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　平成　５年特許願第１５８８０８号「表面を修飾された抗癌性ナノ粒子」拒絶査定不服審判事件〔平成　７年　６月２７日出願公開、特開平　７−１６５５６２〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯 ・本願発明
　本願は、平成５年６月２９日（パリ条約による優先権主張１９９２年７月１日、米国）の出願であって、その請求項１に係る発明は、平成２０年５月２７日付け手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１に記載された次のとおりのものである。（以下、「本願発明」という。）
「【請求項１】下記成分（ａ）及び（ｂ）：
　（ａ）ピポスルファン、カンプトテシン、エトポシド及びタキソールからなる群より選ばれた、水への溶解度が室温で１０mg/mL未満である結晶性抗癌剤、並びに
　（ｂ）平均粒径を４００nm未満に維持せしめるに十分な量で前記抗癌剤の表面に吸着した少なくとも一種の無架橋表面修飾剤を含んで成る安定なナノ粒子組成物であって、該粒子はその粒子サイズを該表面修飾剤の存在下で機械的手段により低減して得られ、該抗癌剤の存在量が、該抗癌剤と該表面修飾剤との合計質量を基準として９９.９％〜１０％の範囲内にあり、
　該表面修飾剤の存在量が、該抗癌剤と該表面修飾剤との合計質量を基準として０.１％〜９０％の範囲内にあり、かつ、該粒子の９０質量％以上が４００nm未満の平均粒子サイズを有することを維持するのに十分な量であり、そして　該粒子を含む分散体が、その調製後２日以上裸眼で観察できる凝集沈殿または粒子凝集を示さない
ことを特徴とするナノ粒子組成物。」
　
２．引用例
　これに対して、当審における、平成１８年８月９日付けで通知した拒絶の理由に引用した本願の優先権主張の日前に頒布された特開昭６４−７９１５４号公報（以下、「引用例Ａ」という。）には、次の事項が記載されている。
(1) ベンゾイルウレア系化合物（Ａ）は、実質的に公知の化合物であり、抗癌作用に優れた化合物であることが知られている……しかし、ベンゾイルウレア系化合物（Ａ）は、水に対して難溶性であるところから、例えば消化管等からの吸収効率が悪い。従って、十分なる抗癌作用を発揮させるためには、その投与量を多くする必要があり、大量投与による有害反応が危惧されている。本発明の目的は、消化管からの吸収性の高められたベンゾイルウレア系化合物（Ａ）を提供することである。……本発明者らは、ベンゾイルウレア系化合物（Ａ）の消化管等からの吸収性を高めることを目的として鋭意研究を重ねて来た結果、当該ベンゾイルウレア系化合物を平均粒子径を１μｍ以下の微粒子に調製することにより、ベンゾイルウレア系化合物（Ａ）の消化管等からの吸収性を高められることを見出して本発明を完成した。（２頁右上欄１４行〜左下欄１７行）
(2) ベンゾイルウレア系化合物（Ａ）として、化合物１〜化合物１１の化学構造式（略）（２頁右下欄６行〜３頁左上欄末行）
(3) 本発明においては、ベンゾイルウレア系化合物（Ａ）は、その平均粒子径が１μｍ以下、好ましくは０.２〜１μｍ程度、さらに好ましくは０.３〜０.８μmの微粒子である。（３頁右上欄８〜１１行）
(4) 本発明の特定粒子径の微粒子状ベンゾイルウレア系化合物（Ａ）は、たとえばベンゾイルウレア系化合物（Ａ）を分散剤、たとえば非イオン系界面活性剤を添加した水溶液中で粉砕することによって調製される。この際使用される非イオン系界面活性剤は特に限定されるものではなく、通常の医薬用の添加剤として使用可能なものであればよい。……かかるものの具体例としては、たとえばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、……ポリソルベート６０、……ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、……ソルビタン脂肪酸エステル、……ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、……ポリオキシエチレンヒマシ油等が例示される。（３頁右上欄１４行〜左下欄１６行）
(5) 粉砕は湿式粉砕によって実施することが好ましい。湿式粉砕とは、被粉砕物を分散剤を含む液中でビーズ（特にガラスビーズ）と共に回転または振盪することにより粉砕する方法であり、たとえばダイノミル（……）等の機械が用いられる。粉砕時のベンゾイルウレア系化合物（Ａ）は水溶液中における濃度は１〜７０w/v％であり、より好ましくは２０〜５０w/v％である。（３頁左下欄１７行〜右下欄５行）
(6) 分散剤としての非イオン系界面活性剤の濃度は、１〜２０ w/v％、より好ましい濃度は２〜２０w/v％である。用いるガラスビーズのビーズ径は通常０.１〜１.５ mmφであり、……粉砕時間は、通常５分〜１時間、好ましくは３０分〜１時間である。湿式粉砕終了後、篩にてガラスビーズを除去し、必要ならば甘味料、香料等を添加し、また必要ならばオートクレーブ滅菌または除菌濾過することにより、水中に分散された態様のベンゾイルウレア系化合物（Ａ）……を得る。（３頁右下欄９〜末行）
(7) 本発明の製造方法に関して、ベンゾイルウレア系化合物（Ａ）、分散剤及び崩壊剤の配合割合は、たとえばベンゾイルウレア系化合物（Ａ）：分散剤：崩壊剤＝１〜７０：１〜３０：１〜９０（重量比）、好ましくは、２０〜５０：２〜２０：１０〜７０（重量比）の割合である。（４頁右上欄１６行〜左下欄１行）
(8) 本発明の特定粒子径の微粉末状ベンゾイルウレア系（Ａ）は消化管からの吸収性が著明に改善されており、また、液状での粒子安定性も良好である。（４頁右下欄３〜６行）
(9) 化合物３（４０w/v％）、分散剤としてＨＣＯ−６０（５w/v％）、ガラスビーズ（０.２５〜０.５mm）、粉砕時間１０〜６０分間でダイノミルによる回転粉砕を行った後、平均粒子径が０.３８〜０.２６μｍのベンゾイルウレア系化合物（Ａ）を得たこと。（実験例１（6）粉砕時間　第６表、６頁左上欄〜右上欄）
(10) 化合物３（４０w/v％）、ＨＣＯ−60（１０w/v％）の湿式粉砕製剤の常温で保存してその粒子安定性が粒子径０.７ μｍであったものが、１ヶ月後０.８ μｍ、３ヶ月後１.３μｍであったこと。（実験例２、第７表、１６頁右上欄〜左下欄）
(11) 粒子径の異なる四種の湿式粉砕製剤（組成：化合物３（４０w/v％）、ＨＣＯ−60（１０ w/v％）を１８時間絶食させたウイスター系雄性ラット（体重２００ｇ）、一群５匹に、経口ゾンデにより強制経口投与した（投与量：５０mg/５mL/kg）。その後、経時的に頸動脈よりヘパリン採血（０.３ mL）した。血中濃度よりＡＵＣを求めたところ粒子径０.３１μｍ、０.６６μｍ、１.５μｍ、２.５μｍではそれぞれ １１.６±２.３、１０.０±１.６、８.１±１.２及び６.９±１.４であったこと（実験例３、第８表、１６頁左下欄〜右下欄）
　
　同じく、特開昭６２−２７０３２号公報（以下、「引用例Ｂ」という。）には、次の事項が記載されている。
(12) 固体の水不溶性有機化合物の均一な寸法の粒子を製造する方法において、
(a) 化合物のための水と混和可能な有機溶剤中の固体の有機化合物の溶液を製造し、この際固体の有機化合物は実質的にほとんど水溶性を有していない、
(b) 約１０ミクロンまでの粒子直径範囲から選択される均一な寸法の実質的に凝結していない粒子の形の沈殿した固体の有機化合物の懸濁液が形成されるように、約−１０℃〜約１００℃の温度でかつ溶液５０mL単位容量当たり約 ０.０１mL／分〜約１０００mL／分の注入速度で有機溶液に水性沈殿液を注入し、この場合粒子寸法は直接的に沈殿中の溶液温度に比例しかつ注入速度に逆比例する、
(c) 上記粒子を有機液から分離しかつ水性洗浄液中で洗浄する
ことを特徴とする、固体の水溶性有機化合物の均一な寸法の粒子を製造する方法。（特許請求の範囲第１項）
(13)直径３ミクロン以下の粒子の懸濁液として製剤された薬剤の静脈内投与のためには著しい医療的意義がある。粒子懸濁液として製剤するために適当な明らかな医療部類には、抗新生物質、抗菌物質……及びその他を包含する。……粒子寸法の正確な制御は、このような製剤の安全性及び有効性にとって重要である。……粒子直径０.０１〜０.１ミクロンに対する制限は、特定の組織、例えば毛細管が正常な組織の毛細管よりも幾分か大きい新生物内への該粒子の選択的蓄積を惹起する。（４頁右上欄１４行〜右下欄２行）
　
３．対比・判断
　引用例Ａには、「抗癌剤であるベンゾイルウレア系化合物（Ａ）と、分散剤としての非イオン系界面活性剤を含む１μｍ以下の微粒子組成物であって、該粒子はその粒子サイズを非イオン系界面活性剤の存在下で回転または振盪粉砕により低減して得られる微粒子組成物」（上記(1)〜(5)）（以下、「引用発明」という。）が記載されているものと認められる。
　本願発明と引用発明とを対比する。
　本願発明の「水への溶解度が室温で１０mg/mL未満である結晶性抗癌剤」における「水への溶解度が室温で１０mg/mL未満である」という特定は、水に対して難溶性であるという抗癌剤の物性を数値を示して規定したものである。一方、引用発明の「ベンゾイルウレア系化合物」は、水に対して難溶性の結晶性抗癌剤である。
　そして、本願発明の「無架橋表面修飾剤」について、本願明細書には、好ましい表面修飾剤として、非イオン性界面活性剤及びアニオン性界面活性剤が挙げられており（本願明細書段落【００１９】）、引用発明の「非イオン系界面活性剤」は、本願発明の「無架橋表面修飾剤」に含まれる。
　また、引用発明の「回転または振盪粉砕」は、ダイノミル等の機械による粉砕であり（上記(5)）、本願発明の「機械的手段」に相当する。
　さらに、本願発明においては、抗癌剤を無架橋表面修飾剤の存在下で粉砕することにより、表面修飾剤が粒子の表面に物理的に吸着している（本願明細書【００３１】〜【００３３】）のであるから、同じ処理をしている引用発明においても非イオン系界面活性剤（本願発明の無架橋表面修飾剤に相当）が粒子表面に吸着しているものと認められる。
　そうすると、本願発明と、引用発明は、
「（ａ）水に対して難溶性の結晶性抗癌剤、並びに
（ｂ）微粒子とするに十分な量で抗癌剤の表面に吸着した無架橋表面修飾剤を含んでなる微粒子組成物であって、
該粒子はその粒子サイズを無架橋表面修飾剤の存在下で機械的手段により低減して得られる粒子組成物」である点で一致し、
（相違点１）水に対して難溶性の結晶性抗癌剤が、前者は「ピポスルファン、カンプトテシン、エトポシド及びタキソールからなる群より選ばれた、水への溶解度が室温で１０mg/mL未満である結晶性抗癌剤」であるの対して、後者はベンゾイルウレア系化合物（Ａ）である点。
（相違点２）無架橋表面修飾剤の存在量を、前者は「粒子の９０質量％以上が４００nm未満の平均粒子サイズを有することを維持するのに十分な量」と規定しているのに対して、後者ではこのような規定は記載されていない点。
（相違点３）該抗癌剤と該表面修飾剤の存在量比が、前者では、「該抗癌剤の存在量が、該抗癌剤と該表面修飾剤との合計質量を基準として９９.９％〜１０％の範囲内にあり、該表面修飾剤の存在量が、該抗癌剤と該表面修飾剤との合計質量を基準として０.１％〜９０％の範囲内にあり」と規定しているのに対して、後者ではこのような規定は記載されていない点。
（相違点４）粒子を含む分散体の安定性について、前者は調製後２日以上裸眼で観察できる凝集沈殿または粒子凝集を示さないと限定しているのに対して、後者ではこのような規定は記載されていない点。
（相違点５）微粒子組成物について、前者はナノ粒子組成物と記載しているのに対して、後者は「ナノ」であることが記載されていない点。
で相違する。
　
　そこで、これらの相違点について検討する。
（相違点１について）
　引用例Ａには、ベンゾイルウレア系化合物（Ａ）は、優れた抗癌作用があるが、水に対して難溶性であるところから、例えば消化管等からの吸収効率が悪いこと、そこで、十分なる抗癌作用を発揮させるためには、その投与量を多くする必要があるが、大量投与による有害反応が危惧されるので、消化管からの吸収性を高めることが望まれること、そして、引用発明は、非イオン系界面活性剤の存在下に、抗癌剤粒子を粉砕し平均粒子径を１μｍ以下の微粒子とすることにより、この課題を解決しようとするものであり（上記(1)、(4)、(5)）、ベンゾイルウレア系化合物の化学的性質とは直接には関係のない粒子のサイズ等の物理的な属性の改善に関するものである。
　さらに、引用例Ｂは化学的沈殿法によるものであり、機械的粉砕方法による引用例Ａとは、粒子の製造方法が異なるものの、引用例Ｂには、抗癌剤を含め水不溶性の広範な薬剤化合物を均質な寸法の微粒子とすることにより、当該薬剤化合物を懸濁液として製剤し、静脈投与するうえで著しい医療的意義があることが記載されている（上記(12)、(13)）。
　そうすると、引用例Ａ及びＢの上記記載に接した当業者が、ベンゾイルウレア系化合物（Ａ）と同様に、水に対して難溶性であることが抗癌剤として使用する上で課題となっている、「ピポスルファン、カンプトテシン、エトポシド及びタキソールからなる群より選ばれた、水への溶解度が室温で１０mg/mL未満である結晶性抗癌剤」について、平均粒子径を１μｍの微粒子とすることにより、この課題を解決する引用発明を適用してみようとすることは、容易に想到し得ることである。
（相違点２について）
　本願発明は、表面修飾剤の存在量を、粒子の９０質量％以上が４００nm未満の「平均」粒子サイズを有することを維持するのに十分な量と限定しているが、平均粒子サイズは全粒子の粒子サイズの平均であるから、「該粒子の９０質量％以上が４００nm未満の平均粒子サイズを有する」との記載は技術的に意味をなさず、本願明細書の記載からは、平均ではなく個々の粒子の粒子サイズを意味するものと解せられるので、この限定は、「該粒子の９０質量％以上が４００nm未満の粒子サイズを有する」ことを維持するのに十分な量と限定するものと認められる。
　ところで、引用例Ａには、ベンゾイルウレア系化合物（Ａ）の粒径に関して、その平均粒子径が０.３〜０.８μmであることが好ましいことが記載され（上記(3)）、平均粒径とＡＵＣとの関係を示す実験例３の第８表には、２．５μｍ〜０．３１μｍの粒子径において、粒子径が小さいほどＡＵＣが高いこと（血液中への吸収がよいこと）が記載されている（上記(11)）。また、引用例Ｂには、粒子直径０.０１〜０.１μｍの粒子は新生物内（癌細胞内）へ選択的に取り込まれること、すなわち、粒子直径が０.０１〜０.１μｍ程度にまで粒径を小さくした粒子が制癌剤として有利であることが示されている（上記(12)、(13)）。
　したがって、上記引用例Ａ及びＢの記載に接した当業者が、引用発明において粒子の直径を小さくしようとし、直径が４００ｎｍ（０．４μｍ）を越えるような大きな粒径の粒子はできるだけ残さないようにすることは当業者が容易に想到し得ることである。
　そして、引用例Ａには記載の、分散剤である非イオン系界面活性剤、ビーズ径等を適宜選択し、４００ｎｍ（０．４μｍ）より小さい粒径を製造する機械的粉砕方法が記載されており（上記(5)、(6)、(7)、(9)）、その際に、粒子の９０質量％が４００nm未満となるまで粉砕をおこなうにために必要となる非イオン系界面活性剤（本願発明の未架橋表面修飾に相当する）の量を選定することは当業者が適宜なし得ることである。
（相違点３について）
　引用例Ａには、ベンゾイルウレア系化合物（Ａ）、分散剤及び崩壊剤の配合割合は、たとえばベンゾイルウレア系化合物（Ａ）：分散剤：崩壊剤＝１〜７０：１〜３０：１〜９０（重量比）の割合であると記載されている（上記(7)）。
　ここで、分散剤は例えば非イオン系界面活性剤であり（上記(4)）、この記載は、ベンゾイルウレア系化合物（Ａ）：非イオン系界面活性剤＝１〜７０：１〜３０、すなわち、該抗癌剤の存在量が、該抗癌剤と非イオン系界面活性剤との合計質量を基準として、９８.６％〜３.２％（７０／（１＋７０）〜１／（１＋３０））の範囲内にあることを示し、非イオン系界面活性剤の存在量が該抗癌剤と非イオン系界面活性剤との合計質量を基準として１.４％〜９６.８％（１／１＋７０）〜３０／（１＋３０））の範囲内となることを示すものである。
　上記のとおり、引用例Ａに記載された、該抗癌剤と該非イオン系界面活性剤（本願発明の該表面修飾に相当）の存在量比は、本願発明の「該抗癌剤の存在量が、該抗癌剤と該表面修飾剤との合計質量を基準として９９.９％〜１０％の範囲内にあり、該表面修飾剤の存在量が、該抗癌剤と該表面修飾剤との合計質量を基準として０.１％〜９０％の範囲内」と大きく重複しており、相違点３は実質的な相違点ではない。
（相違点４について）
　引用例Ａには、引用発明の微粒子状ベンゾイルウレア系化合物（Ａ）は、液状での粒子安定性が良好であること（上記(8)）が記載されており、さらに、実験例２の液状組成物中での安定性試験によれば、第７表に示されるよう、常温で保存して、当初粒子径が０.７μｍであったものが、１ヶ月後０.８μｍであり、このことは１ヶ月間では、ほとんど粒子の凝集が起こっていないことを示している（上記(11)）。すなわち、２日後の粒子凝集はごくわずかであるから裸眼で凝集沈殿または粒子凝集は認識できるものではない。
　したがって、相違点４は実質的な相違点ではない。
（相違点５について）
　相違点５は単なる表記上の違いに過ぎないものである。　
　
　そして、本願発明は、本願明細書の記載からみて当業者が引用例Ａ、Ｂから予想できないものとは認められない。
　
４．むすび
　したがって、本願発明は、引用例Ａ及びＢに記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるので、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　よって、結論のとおり審決する。