(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0003548510.tif 000018
［式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す］で表される化合物またはその塩と式
【化２】
0003548510.tif 000019
［式中、Ｒ3は電子吸引基を、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す］で表される化合物またはその塩とを酸または塩基の存在下に反応させることを特徴とする、式
【化３】
0003548510.tif 000020
[式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩の製造法。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2がそれぞれ水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい複素環基である請求項１記載の製造法。
【請求項３】
Ｒ1が置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい芳香族複素環基である請求項１記載の製造法。
【請求項４】
Ｒ1が置換されていてもよいフェニル基である請求項１記載の製造法。
【請求項５】
Ｒ2が水素原子である請求項１記載の製造法。
【請求項６】
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6がそれぞれ水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基である請求項１記載の製造法。
【請求項７】
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が水素原子である請求項１記載の製造法。
【請求項８】
Ｒ3が−ＣＮ、−ＣＯＯＲ7（Ｒ7は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）または−ＣＯＲ8（Ｒ8は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）である請求項１記載の製造法。
【請求項９】
Ｒ3が−ＣＮである請求項１記載の製造法。
【請求項１０】
Ｒ3が−ＣＯＯＲ7（Ｒ7は水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す）である請求項１記載の製造法。
【請求項１１】
Ｒ3が−ＣＯＲ8（Ｒ8は水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す）である請求項１記載の製造法。
【請求項１２】
反応を酸の存在下に行なう請求項１記載の製造法。
【請求項１３】
式
【化４】
0003548510.tif 000021
［式中、Ｒ1は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ18は置換されていてもよいアミノ基を示す］で表される化合物またはその塩と式
【化５】
0003548510.tif 000022
［式中、Ｒ3は電子吸引基を、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す］で表される化合物またはその塩とを酸の存在下に反応させることを特徴とする、式
【化６】
0003548510.tif 000023
[式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩の製造法。
【請求項１４】
式
【化７】
0003548510.tif 000024
［式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す］で表される化合物またはその塩と式
【化８】
0003548510.tif 000025
［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す］で表される化合物またはその塩とを酸または塩基の存在下に反応させて、式
【化９】
0003548510.tif 000026
[式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩を製造し、これをハロゲン化反応に付すことによって、式
【化１０】
0003548510.tif 000027
[式中、Ｘはハロゲン原子を、その他の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩を製造し、これを式：Ｒ19−Ｈ
［Ｒ19は窒素原子を介して結合する、置換されていてもよい含窒素複素環基を示す］で表される化合物と反応させて、式
【化１１】
0003548510.tif 000028
[式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩を製造し、これを還元反応に付して、式
【化１２】
0003548510.tif 000029
[式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩を製造し、これを式：Ｒ10ＳＯ2Ｃｌ
［Ｒ10は置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す］で表される化合物またはハロゲン化剤と反応させて、式
【化１３】
0003548510.tif 000030
[式中、Ｚａはハロゲン原子または−ＯＳＯ2Ｒ10 （Ｒ10は前記と同意義を示す）を、その他の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩を製造し、これを式：
Ｒ20−ＯＨ
［Ｒ20は置換されていてもよい炭化水素基を示す］で表される化合物と反応させることを特徴とする、式
【化１４】
0003548510.tif 000031
[式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩の製造法。
【請求項１５】
式
【化１５】
0003548510.tif 000032
［式中、Ｒ1は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ18は置換されていてもよいアミノ基を示す］で表される化合物またはその塩と式
【化１６】
0003548510.tif 000033
［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す］で表される化合物またはその塩とを酸の存在下に反応させて、式
【化１７】
0003548510.tif 000034
[式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩を製造し、これをハロゲン化反応に付すことによって、式
【化１８】
0003548510.tif 000035
[式中、Ｘはハロゲン原子を、その他の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩を製造し、これを式：Ｒ19−Ｈ
［Ｒ19は窒素原子を介して結合する、置換されていてもよい含窒素複素環基を示す］で表される化合物と反応させて、式
【化１９】
0003548510.tif 000036
[式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩を製造し、これを還元反応に付して、式
【化２０】
0003548510.tif 000037
[式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩を製造し、これを式：
Ｒ10ＳＯ2Ｃｌ
［Ｒ10は置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す］で表される化合物またはハロゲン化剤と反応させて、式
【化２１】
0003548510.tif 000038
[式中、Ｚａはハロゲン原子または−ＯＳＯ2Ｒ10 （Ｒ10は前記と同意義を示す）を、その他の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩を製造し、これを式：
Ｒ20−ＯＨ
［Ｒ20は置換されていてもよい炭化水素基を示す］で表される化合物と反応させることを特徴とする、式
【化２２】
0003548510.tif 000039
[式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
オキサゾールの５位に炭素―炭素結合を生成するための、工業的に有利な製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
オキサゾールの５位に炭素置換基（炭素を介して結合する基）の結合した化合物の製造法は種々知られている（例えばＷＯ９７／３６８８２）が、大部分はオキサゾール環を構築するまでに、必要な炭素置換基を導入する必要があり、該製造法に、用いられる原料に限りがあり、また、その合成にも困難をともなう。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
以上のことを鑑みれば、オキサゾール５位への炭素置換基の簡便な導入法の開発は大きな意義を有し、５位が無置換のオキサゾールへの直接的な炭素―炭素結合生成反応を見い出すことは意義深い。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、オキサゾール５位へ炭素置換基を導入するため、鋭意研究を重ねた結果、５位が無置換のオキサゾール（特に２位にオキソ基またはアミノ基を有するもの）とオレフィンとを酸または塩基の存在下に反応させると、予想外にも容易に反応してオキサゾール５位に炭素―炭素結合を生成させることを初めて見い出し、この知見に基づいて更に研究を進め、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）式
【化２３】
0003548510.tif 000002
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す］で表される化合物またはその塩と式
【化２４】
0003548510.tif 000003
［式中、Ｒ３は電子吸引基を、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す］で表される化合物またはその塩とを酸または塩基の存在下に反応させることを特徴とする、式
【化２５】
0003548510.tif 000004
［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物またはその塩の製造法；
（２）Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい複素環基である前記（１）記載の製造法；
（３）Ｒ１が置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい芳香族複素環基である前記（１）記載の製造法；
（４）Ｒ１が置換されていてもよいフェニル基である前記（１）記載の製造法；
（５）Ｒ２が水素原子である前記（１）記載の製造法；
（６）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基である前記（１）記載の製造法；
（７）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素原子である前記（１）記載の製造法；
（８）Ｒ３が−ＣＮ、−ＣＯＯＲ７（Ｒ７は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）または−ＣＯＲ８（Ｒ８は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）である前記（１）記載の製造法；
（９）Ｒ３が−ＣＮである前記（１）記載の製造法；
（１０）Ｒ３が−ＣＯＯＲ７（Ｒ７は水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す）である前記（１）記載の製造法；
（１１）Ｒ３が−ＣＯＲ８（Ｒ８は水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す）である前記（１）記載の製造法；
（１２）反応を酸の存在下に行なう前記（１）記載の製造法；
（１３）式
【化２６】
0003548510.tif 000005
［式中、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ１８は置換されていてもよいアミノ基を示す］で表される化合物またはその塩と式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩とを酸の存在下に反応させることを特徴とする、式
【化２７】
0003548510.tif 000006
［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物またはその塩の製造法；
（１４）式（Ｉ）で表される化合物またはその塩と式
【化２８】
0003548510.tif 000007
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す］で表される化合物またはその塩とを酸または塩基の存在下に反応させて、式
【化２９】
0003548510.tif 000008
［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物またはその塩を製造し、これをハロゲン化反応に付すことによって、式
【化３０】
0003548510.tif 000009
［式中、Ｘはハロゲン原子を、その他の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物またはその塩を製造し、これを式：Ｒ１９−Ｈ      （ＸＩＩ）
［Ｒ１９は窒素原子を介して結合する、置換されていてもよい含窒素複素環基を示す］で表される化合物と反応させて、式
【化３１】
0003548510.tif 000010
［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物またはその塩を製造し、これを還元反応に付して、式
【化３２】
0003548510.tif 000011
［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物またはその塩を製造し、これを式：Ｒ１０ＳＯ２Ｃｌ      （ＸＶ）
［Ｒ１０は置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す］で表される化合物またはハロゲン化剤と反応させて、式
【化３３】
0003548510.tif 000012
［式中、Ｚａはハロゲン原子または−ＯＳＯ２Ｒ１０  （Ｒ１０は前記と同意義を示す）を、その他の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物またはその塩を製造し、これを式：Ｒ２０−ＯＨ      （ＸＶＩＩ）
［Ｒ２０は置換されていてもよい炭化水素基を示す］で表される化合物と反応させることを特徴とする、式
【化３４】
0003548510.tif 000013
［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物またはその塩の製造法；
（１５）式（ＩＸ）で表される化合物またはその塩と式（ＩＩａ）で表される化合物またはその塩とを酸の存在下に反応させて、式
【化３５】
0003548510.tif 000014
［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物またはその塩を製造し、これをハロゲン化反応に付すことによって、式（ＸＩａ）で表される化合物またはその塩を製造し、これを式（ＸＩＩ）で表される化合物と反応させて、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物またはその塩を製造し、これを還元反応に付して、式（ＸＩＶ）で表される化合物またはその塩を製造し、これを式（ＸＶ）で表される化合物またはハロゲン化剤と反応させて、式（ＸＶＩ）で表される化合物またはその塩を製造し、これを式（ＸＶＩＩ）で表される化合物と反応させることを特徴とする、式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物またはその塩の製造法；
（１６）４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−オキサゾールプロピオン酸メチル；などに関する。
【０００５】
上記したＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリール（ａｒｙｌ）基、アラルキル基などが挙げられる。
【０００６】
該脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜１５の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基（好ましくは、アルキル基）等が挙げられる。
アルキル基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキル基（好ましくは、炭素数１〜６のアルキル基）、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。
アルケニル基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニル基、例えばビニル、アリル（ａｌｌｙｌ）、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどが挙げられる。
アルキニル基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルキニル基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げられる。
【０００７】
上記した脂肪族炭化水素基は、置換可能な位置に、同一または異なった１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば、（ｉ）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブトキシ，イソブトキシ，ｓｅｃ−ブトキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシなど）、（ｉｉｉ）ヒドロキシ基、（ｉｖ）アミノ基、（ｖ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ，エチルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ、メチルエチルアミノなど）、（ｖｉ）ニトロ基、（ｖｉｉ）カルボキシル基、（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、（ｉｘ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、メチルカルボニル，エチルカルボニル，ブチルカルボニルなど）、（ｘ）ベンゾイル基、（ｘｉ）フェニル基、（ｘｉｉ）フェノキシ基、（ｘｉｉｉ）ベンジルオキシ基などが挙げられる。
【０００８】
該脂環式炭化水素基としては、炭素数３〜１２の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基（好ましくは、シクロアルキル基）などが挙げられる。
シクロアルキル基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルキル基（好ましくは、炭素数３〜８のシクロアルキル基）、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプチル、ビシクロ〔２．２．２〕オクチル、ビシクロ〔３．２．１〕オクチル、ビシクロ〔３．２．２〕ノニル、ビシクロ〔３．３．１〕ノニル、ビシクロ〔４．２．１〕ノニル、ビシクロ〔４．３．１〕デシルなどが挙げられる。
シクロアルケニル基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルなどが挙げられる。
シクロアルカジエニル基の好適な例としては、炭素数４〜１０のシクロアルカジエニル基、例えば２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イルなどが挙げられる。
【０００９】
上記した脂環式炭化水素基は、置換可能な位置に、同一または異なった１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば、（ｉ）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブトキシ，イソブトキシ，ｓｅｃ−ブトキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシなど）、（ｉｉｉ）ヒドロキシ基、（ｉｖ）アミノ基、（ｖ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ，エチルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ、メチルエチルアミノなど）、（ｖｉ）ニトロ基、（ｖｉｉ）カルボキシル基、（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、（ｉｘ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、メチルカルボニル，エチルカルボニル，ブチルカルボニルなど）、（ｘ）ベンゾイル基、（ｘｉ）フェニル基、（ｘｉｉ）フェノキシ基、（ｘｉｉｉ）ベンジルオキシ基などが挙げられる。
【００１０】
該アリール基としては、炭素数６〜１４のアリール基、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニルなどが挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが好ましい。
該アラルキル基としては、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルなどが挙げられ、なかでもフェニル−Ｃ１−４アルキル基などが好ましい。
【００１１】
上記したアリール基およびアラルキル基は、置換可能な位置に、同一または異なった１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば、（ｉ）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、（ｉｉ）ニトロ基、（ｉｉｉ）シアノ基、（ｉｖ）カルボキシル基、（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、（ｖｉ）ヒドロキシ基、（ｖｉｉ）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、（ｖｉｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，トリフルオロメチルなど）、（ｉｘ）Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブトキシ，イソブトキシ，ｓｅｃ−ブトキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシなど）、（ｘ）ベンジルオキシ基、（ｘｉ）フェニル基、（ｘｉｉ）ベンゾイル基、（ｘｉｉｉ）フェノキシ基、（ｘｉｖ）アミノ基、（ｘｖ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ，エチルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ、メチルエチルアミノなど）、（ｘｖｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、メチルカルボニル，エチルカルボニル，ブチルカルボニルなど）などが挙げられる。
【００１２】
上記したＲ１、Ｒ２またはＲ８で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、例えばピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル等）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル等）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル等）、ピラジニル（例、２−ピラジニル等）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル等）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル等）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル等）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル等）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル等）、１，２，４−オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル等）、１，２，４−トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル等）、１，２，３−トリアゾリル（例、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル等）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル等）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル等）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−３−イル等）、１Ｈ−インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−１−イル等）、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−１−イル等）、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジル（例、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−１−イル等）、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジル（例、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−１−イル等）、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジル（例、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル等）、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピラジン−１−イル等）などの５ないし１０員の芳香族複素環基；およびピロリジニル（例、１−ピロリジニル等）、ピペリジル（例、１−ピペリジル等）、モルホリニル（例、モルホリン−４−イル等）、チオモルホリニル（例、チオモルホリン−４−イル等）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル等）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル等）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−３−イル等）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−３−イル、チアゾリジン−２−イル等）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−３−イル等）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリン−２−イル等）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル等）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル等）、オキサジニル（例、オキサジン−２−イル等）等の５ないし７員の非芳香族複素環基等が挙げられるが、芳香族複素環基が好ましく、なかでも、フリル、チエニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル等が好ましく用いられる。
【００１３】
上記した複素環基は、置換可能な位置に、同一または異なった１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば、（ｉ）ニトロ基、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）カルボキシル基、（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、（ｖ）ヒドロキシ基、（ｖｉ）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、（ｖｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，トリフルオロメチルなど）、（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブトキシ，イソブトキシ，ｓｅｃ−ブトキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシなど）、  （ｉｘ）ベンジルオキシ基、（ｘ）フェニル基、（ｘｉ）ベンゾイル基、（ｘｉｉ）フェノキシ基、（ｘｉｉｉ）アミノ基、（ｘｉｖ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ，エチルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ、メチルエチルアミノなど）、（ｘｖ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、メチルカルボニル，エチルカルボニル，ブチルカルボニルなど）などが挙げられる。
【００１４】
また、上述した「炭化水素基」および「複素環基」の置換基としてのベンジルオキシ基、ベンゾイル基、フェニル基およびフェノキシ基は、置換可能な位置に、同一または異なった１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば、（ｉ）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、（ｉｉ）ニトロ基、（ｉｉｉ）シアノ基、（ｉｖ）ヒドロキシ基、（ｖ）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブトキシ，イソブトキシ，ｓｅｃ−ブトキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシなど）、（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチルなど）、（ｖｉｉｉ）ベンジルオキシ基、（ｉｘ）アミノ基、（ｘ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ，エチルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ、メチルエチルアミノなど）などが挙げられる。
【００１５】
上記したＲ３で示される電子吸引基としては、例えば、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ７（Ｒ７は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）、−ＣＯＲ８（Ｒ８は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）などの他に、アミド化されていてもよいカルボキシル基、ニトロ基、−（ＳＯｍ）Ｒ１５（式中、ｍは１または２を示し、Ｒ１５は置換されていてもよい炭化水素基を示す）で表される基、−ＰＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基を示す）で表される基、−（ＰＯ）（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）（式中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）で表される基などが挙げられるが、なかでも、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ７（Ｒ７は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）、−ＣＯＲ８（Ｒ８は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）などが好ましい。
前記の「電子吸引基」としての「アミド化されたカルボキシル基」としては、−（ＣＯ）ＮＲ１６Ｒ１７（式中、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ水素または置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ１６およびＲ１７は互いに結合して隣接する窒素原子とともに５〜７員（好ましくは５〜６員）の環状アミノ（例、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンなど）を形成していてもよい）で表される基などが挙げられる。
前記したＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６またはＲ１７で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前述のＲ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様なものが挙げられる。
前記の「電子吸引基」としての式−ＰＲ１１Ｒ１２または−（ＰＯ）（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）で表される基において、Ｒ１１およびＲ１２あるいはＲ１３およびＲ１４は互いに結合して、例えば、低級（Ｃ２−６）アルキレン（例、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレンなど）、低級（Ｃ２−６）アルケニレン（例、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−など）など、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキレン、さらに好ましくは低級（Ｃ２−４）アルキレンを形成していてもよく、これらの２価の基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば水酸基、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシなどが挙げられる。
上記式中、Ｒ１およびＲ２としては、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基などが好ましく、なかでも、Ｒ１としては、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい芳香族複素環基が好ましく、とりわけ、Ｒ１としては置換されていてもよいフェニル基が好ましい。Ｒ１はさらに好ましくは、ハロゲン原子（好ましくは塩素）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはトリフルオロメチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニル基である。Ｒ１は、特に好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは塩素）で置換されていてもよいフェニル基である。また、Ｒ２としては水素原子が好ましい。
上記式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６としては、水素原子、置換されていてもよいアルキル基（好ましくはメチルなどのＣ１−６アルキル基）、置換されていてもよいアリール基（好ましくはフェニル）などが好ましく、なかでも、水素原子が好ましい。
上記式中、Ｒ３としては、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ７（Ｒ７は水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す）または−ＣＯＲ８（Ｒ８は水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す）が好ましく、なかでも、−ＣＯＯＲ７（Ｒ７は水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す）が好ましい。
ここで、Ｒ７およびＲ８は、特に好ましくは、メチルなどのＣ１−６アルキル基である。
【００１６】
上記したＲ１８で示される「置換されていてもよいアミノ基」に関し、置換基としては、前記Ｒ１等として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」が挙げられる。Ｒ１８は、好ましくはＣ１−６アルキル基およびＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基である。Ｒ１８は、さらに好ましくはアミノ基である。
【００１７】
本発明では、前記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩〔以下、化合物（Ｉ）と称することがある〕と前記式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩〔以下、化合物（ＩＩ）と称することがある〕とを、酸または塩基の存在下に反応させて、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩〔以下、化合物（ＩＩＩ）と称することがある〕を製造する。
なお、本明細書中、化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）に関し、Ｒ３が−ＣＯＯＲ７（Ｒ７は前記と同意義を示す）である化合物を、それぞれ化合物（ＩＩａ）および化合物（ＩＩＩａ）と記載することがある。
本反応に用いられる酸としては、例えば鉱酸類（例、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等）、有機酸類（例、酢酸、プロピオン酸、酪酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等）、ルイス酸類（例、塩化アルミニウム、塩化スズ、塩化鉄、塩化チタニウム（四塩化チタン）、ボロントリフルオリド、ボロントリクロリド等）、強酸性樹脂（例、Ｄｏｗｅｘ  ５０、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ１２０等）、ポリリン酸、ポリリン酸エステル等が挙げられる。酸は、好ましくは硫酸、メタンスルホン酸、ボロントリフルオリドである。なかでも、鉱酸類が好ましく、とりわけ硫酸が好ましい。
本反応に用いられる塩基としては、例えばアルカリ金属アルコキシド類（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等）、３級アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデック−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）等）、芳香族アミン類（例、ピリジン、ピコリン、キノリン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン等）、強塩基性樹脂（例、Ｄｏｗｅｘ１、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ４００、ＢｉｏＲａｄ  ＡＧＩ等）等が挙げられる。塩基は、好ましくはアルカリ金属アルコキシド類、３級アミン類であり、さらに好ましくはナトリウムメトキシド、トリエチルアミンである。
本反応は、通常溶媒中で行われ、このような溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン等）、エーテル類（例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、エステル類（酢酸メチル、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、メトキシエタノール等）などが用いられる。これら溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、前記酸または塩基を溶媒として用いても良い。溶媒は、好ましくはニトリル類、アルコール類、芳香族炭化水素類であり、さらに好ましくはアセトニトリル、メタノール、トルエンである。とりわけ、アセトニトリルが好ましい。
化合物（ＩＩ）の使用量は、化合物（Ｉ）に対して、通常１〜２０当量、好ましくは１〜５当量である。また、酸または塩基の使用量は、化合物（Ｉ）に対して、通常０．０１〜３０当量、好ましくは、０．０５〜１０当量である。
化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）との反応は、酸の存在下に行うことが好ましく、この場合、酸の使用量は、化合物（Ｉ）に対して、通常０．１〜３０当量、好ましくは、０．５〜１０当量である。
反応温度は、通常−３０℃〜１５０℃、好ましくは、−１０℃〜１００℃である。
反応時間は、通常０．５時間〜２４時間、好ましくは、１〜１０時間である。
かくして得られる化合物（ＩＩＩ）は、公知の手段、例えば濃縮、液性変換、溶媒抽出、結晶化等により容易に単離することができ、再結晶することでさらに高純度の化合物が得られる。
【００１８】
本発明の製造法において、原料として用いられる化合物（Ｉ）は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
【化３６】
0003548510.tif 000015
［式中、Ｍはナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属を、Ｚはハロゲン原子（例、塩素、臭素等）を、Ｙはハロゲン原子（例、塩素、臭素等）または−ＯＳＯ２Ｒ１０（Ｒ１０は置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す）を、Ａｃはアセチル基を、Ｒ９はアルキル基、アラルキル基、アリール基を示す。他の記号は前記と同意義］を表す。
上記式中、Ｒ９で示される「アルキル基」としては、前記Ｒ１として例示した「アルキル基（好ましくは、炭素数１〜６のアルキル基）」が挙げられる。
上記式中、Ｒ９で示される「アラルキル基」としては、前記Ｒ１として例示した「アラルキル基（好ましくは、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基）」が挙げられる。
上記式中、Ｒ９で示される「アリール基」としては、前記Ｒ１として例示した「アリール基（好ましくは、炭素数６〜１４のアリール基）」が挙げられる。
上記式中、Ｒ１０で示される「置換されていてもよいアルキル基」における「アルキル基」としては、前記Ｒ１として例示した「アルキル基（好ましくは、炭素数１〜６のアルキル基）」が挙げられる。該「アルキル基」は、置換可能な位置に、同一または異なった１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記Ｒ１として例示した「脂肪族炭化水素基」における置換基と同様のものが挙げられる。
上記式中、Ｒ１０で示される「置換されていてもよいアリール基」における「アリール基」としては、前記Ｒ１として例示した「アリール基（好ましくは、炭素数６〜１４のアリール基）」が挙げられる。該「アリール基」は、置換可能な位置に、同一または異なった１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記Ｒ１として例示した「アリール基」における置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒ１０は、特に好ましくはＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル）；１ないし３個のＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル）で置換されていてもよいフェニル基である。
【００１９】
まず、化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）とを酸の存在下に反応させ、化合物（ＶＩ）を製造する。本反応は通常溶媒中で行われる。溶媒としては、例えばアルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、メトキシエタノール等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン等）、エーテル類（例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、エステル類（酢酸メチル、酢酸エチル等）などが用いられる。これら溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒は、特に好ましくはイソプロパノールなどのアルコール類である。
酸としては、例えば有機酸類（例、酢酸、プロピオン酸、酪酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等）、鉱酸類（例、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等）等が用いられる。なかでも有機酸類が好ましく、とりわけ酢酸が好ましい。
化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（ＩＶ）に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。また、酸の使用量は、化合物（Ｖ）に対して、通常１〜３０当量好ましくは、１〜１０当量である。
反応温度は、通常−１０℃〜１２０℃、好ましくは、−５℃〜９０℃である。
反応時間は、通常０．５時間〜７２時間、好ましくは、１〜３６時間である。
【００２０】
化合物（ＶＩ）は、化合物（ＩＶ）と化合物（ＶＩＩ）とを塩基の存在下に反応させて、化合物（ＶＩＩＩ）を製造し、さらに化合物（ＶＩＩＩ）を酢酸アンモニウムと反応させることによっても製造することができる。
化合物（ＩＶ）と化合物（ＶＩＩ）との反応は、通常溶媒中、塩基の存在下に行われる。本溶媒は、反応を阻害しない限りいかなる溶媒でもよく、例えばハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン等）、エーテル類（例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、エステル類（酢酸メチル、酢酸エチル等）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が用いられる。これら溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基としては、例えば３級アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン等）、芳香族アミン類（例、ピリジン、ピコリン、キノリン等）、炭酸アルカリ金属（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、水酸化アルカリ金属（例、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム等）などが用いられる。
化合物（ＶＩＩ）及び塩基の使用量は、化合物（ＩＶ）に対して、それぞれ通常１〜５当量、好ましくは１〜３当量である。
反応温度は、通常−３０℃〜１００℃、好ましくは、−１５℃〜６０℃である。
反応時間は、通常１５分間〜２４時間、好ましくは、０．５〜１２時間である。
【００２１】
かくして得られる化合物（ＶＩＩＩ）を、公知の手段により単離した後、あるいはその反応混合物のまま、酢酸アンモニウムと反応させて化合物（ＶＩ）を製造する。本反応は溶媒中で行われる。該溶媒は、反応を阻害しない限りいかなる溶媒でもよく、例えばハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン等）、エーテル類（例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、エステル類（酢酸メチル、酢酸エチル等）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が用いられる。これら溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、弱酸を溶媒として用いてもよく、このような弱酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等が用いられる。またこれら弱酸と上述の溶媒との混合溶媒を反応に用いてもよい。
酢酸アンモニウムの使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）に対して、通常１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量である。
反応温度は、通常−１０℃〜１５０℃、好ましくは、０℃〜１２０℃である。
反応時間は、通常１５分間〜２４時間、好ましくは、０．５〜１２時間である。
【００２２】
こうして得られた化合物（ＶＩ）は、公知の手段により単離した後、あるいはその反応混合物のまま、本発明製造法の原料に用いられる他、塩基の存在下、Ｎ−アルキル化して化合物（Ｉ）を製造するための原料として用いることもできる。本Ｎ−アルキル化反応の条件は、化合物（ＶＩＩＩ）を製造した時の製造条件、またはそれに準ずる方法が当てはめられる。また、塩基としては、後述の化合物（ＩＶ）とシアナミド化合物との反応において例示する塩基が用いられる。
【００２３】
本発明では、前記式（ＩＸ）で表される化合物またはその塩〔以下、化合物（ＩＸ）と称することがある〕と化合物（ＩＩ）とを、酸の存在下に反応させて、前記式（Ｘ）で表される化合物またはその塩〔以下、化合物（Ｘ）と称することがある〕を製造する。
なお、本明細書中、化合物（Ｘ）に関し、Ｒ３が−ＣＯＯＲ７（Ｒ７は前記と同意義を示す）である化合物を、化合物（Ｘａ）と記載することがある。
本反応に用いられる酸としては、前記化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）との反応において例示した酸が挙げられる。なかでも、ルイス酸類が好ましく、とりわけ塩化チタニウムが好ましい。
本反応は、通常溶媒中で行われ、このような溶媒としては、前記化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）との反応において例示した溶媒が用いられる。また、場合によっては使用する酸を溶媒として用いても良い。溶媒は、好ましくはハロゲン化炭化水素類であり、特に好ましくはジクロロメタンである。
化合物（ＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＸ）に対して、通常１〜２０当量、好ましくは１〜５当量である。また、酸の使用量は、化合物（ＩＸ）に対して、通常０．１〜３０当量、好ましくは、０．５〜１０当量である。
反応温度および反応時間は、前記化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）との反応と同様である。
かくして得られる化合物（Ｘ）は、公知の手段、例えば濃縮、液性変換、溶媒抽出、結晶化等により容易に単離することができ、再結晶することでさらに高純度の化合物が得られる。
【００２４】
上記製造法において、原料として用いられる化合物（ＩＸ）は、例えば化合物（ＩＶ）と式：  Ｒ１８ＣＮ
［式中の記号は前記と同意義を示す］で表されるシアナミド化合物とを塩基の存在下に反応させることによって製造することができる。
塩基としては、例えば３級アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン等）、芳香族アミン類（例、ピリジン、ピコリン、キノリン、イソキノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等）、炭酸アルカリ金属（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、水酸化アルカリ金属（例、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｎ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）などが用いられる。なかでもアルカリ金属アルコキシドが好ましい。
本反応は、通常溶媒中で行われる。該溶媒は、反応を阻害しない限りいかなる溶媒でもよく、例えばアルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、メトキシエタノール等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等）、エーテル類（例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、エステル類（酢酸メチル、酢酸エチル等）等が用いられる。これら溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒は、好ましくはアルコール類である。
シアナミド化合物の使用量は、化合物（ＩＶ）に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
塩基の使用量は、化合物（ＩＶ）に対して、通常０．０１〜１０当量、好ましくは０．１〜５当量である。
反応温度は，通常−５０℃〜１５０℃、好ましくは、−２０℃〜１２０℃である。
反応時間は，通常１５分間〜２４時間、好ましくは、０．５〜１２時間である。
かくして得られる化合物（ＩＸ）は、公知の手段により単離した後、あるいはその反応混合物のまま、次の工程の原料として用いることができる。
【００２５】
化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＸ）、化合物（Ｘ）；および化合物（Ｉ）または化合物（ＩＸ）を製造する工程で用いられる各原料化合物が、上記の如く例示した置換基の種類に応じて塩基性化合物となる場合は、酸との塩を形成していてもよい。かかる酸としては、反応に支障を来たさないものであれば、何れの酸であってもよく、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、スルファミン酸等の無機酸；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸などが挙げられる。また、得られる化合物が塩である場合は常法に従って遊離塩基へ変換してもよい。
一方、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＸ）、化合物（Ｘ）；および化合物（Ｉ）または化合物（ＩＸ）を製造する工程で用いられる各原料化合物が、上記の如く例示した置換基の種類に応じて酸性化合物となる場合は、塩基との塩を形成していてもよい。かかる塩基との塩としては、反応に支障を来たさないものであれば、何れの塩基との塩であってもよく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。また、得られる化合物が塩である場合は常法に従って遊離酸へ変換してもよい。
【００２６】
本発明の製造法により得られる化合物（ＩＩＩ）および化合物（Ｘ）は、例えば、特開平９−３２３９８３（ＷＯ９７／３６８８２）などに記載された糖尿病治療薬などの医薬品の合成中間体として有用であり、例えば、化合物（ＩＩＩ）または化合物（Ｘ）を原料として用い、以下に記載する方法の他、特開平９−３２３９８３に記載の方法またはこれに準じた方法に従って、特開平９−３２３９８３に記載のオキサゾール誘導体を製造することができる。
【００２７】
例えば、化合物（ＩＩＩ）または化合物（Ｘ）をハロゲン化反応に付すことによって、式
【化３７】
0003548510.tif 000016
［式中、Ｘはハロゲン原子を、その他の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物またはその塩を製造することができる。
Ｘで示されるハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素等が挙げられる。
化合物（ＩＩＩ）のハロゲン化反応は、通常ハロゲン化剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。また、過剰のハロゲン化剤を溶媒として用いてもよい。
ハロゲン化剤としては、例えばオキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、三臭化リンなどが挙げられる。なかでもオキシ塩化リンが好ましい。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対して、通常１〜５０当量、好ましくは３〜２０当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等）、エーテル類（例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、エステル類（酢酸メチル、酢酸エチル等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等）、ピリジン等が用いられる。これら溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒は、好ましくはピリジンである。
反応温度は，通常２０℃〜１８０℃、好ましくは、５０℃〜１３０℃である。
反応時間は，通常３０分間〜２０時間である。
【００２８】
化合物（Ｘ）のハロゲン化反応は、例えば自体公知のザンドマイヤー反応、すなわちジアゾ化反応を行った後、ジアゾ基をハロゲン置換することによって行われる。
ジアゾ化反応は、通常ジアゾ化剤を用いて行われる。該ジアゾ化剤としては、例えば亜硝酸塩（例、亜硝酸、亜硝酸ナトリウムなど）、亜硝酸アルキル類（例、亜硝酸エチル、亜硝酸ブチル、亜硝酸アミル、亜硝酸イソアミルなど）などが挙げられる。また、塩化ニトロシルなどのハロゲン化ニトロシルも用いることができる。ジアゾ化剤の使用量は、化合物（Ｘ）に対して、通常約１〜１０モル当量である。ジアゾ化剤は、好ましくは亜硝酸ナトリウムなどの亜硝酸塩である。
ジアゾ基のハロゲン置換は、例えば▲１▼ハロゲン化銅の存在下、または▲２▼塩酸あるいは臭化水素酸と銅粉末または銅塩との存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
ハロゲン化銅としては、例えば塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）などが挙げられる。銅塩としては、例えば硫酸銅、炭酸銅、酸化銅などが挙げられる。ハロゲン化銅、銅粉末または銅塩の使用量は、化合物（Ｘ）に対して、通常約０．００１〜２０モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばアルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、メトキシエタノール等）、エーテル類（例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、アセトン、ジメチルスルホキシド、リン酸、酢酸、水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常約−５０〜２００℃、好ましくは約−２０〜１５０℃である。
反応時間は、通常約３０分間〜２０時間である。
かくして得られる化合物（ＸＩ）は、公知の手段、例えば濃縮、液性変換、溶媒抽出、結晶化等により容易に単離することができ、再結晶することでさらに高純度の化合物が得られる。
【００２９】
本明細書中、化合物（ＸＩ）に関し、Ｒ３が−ＣＯＯＲ７（Ｒ７は前記と同意義を示す）である化合物を化合物（ＸＩａ）と記載することがある。
化合物（ＸＩａ）を、例えば以下の反応に付すことによって、糖尿病または糖尿病性合併症（例、腎症、網膜症、神経障害等）の予防治療薬として有用な化合物（ＸＶＩＩＩ）を製造することができる。
化合物（ＸＶＩＩＩ）は、そのまま、または自体公知の薬理学的に許容し得る担体などと混合し、錠剤、カプセル剤、注射剤などの製剤とした後、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対して安全に投与することができる。
化合物（ＸＶＩＩＩ）の投与量は、投与対象、投与ルートなどによっても異なるが、例えば糖尿病の成人患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０５〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１〜３回投与することが望ましい。
【化３８】
0003548510.tif 000017
［式中、Ｒ１９は窒素原子を介して結合する、置換されていてもよい含窒素複素環基を、Ｒ２０は置換されていてもよい炭化水素基を、Ｚａはハロゲン原子（例、塩素、臭素等）または−ＯＳＯ２Ｒ１０（Ｒ１０は、前記と同意義を示す）を、その他の記号は前記と同意義を示す］
【００３０】
Ｒ１９で示される「窒素原子を介して結合する、置換されていてもよい含窒素複素環基」に関し、「窒素原子を介して結合する含窒素複素環基」としては、例えば１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−１−イル、インドール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−１−イル、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−１−イル、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−１−イル、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−１−イル、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピラジン−１−イルなどの５ないし１０員の芳香族含窒素複素環基；および１−ピロリジニル、１−ピペリジル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−ピペラジニル、ヘキサメチレンイミン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、チアゾリジン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリン−１−イル、オキサゾリン−３−イル、チアゾリン−３−イル、オキサジン−４−イル等の５ないし７員の非芳香族含窒素複素環基等が挙げられるが、芳香族含窒素複素環基が好ましく、なかでも、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、ベンズイミダゾール−１−イル等が好ましく用いられる。
【００３１】
上記した「窒素原子を介して結合する含窒素複素環基」は、置換可能な位置に、同一または異なった１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、前記Ｒ１として例示した「置換されていてもよい複素環基」における置換基が挙げられる。Ｒ１９は、特に好ましくは１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい１−イミダゾリル基である。
【００３２】
Ｒ２０で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒ１等として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」が挙げられる。Ｒ２０は、特に好ましくは１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）である。
【００３３】
まず、化合物（ＸＩａ）と化合物（ＸＩＩ）とを反応させることにより、化合物（ＸＩＩＩ）を製造する。
本反応は、通常塩基の存在下に反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、前記化合物（ＩＶ）とシアナミド化合物との反応において用いられる塩基が挙げられる。また、化合物（ＸＩＩ）を過剰に用いることにより、化合物（ＸＩＩ）自身を塩基として用いてもよい。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類（例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられる。これら溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒は、特に好ましくはジメチルスルホキシドである。
化合物（ＸＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＩａ）に対して、通常１〜２０当量、好ましくは１〜５当量である。
塩基の使用量は、化合物（ＸＩａ）に対して、通常０．０１〜１０当量、好ましくは０．１〜５当量である。
反応温度は，通常２０℃〜１８０℃、好ましくは、８０℃〜１４０℃である。
反応時間は，通常１５分間〜２０時間である。
【００３４】
ついで、化合物（ＸＩＩＩ）を還元反応に付すことによって化合物（ＸＩＶ）を製造する。
本反応は、通常還元剤の存在下に反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
還元剤としては、例えば水素化ホウ素アルカリ金属（例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等）等の金属水素化物；水素化リチウムアルミニウム、ジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム等の金属水素錯化合物；水素化トリフェニルスズ等の有機スズ化合物；ジボラン、置換ボランなどが挙げられる。なかでも、ジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム等の金属水素錯化合物が好ましい。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばアルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、メトキシエタノール等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン等）、エーテル類（例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が用いられる。これら溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒は、好ましくは芳香族炭化水素類であり、特に好ましくはトルエンである。
反応温度は，通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは、０℃〜１００℃である。
反応時間は，通常５分間〜１０時間である。
【００３５】
ついで、化合物（ＸＩＶ）と化合物（ＸＶ）またはハロゲン化剤（ＸＶａ）とを反応させることにより、化合物（ＸＶＩ）を製造する。
化合物（ＸＶ）の好適な例としては、例えばメタンスルフォニルクロリド（メシルクロリド）、トルエンスルフォニルクロリド（トシルクロリド）、ベンゼンスルフォニルクロリド等が挙げられる。ハロゲン化剤（ＸＶａ）の好適な例としては、例えばチオニルクロリド、チオニルブロミド、三塩化リン、三臭化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン等が挙げられる。
本反応は、通常塩基の存在下に反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。塩基としては、例えば３級アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン等）、芳香族アミン類（例、ピリジン、ピコリン、キノリン、イソキノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等）、炭酸アルカリ金属（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）などが用いられる。なかでも、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンなどの３級アミン類が好ましい。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン等）、エーテル類（例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、エステル類（酢酸メチル、酢酸エチル等）等が用いられる。これら溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒は、好ましくは芳香族炭化水素類またはエーテル類であり、特に好ましくはトルエンまたはテトラヒドロフランである。
化合物（ＸＶ）またはハロゲン化剤（ＸＶａ）の使用量は、化合物（ＸＩＶ）に対して、通常１〜５当量である。
塩基の使用量は、化合物（ＸＩＶ）に対して、通常０．０１〜１０当量、好ましくは０．１〜５当量である。
反応温度は，通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃である。
反応時間は，通常５分間〜２０時間である。
【００３６】
さらに、化合物（ＸＶＩ）と化合物（ＸＶＩＩ）とを反応させることにより、化合物（ＸＶＩＩＩ）を製造する。
本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基の存在下に行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン等）、エーテル類（例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。これら溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒は、好ましくは芳香族炭化水素類またはエーテル類であり、特に好ましくはトルエンまたはテトラヒドロフランである。
塩基としては、前記化合物（ＸＩａ）と化合物（ＸＩＩ）との反応において用いられる塩基が挙げられる。
化合物（ＸＶＩＩ）及び塩基の使用量は、化合物（ＸＶＩ）に対して、それぞれ通常１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
反応温度は、通常−５０℃〜１５０℃、好ましくは、−１０℃〜１２０℃である。
反応時間は、通常３０分間〜２０時間である。
本反応において、反応の促進を目的として、相関移動触媒（ＰＴＣ）を用いることが好ましい。相関移動触媒としては、例えばテトラエチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、セチルベンジルジメチルアンモニウムクロリドなどが挙げられる。なかでも、テトラブチルアンモニウムブロミドが好ましい。
相関移動触媒の使用量は、例えば化合物（ＸＶＩ）に対して、通常０．００１〜５当量である。
【００３７】
また、化合物（ＸＶＩＩＩ）は、化合物（ＸＩＶ）と化合物（ＸＶＩＩ）とを自体公知のミツノブ反応に付すことによっても製造することができる。
本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、有機リン化合物および親電子剤の存在下に行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば前記化合物（ＸＶＩ）と化合物（ＸＶＩＩ）との反応において用いられる悪影響を及ぼさない溶媒が挙げられる。
有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが挙げられる。
親電子剤としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボニルジピペラジンなどが挙げられる。
有機リン化合物および親電子剤の使用量は、例えば化合物（ＸＩＶ）に対して、通常１〜５当量である。
反応温度は、通常−５０℃〜１５０℃、好ましくは、−１０℃〜１２０℃である。
反応時間は、通常３０分間〜２０時間である。
【００３８】
前記化合物（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩＩ）は、公知の手段、例えば濃縮、液性変換、溶媒抽出、結晶化等により容易に単離することができ、再結晶することでさらに高純度の化合物が得られる。また、化合物（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）および（ＸＶＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
前記化合物（ＸＩ）および化合物（ＸＶＩＩＩ）を製造する工程で用いられる各原料化合物は、前記化合物（Ｉ）等と同様にして、酸または塩基との塩を形成していてもよい。
かくして得られる化合物（ＸＶＩＩＩ）（とりわけ、後述の参考例７に記載の化合物等）は、例えば糖尿病合併症（例、糖尿病神経障害等）、脊髄小脳変性失調症、クロイツフェルトヤコブ病、ダウン症等の予防・治療剤として用いられる。該化合物（ＸＶＩＩＩ）は、例えばＷＯ９７／３６８８２等に記載の方法にしたがって用いられる。
また、該化合物（ＸＶＩＩＩ）は、下記（１）〜（３）に例示する併用用薬剤と組み合わせて用いることができる。該併用用薬剤の投与量は、それぞれの薬剤の臨床用量を考慮して適宜決定される。
（１）糖尿病の血糖をコントロールする薬剤
スルフォニルウレア系薬剤（グリピザイド（ｇｌｙｐｉｚｉｄｅ）等）、スルフォニルアミド系薬剤（グリブゾール等）等。
（２）糖尿病患者が多く罹患する合併症の治療薬
細小血管症（例、網膜症、腎症等）、大血管障害（例、冠血管障害、脳血管障害等）等の治療を目的として用いられる、高脂血症・高血圧治療薬（例、塩酸ヒドララジン、メチルドーパ等）等。
ジピリダモール、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、バリダーゼ、血栓症治療薬（例、ウロキナーゼ、シロスタゾール等）、腎症治療薬（例、カプトリル、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）、イミダプリル（ｉｍｉｄａｐｒｉｌ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）等）等。
細菌・真菌感染症の治療を目的として用いられる抗生物質（例、アモキシシリン、塩酸セフォチアムヘキセチル等）等。
骨粗鬆症の治療薬を目的として用いられる、ビタミンＤ製剤、ビスホスホン酸（例、アレンドロネート、インカドロネート、リセドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、ゾレドロネート等）、選択的エストロゲン受容体調節薬（例、ラロクシフェン、ラソフォキシフェン等）、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、注射用骨折治療薬等。
（３）糖尿病性神経障害治療薬
活性酸素消去剤（例、チオクト酸、α―ｌｉｐｏｉｃ  ａｃｉｄ）、メキシレチン（ｍｅｘｉｌｅｔｉｎｅ）、ＬＹ−３３３５３１、ＡＬＴ−７１１等。
鎮痛剤（例、サリチル酸系、フェノチアジン系、フェニトイン等のＮＳＡＩＤｓ、インドメタシン、カルバマゼピン、ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎ）等）。
抗炎症剤（例、アザトピン（ａｚａｔｏｐｉｎｅ）、シクロスポリン、シクロホスファミド、アザチプリン等）。
消化器胃腸機能調整薬（例、胃におけるドンペリドン、モサプリド等；腸におけるＬｏｍｏｔｉｌ等）。
性機能障害の治療を目的として用いられる、アポモルフィン、α遮断薬（例、Ｚ−ＭＡＸ（商品名）等）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、バイアグラ（商品名）等）、末梢血管拡張薬（例、ＭＵＳＥ（商品名）、ＣＡＶＥＲＪＥＣＴ（商品名）等）、ＤＡ２受容体アゴニスト（例、ＳＰＯＮＴＡＮＥ（商品名）等）等。
ビタミン薬（例、メコバラミン、ビタミンＢ，Ｅ製剤等）等。
【００３９】
【発明の実施の形態】
以下に実施例および参考例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。
【００４０】
【実施例】
実施例  １
２−（４−（４−クロロフェニル）−２−オクソ−４−オキサゾリン−５−イル）プロピオン酸メチル
４−（４−クロロフェニル）−２−オクソ−４−オキサゾリン（７９４．３ｇ）のアセトニトリル（２３８３ｍＬ）溶液に氷冷下、１０℃以下で濃硫酸（１１９５ｇ）を滴下した。ついでアクリル酸メチル（７３１ｍＬ）を１０℃以下で加えて、氷浴をはずして室温で３時間攪拌した。氷冷下２０℃以下で、水（７．９４Ｌ）を加えた。析出した結晶をろ取し、１％重曹水、水、イソプロピルエーテルで順次洗浄し、２−（４−（４−クロロフェニル）−２−オクソ−４−オキサゾリン−５−イル）プロピオン酸メチルを得た（１０１７．８ｇ；収率８９％）。メタノールから再結晶して無色結晶を得た。
元素分析値    Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＮＯ４として
計算値：Ｃ，  ５５．４３；  Ｈ，  ４．２９；  Ｎ，  ４．９７
実測値：Ｃ，  ５５．２３；  Ｈ，  ３．９９；  Ｎ，  ５．０８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７０（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ２．９８（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ３．６５（３Ｈ，  ｓ），  ７．４２（５Ｈ，ｓ），  １０．３７（１Ｈ，  ｓ）
実施例  ２
４−（４−フェニル−２−オクソ−４−オキサゾリン−５−イル）−４−フェニル−２−ブタノン
４−フェニル−２−オクソ−４−オキサゾリン（１．６１ｇ）、ベンザルアセトン（１．４６ｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液にメタンスルホン酸（０．９６ｇ）を滴下した。得られる混合液を室温で３０分攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出した。溶媒を留去し、イソプロピルエーテルから結晶化し、４−（４−フェニル−２−オクソ−４−オキサゾリン−５−イル）−４−フェニル−２−ブタノンを得た（２．６５ｇ；収率８６．３％）。エタノールから再結晶して無色結晶を得た。
元素分析値    Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ３として
計算値：Ｃ，  ７４．２５；  Ｈ，  ５．５８；  Ｎ，  ４．５６
実測値：Ｃ，  ７４．２８；  Ｈ，  ５．７２；  Ｎ，  ４．５２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ：  ２．１６（３Ｈ，  ｓ），  ３．０２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．７  ａｎｄ  ６．０Ｈｚ），  ３．３４（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．７  ａｎｄ  ８．４Ｈｚ），  ４．６７（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．４  ａｎｄ  ６．０Ｈｚ），  ７．２１−７．５０（１０Ｈ，  ｍ），  １０．１０（１Ｈ，  ｓ）
【００４１】
実施例  ３
２−（４−（４−クロロフェニル）−２−オクソ−４−オキサゾリン−５−イル）プロピオン酸メチル
４−（４−（４−クロロフェニル）−２−オクソ−４−オキサゾリン（３．００  ｇ）アクリル酸メチル（１．５２  ｍＬ  ）をメタノール（  １５  ｍＬ）に溶解し、  ２８％ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）のメタノール溶液（０．３０  ｍＬ  ）を添加した。得られる混合液を、還流下、２  時間攪拌後、溶媒を減圧濃縮した。残留物にトルエン（２１ｍＬ）、水（  ２１  ｍＬ  ）を加えて、室温で  １  時間撹拌した。  ５℃  以下に冷却して  １  時間撹拌後、析出した結晶をろ取し、水（２１  ｍＬ）、イソプロピルエーテル（  ２１  ｍＬ  ）で順次洗浄した。５０℃  で減圧乾燥し、微紫色結晶として表題化合物  を得た（２．８５  ｇ；収率６６．０％）。本品のＮＭＲは実施例１で得られた化合物と良く一致した。
実施例  ４
５−（３−オクソ−１−フェニルブチル）−４−フェニル−２−オクソ−４−オキサゾリン
４−フェニル−２−オクソ−４−オキサゾリン（１．６１  ｇ）、ベンザルアセトン（１．４６  ｇ  ）をアセトニトリル（２０  ｍＬ  ）に溶解し、メタンスルホン酸（  ０．９６  ｍＬ）  を添加した。得られる混合液を、室温で  １  時間攪拌後、反応液に水  （１００  ｍＬ）、酢酸エチル（１００  ｍＬ  ）を加えた。有機層を分取し、水（５０ｍＬ  ）で  ２  回洗浄後、減圧濃縮して油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出した。溶媒を留去し、得られた油状物質にイソプロピルエーテル（５０  ｍＬ  ）を加えて結晶化させ、室温で  １  時間撹拌した。  結晶をろ取し、イソプロピルエーテル（２０  ｍＬ）で洗浄し、白色結晶として表題化合物を得た（２．６５  ｇ；収率８６．３％）。
元素分析値  Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ３として
計算値  ：  Ｃ，７４．２５  ；  Ｈ，５．５８  ；  Ｎ，４．５６．
実測値  ：  Ｃ，７４．２８  ；  Ｈ，５．７２  ；  Ｎ，４．５２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ：  ２．１６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．０２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．７  ａｎｄ  ６．０Ｈｚ），  ３．３４（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．７  ａｎｄ  ８．４Ｈｚ），  ４．６７（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  ８．４  ａｎｄ  ６．０Ｈｚ），  ７．２１−７．５０（１０Ｈ，  ｍ），  １０．１０（１Ｈ，  ｓ）．
【００４２】
実施例  ５
２−（４−（４−メトキシフェニル）−２−オクソ−４−オキサゾリン−５−イル）プロピオン酸メチル
４−（４−メトキシフェニル）−２−オクソ−４−オキサゾリン（１．００  ｇ）、アクリル酸メチル（  ０．９４  ｍＬ  ）をトルエン（  ２０  ｍＬ  ）に溶解し、ボロントリフルオリドエーテラート（１．３１  ｍＬ）  を添加した。得られる混合液を９０℃に加熱して２  時間攪拌後、溶媒を減圧濃縮して油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出した。溶媒を留去し、得られた油状物をエタノールから結晶化させ、ついでイソプロピルエーテル（  １０  ｍＬ）を添加し、５℃以下で  １  時間撹拌した。  結晶をろ取し、イソプロピルエーテルで洗浄し、灰白色結晶として表題化合物を得た（０．３０  ｇ；収率２０．７％）。
元素分析値  Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ５として
計算値  ：  Ｃ，６０．６４  ；  Ｈ，５．４５  ；  Ｎ，５．０５．
実測値  ：  Ｃ，６０．３８  ；  Ｈ，５．２５  ；  Ｎ，４．９９．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．６８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ），  ２．９７（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ），      ３．６７（３Ｈ，  ｓ），  ３．８３（３Ｈ，  ｓ），  ６．９７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．３８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  １０．１３（１Ｈ，  ｓ）．
実施例  ６
２−（４−（４−クロロフェニル）−２−オクソ−４−オキサゾリン−５−イル）プロピオン酸メチル
４−（４−（４−クロロフェニル）−２−オクソ−４−オキサゾリン（３．０ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、アクリル酸メチル（１．６６ｍＬ）、トリエチルアミン（２．１４ｍＬ）を添加した。得られる混合液を、還流下、６  時間攪拌後、溶媒を減圧濃縮し、イソプロパノール（９  ｍＬ）、イソプロピルエーテル（  ２１  ｍＬ  ）を加えて室温で一晩静置後、５℃以下に冷却して  １  時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、イソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物を得た（２．８１  ｇ；収率６５．０％）。
【００４３】
実施例  ７
４−クロロフェニル−５−（１−メチル−３−オクソブチル）−２−オクソ−４−オキサゾリン
４−（４−（４−クロロフェニル）−２−オクソ−４−オキサゾリン（１．０ｇ）、３−ペンテン−２−オン  （０．７５  ｍＬ）をメタノール（３０  ｍＬ  ）に溶解し、トリエチルアミン（０．７１  ｍＬ）を加え、還流下に１５  時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、イソプロピルエーテル（  ２０  ｍＬ  ）を加えて結晶化させた。結晶をろ取し、イソプロピルエーテルで洗浄し、淡黄褐色結晶として表題化合物を得た（１．１４  ｇ；収率７９．７％）。
元素分析値    Ｃ１４Ｈ１４ＮＯ３Ｃｌとして
計算値：  Ｃ，６０．１１  ；  Ｈ，５．０４  ；  Ｎ，５．０１．
実測値：  Ｃ，５９．８４  ；  Ｈ，５．０４  ；  Ｎ，５．０２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２７（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ），  ２．１７（３Ｈ，  ｍ），  ２．７１（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．９  ａｎｄ  ６．３  Ｈｚ），  ２．９６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．９  ａｎｄ    ７．６  Ｈｚ），  ３．５１−３．５８（１Ｈ，  ｍ），  ７．４３−７．５１（４Ｈ，  ｍ），  １０．２５（１Ｈ，  ｓ）．
実施例  ８
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−５−オキサゾールプロピオン酸メチル
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）オキサゾール（５８４ｍｇ）、アクリル酸メチル（０．８１ｍＬ）のジクロロメタン（５．８ｍＬ）溶液に、氷冷下、四塩化チタン（ＴｉＣｌ４）（０．９９ｍＬ）  を滴下した。得られる混合液を室温に戻して６時間攪拌後、溶媒を留去した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を留去した。残留物をイソプロピルエーテル−酢酸エチルから結晶化させた（２０９ｍｇ；収率５１．３％）。イソプロピルエーテル−酢酸エチルから再結晶し、淡黄色結晶として表題化合物を得た。
元素分析値  Ｃ１３Ｈ１３ＮＣｌＮ２Ｏ３として
計算値  ：  Ｃ，５５．６２  ；  Ｈ，４．６７  ；  Ｎ，９．９８．
実測値  ：  Ｃ，５５．４８  ；  Ｈ，４．５２  ；  Ｎ，１０．００．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．６７（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ３．０９（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ３．６８（３Ｈ，  ｓ），  ４．６９（２Ｈ，  ｂｓ），  ７．３６（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ７．５２（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ）
【００４４】
実施例  ９
２−（４−（４−クロロフェニル）−２−オクソ−４−オキサゾリン−５−イル）プロピオン酸メチル
反応容器内で、４−（４−クロロフェニル）−２−オクソ−４−オキサゾリン５．００ｇをアセトニトリル１５ｍｌに懸濁した後、反応容器内のガスを窒素ガスに置換した。得られる懸濁液を冷却し、濃硫酸７．５３ｇを２〜１０℃で滴下した。次いでアクリル酸メチル４．４１ｇを２〜３℃で滴下した。得られる混合液を２０〜３０℃で１．５時間撹拌した後、メタノール１５ｍｌを２２〜２５℃で滴下し、冷却後５〜８℃で水を滴下した。析出した結晶をろ取し、水２５ｍｌ、１％炭酸水素ナトリウム水２５ｍｌ、水２５ｍｌ、ジイソプロピルエーテル２５ｍｌで洗浄後、４０℃で７時間減圧乾燥し、表題化合物  ５．７２ｇ（収率７９．４％）を淡赤白色結晶として得た。
【００４５】
実施例１０
３−［２−オキソ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキサゾリン−５−イル］プロピオン酸メチル
４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−オキサゾロン（１０．８ｇ）、アクリル酸メチル（８．１０ｇ）、三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体（６．６８ｇ）およびトルエン（５０ｍＬ）の混合物を加熱還流しながら３時間かきまぜた。反応混合物を濃縮し、氷水（２００ｍＬ）に注いだ。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、風乾し、イソプロピルアルコール−イソプロピルエーテルから再結晶して、表題化合物を淡黄色プリズム晶として得た（４．００ｇ、２７％）。融点１５６−１５７℃。
実施例１１
３−［２−オキソ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキサゾリン−５−イル］プロピオン酸メチル
４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−２−オキサゾロン（８．９ｇ）、アクリル酸メチル（１３．２ｇ）、三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体（８．５ｇ）およびトルエン（１００ｍＬ）の混合物を加熱還流しながら１２時間かきまぜた。反応混合物を濃縮し、氷水（５００ｍＬ）に注いだ。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、風乾して、表題化合物の結晶を得た（９．０ｇ、７５％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。融点１２９−１３０℃。
【００４６】
参考例  １
４−（４−クロロフェニル）−２−オクソ−４−オキサゾリン
４−クロロ−２’−ヒドロキシアセトフェノン（３．４１ｇ）、シアン酸カリウム（３．２５ｇ）、イソプロパノール（１５ｍＬ）の混合物に５０℃で、酢酸（２．８８ｇ）を滴下した。得られる混合液を５０℃で５時間攪拌した後、水（３４ｍＬ）を加えた。析出した結晶をろ取し、水ついでイソプロピルエーテルで洗浄して、４−（４−クロロフェニル）−２−オクソ−４−オキサゾリン（３．３３ｇ；収率８５．１％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ７．５０（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ７．５８（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ７．７３（１Ｈ，  ｓ），  １１．３９（１Ｈ，  ｂｓ）
参考例  ２
４−フェニル−２−オクソ−４−オキサゾリン
参考例  １と同様にして表題化合物を得た。収率  ６４．１％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ７．１３（１Ｈ，  ｓ），  ７．２６−７．４４（５Ｈ，  ｍ）
【００４７】
参考例  ３
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）オキサゾール
４−クロロ−２’−ヒドロキシアセトフェノン（１７．０６ｇ）、シアナミド（５．０４ｇ）、メタノール（１７０ｍＬ）の混合物に氷冷下２８％ナトリウムメトキシドを滴下した。得られる混合液を室温に戻して２時間攪拌した後、水（３４ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘプタン（１：２）で溶出し、表題化合物を黄色結晶として得た（２．８４ｇ；収率１４．６％）。酢酸エチル−ｎ−ヘプタンから再結晶し黄色結晶を得た。
元素分析値    Ｃ９Ｈ７ＣｌＮ２Ｏとして
計算値：Ｃ，  ５５．５４；  Ｈ，  ３．６３；  Ｎ，  １４．３９
実測値：Ｃ，  ５５．４９；  Ｈ，  ３．６１；  Ｎ，  １４．３５
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ６．７６（２Ｈ，  ｂｓ），  ７．４２（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．６５（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．９２（１Ｈ，  ｓ）
【００４８】
参考例  ４
２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−オキサゾールプロピオン酸メチル
４−（４−クロロフェニル）−２−オクソ−４−オキサゾリン−５−プロピオン酸メチル（８２３．７ｇ）、オキシ塩化リン（１０９０ｍＬ）の混合物にピリジン（２３５．５ｍＬ）を加え、９０℃で８時間攪拌し、一夜室温に放置した。得られる混合物をアセトニトリル（２４７１ｍＬ）で希釈した溶液を、水（８２３７ｍＬ）中に３５℃以下で滴下し、さらに水（４１１９ｍＬ）を加えた。析出した結晶をろ取し、表題化合物を得た（８０５．４ｇ，  収率：９１．７％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ：  ２．７４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ３．１９（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ３．６９（３Ｈ，  ｓ），７．３７￣７．４２（２Ｈ，  ｍ），  ７．５６￣７．６０（２Ｈ，  ｍ）
参考例  ５
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−オキサゾールプロピオン酸メチル
２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−５−オキサゾールプロピオン酸  メチル（８０５．４ｇ）、２−メチルイミダゾール（１１０１．７ｇ）、ジメチルスルホキシド（２４１６ｍｌ）の混合物を１１０℃で８時間攪拌した。得られる混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を５％食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、残留物を加熱下に酢酸エチル（１６１１ｍＬ）に溶解し、３０℃でｎ−ヘプタン（４８３２ｍＬ）を加えた。析出した結晶をろ取し、酢酸エチル−ｎ−ヘプタン（１：３）で洗浄し、表題化合物を得た（７１６．６ｇ、収率：７７．２％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ：  ２．７６￣２．８１（５Ｈ，  ｍ），  ３．２７（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ３．７０（３Ｈ，  ｓ），  ７．００（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．７Ｈｚ），  ７．４１￣７．４５（３Ｈ，  ｍ），  ７．６２￣７．６６（２Ｈ，  ｍ）
【００４９】
参考例  ６
４−（４−クロロフェニル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）オキサゾール
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−オキサゾールプロピオン酸メチル（７１６．６ｇ）のトルエン（７１６６ｍｌ）溶液に５℃以下でジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（７０％トルエン溶液、９５７．６ｇ）を４時間かけて滴下した。反応液に１０％ロッシェル塩水溶液（７１６６ｍｌ）を１０℃以下で滴下し、析出した結晶をろ取した。得られる結晶を、１０％ロシェル塩、水で洗浄後、減圧乾燥した。残留物を、酢酸エチル（７１７ｍＬ）とイソプロピルエーテル（２８６６ｍＬ）の混合液に懸濁し、懸濁液を室温で３時間攪拌した。得られる結晶をろ取し、表題化合物を得た（５０９ｇ、収率：７７．３％）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ：  １．９８￣２．３５（２Ｈ，  ｍ），  ２．７６（３Ｈ，  ｓ），  ３．０６（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ），  ３．７６（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ６．９８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．５Ｈｚ），  ７．３９￣７．４６（３Ｈ，  ｍ），  ７．６３￣７．６６（２Ｈ，  ｍ）
参考例  ７
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−（３−（２−メチルフェノキシ）プロピル）オキサゾール
４−（４−クロロフェニル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）オキサゾール（５０９ｇ）、トリエチルアミン（２５４．６ｍＬ）のトルエン（４０７２ｍＬ）溶液に、１０℃以下でメタンスルフォニルクロリド（１３６．４ｍＬ）を滴下した。１０分後、得られる混合物にｏ−クレゾール（２４８．０ｍＬ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（２５．８ｇ）を加え、さらにＮａＯＨ（２５５ｇ）を水（１０１８ｍＬ）に溶解した溶液を加えて１時間加熱還流した。冷却後トルエン層を分取し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（４０７２ｍＬｘ３）ついで５％  ＮａＣｌ水溶液で洗浄溶媒を留去した。得られた結晶をエタノール−水（９：１）から再結晶し、表題化合物を得た（５９５．６ｇ、収率：９１．２％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ：  ２．２４￣２．３１（５Ｈ，  ｍ），  ２．７５（３Ｈ，  ｓ），  ３．１８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），      ４．０６（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．７Ｈｚ），  ６．７６（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ），  ６．８５￣６．９０（１Ｈ，  ｍ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．７Ｈｚ），  ７．１１￣７．１７（２Ｈ，  ｍ），  ７．３３￣７．３６（２Ｈ，  ｍ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．６Ｈｚ），  ７．５９￣７．６２（２Ｈ，  ｍ）
元素分析値Ｃ２３Ｈ２２Ｎ３Ｏ２Ｃｌとして
計算値：Ｃ，６７．７３  ；  Ｈ，５．４４  ；  Ｎ，１０．３０．
実測値：Ｃ，６７．６３  ；  Ｈ，５．３８  ；  Ｎ，１０．３０．
【００５０】
参考例  ８
２−ブロモ−４−（４−クロロフェニル）−５−オキサゾールプロピオン酸メチル
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−５−オキサゾールプロピオン酸メチル（２０１ｍｇ）の４８％ＨＢｒ水溶液に水（４ｍＬ）を加え、氷冷下ＮａＮＯ２（６０ｍｇ）の水（０．１ｍＬ）溶液を滴下した。得られる混合液を１時間攪拌後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶出し、表題化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ：  ２．７７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ３．１８（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ３．７１（３Ｈ，  ｓ），  ７．４８（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．９９（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ）
【００５１】
参考例  ９
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−（３−（２−メチルフェノキシ）プロピル）オキサゾール
４−（４−クロロフェニル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）オキサゾール１０．００ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに懸濁し、得られる懸濁液にジイソプロピルエチルアミン６．１１ｇを加えた。１０℃以下を保ちながら、メタンスルホニルクロリド  ５  ．４１ｇを滴下し、得られる混合液を４０分撹拌した後、ｏ−クレゾール５．１１ｇを加えた。ＮａＯＨ  ５．０ｇ、テトラブチルアンモニウムブロミド０．５１ｇを水２０ｍｌに溶解して得られる溶液を反応液に加えた。
得られる混合液を加熱還流下２時間撹拌後、約３５℃に冷却して分液した。有機層を、１Ｎ−ＮａＯＨ水５０ｍｌで３回、５％食塩水５０ｍｌで１回洗浄後、減圧濃縮した。濃縮残留物にメタノール変性エタノール‐酢酸エチル（１：１）混液２５ｍｌを加え、加熱溶解した。得られる溶液を室温で撹拌して晶出させ、同温度で１時間撹拌した。さらに、水２５ｍｌを滴下後、１０℃以下で１時間撹拌した。結晶をろ取し、メタノール変性エタノール‐水（８：２）混液５０ｍｌ，  メタノール変性エタノール‐水（１：９）混液５０ｍｌで洗浄後、４５℃で減圧乾燥して、表題化合物１１．３１ｇ（収率８８．０％）を淡黄白色結晶として得た。
得られた結晶１０．００ｇをメタノール変性エタノール‐水（９：１）混液４０ｍｌに約７０℃に加熱溶解した。得られる溶液に活性炭０．５ｇを加えた後、１０分間撹拌した。ついで、活性炭をろ過により除去し、メタノール変性エタノール‐水（９：１）混液１０ｍｌで洗浄した。ろ液を室温まで約１時間かけて冷却して晶出させ、さらに１０℃以下で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、メタノール変性エタノール‐水（９：１）混液５０ｍｌ、水  ５０ｍｌで洗浄後、５０℃で減圧乾燥して、表題化合物の純品  ９．４０ｇ（収率９４．０％）をほとんど白色の結晶として得た。
【００５２】
参考例１０
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−（３−（２−メチルフェノキシ）プロピル）オキサゾール未粉砕結晶（３０．８０４ｋｇ）をジェットミル粉砕器（日本ニューマチック工業株式会社：ＰＪＭ−１００ＳＰ型）で窒素ガスを用いて粉砕し（粉砕圧：３．０８ｋｇｆ／ｃｍ２）、粉砕品を得た（３０．４０１ｋｇ。粒度：２．７μｍ（平均粒子））。
【００５３】
参考例１１
２−ヒドロキシ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン
２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン（４０．０ｇ）、ぎ酸ナトリウム（４０．０ｇ）、及びメタノール（２００ｍＬ）の混合物を加熱還流して６時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、水（５００ｍＬ）に注いだ。析出固体をろ取し、水洗し、風乾して、表題化合物の結晶を得た（２４．５ｇ、８０％）。融点１１２−１１４℃。
参考例１２
２−オキソ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル  フェニル  カーボネート
２−ヒドロキシ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン（２４．０ｇ）、ピリジン（１０．３ｇ）、及びテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）の混合物に、氷冷下、クロロ炭酸フェニル（２０．４ｇ）を滴下し、室温で１時間かきまぜた。反応混合物を濃縮し、水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬＸ２）。有機層を水、ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残さにイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）を加えて結晶化させ、表題化合物の結晶を得た（１８．９ｇ、５３％）。融点１３４−１３５℃。
【００５４】
参考例１３
４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−オキサゾロン
２−オキソ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル  フェニル  カーボネート（１８．０ｇ）、酢酸アンモニウム（２０ｇ）、および酢酸（１００ｍＬ）の混合物を加熱還流しながら１時間かきまぜた。反応混合物を濃縮し、氷水（２００ｍＬ）に注いだ。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、風乾して、表題化合物の結晶を得た（１０．８ｇ、８５％）。２５０℃以上で分解。
参考例１４
２−クロロ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−オキサゾールプロピオン酸メチル
３−［２−オキソ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキサゾリン−５−イル］プロピオン酸メチル（３．９０ｇ）、オキシ塩化リン（１１．５ｇ）およびピリジン（０．９８ｇ）の混合物を１００〜１０５℃に加熱して１時間かき混ぜた。反応混合物を３０℃の温水（１００ｍＬ）に滴下し、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬＸ２）。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４、ｖ／ｖ）溶出部から表題化合物を黄色油状物として得た（２．６６ｇ、６４％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７７（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ３．２４（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７Ｈｚ），  ３．７０（３Ｈ，  ｓ），  ７．６８（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．７８（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【００５５】
参考例１５
２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−オキサゾールプロピオン酸メチル
２−クロロ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−オキサゾールプロピオン酸メチル（１．３３ｇ）、２−メチルイミダゾール（１．３３ｇ）、炭酸カリウム（２．００ｇ）およびＮ−メチルピロリドン（１０ｍＬ）の混合物を１１０℃で２時間かき混ぜた。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、析出結晶をろ取し、水で洗浄後、風乾して、表題化合物の結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。（１．０７ｇ、７１％）。融点９４−９５℃。
参考例１６
２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−オキサゾールプロパノール
２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−オキサゾールプロピオン酸メチル（１．００ｇ）をトルエン１５ｍＬに溶解した。得られる溶液に、７０％ジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウムのトルエン溶液（１．２０ｇ）、トルエン（５ｍＬ）の混合物を０℃で滴下し、０℃で３０分間かき混ぜた。反応混合物に（＋）−酒石酸ナトリウムカリウム四水和物の１０％水溶液（５０ｍＬ）を注意深く加え、室温で１時間かきまぜた。析出した結晶をろ取し、（＋）−酒石酸ナトリウムカリウム四水和物の１０％水溶液、純水、イソプロピルエーテルで順次洗浄し、風乾することで表題化合物の結晶を得た（０．７５ｇ、８１％）。酢酸エチル−イソプロピルエーテルより再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。融点１２７−１２９℃。
【００５６】
参考例１７
２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］  −４−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール
２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−オキサゾールプロパノール（７００ｍｇ）、２−メチルフェノール（４３２ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６０７ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（７５０ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３，ｖ／ｖ）溶出部から、表題化合物の結晶を得た。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶して無色プリズム晶を得た（５９１ｍｇ、６７％）。融点１０１−１０２℃。
参考例１８
２−ヒドロキシ−３’，４’−ジクロロアセトフェノン
２−ブロモ−３’，４’−ジクロロアセトフェノン（７８．０ｇ）、ぎ酸ナトリウム（６８．０ｇ）、およびメタノール（３００ｍＬ）の混合物を加熱還流して１６時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、水（１Ｌ）に注いだ。析出固体をろ取し、水、ついでイソプロピルエーテルで洗浄し、風乾し、さらに４０℃で減圧乾燥し、表題化合物の結晶を得た（２５．０ｇ、４２％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。融点１１５−１１８℃
【００５７】
参考例１９
４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−２−オキサゾロン
２−ヒドロキシ−３’，４’−ジクロロアセトフェノン（１０．３ｇ）、シアン酸カリウム（８．１ｇ）、および２−プロパノール（１００ｍＬ）の混合物を５０℃に加熱し、酢酸（６．０ｇ）をゆっくりと滴下し、５０℃で２時間かきまぜた。反応混合物を濃縮し、氷水（２００ｍＬ）に注いだ。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、風乾して、表題化合物の結晶を得た（６．０ｇ、５２％）。テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。融点２６２−２６３℃。
参考例２０
２−クロロ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキサゾールプロピオン酸メチル
３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−４−オキサゾリン−５−イル］プロピオン酸メチル（９．０ｇ）、オキシ塩化リン（２６．２ｇ）およびピリジン（２．２５ｇ）の混合物を１００〜１０５℃に加熱して１時間かき混ぜた。反応混合物を３０℃の温水（１００ｍＬ）に滴下し、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬＸ２）。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４、ｖ／ｖ）溶出部から表題化合物を黄色油状物として得た（５．００ｇ、５２％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７６（２Ｈ，ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ３．２０（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７Ｈｚ），  ３．７０（３Ｈ，  ｓ），  ７．４９（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１Ｈｚ），  ７．７９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１Ｈｚ）．
【００５８】
参考例２１
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールプロピオン酸メチル
２−クロロ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキサゾールプロピオン酸メチル（１．００ｇ）、２−メチルイミダゾール（０．８２ｇ）、炭酸カリウム（０．６９ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を１２０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、析出結晶をろ取し、水、ついでイソプロピルエーテルで洗浄後、風乾して、表題化合物の結晶を得た。酢酸エチル−イソプロピルエーテルより再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。（０．８２ｇ、７２％）。融点１１６−１１７℃
参考例２２
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールプロパノール
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールプロピオン酸メチル（０．６７ｇ）をトルエン５ｍＬに溶解した。得られる溶液に、７０％ジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウムのトルエン溶液（０．８１ｇ）、トルエン（２ｍＬ）の混合物を０℃で滴下し、０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に（＋）−酒石酸ナトリウムカリウム四水和物の１０％水溶液（５０ｍＬ）を注意深く加え、室温で１時間かきまぜた。析出した結晶をろ取し、（＋）−酒石酸ナトリウムカリウム四水和物の１０％水溶液、純水、イソプロピルエーテルで順次洗浄し、風乾することで、表題化合物の結晶を得た（０．４６ｇ、７４％）。アセトン−ヘキサンより再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。融点１４０−１４１℃
【００５９】
参考例２３
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールプロパノール（３５２ｍｇ）、２−メチルフェノール（２１６ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４０５ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４５０ｍｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３，ｖ／ｖ）溶出部から、表題化合物の結晶を得た。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶して無色プリズム晶を得た（２７１ｍｇ、６１％）。融点１１６−１１７℃。
参考例２４
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−（３−（２−メチルフェノキシ）プロピル）オキサゾール  塩酸塩
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−（３−（２−メチルフェノキシ）プロピル）オキサゾール（１．０ｇ）とアセトン（１０ｍｌ）の混合物に濃塩酸（０．３ｍｌ）を加え室温に放置後、析出した結晶をろ取した（０．９７ｇ）。エタノールから再結晶して表題化合物を得た。
元素分析値  ：  Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ・ＨＣｌ・１／３Ｈ２Ｏとして
計算値  ：  Ｃ，  ６１．３５  ；  Ｈ，  ５．３０  ；  Ｎ，  ９．３３
実測値  ：  Ｃ，  ６１．６１  ；  Ｈ，  ５．２４  ；  Ｎ，  ９．３７
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  ２．２０（３Ｈ，  ｓ），  ２．２５−２．３８（２Ｈ，  ｍ），  ３．１７（３Ｈ，  ｓ），  ３．２５（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ４．０８（２Ｔ，  ｔ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ），  ６．７６（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ），  ６．８８（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ７．１３（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ７．３７−７．４３（３Ｈ，  ｍ），  ７．５２−７．６１（３Ｈ，  ｍ）．
【００６０】
【発明の効果】
本発明の製造法によれば、５位が無置換のオキサゾールに直接的な炭素―炭素結合を生成することが可能であり、本発明は、オキサゾールの５位に炭素―炭素結合を生成するための、安価かつ簡便で、工業的に有利な製造法を提供する。また、本発明の製造法によれば、オキサゾール環を構築する前に、炭素置換基を導入する必要がないので、原料に制限されることなく、種々の５−置換オキサゾール誘導体を合成することが可能である。