【誤訳訂正書】
【提出日】平成27年10月9日(2015.10.9)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの活性薬物を長期間にわたって制御放出して局所性または全身性薬理効果を生じさせる薬物送達装置の生産方法であって、
前記薬物送達装置は、
ａ）ポリオールセグメントの一般構造が、［Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）］ｘ−Ｏ−と表され、前記ｘが増加すると曲げ係数が減少する、ポリウレタン系ポリマーと、
ｂ）少なくとも１つの活性薬物と医薬的に許容される担体としてのステアリン酸とを含む固形医薬処方物と、
を含み、
前記固形医薬処方物が、円筒形リザーバの前記中空空間内にあり、
前記生産方法は、
ポリウレタン系ポリマーを通しての拡散による、前記活性薬物の放出が、ポリウレタン系ポリマーの曲げ係数の低下により一般的に増加する関係を利用して、該ポリウレタン系ポリマーを選択することを特徴とする、薬物送達装置の生産方法。
【請求項２】
少なくとも１つの活性薬物を長期間にわたって制御放出して局所性または全身性薬理効果を生じさせる薬物送達装置の生産方法であって、
前記薬物送達装置は、
ａ）ポリオールセグメントの一般構造が、Ｏ−［（ＣＨ２）６−ＣＯ３］ｎ−（ＣＨ２）−Ｏ−と表され、前記ｎが増加すると曲げ係数が減少するポリウレタン系ポリマーと、
ｂ）少なくとも１つの活性薬物を含む固形医薬処方物と、
を含み、
前記固形医薬処方物が、円筒形リザーバの前記中空空間内にあり、
前記生産方法は、
ポリウレタン系ポリマーを通しての拡散による、前記活性薬物の放出が、ポリウレタン系ポリマーの曲げ係数の低下により一般的に増加する関係を利用して、該ポリウレタン系ポリマーを選択することを特徴とする、薬物送達装置の生産方法。
【請求項３】
前記薬物送達装置が、前記少なくとも１つの活性薬物の前記水溶性特性に合わせて選択された条件下で、該活性薬物の前記ポリウレタン系ポリマー中への装填を促進するように所定の媒体中に放置するコンディショニング、および該活性薬物の前記ポリウレタン系ポリマー中への装填を抑制するように所定の媒体中に放置するプライミングに付される、請求項１又は２に記載の薬物送達装置の生産方法。
【請求項４】
前記少なくとも１つの薬物が、中枢神経系に作用する薬物、精神賦活薬、精神安定薬、抗痙攣薬、筋弛緩薬、抗パーキンソン薬、鎮痛薬、抗炎症薬、麻酔薬、鎮痙薬、筋収縮薬、抗菌薬、抗マラリア薬、ホルモン薬、交感神経興奮薬、心血管薬、利尿薬および抗寄生虫薬からなる群より選択される、請求項１又は２に記載の薬物送達装置の生産方法。
【請求項５】
前記固形医薬処方物が、医薬的に許容される担体をさらに含む、請求項２に記載の薬物送達装置の生産方法。
【請求項６】
前記医薬的に許容される担体が、ステアリン酸である、請求項５に記載の薬物送達装置の生産方法。
【請求項７】
適切なコンディショニングおよびプライミングパラメータを、前記少なくとも１つの活性薬物の前記所望の送達速度を確立するように選択することができ、前記プライミングパラメータが、時間、温度、コンディショニング媒体およびプライミング媒体である、請求項３に記載の薬物送達装置の生産方法。
【請求項８】
前記活性薬物がリスペリドンである、請求項１又は２に記載の薬物送達装置の生産方法。
【請求項９】
前記活性薬物がデキサメタゾンである、請求項１又は２に記載の薬物送達装置の生産方法。
【請求項１０】
前記活性薬物がナルトレキソンである、請求項１又は２に記載の薬物送達装置の生産方法。
【請求項１１】
前記活性薬物がメトラゾンである、請求項１又は２に記載の薬物送達装置の生産方法。
【請求項１２】
前記活性薬物がクロニジンである、請求項１又は２に記載の薬物送達装置の生産方法。
【請求項１３】
前記活性薬物がセレギリンである、請求項１又は２に記載の薬物送達装置の生産方法。
【請求項１４】
前記ポリウレタン系ポリマーの曲げ係数が、１，０００〜９２，０００ｐｓｉである、請求項１に記載の薬物送達装置の生産方法。
【請求項１５】
前記ポリウレタン系ポリマーの曲げ係数が、６２０〜９２，０００ｐｓｉである、請求項２に記載の薬物送達装置の生産方法。
【請求項１６】
前記固形医薬処方物は２％のステアリン酸を含むことを特徴とする、請求項１又は６に記載の薬物送達装置の生産方法。
【請求項１７】
前記リザーバの壁の厚さが０．２ｍｍである、請求項１又は２に記載の薬物送達装置の生産方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】ポリウレタン系ポリマーを有する長期薬物送達装置の生産方法
【背景技術】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００８年９月３０日出願の米国特許出願第１２／２４２，４９７号の優先権を主張するものであり、出願の全開示は、参照により本明細書に援用されている。
【０００２】
（背景技術）
その優れた生体適合性、生体安定性および物理的特性のため、ポリウレタンまたはポリウレタン含有ポリマーは、ペースメーカーリード、人工心臓、心臓弁、ステントカバー、人工腱、動脈および静脈をはじめとする、多数の埋め込み可能型装置の作製に用いられてきた。しかし、ポリウレタン埋め込み可能型装置を用いる活性薬物の送達用の処方物は、ゼロ次速度での薬物の拡散のために液体媒体または担体を必要とする。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
１つ以上の活性薬物を含む固形処方物を、ポリウレタン埋め込み可能型装置の芯に用いることで、該活性薬物を該埋め込み可能型装置から制御放出、ゼロ次様式で放出させ得るという予想外の発見に基づく方法および組成物を本明細書に記載する。この活性薬物およびポリウレタンコーティングは様々な物理的パラメータに基づいて選択することができ、そしてさらに、臨床および／またはインビトロ試験に基づいてこの埋め込み可能型装置からの活性薬物の放出速度を臨床的に妥当な放出速度に最適化することができる。
【０００４】
１つの実施形態は、被験体に活性薬物を送達するための方法に関し、この方法は、埋め込み可能型装置をその被験体に埋め込むことを含み、この埋め込み可能型装置は、ポリウレタン系ポリマーで囲まれた活性薬物を含み、このポリウレタンポリマーは、被験体への埋め込み後の埋め込み可能型装置からの活性薬物の放出を最適化し得る１つ以上の物理的特性に従って選択される。特定の実施形態において、埋め込み可能型装置は、１つ以上の医薬的に許容される担体をさらに含む。特定の実施形態において、ポリウレタン系ポリマーは、その平衡含水率または曲げ係数に基づいて選択される。特定の実施形態において、ポリウレタン系ポリマーは、活性薬物の分子量に基づいて選択される。
【０００５】
１つの実施形態は、少なくとも１つの活性薬物を長期間にわたって制御放出して局所性または全身性薬理効果を生じさせる薬物送達装置に関し、この装置は、ａ）中空空間を形成するように成形されたポリウレタン系ポリマーであって、親水性ペンダント基、疎水性ペンダント基、およびそれらの混合物からなる群より選択される１つ以上の官能基を含み、その官能基によりその親水性または疎水性の程度が決まる前記ポリウレタン系ポリマー、およびｂ）少なくとも１つの活性薬物と場合により１つ以上の医薬的に許容される担体とを含む固形医薬処方物を含み、該固形医薬処方物は、円筒形リザーバの中空空間内にあり、ポリマーの特性および少なくとも１つの活性薬物の水溶性は、埋め込み後にこの装置からの活性薬物の放出が所望の放出速度となるように選択される。特定の実施形態において、薬物送達装置は、少なくとも１つの活性薬物の水溶性特性に合わせて選択された条件下でコンディショニングおよびプライミングされる。特定の実施形態において、コンディショニングおよびプライミングは、少なくとも１つの活性薬物が親水性であるとき、水性媒体（例えば、食塩水）の使用を含む。特定の実施形態において、コンディショニングおよびプライミングは、少なくとも１つの活性薬物が疎水性であるとき、疎水性媒体（例えば、油性媒体）の使用を含む。特定の実施形態において、少なくとも１つの活性薬物は、中枢神経系に作用する薬物、精神賦活薬、精神安定薬、抗痙攣薬、筋弛緩薬、抗パーキンソン薬、鎮痛薬、抗炎症薬、麻酔薬、鎮痙薬、筋収縮薬、抗菌薬、抗マラリア薬、ホルモン薬、交感神経興奮薬、心血管薬、利尿薬および抗寄生虫薬からなる群より選択される。特定の実施形態において、親水性ペンダント基は、イオン性基、カルボキシル基、エーテル基およびヒドロキシル基からなる群より選択される。特定の実施形態において、疎水性ペンダント基は、アルキルおよびシロキサン基からなる群より選択される。特定の実施形態において、固形医薬処方物は、医薬的に許容される担体（例えば、ステアリン酸）を含む。特定の実施形態において、ポリウレタン系ポリマーは、熱可塑性ポリウレタンまたは熱硬化性ポリウレタンである。特定の実施形態において、熱可塑性ポリウレタンは、マクロジオール、ジイソシアナート、二官能性連鎖延長剤、またはそれらの混合物を含む。特定の実施形態において、熱硬化性ポリウレタンは、多官能性ポリオール、イソシアナート、連鎖延長剤、またはそれらの混合物を含む。特定の実施形態において、熱硬化性ポリウレタンは、不飽和結合を含有するポリマー鎖を含み、このとき、適切な架橋剤および／または開始剤を使用してポリマーサブユニットを架橋する。特定の実施形態において、少なくとも１つの活性薬物の所望の送達速度を確立するように適切なコンディショニングおよびプライミングパラメータを選択することができ、この場合のプライミングパラメータは、時間、温度、コンディショニング媒体およびプライミング媒体である。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１は、２つの開口端を有するインプラントの側面図である。
【図２】図２は、インプラントに栓をするために用いられる、予め作製された先端プラグの側面図である。
【図３】図３は、１つの開口端を有するインプラントの側面図である。
【図４】図４は、インプラントを使用するヒストレリンの溶出速度のグラフである。
【図５】図５は、インプラントからのナルトレキソンの溶出速度のグラフである。
【図６】図６は、ポリウレタンインプラントからのナルトレキソンの溶出速度のグラフである。
【図７】図７は、ポリウレタンインプラントからのＬＨＲＨアゴニスト（ヒストレリン）の溶出速度のグラフである。
【図８】図８は、ポリウレタンインプラントからのクロニジンの溶出速度のグラフである。
【図９Ａ】図９Ａは、Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）ＰＣ−３５７５Ａからの溶出を示すグラフである。図９Ａは、チューブ材料の切断材の始端、中間および終端からの切断材を示すものである。溶出は、水浴またはオービタルシェーカーにおいて行った。水浴を使用する溶出については１年間、週１回、サンプルを評価した。すべてのインプラントは、同等の幾何形状および薬物装填量のものであった。
【図９Ｂ】図９Ｂは、Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）ＰＣ−３５７５Ａからの溶出を示すグラフである。図９Ｂは、特定のロット内の材料の均一性の評定の一部としての、１巻きのチューブ材料の始端、中間および終端に相当するチューブ材料切断材から作製したＣａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）ＰＣ−３５７５Ａポリウレタンインプラント（曲げ係数６２０ｐｓｉ）からのリスペリドンの放出速度のグラフである。水浴を使用する溶出については１年間、週１回、サンプルを評価した。すべてのインプラントは、同等の幾何形状および薬物装填量のものであった。
【図１０】図１０は、溶出媒体としてヒドロキシプロピルベータセルロース水溶液（リン酸緩衝食塩水中１５％）の使用効果に対する食塩水の使用効果の評定の一部としての、Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）ＰＣ−３５７５Ａポリウレタンインプラント（曲げ係数６２０ｐｓｉ）からのリスペリドンの放出速度のグラフである。サンプルを１１週間、週１回、評価した。すべてのインプラントは、同等の幾何形状および薬物装填量のものであった。
【図１１Ａ】図１１Ａは、親水性ポリウレタン材料および疎水性ポリウレタン材料のいずれかからの活性物質の放出の評価の一部として、Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）ＰＣ−３５９５Ａポリウレタンインプラント（曲げ係数４５００ｐｓｉ）からのリスペリドンの放出速度とＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ＨＰ−６０Ｄ−２０ポリウレタンインプラント（ＥＷＣ、１４．９％）からのリスペリドンの放出速度を比較するグラフである。Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）インプラントについてはサンプルを２２週間、週１回、評価した。Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）インプラントについてはサンプルを１５週間、週１回、評価した。すべてのインプラントは、同等の幾何形状および薬物装填量のものであった。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、１５週間、週１回、サンプリングした、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ＨＰ−６０Ｄ−２０ポリウレタンインプラント（ＥＷＣ、１４．９％）からのリスペリドンの放出速度のみのグラフである。すべてのインプラントは、同等の幾何形状および薬物装填量のものであった。
【図１２】図１２は、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ＥＧ−８０Ａポリウレタンインプラント（曲げ係数１０００ｐｓｉ）からのリスペリドンの放出速度と２つのグレードのＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ポリウレタンインプラント、ＨＰ−６０Ｄ−３５およびＨＰ−６０Ｄ−６０（ＥＷＣ、それぞれ、２３．６％および３０．８％）からのリスペリドンの放出速度とを比較するグラフである。すべてを１０週間、週１回、サンプリングした。すべてのインプラントは、同等の幾何形状および薬物装填量のものであった。
【図１３】図１３は、実施例８にて説明するビーグル犬での研究で使用したインプラントについてのインビトロ対照としての、Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）ＰＣ−３５７５Ａポリウレタンインプラント（曲げ係数６２０ｐｓｉ）からのリスペリドンの放出速度のグラフである。インビボ−インビトロ相関関係の評定の一部として、被験体インプラントの埋め込み当日にこれらのインプラントのインビトロ溶出研究を開始した。
【図１４】図１４は、実施例８において説明するビーグル犬研究でのリスペリドンのインビボ血漿濃度のグラフである。下方のプロットは、１つのＣａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）ＰＣ−３５７５Ａポリウレタンインプラント（曲げ係数６２０ｐｓｉ）を埋め込んだイヌにおいて得られた平均血漿濃度を表す。上方のプロットは、２つのＣａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）ＰＣ−３５７５Ａポリウレタンインプラント（曲げ係数６２０ｐｓｉ）を埋め込んだイヌにおいて得られた平均血漿濃度を表す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
ポリウレタン系ポリマーの優れた特性を利用するために、本発明は、局所性または全身性薬理効果を生じさせる、長期間にわたって制御速度で薬物を放出する薬物送達装置としてのポリウレタン系ポリマーの使用に関する。この薬物送達装置は、円筒形リザーバであってそのリザーバ内の薬物の送達速度を制御するポリウレタン系ポリマーで囲まれたリザーバを含むことができる。このリザーバは、１つ以上の活性成分と、場合により、医薬的に許容される担体とを含む処方物、例えば固形処方物を含む。この担体は、ポリマーを通しての活性成分の拡散を助けるためにおよびリザーバ内の薬物の安定性を確保するために配合される。
【０００８】
ポリウレタンは、ウレタン結合によって連結された有機単位の鎖からなる任意のポリマーである。ポリウレタンポリマーは、少なくとも２つのイソシアナート官能基を含むモノマーと少なくとも２つのアルコール基を含む別のモノマーとを触媒の存在下で反応させることによって形成される。ポリウレタン処方物は、極めて広範な剛性、硬度および密度にわたる。
【化１】
2014224137.tif 000001
【０００９】
ポリウレタンは、エポキシド、不飽和ポリエステルおよびフェノールを含む、「反応ポリマー」と呼ばれる化合物のクラスに存する。ウレタン結合は、イソシアナート基、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、とヒドロキシル（アルコール）基、−ＯＨ、との反応によって生成される。ポリウレタンは、触媒および他の添加剤の存在下でのポリイソシアナートと多価アルコール（ポリオール）の重付加反応によって生成される。この場合、ポリイソシアナートは、２つ以上のイソシアナート官能基を有する分子、Ｒ−（Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）ｎ≧２であり、ポリオールは、２つ以上のヒドロキシル官能基を有する分子、Ｒ’−（ＯＨ）ｎ≧２である。その反応生成物は、ウレタン結合、−ＲＮＨＣＯＯＲ’−を有するポリマーである。イソシアナートは、活性水素を有する任意の分子と反応する。重要なこととして、イソシアナートは、水と反応して尿素結合および二酸化炭素ガスを形成し、それらは、ポリエーテルアミンとも反応してポリ尿素を形成する。
【００１０】
ポリウレタンは、商業的には、ポリオールと触媒と他の添加剤との液体ブレンドと液体イソシアナートを反応させることによって生成される。これらの２成分は、ポリウレタン系、または単に系と呼ばれる。イソシアナートは、北米では、一般に、「Ａ−サイド（Ａ−ｓｉｄｅ）」または単に「イソ」と呼ばれ、その系の硬い主鎖（または「ハードセグメント」）に相当する。ポリオールと他の添加剤とのブレンドは、一般に「Ｂ−サイド（Ｂ−ｓｉｄｅ）」または「ポリ」と呼ばれ、その系の機能性部分（または「ソフトセグメント」）に相当する。この混合物は、「樹脂」または「樹脂ブレンド」と呼ばれることもある。樹脂ブレンド添加剤には、連鎖延長剤、架橋剤、界面活性剤、難燃剤、発泡剤、顔料および充填剤を挙げることができる。薬物送達用途の場合、「ソフトセグメント」は、そのポリマーを通しての活性医薬成分（ＡＰＩ）の拡散率を決める特性を付与するそのポリマーの部分に相当する。
【００１１】
これらの材料の弾性特性は、ポリマーのハードコポリマーセグメントとソフトコポリマーセグメントとの相分離から得られ、ウレタンハードセグメントドメインが非晶質ポリエーテル（またはポリエステル）ソフトセグメントドメイン間の架橋としての役割を果たす。この相分離は、主として非極性で低融点のソフトセグメントが極性で高融点のハードセグメントと不相溶性であるため、発生する。高分子量ポリオールからなるソフトセグメントは、可動性であり、通常は巻かれた形で存在するが、イソシアナートおよび連鎖延長剤からなるハードセグメントは、剛性であり、不動である。ハードセグメントは、ソフトセグメントと共有結合で結合しているので、それらは、ポリマー鎖の可塑流動を抑制し、従って、弾性反発力を生じさせる。機械的変形により、ソフトセグメントの一部分は、巻き戻しによる応力を受け、ハードセグメントは、その応力方向に整列した状態になる。ハードセグメントのこの再配向、および結果として生ずる強力な水素結合が、高い引張強度、伸び率および引裂き耐性値に寄与する。
【００１２】
その重合反応は、第三アミン、例えばジメチルシクロヘキシルアミンなど、および有機金属化合物、例えばジブチルスズジラウラートまたはオクタン酸ビスマスなどによって触媒される。さらに、触媒は、それらがウレタン（ゲル）反応に有利であるかどうかに基づいて選択することができ（例えば、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯもしくはＴＥＤＡとも呼ばれる）など）、または尿素（ブロー）反応に有利であるかどうかに基づいて選択することができ（例えば、ビス−（２−ジメチルアミノエチル）エーテルなど）、またはイソシアナート三量体化反応を特異的に誘発するかどうかに基づいて選択することができる（例えば、オクタン酸カリウム）。
【化２】
2014224137.tif 000002
【００１３】
２つ以上の官能基を有するイソシアナートがポリウレタンポリマーの形成に必要とされる。量的には、芳香族イソシアナートが世界中のジイソシアナート生産の大多数を占める。脂肪族および環式脂肪族イソシアナートも、はるかに少ない量でではあるが、ポリウレタン材料にとって重要な構成単位である。これには多くの理由がある。第一に、芳香族連結イソシアナート基は、脂肪族のものよりはるかに反応性が高い。第二に、芳香族イソシアナートの使用のほうが経済的である。脂肪族イソシアナートは、最終生成物に特別な特性が望まれる場合にのみ使用される。例えば光安定性コーティングおよびエラストマーは、脂肪族イソシアナートでしか得ることができない。脂肪族イソシアナートは、それらに固有の安定性および弾性特性のため、ポリウレタン生体材料の生産にも有利である。
【００１４】
脂肪族および環式脂肪族イソシアナートの例としては、例えば、１，６−ヘキサメチレンジイソシアナート（ＨＤＩ）、１−イソシアナト−３−イソシアナトメチル−３，５，５−トリメチル−シクロヘキサン（イソホロンジイソシアナート、ＩＰＤＩ）、および４，４’−ジイソシアナトジシクロヘキシルメタン（Ｈ１２ＭＤＩ）が挙げられる。それらは、光安定性で黄変しないポリウレタンコーティングおよびエラストマーを生産するために使用される。Ｈ１２ＭＤＩプレポリマーは、光学的透明性および耐加水分解性を有する高性能コーティングおよびエラストマーを生産するために使用される。Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）およびＣａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）ポリウレタンは、すべて、Ｈ１２ＭＤＩプレポリマーから生成される。
【００１５】
ポリオールは、開始剤およびモノマー構成単位から製造される高分子量材料であり、そしてポリウレタン系に組み込まれる場合、そのポリマーの「ソフトセグメント」に相当する。それらは、最も簡単には、エポキシド（オキシラン）と活性水素含有スターター化合物の反応によって製造されるポリエーテルポリオール、または多官能性カルボン酸とヒドロキシル化合物の重縮合によって製造されるポリエステルポリオールとして分類される。
【００１６】
Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ポリウレタンおよびＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ポリウレタンは、環式脂肪族ポリマーであり、ポリエーテル系ポリオールから生成されるタイプのものである。Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ポリウレタンについて、そのポリオールセグメントの一般構造は、
［Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）］ｘ−Ｏ−
と表され、この式では、「ｘ」の増加は、可撓性の増加（「曲げ係数」、「Ｆｌｅｘ  Ｍｏｄｕｌｕｓ、ＦＭ」、の減少）を表し、約１，０００〜９２，０００ｐｓｉにわたるＦＭを生じさせる。これらの材料からの薬物放出の観点からすると、相対的に疎水性のＡＰＩの放出は、ＦＭが増加するにつれて減少する。
【００１７】
Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）（親水性）ポリウレタンについて、ポリオールセグメントの一般構造は、
−［Ｏ−（ＣＨ２）ｎ］ｘ−Ｏ−
と表され、この式では、「ｎ」および「ｘ」の増加が親水性の変動を表し、約５％〜４３％にわたる平衡含水率（％ＥＷＣ）を生じさせる。これらの材料からの薬物放出の観点からすると、相対的に親水性のＡＰＩの放出は、％ＥＷＣが増加するにつれて増加する。
【００１８】
特殊ポリオールとしては、例えば、ポリカルボナートポリオール、ポリカプロラクトンポリオール、ポリブタジエンポリオール、およびポリスルフィドポリオールが挙げられる。
【００１９】
Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）ポリウレタンは、環式脂肪族ポリマーであり、およびポリカルボナート系ポリオールから生成されるタイプのものである。そのポリオールセグメントの一般構造は、
Ｏ−［（ＣＨ２）６−ＣＯ３］ｎ−（ＣＨ２）−Ｏ−
と表され、この式では、「ｎ」の増加が可撓性の増加（ＦＭ減少）を表し、約６２０〜９２，０００ｐｓｉにわたるＦＭを生じさせる。これらの材料からの薬物放出の観点からすると、相対的に疎水性のＡＰＩの放出は、ＦＭが増加するにつれて減少する。
【００２０】
連鎖延長剤および架橋剤は、ポリウレタン繊維、エラストマー、接着剤および一定の表皮一体および微小気泡発泡体のポリマー形態に重要な役割を果たす、末端にヒドロキシルおよびアミン基を有する低分子量化合物である。連鎖延長剤の例としては、例えば、エチレングリコール、１，４−ブタンジオール（１，４−ＢＤＯまたはＢＤＯ）、１，６−ヘキサンジオール、シクロヘキサンジメタノールおよびヒドロキノンビス（２−ヒドロキシエチル）エーテル（ＨＱＥＥ）が挙げられる。これらのグリコールのすべてが、十分に相分離しているポリウレタンを形成し、明確なハードセグメントドメインを形成し、および溶融加工可能である。それらは、エチレングリコールを除いて（その誘導ビス−フェニルウレタンが、高いハードセグメントレベルで好ましくない分解を受けるからである）、熱可塑性ポリウレタンにすべて適する。Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）およびＣａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）ポリウレタンは、すべて、連鎖延長剤として１，４−ブタンジオールの使用を取り入れている。
【００２１】
本発明は、以下の目的を達成することができる薬物送達装置を提供する。治療効果を最大にし望ましくない副作用を最少にする制御放出速度（例えば、ゼロ次放出速度）と、治療を終えるために必要な場合にその装置を回収する簡単な方法と、吸収度の変動が少なく初回通過代謝のないバイオアベイラビリティーの増加。
【００２２】
薬物の放出速度は、円筒形リザーバ装置（カートリッジ）に適用されるようなフィックの拡散の法則によって支配される。以下の方程式により、異なるパラメータ間の関係が説明される：
【数１】
2014224137.tif 000003
（式中、
ｄＭ／ｄｔ  ：薬物放出速度；
ｈ          ：装置の充填された部分の長さ；
ΔＣ        ：リザーバ壁にわたる濃度勾配；
ｒｏ／ｒｉ   ：装置の外半径の内半径に対する比；および
ｐ          ：使用されるポリマーの透過係数。）
【００２３】
透過係数は、ポリマーの親水性または疎水性、ポリマーの構造、および薬物とポリマーの相互作用によって主として規定される。ポリマーおよび活性成分を選択すると、ｐは、定数であり、円筒形装置を製造すると、ｈ、ｒｏ、およびｒｉは、固定され、一定を保つ。ΔＣは、一定に維持される。
【００２４】
できる限り精密に装置の幾何形状を保つために、熱可塑性ポリウレタンポリマーについては精密押出または精密成形プロセスによって、ならびに熱硬化性ポリウレタンついては反応射出成形またはスピンキャスティングプロセスによって、装置、例えば円筒形装置を製造することができる。
【００２５】
いずれか一端が閉じられた、または両端が開口した、カートリッジを作ることができる。例えば、平滑端および中実封止を確保するように予め製造された先端プラグ（単数または複数）を用いて、または、熱可塑性ポリウレタンの場合には、当業者に周知のヒートシール技術を用いることによって、開口端に栓をすることができる。固体活性物質および担体をペレット形に圧縮して、該活性物質の装填量を最大にすることができる。
【００２６】
インプラントの位置を特定するために、放射線不透過性材料を、リザーバに挿入することにより、またはカートリッジを封止するために使用される先端プラグに形成することにより、送達装置に組み込むことができる。
【００２７】
充填されたリザーバを有するカートリッジの両端を封止したら、場合により、それらを、一定送達速度を確保するために適切な期間、コンディショニングおよびプライミングする。
【００２８】
薬物送達装置のコンディショニングは、リザーバを囲むポリウレタン系ポリマー中への活性物質（薬物）の装填を含む。プライミングは、ポリウレタン系ポリマー中への薬物の装填を停止させるために行われ、従って、インプラントの実際の使用前の活性物質の損失を防止する。コンディショニングおよびプライミング段階に用いられる条件は、活性物質、それらを行う温度および媒体に依存する。コンディショニングおよびプライミングの条件は、場合によっては同じであることがある。
【００２９】
薬物送達装置の作製プロセスにおけるコンディショニングおよびプライミング段階は、特定の薬物の所定放出速度を得るために行われる。親水性薬物を含むインプラントのコンディショニングおよびプライミング段階は、水性媒体中で、例えば食塩溶液中で、行うことができる。疎水性薬物を含む薬物送達装置のコンディショニングおよびプライミング段階は、例えば油性媒体などの疎水性媒体中で通常は行われる。コンディショニングおよびプライミング段階は、３つの特定のファクタ、すなわち温度、媒体および期間を制御することによって行うことができる。
【００３０】
薬物送達装置のコンディショニングおよびプライミング段階が、その装置が置かれる媒体により影響を受けることは、当業者には理解されるだろう。親水性薬物は、例えば、水溶液中で、例えば食塩水中で、コンディショニングおよびプライミングすることができる。例えばヒストレリンおよびナルトレキソンインプラントを、食塩水中でコンディショニングおよびプライミングし、より具体的には、０．９％ナトリウム含有率の食塩水中でコンディショニングし、１．８％塩化ナトリウム含有率の食塩水中でプライミングした。
【００３１】
薬物送達装置をコンディショニングおよびプライミングするために用いられる温度は、広範な温度にわたって様々であり得る（例えば、３７℃）。
【００３２】
薬物送達装置のコンディショニングおよびプライミングのために用いられる期間は、その特定のインプラントまたは薬物に望まれる放出速度に応じて約１日から数週間まで様々であり得る。ペレット処方物に用いられる特定の活性薬物に関しては所望の放出速度を当業者が決める。
【００３３】
インプラントをコンディショニングおよびプライミングする段階が、そのインプラント内に収容されている薬物の放出速度を最適化する段階であることは、当量者には理解されるであろう。従って、薬物送達装置のコンディショニングおよびプライミングにかける期間が短いほど、長いコンディショニングおよびプライミング段階を受けた同様の薬物送達装置と比べて、薬物放出速度は低くなる。
【００３４】
コンディショニングおよびプライミング段階の温度も放出速度に影響を及ぼすであろう。この場合、高い温度での処理を受けた同様の薬物送達装置と比べたとき、温度が低いほど、その薬物送達装置内に収容されている薬物の放出速度は低くなる。
【００３５】
同様に、水溶液、例えば、食塩水の場合、その溶液の塩化ナトリウム含有率が、その薬物送達装置についてどのようなタイプの放出速度が得られるかを決める。より具体的には、塩化ナトリウム含有率が高いコンディショニングおよびプライミング段階を受けた薬物送達装置と比べたとき、塩化ナトリウムの含有率が低いほど、薬物放出速度は高くなる。
【００３６】
同じ条件が疎水性薬物にも当てはまり、この場合、コンディショニングおよびプライミング段階に関する主な違いは、コンディショニングおよびプライミング媒体が疎水性媒体、より具体的には油性媒体、であることである。
【００３７】
送達することができる薬物（活性物質）としては、中枢神経系に作用する薬物、精神賦活薬、精神安定薬、抗痙攣薬、筋弛緩薬、抗パーキンソン薬、鎮痛薬、抗炎症薬、麻酔薬、鎮痙薬、筋収縮薬、抗菌薬、抗マラリア薬、ホルモン薬、交感神経興奮薬、心血管薬、利尿薬および抗寄生虫薬ならびにこれらに類するものが挙げられる。薬物としては、泌尿器科において使用するための薬物、例えば、泌尿器疾患を治療もしくは予防するための薬物、または避妊のための薬物、例えば、これらに限定されないが、バルルビシン、ドキソルビシン、膀胱癌細胞傷害薬、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、抗炎症薬、塩化トロスピウム、タムスロシン、オキシブチニン、および任意のホルモン（例えば、エチニルエストラジオール、レボノルゲストレル、エストラジオール、テストステロン、およびこれらに類するものなど）も挙げられる。泌尿器科用途としては、例えば、膀胱癌、間質性膀胱炎、膀胱炎、過活動膀胱、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、避妊、閉経後症候群および性腺機能低下症（ｈｙｐｏｇｏｎａｔｉｓｍ）が挙げられるが、これらに限定されない。膀胱において使用するための埋め込み可能型装置は、サイズが、例えば約２ｍｍ〜約１０ｍｍ、約３ｍｍ〜約６ｍｍ、または直径が約２．７ｍｍおよび長さが約５０ｍｍ以下にわたり得る。
【００３８】
本発明は、生物活性化合物を制御された速度で長期間にわたって送達する埋め込み可能型装置の作成へのポリウレタン系ポリマー、熱可塑性樹脂または熱硬化性樹脂、の適用に焦点を合せている。ポリウレタンポリマーは、例えば、使用されるポリウレタンのタイプに応じて押出、（反応）射出成形、圧縮成形、またはスピンキャスティング（例えば、米国特許第５，２６６，３２５号および同第５，２９２，５１５号参照）により１つまたは２つの開口端を有する円筒中空チューブにすることができる。
【００３９】
熱可塑性ポリウレタンは、押出、射出成形または圧縮成形によって加工することができる。熱硬化性ポリウレタンは、反応射出成形、圧縮成形、またはスピンキャスティングによって加工することができる。その円筒中空チューブの寸法は、出来る限り精密でなければならない。
【００４０】
ポリウレタン系ポリマーは、多官能性ポリオール、イソシアナートおよび連鎖延長剤から合成される。それぞれのポリウレタンの特徴は、その構造に帰すことができる。
【００４１】
熱可塑性ポリウレタンは、マクロジオール、ジイソシアナートおよび二官能性連鎖延長剤から製造される（例えば、米国特許第４，５２３，００５号および同第５，２５４，６６２号）。マクロジオールは、ソフトドメインを構成する。ジイソシアナートおよび連鎖延長剤は、ハードドメインを構成する。ハードドメインは、それらのポリマーのための物理的架橋部位としての役割を果たす。これらの２ドメインの比率を変化させることによって、そのポリウレタンの物理的特徴、例えば曲げ係数を変えることができる。
【００４２】
熱硬化性ポリウレタンは、（二官能性より大きい）多官能性ポリオールおよび／またはイソシアナートおよび／または連鎖延長剤で製造することができる（例えば、米国特許第４，３８６，０３９号および同第４，１３１，６０４号）。熱硬化性ポリウレタンは、ポリマー鎖への不飽和結合の導入、ならびに化学的架橋を行うための適切な架橋剤および／または開始剤により、製造することもできる（例えば、米国特許第４，７５１，１３３号）。架橋部位の量およびそれらの分布を制御することにより、活性物質の放出速度を制御することができる。
【００４３】
所望の性質に応じてポリオールの主鎖の修飾によりポリウレタンポリマー鎖に異なる官能基を導入することができる。この装置を水溶性薬物の送達に用いる場合、親水性ペンダント基、例えば、イオン性基、カルボキシル基、エーテル基およびヒドロキシ基をポリオールに組み込んで、ポリマーの親水性を増加させる（例えば、米国特許第４，７４３，６７３号および同第５，３５４，８３５号参照）。この装置を疎水性薬物の送達に用いる場合、疎水性ペンダント基、例えば、アルキル、シロキサン基をポリオールに組み込んで、ポリマーの疎水性を増加させる（例えば、米国特許第６，３１３，２５４号）。活性物質の放出速度をポリウレタンポリマーの親水性／疎水性によって制御することもできる。
【００４４】
熱可塑性ポリウレタンについては、精密押出および射出成形が、一貫した物理的寸法を有する２開口端中空チューブ（図１）を製造するための好ましい選択肢である。活性物質と担体とを含む適切な処方物を自由にリザーバに装入することができ、または活性物質の装填量を最大にするように予め作製したペレットを装填することができる。処方物を中空チューブに装入する前に一方の開口端を封止する必要がある。２つの開口端を封止するために、２つの予め作製した先端プラグ（図２）を使用することができる。この封止段階は、先端を、好ましくは永久に、封止するための熱もしくは溶剤または任意の他の手段の適用により、遂行することができる。
【００４５】
熱硬化性ポリウレタンについては、その硬化メカニズムに応じて、精密反応射出成形またはスピンキャスティングが好ましい選択肢である。その硬化メカニズムが熱によって行われる場合には反応射出成形が用いられ、その硬化メカニズムが光および／または熱によって行われる場合にはスピンキャスティングが用いられる。例えば、１つの開口端を有する中空チューブ（図３）を、スピンキャスティングによって製造することができる。例えば、２つの開口端を有する中空チューブを、反応射出成形によって製造することができる。リザーバには、熱可塑性ポリウレタンと同じ方法で装填することができる。
【００４６】
開口端を封止するために、適切な光開始型および／または熱開始型熱硬化性ポリウレタン処方物を開口端の充填に用いることができ、これを光および／または熱で硬化する。例えば、予め作製した先端プラグを用いて開口端を封止することもでき、これは、適切な光開始および／または熱開始熱硬化性ポリウレタン処方物をその予め作製した先端プラグと開口端の間に用い、それを光および／もしくは熱または任意の他の手段で硬化させて先端を、好ましくは永久に、封止することによる。
【００４７】
最終プロセスは、それらの活性物質に求められる送達速度を達成するためのインプラントのコンディショニングおよびプライミングを含む。活性成分のタイプ、親水性または疎水性に応じて、適切なコンディショニングおよびプライミング媒体を選択する。親水性活性物質には水性媒体が好ましく、疎水性活性物質には油水性媒体が好ましい。
【００４８】
当業者には容易に理解されるように、本発明の範囲を逸脱することなく多くの変更を本発明の好ましい実施形態に加えることができる。本明細書に含まれるすべてのことは本発明の例示であって限定を意図するものではないと解釈されたい。
【実施例】
【００４９】
（実施例１）
Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ポリウレタンポリマーチューブは、Ｔｈｅｒｍｅｄｉｃｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓにより供給されており、精密押出プロセスによって製造される。Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ポリウレタンは、乾燥樹脂重量の１５０％以下の異なる平衡含水率（ＥＷＣ）に配合することができる脂肪族ポリエーテル系熱可塑性ポリウレタンの１ファミリーである。押出しグレードの処方物を、熱成形チューブ材料または他の構成要素の最大の物理的特性をもたらすように設計する。例示的チューブおよび先端キャップ構造を図１〜３に図示する。
【００５０】
ポリマーについての物理的データを、Ｔｈｅｒｍｅｄｉｃｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓによって提供されているとおり下記に示す（米国材料試験協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ：ＡＳＴＭ）によって概説されているとおりに行われた試験、表１）。
【表１】
2014224137.tif 000004
【００５１】
ＨＰ−６０Ｄ−２０を０．３０ｍｍの厚みと１．７５ｍｍの内径を有するチューブに押出す。その後、そのチューブを長さ２５ｍｍに切断する。ヒートシーラーを使用してチューブの片側を封止する。封止時間は、１分未満である。酢酸ヒストレリンのペレット４個をそのチューブに装入する。それぞれのペレットは、おおよそ１３．５ｍｇの重量であり、合計で５４ｍｇである。ペレットはそれぞれ、９８％ヒストレリンと２％ステアリン酸との混合物を含む。第一の先端の場合と同じ方法で第二の先端開口部を熱で封止する。その後、その装入されたインプラントをコンディショニングし、プライミングする。コンディショニングは、０．９％食塩水中で１日、室温で行う。コンディショニングが完了したら、そのインプラントをプライミングに付す。プライミングは、１．８％食塩水中で１日、室温で行う。各インプラントは、人体において見出されるｐＨを模倣するように選択した媒体中でインビトロで試験する。選択した媒体の温度を、その試験の間おおよそ３７℃に保つ。それらの放出速度を図４および表２に示す。
【表２】
2014224137.tif 000005
【００５２】
（実施例２）
ＨＰ−６０Ｄ−３５を０．３０ｍｍの厚みと１．７５ｍｍの内径を有するチューブに押出す。その後、そのチューブを長さ３２ｍｍに切断する。ヒートシーラーを使用してチューブの片側を封止する。封止時間は、１分未満である。ナルトレキソンのペレット６個をそのチューブに装入し、チューブの両方の開口側面を熱で封止する。それぞれのペレットは、おおよそ１５．０ｍｇの重量であり、合計で９１ｍｇである。第一の先端の場合と同じ方法で第二の先端開口部を熱で封止する。その後、その装入されたインプラントをコンディショニングし、プライミングする。コンディショニングは、０．９％食塩水中で１週間、室温で行う。コンディショニングが完了したら、そのインプラントをプライミングに付す。プライミングは、１．８％食塩水中で１週間、室温で行う。各インプラントは、人体において見出されるｐＨを模倣するように選択した媒体中でインビトロで試験する。選択した媒体の温度を、その試験の間おおよそ３７℃に保つ。それらの放出速度を図５および表３に示す。
【表３】
2014224137.tif 000006
【００５３】
（実施例３）
図６において、含水率の異なる２つのグレードのポリマーを使用してインビトロでのナルトレキソンの放出速度を比較する。インプラントのポリマーが２４％の含水率を有する場合の試験を３回行い、分析し、およびインプラントのポリマーが３０％の含水率を有する場合の試験を３回行った。放出速度を時間に対してプロットした。２４％含水率での試験に使用したポリマーは、ＴｈｅｒｍｅｄｉｃｓからのＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ＨＰ−６０−Ｄ３５であった。３０％含水率での試験に用いたポリマーは、ＴｈｅｒｍｅｄｉｃｓからのＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ＨＰ−６０−Ｄ６０であった。この実施例において得たデータは、本発明に従って作製した場合のインプラントの良好な再現性を示している。
【００５４】
（実施例４）
図７は、時間に対するヒストレリン（ＬＨＲＨアゴニスト）の放出速度のプロットである。この実施例におけるポリマーは、１５％の含水率を有した。使用したポリマーは、ＴｈｅｒｍｅｄｉｃｓからのＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ＨＰ−６０−Ｄ２０であった。週１回、データ点を取った。
【００５５】
（実施例５）
図８は、時間に対するクロニジンの放出速度のプロットである。この実施例におけるポリマーは、１５％の含水率を有した。使用したポリマーは、ＴｈｅｒｍｅｄｉｃｓからのＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ＨＰ−６０−Ｄ２０であった。週１回、データ点を取った。
【００５６】
（実施例６）
表４Ａ〜Ｃは、３つの異なるクラスのポリウレタン化合物（Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）およびＣａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標））からの活性薬物の放出速度を示すものである。これらの放出速度をインプラントの表面積で正規化し、それによって、それらの様々な埋め込み可能型装置のサイズのわずかな差を調整した。ある範囲の可溶性（例えば、様々なＬｏｇＰ値によって示され、示したデータの意味については、約２．０より大きいＬｏｇＰ値では水溶液に容易に溶解しないと考える）および分子量にわたる活性薬物を選択した。水溶性活性薬物に対する様々な親和性および（曲げ係数の変動によって示されるような）様々な可撓性を有するポリウレタンを選択した。
【００５７】
本明細書に記載する装置および方法に有用なポリウレタンの用途のために、これらのポリウレタンは、送達すべきリスペリドン処方物に適する物理的特性を示す。例えばある範囲のＥＷＣまたは曲げ係数を有するポリウレタンを入手でき、または調製することができる（表４）。表４Ａ〜Ｃは、ポリウレタン化合物からの様々な活性成分についての正規化された放出速度を示すものである。表４Ｄ〜Ｆは、同じ活性成分についての非正規化放出速度をインプラント構成と共に示すものである。
【表４Ａ】
2014224137.tif 000007
【表４Ｂ】
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【表４Ｃ】
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【表４Ｄ】
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【表４Ｅ】
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【表４Ｆ】
2014224137.tif 000012
【００５８】
水性環境における活性薬物の溶解度は、（水性相中の化合物の濃度の不混和性溶剤中の濃度との比として定義される）その分配係数に基づいて測定し、予測することができる。分配係数（Ｐ）は、物質が脂質（油）と水の間でどれほど十分に分配するかの尺度である。Ｐに基づく溶解度の尺度は、多くの場合、ＬｏｇＰとして与えられる。一般に、溶解度は、ＬｏｇＰおよび（化合物のサイズおよび構造による影響を受ける）融点によって決まる。概して、ＬｏｇＰ値が低いほど、化合物は水中でより水溶性である。しかし、例えばそれらの低い融点のために、高いＬｏｇＰ値を有するが依然として可溶性である化合物もある。同様に、非常に不溶性である、高い融点を有する低ＬｏｇＰ化合物もありえる。
【００５９】
所与のポリウレタンについての曲げ係数は、応力の歪に対する比である。それは、化合物の「剛性」の尺度である。この剛性は、概して、パスカル（Ｐａ）でまたはポンド毎平方インチ（ｐｓｉ）として表される。
【００６０】
ポリウレタン化合物からの活性薬物の溶出速度は、例えば、（例えば、ＬｏｇＰによって示されるような）ポリウレタンの相対的疎水性／親水性、（例えば、曲げ係数によって示されるような）ポリウレタンの相対「剛性」、および／または放出される活性薬物の分子量をはじめとする、様々なファクタに基づいて変動し得る。
【００６１】
（実施例７）
ポリウレタン埋め込み可能型装置からのリスペリドンの溶出
図９〜１４は、様々な期間にわたっての様々な埋め込み可能型装置からのリスペリドンの溶出プロフィールを示すグラフである。
【００６２】
特定のロット内の材料の均一性の評定の一部として、１巻きのチューブ材料の始端、中間および終端に相当するチューブ材料切断材から作製したＣａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）ＰＣ−３５７５Ａポリウレタンインプラント（Ｆ．Ｍ．６２０ｐｓｉ）からのリスペリドンの放出速度を得た（図９）。サンプルを１年間、週１回、評価した。すべてのインプラントは、同等の幾何形状および薬物装填量のものであった。
【００６３】
溶出媒体としてのヒドロキシプロピルベータセルロース水溶液（リン酸緩衝食塩水中１５％）の使用効果に対する食塩水の使用効果の評定の一部として、Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）ＰＣ−３５７５Ａポリウレタンインプラント（Ｆ．Ｍ．６２０ｐｓｉ）からのリスペリドンの放出速度を得た（図１０）。サンプルを１１週間、週１回、評価した。すべてのインプラントは、同等の幾何形状および薬物装填量のものであった。
【００６４】
親水性ポリウレタン材料および疎水性ポリウレタン材料のいずれかからの活性物質の放出の評価の一部として、Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）ＰＣ−３５９５Ａポリウレタンインプラント（Ｆ．Ｍ．４５００ｐｓｉ）からのリスペリドンの放出速度とＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ＨＰ−６０Ｄ−２０ポリウレタンインプラント（ＥＷＣ  １４．９％）からのリスペリドンの放出速度を比較した（図１１Ａおよび１１Ｂ）。Ｃａｒｏｂｔｈａｎｅ（登録商標）インプラントについては２２週間、週１回、サンプルを評価した。Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）インプラントについては１５週間、週１回、サンプルを評価した。すべてのインプラントは、同等の幾何形状および薬物装填量のものであった。
【００６５】
Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ＥＧ−８０Ａポリウレタンインプラント（Ｆ．Ｍ．１０００ｐｓｉ）からのリスペリドンの放出速度と、２つのグレードのＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ポリウレタンインプラント、ＨＰ−６０Ｄ−３５およびＨＰ−６０Ｄ−６０（ＥＷＣ、それぞれ、２３．６％および３０．８％）からのリスペリドンの放出速度を比較した（図１２）。すべてを１０週間、週１回、サンプリングした。すべてのインプラントは、同等の幾何形状および薬物装填量のものであった。
【００６６】
実施例８にて説明するビーグル犬での研究において使用したインプラントについてインビトロ対照として、Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）ＰＣ−３５７５Ａポリウレタンインプラント（Ｆ．Ｍ．６２０ｐｓｉ）からのリスペリドンの放出速度を得た。これらのインプラントのインビトロ溶出研究を、インビボ−インビトロ相関関係の評定の一部として、被験体インプラントの埋め込み当日に開始した。
【００６７】
（実施例８）
リスペリドンを含むポリウレタン皮下インプラント装置のビーグル犬における評価
この研究の目的は、１つまたは２つのインプラントからのリスペリドンの血液レベルおよびそれらのインプラントが薬物を放出する継続期間を測定することである。リスペリドンを含むペレットを含むポリウレタン系埋め込み可能型装置をビーグルに埋め込んで、インビボでのリスペリドンの放出速度を測定した。サンプル分析結果を表５および図１４にまとめる。リスペリドンは、第３月の終わりに依然として高レベルでイヌの血漿に存在する。この研究は、ＷＣＦＰの標準操作手順書（ｓｔａｎｄａｒｄ  ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  ｐｒｏｃｅｓｕｒｅｓ：ＳＯＰｓ）、そのプロトコル、および任意のプロトコルの改定に従って行った。すべての手順は、実験動物の管理と使用に関する指針（ｔｈｅ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ）（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ．１９９６）に従って行い、ＷＣＦＰにおける研究機関内動物管理使用委員会（ｔｈｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）によって承認されたものであった。
【００６８】
インプラントは、最初、８０ｍｇのリスペリドンを含有した。それらのインプラントを３か月間、おおよそ１３０ｍｃｇ／日を送達するように設計する。使用前は、試験物品を２〜８℃の間で保管した。
【００６９】
動物は、次の通りであった：
種：イヌ科の動物
系統：ビーグル犬
供給業者：Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ  Ｐｈａｒｍ．Ｉｎｄｕｓｔｒｉｌ  Ｒｅｓｅｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｃｅｒｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ：ＳＣＸＫ（ＹＵＥ）２００３−０００７
処置開始時の歳：６〜９ヶ月
体重：８〜１０ｋｇ
数および性別：オス６匹
【００７０】
研究開始前、動物に前処置識別番号を割り当てた。すべての動物を、投与前に週１回計量し、資格を有する獣医が順化期間中、１日１回、症状観察（ｃａｇｅ−ｓｉｄｅ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ）を行った。研究のために選択する前に、すべての動物に臨床検査を行った。疾病または身体的異常の何らかの証拠を有する動物は、研究用としては選択しなかった。埋め込み前の第３日および２日の時点でベースラインとして採血した。その後、２つの群に動物を無作為に割り当て、次のような投薬スケジュールを施した。
【表５】
2014224137.tif 000013
【００７１】
装置埋め込みのために３０ｍｇ／ｋｇの用量でのペントバルビタールナトリウムによる全身麻酔により動物をそれぞれ麻酔した。薬物は、数ヶ月間、一定速度で放出された。半分の動物には１つのインプラントを施し（群１）、その他には２つのインプラントを施した（群２）。５ｃｍ２の肩領域の毛を刈り、２ｍＬのマーカインを皮下注入して、その領域を麻痺させた。肩に小切開を施し、装置を皮下にそっと入れた。その小切開を閉じ、動物を回復させ、その動物のランに戻した。翌５から７日にわたって、埋め込み部位を感染または反応の徴候についてモニターした。皮膚が十分に治癒したら、スキンステープルを除去した。三ヶ月の終わりに、まさに臨床治療的に、装置を取り出した。
【００７２】
採血前、少なくとも４時間は、動物を絶食させた。採血は朝に行ったので、餌を一晩与えずにおいた。２０Ｇ針を使用して血液サンプルを採血し、ヘパリンナトリウムが入っている５ｍＬチューブに直接回収し、遠心分離まで冷蔵しておいた。その後、サンプルを５０００ＲＰＭで５分間、４℃で遠心分離した。その後、その分離した血漿を３ｍＬ冷凍チューブに移した。サンプルを採取した実際の日付、対応する研究日、イヌ識別および二重反復試験サンプル表示（ＡまたはＢのいずれか）のラベルをサンプルに貼った。分析の準備が整うまでサンプルを−２０℃で保持した。
【００７３】
送達装置の埋め込み前に２日連続でベースライン血液サンプルを採取した。加えて、第１週の間は血液サンプルを１日１回採取し、埋め込み後３か月間、週１回、サンプルを採取した。各イヌから各回、５ｍＬ血液サンプル２つを採血した。血液サンプルは、主として橈側皮静脈から採血し、予備として伏在または頸静脈からのものを使用した。シングルインプラント群とダブルインプラント群との両方について、下表５に概略を示すような適切な時に血液サンプルを採血した。分析には少なくとも２ｍＬの血漿が必要であり、それには、それぞれのサンプルについて採血した血液１０ｍＬ以上が必要であった。リスペリドンの血漿濃度の分析を、この化合物のために開発されたＬＣ／ＭＳアッセイを用いて行った。各サンプルにつき１回のアッセイを実行した。サンプルを収集し、適切な条件で保持し、バッチで分析した。
【表６】
2014224137.tif 000014
【００７４】
図１４は、このビーグル犬研究におけるリスペリドンのインビボ血漿濃度のグラフである。下方のプロットは、Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）ＰＣ−３５７５Ａポリウレタンインプラント（Ｆ．Ｍ．６２０ｐｓｉ）１つを埋め込んだイヌにおいて得られた平均血漿濃度を表す。上方のプロットは、Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）ＰＣ−３５７５Ａポリウレタンインプラント（Ｆ．Ｍ．６２０ｐｓｉ）２つを埋め込んだイヌにおいて得られた平均血漿濃度を表す。
【００７５】
均等物
本開示は、本出願に記載する特定の実施形態によって限定されず、これらの実施形態は、様々な態様の例示を意図するものである。当業者には明らかであるように、本開示の精神および範囲を逸脱することなく、多くの変更および変形を加えることができる。本明細書において列挙するものに加えて、本開示の範囲内の機能的に等価の方法、系および装置が、上記の説明から当業者には明らかであろう。そのような変更および変形は、添付のクレームの範囲内に入ると解釈される。本開示は、添付のクレームと、当該クレームの均等物の全範囲によってのみ限定されるものである。本開示が、特定の方法、試薬、化合物、組成物または生体系に限定されない（これらは勿論様々であり得る）ことは、理解されよう。本明細書において用いる用語が、単に特定の実施形態を説明するためのものであり、限定を意図したものでないことも理解されよう。当業者には理解されるように、任意のまたはすべての意味で、例えば、記載する説明の提供に関して、本明細書に開示するすべての範囲は、任意のおよびすべての可能な下位範囲およびそれらの下位範囲の組み合わせも包含する。
【００７６】
様々な態様および実施形態を本明細書に開示したが、他の態様および実施形態が当量者には明らかであろう。本明細書に引用したすべての参考文献は、それら全体が参照により援用される。