(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
0003565864.tif 000007
［式中、
Ａは、−Ｎ＝であり、
Z1およびZ2は、それぞれ−Ｏ−であり、
R1は水素または−OR9であり、
R2は、−Ｃ（NH）NH2であり、
R3は、（1,2）−テトラヒドロピリミジニル（場合によりメチルにより置換されている）、（1,2）−イミダゾリル（場合によりメチルにより置換されている）または（1,2）−イミダゾリル（場合によりメチルにより置換されている）であり、
R4は、水素であり、
R5およびR6は、それぞれハロであり、
R7は、−Ｎ（R9）−（Ｃ（R9）（R10））ｎ−R13（その際、ｎは０である）であるか、または
R7は、−Ｏ−（Ｃ（R9）（R10））ｎ−R13（その際、ｎは０である）であるか、または
R7は、−Ｎ（R14）R15であり、
それぞれのR9およびR10は、無関係に水素、アルキルまたはアラルキルであり、
R13は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、ノルボルネン、ノルボルナンおよびアダマンチルからなる群から選択される炭素環式環系であり、かつその際炭素環式環系は、−（Ｃ）（R9）（R10））ｍ−R16（その際、ｍは０である）により置換されており、かつ場合によりヒドロキシ、−Ｎ（R9）R10、−Ｃ（Ｏ）OR9または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10により置換されており、
R14およびR15は、窒素原子と一緒に、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−アザビシクロ［2.2.1］ペンチル、アゼチデニル、チアゾリジニル、ピロリル、ピロリジニルおよび２−オキソピペラジニルからなる群から選択される複素環式環系を形成し、該複素環式環系は、−（Ｃ）（R9）（R10）ｍ−R16（式中ｍは０〜４である）により置換されており、かつ場合によりアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−Ｎ（R9）R10、−Ｃ（Ｏ）OR9または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10により置換されており、かつ
R16は、−Ｃ（Ｏ）OR9または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10である］の化合物。
【請求項２】
式中で、R7が、−Ｎ（R9）−（Ｃ（R9）（R10））ｎ−R1（式中、ｎは０である）である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式中で、
R1が、水素、ベンジルオキシまたはヒドロキシであり、
R3が、１−メチルイミダゾリル−２−イルであり、かつ
R5およびR6が、どちらもフッ素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
以下のもの：
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（１−カルボキシシクロペンチ−２−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（1,3−ジカルボキシシクロペンチル−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（１−カルボキシシクロプロピル−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（１−カルボキシシクロペンチル）−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（１−カルボキシシクロヘキシ−２−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（１−カルボキシシクロヘキシ−３−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（１−カルボキシシクロヘキシ−４−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（1,3−ジカルボキシシクロヘキシ−４−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（1,1−ジカルボキシシクロヘキシ−４−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（２−カルボキシノルボルナン−３−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３、５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（１−カルボキシビシクロ［2.2.2］オクチ−２−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−カルボキシシクロペンチ−２−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−エトキシカルボニルシクロペンチ−２−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（1,3−ジカルボキシシクロペンチ−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−カルボキシシクロプロピル−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−カルボキシシクロペンチ−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−エトキシカルボニルシクロペンチ−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−カルボキシシクロヘキシ−２−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−カルボキシシクロヘキシ−３−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−カルボキシシクロヘキシ−４−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（1,3−ジカルボキシシクロヘキシ−４−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（1,1−ジカルボキシシクロヘキシ−４−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−カルボキシノルボルナン−３−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、および
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−カルボキシビシクロ［2.2.2］オクチ−２−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン
から選択された、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
以下のもの：
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−カルボキシシクロペンチ−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、および
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−エトキシカルボニルシクロペンチ−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン
から選択された、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式中で、R7が−Ｏ−（Ｃ（R9）（R10））ｎ−R13（その際、ｎは０である）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式中で、
R1が、水素、ベンジルオキシまたはヒドロキシであり、
R3が、１−メチルイミダゾリン−２−イルであり、かつ
R5およびR6が、どちらもフッ素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
以下のもの：
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシシクロペンチ−２−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシシクロヘキシ−２−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシシクロヘキシ−４−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（1,2−ジカルボキシシクロペンチ−３−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシシクロブチ−３−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシ−１−ヒドロキシシクロブチ−３−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−カルボキシノルボルナン−３−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニル−２−ヒドロキシシクロヘキサ−3,5−ジエン−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニル−１−メチル−２−エテニルシクロヘキシ−２−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（９−メトキシカルボニルフルオレン−９−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（９−メトキシカルボニル−２−クロロフルオレン−９−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニル−3,4,5−トリヒドロキシシクロヘキシ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニルシクロプロピ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニルシクロヘプチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニルシクロペンチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−メトキシカルボニルビシクロ［3.2.1］オクチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−メトキシカルボニルビシクロ［2.2.2］オクチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−メトキシカルボニルビシクロ［2.2.2］オクチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニル−２−ヒドロキシシクロブチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−メトキシカルボニルビシクロ［2.2.1］ヘプチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−メトキシカルボニルビシクロ［2.2.1］ヘプチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−メトキシカルボニルアダマンチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−カルボキシ−２−ヒドロキシシクロヘキサ−3,5−ジエン−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシシクロヘキシ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシ−１−メチル−２−エテニルシクロヘキシ−２−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−カルボキシシクロヘキシ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（９−カルボキシフルオレン−９−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（９−カルボキシ−２−クロロフルオレン−９−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシシクロヘキシ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシシクロプロピ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシシクロヘプチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシシクロペンチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−カルボキシビシクロ［3.2.1］オクチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−カルボキシビシクロ［2.2.1］オクチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−カルボキシビシクロ［2.2.2］オクチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシシクロブチ−１−イル）オクチ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−カルボキシビシクロ［2.2.1］ヘプチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−２−［（４−（４−カルボキシビシクロ［2.2.1］ヘプチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、および
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−カルボキシアダマンチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン
から選択された、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式中で、R7が、−Ｎ（R14）R15である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式中で、
R1が、水素、ベンジルオキシまたはヒドロキシであり、
R3が、１−メチルイミダゾリン−２−イルであり、かつ
R5およびR6が、どちらもフッ素である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
以下のもの：
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−カルボキシメチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−カルボキシジヒドロイソキノリン−２−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（６−カルボキシ−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプチ−２−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（３−（３−カルボキシテトラヒドロイソキノリン−２−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−カルボキシアゼチジン−１−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−カルボキシチアゾリジン−３−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−カルボキシピロリジン−１−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルピロリジン−１−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−エトキシカルボニルピロリジン−１−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−カルボキシ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、および
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−カルボキシ−5,5−ジメチルチアゾリジン−３−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン
から選択された、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
以下のもの：
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−カルボキシピロリジン−１−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルピロリジン−１−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、および
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−エトキシカルボニルピロリジン−１−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン
から選択された、請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（２−カルボキシピロリジン−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン。
【発明の詳細な説明】
発明の関する技術分野
本発明は、環式アミノ酸または環式ヒドロキシ酸誘導体により置換されている、単環式Ｎ−複素環式化合物、およびこれらの製薬的に認容性の塩に関するものであり、該物質は、酵素であるX a因子を阻害し、このことにより抗凝固薬として有用である。本発明はまた、この誘導体またはこれらの製薬的に認容性の塩を含有する製薬的組成物およびその使用方法にも関する。
発明の背景技術
X a因子は、酵素であるトリプシン様セリンプロテアーゼの一員である。X a因子およびV a因子とカルシウムイオンおよびリン脂質との一対一結合（one−to−one biniding）は、プロトロンビナーゼ複合体を形成し、これはプロトロンビンをトロンビンに変換する。転じてトロンビンは、フィブリノーゲンをフィブリンに変換し、これは重合して不溶性のフィブリンを形成する。
血液凝固カスケードにおいて、プロトロンビナーゼ複合体は内因性（表面活性化された）および外因性（血管損傷−組織因子）経路の収束点である（Biochemistry（1991），第505〜518頁）。血液凝固カスケードのモデルは、さらに組織因子経路阻害剤（TFPI）の作用様式の発見と共に詳述されている（Seminars in Hematology（1992）、第29巻、第159〜161頁）、TFPIは、３つのクニッツ（Kunitz）タイプのドメインを有する循環性マルチドメインセリプトテアーゼ阻害剤であり、これはV a因子と共に遊離X a因子と競合する。X a因子とTFPIとの二成分系複合体は一度形成されると、VII a因子および組織因子複合体の有効な阻害剤になる。
X a因子は、血液凝固カスケード中で、２つの異なった複合体により、つまり「X aバースト（X a burst）」経路上の組織因子VII a副剛体により、および「持続性X a（sustained X a）」経路の因子IX a−VII a複合体（TENase）により活性化されうる。血管の損傷後、「X aバースト」経路は、組織因子（TF）を経由して活性化される。血液凝固カスケードのアップレギュレーションは、「持続性X a」経路を経由する。造かしたX a因子生成を経由して発生する。血液凝固カスケードのダウンレギュレーションはX a因子−TFPI複合体の形成と共に発生し、これはX a因子を除去するのみではなく、さらに「X aバースト」経路を経由する因子形成もまた阻害する。従って血液凝固カスケードは、X a因子により自然に制御される。
血液凝固を防止するためにトロンビンのX a因子を阻害することの収容な利点は、トロンビンの多機能性に対するX a因子の局所的な役割である。フィブリノーゲンのフィブリンへの変換、VIII因子のVIII A因子への変換、Ｖ因子のV a因子への変換およびXI因子のXI a因子への変換を触媒するのみではなく、血小板も活性化するトロンビンは、単核細胞白血球遊走因子であり、かつリンパ球および平滑筋細胞のためのミトゲンである。トロビンは、トロンボモジュリン（thrombomodulin）に結合されると、V a因子およびVIII a因子のインビボ抗凝血不活性化剤であるプロテインＣを活性化する。循環中にトロンビンは、ヘパリンまたはその他のプロテオグリカンに関連したグリコサミノグリカンにより触媒される反応中でアンチトロンビンIII（ATIII）およびヘパリンコファクターII（HCII）により、急速に不活性化されるが、その一方で、組織内のトロンビンは、プロテアーゼであるネキシンにより不活性化される。トロンビンはその多数の細胞活性化（multiple cellular activation）作用を、独特の「つながれた配位子（tethered ligand）」トロンビン受容体を通じて行い（cell（1991）、第64巻、第1057頁）、これはフィブリノーゲン結合および分劃において、およびトロンボモジュリン結合およびプロテインＣ活性化により使用される、同一のアニオン結合部位および活性部位を必要とする。従って、インビボ分子をターゲットの分種のグループが、トロンビンを結合するために競合し、かつその後の蛋白質分解現象は、どの細胞タイプおよびどの受容体、変調成分、基質または阻害剤がトロンビンを結合するかに依存して、極めて異なった生理学的結果を有することになる。
蛋白質のアンチスタジン（antistasin）およびダニ抗凝固ペプチド（tick anti−coagulant peptide:TAP）を用いた、刊行されたデータは、X a因子阻害剤が、有効な抗凝固薬であることを示している（Thrombosis and Haemostasis（1992）、第67巻、第371〜376頁、およびScience（1990）、第248巻、第593〜596頁）。
X a因子の活性部位は、機構に基づいた阻害剤またはタイト結合阻害剤のいずれかにより遮断することができる（タイト結合阻害剤は、酵素と阻害剤との間の共有結合が存在しないことが、機構に基づいた阻害剤と異なる）。２つのタイプ、つまり可逆的および不可逆的な機構に基づいた阻害剤が公知であり、これらは酵素−阻害剤リンクの加水分解の容易さにより区別される（Thrombosis Res（1992）、第67巻、第221〜231頁、およびTrends Pharmacol.Sci.（1987）、第８巻、第303〜307頁）。一連のグアニジノ化合物がタイト結合阻害剤の例である（Thrombosis Res.（1980）、第19巻、第339〜349頁）。アリールスルホニル−アルギニン−ピペリジン−カルボン酸誘導体もまた、３−アミジノフェニルアリール誘導体を含む一連のアリールアミジン含有化合物（Thrombosis Res.（1983）、第29巻、第635〜642頁）およびビス（アミジノ）ベンジルシクロケトン（Thrombosis Res.（1980）、第17巻、第545〜548頁）と同様に、トロンビンのタイト結合阻害剤であることが示されている（Biochem.（1984）、第23巻、第85〜90頁）。しかしながら、前記の化合物は、X a因子に対して乏しい選択性を示す。
関連文献
欧州で刊行された特許出願第0540051号（Nagahara et al.）は、X a因子の可逆的阻害を通じた強力な抗凝固作用を示すことが可能であると言われる芳香族網ジン誘導体を記載している。
α，α′−ビス（アミジノベンジリデン）シクロアルカノンおよびα，α′−ビス（アミジノ−ベンジル）シクロアルカノンの合成が、Pharmazie（1977）、第32巻、第３号、第141〜145頁に記載されている。前記の化合物は、セリンプロテアーゼ阻害剤であるとして開示されている。
発明の概要
本発明は、ヒトX a因子を阻害し、従ってトロンビンの活性により特徴付けられる疾患状態の治療のための薬物として有用な化合物またはそれらの製薬的に認容性の塩に関する。
従って、１つの側面では、本発明は、以下の式：
0003565864.tif 000002
［式中、
Ａは、−Ｃ（R8）＝または−Ｎ＝であり、
Z1およびZ2は、無関係に−Ｏ−、−Ｎ（R9）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−OCH2−であり、
ＲおよびR4は、それぞれ無関係に、水素、ハロ、アルキル、ニトロ、−OR9、−Ｃ（Ｏ）OR9、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10、−Ｎ（R9）R10、−Ｎ（R9）Ｃ（Ｏ）R9または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2R12であり、
R2は、−Ｃ（NH）NH2、−Ｃ（NH）Ｎ（Ｈ）OR9、−Ｃ（NH）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）OR12、−Ｃ（NH）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）R9、−Ｃ（NH）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2R12または−Ｃ（NH）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）R9であり、
R3は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ウレイド、グアニジノ、−OR9、−Ｃ（NH）NH2、−Ｃ（NH）Ｎ（Ｈ）OR9、Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10、−R11−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10、−CH（OH）Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10、−Ｎ（R9）R10、−R11−Ｎ（R9）R10、−Ｃ（Ｏ）OR9、−R11−Ｃ（Ｏ）OR9、Ｎ（R9）Ｃ（Ｏ）R9、（1,2）−テトラヒドロピリミジニル（場合によりアルキルにより置換されている）、（1,2）−イミダゾリル（場合によりアルキルにより置換されている）または（1,2）−イミダゾリニル（場合によりアルキルにより置換されている）であり、
R5およびR6は、無関係に水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、−Ｎ（R9）R10、−Ｃ（Ｏ）OR9、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）CH2C（Ｏ）Ｎ（R9）R10、−Ｎ（R9）Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10、−Ｎ（R9）Ｃ（Ｏ）R10または−Ｎ（R9）Ｓ（Ｏ）2R12であり、
R7は、−Ｎ（R9）−（Ｃ（R9）（R10）ｎ−R13（その際、ｎは０〜４である）、−Ｏ−（Ｃ（R9）（R10））ｎ−R13（その際、ｎは０〜４である）または−Ｎ（R14）R15であり、
R8は、水素、アルキルまたはハロであり、
それぞれのR9およびR10は、無関係に水素、アルキル、アリール（場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）またはアラルキル（場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）であり、
R11は、直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖であり、
R12は、アルキル、アリール（場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）またはアラルキル（場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）であり、
R13は、部分的に、または完全に飽和であるか、または芳香族であってもよく、３〜15個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式炭素環式環系であり、その際炭素原子は場合により酸化されていてもよく、かつその際炭素環式環系は−（Ｃ（R9）（R10））ｍ−R16（その際、ｍは０〜４である）により置換されており、かつ場合によりアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−Ｎ（R9）R10、−Ｃ（Ｏ）OR9または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10により置換されているか、あるいは
R13は、炭素原子ならびに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されたヘテロ原子１〜４個を有する３〜15の環構成要素を含む単環式、二環式または三環式複素環式環系であり，その際炭素原子、窒素原子および硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、かつその際複素環式環系は、部分的に、または完全に飽和であるか、または芳香族であってもよく、かつ−（Ｃ（R9）（R10）ｍ−R16（式中ｍは０〜４である）により置換されており、かつ場合によりアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−Ｎ（R9）R10、−Ｃ（Ｏ）OR9または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10により置換されており、
R14およびR15は、窒素原子と一緒に、炭素原子ならびに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択された付加的なヘテロ原子１〜３個を有する３〜15の環構成要素からなる単環式、二環式または三環式複素環式環系を形成し、その際、炭素原子、窒素原子または硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、かつその際、複素環式環系は、部分的に、または完全に飽和であるか、または芳香族であってもよく、かつ−（Ｃ（R9）（R10）ｍ−R16（その際、ｍは０〜４である）により置換されており、かつ場合によりアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−Ｎ（R9）R10、−Ｃ（Ｏ）OR9または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10により置換されており、かつ
R16は、−Ｃ（Ｏ）OR9または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10であり、
ただし、R7が、−Ｎ（R9）−（Ｃ（R9）（R10）ｎ−R13（その際、ｎは０である）である場合、R13は、−Ｃ（Ｏ）OR9により置換されたフェニル、ナフチルまたはピペリジニルであることはなく、R7が、−Ｏ−（Ｃ（R9）（R10）ｎ−R13（その際、ｎは０である）である場合、R13は、−Ｃ（Ｏ）OR9により置換されたフェニル、ナフチル、ピペリジニルまたはピロリジニルであることはなく、かつR7が、−Ｎ（R14）R15である場合、R14およびR15は、窒素原子と一緒に、−Ｃ（Ｏ）OR9により置換されたピペラジニルまたはピペリジニルであることはない］からなる群から選択された、単一の立体異性体またはこれらの混合物として化合物、あるいはこれらの製薬的に認容性の塩を提供する。
もう１つの側面では、本発明は、トロンビンの活性により特徴付けられる疾患状態を有するヒトの治療に有用な組成物を提供し、該組成物は、上記のとおり、本発明による化合物または製薬的に認容性のこれらの塩の治療的な有効量および製薬的に認容性の添加剤からなる。
もう１つの側面では、本発明は、トロンビンの活性により特徴付けられる疾患状態を有するヒトの治療のための方法を提供し、該方法は、これを必要とするヒトに上記のとおり、本発明による化合物の治療的な有効量を投与することからなる。
もう１つの側面では、本発明は、X a因子の阻害により緩和される疾患状態を有するヒトの治療方法を提供し、該方法は、これを必要とするヒトの上記のとおり、本発明による化合物の治療的な有効量を投与することからなる。
もう１つの側面では、本発明は、本発明による化合物の投与によりインビトロまたはインビボでヒトX a因子を阻害する方法を提供する。
発明の詳細な記載
定義
明細書および請求の範囲で使用されているように、その他の記載がなければ、以下の用語は指示された意味を有するものとする。
「アルキル」は、炭素と水素のみからなり、不飽和を有さず、かつ１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の１価または２価の基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、1,1−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）などを表す。
「アルコキシ」は、式−ORaの基を表し、その際R2は、上で定義したとおりのアルキルであり、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、1,1−ジメチルエトキシ（ｔ−ブトキシ）などを表す。
「アルキレン」は、炭素と水素のみからなり、不飽和を有さず、かつ１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の２価の基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを表す。
「アリール」は、フェニル基またはナフチル基を表す。
「アラルキル」は、式−RaRbの基を表し、その際、Raは、上で定義したとおりのアルキルであり、かつRbは、上で定義したとおりのアリールであり、例えばベンジルを表す。
「アリールオキシ」は、式−ORbの基を表し、その際、Rbは、上で定義したとおりのアリールであり、例えばフェノキシまたはナフトキシを表す。
「アラルコキシ」は、式−ORcの基を表し、その際、Rcは、上で定義したとおりのアラルキルであり、例えばベンジルオキシなどを表す。
「アミジノ」は、基−Ｃ（NH）−NH2を表す。
「炭素環式環系」は、炭素原子と水素原子のみからなる安定した３〜15員の環基を表す。本発明の目的のために、炭素環式環系基は、単環式、二環式または三環式環系であってもよく、これは接合または架橋した環系を含んでいてもよく、かつ該環系は、部分的に、または完全に飽和であるか、または芳香族であってもよく、かつ環系中の炭素原子は、場合により酸化されていてもよい。このような炭素環式環系の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルナン、ノルボルネン、アダマンチル、ビシクロ［2.2.2］オクタンなどを含む基であるが、これらに限定されるものではない。
「ジアルキルアミノ」は、式−NRaRaの基を表し、その際、それぞれのRaは、無関係に上で定義したとおりのアルキル基であり、例えばジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルプロピルアミノなどを表す。
「ジアルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）NRaRaの基を表し、その際、それぞれのRaは、無関係に上で定義したとおりのアルキルであり、例えばジメチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、エチルプロピルアミノカルボニルなどを表す。
「ハロ」は、臭素、塩素、ヨウ素またはフッ素を表す。
「ハロアルキル」は、上で定義したとおりのアルキル基が、上で定義したとおりのハロ基１個以上により置換されているもの、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチルなどを表す。
「ハロアルコキシ」は、式−ORfの基を表し、その際、Rfは、上で定義したとおりのハロアルキルであり、例えばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２−トリフルオロエトキシ、１−フルオロメチル−２−フルオロエトキシ、３−ブロモ−２−フルオロプロポキシ、１−ブロモメチル−２−ブロモエトキシなどを表す。
「複素環式環系」は、炭素原子ならびに窒素原子、酸素および硫黄からなる群から選択されたヘテロ原子１〜４個からなる、安定した３〜15員の環基を表す。本発明の目的のために、複素環式環系基は、単環式、二環式または三環式環系であってもよく、これは接合または架橋した環系を含んでいてもよく、かつ複素環式環系基中の窒素原子、炭素原子または硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、窒素原子は場合により四級化されていてもよく、かつ該環系は、部分的に、または完全に飽和であるか、または芳香族であってもよい。複素環式環基基は、いずれのヘテロ原子または炭素原子においても、その主構造に結合していてよく、その結果、安定した構造が形成される。このような複素環式環系基の例は、アジリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、Ｐラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、インダニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル（quinuclidinyl）、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリニル、オクタヒドロイソインドリニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、２−アザビシクロ［2.2.2］ヘプチルおよびオキサジアゾリルを含むが、これらに限定されるものではない。
「（1.2）−イミダゾリル」は、１位または２位のどちらかで結合したイミダゾリル基を表す。
「（1.2）−イミダゾリニル」は、１位または２位のどちらかで結合した4,5−ジヒドロイミダゾリル基を表す。
「モノアルキルアミノ」は、式−NHRaの基を表し、その際、Raは、上で定義したとおりのアルキル基であり、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノなどを表す。
「モノアルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）NHRaの基を表し、その際、Raは、上で定義したとおりのアルキル基であり、例えばメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニルなどを表す。
「（1.2）−テトラヒドロピリミジニル」は、１位または２位のどちらかで結合したテトラヒドロピリミジニルを表す。
「場合による」または「場合により」は、その後に記載される状況の結果が、生じても生じなくてもよいことを意味し、かつその記載は、述べられた結果または状況が生じる場合と生じない場合とを含むものである。例えば、「場合により置換されたアリール」は、アリール基が、置換されていても置換されていなくてもよいことを意味し、かつその記載は、置換されたアリール基および置換基を有さないアリール基の両方を含む。
「製薬的に認容性の塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。
「製薬的に認容性の酸付加塩」は、生物学的効果および、生物学的に、またはその他の点で望ましくない遊離塩基の特性を保持している塩を表し、該塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などおよび有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを用いて形成される。
「製薬的に認容性の塩基付加塩」は、生物学的効果および、生物学的に、またはその他の点で望ましくない遊離酸の特性を保持している塩を表す。前記の塩は、無機塩基または有機塩基の、遊離酸への付加により製造される。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などを含むが、これらに限定されるものではない。有利な無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩は、第１級、第２級および第３級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換されたアミン、環式アミンおよび塩基性のイオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミンン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含むが、これらに限定されるものではない。特に有利な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
「治療的に有効な量は、式（Ｉ）の化合物を必要としているヒトに投与する場合に、以下に定義するとおりに、トロンビンの活性により特徴付けられる疾患状態の治療に効果を発揮するために十分な、式（Ｉ）の化合物の量を表す。「治療的に有効な量」である式（Ｉ）の化合物の量は、化合物、疾患状態およびその重症度、および治療するべきヒトの年齢に依存して変化するが、しかし通常の当業者により自身の知識および本開示に基づいて日常的に決定することができる。
ここで使用される「治療する」または「治療」は、ヒトにおける疾患状態の治療をカバーし、該疾患状態はトロンビンの活性により特徴付けられるものであり、かつ以下のものを含む：
（ｉ）  特に、ヒトがその疾患状態の体質であるが、まだこれを有するとは診断されていない場合に、ヒトにおいて疾患状態が発生することを防止する、
（ii）  疾患状態を抑制する、つまりその進行を阻止する、または
（iii）  疾患状態を緩和する、つまり疾患状態の後退を引き起こす。
ここに記載された反応のそれぞれの収率は、理論収率のパーセンテージとして表される。
本発明の化合物、またはこれらの製薬的に認容性の塩は、非対称の炭素原子、酸化された硫黄原子または四級化された窒素原子をその構造中に有していてもよい。従って本発明の化合物およびこれらの製薬的に認容性の塩は、単一の立体異性体、ラセミ体およびエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物として存在していてもよい。すべてのこのような単一の立体異性体、ラセミ体およびこれらの混合物は、本発明の範囲内にあるものと意図される。
ここで使用される名称は、本発明の化合物がベンズアミジンの誘導体として命名されているI.U.P.A.C.システムの変更形である。例えば式中で、Ａが、−Ｎ＝であり、Z1およびZ2が、どちらも−Ｏ−であり、R1が、ヒドロキシであり、R2が−Ｃ（NH）NH2であり、R3が、１−メチルイミダゾリン−２−イルであり、R4が水素であり、R5およびR6が、どちらもフッ素であり、R7が、−Ｎ（R9）−（Ｃ（R9）（R10）ｎ−R13であり、その際ｎは０であり、R9が水素であり、かつR13が１−カルボキシシクロヘキシ−４−イルである式（Ｉ）：
0003565864.tif 000003
から選択された本発明の化合物は、ここで４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（１−カルボキシシクロヘキシ−４−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジンとして命名されている。
効用および投与
A.効用
本発明の化合物は、X a因子の阻害剤であり、かつ従って血液凝固カスケードにおけるX a因子の役割に基づいたトロンビンの活性により特徴付けられる疾患状態において有用である（上記の発明の背景技術を参照のこと）。該化合物の主要な効能は、心筋梗塞の後に続く長期リスクに対する予防である。付加的な効能は、成形手術の後に続く深静脈血栓（DVT）の予防または一過性脳虚血発作の後に続く選択された患者の予防である。本発明の化合物はまた、現在クマリンが使用されている適用にとって、例えばDVTまたはその他のタイプの外科的介入、例えば大動脈冠動脈バイパス移植および経皮的冠動脈形成術にとっても有用である。該化合物はまた、急性前骨髄球性白血病に関連した血栓合併症、糖尿病、多発性骨髄腫、敗血症性ショックに関連した播種性血管内凝固、感染に関連した電撃性紫斑病、成人呼吸窮迫症候群、不安定狭心症、および大動脈弁または人口血管に関連した血栓合併症の治療にとってもまた有用である。該化合物はまた、血栓症に対する予防のために、特に血栓症を発症する危険性の高い患者においても有用である。
さらに、本発明の化合物は、血液凝固カスケードのその他の成分を阻害することなく、X a因子を選択的に阻害するためのインビトロおよびインビボの診断試薬として有用である。
B.試験
X a因子に対する本発明の化合物の阻害効果を示すために使用される主要なバイオアッセイは、セリンプロテアーゼ、試験するべき本発明の化合物、基質および緩衝液のみが関与する単純な色素産生性のアッセイである（例えばThrombosis Res.（1979）、第16巻、第245〜254頁を参照のこと）。例えば、４つの組織ヒトセリンプロテアーゼ、つまり遊離X a因子、プロトロンビナーゼ、トロンビン（II a）および組織プラスミノーゲン活性化因子（tPA）を主要なバイオアッセイで使用することができる。tPAに関するアッセイは、フィブリン溶解プロセスの阻害における望ましくない副作用を示すために以前は使用され、成功していたものである（例えば、J.Med.Chem.（1993）、第36巻、第314〜319頁を参照のこと）。
X a因子の阻害において本発明の化合物の有用性を示す際に有用なもう１つのバイオアッセイは、クエン酸血漿中の遊離X a因子に対する該化合物の効力を示す。例えば、本発明の化合物の抗凝血有効性は、プロトロンビン時間（PT）アッセイまたは活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）アッセイのいずれかを用いて試験されるが、その一方で該化合物の選択性は、トロンビン凝固時間（TCT）アッセイを用いて確認される。主要な酵素アッセイにおけるKiとクエン酸血漿中の遊離X a因子に対するKiとの相関関係は、その他の血漿成分と相互作用するか、または該成分により不活性化される化合物を遮断する。KiとPTの延長との相関関係は、遊離X a因子阻害アッセイにおける効力を臨床的な血液凝固凝固アッセイの効力に変換するために必要なインビトロデモンストレーションである。さらに、クエン酸血漿中のPTの延長を、その後の薬力学的研究における作用持続を測定するために使用することができる。
本発明の化合物の活性を示すためのアッセイに関するより詳しい情報は、R.Lottenberg et al.,Methods in Enzymology（1981）第80巻、第341〜361頁、およびH.Ohno et al.,Thrombosis Research（1980）、第19巻、第579〜588頁を参照のこと。
C.一般的な投与
本発明の化合物またはこれらの製薬的に認容性の塩の投与は、純粋な形で、または適切な製薬的組成物にして、投与の認容された方法または類似の効用に役立つ薬剤のいずれを経由して実施してもよい。従って、投与は、例えば経口、経鼻、非経口、局所、経皮または直腸投与を、固体、半固体、凍結乾燥粉末または液状の剤形で、例えば錠剤、坐剤、丸剤、軟カプセル剤および硬質ゼラチンカプセル、散剤、液剤、懸濁剤またはエアロゾルなどの形で、有利には正確な用量の簡単な投与のために適切な一回服用量にして行うことができる。該組成物は通例の製薬的担体または添加剤および有効成分としての本発明の化合物を含有し、かつさらにその他の医薬品、製剤、担体、補助剤などを含有していてもよい。
一般に、意図された投与の様式に依存して、製薬的に認容性の組成物は、約１重量％〜約99重量％の本発明の化合物またはこれらの製薬的に認容性の塩を含有し、かつ99重量％〜１重量％の適切な製薬的添加剤を含有する。有利には、該組成物は約５重量％〜75重量％の本発明の化合物またはこれらの製薬的に認容性の塩を含有し、その際に残りは適切な製薬的添加剤である。
適切な投与の経路は、経口であり、その際、治療するべき疾患状態の重症度に応じて調整することができる、都合の良い一日投与計画を使用する。そのような経口投与にとって、本発明の化合物またはこれらの製薬的に認容性の塩を含有する、製薬的に認容性の組成物は、通常使用される添加剤、例えば製薬用の等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、α−デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スクロース、クエン酸塩、没食子酸プロピルなどのいずれのものを組み込むことにより形成される。このような組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル、散剤、徐放剤などの形をとる。
有利にはこのような組成物は、カプセル、小カプセル（caplet）または錠剤の形をとり、従ってまた、希釈剤、例えばラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムなど；崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウム（croscarmellose sodium）またはその誘導体；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムなど；およびバインダー、例えばデンプン、アカシアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースエーテル誘導体なども含有している。
本発明の化合物またはその製薬的に認容性の塩は、例えば約0.5％〜約50％の有効成分を、体内で徐々に溶解する担体、例えばポリオキシエチレングリコールおよびポリエチレングリコール（PEG）、例えばPEG1000（96％）およびPEG4000（４％）中に配置した坐剤の形にしてもよい。
液状の製薬的に投与可能な組成物は、例えば、本発明の化合物（約0.5％〜約20％）またはこれらの製薬的に認容性の塩および場合により製薬的助剤を、担体、例えば水、塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどに溶解、分散などさせて、溶液または懸濁液を形成させることにより製造することもできる。
所望の場合には、本発明の製薬的組成物はまた、少量の補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤、酸化防止剤など、例えばクエン酸、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ブチルヒドロキシトルエンなどを含有していてもよい。
前記の剤形を製造する実際の方法は、公知であるか、または当業者には明白であり、これは例えばRemington's Pharmeceutical Sciences、第18版（Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania,1880）を参照のこと。投与するべき組成物は、いずれの場合でも、本発明の教示によりXa因子の阻害により緩和される疾患状態の治療のために、治療的に有効な量の本発明の化合物またはこれらの製薬的に認容性の塩を含有する。
本発明の化合物またはその製薬的に認容性の塩は、使用される特異的化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用時間、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食餌、投与の様式および時間、排泄率、複合製剤、特定の疾患状態の重症度、およびホストが受けている治療を含む種々の要因に依存して変化する。一般に、治療的に有効な日用量は、一日あたり体重1kgにつき本発明の化合物またはこれらの製薬的に認容性の塩約0.14mg〜約14.3mg、有利には一日あたり体重1kgにつき約0.7mg〜約10mg、および最も有利には一日あたり体重1kgにつき約1.4mg〜約7.2mgである。例えば、70kgのヒトに投与するためには、その用量範囲は、一日あたり本発明の化合物またはこれらの製薬的に認容性の塩約10mg〜約1.0g、有利には一日あたり約50mg〜約700mg、および最も有利には一日あたり約100mg〜約500mgである。
有利な実施態様
上記の発明の概要で記載した本発明の化合物のうち、いくつかのグループの化合物が有利である。
有利な一群の化合物は、化合物が単一の立体異性体またはこれらの混合物として、式（Ｉ）：
0003565864.tif 000004
から選択されたグループまたはこれらの製薬的に認容性の塩である。
前記のグループの有利なサブグループは、式中で、Ａが、−Ｎ＝であり、Z1およびZ2が、無関係に−Ｏ−、−Ｓ−または−OCH2であり、R1およびR4が、それぞれ無関係に水素、ハロ、アルキルまたは−OR9であり、R2が、−Ｃ（NH）NH2、−Ｃ（NH）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2R12または−Ｃ（NH）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）R9であり、R3がウレイド、グアニジノ、−OR9、−Ｃ（NH）NH2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10、−Ｎ（R9）R10、（1,2）−テトラヒドロピリミジニル（場合によりアルキルにより置換されている）、（1,2）−イミダゾリル（場合によりアルキルにより置換されている）または（1,2）−イミダゾリニル（場合によりアルキルにより置換されている）であり、R5およびR6が、無関係に、水素、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり、R7が、−Ｎ（R9）−（Ｃ（R9）（R10））ｎ−R13（その際、ｎは０〜４である）であり、それぞれのR9およびR10は、無関係に水素、アルキル、アリール（場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコシキ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアモノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）またはアラルキル（場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）であり、R12が、アルキル、アリール（場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）またはアラルキル（場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）であり、R13が、部分的にまたは完全に飽和であるか、芳香族であってもよく、３〜15個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式の炭素環式環系であり、その際炭素原子は場合により酸化されていてもよく、かつその際炭素環式環系は、−（Ｃ（R9）（R10））ｍ−R16（その際、ｍは０〜４である）により置換されており、かつ場合によりアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ホドロキシ、−Ｎ（R9）R10、−Ｃ（Ｏ）OR9または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10により置換されているか、またはR13が、炭素原子ならぎに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されたヘテロ原子１〜４個を有する３〜15個の環構成要素を含む単環式、二環式または三環式複素環式環系であり、その際炭素原子、窒素原子および硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、かつその際、複素環式環系は、部分的に、または完全に飽和であるか、または芳香族であり、かつ−（Ｃ（R9）（R10））ｍ−R16（そ��際、ｍは０〜４である）により置換されており、かつ場合によりアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−Ｎ（R9）R10、−Ｃ（Ｏ）OR9または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10により置換されており、かつR16が−Ｃ（Ｏ）OR9または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10である化合物のサブグループである。
このサブグループの有利なクラスは、式中で、Ａが−Ｎ＝であり、Z1およびZ2が、それぞれ−Ｏ−であり、R1が、水素または−OR9であり、R2が、−Ｃ（NH）NH2、−Ｃ（NH）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2R12または−Ｃ（NH）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）R9であり、R3が、（1,2）−テトラヒドロピリミジニル（場合によりアルキルにより置換されている）、（1,2）−イミダゾリル（場合によりアルキルにより置換ｓれている）または（1,2）−イミダゾリニル（場合によりアルキルにより置換されている）であり、R4が、水素であり、R5およびR6が、それぞれハロであり、R7が、−Ｎ（R9）−（Ｃ（R9）（R10））ｎ−R13（その際、ｎは０〜４である）であり、それぞれのR9およびR10が、無関係に水素、アルキル、アリール（場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）またはアラルキル（場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）であり、R12が、アルキル、アリール（場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）またはアラルキル（場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）であり、R13が、部分的に、または完全に飽和であるか、芳香族であってもよく、３〜15個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式の炭素環式環系であり、その際炭素原子は場合により酸化されていてもよく、かつその際炭素環式環系は、−（Ｃ（R9）（R10））ｍ−R16（その際、ｍは０〜４である）により置換されており、かつ場合によりアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−Ｎ（R9）R10、−Ｃ（Ｏ）OR9または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10により置換されており、かつR16が、−Ｃ（Ｏ）OR9または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10である化合物のクラスである。
前記のクラスの有利なサブクラスは、式中で、Ａが、−Ｎ＝であり、Z1およびZ2が、それぞれ−Ｏ−であり、R1が、水素または−OR9であり、R2が、−Ｃ（NH）NH2であり、R3が、（1,2）−テトラヒドロピリミジニル（場合によりメチルにより置換されている）、（1,2）−イミダゾリル（場合によりメチルにより置換されている）または（1,2）−イミダゾリニル（場合によりメチルにより置換されている）であり、R4が、水素であり、R5およびR6が、それぞれハロであり、R7が、−Ｎ（R9）−（Ｃ（R9）（R10））ｎ−R13（その際、ｎは０である）であり、それぞれのR9およびR10が、無関係に水素、アルキルまたはアラルキルであり、R13が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、ノルボルネン、ノルボルナンおよびアダマンチルからなる群から選択された炭素環式環系であり、かつその際該環系は、−（Ｃ（R9）（R10））ｍ−R16（その際、ｍは０である）により置換されており、かつ場合によりヒドロキシ、−Ｎ（R9）R10、−Ｃ（Ｏ）OR9または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10により置換されており、かつR16が、−Ｃ（Ｏ）OR9または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10である化合物のサブクラスである。
前記の化合物のサブクラスの有利な化合物は、式中でR1が、水素、ベンジルオキシまたはヒドロキシであり、R3が、１−メチルイミダゾリン−２−イルであり、かつR5およびR6が、どちらもフッ素である化合物である。
前記のサブクラスの特に有利な化合物は以下のものから選択された化合物である：
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−１−カルボキシシクロペンチ−２−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（1,3−ジカルボキシシクロペンチ−１−イル）アミノ）−６−）（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（１−カルボキシシクロプロピル−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（１−カルボキシシクロペンチ−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（１−カルボキシシクロヘキシ−２−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（１−カルボキシシクロヘキシ−３−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（１−カルボキシシクロヘキシ−４−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（1,3−ジカルボキシシクロヘキシ−４−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（1,1−ジカルボキシシクロヘキシ−４−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（２−カルボキシノルボルナン−３−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（１−カルボキビシクロ［2.2.2］オクチ−２−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−カルボキシシクロペンチ−２−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−エトキシカルボキシシクロペンチ−２−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（1,3−ジカルボキシシクロペンチ−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−カルボキシシクロプロピ−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−カルボキシシクロペンチ−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−エトキシカルボキシシクロペンチ−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−カルボキシシクロヘキシ−２−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−カルボキシシクロヘキシ−３−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−カルボキシシクロヘキシ−４−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（1,3−ジカルボキシシクロヘキシ−４−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（1,1−ジカルボキシシクロヘキシ−４−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−カルボキシノルボルナン−３−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、および
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−カルボキシビシクロ［2.2.2］オクチ−２−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン。
前記の化合物の中でも、以下のものが最も有利である：
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−カルボキシシクロペンチ−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、および
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−エトキシカルボニルシクロペンチ−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン。
前記の化合物のクラスのもう１つの有利なサブクラスは、式中で、Ａが、−Ｎ＝であり、Z1およびZ2が、それぞれ−Ｏ−であり、R1が、水素または−OR9であり、R2が、−Ｃ（NH）NH2、−Ｃ（NH）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2R12または−Ｃ（NH）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）R9であり、R3が、（1,2）−テトラヒドロピリミジニル（場合によりアルキルにより置換されている）、（1,2）−イミダゾリル（場合によりアルキルにより置換されている）または（1,2）−イミダゾリニル（場合によりアルキルにより置換されている）であり、R4が、水素であり、R5およびR6が、それぞれハロであり、R7が、−Ｎ（R9）−Ｃ（R9）（R10））ｎ−R13（その際、ｎは０〜４である）であり、それぞれのR9およびR10が、無関係に水素、アルキル、アリール（場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）またはアラルキル（場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）であり、R12が、アルキル、アリール（場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）またはアラルキル（場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）であり、R13が、炭素原子ならびに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されたヘテロ原子１〜４個を有する３〜15個の環構成要素を含む単環式、二環式または三環式の複素環式環系であり、その際炭素原子、窒素原子および硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、かつその際複素環式環系は、部分的にまたは完全に飽和であるか、または芳香族であってもよく、かつ−（Ｃ（R9）（R10））ｍ−R16（その際、ｍは０〜４である）により置換されており、かつ場合によりアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−Ｎ（R9）R10、−Ｃ（Ｏ）OR9または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10により置換されており、かつR16が、−Ｃ（Ｏ）OR9または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10であるサブクラスである。
化合物のグループのもう１つの有利なサブグループは、式中で、Ａが、−Ｎ＝であり、Z1およびZ2が、無関係に−Ｏ−、−Ｓ−または−OCH2であり、R1およびR4が、それぞれ無関係に水素、ハロ、アルキルまたは−OR9であり、R2が、−Ｃ（NH）NH2、−Ｃ（NH）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2R12または−Ｃ（NH）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）R9であり、R3が、ウレイド、グアニジノ、−OR9、−Ｃ（NH）NH2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10、−Ｎ（R9）R10、（1,2）−テトラヒドロピリミジニル（場合によりアルキルにより置換されている）、（1,2）−イミダゾリル（場合によりアルキルにより置換されている）または（1,2）−イミダゾリニル（場合によりアルキルにより置換されている）であり、R5およびR6が、無関係に、水素、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり、R7が、−Ｏ−（Ｃ（R9）（R10））ｎ−R13（その際、ｎは０〜４である）であり、それぞれのR9およびR10が、無関係に水素、アルキル、アリール（場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）またはアラルキル（場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）であり、R12が、アルキル、アリール（場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）またはアラルキル（場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）であり、R13が、部分的にまたは完全に飽和であるか、芳香族であってもよく、３〜15個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式の炭素環式環系であり、その際炭素原子は場合により酸化されていてもよく、かつその際炭素環式環系は、−（Ｃ（R9）（R10））ｍ−R16（その際、ｍは０〜４である）により置換されており、かつ場合によりアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、Ｎ−（R9）R10、−Ｃ（Ｏ）OR9または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10により置換されているか、またはR13が、炭素原子ならびに窒素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されたヘテロ原子１〜４個を有する３〜15個の環構成要素を含む単環式、二環式または三環式複素環式環系であり、その際炭素原子、窒素原子または硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、かつその際、複素環式環系は、部分的に、または完全に飽和であるか、または芳香族であってもよく、かつ−（Ｃ（R9）（R10））ｍ（その際、ｍは０〜４である）により置換され、かつ場合によりアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−Ｎ（R9）R10、−Ｃ（Ｏ）OR9または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10により置換されており、かつR16が、−Ｃ（Ｏ）OR9または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10であるサブグループである。
前記のサブグループの有利なクラスは、式中で、Ａが、−Ｎ＝であり、Z1およびZ2が、それぞれ−Ｏ−であり、R1が、水素または−OR9であり、R2が、−Ｃ（NH）NH2、−Ｃ（NH）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2R12または−Ｃ（NH）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）R9であり、R3が、（1,2）−テトラヒドロピリミジニル（場合によりアルキルにより置換されている）、（1,2）−イミダゾリル（場合によりアルキルにより置換されている）または（1,2）−イミダゾリニル（場合によりアルキルにより置換されている）であり、R4が、水素であり、R5およびR6が、それぞれハロであり、R7が、−Ｏ−（Ｃ（R9）（R10））ｎ−R13（その際ｎは、０〜４である）であり、それぞれのR9およびR10が、無関係に水素、アルキル、アリール（場合によりハロ、アルキル、ほど瀘岸、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）またはアラルキル（場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）であり、R12が、アルキル、アリール（場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）またはアラルキル（場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）であり、R13が、部分的に、または完全に飽和であるか、または芳香族であってもよく、３〜15個の炭素原子からなる単環式、二環式または三環式の炭素環式環系であり、その際炭素原子は場合により酸化されていてもよく、かつその際炭素環式環系は、−（Ｃ（R9）（R10））ｍ−R16（その際、ｍは０〜４である）により置換されており、かつ場合によりアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−Ｎ（R9）R10、−Ｃ（Ｏ）OR9または−ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10により置換されており、かつR16が、−Ｃ（Ｏ）OR9または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10である化合物のクラスである。
このクラスの有利なサブクラスは、式中で、Ａが、−Ｎ＝であり、Z1およびZ2が、それぞれ−Ｏ−であり、R1が、水素または−OR9であり、R2が、−Ｃ（NH）NH2であり、R3が、（1,2）−テトラヒドロピリミジニル（場合によりメチルにより置換されている）、（1,2）−イミダゾリル（場合によりメチルにより置換されている）または（1,2）−イミダゾリニル（場合によりメチルにより置換されている）であり、R4が、水素であり、R5またはR6が、それぞれハロであり、R7が、−Ｏ−（Ｃ（R9）（R10））ｍ−R13（その際、ｎは０である）であり、それぞれのR9およびR10が、無関係に水素、アルキルまたはアラルキルであり、R13が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、ノルボルネン、ノルボルナン、およびアダマンチルからなる群から選択された炭素環式環系であり、その際該環系は、−（Ｃ（R9）（R10））ｍ−R16（その際、ｍは０である）により置換されており、かつ場合によりヒドロキシ、−Ｎ（R9）R10、−Ｃ（Ｏ）OR9または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10により置換されており、かつR16が、−Ｃ（Ｏ）OR9または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10である化合物のサブクラスである。
前記のサブクラスの有利な化合物は、式中で、R1が、水素、ベンジルオキシまたはヒドロキシであり、R3が、１−メチルイミダゾリン−２−イルであり、かつR5およびR6が、どちらもフッ素である化合物である。
前記の化合物のサブクラスの特に有利な化合物は、以下のものから選択される：
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシシクロペンチ−２−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシシクロヘキシ−２−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシシクロヘキシ−４−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（1,2−ジカルボキシシクロペンチ−３−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシシクロブチ−３−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシ−１−ヒドロキシシクロブチ−３−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシノルボルナン−３−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニル−２−ヒドロキシシクロヘキサ−3,5−ジエン−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニル−１−メチル−２−エテニルシクロヘキシ−２−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（９−メトキシカルボニルフルオレン−９−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（９−メトキシカルボニル−２−クロロフルオレン−９−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニル−3,4,5−トリヒドロキシシクロヘキシ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニルシクロプロピ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニルシクロへプチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニルシクロペンチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−メトキシカルボニルビシクロ［3.2.1］オクチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−メトキシカルボニルビシクロ［2.2.2］オクチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−メトキシカルボニルビシクロ［2.2.2］オクチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニル−２−ヒドロキシシクロブチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−メトキシカルボニルビシクロ［2.2.1］ヘプチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−メトキシカルボニルビシクロ［2.2.1］ヘプチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−メトキシカルボニルアダマンチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−カルボキシ−２−ヒドロキシシクロヘキサ−3,5−ジエン−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシシクロヘキシ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシ−１−メチル−２−エテニルシクロヘキシ−２−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−カルボキシシクロヘキシ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（９−カルボキシフルオレン−９−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（９−カルボキシ−２−クロロフルオレン−９−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシシクロヘキシ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシシクロプロピ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシシクロへプチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシシクロペンチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−カルボキシビシクロ［3.2.1］オクチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−カルボキシビシクロ［2.2.2］オクチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−カルボキシビシクロ［2.2.2］オクチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシシクロブチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−カルボキシビシクロ［2.2.1］ヘプチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−カルボキシビシクロ［2.2.1］ヘプチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、および
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−カルボキシアダマンチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン。
該化合物のグループのもう１つの有利なサブグループは、式中で、Ａが、−Ｎ＝であり、Z1およびZ2が、無関係に−Ｏ−、−Ｓ−または−OCH2であり、R1およびR4が、それぞれ無関係に水素、ハロ、アルキルまたは−OR9であり、R2が、−Ｃ（NH）NH2、−Ｃ（NH）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2R12または−Ｃ（NH）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）R9であり、R3が、ウレイド、グアニジノ、−OR9、−Ｃ（NH）NH2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10、−Ｎ（R9）R10、（1,2）−テトラヒドロピリミジニル（場合によりアルキルにより置換されている）、（1,2）−イミダゾリル（場合によりアルキルにより置換されている）または（1,2）−イミダゾリニル（場合によりアルキルにより置換されている）であり、R5およびR6が、無関係に、水素、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり、R7が、−Ｎ（R14）R15であり、それぞれのR9およびR10が、無関係に水素、アルキル、アリール（場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）またはアラルキル（場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）であり、R12が、アルキル、アリール（場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）またはアラルキル（場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）であり、R14R15が、窒素原子と共に、炭素原子ならびに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択された付加的なヘテロ原子１〜３個を有する３〜15個の環構成要素を含む単環式、二環式または三環式複素環式環系であり、その際炭素原子、窒素原子または硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、かつその際複素環式環系は、部分的にまたは完全に飽和であるか、または芳香族であってもよく、かつ−（Ｃ（R9）（R10））ｍ−R16（その際、ｍは０〜４である）により置換されており、かつ場合によりアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−Ｎ（R9）R10、−（Ｃ（Ｏ）OR9または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10により置換されており、かつR16が−Ｃ（Ｏ）OR9または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10であるサブグループである。
前記のサブグループの有利なクラスは、式中で、Ａが、−Ｎ＝であり、Z1およびZ2が、それぞれ−Ｏ−であり、R1が、水素または−OR9であり、R2が、−Ｃ（NH）NH2、−Ｃ（NH）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2R12または−Ｃ（NH）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）R9であり、R3が、（1,2）−テトラヒドロピリミジニル（場合によりアルキルにより置換されている）、（1,2）−イミダゾリル（場合によりアルキルにより置換されている）または（1,2）−イミダゾリニル（場合によりアルキルにより置換されている）であり、R4が、水素であり、R5およびR6が、それぞれハロであり、それぞれのR9およびR10が、無関係に水素、アルキル、アリール（場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）またはアラルキル（場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）であり、R12が、アルキル、アリール（場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）またはアラルキル（場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）R14およびR15が、窒素原子と共に、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプチル、アゼチデニル（azetidenyl）、トリアゾリジニル、ピロリル、ピロリジニルおよび２−オキソピペラジニルからなる群から選択された複素環式環系を形成し、かつR16が、−Ｃ（Ｏ）OR9または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10である化合物のクラスである。
前記の化合物のクラスの有利なサブクラスは、式中で、Ａが、−Ｎ＝であり、Z1およびZ2が、それぞれ−Ｏ−であり、R1が、水素または−OR9であり、R2が、−Ｃ（NH）NH2であり、R3が、（1,2）−テトラヒドロピリミジニル（場合によりメチルにより置換されている）、（1,2）−イミダゾリル（場合によりメチルにより置換されている）または（1,2）−イミダゾリニル（場合によりメチルにより置換されている）であり、R4が、水素であり、R5およびR6が、それぞれハロであり、それぞれのR9およびR10が、無関係に水素、アルキルまたはアラルキルであり、かつR16が、−Ｃ（Ｏ）OR9または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10である化合物のサブクラスである。
前記のサブクラスの有利な化合物は、式中で、R1が、水素、ベンジルオキシまたはヒドロキシであり、R3が、１−メチルイミダゾリン−２−イルであり、かつR5およびR6が、どちらもフッ素である化合物である。
前記のサブクラスの特に有利な化合物は、以下のものから選択される：
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−カルボキシメチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−カルボキシジヒドロイソキノリン−２−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（７−カルボキシ−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプチ−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−カルボキシテトラヒドロイソキノリン−２−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−カルボキシアゼチジン−１−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−カルボキシチアゾリジン−３−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−カルボキシピロリジン−１−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボキシピロリジン−１−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−エトキシカルボキシピロリジン−１−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−カルボキシ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、および
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−カルボキシ−5,5−ジメチルチアゾリジン−３−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン。
前記のサブクラスの最も有利な化合物は以下のものから選択される：
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−カルボキシピロリジン−１−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルピロリジン−１−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、および
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−エトキシカルボニルピロリジン−１−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン。
本発明の化合物の製造
便宜上、以下の本発明の化合物の製造記載は、式中でＡが、−Ｎ＝であり、Z1およびZ2が、どちらも−Ｏ−であり、R2が、−Ｃ（NH）NH2であり、かつR7が、−Ｎ（R9）−（Ｃ（R9）（R10））ｎ−R13（その際、R9は、アルキルまたはアラルキルであり、ｎは０であり、かつR13は、−Ｃ（Ｏ）OR9で置換されたシクロペンチルである）である。式（Ｉ）の化合物の製造に関するものである。しかし類似の合成方法を使用して、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）および（VII）のその他の化合物を製造してもよい。以下の記載ではまた、図示した式の置換基および／または変数の組み合わせ（例えばR3およびR4）は、そのような組み合わせが化学的に安定した化合物を生じる場合にのみ認めることができる。
A.式（Ia）および（Ib）の化合物の製造
上記の発明の概要に記載したように、式（Ia）および（Ib）の化合物は、本発明による化合物であり、以下の反応図式１に記載したように製造するすることができ、その際、それぞれのＸは、無関係にハロであり、R9は、アルキルまたはアラルキル（場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）であり、かつR1、R3、R4、R5およびR6は、上記の発明の概要に記載したとおりである：
0003565864.tif 000005
0003565864.tif 000006
式（Ｂ）のアミノ酸は、市場で、例えばアルドリッヒケミカル社（Aldrich Chemical Co.）、シグマケミカル社（Sigma Chemical Co.）またはICNバイオメディカルス社（ICN Biomedicals,Inc.）から入手可能であるか、または当業者に公知の方法により製造することができる。さらに、式Ｎ（Ｈ）（R9）−（Ｃ（R9）（R10））ｎ−R13、HO−（Ｃ（R9）（R10））ｎ−R13およびHN（R14）R15（式中、R9、R10、R13、R14およびR15は上記の発明の概要に記載したものを表す）のその他のアミノ酸およびヒドロキシ酸もまた、市場で、例えばアルドリッヒケミカル社、メイブリッジ社（Maybridge Co.）およびジャンセン社（Jannsen Co.）から入手可能であるか、または当業者に公知の方法により製造することができ、かつ上記の反応図式において、式（Ｂ）の化合物の代わりに使用して、式中でR7が、−Ｎ（R9）−（Ｃ（R9）（R10）ｎ−R13、−Ｏ−（Ｃ（R9）（R10））ｎおよび−Ｎ（R14R15である、本発明の相応する化合物を製造することができる。式（Ａ）、（Ｄ）、（Ｆ）および（Ｈ）の化合物は、市場で、例えばアルドリッヒケミカル社から入手可能であるか、または当業者に公知の方法により製造することができる。一般に、式（Ia）および（Ib）の化合物は、まず、式（Ａ）の化合物を、非プロトン性溶剤、例えばDMSO中で塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に−20℃〜50℃で、有利には周囲温度で約20〜40時間、式（Ｂ）の化合物を用いて処理する。次いで式（Ｃ）の化合物を、標準的な技術、例えば、抽出、濾過および溶剤の真空除去により反応混合物から単離する。
次いで、生じた式（Ｃ）の化合物を、標準的なアルキル化条件下で、例えば非プロトン性溶剤、有利にはアセトニトリル中で、塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下に、周囲温度で１〜24時間、有利には約２時間、式（Ｄ）の化合物を用いて処理する。次いで式（Ｅ）の化合物を、標準的な技術、例えば抽出、溶剤の真空除去およびフラッシュクロマトグラフィーにより反応混合物から単離する。
非プロトン性溶剤、例えばアセトニトリル中で生じる式（Ｅ）の化合物を、等モル量の式（Ｆ）の化合物を用いて塩基、例えば炭酸セシウムの存在下に、約20℃〜120℃の間の温度で、有利には周囲温度で、薄層クロマトグラフィー（TLC）により監視しながら所望の反応が完了するために十分な時間処理する。次いで式（Ｇ）の化合物を標準的な単離技術、例えば抽出、溶剤の真空除去およびフラッシュクロマトグラフィーにより反応混合物から単離する。
次いで式（Ｇ）の化合物を非プロトン性溶剤、例えばDMSO中で、等モル量の式（Ｈ）の化合物を用いて、塩基、例えば炭酸セシウムの存在下に、約20℃〜120℃の間の温度で、有利には約35℃で、所望の反応が完了するために十分な時間、例えば約13時間処理する。反応混合物を周囲温度に冷却し、かつ次いで式（Ｊ）の化合物を標準的な単離技術、例えば抽出、溶剤の真空除去およびフラッシュクロマトグラフィーにより、反応混合物から単離する。
式（Ｊ）の化合物を無水アルカノール、有利にはエタノール中に溶解させ、かつ次いで反応温度を約−78℃に保持しながら無水鉱酸、有利にはHClを該溶液に混入するために十分な時間にわたり、該溶液に該酸を添加する。混入が完了した後、反応容器を密閉し、かつ反応混合物を周囲温度まで加熱し、かつ周囲温度で12〜24時間、有利には約16時間撹拌する。溶剤を真空除去し、かつ生じた残留物を新鮮な無水アルカノール、有利にはエタノール中に溶解し、かつ次いで無水アンモニア（ガス）を用いて、周囲温度から100℃までの間の温度で約１〜約５時間、有利には約２時間処理する。次いで式（Ia）の化合物を標準的な単離技術、例えば溶剤の真空除去および高速液体クロマトグラフィー（HPLC）による精製により反応混合物から単離する。
あるいは、上記の生じた残留物を無水アンモニア（ガス）を用いて処理する代わりに、生じた残留物を式NH2OR9の化合物を用いて処理して、式中でR2が−Ｃ（NH）Ｎ（Ｈ）OR9である、式（Ia）の相応する化合物を製造してもよい。
次いで式（Ia）の化合物を、酸性条件下で、例えば強鉱酸、例えばHClでの処理化に加水分解して式（Ib）の化合物を製造する。さらに、この工程で、エステルをR1、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R12、R13またはR14およびR15（窒素原子と一緒に）置換基として含有する。式（Ia）の化合物をすべて加水分解して、相応する酸性の置換基を有する化合物にする。
さらに、式（Ia）の化合物を標準的なエステル交換条件下に、式中でR9がアリール（場合により、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）であり式R9OHのアルコールを用いて処理して、式中でR9が場合により置換されたアリールである本発明の化合物を製造してもよい。
式中で、R3が、−Ｃ（NH）NH2または−Ｃ（NH）Ｎ（Ｈ）OR9である式（Ia）の化合物を、相応するシアノ化合物から式（Ｊ）の化合物のための上記の方法と類似の方法で製造する。
さらに、式中でR1、R3、R4、R5、R6、R13またはR14およびR15が（窒素原子と一緒に）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10基または−Ｃ（Ｏ）OR9基（式中、それぞれのR9またはR10は無関係に、アルキル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたアラルキル９を有する、式（Ia）の化合物を、酸性条件下で加水分解して、式中でR1、R3、R4、R5、R6、R13またはR14およびR15が（窒素原子と一緒に）、−Ｃ（Ｏ）OH基を有する本発明の相応する化合物を製造してもよい。
さらに、式中で、R1、R3、R4、R5、R6、R13またはR14およびR15が、−Ｃ（Ｏ）OR9基（式中、R9は、水素、アルキル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたアラルキルである）を有する式（Ia）の化合物を、標準的なアミド化条件下でアミド化して、式中で、R1、R3、R4、R5、R6、R13またはR14およびR15（窒素原子と一緒に）が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R9）R10基（式中、R9およびR10は、無関係に水素、アルキル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたアラルキルである）を有する式（Ia）の相応する化合物を製造してもよい。
さらに、式中でR1、R3、R4、R5またはR6がニトロ基を有する式（Ia）の化合物を、標準的な条件下で還元して、式中でR1、R3、R4、R5またはR6が、アミノ基を有する式（Ia）の相応する化合物を製造してもよく、該化合物を適切なアルキル化剤またはアシル化剤を用いて処理して、式中でR1、R3、R4、R5またはR6がーＮ（R9）R10または−Ｎ（R9C（Ｏ）R10（式中、それぞれのR9およびR10は、無関係に水素、アルキル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたアラルキルである）を有する式（Ia）の相応する化合物を製造することができる。
式（Ia）の化合物を、さらに適切な酸ハロゲン化物、有利には酸塩化物を用いて、または適切な酸無水物または等価物を用いて処理して、式中でR2が、−Ｃ（NH）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）R9（式中、R9は、水素、アルキル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたアラルキルである）である本発明の化合物が得られてもよい。あるいは、式（Ia）の化合物をさらに、塩化カルボニルまたはその等価物を用いて処理して、式中でR2が、−Ｃ（NH）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）OR12（式中、R12は、上記の発明の概要に記載したものを表す）である本発明の化合物が得られてもよい。
あるいは、式（Ia）の化合物をさらに式R12−Ｓ（Ｏ）２−イミダゾール（式中、R12は、発明の概要に記載したものである）の化合物を用いて、極性溶剤、例えば塩化メチレン中で、周囲温度で処理して、式中でR2が、−Ｃ（NH）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2R12である本発明の化合物を製造してもよい。
あるいは、式（Ia）の化合物をさらに、適切にＮ−R9置換されたフェニルカルバメートを用いて極性溶剤、有利には塩化メチレン中で、周囲温度で、約６〜24時間、有利には約12時間処理して、式中でR2が−Ｃ（NH）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）R9である、本発明の化合物を製造してもよい。
さらに、式（Ｂ）の化合物が、上記の発明の概要で記載されたように、すでにアミノ基上でR9置換基により置換されている場合、そのような化合物は、上記の反応図式１に記載されたような、工程２のアルキル化工程を必要としない。
さらに、付加的に反応性のヒドロキシ基またはアミノ基を有する式（Ｂ）の化合物を、工程１に先立ち、適切な酸素保護基または窒素保護基を用いて処理し、かつ次いで所望の通りに脱保護して遊離のヒドロキシ基またはアミノ基が得られてもよい。
以下の詳細な製造および例は、本発明の実施における補助のためのガイドとして記載するものであり、かつ本発明の範囲を限定するものではない。
製造１
式（Ｂ）の化合物
A.無水エタノール（30mL）中の１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸（2.0g、16ミリモル）の溶液を−78℃に冷却し、かつHCl（ｇ）を10分間バブリングした。フラスコを隔壁で密閉し、かつ周囲温度で撹拌した。22時間後に該混合物を真空中で濃縮して、１−エトキシカルボニル−１−アミノシクロペンタン、塩酸塩3.0g（収率100％）が白色の固体として得られた:NMR（CDCl3）9.0（br  ｓ、３）、2.4〜1.8（ｍ、８）、1.4（ｔ、３）ppm。
B.同様にして以下のエステルを製造する：
１−エトキシカルボニル−２−アミノシクロペンタン、
１−エトキシカルボニル−２−アミノシクロへキサン、
１−エトキシカルボニル−３−アミノシクロへキサン、
１−エトキシカルボニル−４−アミノシクロへキサン、
３−エトキシカルボニルメチル−２−オキソピペラジン、
1,1−ジエトキシカルボニル−４−アミノシクロへキサン、
1,3−ジエトキシカルボニル−４−アミノシクロへキサン、
１−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロシクロブタン、
１−エトキシカルボニル−３−ヒドロキシシクロブタン、
１−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシシクロペンタン、
1,2−ジエトキシカルボニル−４−ヒドロキシシクロペンタン、
１−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシシクロへキサン、
１−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシシクロへキサン、
３−エトキシカルボニルジヒドロイソキノリン、
３−エトキシカルボニルテトラヒドロイソキノリン、
６−エトキシカルボニル−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン、
７−エトキシカルボニル−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン、
２−エトキシカルボニル−３−アミノノルボルナン、
３−エトキシカルボニルアゼチジン、
４−エトキシカルボニルチアゾリジン、
２−エトキシカルボニルピロリン、
２−エトキシカルボニルピロリジン、
２−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン、
４−エトキシカルボニル−5,5−ジメチルチアゾリジン、
１−エトキシカルボニル−１−アミノシクロプロパン、
２−エトキシカルボニル−２−アミノノルボルナン、
1,3−ジエトキシカルボニル−１−アミノシクロブタン、
４−エトキシカルボニル−４−アミノキヌクリジン、
１−ベンジルオキシカルボニル−1,2−ジヒドロキシシクロヘキサ−3,5−ジエン、
１−ベンジルオキシカルボニル−１−ヒドロキシシクロヘキサン、
９−メトキシカルボニル−９−ヒドロキシフルオレン、
９−メトキシカルボニル−２−クロロフルオレン、
１−メトキシカルボニル−1,3,4,5−テトラヒドロシクロヘキサン、
１−メトキシカルボニル−１−ヒドロキシシクロプロパン、
１−メトキシカルボニル−１−ヒドロキシシクロヘプタン、
１−メトキシカルボニル−１−ヒドロキシシクロペンタン、
１−メトキシカルボニル−１−ヒドロキシシクロブタン、
１−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシビシクロ［3.2.1］オクタン、
１−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシビシクロ［2.2.1］ヘプタン、
１−メトキシカルボニル−４−ヒドロキシビシクロ［2.2.1］ヘプタン、
１−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシアダマンタン、
1,3−ジメトキシカルボニル−2,2−ジメチル−４−ヒドロキシ−６−オキソシクロヘキセ−５−エン、
１−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシメチルビシクロ［2.2.2］オクタン、
１−メトキシカルボニル−４−ヒドロキシビシクロ［2.2.2］オクタンおよび
１−メトキシカルボニル−１−メチル−２−ヒドロキシ−２−エテニルシクロヘキシル。
製造２
式（Ｃ）の化合物
A.アセトニトリル（50mL）中、前記の通りに製造したエチル１−アミノ−１−シクロペンタカルボキシレート、塩酸塩（1.0g、5.2ミリモル）の溶液を、−15℃に冷却し、かつペンタフルオロピリジン（0.57mL、0.87g、5.2ミリモル）およびトリエチルアミン（3.6mL、2.6g、26ミリモル）を添加した。生じた混合物を徐々に周囲温度に加熱し、かつ撹拌した。３日後、該混合物を水中50％塩水100mLおよび酢酸エチル100mLに注いだ。水相を分離し、かつ別の酢酸エチル100mLを用いて抽出した。合した有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空中で濃縮して、式（Ｃ）の化合物である４−Ｎ−（１−エトキシカルボニルシクロペンチ−１−イル）アミノ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン1.3g（収率82％）が、結晶質の固体として得られた:NMR（CDCl3）4.8（br  ｓ、１）4.2（ｑ、２）、2.5〜1.7（ｍ、８）1.3（ｔ、３）ppm。
B.同様にして、式（Ｃ）の以下の化合物を製造した：
４−Ｎ−（２−メトキシカルボニルピロリジン−１−イル）アミノ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン。
C.同様にして、式（Ｃ）の以下の化合物を製造した：
４−Ｎ−（２−エトキシカルボニルシクロペンチ−１−イル）アミノ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−Ｎ−（２−エトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）アミノ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−Ｎ−（３−エトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）アミノ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−Ｎ−（４−エトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）アミノ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−Ｎ−（4,4−ジエトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）アミノ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−Ｎ−（2,4−ジエトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）アミノ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−Ｎ−（１−エトキシカルボニルシクロプロピ−１−イル）アミノ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−Ｎ−（２−エトキシカルボニルノルボルナン−２−イル）アミノ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−Ｎ−（３−エトキシカルボニルノルボルナン−２−イル）アミノ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−Ｎ−（1,3−ジエトキシカルボニルシクロブチ−１−イル）アミノ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（２−エトキシカルボニル−２−ベンジルオキシシクロブチ−１−イル）アミノ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（３−エトキシカルボニルシクロブチ−１−イル）オキシ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（２−エトキシカルボニルシクロペンチ−１−イル）オキシ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（3,4−ジエトキシカルボニルシクロペンチ−１−イル）オキシ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（２−エトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）オキシ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（４−エトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）オキシ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（４−エトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）オキシ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（２−エトキシカルボニルテトラヒドロイソキノリン−３−イル）−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（６−エトキシカルボニル−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプチ−２−イル）−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（７−エトキシカルボニル−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプチ−２−イル）−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（３−エトキシカルボニルアゼチジン−１−イル）−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（４−エトキシカルボニルチアゾリジン−３−イル）−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（２−エトキシカルボニルピロリン−１−イル）−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（２−エトキシカルボニルピロリジン−１−イル）−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（２−エトキシカルボニル−４−ベンジルオキシピロリジン−１−イル）−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（４−エトキシカルボニル−5,5−ジメチルチアゾリジン−３−イル）−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（２−メトキシカルボニル−２−ベンジルオキシシクロヘキサ−3,1−ジエン−１−イル）オキシ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（１−メトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）オキシ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（１−メトキシカルボニル−１−メチル−２−エテニルシクロヘキシ−２−イル）オキシ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（２−メトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）オキシ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（９−メトキシカルボニルフルオレン−９−イル）オキシ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（９−メトキシカルボニル−２−クロロフルオレン−９−イル）オキシ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（１−メトキシカルボニル−3,4,5−ベンジルオキシシクロヘキシ−１−イル）オキシ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（１−メトキシカルボニルシクロプロピ−１−イル）オキシ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（１−メトキシカルボニルシクロへプチ−１−イル）オキシ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（１−メトキシカルボニルシクロペンチ−１−イル）オキシ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（３−メトキシカルボニルビシクロ［3.2.1］オクチ−１−イル）オキシ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（４−メトキシカルボニルビシクロ［2.2.2］オクチ−１−イル）オキシ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（３−メトキシカルボニルビシクロ［2.2.1］オクチ−１−イル）オキシ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（１−メトキシカルボニル−２−ベンジルオキシシクロブチ−１−イル）オキシ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（３−メトキシカルボニルビシクロ［2.2.1］ヘプチ−１−イル）オキシ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（４−メトキシカルボニルビシクロ［2.2.1］ヘプチ−１−イル）オキシ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、および
４−（３−メトキシカルボニルアダマンチ−１−イル）オキシ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン。
製造３
式（Ｅ）の化合物
A.アセトニトリル（40mL）中の４−Ｎ−（１−エトキシカルボニルシクロペンチ−１−イル）アミノ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン（1.3g、4.2ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（0.8g、20ミリモル、鉱油中60％分散液）を添加した。ガスの発生が終了後、ヨウ化メチル（0.32mL、0.72g、5.1ミリモル）を添加し、かつ生じた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで該混合物を水中50％塩水100mLおよび酢酸エチル100mL中に注いだ。水相を分離し、かつ別の酢酸エチル100mLを用いて抽出した。合した有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空中で濃縮して淡橙色の油状物が得られた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式（Ｅ）の化合物である４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−エトキシカルボニルシクロペンチ−１−イル）アミノ）−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン0.89g（収率65％）が、清澄な無色の液体として得られた:NMR（CDCl3）4.2（ｑ、２）、3.2（ｓ、３）、2.3〜1.7（ｍ、８）、1.3（ｔ、３）ppm。
B.同様にして、式（Ｅ）の以下の化合物を製造した：
４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルシクロペンチ−１−イル）アミノ）−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）アミノ）−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−エトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）アミノ）−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−エトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）アミノ）−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（4,4−ジエトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）アミノ）−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（Ｎ−エチル−Ｎ−（2,4−ジエトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）アミノ）−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（Ｎ−エチル−Ｎ−（１−エトキシカルボニルシクロプロピ−１−イル）アミノ）−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルノルボルナン−２−イル）アミノ）−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
４−（Ｎ−エチル−Ｎ−（３−エトキシカルボニルノルボルナン−２−イル）アミノ）−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、および
４−（Ｎ−エチル−Ｎ−（1,3−ジエトキシカルボニルシクロブチ−１−イル）アミノ）−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン。
製造４
式（Ｇ）の化合物
A.アセトニトリル（30mL9中の４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−エトキシカルボニルシクロペンチ−１−イル）アミノ）−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン（0.89g、2.8ミリモル）の溶液に、２−ベンジルオキシ−５−シアノフェノール（0.63g、2.8ミリモル）および炭酸セシウム（1.2g、3.6ミリモル）を添加した。生じた混合物を60℃で１日撹拌した。次いで該混合物を周囲温度に冷却し、かつ水100mLおよび酢酸エチル100mLに注いだ。水相を分離し、かつ別の酢酸エチル100mLを用いて抽出した。合した有機抽出物を、1Mの水性KOH溶液（100mL）、塩水（100mL）を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空中で濃縮して、黄色の油状物が得られた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式（Ｇ）の化合物である４−ベンジルオキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−エトキシカルボニルシクロペンチ−１−イル）アミノ）−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル0.87g（収率60％）が、清澄な無色の油状物として得られた:NMR（CDCl3）7.6〜7.1（ｍ、８）、5.2（ｓ、２）、4.2（ｑ、２）、3.1（ｓ、３）2.3〜1.6（ｍ、８）1.3（ｔ、３）ppm。
B.同様にして、式（Ｇ）の以下の化合物を製造した：
４−ベンジルオキシ−３−［（４−Ｎ−（２−メトキシカルボニルピロリジン−１−イル）アミノ−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル。
C.同様にして、式（Ｇ）の以下の化合物を製造した：
４−ベンジルオキシ−３−［（４−Ｎ−（２−エトキシカルボニルシクロペンチ−１−イル）アミノ−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−Ｎ−（２−エトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）アミノ−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−Ｎ−（３−エトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）アミノ−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−Ｎ−（４−エトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）アミノ−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−Ｎ−（4,4−ジエトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）アミノ−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−Ｎ−（2,4−ジエトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）アミノ−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−Ｎ−（１−エトキシカルボニルシクロプロピ−１−イル）アミノ−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−Ｎ−（２−エトキシカルボニルノルボルナン−２−イル）アミノ−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−Ｎ−（３−エトキシカルボニルノルボルナン−２−イル）アミノ−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−Ｎ−（1,3−ジエトキシカルボニルシクロブチ−１−イル）アミノ−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−エトキシカルボニル−２−ベンジルオキシシクロブチ−１−イル）アミノ−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（３−エトキシカルボニルシクロブチ−１−イル）アミノ−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−エトキシカルボニルシクロペンチ−１−イル）アミノ−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（3,4−ジエトキシカルボニルシクロペンチ−１−イル）オキシ−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−エトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）オキシ−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（４−エトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）オキシ−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（４−エトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）オキシ−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−エトキシカルボニルテトラヒドロイソキノリン−３−イル）オキシ−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（６−エトキシカルボニル−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプチ−２−イル）−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（７−エトキシカルボニル−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプチ−２−イル）−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（３−エトキシカルボニルアゼチジン−１−イル）−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（４−エトキシカルボニルチアゾリジン−３−イル）−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−エトキシカルボニルピロリン−１−イル）−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−エトキシカルボニルピロリジン−１−イル）−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−エトキシカルボニル−４−ベンジルオキシピロリジン−１−イル）−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（４−エトキシカルボニル−5,5−ジメチルチアゾリジン−３−イル）−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルシクロペンチ−１−イル）アミノ）−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）アミノ）−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−エトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）アミノ）−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−エトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）アミノ）−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（4,4−ジエトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）アミノ）−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−（2,4−ジエトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）アミノ）−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−（１−エトキシカルボニルシクロプロピ−１−イル）アミノ）−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルノルボルナン−２−イル）アミノ）−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−（３−エトキシカルボニルノルボルナン−２−イル）アミノ）−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−（1,3−ジエトキシカルボニルシクロブチ−１−イル）アミノ）−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニル−２−ベンジルオキシシクロヘキサ−3,5−ジエン−１−イル）オキシ−6,3,5−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）オキシ−6,3,5−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニル−１−メチル−２−エテニルシクロヘキシ−２−イル）オキシ−6,3,5−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）オキシ−6,3,5−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（９−メトキシカルボニルフルオレン−９−イル）オキシ−6,3,5−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（９−メトキシカルボニル−２−クロロフルオレン−９−イル）オキシ−6,3,5−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニル−3,4,5−トリベンジルオキシシクロヘキシ−１−イル）オキシ−6,3,5−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニルシクロプロピ−１−イル）オキシ−6,3,5−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニルシクロヘプチ−１−イル）オキシ−6,3,5−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニルシクロペンチ−１−イル）オキシ−6,3,5−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（３−メトキシカルボニルビシクロ［3.2.1］オクチ−１−イル）オキシ−6,3,5−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（４−メトキシカルボニルビシクロ［2.2.2］オクチ−１−イル）オキシ−6,3,5−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（３−メトキシカルボニルビシクロ［2.2.2］オクチ−１−イル）オキシ−6,3,5−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニル−２−ベンジルオキシシクロブチ−１−イル）オキシ−6,3,5−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（３−メトキシカルボニルビシクロ［2.2.1］へプチ−１−イル）オキシ−6,3,5−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（４−メトキシカルボニルビシクロ［2.2.1］へプチ−１−イル）オキシ−6,3,5−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、および
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（３−メトキシカルボニルアダマンチ−１−イル）オキシ−6,3,5−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル。
製造５
式（Ｊ）の化合物
A.DMSO（17mL）中の４−ベンジルオキシ−３−［（４−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−エトキシカルボニルシクロペンチ−１−イル）アミノ）−3,5,6−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル（0.87g、1.7ミリモル）の溶液に、３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノール（0.32g、1.8ミリモル）および炭酸セシウム（0.7g、2.1ミリモル）を添加した。生じた混合物を35℃で撹拌した。４日後に該混合物を周囲温度に冷却し、かつ水100mLおよび酢酸エチル100mLに注いだ。水相を分離し、かつ別の酢酸エチル100mLを用いて抽出した。合した有機抽出物を、0.5Mの水性KOH溶液（100mL）、塩水（100mL）を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空中で濃縮して、４−ベンジルオキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−エトキシカルボニルシクロペンチ−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリルが固体の泡状物として得られた:NMR（CDCl3）7.4〜6.8（ｍ、12）、5.0（ｓ、２）、4.2（ｑ、２）、3.9（ｔ、２）、3.5（ｔ、２）、3.2（ｓ、３）、2.8（ｓ、３）、2.4〜1.7（ｍ、８）、1.3（ｔ、３）ppm。
B.同様にして、式（Ｊ）の以下の化合物を製造した：
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルピロリジン−１−イル）−６−（３−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル。
C.同様にして、式（Ｊ）の以下の化合物を製造した：
４−ベンジルオキシ−３−［（４−Ｎ−（２−エトキシカルボニルシクロペンチ−１−イル）アミノ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−Ｎ−（２−エトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）アミノ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−Ｎ−（３−エトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）アミノ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−Ｎ−（４−エトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）アミノ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−Ｎ−（4,4−ジエトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）アミノ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−Ｎ−（2,4−ジエトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）アミノ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−Ｎ−（１−エトキシカルボニルシクロプロピ−１−イル）アミノ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−Ｎ−（２−エトキシカルボニルノルボルナン−２−イル）アミノ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−Ｎ−（３−エトキシカルボニルノルボルナン−２−イル）アミノ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−Ｎ−（1,3−ジエトキシカルボニルシクロブチ−１−イル）アミノ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−エトキシカルボニル−２−ベンジルオキシシクロブチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（３−エトキシカルボニルシクロブチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−エトキシカルボニルシクロペンチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（3,4−ジエトキシカルボニルシクロペンチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−エトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（４−エトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（４−エトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−エトキシカルボニルテトラヒドロイソキノリン−３−イル）−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（６−エトキシカルボニル−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプチ−２−イル）−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（７−エトキシカルボニル−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプチ−２−イル）−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（３−エトキシカルボニルアゼチジン−１−イル）−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（４−エトキシカルボニルチアゾリジン−３−イル）−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−エトキシカルボニルピロリン−１−イル）−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−エトキシカルボニルピロリジン−１−イル）−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−エトキシカルボニル−４−ベンジルオキシピロリジン−１−イル）−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（４−エトキシカルボニル−5,5−ジメチルチアゾリジン−３−イル）−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルシクロペンチ−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−エトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−エトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（4,4−ジエトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−（2,4−ジエトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−（１−エトキシカルボニルシクロプロピ−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルノルボルナン−２−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−（３−エトキシカルボニルノルボルナン−２−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−（1,3−ジエトキシカルボニルシクロブチ−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニル−２−ベンジルオキシシクロヘキサ−3,5−ジエン−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）−イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニル−１−メチル−２−エテニルシクロヘキシ−２−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（９−メトキシカルボニルフルオレン−９−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（９−メトキシカルボニル−２−クロロフルオレン−９−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニル−3,4,5−トリベンジルオキシシクロヘキシ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニルシクロプロピ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニルシクロヘプチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニルシクロペンチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（３−メトキシカルボニルビシクロ［3.2.1］オクチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（４−メトキシカルボニルビシクロ［2.2.1］オクチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（３−メトキシカルボニルビシクロ［2.2.1］オクチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニル−２−ベンジルオキシシクロブチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（３−メトキシカルボニルビシクロ［2.2.1］ヘプチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（４−メトキシカルボニルビシクロ［2.2.1］ヘプチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、および
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（３−メトキシカルボニルアダマンチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル。
例１
式（I a）の化合物
無水エタノール（30mL）中の４−ベンジルオキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−エトキシカルボニルシクロペンチ−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル（1.1g、1.6ミリモル）の溶液を、−78℃に冷却し、かつHCl（ｇ）を該混合物に通して15分間バブリングした。生じた混合物、密閉した容器内で周囲温度にて22時間撹拌し、次いですべての揮発性成分を加熱なしで濃縮し、固体の白色の泡状物が得られた。この泡状物を無水エタノール（40mL）中に溶解し、かつNH3（ｇ）を該混合物に通して静かにバブリングしながら還流に加熱した。３時間後に該混合物を周囲温度に冷却し、かつ真空中で濃縮した、C18ダイナマックスDynamax）カラム上でHPLCにより、0.1％トリフルオロ酢酸を有する水中20〜80％のアセトニトリルの勾配で精製することにより、４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−エトキシカルボニルシクロペンチ−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3.5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩が、白色の固体として得られた:NMR（DMSO−d6/TFA）10.2（br  ｓ、１）、9.0（br  ｓ、２）、8.8（br  ｓ、２）、7.3〜7.6（ｍ、６）、7.0（ｄ、２）、3.9〜4.2（ｍ、６）、3.2（ｓ、３）、3.0（ｓ、３）、2.9（ｓ、３）、2.1（ｍ、４）、1.6〜1.8（ｍ、４）、1.2（ｔ、３）ppm。
B.同様にして、式（Ｉ）の以下の化合物を製造した：
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−エトキシカルボニルピロリジン−１−イル）−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩:NMR（DMSO−d6）10.2（br  ｓ、１）、9.0（br  ｓ、２）、8.8（br  ｓ、２）、7.3〜7.6（ｍ、６）、7.0（ｄ、２）、4.8（ｍ、１）、3.8〜4.2（ｍ、８）、3.0（ｓ、３）、2.9（ｓ、３）、2.3（ｍ、１）、1.9（ｍ、３）、1.2（ｔ、３）ppm。
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルピロリジン−１−イル）−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩:NMR（DMSO−d6）10.2（br  ｓ、１）、9.0（br  ｓ、２）、8.8（br  ｓ、２）、7.3〜7.6（ｍ、６）、7.0（ｄ、２）、4.8（ｍ、１）、3.8〜4.2（ｍ、６）、3.6（ｓ、３）、3.0（ｓ、３）、2.9（ｓ、３）、2.3（ｍ、１）、1.9（ｍ、３）ppm。
C.同様にして、式（Ｉ）の以下の化合物を製造した：
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−エトキシカルボニルシクロペンチ−２−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（１−メトキシカルボニルシクロペンチ−２−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（1,3−ジメトキシカルボニルシクロペンチ−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（１−メトキシカルボニルシクロプロピ−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（１−メトキシカルボニルシクロペンチ−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（１−メトキシカルボニルシクロヘキシ−２−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（１−メトキシカルボニルシクロヘキシ−３−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（１−メトキシカルボニルシクロヘキシ−４−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（1,3−ジカルボキシシクロヘキシ−４−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（1,1−ジエトキシカルボニルシクロヘキシ−４−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（２−エトキシカルボニルノルボルナン−３−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（１−エトキシカルボニルビシクロ［2.2.2］オクチ−２−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−エトキシカルボニルシクロペンチ−２−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（1,3−ジエトキシカルボニルシクロペンチ−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−エトキシカルボニルシクロプロピ−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−エトキシカルボニルシクロヘキシ−２−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−エトキシカルボニルシクロヘキシ−３−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−エトキシカルボニルシクロヘキシ−４−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（1,3−ジエトキシカルボニルシクロヘキシ−４−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（1,1−ジエトキシカルボニルシクロヘキシ−４−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルノルボルナン−３−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−エトキシカルボニルビシクロ［2.2.1］オクチ−２−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニルシクロペンチ−２−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニルシクロヘキシ−２−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニルシクロヘキシ−４−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（1,2−ジメトキシカルボニルシクロペンチ−３−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニルシクロブチ−３−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニル−１−ヒドロキシシクロブチ−３−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルノルボルナン−３−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−エトキシカルボニルメチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−エトキシカルボニルジヒドロイソキノリン−２−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（７−エトキシカルボニル−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプチ−２−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−エトキシカルボニルテトラヒドロイソキノリン−２−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−エトキシカルボニルアゼチジン−１−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−エトキシカルボニルチアゾリジン−３−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−エトキシカルボニルピロリジン−１−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルピロリジン−１−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−エトキシカルボニルピロリジン−１−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−エトキシカルボニル−5,5−ジメチルチアゾリジン−３−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニル−２−ヒドロキシシクロヘキサ−3,5−ジエン−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニル−１−メチル−２−エテニルシクロヘキシ−２−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルシクロヘキシ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（９−メトキシカルボニルフルオレン−９−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（９−メトキシカルボニル−２−クロロフルオレン−９−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニル−3,4,5−トリヒドロキシシクロヘキシ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニルシクロプロピ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニルシクロヘプチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニルシクロペンチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−メトキシカルボニルビシクロ［3.2.1］オクチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−メトキシカルボニルビシクロ［2.2.2］オクチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−メトキシカルボニルビシクロ［2.2.2］オクチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−メトキシカルボニル−２−ヒドロキシシクロブチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−メトキシカルボニルビシクロ［2.2.1］ヘプチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−メトキシカルボニルビシクロ［2.2.1］ヘプチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、および
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−メトキシカルボニルアダマンチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン。
例２
式（I b）の化合物
A.6Nの水性HCl25mL中の４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−エトキシカルボニルシクロペンチ−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩（0.80g、1.2ミリモル）の溶液を60℃で１時間撹拌した。次いで該溶液を周囲温度に冷却し、アセトニトリルおよびトリフルオロ酢酸で希釈し、かつC18ダイナマックスカラム上でHPLCにより、0.1％トリフルオロ酢酸を有する水中20〜80％アセトニトリルの勾配で精製して、４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−カルボキシシクロペンチ−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩が白色の固体として得られた:NMR（DMSO−d6/TFA）10.2（br  ｓ、１）、9.0（br  ｓ、２）、8.8（br  ｓ、２）、7.3〜7.6（ｍ、６）、7.0（ｄ、２）、4.1（ｍ、２）、3.9（ｍ、２）、3.2（ｓ、３）、3.0（ｓ、３）、2.9（ｓ、３）、2.1（ｍ、４）、1.6〜1.8（ｍ、４）ppm。
B.同様にして、式（Ｉ）の以下の化合物を製造した：
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（２−カルボキシピロリジン−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩:NMR（DMSO−d6）10.2（br  ｓ、１）、9.0（br  ｓ、２）、8.8（br  ｓ、２）、7.3〜7.6（ｍ、６）、7.0（ｄ、２）、4.7（ｍ、１）、3.8〜4.1（ｍ、６）、3.0（ｓ、３）、2.3（ｍ、１）、1.9（ｍ、３）ppm。
C.同様にして、式（Ｉ）の以下の化合物を製造した：
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（１−カルボキシシクロペンチ−２−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（1,3−ジカルボキシシクロペンチ−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（１−カルボキシシクロプロピル−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（１−カルボキシシクロヘキシ−２−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（１−カルボキシシクロヘキシ−３−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（１−カルボキシシクロヘキシ−４−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（1,3−ジカルボキシシクロヘキシ−４−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（1,1−ジカルボキシシクロヘキシ−４−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（２−カルボキシノルボルナン−３−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（１−カルボキシビシクロ［2.2.2］オクチ−２−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−カルボキシシクロペンチ−２−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（1,3−ジカルボキシシクロペンチ−２−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−カルボキシシクロプロピ−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−カルボキシシクロヘキシ−２−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−カルボキシシクロヘキシ−３−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−カルボキシシクロヘキシ−４−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（1,3−ジカルボキシシクロヘキシ−４−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（1,1−ジカルボキシシクロヘキシ−４−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−カルボキシノルボルナン−３−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−カルボキシビシクロ［2.2.2］オクチ−２−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシシクロペンチ−２−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシシクロヘキシ−２−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシシクロヘキシ−４−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（1,2−ジカルボキシシクロペンチ−３−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシシクロブチ−３−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシ−１−ヒドロキシシクロブチ−３−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−カルボキシノルボルナン−３−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−カルボキシメチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−カルボキシジヒドロイソキノリン−２−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（６−カルボキシ−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプチ−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−カルボキシテトラヒドロイソキノリン−２−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−カルボキシアゼチジン−１−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−カルボキシチアゾリジン−３−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−カルボキシピロリジン−１−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルピロリジン−１−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−エトキシカルボニルピロリジン−１−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−カルボキシ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−カルボキシ−5,5−ジメチルチアゾリジン−３−イル）−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−カルボキシ−２−ヒドロキシシクロヘキサ−3,5−ジエン−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシシクロヘキシ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシ−１−メチル−２−エテニルシクロヘキシ−２−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−カルボキシシクロヘキシ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（９−カルボキシフルオレン−９−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（９−カルボキシ−２−クロロフルオレン−９−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシシクロヘキシ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシシクロプロピ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシシクロヘプチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシシクロペンチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−カルボキシビシクロ［3.2.1］オクチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−カルボキシビシクロ［2.2.2］オクチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−カルボキシビシクロ［2.2.2］オクチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシシクロブチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−カルボキシビシクロ［2.2.1］ヘプチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−カルボキシビシクロ［2.2.1］ヘプチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、および
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−カルボキシアダマンチ−１−イル）オキシ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン。
例３
この例は、本発明の化合物またはその製薬的に認容性の塩、例えば４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−エトキシカルボニルシクロペンチ−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジンを含有する経口投与のための代表的な製薬的組成物の製造を記載する。
A.成分 ％wt/wt
本発明の化合物                            20.0％
ラクトース                                79.5％
ステアリン酸マグネシウム                   0.5％
上記の成分を混合し、かつそれぞれ100mgを含有する硬質ゼラチンカプセルに分配させ、カプセル１個はほぼ全日用量である。
B.成分 ％wt/wt
本発明の化合物                            20.0％
ステアリン酸マグネシウム                   0.9％
デンプン                                   8.6％
ラクトース                                69.6％
PVP（ポリビニルピロリジン）                0.9％
ステアリン酸マグネシウム以外の上記の成分を合し、かつ造粒液として水を用いて造粒した。次いで該調製物を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと混合し、かつ適切な造粒機を用いて錠剤に形成した。
C.成分
本発明の化合物                              0.1g
プロピレングリコール                       20.1g
ポリエチレングリコール400                  20.0g
ポリソルベート（Polysorbate）80             1.0g
水                                     q.s.100mL
本発明の化合物をプロピレングリコール、ポリエチレングリコール400およびポリソルベート80に溶解させる。次いで十分な量の水を撹拌しながら添加し、溶液100mLを製造し、濾過し、かつ瓶詰めした。
D.成分 ％wt/wt
本発明の化合物                            20.0％
ピーナッツ油                              78.0％
スパン（Span）60                           2.0％
上記の成分を溶融し、混合し、かつ軟質カプセルに充填する。
E.成分 ％wt/wt
本発明の化合物                             1.0％
メチルまたはカルボキシメチルセルロース     2.0％
0.9％食塩水                            q.s.100mL
本発明の化合物をセルロース／食塩水溶液に溶解させ、濾過し、かつ使用のために瓶詰めした。
例４
この例は、本発明の化合物またはその製薬的に認容性の塩、例えば４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルピロリジン−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジンを含有する非経口投与のための代表的な製薬的組成物の製造を記載する。
成分
本発明の化合物                             0.02g
プロピレングリコール                       20.0g
ポリエチレングリコール400                  20.0g
ポリソルベート80                            1.0g
0.9％食塩溶液                          q.s.100mL
本発明の化合物を、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400およびポリソルベート80に溶解させた。次いで十分な量の0.9％食塩水を撹拌しながら添加し、I.V.溶液100mLを製造し、これを0.2μｍメンブランフィルターを通して濾過し、かつ無菌条件下で包装した。
例５
この例は、本発明の化合物またはその製薬的に認容性の塩、例えば４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（２−エトキシカルボニルピロリジン）−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジンを含有する坐剤形のの代表的な製薬的組成物の製造を記載する。
成分 ％wt/wt
本発明の化合物                             1.0％
ポリエチレングリコール1000                74.5％
ポリエチレングリコール4000                24.5％
成分を一緒に溶融させ、かつ蒸気浴上で混合し、かつ型に流して全重量2.5gを有する成形品にする。
例６
この例は、本発明の化合物またはその製薬的に認容性の塩、例えば４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（２−メトキシカルボニルピロリジン−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジンを含有する吸入剤の代表的な製薬的組成物の製造を記載する。
成分 ％wt/wt
マイクロ化した本発明の化合物               1.0％
マイクロ化したラクトース                  99.0％
成分を粉砕し、混合し、かつ投与ポンプを備えた吸入器に包装する。
例７
この例は、本発明の化合物またはその製薬的に認容性の塩、例えば４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−（２−メトキシカルボニルピロリジン−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジンを含有する噴霧吸入形の代表的な製薬的組成物の製造を記載する。
成分 ％wt/wt
本発明の化合物                           0.005％
水                                      89.995％
エタノール                              10.000％
本発明の化合物をエタノールに溶融させ、かつ水と混合する。次いで該調製物を投与ポンプを備えたネブライザ−に包装する。
例８
この例は、本発明の化合物またはその製薬的に認容性の塩、例えば４−ヒドロキシ−３−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−カルボキシシクロペンチ−１−イル）アミノ）−６−（３−（１−メチル−イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジンを含有するエアロゾル形の代表的な製薬的組成物の製造を記載する。
成分 ％wt/wt
本発明の化合物                            0.10％
噴射剤11/12                              98.90％
オレイン酸                                1.00％
本発明の化合物をオレイン酸および噴射剤に分散させる。次いで生じる混合物を、計量弁を備えたエアロゾル容器に注入する。
例９
（X a因子およびトロンビンに関するインビトロアッセイ）
このアッセイは、X a因子、トロンビンおよび組織プラスミノーゲンアクチベータに対する本発明の化合物の活性を示すものである。活性は、酵素によるペプチドｐ−ニトロアニリドの初期分解速度として測定された。分解生成物であるｐ−ニトロアニリンは、405nmで吸収し、かつ9920M-1cm-1の分子の吸光係数を有する。
試薬および溶液：
ジメチルスルホキシド（DMSO）（ベーカー（Baker）分析グレード）。
アッセイ緩衝液：
50mMトリスHCl、150mM NaCl、2.5mM CaCl2および0.1％ポリエチレングリコール6000、pH7.5。
酵素（エンザイム・リサーチ・ラボ（Enzyme Research Lab.））：
1.ヒトX a因子保存溶液：アッセイ緩衝液中0.281mg/mL、−80℃で貯蔵（希釈標準溶液（２×）：アッセイ緩衝液中106ng/mLまたは2nM、使用前に製造）。
2.ヒトトロンビン保存溶液：−80℃で貯蔵（希釈標準溶液（２×）：アッセイ緩衝液中1200ng/mLまたは40nM、使用前に製造）。
3.ヒト組織プラスミノーゲンアクチベータ（tPA）（２本鎖、シグマ）保存溶液:1mg/mL、−80℃で貯蔵（希釈標準溶液（２×）：アッセイ緩衝液中136ng/mL、使用前に製造）。
色素産生基体（Pharmacia Hepar Inc.）：
1.S2222（FX aアッセイ）保存溶液：脱イオン水中6mM、４℃で貯蔵（希釈標準溶液（４×）：アッセイ緩衝液中656μＭ）。
2.S2302（トロンビンアッセイ）保存溶液：脱イオン水中10mM、４℃で貯蔵（希釈標準溶液（４×）：アッセイ緩衝液中1200μＭ）。
3.S2288（tPAアッセイ）保存溶液：脱イオン水中10mM、４℃で貯蔵（希釈標準溶液（４×）：アッセイ緩衝液中1484μＭ）。
標準阻害剤化合物保存溶液：
DMSO中5mM、−20℃で貯蔵。
試験化合物（本発明の化合物）保存溶液：
DMSO中10mM、−20℃で貯蔵。
アッセイの手順：
アッセイは、96個のウェルを有する微量定量プレートにおいて全量200μｌで実施した。アッセイの成分は、最終濃度が50mMトリスHCl、150mM  NaCl、2.5mM  CaCl2、0.1％ポリエチレングリコール6000、pH7.5であり、基準阻害剤または試験化合物の不在または存在下に、かつ酵素および基質を以下の濃度にする：（１）1nM X a因子および164μＭ  S2222;（２）20nMトロンビンおよび300μM S2302;ならびに（３）10nM tPAおよび371μM S2288。アッセイにおける基準阻害剤化合物の濃度は、1:3希釈で５μＭ〜0.021μＭにする。典型的に、アッセイにおける試験化合物の濃度は、1:3希釈で10μＭ〜0.041μＭである。有効な試験化合物に関しては、X a因子アッセイで使用される濃度は、更に100倍（100nM〜0.41nM）または1000倍（10nM〜0.041nM）に希釈する。使用される全ての基質濃度は、そのアッセイ条件下でのKm値に等しい。アッセイは周囲温度で実施する。
アッセイの第１段階は、DMSO中10mM試験化合物保存溶液（有効な試験化合物に関しては、10mM保存溶液をX a因子アッセイのために更に0.1または0.01mMに希釈する）の調製であり、引き続き試験化合物希釈標準溶液（４×）を、96個の深いウェルを有するプレートにおける10mM保存溶液の連続的希釈によってバイオメク（biomek）1000（またはMultiprobe 204）を使用して以下のように調製した：
（ａ）  40μＭ希釈標準溶液は、10mM保存溶液をアッセイ緩衝液によって２段階（1:100および1:2.5）で1:250希釈することによって調製する。
（ｂ）  更にその40μＭ溶液に５回の連続的希釈（1:3）を実施する（各濃度に関して600μｌ）。合計で６回希釈した試験化合物溶液をアッセイで使用した。
基準阻害剤化合物（5mM保存溶液）またはDMSO（対照）に、試験化合物に関して前記に記載したように同様の希釈工程を実施した。
アッセイにおける次の段階においては、試験化合物希釈標準溶液50μＬ（４×）（40μＭ〜0.164μＭ）をバイオメクまたはMP204を使用して全く同一に微量定量プレートに分配した。これに酵素希釈標準溶液（２×）100μＬをバイオメクまたはMP204を使用して添加した。生成溶液を周囲温度で10分間インキュベーションした。
この溶液に基質希釈標準溶液（４×）50μＬをバイオメクまたはMP204を使用して添加した。
酵素キネティックは、周囲温度下、サーもマックスプレート読み取り装置（THERMOmax plate reader）において405nmで10秒間隔で５分間測定した。
試験化合物のKi値の計算
酵素反応速度（enzyme rate）は、最初の２分間の読み取り値に対するmOD/分で計算した。IC50値は、そのデータをEXCELスプレッドシートを使用してlog−logit式（log−logit equation）（線形）またはモリソン式（morrison equation）（非線形）に当てはめることによって決定した。次いでKi チは、IC50を２で割ることによって得られた。慣例的に3nM未満のKi（X a因子）値はモリソン式から計算した。
このアッセイにおける試験で、本発明の化合物はヒトのX a因子およびヒトトロンビンを阻害する選択的能力を有することが証明された。
例９
（ヒトプロトロンビナーゼのインビトロアッセイ）
当該アッセイにより、本発明の化合物のプロトロンビナーゼを阻害する能力を証明する。プロトロンビナーゼ（PTアーゼ）がプロトロンビンの活性化を触媒することによって、断片1.2に加えて中間体をメイゾトロンビン（meizothrombin）とするトロンビンが得られる。このアッセイはエンドポイントアッセイである。プロトロンビナーゼの活性は、トロンビンの検量線（mDO/分に対するnM）に対するトロンビン（反応生成物の１種）の活性または形成したトロンビンの量／時間によって測定した。本発明の化合物のIC50（PTアーゼ）の決定のために、PTアーゼ活性をトロンビン活性（mOD/分）で表した。
物質：
酵素：
1.ヒトV a因子（Haematologic Technologies Inc.,Cat＃ HCVA−0110）希釈標準溶液:50％グリセロール中14.0mg/mL、2mM CaCl2、−20℃で保管。
2.ヒトX a因子（Enzyme Res.lab.cat＃ HFX a1011）希釈標準溶液：アッセイ緩衝液（BSA不含）中0.281mg/mL、−80℃で保管。
3.−とプロトロンビン（FII）（Enzyme Res.Lab.,Cat＃ HP1002）希釈標準溶液:FIIは、アッセイ緩衝液（BSA不含）で4.85mg/mLに希釈した。−80℃で保管。
リン脂質（PCPS）ベシクル：
PCPSベシクル（80％PC、20％PS）を、バレンホルツ（Barenholz）他、Biochemistry（1977）、第16巻、第2806〜2810ページで報告された方法の変法で製造した。
フォスファチジルセリン（アバンチ・ポラー・リピッズ社（Avanti Polar Lipids,Inc.）、Cat＃ 840032）：
クロロホルム中10mg/mL、脳から精製、窒素またはアルゴン下に−20℃で保管
フォスファチジルコリン（Abanti Polar Lipids,Inc.,Cat＃ 850457）：
クロロホルム中50mg/mL、合成16:0〜18:1パルミトイル−オレイル、窒素またはアルゴン下に−20℃で保管。
スペクトロザイム−TH（アメリカン・ディアグノスティカ社）（American Diagnostica Inc.）、Cat＃ 238L,50マイクロモル、室温で保管）希釈標準溶液:50マイクロモルを脱イオン水10ml中に溶解させる。
BSA（シグマ・ケム社（Sigma Chem Co.）、Cat＃ A−7888、フラクションＶ、RIA等級））
アッセイ緩衝液:50mMトリスHCl、pH7.5、150mM NaCl、2.5mM CaCl2、0.1％PEG6000（BDH）、0.05％BSA（シグマFr.V,RIA等級）
１つのプレートアッセイのために、以下の希釈標準溶液を調製する：
1.  プロトロンビナーゼ複合体：
（ａ）100μM PCPS:PCPS保存溶液（4.36mM）27.5Lをアッセイ緩衝液で最終的に1200μＬに希釈した。
（ｂ）25nMヒトV a因子:V a保存溶液（1mg/mL）5.08μＬをアッセイ緩衝液で最終的に1200μＬに希釈した。
（ｃ）5pMヒトX a因子:X a保存溶液（0.281mg/mL）をアッセイ緩衝液で1:1220000に希釈した。少なくとも1200μｌ調製した。
PCPS、V aおよびX aの順序で各成分の等量（1100μｌ）を混合した。周囲温度で５〜10分間放置し、直ちに使用するかまたは氷中に保管した（使用前に周囲温度に戻す）。
2.  ６μＭヒトプロトロンビン（FII）:FII保存溶液（4.85mg/mL）124Lをアッセイ緩衝液で最終的に1400μＬに希釈した。
3.  20mMaEDTA/アッセイ緩衝液:0.5M EDTA（pH8.5）0.8mLにアッセイ緩衝液19.2mLを添加する。
4.  0.2mMスペクトロザイム−TH/EDTA緩衝液:SPTH保存溶液（5mM）0.44mLに20mM EDTA/アッセイ緩衝液10.56mLを添加する。
5.  試験化合物（本発明の化合物）:10mM保存溶液（DMSO）から希釈標準溶液（５×）を調製し、かつ一連の1:3希釈を実施する。化合物は６種類の濃度で全く同一にアッセイを実施する。
アッセイ条件および手順：
プロトロンビナーゼ反応は、PTアーゼ（20μM PCPS、5nM hFV a、および1pM hFX a）、1.2μＭヒトII因子および種々の濃度の試験化合物（５μＭ〜0.021μＭまたはより低い濃度範囲）を含有する、最終的に50μＬの混合物中で実施した。反応をPTアーゼの添加によって開始し、かつ室温で６分間インキュベーションした。反応は、EDTA/緩衝液を最終的に10mMまで添加して停止した。次いで、トロンビン（生成物）の活性を、基質としてスペクトロザイム−TH0.1mMの存在下に、サーモマックス微量プレート読み取り装置において周囲温度で、405nmで５分間（10秒間隔で）測定した。反応は96個のウェルを有する微量定量プレート中で実施した。
アッセイの第１段階においては、希釈した試験化合物（５×）または緩衝液10μＬをプレートに全く同一に添加した。次いで、プロトロンビン（hFII）（５×）10μＬを各ウェルに添加した。次に、PTアーゼ30μＬを各ウェルに添加し、約30秒間混合した。次いで、プレートを周囲温度で６分間インキュベーションした。
次の段階で、20mM EDTA50μＬ（アッセイ緩衝液中）を各ウェルに添加し反応を停止させた。次いで、生成溶液を約10秒間混合した。次いで、0.2mMスペクトロザイム100μＬを各ウェルに添加した。次いで、トロンビンの反応速度を、モレキュラーデバイス（Molecular device）微量プレート読み取り装置において405nmで10秒間隔で５分間測定した。
計算：
トロンビンの反応速度は、５分間の反応からのODの読み取り値を使用してmoD/分で表した。IC50値はlog−logit曲線の適合プログラムで計算した。
このアッセイで試験で、本発明の化合物のプロトロンビナーゼを阻害する能力が証明された。
例10
（インビボアッセイ）
以下のアッセイにより、該化合物が抗凝固剤として作用する能力を証明するものである。
オスのラット（250〜330g）をペントバルビタールナトリウム（90mg/kg、腹腔内）で麻酔をかけ、手術の準備をした。左頚動脈に、血圧測定ならびに凝固変量（プロトロンビン時間（PT）および活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT））を監視するための血液試料を採取するためにカニューレを装入した。尾部の静脈に、試験化合物（すなわち本発明の化合物および基準化合物）の投与およびトロンボプラスチンを注入するためにカニューレを挿入した。腹部を正中線切開によって切開し、かつ腹部の大静脈を腎静脈に対し２〜3cmの遠位で分離した。腹部大静脈の２〜3cmセグメント中の全ての静脈枝を結紮した。全ての手術後に動物を安定させ、次いで実験を開始した。試験化合物を静脈内ボーラスとして投与した（ｔ＝０）。３分後（ｔ＝３）、５分後のトロンボプラスチン注入を開始した。注入２分後（ｔ＝５）、腹部大静脈を近位端および遠位端の両方で結紮した。該血管を原位置で60分間放置し、その後、それを動物から摘出し、切開し、血栓を（存在するならば）慎重に除去し、かつ検量した。結果の統計分析を、ウィルコックソン−マッチドペア（Wilcoxin−matched−pairs）符号付順位検定を使用して実施した。
本発明の化合物は、このアッセイによる試験で血液凝固を阻害する能力が証明された。
一方、本発明は、その特定の実施態様に関して説明したが、数多の変更および同等物の置換えを本発明の精神および範囲から逸脱することなく行えることは当業者の当然とするところである。加えて、本発明の精神および範囲から逸脱することなく多くの変更および同等物の置換を行ってもよい。更に、状況、物質、物質組成、処理、処理工程または工程が本発明の目的の精神および範囲から逸脱することなく、多くの変更を行ってもよい。全てのかかる変更は本明細書中に係属する特許請求の範囲内であることを意味する。