(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
親水性高分子を含有するポリスルホン系中空糸膜において、該親水性高分子の中空糸膜よりの溶出が１０ｐｐｍ以下であり、かつ該親水性高分子の中空糸膜の外表面における存在割合が２５〜５０質量％であるポリスルホン系選択透過性中空糸膜を複数本束ねた中空糸膜束において、該中空糸膜束を長手方向に１０個に分割し、各々を透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施したとき、中空糸膜の抽出液におけるＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度の最大値が０．１０未満であり、かつ同一中空糸膜束内におけるＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度の最大と最小の差が０．０５以下であることを特徴とするポリスルホン系選択透過性中空糸膜束。
【請求項２】
親水性高分子を含有するポリスルホン系中空糸膜束において、長さ方向における部分固着がないことを特徴とする請求項１記載のポリスルホン系選択透過性中空糸膜束。
【請求項３】
中空糸膜外表面の開孔率が８〜２５％であることを特徴とする請求項１または２に記載のポリスルホン系選択透過性中空糸膜束。
【請求項４】
ポリスルホン系樹脂に対する親水性高分子の質量割合が１〜２０質量％であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のポリスルホン系選択透過性中空糸膜束。
【請求項５】
親水性高分子がポリビニルピロリドンであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のポリスルホン系選択透過性中空糸膜束。
【請求項６】
前記親水性高分子は架橋され水に不溶化していることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載のポリスルホン系選択透過性中空糸膜束。
【請求項７】
血液浄化器用に用いることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載のポリスルホン系選択透過性中空糸膜束。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安全性や性能の安定性が高く、かつモジュール組み立て性に優れ、特に血液浄化器用に適したポリスルホン系選択透過性中空糸膜およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎不全治療などにおける血液浄化療法では、血液中の尿毒素、老廃物を除去する目的で、天然素材であるセルロース、またその誘導体であるセルロースジアセテート、セルローストリアセテート、合成高分子としてはポリスルホン、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリロニトリルなどの高分子を用いた透析膜や限外濾過膜を分離材として用いた血液透析器、血液濾過器あるいは血液透析濾過器などのモジュールが広く使用されている。特に中空糸型の膜を分離材として用いたモジュールは体外循環血液量の低減、血中の物質除去効率の高さ、さらにモジュール生産時の生産性などの利点から透析器分野での重要度が高い。
【０００３】
上記した膜素材の中で透析技術の進歩に最も合致したものとして透水性能が高いポリスルホン系樹脂が注目されている。しかし、ポリスルホン単体で半透膜を作った場合は、ポリスルホン系樹脂が疎水性であるために血液との親和性に乏しく、エア−ロック現象を起こしてしまうため、そのまま血液処理用などに用いることはできない。
【０００４】
上記した課題の解決方法として、ポリスルホン系樹脂に親水性高分子を配合し製膜し、膜に親水性を付与する方法が提案されている。例えば、ポリエチレングリコール等の多価アルコールを配合する方法が開示されている（例えば、特許文献１、２参照）。
【特許文献１】特開昭６１−２３２８６０号公報
【特許文献２】特開昭５８−１１４７０２号公報
【０００５】
また、ポリビニルピロリドンを配合する方法が開示されている（例えば、特許文献３、４参照）。
【特許文献３】特公平５−５４３７３号公報
【特許文献４】特公平６−７５６６７号公報
【０００６】
上記した方法により上記した課題は解決される。しかしながら、新たな問題として親水性高分子の溶出の問題が引き起こされる。親水性高分子は人体から見れば異物であり溶出量が多いと長期透析時に体内蓄積を起こし、副作用や合併症の発生に繋がるので、該親水性高分子の溶出量を低減させる技術の確立が必要となる。
【０００７】
上記した溶出量の評価方法としては、血漿の抽出力に近いといわれる４０％エタノール水溶液を使用して抽出する方法、純水による抽出法を用いた透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験法、同じく純水抽出法ではあるが中空糸膜を溶媒に溶解して抽出する強制抽出法が知られている。例えば、血漿の抽出力に近いといわれる４０％エタノール水溶液を使用して抽出するエタノール抽出評価方法による改善方法として、使用する親水性高分子の分子量を高く、かつシャープにすることによる方法や親水性高分子であるポリビニルピロリドンを部分架橋する方法が開示されている。（例えば、特許文献５、６参照）。
【特許文献５】特開２０００−３００６６３号公報
【特許文献６】特開平１１−３０９３５５号公報
【０００８】
また、純水による抽出法を用いた透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験法評価方法による改善方法として、アルコール水溶液で洗浄する方法が開示されている（例えば、特許文献７参照）。
【特許文献７】特開平１０−２４４０００号公報
【０００９】
さらに、同じく純水抽出法ではあるが中空糸膜を溶媒に溶解して抽出する強制抽出法評価方法による改善方法として親水性高分子を架橋する方法が開示されている（例えば、特許文献８、９参照）。
【特許文献８】特開平１０−２３０１４８号公報
【特許文献９】特開２００１−１７０１７１号公報
【００１０】
また、上記した親水性高分子を配合することによる親水性化技術に於いては、血液と接触する膜内面のみでなく、反対面の膜外面にも親水性高分子が存在するために、膜外面も親水化されるため、透析液に含まれるエンドトキシン（内毒系）が血液側へ浸入する可能性が高まり、発熱等の副作用を引き起こすことに繋がるとか、膜を乾燥させた時に膜外表面に存在する親水性高分子が介在し中空糸膜同士がくっつき（固着）し、モジュール組み立て性が悪化する等の課題が引き起こされる。
【００１１】
上記した課題の内、エンドトキシン（内毒系）が血液側へ浸入する課題に関しては、エンドトキシンが、その分子中に疎水性部分を有しており、疎水性材料へ吸着しやすいという特性を利用した方法が開示されている（例えば、特許文献１０参照）。
【特許文献１０】特開２０００−２５４２２２号公報
【００１２】
すなわち、中空糸膜の外表面における疎水性高分子に対する親水性高分子の比率を５〜２５％にすることにより達成できる。確かに、該方法はエンドトキシンの血液側への浸入を抑える方法としては好ましい方法ではあるが、この特性を付与するには、膜の外表面に存在する親水性高分子を洗浄で除去する必要があり、この洗浄に多大の処理時間を要し、経済的に不利である。例えば、上記した特許の実施例では、６０℃の温水によるシャワー洗浄および１１０℃の熱水での洗浄をそれぞれ１時間づつ掛けて行われている。また、膜の外表面に存在する親水性高分子量を低くすることは、エンドトキシンの血液側への浸入を抑える点では好ましいことであるが、外表面の親水性が低くなるため、モジュール組み立て後に組み立てのために乾燥した中空糸膜束を湿潤状態に戻す際に、湿潤のために用いる生理食塩水との馴染みが低くなるので、該湿潤操作の折の空気の追い出し性であるプライミング性が低下すると言う課題の発生に繋がるので好ましくない。この点を改良する方法として、例えばグリセリン等の親水性化合物を配合する方法が開示されている（例えば、特許文献１１、１２参照）。
しかし、該方法は親水性化合物が透析時の異物として働き、かつ該親水性化合物は光劣化等の劣化を受けやすいため、モジュールの保存安定性等に悪影響をおよぼす等の課題に繋がる。また、モジュール組み立てにおいて中空糸膜束をモジュールに固定する時の接着剤の接着阻害を引き起こすという課題もある。
【特許文献１１】特開平２００１−１９０９３４号公報
【特許文献１２】特許１９３２６２号公報
【００１３】
上記したもう一つの課題である中空糸膜束を乾燥する時に発生する中空糸膜同士の固着を回避する方法としては、膜の外表面の開孔率を２５％以上にする方法が開示されている（例えば、特許文献１３参照）。
確かに、該方法は固着を回避する方法としては好ましい方法であるが、開孔率が高いために膜強度が低くなり血液リーク等の課題に繋がるという問題を有している。
【特許文献１３】特開２００１−３８１７０号公報
【００１４】
また、特開２０００−１４０５８９号公報において、膜の外表面の開孔率や孔面積を特定値化した方法が開示されている（例えば、特許文献１４参照）。該方法は透水率が低いという課題を有している。
【特許文献１４】特開２０００−１４０５８９号公報
【００１５】
本発明者等は、上記した課題解決について鋭意検討を進め、中空糸膜の外表面における親水性高分子の存在割合や中空糸膜外表面の開孔率等を最適化することにより、親水性高分子の溶出量、エンドトキシンの血液側への浸入阻止、モジュール組み立て時のプライミング性低下の阻止および中空糸膜束を乾燥する時に発生する中空糸膜同士の固着回避等の前記した課題が大幅に改善できることを見出して既に特許出願をしている。
【００１６】
中空糸膜束の乾燥を、減圧下でマイクロ波を照射して乾燥する場合に、平均含水率が２０〜７０％になる時点でマイクロ波の照射の出力を低下させることが提案されている（特許文献１５、１６、１７参照）。これにおいては、具体的には最初３０ＫＷ，次いで２１ＫＷ程度の比較的高い出力で乾燥をすることが示されている。これには、減圧下でマイクロ波を照射するという手法は開示されていない。また、通常の乾燥工程とマイクロ波を用いることも（特許文献１６、１７）ことも開示されているが、マイクロ波の照射を減圧下で行う手段を併用するという手法は全く示されていない。
【特許文献１５】特開２００３−１７５３２０号公報
【特許文献１６】特開２００３−１７５３２１号公報
【特許文献１７】特開２００３−１７５３２２号公報
【００１７】
しかしながら、該方法のみでは上記した固着回避が不十分で、中空糸膜束の長さ方向での部分的な固着発生を完全回避することが出来ずモジュール組み立ての作業性の低下が時々発生するという課題に遭遇した。そこで、本発明者等は、該課題の原因解明に関しても鋭意検討を加えた結果、親水性高分子の中空糸膜外表面の存在割合が中空糸膜束の長さ方向において変動しており、該親水性高分子の外表面における存在割合の高い部分で部分的な固着が発生することを突き止めた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は、安全性や性能の安定性が高く、かつモジュール組み立て性に優れ、特に血液浄化器用に適したポリスルホン系選択透過性中空糸膜およびその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、親水性高分子を含有するポリスルホン系中空糸膜において、該親水性高分子の中空糸膜よりの溶出が１０ｐｐｍ以下であり、かつ該親水性高分子の中空糸膜の外表面における存在割合が２０〜５０質量％であるポリスルホン系選択透過性中空糸膜を複数本束ねた中空糸膜束において、該中空糸膜束を長手方向に１０個に分割し、各々を透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施したとき、中空糸膜の抽出液におけるＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度の最大値が０．１０未満であり、かつ同一中空糸膜束内におけるＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度の最大と最小の差が０．０５以下であることを特徴とするポリスルホン系選択透過性中空糸膜束である。また、本発明は、中空糸膜束を通風乾燥するときに通風向きを交互に逆転することを特徴とする前記したポリスルホン系選択透過性中空糸膜束の製造方法である。さらに、本発明は中空糸膜束の乾燥を、減圧下でマイクロ波を照射して乾燥することを特徴とする前記したポリスルホン系選択透過性中空糸膜束の製造方法である。
【発明の効果】
【００２０】
本発明のポリスルホン系中空糸膜は、安全性や性能の安定性が高く、かつモジュール組み立て性に優れており、慢性腎不全の治療に用いる高透水性能を有する血液透析法中空糸型血液浄化器用として好適であるいう利点がある。また、本発明の製造方法により上記した中空糸膜が、経済的に、かつ安定して製造できるという利点がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２２】
本発明に用いる中空糸膜は、親水性高分子を含有するポリスルホン系樹脂で構成されているところに特徴を有する。本発明におけるポリスルホン系樹脂とは、スルホン結合を有する樹脂の総称であり特に限定されないが、例を挙げると
【化１】
0003580314.tif 000002
【化２】
0003580314.tif 000003
で示される繰り返し単位をもつポリスルホン樹脂やポリエーテルスルホン樹脂がポリスルホン系樹脂として広く市販されており、入手も容易なため好ましい。
【００２３】
本発明に用いられる親水性高分子としては、ポリスルホン系樹脂と溶液中でミクロな相分離構造を形成するものが好ましく用いられる。ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、カルボキシルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等を挙げる事ができるが、請求項４に記載のごとく安全性や経済性よりポリビニルピロリドンを用いるのが好ましい実施態様である。該ポリビニルピロリドンは、Ｎ−ビニルピロリドンをビニル重合させた水溶性の高分子化合物であり、ＢＡＳＦ社より「ルビテック（R）」、ＩＳＰ社より「プラスドン（R）」、第一工業製薬社より「ピッツコール（R）」の商品名で市販されており、それぞれ各種の分子量の製品がある。一般には、親水性の付与効率では低分子量のものが、一方、溶出量を低くする点では高分子量のものを用いるのが好適であるが、最終製品の中空糸膜束の要求特性に合わせて適宜選択される。単一の分子量のものを用いても良いし、分子量の異なる製品を２種以上混合して用いても良い。また、市販の製品を精製し、例えば分子量分布をシャープにしたものを用いても良い。
【００２４】
本発明における疎水性高分子に対する親水性高分子の膜中の構成割合は、中空糸膜に十分な親水性や、高い含水率を付与できる範囲であれば良く、請求項６に記載のごとく、疎水性高分子に対する親水性高分子の質量割合で１〜２０質量％が好ましい。疎水性高分子に対する親水性高分子の質量割合が少なすぎる場合、膜の親水性付与効果が不足する可能性があるため、該質量割合は、２質量％以上がより好ましい。一方、該質量割合が多すぎると、親水性付与効果が飽和し、かつ親水性高分子の膜からの溶出量が増大し、後述の親水性高分子の膜からの溶出量が１０ｐｐｍを超える場合がある。したがって、より好ましくは１８質量％以下、さらに好ましくは１４質量％以下、よりさらに好ましくは１０質量％以下、特に好ましくは６質量％以下である。
【００２５】
本発明においては、前記した親水性高分子の中空糸膜よりの溶出量を１０ｐｐｍ以下にするのが好ましい。該溶出量が１０ｐｐｍを超えた場合は、この溶出する親水性高分子による長期透析による副作用や合併症が起こる可能性がある。該特性を満足させる方法は限定無く任意であるが、例えば、疎水性高分子に対する親水性高分子の構成割合を上記した範囲にしたり、中空糸膜の製膜条件を最適化する等により達成できる。より好ましい親水性高分子の溶出量は８ｐｐｍ以下、さらに好ましくは６ｐｐｍ以下、よりさらに好ましくは４ｐｐｍ以下である。
【００２６】
さらに、請求項６に記載のごとく、親水性高分子を架橋することにより不溶化することが好ましい実施態様である。架橋方法や架橋度合い等の限定無く任意である。例えば、架橋方法としては、γ線、電子線、熱、化学的架橋などが挙げられるが、中でも、開始剤などの残留物が残らず、材料浸透性が高い点で、γ線や電子線による架橋が好ましい。
【００２７】
本発明における不溶化とは、架橋後の膜におけるジメチルホルムアミドに対する溶解性をいう。すなわち、架橋後の膜１．０ｇを取り、１００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し不溶分の有無を目視観察し判定される。モジュールに液が充填されたモジュールの場合は、まず充填液を抜き、つぎに透析液側流路に純水を５００ｍＬ／ｍｉｎで５分間流した後、血液側流路に同じように純水を２００ｍＬ／ｍｉｎで５分間流す。最後に血液側から透析液側に膜を透過するように２００ｍＬ／ｍｉｎの純水を通液し洗浄処理を終了する。得られたモジュールより中空糸膜を取り出し、フリーズドライしたものを不要成分測定用サンプルとする。乾燥中空糸膜モジュールの場合も、同様の洗浄処理を行い測定用サンプルとする。
【００２８】
本発明においては、上記した親水性高分子の中空糸膜の外表面における存在割合が２５〜５０質量％であるのが好ましい。２７〜４５質量％がより好ましく、３０〜４５質量％がさらに好ましい。外表面の親水性高分子の存在割合が２５質量％未満では膜全体、特に膜内表面の親水性高分子の存在割合が低くなりすぎ、血液適合性や透過性能の低下が起こる可能性がある。また乾燥膜の場合、プライミング性が低下することがある。血液透析器を血液浄化療法に使用する時には、生理食塩水などを血液透析器の中空糸膜内外部に流すことにより、湿潤化および泡抜きを行う必要がある。このプライミング操作において、中空糸膜の真円度や端部の潰れ、変形、膜素材の親水性などが、プライミング性に影響を与えると考えられるが、疎水性高分子と親水性高分子からなる中空糸膜であって乾燥膜モジュールの場合には、中空糸膜の親疎水バランスがプライミング性に大きく影響する。外表面の親水性高分子の存在割合が５０質量％を超すと透析液に含まれるエンドトキシン（内毒素）が血液側へ浸入する可能性が高まり、発熱等の副作用を引き起こすことに繋がるとか、膜を乾燥させた時に膜外表面に存在する親水性高分子が介在し中空糸膜同士がくっつき（固着し）、モジュール組み立ての作業性が悪化する等の課題を引き起こす可能性がある。
【００２９】
中空糸膜の外表面における親水性高分子の存在割合を上記した範囲にする方法として、例えば、疎水性高分子に対する親水性高分子の構成割合を前記した範囲にしたり、中空糸膜の製膜条件を最適化する等により達成できる。また、製膜された中空糸膜を洗浄することも有効な方法である。製膜条件としては、ノズル出口のエアギャップ部の湿度調整、延伸条件、凝固浴の温度、凝固液中の溶媒と非溶媒との組成比等の最適化が、また、洗浄方法としては、温水洗浄、アルコール洗浄および遠心洗浄等が有効である。該方法の中で、製膜条件としては、エアギャップ部の湿度および外部凝固液中の溶媒と非溶媒との組成比の最適化が、洗浄方法としてはアルコール洗浄が特に有効である。
【００３０】
エアギャップ部は外気を遮断するための部材で囲むのが好ましく、エアギャップ内部の湿度は、紡糸原液組成とノズル温度、エアギャップ長、外部凝固浴の温度、組成により調整するのが好ましい。例えば、ポリエーテルスルホン／ポリビニルピロリドン／ジメチルアセトアミド／RO水＝１０〜２５／０．５〜１２．５／５２．５〜８９．５／０〜１０．０からなる紡糸原液を３０〜６０℃のノズルから吐出し、１００〜１０００mmのエアギャップを通過し、濃度０〜７０ｗｔ％、温度５０〜８０℃の外部凝固浴に導く場合、エアギャップ部の絶対湿度は０．０１〜０．３ｋｇ／ｋｇ乾燥空気となる。エアギャップ部の湿度をこのような範囲に調整することで、外表面開孔率および外表面平均孔面積、外表面親水性高分子含有率を適正な範囲にコントロールすることが可能となる。
【００３１】
内部凝固液としては、０〜８０質量％のジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）水溶液が好ましい。より好ましくは、１５〜７０質量％、さらに好ましくは２５〜６０質量％、よりさらに好ましくは３０〜５０質量％である。内部凝固液濃度が低すぎると、血液接触面の緻密層が厚くなるため、溶質透過性が低下する可能性がある。また内部凝固液濃度が高すぎると、緻密層の形成が不完全になりやすく、分画特性が低下する可能性がある。外部凝固液は０〜５０質量％のＤＭＡｃ水溶液を使用するのが好ましい。外部凝固液濃度が高すぎる場合は、外表面開孔率および外表面平均孔面積が大きくなりすぎ、透析使用時エンドトキシンの血液側への逆流入の増大や、バースト圧の低下を起こす可能性がある。したがって、外部凝固液濃度は、より好ましくは４０質量％以下、さらに好ましくは３０質量％以下、よりさらに好ましくは２５質量％以下である。また、外部凝固液濃度が低すぎる場合には、紡糸原液から持ち込まれる溶媒を希釈するために大量の水を使用する必要があり、また廃液処理のためのコストが増大する。そのため、外部凝固液濃度はより好ましくは５質量％以上である
【００３２】
本発明の中空糸膜の製造において、完全に中空糸膜構造が固定される以前に実質的に延伸をかけないことが好ましい。実質的に延伸を掛けないとは、ノズルから吐出された紡糸原液に弛みや過度の緊張が生じないように紡糸工程中のローラー速度をコントロールすることを意味する。吐出線速度／凝固浴第一ローラー速度比（ドラフト比）は０．７〜１．８が好ましい範囲である。前記比が０．７未満では、走行する中空糸膜に弛みが生じることがあり生産性の低下に繋がることがあるので、ドラフト比は０．８以上がより好ましく、０．９以上がさらに好ましく、０．９５以上がよりさらに好ましい。１．８を超える場合には中空糸膜の緻密層が裂けるなど膜構造が破壊されることがある。そのため、ドラフト比は、より好ましくは１．７以下、さらに好ましくは１．６以下、よりさらに好ましくは１．５以下、特に好ましくは１．４以下である。ドラフト比をこの範囲に調整することにより細孔の変形や破壊を防ぐことができ、膜孔への血中タンパクの目詰まりを防ぎ経時的な性能安定性やシャープな分画特性を発現することが可能となる。
【００３３】
水洗浴を通過した中空糸膜は、湿潤状態のまま綛に巻き取り、３，０００〜２０，０００本の束にする。ついで、得られた中空糸膜束を洗浄し、過剰の溶媒、親水性高分子を除去する。中空糸膜束の洗浄方法として、本発明では、７０〜１３０℃の熱水、または室温〜５０℃、１０〜４０ｖｏｌ％のエタノールまたはイソプロパノール水溶液に中空糸膜束を浸漬して処理するのが好ましい。
（1）熱水洗浄の場合は、中空糸膜束を過剰のRO水に浸漬し７０〜９０℃で１５〜６０分処理した後、中空糸膜束を取り出し遠心脱水を行う。この操作をRO水を更新しながら３、４回繰り返して洗浄処理を行う。
（2）加圧容器内の過剰のRO水に浸漬した中空糸膜束を１２１℃で２時間程度処理する方法をとることもできる。
（3）エタノールまたはイソプロパノール水溶液を使用する場合も、（1）と同様の操作を繰り返すのが好ましい。
（4）遠心洗浄器に中空糸膜束を放射状に配列し、回転中心から４０℃〜９０℃の洗浄水をシャワー状に吹きつけながら３０分〜５時間遠心洗浄することも好ましい洗浄方法である。
前記洗浄方法を２つ以上組み合わせて行ってもよい。いずれの方法においても、処理温度が低すぎる場合には、洗浄回数を増やす等が必要になりコストアップに繋がることがある。また、処理温度が高すぎると親水性高分子の分解が加速し、逆に洗浄効率が低下することがある。上記洗浄を行うことにより、外表面親水性高分子の存在割合の適正化を行い、固着抑制や溶出物の量を減ずることが可能となる。
【００３４】
なお、上記した親水性高分子の中空糸膜の外表面における存在割合は、後述のごとく表面濃度はＥＳＣＡ法で測定し算出したものであり、中空糸膜の最表層部分（表層からの深さ数Å〜数十Å）の存在割合の絶対値を求めたものである。通常はＥＳＣＡ法（最表層）では血液接触表面のような、いわゆる表面より深さが１０ｎm（１００Å）程度まで親水性高分子の存在量（含有量）を測定可能であり、その程度の深さの範囲内のものを対象として測定すれば本発明の条件が満たせる。
【００３５】
透析型人工腎臓装置製造承認基準を満たすためにはＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の最大値は０．１０未満が必須であるが、本発明の中空糸膜束は該中空糸膜束を長手方向にほぼ等間隔に１０個に分割し、各々を透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施したとき、中空糸膜の抽出液におけるＵＶ(２２０−３５０ｎｍ)吸光度の最大値が、いずれの部分でも０．１０未満であり、且つ同一中空糸膜束内におけるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の最大値の最大と最小の差が０．０５以下であることが好ましい。ここで、透析型人工腎臓装置製造承認基準の溶出試験は、該中空糸膜束から任意に中空糸膜を取り出し、乾燥状態で１ｇをはかりとる。これに１００ｍｌのＲＯ水を加え、７０℃で１時間抽出を行う。抽出液の２２０〜３５０ｎｍのＵＶ吸光度を測定するというものである。
【００３６】
さらに、本発明においては上記した抽出液におけるＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度の最大と最小の差が０．０５以下であることが好ましい。このことにより、固着に悪影響を及ぼす中空糸膜の外表面のポリビニルピロリドンの存在割合量の中空糸膜束の長手方向の変動を抑制でき、前記した中空糸膜束の長さ方向において部分的に発生する部分固着の課題が回避できる。したがって、０．０４以下が好ましく、０．０３以下がさらに好ましく、０．０２以下がよりさらに好ましい。
【００３７】
中空糸膜よりの抽出液のＵＶ吸光度を上記した範囲に制御することで、前記した未解決課題である中空糸膜束の長さ方向において部分的に発生する部分固着の課題が回避できることを見出し、本発明を完成した。このことは、中空糸膜束よりの親水性高分子等の溶出量の低減の安定化に繋がるので、この点よりも好ましいこととして推奨される。該ＵＶ吸光度の最大値は、固着に影響をおよぼす外表面の親水性高分子の存在割合が少なく、かつ抽出される溶出物が存在しないという意味からＵＶ吸光度の下限値は0であることが好ましいが、本発明に於いてＵＶ吸光度の最大値は０．０３以上０．１未満であることが好ましい。０．０３に満たなくなると膜内表面の親水性高分子の存在量が十分ではないために、膜の濡れ性に乏しく、膜性能を十分に発揮できない可能性がある。より好ましくは０．０４〜０．０９、さらに好ましくは０．０５〜０．０８、最も好ましくは０．０６〜０．０７である。
【００３８】
ＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度を上記した範囲に制御するには、中空糸膜束の乾燥条件が重要であり、具体的には、中空糸膜束の長さ方向の乾燥の均一化を図ることにより達成することができる。本出願人らは従来、例えば特開２０００−３００６６３号公報に開示されているように６０℃のエアを中空糸膜束の長手方向に、一方向から２０時間通風することにより中空糸膜束を乾燥させていた。しかし、この方法では中空糸膜束のエア出口部では吸光度の最大値が低いが、エアの入口部では最大値が０．１０を超えるものがあった。この理由についてはよくわからないが、エアを一定方向から通風して中空糸膜束の乾燥を行うと、中空糸膜束のエア入口部より出口部に向かって順次乾燥が進行するため、エア入口部では速く乾燥が終了し、エア出口部で遅れて乾燥が終了する。すなわち、この乾燥速度の差により中空糸膜束の外表面のポリビニルピロリドンのモビリティーに違いが生じ、存在割合、固着度合いに変動が生ずるものと推測する。また、中空糸膜束内の乾燥の不均一化により発生する親水性高分子の劣化の程度の違いにより溶出量が変化する効果も加味されているものと推測する。そこで本発明者ら、中空糸膜束の乾燥速度の均一化を図り、均等に乾燥させることを目的とし、乾燥時のエアーの向きを定時毎（例えば、１時間毎や３０分毎）に１８０度反転しながら中空糸膜束の乾燥処理を行うことにより、本発明の中空糸膜束を得ることができた。また、劣化による寄与を抑制する目的で、乾燥時の熱による酸化反応速度を抑制するために、乾燥器内温度および乾燥エアの温度を従来の６０℃から４０℃に低下させることや乾燥時の雰囲気を窒素ガス等の不活性ガスを用いるのがより好ましい。
【００３９】
乾燥器の内の風量および風速は、中空糸膜束の量、含水率に応じて通風乾燥機を調整すればよいが、通常は風量が０．０１〜５Ｌ／ｓｅｃ（中空糸膜束１本）程度で足りる。窒素、ヘリウムのような不活性ガスを用いるのが好ましいが、通常の空気を使用する場合には、除湿をしたものを使用すると乾燥に好ましい。乾燥温度は２０〜８０℃と決めることができるが、温度を高くすると、中空糸膜束の損傷を大きくし、乾燥が部分によりアンバラになりがちであるから、温度が低いと乾燥に時間を要することになる。例えば含水率２００〜１０００質量％のような、含水率が高い状態では６０〜８０℃と比較的高い温度で乾燥可能であるが、例えば１〜５０質量％のような、含水率の低下に応じて、比較的温度の低い、常温から最高６０℃程度の範囲において乾燥するのが好ましい。乾燥は、中空糸膜の中心部分および外周部分は勿論のこと、それを束ねた中空糸膜束の中心部分および外周部分の水分含有率に較差がないのが理想的である。実際には中空糸膜、中空糸膜束の、中心部および外周部の含水率に若干の差がある。したがって、ここでいう中空糸膜束の「含水率」とは、中空糸膜束の中心部、中間部および外周部などの何点かの含水率を算定の根拠にして、それら何点かの含水率の平均値を求めた平均含水率のことである。勿論それほどの精度を期待しない場合には、中空糸膜束の水分総量を算定の根拠にすることも可能であるが、精度が下がるという弊害がある。そして、中空糸膜束の中心部、中間部および外周部などの含水率の較差が小さいということは、品質のよい製品を造るための好ましい実施態様であるから、それを製造する乾燥方法に技術的な配慮をする必要がある。
【００４０】
風量および乾燥温度は、中空糸膜束に含まれる水分総量により決まる。含水率が高い場合に風量を例えば０．１〜５Ｌ／ｓｅｃ（中空糸膜束１本）という比較的高く設定し、温度も５０〜８０℃と比較的高く設定する。乾燥が進行し、中空糸膜束の水分含有量が低くなったら、風量を、例えば０．１Ｌ／ｓｅｃ（中空糸膜束１本）以下に徐々に下げるという風量を調整し、一方で、温度もそれに連動させ徐々に常温に近づける乾燥方法を採用することが乾燥の工夫の一つである。中空糸膜束の中心部、中間部および外周部などの含水率の較差が小さいということは、各部の乾燥が同時に均一に進行させることでもある。このため、中空糸膜束を通風乾燥するときに送風向きを交互に逆転させるということは、通風乾燥機における中空糸膜束に対する送風の向きを１８０度変えた方向から交互に変えて送風することである。勿論、その送風方向の反転は内容物である中空糸膜束それ自体を通風方向に対して１８０度交互に回転させるというように装置を工夫する場合もある。又、乾燥のための中空糸膜束を固定し、送風装置に工夫して通風方向を交互に１８０度程度の変えた方向から送風する方法もあるが、送風手段に関しては特に限定する必要はない。特に循環型送風乾燥機の場合には、内容物の中空糸膜束それ自体を交互に１８０度反転させるような装置が設計上は勿論のこと、運転上も合理的に機能する。このような一見ありふれたような、反転を含む本発明の乾燥方法は、特に中空糸膜束という、特殊な材料において、一束の部分固着を防ぐという品質管理において、汎用の材料の乾燥には見られない、予期しえぬ成果をあげることができたというものである。
【００４１】
乾燥における、通風の交互お反転時間は、乾燥するための中空糸膜束の水分総量および風速、風量、乾燥温度、空気の除湿程度などの要因により変わる性格のものであるが、均一乾燥を求めるなら、送風方向をこまめに反転させることが好ましい。工業的に実用上設定される風向反転時間は、乾燥開始後の含水率にも影響するが、例えば第１段階は温度６０〜８０℃程度の比較的高い温度で、例えば６０℃程度で１〜５時間、具体的には３時間程度乾燥し、第２段階で温度２５〜６０℃において、例えば３０℃程度において１〜３０時間、具体的には２０時間程度乾燥するという、総乾燥時間が３０時間という長い時間を設定して、乾燥温度、乾燥時間、および反転時間を適量任意に設定する２〜５段程度の多段乾燥をすることが品質管理上好ましい。通風向きの反転の間隔時間は、３０〜６０分程度の間隔で機械的に風向を反転させることができる。水分総量が多い中空糸膜束の含水率が高く、しかも乾燥温度が比較的高い場合の、最初の第１段階乾燥において、例えば６０〜８０℃程度の高温において、０．１〜５Ｌ／ｓｅｃ（中空糸膜束１本）程度の比較的風量が多い条件で乾燥する場合には、最初に風の直接当たる部分の乾燥が比較的早いから、１０〜１２０分程度の間隔で風向の反転を、１〜５時間程度繰り返す。好ましくは最初の第１段階は１０〜４０分間隔でこまめに風向を反転させることが好ましい。次に第２段階の乾燥として、中空糸膜束の中心部および外周部の含水率の較差が少なくなり、安定してきたら、乾燥温度も徐々に３０〜６０℃程度の常温に近づけ、反転時間も３０〜９０分程度の間隔で風向の反転を繰り返しながら、比較的長い１〜２４時間程度その風向の反転を繰り返せばよい。その際の風量および温度の切り換えは、中空糸膜束の総量およびその含水率を考慮して任意に決めることができる。それを定量的に示せば、中空糸膜束の中心部および外周部の水分含有量を算定の根拠にした、含水率が５０〜１００質量％程度以下になったら、乾燥の状況を観察しながら乾燥条件を適宜温和な条件に、すなわちコンディショニングというような状況に変更することが好ましい。通常乾燥という事情からすれば、例えば、１０分、３０分、或いは６０分というような、固定した時間間隔で機械的に風向反転時間を設定して行うことができる。一方で、乾燥の進行の程度を観察しながら風向反転時間、総乾燥時間を決めるという、状況判断や経験則に頼るような要素もある。なお、本発明の含水率（％）とは、乾燥前の中空糸膜束の質量（ａ）乾燥後の中空糸膜束の質量（ｂ）を測定し、含水率（％）＝（ａ−ｂ）×１００／ｂにより容易に算定できる。ここでは特に含水率（質量％）で表示する。
【００４２】
また、減圧下でマイクロ波を照射して乾燥するのも有効な手段の一つである。該乾燥方法の乾燥条件としては、２０ＫＰａ以下の減圧下で出力０．１〜１００ＫＷのマイクロ波を照射することが好ましい実施態様である。また、該マイクロ波の周波数は１，０００〜５，０００ＭＨｚであり、乾燥処理中の中空糸膜束の最高到達温度が９０℃以下であることが好ましい実施態様である。
【００４３】
減圧度についてはマイクロ波の出力、中空糸膜束の有する総水分含量および中空糸膜束の本数により適宜設定すれば良いが、乾燥中の中空糸膜束の温度上昇を防ぐため減圧度は２０ｋＰａ以下、より好ましくは１５ｋＰａ以下、さらに好ましくは１０ｋＰａ以下で行う。２０ｋＰａ以上では水分蒸発効率が低下するばかりでなく、中空糸膜を形成するポリマーの温度が上昇してしまい、特に親水性高分子が熱劣化・分解する可能性がある。また、減圧度は高い方が温度上昇抑制と乾燥効率を高める意味で好ましいが、装置の密閉度を維持するためにかかるコストが高くなるので０．１ｋＰａ以上が好ましい。より好ましくは０．２５ｋＰａ以上、さらに好ましくは０．４ｋＰａ以上である。
【００４４】
乾燥時間短縮を考慮するとマイクロ波の出力は高いほうが好ましいが、例えば親水性高分子を含有する中空糸膜では過乾燥や過過熱による親水性高分子の劣化、分解が起こったり、使用時の濡れ性低下が起こるなどの問題があるため、出力はあまり上げないのが好ましい。また０．１ｋＷ未満の出力でも中空糸膜束を乾燥することは可能であるが、乾燥時間が伸びることによる処理量低下の問題が起こる可能性がある。減圧度とマイクロ波出力の組合せの最適値は、中空糸膜束の保有水分量および中空糸膜束の処理本数により異なるものであって、試行錯誤のうえ適宜設定値を求めるのが好ましい。
例えば、本発明の乾燥条件を実施する一応の目安として、中空糸膜１本当たり５０gの水分を有する中空糸膜束を２０本乾燥した場合、総水分含量は５０ｇ×２０本＝１，０００ｇとなり、この時のマイクロ波の出力は１．５ｋＷ、減圧度は５ｋＰａが適当である。
【００４５】
好ましいマイクロ波出力は０．１〜８０ｋＷ、より好ましいマイクロ波出力は０．１〜６０ｋＷであり、最も好ましいマイクロ波出力は０．１〜２０ｋWである。糸膜束の品質に重点をおけば、０．１〜２０ｋＰａの減圧下で１２ＫＷ以下の出力でマイクロ波照射をすることが特に好ましい。マイクロ波の出力は例えば、中空糸膜の総数と総水分含量を考慮した含水率により決まるが、いきなり高出力のマイクロ波を照射すると、短時間で乾燥が終了するが、中空糸膜に部分的に変性することがあり、縮れのような変形をして好ましくない。マイクロ波を使用して乾燥するという場合に、例えば中空糸膜に保水剤のようなものを用いた場合に、高出力やマイクロ波を用いて過激に乾燥することは保水剤の飛散による消失の原因にもなる。それに特に減圧下の条件をともなうと中空中糸膜への影響を考えれば、先行技術においては減圧下でマイクロ波を照射するなど意図していなかった。本発明の減圧下でマイクロ波を照射するということは、水性液体の蒸発が６０℃以下というような、或いは４０℃以下というような比較的温度が低い状態においても活発になり、しかも減圧という機能は、糸束の中間部および中心部に至るまで等しく作用するために、その分低出力マイクロ波により対処できるので、高出力マイクロ波による影響および高温度による影響から中空糸膜の損傷を著しく防ぐという二重の効果を奏することになる。このような作用効果および技術的意義は、中空糸膜束の品質管理兼乾燥という特殊な技術分野においてのみ発揮される特有のものであり、先行技術からは示唆されるものではない。
【００４６】
本発明は、減圧下におけるマイクロ波により乾燥をするという、マイクロ波の乾燥を可能としている。別の実施態様として、乾燥の進行に応じて、マイクロ波の出力を順次段階的に下げる、いわゆる多段乾燥を好ましい態様として包含している。そこで、多段乾燥の意義を説明すると次のようになる。減圧下で、しかも３０〜９０℃程度の比較的低い温度で、マイクロ波で乾燥する場合に、中空糸膜束の乾燥の進み具合に合わせて、マイクロ波の出力を順次下げていくという多段乾燥方法が優れている。乾燥をする中空糸膜の含水率を考慮して、工業的に許容できる適正な範囲内で、減圧の程度、温度マイクロ波の出力および照射時間を決めればよい。多段乾燥は、例えば２〜６段という任意に何段も可能であるが、生産性を考慮して工業的に適正と許容できるのは、２〜３段乾燥にするのが適切である。中空糸膜束に含まれる含水率にもよるが、６０〜３５０質量％程度という比較的含水率が高い場合に、多段乾燥は、例えば９０℃以下の、例えば６０℃、場合によっては、４０℃程度の温度において、５〜２０ＫＰａの程度の減圧下で、一段目は、３０〜１００ＫＷの出力でマイクロ波を照射し、含水率が１０〜６０質量％程度というような状態に低下した段階で、二段目は１０〜３０ＫＷの出力で照射をし、含水率が１０質量％程度以下という状態で、三段目は０．１〜１０ＫＷの出力で照射をするというように、含水率に対してマイクロ波の照射出力、および時間を加味して決めることができる。マイクロ波の出力を、例えば高い部分で９０ＫＷ，低い部分で０．１ＫＷのように、出力の較差が大きい場合には、その出力を下げる段数を例えば４〜８段と多くすればよい。本発明の場合に、マイクロ波照射に減圧という技術的な操作を加えているから、比較的マイクロ波の出力を２０ＫＷ以下にしても、好ましくは１２ＫＷと比較的下げた状態においてもできるという、有利な点がある。例えば別の実施態様として、温度２０〜８０℃における、０．１〜２０ＫＰａの程度の減圧下で、一段目は、２０〜１０ＫＷ程度の出力で、具体的には１２ＫＷ出力のマイクロ波により５〜１８０分程度照射する。二段目は３〜１０ＫＷ程度の出力で、具体的には３．５ＫＷの出力のマイクロ波で５〜１８０分程度照射する。次いで三段目は０．１〜３ＫＷの出力で、具体的には２．５ＫＷの出力のマイクロ波1〜１２０分照射するという具合に、含水率を考慮して、マイクロ波の出力、照射時間を任意に変えて実施すればよい。各段階のマイクロ波の出力および照射時間は、時間とともに低下していく中空糸膜束の含水率に連動して調整することが好ましい。この乾燥方法は、中空糸膜束に非常に温和な乾燥方法でもある。一方で、マイクロ波の照射乾燥が終了した各段階後に、０．１〜２０ｋＰａ、具体的には０．１〜１０ｋＰａ程度の減圧下に、中空糸膜束を、１〜３０分程度のその環境下に放置すると、乾燥条件がより均一になり好ましい。これはいわゆるコンディショニングの役割を果たすので、この操作を各段階後に組み入れること、場合によっては最後のマイクロ照射の終了した段階で、この減圧下に放置の条件を付加することが本発明の乾燥条件を有利にすることができる。これは前掲の特許文献１５〜１７の先行技術に��いては期待できないことから、この本発明の操作は技術的に優れているばかりでなく、本発明特有の固着のない中空糸膜乾燥束を製造するという有意の作用効果を奏している。
【００４７】
別の態様を説明すると、中空糸膜束の水分総量が比較的少ないという、いわゆる含水率が４００質量％以下という比較的低い場合には、例えば１２ＫＷ以下の低出力マイクロ波による照射が優れている場合がある。例えば、中空糸膜束総量の水分量が１〜７ｋｇ程度と比較的少量の場合には、８０℃以下、好ましくは６０℃以下の温度における、３〜１０ＫＰａ程度の減圧下において、１２ＫＷ以下の出力の、例えば１〜５ＫＷ程度のマイクロ波で１０〜２４０分、０．５〜１未満ＫＷのマイクロ波で３〜２４０分程度、０．１〜０．５未満ＫＷのマイクロ波で１〜２４０分程度照射するという、乾燥の程度に応じてマイクロ波の照射出力および照射時間を調整すれば乾燥が均一に行われる。減圧度は各段において、一応０．１〜２０ＫＰａという条件を設定しているが、中空糸膜の水分含量の比較的多い一段目を例えば、０．１〜５ＫＰａと減圧を高め、マイクロ波の出力を１０〜３０ＫＷと高める、二段目、三段目を５〜２０ＫＰａの減圧下で０．１〜５ＫＷによる一段よりやや高い圧力下でマイクロ波を照射すること、或いは各段の減圧度の高低をその逆にすること、場合によっては減圧度を各段一定にするという、いわゆる各段の減圧度を状況に応じて適正に調整して変えることなどは、中空糸膜束の水分総量および含水率の低下の推移を考慮して任意に設定することが可能である。各段において、減圧度を変える操作は、本発明の減圧下でマイクロ波を照射するという意義をさらに大きくする。勿論、マイクロ波照射装置内におけるマイクロ波の均一な照射および排気には常時配慮する必要がある。
【００４８】
中空糸膜束の乾燥を、減圧下でマイクロ波を照射して乾燥することと、通風向きを交互に逆転する乾燥方法を併用することも乾燥において工程が煩雑にはなるが、有効な乾燥方法である。マイクロ波照射方法および通風交互逆転方法も、一長一短があり、高度の品質が求められる場合に、これらを併用することができる。最初の段階で、通風交互逆転方法を採用して、含水率が２０〜６０％程度に進行したら、次の段階で減圧下でマイクロ波を照射して乾燥することができる。この場合に、比較的マイクロ波の出力を低く、例えば２０ＫＷ以下、好ましくは１２ＫＷ以下が好ましい。勿論、減圧下でマイクロ波を照射して乾燥してから、次に通風向きを交互に逆転する乾燥方法を併用することもできる。これらは、通常コンディショニングといわれる、中空糸膜束の中心部、中間部および外周部の含水率の較差の是正、および糸束の歪の是正など、乾燥により製造される中空糸膜の品質、特に中空糸膜における長さ方向において部分固着がないという、ポリスルホン系選択透過性中空糸膜束の品質を高めるにおいて有益である。マイクロ波照射方法および通風交互逆転方法を同時にすることもできるが、装置の煩雑さ、複雑さ、価格の高騰などの不利な点もあり、実用上は好ましくない。しかし、遠赤外線等の有効な加熱方法を併用することは本発明の乾燥方法の範囲からは排除しない。本発明の減圧下でマイクロ波照射乾燥および通風反転乾燥に、通常に公知の慣用手段の加熱乾燥を付加することができる。
【００４９】
乾燥中の中空糸膜束の最高到達温度は、不可逆性のサーモラベルを中空糸膜束を保護するフィルム側面に貼り付けて乾燥を行い、乾燥後に取り出し表示を確認することで測定す
ることができる。この時、乾燥中の中空糸膜束の最高到達温度は９０℃以下が好ましく、より好ましくは８０℃以下に抑える。さらに好ましくは７０℃以下である。最高到達温度が９０℃以上になると、膜構造が変化しやすくなり性能低下や酸化劣下を起こしてしまう場合がある。特に親水性高分子を含有する中空糸膜では、熱による親水性高分子の分解等が起こりやすいので温度上昇をできるだけ防ぐ必要がある。減圧度とマイクロ波出力の最適化と断続的に照射することで温度上昇を防ぐことができる。また、乾燥温度は低い方が好ましいが、減圧度の維持コスト、乾燥時間短縮の面より３０℃以上が好ましい。
【００５０】
マイクロ波の照射周波数は、中空糸膜束への照射斑の抑制や、細孔内の水を細孔より押出す効果などを考慮すると１，０００〜５，０００ＭＨｚが好ましい。より好ましくは１，５００〜４，０００MHz、さらに好ましくは２，０００〜３，０００MHzである。
【００５１】
本発明においては、中空糸膜束を均一に加熱し乾燥することが重要である。上記したマイクロ波乾燥においては、マイクロ波の発生時時に付随発生する反射波による不均一加熱が発生するので、該反射波による不均一加熱を低減する手段を取る事が好ましい。該方策は限定されず任意であるが、例えば、特開２０００−３４０３５６号公報において開示されているオーブン中に反射板を設けて反射波を反射させ加熱の均一化を行う方法が好ましい実施態様の一つである。
【００５２】
上記した方法の採用により、中空糸膜表面に存在する水分が速やかに、かつ均一に除去されると共に過乾燥等による親水性高分子の劣化が抑制され、固着に影響をおよぼす親水性高分子の外表面存在割合や該劣化物の存在割合が均一化されるものと推察している。従って、前記した均一加熱のための手段を取り入れることは本発明の効果を効率的に発現するために極めて重要である。
【００５３】
上記した達成手段はあくまでも例示であり、これらの方法に限定はされない。また、乾燥条件以外の方法によって達成することも排除されない。
【００５４】
本発明において、実質的に乾燥状態とは、中空糸膜束の含水率が１質量％以上５質量％未満のことを指す。
【００５５】
本発明の中空糸膜束は、前記したごとく特性を有しているので請求項６に記載のごとく血液浄化器用に用いるのが好ましい実施態様である。
【００５６】
上記した血液浄化器用として用いる場合は、中空糸膜束のバースト圧が０．５ＭＰａ以上で、かつ血液浄化器の透水率が１５０ｍｌ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上であること好ましい実施態様である。バースト圧が０．５ＭＰａ未満では血液リークに繋がる潜在的な欠陥を検知することができなくなり、血液浄化器用に使用した場合の安全性に対する信頼性が低くなる。また、透水率が１５０ｍｌ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ未満では透析効率が低下する。透析効率を上げるためには細孔径を大きくしたり、細孔数を増やしたりするが、そうすると膜強度が低下したり欠陥ができるといった問題が生じやすくなる。しかし本発明の中空糸膜では、外表面の孔径を最適化することにより支持層部分の空隙率を最適化し、溶質透過抵抗と膜強度をバランスさせたものである。より好ましい透水率の範囲は２００ｍｌ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上、さらに好ましくは３００ｍｌ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上、特に好ましくは４００ｍｌ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上、最も好ましくは５００ｍｌ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上である。また、透水率が高すぎる場合、血液透析時の除水コントロールがしにくくなるため、２０００ｍｌ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下が好ましい。より好ましくは１８００ｍｌ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下、さらに好ましくは１５００ｍｌ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下、よりさらに好ましくは１３００ｍｌ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下、特に好ましくは１０００ｍｌ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下である。
【００５７】
本発明者らは、血液浄化器に用いられる中空糸膜の物理的性質を検討した。通常、血液浄化に用いるモジュールは、製品となる最終段階で、中空糸やモジュールの欠陥を確認するため、中空糸内部あるいは外部をエアによって加圧するリークテストを行う。加圧エアによってリークが検出されたときには、モジュールは不良品として、廃棄あるいは欠陥を修復する作業がなされる。このリークテストのエア圧力は血液透析器の保証耐圧（通常５００mmHg）の数倍であることが多い。しかしながら、特に高い透水性を持つ中空糸型血液浄化膜の場合、通常の加圧リークテストで検出できない中空糸の微小な傷、つぶれ、裂け目などが、リークテスト後の製造工程（主に滅菌や梱包）、輸送工程、あるいは臨床現場での取り扱い（開梱や、プライミングなど）時に、中空糸の切断やピンホールの発生につながり、ひいては治療時に血液がリークする等のトラブルの元になっていることを本発明者らは見出した。上記事象に関して鋭意検討したところ、臨床使用時の中空糸の切断やピンホールの発生につながる潜在的な糸の欠陥は、通常の加圧エアーリークテストにおける圧力では検出することができず、より高い圧力が必要であり、また中空糸膜の偏肉発生を抑えることが、上記した潜在的な欠陥の発生抑制に対して有効であることを見出し、本発明にいたった。
【００５８】
本発明におけるバースト圧とは、中空糸をモジュールにしてからの中空糸膜の耐圧性能の指標で、中空糸膜内側を気体で加圧し、加圧圧力を徐々に上げていき、中空糸が内部圧に耐えきれずに破裂（バースト）したときの圧力である。バースト圧は高いほど使用時の中空糸膜の切断やピンホールの発生が少なくなるので０．５ＭＰａ以上が好ましく、０．５５ＭＰａ以上がさらに好ましく、０．６ＭＰａ以上がよりさらに好ましい。バースト圧が０．５ＭＰａ未満では潜在的な欠陥を有している可能性がある。また、バースト圧は高いほど好ましいが、バースト圧を高めることを主眼に置き、膜厚を上げたり、空隙率を下げすぎると所望の膜性能を得ることができなくなることがある。したがって、血液透析膜として仕上げる場合には、バースト圧は２．０ＭＰａ未満が好ましい。より好ましくは、１．７ＭＰａ未満、さらに好ましくは１．５ＭＰａ未満、よりさらに好ましくは１．３ＭＰａ未満、特に好ましくは１．０ＭＰａ未満である。
【００５９】
また、中空糸膜モジュール中の１００本の中空糸膜断面を観察した際の膜厚の偏りである偏肉度は０．６以上であるのが好ましい。１００本の中空糸に1本でも偏肉度０．６未満の中空糸膜が含まれると、その中空糸膜が臨床使用時のリーク原因となる可能性があるので、本発明の偏肉度は平均値でなく、１００本の最小値を表す。偏肉度は高いほうが、膜の均一性が増し、潜在欠陥の発生が抑えられ、バースト圧が向上するので、より好ましくは０．７以上、さらに好ましくは０．８以上、よりさらに好ましくは０．８５以上である。偏肉度が低すぎると、潜在欠陥が顕在化しやすく、前記バースト圧が低くなり、血液リークを起こすことがある。
【００６０】
偏肉度を０．６以上にするための達成手段は、例えば、製膜溶液の吐出口であるノズルのスリット幅を厳密に均一にすることが好ましい。中空糸膜の紡糸ノズルは、一般的に、紡糸原液を吐出する環状部と、その内側に中空形成剤となる芯液吐出孔を有するチュ−ブインオリフィス型ノズルが用いられるが、スリット幅とは、前記紡糸原液を吐出する外側環状部の幅をさす。このスリット幅のばらつきを小さくすることで、紡糸された中空糸膜の偏肉を減らすことができる。具体的にはスリット幅の最大値と最小値の比が１．００以上１．１１以下とし、最大値と最小値の差を１０μｍ以下とすることが好ましく、７μｍ以下とすることがより好ましく、さらに好ましくは５μｍ以下、よりさらに好ましくは３μｍ以下である。また、ノズル温度を最適化する、ノズル温度は２０〜１００℃が好ましい。２０℃未満では室温の影響を受けやすくなりノズル温度が安定せず、紡糸原液の吐出斑が起こることがある。そのため、ノズル温度は３０℃以上がより好ましく、３５℃以上がさらに好ましく、４０℃以上がよりさらに好ましい。また１００℃を超えると紡糸原液の粘度が下がりすぎ吐出が安定しなくなることがあるし、親水性高分子の熱劣化・分解が進行する可能性がある。よって、ノズル温度は、より好ましくは９０℃以下、さらに好ましくは８０℃以下、よりさらに好ましくは７０℃以下である。
【００６１】
さらに、バースト圧を高くする方策として、中空糸膜表面の傷や異物および気泡の混入を少なくし潜在的な欠陥を低減するのも有効な方法である。傷発生を低減させる方法としては、中空糸膜の製造工程のローラーやガイドの材質や表面粗度を最適化する、モジュールの組み立て時に中空糸膜束をモジュール容器に挿入する時に容器と中空糸膜との接触あるいは中空糸膜同士のこすれが少なくなるような工夫をする等が有効である。本発明では、使用するローラーは中空糸膜がスリップして中空糸膜表面に傷が付くのを防止するため、表面が鏡面加工されたものを使用するのが好ましい。また、ガイドは中空糸膜との接触抵抗をできるだけ避ける意味で、表面が梨地加工されたものやローレット加工されたものを使用するのが好ましい。中空糸膜束をモジュール容器に挿入する際には、中空糸膜束を直接モジュール容器に挿入するのではなく、中空糸膜との接触面が例えばエンボス加工されたフィルムを中空糸膜束に巻いたものをモジュール容器に挿入し、挿入した後、フィルムのみモジュール容器から抜き取る方法を用いるのが好ましい。
【００６２】
中空糸膜への異物の混入を抑える方法としては、異物の少ない原料を用いる、製膜用の紡糸原液をろ過し異物を低減する方法等が有効である。本発明では、中空糸膜の膜厚よりも小さな孔径のフィルターを用いて紡糸原液をろ過するのが好ましく、具体的には均一溶解した紡糸原液を溶解タンクからノズルまで導く間に設けられた孔径１０〜５０μｍの焼結フィルターを通過させる。ろ過処理は少なくとも１回行えば良いが、ろ過処理を何段階かにわけて行う場合は後段になるに従いフィルターの孔径を小さくしていくのがろ過効率およびフィルター寿命を延ばす意味で好ましい。フィルターの孔径は１０〜４５μmがより好ましく、１０〜４０μmがさらに好ましい。フィルター孔径が小さすぎると背圧が上昇し、定量性が落ちることがある。また、気泡混入を抑える方法としては、製膜用のポリマー溶液の脱泡を行うのが有効である。紡糸原液の粘度にもよるが、静置脱泡や減圧脱泡を用いることができる。段落００１７に記載の紡糸原液を用いる場合には、溶解タンク内を−１００〜−７６０mmHgに減圧した後タンク内を密閉し５分〜３０分間静置する。この操作を数回繰り返し脱泡処理を行う。減圧度が低すぎる場合には、脱泡の回数を増やす必要があるため処理に長時間を要することがある。また減圧度が高すぎると、系の密閉度を上げるためのコストが高くなることがある。トータルの処理時間は５分〜５時間とするのが好ましい。処理時間が長すぎると、減圧の効果により親水性高分子が分解、劣化することがある。処理時間が短すぎると脱泡の効果が不十分になることがある。
【００６３】
また、本発明においては、請求項２に記載のごとく、中空糸膜外表面の開孔率が８〜２５％であることや、中空糸膜外表面における開孔部の平均孔面積が０．３〜１．０μｍ２であることが前記した特性を付与するために有効であり、好ましい実施態様である。開孔率は１０〜２３％が、平均孔面積は０．４〜０．９μｍ２がより好ましい。開孔率が８％未満や平均孔面積は０．３μｍ２の場合には、透水率が低下する可能性がある。また、膜を乾燥させた時に膜外表面に存在する親水性高分子が介在し中空糸膜同士が固着し、モジュール組み立て性が悪化する等の課題を引き起こす可能性がある。逆に開孔率が２５％を超えたり、平均孔面積が１．０μｍ２を超える場合には、中空糸膜の空隙率が高くなりすぎ、バースト圧が低下することがある。そのため、開孔率は２３％以下がより好ましく、２０％以下がさらに好ましく、１７％以下がよりさらに好ましく、特に好ましくは１５％以下である。平均孔面積は０．９５μｍ２以下がより好ましく、０．９０μｍ２以下がさらに好ましい。
【実施例】
【００６４】
以下、本発明の有効性を実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の実施例における物性の評価方法は以下の通りである。
【００６５】
１、透水率
透析器の血液出口部回路（圧力測定点よりも出口側）を鉗子により流れを止め全濾過とする。３７℃に保温した純水を加圧タンクに入れ、レギュレーターにより圧力を制御しながら、３７℃高温槽で保温した透析器へ純水を送り、透析液側から流出した濾液をメスシリンダーで測定する。膜間圧力差（ＴＭＰ）は
ＴＭＰ＝（Ｐｉ＋Ｐｏ）／２
とする。ここでＰｉは透析器入り口側圧力、Ｐｏは透析器出口側圧力である。ＴＭＰを4点変化させ濾過流量を測定し、それらの関係の傾きから透水性（mL／ｈｒ／mmHｇ）を算出する。このときＴＭＰと濾過流量の相関係数は０．９９９以上でなくてはならない。また回路による圧力損失誤差を少なくするために、ＴＭＰは１００mmHｇ以下の範囲で測定する。中空糸膜の透水性は膜面積と透析器の透水性から算出する。
ＵＦＲ（Ｈ）＝ＵＦＲ（Ｄ）／Ａ
ここでＵＦＲ（Ｈ）は中空糸膜の透水性（mL／ｍ２／ｈｒ／mmHｇ）、ＵＦＲ（Ｄ）は透析器の透水性（mL／ｍ２／ｈｒ／mmHｇ）、Ａは透析器の膜面積（ｍ２）である。
【００６６】
２、膜面積の計算
透析器の膜面積は中空糸の内径基準として求める。
Ａ＝ｎ×π×ｄ×Ｌ
ここで、ｎは透析器内の中空糸本数、πは円周率、ｄは中空糸の内径（m）、Ｌは透析器内の中空糸の有効長（m）である。
【００６７】
３、バースト圧
約１００００本の中空糸膜よりなるモジュールの透析液側を水で満たし栓をする。血液側から室温で乾燥空気または窒素を送り込み1分間に０．５ＭＰａの割合で加圧していく。圧力を上昇させ、中空糸膜が加圧空気によって破裂（バースト）し、透析液側に満たした液に気泡が発生した時の空気圧をバースト圧とする。
【００６８】
４、偏肉度
中空糸１００本の断面を２００倍の投影機で観察する。一視野中最も膜厚差がある一本の糸断面について、最も厚い部分と最も薄い部分の厚さを測定する。
偏肉度＝最薄部／最厚部
偏肉度＝１で膜厚が完璧に均一となる。
【００６９】
５、親水性高分子の溶出量
親水性高分子としてポリビニルピロリドンを用いた場合の測定法を例示する。
＜乾燥中空糸膜モジュール＞
モジュールの透析液側流路に生理食塩水を５００mＬ／ｍｉｎで５分間通液し、ついで血液側流路に２００mＬ／ｍｉｎで通液した。その後血液側から透析液側に２００mＬ／ｍｉｎでろ過をかけながら３分間通液した。
＜湿潤中空糸膜モジュール＞
モジュール充填液を抜き出した後、乾燥中空糸膜モジュールと同じ処理操作を行った。
上記プライミング処理を行った中空糸膜モジュールを用いて、透析型人工腎臓装置製造基準に定められた方法で抽出し、該抽出液中のポリビニルピロリドンを比色法で定量した。
すなわち、中空糸膜１ｇに純粋１００ｍｌを加え、７０℃で１時間抽出する。得られた抽出液２．５ｍｌ、０．２モルクエン酸水溶液１．２５ｍｌ、０．００６規定のヨウ素水溶液０．５ｍｌをよく混合し、室温で１０分間放置した、後に４７０ｎｍでの吸光度を測定した。定量は標品のポリビニルピロリドンを用いて上記方法に従い測定する事により求めた検量線にて行った。
【００７０】
６、親水性高分子の外表面における存在割合
親水性高分子の疎水性高分子に対する存在割合は、Ｘ線光電子分光法（ＥＳＣＡ法）で求めた。疎水性高分子としてポリスルホン系高分子を、親水性高分子としてポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を用いた場合の測定法を例示する。
中空糸膜１本を試料台にはりつけてＥＳＣＡでの測定を行った。測定条件は次に示す通りである。
測定装置：アルバック・ファイ  ＥＳＣＡ５８００
励起Ｘ線：ＭｇＫα線
Ｘ線出力：１４ｋＶ，２５ｍＡ
光電子脱出角度：４５°
分析径：４００μｍφ
パスエネルギー：２９．３５ｅＶ
分解能：０．１２５ｅＶ／ｓｔｅｐ
真空度：約１０−７Ｐａ以下
窒素の測定値（Ｎ）と硫黄の測定値（Ｓ）から、次の式により表面でのＰＶＰ含有比率を算出した。
＜ＰＶＰ添加ＰＥＳ膜の場合＞
ＰＶＰ含有比率（Ｈｐｖｐ）［％］
＝１００×（Ｎ×１１１）／（Ｎ×１１１＋Ｓ×２３２)
＜ＰＶＰ添加ＰＳｆ膜の場合＞
ＰＶＰ含有比率（Ｈｐｖｐ）［％］
＝１００×（Ｎ×１１１）／（Ｎ×１１１＋Ｓ×４４２）
【００７１】
７．中空糸膜外表面の開孔率
中空糸膜外表面を１０，０００倍の電子顕微鏡で観察し写真（ＳＥＭ写真）を撮影する。その画像を画像解析処理ソフトで処理して中空糸膜外表面の開孔率を求めた。画像解析処理ソフトは、例えばＩｍａｇｅ  Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓ（Ｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）を使用して測定する。取り込んだ画像を孔部と閉塞部が識別されるように強調・フィルタ操作を実施する。その後、孔部をカウントし、孔内部に下層のポリマー鎖が見て取れる場合には孔を結合して一孔とみなしてカウントする。測定範囲の面積（Ａ）、および測定範囲内の孔の面積の累計（Ｂ）を求めて開孔率（%）＝Ｂ／Ａ×１００で求めた。これを１０視野実施してその平均を求めた。初期操作としてスケール設定を実施するものとし、また、カウント時には測定範囲境界上の孔は除外しないものとする。
【００７２】
８．中空糸膜外表面の開孔部の平均孔面積
前項と同様にカウントし、各孔の面積を求めた。また、カウント時には測定範囲境界上の孔は除外した。これを１０視野実施してすべての孔面積の平均を求めた。
【００７３】
９、中空糸膜の偏肉度
中空糸１００本の断面を２００倍の投影機で観察する。一視野中最も膜厚差がある一本の糸断面について、最も厚い部分と最も薄い部分の厚さを測定した。
偏肉度＝最薄部／最厚部
偏肉度＝１で膜厚が完璧に均一となる。
【００７４】
１０、ＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度
親水性高分子の溶出量測定法において記載した方法で抽出した抽出液を分光光度計（メーカー、形式を記載）を用いて波長範囲２００〜３５０ｎｍの吸光度を測定し、この波長範囲での最大の吸光度を求めた。
【００７５】
１１、エンドトキシン濃度
エンドトキシン濃度２００ＥＵ／Ｌの透析液をモジュールの透析液入り口より流速５００ｍｌ／ｍｉｎで送液し、中空糸膜の外側から内側へエンドトキシンを含有する透析液をろ過速度１５ｍｌ／ｍｉｎで２時間ろ過を行い、中空糸膜の外側から中空糸膜の内側へろ過された透析液を貯留し、該貯留液のエンドトキシン濃度を測定した。エンドトキシン濃度はリムルスＥＳIIテストワコー（和光純薬工業社製）を用い、取り説の方法（ゲル化検討法）に従って分析を行った。
【００７６】
１２、血液リークテスト
クエン酸を添加し、凝固を抑制した37℃の牛血液を、血液浄化器に２００ｍＬ／ｍｉｎで送液し、２０ｍＬ／ｍｉｎの割合で血液をろ過する。このとき、ろ液は血液に戻し、循環系とする。６０分間後に血液浄化器のろ液を採取し、赤血球のリークに起因する赤色を目視で観察する。この血液リーク試験を各実施例、比較例ともに３０本の血液浄化器を用い、血液リークしたモジュール数を調べる。
【００７７】
１３、中空糸膜束の固着性
中空糸約１０，０００本を束ね、３０mmφ〜３５mmφのモジュールケースに装てんし、２液系ポリウレタン樹脂にて封止してモジュールを作成した。各水準３０本リークテストを実施し、ウレタン樹脂封止不良となったモジュールの本数をカウントした。
【００７８】
１４、中空糸膜束の部分固着性
フィルム捲きの乾燥バンドルを切断時に発生する熱により中空糸膜同士が融着しないようにＳＫカッターを使用し、中空糸膜束の長手方向に２ｃｍ幅で切断する。その輪切り状の中空糸膜束を除電しながら（キーエンス社製  ＳＪ−Ｆ０２０）ゆっくりと机上の紙面に落とし、複数本以上の塊が発生するかどうか目視で確認した。なお、目視で確認する際、明らかに切断面の融着により塊が生じているものは部分固着ではないと分類した。融着の状態がひどい場合には適宜切断する刃物を選定することが好ましい。
【００７９】
（実施例１）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル４８００Ｐ）１７質量％、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドンK−９０）２．９質量%、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）７７．１質量%、ＲＯ水３質量%を５０℃で均一に溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−５００mmHｇまで減圧した後、溶媒等が蒸発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し１５分間放置した。この操作を３回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。製膜溶液を１５μm、１５μmの２段の焼結フィルターに順に通した後、８０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め−７００ｍｍHgで３０分間脱気処理した５５質量%ＤＭＡｃ水溶液とともに同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された５５０mmの乾式部を通過後、６０℃の２５質量％ＤＭＡｃ水溶液中で凝固させ、湿潤状態のまま綛に捲き上げた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均６０μmであり、最大６１μｍ、最小５９μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は１．０３、製膜溶液のドラフト比は１．０６であった。また、紡糸工程中、中空糸膜が接触するローラーは表面が鏡面加工されたもの、ガイドはすべて表面が梨地加工されたものを使用した。該中空糸膜約１０，０００本の束の周りに中空糸束側表面がエンボス加工されたポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、長さ２７ｃｍに切断し、８０℃の水中で３０分間×4回洗浄した。これを長手方向に流路のとられた通風乾燥機にて風量０．２３Ｌ／ｓｅｃ（中空糸膜束１本）６０℃で３時間加温したのち、同風量にて３０℃で２０時間乾燥させた。乾燥開始から乾燥終了までの間、最初の３時間は３０分おきに、次の２０時間は1時間おきに通風の向きを１８０度反転させて乾燥を実施した。これにより乾燥した中空糸膜束を得た。乾燥前の中空糸膜の含水率は３４０質量％、乾燥３時間後の中空糸膜束の含水率は６０質量％、乾燥終了後の中空糸膜束の含水率は２．４質量％であった。得られた中空糸膜の内径は２００．１μm、膜厚は２８．５μm、疎水性高分子に対する親水性高分子の質量割合は３．１質量％であった。
【００８０】
中空糸膜束の任意の部位より、中空糸膜を１ｇ取り出し、人工腎臓承認基準試験の抽出法に則り抽出液を得、抽出液のＵＶ吸光度（２２０−３５０ｎｍ）を測定した。結果を表２に示した。
また、中空糸膜束を長手方向に２．７cmずつ１０個に等分し、各々の部位から乾燥状態の中空糸膜１ｇをはかりとり、同様に抽出行いＵＶ吸光度を定量した。ＵＶ吸光度は全部位において低レベルで安定しており、部分固着の発生なくモジュール組み立ての作業性は良好であった。該定量値を表１に示した。
【００８１】
得られた中空糸膜を用いて血液浄化器を組み立て、リークテストを行った結果、中空糸同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。該血液浄化器内にＲＯ水を充填し２５ｋＧｙの吸収線量でγ線を照射し架橋処理を行った。γ線照射後の血液浄化器より中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、PVP溶出量は４ｐｐｍであり問題ないレベルであった。
【００８２】
該血液浄化器に、０．１ＭＰａの圧力で加圧空気を充填し、１０秒間の圧力降下が３０mmＡｑ以下のリークテスト合格品を以後の試験に用いた。また、血液浄化器より中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されなかった。また、クエン酸加新鮮牛血を血液流量２００mＬ／ｍｉｎ、ろ過速度１０mＬ／ｍｉｎで血液浄化器に流したが、血球リークはみられなかった。中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルであった。分析結果を表２に示した。
【００８３】
【表１】
0003580314.tif 000004
【００８４】
【表２】
0003580314.tif 000005
【００８５】
（比較例１）
実施例１において、中空糸膜束の乾燥を長手方向に流路のとられた通風乾燥機にて６０℃で２０時間加温し、通風方向を一方向からのみにして乾燥するように変更した以外は、実施例１と同様にして血液浄化器を得た。得られた中空糸膜束および血液浄化器の特性を表１および２に示す。本比較例で得られた中空糸膜束のＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度はレベルが高く、かつサンプリング個所による変動が大きく、軽度ではあるが部分固着が発生し、モジュール組み立ての作業性が良くなかった。
【００８６】
（比較例２）
実施例１において、中空糸膜束の洗浄を取り止め、かつ該湿潤状態の中空糸膜束を比較例１と同様の方法で乾燥するように変更する以外は、実施例１と同様にして中空糸膜束および血液浄化器を得た。得られた中空糸膜束および血液浄化器の特性を表１および２に示す。
本比較例で得られた中空糸膜束のＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度は比較例１のものと同様に、レベルが高く、かつサンプリング個所による変動が大きく部分固着が発生し、モジュール組み立ての作業性がさらに悪化した。
【００８７】
（実施例２）
ポリエーテルスルホン(住化ケムテックス社製、スミカエクセル５２００Ｐ)１７．５質量％、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドンK−９０）３．５質量%、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）７４質量%、水５質量%を５０℃で溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−５００mmHｇまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し２０分間放置した。この操作を３回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を１５μm、１５μmの２段のフィルターに通した後、６５℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め−７００ｍｍHｇで２時間脱気処理した５５質量%ＤＭＡｃ水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された６００mmのエアギャップ部を通過後、６０℃の水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均４０μmであり、最大４０．３μｍ、最小３９．７μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は１．０２、ドラフト比は１．０６であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は８５℃の水洗槽を４５秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後巻き上げた。該中空糸膜１０，５００本の束の周りに実施例1と同様のポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、３０℃の４０ｖｏｌ％イソプロパノール水溶液で３０分×２回浸漬洗浄し、最後にイソプロパノールをＲＯ水に置換した後、マイクロ波照射方式の乾燥器に導入し、以下の条件で乾燥した。フイルムで包装された湿潤状態の中空糸膜束を乾燥装置内の回転テーブルに１２本×２段にセットし、７KＰａの減圧下、１．５ＫＷの出力で３０分中空糸膜を乾燥した後、マイクロ波照射を停止すると同時に減圧度１．５KＰａに上げ３分間維持した。つづいて減圧度を７KＰａに戻し、かつマイクロ波を照射し、０．５ＫＷの出力で１０分間中空糸膜束を加熱した後、マイクロ波を切断し減圧度を上げ０．７KＰａを３分間維持した。さらに減圧度を７KＰａに戻し、０．２ＫＷの出力で８分間マイクロ波の照射を行い中空糸膜束を加熱した。マイクロ波切断後、減圧度を０．５KＰａに上げ５分間維持することによる中空糸膜束のコンデイショニングを行い乾燥を終了した。この際の中空糸膜束表面の最高到達温度は６５℃であった。乾燥前の中空糸膜束の含水率は３３５質量％、１段目終了後の中空糸膜束の含水率は３３質量％、２段目終了後の中空糸膜束の含水率は１５質量％、３段目終了後の中空糸膜束の含水率は１．６質量％であった。紡糸工程中の糸道変更のためのローラーは表面が鏡面加工されたものを使用し、固定ガイドは表面が梨地処理されたものを使用した。得られた中空糸膜の内径は１９９．９μm、膜厚は２８．５μmであった。疎水性高分子に対する親水性高分子の質量割合は３．３質量％であった。
【００８８】
中空糸膜束の任意の部位より、中空糸膜を１ｇ取り出し、人工腎臓承認基準試験の抽出法に則り抽出液を得、抽出液のＵＶ吸光度（２２０−３５０ｎｍ）を測定した。結果を表1に示した。
また、得られた中空糸膜束を長手方向に２．７ｃｍずつ１０個に等分し、各々の部位の中空糸膜について同様に抽出液のＵＶ吸光度を定量した。ＵＶ吸光度は全部位において低レベルで安定していた。該定量値を表１に示した。リークテストを行った結果、中空糸同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。
【００８９】
このようにして得られた中空糸膜を用いて、血液浄化器を組み立てた。該血液浄化器は親水性高分子の架橋処理を行わずに以降の分析に供した。γ線未照射の血液浄化器より中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、ＰＶＰ溶出量は５ｐｐｍと良好であった。
【００９０】
また血液浄化器より中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されなかった。牛血液を用いた血液リークテストでは血球リークはみられなかった。
【００９１】
また、エンドトキシン透過試験の結果、中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルであった。分析結果を表２に示した。
【００９２】
（比較例３）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル４８００Ｐ)２２．５質量％、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドンK−３０）９質量%、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）６５．５質量%、水３質量%を５０℃で溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−３５０mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し３０分間放置した。この操作を２回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を３０μm、３０μmの２段のフィルターに通した後、４５℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め減圧脱気した５０質量%ＤＭＡｃ水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された８０ｍmのエアギャップ部を通過後、５０℃水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均４５μmであり、最大４５．５μｍ、最小４４．５μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は１．０２、ドラフト比は１．０６であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は８５℃の水洗槽を４５秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後巻き上げた。得られた１０，０００本の中空糸膜束は洗浄を行わず、８０℃の空気中で乾燥した。乾燥後の中空糸膜束には固着および部分固着が観察され、血液浄化器を組立てる際、端部接着樹脂が中空糸膜間にうまく入らず血液浄化器を組み立てることが出来なかった。
【００９３】
（比較例４）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル５２００Ｐ）１６質量％、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドンK−９０）4質量％、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）５６質量％、トリエチレングリコール２４質量％を５０℃で溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−５００mmＨｇまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し１５分間放置した。この操作を３回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を３０μmのフィルターに通した後、９０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め−７００ｍｍHgで２時間脱気処理した３０質量％ＤＭＡｃ水溶液を用いて同時に吐出、紡糸管により外気と遮断された６５０mmの乾式部を通過後、濃度６０wt%、７０℃のＤＭＡｃ水溶液中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均１００μmであり、最大１１０μｍ、最小９０μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は１．２２、ドラフト比は２．４１であった。得られた中空糸膜は４０℃の水洗槽を４５秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後、湿潤状態のまま巻き上げた。該中空糸膜約１０，０００本の束の周りに実施例１と同様のポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、マイクロ波照射方式の乾燥器に導入し、以下の条件で乾燥した。常圧下、１．５ＫＷの出力で2０分、０．５ＫＷの出力で8分間、さらに０．２ＫＷの出力で6分間マイクロ波の照射を行い乾燥した。この際の中空糸膜束表面の最高到達温度は９８℃であった。得られた中空糸膜の内径は１９８．６μm、膜厚は３３．７μmであった。含水率は０．７質量％、疎水性高分子に対する親水性高分子の質量割合は３．５質量％であった。
【００９４】
本比較例で得られた中空糸膜束のＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度はレベルが高く、かつサンプリング個所による変動が大きく、軽度ながら部分固着が発生し、モジュール組み立ての作業性が良くなかった。
【００９５】
このようにして得られた中空糸膜を用いて、血液浄化器を組み立てた。該血液浄化器に純水を充填した状態で２５ｋＧｙのγ線を照射し架橋処理を行った。γ線照射後の血液浄化器より中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、PVP溶出量は１７ｐｐｍであった。乾燥時、常圧下で乾燥したためバンドル温度が上がったことと中空糸膜の洗浄不良が考えられた。
【００９６】
該血液浄化器に、０．１ＭＰａの圧力で加圧空気を充填し、１０秒間の圧力降下が３０ｍｍＡｑ以下のモジュールを試験に用いた。牛血液を用いた血液リークテストではモジュール３０本中、２本に血球リークがみられた。偏肉度が小さいことと外表面孔径が大きすぎることより、ピンホールの発生及び／または破れが発生したものと思われる。エンドトキシン透過試験の結果、中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンが検出された。外表面ＰＶＰ量が多く、開孔率も大きいためエンドトキシンが透過し易くなったものと推測する。その他の分析結果を表１に示した。
【００９７】
（実施例３）
ポリスルホン（アモコ社製P−３５００)１８質量％、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製K−６０）９質量％、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ)６８質量％、水５質量％を５０℃で溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−３００mmＨｇまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し１５分間放置した。この操作を３回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を１５μm、１５μmの２段のフィルターに通した後、４５℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め減圧脱気した３５質量%ＤＭＡｃ水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された６００mmのエアギャップ部を通過後、５０℃の水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均６０μmであり、最大６１μｍ、最小５９μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は１．０３、ドラフト比は１．０１であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は８５℃の水洗槽を４５秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後巻き上げた。該中空糸膜約１０，０００本の束を純水に浸漬し、１２１℃×１時間オートクレーブにて洗浄処理を行った。洗浄後の中空糸膜束の周りに実施例１と同様のポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、実施例１と同様にして乾燥した。紡糸工程中の糸道変更のためのローラーは表面が鏡面加工されたものを使用し、固定ガイドは表面が梨地処理されたものを使用した。得られた中空糸膜の内径は２０１．５μm、膜厚は４４．４μmであった。含水率は２．３質量％、疎水性高分子に対する親水性高分子の質量割合は４．２質量％であった。
【００９８】
表１より明らかなごとく、ＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度は全部位において低レベルで安定していた。リークテストを行った結果、中空糸同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。
【００９９】
このようにして得られた中空糸膜を用いて、血液浄化器を組み立てた。該血液浄化器内にＲＯ水を充填し２５ｋＧｙの吸収線量でγ線を照射し架橋処理を行った。γ線照射後の血液浄化器より中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、PVP溶出量は８ｐｐｍであり問題ないレベルであった。
【０１００】
該血液浄化器に、０．１ＭＰａの圧力で加圧空気を充填し、１０秒間の圧力降下が３０ｍｍＡｑ以下のリークテスト合格品を以後の試験に用いた。また、血液浄化器より中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されなかった。また、クエン酸加新鮮牛血を血液流量２００ｍＬ／ｍｉｎ、ろ過速度１０ｍＬ／ｍｉｎで血液浄化器に流したが、血球リークはみられなかった。中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルであった。その他の分析結果を表２に示した。
【０１０１】
（実施例４）
ポリスルホン（アモコ社製P−１７００）１７質量％、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製K−６０）６質量％、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）７３質量％、ＲＯ水４質量％を５０℃で溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−４００mmＨｇまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し３０分間放置した。この操作を３回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を１５μm、１５μmの２段のフィルターに通した後、５０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として減圧脱気された３５質量%ＤＭＡｃ水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された５００mmのエアギャップ部を通過後、５０℃の水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均６０μmであり、最大６１μｍ、最小５９μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は１．０３、ドラフト比は１．０１であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は８５℃の水洗槽を４５秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後巻き上げた。該中空糸膜約１０，０００本の束を純水に浸漬し、１２１℃×１時間オートクレーブにて洗浄処理を行った。洗浄後の中空糸膜束の周りにポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、フイルムで包装された湿潤状態の中空糸膜束を乾燥装置内の回転テーブルに４８本×２段にセットし、１２ｋWのマイクロ波を照射するとともに乾燥装置内を７ＫＰａに減圧し１５分間加熱処理を行った。つづいてマイクロ波出力を停止するとともに減圧度１ＫＰａに上げ３分間維持することにとり水分を蒸発させた。次に減圧度を７ＫＰａに戻すとともにマイクロ波を照射し、出力を３．５ＫＷにて７分間加熱処理を行った。加熱後、マイクロ波を照射を停止し減圧度を０．８ＫＰａに上げて３分間維持した。さらに減圧度を７ＫＰａに戻してマイクロ波照射を再開し、出力を２．５ＫＷにて５分間再加熱したのち、マイクロ波照射を停止し減圧度を０．５ＫＰａに上げて７分間乾燥処理を行った。さらに、該中空糸膜束を通風乾燥器において３５℃にて３時間含水率均一化処理を行った。マイクロ波乾燥前の中空糸膜束の含水率は３３８質量％、１段目終了後の含水率は２７質量％、２段目終了後の含水率は１４質量％、３段目終了後の含水率は５．５質量％、通風乾燥終了後の含水率は１．７質量％であった。乾燥処理中の中空糸膜束の最高到達温度は５６℃あった。紡糸工程中の糸道変更のためのローラーは表面が鏡面加工されたものを使用し、固定ガイドは表面が梨地処理されたものを使用した。得られた中空糸膜の内径は２０１．２9μm、膜厚は４３．８5μmであった。含水率は１．７質量％、疎水性高分子に対する親水性高分子の質量割合は３．８質量％であった。
【０１０２】
表１より明らかなごとく、ＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度は全部位において低レベルで安定していた。リークテストを行った結果、中空糸同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。
【０１０３】
このようにして得られた中空糸膜を用いて、血液浄化器を組み立てた。該血液浄化器内にＲＯ水を充填し２５ｋＧｙの吸収線量でγ線を照射し架橋処理を行った。γ線照射後の血液浄化器より中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、ＰＶＰ溶出量８ｐｐｍであり問題ないレベルであった。
【０１０４】
該血液浄化器に、０．１ＭＰａの圧力で加圧空気を充填し、１０秒間の圧力降下が３０mmＡｑ以下のリークテスト合格品を以後の試験に用いた。血液浄化器より中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されなかった。また、クエン酸加新鮮牛血を血液流量２００ｍＬ／ｍｉｎ、ろ過速度１０ｍＬ／ｍｉｎで血液浄化器に流したが、血球リークはみられなかった。中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルであった。その他の分析結果を表２に示した。
【０１０５】
（比較例５）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製スミカエクセル４８００Ｐ）２０質量％、トリエチレングリコール（三井化学社製）４０質量％、及びN−メチル２−ピロリドン（三菱化学社製）４０質量％を混合、攪拌して均一透明な製膜溶液を調製した。この製膜溶液を用いて中空形成材としてN−メチル２−ピロリドン／トリエチレングリコール／水＝５／５／９０を使用した以外は実施例2と同様にして中空糸膜を得た。中空糸膜の内径は１９５μm、膜厚は５１．５μmであった。含水率は０．４質量％、疎水性高分子に対する親水性高分子の質量割合は０質量％であった。
【０１０６】
UV吸光度、UVバラツキ、中空糸膜の固着、エンドトキシン逆流などの問題はなかったが、血液透析膜として使用することはできなかった。中空糸膜中に親水性高分子を含まないため疎水性が強く、血中タンパク等が細孔内に目詰まりおよび膜面に堆積したことが原因と思われる。
【産業上の利用可能性】
【０１０７】
本発明のポリスルホン系中空糸膜は、安全性や性能の安定性が高く、かつモジュール組み立て性に優れており、慢性腎不全の治療に用いる高透水性能を有する内部濾過促進型血液透析法中空糸型血液浄化器用として好適である。また、本発明の製造方法により上記した中空糸膜が、経済的に、かつ安定して製造できる。従って、産業界に寄与することが大である。
【要約】
【課題】  安全性や性能の安定性が高く、かつモジュール組み立て性に優れており、慢性腎不全の治療に用いる高透水性能を有するポリスルホン系中空糸膜およびその製造方法を提供する。
【解決手段】  湿潤中空糸膜束を通風乾燥するときに通風向きを交互に逆転する、あるいは、減圧下でマイクロ波を照射して乾燥することにより、親水性高分子の溶出量が１０ｐｐｍ以下であり、かつ該親水性高分子の中空糸膜外表面における存在割合が２０〜５０質量％であり、かつ該中空糸膜束を長手方向に１０個に分割して得られた各々の抽出液のＵＶ吸光度の最大値が０．１０未満であり、かつ同一中空糸膜束内におけるＵＶ吸光度の最大と最小の差が０．０５以下であるポリスルホン系選択透過性中空糸膜。
【選択図】なし