(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベンゾイミダゾール誘導体のイオン交換樹脂複合体を含有するコアの表面が、水溶性内皮層で被覆されずに直に腸溶性被膜剤で被覆されているベンゾイミダゾール誘導体の腸溶性製剤であって、
前記腸溶性被膜剤が、２０〜２７％のフタル酸置換率を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートであるベンゾイミダゾール誘導体の腸溶性製剤。
【請求項２】
ベンゾイミダゾール誘導体が、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、チモプラゾールおよびピコプラゾールからなる群より選択される請求項１に記載のベンゾイミダゾール誘導体の腸溶性製剤。
【請求項３】
イオン交換樹脂が陰イオン交換樹脂である請求項１または２に記載のベンゾイミダゾール誘導体の腸溶性製剤。
【請求項４】
ベンゾイミダゾール誘導体のイオン交換樹脂複合体を含有するコアに、水溶性内皮層で被覆せずに直に腸溶性被膜剤を被覆する段階を含むベンゾイミダゾール誘導体の腸溶性製剤の製造方法であって、
前記腸溶性被膜剤が、２０〜２７％のフタル酸置換率を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートであるベンゾイミダゾール誘導体の腸溶性製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ベンゾイミダゾール誘導体の腸溶性製剤（enteric coated formulation）およびその製造方法に関するものであって、さらに詳細には、ベンゾイミダゾール誘導体のイオン交換樹脂複合体を含有するコア（core）の表面が、水溶性内皮層で被覆されずに直に、低い酸性基（acidic group）置換率を有する腸溶性被膜剤（enteric coating agent ）で被覆されているベンゾイミダゾール誘導体の腸溶性製剤およびその製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
胃酸分泌抑制効果を有するベンゾイミダゾール誘導体は、下記化学式１により表される構造を基本骨格として有する。
【化１】
0003550327.tif 000002
【０００３】
上記ベンゾイミダゾール誘導体の代表的な化合物には、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、パントプラゾール（ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ）、ランソプラゾール（ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）、チモプラゾール（ｔｉｍｏｐｒａｚｏｌｅ  ）またはピコプラゾール（ｐｉｃｏｐｒａｚｏｌｅ  ）などがあり、その外にも種々の化合物がある。
ここで、オメプラゾール（５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）は、下記化学式２で示される化合物である。
【化２】
0003550327.tif 000003
【０００４】
パントプラゾール（５−ジフルオロメトキシ−２−［［３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）は、下記化学式３で示される化合物である。
【化３】
0003550327.tif 000004
【０００５】
ランソプラゾール（２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）は、下記化学式４で示される化合物である。
【化４】
0003550327.tif 000005
【０００６】
チモプラゾール（２−［［（２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）は、下記化学式５で示される化合物である。
【化５】
0003550327.tif 000006
【０００７】
ピコプラゾール（５−エトキシカルボニル−６−メチル−２−［［（３−メチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）は、下記化学式６で示される化合物である。
【化６】
0003550327.tif 000007
【０００８】
上記ベンゾイミダゾール誘導体の中でも、特にオメプラゾールは、強力な胃酸分泌抑制効果を有することによって、胃もしくは十二指腸の潰瘍の治療に有用性を有するなど、臨床的有用性を有するにもかかわらず、酸性ないし中性条件下で極度に不安定であるため、その製剤化には、相当な制約が伴なうのが実情である。
特にオメプラゾールの場合、ｐＨ４以下の酸性条件下では、その反感期（ｈａｌｆ−ｌｉｆｅ：半減期）が１０分未満であるだけでなく、分解生成物質もまた酸性を示すので、酸性条件下でオメプラゾールの分解は、経時的に急激に加速化される。
一方、約ｐＨ７．０程度の中性条件下でオメプラゾールの反感期は、約１４時間まで増加し、ｐＨが増加するほど長くなり、ｐＨ１１では、約３００日程度であるものと報告されている（文献［Ｐｉｌｂｒａｎｔ  ａｎｄ  Ｃｅｄｅｒｂｅｒｇ，  Ｓｃａｎｄ．  Ｊ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，  １９８５，  ２０（Ｓｕｐｐｌ．  １０８），  ｐ１１３−１２０］）。このようなオメプラゾールの酸による分解は、酸−触媒転位反応として説明されている（文献［Ｇ．  Ｒａｃｋｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ，  Ｂｉｏｐｈｙｓ，  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １９８５；  １２８（１），  ｐ４６６−４８４］）。
【０００９】
したがって、ベンゾイミダゾール誘導体の経口投与用製剤において、ベンゾイミダゾール誘導体が胃で分解されず、小腸まで到達せしめるためには、酸性胃液と接触しないようにし、特にオメプラゾールの場合、貯蔵安定性を増大させるためには、薬物（オメプラゾール）を含有するコアにアルカリ性成分を安定化剤として含有しなければならない。従って、コアにアルカリ性成分を含有し、そのコアを腸溶性被膜剤で被覆したオメプラゾールの腸溶性製剤が公知となっている（文献［Ｐｉｌｂｒａｎｔ  ａｎｄ  Ｃｅｄｅｒｂｅｒｇ，  Ｓｃａｎｄ．  Ｊ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，  １９８５，  ２０（Ｓｕｐｐｌ．  １０８），  ｐ１１３−１２０］）。
しかし、通常使用されている腸溶性被膜剤は、酸安定性を増加させるため、高酸性基置換率を有しており、ベンゾイミダゾール誘導体の安定性に好ましくない影響を与える可能性があり、さらに安定化剤であるアルカリ性成分によって、腸溶性被膜が損傷を受け、長期的な貯蔵安定性が不充分であり得るという問題点を有する。
【００１０】
上記のようなベンゾイミダゾール誘導体、特にオメプラゾールの安定性による問題点を改善し、製剤化するための手段として、今日まで多様な方法が開発されてきた。たとえば、大韓民国特許公報第９１−４５７９号は、オメプラゾールの安定化剤として無機アルカリ化剤を使用して腸溶性製剤を製造する方法を開示している。上記方法は、オメプラゾールと無機アルカリ化剤とを含むコアを作製し、アルカリ性コアを２重被覆する通常の方法によって、コアを水溶性内皮層にて１次被覆した後、最終的に腸溶性被膜にて被覆する方法である。しかし上記方法は、２段階の被覆工程を経なければならないため、製剤化工程が極めて複雑であり、水溶性内皮層を被覆しなかったり、不完全に被覆した場合、腸溶性被膜がアルカリ性コアと反応して貯蔵安定性が低下するという問題点を有することがあり得る。
【００１１】
上記の問題点を解決すべく、本発明者らはアルカリ性成分を添加せずにベンゾイミダゾール誘導体の安定性を改善するために持続的な研究を行なった結果、多様な形態に製剤化することのできるオメプラゾールのイオン交換樹脂複合体を開発し、これにつき大韓民国特許第１３５７３６号（１９９８年１月１６日）を獲得している。上記オメプラゾール−イオン交換樹脂複合体は、オメプラゾールまたはその塩自体より優れた安定性を示すという長所を有する。さらに上記特許公報では、オメプラゾール−イオン交換樹脂複合体を、水溶性内皮層を使用せず、腸溶性被膜を被覆して製剤化する方法についても言及している。しかし、上記オメプラゾール−イオン交換樹脂複合体すら、実際には水溶性内皮層を使用しない場合、腸溶性被膜の酸性基がオメプラゾール−イオン交換樹脂複合体自体に好ましくない影響を及ぼすことによって、長期的な貯蔵安定性を確保するには至らぬという問題点を依然として有している。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
上記の従来技術の問題点を解決すべく、本発明の目的は、水溶性内皮層を有さなくとも優れた酸安定性と貯蔵安定性を同時に有するのみならず、吸収部位では速やかに崩壊および溶出され得るベンゾイミダゾール誘導体の腸溶性製剤を提供することである。
本発明のさらなる目的は、コアの表面に水溶性内皮層を被覆する段階を省略することによって、より簡単に優れた酸安定性と貯蔵安定性を有するベンゾイミダゾール誘導体の腸溶性製剤を提供する方法を提供することである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明は、ベンゾイミダゾール誘導体のイオン交換樹脂複合体を含有するコアの表面が、水溶性内皮層で被覆されずに直に、３０％未満の酸性基置換率を有する腸溶性被膜剤にて被覆されていることを特徴とする、ベンゾイミダゾール誘導体の腸溶性製剤を提供する。
【００１４】
上記ベンゾイミダゾール誘導体は、オメプラゾール、ランソプラゾー、パントプラゾール、チモプラゾールまたはピコプラゾールになり得るが、必ずしもこれに限定されるものではない。
【００１５】
上記イオン交換樹脂は、好ましくは陰イオン交換樹脂であり、より好ましくは、コレスチラミン樹脂（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ  ｒｅｓｉｎ）またはダウエックス樹脂（Ｄｏｗｅｘ  ｒｅｓｉｎ  、ダウエックス１×２、ダウエックス１×４またはダウエックス１×８）である。
【００１６】
また上記腸溶性被膜剤は、２０〜２７％のフタル酸置換率を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートである。
【００１７】
本発明はさらに、ベンゾイミダゾール誘導体のイオン交換樹脂複合体を含有するコアの表面に、水溶性内皮層で被覆せずに直に、３０％未満の酸性基置換率を有する腸溶性被膜剤を被覆する段階を含む、ベンゾイミダゾール誘導体の腸溶性製剤の製造方法を提供する。
【００１８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明をより詳細に説明する。
本発明では、ベンゾイミダゾール誘導体またはベンゾイミダゾール誘導体の塩に代えて、ベンゾイミダゾール誘導体のイオン交換樹脂複合体を使用する。
ベンゾイミダゾール誘導体のイオン交換樹脂複合体は、ベンゾイミダゾール誘導体をアルカリ水溶液に溶解させ、生成されたベンゾイミダゾール誘導体のアルカリ水溶液に別途に活性化させたイオン交換樹脂を加え、イオン結合させることによって製造される（上記大韓民国特許第１３５７３６号参照）。
【００１９】
イオン交換樹脂としては、陽イオンまたは陰イオン交換樹脂ともに使用できるが、ベンゾイミダゾール誘導体を陽イオン交換樹脂と結合させるには、酸性条件下で反応を行なわなければならないので、ベンゾイミダゾール誘導体が分解する可能性があり、生成物のイオン交換樹脂複合体の収率を低下させることがあり得る。したがって、陰イオン交換樹脂を使用することが好ましく、コレスチラミン樹脂またはダウエックス樹脂を使用することがより好ましいので、たとえば、コレスチラミン（Ｄｕｏｌｉｔｅ  Ｒ  ＡＰ−１４３）、ダウエックス１×２−４００、ダウエックス１×４−４００、ダウエックス１×８−４００またはダウエックス１×８−５０等を使用する。
【００２０】
たとえば、コレスチラミン樹脂を使用する場合、ベンゾイミダゾール誘導体のイオン交換樹脂複合体は、下記化学式７で表される構造を有する。
【化７】
0003550327.tif 000008
【００２１】
一方、製薬分野では通常、腸溶性被膜剤として酸安定性を増加させるために、高い、すなわち３０％以上の酸性基置換率を有する物質を使用する。たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの場合には、フタル酸の置換率が約３０〜３５％のＨＰＭＣＰ  Ｒ  ＨＰ−５５  を、メタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル共重合体（ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ  ａｃｉｄ／ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）の場合には、メタクリル酸の置換率が４５〜５０％のユウドラジットＲ  Ｌ−１００  （Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｒ  Ｌ−１００  ）を使用している。
しかし、このような一般的な腸溶性被膜剤をアルカリ性コアに被覆する場合、製剤は、はじめは良好な酸安定性を表すが、長期にわたっては次第に貯蔵安定性が低下する。
【００２２】
したがって本発明では、ベンゾイミダゾール誘導体のイオン交換樹脂複合体を含有するコアの表面を、水溶性内皮層で被覆せずに直に、低い酸性基置換率を有する腸溶性被膜剤で被覆するベンゾイミダゾール誘導体の腸溶性製剤を製造する。
すなわち本発明では、腸溶性被膜剤として通常使用される高酸性基置換率（３０％以上）を有する腸溶性被膜剤に代えて、低い酸性基置換率を有する物質を使用する。
具体的には、２０〜２７％のフタル酸置換率を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、例えば、HPMCP R HP-50 を使用する。
【００２３】
この場合、ベンゾイミダゾール誘導体のイオン交換樹脂複合体含有コアに、水溶性内皮層なしで直に腸溶性被膜を被覆しても低い酸性基置換率を有するので、ベンゾイミダゾール誘導体の長期的な安定性を確保することができ、製剤化工程で水溶性内皮層の被覆段階を省略することができて、より簡単な方法で製剤化することができるようになる。
【００２４】
さらに、一般的な腸溶性被膜剤がｐＨ５．５以上で溶解するのに対し、本発明で使用する酸性基置換率の低い腸溶性被膜剤は、低いｐＨ、すなわち約ｐＨ５．０で溶解し吸収部位で速やかに崩壊し溶出することを必要とするベンゾイミダゾール誘導体の腸溶性製剤に長所を提供することができる。
【００２５】
【実施例】
以下、本発明を下記実施例に基づいてより具体的に説明するが、これらの実施例は本発明の構成および作用の理解を助長するものであるだけで、本発明の範囲がこれら実施例によって何ら限定されるのではない。
【００２６】
（実施例１〜３）
下記表１の組成を有する錠剤コア用組成物をよく混合した後、直打法で打錠して錠剤コアを製造した。
【００２７】
＜表１＞錠剤コア用組成物
0003550327.tif 000009
【００２８】
一般的な錠剤の被覆方法によって、上記で収得した錠剤コアを下記表２の組成を有する被覆用組成物にてパン（ｐａｎ）で被覆した。
【００２９】
＜表２＞被覆組成物
0003550327.tif 000010
＊アセチル化モノグリコールエステル（ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ  ｍｏｎｏｇｌｙｃｏｌａｔｅ）として、ミバセット（Ｍｙｖａｃｅｔ  Ｒ  ，  クエストインターナショナル（Ｑｕｅｓｔ  Ｉｎｔｉｏｎａｔｉｏｎａｌ）  製）を使用。
【００３０】
（実施例４〜７）
下記表３の組成を有するペレットコア用組成物をよく混合した後、結合液（水：エタノール＝７：３）を適量加えて湿式法でペレットコアを製造した。
【００３１】
＜表３＞ペレットコア用組成物
0003550327.tif 000011
【００３２】
一般的なペレットの被覆方法によって、上記で収得したペレットコアを、上記表２の組成を有する被覆用組成物にてパンで被覆した。
【００３３】
（比較例１〜６）
実施例１〜６において、上記表２の被覆用組成物の成分中、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートＨＰ−５０  に代え、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートＨＰ−５５  を使用することを除いては、それぞれ実質的に同一に実施した。
【００３４】
（試験例１）
実施例１〜３および比較例１〜３から収得した被覆錠剤を加速条件（４０℃、相対湿度７５％）下で開放形態で保管し、経時的に外観の変化を観察した。
この時、対照製剤として、オメプラゾールを有効成分として含有し、アルカリ性安定化剤としてＮａ２  ＨＰＯ４  を含有して、水溶性内皮層と腸溶皮層の二重被覆方法で被覆して製造された“ロセックＲ  ”（（株）柳韓洋行製品）を使用した。その結果を下記表４に示す。
【００３５】
＜表４＞剤形の外観変化
0003550327.tif 000012
【００３６】
上記表４から、本発明による製剤は、経時的に外観の変化が殆どなく、優れた貯蔵安定性を有することが分かる。
【００３７】
（試験例２）
試験例１で、経時的にベンゾイミダゾール誘導体の含量変化を、液体クロマトグラフィーによって測定した。
カラム：μ−Ｂｏｎｄａｐａｋ  Ｒ  Ｃ１８  
検出：ＵＶ２８０ｎｍ
移動相：アセトニトリル：ｐＨ７．６  りん酸塩緩衝液＝３４：６６
注入量：１０μｌ
流速：１．１ｍｌ  ／分
結果を下記表５に示す。
【００３８】
＜表５＞ベンゾイミダゾール誘導体の含量変化（％）
0003550327.tif 000013
【００３９】
上記表５に示すように、１４日経過後、ベンゾイミダゾール誘導体の含量が比較例１〜３の被覆錠剤では８９〜９１％、対照製剤では７４％まで低下したのに比し、実施例１〜３の被覆錠剤では、全て９７％以上を維持しており、優れた貯蔵安定性を有することが分かる。
【００４０】
【発明の効果】
本発明によるベンゾイミダゾール誘導体の腸溶性製剤は、優れた酸安定性および貯蔵安定性を同時に有するのみならず、吸収部位では、速やかに崩壊及び溶出することができ、水溶性内皮層を被覆する段階を省略することによって、より簡単な方法で製造することができる。