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　特願２００４−２４４７０４「形質転換した赤痢菌」拒絶査定不服審判事件〔平成１７年　１月２０日出願公開、特開２００５−　１３２３４〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１．手続の経緯・本願発明
　本願は，１９８９年７月１４日（パリ条約による優先権主張外国庁受理１９８８年７月１５日，欧州特許庁）を国際出願日とする出願である特願平１−５０７７５２号の一部を平成１６年８月２５日に新たな特許出願としたものであって，その請求項１に係る発明（以下，「本願発明」という。）は，特許請求の範囲の請求項１に記載された事項により特定される次のとおりのものである。
　
「【請求項１】　遺伝子型がアエロバクチン−及びｉｃｓＡ−であり，アエロバクチン遺伝子及びｉｃｓＡ遺伝子が不活性化されていることを特徴とする赤痢菌。」
　
　
　
第２．当審拒絶理由及び引用例の記載内容
１．一方，当審において平成２０年５月９日付けで通知した拒絶理由（以下，「当審拒絶理由」という。）の理由１の概要は，本願発明は，本願の優先権主張の日前に頒布された「Infection and Immunity, Vol.55(9) p.1963-1969 (1987)」，「Cell, Vol.46(4) p.551-555 (1986)」，「Gene, Vol.29(3) p.303-313 (1984)」，「Gene, Vol.36(1-2) p.143-150 (1985)」及び「Gene, Vol.38(1-3) p.19-30 (1985)」に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから，特許法２９条２項の規定により特許を受けることができない，というものである。
　
　
２．そのうち，当審拒絶理由において引用例２として引用された，本願優先日前に頒布された刊行物である「Infection and Immunity, Vol.55(9) p.1963-1969 (1987)」には，次の事項が記載されている。
　
（２−１）「フレクスナー赤痢菌の毒性におけるアエロバクチン産生の役割を評価するために，ｉｕｃ：：Ｔｎ１０挿入変異体を，血清型５の分離株Ｍ９０Ｔから得た。この変異体の，単層Ｈｅｌａ細胞に侵入して殺す能力，モルモットの角結膜炎を誘発する能力，及び，ウサギの回腸ループの結紮断片に感染する能力を試験した。この変異体は鉄欠乏培地中では増殖しなかったが，細胞内では増殖し，最終的にＨｅｌａ細胞を殺す能力は，野生型株の能力と変わりなかった。他方で，接種量に依存する効果が，ウサギの結紮回腸ループモデルと同様に，セレニイ・テストで観察された。該テストでは，液体産生並びに粘膜の全体的及び微視的な変化を観察した。親株からの誘導体であって非侵襲性でプラスミドがないという範囲内の変異導入では，腸管腔内での増殖は変化しなかった。アエロバクチンの産生は，細胞外コンパートメントに位置したときの侵襲株に，組織内で増殖するための選択的優位性をもたらすであろうと我々はかなりの確からしさをもって結論づける。」（要約欄）
　
（２−２）「Ｍ９０Ｔのｉｃｕ変異体の単離
　もはやアエロバクチンを産生しないｉｃｕ変異体は，アエロバクチン生合成配列中へＴｎ１０を転移させることによって構築した。・・・もはやアエロバクチンを産生しないＭ９０Ｔ誘導体はＭ９０Ｔ　ｉｕｃ：：Ｔｎ１０と命名された。」（第１９６４頁右欄第３−１５行）
　
（２−３）「そして，この変異の影響がｉｎ　ｖｉｔｒｏ及びｉｎ　ｖｉｖｏで試験された。単層Ｈｅｌａ細胞培養物が親株又はｉｕｃ変異体に感染するｉｎ　ｖｉｔｒｏ分析では，アエロバクチンが細胞内での増殖に影響を及ぼさないことが示された。・・・加えて，親株と同じくらい効率的にＨｅｌａ細胞を殺すというｉｕｃ：：Ｔｎ１０変異体の能力により，初期の殺傷工程が細胞内コンパートメントにおける鉄欠乏に媒介されないことが示された。
　ｉｎ　ｖｉｖｏ分析のうちセレニイ・テストでは，ｉｕｃ：：Ｔｎ１０変異の導入により，角結膜炎伝染の結果において，接種量依存効果が生じることが示された。アエロバクチン産生は，選択的優位性を株にもたらすように見えた。・・・ウサギの回腸ループの結紮断片への感染はより信頼のおける分析であり，それによってより精度良く変異の影響を評価することができる。Ｍ９０Ｔの非侵襲的な誘導体であるＢＳ１７６及びそのｉｕｃ：：Ｔｎ１０変異体に回腸が感染した場合は，１８時間後に等しい数の細菌が見出された。そのような結果から，アエロバクチン産生が管腔内での生存及び増殖の段階で選択的優位性をもたらさないことが示唆された。回腸における液体産生，粘膜表面の全体的な変化，及び，組織病理学的損傷の強度を観察する同様の実験が，侵襲性のＭ９ＯＴ及びそのｉｕｃ：：Ｔｎ１０変異体を用いて行われた。接種量が１０７ＣＦＵのとき，変異体の方では接種量依存効果が軽微な変化として再度観察されたが，親株は同様の接種量で毒性の完全な傾向を示した。他方で，回腸当たり１０９ＣＦＵの接種量で変異体が用いられたとき，損傷は，量的にはより小さくても，質的には類似したように見えた。
　Ｈｅｌａ細胞中のフレクスナー赤痢菌の振る舞いが腸細胞内での実際の状況を反映すると考えると，そのような実験が示していることは，細菌が腸絨毛の細胞外コンパートメントに位置したときに，アエロバクチン生産によってもたらされる選択的優位性が組織内での増殖段階に作用するということである。
　そのような変異体は，ワクチンの構成要素として考慮する価値があるかもしれない。それ自体によっては毒性の十分な弱化をもたらすことは期待できないが，安全性を追加することになると確実に考えられる。」（第１９６８頁左欄第３９行−右欄第２１行）
　
　
３．また，当審拒絶理由において引用例３として引用された，本願優先日前に頒布された刊行物である「Cell, Vol.46(4) p.551-555 (1986)」には，次の事項が記載されている。
　
（３−１）「フレクスナー赤痢菌の２３０ｋｂ毒性プラスミド上にあり，細菌の細胞−細胞拡散に必要な領域（ｖｉｒＧ）を同定した。この領域へＴｎ５を挿入することにより，上皮細胞で最初の侵入と増殖はできるが，活発な運動はせずに細胞質内に局在する傾向があり，そこで隣接した細胞に感染することなく徐々に消失する，非病原性の変異体となる。」（要約欄）
　
（３−２）「赤痢菌の結腸上皮への侵入は，細菌性赤痢・・・発症にとって不可欠な初期段階である。これは，上皮表面への細菌付着に続いて起こる，誘導された食作用を通じて生ずると仮定される。続いて，細菌は食胞内で増殖し，それを破壊し，細胞質内に自由に広がり，隣接した上皮細胞に二次感染する。この論文に記載された１２の非病原性Ｔｎ５挿入変異体は，侵入して増殖することはできるが，それ以上進行することはない。増殖はするものの，細菌は活発な運動はせず，細胞質内に局在化する傾向を示し，徐々に球形になって，ついには上皮から消失してしまう。これらの観察結果から，次の可能性が示唆されるかもしれない。第一に，これら変異体では食胞膜が破壊できない。第二に，これら変異体はリソソーム殺菌性酵素に対する抵抗性を失っている。又は，これら変異体は上皮内で正常に増殖するために必要な因子を失っている。変異体は，最終的には，食胞−リソソーム融合及び殺菌作用によって消失したのかもしれない。このことから，ｖｉｒＧ遺伝子産物の機能は，リソソーム酵素の殺菌作用に何らかの抵抗をすることであると示唆される。この抵抗性は食胞膜の分解によって発揮されるのかもしれない。リケッチア属・・・と同様に，赤痢菌はリソソーム酵素によって殺されないようにするために，食胞から脱出する必要があるのかもしれない。
　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ及びｉｎ　ｖｉｖｏ両方で実施された実験において，上記観察がなされた。これは，この研究で使用されたＴｎ５挿入変異体が結腸の上皮に侵入しそこで増殖するかもしれないが，赤痢を引き起こすことは恐らくできないことを示唆する。この意味で，それらは細菌性赤痢に対する生ワクチンとしての妥当な候補かもしれない。」（第５５３頁右欄第下から２行目−第５５４頁左欄第３１行）
　
　
　
第３．対比・判断
１．対比
　摘記事項（２−１）及び（２−２）からみて，引用例２には，「アエロバクチン生合成配列中へＴｎ１０を転移させることによって構築された，もはやアエロバクチンを産生しない，Ｍ９０Ｔ　ｉｕｃ：：Ｔｎ１０と命名されたフレクスナー赤痢菌」が記載されている。
　
　本願発明と引用例２に記載された発明（以下，「引用発明２」という。）とを対比すると，両者は，「遺伝子型がアエロバクチン−であり，アエロバクチン遺伝子が不活性化されていることを特徴とする赤痢菌」である点で一致する。
　しかし，本願発明の赤痢菌は，アエロバクチンのみならず，さらに「遺伝子型がｉｃｓＡ−」であり「ｉｃｓＡ遺伝子が不活性化されている」ものであるのに対し，引用発明２はその旨特定されていない点で相違する。
　
　
２．判断
　ここで，摘記事項（２−１）及び（２−３）からみて，引用発明２は，親株Ｍ９０Ｔと同様にＨｅｌａ細胞内で増殖する能力及び殺傷する能力を有することから，それ自体によっては毒性の十分な弱化をもたらすことは期待できないこと，並びに，アエロバクチン産生によって細胞外コンパートメントに位置する侵襲株に組織内で増殖するための選択的優位性がもたらされることから，アエロバクチンを産生しない変異体はワクチンの構成要素として考慮する価値があり，安全性を追加することになることが，引用例２に記載されている。
　該記載から，引用発明２の赤痢菌がワクチンを指向していること，及び，引用発明２の赤痢菌自体では弱毒化が不十分で，このままではワクチンに不適であることを当業者は理解できるといえる。
　
　一方，摘記事項（３−１）からみて，引用例３には，フレクスナー赤痢菌の２３０ｋｂ毒性プラスミド上にあって細菌の細胞−細胞拡散に必要な領域ｖｉｒＧへＴｎ５を挿入した非病原性の変異体が記載されている。また，摘記事項（３−２）からみて，引用例３には，ｖｉｒＧへＴｎ５を挿入した変異体が，細菌性赤痢に対する生ワクチンの候補であることが記載されている。
　該記載から，ｖｉｒＧにＴｎ５が挿入された赤痢菌は弱毒化しており，細菌性赤痢に対する生ワクチンの候補であることを当業者は理解できるといえる。
　
　してみると，引用例２には，引用発明２のアエロバクチン−赤痢菌を更に弱毒化する必要性が示唆されているのであるから，そのために，引用発明２と同様に赤痢に対するワクチンを指向する引用例３の記載に基づいて，引用発明２の赤痢菌のｖｉｒＧつまり本願でいうｉｃｓＡを破壊して，「遺伝子型がアエロバクチン−及びｉｃｓＡ−であり，アエロバクチン遺伝子及びｉｃｓＡ遺伝子が不活性化されていることを特徴とする赤痢菌」を調製することは当業者が容易に想到し得ることである。
　
　そして，本願発明に対応する本願明細書の記載つまり実施例６の記載は全て現在形で仮想のものとして概念的に記載されているのみであって，その記載も数行しかない簡素なものに過ぎず，実際に本願発明の赤痢菌を作成した実験結果を記述したものとは認められないので，本願発明は，本願明細書中の記載による裏付けを欠く，単なるアイディアに留まるものであるといえる。そうであれば，その効果も当業者が予測する程度のものといわざるを得ない。
　
　したがって，本願発明は，引用例２及び３の記載に基づいて，当業者が容易になし得たものであるから，特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　
　
３．平成平成２０年１１月１３日付意見書における請求人の主張の主なものについて以下で検討する。
　
（１）「引用例２はこの変異体をワクチン自体ではなく，ワクチン成分として認識すべきであると記しています・・・即ち，引用例２に記載された変異体は既存のワクチンに添加すべきものであります。したがって，引用例２はこの赤痢菌変異体を更に改変することを示唆するものではなく・・・」（意見書第２頁第２５−２９行）との主張について
　
　該主張は，摘記事項（２−３）でいえば「そのような変異体は，ワクチンの構成要素として考慮する価値があるかもしれない。」という記載に基づくものである。しかし，摘記事項（２−３）では，該記載に続いて「それ自体によっては毒性の十分な弱化をもたらすことは期待できない」との記載があるので，引用例２に記載の変異体つまり引用発明２は未だ毒性を有しており，これをそのまま，請求人が主張するように「既存のワクチンに添加すべきもの」と当業者が認識するとは到底いえない。むしろ，その後に続く「安全性を追加することになると確実に考えられる」との記載からみて，引用発明２の変異つまり「アエロバクチン−」という構成要素を取り入れることにより，ワクチンとしての安全性がより高まると当業者は理解でき，換言すれば，「アエロバクチン−」を他の変異と組み合わせて利用することが引用例２に示唆されているといえる。したがって，請求人の上記主張は失当である。
　
（２）「・・・引用例３は感染細胞間および感染細胞から未感染細胞へ拡散できない改変赤痢菌を開示するものであります。・・・したがって，引用例３を読んだ当業者は，食胞膜を破壊できないか，あるいは宿主細胞リソソーム酵素の殺菌活性に抵抗できないために，ｖｉｒＧ（ｉｃｓＡ）変異体は速やかに破壊され，そのため細胞間の拡散能力を完全に喪失していると考えるはずであります。その結果，
ＶｉｒＧ（ｉｃｓＡ）の単一変異体は拡散することができず，宿主に対して十分な免疫を付与することができないために，当業者はこの単一変異体をワクチンとして用いようとはしなかったはずであります
　
　該主張は摘記事項（３−２）で示した記載に基づくものであり，確かに，「ＶｉｒＧ（ｉｃｓＡ）の単一変異体」は二次感染等による拡散ができないものである。しかし，そのことにより「
宿主に対して十分な免疫を付与することができない
当業者はこの単一変異体をワクチンとして用いようとはしなかったはずであります
　なお，引用例３の記載から当業者が「宿主に対して十分な免疫を付与することができない」ということを導き出すのであれば，本願明細書において具体的な製造例が記載されておらずかつ効果の確認もされていない本願発明の赤痢菌についても，当業者は「宿主に対して十分な免疫を付与することができない」と認識することとなり，本願明細書の記載からでは本願発明の有用性が不明であるということになる。
　
（３）「引用例３の著者がＶｉｒＧ変異体をワクチン候補として使用することを示唆していることを考慮したとしても，著者がこの変異体をワクチンとして十分使用し得る菌株として提示している以上，当業者はこれ以上改変を加えようとは考えなかったはずであります。」（意見書第３頁第７−１０行）との主張について
　
　摘記事項（３−２）の記載は「それらは細菌性赤痢に対する生ワクチンとしての妥当な
候補かもしれない
　
（４）参考文献１，２及び３を提示し，「ｉｕｃ遺伝子（アエロバクチン）及びｉｃｓＡ遺伝子（エンテロバクチン）が不活性化された赤痢菌が，従来の弱毒化細菌に比較して，より低用量であっても野性型赤痢菌に対する防御免疫が得られるとの有利な効果を有するものであります。」（意見書第３頁第３９行−第４頁第１行）と主張することについて
　
　該意見書に添付された参考資料参考資料１「Vaccine. 1989 Oct;7(5):443-450」，参考資料２「Infection and Immunity, Apr. 1996: Vol. 64, No. 4: 1190-1196」及び参考資料３「Infection and Immunity, July. 1999: Vol. 67, No. 7: 3437-3443」は，全て，本願出願後に刊行されたものであり，本願明細書の記載を補足する「本願出願時の技術常識」を構成するものとはならない。
　また，「より低用量であっても野性型赤痢菌に対する防御免疫が得られる」ことが本願明細書には記載されてはおらず，上記主張は本願明細書の記載に基づかないものである。
　そして，「２．判断」で述べたように，本願発明に対応する本願明細書の記載は全て現在形で仮想のものとしてわずか数行で概念的に記載されているのみであるから，本願明細書の記載から当業者が予測する本願発明の効果はせいぜい「ワクチンとしてある程度利用できる可能性がある」程度のものである。したがって，それを越える具体的事実であって，しかも，本願出願時には明らかでなかった事実を後に提示したとしても，それをもって，本願発明の効果の顕著性の根拠とすることはできない。
　
（５）「参考文献１・・・の原稿は本願出願日前の１９８８年１２月２７日に受理されています。本論文には，ＳＣ５７００と称される赤痢菌株が作製され，当該菌株においてアエロバクチン遺伝子（ｉｕｃ）及びｉｃｓＡ遺伝子がインターポゾンによって不活性化されたことが記載されています・・・。これら菌株の作製方法は本願明細書の実施例６に記載された方法と同様の方法であり，したがって本論文より本発明の発明者であるＰｈｉｌｉｐｐｅ　Ｓａｎｓｏｎｅｔｔｉが本願出願当時請求項１に係る赤痢菌を実際に作製していたことが確認できます。」との主張について
　
　例え，本願出願前から本願発明を実施していたとしても，それだけでは，本願出願時の当業者の技術常識とはなり得ず，よって，本願発明の赤痢菌に関する本願明細書の記載を補うものとはなり得ない。
　
　
　
第４．むすび
　以上から，本願発明は，引用例２及び３の記載に基づいて，当業者が容易になし得たものであるから，特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができず，したがって，本願は，当審で通知した上記拒絶の理由１によって拒絶をすべきものである。
　よって，結論のとおり審決する。