(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003573245.tif 000006
（式中、Ｒはアルキル基、シクロアルキル基またはアラルキル基を示す）で表される２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸エステル類と、
一般式（ＩＩ）
【化２】
0003573245.tif 000007
（式中、Ｒは前記と同じ）で表される２，２−ジフルオロ−（フルオロスルホニル）酢酸エステル類とを、銅触媒の存在下、有機溶媒中で、反応させることを特徴とする一般式（ＩＩＩ）
【化３】
0003573245.tif 000008
（式中、Ｒは前記と同じ）で表される２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸エステル類の製造方法。
【請求項２】
有機溶媒がジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドである請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
銅触媒がヨウ化第一銅である請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸エステル類が、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸の炭素数１〜４のアルキルエステルである請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
２，２−ジフルオロ−（フルオロスルホニル）酢酸エステル類が２，２−ジフルオロ−（フルオロスルホニル）酢酸の炭素数１〜４のアルキルエステルである請求項１の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸エステル類の新規な製法に関する。
前述の２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸エステル類は、例えば医薬、とりわけ抗菌薬、抗ウイルス薬として有用な８−トリフルオロメチルキノロンカルボン酸系化合物を合成する際の出発物質として有用である（特開昭６４−６６１８０号公報、ＷＯ９６／０２５１２号公報参照）。
【０００２】
【従来の技術】
従来の２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸エステル類を製造する方法としては、以下に示す方法がある。
特開昭６４−６６１８０号公報、ＷＯ９６／０２５１２号公報には、１−ブロモ−２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチルベンゼンを、ｎ−ブチルリチウム等でリチオ化し、炭酸ガスでカルボキシル基を導入する方法で製造されている。
しかし、前述の方法は、以下のような好ましくない点がある。
（１）ベンゼン環にトリフルオロメチル基を有する化合物のリチウム化物、フッ素置換基をもたないｍ−トリフルオロメチルフェニルリチウム類でも爆発性があり、さらにポリフルオロフェニルリチウムも爆発性があることなどが報告されている〔Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，１０１７頁（１９７１年）、Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｎｅｗｓ，１９６１年，３９巻，１６号，４３頁参照〕。
（２）トリフルオロメチルハロベンゼン類からグリニヤ−ル反応で得られるトリフルオロメチルフェニルマグネシウム化合物類も上記リチウム化合物と同様の反応性を示し炭酸ガスでカルボキシル基を導入することが出来るが、この化合物にも同様の爆発性があることが報告されている。〔Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ
Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，１２０頁（１９７１年）参照〕。
従って、１−ブロモ−２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチルベンゼンをリチオ化した、２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルリチウムにも爆発性があることが当然予想され、公知の製法は工業化上の大問題である爆発性が予想されるために、２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸エステル類を製造する方法としては不満があった。
【０００３】
芳香族ヨウ素化合物を銅触媒存在下に２，２−ジフルオロ−（フルオロスルホニル）酢酸エステルと反応させて芳香族トリフルオロメチル化合物を製造する方法は公知である（下記文献参照）。
しかし芳香族置換基としてエステル基を有する化合物については報告がない。本反応の機構として２，２−ジフルオロ−（フルオロスルホニル）酢酸エステルのエステル基が最初に銅触媒と反応する機構が提案されている。
〔例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８９年７０５頁、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ  １９８９年、２３８５頁、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．，４５  （１９８９）  ４３５頁、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．，６６  （１９９４）  １６７頁、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．，７２  （１９９５）  ２４１頁参照〕。
【０００４】
このため芳香族置換基としてエステル基を有する化合物を本反応に適用した場合には、芳香族のエステル置換基が銅触媒と反応し目的物が得られないと予想される。脂肪族エステルのクロロギ酸エチルエステルの反応ではトリフルオロメチル化収率は５％と極めて低い（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３２（１９９１）７６８９頁参照）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、前記の公知の製法における問題点を改良すべく、鋭意検討した結果、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸エステル類と２，２−ジフルオロ−（フルオロスルホニル）酢酸エステル類とを、銅触媒の存在下、有機溶媒中で、反応させた場合、前記のような爆発性がなく、収率よく２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸エステル類が得られることを見出して本発明を完成させた。
【０００６】
従って、本発明は、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸エステル類と２，２−ジフルオロ−（フルオロスルホニル）酢酸エステル類とを、銅触媒の存在下、有機溶媒中で、反応させて収率よく２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸エステル類を製造する方法を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、  一般式（Ｉ）
【０００８】
【化４】
0003573245.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｒはアルキル基、シクロアルキル基またはアラルキル基を示す）で表される２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸エステル類と、
一般式（ＩＩ）
【００１０】
【化５】
0003573245.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒは前記と同じ）で表される２，２−ジフルオロ−（フルオロスルホニル）酢酸エステル類とを、銅触媒の存在下、有機溶媒中で、反応させることを特徴とする一般式（ＩＩＩ）
【００１２】
【化６】
0003573245.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｒは前記と同じ）で表される２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸エステル類の製造方法に関する。
【００１４】
上記本発明の製法の好ましい様態は以下のとおりである。
１）前記有機溶媒がジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドである前記２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸エステル類の製造方法。
２）前記の銅触媒がヨウ化第一銅である前記２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸エステル類の製造方法。
３）前記の２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸エステル類が、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸の炭素数１〜４である前記２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸エステル類の製造方法。
４）前記の２，２−ジフルオロ−（フルオロスルホニル）酢酸エステル類が２，２−ジフルオロ−（フルオロスルホニル）酢酸の炭素数１〜４のアルキルエステルである前記２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸エステル類の製造方法。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明の製法は、例えば以下に示すような
反応式（１）
【００１６】
【化７】
0003573245.tif 000005
【００１７】
で表すことができる。
【００１８】
本発明において使用する一般式（Ｉ）で表される２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸エステル類〔以下化合物（Ｉ）ともいう〕におけるＲはアルキル基、シクロアルキル基およびアラルキル基を示す。
【００１９】
化合物（Ｉ）におけるＲにおいてアルキル基としては、例えば炭素数１〜１０のアルキル基を挙げることができ、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基（各異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）である。
化合物（Ｉ）におけるＲにおいてシクロアルキル基としては、例えば炭素数３〜１０のシクロアルキル基を挙げることができ、好ましくはシクロプロピル基、、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
化合物（Ｉ）におけるＲにおいてアラルキル基としては、例えば炭素数７〜１０のアラルキル基を挙げることができ、好ましくはベンジル基である。
【００２０】
このようなエステル基を持つ一般式（Ｉ）で表される２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸エステル類の具体例としては、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸メチル、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸エチル、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨード安息香酸−ｎ−ブロピル、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸−ｉ−プロピル、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸−ｎ−ブチル、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸−ｉ−ブチル、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸−ｓ−ブチル等の２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸の炭素数１〜４のアルキルエステル、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸シクロプロピル、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸シクロブチル、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸シクロペンチル、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸シクロヘキシル等の２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸の炭素数３〜６のシクロアルキルエステル、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸ベンジル等の２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸の炭素数７〜１０のアラルキルエステルが好ましい。
【００２１】
本発明の製法において使用される一般式（ＩＩ）で表されるフルオロスルホニルジフルオロ酢酸エステル類〔以下化合物（ＩＩ）ともいう〕におけるＲは、化合物（１）のＲと同じアルキル基、シクロアルキル基およびアラルキル基を示す。
【００２２】
このような置換基を持つ一般式（ＩＩ）で表される２，２−ジフルオロ−（フルオロスルホニル）酢酸エステル類の具体例としては、２，２−ジフルオロ−（フルオロスルホニル）酢酸メチル、２，２−ジフルオロ−（フルオロスルホニル）酢酸エチル、２，２−ジフルオロ−（フルオロスルホニル）酢酸−ｎ−プロピル、２，２−ジフルオロ−（フルオロスルホニル）酢酸−ｉ−プロピル、２，２−ジフルオロ−（フルオロスルホニル）酢酸−ｎ−ブチル、２，２−ジフルオロ−（フルオロスルホニル）酢酸−ｉ−ブチル、２，２−ジフルオロ−（フルオロスルホニル）酢酸−ｓ−ブチル等の２，２−ジフルオロ−（フルオロスルホニル）酢酸の炭素数１〜４のアルキルエステル、２，２−ジフルオロ−（フルオロスルホニル）酢酸シクロプロピル、２，２−ジフルオロ−（フルオロスルホニル）酢酸シクロブチル、２，２−ジフルオロ−（フルオロスルホニル）酢酸シクロペンチル、２，２−ジフルオロ−（フルオロスルホニル）酢酸シクロヘキシル等の２，２−ジフルオロ−（フルオロスルホニル）酢酸の炭素数３〜６のシクロアルキルエステル、２，２−ジフルオロ−（フルオロスルホニル）酢酸ベンジル等の２，２−ジフルオロ−（フルオロスルホニル）酢酸の炭素数７〜１０のアラルキルエステルが好ましい。
【００２３】
本発明の製法において使用される化合物（ＩＩ）のモル比率は、化合物（Ｉ）１モルに対して、化合物（ＩＩ）が１〜５モルの範囲、好ましくは１〜３モルの範囲、より好ましくは１．５〜２．５モルの範囲である。
【００２４】
本発明の製法において使用される有機溶媒としては、反応に関与しないものであればとくに限定されないが、非プロトン性極性溶媒が好ましく、特にジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイダゾリドン等のアミド系溶媒、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒が好適であり、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドが特に好ましい。
【００２５】
本発明の製法において使用される溶媒の使用量は、ヨード安息香酸エステル類の重量濃度が１〜５０％になる範囲で使用可能であり、好ましくは３〜２０％の範囲になる量である。
【００２６】
本発明の製法において使用される銅触媒としては１価のハロゲン化銅が良く、塩化第一銅、臭化第一銅、ヨウ化第一銅が好ましく、ヨウ化第一銅が特に好ましい。
本発明の製法において使用される触媒のモル比率は、化合物（Ｉ）１モルに対して０．１〜２００モル％の範囲で使用でき、好ましくは０．５〜５０モル％の範囲であり、特に好ましくは１〜１０モル％の範囲である。
【００２７】
本発明の製法における反応温度は、０〜２００℃の範囲で実施でき、好ましくは室温〜１００℃の範囲である。
本発明の製法における反応時間は、反応温度にも大きく依存するが、０．５〜２０時間の範囲である。
本発明の製法における反応圧力は通常常圧で行われるが、減圧下、加圧下でも反応を行うことができる。
【００２８】
反応は特に水分の混入に注意して実施する以外通常の有機反応と同様の手順で実施される。反応混合物からの生成物の単離は通常の反応と同様に後処理操作の後、カラム精製、蒸留等の方法で十分に純度の高い目的化合物が得られる。
【００２９】
本発明の製法により得られる目的化合物である、一般式（ＩＩＩ）２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸エステル類における、Ｒは化合物（Ｉ）のＲと同じアルキル基、シクロアルキル基およびアラルキル基を示すが、いずれも化合物（Ｉ）のＲにより規定される。
【００３０】
【発明の効果】
本発明によれば、前記一般式（Ｉ）で表される化合物（Ｉ）と一般式（ＩＩ）で表される化合物（ＩＩ）とを、銅触媒の存在下、有機溶媒中で、反応させることことにより、爆発の危険性がなく、収率よく目的化合物である２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸エステル類を得ることができる。
【００３１】
【実施例】
以下に実施例を示して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。実施例および参考例における、高速液体クロマトグラフ（以下ＨＰＬＣと略称）の分析条件は以下の通りである。
【００３２】
ＨＰＬＣの分析条件
カラム；ＴＳＫ−ｇｅｌ  Ｓｕｐｅｒ  ＯＤＳ（商品名：東ソ−株式会社製）、４．６ｍｍφ×１００ｍｍ
溶離液；アセトニトリル：水＝２：３（Ｖ／Ｖ）、ＩＰＣ−ＴＢＡＣｌ＝１．３４ｇ／Ｌ
温度；４０℃
流速；１ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長；２７５ｎｍ
内標準物質；１−フェニル−１−ブタノン
【００３３】
実施例１
ヨウ化第一銅３１１．３ｍｇ（１６．５ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド７２ｍｌとの混合物に２，２−ジフルオロ−（フルオロスルホニル）酢酸メチル１２．５６ｇ（６６０ｍｍｏｌ）と２，４，５−トリフルオロ−３−ヨード安息香酸エチル１１．３０ｇ（純度９３％、３３０ｍｍｏｌ）とを加え、８０〜８５℃に加熱し、７時間撹拌して反応させた。
反応終了後、得られた反応混合物をヘキサン８３ｍｌと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液８３ｍｌとの混合物に滴下した。ヘキサン層を分液し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ヘキサンを減圧濃縮した残査９．２３ｇには目的物の２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸エチルが７．２３ｇ（２４４ｍｍｏｌ）含まれていることがＨＰＬＣ分析で判明した。
【００３４】
実施例２
ヨウ化第一銅１２．２８ｇ（６５ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド２８６０ｍｌとの混合物に２，２−ジフルオロ−（フルオロスルホニル）酢酸メチル５００ｇ（２．６ｍｏｌ）と２，４，５−トリフルオロ−３−ヨード安息香酸エチル４４１．４ｇ（純度９７．３％、１．３ｍｏｌ）とを加え、８０〜８６℃に加熱し、７時間撹拌して反応させた。
反応終了後、得られた反応混合物をヘキサン３２５０ｍｌと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３２５０ｍｌの混合物に滴下した。濾過後、ヘキサン層を分液し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ヘキサンを減圧濃縮した残査６４２ｇには目的物の２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸エチルが２７８．４ｇ（１．０２ｍｏｌ）含まれていることがＨＰＬＣ分析で判明した。
同様の操作を二回行い、合わせた濃縮物を３０ｃｍウットマー精留器を付けて減圧蒸留した。沸点７４〜７９℃／０．３９ｋＰａ付近の留分を集めた。取得量５６７ｇ、純度９２．２％、１．９２７ｍｏｌ、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨード安息香酸エチルに対する取得収率７４．１％。
【００３５】
実施例３
ヨウ化第一銅０．０９５ｇ（０．５ｍｍｏｌ）とジメチルアセトアミド２２ｍｌとの混合物に２，２−ジフルオロ−（フルオロスルホニル）酢酸メチル３．８４ｇ（２０ｍｏｌ）と２，４，５−トリフルオロ−３−ヨード安息香酸エチル３．４ｇ（純度９７．３％、１０ｍｏｌ）とを加え、８６〜９０℃に加熱し、７．５時間撹拌して反応させた。
反応終了後、得られた反応混合物をヘキサン２５ｍｌと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍｌの混合物に滴下した。濾過後、ヘキサン層を分液し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ヘキサン溶液をＨＰＬＣ分析すると、目的物の２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸エチルが２．０４ｇ（７．５ｍｏｌ、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨード安息香酸エチルに対する収率７５％）含まれていることが判明した。
【００３６】
参考例１
前記実施例２で得られた２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸エチル５６７ｇ（純度９２．２％、１．９２７ｍｏｌ）、酢酸１５８０ｍｌ、水３１６ｍｌと、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物７３３ｇとの混合物を８時間、加熱還流撹拌して反応させた。この間反応系から２５０ｍｌの溶媒留去、反応系への酢酸２８０ｍｌと水４２ｍｌとの混合液の追加を各々二回行った。反応終了後、得られた反応混合物に水１９３０ｍｌを加え冷却し、トルエン３．８５リットルを加えた。分液し、水層をさらにトルエン１．９３リットルで三回抽出した。合わせたトルエン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮後、濃縮残査にヘキサン１．９リットルを加えて加熱した。得られた均一溶液を０〜−６．５℃に冷却し結晶を析出させた。得られた結晶を濾過、ヘキサン洗浄、風乾して、２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸４０１ｇ、（１．６４ｍｏｌ，純度９９．８％）を得た。