素物質が存在しない状態で、金属イオンの少なくとも１個の配位座を保護又は占拠する。配位座障壁は、配位原子がブロック成分の官能部分、すなわち該標的物質と相互作用するブロック成分によってもたらされない場合に、使用される。・・・すなわち、配位座障壁の金属イオン錯体への親和性は、水への親和性よりも高く、その結果配位座障壁及び酵素基質を含むブロック成分は、標的酵素が存在しない状態で、利用できる配位座を保護又は占拠する。」（本願明細書第２０頁下から５行〜第２２頁末行）
と記載されている。
　これらの、記載は、酵素とその基質を例示するのみであり、どのような、酵素基質を含む「ブロック成分」を選定すれば、上記のア）、イ）の「特定事項を満たすかについては、単に「酵素基質に特異的な周知のパラメーターを用いて設計することができる。」と説明するのみであり、具体的にどのように設計するかについては、なんら説明がない。さらに、当該設計が当業者にとって自明な事項であると認めるに足る説明はない。また、配位座障害についても一般的な説明がなされているのみである。
　また、具体的な「ブロック成分」を含むＭＲＩ用薬剤を製造し、コントラスト増加が得られること、すなわち上記のア）、イ）の特定事項を満たすことが確認されているものは、実施例１のβ−ガラクトシダーゼを標的物質とし、ガラクトース−DOTA 誘導体を「ブロック」成分とした１例だけである。
　また、本願明細書には、
（e）「別の具体例において、ブロック成分は、酵素阻害剤であってよく、酵素の存在下では、この阻害剤ブロック成分は、金属イオン錯体から解離し、該酵素と相互作用もしくは結合し、その結果金属イオンの内部配位球体を、水との相互作用のために自由にする。前述のように、この酵素阻害剤は、酵素標的基質、及び酵素の対応する公知の特性を基に選択される。」（本願明細書第２３頁１行〜５行）
と記載されている。
　しかしながら、この標的物質が酵素であり、「ブロック成分」が酵素阻害剤である場合に、、「ブロック成分」の選定については、「前述のように、この酵素阻害剤は、酵素標的基質、及び酵素の対応する公知の特性を基に選択される。」（上記（e））と記載されているが、前述されているのは酵素とその基質についての例示であり、また、酵素に対して阻害剤が存在することは周知であるとしても、どのような、酵素阻害剤を含む「ブロック成分」を選定すれば、上記のア）、イ）の特定事項を満たすかについては、なんら説明されていない。さらに、酵素阻害剤を含む「ブロック成分」の設計が当業者にとって自明な事項であると認めるに足る説明はない。そして、実施例はなんら記載されていない。
　さらに、そのほかの標的物質について、
(f)「好ましい具体例において、標的物質は、生理物質である。酵素／基質の具体例として、生理物質は金属イオン錯体のブロック成分と相互作用し、そのため該生理物質の存在下では、金属イオン錯体の少なくとも１個の内部球体配位座において、迅速な水交換が生じる。従って、標的物質は生理的活性イオンであり、かつブロック成分はイオン結合配位子である。例えば実施例に示すように、標的物質はCa+2イオンであってよく、かつブロック成分は、当該技術分野で公知であるようなカルシウム結合配位子であってよい・・・。
　Ca+2が標的物質である場合は、好ましいブロック成分は、Tsien の論文、Biochem.、19:2329-2404頁（1980年）に記載されたような、ビス(o- アミノ- フェノキシ)エタン-N,N,N',N'- 四酢酸(BAPTA)、・・・などである。」（本願明細書第２３頁６行〜２５行）
と記載されている。
　これらの、記載は、標的物質としてCa+2等の生理的活性イオンがあること、及び公知のキレート化剤について説明するものであり、どのような、キレート化剤を含む「ブロック成分」を選定すれば、上記のア）、イ）の要件を満たすかについては、なんら説明がない。さらに、キレート化剤を含む「ブロック成分」の設計が当業者にとって自明は事項であると認めるに足る説明はない。そして、実施例としては、実施例２にBAPTA−DTPA及びBAPTA−DOTA誘導体の合成例が記載されているが、コントラスト増加が得られること、すなわち上記のア）、イ）の特定事項を満たすことは確認されていない。
　さらに、本願明細書の発明の詳細な説明には、
(g)「本発明のブロック成分は、官能性ブロック成分に加え、連結基を更に含むことが理解されなければならない。つまりブロック成分は、連結基及び／又は配位座障壁と組合わせられた官能性ブロック成分を含み得る。
　連結基は、該金属イオン錯体の立体的問題点を最適化するために使用されるであろう。つまり、ブロック成分の金属イオンとの相互作用を最適化するために、連結基が導入され、官能性ブロック成分に配位座を保護又は占拠させる。一般に、この連結基は、構造的柔軟度をもたらすように選択される。・・・。連結基の選択は、一般に、周知の分子モデル法を用いて行い、金属イオンの１配位座又は複数の座の妨害を最適化する。・・・。」（本願明細書第２４頁６行〜末行）、
(h)「このブロック成分は、様々なパラメーターを用いて、選択しかつ設計される。配位座障壁を用いる、すなわちブロック成分の官能基が配位原子を提供せず、かつこの配位座障壁が両側で固定されるか又は確保されるような具体例において、このブロック成分の配位座障壁の金属イオン錯体に対する親和性は、これはその場で繋がれるので大きい必要はない。つまりこの具体例において、錯体は、標的物質が存在しない状態では、オフである。しかしブロック成分が、いくらかの回転又は柔軟性をブロック成分にもたらすような方法で錯体に連結している場合、例えば一方のみで連結しているような具体例においては、ブロック成分は、大半の時間、配位座を占拠するように設計されなければならない。」（本願明細書第２５頁１行〜９行）、
(i)「図１に示したように、ブロック成分が両側で共有的に繋がっていない場合は、ブロック成分及び配位座障壁は、該錯体の少なくとも１個の配位座での迅速な水交換を妨げるために、ブロック成分を十分に錯体に会合させる、３種の基本的な相互作用を最大にするように選択されることを理解しなければならない。第一に、ブロック成分及び金属イオンの間には、ブロック成分を該錯体に会合させる、静電気相互作用が存在する。第二に、ファンデルワールス力及び双極子相互作用が存在する。第三に、配位子相互作用、すなわちブロック成分の１個以上の官能基を、金属に対する配位原子として供することができる。更に連結基は、特定の立体配座を強いるか又は支持し、会合したブロック成分に対し平衡化するように選択される。同様に、該分子における自由度の除去は、特定の立体配座を有利にする。従って、例えばブロック成分がW 、X 、Y 又はZ に結合された場合の、構造６のR9からR12位までに等価の位置での、アルキル基、特にメチル基の追加は、ブロック成分が、保護位を支持するようにすることができる。当業者が理解するように、同様の制限が、別の具体例においても行われる。」（本願明細書第２５頁１４行〜下から３行）、
(j)「可能性のあるブロック成分は、それが官能性であるか；すなわちこれらが、迅速な水交換を妨げるために、該錯体の適当な１配位座又は複数の座を十分に占拠又は保護しているかどうかであるを知るために、容易に試験することができる。
従って、例えば錯体類は、可能性のあるブロック成分を持つように生成され、次に画像形成実験において、このブロック成分がないキレート化剤と比較される。
　このブロック成分が保護するものとして十分であることが一旦示されると、標的物質が添加され、かつ標的物質との相互作用が、水交換を増加し、その結果画像が増強されることを示すために、この実験が繰り返される。」（本願明細書第２５頁下から２行〜第２６頁６行）と記載されている。
　すなわち、これらの記載によれば、「ブロック成分」の選定にあたっては、標的物質に応じて、相互作用する「官能部分」、例えば、標的物質がある酵素であれば、その基質や阻害剤、標的物質がCa+2であれば、キレート化剤を選択すること、そして、連結基及び／又は配位座障壁と組合わせて、ア）標的物質が存在しないときは、常時性金属イオンへの水分子の接近を遮断、イ）標的物質が存在するときは、標的物質が「ブロック成分」に作用し、「ブロック成分」が常時性金属イオンへの水分子の接近を遮断しなくなり、水分子が迅速に交換することができるような「ブロック成分」を設計することが記載されている。
　しかし、ある標的物質とそれと相互作用する「官能部分」に対して、上記のア）、イ）の要件を満たす「ブロック成分」を設計する具体的手法については、「周知の分子モデル法を用いて行い、金属イオンの１配位座又は複数の座の妨害を最適化する。」（上記（ｇ））、「様々なパラメーターを用いて、選択しかつ設計される。」（上記（h））、「ブロック成分及び配位座障壁は、該錯体の少なくとも１個の配位座での迅速な水交換を妨げるために、ブロック成分を十分に錯体に会合させる、３種の基本的な相互作用を最大にするように選択されることを理解しなければならない。」（上記（i））と一般的な説明があるだけであり、具体的な説明はない。
　そして、本願明細書においては、種々の「ブロック成分」の候補を含むＭＲＩ薬剤を製造し、「次に画像形成実験において、このブロック成分がないキレート化剤と比較される。このブロック成分が保護するものとして十分であることが一旦示されると、標的物質が添加され、かつ標的物質との相互作用が、水交換を増加し、その結果画像が増強されることを示すために、この実験が繰り返される。」と試行錯誤を繰り返して「ブロック成分」を選定することが記載されている。（上記（ｊ））
　以上のとおり、本願明細書の発明の詳細な説明には、標的物質に応じた「ブロック成分」を選定することについては、標的物質と相互作用する「官能部分」については、どのようなものがあるかは、公知技術を引用する等して説明しているが、「ブロック成分」を、これら「官能部分」と連結基及び／又は配位座障壁と組合わせて、ア）標的物質が存在しないときは、常時性金属イオンへの水分子の接近を遮断、イ）標的物質が存在するときは、標的物質が「ブロック成分」に作用し、「ブロック成分」が常時性金属イオンへの水分子の接近を遮断しなくなり、水分子が迅速に交換することができるような「ブロック成分」を設計することについては、「様々なパラメーターを用いて、選択しかつ設計される。」といったような一般的な説明があるだけであり、具体的な説明はない。そして、試行錯誤を繰り返して「ブロック成分」を選定することが記載されている。また、具体的な「ブロック成分」を含むＭＲＩ用薬剤を製造し、コントラスト増加が得られること、すなわち上記のア）、イ）の要件を満たすことが確認されているものは、実施例１のβ−ガラクトシダーゼを標的物質とし、ガラクトース−DOTA 誘導体を「ブロック」成分とした１例だけである。
　また、「ブロック成分」としてどのようなものを選定するかについての具体的な記載がなくとも当業者が、明細書及び図面の記載並びに出願時の技術常識に基づいて当業者が「ブロック成分」を選定できる特段の事情があると認めるに足る資料も提出されていない。
　以上のとおり、当業者が、本願発明を実施するためには、「ブロック成分」の設計に関する具体的な教示が記載されておらず、また、実施例も１例しか記載されていないなかで、種々の「ブロック成分」の候補を含むＭＲＩ薬剤を製造し、画像形成実験において、このブロック成分がないキレート化剤と比較し、ア）標的物質が存在しないときは、常時性金属イオンへの水分子の接近を遮断する「ブロック成分」を探索し、ア）の要件を満たす「ブロック成分」の候補について、標的物質を添加し、画像が増強されるもの、すなわち、イ）標的物質が存在するときは、標的物質が「ブロック成分」に作用し、「ブロック成分」が常時性金属イオンへの水分子の接近を遮断しなくなり、水分子が迅速に交換することができるものを探索するという、試行錯誤を繰り返すことが必要であり、個々の標的物質に応じた「ブロック成分」を選定するために、当業者にとって過度の試行錯誤を要するものである。
　したがって、本願明細書の発明の詳細な説明の記載は実施可能要件を満たさない。
　
　なお、請求人は、平成１８年６月９日付けの上申書において、請求項１に係る発明を、実施例２のキレート化剤が1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N,N',N,N'-四酢酸(DOTA)、前記ブロック成分が、ビス(o-アミノ-フェノキシ)エタン-N,N,N',N'-四酢酸(BAPTA)である、MRI用薬剤に減縮する補正案を提出しているが、そもそも審判請求時の補正は時期が制限されている。
　さらに、このMRI用薬剤の製造方法は本願明細書に記載されているが、画像のコントラスト増強能力は本願明細書において確認されていないものである。
　
４．むすび
　
　以上のとおりであるから、本件出願は、本件出願は特許法第３６条第４項に規定する要件を満たしていない。
　よって、結論のとおり審決する。