(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
−CH2PO3RR1                                 （Ｉ）
［式中、
Ｒは、各々のＲが同じ基であるという条件下で、Ｈ又はC1〜C5−アルキルであり、
R1は、各々のＲ及びR1はC1〜C5−アルキルである時には同じ基であるという条件下で、C1〜C5−アルキル、Ｈ、Na又はＫである］
の少なくとも一つの部分によって置換された少なくとも一個の第二級又は第一級窒素原子を所有するアザ大環状又は非環状アミノホスホネートエステル誘導体を製造するための方法であって、
対応する未置換アミン化合物をトリアルキルホスファイト及びパラホルムアルデヒドと反応させて式（Ｉ）［式中、すべてのＲ及びR1はC1〜C5−アルキルに等しい］の誘導体を与えること、並びに
（ａ）必要に応じて引き続いて、式（Ｉ）［式中、ＲはC1〜C5−アルキルであり、そしてR1はＨ、Na又はＫである］の誘導体を与える水性塩基加水分解、並びに／又は
（ｂ）必要に応じて引き続いて、式（Ｉ）［式中、すべてのＲ及びR1はＨに等しい］の誘導体を与える酸加水分解
を含んで成る方法。
【請求項２】
式（Ｉ）の誘導体生成物がすべてC1〜C5−アルキルに等しいＲ及びR1を有する、請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項３】
cyclenをTHF中でトリブチルホスファイト及びパラホルムアルデヒドと反応させることを含んで成る、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−メチレンジブチルホスホネートを製造するための請求の範囲第２項に記載の方法。
【請求項４】
cyclenをTHF中でトリエチルホスファイト及びパラホルムアルデヒドと反応させることを含んで成る、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−メチレンジエチルホスホネートを製造するための請求の範囲第２項に記載の方法。
【請求項５】
2,11−ジアザ［3,3］（2,6）ピジノファンをTHF中でトリメチルホスファイト及びパラホルムアルデヒドと反応させることを含んで成る、N,N'−ビス（メチレンジメチルホスホネート）−2,11−ジアザ［3,3］（2,6）ピジノファンを製造するための請求の範囲第２項に記載の方法。
【請求項６】
2,11−ジアザ［3,3］（2,6）ピジノファンをTHF中でトリエチルホスファイト及びパラホルムアルデヒドと反応させることを含んで成る、N,N'−ビス（メチレンジエチルホスホネート）−2,11−ジアザ［3,3］（2,6）ピジノファンを製造するための請求の範囲第２項に記載の方法。
【請求項７】
Ｎ−（２−ピリジルメチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンをTHF中でトリエチルホスファイト及びパラホルムアルデヒドと反応させることを含んで成る、Ｎ−（２−ピリジルメチル）−N',N",N"'−トリス（メチレンジエチルホスホネート）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンを製造するための請求の範囲第２項に記載の方法。
【請求項８】
Ｎ−（２−ピリジルメチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンをTHF中でトリプロピルホスファイト及びパラホルムアルデヒドと反応させることを含んで成る、Ｎ−（２−ピリジルメチル）−N',N",N"'−トリス（メチレンジプロピルホスホネート）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンを製造するための請求の範囲第２項に記載の方法。
【請求項９】
3,6,9,15−テトラアザビシクロ［9,3,1］ペンタデカ−１（15）,11,13−トリエンをTHF中でトリエチルホスファイト及びパラホルムアルデヒドと反応させることを含んで成る、3,6,9,15−テトラアザビシクロ［9,3,1］ペンタデカ−１（15）,11,13−トリエン−3,6,9−メチレンジエチルホスホネートを製造するための請求の範囲第２項に記載の方法。
【請求項１０】
3,6,9,15−テトラアザビシクロ［9,3,1］ペンタデカ−１（15）,11,13−トリエンをTHF中でトリプロピルホスファイト及びパラホルムアルデヒドと反応させることを含んで成る、3,6,9,15−テトラアザビシクロ［9,3,1］ペンタデカ−１（15）,11,13−トリエン−3,6,9−メチレンジ（ｎ−プロピル）ホスホネートを製造するための請求の範囲第２項に記載の方法。
【請求項１１】
3,6,9,15−テトラアザビシクロ［9,3,1］ペンタデカ−１（15）,11,13−トリエンをTHF中でトリブチルホスファイト及びパラホルムアルデヒドと反応させることを含んで成る、3,6,9,15−テトラアザビシクロ［9,3,1］ペンタデカ−１（15）,11,13−トリエン−3,6,9−メチレンジ（ｎ−ブチル）ホスホネートを製造するための請求の範囲第２項に記載の方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）の誘導体生成物がすべてＨ、Na又はＫに等しいＲ及びすべてC1〜C5−アルキルに等しいR1を有する、請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項１３】
cyclenをTHF中でトリブチルホスファイト及びパラホルムアルデヒドと反応させて1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−メチレンジブチルホスホネートを生成させること、引き続いて生成した中間体を分離すること、そして次に水及びジオキサンの共溶媒中でKOHによって塩基性加水分解を行って所望の生成物を生成させることを含んで成る、1,4,7,10−テトラシクロドデカン−1,4,7,10−テトラメチレンブチルホスホネート、四カリウム塩を製造するための請求の範囲第12項に記載の方法。
【請求項１４】
2,11−ジアザ［3,3］（2,6）ピジノファンをTHF中でトリエチルホスファイト及びパラホルムアルデヒドと反応させてN,N'−ビス（メチレンジエステルホスホネート）−2,11−ジアザ［3,3］（2,6）ピジノファンを生成させること、引き続いて生成した中間体を分離すること、そして次に水の中でKOHによって塩基性加水分解を行って所望の生成物を生成させることを含んで成る、N,N'−ビス（メチレンホスホン酸エチルエステル）−2,11−ジアザ［3,3］（2,6）ピジノファンを製造するための請求の範囲第12項に記載の方法。
【請求項１５】
3,6,9,15−テトラアザビシクロ［9,3,1］ペンタデカ−１（15）,11,13−トリエンをTHF中でトリブチルホスファイト及びパラホルムアルデヒドと反応させて3,6,9,15−テトラアザビシクロ［9,3,1］ペンタデカ−１（15）,11,13−トリエン−3,6,9−メチレンジ（ｎ−ブチル）ホスホネートを生成させること、引き続いて生成した中間体を分離すること、そして次に水及びジオキサンの共溶媒中でKOHによって塩基性加水分解を行って所望の生成物を生成させることを含んで成る、3,6,9,15−テトラアザビシクロ［9,3,1］ペンタデカ−（15）,11,13−トリエン−3,6,9−メチレン（ｎ−ブチル）ホスホネート三（カリウム塩）を製造するための請求の範囲第12項に記載の方法。
【請求項１６】
3,6,9,15−テトラアザビシクロ［9,3,1］ペンタデカ−１（15）,11,13−トリエンをTHF中でトリプロピルホスファイト及びパラホルムアルデヒドと反応させて3,6,9,15−テトラアザビシクロ［9,3,1］ペンタデカ−１（15）,11,13−トリエン−3,6,9−メチレンジ（ｎ−プロピル）ホスホネートを生成させること、引き続いて生成した中間体を分離すること、そして次に水の中でKOHによって塩基性加水分解を行って所望の生成物を生成させることを含んで成る、3,6,9,15−テトラアザビシクロ［9,3,1］ペンタデカ−１（15）,11,13−トリエン−3,6,9−メチレン（ｎ−プロピル）ホスホネート三（カリウム塩）を製造するための請求の範囲第12項に記載の方法。
【請求項１７】
3,6,9,15−テトラアザビシクロ［9,3,1］ペンタデカ−１（15）,11,13−トリエンをTHF中でトリエチルホスファイト及びパラホルムアルデヒドと反応させて3,6,9,15−テトラアザビシクロ［9,3,1］ペンタデカ−１（15）,11,13−トリエン−3,6,9−メチレンジエチルホスホネートを生成させること、引き続いて生成した中間体を分離すること、そして次に水の中でKOHによって塩基性加水分解を行って所望の生成物を生成させることを含んで成る、3,6,9,15−テトラアザビシクロ［9,3,1］ペンタデカ−１（15）,11,13−トリエン−3,6,9−メチレンエチルホスホネート三（カリウム塩）を製造するための請求の範囲第12項に記載の方法。
【請求項１８】
Ｎ−（２−ピリジルメチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンをTHF中でトリエチルホスファイト及びパラホルムアルデヒドと反応させてＮ−（２−ピリジルメチル）−N',N",N"'−トリス（メチレンジエチルホスホネート）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンを生成させること、引き続いて生成した中間体を分離すること、そして次に水の中でKOHによって塩基性加水分解を行って所望の生成物を生成させることを含んで成る、Ｎ−（２−ピリジルメチル）−N',N",N"'−トリス（メチレンホスホン酸エチルエステル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンを製造するための請求の範囲第12項に記載の方法。
【請求項１９】
Ｎ−（２−ピリジルメチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンをTHF中でトリプロピルホスファイト及びパラホルムアルデヒドと反応させてＮ−（２−ピリジルメチル）−N',N",N"'−トリス（メチレンジプロピルホスホネート）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンを生成させること、引き続いて生成した中間体を分離すること、そして次に水の中でKOHによって塩基性加水分解を行って所望の生成物を生成させることを含んで成る、Ｎ−（２−ピリジルメチル）−N',N",N"'−トリス（メチレンホスホン酸プロピルエステル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンを製造するための請求の範囲第12項に記載の方法。
【請求項２０】
式（Ｉ）の誘導体生成物がすべてＨ、Na又はＫに等しいＲ及びR1を有する、請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項２１】
2,11−ジアザ［3,3］（2,6）ピジノファンをTHF中でトリメチルホスファイト及びパラホルムアルデヒドと反応させてN,N'−ビス（メチレンジメチルホスホネート）−2,11−ジアザ［3,3］（2,6）ピジノファンを生成させること、この中間体を加熱されたHClによって酸加水分解すること、そして次に所望の生成物を分離することを含んで成る、N,N'−ビス（メチレンホスホン酸）−2,11−ジアザ［3,3］（2,6）ピジノファンを製造するための請求の範囲第20項に記載の方法。
【請求項２２】
トリアルキルホスファイトがトリ（C1〜C4−アルキル）ホスファイトである、請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項２３】
（ａ）部分で、水性塩基がアルカリ金属水酸化物である、請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項２４】
（ａ）部分で、Ｒ又はR1基がC3〜C5−アルキルであり、そして有機の水混和性共溶媒が存在する、請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項２５】
式（Ｉ）の誘導体が式中Ｒ及びR1が両方とも同じC1〜C5−アルキルであるアザ大環状配位子であり、そして反応の最初の１時間の間は温度が40℃未満に維持される、請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項２６】
式（Ｉ）の誘導体が式中Ｒ及びR1が両方とも同じC1〜C5−アルキルであるアザ大環状配位子であり、そして非水性液体が存在する、請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記液体が非プロトン性極性溶媒又はアルコールである、請求の範囲第26項に記載の方法。
【請求項２８】
前記溶媒がテトラヒドロフランである、請求の範囲第27項に記載の方法。
【請求項２９】
式（Ｉ）の誘導体が式中Ｒ及びR1が両方とも同じC1〜C5−アルキルである非環状アミンであり、そして反応の最初の１時間の間は温度が40℃未満に維持される、請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項３０】
トリアルキルホスファイト及びパラホルムアルデヒドを合わせそして最初に冷却し、引き続いて非環状アミンを制御して添加し、そしてアイスバスを使用することによって温度を維持する、請求の範囲第29項に記載の方法。
【請求項３１】
非環状アミンがエチレンジアミン、ジエチレントリアミン、又はトリエチレンテトラミンである、請求の範囲第29項に記載の方法。
【請求項３２】
塩基加水分解がモノアルキルホスホネートを与える、請求の範囲第31項に記載の方法。
【請求項３３】
酸加水分解が、エチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸、ジエチレントリアミンペンタメチレンホスホン酸、又はトリエチレンテトラアミンヘキサメチレンホスホン酸である対応するホスホン酸誘導体を与える、請求の範囲第32項に記載の方法。
【請求項３４】
アザ大環状又は非環状アミノホスホネート誘導体が、式
Ａ−（Ｎ−CH2−CH2−Ｎ）ｑ−Ｚ              （II）
［式中、
ｑは、１〜５で両端も含む整数であり、
Ａは、請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の０、１若しくは２の部分、又は水素で良く、
Ｚは、請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の０、１若しくは２の部分、又は水素で良く、
ただし請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の少なくとも一つのＡ又はＺ部分が存在するという条件があり、そして
Ａ及びＺは、一緒になって環状化合物を形成しても良い］
によって表される、請求の範囲第１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、アザ大環状又は非環状アミノホスホネート（ホスホン酸）エステル誘導体の新規な製造方法に関する。このような方法は、診断又は治療剤として有用である配位子を与える。
大環状アミノホスホネートエステルは、診断及び治療剤としてかなり注目されている。このタイプのキレート化剤を製造するための一般的な合成方法は、アミンと組み合わせて亜リン酸、ホルムアルデヒド及び塩酸を利用して、アミノホスホン酸、例えば、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−テトラメチレンホスホン酸（DOTMP）を与える。その代わりに、メチレンホスホネート官能性は、前の手順における亜リン酸をジ−又はトリ−アルキルホスファイト（亜リン酸ジ−又はトリ−アルキル）で置き換えて、対応するジアルキルホスホネートエステルを生成させることによって導入することもできる。これらのエステルは、塩基性条件下で加水分解されてモノアルキルホスホネート半エステルを与えることができる。加えて、これらの全エステルは、酸性条件下で加水分解されてホスホン酸、例えばDOTMPを与えることができる（公開された出願WO91/07911参照）。ジ−又はトリ−アルキルホスファイトのどちらかを使用するアミノホスホネートへの一般的合成手法は、種々の線状アミンの反応によってそして標準化された手順を使用して文献中に記述されている。
本発明は、式
−CH2PO3RR1                               （Ｉ）
［式中、
Ｒは、各々のＲが同じ基であるという条件下で、Ｈ又はC1〜C5−アルキルであり、
R1は、各々のＲ及びR1はC1〜C5−アルキルである時には同じ基であるという条件下で、C1〜C5−アルキル、Ｈ、Na又はＫである］
の少なくとも一つの部分によって置換された少なくとも一個の第二級又は第一級窒素原子を所有するアザ大環状又は非環状アミノホスホネートエステル誘導体を製造するための方法であって、
対応する未置換アミン化合物をトリアルキルホスファイト及びパラホルムアルデヒドと反応させて式（Ｉ）［式中、すべてのＲ及びR1はC1〜C5−アルキルに等しい］の誘導体を与えること、並びに
（ａ）必要に応じて引き続いて、式（Ｉ）［式中、ＲはC1〜C5−アルキルであり、そしてR1はＨ、Na又はＫである］の誘導体を与える水性塩基加水分解、並びに／又は
（ｂ）必要に応じて引き続いて、式（Ｉ）［式中、すべてのＲ及びR1はＨに等しい］の誘導体を与える酸加水分解
を含んで成る方法に向けられる。
上の式（Ｉ）の配位子が：
（ｉ）すべてＨに等しいＲ及びR1を有する時には、配置子はホスホン酸と呼ばれ、
（ii）すべてＨに等しいＲ及びすべてC1〜C5−アルキルに等しいR1を有する時には、配位子は本明細書中ではホスホネート半エステルと呼ばれ、そして
（iii）すべてC1〜C5−アルキルに等しいＲ及びR1を有する時には、配位子はホスホネートエステルと呼ばれる。
本発明者らの同時係属の出願及び特許の幾つかにおいて、本発明者らは、診断剤としての式（Ｉ）のこれらのアザ大環状又は非環状アミノホスホネートエステル誘導体の使用を議論した。特に、半エステルは、ガドリニウムによってキレート化される時に組織特異性磁気共鳴イメージング（MRI）造影剤として有用である。幾つかのアザ大環状又は非環状アミノホスホン酸、例えばDOTMP又はDTMPは、サマリウム−153によってキレート化される時に、癌患者中の石灰性腫瘍のための痛み軽減剤として有用である。
式
−CH2PO3RR1                               （Ｉ）
［式中、
Ｒは、各々のＲが同じ基であるという条件下で、Ｈ又はC1〜C5−アルキルであり、
R1は、各々のＲ及びR1はC1〜C5−アルキルである時には同じ基であるという条件下で、C1〜C5−アルキル、Ｈ、Na又はＫである］
の少なくとも一つの部分によって置換された少なくとも一個の第二級又は第一級窒素原子を所有するアザ大環状又は非環状アミノホスホネートエステル誘導体である式（Ｉ）の化合物は、既知の配位子そしてまた本発明者らの同時係属出願中で特許請求された配位子を含む。
式（Ｉ）の化合物を作るために出発物質として使用される配位子は、当該技術において知られている。これらの非環状アミン配位子の幾つかの例は、
エチレンジアミン（EDA）、
ジエチレントリアミン（DTA）、
トリエチレンテトラミン（TTA）、及び
多数の既知の線状の又は分岐した鎖の第一級又は第二級アミンである。
アザ大環状アミン配位子の幾つかの例は、
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン（Cyclen）、及び
その他の既知の第二級アザ大環状アミンである。
式（Ｉ）の部分によって包含されるアザ大環状又は非環状アミノホスホネート誘導体は、式（Ｉ）の部分によって置換されている少なくとも一個の第二級又は第一級窒素を持たなければならない。好ましくは、式（Ｉ）の部分によって置換されていて良い、存在する窒素原子の数は、２〜10、好ましくは２〜６である。通常は、これらの窒素原子は、少なくとも２個の炭素原子によってお互いから分離されている。かくして、これらの誘導体は、式
Ａ−（Ｎ−CH2−CH2−Ｎ）ｑ−Ｚ            （II）
［式中、
ｑは、１〜５で両端も含む整数であり、
Ａは、式（Ｉ）の０、１若しくは２の部分、又は水素で良く、
Ｚは、式（Ｉ）の０、１若しくは２の部分、又は水素で良く、
ただし式（Ｉ）の少なくとも一つのＡ又はＺ部分が存在するという条件があり、そして
Ａ及びＺは、一緒になって環状化合物を形成しても良い］
によって表わすことができる。
本発明者らの同時係属出願において議論されている適切なアザ大環状アミン配位子の例は、以下の式：
0003556669.tif 000002
によって示される。
式（Ｉ）においてそして本発明のために使用される語は、以下のように更に定義される。“C1〜C5−アルキル”は、直鎖の又は分岐した鎖の両方のアルキル基を含む。“トリアルキルホスファイト”は、生成する式（Ｉ）の生成物が加水分解の後で望ましい水溶解度を有する任意のアルキル、例えば、直鎖の又は分岐した鎖の両方のアルキル基を含むトリ（C1〜C10−アルキル）ホスファイト、好ましくはトリ（C1〜C4−アルキル）ホスファイトを含む。
全エステル（Ｒ及びR1は両方とも同じC1〜C5−アルキルである）
である式（Ｉ）のアザ大環状配位子を製造する時には、圧力は重要ではなく、周囲圧力も使用される。反応は発熱的であるので、最初の１時間の間は、40℃未満に維持するように温度を制御し、そして最初の１時間の後では、反応の完結を容易にするために温度を上げることができるが、約90℃を超える必要はない。反応のpHは重要ではなく、そして反応は非水性である。反応は、非水性液体、例えばトリアルキルホスファイト試薬又は溶媒の存在下で行われる。好ましくは溶媒が使用され、そしてこのような溶媒の例は、非プロトン性極性溶媒例えばテトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、アセトニトリル、及びその他の類似の不活性非水性溶媒；アルキル部分が得られるＲと同じであるアルコール、例えばメタノール、エタノール及びプロパノールである。THFが好ましい溶媒である。反応物及びアザ大環状又は非環状アミノホスホネート出発物質の添加の順序は重要ではない。
全エステル（Ｒ及びR1は両方とも同じC1〜C5−アルキルである）である式（Ｉ）の非環状配位子を製造する時には、反応はもっとずっと発熱的である。反応の最初の１時間の間は、温度を40℃未満に制御することが重要である。温度を効果的に制御するための方法は知られていて、例えばアイスバスの存在、溶媒による希釈、又は試薬の添加の順序及び／若しくは速度である。例えば、一つの方法は、トリアルキルホスファイト及びパラホルムアルデヒドを合わせそしてこの混合物を最初に冷却すること、そして引き続いてアイスバスを使用することによって温度を維持しながら非環状アミンを制御しながら添加することを含む。
半エステル（Ｒ＝C1〜C5−アルキル、そしてR1＝Ｈ、Na又はＫ）が水性塩基加水分解によって製造される式（Ｉ）のすべての配位子は、対応する全エステルの生成の後で達成される。適切な塩基の例は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又はカリウムである。使用される塩基の量は、第二級アミンあたり約１〜10当量又は第一級アミンあたり２〜20当量である。Ｒ又はR1基のアルキル連鎖長がプロピル以上である時には、水と共に共溶媒が使用される。このような共溶媒の適切な例は、有機の水混和性溶媒、例えば1,4−ジオキサン、THF及びアセトンである。
式（Ｉ）の配位子の全酸は、対応する半エステル又は全エステルから既知の酸性加水分解条件下で作ることができる（公開された出願WO91/07911参照）。
本発明の方法は、以下の理由のために当該技術において知られている方法よりも有利である。ジアルキルホスファイトを水性条件下で使用する先行の方法は、非環状アミンに関しては良好な結果を与えるが、大環状配位子を用いる時には予言可能な結果は得られない。更にまた、大環状配位子であるcyclenを使用すると、所望のエステルは単離されない。先行技術とは対称的に、本発明の方法を使用する時には、所望の式（Ｉ）の生成物がすべての場合に90％を越える収率で得られる。
本発明を単に例示することが意図される以下の実施例を考慮することによって本発明は更に明瞭になるであろう。以下の実施例において使用される幾つかの語は以下のように定義される:g＝グラム;mg＝ミリグラム;kg＝キログラム;mL＝ミリリットル；μＬ＝マイクロリットル。
一般的物質及び方法
すべての試薬は商業的供給者から得てそして追加の精製なしで受け取ったまま使用した。NMRスペクトルは、特記しない限り、多核四重極プローブ（1H、13C、31P及び19F）を備えたBruker  AC−250MHz分光計で297゜Kで記録した。D2O中の1Hスペクトルは、溶媒抑制（suppression）パルスシーケンスを用いることによって記録した（“PRESAT"、同族予備飽和（homo−nuclear  presaturation））。1Hスペクトルは、δ7.26における残留クロロホルム（CDCl3中）又はδ3.55における外部ジオキサン（D2O中）を参照する。報告する13C及び31Pスペクトルは、結合を解かれた（decoupled）プロトンである（広いバンド）。13C｛1H｝化学シフトの帰属は、DEPT（分極移転による無変形増進（Distortionless  Enhancement  by  Polarization  Transfer））によって助けられた。13C｛1H｝スペクトルは、δ77.00におけるCDCl3の中央ピーク（CDCl3中）及びδ66.66における外部ジオキサン（D2O中）を参照する。31P｛1H｝スペクトルは、δ0.00における外部85％H3PO4を参照した。融点は、キャピラリー溶融法によって測定しそして未補正であった。半製造イオン交換クロマトグラフ分離は、手で充填したＱ−SepharoseTM（アニオン交換）又はSP−SepharoseTM（カチオン交換）ガラスカラムを、そして流出物監視のために263nmにおけるオンラインUV検出器を備えた標準的ガラスカラムを使用して低圧（＜600psi）で実施した。GC/MSスペクトルは、Hewlett  Packard  5890A  ガスクロマトグラフ/5970Mass  Selective  Detectorで実施した。
式（Ｉ）の全エステル誘導体を作るための方法は前に議論した。典型的な手順は以下の通りである：
実施例1:1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−メチレンジブチルホスホネートを製造するための方法
Cyclen、10g（58ミリモル）、トリブチルホスファイト、62g（246ミリモル）及びパラホルムアルデヒド、7.4g（246ミリモル）を、70mLのTHF中で合わせ、そして室温で（温度は40℃未満に維持した）24時間撹拌した。次に、均一な溶液を真空中で濃縮すると粘性オイル（定量的収率）が得られ、そして以下によって特性決定された：
1H  NMR（CDCl3）
δ0.88（m,24H）、1.33（m,16H）、1.59（m,16H）、2.80（s,16H）、2.90（d,8H）、4.00（m,16H）、並びに
13C｛1H｝NMR（CDCl3）
δ13.51、18.65、32.49、32.57、49.04、51.45、53.10、53.18、並びに
31P  NMR（CDCl3）
δ26.16（s,4P）。
それは式
0003556669.tif 000003
によって示される。
実施例2:1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−メチレンジエチルホスホネートを製造するための方法
トリブチルホスファイトの代わりにトリエチルホスファイトを使用して実施例１の手順を繰り返した時に、標題の化合物が98％よりも大きな収率で粘性のオイルとして得られそして以下によって特性決定された：
1H  NMR（CDCl3）
δ1.19（m,24H）、2.71（s,16H）、2.80（d,8H）、4.01（m,16H）、並びに
13C｛1H｝NMR（CDCl3）
δ15.32、15.42、42.23、51.67、53.18、53.28、61.34、61.45、並びに
31P  NMR（CDCl3）
δ26.02（s,4P）。
それは式
0003556669.tif 000004
によって示される。
実施例3:N,N'−ビス（メチレンジメチルホスホネート）−2,11−ジアザ［3,3］（2,6）ピジノファンの製造
トリブチルホスファイトの代わりにトリメチルホスファイトそしてCyclenお代わりに2,11−ジアザ［3,3］（2,6）ピジノファンを使用して実施例１の手順を繰り返した時に、標題の化合物が95％よりも大きな収率で非常に粘性のオイルとして得られるそして更に以下によって特性決定された：
1H  NMR（CDCl3）
δ3.39（d,4H）、3.88（d,12H）、4.08（s,8H）、6.84（d,4H）、7.13（t,2H）、並びに
13C｛1H｝NMR（CDCl3）
δ52.75（ｄ）、54.88（ｄ）、65.21（ｄ）、122.71、135.69、157.14、並びに
31P  NMR（CDCl3）
δ27.22。
それは式
0003556669.tif 000005
によって示される。
実施例4:N,N'−ビス（メチレンジエチルホスホネート）−2,11−ジアザ［3,3］（2,6）ピジノファンの製造
トリブチルホスファイトの代わりにトリエチルホスファイトそしてCyclenの代わりに2,11−ジアザ［3,3］（2,6）ピジノファンを使用して実施例１の手順を繰り返した時に、標題の化合物が95％よりも大きな収率で非常に粘性のオイルとして得られそして更に以下によって特性決定された：
1H  NMR（CDCl3）
δ1.24（t,12H）、3.20（d,4H）、3.94（s,8H）、4.07（q,8H）、6.71（d,4H）、6.98（t,2H）、並びに
13C｛1H｝NMR（CDCl3）
δ16.48、55.36（ｄ）、61.75（ｄ）、65.14（ｄ）、122.52、135.41、157.04、並びに
31P  NMR（CDCl3）
δ24.60。
それは式
0003556669.tif 000006
によって示される。
実施例5:N−（２−ピリジルメチル）−N',N",N"'−トリス（メチレンジエチルホスホネート）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンの製造
トリブチルホスファイトの代わりにトリエチルホスファイトそしてCyclenの代わりにＮ−（２−ピリジルメチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンを使用して実施例１の手順を繰り返した時に、標題の化合物が95％よりも大きな収率で非常に粘性のオイルとして得られそして更に以下によって特性決定された：
1H  NMR（CDCl3）
δ1.25〜1.39（m,18H）、2.66〜2.95（m,22H）、3.71（s,2H）、4.01〜4.22（m,12H）、7.10〜7.15（m,1H）、7.57〜7.65（m,2H）、8.46〜8.52（m,1H）；
13C｛1H｝NMR（CDCl3）
δ16.38、16.46、50.45、50.67、52.41、53.19、53.29、53.48、61.37、61.47、61.52、121.67、123.28、136.19、148.61、159.90、並びに
31P｛1H｝NMR（CDCl3、297゜K）
δ26.21;
31P｛1H｝NMR（CDCl3、217゜K）
δ24.18（1P）、24.32（2P）。
それは式
0003556669.tif 000007
によって示される。
実施例6:N−（２−ピリジルメチル）−N',N",N"'−トリス（メチレンジプロピルホスホネート）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンの製造
トリブチルホスファイトの代わりにトリプロピルホスファイトそしてCyclenの代わりにＮ−（２−ピリジルメチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンを使用して実施例１の手順を繰り返した時に、標題の化合物が95％よりも大きな収率で粘性のオイルとして得られそして更に以下によって特性決定された：
1H  NMR（CDCl3）
δ0.91〜1.00（m,18H）、1.60〜1.76（m,12H）、2.67〜2.99（m,22H）、3.73（s,2H）、3.94〜4.08（m,12H）、7.12〜7.15（m,1H）、7.46〜7.67（m,2H）、8.48〜8.52（m,1H）；
13C｛1H｝NMR（CDCl3）
δ9.93、10.21、23.71、23.80、50.17、50.44、52.38、53.09、53.44、61.44、66.79、66.83、121.61、123.23、136.14、148.54、159.92、並びに
31P｛1H｝NMR（CDCl3）
δ26.20（1P）、26.23（2P）。
それは式
0003556669.tif 000008
によって示される。
実施例7:3,6,9,15−テトラアザビシクロ［9.3.1］ペンタデカ−１（15）,11,13−トリエン−3,6,9−メチレンジエチルホスホネートの製造
トリブチルホスファイトの代わりにトリエチルホスファイトそしてCyclenの代わりに3,6,9,15−テトラアザシクロ［9.3.1］ペンタデカ−１（15）,11,13−トリエンを使用して実施例１の手順を繰り返した時に、標題の化合物が95％よりも大きな収率で粘性のオイルとして得られそして更に以下によって特性決定された：
1H  NMR（CDCl3）
δ1.23（m,18H）、2.77（m,12H）、3.04（d,6H）、4.13（m,12H）、7.17（d,2H）、7.60（t,1H）、並びに
13C  NMR（CDCl3）
δ16.43、50.03、50.31、50.43、50.77、51.23、51.38、52.63、53.30、60.86、60.92、61.63、61.74、61.83、61.93、62.32、76.46、76.97、77.18、77.48、122.50、137.10、157.18、並びに
31P  NMR（CDCl3）
δ24.92（s,2P）、24.97（s,1P）。
それは式
0003556669.tif 000009
によって示される。
実施例8:3,6,9,15−テトラアザビシクロ［9.3.1］ペンタデカ−１（15）,11,13−トリエン−3,6,9−メチレンジ（ｎ−プロピル）ホスホネートの製造
トリブチルホスファイトの代わりにトリプロピルホスファイトそしてCyclenの代わりに3,6,9,15−テトラアザシクロ［9.3.1］ペンタデカ−１（15）,11,13−トリエンを使用して実施例１の手順を繰り返した時に、標題の化合物が95％よりも大きな収率で粘性のオイルとして得られそして更に以下によって特性決定された：
1H  NMR（CDCl3）
δ0.88（m,18H）、1.61（m,12H）、2.72（m,12H）、3.03（d,6H）、3.97（m,12H）、7.13（d,2H）、7.55（t,1H）、並びに
13C  NMR（CDCl3）
δ9.96、23.73、49.84、50.14、50.26、50.57、51.11、51.23、52.43、53.01、60.78、60.84、67.27、67.40、122.48、137.04、157.16、並びに
31P  NMR（CDCl3）
δ24.98（3P）。
それは式
0003556669.tif 000010
によって示される。
実施例9:3,6,9,15−テトラアザビシクロ［9.3.1］ペンタデカ−１（15）,11,13−トリエン−3,6,9−メチレンジ（ｎ−ブチル）ホスホネートの製造
トリブチルホスファイトの代わりにトリブチルホスファイトそしてCyclenの代わりに3,6,9,15−テトラアザシクロ［9.3.1］ペンタデカ−１（15）,11,13−トリエンを使用して実施例１の手順を繰り返した時に、標題の化合物が95％よりも大きな収率で粘性のオイルとして得られそして更に以下によって特性決定された：
1H  NMR（CDCl3）
δ0.84（m,18H）、1.27（m,12H）、1.58（m,12H）、2.57（m,12H）、3.01（d,6H）、3.99（m,12H）、7.12（d,2H）、7.54（t,1H）、並びに
13C  NMR（CDCl3）
δ13.42、13.46、18.50、18.59、32.16、32.43、49.88、50.03、50.16、50.63、51.11、51.27、52.48、53.16、60.71、60.78、65.38、65.48、65.58、122.46、136.96、157.14、並びに
31P  NMR（CDCl3）
δ24.88（2P）、24.93（1P）。
それは式
0003556669.tif 000011
によって示される。
式（Ｉ）の全エステル誘導体を塩基によって加水分解して式（Ｉ）の半エステルを製造するための方法は前に議論した。典型的な手順は以下の通りである：
実施例10:1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−テトラメチレンブチルホスホネート、カリウム塩の製造
実施例１において製造されたエステル、3g（３ミリモル）を、水性ジオキサン溶液（100mLの水:25mLのジオキサン）中で3gのKOH（48ミリモル）と一緒に合わせた。この溶液を還流で16時間撹拌した。一つの所望の標題の生成物が固体（94％収率）として得られそして以下によって特性決定された：
31P  NMR（D2O）
δ21.87（s,4P）。
それは式
0003556669.tif 000012
によって示される。
実施例11:N,N'−ビス（メチレンホスホン酸エチルエステル）−2,11−ジアザ［3,3］（2,6）ピジノファン（BP2EP）の製造
実施例４のエステルを使用して実施例10の手順を繰り返した時に、標題の化合物が95％よりも大きな収率で固体として得られそして更に以下によって特性決定された：
1H  NMR（D2O）
δ1.10（t,6H）、2.97（d,4H）、3.81（q,4H）、3.84（s,8H）、6.73（d,4H）、7.09（t,2H）、並びに
13C｛1H｝NMR（D2O）
δ18.98、58.76（ｄ）、63.69（ｄ）、66.53（ｄ）、126.35、140.09、157.37、並びに
31P｛1H｝NMR（D2O）
δ20.65。
それは式
0003556669.tif 000013
によって示される。
実施例12:3,6,9,15−テトラアザビシクロ［9.3.1］ペンタデカ−１（15）,11,13−トリエン−3,6,9−メチレン（ｎ−ブチル）ホスホネート、三（カリウム塩）（PMBHE）の製造
実施例９のエステルを使用して実施例10の手順を繰り返した時に、標題の化合物が95％よりも大きな収率で固体として得られそして更に以下によって特性決定された：
1H  NMR（D2O）
δ0.68（m,9H）、1.14（m,6H）、1.37（m,6H）、2.76（d,6H）、3.41（m,12H）、3.73（m,6H）、7.24（d,2H）、7.76（t,1H）、並びに
13C  NMR（D2O）
δ15.76、15.80、21.12、21.20、34.96、35.06、35.14、52.08、52.53、53.38、53.48、54.49、54.75、57.70、57.76、61.86、67.65、67.98、68.08、125.15、142.93、152.25、並びに
31P  NMR
δ9.73（s,2P）、21.00（s,1P）。
それは式
0003556669.tif 000014
によって示される。
実施例13:3,6,9,15−テトラアザビシクロ［9.3.1］ペンタデカ−１（15）,11,13−トリエン−3,6,9−メチレン（ｎ−プロピル）ホスホネート、三（カリウム塩）（PMPHE）の製造
実施例８のエステルを使用して実施例10の手順を繰り返した時に、標題の化合物が95％よりも大きな収率で固体として得られそして更に以下によって特性決定された：
31P  NMR
δ20.49（s,3P）。
それは式
0003556669.tif 000015
によって示される。
実施例14:3,6,9,15−テトラアザビシクロ［9.3.1］ペンタデカ−１（15）,11,13−トリエン−3,6,9−メチレンエチルホスホネート、三（カリウム塩）（PMEHE）の製造
実施例７のエステルを使用して実施例10の手順を繰り返した時に、標題の化合物が95％よりも大きな収率で固体として得られそして更に以下によって特性決定された：
13C  NMR（D2O）
δ18.98、19.82、51.78、52.06、53.08、54.46、54.68、57.01、58.22、60.24、63.19、63.25、63.36、63.49、63.59、63.95、64.18、64.25、66.80、126.62、141.63、159.40、並びに
31P  NMR（D2O）
δ20.58（s,2P）、20.78（s,1P）。
それは式
0003556669.tif 000016
によって示される。
実施例15:N−（２−ピリジルメチル）−N',N",N"'−トリス（メチレンホスホン酸エチルエステル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン（PD3EP）の製造
実施例５のエステルを使用して実施例10の手順を繰り返した時に、標題の化合物が95％よりも大きな収率で固体として得られそして更に以下によって特性決定された：
1H  NMR（D2O、338゜K）
δ1.41〜1.57（m,9H）、3.28〜3.89（m,22H）、4.09〜4.64（m,8H）、8.22〜8.26（m,2H）、8.70〜8.75（m,1H）、9.00〜9.12（m,1H）、並びに
13C｛1H｝NMR（D2O、338゜K）
δ19.41、19.51、52.58、53.00、52.31、53.75、53.82、56.04、59.53、64.60、64.76、129.86、131.41、147.31、149.06、154.34、並びに
31P｛1H｝NMR（D2O、338゜K）
δ9.64（2P）、19.79（1P）。
それは式
0003556669.tif 000017
によって示される。
実施例16:N−（２−ピリジルメチル）−N',N",N"'−トリス（メチレンホスホン酸プロピルエステル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン（PD3PP）の製造
実施例６のエステルを使用して実施例10の手順を繰り返した時に、標題の化合物が95％よりも大きな収率で固体として得られそして更に以下によって特性決定された：
1H  NMR（D2O、353゜K）
δ1.24〜1.36（m,9H）、1.95〜2.04（m,6H）、3.03〜3.29（m,22H）、4.10〜4.25（m,8H）、7.74〜7.92（m,2H）、8.23〜8.29（m,1H）、8.87〜8.96（m,1H）、並びに
13C｛1H｝NMR（D2O、353゜K）
δ13.15、27.20、50.43、53.89、54.48、54.98、55.42、64.33、69.41、126.38、128.30、141.24、152.46、161.45、並びに
31P｛1H｝NMR（D2O、353゜K）
δ21.61（2P）、21.95（1P）。
それは式
0003556669.tif 000018
によって示される。
式（Ｉ）のホスホン酸誘導体を作るための方法は前に議論した。典型的な手順は以下の通りである：
実施例17:N,N'−ビス（メチレンホスホン酸）−2,11−ジアザ［3,3］（2,6）ピジノファン（BP2P）の製造
実施例３において製造したN,N'−ビス（メチレンジメチルホスホネート）−2,11−ジアザ［3,3］（2,6）ピジノファン（255mg、0.53ミリモル）の濃いHCl溶液（37％、4mL）を還流で2.5時間加熱した。冷却後、この溶液を乾燥まで蒸発させ、引き続いて新しい脱イオン水（3X2mL）と同時蒸発させて過剰のHClを除去した。最終生成物は、濃縮された水性溶液の凍結乾燥に際して吸湿性の茶色の固体として単離され、そして以下によって特性決定された：
1H  NMR（D2O）
δ3.55（D,4H）、4.46（brs,8H）、6.90（d,4H）、7.37（t,2H）、並びに
13C｛1H｝NMR（D2O）
δ57.80（ｄ）、63.74（ｄ）、127.02、144.18、152.96、並びに
31P｛1H｝NMR（D2O）
δ11.71。
それは式
0003556669.tif 000019
によって示される。
実施例18:エチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸（EDTMP）の製造
トリエチルホスファイト（23g、140ミリモル）及びパラホルムアルデヒド（4.2g、140ミリモル）の冷却された（０℃）THF溶液（20mL）に、撹拌しながらエチレンジアミン（2g、33.3ミリモル）を添加した。全部の添加の後で、溶液を次第に室温に加温しそして撹拌を12時間続けた。次に溶液を真空中で濃縮すると、粘性のオイルとしてテトラエチルホスホネートエステルが得られた。
このテトラエチルホスホネートエステル（2g）を12MのHCl（50mL）中で100℃に６時間加熱した。次に、溶液をアイスバス中で冷却すると、白い結晶性固体としてEDTMPが得られた。
本発明の他の実施態様は、この明細書又はこの明細書中で開示された本発明の実際を考慮すると当業者には明らかであろう。明細書及び実施例は例示としてだけ考えられ、本発明の真の範囲及び精神は以下の請求の範囲によって示されることが意図される。