(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
0003585838.tif 000009
〔式中、
Ｘ1及びＸ2は、同一又は異なって、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基、又はハロゲン原子であるか、あるいはそれらが隣接する位置にある場合には、それらと結合している炭素原子と一緒になって縮合フェニル環を形成し、そして
Ｒは、炭素環又は複素環式の飽和又は不飽和基（これは、所望であれば、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキルチオ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ12−ジアルキルアミノ、ピロリル、カルボキシル、カルバモイル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ2〜Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2〜Ｃ7−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、カルバモイル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、又はＣ2〜Ｃ6−アルケニルによってモノ−又はポリ置換されていることができる）である〕で示される化合物、並びに生理学的に耐容しうるそれらの塩の、腫瘍、リンパ腫及び白血病の処置用医薬の製造のための使用。
【請求項２】
Ｘ１が、水素、メチル又は塩素であり、
Ｘ２が、水素であるか、あるいは
Ｘ１及びＸ２が、一緒になって縮合フェニル環を形成し、そして
Ｒが、フェニル環（これは、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシル、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシメチル、メチレンジオキシ、ジエチルアミノ、メチルチオ、ピロリル、メトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−カルバモイルメチル、又はＮ−テトラゾリル−カルバモイルメチルによってモノ−又はジ置換されていることができる）、あるいはチアゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、ピリミジル又はシクロヘキシル基である、請求項１記載の使用。
【請求項３】
化合物が、３−（チアゾール−２−イル−イミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ−〔４，３−ａ〕ピリジン、
３−（２−ピリジニル−イミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ−〔４，３−ａ〕ピリジン、
３−（４−ピリジニル−イミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ−〔４，３−ａ〕ピリジン、
３−フェニルイミノ−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン、
３−（４−クロロ−フェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン、
３−（４−メトキシ−フェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン、
３−（４−シアノ−フェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン、
３−（４−ニトロ−フェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン、
３−シクロヘキシルイミノ−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン塩酸塩、
３−（５−１Ｈ−テトラゾリル−イミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン
３−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン
３−（２，４−ジクロロ−フェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン
３−（４−メチル−フェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン
３−（３−トリフルオロメチル−フェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン
３−（２−ヒドロキシメチル−フェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン
３−（２−ヒドロキシ−フェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン
３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン
３−（３，４−メチレンジオキシ−フェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン
３−（３−トリフルオロメチルチオ−フェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン
３−（４−ジエチルアミノ−フェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン
３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン
３−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン
３−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン
３−（３−ピリジニル−イミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン
３−（４−ｔ−ブチル−フェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン
３−（４−イソプロポキシ−フェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン
３−（４−メチルチオ−フェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン
３−（４−ピロロ−フェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン
７−メチル−３−（４−ピリジニル−イミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン
６−クロロ−３−（４−ピリジニル−イミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン
３−フェニルイミノ−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕キノリン、
３−（４−ピリジニル−イミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕キノリン
３−（４−メトキシカルボニルメチル−フェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン
４−（３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン−３−イリデンアミノ）−フェニル酢酸塩酸塩、および
４−（３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン−３−イリデンアミノ）−フェニル酢酸Ｎ−メチル−ヒドロキサミド
から選択される、請求項１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン誘導体の、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の阻害によって調節される疾患の処置用医薬の製造のための使用に関する。本発明は、詳細には、ＩＩＩ型及びＩＶ型、好ましくはＩＶ型のホスホジエステラーゼの好ましい阻害を伴った、多大な治療範囲を有する物質の使用に関する。
【０００２】
これまで開示されてきたＰＤＥ  ＩＶ阻害剤は、実験動物及びヒトにおいて、好ましくない副作用（例えば吐き気、めまい、及び嘔吐など）、そして血圧低下及び頻脈などの望ましくない心血管系作用を惹起してきた。しかし、一般式Ｉの化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏの動物モデルにおいて多大な治療範囲を示した。従来知られていたＰＤＥ  ＩＶ阻害剤の副作用は、したがって著しく軽減することができる。
【０００３】
本発明による化合物は、一般式Ｉ：
【０００４】
【化２】
0003585838.tif 000002
【０００５】
〔式中、
Ｘ１及びＸ２は、同一又は異なって、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、又はハロゲン原子であるか、あるいはそれらが隣接する位置にある場合には、それらと結合している炭素原子と一緒になって縮合フェニル環を形成し、そして
Ｒは、炭素環又は複素環式の飽和又は不飽和基（これは、所望であれば、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ１２−ジアルキルアミノ、ピロリル、カルボキシル、カルバモイル、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ７−カルボキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、カルバモイル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルバモイル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、又はＣ２〜Ｃ６−アルケニルによってモノ−又はポリ置換されていることができる）である〕で示されるチアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン誘導体、及び生理学的に耐容しうるそれらの塩である。
【０００６】
前記アルキル、アルコキシ、アルキルチオ及び（ジ）アルキルアミノ基中のアルキル基、並びにアルケニル基は、直鎖又は分岐鎖状であることができる。これらの基中の好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及び３−ペンチル基であり、好ましいアルケニル基は、ビニル及びアリル基である。
【０００７】
Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル基は、好ましくはトリフルオロメチルである。
【０００８】
可能なハロゲン原子は、フッ素、塩素、及び臭素である。
【０００９】
炭素環式基は、フェニル、シクロヘキシル及びシクロペンチル基である。可能な複素環式基は、ピリジル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、トリアゾリル、及びテトラゾリル基である。
【００１０】
好ましい式Ｉの化合物は、Ｘ１が、水素、メチル又は塩素であり、Ｘ２が、水素であるか、あるいはＸ１及びＸ２が、一緒になって縮合フェニル環を形成し、そしてＲが、フェニル環（これは、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシル、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシメチル、メチレンジオキシ、ジエチルアミノ、メチルチオ、ピロリル、メトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−カルバモイルメチル、又はＮ−テトラゾリル−カルバモイルメチルによってモノ−又はジ置換されていることができる）、あるいはチアゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、ピリミジル又はシクロヘキシル基である化合物である。
【００１１】
実施例に記載した化合物とは別に、本発明は、詳細には、実施例に記載した置換基の任意の可能な組み合わせを有するすべての物質に関する。
【００１２】
本化合物のあるものの合成は、ＷＯ９３／０６１０９に記載されている。それではなければ、一般式ＩＩ：
【００１３】
【化３】
0003585838.tif 000003
【００１４】
〔式中、Ｘ１及びＸ２は、上述の意味を有する〕で示される化合物を、公知の方法で、
ａ）式ＩＩＩ
ＣｌＳＣＣｌ３      （ＩＩＩ）
で示される化合物、又はその反応性誘導体、及び一般式ＩＶ
Ｈ２Ｎ−Ｒ          （ＩＶ）
〔式中、Ｒは、上述の意味を有する〕で示される化合物、あるいは
ｂ）一般式Ｖ：
ＹＳ−ＣＹ＝Ｎ−Ｒ      （Ｖ）
〔式中、Ｒは、上述の意味を有し、Ｙは、ハロゲン原子である〕で示される化合物
のいずれかと反応させ、そして所望であれば、基Ｒを定義された別の基に変換し、得られた式Ｉの化合物を所望であれば、生理学的に耐容しうる酸又は塩基との反応により塩に変換することができる。
【００１５】
Ｙについての可能なハロゲン原子は、詳細には塩素又は臭素である。
【００１６】
本工程は、一般式ＩＩの化合物をまず式ＩＩＩの化合物と縮合させ、得られた生成物を単離するような方法で行うのが好ましい。次にこの中間体を一般式ＩＶの化合物と反応させる。
【００１７】
別の変法は、式ＩＩの化合物の式ＩＩＩの化合物との反応から得られた反応混合物を、中間体を単離することなく式ＩＶの化合物と反応させることからなる。
【００１８】
反応は、水、エーテル、低級アルコール（例えば、メタノール又はエタノールなど）、又はハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン又はトリクロロメタンなど）などの溶媒中、トリエチルアミン又は炭酸ナトリウムなどの塩基の添加により、−２０〜５０℃、好ましくは０℃〜室温の間の温度で行うのが好都合である。
【００１９】
式ＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物は、文献から公知であり、又は公知の化合物から出発して通常の方法で容易に調製することができる。
【００２０】
基Ｒの別の基Ｒへの変換は、例えばプロトン酸又はルイス酸（臭化水素、塩化水素、ヨウ化水素、三塩化アルミニウム、三塩化ホウ素など）を用いたエーテル開裂、あるいは所望のハロゲン化アルキル又は硫酸アルキルを用いたヒドロキシル基のアルキル化によって行う。
【００２１】
Ｒに含まれるカルボキシル基は、所望であればハロゲン化物、イミダゾリド又は無水物などの反応性誘導体によりエステル基又はカルボキサミド官能基に変換することができる。Ｒに含まれるエステル基は、酸又は塩基性加水分解によりカルボキシル基に変換することができ、アミノリシスによりカルボキサミド基に変換することができる。
【００２２】
可能な薬理学的に耐容し得る塩は、詳細にはアルカリ金属、アルカリ土類金属、及びアンモニウム塩、並びに場合により非毒性無機又は有機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、又はジアミノカプロン酸など）との塩である。
【００２３】
塩は、通例の方法、例えば適当なアルカリ溶液又は酸を用いての式Ｉの化合物の中和による得られる。
【００２４】
ＷＯ９３／０６１０９には、式Ｉの化合物が、肺組織細片の抗原介在の攣縮を阻害し、エンドトキシンショックの致死性を妨げることが記載されている。
【００２５】
ＰＤＥ阻害剤は、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）によって介在されるシグナル変換カスケードに干渉する。ＰＤＥ  ＩＶイソ酵素は、各種組織及び各種白血球型に認められている。これらは、白血球の活性化を妨げ、したがってまたなかでも、ＴＮＦ−αの分泌を妨げ、このため例えば悪液質の処置に用いることができる。
【００２６】
式Ｉの化合物は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）、好ましくはサブクラスＩＶ型のイソ酵素を、同時に多大な治療範囲をもって阻害する。式Ｉの化合物は、環状ヌクレオチド、詳細にはアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）により制御される細胞内シグナル変換反応の調節の不全が原因である障害の予防及び／又は対症療法のための医薬に特に適当である。
【００２７】
詳細には、式Ｉの化合物は、環状ヌクレオチド、特に環状アデノシン一リン酸を介してのホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の阻害によって調節される障害の処置用の医薬の製造のために使用することができる。
【００２８】
一般式Ｉの化合物によって予防的又は治療的に処置することができる障害の例は、以下のとおりである：
増殖性障害（腫瘍、リンパ腫、白血病、アテローム性動脈硬化、及び糸球体症を包含する）、更に学習能及び／又は記憶の低下を伴う障害（例えばアルツハイマー症候群など）、更に肥満症、並びに不能症及び勃起不全。
【００２９】
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を阻害するが、好ましくはサブクラスＩＶのＰＤＥを阻害することを示すことが可能であった。ホスホノジエステラーゼの各種イソ酵素は、公知である（ＰＤＥ  Ｉ〜ＰＤＥ  ＶＩＩ）。ＰＤＥ  Ｉ、ＩＶ、及びＶは、肥満細胞に認められ、ＰＤＥ  ＩＩＩ及びＩＶは、好塩基球に認められ、ＰＤＥ  ＩＶは、それぞれ好酸球、好中球、及び単球に認められ、ＰＤＥ  ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶは、マクロファージに認められ、ＰＤＥ  ＩＩ〜Ｖ及びＶＩＩは、Ｔリンパ球に認められ、ＰＤＥ  ＩＩ、ＩＩＩ、及びＶは、血小板に認められ、ＰＤＥ  ＩＩ、ＩＶ及びＶは、内皮細胞に認められ、ＰＤＥ  Ｉ〜Ｖは、上皮細胞に認められる。
【００３０】
単離されたＰＤＥ  ＩＶのＩＣ５０値のＰＤＥ  ＩＩＩのＩＣ５０値に対する商が、少なくとも２、特に好ましくは３を超える化合物が好ましい。好ましくは、ＰＤＥ  ＩＶのＩＣ５０値は、μＭの範囲、特に好ましくは５〜５０μＭの範囲である。
【００３１】
一般式Ｉの化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏ動物モデルにおいて、多大な治療範囲を示す。
【００３２】
これは、ｉｎ ｖｉｖｏ試験において治療的に活性な血漿中濃度の何倍もの濃度において不都合な副作用を起こさない物質を意味していると理解される。ＰＤＥ  ＩＩＩ又はＩＶ阻害剤の場合、副作用は、治療上必要である用量の２倍未満、好ましくは５倍に相当する経口用量で、ａ）動脈圧を２０％以上低下させること、ｂ）心拍数を２０％上昇させること、ｃ）刺激、振せん、吐き気、及び嘔吐を伴ってＣＮＳに対して作用することを意味していると理解される。
【００３３】
治療に用いられ、小さい治療範囲を有する、非特異的なホスホジエステラーゼ阻害剤の例は、例えばテオフィリンである。テオフィリンは、わずかに用量を増やしても、特に吐き気、めまい、頻脈、及び振せんを惹起する。
【００３４】
一般式Ｉの化合物は、ホスホジエステラーゼの阻害によって調節される障害の処置用医薬の製造に適している。ホスホジエステラーゼＩＶが、阻害されるのが好ましい。一般式Ｉの化合物によって予防的又は治療的に処置することができる障害の例は、以下のとおりである：
増殖性障害（腫瘍、リンパ腫、白血病、アテローム性動脈硬化、及び糸球体症を包含する）、記憶及び／又は学習能障害（なかでもアルツハイマー病）、勃起不全による不能症及び肥満症、更に例えば虚血又は血栓溶解障害（例えば、冠血管梗塞、又は脳梗塞など）、並びに更に血清疾患。
【００３５】
医薬の製造のためには、一般式Ｉの化合物をそれ自体公知の方法で、適当な薬学的賦形剤、芳香剤、香料、及び着色料と混合し、例えば錠剤若しくはコーティング錠として成形し、或いは適当な補助剤を添加して、水もしくは油状物（例えばオリーブ油など）に懸濁若しくは溶解する。
【００３６】
一般式Ｉの物質は、液状又は固形状の形態で経口又は非経口的に投与することができる。使用する注射用媒質は、注射用溶液の場合に通例使用されている安定剤、可溶化剤、及び／又は緩衝剤を含有する水であるのが好ましい。この型の添加剤は、例えば酒石酸若しくはホウ酸緩衝液、エタノール、ジメチルスルホキシド、錯化剤（エチレンジアミン四酢酸など）、高分子量ポリマー（液状ポリエチレンオキシドなど）（粘度の調節のため）、又はソルビトール無水物のポリエチレン誘導体である。
【００３７】
固形の賦形剤は、例えばデンプン、乳糖、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高度分散ケイ酸、高分子量ポリマー（ポリエチレングリコールなど）である。
【００３８】
所望であれば、経口投与に適した製剤には、香料及び甘味料を含有させることができる。外部適用については、本発明による物質Ｉを、散剤、軟膏剤、及びパッチ剤の形でも使用することができる。このためには、これらを、例えば粉末化した生理学的に耐容し得る希釈剤、又は通例の軟膏基材と混合するか、あるいは通例の技術を用いてパッチ基材に付着させる。
【００３９】
投与する用量は、投与される者の年齢、健康状態、及び体重、疾患の程度、場合により行われている併用療法の特性、処置の頻度、並びに所望とする作用の種類に応じて変化させることができる。通例は、活性化合物の一日当たりの用量は、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ・体重である。通常では、０．５〜４０、そして好ましくは１．０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日を、１日当たり１〜数回に分けて投与するのが、所望の結果を得るには有効である。
【００４０】
この用量は、１日当たり１、２又はそれ以上の個数の錠剤の形で投与することができる。替わりに、適当な薬学技術により、投与は２日毎に行うこともできる。当業者であれば、１日当たりの用量から、錠剤の適当な活性化合物の含有量を、投与計画に応じて容易に決定することができる。
【００４１】
実施例に記載の物質ではなくとも、本発明の意味の範囲内で、以下の化合物の使用が好ましい：
１．  ４−（３Ｈ−〔１，２，４〕チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン−３−イリデンアミノ）フェニル酢酸Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミド
２．  ３−（２−ピリミジニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン
３．  ５−メチル−３−（４−ピリジニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン
４．  ６−メチル−３−（４−ピリジニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン
５．  ８−メチル−３−（４−ピリジニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン
【００４２】
実施例１
３−（チアゾール−２−イルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン
クロロホルム５０ｍｌに２−アミノピリジン５．６ｇ（６０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン８．３ｍｌを含む溶液を、クロロホルム９００ｍｌにトリクロロメタンスルフェニルクロリド６．６ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）を含む溶液に０℃で滴下により加えた。混合物を１０分間撹拌し、クロロホルム１００ｍｌに２−アミノチアゾール６．０ｇ（６０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン２５ｍｌを含む溶液を滴下により加えた。室温で３時間撹拌後、混合物を濃縮し、沈殿をメタノールで洗浄した。融点１６９〜１７１℃の標記の化合物８．９ｇ（理論値の６３％）が残留した。
【００４３】
実施例２
実施例１に記載の方法と同様の方法で、トリクロロメタンスルフェニルクロリド、２−アミノピリジン、及びそれぞれのアミンから、以下の化合物を得た。
【００４４】
【表１】
0003585838.tif 000004
【００４５】
【表２】
0003585838.tif 000005
【００４６】
【表３】
0003585838.tif 000006
【００４７】
実施例３
７−メチル−３−（４−ピリジニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン
ジクロロメタン２５ｍｌに２−アミノ−４−メチルピリジン３．２ｇ（３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン４．２ｍｌを含む溶液を、ジクロロメタン４５０ｍｌにトリクロロメタンスルフェニルクロリド３．３ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、０℃で滴下により加え、混合物を１０分間撹拌し、ジクロロメタン１００ｍｌに４−アミノピリジン２．８ｇ（３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１２ｍｌを含む溶液を滴下により加えた。室温で３時間撹拌後、混合物を、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液  酢酸エチル／イソヘキサン１：１）に付した。融点１４４〜１４５℃の標記の化合物１．２ｇ（理論値の１７％）を単離した。
【００４８】
実施例４
６−クロロ−３−（４−ピリジニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン
実施例３に記載した方法と同様の方法で、融点２０５〜２０７℃の標記の化合物を、２−アミノ−５−クロロピリジン及び４−アミノピリジンから２０％の収率で得た。
【００４９】
実施例５
３−フェニルイミノ−３Ｈ−〔１，２，４〕チアジアゾロ〔４，３−ａ〕キノリン
ジクロロメタン２０ｍｌに１−クロロ−１−フェニルイミノメタンスルフェニルクロリド４．１ｇ（２１ｍｍｏｌ）を含む溶液を、ジクロロメタン７０ｍｌに２−アミノキノリン３．１ｇ（２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン６ｍｌを含む溶液に０℃で滴下により加え、混合物を室温で３時間撹拌し、有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。イソヘキサン／酢酸エチル９：１を用い、融点１１６〜１１８℃の標記の化合物２．３ｇ（理論値の３９％）を溶離した。
【００５０】
実施例６
３−（４−ピリジニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕チアジアゾロ〔４，３−ａ〕キノリン
実施例３に記載の方法と同様の方法で、融点１８０〜１８２℃の標記の化合物を、２−アミノキノリン及び４−アミノピリジンから１１％の収率で得た。
【００５１】
実施例７
３−（４−メトキシカルボニルメチルフェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン
実施例１に記載の方法と同様の方法で、融点１５１〜１５２℃（酢酸エチルから）の標記の化合物を、２−アミノピリジン及び４−アミノフェニル酢酸メチルから４１％の収率で得た。
【００５２】
実施例８
４−（３Ｈ−〔１，２，４〕チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン−３−イリデンアミノ）−フェニル酢酸塩酸塩
実施例７の化合物９．０ｇ（３０ｍｍｏｌ）、エタノール１００ｍｌ、及び１Ｎ塩酸３００ｍｌの混合物を５０℃で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をアセトンと共に磨砕した。融点２０９〜２１１℃の標記の化合物８．９ｇ（理論値の９２％）が残留した。
【００５３】
実施例９
４−（３Ｈ−〔１，２，４〕チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン−３−イリデンアミノ）−フェニル酢酸Ｎ−メチルヒドロキサミド
ジクロロメタン１５ｍｌに塩化オキサリル１．７ｍｌを含む溶液を、実施例８の化合物４．８ｇ（１５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン９０ｍｌ、及びジメチルホルムアミド１ｍｌの混合物に０℃で滴下により加えた。得られた溶液を４０分間撹拌し、次にトリエチルアミン１５ｍｌ、水１０ｍｌ及びテトラヒドロフラン６０ｍｌにＮ−メチルヒドロキシルアミン５．０ｇを含む溶液に滴下により加えた。３０分間撹拌後、混合物を水２０ｍｌで処理し、ジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲル（溶離剤  トリクロロエタン／メタノール９５：５）で精製した。標記の化合物３．４ｇ（理論値の７８％）を単離し、これは、エーテルとの磨砕後に、１３５〜１３６℃で融解した。
【００５４】
薬理学的検討
実施例１０
実施例２ｂの化合物のＩＣ５０値は、単離されたヒト酵素試料で、２×１０−５ｍｏｌ／ｌ（ＰＤＥ  ＩＶ）及び８×１０−５ｍｏｌ／ｌ（ＰＤＥ  ＩＩＩ）であると測定された。
【００５５】
実施例１１
Ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける抗増殖作用
実施例２ｂの化合物は、各種刺激下において、各種型の白血球の活性化を阻害した。活性化及びＩＣ５０値（ｍｇ／ｌ）を測定するための細胞の型、及びパラメーターは、第１表に要約した。
【００５６】
【表４】
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【００５７】
実施例１２
毒性及び治療範囲
実施例２ｂの化合物は、実験用小動物（マウス、ラット、モルモット、ｐ．ｏ．及びｉ．ｐ．）、並びにイヌ（ｐ．ｏ．）によって、良好な耐容性が示された。２週間後、ラットにおいて（一日当たり４０ｍｇ／ｋｇ）何らかの副作用（行動、体重、組織、血液及び臨床化学的パラメーター）を認めることはできなかった。覚醒したイヌ（ビーグル）では、実施例２ｂの化合物２４ｍｇ／ｋｇを投与後の心拍数及び動脈圧は、投与後６時間までの観察期間において一定のままであった（第２表を参照）。イヌの行動は、正常であった。ＣＮＳ作用の兆候としてＰＤＥ  ＩＶ阻害剤に典型的である催吐作用は、検出されなかった。更に、トリグリセリド及びＧＰＴ（後者は、肝障害の兆候として）、並びに血糖は、観察期間中変化しなかったことが認められた。
【００５８】
【表５】
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【００５９】
この型の用量では、投与後数時間にわたって活性物質の平均血漿中濃度は、単離されたヒトＰＤＥ  IVの有意な阻害、又は例えばＴＮＦαの分泌の阻害に必要とされるin vitroでの濃度（各場合で、２×１０-5mol/l）を（著しく）超えた。