(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0003561753.tif 000012
〔式中、
ｎは０〜３の整数であり、
R1とR2は各々独立に、水素、ヒドロキシ、−OR4｛ここでR4はC1−C4アルキル又はAr−Ｙ−基であって、Arは未置換のフェニル又はナフチル基であるか、又はメチレンジオキシ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル又はナフチル基であり、ＹはC0−C4アルキルである｝からなる群から選択されるか、又はR1とR2が隣接する炭素原子に付いている場合にはR1とR2はそれらの隣接炭素と一緒にベンゼン環又はメチレンジオキシを形成し、
R3は、水素、C1−C4アルキル、−CH2O−Ｃ（Ｏ）Ｃ（CH3）３であり、
Ｘは−（CH2）ｐ−、Ｏ、Ｓ、NR5、又はNC（Ｏ）R6であり、ここでｐは整数０又は１であり、R5は水素、C1−C4アルキル、又はAr−Ｙ−基であり、またR6は−CF3、C1−C10アルキル、又はAr−Ｙ−基であり、
Ｑは、
0003561753.tif 000013
0003561753.tif 000014
の基から選択されるアルキレン基であって、ここで、ｑは１〜５の整数であり、Ｚは、Ｏ、Ｓ、NHであり、
Ｇは、
0003561753.tif 000015
の群から選ばれる基であり、
式中ｍは整数１〜３であり、
R7は、水素、C1−C6アルキル、−CH2CH2S（Ｏ）kCH3、又はAr−Ｙ−であり、ここでｋは整数０〜２であり、
R8は、水素、ヒドロキシ、アミノ、C1−C6アルキル、Ｎ−メチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、−CO2R3、又は−OC（Ｏ）R9であり、ここでR9は水素、C1−C6アルキル、又はフェニルであり、
R10は、水素、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、又はハロゲンからなる群から独立に選ばれる１個又は２個の置換基であり、
R11は水素、C1−C6アルキル、又はAr−Ｙ−基であり、
V1はＯ、Ｓ、又はNHであり、
V2はＮ又はCHであり、
V3は直接結合又は−Ｃ（Ｏ）−である。〕の化合物、その立体異性体又は製薬上受入れられるその塩。
【請求項２】
Ｑが、
0003561753.tif 000016
である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R3が水素である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R1とR2が水素である請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（Ｓ）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィドである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
化合物が［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸Ｌ−システインエチルエステルジスルフィドである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
化合物が［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ベンジルチオジスルフィドである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
化合物が、［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸エチルチオジスルフィドである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
化合物が、［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸２−ヒドロキシエチルチオジスルフィドである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が、［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸２−ピリジルメチルジスルフィドである請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が、［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸２−チオ酢酸モルホリンカルボキサミドジスルフィドである請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式
0003561753.tif 000017
〔式中、
ｎは０〜３の整数であり、
R1とR2は各々独立に、水素、ヒドロキシ、−OR4｛ここでR4はC1−C4アルキル又はAr−Ｙ−基であって、Arは未置換のフェニル又はナフチル基であるか、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル又はナフチル基であり、ＹはC0−C4アルキルである｝からなる群から選択されるか、又はR1とR2が隣接する炭素原子に付いている場合にはR1とR2はそれらの隣接炭素と一緒にベンゼン環又はメチレンジオキシを形成し、
R3は、水素、C1−C4アルキル、−CH2O−Ｃ（Ｏ）Ｃ（CH3）３であり、
Ｘは−（CH2）ｐ−、Ｏ、Ｓ、NR5、又はNC（Ｏ）R6であり、ここでｐは整数０又は１であり、R5は水素、C1−C4アルキル、又はAr−Ｙ−基であり、またR6は−CF3、C1−C10アルキル、又はAr−Ｙ−基であり、
Ｑは、
0003561753.tif 000018
の基から選択されるアルキレン基であって、ここで、ｑは１〜５の整数であり、Ｚは、Ｏ、Ｓ、NHであり、
Ｇは、
0003561753.tif 000019
0003561753.tif 000020
の群から選ばれる基であり、
式中ｍは整数１−３であり、
R7は、水素、C1−C6アルキル、−CH2CH2S（Ｏ）kCH3、又はAr−Ｙ−であり、ここでｋは整数０〜２であり、
R8は、水素、ヒドロキシ、アミノ、C1−C6アルキル、Ｎ−メチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、−CO2R3、又は−OC（Ｏ）R9であり、ここでR9は水素、C1−C6アルキル、又はフェニルであり、
R10は、水素、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、又はハロゲンからなる群から独立に選ばれる１個又は２個の置換基であり、
R11は水素、C1−C6アルキル、又はAr−Ｙ−基であり、
V1はＯ、Ｓ、又はNHであり、
V2はＮ又はCHであり、
V3は直接結合又は−Ｃ（Ｏ）−である。〕の化合物、その立体異性体又は製薬上受入れられるその塩の製法であって、式
0003561753.tif 000021
［式中Ｑ、R1、R2、R3、Ｘ及びｎは上に定義されたとおりである］の化合物を、式
0003561753.tif 000022
［式中Ｇは上に定義された通りである］の化合物と反応させ、そして必要ならば脱保護し、そして必要ならば受入れられる酸又は受入れられる塩基と更に反応させて、製薬上受入れられる塩を調製することからなる製法。
【請求項１３】
式
0003561753.tif 000023
〔式中、
ｎは０〜３の整数であり、
R1とR2は各々独立に、水素、ヒドロキシ、−OR4｛ここでR4はC1−C4アルキル又はAr−Ｙ−基であって、Arは未置換のフェニル又はナフチル基であるか、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル又はナフチル基であり、ＹはC0−C4アルキルである｝からなる群から選択されるか、又はR1とR2が隣接する炭素原子に付いている場合にはR1とR2はそれらの隣接炭素と一緒にベンゼン環又はメチレンジオキシを形成し、
R3は、水素、C1−C4アルキル、−CH2O−Ｃ（Ｏ）Ｃ（CH3）３であり、
Ｘは−（CH2）ｐ−、Ｏ、Ｓ、NR5、又はNC（Ｏ）R6であり、ここでｐは整数０又は１であり、R5は水素、C1−C4アルキル、又はAr−Ｙ−基であり、またR6は−CF3、C1−C10アルキル、又はAr−Ｙ−基であり、
Ｑは、
0003561753.tif 000024
の基から選択されるアルキレン基であって、ここで、ｑは１〜５の整数であり、Ｚは、Ｏ、Ｓ、NHであり、
Ｇは、
0003561753.tif 000025
の群から選ばれる基であり、
式中ｍは整数１−３であり、
R7は、水素、C1−C6アルキル、−CH2CH2S（Ｏ）kCH3、又はAr−Ｙ−であり、ここでｋは整数０〜２であり、
R8は、水素、ヒドロキシ、アミノ、C1−C6アルキル、Ｎ−メチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、−CO2R3、又は−OC（Ｏ）R9であり、ここでR9は水素、C1−C6アルキル、又はフェニルであり、
R10は、水素、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、又はハロゲンからなる群から独立に選ばれる１個又は２個の置換基であり、
R11は水素、C1−C6アルキル、又はAr−Ｙ−基であり、
V1はＯ、Ｓ、又はNHであり、
V2はＮ又はCHであり、
V3は直接結合又は−Ｃ（Ｏ）−である。〕の化合物、その立体異性体又は製薬上受入れられるその塩の製法であって、式
0003561753.tif 000026
［式中Ｑ、R1、R2、R3、Ｘ及びｎは上に定義されたとおりである］の化合物を、式
0003561753.tif 000027
［式中Ｇは上に定義されたとおりである］の化合物と反応させ、そして、必要ならば脱保護し、必要ならば受入れられる酸又は受入れられる塩基と更に反応させて、製薬上受入れられる塩を調製することからなる製法。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
エンケファリナーゼ、又はより特定的にはエンドペプチダーゼ−24.11は、ある循環性調節ペプチド類の代謝的分解に関与している哺乳類のエクトエンザイム（細胞表層にあり活性部位を細胞外に向けている酵素）である。Zn+2金属ペプチダーゼであるこの酵素は、疎水性残基のアミノ基において細胞外ペプチド類を切断することによってその効果を発揮し、調節メッセンジャーとしてのペプチド類を不活性化する。
エンケファリナーゼは、β−エンドルフィンやエンケファリン類のようなエンドルフィン類、心房性ナトリウム利尿ペプチド（atrial natriuretic peptide,ANP）、及びその他の循環性調節ペプチド類を含めた種々の循環性調節ペプチド類の代謝的分解に関与している。
エンドルフィン類は天然のポリペプチド類であり、脳のさまざまな領域でアヘン受容体に結合し、苦痛域値を上げることで鎮痛効果を与える。エンドルフィン類はα−エンドルフィン、β−エンドルフィン、γ−エンドルフィン、並びにエンケファリン類を含めた種々の形で存在する。エンケファリン類、すなわちMet−エンケファリンとLeu−エンケファリンは、脳組織の神経終末、脊髄、及び胃腸管に存在するペンタペプチド類である。他のエンドルフィン類のように、エンケファリン類は脳のアヘン受容体に結合することにより、鎮痛効果を与える。エンケファリナーゼを阻害することで、天然のエンドルフィン類とエンケファリン類の代謝的分解が抑制され、それによってエンドルフィンやエンケファリンで媒介される強力な鎮痛効果を提供する。従って、エンケファリナーゼの阻害は、急性又は慢性の痛みに悩む患者に有用である。エンケファリナーゼの阻害はまた、抗うつ効果の提供や、アヘン又はモルヒネ投与停止と関連する禁断症状の程度を軽減する上でも有用である。更に、エンケファリナーゼの阻害は、過敏性腸症候群の処置にも有用である。
ANPは血圧と、ナトリウム及び水の水準の恒常性調節に関与する天然ペプチド類の一族である。ANPは約21から約126アミノ酸まで、長さが変化することがわかっており、共通する構造的特長は１個以上のジスルフィドでループされた17アミノ酸の配列であり、シスチン部分には種々のアミノ−及びカルボキシ−末端配列が結合されている。ANPは腎臓、副腎、大動脈、及び血管平滑筋を含めた種々の組織で特定的な結合位置に結合することがわかっており、親和性は約50ピコモル（pM）から約500ナノモル（nM）の範囲にある［ニードルマン（Needleman）、Hypertension 7巻469頁（1985年）］。更に、ANPは脳内の特定の受容体に結合すると考えられ、恐らくは神経モジュレーター並びに慣用の末端ホルモンとしての働きがある。
ANPの生物学的性質は、強力な利尿性／ナトリウム利尿性効果と血管拡張／血圧低下効果、並びにレニンとアルドステロン分泌への抑制効果を伴っている［デボルド（deBold）、Science 230巻767頁（1985年）］。エンケファリナーゼを阻害することにより、天然ANPの代謝的分解が抑制され、そのため、強力なANP媒介性の利尿、ナトリウム利尿、血圧低下、アルドステロン低下効果を提供する。従って、エンケファリナーゼの阻害は、体液、電解質、血圧、眼球内圧、レニン、又はアルドステロンの恒常性の異常を特長とする病状、例えば高血圧、腎臓病、高アルドステロン症、心臓肥大、緑内障、及びうっ血性心不全にかかった患者に有用である。
更に、本発明化合物類はアンギオテンシン変換酵素（angiotensin−converting enzyme,ACE）の阻害剤である。ACEはアンギオテンシンＩのアンギオテンシンIIへの転化を触媒するペプチジルジペプチダーゼである。アンギオテンシンIIは血管収縮剤であって、副腎皮質によるアルドステロン分泌をも刺激する。従って、ACEの阻害は高血圧やうっ血性心不全のような病状にかかった患者に有用である［ウィリアム・Ｗ・ダグラス（William W.Douglas）、「ポリペプチド類−アンギオテンシン、プラスマキニン類、及びその他」、『グッドマン＝ギルマンの治療の薬理学的基盤（GOODMAN AND GILLMAN's THE PARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS）』第27章、第７版、1985年、652−３頁、マクミラン出版社、ニューヨーク州ニューヨーク］。更に、ACE阻害剤が認識障害の処置に有用であることも発見された［1989年８月３日に公開されたドイツ特許出願第3901−291−Ａ］。
更に、本発明化合物類は平滑細胞増殖の抑制剤として有用である。筋動脈内膜での平滑筋細胞増殖は、動脈硬化、血管手術後、及び冠状血管形成手術後の血管狭窄の主原因である。幾つかの動物研究は、損傷へのこの血管応答においてレニン−アンギオテンシン系が重要な役割を演じることを示した。アンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤での慢性処置は、ラットの頸動脈又は大動脈におけるバルーン損傷に続く筋血管内膜の厚化を減少させた［パウエル・ジェイ・エス（Powell,J.S.）、ミュラー・アール・ケイ・エム（Muller,R.K.M.）、及びバウムガートナー・エッチ・アール（Baumgartner,H.R.）、「損傷への血管応答の抑制：アンギオテンシン変換酵素阻害剤の役割」J.Am.Coll.Cardiol.17巻137B−42B、1991年］。もっと最近では、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）が筋血管内膜の増殖を低下させることがわかった。ANPは、受容体で媒介されるクリアランスにより、またニュートラルエンドペプチダーゼ（NEP）により、急速に代謝される。NEPの阻害は、バルーンで損傷させた兎の脈管系での増殖を有意に減少させる［デービス・エッチ・アール（Davis,H.R.）、マクグレガー・ディー・シー（McGregor,D.C.）、フース・エル（Hoos,L.）、ムリンス・ディー・イー（Mullins,D.E.）及びサイバーツ・イー・ジェイ（Sybertz,E.J.）「心房性ナトリウム利尿因子及びニュートラルエンドペプチダーゼ阻害剤SCH42495は血管損傷後、筋血管内膜の増殖を予防する」Circ.86巻Ｉ−220頁、1992年］。これらの研究は、ACEとNEPの二重の阻害剤が、平滑細胞増殖の抑制を必要とする症状の処置に治療上有用であることを暗示している［デービス及びサイバーツ、欧州特許出願第533084−Al、1993年３月24日］。
発明のまとめ
本発明は、式（Ｉ）
0003561753.tif 000002
〔式中、
ｎは０〜３の整数であり、
R1とR2は各々独立に、水素、ヒドロキシ、−OR4｛ここでR4はC1−C4アルキル又はAr−Ｙ−基であって、Arはアリールであり、ＹはC0−C4アルキルである｝からなる群から選択されるか、又はR1とR2が隣接炭素原子に結合される場合、R1とR2は隣接炭素と一緒にベンゼン環又はメチレンジオキシを形成し、
R3は、水素、C1−C4アルキル、−CH2O−Ｃ（Ｏ）Ｃ（CH3）３であり、
Ｘは−（CH2）ｐ−、Ｏ、Ｓ、NR5、又はNC（Ｏ）R6であり、ここでｐは整数０又は１であり、R5は水素、C1−C4アルキル、又はAr−Ｙ−基であり、またR6は−CF3、C1−C10アルキル、又はAr−Ｙ−基であり、
Ｑは、
0003561753.tif 000003
の基から選択されるアルキレン基であって、ここで、ｑは１〜５の整数であり、Ｚは、Ｏ、Ｓ、NHであり、
Ｇは、
0003561753.tif 000004
の群から選ばれる基であり、
式中ｍは整数１−３であり、
R7は、水素、C1−C6アルキル、−CH2CH2S（Ｏ）kCH3、又はAr−Ｙ−であり、ここでｋは整数０〜２であり、
R8は、水素、ヒドロキシ、アミノ、C1−C6アルキル、Ｎ−メチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、−CO2R3、又は−OC（Ｏ）R9であり、ここでR9は水素、C1−C6アルキル、又はフェニルであり、
R10は、水素、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、又はハロゲンからなる群から独立に選ばれる１個又は２個の置換基であり、
R11は水素、C1−C6アルキル、又はAr−Ｙ−基であり、
V1はＯ、Ｓ、又はNHであり、
V2はＮ又はCHであり、
V3は直接結合又は−Ｃ（Ｏ）−である。〕の新規な化合物類、その立体異性体又は製薬上受入れられるその塩類を提供する。
更に本発明は、エンケファリナーゼ阻害の必要な患者のエンケファリナーゼを阻害する方法を提供しており、この方法は式（Ｉ）化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量をエンケファリナーゼ阻害の必要な患者に投与することからなる。本発明はまた、ACE阻害の必要な患者のACEを阻害する方法を提供しており、この方法は式（Ｉ）化合物のACE阻害有効量をACE阻害の必要な患者に投与することからなる。
更に本発明は、不活性担体と混合又はそれ以外の方法で組合せた式（Ｉ）化合物の検定可能量を含めてなる組成物を提供している。本発明はまた、一つ以上の製薬上受入れられる担体又は付形剤と又はそれ以外の方法で組合せた式（Ｉ）化合物の阻害有効量を含む製剤組成物を提供している。
発明の詳細な記載
本明細書で使用される
ａ）「C1〜C6アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル基を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル等を包含する。
ｂ）「C1〜C4アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル基を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三ブチル等を包含する。
ｃ）
0003561753.tif 000005
の記号は、ページ面から前に突き出ている結合を指す。
ｄ）
0003561753.tif 000006
の記号は、ページ面から後ろに突き出ている結合を指す。
ｅ）
0003561753.tif 000007
の指定は、立体化学が指定されない場合の結合を指す。
ｆ）「ハロゲン」という用語は、弗素原子、塩素原子、臭素原子、又は沃素原子をさす。
ｇ）「C1〜C8アルキル」及び「C1〜C10アルキル」という用語は、それぞれ、１〜８個及び１〜10個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル基を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、2,3−ジメチル−２−ブチル、ヘプチル、2,2−ジメチル−３−ペンチル、２−メチル−２−ヘキシル、オクチル、４−メチル−３−ヘプチル等を包含する。
ｈ）「C1〜C4アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第三ブトキシ等の、１−４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基をさす。
ｉ）「−Ｃ（Ｏ）−」という記号は式
0003561753.tif 000008
のカルボニル基をさしている。
ｊ）「Ar−Ｙ−」という用語は、Arがアリール基で、ＹがC0−C4アルキルである場合の基をさす。
ｋ）「C0−C4アルキル」という用語は、０〜４個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル基を指し、結合、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三ブチル等を包含する。
ｌ）「Ar」又は「アリール基」という用語はメチレンジオキシ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、フルオロ、及びクロロからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換された、又は未置換のフェニル又はナフチル基をさし、「アリールアルキル」という用語の範囲に含まれる特定のものは、フェニル、ナフチル、ナフチルメチル、フェニルメチル又はベンジル、フェニルエチル、ｐ−メトキシベンジル、3,4−メチレンジオキシベンジル、ｐ−フルオロベンジル、及びｐ−クロロベンジルである。
ｍ）  用語「保護アミノ」は−NHPg1又は−NPg2Pg3を指し、ここでPg1、Pg2、及びPg3は当業者によく知られ認められるように、ティー・グリーン「有機合成の保護基」に記載されるようなアミノ保護基であって、これらはジスルフィドの形成を許容するが、R8がアミノである場合の式（Ｉ）化合物類を得るために除去できるものである。
ｎ）  「Pg」という用語は、保護基をさしている。
ｏ）  「製薬上受け入れられる塩類」は、酸付加塩類又は塩基付加塩類を指す。
「製薬上受け入れられる酸付加塩」という表現は、式（Ｉ）の化合物又はその任意の中間体の任意の無毒の有機又は無機酸付加塩に適用されることが意図される。適当な塩を形成する無機酸の例は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸及び酸金属塩、例えばオルト燐酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムである。適当な塩を形成する有機酸の例には、モノ、ジ、及びトリカルボン酸が含まれる。そのような酸の例は、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、及び２−フェノキシ安息香酸、及びスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、及び２−ヒドロキシエタンスルホン酸等である。これらの塩は水和形又は実質的に無水形で存在できる。
「製薬上受入れられる塩基付加塩」という表現は、式（Ｉ）で表わされる化合物類又はその中間体類の任意のものの任意の無毒性の有機又は無機塩基付加塩類に適用する意図がある。適当な塩類を形成する塩基類の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、又は水酸化バリウム；アンモニア；及び脂肪族、脂環式又は芳香族有機アミン類、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、イソプロピルジエチルアミン、ピリジン及びピコリンを包含する。
当業者に認められるように、式（Ｉ）化合物類は立体異性体として存在しうる。本出願で、式（Ｉ）化合物類の一つを指す場合は常に、特定の立体異性体類の一つ、又は立体異性体類の混合物を包含することが意図される。特定的な立体異性体類は、立体特異的な合成によって調製されるか、又は「エナンチオマー類、ラセミ体類、及び分割」、ジェイ・ジャック、エイ・コレット、及びエス・エッチ・ウィレン，ウィリー,1981年）］に記載されているように、この技術で知られた手法、例えばクロマトグラフィ、キラル静止相でのクロマトグラフィ、この目的で使用される試薬によって形成される付加塩類の分別結晶化によって、分離回収できる。
本発明に包含される化合物類の例として、以下のものがある。
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（Ｓ）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィド；
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（Ｒ）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィド；
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ピバロイロキシメチルエステル（Ｓ）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィド；
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオ−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（Ｓ）−１−（２−メチルプロピル）−２−（Ｓ）−エチルアミンジスルフィド；
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオ−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（Ｓ）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィド；
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオ−１−メチル−１−エチルカルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（Ｓ）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィド；
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−（２−チオ−エチル）−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（Ｓ）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィド；
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−（チオ−メチル）−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（Ｓ）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィド；
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオ−シクロヘキサン−１−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（Ｓ）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィド；
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオ−（4,5,6−トリヒドロ−シクロンペンタ［ｃ］フラン）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（Ｓ）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィド；
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオ−（4,5−ジヒドロ−シクロペントイミダゾール）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］オキサジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（Ｓ）−１−（２−メチレンプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィド；
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオ−（4,5,6−トリヒドロ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（Ｓ）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィド；
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオ−（2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−アザジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（Ｓ）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィド；
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオ−（2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−アザジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（Ｓ）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィド；
［６α（Ｒ＊）,11bβ］］−６−［（Ｓ）−５−チオ−（2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール）−５−カルボニルアミノ］−1,2,3,5,6,7,11b−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸（Ｓ）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィド；
［６α（Ｒ＊）,11bβ］］−６−［（Ｓ）−５−チオ−（2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール）−５−カルボニルアミノ］−1,2,3,5,6,7,11b−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸（Ｓ）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィド；
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸Ｌ−システインエチルエステルジスルフィド；
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸Ｎ−アセチル−Ｌ−システインジスルフィド；
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸Ｌ−システインジスルフィド；
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ベンジルチオジスルフィド；
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸エチルチオジスルフィド；
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸２−ヒドロキシエチルチオジスルフィド；
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸２−ピリジルメチルジスルフィド；
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸２−チオ酢酸モルホリンカルボキサミドジスルフィド；
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸チオピリジンジスルフィド。
式（Ｉ）化合物類を調製するための一般的な合成手順は反応経路Ａに説明されている。反応経路Ａで、別途指示のない限り、全置換基はすでに定義された通りである。反応経路Ａで使用される出発材料、試薬、手法、及び手順は、当業者によく知られ認められたものである。
0003561753.tif 000009
構造式（１）のジスルフィドは、この技術で知られた方法、又はこの技術で類推的に知られた方法によって得ることができる［ビー・ピー・ロックス（B.P.Roques）ら、J.Med.Chem.33巻2473−2481頁（1992年）］。構造式（２）のチオールはこの技術分野で知られている:1993年３月31日公開の欧州特許出願第0 534 363か、又は技術分野で類似のものが知られている。
反応経路Ａ、段階ａで、構造式（１）の適当なジスルフィドを構造式（２）の適当なチオールと接触させると、式（Ｉ）のジスルフィド又は式（Ｉ）の保護ジスルフィドを生ずる。構造式（１）の適当なジスルフィドは、Ｇが式（Ｉ）最終生成物中で所望されているとおりである場合のものか、又は脱保護によって、式（Ｉ）最終生成物中に所望されているとおりにＧを生ずる場合のものである。構造式（２）の適当なチオールは、R1、R2、R3、Ｑ、Ｘ、及びｎが式（Ｉ）最終生成物中で望まれるとおりである場合のものか、又は脱保護及び／又は官能基化後、式（Ｉ）最終生成物中に望まれるR1、R2、R3、Ｑ、及びＸを生ずる場合のものである。
例えば、構造式（１）の適当なジスルフィドを構造式（２）の適当なチオールと接触させる。反応は、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、又はエタノール又はメタノールとジクロロメタンとの混合物などの適当な溶媒中で実施される。溶媒は、反応を実施する前に、窒素流を15分通して脱気しておく。反応は、構造式（１）の適当な化合物1.0〜4.0当量を使用して行なわれる。反応は、０℃ないし溶媒の還流温度で行なわれ、10℃〜30℃の温度が好ましい。反応は、一般に１−48時間を要する。生成物は抽出、蒸発、及び沈殿など、この技術で周知の手法によって単離できる。クロマトグラフィや再結晶によって、生成物を精製できる。
反応経路Ａ、行う場合もある段階ｂで、式（Ｉ）の保護されたジスルフィドを脱保護及び／又は官能基化すると、式（Ｉ）のジスルフィドを生ずる。
ティー・グリーンによる「有機合成の保護基」に記載されたものなどの、保護基の選択、使用、及び除去、並びに適当な保護基を利用した逐次的な保護基の除去は、当業者によく知られ認められている。保護基の除去や、必要な場合の逐次的な方法での保護基の除去は、式（Ｉ）のジスルフィドを生ずる。
官能基化の反応は、アミン類のアルキル化又はアシル化及びエステルの形成を含んでいる。これらの官能基化は、技術分野でよく知られた方法によって実施される。
以下の実施例は、反応経路Ａに記載された典型的な合成を提示している。これらの実施例は例示的なものとしてのみ理解され、いかなる形でも発明の範囲を限定する意図のものではない。以下の実施例で使用される以下の用語は、指定の意味をもっている。「ｇ」はグラムを指す。「mmol」はミリモルを指す。「mL」はミリリットルを指す。「Ｌ」はリットルを指す。「℃」は摂氏の度数を指す。「Rf」は保持係数を指す。「mp」は融点を指す。「dec」は分解を指す。「Ｍ」はモル濃度を指す。また、「TLC」は薄層クロマトグラフィーを指す。
調製例１
ａ）［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオアセテート−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（2.73g,6.07mmol）及び硫酸（酢酸中10％溶液0.1ml）を一緒にする。無水酢酸（0.572mL,6.07mmol）を加え２時間攪拌する。エチルエーテルで希釈し、水で洗浄し、次に飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄する。MgSO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得る。
ｂ）［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオアセテート−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオ−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸を使用して、調製例1aと類似の方法で製造する。
ｃ）［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオアセテート−シクロプロパン−１−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオ−シクロプロパン−１−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸を用して、調製例1aと類似の方法で製造する。
ｄ）［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオアセテート−１−メチル−１−エチルカルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオ−１−メチル−１−エチルカルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸を使用して、調製例1aと類似の方法で製造する。
ｅ）［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−（２−チオアセテート−エチル）−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−（２−チオ−エチル）−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸を使用して、調製例1aと類似の方法で製造する。
ｆ）［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオアセテート−メチル−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオメチル−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸を使用して、調製例1aと類似の方法で製造する。
ｇ）［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオアセテート−シクロヘキサン−１−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオ−シクロヘキサン−１−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸を使用して、調製例1aと類似の方法で製造する。
ｈ）［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオアセテート−（4,5,6−トリヒドロ−シクロペンタ［ｃ］フラン）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオ−５−（4,5,6−トリヒドロ−シクロペンタ［ｃ］フラン）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸を使用して、調製例1aと類似の方法で製造する。
ｉ）［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオアセテート−（4,5−ジヒドロ−シクロペントイミダゾール）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−オキサジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオ−（4,5−ジヒドロ−シクロペントイミダゾール−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−オキサジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸を使用して、調製例1aと類似の方法で製造する。
ｊ）［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオアセテート−（4,5,6−トリヒドロ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオ−（4,5,6−トリヒドロ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸を使用して、調製例1aと類似の方法で製造する。
ｋ）［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオアセテート−（2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−アザジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオ−５−（2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール）カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−アザジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸を使用して、調製例1aと類似の方法で製造する。
ｌ）［６α（Ｒ＊）,11bβ］−６−［（Ｓ）−５−チオアセテート−（2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール）−５−カルボニルアミノ］−1,2,3,5,6,7,11b−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸
［６α（Ｒ＊）,11bβ］−６−［（Ｓ）−５−チオ−（2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール）−５−カルボニルアミノ］−1,2,3,5,6,7,11b−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸を使用して、調製例1aと類似の方法で製造する。
調製例２
ａ）［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオアセテート−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオアセテート−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（0.28mole）を塩化メチレン（1.2L）中に溶解し、無水MgSO4（60g）上で乾燥する。濾過して塩化メチレンで洗浄する（３×200ml）。真空で蒸発させて残留物にする。残留物を無水ジメチルホルムアミド（860ml）中に溶解し、窒素雰囲気下に置く。炭酸セシウム（0.3モル）を一度に加える。環境温度で４分官攪拌する。ブロモジフェニルメタン（0.67モル）を加える。生じる混合物を環境温度で18時間攪拌する。反応物を酢酸エチル（2.46  4L）及び水（630mL）で停止させる。有機相を分離し、水で洗浄し（７×625mL）、4/1飽和炭酸水素カリウム（625mL）、水（625mL）、及び飽和塩化ナトリウム（625mL）で洗浄する。乾燥し（MgSO4）、濾過して真空で蒸発させ、残留物を生じる。一緒にした水性洗液を酢酸エチル（３×500ml）で抽出し、水で洗浄し（４×300mL）、乾燥する（MgSO4）。濾過して真空で蒸発させ、追加量の残留物を生じる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて標題化合物を得る。
ｂ）［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオアセテート−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオアセテート−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸を使用して、調製例2aと類似の方法で製造する。
ｃ）［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオアセテート−シクロプロパン−１−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオアセテート−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸を使用して、調製例2aと類似の方法で製造する。
ｄ）［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオアセテート−１−メチル−エチル−１−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオアセテート−１−メチル−エチル−１−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸を使用して、調製例2aと類似の方法で製造する。
ｅ）［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−（２−チオアセテート−エチル）−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−（２−チオアセテート−エチル）−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸を使用して、調製例2aと類似の方法で製造する。
ｆ）［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオアセテート−メチル−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオアセテート−メチル−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸を使用して、調製例2aと類似の方法で製造する。
ｇ）［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオアセテート−シクロヘキサン−１−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオアセテート−シクロヘキサン−１−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸を使用して、調製例2aと類似の方法で製造する。
ｈ）［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオアセテート−（4,5,6−トリヒドロ−シクロペンタ［ｃ］フラン）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオアセテート−（4,5,6−トリヒドロ−シクロペンタ［ｃ］フラン）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸を使用して、調製例2aと類似の方法で製造する。
ｉ）［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオアセテート−（4,5−ジヒドロ−シクロペントイミダゾール）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−オキサジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオアセテート−（4,5−ジヒドロ−シクロペントイミダゾール）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−オキサジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸を使用して、調製例2aと類似の方法で製造する。
ｊ）［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオアセテート−（4,5,6−トリヒドロ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオアセテート−（4,5,6−トリヒドロ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸を使用して、調製例2aと類似の方法で製造する。
ｋ）［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオアセテート−（2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−アザジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオアセテート−（2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−アザジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸を使用して、調製例2aと類似の方法で製造する。
ｌ）［６α（Ｒ＊）,11bβ］−６−［（Ｓ）−５−チオアセテート−（2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール）−５−カルボニルアミノ］−1,2,3,5,6,7,11b−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
［６α（Ｒ＊）,11bβ］−６−［（Ｓ）−５−チオアセテート−（2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール）−５−カルボニルアミノ］−1,2,3,5,6,7,11b−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸を使用して、調製例2aと類似の方法で製造する。
調製例３
ａ）［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオアセテート−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（4mmol）及び飽和メタノール性アンノニア（20mL）を環境温度で加水分解が完了するまで攪拌する。真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得る。
ｂ）［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオ−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオアセテートシクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルエステルを使用して、調製例3aと類似の方法で製造する。
ｃ）［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオ−シクロプロパン−１−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオアセテート−シクロプロパン−１−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを使用して、調製例3aと類似の方法で製造する。
ｄ）［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオ−１−メチル−１−エチルカルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオアセテート−１−メチル−エチル−１−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを使用して、調製例3aと類似の方法で製造する。
ｅ）［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−（２−チオ−エチル）−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−（２−チオアセテート−エチル）−イダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを使用して、調製例3aと類似の方法で製造する。
ｆ）［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−（チオ−メチル）インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオアセテート−メチル−イダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを使用して、調製例3aと類似の方法で製造する。
ｇ）［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオ−シクロヘキサン−１−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオアセテート−シクロヘキサ−１−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを使用して、調製例3aと類似の方法で製造する。
ｈ）［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオ−（4,5,6−トリヒドロ−シクロペンタ［ｃ］フラン）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオアセテート−（4,5,6−トリヒドロ−シクロペンタ［ｃ］フラン）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを使用して、調製例3aと類似の方法で製造する。
ｉ）［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオ−（4,5−ジヒドロ−シクロペントイミダゾール）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−オキサジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオアセテート−（4,5−ジヒドロ−シクロペントイミダゾール）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−オキサジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを使用して、調製例3aと類似の方法で製造する。
ｊ）［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオ−（4,5,6−トリヒドロ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオアセテート−（4,5,6−トリヒドロ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを使用して、調製例3aと類似の方法で製造する。
ｋ）［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオ−（2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−アザジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオアセテート−（2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−アザジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを使用して、調製例3aと類似の方法で製造する。
ｌ）［６α（Ｒ＊）,11bβ］−６−［（Ｓ）−５−チオ−（2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール）−５−カルボニルアミノ］−1,2,3,5,6,7,11b−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
［６α（Ｒ＊）,11bβ］］−６−［（Ｓ）−５−チオアセテート−（2,4,5,6,−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール）−５−カルボニルアミノ］−1,2,3,5,6,7,11b−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを使用して、調製例3aと類似の方法で製造する。
実施例１
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィド，
反応経路A,段階a:
脱気エタノール（7ml）中で［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（2mmol）と（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミン２−チオピリジンジスルフィド（2.2mmol）を一緒にする。18時間攪拌する。真空で蒸発させる。シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を与える。
実施例２
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ピバロイロキシメチルエステル（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィド；
反応経路A,段階a:
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ピバロイロキシメチルエステルを用いて、実施例１と類似の方法で製造する。
実施例３
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（１−チオ−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィド；
反応経路A,段階a:
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（１−チオ−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを用いて、実施例１と類似の方法で製造する。
実施例４
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオ−シクロプロパン−１−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィド；
反応経路A,段階a:
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオ−シクロプロパン−１−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを用いて、実施例１と類似の方法で製造する。
実施例５
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオ−１−メチル−１−エチルカルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィド；
反応経路A,段階a:
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−１−メチル−１−エチルカルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを用いて、実施例１と類似の方法で製造する。
実施例６
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−（２−チオ−エチル）−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィド；
反応経路A,段階a:
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−（２−チオ−エチル）−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを用いて、実施例１と類似の方法で製造する。
実施例７
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−（チオ−メチル）−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィド；
反応経路A,段階a:
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−（チオ−メチル）−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを用いて、実施例１と類似の方法で製造する。
実施例８
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオ−シクロヘキサン−１−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィド；
反応経路A,段階a:
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオ−シクロヘキサン−１−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを用いて、実施例１と類似の方法で製造する。
実施例９
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオ−（4,5,6−トリヒドロ−シクロペンタ［ｃ］フラン）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィド；
反応経路A,段階a:
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオ−（4,5,6−トリヒドロ−シクロペンタ［ｃ］フラン）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを用いて、実施例１と類似の方法で製造する。
実施例10
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオ−（4,5−ジヒドロ−シクロペントイミダゾール）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−オキサジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィド；
反応経路A,段階a:
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオ−（4,5−ジヒドロ−シクロペントイミダゾール）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−オキサジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを用いて、実施例１と類似の方法で製造する。
実施例11
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオ−（4,5,6−トリヒドロ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィド；
反応経路A,段階a:
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオ−（4,5,6−トリヒドロ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを用いて、実施例１と類似の方法で製造する。
実施例12
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオ−（2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−アザジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィド；
反応経路A,段階a:
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオ−（2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−アザジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを用いて、実施例１と類似の方法で製造する。
実施例13
［６α（Ｒ＊）,11bβ］］−６−［（Ｓ）−５−チオ−（2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール）−５−カルボニルアミノ］−1,2,3,5,6,7,11b−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィド；
反応経路A,段階a:
［６α（Ｒ＊）,11bβ］］−６−［（Ｓ）−５−チオ−（2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール）−５−カルボニルアミノ］−1,2,3,5,6,7,11b−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを用いて、実施例１と類似の方法で製造する。
実施例14
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（Ｓ）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィドトリフロル酢酸塩；
反応経路A,行う場合もある段階b:
ジクロロメタン（5ml）中で［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィド（1mmol）、アニソール（10mmol）、及びトリフルオロ酢酸（1mL）を一緒にする。３時間攪拌し、真空で蒸発させる。繰り返し四塩化炭素を加えて真空で蒸発し、残留トリフルオロ酢酸を除去する。ヘキサン／ジクロロメタンから真空で蒸発させて固体として表題化合物を得る。
実施例15
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ピバロイロキシメチルエステル（Ｓ）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィドトリフルオロ酢酸塩；
反応経路A,行う場合もある段階b:
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ピバロイロキシメチルエステル（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィドを用いて、実施例14と類似の方法で製造する。
実施例16
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオ−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（Ｓ）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィドトリフルオロ酢酸塩；
反応経路A,行う場合もある段階b:
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオ−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィドを用いて、実施例14と類似の方法で製造する。
実施例17
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオ−シクロプロパン−１−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（Ｓ）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィドトリフルオロ酢酸塩；
反応経路A,行う場合もある段階b:
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオ−シクロプロパン−１−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィドを用いて、実施例14と類似の方法で製造する。
実施例18
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオ−１−メチル−１−エチルカルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（Ｓ）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィドトリフルオロ酢酸塩；
反応経路A,行う場合もある段階b:
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオ−１−メチル−１−エチルカルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィドを用いて、実施例14と類似の方法で製造する。
実施例19
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−（２−チオ−エチル）−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（Ｓ）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィドトリフルオロ酢酸塩；
反応経路A,行う場合もある段階b:
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−（２−チオ−エチル）−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィドを用いて、実施例14と類似の方法で製造する。
実施例20
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−（チオ−メチル）−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（Ｓ）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィドトリフルオロ酢酸塩；
反応経路A,行う場合もある段階b:
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−（チオ−メチル）−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィドを用いて、実施例14と類似の方法で製造する。
実施例21
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオ−シクロヘキサン−１−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（Ｓ）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィドトリフルオロ酢酸塩；
反応経路A,行う場合もある段階b:
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［１−チオ−シクロヘキサン−１−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンを用いて、実施例14と類似の方法で製造する。
実施例22
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオ−（4,5,6−トリヒドロ−シクロペンタ［ｃ］フラン）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（Ｓ）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィドトリフルオロ酢酸塩；
反応経路A,行う場合もある段階b:
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオ−（4,5,6−トリヒドロ−シクロペンタ［ｃ］フラン）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィドを用いて、実施例14と類似の方法で製造する。
実施例23
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオ−（4,5−ジヒドロ−シクロペントイミダゾール）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−オキサジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（Ｓ）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィドトリフルオロ酢酸塩；
反応経路A,行う場合もある段階b:
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオ−（4,5−ジヒドロ−シクロペントイミダゾール）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−オキサジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィドを用いて、実施例14と類似の方法で製造する。
実施例24
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオ−（4,5,6−トリヒドロ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（Ｓ）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィドトリフルオロ酢酸塩；
反応経路A,行う場合もある段階b:
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオ−（4,5,6−トリヒドロ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィドを用いて、実施例14と類似の方法で製造する。
実施例25
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオ−（2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−アザジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（Ｓ）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィドトリフルオロ酢酸塩；
反応経路A,行う場合もある段階b:
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオ−（2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−アザジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィドを用いて、実施例14と類似の方法で製造する。
実施例26
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオ−（2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−アザジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（Ｓ）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィドトリフルオロ酢酸塩；
反応経路A,行う場合もある段階b:
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［５−チオ−（2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール）−５−カルボニルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−アザジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィドを用いて、実施例14と類似の方法で製造する。
実施例27
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル２−チオピリジンジスルフィド；
反応経路A,行う場合もある段階a:
脱気エタノール（24ml）及びジクロロメタン（6ml）中で［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（4.0ml）、2,2'−ジチオジピリジン（16.0mmol）を一緒にする。環境温度で不活性雰囲気下で20時間攪拌する。真空で蒸発させ残留物を得る。シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を与える。
式（Ｉ）化合物類を調製するための代わりの一般的合成手順が、反応経路Ｂに説明されている。反応経路Ｂで、他に指示がなければ、すべての置換基はすでに定義されている通りである。反応経路Ｂに使用される出発材料、試薬、技術、及び手順は当業者によく知られ認められたものである。
0003561753.tif 000010
反応経路Ｂ、段階ａで、上の反応経路Ａ、段階ａで教示された方法によって構造式（３）の適当なチオールを構造式（４）の適当なジスルフィドと接触させると、式（Ｉ）のジスルフィド又は式（Ｉ）の保護ジスルフィドを生ずる。構造式（３）の適当なチオールは、Ｇが式（Ｉ）最終生成物中で所望されているとおりである場合のものか、又は脱保護後、式（Ｉ）最終生成物中に所望されているとおりにＧを生ずる場合のものである。構造式（６）の適当なジスルフィドは、R1、R2、R3、Ｑ、Ｘ及びｎが式（Ｉ）最終生成物中で所望されているとおりである場合のものか、又は脱保護後、式（Ｉ）最終生成物中に所望されているとおりにR1、R2、R3、Ｑ、及びＸを生ずる場合のものである。構造式（４）の適当なジスルフィドはこの技術で知られたものと類似の方法、例えばビー・ピー・ロックス（B.P.Roques）ら、J.Med.Chem.33巻2473−2481頁（1992年）によって、この技術で知られている構造式（２）の化合物類、即ち、1993年３月31日公開された欧州特許出願第0 534 363から調製できるか、又は類似のものがこの分野で知られている。。
反応経路Ｂ、行う場合もある段階ｂで、上の反応経路Ａ、行う場合もある段階ｂで教示されたとおりに、式（Ｉ）の保護ジスルフィドを脱保護すると、式（Ｉ）ジスルフィドを生ずる。
以下の実施例は、反応経路Ｂに記載された典型的な合成を提示している。これらの実施例は例示的なものとしてのみ理解され、いかなる形でも発明の範囲を限定する意図のものではない。以下の実施例で使用される以下の用語は、指定の意味をもっている。「ｇ」はグラムを指す。「mmol」はミリモルを指す。「mL」はミリリットルを指す。「℃」は摂氏の度を指す。「Rf」は保持係数を指す。「mp」は融点を指す。「dec」は分解を指す。「Ｍ」はモル濃度をさす。また、「TLC」は薄層クロマトグラフィを指す。
調製例４
２−チオール酢酸モルホリンカルボキサミド；
反応経路Ｂ段階ａの出発物質の製造
ジクロロメタン（100mL）中で塩化クロロアセチル（2.00mL,25.0mmol）及びＮ−メチルモルホリン（2.76mL,25.0mmol）を一緒にする。氷浴中で冷却する。モルホリン（2.19mL,25.0mmol）を加え、氷浴中で１時間攪拌する。環境温度に温め、１時間攪拌する。冷たい５％硫酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させ、クロロ酢酸モルホリンカルボキサミドを得る。
脱気ジメチルホルムアミド（10mL）中で上で造ったクロロ酢酸モルホリンカルボキサミド（2.88g,17.6mmol）及びチオ酢酸（1.40mL,20.0mmol）を一緒にする。、反応混合物の温度を40℃以下に保つに必要な冷却を与えながら、炭酸セシウム（3.26g,10.0mmol）をゆっくりと加える。環境温度で16時間攪拌する。反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得る。残留物をシリカゲル上で40％酢酸エチル／ヘキサン次に66％酢酸エチル／ヘキサンで順次溶出するクロマトグラフィーにかけ、２−アセチルチオ酢酸モルホリンカルボキサミドを得る。
上で得られた２−アセチルチオ酢酸モルホリンカルボキサミド（2.50,12.0mmol）と脱気メタノール（50ml）を一緒にする。氷浴中で冷却する。水酸化リチウムハイドレート（1.0g,24.0mmol）を加える。３時間攪拌する。反応混合物を6M塩酸溶液でpH＝１に酸性化する。反応混合物を水とジクロロメタンの間に分配する。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させ、残留物を得る。残留物をシリカゲル上で酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得る。
実施例28
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−システインエチルエステルジスルフィド；
反応経路B,段階a:
脱ガズ化エタノール／ジクロロメタン（10ml）／（2ml）中で実施例27の生成物である［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル２−チオピリジンジスルフィド（1.4mmol）及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−システインエチルエステル（2.0mmol）を一緒にする。18時間攪拌する。真空で蒸発させ残留物を得る。シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を与える。
実施例29
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルベンジルチオジスルフィド；
反応経路B,段階a:
ベンジルチオールを用いて、実施例28と類似の方法で製造する。
実施例30
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルエチルチオジスルフィド；
反応経路B,段階a:
エチルチオールを用いて、実施例28と類似の方法で製造する。
実施例31
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル２−ヒドロキシエチルチオジスルフィド；
反応経路B,段階a:
２−ヒドロキシエチルチオールを用いて、実施例28と類似の方法で製造する。
実施例32
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル２−ピリジルメチルチオジスルフィド；
反応経路B,段階a:
２−ピリジルメチルチオールを用いて、実施例28と類似の方法で製造する。
実施例33
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸フェニルメチルエステル２−チオ酢酸モルホリンカルボキサミド；
反応経路B,段階a:
チオ酢酸モルホリンカルボキサミドを用いて、実施例28と類似の方法で製造する。
実施例34
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸Ｌ−システインエチルエステルジスルフィドトリフルオロ酢酸塩；
反応経路B,行う場合もある段階b:
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−システインエチルエステルジスルフィド（1.31mmol）、アニソール（1.4mL,13.0mmol）、及びジクロロメタン（15mL）を一緒にする。氷浴中で冷却する。トリフルオロ酢酸（3mL）を加える。２時間氷浴中で攪拌し、環境温度に温め、更に２時間攪拌する。真空で蒸発し残留物を得る。四塩化炭素を残留物に加えて真空で蒸発し、残留物を得る。ヘキサンと共にすり砕き、濾過し、真空で乾燥し、表題化合物を得る。
実施例35
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ベンジルチオジスルフィド；
反応経路B,行う場合もある段階b:
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルベンジルチオジスルフィドを用いて、実施例34と類似の方法で製造する。
実施例36
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸エチルチオジスルフィド；
反応経路B,行う場合もある段階b:
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルエチルチオジスルフィドを用いて、実施例50と類似の方法で製造する。
実施例37
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸２−ヒドロキシエチルチオジスルフィド；
反応経路B,行う場合もある段階b:
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル２−ヒドロキシエチルチオジスルフィドを用いて、実施例34と類似の方法で製造する。
実施例38
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸２−ピリジルメチルチオジスルフィド；
反応経路B,行う場合もある段階b:
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル２−ピリジルメチルチオジスルフィドを用いて、実施例34と類似の方法で製造する。
実施例39
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸２−チオ酢酸モルホリンカルボキサミドジスルフィド；
反応経路B,行う場合もある段階b:
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル２−チオ酢酸モルホリンカルボキサミドジスルフィドを用いて、実施例34と類似の方法で製造する。
本明細書で使用される用語の「患者」は、ハツカネズミ、ラット、及びヒトを含めた温血動物又は哺乳類をさす。患者は、急性又は慢性の痛みがある時に、エンケファリナーゼを阻害するための処置を必要としており、またエンドルフィン又はエンケファリンで媒介される鎮痛効果を必要としている。更に、患者が体液、電解質、血圧、眼内圧、レニン、又はアルドステロン恒常性の異常を特徴とする症状、例えばこれらに限定はされないが、高血圧、腎臓病、高アルドステロン血症、心臓肥大、緑内障、及びうっ血性心不全にかかっている時には、エンケファリンを抑制するための処置を必要としている。これらの場合に、患者はANPで媒介されるな利尿、ナトリウム利尿、血圧低下、血中アルドステロン低下等の効果を必要としている。エンケファリナーゼの阻害は、エンドルフィンとエンケファリンの代謝的分解を抑制することによって、エンドルフィン又はエンケファリンで媒介される鎮痛効果を提供しよう。エンケファリナーゼの阻害は、ANPの代謝的分解を抑制することによって、ANPで媒介される利尿、ナトリウム利尿、血圧低下、血中アルドステロン低下等の効果を提供する。エンケファリナーゼの阻害はまた腸平滑筋収縮性を調節し、過敏性腸症候群（irritable bowel syndrome）の処置に有用である。
更に、患者は、抗うつ効果を必要とする時や、アヘン又はモルヒネ投与の停止に関連する禁断症状の程度を下げる必要のある時に、エンケファリナーゼを阻害するための処置を必要としている。
エンケファリナーゼを阻害するための処置を必要としている患者の確認は、十分当業者の能力と知識の範囲内にある。この技術の熟練した臨床医は臨床試験、身体検査、及び既往暦／家族暦によって、エンドルフィン又はエンケファリンで媒介される鎮痛効果を必要とする患者や、ANPで媒介される利尿、ナトリウム利尿、血圧低下、血中アルドステロン低下等の効果を必要とする患者を容易に確認できる。
式（Ｉ）化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量は、エンケファリナーゼを阻害するのに、従ってエンケファリン類を含めたエンドルフィン類とANPのような天然に生ずる循環性調節ペプチド類の代謝的分解を抑制するのに有効な量である。処置の成功には、患者への予防処置、例えば患者が近い将来において急性又は慢性の痛みに苦しむことになるような手術を受ける場合の、手術前の処置などをも包含することが了解されている。
式（Ｉ）化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量は、その阻害が必要な患者でエンケファリナーゼを阻害するのに有効な量であって、例えばエンドルフィン又はエンケファリンで媒介される鎮痛効果やANPで媒介される利尿、ナトリウム利尿、血圧低下、血中アルドステロン低下等の効果をもたらす量である。
エンケファリナーゼ阻害に有効な投与量は、慣用の技法を用いて、また類似の状況下に得られる結果を観察することによって、容易に決定できる。有効投与量を決定するには、患者の種類、その大きさ、年齢、及び全般的健康；関与している特定の病気；病気の程度及びひどさ；個々の患者の応答；投与される特定化合物；投与方式；投与される製剤の生物利用率特性；選ばれる最適投薬計画；及び併用薬剤の使用を含めた幾つかの因子が考慮されるが、これらに限定はされない。
式（Ｉ）化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量は、一般に１日当たり体重kg当たり約0.01ミリグラム（mg/kg/日）〜約20mg/kg/日の範囲にあろう。約0.1mg/kg〜約10mg/kgの一日量が好ましい。
更に、本発明は必要な患者でACEを阻害する方法を提供しており、この方法は式（Ｉ）化合物のACE阻害量を上記の患者に投与することからなる。患者は高血圧、慢性うっ血性心不全、高アルドステロン血症、又は認識障害にかかている時に、ACE阻害処置を必要としている。ACEの阻害は、アンギオテンシンIIの水準を低下させるため、それによって起こる昇圧、高血圧、及び高アルドステロン血症効果を抑制する。式（Ｉ）化合物のACE阻害有効量は、ACE阻害の必要な患者においてACEを阻害するのに有効な量であって、例えば降圧効果を生ずる量である。ACE阻害有効量とACE阻害有効量は、エンケファリナーゼ阻害有効量及び投与量について上に記載された量と同じである。
更に、本発明は平滑細胞増殖にかかった患者の処置法を提供している。式（Ｉ）化合物の平滑細胞増殖抑制有効量は、必要な患者で平滑細胞の増殖を抑制するのに有効で、例えば血管損傷後、筋血管内膜の厚下減少をもたらすような量である。平滑細胞増殖抑制有効量及び平滑細胞増殖抑制有効投与量は、エンケファリナーゼ阻害有効量及び投与量について上に説明されたものと同じである。
患者の処置を行なうには、式（Ｉ）化合物類は、経口及び非経口経路を含めて、有効量で化合物の生物利用を可能とする任意の形式又は方式で投与できる。例えば、経口、皮下、筋肉内、静脈内、皮膚経由、鼻内、直腸経由などで化合物を投与できる。経口投与が一般に好ましい。処方剤を調製する当業者は、処置すべき病状、病気の段階、その他関連の状況に応じて、適切な投与形式及び方式を容易に選択できる。
式（Ｉ）化合物類は、式（Ｉ）化合物類を製薬上受け入れられる担体又は付形剤と組み合わせることによってつくられる製剤組成物又は薬剤の形で投与でき、担体や付形剤の割合と性質は選ばれた投与経路及び標準的な製薬実施法によって決定される。
もう一つの態様で、本発明は一つ以上の不活性担体と混合又はそれ以外の方法で組み合わせた式（Ｉ）化合物を含む組成物類を提供している。これらの組成物は、例えば検定標準として、ばら荷輸送の都合のよい手段として、又は製剤組成物として有用である。式（Ｉ）化合物の検定可能量は、当業者に周知の認められた標準的な検定手順及び技法によって容易に測定可能な量である。式（Ｉ）化合物の検定可能量は、一般に組成物の約0.001〜約75重量％の範囲にあろう。不活性担体は、式（Ｉ）化合物を分解しない又は分解でなくとも共有結合的に反応しない任意の材料でありうる。適当な不活性担体の例は、水；水性緩衝液、例えば高性能液体クロマトグラフィ（HPLC）分析で一般に有用なもの；アセトニトリル、酢酸エチル、ヘキサン等のような有機溶媒；及び製薬上受け入れられる担体又は付形剤である。
更に詳しくは、本発明は一つ以上の製薬上受け入れられる担体又は付形剤と混合、又はそれ以外の方法で組み合わせた式（Ｉ）化合物の有効量を含めてなる製剤組成物類を提供している。
製剤組成物類又は薬剤は、製薬技術で周知の方法で調製される。担体又は付形剤は、活性成分のビヒクル又は媒体としての働きをする固体、半固体、又は液体材料でありうる。適当な担体又は付形剤はこの技術で周知である。製剤組成物は経口又は非経口用に適合され、錠剤、カプセル剤、座薬、溶液、懸濁液等の形で患者に投与できる。
製剤組成物類は、例えば不活性増量剤又は食用担体と一緒に、経口投与できる。これらをゼラチンカプセルに封入するか、又は錠剤に圧縮できる。経口治療投与のためには、式（Ｉ）化合物を付形剤と混合し、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウエハース、チューインガム等の形で使用できる。これらの製剤は少なくとも４％の活性成分である式（Ｉ）化合物を含有すべきであるが、特定形式によって変わり、単位の重量の４％〜約70％であるのが好都合である。組成物中に存在する活性成分の量は、投与に適した単位適量形式が得られる量である。
錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤等は、一つ又はそれ以上の次の助剤も含有できる。結合剤、例えば微結晶セルロース、トラガカントガム又はゼラチン；付形剤、例えば澱粉又は乳糖；崩壊剤、例えばアルギン酸、プライモゲル、トウモロコシ澱粉等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はステロテックス；滑り剤、例えばコロイド状二酸化珪素；及び、甘味剤、例えば蔗糖又はサッカリンが加えられる。また香料、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフレーバーが加えられる。適量単位形式がカプセルであるときは、これは上の種類の物質に加えて液体担体、例えばポリエチレングリコール又は脂肪油を含有し得る。他の適量単位形式は、適量単位の物理的形態を変更するような他の種々の材料、例えば被覆剤を含有できる。従って錠剤又は丸薬は、砂糖、シェラック又は他の腸溶被覆剤で被覆され得る。シロップ剤は活性成分のほか、甘味剤としての蔗糖及びある防腐剤、染料及び着色剤及び香料を含有できる。これらの種々の組成物を製造するのに使用される材料は、製薬学的に純粋なもので、使用される量で無毒であるべきである。
非経口投与の目的には、式（Ｉ）化合物類は溶液又は懸濁液に混入できる。これらの製剤は少なくとも0.1％の本発明化合物を含有すべきであるが、製剤重量の0.1〜約50％の範囲に及びうる。このような組成物中に存在する化合物の量は、適当な投与量が得られる量である。
溶液又は懸濁液はまた、一つ又はそれ以上の次の助剤を含有できる。無菌希釈剤、例えば注射用水、塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム；キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩、又は燐酸塩；及び張度調整剤、例えば塩化ナトリウムやデキストロース。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨て可能な注射器、又は複数投与量バイアル中に封入できる。
特定のゼネリックな用途を有する構造的に関連した化合物の任意の群がそうであるように、ある種の群及び立体配置が式（Ｉ）化合物類の最終用途に好ましい。
R1が水素又はアルコキシである式（Ｉ）化合物類が好ましい。R2が水素又はアルコキシである式（Ｉ）化合物類が好ましい。ｎが０である式（１）の化合物が好ましい。R3が水素である式（１）の化合物が好ましい。Ｑが式
0003561753.tif 000011
である式（１）の化合物が好ましい。
勿論、式（１）の化合物は構造異性並びに立体異性を含めた種々の異性体形で存在しうることが理解される。本発明は、個々の異性体形及び異性体の混合物としての種々の構造異性体並びに立体異性体形の各々の式（Ｉ）の化合物を包含することが更に理解される。
以下の特定的な式（Ｉ）化合物類は、本発明化合物類の最終用途への応用において特に好ましい。
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（Ｓ）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィド；
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（Ｒ）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィド；
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ピバロイロキシメチルエステル（Ｓ）−１−（２−メチルプロピル）−２−（チオ）−エチルアミンジスルフィド；
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸Ｌ−システインエチルエステルジスルフィド；
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸Ｎ−アセチル−Ｌ−システインジスルフィド；
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸Ｌ−システインジスルフィド；
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ベンジルチオジスルフィド；
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸エチルジスルフィド；
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸２−ヒドロキシエチルチオジスルフィド；
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸２−ピリジルメチルジスルフィド；
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［２−チオ−インダン−２−カルボニルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸２−チオ酢酸モルホリンカルボキサミドジスルフィド；
以下の生体内及び生体外研究は、エンケファリナーゼ阻害剤として、またACE阻害剤としての本発明化合物類の有用性を例示している。これらの研究は、ジェイ・エフ・フレンチ（J.F.French）ら、J.Pharmacol.Exp.Ther.268（１）180−186頁（1994年）の方法によって実施されている。
絶食させたスプラーグ・ドーリー種の雄ラット（チャールズ・リバース・ブリーディング・ラボラトリーズ）に、試験化合物又はビヒクル（99/1、エタノール/1％重炭酸ナトリウム溶液）を投与する。投与は、腹膜内投与によって行なわれる。投与後３時間に、ラットを屠殺し、腎臓を取り出して冷凍する。全腎臓をホモジナイズし、微絨毛分画の調製のためにブース（Booth）とケニー（Kenny）［Biochem.J.142巻575−581頁（1974年）］のプロトコルのP2段階を実行する。P2材料を、0.3M NaClと0.5％トリトンＸ−100を含有する50mM HEPES緩衝液（pH8.0）に再懸濁し、検定前に−20℃で保存する。酵素活性をフロレンティン（Florentin）ら、Anal.Biochem.141巻62−69頁（1984年）の蛍光測定法によって測定できる。酵素は、基質ダンシル−Ｄ−AlaGly（ｐ−ニトロ）PheGly−OH（Km＝40μＭ）12μＭを含有する3.0mL反応容量で、50mM HEPES緩衝液（pH7.4）中25℃で検定される。反応開始のために少量の酵素を加え、蛍光計（339nmで励起、562nmで発光）を使用して、蛍光の増加率を連続的に記録する。生体外でのNEP阻害の基準として、チオルファン（シグマ・ケミカル社）を使用する。試験化合物の有効性は、試験化合物で処理したラットから得た腎臓からの酵素活性を測定し、ビヒクル処理されたラットから得た腎臓からの酵素活性と比較することで決定される。チオルファン処理された動物は陽性対照としての役目を果たす。ACE活性は、トリチウム化ヒップリル−グリシル−グリシン（ヴェントレクス・ラボラトリーズ、メイン州ポートランド）を使用するライアンの放射能測定法［ジェイ・ダブリュウ・ライアン（J.W.Ryan）、Methods in Enzymatic Analysis、第３版、５巻20−34頁；ジェイ・ベルクマイヤー及びエム・グラッシ編、フェアラーク・ヘミー社、ヴアンハイム、1983年］によって測定される。ACE分光光度分析では緩衝液が使用される。酸停止後、トリチウム化生成物をヴェントレクス・カクテル１［ビー・エヌ・スワンソン（B.N.Swanson）ら、Anal.Biochem.148巻401−407頁（1985年）］中に抽出し、ベックマン・シンチレーション・カウンターで計測する。化合物又はビヒクルを投与されたラットの腎臓製剤の検定において、１μＭエナラプリラートによる放射性生成物の生成の完全な阻害は、ACEの特異性を立証するものと認められる。
体重230−290gのスプラーグ・ドーリー種の雄ラット（チャールズ・リバース・ブリーディング・ラボラトリーズ）をメトキシフルオランによって麻酔にかけ、ステンレススチール棒（直径2.2mm）を右眼窩から脳へ通し、更に脊柱を下って、仙椎部まで挿入して、脳脊髄窄刺を行なう。ラットの肺に気管内チューブ（ハーバードポンプ社、モデル688）を通して通気する。往復50回で提供される毎分12.5mLの速度で通気する。カニューレ（PE50、0.01％ヘパリンを含有）を左頸動脈に挿入し、また圧力トランスデューサー（P23 DC）に連結して、全身血圧を記録する。全身血圧は、試験中にポリグラフ（グラス・モデル70）上で連続的に記録される。試験化合物の注射用に、カニューレ（PE 50）に連結された23G皮下針を右大腿静脈の内腔に挿入する。脳脊髄窄刺後30分に、アンギオテンシンＩ（0.3μｇ）の静脈内注射を行なう。アンギオテンシンＩ（ヒト）は、0.01％酢酸溶液中550μg/mLの原液から、0.3μg/mLの濃度で0.01％アスコルビン酸溶液中でつくられる。２回の連続注射が互いに10％以内であるような応答を示すまで、10分間隔でアンギオテンシンＩ（0.3μｇ）の静脈注射をくり返す。試験化合物又はビヒクルを腹膜内又は静脈内注射によって投与する。試験化合物又はビヒクル投与後、15分、30分、45分、60分、90分、及び120分に、アンギオテンシンＩ（0.3μｇ）の静脈内注射を投与する。試験化合物の有効性は、試験化合物処理されたラットにおいてアンギオテンシンＩで誘発される昇圧応答の低下を、ビヒクル処理されたラットと比較測定して決定される。