(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１】
0003543016.tif 000018
［式中、Ｒ１は、水素、置換基を有していてもよいアルキル又は置換基を有していてもよいアミノ、
Ｒ２はカルボキシ保護基、
Ｒ３は置換基を有していてもよいアリール、
Ｘは、ＯもしくはＳが介在していてもよく、置換基を有していてもよいアルキレンを表わす］
で示されるアゼチジノン誘導体を酸存在下で環化することを特徴とする式（Ｉ）：
【化２】
0003543016.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸはそれぞれ前記と同意義である］
で示されるβ−ラクタム系化合物の製造方法。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
0003543016.tif 000020
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸはそれぞれ前記と同意義である］
で示される化合物を、式：
Ｒ３−Ｉ（Ｑ）２
（ここに、Ｒ３は前記と同意義、Ｑは酸の負イオンに由来する置換基である）
で示される化合物と反応させた後、該反応系に酸を加えることを特徴とする式（Ｉ）：
【化４】
0003543016.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸはそれぞれ前記と同意義である］
で示されるβ−ラクタム系化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はβ−ラクタム系抗生物質を製造するために有用な方法に関する。とりわけ、本発明はβ−ラクタム系抗生物質を製造するために有益な中間生成物であるカルバペナム誘導体の製造方法に関する。より詳細には、新規有用なアゼチジノン誘導体を環化させることを特徴とするβ−ラクタム系化合物の製造方法に関する。
現在感染症の処置に臨床上使用されている抗生物質の中にβ−ラクタム系抗生物質があるが、そのβ−ラクタム系薬物もさらに分類でき、比較的新しい薬物としてカルバペナム又はカルバペネム骨格を有する抗生物質が挙げられる。
【０００２】
このカルバペナム又はカルバペネム抗生物質を製造する方法には、アゼチジノン誘導体からカルバペナム骨格を有する誘導体の製造工程が包含され得る。このような工程として、ＥＰ  ００３７０８０  Ａ１には、下記反応式で示される工程が記載されている：
【化５】
0003543016.tif 000002
この工程は、好ましくは触媒ＣｕＳＯ４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２又はＲｈ２（ＯＡｃ）４などの存在下にジアゾ中間体を５０−１００℃に加熱することを特徴とする環化反応である。この工程は現在一応工業的に大規模に利用されている。
【０００３】
しかし、上記の工程は、使用するアジド試薬やジアゾ中間体の加熱時爆発性が高いという欠点を有している。即ち、大量のジアゾ中間体を取り扱うことは爆発の危険性から望ましくなく、また、経済的にも不利である。従って上記の工程はカルバペナム骨格製造のための工業的製法としては、満足のいく方法ではない。そこで、本発明者らは鋭意研究を行い、上記のアジド試薬、ジアゾ中間体を使用することなく、安全かつ温和な反応条件で簡易にカルバペナム骨格を製造できる方法を見いだした。
【０００４】
本発明は、式（ＩＩ）：
【化６】
0003543016.tif 000003
［式中、Ｒ１は、水素、置換基を有していてもよいアルキル又は置換基を有していてもよいアミノ、
Ｒ２はカルボキシ保護基、
Ｒ３は置換基を有していてもよいアリール、
Ｘは、Ｏ又はＳが介在していてもよく、置換基を有していてもよいアルキレンを表わす］
で示されるアゼチジノン誘導体を酸存在下で環化することを特徴とする式（Ｉ）：
【化７】
0003543016.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸはそれぞれ前記と同意義である］
で示されるβ−ラクタム系化合物の製造方法に関する。
【０００５】
上記式中、Ｒ１においてアルキルとは、直鎖又は分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルを意味する。該アルキルの置換基としてはハロゲン、及びヒドロキシ保護基により保護されていてもよいヒドロキシ等が例示される。ヒドロキシの保護基としては例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル）などの低級アルコキシカルボニル、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル（例えば、２−ヨードエチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）などのハロゲン化低級アルコキシカルボニル、ベンゼン環に置換分（群）を有することあるフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル（ベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）などのアリール（低級）アルコキシカルボニル、トリ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル）などのトリ（低級）アルキルシリル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシメチル（例えば、メトキシメチル）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシメチル（例えば、２−メトキシエトキシメチル）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオメチル（例えば、メチルチオメチル）などの置換メチル、テトラヒドロピラニル、などの通常の基が挙げられる。Ｒ１における特に好ましい基は、ヒドロキシエチルである。
【０００６】
Ｒ１におけるアミノ基の置換基は、ペニシリン、セファロスポリンの化学の分野で、分子中の他の部分に不都合な変化を起こすことなく着脱可能な炭素数１−２０のアミノ保護基が好ましい。代表例には、いずれも更に置換基を有していてもよい炭素数１−８のアルキル（ｔ−ブチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、トリクロロエチル、テトラヒドロピラニルなど）、炭素数７−２０のアラルキル（ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、メチルベンジルなど）、炭素数６−１２のアリールチオ（ニトロフェニルチオなど）、炭素数１−８のアルキリデン、炭素数７−１４のアラルキリデン（ベンジリデンまたは置換ベンジリデン）、アシル［炭素数１−８のアルカノイル（ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルなど）、炭素数７−１５のアラルカノイル（フェニルアセチル、フェニルグリシル、フェニルグリコリル、フェニルマロニル、チアゾリルアセチル、アミノチアゾリル−α−ヒドロキシイミノアセチルなど）、炭素数７−１５のアロイル（ベンゾイル、ニトロベンゾイルなど）、炭素数２−１２のアルコキシカルボニル（ここにアルキル部分はメチル、エチル、プロピル、シクロプロピルエチル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソブチル、トリクロロエチル、ピリジルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、炭素数８−１５のアラルコキシカルボニル（ここにアラルキル部分はベンジル、ジフェニルメチル、ニトロベンジルなど）、炭素数３−１０の二塩基性酸アシル（サクシニル、フタロイルなど）、ハロスルホニル、炭素数０−１０の燐酸アシル（ジアルコキシホスホリル、ジクロロホスホリルなど）、その他］、炭素数３−１５のトリアルキルシリル、炭素数３−１５のトリアルキルスタニルなどのアミノ保護基がある。
【０００７】
上記式中、Ｒ２における「カルボキシ保護基」なる用語は例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル）などの低級アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ３アルキル（例えば、２−ヨードエチル、２，２，２−トリクロロエチル）などのハロゲン化低級アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシメチル（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル）などの低級アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ５アルカノイルオキシメチル（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル）などの低級脂肪族アシルオキシメチル、１−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルオキシ）エチル（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル）などの低級アルコキシカルボニルオキシエチル、Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはフェニルによって置換されていることあるＣ３−Ｃ１０アルケニル（例えば、アリル、２−メチルアリル、３−メチルアリル、３−フェニルアリル）などの置換されていることある低級アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、ハロゲンなどから選ばれる置換分（群）をベンゼン環に有することあるフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−クロロベンジル）などの置換されていることあるモノアリール（低級）アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシなどから選ばれる置換分（群）をベンゼン環に有することあるジフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、ジフェニルメチル、ジ−ｐ−アニシルメチル）などの置換されていることあるジアリール（低級）アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシなどによって置換されていることあるフェニル（例えば、フェニル、ｐ−クロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｐ−メトキシフェニル）などのアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキルによって置換されていることあるピリジル又はピリミジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、２−（４，６−ジメチル）ピリミジル）などのヘテロアリール、フタリジルなどの、カルボキシ基を保護する通常の基を意味する。
【０００８】
上記式中、Ｒ３における「アリール」としてはフェニル、ナフチルが挙げられ、これらは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ等で置換されていてもよい。なかでもフェニルが特に好ましい。
【０００９】
Ｘの定義において、アルキレンとしては、好ましくはＣ１−Ｃ５アルキレン、更に好ましくはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンが挙げられる。これらはＯもしくはＳによって介在されていてもよく、置換基（低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アリール、低級アルケニル等）によって置換されていてもよい。このアルキレンとしては例えば、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）２−、−Ｓ（ＣＨ２）２−、又は式：
【化８】
0003543016.tif 000005
で示される基等が例示される。好適な基の１例は、一般式：
ＣｎＨ２ｎ＋１ＣＨ＝
（ｎは０以上の整数、好ましくは０から５までの整数）で表される基（アルキリデン）であり、エチリデン（ＣＨ３ＣＨ＝）、プロピリデン（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ＝）、イソプロピリデン（（ＣＨ３）２Ｃ＝）等が例示され、特に好ましくは、エチリデンである。
【００１０】
本発明の方法は上記のようにアゼチジノン誘導体からβ−ラクタム系化合物を合成する工程からなる。この方法は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中にて行われるが、好ましくはアルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール）、ハロゲン化炭化水素類（メチレンクロライド等）、アセトン、又はニトリル類（アセトニトリル等）中にて行う。
反応は、温度−８０〜１００℃、好ましくは−４０〜５０℃、特に好ましくは氷冷下〜室温で行い、反応は数分〜数十時間で実質的に終了する。
【００１１】
本反応は、酸存在下にて行う。該酸としては、化合物（ＩＩ）を環化させるものであればよいが、なかでもスルホン酸（メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、硫酸、硝酸、過塩素酸、過ヨウ素酸、三フッ化ホウ素が好ましい。使用量は、使用する酸の種類、反応温度等により異なるが、好ましくは、アゼチジノン誘導体１モル当たり０．００１〜１．０モルである。
また、本発明は、式（ＩＩ）で示されるアゼチジノン誘導体を上記アルコール系溶媒に溶解し、それをスルホン酸型樹脂により処理することによっても実施できると考えられる。
【００１２】
本発明は別の態様として、本発明方法の出発物質として使用できる式（ＩＩ）：
【化９】
0003543016.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前記と同意義である。］
で示される新規なアゼチジノン誘導体をも提供する。かかるアゼチジノン誘導体は、例えば式（ＩＩＩ）：
【化１０】
0003543016.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸはそれぞれ前記と同意義である］
で示される化合物を式：
Ｒ３−Ｉ（Ｑ）２
（ここに、Ｒ３は前記と同意義、Ｑは酸の負イオンに由来する置換基である）
で示される化合物と反応させることにより製造される。
【００１３】
Ｒ３−Ｉ（Ｑ）２において、Ｑは酸、即ち有機酸又は無機酸の負イオンに由来する置換基を表す。該有機酸としてはカルボン酸、スルホン酸等が例示される。また、該無機酸としては、ハロゲン化水素酸（ＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ等）が例示される。Ｒ３−Ｉ（Ｑ）２の好ましい例としては、ＰｈＩ（ＯＣＯＣＨ３）２、ＰｈＩ（ＯＣＯＣＦ３）２、ＰｈＩＦ２等が挙げられる。該反応は溶媒中、塩基存在下にて行われる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればさしつかえないが、好ましくは、メタノール等のアルコール系溶媒である。塩基としては、有機塩基（第３級アミン、芳香族塩基、アルコキシド（メトキシド、エトキシド等）など）、又は無機塩基（アルカリ金属、アルカリ土類金属などの酸化物、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）が使用可能である。
なお、化合物（ＩＩＩ）はβ−ラクタム系抗生物質の分野において公知の方法を応用して製造することができる。
また、化合物（ＩＩ）はＲ３−Ｉ（Ｑ）２の代わりに（ＰｈＩＯ）ｎ、ＰｈＩ（ＯＨ）ＯＴｓ等を用いて文献［Ｖａｒｖｏｇｌｉｓ  Ａ．，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ７０９（１９８４）、Ｍｏｒｉａｒｔｙ  Ｒ．  Ｍ．，  Ｖａｌｉｄ  Ｒ．  Ｋ．，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４３１（１９９０）］に記載の方法を化合物（ＩＩＩ）に対して適用することによっても合成可能である。
【００１４】
式（Ｉ）で示されるβ−ラクタム系化合物はさらに、式（ＩＩ）で示されるアゼチジノン誘導体の製造原料である化合物（ＩＩＩ）からも、二工程で製造することができる。即ち、式（ＩＩＩ）：
【化１１】
0003543016.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸはそれぞれ前記と同意義である］
で示される化合物を式：
Ｒ３−Ｉ（Ｑ）２
（ここに、Ｒ３、及びＱは前記と同意義である）
で示される化合物又は、（ＰｈＩＯ）ｎ、ＰｈＩ（ＯＨ）ＯＴｓ（ここに、Ｐｈはフェニル、ｎは整数、Ｔｓはｐ−トルエンスルホン酸エステル残基である）等と反応させ（第一工程）、引き続きその反応系に酸を加える（第二工程）ことによって、式（Ｉ）：
【化１２】
0003543016.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸはそれぞれ前記と同意義である］
で示されるβ−ラクタム系化合物が製造される。上記の反応では、主要中間体と考えられる化合物（ＩＩ）は単離してもよいし、単離せずに中間体化合物を含有する反応系に直接酸を加えて反応させてもよい。
【００１５】
本発明方法によって得られる式（Ｉ）で示される化合物は、例えば特開平５−２９４９７０号に記載されている式：
【化１３】
0003543016.tif 000010
で示される化合物を製造するための出発原料として使用できる。例えば、これをリン酸エステル化して活性化したものにチオール化合物を作用させれば公知の２−チオ化カルバペネム化合物を、またエノールクロル化すれば公知の３−クロロカルバセフェム化合物にそれぞれ誘導できる。
【００１６】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものでない。
実施例１
ジフェニルメチル・（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１−カルバペナム−３−カルボキシレート（化合物３）
【化１４】
0003543016.tif 000011
［工程Ｉ］  （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（Ｒ）−３−ジフェニルメトキシカルボニル−１−メチル−２−オキソ−３−フェニルヨードニオプロピル］−アゼチジン−２−オン（化合物２）
（Ａ−１法）  ヨードベンゼンジアセテート（１．６８ｇ、５．２２ミリモル）をメタノール（２０ｍｌ）に溶かし、これにナトリウムメチラートの１．２６Ｎメタノール溶液（８．２８ｍｌ、１０．４ミリモル）を加えて、室温で１０分間撹拌する。次に化合物１：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（Ｒ）−３−ジフェニルメトキシカルボニル−１−メチル−２−オキソプロピル］−アゼチジン−２−オン（２．００ｇ、５．０６ミリモル）を加え、室温で２０分間撹拌する。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、酢酸ナトリウムを濾去する。濾液を濃縮し、残渣に酢酸エチル（１０ｍｌ）とヘキサン（４０ｍｌ）を加えて結晶化し濾過すれば、淡黄白結晶として化合物２（２．７０ｇ、８９％）を得る。
（Ａ−２法）  ヨードベンゼンジアセテート（８．４０ｇ、２６．１ミリモル）をメタノール（１００ｍｌ）に溶かし、これにナトリウムメチラートの２２．３％メタノール溶液（１２．６３ｇ、５２．２ミリモル）を加えて、約２０℃で１０〜２０分間撹拌する。次に化合物１（１０．０ｇ、２５．３ミリモル）を加え、２０℃前後で約１時間撹拌する。反応液に水（２００ｍｌ）を滴下して加え、滴下終了後、そのままの温度で２０〜３０分間撹拌しておく。その後、結晶を濾取し、水−メタノール（２：１）の混合液（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥すれば、淡黄色結晶として化合物２（１３．０ｇ、８６％）を得る。
（Ｂ法）  ヨードベンゼンジアセテート（４２０ｍｇ、１．３０ミリモル）をメタノール（５ｍｌ）に溶かし、これに炭酸カリウム（１８０ｍｇ、１．３０ミリモル）を加え、室温で１０分間撹拌する。次に、化合物１（５００ｍｇ、１．２７ミリモル）を加え、室温で２０分間撹拌する。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチル（８ｍｌ）を加え、酢酸カリウムを濾去する。濾液を濃縮し、残渣に酢酸エチル（４ｍｌ）とヘキサン（２０ｍｌ）を加えて結晶化し濾過すれば、淡黄白結晶として化合物２（７０２ｍｇ、９３％）を得る。
【００１７】
化合物２：融点；１０９〜１１１℃；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４〜７．２（１２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１４〜３．８８（２Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．３Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）ｃｍ−１：３４００（ｂｒ），１７５２，１６５５，１５６０，１５４５，１５３８，１３８０，１３７０，１３４０。
【００１８】
［工程ＩＩ］  標題の化合物３
化合物２（２００ｍｇ、０．３３５ミリモル）をエタノール（２ｍｌ）に懸濁させ、これにｐ−トルエンスルホン酸（水和物）（３ｍｇ、０．０１６ミリモル）を加えて、室温で１５分間撹拌する。反応液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル：酢酸＝２５０：２５０：１で溶出）により精製すれば、無色フォームとして化合物３（１２４ｍｇ、９４％）を得る。
化合物３：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４〜７．２（１０Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｓ），４．７６（１Ｈ，ｓ），４．２９（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，７．９Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，７．０Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）ｃｍ−１：３６００，３５００（ｂｒ），１７６５，１７５０（肩），１４９５，１４５５，１３８０，１３６０，１２９５。
【００１９】
実施例２
実施例１の化合物
【化１５】
0003543016.tif 000012
実施例１の工程Ｉのいずれかで製造した化合物２（２００ｍｇ、０．３３５ミリモル）をエタノール（２ｍｌ）に懸濁させ、これに濃硫酸１μｌを加えて、室温で３０分間撹拌する。反応液を酢酸エチルでうすめ、希炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で１回ずつ洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トリエン：酢酸エチル：酢酸＝２５０：２５０：１で溶出）により精製すれば、無色フォームとして化合物３（１２０ｍｇ、９１％）を得る。
本化合物のＮＭＲ、ＩＲ分析データは実施例１と同じである。
【００２０】
実施例３
実施例１の化合物
【化１６】
0003543016.tif 000013
実施例１の工程Ｉのいずれかで製造した化合物２（２００ｍｇ、０．３３５ミリモル）をエタノール（２ｍｌ）に懸濁させ、これに７０％過塩素酸１μｌを加えて、室温で２時間撹拌する。反応液を酢酸エチルでうすめ、希炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で１回ずつ洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル：酢酸＝２５０：２５０：１で溶出）により精製すれば無色フォームとして化合物３（１１９ｍｇ、９０％）を得る。
本化合物のＮＭＲ、ＩＲ分析データは実施例１と同じである。
【００２１】
実施例４
実施例１の化合物
【化１７】
0003543016.tif 000014
実施例１の工程Ｉのいずれかで製造した化合物２（２００ｍｇ、０．３３５ミリモル）をエタノール（２ｍｌ）に懸濁させ、これに三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体１μｌを加えて、室温で２時間撹拌する。反応液を酢酸エチルでうすめ、希炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で１回ずつ洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トリエン：酢酸エチル：酢酸＝２５０：２５０：１で溶出）により精製すれば、無色フォームとして化合物３（１１５ｍｇ、８７％）を得る。
本化合物のＮＭＲ、ＩＲ分析データは実施例１と同じである。
【００２２】
実施例５
実施例１の化合物
【化１８】
0003543016.tif 000015
ヨードベンゼンアセテート（１６８ｍｇ、０．５２２ミリモル）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、これにナトリウムメチラートの１．０３Ｍメタノール溶液（１．０１ｍｌ、１．０４ミリモル）を加えて、室温で約１０分間撹拌する。次に化合物１（２００ｍｇ、０．５０６ミリモル）を加え、室温で約２０分間撹拌する。その後反応液に濃硫酸をｐＨが約１程度になるまで滴下して加える（約４０μｌ）。滴下終了後、室温で約３０分間撹拌する。その後反応液を酢酸エチルで薄め、希炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、食塩水で１回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トリエン：酢酸エチル：酢酸＝２５０：２５０：１で溶出）により精製すれば、無色フォームとして化合物３（１４２ｍｇ、７１％）を得る。
【００２３】
実施例６
ｐ−ニトロベンジル・（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシ−１−カルバ−２−ペネム−３−カルボキシレート（化合物６）
【化１９】
0003543016.tif 000016
［工程Ｉ］  （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソ−３−フェニルヨードニオプロピル］−アゼチジン−２−オン（化合物５）
化合物４：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル］−アゼチジン−２−オン（５００ｍｇ、１．０４ミリモル）をメタノール（１ｍｌ）に溶かし、−５℃に冷却する。これに、水酸化カリウム（１３６ｍｇ、２．０８ミリモル）をメタノール（１ｍｌ）に溶かして加え、次に、ヨードベンゼンジアセテート（３３７ｍｇ、１．０５ミリモル）をメタノール（２ｍｌ）に溶かして加え、−１０〜−５℃で４０分間撹拌する。反応液に氷水を加え、ジクロロメタンで２回抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮すれば、淡黄色結晶として化合物５（６０６ｍｇ、８６％）を得る。
化合物５：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１８〜８．１４（２Ｈ，ｍ），７．７〜７．３（７Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），４．３６〜４．２２（１Ｈ，ｍ），４．２２〜４．０８（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，４．１Ｈｚ），３．０４〜２．９７（１Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），０．８４（９Ｈ，ｓ），０．０５（３Ｈ，ｓ），０．０４（３Ｈ，ｓ）。
【００２４】
［工程ＩＩ］  標題の化合物６
上記Ｉにて得た化合物５を原料として実施例１の工程ＩＩ、又は実施例２〜４のいずれかに記載の方法と同様の反応を行う。その後、反応液を濾過し、濃縮する。ｐ−ニトロベンジル・（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１−カルバ−２−ペネム−３−カルボキシレートを含む残渣をアセトニトリルに溶かし、氷冷下、塩化ジフェニルリン酸及びジイソプロピルエチルアミンを加え、５０分間撹拌する。反応液を酢酸エチルでうすめ、希塩酸、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で各々１回づつ洗浄する。次に、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝１０：１）で精製すれば、無色泡状物として化合物６を得る。
化合物６：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２〜８．１（２Ｈ，ｍ），７．６〜７．１５（１２Ｈ，ｍ），５．３３，５．２３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．３２〜４．１５（１Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），３．５４〜３．３４（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，５．７Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），０．８６（９Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ）。
【００２５】
実施例７
ｐ−ニトロベンジル・（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１−カルバペナム−３−カルボキシレート（化合物１３）
【化２０】
0003543016.tif 000017
［工程Ｉ］  （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソ−３−フェニルヨードニオプロピル］−アゼチジン−２−オン（化合物１２）
ヨードベンゼンジアセテート（４５６ｍｇ、１．４２ミリモル）をメタノール（５ｍｌ）に溶かし、これに炭酸カリウム（１９６ｍｇ：１．４２ミリモル）を加えて、室温で２０分間撹拌する。−７８℃に冷却し、化合物１１：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル］−アゼチジン−２−オン（５００ｍｇ、１．３７ミリモル）を加え、同温で３０分間撹拌する。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチル（８ｍｌ）を加え、不溶の酢酸カリウムを濾去する。濾液を濃縮し、残渣に酢酸エチル（５ｍｌ）とヘキサン（１５ｍｌ）を加えて結晶化し、濾取する。得られた結晶を水洗し、乾燥すれば、白色結晶として、化合物１２（６７６ｍｇ：８７％）を得る。
化合物１２：  融点：８８〜８９℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３〜７．３５（４Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．２〜３．８５（２Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．５Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｓ），２．７２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）ｃｍ−１：３４００（ｂｒ），１７５０，１６５５，１５２０，１３８０，１３７０，１３４０．
【００２６】
［工程ＩＩ］  標題化合物１３
実施例１の工程ＩＩ、又は実施例２〜４のいずれかに記載の操作と同様にして、標題化合物１３を得る。
化合物１３：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．３４及び５．２７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），４，７５（１Ｈ，ｓ），４．３４（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，７．８Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．５Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）ｃｍ−１：３５９０，３５００（ｂｒ），１７６０，１６０５，１５２３，１４５５，１３７５，１３４５．