(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ＣａＫＰＯ4、
（ｂ）Ｃａ2ＮａＫ（ＰＯ4）2および
（ｃ）Ｃａ（Ｈ2ＰＯ4）2・Ｈ2Ｏ
の基本混合物を含む、移植可能な組成物であって、該基本混合物は、以下：
８０〜６５重量％のＣａＫＰＯ4（ａ）およびＣａ2ＮａＫ（ＰＯ4）2（ｂ）の組み合わせ、ならびに
２０〜３５重量％のＣａ（Ｈ2ＰＯ4）2・Ｈ2Ｏ（ｃ）
を含み、
ＣａＫＰＯ4およびＣａ2ＮａＫ（ＰＯ4）2の総質量に対して、ＣａＰＯ4の重量による割合が、１％と９９％との間にあり、そしてＣａ2ＮａＫ（ＰＯ4）2の重量による割合が、９９％と１％との間にある、
組成物。
【請求項２】
前記Ｃａ2ＮａＫ（ＰＯ4）2が、１０００℃で焼成され、次いで、１分間以内に７００℃未満の温度へ急激に冷却されることによって調製される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記基本混合物が、粉末混合物の形態で存在する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
以下の成分、
ＣａＨＰＯ4・Ｈ2Ｏ、ＣａＣＯ3、ＣａＳＯ4、ＣａＳＯ4・０．５Ｈ2Ｏ、ＣａＳＯ4・２Ｈ2Ｏ、ＣａＨＰＯ4、ナノ粒子状ヒドロキシルアパタイト、
の少なくとも一つをさらに含む、請求項１〜３のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一つに記載の組成物であって、該組成物は、ＣａＨＰＯ4・Ｈ2ＯおよびＣａＣＯ3のさらなる混合物を有する前記基本混合物の粉末混合物を含み、そして該粉末混合物に対して、ＣａＨＰＯ4・Ｈ2Ｏの重量による割合が、１％と３０％との間にあり、かつＣａＣＯ3の重量による割合が、３０％と１％との間にある、組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一つに記載の組成物であって、該組成物は、ＣａＨＰＯ4・Ｈ2Ｏのさらなる混合物を有する前記基本混合物の粉末混合物を含み、そして該粉末混合物に対して、ＣａＨＰＯ4・Ｈ2Ｏの重量による割合が、１％と６０％との間にある、組成物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一つに記載の組成物であって、該組成物は、ＣａＣＯ3を加えた前記基本混合物の粉末混合物を含み、そして該粉末混合物に対して、ＣａＣＯ3の重量による割合が、１％と６０％との間にある、組成物。
【請求項８】
以下の成分、
マンノース−６−リン酸、サッカロース−８硫酸、ナトリウム錯塩またはカリウム錯塩の形態のサッカロース−８硫酸、抗生物質および消毒薬、
の少なくとも一つをさらに含む、請求項１〜７のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項９】
混合液体もまた含む、請求項１〜８のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１０】
前記混合液体が、水含有性である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
ペーストの形態で存在する、請求項９または１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記混合液体が、マンノース−６−リン酸の水溶液、サッカロース−８硫酸の水溶液、またはこれらの混合物の水溶液を含む、請求項９〜１１のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１３】
前記混合液体が、Ｎａ2ＨＰＯ4の水溶液を含む、請求項９〜１２のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１４】
前記混合液体が以下の成分、
マンノース−６−リン酸、サッカロース−８硫酸、ナトリウム錯塩またはカリウム錯塩の形態のサッカロース−８硫酸、Ｎａ2ＨＰＯ4、抗生物質および消毒薬、の少なくとも一つを含む、請求項９〜１３のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１５】
生物学的に活性なタンパク質をさらに含む、請求項１〜１４のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１６】
生物学的に活性なタンパク質として、成長因子、骨形態形成タンパク質、エナメルアメルゲニンおよび／またはエラスターゼインヒビターを含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
非ヒト動物の骨、歯またはそれらのペーストの修復または置換のための、請求項１〜１６のいずれか一つに記載の組成物の使用。
【請求項１８】
前記組成物が、前記選択された基材上でペーストの形態に変形され、成形され、そして硬化される、請求項１７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ヒトおよび動物の身体への移植のための組成物に関する。
【０００２】
これら移植可能な組成物は、骨または歯およびその一部の置換または修復に関して特に貢献する。これらは、歯科学の分野において（すなわち、歯および咀嚼器官の骨格において）特に好ましく用いられ、従って歯科材料として用いられる。この組成物は、特に粉末混合物および混合液体を含み、これらは使用（すなわち、移植）前に直接混合され、硬化ペーストを形成する。粉末混合物の主要な部分は、リン酸カルシウムを含む種々の組成物の粉末を含む。この混合液体は、例えば、とりわけ、生物学的に分解性および／または組織統合の加速を改善するための物質の添加を伴う脱塩水または水溶液である。抗生物質および／または消毒薬もまた、感染を防ぐためにこの組成物に混入され得る。
【０００３】
本発明の目的は、技術水準に対応する骨の置換のための移植系に存在する不利益を避けることである。これらの不利益は、例えば、以下である：
以下は、骨移植物が固形材料から作製された物質を用いる場合の不利益である：
・骨組織中の埋められる穴を完全に塞ぐために移植物または骨組織において、高価な適応が必要である。
【０００４】
ペーストを産生するために混合され得る移植物を用いる場合、先に述べられた不利益は、生じないが、以下のような一連の他の不利益が存在する：
・混合されたペーストの硬化時間が、時折非常に短く、これは、複雑な手術の際の主要な障害である。非常に長い硬化時間を伴うペーストもまた存在するが、これもまた所望されない。
・これらが骨組織へ導入された後かつ硬化する前、これらのペーストは、例えば、血液のような液体に部分的に抵抗性ではない、すなわち、これらは液体を吸収、そして柔らかくなる。
・硬化されたペーストの強度値が、時折低い。特に、最初の強度が、多くの場合において非常に低い。
・ペーストに基づく公知の移植物材料において、組織の統合および再吸収が生じる割合は、非常に低い。
・このような移植物は、生物学的な分解性が全くないかほんのわずかのいずれかである。
【０００５】
この点の詳細は、以下に記載されるような技術水準から出現する：
ヒトおよび動物の身体に見い出されるミネラルの骨材料は、主にヒドロキシルアパタイト様の構造物から成り、ここで本質的に存在する元素は、カルシウムおよびリンである。しかし、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびバリウムのような他の成分もまた、骨物質に生じる。
【０００６】
天然の骨による、失った骨組織の置換は、今日でさえまだ考慮すべき問題が存在する。これは、特に顎の外科において、炎害外科において、および整形外科において適用する。これらの問題は、自己の骨を用いる場合、自己の骨の限定された利用可能性もしくは莫大な費用に起因し、または同種異系の骨を用いる場合、疾患の伝染の危険性と結びつく不十分な品質に起因する。
【０００７】
しかし、固形物質として現在利用可能なＢｉｏ−Ｏｓｓ（登録商標）、Ｓｙｎｔｈａｃｅｒ（登録商標）または生体ガラスのような合成骨置換材料もまた、考慮すべき不利益を有する。これら不利益には、例えば、前もって形成された、顆粒性の構造に起因して、これらが骨の欠損へ移植するのに最適ではないことがある。これは、口腔内のスペース不足の理由で特に歯科学においてあてはまる。この場合、前もって形成された骨置換を位置決めすることは、非常に大きな困難を伴う。これら部分的に焼結する材料のさらなる不利益は、これらが骨として統合されるにもかかわらず、完全には分解されず、天然の骨によって完全には置換されないことである。
【０００８】
しかし、先頃より、リン酸カルシウム含有粉末もまた用いられ、これは水または水性溶液と混合された後ペーストとして最初存在し、次いである時間の後硬化する。硬化後、これらの材料は、Ｘ線の回析グラム（ｄｉｆｆｒａｃｔｏｇｒａｍ）において天然の骨のミネラル相との構造的類似性を有する。従ってこれらは、患者の骨欠損の適応に関してもはや問題ではない。なぜなら、ペーストが現存の構造に正確に調和するからである。
【０００９】
技術水準によって公知となるペーストに基づいた移植物における不利益は、硬化時間、外部から作用する液体への抵抗性、硬化後の強度、組織統合および生物学的な分解性において生じる。これらの問題は、以下で（技術水準のさらなる記述において）詳細に議論される。
【００１０】
粉末に基づいたまたはペーストに基づいた最初の移植物の一つは、１９６５年にＢｒｏｗｎおよびＣｈｏｗによって発明されたＢｏｎｅＳｏｕｒｃｅ（登録商標）である。この中の粉末成分は、ＣａＨＰＯ４およびリン酸４カルシウムからなる。水と混合した後、硬化セメントペーストは、１．６７のカルシウム／リンの比（Ｃａ／Ｐ）（すなわち、１．６７のカルシウム原子に対してリン原子が一つ）のナノ結晶性のヒドロキシルアパタイトの硬化した最終産物を生じる。このようなリン酸カルシウムセメントの不利益は、相対的に長い硬化期間および液体と直接接触する場合にその硬化物の液相において分解するという不利益となる特性である。これは、出血する骨の傷への直接の導入の場合に特にあてはまる。
【００１１】
Ｄｒｉｅｓｓｅｎｓらによる刊行物（Ｂｉｏｃｅｒａｍｉｃｓ  ９巻、１９９６、２３１〜２３４頁）において、非結晶性リン酸カルシウムセメントが記載され、このカルシウム／リンの比（Ｃａ／Ｐ）は１未満である。これらのセメントは、Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ＝一カルシウムリン酸一水和物（ＭＣＰＭ）およびＣａＫＰＯ４またはＭＣＰＭおよびＣａ２ＮａＫ（ＰＯ４）２の混合物からなる。体液中での相対的に高い溶解性の結果、これらは、先に記載された高いＣａ／Ｐ比を伴うセメントよりも低い圧力強度を有する。この減少した圧力強度は、これら移植物材料の不利益である。
【００１２】
一方、体液中のこのような材料の溶解度は、たとえ少なくても所望される。なぜなら次いで、この材料は、その場合がセメントであるときよりも体細胞による方がより素早く広がり得るからである。ヒトまたは動物の体液中で不溶性であり、そして本質的に骨変換可能として記載されなければならない。
【００１３】
硬化後のその低い圧力強度の不利益の他に、ＭＣＰＭおよびＣａＫＰＯ４を含む系はまた、その作用時間が３分未満であるという不利益を有する。
【００１４】
この作用時間は、困難な移植手術の際には明らかに短か過ぎる。同様に述べられたＭＣＰＭおよびＣａ２ＮａＫ（ＰＯ４）２（を含む）系は、さらに高い圧力強度を有するが、その硬化期間は、ＭＣＰＭおよびＣａＫＰＯ４を含む系と比べて明らかに非常に長過ぎる。
【００１５】
このようなセメントの系および硬化後にそれらの系から生じる（Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ（＝ＭＣＰＭ）、ヒドロキシルアパタイト  Ｃａ１０（ＰＯ４）８（ＯＨ）２など）産物は、米国特許第４，６７３，３５５号、同５，０５３，２１２号または欧州特許第０５４３７６５号により公知である。しかし、これらの材料の再吸収能および硬化期間は、上述のように、まだ良好ではない。
【００１６】
この理由のために、本発明の課題は、硬化可能な、リン酸カルシウム含有ペーストが混合し得る新しい移植可能な組成物を開発することである。重要なことは、患者への治療の成功のために改良された生物学的な特性であったが、処置する医師にとってより有利な操作特性（例えば、硬化時間に関して）もまた重要であった。本発明による組成物は、理想的な様式においてこれらの条件を履行する。
【００１７】
本発明は、特に以下の利益を提供する：
・硬化するペーストを生成するために混合され得ることから、その結果は、患者に存在する骨構造に対して理想的な適合性がもたらされる。
・組成物の改変を通じて、硬化時間は変化し得、これは使用の際に特に有利である。
・硬化の間、組成物は、例えば、出血する骨の傷とともに流出し得る血液のような、外部から作用する液体に抵抗性である。
・移植ペーストが硬化した後、移植物の高い最初の強度が非常に早く生じる。
・組織統合が、添加剤によってかなり促進され得る。
・特別な型の組成物が、良好な生物学的な分解性を導き、その速度は、加えられた添加剤によって影響を与えられ得る。
【００１８】
技術水準に対応する移植物の場合において、これらの陽性な特性は、お互いの組合せに存在しない。したがって、本発明による移植可能な組成物は、かなりの技術的進歩を示す。
【００１９】
本発明による移植可能な組成物は、
（ａ）ＣａＫＰＯ４
（ｂ）Ｃａ２ＮａＫ（ＰＯ４）２および
（ｃ）Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ
の基本混合物を含むことを特徴とする。
【００２０】
基本混合物として言及される（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の組合せは、特に粉末混合物の形において存在する。
【００２１】
本発明の対象は、種々の粉状の添加剤および種々の添加剤を伴う水または水溶性の溶液からなる混合液体を有するカルシウムおよびリン含有粉末の適切な混合物である。
【００２２】
本発明によるカルシウムおよびリン含有粉末の混合物の主要な特性は、主要な部分として、基本混合物として記載される、ＣａＫＰＯ４、Ｃａ２ＮａＫ（ＰＯ４）２およびＣａ（Ｈ２ＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ（＝ＭＣＰＭ）の特定の混合物を含むことである。この基本混合物には、好ましくは、さらなるリン酸カルシウム含有粉末が添加される。しかし、他の物質の混入もまた、可能である。技術水準に対応するセメント系における前述の不利益は、本発明による組成物を用いて避けられる。
【００２３】
本発明による組成物の好ましい粉末混合物は、ＣａＨＰＯ４・Ｈ２Ｏおよび／またはＣａＣＯ３を加える基本混合物からなる。ここで、なおさらなる可変部には、他のリン酸カルシウム含有物質および他の添加物が混入され得る。個々に指定された成分の含量比の改変によって、本発明による組成物の特性は、広い範囲にわたって変化し得、従って、それぞれの必要性に適応させ得る。
【００２４】
さらに、本発明による組成物は、好ましくは、特に水を含み得る混合液体を含む。この液体を用いて、この組成物は、ペーストへと処理される。このペーストは、処理するための基材の上にもたらされ、成形され、そして最終的に硬化される。
【００２５】
混合および硬化に用いられる混合液体は、上述のように、この組成物の陽性な特性もまた同様に影響され得る添加剤を含み得る。これは、例えば、身体自身の細胞に対する硬化セメントの生物学的な接近可能性に関してあてはまる。なぜなら、これによって組織統合が正に本質的に依存するからである。
【００２６】
この混合液体は、好ましい処方において、マンノース−６−リン酸（Ｍ−６−Ｐ）の水溶液を含む。いくつかの処方において、サッカロース−８硫酸がこの混合液体に添加されることもまた提供される。混合液体中のマンノース−６−リン酸およびサッカロース−８硫酸の混合物もまた、提供される。しかし、２つの上述の物質はまた、ある処方において粉末成分に添加され得る。好ましい処方において、サッカロース−８硫酸は、ナトリウムまたはカリウム錯塩として用いられる。
【００２７】
抗生物質および消毒剤が混合液体に添加されることもまた可能である。したがって、移植物が組織中でまだ統合されない限り、感染は、生じない。最初はまだ非活性であるリン酸カルシウムセメントの移植物を通じて、細菌によるコロニー化の危険性が常に存在する。なぜなら、セメントがまだ再吸収されないおよび／または細胞性様式または血管性様式に広がらないからである。従って、物質（細菌によるコロニー化を阻害する物質、もしくは移植物の周辺への細菌阻害活性物質または細菌破壊活性物質の放出によって細菌によるコロニー化から移植物を防御する物質）とともにこのような材料を提供するために、または薬物送達系もしくは活性物質貯蔵の意味において、医薬の放出によって周辺を治療するために使用者の側部に根拠のある要求が存在する。
【００２８】
これは、抗生物質または（例えばビグアナイド（例えば、クロルヘキシジン）のような）他の細菌阻害物質および／または細菌破壊物質をセメント粉末に添加することによって達成される。しかし、この抗生物質および／または消毒剤はまた、このセメント粉末を硬化するために用いられる混合液体に加えられ得る。
【００２９】
抗生物質含有または消毒性の水溶液（例えば、市販されているようなもの）を混合液体として使用することも可能である。これに関して、以下の物質が好ましくは使用される。
【００３０】
例えば、Ｄｕｒａｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ  ８０およびＤｕｒａｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ  １６０（Ｄｕｒａｃｈｅｍｉｅ製造）のようなゲンタマイシン含有注入溶液、トブラマイシン溶液または例えば、Ｓｏｂｅｌｉｎ  Ｓｏｌｕｂｉｌｅ  ３００ｍｇ、６００ｍｇおよび９００ｍｇのようなクリンダマイシン含有溶液、または例えば、Ｃｌｏｎｔ  ｉ．ｖ．（Ｂａｙｅｒ製造）またはメトロニダゾール  ｉ．ｖ．（Ｂｒａｕｎ製造）のようなメトロニダゾール含有溶液。ＮａＣｌを用いて調製されたＬａｖａｓｅｐｔ溶液（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ製造）もまた、消毒溶液として適切である。
【００３１】
本発明による組成物は、硬化される量の硬化速度および圧力強度は、所望の様式で、ＭＣＰＭおよび、もし存在するならば、ＣａＨＰＯ４・Ｈ２Ｏと共に用いるＣａＫＰＯ４およびＣａ２ＮａＫ（ＰＯ４）２の量比の変動によって特に影響を受け得るという長所を有する。ＣａＫＰＯ４およびＭＣＰＭの高い比率は、いくらか低い圧力強度とともに短い硬化時間を生じる。逆に、より強い圧力強度は、Ｃａ２ＮａＫ（ＰＯ４）２およびＭＣＰＭの高い比率によって達成され得、ここで、いくらか長い硬化時間を生じる。
【００３２】
この系の特性に影響を与えるためのさらなる可能性は、ＣａＣＯ３および／またはナノ粒子ヒドロキシルアパタイト（ＥＰ  ０  ６６４  １３３  Ａ１に相当する）の可変性の比率を加えることから生じる。ナノ粒子のヒドロキシルアパタイトのより高い比率は、患者の身体内で硬化した組成物の所望の良好な生物学的な分解性を与える。ＣａＣＯ３の高い比率は、硬化後の高い強度を導き、ここでその硬化時間はいくらか延長される。
【００３３】
さらに、粉末／液体混合物の硬化速度は、特に５％までの濃度での水溶性Ｎａ２ＨＰＯ４溶液の添加を通じて明らかに上昇する。従って、操作者は、提示される場合に対して最適な硬化速度を選択する可能性を有する。
【００３４】
骨芽細胞が、マンノース−６−リン酸（Ｍ−６−Ｐ）に対するレセプターを有し、骨芽細胞による骨の新生は、細胞内シグナル伝達によって刺激されることは、Ｍａｒｔｉｎｅｚらによる刊行物であるＪ−Ｃｅｌｌ−Ｂｉｏｃｈｅｍ、５９（２）、１９９５によって明らかにされている。サッカロース−８硫酸の投与を通じるウサギにおける改善された骨折治療は、Ｙｏｕｎｇら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｒａｄｉｏｌ．２６（５）、１９９１によって報告された。この場合、このサッカロース−８硫酸は、ＥＧＦおよびＦＧＦのような局所に存在する成長（増殖）因子の結合（Ｓｚａｂｏら、Ｓｃａｎｄ−Ｊ−Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、１８５、１９９１）および／または内在性のプロスタグランジン系の刺激（Ｓｔｅｒｎら、Ａｍ−Ｊ−Ｍｅｄ、８３（３Ｂ）、１９８７）を介して作用すると言われている。しかし、骨の成長に対するサッカロース−８硫酸の陽性な効果は、骨の置換に関する反応系と関係する以前の文献にまだ述べられていない。この範囲まで、本発明による組成物への物質の添加は、好ましい実施形態である。
【００３５】
本発明のさらなる重要な特徴は、ＣａＨＰＯ４・Ｈ２ＯおよびＣａＣＯ３と組み合わせた基本混合物（ＣａＫＰＯ４、Ｃａ２ＮａＫ（ＰＯ４）２、ＭＣＰＭ）に対する添加物としてのＭ−６−Ｐとサッカロース−８硫酸との組合せに関係する。サッカロース−８硫酸は、液体成分として水溶液の形態でセメントに導入され得、また粉末形態でミネラル粉末成分に添加される。これにより、上記の使用者が最適化した硬化特性および硬化後の良好な強度を伴うリン酸カルシウムセメントを調製する課題が、達成される。このセメントは、同時に成長因子を結合する能力を有する。
【００３６】
これによって、新しい血管の形成を介して移植物が細胞内に広がることが可能となる。さらに、新しい骨の形成のための骨芽細胞もまた、刺激される。
【００３７】
この組合せを通じて、増強された生物学的な活性およびそれゆえ合成骨置換材料の再吸収能もまた、達成される。例えば、血液のような液体に対する耐久性は、使用した成分の接着から生じる。
【００３８】
以下の相対的な重量比率を有する混合物が、基本混合物（ＣａＫＰＯ４、Ｃａ２ＮａＫ（ＰＯ４）２およびＭＣＰＭ）にとって特に適切な処方として製造された：・基本混合物全体中のＣａＫＰＯ４およびＣａ２ＮａＫ（ＰＯ４）２の比は、８０％と６５％との間にある。
・ＭＣＰＭの比は、従って２０％〜３５％である。
・これら２つの物質の全体の質量に対して、ＣａＫＰＯ４のＣａ２ＮａＫ（ＰＯ４）２に対する比率は、非常に広い境界内を変動し得る。従って、ＣａＫＰＯ４の比率は、１％と９９％との間にある。ここで、従ってＣａ２ＮａＫ（ＰＯ４）２の比率は、９９％と１％との間にある。
【００３９】
基本混合物の３つの物質を、およそのモル比で２モルのＣａＫＰＯ４、１モルのＣａ２Ｎａ（ＰＯ４）２および１モルのＭＣＰＭで用いることは好ましい。
【００４０】
本発明の反応系に用いた２つの成分ＣａＫＰＯ４およびＣａ２ＮａＫ（ＰＯ４）２の調製は、特に以下に記載されるように実施される。
【００４１】
ＣａＫＰＯ４の調製
第一に、１モルのＫ２ＣＯ３を、２モルのＣａＨＰＯ４と混合し、そしてこの粉末混合物を、１０００℃で約１時間焼く。７００℃未満の温度への急激な冷却が、焼成に続く。この冷却期間は、１分を超えてはならない。
【００４２】
Ｃａ２ＮａＫ（ＰＯ４）２の調整
Ｃａ２ＮａＫ（ＰＯ４）２を，ＣａＫＰＯ４と同様に調製する、すなわち、同一のプロセスパラメータを、焼成および冷却に用いる。焼成前の粉末混合物は、１モルのＫ２ＣＯ３、１モルのＮａ２ＣＯ３および４モルのＣａＨＰＯ４からなる。
【００４３】
本発明による組成物中に含まれる成分ＣａＫＰＯ４およびＣａ２ＮａＫ（ＰＯ４）２を、１０００℃で焼成し、次いで１分以内に７００℃未満へと急激な冷却によって導くことが好ましい。
【００４４】
本発明による組成物の生物学的特性をさらに改善するために、成長因子のような生物学的に活性なタンパク質は、粉末混合物および混合液体の両方に添加し得る。繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）、エナメルアメロゲニンまたは例えば、ＡＥＢＳＦ（Ｓｉｇｍａ製造のＰ２７１４）のようなエラスターゼインヒビターは、例として考慮し得る。骨形態形成タンパク質は、特定の構造クラス（ここでは、骨成長）に向かう新しい組織の合成に際するタンパク質代謝に影響を与える物質である。エナメルアメロゲニンは、歯周器官の成長を特異的に担う別の骨形態形成タンパク質である。
【００４５】
粉末混合物および混合液体を含む本発明による組成物は、室温および体温の両方で凝固する移植物ペーストを産生する。
【００４６】
硬化した移植物ペーストは、その組成物に依存する圧力強度を有し、５ＭＰａを超え得る。それらは、使用者にとって広い範囲内で制御し得る硬化時間によって特徴付けられる。特定の実施形態は、実施例２による粉末混合物の使用であり、細胞の限界において最初は不活性な細胞性材料の開発が、ヒトまたは動物の身体の細胞によって非常に陽性に影響を受ける。
【００４７】
本発明は、最終的に、骨、歯またはその一部を修復するまたは置換する組成物の使用に関する。この場合特に、その組成物は、選択された基材上でペーストの形態でもたらされ、成形され、そして硬化されることが生じる。
【００４８】
種々の処方が、異なる適用に対して特に有利なように改善される。以下には、特に有利な処方のいくつかが、実施例１〜実施例１０に記載される。しかし、他の処方もまた、提供される。
【００４９】
（実施例１）
１３．９２ｇ  ＣａＫＰＯ４および１９．９３ｇ  Ｃａ２ＮａＫ（ＰＯ４）２（二つの物質の混合物の、個々に４１．１重量％および５８．９重量％に相当）ならびに１０．４１ｇ  Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）・Ｈ２Ｏ（＝ＭＣＰＭ）（基本混合物の質量全体の２３．５重量％ＭＣＰＭに相当）を含む基本混合物。
【００５０】
この粉末混合物を、ボールミル中で行われる個々の粉末成分の粉砕前に徹底的に混合する。ＡＳＴＭ  Ｃ２６６−８９（接着剤、セメントおよび硬膏剤の凝固を確認するための標準）によると、２ｇの粉末および１ｍｌの水を混合する後、そのセメントの混合物の硬化特性の結果は、以下の通りである：
１．４分５秒後に軽いギルモア針を用いて測定した硬化時間（第一のＡｚｔ）。
２．８分４０秒後に重いギルモア針を用いて測定した硬化時間（第二のＡｚｔ）。
【００５１】
上述の処方および同一の粉末／液体比を用いて、直径６ｍｍ×高さ１２ｍｍの円柱状の試験片は、リンゲル溶液中で２４時間インキュベートした後１０．６ＭＰａの圧力強度に達する。
【００５２】
従ってこの組成物は、硬化に際して非常によい反応時間を示し、よい圧力強度を与える。
【００５３】
（実施例２）
基本混合物を、実施例１に記載されたように調製した。ただし、２ｇの粉末に対して、１００μｇ／ｍｌのサッカロース−８硫酸をさらに含む、５ｍＭ  マンノース−６−リン酸（Ｍ−６−Ｐ）（Ｓｉｇｍａ）の水溶液１ｍｌが、移植可能なペーストの調製のための混合溶液として用い得る。
【００５４】
この場合において、第一のＡｚｔは、４分であり、そして第二のＡｚｔは８分１０秒である。
【００５５】
（実施例３）
実施例１および２に示した粉末混合物ならびに以前に記載された粉末混合物に加えて、基本混合物（ＣａＫＰＯ４、Ｃａ２ＮａＫ（ＰＯ４）２およびＭＣＰＭ）ならびにＣａＨＰＯ４・Ｈ２Ｏ、ＣａＣＯ３およびＣａＨＰＯ４を含むさらなる混合物を、提唱する。粉末含量全体に対して１〜６０重量％のＣａＨＰＯ４・Ｈ２Ｏを添加した基本混合物、または粉末含量全体に比して１〜６０重量％のＣａＣＯ３を添加した基本混合物の組合せが、特に好適な粉末混合物であることが示された。
【００５６】
基本混合物へのＣａＨＰＯ４・Ｈ２ＯおよびＣａＣＯ３の組合せの添加もまた、有利であり、混合物全体に対して、ＣａＨＰＯ４・Ｈ２Ｏの重量％の比は、１％と３０％との間で、そしてＣａＣＯ３の比は、３０％と１％との間である。
【００５７】
（実施例４）
以下の組成物の混合物：１１．５ｇのＣａＨＰＯ４・Ｈ２Ｏを添加した、１３．９２ｇのＣａＰＯ４、１９．９３ｇのＣａ２ＮａＫ（ＰＯ４）２および１０．４１ｇのＭＣＰＭの基本混合物。
【００５８】
上記の成分を、ボールミル中で混合しそして粉砕する。０．９ｍｌの水と共にこの粉末２ｇを混合するのに際して、４分３０秒の第一のＡｚｔおよび１１分１５秒の第二のＡｚｔが、生じる。
【００５９】
このペーストもまた、水の代わりに、０．９ｍｌの水溶性の、２％  Ｎａ２ＨＰＯ４溶液と混合し得る。次いで第一のＡｚｔは、２分４５秒であり、そして第二のＡｚｔは、７分２５秒である。
【００６０】
ＣａＨＰＯ４・Ｈ２Ｏ（ＤＣＰＤ）の添加によって、試験シリンダー（実施例１を参照）の圧力強度は、１６ＭＰａに上昇する。これは、実施例１で述べたものより明らかに高い値であり、この処方は、ＣａＨＰＯ４・Ｈ２Ｏなしに行われた。
【００６１】
（実施例５）
この場合において、実施例４に記載されたものに類似の粉末混合物を、含む。ただし、ＣａＨＰＯ４・Ｈ２Ｏ（ＤＣＰＤ）の代わりに、無水物（ＣａＨＰＯ４）を用い、他の組成物は同一のままである。
【００６２】
この粉末２ｇを０．９ｍｌの水溶性の、２％  Ｎａ２ＨＰＯ４溶液と混合するのに際して、同一の硬化時間が、実施例４に記載されるように達成されるが、圧力強度は、（実施例１に記載されるように測定して）６．９ＭＰａに減少する。
【００６３】
（実施例６）
これは、１０％  ＣａＣＯ３の添加を伴う、実施例１に記載されるような粉末混合物を含む。
【００６４】
第一のＡｚｔは、２分であり、第二のＡｚｔは、７分４５秒である。圧力強度は、リンゲル溶液中で３７℃で２４時間にわたってインキュベートした後、７．３ＭＰａである。
【００６５】
（実施例７）
この処方は、まず、実施例１に記載されるような粉末混合物を含むが、さらに６ｇのＣａＨＰＯ４および６ｇのＣａＣＯ３が添加されている。２ｇの粉末と１ｍｌの水を混合した後、６分３０秒の第一のＡｚｔを生じ、および１２分の第二のＡｚｔを生じる。
【００６６】
水の代わりに４％  ＮａＨＰＯ４を用いる以外は同一の粉末混合物を使用する場合、３分３０秒の第一のＡｚｔおよび９分１５秒の第二のＡｚｔを得る。
【００６７】
（実施例８）
この処方において、実施例１による組成物を有する粉末混合物２ｇを、１ｍｌのＳｏｂｅｌｉｎ  Ｓｏｌｕｂｉｌｅ  ６００ｍｇ溶液と混合する。硬化時間は、実施例１に示された時間と比べていくらか延長する。第一のＡｚｔは、６分３０秒であり、そして第二のＡｚｔは、１３分である。
【００６８】
（実施例９）
この処方において、実施例１による組成物を有する粉末混合物２ｇを、１ｍｌのＤｕｒａｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ  １６０ｍｇ溶液と混合する。この混合は、たった１５秒後に良い粘調度のペーストを生じ、これは、さらなる液体との接触に際して、もはや、分離もせず、柔らかくもならない。硬化時間は、実施例１と比べて変わらない。
【００６９】
（実施例１０）
この処方において、実施例１による組成物を有する粉末混合物２ｇを、１ｍｌのＣｌｏｎｔ  ｉ．ｖ．注入溶液（Ｂａｙｅｒ）と混合する。混合の開始たった１５秒後に、堅固に接着するペーストを得、これは、水との接触に際して決して分散しない。硬化時間は、実施例１と比べていくらか短い。第一のＡｚｔは、３分５５秒であり、そして第二のＡｚｔは、８分である。