(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトIGF−Ｉを含有することから成る心筋の蛋白質の合成を促進するための、及び心筋症、急性心不全、又は心筋炎及び心筋梗塞等の急性傷害を予防又は治療するための医薬組成物。
【請求項２】
薬剤の投与、炎症、感染症、敗血症又は虚血後の心筋症を予防するための請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
心筋症、心筋炎、炎症又は心筋虚血症及び心筋梗塞からの回復率を増大させるための請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
心臓の脈搏量を増大させることにより心臓血液搏出量を向上させるための請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
外傷、敗血症、心筋梗塞、外科手術、心臓炎症又はその組み合わせの結果として、低下した心臓血液搏出量を増大させるための請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
心筋梗塞を治療するための請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
投与量を0.1−2mg/kg体重／日にした請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
投与を皮下組織内、筋肉内、静脈内、経鼻、経口又は経皮で行うか、又はこれら方法の組み合わせにより行うための請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
投与を皮下組織内に行うための請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
薬学的に有効な量のヒトIGF−Ｉと、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とから成る請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００２】
【技術分野】
【０００３】
本発明は心臓疾患の予防又は治療のための薬剤を製造するためにインシュリン状成長因子Ｉを使用するインシュリン状成長因子Ｉの使用方法及びその関連の医薬組成物に関するものである。
【従来の技術】
【０００４】
インシュリン状成長因子Ｉ（IGF−Ｉ）は血漿及びその他の体液中に存在するペプチドである。該インシュリン状成長因子Ｉは３つの二硫化物結合を含む70のアミノ酸から成り、広い範囲の細胞類の成長を促進し、そして骨格の成長について成長ホルモンの作用を媒介する。ヒトIGF−Ｉは血漿から精製され、その完全なアミノ酸の配列が確立されている。ヒトIGF−Ｉと良く似た同族体の配列はその他の種類の血漿から精製したIGF−Ｉ内に存在する。IGF−Ｉは系統的且つ局部的作用の双方を有し、その殆どが異なる特別な結合蛋白質と関係すると考えられ、その結合蛋白質の４つは配列化されており、IGFBP1、IGFBP2、IGFBP3、IGFBP4と呼ばれている。これらは積極的及び消極的方法の双方でIGF−Ｉの生物学的機能及び有効性を調整すると考えられている。結合蛋白質に対して変化した親和力を有する同族体が生成され、そして配列順序に関係する生物学的活性の変化が確認されている。IGF−Ｉは多くの異なる細胞類中の血漿膜の外面に露出されるIGF−型１の受容体と相互作用することにより主として反応すると考えられている。しかし、IGF−型２及びインシュリン受容体との結合もまた重要であると考えられている。精製された血漿IGF−Ｉの量が不足しているため、IGF−Ｉを商業的規模で製造する方法を開発することが非常に重要な課題とされていた。今日、その大規模な製造はDNA遺伝子組換え技術を利用して容易に行うことができる。遺伝子組換えIGF−Ｉ（rIGF−Ｉ）の製造に関する研究の結果、rIGF−Ｉが骨格の成長及び骨格の筋肉の蛋白質の合成を促進することが実証された。更に、IGF−Ｉは患者の代謝機能の治療又は予防（スウェーデン国特許出願第9002731−９号）にも効果的であり、そして切断した末梢神経の再生（欧州特許第0308386号）も促進する。従来、IGF−Ｉは試験管（インビトロ）において、筋細胞のアクチンの合成を培養で促進すること（フロリニ  ジェイ  アール著、筋及び細胞、第10巻、（1987年）第577頁乃至第598頁「Florine,JR,Muscle  and  Nerve  10（1987）577−598」）及び試験管（インビトロ）において新生ネズミの心臓細胞の収縮性を促進する（ベータ  ユー氏等、心臓基礎研究、第83巻（1988年）第647頁乃至第654頁「Vetter,U  et  al.,Basic  Research  in  cardiology,Vol.87（1988）647−654」）ことが実証された。しかし、これらの観察結果を動物の全体又は治療目的に応用する従来技術は無かった。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の第一の特徴において、人間を含む哺乳動物にIGF−Ｉを系統的に投与したとき、IGF−Ｉ又はその有効な同族体の特別な生物学的作用は、心筋の純粋な蛋白質の合成を選択的に促進させること、即ち、その他の組織で見られる程度を著しく上廻る程度に増進させることができることを知った。第二の特徴において、IGF−Ｉ又はその有効な同族体を系統的に投与することは心臓の脈搏量を顕著に増大させ、これにより、心臓血液搏出量を増大させることが分かった。従って、本発明によれば、IGF−Ｉ又はその有効な同族体はその結合蛋白質を共に投与するかどうかに拘わらず、心臓血液搏出量の低い人間の適当な治療法である。
【０００６】
本発明はヒトIGF−Ｉ又はその有効な同族体を含有することから成る心臓疾患の予防又は治療のための医薬組成物に関するものである。特に、その対象は、心筋の蛋白質の合成の促進及び心筋症、急性心不全、又は心筋炎及び心筋梗塞等の急性傷害の治療である。
【０００７】
更に、薬剤の投与、炎症、感染症、敗血症、又は虚血後の心筋症を予防するため、心筋症、心筋炎、炎症、又は心筋虚血症及び心筋梗塞からの回復速度を促進させるため、脈搏量の増加による心臓血液搏出量を増大させるため、及び心筋梗塞を治療するための用途を有している。脈搏量は外傷、敗血症、心筋梗塞、外科手術、心臓炎症又はその組み合わせの結果として減少する場合がある。ヒトIGF−Ｉを使用することが望ましい。所定の投与量は、0.01乃至10、望ましくは0.1乃至1mg/kg体重／日とする。約2mg/kg体重／日以上の多量の投与量の場合において、低血糖症が生じ、治療しなければならない（グルコースの投与）。
【０００８】
ヒトIGF−Ｉ又はその有効な同族体の投与は皮下組織内、筋肉内、静脈内、鼻、口、皮膚に行うことができ、又はこれら投与方法を組み合わせて行うことができる。その投与は皮下組織内に行うことが望ましい。又、本発明はIGF−Ｉ又はその有効な同族体の所望の効果を増進又は向上させるために成長因子、ホルモン、結合蛋白質、又は受容体のような付加的な蛋白質、又はペプチドと共にヒトIGF−Ｉ、又はその有効な同族体から成る組成物を提供するものである。心臓疾患の予防又は治療用の薬学的に許容可能な担体、又は希釈剤を添加することもできる。
【０００９】
心筋は骨格筋に見られるものと異なる複数の特性がある。その繊維は合胞体ではないが、しかし両端で互いに接続されている別個の細胞単位から形成されており、そして該繊維は円筒状の単位体ではなく、分岐しそして他の繊維と接続して網状組織を形成する。細胞の核は骨格筋細胞中よりもより深く位置し、そして筋漿は骨格筋におけるよりも多くのミトコンドリアを含んでいる。
I.心筋における網状蛋白質の合成の促進
心筋における蛋白質の合成を選択的に促進するIGF−Ｉ又はその有効な同族体の性質は次のものを含む（これにのみ限定されない）人間の心臓疾患の一次的又は二次的な各種の予防又は治療に有効である。
I:1）心筋症の治療  これらの状態は十分な脈搏量を維持するための心筋の質量が不十分なことを特徴とする。不十分な心筋の質量は特定の薬剤、特に、白血病及びその他の悪性腫瘍の治療に使用される薬剤に起因して特発的、感染的又は浸潤的に生じるか、又はその薬剤により医原的に誘発される。本発明において、網状心筋蛋白質の合成を選択的に促進させるためにIGF−Ｉを使用することは心筋症に関する罹患率及び死亡率を低下させるものである。
I:2）心筋症の予防  ドキソルビシン又はアドリアマイシン（悪性腫瘍の治療に使用されるもの）のような心臓有害薬剤の投与後、特に、アドリアマイシン又はドキソルビシンのような薬剤を使用した特定の状態において心筋症が予測される。こうした状況において、心筋の網状蛋白質の合成を維持し且つ促進するその効果を通じてIGF−Ｉは心筋症の発生を緩和し、低下させ、又は防止し、そしてこれにより患者の脈搏量を増大させる。
I:3）心筋の保持又は回復の促進  感染、外傷、中毒、大きな傷又は外科手術後、心筋炎のような心臓疾患に伴って、心筋の質量が急激に且つ顕著に失われることか多い。同様に、急性外傷又はその他の重大な病気後の敗血症の手術から回復する患者は心筋の蛋白質を急激に失い、罹患率及び死亡率が増すことがある。こうした状況において、心筋蛋白質の網状合成を促進し且つ心筋の蛋白質の損失を防止するためにIGF−Ｉを使用することは罹患率又は死亡率を低下させ、そして入院期間を短くする効果がある。更に、回復速度を速めることは長期の病気に起因する望ましくない副作用の発生を間接的に最小限に抑制できる。
I:4）心筋梗塞の回復の促進  虚血は虚血性区域における心筋の質量の低下と関連している。回復には繊維状組織の付着を促進させそして梗塞区域に接する心筋の機能の回復を必要とする。外傷又は傷害後に各種のその他の組織で局部的に高濃度で生成されることが知られているIGF−Ｉは、系統的に投与されたとき、心筋の回復を促進し、従って、心臓の機能の回復及び患者の健康状態の回復を速める。心筋梗塞後の罹患率及び死亡率は回復速度が遅いことに関連しているため、IGF−Ｉを使用して心筋の回復の速度を速めることは罹患率及び死亡率を低下させる。
I:5）心筋機能の促進  心筋炎（例えばリュウマチ熱及びウィルス感染に対する二次的疾患）、心筋虚血（梗塞の有無を問わず）又はその他の心筋の病気を含む心筋の損傷状態における網状蛋白質の合成及び／又は心筋の機能を増進させることにある。
【００１０】
上述した特性は心筋炎又は心筋梗塞のような急性傷害後の心筋の迅速な治療を可能にする。
II.心臓血液搏出量／筋収縮作用の増加
心筋炎又は心筋症のような心臓の感染的又は中毒性疾患、又は心筋梗塞等のような心臓の虚血性傷害の手術後の敗血症を有する急性発作の患者には、心臓の血液搏出量が不十分な状況が見出される。このような状況及びその他の心臓の血液搏出量の不十分な状況において、長期間に亘るIGF−Ｉの投与は心筋の回復速度を促進するのみならず、心臓搏出量を維持する点で治療的効果がある。更に、搏出量に対する作用は心搏数に何等顕著な影響を及ぼすことがなく、そしてその作用は急速であるため、心臓疾患の緊急状態に用いることができる。臨床的状況は心筋症、急性心不全、心筋炎及び心筋梗塞後の状況が含まれるが、これらにのみ限定されるものではない。
【００１１】
特に、本発明は有効な量のペプチド又はIGF−Ｉの有効な同族体及び薬学的に許容可能な担体又は希釈体を含む医薬組成物を提供するものである。投与方法は静脈内、経筋肉、皮下組織内、経鼻、経口、又は皮膚に若しくはこれら投与方法を組み合わせて行うことができる。ペプチドは、約0.01−10、望ましくは0.1−1mg/kgの重量／日の投与量を提供するのに十分な量で存在させることができる。
【実施例】
【００１２】
次に本発明の好適な実施例を説明する。
1.心臓の網状蛋白質の合成を促進するためのIGF−Ｉの作用
実験例１
48時間絶食し、これによりその基礎的血漿IGF−Ｉの濃度を低下させた羊について実験をおこなった。これらの羊は15又は50μs/kg/時間の投与量において遺伝子組換えヒトIGF−Ｉを５時間注入した。
【００１３】
少ない投与量にあっては、血漿IGF−Ｉ濃度が約２倍になり、そして結合蛋白質の分布の変化が最小であったが、他方多量の投与量の場合には血漿IGF−Ｉ濃度が約４倍となり、自由（即ち、結合蛋白質に結合されていないもの）血漿IGF−Ｉが多少増加した。更に、少ない投与量は体全体に炭水化物代謝の影響を与えなかったが、多量の投与量では影響が見られた。インシュリン（１μs/kg/時間）の等価低血糖投与量を使用した研究結果は観察された活性についてのIGF−Ｉの特異性を実証する心臓代謝機能に関する作用は示されなかった。
【００１４】
心筋の代謝機能は蛋白質中に14C−ロイシンを含ませることにより測定した。横隔膜、骨格筋及び肝臓に含めた場合の測定も行った。IGF−Ｉは検査した全ての組織内において分別合成速度（FSR）を速めたが、誘発の程度はその他の組織よりも心筋でより著しく増大した（表１に示すように）。蛋白質のFSRは心臓内で2.9％／日から5.6％／日まで増加（93％の増加）したが、骨格筋中では、0.9％／日から1.3％／日まで増加（44％増加）した。
【００１５】
少量投与のIGF−Ｉ群の場合、蛋白質のFSRは心臓内で38％まで増加する一方、骨格筋中では何らの影響も観察されなかった。従って、IGF−Ｉの少ない非低血糖投与量は心筋に選択的に影響を及ぼす。
【００１６】
これらの観察結果は系統的に投与したIGF−Ｉの心筋に対する代謝作用が選択可能であることの明確な証拠が得られる。
【００１７】
【表１】
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標準食塩水を注入した対照動物と比較した（四匹の動物のみから成るため、低投与量のIGF−Ｉ群の結果からは有意義な値は得られなかった）。
実験例２
この作用の生理学的意義及び有望な治療的意義を裏付ける証拠は高血漿又は低血漿IGF−Ｉ濃度について生後42日目の選択されたネズミについて行った実験で得られた。８世代の選択後、２つの安定的な種類のネズミが得られた。即ち、性別に関係なく、高濃度血漿IGF−Ｉネズミは低濃度血漿IGF−Ｉネズミよりも長く且つ体重が重い。
【００１８】
２種類のネズミ間の器官重量の比率の検査はその他の種類のネズミと比較した際に、高濃度IGF−Ｉの種類のネズミの心臓の寸法が不相応に増大することを示す。これは高濃度IGF−Ｉに長期にさらすことが心筋の質量の増大のために大きな心臓を生じさせることを示唆する。
【００１９】
従って、迅速なIGF−Ｉの投与が心筋中の網状蛋白質の合成を特別に且つ選択的に増大され得ることを示す上記の実験例は長期的な状況にも利用できることを推定できる。
【００２０】
これはIGF−Ｉ又はその同族体による治療が治療上望ましい状況で心筋の蛋白質の合成を促進させるために人間に使用できるという証拠を提供する。
II.IGF−Ｉの筋収縮作用
実験例３
心臓血液搏出量及び心搏数を測定するために成長中の小羊に、スワン−ギャンツ（Sqan−Ganz）カテーテルを頸静脈から心臓の右側を通して肺動脈に挿入して研究を行った。子羊は意識がありかつスリングに吊り下げた状態で研究された。50μg/kg/時のIGF−Ｉを皮下組織に注入しても、心搏数又は脈搏量に何ら影響は見られなかった。50μg/kg/時以上の注入量は注入期間中に脈搏量を増大させ、脈搏量は注入後約１時間で約75％だけ増大した。心搏数が変化せずに脈搏量が増大したため心臓血液搏出量が類似的に増大した。
【００２１】
心搏数が変化せずに脈搏量が増大することは観察した作用が血液グルコースの状況の変化又は血漿カテコルアミンの濃度の変化を通じて間接的よりもむしろIGF−Ｉの特別な作用だけに関係することが実証された。この実験例は本発明の第２の特徴の基礎、即ち、心拍数に影響を与えずに、脈搏量を増大させるために心臓疾患にIGF−Ｉを使用できることを示す。
実験例４
体重15乃至25kg及び生後２乃至４ヵ月の潜伏睾丸の特徴を持った雄小羊を使用して実験を行った。この動物は安全な全身麻酔を促進させるために試験前24時間絶食させた。
【００２２】
アヘン剤（サファン）の静脈内注射で全身麻酔を生じさせた。器官切開を行いそしてフロロサン（ニュージーランド国ICI社「Flourothan（ICI,New  Zealand）」を吸入して、その麻酔を維持した。麻酔の効果は臨床的にかつ血液pH、PaCO2を測定することにより観測された。
心臓血液搏出量の測定：
平均動脈血圧を測定しかつ流体を注入するため、切開により、右側大腿部動脈及び左側外頸静脈にカニューレを挿入した。スワン・ギャンツ（Swan  Ganz）カテーテルを右側外頚静脈を介して肺動脈に挿入した。これは熱希釈技術及びヒューレット・パッカードのマイクロプロセッサを使用して中央静脈血圧及び身体中心温度を測定しかつ心臓血液搏出量を測定するために使用した。この場合に氷で冷した食塩水を肺動脈内に注入する際には5ml増量の食塩水を急速注入しなければならない。各群（３匹の小羊）内の動物には、同一量の食塩水を注入した（１時間に60ml）。
実験方法：
実験方法は２時間存続させた。スワン・ギャンツ・カテーテルを血管内に挿入し且つ位置付けした後、１時間の基準時間後に実験を開始した。90−100mmHgの平均動脈血圧及び10−12mmHgの中央静脈血圧を維持するために静脈内注入流体の移動を開始した。この期間中、心臓血液搏出量は15分毎に測定された。静脈血液の気体量及びヘモグロビンの濃度が点検され、ヘモグロビンの濃度が80g/l以下、又はpHが7.3以下である場合、その調製を中止した。
【００２３】
１時間の基準時間後、動物には標準食塩水（ｎ＝３）又は15μg/kg、20μg/kg（ｎ＝３）又は30μg/kg（ｎ＝３）の投与量（ｎ＝３）におけるrIGF−Ｉの一回分適用量を投与し、そして５分毎に心臓血液搏出量を測定した。この期間中、心臓血液搏出量を測定するのに必要なもの以外に静脈注入流体内には何も投与しなかった。
検体の分析：
血漿グルコースの濃度を日立自動分析機（日本国の日立製）「Hitahi  Autoanalyser」（Hitachi,Japan）を使用して測定した。アドレナリン及び非アドレナリンの血漿濃度を高性能液体クロマトグラフィを使用して測定した。その結果は表２に示してある。
【００２４】
【表２】
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食塩水又は15μg/kgの投与量におけるIGF−Ｉの一回分適用量で測定した血漿グルコース濃度は食塩水又はIGF−Ｉの投与直前の濃度と比較して変化は見られなかった。
【００２５】
20μg/kg及び30μg/kgの投与量でIGF−Ｉを投与した結果、30分の時点で3.5mmol/Lからでそれぞれ2.8及び2.5mmol/Lまで低下した（ｐ＜0.05）。
【００２６】
血漿カテコルアミン濃度はIGF−Ｉ（全ての投与量）又は食塩水の投与の前後の双方で採用した検体の最小検出可能濃度（50μg/kg）以下だった。
心臓血液搏出量：
心臓血液搏出量、平均動脈血圧及び心搏数は食塩水又はIGF−Ｉの15μg/kgの一回分適用量の投与後に顕著な変化は見られなかった。
【００２７】
20μg/kgのIGF−Ｉの一回分適用量の投与後、心臓血液搏出量はIGF−Ｉの投与後40分で2.7＋／−0.8L/minから3.6＋／−0.9L/minの最大値まで増加した（ｐ＜0.05）。同様に、30μs/kgのIGF−Ｉの一回分適用量の投与後、心臓拍出量はIGF−Ｉの投与後30分で2.1＋／−0.5L/min（平均動脈血圧95＋／−2mmHg、心搏数130＋／−20beats/min）から2.8＋／−0.3L/min（平均静脈血圧104＋／−8mmHg、心拍数140＋／−20beats/min）の最大値まで増大した（ｐ＜0.05）。その後、心臓血液搏出量はIGF−Ｉの投与直前の測定地点まで復帰した。
【００２８】
図１には、60分の時点で遺伝子組換えIGF−Ｉの一回分適用量を投与した後の心臓血液搏出量（CO）のパーセンテージの変化を示してある。この変化は注入前の平均基準値のパーセンテージとして計算してある（−60分から０分までの時間）。
【００２９】
IGF−Ｉの多量の投与量が投与された後に心臓血液搏出量が増大することは明らかである。この増大は心搏数の変化を与えるものではない。
【００３０】
図２はIGF−Ｉ投与後の心搏数を示す。心搏数は、顕著に変化しなかったことが明らかである。
【００３１】
図３は次の表に基づいたIGF−Ｉの投与後の平均動脈血圧を示している。表３を参照。
【００３２】
【表３】
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実験例５
本実験の目的はIGF−Ｉの治療が長期のアドリアマイシン治療の副作用としての心臓疾患を有するネズミの心臓機能を向上させ得るか否か判断することにある（アドリアマイシンが心筋症を誘発するか否か）。
【００３３】
生後60日のウィスターネズミ（Wistar  rats）を３つのグループに分けた。
1.  参照ネズミとして、食塩水を12週間毎週皮下組織に投与した。
2.  2mg/kgのアドリアマイシンを12週間毎週皮下組織に投与した。このグループは食塩水ポンプを挿入しそして最後の４週間食塩水で治療した。
3.  2mg/kgのアドリアマイシンを12週間毎週皮下組織に投与することに加えて、0.  8mg/kg/日のIGF−Ｉを最後の４週間浸透性ミニポンプにより皮下組織に投与した。
【００３４】
この実験の終了時、生き残っているネズミに麻酔をかけ、そして古典的ミクロスフェア法により心臓血液搏出量を得た。第２グループのアドリアマイシンで治療した25匹の動物の内の生存していた10匹に麻酔薬を注射し、そして第３グループのアドリアマイシンに加えてIGF−Ｉで治療した16匹のネズミの内生き残っていた９匹に麻酔をかけた。
【００３５】
この実験からの全てのデータは表４に要約してある。
【００３６】
食塩水＋アドリアマイシンで治療した７匹及びアドリアマイシン＋IGF−Ｉで治療した５匹のネズミは心臓血液搏出量の実験は許容可能な状態で完了した（基準心搏数＞300beats/min）。更に、７匹の対照ネズミに関するデータが得られた。心臓血液搏出量（ml/min）は次の通りであった。
1.対照ネズミ  136.1±14.1
2.アドリアマイシン＋食塩水  91.4±17.1
3.アドリアマイシン＋IGF−Ｉ  131.9±16.3
アドリアマイシンで治療したネズミにおいて心臓血液搏出量を増進させるためのIGF−Ｉの効果は極めて顕著（ｐ＜0.01）であり、そしてアドリアマイシンで減少した心臓血液搏出量は大部分IGF−Ｉで回復した。
【００３７】
体重（ml/min/kg）に応じて調節するために心臓指数として示した場合、食塩水を投与したネズミに関するアドリアマイシンの効果はアドリアマイシンで治療した動物の異化状態のため、それ程顕著に現われなかったけれど、IGF−Ｉの効果は顕著であった。しかし、体重は水の保有の変化により影響を受けるため、この測定結果は混同している。
【００３８】
心臓指数（ml/min/kg）
1.対照ネズミ                           241.8±19.3
2.アドリアマイシン                     229.7±25.4
3.アドリアマイシン＋IGF−Ｉ              310±38.8
心搏数（beats/min）はグループ間で差がなかった。
【００３９】
1.対照ネズミ                               410±44
2.アドリアマイシン                         410±62
3.アドリアマイシン＋IGF−Ｉ                395±80
しかし、脈搏量（ml）はIGF−Ｉの治療で向上した。
【００４０】
1.対照ネズミ                           0.335±0.05
2.アドリアマイシン                     0.226±0.05
3.アドリアマイシン＋IGF−Ｉ            0.323±0.07
治療期間中、動物は毎週計量された。
【００４１】
12週間生き残っている動物について、器官の重量をも測定し、同様に腹水及び胸膜の浸出液の量を測定した。
【００４２】
【表４】
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結論は４週間のIGF−Ｉの治療が心臓障害における心臓機能を向上させることが明らかである。
【００４３】
本発明の２つの特徴、即ち心筋中の網状蛋白質の合成を促進すること及び脈搏量を増加させることにより心臓血液搏出量を向上させることはIGF−Ｉの異なる投与量に依存している。従って、心搏数を増加させないで、脈搏出量を増加させることが所望されている患者に対する臨床例において、これは適当な投与量を選択することにより可能となる。更に、心筋の蛋白質の合成を促進することは、IGF−Ｉの少ない投与量により別個に実現することができる。
【００４４】
最後に、本発明は上記に説明した本発明の精神から逸脱せずに、他の各種の変形例及び応用例を行うことが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】60分の時間で得られるIGF−Ｉの一回分適用量を投与した後の心臓血液搏出量（CO）のパーセンテージを示すグラフ図である。
【図２】IGF−Ｉの一回分適用量を投与した後の心搏数を示すグラフ図である。
【図３】IGF−Ｉの一回分適用量を投与した後の平均動脈血圧を示すグラフ図である。
【図２】
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【図１】
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【図３】
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