(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003566685.tif 000008
〔式中、Ｘは、
・酸素、窒素および硫黄から選ばれるが、少なくとも１個の窒素原子を含む１〜３個のヘテロ原子を有し、該窒素原子によって分子の残りの部分に結合され、場合により置換された、飽和されているか、部分的に不飽和であるか、または芳香族である単環もしくは二環式の五〜十二員複素環を表すか、あるいは
・式−ＮＲ２Ｒ３で示される基を表し、ここで、Ｒ２は、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ３は、場合により置換されたアリール基、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾリル−２−オン基、または酸素、窒素および硫黄から選ばれるが、少なくとも１個の窒素原子を含む１〜３個のヘテロ原子を有し、場合により置換された、飽和されているか、部分的に不飽和であるか、もしくは芳香族である単環もしくは二環式の五〜十二員複素環で置換された、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
ｎは、０または１を表し、
Ｒ１は、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒａは、単結合、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン鎖を表し、
Ａは、窒素原子、またはＣＨ基を表すが、Ｒａが単結合を表すときは、ＣＨ基のみを表し、ｎが０を表すときは、窒素原子のみを表し、
Ｅは、窒素原子、またはＣＲｅの基を表し、ここで、Ｒｅは、水素原子、またはＷの炭素原子との結合のいずれかを表すが、基ＡおよびＥの少なくとも一方は窒素原子を表すものとし、
Ｒｂは、単結合、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン鎖を表すが、その炭素原子の１個は、場合により、酸素原子または硫黄原子で置き換えられており、
Ｗは、それぞれ場合により置換された、アリールまたはヘテロアリール基を表す〕
で示される化合物、その光学異性体、水和物、溶媒和物、および製薬上許容され得る酸とのその付加塩〔ここで、
「アリール基」は、フェニル、ビフェニル、ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−１，３，５−トリエニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびインデニルから選ばれる基を意味するものとし、
「ヘテロアリール基」は、酸素、窒素および硫黄から選ばれる、同一であるか、または異なる１〜３個のヘテロ原子を有する、上記に定義されたとおりのアリール基を意味するものとし、
「場合により置換された」は、「複素環」、「アリール基」または「ヘテロアリール基」に付随するときは、ハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、メルカプト、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）トリハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アルキル部分がそれぞれ１〜６個の炭素原子を有し、直鎖もしくは分枝鎖状であるジアルキルアミノ、およびメチレンジオキシから選ばれる、同一であるか、または異なる１個もしくはそれ以上の基で場合により置換されていることを意味するものとし、
「光学異性体」は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体を意味するものとする〕。
【請求項２】
式（ＩＡ）：
【化２】
0003566685.tif 000009
〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒａ、Ａ、Ｅ、ＲｂおよびＷは、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、水和物、溶媒和物、および製薬上許容され得る酸とのその付加塩。
【請求項３】
Ｘが、式（Ｉ）について定義されたとおりの複素環を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、および製薬上許容され得る酸とのその付加塩。
【請求項４】
Ｘが、式（Ｉ）について定義されたとおりの式−ＮＲ２Ｒ３の基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、および製薬上許容され得る酸とのその付加塩。
【請求項５】
Ｘが、式（Ｉ）について定義されたとおりの１個またはそれ以上の基で場合により置換された、１−インドリニル基を表す、請求項１または３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、および製薬上許容され得る酸とのその付加塩。
【請求項６】
Ｘが、式（Ｉ）について定義されたとおりの１個またはそれ以上の基で場合により置換された、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−１−イル基を表す、請求項１または３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、および製薬上許容され得る酸とのその付加塩。
【請求項７】
Ｘが、Ｒ２が水素原子を表し、Ｒ３が、場合により置換されたフェニル基を表す式−ＮＲ２Ｒ３の基を表す、請求項１または４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、および製薬上許容され得る酸とのその付加塩。
【請求項８】
Ｗが、ヘテロアリール基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、および製薬上許容され得る酸とのその付加塩。
【請求項９】
Ｗが、ベンゾフリルまたはインドリル基を表す、請求項１または８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、および製薬上許容され得る酸とのその付加塩。
【請求項１０】
−Ｒｂ−Ｗが、まとまって、アルキル部分が１〜５個の炭素原子を有し、かつ直鎖または分枝鎖状であり、アリール部分が場合により置換された、アリールオキシアルキル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、および製薬上許容され得る酸とのその付加塩。
【請求項１１】
３−アニリノ−４−（｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジニル〕エチル｝アミノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩、
３−（４−クロロアニリノ）−４−（｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジニル〕エチル｝アミノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩、
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−（｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジニル〕エチル｝アミノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩、
３−（｛１−〔２−（１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−（４−フルオロアニリノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩、
４−｛〔２−（｛１−〔２−（１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジニル｝アミノ）−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル〕アミノ｝ベンゾニトリルおよびそのメタンスルホン酸塩、
３−〔（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチル）アミノ〕−４−〔（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）アミノ〕−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩、
３−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−１−イル）−４−（｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジニル〕エチル｝アミノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびその二塩酸塩、
３−〔（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチル）アミノ〕−４−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−１−イル）−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびその二塩酸塩、
３−〔（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチル）アミノ〕−４−（４，５，６−トリメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩、
３−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−〔（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチル）アミノ〕−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩、
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−〔（｛１−〔２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ〕−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびその塩酸塩、
３−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−〔（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチル）アミノ〕−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩、
３−〔（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチル）アミノ〕−４−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩、ならびに
３−（４，５−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−〔（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチル）アミノ〕−３−シクロブテン−１，２−ジオン、およびそのメタンスルホン酸塩
である請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、出発材料として、式（ＩＩ）：
【化３】
0003566685.tif 000010
〔式中、Ｇは、直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表す〕
で示される化合物を用い、これを式（ＩＩＩ）：
Ｘ−Ｈ                （ＩＩＩ）
〔式中、Ｘは、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示されるアミンと反応させて、式（ＩＶ）：
【化４】
0003566685.tif 000011
〔式中、ＸおよびＧは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを式（Ｖ）：
【化５】
0003566685.tif 000012
〔式中、ｎ、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ａ、ＥおよびＷは、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物で処理して、定義されたとおりの式（Ｉ）：
【化６】
0003566685.tif 000013
の化合物を得て、これを、必要ならば、精製し、望みであれば、異なるその光学異性体に分離してよく、望みであれば、製薬上許容され得る酸との付加塩に転化することを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物を活性成分として、製薬上許容され得る１種類またはそれ以上の不活性かつ無害の賦形剤もしくは担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１４】
内皮機能不全が知られている疾患または病理学的状態の処置のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の活性成分を含む、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
アテローム性動脈硬化症の病変の発症、拡大および併発症の予防、血管バイパス、血管拡張、血管再導通および心臓移植後の血管併発症の予防、または心筋もしくは末梢性虚血、心不全および肺動脈高血圧の処置のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の活性成分を含む、請求項１３記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、新規なシクロブテンジオン化合物、それらの製造法、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、内皮機能不全が、病因であるか、または悪化させる機序であることが知られている、疾患または病理学的状態の処置に有用である。そのような病理学は、アテローム性動脈硬化症、血管危険因子（異常脂血症、糖尿病、全身性動脈高血圧）の存在、様々な臨床的形態の心筋もしくは末梢性虚血、心不全、および様々な形態の肺動脈高血圧である。該化合物は、心臓移植または血管再導通、たとえばバイパス、血栓溶解、またはステントによるか、もしくはよらない動脈拡張を受けている患者の処置にも有用である。
【０００３】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
一酸化窒素（ＮＯ）の血管による利用可能性の低下は、上に列挙された疾患および病理学的状態に観察される内皮機能不全の主要機序を構成し、その病態形成上の役割を説明する〔Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｒｅｓ．，  １９９９，  ４３，  ５７２；Ｃｏｒｏｎａｒｙ．  Ａｒｔ．  Ｄｉｓ．，  １９９９，  １０，  ２７７；Ｃｏｒｏｎａｒｙ．  Ａｒｔ．  Ｄｉｓ．，  １９９９，  １０，  ３０１；Ｃｏｒｏｎａｒｙ．  Ａｒｔ．  Ｄｉｓ．，  １９９９，  １０，  ２８７；Ｃｏｒｏｎａｒｙ．  Ａｒｔ．  Ｄｉｓ．，  １９９９，  １０，  ２９５〕。
【０００４】
該病理学的状態においては、内皮機能不全は、実際には、二つの主要機序：すなわち（１）内因性阻害剤、たとえばＡＤＭＡ（不斉ジメチルアルギニン：心血管危険因子を示す患者でその血漿中濃度が上昇する）による内皮ＮＯ合成酵素の阻害に付随する、ＮＯの不適切な生成〔Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｒｅｓ．，  １９９９，  ４３，  ５４２：Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，  １９９７，  ２９，  ２４２；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，  １９９７，  ９５，  ２０６８〕、（２）スーパーオキシドアニオン（Ｏ２−：病理学的状態でその生成が増加する）によるＮＯの不活性化〔Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｒｅｓ．，  １９９９，  ４３，  ５６２；Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  １９９７，  ２４５，  ５４１；Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．，  １９９３，  ９１，  ２５４６〕から生じる。
【０００５】
正常な条件下では、ＮＯは、（１）その血管拡張効果による動脈の血管運動性の調節〔Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．，  １９９３，  ３２９，  ２００２；Ｎａｔｕｒｅ，  １９８０，  ２８８，  ３７３〕、（２）血小板の付着および凝集の制限〔Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．，  １９９１，  １２，  ８７〕、（３）内皮細胞への白血球および単球の付着の制御〔Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  １９９１，  ８８，  ４６５１〕、（４）血管平滑筋細胞の増殖の阻害〔Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｒｅｓ．，  １９９９，  ４３，  ５８０：Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，  １９９３，  ８７  Ｖ５１〕のような主要効果を生じ、動脈壁におけるＮＯの欠乏が病理学的現象、たとえば血管収縮、血栓症、脂質蓄積、および血管平滑筋細胞の増殖に好都合である理由を説明する。
【０００６】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの実験は、本発明の化合物が、既述の二つの生理病理学的機序：すなわち内皮ＮＯ合成酵素の阻害、およびＯ２−の生成による酸化性ストレスの阻害を伴う試験によって誘導された、内皮機能不全と、ＮＯの血管による利用可能性の低下とを制限することができることを示すことができた。
【０００７】
新規であることに加え、本発明の化合物は、内皮機能不全の発達を制限できる、その特有の薬理学的活性のために、アテローム性動脈硬化症の病変の発症、拡大および併発症、特に血管危険因子（異常脂血症、糖尿病、動脈高血圧）を示す患者におけるそれらを予防し、様々な臨床的形態の心筋もしくは末梢性虚血、心不全、および様々な形態の肺動脈高血圧を処置するのに有用である。該化合物は、バイパス、ステントによるか、もしくはよらない血管拡張、またはその他の形態の血管再導通、および心臓移植を受けている患者における、血管併発症（痙攣、血栓症、再発狭窄症、加速性アテローム性動脈硬化症）を予防するためにも用いられる。
【０００８】
【発明を解決するための手段】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化７】
0003566685.tif 000002
【００１０】
〔式中、Ｘは、
【００１１】
・酸素、窒素および硫黄から選ばれるが、少なくとも１個の窒素原子を含む１〜３個のヘテロ原子を有し、該窒素原子によって分子の残りの部分に結合され、場合により置換された、飽和されているか、部分的に不飽和であるか、または芳香族である単環もしくは二環式の五〜十二員複素環を表すか、あるいは
【００１２】
・式−ＮＲ２Ｒ３で示される基を表し、ここで、Ｒ２は、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ３は、場合により置換されたアリール基、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾリル−２−オン基、または酸素、窒素および硫黄から選ばれるが、少なくとも１個の窒素原子を含む１〜３個のヘテロ原子を有し、場合により置換された、飽和されているか、部分的に不飽和であるか、もしくは芳香族である単環もしくは二環式の五〜十二員複素環で置換された、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
【００１３】
ｎは、０または１を表し、
【００１４】
Ｒ１は、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
【００１５】
Ｒａは、単結合、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン鎖を表し、
【００１６】
Ａは、窒素原子、またはＣＨ基を表すが、Ｒａが単結合を表すときは、ＣＨ基のみを表し、ｎが０を表すときは、窒素原子のみを表し、
【００１７】
Ｅは、窒素原子、またはＣＲｅの基を表し、ここで、Ｒｅは、水素原子、またはＷの炭素原子との結合のいずれかを表すが、基ＡおよびＥの少なくとも一方は窒素原子を表すものとし、
【００１８】
Ｒｂは、単結合、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン鎖を表すが、その炭素原子の１個は、場合により、酸素原子または硫黄原子で置き換えられており、
【００１９】
Ｗは、それぞれ場合により置換された、アリールまたはヘテロアリール基を表す〕
【００２０】
で示される化合物、その光学異性体、水和物、溶媒和物、および製薬上許容され得る酸とのその付加塩に関するが、ここで、
【００２１】
「アリール基」は、フェニル、ビフェニル、ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−１，３，５−トリエニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびインデニルから選ばれる基を意味するものとし、
【００２２】
「ヘテロアリール基」は、酸素、窒素および硫黄から選ばれる、同一であるか、または異なる１〜３個のヘテロ原子を有する、上記に定義されたとおりのアリール基を意味するものとし、
【００２３】
「場合により置換された」は、「複素環」、「アリール基」または「ヘテロアリール基」に付随するときは、ハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、メルカプト、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）トリハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アルキル部分がそれぞれ１〜６個の炭素原子を有し、直鎖もしくは分枝鎖状であるジアルキルアミノ、およびメチレンジオキシから選ばれる、同一であるか、または異なる１個もしくはそれ以上の基で場合により置換されていることを意味するものとし、
【００２４】
「光学異性体」は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体を意味するものとする。
【００２５】
製薬上許容され得る酸のうちでは、非限定的な例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸が列挙され得る。
【００２６】
本発明の化合物は、好ましくは、式（ＩＡ）：
【００２７】
【化８】
0003566685.tif 000003
【００２８】
〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒａ、Ａ、Ｅ、ＲｂおよびＷは、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物である。
【００２９】
本発明の好都合な実施態様によれば、好適な化合物は、Ｘが、式（Ｉ）について定義されたとおりの複素環を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００３０】
もう一つの好都合な実施態様によれば、本発明の好適な化合物は、Ｘが、式（Ｉ）について定義されたとおりの式−ＮＲ２Ｒ３の基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００３１】
特に好都合には、本発明の好適な化合物は、Ｘが、式（Ｉ）について定義されたとおりの１個またはそれ以上の基でそれぞれ場合により置換された、１−インドリニルまたは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−１−イル基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００３２】
やはり特に好都合には、本発明の好適な化合物は、Ｘが、Ｒ２が水素原子を表し、Ｒ３が、場合により置換されたフェニル基を表す式−ＮＲ２Ｒ３の基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００３３】
本発明の問題の実施態様によれば、本発明の好適な化合物は、Ｗがヘテロアリール基を表し、好都合には、Ｗがベンゾフリルまたはインドリル基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００３４】
本発明の問題のもう一つの実施態様によれば、本発明の好適な化合物は、−Ｒｂ−Ｗが、まとまって、アルキル部分が１〜５個の炭素原子を有し、かつ直鎖または分枝鎖状であり、アリール部分が場合により置換された、アリールオキシアルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００３５】
本発明の好適な化合物は、
・３−アニリノ−４−（｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジニル〕エチル｝アミノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオン、およびそのメタンスルホン酸塩、
・３−（４−クロロアニリノ）−４−（｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジニル〕エチル｝アミノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオン、およびそのメタンスルホン酸塩、
・３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−（｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジニル〕エチル｝アミノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオン、およびそのメタンスルホン酸塩、
・３−（｛１−〔２−（１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−（４−フルオロアニリノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオン、およびそのメタンスルホン酸塩、
・４−｛〔２−（｛１−〔２−（１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジニル｝アミノ）−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル〕アミノ｝ベンゾニトリル、およびそのメタンスルホン酸塩、
・３−〔（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチル）アミノ〕−４−〔（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）アミノ〕−３−シクロブテン−１，２−ジオン、およびそのメタンスルホン酸塩、
・３−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−１−イル）−４−（｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジニル〕エチル｝アミノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびその二塩酸塩、
・３−〔（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチル）アミノ〕−４−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−１−イル）−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびその二塩酸塩、
・３−〔（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチル）アミノ〕−４−（４，５，６−トリメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩、
・３−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−〔（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチル）アミノ〕−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩、
・３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−〔（｛１−〔２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ〕−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびその塩酸塩、
・３−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−〔（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチル）アミノ〕−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩、
・３−〔（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチル）アミノ〕−４−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩、ならびに
・３−（４，５−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−〔（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチル）アミノ〕−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩
である。
【００３６】
本発明の好適な化合物の異性体、水和物、溶媒和物、および製薬上許容され得る酸との付加塩は、本発明の不可欠の部分を形成する。
【００３７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、出発材料として、式（ＩＩ）：
【００３８】
【化９】
0003566685.tif 000004
【００３９】
〔式中、Ｇは、直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表す〕
で示される化合物を用い、これを式（ＩＩＩ）：
【００４０】
Ｘ−Ｈ                （ＩＩＩ）
〔式中、Ｘは、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示されるアミンと反応させて、式（ＩＶ）：
【００４１】
【化１０】
0003566685.tif 000005
【００４２】
〔式中、ＸおよびＧは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、これを式（Ｖ）：
【００４３】
【化１１】
0003566685.tif 000006
【００４４】
〔式中、ｎ、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ａ、ＥおよびＷは、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物で処理して、定義されたとおりの式（Ｉ）：
【００４５】
【化１２】
0003566685.tif 000007
【００４６】
の化合物を得て、これを、必要ならば、慣用の精製手法に従って精製し、望みであれば、慣用の分離手法に従って、異なるその異性体に分離してよく、望みであれば、製薬上許容され得る酸とのその付加塩に転化することを特徴とする方法にも関する。
【００４７】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物は、商業的製品であるか、または有機合成の慣用の方法に従って得られるかのいずれかである。
【００４８】
本発明の化合物は、内皮機能不全が知られている疾患または病理学的状態の処置に有用である。したがって、その特有の薬理学的活性のために、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症の病変の発症、拡大および併発症の予防、心筋もしくは末梢性虚血、心不全および肺動脈高血圧の処置、ならびに血管バイパス、血管拡張、血管再導通および心臓移植後の血管併発症の予防に有用である。
【００４９】
本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物、その光学異性体、水和物もしくは溶媒和物、または製薬上許容され得る酸とのその付加塩を活性成分として、製薬上許容され得る１種類またはそれ以上の不活性かつ無害の賦形剤もしくは担体と組み合わせて含む医薬組成物にも関する。
【００５０】
本発明による医薬組成物のうち、より具体的には、経口、非経口（静脈内、筋内または皮下）、経もしくは貫皮、経鼻、経直腸、経舌、眼内または呼吸系投与に適するもの、特に錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、軟ゼラチンカプセル剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐薬、クリーム剤、軟膏、皮膚用ゲル、注射用もしくは飲用製剤、エアゾール剤、点眼剤、または点鼻剤を挙げ得る。
【００５１】
有用な投与量は、患者の年齢および体重、投与の経路、障害の性質および重篤度、ならびに関連する何らかの処置が取られているか否かに応じて変化し、１日あたり１回またはそれ以上の投与で１〜２００ｍｇの範囲にわたる。
【００５２】
【実施例】
下記の実施例は、本発明を例示するが、いかなる方法にてもそれを限定することはない。用いられる出発材料は、公知の生成物であるか、または公知の手順に従って製造される。様々な調製品が、本発明の化合物の製造に用いるための合成中間体を生じる。
【００５３】
実施例に記載された化合物の構造は、通常の分光測定の手法（赤外線、核磁気共鳴、質量分析等々）に従って決定した。
【００５４】
融点は、コフラーホットプレート（Ｋ．）、または顕微鏡下でのホットプレート（Ｍ．Ｋ．）を用いて決定した。
【００５５】
例１：３−アニリノ−４−（｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジニル〕エチル｝アミノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩
工程１：４−アニリノ−３−エトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン
アニリン０．０１ｍｏｌを、無水エタノール３０ｍｌ中０．０１ｍｏｌの３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンの溶液に加えた。混合物を１２時間還流させ、形成された沈澱を、熱したまま濾取した。得られた残渣を、エーテルの存在下で固化させて、期待された生成物を単離することができた。
融点（Ｋ）：１１０℃
【００５６】
工程２：３−アニリノ−４−（｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジニル〕エチル｝アミノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩
無水エタノール６６ｍｌ中の工程１で得られた生成物０．０１ｍｏｌ、および２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジニル〕エチルアミン０．０１ｍｏｌを、１８時間還流させた。得られた沈澱を、熱したまま濾取し、乾燥して、期待された生成物を得、これをメタノール中１．５当量のメタンスルホン酸の溶液の２時間の還流での作用によって、そのメタンスルホン酸塩に転化した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２５８〜２６２℃
【００５７】
例２：３−（４−フルオロアニリノ）−４−（｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジニル〕エチル｝アミノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩
工程１：３−エトキシ−４−（４−フルオロアニリノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオン
この生成物は、例１の工程１に記載された方法に従い、アニリンに代えてｐ−フルオロアニリンを用いて得た。
融点（Ｋ）：１８０℃
【００５８】
工程２：３−（４−フルオロアニリノ）−４−（｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジニル〕エチル｝アミノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩
この生成物は、例１の工程２に記載された方法に従い、先の工程に記載された化合物を用いて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２１８〜２２１℃
【００５９】
例３：３−（４−クロロアニリノ）−４−（｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジニル〕エチル｝アミノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩
工程１：４−（４−クロロアニリノ）−３−エトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン
この生成物は、例１の工程１に記載された方法に従い、アニリンに代えてｐ−クロロアニリンを用いて得た。
融点（Ｋ）：１４９℃
【００６０】
工程２：３−（４−クロロアニリノ）−４−（｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジニル〕エチル｝アミノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩
この生成物は、例１の工程２に記載された方法に従い、先の工程に記載された化合物を用いて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２４３〜２４６℃
【００６１】
例４：４−｛〔３，４−ジオキソ−２−（｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジニル〕エチル｝アミノ）−１−シクロブテン−１−イル〕アミノ｝ベンゾニトリルおよびそのメタンスルホン酸塩
工程１：４−（４−シアノアニリノ）−３−エトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン
この生成物は、例１の工程１に記載された方法に従い、アニリンに代えてｐ−シアノアニリンを用いて得た。
融点（Ｋ）：２３０℃
【００６２】
工程２：４−｛〔３，４−ジオキソ−２−（｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジニル〕エチル｝アミノ）−１−シクロブテン−１−イル〕アミノ｝ベンゾニトリルおよびそのメタンスルホン酸塩
この生成物は、例１の工程２に記載された方法に従い、先の工程に記載された化合物を用いて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２９５〜２９９℃
【００６３】
例５：３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−（｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジニル〕エチル｝アミノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩
工程１：３−エトキシ−４−（インドリン−１−イル）−３−シクロブテン−１，２−ジオン
この生成物は、例１の工程１に記載された方法に従い、アニリンに代えてインドリンを用いて得た。
融点（Ｋ）：２０４℃
【００６４】
工程２：３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−（｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジニル〕エチル｝アミノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩
この生成物は、例１の工程２に記載された方法に従い、先の工程に記載された化合物を用いて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２０９〜２１３℃
【００６５】
例６：３−アニリノ−４−（｛１−〔２−（１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジニル｝アミノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩
この生成物は、例１の工程２の方法に従うが、基質として、例１の工程１の生成物、および１−〔２−（１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジニルアミンを用いて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２７６〜２８０℃
【００６６】
例７：３−（｛１−〔２−（１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−（４−フルオロアニリノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩
この生成物は、例６の方法に従い、例１の工程１の生成物に代えて例２の工程１の生成物を用いて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２６６〜２７１℃
【００６７】
例８：３−（｛１−〔２−（１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−（４−クロロアニリノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩
この生成物は、例６の方法に従い、例１の工程１の生成物に代えて例３の工程１の生成物を用いて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２８３〜２８７℃
【００６８】
例９：４−｛〔２−（｛１−〔２−（１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジニル｝アミノ）−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル〕アミノ｝ベンゾニトリルおよびそのメタンスルホン酸塩
この生成物は、例６の方法に従い、例１の工程１の生成物に代えて例４の工程１の生成物を用いて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２９５〜２９９℃
【００６９】
例１０：３−（｛１−〔２−（１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩
この生成物は、例６の方法に従い、例１の工程１の生成物に代えて例５の工程１の生成物を用いて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２６５〜２７０℃
【００７０】
例１１：３−（４−クロロアニリノ）−４−〔（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチル）アミノ〕−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩
この生成物は、例１の方法に従い、工程１での基質としてｐ−クロロアニリンを、工程２での基質として２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチルアミンを用いて得た。
融点：２１５〜２１９℃
【００７１】
例１２：３−〔（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチル）アミノ〕−４−（４−ニトロアニリノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩
この生成物は、例１の方法に従い、工程１での基質としてｐ−ニトロアニリンを、工程２での基質として２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチルアミンを用いて得た。
融点：２２３〜２２７℃
【００７２】
例１３：３−〔（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチル）アミノ〕−４−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩
この生成物は、例１の方法に従い、工程１での基質として５−ニトロインドリンを、工程２での基質として２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチルアミンを用いて得た。
融点：２３２〜２３５℃
【００７３】
例１４：３−〔（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）アミノ〕−４−（｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジニル〕エチル｝アミノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩
この生成物は、例１の方法に従い、工程１での基質として５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを用いて得た。
融点：１７６〜１８０℃
【００７４】
例１５：３−〔（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチル）アミノ〕−４−〔（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）アミノ〕−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩
この生成物は、例１の方法に従い、工程１での基質として５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを、工程２での基質として２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチルアミンを用いて得た。
融点：１８４〜１８８℃
【００７５】
例１６：３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−〔１，３〕ジオキソロ〔４，５−ｆ〕インドール−５−イル）−４−（｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジニル〕エチル｝アミノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩
この生成物は、例１の方法に従い、工程１での基質として６，７−ジヒドロ−５Ｈ−〔１，３〕ジオキソロ〔４，５−ｆ〕インドールを用いて得た。
融点：１９３〜１９６℃
【００７６】
例１７：３−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−１−イル）−４−（｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジニル〕エチル｝アミノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびその二塩酸塩
この生成物は、例１の方法に従い、工程１での基質として５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジンを用いて得た。
融点：１９０〜１９５℃
【００７７】
例１８：３−〔（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチル）アミノ〕−４−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−１−イル）−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびその二塩酸塩
この生成物は、例１の方法に従い、工程１での基質として５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジンを、工程２での基質として２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチルアミンを用いて得た。
融点：２２４〜２２８℃
【００７８】
例１９：３−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−〔（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチル）アミノ〕−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩
この生成物は、例１の方法に従い、工程１での基質として５−フルオロインドリンを、工程２での基質として２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチルアミンを用いて得た。
融点：１６６〜１７０℃
【００７９】
例２０：３−〔（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチル）アミノ〕−４−（４，５，６−トリメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩
この生成物は、例１の方法に従い、工程１での基質として４，５，６−トリメトキシインドリンを、工程２での基質として２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチルアミンを用いて得た。
融点：１７６〜１８０℃
【００８０】
例２１：３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−〔（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチル）アミノ〕−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩
この生成物は、例１の方法に従い、工程１での基質としてインドリンを、工程２での基質として２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチルアミンを用いて得た。
融点：１８２〜１８６℃
【００８１】
例２２：３−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−〔（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチル）アミノ〕−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩
この生成物は、例１の方法に従い、工程１での基質として６−クロロインドリンを、工程２での基質として２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチルアミンを用いて得た。
融点：１８２〜１８６℃
【００８２】
例２３：３−〔（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチル）アミノ〕−４−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩
この生成物は、例１の方法に従い、工程１での基質として５−メトキシインドリンを、工程２での基質として２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチルアミンを用いて得た。
融点：１８２〜１８５℃
【００８３】
例２４：３−〔（１−｛３−〔２−（３，４−ジフルオロフェニル）エトキシ〕プロピル｝−４−ピペリジニル）アミノ〕−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびその塩酸塩
この生成物は、例１の方法に従い、工程１での基質としてインドリンを、工程２での基質として１−｛３−〔２−（３，４−ジフルオロフェニル）エトキシ〕プロピル｝−４−ピペリジンアミンを用いて得た。
融点：２５０〜２５４℃
【００８４】
例２５：３−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−〔（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチル）アミノ〕−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩
この生成物は、例１の方法に従い、工程１での基質として５−クロロインドリンを、工程２での基質として２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチルアミンを用いて得た。
融点：１６７〜１７１℃
【００８５】
例２６：３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−｛〔２−（４−｛〔（４−フルオロベンジル）オキシ〕メチル｝−１−ピペリジニル）エチル〕アミノ｝−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびその塩酸塩
この生成物は、例１の方法に従い、工程１での基質としてインドリンを、工程２での基質として２−（４−｛〔（４−フルオロベンジル）オキシ〕メチル｝−１−ピペリジニル）エタンアミンを用いて得た。
融点：２３０〜２３５℃
【００８６】
例２７：３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−〔（｛１−〔２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ〕−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびその塩酸塩
この生成物は、例１の方法に従い、工程１での基質としてインドリンを、工程２での基質として｛１−〔２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−３−ピペリジニル｝メタンアミンを用いて得た。
融点：２３７〜２４２℃
【００８７】
例２８：３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−〔（｛１−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ〕−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびその塩酸塩
この生成物は、例１の方法に従い、工程１での基質としてインドリンを、工程２での基質として｛１−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕−３−ピペリジニル｝メタンアミンを用いて得た。
融点：２２８〜２３２℃
【００８８】
例２９：３−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−〔（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチル）アミノ〕−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩
この生成物は、例１の方法に従い、工程１での基質として５，６−ジメトキシインドリンを、工程２での基質として２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチルアミンを用いて得た。
融点：１０２〜１０６℃
【００８９】
例３０：３−（｛１−〔２−（１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−１−イル）−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびその塩酸塩
この生成物は、例１の方法に従い、工程１での基質として５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジンを、工程２での基質として１−〔２−（１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジンアミンを用いて得た。
融点：２７８〜２８８℃
【００９０】
例３１：３−〔（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチル）アミノ〕−４−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩
この生成物は、例１の方法に従い、工程１での基質として４−メトキシインドリンを、工程２での基質として２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチルアミンを用いて得た。
融点：２４０〜２４４℃
【００９１】
例３２：３−〔（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチル）アミノ〕−４−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩
この生成物は、例１の方法に従い、工程１での基質として６−メトキシインドリンを、工程２での基質として２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチルアミンを用いて得た。
融点：１７８〜１８２℃
【００９２】
例３３：３−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−１−イル）−４−（｛２−〔４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１−ピペラジニル〕エチル｝アミノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびその三塩酸塩
この生成物は、例１の方法に従い、工程１での基質として５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジンを、工程２での基質として２−〔４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１−ピペラジニル〕エチルアミンを用いて得た。
融点：１８１〜１８３℃
【００９３】
例３４：３−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−１−イル）−４−〔４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１−ピペラジニル〕−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのフマル酸塩
この生成物は、例１の方法に従い、工程１での基質として５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジンを、工程２での基質として４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１−ピペラジンを用いて得た。この生成物を、フマル酸の溶液の作用に付して、そのフマル酸塩に変換した。
融点：１９０〜１９５℃
【００９４】
例３５：３−〔（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチル）アミノ〕−４−｛〔（１−メトキシ−シクロブタ〔ｃ〕ピリジン−６−イル）メチル〕アミノ｝−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのヘミフマル酸塩
この生成物は、例１の方法に従い、工程１での基質として６−アミノメチル−１−メトキシシクロブタ〔ｃ〕ピリジンを、工程２での基質として２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチルアミンを用いて得た。生成物を、フマル酸の溶液の作用によってそのヘミフマル酸塩へと変換した。
融点：１９０〜１９７℃
【００９５】
例３６：３−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−１−イル）−４−｛〔２−（スピロ〔２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３：４′−ピペリジン−１−イル〕）エチル〕アミノ｝−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのセスキ塩酸塩
この生成物は、例１の方法に従い、工程１での基質として５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジンを、工程２での基質として１−（２−アミノエチル）−スピロ〔２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３：４′−ピペリジン〕を用いて得た。生成物を、塩酸の溶液の作用によってそのセスキ塩酸塩へと変換した。
融点：２７５〜２８０℃
【００９６】
例３７：３−（４，５−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−〔（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチル）アミノ〕−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩
この生成物は、例１の方法に従い、工程１での基質として４，５−ジメトキシインドリンを、工程２での基質として２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチルアミンを用いて得た。
融点：２０２〜２０７℃
【００９７】
例３８：３−（４，５−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−〔（２−｛４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジニル｝エチル）アミノ〕−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩
この生成物は、例１の方法に従い、工程１での基質として４，５−ジメトキシインドリンを用いて得た。
融点：２０９〜２１３℃
【００９８】
例３９：３−（４，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−〔（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチル）アミノ〕−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩
この生成物は、例１の方法に従い、工程１での基質として４，６−ジメトキシインドリンを、工程２での基質として２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジニル｝エチルアミンを用いて得た。
融点：１７５〜１８０℃
【００９９】
例４０：３−（４，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−〔（２−｛４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジニル｝エチル）アミノ〕−３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびそのメタンスルホン酸塩
この生成物は、例１の方法に従い、工程１での基質として４，６−ジメトキシインドリンを用いて得た。
融点：２３６〜２４０℃
【０１００】
本発明の化合物の薬理学的研究
標準的なｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下では、アセチルコリン（ＡＣｈ）によって惹起される大動脈輪の、内皮の存在に全面的に依存する弛緩は、（ＡＣｈによって刺激された）ＮＯの生成を反映し、それが、平滑筋細胞に拡散することによって、動脈の弛緩を生じる〔Ｎａｔｕｒｅ，  １９８０，  ２８８，  ２７３〕。
【０１０１】
本発明の化合物を、病理学で観察される内皮機能不全に関係する、異なる二つの機序を含む次の二つのモデルについて試験した：
・第一のモデルは、ＮＯの生成の原因となる酵素活性（内皮ＮＯＳ）を遮断することによって、ＡＣｈによる弛緩の阻害を惹起することで構成し；
・第二のモデルは、Ｏ２−を発生する酵素系（キサンチンオキシダーゼ：ＸＯおよびヒポキサンチン：Ｈｙｐｏ）を用いて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで酸化性ストレスを惹起することで構成した。
【０１０２】
例４１：ＮＯＳの阻害剤が惹起する内皮機能不全に対する血管防護効果
ペントバルビタールナトリウム（３０ｍｇ／ｋｇ）を用いて腹腔内経路で麻酔した、Ｗｉｓｔａｒ系ラット（３２５〜３７５ｇ）の胸部大動脈を取り出し、３ｍｍの長さの輪に切り出した。輪を、それぞれ、記録系に接続した等尺性張力センサーから懸垂し、加えた初期張力は、２．５ｇであった。用いた生理学的溶液〔サーモスタットで３７℃に保ち、酸素化（９５％Ｏ２＋５％ＣＯ２）した〕は、ＮａＣｌ１１２．０；ＫＣｌ５．０；ＣａＣｌ２２．５；ＫＨ２ＰＯ４１．０；ＭｇＳＯ４１．２；ＮａＨＣＯ３２５．０；グルコース１１．５；Ｃａ−ＥＤＴＡ０．０１６（単位はｍＭ）を含んだ。
【０１０３】
９０分の安定化の期間の後、内皮層の保全を確認するために、標本を、フェニレフリン（ＰＨＥ１０−６Ｍ）を用いて収縮させ、１０−５Ｍのアセチルコリンの添加によって弛緩させた。それが確認されたならば、標本をすすぎ、ある濃度の試験生成物を培質に加えた後、３ｘ１０−７ＭのＮＧ−ニトロ−Ｌ−アルギニン（ＬＮＡ）を加えた。フェニレフリンを用いて、標本を再び収縮させ、３０分後に、インドメタシン（１０−５Ｍ）の存在下で、アセチルコリン（ＡＣｈ：１０−８〜１０−５Ｍ）による弛緩を査定した。
【０１０４】
弛緩の値を、ＰＨＥが惹起する最大収縮に対する百分率として表した。内皮機能不全に対する化合物の防護効果は、生成物の存在または不在下で観察される最大弛緩の百分率の差に対応する。
【０１０５】
例示するならば、１０−７Ｍでの例５の化合物は、ＬＮＡが惹起する内皮機能不全を２７％阻害した。
【０１０６】
例４２：Ｏ２−を発生する系が惹起する内皮機能不全に対する血管防護効果
このプロトコルは、Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ系のウサギ（２．５〜３ｋｇ）の大動脈輪で実施され、下記の点、すなわち：加えた初期張力が５ｇであったこと、およびＬＮＡに代えて、ＸＯ（３ｍＵ／ｍｌ）−Ｈｙｐｏ（１０−４Ｍ）の組合せを用いたこと以外は、前記のプロトコルと同様であった。
【０１０７】
例示するならば、１０−７Ｍでの例５の化合物は、ＸＯ−Ｈｙｐｏの組合せが惹起する内皮機能不全を１７％阻害した。
【０１０８】
例４３：検出された血管防護効果へのＮＯの関与：大動脈でのｃＧＭＰ生成の査定
平滑筋に拡散することによって、内皮細胞が生成したＮＯは、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化し、それが、サイクリックＧＭＰの増加を生じ、弛緩の原因となる。
【０１０９】
そのため、内皮機能不全に対する本化合物の防護効果が、ＮＯの利用可能性の増大を介して生じることを立証するために、ラット大動脈輪中のこのメジエーターの含有量を決定した。
【０１１０】
ラット大動脈輪は、前記のとおり調製した。ＬＮＡ（３ｘ１０−６Ｍ）の存在下でＡＣｈ（１０−５Ｍ：１分）によって刺激されるｃＧＭＰの生成に対する、異なる濃度での本発明の化合物の３０分間の温置の効果を査定した。この実験は、ホスホジエステラーゼによるｃＧＭＰの分解を避けるために、イソブチルメチルキサンチン（１０−５Ｍ）の存在下で実施した。輪は、液体窒素中で凍結し、アッセーを実施するまで−８０℃に保った。ｃＧＭＰ含量は、放射線免疫アッセーによって査定し、組織中に含まれるタンパク質の量（ブラッドフォード法によるアッセー）と対比して表した。
【０１１１】
例示するならば、３ｘ１０−７Ｍでの例５の化合物は、ＬＮＡの存在下でＡＣｈによって刺激されるｃＧＭＰの生成を３９％増加させた。
【０１１２】
例４４：医薬組成物：錠剤
それぞれ１０ｍｇの用量を含有する、錠剤１，０００個の製造のための処方
例５の化合物．．．．．．．．．．．．．．．．．１０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース．．．．．．．．．  ２ｇ
ポリビニルピロリドン．．．．．．．．．．．．．  ２ｇ
コムギ澱粉．．．．．．．．．．．．．．．．．．１０ｇ
乳糖．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１００ｇ
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．  ３ｇ