(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
R1O(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2     (Ｉ)
〔式中、R1は-R3、-A1C(O)N(R4)R5または-A1C(O)OR4であり、
A1はC1-5アルキレンであり、
R2(Pab-Hのアミジノ単位の水素原子の１個と置換する)はOH、OC(O)R6、C(O)OR7またはC(O)OCH(R8)OC(O)R9であり、
R3はＨ、C1-10アルキルまたはC1-3アルキルフェニル（後者の基は場合によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ニトロまたはハロゲンにより置換される）であり、
R4およびR5は独立してＨまたはC1-6アルキルであり、あるいはR1が-A1C(O)N(R4)R5である場合、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルを示し、
R6はC1-17アルキルまたはフェニル（これらはすべて場合によりC1-6アルキルまたはハロゲンにより置換される）であり、
R7はフェニル、C1-3アルキルフェニル（これらの基は場合によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ニトロまたはハロゲンにより置換される）、またはC1-12アルキル（この基は場合によりC1-6アルコキシ、C1-6アシルオキシまたはハロゲンにより置換される）であり、
R8はＨまたはC1-4アルキルであり、そして
R9はフェニル、C1-6アルコキシまたはC1-8アルキル（後者の基は場合によりハロゲン、C1-6アルコキシまたはC1-6アシルオキシにより置換される）であるが、
但し、１）R1がR3であり、R3がベンジル、メチル、エチル、ｎ−ブチルまたはｎ−ヘキシルであり、そしてR2がC(O)OR7である場合、R7はベンジルではない；または
２）R7が置換されていないC1アルキルフェニルである場合、R1は(a) R3（ここでR3はＨ、C1-6アルキルまたは置換されていないC1アルキルフェニルである)；または(b) A1C(O)OR4（ここでR4はＨまたはC1-4アルキルであり、そしてA1はC1アルキレンである）のいずれでもない〕
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩〔但し、R1がＨ、直鎖状もしくは分枝状C1-6アルキルまたは直鎖状C1-3アルキルフェニルであり、R2がＯＨである式(Ｉ)の化合物を除く〕。
【請求項２】
R1が-A1C(O)N(R4)R5である場合、A1はC1-3アルキレンである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1が-A1C(O)N(R4)R5である場合、R4はＨまたはC1-6アルキルである請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
R1が-A1C(O)N(R4)R5である場合、R5はC1-6アルキルまたはC4-6シクロアルキルである請求項１〜３の何れかの項記載の化合物。
【請求項５】
R1が-A1C(O)N(R4)R5である場合、R4およびR5は一緒になってピロリジニルである請求項１〜３の何れかの項記載の化合物。
【請求項６】
A1はC1-3アルキレンであり、R4はＨまたはC1-3アルキルであり、そしてR5はC2-6アルキルまたはC5-6シクロアルキルであり、またはR4およびR5は一緒になってピロリジニルである請求項２〜５の何れかの項記載の化合物。
【請求項７】
R1が-A1C(O)OR4である場合、A1はC1-5アルキレンである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
R1が-A1C(O)OR4である場合、R4はC1-6アルキルである請求項１または７記載の化合物。
【請求項９】
A1はC1-5アルキレンであり、そしてR4はC1-4アルキルである請求項７または８記載の化合物。
【請求項１０】
R1がR3である場合、R3はＨ、C1-10アルキル(後者の基は直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、そして／あるいは部分的に環状または環状であってもよい）、またはC1-3アルキルフェニル（後者の基は場合により置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であってもよい）である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
R1はＨ、直鎖状C1-10アルキル、分枝状C3-10アルキル、部分的に環状のC4-10アルキル、C4-10シクロアルキル、場合により置換される直鎖状C1-3アルキルフェニル、場合により置換される分枝状C3アルキルフェニルである請求項１または１０記載の化合物。
【請求項１２】
R2はOHである請求項１〜１１の何れかの項記載の化合物。
【請求項１３】
R2がOC(O)R6である場合、R6は場合により置換されるフェニルまたはC1-17アルキル(後者の基は直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、環状または部分的に環状であり、そして／あるいは飽和または不飽和であってもよい）である請求項１〜１１の何れかの項記載の化合物。
【請求項１４】
R2がC(O)OR7である場合、R7は場合により置換されるフェニル、C1-12アルキル(後者の基は場合により置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、環状または部分的に環状であり、そして／あるいは飽和または不飽和であってもよい)、またはC1-3アルキルフェニル（後者の基は場合により置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であってもよい）である請求項１〜１１の何れかの項記載の化合物。
【請求項１５】
R2がC(O)OCH(R8)OC(O)R9である場合、R8はＨまたはメチルである請求項１〜１１の何れかの項記載の化合物。
【請求項１６】
R2がC(O)OCH(R8)OC(O)R9である場合、R9はフェニル、またはC1-8アルキル(後者の基は場合により置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、そして／あるいは環状または部分的に環状であってもよい）である請求項１〜１１の何れかの項または請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
R1がR3であり、そしてR3が場合により置換されるC1-3アルキルフェニルである場合、任意の置換基はC1-6アルキルである請求項１〜１６の何れかの項記載の化合物。
【請求項１８】
R2がC(O)OR7であり、そしてR7が場合により置換されるC1-12アルキルである場合、任意の置換基はハロゲンおよびC1-6アルコキシから選択される請求項１〜１７の何れかの項記載の化合物。
【請求項１９】
R2がC(O)OR7であり、そしてR7が場合により置換されるフェニルである場合、任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびハロゲンから選択される請求項１〜１８の何れかの項記載の化合物。
【請求項２０】
R2がC(O)OR7であり、そしてR7が場合により置換されるC1-3アルキルフェニルである場合、任意の置換基はニトロである請求項１〜１９の何れかの項記載の化合物。
【請求項２１】
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2；
nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2；
tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2；
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt；
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu；
PrlC(O)CH2CH2CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z；
ChNHC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z；
(nPr)2NC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3；
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3；
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3；
MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh；
nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z；
(nPr)2NCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH；
ChNHCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH；
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc；
HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-O-シス-オレイル；
シクロオクチル-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z；
tBuCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z；
(2-Me)BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z；
ChCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z；
ChOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z；
PhC(Me)2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z；
(Me)2CHC(Me)2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z；
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)；
ChCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)；
(2-Me)BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)；
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me)；
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me)；
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu；
iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2；
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu；
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr；
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh；
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCH2Ch；
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OOCPh；
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCPh；
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OAc；
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc；
tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc；
MeOOC-C(=CHEt)CH2-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z；
Men-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)；または
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3
である請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜２１の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる補助剤、希釈剤またま担体と混合して含有する医薬製剤。
【請求項２３】
請求項１〜２１の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を含有するトロンビンの阻害が必要な症状の治療用医薬製剤。
【請求項２４】
症状が血栓症であるか、または血液および組織における凝固性亢進である請求項２３記載の治療用医薬製剤。
【請求項２５】
請求項１で定義された式Ｉの化合物のプロドラッグとしての使用。
【請求項２６】
請求項１記載の式Ｉの化合物の製造において、
(ａ)  R2がOHである式Ｉの化合物の場合、R2がOC(O)R6であり、そしてR6が請求項１で定義された通りである相当する式Ｉの化合物をアルコキシド塩基と反応させる；
(ｂ)  R2がOHである式Ｉの化合物の場合、R2がC(O)OR7であり、そしてR7が請求項１で定義された通りである相当する式Ｉの化合物またはその酸付加塩をヒドロキシルアミンと反応させる；
(ｃ)  相当する式II
H-(R)Cgl-Aze-Pab-R2           (II)
（式中、R2は請求項１で定義された通りである）の化合物を式III
R1O(O)C-CH2-L1                (III)
（式中、L1は脱離基であり、そしてR1は請求項１で定義された通りである）の化合物と反応させる；
(ｄ)  R1がＨであり、そしてR2がC(O)OR7である式Ｉの化合物の場合、R1がC1-10アルキルまたはC1-3アルキルフェニルであり、そしてR2がC(O)OR7である相当する式Ｉの化合物を塩基と反応させる；
(ｅ)  R2がOC(O)R6であり、そしてR6が請求項１で定義された通りである式Ｉの化合物の場合、R2がOHである相当する式Ｉの化合物を式IV
R6C(O)-O-C(O)R6               (IV)
（式中、R6は請求項１で定義された通りである）の化合物または式Ｖ
R6C(O)Hal                     (Ｖ)
（式中、HalはClまたはBrであり、そしてR6は請求項１で定義された通りである）の化合物と反応させる；
(ｆ)  R1がＨであり、R2がOC(O)R6であり、そしてR6が請求項１で定義された通りである式Ｉの化合物の場合、相当する式VI
P1O(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2       (VI)
（式中、P1は酸に不安定なエステル保護基であり、R2はOC(O)R6であり、そしてR6は請求項１で定義された通りである）の化合物を酸と反応させる；
(ｇ)  R1がR3であり、R3がC1-10アルキルまたはC1-3アルキルフェニルであり、R2がOHまたはC(O)OR7であり、そしてR7が請求項１で定義された通りである式Ｉの化合物の場合、相当する式VII
R1ａO(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2       (VII)
（式中、R1ａは生成するもの以外のC1-10アルキルまたはC1-3アルキルフェニル基、あるいは不安定なアルキル置換基であり、そしてR2は請求項１で定義された通りである）の化合物をエステル交換する；
ことからなる式Ｉの化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は活性化合物が特にトリプシン様セリンプロテアーゼ、とりわけトロンビンの拮抗阻害剤である薬学的に活性な化合物の薬学的に有用なプロドラッグ、医薬としてのプロドラッグの使用、それらを含有する薬用組成物、およびそれらの製造法に関する。
【０００２】
【発明の背景】
血液凝固は止血（すなわち、損傷を受けた血管からの血液減少の予防）および血栓症（すなわち、時々血管の閉塞をもたらす、血管中での血塊の形成）に関係がある主要なプロセスである。
凝固は複雑な一連の酵素反応の結果起こる。この一連の反応の基本的な工程の１つはプロ酵素プロトロンビンの活性酵素トロンビンへの変換である。
トロンビンは凝固において中心的な役割を果たすことが知られている。それは血小板を活性化して血小板の凝集をもたらし、フィブリノーゲンを自然重合してフィブリンポリマーとなるフィブリンモノマーに変換し、そしてＸＩＩＩ因子を活性化し、これがポリマーを架橋して不溶性フィブリンを生成する。さらに、トロンビンはＶ因子およびＶＩＩＩ因子を活性化してプロトロンビンからのトロンビンの「正のフィードバック」生成をもたらす。
血小板の凝集やフィブリンの生成および架橋を阻害することにより、トロンビンの有効な阻害剤は抗血栓症活性を示すことが予想される。さらに、抗血栓症活性は正のフィードバック機構を効果的に阻害することにより高められることが予想される。
【０００３】
【従来の技術】
低分子量のトロンビン阻害剤の開発は、Ｃｌａｅｓｓｏｎの「血液凝固フィブリン」、５、４１１（１９９４年）に記載されている。
ＢｌｏｍｂａｃｋらのＪ．  Ｃｌｉｎ．  Ｌａｂ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  ２４，  Ｓｕｐｐｌ．  １０７，  ５９（１９６９年）はフィブリノーゲンＡα鎖の開裂部位付近に位置するアミノ酸配列に基づくトロンビン阻害剤を開示している。これらの著者は検討したアミノ酸配列のうちトリペプチド配列Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇが最も有効な阻害剤であることを示唆している。
【０００４】
低分子量のペプチド系トロンビン阻害剤はその後、例えば米国特許第４，３４６，０７８号；国際特許出願ＷＯ  ９３／１１１５２、ＷＯ  ９４／２９３３６、ＷＯ  ９３／１８０６０  および  ＷＯ  ９５／０１１６８；並びに欧州特許出願６４８  ７８０、４６８  ２３１、５５９  ０４６、６４１  ７７９、１８５  ３９０、５２６  ８７７、５４２  ５２５、１９５  ２１２、３６２  ００２、３６４  ３４４、５３０  １６７、２９３  ８８１、６８６  ６４２および６０１  ４５９に開示されている。
【０００５】
ごく最近、ペプチド誘導体に基づくトロンビン阻害剤が欧州特許出願０  ６６９  ３１７、国際特許出願ＷＯ  ９５／２３６０９、ＷＯ  ９５／３５３０９、ＷＯ  ９６／２５４２６およびＷＯ  ９４／２９３３６に開示されている。
特に、後者の出願はペプチド誘導体ＲａＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ（式中、ＲａはＨ、ベンジルまたはＣ１−６アルキルである）を開示している。
【０００６】
これらの活性化合物は有意な抗トロンビン活性を示すことが知られているが、経口的および非経口的投与後のこれらの薬物動態学的特性を改善することは有益である。改善することが望ましい薬物動態学的特性の例として次の事柄が挙げられる；
（ａ）    活性化合物の生体内有効率に関する内部の、および／または相互の、個々の変動性を減少する目的で胃腸管からの吸収を改善する；
（ｂ）    治療期間から外れるリスク、並びに高すぎる最高濃度により生じる副作用（例えば出血）および低すぎる最高濃度により生じる副作用（例えば血栓形成）を減少する目的で血漿濃度時間プロフィルを平らにする（すなわち、投与期間中の血漿濃度の最高値／最低値比を減少する）；および
（ｃ）    活性化合物の作用期間を増加する。
【０００７】
さらに、活性なトロンビン阻害剤の経口および非経口投与は局部的に濃度が高いと（例えば腸の内腔において、または皮下的に）望ましくない局部出血をひき起こす。
【０００８】
最後に、胃腸管でトリプシンおよび他のセリンプロテアーゼもまた阻害する、経口的に投与される活性なトロンビン阻害剤は（例えばトリプシンが腸の内腔で阻害される場合）消化障害などの他の副作用を示す。
【０００９】
上記の活性化合物の特定のＮ−ベンジルオキシカルボニル誘導体は国際特許出願ＷＯ  ９４／２９３３６においてトロンビン阻害剤として開示されているが、これらの誘導体がプロドラッグとして有用であることは記載されていない。実際、ＷＯ  ９４／２９３３６は活性化合物の適当なプロドラッグには全く言及していない。
【００１０】
本発明者らは上記の問題が本発明の化合物を投与することにより解決されることを見い出した。本発明の化合物はそれ自体不活性であり、経口および／または非経口投与により体内で代謝して活性なトロンビン阻害剤、例えば上記の化合物を生成する。
【００１１】
【本発明の開示】
本発明によれば、式Ｉ
Ｒ１Ｏ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｒ２          （Ｉ）
〔式中、Ｒ１は−Ｒ３、−Ａ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５または−Ａ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり；
Ａ１はＣ１−５アルキレンであり；
Ｒ２（Ｐａｂ−Ｈのアミジノ単位の水素原子の１個と置換する）はＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ８）ＯＣ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−１０アルキルまたはＣ１−３アルキルフェニル（後者の基は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロまたはハロゲンにより置換される）であり；
Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、２−ナフチルであり、あるいはＲ１が−Ａ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５である場合、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニルを示し；
Ｒ６はＣ１−１７アルキル、フェニルまたは２−ナフチル（これらはすべて場合によりＣ１−６アルキルまたはハロゲンにより置換される）であり；
Ｒ７は２−ナフチル、フェニル、Ｃ１−３アルキルフェニル（後者の３つの基は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロまたはハロゲンにより置換される）、またはＣ１−１２アルキル（後者の基は場合によりＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシまたはハロゲンにより置換される）であり；
Ｒ８はＨまたはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ９は２−ナフチル、フェニル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−８アルキル（後者の基は場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アシルオキシにより置換される）である。但し、Ｒ１がＲ３であり、Ｒ３がベンジル、メチル、エチル、ｎ−ブチルまたはｎ−ヘキシルであり、そしてＲ２がＣ（Ｏ）ＯＲ７である場合、Ｒ７はベンジルではない。〕の化合物またはその薬学的に許容しうる塩（以後、「本発明の化合物」と称する）が提供される。
【００１２】
本発明の化合物は互変異性を示すことがある。すべての互変異性体およびその混合物は本発明の範囲に包含される。
【００１３】
本発明の化合物はまた、１個以上の不斉炭素原子を含有して光学異性および／またはジアステレオ異性を示すことがある。すべてのジアステレオマーは慣用の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶法により分離することができる。様々な立体異性体は本化合物のラセミ混合物または他の混合物を慣用の方法、例えば分別結晶法またはＨＰＬＣで分離することにより単離することができる。別法として、所望の光学異性体は適当な光学的に活性な出発物質をラセミ化またはエピマー化しない条件下で反応させることにより、あるいは例えばホモキラルな酸で誘導化し、そのジアステレオマー誘導体を慣用の手段（例えばＨＰＬＣ、シリカ上のクロマトグラフィー）で分離することにより製造することができる。すべての立体異性体は本発明の範囲に包含される。
【００１４】
本発明の別の見地によれば、上記で定義された通りであるが但し書を除く式Ｉの化合物のプロドラッグとしての使用が提供される。
【００１５】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が示すアルキル基は直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、環状または部分的に環状であり、飽和または不飽和であり、酸素により中断され、そして／あるいはＯＨにより置換または停止されるが、但し、ＯＨ基はＳＰ２炭素原子または酸素原子に隣接する炭素原子と結合しない。
「部分的に環状なアルキル基」とはＣＨ２Ｃｈのような基を意味する。
【００１６】
Ｒ８が示すアルキル基、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、飽和または不飽和であり、そして／あるいは酸素により中断される。
Ｒ３およびＲ７が示すアルキルフェニル基のアルキル部分は直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、そして／あるいは飽和または不飽和である。
Ａ１が示すアルキレン基は直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、そして／あるいは飽和または不飽和である。
Ｒ９が示すアルコキシ基、Ｒ３、Ｒ７およびＲ９は置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、そして／あるいは飽和または不飽和である。
Ｒ７およびＲ９がが示すアシルオキシ基は置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、そして／あるいは飽和または不飽和である。
略語は本明細書の末尾で説明する。
【００１７】
本発明の別の見地によれば、
（ａ）    Ｒ１は−Ａ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ではない；
（ｂ）    Ｒ４およびＲ５は独立してＨではない；
（ｃ）    Ｒ２がＯＣ（Ｏ）Ｒ６である場合、Ｒ６はＣ１−１７アルキルではない；
という追加の但し書付きの上記で定義された通りの式Ｉの化合物が提供される。
【００１８】
本発明の別の見地によれば、
（ａ）    Ｒ１は−Ａ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり；
（ｂ）    Ｒ４およびＲ５は独立してＨであり；
（ｃ）    Ｒ２がＯＣ（Ｏ）Ｒ６である場合、Ｒ６はＣ１−１７アルキルである、式Ｉの化合物が提供される。
【００１９】
Ｒ１が−Ａ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５である場合、好ましい本発明の化合物にはＡ１がＣ１−３アルキレンであり；Ｒ４がＨまたはＣ１−６アルキルであり；Ｒ５がＣ１−６アルキルまたはＣ４−６シクロアルキルである化合物、あるいはＲ４およびＲ５が一緒になってピロリジニルである化合物が含まれる。
Ｒ１が−Ａ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ４である場合、好ましい本発明の化合物にはＡ１がＣ１−５アルキレンであり；Ｒ４がＣ１−６アルキルである化合物が含まれる。
Ｒ１がＲ３である場合、好ましい本発明の化合物にはＲ３がＨ、Ｃ１−１０アルキル（後者の基は直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、そして／あるいは部分的に環状または環状である）、またはＣ１−３アルキルフェニル（後者の基は場合により置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状である）である化合物が含まれる。
【００２０】
好ましい本発明の化合物には、Ｒ２がＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６（後者の基において、Ｒ６は場合により置換されるフェニルまたはＣ１−１７アルキル（後者の基は直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、環状または部分的に環状であり、そして／あるいは飽和または不飽和である）である）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７（ここで、Ｒ７は場合により置換されるフェニル、Ｃ１−１２アルキル（後者の基は場合により置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、環状または部分的に環状であり、そして／あるいは飽和または不飽和である）、またはＣ１−３アルキルフェニル（後者の基は場合により置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状である）である）、またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ８）ＯＣ（Ｏ）Ｒ９（ここで、Ｒ８はＨまたはメチルであり、そしてＲ９はフェニルまたはＣ１−８アルキル（後者の基は場合により置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、そして／あるいは環状または部分的に環状である）である）である化合物が含まれる。
【００２１】
より好ましい本発明の化合物には、Ｒ１がＨ、直鎖状Ｃ１−１０アルキル、分枝状Ｃ３−１０アルキル、部分的に環状のＣ４−１０アルキル、Ｃ４−１０シクロアルキル、場合により置換される直鎖状Ｃ１−３アルキルフェニル、場合により置換される分枝状Ｃ３アルキルフェニル、−Ａ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５（ここで、Ａ１はＣ１−３アルキレンであり、Ｒ４はＨまたはＣ１−３アルキルであり、そしてＲ５はＣ２−６アルキルまたはＣ５−６シクロアルキルであり、あるいはＲ４およびＲ５は一緒になってピロリジニルである）、または−Ａ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ４（ここで、Ａ１はＣ１−５アルキレンであり、そしてＲ４はＣ１−４アルキルである）であり；Ｒ２がＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６（後者の基において、Ｒ６は場合により置換されるフェニル、直鎖状Ｃ１−４アルキル、分枝状Ｃ３−４アルキルまたはシス−オレイルである）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７（ここで、Ｒ７は場合により置換され、そして／または場合により不飽和の直鎖状Ｃ１−４アルキル；場合により置換され、そして／または場合により不飽和の分枝状Ｃ３−４アルキル；場合により置換されるフェニル、場合により置換される直鎖状Ｃ１−３アルキルフェニル、または場合により置換される分枝状Ｃ３アルキルフェニルである）、またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ８）ＯＣ（Ｏ）Ｒ９（ここで、Ｒ８はＨまたはメチルであり、そしてＲ９はフェニル、Ｃ５−７シクロアルキル、直鎖状Ｃ１−６アルキル、分枝状Ｃ３−６アルキルまたは部分的に環状のＣ７−８アルキルである）である化合物が含まれる。
【００２２】
特に好ましい本発明の化合物には、Ｒ１が直鎖状Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０シクロアルキル、または場合により置換される直鎖状Ｃ１−３アルキルフェニルであり；Ｒ２がＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６（後者の基において、Ｒ６は直鎖状Ｃ１−３アルキルまたは分枝状Ｃ３アルキルである）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７（ここで、Ｒ７は場合により置換される直鎖状Ｃ１−４アルキル、場合により置換される分枝状Ｃ３−４アルキル、場合により置換される直鎖状Ｃ１−３アルキルフェニルまたは分枝状Ｃ３アルキルフェニルである）、またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ８）ＯＣ（Ｏ）Ｒ９（ここで、Ｒ８はＨであり、そしてＲ９はＣ５−７シクロアルキル、直鎖状Ｃ１−６アルキルまたは部分的に環状のＣ７−８アルキルである）である化合物が含まれる。
Ｒ１がＲ３であり、Ｒ３が場合により置換されるＣ１−３アルキルフェニルである場合、好ましい任意の置換基にはＣ１−６アルキル（特にメチル）が含まれる。
Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７が場合により置換されるＣ１−１２アルキルである場合、好ましい任意の置換基にはハロゲン（特にクロロ）およびＣ１−６アルコキシ（特にメトキシ）が含まれる。
Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７が場合により置換されるフェニルである場合、好ましい任意の置換基にはＣ１−６アルキル（特にメチル）、Ｃ１−６アルコキシ（特にメトキシ）およびハロゲン（特にクロロ）が含まれる。
Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７が場合により置換されるＣ１−３アルキルフェニルである場合、好ましい任意の置換基にはニトロが含まれる。
【００２３】
好ましい本発明の化合物には実施例１〜６８の化合物が含まれる。
より好ましい本発明の化合物には、
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；
ｎＰｒＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；
ｔＢｕＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＥｔ；
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＢｕ；
ＰｒｌＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ；
ＣｈＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ；
（ｎＰｒ）２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＯＯＣＣ（ＣＨ３）３；
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＯＯＣＣ（ＣＨ３）３；
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＯＣＣＨ３；
ＭｅＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＯＣＰｈ；
ＭｅＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ；
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ；
ＢｎＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ；
ｎＰｒＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ；
ｎＰｒＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ；
ｉＰｒＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ；
ｔＢｕＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ；
（ｎＰｒ）２ＮＣＯＣＨ２ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ；
ＣｈＮＨＣＯＣＨ２ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ；
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＡｃ；
ＨＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ；
ＨＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｏ−シス−オレイル；
シクロオクチル−ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ；
ｔＢｕＣＨ２ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ；
（２−Ｍｅ）ＢｎＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ；
ＣｈＣＨ２ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ；
ＣｈＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ；
ＰｈＣ（Ｍｅ）２ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ；
（Ｍｅ）２ＣＨＣ（Ｍｅ）２ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ；
ＢｎＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−ＯＭｅ）；
ＣｈＣＨ２ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−ＯＭｅ）；
（２−Ｍｅ）ＢｎＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−ＯＭｅ）；
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−Ｍｅ）；
ＢｎＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−Ｍｅ）；
ＢｎＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＢｕ；
ｉＰｒＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｉＢｕ；
ＢｎＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＰｒ；
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＯＯＣＣｈ；
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＯＯＣＣＨ２Ｃｈ；
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ（Ｍｅ）ＯＯＣＰｈ；
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＯＯＣＰｈ；
ＢｎＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ（Ｍｅ）ＯＡｃ；
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＯＡｃ；
ｔＢｕＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＯＡｃ；
ＭｅＯＯＣ−Ｃ（＝ＣＨＥｔ）ＣＨ２−ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ；
Ｍｅｎ−ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−ＯＭｅ）；および
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＣＣｌ３
が含まれる。
【００２４】
特に好ましい本発明の化合物には、
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＣＣｌ３；
ＢｎＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯｎＢｕ；
ｎＰｒＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ；
シクロオクチル−ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ；
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＯＯＣＣｈ；
ＭｅＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ；
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ；
ｎＰｒＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ；
ｉＰｒＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ；
ＢｎＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ；および
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＡｃ
が含まれる。
【００２５】
〔製造〕
本発明によれば、
（ａ）    Ｒ２がＯＣ（Ｏ）Ｒ６であり、そしてＲ６が上記で定義された通りである相当する式Ｉの化合物をアルコキシド塩基（例えばアルカリ金属アルコキシド）と、例えば適当な有機溶媒（例えばＴＨＦ）の存在下、室温で反応させることによるＲ２がＯＨである式Ｉの化合物の製造、
（ｂ）      Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＲ７であり、そしてＲ７が上記で定義された通りである相当する式Ｉの化合物またはその酸付加塩をヒドロキシルアミンと、例えば適当な塩基（例えば炭酸カリウムまたはトリエチルアミン）および適当な有機溶媒（例えばＴＨＦまたはＥｔＯＨ）の存在下、室温で反応させることによるＲ２がＯＨである式Ｉの化合物の製造、
（ｃ）    相当する式ＩＩ
Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｒ２              （ＩＩ）
（式中、Ｒ２は上記で定義された通りである）の化合物を式ＩＩＩ
Ｒ１Ｏ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ２−Ｌ１                  （ＩＩＩ）
（式中、Ｌ１は脱離基、例えばハロゲン化物（例えば臭化物）またはアルキルスルホネート（例えばトリフルオロメチルスルホネート）であり、そしてＲ１は上記で定義された通りである）の化合物と、例えば適当な塩基（例えば炭酸カリウム）および適当な有機溶媒（例えばＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリル）の存在下、室温〜高温（例えば４０℃）で反応させることによる式Ｉの化合物の製造、
（ｄ）    Ｒ１がＣ１−１０アルキルまたはＣ１−３アルキルフェニルであり、そしてＲ２がＯＨまたはＣ（Ｏ）ＯＲ７である相当する式Ｉの化合物を適当な塩基（例えばアルカリ金属アルコキシドまたは水酸化物）と、例えば適当な有機溶媒（例えば水またはＭｅＯＨ）の存在下、室温で反応させることによるＲ１がＨであり、Ｒ２がＯＨまたはＣ（Ｏ）ＯＲ７であり、そしてＲ７が上記で定義された通りである式Ｉの化合物の製造、
（ｅ）    Ｒ２がＯＨである相当する式Ｉの化合物を式ＩＶ
Ｒ６Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ６                  （ＩＶ）
（式中、Ｒ６は上記で定義された通りである）の化合物または式Ｖ
Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｈａｌ                        （Ｖ）
（式中、ＨａｌはＣｌまたはＢｒであり、そしてＲ６は上記で定義された通りである）の化合物と、例えば適当な塩基（例えばトリエチルアミン、ピリジンまたはＤＭＡＰ）および適当な有機溶媒（例えば塩化メチレンまたはＴＨＦ）の存在下、室温で反応させることによるＲ２がＯＣ（Ｏ）Ｒ６であり、そしてＲ６が上記で定義された通りである式Ｉの化合物の製造、
（ｆ）    相当する式ＶＩ
Ｐ１Ｏ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｒ２        （ＶＩ）
（式中、Ｐ１は酸に不安定なエステル保護基（例えばｔＢｕまたはＢｎ）であり、Ｒ２はＯＣ（Ｏ）Ｒ６であり、そしてＲ６は上記で定義された通りである）の化合物を適当な酸（例えばＴＦＡ）と、例えば適当な有機溶媒（例えば塩化メチレン）の存在下、室温で反応させることによるＲ１がＨであり、Ｒ２がＯＣ（Ｏ）Ｒ６であり、そしてＲ６が上記で定義された通りである式Ｉの化合物の製造、
（ｇ）    相当する式ＶＩＩ
Ｒ１ａＯ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｒ２      （ＶＩＩ）
（式中、Ｒ１ａは生成するもの以外のＣ１−１０アルキルまたはＣ１−３アルキルフェニル基であり、そしてＲ２は上記で定義された通りであるか、または不安定なアルキル置換基である）の化合物を当業者によく知られている条件下でエステル交換することによるＲ１がＲ３であり、Ｒ３がＣ１−１０アルキルまたはＣ１−３アルキルフェニルであり、Ｒ２がＯＨまたはＣ（Ｏ）ＯＲ７であり、そしてＲ７が上記で定義された通りである式Ｉの化合物の製造、
からなる式Ｉの化合物の製造法もまた提供される。
【００２６】
式ＩＩの化合物は式ＶＩＩＩ
Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｒ２            （ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ２は上記で定義された通りである）の化合物を当業者によく知られている条件下で脱保護することにより製造することができる。
【００２７】
式ＶＩおよびＶＩＩの化合物はＲ１がＲ３であり、そしてＲ３がＣ１−１０アルキルまたはＣ１−３アルキルフェニルである式Ｉの化合物の製造に関して前記した方法と同様にして製造することができる。
【００２８】
式ＶＩＩＩの化合物は式ＩＸ
Ｈ−Ｐａｂ−Ｒ２                          （ＩＸ）
（式中、Ｒ２は上記で定義された通りである）の化合物をＢｏｃ−Ｃｇｌ−Ａｚｅ−ＯＨと、例えば適当なカップリング剤（例えばＥＤＣ）、適当な塩基（例えばＤＭＡＰ）および適当な有機溶媒（例えばジクロロメタンまたはアセトニトリル）の存在下、室温で反応させることにより製造することができる。
【００２９】
Ｒ２がＯＨである式ＶＩＩＩの化合物は相当する式ＶＩＩＩ（式中、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＯＲ７またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ８）ＯＣ（Ｏ）Ｒ９である）の化合物またはその酸付加塩をヒドロキシルアミンと、例えば適当な塩基（例えば炭酸カリウムまたはトリエチルアミン）および適当な有機溶媒（例えばＴＨＦまたはＥｔＯＨ）の存在下、室温で反応させることにより製造することができる。
【００３０】
Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＲ７またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ８）ＯＣ（Ｏ）Ｒ９である式ＶＩＩＩの化合物はＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈを式Ｘ
Ｌ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ                        （Ｘ）
（式中、Ｌ２は脱離基（例えばハロゲンまたはフェノレート）であり、Ｒ２ａはＲ７または−ＣＨ（Ｒ８）ＯＣ（Ｏ）Ｒ９であり、そしてＲ７、Ｒ８およびＲ９は上記で定義された通りである）の化合物と、例えば適当な塩基（例えばＮａＯＨ）および適当な有機溶媒（例えばＴＨＦ）の存在下、室温以下の温度で反応させることにより製造することができる。
【００３１】
別法として、Ｒ２がＯＣ（Ｏ）Ｒ６である式ＶＩＩＩの化合物はＲ２がＯＨである相当する式ＶＩＩＩの化合物を上記で定義されたような式ＩＶの化合物または上記で定義されたような式Ｖの化合物と、例えば適当な塩基（例えばトリエチルアミン、ピリジンまたはＤＭＡＰ）および適当な有機溶媒（例えば塩化メチレンまたはＴＨＦ）の存在下、室温で反応させることにより製造することができる。
【００３２】
別法として、Ｒ２がＯＣ（Ｏ）Ｒ６である式ＶＩＩＩの化合物はＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈを式ＸＩ
Ｒ６Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ６                  （ＸＩ）
（式中、Ｒ６は上記で定義された通りである）の化合物と、例えば適当な有機溶媒（例えばＴＨＦ）の存在下、室温で反応させることにより製造することができる。
【００３３】
Ｒ２がＯＨである式ＶＩＩＩの化合物は相当する式ＶＩＩＩ（式中、Ｒ２はＯＣ（Ｏ）Ｒ６であり、そしてＲ６は上記で定義された通りである）の化合物を適当な塩基（例えばアルカリ金属アルコキシド）と、例えば適当な溶媒（例えばＴＨＦ）の存在下、室温で反応させることにより製造することができる。
【００３４】
式ＩＸの化合物は文献でよく知られており、また前記の方法と同様にして製造することができる。例えば、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＲ７またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ８）ＯＣ（Ｏ）Ｒ９であり、そしてＲ７、Ｒ８およびＲ９が上記で定義された通りである式ＩＸの化合物はＨ−Ｐａｂ−Ｈまたはその保護誘導体を上記で定義されたような式Ｘの化合物と、例えば適当な塩基（例えばＮａＯＨ）および適当な有機溶媒（例えばＴＨＦ）の存在下、室温以下の温度で反応させることにより製造することができる。
【００３５】
Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＨはＨ−Ｐａｂ−Ｈまたはその保護誘導体をＢｏｃ−Ｃｇｌ−Ａｚｅ−ＯＨと、例えば式ＶＩＩＩの化合物に関して前記したように反応させることにより製造することができる。
【００３６】
別法として、Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈは式ＸＩＩ
Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｐ２              （ＸＩＩ）
（式中、Ｐ２はＢｏｃと直交する保護基である）の化合物を当業者によく知られている条件下で脱保護することにより製造することができる。
【００３７】
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩの化合物は何れも商業的に入手でき、文献でよく知られており、また既知方法（例えば後記の方法）を使用して製造することができる。
本発明の化合物は慣用の方法を使用してそれらの反応混合物から単離することができる。
【００３８】
上記の方法において、中間体化合物の官能基を保護基により保護する必要があることは当業者ならば理解できよう。
保護するのが望ましい官能基にはヒドロキシ、アミノ、アミジノおよびカルボン酸が含まれる。適当なヒドロキシ保護基にはトリアルキルシリルおよびジアリールシリル基（例えばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、並びにテトラヒドロピラニルが含まれる。適当なカルボン酸保護基にはＣ１−６アルキルまたはベンジルエステルが含まれる。適当なアミノおよびアミジノ保護基にはｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンゾイルオキシカルボニルが含まれる。アミジノ窒素はモノまたはジ保護されうる。
【００３９】
保護基は当業者によく知られている方法、例えば後記の方法に従って除去することができる。
保護基の使用は「有機化学の保護基」、Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編、プレナムプレス（１９７３年）および「有機合成の保護基」第２版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ、ウィリー・インターサイエンス（１９９１年）に詳しく記載されている。
【００４０】
〔医学的および薬学的使用〕
本発明の化合物は体内で代謝して薬理活性を有する化合物を生成するため有用である。したがって、これらは薬剤、特にプロドラッグとして適している。
特に、本発明の化合物はトロンビンそれ自体には不活性であるが、例えば下記の試験で証明されるように、体内で代謝して強力なトロンビン阻害剤を生成する。
【００４１】
「本発明の化合物はトロンビンそれ自体には不活性である」とは、下記の試験Ａで測定されるようなＩＣ５０ＴＴに関してこれらが１μＭより大きい値を示すことを意味する。
したがって、本発明の化合物はトロンビンの阻害が必要な症状において有用であることが予想される。
したがって、本発明の化合物はヒトを含む動物の血液および組織における血栓症および凝固性亢進の治療的および／または予防的処置に適用される。
【００４２】
凝固性亢進が血栓塞栓症をもたらすことは知られている。
血栓塞栓症の例として、活性化プロテインＣレジスタンス、例えばＶ因子−突然変異（Ｖ因子ライデン）およびアンチトロンビンＩＩＩ、プロテインＣ、プロテインＳ、ヘパリンコファクターＩＩの遺伝性または後天性不全症が挙げられる。凝固性亢進および血栓塞栓症を伴うことが知られている他の症状には、循環性抗リン脂質抗体（抗凝血性狠瘡）、ホモシステイン血症、ヘパリンが誘発する血小板減少症およびフィブリン溶解の欠陥が含まれる。したがって、本発明の化合物はこれらの症状の治療的および／または予防的処置に適用される。
【００４３】
さらに、本発明の化合物は例えばアルツハイマー病のような神経変性疾患において、凝固性亢進の徴候がない望ましくない過剰のトロンビンが存在する症状の治療に適用される。
【００４４】
特定の疾患への適用の例として、静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症（例えば心筋梗塞、不安定な狭心症、血栓症に基づく卒中および末梢性動脈血栓症において）、および通常は心房細動中の心房または経壁性（ｔｒａｎｓｍｕｒａｌ）心筋梗塞後の左心室の全身性塞栓症の治療的および／または予防的処置が挙げられる。
【００４５】
さらに、本発明の化合物は血栓崩壊後の再閉塞（すなわち血栓症）の予防、経皮的経内腔血管形成術（ＰＴＡ）および冠状動脈バイパス手術；マイクロ手術；一般に血管手術後の再血栓症の予防において有用であることが予想される。
【００４６】
他の適用には、細菌、多発性外傷、中毒または他のメカニズムにより起こる散在性血管内凝固の治療的および／または予防的処置；血液が体内で血管移植片、血管ステント、血管カテーテル、機械的および生物学的人工弁または他の医薬装置のような異質の表面と接触する場合の抗凝固処置；および血液が体外で例えば心−肺機械を使用する心臓血管手術の間または血液透析において治療装置と接触する場合の抗凝固処置が含まれる。
【００４７】
凝固過程におけるその作用の他に、トロンビンは多数の細胞（例えば好中球、線維芽細胞、内皮細胞および平滑筋細胞）を活性化することが知られている。したがって、本発明の化合物はまた、特発性および成人呼吸障害症候群；放射線治療または化学療法後の肺線維症、敗血症性ショック、敗血症、炎症性反応、例えばこれらに限定されないが浮腫、急性または慢性アテローム性動脈硬化症、例えば冠状動脈疾患、大脳動脈疾患、末梢動脈疾患、再灌流損傷、および経皮的経内腔血管形成術（ＰＴＡ）後の再発狭窄症の治療的および／または予防的処置において有用である。
【００４８】
トリプシンおよび／またはトロンビンを阻害する本発明の化合物はまた、膵炎の治療において有用である。
本発明の別の見地によれば、トロンビンの阻害が必要な症状の治療法が提供される。本法は治療的に有効な量の、上記で定義されたような式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩をこのような症状にかかっている、またはかかりやすい人間に投与することからなる。
【００４９】
本発明の化合物は通常、薬学的に許容しうる投与形態で、また遊離塩基あるいは薬学的に許容しうる非毒性有機または無機酸付加塩としてプロドラッグを含有する医薬製剤の形態で経口的、経頬的、経腸的、経皮的、経鼻的、気管的、気管支的に、他の非経口的経路により、または吸入により投与される。治療する疾患および患者、投与経路に応じて、組成物は様々な投与量で投与することができる。
【００５０】
本発明の化合物はまた、異なる作用機構を有する抗血栓症剤、例えば抗血小板剤のアセチルサリチル酸、チクロピジン、クロピドグレル、トロンボキサン受容体および／またはシンテターゼ阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン模擬体、ホスホジエステラーゼ阻害剤およびＡＤＰ−受容体（Ｐ２Ｔ）アンタゴニストと組み合わせることができ、そして／または同時投与することができる。
【００５１】
さらに、本発明の化合物は血栓症の疾患、特に心筋梗塞の治療において組織プラスミノーゲン活性化因子（天然または組換え体）、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソール化ストレプトキナーゼプラスミノーゲン活性化因子複合体（ＡＳＰＡＣ）、動物の唾液腺プラスミノーゲン活性化因子などのような血栓崩壊物質と組み合わせることができ、そして／または同時投与することができる。
【００５２】
本発明の別の見地によれば、上記で定義されたような式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる補助剤、希釈剤または賦形剤と混合して含有する薬剤が提供される。
【００５３】
人間の治療的処置において、本発明の化合物の適当な１日量は経口的投与の場合は約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、非経口的投与の場合は０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００５４】
本発明の化合物は式
ＲａＯ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ
（式中Ｒａは上記で定義された通りである）の化合物、特にＲａがＨである化合物と比較した場合、経口的および非経口的投与後の、上記で確認されたような改善された薬物動態学的特性を有するという利点を持つ。
【００５５】
本発明の化合物はトロンビン、トリプシンおよび他のセリンプロテアーゼに対して不活性である。したがって、本化合物は胃腸管内で不活性のままであるため、それ自体活性な抗凝固剤が経口的に投与されると起こりうる合併症、例えばトリプシンの阻害による出血および消化障害を回避することができる。
さらに、活性なトロンビン阻害剤の非経口的投与後に起こる局部出血は本発明の化合物を使用することにより回避することができる。
【００５６】
本発明の化合物はまた、従来の既知化合物よりも有効であり、低い毒性であり、長く作用し、広範囲の活性を有し、副作用が少なく、容易に吸収される、または他の有用な薬理学的特性を有するという利点を持つ。
【００５７】
〔生物学的試験〕
試験Ａ
トロンビン凝固時間（ＴＴ）の測定
ヒトトロンビン（Ｔ  ６７６９、シグマ化学社；最終濃度１．４  ＮＩＨ  単位／ｍｌ）の緩衝液（ｐＨ７．４、１００μｌ）および阻害剤溶液（１００μｌ）を１分間インキュベートした。次に、プールしたクエン酸添加正常ヒト血漿（１００μｌ）を加え、凝固時間を自動装置（ＫＣ  １０、アメルング社）で測定した。
凝固時間（秒）を阻害剤濃度に対してプロットし、ＩＣ５０ＴＴを補間法により求めた。
ＩＣ５０ＴＴはヒト血漿におけるトロンビン凝固時間を２倍にする阻害剤濃度である。
【００５８】
試験Ｂ
生体外での血漿におけるトロンビン凝固時間の測定
本発明の化合物の経口的または非経口的投与後のトロンビン阻害を実験の１日または２日前に血液を頚動脈から採取するためのカテーテルを備えた意識のあるラットで試験した。実験当日、エタノール：Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）：水（５：５：９０）に溶解した化合物を投与し、血液試料を所定の時間に採取して、１部のクエン酸ナトリウム溶液（０．１３モル／Ｌ）および９部の血液を含有するプラスチック製試験管とした。血漿を使用して下記のようにトロンビン凝固時間を測定した。
クエン酸添加ラット血漿（１００μｌ）を塩水（０．９％、１００μｌ）で希釈し、ヒトトロンビン（Ｔ  ６７６９、シグマ化学社）の緩衝液（ｐＨ７．４、１００μｌ）を加えて血漿凝固を開始させた。凝固時間を自動装置（ＫＣ  １０、アメルング社）で測定した。ラット血漿における活性なトロンビン阻害剤ＨＯ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ２（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ（国際特許出願ＷＯ  ９４／２９３３６参照）の濃度は塩水に溶解した上記の活性なトロンビン阻害剤の既知濃度に対するプールしたクエン酸添加ラット血漿におけるトロンビン凝固時間の標準曲線を使用することにより推定した。
ラットにおける活性なトロンビン阻害剤ＨＯ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ２（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ（トロンビン凝固時間は前記化合物により長くなると仮定する）の推定血漿濃度に基づいて、プロドラッグの経口的および／または非経口的投与後の曲線下部の面積を台形公式および無限までのデータの外挿により計算した（ＡＵＣｐｄ）。
プロドラッグの経口的または非経口的投与後の活性なトロンビン阻害剤ＨＯ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ２（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈの生体内有効率を次式に従って計算した；
〔（ＡＵＣｐｄ／投与量）／（ＡＵＣ活性，ｉｖ／投与量）〕×１００
（式中、ＡＵＣ活性，ｉｖは上記のようにＨＯ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ２（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈを意識のあるラットに静脈内投与して得られたＡＵＣを意味する）。
【００５９】
試験Ｃ
生体外（ｅｘ  ｖｉｖｏ）での尿におけるトロンビン凝固時間の測定
エタノール：Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）：水（５：５：９０）に溶解した本発明の化合物を経口的または非経口的に投与した後の尿中に排出された活性なトロンビン阻害剤ＨＯ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ２（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈの量は生体外で尿におけるトロンビン凝固時間を測定することにより推定した（トロンビン凝固時間は前記化合物により長くなると仮定）。
意識のあるラットを尿および糞の別々の採集が可能な代謝ケージに２４時間入れ、本発明の化合物を経口的に投与した。下記のようにして、採集した尿におけるトロンビン凝固時間を測定した。
プールしたクエン酸添加正常ヒト血漿（１００μｌ）を濃縮したラット尿またはその塩水希釈液と一緒に１分間インキュベートした。次に、ヒトトロンビン（Ｔ  ６７６９、シグマ化学社）の緩衝液（ｐＨ７．４；１００μｌ）を投与して血漿凝固を開始させた。凝固時間を自動装置（ＫＣ  １０；アメルング社）で測定した。
ラット尿における活性なトロンビン阻害剤ＨＯ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ２（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈの濃度は濃縮したラット尿（またはその塩水希釈液）に溶解した上記の活性なトロンビン阻害剤の既知濃度に対するプールしたクエン酸添加正常ヒト血漿におけるトロンビン凝固時間の標準曲線を使用することにより推定した。２４時間にわたって放出されたラット尿の全量に上記の活性な阻害剤の推定した尿中平均濃度を掛けることにより、尿中に排出された活性な阻害剤の量（ＡＭＯＵＮＴｐｄ）を計算することができる。
プロドラッグの経口的または非経口的投与後の活性なトロンビン阻害剤ＨＯ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ２（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈの生体内有効率を次式に従って計算した；
〔（ＡＭＯＵＮＴｐｄ／投与量）／（ＡＭＯＵＮＴ活性，ｉｖ／投与量）〕×１００
（式中、ＡＭＯＵＮＴ活性，ｉｖは上記のようにＨＯ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ２（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈを意識のあるラットに静脈内投与した後、尿中に排出された量を意味する）。
【００６０】
試験Ｄ
ＬＣ−ＭＳによる尿中のＨＯ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈの測定
エタノール：Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）：水（５：５：９０）に溶解した本発明の化合物を経口的または非経口的に投与した後の尿中に排出された活性なトロンビン阻害剤ＨＯ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈの量は下記のようにしてＬＣ−ＭＳ分析により測定した。
上記の方法Ｃに記載のようにして動物実験を行った。尿試料を採取し、分析前は−２０℃で冷凍した。
尿試料をそれらのＨＯ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ含量について次の方法に従って分析した：
溶かした尿試料を混合し、必要ならば遠心機で回転させた。固相抽出管（Ａｎａｌｙｔｉｃｈｅｍ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ．  Ｎｏ．１２１０〜２０５９）を１．０ｍｌのメタノールで活性化し、１．０ｍｌのアセトニトリル：水（５０：５０）、次に１．０ｍｌの０．１％ギ酸で状態調整した。５０μｌの常用内部基準（２０μモル／Ｌ）をそれぞれの抽出管に加えた。尿標準液に対して５０μｌの標準液を加えた。２００μｌの試料または尿標準液に対してはブランク尿をそれぞれの試験管に加え、その後重力または緩やかな真空により引き落とした。残留の尿を１．０ｍｌの酢酸アンモニウム（２ミリモル／Ｌ）で洗い落とし、１．０ｍｌのアセトニトリル：酢酸アンモニウム（２ミリモル／Ｌ）（３５：６５）で溶離した。集めた溶出液をオートサンプラーバイアルに移した。３０μｌの抽出液をＬＣカラム（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ−Ｃ１８；３μｍ；７５ｍｍ×４．０ｍｍ内径；ヒューレット−パッカード  Ｎｏ．７９９２６  ０３−３５４）に注入し、４０％アセトニトリルおよび０．１％ギ酸を含む酢酸アンモニウム緩衝液（１．３ミリモル／Ｌ）により０．７５ｍｌ／分で溶離した。３０μｌ／分の流出液がＰ−Ｅ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ−３質量分析計のエレクトロスプレーイオン源に入るように分離した。ＨＯ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ  および  ＨＯ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ｐｒｏ−Ｐａｂ−Ｈ（内部基準）の保持時間は共に１．５分位である。これらの分子イオン（（Ｍ＋Ｈ）＋）はそれぞれ４３０．２および４４４．２  ｍ／ｚで単位質量分解により観測した。内部基準に対するＨＯ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈのピーク面積比に基づいて検量するために、１つは定量化の限界である２つの濃度の尿標準液を使用した。本法の直線性を０．０５０〜２０μモル／Ｌの範囲でチェックした。変動係数は１〜２０μモル／Ｌで１〜２％、そして０．５０μモル／Ｌで７％であった。定量化限界は０．０５０μモル／Ｌであった。
２４時間にわたって放出された尿の全量にＨＯ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈの測定した尿中濃度を掛けることにより、尿中に排出された活性な阻害剤の量（ＡＭＯＵＮＴｐｄ）を計算することができる。次に、活性なトロンビン阻害剤の生体内有効率を上記の方法Ｃに記載のようにして計算した。
次の実施例により、本発明を詳しく説明する。
【００６１】
【実施例】
一般的な実験法
エレクトロスプレーインターフェースを備えたＦｉｎｎｉｇａｎ  ＭＡＴ  ＴＳＱ  ７００三重四重極型質量分析計で質量スペクトルを記録した。
１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲ測定はＢＲＵＫＥＲ  ＡＣＰ  ３００、Ｖａｒｉａｎ  ＵＮＩＴＹ  ４００および５００分光計で行なった。使用周波数は１Ｈの場合、それぞれ３００．１３、３９９．９６および４９９．８２ＭＨｚであり、そして１３Ｃの場合、それぞれ７５．４６、１００．５８および１２５．６９ＭＨｚである。化学シフトはδ単位で示す。
【００６２】
出発物質の製造
Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ、Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ×ＨＣｌ、Ｈ−（Ｒ）Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ、Ｈ−（Ｒ）Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ×ＨＣｌ、Ｂｎ−ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ、Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ、Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−ＯＨおよびＰａｂ−Ｚ×ＨＣｌを国際特許出願ＷＯ  ９４／２９３３６に記載の方法に従って製造した。
【００６３】
［実施例１］
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２
（ｉ）    Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２
０℃でＴＨＦ（１２５ｍｌ）および２Ｍ  ＮａＯＨ（７０ｍｌ；１４０ミリモル）中におけるＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ（６．１ｇ；１３ミリモル）の溶液にアリルクロロホルメート（１．７ｇ；１４ミリモル）を滴加した。０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、水（１００ｍｌ）を加え、得られた水相を塩化メチレン（３×１００ｍｌ）で抽出した。合一した有機相を濃縮して６．４ｇの粗生成物を得、それを溶離剤としてＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ：Ｅｔ３Ｎ（６８：２９：３）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。濃縮して５．８ｇ（８１％）の副題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１９（ｂｔ，  １Ｈ），  ７．７８（ｄ，  ２Ｈ），  ７．２６（ｄ，  ２Ｈ），  ６．０２−５．９２（ｍ，  １Ｈ），  ５．３２（ｄ，  Ｊ＝１７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８（ｄ，  Ｊ＝１０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０６（ｄ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２（ｂｓ，  １Ｈ），  ４．６１（ｄ，  Ｊ＝６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５８−４．４８（ｍ，  １Ｈ），  ４．３８−４．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１４−４．０３（ｍ，  １Ｈ），  ３．７７−３．６８（ｍ，  １Ｈ），  ２．６０−０．９０（ｍ，２４Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）カルボニルおよびアミジンシグナル：δ  １７２．７０，  １７０．７４，  １６８．０２，  １６４．５４，  １５５．９８。
【００６４】
（ｉｉ）    Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２×２ＴＦＡ
０℃で塩化メチレン（１５ｍｌ）中におけるＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２（２．０３ｇ；３．６５ミリモル；上記工程（ｉ）から）の溶液にＴＦＡ（１５ｍｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間攪拌し、次に濃縮して２．８ｇの副題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ（ｄ４））：δ  ７．８０（ｄ，  ２Ｈ），  ７．５７（ｄ，  ２Ｈ），  ６．０２（ｍ，  １Ｈ），  ５．４５（ｄ，  Ｊ＝１７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３３（ｄ，  Ｊ＝１０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９１−４．８０（ｍ，  ３Ｈ），  ４．５６（ｓ，  ２Ｈ），  ４．３８（ｂｑ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７１（ｄ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７６−２．６０（ｍ，１Ｈ），  ２．３５−２．２０（ｍ，  １Ｈ），  １．９−１．０（ｍ，  １１Ｈ）。
【００６５】
（ｉｉｉ）    ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２
Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２×２ＴＦＡ（６４９ｍｇ；０．９５ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）、Ｋ２ＣＯ３（６５６ｍｇ、４．８ミリモル）、水（０．１ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合物を４０℃で２時間攪拌し、ＴＨＦ（１ｍｌ）中のエチルブロモアセテート（１９０ｍｇ；１．１４ミリモル）を加えた。４０℃で４時間、周囲温度で１４時間攪拌した後、反応混合物をろ過し、濃縮し、溶離剤としてＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ：Ｅｔ３Ｎ（６８：２９：３）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２４４ｍｇ（４７％）の表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４６（ｂｔ，  １Ｈ），  ７．８１（ｄ，  ２Ｈ），  ７．３５（ｄ，  ２Ｈ），  ６．０８−５．９４（ｍ，  １Ｈ），  ５．３５（ｄ，  Ｊ＝１８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２３（ｄ，  Ｊ＝１１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９３（ｄｄ，  Ｊ＝６および９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６（ｄ，  ２Ｈ），  ４．６２−４．３８（ＡＢＸスペクトルのＡＢ部分），  ４．１６−４．０４（ｍ，  ４Ｈ），  ３．２０（ｄ，  ２Ｈ），  ２．８６（ｄ，  １Ｈ），  ２．６４−２．４５（ｍ，２Ｈ），  ２．０−１．０（ｍ，  １７Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）カルボニルおよびアミジンシグナル：δ  １７５．３３，  １７２．２４，  １７０．７２，  １６８．１９，  １６４．３５。
【００６６】
［実施例２］
ｎＰｒＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２×２ＴＦＡ（５０３ｍｇ；０．７４ミリモル；上記実施例１（ｉｉ）を参照）およびｎ−プロピルブロモアセテート（１６０ｍｇ；０．８８ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法に従って製造して２７７ｍｇ（６８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４８（ｂｔ，  １Ｈ），  ７．８３（ｄ，  ２Ｈ），  ７．３５（ｄ，  ２Ｈ），  ６．７６（幅広い，  １Ｈ），  ６．０２（ｍ，  １Ｈ），  ５．３７（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．２４（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．９４（ｔ，  １Ｈ），  ４．６７（ｄｄ，  ２Ｈ），  ４．４９（ＡＢＸスペクトルのＡＢ部分，  ２Ｈ），  ４．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９８（ｔ，  ２Ｈ），  ３．２４（ＡＢ−系，  ２Ｈ），  ２．８７（ｄ，  １Ｈ），  ２．５２（ｍ，  ２Ｈ），  １．９９（ｂｄ，  ２Ｈ），  １．８０−１．５０（ｍ，  ７Ｈ），  １．６１（ｑ，  ２Ｈ），  １．３０−１．１０（ｍ，  ２Ｈ），  １．００（ｑｄ，  ２Ｈ），  ０．９０（ｔ，  ３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ  １７５．４，  １７２．３，  １７０．７，  １６７．９，  １６４．５。
【００６７】
［実施例３］
ｔＢｕＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２×２ＴＦＡ（２８５ｍｇ；０．４２ミリモル；上記実施例１（ｉｉ）を参照）およびｔ−ブチルブロモアセテート（９６ｍｇ；０．５０ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法に従って製造して９３ｍｇ（３９％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５０（ｂｔ，  １Ｈ），  ７．８１（ｄ，  ２Ｈ），  ７．３６（ｄ，  ２Ｈ），  ６．０７−５．９７（ｍ，  １Ｈ），  ５．３６（ｄ，  Ｊ＝１６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２２（ｄ，  Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），  ４．９３（ｄｄ，  Ｊ＝９および６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６（ｄ，  Ｊ＝６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５７−４．４６（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１８−４．０４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９−３．０８（ＡＢ−スペクトル，  ＪＡＢ＝２０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７２−２．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０−０．９（ｍ，  ２３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ  １７５．２８，  １７１．５３，  １７０．７６，  １６７．８１，  １６４．１。
【００６８】
［実施例４］
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＥｔ
（ｉ）    Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＥｔ
副題化合物をＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ（６００ｍｇ；１．３ミリモル）およびエチルクロロホルメート（１５０ｍｇ；１．４ミリモル）から実施例１（ｉ）に記載の方法に従って製造して２４０ｍｇ（３４％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ９．３７（ｂｓ，  １Ｈ），  ８．１６（ｂｓ，  １Ｈ），  ７．７２（ｄ，  ２Ｈ），  ７．１８（ｄ，  ２Ｈ），  ５．１７（ｄ，  １Ｈ），  ４．７３（ｔ，  １Ｈ），  ４．４７（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０６（ｑ，  ２Ｈ），  ３．６６（ｔ，  １Ｈ），  ２．４８（ｍ，  １Ｈ），  ２．３７（ｍ，  １Ｈ），  １．４−１．８（ｍ，  ７Ｈ），  １．２２（ｓ，  ９Ｈ），  １．３−０．８（ｍ，  ７Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）カルボニルおよびアミジンシグナル：δ  １７２．６，  １７０．７，  １６７．９，  １６４．８，  １５６．０。
【００６９】
（ｉｉ）    Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＥｔ×２ＨＣｌ
ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中におけるＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＥｔ（２４０ｍｇ；０．４４ミリモル；上記工程（ｉ）から）の溶液に０℃で５分間にわたって塩化水素を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次に濃縮して２２５ｍｇ（１００％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：δ  ７．８５（ｄ，  ２Ｈ），  ７．６１（ｄ，  ２Ｈ），  ４．９８（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．６０（ｓ，１Ｈ），  ４．４４（ｐ，  ５Ｈ），  ３．９０（ｄ，  １Ｈ），  ２．７３（ｍ，  １Ｈ），  ２．３７（ｍ，  １Ｈ），  ２．０−１．６５（ｍ，  ９Ｈ），  １．３９（ｔ，  ３Ｈ），  １．４−１．１（ｍ，  ７Ｈ），  ０．９８（ｍ，  １Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ  １７２．７，１６９．４，
１６６．８，  １５４．３。
【００７０】
（ｉｉｉ）    ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＥｔ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＥｔ×２ＨＣｌ（１６０ｍｇ；０．３１ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）およびエチルブロモアセテート（５２．５ｍｇ；０．３１ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法に従って製造して１００ｍｇ（６１％）を明黄色の粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４８（ｂｔ，  １Ｈ），  ７．８１（ｄ，  ２Ｈ），  ７．３８（ｄ，  ２Ｈ），  ４．５１（ＡＢＸスペクトルのＡＢ部分，  ２Ｈ），  ４．２１（ｑ，  ２Ｈ），  ４．１５−４．０５（ｍ，  ４Ｈ），  ３．２１（ＡＢ−スペクトル，  ２Ｈ），  ２．８６（ｄ，  １Ｈ），  ２．６８（ｍ，  １Ｈ），  ２．５３（ｍ，  １Ｈ），  １．９６（ｂｄ，  ２Ｈ），  １．９０−１．７０（ｍ，  １２Ｈ），  １．３５（ｔ，  ３Ｈ），  １．２２（ｔ，  ６Ｈ），  １．３０−０．９５（ｍ，  ２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）カルボニルおよびアミジンシグナル：δ  １７５．５，  １７２．２，  １７０．７，  １６７．６，  １６４．９。
【００７１】
［実施例５］
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＰｒ
（ｉ）    Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＰｒ
Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ（６．０ｇ；１３ミリモル）およびｎ−プロピルクロロホルメート（１．５７ｍｌ；１４ミリモル）を使用して上記実施例１（ｉ）に記載の方法に従って副題化合物を製造した。収量５．４ｇ（７６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２５（ｂｔ，  １Ｈ），  ７．８２（ｄ，  ２Ｈ），  ７．３１（ｄ，  ２Ｈ），  ５．０９（ｂｄ，  １Ｈ），  ４．８７（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．５８（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．３９（ｄｄ，  ２Ｈ），  ４．１４（ｑ，  １Ｈ），  ４，１０（ｔ，  ２Ｈ），  ３．７９（ｔ，  １Ｈ），  ２．５４（ｄｍ，  ２Ｈ），  ２．２１（ｓ，  １Ｈ），  １．８７−１．５５（ｍ，  ８Ｈ），  １．３３（ｓ，  ９Ｈ），  １．４５−１．０（ｍ，  ４Ｈ），  ０．９９（ｔ，  ３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ  １７２．７，  １７０．６，  １６７．８，  １６５．０，  １５５．９。
【００７２】
（ｉｉ）    Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＰｒ×２ＴＦＡ
２．１ｇ（３．７ミリモル）のＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＰｒ（上記工程（ｉ）から）を使用して実施例１（ｉｉ）に記載の方法に従って副題化合物を製造した。収量３．７ｇ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ７．７７（ｄ，  ２Ｈ），  ７．６０（ｄ，  １Ｈ），  ４．８６（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．５６（ＡＢＸスペクトルのＡＢ部分，  ２Ｈ），  ４．３３（ｍ，  ４Ｈ），  ３．７２（ｄ，  １Ｈ），  ３．３０（ｍ，  １Ｈ），  ２．６８（ｍ，  １Ｈ），  ２．２８（ｍ，  １Ｈ），  １．９−１．７（ｍ，  ９Ｈ），  １．４−１．１（ｍ，６Ｈ），  １．０２（ｔ，  ３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）カルボニルおよびアミジンシグナル：δ  １７２．７，  １６９．３，  １６８．０，  １６１．４。
【００７３】
（ｉｉｉ）  ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＰｒ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＰｒ×２ＴＦＡ（４７２ｍｇ；０．６９ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）およびエチルブロモアセテート（１３８ｍｇ；０．８３ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法に従って製造して０．２２ｍｇ（５８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４６（ｂｔ，  １Ｈ），  ７．８２（ｄ，  ２Ｈ），  ７．３２（ｄ，  ２Ｈ），  ４．９２（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．４９（ＡＢＸスペクトルのＡＢ部分，  ２Ｈ），  ４．１０（ｍ，  ６Ｈ），  ３．２３（ＡＢスペクトル，  ２Ｈ），  ２．８０（ｄｍ，  ２Ｈ），  １．９８（ｂｄ，  ２Ｈ），  １．７４（ｑ，  ２Ｈ），  １．６３（ｄｄ，  ２Ｈ），  １．５２（ｍ，  １），  １．２１（ｔ，  ３Ｈ），  １．２０−１．１０（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８（ｔ，  ３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）カルボニルおよびアミジンシグナル：δ  １７５．３，  １７２．２，  １７０．７，  １６７．６，  １６４．８。
【００７４】
［実施例６］
ＭｅＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＰｒ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＰｒ×２ＴＦＡ（３６５ｍｇ；０．５３ミリモル；上記実施例５（ｉｉ）を参照）およびメチルブロモアセテート（９８ｍｇ；０．６４ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法に従って製造して１１４ｍｇ（４１％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４４（ｂｔ，  １Ｈ），  ７．８２（ｄ，  ２Ｈ），  ７．３２（ｄ，  ２Ｈ），  ７．０４（幅広い，  １Ｈ），  ４．９２（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．４９（ＡＢＸスペクトルのＡＢ部分），  ４．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０（ｔ，  ２Ｈ），  ３．６３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２４（ｓ，  ２Ｈ），  ２．８７（ｄ，  １Ｈ），  ２．６５（ｍ，  １Ｈ），  ２．５２（ｍ，  １Ｈ），  ２．０１（幅広い，  １Ｈ），  １．９６（ｂｄ，  ２Ｈ），  １．７５（ｑ，４Ｈ），  １．６３（ｂｄｄ，  １Ｈ），  １．５３（ｍ，  １Ｈ），  １．３−１．１（ｍ，  ５Ｈ），  ０．９９（ｔ，  ３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）カルボニルおよびアミジンシグナル：δ  １７５．３，  １７２．５，  １７０．７，  １６７．７，  １６５．０。
【００７５】
［実施例７］
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ
（ｉ）    Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ
Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ（６．０ｇ；１３ミリモル）および２−メトキシエチルクロロホルメート（１．９４ｇ；１４ミリモル）を使用して上記実施例１（ｉ）に記載の方法に従って副題化合物を製造した。収量３．９ｇ（５２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２４（ｂｔ，  １Ｈ），  ７．８３（ｄ，  ２Ｈ），  ７．３１（ｄ，  ２Ｈ），  ５．０８（ｂｄ，  １Ｈ），  ４．８７（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．５８（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．３９（ｄｄ，  ２Ｈ），  ４．３０（ｔ，  ２Ｈ），  ４．１５（ｍ，  １Ｈ），  ３．７９（ｂｔ，  １Ｈ），  ３．６８（ｔ，  ２Ｈ），  ３．４０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６５−２．４５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０（幅広い，  １Ｈ），  １．９−１．５５（ｍ，  ６Ｈ），  １．３４（ｓ，  ９Ｈ），  １．３−０．９５（ｍ，  ６Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）カルボニルおよびアミジンシグナル：δ  １７２．７，  １７０．７，  １６７．８，  １６４．６，  １５５．９。
【００７６】
（ｉｉ）    Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ×２ＴＦＡ
１．７１ｇのＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ（上記工程（ｉ）から）を使用して上記実施例１（ｉｉ）に記載の方法に従って副題化合物を製造した。収量１．８９ｇ（８８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ７．７７（ｄ，  ２Ｈ），  ７．５９（ｄ，  ２Ｈ），  ４．８５（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．５６（ｄ，  ２Ｈ），  ４．４９（ｍ，  ２Ｈ），  ４．３７（ｍ，  １Ｈ），  ４．２８（ｍ，  １Ｈ），  ３．７０（ｍ，  ３Ｈ），  ３．３７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６８（ｍ，  １Ｈ），  ２．２８（ｍ，  １Ｈ），  １．９−１．７（ｍ，  ７Ｈ），  １．４−１．１（ｍ，  ６Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）カルボニルおよびアミジンシグナル：δ  １７２．７，  １６９．３，  １６８．０，  １５４．６。
【００７７】
（ｉｉｉ）    ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ×２ＴＦＡ（４８７ｍｇ；０．６９ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）およびエチルブロモアセテート（１３８ｍｇ；０．８３ミリモル）から上記実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法に従って製造して粗生成物を得、それを溶離剤としてＴＨＦ：塩化メチレン（３：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。０．１３ｍｇ（３４％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４６（ｂｔ，  １Ｈ），  ７．８３（ｄ，  ２Ｈ），  ７．３２（ｄ，  ２Ｈ），  ７．２１（幅広い，  １Ｈ），  ４．９２（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．４９（ＡＢＸスペクトルのＡＢ部分，  ２Ｈ），  ４．３０（ｔ，  ２Ｈ），  ４．１２（ｑ，  ２Ｈ），  ４．０７（ｑ，  ２Ｈ），  ３．６８（ｔ，  １Ｈ），  ３．４０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２４（ｓ，  ２Ｈ），  ２．６２（ｍ，  １Ｈ），  ２．５２（ｍ，  １Ｈ），  ２．０７（幅広い，  １Ｈ），  １．９７（ｂｄ，  １Ｈ），  １．８−１．５（ｍ，  ５Ｈ），  １．３−１．１（ｍ，  ６Ｈ），  １．０５−０．９５（ｍ，  ２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）カルボニルおよびアミジンシグナル：δ  １７５．３，  １７２．２，  １７０．７，  １６７．８，  １６４．６。
【００７８】
［実施例８］
ＭｅＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ×２ＴＦＡ（４９０ｍｇ；０．７ミリモル；上記実施例７（ｉｉ）を参照）およびメチルブロモアセテート（１２８ｍｇ；０．８４ミリモル）から上記実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法に従って製造して粗生成物を得、それを溶離剤としてＴＨＦ：塩化メチレン（３：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１５５ｍｇ（４１％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４４（ｔ，  １Ｈ），  ７．８３（ｄ，  ２Ｈ），  ７．３１（ｄ，  ２Ｈ），  ４．９２（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．４９（ＡＢＸスペクトルのＡＢ部分，  ２Ｈ），  ４．３０（ｔ，  ２Ｈ），  ４．１３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８（ｔ，  ２Ｈ），  ３．６３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５（ｓ，  ２Ｈ），  ２．８７（ｄ，  １Ｈ），  ２．６２（ｍ，  １Ｈ），  ２．５２（ｍ，  １Ｈ），  １．９６（ｂｄ，  １Ｈ），  １．８−１．５（ｍ，  ６Ｈ），  １．３−１．１（ｍ，  ５Ｈ），  １．００（ｑ，  ２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）カルボニルおよびアミジンシグナル：δ  １７５．２，  １７２．６，  １７０．７，  １６７．８，  １６４．５。
【００７９】
［実施例９］
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＢｕ
（ｉ）    Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＢｕ
副題化合物をＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ（１．０１ｇ；２．１ミリモル）およびｎ−ブチルクロロホルメート（０．３２ｇ；２．４ミリモル）から実施例１（ｉ）に記載の方法に従って製造した。周囲温度で１．５時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、塩化メチレンで３回抽出した。合一した有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して１．０ｇ（８３％）の副題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ９．８１−９．３１（ｂｓ，  １Ｈ），  ８．３６−８．２０（ｍ，  １Ｈ），  ７．３５（ｄ，  ２Ｈ），  ７．８４（ｄ，  ２Ｈ），  ６．７８−６．４３（ｂｓ，  １Ｈ），  ５．０５−４．８２（ｍ，  ２Ｈ），  ４．６９−４．１５（ｍ，  ３Ｈ），  ４．１５−４．０８（ｍ，  ３Ｈ），  ３．８６−３．７０（ｍ．  １Ｈ），  ２．６８−２．４２（ｍ，２Ｈ），  １．９２−０．８８（ｍ，  ２５Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ  １７２．５，  １７０．７，  １６７．９，  １６４．９，  １５６．０。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５７２（ｍ／ｚ）
【００８０】
（ｉｉ）    Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＢｕ×２ＨＣｌ
副題化合物をＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＢｕ（２．５ｇ；４．４ミリモル；上記工程（ｉ）から）から実施例４（ｉｉ）に記載の方法に従って製造して２．４ｇ（１００％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ７．７８−７．６０（ｍ，  ２Ｈ），  ４．６６−４．４９（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８（ｔ，  ２Ｈ），  ４．４９−４．３５（ｍ，  ３Ｈ），  ４．３５−４．２２（ｍ，  １Ｈ），  ３．７５（ｄ，  １Ｈ），  １．９２−１．６７（ｍ，  ８Ｈ），  １．５６−１．０７（ｍ，  ８Ｈ）。
プロトンのうち１個のシグナルはＣＤ３ＯＨシグナルにより部分的に不明瞭である。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ  １７２．７，  １６９．３，  １６７．９，  １５４．７。
ＭＳ（ｍ＋１）＝４７２（ｍ／ｚ）
【００８１】
（ｉｉｉ）    ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＢｕ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＢｕ×２ＨＣｌ（４００ｍｇ；０．７４ミリモル）およびエチルブロモアセテート（１４７ｍｇ；０．８８ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。生成物を溶離剤として塩化メチレンおよびＥｔＯＨ（グラジエント０．１％＝＞１２．８％）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２９０ｍｇ（７０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ９．７０−９．３６（ｂｓ，  １Ｈ），  ８．４７（ｔ，  １Ｈ），  ７．８１（ｄ，  ２Ｈ），  ７．３２（ｄ，  ２Ｈ），  ７．０７−６．７３（ｂｓ，  １Ｈ），  ４．９７−４．８７（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．６２−４．３５（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２０−３．９８（ｍ，  ６Ｈ），  ３．２７−３．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．８４（ｓ，  １Ｈ），  ２．７０−２．４０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３−０．８５（ｍ，  ２２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ  １７５．３，  １７２．３，  １７０．８，  １６７．９，  １６５．０。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５５８
【００８２】
［実施例１０］
ＰｒｌＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
（ｉ）    ＰｒｌＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ
γ−ブチロラクトン（４．０ｇ；４６．５ミリモル）およびピロリジン（６．６ｇ；９２．８ミリモル）の混合物を室温で２．５時間攪拌した。生成物を真空下で濃縮して１４．５ｇ（１００％）の生成物を黄色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ３．５８（ｔ，  ２Ｈ），  ３．５０（ｔ，  ２Ｈ），  ３．４０（ｔ，２Ｈ），  ２．４２（ｔ，  ２Ｈ），  ２．０６−１．７５（ｍ，  ６Ｈ）。
【００８３】
（ｉｉ）    ＰｒｌＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＯＣＣＨ２Ｂｒ
０℃で塩化メチレン中におけるＰｒｌＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（７．２ｇ；４５．８ミリモル；上記工程（ｉ）から）およびＤＭＡＰ（５．６ｇ；４５．８ミリモル）の混合物に臭化ブロモアセチル（４．０ｍｌ；４５．８ミリモル）を滴加した。室温で１．５時間攪拌した後、さらに臭化ブロモアセチル（１．０ｍｌ、１１．４ミリモル）およびＤＭＡＰ（１．４ｇ、１１．４ミリモル）を加え、反応混合物を１．５時間還流した。水を加え、塩化メチレンで３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して１０．３ｇ（８１％）の生成物を黄色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ４．１５（ｔ，  ２Ｈ），  ３．７５（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４０−３．３１（ｍ，  ４Ｈ），  ２．３０（ｔ，  ２Ｈ），  １．９８−１．８３（ｍ，  ４Ｈ），  １．８１−１．７３（ｍ，  ２Ｈ）。
【００８４】
（ｉｉｉ）    ＰｒｌＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｚ）
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（６ｇ；１０．４ミリモル）およびＰｒｌＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＯＣＣＨ２Ｂｒ（３．５ｇ；１２．４ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法に従って製造した。粗生成物を溶離剤としてヘプタン：ＥｔＯＡｃ：イソプロパノール（１：２：２）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４．２ｇを得、それを溶離剤として０．１ＭＮＨ４ＯＡｃ中の４４％アセトニトリルを使用する分取用ＲＰＬＣを使用して精製して２．６４ｇ（３６％）の生成物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ９．８０−９．２２（ｂ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３６（ｔ，  １Ｈ），  ７．９６−７．５８（ｍ，  ３Ｈ），  ７．４５（ｄ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．２２（ｍ，  ５Ｈ），  ５．２０（ｓ，  ２Ｈ），  ４．９５−４．８８（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．７２−４．２９（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１５−４．０４（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０４−３．８８（ｍ，  ２Ｈ），３．４０（ｔ，  ２Ｈ），  ３．３４（ｔ，  ２Ｈ），  ３．２８−３．１７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．８５（ｄ，  １Ｈ），  ２．６７−２．４８（ｍ，  １Ｈ），  ２．２３（ｔ，  ２Ｈ），  ２．１４−０．９３（ｍ，  １８Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ  １７５．３，  １７２．４，  １７０．９，  １７０．４，  １６８．２，  １６４．６。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝７０３
【００８５】
［実施例１１］
ＣｈＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
（ｉ）    ＣｈＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ
シクロヘキシルアミン（９．９ｇ；９９．８ミリモル）および２，５−ジオキソ−１，４−ジオキサン（３．０ｇ、２５．９ミリモル）の混合物を１００℃で２．５時間攪拌した。生成物を濃縮して８．１ｇ（１００％）の生成物を褐色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ３．９２（ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５−３．６５（ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．５８（ｍ，  ５Ｈ），  １．４３−１．０７（ｍ，  ５Ｈ）。
プロトンのうち２個のシグナルはＣＤ３ＯＨシグナルにより不明瞭である。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ  １７４．０，  ６２．５，  ３３．７，  ２６．５，  ２６．１，  ２６．０。
炭素のうち１個のシグナルはＣＤ３ＯＤシグナルにより不明瞭である。
【００８６】
（ｉｉ）    ＣｈＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＯＣＣＨ２Ｂｒ
０℃で塩化メチレン（８０ｍｌ）中におけるＣｈＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ（８．０ｇ；５０．９ミリモル；上記工程（ｉ）から）およびＤＭＡＰ（６．２ｇ；５０．９ミリモル）の混合物に臭化ブロモアセチル（４．０ｍｌ；４５．８ミリモル）を滴加した。室温で１．５時間攪拌した後、さらに臭化ブロモアセチル（１．０ｍｌ、１１．４ミリモル）およびＤＭＡＰ（１．４ｇ、１１．４ミリモル）を加え、反応混合物を１．５時間還流した。水を加え、水相を塩化メチレンで３回抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して１０．３ｇ（７３％）の生成物を褐色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ６．１２−６．００（ｂｓ，  １Ｈ），  ４．６２（ｓ，  ２Ｈ），  ３．９０（ｓ，  ２Ｈ），  ３．８４−３．７６（ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．８６（ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．６５（ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．５６（ｍ，  １Ｈ），  １．４３−１．２９（ｍ，  ２Ｈ），  １．２４−１．１０（ｍ，  ３Ｈ）。
【００８７】
（ｉｉｉ）    ＣｈＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（６ｇ；１０．４ミリモル）およびＣｈＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＯＣＣＨ２Ｂｒ  （３．５ｇ；１２．４ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）から出発して実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。粗生成物を溶離剤としてヘプタン：ＥｔＯＡｃ：イソプロパノール（５：２：２）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、濃縮し、そして溶離剤として０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ中の５０％アセトニトリルを使用する分取用ＲＰＬＣにより精製した。濃縮し、凍結乾燥して２．６ｇ（３６％）の生成物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ９．７８−９．２５（ｂｓ，  １Ｈ），  ７．９０（ｔ，  １Ｈ），  ７．７８（ｄ，  ２Ｈ），  ７．４４（ｄ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．２４（ｍ，  ５Ｈ），  ６．６６（ｔ，  １Ｈ），  ５．２０（ｓ，  ２Ｈ），  ４．９０−４．８３（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．６０−４．４５（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１８−３．９３（ｍ，  ４Ｈ），  ３．７３−３．６２（ｍ，  １Ｈ），  （ｄ，  １Ｈ），  ３．２３，  ３．４４（ＡＢ，  ２Ｈ），  ２．８７，  ２．６５−２．０８（ｍ，  ３Ｈ），  １．９８−０．９３（ｍ，  ２２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ  １７５．１，  １７１．７，  １７０．７，  １６８．８，  １６６．１，  １６４．４。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝７０３
【００８８】
［実施例１２］
（ｎＰｒ）２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＯＯＣＣ（ＣＨ３）３
（ｉ）    （ｎＰｒ）２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ
２，５−ジオキソ−１，４−ジオキサン（２．０２ｇ；１７．４ミリモル）およびジ−ｎ−プロピルアミン（５ｍｌ；３６．５ミリモル）の混合物を５０℃で１時間、９０℃で６６時間加熱した。トルエンを加え、真空下で過剰のジ−ｎ−プロピルアミンと一緒に除去した。残留物を溶離剤として塩化メチレン中の１０％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４．１８ｇ（６６％）の所望の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ４．１（ｄ，  ２Ｈ），  ３．６５（ｔ，  １Ｈ），  ３．２５−３．３５（ｍ，２Ｈ），  ２．９−３．０（ｍ，  ２Ｈ），  １．４５−１．６（ｍ，  ４Ｈ），  ０．８−０．９５（ｍ，  ６Ｈ）。
【００８９】
（ｉｉ）    （ｎＰｒ）２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＯＣＣＨ２Ｂｒ
塩化メチレン（１５ｍｌ）中における（ｎＰｒ）２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ（０．７４３ｇ；４．７ミリモル；上記工程（ｉ）から）、ＤＣＣ（０．９５１ｇ、４．６ミリモル）およびブロモ酢酸（０．７０４ｇ；５．１ミリモル）の混合物を室温で１．５時間攪拌した。沈澱物をろ過により取り出し、溶媒を真空下でろ液から除去した。残留物のクーゲルロア蒸留により０．６６ｇ（５０％）の所望の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ４．８（ｓ，  ２Ｈ），  ４．０（ｓ，  ２Ｈ），  ３．２−３．３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５−３．１５（ｍ，  ２Ｈ），  １．５−１．７（ｍ，  ４Ｈ），  ０．８−１．０（ｄｔ，  ６Ｈ）。
【００９０】
（ｉｉｉ）    ピバロイルオキシメチル４−ニトロフェニルカーボネート
ピバル酸銀（７．５ｇ；２５ミリモル）およびヨードメチル４−ニトロフェニルカーボネート（ＡｌｅｘａｎｄｅｒらのＪ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３１，  ３１８（１９８８年）；７．９９ｇ；２５ミリモル）の混合物をベンゼン（５０ｍｌ）中で２時間還流した。ベンゼンを真空下で除去し、残留物をトルエンに溶解した。ハイフロを通してろ過し、溶離剤としてトルエンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４．００ｇ（５４％）の副題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２５（ｄ，  ２Ｈ），  ７．４０（ｄ，  ２Ｈ），  ５．８５（ｓ，  ２Ｈ），１．２（ｓ，  ２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ  １７６．７７，  １５５．０６。
【００９１】
（ｉｖ）    Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＯＯＣＣ（ＣＨ３）３
塩化メチレン（２０ｍｌ）中におけるピバリルオキシメチル４−ニトロフェニルカーボネート（１．１８ｇ；４ミリモル；上記工程（ｉｉｉ）から）の溶液を室温で塩化メチレン（２０ｍｌ）中におけるＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ（１．８８ｇ；４ミリモル）およびトリエチルアミン（０．６６ｍｌ；４．７５ミリモル）の溶液に加えた。１時間後、塩化メチレンをＥｔＯＡｃに代え、混合物を溶離剤としてＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１．２７ｇ（５０％）の副題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ９．５（ｂｓ，  １Ｈ），  ８．２５（ｔ，  １Ｈ），  ７．８（ｄ，  ２Ｈ），  ７．３（ｄ，  ２Ｈ），  ７．０（ｂｓ，  １Ｈ），  ５．０−４．８（ｍ，  ２Ｈ），  ４．６５−４．５（ｍ，  １Ｈ），  ４．５−４．３（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２−４．０５（ｍ，  １Ｈ），  ３．７５（ｔ，  １Ｈ），  ２．７−２．４（ｍ，  ２Ｈ），  １．９−１．４５（ｍ，５Ｈ），  １．４５−０．８（ｍ，  ２４Ｈ）。
【００９２】
（ｖ）    Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＯＯＣＣ（ＣＨ３）３
Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＯＯＣＣ（ＣＨ３）３（３２７ｍｇ；０．５２ミリモル；上記工程（ｉｖ）から）を塩化メチレン（５ｍｌ）およびＴＦＡ（１．２ｍｌ）の混合物に溶解した。２時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、アセトニトリルを加え、溶媒を再び真空下で除去して副題粗生成物を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【００９３】
（ｖｉ）    （ｎＰｒ）２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＯＯＣＣ（ＣＨ３）３
上記工程（ｖ）からの残留物をＴＨＦ（５ｍｌ）中で（ｎＰｒ）２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＯＣＣＨ２Ｂｒ（１５０ｍｇ；０．５３ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）およびＫ２ＣＯ３（４８０ｍｇ；３．５ミリモル）と混合し、４０℃で３時間加熱した。反応混合物をろ過し、濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＲＰＬＣにより精製して７８ｍｇ（２１％）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ９．３−９．６（ｂｓ，  １Ｈ），  ８．５（ｍ，  １Ｈ），  ７．９５−８．１５（ｂｓ，  １Ｈ），  ７．８５−７．９５（ｄ，  ２Ｈ），  ７．２−７．３（ｄ，  ２Ｈ），  ５．８（ｓ，  ２Ｈ），  ４．８−４．９（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．５−４．７（ｍ，  ３Ｈ），  ４．０−４．４（ｍ，  ３Ｈ），  ２．８−３．４（ｍ，  ５Ｈ），  ２．２−２．７（ｍ，  ３Ｈ），  １．７５−１．３（ｍ，  ９Ｈ），  １．３−１．０（ｍ，  １４Ｈ），  １．０−０．７（ｍ，  ７Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ  １７７．２４，  １７５．３０，  １７１．８５，  １７０．７９，  １６８．７８，  １６５．８２，  １６３．１４。
【００９４】
［実施例１３］
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＯＯＣＣ（ＣＨ３）３
表題化合物を溶媒としてアセトニトリル（１０ｍｌ）を使用して粗製Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＯＯＣＣ（ＣＨ３）３（０．４１ｇ；０．６５ミリモル；上記実施例１２（ｉｖ）を参照）から上記実施例１２（ｖｉ）に記載の方法と同様にして製造した。室温で一晩攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合一した有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を真空下で除去した。残留物を溶離剤として塩化メチレン／メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーに付した。氷酢酸から凍結乾燥して８４ｍｇ（２１％）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ９．９（ｂｓ，  １Ｈ），  ８．５（ｔ，  １Ｈ），  ７．３５（ｄ，  ２Ｈ），５．８５（ｓ，  ２Ｈ），  ５．９０（ｄｄ，  ２Ｈ），  ４．６−４．３５（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１５−４．０（ｍ，  ４），  ３．２（ｓ，２Ｈ），  ２．８５（ｄ，  １Ｈ），  ２．７−２．４５（ｍ，  ２），  ２．０−１．９（ｍ，  ２Ｈ），  １．８−１．４５（ｍ，  ５Ｈ），１．３−０．９（ｍ，  １８Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ  １７７．２３，  １７５．４８，  １７２．２９，  １７０．８０，  １６８．８５，  １６３．１４。
【００９５】
［実施例１４］
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＯＣＣＨ３
（ｉ）    Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＯＣＣＨ３
塩化メチレン（４０ｍｌ）中におけるＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ（６．３８ｇ；１３．５ミリモル）、１−アセトキシエチル−４−ニトロフェニルカーボネート（ＡｌｅｘａｎｄｅｒらのＪ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３１，  ３１８（１９８８年））（３．０５ｇ；１２ミリモル）およびトリエチルアミン（１．９５ｍｌ；１４ミリモル）の溶液を室温で１６時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃを加えた。得られた溶液を僅かに濃縮し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０％）で洗浄し、濃縮して粗生成物を得、それを溶離剤としてＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して５．５９ｇ（７７％）の副題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ９．５（ｂｓ，  １Ｈ），  ８．２５（ｔ，  １Ｈ），  ７．８５（ｄ，  ２Ｈ），７．３５（ｄ，  ２Ｈ），  ６．９５（ｑ，  １Ｈ），  ６．７（ｂｓ，  １Ｈ），  ５．０−４．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ４．６５−４．５（ｍ，  １Ｈ），  ４．５−４．２５（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２−４．０５（ｍ，  １Ｈ），  ３．７５（ｔ，  １Ｈ），  ２．６５−２．４５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５（ｓ，  ３Ｈ），  １．９−１．４５（ｍ，  １１Ｈ），  １．４５−０．８（ｍ，  １２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ  １７２．６１，  １７０．８０，  １６９．５４，  １６８．９１，  １６２．５０，  １５６．０２。
【００９６】
（ｉｉ）    Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＯＣＣＨ３
粗製副題化合物をＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＯＣＣＨ３（２．２１ｇ；３．６８ミリモル；上記工程（ｉ）から）から上記実施例１２（ｖ）に記載の方法に従って製造した。
【００９７】
（ｉｉｉ）    ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＯＣＣＨ３
上記工程（ｉｉ）からの粗製Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＯＣＣＨ３を塩化メチレン（１５０ｍｌ）に溶解した。混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥し、ろ過した。得られた溶液に塩化メチレン（５ｍｌ）中のＫ２ＣＯ３（７５６ｍｇ；５．５ミリモル）およびエチル（Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル）−グリコレート（７９０ｍｇ；３．３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で５〜１０分間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、得られた混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を溶離剤としてＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィー、次にＨＰＬＣに付して４７５ｍｇ（２２％）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ９．５（ｂｓ，  １Ｈ），  ８．３（ｔ，  １Ｈ），  ７．７（ｄ，  ２Ｈ），７．２（ｄ，  ２Ｈ），  ６．８５（ｑ，  １Ｈ），  ４．８（ｔ，  １Ｈ），  ４．４５−４．２５（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１−３．８５（ｍ，４Ｈ），  ３．１（ｓ，  ２Ｈ），  ２．７５（ｓ，  １Ｈ），  ２．５−２．３（ｍ，  ２Ｈ），  １．９５（ｓ，  ３Ｈ），  １．９−１．８（ｍ，  １Ｈ），  １．７−１．２５（ｍ，  ８Ｈ），  １．２５−１．７５（ｍ，  ８Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ  １７５．２６，  １７２．３４，  １７０．８１，  １６９．４９，  １６８．８０，  １６２．４３。
【００９８】
［実施例１５］
ＭｅＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＯＣＰｈ
（ｉ）    Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＯＣＰｈ
２０℃でＴＨＦ（４５ｍｌ）中におけるＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ（１．０ｇ；２．１ミリモル）およびＮａ２ＨＰＯ４（１８．７ｇ；１０５ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した過酸化ジベンゾイル（５５６ｍｇ；２．３ミリモル）を４５分間にわたって滴加した。２０℃で２４時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物を分取用ＲＰＬＣに付した。これにより１２４ｍｇ（１０％）の副題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２６（ｍ，  １Ｈ），  ８．０９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９（ｍ，  １Ｈ），  ７．４８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６（ｄ，  ２Ｈ），  ５．１３（ｓ，  ２Ｈ），  ４．８７−４．９８（ｍ，  ２Ｈ），  ４．５４−４．６１（ｍ，  １Ｈ），  ４．３３−４．４７（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１３−４．１９（ｍ，  １Ｈ），  ３．８１（ｔ，１Ｈ），  ２．５３−２．６３（ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．８６（ｍ，  ３Ｈ），  １．６６−１．７２（ｍ，  ２Ｈ），  １．３６（ｓ，９Ｈ），  ０．９６８−１．２８（ｍ，  ６Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ  １７２．７，  １７０．６，  １６３．９，  １５７．０，  １５５．９。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９２（Ｍ＋Ｈ＋）；ｍ／ｚ  ６１４（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【００９９】
（ｉｉ）    Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＯＣＰｈ
塩化メチレン（１８ｍｌ）中におけるＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＯＣＰｈ（６００ｍｇ；１．０１ミリモル；上記工程（ｉ）から）の溶液に２０℃でＴＦＡ（６ｍｌ）を加えた。１４時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し得られた粗生成物をＥｔＯＡｃ：０．１Ｍ  ＮａＯＨに分配した。相を分離し、有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。４８０ｍｇ（９６％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ８．１８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４（ｍ，１Ｈ），  ７．５２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３（ｄ，  ２Ｈ），  ４．７５−４．８１（ｍ，  １Ｈ），  ４．５０（ｓ，  ２Ｈ），  ４．１８−４．３４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２（ｄ，  １Ｈ），  ２．５７−２．６８（ｍ，  １Ｈ），  ２．２３−２．３３（ｍ，  １Ｈ），  １．８８−１．９６（ｍ，  １Ｈ），  １．７３−１．８４（ｍ，  ２Ｈ），  １．５９−１．７１（ｍ，  ２Ｈ），  １．４５−１．５７（ｍ，１Ｈ），  ０．８０−１．３４（ｍ，  ５Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９２（Ｍ＋Ｈ＋）；ｍ／ｚ  ５１４（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１００】
（ｉｉｉ）    ＭｅＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＯＣＰｈ
２０℃でアセトニトリル（５ｍｌ）中におけるＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＯＣＰｈ（４８０ｍｇ；０．９７ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）、Ｋ２ＣＯ３（２７０ｍｇ；２ミリモル）の溶液にメチルブロモアセテート（１７７ｍｇ；１．１６ミリモル）を加えた。反応混合物を２０℃で１４時間攪拌した。反応混合物をろ過し、濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＲＰＬＣにより精製して２６９ｍｇ（４９％）の表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４３（ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．０９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９（ｍ，  １Ｈ），  ７．４７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４（ｍ，  ２Ｈ），  ５．２７（ｓ，  ２Ｈ），  ４．９３（ｄｄ，１Ｈ），  ４．５９（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．４０（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５（ｓ，  ３Ｈ），  ２．８７（ｄ，１Ｈ），  ２．７２−２．６３（ｍ，  １Ｈ），  ２．５５−２．４８（ｍ，  １Ｈ），  １．９６（ｍ，  １Ｈ），  １．７４（ｍ，  ２Ｈ），１．６７（ｄ，  １Ｈ），  １．５９（ｄ，  １Ｈ），  １．５６−１．５０（ｍ，  １Ｈ），  １．２９−１．０８（ｍ，  ４Ｈ），  １．０４−０．９４（ｍ，  １Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ  １７５．１，  １７２．５，  １７０．６，  １６４．０，  １５７．１。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０１】
［実施例１６］
ＭｅＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ
ＴＨＦ（４．６ｍｌ）中におけるＭｅＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ（２６０ｍｇ；０．４６ミリモル；上記実施例１５（ｉｉｉ）を参照）の溶液に２０℃でＫＯＭｅ（１．６ｍｌ；０．２９Ｍ；０．４６ミリモル）を加えた。１５分攪拌した後、混合物を濃縮し、分取用ＲＰＬＣに付した。これにより１０９ｍｇ（５２％）の表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ７．５９（ｄ，  ２Ｈ），  ７．３４（ｄ，  ２Ｈ），  ４．８３（ｓ，２Ｈ），  ４．８２−４．７６（ｍ，  １Ｈ），  ４．４８（ｄ，  １Ｈ），  ４．３３（ｄ，  １Ｈ），  ４．１５−４．３０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０４（ｄ，  １Ｈ），  ２．５７（ｍ，  １Ｈ），  ２．２６（ｍ，  １Ｈ），  １．９５（ｍ，  １Ｈ），  １．７５（ｍ，  ２Ｈ），  １．５８−１．７０（ｍ，  ２Ｈ），  １．５３（ｍ，  １Ｈ），  １．３１−１．１０（ｍ，  ４Ｈ），  １．０４（ｍ，  １Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ  １７５．９，  １７４．３，  １７２．７，  １５５．２。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ＋）；ｍ／ｚ  ４８２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１０２】
［実施例１７］
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＯＣＣＨ３（１８４ｍｇ；０．３１ミリモル；上記実施例１４（ｉｉｉ）を参照）の溶液にＥｔＯＨ（９５％；４．０ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１２０ｍｇ；１．７２ミリモル）およびトリエチルアミン（０．８ｍｌ；５．７ミリモル）を加え、混合物を室温で４日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取用ＲＰＬＣに付した。これにより８５ｍｇ（５８％）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６（ｄ，  ２Ｈ），  ７．３５（ｄ，  ２Ｈ），  ４．７５−４．８５（ｍ，  １Ｈ），  ４．４−４．５５（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０−４．３５（ｍ，  ４Ｈ），  ３．３５（ｄ，  ２Ｈ），  ３．０５（ｄ，  １Ｈ），  ２．５−２．６５（ｍ，  １Ｈ），  ２．２−２．３５（ｍ，  １Ｈ），  １．９−２．０５（ｍ，  １Ｈ），  １．４−１．８５（ｍ，  ５Ｈ），０．８５−１．３５（ｍ，  ８Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ  １７５．９７，  １７３．９１，  １７２．７２，  １５５．２３。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝４７４（ｍ／ｚ）
【０１０３】
［実施例１８］
ＢｎＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ
ＥｔＯＨ中におけるヒドロキシルアミン塩酸塩（３２０ｍｇ；４．５９ミリモル）およびトリエチルアミン（１．７ｍｌ；１２．２４ミリモル）の溶液にＢｎＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（１．０ｇ；１．５２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で４０時間攪拌し、濃縮した。粗生成物を溶離剤として０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ中の５０％アセトニトリルを使用する分取用ＲＰＬＣにより精製して０．３４ｇ（４２％）の表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５３６（ｍ／ｚ）
【０１０４】
［実施例１９］
ｎＰｒＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ×２ＨＣｌ（７００ｍｇ；１．２ミリモル）およびｎ−プロピルブロモアセテート（２６８ｍｇ；１．４５ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量２５９ｍｇ（３５％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６０６（ｍ／ｚ）
【０１０５】
［実施例２０］
ｎＰｒＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ
表題化合物をｎＰｒＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（１８２ｍｇ；０．３ミリモル；上記実施例１９を参照）から実施例１８に記載の方法と同様にして製造した。粗生成物を溶離剤として０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ中の４０％アセトニトリルを使用する分取用ＲＰＬＣにより精製して７４ｍｇ（５１％）の所望の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝４８８（ｍ／ｚ）
【０１０６】
［実施例２１］
ｉＰｒＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ
表題化合物をｉＰｒＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（５９０ｍｇ；０．７ミリモル；下記実施例３９を参照）から実施例１８に記載の方法と同様にして製造した。収量１１０ｍｇ（３２％）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝４８８（ｍ／ｚ）
【０１０７】
［実施例２２］
ｔＢｕＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ
表題化合物をｔＢｕＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（７３８ｍｇ；１．２ミリモル；下記実施例３７を参照）から実施例１８に記載の方法と同様にして製造した。収量２９０ｍｇ（４８％）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５０２（ｍ／ｚ）
【０１０８】
［実施例２３］
（ｎＰｒ）２ＮＣＯＣＨ２ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＨ）
（ｉ）    ＨＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ（Ｂｏｃ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｏ−Ｂｏｃ
ＴＨＦ：水（１０：１）中におけるＨＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（６７０ｍｇ；１．５ミリモル；下記実施例２８を参照）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（６５４ｍｇ；３ミリモル）およびＤＭＡＰ（９２ｍｇ；０．７５ミリモル）の溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取用ＲＰＬＣにより精製した。凍結乾燥して１１２ｍｇ（１２％）の副題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ−１）＝６４３（ｍ／ｚ）
【０１０９】
（ｉｉ）    （ｎＰｒ）２ＮＣＯＣＨ２ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ（Ｂｏｃ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｏ−Ｂｏｃ
アセトニトリル（５ｍｌ）中におけるＨＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ（Ｂｏｃ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｏ−Ｂｏｃ（１００ｍｇ；０．１５ミリモル；上記工程（ｉ）から）、（ｎＰｒ）２ＮＣＯＣＨ２ＯＨ（２７ｍｇ；０．１７ミリモル；上記実施例１２（ｉ）を参照）、ＥＤＣ（４０ｍｇ；０．２１ミリモル）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ；０．０７５ミリモル）の溶液を室温で４日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取用ＲＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して２１ｍｇ（１８％）の副題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ−１）＝７８７（ｍ／ｚ）
【０１１０】
（ｉｉｉ）    （ｎＰｒ）２ＮＣＯＣＨ２ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ
ＴＦＡ：塩化メチレン（１：１）中における（ｎＰｒ）２ＮＣＯＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ（Ｂｏｃ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｏ−Ｂｏｃ（２０ｍｇ；０．０２５ミリモル）の溶液を室温で５分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、アセトニトリルおよび水から凍結乾燥して５ｍｇ（３４％）の表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５８７（ｍ／ｚ）
【０１１１】
［実施例２４］
ＣｈＮＨＣＯＣＨ２ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ
表題化合物をＣｈＮＨＣＯＣＨ２ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（１１８ｍｇ；０．１７ミリモル；上記実施例１１（ｉｉｉ）を参照）から実施例１８に記載の方法と同様にして製造した。収量１．８ｍｇ。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５８５（ｍ／ｚ）
【０１１２】
［実施例２５］
ＭｅＮＨＣＯＣＨ２ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ
表題化合物をＭｅＮＨＣＯＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（８１ｍｇ；０．１２ミリモル；下記実施例３６を参照）から実施例１８に記載の方法と同様にして製造した。収量１０ｍｇ（１６％）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５１７（ｍ／ｚ）
【０１１３】
［実施例２６］
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＡｃ
（ｉ）    Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＡｃ
副題化合物を無水プロパン酸の代わりに無水酢酸を使用して下記実施例２７（工程（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ））に記載の方法と同様にして製造した。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝４３０（ｍ／ｚ）
【０１１４】
（ｉｉ）    ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＡｃ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＡｃ（３７０ｍｇ；０．６ミリモル）およびエチルブロモアセテート（１０５ｍｇ；０．６３ミリモル）から上記実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量６７ｍｇ（２２％）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５１６（ｍ／ｚ）
【０１１５】
［実施例２７］
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＣ（Ｏ）Ｅｔ
（ｉ）    Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ
ＥｔＯＨ中におけるヒドロキシルアミン塩酸塩およびトリエチルアミンの溶液にＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（１．０ｇ；１．５２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で４０時間攪拌し、濃縮した。粗生成物を分取用ＲＰＬＣにより精製した。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝４８８（ｍ／ｚ）
【０１１６】
（ｉｉ）    Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＣ（Ｏ）Ｅｔ
Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（５００ｍｇ；０．９１ミリモル；上記工程（ｉ）から）および無水プロパン酸（３．５ｍｌ）の溶液を室温で４５分間攪拌し、濃縮した。粗生成物を溶離剤として０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ中の５０％アセトニトリルを使用する分取用ＲＰＣＬにより精製して２６６ｍｇ（５４％）の副題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５４４（ｍ／ｚ）
【０１１７】
（ｉｉｉ）    Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＣ（Ｏ）Ｅｔ
副題化合物をＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＣ（Ｏ）Ｅｔ（２３８ｍｇ；０．４４ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）から実施例１（ｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量２９０ｍｇ（１００％）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝４４４（ｍ／ｚ）
【０１１８】
（ｉｖ）    ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＣ（Ｏ）Ｅｔ
０℃で塩化メチレン（６ｍｌ）中におけるＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＯＣＥｔ（３００ｍｇ；０．４５ミリモル；上記工程（ｉｉｉ）から）およびＫ２ＣＯ３（３０８ｍｇ；２．２３ミリモル）の溶液に、ＥｔＯＯＣＣＨ２ＯＳＯ２ＣＦ３（１０５ｍｇ；０．４５ミリモル、無水トリフル酸およびエチルグリコレートから製造した）を滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、反応混合物を水、クエン酸および水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物を溶離剤として０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ中の４５％アセトニトリルを使用する分取用ＲＰＬＣにより精製して６３ｍｇ（２７％）の表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５３０（ｍ／ｚ）
【０１１９】
［実施例２８］
ＨＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ
（ｉ）    ｔＢｕＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＯＣＰｈ
副題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＯＣＰｈ（２５０ｍｇ；０．５ミリモル；上記実施例１５（ｉｉ）を参照）およびｔ−ブチルブロモアセテート（１１９ｍｇ；０．６ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量２１１ｍｇ（６９％）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６０６（ｍ／ｚ）
【０１２０】
（ｉｉ）    ＨＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＯＣＰｈ
副題化合物をｔＢｕＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＯＣＰｈ（２３３ｍｇ；０．３ミリモル；上記工程（ｉ）から）から実施例１（ｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量６５ｍｇ（３７％）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５５０（ｍ／ｚ）
【０１２１】
（ｉｉｉ）    ＨＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ
ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびメタノール（１．５ｍｌ）中におけるＨＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＯＣＰｈ（６０ｍｇ；０．１ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）およびＫＯＭｅ（０．２Ｍ；０．２ミリモル）の溶液を室温で５分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水およびアセトニトリルから凍結乾燥して２８ｍｇ（６３％）の表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝４４６（ｍ／ｚ）
【０１２２】
［実施例２９］
ＨＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｏ−シス−オレイル
（ｉ）    ｔＢｕＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ（Ｂｏｃ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中におけるｔＢｕＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（１．７ｇ、２．８ミリモル；下記実施例３７を参照）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（６７２ｍｇ；３．０８ミリモル）およびＤＭＡＰ（６８ｍｇ；０．５６ミリモル）の溶液を室温で２４時間攪拌した。さらに（Ｂｏｃ）２Ｏ（３０５ｍｇ；１．４ミリモル）を５℃で加えた。さらに２４時間後、反応混合物を濃縮し、分取用ＲＰＬＣにより精製して５８７ｍｇ（３０％）の所望の化合物を得た。
ＥＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝７２０（ｍ／ｚ）
【０１２３】
（ｉｉ）    ｔＢｕＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ（Ｂｏｃ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ
副題化合物をｔＢｕＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ（Ｂｏｃ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（５８０ｍｇ；０．８ミリモル；上記工程（ｉ）から）から実施例１８に記載の方法と同様にして製造した。収量３４１ｍｇ（７１％）。
ＥＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６０２（ｍ／ｚ）
【０１２４】
（ｉｉｉ）    ｔＢｕＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ（Ｂｏｃ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｏ−シス−オレイル
塩化メチレン中におけるｔＢｕＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ（Ｂｏｃ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（３４０ｍｇ；０．５６ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）、シス−オレイルクロライド（１７０ｍｇ；０．５６ミリモル）およびトリエチルアミン（６２ｍｇ；０．６１ミリモル）の溶液を５分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取用ＲＰＬＣにより精製して３２６ｍｇ（６７％）の副題化合物を得た。
ＥＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝８６７（ｍ／ｚ）
【０１２５】
（ｉｖ）    ＨＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｏ−シス−オレイル
表題化合物をｔＢｕＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ（Ｂｏｃ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｏ−シス−オレイル（２２３ｍｇ；０．２５ミリモル；上記工程（ｉｉｉ）から）から実施例１（ｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝７１０（ｍ／ｚ）
【０１２６】
［実施例３０］
シクロオクチル−ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
（ｉ）    シクロオクチル−ブロモアセテート
シクロオクタノール（１．３ｇ；１０ミリモル）およびＤＭＡＰ（０．３ｇ）を塩化メチレンに溶解し、次に塩化ブロモアセチル（１ｍｌ；１２ミリモル）を加えた。１８時間攪拌した後、反応混合物を水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ）およびＨＣｌ（１Ｍ）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、石油エーテル：塩化メチレン（５０：５０）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１．８ｇ（７２％）の副題化合物を得た。
【０１２７】
（ｉｉ）    シクロオクチル−ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ×２ＨＣｌ（７０３ｍｇ；１．２ミリモル）およびシクロオクチルブロモアセテート（３６３ｍｇ；１．４６ミリモル；上記工程（ｉ）から）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量３７９ｍｇ（４６％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６７４（ｍ／ｚ）
【０１２８】
［実施例３１］
ｔＢｕＣＨ２ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ×２ＨＣｌ（２．５ｇ；４．３ミリモル）およびｔ−ブチルメチルブロモアセテート（１．０８ｇ；５．２ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１．８７ｇ（６９％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６３４（ｍ／ｚ）
【０１２９】
［実施例３２］
（２−Ｍｅ）ＢｎＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
（ｉ）    メチルベンジルブロモアセテート
副題化合物を２−メチルベンジルアルコール（５ｇ；４１ミリモル）および塩化ブロモアセチル（１２．６ｇ；８０ミリモル）から実施例３０（ｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量８．２ｇ（８２％）。
【０１３０】
（ｉｉ）    （２−Ｍｅ）ＢｎＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ×２ＨＣｌ（５８０ｍｇ；１ミリモル）および２−メチルベンジルブロモアセテート（２９０ｍｇ；１．２ミリモル；上記工程（ｉ）から）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量３０ｍｇ（４．５％）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６６８（ｍ／ｚ）
【０１３１】
［実施例３３］
ＣｈＣＨ２ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
トリエチルアミン（４７４μｌ）および塩化メチレン（３ｍｌ）中におけるＢｎＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（１．４１ｇ；１．７ミリモル）およびシクロヘキシルメチルアルコール（６ｍｌ）の溶液を４日間還流した。反応混合物を後処理して粗生成物を得、それを溶離剤として塩化メチレン：メタノール（９５：５）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して８０１ｍｇ（７１％）の表題化合物を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６６０（ｍ／ｚ）
【０１３２】
［実施例３４］
ＣｈＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
（ｉ）    シクロヘキシルブロモアセテート
副題化合物をシクロヘキサノール（１ｇ；１０ミリモル）および塩化ブロモアセチル（１ｍｌ；１２ミリモル）から上記実施例３２（ｉ）に記載の方法と同様にして製造した。
【０１３３】
（ｉｉ）    ＣｈＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ×２ＨＣｌ（２．５ｇ；４．３２ミリモル）およびシクロヘキシルブロモアセテート（１．５ｇ；５．２ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１．７ｇ（６０％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６４６（ｍ／ｚ）
【０１３４】
［実施例３５］
ＰｈＣ（Ｍｅ）２ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
（ｉ）    ２−フェニル−２−プロピルブロモアセテート
副題化合物を２−フェニル−２−プロパノール（３ｇ；２２ミリモル）および塩化ブロモアセチル（４．１６ｇ；２６ミリモル）から実施例３０（ｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１．２ｇ（４４％）。
【０１３５】
（ｉｉ）    ＰｈＣ（Ｍｅ）２ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ×２ＨＣｌ（１．２ｇ；２．２ミリモル）および２−フェニル−２−プロピルブロモアセテート（６４０ｍｇ；２．５ミリモル；上記工程（ｉ）から）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１．３ｇ（８６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ９．３（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３５（ｔ，  １Ｈ），  ７．７５（ｄ，２Ｈ），  ７．４５（ｄ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．０５（ｍ，  １０Ｈまたは１１Ｈ），  ５．１５（ｓ，  ２Ｈ），  ４．７８（ｔ，  １Ｈ），  ４．４０−４．３０（ＡＢＸスペクトルのＡＢ部分，  ２Ｈ），  ３．９５（ｑ，  １Ｈ），  ３．７４（ｑ，  １Ｈ），  ３．２７−３．１９（ＡＢ−スペクトル，  ２Ｈ），  ２．７２（ｄ，  １Ｈ），  ２．４３（ｑ，  ２Ｈ），  １．９３（ｂｒ  ｄ，  １Ｈ），  １．７５−１．６０（ｍ，  ９Ｈまたは１０Ｈ），  １．５４（ｄ，  １Ｈ），  １．４９−１．４０（ｍ，  １Ｈ），  １．２５−１．０（ｍ，  ４Ｈ），  ０．９２（ｑ，  １Ｈ）。
【０１３６】
［実施例３６］
ＭｅＮＨＣＯＣＨ２ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ×２ＨＣｌ（１．０ｇ；１．７ミリモル）およびＭｅＮＨＣＯＣＨ２ＯＯＣＣＨ２Ｂｒ  （４４０ｍｇ；２ミリモル；シクロヘキシルアミンの代わりにメチルアミンを使用して上記実施例１１（工程（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ））に記載の方法と同様にして製造した）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量３８０ｍｇ（３５％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６３５（ｍ／ｚ）
【０１３７】
［実施例３７］
ｔＢｕＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ×２ＨＣｌ（５００ｍｇ；１．０ミリモル）およびｔ−ブチルブロモアセテート（２３１ｍｇ；１．２ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量４２０ｍｇ（６９％）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６２０（ｍ／ｚ）
【０１３８】
［実施例３８］
（Ｍｅ）２ＣＨＣ（Ｍｅ）２ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（７８７ｍｇ；１．４ミリモル）および２，３−ジメチル−２−ブチルブロモアセテート（３６４ｍｇ；１．６３ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量５９０ｍｇ（６７％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６４８（ｍ／ｚ）
【０１３９】
［実施例３９］
ｉＰｒＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（７００ｍｇ；１．２ミリモル）およびイソプロピルブロモアセテート（２６２ｍｇ；１．５ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量２２５ｍｇ（３１％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６０６（ｍ／ｚ）
【０１４０】
［実施例４０］
ＢｎＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−ＯＭｅ）
（ｉ）    Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−ＯＭｅ）
副題化合物をＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈおよび４−メトキシフェニルクロロホルメートから実施例１（ｉ）に記載の方法と同様にして製造した。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６２２（ｍ／ｚ）
【０１４１】
（ｉｉ）    Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−ＯＭｅ）×２ＨＣｌ
副題化合物をＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−ＯＭｅ）（上記工程（ｉ）から）から実施例４（ｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。
【０１４２】
（ｉｉｉ）    ＢｎＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−ＯＭｅ）
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−ＯＭｅ）×２ＨＣｌ（８５ｍｇ；０．１６ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）およびベンジルブロモアセテート（９０ｍｇ；０．２ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量６０ｍｇ（５６％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６７０（ｍ／ｚ）
【０１４３】
［実施例４１］
ＣｈＣＨ２ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−ＯＭｅ）
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−ＯＭｅ）（５５４ｍｇ；０．６４ミリモル；上記実施例４０（ｉｉ）を参照）およびシクロヘキシルメチルブロモアセテート（１６５ｍｇ；０．７ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量３４ｍｇ（８％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６７６（ｍ／ｚ）
【０１４４】
［実施例４２］
（２−Ｍｅ）ＢｎＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−ＯＭｅ）
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−ＯＭｅ）（５２２ｍｇ；１ミリモル；上記実施例４０（ｉｉ）を参照）および２−（メチル）ベンジルブロモアセテート（３６５ｍｇ；１．５ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１５８ｍｇ（２３％）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６８４（ｍ／ｚ）
【０１４５】
［実施例４３］
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−ＯＭｅ）
（ｉ）    Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−Ｍｅ）
副題化合物をＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（１．９６ｇ；４．５６ミリモル）および４−トリル−クロロホルメート（８５０ｍｇ；４．９９ミリモル）から実施例１（ｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１．３９ｇ（５５％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６０６（ｍ／ｚ）
【０１４６】
（ｉｉ）    Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−Ｍｅ）
副題化合物をＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−Ｍｅ）（３８８ｍｇ；０．６４ミリモル；上記工程（ｉ）から）から実施例４（ｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量２９３ｍｇ（９１％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５０６（ｍ／ｚ）
【０１４７】
（ｉｉｉ）    ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−Ｍｅ）
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−Ｍｅ）（２８８ｍｇ；０．６ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）およびエチルブロモアセテート（１１４ｍｇ；０．７ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量８１ｍｇ（２４％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５９２（ｍ／ｚ）
【０１４８】
［実施例４４］
ＢｎＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−Ｍｅ）
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−Ｍｅ）（２７２ｍｇ；０．５４ミリモル；上記実施例４３（ｉｉ）を参照）およびベンジルブロモアセテート（１４７ｍｇ；０．６ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１０７ｍｇ（３１％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６５４（ｍ／ｚ）
【０１４９】
［実施例４５］
ＢｎＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＢｕ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＢｕ×２ＨＣｌ（４００ｍｇ；０．７４ミリモル；上記実施例９（ｉｉ）を参照）およびベンジルブロモアセテート（２１０ｍｇ；０．８８ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量２２０ｍｇ（４８％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６２０（ｍ／ｚ）
【０１５０】
［実施例４６］
ｉＰｒＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２×２ＴＦＡ（４５６ｍｇ；０．６７ミリモル；上記実施例１（ｉｉ）を参照）およびイソプロピルブロモアセテート（１４５ｍｇ；０．８ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量２９４ｍｇ（７９％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５５６（ｍ／ｚ）
【０１５１】
［実施例４７］
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｉＢｕ
（ｉ）    Ｂｏｃ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｉＢｕ
塩化メチレン（１０ｍｌ）中におけるＢｏｃ−Ｐａｂ−Ｈ（５００ｍｇ；２．０ミリモル；Ｐａｂ−Ｚおよび（Ｂｏｃ）２ＯからＢｏｃ−Ｐａｂ−Ｚを生成し、次にＰｄ／Ｃ上で水素化することにより製造した）およびトリエチルアミン（４００ｍｇ；４．０ミリモル）の溶液に０℃でｉ−ブチルクロロホルメート（２７０ｍｇ；２．２ミリモル）を加えた。５時間攪拌した後、水を加えた。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して５３０ｍｇ（７６％）の副題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ９．５（ｂｓ，  １Ｈ），  ７．８２（ｄ，  ２Ｈ），  ７．３１（ｄ，  ２Ｈ），６．６（ｂｓ，  １Ｈ），  ５．０（ｂｓ，  １Ｈ），  ４．３３（ｂｄ，  ２Ｈ），  ３．９３（ｄ，  ２Ｈ），  ２．０４（ｍ，  １Ｈ），  １．４５（ｓ，  ９Ｈ），  ０．９７（ｄ，  ６Ｈ）。
【０１５２】
（ｉｉ）    Ｈ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｉＢｕ×２ＨＣｌ
副題化合物をＢｏｃ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｉＢｕ（５２０ｍｇ；１．５ミリモル；上記工程（ｉ）から）から実施例４（ｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量４３０ｍｇ（８８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）δ  ７．８９（ｄ，  ２Ｈ），  ７．７５（ｄ，  ２Ｈ），  ４．３０（ｓ，  ２Ｈ），  ４．１７（ｄ，  ２Ｈ），  ２．１１−２．０５（ｍ，  １Ｈ），  １．０２（ｄ，  ６Ｈ）。
【０１５３】
（ｉｉｉ）    Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｉＢｕ
アセトニトリル（２０ｍｌ）中におけるＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−ＯＨ（４８０ｍｇ；１．４ミリモル）、Ｈ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｉＢｕ×２ＨＣｌ（４３０ｍｇ；１．３ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）およびＤＭＡＰ（６５０ｍｇ；５．３ミリモル）の溶液にＥＤＣ（２７０ｍｇ；１．４ミリモル）を加えた。室温で３日間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、水およびＥｔＯＡｃに溶解した。有機相をＮａＨＣＯ３（水性）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、溶離剤としてＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して５１０ｍｇ（５２％）の副題化合物を得た。
【０１５４】
（ｉｖ）    Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｉＢｕ×２ＨＣｌ
副題化合物をＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｉＢｕ（５００ｍｇ；０．８８ミリモル；上記工程（ｉｉｉ）から）から実施例４（ｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量３６０ｍｇ（８７％）。
【０１５５】
（ｖ）    ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｉＢｕ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｉＢｕ×２ＨＣｌ（２９０ｍｇ；０．５３ミリモル；上記工程（ｉｖ）から）およびエチルブロモアセテート（１１０ｍｇ；０．６４ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１４０ｍｇ（４７％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５５８（ｍ／ｚ）
【０１５６】
［実施例４８］
ＢｎＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＰｒ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＰｒ×２ＴＦＡ（９０２ｍｇ；１．３ミリモル；上記実施例５（ｉｉ）を参照）およびベンジルブロモアセテート（３６２ｍｇ；１．６ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１９９ｍｇ（２５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．４３（ｂｓ，  １Ｈ），  ７．７８（ｄ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．２７（ｍ，  ７Ｈ），  ５．０５（ｓ，  ２Ｈ），  ４．９０（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．５６−４．３９（ＡＢＸスペクトルのＡＢ部分，  ２Ｈ），  ４．１２−４．０３（ｍ，  ３Ｈ），  ３．９８−３．９１（ｑ，  １Ｈ），  ３．３３−３．２２（ＡＢ−スペクトル，  ２Ｈ），  ２．８５（ｄ，  １Ｈ），  ２．６５−０．９４（ｍ，  １９Ｈ）。
【０１５７】
［実施例４９］
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＯＯＣＣｈ
（ｉ）    ＥｔＳＣＯＯＣＨ２ＯＯＣＣｈ
塩化メチレン中における硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１５．６ｇ、４５．６ミリモル）およびシクロヘキサンカルボン酸（５．８５ｇ、４６ミリモル）の溶液に０℃でＮａＯＨ（９．１ｍｌ、１０Ｍ；６８ミリモル）を加えた。５分間攪拌した後、反応混合物をろ過し、塩化メチレンで洗浄し、トルエンに溶解し、濃縮し、ＴＨＦに溶解して［Ｂｕ４Ｎ］＋［ＯＯＣＣｈ］−を得た。ＥｔＳＣＯＯＣＨ２Ｃｌ（４ｇ；２５．９ミリモル；ＦｏｌｋｍａｎｎおよびＬｕｎｄのＪ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １１５９（１９９０年））を室温で［Ｂｕ４Ｎ］＋［ＯＯＣＣｈ］−のＴＨＦ溶液に加えた。室温で１２時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して２．５７ｇ（４０％）の副題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）特性ピーク  δ  ５．８０（ｓ，  ２Ｈ，  Ｏ−ＣＨ２−Ｏ），  ２．８５（ｑ，  ２Ｈ，
ＣＨ２−Ｓ）。
【０１５８】
（ｉｉ）    ＣｌＣＯＯＣＨ２ＯＯＣＣｈ
ＥｔＳＣＯＯＣＨ２ＯＯＣＣｈ（２．９ｇ；１１．８ミリモル；上記工程（ｉ）から）に０℃でＳＯ２Ｃｌ２（３．１８ｇ；２３．６ミリモル）を滴加した。３０分間攪拌した後、反応混合物を濃縮して１．８２ｇ（７０％）の所望の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）特性ピーク  δ  ５．８２（ｓ，  ２Ｈ，  Ｏ−ＣＨ２−Ｏ）。
【０１５９】
（ｉｉｉ）    Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＯＯＣＣｈ
副題化合物をＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ（７５０ｍｇ；１．５９ミリモル）およびＣｌＣＯＯＣＨ２ＯＯＣＣｈ（４６０ｍｇ；２．１ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）から実施例１（ｉ）に記載の方法と同様にして製造した。粗生成物を分取用ＲＰＬＣにより精製した。収量３５５ｍｇ（９％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６５６（ｍ／ｚ）
【０１６０】
（ｉｖ）    Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＯＯＣＣｈ×２ＴＦＡ
副題化合物をＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＯＯＣＣｈ（上記工程（ｉｉｉ）から）から実施例１（ｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。
【０１６１】
（ｖ）  ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＯＯＣＣｈ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＯＯＣＣｈ×２ＴＦＡ（１９３ｍｇ；０．３５ミリモル；上記工程（ｉｖ）から）およびエチルトリフルオロアセテート（８３ｍｇ；０．３５ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量８７ｍｇ（３９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８（ｔ  ｂｒ，  １Ｈ），  ７．８３（ｄ，  ２Ｈ），  ７．３７（ｄ，  ２Ｈ），  ５．８６（ｓ，  ２Ｈ），  ４．９５（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．１５−４．３９（ＡＢＸスペクトルのＡＢ部分，  ２Ｈ），  ４．１８−４．０５（ｍ，  ５Ｈ），  ３．２６−３．１７（ＡＢ−スペクトル，  ２Ｈ），  ２．８７（ｄ，  １Ｈ），  ２．７５−０．９５（ｍ，  ２９Ｈ）。
【０１６２】
［実施例５０］
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＯＯＣＣＨ２Ｃｈ
表題化合物をシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロヘキシル酢酸を使用して上記実施例４９に記載の方法と同様にして製造した。収量７４ｍｇ（１７％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６５６（ｍ／ｚ）
【０１６３】
［実施例５１］
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ（Ｍｅ）ＯＯＣＰｈ
表題化合物をＥｔＳＣＯＯＣＨ２Ｃｌの代わりにＥｔＳＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃｌ（ＦｏｌｋｍａｎｎらのＪ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １１５９（１９９０年）に記載の方法を使用してＣｌＣＯＣＨ（ＣＨ３）ＣｌおよびＥｔＳＨから製造した）を使用して上記実施例４９に記載の方法と同様にして製造した。収量７０ｍｇ（２３％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６５０（ｍ／ｚ）
【０１６４】
［実施例５２］
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＯＯＣＰｈ
表題化合物をシクロヘキサンカルボン酸の代わりに安息香酸を使用して上記実施例４９に記載の方法と同様にして製造した。収量５０ｍｇ（３９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ９．７３−９．２５（ｓ  ｂｒ，  １Ｈ），  ８．４５（ｔ，  １Ｈ），  ８．０５（ｄ，  ２Ｈ），  ７．８３（ｄ，  ２Ｈ），  ７．６０−７．１０（ｍ，  ６Ｈ），  ６．１０（ｓ，  ２Ｈ），  ４．９６−４．８４（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．６２−４．３０（ＡＢＸ，  ２Ｈ），  ４．２０−３．９３（ｍ，  ４Ｈ），  ３．２５（ｓ，  ２Ｈ），  ２．８４（ｄ，  １Ｈ），  ２．７３−２．４１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１−０．８７（ｍ，  １５Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  アミジンおよびカルボニル炭素）δ  １６３．１，  １６５．３，
１６９．０，  １７０．８，  １７２．３，  １７５．５。
【０１６５】
［実施例５３］
ＢｎＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ（Ｍｅ）ＯＡｃ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３（１０８ｍｇ；０．２１ミリモル；上記実施例１４（ｉｉ）を参照）およびベンジルブロモアセテート（３６μｌ；０．２３ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量４１ｍｇ（３０％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６５０（ｍ／ｚ）
【０１６６】
［実施例５４］
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＯＡｃ
（ｉ）    Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＯＡｃ×２ＴＦＡ
副題化合物をアセトキシメチル４−ニトロフェニルカーボネート（ピバル酸銀の代わりに酢酸銀を使用して実施例１２（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した）を使用して上記実施例１４（工程（ｉ）および（ｉｉ））に記載の方法と同様にして製造した。後処理して副題化合物を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１６７】
（ｉｉ）    ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＯＡｃ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＯＡｃ×２ＴＦＡ（０．８３ミリモル；上記工程（ｉ）から）およびエチルブロモアセテート（２．２ミリモル）から上記実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量２８６ｍｇ。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５７４（ｍ／ｚ）
【０１６８】
［実施例５５］
ｔＢｕＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＯＡｃ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＯＡｃ×２ＴＦＡ（０．３１３ミリモル；上記実施例５４（ｉ）を参照）およびｔ−ブチルブロモアセテート（７３ｍｇ；０．３７６ミリモル）から上記実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１５６ｍｇ（８３％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６０２（ｍ／ｚ）
【０１６９】
［実施例５６］
ＢｎＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＯＯＣ−ｔＢｕ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＯＯＣ−ｔＢｕ（３７９ｍｇ；０．７１ミリモル；上記実施例１２（ｖ）を参照）およびベンジルブロモアセテート（１３５μｌ；０．８５ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１４６ｍｇ（３０％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６７８（ｍ／ｚ）
【０１７０】
［実施例５７］
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＣＣｌ３
（ｉ）  Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＣＣｌ３
副題化合物をＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ（１．０ｇ；２．１２ミリモル）、２Ｍ  ＮａＯＨ（１１．７ｍｌ）およびトリクロロエチルクロロホルメート（４９４ｍｇ；２．３３ミリモル）から実施例１（ｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１．０８ｇ（７９％）。
【０１７１】
（ｉｉ）  Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＣＣｌ３
副題化合物をＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＣＣｌ３（１．０４ｇ；１．６０７ミリモル；上記工程（ｉ）から）から実施例１（ｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１．４３ｇ（９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７９（ｄ，  ２Ｈ），  ７．６１（ｄ，  ２Ｈ），  ５．１０（ｓ，  ２Ｈ），４．８７−４．８１（ｍ，  ２Ｈ），  ４．６３−４．５２（ｑ，  ２Ｈ），  ４．４１−４．３４（ｍ，  １Ｈ），  ４．３０−４．２４（ｍ，１Ｈ），  ３．７２（ｄ，  １Ｈ），  ２．７２−２．６３（ｍ，  １Ｈ），  ２．３２−２．２５（ｍ，  １Ｈ），  １．８８−１．１０（ｍ，１４Ｈ）。
【０１７２】
（ｉｉｉ）    ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＣＣｌ３
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＣＣｌ３（４００ｍｇ；０．５２ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）およびエチルブロモアセテート（９５ｍｇ；０．５７ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量８ｍｇ（２３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．４７（ｂｔ，  １Ｈ），  ７．８３（ｄ，  ２Ｈ），  ７．４８（ｂｓ，  １Ｈ），  ７．３１（ｄ，  ２Ｈ），  ４．９２（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．８５（ｓ，  ２Ｈ），  ４．５８−４．３９（ＡＢＸスペクトルのＡＢ部分，  ２Ｈ），  ４．１６−４．０６（ｍ，  ４Ｈ），  ３．２４（ｓ，  ２Ｈ），  ４．８７（ｄ，  １Ｈ），  ２．６５−２．５９（ｍ，  １Ｈ），  ２．５６−２．４８（ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−０．９５（ｍ，  １６Ｈ）。
【０１７３】
［実施例５８］
MeOOC-C(=CHEt)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
(ｉ)  MeOOC-C(=CH)C(OH)Et
プロピオンアルデヒド（10.1ｇ；0.174モル）をメチルアクリレート（10ｇ；0.116モル）および1,4−ジアゾビシクロ[2,2,2]オクタン（1.3ｇ；0.0116モル）の溶液に滴加した。反応混合物を室温で14日間攪拌した。酢酸エチル(150ml)を加えた。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮して所望の化合物を得た。収量15.5ｇ(93％)。
1H NMR（400MHz, CDCl3）δ 6.24(s, 1H), 5.81(s, 1H), 4.34(t, 1H),3.78(s, 3H), 2.82(bs, 1H), 1.69(m, 2H), 0.95(t, 3H)。
【０１７４】
（ｉｉ）    ＭｅＯＯＣ−Ｃ（＝ＣＥｔ）ＣＨ２Ｂｒ
ＨＢｒ（６．５ｍｌ、〜４８％）をＭｅＯＯＣ−Ｃ（＝ＣＨ）Ｃ（ＯＨ）Ｅｔ（３ｇ；２０．８ミリモル；上記工程（ｉ）から）に０℃で滴加した。５分後、Ｈ２ＳＯ４（濃；６ｍｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。２つの相を分離し、上相をエーテルで希釈した。エーテル相を水および水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４および木炭）し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量１．７ｇ（４０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ６．９７（ｔ，  ３Ｈ），  ４．２３（ｓ，  ２Ｈ），  ３．８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２（ｍ，  ２Ｈ），  １．１３（ｔ，  ３Ｈ）。
【０１７５】
（ｉｉｉ）    ｔＢｕＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
副題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（２．１ｇ；３．６ミリモル）およびｔ−ブチルブロモアセテート（７８０ｍｇ；４．０ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１．７３ｇ（７８％）。
【０１７６】
（ｉｖ）    ＨＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
塩化メチレン中におけるｔＢｕＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（上記工程（ｉｉｉ）から）およびＴＦＡの溶液を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水およびＨＣｌ（濃；１０当量）から凍結乾燥した。
【０１７７】
（ｖ）  ＭｅＯＯＣ−Ｃ（＝ＣＥｔ）ＣＨ２ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
ＨＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（２６３ｍｇ；０．４１ミリモル；上記工程（ｉｖ）から）、ＮａＯＨ（１Ｍ；１．２３９ｍｌ；１．２３９ミリモル）および水（４ｍｌ）の溶液を凍結乾燥した。ＤＭＦ（５ｍｌ）を加え、次に０℃でＭｅ−ＯＯＣ−Ｃ（＝ＣＥｔ）ＣＨ２Ｂｒ（１０３ｍｇ；０．４９６ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）を滴加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、トルエン（５ｍｌ）で希釈し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残留物を溶離剤としてＥｔＯＡｃ：メタノール（９５：５）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量９５ｍｇ（３３％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６９０（ｍ／ｚ）
【０１７８】
［実施例５９］
ＭｅｎＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−ＯＭｅ）
（ｉ）  ＭｅｎＯＯＣＣＨ２Ｂｒ
副題化合物をＭｅｎＯＨ（１０ミリモル）および塩化ブロモアセチル（１２ミリモル）から上記実施例３０（ｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１．５ｇ（５４％）。
【０１７９】
（ｉｉ）  ＭｅｎＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−ＯＭｅ）
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−Ｐｈ（４−ＯＭｅ）（５２１ｍｇ；１ミリモル；上記実施例４０（ｉｉ）を参照）およびＭｅｎＯＯＣＣＨ２Ｂｒ（４１６ｍｇ；１．５ミリモル；上記工程（ｉ）から）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量３６ｍｇ（５％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝７１８（ｍ／ｚ）
【０１８０】
［実施例６０］
ｔＢｕＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯｎＰｒ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＰｒ（５７５ｍｇ；０．８３７ミリモル；上記実施例５（ｉｉ）を参照）およびｔ−ブチルブロモアセテート（１９６ｍｇ；１．０１ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１１０ｍｇ（２３％）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５７２（ｍ／ｚ）
【０１８１】
［実施例６１］
ＭｅｎＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（０．７ｇ；１．２１ミリモル）およびＭｅｎＯＯＣＣＨ２Ｂｒ（０．４ｇ；１．４５ミリモル；上記実施例５９（ｉ）を参照）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量０．３３ｇ（３８％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝７０２（ｍ／ｚ）
【０１８２】
［実施例６２］
ＢｎＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−Ｂｎ（４−ＮＯ２）
（ｉ）  Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−Ｂｎ（４−ＮＯ２）
副題化合物をＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ（１．０３ｇ；２．１８ミリモル）、２Ｍ  ＮａＯＨ（２４ｍｌ）および４−ＮＯ２−ベンジルクロロホルメート（５１８ｍｇ；２．４ミリモル）から実施例１（ｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１．３２ｇ（９３％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６５１（ｍ／ｚ）
【０１８３】
（ｉｉ）  Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−Ｂｎ（４−ＮＯ２）
副題化合物をＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−Ｂｎ（４−ＮＯ２）（１．３２ｍｇ；２．０３ミリモル；上記工程（ｉ）から）から実施例４（ｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１．０ｇ（７９％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５５１（ｍ／ｚ）
【０１８４】
（ｉｉｉ）  ＢｎＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−Ｂｎ（４−ＮＯ２）
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−Ｂｎ（４−ＮＯ２）（０．５ｇ；０．８０ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）およびベンジルブロモアセテート（２２０ｍｇ；０．９０ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６９９（ｍ／ｚ）
【０１８５】
［実施例６３］
ＥｔＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｂｎ（４−ＮＯ２）
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−Ｂｎ（４−ＮＯ２）（２１１ｍｇ；０．３８ミリモル；上記実施例６２（ｉｉ）を参照）およびエチルブロモアセテート（４７μｌ；０．４２ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量４４ｍｇ（１８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ９．５５（ｂｓ，  １Ｈ），  ８．５０（ｂｔ，  １Ｈ），  ８．２０（ｄ，  ２Ｈ），  ７．８０（ｄ，  ２Ｈ），  ７．６０（ｄ，  ２Ｈ），  ７．３５（ｄ，  ２Ｈ），  ６．８７（ｂｓ，  １Ｈ），  ４．９５（ｄｄ，１Ｈ），  ４．６５−４．４０（ＡＢＸスペクトルのＡＢ部分，  ２Ｈ），  ４．１８−４．０４（ｍ，  ５Ｈ），  ３．２７−３．１５（ＡＢ−スペクトル，  ２Ｈ），  ２．８７（ｄ，  １Ｈ），  ２．７５−２．６０（ｍ，  １Ｈ），  ２．５７−２．４５（ｍ，  １Ｈ），  ２．００−０．９５（ｍ，  １６Ｈ）。
【０１８６】
［実施例６４］
ＰｒｌＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
（ｉ）  ＰｒｌＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ
２，５−ジオキソ−１，４−ジオキサン（２．０ｇ；１７ミリモル）およびピロリジン（８ｍｌ；９７ミリモル）の混合物を１時間還流した。過剰のピロリジンを蒸発させることにより除去した。収量４．４ｇ（９９％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝１３０（ｍ／ｚ）
【０１８７】
（ｉｉ）  ＰｒｌＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＯＣＣＨ２Ｂｒ
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中におけるＰｒｌＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ（０．４ｇ；３．１ミリモル；上記工程（ｉ）から）の溶液に０℃で臭化ブロモアセチル（０．６３ｇ；３．１ミリモル）を滴加した。反応混合物を０℃で１．５時間、室温で３時間攪拌した。さらに臭化ブロモアセチル（０．６３ｇ；３．１ミリモル）を加え、反応混合物を８０℃に加熱し、室温で１２時間攪拌し、濃縮した。収量３２０ｍｇ（４１％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝２５２（ｍ／ｚ）
【０１８８】
（ｉｉｉ）  ＰｒｌＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（５８０ｍｇ；１ミリモル）およびＰｒｌＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＯＣＣＨ２Ｂｒ（３００ｍｇ；１．２ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量４００ｍｇ（６０％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６７５（ｍ／ｚ）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ９．６６−９．４２（ｂｓ，  １Ｈ），  ８．６４−８．５６（ｍ，  １Ｈ），  ８．０３−７．９３（ｄ，  ２Ｈ），  ７．８９−７．６６（ｂｓ，  １Ｈ），  ７．４５（ｄ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．２５（ｍ，  ５Ｈ），  ５．２０（ｓ，  ２Ｈ），  ４．９８−４．９２（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．８２−４．７４（ｍ，  １Ｈ），  ４．６２，  ４．５８（ＡＢスペクトル，  ２Ｈ），  ４．２６−４．０５（ｍ，  ３Ｈ），  ３．４７−３．１６（ｍ，  ６Ｈ），  ２．９５（ｄ，  １Ｈ），  ２．７８−２．６８（ｍ，  １Ｈ），  ２．５４−２．４２（ｍ，  １Ｈ），  ２．０３−１．９５（ｍ，  １６Ｈ）。
【０１８９】
［実施例６５］
（２−Ｍｅ）ＢｎＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−Ｂｎ（４−ＮＯ２）
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−Ｂｎ（４−ＮＯ２）（５００ｍｇ；０．８０ミリモル；上記実施例６２（ｉｉ）を参照）および２−（メチル）ベンジルブロモアセテート（２３４ｍｇ；０．９６ミリモル；上記実施例３２（ｉ）を参照）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量５２８ｍｇ（９２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ９．３４（ｂｓ，  １Ｈ），  ８．３８（ｔ，  １Ｈ），  ８．０９（ｄ，  ２Ｈ），７．７２（ｄ，  ２Ｈ），  ７．４８（ｄ，  ２Ｈ），  ７．３７（ｂｓ，  １Ｈ），  ７．２３（ｄ，  ２Ｈ），  ７．１７−７．０５（ｍ，  ４Ｈ），  ５．１８（ｓ，  ２Ｈ），  ５．００（ｓ，  ２Ｈ），  ４．８１（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．４５−４．３４（ＡＢＸスペクトルのＡＢ部分，  ２Ｈ），  ４．０４−３．９７（ｑ，  １Ｈ），  ３．９３−３．８６（ｑ，  １Ｈ），  ３．２７−３．１７（ＡＢスペクトル，  ２Ｈ），  ２．７９（ｄ，  １Ｈ），  ２．５４−２．３５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２（ｓ，  ３Ｈ），  １．９１−１．８４（ｂｄ，  １Ｈ），  １．７１−１．３９（ｍ，  ５Ｈ），  １．１９−０．８４（ｍ，  ４Ｈ）。
【０１９０】
［実施例６６］
ＭｅＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＥｔ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＥｔ（３０５ｍｇ；０．６９ミリモル；実施例４（ｉｉ）を参照）およびメチルブロモアセテート（１２６ｍｇ；０．８３ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１８８ｍｇ（５３％）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５１６（ｍ／ｚ）
【０１９１】
［実施例６７］
（ｎＰｒ）２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−Ｂｎ（４−ＮＯ２）
（ｉ）  （ｎＰｒ）２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＯＣＣＨ２Ｃｌ
（ｎＰｒ）２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ（２４４ｍｇ；１．５３ミリモル；上記実施例１２（ｉ）を参照）および塩化ブロモアセチル（２７０ｍｇ；１．７２ミリモル）の混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機相を水性ＫＨＳＯ４（０．２Ｍ）およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝２３７（ｍ／ｚ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ４．８２（ｓ，  ２Ｈ），  ４．２２（ｓ，  ２Ｈ），  ３．３１−３．２６（ｔ，２Ｈ），  ３．１０−３．１５（ｔ，  ２Ｈ），  １．６８−１．５２（ｍ，  ２Ｈ），  １．９７−０．８６（ｍ，  ６Ｈ）。
【０１９２】
（ｉｉ）  （ｎＰｒ）２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−Ｂｎ（４−ＮＯ２）
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−Ｂｎ（４−ＮＯ２）（３４３ｍｇ；０．６２ミリモル；上記実施例６２（ｉｉ）を参照）および（ｎＰｒ）２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＯＣＣＨ２Ｃｌ（１６０ｍｇ；０．６８ミリモル；上記工程（ｉ）から）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量８９ｍｇ（１９％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝７５０（ｍ／ｚ）
【０１９３】
［実施例６８］
（２−Ｍｅ）ＢｎＯＯＣＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＯＯＣｔＢｕ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ２ＯＯＣｔＢｕ（３８０ｍｇ；０．７１ミリモル；上記実施例１２（ｖ）を参照）および２−（メチル）ベンジルブロモアセテート（２１５ｍｇ；０．８８ミリモル；上記実施例３２（ｉ）を参照）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量３７ｍｇ（７．５％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６９２（ｍ／ｚ）
【０１９４】
［実施例６９］
実施例１〜６８の化合物をすべて上記試験Ａで試験した結果、すべて１．０μＭより大きいＩＣ５０ＴＴ値を示すことがわかった（すなわち、これらの化合物はトロンビンそれ自体に対して不活性である；０．０１μＭのＩＣ５０ＴＴを示す活性な阻害剤ＨＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈを参照）。
【０１９５】
［実施例７０］
実施例１〜６８の化合物を上記試験Ｂ、Ｃおよび／またはＤの１種、２種またはすべてにおいて試験した結果、これらはすべて遊離塩基および／またはその１種以上のエステルとしての活性な阻害剤ＨＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈとして、ラットにおいて経口的および／または非経口的な生体利用性を示すことがわかった。ＨＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈがラットにおいて生成するという仮定に基づいて、生体内有効率を試験Ｂおよび／または試験Ｃに記載の式に従って計算した。
【０１９６】
略  語
Ａｃ＝アセチル
ａｑ＝水性
Ａｚｅ＝Ｓ−アゼチジン−２−カルボン酸
Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
（Ｂｏｃ）２Ｏ＝ジ−ｔ−ブチルジカーボネート
Ｂｎ＝ベンジル
Ｂｕ＝ブチル
Ｃｇｌ＝シクロヘキシルグリシン
Ｃｈ＝シクロヘキシル
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｈ＝時間
ＨＣｌ＝塩酸
Ｈ−Ｐａｂ−Ｈ＝１−アミジノ−４−アミノメチルベンゼン
Ｈ−Ｐａｂ−Ｚ＝４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）ベンゼン
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
Ｋ２ＣＯ３＝無水炭酸カリウム
Ｍｅ＝メチル
Ｍｅｎ＝（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メンチル
Ｐａｂ−ＯＨ＝４−アミノメチル−ベンズアミドオキシム（４−アミノメチル−１−（アミノ−ヒドロキシイミノメチル）ベンゼン）
Ｐｉｖ（ａｌｏｙｌ）＝２，２−ジメチルアセチル
Ｐｒ＝プロピル
Ｐｒｌ＝Ｎ−ピロリジニル
ＲＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル
接頭語ｎ、ｓ、ｉおよびｔはそれらの通常の意味を有し：ノルマル、イソ、第２および第３を示す。ＮＭＲ−スペクトル中の接頭語ｓ、ｄ、ｔ、ｑおよびｂはそれぞれ１重項、２重項、３重項、４重項および幅広いシグナルを意味する。特に断りがなければ、アミノ酸の立体化学は（Ｓ）形である。