(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮接部位を有する貼着手段と、該貼着手段の非皮接部位にシート状に配設された正極金属部と、該正極金属部上に塗布され且つ被浸透イオンを分散した導電性マトリクスと、該導電性マトリクス上に格子状に配設され且つ下層が非導電性パッド、上層が前記正極より標準単極電位の低い半導体層から成る二層構造の負極と、を積層して成り、
前記正極金属部と前記半導体層とを少なくとも縁端部で導線によって短絡後、前記貼着手段によって前記導電性マトリクス及び前記半導体層を同時皮接して使用することを特徴とするシート状の経皮投薬素子。
【請求項２】
皮接部位を有する貼着手段と、該貼着手段の非皮接部位にメッシュ状またはシート状に配設された正極金属部と、該正極金属部上に塗布され且つ被浸透イオンを分散した導電性マトリクスと、該導電性マトリクス上に格子状に配設され且つ下層が非導電性パッド、上層が前記正極より標準単極電位の低い半導体層から成る二層構造の負極と、を積層して成り、
前記正極金属部と前記半導体層とを少なくとも縁端部で回路を介して接続して、前記貼着手段によって前記導電性マトリクス及び前記半導体層を同時皮接して使用することを特徴とするシート状の経皮投薬素子において、上記回路は、正極金属部と半導体層とを導線によって短絡した第１の回路と、
５０〜５００Ｈｚの低周波パルスが発振可能であり且つパルス極性が前記負極側で正電位、前記正極金属側でゼロ電位となる方向で接続した、小電圧パルス発振器及びその駆動電源から成る第２の回路と、
第１の回路と第２の回路とのいずれかを、正極金属部と半導体層との間に選択して挿入する切換スイッチとより成る経皮投薬素子。
【請求項３】
前記半導体層が、酸化亜鉛、酸化アルミニウム、酸化ビスマス、酸化鉄、酸化鉛、酸化アンチモン、酸化チタン、及び酸化錫から成る酸素欠陥型酸化物群より選ばれた１種類であり、且つ前記半導体層全体が同一の酸化物半導体層から成るか或は皮接面が前記酸化物であり、その下層が該酸化物半導体層を構成する金属の二層構造から成ることを特徴とする請求項１または２記載の経皮投薬素子。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、イオントフォレーゼの作用を利用した経皮投薬素子に関する。
【０００２】
【従来の技術】
経皮投薬法は、生体の所定位置に一定濃度の薬剤を搬送する手段（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｂｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ；ＤＤＳ）としてすぐれた投薬方法である。即ち、静脈注射や経口投与に比べて薬剤が血流に乗って全身に廻る割合が小さく、従って薬剤の副作用や投与量が少なくて済むという特徴がある。このために経皮投薬は、消炎鎮痛などの他に、病気の種類と程度によっては日常生活を営みながらの慢性疾患の治療を可能にするものである。その実用化例には、筋骨格系及び結合組織の慢性疾患の治療、狭心症の発作予防、気管支炎の沈静化、神経性疾患の治療などがある。
【０００３】
通常経皮投薬は、有効成分を含むマトリクス（これは回路デバイスでの格子状との意味ではなく、有効成分を含む素材であるとの意味である。以下、同じ）をプラスターに塗布して所定部位に皮接し、濃度拡散を利用して一定濃度の薬剤を皮接部位から皮下組織に浸透させることで行われる。しかし、疾患の治療に有効な被浸透薬剤は、一般に高分子化合物でありまた複雑な立体構造を持つので、単純な濃度拡散現象だけに頼っていては患部に必要濃度の薬剤が到達せず、充分な治療効果が得られない場合が多い。即ち、人体皮膚は複雑な多層構造を有し、対外からの異物の浸透を防げる機能を持つため、高分子薬剤が皮膚のバリアを突破して体内に侵入することは容易でない。
そこで、経皮投薬法による有効浸透率を高める手段として、近年イオントフォレーゼの利用や吸収促進剤の併用が注目されるに至った。
【０００４】
前者は、被浸透薬剤の有効成分をイオン化し、皮膚を通電路として二ケ所に配設した電極の一方（活性電極）の下に薬剤を塗沫すると共に、他方の電極（不関電極）との間に外部電源から通電してその電気的反発力によって皮膚通電路内に前記有効成分イオンを強制的に泳動せしめるものである。また後者は、皮脂の分子結合力を弱めて、角質層を薬剤が浸透しやすくする物質、例えばリモネンなどを被浸透薬剤と共にマトリクスに配合した物である。
これらの方法は、一部実用化されているが、なお開発途上にあるといえる。即ち、前者では主に電源の問題があり、後者では有効性に問題が残る。
【０００５】
イオントフォレーゼにおける外部電源は、皮膚通電路が高抵抗（１０〜１００ＭΩ／ｃｍ）のため、病院等では、医師の監視の下で固定式の１００Ｖ級直流電源が用いられることが多い。ところが、これでは患者が日常生活中に利用できないため、一般には携帯用の小型電源（電池）が用いられる。しかし、電池は一定時間使用すると、起電力が急激に低下するために電気泳動による薬剤浸透の効果が低下したり、或は皮接面の状況変化、例えば発汗等によって皮膚抵抗が急激に低下し大電流が流れて皮膚面が損傷するなどの問題がある。
【０００６】
これを防ぐ方策として、イオン化傾向の異なる二種類の金属を導電接続し、皮接時に形成される電気的閉回路を利用して起電力を発生させ、陽極金属と同じ種類の金属塩を用いたイオン性薬剤を陽極の皮接面に塗布して用いるイオントフォレーゼが提案されている（特開昭６０−２０３２７０号公報）。この方法は外部電源（電池）を用いていた上記従来技術に比べて、いわば電池の内部反応（電極間の酸化還元反応）を利用する試みである。しかし、この方法には大きな欠点がある。皮接して電気的閉回路が形成された時、まずイオン化傾向の大きな陰極から電子が陽極へ流れ、電子のぬけた（酸化された）陰極は化学的に活性な状態になる。陰極には水分子に囲まれた状態にあるため、生体皮膚内から陰イオンを引き寄せる前に、
Ｍｅ２＋＋２ＯＨ−→Ｍｅ（ＯＨ）２→ＭｅＯ＋Ｈ２Ｏ
、ただしＭｅ２＋は陰極構成金属のイオン
なる反応が速やかに惹起することは自明である。この結果、電池起電力が大きく変化する、例えば特開昭６０−２０３２７０号公報で好適と推奨されているマグネシウム合金を陰極に用いた場合には、短時間の内に陰極表面がＭｇＯで被覆される。Ｍｇ（ＯＨ）２、ＭｇＯ系酸化物は絶縁物であるため、急速に起電力値が低下し、ながてイオントフォレーゼは停止する。
【０００７】
この欠点を解消するために、本発明者は、半導体負極と金属正極の組合せになる皮接発電型イオントフォレーゼ用電源を開示した（特願平１−１５０６５４号）。この電源を正極下に塗布したイオン性薬剤と共に皮接して電気的閉回路を形成すると、半導体負極から金属正極に電子が流出した時、半導体負極に発生した正孔が皮接面に形成されるショットキー障壁の内部電界に偏倚されて皮接面にドリフトし、自由正孔または半導体イオンとして皮膚へ流出するため半導体負極の電気的中性が保持されて安定に長期連用に耐えるのである。
この電源は又、発汗等により皮接面上で電極間に短絡を生ずると、自動的に発電を停止する。従って、外部電源を用いた場合と異なり、皮膚に対して安全である。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
イオントフォレーゼを利用して経皮投薬を行う場合、患部の大きさや形状にあわせて投薬素子が設定されることが望ましい。また、患者が日常生活の中で持続的に投薬を継続するには、投薬素子そのものがディスポーザブルであることが望まれる。
しかるに前記した半導体負極利用皮接発電型イオントフォレーゼ素子は、イオン性薬剤を配合した導電性マトリクスが正極金属下に配置され、正極が導線によって離間した位置にある半導体負極と接続されているために、患者が自分で形状を変えたり小面積に切断することが困難であった。
また、特に分子量の大きな薬剤を皮膚内にイオン浸透させる場合、電源電圧を高めたり通電電流を増加させたりするだけでは充分な浸透濃度が得られないことが多い。この場合には、生体の皮膚細胞を生理活性化し、薬剤の取り込み効率を高めることが有効である。
【０００９】
本発明の目的は、素子の小面積化や形状変化が比較的容易で使いやすく且つ経済的なディスポーザブル皮接発電型の経皮投薬素子を提供することである。
本発明の別の目的は、皮膚の生理活性化を人為的に行いうる経皮投薬素子を提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明は、皮接部位を有する貼着手段と、該貼着手段の非皮接部位にシート状に配設された正極金属部と、該正極金属部上に塗布され且つ被浸透イオンを分散した導電性マトリクスと、該導電性マトリクス上に格子状に配設され且つ下層が非導電性パッド、上層が前記正極より標準単極電位の低い半導体層から成る二層構造の負極と、を積層して成り、前記正極金属部と前記半導体層とを少なくとも縁端部で導線によって短絡後、前記貼着手段によって前記導電性マトリクス及び前記半導体層を同時皮接して使用することを特徴とするシート状の経皮投薬素子を開示する。
なお、前記したシート状の正極金属とは、全面が隙間なく同種金属で充填されたフィルム状金属でも、規則正しい網目状隙間を有するメッシュ状金属でも、また適当なパターンで穿孔したシート状金属でもよい。また、前記した格子状の負極とは、適当且つ規則的な間隔と幅をもって直交または斜交した格子形状の二次元的な二層構造負極を指す。
【００１１】
更に本発明は、皮接部位を有する貼着手段と、該貼着手段の非皮接部位にメッシュ状またはシート状に配設された正極金属部と、該正極金属部上に塗布され且つ被浸透イオンを分散した導電性マトリクスと、該導電性マトリクス上に格子状に配設され且つ下層が非導電性パッド、上層が前記正極より標準単極電位の低い半導体層から成る二層構造の負極と、を積層して成り、前記正極金属部と前記半導体層とを少なくとも縁端部で回路を介して接続して、前記貼着手段によって前記導電性マトリクス及び前記半導体層を同時皮接して使用することを特徴とするシート状の経皮投薬素子において、上記回路は、正極金属部と半導体層とを導線によって短絡した第１の回路と、５０〜５００Ｈｚの低周波パルスが発振可能であり且つパルス極性が前記負極側で正電位、前記正極金属側でゼロ電位となる方向で接続した、小電圧パルス発振器及びその駆動電源から成る第２の回路と、第１の回路と第２の回路とのいずれかを、正極金属部と半導体層との間に選択して挿入する切換スイッチとより成る経皮投薬素子を開示する。
【００１２】
前記半導体層は、酸化亜鉛、酸化アルミニウム、酸化ビスマス、酸化鉄、酸化鉛、酸化アンチモン、酸化チタン、及び酸化錫から成る群より選ばれた１種類である酸素欠陥型酸化物であってよい。また、前記半導体層は全体が同一の半導体層であっても、皮接面だけ半導体層でその下層が金属の二層構造であってもよい。
【００１３】
【作用】
経皮投薬素子が負極／導電性マトリクス／正極／貼着手段と、１枚のフレキシブルシートに層状構成されているため、所定サイズで市販されていても、患者が自分で切断して適当なサイズ、形状に整えることができる。使用時には、シート縁端部で正極金属と負極半導体を短絡してから用いればよい。
【００１４】
貼着手段で導電性マトリクス（被浸透イオンを分散させた導電性ゲル状物質のこと。以下同じ）と半導体層とを同時に皮接すると、皮接部位に正極（金属）、負極（半導体）、電解質（導電性マトリクス及び皮膚）から成る外部回路短絡型の化学電池が形成される。この場合、通電路は半導体層→導線→正極金属部→導電性マトリクス→皮膚→半導体層という閉回路になる。負極から正極に流れた電子によって、シート状正極下の陰イオン（薬剤の被浸透イオン）は、二次元的に電気的に反発力を受けてマトリクスから皮膚内へ浸透する。陰イオンと共に皮膚内へ浸透する電子は、還元反応を惹起する。
一方、電子の流出した格子状半導体層では、過剰になった正孔が、被接面に形成されるショットキー障壁の内部電界に偏倚されて皮膚内に浸透して酸化反応を惹起する。ショットキー障壁は、被接面からの電子の流入を阻止するため、安定した化学電池起電力が得られる。
【００１５】
負極が二層構造であり、非導電性パッドによって半導体層は導電性マトリクスと電気的に分離されているため、皮接前にはいわゆる自己放電による消耗がない。
負極側が正電位、正極金属側がゼロ電位になる方向に、前記導線を介して経皮投薬素子に小電圧パルス発振器（５０〜５００Ｈｚ）を接続すると、皮接して外部回路短絡時に皮膚に正孔が注入される負極半導体側から、所定の低周波パルスが皮膚に印加される。電圧はピーク値で０．１〜１０（Ｖ）程度である。この低周波パルスは、皮下１〜２ｍｍ付近に分布する末消神経に印加されると（テタヌス刺激）、神経伝達物質の働きなしにシナプスの可塑性が高まる。この結果、印加後数時間〜１日にわたって長期増強効果（ＬＴＰ効果）が発現し、末梢神経支配領域の皮膚細胞が生理活性化する。即ち、皮膚呼吸が活発化し新陳代謝が旺盛になる。従って、この状態でイオンフォトレーゼを行えば、被浸透イオンの吸収効率が一層高まると期待される。
【００１６】
テタヌス刺激は、繰り返し電圧パルスによる蓄積効果があるため、末梢神経シナプスの前線維に印加された時、神経が識別できる程度の周波数であれば、ＬＴＰ効果を誘起することが可能である。パルスを直接神経線維に印加する実験では、１０Ｈｚ−数ｋＨｚの範囲で効果が見られた。しかし、表皮上から印加する場合はパルスが伝搬中に分散の影響が出るので、周波数制限はより厳しくなる。生体表皮上からのテスト結果では、５０〜５００Ｈｚの周波数帯域で好ましい効果が得られた。電圧パルスのピーク値は、シナプス前線維位置で１０ｍＶ程度以上あればよいが、生体内減衰や使用周波数及び雑音電位などを考慮すると、皮接部位では０．１Ｖ以上の大きさが好ましい。
【００１７】
負極の半導体層を、皮接面が酸化物半導体層であり、その下層が酸化物半導体層を構成する陽イオン金属の二重構造で形成すると、半導体層の導電性が高まり、この領域の導電損失を減らすことができて好適である。陽イオン金属は、皮接部位の水分を受けて徐々に酸化し、安定な酸化物半導体膜厚が形成される。
【００１８】
【実施例】
以下本発明を実施例に基づいてより詳しく述べる。
（１）図１は、本発明の実施例による経皮投薬素子の構成を示す図である。図（イ）が上面図、図（ロ）がＡ−Ａ′断面図である。図において、１は貼着手段の絆創膏、２はシート状の正極金属部（例えば金属層）、３は被浸透薬剤イオンを分散した導電性マトリクス、４は格子状の負極、５及び５′は正負極を短絡する導電シートである。負極４は、導電性マトリクス３に接触する下層の非導電性パッド４２及びその上部に配設された半導体層４１より成る。この負極４の高さは図面上では無視できない大きさとしているが、実際上は極めて小さい高さである。なお、前記したシート状の正極金属とは、全面が隙間なく同種金属で充填されたフィルム状金属でも、規則正しい網目状隙間を有するメッシュ状金属でも、また適当なパターンで穿孔したシート状金属でもよい。また、前記した格子状の負極とは、適当且つ規則的な間隔と幅をもって直交または斜交した格子形状の二次元的な二層構造負極を指す。
【００１９】
縁端部Ｌ、Ｍでは、図（ロ）に示すように、導電シート５が、正極金属部２と半導体層４１とを電気的に接続するようになっている。また、導電シート５と導電性マトリクス３とは電気的に接続しないように非導電性パッド４２で区切られている。導電シート５はポンディングしたリード線でもよい。
使用時には、皮接面ａ、ｂ、ｃを皮膚に接触させて使う。この皮膚接触時には、以下の如くなる。絆創膏で導電性マトリクス（被浸透イオンを分散させた導電性ゲル状物質のこと。以下同じ）と半導体層とを同時に皮接すると、皮接部位に正極（金属）、負極（半導体）、電解質（導電性マトリクス及び皮膚）から成る外部回路短絡型の化学電池が形成される。この場合、通電路は半導体層４１→導線５→正極金属部２→導電性マトリクス３→皮膚→半導体層４１という閉回路になる。
導電シート５、５′は、皮接した時に形成される化学電池の外部回路を短絡する役割を持つが、皮接前には正極と負極を含む閉回路が形成されないため化学電池が消耗することはない。
【００２０】
正極金属部２は、導電性マトリクス３と二次元的に接触している。導電性マトリクス３に含有されたイオン性薬剤塩が解離して生ずる被浸透イオンＭ−の生体浸透に伴って、導電性マトリクス３のＰＨが変化したり、薬剤塩を構成するアルカリイオンが金属として析出するので、長期間連用する場合には、腐食に強い金属、例えば貴金属を用いることが望ましい。しかし、ディスポーザブルタイプには安価な素材の使用が求められるため、正極金属部２は使用前に導電性マトリクス３に接触させるなどの工夫によって安価な銅系金属を用いることがより好ましい。
【００２１】
導電性マトリクス３は、ゲル状の導電性高分子例えばポリビニルピロリドンゲルを素材とするが、長時間皮接によってマトリクスのＰＨ変化が惹起し、生体皮膚面がかぶれるなどの問題が生ずるのを避けるために、周知の技法によるＰＨ変化の緩和、例えば尿酸などの酸性基材配合による不溶性塩生成反応の利用や、アルコール配合によるエステルの利用など中和反応を生起する素材の配合を考慮に入れることが好ましい。
【００２２】
負極４を構成する半導体層４１は、通常酸素欠陥型酸化物半導体を用いて成る。これら半導体は、薄膜化及び酸素欠損率の向上によって比抵抗を１Ω・ｃｍ以下に低減することが可能であり、ｎ型の低抵抗半導体薄膜が形成される。このような酸素欠陥型酸化物半導体には、酸化亜鉛（ＺｎＯ）、酸化アルミニウム（Ａｌ２Ｏ３−ｘ）、酸化錫（ＳｎＯ）、酸化ビスマス（Ｂｉ２Ｏ３）、酸化アンチモン（Ｓｂ２Ｏ３）、酸化鉄（Ｆｅ３Ｏ４−ｘ）、酸化クロム（ＣｒＯ２−ｘ）、酸化モリブデン（ＭｏＯ２−ｘ）、酸化ニオブ（ＮｂＯ２−ｘ）、酸化チタン（Ｔｉ２Ｏ３−ｘ）などがあり、一種の不定比化合物を形成している。
【００２３】
これらｎ型酸化物半導体は、下地上にスパッタリングや蒸着、ＣＶＤなど周知の薄膜形成法を用いて成膜することができるので、下地にポリイミド系やＰＴＦＥ系樹脂フィルムを用いれば、負極４が一度に形成できる。即ち、ｎ型酸化物が半導体層４１、下地のポリマーが非導電性パッド４２となる。
一方、ｎ型酸化物は金属上に形成することも可能なため、下地にｎ型酸化物半導体の陽イオンを構成する元素を用いて、半導体層４１を二重構造とすることもできる。例えば亜鉛の上に酸化亜鉛、アルミニウムの上に酸化アルミニウムを形成するのである。この場合、前記の薄膜堆積法によっても、酸処理等による金属表面酸化によってもｎ型酸化物半導体を下地金属上に形成することができる。なお、半導体層４１が酸化物と金属の二重構造である場合、負極４下層の非導電性パッド４２は、毛織物や高分子ポリマーなどの柔軟性シートを半導体層４１に貼あわせて形成することができる。
【００２４】
負極４を構成する半導体層４１は、また、生体内に浸透した時インターフェロン等の誘起によって生理活性化を惹起するｎ型ゲルマニウムやその合金、ｎ型シリコンやその合金、希土類化合物やその混合物などから構成することができる。一般に、酸化物半導体においては、皮接によって電子が正極側に流出しても酸化反応が優先されるため、皮接面から半導体がイオン化して生体に浸透する可能性は小さい。逆に酸化に対して比較的安定な共有結合性の非酸化物半導体を負極に用いた場合、皮接によって電子が正極側に流出すると、正孔が皮接面に流れてプラスに帯電し、不安定になってショットキー障壁による内部電界で結晶から引きはがされて陽イオンとして生体内に浸透する。従って、前記ゲルマニウム等による半導体層４１では、生体内でのサイトカイン誘起効果が期待できる。
【００２５】
図１の導電シート５、５′は、例えば金属箔で形成すればよい。既製のアルミ箔、スズ箔等を利用することができる。
図１のワンシート状経皮投薬素子において、正極金属部２を純銅とし、格子状負極４の幅を２ｍｍ、高さを２ｍｍ、格子間隔（導電性マトリクス３の露出幅）を１２ｍｍ、導電性マトリクス３をゼラチンゲルに０．５モルのクエン酸ソーダを分散させた厚さ約２ｍｍの基材とし、これを絆創膏１でラットに装荷した。即ち、ＳＤ系雄性ラットを３匹１群とし、背毛剪毛して導電性マトリクス３と負極４を同時に皮接した。ラットの平均血中濃度を２、４、６、８時間後に測定した。比較のために、絆創膏１に０．５モルのクエン酸ソーダを分散させたゼラチンマトリクスのみを塗布した同一面積のダミーの経皮素子を１群のラットに装荷し、その血中濃度を比較した。
【００２６】
図２は、負極４の半導体層４１の種類を変えた時のクエン酸血中濃度の変化をダミーと対比して示したものである。いずれの半導体層４１を用いた場合でもダミーより高い血中濃度が観測され、単なる濃度拡散に比べて本発明のイオントフォレーゼが数〜十倍程度薬剤浸透に有効なことを示している。イオントフォレーゼの場合、皮接後ほぼ４時間を経過して血中濃度が一定になる様子が示されている。図示してないが、６時間後の血中濃度をダミーと比較すると、酸化アルミニウム負極の場合ダミーの約１０倍、ゲルマウム負極の場合ダミーの約４倍の効果が観測された。
【００２７】
また、図２とは別に、半導体層４１が単層の場合と酸化物半導体／金属の二層構造の場合についてイオントフォレーゼの効果に与える影響を比較した。ＰＴＦＥポリマーフィルムに蒸着した厚さ０．５μｍのＺｎＯ及び亜鉛フィルム上に蒸着した厚さ０．１μｍのＺｎＯの各下地フィルム下面に厚さ１ｍｍの絶縁フィルムを貼りつけた後、図１のように格子状に整形した。これら負極４を０．５モルのクエン酸ソーダを分散させたゼラチンゲル層表面に配設して、イオントフォレーゼ用経皮投薬素子を構成した。正極金属及び格子状負極のサイズは、前記同様である。これを、ＳＤ系雄性ラットに装荷してイオントフォレーゼの効果を調べたが、殆ど有意差がみられなかった。ただし、酸化物半導体／金属の二層構造では、皮接４時間経過後の血中濃度を最高にしてこれ以降やや血中濃度が低下する傾向がみられた。
【００２８】
（２）絆創膏１上に正極金属部２として金の薄膜シートを貼着し、その上に０．８モルのα−トコフェロール誘導体塩を分散させたポリビニルピロリドンゲルを導電性マトリクス３として層状に塗布した。次に、幅２ｍｍ、高さ１．５ｍｍ、格子間隔１０ｍｍの格子状負極４を導電性マトリクス３に密着配置する。負極４は、上層が厚み０．６ｍｍのｎ−ＺｎＯ／Ｚｎから成る半導体層４１であり、下層が厚み０．９ｍｍのナイロンシートである。導電性マトリクス３の層が４０×４０ｍｍ２の大きさのシート状素子の一方の縁端部において、正極金属２の縁端から導線を５１を引き出し、切換スイッチ６に接続する。一方、シート状素子の縁端部の格子状負極に接続した導電シート５には、正極金属２との短絡回路（Ａ回路）及び周波数５０〜５００Ｈｚの範囲内で発振する低電圧（１０Ｖ以下）低周波パルス発振器８と発振器電源７が接続されたテタヌス刺激回路（Ｂ回路）が互いに並列に接続されている。切換スイッチ６は、Ａ回路とＢ回路とを切換えるものである。テタヌス刺激とは、シナプスにくり返し印加される電圧刺激をさす。
【００２９】
これを側面図で示したのが、図３である。パルスの極性は、負極４側で正、正極２側でゼロになる方向で接続されている。このＡ、Ｂ回路及び切換スイッチは着脱自由であり、シート交換自由である。低周波パルス発振器８からの小電圧パルスは、経皮投薬素子が皮接された時、真皮領域に分布する末消神経のシナプスの可塑性を高め、印加領域の細胞を生理活性化する。この活性化は、パルス印加後（テタヌス刺激印加後）数時間以上持続し、長期増強効果（ＬＴＰ効果）といわれる。低周波パルスによるテタヌス刺激は、生体皮膚面の生理活性化によって薬剤の取り込み効率を高めるために用いられる。従って、経皮投薬素子を皮接後切換スイッチ６でまずＢ回路を選択して生理活性化を行い、しかる後切換スイッチ６でＡ回路を選択してイオントフォレーゼを持続する。前記したように、ＬＴＰ効果は、数時間経過して徐々に減少するので、長時間皮接してイオントフォレーゼを行う場合には、数時間に１度自動的に切換えてテタヌス刺激を与えることが好ましい。なお、テタヌス刺激の印加時間は、初回が１分間程度、追加回は３０秒間程度である。また、パルスの周波数、ピーク電圧は患部の深さ、生体皮膚末梢神経の活性度によって選択される。一般に患部が深い場合には、周波数を下げてピーク電圧を上げる。周波数は５０Ｈｚ以下では刺激の蓄積が弱いためにＬＴＰ効果の誘起度が小さく、また５００Ｈｚを越えるとシナプスにおけるパルス分離認識効果が下がってＬＴＰ効果の発現が低下する。従って、５０〜５００Ｈｚの周波数帯域にある適当な周波数のパルスを用いることが望ましい。
【００３０】
図３に示した前記経皮投薬素子を、  剪毛後脱毛した白色兎の背面に皮接してイオントフォレーゼの効果を調べた。低周波パルス発振器８の周波数は２００Ｈｚ、ピーク電圧は３Ｖとした。白色兎２匹を１群として同じ個所に同じ規格の経皮投薬素子を装荷し、２時間毎にα−トコフェロールの平均血中濃度を測定した。１群は、Ａ回路のみを使用、即ち、前実施例同様イオントフォレーゼのみとした。他の１群は、最初にＢ回路を使用してテタヌス刺激を１分間印加し、すぐＡ回路に切換え、５時間おきにＢ回路を１分間作動させてテタヌス刺激を加えた場合である。
【００３１】
得られた結果を図示したのが図４である。Ａ回路のみ使用の場合に比べて、テタヌス刺激によってシナプスのＬＴＰ効果を誘起し、生理活性化をはかった場合の薬剤取り込み効率が２〜３倍に高まることがわかる。テタヌス刺激は加算（記憶）効果があるため、刺激の大きさと頻度を最適化することによって、更に大きな取り込み効率の向上が期待できる。
【００３２】
（３）図３に示したワンシート状経皮投薬素子のテタヌス刺激効果をより詳しく調べるために、パルス周波数とピーク電圧を変化させた。本実施例では、導電性マトリクス３に分散させる被浸透イオン薬剤を０．３モルのアスコルビン酸ソーダとした。正極金属２は銀メッシュ、負極４の半導体層４１は、Ａｌ薄膜上に蒸着した厚さ１．５μｍのｎ−Ｇｅ０．７Ｓｉ０．３とした。また導電性マトリクス３のサイズは、２０×４０ｍｍ２とした。これ以外の材料、寸法は前実施例と同じとした。
【００３３】
さて、この経皮投薬素子を剪毛としたＳＤ系雄性ラットの背中に装荷した。ラットは２匹１群とし、各群毎に１時間おきにアスコルビン酸の平均血中濃度を調べた。得られた結果を、図５に示す。
図５は、経皮投薬素子をラットに装荷後、直ちにＢ回路によって３Ｖまたは６Ｖのピーク電圧の低周波パルスを１分間印加し、そのままＡ回路に切換えてイオントフォレーゼを行った時のデータを示している。図の場合、３００Ｈｚでのテタヌス効果が最も大きいことがわかるが、ピーク電圧との組合せで最も好ましい周波数は選択されていない。なお、パルスのデューティ比は５０％とした。また、ピーク電圧の効果を２００Ｈｚで比較したデータでは、３Ｖよりも６Ｖの方が若干高い効果が得られているが、時間減衰は３Ｖよりも６Ｖの方がやや大きい。５０Ｈｚ以下については、図示されていないが、２５Ｈｚについて一部テストした所、テタヌス刺激を印加する前と有意差がみられなかった。
以上のことから、好ましいテタヌス刺激の周波数は５０Ｈｚ以上５００Ｈｚ以下と考えられる。また、ピーク電圧は図示した実験では数Ｖとしたが、０．１Ｖで２００Ｈｚの刺激を５分間印加した場合も効果がみられたので、０．１Ｖ〜１０Ｖ程度が適当と考えられる。
【００３４】
尚、ラットの血液検査では、何れの周波数、電圧のパルスを印加した場合でも、血中からアスコルビン酸と共にゲルマニウム及びシリコンが検出された。前実施例（１）、（２）においては、負極４の半導体を構成する陽イオン（金属イオン）の血中濃度は有意差が出るほど高くなかったので、本実施例の結果は共有結合性の強い非酸化物半導体特有の現象と考えられる。
【００３５】
以上、実施例を用いて本発明を説明したが、負極４の半導体層としては、前記以外にも酸化ビスマス、酸化鉛、酸化アンチモン、酸化チタンなどを用いた場合にもイオントフォレーゼ効果がみられた。導電性パッドに分散する被浸透薬剤は、前記実施例以外に抗生物質や抗てんかん剤、抗不整脈剤、ホルモン剤、インシュリンなど多くの薬剤から選択することができる。
【００３６】
【発明の効果】
以上述べたように、本発明によれば、ワンシート状のディスポーザブル経皮投薬素子が、外部電源を使用しないで得られる。従って、携帯用外部電源を用いた場合に生ずる皮膚抵抗変化による過大電流の障害（皮膚損傷）を心配することなく、安全且つ経済的、効果的に日常生活の中で経皮投薬が可能となる。
また、神経シナプスの可塑性を高めるテタヌス刺激を併用することによって、皮膚の生理活性化を惹起し、イオントフォレーゼによる薬剤の取り込み効率を向上させることができる。このために、従来以上に経皮投薬の利用範囲を広げることができると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例によるワンシート状経皮投薬素子の構造例を示す図である。
【図２】図１の素子を用いたイオントフォレーゼの効果を示すデータである。
【図３】別の実施例によるワンシート状経皮投薬素子の構造例を示す図である。
【図４】図３の素子を用いたイオントフォレーゼの効果を示すデータである。
【図５】図３の素子を用いたテタヌス刺激効果を示すデータである。
【符号の説明】
１    絆創膏
２  正極金属部
３  導電性マトリクス
４  負極
５、５′  導電シート
６  切換スイッチ
７  発振器電源
８  低周波パルス発振器
４１  半導体層
４２  非導電性パッド
５１  導線
Ａ  短絡回路
Ｂ  テタヌス刺激回路
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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