(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
0003581714.tif 000019
［式中、
R1は、最大三つまでのフッ素原子または塩素原子によって随意に置換されたメチル基であり、
R2は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシル基およびＣ1-6アルコキシ基から選択される最大三つまでの置換基によって随意に置換されるＣ3-8シクロアルキル基であり、
同一の基または相異なる基であり得るR3およびR4の各々は、フェニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基またはピラジニル基であるAr基であって、このAr基はそれぞれ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ならびにＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル基、Ｃ1-6アルキルチオール基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ5-7シクロアルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、アミノ基、Ｃ1-6アミノアルキル基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6ジアルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、ホルミル基、カルボキシル基、−CO２Alk2（式中、Alk2は、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ6-12アリール−Ｃ1-8アルキル基、Ｃ6-12アリール基、Ｃ6-12アリールオキシ−Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-8アルカノイルオキシ−Ｃ1-8アルキル基またはＣ6-12アロイルオキシ−Ｃ1-8アルキル基である）、Ｃ1-6アルカノイル基、チオール基、Ｃ1-6チオアルキル基、スルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ1-6アルキルアミノスルホニル基、Ｃ1-6ジアルキルアミノスルホニル基、カルボキシアミド基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6ジアルキルアミノカルボニル基、スルホニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ1-6ジアルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノスルホニルアミノ基、Ｃ1-6ジアルキルアミノスルホニルアミノ基、Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、Ｃ1-6アルカノイルアミノ−Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシカルボニルアミノ基から選択される、最大四つのR7置換基によって随意に置換されるか、二つのR7置換基が共にＣ2-6アルキレンジオキシ基を形成している］
で表される化合物、またはそれらの塩、溶媒和物、水和物またはＮ−オキシド。
【請求項２】
R1がメチル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R2がシクロペンチル基である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
R3および／またはR4が、随意にR7で置換されたピリジル基である、請求項１から３に記載の化合物。
【請求項５】
R3およびR4が各々、ピリジル基または一つもしくは二つのR7で置換されたピリジル基であるか、あるいは、R3が、フェニル基またはR7で置換されたフェニル基であって、R4が、ピリジル基または一つもしくは二つのR7で置換されたピリジル基である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記ピリジル基が、４−ピリジル基、３−一置換（置換基:R7）−４−ピリジル基、3,5−二置換（置換基:R7）−４−ピリジル基、２−もしくは４−一置換（置換基:R7）−３−ピリジル基、または2,4−二置換（置換基:R7）−３−ピリジル基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル］ピリジン；
４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エテニル］ピリジン；
４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］ピリジン；
４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エテニル］ピリジン；
４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）エテニル］ピリジン；
４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エテニル］ピリジン；
４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）エテニル］ピリジン；
４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（３−メチルフェニル）エテニル］ピリジン；
４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エテニル］ピリジン；
４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル］−3,5−ジクロロピリジン；
２−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル］ピリジン；
４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エテニル］アニリン；
４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エテニル］安息香酸；
Ｎ−｛４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エテニル］フェニル｝カルバミン酸エチル；
Ｎ−｛４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エテニル］フェニル｝−N'−エチル尿素；
Ｎ−｛４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）］−２−（４−ピリジル）エテニル｝フェニルアセトアミド；
３−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル］ピリジン；
４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル］ピリミジン；
４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシメチルフェニル）エテニル］ピリジン；
４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エテニル］ベンズアミド；
４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エテニル］安息香酸エチル；および
Ｎ−｛４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エテニル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
の（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物または個別の（Ｅ）もしくは（Ｚ）異性体である、請求項１に記載の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはＮ−オキシド。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物と、１種以上の薬理学的に許容され得る担体、賦形剤または希釈剤とから成ることを特徴とする、選択的PDEIV阻害活性を有する医薬品組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、一連の新規なスチリル誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬品組成物、および医学におけるそれらの用途に関するものである。
多くのホルモンおよび神経伝達物質は、サイクリックアデノシン3',5'−一リン酸（cAMP）の細胞内レベルを上昇させることによって組織機能を調節する。cAMPの細胞レベルは、合成および分解を制御する機構によって調節される。cAMPの合成はアデニルシクラーゼによって制御されるが、これはフォルスコリンのごとき薬剤によって直接に活性化することもできるし、あるいはアデニルシクラーゼと結合する細胞表面受容体に特異的なアゴニストを結合させることによって間接的に活性化することもできる。cAMPの分解は１群のホスホジエステラーゼ（PDE）アイソエンザイムによって制御されるが、これはまたサイクリックグアノシン3',5'−一リン酸（cGMP）の分解をも制御する。現在まで、この群に属する７種のアイソエンソザイム（PDE I〜VII）が記載されているが、それらの分布状態は組織に応じて異なっている。これは、PDEアイソエンザイムの特異的な阻害剤が様々な組織中において相異なるcAMPの上昇をもたらす可能性のあることを示唆している〔PDEの分布、構造、機能および調節に関する総説としては、ビーボおよびリーフスナイダー（Beavo ＆ Reifsnyder）（1990）TIPS,11:150−155並びにニコルソン（Nicholson）等（1991）TIPS,12:19〜27を参照されたい〕。
炎症性白血球中におけるcAMPの上昇はそれらの活性化の抑制をもたらすことを示す明確な証拠がある。更にまた、気道平滑筋中におけるcAMPの上昇は鎮痙効果を有している。これらの組織においては、PDE IVはcAMPの加水分解に関して重要な役割を演じる。それ故、PDE IVの選択的阻害剤は抗炎症作用および気管支拡張作用を及ぼすことによって喘息のごとき炎症性疾患に対する治療効果を示すものと期待することができる。
PDE IV阻害剤の設計は、現在までのところ限られた成功しか収めていない。すなわち、合成された可能なPDE IV阻害剤の多くは効力が足りなかったり、かつ（あるいは）１種以上のPDEアイソエンザイムを非選択的に阻害し得るものであったりした。生体内におけるcAMPの広範な役割を考えると、選択的作用の欠如は特に大きな問題であった。それ故、他のPDEアイソエンザイムに対してほどんどもしくは全く作用を及ぼすことなしにPDE IVに対して阻害作用を及ぼす強力な選択的PDE IV阻害剤が要望されているのである。
このたび本発明者等は、構造的に類似した公知の化合物と比較した場合、他のPDEアイソエンザイムに対してほとんどもしくは全く阻害作用を及ぼさない濃度においてPDE IVの強力な阻害剤を成すような一連の新規なスチリル誘導体を発見した。これらの化合物は単離されたPDE IVエンザイムを阻害すると共に、単離された白血球中におけるcAMPを上昇させる。特定の化合物は、カラゲナン、血小板活性化因子（PAF）、インターロイキン５（IL−５）または抗原の投与によって誘発された肺の炎症を防止する。これらの化合物はまた、炎症を起こした肺において見られる気道平滑筋の過剰反応性を抑制する。本発明に係わる化合物は良好な経口活性を有していて、経口的に有効な用量においてはロリプラムのごとき公知のPDE IV阻害剤に付随する副作用をほとんどもしくは全く示さない点で有利である。それ故に本発明の化合物は、特に喘息の予防および治療のため、医学において有用である。
このように、本発明の一側面に従えば、式（１）
0003581714.tif 000002
〔式中、Ｙはハロゲン原子または−OR1基（式中、R1は随意に置換されたアルキル基である）であり、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（R6）−（式中、R6は水素原子またはアルキル基である）であり、R2は随意に置換されたアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基であり、同一の基または相異なる基であり得るR3およびR4の各々は−（CH2）nAr基（式中、Arは酸素原子、硫黄原子および窒素原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を随意に含有する単環式または二環式アリール基であり、かつｎは０あるいは１、２または３の整数である）であり、そしてR5は水素原子または随意に置換されたアルキル基である〕によって表わされる化合物並びにそれの塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドが提供される。
式（１）の化合物は幾何異性体として存在するが、本発明はかかる個々の異性体およびそれらの混合物の全てに適用される。式（１）および以後に示される式は、特に記載の無い限り、たとえ１種の異性体のみが表わされていても、個々の異性体およびそれらの混合物の全てを包括するものと理解すべきである。
式（１）の化合物中におけるＹがハロゲン原子である場合、それはたとえばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり得る。
式（１）の化合物中におけるＹが−OR1基である場合、R1はたとえば随意に置換された直鎖状または枝分れ鎖状のアルキル基であり得る。かかるアルキル基はたとえば随意に置換されたC1-6アルキル基であって、その実例はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはｉ−プロピル基である。R1基上に存在し得る随意の置換基としては、１個以上のハロゲン原子（たとえば、フッ素原子または塩素原子）が挙げられる。特定の置換アルキル基としては、たとえば、−CH2F、−CH2Cl、−CHF2、−CHCl2、−CF3および−CCl3基が挙げられる。
式（１）の化合物中におけるR2またはR5によって表わされるアルキル基としては、随意に置換された直鎖状または枝分れ鎖状のC1-6アルキル基（たとえば、メチル基またはエチル基のごときC1-3アルキル基）が挙げられる。これらの基上に存在し得る随意の置換基としては、ハロゲン原子（たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子）、ヒドロキシル基およびC1-6アルコキシ基（たとえば、メトキシ基またはエトキシ基のごときC1-3アルコキシ基）の中から選ばれた１個、２個または３個の置換基が挙げられる。
式（１）の化合物中におけるR2によって表わされるアルケニル基としては、随意に置換された直鎖状または枝分れ鎖状のC2-6アルケニル基（たとえば、エテニル基、プロペン−１−イル基および２−メチルプロペン−１−イル基）が挙げられる。随意の置換基としては、R2およびR5基に関連して上記に記載されたものが挙げられる。
式（１）の化合物中におけるR2が随意に置換されたシクロアルキル基またはシクロアルケニル基である場合、それはたとえばC3-8シクロアルキル基（たとえば、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基）あるいはたとえば１個または２個の二重結合を含有するC3-8シクロアルケニル基（たとえば、２−シクロブテン−１−イル基、２−シクロペンテン−１−イル基、３−シクロペンテン−１−イル基、2,4−シクロペンタジエン−１−イル基、２−シクロヘキセン−１−イル基、３−シクロヘキセン−１−イル基、2,4−シクロヘキサジエン−１−イル基または3,5−シクロヘキサジエン−１−イル基）であり得る。この場合、各々のシクロアルキル基またはシクロアルケニル基はハロゲン原子（たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子）、直鎖状または枝分れ鎖状のC1-6アルキル基（たとえば、メチル基またはエチル基のごときC1-3アルキル基）、ヒドロキシル基およびC1-6アルコキシ基（たとえば、メトキシ基またはエトキシ基のごときC1-3アルコキシ基）の中から選ばれた１個、２個または３個の置換基によって随意に置換されていればよい。
式（１）の化合物中におけるR6によって表わされるアルキル基としては、直鎖状または枝分れ鎖状のC1-6アルキル基（たとえば、メチル基またはエチル基のごときC1-3アルキル基）が挙げられる。
式（１）の化合物中において、R3および（または）R4基はそれぞれ独立に−Ar基、−CH2Ar基、−（CH2）2Ar基または−（CH2）3Ar基であり得る。
式（１）の化合物中におけるAr基によって表わされる単環式または二環式アリール基としては、たとえば、随意に置換されたC6-12アリール基（たとえば、随意に置換されたフェニル基、１−もしくは２−ナフチル基、インデニル基またはイソインデニル基）が挙げられる。
１個以上のヘテロ原子を含有する場合の単環式または二環式アリール基Arは、たとえば、酸素原子、硫黄原子および窒素原子の中から選ばれたたとえば１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する随意に置換されたC1-9ヘテロアリール基であり得る。一般に、Arヘテロアリール基はたとえば単環式または二環式へテロアリール基であり得る。単環式へテロアリール基としては、たとえば、酸素原子、硫黄原子および窒素原子の中から選ばれた１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する五員環または六員環のヘテロアリール基が挙げられる。
Arによって表わされるヘテロアリール基の実例としては、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、Ｎ−メチルイミダゾリル基、Ｎ−エチルイミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、1,2,3−トリアゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基、1,2,3−オキサジアゾリル基、1,2,4−オキサジアゾリル基、1,2,5−オキサジアゾリル基、1,3,4−オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、1,3,5−トリアジニル基、1,2,4−トリアジニル基、1,2,3−トリアジニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、イソベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、ピリド［3,4−ｂ］ピリジル基、ピリド［3,2−ｂ］ピリジル基、ピリド［4,3−ｂ］ピリジル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラゾリル基、5,6,7,8−テトラヒドロキノリニル基および5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリニル基が挙げられる。
Arによって表わされるヘテロアリール基は、所望に応じ、任意の環内炭素またはへテロ原子を介して式（１）の分子の残部に結合されていればよい。たとえば、Ar基がピリジル基である場合、それは２−ピリジル基、３−ピリジル基または４−ピリジル基であり得る。また、Ar基がチエニル基である場合、それは２−チエニル基または３−チエニル基であり得る。同様に、Ar基がフリル基である場合、それは２−フリル基または３−フリル基であり得る。
式（１）の化合物中におけるAr基が窒素含有複素環式基である場合、それは第四級塩（たとえば、Ｎ−アルキル第四級塩）を生成することが可能であり、そして本発明はかかる塩に対しても適用されることを理解すべきである。たとえば、Ar基がピリジル基である場合、ピリジニウム塩（たとえば、Ｎ−メチルピリジニウム塩のごときＮ−アルキルピリジニウム塩）が生成されてもよいのである。
式（１）の化合物中のArによって表わされるアリール基またはへテロアリール基の各々は、１個、２個、３個またはそれ以上の置換基［R7］によって随意に置換されていてもよい。置換基R7は、R8原子または基および−Alk1（R8）ｍの中から選ぶことができる。この場合、R8はハロゲン原子、アミノ基（−NH2）、置換アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基（−OH）、置換ヒドロキシル基、シクロアルコキシ基、ホルミル基〔HC（Ｏ）−〕、カルボキシル基（−CO2H）、エステル化カルボキシル基、チオール基（−SH）、置換チオール基、−Ｃ（Ｏ）Alk1基、−SO3H基、−SO2Alk1基、−SO2NH2基、−SO2NHAlk1基、−SO2N［Alk1］２基、−CONH2基、−CONHAlk1基、−CON［Alk1］２基、−NHSO2H基、−NHSO2Alk1基、−Ｎ［SO2Alk1］２基、−NHSO2NH2基、−NHSO2NHAlk1基、−NHSO2N［Alk1］２基、−NHC（Ｏ）Alk1基または−NHC（Ｏ）OAlk1基であり、Alk1は１個、２個または３個の−Ｏ−原子、−Ｓ−原子、−Ｓ（Ｏ）ｐ−基（式中、ｐは１または２の整数である）または−Ｎ（R6）−基によって随意に中断された直鎖状もしくは枝分れ鎖状のC1-6アルキレン基、C2-6アルケニレン基またはC2-6アルキニレン基であり、そしてｍは０あるいは１、２または３の整数である。
−Alk1（R8）ｍ基中のｍが１、２または３の整数である場合、１個又は２個以上の置換基R8は−Alk1中の任意適宜の炭素原子上に存在し得ることを理解すべきである。１個以上の置換基R8が存在する場合、それらは同一の基であっても相異なる基であってもよく、またそれらはAlk1中の同一の炭素原子上に存在していても相異なる炭素原子上に存在していてもよい。自明のことながら、ｍが０であって置換基R8が存在しない場合、あるいはAlk1が−SO2Alk1のごとき基の一部を成す場合、Alk1によって表わされるアルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基はアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基となる。
R8が置換アミノ基である場合、それは−NH〔Alk1（R8a）ｍ〕基（式中、Alk1およびｍは上記に定義された通りであり、そしてR8aはR8に関して上記に定義された通りであるが置換アミノ基、置換ヒドロキシル基または置換チオール基ではない）または−Ｎ〔Alk1（R8a）ｍ〕２基（式中、各々の−Alk1（R8a）ｍ基は同一の基であっても相異なる基であってもよい）であり得る。
R8がハロゲン原子である場合、それはたとえばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり得る。
R8がシクロアルコキシ基である場合、それはたとえばシクロペンチルオキシ基またはシクロヘキシルオキシ基のごときC5-7シクロアルコキシ基であり得る。
R8が置換ヒドロキシル基または置換チオール基である場合、それはそれぞれ−OAlk1（R8a）ｍ基または−SAlk1（R8a）ｍ基（式中、Alk1、R8aおよびｍは上記に定義された通りである）であり得る。
R8基によって表わされるエステル化カルボキシル基としては、式−CO2Alk2〔式中、Alk2は直鎖状または枝分れ鎖状の随意に置換されたC1-8アルキル基（たとえば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基またはｔ−ブチル基）、C6-12アリール−C1-8アルキル基（たとえば、随意に置換されたベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、１−ナフチルメチル基または２−ナフチルメチル基）、C6-12アリール基（たとえば、随意に置換されたフェニル基、１−ナフチル基または２−ナフチル基）、C6-12アリールオキシC1-8アルキル基（たとえば、随意に置換されたフェニルオキシメチル基、フェニルオキシエチル基、１−ナフチルオキシメチル基または２−ナフチルオキシメチル基）、随意に置換されたC1-8アルカノイルオキシC1-8アルキル基（たとえば、ピバロイルオキシメチル基、プロピオニルオキシエチル基またはプロピオニルオキシプロピル基）あるいはC6-12アロイルオキシC1-8アルキル基（たとえば、随意に置換されたベンゾイルオキシエチル基またはベンゾイルオキシプロピル基）である〕によって表わされる基が挙げられる。Alk2基上に存在する随意の置換基としては、R7に関して上記に記載された置換基が挙げられる。
Alk1が置換基R7中に存在するか、あるいは置換基R7として存在する場合、それはたとえばメチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基、ｉ−プロピレン基、ｎ−ブチレン基、ｉ−ブチレン基、ｓ−ブチレン基、ｔ−ブチレン基、エテニレン基、２−プロペニレン基、２−ブテニレン基、３−ブテニレン基、エチニレン基、２−プロピニレン基、２−ブチニレン基または３−ブチニレン基であり得ると共に、それらの基は１個、２個または３個の−Ｏ−原子、−Ｓ−原子、−Ｓ（Ｏ）−基、−Ｓ（Ｏ）２−基または−Ｎ（R6）−基によって随意に中断されていてもよい。
R7によって表わされる特に有用な原子または基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子、並びにC1-6アルキル基（たとえば、メチル基またはエチル基）、C1-6アルキルアミノ基（たとえば、メチルアミノ基またはエチルアミノ基）、C1-6ヒドロキシアルキル基（たとえば、ヒドロキシメチル基またはヒドロキシエチル基）、C1-6アルキルチオール基（たとえば、メチルチオール基またはエチルチオール基）、C1-6アルコキシ基（たとえば、メトキシ基またはエトキシ基）、C5-7シクロアルコキシ基（たとえば、シクロペンチルオキシ基）、ハロC1-6アルキル基（たとえば、トリフルオロメチル基）、C1-6アルキルアミノ基（たとえば、メチルアミノ基またはエチルアミノ基）、アミノ基（−NH2）、アミノC1-6アルキル基（たとえば、アミノメチル基またはアミノエチル基）、C1-6ジアルキルアミノ基（たとえば、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基（−OH）、ホルミル基〔HC（Ｏ）−〕、カルボキシル基（−CO2H）、−CO2Alk2（式中、Alk2は上記に定義された通りである）、C1-6アルカノイル基（たとえば、アセチル基）、チオール基（−SH）、チオC1-6アルキル基（たとえば、チオメチル基またはチオエチル基）、スルホニル基（−SO3H）、C1-6アルキルスルホニル基（たとえば、メチルスルホニル基）、アミノスルホニル基（−SO2NH2）、C1-6アルキルアミノスルホニル基（たとえば、メチルアミノスルホニル基またはエチルアミノスルホニル基）、C1-6ジアルキルアミノスルホニル基（たとえば、ジメチルアミノスルホニル基またはジエチルアミノスルホニル基）、カルボキサミド基（−CONH2）、C1-6アルキルアミノカルボニル基（たとえば、メチルアミノカルボニル基またはエチルアミノカルボニル基）、C1-6ジアルキルアミノカルボニル基（たとえば、ジメチルアミノカルボニル基またはジエチルアミノカルボニル基）、スルホニルアミノ基（−NHSO2H）、C1-6アルキルスルホニルアミノ基（たとえば、メチルスルホニルアミノ基またはエチルスルホニルアミノ基）、C1-6ジアルキルスルホニルアミノ基（たとえば、ジメチルスルホニルアミノ基またはジエチルスルホニルアミノ基）、アミノスルホニルアミノ基（−NHSO2NH2）、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ基（たとえば、メチルアミノスルホニルアミノ基またはエチルアミノスルホニルアミノ基）、C1-6ジアルキルアミノスルホニルアミノ基（たとえば、ジメチルアミノスルホニルアミノ基またはジエチルアミノスルホニルアミノ基）、C1-6アルカノイルアミノ基（たとえば、アセチルアミノ基）、C1-6アルカノイルアミノC1-6アルキル基（たとえば、アセチルアミノメチル基）またはC1-6アルコキシカルボニルアミノ基（たとえば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基またはｔ−ブトキシカルボニルアミノ基）が挙げられる。
所望ならば、２個のR7置換基を互いに結合して環状エーテル基（たとえば、エチレンジオキシ基のごときC2-6アルキレンジオキシ基）のごとき環状基を生成することもできる。
２個以上のR7置換基が存在する場合、それらは必ずしも同一の原子および（または）基である必要がないことを理解すべきである。R7置換基は、式（１）の分子の残部に結合した原子から離れた任意の環内炭素原子上に存在していてもよい。たとえば、Arによって表わされるフェニル基においては、分子の残部に結合した環内炭素原子に対して２−、３−、４−、５−または６−位置に任意の置換基が存在し得るのである。
式（１）の化合物中にエステル基（たとえば、−CO2Alk2基）が存在する場合、それは代謝的に不安定なエステルであることが有利である。
式（１）の化合物中にある種の置換基が存在すると、該化合物の塩を生成することが可能になる場合がある。適当な塩としては、薬理学的に許容され得る塩（たとえば、無機酸または有機酸から誘導される酸付加塩並びに無機塩基および有機塩基から誘導される塩）が挙げられる。
酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩（たとえば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩またはイセチオン酸塩）、アリールスルホン酸塩（たとえば、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベシル酸塩またはナプシル酸塩）、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩が挙げられる。
無機塩基または有機塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩（たとえば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（たとえば、マグネシウム塩またはカルシウム塩）および有機アミン塩（たとえば、モルホリン塩、ピペリジン塩、ジメチルアミン塩またはジエチルアミン塩）が挙げられる。
本発明の係わる化合物の特に有用な塩としては、薬理学的に許容され得る塩、とりわけ薬理学的に許容され得る酸付加塩が挙げられる。
式（１）の化合物中において、Ｙ基は−OR1基であることが好ましい。中でも、R1が随意に置換されたエチル基または（とりわけ）随意に置換されたメチル基である場合が好ましい。R1基上に存在し得る特に有用な置換基としては、１個、２個もしくは３個のフッ素原子または塩素原子が挙げられる。
式（１）の化合物中におけるＸ基は、−Ｏ−であることが好ましい。
式（１）によって表わされる１群の特に有用な化合物は、式（２）
0003581714.tif 000003
〔式中、R2は随意に置換されたシクロアルキル基であり、そしてR3、R4およびR5は式（１）に関して定義された通りである〕によって表わされる化合物並びにそれらの塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドである。
式（１）または（２）の化合物中におけるR2は、随意に置換されたメチル基またはシクロペンチル基であることが好ましい。とりわけ、R2はシクロペンチル基である。
式（１）または（２）の化合物中におけるR5基は、水素原子であることが好ましい。
式（１）または（２）の化合物中におけるR3基およびR4基の各々は、−CH2Ar基または（とりわけ）−Ar基であることが好ましい。
式（１）または（２）の化合物中における特に有用なR3またはR4基としては、Arが酸素原子、硫黄原子および（とりわけ）窒素原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有しかつ１個、２個またはそれ以上のR7置換基によって随意に置換された単環式アリール基であるようなR3またはR4基が挙げられる。これらの化合物中において、Arによって表わされる基がヘテロアリール基である場合、それは窒素含有単環式へテロアリール基とりわけ六員環の窒素含有ヘテロアリール基であることが好ましい。好適な一実施例においては、R4基およびR5基の各々が六員環の窒素含有ヘテロアリール基であり得る。別の好適な実施例においては、R4が単環式アリール基でありかつR5が六員環の窒素含有ヘテロアリール基であり得る。これらの実施例においては、六員環の窒素含有ヘテロアリール基は随意に置換されたピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基またはピラジニル基であり得る。特定の実例としては、随意に置換された２−ピリジル基、３−ピリジル基、（とりわけ）４−ピリジル基、３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基、５−ピリダジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、２−ピラジニル基および３−ピラジニル基が挙げられる。また、単環式アリール基はフェニル基または置換フェニル基であり得る。
式（１）または（２）によって表わされる１群の特に有用な化合物は、R3およびR4の各々がピリジル基とりわけ一置換ピリジル基または（好ましくは）二置換ピリジル基であるか、あるいはR3がフェニル基または置換フエニル基でありかつR4がピリジル基とりわけ一置換ピリジル基または（好ましくは）二置換ピリジル基であるようなものである。
かかる一群の化合物において、かつまた一般に式（１）または（２）の化合物において、R3および（または）R4が置換フェニル基である場合、それはたとえば上記に定義されたようなR7原子または基を置換基とする一、二または三置換フェニル基であり得る。R3および（または）R4が一置換フェニル基である場合、置換基は分子の残部に結合した環内炭素原子に対して２−、（好ましくは）３−または（とりわけ）−４位置に存在し得る。
式（１）または（２）の化合物中におけるR3および（または）R4が置換ピリジル基である場合、それはたとえば一または二置換ピリジル基であり得る。その実例としては、上記に定義されたような１個もしくは２個のR7原子または基〔とりわけ、１個もしくは２個のハロゲン原子（たとえば、フッ素原子または塩素原子）、メチル基、メトキシ基、ヒドロキシル基またはニトロ基〕によって置換された一または二置換２−ピリジル基、３−ピリジル基および（とりわけ）４−ピリジル基が挙げられる。このような種類の特に有用なピリジル基は、３−一置換−４−ピリジル基、3,5−二置換−４−ピリジル基、２−もしくは４−一置換−３−ピリジル基または2,4−二置換−３−ピリジル基である。
本発明に係わる１群の特に有用な化合物は、R5が水素原子でありかつR3およびR4が式（１）に関して定義された通りであるような式（２）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドである。中でも、R3が随意に置換されたフェニル基またはピリジル基（とりわけ４−ピリジル基）でありかつR4がピリジル基（とりわけ４−ピリジル基）であるような化合物が特に好適である。
本発明に係わる特に有用な化合物は、
４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２−フラニル）エテニル〕ピリジン；
４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２−チエニル）エテニル〕ピリジン；
４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル〕−３−メチルイミダゾール；
４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル〕ピリジン；
４−〔１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エテニル〕ピリジン；
４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニルエテニル〕ピリジン；
４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エテニル〕ピリジン；
４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシフェニルエテニル）〕ピリジン；
４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エテニル〕ピリジン；
４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）エテニル〕ピリジン；
４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（３−メチルフェニル）エテニル〕ピリジン；
４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エテニル〕ピリジン；
４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル〕−3,5−ジクロロピリジン；
２−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル〕ピリジン；
４−〔１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エテニル〕アニリン；
４−〔１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル０−２−（４−ピリジル）エテニル〕安息香酸；
Ｎ−｛４−〔１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エテニル〕フェニル｝カルバミン酸エチル；
Ｎ−｛４−〔１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２（４−ピリジル）エテニル〕フェニル｝N'−エチル尿素；
Ｎ−｛４−〔１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）］−２−（４−ピリジル）エテニル｝フェニルアセトアミド；
３−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル〕ピリジン；
４−〔２−２（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル〕ピリミジン；
４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシメチルフェニル）エテニル〕ピリジン；
４−〔１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エテニル〕ベンズアミド；
４−〔１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−フェニルエテニル〕安息香酸エチル；
Ｎ−｛４−〔１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エテニル〕フェニル｝メタンスルホンアミド；
の（Ｅ）および（Ｚ）異性体あるいはそれらの（Ｅ）または（Ｚ）異性体、並びにそれらの塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドである。
本発明に係わる化合物はPDE IVの選択的かつ強力な阻害剤である。このような作用を示す該化合物の能力は、後記の実施例中に記載される試験によって簡単に測定することができる。
それ故、本発明に係わる化合物は不要の炎症反応または筋痙縮（たとえば、膀胱もしくは消化管の平滑筋痙攣）が存在すると共にcAMPレベルの上昇が炎症を防止もしくは軽減しかつ筋肉を弛緩させるものと期待し得るようなヒトの疾患の予防および治療のために特に有用である。
本発明の化合物を適用し得る特定の用途としては、喘息（特に喘息に付随した肺の炎症）または嚢胞性線維症の予防および治療、あるいは炎症性気道疾患、慢性気管支炎、好酸球性肉芽腫、乾癬やその他の良性および悪性の増殖性皮膚疾患、エンドトキシンショック、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋と脳の再灌流による傷害、炎症性関節炎、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、成人呼吸窮迫症候群、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄および動脈硬化症（artherosclerosis）の治療が挙げられる。
本発明の化合物はまた、感覚ニューロン中におけるcAMPの上昇を通して神経性炎症をも抑制する。それ故、それらは刺激および疼痛を伴う炎症性疾患において鎮痛効果、鎮咳効果および痛覚過敏抑制効果を示す。
本発明に係わる化合物はまた、リンパ中におけるcAMPを上昇させ、それによって慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植片に対する拒絶反応および移植片宿主反応のごとき免疫性疾患における不要のリンパ球活性化を抑制することもできる。
本発明に係わる化合物はまた、胃酸の分泌を低減させることが判明し、従って分泌過多に付随する状体を治療するために使用することもできる。
本発明の化合物は、免疫性または感染性の刺激に応答して炎症細胞が示すサイトカイン合成を抑制する。それ故、それらは腫瘍壊死因子（TNF）のごときサイトカインが重要な媒介物質であるような細菌性、真菌性またはウイルス性の敗血症および敗血症性ショックの治療において有用である。本発明の化合物はまた、サイトカインに原因する炎症および発熱を抑制し、従って慢性関節リウマチまたは変形性関節症のごとき疾患において起こる炎症およびサイトカイン媒介型慢性組織変性の治療においても有用である。
細菌、真菌またはウィルス感染症あるいは癌のごとき疾患におけるサイトカイン（たとえば、TNF）の過剰生産は、悪液質および羸痩をもたらす。本発明の化合物はこれらの症状を改善し、その結果として生活の質を向上させる。
本発明の化合物はまた、脳の特定領域におけるcAMPを上昇させ、それによって鬱病および記憶障害を抑制する。
本発明の化合物はある種の腫瘍細胞において細胞増殖を抑制し、従って腫瘍の成長および正常組織への浸潤を防止するために使用することもできる。
疾患の予防または治療のためには、本発明に係わる化合物は医薬品組成物として投与することができる。それ故、本発明の更に別の側面に従えば、式（１）の化合物と１種以上の薬理学的に許容され得る担体、賦形剤または希釈剤とから成る医薬品組成物が提供される。
本発明に係わる医薬品組成物は、経口投与、口腔内投与、非経口投与、鼻内投与、局所投与および直腸内投与のために適した形態、あるいは吸入または吹入れによる投与にために適した形態を有し得る。
経口投与のためには、かかる医薬品組成物はたとえば錠剤、トローチまたはカプセル剤の形態を有し得る。これらの錠剤、トローチまたはカプセル剤は、結合剤（たとえば、予めゼラチン化したトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（たとえば、乳糖、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（たとえば、デンプンまたはグリコール酸ナトリウム）あるいは湿潤剤（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム）のごとき薬理学的に許容され得る賦形剤を使用しながら通常の手段によって製造することができる。かかる錠剤には、当業界において公知の方法によってコーチングを施すことができる。経口投与用の液状製剤はたとえば水剤、シロップ剤または懸濁剤の形態を有することができるし、あるいは使用前に水またはその他の適当な媒質を用いて再構成するための乾燥製品として提供することもできる。かかる液状製品は、懸濁化剤、乳化剤、非水性媒質および保存剤のごとき薬理学的に許容され得る添加剤を使用しながら通常の手段によって製造することができる。かかる製剤はまた、所望に応じて緩衝塩、着香剤、着色剤および甘味剤を含有することもできる。
経口投与用の製剤は、活性化合物の制御放出をもたらすよう適宜に処方することができる。
口腔内投与のためには、かかる組成物は通常のごとくに処方された錠剤またはトローチの形態を有し得る。
式（１）の化合物は、注射（たとえば、ボーラス注射または輸液）による非経口投与のために処方することもできる。注射用の製剤は、たとえばガラスアンプルまたは複数用量容器（たとえば、ガラスバイアル）入りの単位剤形を成して提供することができる。注射用の組成物は油性または水性の媒質中における懸濁液、溶液または乳濁液のごとき形態を有することができ、また懸濁化剤、安定化剤、保存剤および（または）分散剤のごとき処方用の添加剤を含有することもできる。あるいはまた、活性成分が使用前に適当な媒質（たとえば、発熱性物質を含まない無菌水）を用いて再構成するための粉末状を成していてもよい。
上記のごとき製剤に加え、式（１）の化合物をデポ製剤として処方することもできる。かかる長時間作用型の製剤は植込みまたは筋肉内注射によって投与することができる。
鼻内投与または吸入による投与のためには、本発明に係わる化合物は適当な噴射剤（たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の適当なガスもしくはガス混合物）を使用しながら加圧包装用または噴霧器用のエーロゾル噴霧剤として提供するのが簡便である。
所望ならば、かかる組成物は活性成分を含有する１個以上の単位剤形を含んだ包装または分配装置に入れて提供することができる。かかる包装または分配装置には投与のための指示を添付することができる。
特定の炎症状態の予防または治療のために必要な本発明の化合物の量は、選ばれた化合物および処置すべき患者の状態に応じて変化する。とは言え、日用量は一般に約100ng/kg〜100mg/kgの範囲内にあればよいのであって、たとえば、経口投与または口腔内投与のためには約0.01〜40mg/kg体重、非経口投与のためには約10ng/kg〜50mg/kg体重、そして鼻内投与あるいは吸入また吹入れによる投与のためには約0.05〜約1000mg（たとえば、約0.5〜約1000mg）の範囲内にあればよい。
本発明に係わる化合物は下記の方法によって製造することができる。下記の式中において使用される符号Ｙ、R2、R3、R4、R5およびX1は、特に記載の無い限り、式（１）に関連して上記に記載された基を表わすものと理解すべきである。下記の反応に際しては、反応性の官能基（たとえば、ヒドロキシル基、アミノ基、チオ基またはカルボキシル基）が最終生成物中に所望される場合、反応に対するそれらの不必要な関与を回避するためにそれらを保護することが必要となることがある。そのためには、標準的な技術に従って通常の保護基を使用することができる〔たとえば、ティー・ダブリュー・グリーン（T.W.Green）著「プロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）」（ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社、1981年）を参照されたい〕。式（１）の化合物の合成に際しては、最後の工程が脱保護から成る場合がある。一例について述べれば、R3および（または）R4がカルボキシル基を含有するような式（１）の化合物は、R3および（または）R4が（たとえば、4,4−ジメチル−２−オキサゾリニル基のごときオキサゾリニル基のように）保護されたカルボキシル基を含有するような対応した化合物を脱保護することによって製造することができる。かかる脱保護は、酸性溶媒（たとえば、塩酸水溶液）を使用しながら、塩基（たとえば、水酸化ナトリウム）の存在下において高温（たとえば、還流温度）で実施すればよい。
本発明の更に別の側面に従えば、酸または塩基を触媒とする脱離反応を使用しながら、式（３）
0003581714.tif 000004
によって表わされるアルコールを脱水することによって式（１）の化合物を製造することができる。
適当な酸としては、たとえば、リン酸およびスルホン酸（たとえば、４−トルエンスルホン酸）が挙げられる。この反応は、不活性有機溶媒（たとえば、トルエンのごとき芳香族炭化水素）中において高温（たとえば、還流温度）で実施すればよい。塩基を触媒とする脱離反応は、たとえばトリフルオロ無水酢酸を用いて実施することができる。この反応は、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのごとき溶媒を使用しながら、有機塩基（たとえば、トリエチルアミン）の存在下において低温（たとえば、約０℃から室温までの温度）で実施すればよい。
場合によっては、使用する反応条件が式（４）の出発原料中のR2基を開裂することにより、R2が水素原子であるような式（１）の化合物を生成することがある。かかる化合物は、ハロゲン化物R2Hal〔式中、Halはハロゲン原子（たとえば、臭素原子または塩素原子）である〕を使用する本発明の別の方法によって式（３）の所要化合物に転化させることができる。この反応は、アミド（たとえば、ジメチルホルムアミドのごとき置換アミド）のごとき双極性の非プロトン性溶媒を使用しながら、必要ならば塩基（たとえば、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム）あるいはアルコキシド（たとえば、カリウムｔ−ブトキシド）の存在下において室温以上の温度（たとえば、約40〜50℃）で実施すればよい。
式（３）の中間体は、式（４）
0003581714.tif 000005
によって表わされるケトンを有機金属試薬R4R5CHZ（式中、Ｚは金属原子である）と反応させることによって製造することができる。
Ｚによって表わされる金属原子としては、たとえば、リチウム原子が挙げられる。
この反応は、エーテル（たとえば、テトラヒドロフランのごとき環状エーテル）のごとき溶媒中において低温（たとえば、約−70℃から室温までの温度）で実施すればよい。この反応は、R4が２−または４−ピリジル基のごとき電子不足基であるような式（１）の化合物を製造するために特に適している。
試薬R4R5CHZは公知の化合物であるか、あるいは（好ましくは上記の方法中においてその場で）化合物AlkCH2Z（式中、Alkはｎ−プロピル基のごときアルキル基である）と化合物R4R5CH2とを反応させることによって製造することができる。この反応は、上記のごとき条件を使用しながら、必要ならばアミン（たとえば、ジイソプロピルアミン）のごとき塩基の存在下において実施すればよい。
式（４）のケトンは、二酸化マンガンのごとき酸化剤を使用しながら、式（５）
0003581714.tif 000006
によって表わされる対応したアルコールをジクロロメタンのごとき溶媒中において室温で酸化することによって製造することができる。
式（４）のケトンはまた、式（６）
0003581714.tif 000007
〔式中、Halはハロゲン原子（たとえば、臭素原子または塩素原子）である〕によって表わされるハロゲン化物をハロゲン−金属交換反応によって塩基（たとえば、ｎ−ブチルリチウム）と反応させ、次いでテトラヒドロフランのごとき溶媒中において低温（たとえば、約−70℃）でニトリルR3CN、酸塩化物R3COClまたはエステルR3CO2Alk〔式中、Alkはアルキル基（たとえば、メチル基）である〕と反応させてからたとえば−20℃から室温までの温度において塩酸のごとき酸で処理することによっても製造することができる。
式（５）のアルコールは、式（７）
0003581714.tif 000008
によって表わされるアルデヒドを有機金属化合物（たとえば、有機リチウム化合物R3Liまたはグリニャール試薬R3MgBr）と反応させることによって製造することができる。この反応は、テトラヒドロフランのごとき溶媒中において低温（たとえば、約−55〜０℃）で実施すればよい。
式（７）のアルデヒドは、化合物R2Hal（式中、Halは前記に定義された通りである）を使用しながら、式（８）
0003581714.tif 000009
によって表わされる対応した化合物をアルキル化することによって製造することができる。この反応は、式（４）の中間体のアルキル化に関連して上記に記載された試薬および条件を用いて実施すればよい。
式（８）の中間体は公知の化合物であるか、あるいはかかる公知の化合物を製造するために使用される方法に類似した方法によって公知の出発原料から製造することができる。
式（６）のハロゲン化物は、式（８）のアルデヒドのアルキル化に関連して上記に記載された試薬および条件を使用しながら、式（９）
0003581714.tif 000010
によって表わされる化合物をアルキル化することによって製造することができる。
Ｘが−Ｏ−であるような式（９）のハロゲン化物は、３−クロロペルオキシ安息香酸のごとき酸化剤を使用しながら、式（10）
0003581714.tif 000011
によって表わされるアルデヒドを酸化することによって製造することができる。この反応は、クロロホルムのごときハロゲン化炭化水素中において約０℃から室温までの温度で実施すればよい。
Ｘが−Ｓ−または−Ｎ（R6）−であるような式（８）のアルデヒドおよび式（10）のハロゲン化物は公知の化合物であるか、あるいはかかる公知の化合物を製造するために使用される方法に類似した方法によって公知の出発原料から製造することができる。
本発明の更に別の側面に従えば、ヘック反応において、式（11）
0003581714.tif 000012
によって表わされる化合物を、化合物R4Hal〔式中、Halはハロゲン原子（たとえば、臭素原子）である〕およびパラジウム塩（たとえば、、酢酸パラジウム）から誘導された有機パラジウム化合物と結合することによって式（１）の化合物を得ることもできる。この反応は、ホスフィン（たとえば、トリ−ｏ−トリルホスフィン）および塩基（たとえば、トリエチルアミン）の存在下において高温高圧で実施すればよい。
式（11）のアルケン中間体は、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドのごときホスホニウム塩を使用するウィッチヒ反応において、（上記のごとき）式（４）の対応したケトンを反応させることによって得ることができる。この反応は、塩基（たとえば、ｎ−ブチルリチウム）および不活性溶媒（たとえば、テトラヒドロフラン）の存在下においてたとえば０℃から室温までの温度で実施すればよい。
本発明に係わる更に別の方法に従えば、脱水素試薬を使用しながら、式（12）
0003581714.tif 000013
（式中、Ｒは水素原子である）によって表わされる化合物を脱水素することによって式（１）の化合物を製造することもできる。
適当な脱水素試薬としては、たとえば、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンのごときキノンを溶媒（たとえば、ジオキサン）中において高温（たとえば、還流温度）で使用すればよい。
式（12）の化合物は、二官能性試薬W1R4aW2および必要ならば化合物R4bW3〔式中、同一の基または相異なる基であり得るW1、W2およびW3の各々は反応性官能基またはそれの保護された誘導体であり、またR4aおよびR4bはヘテロアリール基R4の成分であって、式（15）の化合物中のＲ基に対してW1、W2およびW3と共に付加した場合に得られる基−RW1R4aW2または−RW1R4aW2R4bW3はヘテロアリール基R4を構成する〕を使用しながら、式（13）
0003581714.tif 000014
〔式中、Ｒはカルボキシル基（−CO2H）もしくはそれの反応性誘導体、ニトリル基（−CN）またはイミン塩である〕によって表わされる化合物を環化することによって製造することができる。
この反応において使用するためのカルボン酸の反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物（たとえば、酸塩化物）、アミド（チオアミドを含む）およびエステル（チオエステルを含む）が挙げられる。イミン塩としては、たとえば、式−Ｃ（OAlk）＝NH2+A-〔式中、AlkはC1-4アルキル基であり、そしてA-は対イオン（たとえば、塩化物イオン）である〕によって表わされる塩が挙げられる。
この一般的な反応において、W1、W2またはW3によって表わされる反応性官能基は任意適宜の炭素、窒素、硫黄または酸素含有求核基であり得る。特定の実例としては、カルボアニオン（たとえば、アルキル基と有機金属化合物との結合によって生成されるもの）、アミノ基、チオール基およびヒドロキシル基のごとき単純な求核基が挙げられる。
一般にかかる環化反応は、溶媒〔たとえば、ハロカーボン（たとえば、ジクロロメタン）、エーテル（たとえば、テトラヒドロフランのごとき環状エーテル）または炭化水素（たとえば、トルエンのごとき芳香族炭化水素）のごとき不活性溶媒〕を使用しながら、必要ならば塩基またはチオ化試薬（たとえば、ラウェッソン試薬）の存在下において先ず低温（たとえば、約−70℃）からほぼ還流温度までの温度で実施され、次いで必要ならば高温（たとえば、還流温度）にまで加熱することによって実施される。
特定の一例を挙げれば、R4がベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基またはベンゾイミダゾリル基であるような式（12）の化合物は、Ｒが酸ハロゲン化物（たとえば、酸塩化物）であるような式（13）の化合物を、それぞれ２−アミノチオフェノール、２−ヒドロキシフェノールまたは1,2−ジアミノベンゼンである試薬W1R4aW2と反応させることによって製造することができる。この反応は、溶媒（たとえば、ジクロロメタンのごときハロカーボン）を使用しながら、塩基（たとえば、ピリジンのごとき有機アミン）の存在下において約−70℃から還流温度までの温度で実施すればよい。
一般的な環化法の別の例を挙げれば、Ｒが上記のごとき酸ハロゲン化物であるような式（13）の化合物を、モノアルキルマロネート（たとえば、エチルハイドロジェンマロネート）である化合物W1R4aW2と反応させ、次いでヒドラジンである化合物R4bW3と反応させることにより、R4が５−ヒドロキシピラゾリル基であるような式（１）の化合物を得ることができる。
かかる環化法の別の変法においては、式（13）のハロゲン化物をBrMg（CH2）３〔−Ｏ（CH2）2O−〕である化合物W1R4aW2と反応させ、次いで酸性溶液中においてメチルアミンである化合物R4bW3と反応させることにより、R4がＮ−メチルピロール基であるような式（１）の化合物を得ることができる。
かかる環化法の更に別の例を挙げれば、式（13）のハロゲン化物を芳香族炭化水素（たとえば、トルエン）中においてH2NNHCSNH2である化合物W1R4aW2と高温（たとえば、約150℃）で反応させ、次いで塩基（たとえば、重炭酸ナトリウムのごとき無機塩基）と反応させることにより、R4が1,2,4−トリアゾリル−５−チオレート基であるような式（12）の化合物を得ることができる。
式（13）の中間体化合物は特に有用であり、そして本発明の更に別の側面を成している。式（13）の酸の活性誘導体、およびＲがニトリルまたはイミン塩であるような式（13）のその他の化合物は、カルボン酸をかかる化合物に転化させるための通常の方法（たとえば、下記の実施例中に記載されるような方法）により、Ｒが−CO2Hであるような対応する酸から製造することができる。
Ｒが−CO2Hであるような式（13）の酸は、溶媒（たとえば、ジオキサン）を使用しながら、式（14）
0003581714.tif 000015
〔式中、AlkはC1-4アルキル基（たとえば、エチル基）である〕によって表わされるジエステルを塩基（たとえば、水酸化ナトリウム）の存在下において高温（たとえば、還流温度）で加水分解し、次いで高温で酸性化することによって製造することができる。
式（14）のジエステルは、（Ｒがヒドロキシル基であるような）式（３）のアルコールの製造に関連して上記に記載された条件を使用しながら、式（15）
0003581714.tif 000016
によって表わされるジエステルを有機金属化合物（たとえば、グリニャール試薬）と反応させることによって製造することができる。
本発明に係わる別の方法に従えば、試薬R2L（式中、Ｌは脱離基である）を使用しながら、式（16）
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によって表わされる化合物をアルキル化することによって式（12）の化合物を製造することができる。
Ｌによって表わされる脱離基としては、ハロゲン原子（たとえば、ヨウ素原子、塩素原子または臭素原子）およびアリールスルホニルオキシ基（たとえば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基）のごときスルホニルオキシ基が挙げられる。
かかるアルキル化反応は、アミド（たとえば、ジメチルホルムアミドのごとき置換アミド）またはエーテル（たとえば、テトラヒドロフランのごとき環状エーテル）のごとき双極性の非プロトン性溶媒を使用しながら、塩基〔たとえば、炭酸塩（たとえば、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム）のごとき無機塩基〕、アルコキシド（たとえば、カリウム−ｔ−ブトキシド）あるいは水素化物（たとえば、水素化ナトリウム）の存在下において温室以上の温度（たとえば、約40〜50℃）で実施すればよい。
式（16）の中間体は、通常の方法（前述のごときティー・ダブリュー・グリーンの著書を参照されたい）を使用しながら、式（17）
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（式中、X1は保護されたヒドロキシル基、チオ基またはアミノ基である）によって表わされる対応した被保護化合物から得ることができる。たとえば、Ｘがｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基である場合、所要のヒドロキシル基は保護された中間体をフッ化テトラブチルアンモニウムで処理することによって得ることができる。式（16）の保護された中間体は、本明細書中に記載された反応および適宜に保護された中間体を使用しながら、式（１）の化合物と同様にして製造することができる。
式（15）の化合物は、式（７）のアルデヒドをマロン酸エステル（たとえば、マロン酸ジエチル）と縮合させることによって製造することができる。この反応は、不活性溶媒（たとえば、トルエン）を使用しながら、必要ならば溶触（たとえば、ピペリジンおよび酢酸）の存在下において高温（たとえば、還流温度）で実施すればよい。
式（１）の化合物はまた、式（１）の別の化合物の相互転化によって製造することもできる。たとえば、式（１）の化合物中のR3またはR4によって表わされる基は、アリールまたはヘテロアリール部分において、対応する式（１）の非置換化合物およびR7を含有する求核試薬または求電子試薬を用いた適当な置換反応によって任意のR7基で置換することができる。
相互転化法の別の例を挙げれば、R3またはR4中のアリール基またはヘテロアリール基が−CH2NH2置換基を含有するような式（１）の化合物を製造するためには、たとえば水素化アルミニウムリチウムのごとき複合金属水素化物を使用しながら、R5がニトリル基を含有するような対応した化合物をエーテル（たとえば、ジエチルエーテル）のごとき溶媒中において還元すればよい。
更に別の例を挙げれば、R3および（または）R4中のアリール基またはヘテロアリール基がアルカノイルアミノまたはアルカノイルアミノアルキル置換基を含有するような式（１）の化合物を製造するためには、ジクロロメタンのごとき溶媒中において第三級アミン（たとえば、トリエチルアミン）のごとき塩基の存在下でハロゲン化アシルと反応させることにより、R3および（または）R4が−NH2またはアルキルアミノ基を含有するような対応した化合物をアシル化すればよい。
相互転化法の更に別の例を挙げれば、R3および（または）R4がエステル基（CO2Alk2）（たとえば、エタン酸エステル基）で置換されているような式（１）の化合物を製造するためには、酸塩化物（たとえば、塩化アセチル）のごとき酸ハロゲン化物を使用しながら、R3および（または）R4がカルボキシル基を含有するような対応した化合物をアルコール（たとえば、エタノール）中において高温（たとえば、還流温度）でエステル化すればよい。
R3および（または）R4がカルボキシル酸で置換されているような式（１）の化合物は、酸化剤（たとえば、過マンガン酸カリウム）を使用しながらアルコール（たとえば、tert−ブタノール）のごとき溶媒中において室温で酸化することにより、R3および（または）R4がホルミ基を含有するような対応した化合物から製造することができる。
更に別の相互転化反応を挙げれば、R3および（または）R4がアミノアルキル基（たとえば、ジメチルアミノメチル基）で置換されているような式（１）の化合物は、R3および（または）R4がホルミル基を含有するような対応した化合物の還元的アミノ化によって製造することができる。この反応は、アミン（たとえば、ジメチルアミン）を使用しながら、還元剤（たとえば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム）および必要ならば溶触（たとえば、エタノール性HCl）の存在下においてアルコール（例えばメタノール）のような溶媒中で室温で実施すればよい。
相互転化反応の別の例を挙げれば、R3および（または）R4がホルミル基で置換されているような式（１）の化合物を還元することにより、〔たとえば、R3および（または）R4がヒドロキシメチル基を含有するような〕対応するアルコールを得ることができる。この反応は、還元剤（たとえば、水素化ホウ素ナトリウム）を使用しながら、アルコール（たとえば、エタノール）のごとき溶媒中において約20℃から室温までの温度で実施すればよい。こうして得られたアルコールは、式（18）の中間体のアルキル化に関連して上記に記載された方法および試薬を使用しながらハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキルと反応させることにより、対応するアルコキシ誘導体（たとえば、メトキシメチル誘導体）に転化させることができる。
相互転化法の更に別の例を挙げれば、R3および（または）R4がカルボキサミド基（−CONHR11）またはアミノカルボニル基（−NHCOR11）を含有するような式（１）の化合物は、R3および（または）R4がそれぞれ−CO2H基または−NH2基を含有するような対応した化合物をカルバミン酸エステル（たとえば、クロロギ酸イソブチルまたはクロロギ酸エチル）と反応させることによって製造することができる。この反応は、溶媒（たとえば、ジクロロメタン）または溶媒混合物（たとえば、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミド）を使用しながら、アミン（たとえば、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン）の存在下において約−20℃から室温までの温度で実施すればよい。
式（１）の化合物のＮ−オキシドは、対応する窒素塩基を酸化することによって製造することができる。そのためには、過酸化水素のごとき酸化剤を使用しながら酢酸のごとき酸の存在下において高温（たとえば、約70〜80℃）で窒素塩基を酸化するか、あるいは溶媒（たとえば、ジクロロメタン）中において窒素塩基を過酢酸のごとき過酸と室温で反応させればよい。
式（１）の化合物の塩は、通常の方法を使用しながら、適当な溶媒（たとえば、エーテルのごとき有機溶媒）中において式（１）の化合物を適当な酸または塩基と反応させることによって製造することができる。
下記の実施例は本発明を例示するものである。次のような略号が使用される:MF−ジメチルホルムアミド;THF−テトラヒドロフラン;DME−ジメトキシエタン;EtOAc−酢酸エチル;Et2O−ジエチルエーテル;Et3N−トリエチルアミン;CH2Cl2−ジクロロメタン;BuLi−ブチルリチウム;LDA−リチウムジイソプロピルアミド;EtOH−エタノール;RT−室温。
中間体１
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド
無水DMF（500ml）中に溶触した３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（100g、0.66モル）および臭化シクロペンチル（98g、0.66モル）の混合物にCs2CO3（214g、0.66モル）を添加した。この反応混合物をRTで16時間にわたり撹拌した後、追加の臭化シクロペンチル（98g、0.66モル）およびCs2CO3（214g、0.66モル）で処理した。RTで更に６時間にわたり撹拌した後、混合物を濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をCH2Cl2（300ml）中に溶解し、そしてNaOH溶液（10％、２×150ml）で洗浄した。有機層を（MgSO4で）乾燥し、真空中で濃縮し、そして蒸留（150℃、10-2ミリバール）したところ、表題化合物（130g）が粘稠な無色の油として得られた。δＨ（CDCl3）1.5〜2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.87（3H、s,OＭｅ）,4.80（1H,br  m,OCＨCH2）,6.90（1H,d,Ｊ8.7Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）,7.30〜7.45（2H,m,OMeに対してメタ位の２×ArＨ），および9.77（1H,s,ArCＨＯ）。
中間体２
ａ）（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）フェニルケトン
THF（50ml）中に中間体１（10.0g、45.4ミリモル）を溶解した溶液に、フェニルリチウム（1.5Ｍエーテル−シクロヘキサン溶液、33.5ml、50ミリモル）を約−55℃で滴下した。この反応混合物を１晩にわたり放置してRTまで温めた後、水（100ml）で希釈し、そしてEt2O（３×50ml）で抽出した。有機抽出液をHCl水溶液（１％、70ml）およびブライン（100ml）で洗浄し、次いで（MgSO4で）乾燥してから真空中で濃縮したところ、１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−フェニルメタノール（13.4g）が白色の固体として得られた。融点82.5〜83℃；δＨ（CDCl3）1.5〜2.0（8H,br,m,（ＣＨ２）４）、2.30（1H,br,s,OＨ）、3.77（3H,s,OＭｅ）、4.68（1H,br,m,OCＨCH2）、5.77（1H,s,CＨOH）、6.75〜6.85（3H,m,OMeに対してオルト位のArＨ＋OMeに対してメタ位の２×ArＨ）および7.15〜7.4（5H,m,C6H5）；ｍ／ｚ298（M+20％）、230（50％）、151（30％）、125（100％）、124（33％）、105（38％）および92（22％）。（上記のごとくにして調製された）アルコール（13.4g、44.8ミリモル）をCH2Cl2（150ml）中に溶解し、そしてMnO2（22g）で処理した。反応混合物をRTで18時間にわたり激しく撹拌した後、追加のMnO2（20g）で処理した。10時間後に更に追加のMnO2（20g）を添加してから、この混合物を18時間にわたり撹拌し、セライト（登録商標）で濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をEtOHから再結晶したところ、表題化合物（11.27g;2回分の収穫物）が白色の結晶性固体として得られた。融点59〜75℃；δＨ（CDCl3）1.5〜2.1（8H,br,m,（ＣＨ２）４）、3.88（3H,s,OMe）、4.80（1H,br  m,OCＨCH2）、6.83（1H,d,Ｊ8.5Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）、および7.25〜7.8（7H,m,OMeに対してメタ位の２×ArＨ＋C6Ｈ５）；ｍ／ｚ296（M+11％）、229（17％）、228（95％）、152（12％）、151（100％）、105（30％）、77（21％）および41（10％）。
中間体2aと同様にして下記の中間体を調製した。
ｂ）（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）（２−メトキシフェニル）ケトン
中間体４（1.35g、5.0ミリモル）および２−メトキシベンズアルデヒド（0.68g、5.0ミリモル）から得られた生成物をクロマトグラフィー〔SiO2、EtOAc/ヘキサン,1:1〕にかけたところ、表題化合物（1.43g）が白色の固体として得られた。（実測値（％）:C,73.53;H,6.86。C20H22O4としての理論値（％）C,73.60;H,6.79％）；ｍ／ｚ（EI）326（M+,28％）、258（65％）、241（82％）、151（67％）、138（32％）、135（100％）および121（45％）。
中間体３
５−ブロモ−２−メトキシフェノール
CHCl3（250ml）中に５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（100g、0.46モル）を溶解した溶液を氷浴で冷却し、そしてCHCl3（1000ml）中に溶解した３−クロロペルオキシ安息香酸（純度50〜60％）（146g、0.51モル）を添加した。この反応混合物を放置することによってゆっくりと室温まで温め、そして72時間にわたり撹拌した。白色の固体を濾別した後、濾液を真空中で濃縮した。残留物をEt2O（200ml）中に溶解した後、1M亜硫酸ナトリウム溶液（２×200ml）で洗浄し、それから炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液（３×200ml）で洗浄した。エーテル層を10％NaOH水溶液（３×100ml）で洗浄し、そして合わせた塩基性抽出液を濃塩酸で酸性化してからEt2O（３×100ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を（MgSO4で）乾燥してからフロリシル（10g）で濾過し、そして溶媒を減圧下で除去したところ、表題化合物（90g）が淡褐色の固体として得られた。
中間体４
４−ブロモ−２−シクロペンチルオキシアニソール
DMF（300ml）中に中間体３（90g）を溶解し、そしてCs2CO3（158g、490ミリモル）および臭化シクロペンチル（73g、52.5ml、490ミリモル）で処理した。１晩にわたり撹拌した後、Cs2CO3（35g、107ミリモル）および臭化シクロペンチル（12ml、16.7g、112ミリモル）を添加し、そして２時間にわたり撹拌を続けた。次いで、追加の臭化シクロペンチル（10ml）およびCs2CO3（14g）を添加した。１時間にわたって撹拌した後、DMFを真空中で蒸発させ、そして残留物を水（200ml）で希釈してからEt2O（３×100ml）で抽出した。合わせた有機抽出液をNaOH溶液（５％、２×100ml）および水（100ml）で洗浄し、次いで（MgSO4で）乾燥してから溶媒を真空中で蒸発させたところ、赤色の油が得られた。この油を蒸留（140℃、0.3ミリバール）することにより、表題化合物（101g）が無色の油として得られた。（実測値（％）:C,53.11;H,5.53。C12H15BrO2としての理論値（％）:C,53.15;H,5.58％）。
中間体５
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）（４−ピリジル）ケトン
THF（50ml）中に中間体４（7.0g、25.8ミリモル）を溶解した溶液に、ｎ−BuLi（1.45Ｍヘキサン溶液;19.6ml、28.4ミリモル）を約−70℃で滴下した。0.25時間にわたり撹拌した後、THF（15ml）中に４−シアノピリジン（3.08g、29.7ミリモル）を溶解した溶液を添加し、そして0.75時間にわたり−70℃に維持した。この反応混合物を放置して−10℃まで温めた後、HCl水溶液（10％;60ml）で反応を停止した。この混合物を0.5時間にわたり撹拌し、NaOH水溶液（10％,70ml）で塩基性化し、それからEt2O（３×70ml）で抽出した。抽出液をブライン（100ml）で洗浄し、（MgSO4で）乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー〔SiO2;EtOAc/ヘキサン,4:1〕にかけたところ、表題化合物（6.34g）が白色の粉末として得られた。δＨ（CDCl3）1.5〜1.9（8H,br  m,（ＣＨ２）４）、3.90（3H,s,OＭｅ）、4.82（1H,br  m,OCＨCH2）、6.84（1H,d,Ｊ8.4Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）、7.29（1H,dd,Ｊ8.4,2.0Hz,シクロペンチルオキシ基に対してパラ位のArＨ）、7.4〜7.55（3H,m,シクロペンチルオキシ基に対してオルト位のArＨ＋ピリジンのＨ3,Ｈ５）および8.73（2H,dd,Ｊ4.4Hz,1.5Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）。
中間体６
４−〔１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エテニル〕ピリジンの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
４−トルエンスルホン酸（0.88g、4.6ミリモル）を含有するトルエン（120ml）中に中間体８（0.72g、1.85ミリモル）を溶解した後、ディーンスターク装置内において18時間にわたり加熱還流した。冷却後の反応混合物をNaOH水溶液（10％）で処理し、次いで濃塩酸を用いてpH7に調整した。この混合物をCH2Cl2（３×40ml）で抽出した後、抽出液をNaHCO3飽和溶液（100ml）およびNa2CO3（10％;2×60ml）で洗浄し、次いで（MgSO4で）乾燥してから真空中で濃縮したところ、表題化合物（0.4g）が黄色の発泡体として得られた。δＨ（CDCl3）（主異性体）3.88（3H,s,OＭｅ）、6.6〜6.9（6H,m,OMeに対してオルト位のArＨ＋OMeに対してメタ位の２×ArＨ＋Ｃ＝ＣＨ＋ピリジンのＨ3,Ｈ５）、7.08（2H,dd,Ｊ4.6,1.6Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５）、8.30（2H,dd,Ｊ4.5,1.6Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）および8.51（2H,dd,Ｊ＝4.4,1.6Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）［副異性体はδ3.90（3H,s,OＭｅ）に信号を示す〕。
中間体７
ａ）（±）−４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル〕ピリジン
THF（20ml）中に４−メチルピリジン（0.35g、3.72ミリモル）を溶解した溶液に、ｎ−Buli（1.4Ｍヘキサン溶液;2.7ml、3.7ミリモル）を−70℃で滴下した。0.5時間後、THF（4ml）中に中間体２（1.00g、3.38ミリモル）を溶解した溶液を−70℃で５分間にわたり添加した。この混合物を該温度で１時間にわたり撹拌した後、２時間にわたり放置してRTまで温めた。この反応混合物をEt2O（50ml）と水（50ml）との間に分配し、そして有機層を分離した。水性層を更にEt2O（２×40ml）で抽出し、そして合わせた有機抽出液を（MgSO4で）乾燥してから真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（SiO2;EtOAc−ヘキサン）にかけたところ、最初に中間体２（300mg）が得られ、次いで表題化合物（738mg）が白色の固体として得られた。融点148〜149℃（トルエン−ヘキサン）（実測値（％）:C,77.32;H,7.04;N,3.50。C25H27O3としての理論値（％）:C,77.09;H,6.99;N,3.60％）；δＨ（CDCl3）1.4〜1.9（8H,br,m,（ＣＨ２）４）、2.3（1H,v.br.s,D2Oと交換したＯＨ）、3.51（2H,s,ピリジンのＣＨ２）、3.78（3H,s,OＭｅ）、4.60（1H,br,m,OCＨCH2）、6.65〜6.9（5H,m）および7.15〜7.4（5H,m）（OMeに対してオルト位のArＨ＋OMeに対してメタ位の２×ArＨ＋C6Ｈ５＋ピリジンのＨ3,Ｈ５）および8.22（2H,dm,Ｊ4.5Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）；ｍ／ｚ389（M+3％）、298（15％）、297（69％）、229（27％）、228（37％）、151（43％）、105（100％）、93（52％）、77（24％）および41（14％）。
中間体7aと同様にして下記の化合物を調製した。
ｂ）（±）−２−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル〕ピラジン
２−メチルピラジン（1.0ml、110ミリモル）および中間体２（3.24g、11.0ミリモル）から得られた生成物をEt2Oで研和したところ、表題化合物（0.885g）が白色の固体として得られた。δＨ（CDCl3）1.45〜1.9（8H,br,m,（ＣＨ２）４）、3.73（2H,s,ピラジンのＣＨ２）、3.80（3H,s,OＭｅ）、4.68（1H,br,m,OCＨ）、6.22（1H,br  s,OＨ）、6.73（1H,d,Ｊ8.4Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）、6.89（1H,dd,Ｊ8.4,2.0Hz,シクロペンチルオキシ基に対してパラ位のArＨ）、7.0（1H,d,Ｊ2.0Hz,シクロペンチルオキシ基に対してオルト位のArＨ、7.1〜7.5（5H,m,C6Ｈ５），および8.37（3H,s,ピラジンのＨ3,Ｈ５Ｈ６）。
ｃ）（±）−４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシフェニルエチル〕−3,5−ジクロロピリジン
中間体11（2.0g、12.3ミリモル）および中間体２（3.65g、12.3ミリモル）から得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2;0−２％MeOH/CH2Cl2）によって精製したところ、表題化合物（1.74g）が白色の固体として得られた。融点129〜130℃。δＨ（CDCl3）1.5〜1.9（8H,br,m,（ＣＨ２）４）、2.65（1H,br  s,OＨ）、3.85（3H,s,OＭｅ）、3.92（1H,d,Ｊ14Hz,ピリジンのＣＨAHB）、3.98（1H,d,Ｊ14Hz,ピリジンのCHAＨＢ）、4.57（1H,br,m,OCＨ）、6.7〜6.9（3H,m,OMeに対してオルト位のArＨ＋メタ位の２×ArＨ）、7.2〜7.4（5H,m,C6Ｈ５）および8.36（2H,s,ピリジンのＨ2,Ｈ６）。
ｄ）４−〔２−（４−ブロモフェニル）−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕ピリジン
４−ピコリン（2.0ml、1.90g、20.4ミリモル）および中間体26（7.30g、19.5ミリモル）から得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2;グラジエント溶離、50〜75％,EtOAc/ヘキサン）によって精製したところ、表題化合物（7.77g）が淡黄色の泡状固体として得られた。実測値（％）:C,63.82;H,5.58;N,2.96。C25H26BrNO3としての理論値（％）:C,64.11;H,5.60;N,2.99％。δＨ（CDCl3）1.5〜1.9（8H,br,m,（ＣＨ２）４）、2.7（1H,br  s,OＨ）、3.46（1H,d,Ｊ13.1Hz,ピリジンのＣＨAHB）、3.54（1H,d,Ｊ13.1Hz,ピリジンのCHAＨＢ）、3.82（3H,s,OＭｅ）、4.64（1H,br  m,OCＨ）、6.75〜6.9（5H,m,C6Ｈ３＋ピリジンのＨ3,Ｈ５）、7.21（2H,ほぼd,Ｊ8.7Hz,C6H4のArＨ）および8.29（2H,ほぼd,Ｊ6.0Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）；νmax.（CDCl3）3604、1605、1513および1256cm-1;ｍ／ｚ（ESI）470（M+＋2,20％）、468（Ｍ+,18％）、377（52％）、375（55％）、95（13％）および94（100％）。
ｅ）（±）−４−｛２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−〔４−（4,4−ジメチル−２−オキサゾリニル）フェニル〕−２−ヒドロキシエチル｝ピリジン
４−メチルピリジン（1.45g、1.52ml、15.6ミリモル）および中間体14（5.82g、14.9ミリモル）から得られた生成物をEt2Oで研和したところ、表題化合物（6.61g）が灰色がかった白色の固体として得られた。δＨ（CDCl3）1.37（6H,s,CＭｅ）、1.55〜1.8（8H,m,（ＣＨ２）４）、2.7（1H,v.br  s,OＨ）、3.56（2H,br  s,ピリジンのＣＨ２）、3.82（3H,s,OＭｅ）、4.10（2H,s,オキサゾリンのＣＨ２）、4.63（1H,m,OCＨ）、6.75〜6.9（5H,m,ArＨ）、7.37（2H,d,Ｊ8.6Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５）、7.85（2H,d,Ｊ7.3Hz,オキサゾリンに対してオルト位のArＨ）および8.29（2H,br  s,ピリジンのＨ2,Ｈ６）；νmax.（CDCl3）3603、1649、1512および1257cm-1;ｍ／ｚ（ESI）487（M+＋1,100％）および394（61％）。
ｆ）４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）エチル］ピリジン
THF（80ml）に溶解した４−ピコリン（0.94g、10.1ミリモル）およびTHF（20ml）に溶解した中間体18（3.06g、10.1ミリモル）から得られた生成物をクロマトグラフィー〔SiO2;Et2O次いでEtOAc/ヘキサン，（4:1）〕にかけたところ、表題化合物（3.32g）が白色の泡状体として得られた。融点57〜67℃。（実測値（％）:C,69.82;H,6.42;N,3.41。C23H25NO3Sとしての理論値（％）:C,69.85;H,6.37;N,3.54％）；δＨ（CDCl3）1.5〜2.0（8H,m,（ＣＨ２）４）、3.0（1H,br  s,OＨ）、3.50（1H,d,Ｊ13.2Hz  ピリジンのＣＨAHB）、3.58（1H,d,Ｊ13.2Hz,ピリジンのCHAＨＢ）、3.83（3H,s,OＭｅ）、4.64（1H,m,OCＨ）、6.75〜6.8（1H,m,C6H3のArＨ）、6.85〜7.05（6H,m,C6H3の２×ArＨ＋ピリジンのＨ3,Ｈ５＋チオフェンのＨ3,Ｈ４）、7.25（1H,dd,Ｊ4.7,1.7Hz,チオフェンのＨ５）および8.29（2H,ほぼd,Ｊ6.0Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）；ｍ／ｚ（ESI）418（M+＋Na,10％）、396（Ｍ＋＋1,100％）、303（35％）、95（12％）および94（72％）。
次いで、実施例７に記載された方法に従ってこのアルコールを脱水した。
中間体８
（±）−４−〔１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）エチル〕ピリジン
THF（20ml）中に４−メチルピリジン（0.69g、7.41ミリモル）を溶解した溶液に、ｎ−BuLi（1.45Ｍヘキサン溶液;5.1ml、7.41ミリモル）を−70℃で滴下した。0.5時間後、THF（10ml）中に中間体５（2.0g、6.73ミリモル）を溶解した溶液を５分間にわたり滴下した。この反応混合物を−70℃で0.5時間にわたり撹拌し、それからRTで0.5時間にわたり撹拌した。水（50ml）を添加した後、この混合物をEtOAc（３×60ml）で抽出した。抽出液をブライン（80ml）で洗浄し、（MgSO4で）乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー〔SiO2;EtOAc〜EtOAc/CH3OH,（9:1）〕にかけたところ、表題化合物（2.33g）が白色の無定形固体として得られた。融点99〜103℃；δＨ（CDCl3）1.5〜2.0（9H,br,m,（ＣＨ２）４＋OH）、3.49（2H,d,Ｊ2.3Hz,CＨ3COH）、4.65（1H,br  m,OCＨCH2）、6.7〜6.9（5H,m,OMeに対してオルト位のArＨ＋OMeに対してメタ位の２×ArＨ＋ピリジンのＨ3,Ｈ５）、7.20（2H,dd,Ｊ4.6,1.6Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５）、8.22（2H,dd,Ｊ4.6,1.6Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）および8.40（2H,dd,Ｊ4.6,1.6Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）；ｍ／ｚ390（M+3％）、298（21％）、297（14％）、230（21％）、229（91％）、151（100％）、106（22％）、93（27％）、78（12％）および41（23％）。
中間体９
１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−フェニルエテン
窒素雰囲気下でTHF（500ml）中にメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（53.6g、0.15モル）を懸濁した冷たい懸濁液（０℃）にｎ−BuLi（1.6Ｍヘキサン溶液、94ml、0.15モル）を滴下し、そしてこの反応混合物を０℃で１時間にわたり撹拌した。THF（100ml）中に中間体２（29.6g、0.1モル）を溶解した溶液を滴下した後、反応混合物を撹拌しながら３時間にわたり放置してRTまで温めた。この混合物を10％NH4Cl溶液（600ml）中に注入し、そしてCH2Cl2（２×500ml）で抽出した。合わせた有機層を（MgSO4で）乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留スラリーを熱ヘキサン（500ml）で研和し、析出したホスフィンオキシドを濾別し、そして濾液を真空中で蒸発させたところ、表題化合物（28.85g）が黄色の油として得られた。δＨ（CDCl3）1.5〜2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）、3.85（3H,s,OＭｅ）、4.71（1H,br  m,OCＨ）、5.38（2H,dd,Ｊ10.5,1.3Hz,C＝CH2）、6.75〜6.9（3H,m,C6Ｈ３）および7.3〜7.5（5H,m,C6Ｈ５）。
中間体10
ａ）（±）−３−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル〕−２−メトキシピラジン
THF（40ml）中にＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（1.85ml、13ミリモル）を溶解した溶液に、ｎ−BuLi（1.6Ｍヘキサン溶液、6ml、12ミリモル）を４℃で滴下した。0.5時間後、２−メトキシ−３−メチルピラジン（1.28ml、11ミリモル）を−70℃で滴下し、そしてこの混合物を該温度で２時間にわたり撹拌した。THF（20ml）中に中間体２（3.26g、11ミリモル）を溶解した溶液を−70℃で10分間にわたり添加し、そしてこの混合物を更に１時間にわたり撹拌した後、放置してRTまで温めた。この反応混合物をCH2Cl2（75ml）と飽和NaHCO3（100ml）との間に分配した。有機層を分離し、追加のCH2Cl2抽出液（２×75ml）と合わせ、（MgSO4で）乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（SiO2;CH2Cl2）にかけたところ、表題化合物（2.94g）が白色の泡状体として得られた。δＨ（CDCl3）1.5〜2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）、3.63（1H,d,Ｊ14Hz,ピラジンのＣＨＨ）、3.77（1H,d,Ｊ14Hz,ピラジンのCHＨ）、3.79（3H,s,シクロペンチルオキシ基に対してオルト位のＭｅ）、3.97（3H,s,ピラジンのＯＭｅ）、4.67（1H,br  m,OCＨ）、6.72（1H,dd,Ｊ8.4Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）、6.77（1H,s,OＨ）、6.91（1H,dd,Ｊ8.4,2.0Hz,シクロペンチルオキシ基に対してパラ位のArＨ）、7.00（1H,d,Ｊ2.0Hz,シクロペンチルオキシ基に対してオルト位のArＨ）、7.1〜7.5（5H,m,C6Ｈ５）および7.85〜7.95（2H,m,ピラジンのＨ5,Ｈ６）。
ｂ）（±）−２−〔−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル〕−４−メチルピリジン
2,4−ジメチルピリジン（1.7ml、14.5ミリモル）および中間体２（4.30g、14.5ミリモル）から得られた生成物をクロマトグラフィー（SiO2;CH2Cl2）によって精製したところ、表題化合物（1.23g）が無色の油として得られた。実測値（％）:C,77.07;H,7.10;N,3.25。C26H29NO3としての理論値（％）:C,77.39;H,7.24;N,3.47％）；δＨ（CDCl3）1.4〜1.9（8H,br  m,（ＣＨ２）４）、2.25（3H,s,ピリジンのＭｅ）、3.60（2H,s,ピリジンのＣＨ２）、3.77（3H,s,OＭｅ）、4.68（1H,br  m,OCＨ）、6.72（1H,d,Ｊ8.5Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）、6.8〜6.95（3H,m,シクロペンチルオキシ基に対してパラ位のArＨ＋ピリジンのＨ3,Ｈ５）、7.02（1H,d,Ｊ2.2Hz,シクロペンチルオキシ基に対してオルト位のArＨ）、7.1〜7.3（3H,m,C6H5のメタおよびパラArＨ）、7.46（2H,ほぼd,Ｊ8.5Hz,C6H5のオルトArＨ）および8.23（1H,ほぼd,Ｊ6Hz,ピリジンのＨ６）；ｍ／ｚ（ESI）404（Ｍ＋＋1,72％）、387（13％）および386（100％）。
ｃ）（±）−４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル〕ピリミジン
４−メチルピリミジン（1.0ml）および中間体２（3.98g）から得られた生成物をクロマトグラフィー（SiO2;CH2Cl2）によって精製したところ、表題化合物（2.56g）が白色の固体として得られた。δＨ（CDCl3）1.5〜2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）、3.66（2H,s,ピリミジンのＣＨ２）、3.77（3H,s,OＭｅ）、4.65（1H,br  m,OCＨ）、6.58（1H,S,OＨ）、6.72（1H,d,Ｊ8.4Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）、6.85（1H,dd,Ｊ8.4,2.2Hz,シクロペンチルオキシ基に対してパラ位のArＨ）、6.98（1H,d,Ｊ2.2Hz,シクロペンチルオキシ基に対してオルト位のArＨ）、7.07（1H,d,Ｊ5.2Hz,ピリミジンのH5）、7.15〜7.45（5H,m,C6Ｈ５）、8.53（1H,d,Ｊ5.2Hz,ピリミジンのＨ６）および8.99（1H,s,ピリミジンのＨ２）。
ｄ）（±）−３−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル〕ピリダジン
３−メチルピリダジン（1.0ml）および中間体２（3.98g）から得られた生成物をクロマトグラフィー（SiO2;EtOH−CH2Cl2）によって精製したところ、表題化合物（4.02g）が灰色がかった白色の固体として得られた。
中間体11
3,5−ジクロロ−４−メチルピリジン
〔ジイソプロピルアミン（1.9ml、13.5ミリモル）およびｎ−BuLi（1.6Ｍ;8.4ml、13.5ミリモル）から調製された〕LDAをTHF（25ml）中に溶解した溶液に、THF（5ml）中に溶解した3,5−ジクロロピリジン（2.04g、13.5ミリモル）を−70℃で滴下した。この温度で５分間にわたり撹拌した後、ヨードメタン（0.85ml、13.5ミリモル）を添加し、そしてこの反応混合物を−70℃で更に1.5時間にわたり撹拌した。飽和NaHCO3（20ml）およびCH2Cl2（20ml）を添加した後、有機層を分離し、（MgSO4で）乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー〔SiO2;Et2O/ヘキサン（1:3）〕にかけたところ、表題化合物（1.16g）が淡黄色の固体として得られた。δＨ（CDCl3）2.46（3H,s,Ｍｅ）および8.36（2H,s,ピリジンのＨ2,Ｈ６）。
中間体12
（４−ブロモフェニル）（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ケトン
THF（50ml）中に中間体４（8.00g、29.5ミリモル）を溶解した−70℃の溶液をｎ−BuLi（19.4ml、31.0ミリモル、1.6Ｍヘキサン溶液）で処理した。こうして得られた僅かに黄色の溶液を−70℃で0.5時間にわたり撹拌した後、THF（50ml）中に４−ブロモベンズアルデヒド（5.46g、29.5ミリモル）を溶解した溶液をカニューレによって添加した。この反応混合物を２時間にわたり放置してRTまで温めた後、水（25ml）で反応を停止し、そしてEt2O（２×50ml）で抽出した。抽出液を（MgSO4で）乾燥してから真空中で濃縮したところ、淡黄色の油が得られた。この油をCH2Cl2（150ml）中に溶解し、そして二酸化マンガン（19.24g、0.22モル）で処理した。この混合物をRTで20時間にわたり激しく撹拌し、そしてセライト（登録商標）で濾過した後、残留物をCH2Cl2（５×50ml）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮したところ、灰色がかった白色の固体が得られた。この固体をヘキサンで研和したところ、表題化合物（7.50g）が白色の固体として得られた。δＨ（CDCl3）1.55〜2.05（8H,m,（ＣＨ２）４）、3.92（3H,s,OＭｅ）、4.83（1H,m,OCＨ）、6.89（1H,d,Ｊ8.4Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）、7.33（1H,dd,Ｊ8.4,2.0Hz,OMeに対してパラ位のArＨ）、7.42（1H,d,Ｊ2.0Hz,シクロペンチルオキシ基に対してオルト位のArＨ）および7.55〜7.7（4H,m,C6Ｈ４）；νmax.（CDCl3）2248、1652、1590および1270cm-1;ｍ／ｚ（ESI）399（M+＋２＋Na,100％）、397（M+＋Na,90％）、296（16％）および236（10％）。
中間体13
（Ｅ）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）プロペン酸エチル
氷酢酸（200ml）中に溶解した中間体１（26.62g、0.12モル）、４−ピリジル酢酸エチル（19.92g、0.12モル、１当量）および酢酸アンモニウム（18.63g、0.24g、２当量）の混合物を窒素下において120℃で20時間にわたり撹拌した。この溶液をRTに冷却し、そして真空中で酸を除去した。オレンジ色ないし褐色の残留物をNaHCO3飽和溶液中に吸収させてpH8.5に調整し、そして水性層をEtOAcで数回抽出した。合わせた有機層を（ブラインで）洗浄し、（MgSO4で）乾燥し、そして蒸発乾固させたところ、黄色の固体が得られた。トルエン／ヘキサンから再結晶（第１の収穫物）し、次いでトルエンから再結晶（第２の収穫物）した後、カラムクロマトグラフィー〔ヘキサン−EtOAc/ヘキサン（7:3）〕にかけたところ、表題化合物が白色の結晶性固体として得られた。融点109〜110℃。δＨ（CDCl3）1.27（3H,t,Ｊ7.1Hz,CH2CＨ３）、1.45〜1.8（8H,br  m,シクロペンチル基のＨ's）、3.81（3H,s,OＭｅ）、4.16（1H,br  m,OCＨ）、4.25（2H,q,Ｊ7.1Hz,CＨ2CH3）、6.43（1H,d,Ｊ2.0Hz,シクロペンチルオキシ基に対してオルト位のArＨ）、6.73（1H,d,Ｊ8.4Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）、6.80（1H,dd,Ｊ2.0,8.4Hz,シクロペンチルオキシ基に対してパラ位のArH）、7.22（2H,dd,Ｊ1.6,4.5Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５）、7.83（1H,s,ＨＣ＝Ｃ）および8.64（2H,dd,Ｊ1.6,4.5Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）。
中間体14
４−（4,4−ジメチル−２−オキサゾリニル）−3'−シクロペンチルオキシ−4'−メトキシフェニル）ケトン
THF（200ml）中に２−（４−ブロモフェニル）−4,4−ジメチルオキサゾリン〔エイ・ジェイ・マイヤーズ、ディー・エル・テンプル、ディー・ハイドゥケウィッチおよびイー・ディー・ミルヘリッチ（A.J.Meyers,D.L.Temple,D.Haidukewych and E.D.Milhelich）、ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）、39、2787、1974〕（53.25g、0.21モル）を溶解した溶液をマグネシウム削り屑（6.0g、0.25グラム原子）に滴下した。この反応混合物をRTで２時間にわたり撹拌し、次いでTHF（200ml）中に中間体１（46.0g、0.21モル）を溶解した溶液を滴下した。この反応混合物を16時間にわたり撹拌し、１時間にわたり加熱還流し、RTに冷却し、そして塩化アンモニウム溶液（200ml）で反応を停止した。層を分離させた後、水性層をEtOAc（２×250ml）で抽出した。有機層をブライン（250ml）で洗浄し、（MgSO4で）乾燥し、そして真空中で濃縮したところ、オレンジ色の油が得られた。かかる粗製の油をCH2Cl2（350ml）中に溶解し、二酸化マンガン（137g、1.58モル）で処理し、次いで72時間にわたり激しく撹拌した。この混合物をセライト（登録商標）で濾過し、そして残留物をCH2Cl2（300ml）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、そして残留物をEt2Oで研和したところ、表題化合物（59.4g）が灰色がかった白色の無定形粉末として得られた。融点159℃。δＨ（CDCl3）1.41（6H,s,CＭe2）、1.5〜2.1（8H,m,（ＣＨ２）４）、3.92（3H,s,OＭｅ）、4.15（2H,s,オキサゾリンのＣＨ２）、4.84（1H,m,OCＨ）、6.89（1H,d,Ｊ8.4Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）、7.35（1H,dd,Ｊ2.0,8.4Hz,OMeに対してパラ位のArＨ）、7.43（1H,d,Ｊ2Hz,シクロペンチルオキシ基に対してオルト位のArＨ）、7.78（2H,d,Ｊ8.5Hz,ArＨ）および8.03（2H,d,Ｊ8.5Hz,ArＨ）；νmax（CDCl3）1648および1271cm-1;ｍ／ｚ（ESI）394（M+＋1,100％）。
実施例7aの化合物と同様にして下記の中間体を調製した。
中間体15
４−｛２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−〔４−（4,4−ジメチル−２−オキサゾリニル）フェニル〕エテニル｝ピリジンの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
中間体7eのアルコール（4.57g、9.8ミリモル）、トリフルオロ無水酢酸（2.47g、1.66ml、11.8ミリモル）およびトリエチルアミン（0.99g、1.36ml、11.8ミリモル）を同様にして処理した。残留物の一部（100ml）をクロマトグラフィー（SiO2;EtOAc）にかけたところ、表題化合物（68mg）が黄色の泡状体として得られた。δＨ（CDCl3）1.39、1.41（6H,s,CＭe2）、1.5〜1.95（8H,m,（ＣＨ２）４）、3.85、3.88（3H,s,OＭｅ）、4.11、4.14（2H,s,オキサゾリンのＣＨ２）、4.55、4.69（1H,m,OCＨ）、6.6〜6.7（1H,m,ArH）、6.8〜6.85（3H,m,ArH）、6.91（1H,d,Ｊ6.2Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５）、7.23、7.38（2H,d,Ｊ8.2Hz,ArＨ）、7.9〜8.0（2H,m,ArH）および8.3〜8.45（2H,m,ピリジンのＨ2,Ｈ６）；νmax（CDCl3）1735、1646、1597および1318cm-1;ｍ／ｚ（ESI）469（Ｍ+,100％）。
中間体16
（±）−４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル〕ピリジン
THF（25ml）中にフラン（1.84g、1.96ml、27ミリモル）を溶解した溶液を撹拌しながら、ｎ−ブチルリチウム（1.6Ｍヘキサン溶液;16.9ml、27ミリモル）を−70℃で添加した。−70℃で１時間にわたり撹拌した後、THF（10ml）中に中間体１（4.0g、18ミリモル）を溶解した溶液を10分間にわたり添加した。この反応混合物を−70℃で0.75時間にわたり撹拌し、0.75時間かけてRTまで温め、水（100ml）で反応を停止し、そしてEt2O（３×60ml）で抽出した。抽出液をブライン（100ml）で洗浄し、（MgSO4で）乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留した橙黄色の油をクロマトグラフィー〔SiO2;CH2Cl2/ヘキサン（3:1）、次いでEt2O/ヘキサン（1:1）〕にかけたところ、（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）（２−フリル）メタノール（3.2g、61％）が無色の不安定な油として得られた。νmax.（非希釈）3500cm-1。
上記のアルコール（3.2g）をCH2Cl2（100ml）中に溶解した酸化マンガン（IV）（10g）と共にRTで３時間にわたり撹拌した。この混合物をセライト（登録商標）で濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。残留した暗色の油をクロマトグラフィー（SiO2）にかけたところ、（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−（２−フリル）ケトン（1.9g）が得られた。νmax（非希釈）1620cm-1。
THF（25ml）中に４−メチルピリジン（0.62g、0.65ml、6.64ミリモル）を溶解した溶液にｎ−ブチルリチウム（1.6Ｍヘキサン溶液;4.2ml、6.64ミリモル）を−70℃で添加した。0.5時間後、THF（5ml）中に上記の粗製ケトン（1.9g、約6.6ミリモル）を溶解した溶液を添加し、−70℃で１時間にわたり撹拌し、そしてRTで0.25時間にわたり撹拌した。この反応混合物に水（50ml）を加えて反応を停止した後、EtOAc（３×50ml）で抽出した。抽出液を（MgSO4で）乾燥し、真空中で濃縮し、そして残留した赤色の油をクロマトグラフィー〔SiO2;EtOAc/ヘキサン（3:2）〕にかけたところ、表題化合物（1.23g、49％）が淡黄色の油として得られた。δＨ（CDCl3）1.5〜1.9（8H,br  m,（ＣＨ２）４）、2.84（1H,br  s,OＨ）、3.30（1H,d,Ｊ13.2Hz,ピリジンのＣＨAHB）、3,59（1H,d,Ｊ13.2Hz,ピリジンのCHAＨＢ）、3.82（3H,s,OＭｅ）、4.65（1H,br  m,OCＨ）、6.24（1H,dd,Ｊ3.3,0.7Hz,フランのＨ３）、6.35（1H,dd,Ｊ3.3,1.8Hz,フランのＨ４）、6.75〜6.85（3H,m,C6Ｈ３）、6.85（2H,dd,Ｊ4.5,1.6Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５）、7.43（1H,dd,Ｊ1.8,0.7Hz,フランのＨ５）および8.33（2H,dd,Ｊ4.5,1.6Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）；ｍ／ｚ（ESI）402（M+＋23,20％）、380（M+＋1,35％）、287（100％）、95（28％）および94（97％）。
中間体17
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−チエニルメタノール
THF（30ml）中に中間体１（3.04g、13.8ミリモル）を溶解した溶液にチエニルリチウム（1.0ＭTHF溶液;14ml、14.0ミリモル）を−70℃で添加した。0.25時間後、反応混合物を放置してRTまで温め、0.75時間にわたり撹拌し、10％NH4Cl水溶液（25ml）で反応を停止し、そしてEt2O（３×40ml）で抽出した。抽出液を（MgSO4で）乾燥し、真空中で濃縮し、そしてオレンジ色の残留物をクロマトグラフィー〔SiO2;Et2O/ヘキサン（1:1）〕にかけたところ、表題化合物（3.88g）が灰色がかった白色の固体として得られた。融点79〜80℃（ヘキサン−ジイソプロピルエーテル）。（実測値（％）:C,67.10;H,6.65。C17H20O3Sとしての理論値（％）:C,67.08;H,6.62。）；δＨ（CDCl3）1.5〜2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）、2.37（1H,br  s,OＨ）、3.84（3H,s,OＭｅ）、4.75（1H,br  m,OCＨ）、5.99（1H,br  s,CＨOH）、6.8〜7.1（5H,m,C6Ｈ３＋チオフェンのＨ3,Ｈ４）および7.2〜7.3（1H,m,チオフェンのＨ５）’ｍ／ｚ（ESI）327（Ｍ＋＋Na,100％）。
中間体18
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−チエニルケトン
CH2Cl2（200ml）中に中間体17（3.37g、11.08ミリモル）を溶解した溶液を酸化マンガン（IV）（15g）と共に２時間にわたり激しく撹拌した。この混合物をセライト（登録商標）で濾過し、そして濾液を真空中で濃縮したところ、表題化合物（3.32g）がコハク色の油として得られた。（実測値（％）:C,67.38;H,6.08。C17H18O3Sとしての理論値（％）:C,67.53;H,6.00）；δＨ（CDCl3）1.55〜2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）、3.93（3H,s,OＭｅ）、4.85（1H,br  m,OCＨ）、6.92（1H,d,Ｊ8.3Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）、7.16（1H,dd,  4.9,3.8Hz,チエニル基のＨ４）、7.46（1H,d,Ｊ2.0Hz,シクロペンチルオキシ基に対してオルト位のArＨ）、7.53（1H,dd,  Ｊ8.3,2.0Hz,OMeに対してパラ位のArＨ）および7.65〜7.7（2H,m,チエニル基のＨ3,Ｈ５）；ｍ／ｚ（ESI）627（2M+＋Na,90％）、325（Ｍ＋＋Na,100％）および303（Ｍ+,10％）
実施例１
ａ）４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル〕ピリジンの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
４−トルエンスルホン酸一水和物（1.91g、10.05ミリモル）を含有するトルエン（70ml）中に中間体7a（3.13g、8.05ミリモル）を溶解し、そしてこの混合物を１時間にわたり加熱還流した。この反応混合物をNaOH水溶液（10％;100ml）中に注入し、そして５分間にわたり撹拌した。この混合物をEt2O（３×70ml）で抽出した後、有機抽出液を水（80ml）およびブライン（80ml）で洗浄し、（MgSO4で）乾燥し、そして真空中で濃縮したところ、表題化合物の混合物（3.0g）が粘稠な淡黄色の油として得られた。δＨ（CDCl3）1.5〜2.1（8H,br  m,（ＣＨ２）４）、3.82（主ピーク）および3.84（副ピーク）（3H,s,OＭｅ）、4.8（1H,br  m,OCＨCH2）、6.6〜7.4（11H,m,OMeに対してオルト位のArＨ＋OMeに対してメタ位の２×ArＨ＋C6Ｈ５＋ピリジンのＨ3,Ｈ５）および8.2〜8.35（2H,m,ピリジンのＨ2,Ｈ６）；ｍ／ｚ372（M+＋1,12％）、371（M+,40％）、304（21％）、303（100％）、302（72％）および274（22％）。
同様な手順に従って下記の化合物を調製した。
ｂ）２−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル〕ピラジンの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
中間体7b（570mg、1.5ミリモル）および４−トルエンスルホン酸（約20mg）を同様にして反応させた。反応の完了後、反応混合物を真空中で濃縮し、次いでクロマトグラフィー（SiO2;Et2O）にかけたところ、表題化合物（520mg）が無色の油として得られた。δＨ（CDCl3）1.5〜2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）、3.84および3.86（3H,s,OＭｅ）、4.58および4.72（1H,br  m,OCＨ）、6.65〜7.5（9H,m,C6Ｈ５＋Ｃ＝ＣＨ＋OMeに対してオルト位のArＨ＋OMeに対してメタ位の２×ArＨ）、7.90および8.04（1H,d,Ｊ1.5Hz,ピラジンのＨ３）、8.18および8.21（1H,d,Ｊ2.5Hz,ピラジンのＨ６）並びに8.45および8.48（1H,m,ピラジンのＨ５）。
ｃ）３−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル〕−２−メトキシピラジンの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
中間体7bに関して記載されたごとくにして中間体10a（2.94g、7.0ミリモル）および４−トルエンスルホン酸（約20mg）を反応させたところ、表題化合物（2.67g）が黄色の油として得られた。δＨ（CDCl3）1.5〜2.0（8H,br  m,（CH2）４）、3.80、3.81、3.83、3.86（２×3H,s,2×ＯＭｅ）、4.50、4.70（1H,br  m,OCＨ）、6.60〜7.5（9H,m,C6Ｈ５＋Ｃ＝ＣＨ＋OMeに対してオルト位のArＨ＋OMeに対してメタ位の２×ArＨ）および7.7〜7.95（2H,m,ピラジンのＨ5,Ｈ６）。
ｄ）（ｉ）（Ｅ）４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル〕−3,5−ジクロロピリジン
（ii）（Ｚ）４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル〕−3,5−ジクロロピリジン
中間体7c（1.60g、3.58ミリモル）および４−トルエンスルホン酸（0.85g）から得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2、CH2Cl2）によって精製したところ、（ｉ）（Ｅ）表題化合物（960mg）が灰色がかった白色の固体として得られた。融点138.5〜140℃。δＨ（CDCl3）1.5〜2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）、3.88（3H,s,OＭｅ）、4.72（1H,br  m,OCＨ）、6.59（1H,s,C＝CH）、6.85（1H,d,Ｊ8.4Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）、6.90（1H,d,Ｊ2.0Hz,シクロペンチルオキシ基に対してオルト位のArＨ）、6.95（1H,dd,Ｊ8.4,2.0Hz,シクロペンチルオキシ基に対してパラ位のArＨ）、7.0〜7.1（2H,m,C6H5のＨ2,Ｈ６）、7.15〜7.3（3H,m,C6H5のＨ3,Ｈ4,Ｈ５）および8.35（2H,s,ピリジンのＨ2,Ｈ６）。また、（ii）（Ｚ）表題化合物（240mg）が灰色がかった白色の固体として得られた。融点155〜156.5℃。δＨ（CDCl3）1.4〜1.8（8H,br  m,（ＣＨ２）４）、3.80（3H,s,OＭｅ）、4.42（1H,br  m,OCＨ）、6.52（1H,d,Ｊ2.0Hz,m シクロペンチルオキシ基に対してオルト位のArＨ）、6.56（1H,s,C＝ＣＨ）、6.57（1H,dd,Ｊ8.4,2.0Hz,シクロペンチルオキシ基に対してパラ位のArＨ）、6.68（1H,d,Ｊ8.4Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）、7.3〜7.45（5H,m,C6Ｈ５）および8.37（2H,s,ピリジンのＨ2,Ｈ６）。
ｅ）２−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル〕−４−メチルピリジンの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
中間体10b（1.15g、2.85ミリモル）から得られた生成物をクロマトグラフィー（SiO2、EtOAc）によって精製したところ、表題化合物（1.2g）が淡黄色の固体として得られた。δＨ（CDCl3）1.4〜1.9（8H,br  m,（ＣＨ２）４）、2.04（主ピーク）、2.09（副ピーク）（3H,s,ピリジンのＭｅ）、3.85（主ピーク）、3.88（副ピーク）（3H,s,OＭｅ）、4.58（副ピーク）、4.72（主ピーク）（1H,br  m,OCＨ）、6.4〜7.5（11H,m,C6Ｈ５＋C6Ｈ３＋ピリジンのＨ3,Ｈ５＋Ｃ＝ＣＨ）および8.5〜8.55（1H,m,ピリジンのＨ６）。1Hn.m.rはＥ／Ｚ比が2:1であることを示している。
ｆ）４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル〕ピリミジンの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
中間体10c（2.55g）から得られた生成物をクロマトグラフィー（SiO2;Et2O）によって精製したところ、表題化合物（1.20g）が淡黄色の泡状体として得られた。δＨ（CDCl3）1.5〜2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）、3.88,3.90（3H,s,OＭｅ）、4.60,4.70（1H,br  m,OCＨ）、6.44,6.64（1H,d,Ｊ5.2Hz,ピリミジンのＨ５）、6.65〜7.0（3H,m,C6Ｈ３）、7.2〜7.45（6H,m,C6Ｈ５＋Ｃ＝ＣＨ）、8.26,8.32（1H,d,Ｊ5.2Hz,ピリミジンのＨ６）および9.10,9.12（1H,ほぼs,ピリミジンのＨ２）。
ｇ）３−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル〕ピリダジンの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
中間体10d（4.0g）から得られた生成物をクロマトグラフィー（SiO2;Et2O）によって精製したところ、表題化合物（2.07g）が淡黄色の固体として得られた。（実測値（％）:C,77.59;H,6.49;N,7.24。C24H24N2O2としての理論値（％）:C,77.39;H,6.50;N,7.52）；δＨ（CDCl3）1.5〜1.9（8H,br  m,（ＣＨ２）４）、3.88、3.90（3H,s,OＭｅ）、4.58、4.70（1H,br  m,OCＨ）、6.6〜7.5（11H,m,C6Ｈ５＋C6Ｈ３＋Ｃ＝ＣＨ＋ピリダジンのＨ4,Ｈ5+）および8.85〜8.90（1H,m,ピリダジンのＨ６）（1HnmrはE/Z比が3:2であることを示している）。ｍ／ｚ（ESI）:396（Ｍ＋＋１＋Na,57％）、395（Ｍ＋＋Na,100％）、374（66％）、373（78％）および305（16％）。
実施例２
４−〔１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エテニル〕ピリジンの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
DMF（20ml）中に溶解した中間体６（0.48g、1.58ミリモル）、Cs2CO3（0.56g、1.73ミリモル）および臭化シクロペンチル（0.26g、1.743ミリモル）の混合物をRTで１晩にわたり撹拌した。追加のCs2CO3（0.20g、0.61ミリモル）および臭化シクロペンチル（0.28g、1.86ミリモル）を添加した後、混合物を1.5時間にわたり撹拌し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー〔SiO2;EtOAc/CH3OH/Et3N（100:1:0.4）〕にかけたところ、表題化合物（0.42g）が白色の固体として得られた。融点136〜138℃（シクロヘキサン）。δＨ（CDCl3）1.5〜2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）、3.84（3H,s,OＭｅ）、4.65（1H,br  m,OCＨCH2）、6.7〜6.9（6H,m,OMeに対してオルト位のArＨ＋OMeに対してメタ位の２×ArＨ＋Ｃ＝CH＋ピリジンのＨ3,Ｈ５）、7.08（2H,dd,Ｊ4.5,1.5Hz,ピリジン  ピリジンのＨ3',Ｈ5'）、8.32（2H,dm,Ｊ5.0Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）および8.55（2H,dd,Ｊ4.5,1.5Hz,ピリジンのＨ2',Ｈ6'）。ｍ／ｚ372（M+28％）、305（37％）、304（100％）、303（95％）、275（18％）および41（18％）。
実施例３
ａ）４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル〕フェノールの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
中間体９（2.94g、10ミリモル）、４−ブロモフェノール（2.16g、12.5ミリモル）、Et3N（2.52g、25ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（0.06g、0.2ミリモル）および酢酸パラジウム（0.02g、0.1ミリモル）の混合物をボンベ内において140℃で16時間にわたり加熱した。冷却後、反応混合物をNH4Cl（10％;50ml）およびCH2Cl2（50ml）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層をCH2Cl2（50ml）で抽出した。合わせた有機層を（MgSO4で）乾燥し、濾過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー〔SiO2;ヘキサン/Et2O（1:1）〕によって精製したところ、表題化合物（異性体の1:1混合物）（0.8g）が黄色の泡状体として得られた。δＨ（CDCl3）1.2〜1.9（8H,br  m,（ＣＨ２）４）、3.81、3.83（3H,s,OＭｅ）、4.59、4.69（1H,br  m,OCＨ）、5.5、5.63（1H,br  s,OＨ）、6.55〜7.0（8H,m,C6Ｈ３＋C6Ｈ４＋Ｃ＝ＣＨ）および7.15〜7.35（5H,m,C6Ｈ５）〔（注）1Hn.m.r.は生成物が約1:1のE/Z異性体混合物であることを示している〕。ｍ／ｚ（ESI）410（M+＋１＋Na,18％）、409（Ｍ＋＋Na,100％）、387（Ｍ＋＋1,62％）、319（38％）、318（22％）、301（19％）、236（22％）および135（20％）。
同様な手順に従って下記の化合物を調製した。
ｂ）３−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル〕安息香酸の（Ｅ）および（Ｚ）異性体
中間体９（2.94g、10ミリモル）および３−ブロモ安息香酸（5.03g、25ミリモル）から得られた生成物をカラムクロマトグラフィー［SiO2;10％,CH3OH/CH2Cl2）によって精製したところ、表題化合物（2g）が粘稠な黄色の油として得られた。δＨ（CDCl3）1.45〜2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）、3.86、3.87（3H,s,OＭｅ）、4.55、4.7（1H,br  m,OCＨ）、6.65〜8.25（13H,m,C6Ｈ５＋C6Ｈ４＋C6Ｈ３＋Ｃ＝ＣＨ）、（CO2Ｈは認められない）〔（注）1Hn.m.r.は生成物が約1:1のE/Z異性体混合物であることを示している〕；ｍ／ｚ（ESI）437（M+＋23,60％）、301（67％）、281（100％）および259（52％）。
ｃ）４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル〕アニソールの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
中間体９（1.19g、4.04ミリモル）および４−ブロモアニソール（0.757g、4.05ミリモル）から得られた生成物をカラムクロマトグラフィー〔SiO2、ヘキサン/Et2O（4:1）〕によって精製したところ、表題化合物（0.78g）が黄色の油として得られた。δＨ（CDCl3）1.5〜2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）、3.72、3.73（3H,s,OＭｅ）、3.82、3.86（3H,s,OＭｅ）、4.58、4.67（1H,br  m,OCＨ）、6.6〜6.9（6H,m,C6Ｈ３＋OMeに対してオルト位の２×ArＨ＋Ｃ＝ＣＨ）、6.93、7.00（2H,d,Ｊ8.5Hz,OMeに対してメタ位の２×ArＨ）および7.15〜7.35（5H,m,C6Ｈ５）〔（注）1Hn.m.r.は生成物が約1:1のE/Z異性体混合物であることを示している〕；ｍ／ｚ（ESI）424（Ｍ＋＋１＋Na,20％）、423（Ｍ＋＋Na,100％）、374（12％）、281（20％）、198（12％）、132（12％）および86（12％）。
ｄ）４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル〕安息香酸メチルの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
中間体９（2.94g、10ミリモル）および４−ブロモ安息香酸メチル（2.69g、12.5ミリモル）を同様にして反応させたところ、表題化合物（3.35g）が黄色のガムとして得られた。δＨ（CDCl3）1.4〜2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）、3.86、3.87（6H,s,OＭｅ＋CO2Ｍｅ）、4.54、4.67（1H,br  m,OCＨ）、6.6〜7.4（1H,m,C6Ｈ５＋C6Ｈ３＋Ｃ＝ＣＨ＋CO2Meに対してメタ位の２×ArＨ）および7.75〜7.85（2H,m,CO2Meに対してオルト位の２×ArＨ）〔（注）1Hn.m.r.は生成物が約1:1のE/Z異性体混合物であることを示している。〕；ｍ／ｚ（ESI）429（Ｍ＋＋１＋Na,28％）、362（18％）、361（28％）、330（70％）および329（68％）。
ｅ）３−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル〕ピリジンの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
中間体９（1.00g、3.4ミリモル）および３−ブロモピリジン（1.28g、8.1ミリモル）から得られた生成物をクロマトグラフィー（SiO2;Et2O）によって精製したところ、表題化合物（0.50g）が淡黄色のガムとして得られた。δＨ（CDCl3）1.45〜2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）、3.85（主ピーク）、3.87（副ピーク）（3H,s,OＭｅ）、4.55（副ピーク）、4.69（主ピーク）（1H,br  m,OCＨ）、6.65〜7.5（11H,m,C6Ｈ５＋C6Ｈ３＋ピリジンのＨ4,Ｈ５＋Ｃ＝Ｃ）および8.2〜8.45（2H,m,ピリジンのＨ2,Ｈ６）。
実施例４
４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル〕アセトキシベンゼンの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
CH2Cl2（5ml）中に実施例3aの化合物（0.2g、0.52ミリモル）を溶解した溶液を窒素雰囲気下で撹拌しながら、Et3N（0.101g、0.14ml、１ミリモル）を添加し、次いで塩化アセチル（0.0785g、0.071ml、１ミリモル）を添加した。この反応混合物をRTで４時間にわたり撹拌し、次いでNaCO3飽和溶液（10ml）中に注入した。有機層を分離し、そして水性層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を（MgSO4で）乾燥し、濾過し、そして真空中で溶媒を除去したところ、表題化合物（0.222g）が無色の油として得られた。δＨ（CDCl3）1.5〜1.9（8H,br  m,（ＣＨ２）４）、2.23、2.24（3H,s,OCOＭｅ）、3.83、3.86（3H,s,OＭｅ）、4.56、4.67（1H,br  m,OCＨ）および6.7〜7.4（13H,m,C6Ｈ５＋C6Ｈ４＋C6Ｈ３＋Ｃ＝ＣＨ）〔（注）1Hn.m.r.は生成物が約1:1のE/Z異性体混合物であることを示している〕；ｍ／ｚ（ESI）（Ｍ＋＋Na,100％）、319（20％）、281（29％）、191（48％）、127（50％）および55（54％）。
実施例５
３−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル〕安息香酸メチルの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
CH3OH（20ml）中に実施例3bの化合物（0.25g、0.6ミリモル）を溶解した冷たい溶液（０℃）にSOCl2（0.357g、0.22ml、３ミリモル）を滴下し、そしてこの反応混合物をRTで３時間にわたり撹拌した。真空中で溶媒を蒸発させた後、残留物をCH2Cl2（20ml）中に溶解し、そしてNaHCO3飽和溶液（20ml）で洗浄した。有機層を分離し、そして水性層をCH2Cl2（20ml）で抽出した。合わせた有機層を（MgSO4で）乾燥し、濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させたところ、表題化合物（0.215g）が黄色の油として得られた。δＨ（CDCl3）1.4〜2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）、3.82、3.83、3.84、3.85（6H,s,OＭｅ＋CO2Ｍｅ）、4.54、4.69（1H,br  m,OCＨ）、および6.65〜7.85（13H,m,C6Ｈ５＋C6Ｈ４＋C6Ｈ３＋Ｃ＝ＣＨ）〔（注）1Hn.m.r.は生成物が約1:1のE/Z異性体混合物であることを示している〕；ｍ／ｚ（SEI）429（M+＋1,25％）、361（22％）、329（100％）、159（12％）、102（15％）、および60（75％）。
実施例６
４−〔２−（４−アミノフェニル）−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エテニル〕ピリジンの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
CH2Cl2（15ml）中に中間体13（6.1g）を溶解した溶液に水（15ml）およびオリフルオロ酢酸（10ml）を０℃で添加し、そしてこの混合物を放置してRTまで温めた。６時間後、この反応混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を10％塩酸（50ml）とEtOAc（50ml）との間に分配させた。水性層を分離し、20％水酸化ナトリウム溶液でpH14に塩基性化し、そしてCH2Cl2（３×50ml）で抽出した。抽出液を（MgSO4で）乾燥し、そして真空中で濃縮したところ、粗製の表題化合物（4.2g）が得られた。一部分（0.40g）をクロマトグラフィー（SiO2）;EtOAc）にかけたところ、表題化合物（0.29g）が得られた。δＨ（CDCl3）1.45〜2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）、3.80（2H,br  s,NＨ２）、3.87、3.90（3H,s,OＭｅ）、4.58、4.70（1H,br  m,OCＨ）、6.6〜7.2（10H,C6Ｈ４＋C6Ｈ３＋ピリジンのＨ3,Ｈ５＋Ｃ＝ＣＨ）および8.3〜8.4（2H,m,ピリジンのＨ２、Ｈ６）；ｍ／ｚ（ESI）388（M+＋1,100％）。
実施例７
ａ）４−〔２−（４−ブロモフェニル）−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エテニル〕ピリジンの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
CH2Cl2（100ml）中に中間体7d（7.52g、16.0ミリモル）およびトリエチルアミン（4.05g、5.60ml、40.0ミリモル）を溶解した溶液を０℃に冷却し、そしてトリフルオロ無水酢酸（3.70g、2.50ml、17.6ミリモル）を滴下した。橙赤色の溶液を20時間にわたり放置してRTまで温め、次いで水（25ml）を添加した。この混合物をCH2Cl2で抽出した後、抽出液を（MgSO4で）乾燥し、真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィーにかけたところ、表題化合物（4.73g）が白色の無定形粉末として得られた。（実測値（％）:C,66.66;H,5.27;N,2.99。C25H24BrNO2としての理論値（％）:C,66.67;H,5.37;N,3.11）；δＨ（CDCl3）1.45〜1.95（8H,br  m,（ＣＨ２）４）、3.86、3.88（3H,s,OＭｅ）、4.55、4.70（1H,br  m,OCＨ）、6.6〜6.95（6H,m,C6Ｈ３＋ピリジンのＨ3,Ｈ５＋Ｃ＝ＣＨ）、7.06、7.21（2H,d,Ｊ8.4Hz,C6Ｈ４のArＨ）、7.4〜7.5（2H,m,C6Ｈ４のArＨ）、および8.36（2H,ほぼd,Ｊ6.0Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）（1Hn.m.r.は生成物が1:1のE/Z混合物であることを示している）；νmax（CDCl3）1597、1514および1251cm-1;ｍ／ｚ（ESI）452（M+＋２＋Na,100％）、450（M+＋Na,88％）、384（30％）および382（28％）。
実施例7aの化合物と同様にして下記の化合物を調製した。
ｂ）（Ｚ）−４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２−フリル）エテニル〕ピリジン
CH2Cl2（30ml）中に溶解した中間体15の化合物（1.0g、2.64ミリモル）、トリエチルアミン（0.4g、0.55ml、3.96ミリモル）およびトリフルオロ無水酢酸（0.61g、0.41ml、2.91ミリモル）を〔10％NaOH溶液（25ml）による処理を含めて〕同様に処理し、そして得られた生成物をクロマトグラフィー〔SiO2;EtOAc/ヘキサン（7:3）〕にかけたところ、表題化合物（0.78g）が薄桃色の固体として得られた。融点122〜123℃；（実測値（％）:C,76.37;H,6.46;N,3.85。C23H43NO3としての理論値（％）:C,76.43;H,6.41;N,3.88）；δＨ（CDCl3）1.45〜1.9（8H,br  m,（ＣＨ２）４）、3.90（3H,s,OＭｅ）、4.65（1H,br  m,OCＨ）、6.07（1H,d,Ｊ3.3Hz,フランのＨ３）、6.41（1H,dd,Ｊ3.3,1.8Hz,フランのＨ４）、6.75〜6.9（5H,m,C6Ｈ３＋ピリジンのＨ3,Ｈ５）、7.03（1H,s,C＝ＣＨ）、7.49（1H,d,Ｊ1.6Hz,フランのＨ５）および8.33（2H,ほぼd,Ｊ4.6Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）；ｍ／ｚ（ESI）362（Ｍ＋＋1,100％）および294（45％）。
実施例８
４−〔１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エテニル〕安息香酸塩酸塩の（Ｅ）および（Ｚ）異性体
10％HCl水溶液（15ml）中に溶解した中間体15（4.25gm、8.8ミリモル）を20分間にわたり加熱還流した。次いで、NaOH水溶液（５Ｍ;20ml）およびEtOH（15ml）を添加し、そして更に２時間にわたり加熱を続けた。反応混合物をRTまで冷却し、そして10％HCl水溶液でpH1に酸性化した。この混合物をCHCl3（10×100ml）で抽出した後、有機抽出液を（MgSO4で）乾燥し、そして真空中で濃縮したところ、表題化合物の混合物（2.83g）が黄色の固体として得られた。δＨ（d4−MeOH）1.45、1.8（8H,br  m,（ＣＨ２）４）、3.86、3.88（3H,s,OMｅ）、4.66、4.74（1H,br  m,OCＨ）、6.65〜7.65（8H,m,C＝ＣＨ＋C6Ｈ３＋ピリジンのＨ3,Ｈ５＋CO2Hに対してメタ位のArＨ）8.05,8.13（2H,d,Ｊ約8Hz,CO2Hに対してオルト位のArＨ）、および8.46、8.55（2H,d,Ｊ約6Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）〔（注）CO2ＨおよびＨClは認められない〕
（2H,d,Ｊ8.2Hz,ArＨ）；νmax（ヌジョール）1710および1633cm-1;ｍ／ｚ（ESI）416（M+＋1,100％）。
実施例９
Ｎ−｛４−〔１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エテニル〕フェニル｝カルバミン酸ｔ−ブチルの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
ジフェニルホスホリルアジド（0.61g、0.48ml、2.2ミリモル）、中間体14（1.00g、2.2ミリモル）、トリエチルアミン（0.49、0.68ml、4.9ミリモル）およびｔ−ブタノール（25ml）の混合物を20時間にわたり加熱還流した。この混合物を真空中で濃縮Ｓ、そして得られた褐色の油をCH2Cl2（30ml）と５％クエン酸溶液（30ml）との間に分配させた。有機層を分離し、水（20ml）、NaHCO3溶液（20ml）およびブライン（20ml）で洗浄し、（MgSO4で）乾燥し、そして真空中で濃縮したところ、赤色の油が得られた。この油をクロマトグラフィーにかけたところ、表題化合物（0.60g、56％）が黄色の泡状固体として得られた。δＨ（CDCl3）1.52、1.54（9H,s,CＭe3）、1.65〜1.9（8H,br  m,（ＣＨ２）４）、3.86、3.89（3H,s,OＭｅ）、4.56、4.70（1H,m,OCＨ）、6.6〜7.4（11H,m,ArＨ＋Ｃ＝ＣＨ＋NCO）および8.34（2H,d,Ｊ5.2Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）（1Hn.m.r.は生成物が約1:1の異性体混合物であることを示している）；νmax（CHCl3）3441、1730、1596、1518および1157cm-1;ｍ／ｚ（ESI）487（Ｍ＋＋1,75％）、472（12％）および431（100％）。
実施例10
ａ）２−シクロペンチルオキシ−４−〔２−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルエテニル〕アニソールの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
THF（5ml）中に溶解した水素化ナトリウム（80mg、2.2ミリモル）および中間体２（592mg、2.0ミリモル）の混合物に４−フルオロベンジルホスホン酸ジメチル（432mg、2.0ml）を０℃で添加した。この反応混合物をRTで１晩にわたり撹拌し、NaHCO3溶液（5ml）で反応を停止し、そしてEt2O（25ml）で抽出した。抽出液をブライン（10ml）で洗浄し、（MgSO4で）乾燥し、そして真空中で濃縮したところ、表題化合物（115mg）が無色のガムとして得られた；δＨ（CDCl3）1.5〜1.9（8H,br  m,（ＣＨ２）４）、3.84、3.86（3H,s,OＭｅ）、4.56、4.67（1H,br  m,OCＨ）および6.65〜7.4（13H,m,C6Ｈ３＋C6Ｈ４＋C6Ｈ５＋Ｃ＝ＣＨ）；ｍ／ｚ（ESI）390（Ｍ＋＋2,23％）、389（Ｍ＋＋1,92％）、253（37％）および235（100％）。
実施例10aの化合物と同様にして下記の化合物を調製した。
ｂ）４−〔２−（４−クロロフェニル）−１−フェニルエテニル〕−２−シクロペンチルオキシアニソールの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
中間体２および４−クロロベンジルホスホン酸ジエチルを使用したところ、表題化合物が透明な油として得られた。δＨ（CDCl3）1.5〜2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）、3.86、3.89（3H,s,OＭｅ）、4.57、4.70（1H,br  m,OCＨ）および6.65〜7.4（13H,m,C6Ｈ３＋C6Ｈ４＋C6Ｈ５＋Ｃ＝ＣＨ）（1Hn.m.r.はE/Z比が約1:1であることを示している）；ｍ／ｚ（ESI）429（M+＋２＋Na,15％）、427（Ｍ＋＋Na,45％）、387（30％）、386（100％）、301（25％）および60（20％）。
処方例
本発明の化合物は、任意適宜の賦形剤を使用しながら、様々な剤形で医薬品用途のために処方することができる。たとえば、経口用途のためには、本発明の化合物（たとえば、実施例の化合物）を固形製剤として処方することができる。そのためには、適当な重量（たとえば50mg）の化合物をトウモロコシデンプン〔50〜99％（w/w）〕、無水コロイドシリカ〔０〜10％（w/w）〕および有機または無機酸〔最高１％（w/w）〕と混合し、そして得られた混合物を適当なサイズのカプセル（たとえば、サイズ３の白色不透明硬質ゼラチンカプセル）に充填すればよい。所望ならば、同じ混合物を圧縮して錠剤とすることもできる。
本発明に係わる化合物の活性および選択性は下記の試験において実証された。これらの試験中において、略号FMLPはＮ−ホルミル−met−leu−pheというペプチドを表わす。
単離された酵素
下記のごとき各種のPDEアイソエンザイムを用いて、本発明の化合物の効力および選択性を測定した。
i.PDE I、ウサギ心臓
ii.PDE II,ウサギ心臓
iii.PDE III、ウサギ心臓、ジャーカット細胞
iv.PDE IV、HL60細胞、ウサギ脳、ウサギ腎臓およびヒト組換えPDE IV
v.PDEV、ウサギ肺、モルモット肺
ヒトの単球から、ヒトPDE IVをコードする遺伝子のクローニングが行われている〔リビ（Livi）等、1990、モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（Molecular and Cellular Biology）、10、2678〕。同様な方法を用いて、本発明者等は好酸球、好中球、リンパ球、単球、脳およびニューロン組織を含む各種の材料からヒトPDE IV遺伝子のクローニングを行った。誘導可能なベクターを用いて酵素に対するこれらの遺伝子のトランスフェクションを行い、そしてPDE IVの生化学的特性〔ビーボおよびリーフスナイダー（Beavo and Reifsnyder）、1990、TIPS、11、150〕を有する各種の組換えタンパク質を発現させた。これらの組換え酵母（特にヒト好酸球組換えPDE IV）を強力かつ選択的なPDE IV阻害剤のスクリーニングのための基準として使用した。
標準的なクロマトグラフィー技術を用いて、これらの酵素をアイソエンザイム的に均質になるまで精製した。
ホスホジエステラーザ活性は次のようにして検定した。（最終濃度として）50mMの２−〔〔トリス（ヒドロキシメチル）メチル〕アミノ〕−１−エタン−スルホン酸（TES）−NaOH緩衝液（pH7.5）、10mMのMgCl2、0.1μＭの［3H］−cAMPおよび賦形剤または各種濃度の試験化合物を含有する150μｌの標準混合物中において反応を実施した。かかる反応は酵素の添加によって開始され、そして30℃で５〜30分間にわたって実施された。かかる反応はまた、生成物の回収率を測定するために［14C］−5'AMPを含有する２％トリフルオロ酢酸50μｌを添加することによって停止された。次いで、一定量の試料を中性アルミナカラム上に載せ、そして10mlの0.1−TES−NaOH緩衝液（pH8）を用いて［3H］−cAMPを溶出した。また、2mlの2M NaOHを用いて［3H］−5'−AMP生成物を溶出し、そして10mlのシンチレーションカクテルを含んだシンチレーションバイアル内に集めた。［3H］−5'AMPの回収率は［14C］−5'AMPを用いて測定し、また全ての検定は反応の直線範囲内で行った。
本発明に係わる化合物（たとえば、本明細書中に記載された実施例の化合物）は0.1〜1000nMの範囲内の濃度において組換えPDE IVの濃度依存性阻害をもたらすと共に、PDE I、II、IIIおよびＶに対しては100μＭまでの濃度においてほとんどもしくは全く活性を示さない。
2.白血球中におけるcAMPの上昇
ヒトの好中球またはモルモットの好酸球を用いて、細胞内cAMPに対する本発明の化合物の効果を調べた。ヒトの好中球を末梢血液から分離し、ジヒドロサイトカラシンＢおよび試験化合物と共に10分間にわたりインキュベートし、次いでFMLPを用いて刺激した。他方、ヒト血清の腹腔内注射であらかじめ処置した動物の腹腔洗浄によってモルモットの好酸球を集めた。腹腔滲出液から好酸球を分離し、そしてイソプレナリンおよび試験化合物と共にインキュベートした。いずれの種類の細胞についても、インキュベーションの終了後に懸濁液を遠心し、細胞ペレットを緩衝液中に再懸濁し、そして10分間にわたり煮沸した後、特定のラジオイムノアッセイ法［デュポン（DuPont）］によってcAMPを測定した。
実施例に係わる最も強力な化合物は、0.1nM〜１μＭの範囲内の濃度において、好中球および（または）好酸球中におけるcAMPの濃度依存性上昇をもたらした。
3.白血球機能の抑制
好中球および好酸球のスーパーオキシド生成、走化性および付着性に対する本発明の化合物の効果を調べた。単離された白血球をスーパーオキシド生成用のジヒドロサイトカラシンＢおよび試験化合物と共にインキュベートし、次いでFMLPを用いて刺激した。実施例に係わる最も強力な化合物は、0.1nM〜１μＭの範囲内の濃度において、スーパーオキシド生成、走化性および付着性の濃度依存性抑制をもたらした。
また、ヒトの末梢血液単球（PBM）においてリポ多糖類（LPS）により誘発される腫瘍壊死因子（TNF）の合成は、0.01nM〜10μＭの範囲内の濃度において使用された実施例の化合物によって抑制される。
4.ガラス器内における収縮した気道平滑筋の弛緩
単離されたモルモットの気管平滑筋に対する本発明の化合物の効果を調べた。単離された気管軟骨を器官浴中に懸垂し、そして酸素添加したクレブス溶液中に浸漬した。最大有効濃度未満のヒスタミンまたはカルバコールを用いて平滑筋を収縮させた後、次第に増加する濃度の試験化合物を器官浴に添加した。実施例に係わる最も強力な化合物は、1nM〜100μＭの範囲内の濃度において、ヒスタミンおよびカルバコールで誘発された収縮の濃度依存性逆転をもたらした。一般に、これらの化合物はカルバコールで誘発された緊張よりもヒスタミンで誘発された緊張を逆転させるのにより有効であった。
5.ガラス器内の心筋に対する効果
単離された心筋に対する効果について本発明の化合物を試験した。モルモットの心臓から右の心房筋および乳頭筋を切出し、器官浴中に懸垂し、そして自発的に拍動する心房の速度（変時性）および電気的に刺激された乳頭筋の力（変力性）を測定した。これらの標本において、ロリプラムのごとき選択的なPDE IV阻害剤はいかなる直接的効果も及ぼさないのに対し、ミルリノンのごとき選択的なPDE III阻害剤は明確な変時的および変力的効果を及ぼす。喘息において器官支拡張薬として使用される非特異的なPDE阻害剤であるテオフィリンもまた、頻脈のごとき顕著な心臓血管変化を引起す。それ故、PDE IV阻害剤は心臓血管性副作用の減少の点でテオフィリンよりも有利である。実施例に係わる最も強力かつ選択的な化合物は、10μＭまでの濃度においては、ガラス器内の心房筋および乳頭筋に対していかなる直接的効果も及ぼさなかった。しかし、PDE III阻害剤と併用した場合には、選択的なPDE IV阻害剤にとって典型的な変時的および変力的活性の上昇を示した。
6.生体内における抗炎症活性
ラットにおいてインターロイキン５（IL−５）により誘発される胸膜の好酸球増加〔リスル（Lisle）等、1993、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Br.J.Pharmacol.）、108、230p〕は、0.0001〜10.0mg/kgの用量で経口投与された実施例の化合物によって抑制される。最も強力な化合物は、0.003〜0.03mg/kg（経口投与）の範囲内のED50sにおいて好酸球移動の用量依存性減少をもたらす。
本発明の化合物はまた、ラットにおいて血小板活性化因子（PAF）により誘発される炎症反応をも抑制する。
7.生体内における抗アレルギー活性
感作されたモルモットに対する抗原の吸入によって誘発されたIgE媒介型のアレルギー性肺炎症に対する効果について本発明の化合物を試験した。先ず最初に、水酸化アルミニウムおよび百日咳ワクチンと共に抗原を腹腔内に注射することにより、シクロホスファミドで誘発された軽度の免疫抑制下においてモルモットをオボアルブミンで感作した。２および４週後並びに６週目にブースター量の抗原を投与し、そして腹腔内に投与された抗ヒスタミン剤（メピラミン）の作用下において動物をオボアルブミンエーロゾルで刺激した。更に48時間後、気管支肺胞洗浄（BAL）を実施し、そしてBAL液中における好酸球およびその他の白血球の数を計数した。また、肺を切除して炎症性損傷に関する組織学的検査を行った。抗原による刺激から48時間以内に実施例の化合物を最高３回まで投与（0.001〜10mg/kg、腹腔内投与または経口投与）したところ、好酸球の増加およびその他の炎症性白血球の蓄積が顕著に抑制された。また、実施例の化合物で処置された動物の肺においては炎症性損傷が少なかった。
8.肺の運動性に対する効果
本発明の化合物（0.001〜10mg/kg、経口投与またはその他の経路による投与）は、感作されたモルモットにおいて抗原により誘発されるアレルギー性気管支収縮を減少させる。
モルモットの気道のオゾン誘発過剰反応性に対する効果に関して本発明の化合物を試験した。オゾンの吸入後、モルモットは吸入されたヒスタミンの気管支収縮作用に対し未処置の動物よりも遥かに敏感となる〔イードン（Yeadon）等、1992、パルモナリー・ファーマコロジー（Pulmonary Pharm.）、５、39〕。ヒスタミンに対する用量−応答曲線の著明な左方移動（10〜30倍）および肺抵抗の極めて顕著な増加が生じる。オゾン吸入の１時間前に腹腔内投与または経口投与（0.001〜10mg/kg）によって投与された実施例の化合物は、オゾンで誘発される過剰反応性の用量依存性抑制をもたらした。
9.副作用
ラットまたはイヌに繰返して過剰投与した場合でも、本発明の化合物は副作用を示さない。たとえば、実施例の活性化合物を125mg/kgの日用量で30日間にわたりラットに投与しても毒性は認められない。
ラット、ケナガイタチまたはイヌにおける行動の変化、鎮静または嘔吐の誘発に関しては、本発明の最も強力な化合物の効果はロリプラムの場合の20〜30分の１である。