(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0003556967.tif 000079
〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素または脂肪族アシル基を、Ｘは酸性のアミノ酸の残基を少なくとも１個含む１から１０個のアミノ酸残基よりなるアミノ酸配列を示す〕で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
脂肪族アシル基の炭素数が２から３０である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方が脂肪族アシル基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が脂肪族アシル基である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が脂肪族アシル基である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ中の酸性のアミノ酸残基がアミノジカルボン酸の残基である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ中の酸性のアミノ酸残基がアスパラギン酸、グルタミン酸又はＬ−α−アミノアジピン酸の残基である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ中の酸性のアミノ酸残基がグルタミン酸の残基である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
化合物が（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ヘキサデカノイルオキシ）−４−チアヘプタノイル−グリシル−グルタミル−グルタミン酸である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ヘキサデカノイルオキシ）−４−チアヘプタノイル−グリシル−グルシル−グルタミン酸である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ヘキサデカノイルオキシ）−４−チアヘプタノイル−グルタミル−グリシル−グルタミン酸である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ヘキサデカノイルオキシ）−４−チアヘプタノイル−グリシル−Ｄ−グルタミン酸である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる白血球増加作用を有する免疫増強剤。
【請求項１４】
Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方が脂肪族アシル基である請求項１３記載の免疫増強剤。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる血小板減少症治療剤。
【請求項１６】
一般式
【化２】
0003556967.tif 000080
〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素または脂肪族アシル基を、Ｒ3は保護基を、Ａはホルミル、置換基を有していてもよいＣ6-14アリールカルボニル又は置換オキシカルボニルで保護されていてもよいアミノ基を、Ｘ'は保護基を有していてもよい、酸性のアミノ酸残基を少なくとも１個含む保護基を有していてもよい１から１０個のアミノ酸残基よりなるアミノ酸配列を示す〕で表される化合物またはその塩を、脱保護基反応に付すことを特徴とする請求項１記載の化合物またはその塩の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は種々の原因によって引き起こされる白血球減少症、白血球の減少に起因する疾患、治療上骨髄細胞や白血球の増加を必要とする疾患、血小板減少症、血小板の減少に起因する疾患あるいは治療上巨核球や血小板の増加を必要とする疾患の治療剤として有用な新規２−アミノ−６，７−ジヒドロキシ−４−チアヘプタン酸誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ホッペーザイラーズ・ツアイトシュリフト・フュール・フィジオロギッシェ・ヘミー（Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ’ｓ  Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ  ｆｕｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｓｃｈｅ  Ｃｈｅｍｉｅ），３６４巻，５９３〜６０６頁（１９８３年）に下式で示される、大腸菌（Ｅ．  ｃｏｌｉ）由来リ  ポタンパク質ペプチドが記載されている。
【化３】
0003556967.tif 000002
また、特開平４−４６１９４号公報には、下式で示されるＷＳ  １２７９Ａ物質が記載されている。
【化４】
0003556967.tif 000003
阿知波らはこれらの化合物の光学活性体を合成している。〔特開平  ４−９９７９６号公報，ケミカル・ファルマシウチカル・ビュレチン（Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．），  ３９巻，  ２５９０  から  ２５９６頁（１９９１年），  ペプチド・ケミストリー（Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），  ３６１  から  ３６６頁（１９９１年）参照〕
しかしながら、これらの文献には、本発明の化合物は全く記載されていない。
本明細書において、アミノ酸，ペプチド等に関し、略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  コミッション・オン・バイオケミカル・ノーメンクレーチャー（Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）による略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものとし、また、アミノ酸に光学異性体があり得る場合、特に明示しなければＬ体を示すものとする。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
癌に対する化学治療法や放射線療法を実施すると、患者に重篤な白血球減少症あるいは重篤な血小板減少症が引き起こされる。白血球減少によって感染やその他の諸疾患に対する抵抗力が衰え、また血小板減少により止血機構の不全を来し、十分な治療効果が得られなくなることが治療上の大きな問題となっている。このため、これらの治療法によって引き起こされる造血機能の抑制状態を緩和し、白血球数あるいは血小板数の回復を促進する薬剤が切望されている。また、骨髄移植による治療を実施する際にも、移植された骨髄細胞の増殖を促進し、白血球数を速やかに回復させることのできる薬剤が求められている。さらに、骨髄移植後の血小板減少症や血小板減少を伴う自己免疫疾患、例えば再生不良性貧血、突発性血小板減少性紫斑点症などの治療の分野などでもこの種の薬剤を用い得る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、かかる現状に鑑み、新たな観点から白血球および血小板の増加作用を有する化合物の研究を重ねた結果、新規２−アミノ−６，７−ジヒドロキシ−４−チアヘプタン酸誘導体が、マウスの骨髄細胞の増殖を促進し、末梢の白血球数を増加させることおよびマウスの骨髄細胞を刺激して、巨核球の増殖分化を促進させることを見いだした。さらに、本発明者らはこれらの知見に基づいて、引き続き研究を重ね本発明を完成した。
【０００５】
すなわち本発明は、
（１）一般式（Ｉ）
【化５】
0003556967.tif 000004
〔式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素または脂肪族アシル基を、Ａは保護されていてもよいアミノ基を、Ｘは水溶性を高める基を有するアミノ酸の残基を少なくとも１個含む１から１０個のアミノ酸残基よりなるアミノ酸配列を示す〕で表される化合物またはその塩、
（２）Ａがアミノ基である上記（１）記載の化合物、
（３）Ａが置換オキシカルボニルで保護されていてもよいアミノ基である上記（１）記載の化合物、
（４）水溶性を高める基を有するアミノ酸が酸性のアミノ酸である上記（１）記載の化合物、
（５）水溶性を高める基を有するアミノ酸が塩基性のアミノ酸である上記（１）記載の化合物、
（６）脂肪族アシル基の炭素数が２から３０である上記（１）記載の化合物、
（７）Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が脂肪族アシル基である上記（１）記載の化合物、
（８）Ｒ１が脂肪族アシル基である上記（１）記載の化合物、
（９）Ｒ２が脂肪族アシル基である上記（１）記載の化合物、
【０００６】
（１０）化合物が（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ヘキサデカノイルオキシ）−４−チアヘプタノイル−グリシル−グルタミル−グルタミン酸またはその塩である上記（１）記載の化合物、
（１１）化合物が（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ヘキサデカノイルオキシ）−４−チアヘプタノイル−グリシル−グリシル−グルタミン酸またはその塩である上記（１）記載の化合物、
（１２）化合物が（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ヘキサデカノイルオキシ）−４−チアヘプタノイル−グルタミル−グリシル−グルタミン酸またはその塩である上記（１）記載の化合物、
（１３）化合物が（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ヘキサデカノイルオキシ）−４−チアヘプタノイル−グリシル−Ｄ−グルタミン酸またはその塩である上記（１）記載の化合物、
（１４）上記（１）記載の化合物またはその塩を含有してなる白血球増加作用を有する免疫増強剤、
（１５）Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が脂肪族アシル基である上記（１４）記載の免疫増強剤、
（１６）上記（１）記載の化合物またはその塩を含有してなる血小板減少症治療剤および
（１７）一般式（ＩＩ）
【化６】
0003556967.tif 000005
〔式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素または脂肪族アシル基を、Ｒ３は保護基を、Ａは保護されていてもよいアミノ基を、Ｘ’は保護基を有していてもよい、水溶性を高める基を有するアミノ酸残基を少なくとも１個含む保護基を有していてもよい１から１０個のアミノ酸残基よりなるアミノ酸配列を示す〕で表される化合物またはその塩を、脱保護基反応に付すことを特徴とする上記（１）記載の化合物またはその塩の製造法に関する。
【０００７】
上記一般式（Ｉ），（ＩＩ）に関し、Ｒ１またはＲ２で表わされる脂肪族アシル基として、例えば脂肪族カルボン酸から誘導される脂肪族アシル基が挙げられる。該脂肪族アシル基としては、例えば炭素数３４までの飽和もしくは不飽和の脂肪族アシル基（例、ホルミル，アセチル，ヘプタノイル，プロピオニル，ブチリル，イソブチリル，バレリル，イソバレリル，ヘキサノイル，オクタノイル，デカノイル，ドデカノイル，トリデカノイル，テトラデカノイル，ペンタデカノイル，ヘキサデカノイル，ヘプタデカノイル，オクタデカノイル，ノナデカノイル，イコサノイル，ヘネイコサノイル，ドコサノイル，テトラコサノイル，ヘキサコサノイル，エチルドデカノイル，メチルトリデカノイル，エチルトリデカノイル，メチルテトラデカノイル，エチルテトラデカノイル，メチルペンタデカノイル，エチルペンタデカノイル，メチルヘキサデカノイル，エチルヘキサデカノイル，メチルヘプタデカノイル，エチルヘプタデカノイル，メチルオクタデカノイル，エチルオクタデカノイル，オクタコサノイル，トリアコンタノイル，ドトリアコンタノイル，テトラトリアコンタノイル，アクリロイル，プロピオロイル，メタクリロイル，クロトノイル，イソクロトノイル，ミリストレオイル，オレオイル，パルミトレオイル，エライドイル，シス，シス−９，１２−オクタデカトリ  エノイル，９，１２，１５−オクタデカトリエノイル，９，１１，１３−オクタデカトリエノイル，５，８，１１，１４−イコサテトラエノイル，シス−１５−テトラ  コサエノイル等）などが挙げられる。
【０００８】
好ましくは、炭素数２から３０の飽和もしくは不飽和の脂肪族アシル基（例、アセチル，プロピオニル，ブチリル，イソブチリル，バレリル，イソバレリル，ヘキサノイル，ヘプタノイル，オクタノイル，デカノイル，ドデカノイル，トリデカノイル，テトラデカノイル，ペンタデカノイル，ヘキサデカノイル，ヘプタデカノイル，ノナデカノイル，イコサノイル，ヘネイコサノイル，エチルドデカノイル，メチルトリデカノイル，エチルトリデカノイル，メチルテトラデカノイル，エチルテトラデカノイル，メチルペンタデカノイル，エチルペンタデカノイル，メチルヘキサデカノイル，エチルヘキサデカノイル，メチルヘプタデカノイル，エチルヘプタデカノイル，メチルオクタデカノイル，エチルオクタデカノイル，オクタデカノイル，ドコサノイル，テトラコサノイル，ヘキサコサノイル，オクタコサノイル，トリアコンタノイル，ミリストレオイル，オレオイル，パルミトレオイル，エライドイル，シス，シス−９，１２−オクタデカトリエノイル，９，１２，１５−オクタデカトリエノイル，９，１１，１３−オクタデカトリエノイル，５，８，１１，１４−イコサテトラエノイル，シス−１５−テトラコサエノイル等）などが挙げられる。これらのうち、炭素数２から１６の飽和もしくは不飽和の脂肪族アシル基が特に好ましい。
Ｒ１およびＲ２は、少なくとも一方が脂肪族アシル基である場合が好ましい。
Ｒ１およびＲ２が脂肪族アシル基である場合が特に好ましい。
【０００９】
上記一般式（Ｉ）において、Ａで表わされる保護されていてもよいアミノ基における保護基としては、例えばホルミル、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールカルボニル（例、フェニルカルボニルなど）、置換オキシカルボニル〔例、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニルなど）、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル（例、フェニルオキシカルボニルなど）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、Ｃ７−１９アラルキルオキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニルなど）等〕、Ｃ７−１９アラルキルカルボニル（例、ベンジルカルボニルなど）、Ｃ７−１９アラルキル（例、ベンジル，ベンズヒドリル，トリチルなど）、フタロイルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例、フルオロ，クロロ，ブロモ，ヨードなど）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ，エトキシ，ブトキシなど）、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例、アセチル，エチルカルボニル，ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
Ｒ１およびＲ２が共に脂肪族アシル基であるとき、Ａは上記の意義を有することが好ましい。
Ａは好ましくは置換オキシカルボニルで保護されていてもよいアミノ基である。
Ａは特に好ましくはアミノ基である。
【００１０】
上記一般式（Ｉ）において、Ｘで表わされるアミノ酸配列の１から１０個のアミノ酸残基におけるアミノ酸とは、分子内にアミノ基と酸性基（例、カルボキシル基，スルホン酸基）とを有する化合物を意味する。該アミノ酸としては、小竹無二雄監修，大有機化学  第２１巻，天然高分子化合物  ＩＩＩ，  朝倉書店，１９６０年  およびジェイ・エス・デービス（Ｊ．Ｓ．Ｄａｖｉｅｓ）編；アミノ酸とペプチド  （Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ），チャップマン・アンド・ハル（Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ），  １９８５年などに記載されているアミノ酸が好ましい。
さらに具体的には、例えば蛋白質を構成するアミノ酸〔例、グリシン，アラニン，バリン，ロイシン，イソロイシンなどの脂肪族モノアミノモノカルボン酸、セリン，スレオニンなどの脂肪族オキシアミノ酸、アスパラギン酸，  グルタミン酸などの酸性のアミノ酸、アスパラギン，グルタミンなどの酸性のアミノ酸アミド、フェニルアラニン，チロシン，トリプトファンなどの芳香族アミノ酸、プロリン，ヒドロキシプロリンなどのイミノカルボン酸、アルギニン，リジン，ヒスチジンなどの塩基性のアミノ酸、メチオニン，シスチン，システインなどの含硫アミノ酸等〕、例えば微生物代謝産物あるいは動植物成分として天然界から得られるアミノ酸〔例、Ｌ−α−アミノ酪酸，γ−アミノ酪酸，β−アミノイソ酪酸，β−アラニン，ホモセリン，α−メチル−Ｄ−セリン，  Ｏ−カルバミル−Ｄ−セリン，δ−ハイドロキシ−γ−オキソ−ノルバリンなどの脂肪族モノアミノモノカルボン酸、Ｌ−α−アミノアジピン酸，Ｌ−β−アミノアジピン酸，Ｌ−テアニン，Ｌ−γ−メチレングルタミン酸，Ｌ−γ−メチルグルタミン酸などのモノアミノジカルボン酸、Ｌ−オルニチン，β−リジン，α，β−ジアミノプロピオン酸，Ｌ−α，γ−ジアミノ酪酸などのジアミノモノカルボン酸、ジアミノピメリン酸などのジアミノジカルボン酸、システイン酸などのスルホン酸含有モノアミノモノカルボン酸、タウリンなどの含スルホン酸アミノ酸、キヌレニン，３，４−ジオキシフェニル−Ｌ−アラニンなどの芳香族アミノ酸、２，３−ジカルボキシアジリヂン，〔Ｓ〕−２−アミノ−３−（イソキサゾリン−５−オン−４−イル）−プロピオン酸，  アンチカプシンなどの複素環アミノ酸、Ｌ−４−オキサリジン，Ｌ−４−オキソリジン，  〔３Ｒ，  ５Ｒ〕−３，６−ジアミノ−５−ハイドロキシヘキサン酸などの塩基性のアミノ酸、ランチオニン，Ｓ−メチル−Ｌ−システインなどの含硫アミノ酸、ピペコリン酸，アゼチジン−２−カルボン酸，  〔１Ｒ，  ２Ｓ〕−２−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸などの環状アミノ酸、シトルリン，アラノシン，Ｌ−アザセリンなどの特殊官能基置換アミノ酸等〕、さらに、有機合成法によって得られるアミノ酸〔例、６−アミノヘキサン酸、８−アミノオクタン酸、１２−アミノドデカン酸、４−アミノ安息香酸、４−（アミノメチル）安息香酸、４−（Ｎ−（カルボキシメチル）アミノメチル）安息香酸等〕なども挙げられる。アミノ酸の残基とは、アミノ基と酸性基とにそれぞれ結合手を有するアミノ酸から誘導される２価の基を示す。
なお、アミノ酸としては不安定であっても、そのアミノ基がアシル化されていたり、その酸性基がアミド結合を有している場合には、アミノ酸残基として用いることができる。そのようなアミノ酸の例として、Ｎ−（６−アミノヘキシル）カルバミン酸などが挙げられる。
【００１１】
上記一般式（Ｉ）において、Ｘで表わされる水溶性を高める基を有するアミノ酸残基を少なくとも１個含む１から１０個のアミノ酸残基よりなるアミノ酸配列における水溶性を高める基を有するアミノ酸としては、例えば、上記の酸性のアミノ酸、塩基性のアミノ酸、好ましくは酸性のアミノ酸が挙げられる。
上記酸性のアミノ酸としては、例えば１個のカルボキシル基と１個のアミノ基及びこれ以外に酸性官能基（例、カルボキシル基，スルホン酸基等）を１個以上有する化合物が挙げられる。好ましくは、１個のアミノ基と２個以上のカルボキシル基を有する化合物である。
該酸性のアミノ酸の好ましい具体例として、例えばアミノジカルボン酸（例、アスパラギン酸，グルタミン酸，Ｌ−α−アミノアジピン酸，Ｌ−β−アミノアジピン酸，２，３−ジカルボキシアジリジン等）が挙げられる。より好ましくは、α−アミノジカルボン酸（例、アスパラギン酸，グルタミン酸，Ｌ−α−アミノアジピン酸等）が挙げられ、中でもアスパラギン酸，グルタミン酸が特に好ましい。
【００１２】
上記塩基性のアミノ酸としては、例えばカルボキシル基とアミノ基及びこれ以外に塩基性官能基〔例、アミノ基、塩基性含窒素複素環基（例、イミダゾリル，インドリル等）、グアニジノ基等〕を１個以上有する化合物が挙げられる。好ましくは１個のアミノ基、１個のカルボキシル基および１個以上の上記塩基性官能基を有する化合物である。
該塩基性のアミノ酸の好ましい具体例として、例えば蛋白質を構成する塩基性アミノ酸（例、アルギニン，ヒスチジン，リジン等）、微生物代謝産物あるいは動植物成分として天然界より得られる塩基性アミノ酸（例、Ｌ−オルニチン，β−リジン，α，β−ジアミノプロピオン酸，Ｌ−α，γ−ジアミノ酪酸等のジアミノカルボン酸、Ｌ−４−オキサリジン、Ｌ−４−オキソリジン，〔３Ｒ，５Ｒ〕−３，６−ジアミノ−５−ヒドロキシヘキサン酸など）が挙げられる。より好ましくは、蛋白質を構成する塩基性α−アミノ酸（例、アルギニン，ヒスチジン，リジン等）、微生物代謝産物あるいは動植物成分として天然界より得られる塩基性α−アミノ酸（例、Ｌ−オルニチン，α，β−ジアミノプロピオン酸、Ｌ−α，γ−ジアミノ酪酸、Ｌ−４−オキサリジン，Ｌ−４−オキソリジンなど）である。特に好ましくは、リジン、アルギニン，ヒスチジンである。
【００１３】
上記一般式（ＩＩ）において、Ｒ３で表される保護基としては、好ましくは後述のカルボキシル基の保護基が用いられる。
上記一般式（ＩＩ）において、Ｘ’で表されるアミノ酸配列の保護基を有していてもよいアミノ酸残基におけるアミノ酸は、前述のＸで表されるアミノ酸配列のアミノ酸残基におけるアミノ酸と同意義を有する。
上記一般式（ＩＩ）において、Ｘ’で表されるアミノ酸配列の保護基を有していてもよい、水溶性を高める基を有するアミノ酸の残基における水溶性を高める基を有するアミノ酸は、前述のＸで表されるアミノ酸配列の水溶性を高める基を有するアミノ酸の残基における水溶性を高める基を有するアミノ酸と同意義を有する。
この場合の保護基としては、ペプチド合成においてアミノ基，カルボキシル基またはヒドロキシル基の保護のため公知のもので、例えば加水分解、加水素分解、還元、アミノリシスまたはヒドラジノリシスなどによって脱離される保護基である。
アミノ基の保護基としては、ウレタン型保護基（例、ベンジルオキシカルボニル，ｔ−ブトキシカルボニル，アリルオキシカルボニル，ｔ−アミルオキシカルボニル，イソボルニルオキシカルボニル，４−メトキシベンジルオキシカルボニル，２−クロルベンジルオキシカルボニル，アダマンチルオキシカルボニル，９−フルオレニルメチルオキシカルボニル，２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニルなど）、アシル型保護基（例、ホルミル，アセチル，プロピル，トリフルオロアセチル，クロロアセチルなどの炭素数１から６までの置換基を有していてもよい低級脂肪酸残基，フタリル，トシル，２−ニトロスルフェニル，４−メトキシ−２−ニトロスルフェニル，ベンゾイルなど）、アルキル型保護基（例、トリチル，ベンジルなど）などが挙げられる。
これらの中でウレタン型保護基が特に好ましい。
【００１４】
カルボキシル基は、例えばアミド結合、ヒドラジド結合又はエステル化によって保護される。アミド基又はヒドラジド基は置換されているのが好ましい。アミド基は例えばアルコキシ基で置換されていてもよいＣ７−１９アラルキル基（例、３，４−ジメトキシベンジル基又はビス−（ｐ−メトキシフェニル）−メチル基など）で置換されているのが好ましい。ヒドラジド基は例えばハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素など）またはＣ６−１２アリール基（例、フェニル，ｐ−ビフェニリルなど）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル基，トリクロロエチルオキシカルボニル基，ｔ−ブトキシカルボニル基，２−（ｐ−ビフェニリル）−イソプロピルオキシカルボニル基など）、ハロゲン化Ｃ２−６アルカノイル基（例、トリフルオロアセチル基など）、Ｃ７−１９アラルキル基（例、トリチル基など）などで置換されているのが好ましい。エステル化には、例えば置換されていてもよい低級アルコール（例、メタノール，エタノール，シアノメチルアルコール，ベンゾイルメチルアルコール，ｔｅｒｔ−ブタノールなど）、アルアルカノール〔例、低級アルキル基，低級アルコキシ基もしくはハロゲン原子によって置換されていてもよいベンジルアルコール又はベンズヒドロール類（例、ベンズヒドロール，ｐ−ニトロベンジルアルコール，ｐ−メトキシベンジルアルコール，２，４，６−トリメチルベンジルアルコールなど）など〕、電子吸引性置換基で置換されていてもよいフェノール及びチオフェノール（例、チオフェノール，チオクレゾール，ｐ−ニトロチオフェノール，２，４，５−及び２，４，６−トリクロロフェノール，ｐ−シアノフェノール，ｐ−メタンスルホニルフェノールなど、更にＮ−ヒドロキシイミド（例、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド，Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなど）、Ｎ−ヒドロキシピペリジン、８−ヒドロキシキノリンなどによりエステル化されていることが好ましい。
中性条件下で脱離しうるカルボキシル基の特別の保護基はドイツ連邦共和国特許出願公開第２７０６４９０号に記載されているヒドロカルビル−シリル−エチル基（例、２−（トリメチルシリル）−エチル基など）である。
【００１５】
ヒドロキシ基は、例えばアシル化またはエーテル化によって保護することができる。
アシル化する場合のアシル基としては、特に炭酸から誘導される基（例、ベンジルオキシカルボニル基又はエチルオキシカルボニル基など）が適当である。エーテル化に適当な基は、例えばベンジル基、テトラヒドロピラニル基又はｔｅｒｔ−ブチル基である。更に、ヒドロキシ基の保護にはケミシェ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ．  Ｂｅｒ．  ）１００巻（１９６７）、３８３８〜３８４９頁に記載されている２，２，２−トリフルオロ−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル基又は２，２，２−トリフルオロ−１−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル基が適当である。
上記一般式（Ｉ）中でアミノ酸残基が光学異性体があり得る場合、Ｌ−，Ｄ−，ＤＬ−いずれの配置もとり得る。
化合物（Ｉ）またはその塩の好ましい具体例としては、例えば化合物（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ヘキサデカノイルオキシ）−４−チアヘプタノイル−グリシル−グルタミル−グルタミン酸、化合物（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ヘキサデカノイルオキシ）−４−チアヘプタノイル−グリシル−グリシル−グルタミン酸、化合物（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ヘキサデカノイルオキシ）−４−チアヘプタノイル−グルタミル−グリシル−グルタミン酸、化合物（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ヘキサデカノイルオキシ）−４−チアヘプタノイル−グリシル−Ｄ−グルタミン酸またはそれらの塩が挙げられる。
【００１６】
次に、上記化合物の製造法について述べる。
なお、以下の本文中で常用される保護基および試薬を下記の略号で表記する。
Ｆｍｏｃ      ：９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
Ｚ          ：ベンジルオキシカルボニル
ｔＢｕ        ：ｔ−ブチル
ＯｔＢｕ        ：ｔ−ブトキシ
ＴＦＡ      ：トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ      ：トリエチルアミン
ＤＭＦ      ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＣ      ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＢＯＰ    ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＣ      ：Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＨＯＮＢ  ：Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド
ＨＯＢＴ  ：１−ハイドロキシベンゾトリアゾール
ＤＥＰＣ  ：シアノリン酸ジエチル
ＤＣＭ    ：ジクロロメタン
ＴＨＦ    ：テトラヒドロフラン
ＷＳＣ        ：水溶性カルボジイミド・塩酸塩
ＤＭＡＰ  ：４−ジメチルアミノピリジン
Ｂｏｃ      ：ｔ−ブトキシカルボニル
Ｒ−      ：Ｒ−配位
Ｓ−      ：Ｓ−配位
【００１７】
本文中の化合物の基本骨格となる化合物は次式で表される、２−アミノ−６，７−ジ  ヒドロキシ−４−チアヘプタン酸である。
【化７】
0003556967.tif 000006
本文中でチアヘプタノイルは  ＴＨＴ  と表記し、チアヘプタン酸は  ＴＨＴ−ＯＨ  と表記する。また、オクタデカノイルは  Ｓｔｅ  と、ヘキサデカノイルは  Ｐａｍ  と、テトラデカノイルは  Ｍｙｒ  と、オクタデカノイルオキシは  ＳｔｅＯ  と、ヘキサデカノイルオキシは  ＰａｍＯ  、テトラデカノイルオキシは  ＭｙｒＯ  と表記する。
【００１８】
一般式（Ｉ）で表わされる化合物またはその塩は、一般式（ＩＩ）で表わされる化合物またはその塩を脱保護基反応に付すことより製造することができる。
化合物（ＩＩ）またはその塩の脱保護基反応は自体公知の方法、例えばペプチド化学に常用の方法により行うことができる。〔泉屋信夫，大野素徳，加藤哲夫，青柳東彦著，合成化学シリーズ，ペプチド合成，丸善株式会社発行，１９７５年参照〕
ウレタン型保護基で保護されたアミノ基の脱保護基反応は、無溶媒もしくは反応に悪影響を与えない溶媒中で、酸と接触することにより行われる。該溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタンなど）、アルコール類（例、メタノール，エタノールなど）、水およびこらの適宜の割合の混合物が用いられる。本反応は、化合物（ＩＩ）またはその塩と酸とを接触させることにより行われる。酸としては、例えばハロ酢酸（例、トリフルオロ酢酸など）、ハロゲン化水素酸（例、塩化水素酸，臭化水素酸など）等が用いられる。
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル基，Ｎ−４−メトキシベンジルオキシカルボニル基は、例えばパラジウム触媒（例、パラジウム炭素、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム黒）又はロジウム触媒を用いて接触水素添加によって除去するのが有利である。その際文献から公知の溶剤、例えば環状エーテル（例、テトラヒドロフランなど）、アルコール類（例、メタノール，エタノールなど）等を場合により他の不活性溶剤〔例、低級脂肪族酸アミド（例、ジメチルホルムアミドなど）など〕と混合して使用する。
Ｎ−９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基は、例えばジエチルアミン，ピペリジン，モルホリン，４−ジメチルアミノピリジン，ジシクロヘキシルアミンなどの有機アミン類を用いて除去するのが有利である。反応は、反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えばアミド類（例、ジメチルホルムアミド，アセトアミドなど）、アルコール類（例、メタノール，エタノールなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタンなど）等、もしくはこれらの適宜の割合の混合物が用いられる。
Ｎ−２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基は、有機カルボン酸（例、酢酸，プオピオン酸など）と共に、金属（例、亜鉛など）を用いて除去するのが有利である。反応は、反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。該溶媒としては、上記有機カルボン酸、アルコール類（例、メタノール，エタノールなど）、水等、もしくはこれらの適宜の割合の混合物が用いられる。
【００１９】
アシル化ヒドロキシ基の脱保護基反応（脱アシル化反応）は、反応に悪影響を与えない溶媒中で、酸と接触することにより行われる。該溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタンなど）、アルコール類（例、メタノール，エタノールなど）、水およびこらの適宜の割合の混合物が用いられる。本反応は、化合物（ＩＩ）またはその塩と酸とを接触させることにより行われる。酸としては、例えばハロ酢酸（例、トリフルオロ酢酸など）、ハロゲン化水素酸（例、塩化水素酸，臭化水素酸など）等が用いられる。
Ｏ−ベンジル基は、例えばパラジウム触媒（例、パラジウム炭素、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム黒）又はロジウム触媒を用いて接触水素添加によって除去するのが有利である。その際文献から公知の溶剤、例えば環状エーテル（例、テトラヒドロフランなど）を場合により他の不活性溶剤〔例、低級脂肪族酸アミド（例、ジメチルホルムアミドなど）など〕と混合して使用する。
Ｏ−テトラヒドロピラニル基またはＯ−ｔｅｒｔ−ブチル基は、上記脱アシルと同様に、酸による加水分解により行うことができる。
【００２０】
カルボキシル保護基の脱離は、上記と同様に、酸による加水分解により行うことができる。また、例えばベンジルエステルは、前記のＯ−ベンジル基脱離の場合と同様に接触水素添加によって脱離することができる。
２−（トリメチルシリル）−エチル基は中性条件下に、例えば弗化水素酸の塩、例えば特に第四級窒素塩基と弗化水素酸の塩（例、テトラエチルアンモニウムフルオリドなど）を適当な溶剤中で作用させることによって脱離させることができる。
【００２１】
前記一般式（Ｉ）またはその塩の製造に用いられる原料化合物である一般式（ＩＩ）で表わされる化合物またはその塩は、そのペプチド結合の任意の位置で２分される２種のフラグメントの一方に相当する反応性カルボキシル基を有する原料と、他方のフラグメントに相当する反応性アミノ基を有する原料とをペプチド合成の常套手段を用いて縮合させることにより製造し得る。
ペプチド合成の常套手段としては、例えば液相合成法、固相合成法のいずれによってもよい。そのようなペプチド合成の手段は、任意の公知の方法に従えばよく、たとえば、エム・ボンダスキイ（Ｍ．  Ｂｏｎｄａｓｋｙ）およびエム・オンデッテイ（Ｍ．  Ｏｎｄｅｔｔｉ）著、ペプチド・シンセシス（Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、インターサイエンス、ニューヨーク、１９６６年；エフ・エム・フィン（Ｆ．  Ｍ．  Ｆｉｎｎ）およびケイ・ホフマン（Ｋ．  Ｈｏｆｍａｎｎ）著、ザ・プロテインズ（Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ）、第２巻、エイチ・ネンラス（Ｈ．  Ｎｅｎｒａｔｈ）およびアール・エル・ヒル（Ｒ．  Ｌ．  Ｈｉｌｌ）編集、アカデミックプレスインク、ニューヨーク、１９７６年：泉屋信夫他著、「ペプチド合成の基礎と実験」丸善（株）１９８５年；矢島治明、榊原俊平他著、生化学実験講座１、日本生化学会編、東京化学同人  １９７７年；木村俊他著、続生化学実験講座２、日本生化学会編、東京化学同人  １９８７年；ジェイ・エム・スチワート（Ｊ．  Ｍ．  Ｓｔｅｗａｒｔ）およびジェイ・デイ・ヤング（Ｊ．  Ｄ．  Ｙｏｕｎｇ）著、ソリッド・フェイズ・ペプチド・シンセシス（Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、ピアスケミカルカンパニー、イリノイ、１９８４年などに記載された  方法またはそれに準じた方法により製造される。該方法の具体例として、例えば、アジド法、クロライド法、酸無水物法、混合酸無水物法、ＤＣＣ法、活性エステル法、ウッドワード試薬Ｋを用いる方法、カルボニルイミダゾール法、酸化還元法、ＤＣＣ／ＨＯＮＢ法、ＤＩＣ／ＨＯＮＢ法、ＤＣＣ／ＨＯＮＢ法、ＢＯＰ試薬を用いる方法、ＤＥＰＣ試薬を用いる方法などが挙げられる。
【００２２】
上記化合物（ＩＩ）またはその塩を製造する場合の、一方の原料フラグメントの好ましい具体例として、例えば一般式（ＩＩＩ）
Ｈ−Ｘ′−ＯＲ３                    （ＩＩＩ）
〔式中、Ｘ′およびＲ３  は前記と同意義を有する〕で表される化合物またはその塩が挙げられる。
化合物（ＩＩＩ）またはその塩は、上述のペプチド合成の常套手段を適宜用いることにより製造できる。
化合物（ＩＩＩ）の好ましい具体例として、例えば下記に示す化合物が挙げられる。
0003556967.tif 000007
【００２３】
さらに上記化合物（ＩＩＩ）と組み合わせ、化合物（ＩＩ）を製造するときの原料  フラグメントとして一般式（ＩＶ）
【化８】
0003556967.tif 000008
〔式中、Ｙはアミノ基の保護基を示し、Ｒ１  およびＲ２  は前記と同意義を有する〕で表わされる化合物またはその塩が用いられる。
上記一般式（ＩＶ）においてＹで表されるアミノ基の保護基は、前述のアミノ基の保護基と同意義を有する。
化合物（ＩＶ）またはその塩はＲ１  およびＲ２  が同一の基の場合、自体公知の方法〔例、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ペプチド・アンド・プロテイン・リサーチ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ），第３８巻，１９９１年，５４５〜５５４頁、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレチン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ），第３９巻，２５９０〜２５９６頁〕を適宜応用することにより製造できる。
また、Ｒ１  およびＲ２  が異なる基の場合の最も一般的な製造ルートを以下に述べる。
先ず、グリセリン誘導体、例えばグリシドール，エピクロルヒドリンなどのモノアシル体を調製する。一方、アミノ基およびカルボキシル基が保護されたシスチンのジスルフィド結合を還元的に開裂してシステイン誘導体とし、これに上記モノアシルグリセリン誘導体を付加させることによりアミノ基およびカルボキシル基が保護された  ２−アミノ−６−ヒドロキシ−７−アシルオキシ−４−チアヘプタン酸を得ることができる。
この反応において、Ｒ−（＋）−グリシドールを用いれば（６Ｒ）−２−アミノ−６−ヒドロキシ−７−アシルオキシ−４−チアヘプタン酸誘導体が得られ、Ｓ−（−）−グリシドールを用いれば、（６Ｓ）−２−アミノ−６−ヒドロキシ−７−アシルオキシ−４−チアヘプタン酸誘導体が得られる。
上記反応で得られた  ２−アミノ−６−ヒドロキシ−７−アシルオキシ−４−チアヘプタン酸誘導体の６位水酸基を常法によってアシル化することにより、Ｏ−アシル基の異なる２−アミノ−６，７−ビス（アシルオキシ）−４−チアヘプタン酸誘導体を得ることができる。
上記製造法の変法としてアシルグリセリン誘導体の代わりにグリシドールなどを直接用いることにより、２−アミノ−６，７−ジヒドロキシ−４−チアヘプタン酸誘導体が得られるが、これを常法によりアシル化すると、同一のＯ−アシル基を有する２−アミノ−６，７−ビス（アシルオキシ）−４−チアヘプタン酸誘導体が簡便に得られる。
【００２４】
かくして得られた２−アミノ−６，７−ビス（アシルオキシ）−４−チアヘプタン酸誘導体のカルボキシル基の保護基を、例えば前述の方法で除去することにより、アミノ基が保護された２−アミノ−６，７−ビス（アシルオキシ）−４−チアヘプタン酸を調製することが出来る。
化合物（ＩＶ）の好ましい具体例としては、例えばアミノ基が保護された  ２−アミノ−６，７−ビス（アシルオキシ）−４−チアヘプタン酸が挙げられる。さらに具体例を挙げれば、例えば下記に示す化合物である。
0003556967.tif 000009
上記のようにして得られた原料フラグメントを、以下のように縮合して、さらに、要すればＹで表されるアミノ基の保護基を脱保護して化合物（ＩＩ）またはその塩を製造することができる。
【００２５】
原料のカルボキシル基の活性化された化合物としては、例えば対応する酸無水物、アジド，活性エステル〔例、アルコール（例、ペンタクロロフェノール，２，４，５−トリクロロフェノール，２，４−ジニトロフェノール，シアノメチルアルコール，ｐ−ニトロフェノール，Ｎ−ハイドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド，Ｎ−ハイドロキシスクシイミド，Ｎ−ハイドロキシフタルイミド，Ｎ−ハイドロキシベンズトリアゾール）とのエステルなど〕などが挙げられる。原料のアミノ基の活性化されたものとしては、例えば対応するリン酸アミドが挙げられる。
縮合反応は溶媒の存在下に行うことができる。溶媒としては、ペプチド縮合反応に使用しうることが知られているものから適宜選択されうる。例えば無水又は含水のホルムアミド，ジメチルホルムアミド，Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキサイドなどのスルホキシド類、ピリジンなどの芳香族アミン類、クロロホルム，ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン，ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類、酢酸エチル，ギ酸エチルなどのエステル類、あるいはこれらの適宜の割合の混合物などが挙げられる。
反応温度は、ペプチド結合形成反応に使用されうることが知られている範囲から適宜選択される。具体的には、例えば通常約−２０℃〜４０℃の範囲から適宜選択される。
反応時間は、ペプチド結合形成反応に要することが知られている範囲から適宜選択される。具体的には、例えば数分から４８時間程度反応させる。
Ｙで表されるアミノ基の保護基の脱保護は、前述と同様にして行われる。
【００２６】
このようにして製造された化合物（Ｉ）またはその塩は反応終了後、ペプチドの分離手段、例えば、抽出，分配，再沈殿，結晶化，再結晶，各種クロマトグラフィー，高速液体クロマトグラフィーなどによって採取される。
本発明の化合物（Ｉ）は自体公知の方法により塩基との塩、とりわけ薬理学的に許容される塩基との塩とすることができる。該塩基としては、ナトリウム，カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム，マグネシウムなどのアルカリ土類金属、トリエチルアミン，ピペリジンなどの有機塩基が挙げられる。さらに、酸付加塩、とりわけ薬理学的に許容される酸付加塩としても得ることができる。該酸としては、例えば無機酸（例、塩酸，硫酸，リン酸等）あるいは有機酸（例、酢酸，プロピオン酸，クエン酸，酒石酸，リンゴ酸，蓚酸等）などが挙げられる。
また、化合物（ＩＩ）から（ＩＶ）の塩もまた、化合物（Ｉ）の塩と同様なものが用いられる。
【００２７】
化合物（Ｉ）またはその塩は造血不全状態を著しく改善する能力を有し、哺乳動物（例、イヌ，ブタ，ウシ，ウマ，サル，ヒトなど）の癌の放射線療法や化学療法などによって生じる白血球減少症の治療剤または予防剤として、さらには骨髄移植時の造血促進剤として、白血球増加作用を有する免疫増強剤としてさらに、血小板減少症治療剤として利用できる。
化合物（Ｉ）またはその塩は、毒性も低く安全に用いられる。
化合物（Ｉ）またはその塩を例えばヒトに投与する場合は、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、医薬組成物として経口的または非経口的に安全に投与することができる。
上記医薬組成物としては、経口剤（例、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤）、注射剤、点滴剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）などが挙げられる。
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
【００２８】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は分散剤（例、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０（アトラスパウダー社製、米国），ＨＣＯ  ６０（日光ケミカルズ製）ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖など）などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどに溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
経口投与製剤にするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩をたとえば賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール  ６０００  など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン  ８０，プルロニック  Ｆ  ６８，セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および酸化チタン，ベンガラ等の色素が用いられる。腸溶性被覆層と中心核との間に自体公知の方法により中間層を設けてもよい。
【００２９】
外用剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩を固状、半固状または液状の外用投与剤とすることができる。たとえば、上記固状のものとしては、化合物（Ｉ）またはその塩をそのまま、あるいは賦形剤（例、グリコール、マンニトール、デンプン、微結晶セルロースなど）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体など）などを添加、混合して粉状の組成物とする。上記液状のものとしては、注射剤の場合とほとんど同様で、油性あるいは水性懸濁剤とする。半固状の場合は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状のものがよい。また、これらはいずれも、ｐＨ調節剤（例、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど）などを加えてもよい。
たとえば坐剤とするには、自体公知の方法にしたがい、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製、独）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤としては、たとえばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、たとえば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
【００３０】
化合物（Ｉ）またはその塩を注射剤としてヒトに用いる場合の投与量は対象の疾患、投与経路、投与する患者個々の年齢及び疾病の程度によって変動し得るが、通常の成人患者（体重５０Ｋｇ）の場合、有効成分１日約０．０１μｇ〜２０ｍｇ，好ましくは約０．１μｇ〜０．２ｍｇ、特に好ましくは約０．５μｇ〜５０μｇが用いられる。
【００３１】
【実施例】
以下に参考例、実施例、実験例および製剤例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。混合溶媒において混合比を示した数値は各溶媒の容量混合比である。％は特記しない限りｗ／ｗ％を示す。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアン  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００（２００ＭＨｚ）型スペクトルメーターで測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
また、本明細書中で用いる記号は次のような意味を有する。
ｓ：シングレット，ｄ：ダブレット，ｔ：トリプレット，ｑ：クワルテット，ｄｄ：ダブルダブレット，ｄｔ：ダブルトリプレット，ｍ：マルチプレット，ｂｒ：幅広い
参考例１
Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （Ｐ−１）  の製造
Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨ  （１０．０ｇ，  ５２．９  ｍｍｏｌ，ペプチド研製）を  ４Ｎ  水酸化ナトリウム水（１３．３  ｍｌ）に溶解し、氷冷下、４Ｎ  水酸化ナトリウム水  （１５．９ｍｌ），ベンジルオキシカルボニルクロリド  （９．３１ｍｌ）  を加えて、２０  ℃にて一夜撹拌した。反応液をエーテルで洗浄した。氷冷下、水層に  ５Ｍ  塩酸を加えて  ｐＨ  ３  とし、冷所に一夜放置して析出した結晶をろ取して、冷水で洗浄後、乾燥した。得られた結晶は精製することなく用いた。収量  １３．４  ｇ（収率  ７８．５％）
上記で得られた  Ｚ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨ  （３．０４ｇ，  ９．４１ｍｍｏｌ）  を  ＤＭＦ  （２００ｍｌ）  に溶解し、氷冷下、ＨＯＮＢ  （１．８６  ｇ，  １０．４  ｍｍｏｌ），ＤＣＣ  （２．１４  ｇ，  １０．４  ｍｍｏｌ）を加えて、氷冷下  ２  時間撹拌した後、不溶物をろ去した。
Ｚ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（６．６６  ｇ，  ９．４１  ｍｍｏｌ）をメタノール  （３００ｍｌ）に溶解し、１０％  パラジウム−炭素を加え、常温常圧の水素気流下、２時間撹拌した。触媒を除き、溶媒を留去したのち、残留物に  ＤＭＦ  （１５０ｍｌ）  を加えて溶解した。氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン  （１．８０  ｍｌ，  １０．４  ｍｍｏｌ）を加えて撹拌し、上記で調製した溶液を加え、２０  ℃で一夜撹拌した。溶媒を留去し、クロロホルム、水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を、１０％（Ｗ／Ｖ）クエン酸水、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔５％（Ｖ／Ｖ）メタノール−クロロホルム〕で精製し、さらに酢酸エチル−アセトニトリルから再結晶して  Ｚ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕの結晶を得た。  収量  ５．７４  ｇ（収率  ７５．４％）
融点  １６７．５−１６８．０  ℃
〔α〕Ｄ ２５＋７．２８°（ｃ＝１．０３  ＤＭＦ  中）
元素分析  Ｃ４３Ｈ７０Ｎ６Ｏ１３  として、
計算値：Ｃ，  ５８．７５；  Ｈ，  ８．０３；  Ｎ，９．５６
実験値：Ｃ，  ５８．５２；  Ｈ，  ７．７８；  Ｎ，９．３５
アミノ酸分析〔６Ｎ  塩酸，１１０  ℃，２４  時間加水分解；（  ）内は理論値を示す〕：  Ｇｌｕ  １．００（１）；  Ｔｈｒ  １．８１（２）；  Ｇｌｙ  ２．８４（３）
上記で得られた  Ｚ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （１．９７  ｇ，２．２４  ｍｍｏｌ）をメタノール  （６０ｍｌ）  に溶解し、１０％  （Ｗ／Ｗ％，以下同じ）パラジウム−炭素  （１２０ｍｇ）  を加え、常温常圧の水素気流下、２  時間撹拌した。触媒を除き、溶媒を留去することにより、Ｐ−１  の固形物を得た。収量  １．６４  ｇ  （収率  ９８  ％）
ＦＡＢ−マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）＝８７９  （理論値＝８７９）
【００３２】
参考例２
Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （Ｐ−２）  の製造
ａ）    Ｈ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （１．２７  ｇ，  ３．０５  ｍｍｏｌ）  と  Ｚ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨ  （０．９９  ｇ，  ３．０５  ｍｍｏｌ）  を  ＤＭＦ  （２０ｍｌ）  に溶解し、ＨＯＢＴ  （４５３  ｍｇ，  ３．３５  ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ  （６４３  ｍｇ，  ３．３５  ｍｍｏｌ）  を加え、２０  ℃にて  ８  時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、０．２  Ｍ  クエン酸水溶液  （７０  ｍｌ）に懸濁後、酢酸エチル  （１００  ｍｌ，  ７０  ｍｌ）  に  て抽出した。酢酸エチル層を合わせ、１０％  （Ｗ／Ｖ）塩化アンモニウム水、５％（Ｗ／Ｖ）    炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。残渣にエーテル−ヘキサンを加えて析出物を濾取すると、Ｚ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （Ｚ−Ｐ−２）  が白色粉末  （１．８７  ｇ，  収率８５％）  としてえられた。
〔α〕Ｄ ２３＋６．９゜  （ｃ＝０．５５，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ３５Ｈ５５Ｎ５Ｏ１１  として
計算値：  Ｃ，  ５８．２４；  Ｈ，  ７．６８；  Ｎ，  ９．７０
実験値：  Ｃ，  ５７．８７；  Ｈ，  ７．６４；  Ｎ，  ９．９７
ｂ）    この粉末  （１．０９  ｇ）  をメタノール  （３６  ｍｌ）  に溶解し、１０％  パラジウム−  炭素  （１０９  ｍｇ）  を加え、常温常圧の水素気流下、２  時間撹拌した。触媒を除き、溶媒を留去することにより、Ｐ−２  の粉末  （８６１  ｍｇ）  を得た。
〔α〕Ｄ ２３＋９．１゜  （ｃ＝０．５３，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ２７Ｈ４９Ｎ５Ｏ９  として
計算値：  Ｃ，  ５５．１８；  Ｈ，  ８．４０；  Ｎ，  １１．９２
実験値：  Ｃ，  ５４．８８；  Ｈ，  ８．５７；  Ｎ，  １１．６８
【００３３】
参考例３
Ｈ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（Ｐ−３）の製造
参考例２と同様にして、Ｈ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（Ｐ−３）を製造した。
0003556967.tif 000010
化合物  Ｚ−Ｐ−３：〔α〕Ｄ ２０＋５．０°（ｃ＝０．５４，クロロホルム中）
元素分析値  Ｃ４３Ｈ６７Ｎ５Ｏ１４として
計算値：Ｃ，  ５８．８２；  Ｈ，  ７．６９；  Ｎ，  ７．９８
実験値：Ｃ，  ５８．６７；  Ｈ，  ７．６７；  Ｎ，  ８．２６
化合物  Ｐ−３：〔α〕Ｄ ２０−６．１（ｃ＝０．５１，クロロホルム中）
元素分析値  Ｃ３５Ｈ６１Ｎ５Ｏ１２として
計算値：Ｃ，  ５６．５１；  Ｈ，  ８．２７；  Ｎ，  ９．４２
実験値：Ｃ，  ５６．６６；  Ｈ，  ８．３０；  Ｎ，  ９．６３
【００３４】
参考例４
Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（Ｐ−４）の製造
参考例２と同様にして、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（Ｐ−４）を製造した。
0003556967.tif 000011
化合物  Ｚ−Ｐ−４：〔α〕Ｄ ２３＋９．６゜  （ｃ＝０．５６，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ２７Ｈ４０Ｎ４Ｏ９  として
計算値：  Ｃ，  ５７．４３；  Ｈ，  ７．１４；  Ｎ，  ９．９２
実験値：  Ｃ，  ５７．６０；  Ｈ，  ７．１２；  Ｎ，  ９．８８
化合物  Ｐ−４：〔α〕Ｄ ２３＋１３．１゜  （ｃ＝０．５１，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ１９Ｈ３４Ｎ４Ｏ７・０．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５１．９２；  Ｈ，  ８．０３；  Ｎ，  １２．７５
実験値：  Ｃ，  ５２．０９；  Ｈ，  ７．８９；  Ｎ，  １２．５６
【００３５】
参考例５
Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（Ｐ−５）の製造
参考例２と同様にして、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（Ｐ−５）を製造した。
0003556967.tif 000012
化合物  Ｚ−Ｐ−５：〔α〕Ｄ ２３−９．１゜  （ｃ＝０．５４，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ２７Ｈ４０Ｎ４Ｏ９  として
計算値：  Ｃ，  ５７．４３；  Ｈ，  ７．１４；  Ｎ，  ９．９２
実験値：  Ｃ，  ５７．３８；  Ｈ，  ７．０６；  Ｎ，  １０．０２
化合物  Ｐ−５：〔α〕Ｄ ２３−１３．５゜  （ｃ＝０．５４，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ１９Ｈ３４Ｎ４Ｏ７・０．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５１．９２；  Ｈ，  ８．０３；  Ｎ，  １２．７５
実験値：  Ｃ，  ５１．９８；  Ｈ，  ７．９３；  Ｎ，  １２．６８
【００３６】
参考例６
Ｈ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （Ｐ−６）  の製造
参考例２と同様にして  Ｈ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（Ｐ−６）を製造した。
0003556967.tif 000013
〔α〕Ｄ ２３−１２゜  （ｃ＝０．５４，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ３９Ｈ５３Ｎ３Ｏ１０  として
計算値：  Ｃ，  ６４．７１；  Ｈ，  ７．３８；  Ｎ，  ５．８０
実験値：  Ｃ，  ６４．５５；  Ｈ，  ７．４３；  Ｎ，  ６．０９
Ｃ）  この粉末（２．１０ｇ）をジクロロメタン（６３ｍｌ）に溶解し、ピペリジン（７．０ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（３００ｍｌ）を加えた後、１Ｎ塩酸水（７０ｍｌ）及び０．０３Ｎ塩酸水（１００ｍｌ×２）で抽出した。水層はｐＨ６．０に調整後、ヘキサン：エーテル（＝１：１）混合液（１００ｍｌ×５）で洗浄後、ｐＨ８．６に調整し、酢酸エチル（１５０ｍｌ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮するとＰ−６の無色油状物（１．３１ｇ）を得た。
〔α〕Ｄ ２３−１７゜  （ｃ＝０．４７，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ２４Ｈ４３Ｎ３Ｏ８  として
計算値：  Ｃ，  ５７．４７；  Ｈ，  ８．６４；  Ｎ，  ８．３８
実験値：  Ｃ，  ５７．４０；  Ｈ，  ８．７３；  Ｎ，  ８．６０
【００３７】
参考例７
Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （Ｐ−７）  の製造
参考例  ２  と同様にして、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （Ｐ−７）  を製造した。
0003556967.tif 000014
化合物  Ｚ−Ｐ−７：
元素分析  Ｃ２５Ｈ３７Ｎ３Ｏ８・０．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５８．１３；  Ｈ，  ７．４１；  Ｎ，  ８．１３
実験値：  Ｃ，  ５８．４４；  Ｈ，  ７．３７；  Ｎ，  ８．３３
【００３８】
参考例８
Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（Ｐ−８）の製造
参考例２と同様にして、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（Ｐ−８）を製造した。
0003556967.tif 000015
化合物  Ｚ−Ｐ−８  ：
元素分析  Ｃ３９Ｈ３８Ｎ４Ｏ９  として
計算値：  Ｃ，  ５６．７２；  Ｈ，  ６．９６；  Ｎ，  １０．１８
実験値：  Ｃ，  ５６．４８；  Ｈ，  ６．８８；  Ｎ，  １０．２３
化合物  Ｐ−８：
元素分析  Ｃ１８Ｈ３２Ｎ４Ｏ７  として
計算値：  Ｃ，  ５１．９１；  Ｈ，  ７．７４；  Ｎ，  １３．４５
実験値：  Ｃ，  ５１．８０；  Ｈ，  ８．１１；  Ｎ，  １３．５０
【００３９】
参考例９
Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（Ｐ−９）の製造
参考例２と同様にして、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （Ｐ−９）  を製造した。
0003556967.tif 000016
化合物  Ｚ−Ｐ−９：〔α〕Ｄ ２４−９．３゜  （ｃ＝０．５３，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ２５Ｈ３７Ｎ３Ｏ８・０．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５８．１３；  Ｈ，  ７．４１；  Ｎ，  ８．１３
実験値：  Ｃ，  ５８．３１；  Ｈ，  ７．４２；  Ｎ，  ８．２４
化合物  Ｐ−９：〔α〕Ｄ ２３−１１．９゜  （ｃ＝０．３７，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ１７Ｈ３１Ｎ３Ｏ６・０．２５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５４．０２；  Ｈ，  ８．４０；  Ｎ，  １１．１２
実験値：  Ｃ，  ５３．８４；  Ｈ，  ８．５８；  Ｎ，  １１．２４
【００４０】
参考例１０
Ｈ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（Ｐ−１０）の製造
参考例２と同様にして、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（Ｐ−１０）を製造した。
0003556967.tif 000017
化合物  Ｚ−Ｐ−１０：〔α〕Ｄ ２０−１０．３゜  （ｃ＝０．５２，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２Ｏ７・０．２５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６０．７１；  Ｈ，  ７．６４；  Ｎ，  ６．１６
実験値：  Ｃ，  ６０．７９；  Ｈ，  ７．６８；  Ｎ，  ６．２８
化合物  Ｐ−１０：〔α〕Ｄ ２０−１７．９゜  （ｃ＝０．５２，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ１５Ｈ２８Ｎ２Ｏ５  として
計算値：  Ｃ，  ５６．９４；  Ｈ，  ８．９２；  Ｎ，  ８．８５
実験値：  Ｃ，  ５６．８１；  Ｈ，  ８．９５；  Ｎ，  ９．０４
【００４１】
参考例１１
Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（Ｐ−１１）の製造
参考例２と同様にして、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（Ｐ−１１）を製造した。
0003556967.tif 000018
化合物  Ｚ−Ｐ−１１：融点  ９２．４−９２．７℃
〔α〕Ｄ ２４−３．５゜  （ｃ＝０．５１，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ３２Ｈ４９Ｎ３Ｏ１０・０．２５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６０．０３；  Ｈ，  ７．７９；  Ｎ，  ６．５６
実験値：  Ｃ，  ６０．１８；  Ｈ，  ７．８１；  Ｎ，  ６．２６
化合物  Ｐ−１１：〔α〕Ｄ ２４−６．８゜  （ｃ＝０．５４，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ２４Ｈ４３Ｎ３Ｏ８・０．２５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５６．９５；  Ｈ，  ８．６６；  Ｎ，  ８．３０
実験値：  Ｃ，  ５６．９２；  Ｈ，  ８．７４；  Ｎ，  ８．０６
【００４２】
参考例１２
Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（Ｐ−１２）の製造
参考例２と同様にして、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（Ｐ−１２）を製造した。
0003556967.tif 000019
化合物  Ｚ−Ｐ−１２：〔α〕Ｄ ２３−１１．５゜  （ｃ＝０．５３，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ３２Ｈ４９Ｎ３Ｏ１０  として
計算値：  Ｃ，  ６０．４６；  Ｈ，  ７．７７；  Ｎ，  ６．６１
実験値：  Ｃ，  ６０．４７；  Ｈ，  ７．８８；  Ｎ，  ６．５３
化合物  Ｐ−１２：〔α〕Ｄ ２３−１９．８゜  （ｃ＝０．５１，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ２４Ｈ４３Ｎ３Ｏ８・０．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５６．４５；  Ｈ，  ８．６９；  Ｎ，  ８．２３
実験値：  Ｃ，  ５６．５２；  Ｈ，  ８．７７；  Ｎ，  ８．２５
【００４３】
参考例１３
Ｈ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（Ｐ−１３）の製造
参考例２と同様にして、Ｈ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（Ｐ−１３）を製造した。
0003556967.tif 000020
化合物  Ｚ−Ｐ−１３：〔α〕Ｄ ２４＋４．２゜  （ｃ＝０．５３，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ３２Ｈ４９Ｎ３Ｏ１０  として
計算値：  Ｃ，  ６０．４６；  Ｈ，  ７．７７；  Ｎ，  ６．６１
実験値：  Ｃ，  ６０．４８；  Ｈ，  ７．７８；  Ｎ，  ６．８８
化合物  Ｐ−１３：〔α〕Ｄ ２４＋７．０゜  （ｃ＝０．５２，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ２４Ｈ４３Ｎ３Ｏ８・０．２５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５６．９５；  Ｈ，  ８．６６；  Ｎ，  ８．３０
実験値：  Ｃ，  ５６．９４；  Ｈ，  ８．６０；  Ｎ，  ８．０４
【００４４】
参考例１４
Ｈ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（Ｐ−１４）の製造
参考例２と同様にして、Ｈ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（Ｐ−１４）を製造した。
0003556967.tif 000021
化合物  Ｚ−Ｐ−１４：〔α〕Ｄ ２３−７．９゜  （ｃ＝０．５６，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ３０Ｈ４６Ｎ２Ｏ９  として
計算値：  Ｃ，  ６２．２７；  Ｈ，  ８．０１；  Ｎ，  ４．８４
実験値：  Ｃ，  ６２．４９；  Ｈ，  ８．１４；  Ｎ，  ５．０７
化合物  Ｐ−１４：〔α〕Ｄ ２３＋２．３゜  （ｃ＝０．６１，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ２２Ｈ４０Ｎ２Ｏ７・１．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５６．０３；  Ｈ，  ９．１９；  Ｎ，  ５．９４
実験値：  Ｃ，  ５６．０４；  Ｈ，  ８．９６；  Ｎ，  ５．９２
【００４５】
参考例１５
Ｈ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（Ｐ−１５）の製造
参考例２と同様にして、Ｈ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（Ｐ−１５）を製造した。
0003556967.tif 000022
化合物  Ｚ−Ｐ−１５：〔α〕Ｄ ２４−１１．７゜  （ｃ＝０．５３，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ３９Ｈ６１Ｎ３Ｏ１２  として
計算値：  Ｃ，  ６１．３２；  Ｈ，  ８．０５；  Ｎ，  ５．５０
実験値：  Ｃ，  ６１．４０；  Ｈ，  ８．１３；  Ｎ，  ５．２８
化合物  Ｐ−１５：〔α〕Ｄ ２４−１３．９゜  （ｃ＝０．４９，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ３１Ｈ５５Ｎ３Ｏ１０  として
計算値：  Ｃ，  ５９．１２；  Ｈ，  ８．０８；  Ｎ，  ６．６７
実験値：  Ｃ，  ５８．９６；  Ｈ，  ８．９１；  Ｎ，  ６．８０
【００４６】
参考例１６
Ｈ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（Ｐ−１６）の製造
参考例２と同様にして、Ｈ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（Ｐ−１６）を製造した。
0003556967.tif 000023
化合物  Ｚ−Ｐ−１６：〔α〕Ｄ ２４−２０．６゜  （ｃ＝０．５２，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ３９Ｈ６１Ｎ３Ｏ１２  として
計算値：  Ｃ，  ６１．３２；  Ｈ，  ８．０５；  Ｎ，  ５．５０
実験値：  Ｃ，  ６１．２０；  Ｈ，  ８．２６；  Ｎ，  ５．３１
化合物  Ｐ−１６：〔α〕Ｄ ２４−２５．５゜  （ｃ＝０．５４，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ３１Ｈ５５Ｎ３Ｏ１０・０．２５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５８．７０；  Ｈ，  ８．８２；  Ｎ，  ６．６３
実験値：  Ｃ，  ５８．７６；  Ｈ，  ８．９１；  Ｎ，  ６．４５
【００４７】
参考例１７
ＮＨ２（ＣＨ２）７ＣＯ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （Ｐ−１７）  の製造
ａ）  ８−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）オクタン酸  （１．５５  ｇ）  と  Ｈ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  塩酸塩  （１．８８ｇ）  の  ＤＭＦ  （５０  ｍｌ）  溶液に  ＴＥＡ  （１．７６  ｍｌ）  と  ＤＥＰＣ  （１．２９  ｇ）  を加え、２０℃にて  ２４  時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、５％（Ｗ／Ｖ％，以下同じ）くえん酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）  で精製し、Ｚ−ＮＨ（ＣＨ２）７ＣＯ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （Ｚ−Ｐ−１７）  （２．４０  ｇ，  ８５％）  を無色油状物質として得た。
ＩＲ  （ｎｅａｔ）ν：  ３３１０，  １７２０，  １６５０  ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：  １．１０−１．３７（８Ｈ，ｍ），  １．４４（９Ｈ，ｓ），  １．４７（９Ｈ，ｓ），  １．４８−２．４３（８Ｈ，ｍ），  ３．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ４．４１−４．５４（１Ｈ，ｍ），  ４．７０−４．８８（１Ｈ，ｍ），  ５．１０（２Ｈ，ｓ），  ６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．２７−７．３７（５Ｈ，ｍ）
ｂ）  得られた化合物  Ｚ−Ｐ−１７  （１．１９  ｇ）  のエタノール  （２０  ｍｌ）  溶液に  １０％パラジウム炭素  （１００  ｍｇ）  を加え、水素気流下、２０℃にて  ２  時間撹拌した。反応液をろ過して、Ｐ−１７  （７３９ｍｇ，  ８３％）  を無色油状物として得た。
ＩＲ  （ｎｅａｔ）ν：  ３２８０，  １７２０，  １６６０  ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：  １．２０−１．４０（６Ｈ，ｍ），  １．４４（９Ｈ，ｓ），  １．４７（９Ｈ，ｓ），  １．５２−２．３８（１０Ｈ，ｍ），  ２．３８−２．６５（２Ｈ，ｍ），  ２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ４．４２−４．５５（１Ｈ，ｍ），  ６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
【００４８】
参考例１８
ＮＨ２（ＣＨ２）１１ＣＯ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （Ｐ−１８）  の製造
参考例１７と同様にして  ＮＨ２（ＣＨ２）１１ＣＯ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （Ｐ−１８）  を製造した。
0003556967.tif 000024
化合物  Ｚ−Ｐ−１８：ＩＲ  （ｎｅａｔ）ν：  ３３１０，  １７２５，  １６５０  ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：  １．１０−１．４１（１６Ｈ，ｍ），  １．４４（９Ｈ，ｓ），  １．４７（９Ｈ，ｓ），  １．４１−２．４４（８Ｈ，ｍ），  ３．１９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０，  ７．０Ｈｚ），  ４．４２−４．５６（１Ｈ，ｍ），  ５．１０（２Ｈ，ｓ），  ６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ７．２３−７．４０（５Ｈ，ｍ）
化合物  Ｐ−１８：ＩＲ  （ｎｅａｔ）ν：  ３２８０，  １７３０，  １６５０  ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：  １．０５−１．４０（１６Ｈ，ｍ），  １．４４（９Ｈ，ｓ），  １．４７（９Ｈ，ｓ），  １．５５−２．７２（４Ｈ，ｍ），  １．７２−２．５０（１０Ｈ，ｍ），  ２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ４．４３−４．５７（１Ｈ，ｍ），  ６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
【００４９】
参考例１９
４−アミノベンゾイル−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （Ｐ−１９）  の製造
４−アミノ安息香酸  （６．８６  ｇ）  と  Ｈ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  塩酸塩  （１４．８  ｇ）  の  ＤＭＦ  （２００  ｍｌ）  溶液に  ＴＥＡ  （１７  ｍｌ）  と  ＤＥＰＣ  （１２．２  ｇ）  を加え、２０℃で  ４８  時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、５％くえん酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さをエーテルで洗い、化合物  Ｐ−１９  （１６．２  ｇ，  ８６％）  を白色粉末として得た。
ＩＲ  （ＫＢｒ）ν：  ３４５０，  ３３９０，  ３３７０，  １７１５，  １６２５，  １６１０  ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：  １．４２（９Ｈ，ｓ），  １．４９（９Ｈ，ｓ），  １．９０−２．５３（４Ｈ，ｍ），  ３．９９（２Ｈ，ｂｓ），  ４．６０−４．７３（１Ｈ，ｍ），  ６．６１−６．７２（２Ｈ，ｍ），  ６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ７．６０−７．７１（２Ｈ，ｍ）
【００５０】
参考例２０
４−（グリシルアミノ）ベンゾイル−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （Ｐ−２０）  の製造
ａ）  参考例１９で得られた化合物  Ｐ−１９  （５６８  ｍｇ）  のピリジン  （２  ｍｌ）  溶液に三塩化りん  （０．０８７  ｍｌ）  を加え、室温で  ２  時間撹拌し、さらに、Ｚ−グリシン  （２０９ｍｇ）  を加え、２０℃で  １８  時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、５％くえん酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー  （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）  で精製し、化合物  Ｚ−Ｐ−２０  （４１４  ｍｇ，  ７３％）  を白色粉末として得た。
ＩＲ  （ＫＢｒ）ν：  ３３１０，  １７００，  １６４０，  １６００  ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：  １．４２（９Ｈ，ｓ），  １．４９（９Ｈ，ｓ），  １．９５−２．５５（４Ｈ，ｍ），  ４．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），  ４．５９−４．７２（１Ｈ，ｍ），  ５．１７（２Ｈ，ｓ），  ５．５９−５．７５（１Ｈ，ｍ），  ７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０−７．４２（５Ｈ，ｍ），  ７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ８．３０−８．５０（１Ｈ，ｍ）
ｂ）  得られた化合物  Ｚ−Ｐ−２０  （４１４  ｍｇ）  のエタノール  （４  ｍｌ）  溶液に  １０％パラジウム炭素  （４０  ｍｇ）  を加え、水素気流下、２０℃で  ２  時間撹拌した。反応液をろ過して、化合物  Ｐ−２０  （２９６  ｍｇ，  ９４％）  を白色粉末として得た。
ＩＲ  （ＫＢｒ）ν：  ３４２５，  ３４００，  １７４０，  １７２０，  １６８０，  １６４０，  １６１０  ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：  １．４１（９Ｈ，ｓ），  １．４８（９Ｈ，ｓ），  １．９０−２．５５（４Ｈ，ｍ），  ３．５９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ４．５８−４．７２（１Ｈ，ｍ），  ７．０２−７．１５（１Ｈ，ｍ），  ７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ９．６５−９．７７（１Ｈ，ｍ）
【００５１】
参考例２１
ＮＨ２（ＣＨ２）５ＣＯ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（Ｐ−２１）の製造
参考例１７と同様にして、ＮＨ２（ＣＨ２）５ＣＯ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（Ｐ−２１）を製造した。
0003556967.tif 000025
化合物  Ｐ−２１：１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：  １．３８９（２Ｈ，ｍ），  １．４４４（９Ｈ，ｓ），  １．４６９（９Ｈ，ｓ），  １．５０−１．７５（４Ｈ，ｍ），  １．７５−２．１５（２Ｈ，ｍ），  ２．１５−２．３８（４Ｈ，ｍ），  ２．７９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ３．３２０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ４．４６０（１Ｈ，ｍ），  ６．４００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ν：  ３２７０，  ３０４０，  ２９７０，  ２９２０，  ２８５５，  １７２５，  １６４５，  １５４０，  １４７０，  １４５０，  １３９０，  １３６０，  １３２０，  １２９０，  １２５０，  １２２０，  １１５０  ｃｍ−１
【００５２】
参考例２２
ＮＨ２（ＣＨ２）６ＮＨＣＯ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （Ｐ−２２）  の製造
ａ）  ヘキサメチレンジアミン  （２．３２  ｇ，  ２０  ｍｍｏｌ）  をメタノール  （２０  ｍｌ）  に溶解し、１  Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液  （２２  ｍｌ）  およびカルボベンゾキシクロリド  （３．４  ｇ、  ２０  ｍｍｏｌ）  の  ＴＨＦ  （２０  ｍｌ）  溶液を同時に滴下し、２０℃にて  １  時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、クロロホルム  （１００  ｍｌ）  に溶解し、水および飽和食塩水にて洗浄後、有機層は無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に濃縮乾固した。残渣をアンモニア処理したシリカゲルカラム（２０  ｇ）に吸着させクロロホルム−メタノール−水（６５：２５：４）  にて溶出して無色油状物を得た。これを  ＴＥＡ  （１．３４  ｍｌ，  ９．６４  ｍｍｏｌ）  、  ＤＣＭ  （１０  ｍｌ）  に溶かし、氷冷下にクロロぎ酸４−ニトロフェニル  （９７１  ｍｇ，  ４．８２  ｍｍｏｌ）  を加え１時間撹拌した。反応液にクロロホルム（２０  ｍｌ）  を加え、水および飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に濃縮乾固した。残渣をエチルエーテルにて洗浄し、６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニル）  アミノヘキサンを無色結晶  （１．１６  ｇ，  １４．５％）  として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．２５−２．７０（８Ｈ，ｍ），  ３．２２５（４Ｈ，ｍ），  ４．７４２（１Ｈ，ｂｓ），  ５．０９９（２Ｈ，ｓ），  ５．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ７．２８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），  ８．２３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
ｂ）  上記で得られた化合物  （１．１６  ｇ，  ２．７９  ｍｍｏｌ）  および  Ｈ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  塩酸塩  （８２５  ｍｌ、  ２．７９  ｍｍｏｌ）  を  ＤＣＭ  （１０  ｍｌ）  に溶解し、ＤＭＡＰ  （６８０  ｍｇ、  ５．５８  ｍｍｏｌ）  および  ＴＥＡ  （０．７７  ｍｌ，  ５．５８  ｍｍｏｌ）を加え  ２０℃にて  ２  時間撹拌した。反応液にクロロホルム（２０  ｍｌ）  を加え、ｐＨ  ３．５  にて水洗後、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラム〔２０  ｇ，  酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（２：３）〕にて精製することにより、Ｚ−ＮＨ２（ＣＨ２）６ＮＨＣＯ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （Ｚ−Ｐ−２２）  白色固形物  （１．５０  ｇ，  １００％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．２０−１．３８（８Ｈ，ｍ），  １．４３６（９Ｈ，ｓ），  １．４５３（９Ｈ，ｓ），  １．７０−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．３２６（２Ｈ，ｍ），  ３．１６９（４Ｈ，ｍ），  ４．３４０（１Ｈ，ｍ），  ４．６２６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ４．８６９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ５．０４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ５．１０３（２Ｈ，ｓ），  ７．３５２（５Ｈ，ｓ）
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ν：  ３３５０，  ２９８０，  ２９４０，  ２８５５，  １７３０，  １６４０，  １５６０，  １４５５，  １３９５，  １３７０，  １３３０，  １２５５，  １１５０，  １１００，  １０３０，  ８５０，  ７５０，  ７３５，  ７００  ｃｍ−１
ｃ）  １０％パラジウム炭素（２５０  ｍｇ）をメタノール（２０  ｍｌ）に懸濁し、水素気流中  ３０  分撹拌した。これに化合物  Ｚ−Ｐ−２２  （１．５０  ｇ，  ２．７９  ｍｍｏｌ）を加え水素気流中  ２０℃にて  １．５  時間撹拌した。反応混合物から不溶物を濾別後、濾液を減圧下に濃縮乾固し、Ｐ−２２  を無色固形物  （１．１２  ｇ，  １００％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．３９１（１０Ｈ，ｍ），  １．４３１（９Ｈ，ｓ），  １．４５１（９Ｈ，ｓ），  １．７４７（２Ｈ，ｍ），  １．６０−２．１５（２Ｈ，ｍ），  ２．９０−３．２０（４Ｈ，ｍ），  ４．３２１（１Ｈ，ｍ），  ６．０１３（２Ｈ，ｍ）
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ν：  ３３５０，  ２９８０，  ２９３０，  ２８６０，  １７３０，  １６４０，  １５６０，  １５００，  １４７５，  １４５５，  １３９０，  １３６５，  １２５０，  １１５０  ｃｍ−１
【００５３】
参考例２３
４−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  塩酸塩  （Ｐ−２３）  の製造
ａ）  ４−（アミノメチル）安息香酸  （２５  ｇ）  の  ２  Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液  （１００  ｍｌ）  溶液に氷冷下でベンジルオキシカルボニルクロリド  （３３．８  ｇ）  の  ＴＨＦ  （５０  ｍｌ）  溶液を滴下し  ２  時間撹拌した。生じた沈殿物を濾取し、水、１  Ｎ  塩酸、エーテルにて洗浄し、減圧下に乾燥して  ４−（Ｚ−アミノメチル）安息香酸を白色粉末  （１０．５  ｇ，  ２２％）  として得た。
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ν：  ３３１３，  １６８４，  １６１２，  １５２９，  １４３０，  １３２２，  １２９２，  １２５３，  １０５４，  ７６１，  ６９６  ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：  ４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），  ５．０５（２Ｈ，ｓ），  ７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．３６（５Ｈ，ｓ），  ７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ｂ）  上記で合成した  ４−（Ｚ−アミノメチル）安息香酸（１．０  ｇ）  および  Ｈ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  塩酸塩（１．１５  ｇ）  および  ＤＥＰＣ  （８６０  ｍｇ）  の  ＤＭＦ  （２０  ｍｌ）  溶液に  ＴＥＡ  （１．０６  ｇ）  を滴下し  ２０℃で  １  時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後得られた残渣をシリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製して、無色ワックス状の  ４−（Ｚ−アミノメチル）ベンゾイル−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （１．８６  ｇ，  １００％）  を得た。
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ν：  １７２０，  １７００，  １６４０，  １５３０，  １５００，  １３６０，  １２５０，  １１４５  ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：  １．４２（９Ｈ，ｓ），  １．４９（９Ｈ，ｓ），  １．９０−２．５５（４Ｈ，ｍ），  ４．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ４．６６（１Ｈ，ｍ），  ５．１５（３Ｈ，ｓ），  ７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ７．３０−７．４０（７Ｈ，ｍ），  ７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ｃ）  上記で得られた化合物  （１．８５  ｇ）  および  １０％パラジウム炭素（２００  ｍｇ）  のメタノール（１３  ｍｌ）懸濁液を接触還元を行い水素（８０  ｍｌ）を消費させた。触媒を濾去し、濾液に  ４  Ｎ  塩酸酢酸エチル溶液（０．８８  ｍｌ）を加えて溶媒を濃縮してアモルファス状の  ４−（アミノメチル）ベンゾイル−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  塩酸塩  （Ｐ−２３）を得た。
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ν：  ３４００，  ３０００，  １７３１，  １６５０，  １５４０，  １５０６，  １３６９，  １２３５，  １１５１  ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：  １．４１（９Ｈ，ｓ），  １．４８（９Ｈ，ｓ），  １．９０−２．４０（４Ｈ，ｍ），  ４．１３（２Ｈ，ｓ），  ４．５９（１Ｈ，ｍ），  ７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．６９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
【００５４】
参考例２４
４−（Ｎ−（ｔ−ブチルエキシカルボニルメチル）アミノメチル）ベンゾイル−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （Ｐ−２４）  の製造
ａ）  テレフタルアルデヒド酸メチル（３．０  ｇ）、Ｈ−Ｇｌｙ−ＯｔＢｕ  塩酸塩（３．０  ｇ）、  ＴＥＡ（１．８１  ｇ）、酢酸（１．０８  ｇ）のメタノール（２５  ｍｌ）溶液に氷冷下で水素化シアノホウ素ナトリウム（１．１５  ｇ）を加え  ２０℃で  １  時間撹拌した。溶媒を濃縮し酢酸エチルに溶解させ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→５：１）にて精製し、無色油状物の  ４−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）アミノメチル）安息香酸メチル（１．９８  ｇ，  ３９％）を得た。
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ν：  ２９７５，  １７２０，  １６０５，  １４５５，  １４３０，  １４１０，  １３９０，  １３６０，  １２８０，  １２２５，  １１５０，  １１００  ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：  １．４７（９Ｈ，ｓ），  ３．３０（２Ｈ，ｓ），  ３．８５（２Ｈ，ｓ），  ３．９１（３Ｈ，ｓ），  ７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ｂ）  上記で合成した化合物（１．０３  ｇ）および  ＴＥＡ（４４５  ｍｇ）の  ＤＣＭ（２０  ｍｌ）溶液に氷冷下ベンジルオキシカルボニルクロリド（６９０  ｍｇ）を滴下し、その後２時間撹拌した。溶媒を減圧留去して残渣を  ＴＨＦ（６  ｍｌ）−  ＭｅＯＨ  （１０  ｍｌ）−Ｈ２Ｏ  （１  ｍｌ）に溶解させ  ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ  （４００  ｍｇ）  を加えて  ２０℃で  ４  時間撹拌した。溶媒を減圧留去して  ５％ＫＨＳＯ４  水溶液で酸性にしてクロロホルムにて抽出した。乾燥後溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製して、無色シロップ状の  ４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）アミノメチル）安息香酸（３３７  ｍｇ，  ２３％）を得た。
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ν：  １７３５，  １７０５，  １７００，  １４５０，  １４１０，  １３６０，  １２９０，  １２３０，  １２２０，  １１５０
ｃｍ−１
【００５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．３７（１／２×９Ｈ，ｓ），  １．４５（１／２×９Ｈ，ｓ），  ３．８１（１／２×２Ｈ，ｓ），  ３．９２（１／２×２Ｈ，ｓ），  ４．６０−４．７５（２Ｈ，ｍ），  ５．２０（２Ｈ，ｓ），  ７．２５−７．４５（７Ｈ，ｍ），  ８．０５（１／２×２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ８．０８（１／２×２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ｃ）  上記で得られた化合物（３３５  ｍｇ）、Ｈ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  塩酸塩（２７３  ｍｇ）、ＤＥＰＣ（２０５  ｍｇ）、ＴＥＡ（２５５  ｍｇ）の  ＤＭＦ（８  ｍｌ）溶液を  ２０℃で  １  時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後得られた残渣をシリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：４）にて精製して、無色シロップ状の  ４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）ベンゾイル−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（５０４  ｍｇ，  ９４％）  を得た。
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ν：  ３３５０，  ２９７０，  １７３０，  １７１０，  １６６０，  １５３０，  １４９５，  １４５０，  １３６０，  １２４０，  １２２０，  １１５０  ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．３７（１／２×９Ｈ，ｓ），  １．４２（９Ｈ，ｓ），  １．４５（１／２×９Ｈ，ｓ），  １．５０（９Ｈ，ｓ），  １．９５−２．５０（４Ｈ，ｍ），  ３．７７（１／２×２Ｈ，ｓ），  ３．８８（１／２×２Ｈ，ｓ），  ４．６０−４．７５（３Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），  ７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），  ７．２０−７．４０（７Ｈ，ｍ），  ７．７７（１／２×２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．８０（１２／２×２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ｄ）  上記で得られた化合物（５００  ｍｇ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（２００  ｍｇ）の  ＭｅＯＨ（８  ｍｌ）溶液を  ２０  ｍｌの水素を接触還元により消費させ、触媒を除いた後、溶媒を減圧濃縮し得られた残渣を  ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１）より粉末化させて白色粉末の化合物  Ｐ−２４  （２６５  ｍｇ，  ６７％）を得た。
ＩＲ  （ｎｅａｔ）ν：  ３４００，  ２９７０，  １７３０，  １６５０，  １５３５，  １５２５，  １３６０，  １２４５，  １１５０  ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．４３（９Ｈ，ｓ），  １．４７（９Ｈ，ｓ），  １．４９（９Ｈ，ｓ），  １．９０−２．５０（４Ｈ，ｍ），  ３．５３（２Ｈ，ｓ），  ４．４１（２Ｈ，ｓ），  ４．６５（１Ｈ，ｍ），  ７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
【００５６】
参考例２５
Ｈ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−ＯｔＢｕ（ｐ−２５）の製造
参考例２と同様にして  Ｈ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−ＯｔＢｕ（ｐ−２５）を製造した。
0003556967.tif 000026
化合物  Ｚ−Ｐ−２５：〔α〕Ｄ ２４−１３．４゜  （ｃ＝０．５８，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ２７Ｈ４２Ｎ４Ｏ８・０．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５７．９５；  Ｈ，  ７．７４；  Ｎ，  １０．０１
実験値：  Ｃ，  ５７．７３；  Ｈ，  ７．４４；  Ｎ，  １０．０３
化合物  Ｐ−２５：〔α〕Ｄ ２４−２３．８゜  （ｃ＝０．５８，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ１９Ｈ３６Ｎ４Ｏ６・Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５２．５２；  Ｈ，  ８．８１；  Ｎ，  １２．８９
実験値：  Ｃ，  ５２．７２；  Ｈ，  ８．８１；  Ｎ，  １２．８６
【００５７】
実施例１
（Ｆｍｏｃ−（Ｓ）−Ｃｙｓ−ＯｔＢｕ）２  の製造
Ｄ−シスチン  （５．００  ｇ，  ２０．８  ｍｍｏｌ）  を  ６０％過塩素酸  （１０．２  ｍｌ）  に溶解し、氷冷下、酢酸ｔ−ブチル  （１１７  ｍｌ）  を加え、２０  ℃にて  ２  日間撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた結晶はエーテル  （１５０  ｍｌ）  にて洗浄した。この結晶を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液  （１００  ｍｌ）  に懸濁し、酢酸エチル  （２  ｘ  １５０  ｍｌ）  にて抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水洗後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮すると、無色の油状物  （４．１６  ｇ）  が得られた。この油状物を  ＴＨＦ  （６０  ｍｌ）  に溶解し、氷冷下、Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（８．１６  ｇ，  ２４．２  ｍｍｏｌ）  および  Ｎ−エチルモルホリン  （３．０８  ｍｌ，  ２４．２  ｍｍｏｌ）  の  ＴＨＦ  （１０  ｍｌ）  溶液を加え、室温にて  ２．５  時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１０％  クエン酸水溶液  （２００  ｍｌ）  に懸濁させ、クロロホルム  （２  ｘ  ２００  ｍｌ）  にて抽出した。クロロホルム層を合わせ、水洗後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルから結晶化して、（Ｆｍｏｃ−（Ｓ）−Ｃｙｓ−ＯｔＢｕ）２  を無色の  結晶  （８．６８  ｇ、収率  ５２％）  として得た。
融点  １４９．５−１５０  ℃
〔α〕Ｄ ２３＋５．９゜（ｃ＝０．５２，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ４４Ｈ４８Ｎ２Ｏ８Ｓ２  として
計算値：  Ｃ，  ６６．３１；  Ｈ，  ６．０７；  Ｎ，  ３．５１；  Ｓ，  ８．０５
実験値：  Ｃ，  ６６．５５；  Ｈ，  ６．１３；  Ｎ，  ３．４３；  Ｓ，  ７．９７
【００５８】
実施例２
（２Ｒ，６Ｓ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−ＯＨ  （ＧＣ−１）  の製造
ａ）    文献［ジェイ・ダブリュ・メツイガー（Ｊ．  Ｗ．  Ｍｅｔｚｇｅｒ）ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ペプチド・アンド・プロテイン・リサーチ（Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．），第３８巻，５４５  頁，１９９１  年］に記載の方法で調製した  （Ｆｍｏｃ−（Ｒ）−Ｃｙｓ−ＯｔＢｕ）２  （１０．０  ｇ，  １２．５  ｍｍｏｌ）  を  ＤＣＭ  （８０  ｍｌ）  に溶解し、氷冷下、亜鉛末  （３．２７  ｇ，  ５０．０  ｍｍｏｌ）  および  ＭｅＯＨ−３６％塩酸−濃硫酸  （１００：７：１）  の混合液（以下、酸混合液と記述する）（４０  ｍｌ）  を加え、２０  ℃にて  ３０  分間撹拌した。反応混合物に  （Ｓ）−（−）−グリシドール  （８．２９  ｍｌ，  １２５  ｍｍｏｌ）  を加え、４０  ℃にて２時間撹拌した。反応混合物を  ４０  ｍｌ  になるまで濃縮後、不溶物を濾別した。濾液に飽和食塩水  （２００  ｍｌ）  を加え、ＤＣＭ  （２  ｘ  ３００  ｍｌ）  にて抽出した、ＤＣＭ  層を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン  （１：１，  ２：１）  にて順次溶出した。目的物を含む画分を集めて濃縮し、（２Ｒ，６Ｓ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ジヒドロキシ−４−ＴＨＴ−ＯｔＢｕ  （ＧＣ−１ａ）  を白色粉末  （１０．９  ｇ、収率  ９２％）  として得た。
〔α〕Ｄ ２１＋６．７゜  （ｃ＝０．５６，    クロロホルム中）、
元素分析  Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ６Ｓ・Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６１．０８；  Ｈ，  ６．７７；  Ｎ，  ２．８５；  Ｓ，  ６．５２
実験値：  Ｃ，  ６０．９５；  Ｈ，  ６．６２；  Ｎ，  ２．７０；  Ｓ，  ６．３１
【００５９】
ｂ）    化合物  ＧＣ−１ａ  （１１．０  ｇ，  ２３．２  ｍｍｏｌ）  を  ＴＨＦ  （２００  ｍｌ）  に溶解し、パルミチン酸  （１９．１  ｇ，  ７４．３  ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ  （１１．６  ｍｌ，  ７４．３  ｍｍｏｌ）  および  ４−ジメチルアミノピリジン  （ＤＭＡＰ，  １．１３  ｇ，  ９．２６  ｍｍｏｌ）  を加え、２０  ℃にて  １２  時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を  １０％（Ｗ／Ｖ）クエン酸水  （４００  ｍｌ）  に懸濁し、酢酸エチル  （８００  ｍｌ）  にて抽出した。酢酸エチル層を水洗し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン  （１：２０，  １：１０）  にて順次溶出した。目的物を含む画分を集めて濃縮し、ヘキサンから結晶化して、（２Ｒ，６Ｓ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−ＯｔＢｕ  （ＧＣ−１ｂ）  を無色の結晶  （１４．４  ｇ、収率  ６５％）  として得た。
融点  ６２．５−６３．５  ℃
元素分析  Ｃ５７Ｈ９１ＮＯ８Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ７２．０３；  Ｈ，  ９．６５；  Ｎ，  １．４７；  Ｓ，  ３．３７
実験値：  Ｃ，  ７１．９４；  Ｈ，  ９．８５；  Ｎ，  １．５１；  Ｓ，  ３．２３
ｃ）    化合物  ＧＣ−１ｂ  （１４．４  ｇ，  １５．２  ｍｍｏｌ）  を  ＴＦＡ  （２００  ｍｌ）  に溶解し、２０  ℃にて  ３０分間放置した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル  （５００  ｍｌ）  に溶解した。この溶液を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化して、ＧＣ−１  を無色の結晶  （１２．４  ｇ、収率  ９１％）  として得た。
融点  ８２．５−８３．５  ℃
〔α〕Ｄ ２３＋１４．９゜（ｃ＝０．５５，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ５３Ｈ８３ＮＯ８Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ７１．１８；  Ｈ，  ９．３５；  Ｎ，  １．５７；  Ｓ，  ３．５９
実験値：Ｃ，  ７０．９６；  Ｈ，  ９．３６；  Ｎ，  １．５７；  Ｓ，  ３．５８
【００６０】
実施例３
（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ジヒドロキシ−４−ＴＨＴ−ＯｔＢｕ  （ＧＣ−２ａ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−ＯｔＢｕ  （ＧＣ−２ｂ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−ＯＨ  （ＧＣ−２）  の製造
実施例２と同様にして  （２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ジヒドロキシ−４−ＴＨＴ−ＯｔＢｕ  （ＧＣ−２ａ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−ＯｔＢｕ  （ＧＣ−２ｂ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−ＯＨ  （ＧＣ−２）  を製造した。
0003556967.tif 000027
化合物  ＧＣ−２ａ：〔α〕Ｄ ２１−８．８゜（ｃ＝０．６５，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ６Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６２．２２；  Ｈ，  ６．６８；  Ｎ，  ２．９０；  Ｓ，  ６．６４
実験値：  Ｃ，  ６２．１４；  Ｈ，  ６．６６；  Ｎ，  ２．８１；  Ｓ，  ６．５４。
化合物  ＧＣ−２ｂ：融点  ５８．０  ℃
元素分析  Ｃ５７Ｈ９１ＮＯ８Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ７２．０３；  Ｈ，  ９．６５；  Ｎ，  １．４７；  Ｓ，  ３．３７
実験値：  Ｃ，  ７１．９４；  Ｈ，  ９．５８；  Ｎ，  １．４３；  Ｓ，  ３．３６
化合物  ＧＣ−２：  融点  ９０．０  ℃
〔α〕Ｄ ２０＋１２．９゜（ｃ＝０．７３，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ５３Ｈ８３ＮＯ８Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ７１．１８；  Ｈ，  ９．３５；  Ｎ，  １．５７；  Ｓ，  ３．５９
実験値：Ｃ，  ７１．２３；  Ｈ，  ９．１２；  Ｎ，  １．５４；  Ｓ，  ３．４７
【００６１】
実施例４
（２Ｓ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−ＯｔＢｕ  （ＧＣ−３ａ）、（２Ｓ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−ＯｔＢｕ  （ＧＣ−３ｂ）、（２Ｓ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−ＯＨ  （ＧＣ−３）ノ製造
実施例２と同様にして  （２Ｓ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−ＯｔＢｕ  （ＧＣ−３ａ）、（２Ｓ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−ＯｔＢｕ  （ＧＣ−３ｂ）、（２Ｓ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−ＯＨ  （ＧＣ−３）  を製造した。
0003556967.tif 000028
化合物  ＧＣ−３ａ：〔α〕Ｄ ２３−７．６゜  （ｃ＝０．６７，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ６Ｓとして
計算値：  Ｃ，  ６３．４０；  Ｈ，  ６．６０；  Ｎ，  ２．９６；  Ｓ，  ６．７７
実験値：  Ｃ，  ６３．１２；  Ｈ，  ６．５５；  Ｎ，  ２．９０；  Ｓ，  ６．８１
化合物  ＧＣ−３ｂ：  融点  ６２．５−６３．０  ℃
元素分析  Ｃ５７Ｈ９１ＮＯ８Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ７２．０３；  Ｈ，  ９．６５；  Ｎ，  １．４７；  Ｓ，  ３．３７
実験値：  Ｃ，  ７２．０４；  Ｈ，  ９．７８；  Ｎ，  １．４９；  Ｓ，  ３．３８
化合物  ＧＣ−３：  融点  ８２．５−８３．０  ℃
〔α〕Ｄ ２３−１６．０゜（ｃ＝０．５１，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ５３Ｈ８３ＮＯ８Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ７１．１８；  Ｈ，  ９．３５；  Ｎ，  １．５７；  Ｓ，  ３．５９
実験値：Ｃ，  ７１．２０；  Ｈ，  ９．３８；  Ｎ，  １．４５；  Ｓ，  ３．５３
【００６２】
実施例５
（２Ｓ，６Ｓ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ジヒドロキシ−４−ＴＨＴ−ＯｔＢｕ  （ＧＣ−４ａ）、（２Ｓ，６Ｓ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−ＯｔＢｕ  （ＧＣ−４ｂ）、（２Ｓ，６Ｓ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−ＯＨ  （ＧＣ−４）  の製造
実施例２と同様にして  （２Ｓ，６Ｓ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ジヒドロキシ−４−ＴＨＴ−ＯｔＢｕ  （ＧＣ−４ａ）、（２Ｓ，６Ｓ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−ＯｔＢｕ  （ＧＣ−４ｂ）、（２Ｓ，６Ｓ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−ＯＨ  （ＧＣ−４）  を製造した。
0003556967.tif 000029
化合物  ＧＣ−４ａ：〔α〕Ｄ ２３＋８．４゜  （ｃ＝０．６７，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ６Ｓとして
計算値：  Ｃ，  ６３．４０；  Ｈ，  ６．６０；  Ｎ，  ２．９６；  Ｓ，  ６．７７
実験値：  Ｃ，  ６３．１５；  Ｈ，  ６．４７；  Ｎ，  ２．８８；  Ｓ，  ６．６７。
化合物  ＧＣ−４ｂ：  融点  ５８．０  ℃
元素分析  Ｃ５７Ｈ９１ＮＯ８Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ７２．０３；  Ｈ，  ９．６５；  Ｎ，  １．４７；  Ｓ，  ３．３７
実験値：  Ｃ，  ７２．０１；  Ｈ，  ９．５５；  Ｎ，  １．３４；  Ｓ，    ３．３６
化合物  ＧＣ−４：  融点  ８８．５−８９．０  ℃
〔α〕Ｄ ２３−１３．１゜（ｃ＝０．５６，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ５３Ｈ８３ＮＯ８Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ７１．１８；  Ｈ，  ９．３５；  Ｎ，  １．５７；  Ｓ，  ３．５９
実験値：Ｃ，  ７１．２０；  Ｈ，  ９．２３；  Ｎ，  １．４６；  Ｓ，  ３．５６
【００６３】
実施例６
（２Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−ＯＨ（化合物  １）の製造
ａ）    実施例２で合成した化合物  ＧＣ−１  （１．７９ｇ）  を  ＤＭＦ  （２０  ｍｌ）に溶解し、氷冷下  ＨＯＮＢ  （３９４ｍｇ）、ＤＩＣ  （３４４μｌ）  および参考例１で得た  Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （Ｐ−１）  （１．６４ｇ）  を加え、２０  ℃で  ２４  時間撹拌した。反応混合物を濃縮したのち、残渣をクロロホルムに溶解し、１０％（Ｗ／Ｖ）クエン酸水、水、飽和炭酸水素ナトリウム、および水で順次洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣にアセトニトリルを加えて濾取し、（２Ｒ，６Ｓ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （１ａ）  の白色粉末  （３．１６  ｇ、収率  ９７％）  を得た。
〔α〕Ｄ １８  ＋６．５°（ｃ＝０．５４，クロロホルム中）
元素分析  Ｃ８８Ｈ１４５Ｎ７Ｏ１８Ｓとして
計算値：Ｃ，  ６５．２０；  Ｈ，  ９．０２；  Ｎ，  ６．０５；  Ｓ，  １．９８
実験値：Ｃ，  ６４．９０；  Ｈ，  ８．８３；  Ｎ，  ５．８６；  Ｓ，  １．７８
アミノ酸分析〔６Ｎ  塩酸，１１０  ℃，２０  時間加水分解；（  ）内は理論値を示す〕：  Ｇｌｕ  １．００（１）；  Ｔｈｒ  １．９３（２）；  Ｇｌｙ  ２．９６（３）
ＦＡＢ−マススペクトル（Ｍ＋Ｎａ）＝１６４３  （理論値＝１６４３）
ｂ）    化合物  １ａ  （２．７０  ｇ）  を  ＤＭＦ  （２７ｍｌ）  に溶解し、ピペリジン  （２．７ｍｌ）  を加え、２０  ℃で  １  時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（５０：１，２０：１）で順次溶出した。目的物を含む画分を集めて濃縮し、（２Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （１ｂ）  の白色粉末  （２．１０  ｇ、収率  ９０％）  を得た。
〔α〕Ｄ １８＋７．１°（ｃ＝０．４９，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ７３Ｈ１３５Ｎ７Ｏ１６Ｓ  として、
計算値：  Ｃ，  ６２．６７；  Ｈ，  ９．７３；  Ｎ，  ７．０１；  Ｓ，  ２．２９
実験値：  Ｃ，  ６２．５５；  Ｈ，  ９．８５；  Ｎ，  ６．９５；  Ｓ，  ２．２１
アミノ酸分析〔６Ｎ  塩酸，１１０  ℃，２０  時間加水分解；（  ）内は理論値を示す〕：  Ｇｌｕ  １．００（１）；  Ｔｈｒ  １．９２（２）；  Ｇｌｙ  ２．９５（３）
ＦＡＢ−マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）＝１３９９  （理論値＝１３９９）
Ｃ）    化合物  １ｂ  （２００  ｍｇ）  を  ＴＦＡ  （２．０  ｍｌ）  に溶解し、２０  ℃で  １．５  時間静置した。反応混合物を濃縮後、残渣にアセトニトリルを加えて濾取し、化合物  １  の白色粉末  （１６４  ｍｇ）を得た。
元素分析  Ｃ５７Ｈ１０３Ｎ７Ｏ１６Ｓ・１．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５６．９８；  Ｈ，  ８．８９；  Ｎ，  ８．１６；  Ｓ，  ２．６７
実験値：  Ｃ，  ５７．０４；  Ｈ，  ８．８０；  Ｎ，  ８．１１；  Ｓ，  ２．７２
【００６４】
実施例７
（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−ＯＨ（化合物２）の製造
実施例６と同様にして、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （２ａ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （２ｂ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−ＯＨ（化合物  ２）を製造した。
0003556967.tif 000030
化合物  ２ａ：  〔α〕Ｄ ２０＋３．４゜（ｃ＝０．６６，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ８８Ｈ１４５Ｎ７Ｏ１８Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６４．８４；  Ｈ，  ９．０３；  Ｎ，  ６．０１；  Ｓ，  １．９７
実験値：  Ｃ，  ６４．８８；  Ｈ，  ９．１８；  Ｎ，  ６．０８；  Ｓ，  １．９５
化合物  ２ｂ：〔α〕Ｄ ２０＋４．９゜（ｃ＝０．５５，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ７３Ｈ１３５Ｎ７Ｏ１６Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６２．２７；  Ｈ，  ９．７４；  Ｎ，  ６．９６；  Ｓ，  ２．２８
実験値：Ｃ，  ６２．３１；  Ｈ，  ９．７３；  Ｎ，  ６．９９；  Ｓ，  ２．１９
化合物  ２：〔α〕Ｄ ２１−２．３゜（ｃ＝０．５８，  ５％  ＴＦＡ−クロロホルム中）
元素分析  Ｃ５７Ｈ１０３Ｎ７Ｏ１６Ｓ・１．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５６．９８；  Ｈ，  ８．８９；  Ｎ，  ８．１６；  Ｓ，  ２．６７
実験値：  Ｃ，  ５６．７２；  Ｈ，  ８．６２；  Ｎ，  ８．１１；  Ｓ，  ２．６３
【００６５】
実施例８
（２Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−ＯＨ（化合物３）の製造
実施例６と同様にして、（２Ｓ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （３ａ）、（２Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （３ｂ）、（２Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−ＯＨ（化合物３）を製造した。
0003556967.tif 000031
化合物  ３ａ：〔α〕Ｄ ２０＋１５．９゜（ｃ＝０．５１，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ８８Ｈ１４５Ｎ７Ｏ１８Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６４．８４；  Ｈ，  ９．０３；  Ｎ，  ６．０１；  Ｓ，  １．９７
実験値：  Ｃ，  ６４．６３；  Ｈ，  ９．０７；  Ｎ，  ５．８０；  Ｓ，  ２．２１
化合物  ３ｂ：〔α〕Ｄ ２０＋２１．４゜（ｃ＝０．６４，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ７３Ｈ１３５Ｎ７Ｏ１６Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６２．６８；  Ｈ，  ９．７３；  Ｎ，  ７．０１；  Ｓ，  ２．２９
実験値：Ｃ，  ６２．７５；  Ｈ，  ９．４１；  Ｎ，  ７．０５；  Ｓ，  ２．４０
化合物  ３：  〔α〕Ｄ ２１−２１．７゜（ｃ＝０．６３，  ５％  ＴＦＡ−クロロホルム中）
元素分析  Ｃ５７Ｈ１０３Ｎ７Ｏ１６Ｓ・Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５７．４１；  Ｈ，  ８．８８；  Ｎ，  ８．２２；  Ｓ，  ２．６９
実験値：  Ｃ，  ５７．３８；  Ｈ，  ８．６６；  Ｎ，  ８．２７；  Ｓ，  ２．５９
【００６６】
実施例９
（２Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−ＯＨ（化合物４）の製造
実施例６と同様にして、（２Ｓ，６Ｓ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （４ａ）、（２Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （４ｂ）、（２Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−ＯＨ（化合物４）を製造した。
0003556967.tif 000032
化合物  ４ａ：〔α〕Ｄ ２０＋１５．３゜（ｃ＝０．６５，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ８８Ｈ１４５Ｎ７Ｏ１８Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６５．２０；  Ｈ，  ９．０２；  Ｎ，  ６．０５；  Ｓ，  １．９８
実験値：  Ｃ，  ６５．０５；  Ｈ，  ９．０５；  Ｎ，  ６．０７；  Ｓ，  １．８６
化合物  ４ｂ：〔α〕Ｄ ２０＋２４．４゜（ｃ＝０．６２，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ７３Ｈ１３５Ｎ７Ｏ１６Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６２．６８；  Ｈ，  ９．７３；  Ｎ，  ７．０１；  Ｓ，  ２．２９
実験値：Ｃ，  ６２．５３；  Ｈ，  ９．４８；  Ｎ，  ６．９３；  Ｓ，  ２．３１
化合物  ４：〔α〕Ｄ ２１−１５．６゜（ｃ＝０．５，  ５％  ＴＦＡ−クロロホルム中）
元素分析  Ｃ５３Ｈ１０３Ｎ７Ｏ１６Ｓ・１．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５６．９８；  Ｈ，  ８．８９；  Ｎ，  ８．１６；  Ｓ  ，２．６７
実験値：  Ｃ，  ５６．７４；  Ｈ，  ８．５７；  Ｎ，  ８．０３；  Ｓ，  ２．７２
【００６７】
実施例１０
（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−ＯＨ（化合物５）製造
実施例６と同様にして、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （５ａ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （５ｂ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−ＯＨ（化合物５）を製造した。
0003556967.tif 000033
化合物  ５ａ：〔α〕Ｄ ２３−６．９゜（ｃ＝０．５１，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ８０Ｈ１３０Ｎ６Ｏ１６Ｓとして
計算値：  Ｃ，  ６５．６３；  Ｈ，  ８．９５；  Ｎ，  ５．７４；  Ｓ，  ２．１９
実験値：  Ｃ，  ６５．５９；  Ｈ，  ９．１６；  Ｎ，  ５．９４；  Ｓ，  ２．２７
化合物  ５ｂ：〔α〕Ｄ ２３−６．９゜（ｃ＝０．５０，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ６５Ｈ１２０Ｎ６Ｏ１４Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６２．８７；  Ｈ，  ９．７４；  Ｎ，  ６．７７；  Ｓ，  ２．５８
実験値：Ｃ，  ６２．９６；  Ｈ，  ９．５７；  Ｎ，  ６．８９；  Ｓ，  ２．４２
化合物  ５：〔α〕Ｄ ２３＋４．９゜（ｃ＝０．４９，  ５％  ＴＦＡ−クロロホルム中）
元素分析  Ｃ５３Ｈ９６Ｎ６Ｏ１４Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５８．８１；  Ｈ，  ９．０３；  Ｎ，  ７．７６；  Ｓ，  ２．９６
実験値：  Ｃ，  ５８．９４；  Ｈ，  ８．８２；  Ｎ，  ７．７０；  Ｓ，  ２．９９
【００６８】
実施例１１
（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物６）の製造
実施例６と同様にして、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （６ａ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （６ｂ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物６）を製造した。
0003556967.tif 000034
化合物  ６ａ：〔α〕Ｄ ２３＋１．８゜（ｃ＝０．５０，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ８８Ｈ１４２Ｎ６Ｏ１９Ｓ  として
計算値：Ｃ，  ６５．２４；  Ｈ，  ８．８３；  Ｎ，  ５．１９；  Ｓ，  １．９８
実験値：Ｃ，  ６５．０５；  Ｈ，  ８．８７；  Ｎ，  ５．１５；  Ｓ，  １．９１
化合物  ６ｂ：〔α〕Ｄ ２３＋１．０゜（ｃ＝０．５０，クロロホルム中）
元素分析  Ｃ７３Ｈ１３２Ｎ６Ｏ１７Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６２．３２；  Ｈ，  ９．５３；  Ｎ，  ５．９７；  Ｓ，  ２．２８
実験値：Ｃ，  ６２．３０；  Ｈ，  ９．５３；  Ｎ，  ５．７７；  Ｓ，  ２．１９
化合物  ６：〔α〕Ｄ ２１＋３．８゜（ｃ＝０．５３，５％  ＴＦＡ−クロロホルム中）
元素分析  Ｃ５０Ｈ９０Ｎ４Ｏ１３Ｓ・Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５７．４６；  Ｈ，  ８．６３；  Ｎ，  ７．０５；  Ｓ，  ２．６９
実験値：  Ｃ，  ５７．５６；  Ｈ，  ８．６０；  Ｎ，  ７．２４；  Ｓ，  ２．５４
【００６９】
実施例１２
（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物７）の製造
実施例６と同様にして、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （７ａ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （７ｂ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物７）を製造した。
0003556967.tif 000035
化合物  ７ａ：〔α〕Ｄ ２３−６．４゜（ｃ＝０．５０，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ７２Ｈ１１５Ｎ５Ｏ１４Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６６．１８；  Ｈ，  ８．８７；  Ｎ，  ５．３６；  Ｓ，  ２．４５
実験値：  Ｃ，  ６６．０３；  Ｈ，  ８．８７；  Ｎ，  ５．３１；  Ｓ，  ２．２２
化合物  ７ｂ：〔α〕Ｄ ２３−６．７゜（ｃ＝０．６３，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ５７Ｈ１０５Ｎ５Ｏ１２Ｓ・Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６２．０９；  Ｈ，  ９．７８；  Ｎ，  ６．３５；  Ｓ，  ２．９１
実験値：Ｃ，  ６２．１２；  Ｈ，  ９．５９；  Ｎ，  ６．３６；  Ｓ，  ２．８７
化合物  ７：〔α〕Ｄ ２３＋８．３゜（ｃ＝０．６０，  ５％  ＴＦＡ−クロロホルム中）
元素分析  Ｃ４９Ｈ８９Ｎ５Ｏ１２Ｓ・Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５９．４３；  Ｈ，  ９．２６；  Ｎ，  ７．０７；  Ｓ，  ３．２４
実験値：  Ｃ，  ５９．１９；  Ｈ，  ８．９６；  Ｎ，  ６．９６；  Ｓ，  ３．２６
【００７０】
実施例１３
（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物８）の製造
実施例６と同様にして、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （８ａ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （８ｂ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物８）を製造した。
0003556967.tif 000036
化合物  ８ａ：〔α〕Ｄ ２３−７．１゜（ｃ＝０．４９，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ７２Ｈ１１５Ｎ５Ｏ１４Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６６．１８；  Ｈ，  ８．８７；  Ｎ，  ５．３６；  Ｓ，  ２．４５
実験値：  Ｃ，  ６６．１２；  Ｈ，  ８．７７；  Ｎ，  ５．５２；  Ｓ，  ２．４５
化合物  ８ｂ：〔α〕Ｄ ２３−１４．５゜（ｃ＝０．５３，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ５７Ｈ１０５Ｎ５Ｏ１２Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６３．１３；  Ｈ，  ９．７６；  Ｎ，  ６．４６；  Ｓ，  ２．９６
実験値：Ｃ，  ６３．１０；  Ｈ，  ９．８３；  Ｎ，  ６．４４；  Ｓ，  ２．７７
化合物  ８：〔α〕Ｄ ２３＋８．１゜（ｃ＝０．６２，  ５％  ＴＦＡ−クロロホルム中）
元素分析  Ｃ４９Ｈ８９Ｎ５Ｏ１２Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５９．９７；  Ｈ，  ９．２４；  Ｎ，  ７．１４；  Ｓ，  ３．２７
実験値：  Ｃ，  ５９．８２；  Ｈ，  ９．１４；  Ｎ，  ６．９６；  Ｓ，  ３．３８
【００７１】
実施例１４
（２Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物９）の製造
実施例６と同様にして、（２Ｒ，６Ｓ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （９ａ）、（２Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （９ｂ）、（２Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物９）を製造した。
0003556967.tif 000037
化合物  ９ａ：〔α〕Ｄ ２４−３．３゜（ｃ＝０．５１，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ７２Ｈ１１５Ｎ５Ｏ１４Ｓ・Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６６．１８；  Ｈ，  ８．８７；  Ｎ，  ５．３６；  Ｓ，  ２．４５
実験値：  Ｃ，  ６６．１０；  Ｈ，  ８．８９；  Ｎ，  ５．４６；  Ｓ，  ２．５８
化合物  ９ｂ：〔α〕Ｄ ２１−５．５゜（ｃ＝０．７３，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ５７Ｈ１０５Ｎ５Ｏ１２Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６３．１３；  Ｈ，  ９．７６；  Ｎ，  ６．４６；  Ｓ，  ２．９６
実験値：Ｃ，  ６２．８４；  Ｈ，  ９．６１；  Ｎ，  ６．４２；  Ｓ，  ２．９６
化合物  ９：〔α〕Ｄ ２１＋１３．５゜（ｃ＝０．６７，  ５％  ＴＦＡ−クロロホルム中）
元素分析  Ｃ４９Ｈ８９Ｎ５Ｏ１２Ｓ・２．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５７．８５；  Ｈ，  ９．３１；  Ｎ，  ６．８８；  Ｓ，  ３．１５
実験値：  Ｃ，  ５７．８９；  Ｈ，  ８．８２；  Ｎ，  ６．８８；  Ｓ，  ３．０５
【００７２】
実施例１５
（２Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物１０）の製造
実施例６と同様にして、（２Ｒ，６Ｓ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （１０ａ）、（２Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （１０ｂ）、（２Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物１０）を製造した。
0003556967.tif 000038
化合物  １０ａ：〔α〕Ｄ ２４−５．１゜（ｃ＝０．５７，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ７２Ｈ１１５Ｎ５Ｏ１４Ｓ・Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，６６．１８；Ｈ，８．８７；Ｎ，５．３６；Ｓ，２．４５
実験値：  Ｃ，６６．０７；Ｈ，８．９４；Ｎ，５．４８；Ｓ，２．４９
化合物  １０ｂ：〔α〕Ｄ ２１−１０．７゜（ｃ＝０．５７，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ５７Ｈ１０５Ｎ５Ｏ１２Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６３．１３；  Ｈ，  ９．７６；  Ｎ，  ６．４６；  Ｓ，  ２．９６
実験値：Ｃ，  ６３．１３；  Ｈ，  ９．５１；  Ｎ，  ６．４６；  Ｓ，  ２．９６
化合物  １０：〔α〕Ｄ ２１＋１３．２゜（ｃ＝０．６７，  ５％  ＴＦＡ−クロロホルム中）
元素分析  Ｃ４９Ｈ８９Ｎ５Ｏ１２Ｓ・２Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５８．３６；  Ｈ，  ９．２９；  Ｎ，  ６．９５；  Ｓ，  ３．１８
実験値：  Ｃ，  ５８．３０；  Ｈ，  ８．９０；  Ｎ，  ６．７６；  Ｓ，  ３．２５
【００７３】
実施例１６
（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物１１）の製造
実施例６と同様にして、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （１１ａ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （１１ｂ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物１１）を製造した。
0003556967.tif 000039
化合物  １１ａ：〔α〕Ｄ ２３−７．０゜（ｃ＝０．５６，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ７７Ｈ１２４Ｎ４Ｏ１５Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６７．１２；  Ｈ，  ９．０７；  Ｎ，  ４．０７；  Ｓ，  ２．３３
実験値：  Ｃ，  ６７．０１；  Ｈ，  ９．１９；  Ｎ，  ４．０１；  Ｓ，  ２．３１
化合物  １１ｂ：〔α〕Ｄ ２３−１８゜（ｃ＝０．５３，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ６２Ｈ１１４Ｎ４Ｏ１３Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６４．４４；  Ｈ，  ９．９４；  Ｎ，  ４．８５；  Ｓ，  ２．７７
実験値：Ｃ，  ６４．２３；  Ｈ，  ９．９５；  Ｎ，  ４．９４；  Ｓ，  ２．６４
化合物  １１：〔α〕Ｄ ２１＋２．１゜（ｃ＝０．５３，  ５％  ＴＦＡ−クロロホルム中）
元素分析  Ｃ５０Ｈ９０Ｎ４Ｏ１３Ｓ・Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５９．７３；  Ｈ，  ９．２２；  Ｎ，  ５．５７；  Ｓ，  ３．１９
実験値：  Ｃ，  ５９．５６；  Ｈ，  ９．０５；  Ｎ，  ５．４８；  Ｓ，  ３．１５
【００７４】
実施例１７
（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物１２）の製造
実施例６と同様にして、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （１２ａ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （１２ｂ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物１２）を製造した。
0003556967.tif 000040
化合物  １２ａ：〔α〕Ｄ ２３−５．２゜（ｃ＝０．５８，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ７０Ｈ１１２Ｎ４Ｏ１３Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６７．２８；  Ｈ，  ９．０３；  Ｎ，  ４．４８；  Ｓ，  ２．５７
実験値：  Ｃ，  ６７．２２；  Ｈ，  ８．８４；  Ｎ，  ４．５５；  Ｓ，  ２．５１
化合物  １２ｂ：〔α〕Ｄ ２３−７．９゜（ｃ＝０．６０，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ５５Ｈ１０２Ｎ４Ｏ１１Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６３．７３；  Ｈ，  １０．０２；  Ｎ，  ５．４１；  Ｓ，  ３．０９
実験値：Ｃ，  ６３．８８；  Ｈ，  １０．２２；  Ｎ，  ５．４８；  Ｓ，  ３．０９
化合物  １２：〔α〕Ｄ ２３＋１４．８゜（ｃ＝０．６８，  ５％  ＴＦＡ−クロロホルム中）
元素分析  Ｃ４７Ｈ８６Ｎ４Ｏ１１Ｓ・２．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５８．７８；  Ｈ，  ９．５５；  Ｎ，  ５．８３；  Ｓ，  ３．３４
実験値：  Ｃ，  ５８．９１；  Ｈ，  ８．８３；  Ｎ，  ５．６７；  Ｓ，  ３．０６
【００７５】
実施例１８
（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨ（化合物１３）の製造
実施例６と同様にして、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯｔＢｕ  （１３ａ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯｔＢｕ（１３ｂ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨ（化合物１３）を製造した。
0003556967.tif 000041
化合物  １３ａ：〔α〕Ｄ ２３−１１．０゜（ｃ＝０．６０，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ６３Ｈ１００Ｎ４Ｏ１１Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６７．４７；  Ｈ，  ８．９９；  Ｎ，  ５．００；  Ｓ，  ２．８６
実験値：  Ｃ，  ６７．４７；  Ｈ，  ８．８６；  Ｎ，  ４．９２；  Ｓ，  ２．８９
化合物  １３ｂ：〔α〕Ｄ ２３−１４．３゜（ｃ＝０．４８，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ４８Ｈ９０Ｎ４Ｏ９Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６４．１１；  Ｈ，  １０．０９；  Ｎ，  ６．２３；  Ｓ，  ３．５７
実験値：Ｃ，  ６３．９７；  Ｈ，  １０．０１；  Ｎ，  ６．２１；  Ｓ，  ３．４４
化合物  １３：〔α〕Ｄ ２３＋１２．２゜（ｃ＝０．６３，  ５％  ＴＦＡ−クロロホルム中）
元素分析  Ｃ４４Ｈ８２Ｎ４Ｏ９Ｓ・２．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５９．５０；  Ｈ，  ９．８７；  Ｎ，  ６．３１；  Ｓ，  ３．６１
実験値：  Ｃ，  ５９．２１；  Ｈ，  ９．１７；  Ｎ，  ６．１６；  Ｓ，  ３．３４
【００７６】
実施例１９
（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物１４）の製造
実施例６と同様にして、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （１４ａ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （１４ｂ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物１４）を製造した。
0003556967.tif 000042
化合物  １４ａ：〔α〕Ｄ ２３−２．０゜（ｃ＝０．５０，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ６８Ｈ１０９Ｎ３Ｏ１２Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６８．４８；  Ｈ，  ９．２１；  Ｎ，  ３．５２；  Ｓ，  ２．６９
実験値：  Ｃ，  ６８．６２；  Ｈ，  ９．２６；  Ｎ，  ３．６０；  Ｓ，  ２．６８
化合物  １４ｂ：〔α〕Ｄ ２３−５．６゜（ｃ＝０．５７，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ５３Ｈ９９Ｎ３Ｏ１０Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６５．６０；  Ｈ，  １０．２８；  Ｎ，  ４．３３；  Ｓ，  ３．３０
実験値：Ｃ，  ６５．５１；  Ｈ，  １０．３１；  Ｎ，  ４．２０；  Ｓ，  ３．２５
化合物  １４：〔α〕Ｄ ２１＋２．１゜（ｃ＝０．５３，  ５％  ＴＦＡ−クロロホルム中）
元素分析  Ｃ４５Ｈ８３Ｎ３Ｏ１０Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６２．３２；  Ｈ，  ９．７６；  Ｎ，  ４．８５；  Ｓ，  ３．７０
実験値：  Ｃ，  ６２．１６；  Ｈ，  ９．６４；  Ｎ，  ４．６１；  Ｓ，  ３．６７
【００７７】
実施例２０
（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物１５）の製造
実施例６と同様にして、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （１５ａ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （１５ｂ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物１５）を製造した。
0003556967.tif 000043
化合物  １５ａ：〔α〕Ｄ ２３−２．０゜（ｃ＝０．５８，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ６６Ｈ１０６Ｎ２Ｏ１１Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６９．８１；  Ｈ，  ９．４１；  Ｎ，  ２．４７；  Ｓ，  ２．８２
実験値：  Ｃ，  ６９．７９；  Ｈ，  ９．２６；  Ｎ，  ２．４４；  Ｓ，  ２．７４
化合物  １５ｂ：〔α〕Ｄ ２３−１０．１゜（ｃ＝０．５６，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ５１Ｈ９６Ｎ２Ｏ９Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６７．０６；  Ｈ，  １０．５９；  Ｎ，  ３．０７；  Ｓ，  ３．５１
実験値：Ｃ，  ６７．０４；  Ｈ，  １０．３６；  Ｎ，  ３．０９；  Ｓ，  ３．４５
化合物  １５：〔α〕Ｄ ２３＋３．７゜（ｃ＝０．６０，  ５％  ＴＦＡ−クロロホルム中）
元素分析  Ｃ４３Ｈ８０Ｎ２Ｏ９Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６３．７５；  Ｈ，  １０．０８；  Ｎ，  ３．４６；  Ｓ，  ３．９６
実験値：  Ｃ，  ６３．７０；  Ｈ，    ９．７５；  Ｎ，  ３．３１；  Ｓ，  ３．８８
【００７８】
実施例２１
（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＯＨ（化合物１６）の製造
実施例６と同様にして、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （１６ａ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （１６ｂ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＯＨ（化合物１６）を製造した。
0003556967.tif 000044
化合物  １６ａ：〔α〕Ｄ ２２＋３．７゜（ｃ＝０．６１  ，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ７１Ｈ１１３Ｎ５Ｏ１４Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６５．９７；  Ｈ，  ８．８１；  Ｎ，  ５．４２；  Ｓ，  ２．４８
実験値：  Ｃ，  ６５．６１；  Ｈ，  ９．１３；  Ｎ，  ５．９０；  Ｓ，  ２．２４
化合物  １６ｂ：〔α〕Ｄ ２２−１．５゜（ｃ＝０．５５，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ５６Ｈ１０３Ｎ５Ｏ１２Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６２．８３；  Ｈ，  ９．７０  ；  Ｎ，  ６．５４；  Ｓ，  ３．００
実験値：Ｃ，  ６２．７７；  Ｈ，  ９．９２  ；  Ｎ，  ６．７５；  Ｓ，  ２．９４
化合物  １６：〔α〕Ｄ ２５＋１９．２゜（ｃ＝  ０．６４，  ５％  ＴＦＡ−クロロホルム中）
元素分析  Ｃ４８Ｈ８７Ｎ５Ｏ１２Ｓ・１．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５８．５１；  Ｈ，  ９．２１；  Ｎ，  ６．８７；  Ｓ，  ３．２５
実験値：  Ｃ，  ５８．６８；  Ｈ，  ９．００；  Ｎ，  ６．８７；  Ｓ，  ３．２５
【００７９】
実施例２２
（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物１７）の製造
実施例６と同様にして、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （１７ａ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （１７ｂ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物１７）を製造した。
0003556967.tif 000045
化合物  １７ａ：〔α〕Ｄ ２４−１０．０゜（ｃ＝０．５４，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ７０Ｈ１１２Ｎ４Ｏ１３Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６６．７９；  Ｈ，  ９．０５；  Ｎ，  ４．４５；  Ｓ，  ２．５５
実験値：  Ｃ，  ６６．５９；  Ｈ，  ８．７５；  Ｎ，  ４．７５；  Ｓ，  ２．５３
化合物  １７ｂ：〔α〕Ｄ ２４−１５．７゜（ｃ＝０．４９，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ５５Ｈ１０２Ｎ４Ｏ１１Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６３．７３；  Ｈ，  １０．０２；  Ｎ，  ５．４１；  Ｓ，  ３．０９
実験値：Ｃ，  ６３．６７；  Ｈ，  １０．２３；  Ｎ，  ５．２８；  Ｓ，  ３．０７
化合物  １７：〔α〕Ｄ ２４＋６．０゜（ｃ＝０．５１，  ５％  ＴＦＡ−クロロホルム中）
元素分析  Ｃ４７Ｈ８６Ｎ４Ｏ１１Ｓ・２Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５９．３４；  Ｈ，  ９．５４；  Ｎ，  ５．８９；  Ｓ，  ３．３７
実験値：  Ｃ，  ５９．０１；  Ｈ，  ９．１７；  Ｎ，  ５．９２；  Ｓ，  ３．０８
【００８０】
実施例２３
（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨ（化合物１８）の製造
実施例６と同様にして、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯｔＢｕ  （１８ａ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯｔＢｕ  （１８ｂ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨ（化合物１８）を製造した。
0003556967.tif 000046
化合物  １８ａ：〔α〕Ｄ ２４−７．６゜（ｃ＝０．５２，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ６１Ｈ９７Ｎ３Ｏ１０Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６８．８３；  Ｈ，  ９．１８；  Ｎ，  ３．９５；  Ｓ，  ３．０１
実験値：  Ｃ，  ６９．０６；  Ｈ，  ９．２８；  Ｎ，  ４．０９；  Ｓ，  ２．８８
化合物  １８ｂ：〔α〕Ｄ ２４−１３．４゜（ｃ＝０．５２，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ４６Ｈ８７Ｎ３Ｏ８Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６４．９０；  Ｈ，  １０．４２；  Ｎ，  ４．９４；  Ｓ，  ３．７７
実験値：Ｃ，  ６４．９９；  Ｈ，  １０．４５；  Ｎ，  ４．８２；  Ｓ，  ３．４９
化合物  １８：〔α〕Ｄ ２５＋１０．７゜（ｃ＝０．５１，  ５％  ＴＦＡ−クロロホルム中）
元素分析  Ｃ４２Ｈ７９Ｎ３Ｏ８Ｓ・１．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６２．０３；  Ｈ，  １０．１６；  Ｎ，  ５．１７；  Ｓ，  ３．９４
実験値：  Ｃ，  ６１．８０；  Ｈ，    ９．９７；  Ｎ，  ４．８５；  Ｓ，  ４．０４
【００８１】
実施例２４
（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物１９）の製造実施例６と同様にして、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （１９ａ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （１９ｂ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物１９）を製造した。
0003556967.tif 000047
化合物  １９ａ：〔α〕Ｄ ２４−１２．５゜（ｃ＝０．５５，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ６８Ｈ１０９Ｎ３Ｏ１２Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６８．４８；  Ｈ，  ９．２１；  Ｎ，  ３．５２；  Ｓ，  ２．６９
実験値：  Ｃ，  ６８．３１；  Ｈ，  ９．２５；  Ｎ，  ３．７２；  Ｓ，  ２．４８
化合物  １９ｂ：〔α〕Ｄ ２４−１６．４゜（ｃ＝０．５３，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ５３Ｈ９９Ｎ３Ｏ１０Ｓ・０．８Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６４．６４；  Ｈ，  １０．３０；  Ｎ，  ４．２７；  Ｓ，  ３．２６
実験値：Ｃ，  ６４．６２；  Ｈ，  １０．２５；  Ｎ，  ４．０８；  Ｓ，  ３．２２
化合物  １９：〔α〕Ｄ ２４＋１４．２゜（ｃ＝０．５２，  ５％  ＴＦＡ−クロロホルム中）
元素分析  Ｃ４５Ｈ８３Ｎ３Ｏ１０Ｓ・２．２Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６０．１９；  Ｈ，  ９．８１；  Ｎ，  ４．６８；  Ｓ，  ３．５７
実験値：Ｃ，  ６０．０５；  Ｈ，  ９．４４；  Ｎ，  ４．３５；  Ｓ，  ３．６１
【００８２】
実施例２５
（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物２０）の製造
実施例６と同様にして、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （２０ａ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（２０ｂ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物２０）を製造した。
0003556967.tif 000048
化合物  ２０ａ：〔α〕Ｄ ２２−７．４゜（ｃ＝０．６０，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ６６Ｈ１０６Ｎ２Ｏ１１Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６９．８１；  Ｈ，  ９．４１；  Ｎ，  ２．４７；  Ｓ，  ２．８２
実験値：  Ｃ，  ６９．６６；  Ｈ，  ９．５２；  Ｎ，  ２．８５；  Ｓ，  ２．５３
化合物  ２０ｂ：〔α〕Ｄ ２２−１５．９゜（ｃ＝０．６６，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ５１Ｈ９６Ｎ２Ｏ９Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６６．４１；  Ｈ，  １０．６０；  Ｎ，  ３．０４；  Ｓ，  ３．４８
実験値：Ｃ，  ６６．４２；  Ｈ，  １０．４２；  Ｎ，  ３．２５；  Ｓ，  ３．２１
化合物  ２０：〔α〕Ｄ ２５−１．５゜（ｃ＝０．５５，  ５％  ＴＦＡ−クロロホルム中）
元素分析  Ｃ４３Ｈ８０Ｎ２Ｏ９Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６４．４６；  Ｈ，  １０．０６；  Ｎ，  ３．５０；  Ｓ，  ４．００
実験値：  Ｃ，  ６４．５６；  Ｈ，    ９．９２；  Ｎ，  ３．４２；  Ｓ，  ３．９０
【００８３】
実施例２６
（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ａｓｐ−ＯＨ（化合物２１）の製造
実施例６と同様にして、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （２１ａ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （２１ｂ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ａｓｐ−ＯＨ（化合物２１）を製造した。
0003556967.tif 000049
化合物  ２１ａ：〔α〕Ｄ ２２＋５．２゜（ｃ＝０．６５  ，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ６５Ｈ１０４Ｎ２Ｏ１１Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６９．６１；  Ｈ，  ９．３５；  Ｎ，  ２．５０；  Ｓ，  ２．８６
実験値：  Ｃ，  ６９．３８；  Ｈ，  ９．４９；  Ｎ，  ２．７７；  Ｓ，  ２．６９
化合物  ２１ｂ：〔α〕Ｄ ２２−１．１゜（ｃ＝０．７０，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ５０Ｈ９４Ｎ２Ｏ９Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６６．７６；  Ｈ，  １０．５４；  Ｎ，  ３．１１；  Ｓ，  ３．５７
実験値：Ｃ，  ６６．８７；  Ｈ，  １０．５５；  Ｎ，  ３．３６；  Ｓ，  ３．３０
化合物  ２１：〔α〕Ｄ ２５＋５．５゜（ｃ＝０．６３，  ５％  ＴＦＡ−クロロホルム中）
元素分析  Ｃ４２Ｈ７８Ｎ２Ｏ９Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６４．０９；  Ｈ，  ９．９９；  Ｎ，  ３．５６；  Ｓ，  ４．０７
実験値：  Ｃ，  ６４．２３；  Ｈ，  ９．７４；  Ｎ，  ３．４４；  Ｓ，  ４．０２
【００８４】
実施例２７
（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｄ−Ａｓｐ−ＯＨ（化合物２２）の製造
実施例６と同様にして、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （２２ａ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（２２ｂ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｄ−Ａｓｐ−ＯＨ（化合物２２）を製造した。
0003556967.tif 000050
化合物  ２２ａ：〔α〕Ｄ ２２−１２．７゜（ｃ＝０．５１  ，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ６５Ｈ１０４Ｎ２Ｏ１１Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６９．６１；  Ｈ，  ９．３５；  Ｎ，  ２．５０；  Ｓ，  ２．８６
実験値：  Ｃ，  ６９．８２；  Ｈ，  ９．４８；  Ｎ，  ２．９８；  Ｓ，  ２．５３
化合物  ２２ｂ：〔α〕Ｄ ２２−２２．７゜（ｃ＝０．６７，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ５０Ｈ９４Ｎ２Ｏ９Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６６．１１；  Ｈ，  １０．５４；  Ｎ，  ３．０８；  Ｓ，  ３．５３
実験値：Ｃ，  ６５．８３；  Ｈ，  １０．３８；  Ｎ，  ２．９３；  Ｓ，  ３．４０
化合物  ２２：〔α〕Ｄ ２５−１０．８゜（ｃ＝０．６２，  ５％  ＴＦＡ−クロロホルム中）
元素分析  Ｃ４２Ｈ７８Ｎ２Ｏ９Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６４．０９；  Ｈ，  ９．９９；  Ｎ，  ３．５６；  Ｓ，  ４．０７
実験値：  Ｃ，  ６４．１３；  Ｈ，  ９．６０；  Ｎ，  ３．４７；  Ｓ，  ４．０６
【００８５】
実施例２８
（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物２３）の製造
実施例６と同様にして、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （２３ａ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （２３ｂ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物２３）を製造した。
0003556967.tif 000051
化合物  ２３ａ：〔α〕Ｄ ２４−７．０゜（ｃ＝０．５０，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ７７Ｈ１２４Ｎ４Ｏ１５Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６７．１２；  Ｈ，  ９．０７；  Ｎ，  ４．０７；  Ｓ，  ２．３３
実験値：  Ｃ，  ６７．１６；  Ｈ，  ９．０５；  Ｎ，  ４．１０；  Ｓ，  ２．４０
化合物  ２３ｂ：〔α〕Ｄ ２４−１０．６゜（ｃ＝０．５０，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ６２Ｈ１１４Ｎ４Ｏ１３Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６３．９４；  Ｈ，  ９．９５；  Ｎ，  ４．８１；  Ｓ，  ２．７５
実験値：Ｃ，  ６３．９１；  Ｈ，  ９．８０；  Ｎ，  ４．７４；  Ｓ，  ２．７１
化合物  ２３：〔α〕Ｄ ２１＋１３．０゜（ｃ＝０．５２，  ５％  ＴＦＡ−クロロホルム中）
元素分析  Ｃ５０Ｈ９０Ｎ４Ｏ１３Ｓ・１．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５９．２０；  Ｈ，  ９．２４；  Ｎ，  ５．５２；  Ｓ，  ３．１６
実験値：  Ｃ，  ５９．１５；  Ｈ，  ９．０９；  Ｎ，  ５．５０；  Ｓ，  ３．４１
【００８６】
実施例２９
（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物２４）の製造
実施例６と同様にして、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （２４ａ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （２４ｂ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物２４）を製造した。
0003556967.tif 000052
化合物  ２４ａ：〔α〕Ｄ ２４−１２．３゜（ｃ＝０．５２，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ７７Ｈ１２４Ｎ４Ｏ１５Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６６．６８；  Ｈ，  ９．０８；  Ｎ，  ４．０４；  Ｓ，  ２．３１
実験値：  Ｃ，  ６６．８２；  Ｈ，  ８．８３；  Ｎ，  ４．３４；  Ｓ，  ２．３３
化合物  ２４ｂ：〔α〕Ｄ ２４−１５．９゜（ｃ＝０．４９，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ６２Ｈ１１４Ｎ４Ｏ１３Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６３．９４；  Ｈ，  ９．９５；  Ｎ，  ４．８１；  Ｓ，  ２．７５
実験値：Ｃ，  ６４．０４；  Ｈ，  ９．８４；  Ｎ，  ４．８６；  Ｓ，  ２．７６
化合物  ２４：〔α〕Ｄ ２４＋５．０゜（ｃ＝０．４７，  ５％  ＴＦＡ−クロロホルム中）
元素分析  Ｃ５０Ｈ９０Ｎ４Ｏ１３Ｓ・Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５９．７３；  Ｈ，  ９．２２；  Ｎ，  ５．５７；  Ｓ，  ３．１９
実験値：  Ｃ，  ５９．７３；  Ｈ，  ９．２５；  Ｎ，  ５．４８；  Ｓ，  ３．１８
【００８７】
実施例３０
（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物２５）の製造
実施例６と同様にして、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （２５ａ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （２５ｂ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物２５）を製造した。
0003556967.tif 000053
化合物  ２５ａ：〔α〕Ｄ ２４−１．７゜（ｃ＝０．５１，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ７７Ｈ１２４Ｎ４Ｏ１５Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６７．１２；  Ｈ，  ９．０７；  Ｎ，  ４．０７；  Ｓ，  ２．３３
実験値：  Ｃ，  ６６．９７；  Ｈ，  ９．１２；  Ｎ，  ４．０６；  Ｓ，  ２．２５
化合物  ２５ｂ：〔α〕Ｄ ２４−９．６゜（ｃ＝０．５３，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ６２Ｈ１１４Ｎ４Ｏ１３Ｓ・Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６３．４５；  Ｈ，  ９．９６；  Ｎ，  ４．７７；  Ｓ，  ２．７３
実験値：Ｃ，  ６３．３１；  Ｈ，  ９．８１；  Ｎ，  ４．８２；  Ｓ，  ２．６５
化合物  ２５：〔α〕Ｄ ２４＋８．７゜（ｃ＝０．５２，  ５％  ＴＦＡ−クロロホルム中）
元素分析  Ｃ５０Ｈ９０Ｎ４Ｏ１３Ｓ・１．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５９．２０；  Ｈ，  ９．２４；  Ｎ，  ５．５２；  Ｓ，  ３．１６
実験値：  Ｃ，  ５９．３４；  Ｈ，  ９．１３；  Ｎ，  ５．５３；  Ｓ，  ３．２１
【００８８】
実施例３１
（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物２６）の製造
実施例６と同様にして、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （２６ａ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （２６ｂ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物２６）を製造した。
0003556967.tif 000054
化合物  ２６ａ：〔α〕Ｄ ２４−７．４゜（ｃ＝０．５１，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ７５Ｈ１２１Ｎ３Ｏ１４Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６８．２０；  Ｈ，  ９．２３；  Ｎ，  ３．１８；  Ｓ，  ２．４３
実験値：  Ｃ，  ６８．２６；  Ｈ，  ９．０９；  Ｎ，  ２．９５；  Ｓ，  ２．５７
化合物  ２６ｂ：〔α〕Ｄ ２４−１７．７゜（ｃ＝０．５３，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ６０Ｈ１１１Ｎ３Ｏ１２Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６５．０６；  Ｈ，  １０．１９；  Ｎ，  ３．７９；  Ｓ，  ２．８９
実験値：Ｃ，  ６４．８８；  Ｈ，  １０．２９；  Ｎ，  ３．８１；  Ｓ，  ２．９５
化合物  ２６：〔α〕Ｄ ２４−０．９゜（ｃ＝０．５２，  ５％  ＴＦＡ−クロロホルム中）
元素分析  Ｃ４８Ｈ８７Ｎ３Ｏ１２Ｓ・Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６０．７９；  Ｈ，  ９．４６；  Ｎ，  ４．４３；  Ｓ，  ３．３８
実験値：  Ｃ，  ６０．８９；  Ｈ，  ９．４０；  Ｎ，  ４．４１；  Ｓ，  ３．３８
【００８９】
実施例３２
（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｕ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物２７）の製造実施例６と同様にして、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （２７ａ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （２７ｂ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｕ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物２７）を製造した。
0003556967.tif 000055
化合物  ２７ａ：〔α〕Ｄ ２４−１２．６゜（ｃ＝０．５２，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ７５Ｈ１２１Ｎ３Ｏ１４Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６８．２０；  Ｈ，  ９．２３；  Ｎ，  ３．１８；  Ｓ，  ２．４３
実験値：  Ｃ，  ６８．２７；  Ｈ，  ９．４６；  Ｎ，  ３．１４；  Ｓ，  ２．３０
化合物  ２７ｂ：〔α〕Ｄ ２４−２１．３゜（ｃ＝０．５１，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ６０Ｈ１１１Ｎ３Ｏ１２Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６５．０６；  Ｈ，  １０．１９；  Ｎ，  ３．７９；  Ｓ，  ２．８９
実験値：Ｃ，  ６５．０５；  Ｈ，  １０．３３；  Ｎ，  ３．６５；  Ｓ，  ２．８８
化合物  ２７：〔α〕Ｄ ２４−５．９゜（ｃ＝０．５３，  ５％  ＴＦＡ−クロロホルム中）
元素分析  Ｃ４８Ｈ８７Ｎ３Ｏ１２Ｓ・Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６０．７９；  Ｈ，  ９．４６；  Ｎ，  ４．４３；  Ｓ，  ３．３８
実験値：  Ｃ，  ６０．８８；  Ｈ，  ９．２５；  Ｎ，  ４．４３；  Ｓ，  ３．１９
【００９０】
実施例３３
（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物２８）の製造
実施例６と同様にして、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （２８ａ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （２８ｂ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物２８）を製造した。
0003556967.tif 000056
化合物  ２８ａ：〔α〕Ｄ ２４−１３．２゜（ｃ＝０．５２，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ８４Ｈ１３６Ｎ４Ｏ１７Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６６．９９；  Ｈ，  ９．１０；  Ｎ，  ３．７２；  Ｓ，  ２．１３
実験値：  Ｃ，  ６７．０８；  Ｈ，  ９．１４；  Ｎ，  ３．７８；  Ｓ，  ２．１６
化合物  ２８ｂ：〔α〕Ｄ ２４−１９．５゜（ｃ＝０．５３，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ６９Ｈ１２６Ｎ４Ｏ１５Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６４．１０；  Ｈ，  ９．９０；  Ｎ，  ４．３３；  Ｓ，  ２．４８
実験値：Ｃ，  ６４．２８；  Ｈ，  ９．９２；  Ｎ，  ４．２１；  Ｓ，  ２．４７
化合物  ２８：〔α〕Ｄ ２４−５．１゜（ｃ＝０．５３，  ５％  ＴＦＡ−クロロホルム中）
元素分析  Ｃ５３Ｈ９４Ｎ４Ｏ１５Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５９．５８；  Ｈ，  ８．９６；  Ｎ，  ５．２４；  Ｓ，  ３．００
実験値：  Ｃ，  ５９．３６；  Ｈ，  ８．９１；  Ｎ，  ５．２０；  Ｓ，  ２．９５
【００９１】
実施例３４
（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物２９）の製造
実施例６と同様にして、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （２９ａ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （２９ｂ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物２９）を製造した。
0003556967.tif 000057
化合物  ２９ａ：〔α〕Ｄ ２４−１２．７゜（ｃ＝０．４９，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ８４Ｈ１３６Ｎ４Ｏ１７Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６６．９９；  Ｈ，  ９．１０；  Ｎ，  ３．７２；  Ｓ，  ２．１３
実験値：  Ｃ，  ６６．８０；  Ｈ，  ９．１５；  Ｎ，  ３．６５；  Ｓ，  ２．１５
化合物  ２９ｂ：〔α〕Ｄ ２４−２０．７゜（ｃ＝０．５１，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ６９Ｈ１２６Ｎ４Ｏ１５Ｓ・Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６３．６６；  Ｈ，  ９．９１；  Ｎ，  ４．３０；  Ｓ，  ２．４６
実験値：Ｃ，  ６３．６７；  Ｈ，  ９．８８；  Ｎ，  ４．２６；  Ｓ，  ２．４８
化合物  ２９：〔α〕Ｄ ２４−１６．１゜（ｃ＝０．５２，  ５％  ＴＦＡ−クロロホルム中）
元素分析  Ｃ５３Ｈ９４Ｎ４Ｏ１５Ｓ・Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５９．０８；  Ｈ，  ８．９８；  Ｎ，  ５．２０；  Ｓ，  ２．９８
実験値：  Ｃ，  ５８．８５；  Ｈ，  ８．９０；  Ｎ，  ５．１７；  Ｓ，  ２．８１
【００９２】
実施例３５
（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６−ヒドロキシ−７−ＰａｍＯ−４−ＴＨＴ−ＯｔＢｕ  （ＧＣ−５ａ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６−ヘキサノイルオキシ−７−ＰａｍＯ−４−ＴＨＴ−ＯｔＢｕ  （ＧＣ−５ｂ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６−ヘキサノイルオキシ−７−ＰａｍＯ−４−ＴＨＴ−ＯＨ  （ＧＣ−５）の製造
実施例２と同様にして  （２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６−ヒドロキシ−７−ＰａｍＯ−４−ＴＨＴ−ＯｔＢｕ  （ＧＣ−５ａ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６−ヘキサノイルオキシ−７−ＰａｍＯ−４−ＴＨＴ−ＯｔＢｕ  （ＧＣ−５ｂ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６−ヘキサノイルオキシ−７−ＰａｍＯ−４−ＴＨＴ−ＯＨ  （ＧＣ−５）  を製造した。
0003556967.tif 000058
化合物  ＧＣ−５ａ：融点  ５７．５−５８．８℃〔α〕Ｄ ２０−２．９゜  （ｃ＝０．５５，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ４１Ｈ６１ＮＯ７Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６９．１６；  Ｈ，  ８．６４；  Ｎ，  １．９７；  Ｓ，  ４．５０
実験値：  Ｃ，  ６８．９５；  Ｈ，  ８．６７；  Ｎ，  １．８３；  Ｓ，  ４．４８
化合物  ＧＣ−５ｂ：〔α〕Ｄ ２０＋１．１゜  （ｃ＝０．５２，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ４７Ｈ７１ＮＯ８Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６９．６８；  Ｈ，  ８．８３；  Ｎ，  １．７３；  Ｓ，  ３．９６
実験値：  Ｃ，  ６９．７８；  Ｈ，  ８．９０；  Ｎ，  １．７８；  Ｓ，  ３．８０
化合物  ＧＣ−５：〔α〕Ｄ ２０＋１４．０゜（ｃ＝０．５６，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ４３Ｈ６３ＮＯ８Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６８．４９；  Ｈ，  ８．４２；  Ｎ，  １．８６；  Ｓ，  ４．２５
実験値：Ｃ，  ６８．２７；  Ｈ，  ８．３４；  Ｎ，  １．８３；  Ｓ，  ４．２６
【００９３】
実施例３６
（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−ヘキサノイルオキシ−７−ＰａｍＯ−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物３０）の製造
実施例６と同様にして、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６−ヘキサノイルオキシ−７−ＰａｍＯ−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （３０ａ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−ヘキサノイルオキシ−７−ＰａｍＯ−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （３０ｂ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−ヘキサノイルオキシ−７−ＰａｍＯ−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物３０）を製造した。
0003556967.tif 000059
化合物  ３０ａ：〔α〕Ｄ ２２−６．４゜（ｃ＝０．５３  ，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ６２Ｈ９５Ｎ５Ｏ１４Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６３．８４；  Ｈ，  ８．２１；  Ｎ，  ６．００；  Ｓ，  ２．７５
実験値：  Ｃ，  ６３．６７；  Ｈ，  ８．０９；  Ｎ，  ５．８９；  Ｓ，  ２．８４
化合物  ３０ｂ：〔α〕Ｄ ２２−８．２゜（ｃ＝０．５６，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ４７Ｈ８５Ｎ５Ｏ１２Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ５９．７８；  Ｈ，  ９．０７  ；  Ｎ，  ７．４２；  Ｓ，  ３．４０
実験値：Ｃ，  ５９．６４；  Ｈ，  ８．８７  ；  Ｎ，  ７．４２；  Ｓ，  ３．３７
化合物  ３０：〔α〕Ｄ ２２＋９．５゜（ｃ＝０．５７，  ５％  ＴＦＡ−クロロホルム中）
元素分析  Ｃ３９Ｈ６９Ｎ５Ｏ１２Ｓ・１．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５４．５３；  Ｈ，  ８．４５；  Ｎ，  ８．１５；  Ｓ，  ３．７３
実験値：  Ｃ，  ５４．５６；  Ｈ，  ８．０９；  Ｎ，  ８．２１；  Ｓ，  ３．６９
【００９４】
実施例３７
（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＨ  （化合物  ３１）の製造
化合物  １１ａ  （６００  ｍｇ）  を  ＴＦＡ  （６．０  ｍｌ）  に溶解し、２０℃  にて  ２  時間静置した。反応混合物を濃縮し、残査をアセトニトリルに懸濁させて濾取すると、化合物３１  の白色粉末  （収量  ５１７  ｍｇ、収率  ９８％）が得られた。
〔α〕Ｄ ２５−１６．５゜（ｃ＝０．５８，  ５％  ＴＦＡ−クロロホルム中）
元素分析  Ｃ６５Ｈ１００Ｎ４Ｏ１５Ｓ・Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６３．６０；  Ｈ，  ８．３８；  Ｎ，  ４．５６；  Ｓ，  ２．６１
実験値：  Ｃ，  ６３．８３；  Ｈ，  ８．４７；  Ｎ，  ４．４６；  Ｓ，  ２．５２
【００９５】
実施例３８
（２Ｒ，６Ｒ）−２−アセチルアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物３２）の製造
化合物  １１ｂ  を出発原料とし、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アセチルアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （３２ａ）  を経由して（２Ｒ，６Ｒ）−２−アセチルアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物３２）を製造した。
ａ）  化合物  １１ｂ  （７００  ｍｇ）  を  ＤＣＭ  （７．０  ｍｌ）  に溶解し、無水酢酸  （８６  μｌ）  を加え、２０  ℃  にて  １  時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残査をアセトニトリルに懸濁させて濾取すると、化合物  ３２ａ  の白色粉末  （５８０  ｍｇ）  が得られた。
〔α〕Ｄ ２４−１２．８゜（ｃ＝０．４９，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ６４Ｈ１１６Ｎ４Ｏ１４Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６３．７０；  Ｈ，  ９．７７；  Ｎ，  ４．６４；  Ｓ，  ２．６６
実験値：  Ｃ，  ６３．８０；  Ｈ，  ９．７９；  Ｎ，  ４．５４；  Ｓ，  ２．５５
ｂ）  化合物  ３２ａ  （５３０  ｍｇ）  の  ＴＦＡ  溶液  （５．３  ｍｌ）  を実施例  ３７  の脱保護反応と同様に処理し、化合物  ３２  の白色粉末  （４５５  ｍｇ）  を得た。
〔α〕Ｄ ２５−１６．６゜（ｃ＝０．５２，  ５％  ＴＦＡ−クロロホルム中）
元素分析  Ｃ５２Ｈ９２Ｎ４Ｏ１４Ｓ・Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５９．６３；  Ｈ，  ９．０５；  Ｎ，  ５．３５；  Ｓ，  ３．０６
実験値：  Ｃ，  ５９．５９；  Ｈ，  ８．９９；  Ｎ，  ５．１５；  Ｓ，  ２．９１
【００９６】
実施例３９
（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヘキサノイルアミノ−６−ヘキサノイルオキシ−７−ＰａｍＯ−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物３３）の製造
化合物  ３０ｂ  を出発原料とし、（２Ｒ，６Ｒ）−２−ヘキサノイルアミノ−６−ヘキサノイルオキシ−７−ＰａｍＯ−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （３３ａ）  を経由して  （２Ｒ，６Ｒ）−２−ヘキサノイルアミノ−６−ヘキサノイルオキシ−７−ＰａｍＯ−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物３３）を製造した。
ａ）  化合物  ３０ｂ  （５５０  ｍｇ）  を  ＤＣＭ  （１０  ｍｌ）  に溶解し、氷冷下、ＨＯＢＴ  （８７  ｍｇ）、ＷＳＣ  （１２３  ｍｇ）  およびヘキサン酸  （８０  μｌ）  を加え、２０  ℃  にて  １８  時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、残査を酢酸エチルに溶解し、１０％  塩化アンモニウム水、２％  重曹水および水にて順次洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、残査をアセトニトリルに懸濁させて濾取すると  （２Ｒ，６Ｒ）−２−ヘキサノイルアミノ−６−ヘキサノイルオキシ−７−ＰａｍＯ−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （３３ａ）  の白色粉末  （５３４  ｍｇ，  収率  ８８％）  が得られた。。
化合物  ３３ａ：〔α〕Ｄ ２２−８．０゜（ｃ＝０．５６，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ５３Ｈ９５Ｎ５Ｏ１３Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６１．０７；  Ｈ，  ９．１９；  Ｎ，  ６．７２；  Ｓ，  ３．０８
実験値：  Ｃ，  ６１．０２；  Ｈ，  ９．１０；  Ｎ，  ６．７１；  Ｓ，  ３．０５
ｂ）  化合物  ３３ａ  （４８０  ｍｇ）  を  ＴＦＡ  （５．０  ｍ）  に溶解し、２０  ℃  にて  ２  時間静置した。反応混合物を濃縮し、残査をアセトニトリルに懸濁させて濾取すると化合物  ３３  （４０８  ｍｇ，  収率  ９５％）  が得られた。
化合物  ３３：〔α〕Ｄ ２２−１２．７゜（ｃ＝０．６４，  ５％  ＴＦＡ−クロロホルム中）
元素分析  Ｃ４５Ｈ７９Ｎ５Ｏ１３Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５７．５５；  Ｈ，  ８．５９；  Ｎ，  ７．４６；  Ｓ，  ３．４１
実験値：  Ｃ，  ５７．７４；  Ｈ，  ８．５４；  Ｎ，  ７．４１；  Ｓ，  ３．４３
【００９７】
実施例４０
（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＳｔｅＯ）−４−ＴＨＴ−ＯｔＢｕ  （ＧＣ−６ａ），  （２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＳｔｅＯ）−４−ＴＨＴ−ＯＨ  （ＧＣ−６）の製造
実施例２と同様にして（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＳｔｅＯ）−４−ＴＨＴ−ＯｔＢｕ  （ＧＣ−６ａ），  （２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＳｔｅＯ）−４−ＴＨＴ−ＯＨ  （ＧＣ−６）  を製造した。
0003556967.tif 000060
化合物  ＧＣ−６ａ：  融点  ６４．２−６５．９℃
〔α〕Ｄ ２４＋０．２゜（ｃ＝０．９２，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ６１Ｈ９９ＮＯ８Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ７２．７９；  Ｈ，    ９．９１；  Ｎ，  １．３９；  Ｓ，  ３．１９
実験値：  Ｃ，  ７２．６０；  Ｈ，  １０．１０；  Ｎ，  １．６６；  Ｓ，  ３．３７
化合物  ＧＣ−６：  融点  ９２．０−９２．８℃
〔α〕Ｄ ２４＋１１．０゜  （ｃ＝０．６７，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ５７Ｈ９１ＮＯ８Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ７２．０３；  Ｈ，    ９．６５；  Ｎ，  １．４７；  Ｓ，  ３．３７
実験値：Ｃ，  ７２．２１；  Ｈ，  １０．０５；  Ｎ，  １．５７；  Ｓ，  ３．２４
【００９８】
実施例４１
（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＭｙｒＯ）−４−ＴＨＴ−ＯｔＢｕ  （ＧＣ−７ａ），  （２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＭｙｒＯ）−４−ＴＨＴ−ＯＨ（ＧＣ−７）の製造
実施例２と同様にして  （２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＭｙｒＯ）−４−ＴＨＴ−ＯｔＢｕ  （ＧＣ−７ａ），  （２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＭｙｒＯ）−４−ＴＨＴ−ＯＨ（ＧＣ−７）  を製造した。
0003556967.tif 000061
化合物  ＧＣ−７ａ：  融点  ４９．２−５０．９℃
〔α〕Ｄ ２２＋０．５゜（ｃ＝０．８３，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ５３Ｈ８３ＮＯ８Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ７１．１８；  Ｈ，  ９．３５；  Ｎ，  １．５７；  Ｓ，  ３．５９
実験値：  Ｃ，  ７０．９７；  Ｈ，  ９．２４；  Ｎ，  １．６２；  Ｓ，  ３．５２
化合物  ＧＣ−７：  融点  ８２．８−８３．５℃
〔α〕Ｄ ２２＋１２．７゜（ｃ＝０．５８，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ４９Ｈ７５ＮＯ８Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６９．８４；  Ｈ，  ９．０３；  Ｎ，  １．６６；  Ｓ，  ３．８１
実験値：Ｃ，  ６９．８５；  Ｈ，  ９．０９；  Ｎ，  １．６２；  Ｓ，  ３．７８
【００９９】
実施例４２
（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＳｔｅＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物３４）の製造
実施例６と同様にして、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＳｔｅＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （３４ａ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＳｔｅＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （３４ｂ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＳｔｅＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物３４）を製造した。
0003556967.tif 000062
化合物  ３４ａ：〔α〕Ｄ ２４−６．６゜（ｃ＝０．６２，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ８１Ｈ１３２Ｎ４Ｏ１５Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６７．８４；  Ｈ，  ９．２８；  Ｎ，  ３．９１；  Ｓ，  ２．２４
実験値：  Ｃ，  ６７．５９；  Ｈ，  ９．５４；  Ｎ，  ４．２７；  Ｓ，  ２．４６
化合物  ３４ｂ：〔α〕Ｄ ２４−１０．７゜（ｃ＝０．７５，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ６６Ｈ１２２Ｎ４Ｏ１３Ｓ・Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６４．４６；  Ｈ，  １０．１６；  Ｎ，  ４．５６；  Ｓ，  ２．６１
実験値：Ｃ，  ６４．４６；  Ｈ，  １０．０７；  Ｎ，  ４．８３；  Ｓ，  ２．６４
化合物  ３４：〔α〕Ｄ ２４＋１０．８゜（ｃ＝０．６５，  ５％  ＴＦＡ−クロロホルム中）
元素分析  Ｃ５４Ｈ９８Ｎ４Ｏ１３Ｓ・４Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５８．１４；  Ｈ，  ９．５８；  Ｎ，  ５．０２；  Ｓ，  ２．８７
実験値：  Ｃ，  ５８．４８；  Ｈ，  ９．２０；  Ｎ，  ５．２０；  Ｓ，  ２．７２
【０１００】
実施例４３
（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＭｙｒＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物３５）の製造
実施例６と同様にして、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＭｙｒＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （３５ａ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＭｙｒＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （３５ｂ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＭｙｒＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ＯＨ（化合物３５）を製造した。
0003556967.tif 000063
化合物  ３５ａ：〔α〕Ｄ ２２−７．６゜（ｃ＝０．７１，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ７３Ｈ１１６Ｎ４Ｏ１５Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６６．３３；  Ｈ，  ８．８５；  Ｎ，  ４．２４；  Ｓ，  ２．４３
実験値：  Ｃ，  ６６．３０；  Ｈ，  ８．９７；  Ｎ，  ４．３８；  Ｓ，  ２．４２
化合物  ３５ｂ：〔α〕Ｄ ２２−１２．０゜（ｃ＝１．１１，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ５８Ｈ１０６Ｎ４Ｏ１３Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６３．３６；  Ｈ，  ９．７２；  Ｎ，  ５．１０；  Ｓ，  ２．９２
実験値：Ｃ，  ６３．１４；  Ｈ，  ９．６９；  Ｎ，  ５．２１；  Ｓ，  ２．８１
化合物  ３５：〔α〕Ｄ ２２＋１０．９゜（ｃ＝０．８６，  ５％  ＴＦＡ−クロロホルム中）
元素分析  Ｃ４６Ｈ８２Ｎ４Ｏ１３Ｓ・４Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５５．０７；  Ｈ，  ９．０４；  Ｎ，  ５．５８；  Ｓ，  ３．２０
実験値：  Ｃ，  ５４．９６；  Ｈ，  ９．１２；  Ｎ，  ５．２５；  Ｓ，  ２．９４
【０１０１】
実施例４４
（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−ＮＨ（ＣＨ２）７ＣＯ−Ｇｌｕ−ＯＨ  塩酸塩（化合物３６）の製造
ａ）  実施例３で合成した  ＧＣ−２  （１７９  ｍｇ）と参考例１７で合成した  Ｐ−１７  （８０  ｍｇ）  の  ＤＭＦ  （４  ｍｌ）  溶液に  ＴＥＡ  （０．０３３  ｍｌ）  と  ＤＥＰＣ  （４９  ｍｇ）  を加え、２０℃にて  ９０  分間撹拌した。反応液に見ずを加え、酢酸エチルで抽出し、５％くえん酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−ＮＨ（ＣＨ２）７ＣＯ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （３６ａ）  （１０５  ｍｇ，  ４１％）  を無色ろう状化合物として得た。
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ν：  ３３００，  １７３０，  １６８５，  １６６０，  １６４５  ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），  １．０３−１．３８（５６Ｈ，ｍ），  １．４４（９Ｈ，ｓ），  １．４７（９Ｈ，ｓ），  １．４９−２．４０（１２Ｈ，ｍ），  ２．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），  ２．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ３．１７−３．３２（２Ｈ，ｍ），  ４．００−４．５６（７Ｈ，ｍ），  ５．１７−５．３２（１Ｈ，ｍ），  ５．７８−５．９０（１Ｈ，ｍ），  ６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ６．４４−６．５６（１Ｈ，ｍ），  ７．２６−７．４６（４Ｈ，ｍ），  ７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），  ７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）
ｂ）  得られた化合物  ３６ａ  （１０４  ｍｇ）  にピペリジン  （２  ｍｌ）  を加え、室温で  ３０  分間撹拌し、反応液を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜クロロホルム：メタノール＝１９：１）  で精製し、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−ＮＨ（ＣＨ２）７ＣＯ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （３６ｂ）  （８０  ｍｇ，  ９３％）  を無色ろう状化合物として得た。
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ν：  ３３２０，  １７３５，  １６５０  ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），  １．０３−１．３８（５２Ｈ，ｍ），  １．４４（９Ｈ，ｓ），  １．４７（９Ｈ，ｓ），  １．４９−２．４３（１２Ｈ，ｍ），  ２．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），  ２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，  １３．６Ｈｚ），  ２．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，  １３．６Ｈｚ），  ３．１５−３．２９（２Ｈ，ｍ），  ３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，  ８．８Ｈｚ），  ４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，  １１．８Ｈｚ），  ４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，  １１．８Ｈｚ），  ４．４１−４．５５（１Ｈ，ｍ），  ５．０９−５．２２（１Ｈ，ｍ），  ６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）
ｃ）  得られた化合物  ３６ｂ  （８０  ｍｇ）  に  ４Ｎ  塩酸酢酸エチル（４  ｍｌ）  溶液を加え、２０℃で  ４  時間撹拌し、溶媒を留去し、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−ＮＨ（ＣＨ２）７ＣＯ−Ｇｌｕ−ＯＨ  塩酸塩  （３６）  （７４  ｍｇ，  １００％）  を白色粉末として得た。
融点  ５３−５６℃
〔α〕Ｄ ２３＋６．０゜（ｃ＝０．５０，  クロロホルム中）；
元素分析  Ｃ５２Ｈ８９Ｎ４Ｏ１１ＳＣｌ・２Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５９．４９；  Ｈ，  ８．９３；  Ｎ，  ５．３４；  Ｓ，  ３．０５
実験値：  Ｃ，  ５９．６２；  Ｈ，  ８．７７；  Ｎ，  ５．３７；  Ｓ，  ３．１４
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ν：  ３２５０，  １７４０，  １７１５，  １６４０  ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），  １．０３−１．５０（５６Ｈ，ｍ），  １．５０−１．８０（６Ｈ，ｍ），  １．８０−３．５５（１６Ｈ，ｍ），  ４．０３−４．７０（４Ｈ，ｍ），  ５．１０−５．３５（１Ｈ，ｍ）
【０１０２】
実施例４５
（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−ＮＨ（ＣＨ２）１１ＣＯ−Ｇｌｕ−ＯＨ  塩酸塩（化合物３７）の製造
実施例４４と同様にして、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−ＮＨ（ＣＨ２）１１ＣＯ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （３７ａ）、  （２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−ＮＨ（ＣＨ２）１１ＣＯ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （３７ｂ）、  （２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−ＮＨ（ＣＨ２）１１ＣＯ−Ｇｌｕ−ＯＨ  塩酸塩（化合物３７）を製造した。
0003556967.tif 000064
化合物  ３７ａ：ＩＲ  （ＫＢｒ）  ν：  ３２８０，  １７３０，  １６８５，  １６４５  ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ０．９５−１．３８（６４Ｈ，ｍ），  １．４４（９Ｈ，ｓ），  １．４７（９Ｈ，ｓ），  １．５０−２．４０（１２Ｈ，ｍ），  ２．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），  ２．８６−２．９６（１Ｈ，ｍ），  ３．１８−３．３２（２Ｈ，ｍ），  ４．０８−４．５５（６Ｈ，ｍ），  ５．１８−５．３３（１Ｈ，ｍ），  ５．７３−５．８５（１Ｈ，ｍ），  ６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ６．４０−６．５３（１Ｈ，ｍ），  ７．２５−７．４５（４Ｈ，ｍ），  ７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），  ７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
化合物  ３７ｂ：ＩＲ  （ＫＢｒ）  ν：  ３３６０，  ３３１０，  １７３０，  １６５０  ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），  １．０３−１．３９（５６Ｈ，ｍ），  １．４４（９Ｈ，ｓ），  １．４７（９Ｈ，ｓ），  １．５２−１．７２（１２Ｈ，ｍ），  １．７２−２．４３（２Ｈ，ｍ），  ２．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，  １３．０Ｈｚ），  ２．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），  ３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，  １３．０Ｈｚ），  ３．２３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４，  ７．４Ｈｚ），  ３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，  ８．７Ｈｚ），  ４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，  １２．０Ｈｚ），  ４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，  １２．０Ｈｚ），  ４．４２−４．５６（１Ｈ，ｍ），  ５．０８−５．２２（１Ｈ，ｍ），  ６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）
化合物  ３７：融点  ６１−６４℃
〔α〕Ｄ ２３＋４．２゜（ｃ＝０．５０，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ５５Ｈ１０４Ｎ３Ｏ１０ＳＣｌ・２Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６１．６８；  Ｈ，  １０．１６；  Ｎ，  ３．９２；  Ｓ，  ２．９９
実験値：  Ｃ，  ６２．０２；  Ｈ，    ９．３３；  Ｎ，  ３．７３；  Ｓ，  ２．６４
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ν：  ３２５０，  １７４０，  １７２０，  １６４０  ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），  １．０３−１．５０（６４Ｈ，ｍ），  １．５０−１．８０（６Ｈ，ｍ），  １．８０−３．５５（１６Ｈ，ｍ），  ４．０３−４．７０（４Ｈ，ｍ），  ５．１０−５．３５（１Ｈ，ｍ）
【０１０３】
実施例４６
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−アミノ）ベンゾイル−Ｇｌｕ−ＯＨ  塩酸塩（化合物  ３８）の製造
ａ）  化合物  Ｐ−１９  （８５  ｍｇ）  のピリジン（１．５  ｍｌ）溶液に三塩化りん（０．０１  ｍｌ）を加え、２０℃で  ２  時間撹拌し、さらに、化合物  ＧＣ−２  （１００  ｍｇ）を加え  ２０℃で  ３  時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、５％くえん酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ヘキサン＝７：１）で精製し、（２Ｒ，６Ｒ）−４−（２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−アミノ）ベンゾイル−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （３８ａ）  （１０７  ｍｇ，  ８４％）を無色ろう状化合物として得た。
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ν：  ３３００，  １７３０，  １６８５，  １６６０，  １６４０，  １６００  ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），  １．１０−１．３８（４８Ｈ，ｍ），  １．４２（９Ｈ，ｓ），  １．４９（９Ｈ，ｓ），  １．５５−１．８３（４Ｈ，ｍ），  １．９０−２．５８（８Ｈ，ｍ），  ２．７５−２．８６（２Ｈ，ｍ），  ３．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ４．１２−４．７２（８Ｈ，ｍ），  ５．２４−５．４９（１Ｈ，ｍ），  ５．７４−５．８６（１Ｈ，ｍ），  ７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ７．３５−７．８７（８Ｈ，ｍ），  ８．７０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
ｂ）  得られた化合物  ３８ａ  （１０７  ｍｇ）  にピペリジン（２  ｍｌ）を加え、２０℃で  ３  時間撹拌し、反応液を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：７）で精製し、（２Ｒ，６Ｒ）−４−（２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−アミノ）ベンゾイル−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （３８ｂ）  （６６  ｍｇ，  ６８％）を無色ろう状化合物として得た。
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ν：  ３４３０，  ３３８０，  １７３５，  １６４０  ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），  １．０５−１．３７（４８Ｈ，ｍ），  １．４２（９Ｈ，ｓ），  １．４９（９Ｈ，ｓ），  １．５２−１．８２（４Ｈ，ｍ），  １．９３−２．５３（８Ｈ，ｍ），  ２．７０−４．００（５Ｈ，ｍ），  ４．０５−４．７２（３Ｈ，ｍ），  ５．１０−５．２４（１Ｈ，ｍ），  ７．２３−７．９５（４Ｈ，ｍ），  ９．７１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
ｃ）  得られた化合物  ３８ｂ  （６６  ｍｇ）に  ４Ｎ  塩酸酢酸エチル（３  ｍｌ）溶液を加え、２０℃で  ４  時間撹拌し、溶媒を留去し、化合物  ３８  （６１  ｍｇ，  １００％）を無色粉末として得た。
融点  ９４．０−９６．０℃
〔α〕Ｄ ２３＋６．２゜（ｃ＝０．５０，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ５０Ｈ８６Ｎ３Ｏ１０ＳＣｌ・２Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６０．４９；  Ｈ，  ９．１４；  Ｎ，  ４．２３；  Ｓ，  ３．２３
実験値：  Ｃ，  ６０．３９；  Ｈ，  ８．９８；  Ｎ，  ４．１９；  Ｓ，  ３．１８
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ν：  ３４００，  １７５０，  １６３０，  １６１０  ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），  １．０２−１．４８（４８Ｈ，ｍ），  １．４８−１．６８（４Ｈ，ｍ），  ２．００−２．８５（１３Ｈ，ｍ），  ４．０５−５．３２（４Ｈ，ｍ），  ７．４０−８．００（４Ｈ，ｍ）
【１０４】
実施例４７
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−アミノ）ベンゾイル−Ｇｌｕ−ＯＨ  塩酸塩（化合物３９）の製造
実施例４４と同様にして、（２Ｒ，６Ｒ）−４−（２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−アミノ）ベンゾイル−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （３９ａ）、  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−アミノ）ベンゾイル−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （３９ｂ）、  （２Ｒ，６Ｒ）−４−（２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−アミノ）ベンゾイル−Ｇｌｕ−ＯＨ  塩酸塩（化合物３９）を製造した。
0003556967.tif 000065
化合物  ３９ａ：ＩＲ  （ＫＢｒ）  ν：  ３３００，  １７３５，  １７３０，  １７００，  １６５５，  １６４０    ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），  １．０２−１．８４（６４Ｈ，ｍ），  １．４２（９Ｈ，ｓ），  １．４９（９Ｈ，ｓ），  １．８４−３．１５（１３Ｈ，ｍ），  ４．００−４．７３（９Ｈ，ｍ），  ５．１５−５．２８（１Ｈ，ｍ），  ５．８０−５．９２（１Ｈ，ｍ），  ６．９２−７．１３（２Ｈ，ｍ），  ７．２６−７．８３（１２Ｈ，ｍ），  ８．５３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
化合物  ３９ｂ：ＩＲ  （ＫＢｒ）  ν：  ３３５０，  １７３５，  １６５０，  １６００  ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），  １．５２−１．７６（４Ｈ，ｍ），  １．９５−２．５３（８Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，  １３．６Ｈｚ），  ３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，  １３．６Ｈｚ），  ３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，  ７．８Ｈｚ），  ４．０１−４．２４（３Ｈ，ｍ），  ４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，  １１．８Ｈｚ），４．５７−４．６２（１Ｈ，ｍ），  ５．０８−５．２２（１Ｈ，ｍ），  ７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ８．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），  ８．６３（１Ｈ，ｓ）
化合物  ３９：融点  １００−１０１℃
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ν：  ３４００，  １７３５  ｃｍ−１
元素分析  Ｃ５１Ｈ９６Ｎ３Ｏ１０ＳＣｌ・Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６１．４４；  Ｈ，  ９．９１；  Ｎ，  ４．４１；  Ｓ，  ３．２２
実験値：  Ｃ，  ６１．１７；  Ｈ，  ９．８１；  Ｎ，  ４．２６；  Ｓ，  ３．２１
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ０．９３−１．４７（４８Ｈ，ｍ），  １．４７−１．７０（４Ｈ，ｍ），  １．７０−３．３２（１６Ｈ，ｍ），  ３．７０−４．６０（４Ｈ，ｍ），  ４．６０−４．７８（１Ｈ，ｍ），  ５．１７−５．３２（１Ｈ，ｍ），  ７．４７−７．９０（４Ｈ，ｍ）
【０１０５】
実施例４８
（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＯ−Ｇｌｕ−ＯＨ  ＴＦＡ  塩  （化合物４０）の製造
実施例４４と同様にして、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＯ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （４０ａ）  を合成したのち、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＯ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （４０ｂ）、  （２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＯ−Ｇｌｕ−ＯＨ  ＴＦＡ  塩  （化合物４０）を製造した。
0003556967.tif 000066
化合物  ４０ａ：１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．８７８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），  １．２４７（５２Ｈ，ｓ），  １．４３３（９Ｈ，ｓ），  １．４６３（９Ｈ，ｓ），  １．４６５−１．７２０（６Ｈ，ｍ），  １．７２−２．１５（２Ｈ，ｍ），  ２．１５−２．４０（１６Ｈ，ｍ），  ２．７８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），  ２．９２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），  ３．２６５（２Ｈ，ｍ），  ４．０５−４．５５（７Ｈ，ｍ），  ５．２３２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ５．８２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），  ６．２３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），  ６．５９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ７．３６６（４Ｈ，ｍ），  ７．６００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ７．７６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ν：  ３３００，  ２９２０，  ２８５０，  １７３５，  １６５０，  １５３０，  １４４０，  １３７０，  １２５５，  １２４５，  １２２５，  １１５５  ｃｍ−１
ｂ）  化合物  ４０ａ  （１１２  ｍｇ）  を  ＤＣＭ  （０．２  ｍｌ）  に溶かし、ピペリジン（２  ｍｌ）を加えて  ２０℃にて  ２  時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣をアンモニア処理したシリカゲル（５  ｇ）  に吸着させ、クロロホルムにて溶出して化合物  ４０ｂ  を無色油状物（８３  ｍｇ，  ８９．９％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．８７８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），  １．２５４（５２Ｈ，ｓ），  １．４６７（９Ｈ，ｓ），  １．４９９（９Ｈ，ｓ），  １．４７−１．７５（６Ｈ，ｍ），  １．７２−２．１５（２Ｈ，ｍ），  ２．１５−２．４０（１０Ｈ，ｍ），  ２．６０−２．８０（３Ｈ，ｍ），  ３．１０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，  １３．６Ｈｚ），  ３．２４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），  ３．４７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，  ６．８Ｈｚ），  ４．１４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １２．０Ｈｚ），  ４．３５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，  １１．８Ｈｚ），４．４７２（２Ｈ，ｍ），  ５．１５４（１Ｈ，ｍ），  ６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ７．４２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ν：  ３３００，  ２９２０，  ２８５０，  １７３５，  １６５０，  １５３０，  １４４０，  １３７０，  １２５５，  １２４５，  １２２５，  １１５５  ｃｍ−１
ｃ）  化合物  ４０ｂ  （８３  ｍｇ）  を  ＤＣＭ  （０．２  ｍｌ）  に溶解し、ＴＦＡ  （１  ｍｌ）  を加え、２０℃にて  ２  時間撹拌した。反応液にトルエン（１  ｍｌ）  を加え減圧下に濃縮乾固し、更にもう一度繰り返し、化合物  ４０  を白色粉末（８３  ｍｇ，  １００％）として得た。
融点  ６２−６３℃
〔α〕Ｄ ２３＋３．４゜（ｃ＝０．１６，  クロロホルム中）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３−ＴＦＡ）  δ：  ０．８７９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），  １．２５６（５２Ｈ，ｓ），  １．５６７（６Ｈ，ｍ），  １．９０−２．２０（２Ｈ，ｍ），  ２．３７４（８Ｈ，ｍ），  ２．５９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），  ２．７４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ３．１００（２Ｈ，ｍ），  ４．１３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １２．０Ｈｚ），  ４．２８−４．５０（２Ｈ，ｍ），  ４．６５０（１Ｈ，ｍ），  ５．１７０（１Ｈ，ｍ），  ７．０８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），  ７．４２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ν：  ３３２０，  ３１００，  ２９２０，  ２８５０，  １７４０，  １６６５，  １５５０，  １４６５，  １２００  ｃｍ−１
元素分析  Ｃ５１Ｈ９２Ｎ３Ｏ１２ＳＦ３・Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５８．５４；  Ｈ，  ９．０５；  Ｎ，  ４．０２；  Ｓ，  ３．０６
実験値：  Ｃ，  ５８．３５；  Ｈ，  ８．９１；  Ｎ，  ４．０６；  Ｓ，  ２．７６
【０１０６】
実施例４９
（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−ＮＨ（ＣＨ２）６ＮＨＣＯ−Ｇｌｕ−ＯＨ  ＴＦＡ  塩  （化合物４１）の製造
実施例４８と同様に、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−ＮＨ（ＣＨ２）６ＮＨＣＯ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （４１ａ）  、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−ＮＨ（ＣＨ２）６ＮＨＣＯ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （４１ｂ）、  （２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−ＮＨ（ＣＨ２）６ＮＨＣＯ−Ｇｌｕ−ＯＨ  ＴＦＡ  塩  （化合物４１）を製造した。
0003556967.tif 000067
化合物  ４１ａ：１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．８７９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），  １．２５４（５２Ｈ，ｓ），  １．４３０（９Ｈ，ｓ），  １．４４８（９Ｈ，ｓ），  １．７２７（８Ｈ，ｍ），  １．７５−２．２０（２Ｈ，ｍ），  ２．３２５（６Ｈ，ｍ），  ２．７８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），  ２．９４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），  ３．０５−３．５０（４Ｈ，ｍ），  ４．００−４．５０（９Ｈ，ｍ），  ４．８６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ５．２４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），  ６．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ６．７１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ７．２６０−７．５５（４Ｈ，ｍ），  ７．６１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．７６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ν：  ３３００，  ２９２０，  ２８５０，  １７３０，  １６８５，  １６４０，  １５６０，  １５５０，  １５３０，  １４６０，  １４４５，  １３６０，  １２５０，  １１５０，  １１００，  １０３０  ｃｍ−１
ｂ）  化合物  ４１ｂ  ：１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．８７９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），  １．２５４（５２Ｈ，ｓ），  １．４３９（９Ｈ，ｓ），  １．４６１（９Ｈ，ｓ），  １．５９７（８Ｈ，ｍ），  １．７５−２．２０（２Ｈ，ｍ），  ２．３１１（６Ｈ，ｍ），  ２．７４５（２Ｈ，ｍ），  ３．００−３．４５（４Ｈ，ｍ），  ３．４８３（１Ｈ，ｍ），  ４．１３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １２．４Ｈｚ），  ４．３５３（２Ｈ，ｍ），  ４．７００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），  ５．０７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ５．１６２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ７．４４０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ν：  ３３５０，  ２９２０，  ２８５０，  １７３０，  １６４０，  １５６０，  １４６０，  １４５０，  １３９０，  １３６０，  １２５０，  １２６０，  １１５０，  １１００，  ７５０，  ７３０  ｃｍ−１
化合物  ４１：融点  ４４−４６℃
〔α〕Ｄ ２３−２．９゜（ｃ＝０．４１５，  クロロホルム中）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．８８０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），  １．２５５（５２Ｈ，ｓ），  １．５９１（８Ｈ，ｍ），  ２．０−２．２０（２Ｈ，ｍ），  ２．３０２（６Ｈ，ｍ），  ２．７７９（２Ｈ，ｍ），  ３．００−３．４５（３Ｈ，ｍ），  ３．５１６（２Ｈ，ｍ），  ３．８０−４．２５（６Ｈ，ｍ），  ４．３４０（２Ｈ，ｍ），  ５．２００（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ７．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ７．７１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ν：  ３４００，  ２９２０，  ２８５０，  １７４０（ｓｈ．），  １７００，  １６７０（ｓｈ．），  １４６０，  １４２０，  １２８０，  １２６０，  １２４０，  １２００，  １１７５，  １１３０  ｃｍ−１
元素分析  Ｃ５０Ｈ９５Ｎ４Ｏ１２ＳＦ３  として
計算値：  Ｃ，  ５８．１１；  Ｈ，  ９．２７；  Ｎ，  ５．４２；  Ｓ，  ３．１０
実験値：Ｃ，  ５８．１９；  Ｈ，  ８．７７；  Ｎ，  ５．２４；  Ｓ，  ２．７８
【０１０７】
実施例５０
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−アミノメチル）ベンゾイル−Ｇｌｕ−ＯＨ  塩酸塩（化合物４２）の製造
実施例４４と同様にして、（２Ｒ，６Ｒ）−４−（２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−アミノメチル）ベンゾイル−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （４２ａ）、（２Ｒ，６Ｒ）−４−（２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−アミノメチル）ベンゾイル−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （４２ｂ）、（２Ｒ，６Ｒ）−４−（２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−アミノメチル）ベンゾイル−Ｇｌｕ−ＯＨ  塩酸塩（化合物４２）を製造した。
0003556967.tif 000068
化合物  ４２ａ：ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ν：  ３３００，  ２９２０，  ２８５０，  １７３０，  １６６０，  １５３０，  １５００，  １４４５，  １３６０，  １２４０，  １１５０  ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），  １．２５（４８Ｈ，ｓ），  １．４２（９Ｈ，ｓ），  １．４９（９Ｈ，ｓ），  １．４０−１．６５（４Ｈ，ｍ），  １．９５−２．５０（８Ｈ，ｍ），  ２．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ２．９０−３．００（２Ｈ，ｍ），  ４．０５−４．５５（８Ｈ，ｍ），  ４．６６（１Ｈ，ｍ），  ５．２４（１Ｈ，ｍ），  ５．７８（１Ｈ，ｂｒ），  ６，９８（１Ｈ，ｂｒ），  ７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），  ７．２５−７．４５（６Ｈ，ｍ），  ７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），  ７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
化合物  ４２ｂ：ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ν：  ３３５０，  ２９２０，  ２８５０，  １７３０，  １６５０，  １５３５，  １５２０，  １５００，  １４６０，  １４５０，  １３６０，  １２５０，  １１５０  ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），  １．２５（４８Ｈ，ｓ），  １．４２（９Ｈ，ｓ），  １．４９（９Ｈ，ｓ），  １．４５−１．６５（４Ｈ，ｍ），  １．７３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），  １．９０−２．５０（８Ｈ，ｍ），  ２．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，  ８．４Ｈｚ），  ３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，  ３．８Ｈｚ），  ３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．０Ｈｚ），  ４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，  ６．２Ｈｚ），  ４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，  ３．２Ｈｚ），  ４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），  ４．６６（１Ｈ，ｍ），  ５．１６（１Ｈ，ｍ），  ７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），  ７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），  ７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），  ７．８３（１Ｈ，ｂｒ）
化合物  ４２：融点  ７９−８０℃
〔α〕Ｄ ２０＋１５．１゜（ｃ＝０．３０５，  クロロホルム中）
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ν：  ３４５０，  ２９２０，  ２８５０，  １７３０，  １７１０，  １６９０，  １６７０，  １６４０，  １６３０，  １６２０，１５６０，  １５４０，  １５００，  １４６０  ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３−ＴＦＡ）  δ：  ０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），  １．２５（４８Ｈ，ｓ），  １．４０−１．６５（４Ｈ，ｍ），２．００−３．３０（１２Ｈ，ｍ），  ４．００−４．８０（６Ｈ，ｍ），  ５．２２（１Ｈ，ｍ），  ７．００−８．１０（６Ｈ，ｍ）
元素分析  Ｃ５１Ｈ８７Ｎ３Ｏ１０Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６１．９５；  Ｈ，  ９．１７；  Ｎ，  ４．２５；  Ｓ，  ３．２４；  Ｃｌ，  ３．５９
実験値：Ｃ，  ６１．６６；  Ｈ，  ８．９３；  Ｎ，  ４．２４；  Ｓ，  ３．４４；  Ｃｌ，  ３．７９
【０１０８】
実施例５１
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（Ｎ−（２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ）−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノメチル）ベンゾイル−Ｇｌｕ−ＯＨ  （化合物４３）の製造
実施例４４と同様にして、（２Ｒ，６Ｒ）−４−（Ｎ−（２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）アミノメチル）ベンゾイル−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ  （４３ａ）、（２Ｒ，６Ｒ）−４−（Ｎ−（２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ）−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノメチル）ベンゾイル−Ｇｌｕ−ＯＨ  （化合物４３）を製造した。
0003556967.tif 000069
化合物  ４３ａ：ＩＲ  （ｎｅａｔ）ν：  ２９２０，  ２８５０，  １７３０，  １６５０，  １３６０，  １２５０，  １１５０  ｃｍ−１１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），  １．２５（４８Ｈ，ｓ），  １．４０（１／２×９Ｈ，ｓ），  １．４２（９Ｈ，ｓ），  １．４４（１／２×９Ｈ，ｓ），  １．４９（９Ｈ，ｓ），  １．４５−１．７０（４Ｈ，ｍ），  ２．００−２．５０（８Ｈ，ｍ），  ２．６５−３．２０（４Ｈ，ｍ），  ３．７０−４．５０（８Ｈ，ｍ），  ４．６０−４．８０（３Ｈ，ｍ），  ５．１７（１Ｈ，ｍ），  ５．７０−５．８０（１Ｈ，ｍ），  ７．００−７．１０（１Ｈ，ｍ），  ７．２５−７．４５（６Ｈ，ｍ），  ７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），  ７．７５−７．９０（４Ｈ，ｍ）
化合物４３：融点  ５８−５９℃
〔α〕Ｄ ２０−１２．６゜（ｃ＝０．２５，  クロロホルム中）
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ν：  ２９２１，  ２８５２，  １７３９，  １６４０，  １５４０，  １４６５，  １４５０，  １２５０，  １２２０，  １１６０  ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），  １．２５（４８Ｈ，ｓ），  １．４０−１．７０（４Ｈ，ｍ），  ２．００−２．５０（８Ｈ，ｍ），  ２．６０−３．００（４Ｈ，ｍ），  ３．９０−４．５０（８Ｈ，ｍ），  ５．１７（１Ｈ，ｍ），  ６．２７（１Ｈ，ｍ），  ７．１５−７．４５（６Ｈ，ｍ），  ７．５０−８．８５（６Ｈ，ｍ）
元素分析  Ｃ６８Ｈ１００Ｎ３Ｏ１４Ｓ・Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ６６．２１；  Ｈ，  ８．３３；  Ｎ，  ３．４１；  Ｓ，  ２．６０
実験値：  Ｃ，  ６６．４４；  Ｈ，  ８．３２；  Ｎ，  ３．２１；  Ｓ，  ２．６６
【０１０９】
実施例５２
（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−ＯＨ  ２  ＴＦＡ  塩（化合物４４）の製造
実施例６と同様にして、（２Ｒ，６Ｒ）−２−Ｆｍｏｃアミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−ＯｔＢｕ  （４４ａ）  、  （２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−ＯｔＢｕ  （４４ｂ）  、  （２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ＰａｍＯ）−４−ＴＨＴ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−ＯＨ
２  ＴＦＡ  塩（化合物４４）を製造した。
0003556967.tif 000070
化合物  ４４ａ：〔α〕Ｄ ２５−１０．０゜（ｃ＝０．６６，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ７２Ｈ１１７Ｎ５Ｏ１３Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６６．８９：  Ｈ，  ９．１２；  Ｎ，  ５．４２；  Ｓ，  ２．４８
実験値：  Ｃ，  ６７．１０；  Ｈ，  ９．３７；  Ｎ，  ５．１８；  Ｓ，  ２．４９
化合物  ４４ｂ：〔α〕Ｄ ２５−１５．２゜（ｃ＝０．５６，  クロロホルム中）
元素分析  Ｃ５７Ｈ１０７Ｎ５Ｏ１１Ｓ  として
計算値：  Ｃ，  ６３．９５：  Ｈ，  １０．０７；  Ｎ，  ６．５４；  Ｓ，  ３．００
実験値：  Ｃ，  ６３．７０；  Ｈ，  １０．２０；  Ｎ，  ６．５０；  Ｓ，  ２．９９
化合物  ４４：〔α〕Ｄ ２５＋５．５゜（ｃ＝０．６２，  ５％  ＴＦＡ−クロロホルム中）
元素分析  Ｃ４８Ｈ９１Ｎ５Ｏ９Ｓ・２ＴＦＡ  として
計算値：  Ｃ，  ５４．６７：  Ｈ，  ８．２１；  Ｎ，  ６．１３；  Ｓ，  ２．８１
実験値：  Ｃ，  ５４．２９；  Ｈ，  ８．１９；  Ｎ，  ６．４７；  Ｓ，  ３．０６
【０１１０】
実施例５３
ナトリウム塩の製造
１）  化合物  １２  （５．０  ｇ）  を  ２０％（Ｖ／Ｖ）アセトニトリル−０．５％（Ｗ／Ｖ）炭酸水素ナトリウム水（５  Ｌ）に加温しながら溶解し、ｐＨ  ９．５  に調整後、予め  ２０％（Ｖ／Ｖ）アセトニトリル水にて膨潤させたダイヤイオン  ＨＰ−２０  （１．０  Ｌ，  三菱化成社製）のカラムに吸着させた。樹脂を  ２０％（Ｖ／Ｖ）アセトニトリル水（５  Ｌ）にて洗浄後、４０％（Ｖ／Ｖ）アセトニトリル水（４  Ｌ）および６０％（Ｖ／Ｖ）アセトニトリル（５  Ｌ）にて溶出した。溶出液を濃縮後、凍結乾燥して得られた粉末をアセトン（１５０  ｍｌ）に懸濁させ、沈殿を濾取すると、化合物  １２  のジナトリウム塩（４．５  ｇ）が白色粉末として得られた。
ＦＡＢ−マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）＝  ９５９
元素分析  Ｃ４７Ｈ８４Ｎ４Ｏ１１ＳＮａ２・３Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５５．７１：  Ｈ，  ８．９５；  Ｎ，  ５．５３；  Ｓ，  ３．１６；  Ｎａ，  ４．５４
実験値：  Ｃ，  ５５．９０；  Ｈ，  ９．３９；  Ｎ，  ５．３４；  Ｓ，  ３．１６；  Ｎａ，  ４．７８
２）  化合物  １９  （１１．０  ｇ）  を  １５％（Ｖ／Ｖ）アセトニトリル−０．５％（Ｗ／Ｖ）炭酸水素ナトリウム水（５  Ｌ）に加温しながら溶解し、ｐＨ  ９．５  に調整後、予め  １５％（Ｖ／Ｖ）アセトニトリル水にて膨潤させたダイヤイオン  ＨＰ−２０  （１．０  Ｌ）のカラムに吸着させた。樹脂を  １５％（Ｖ／Ｖ）アセトニトリル水（５  Ｌ）にて洗浄後、４０％（Ｖ／Ｖ）アセトニトリル水（１２  Ｌ）にて溶出した。溶出液を濃縮後、凍結乾燥して得られた粉末をアセトン（２００  ｍｌ）に懸濁させ、沈殿を濾取すると、化合物  １９  のジナトリウム塩（９．９  ｇ）が白色粉末として得られた。
ＦＡＢ−マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）＝  ９０２
元素分析  Ｃ４５Ｈ８１Ｎ３Ｏ１０ＳＮａ２・３Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５６．５２：  Ｈ，  ９．１７；  Ｎ，  ４．３９；  Ｓ，  ３．３５；  Ｎａ，  ４．８１
実験値：  Ｃ，  ５６．６１；  Ｈ，  ９．１４；  Ｎ，  ４．２６；  Ｓ，  ３．３５；  Ｎａ，  ５．２５
３）  化合物  ２３  （１４．０  ｇ）  を  ５％（Ｖ／Ｖ）アセトニトリル−０．５％（Ｗ／Ｖ）炭酸水素ナトリウム水（７  Ｌ）に加温しながら溶解し、ｐＨ  ９．５  に調整後、予め  ５％（Ｖ／Ｖ）アセトニトリル水にて膨潤させたダイヤイオン  ＨＰ−２０  （１．４  Ｌ）のカラムに吸着させた。樹脂を  ５％（Ｖ／Ｖ）アセトニトリル水（７  Ｌ）にて洗浄後、４０％（Ｖ／Ｖ）アセトニトリル水（８．５  Ｌ）にて溶出した。溶出液を濃縮後、凍結乾燥して得られた粉末をアセトン（６００  ｍｌ）に懸濁させ、沈殿を濾取すると、化合物  ２３  のトリナトリウム塩（１１．５  ｇ）が白色粉末として得られた。
ＦＡＢ−マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）＝  １０５３
元素分析  Ｃ５０Ｈ８７Ｎ４Ｏ１３ＳＮａ３・４Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５３．３７：  Ｈ，  ８．５１；  Ｎ，  ４．９８；  Ｓ，  ２．８５；  Ｎａ，  ６．１３
実験値：  Ｃ，  ５３．４８；  Ｈ，  ８．８１；  Ｎ，  ４．８９；  Ｓ，  ３．０３；  Ｎａ，  ６．０
４）  化合物  ２５  （８．０  ｇ）  を  ５％（Ｖ／Ｖ）アセトニトリル−０．５％（Ｗ／Ｖ）炭酸水素ナトリウム水（４  Ｌ）に加温しながら溶解し、ｐＨ  ９．５  に調整後、予め  ５％（Ｖ／Ｖ）アセトニトリル水にて膨潤させたダイヤイオン  ＨＰ−２０  （１．５  Ｌ）のカラムに吸着させた。樹脂を  ５％（Ｖ／Ｖ）アセトニトリル水（７．５  Ｌ）にて洗浄後、４０％（Ｖ／Ｖ）アセトニトリル水（６  Ｌ）にて溶出した。溶出液を濃縮後、凍結乾燥して得られた粉末をアセトン（２００  ｍｌ）に懸濁させ、沈殿を濾取すると、化合物  ２５  のトリナトリウム塩（７．０  ｇ）が白色粉末として得られた。
ＦＡＢ−マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）＝  １０５３
元素分析  Ｃ５０Ｈ８７Ｎ４Ｏ１３ＳＮａ３・２．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５４．６８：  Ｈ，  ８．４４；  Ｎ，  ５．１０；  Ｓ，  ２．９２；  Ｎａ，  ６．２８
実験値：  Ｃ，  ５４．４８；  Ｈ，  ８．６４；  Ｎ，  ５．０９；  Ｓ，  ２．７９；  Ｎａ，  ６．１３
５）  化合物  ７  （２００  ｍｇ）  を  ３０％メタノール−０．５％炭酸水素ナトリウム水（３００  ｍｌ）に加温しながら溶解し、ｐＨ  ９．５  に調整後、予め  ３０％メタノール水にて膨潤させたダイヤイオン  ＨＰ−２０  （５０  ｍｌ）  のカラムに吸着させた。樹脂を  ３０％メタノール水  （２００  ｍｌ）  および  ５０％メタノール水（２００  ｍｌ）  にて洗浄後、８０％メタノール水（６００  ｍｌ）にて溶出した。溶出液を濃縮後、凍結乾燥して得られた粉末をアセトン（８  ｍｌ）に懸濁させ、沈殿を濾取すると、化合物  ７  のジナトリウム塩（７５  ｍｇ）  が白色粉末として得られた。
元素分析  Ｃ４９Ｈ８７Ｎ５Ｏ１２ＳＮａ２・２．５Ｈ２Ｏ  として
計算値：  Ｃ，  ５５．４５：  Ｈ，  ８．７４；  Ｎ，  ６．６０；  Ｓ，  ３．０２
実験値：  Ｃ，  ５５．４７；  Ｈ，  ８．５５；  Ｎ，  ６．４８；  Ｓ，  ３．１１
【０１１１】
上述の実施例によって得られた化合物の構造式を〔表１〕に示す。
【表１】
0003556967.tif 000071
0003556967.tif 000072
0003556967.tif 000073
【０１１２】
以下に、化合物  １  〜  １５  の高速液体クロマトグラフィーにおける保持時間を示す。
カラム  ；  ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ａ−６０２  ＮＨ２  （山村化学研究所製）
移動相  ；  ８５％  メタノール／０．０２Ｍ  リン酸緩衝液  （ｐＨ  ４．８）
流速    ；  １．０  ｍｌ／ｍｉｎ
検出法  ；  ＵＶ  ２１４  ｎｍ
保持時間  （分）  ；  化合物  １，  １７．３  ；  化合物  ２，  １７．１  ；  化合物  ３，  １５．９  ；  化合物  ４，  １５．８  ；  化合物  ５，  １８．５  ；  化合物  ７，  ２０．７  ；  化合物  ８，  １９．７  ；  化合物  ９，  ２０．７  ；  化合物  １０，  １９．８  ；  化合物  １２，  １９．４  ；  化合物  １４，  ９．４  ；化合物  １５，  １８．４
【０１１３】
次に上述した方法で製造された化合物（Ｉ）の生物活性について説明する。
実験例１
前述の実施例で得られた化合物（Ｉ）のマウス骨髄細胞の増殖促進作用を〔表２〕に示す。
測定法：
ＢＡＬＢ／ｃ  マウス骨髄細胞  ２  ×  １０６／ｍｌ，  ２  ｍＭ  Ｌ−  グルタミン、２０  μｇ／ｍｌ  ゲンタミシン［フロー・ラボラトリーズ（Ｆｌｏｗ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）社製、スコットランド］，  １０％  牛胎児血清〔バイオ・ウイッタカー（Ｂｉｏ−Ｗｉｔｔａｋｅｒ）社（以下  ＢＷ  と略記）製、米国〕を含む  ＲＰＭＩ１６４０  培地（ＢＷ製、米国）に試験化合物を適宜の濃度加え、３７゜Ｃ，  ５％  炭酸ガスで  ３  日間培養した後、ＭＴＴ  還元法〔多田ら、ジャーナル・オブ・イムノロジカル・メソーズ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ）第９３  巻、１５７  頁、１９８６年〕で骨髄細胞の増殖を測定した。
【表２】
0003556967.tif 000074
＊１  化合物無添加区の増殖を１とし、１．３  倍以上の増殖を示した濃度で表示。
【０１１４】
実験例２
化合物（Ｉ）のマウス脾細胞増加作用を〔表３〕に示す。
測定法：
生理食塩水に溶解したサイクロフォスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）を  ２００  ｍｇ／ｋｇ  の投与量で  ＢＡＬＢ／ｃ  マウスに腹腔内投与し、その  ２  日後から、２％  アラビアゴムを含む生理食塩水に懸濁した被験化合物を下記投与量で  ４  日間腹腔内に連続投与し、投与終了の翌日、トリパンブルー非染色性の脾細胞数を計測した。
【表３】
0003556967.tif 000075
＊１  ２  ％アラビアゴムを含む生理食塩水を腹腔内投与したマウスの細胞数を  １００％  として表示。
【０１１５】
実験例３
化合物（Ｉ）のマウス白血球増加作用を〔表４〕に示す。
測定法：
６  週令の雌性  ＣＤＦ１／Ｃｒｊ  マウス  （１  群  ５  匹）  に，生理食塩水に溶解したサイクロフォスファミドを  １５０  ｍｇ／ｋｇ  の投与量で経口投与し，その翌日から，５％  グルコースに懸濁した化合物を下記投与量で  １  日  １  回  ５  日間皮下投与した。投与終了の翌日に，ＥＤＴＡ  処理したガラスキャピラールを用いて眼窩静脈より末梢血約  １００  μｌ  を採取し，全自動多項目血球計数装置（東亜医用電子  Ｓｙｓｍｅｘ  Ｋ−２０００）を用いて白血球数を測定した。
【表４】
0003556967.tif 000076
＊１  サイクロフォスファミドの代わりに生理食塩水を体重  ２０  ｇ  当たり  ０．２  ｍｌ  を経口投与し，その翌日から，同用量の  ５％  グルコースを  １  日  １  回  ５  日間皮下投与したマウスの白血球数を  １００  ％  として表示。なお，サイクロフォスファミドを  １５０  ｍｇ／ｋｇ  の投与量で経口投与し，その翌日から，体重  ２０  ｇ  当たり  ０．２  ｍｌ  の  ５％  グルコースを  １  日  １  回  ５  日間皮下投与したマウスの白血球数の平均値と標準偏差は実験を通じ  ４１  ±  １１  ％  であった。
【０１１６】
実験例４
化合物（Ｉ）の巨核球コロニー形成促進作用を〔表５〕に示す。
測定法：
巨核球コロニー形成は、血漿凝塊法〔溝口ら、エキスペリメンタル・ヘマトロジー（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ）第７巻、３４３〜３５１頁（１９７９年）〕によって測定した。すなわち、常法に従って調製したＢＡＬＢ／ｃマウスの骨髄細胞（５×１０６／ｍｌ）と共に２０％牛胎児血清（ＢＷ製、米国）、１％血清アルブミン、０．０２６ｍｇ／ｍｌ  ＣａＣｌ２、０．０２ｍｇ／ｍｌ  Ｌ−アスパラギン、１０％クエン酸ナトリウム加ウシ血漿、２０％  ＮＣＴＣ−１０９培地［ギブコ・ビー・アール・エル（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）社製、米国］、適宜の濃度の４−チアヘプタン酸誘導体の溶液を混和し、その０．４ｍｌをプラスチックプレート［３５ｍｍ×１０ｍｍ：ヌンク（Ｎｕｎｃ）社製、デンマーク］上で凝固させた。その凝塊の周囲に１０％ウシ胎児血清を含むα−ＭＥＭ培地（ＢＷ製、米国）を０．６ｍｌ加え、５％ＣＯ２で３７℃、７日間培養した。培養終了後、周囲の液を除き、凝塊に濾紙を重ねて脱水し、その上から５％グルタルアルデヒドを滴下して、室温で１０分間固定した。固定後、濾紙を除き、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）で洗浄し、次いでアセチルコリンエステラーゼ（以下  ＡｃｈＥ  と略記）染色を行った。染色液は、０．１Ｍリン酸緩衝液４５ｍｌにヨウ化アセチルチオコリン３０ｍｇを溶解し、これに３０ｍＭ硫酸銅６ｍｌ、０．１Ｍクエン酸ナトリウム３ｍｌ、５ｍＭフェリシアン化カリウム６ｍｌを順次加えて調製した。この染色液を劃プレートに２ｍｌずつ添加し、３３℃で４〜６時間静置した後、巨核球を含むコロニーの数を算定した。
【表５】
0003556967.tif 000077
ａ）  化合物無添加群の巨核球コロニー数を１として表示。
【０１１７】
実験例５
化合物（Ｉ）の  ＡｃｈＥ  陽性細胞増加作用を〔表６〕に示す。
測定法：
ＡｃｈＥ  活性は、蛍光測定法〔石橋ら、プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナルアカデミー・オブ・サイエンシズ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｕ．Ｓ．Ａ）第８６巻、５９５３〜５９５７頁、１９８９年〕によって測定した。即ち、ＢＡＬＢ／ｃマウスの非接着性骨髄細胞を１％ニュートリドーマＳＰ［ベーリンガー・マンハイム（Ｂｏｈｅｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈａｉｍ）社製、ドイツ］を含むイスコープ改変ダルベッコ培地［ギブコ・ビー・アール・エル（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）社製、米国］で１×１０６／ｍｌになるように懸濁し、あらかじめ４−チアヘプタン酸誘導体の溶液を２５μｌ  ずつ分注しておいた９６穴平底プレートに１００μｌ  ずつ添加した後、５％ＣＯ２下で３７℃、５日間培養した。培養終了後、６％グルタルアルデヒドを２５μｌ  ずつ加え、４℃で３０分間固定した。これを５℃で８５０×ｇ、５分間遠心して上清を除き、１００μｌ  のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した。その後、各穴に１００μｌ  の０．２％ポリオキシエチレン−１０−オクチルフェニルエーテル（ＰＯＰＥと略記）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１２Ｍ塩化ナトリウム、５０ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）を含む緩衝液（ｐＨ７．５）を注入し、これにヨウ化アセチルチオコリンの１．６ｍｇ／ｍｌ溶液を１０μｌ  ずつ添加して３３℃、３時間反応させた。反応終了後、それぞれの１０μｌ  を０．４ｍＭ  ７−ジエチルアミノ−３−（４′−マレイミジルフェニル）−４−メチルクマリン溶液１０μｌ  と０．２％ＰＯＰＥ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０ｍＭ  酢酸ナトリウムを含む緩衝液（ｐＨ５．０）１００μｌ  を加えて混和し、励起波長３６５ｎｍ、蛍光波長４５０ｎｍで蛍光強度を測定した。
【表６】
0003556967.tif 000078
ａ）  化合物無添加群の  ＡｃｈＥ  活性を１として表示。
【０１１８】
実験例６
毒性試験：
化合物３をマウスに  １００  ｍｇ／ｋｇ  で腹腔内投与しても死亡例を認めなかった。
実験例７
毒性試験：
化合物７のジナトリウム塩をマウスに  １００  ｍｇ／ｋｇ  で皮下投与しても死亡例を認めなかった。
以上述べた生物学的データから明らかなように化合物（Ｉ）またはその塩は、造血不全状態を著しく改善する能力を有し，毒性も低く、哺乳動物の癌の放射線療法や化学療法などによって生じる白血球減少症の治療剤または予防剤として、さらには骨髄移植時の造血促進剤として、白血球増加作用を有する免疫増強剤としてさらに、血小板減少症治療剤として安全に利用できる。
【０１１９】
製剤例１
実施例８によって得られた化合物２（４  ｇ）  およびマンニトール（５０  ｇ）をポリエチレングリコール４００を３０％（Ｗ／Ｗ）含む注射用蒸留水  （１リットル）  に溶解し、滅菌濾過して、アンプルに１  ｍｌ  ずつ分注した。１アンプル当たり、４  ｍｇ  の化合物２を含有する静注剤を製造した。
【０１２０】
製剤例２
実施例５３によって得られた化合物２３のナトリウム塩（４０  ｍｇ）  およびマンニトール（５０  ｇ）をポリエチレングリコール４００を３０％（Ｗ／Ｗ）含む注射用蒸留水  （１リットル）  に溶解し、滅菌濾過して、アンプルに１ｍｌずつ分注した。１アンプル当たり、４０  μｇ  の化合物２３のトリナトリウム塩を含有する静注剤を製造した。
【０１２１】
【発明の効果】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、優れた白血球増加作用を有し、癌の放射線療法や化学療法などによって生じる白血球減少症の治療剤または予防剤として、さらには骨髄移植時の造血促進剤として、白血球増加作用を有する免疫増強剤として、さらに、血小板減少症治療剤として利用できる。