(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式：
0003559045.tif 000040
（式中、R1は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、又は４−メチルピペラジノである）
により表される２−メルカプトベンズイミダゾール誘導体、あるいはその医薬として許容される塩。
【請求項２】
R1がジメチルアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1がジエチルアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
R1がモルホリノである、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
技術の分野
本発明は医薬剤として有用である新規のＳ−及びN,S−置換された２−メルカプトベンズイミダゾール類及びそれらの化合物を含む薬理学的組成物に関する。本出願された化合物類は、それらの構造に依存して精神作用及び心臓血管作用を有する薬理学的活性薬物である。それらは異なった神経精神病障害及び虚血性心臓疾患の処理のための薬剤に使用され得る。
技術の従来のレベル
異なった生物学的活性を有する種々の置換された２−メルカプトベンズイミダゾール類の調製は文献において知られている。このシリーズの活性についての最初の情報は、Knobloch W.など〔Arch.Pharmaz.,1958,291,p.113−118〕及びNakajima S.など．〔Yakugaku Zasshi,1958,78,p.1378−1388〕が抗−真菌活性を有する種々の２−アルキル−、アルケニル−、アラルキル−、ジアルキルアミノアルキルベンズイミダゾール類の合成を記載した1958年において出現した。次の種々の文献〔Nakajima S.など．、日本特許第10978号（'61），（1961）;Hideg K.など．、イギリス特許第1234058号、（1971）;Xin Taoなど．、Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi,1990,21（８）,p.347−350;Johnson C.A.など．、Med.Chem.Rec.,1992,2（４）,p.247−255;Onkolなど．、J.Fac.Pharm.Gazz.Univ.,1992,9（１）,p.47−57;等〕においては、静菌、殺昆虫及び駆虫活性を有する、Ｓ−,N−及びベンゾール環において種々の置換を有する２−メルカプトベンズイミダゾール類が記載されている。特許Er.M 6283（1968）に種々のＳ−置換された２−メルカプトベンズイミダゾール類の抗炎症、解熱及び抗うつ活性についての報告が存在する。２−メルカプトベンズイミダゾール誘導体類の抗炎症及び鎮痛活性についてのデータが次の文献に記載されている〔Sekiなど、Yakugaku Zasshi,1962,82,p.1620−1624;Hasegawa H.など．日本特許第744198号（1974）;Aka T.など．日本特許第9888号（'64）（1964）;Lafon V.など．ドイツ特許第2246429号（1978）;Rao V.,Madhusudanなど.Indian Drugs,1987,24（12）,p.545−548;Lazer E.S.など.J.Med.Chem.,1987,30,p.726−729〕。
抗ヒスタミン及び抗アレルギー性質を有する、Ｎ−原子において置換された２−ジアルキルアミノアルキルベンズイミダゾール類の合成が、Giani R.など．ヨーロッパ特許出願EP334818（1989）及びDini S.など.Agents Actions,1990,30,p.174−177に記載されている。
抗−潰瘍活性を有する多くの異なったＳ−置換された２−メルカプトベンズイミダゾール類が特許されている〔Machinami T.など．、ヨーロッパ特許出願EP452076（1991）;Lang H.J.など．、ヨーロッパ特許出願EP213474（1987）;Adelstein G.W.など．、ヨーロッパ特許出願EP204215（1986）;Okitsu M.、日本公開特許公報JP第62230773号（1987）;Hirai K.など．、日本公開特許公報JP第62331158号（1987）;Okabe S.など．、日本公開特許公報JP第03227927号（1991）;Riedel R.など．、PCT国際出願WO87/01114（1986）;Klemm K.など．、PCT国際出願WO9204898（1992）、等〕。それらのいくつか、すなわちオメプラゾール（Omeprazol）及びランソプラゾール（lansoprazol）が臨床実施に広く使用されている。
Havelなど〔ヨーロッパ特許出願EP502314（1992）〕及びSmithkline Beckman Corp.〔日本公開特許公報JP第61161267号（1986）〕の特許にアンギオテンシンIIのアンタゴニスト及びドパミン−β−ヒドロキシラーゼのインヒビターの性質を有するＮ−置換された２−アルキルチオベンズイミダゾール類の合成についての報告が存在する。
強心性、血管拡張、抗−高血圧、抗−アテローム及び抗−凝集性質を有するいくつかの２−メルカプトベンズイミダゾール誘導体類の合成を記載する既知のいくつかの文献が存在する〔Osawa Y.など．、Yakugaku Zasshi,1968,88（６）,p.747−754;Brukshtus A.B.など．、Khimiko−Farmatcevt.Zhurnal.1992,N 11−12,p.50−53;1994,N6,p.24−26;Bru−Magniez N.など．、ヨーロッパ特許出願EP385850（1990）;Harsanyi K.など．、イギリス特許出願GB217319A（1986）〕。合成された２−ジアルキルアミノアルキルチオベンズイミダゾール類間における抗−虚血性、抗−不整脈及び抗−ヒポキカント活性を有するいくつかの化合物の存在が示されている〔ロシア特許第2027709号（1991）〕。
第１位においてブチロフェノンを有するいくつかの置換された２−メルカプトベンズイミダゾール類が、精神安定及び精神弛緩タイプの活性を包含する精神作用性質により特徴づけられている〔Sato Makotoなど．、日本公開特許公報第7584578号（1975）；第76136674号（1976）；第76146473号（1976）〕
ベミチル−２−エチルベンズイミダゾール臭酸塩が、Bobkov Yu.G.など〔Author Certificate of USSR 1251374（1986）〕及びNeznamov G.G.など．〔Physiol.Active Drugs,1993,25,p.45−49〕のデータによれば、無力性及び無力性−うつ性障害の処理のために精神刺激薬及び抗ヒポキカントとして臨床実施に使用されている。Losinsky;M.O.など〔Author Certificate of USSR 1259652（1986）〕によれば、ベミチル類似体、すなわち５−エトキシ−２−エチルチオベンズイミダゾールがストレス−保護及び抗ヒポキサント活性を生成する。Plotnikov E.M.など．〔Physiol.Active Drugs,1993,25,p.30−34〕及びRatnikov L.I.など〔Physiol.Active Drugs,1993,25,p.27−29〕は、それらの化合物が急性脳血管障害及び急性呼吸ウィルス感染の処理のために使用され得ることを示した。
発明の開示
本発明の化合物は、下記一般式：
0003559045.tif 000002
〔式中、ｎは0,2,3であり;Rは水素原子、アラルキルであり;R1は低級アルキル、アルケニル、ジアルキルアミノ、追加のヘテロ原子を含むことができる単環式飽和アミノ基であり;R2及びR3は同一であっても又は異なっていても良く、そして種々の位置で水素原子、低級アルキル、アルコキシを表わす〕で表わされる２−メルカプトベンズイミダゾールの誘導体である。それらの化合物類は、精神安定活性、並びに鎮静、抗虚血及び抗不整脈活性を有し、そして医薬に使用され得る。
本発明の化合物類及びそれらの医薬的に許容される塩類は、塩基（水酸化ナトリウム）の存在下でエタノール−水媒体においての２−メルカプトベンズイミダゾールの対応する剤によるアルキル化、及び気体塩化水素のエタノール又はエーテル溶液による無水エタノール又はエーテルの溶液における得られる油状又は結晶性塩基の続く処理の標準方法により合成された：
0003559045.tif 000003
ここで、n,R,R1,R2,R3は上記の通りであり;Xは塩素又は臭素原子であり;mは1,2,3である。
発明の実現の態様
反応工程はTLC−Silufol UV254又はDC−Alufolien Aluminiumoxid 60F 254（Merk）を用いて調節され、そしてスポットはUV吸光性又は沃素蒸気により検出された。融点は開放された細管において決定され、そして修正されなかった。NMRスペクトルは溶媒としてCDCl3又はD2O及び内部対照としてテトラメチルシランを用いてAC−250 Brukerにより記録された。
本発明は次の例により例示された。
例1.  ２−エチルチオ−5,6−ジメチルベンズイミダゾール（Ｉ）。エチルブロミド0.65g（6mモル）を、水1ml及びエタノール10ml中、２−メルカプト−5,6−ジメチルベンズイミダゾール0.89g（0.005モル）及び水酸化ナトリウム0.24g（0.006モル）の溶液に添加した。その反応混合物を、出発チオンの消出の前（TLSを用いることによる調節）、1.5時間、還流し、冷却し、そして水を添加した。沈殿された生成物を濾過し、水により洗浄し、そして周囲条件下で乾燥せしめる：化合物Ｉの収量＝0.91g（88％）,m.p.＝123〜124℃（水−エタノールから）。1H NMR（CDCl3），δ:1.37（3H,t,CH2CH3）;2.32（6H,s,2CH3）;3.27（2H,g,CH2CH3）;7.31（2H,s,ArH）。C11H14N2Sについての計算値:C64.0;H6.8;N13.61;S15.5;実測値:C63.9;H6.8;N13.4;S15.5。
例2.  ２−プロピルチオ−5,6−ジメチルベンズイミダゾール（II）を、水酸化ナトリウム0.24g（0.006モル）の存在下で２−メルカプト−5,6−ジメチルベンズイミダゾール0.89g（0.005モル）、プロピルブロミド0.8g（0.006モル）から前記Ｉと同じ方法により調製した。IIの収量＝0.72g（60％）,m.p.＝122〜123℃（酢酸エチルとヘキサンとの混合物から）。C12H16N2Sについての計算値:C64.2;H7.2;N12.5;S14.3;実測値:C64.7;H7.2;N12.6;S14.4。
例3.  ２−アリルチオ−5,6−ジメチルベンズイミダゾール（III）を、水酸化ナトリウム0.7g（0.017モル）の存在下で、２−メルカプト−5,6−ジメチルベンズイミダゾール2.67g（0.015モル）、アリルブロミド2.1g（0.017モル）から、上記のようにして調製した。IIIの収量＝2.5g（76％）,m.p.＝119〜120℃（酢酸エチルとヘキサンとの混合物から）。1H NMR（CDCl3），δ:2.33（6H,s,2CH3）;3.89（2H,d,CH2S）;5.10（HB,d,CHC＝CHAHB）;5.25（HA,d,CHC＝CHACHB）;7.30（2H,広いs,ArH）;10.11（1H,広いs,NH）。C12H14N2Sについての計算値:N12.8;S14.7;実測値:N12.7;S14.7。塩基IIIの塩酸塩、収率93％,m.p.＝204〜205℃（分解による；無水エタノールから）。C12H14N2S＊HClについての計算値:C56.6;H5.9;Cl13.9;N11.0;S12.6。
例4.  ２−アリルチオ−５−エトキシベンズイミダゾール（IV）及びその塩酸塩。水2ml及びエタノール20ml中、２−メルカプト−５−エトキシベンズイミダゾール1.95g（0.10モル）及び水酸化ナトリウム0.44g（0.011モル）の溶液に、アリルブロミド1.32g（0.011モル）を添加した。その反応混合物を、３時間、還流し、冷却し、そして水により希釈し、形成する油状物をエーテルにより抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、濾過し、そして溶媒を除去した。化合物（IV）を油状物として得、これを無水エーテルに溶解し、そしてHClのエーテル溶液により処理した。沈殿物を濾過し、無水エーテルにより洗浄し、そして周囲条件下で乾燥せしめた。塩基IVの塩酸塩の収量＝2g（74％）,m.p.＝147〜149℃（分解；無水エタノールとエーテルとの混合物から）。1H NMR（D2O），δ:1.54（3H,t,CH2CH3）;4.05（2H,d,CH2S）;4.18（2H,g,CH2CH3）;5.34（HB,d,CHC＝CHAHB）;5.42（HA,d,CHC＝CHACHB）;6.11（HC,m,CHC＝CHAHB）;7.07（1H,広いs,4−Ｈ）;7.09（1H,dd,6−Ｈ）;7.53（1H,d,7−Ｈ）。C12H14N2OS＊HClについての計算値:C53.2;H5.6;Cl13.1;N10.3;S11.8;実測値:C53.4;H5.6;Cl13.1;N10.3;S11.9。
例5.  ２−〔２−（ジメチルアミノ）エチルチオ〕−５−メトキシベンズイミダゾール及びその塩酸塩を、上記のようにして得た。水酸化ナトリウム1.8g（0.044モル）の存在下での２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾール3.6g（0.020モル）、２−（ジメチルアミノ）−エチルクロリド塩酸塩3.17g（0.022モル）の反応は油状物としてＶを付与し、これからその塩酸塩を調製し、その収量は4.5g（69％）であった。m.p.＝252〜254℃（分解、エタノールと木炭との混合物から）。1H NMR（D2O），δ:3.07（6H,s,（CH3）2N）;3.67（2H,m,CH2S）;3.82（2H,m,CH2N）;3.96（3H,s,CH3O）;7.16（1H,広いs,4−Ｈ）,7.17（1H,d,J6.79.5,6−Ｈ）;7.57（1H,J7.69.5,7−Ｈ）。C12H17N3OS＊2HClについての計算値:C44.4;H5.9;Cl21.9;N13.0;S9.9;実測値:C44.3;H5.8;Cl21.7;N12.5;S9.7。
例6.  ２−２−〔（ジメチルアミノ）エチルチオ〕−５−エトキシベンゾ−イミダゾール（VI）及びその二塩酸塩を上記のようにして得た。２−メルカプト−５−エトキシベンズイミダゾール3.6g（0.020モル）、２−（ジエチルアミノ）エチルクロリド塩酸塩4.4g（0.022モル）の反応は、油状塩基物VIを付与し、これから塩酸塩を調製し、その収量は4.4g（62％）であった。m.p.＝209〜210℃（分解を伴う、エタノールと木炭との混合物から）。1H NMR（D2O），δ:1.37（6H,t,2H2CH3）;3.40（4H,q,2CH2CH3）;3.63（2H,m,CH2S）;3.79（2H,m,CH2N）;3.93（3H,s,CH3O）;7.12（1H,広いs,4−Ｈ）;7.13（1H,dd,J4.61.5,J6.79.5,6−Ｈ）;7.56（1H,d,J7.69.5,7−Ｈ）。C14H21N3OS＊2HClについての計算値:C47.7;H6.6;Cl20.1;N11.9;S9.1;実測値:C47.7;H6.4;Cl20.3;N12.2;S8.5。
例7.  ２−〔２−（ピペリジノ）エチルチオ〕−５−メトキシベンズイミダゾール（VII）及びその二塩酸塩を上記のようにして調製した。水酸化ナトリウム1.4g（0.034モル）の存在下での２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾール2.7g（0.015モル）及び２−（ピペリジノ）エチルクロリド塩酸塩3.03g（0.016モル）の反応は油状塩基物VIIを付与し、これからその塩酸塩を3.15g（58％）の収量で得た。m.p.＝210〜212℃（分解を伴う、無水エタノールとエーテルとの混合物から）。C15H21N3OS＊2HClについての計算値:C49.5;H6.4;Cl19.5;N11.5;S8.8;実測値:C49.6;H6.2;Cl19.3;N11.3;S9.0。
例8.  ２−〔２−（ジメチルアミノ）エチルチオ〕−５−エトキシベンゾ−イミダゾール（VIII）及びその二塩酸塩を上記のようにして合成した。水酸化ナトリウム0.9g（0.022モル）の存在下での２−メルカプト−５−エトキシベンズイミダゾール1.94g（0.010モル）及び２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド塩酸塩1.72g（0.012モル）の反応は、化合物VIII1.9g（72％）を付与した。m.p.＝95〜97℃（エタノールと水との混合物から）。1H NMR（CDCl3），δ:1.40（3H,t,CH3CH2O）;2.40（6H,s,（CH3）2N）;2.84（2H,t,CH2S）;3.17（2H,t,CH2N）;4.05（2H,q,CH3CH2O）;6.82（1H,dd,J4.62.38,J6.78.76,6−Ｈ）;6.94（1H,広いs,4−Ｈ）;7.36（1H,d,J7.68.76,7−Ｈ）。塩基VIIIの二塩酸塩の収率＝72％,m.p.＝223〜227℃（分解を伴う、無水エタノールと酢酸エチルとの混合物から）。C13H19N3OS＊2HClについての計算値:C46.2;H6.3;Cl21.0;N12.4;S9.5;実測値:C46.4;H6.2;Cl20.7;N12.2;S9.6。
例9.  ２−〔２−（ジエチルアミノ）エチルチオ〕−５−エトキシベンズ−イミダゾール（IX）及びその二塩酸塩を上記のようにして合成した。水酸化ナトリウム1.8g（0.044モル）の存在下での２−メルカプト−５−エトキシベンズイミダゾール3.9g（0.020モル）及び２−（ジエチルアミノ）−エチルクロリド塩酸塩4.4g（0.022モル）の反応は油状塩基物IXを付与した。これからその塩酸塩を4.4g（57％）の収量で得た。m.p.＝169〜171℃（分解を伴う、エタノールとエーテルとの混合物から）。1H NMR（D2O），δ:1.42（6H,t,（CH3CH2）2N）;1.53（3H,t,CH3CH2O）;3.44（4H,q,（CH3CH2）2N）;3.68（2H,t,CH2S）;3.82（2H,t,CH2N）;4.19（2H,q,CH3CH2O）;7.19（1H,広いs,4−Ｈ）;7.21（1H,分解されていないd,6−Ｈ）;7.59（1H,d,J7.69.75,7−Ｈ）。C15H23N3OS＊2HCl＊H2Oについての計算値:C46.9;H7.1;Cl18.5;N10.9;S8.3;実測値:C46.9;H6.8;Cl18.6;N10.6;S8.0。
例10.  ２−〔２−（ピロリジノ）エチルチオ〕−５−エトキシベンズイミダゾール（Ｘ）及びその二塩酸塩を上記のようにして得た。水酸化ナトリウム0.9g（0.022モル）の存在下での２−メルカプト−５−エトキシベンズイミダゾール1.94g（0.010モル）及びエチルクロリド塩酸塩2.04g（0.012モル）の反応は油状物としてＸを付与し、これをその二塩酸塩に2.7g（72％）の収量で転換した。m.p.＝127〜130℃（分解を伴う、無水エタノールとエーテルとの混合物から）。C15H21N3OS＊2HCl＊0.5H2Oについての計算値:C48.3;H6.5;Cl19.0;N11.3;S8.6;実測値:C48.6;H6.8;Cl19.0;N10.9;S8.7。
例11.  ２−〔２−（ピペリジノ）エチルチオ〕−５−エトキシベンズイミダゾール（XI）及びその二塩酸塩を上記のようにして合成した。水酸化ナトリウム0.9g（0.022モル）の存在下での２−メルカプト−５−エトキシベンズイミダゾール1.94g（0.010モル）及び２−（ピペリジノ）エチルクロリド塩酸塩2.21g（0.012モル）の反応は油状物として塩基XIを付与し、これから、その塩酸塩を2.1g（57％）の収量で調製した。m.p.＝187〜190℃（分解を伴う、無水エタノールと酢酸エチルとの混合物から）。C16H23N3OS＊2HCl＊0.5H2Oについての計算値:C49.6;H6.8;Cl18.3;N10.9;S6.2;実測値:C49.6;H6.7;Cl18.5;N10.8;S6.0。
例12.  ２−〔２−（モルホリノ）エチルチオ〕−５−エトキシベンズイミダゾール（XII）及びその二塩酸塩を上記のようにして合成した。化合物XIIを油状物として、水酸化ナトリウム1.35g（0.033モル）の存在下での２−メルカプト−５−エトキシベンズイミダゾール2.9g（0.015モル）及び２−（モルホリノ）エチルクロリド＊塩酸塩3.45g（0.018モル）の反応から得た。前記油状物を酢酸エチルに溶解し、10％塩酸溶液により抽出し、層を分離し、水性相を木炭と共に還流し、濾過し、そして水酸化ナトリウム溶液によりアルカリ性にした。得られる油状物を酢酸エチルにより抽出し、水により洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、溶媒を蒸発した。化合物XIIを油状物として87％（4g）の収率で得た。1H NMR（CDCl3），δ:1.48（3H,T,CH2CH3）;2.59（4H,m,モルホリンのCH2NCH2）;3.24（2H,m,CH2N）;3.79（4H,m,モルホリンのCH2OCH2）;4.02（2H,q,CH2CH3）;6.82（1H,dd,J4.62.38,J6.78.77,6−Ｈ）;7.00（1H,広いs,4−Ｈ）;7.41（1H,d,J7.68.77,7−Ｈ）。C15H21N3O2Sについての計算値:C58.6;H6.9;N13.7;S10.4;実測値:C58.6;H6.8;N13.9;S10.1。
化合物XIIの二塩酸塩、収率91％,m.p.＝191〜192℃（分解を伴う、エタノールと木炭との混合物から）。1H NMR（D2O），δ:1.54（3H,t,OCH2CH3）;3.58（4H,?m,モルホリンのCH2NCH2）;3.74（2H,m,CH2S）;3.86（2H,m,CH2N）;4.12（4H,分解されていないm,モルホリンのCH2OCH2）;4.25（2H,q,OCH2CH3）;7.21（1H,d,J6.78.76,6−Ｈ）;7.22（1H,s,4−Ｈ）;7.41（1H,d,J7.68.76,7−Ｈ）。C15H21N3O2S＊2HClについての計算値:C47.4;H6.1;Cl18.6;N11.0;S8.4;実測値:C47.3;H6.1;Cl18.6;N11.0;S8.4。
例13.  ２−〔２−（ピロリジノ）エチルチオ〕−5,6−ジメチルベンズイミダゾール（XIII）及びその二塩酸塩を上記のようにして合成した。化合物XIIIを、90％の収率（一水和物に基づいて計算して4.0g）で、水酸化ナトリウム1.35g（0.034モル）の存在下での２−メルカプト−5,6−ジメチルベンズイミダゾール2.67g（0.015モル）及び２−（ピロリジノ）エチルクロリド塩酸塩2.9g（0.017モル）から得た。m.p.＝115〜116℃（分解を伴う、エタノールと水との混合物から）。1H NMR（CDCl3），δ:1.97（4H,m,ピロリジンのβ−Ｈ）;2.34（6H,s,2CH3）;2.72（4H,m,ピロリジンのα−Ｈ）;3.02（2H,m,CH2S）;3.19（2H,m,CH2N）;7.18（2H,広いs,ArH）。C15H21N3S＊H2Oについての計算値:C61.4;H7.8;N14.3;S10.9;実測値:C61.4;H7.8;N14.5;S10.9。
XIIIの二塩酸塩、定量的な収量、分解点＝240℃（無水エタノールと酢酸エタノールとの混合物から）。C15H21N3S＊2HClについての計算値:C51.7;H6.7;Cl20.4;N12.1;実測値:C51.7;H6.5;Cl20.4;N12.1。
例14.  ２−〔２−（ピペリジノ）エチルチオ〕−5,6−ジメチルベンズイミダゾール（XIV）及びその二塩酸塩を上記のようにして合成した。水酸化ナトリウム1.36g（0.034モル）の存在下での２−メルカプト−5,6−ジメチルベンズイミダゾール2.67g（0.015モル）及び２−（ピペリジノ）エチルクロリド塩酸塩3.13g（0.017モル）の反応は化合物XIVを93％の収率（一水和物に基づいての計算）（4.3g）で付与した。m.p.＝117〜119℃（分解を伴う、エタノールと水との混合物から）。1H NMR（CDCl3），δ:1.65（2H,広いm,ピペリジンのγ−Ｈ）;1.82（4H,m,ピペリジンのβ−Ｈ）;2.34（6H,s,2CH3）;2.63（4H,広いm,ピペリジンのα−Ｈ）;2.90（2H,m,CH2S）;3.10（2H,m,CH2N）;7.26（2H,広いs,ArH）。C16H23N3S＊H2Oについての計算値:C62.5;H8.2;N13.7;S10.4;実測値:C62.7;H8.0;N13.6;S10.5。XIVの二塩酸塩、90％の収率、分解点＝242〜245℃（無水エタノールと酢酸エチルとの混合物から）。C16H23N3S＊2HCl＊0.25H2Oについての計算値:C52.4;H7.0;Cl19.3;N11.4;S8.7。
例15.  ２−〔２−（モルホリノ）エチルチオ〕−5,6−ジメチルベンズイミダゾール（XV）及びその二塩酸塩を上記のようにして合成した。水酸化ナトリウム1.2g（0.030モル）の存在下での２−メルカプト−5,6−ジメチルベンズイミダゾール2.67g（0.015モル）及び２−（モルホリノ）エチルクロリド塩酸塩2.8g（0.015モル）の反応は化合物XIVを69％の収率（2.95g）で付与した。m.p.＝147〜148℃（酢酸エチルとヘキサンとの混合物から）。1H NMR（CDCl3），δ:2.32（6H,s,2CH3）;3.62（4H,m,モルホリンのCH2NCH2）;2.86（2H,m,CH2S）;3.21（2H,m,CH2N）;3.83（4H,m,モルホリンのCH2OCH2）;7.27（2H,広いs,ArH）。C15H21N3OSについての計算値:C58.2;H7.5;N14.5;S11.0;実測値:C58.0;H7.3;N14.5;S11.1。
XVの二塩酸塩、収率96％,m.p.＝250〜252℃（分解を伴う、無水エタノールから）。C15H21N3OS＊2HClについての計算値:C49.4;H6.4;Cl19.5;N11.5;S8.5;実測値:C49.4;H6.5;Cl19.8;N11.6;S8.5。
例16.  ２−〔３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ〕−5,6−ジメチルベンズイミダゾール（XVI）及びその二塩酸塩を上記のようにして合成した。化合物XVIを、73％の収率（3.1g）で、水酸化ナトリウム1.32g（0.030モル）の存在下での２−メルカプト−5,6−ジメチルベンズイミダゾール2.67g（0.015モル）及び３−（ジメチル）プロピルクロリド塩酸塩2.78g（0.019モル）の反応により得た。m.p.＝95〜98℃（エタノールと水との混合物から）。1H NMR（CDCl3），δ:1.91（2H,m,CH2CH2CH2）;2.32（6H,s,2CH3）;2.34（6H,s,（CH3）2N）;2.53（2H,t,CH2S）;3.18（2H,t,CH2N）;7.17（2H,広いs,ArH）。C14H21N3S＊H2Oについての計算値:C59.8;H8.2;N14.7;実測値:C59.8;H8.2;N14.7。
XIVの二塩酸塩、84％の収率、m.p.＝206〜208℃（分解を伴う、無水エタノールとヘキサンとの混合物から）。C14H21N3S＊HClについての計算値:C50.0;H6.9;Cl21.1;N12.5;S9.5。
例17.  ２−〔３−（４−メチルピペラジノ）プロピルチオ〕−5,6−ジメチルベンズイミダゾール（XVII）及びその三塩酸塩を上記のようにして合成した。水酸化ナトリウム1.32g（0.033モル）の存在下での２−メルカプト−5,6−ジメチルベンズイミダゾール2.8g（0.010モル）及び３−（４−メチルピペラジノ）プロピルクロリド二塩酸塩3.74g（0.015モル）の反応は、化合物XVIIを79％の収率（2.5g）で付与した。m.p.＝116〜118℃（分解を伴う、クロロホルムとヘキサンとの混合物から）。1H NMR（CDCl3），δ:1.95（2H,m,CH2CH2CH2）;2.31（6H,s,2CH3）;2.35（3H,s,CH2N）;2.54（10H,広いm,ピペラジンの8H,2H,t,CH2S）;3.22（2H,t,CH2N）;7.50（2H,広いs,ArH）。XVIIの三塩酸塩、収率78％,m.p.＝228〜231℃（分解を伴う、エタノールから）。
C17H26N4S＊3HCl＊H2Oについての計算値:C45.9;H7.0;Cl23.9;N12.6;S7.2;実測値:C45.8;H6.9;Cl23.8;N12.9;S7.4。
例18.  １−ベンジル−２−〔２−（ジメチルアミノ）エチルチオ〕ベンズイミダゾール（XVIII）及びその二塩酸塩。水10ml及びエタノール40ml中、１−ベンジル−２−メルカプトベンズイミダゾール4.8g（0.020モル）の懸濁液に、水酸化ナトリウム1.8g（0.044モル）を添加し、そして沈殿物の溶解の前、70℃で加熱した。70℃での溶液に、２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド塩酸塩3.16g（0.022モル）を添加した。この反応混合物を３時間撹拌し、冷却し、NaClを濾過し、そしてエタノールにより洗浄した。溶媒を除去し、そして化合物XVIIIを油状物として得、これを無水エタノールに溶解し、その溶液をエタノール及び気体HClにより処理した。沈殿物を濾過し、無水エーテルにより洗浄した。XVIIIの二塩酸塩の収量は5g（62％）であった。m.p.＝190〜191℃（エタノールから）。1H NMR（D2O），δ:3.15（6H,s,（CH3）2N）;3.66（2H,m,CH2S）;3.94（2H,m,CH2N）;5.78（2H,s,CH2Ar）;7.43−8.0（9H,m,ArH）。C18H21N3S＊2HCl＊0.5H2Oについての計算値:C54.9;H6.1;Cl18.0;N10.7;S8.9;実測値:C55.0;H5.9;Cl17.8;N10.8;S8.8。
例19.  １−ベンジル−２−〔２−（ジエチルアミノ）エチルチオ〕ベンズイミダゾール（XIX）及びその二塩酸塩を上記のようにして合成した。水酸化ナトリウム1.8g（0.044モル）の存在下での１−ベンジル−２−メルカプトベンズイミダゾール4.8g（0.020モル）及び２−（ジエチルアミノ）エチルクロリド塩酸塩3.8g（0.022モル）の反応は化合物XIXを油状物として付与し、これを83％の収率でその二塩酸塩に転換した。m.p.＝136〜137℃（無水エタノールとエーテルとの混合物から）。1H NMR（D2O），δ:1.37（6H,t,（CH3CH2）2N）;3.34（4H,q,（CH3CH2）2N）;3.47（2H,m,CH2S）;3.79（2H,m,CH2N）;5.75（2H,s,CH2Ar）;7.3〜7.99（9H,m,ArH）。C20H25N3S＊2HCl＊0.5H2Oについての計算値:C57.0;H6.7;Cl16.8;N10.0;S7.6;実測値:C56.5;H6.7;Cl16.8;N10.0;S7.9。
例20.  １−（β−フェニルエチル）−２−〔２−（ジメチルアミノ）エチルチオ〕−ベンズイミダゾール（XX）及びその二塩酸塩を上記のようにして合成した。水酸化ナトリウム1g（0.025モル）の存在下での１−（β−フェニルエチル）−２−メルカプトベンズイミダゾール2.54g（0.010モル）及び２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド塩酸塩1.73g（0.012モル）の反応は化合物XXを付与し、これを47％の収率（1.7g）でその二塩酸塩に転換した。m.p.＝160〜161℃（無水エタノールとエーテルとの混合物から）。1H NMR（D2O），δ:2.99（6H,s,（CH3）2N）;3.27（2H,t,CH2Ar）;3.38（2H,t,CH2S）;3.55（2H,t,CH2N）;4.77（2H,t,CH2Ncycl.）;6.65〜7.60（9H,m,ArH）。C19H23N3S＊2HCl＊0.5H2Oについての計算値:C56.0;H6.4;Cl17.4;N10.3;S7.9;実測値:C56.3;H6.0;Cl17.6;N10.3;S7.9。
二塩酸塩の水溶液を、炭酸水素ナトリウム溶液により中和し、エーテルにより抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、濾過し、溶媒を除去し、化合物XXを得た。m.p.＝38〜39℃（石油エーテル）。1H NMR（CDCl3），δ:2.33（6H,s,（CH3）2N）;2.72（2H,t,CH2S）;3.06（2H,m,CH2Ar）;3.53（2H,t,CH2N）;4.31（2H,s,CH2Ncycl.）;7.10〜7.70（9H,m,ArH）。C19H23N3Sについての計算値:C70.1;H7.1;N12.9;S9.9;実測値:C70.1;H7.1;N12.9;S9.8。
例21.  １−（β−フェニルエチル）−２−〔２−（ジエチルアミノ）エチルチオ〕ベンズイミダゾール（XXI）及びその二塩酸塩を上記のようにして合成した。水酸化ナトリウム1g（0.025モル）の存在下での１−（β−フェニルエチル）−２−メルカプトベンズイミダゾール2.54g（0.010モル）及び２−（ジエチルアミノ）エチルクロリド塩酸塩2.1g（0.012モル）の反応は化合物XXIを62％の収率（2.2g）で付与した。m.p.＝54〜55℃（石油エーテルから）。1H NMR（CDCl3），δ:1.05（6H,t,（CH3CH2）2N）;2.61（4H,q,（CH3CH2）2N）;2.84（2H,t,CH2S）;3.04（2H,m,CH2Ar）;3.47（2H,t,CH2N）;4.28（2H,m,CH2Ncycl.）;7.09〜7.70（9H,m,ArH）。C21H27N3Sについての計算値:C71.3;H7.7;N11.9;実測値:C71.4;H7.7;N11.7。
XXIの二塩酸塩の67％の収率で得た。m.p.＝129〜130℃（無水エタノールと酢酸エチルとの混合物から）。1H NMR（CDCl3），δ:1.38（6H,t,（CH3CH2）2N）;3.26（2H,t,CH2Ar）;3.24（2H,m,CH2S）;3.35（4H,q,（CH3CH2）2N）;3.54（2H,m,CH2N）;4.76（2H,t,CH2Ncycl.）;6.9〜7.9（9H,m,ArH）。C21H27N3S＊2HClについての計算値:C59.1;H6.9;Cl16.6;N9.9;S7.5;実測値:C59.1;H6.8;Cl16.3;N10.0;S7.3。
例22.  １−（β−フェニルエチル）−２−〔２−モルホリノ）エチルチオ〕ベンズイミダゾール（XXII）及びその二塩酸塩を上記のようにして合成した。水酸化ナトリウム1g（0.025モル）の存在下での１−（β−フェニルエチル）−２−メルカプトベンズイミダゾール2.54g（0.010モル）及び２−（モルホリノ）エチルクロリド塩酸塩2.04g（0.011モル）の反応は73％の収率（2.7g）で、化合物XXIIを付与した。m.p.＝66〜67℃（ヘキサンから）。1H NMR（CDCl3），δ:2.51（4H,m,モルホリンのCH2NCH2）;2.74（2H,t,CH2S）;3.04（2H,m,CH2Ar）;3.51（2H,t,CH2N）;3.70（4H,m,モルホリンのCH2OCH2）;4.31（2H,m,CH2Ncycl.）;7.05〜7.70（9H,m,ArH）。C21H25N3OSについての計算値:C68.6;H6.9;N11.4;S8.7;実測値:C68.5;H7.0;N11.5;S8.9。
XXIIの二塩酸塩を70％の収率で得た。m.p.＝179〜180℃（無水エタノールと酢酸エチルとの混合物から）。1H NMR（D2O），δ:32.8（2H,広いt,CH2Ar）;3.37（2H,m,CH2S）;3.44（4H,モルホリンのCH2NCH2）;3.58（2H,m,CH2N）;4.08（4H,m,モルホリンのCH2OCH2）;4.76（2H,広いt,CH2Ncycl.）;6.9〜7.9（9H,m,ArH）。C21H25N3OS＊2HClについての計算値:C57.3;H6.2;Cl16.1;N9.5;S7.3;実測値:C57.1;H5.8;Cl15.8;N9.8;S7.8。
産業上の利用性
本発明の化合物の薬理学的研究の結果
新規化合物類の不安緩解効果を示すために、不安緩解効果の表現のみならず、またその選択性の程度も評価できる“開放フィールド”試験における運動活性の測定が用いられた〔Seredenin S.B.など．、Bull.Exp.Biol.Med.,1979,v.88,N7,p.38;Seredenin S.B.など．、“Drug Dependence and Emotional Behavior",Ed.Valdman A.V.,Consult Bureau,New−York,London,1987,p.49−77〕。このアプローチの主な点は、異なった遺伝タイプの情緒−ストレス反応（ESR）を有するマウスBalb/c及びC57B1/6の２種の純系株における試験される化合物の行動効果の比較分析から成る。不安緩解効果を、“受動”タイプのESRを有する動物（Balb/cマウス）の運動活性の活性化として評価した。試験される薬物の鎮静性質を記載する主な基準は、“活性”タイプのESRを有するマウス（C57B1/6株）の運動活性の阻止であった。不安選択性を、異なった株のマウスの行動を活性化し又は阻止した用量範囲の一致に従って評価した。初期のこのアプローチは、そのような既知の薬物、たとえばフェナゼパム〔Seredenin S.B.など．、Bull.Exp.Biol.Med.,1979,v.88,N7,p.38;Seredenin S.B.など．、Ann.Inst.Super.Sanita,1990,v.26,N1,p.81−88〕、メキシドール〔Seredenin S.B.など．、Khimiko−Farmatsevt.Zhurnal,1987,N2,p.134;Vironina T.A.,Seredenin S.B.,Ann.Inst.Super.Sanita,1988,v.24,N3,p.461−466〕及びギダゼパム〔Seredemin S.B.など．、“Gidazepam",Kiev,Naukova Durnka,1992,p.92;Seredenin S.B.,Blednov Yu.A.,Phys.Chem.Biol.Med.,1993,v.1,N1,p.53−60〕の不安選択活性の評価のために都合良く使用されて来た。
体重20〜22gの雄のC57B1/6及びBalb/cマウス（“Stolbovaya"動物飼育場）を使用した。動物は10匹のグループで別々の動物用室に収容され、そして実験の前、２週間、標準の食物及び水への自由な接近を伴って、12時間の明−暗サイクル（8.00〜20.00時まで明）で維持された。試験は9.00〜13.00間で行なわれた。あらゆる使用される化合物は、試験の30分前、水溶液で腹腔内投与された（体重10g当たり0.1mlの溶液）。“開放フィールド”装置は、床の上100cmの壁に固定された４つの75Wランプにより照される、一端から閉ざされたシリンダーから成った。その“開放フィールド”装置は、直径100cmであり、そして白色のペンキが塗布されており；床は３つの黒色の円により示され、そしていくつかの放射線が床を16の周辺部分及び８つの中央部分に分け、注射後30分で、個々の動物は、暗室チャンバーへの１分間の暴露の後、３分の試験の間、床上の同じ四角に配置された。次の行動変数が記録された:1）周辺領域における横断の数（周辺活性）;2）中央部分における横断の数（中央活性）;3）後ろ足で立つ数（垂直活性）;4）情緒性を試験の間、排便の数として測定した。すべてのタイプの運動活性の合計を、合計活性として示した。ｔ−スチューデント試験を統計学的分析のために使用した。
遺伝子モデルの利用を伴ってのスクリーニング実験で得られる結果は、試験された化合物の３つのグループへの分割を可能にする。
1.化合物I,VIII,X,XI,XXI及びXXIIは、“開放フィールド”試験において“受動”タイプの情緒−ストレス反応を有するマウス（Balb/c株）の行動に対して活性効果も阻害効果も有さなかった。
2.対照的に、化合物VI（表１）,XVI（表２）,XVII（表３）及びXIX（表４）は、“開放フィールド”試験においてBalb/cマウスの運動活性を異なった程度で阻害した。それらの結果は、それらの薬物の精神安定−活性効果の不在を確かめるが、しかし表わされる精神安定−鎮静活性の存在を排除しない（低い活性用量に由来する）。
3.最後に、“活性”タイプの情緒−ストレス反応を有するマウス（C57B1/6株）の運動活性においていづれの変化も伴わないで、“開放フィールド”試験においてBalb/cマウスの行動を広い用量範囲で活性化することができるいくつかの化合物:III（表5,6）,IV（表7,8）,IX（表9,10）,XII（表11,12）,XIII（表13,14）,XIV（表15,16）及びXV（表17,18）が存在した。それらのデータは、表わされる選択的な精神安定−活性効果の存在を示す。
実験の最初の段階でより表わされる不安選択作用を示した、前記第３グループからの４種の化合物（IV,XII,XIV及びXV）が、精神安定効果のさらに一層の十分な研究及び可能な副作用の評価のために選択された。
選択された化合物の不安緩解活性の研究が、標準の葛藤Vogel法〔Voronina T.A.など．、“Phenazepam",Naukova Dumka,Kiev,1982,p.89,93,146〕を用いて、体重180〜200gの異系交配された雄のラットによる実験において行なわれた。実験の初期段階の主な目的は、実験チャンバーの底からなめる水の次の経験によりのどの渇きの感覚を進行するようラットを訓練することであった。動物を24時間、水を与えず、そして５分間の適応期間、試験チャンバーに置き、この間、それらの動物は飲料ボトルに自由に近づくことができた。さらなる24時間の水を与えない期間の後、ラットを再び試験チャンバーに入れ、そして５秒間、水を飲むことを可能にした。飲むことの試みの直後、電気ショック（0.5mA）により罰せられた。飲むこと及び保護反射のこの衝突下で、極度な情況が進行せしめられた。この情況において、罰の心配が水をなめる工程を妨げた。５分の実験期間を通して受けるショックの数を記録した。
この試験において、対照動物は罰せられた水なめの８〜14回の試みから判断された（表19）。1mg/kg〜20mg/kg（i.p.）の用量での化合物IV,XII,XIV及びXVは、抗葛藤（不安緩解）効果を生成した。それらは、対照に比較して罰せられた水なめの２〜４倍の増強を示された。それらの実験で得られる結果から、化合物IV,XII,XIV及びXVは発現される不安緩解性質を広い用量範囲で有することが結論づけられ得る。
選択された化合物の筋弛緩活性を、異系交配された体重22〜25gの雄マウスにおいて回転ロッド（rotarod）試験により研究した〔Voronina T.A.など．、“Phenazepam",Naukova Dumka,Kiev,1982,p.145〕。動物を、4rpmの固定された速度のために調整された水平回転ロッド（Ｄ＝2cm）上に配置した。回転ロッド実験法によれば、正常な運動協調は、120秒の任意に選択された時間、回転ロッド上に存続する動物の能力により定義された。表20に示されるデータは、0.01mg/kg〜50mg/kgの用量範囲での化合物XIIが運動協調に対して効果を有さないことを示す。類似する結果が、0.1mg/kg〜20mg/kgの用量で試験された化合物IV,XIV及びXVに関して得られた。従って、この試験において得られたデータは、いづれの使用された化合物に関しても筋弛緩活性の不在を示す。
選択された薬物の可能な催眠効果を、ナトリウムチオペンタールにより誘発される睡眠の増強の方法に従って評価した。体重20〜25gの異系交配された雄マウスに、70mg/kgの用量でナトリウムチオペンタールを注射した（i.p.）。次の２種のパラメーターを評価した：睡眠の潜伏時間及び睡眠の持続期間。使用される化合物を、ナトリウムチオペンタールの注射の30分前、投与した（i.p.）。表21に示されるデータは、あらゆる試験された薬物が睡眠の潜伏時間及び睡眠の持続期間の両者に対して効果を有さないことを示す。
急性毒性を、１％スターチ懸濁液における使用される薬物の経口投与後、異系交配されたマウスにおいて測定した。致死用量をLitchfield−Wilcocson's法に従って計算した。化合物XIIについてのLD50値は1.16g/kgであり（95％の確立:0.89〜1.48g/kg）、そしてビミチルとして知られる２−メルカプトベンズイミダゾールの他の誘導体についてのLD50にひじょうに接近していた。
心血管系に対する選択された化合物の効果
本発明の化合物の塩の薬理学的研究を、標準の薬物、たとえば２−〔２−（ジエチルアミノ）エチルチオ〕−5,6−ジチルベンズイミダゾール二塩酸塩（XXIII）、ベラパミル、プロプラノロール、ノボカインアミド、キニジン、リドカイン、ボンネカーに比較して、虚血及び心臓不整脈の異なったモデルにおいて実施した。
抗−虚血活性
損なわれていない心臓の血行力学及び活性に対する化合物の効果を、知覚麻痺下でのネコにおいて研究した。実験を開放胸の条件下で実施した。大動脈流の相曲線は心臓活性の主な指標であった。生理学的溶液における化合物を投与した（i.v.）。ｔ−スチューデント試験を用いて、統計学的有意性を評価した。
化合物VIII（1.0mg/kg）,IX（0.5mg/kg及び1.0mg/kg）及びXX（1.0mg/kg及び2.0mg/kg）が、投与後30分間、持続する発現された徐脈を誘発することが示された。心臓酸素消費の間接的な標示である二倍生成物の値がまた、低下した。心臓酸素消費の低下が抗狭心症薬物の主な標示の１つであることを考慮することが必要である〔Kaverina N.V.,Rozonov Y.B.,Chichkonov G.G.:The modern aspects of the Pharmacology of antianginal drugs,M.,Meditsina,1980,p.240〕。使用される化合物により誘発される徐脈は、発作容量の増強により達成された。血行力学のもう１つのパラメーターは実際、変更されなかった（表23,24,25）。基本型−化合物XXIII〔Saveliev V.L.,Moshaeva T.Ya.,Chichkanov G.Gなど.:The application N 4951704/04（1991）for patent of Russia,positive decision on 26.10.1993〕はまた、発現され且つ長い徐脈を誘発した。しかしながら、その投与後２〜３分間、全身性血圧及び平均の大動脈流促進がまた低下した。この事実は、心臓の収縮機能の阻害を示す（表26）。第２の比較薬物−ベラパミルはまた徐脈を誘発し、そして心臓の収縮機能を阻害した（表27）。対照的に、化合物VIII,IX及びXXは、心筋層の収縮を阻害せず、わずかに増強した（このパラメーターの増強傾向が現われた）。
0.5mg/kg〜2.0mg/kgの用量での化合物VI,X,XII,XVII及びXXIは、小さく且つ短い徐脈を生成し、そして血行力学及び心臓活性の他のパラメーターに対する効果を有さない。
化合物XVは、5mg/kgの用量で、小さいが、しかし統計学的に有意な徐脈を誘発する。
化合物XI,XVI,XVIII,XIX及びXXIIは、血行力学及び心臓活性のパラメーターに対して効果を有さない。それらの結果に基づけば、化合物VIII,IX及びXXは、さらなる徹底的な研究のために選択された。
虚血化された心筋層に対する使用される薬物の保護効果を示すためには、急性冠状欠損のモデルにおいて実験を実施することが必要であった。それらの実験は、開放胸条件下でネムブタール（40mg/kg）のi.v.注射により知覚麻痺下での体重2.5〜4.0kgのネコに対して行なわれた。３〜４個の誘導での心外膜電位図が、“Mingograph 81"において記録された。15分間の再灌流による前方下行性左冠状動脈の５分間の閉塞の間のST−セグメントの平均上昇値は、心筋層の可逆性の虚血化された損傷の強度の主な指標であった。このモデルの適任性は、発現された抗虚血性作用を生成したプロプラノロール、ニトログリセリン及びベラパルニルにより初期において実証された〔Tsorin I.B.:PhD Dissertation,M.,1985,p.148〕。
統計学的計算を、非−パラメーターWilcocson法により実施した。
個々においても６〜７匹の動物に対して２種の一連の実験を実施した。それらの実験から得られる結果は、1.0mg/kg（i.v.）の用量での化合物VIII及びIXが冠状動脈の５分間の閉塞の間、心外膜電位図の複数の誘導におけるST−セグメントの平均上昇を低めたことを示した。しかし、化合物VIIIが閉塞後、すぐに効果的である場合、化合物IXはその注射の後40分間、抗−虚血効果を生成した（表28,29）。原型XXIIIはこのモデルにおいて類似する効果を有するが、しかしその永久的な注入下でのみ効果を有する。ボーラス注入の後、その効果はひじょうに短かかった（図１）。ベラパミルはまた、このモデルにおいて虚血性病巣の機能的な状態を改良するが、しかし収縮心臓機能の阻害を伴った〔Tsorin I.B.:PhD Thesis,M.,1985,p.148〕。
従って、化合物VIII及びIXは、誘発された徐脈の結果として心臓酸素消費の低下にたぶん関連する抗−虚血作用を生成した。原型（化合物XXIII及びベラパミル）と比較しての試験された新規化合物の利点は、心筋層収縮機能の阻害（短時間の間さえ）を伴わないでの徐脈の誘発である。
発表されたデータは、化合物VIII及びIXが狭心症薬物−Falipamil（ベラパミルの構造類似体）のような選択的な徐脈剤の新規グループに属することの示唆を可能にした。化合物IXの活性の広い研究が、この仮定を確かめるために実施された。
虚血化された心筋層の収縮及びポンプ機能に対する化合物の効果を、ネムブタール（40mg/kg）による知覚麻痺下での体重3.0〜4.5kgのネコにおいて研究した。開放胸条件下で、前方下行性左冠状動脈の閉塞を20〜40分間及び続いて30〜50分間の再灌流をそれぞれ行なった。大動脈弓の上方部における血流の相曲線を、電磁血液流量計MFV−1200（“Nihon−Kohden",Japan）により記録した。血行力学、心臓活性値及び不整脈の数を計算した。40分間の虚血による実験においては、60分後すぐに、左心室の損なわれていない部分及び虚血化された部分を切開し、そして流体窒素において凍結せしめた。ATPレベルを、それらの部分においてヘキソキナーゼ法を用いて測定した。４種の一連の実験（２−対照及び２−基本的）をそれぞれ12匹のネコにおいて実施した。統計学的な計算のために、ｔ−スチューデント試験及びフィシャーズ試験を用いた。
それらの実験から得られたデータは、20分間の閉塞の状態及び続く30分間の再灌流下での化合物IX（閉塞の直後での1.0mg/kgの用量でのボーラス注入＋30分間、50mg/kg/分（i.v.）での注入）は、虚血損傷により誘発された心筋層の収縮機能の阻害を有意に妨げる。化合物IXの作用は実験の間じゅう続き、そして原型XXIIIの効果は閉塞期間のみ及び最初の10分間の再灌流の間のみ観察できた。化合物IXは心臓出力の低下を妨げた。しかし、その心臓出力は、たぶん、それらの薬物により誘発された徐脈により定常〜それよりも低い程度に存続した（図2,3）。
対照実験においては、異なったタイプの不整脈が閉塞及び再灌流期間の間、ひじょうにしばしば現われたことを強調することが必要である。化合物IXはそれらの条件下で生じる不整脈の数を低めた。
重度の虚血（冠状動脈の40分間の閉塞及び60分間の再灌流）下で、化合物IXは、心筋層の虚血性損傷により誘発された心臓の収縮機能の阻害を妨げた。この化合物また、発作容量の低下を妨げ、そして心臓出力の変化に対して効果を有さなかった（図４）。重度及び軽い虚血の条件下で、化合物IXは冠状動脈の閉塞及び再灌流により誘発される不整脈の数を低めなかった。
虚血化された心筋層における冠状動脈の40分間の閉塞及び60分間の再灌流の後、ATPレベルは、損なわれていない領域と比較される場合、有意に低下した（−46.4±5.6％）。化合物IXは虚血化された心筋層におけるATPレベルを低め、そして損なわれていない領域においてはそのレベルを変えなかった。同時に、その原型の化合物はATPレベルを変えなかった（図５）。
従って、続く再灌流を伴っての異なった期間の虚血下での化合物IXは心臓のポンプ及び収縮機能の阻害を妨げる。この化合物は、原型の化合物に比較して、虚血化された心筋層においてATPレベルを高める。
アリニジン及びファリパミルのような従来の徐脈化合物が、抗不整脈効果を示すことは良く知られている。この場合、心臓のリズムの障害を有する異なったモデルにおける化合物IX及びXXの効果を研究することが興味の対象である。
抗不整脈活性
本発明の化合物の抗不整脈性質を、意識のあるウサギにおけるアドレナリンモデル、意識のあるラットにおける塩化カルシウム及びアコニチンモデル、麻酔されたラットにおける心室細動のモデル、及び意識のあるイヌにおけるHarris'sモデルにおいて研究した。
アドレナリン不整脈。アドレナリン塩酸塩の0.1％溶液を、２つのタイプの心臓リズム障害を誘発する120〜150mg/kgの範囲の用量で体重2.5〜3.0kgのウサギの端の耳静脈に注射した。１つの場合においては、ひじょうに高い用量のアドレナリン（150〜160mg/kg）の注射の直後、期外収縮が生じ、そして心室頻拍及び細動により変えられた。他の場合、心室期外収縮が、２〜３分で期外収縮及び心室頻拍に転化される、異なった程度の房室性ブロックによる徐脈に基づいて生じた。この場合、徐脈は、反射特徴を有し、そしてアドレナリンにより誘発される血圧の上昇、に応じて進行した。
試験される化合物を、アドレナリンの不整脈惹起用量の決定後30分で、希釈水3mlにおいて注入し、そしてECGを第２誘導で記録し、試験化合物の投与後２分で、アドレナリンの不整脈惹起用量を注入した。試験される化合物の不整脈惹起効能を、致死性心室細動及び不整脈の出現の結果としてウサギの死を妨げるその能力に従って決定した。表30に示されるデータは、化合物IX及びXXがベラパミル及びプロプラノロール（それぞれ第４及び第２クラスの抗不整脈剤）と類似する抗不整脈効果を誘発することを示す。しかし、試験される化合物の抗不整脈効果は、キニジン及びリドカイン（第１クラスの抗不整脈薬物）に比較して高かった。
ラットにおける塩化カルシウム不整脈
それらの実験においては、体重180〜200gの異系交配された意識のあるラットの尾の静脈に、塩化カルシウムの10％溶液を250〜300mg/kgの用量範囲で注入した。通常、心室細動が注入後１〜２分で生じる。しかし、時々、注入の直後、最終心室細動と共に連続した心室頻拍を形成する心室期外収縮を伴っての徐脈が進行する。塩化カルシウム投与の２分前、試験される化合物IX及びXXの注入は、致死性心室細動の結果としての動物の死を妨げる。それらの化合物IX及びXXの平均の効果的用量はそれぞれ1.0mg/kg及び2.03mg/kgであり、そしてこれはそれらの高い抗不整脈活性を示唆する。化合物IXの活性に関しては、それはそれぞれ、ノボカインアミド及びリドカインの活性よりも50倍及び7.5倍、高かった。
アコニチン不整脈。アコニチン不整脈を、180〜200gの意識のあるラットの尾の静脈にアコニチンスルフェート溶液を40〜50mg/kgの用量範囲で注入することによって誘発した。リズムの混合された房室性障害（通常、複数焦点の期外収縮）が観察された。試験される化合物を、アコニチン注入の３分前、投与した（i.v.）。ED50値を、Litchfieldの方法に従って計算した。
このモデルにおける研究から得られる結果は、化合物IXが高い活性を生成したことを示した:ED50＝1.2mg/kg,LD50＝31.5mg/kg（i.v.注入の後）、抗不整脈指数（LD50/LD50）＝26.2（表30）。この化合物の活性は、キニジン及びリドカインのような第１クラスの既知の抗不整脈薬物の活性よりもそれぞれ4.4倍及び6.5倍、高かった。その治療作用の範囲はまた、標準の薬物と比較して広かった。
ラットにおける化合物IX及びXXの抗細動性質の研究
実験は、体重180〜240gを有し、そして開放胸及び人工呼吸を伴って、ネムブタール（nembutal）（60mg/kg,i.v.）により麻酔された雄ラットにおいて行なわれた。左冠状動脈の閉塞を、実験の開始後１〜２分で行ない、続いて７分後、再灌流を行なった。この期間、文献データ〔Krzeminski T.Grzyb J.Kurcok A.,Brus R.:Pol.J.Pharmacol.,1992,44,Suppl.,p.169−170〕に従って、心室細動の最大数（70〜100％）を記録した。第２標準の誘導におけるECGを、“Mingogroph−81"で記録した。閉塞及び再灌流期間の心室細動の数、生命に脅威を与える不整脈（細動＋痙攣性心室頻拍）及び不整脈の合計数を計算した。既知の抗不整脈薬物ボンネクター（bonnector）を、対照剤として使用した〔Grigorieva E.K.,Gorbunova V.V.:“New antiarrhythmic drug−bonnector（the pharmacology and clinical usage）",M.,1993,p.64−67〕。化合物を続く用量でi.v.注入した：ボンネクター−1.0mg/kg、化合物IX−2.0mg/kg、化合物XX−1.0mg/kg。対照動物は用量の生理学的溶液（1.0ml/kg）を投与された。４種の一連の実験を、80匹のラットに対して行なった。結果は、点数尺度の方法に従って評価された：不整脈の不在−０点、期外収縮−１点、痙攣性心室頻拍−２点、心室細動−３点、冠状血管の閉塞の間に観察される細動−４点。統計学的分析のために、Fisher'sの正確な確率及びWilconson'sの方法が使用された。
Krzeminski T.,Grzyb J.,Kurcok A.,Brus R.:Pol.J.Pharmacol,1992,44,Suppl.,p.169−170は、麻酔されたラットにおける冠状動脈の７分の閉塞及び続く再灌流が心室細動を生成した（68〜100％）ことを示した。デフィブロチド及びプロスタサイクリンは、細動の数を下げた。本発明者は、心臓リズムの障害を有するこのモデルにおける２−メルカプトベンズイミダゾールのいくつかの誘導体の抗細動活性について研究した。ボンネクター（1.0mg/kg）を対照薬物として使用した。この剤が明白な抗細動活性を生成することは良く知られている〔Grigorieva E.K.,Gorbunova V.V.“New antiarrhythmic drug−bonnector（the pharmacology and clinical usage）",M.,1993,p.64−67〕。
対照の実験から得られたデータは、心室細動が24のうち15（62.5％）の場合において観察され、そして致死性の危険な不整脈（細動＋痙攣性心室頻拍）が22（91.7％）の場合において観察されたことを示した。それらの条件下で、ボンネクターは、心室細動及び致死性の危険な不整脈の両者の数を低めた。合計数のみならず、また不整脈の程度も低下した（点数尺度の計算による）。
ボンネクターのように2.0mg/kgの用量での化合物IXはまた、心室細動及び致死性の危険な不整脈の両者の数を低めた（表31）。1.0mg/kgの用量での化合物Ｘは、心室細動の数を低める傾向によってのみ特徴づけられるが、しかしそれは生命のために危険な不整脈の数及びそれらの発現程度を有意に減じた（表31）。
従って、試験された化合物は抗細動効果を生成した。本発明者は、徐脈タイプの作用を有する従来の薬物−アラニジンはまた、抗細動効果を有することを注目している〔Uprichard A.C.G.,Chi J.J.など.,J.Cardiovas.Pgarmacol.,1989,143,p.475−482〕。
Harrisによる意識のあるイヌの不整脈
実験は、体重９〜14kgの雄及び雌の殺種犬において行なわれた。麻酔（40mg/kgのネムブタール、i.v.）及び人工呼吸下で、前方下行性下冠状動脈の２段階閉塞を行なった。心臓リズムの一定したECG障害を24時間後に記録した。化合物IX及びXXを、2.0mg/kgの用量で水溶液において注入した（i.v.）。Ｔ−スチューデント試験を、統計学的な計算のために使用した。
それらの実験から得られた結果は、化合物IXが徐々の徐脈を生成したことを示している。この薬物の抗不整脈効果は使用されるあらゆる動物において示され、そして異所性活性の高い基本的レベルにもかかわらず50分間続いた。原型化合物XXIIIの持続期間は短かかった（表32,33）。化合物IXの効果に基づけば、軽い興奮が通常観察された。最とも頻繁には、この興奮は、薬物投与の直後、著しい徐脈の進行を妨げる主な理由である。
化合物XXはまた、異所性活性の基本的レベルに無関係に著しい徐脈を生成した。この薬物はまた、抗不整脈効果を誘発した（表34;図６）。高レベルの異所性を有する実験（N1及びN4）においては、抗不整脈効果は弱く、そして10〜15分の間のみ存在する。軽い異所生活性を有する実験（N3）においては、化合物−誘発された不整脈の完全な阻止が示された。この場合、不整脈を修復する傾向が30〜40分でのみ著しかった。この実験（N2）においては、抗不整脈効果は弱く且つ短かかった。抗不整脈効果が弱い（異所性収縮の％計算に従って）実験においてさえ、化合物XXが陽性作用を有したことは重要である。それは心室頻拍の痙攣及び期外収縮を阻止し、そして一定のリズムの進行を誘発した。化合物XXは、動物により十分に許容され、そしていくらかの鎮静活性を有する。
従って、化合物IX及びXXは著しい抗不整脈効果を生成し、そして心臓のリズムの心室障害を有する意識のある犬において副作用を有さない。
そこで、いくつかの化合物は、発現された徐脈を生成し、そして血行力学及び心臓機能の他のパラメーターに対して効果を有さない２−メルカプトベンズイミダゾール誘導体類間に示された。この事実は、特定の徐脈剤のグループへのそれらの化合物の関与を可能にする。それらの化合物はまた、発現された抗−虚血作用及び抗不整脈作用を有する。
図面の説明
図1.冠状動脈の５分間の閉塞の間、心外膜電位図におけるSTセグメント上昇の平価値に対する化合物XXIII（1.0mg/kg＋50mg/kg/分i.v.）の効果。縦軸−mVでのSTセグメントの上昇；横軸−分での冠状動脈の閉塞及び再灌流。１−対照の閉塞;2−化合物の注入の直後の閉塞;3−20分での閉塞（チ）−ｐ＜0.05;対照の閉塞に比較して（ヘ）−ｐ＜0.1。
図2.冠状動脈の20分の閉塞及び30分の再灌流の条件下でのポンプ及び収縮心臓機能に対する化合物IXの効果。縦軸−％での基礎レベルに比較しての変化；横軸−分での閉塞及び再灌流の時間。Ｉ−発作の量;II−心臓容積;III−大動脈における血流の平均的促進。
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図3.冠状動脈の20分の閉塞及び30分の再灌流の条件下でのポンプ及び収縮心臓機能に対する化合物XXIIIの効果。縦軸−％での基礎レベルに比較しての変化；横軸−分での閉塞及び再灌流の時間。Ｉ−発作の量;II−心臓容積;III−大動脈における血流の平均的促進。
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＜0.05;（＊＊）−ｐ＜0.01（対照に比較して）。
図4.冠状動脈の40分の閉塞及び60分の再灌流の条件下での血行力学及び心臓活性に対する化合物IXの効果。縦軸−％でのパラメーターの変化；横軸−分での閉塞及び再灌流の時間。曲線−対照；カラム−化合物IX。（へ）−ｐ＜0.1;（＊）−ｐ＜0.05;（＊＊）−ｐ＜0.01（対照に比較して）。
図5.冠状動脈の40分の閉灌及び続く60分の再灌流後、ネコの左心室の損なわれていない及び虚血化された心筋層におけるATPレベルに対する化合物IXの効果。｜■｜−虚血化された左心室かの心筋の損なわれていない領域；■心筋層の虚血化された領域;I−対照;II−化合物IX。縦軸−mcM/g体重でのATPレベル。（＊＊）−ｐ＜0.02（損なわれていない領域に比較して）；（＋＋）−ｐ＜0.02（対照に比較して）。
図6.Harrisの方法に従っての意識のある犬における異所性活性に対する化合物XX（1.0mg/kg,i.v.）の効果。左の縦軸−％での異所性収縮の頻度の変化（曲線）；右の縦軸−拍動／分での心臓の拍動速度の変化（カラム）；横軸−分での化合物の注入後の時間。（＊）−ｐ＜0.05（異所性活性の基礎レベルに比較して）；（＋）−ｐ＜0.05（心拍の基礎レベルに比較して）。
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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