(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式のフマル酸モノアルキルエステルの塩の１種または数種を
【化１】
0003550091.tif 000005
任意に下式のフマル酸ジアルキルエステル、
【化２】
0003550091.tif 000006
（式中、ＡはＣａ、Ｍｇ、Ｚｎ、及びＦｅからなる群の二価のカチオン、或いはＬｉ、Ｎａ、及びＫの群からの一価のカチオンであり、ｎはカチオンの種類により１または２の数を表わす。）
および、通常の薬剤賦形剤および賦形薬と混合し、マイクロ錠剤またはマイクロ丸薬の形状とした乾癬性関節炎、神経皮膚炎、乾癬および限局所性回腸炎クローン病（enteritis regionalis Crohn）用薬剤組成物。
【請求項２】
上記フマル酸モノアルキルエステルの塩がフマル酸モノエチルエステルのカルシウム塩またはフマル酸モノメチルエステルのカルシウム塩であることを特徴とする請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項３】
フマル酸モノアルキルエステルのカルシウム塩をフマル酸ジメチルエステルと混合して用いることを特徴とする請求項１または２に記載の薬剤組成物。
【請求項４】
フマル酸モノアルキルエステルのカルシウム塩および亜鉛塩を、フマル酸ジメチルエステルと混合して用いることを特徴とする請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項５】
フマル酸モノエチルエステルのカルシウム塩、マグネシウム塩および亜鉛塩を、フマル酸ジメチルエステルと混合して用いることを特徴とする請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項６】
フマル酸モノアルキルエステルのカルシウム塩を１０〜３００ｍｇの量で用い、活性成分の総重量が１０〜３００ｍｇであることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項７】
フマル酸モノアルキルエステルのカルシウム塩１０〜２９０重量部およびフマル酸ジメチルエステル２９０〜１０重量部を用い、活性成分の総重量が２０〜３００ｍｇであることを特徴とする請求項３に記載の薬剤組成物。
【請求項８】
フマル酸モノアルキルエステルのカルシウム塩１０〜２５０重量部、フマル酸ジメチルエステル１〜５０重量部、およびフマル酸モノアルキルエステルの亜鉛塩１〜５０重量部を用い、活性成分の総重量が２０〜３００ｍｇであることを特徴とする請求項４に記載の薬剤組成物。
【請求項９】
フマル酸モノアルキルエステルのカルシウム塩１０〜２５０重量部、フマル酸ジメチルエステル２５０〜１０重量部、フマル酸モノアルキルエステルのマグネシウム塩１〜５０重量部、およびフマル酸モノアルキルエステルの亜鉛塩１〜５０重量部を用い、前記活性成分の総重量が３０〜３００ｍｇであることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
マイクロ錠剤またはマイクロ丸薬が腸溶性のコーティング（耐胃酸コーティング）を施されていることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
マイクロ錠剤またはマイクロ丸薬がカプセルまたは小袋に充填されていることを特徴とする請求項１から１０のいずれかに記載の薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ある種のフマル酸モノアルキルエステルの塩を、単独であるいはフマル酸ジアルキルエステルを配合して、マイクロ錠剤の形状の薬剤組成物に調製してなる、乾癬性関節炎、神経皮膚炎、乾癬および限局所性回腸炎クローン病の治療のために使用する薬剤組成物に関する。
【０００２】
欧州特許出願公開第０  １８８  ７４９号明細書には、乾癬の治療のためのフマル酸誘導体および前記誘導体を含有する薬剤組成物が既に記載されている。また、フマル酸と他のフマル酸誘導体との混合物を含有する乾癬治療用の薬剤組成物は、西独国特許出願公開第２５  ３０  ３７２号明細書から公知である。遊離フマル酸が含有されていることがこれらの薬剤にとって必須である。
【０００３】
西独国特許出願公開第２６  ２１  ２１４号明細書には、活性成分としてフマル酸モノエチルエステルおよび前記エステルの無機塩を含有する乾癬治療用の薬物が記載されている。乾癬治療のためにフマル酸モノエチルエステルのカルシウム塩、亜鉛塩、およびマグネシウム塩とフマル酸ジメチルエステルを使用することは、また刊行物「Ｈａｕｔａｒｚｔ（皮膚科医）」１９８７、２７９〜２８５ページから公知である。
【０００４】
最後に、欧州特許出願公開第０  ３１２  ６９７号明細書には、フマル酸モノメチルエステルのカルシウム、マグネシウム、亜鉛および鉄の塩から選ばれた１種または数種の化合物のみを含有する、或いは好ましくは炭素数１〜５のフマル酸アルキルエステルと混合して含有する薬剤組成物が開示されている。この実施例４の製剤には、フマル酸モノエチルエステルカルシウム塩８７．５ｍｇ、フマル酸ジメチルエステル１２０．０ｍｇ、フマル酸モノエチルエステルマグネシウム塩５．０ｍｇ、およびフマル酸モノエチルエステル亜鉛塩３．０ｍｇが含まれており、これはフマル酸１６４ｍｇに相当する。この製剤は腸溶性コーティングをされた錠剤の形であり、Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）の登録商標のもと、ドイツにおいて市販することが認可されている。
【０００５】
既にこの製品の第ＩＩＩ相臨床試験の間に、および市販後の研究により、Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）の治療の初期相の間に、患者の約６０％に下痢、胃痛および胃もたれの形で胃腸症状が表われることが分かった。その他の副作用としては、いわゆるフラッシュ、即ち顔の赤みや、発熱感である。
【０００６】
その錠剤は一般に比較的良く容認されているが、上記の症状が特に治療の始めに生じ続ける。治療の途中では、これらの望ましくない副作用はしばしば減少する。しかし、Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）の服用により激しい胃腸病を引き起こす患者もいる。これらの胃や腸の症状は患者の承諾に影響を及ぼし、また患者にとってあまりに不快であり、時には治療が続けられなくなる。
【０００７】
したがって本発明の目的は、同様な製薬成分を服用しても、上記の副作用、特に胃腸病を避けることができる医療用製剤を提供することであった。
【０００８】
本発明者によってなされた試験によると、Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）の製剤の主成分であるフマル酸ジメチルエステルの代謝物、フマル酸メチル水素エステルがヒトの末梢血液の単核細胞（末梢血液単核細胞＝ＰＢＭＣ）および単離した単核細胞において初めに内毒素が刺激するＴＮＦ−α分泌を増加させることが分かった。繰り返しさらされることによって、内毒素により誘発されたＴＮＦ−α分泌の増加が減少する、即ち、適応がおこる。
【０００９】
おそらく、このＴＮＦ−αの初期の誘発が胃腸病やフラッシュの症状のようなＦｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）製剤の既知の副作用の原因である。フマル酸メチル水素エステルに繰り返しさらされた後に内毒素により誘発されたＴＮＦ−α分泌が減少の傾向にあるのは、適応効果によると説明されるだろう。即ち、Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）の治療を続けた後は副作用は減少する。したがって、ＴＮＦ−α分泌を他の薬品で抑制し、Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）投薬による副作用を抑制することが、追加試験の第一の目的であった。
【００１０】
本発明者は、驚くべきことに、また意外にも、これらの試験中に、活性成分の処方をマイクロ錠剤の形状にすることにより胃腸症状を実質的に減少させる結果となることを見いだした。したがって、本発明の目的は下記一般式のフマル酸モノアルキルエステルの塩の１種または数種を、
【００１１】
【化３】
0003550091.tif 000002
任意に下式のフマル酸ジアルキルエステル、
【００１２】
【化４】
0003550091.tif 000003
（ここで、ＡはＣａ、Ｍｇ、Ｚｎ、及びＦｅからなる群の二価のカチオン、またはＬｉ、Ｎａ、及びＫの群からの一価のカチオンであり、ｎはカチオンの種類により１または２を表わす。）
および、通常の薬剤賦形剤および賦形薬と混合し、マイクロ錠剤またはマイクロ丸薬の形状としたものを乾癬性関節炎、神経皮膚炎、乾癬および限局所性回腸炎クローン病（ｅｎｔｅｒｉｔｉｓ ｒｅｇｉｏｎａｌｉｓ Ｃｒｏｈｎ）用治療薬として用いることにより達成される。
【００１３】
好ましくは、マイクロ丸薬またはマイクロ錠剤各々のサイズまたは平均直径は３００〜２，０００μｍの範囲であり、さらに５００〜１，５００μｍの範囲が好ましく、最も好ましくは１，０００μｍである。
【００１４】
マイクロ錠剤またはマイクロ丸薬は、カプセルや小袋に詰められていても良く、そのままの形状で投薬されてもよい。さらに、マイクロ錠剤やカプセルに公知の方法により腸溶性コーティングを施してもよい。カプセルは硬いゼラチンカプセルであっても、軟らかいゼラチンカプセルであってもよい。
【００１５】
本発明によれば、好ましい組成物は、フマル酸モノメチルエステルのカルシウム塩および／またはフマル酸モノエチルエステルのカルシウム塩を、任意にフマル酸ジメチルエステルと混合して含む。活性成分の総重量は１０〜３００ｍｇである。好ましくは、マイクロ錠剤の形状の組成物は、フマル酸モノアルキルエステル（カルシウム塩）１０〜２９０重量部と、フマル酸ジメチルエステル２９０〜１０重量部を含む。他の態様によれば、上記の組成物はまたフマル酸モノアルキルエステル亜鉛塩１〜５０重量部を含んでいてもよい。
【００１６】
マイクロ錠剤としての他の好ましい態様としては、フマル酸モノアルキルエステル（カルシウム塩）１〜２５０重量部、フマル酸ジメチルエステル２５０〜１０重量部、フマル酸モノアルキルエステル（マグネシウム塩）１〜５０重量部、およびフマル酸モノアルキルエステル（亜鉛塩）１〜５０重量部を含み、活性成分の総重量が３０〜３００ｍｇのものである。
【００１７】
各段階の治療終期（投与量を減らしていく）ばかりでなく全身治療の開始のためにも服用量は低い方が有利である。そのような服用量としては、例えばフマル酸ジメチルエステル３０ｍｇと、フマル酸モノエチルエステル（カルシウム塩）２０ｍｇと、フマル酸モノエチルエステルまたはフマル酸モノメチルエステル（亜鉛塩）３ｍｇを含んでいてもよい。初期相後の治療のための服用量は、例えばフマル酸ジメチルエステル２０ｍｇと、フマル酸モノエチルエステル（カルシウム塩）８７ｍｇと、フマル酸モノエチルエステルまたはフマル酸モノメチルエステル（亜鉛塩）３．０ｍｇを含んでいてもよい。
【００１８】
例えば、本発明に用いられるフマル酸誘導体は、欧州特許第０  ３１２  ６９７号明細書に記載の方法に従って得ることができる。
【００１９】
厳密な理論が存在しなくても、胃腸の症状はＴＮＦ−α分泌を誘発する腸の上皮細胞の局所的な刺激によって生じると言っても差し支えない。通常の錠剤の服用で、これら錠剤の成分は腸で非常に高濃度で放出され、腸の粘膜に局所的な刺激を生じさせる。この局所的な刺激の結果として、非常に高濃度のＴＮＦ−αがおそらく短時間に放出され胃腸の副作用を引き起こすと言える。一方、カプセル内包の腸溶性マイクロ錠剤を用いた場合、腸の上皮細胞上の活性成分は局部的に低濃度となる。胃の蠕動運動により、マイクロ錠剤は、活性成分が良く拡散されながらしだいに小腸へ移動する。
【００２０】
言い換えれば、同じ服用量の腸溶性マイクロ錠剤は胃ですでに分散され、分割されて（丸い小塊として）腸へ送られる。分割されると、活性成分はより少量で放出されることになる。その結果、腸の上皮細胞の局所的な刺激とＴＮＦ−αの放出が回避される。このことにより、通常の錠剤と比べて胃腸系においてマイクロ錠剤が高く評価されることを説明できる。しかし、ガレン式（ｇａｌｅｎｉｃｓ）のほんの小さな変化でこのような副作用の大幅な減少を引き起こすとは予想もできなかった。
【００２１】
下記の実施例は本発明によるマイクロ錠剤の製造法および作用を示す。
実施例１
フマル酸モノエチルエステルカルシウム塩８７．０ｍｇ、フマル酸ジメチルエステル１２０．０ｍｇおよびフマル酸モノエチルエステルマグネシウム塩５．  ０ｍｇを含む（総量でフマル酸１６４ｍｇに相当する）、カプセル内包の腸溶性コーティングマイクロ錠剤の調製
必要な予防的措置（呼吸マスク、手袋、保護衣等）を講じて、フマル酸モノエチルエステルカルシウム塩８．７００ｋｇ、フマル酸ジメチルエステル１２．０００ｋｇ、フマル酸モノエチルエステルマグネシウム塩０．５００ｋｇおよびフマル酸モノエチルエステル亜鉛塩０．３０ｋｇを粉砕し、激しく混合し、シーブ８００により均質にする。次に、下記の組成の賦形剤混合物を調製する：澱粉誘導体（ＳＴＡ−ＲＸ（登録商標） １５００）１８．００ｋｇ、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ１０１）０．３０ｋｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標） １２０）０．７５ｋｇ、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ（登録商標）４．００ｋｇ、コロイドケイ酸（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））０．２５ｋｇ。上記全ての粉体混合物を活性成分混合物中に加え、シーブ２００により均質にし、通常の方法によりポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）  Ｋ２５）の２％水溶液で処理してバインダー顆粒とし、乾燥状態で、ステアリン酸マグネシウム０．５０ｋｇとタルク１．５０ｋｇからなる外部相と混合する。次に、粉末状混合物を通常の方法で総重量１０．０ｍｇ、直径が２．０ｍｍの凸状のマイクロ錠剤に圧縮する。この標準的な錠剤成形方法の代わりに、直接成形や、溶融方法によって固体分散体をつくる方法およびスプレー乾燥による方法のような錠剤を成形する他の方法をまた用いてもよい。
【００２２】
耐胃酸性コーティングは、標準的なコーティング皿において注ぐか、スプレーするか、または、流動床装置において適用してもよい。胃酸に対する抵抗性を得るために、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）ＨＰ  ５０）２．２５０ｋｇの溶液の一部を、下記溶媒の混合物中に溶解する：アセトン  １３．００Ｌ、エタノール（２％ケトンで変性させた９４重量％のもの）１３．５０Ｌおよび脱塩水１．５０Ｌ。ひまし油０．２４０ｋｇを軟化剤として最終溶液に加え、一部を通常の方法により錠剤のコアに適用する。
【００２３】
完全に乾燥した後、下記の組成の懸濁液を同じ装置でフィルム−コートとして適用する：タルク０．３４０ｋｇ、酸化チタン（ＶＩ）Ｃｒｏｎｕｓ  ＲＮ  ５６を０．４００ｋｇ、着色ラッカーＬ赤色ラッカー８６８３７を０．３２４ｋｇ、１２．５％  Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅを４．８００ｋｇおよびポリエチレングリコール６０００ｐＨ１１  ＸＩ  ０．１２０ｋｇを下記の溶媒混合物中に懸濁した液：２−プロパノール８．１７０ｋｇ、脱塩水０．２００ｋｇおよびグリセリントリアセテート（Ｔｒｉａｃｅｔｉｎ）０．６００ｋｇ。
次に腸溶性コーティングマイクロ錠剤を正味重量５００．０ｍｇとなるように硬ゼラチンカプセルに充填し密閉する。
【００２４】
実施例２
フマル酸モノエチルエステルカルシウム塩８７．０ｍｇ、フマル酸ジメチルエステル１２０．０ｍｇおよびフマル酸モノエチルエステルマグネシウム塩５．０ｍｇを含む（総量でフマル酸１６４ｍｇに相当する）カプセル内包の腸溶性コーティングマイクロ錠剤の調製
必要な予防的措置（呼吸マスク、手袋、保護衣等）を講じて、フマル酸モノエチルエステルカルシウム塩８．７００ｋｇ、フマル酸ジメチルエステル１２．０００ｋｇ、フマル酸モノエチルエステルマグネシウム塩０．５００ｋｇおよびフマル酸モノエチルエステル亜鉛塩０．３０ｋｇを粉砕し、激しく混合し、シーブ８００により均質にする。次に、下記の組成の賦形剤混合物を調製する：微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標） ＰＨ２００）２４．７０ｋｇ、ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ（ＡＣ−Ｄｉ−ＳＯＬ−ＳＤ−７１１）３．００ｋｇ、タルク２．５０ｋｇ、無水シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００）０．１０ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム１．００ｋｇ。これら賦形剤混合物全てを活性成分混合物中に加え均質にする。次に、この粉末状混合物を総重量が１０．０ｍｇで、直径が２．０ｍｍの凸状のマイクロ錠剤に直接錠剤成形法により圧縮する。この標準的な錠剤成形方法の代わりに、溶融方法による固体分散の方法、スプレー乾燥方法、またはバインダー顆粒の錠剤形成方法のような他の方法をまた用いてもよい。
【００２５】
耐胃酸性コーティングは、標準的なコーティング皿で注ぐか、スプレーするか、または、流動床装置において適用してよい。例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ０．９４ｋｇのイソプロパノール溶液を調製する。これはまた、フタル酸ジブチルエステル０．０７ｋｇを含む。この溶液を錠剤のコアに噴霧する。
【００２６】
その後、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＬＤ−５５を１７．３２ｋｇ、微小タルク２．８０ｋｇ、Ｍａｃｒｏｇｏｌ  ６０００  ２．００ｋｇおよびジメチカンの混合物０．０７ｋｇの水の分散液を調製し、錠剤のコアに噴霧する。
次に腸溶性コーティングマイクロ錠剤を正味重量７６０．０ｍｇとなるように硬ゼラチンカプセルに充填し密閉する。
【００２７】
治療例
商品Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）と同様な４種の活性成分を同量な組成で含むマイクロ錠剤を上記の実施例にしたがって調製した。腸溶性コーティングされたＦｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）錠剤１錠は同じ組成の腸溶性コーティングマイクロ錠剤約１０２個に相当する。製造実施例で述べたように、これらのマイクロ錠剤はさらに投薬を便利にするためカプセルに充填する。カプセル２つがＦｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）１錠に相当する。
【００２８】
容易に比較できるよう、Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）錠剤で治療中に激しい胃腸症状になった２人の患者を本発明の腸溶性コーティングマイクロ錠剤で治療した。このマイクロ錠剤の投薬後、患者らは驚くべきことに従来の錠剤の投薬中にみられた胃腸症状についてもう苦痛を訴えなかった。乾癬も先行技術のＦｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）錠剤を用いたときと同様に良くなることが観察された。特定の状況のもとでは、マイクロ錠剤を投与すると、より少量の投与量であっても効果的に治療が行える可能性が十分である。
【００２９】
治療の結果を下記表に示す。
【００３０】
【表１】
0003550091.tif 000004
【００３１】
表に示すように、マイクロ錠剤の投与を増加したときでさえ（１日９カプセル）副作用は全くないか軽いものであり、一方、市販品Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）はより少量の投与でもすでに激しい胃腸症状が生じた。
【００３２】
この治療の結果はまた、乾癬を治療するためのマイクロ錠剤有効性はその市販品の有効性より良いとは言えないが、少なくとも等価であることを示している。概して、マイクロ錠剤の形状のフマル酸誘導体の処方は従来の錠剤の治療と比べて大幅に改善されたことをを示している。