(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＭキチンとリン酸カルシウム系材料顆粒とを混合した多孔性ブロック体からなり、表面の平均孔径が３〜１５０μｍであるとともに、前記多孔性ブロック体のＸＹＺ３軸平面について撮影されたＳＥＭ写真における前記ＸＹＺ３軸それぞれの線と重なる単位長さあたりの孔の数をＮｃとしたときに、Ｙ軸、Ｚ軸の１．５／Ｎｃに対するＸ軸の１．５／Ｎｃの比が１．１未満であることを特徴とする骨修復材。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、老齢、疾病、事故などによって失われた骨欠損部を再建するために充填される骨修復材に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、上記骨修復材として、リン酸カルシウム系材料の顆粒が用いられてきた。この顆粒は骨欠損部に顆粒状態のまま充填されるもので、顆粒周囲に新生骨が早期に増生し、この新生骨が各顆粒を包含して、上記骨欠損部を充填修復することを期待するものであった。
【０００３】
【従来技術の課題】
しかしながら、上記従来技術には次のような問題があった。すなわち、顆粒状態のまま充填されるのでポケット形状をなす骨欠損部以外には使用が極めて困難である。また、欠損部への固定が困難で、充填、縫合後に湿潤する血液、生体液による流出が起こり易く、この流出により、欠損部が軟組織に充満されてしまったり、流出した顆粒により、二次的な炎症を励起する恐れがある。さらに、骨形成が進行したとしても、顆粒が多量に存在することにより新生骨の占有密度が小さく構造的に脆弱な状態である。また骨修復後のインプラント埋入を考える場合、ハイドロキシアパタイト（以下、ＨＡＰと略称する）の存在や骨質の脆弱性の為、ドリル等による後加工は実質上不可能であるという不具合があった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するため本発明の骨修復材は、ＣＭキチンとリン酸カルシウム系材料顆粒とを混合した多孔性ブロック体からなり、表面の平均孔径が３〜１５０μｍであるとともに、前記多孔性ブロック体のＸＹＺ３軸平面について撮影されたＳＥＭ写真における前記ＸＹＺ３軸それぞれの線と重なる単位長さあたりの孔の数をＮｃとしたときに、Ｙ軸、Ｚ軸の１．５／Ｎｃに対するＸ軸の１．５／Ｎｃの比が１．１未満であることを特徴とする。
【０００５】
また、上記多孔性ブロック体は、一方向プレスによって１／２の体積に圧縮した時の初期圧縮強度が０．２〜８．０ＭＰａであることが好ましい。さらに、表面と中心部の上記初期強度の差が２０％以内であること、すなわち表面の初期圧縮強度値に対する中心部の初期圧縮強度値の比が８０〜１００％であることが好ましい。
【０００６】
このような本発明の骨修復材は以下のような手順で作製することができる。
【０００７】
まず、ＣＭキチン水溶液を調整しこれを凍結し粉砕して得た顆粒と、別途分級しておいたＨＡＰ顆粒とを混合して金型に充填し、プレス成形する。その後、一定の成形圧で保持し、ＣＭキチン凍結体顆粒同士を溶着させる。さらに、凍結乾燥し、真空中で熱処理を行う。このようにして得た成形体に対し、低い濃度のＣＭキチン水溶液で表面をコーティングする。そして、再度の凍結乾燥と真空中での熱処理を行う。
【０００８】
以上のような方法で本発明の骨修復材を作製することができ、本発明では、特に低い濃度のＣＭキチン水溶液で表面にコーティングした後、再度の凍結乾燥と真空中での熱処理を行うことを特徴とする。
【０００９】
【作用】
上記本発明の骨修復材は、成形体中のＣＭキチン繊維に配向が見られない為、どの方向でも一定の強度、を有する。そして配向がないので、欠損部への充填時に方向を気にせず欠損部にフィットさせても構わない。
【００１０】
また、ほぼ一様な孔サイズによる多孔体なので、体液の浸潤、細胞の進入がどの面からも均等に起こる。
【００１１】
また、ＨＡＰ顆粒が均一に分散しているため、ＣＭキチンの繊維を足場にして成長してきた骨芽細胞により欠損部のあらゆる部位からＨＡＰを核として骨形成を促進する。さらに、ＣＭキチンの繊維に配向がないので、成形体をはさみやメスで容易に加工できる。
【００１２】
また、本発明の骨修復材によれば、付加的に行うコーティング処理により、メス等によるトリミングを行っても型くずれやＨＡＰの脱落が生じにくい。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施形態を詳しく説明する。
【００１４】
本発明の骨修復材は、ＣＭキチンとリン酸カルシウム系材料顆粒とを混合した多孔性ブロック体からなり、表面の平均孔径が３〜１５０μｍ  であるとともに、中心部位における孔の平均短径と平均長径の差が２０μｍ  以下であることを特徴とする。さらに、このように構成される多孔性ブロック体は表面と中心部の平均孔径の差が２０μｍ  以下であることが好ましい。
【００１５】
また、上記多孔性ブロック体は、一方向プレスによって１／２の体積に圧縮した時の初期強度が０．２〜８．０ＭＰａであることが好ましい。さらに、表面と中心部の上記初期強度の差が２０％以内であることが好ましい。
【００１６】
このような本発明の骨修復材の製造方法を説明するに、まず、３〜２０ｗｔ％の濃度でＣＭキチン水溶液を調整しこれを−４０℃以下で凍結する。また別途、ＨＡＰ顆粒を５０〜３００μｍ  に分級しておく。これら凍結したものを粉砕して得た顆粒と分級したＨＡＰ顆粒を１／１〜１／２０＝ＨＡＰ重量／ＣＭキチン重量で混合し、混合物を金型に充填し、プレス成形する。その後、一定の成形圧で６０分以内保持し、ＣＭキチン凍結体顆粒同士を溶着させる。さらに、−１００〜−２０℃で凍結乾燥し、真空中で例えば１２０〜１６０℃×２４ｈの熱処理を行う。
【００１７】
このようにして得た成形体に対し、１〜５ｗｔ％の低い濃度のＣＭキチン水溶液で表面をコーティングする。そして、再度−１００〜−２０℃で凍結乾燥し、最後に、真空中で１２０〜１６０℃×２４ｈの熱処理を行う。
【００１８】
なお、上記製造方法において各条件を上記の範囲内とするのが好ましい理由は以下のとおりである。
【００１９】
最初に調整するＣＭキチンの濃度が３ｗｔ％未満の場合、成形体の強度が著しく小さくなり取り扱い困難となり、他方２０ｗｔ％を越えると水溶液になり難くなってしまう。
【００２０】
ＨＡＰ顆粒の分級範囲の下限が５０μｍ  未満の場合、マクロファージ等の細胞に呑食さやすく、他方、３００μｍ  を越えるとＨＡＰの分布が不均一となる傾向がある。
【００２１】
前記ＨＡＰ重量／ＣＭキチン重量が１／１未満の場合、ＨＡＰ顆粒の密度が大きくなり過ぎ、骨新生のためのスペースが不十分となり、他方、１／２０より大きくなるとＨＡＰ顆粒が少なすぎて、ＨＡＰの石灰化の核としての効果が得られない。
【００２２】
金型のプレス成形圧が０．１ｋｇｆ／  ｍｍ  ２  未満の場合、成形体の強度が著しく小さくなり取り扱い困難となり、他方８．０ｋｇｆ／  ｍｍ  ２  より大きい場合、成形時の圧力伝達が悪く、クラックやＨＡＰの破折が起こり易くなる恐れがある。
【００２３】
成形体の凍結温度が−２０℃より高い場合、ＣＭキチンの繊維に配向が発生する恐れがあり、他方−１００℃より低い場合、熱膨張差によるクラック発生の恐れがある。
【００２４】
コーティング用のＣＭキチンの濃度が１ｗｔ％未満の場合、コーティングの効果が現れ難く、他方５ｗｔ％より高くても内部までの含浸が少なくなるのでコーティングの効果が現れ難い傾向となる。
【００２５】
真空熱処理温度が１２０℃未満の場合、骨が再生される前の早期に分解吸収されるため、軟組織の介入等により良好な骨修復が得られない恐れがある。
【００２６】
他方、１６０℃より高温の場合、溶解が遅延され、分解吸収が遅すぎるので、骨再生の妨げとなる恐れがある。
【００２７】
また、成形体の孔径に関して上記のように限定した理由は以下の通りである。
【００２８】
すなわち、表面の平均孔径が３μｍ  未満の場合、内部への細胞の進入が遅れ、骨再生の妨げとなり、他方、１５０μｍ  を越える場合、強度的に脆く、欠損部への挿入時に崩壊する可能性が高くなる恐れがある。
【００２９】
次に、中心部位の孔の平均短径と平均長径の差が２０μｍ  より大きい場合、成形体の異方性が強すぎるため、メスでのトリミング時等に切断方向より型くずれを引き起こしてしまう恐れがある。
【００３０】
そして、表面と中心部の平均孔径の差が２０μｍ  より大きい場合、細胞の進入が不均一となり、骨修復が不完全になる部分が発生してしまう恐れがある。
【００３１】
次に、成形体の孔径の測定方法について説明する。
【００３２】
まず、成形体内の任意平面をＳＥＭにて撮影し、そのＳＥＭ写真を市販のパーソナルコンピューターを用い、画像修正、回析を行うソフトにより、平均孔径を自動的に求める。また、中心部の孔の平均長径と平均短径についても同様に求める。
【００３３】
また、成形体の特性として孔の方向性の偏り（異方性）を次のような方法で測定することができる。
【００３４】
まず成形体のＸＹＺ３軸平面について上記の如くＳＥＭ写真を撮影する。３軸それぞれの線と重なる単位長さあたりの孔の数Ｎｃを算出し、平均セル直径１．５／Ｎｃを求める。この平均セル直径につき、Ｙ軸、Ｚ軸に対するＸ軸の平均直径の比を求め、この比が１に近づくほど前記異方性が小さく、１から離れるほど異方性が大きいと判断することができる。因みに、上記比が１．２の場合、２つの軸方向での剛性（ヤング率）の比が２以上になる。
【００３５】
【実施例】
以下、本発明の実施例を比較例とともに具体的に説明する。まず、各実施例品と比較例品を以下の方法で作製した。
【００３６】
作製方法
（実施例品１）５ｗｔ％ＣＭキチン水溶液を調整し、液体窒素中に滴下し、液体窒素中の凍結顆粒体を冷却下で粉砕して細粉にする。
【００３７】
この細粉にＨＡＰ（粒径６３〜１５０μｍ  ）を１／５の重量比で混合し、混合物を金型に充填し、プレスする。
【００３８】
その後、４ｋｇ／ｍｍ２  の成形圧で保持して成形し、−７８℃で凍結後、凍結乾燥し、１６０℃×２４ｈｒの熱処理を施す。
【００３９】
得られた成形体を減圧下で３ｗｔ％ＣＭキチン水溶液で含浸コーティングを行い、再度−７８℃で凍結後、凍結乾燥し、１４０℃×２４ｈｒの熱処理を施し多孔性ブロック体を得た。
【００４０】
（実施例品２）１０ｗｔ％ＣＭキチン水溶液を調整し、液体窒素中に滴下し、液体窒素中の凍結顆粒体を冷却下で粉砕して細粉にする。
【００４１】
この細粉にＨＡＰ（粒径６３〜１５０μｍ  ）を１／５の重量比で混合し、混合物を金型に充填し、プレスする。
【００４２】
その後、４ｋｇ／ｍｍ２  の成形圧で保持して成形し、−７８℃で凍結後、凍結乾燥し、１６０℃×２４ｈｒの熱処理を施す。
【００４３】
得られた成形体を減圧下で１ｗｔ％ＣＭキチン水溶液で含浸コーティングを行い、再度−７８℃で凍結後、凍結乾燥し、１４０℃×２４ｈｒの熱処理を施し多孔性ブロック体を得た。
【００４４】
（実施例品３）３ｗｔ％ＣＭキチン水溶液を調整し、液体窒素中に滴下し、液体窒素中の凍結顆粒体を冷却下で粉砕して細粉にする。
【００４５】
この細粉にＨＡＰ（粒径６３〜１５０μｍ  ）を１／５の重量比で混合し、混合物を金型に充填し、プレスする。
【００４６】
その後、４ｋｇ／ｍｍ２  の成形圧で保持して成形し、−４０℃で凍結後、凍結乾燥し、１６０℃×２４ｈｒの熱処理を施す。
【００４７】
得られた成形体を減圧下で１ｗｔ％ＣＭキチン水溶液で含浸コーティングを行い、再度−４０℃で凍結後、凍結乾燥し、１４０℃×２４ｈｒの熱処理を施し多孔性ブロック体を得た。
【００４８】
（比較例品１）１０ｗｔ％ＣＭキチン水溶液を調整し、液体窒素中に滴下し、液体窒素中の凍結顆粒体を冷却下で粉砕して細粉にする。
【００４９】
この細粉にＨＡＰ（粒径６３〜１５０μｍ  ）を１／５の重量比で混合し、混合物を金型に充填し、プレスする。
【００５０】
その後、４ｋｇ／ｍｍ２  の成形圧で保持して成形し、−７８℃で凍結後、凍結乾燥し、１６０℃×２４ｈｒの熱処理を施す。
【００５１】
得られた成形体を減圧下で５ｗｔ％ＣＭキチン水溶液で含浸コーティングを行い、再度−７８℃で凍結後、凍結乾燥し、１４０℃×２４ｈｒの熱処理を施し多孔性ブロック体を得た。
【００５２】
（比較例品２）１ｗｔ％ＣＭキチン水溶液を調整し、液体窒素中に滴下し、液体窒素中の凍結顆粒体を冷却下で粉砕して細粉にする。
【００５３】
この細粉にＨＡＰ（粒径６３〜１５０μｍ  ）を１／５の重量比で混合し、混合物を金型に充填し、プレスする。
【００５４】
その後、４ｋｇ／ｍｍ２  の成形圧で保持して成形し、−２０℃で凍結後、凍結乾燥し、１６０℃×２４ｈｒの熱処理を施し多孔性ブロック体を得た。
【００５５】
（比較例品３）１ｗｔ％ＣＭキチン水溶液を調整し、液体窒素中に滴下し、液体窒素中の凍結顆粒体を冷却下で粉砕して細粉にする。
【００５６】
この細粉にＨＡＰ（粒径６３〜１５０μｍ  ）を１／５の重量比で混合し、混合物を金型に充填し、プレスする。
【００５７】
その後、４ｋｇ／ｍｍ２  の成形圧で保持して成形し、−７８℃で凍結後、凍結乾燥し、１６０℃×２４ｈｒの熱処理を施す。
【００５８】
得られた成形体を減圧下で３ｗｔ％ＣＭキチン水溶液で含浸コーティングを行い、再度−７８℃で凍結後、凍結乾燥し、１４０℃×２４ｈｒの熱処理を施し多孔性ブロック体を得た。
【００５９】
（比較例品４）５ｗｔ％ＣＭキチン水溶液を調整し、その溶液にＨＡＰ（粒径６３〜１５０μｍ  ）を１／５の重量比で混合し、混合物を金型に充填した状態で液体窒素中に入れて瞬間凍結した。そして、凍結乾燥し、１６０℃×２４ｈｒの熱処理を施し多孔性ブロック体を得た。
【００６０】
特性評価
これら実施例品と比較例品について表面と中心部の各平均孔径、および中心部の孔の平均長径と平均短径の差、前記構造異方性、前記成形体の圧縮強度（Ｘ軸、Ｙ軸、Ｚ軸）、中心部分のみの圧縮強度（Ｘ軸、Ｙ軸、Ｚ軸の平均）を計測した。また、メスによるトリミングの際の操作性についても評価した。
【００６１】
次に、実施例品と比較例品の成形体をテナガザル脛骨の欠損部に埋入した。４週間後に埋入部の標本を作製し、生物学的評価を行った。
【００６２】
これらの特性評価結果を表１に示す。
【００６３】
【表１】
0003559461.tif 000002
【００６４】
表１から明らかなように、実施例品はいずれも表面の平均孔径が５〜１５０μｍ  の範囲にあり、中心部の孔の平均長径と平均短径の差が２０μｍ  未満、且つ構造異方性が１．１未満であるとともに、成形体の全体としての圧縮強度（１／２体積に圧縮した時の初期圧縮強度）の各Ｘ軸、Ｙ軸、Ｚ軸の差が２０％以下であった。さらに、多孔性ブロック体表面の初期圧縮強度値に対する中心部の初期圧縮強度値の比が８０〜１００％であった。そして、これら実施例品はトリミングの操作性が良好で、また、生物学的評価では、成形体が吸収されるのとＨＡＰの周りに骨形成が起こるのが同期的に進み、新生骨形成の足場として有効に機能していることが確認された。
【００６５】
これに対して、比較例１は表面の平均孔径が２μｍ  と小さく、前記構造異方性が１．５と大きく、成形体の圧縮強度（１／２体積に圧縮した時の初期圧縮強度）の各Ｘ軸、Ｙ軸、Ｚ軸の差が２０％より大きく、さらに多孔性ブロック体表面の初期圧縮強度値に対する中心部の初期圧縮強度値の比が８０〜１００％の範囲外であった。そして、トリミングの操作性は良かったが、生体内吸収性が悪く、骨形成が不十分となってしまった。
【００６６】
比較例２は、表面の平均孔径が１５０μｍ  より大きく、トリミングの際に型くずれが起こりやすかった。
比較例３は、表面と中心部の各平均孔径の差が５０μｍ  もあって且つ、前記構造異方性が１．５と大きく、成形体の圧縮強度の各Ｘ軸、Ｙ軸、Ｚ軸の差が２０％より大きかった。また、多孔性ブロック体表面の初期圧縮強度値に対する中心部の初期圧縮強度値の比が８０〜１００％の範囲外であった。さらに、強度が小さくメスによるトリミングが困難であった。
【００６７】
比較例４は、表面と中心部の各平均孔径の差が８０μｍ  以上もあって且つ、前記構造異方性が３．６よりも大きく、成形体の圧縮強度の各Ｘ軸、Ｙ軸、Ｚ軸の差が２０％より大きかった。また、多孔性ブロック体表面の初期圧縮強度値に対する中心部の初期圧縮強度値の比が８０〜１００％の範囲外であった。そして、強度は良好であったが、メスによるトリミングが困難であり、また、生物学的評価においても、ＨＡＰの集積という不具合があった。
【００６８】
【発明の効果】
叙上のように本発明によれば、上記本発明の骨修復材は、成形体中のＣＭキチン繊維に配向が見られず、ＨＡＰ顆粒が均一に分散し、また、孔の方向性もほぼ一様であり、どの方向でも一定の強度を有する。また、体液の浸潤、細胞の進入がどの面からも均等に起こる。したがって、欠損部への充填時に方向を気にせず欠損部にフィットさせることができるとともに、理想的な骨増生により良好な骨修復が可能となった。
【００６９】
なお、本発明によれば、付加的に行うコーティング処理により、メス等によるトリミングを行っても型くずれやＨＡＰの脱落が生じにくい。