(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルボキシルメチルキチンからなるスポンジ体にリン酸カルシウム系材料の顆粒を分散せしめてなり、且つ、入り口が狭く、内部欠損が大きな箇所などを補綴するべく、蒸留水に１０分間浸漬した後の吸水体積膨張率が４〜１１倍であることを特徴とする骨修復材。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、老齢、疾病、事故などによって失われた骨欠損部を再建するために充填される骨修復材料に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、上記骨修復材として、リン酸カルシウム系材料の顆粒が用いられてきた。この顆粒は骨欠損部に顆粒状態のまま充填されるもので、顆粒周囲に新生骨が早期に増生し、この新生骨が各顆粒を包含して、上記骨欠損部を充填修復することを期待するものであった。
【０００３】
【従来技術の課題】
しかしながら、上記従来技術には次のような問題があった。すなわち、顆粒状態のまま充填されるのでポケット形状をなす骨欠損部以外には使用が極めて困難である。また、欠損部への固定が困難で、充填、縫合後に湿潤する血液、生体液による流出が起こり易く、この流出により、欠損部が軟組織に充満されてしまったり、流出した顆粒により、二次的な炎症を励起する恐れがある。さらに、骨形成が進行したとしても、顆粒が多量に存在することにより新生骨の占有密度が小さく構造的に脆弱な状態である。また骨修復後のインプラント埋入を考える場合、ハイドロキシアパタイト（以下、ＨＡＰと略称する）の存在や骨質の脆弱性の為、ドリル等による後加工は実質上不可能であるという不具合があった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
上記従来技術の課題を解決するため、本発明はカルボキシルメチルキチンのスポンジ体中にリン酸カルシウム系材料の顆粒を担持し、且つ、凹状箇所などを補綴するべく、１０ｍｍ角の立方体状として蒸留水に１０分間浸漬した後の吸水体積膨張率吸水を１．３〜２．２倍とし、また、髄腔内などの入り口の狭く内部欠損の大きな箇所を補綴するべく上記吸水体積膨張率を４〜１１倍としてなる骨修復材を提供せんとするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するため本発明の骨修復材は、カルボキシルメチルキチンからなるスポンジ体にリン酸カルシウム系材料の顆粒を分散せしめてなり、且つ、入り口が狭く、内部欠損が大きな箇所などを補綴するべく、蒸留水に１０分間浸漬した後の吸水体積膨張率が４〜１１倍であることを特徴とする。
【０００６】
このような本発明の骨修復材を次のような方法で作製することが可能である。
【０００７】
まず、カルボキシメチル化度５０〜８０％のＣＭキチン粉末を蒸留水に溶解し、水溶液を調製し、上記水溶液の重量にＨＡＰ顆粒あるいはＴＣＰ顆粒を混入した後、溶液中にＨＡＰ顆粒あるいはＴＣＰ顆粒が均一に分散するようにスターラーを用い十分に攪拌する。
【０００８】
または、ＣＭキチン水溶液を液体窒素にて急速に冷凍後、ブレンダーにて粉砕し、微粉末にする。この微粉末とＨＡＰあるいはＴＣＰ顆粒を重量比２０：１〜１：１の範囲で混合する。混合物を室温の下、金型（サイズ：径１０ｍｍ〜３０ｍｍ）に詰め、１００〜５００ｋｇｆ／ｃｍ２  の範囲の圧力で５〜１０分間の範囲で加圧する。
【０００９】
加圧成形体を取り出し、２０℃一定に保持したデシケータ内に５分間〜１０分間放置する。その後、成形体を再度液体窒素にて急速冷凍し、１２時間〜２４時間の範囲で凍結乾燥し、さらに、１４０℃〜１６０℃の範囲で１２時間〜１４時間の真空熱架橋を施す。最後に、架橋済みの成形体に対し、０〜１０ｋｇｆ／ｃｍ２  の範囲で圧縮加工を施し、所望の体積膨張性を付与する。
【００１０】
なお、上記製造方法における諸条件としては以下の範囲であることが好ましい。
【００１１】
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【００１２】
【作用】
本発明の骨修復材は、図１および図２に示すようにカルボキシメルキチン（以下、ＣＭキチンと略称する）のスポンジ体中に、ＨＡＰ，ＴＣＰ，ＡＷＧＣなどのリン酸カルシウムの顆粒を分散せしめたものであり、全体としてスポンジのような素材であることから充填する骨欠損部の形状に合わせて、はさみ等により切り出し、所定箇所に詰め込む。なお、この時、凹状箇所などを補綴する場合には、１０ｍｍ角の立方体状として蒸留水に１０分間浸漬した後の吸水体積膨張率吸水が１．３〜２．２倍となるようにした骨修復材を用い、他方、髄腔内などの入り口の狭い箇所を補綴するべく上記吸水体積膨張率が４〜１１倍となるようにプレスした骨修復材を用いる。補綴した骨修復材は、補綴箇所に充満するように膨張し、壁面から受ける反作用によって、補綴箇所に密着する。
【００１３】
なお、凹状箇所などを補綴する場合に骨修復材の上記吸水体積膨張率が１．３倍未満および２．２倍超過の場合、いずれも骨修復材が補綴箇所から脱落してしまう恐れがある。また、髄腔内などの入り口の狭い箇所を補綴する場合、上記吸水体積膨張率が４倍未満では、補綴箇所を充満するに十分な膨張が得られず、他方、１１倍超過では、リン酸カルシウム材料の存在率が小さくなり、密なる骨増生が期待できない恐れがある。
【００１４】
この骨修復材は顆粒ではなく、生体内で極めて安全で生体内分解性のＣＭキチンにリン酸カルシウムの顆粒が分散せしめてあり且つブロック状であって、上記詰め込みによって充填されるので、充填箇所から脱落する恐れがない。従って、充填後、本格的な骨新生反応が起こるまでの不安定な期間、ＣＭキチンのスポンジ体中によりリン酸カルシウム系材料の顆粒が保持された状態で、ＣＭキチンの透過吸収が可能で各種細胞が貯留される環境を提供する。そして、この環境の下、リン酸カルシウム系材料の顆粒が新生骨形成の起因となり、ＣＭキチンの分解吸収窩に経時的に新生骨が形成されていく。
【００１５】
以上から、新生骨増生のスペース、占有率が大きく、効率的で天然骨の割合の多い骨修復が保証される。
【００１６】
【実施例】
以下、本発明を実施例によって詳細に説明する。
【００１７】
次のような順序で、前記骨修復材を作製した：
１）カルボキシメチル化度５０〜８０％のＣＭキチン粉末を蒸留水に溶解し、水溶液を調製した。
【００１８】
２）上記水溶液の重量に対して１／５量のＨＡＰ顆粒を混入し、溶液中にＨＡＰ顆粒が均一に分散するようにスターラーを用い十分に攪拌した。なお、ＨＡＰの粒径サイズ範囲は６０〜１５０μｍ、ＣＭキチン分子量分布範囲は１０〜２００万とした。
【００１９】
３）  上記２）の混合溶液を金属製、硬質ガラス製あるいはポリプロプレン製の容器中に適量を注入し、ドライアイスエタノール浴中（約マイナス４０℃）でＨＡＰ顆粒が均一に分散している間に冷凍させ、１０ｍｍ角の立方体をした骨修復材を得た。
【００２０】
４）  上記３）の容器ごと、凍結乾燥処理した。
【００２１】
５）  上記４）の乾燥物を１４０℃〜１６０℃の温度で、２４時間、真空熱処理し、ＣＭキチンを水難溶化（熱固定）熱架橋させた。
【００２２】
６）  熱架橋した骨修復材のあるものに表１のように一方向圧縮のプレス加工を施した。そして、それぞれのものについて吸水体積膨張率を測定した。その測定方法は、まず、骨修復材を１０ｍｍ角の立方体状とし、これを蒸留水に１０分間浸漬する。そして、浸漬後の成型体の三辺の長さをそれぞれ測定し、膨張した体積の体積を求める。この数値を基に体積膨張率を算出する。
【００２３】
【表１】
0003561127.tif 000003
【００２４】
なお、比較例として、次のような方法で作製した試料を得た。
【００２５】
まず、カルボキシメチル化度５０〜８０％でＣＭキチン粉末を蒸留水に溶解し、濃度５重量％の水溶液を調製し、この上記水溶液の重量に対して等倍量のＨＡＰ顆粒を混入し、溶液中にＨＡＰ顆粒が均一に分散するようにスターラーを用い十分に攪拌した。なお、ＨＡＰの粒径サイズ範囲は６０〜１５０μｍ、ＣＭキチン分子量分布範囲は１０〜２００万とした。この後の方法は、前記実施例の試料と同一とした。
【００２６】
実験例１
次に、これらの骨修復材の固定性および骨修復能を観察するべく、以下の動物実験を行った。まず、図３に示すように家兎Ｒ（雌）の頭蓋骨の骨膜２を剥離し、その状態で歯科用バーを用いて約４ｍｍ径、深さ３ｍｍの貫通孔を正中の左右両側対称に各４つ形成し、これらの貫通孔に円柱体に切り出した前記試料１〜４および比較例の骨修復材のブロック体Ｎを埋入した後、上記、骨膜２を縫合封鎖した。図４は、この埋入状態を示し、同図に示すように脳硬膜３は損傷させずに既存骨４とともに残しておく。
【００２７】
この状態で、２週、４週、８週経過させ、それぞれの時点で上記家兎を屠殺して頭蓋骨から骨修復材及び周囲組織を同時に採取した。そして、これらをエタノール固定、脱水した後に樹脂包理し、薄切した切片をドレイジンブルー染色を施して組織標本を作製した。
【００２８】
次に、この組織標本の顕微鏡写真を撮影し、得られた写真から骨修復材の固定性および骨修復能を観察した。
【００２９】
この実験の結果は次の通りであった。
【００３０】
試料１〜３は骨修復材の離脱や位置ずれも一切なく、新生骨の密なる増生が確認できた。これに対して、試料４は新生骨の増生がやや疎であった。また、比較例の場合、骨修復材の離脱や位置ずれが発生する場合があった。
【００３１】
実験例２
次に、実験例と補綴箇所、形態を変えた場合の骨修復材の固定性および骨修復能を観察するべく、以下の動物実験を行った。
【００３２】
まず、家兎脛骨内則面に径４ｍｍのドリルにて骨欠損孔を形成した後、径約３ｍｍ、長さ約６ｍｍの円柱状に成形した前記試料４〜７を上記形成孔から内部に埋入し、骨膜、筋膜、上皮の順に縫合した。
【００３３】
オペから２週、４週、８週経過させ、それぞれの時点で上記家兎を屠殺して試料埋入部の骨修復材及び周囲組織を同時に採取した。そして、これらをエタノール固定、脱水した後に樹脂包理し、薄切した切片をドレイジンブルー染色を施して組織標本を作製した。
【００３４】
次に、この組織標本の顕微鏡写真を撮影し、得られた写真から骨修復材の固定性および骨修復能を観察した。
【００３５】
この実験の結果は次の通りであった。
【００３６】
試料５〜７については、４週目から骨欠損部の骨性封鎖が観察され、ＨＡＰ顆粒は、新生骨領内に取り込まれていた。
【００３７】
また、材料埋入箇所の中央部の幅は周囲既存骨の厚みとほぼ同等に回復していた。
【００３８】
これに対して、試料４では骨欠損部の骨性封鎖が観察されず、また、材料埋入箇所の中央部の幅は周囲既存骨の厚みよりかなり小さいところまでしか回復していなかった。
【００３９】
【発明の効果】
以上のように本発明の骨修復材は、カルボキシルメチルキチンからなるスポンジ体にリン酸カルシウム系材料の顆粒を分散せしめてなり、且つ、入り口が狭く、内部欠損が大きな箇所などを補綴するべく、蒸留水に１０分間浸漬した後の吸水体積膨張率が４〜１１倍であるので、補綴箇所に充満するように膨張し、壁面から受ける反作用によって補綴箇所に密着し、密なる新生骨の増成を保障するものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の骨修復材の斜視図である。
【図２】図１における領域Ａの拡大図である。
【図３】実施例における動物実験の態様を示すもので家兎の切開した頭部の上面図である。
【図４】図４のＢ−Ｂ線図である。
【符号の説明】
Ｒ            家兎
Ｎ            ブロック体
２            骨膜
３            脳硬膜
４            既存骨
５            新生骨
【図１】
0003561127.tif 000004
【図２】
0003561127.tif 000005
【図３】
0003561127.tif 000006
【図４】
0003561127.tif 000007