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　平成　６年特許願第５０３９１９号「抗−ネコ免疫不全ウィルス（ＦＩＶ）ワクチン」拒絶査定不服審判事件〔平成　６年　２月　３日国際公開、ＷＯ９４／０２６１２、平成　８年　１月１６日国内公表、特表平　８−５００２４４〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１．手続の経緯・本願発明
　本願は，１９９３年７月１５日（パリ条約による優先権主張１９９２年７月１７日，英国）を国際出願日とする出願であって，その請求項４に係る発明（以下，「本願発明４」という。）は，平成１５年１２月１７日付で補正された特許請求の範囲の請求項４に記載された事項により特定される次のとおりのものである。
　
「【請求項４】
　アミノ酸残基５４９〜５６７にわたるＦＩＶエンベロープタンパク質の領域に対応するアミノ酸配列，あるいは８０％を超える残基が該配列と同一であるか，または同様の特性を有する残基であり，かつＦＩＶ防除の生成物であるアミノ酸配列から実質的になる合成ポリペプチド。」
　
　
　
第２．当審拒絶理由
　当審において平成２０年２月７日付で通知した拒絶理由（以下，「当審拒絶理由」という。）のうち，本願発明４に関するものの概要は，発明の詳細な説明の記載及び「Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６７，Ｎｏ．４（１９９３　Ａｐｒ）ｐ．２２０２−２２０８」（以下，「文献１」という。）の記載からみて，「請求項４に記載された合成ポリペプチドは，ＦＩＶ防除活性を有するとは認められない」から，１）本願発明４について「発明の詳細な説明は当業者が容易にその実施をすることができる程度に記載されているとはいえず」，よって，本願は，特許法第３６条第４項に規定する要件を満たしていない，及び，２）本願発明４は「発明の詳細な説明に記載されたものとはいえ」ず，よって，本願は，特許法第３６条第５項第１号に規定する要件を満たしていない，というものであった。
　
　
　
第３．当審の判断
１．本願発明４
　本願発明４は，「第１」で述べたとおりのものであり，これを以下のように分節する。
　
１）アミノ酸残基５４９〜５６７にわたるＦＩＶエンベロープタンパク質の領域に対応するアミノ酸配列，
２）あるいは８０％を超える残基が該配列と同一であるか，または同様の特性を有する残基であり，かつＦＩＶ防除の生成物であるアミノ酸配列
３）から実質的になる合成ポリペプチド。
　
　以下，１）及び２）のアミノ酸配列からなる合成ポリペプチドを，それぞれ「合成ポリペプチド１」及び「合成ポリペプチド２」ということとする。
　
　
２．本願明細書等の記載
　本願明細書の発明の詳細な説明（以下，単に「発明の詳細な説明」という。）には，以下の記載がある。
　
（本−１）「本発明は・・・エンベロープタンパク質のアミノ酸残基４８３〜５６７・・・の全部または一部を含むエピトープを与える，ワクチンへの使用に好適なペプチドを提供する。
　・・・我々は・・・クローンの１つ１９ｋ１・・・のエスケープ突然変異体を・・・発生させた。このようなエスケープ突然変異体のエンべロープ遺伝子の配列を決定し，親クローンの配列と比較することにより，突然変異の領域，従って中和−耐性が現れた部位（中和部位）を同定することができる。ＦＩＶ　ｅｎｖ遺伝子のＶ４およびＶ５可変部−コード部位，特にエンベロープタンパク質の残基４８３〜５６７をコードする領域中のエスケープ突然変異体もまた，本発明の別の態様を形成する。
　特に・・・エスケープ突然変異体は，ＦＩＶ　ｅｎｖ遺伝子の残基４８３および残基５４９〜５６７において発生している。本発明によれば，これらの領域が好ましい。・・・残基４８３〜５６７にまたがるＦＩＶ　ｅｎｖタンパク質の領域が１つ以上の抗原的に重要なエピトープ部位を含むか，またはこれに寄与しているであろうと信ずる。従って，直線状の連続したエピトープに加え，この領域中の重要なエピトープ（１つ以上）は不連続であることも可能であり，即ち，これらはタンパク質の異なる領域からのアミノ酸残基を含んでいてもよく，またこのようなエピトープは，ＦＩＶ　ｅｎｖ遺伝子中の領域４８３〜５６７により寄与されるアミノ酸残基，特に残基４８３および領域５４９〜５６７中の他の残基を含んでいる。
　・・・本発明に係るヌクレオチド配列は・・・残基４８３〜５６７にまたがるエンベロープタンパク質の領域の全部または一部を含むＦＩＶアミノ酸配列を含有する合成ポリペプチドとして・・・発現される。このような合成ポリペプチド，ならびに，これらの合成ポリペプチドを薬理学的に許容される担体および／またはアジュバントとともに含むワクチン組成物は，本発明の更に別の態様を形成する。」（第５頁下から第４行〜第７頁下から第８行）
　
（本−２）「クローン１９ｋ１のウイルス子孫（ＦＩＶ　１９ｋ１）を・・・接種することにより・・・ＳＰＦネコ　（Ｃａｔ　Ｎｏ．１４）を感染させた。・・・ネコ１４の血清は・・・感染後２２週目に採取した（Ｓ１４／２２という）。非感染ＳＰＦネコの血清を，コントロール血清（Ｓ−ＳＰＦという）として用いた。」（第１８頁第８〜１６行）
　
（本−３）「ＦＩＶ　１９ｋ１は血清Ｓ１４／２２で中和され，ＳＰＦコントロール血清では中和されなかった・・・（図４Ａ）。前のように，ＦＩＶ　１９ｋ３２はＳ１４／２２で中和されなかった（図４Ｂ）。これら２つの分子クローン間でのウイルス中和の相違が表面タンパク質の相違によって生じたのかどうかを調べるために，我々は，１６６２ｂｐＫｐｎＩフラグメントを交換した。これらのキメラクローンは，１９ｋ１ＫＫ３２　（１９ｋ３２のＫｐｎＩフラグメントを含有する１９ｋ１）および１９ｋ３２ＫＫ１（１９ｋ１のＫｐｎＩフラグメントを含有する１９ｋ３２）と名付けた。キメラクローン１９ｋ１ＫＫ３２は血清Ｓ１４／２２で中和されなかったが（図４Ｃ），キメラクローン１９ｋ３２ＫＫ１は中和された（図４Ｄ）。このことは，エンベロープ遺伝子の１６６２　ＫｐｎＩフラグメント内のエピトープが，中和に関連することを示している。」（第２７頁第１６〜２６行）
　
（本−４）「血清Ｓ１４／２２の存在下に生育させたＦＩＶ　１９ｋ１のエスケープ変異体は，この血清で中和されなかった（図４Ｅ）。１９ｋ１のエンベロープタンパク質のアミノ酸配列と，エスケープ変異体の配列とを比較すると，多可変部５（ＨＶ−５）内で２つのアミノ酸が置換していることが示された。これらの置換が，血清Ｓ１４／２２からのＦＩＶ　１９ｋ１のエスケープを引き起こすかどうかを確かめるために，我々は，ＨＶ−５全体を含有するクローン１９ｋ１の１４４ｂｐＮｓ１Ｉ−Ｍｓｔ２フラグメントを，エスケープ変異体のそれと交換した。１９ｋ１ＮＭｅｓｃと名付けられたたこのキメラは，Ｓ１４／２２で中和されなかった（図４Ｆ）。これは，一方または両方のアミノ酸置換がエスケープ機構に関連していることを示している。部位指向性突然変異発生によって，これら２つのアミノ酸が別個に置換された。これらの点突然変異クローンを，１９ｋ１ｍｕｔ１（位置５５６：ＡｓｎからＴｈｒに）および１９ｋ１ｍｕｔ２（位置５６０：ＬｙｓからＧｌｎに）と名付けた。ＦＩＶ　１９ｋ１ｍｕｔ１は血清Ｓ１４／２２で中和できたが（図４Ｇ），ＦＩＶ　１９ｋ１ｍｕｔ２はＳ１４／２２で中和できなかった（図４Ｈ）。このことは，ＬｙｓからＧｌｎへのアミノ酸置換を生じさせるアミノ酸位置５６０での点突然変異が，血清Ｓ１４／２２からのＦＩＶ　１９ｋ１のエスケープによることを示している。また，クローン１９ｋ１とクローン１９ｋ３２との間でのＨＶ−５の相違が，血清Ｓ１４／２２での中和の相違を引き起こすかどうかを調べるために，これら２つのクローン間で，１４４ｂｐＮｓ１Ｉ−Ｍｓｔ２フラグメントを相互に交換した。しかしながら，この交換の結果，ウイルス中和の変化が生じなかった（図示しない）。このことは，他のエピトープが関連しているかもしれないことを示している。」（第２８頁第１〜２０行，下線は当審による。）
　
（本−５）「図３は，分子クローンＦＩＶ　１９Ｋ１，ＦＩＶ　１９Ｋ３２およびＦＩＶ　１９Ｋ１　ｅｓｃのエンベロープ遺伝子の多可変部５のアミノ酸配列の比較を示す。」（第１７頁第５〜６行）との記載とともに，図３には，それらのアミノ酸残基５３５〜５６７にわたるＦＩＶエンベロープタンパク質の領域に対応するアミノ酸配列が記載されている。
　
　
３．判断
　本願発明４に係る「合成ポリペプチド２」は，「合成ポリペプチド１」と「８０％を超える残基が該配列と同一であるか，または同様の特性を有する残基であ」って，「かつＦＩＶ防除の生成物である」から，まず，「合成ポリペプチド１」が「ＦＩＶ防除の生成物である」，すなわち，宿主中にＦＩＶに対する中和抗体を誘導することができるものであるかどうかを検討する。
　
　発明の詳細な説明に，「合成ポリペプチド１」自体を単独又は担体等に結合させて免疫原としてＦＩＶを中和する抗体を誘導した等の具体的記載はないので，発明の詳細な説明の記載からでは，該「合成ポリペプチド１」が，宿主中にＦＩＶに対する中和抗体を誘導することができるものであることを直ちに理解することはできない。そこで，該「合成ポリペプチド１」が，ＦＩＶを中和する抗体の認識部位（中和エピトープ）を含んでいるか否かを以下で検討することとする。
　
　摘記事項（本−１）及び（本−５）からみて，「合成ポリペプチド１」は，アミノ酸残基５３５〜５６７にわたるＦＩＶエンベロープタンパク質ＨＶ−５の５４９〜５６７位の連続したアミノ酸配列からなる領域（以下，「領域Ａ」という。）に対応するものである。また，摘記事項（本−２）からみて，血清Ｓ１４／２２は，ＦＩＶ　１９ｋ１を免疫原にしてネコから取得されたものであり，ＦＩＶ　１９ｋ１を中和するものである。さらに，摘記事項（本−３）からみて，ＦＩＶ　１９ｋ１のエスケープ変異体が血清Ｓ１４／２２で中和されないのは，ＨＶ−５内の５６０位のＬｙｓ（以下，「Ｌｙｓ５６０」という。）がＧｌｎに置換されているためである。
　以上から，ＦＩＶ　１９ｋ１に対する血清Ｓ１４／２２の中和能には「領域Ａ」のＬｙｓ５６０が関与しており，Ｌｙｓ５６０が血清Ｓ１４／２２の中和エピトープの一部を構成している蓋然性は高いと理解できる。しかし，発明の詳細な説明の記載からでは，血清Ｓ１４／２２の中和エピトープを構成するその余の部分が，１）全て該「領域Ａ」中に存在しているのか，２）該「領域Ａ」の外にもあるのかは不明である。
　ここで，２）の場合，血清Ｓ１４／２２の中和エピトープを構成するためには，ＦＩＶ　１９ｋ１中の，「領域Ａ」外の部位が必要となるので，該「領域Ａ」を単独で取り出したもの，つまり，「合成ポリペプチド１」が，血清Ｓ１４／２２の中和エピトープを含むものとならないことは明らかである。また，例え，１）の場合であっても，該「領域Ａ」内で不連続エピトープとなっている場合，その立体構造は「領域Ａ」外の部位も関与している蓋然性が高いから，該「領域Ａ」がＦＩＶ　１９ｋ１内でとる立体構造と，該「領域Ａ」外の部位から切り離されて「合成ポリペプチド１」となった場合にとる立体構造とは異なる蓋然性が高く，該「合成ポリペプチド１」が血清Ｓ１４／２２の中和エピトープを含まない蓋然性が高いのである。さらに，当審拒絶理由で述べたとおり，本願発明者らが発表した文献１に，ＦＩＶのエンベロープタンパク質のアミノ酸残基５４９〜５８３のアミノ酸配列に基づいて、１１アミノ酸を重複させた１２ｍｅｒ−ペプチドを合成し、該ペプチドが血清１４２２（本願における「血清Ｓ１４／２２」に相当。）と反応するかを（ｐｅｐｓｃａｎ技術を用いて）調べた結果、これらのペプチドは血清１４２２と反応しなかった旨が記載されており，エピトープ部位が（１２ｍｅｒより少ない）６〜１０アミノ酸程度で構成される点を考慮すると，「合成ポリペプチド１」中に，血清Ｓ１４／２２の中和エピトープとなる連続エピトープも存在しない蓋然性が高いのである。
　以上から，「合成ポリペプチド１」が，ＦＩＶ中和抗体の中和エピトープを含む蓋然性は極めて低く，しかも，請求人は，「合成ポリペプチド１」を単独又は担体等に結合させて実際にネコを免役して得た血清がＦＩＶを中和した等の具体的証拠も示してもいないのであるから，発明の詳細な説明の記載から，「合成ポリペプチド１」が，宿主中にＦＩＶに対する中和抗体を誘導することができると当業者が理解することは到底できないのである。
　したがって，「合成ポリペプチド１」と「８０％を超える残基が該配列と同一であるか，または同様の特性を有する残基」を有する「合成ポリペプチド２」が，宿主中にＦＩＶに対する中和抗体を誘導することができると当業者が理解することも到底できないのである。
　
　以上から，本願発明４は，発明の詳細な説明に記載されたものとはいえず，したがって，本願は，特許法第３６条第５項第１号に規定する要件を満たしていない。また，そのような発明の詳細な説明は，当業者が容易に本願発明４を実施することができる程度に記載されているとはいえないから，本願は，特許法第３６条第４項に規定する要件をも満たしていない。
　
　
４．請求人の主張について
　当審拒絶理由に対する平成２０年７月１１日付意見書第２頁第６行〜第３頁第５行）において，請求人は，以下の４点，
１）文献１が，「『ｐｅｐｓｃａｎ技術』・・・を用いて血清との反応性に関して評価」しているため，「エピトープを全く不自然なものにして間違った結果を与え」る旨，
２）文献１は「１２ｍｅｒ−ペプチド類」を用いているが，本願発明の「１９ｍｅｒ−ペプチド」には，該１２ｍｅｒ−ペプチド類には欠落しているか，接近できないエピトープの完全型を本来的に含むものである旨，
３）文献１の「血清中に存在する抗体は，ＦＩＶもしくはＦＩＶクローンに感染した後に産生されるものであり」，該「データは，誤解させ，おそらく偽陰性を表わしており，本願発明のペプチドよりも短いペプチドに関係している可能性があ」る旨，
４）血清Ｓ１４／２２が「５６０位置を取り囲むエピトープを認識することは明らかであり」，したがって，「かかるエピトープは本願請求項に規定された領域に存在することは明白なことで」あり，「本願発明は，ＦＩＶについてそれまで認識または同定されていなかった中和エピトープ・・・の同定に関するもので」，「中和エピトープは・・・はペプチドワクチンを生み出すために用いられてきました」ので，「本願発明においても・・・ウイルスに対して中和作用を有する抗体を産生するために用いることができ」る旨
を主張するので，順次検討することとする。
　
１）「ｐｅｐｓｃａｎ技術」により「エピトープを全く不自然なものにして間違った結果を与え」る可能性がないわけではないが，本願出願当時，「ｐｅｐｓｃａｎ技術」は連続エピトープを同定する手法として当業者に周知のものであり，その信頼性もあったものであるから，具体的証拠を何ら提示することなく，単に文献１が「ｐｅｐｓｃａｎ技術」を用いたことのみを理由に「間違った結果を与え」るとする請求人の該主張は失当である。
　
２）「合成ポリペプチド１」は１９ｍｅｒからなり１２ｍｅｒより大きいものではあるが，「３」で述べた理由から，もし「合成ポリペプチド１」が血清Ｓ１４／２２の中和エピトープを含むのであれば，それは，「合成ポリペプチド１」中に連続エピトープとして存在する蓋然性が高いこと，及び，上述したように，抗体が認識するエピトープ部位が６〜１０アミノ酸程度であることを考慮すると，「合成ポリペプチド１」に由来する１２ｍｅｒ−ペプチドの何れかは該血清Ｓ１４／２２の連続エピトープとなって，該血清Ｓ１４／２２と反応する蓋然性が高いのである。そして，そのような結果とならなかったのであるから，「合成ポリペプチド１」中には，血清Ｓ１４／２２の中和エピトープとして機能する部位が含まれていない蓋然性が高いのである。そのような状況下，何ら具体的証拠を提示しない請求人の該主張は失当である。
　
３）請求人の主張の根拠が不明であり，かつ，具体的根拠も示されていないので，請求人の該主張は失当である。
　
４）「合成ポリペプチド１」が宿主中にＦＩＶに対する中和抗体を誘導することができる蓋然性が低いことは「３」で述べたとおりである。また，さらにいえば，摘記事項（本−２）からみて，血清Ｓ１４／２２はＦＩＶ　１９ｋ１を中和するものの，ＦＩＶ　１９ｋ３２は中和しないものであり，摘記事項（本−３）からみて，ＦＩＶ　１９ｋ１にＦＩＶ　１９ｋ３２のＨＶ−５を導入しても，ＦＩＶ　１９ｋ３２にＦＩＶ　１９ｋ１のＨＶ−５を導入しても，血清Ｓ１４／２２での中和に変化がない，つまり，依然として，前者は中和され，後者は中和されないものであるが，仮に，ＨＶ−５中に単独で血清Ｓ１４／２２の中和エピトープとなる部位が存在するのであれば，少なくとも，ＦＩＶ　１９ｋ３２にＦＩＶ　１９ｋ１のＨＶ−５を導入したものは該血清Ｓ１４／２２で中和される蓋然性が極めて高いはずである。しかし，そういう結果にならないことからみて，ＨＶ−５中に単独で該血清Ｓ１４／２２の中和エピトープとなる部位が存在しない蓋然性が極めて高いのである。してみると，ＨＶ−５を単独で免疫原とした場合に，ＦＩＶ　１９ｋ１を中和する抗体が誘導される蓋然性は極めて低いのである。そして，「合成ポリペプチド１」はＨＶ−５の部分配列であるから，それを単独で免疫原とした場合にも同様の結果となる蓋然性が極めて高いのである。そして，そのような状況下，例えば，「合成ポリペプチド１」を単独又は担体等に結合させて実際にネコを免役して得た血清がＦＩＶを中和した等の具体的証拠が伴わない請求人の該主張は失当である。
　
　
　
第４．むすび
　以上から，この出願は，特許請求の範囲の記載が，特許法第３６条第５項第１号に規定する要件を満たしていない。
　また，この出願は，発明の詳細な説明の記載が，特許法第３６条第４項に規定する要件を満たしていない。
　よって，結論のとおり審決する。