(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式I:
0003565857.tif 000019
〔式中、
R1は、CH2OH、CH3、CF3、COOR4、CONR5R6、かつ、
R2は、Ｈまたは炭素原子１〜15個を有する有機酸基を表し、
R3は、Ｈ、１個または多数個の置換を有してもよいC1〜C14−アルキル、C3〜C10−シクロアルキル、互いに独立して１個または多数個のハロゲン、フェニル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、フルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、カルボニル、カルボキシルまたはヒドロキシルにより置換されていてもよいC6〜C10−アリール基または少なくともヘテロ原子１個を有する５〜６員芳香族複素環を表し、
R4は、水素、C1〜C10−アルキル、C3〜C10−シクロアルキル、１〜３個のハロゲン、フェニル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、フルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、カルボキシルまたはヒドロキシルにより置換されていてもよいC6〜C10−アリール基、CH2−CO−（C6〜C10）アリールまたは少なくともヘテロ原子１個を有する５〜６員環を表し、
Ａは、トランス，トランス−CH＝CH−CH＝CH、CH2CH2−CH＝CH−またはテトラメチレン基、
Ｂは、フッ素により置換されていてもよいC1〜C10−直鎖または分枝状鎖アルキレン基または基：
0003565857.tif 000020
を表し、
Ｄは、直接結合、酸素、硫黄、−Ｃ≡Ｃ−、−CH＝CR7、またはＢと一緒に直接結合を表してもよく、
R5およびR6は、同じかまたは異なっており、かつＨまたはヒドロキシル基により置換されていてもよいC1〜C4−アルキルであるか、またはR6がＨを表し、かつR5がC1〜C15−アルカノイルまたはR8SO2を表し、
R7は、Ｈ、C1〜C5−アルキル、塩素、臭素を表し、
R8は、R3と同じものを表し、
ｍは、１〜３を表し、
ｎは、２〜５であり、
ＸおよびＹは直接結合を表し、その際、結果として生じるオレフィンはＥまたはＺ立体配置していてもよく、またはＸはα−またはβ−位のフッ素原子を表し、かつＹはβ−位の水素原子を表す。〕のロイコトリエン−B4−誘導体ならびにR4が水素を表す場合には生理学的に許容性の塩基とのその塩およびそのシクロデキストリン包接体。
【請求項２】
請求項１記載の一般式Ｉのロイコトリエン−B4誘導体を製造する方法において、式II:
0003565857.tif 000021
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、R1、R2およびR3は上記のものを表し、かつR'1はR1と同じものを表すかまたは基−CH2OR9（式中、R9は容易に脱離できるエーテル基を表す）を表す〕のアルコールを場合によればR2中の遊離ヒドロキシル基を保護した後に、水脱離試薬または一般式III:
F3SN（Alk）３                              （III）
〔式中、Alkは、−CH3または−CH2CH3を表す〕のフッ素化試薬を用いて場合によれば塩基の存在下で変換させ、かつ場合により、引き続き任意の順序で異性体を分離し、保護したヒドロキシル基を遊離させ、および／または遊離ヒドロキシル基をエステル化し、および／または１−ヒドロキシル基をカルボン酸に酸化し、および／または二重結合を水素化し、および／またはエステル化カルボキシル基を鹸化し、および／または還元し、および／またはカルボキシル基をエステル化し、および／または遊離カルボキシル基をアミドに誘導し、またはカルボキシル基を生理学的に許容性の塩基と一緒に塩に誘導してもよいことを特徴とするロイコトリエン−B4誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規のロイコトリエン−B4−誘導体、その製造方法およびその薬剤としての利用に関する。この新規の化合物は、基本構造要素として６員環を有する公知のロイコトリエン−B4−拮抗物質〔ドイツ特許出願公開第3917597号、ドイツ特許出願公開第4227790.6号の各明細書〕の光学活性構造類似体である。ロイコトリエン−B4（LTB4）は、サミュエル（B.Samuelsson）および共同研究者により、アラキドン酸の代謝物として発見された。生合成においては、酵素５−リポキシゲナーゼにより最初に中心的な中間生成物としてロイコトリエン−A4が形成され、これは次いで特異的な加水分解酵素によりLTB4に変換される。
0003565857.tif 000002
ロイコトリエンの名称は、下記の文献から得られる。
ａ）サムエルソンら〔B.Samuelsson et.al.,Prostaglandins 19,645（1980）；17,785（1979）〕
ｂ）セルハンら〔C.N.Serhan et.al.,Prostaglandins 34,201（1987）〕
ロイコトリエン−B4の生理学的および殊には病態生理学的意義については、最近の二三の文献に総説がある。ａ）「ロイコトリエン、化学と生物学」チャクリンおよびベイリー編集（The Leukotrienes,Chemistry and Biology,eds.L.W.Chakrin,D.M.Bailey,Academic Press 1984、ｂ）ジラードら（J.W.Gillard et al.,Drugs of the Future 12 453（1987））、ｃ）サミュエルソン（B.Samuelson,Sciences 237,1171（1987））、ｂ）パーカー（C.W.Parker,Drug Development Research 10,277（1987））。これらから、LTB4は、白血球が疾患組織に入る炎症性疾患における重要な炎症媒介物質であることが分かる。LTB4の作用は、細胞レベルにおいてLTB4の結合により特定の受容体に発現する。
LTB4に関して、白血球の血管壁への付着を起こすことが知られている。LTB4は、走化性作用、すなわち白血球の移動方向を、濃度勾配が増加する方向に向ける作用がある。その外にも、その走化性作用に基づいて間接的に血管の透過性を変え、その際にプロスタグランジンE2との相乗作用が観察される。LTB4は、炎症性、アレルギー性および免疫学的経過に決定的な役割を果しているように認められる。
ロイコトリエンおよび殊にはLTB4は、炎症経過（高い血管透過性、水腫発生および細胞浸潤）、高い皮膚細胞の増殖およびかゆみ刺激、例えば湿疹、紅疹、乾癬、痒みおよびざ瘡として現れる皮膚疾患に関与する。病理学的に高いロイコトリエン−濃度は、多数の皮膚炎の発生に対して、原因として関与するか、または皮膚炎の継続とロイコトリエンとの間に関係が存在する。ロイコトリエン濃度が著しく高いことは、例えば患者の皮膚の乾癬またはアトピー性皮膚炎から測定された。
ロイコトリエンおよび殊にはLTB4は、内蔵の疾患にも関与し、これに対して、急性または慢性炎症成分が報告されており、例えば関節疾患（アトリティス（Athritis））、気道疾患（喘息、鼻炎およびアレルギー）、炎症性腸疾患（大腸炎）、ならびに血管の一時的な病的閉塞により起きる再灌流障害（心臓−、腸−または腎臓組織）である。
さらにロイコトリエンおよび殊にはLTB4は、多発性硬化症、およびショックの臨床症候（感染、火傷または腎臓透析またはその他の特に取決めた灌流技術による合併症により発現）にも関与する。
ロイコトリエンおよび殊にはLTB4は、さらに骨髄における白血球の形成、平滑筋肉、ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球の成長にも作用する。従って、LTB4は、炎症的経過の疾患の場合、および細胞が病理学的に増殖、成長する疾患に関与する。
これらの症候を有する疾患は、例えば白血病または関節硬化症として表れる。
殊にはLTB4の作用の拮抗性により、本発明の有効物質およびその剤形は、殊にはロイコトリエンが病理学的な役割を有するヒトおよび動物の疾患における特異的な治療剤となる。
LTB4類似体とのLTB4作用の拮抗性から誘導できる治療能力の他に、皮膚の真菌症の処置に対してロイコトリエン−B4−拮抗物質の有用性および適用可能性が発表された（カタヤマ（H.Katayama,Prostaglandins 34,797（1988））。
本発明は、一般式I:
0003565857.tif 000003
〔式中、
R1は、CH2OH、CH3、CF3、COOR4、COOR5R6、かつ、
R2は、Ｈまたは炭素原子１〜15個を有する有機酸基を表し、
R3は、Ｈ、１個または多数個の置換を有していてもよいC1〜C14−アルキル、C3〜C10−シクロアルキル、互いに独立して１個または多数個のハロゲン、フェニル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、フルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、カルボニル、カルボキシルまたはヒドロキシルにより置換されていてもよいC6〜C10−アリール基または少なくともヘテロ原子１個を有する５〜６員芳香族複素環を表し、
R4は、水素、C1〜C10−アルキル、C3〜C10−シクロアルキル、１〜３個のハロゲン、フェニル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、フルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、カルボキシルまたはヒドロキシルにより置換されていてもよいC6〜C10−アリール基、CH2−CO−（C6〜C10）アリールまたは少なくともヘテロ原子１個を有する５〜６員環を表し、
Ａは、トランス，トランス−CH＝CH−CH＝CH、CH2CH2−CH＝CH−またはテトラメチレン基、
Ｂは、フッ素により置換されていてもよいC1〜C10−直鎖または分枝状鎖アルキレン基または基：
0003565857.tif 000004
を表し、
Ｄは、直接結合、酸素、硫黄、−Ｃ≡Ｃ−、−CH＝CR7、または
Ｂと一緒に直接結合を表してもよく、
R5およびR6は、同じかまたは異なっており、かつＨまたはヒドロキシル基により置換されていてもよいC1〜C4−アルキルまたはR6がＨかつR5がC1〜C15−アルカノイルまたはR8SO2を表し、OHにより置換されていてもよく、
R7は、Ｈ、C1〜C5−アルキル、塩素、臭素を表し、
R8は、R3と同じものを表し、
ｍは、１〜３を表し、
ｎは、２〜５である〕のロイコトリエン−B4−誘導体ならびにR4が水素を表す場合には生理学的に許容性の塩基とのその塩およびそのシクロデキストリン包接体に関する。
ＸおよびＹは直接結合を表し、その際、結果として生じるオレフィンＥまたはＺは立体配置していてもよく、またはＸはα−またはβ−位のフッ素原子を表し、かつＹはβ−位の水素原子を表す。
基OR2は、α−またはβ−位にあってもよい。式Ｉは、ラセミ体も、可能な限り純粋なジアステレオマーおよび鏡像異性体も含む。
アルキル基R4としては、炭素原子１〜10個を有する直鎖または分枝状鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、デシルが該当する。
アルキル基R4は、１個から多数個のハロゲン原子、アルコキシ基、置換されていてもよい炭素原子６〜10個を有するアリール−ならびにアロイル基（可能な置換基に関してはアリールR4の項参照）、アルキル部分に炭素原子１〜４個を有するジアルキルアミノおよびトリアルキルアミノにより置換されていてもよく、その際、１個の置換が有利である。置換基としては、例えばフッ素、塩素または臭素、フェニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシ、エトキシが挙げられる。有利なアルキル基R4としては、炭素原子１〜４個を有するものが挙げられる。
シクロアルキル基R4は、環内に炭素原子３〜10個、有利には５および６個を有することができる。この環は、炭素原子１〜４個を有するアルキル基により置換されていてもよい。例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシルが挙げられる。
アリール基R4としては、炭素原子６〜10を有する置換あるいは非置換アリール基、例えばフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルが該当し、これらはいずれもハロゲン原子（Ｆ、Cl、Br）１〜３個、フェニル基、いずれも炭素原子１〜４個を有するアルキル基１〜３個、クロロメチル−、フルオロメチル−、トリフルオロメチル−、カルボニル−、ヒドロキシル−または炭素原子１〜４個を有するアルコキシ基により置換されていてもよい。フェニル環の３−および４−位における有利な置換基は、例えばフッ素、塩素、アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、一方、４位ではヒドロキシル基である。
複素環式基R4としては、少なくとも１個のヘテロ原子、有利には窒素、酸素または硫黄を有する５−および６員芳香族複素環が該当する。例えば、２−フリル、２−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、３−フリル、３−チエニル、２−テトラゾリル等が挙げられる。
酸基R5としては、生理学的に許容性の酸が該当する。有利な酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香−脂肪族および複素環式の系列に属する炭素原子１〜15個を有する有機カルボン酸およびスルホン酸である。これらの酸は、飽和、不飽和および／または多塩基性および／または通常のように置換されていてもよい。置換基の例としては、C1〜C4−アルキル−、ヒドロキシル−、C1〜C4−アルコキシ−、オキソ−またはアミノ基またはハロゲン原子（Ｆ、Cl、Br）が挙げられる。例えば、下記のカルボン酸が挙げられる：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、トリメチル酢酸、ジエチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、シクロプロピル酢酸、シクロペンチル酢酸、シクロヘキシル酢酸、シクロプロパンカルボン酸、シクロヘキサンカルボン酸、フェニル酢酸、フェノキシ酢酸、メトキシ酢酸、エトキシ酢酸、モノ−、ジ−およびトリクロロ酢酸、アミノ酢酸、ジエチルアミノ酢酸、ピペリジノ酢酸、モルホリノ酢酸、乳酸、コハク酸、アジピン酸、安息香酸、ハロゲン（Ｆ、Cl、Br）またはトリフルオロメチル−、ヒドロキシル−、C1〜C4−アルコキシ−またはカルボキシ基により置換されている安息香酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、フラン−２−カルボン酸、シクロペンチルプロピオン酸。有利なアリールスルホニル基およびアルカンスルホニル基R8SO2−としては、炭素原子10以下を有するスルホン酸から誘導されるものが該当する。スルホン酸としては、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イソプロパンスルホン酸、β−クロロエタンスルホン酸、ブタンスルホン酸、シクロペンタンスルホン酸、シクロヘキサンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、N,N−ジメチルアミノスルホン酸、N,N−ジエチルアミノスルホン酸、N,N−ビス−（β−クロロエチル）−アミノスルホン酸、N,N−ジイソブチルアミノスルホン酸、N,N−ジブチルアミノスルホン酸、ピロリジノ−、ピペリジノ−、ピペラジノ−、Ｍ−メチルピペラジノ−およびモルホリノスルホン酸が該当する。
アルキル基R3としては、直鎖−または分枝状鎖、飽和および不飽和アルキル基、有利には飽和で炭素原子１〜14個、殊には１〜10個を有するアルキル基が該当し、これらは置換されていてもよいフェニル（置換はアリールR5の項参照）により置換されていてもよい。例えば、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、イソブチル−、ｔ−ブチル−、ペンチル−、ヘキシル−、ヘプチル−、オクチル−、ブテニル−、イソブテニル−、プロペニル−、ペンテニル−、ベンジル−、ｍ−およびｐ−クロロベンジル基が挙げられる。アルキル基R3がハロゲン置換されている場合には、ハロゲンとして、フッ素、塩素および臭素が該当する。
ハロゲン置換アルキル基R3の例としては、末端トリフルオロメチル基を有するアルキルが該当する。
シクロアルキル基R3は、環内に炭素原子３〜10個、有利には３〜６個を含んでいてもよい。環は、炭素原子１〜４個を有するアルキル基により場合によればハロゲンにより置換されていてもよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−シクロヘキシル、フルオロ−シクロヘキシルが挙げられる。
置換ならびに非置換アリール基R3としては、例えば下記が該当する：フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチル、これらはいずれもハロゲン原子（Ｆ、Cl、Br）１〜３個、フェニル基、いずれも炭素原子１〜４個を有するアルキル基１〜３個、クロロメチル−、フルオロメチル−、トリフルオロメチル−、カルボキシル−、C1〜C4−アルコキシ−またはヒドロキシル基により置換されていてもよい。フェニル環の３−および４−位における置換基は、例えばフッ素、塩素、アルコキシまたはトリフルオロメチル、または４位ではヒドロキシルが有利である。
複素環式芳香族基R3としては、少なくとも１個のヘテロ原子、有利には窒素、酸素または硫黄を有する５−および６−員の複素環が該当する。例えば、２−フリル、２−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、３−フリル、３−チエニル等が挙げられる。
アルキレン基Ｂとしては、直鎖または分枝状、飽和または不飽和のアルキレン基が該当し、有利には炭素原子１〜10個、殊には１〜５個を有し、これらはフッ素原子により置換されていてもよい。例えば、下記が挙げられる：メチレン、フルオロメチレン、ジフルオロメチレン、エチレン、1,2−プロピレン、エチルエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、1,2−ジフルオロエチレン、１−フルオロエチレン、１−メチルテトラメチレン、１−メチル−トリ−メチレン、１−メチレン−エチレン、１−メチレン−テトラメチレン。
アルキレン基Ｂは、さらに基
0003565857.tif 000005
を表すことができ、その際、ｎ＝２〜５、有利には３〜５を表す。
酸基R2としては、生理学的に許容性の酸の基が該当する。有利な酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香−脂肪族または複素環式の系列に属する炭素原子１〜15個を有する有機カルボン酸およびスルホン酸である。これらの酸は、飽和、不飽和および／または多塩基性および／または通常のように置換されていてもよい。置換基の例としては、C1〜C4−アルキル、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ−またはアミノ基またはハロゲン原子（Ｆ、Cl、Br）が挙げられる。例えば、下記のカルボン酸が挙げられる：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、トリメチル酢酸、ジエチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、シクロペンチル酢酸、シクロヘキシル酢酸、シクロヘキサンカルボン酸、フェニル酢酸、フェノキシ酢酸、メトキシ酢酸、エトキシ酢酸、モノ−、ジ−およびトリクロロ酢酸、アミノ酢酸、ジエチルアミノ酢酸、ピペリジノ酢酸、モルホリノ酢酸、乳酸、コハク酸、アジピン酸、安息香酸、ハロゲン（Ｆ、Cl、Br）またはトリフルオロメチル−、ヒドロキシル−、C1〜C4−アルコキシ−またはカルボキシ基により置換されている安息香酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、フラン−２−カルボン酸、シクロペンチルプロピオン酸。有利な酸基R2およびR3としては、炭素原子10個以下のこのようなアシル基である。
ヒドロキシル基を有していてもよいアルキル基R5およびR6としては、直鎖または分枝状のアルキル基、殊には直鎖であって、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルであり、殊に有利にはメチルである。
C1〜C5−アルキルとしてのR7は、すでにR3ならびにR4に対して記載した直鎖または分枝状鎖のアルキル基を表す。有利なアルキル基R7は、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルである。
塩形成のためには、無機および有機塩基が好適であり、これは専門家には生理学的に許容性の塩形成のために公知のものである。例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムおよび−カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム、アンモニア、アミン、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ホルホリン、トリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミンなどが挙げられる。
シクロデキストリン包接体を得るためには、式Ｉの化合物をα−、β−またはγ−シクロデキストリンと一緒に変換させる。有利にはβ−シクロデキストリン誘導体である。
有利な本発明の化合物は、基が下記のものを表す式Ｉの化合物である：
R1は、CH2OH、CONR5R6、COOR4〔式中、R4は、水素原子、炭素原子１〜10個を有するアルキル基、炭素原子５〜６個を有するシクロアルキル基、１〜２個の塩素、臭素、フェニル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、カルボキシまたはヒドロキシルにより置換されていてもよいフェニル基を表す〕であり、
ｍは、１〜３であり、
Ａは、トランス−CH＝CH−CH＝CH−またはテトラメチレン基であり；
Ｂは、炭素原子10個以下の直鎖または分枝状鎖の飽和または不飽和アルキレン基であって、これはフッ素により置換されていてもよく、または基
0003565857.tif 000006
〔式中、
Ｄは、直接結合、酸素、硫黄、−Ｃ≡Ｃ−基または−CH＝CR7−基〔式中、R7は水素、C1〜C5−アルキル、塩素または臭素〕であり；
ＢおよびＤは一緒になって一個の直接結合であり；
R2は、水素または炭素原子１〜15個を有する有機酸基を表し；
R5およびR6は、上記のものを表し；
R3は、水素原子、C1〜C10−アルキル、シクロアルキル、炭素原子５〜６個を有するシクロアルキル基、１〜２個の塩素、臭素、フェニル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、カルボキシまたはヒドロキシルにより置換されていてもよいフェニル基であり、かつ
R4が水素を表す場合には、生理学的に許容性の塩基とのその塩およびそのシクロデキストリン包接体。
殊に有利な本発明の化合物は、基が下記のものを表す式Ｉの化合物である。
R1は、CH2OH、CONR5R6、COOR4〔式中、R4は、水素原子、炭素原子１〜４を有するアルキル基を表す〕であり、
R2は、水素または炭素原子１〜６個を有する有機酸基を表し；
R3は、水素原子またはC1〜C10−アルキルであり、
R5およびR6は、上記のものを表し；
Ａは、トランス，トランス−CH＝CH−CH＝CH−またはテトラメチレン基であり；
Ｂは、炭素原子５個以下の直鎖または分枝状鎖の飽和または不飽和アルキレン基であり、；
Ｄは、直接結合、または−Ｃ≡Ｃ−基または−CH＝CR7−基〔式中、R7は水素またはC1〜C5−アルキル〕であり；
ＢおよびＤは、一緒になって一個の直接結合であり；かつ、R4が水素原子を表す場合には、生理学的に許容性の塩基とのその塩およびそのシクロデキストリン包接体。
その外にも、本発明は、式II:
0003565857.tif 000007
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、R1、R2およびR3は上記のものを表し、かつR'1はR1と同じものを表すかまたは基−CH2OR9（式中、R9は容易に脱離できるエーテル基を表す）を表す〕のアルコールまたは中間のスルホン酸エステルを場合によればOR2中の遊離ヒドロキシル基を保護した後に水脱離試薬または一般式III:
F3SN（Alk）３                            （III）
〔式中、Alkは、−CH3または−CH2CH3を表す〕のフッ素化試薬を用いて場合によれば塩基の存在下で変換させてもよく、かつ、引き続き任意の順序で異性体を分離し、保護したヒドロキシル基を遊離させ、および／または遊離ヒドロキシル基をエステル化し、および／または１−ヒドロキシル基をカルボン酸に酸化し、および／または二重結合を水素化し、および／またはエステル化カルボキシル基を鹸化し、および／または還元し、および／またはカルボキシル基をエステル化し、および／または遊離カルボキシル基をアミドに誘導し、またはカルボキシル基を生理学的に許容性の塩基と一緒に塩に誘導してもよいことを特長とする請求項１記載の一般式Ｉの本発明による化合物の製造方法にも関する。
式IIの化合物中のエーテル基R9としては、専門家に通例の基が該当する。有利には、容易に脱離できるエーテル基、例えば、二三の例を挙げると、ジメチル−ｔ−ブチルシリル、トリメチルシリル−、トリベンジルシリル−、ジフェニル−ｔ−ブチルシリル−、テトラヒドロピラニル−、テトラヒドロフラニルおよびα−エトキシエチルである。
一般式IIIのフッ素化合物試薬を用いる一般式IIの化合物の変換は、温度−100℃〜100℃、有利には−78℃〜78℃において、非プロトン性溶剤または溶剤混合物、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル中で、場合によればアミンの存在下で行う。アミンとしては、例えばトリエチルアミン、ジメチルアミノピリジンまたはピリジンが該当する。この変換により、５−フルオロ化合物の他にもΔ5,6−オレフィンが得られ、これはクロマトグラフィーにより分離できる。
Δ5,6−オレフィンのみを得ようとする場合には、ヒドロキシル基を、場合によれば中間のスルホン酸エステルを介して脱離する。水脱離試薬としては、例えばいわゆるバージェス（Burgess）試薬〔J.Am.Chem.Soc.90,4744（1968）〕が該当する。
一般式IIの化合物の中間体９−スルホン酸エステルへの変換は、自体公知の方法により、アルキル−またはアリールスルホニルクロリドならびにアルキル−またはアリールスルホニルアンヒドリドを用いて、アミン、例えばピリジン、トリエチルアミンまたはDMAPの存在下で、温度−60℃〜＋100℃、有利には−20℃〜＋50℃において行う。５−スルホナートの脱離は、塩基、有利にはｔ−酪酸カリウム、1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕−ノン−５−エンまたは1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−７−エンを用いて、不活性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどの中で、温度０℃〜100℃、有利には20℃〜80℃において行う。
R1がCH2OH−基を表す式Ｉの化合物への還元は、エステルまたはカルボン酸の還元に好適な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムジイソブチルなどを用いて行う。溶剤としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン等が該当する。還元は、−30℃から使用した溶剤の沸点まで、有利には０℃〜30℃の温度で行う。
式Ｉ（R2＝Ｈ）のアルコールのエステル化は、自体公知の方法で行う。例えば、エステル化は、酸誘導体、有利には酸ハロゲン化物または酸無水物を塩基、例えばNaH、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、式Ｉのアルコールを用いて変換して行う。この変換は、溶剤を使用しないか、または不活性溶剤、有利にはアセトン、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド中で、室温より上または下の温度、例えば−80℃〜100℃、有利には室温において行う。
１−ヒドロキシル基の酸化は、専門家には公知の方法により行う。酸化剤としては、例えば下記が使用できる：二クロム酸ピリジニウム（Tetrahedron Letters,1979,399）、ジョーンズ試薬（J.Chem.Soc.,1953,2555）または白金／酸素（Adv.in Carbohydrate Chem.17,169（1962）またはコリンズ酸化法（Tetrahedron Letters,1968,3363）および引き続くジョーンズ酸化法。二クロム酸ピリジニウムによる酸化は、温度０℃〜100℃、有利には20℃〜40℃において、酸化剤に対して不活性な溶剤、例えばジメチルホルムアミド中で行う。
ジョーンズ試薬を用いる酸化は、温度−40℃〜＋40℃、有利には０℃〜30℃において溶剤としてアセトン中で行う。
白金／酸素を用いる酸化は、温度０℃〜60℃、有利には20℃〜40℃において、酸化剤に対して不活性な溶剤、例えば酢酸エステル中で行う。
式Ｉのエステルの鹸化は、専門家には公知の方法、例えば塩基性触媒を用いて行なう。式Ｉの化合物は、通例の分離方法により、光学異性体に分離できる（Asymmetric Synthesis,Vol.1−5,Ed J.D.Morrison,Academic Press.Inc.Orlando etc.,1985,Chiral Separations by HPLC,Ed A.M.Krstulovic;John Wiley ＆ Sons;New York etc.1989）。
機能的に変性されたヒドロキシル基の遊離は、公知の方法により行う。例えば、ヒドロキシル保護基、例えばテトラヒドロピラニル基の脱離は、有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸などの水溶液中、または無機酸、例えば塩酸の水溶液中で行う。溶解性改善のために、有利には水と混合できる不活性有機溶剤を加える。好適な有機溶剤は、例えばアルコール、例えばメタノールおよびエタノールおよびエーテル、例えばジメトキシエタン、ジオキサンおよびテトラヒドロフランである。テトラヒドロフランが有利に適用される。脱離は、有利には温度20℃〜80℃で行う。シリルエーテル保護基の脱離は、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムまたはフッ化カリウムを用いて、クラウンエーテル（例えばジベンゾ〔18〕−クラウン−６）の存在下で行う。溶剤としては、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジクロロメタンなどが好適である。脱離は、有利には温度０℃〜80℃の間で行う。
アシル基の鹸化は、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物を用いてアルコール中またはアルコール水溶液中で行う。アルコールとしては、低級脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、ブタノールなどが該当し、有利にはメタノールである。アルカリ金属炭酸塩および−水酸化物としては、カリウム塩およびナトリウム塩が挙げられる。有利にはカリウム塩である。
アルカリ土類金属炭酸塩および−水酸化物としては、例えば炭酸カルシウム、水酸化カルシウムおよび炭酸バリウムが好適である。変換は、−10℃〜＋70℃、有利には＋25℃で行う。
R4が炭素原子１〜10個を有するアルキル基を表す場合のR1に対するエステル基−COOR4の導入は、専門家には公知の方法により行う。１−カルボキシ−化合物は、例えばジアゾ炭化水素を用いて自体公知の方法により変換する。ジアゾ炭化水素を用いる鹸化は、例えば、不活性溶剤中、有利にはジエチルエーテル中のジアゾ炭化水素溶液を、同一または他の不活性溶剤、例えば塩化メチレン中の１−カルボキシ化合物と混合させる。１〜30分間で変換が終了した後に、溶剤を除去し、エステルを通例の方法により精製する。ジアゾアルカンは、公知であるか、または公知の方法により製造できる［Org.Reactions第８巻、389−394ページ（1954）］。
R4が置換または置換されていないアリール基を表す場合のR1に対するエステル基−COOR4の導入は、専門家には公知の方法により行う。例えば、１−カルボキシ化合物を相当するアリールヒドロキシ化合物と一緒にして、ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて、好適な塩基、例えばピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンの存在下で、不活性溶剤中で変換する。溶剤としては、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、酢酸エステル、テトラヒドロフラン、有利にはクロロホルムが該当する。反応は、温度−30℃〜＋50℃、有利には10℃で行う。
一次生成物中に含まれるＣ＝Ｃ−二重結合を還元しなければならない場合には、その水素化は公知の方法により行う。
Δ8,10ジエン系の水素化は、公知の方法により、低温、有利には約−20℃〜＋30℃において、水素雰囲気中で、貴金属触媒の存在下で行う。触媒としては、例えば活性炭担持10％パラジウムが好適である。
R4が水素を表す場合の式Ｉのロイコトリエン−B4−誘導体は、相当する無機塩基の適切な量を用いて中和して塩に導くことができる。例えば、化学量論的量の塩基を含む水中への相当する酸の溶解の際に、水の蒸発除去の後または水と混合可能な溶剤、例えばアルコールまたはアセトンを加えた後に、固体の無機塩が得られる。
アミン塩製造のために、LTB4−酸を例えば好適な溶剤、例えばエタノール、アセトン、ジエチルエーテル、アセトニトリルまたはベンゼン中に溶かし、少なくとも化学量論的量のアミンを溶液に加える。その際、塩は通常固体の形で析出または溶剤を蒸発除去した後に通例の方法で分離する。
R5がアルカノイルを表す場合のアミド基−CONHR5の導入は、専門家には公知の方法で行う。式Ｉのカルボン酸（R4＝Ｈ）は、最初に第三級アミン、例えばトリエタノールアミンの存在下でクロロギ酸ブチルエステルを用いて混合無水物に導く。混合無水物の相当するアミドのアルカリ金属塩と、またはアンモニア（R5＝Ｈ）との変換は、不活性溶剤または溶剤混合物、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルフォルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド中で、温度−30℃〜＋60℃、有利には０℃〜30℃において行う。もう一つのアミド製造方法は、相当するアミンを用いる１−エステル（R1＝COOR4）のアミドリシスである。
アミド基−CONMR5の導入のための別の可能性は、遊離ヒドロキシル基が一時的に保護されていてもよい式Ｉの１−カルボン酸（R4＝Ｈ）と式IV:
Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−R5                            （IV）
〔式中、R5は上記のものを表す〕の化合物との変換である。
式Ｉの化合物（R4＝Ｈ）の式IVのイソシアナートとの変換は、第三級アミン、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの添加により行ってもよい。この反応は、溶剤を用いないかまたは不活性溶剤、好ましくはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルアセトアミド、塩化メチレン、ジエチルエーテル、トルエン中で、温度−80℃〜100℃、有利には０℃〜30℃で行うことができる。
その他のアミンの製造のためには、例えば目的とする酸無水物をアンモニアまたは相当するアミンを用いて変換させることができる。
出発原料がロイコトリエン−B4−基中にOH基を有する場合には、このOH基も反応させる。遊離ヒドロキシル基を有する最終生成物を望む場合には、有利には容易に脱離できるエーテル−またはアシル基を用いて一時的に保護した出発原料から出発する。
ジアステレオマーの分離は、専門家には公知の方法、例えばカラムクロマトグラフィーにより行う。
出発原料となる式IIの化合物は、ドイツ特許出願第4227790.6号明細書に記載されており、あるいは例えば自体公知の方法によりシス−1,2−ジアセトキシメチル−シクロヘキソ−４−エンまたはシス−1,2−ジアセトキシメチル−シクロヘキサンまたはシス−1,2−ジアセトキシメチルシクロペンタンまたはシス−1,2−ジアセトキシメチルシクロヘプタンをリパーゼと一緒にエナンチオ選択的に加水分解させて製造できる〔ジョーンスら（J.B.Jones et al.,J.Chem.Soc.Chem.Commun.1985,1563）；シュナイダーら（M.Schneider et al.,Tetrahedron Lett.26,2073（1985）、ガイスら（H.J.Gais et al.,Tetrahedron Lett.28,3471（1987））〕。この方法で製造された光学活性モノアセタートを引き続きｔ−ブチルジメチルシリルエーテルに導き、場合によれば水素化し、引き続き水素化アルミニウムジイソブチルを用いて式V:
0003565857.tif 000008
〔式中、R10、R11およびR12は、同じかまたは異なっており、かつC1〜C4−アルキルまたはフェニルを表す〕のモノシリルエーテルに導く。
例えばコリンズ試薬を用いる酸化によりまたはスヴェルン（Swern）法［Tetrahedron Lett.34,1651（1978）］
により、式VI:
0003565857.tif 000009
のアルデヒドが得られ、これは式VII:
0003565857.tif 000010
のホスホナートと塩基を用いるウイッティッヒ−ホーナー−オレフィン化および場合によれば引き続く水素化ならびに引き続くエステル基の還元、第一級アルコールの酸化、式VIIのホスホナートを用いる再度のウイッティッヒ−ホーナーオレフィン化および場合によれば引き続き水素化により式IX:
0003565857.tif 000011
のエステルに導く水素化、または式VIII:
0003565857.tif 000012
のホスホナートを用いるウイッティッヒ−ホーナー反応により式VIのアルデヒドに導くが、その際、Ａは、上記のものを表す。塩基としては、例えばｔ−酪酸カリウム、ジアザビシクロノナン、ジアザビシクロウンデカンまたは水素化ナトリウムが該当する。例えば水素化アルミニウムジイソブチルを用いるエステル基の還元および引き続く例えば酸化マンガンまたはコリンズ試薬を用いる得られた第一級アルコールの酸化は、式X:
0003565857.tif 000013
のアルデヒドに導く。
式XI:
Ｘ−Mg−Ｂ−Ｄ−R3                        （XI）
〔式中、Ｂ、ＤおよびR3は、上記のものを表し、Ｘは、塩素、臭素またはヨウ素を表す〕のグリニヤール試薬を用いる式Ｘのアルデヒドの有機金属的変換は、ヒドロキシル基の保護（例えばアシル化による）および場合によればジアステレオマー分離の後、式XII:
0003565857.tif 000014
の化合物に導く。
有機金属的変換のために必要な式XIの化合物の製造は、相当する末端ハロゲン化物とマグネシウムとの反応により行う。シリルエーテルXIIとフッ化テトラブチルアンモニウムとの変換および場合によればジアステレオマー分離により、式XIII:
0003565857.tif 000015
のアルコールが得られる。
ＢがCH2−基、かつＤが−Ｃ≡Ｃ−基またはCH＝CHR7−基を表す場合の式XIIの化合物には、例えばハロゲン化プロパルギルの有機金属的変換および引き続く相当するハロゲン化アルキルを用いるアルキル化および場合によれば引き続くリンドラー（Lindlar）水素化により到達できる。
下部連鎖のもう一つの構成は、式XIVのアルデヒドから誘導され、これはアルデヒドVIのヴィッティッヒ−ホーマー反応および引き続く還元および酸化により得られる：
0003565857.tif 000016
式XV:
0003565857.tif 000017
のホスホナートを用いるアルデヒドXIIIのヴィッティッヒ−ホーマーオレフィン化および生成したケトンの還元は、式XIIのアルコールに導き、またアシル化およびシリルエーテル脱離の後には、式IIIのアルコールとなり、これはジアテレオマーに分離できることもある。
一般式XIIIの化合物は、ドイツ特許出願公開第4227790.6号明細書に記載されているか、あるいはドイツ特許出願公開第4227790.6号明細書に提案されている方法に従って製造できる。
例えばコリンズ試薬または二クロム酸ピリジニウムを用いるかまたはスヴェルン（Swern）法を用いるXIII中の第一級アルコール基の酸化は、式XVI:
0003565857.tif 000018
のアルデヒドに導く。
式：
HalMg−CH2−CH2−CH2−R'1               （XVII）
〔式中、Halは、塩素、臭素またはヨウ素、かつR'1は、−CH3、CF3または−CH2OR9を表し、ここでR9は、容易に脱離できるエーテル基を表す〕の有機マグネシウム化合物を用いる一般式XVIのアルデヒドの変換は、一般式IIのアルコールに導く。引き続き任意の順序で異性体を分離し、保護されたヒドロキシル基を遊離させ、および／または遊離のヒドロキシル基をカルボン酸に酸化し、および／または二重結合を水素化し、および／またはエステル化したカルボキシル基（R1＝COOR5）を鹸化し、および／またはカルボキシル基（R5＝Ｈ）をエステル化し、および／または遊離のカルボキシル基（R5＝Ｈ）をアミド（R1＝CONR6R7）に誘導し、またはカルボキシル基を生理学的に許容性の塩基を用いて塩に導いてもよい。
式IIの化合物中のエーテル基R9としては、専門家に通例の基が該当する。有利には容易に脱離できるエーテル基、例えば二三を挙げるとジメチル−ｔ−ブチルシリル−、トリメチルシリル−、トリベンジルシリル−、ジフェニル−ｔ−ブチルシリル−、テトラヒドロピラニル−、テトラヒドロフラニル−、およびα−エトキシエチルである。
式XVIIの有機金属化合物を用いる式IIの化合物の変換は、自体公知の方法により不活性溶剤または溶剤混合物、例えばジオキサン、トルエン、ジメトキシエタンまたは有利にはジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中で行う。この反応は、温度−100℃〜60℃、有利には78℃〜０℃において行う。
この変換に必要な化合物XVIIの製造は、相当する容易に脱離できるエーテル基により保護されたヒドロキシハロゲニドの反応および引き続きマグネシウムとの変換により行う。
化学的および代謝的に不安定なLTB4のシス−Δ6,7−二重結合のシス−1,2−置換シクロアルキル環中への組み込みは、安定化に導き、その際、殊にはさらにその他の官能性基の誘導体化および／または下部側鎖の構造変化により、LTB4−誘導体が得られ、これはLTB4−拮抗体として作用できる〔ドイツ特許出願公開第3917597号およびドイツ特許出願公開第4227790.6号およびドイツ特許出願公開第4108351号、第4139886.8号の各明細書〕。
このようなロイコトリエン−B4−誘導体中におけるフッ素原子による５−ヒドロキシル基の置換により、または5,6−位への二重結合の導入（数字はカルボキシル−Ｃ−原子を１として数え始める）および５−位のヒドロキシル基の除去により、長い作用期間、高い選択率および良好な効力を得ることができる。
式Ｉの化合物は、抗炎症性、抗アレルギー性および抗増殖性の作用を有する。その外にも、これらは抗真菌性も有する。従って、式Ｉの新規のロイコトリエン−B4−誘導体は、価値のある薬剤有効物質を提供する。式Ｉの化合物は、殊に、外用に適するが、それはこれらが希望する局所作用性と、希望しない全身的な副作用との間の矛盾を有するからである。
式Ｉの新規のロイコトリエン−B4−誘導体は、薬剤に通例の補助剤および担持剤と組み合わせて、ロイコトリエンが重要な役割を有する皮膚疾患、例えば接触性皮膚炎、各種の湿疹、神経皮膚炎、紅皮症、外陰部および肛門の痒み、酒さ鼻、紅斑性皮膚、乾癬、偏平紅色苔癬、いぼ症および同様な皮膚疾患の局所処置に好適である。
その外にも、この新規のロイコトリエン−B4−拮抗物質は、多発性硬化症およびショック症状の処置にも好適である。
薬剤商品としての製造は、通例の方法で、有効成分を好適な添加剤を用いて望ましい適用形態、例えば液剤、軟膏、クリーム剤または硬膏とする。
このように配合した薬剤中において、有効成分濃度は、適用形態に関係する。ローション剤および軟膏の場合には、有効成分濃度0.0001％〜３％で用いると有利である。
その他にも、この新規の化合物は、必要ならば通常の担持剤および補助剤と組み合わせて吸入剤の製造にの好適であり、これは気道のアレルギー性疾患、例えば気管支喘息または鼻炎の治療にも適用できる。
さらに、この新規のロイコトリエン−B4−誘導体は、カプセル、錠剤または糖衣錠の形でも好適であり、これらは、有利には有効物質0.1〜100mgを含み、経口投与するか、または有効物質１〜200mgを投与単位当たりに含み、直腸に投与する懸濁液の形として、またはロイコトリエンが重要な役割を有する内蔵疾患、例えば腸のアレルギー性疾患、例えば潰瘍性大腸炎および肉芽腫性大腸炎の処置にも好適である。
これらの新規の適用形態において、この新規のLTB4誘導体は、炎症性経過を示す疾患内蔵の処置の他にも、ロイコトリエン依存性で細胞の成長および新増殖が表面に現れる疾患の処置にも好適である。その例は、白血症（白血球の成長増進）または関節硬化症（血管の平滑筋の成長増進）である。
この新規のロイコトリエン−B4−誘導体は、例えばリポキシゲナーゼ抑制物質、シクロオキシゲナーゼ抑制物質、グルココルチコイド、プロスタサイクリン拮抗物質、トロンボキサン拮抗物質、ロイコトリエン−D4−拮抗物質、ロイコトリエン−E4−拮抗物質、ロイコトリエン−F4−拮抗物質、ホスホジエステラーゼ抑制物質、カルシウム拮抗物質、PAF−拮抗物質、またはそれぞれの疾患のその他の公知の治療形態と組み合わせて利用できる。
以下の実施例は、本発明による方法を詳しく説明するためのものである。実施例中で、詳細に特性を記載していないジアステレオマーは、12−位置において極性あるいは非極性としての特性を記載した（例えばジアステレオマー非極性（12））。
実施例
実施例１
５−〔（Ｅ）−（2S）−２−（（1E,3E）−（5S）−５−ヒドロキシ−6,6−トリメチレン−９−フェニル−1,3−ノナジエン−８−インイル）−シクロヘキシリデン〕ペンタン酸  ジアステレオマー  極性（12）
ジクロロメタン28mlおよびピリジン0.78ml中の（5S）−５−ヒドロキシ−５−〔シス−（2S）−２−（（1E,3E）−（5S）−５−アセトキシ−６−トリメチレン−５−フェニル−1,3−ノナジエン−８−インイル）−（1S）−シクロヘキシル〕−ペンタン−１−オール−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（ジアステレオマー  極性（12））1.82gの溶液に、−70℃においてアルゴン雰囲気中で三フッ化ジエチルアミノ硫酸0.39mlを滴下し、２時間、−70℃において攪拌する。室温に加熱し、注意しながら５％炭酸ナトリウム溶液を加え、15分間攪拌し、ジクロロメタン200mlを用いて希釈し、食塩水30mlを用いて洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し真空中で蒸発濃縮する。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィーにより分離する。ヘキサン／酢酸エチルエステル（97＋３および94＋６）を用いて、最初に非極性成分として、５−〔（Ｅ）−（2S）−２−（（1E,3E）−（5S）−５−アセトキシ−6,6−トリメチレン−９−フェニル−1,3−ノナジエン−８−インイル）−シクロヘキシリデン〕−ペンタン−１−オール−ｔ−ブチルジメチルシリエーテル280mg、混合画分800mg、および極性成分として（5R）−５−フルオロ−５−〔シス−（2S）−２−（（1E,3E）−（5S）−５−アセトキシ−6,6−トリメチレン−９−フェニル−1,3−ノナジエン−８−インイル）−（1S）−シクロヘキシル〕−ペンタン−１−オール−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル550mgが無色の油状物として得られる。
オレフィンのIRスペクトル：（CHCl3）2930、2858、1729、1248、990、837cm-1。
シリルエーテル脱離のために、テトラヒドロフラン12ml中の上記に製造した非極性オレフィン220mgをフッ化テトラブチルアンモニウム363mgと一緒に３時間24℃においてアルゴン雰囲気中で攪拌する。引き続きジエチルエーテルを用いて希釈し、水を用いて３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残留物をヘキサン／酢酸エチルエステル（８＋２）を用いてシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する。これにより、１−アルコール140mgが無色の油状物として得られる（極性成分）。非極性成分としては、Ｚ配置Δ5,6−オレフィン50mgがここで分離する。
IR:3430、2925、2850、2220、1735、1665、1240、992cm-1。
１−ヒドロキシル基の酸化のために、０℃において、ジクロロメタン25ml中の上記で製造したアルコール350mgに、コリンズ試薬（ビス−ピリジン−クロム（VI）−オキシド−錯体;Tetrahedron Letters 1968,3363）1.6gを加え、10分間０℃において攪拌する。引き続き、ヘキサン／ジエチルエーテル（１＋１）から成る混合物を用いて希釈し、セライト（Celite）を加え、濾過し、ヘキサン／ジエチルエーテル（１＋１）を用いて洗浄し、真空中で蒸発濃縮する。このようにして得られた１−アルデヒドは、これ以上は精製しないで直ちに使用する。
アセトン6ml中の上記で製造したアルデヒド320mgの溶液に、攪拌しながら−20℃においてジョーンズ試薬（H2SO4中の酸化クロム（VI）J.Chem.Soc.1953,2555）0.52mlを滴下し、10分間、−20℃においてアルゴン雰囲気中で攪拌する。引き続き、イソプロパノール2.5mlを加え、５分間攪拌し、ジエチルエーテル50mlを用いて希釈し、食塩水を用いて２回振とうし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する。ヘキサン／酢酸エチルエステル（３＋２）を用いて、１−カルボン酸260mgが無色の油状物として得られる。
IR:3520、2935、2860、1728、1245、992cm-1。
酢酸エステル鹸化のために、メタノール5ml中の上記で製造した酸250mgに、25℃において0.5Nカセイソーダ5.3mlを加え、５時間、25℃においてアルゴン雰囲気中で攪拌する。引き続き1N硫酸を用いてpH4〜５に酸性化する。酢酸エチルエステルを用いて抽出し、食塩水を用いて２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する。酢酸エチルエステルを用いて標記化合物211mgが無色の油状物として得られる。
IR:3400、2930、2855、2220、1708、1599、1490、992cm-1。
上記の化合物のための出発物質は、下記のようにして製造する。
1a）２−オキソ−3,3−トリメチレン−６−フェニル−ヘキソ−５−イン−ホスホン酸ジメチルエステル
テトラヒドロフラン180ml中のジイソプロピルアミン4.1g中の溶液に、−30においてヘキサン中の1.6モルブチルリチウム溶液250mlを加え、引き続きテトラヒドロフラン20ml中のシクロブタンカルボン酸20gの溶液を加える。さらに40分間−10℃で攪拌し、次いで１−ブロモ−３−フェニル−２−プロピン43gを滴下し、16時間25℃において攪拌し、氷水400mlに注入する。2N塩酸を用いてpH4に酸性化した後、ジエチルエーテルを用いて抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残留物をメタノール83ml中に溶かし、濃硫酸4.3mlと混合し、６時間還流しながら煮沸する。冷却し、氷水中で攪拌し、ジエチルエーテルを用いて抽出する。抽出液を水を用いて中性で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ジエチルエーテルを真空中で蒸発させる。蒸留（沸点123〜125℃、0.05mmにおいて）すると、2,2−トリメチレン−５−フェニル−ペント−４−イン酸メチルエステル43gが得られる。
テトラヒドロフラン700ml中のメタンホスホン酸ジメチルエステル59gの溶液に、−70℃においてヘキサン中の1,6Mブチルリチウム溶液268mlを滴下する。１時間後に、テトラヒドロフラン120ml中の上記で製造したエステル44gの溶液を滴下し、さらに５時間、−70℃において攪拌する。引き続き、酢酸エチルエステル35mlと混合し、真空中で蒸発濃縮する。残留物を水100ml中に溶かし、３回、それぞれジクロロメタン400mlを用いて抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残留物をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。酢酸エチルエステルを用いて、ホスホナート43gが無色の液体として得られる。
IR:3420、2998、2875、1703、1250cm-1
1b）シス−（1S）−１−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−メチル）−２（Ｒ）−２−ホルミル−シクロヘキサン
ジメチルホルムアミド2400ml中のシス−（1S）−ヒドロキシメチル−（2R）−アセトキシメチル−シクロヘキソ−４−エン〔例えばラウメンら（K.Laumen et al.,Tetrahedron Letters 26,2073（1985））により製造〕500gの溶液に、０℃においてイミダゾール481gおよびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド532gを加え、20時間、24℃において攪拌する。ジエチルエーテルを用いて希釈し、５％硫酸500mlと一緒に振とうし、食塩水を用いて中性で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する。ヘキサン／酢酸エチルエステル混合物を用いて、シス−（1S）−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシメチル−（2R）−アセトキシメチル−シクロヘキソ−４−エン519gが得られる。
水素化のために、酢酸エチルエステル2400ml中の上記で製造したシリルエーテル379gを活性炭担持の10％白金20gと一緒にして水素雰囲気中、室温、常圧において攪拌する。６時間後には水素の吸収が認められなくなる。反応混合物を濾過し、真空中で蒸発濃縮した。これにより、水素化化合物359gが得られる。
〔α〕Ｄ＝7.1゜（ｃ＝1.005、アセトン）
酢酸エステル脱離のために、トルエン450ml中の上記で製造したシリルエーテル35gの溶液に、トルエン中の約1.2モル水素化アルミニウムジイソブチル溶液194mlを滴下し、15分間、−70℃において攪拌する。引き続き、イソプロパノール80ml、次いで水97mlを滴下し、２時間、22℃において攪拌し、濾過し、トルエンを用いて洗浄し、真空中で蒸発濃縮する。残留物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン／酢酸エチルエステル混合物（９＋１）を用いて、アルコール22gが無色の油状物として得られる。
〔α〕Ｄ＝＋3.5゜（ｃ＝1.350、アセトン中）
IR:3420、2925、2858、1465、1255、833cm-1
ヒドロキシル基をホルミル基に誘導するために、−70℃において、ジクロロメタン60ml中のジメチルスルホキシド15.9gをジクロロメタン90ml中の塩化オキサリル12gの溶液に滴下し、10分間−60℃において攪拌する。この溶液に−60℃においてジクロロメタン60ml中の上記で製造したアルコール19.5gの溶液を加え、1.5時間、−60℃において攪拌し、トリエチルアミン30mlを滴下し、1.5時間−50℃で攪拌する。引き続き、氷水100ml中に注入し、２回、それぞれジクロロメタン50mlを用いて抽出し、水を用いて洗浄し、５％クエン酸50mlと一緒に一回振とうし、２回、食塩水を用いて洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。アルデヒド19.2gが得られ、これはこれ以上は精製しないで次に使用する。
IR:2930、2858、2730、1713、840cm-1
1c）３−〔シス−（1S）−１−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシメチル）−（2S）−シクロヘキソ−２−イル〕−（2E）−プロパン−１−アル
アセトニトリル300ml中の塩化リチウム4.42gの懸濁液に、アルゴン雰囲気中、室温において、ホスホノ酢酸トリエチルエステル20.7ml、次いでジアザビシクロウンデセン（DBU）13.9mlを滴下し、15分間攪拌する。引き続き、アセトニトリル40ml中の1bで製造したアルデヒド19.12gの溶液を滴下し、３時間24℃において攪拌し、次いでジエチルエーテルを用いて希釈する。水、10％硫酸および水で順番に洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残留物をヘキサン／ジエチルエーテル（９＋１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。これにより、α、β−不飽和エステル17gが無色の油状物として得られる。
IR:2930、2838、1706、1648、1270,840cm-1
エステル基の還元のために、トルエン240ml中の上記で製造したエステル17gの溶液に、−70℃においてトルエン中の水素化アルミニウムジイソブチル1.2モル溶液86mlを滴下し、30分間−70℃において攪拌する。引き続き、イソプロパノール30ml、次いで水40mlを滴下し、２時間、22℃において攪拌し、濾過し、ジクロロメタンを用いて洗浄し、真空中で蒸発濃縮する。残留物をヘキサン／酢酸エチルエステル（４＋１）を用いてシリカゲルを上でクロマトグラフィー処理する。これにより、アリルアルコール14.5gが無色の油状物として得られる。
IR:3610、3450、3930、2858、1460、838cm-1
トルエン280ml中の上記で製造したアルコール14.4gの溶液を、酸化マンガン（Braunstein）44gと混合し、５時間、24℃において攪拌する。引き続き濾過、蒸発濃縮およびシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する。ヘキサン／ジエチルエーテル（９＋１）を用いて、アルデヒド13.3gが無色の油状物として溶出する。
IR:2930、2860、2740、1685、1630、840cm-1
1d）（5S）−５−アセトキシ−１−〔シス−（1S）−１−ヒドロキシメチル−（2S）−シクロヘキソ−２−イル〕−6,6−トリメチレン−９−フェニル−（1E,3E）−1,3−ノナジエン−８−イン
ジメトキシエタン190ml中の水素化ナトリウム（油中の60％懸濁液）5gの懸濁液に、０℃において、ジメトキシエタン290ml中の２−オキソ−3,3−トリメチレン−６−フェニル−ヘキソ−５−イン−ホスホン酸ジメチルエステル40.10gから成る溶液を滴下し、１時間、０℃において攪拌する。引き続きジメトキシエタン350ml中の1c）に記載したアルデヒド（30.75g）の溶液を滴下し、１時間０℃および４時間25℃において攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液200mlに注入する。ジエチルエーテルを用いて３回抽出し、有機相を水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン／ジエチルエーテル（９＋１）を用いて、α、β−不飽和ケトン41gが無色の油状物として得られる。
IR:2925、2858、1673、1625、1590、1001、838cm-1
ケトン基の還元のために、メタノール70mlおよびテトラヒドロフラン74ml中の上記で製造したケトン40.5gの溶液に、−60℃において、塩化Ce（III）・７水和物4.75gを加え、20分間攪拌し、次いで少しずつ水素化ホウ素ナトリウム5gと混合する。20分間、−60℃において攪拌し、アセトン34mlと混合し、15分間攪拌し、室温において氷酢酸を用いて中和し、真空中で蒸発濃縮する。引き続き、残留物をジエチルエーテル／水混合物中に取込み、水相をジエチルエーテルと一緒に振とうし、有機相を水を用いて中性で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残留物を多数回シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィー処理する。ヘキサン／酢酸エチルエステル（８＋２）を用いて、最初に非極性のＲ配置アルコール（5R）−５−ヒドロキシ−１−〔シス−（1S）−１−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシメチル）−（2S）−シクロヘキソ−２−イル〕−6,6−トリメチレン−９−フェニル−（1E,3E）−1,3−ノナジエン−８−イン11g、ならびに極性のＳ配置アルコール（5S）−５−ヒドロキシ−１−〔シス−（1S）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−（2S）−シクロヘキソ−２−イル〕−6,6−トリメチレン−９−フェニル−（1E,3E）−1,3−ノナジエン−８−イン18gが無色の油状物として得られる。
IR（極性アルコール）:3530、2925、2853、990、838cm-1
アセチル化のために、ピリジン60ml中の上記で製造した極性アルコール17.8gの溶液に無水酢酸30mlを加え、16時間室温で攪拌する。引き続き、トルエンを加えて真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する。ヘキサン／ジエチルエーテル（９＋１）を用いて酢酸エステル19.1gが無色の油状物として得られる。
IR:2925、2852、1727、1245、990、838cm-1
シリルエーテル脱離のために、テトラヒドロフラン480ml中の上記で製造した酢酸エステル19.1gに、０℃においてフッ化テトラブチルアンモニウム25gを加え、３時間24℃において攪拌する。引き続き、ジエチルエーテルを用いて希釈し、３回食塩水を用いて洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮し、残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する。ヘキサン／酢酸エチルエステル（７＋３）を用いてアルコール14gが無色の油状物として溶離する。
IR:3450、2930、2858、1729、1245、990cm-1
1e）（5S）−５−ヒドロキシ−５−〔シス−（2S）−２−（（1E,3E）−（5S）−５−アセトキシ−6,6−トリメチレン−９−フェニル−1,3−ノナジエン−８−インイル）−（1S）−シクロヘキシル〕−ペンタン−１−オール−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル  ジアステレオマー  極性（12）
ジクロロメタン230ml中の上記1dで製造したアルコール8.95gの溶液に、０℃においてコリンズ試薬（クロム酸−ピリジン−錯体）45gを加え、15分間０℃において攪拌する。引き続き、ヘキサン／ジエチルエーテル（２＋１）から成る混合物を用いて希釈し、セライトを加え、濾過し、真空中で蒸発濃縮する。このようにして得られたアルデヒドは、これ以上は精製しないで使用した（粗収量8.2g）。
IR:2930、2858、2720、1723、1245、990、968cm-1
グリニャール反応のために、マグネシウム5.76gに25℃においてアルゴン雰囲気中でテトラヒドロフラン24ml中の４−クロロ−１−（ｔ−ブチルジメチルシリオキシ）ブタン26.7gの溶液を滴下し、結晶ヨウ素を加え、30分間、60℃において攪拌する。引き続きテトラヒドロフラン74mlを用いて希釈する。
このグリニャール溶液23mlに、アルゴン雰囲気中、−70℃において、テトラヒドロフラン35ml中の上記で製造したアルデヒド4.6gの溶液を滴下し、30分間−70℃において攪拌する。飽和塩化アンモニウム溶液と混合し、ジエチルエーテルを用いて３回抽出し、有機相を食塩水と一緒にして振とうし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する。ヘキサン／ジエチルエーテル（９＋１）を用いて、最初に5R−配置のジアステレオマーアルコール720mg、ならびに極性成分として5S−配置のジアステレオマーアルコール（標記化合物）3.6gが得られる。
IR:3580、2923、2850、1728、1245、990、965、835cm-1
実施例２
（5R）−５−フルオロ−５−〔シス−（2S）−２−（（1E,3E）−（5S）−５−ヒドロキシ−6,6−トリメチレン−９−フェニル−1,3−ノナジエン−８−インイル）−（1S）−シクロヘキシル〕−ペンタン酸  ジアステレオマー  極性（12）
テトラヒドロフラン24ml中の実施例１で製造した（5R）−５−フルオロ−５−〔シス−（2S）−２−（（1E,3E）−（5S）−５−アセトキシ−6,6−トリメチレン−９−フェニル−1,3−ノナジエン−８−インイル）−（1S）−シクロヘキシル〕−ペンタン−１−オール−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル540mgの溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム860mgを加え、３時間、24℃、アルゴン雰囲気中で攪拌する。引き続きジエチルエーテルを用いて希釈し、水を用いて３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残留物をヘキサン／酢酸エチルエステル（７＋３）を用い、シリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する。これにより１−アルコール393mgが無色の油状物として得られる。
IR:3450、2930、2860、1738、1243、992cm-1
１−ヒドロキシル基の酸化のために、０℃においてジクロロメタン30ml中の上記で製造したアルコール580mgにコリンズ試薬2.5gを加え、10分間、０℃において攪拌する。引き続き、ヘキサン／ジエチルエーテル（１＋１）から成る混合物を用いて希釈し、セライトを加え、濾過し、ヘキサン／ジエチルエーテル（１＋１）を用いて洗浄し、真空中で蒸発濃縮する。このようにして得られた１−アルデヒドは、これ以上は精製しないで直ちに次に使用する。
アセトン10ml中の上記で製造したアルデヒド555mgの溶液に、攪拌しながら−20℃においてジョーンズ試薬0.87mlを滴下し、15分間、−20℃、アルゴン雰囲気中で攪拌する。引き続き、イソプロパノール3.8mlを加え、ジエチルエーテル50mlを用いて希釈し、食塩水と一緒に２回振とうし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する。ヘキサン／酢酸エチルエステル（４＋１）を用いて１−カルボン酸520mgが無色の油状物として得られる。
IR:3450、2930、2860、1738、1708、1238、992cm-1
酢酸エステル鹸化のために、メタノール10ml中の上記で製造した酸500mgに、25℃において0.5Nカセイソーダ10mlを加え、５時間、25℃においてアルゴン雰囲気中で攪拌する。引き続き、1N硫酸を用いてpH4〜５に酸性化する。酢酸エチルエステルを用いて抽出し、食塩水を用いて２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する。酢酸エチルエステル／ヘキサン（４＋１）を用いて、標記化合物420mgが無色の油状物として得られる。
IR:3420、2934、3862、2220、1710、1599、993cm-1
実施例３
５−〔（Ｅ）−（2S）−２−（（1E,3E）−（5R）−５−ヒドロキシ−6,6−トリメチレン−９−フェニル−1,3−ノナジエン−８−インイル）−シクロヘキシリデン〕−ペンタン酸  ジアステレオマー  非極性（12）
実施例１と同様にして、実施例1dでクロマトグラフィー分離により得られた非極性Ｒ配置アルコール（5R）−５−ヒドロキシ−１−〔シス−（1S）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−（2S）−シクロヘキソ−２−イル〕−6,6−トリメチレン−９−フェニル−（1E,3E）−1,3−ノナジエン−８−インから、標記化合物が無色の油状物として得られる。
IR:3420、2931、2856、2221、1708、1600、1490、991cm-1
実施例４
（5R）−５−フルオロ−５−〔シス−（2S）−２−（（1E,3E）−（5R）−５−ヒドロキシ−6,6−トリメチレン−９−フェニル−1,3−ノナジエン−８−インイル）−（1S）−シクロヘキシル〕−ペンタン酸  ジアステレオマー  非極性（12）
実施例２と同様にして、実施例１により製造した（5R）−５−フルオロ−５−〔シス−（2S）−２−（（1E,3E）−（5R）−５−アセトキシ−6,6−トリメチレン−９−フェニル−1,3−ノナジエン−８−インイル）−（1S）−シクロヘキシル〕−ペンタン−１−オール−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルから、標記化合物が無色の油状物として得られる。
IR:3400、2935、2860、2220、1710、1600、992cm-1
実施例５
５−〔（Ｅ）−（2S）−２−（（1E,3E）−（5R）−５−ヒドロキシ−５−シクロヘキシル−1,3−ペンタジエニル）−シクロヘキシリデン〕−ペンタン酸  ジアステレオマー  極性（12）
実施例１と同様にして、（5R）−５−ヒドロキシ−５−〔シス−（2S）−（（1E,3E）−（5R）−５−アセトキシ−５−シクロヘキシル−1,3−ペンタジエン）−（1S）−シクロヘキシル〕−ペンタン−１−オール−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル〔ジアステレオマー  極性（12）〕1.5gから、非極性成分として、５−〔（Ｅ）−（2S）−２−（1E,3E）−（5R）−５−アセトキシ−５−シクロヘキシル−1,3−ペンタジエニル）−シクロヘキシリデン〕−ペンタン−１−オール−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル470mg、混合画分350mgおよび極性成分として（5R）−５−フルオロ−５−〔シス−（2S）−２−（1E,3E）−（5R）−５−アセトキシ−シクロヘキシル−1,3−ペンタジエニル）−シクロヘキシリデン〕−ペンタン−１−オール−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル560mgが無色の油状物として得られる。
オレフィンのIRスペクトル:2930、2858、1735、1653、1235、1100、990、836cm-1
生成フッ化物のIRスペクトル:2930、2858、1737、1238、1102、990、938cm-1
実施例１に記載したシリルエーテル脱離と同様にして、上記で製造したオレフィン460mgから、１−アルコール270mgが無色の油状物として得られる。その外にも、ここでＺ−配置Δ5,6−オレフィン異性体60mgも分離する。
IR:3450、2923、2858、1733、1236、990、972cm-1
実施例１に記載した１−ヒドロキシル基の酸化と同様にして、上記で製造した１−アルコール270mgから、１−カルボン酸140mgが無色の油状物として得られる。
IR:3500、2936、2860、1726、1245、991cm-1
実施例１に記載した酢酸エステル鹸化と同様にして、上記で製造したカルボン酸140mgから、標記化合物118mgが無色の油状物として得られる。
IR:3400、2925、2850、1708、1450、990cm-1
上記の標記化合物のための出発原料は、下記のようにして製造される。
5a）（5R）−５−アセトキシ−１−〔シス−（1S）−１−ヒドロキシメチル）−（2S）−シクロヘキソ−２−イル〕−５−シクロヘキシル−（1E、3E）−ペンタジエン  ジアステレオマー  極性（12）
ジメトキシエタン195ml中の水素化ナトリウム（油中の65％懸濁液）4.03gの懸濁液に、０℃において、ジメトキシエタン283ml中のジメチル−（３−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル）−ホスホナート26gから成る溶液を滴下し、１時間、０℃において攪拌する。引き続きジメトキシエタン470ml中の1b記載のアルデヒドの溶液を滴下し、１時間０℃、４時間25℃において攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液に注ぐ。ジエチルエーテルを用いて３回抽出し、有機相を水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残留物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン／ジエチルエーテル（９＋１）を用いて、不飽和ケトン35gが無色の油状物として得られる。
IR:2923、2850、1673、1660、1630、1593、1000、835cm-1
ケトン基の還元のために、メタノール885mlおよびテトラヒドロフラン89ml中の上記で製造したケトン34.6gの溶液に、−60℃において塩化Ce（III）・７水和物4.95gを加え、15分間攪拌し、次いで少しずつ水素化ホウ素ナトリウム5gと混合する。15分間、−60℃において攪拌し、アセトン35mlと混合し、15分間攪拌し、室温において氷酢酸を用いて中和し、真空中で濃縮する。引き続き、残留物をジエチルエーテル／水混合物中に取込み、水相をジエチルエーテルと一緒に振とうし、有機相を水を用いて中性で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残留物を数回シリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する。ヘキサン／ジエチルエーテル（97＋３）を用いて、最初に非極性Ｓ−配置アルコール（5S）−５−ヒドロキシ−１−〔シス−（1S）−１−（ｔ−ジメチルシリルオキシメチル）−（2S）−シクロヘキソ−２−イル〕−５−シクロヘキシル−（1E、3E）−ペンタジエン12gならびに極性Ｒ−配置アルコール（5R）−５−ヒドロキシ−１−〔シス−（1S）−１−（ｔ−ジメチルシリルオキシメチル）−（2S）−シクロヘキソ−２−イル〕−５−シクロヘキシル−（1E、3E）−ペンタジエン17gが無色の油状物として得られる。
IR:3340、2920、2850、990、838cm-1
実施例1d）記載のアセチル化と同様にして、上記の極性（5R）−配置アルコール17gから、酢酸エステル17.4gが無色の油状物として得られる。
IR:2930、2860、1725、1250、992、975、840cm-1
実施例1d）記載のシリルエーテル脱離と同様にして、上記の酢酸エステル13gから、アルコール9.84gが無色の油状物として得られる。
IR:3620、3450、2932、2860、1725、1250、993、945cm-1
5b）（5S）−５−ヒドロキシ−５−〔シス−（2S）−２−（（1E、3E）−（5R）−５−アセトキシ−５−シクロヘキシル−1,3−ペンタジエン）−（1S）−シクロヘキシル〕−ペンタン−１−オール−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（ジアステレオマー  極性（12））
実施例1e）と同様にして、上記の1dで製造したアルコール9.84gから、コリンズ試薬77gを用いてアルデヒドが得られ、これはこれ以上は精製しないで使用する。
実施例1e）に記載したグリニャール反応と同様にして、上記で製造したアルデヒド6.2gから、クロマトグラフィー分離により最初に5R−配置のジアステレオマーアルコール2.35g、ならびに極性成分として4S−配置のジアステレオマーアルコール（標記化合物）5.15gが得られる。
IR:3570、2922、2852、1729、1244、991、836cm-1
実施例６
（5R）−５−フルオロ−５−〔シス−（2S）−２−（（1E,3E）−（5R）−５−ヒドロキシ−５−シクロヘキシル−1,3−ペンタジエニル）−（1S）−シクロヘキシル〕−ペンタン酸  ジアステレオマー  極性（12）
実施例２と同様にして、実施例５で製造した（5R）−５−フルオロ−５−〔シス−（2S）−２−（（1E、3E）−（5R）−５−アセトキシ−シクロヘキシル−1,3−ペンタジエニル）−シクロヘキシリデン〕−ペンタン−１−オール−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル560mgおよびフッ化テトラブチルアンモニウム1.04gから、１−アルコール33mgが無色の油状物として得られる。
IR:3420、2928、2859、1737、1244、992cm-1
実施例２に記載のアルコールの１−カルボン酸への酸化と同様にして、上記で製造したアルコール330mgから１−カルボン酸230mgが無色の油状物として得られる。
IR:3500、2930、2860、1725、1248、992cm-1
実施例２に記載の酢酸エステル鹸化と同様にして、上記で製造した１−カルボン酸230mgから標記化合物218mgが無色の油状物として得られる。
IR:3480、2923、2852、1737、1450、1170、990、952、920cm-1
実施例７
５−〔（Ｅ）−（2S）−２−（（1E,3E）−（5S）−５−ヒドロキシ−５−シクロヘキシル−1,3−ペンタジエニル）−シクロヘキシリデン〕−ペンタン酸  ジアステレオマー  非極性（12）
実施例１および３と同様にして、実施例5a）においてクロマトグラフィー分離の後に得られる非極性Ｓ−配置アルコール（5S）−５−ヒドロキシ−１−〔シス−（1S）−１−（ｔ−ジメチルシリルオキシメチル）−（2S）−シクロヘキソ−２−イル〕−５−シクロヘキシル−（1E、3E）−ペンタジエンから、標記化合物が無色の油状物として得られる。
IR:3400、2927、2852、1708、1451、991cm-1
実施例８
（5R）−５−フルオロ−５−〔シス−（2S）−２−（（1E,3E）−（5S）−５−ヒドロキシ−５−シクロヘキシル−1,3−ペンタジエニル）−（1S）−シクロヘキシル〕−ペンタン酸  ジアステレオマー  非極性（12）
実施例２および６と同様にして、実施例５で製造した（5R）−５−フルオロ−５−〔シス−（2S）−２−（（1E、3E）−（5S）−５−アセトキシ−シクロヘキシル−1,3−ペンタジエニル）−シクロヘキシリデン〕−ペンタン−１−オール−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルから、標記化合物が無色の油状物として得られる。
IR:3400、2925、2852、1738、1450、1170、990,950,920cm-1
実施例９
５−〔（Ｅ）−（2S）−２−（（1E,3E）−（5S）−５−ヒドロキシ−6,6−トリメチレン−９−フェニル−1,3−ノナジエン−８−インイル）−シクロヘキシリデン〕−ペンタン酸−メチルエステル  ジアステレオマー  極性（12）
ジクロロメタン4ml中の実施例１により製造された酸120mgの溶液に、０℃においてエーテル性ジアゾメタン溶液を黄色が残留するまで滴下し、15分間、０℃において攪拌する。引き続き、真空中で蒸発濃縮し、残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン／酢酸エチルエステル（１＋１）を用いて、標記化合物116mgが無色の油状物として得られる。
IR:3472、2928、2853、2200、1738、1442、1246、1160、992cm-1
実施例10
５−〔（Ｅ）−（2S）−２−（（1E,3E）−（5R）−５−ヒドロキシ−５−シクロヘキシル−1,3−ペンタジエニル）−シクロヘキシリデン〕−ペンタン酸  ジアステレオマー  極性（12）
実施例９と同様にして、実施例５で製造した酸190mgから、標記化合物160mgが無色の油状物として得られる。
IR:3470、2930、2855、1739、992cm-1
実施例11
５−〔（Ｅ）−（2S）−２−（（1E,3E）−（5S）−５−ヒドロキシ−6,6−トリメチレン−９−フェニル−1,3−ノナジエン−８−インイル）−シクロヘキシリデン〕−ペンタン酸−（３−ヒドロキシプロピルアミド）ジアステレオマー  極性（12）
アセトニトリル8ml中の実施例９で製造したメチルエステル250mgの溶液に、３−アミノ−１−プロパノール450mgを加え、24時間50℃および24時間80℃において攪拌する。引き続き、真空中で蒸発濃縮し、残留物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィーにより精製する。ジクロロメタン／メタノール（９＋１）を用いて、標記化合物203mgが無色の油状物として得られる。
IR:3340、2928、2828、1651、1530、990cm-1
実施例12
５−〔（Ｅ）−（2S）−２−（（1E,3E）−（5S）−５−ヒドロキシ−6,6−トリメチレン−９−フェニル−1,3−ノナジエン−８−インイル）−シクロヘキシリデン〕−ペンタン酸のトリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン塩  ジアステレオマー  極性（12）
アセトニトリル24ml中の実施例１で製造したカルボン酸150mgの溶液に、80℃においてトリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン水溶液（製造法：トリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン8.225gを水15ml中に溶かす）0.08mlを加え、１時間80℃、１時間55℃、３時間45℃および60時間24℃において攪拌する。生成した結晶を吸引分離し、少量のアセトニトリルで洗浄し、結晶を24℃において真空中で乾燥する。これにより、標記化合物140mgがろう状物質として得られる。
IR:3230、2922、2852、1550（広巾）、991cm-1
実施例13
５−〔（Ｅ）−（2S）−２−（（1E,3E）−（5S）−５−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−９−フェニル−1,3−ノナジエン−８−インイル）−シクロヘキシリデン〕−ペンタン酸  ジアステレオマー  極性（12）
実施例１と同様にして、（5S）−５−ヒドロキシ−５−〔シス−（2S）−２−（（1E,3E）−（5S）−５−アセトキシ−6,6−ジメチル−９−フェニル−1,3−ノナジエン−８−インイル）−（1S）−シクロヘキシル〕−ペンタン−１−オール−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（ジアステレオマー  極性（12））1.6gから、非極性成分として５−〔（Ｅ）−（2S）−２−（（1E,3E）−（5S）−５−アセトキシ−6,6−ジメチル−９−フェニル−1,3−ノナジエン−８−インイル）−シクロヘキシリデン〕−ペンタン−１−オール−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル510mg、混合画分390mgおよび極性成分として（5R）−５−フルオロ−５−〔シス−（2S）−２−（（1E,3E）−（5S）−５−アセトキシ−6,6−ジメチル−９−フェニル−1,3−ノナジエン−８−インイル）−（1S）−シクロヘキシル〕−ペンタン−１−オール−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル410mgが無色の油状物として得られる。
オレフィンのIRスペクトル:2931、2860、1730、1250、991cm-1
実施例１に記載のシリルエーテル脱離と同様にして、上記で製造したオレフィン510mgから、１−アルコール280mgが無色の油状物として得られる。その外にも、ここでＺ−配置Δ5,6−オレフィン異性体80mgも分離する。
IR:3420、2925、2851、2220、1736、1663、1240、992cm-1
実施例１に記載の１−ヒドロキシル基の酸化と同様にして、上記で製造した１−アルコール280mgから、１−カルボン酸150mgが無色の油状物として得られる。
IR:3510、2936、2860、1729、1245、992cm-1
実施例１に記載した酢酸エステル鹸化と同様にして、上記で製造したカルボン酸150mgから、標記化合物122mgが無色の油状物として得られる。
IR:3410、2930、2856、2220、1710、1600、1490、991cm-1
上記の標記化合物のための出発原料は、実施例1a〜1e）に記載の方法と同様にして製造される。鎖の構成のために必要な２−オキソ−3,3−ジメチル−６−フェニル−ヘキソ−５−イン−ホスホン酸ジメチルエステルは、実施例1a）と同様にしてイソ酪酸から製造される。
実施例14
（5R）−５−フルオロ−５−〔シス−（2S）−２−（（1E,3E）−（5S）−５−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−９−フェニル−1,3−ノナジエン−８−インイル）−（1S）−シクロヘキシル〕−ペンタン酸  ジアステレオマー  極性（12）
実施例２と同様にして、実施例13で製造された（5R）−５−フルオロ−５−〔シス−（2S）−２−（（1E,3E）−（5S）−５−アセトキシ−6,6−ジメチル−９−フェニル−1,3−ノナジエン−８−インイル）−（1S）−シクロヘキシル〕−ペンタン−１−オール−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル410mgおよびフッ化テトラブチルアンモニウム810mgから、１−アルコール260mgが油状物として得られる。
IR:3450、2930、2860、1740、1245、992cm-1
実施例２に記載のアルコールの１−カルボン酸への酸化と同様にして、上記で製造したアルコール250mgから１−カルボン酸180mgが無色の油状物として得られる。
実施例２に記載の酢酸エステル鹸化と同様にして、上記で製造した１−カルボン酸180mgから標記化合物145mgが無色の油状物として得られる。
IR:3430、2935、2863、2200、1710、1599、992cm-1