(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
柔軟な支持体の上にクロニジンを含有する粘着剤層が形成されてなる医療用貼付剤であって、上記粘着剤層がアルキル基の平均炭素数が４以上である（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、極性パラメータ（ｅ値）が０以下のビニルエステルとを必須単量体として共重合させてなるアクリル系共重合体と、該アクリル系共重合体中に溶解して含有するクロニジンと、分散して含有するクロニジンの有機酸塩とを含むことを特徴とする医療用貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は皮膚面に貼付してクロニジンを皮膚から生体内へ連続的に投与するための医療用貼付剤に関し、詳しくは粘着剤中に含有するクロニジンの結晶析出を防止し、しかも長期保存においてもクロニジンの含有量の低下を防止した安定性に優れる医療用貼付剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
クロニジン（２，６−ジクロロ−Ｎ−２−イミダゾリジニリデンベンゼンアミン）は中枢系の交感神経のトーヌスを低下させる作用を有する薬物であって、高血圧や偏頭痛などの予防ないし治療に用いられている。このクロニジンを生体内に投与する方法として、持続的に薬物を投与できることや、取扱操作が簡便であること、副作用の発現が少ないことなどの利点から、本願出願人は特開昭５７−１５０６１４号公報や特開昭６０−１９３９２０号公報などに記載のような貼付剤を用いて経皮吸収させる方法を先に提案している。
【０００３】
この方法に用いる貼付剤はアクリル系重合体を基材とする粘着剤中に、クロニジン（以下、クロニジンとはフリー体を意味する）および／またはその塩酸塩を含有させたものであって、粘着剤中でのクロニジンの経日安定性を向上させるために、さらにクエン酸および／またはコハク酸を配合している。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、クロニジンを含有する貼付剤についてさらに研究を重ねた結果、塩基性薬物であるクロニジンを粘着剤中に含有させることによって、粘着剤のｐＨがアルカリ性側にシフトし、粘着剤自体に悪影響を与え、その結果クロニジンの経日安定性を低下させることが判明した。つまり、粘着剤のｐＨがアルカリ側にシフトすることによって、粘着剤中のエステル結合が加水分解などによって開裂して粘着特性が変化すると共に、開裂残基がクロニジンと反応することによってクロニジン誘導体に変化するので、経日安定性が低下すると考えられる。
【０００５】
このような問題を解決するために酸成分を添加して系のｐＨを下げる方法が考えられるが、クロニジン塩が生じて薬理効果を発揮するために有効な量のクロニジンを含有できない恐れがある。
【０００６】
また、上記したようにクロニジンは塩基性を呈する薬物であるために、粘着剤中にイオン結合などによってクロニジンをトラップするような官能基が多量に存在すると、有効量のクロニジンが放出されないという問題があり、用いる粘着剤の選定には注意が必要となる。
【０００７】
一方、持続的な経皮吸収性や確実な薬理効果の発揮のためには、比較的多量のクロニジンを粘着剤中に含有させる必要があるが、粘着剤の飽和溶解度付近もしくはこれを超える量のクロニジンを含有させた場合、貼付剤を長期間保存していると粘着剤層の表面や層中に徐々にクロニジンの結晶が析出、生長し、その結果として外観不良やクロニジンの放出（経皮吸収）パターンの変化などが生じるという問題がある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者らは系のｐＨを下げても有効量のクロニジン量を粘着剤層中に確保でき、しかも長期間の保存下でもクロニジンの析出が生じない貼付剤を得るために鋭意検討を重ねた結果、特定のアクリル系共重合体からなる粘着剤層中にクロニジンを溶解状態にて含有させると共に、クロニジンの有機酸塩も含有させることによって上記問題点を解決した医療用貼付剤が得られることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
即ち、本発明のクロニジンを含有する医療用貼付剤は、柔軟な支持体の上にクロニジンを含有する粘着剤層が形成されてなる医療用貼付剤であって、上記粘着剤層がアルキル基の平均炭素数が４以上である（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、極性パラメータ（ｅ値）が０以下のビニルエステルとを必須単量体として共重合させてなるアクリル系共重合体と、該アクリル系共重合体中に溶解して含有するクロニジンと、分散して含有するクロニジンの有機酸塩とを含むことを特徴とするものである。
【００１０】
本発明の医療用貼付剤はクロニジンを含有する粘着剤層を柔軟な支持体の片面に形成してなるものであり、通常、テープ状もしくはシート状の形態である。本発明に用いる柔軟な支持体としては、上記粘着剤層を保持できるものであり、皮膚面に貼付した際に皮膚面の湾曲や動きに追従するような柔軟性を有するものであれば、その材質などには限定されない。好ましくは粘着剤層中に含有するクロニジンやクロニジンの有機酸塩などが支持体中を通って支持体背面から失われて含有量の低下を生じないもの、即ちこれらの成分が実質的に透過しない材質からなるものが好ましい。
【００１１】
具体的にはポリエチレン、ポリプロピレンなどのポリオレフィン、ポリビニルアルコール、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエステル、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、サーリン、金属箔などが挙げられ、これらの材質からなる単独フィルム、発泡体フィルム、織布、不織布、編布、またはこれらのラミネートフィルムなどを用いることができる。このような支持体は通常、５〜２００μｍ程度の厚みのものを用いる。
【００１２】
本発明において上記支持体の片面に形成される粘着剤層は、皮膚面に貼着することによって含有するクロニジンを放出する役割を果たす層であり、皮膚面への粘着性の維持の点からは２０〜２００μｍ、好ましくは３０〜１００μｍ程度の厚みで形成される。該層を構成する主体である粘着剤は、含有するクロニジンを適度に溶解する必要があり、本発明においてはアルキル基の平均炭素数が４以上である（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、ｅ値が０以下のビニルエステルとを必須単量体として共重合させてなるアクリル系共重合体が用いられる。
【００１３】
アルキル基の平均炭素数が４以上である（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、得られるアクリル系共重合体に粘着性を付与する成分であって、共重合反応時の主成分単量体となるものであり、通常、共重合体中に上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルの単位が４０重量％以上、好ましくは４０〜９０重量％、さらに好ましくは４５〜７５重量％程度で含有されるように調整する。本発明において具体的にはアルキル基がブチル基、プロピル基、アミル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基、ステアリル基などの（メタ）アクリル酸アルキルエステルを一種もしくは二種以上用いることができ、これらのアルキル基は直鎖状だけに限定されず、２−エチルヘキシル基やイソオクチル基などの分岐鎖状のものを用いることもできる。
【００１４】
一方、ｅ値が０以下のビニルエステルは、本発明の医療用貼付剤を皮膚面に粘着貼付、剥離除去する際に必要な適度な凝集性と、貼付中に生じる発汗などの湿分を適度に吸収して、粘着力の低下を防止するために必要な適度な親水性を付与する成分である。このようなビニルエステルとしては、具体的には蟻酸ビニル（ｅ値−０．８２）、酢酸ビニル（ｅ値−０．２２）、クロロ酢酸ビニル（ｅ値−０．７５）、プロピオン酸ビニル（ｅ値−０．０７）、安息香酸ビニル（ｅ値−０．５５）などを用いることができ、通常、アクリル系共重合体中には上記ビニルエステルの単位が前記（メタ）アクリル酸アルキルエステルの量を超えない範囲、好ましくは５〜４０重量％の範囲となるように調整することが好ましい。なお、本発明における極性パラメータ（ｅ値）とは、Ｔ．Ａｌｆｒｅｙ，Ｊｒ．，Ｃ．Ｃ．Ｐｒｉｃｅ，Ｊ．Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉ．，２，１０１（１９４７）  において定義されているように、安定化パラメータ（Ｑ値）と共に述べられている重合反応性の指標であり、モノマー中の置換基に基づく二重結合部の電子密度を示すものである。
【００１５】
上記アクリル系共重合体は上記単量体以外に、必要に応じてこれらと共重合可能な単量体を共重合して得ることができる。具体的には（メタ）アクリル酸、クロトン酸、（無水）マレイン酸、イタコン酸などのカルボキシル基含有単量体、スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロイルオキシナフタレンスルホン酸、アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸などのスルホキシル基含有単量体、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステルなどのヒドロキシル基含有単量体、（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブチルアクリルアミド、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチロールプロパン（メタ）アクリルアミドなどのアミド基含有単量体、（メタ）アクリル酸アミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルエステルなどのアルキルアミノアルキル基含有モノマー、（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸テトラヒドロフルフリルエステル、（メタ）アクリル酸メトキシエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシジエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリプロピレングリコールエステルなどのアルコキシ基（または側鎖にエーテル結合）含有（メタ）アクリル酸エステル、（メタ）アクリロニトリル、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、メチルビニルピロリドン、ビニルピリジン、ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビニルピペラジン、ビニルピラジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルカプロラクタム、ビニルオキサゾール、ビニルモルホリンなどのビニル系単量体などが挙げられ、これらの単量体を一種もしくは二種以上併用して共重合することができる。これらの単量体は粘着剤層の凝集力の調整や、薬物の溶解性調節のために用いることができ、共重合量は目的に応じて４０重量％以下、好ましくは２〜４０重量％の範囲で任意に設定することができる。
【００１６】
上記アクリル系共重合体は溶解含有するクロニジンをトラップせずに有効量を放出できるものであるが、特に好ましく用いられる共重合体としては、アルキル基の平均炭素数が４〜９の（メタ）アクリル酸アルキルエステル／酢酸ビニルもしくはプロピオン酸ビニルを必須の単量体成分として共重合したアクリル系共重合体である。
【００１７】
また、上記アクリル系共重合体は必要に応じて、ジビニル単量体やジアクリル単量体などの多官能性の単量体を共重合することによって内部架橋を施したり、イソシアネート化合物や各種金属化合物、メラミン化合物、キレート化剤などの架橋剤を添加することによって外部架橋を施すこともできる。
【００１８】
本発明における上記粘着剤層にはクロニジンおよびクロニジンの有機酸塩が含有されている。クロニジンの有機酸塩はコハク酸やクエン酸、アスコルビン酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、酪酸などの有機カルボン酸の塩が好ましい。
【００１９】
上記クロニジンおよびクロニジンの有機酸塩の含有方法としては、上記クロニジンおよびクロニジンの有機酸塩の所定含有量を配合して、粘着剤と均一に混合、分散させる方法や、有機酸塩とするためのクロニジンとフリー体として存在させるためのクロニジンの合計量と、有機酸塩を生成させるための量の有機酸とを配合して粘着剤と混合しながら、クロニジンの一部を有機酸塩に変化させる方法がある。なお、本発明の医療用貼付剤における粘着剤層中のクロニジンは、溶解状態にて含有しているが、クロニジンの有機酸塩は非脂溶性であるので、粘着剤に溶解せず分散状態での含有形態となる。従って、粘着剤層中に最終的に存在させるべきクロニジンおよびクロニジンの有機酸塩の含有量が予め設定されているならば、後者の含有方法の場合には粘着剤中でクロニジンと有機酸とを等モル量で反応させてクロニジンの有機酸塩を生成させるので、粘着剤層中にクロニジンの有機酸塩を均一に分散させやすく好ましい方法である。
【００２０】
クロニジンは所望の薬理効果を発揮するために重要であり、その含有量は粘着剤層中１〜２５重量％、好ましくは２〜１０重量％の範囲とすることが望ましい。一方、クロニジンの有機酸塩はクロニジンと比べて薬理効果をあまり期待することができないが、粘着剤層全体の系のｐＨを下げることによって、本発明の粘着剤を構成するアクリル系共重合体中のビニルエステル単位のエステル結合が開裂することを防止でき、粘着剤層の粘着特性の変化が防止できる。さらに、エステル結合の開裂を防止できるので、開裂残基がクロニジンと反応して薬理効果に有効なクロニジンの含有量が低下することを防止することにも役立つものである。このようなクロニジンの有機酸塩の含有量は、粘着剤層中０．１〜１５重量％、好ましくは１〜８重量％程度の範囲に調整する。
【００２１】
【発明の効果】
以上のように本発明のクロニジンを含有する医療用貼付剤は、クロニジンをトラップしない特定のアクリル系共重合体からなる粘着剤層中に溶解状態にてクロニジンを含有させてクロニジンを確実に放出させると共に、クロニジンの有機酸塩を併存させることによって、粘着剤層の系全体のｐＨを下げて粘着特性が低下することを防止し、また、長期間の保存でもクロニジンが変性せず経日安定性に優れるものである。
【００２２】
【実施例】
以下に本発明の実施例を示し、さらに具体的に説明する。なお、以下において、部および％は重量部および重量％を意味する。
【００２３】
実施例１
不活性ガス雰囲気下でアクリル酸２−エチルヘキシルエステル（ｅ値０．２４）４５部、酢酸ビニル（ｅ値−０．２２）３０部、アクリル酸２−メトキシエチルエステル（ｅ値０．５７）２５部を酢酸エチル中で共重合させてアクリル系の粘着剤溶液を調製した。
【００２４】
この溶液に固形分に対してクロニジンを１０％、コハク酸を１．１％含有するように添加混合して充分に攪拌したのち、セパレータ上に乾燥後の厚みが７０μｍとなるように層状に塗布、乾燥して粘着剤層を形成し、この粘着剤層を支持体としてのポリエステルフィルム（厚み２５μｍ）に貼り合わせることによって、本発明の医療用貼付剤を作製した。
【００２５】
得られた医療用貼付剤における粘着剤層の層中および層表面にはクロニジンのコハク酸塩が未溶解状態で分散、析出していたが、クロニジンは全て粘着剤層中に溶解していた。
【００２６】
実施例２
実施例１において粘着剤溶液に添加するクロニジン量およびコハク酸量を、１０％および１．６％とした以外は実施例１と同様にして、本発明の医療用貼付剤を作製した。
【００２７】
得られた医療用貼付剤における粘着剤層中には実施例１と同様の状態でクロニジンおよびクロニジンのコハク酸塩が存在していた。
【００２８】
実施例３
実施例１において粘着剤溶液に添加するクロニジン量およびコハク酸量を、１０％および１．９％とした以外は実施例１と同様にして、本発明の医療用貼付剤を作製した。
【００２９】
得られた医療用貼付剤における粘着剤層中には実施例１と同様の状態でクロニジンおよびクロニジンのコハク酸塩が存在していた。
【００３０】
比較例１
実施例１において粘着剤溶液にコハク酸を添加せず、クロニジンのみを１０％となるように含有させた以外は、実施例１と同様にして医療用貼付剤を作製した。
【００３１】
得られた医療用貼付剤の作製初期にはクロニジンは粘着剤層中に溶解していたが、長期保存試験中に徐々にクロニジンの結晶が析出して外観変化を生じ、またクロニジンの経日安定性不良を生じるものであった。なお、用いた粘着剤におけるクロニジンの溶解度は約７％であった。
【００３２】
比較例２
実施例１において粘着剤溶液に添加するクロニジン量およびコハク酸量を、１０％および４．６％とした以外は、実施例１と同様にして医療用貼付剤を作製した。
【００３３】
得られた医療用貼付剤における粘着剤層中にはクロニジンは存在せず、全てのクロニジンがコハク酸塩となっており、粘着剤層中および層表面に未溶解状態で分散していた。
【００３４】
実施例４
不活性ガス雰囲気下で、アクリル酸２−エチルヘキシルエステル７０部、酢酸ビニル（ｅ値−０．２２）３０部を酢酸エチル中で共重合させてアクリル系の粘着剤溶液を調製した。
【００３５】
この溶液に固形分に対してクロニジンを１０％、コハク酸を１．１％含有するように添加混合した以外は、実施例１と同様にして本発明の医療用貼付剤を作製した。
【００３６】
得られた医療用貼付剤における粘着剤層の層中および層表面には、実施例１と同様の状態でクロニジンおよびクロニジンコハク酸塩が存在していた。
【００３７】
比較例３不活性ガス雰囲気下で、アクリル酸２−エチルヘキシルエステル７０部、メタクリル酸メチルエステル（ｅ値０．４０）３０部を酢酸エチル中で共重合させてアクリル系の粘着剤溶液を調製した。
【００３８】
この溶液に固形分に対してクロニジンを１０％、コハク酸を１．１％含有するように添加混合した以外は、実施例１と同様にして医療用貼付剤を作製した。
【００３９】
得られた医療用貼付剤は作製初期にはクロニジンが粘着剤層中に溶解していたが、長期保存試験中に徐々にクロニジンの結晶が析出し、外観変化を起こすものであった。
【００４０】
実施例５
実施例１において粘着剤溶液にコハク酸を添加せず、クロニジンを５．６％、クロニジンコハク酸塩を４．４％となるように含有させた以外は、実施例１と同様にして本発明の医療用貼付剤を作製した。
【００４１】
得られた医療用貼付剤における粘着剤層中には、実施例１と同様の状態でクロニジンおよびクロニジンコハク酸塩が存在していた。
【００４２】
比較例４
実施例１において粘着剤溶液に添加するクロニジン量およびコハク酸量を、１０％および０．９％とした以外は、実施例１と同様にして医療用貼付剤を作製した。
【００４３】
得られた医療用貼付剤における粘着剤層の層中および層表面にはクロニジンコハク酸塩が未溶解状態で分散、析出していた。また、クロニジンは貼付剤の作製初期には粘着剤層中に溶解していたが、長期保存試験中に徐々にクロニジンの結晶が析出し、外観変化を起こすものであった。さらに、クロニジンの含有量も徐々に低下し、経日安定性にも問題を有するものであった。
【００４４】
上記各実施例および各比較例にて得た医療用貼付剤における、粘着剤中のクロニジン量およびクロニジンのコハク酸塩量の定量、外観変化、経日安定性を下記方法によって調べ、その結果を表１に示した。
【００４５】
〔クロニジン量およびそのコハク酸塩量の定量〕
粘着剤層のＩＲスペクトルを測定し、１６６５ｃｍ−１、１７３０ｃｍ−１のピーク強度比から求めた。
【００４６】
〔外観変化〕
各医療用貼付剤の作製初期および所定条件で一定期間経過後の粘着剤層を目視にて観察し、結晶の析出状況を観察した。
【００４７】
〔経日安定性〕
各医療用貼付剤を所定条件下にて保存したのち、粘着剤層中のクロニジンをメタノール抽出して、高速液体クロマトグラフィー法によって定量し、初期含有量を１００％として、クロニジン含有率（残存率）を算出した。
【００４８】
【表１】
0003566315.tif 000002