(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
コウジ酸及び／又はその誘導体を含む皮膚外用剤に、ポリグリセリン脂肪酸エステル系、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル系、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル系、ポリオキシエチレンミツロウ誘導体、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸系、プロピレングリコール脂肪酸エステル系、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール系及びショ糖脂肪酸エステル系からなる群より選ばれたＨＬＢ値が１２以下の界面活性剤を配合することを特徴とするコウジ酸及び／又はその誘導体配合皮膚外用剤の安定化方法。
【請求項２】
皮膚外用剤の形態がＯ／Ｗ型エマルジョンである請求項１記載の皮膚外用剤の安定化方法。
【請求項３】
皮膚外用剤の形態がＷ／Ｏ型エマルジョンである請求項１記載の皮膚外用剤の安定化方法。
【請求項４】
Ｗ／Ｏ型エマルジョンがゲル乳化法によって製造されたものである請求項３記載の皮膚外用剤の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、コウジ酸又はその誘導体を含む皮膚外用剤の安定化方法に関するものであり、より詳しくは、特定のＨＬＢ値に調整された界面活性剤を配合することによってコウジ酸及び／又はその誘導体の経時による着色・分解を抑制し、使用感を向上させた皮膚外用剤の安定化方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
皮膚外用剤の代表的な剤型としては、Ｏ／Ｗ型エマルジョンとＷ／Ｏ型エマルジョンがあげられ、水や油分の組成比や物性はそれぞれ異なるが、ともに界面活性剤の介在によって水相と油相が安定に乳化分散された均一の製剤である。
【０００３】
両製剤の特徴を比べると、使用感又は物性の点で大きく異なる。すなわち、Ｏ／Ｗ型エマルジョンは、皮膚へのなじみが良く、べたつきが少ない点で使用感上は好ましいが、水溶性薬物の安定性が損なわれることが多く、製剤設計が難しいという問題がある。
【０００４】
一方のＷ／Ｏ型エマルジョンは、皮膚の保護性に優れ薬物の持続性が良好であるが、反面、皮膚親和性が悪く、べたつきが多いという欠点がある。また、物性的には低温時や高温時において油相分離を生じやすく、エマルジョンの安定性確保が難しい。そのために、界面活性剤の多量配合や安定化助剤の添加が必要となり、皮膚に対する安定性上も好ましくない問題を生じる。
【０００５】
ところで、本出願人が長年研究を続けてきたコウジ酸及びその誘導体は、種々の優れた特性をもつ有用性の高い薬物として知られており、例えば、特開昭５５−１５７５０９号公報、特公昭５６−１８５６９号公報、特公昭５８−２２１５１号公報、特公昭５８−２２１５２号公報、特公昭５８−３４４４６号公報、特公昭６０−７９６１号公報、特公昭６０−９７２２号公報、特公昭６０−１０００５号公報、特開昭６０−１３７２５３号公報、特公昭６１−１０４４７号公報、特公昭６１−６０８０１号公報、特開昭６２−５９０９号公報、特公昭６２−３８２０号公報、特公昭６３−２７３２２号公報、特開平１−１３２５０２号公報及び特公平５−３０４２２号公報等に開示されている。
【０００６】
しかしながら、コウジ酸及びその誘導体（以下、これらを総称して単に「コウジ酸」と呼ぶことがある）は、それ自体非常に安定性確保の難しい薬物としても知られている。とりわけ、コウジ酸を先に述べたようなＯ／Ｗ型エマルジョン又はＷ／Ｏ型エマルジョンに配合して製剤化するときの処方設計はかなり高度な技術を要することから、使用感に悪い影響を与えず、しかも過酷な流通過程に耐え得る製剤の技術開発がコウジ酸の当面の課題であった。
【０００７】
コウジ酸をＯ／Ｗ型エマルジョンに配合した場合、コウジ酸は外相の水に溶解しているため、コウジ酸の着色・分解の外的原因となる紫外線にさらされやすい条件下にある。このことから、紫外線吸収剤を適宜配合する対策が講じられてきた。例えば、特開昭６２−１０８８０４号公報、特開昭６４−８３００８号公報及び特公平４−４６９２４号公報などが例示できる。
【０００８】
しかしながら、コウジ酸の着色の原因は紫外線照射によるものばかりではなく、加熱等によっても引き起こされるものであることから、これらの方法も必ずしも有効な手段とはいい難く、他の安定剤の利用検討が試みられてきた。かかる技術を開示するものとしては、例えば、特公昭６３−２４９６８号公報、特公平２−２７９６３号公報、特開平３−１０１６０９号公報、特開平３−１８８０１１号公報及び特開平３−１９３７１２号公報などがあげられる。
【０００９】
Ｗ／Ｏ型エマルジョンにコウジ酸を配合した場合は、コウジ酸が内相の水に溶解しているため、Ｏ／Ｗ型エマルジョンに比べれば紫外線による着色・分解は起こりにくいが、基剤成分との相互作用によって経時的変化を起こす事例がみられる。そのために、例えば特開平２−２８１０５号公報等に開示されているような特定の添加物が種々使用されてきた。
いずれの場合にせよ、従来の方法はそれなりにかなりの成果を上げてきたが、未だ抜本的な解決方法には至らないのが現状である。
【００１０】
現象的には両タイプの製剤ともに、依然として大なり小なりコウジ酸着色・分解が経時的に進行するという問題やバリエーションに富んだ使用感が出しにくいという問題があったため、多種類の安定化剤を多量添加した処方系ではなく、できるだけ単純な処方でコウジ酸の安定化が図れ、なおかつ希望に応じた使用感が簡単に出せる優れた製剤技術が待ち望まれていた。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記の問題点、すなわちコウジ酸又はその誘導体を含む皮膚外用剤の経時的着色・分解という欠点を解消し、その安定化を図ることを目的としたものであって、特にバリエーションに富んだ良好な使用感をコントロールすることの難しいＯ／Ｗ型エマルジョン又はＷ／Ｏ型エマルジョンにおいて、コウジ酸又はその誘導体の着色・分解の経時的安定性を改善する皮膚外用剤の安定化方法を提供することを目的とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、先ずＯ／Ｗ型エマルジョン、Ｗ／Ｏ型エマルジョンにおいては、必須成分である界面活性剤がコウジ酸の不安定化要因の一つであることをつきとめた。さらに追試する中で、界面活性剤のＨＬＢ値と安定性に関連性が大きいことから、研究を進めた結果、ＨＬＢ値を１２以下に調整すれば上記の課題が解決できることを見いだし、本発明を完成した。
【００１３】
すなわち、本発明によれば、コウジ酸及び／又はその誘導体を含む皮膚外用剤に、ポリグリセリン脂肪酸エステル系、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル系、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル系、ポリオキシエチレンミツロウ誘導体、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸系、プロピレングリコール脂肪酸エステル系、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール系及びショ糖脂肪酸エステル系からなる群より選ばれたＨＬＢ値が１２以下の界面活性剤を配合することを特徴とするコウジ酸及び／又はその誘導体配合皮膚外用剤の安定化方法が提供される。
上記構成によって、コウジ酸及びその誘導体を含む皮膚外用剤の技術的課題である、経時的な着色・分解防止効果を向上せしめ、使用感の良好な皮膚外用剤を得ることができる。
【００１４】
【発明の具体的説明】
本発明において使用されるコウジ酸（５−オキシ−２−オキシメチル−γ−ピロン）としては、５−オキシ−２−オキシメチル−γ−ピロンの純品、コウジ酸生産能を有する公知の菌株を培養して得られるコウジ酸を主成分とする醗酵液、該醗酵液の濃縮液、及び該醗酵液からコウジ酸を抽出して結晶化したもの等が使用される。
【００１５】
コウジ酸誘導体としては、例えば特公昭６０−１０００５号公報、特公平１−４５４７２号公報、特公平３−７４２２９号公報、特公昭５８−２２１５１号公報、特公昭５８−２２１５２号公報等に開示されているコウジ酸のエステル化物及びコウジ酸の２位の−ＣＨ２  ＯＨ基に糖類を結合させたコウジ酸誘導体など公知のものを単独又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
その配合量は、外用剤全体として、０．００１ないし１０重量％、好ましくは０．１ないし５重量％の範囲である。
【００１６】
ＨＬＢ（Ｈｙｄｏｒｏｐｈｉｌｅ−Ｌｙｐｏｐｈｉｌｅ−Ｂａｌａｎｃｅ  ）値は、ノニオン性界面活性剤を構成している親水基と親油基の強さの間の均合を表し、実験的に求められた値である。また、界面活性剤の構造から近似的にＨＬＢ値を算出し得る計算式として、Ｇｒｉｆｆｉｎ  式、川上式が存在する。一般にＨＬＢ値は、実際処方組みする場合の参考値として考え、実験的に親水−親油の最適の均合を求めなければならない。しかし、処方組みの目安として重要な値であり、技術者にとって大きな便宜を与えている。本発明においては、このＨＬＢ値が処方の安定性以外に、コウジ酸の着色に関しても目安となる値として応用した。
【００１７】
本発明においてＨＬＢ値が１２以下に調整された界面活性剤とは、ポリグリセリン脂肪酸エステル系、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル系、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル系、ポリオキシエチレンミツロウ誘導体、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸系、プロピレングリコール脂肪酸エステル系、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール系及びショ糖脂肪酸エステル系からなる群より選ばれた、単独または複数組合せたものであり、組み合わせて用いる時には、ＨＬＢ値が１２を超える界面活性剤が用いられていても、ＨＬＢ値１２以下のものと組合せることによって、全体としてＨＬＢ値１２以下に調整したものであれば同様に使用することができる。
【００１８】
なお、ＨＬＢ値がＨＬＢＡ  のＡ乳化剤と、ＨＬＢＢ  のＢ乳化剤を組合せて使用する場合、Ａ乳化剤ｘ％とＢ乳化剤（１００−ｘ）％の組合せのＨＬＢＡＢは数多くの実験から算術平均の式が成り立つ。
即ち、ＨＬＢＡＢ≒ＨＬＢＡ  ・ｘ／１００＋ＨＬＢＢ  ・（１００−ｘ）／１００
【００１９】
本発明において用いるＨＬＢ値１２以下の界面活性剤としては、ノニオン性界面活性剤の内ＨＬＢ値が低いものが特に好ましい。その例とＨＬＢ値（括弧［］内に示す）は以下のとおりである。
ポリグリセリン脂肪酸エステル系として、ジグリセリルモノステアレート［５．０］  ，ジグリセリルモノオレエート［５．５］  ，ジグリセリルジオレエート［７．０］  ，ジグリセリルモノイソステアレート［５．５］  ，テトラグリセリルモノステアレート［６．０］  ，テトラグリセリルモノオレエート［６．０］  ，ヘキサグリセリルモノステアレート［９．０］  ，ヘキサグリセリルモノオレエート［９．０］  ，ヘキサグリセリルトリステアレート［２．５］  ，デカグリセリルトリステアレート［７．５］  ，デカグリセリルトリオレエート［７．０］  ，デカグリセリルトリイソステアレート［７．０］  ，デカグリセリルペンタステアレート［３．５］  ，デカグリセリルペンタオレエート［３．５］  ，デカグリセリルペンタイソステアレート［３．５］  ，
ポリエチレングリコール脂肪酸エステル系として、ポリエチレングリコール（２Ｅ０）モノステアレート［４．０］  ，ポリエチレングリコール（４Ｅ０）モノステアレート［６．５］  ，ポリエチレングリコール（２Ｅ０）モノオレエート［４．５］  ，ポリエチレングリコール（６Ｅ０）モノオレエート［８．５］  ，ジエチレングリコールステアレート［４．５］   ，
ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル系として、ポリオキシエチレン（２）  ノニルフェニルエーテル［４．５］  ，ポリオキシエチレン（３）  オクチルフェニルエーテル［６．０］  ，
ポリオキシエチレンミツロウ誘導体として、ポリオキシエチレン（６）  ソルビットミツロウ［７．５］  ，ポリオキシエチレン（２０）ソルビットミツロウ［９．５］  ，
ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸系として、ジポリオキシエチレン（２）  アルキルエーテルリン酸［６．５］  ，トリポリオキシエチレン（２）  アルキルエーテルリン酸［７．０］  ，トリポリオキシエチレン（６）  アルキルエーテルリン酸［８．０］  ，ジポリオキシエチレン（４）  ノニルフェニルエーテルリン酸［５．５］  ，
プロピレングリコール脂肪酸エステル系として、プロピレングリコールモノステアレート［３．５］  ，プロピレングリコールモノステアレート・自己乳化型［４．０］  ，ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールエーテル系として、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ３３１［４．５］  ，Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ４０１［５．０］  ，Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８１［５．８］  ，Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８２  ［６．２］，Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１０１  ［７．０］，Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ３３３  ［９．０］，
ショ糖脂肪酸エステル系としては、ショ糖ステアリン酸エステル［１．０以下，１．０，２．０，３．０，５．０，７．０，９．０］，  ショ糖パルミチンエステル［１．０以下，約１．０  ］  ，ショ糖オレイン酸エステル  ［約１．０，２．０］，  ショ糖ラウリン酸エステル［約１．０，５．０］が好ましいものとして挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
上記界面活性剤と併用されるＨＬＢ値１２を超える界面活性剤としては、例えば、ポリグリセリン脂肪酸エステル系、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル系、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル系、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル系、ポリオキシエチレンヒマシ油系、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系、ポリオキシエチレンアルキルエーテル系、ポリオキシエチレンフィトステロール系、ポリオキシエチレンフィトスタノール系、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル系、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル系、ポリオキシエチレンラノリン系、ポリオキシエチレンラノリンアルコール系、ポリオキシエチレンミツロウ誘導体系、ポリオキシエチレンアルキルアミン系、ポリオキシエチレン脂肪酸アミド系、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールエーテル系、ショ糖脂肪酸エステル系、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸及びその塩類等を好ましいものとして挙げることができる。
【００２１】
これら界面活性剤の配合量は、界面活性剤の種類によって異なるが、通常外用剤における油相量全体の５ないし５０重量％、好ましくは１０ないし２０重量％である。
【００２２】
以上の技術を利用し、公知の製法によって外用剤を調整すれば、コウジ酸及び／又はその誘導体の安定性を損なうことなく好みの使用感を調整することができる。
【００２３】
Ｏ／Ｗ型エマルジョンの場合は、本来、良い使用感が得やすい製剤なので、コウジ酸又はその誘導体の着色・分解の経時的安定性が確保さえできれば増粘剤や保湿剤の利用によって簡単に使用感の調整が達成できる。
【００２４】
Ｗ／Ｏ型エマルジョンの場合は、Ｏ／Ｗ型エマルジョンの製剤に比べると油性感が強くべたつくなど使用感の点で劣るため、従来からその改良がなされてきた。その結果、最近の乳化技術の進歩に伴い、少量の油相成分でＷ／Ｏ製剤が作成可能になった。代表的には、例えばゲル乳化法が挙げられるが、驚くべきことに、該エマルジョンがゲル乳化法によって製造されたものを使用すると、使用感が向上するばかりでなく、コウジ酸又はその誘導体の安定性が増強されることが判明した。ゲル乳化法とは、多価アルコール（１，３−ブチレングリコールコール、グリセリンなど）や糖（ソルビトール、マルチトールなど）あるいはアミノ酸（またはそれらの塩）などの水溶液を化学構造上一定の条件を有する親油型界面活性剤中に混合させ、外相に界面活性剤、内相に多価アルコールや糖あるいはアミノ酸（またはそれらの塩）の水溶液を内包したゲル状のものを生成させる方法であり、このゲルを油相中に分散させ、ついで、この中に水相を加えて乳化すると、広い範囲にわたって水を含む、非常に特徴のある安定なＷ／Ｏ製剤が得られる。
もちろん、このようにして調整したコウジ酸のＷ／Ｏ製剤は、Ｗ／Ｏ製剤本来の特徴は維持されている。すなわち、皮膚に塗布してもＯ／Ｗ製剤のように一度にコウジ酸が吸収されるのではなく、一定量持続的に吸収される。
【００２５】
さらに、上記の本発明のＯ／Ｗ型エマルジョン及びＷ／Ｏ型エマルジョン技術は、Ｗ／Ｏ／Ｗ型、Ｏ／Ｗ／Ｏ型の多層乳化型製剤にも応用することができ、これによって、製剤中のコウジ酸及び／又はその誘導体の安定性を向上させることができる。また、その他にマイクロカプセル化のための基礎技術として利用しても良い。
【００２６】
本発明によって得られる皮膚外用剤は、外用施用上適するものであれば特に制限はなく、先に挙げたように、例えば、パップ剤、プラスター剤、ペースト剤、クリーム、軟膏、エアゾール剤、乳剤、ローション、乳液、エッセンス、パック、ゲル剤、パウダー、ファンデーション、サンケア、バスエッセンスなどの医薬品、医薬部外品、化粧品として公知の形態で幅広く使用に供されるものである。
【００２７】
本発明の外用剤を調製する場合、通常に用いられる種々の公知の有効成分、例えば塩化カルプロニウム、セファランチン、ビタミンＥ、ビタミンＥニコチネート、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル、ショウキョウチンキ、トウガラシチンキなどの末梢血管拡張剤、カンフル、メントール、ハッカ油などの清涼剤、ヒノキチオール、塩化ベンザルコニウム、ウンデシレン酸などの抗菌剤、副腎皮質ホルモン、ε−アミノカプロン酸、塩化リゾチーム、グリチルリチン、アラントインなどの消炎剤、アスコルビン酸、アルブチンなどの色白剤、胎盤抽出液、肝臓抽出物、紫根エキス、乳酸菌培養抽出物などの動物・植物・微生物由来の各種抽出物などをその時々の目的に応じて適宜添加して使用することができる。
【００２８】
また、公知の紫外線吸収剤・散乱剤を適宜選択して併用することによって、本発明の効果を更に高めることもできる。具体的には、例えば、ベンゾフェノン系のオキシベンゾン、オキシベンゾンスルホン酸、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノンなど、サリチル酸系のサリチル酸エチレングリコール、サリチル酸ホモメンチル、サリチル酸フェニルなど、ウロカニン酸およびウロカニン酸エチル、桂皮酸系のパラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル、メトキシ桂皮酸オクチルなど、パラアミノ安息香酸系のパラアミノ安息香酸グリセリル、パラジメチルアミノ安息香酸２−エチルヘキシル、その他、ジベンゾイルメタン系の４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタンなどやベンゾトリアゾール系の２−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ベンゾトリアゾールなどが好適なものとして挙げられる。
【００２９】
さらに、前述の医薬品、医薬部外品、化粧品には公知の有効成分に加え、油脂類などの基剤成分の他、必要に応じて公知の保湿剤、防腐剤、酸化防止剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、香料、着色剤など種々の添加剤を併用できる。
【００３０】
【実施例】
次に実施例に基づき本発明を説明するが、これらは本発明を何ら限定するものではない。
【００３１】
＜実施例１＞  コウジ酸の着色・分解抑制試験
代表例として、ローション系、クリーム系の試料を調整し、実験に供した。
１）ローション系の場合
実験方法
表１のような各々のローションサンプルを４オンスローソク瓶に充填後、アルミ箔で遮光した。これらを４５℃の恒温槽に３０日間保存し、１０日毎に色差（ΔΕ）を測定した（色差計：ＭＩＮＯＬＴＡ  ＣＴ−２１０使用）。
【００３２】
【表１】
0003566739.tif 000002
【００３３】
実験結果
図１及び図２にコウジ酸１％、界面活性剤のＨＬＢ値を種々に調整した水溶液（ｐＨ４．５に調整した単純系のローション）の４５℃における経時的着色度変化（ΔΕ）を表した。界面活性剤は、代表例としてポリエチレングリコール脂肪酸エステル類とポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類を用いて行ったが、ＨＬＢ値が低いほどコウジ酸の着色・分解の度合いは少なく、特に１２以下において顕著な効果を示した。
【００３４】
２）クリーム系の場合
実験方法
表２のような各々のクリームサンプルを４オンスローソク瓶に充填後、アルミ箔で遮光した。これらを４５℃の恒温槽に３０日間保存し、１０日毎に色差（ΔΕ）を測定した（色差計：日本電色工業  Ｚ−１００１ＤＰ使用）。
【００３５】
【表２】
0003566739.tif 000003
【００３６】
実験結果
図３にはコウジ酸１％配合のクリームにおける経時的着色変化（ΔΕ）を表した。Ｏ／Ｗ型製剤、Ｗ／Ｏ型製剤いずれにおいてもＨＬＢ値が低いほどコウジ酸の着色・分解の度合は少なかった。また、Ｏ／Ｗ型製剤よりＷ／Ｏ型製剤のほうがコウジ酸の着色・分解の度合いが低い傾向にあり、Ｗ／Ｏ製剤においては、ゲル乳化法の利用によってさらにその効果は増強されていることが明らかである。
【００３７】
＜実験２＞  使用試験
本発明の皮膚外用剤の使用感を調べるため、以下の官能評価を行った。
実験方法
女性の専門パネラー２０名に、表３に示した一般Ｗ／Ｏ型クリーム及びゲル乳化法によって製したＷ／Ｏ型クリームを使用してもらい、肌への浸透感（なじみ）、被膜感、べたつき、シットリ感の各項目について官能評価を実施してもらった。基準は下記の通りで、その評価結果を表４に示す。
【００３８】
【表３】
0003566739.tif 000004
【００３９】
判定基準
◎：良好とした人が２０名中１５名以上
△：良好とした人が２０名中１０名以上
×：良好とした人が２０名中５名以下
【００４０】
実験結果
このように、本発明のゲル乳化法によって製したＷ／Ｏ型クリームは、優れた使用感を有することが明らかである。
【００４１】
0003566739.tif 000005
【００４３】
0003566739.tif 000006
【００４４】
0003566739.tif 000007
【００４５】
0003566739.tif 000008
【００４６】
0003566739.tif 000009
上記の処方例１ないし４は、いずれも本発明の目的を満足する効果を有する製剤であることが確認された。
【００４７】
【発明の効果】
本発明によれば、コウジ酸及び／又はその誘導体を含む皮膚外用剤に、ＨＬＢ値を１２以下に調整された界面活性剤を配合することによって、コウジ酸及びその誘導体の経時的な着色・分解が防止でき、安定性のよい皮膚外用剤を得ることができるので、使用感に広がりをもたせることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】コウジ酸１％、界面活性剤のＨＬＢ値を種々に調整したｐＨ４．５の単純系のローションの４５℃における経時的着色変化（ΔΕ）を示すグラフである。
【図２】図１と同じｐＨ４．５の単純系のローションの４５℃における経時的着色変化（ΔΕ）を示すグラフである。
【図３】コウジ酸１％配合のクリーム系における経時的着色変化（ΔΕ）を示すグラフである。
【図１】
0003566739.tif 000010
【図２】
0003566739.tif 000011
【図３】
0003566739.tif 000012