(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003573249.tif 000011
（式中、Ｒは水素原子、Ｃ１  〜Ｃ１０のアルキル基、Ｃ３  〜Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ７  〜Ｃ１０のアラルキル基を示す）で表される２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸およびそのエステル類。
【請求項２】
５−アミノ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸とヨウ化水素酸とを、アルカリ金属亜硝酸塩および
一般式（ＩＩ）
【化２】
0003573249.tif 000012
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされるハロゲン化第一銅の存在下に、溶媒中で反応させる２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸の製造法。
【請求項３】
５−アミノ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸、ヨウ化水素酸とハロゲン化第一銅との混合不均一溶液に、アルカリ金属亜硝酸塩を添加することを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ハロゲン化第一銅がヨウ化第一銅である請求項２に記載の方法。
【請求項５】
ハロゲン化第一銅の使用量が、５−アミノ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸に対して化学量論量以下である請求項２に記載の方法。
【請求項６】
ヨウ化水素酸の使用量が、５−アミノ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸１モルに対して２．５〜１０モルである請求項２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸、そのエステル、その新規な製法に関する。
前述の２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸及びそのエステル類は、例えば医薬、特に抗菌剤、抗ウィルス剤として有用なキノロンカルボン酸類合成の重要な中間体である２，３，４−トリフルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸を製造するための原料として有用である。２，３，４−トリフルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸は、例えばＷＯ  ９６／０２５１２号公報に記載の方法に準じて、６−トリフルオロメチル基を有するキノロンカルボン酸類に変換することができる。
【０００２】
【従来の技術】
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸およびそのエステル類は、文献未記載の化合物である。
本発明者らは２，３，４−トリフルオロ−５−ヨード安息香酸を製造する目的で、酸及びヨウ素源としてヨウ化水素酸を用いることで、副反応の抑制並びに収率の改善がなされることを見いだし、本発明を完成するに至った。得られた２，３，４−トリフルオロ−５−ヨード安息香酸は、通常のエステル化法によって、２，３，４−トリフルオロ−５−ヨード安息香酸エステル類に高収率で変換できる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、６位にトリフルオロメチル基を持つキノロンカルボン酸誘導体を得るために、鋭意検討を重ねた結果、ヨウ素源としてヨウ化水素酸を使用し、ヨウ化水素酸、ハロゲン化第一銅と５−アミノ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸との混合不均一溶液中、アルカリ金属亜硝酸塩を添加することで、不安定ジアゾニウム塩の生成、分解と同時にヨウ素化反応が進行し高収率で目的の２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸が得られることを見出し、かつ通常のエステル化反応で該化合物のエステル類が得られることを見出して、本発明を完成させるに至った。
【０００４】
従って、本発明は、２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸およびそのエステル、および５−アミノ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸とヨウ化水素酸とを、アルカリ金属亜硝酸塩およびハロゲン化第一銅の存在下に、反応させて、収率よく２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸を製造する方法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、
（Ｉ）一般式（Ｉ）
【０００６】
【化３】
0003573249.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｒは水素原子、Ｃ１  〜Ｃ１０のアルキル基、Ｃ３  〜Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ７  〜Ｃ１０のアラルキル基を示す）で表される２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸およびそのエステル類、および
（ＩＩ）５−アミノ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸とヨウ化水素酸とを、アルカリ金属亜硝酸塩および
一般式（ＩＩ）
【０００８】
【化４】
0003573249.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされるハロゲン化第一銅の存在下に、溶媒中で反応させる２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸の製造法に関する。
【００１０】
本発明の望ましい態様は以下のとおりである。
（１）一般式（Ｉ）で表される化合物（以下化合物（Ｉ）ともいう）が、２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸、２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸エチルエステルである、前記（Ｉ）記載の化合物。
（２）５−アミノ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸、ヨウ化水素酸とハロゲン化第一銅との混合不均一溶液に、アルカリ金属亜硝酸塩を添加することを特徴とする前記（Ｉ）に記載の化合物の製造方法。
（３）ハロゲン化第一銅がヨウ化第一銅である上記（２）に記載の方法。
（４）ハロゲン化第一銅の使用量が、５−アミノ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸に対して化学量論量以下である上記（２）に記載の方法。
（５）ヨウ化水素酸の使用量が、５−アミノ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸１モルに対して２．５〜１０モルである上記（２）に記載の方法。
（６）アルカリ金属亜硝酸塩が亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムである上記（２）に記載の方法。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物において、一般式（Ｉ）で表される化合物（Ｉ）のＲは、水素原子、Ｃ１  〜Ｃ１０のアルキル基、Ｃ３  〜Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ７  〜Ｃ１０のアラルキル基を示す。
化合物（Ｉ）のＲが示すＣ１  〜Ｃ１０のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基（各異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）、ペンチル基（各異性体を含む）、ヘキシル基（各異性体を含む）、ヘプチル基（各異性体を含む）、オクチル基（各異性体を含む）、ノニル基（各異性体を含む）、デシル基（各異性体を含む）のような直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜１０個のアルキル基を挙げることができ、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−アミル基、ｉ−アミル基、ｓ−アミル基、ｔ−アミル基である。
【００１２】
化合物（Ｉ）のＲが示すＣ３  〜Ｃ１０のシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基のようなＣ３  〜Ｃ１０のシクロアルキル基を挙げることができ、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
【００１３】
化合物（Ｉ）のＲが示すＣ７  〜Ｃ１０のアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基のようなＣ７  〜Ｃ１０のアラルキル基を挙げることができ、好ましくは、ベンジル基である。
【００１４】
このようなＲは、好ましくは、水素原子、Ｃ１  〜Ｃ４  のアルキル基、Ｃ３  〜Ｃ６  のシクロアルキル基、ベンジル基であり、更に好ましくは、水素原子、エチル基である。
【００１５】
このようなＲを持つ一般式（Ｉ）で表される２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸およびそのエステル類としては、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸メチル、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸エチル、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸ｎ−プロピル、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸ｉ−プロピル、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸ｎ−ブチル、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸ｉ−ブチル、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸ｓ−ブチル、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸ｔ−ブチル、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸ｎ−アミル、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸ｉ−アミル、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸ｓ−アミル、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸ｔ−アミルのような炭素数１〜５のアルキルエステル、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸シクロプロピル、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸シクロブチル、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸シクロペンチル、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸シクロヘキシルのような炭素数３〜６のシクロアルキルエステル、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸ベンジルのような炭素数７のアラルキルエステルが好ましく、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸エチルが更に好ましい。
【００１６】
本発明の製法は、例えば以下に示すような
反応式（１）
【００１７】
【化５】
0003573249.tif 000004
【００１８】
で表すことができる。
【００１９】
本発明の製法において使用するヨウ化水素酸のモル比率は、５−アミノ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸１モルに対して、通常２．５〜１０モルの範囲、好ましくは４〜７モルの範囲である。
【００２０】
本発明の製法において使用する一般式（ＩＩ）で表されるハロゲン化第一銅のＸは、ハロゲン原子を示す。
【００２１】
ハロゲン化第一銅におけるＸの示すハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ−ド原子を挙げることができ、好ましくは臭素原子、ヨ−ド原子であり、更に好ましくはヨ−ド原子である。
【００２２】
本発明の製法において使用するヨウ化第一銅のモル比率は、５−アミノ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸１モルに対して，通常０．０５〜２モルの範囲、好ましくは０．４〜１．２モルの範囲であるが、この範囲（０．４〜１．２モル）において収率に差はなく、化学量論量以下に低減することが可能である。
【００２３】
本発明の製法において使用する反応溶媒としては、反応に関与しないものであればとくに限定されないが、水、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒が良い。また、水とアルコール系溶媒、アセトニトリル、アセトン等との均一混合溶媒も良好な溶媒である。
【００２４】
本発明において使用する反応溶媒の使用量は、５−アミノ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸１モルに対し、通常０．１〜１０リットルの範囲、好ましくは０．１〜３リットルの範囲がよい。
【００２５】
本発明の製法において使用するアルカリ金属亜硝酸塩としては、亜硝酸リチウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムを挙げることができ、好ましくは亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムであり、更に好ましくは亜硝酸ナトリウムである。本発明において使用するアルカリ金属亜硝酸塩のモル比率は、５−アミノ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸１モルに対して、通常１〜５モルの範囲、好ましくは１．５〜３モルの範囲である。
アルカリ金属亜硝酸塩は、結晶のまま反応系に添加することもできるが、水や、水とアルコ−ル系溶媒、アセトニトリル、アセトン等との均一混合溶媒溶液として添加することも可能である。
【００２６】
本発明の製法における反応温度は、
１）５−アミノ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸、５７％ヨウ化水素酸水溶液とハロゲン化第一銅との混合不均一溶液作製までは５−アミノ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸とヨウ化水素酸との中和反応であり、特に制限はなく０〜１００℃の範囲で行えるが、操作性と生成した５−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸・ヨウ化水素酸塩の溶解を促進するため、通常１００℃以下の加温した状態で行うのが好ましく、
２）ジアゾ化反応とヨウ素化反応が同時に起こるアルカリ金属亜硝酸塩添加時、並びにその後の反応温度は、通常−５℃〜５０℃であり、好ましくは０℃〜３０℃である。
【００２７】
本発明の製法における反応時間は、
１）５−アミノ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸、５７％ヨウ化水素酸水溶液とハロゲン化第一銅との混合不均一溶液作製までは、通常０．２５〜１時間であり、
２）通常アルカリ金属亜硝酸塩添加終了後は、通常０．５〜３時間で終了する。
【００２８】
本発明の製法における反応圧力は、窒素ガスの発生を伴うので通常大気圧下で行われる。
【００２９】
本発明の目的物である２，３，４−トリフルオロ−５−ヨード安息香酸は、
１）反応混合物のｐＨを塩酸や硫酸、リン酸等の鉱酸で４以下に設定した後、例えばトルエンや酢酸エチル、ジエチルエーテル等の非水溶性有機溶媒を加え分液し、有機層を脱水後濃縮乾燥し単離する方法、
２）反応混合物のｐＨを水酸化ナトリウムや炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、アンモニア水等の無機塩基、あるいはトリエチルアミンやジエチルアミン等の有機塩基を用いて４〜８に設定し、不溶物を濾過した後、濾液に塩酸や硫酸、リン酸等の鉱酸を加えｐＨを３以下、好ましくはｐＨ２．５以下に下げ、結晶化させたのち単離する方法、
等の方法により単離することができる。
【００３０】
【発明の効果】
本発明の化合物である２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸は、医薬、特に抗菌剤、抗ウィルス剤として有用なキノロンカルボン酸類合成の重要な中間体である２，３，４−トリフルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸を製造するための原料として有用であり、５−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸とアルカリ金属亜硝酸塩とを、ヨウ化水素酸および一般式（ＩＩ）で表わされるハロゲン化第一銅の存在下に、反応させることにより、収率よく目的化合物である２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸を得ることができる。
【００３１】
【実施例】
以下に実施例および参考例を示して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００３２】
実施例１
５−アミノ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸３．３ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）、５７％ヨウ化水素酸水溶液１１．１ｇ（５１．８ｍｍｏｌ）と水３．３ミリリットルとを加え、攪拌して混合溶液を得た。得られた混合溶液を、内温を１５〜３０℃に保つように冷却しながら、亜硝酸ナトリウム１．１９ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）を含有する水溶液２．４ミリリットルを滴下した。滴下終了後、３０分間撹拌して反応させた。該亜硝酸ナトリウム水溶液の滴下反応は、合計３回行った。
反応終了後、得られた反応混合物に、亜硫酸ナトリウム９ｇ（７１ｍｍｏｌ）を添加した後、  Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で反応混合のｐＨを２．５に調整し、トルエン４０ミリリットルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過後、濃縮乾個し、２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸を結晶として４．４５ｇ得た。
融点：１６７−１７１℃
0003573249.tif 000005
【００３３】
実施例２
実施例１で得られた２，３，４−トリフルオロ−５−ヨード安息香酸４．４５ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）、エタノール１８ミリリットル、トルエン１８ミリリットルと濃硫酸１．７３ｇとの混合溶液を還流下８時間反応させた。反応中、エタノール３５ミリリットルを添加しながら、常圧下３０ミリリットルの溶媒留去を行った。
反応終了後、得られた反応溶液を室温まで冷却した後、反応液を濃縮した。濃縮液にトルエン３０ミリリットルを加え，水２０ミリリットルで２回洗浄を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行い、濃縮物６．０２ｇを得た。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラム（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し，２，３，４−トリフルオロ−５−ヨード安息香酸エチル３．９１ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）を得た。
融点：３３−３４℃．
0003573249.tif 000006
【００３４】
参考例１
２，３，４−トリフルオロ安息香酸１０．５６ｇ（６０ｍｍｏｌ）と硫酸１５．６ミリリットルとを混合撹拌して、硫酸溶液を得た。得られた硫酸溶液を氷冷し、発煙硝酸１１．４ミリリットルを５−３０℃で滴下した。同温度で、３時間撹拌反応した。
反応終了後、得られた反応溶液を氷水４００ミリリットルに加えた後、酢酸エチル１５０ミリリットルで２回抽出を行った。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥を行った。乾燥済有機層を濾過、濃縮乾固した。濃縮乾固物を水５０ｍｌに加え、撹拌水洗した。沈殿を濾取後、減圧乾燥し、２，３，４−トリフルオロ−５−ニトロ安息香酸１０．０ｇ（４５．２ｍｍｏｌ）を得た。
融点：１３４ー１３５℃
0003573249.tif 000007
【００３５】
参考例２
２，３，４−トリフルオロ−５−ニトロ安息香酸９．０ｇ（４０．７ｍｍｏｌ）、エタノール１００ミリリットルと２０％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水品）１．０ｇとを窒素雰囲気下で加え、混合撹拌してメタノ−ル溶液を得た。得られたメタノ−ル溶液を、室温下、水素ガスを通じて反応を行った。
反応終了後、得られた反応溶液を濾過後、濾液を濃縮乾固した。残渣をヘキサン−酢酸エチルに溶解し、０−５℃で晶出させた後、濾過した。得られた結晶を、減圧乾燥して２，３，４−トリフルオロ−５−アミノ安息香酸７．０９ｇ（３７．１ｍｍｏｌ）を得た。
融点：１６４．５ー１６６℃．
0003573249.tif 000008
【００３６】
参考例３
ヨウ化第一銅２２９ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド２６ミリリットルとの混合溶液にフルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル６．８ｇ（３５．４ｍｍｏｌ）と２，３，４−トリフルオロ−５−ヨード安息香酸エチル３．９ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）とを加え、９時間、８５−９４℃で加熱、撹拌した。  反応終了後、得られた反応混合物をヘキサン４０ミリリットルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ミリリットルとの混合物に滴下した。ヘキサン層を分液し，更に水層をヘキサン２０ミリリットルで抽出し、合わせたヘキサン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥済有機層を、濾過、濃縮後、濃縮物を減圧蒸留し、目的物の２，３，４−トリフルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸エチル２．８７ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）を得た。
沸点：７７−７９℃／６ｍｍＨｇ．
0003573249.tif 000009
【００３７】
参考例４
参考例３で得られた２，３，４−トリフルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸エチル２．５ｇ（９．２ｍｏｌ）、蟻酸７．４５ミリリットル、水１．５１ミリリットルとｐ−トルエンスルホン酸一水和物３．５ｇとの混合溶液を６時間、加熱環流撹拌して反応させた。この間反応系から２ミリリットルの溶媒が留出、反応系への蟻酸２ミリリットルと水０．４ミリリットルとの混合液の追加を各々行った。
反応終了後、得られた混合物を冷却し、水１８ミリリットル、塩化メチレン１８ミリリットルを加えた。塩化メチレン層を分液し、更に水層を塩化メチレン２０ミリリットルで２回抽出した。合わせた塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥済有機層を、濾過、濃縮後、濃縮残査２．１８ｇを得た．この濃縮残査にヘキサン２５ミリリットルを加えて加熱した。得られた均一溶液を０−５℃に冷却し結晶を析出させた。得られた結晶を濾過、ヘキサン洗浄、風乾して、２，３，４−トリフルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸１．４２ｇ（５．８２ｍｍｏｌ）を得た。
融点：８２−８４℃．
0003573249.tif 000010