(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（１）で表される化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシド：
0003581713.tif 000022
この化学式において、
Ｙは、R1が最大三つのハロゲン原子で随意に置換されたＣ1-6アルキル基である、OR1基であり；
R2は、ハロゲン原子およびヒドロキシル基およびＣ1-6アルコキシ基から選択される最大三つの置換基によって随意に置換されたＣ1-6アルキル基もしくはＣ2-6アルケニル基、またはハロゲン原子およびＣ1-6アルキル基、ヒドロキシル基およびＣ1-6アルコキシ基から選択される最大三つの置換基によって置換されたＣ3-8シクロアルキル基もしくはＣ3-8シクロアルケニル基であり（ただし、−Ｙおよび−OR2の両方がメトキシ基である場合を除く）；
同一であっても異なっていても良いR4とR5はそれぞれ、Ｃ6-12単環式アリール基もしくは二環式アリール基、または酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選択される最大四つのヘテロ原子を含むＣ1-9単環式ヘテロアリール基もしくは二環式ヘテロアリール基である、Ar基であって、このAr基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子ならびにＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル基、Ｃ1-6アルキルチオール基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ5-7シクロアルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、アミノ基、Ｃ1-6アミノアルキル基、Ｃ1-6ジアルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、ホルミル基、カルボキシル基、−CO２Alk2基（式中、Alk2は、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ6-12アリール−Ｃ1-8アルキル基、Ｃ6-12アリール基、Ｃ6-12アリールオキシ−Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-8アルカノイルオキシ−Ｃ1-8アルキル基またはＣ6-12アロイルオキシ−Ｃ1-8アルキル基である）、Ｃ1-6アルカノイル基、チオール基、Ｃ1-6チオアルキル基、スルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ1-6アルキルアミノスルホニル基、Ｃ1-6ジアルキルアミノスルホニル基、カルボキシアミド基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6ジアルキルアミノカルボニル基、スルホニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ1-6ジアルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノスルホニルアミノ基、Ｃ1-6ジアルキルアミノスルホニルアミノ基、Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、Ｃ1-6アルカノイルアミノ−Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシカルボニルアミノ基から選択される、最大四つのR10置換基によって随意に置換されるか、あるいは二つのR10が共にＣ2-6アルキレンジオキシ基を形成している。
【請求項２】
R1が、随意にハロゲン化されたメチル基またはエチル基である、請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、メチル基、−CH２Ｆ基、−CH２Cl基、−CHF２基、−CF３基または−CCl３基である、請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項４】
R1がメチル基である、請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項５】
R2がシクロペンチル基である、請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが−OCH3基であり、R2がシクロペンチル基である、請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項７】
R4が、随意にR10で置換された単環式アリール基または最大４つのヘテロ原子を含むヘテロアリール基であり、R5が、最大４つのヘテロ原子を含む、随意にR10で置換された単環式窒素含有ヘテロアリール基である、請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
単環式アリール基またはヘテロアリール基が、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジル基であり、単環式窒素含有ヘテロアリール基が、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニル基である、請求の範囲第７項に記載の化合物。
【請求項９】
窒素含有ヘテロアリール基がピリジル基である、請求の範囲第８項に記載の化合物。
【請求項１０】
下記から選択された請求の範囲第１項に記載の化合物：
（±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２−フリル）エチル］ピリジン；
（±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２−チエニル）エチル］ピリジン；
（±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］−３−メチルイミダゾール；
（±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピリジン；
（±）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］ピリジン；
（±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリジン；
（±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］ピリジン；
（±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）エチル］ピリジン；
（±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル］ピリジン；
（±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）エチル］ピリジン；
（±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（３−メチルフェニル）エチル］ピリジン；
（±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル］ピリジン；
（±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］−3,5−ジクロロピリジン；
（±）−２−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピリジン；
（±）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］アニリン；
（±）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］安息香酸；
（±）−Ｎ−｛４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］フェニル｝カルバミン酸エチル；
（±）−Ｎ−｛４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］フェニル｝−N'−エチル尿素；
（±）−Ｎ−｛４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）］−２−（４−ピリジル）エチル｝フェニルアセトアミド；
（±）−３−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピリジン；
（±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピリジミン；
（±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシメチルフェニル）エチル］ピリジン；
（±）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］ベンズアミド；
（±）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］安息香酸エチル；
（±）−Ｎ−｛４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
またはそれらの分割された鏡像異性体；並びにその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシド。
【請求項１１】
（＋）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピリジンである請求の範囲第１項記載の化合物、並びにその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシド。
【請求項１２】
（−）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピリジンである請求の範囲第１項記載の化合物、並びにその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシド。
【請求項１３】
（＋）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］ピリジンである請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項１４】
（−）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］ピリジンである請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項１５】
請求の範囲第１項から第14項のいずれかに記載の化合物と、１つ以上の薬理学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とから成る、選択的PDEIV阻害活性を有する医薬品組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は一連の新規な三置換フェニル誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬品組成物、および医学におけるそれらの使用に関するものである。
多くのホルモンおよび神経伝達物質は、サイクリックアデノシン3',5'−一リン酸（cAMP）の細胞内レベルを上昇させることによって組織機能を調節する。cAMPの細胞内レベルは、合成および分解を制御する機構によって調節される。cAMPの合成はアデニルシクラーゼによって制御されるが、これはフォルスコリンのごとき薬剤によって直接に活性化することもできるし、あるいはアデニルシクラーゼと結合する細胞表面受容体に特異的なアゴニストを結合させることによって間接的に活性化することもできる。cAMPの分解は一群のホスホジエステラーゼ（PDE）アイソエンザイムによって制御されるが、これはまたサイクリックグアノシン3',5'−一リン酸（cGMP）の分解をも制御する。現在まで、この群に属する７種のアイソエンソザイム（PDE I〜VII）が記載されているが、それらの分布状態は組織に応じて異なっている。これは、PDEアイソエンザイムの特異的な阻害剤が様々な組織中において相異なるcAMPの上昇をもたらす可能性のあることを示唆している［PDEの分布、構造、機能および調節に関する総説としては、ビーボおよびリーフスナイダー（Beavo ＆ Reifsnyder）（1990）TIPS,11:150−155並びにニコルソン（Nicholson）等（1991）TIPS,12:19−27を参照されたい］。
炎症性白血球中におけるcAMPの上昇はそれらの活性化の抑制をもたらすことを示す明確な証拠がある。更にまた、気道平滑筋中におけるcAMPの上昇は鎮痛効果を有している。これらの組織においては、PDE IVはcAMPの加水分解に関して重要な役割を演じる。それ故、PDE IVの選択的阻害剤は抗炎症作用および気管拡張作用を及ぼすことによって喘息のごとき炎症性疾患に対する治療効果を示すものと期待することができる。
PDE IV阻害剤の設計は、現在までの所限られた成功しか収めていない。即ち、合成された可能なPDE IV阻害剤の多くは効力が足りなかったり、かつ（あるいは）１種以上のPDEアイソエンザイムを非選択的に阻害し得るものであったりした。生体内におけるcAMPの広範な役割を考えると、選択的作用の欠如は特に大きな問題であった。それ故、他のPDEアイソエンザイムに対してほとんどもしくは全く作用を及ぼすことなしにPDE IVに対して阻害作用を及ぼす強力な選択的PDE IV阻害剤が要望されているのである。
このたび本発明者等は、それぞれが既知の構造的に類似した化合物と比較して他のPDEアイソエンザイムに対してほとんどもしくは全く阻害作用を及ぼさない濃度においてPDE IVの強力な阻害剤を成す一連の新規な三置換フェニル誘導体を発見した。これらの化合物はヒトの組換えPDE IVエンザイムを阻害すると共に、単離された白血球中におけるcAMPを上昇させる。特定の化合物は、カラゲナン、血小板活性化因子（PAF），インターロイキン−５（IL−５）または抗原の投与によって誘発された肺の炎症を防止する。これらの化合物はまた、炎症を起こした肺においてみられる気道平滑筋の過剰反応性を抑制する。有利なことに、本発明による化合物は優れた経口活性を有し、経口有効用量で、ロリプラムなどの、既知のPDE IV阻害剤に伴うような副作用はほとんどもしくは全く示さない。したがって、本発明の化合物は医学に、とくに喘息の予防と治療において有用である。
このように、本発明の一側面に従えば、次の化学式（１）で表される化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドが提供される
0003581713.tif 000002
この化学式において、
Ｙはハロゲン原子またはR1が随意に置換されたアルキル基である−OR1基であり、
Ｘは−Ｏ−，−Ｓ−またはR8が水素原子またはアルキル基である−Ｎ（R8）−であり、
R2は随意に置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基であり、
R3は水素原子またはハロゲン原子またはR9が水素原子または随意に置換されたアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、またはアルカノイル基、またはフォルミル、カルボキシアミドまたはチオカルボキシアミド基である−OR9基であり、
同一であっても異なっていても良いR4とR5はそれぞれ−（CH2）nAr基であり、Arは酸素、硫黄または窒素原子から選択された１つ以上のヘテロ原子を随意に含む単環式または二環式『アリール』基であり、ｎはゼロまたは整数１、２または３であり、
R6は水素原子または随意に置換されたアルキル基であり、
R7は水素原子または随意に置換されたアルキル基である。
ここで注意するのは、化学式（１）の化合物は基R3、R4、R5、R6、R7の性質によって、１つ以上のキラル中心を有することができることである。１つ以上のキラル中心が存在するとき鏡像異性体または偏左右異性体が存在する可能性があり、本発明はこれら全ての鏡像異性体、偏左右異性体および、ラセミ酸塩を含む、それらの混合物にまで拡張されると理解されるものとする。
化学式（１）の化合物において、Ｙがハロゲン原子である場合、それは例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であり得る。
化学式（１）の化合物中のＹが−OR1基であるとき、R1は、例えば、随意に置換された直鎖状または枝分かれ鎖状のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピル基などの随意に置換されたC1-6アルキル基であり得る。R1基上に存在し得る随意の置換基としては例えばフッ素などの１個以上のハロゲン原子または塩素原子が挙げられる。個別の置換されたアルキル基には例えば−CH2F−、−CH2Cl、−CHF2、−CHCl2、CF3または−CCl3基が挙げられる。
化学式（１）の化合物中のR2、R6またはR7で表されるアルキル基としては随意に置換された直鎖状または枝分かれ鎖状のC1-6アルキル基、例えば、メチルまたはエチル基などのC1-3アルキル基などが挙げられる。これらの基の随意の置換基としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲン原子、またはまたはヒドロキシルまたは例えばメトキシまたはエトキシ基などのC1-3アルコキシなどのC1-6アルコキシから選択された１、２または３つの置換基が挙げられる。
化学式（１）の化合物中のR2で表されるアルケニル基としては随意に置換された直鎖状または枝分かれ鎖状のC2-6アルケニル基、例えば、エテニル、プロペン−１−イルおよび２−メチルプロペン−１−イルなどが挙げられる。これらの基の随意の置換基としては、R2、R6とR7基について先に述べたものが挙げられる。
化学式（１）の化合物中のR2が随意に置換されたシクロアルキルまたはシクロアルケニル基であるとき、それは例えばシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基などのC3-8シクロアルキル基あるいは２−シクロブテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、2,4−シクロペンタジエン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、2,4−シクロヘキサジエン−１−イルまたは3,5−シクロヘキサジエン−１−イル基などの例えば１つか２つの二重結合を含むC3-8シクロアルケニル基であり得るが、ここで各々のシクロアルキルまたはシクロアルケニル基はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲン原子、メチルまたはエチルなどのC1-3アルキルなどの直鎖または枝分かれ鎖状C1-6アルキル、ヒドロキシル、またはメトキシまたはエトキシ基などのC1-3アルコキシなどのC1-6アルコキシの中から選ばれた１個、２個または３個の置換基によって随意に置換されていても良い。
化学式（１）の化合物中のR8で表されるアルキル基としては直鎖状または枝分かれ鎖状のC1-6アルキル基、例えば、メチルまたはエチル基などのC1-3アルキル基が挙げられる。
化学式（１）の化合物中の基R3がハロゲン原子であるとき、それは例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子とすることができる。
化学式（１）の化合物中の基R3が−OR9基であるとき、それは例えばヒドロキシル基；またはR9が随意に置換された直鎖状または枝分かれ鎖状のC1-6アルキル基、例えば、メチルまたはエチル基などのC1-3アルキル基、エテニルまたは２−プロペン−１−イル基などのC2-6アルケニル基、メトキシメチル、エトキシメチルまたはエトキシエチル基などのC1-3アルコキシC1-3アルキル基、C1-6アルカノイル、例えばアセチル基などのC1-3アルカノイル、またはフォルミル［HC（Ｏ）−］またはR11とR12が各々の場合において同一でも異なっていてもよく、各々が水素原子または随意に置換された直鎖状または枝分かれ鎖状のC1-6アルキル基、例えば、メチルまたはエチル基などのC1-3アルキル基であるカルボキシアミド（CONR11R12）またはチオカルボキシアミド（CSNR11R12）である−OR9基であり得る。このようなR9基に存在することのできる随意の置換基としてはR2、R6とR7アルキル基について先に述べたものが挙げられる。
化学式（１）の化合物中のR4とR5基はそれぞれ独立して−Ar、−CH2Ar、−（CH2）2Arまたは−（CH2）3Ar基であり得る。
化学式（１）の化合物中の基Arで表される単環式または二環式『アリール』基としては例えば随意に置換されたC6-12『アリール』基、例えば、随意に置換されたフェニル、１−または２−ナフチル、インデニルまたはイソインデニル基が挙げられる。
単環式または二環式『アリール』基Arが１個以上のヘテロ原子を含有するとき、それは例えば酸素、硫黄または窒素原子から選ばれた例えば１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する随意に置換されたC1-9ヘテロ『アリール』基であり得る。一般に、ヘテロ『アリール』基は例えば単環式または二環式ヘテロ『アリール』基であり得る。単環式ヘテロ『アリール』基としては酸素、硫黄または窒素原子から選択された１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む例えば５員または６員ヘテロ『アリール』基が挙げられる。
Arによって表されるヘテロ『アリール』基の例としてはピロリル、フリル、チエニル、イミダゾイル、Ｎ−メチルイミダゾイル、Ｎ−エチルイミダゾイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,2,3−トリアジニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンジミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ピリド［3,4−ｂ］ピリジル、ピリド［3,2−ｂ］ピリジル、ピリド［4,3−ｂ］ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリニルおよび5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。
Arによって表されるヘテロ『アリール』基は任意の環内炭素またはヘテロ原子を介して化学式（１）の分子の残部に結合されていればよい。このように、例えば、Ar基がピリジル基であるとき、それは２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル基であり得る。それがチエニル基であるとき、それは２−チエニルまたは３−チエニル基であり得る、また、同様にそれがフリル基であるとき、それは２−フリルまたは３−フリル基であり得る。
化学式（１）の化合物内のAr基が窒素含有ヘテロ環であるとき、それは第四塩、例えばＮ−アルキル第四塩を形成することが可能であり、本発明はそのような塩をも含むものと理解される。したがって、例えばAr基がピリジル基であるとき、ピリジニウム塩、例えばＮ−メチルピリジニウムなどのＮ−アルキルピリジニウム塩が形成される。
化学式（１）の化合物中のArで表される『アリール』またはヘテロ『アリール』基は各々随意に１個、２個、３個またはそれ以上の置換基［R10］によって置換され得る。置換基R10は原子または基R13または−Alk1（R13）ｍから選択可能で、ここでR13はハロゲン原子、またはアミノ（−NH2）、置換されたアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル（−OH）、置換されたヒドロキシル、シクロアルコキシ、フォルミル［HC（Ｏ）−］、カルボキシル（−CO2H）、エステル化カルボキシル、チオール（−SH）、置換されたチオール、−Ｃ（Ｏ）Alk1、−SO3H、−SO2Alk1、−SO2NH2、−SO2NHAlk1、−SO2N［Alk1］２、−CONH2、−CONHAlk1、−CON［Alk1］２、−NHSO2H、−NHSO2Alk1、−Ｎ［SO2Alk1］２、−NHSO2NH2、−NHSO2NHAlk1、−NHSO2N［Alk1］２、−NHC（Ｏ）Alk1、または−NHC（Ｏ）OAlk1基である;Alk1は直鎖状または枝分かれ鎖状のC1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、または１個、２個または３個の−Ｏ−、または−Ｓ−原子または−Ｓ（Ｏ）ｐ−、［ここでｐは整数１または２］または−Ｎ（R8）−基によって随意に断続したC2-6アルケニレン鎖であり；またｍはゼロまたは整数１、２または３である。
−Alk1（R13）ｍ基の中でｍが整数１、２または３であるとき、１個または複数の置換基R13は−Alk1中の任意の適切な炭素原子上にあり得る。複数のR13置換基があるときそれらは同一または異なることができ、Alk1中の同一または異なる炭素原子上に存在することができる。もちろん、ｍがゼロであり置換基R13がまったくないとき、またはAlk1が−SO2Alk1などの基の一部を形成するとき、Alk1で表されるアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖はアルキル、アルケニルまたはアルキニル基になる。
R13が置換されたアミノ基であるとき、それは−NH［Alk1（R13a）ｍ］基［ここでAlk1とｍは先に定義したとおりでR13aはR13について先に定義したとおりであるが置換されたアミノ、置換されたヒドロキシルまたは置換されたチオル基ではない］または−Ｎ［Alk1（R13a）ｍ］２基であり、各々の−Alk1（R13a）ｍ基は同一または異なっている。
R13がハロゲン原子であるとき、それは例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であり得る。
R13がシクロアルコキシ基であるとき、それは例えばシクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシ基などのC5-7シクロアルコキシ基であり得る。
R13が置換されたヒドロキシルまたは置換されたチオル基であるとき、それは各々−OAlk1（R13a）ｍまたは−SAlk1（R13a）ｍ基であり得る、ここでAlk1、R13aは先に定義したとおりである。
基R13で表されるエステル化カルボキシル基は化学式−CO2Alk2の基から成り、ここでAlk2はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル基などの直鎖状または枝分かれ鎖状の随意に置換されたC1-8アルキル基；随意に置換されたベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、１−ナフチルメチルまたは２−ナフチルメチル基などのC6-12『アリール』C1-8アルキル基；随意に置換されたフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル基などのC6-12『アリール』基；随意に置換されたフェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、１−ナフチルオキシメチル、または２−ナフチルオキシメチル基などのC6-12『アリール』オキシC1-8アルキル基；随意に置換されたC1-8アルカノイルオキシC1-8アルキル基、例えばピバロイルオキシメチル、プロピノイルオキシエチルまたはプロピノニルオキシプロピル基；または随意に置換されたベンゾイルオキシエチルまたはベンゾイルオキシプロピル基などのC6-12アロイルオキシC1-8アルキル基である。Alk2基上に存在する随意の置換基として上述のR10置換基が挙げられる。
Alk1が中にまたは置換基R10として存在するとき、R10は例えば１個、２個または３個の−Ｏ−、または−Ｓ−、原子または−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｎ（R8）−基によって随意に断続したメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｉ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｉ−ブチレン、ｓ−ブチレン、ｔ−ブチレン、エテニレン、２−プレペニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン、エチニレン、２−プロピニレン、２−ブチニレンまたは３−ブチニレン鎖であり得る。
R10で表される特に有用な原子または基としてはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、またはC1-6アルキル、例えばメチルまたはエチル、C1-6アルキルアミノ、例えばメチルアミノまたはエチルアミノ、C1-6ヒドロキシアルキル、例えばヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチル、C1-6アルキルチオル例えばメチルチオルまたはエチルチオル、C1-6アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、C5-7シクロアルコキシ、例えばシクロ−ペンチルオキシ、ハロC1-6アルキル、例えばトリフルオロメチル、C1-6アルキルアミノ、例えばメチルアミノまたはエチルアミノ、アミノ（−NH2）、アミノC1-6アルキル、例えばアミノメチルまたはアミノエチル、C1-6ジアルキルアミノ、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル（−OH）、フォルミル［HC（Ｏ）−］、カルボキシル（−CO2H）、−CO2Alk2［ここでAlk2は先に定義したとおり］、C1-6アルカノイル例えばアセチル、チオル（−SH）、チオC1-6アルキル、例えばチオメチルまたはチオエチル、スルフォニル（−SO3H）、C1-6アルキルスルフォニル、例えばメチルスルフォニル、アミノスルフォニル（−SO2NH2）、C1-6アルキルアミノスルフォニル、例えばメチルアミノスルフォニルまたはエチルアミノスルフォニル、C1-6ジアルキルアミノスルフォニル、例えばジメチルアミノスルフォニルまたはジエチルアミノスルフォニル、カルボキシアミド（−CONH2）、C1-6アルキルアミノカルボニル、例えばメチルアミノカルボニルまたはエチルアミノカルボニル、C1-6ジアルキルアミノカルボニル、例えばジメチルアミノカルボニルまたはジエチルアミノカルボニル、スルフォニルアミノ（−NHSO2H）、C1-6アルキルスルフォニルアミノ、例えばメチルスルフォニルアミノまたはエチルスルフォニルアミノ、C1-6ジアルキルスルフォニルアミノ、例えばジメチルスルフォニルアミノまたはジエチルスルフォニルアミノ、アミノスルフォニルアミノ（−NHSO2NH2）、C1-6アルキルアミノスルフォニルアミノ、例えばメチルアミノスルフォニルアミノまたはエチルアミノスルフォニルアミノ、C1-6ジアルキルアミノスルフォニルアミノ、例えばジメチルアミノスルフォニルアミノまたはジエチルアミノスルフォニルアミノ、C1-6アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ、C1-6アルカノイルアミノC1-6アルキル、例えばアセチルアミノメチル、またはC1-6アルコキシカルボニルアミノ、例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノまたはｔ−ブトキシカルボニルアミノ基が挙げられる。
所望の場合、２個のR10置換基を一緒に連結して環式エーテルなどの循環群、例えばエチレンジオキシなどのC2-6アルキレンジオキシ基を形成することができる。
ここで注意するのは、２個以上のR10置換基が存在するとき、それらは必ずしも同一の原子および（または）基である必要はないことである。R10置換基は化学式（１）の分子の残部に結合されているものから離れた任意の環内炭素原子に存在することができる。このように、例えば、Arで表されるフェニル基においてどの置換基も分子の残部に結合された環内炭素原子に対して２−、３−、４−、５−または６−位置に存在することができる。
化学式（１）の化合物において、エステル基、例えば−CO2Alk2基が存在するとき、これは好適には代謝的に不安定なエステルとすることができる。
化学式（１）の化合物中にある種の置換基が存在すると、該化合物の塩を生成することが可能になる場合がある。適当な塩としては薬理学的に許容される塩、例えば無機酸または有機酸から誘導される酸付加塩並びに無機酸塩および有機酸塩から誘導される塩が挙げられる。
酸付加塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、またはイセチオン酸塩、『アリール』スルホン酸塩、例えばｐ−トルエンスルホン酸塩、ベシレイト（besylates）またはナプシレイト（napsylates）、リン酸塩、硫酸塩、硫化水素、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩が挙げられる。
無機酸塩または有機酸塩から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム塩またはカルシウム塩、および有機アミン塩、例えばモルホリン塩、ペピリジン塩、ジメチルアミン塩またはジエチルアミン塩が挙げられる。
本発明による特に有用な塩としては薬理学的に許容される塩、特に酸付加の薬理学的に許容される塩が含まれる。
化学式（１）の化合物において、Ｙ基は−OR1基であることが好ましい、特にR1が随意に置換されたエチル基または、特に随意に置換されたメチル基である場合が好ましい。R1基上に存在し得る特に有用な置換基としては１個、２個または３個のフッ素または塩素原子が挙げられる。
化学式（１）の化合物内のＸ基は−Ｏ−であることが好ましい。
化学式（１）の化合物の特に有用な群は次の化学式（２）を有し、並びにその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドである：
0003581713.tif 000003
この化学式において、R2は随意に置換されたシクロアルキル基であり;R3、R4、R5、R6およびR7は化学式（１）について定義したとおりである。
化学式（１）または（２）の化合物中のR2は、随意に置換されたメチルまたはシクロペンチル基であることが望ましい。とくにR2はシクロペンチル基である。
化学式（１）または（２）の化合物中のR3基は水素原子であることが望ましい。
化学式（１）または（２）の化合物中のR6基はメチル基、または特に水素原子であることが望ましい。
化学式（１）または（２）の化合物中のR7基はメチル基、または特に水素原子であることが望ましい。
１つの推奨実施態様では、化学式（１）の化合物中のR6とR7はそれぞれメチル基である。別の推奨実施態様ではR6とR7の一方がメチル基で、他方が水素原子である。しかしながら一般的にR6とR7はそれぞれ特に水素原子である。
化学式（１）または（２）の化合物中のR4とR5基はそれぞれ、独立に、好ましくは−CH2Ar基、または、特に−Ar基である。
化学式（１）または（２）の化合物内の特に有用なR4またはR5基としてはArが酸素、硫黄、または特に窒素原子から選択された１個以上のヘテロ原子を随意に含有し、また１個、２個、３個またはそれ以上のR10置換基によって随意に置換された単環式『アリール』基であるR4またはR5基が挙げられる。これらの化合物において、Arで表される基がヘテロ『アリール』基であるとき、それは窒素含有単環式ヘテロ『アリール』基、特に６員窒素含有ヘテロ『アリール』基であることが好ましい。このように、１つの推奨実施態様において、R4およびR5基はそれぞれ６員窒素含有ヘテロ『アリール』基であり得る。別の推奨実施態様においてはR4は単環式『アリール』基または酸素または硫黄原子を含有する単環式ヘテロ『アリール』基であり、またR5は６員窒素含有ヘテロ『アリール』基であり得る。これらの実施例において、６員窒素含有ヘテロ『アリール』基は随意に置換されたピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニル基であり得る。個別の実施例としては、随意に置換された２−ピリジル、３−ピリジルまたは、特に、４−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは３−ピラジニルが挙げられる。単環式『アリール』基はフェニル基または置換されたフェニル基であり、酸素または硫黄原子を含有する単環式ヘテロ『アリール』基は随意に置換された２−フリル、３−フリル、２−チエニルまたは３−チエニル基であり得る。
（１）または（２）の化学式の化合物の１つの特に有用な群はR4およびR5がそれぞれピリジルまたは、特に、単置換ピリジル、または好ましくは２置換ピリジル基であり、またはR4がフェニル、チエニルまたはフリル基または置換フェニル、置換チエニル、置換フリル基でR5がピリジルまたは、特に単置換ピリジル、または望ましくは２置換ピリジル基である群である。
化合物のこの特定の群および一般的に化学式（１）または（２）の化合物において、R4および（または）R5が置換フェニル基であるとき、それは例えば、置換基が原子または先に定義したR10基である１−、２−または３置換フェニル基であり得る。R4および（または）R5基が単置換フェニル基であるとき、置換基は分子の残部に結合した環内炭素原子に対して２−、また好ましくは３−、または特に４−位置にあり得る。
（１）または（２）の化学式の化合物において、R4および（または）R5が置換ピリジル基であるとき、それは例えば１個または２個の原子または先に定義したR10基、特にフッ素または塩素原子などの１個または２個のハロゲン原子、またはメチル、メトキシ、ヒドロキシまたはニトロ基によって置換された単または２置換２−ピリジル、３−ピリジルまたは特に４−ピリジル基などの単または２置換ピリジル基であり得る。これらのタイプの特に有用なピリジル基は３−単置換−４−ピリジルまたは3,5−２置換−４−ピリジル、または２−または４−単置換−３−ピリジルまたは2,4−２置換−３−ピリジル基である。
本発明による化合物の特に有用な群はR3、R6とR7がそれぞれ水素原子であり、R2、R4とR5が化学式（１）について定義したとおりである化学式（２）を有する、並びにその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドである。R2がシクロアルキルまたは置換されたシクロアルキル基、特に置換されたシクロペンチルまたは特にシクロペンチル基であるこのタイプの化合物は特に有用である。この化合物の群において、R4は好ましくは単環式『アリール』基、とくにフェニルまたは置換フェニル基であり、またはR4は６員窒素含有単環式ヘテロ『アリール』基、特にピリジルまたは置換ピリジル基であり、R5は６員窒素含有単環式ヘテロ『アリール』基、特にピリジルまたは置換ピリジル基、中でも４−ピリジルまたは置換４−ピリジル基である。
本発明による特に有用な化合物は、
（±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２−フリル）エチル］ピリジン；
（±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２−チエニル）エチル］ピリジン；
（±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］−３−メチルイミダゾル；
（±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピリジン；
（±）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］ピリジン；
（±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリジン；
（±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］ピリジン；
（±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシフェニルエチル）］ピリジン；
（±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−エチル］ピリジン；
（±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）エチル］ピリジン；
（±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（３−メチルフェニル）−エチル］ピリジン；
（±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル］ピリジン；
（±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］−3,5−ジクロロピリジン；
（±）−２−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピリジン；
（±）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］アニリン；
（±）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］安息香酸；
（±）エチルＮ−｛４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］フェニル｝カルバミン酸塩；
（±）Ｎ−｛４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２（４−ピリジル）エチル］フェニル｝N'−エチル尿素；
（±）Ｎ−｛４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）］−２−（４−ピリジル）エチル｝フェニルアセトアミド；
（±）−３−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）］−２−フェニルエチル］ピリジン；
（±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピリミジン；
（±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシメチルフェニル）エチル］ピリジン；
（±）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］ベンゾアミド；
（±）エチル−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−フェニルエチル］安息香酸塩；
（±）Ｎ−｛４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］フェニル｝メタンスルホンアミド；または
それらの分解した鏡像異性体、並びにその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドである。
上記の特に記載した化合物は２つの鏡像異性体の形で存在する。各々の鏡像異性体は有用であり、両者の混合物も有用である。
本発明による化合物はPDE IVの選択的かつ強力な阻害剤である。このような作用を示す該化合物の能力は、後記の実施例中に記載される試験によって簡単に測定することができる。
それ故、本発明による化合物は不要の炎症反応または筋痙縮（例えば膀胱または消化系の平滑筋痙縮）が存在すると共にcAMPレベルの上昇が炎症を防止もしくは軽減しかつ筋肉を弛緩させるものと期待し得るようなヒトの疾患の予防および治療のために得に有用である。
本発明の化合物を適用し得る特定の用途としては、喘息、特に喘息に付随した肺の炎症、嚢胞性繊維症の予防および治療、あるいは炎症性気道疾患、慢性気管支炎、好酸球性肉芽腫、疥癬やその他の良性および悪性の増殖性皮膚疾患、エンドトキシンショック、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クーロン病、心筋と脳の再潅流による障害、炎症性関節炎、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄および動脈硬化症（artherosclerosis）の治療が挙げられる。
本発明の化合物はまた求心性ニューロン中のcAMPの上昇を通じて神経性の炎症を抑制する。それ故、それらは炎症と痛みに付随した炎症性疾患の鎮痛薬、鎮咳薬および抗痛覚過敏薬である。
本発明による化合物はまた、リンパ球中におけるcAMPを上昇させ、それによって慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、移植片に対する拒絶反応および移植片宿主反応のごとき免疫性疾患における不要のリンパ球活性化を抑制することもできる。
本発明による化合物は胃酸分泌も減少させ、それ故胃酸過多に付随する症状を治療するのにも使用できることが判った。
本発明の化合物は免疫または感染刺激に応じて炎症を起こした細胞によるサイトキン（cytokine）合成を抑制する。それ故、それらは腫瘍壊死因子（TNF）などのサイトキンにより誘発される細菌性、真菌性またはウィルス性敗血症および敗血症ショックの治療に有益である。さらに本発明の化合物はサイトキンによる炎症および発熱を抑制する、またそれ故、リウマチや骨関節症などの疾患において発生する炎症およびサイトキン媒介慢性組織変性の治療に有用である。
細菌性、真菌性またはウィルス性感染症または癌などの疾患におけるTNFなどのサイトキンの過剰生産は悪液質および筋肉浪費に至る。本発明の化合物はこれらの徴候を改善し、その結果存命の質を高める。
本発明の化合物は更に脳の特定領域のcAMPを上昇させ、それによって鬱病および記憶障害を緩和する。
本発明の化合物は特定の腫瘍細胞中で細胞増殖を抑制する、したがって、腫瘍の増大および正常細胞侵襲を防止するのに使用することができる。
疾患の予防または治療のためには、本発明による化合物は医薬品組成物として投与することができる、また本発明の更に別の側面に従えば、化学式（１）の化合物と１種類以上の薬理学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とから成る医薬品組成物が提供される。
本発明による医薬品組成物は、経口投与、口腔内投与、非経口投与、鼻内投与、局所投与および直腸内投与のために適した形態、あるいは吸入または吹込みによる投与のために適した形態を有し得る。
経口投与のために、かかる医薬品組成物は例えば錠剤、トローチまたはカプセル剤の形態を有し得る。これらの錠剤、トローチまたはカプセル剤は結合剤（例えば、予めゼラチン化したトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、乳糖、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはグリコール酸ナトリウム）；あるいは湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のごとき薬理学的に許容され得る賦形剤を使用しながら通常の手段によって製造することができる。かかる錠剤には、当業界において公知の方法によってコーティングを施すことができる。経口投与用の液状製剤は例えば水剤、シロップ剤または懸濁剤の形態を有することができるし、あるいは使用前に水またはその他の適当な媒質を用いて再構成するための乾燥製品として提供することもできる。かかる液状製品は、懸濁化剤、乳化剤、非水性媒質および保存剤のごとき薬理学的に許容され得る添加剤を使用しながら通常の手段によって製造することができる。かかる製剤はまた、所望に応じて緩衝塩、着香剤、着色剤および甘味剤を含有することもできる。
経口投与の製剤は、活性化合物の制御放出をもたらすよう適宜に処方することができる。
口腔内投与のためには、かかる組成物は通常のごとくに処方された錠剤またはトローチの形態を有し得る。
化学式（１）の化合物は例えばボーラス注射または持続注射などの注射による非経口投与のために処方することもできる。注射用の製剤は例えばガラスアンプルまたは複数用量容器（例えば、ガラスバイアル）入りの単位剤型を成して提供することができる。注射用の組成物は油性または水性の媒質中における懸濁液、溶液または乳濁液のごとき形態を有することができ、また懸濁化剤、安定化剤、保存剤および（または）分散剤のごとき処方用の添加剤を含有することもできる。あるいはまた、活性成分が使用前に適当な媒質、例えば発熱性物質を含まない無菌水、を用いて再構成するための粉末状を成していても良い。
上記のごとき製剤に加えて化学式（１）の化合物をデポ製剤として処方することもできる。かかる長時間作用型の製剤は植込みまたは筋肉内注射によって投与することができる。
鼻内投与または吸入による投与のためには、本発明による化合物は適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の適当なガスもしくはガス混合物を使用しながら加圧包装用または噴霧器用のエーロゾル噴霧剤として提供するのが簡便である。
所望ならば、かかる組成物は活性成分を含有する１個以上の単位剤型を含んだ包装または分配装置に入れて提供することができる。かかる包装または分配装置には投与のための指示を添付することができる。
特定の炎症状態の予防または治療のために必要な本発明の化合物の量は、選ばれた化合物および処置すべき患者の状態に応じて変化する。とは言え、日用量は一般に約100ng/kgないし100mg/kgの範囲内にあればよいのであって、例えば経口投与または口腔内投与のためには約0.01〜40mg/kg体重、非経口投与のためには約10ng/kg〜50mg/kg体重、そして鼻内投与あるいは吸入または吹込みによる投与のためには例えば約0.5〜約100mgの範囲内のような0.05mg〜1000mgの範囲内にあればよい。
本発明による化合物は下記の方法によって製造することができる。下記の化学式に用いられる記号Ｙ、R2、R3、R4、R5、R6、R7とＸは特記事項なき限り化学式（１）に関連して先に述べた基を表すものと理解される。下記の反応の中で、それらが最終製品中に所望される場合、反応にそれらが不要に参加しないように例えばヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ基などの反応性官能基を保護することが必要になることがある。標準慣行に従って通常の保護基を使用することができる［参照、例えばGreen,T.W.in"Protective Groups in Organic Synthesis"John Wiley and Sons,1981など］。保護外しが化学式（１）の化合物の合成の最終過程になるかも知れない。それ故、１つの実施例において、R4および（または）R5がカルボキシル酸基を含む化学式（１）の化合物はR4および（または）R5が例えば還流温度などの高い温度で、酸性溶媒、例えば水性酸塩中で水酸化ナトリウムなどの塩基の存在するときにオキサゾリニル基、例えば4,4−ジメチル−２−オキサゾリニルなどの保護されたカルボキシル基を含む対応する化合物の保護を外すことによって製造され得る。
このように本発明の更に別の側面に従えばR3とR7がそれぞれ水素原子である化学式（１）の化合物は化学式（３）の化合物の水素添加によって製造され得る：
0003581713.tif 000004
水素添加は触媒の存在の元に例えば水素を使用して実施することができる。適切な触媒としては炭素または炭酸カルシウムなどの不活性担体上に随意に担持されたプラチナまたはパラジウム；ラネイニッケルなどのニッケル、またはロジウムなどの金属が挙げられる。反応は例えば室温で、トリエチルアミンなどの第三有機アルカリなどの塩基が随意に存在するときに例えばメタノールまたはエタノールなどのアルコール、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテルまたは酢酸エチルなどのエステルなどの適切な溶剤中で実行することができる。
代案として、反応は有機水素ドナーと転移剤を用いる転移水素添加によって実現することができる。適切な水素ドナーとしては蟻酸などの酸、蟻酸アンモニアなどの蟻酸塩、ベンジルアルコールなどのアルコール、またはエチレングリコール、ヒドラジン、およびシクロヘキシンまたはシクロヘキサジエンなどのシクロアルケンが挙げられる。転移剤としては例えば上記のごとく不活性担体上に随意に担持されたプラチナまたはパラジウム；ラネイニッケルなどのニッケル、トリス（トリフェニルフォスフィン）塩化リュテニウムなどのリュテニウムまたは銅などの遷移金属が挙げられる。反応は室温または高い温度で、随意に例えばエタノールなどのアルコールまたは酢酸などの酸などの溶剤のある中で一般に実行することができる。
化学式（３）の中間体はホーナー＝ワズワース＝エモンズ（Horner−Wadsworth−Emmons）法を使用し［後述の］化学式（６）のケトンをホスホン酸塩R5CH2PO（OAlk）２と混成ナトリウム（sodium hybride）などのような塩基の存在下で反応させて製造できる、ここでAlkはメチル基などのC1-4アルキル基である。この反応に使用するホスホン酸塩は通常の方法、例えば、Ｌが塩素原子などの脱離基である化合物R5CH2LをホスフィンＰ（OAlk）３と反応させて製造できる。
化学式（３）の中間体の別の製造方法において、化学式（４）：
0003581713.tif 000005
のアルケンを高温高圧の下でトリ−ｏ−トリルホスフィンなどのホスフィンとトリエチルアミンなどの塩基を存在させて化合物R5Hal［ここでHalは臭素原子などのハロゲン原子］から誘導した有機パラジウム化合物および酢酸パラジウムなどのパラジウム塩とヘック反応で結合させることができる。
化学式（４）の中間アルケンは、例えば０℃から室温で、ｎ−ブチルリチウムなどの塩基とテトラヒドロフランなどの不活性溶剤を存在の下にメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドなどのホスホニウム塩を使用するウィッティヒ反応を用いて［後述の］化学式（６）の対応するケトンの反応によって得ることができる。
化学式（３）の中間体も酸または塩基−触媒脱離を用いて化学式（５）のアルコールの脱水によって製造し得る：
0003581713.tif 000006
適切な酸としては例えばリン酸または４−トルエンスルホン酸などのスルホン酸が挙げられる。反応は例えば還流温度などの高い温度でトルエンなどの炭化水素などの不活性有機溶媒内で実行することができる。塩基触媒脱離はジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中で０℃前後から室温などの低い温度でトリエチルアミンなどの有機塩基の存在の下に例えばトリフルオロ無水酢酸などを用いて実行することができる。特定の場合、使用される反応条件によってR2が水素原子である化学式（３）の中間体を生成するために化学式（４）の開始物質内の基R2を切断することもできる。このような化合物は、R2が水素原子である対応する化合物から化学式（１）の化合物を製造するための後述のハロゲン化物R2Hal（Halは臭素または塩素原子などのハロゲン原子）を用いた反応によって化学式（３）の要求された化合物に転換し得る。
ここで、化学式（５）のアルコールはR3基がヒドロキシル基である本発明の化合物である。この様に、本発明の更に別の側面によれば、R3がヒドロキシル基でありR7が水素原子である化学式（１）の化合物は、Ｚが金属原子である有機金属試薬R5R6CHZを用いて化学式（６）のケトンの反応によって製造できる：
0003581713.tif 000007
Ｚで表された金属原子としては、例えばリチウム原子が挙げられる。
反応は−70℃前後から室温などの低温で、例えばテトラヒドロフランなどの環状エーテルであるエーテルなどの溶剤内で実施できる。この反応はR5が２−または４−ピリジル基などの電子欠如基である化学式（１）の化合物の製造に特に適している。
試薬R5R6CHZは既知の化合物でも良いし、あるいは上述の条件を使用して、必要ならば、例えばジイソプロピルアミンなどのアミンのような塩基の存在下に化合物AlkCH2Z［ここでAlkはｎ−プロピル基などのアルキル基］を化合物R5R6CH2と反応させて、前記過程の間にできればその場で調製することができる。
化学式（６）のケトンは室温でジクロロメタンなどの溶剤内に二酸化マンガンなどの酸化剤を使用して化学式（７）：
0003581713.tif 000008
の対応するアルコールの酸化によって製造することができる。
代案として、化学式（６）のケトンはｎ−ブチルリチウムなどの塩基とハロゲン金属交換によって化学式（８）：
0003581713.tif 000009
［ここでHalは臭素または塩素原子などのハロゲン原子］のハロゲン化物を反応させ、続いて例えば−70℃前後の低い温度でテトラヒドロフランなどの溶剤中で、ニトリルR4CN、酸塩化物R4COClまたはエステルR4CO2Alk（ここでAlkは例えばメチル基であるアルキル基）と反応させ、次いで例えば−20℃から室温で塩酸などの酸で処理して製造することができる。
化学式（７）のアルコールは例えば−55℃前後から０℃の低い温度で、テトラヒドロフランなどの溶剤中で化学式（９）：
0003581713.tif 000010
のアルデヒドを有機リチウム化合物R4Liなどの有機金属化合物、あるいはグリグナード試薬R4MgBrと反応させて製造することができる。
化学式（９）のアルデヒドは化学式（18）の中間体のアルキル化について後で説明する試薬と条件を用いて化合物R2Hal［ここでHalは先に定義したとおり］を使用して化学式（10）：
0003581713.tif 000011
の対応する化合物のアルキル化によって製造することができる。
化学式（10）の中間体は既知の化合物であるか、もしくは既知の化合物の製造に使用したものと類似の方法によって既知の開始物質から製造することができる。
化学式（８）のハロゲン化物は化学式（10）のアルデヒドのアルキル化に関連して先に論じた試薬と条件を用いて化学式（11）：
0003581713.tif 000012
の化合物のアルキル化によって製造することができる。
Ｘが−Ｏ−である化学式（11）のハロゲン化物は０℃前後から室温の温度でクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素内で３−塩化過酸化安息香酸などの酸化剤を用いて化学式（12）：
0003581713.tif 000013
のアルデヒドの酸化によって製造することができる。
化学式（12）のアルデヒドとＸが−Ｓ−または−Ｎ（R8）−である化学式（11）のハロゲン化物は既知の化合物とするか、もしくは既知の化合物の製造に使用したものと類似の方法によって既知の開始物質から製造することができる。
本発明による更に別の方法において、R3、R6とR7がそれぞれ水素原子である化学式（１）の化合物は化学式（13）：
0003581713.tif 000014
の酸の脱カルボキシル基反応によって製造できる。
反応は例えば還流温度の高い温度で例えばエタノールなどのアルコールのような溶剤中で例えば水酸化ナトリウムである水酸化物などの無機塩基を始めとする塩基で化学式（13）の化合物を処理し、次いで還流温度などの高い温度で、例えば塩酸である無機酸などの酸を用いて反応混合物をpH4前後からpH6前後のpHに酸化して実施できる。
所望ならば化学式（13）の酸は酸の存在下で上述の反応条件か開始物質を開いて対応するエステルまたはニトリルからそのまま生産することができる。
化学式（13）の中間体は化学式（14）：
0003581713.tif 000015
の化合物［ここでR14は酸−CO2Hのエステル（例えばエチルエステルなどのアルキルエステル）又は−CN基］を例えば−40℃前後の低温で、例えばテトラヒドロフランなどの溶剤中で、例えば臭化銅（Ｉ）−硫化ジメチル錯体、または塩化銅（Ｉ）などの錯化剤の存在下にグリグナード試薬R4MgBrと、あるいは例えばR4Liなどの有機リチウム化合物と反応させ、次いでR14が−CO2Hである化学式（13）の酸を生成するために塩基または酸で処理して製造することができる。グリグナードおよびリチウム試薬は既知の化合物とするか、既知の化合物の合成に使用したものと類似の仕方で製造することができる。
化学式（14）の化合物は化学式（９）のアルデヒドを、酢酸アンモニアなどの塩基の存在下で例えば還流温度の高温で、酢酸などの酸性溶剤内でエステルまたはニトリルR5CH2R14と反応させて得ることができる。
本発明による更に別の方法において、R3、R6とR7がそれぞれ水素原子であり、R5がヘテロ『アリール』基である化学式（１）の化合物はＲがカルボキシル酸［−CO2H］基またはその反応性誘導体である化学式（15）：
0003581713.tif 000016
；あるいはニトリル［−CN］またはイミン塩の二官能性試薬W1R5aW2および、必要ならば、化合物R5bW3との環化によって一般に製造することができる［ここでW1、W2とW3は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ反応性官能基およびその保護誘導体である；またR5aとR5bはW1、W2とW3と共に化学式（15）の化合物中のＲ基に付加されたときに結果として生じる−RW1R5aW2または−RW1R5aW2R5bW3基がヘテロ『アリール』基R5を構成するようなヘテロ『アリール』基R5の成分である］。
この反応に使われるカルボキシル酸の反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、（例えば酸塩化物）、チオアミドを始めとするアミド、またはチオエステルを始めとするエステルが挙げられる。イミン塩としては例えば化学式［例えば−Ｃ（OAlk）＝NH2+A-、ここでAlkはC1-4アルキル基またA-は塩素イオンなどの対立イオンである］の塩が挙げられる。
この一般的な反応において、W1、W2またはW3で表される反応性官能基は任意の適切な炭素、窒素、硫黄または酸素求核試薬とすることができる。具体例としてはカルバニオンなどの単純求核試薬［例えばアルキル基と有機金属化合物との結合で生成するもの］、アミノ、チオルおよびヒドロキシル基が挙げられる。
一般的に環化反応は例えばジクロロメタンであるハロカーボンなどの不活性溶剤、例えばテトラヒドロフランである環式エーテルなどのエーテル、または例えばトルエンである芳香族炭化水素などの炭化水素を始めとする溶剤内で、−70℃前後の低温から還流温度前後で、必要ならば塩基またはロウエッソン試薬などのチオ化試薬の存在下で最初に実施され、次いで必要ならば、例えば還流温度などの高い温度まで加熱して実施される。
それ故、１つの特定の実施例において、R3、R6とR7がそれぞれ水素原子であり、R5がベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾイミダゾリル基である化学式（１）の化合物はＲが酸塩化物などの酸ハロゲン化物である化学式（15）の化合物とそれぞれ２−アミノチオフェニル、２−ヒドロキシフェノル、または1,2−ジアミノベンゼンである試薬W1R5aW2と例えばピリジンである有機アミンなどの塩基の存在下で、例えばジクロロメタンであるハロカーボンなどの溶剤中で、−70℃前後から還流温度までで反応させて製造することができる。
一般的な環化方法の別の実施例において、Ｒが上述のごとき酸ハロゲン化物である化学式（15）の化合物は例えばエチルマロン酸水素などモノアルキルマロン酸塩である化合物W1R5aW2と反応させ、次いでヒドラジンである化合物R5bW3と反応させてR3、R6とR7がそれぞれ水素原子であり、R5が５−ヒドロキシピラゾリル基である化学式（１）の化合物を生成することができる。
環化方法の変型において、化学式（15）のハロゲン化物はBrMg（CH2）３［−Ｏ（CH2）2O−］である化合物W1R5aW2と反応させ、続いて酸溶液内で、メチルアミンである化合物R5bW3と反応させてR3、R6とR7がそれぞれ水素原子であり、R5がＮ−メチルピロル基である化学式（１）の化合物を生成することができる。
更に別の環化方法の実施例において、化学式（15）のハロゲン化物は150℃前後の高い温度で、トルエンなどの芳香族炭化水素内でH2NNHCSNH2である化合物W1R5aW2と反応させ、次いで重炭酸ナトリウムなどの無機塩基である塩基を処理してR3、R6とR7がそれぞれ水素原子であり、R5が1,2,4−トリアゾリル−５−チオレート基である化学式（１）の化合物を生成することができる。
化学式（15）の中間体化合物は特に有用であり、本発明の更に別の側面を形成する。化学式（15）の酸の活性誘導体およびＲがニトリルまたはイミン塩である化学式（15）の他の化合物は例えば下記の実施例に記載のごとく、カルボキシル酸を上記の化合物に転換する通常の手順を用いて対応する酸［ここでＲは−CO2H］から製造することができる。
化学式（15）の酸［Ｒは−CO2H］はAlkがC1-4アルキル基、例えばエチル基である化学式（16）：
0003581713.tif 000017
のジエステルを例えば還流温度などの高い温度で、ジオキサンなどの溶剤中で、水酸化ナトリウムなどの塩基で加水分解し、続いて高い温度で酸化することによって製造することができる。
化学式（16）のジエステルは化学式（17）：
0003581713.tif 000018
のジエステルを化学式（１）のアルコールの製造について先に述べた条件を用いてグリグナード試薬などの有機金属試薬と反応させて製造することができる。
本発明による別の方法において、化学式（１）の化合物はＬが脱離基である試薬R2Lを用いて化学式（18）：
0003581713.tif 000019
の化合物のアルキル化によって製造することができる。
Ｌで表される脱離基としてはヨウ素または塩素または臭素原子などのハロゲン原子あるいは例えばｐ−トルエンスルホニルオキシである『アリール』スルホニルオキシ基などのスルホニルオキシ基が挙げられる。
アルキル化反応は室温または例えば40℃前後から50℃以上で、例えば炭酸セシウムまたはカリである炭酸塩などの無機塩基、カリ−ｔ−ブトキシドなどのアルコキシド、またはナトリウム混成物などの混成物の存在下で、例えばジメチルホルムアミドである置換アミドなどのアミドまたは例えばテトラヒドロフランである環式エーテルなどのエーテルを始めとする双極非プロトン性溶剤中で実施し得る。
化学式（18）の中間体は通常の手順を用いて［参照、Green,T.W.前掲書］、X1が保護されたヒドロキシ、チオまたはアミノ基である化学式（19）：
0003581713.tif 000020
の対応する保護化合物から得ることができる。この様に、例えば、Ｘがｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基であるとき、所望のヒドロキシ基は保護中間体を沸化テトラブチルアンモニアで処理することによって得られる。化学式（18）の保護中間体は本書に記載の反応と適切に保護された中間体を用いて化学式（１）の化合物と類似の仕方で製造することができる。
化学式（17）の化合物は化学式（９）のアルデヒドを、例えば還流温度の高い温度で、トルエンなどの不活性溶剤内で、必要ならば例えばピペリジンなどの触媒と酢酸の存在下で、ジエチルマロン酸塩などのマロン酸塩で縮合して製造することができる。
化学式（１）の化合物はさらに化学式（１）の他の化合物の相互転換によっても製造することができる。この様に、例えば、化学式（１）の化合物中のR4またはR5によって表される基は化学式（１）の対応する非置換化合物と求核試薬または求電子試薬を含むR10を用いる適切な置換反応によって『アリール』またはヘテロ『アリール』位置で任意のR10基によって置換できる。
相互転換法の別の実施例において、R4および（または）R5中の『アリール』またはヘテロ『アリール』基が−CH2NH2置換（基）を含有している化学式（１）の化合物は例えばジエチルエーテルであるエーテルなどの溶剤中でリチウム−アルミニウム混成物などの錯体金属混成物などを用いて、R4および（または）R5がニトリル基を含有する対応する化合物の還元によって製造することができる。
更に別の実施例において、R4および（または）R5中の『アリール』またはヘテロ『アリール』基がアルカノイルアミノまたはアルカノイルアミノアルキル置換基を含有している化学式（１）の化合物はジクロロメタンなどの溶剤中で例えばトリエチルアミンである第三アミンなどの塩基の存在下でハロゲン化アシルとの反応によってR4および（または）R5が−NH2またはアルキルアミノ基を含有する対応する化合物のアシル化によって製造することができる。
相互転換法の更に別の実施例において、R4および（または）R5が例えばエタン化物であるエステル［CO2Alk2］によって置換された化学式（１）の化合物は還流温度のような高い温度でエタノールなどのアルコール内で、例えば塩化アセチルである酸塩化物などの酸ハロゲン化物を用いて、R4および（または）R5がカルボン酸を含有する対応する化合物のエステル化によって製造することができる。
R4および（または）R5がカルボン酸によって置換された化学式（１）の化合物は室温で例えば第三ブタノールなどのアルコールである溶剤中で例えば過マンガン酸カリなどの酸化剤による酸化によってR4および（または）R5がフォルミル基を含有する対応する化合物から製造することができる。
更に別の相互転換反応において、R4および（または）R5がジメチルアミノメチルなどのアミノアルキル基によって置換された化学式（１）の化合物は室温で例えばメタノールなどのアルコールである溶剤中で、必要ならばエタノール性HClなどの触媒の存在下で、シアノホウ素水酸化ナトリウムなどの還元剤の存在下で、ジメチルアミンなどのアミンを用いて、R4および（または）R5がフォルミル基を含有する対応する化合物の還元性アミノ化によって製造することができる。
相互転換反応の別の実施例において、R4および（または）R5がフォルミル基によって置換された化学式（１）の化合物は20℃前後から室温の温度で例えばエタノールなどのアルコールである溶剤中で例えばホウ素水酸化ナトリウムなどの還元剤を用いて例えばR4および（または）R5がヒドロキシメチル基を含有する対応するアルコールに還元することができる。得られたアルコールは次に、化学式（18）の中間体のアルキル化について先に述べられた方法と試薬を用いてハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキルとの反応によってメトオキシメチルなどの対応するアルコキシ誘導体に転換することができる。
相互転換法の更に別の実施例において、R4および（または）R5がカロボキシアミド（−CONHR11）またはアミノカルボニル（−NHCOR11）基を含む化学式（１）の化合物は−20℃前後から室温までの温度で、ジクロロメタンなどの溶剤、またはテトラヒドロフランとジメチルホルムアミドなどの溶剤混合物中で、例えばトリエチルアミンまたはＮ−メチルモルフォリンであるアミンなどの塩基の存在下に、クロロホルム化イソブチルまたはクロロホルム化エチルなどのカルバン酸塩との反応によってR4および（または）R5が個々に−CO2H又は−NH2基を含有する対応する化合物から製造することができる。
更に別の相互転換反応において、R4および（または）R5が−NHCONHR11基によって置換された化学式（１）の化合物は室温で例えばジクロロメタンなどの溶剤中でイソシアン酸エチルなどのイソシアン酸塩を、R4および（または）R5がアミノ（−NH2）基によって置換された対応する化合物と反応させて製造することができる。
相互転換反応の別の実施例において、R7がアルキル基である化学式（１）の化合物は０℃程度の低温でテトラヒドロフランなどの溶剤中で、例えばリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基の存在下で、Ｌが例えば塩素のようなハロゲン化原子である脱離基である化合物R7Lとの反応によってR7が水素原子である化学式（１）の化合物の相互転換によって製造することができる。
R3がOR9基であり、R9がアルキル、アルコキシアルキル、ホルミルまたはアルカノイル基である化学式（１）の化合物は、相互転換法の別の実施例において、室温で、例えばトリエチルアミンまたは第三ブトキシカリ（tert−butoxide）などの塩基の存在下にジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶剤中で、R3が−OH基である化学式（１）の化合物を化合物R9L（ここでR9は直前に定義したとおりでＬは前述のごとき脱離基である）と反応させることによって製造することができる。
更に別の相互転換法において、R9がカルボキシアミド（−CONHR11）またはチオカルボキシアミド（−CSNHR11）基である化学式（１）の化合物は、室温で例えばジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、例えばクロロホルムなどの溶剤中でR3がヒドロキシル基である化学式（１）の化合物とイソシアン酸塩R11NCOまたはイソチオシアン酸塩R11NCSとの反応によって製造することができる。イソシアン酸塩R11NCOとイソチオシアン酸塩R11NCSは既知の化合物であるか、または通常の方法により製造することができる
更に別の実施例において、R9が−CONR11R12基である化学式（１）の化合物は、例えば０℃の低温で、例えばナトリウム混成物などの塩基の存在下で、テトラヒドロフランなどの溶剤中でR9がCONHR11基である化学式（１）の化合物を試薬R12L（ここでＬは先に説明した脱離基）と反応させることによって製造することができる。
更に別の実施例において、R9が−CSNR11R12である化学式（１）のイソチオシアン酸塩は、還流温度などの高い温度で、例えばトルエンなどの無水溶剤中でR9が（−CONR11R12）基である化学式（１）の化合物とロウエッソン試薬などのチオ化試薬との反応によって製造することができる。
化学式（１）の化合物のＮ−酸化物は例えば70℃前後から80℃の高い温度で、酢酸などの酸の存在下で過酸化水素などの酸化剤を使用して例えば対応する窒素塩基の酸化によって、または代案として、室温でジクロロメタンなどの溶剤中で過酢酸などの過酸と反応させて製造することができる。
化学式（１）の化合物の塩は通常の手順を用いて例えばジエチルエーテルである有機溶剤または例えばエタノールなどのアルコールである適切な溶剤または溶剤混合物中で適切な酸または塩基と化学式（１）の化合物の反応によって製造することができる。
化学式（１）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望ましいとき、これは鏡像異性体を分解するための適切な従来の手順を用いて鏡像異性体の対応する混合物から製造することができる。
したがって、例えば塩を始めとするジアステレオ異性体誘導体は、例えばラセミ化合物である化学式（１）の鏡像異性体の混合物と例えばキラル酸または塩基である適切なキラル化合物との反応によって製造できる。適切なキラル酸としては、例えば酒石酸および酒石酸ジベンゾイルと酒石酸ジトルオイルなどの他の酒石酸塩、スルホン酸樟脳などのスルホン酸塩、マンデル酸とその他のマンデル酸塩および1,1'−ビナフタレン−2,2'−ジイルリン酸水素などのリン酸塩が挙げられる。次にジアステレオ異性体は例えば結晶化などの適切な手段で分離し得、そしてまた所望の鏡像異性体はジアステレオ異性体が塩である場合は例えば酸または塩基で処理して回収し得る。
別の解決法において、化学式（１）のラセミ化合物は、例えば下記の実施例に記載されたような、キラル高性能液体クロマトグラフィーを使用して分離することができる。
代案として、所望であれば特定の鏡像異性体は上述のいずれかの方法において、適切なキラル中間体を用いることによって得られる。この様に、例えば、（＋）−２−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ベンゾ［ｄ］オキサゾルの製造（実施例35参照）のために本書に記載された手順とキラル中間体は本発明の特定の鏡像異性体を提供するのに直ちに適応できる。
下記の実施例は本発明を例示するものである。下記の略号が使用される:DMF−ジメチルホルムアミド;THF−テトラヒドロフラン;DME−ジメトキシエタン;EtOAc−酢酸エチル;Et2O−ジエチルエーテル;Et3N−トリエチルアミン;BuLi−臭化リチウム;LDA−リチウムジイソプロピルアミド;EtOH−エタノール;RT−室温
特記事項なき限り全ての1Hnmrスペクトルは300MHzで得られたものである。
中間体１
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンゾアルデヒド
無水DMF中（500ml）の３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾアルデヒド（100g,0.66モル）と臭化シクロペンチル（98g,0.66モル）の混合物にCs2CO3（214g,0.66モル）を加えた。反応混合物をRTで16時間撹拌し，次にさらに臭化シクロペンチル（98g,0.66モル）とCs2CO3（214g,0.66モル）で処理した。更に６時間RTにおいた後，混合物を濾過し，真空中で濃縮させた。残留物をCH2Cl2（300ml）中に溶解し,NaOH溶液（10％;2×150ml）で洗浄した。有機層を乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮し，更に蒸留（150℃,10-2mbar）して表題化合物（130g）が粘りのある無色の油として得られた。δＨ（CDCl3）1.5−2.0（8H,br  m,CＨ２）４）,3.87（3H,s,OＭｅ）,4.80（1H,br  m,OCＨCH2）,6.90（1H,d,Ｊ8.7Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）,7.30−7.45（2H,m,OMeに対してメタ位の２×ArＨ），および9.77（1H,s,ArCＨＯ）。
中間体２
ａ）  （３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）フェニルケトン
フェニルリチウム（エーテル＝シクロヘキサン中に1.5Ｍ,33.5ml,50ミリモル）を約−55℃でTHF（50ml）中の中間体１（10.0g,45.4ミリモル）の溶液に滴下した。反応混合物を１晩に渡りRTまで加温し，次に水（100ml）で希釈してEt2O（３×50ml）で抽出した。有機抽出物をHCl水溶液（１％,70ml），ブライン（100ml）で洗浄し，次いで乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮して１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−フェニルメタノール（13.4g）の白い固体が得られた。m.p.82.5−83℃；δＨ（CDCl3）1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,2.30（1H,br,s,OＨ）,3.77（3H,s,OＭｅ）,4.68（1H,br,m,OCＨCH2）,5.77（1H,s,CＨOH）,6.75ー6.85（3H,m,OMeに対してオルト位のArＨ＋OMeに対してメタ位の２×ArＨ），および7.15−7.4（5H,m,C6H5）；ｍ／ｚ298（M+20％）,230（50）,151（30）,125（100）,124（33）,105（38），および92（22）。
（上記のごとく調製した）アルコール（13.4g,44.8ミリモル）をCH2Cl2（150ml）中に溶解し,MnO2（22g）で処理した。反応混合物をRTで18時間強く撹拌し，次いでさらに分量のMnO2（20g）で処理した。10時間後さらにMnO2（20g）を加えて混合物を18時間撹拌し，次いでセライト（登録商標）で濾過し真空中で濃縮した。残留物をEtOHから再結晶してm.p.59−75℃の白色結晶固体として表題化合物が得られた。（11.27g;2回の収穫）；δＨ（CDCl3）1.5−2.1（8H,br,m,（ＣＨ２）４）,3.88（3H,s,OMe）,4.80（1H,br  m,OCＨCH2）,6.83（1H,d,Ｊ8.5Hz,OMeに対してオルト位のArＨ），および7.25−7.8（7H,m,OMeに対してメタ位の２×ArＨ＋，およびC6Ｈ５）；ｍ／ｚ296（M+11％）,229（17）,228（95）,152（12）,151（100）,105（30）,77（21），および41（10）。
ｂ）  （３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）（２−メトキシフェニル）ケトン
中間体４（1.35g,5.0ミリモル）と２−メトキシベンゾアルデヒド（0.68g,5.0ミリモル）から。クロマトグラフィー（SiO2;EtOAc/ヘキサン,1:1）によって表題化合物（1.43g）が白色固体で得られた（実測値（％）:C,73.53,H,6.86.C20H22O4としての理論値（％）:C,73.60;H,6.79％を要求）；ｍ／ｚ（El）326（M+,28％）,258（65）,241（82）,151（67）,138（32）,135（100），および121（45）。
中間体３
５−ブロモ−２−メトキシフェノール
５−ブロモ−２−メトキシベンゾアルデヒド（100g,0.46モル）のCHCl3（250ml）溶液を氷浴で冷却しCHCl3（1000ml）中の３−クロロペロキシ安息香酸（50−60％の純度）（146g,0.51モル）を加えた。反応混合物を徐々に室温まで加温し72時間撹拌した。白色固形物を濾別し，濾過物を真空中で濃縮した。残留物をEt2O（200ml）中に溶解し,1M硫化ナトリウム溶液（２×200ml）で，次いでNaHCO3［半飽和］（３×200ml）で洗浄した。エーテル層を10％NaOH水溶液（３×100ml）で洗浄し，結合した塩基抽出物を濃塩酸で酸性化しEt2Oで抽出した（３×100ml）。結合した有機抽出物を乾燥し（MgSO4）そしてフロリジル（10g）を濾過し，減圧して溶剤を除去して表題化合物（90g）が薄茶色の固体として得られた。
中間体４
４−ブロモ−２−シクロペンチルオキシアニゾール
中間体３（90g）をDMF（300ml）中に溶解し,Cs2CO3（158g,490ミリモル）と臭化シクロペンチル（73g,52.5ml,490ミリモル）で処理した。１晩にわたり撹拌した後，さらにCs2CO3（35g,107ミリモル）と臭化シクロペンチル（12ml,16.7g,112ミリモル）を加え,2時間連続撹拌した。さらに分量の臭化シクロペンチル（10ml），次いでCs2CO3（14g）を加えた。１時間撹拌した後,DMFを真空中で蒸発させ，残留物を水（200ml）で希釈し,Et2O（３×100ml）で抽出した。結合有機抽出物をNaOH（５％,2×100ml）溶液，水（100ml）で洗浄し，次いで乾燥し（MgSO4），溶剤を真空中で蒸発させて赤色の油を得た，それを蒸留（140℃,0.3ミリバール）することにより表題化合物（101g）が無色の油として得られた（実測値（％）:C,53.11;H,5.53。C12H15BrO2としての理論値（％）:C,53.15;H,5.58）。
中間体５
ａ）  （３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）（４−ピリジル）ケトン
THF（50ml）中で中間体４の溶液（7.0g,25.8ミリモル）に−70℃でｎ−BuLi（ヘキセン中に1.45Ｍ;19.6ml,28.4ミリモル）を滴下した。0.25時間撹拌した後THF（15ml）中の４−シアノピリジン溶液（3.08g,29.7ミリモル）を加え−70℃に0.75時間維持した。次に反応混合物を−10℃まで加温しHCl水溶液（10％;60ml）で急冷した。混合物を0.5時間撹拌しNaOH水溶液（10％,70ml）で塩基化し,Et2O（３×70ml）で抽出した。抽出物をブライン（100ml）で洗浄し，乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮させた。残留物をクロマトグラフィー（SiO2;EtOAc/ヘキサン,4:1）にかけて表題化合物（6.34g）が白色粉末で得られた。δＨ（CDCl3）1.5−1.9（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.90（3H,s,OＭｅ）,4.82（1H,br  m,OCＨCH2）,6.84（1H,d,Ｊ8.4Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）7.29（1H,dd,Ｊ  8.4,2.0Hz,シクロペンチルオキシに対してパラ位のArＨ）,7.4−7.55（3H,m,シクロペンチルオキシに対してオルト位のArＨ＋ピリジンのＨ3,Ｈ５），および8.73（2H,dd,Ｊ  4.4Hz,1.5Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）。
ｂ）  （３−シクロフェニルオキシ−４−メトキシフェニル）（４−メチルフェニル）ケトン
中間体４（2.71g,10ミリモル）と４−メチルベンゾニトリル（1.17g,10ミリモル）から。クロマトグラフィー（SiO2;Et2O/ヘキサン,1:1）にかけて表題化合物（1.80g）が白色固体で得られた；δＨ（80MHz;CDCl3）1.5−2.1（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,2.44（3H,s,ArＭｅ）,3.92（3H,s,OＭｅ）,4.83（1H,br  m,OCＨ）,6.87（1H,d,Ｊ8.3Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）,7.27（2H,d,Ｊ  8.0Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）,7.36（1H,dd,Ｊ  8.3,2.0Hz,シクロペンチルオキシに対してパラ位のArＨ）,7.43（1H,d,Ｊ  2.0Hz,シクロペンチルオキシに対してオルト位のArＨ），および7.68（2H,ca  d,Ｊ  8.0Hz,Meに対してメタ位のArＨ）。
ｃ）  （３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）（４−メトキシフェニル）ケトン
中間体35（2.17g,10.0ミリモル）と４−ブロモアニソール（1.82g,10.0ミリモル）から。クロマトグラフィー（SiO2;EtOAc/ヘキサン,1:1）にかけて表題化合物（2.88g）が白色固体で得られた；δＨ（80MHz;CDCl3）1.45−2.05（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.90（3H,s,OＭｅ）,3.94（3H,s,OＭｅ）,4.83（1H,br  m,OCＨ）,6.90（1H,d,Ｊ8.5Hz,シクロペンチルオキシに対してメタ位のArＨ）,6.94（2H,ca.d,Ｊ ca.8.3Hz,OMeに対してメタ位のArＨ）,7.35（1H,dd,Ｊ  8.5,2.0Hz,OMeに対してパラ位のArＨ）,7.40（1H,d,Ｊ  2.0Hz,シクロペンチルオキシに対してオルト位のArＨ），および7.80（2H,ca.d,Ｊ  8.3Hz,OMeに対してオルト位のArＨ），ｍ／ｚ（El）326（M+,35％）,259（35）,258（97）,227（40）,151（80）,135（100）,77（22）および41（28）。
ｄ）  （３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）（３−メトキシフェニル）ケトン
中間体34（2.17g,10.0ミリモル）と３−ブロモアニソール（1.82g,10.0ミリモル）から。クロマトグラフィー（SiO2;EtOAc/ヘキサン,1:1）にかけて表題化合物（2.87g）が白色固体で得られた（実測値（％）:C,73.60;H,6.73。C20H22O4としての理論値（％）:C,73.60;H6.79;ｍ／ｚ（El）327（M+＋1,15％）,326（M+＋67）,259（42）,258（98）,241（16）,227（18）,152（20）,151（100）,135（40）および83（17）。
中間体６
４−［１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エテニル］ピリジンの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
４−トルエンスルホン酸（0.88g,4.6ミリモル）を含有するトルエン（120ml）中の実施例２のアルコール溶液（0.72g,1.85ミリモル）を18時間ディーン＝スターク器内で還流まで加熱した。冷却した反応混合物をNaOH水溶液（10％）で処理し，濃塩酸でpH7にした。混合物をCH2Cl2（３×40ml）で抽出し，抽出物を飽和NaHCO3（100ml）およびNa2CO3（10％;2×60ml）で洗浄し，それから乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮して表題化合物（0.4g）が黄色の発泡の形で得られた；δＨ（CDCl3）（主要異性体）3.88（3H,s,OＭｅ）,6.6−6.9（6H,m,OMeに対してオルト位のArＨ＋OMeに対してメタ位の２×ArＨ＋Ｃ＝ＣＨ＋ピリジンのＨ3,Ｈ５）,7.08（2H,dd,Ｊ  4.6,1.6Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５）,8.30（2H,dd,Ｊ.4.5,1.6Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６），および8.51（2H,dd,Ｊ  4.4,1.6Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６），［微量異性体はδ3.90（3H,s,OＭｅ）で信号を示す］。
中間体７
ａ）  ４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル］ピリジンの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
一水化４−トルエンスルホン酸（1.91g,10.05ミリモル）を含有するトルエン（70ml）中に実施例1aのアルコール（3.13g,8.05ミリモル）を溶解し，混合物を還流まで１時間加熱した。反応混合物をNaOH水溶液（10％;100ml）中に注ぎ,5分間撹拌した。混合物をEt2O（３×70ml）で抽出し，有機抽出物を水（80ml），およびブライン（80ml）で洗浄し，次いで乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮して表題化合物（3.0g）が粘りのある薄黄色の油として得られた。δＨ（CDCl3）1.5−2.1（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.82（主要）および3.84（微量）（3H,s,OＭｅ）,4.8（1H,br  m,OCＨCH2）,6.6−7.4（11H,m,OMeに対してオルト位のArＨ＋OMeに対してメタ位の２×ArＨ＋C6Ｈ５＋ピリジンのＨ3,Ｈ５），および8.2−8.35（2H,m,ピリジンのＨ2,Ｈ６）；ｍ／ｚ372（M+＋1,12％）,371（M+,40）,304（21）,303（100）,302（72）および274（22）。
同様の手順を用いて下記の化合物が製造された：
ｂ）  ２−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル］ピラジンの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
実施例1bのアルコール（570mg,1.5ミリモル）と４−トルエンスルホン酸（約20mg）から。完了した反応混合物を真空中で濃縮し，次いでクロマトグラフィー（SiO2;Et2O）にかけて表題化合物（520mg）が無色の油として得られた。δＨ（CDCl3）1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.84と3.86（3H,s,OＭｅ）,4.58と4.72（1H,br  m,OCＨ）,6.65−7.5（9H,m,C6Ｈ５＋Ｃ＝ＣＨ＋OMeに対してオルト位のArＨ＋OMeに対してメタ位の２×ArＨ）,7.90および8.04（1H,d,Ｊ  1.5Hz,ピラジンのＨ３）,8.18および8.21（1H,d,Ｊ  2.5Hz,ピラジンのＨ６），および8.45および8.48（1H,m,ピラジンのＨ５）。
ｃ）  ３−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル］−２−メトキシピラジンの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
中間体7bについて記載したごとく実施例7aの化合物（2.94g,7.0ミリモル）と４−トルエンスルホン酸（約20mg）から表題化合物（2.67g）が黄色の油として得られた。δＨ（CDCl3）1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.80,3.81,3.83,3.86（２×3H,s,2×ＯＭｅ）,4.50,4.70（1H,br  m,OCＨ）,6.60−7.5（9H,m,C6Ｈ５＋Ｃ＝ＣＨ＋OMeに対してオルト位のArＨ＋OMeに対してメタ位の２×ArＨ）および7.7−7.95（2H,m,ピラジンのＨ5,Ｈ６）。
ｄ）（ｉ）（Ｅ）４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル］−3,5−ジクロロピリジン
（ii）（Ｚ）４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル］−3,5−ジクロロピリジン
実施例1cの化合物（1.60g,3.58ミリモル）と４−トルエンスルホン酸（0.85g）から。カラムクロマトグラフィー（SiO2;CH2Cl2）で精製して：
ｉ）（Ｅ）表題化合物（960mg）がm.p.138.5−140℃のオフホワイトの固体として得られた。δＨ（CDCl3）1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.88（3H,s,OＭｅ）,4.72（1H,br  m,OCＨ）,6.59（1H,s,C＝CH）,6.85（1H,d,Ｊ  8.4Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）,6.90（1H,d,Ｊ  2.0Hz,シクロペンチルオキシに対してオルト位のArＨ）,6.95（1H,dd,Ｊ  8.4,2.0Hz,シクロペンチルオキシに対してパラ位のArＨ）,7.0−7.1（2H,m,C6H5のＨ2,Ｈ６）,7.15−7.3（3H,m,C6H5のＨ3,Ｈ4,Ｈ５），および8.35（2H,s,ピリジンのＨ2,Ｈ６）と
ii）（Ｚ）表題化合物（240mg）がm.p.155−156.5℃のオフホワイトの固体として得られた。δＨ（CDCl3）1.4ー1.8（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.80（3H,s,OＭｅ）,4.42（1H,br  m,OCＨ）,6.52（1H,d,Ｊ  2.0  OHz,m  シクロペンチルオキシに対してオルト位のArＨ）,6.56（1H,s,C＝ＣＨ）,6.57（1H,dd,Ｊ  8.4,2.0Hz,シクロペンチルオキシに対してパラ位のArＨ）,6.68（1H,d,Ｊ  8.4Hz,OMeに対してパラ位のArＨ）,7.3−7.45（5H,m,C6H5），および8.37（2H,s,ピリジンのＨ2,Ｈ６）。
ｅ）  ３−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル］ピリダジンの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
実施例7bの化合物（4.0g）から。クロマトグラフィー（SiO2;Et2O）で精製して表題化合物（2.07g）が薄い黄色の固体として得られた。
（実測値（％）:C,77.59,H,6.49;N,7.24.C24H24N2O2としての理論値（％）:C,77.39;H,6.50;N,7.52）；δＨ（CDCl3）1.5−1.9（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.88,3.90（3H,s,OＭｅ）,4.58,4.70（1H,br  m,OCＨ）,6.6−7.5（11H,m,C6Ｈ５＋C6Ｈ３＋Ｃ＝ＣＨ＋ピリダジンのＨ4,Ｈ5+），および8.85−8.90（1H,m,ピリダジンのＨ６）（1Hnmrは3:2のE/Z比を示している）；ｍ／ｚ（ESI）396（Ｍ＋＋１＋Na,57％）,395（Ｍ＋＋Na,100）,374（66）,373（78），および305（16）。
ｆ）  ２−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル］−４−メチルピリジンの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
実施例7cの化合物（1.15g,2.85ミリモル）から。クロマトグラフィー（SiO2;EtOAc）で精製して表題化合物（1.2g）が薄い黄色の固体として得られた；δＨ（CDCl3）1.4−1.9（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,2.04（主要）,2.09（微量）（3H,ピリジンのＭｅ）,3.85（主要）,3.88（微量）（3H,s,OＭｅ）,4.58（微量）,4.72（主要）（1H,br  m,OCＨ）,6.4−7.5（11H,m,C6Ｈ５＋C6Ｈ３＋ピリジンのＨ3,Ｈ5+  Ｃ＝ＣＨ）,8.5−8.55（1H,m,ピリジンのＨ６）。1Hn.m.rは2:1のE/Z比を示している。
ｇ）  ４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル］ピリミジンの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
実施例7dの化合物（2.55g）から。クロマトグラフィー（SiO2;Et2O）で精製して表題化合物（1.20g）が薄い黄色の発泡として得られた；δＨ（CDCl3）1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.88,3.90（3H,s,OＭｅ）,4.60,4.70（1H,br  m,OCＨ）,6.44,6.64（1H,d,Ｊ  5.2Hz,ピリミジンのＨ５）,6.65−7.0（3H,m,C6Ｈ３）,7.2−7.45（6H,m,C6Ｈ５＋Ｃ＝ＣＨ）,8.26,8.32（1H,d,Ｊ  5.2Hz,ピリミジンＨ６），および9.10,9.12（1H,ca  s,ピリミジンのＨ２）。
ｈ）  ４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）エテニル］ピリジンの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
実施例2bの化合物から。クロマトグラフィー（SiO2;EtOAc）にかけて表題化合物（0.90g）が黄色の油として得られた。
ｉ）  ４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）エテニル］ピリジンの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
実施例2cの化合物から。クロマトグラフィー（SiO2;EtOAc）にかけて表題化合物（0.75g）が黄色の油として得られた。
中間体８
４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エテニル］ピリジンの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
中間体６（0.48g,1.58ミリモル）,Cs2CO3（0.56g,1.73ミリモル）と臭化シクロペンチル（0.26g,1.743ミリモル）の混合物をDMF（20ml）中でRTで１晩にわたって撹拌した。更に分量のCs2CO3（0.20g,0.61ミリモル）と臭化シクロペンチル（0.28g,1.86ミリモル）を加え，混合物を1.5時間撹拌し，それから真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（SiO2;EtOAc/CH3OH/Et3N,100:1:0.4）にかけて表題化合物（0.42g）が白色固体として得られた。m.p.136−138℃（シクロヘキサン）；δＨ（CDCl3）1.5−2.0（8H,br  ｍ（ＣＨ２）４）,3.84（3H,s,OＭｅ）,4.65（1H,br  ｍ  OCＨCH2）,6.7−6.9（6H,m,OMeに対してオルト位のArＨ＋OMeに対してメタ位の２×ArＨ＋Ｃ＝CH＋ピリジンのＨ3,Ｈ５）,7.08（2H,dd,Ｊ  4.5,1.5Hz,ピリジン  ピリジンのＨ3',Ｈ5'）,8.32（2H,dm,Ｊ  5.0Hz  ピリジンのＨ2,Ｈ６），および8.55（2H,dd,Ｊ  4.5,1.5Hz,ピリジンのＨ2',Ｈ6'）；ｍ／ｚ372（M+28％）,305（37）,304（100）,303（95）,275（18），および41（18）。
中間体９
１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−フェニルエテン（phenylethene）
窒素雰囲気下でTHF（500ml）中で臭化メチル  トリフェニルホスホニウム（53.6g;0.15モル）の低温懸濁液（０℃）にｎ−BuLi（ヘキサン中に1.6Ｍ;94ml,0.15モル）を滴下して加えて，その反応混合物を,0℃で１時間撹拌した。中間体２（29.6g,0.1モル）のTHF（100ml）溶液を滴下し撹拌した反応混合物を３時間にわたってRTに加温した。混合物を10％NH4Cl溶液（600ml）中に注ぎ,CH2Cl2（２×500ml）で抽出した。結合した有機層を乾燥し（MgSO4），濾過してから真空中で濃縮させた。残滓を高温のヘキサン（500ml）で粉砕し，沈殿した酸化ホスフィンを濾別し，濾過物を真空中で蒸発させて表題化合物（28.85g）が黄色の油として得られた。δＨ（CDCl3）1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.85（3H,s,OＭｅ）,4.71（1H,br  m,OCＨ）,5.38（2H,dd,Ｊ  10.5,1.3Hz,C＝CH2）,6.75−6.9（3H,m,C6Ｈ３），および7.3−7.5（5H,m,C6Ｈ５）。
中間体10
ａ）  ４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル］フェノールの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
中間体９（2.94g,10ミリモル）,4−ブロモフェノール（2.16g,12.5ミリモル）,Et3N（2.52g,25ミリモル），トリ−ｏ−トリルホスフォニン（0.06g,0.2ミリモル）と酢酸パラジウム（0.022g,0.1ミリモル）の混合物をボンベ内で16時間にわたって140度に加熱した。冷却した反応混合物をNH4Cl溶液（10％;50ml）とCH2Cl2（50ml）で希釈した。有機層を分離し，水性層をCH2Cl2（50ml）で抽出した。結合した有機層を乾燥し（MgSO4），濾過してから濃縮した。カラムクロマトグラフィー（SiO2;ヘキサン/Et2O,1:1）で精製して表題化合物（異性体の1:1混合物）（0.8g）が黄色の発泡として得られた。δＨ（CDCl3）1.2−1.9（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.81,3.83（3H,s,OＭｅ）,4.59,4.69（1H,br  m,OCＨ）,5.5,5.63（1H,br  s,OＨ）,6.55−7.0（8H,m,C6Ｈ３＋C6Ｈ４＋Ｃ＝ＣＨ），および7.15−7.35（5H,m,C6Ｈ５）［注意:1Hn.m.r.はca  1:1E/Z異性体混合物を示している）；ｍ／ｚ（ESI）410（Ｍ＋＋１＋Na,18％）,409（Ｍ＋＋Na,100）387（Ｍ＋＋1,62）,319（38）,318（22）,301（19）,236（22），および135（20）。
類似の手順を用いて下記の化合物が製造された。
ｂ）  ３−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル］安息香酸の（Ｅ）および（Ｚ）異性体
中間体９（2.94g,10ミリモル）と３−ブロモ安息香酸（5.03g,25ミリモル）から。カラムクロマトグラフィー［SiO2;10％,CH3OH/CH2Cl2］で精製して表題化合物（2g）が粘りのある黄色の油として得られた。δＨ（CDCl3）1.45−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.86,3.87（3H,s,OＭｅ）,4.55,4.7（1H,br  m,OCＨ）,6.65−8.25（13H,m,C6Ｈ５＋C6Ｈ４＋C6Ｈ３＋Ｃ＝ＣＨ），（CO2Ｈは認められない）［注意:1Hn.m.r.はca  1:1E/Z異性体混合物を示している］；ｍ／ｚ（ESI）437（Ｍ＋＋23,60％）,301（67）,281（100），および259（52）。
ｃ）４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル］アニソールの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
中間体９（1.19g,4.04ミリモル）と４−ブロモアニソール（0.757g,4.05ミリモル）から。カラムクロマトグラフィー［SiO2;ヘキサン/Et2O,4:1］で精製して表題化合物（0.78g）が黄色の油として得られた。δＨ（CDCl3）1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.72,3.73（3H,s,OＭｅ）,3.82,3.86（3H,s,OＭｅ）,4.58,4.67（1H,br  m,OCＨ）,6.6−6.9（6H,m,C6Ｈ３＋OMeに対してオルト位の２×ArＨ＋Ｃ＝ＣＨ）,6.93,7.00（2H,d,Ｊ  8.5Hz,OMeに対してメタ位の２×ArＨ）および7.15−7.35（5H,m,C6Ｈ５）［注意:1Hn.m.r.はca  1:1E/Z異性体混合物を示している］；ｍ／ｚ（ESI）424（Ｍ＋＋１＋Na,20％）,423（Ｍ＋＋Na,100％）,374（12）,281（20）,198（12）,132（12）および86（12）。
ｄ）４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル］安息香酸塩の（Ｅ）および（Ｚ）異性体
中間体９（2.94g,10ミリモル）とメチル４−ブロム安息香酸塩（2.69g,12.5ミリモル）から表題化合物（3.35g）が黄色のガムとして得られた；δＨ（CDCl3）1.4−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.86,3.87（6H,s,OＭｅ＋CO2Ｍｅ）,4.54,4.67（1H,br  m,OCＨ）,6.6−7.4（11H,m,C6Ｈ５＋C6Ｈ３＋Ｃ＝ＣＨ＋CO2Meに対してメタ位の２×ArＨ），および7.75−7.85（2H,m,CO2Meに対してオルト位の２×ArＨ）［注意:1Hn.m.r.はca  1:1E/Z異性体混合物を示している）；ｍ／ｚ（ESI）429（Ｍ＋＋１＋Na,28％）,362（18）,361（28）,330（70），および329（68）。
ｅ）３−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル］ピリジンの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
中間体９（1.00g,3.4ミリモル）と３−ブロモピリジン（1.28g,8.1ミリモル）から。クロマトグラフィー（SiO2;Et2O）で精製して表題化合物（0.50g）が淡黄色のガムとして得られた；δＨ（CDCl3）1.45−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.85（主要）,3.87（微量）（3H,s,OＭｅ）,4.55（微量）,4.69（主要）（1H,br  m,OCＨ）,6.65−7.5（11H,m,C6Ｈ５＋C6Ｈ３＋ピリジンのＨ4,Ｈ５＋Ｃ＝Ｃ），および8.2−8.45（2H,m,ピリジンのＨ2,Ｈ６）。
中間体11
４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル］アセトキシベンゼンの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
窒素雰囲気下でCH2Cl2（5ml）中で撹拌した中間体10a溶液（0.2g,0.52ミリモル）にEt3N（0.101g,0.14ml,1ミリモル）と塩化アセチル（0.0785g,0.071ml,1ミリモル）を加えた。反応混合物をRTで４時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3（10ml）中に注いだ。有機層を分離し水性層をCH2Cl2で抽出した。結合有機層を乾燥し（MgSO4），濾過し、真空中で溶剤を除去して表題化合物（0.222g）が無色の油として得られた。δＨ（CDCl3）1.5−1.9（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,2.23,2.24（3H,s,OCOＭｅ）,3.83,3.86（3H,s,OＭｅ）,4.56,4.67（1H,br  m,OCＨ），および6.7−7.4（13H,m,C6Ｈ５＋C6Ｈ４＋C6Ｈ３＋Ｃ＝ＣＨ）［注意:1Hn.m.r.はca  1:1E/Z異性体混合物を示している］；ｍ／ｚ（ESI）（Ｍ＋＋Na,100％）,319（20）,281（29）,191（48）,127（50）および55（54）。
中間体12
３−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル］安息香酸塩の（Ｅ）および（Ｚ）異性体
CH3OH（20ml）中の中間体10b（0.25g,0.6ミリモル）の低温（０℃）溶液にSOCl2（0.357g,0.22ml,3ミリモル）に滴下し、反応混合物をRTで３時間撹拌した。溶剤を真空中で蒸発させ，残留物をCH2Cl2（20ml）で溶解し，飽和NaHCO3（20ml）で洗浄した。有機相を分離し液相をCH2Cl2（20ml）で抽出した。結合有機層を乾燥し（MgSO4），濾過し，真空中で溶剤を蒸発させて表題化合物（0.215g）が黄色の油として得られた。δＨ（CDCl3）1.4−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.82,3.83,3.84,3.85（6H,s,OＭｅ＋CO2Ｍｅ）,4.54,4.69（1H,br  m,OCＨ），および6.65−7.85（13H,m,C6Ｈ５＋C6Ｈ４＋C6Ｈ３＋Ｃ＝ＣＨ）［注意:1Hn.m.r.はca  1:1E/Z異性体混合物を示している］；ｍ／ｚ（ESI）429（Ｍ＋＋1,25％）,361（22）,329（100）,159（12）,102（15），および60（75）。
中間体13
エチル（Ｅ）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）プロペナート
中間体１（26.62g,0.12モル），エチル−４−酢酸ピリジル（19.92g,0.12モル,1eq）と酢酸アンモニウム（18.63g,0.24g,2eq）の混合物を氷酢酸（200ml）中で120℃で窒素の下で20時間撹拌した。溶液をRTに冷却し真空中で酸を除去した。橙／茶色の残留物を飽和NaHCO3溶液中でpH8.5とし，水性層をEtOAcで数回にわたって抽出した。結合有機層を洗浄（ブライン）し，乾燥し（MgSO4），乾燥するまで蒸発させて黄色の固体を得た。トルエン／ヘキサン（第１回収穫）次いでトルエン（第２回収穫）から再結晶化し，カラムクロマトグラフィー（ヘキサン−EtOAc/ヘキサン,7:3）にかけて表題化合物が白色結晶固体として得られた。m.p.109−110℃。δＨ（CDCl3）1.27（3H,t,Ｊ  7.1Hz,CH2CＨ３）,1.45−1.8（8H,br  m,シクロペンチルＨ's）,3.81（3H,s,OＭｅ）,4.16（1H,br  m,OCＨ）,4.25（2H,q,Ｊ7.1Hz,CＨ2CH3）,6.43（1H,d  Ｊ2.0Hz,シクロペンチルオキシに対してオルト位のArＨ）,6.73（1H,d,Ｊ  8.4Hz,OＭｅに対してオルト位のArＨ）,6.80（1H,dd,Ｊ  2.0,8.4Hz,シクロペンチルオキシに対してパラ位のArH）,7.22（2H,dd,Ｊ  1.6,4.5Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５）,7.83（1H,s,ＨＣ＝Ｃ）および8.64（2H,dd,Ｊ1.6,4.5Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）。
中間体14
エチル３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジル）プロペナート
４−臭化フルオロフェニルマグネシウム（Et2O中に２Ｍ;20.4ml,40.8ミリモル）を−40℃で20分にわたりTHF（50ml）中の臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド錯体（4.17g,20.4ミリモル）の懸濁液に滴下した。反応混合物を15分にわたって−10℃に加温し,THF（25ml）中の中間体13（5g,13.6ミリモル）の溶液を15分にわたって滴下した。反応混合物をRTまで徐々に（約２時間）加温し，飽和NH4Cl水溶液（30ml）で急冷した。有機相を抽出し，蒸発させた。濃縮物をEtOAc（150ml）と水（50ml）に分配しセライト（登録商標）を通して濾過した。有機抽出物を10％NH4OH（２×100ml）とブライン（100ml）で洗浄し，乾燥し（MgSO4），蒸発させて薄い黄色のガム状固体を得た。高温のEt2Oで粉砕して得られた白色固体を濾別し低温のEt2Oで洗浄した。カラムクロマトグラフィー（SiO2;EtOAc/ヘキサン,1:1）で精製して表題化合物（2.2g）が単独の異性体として得られた。δＨ（CDCl3）1.05（3H,t,COCH2CＨ３）,1.6−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.80（3H,s,OCＨ３）,4.0（2H,m,COCＨ２）,4.30（1H,d,CＨAr）,4.60（1H,d,CＨCO2Et）,4.80（1H,m,OCＨCH2）,6.75−7.0（7H,m,Ar）,7.25（2H,d,Ar）,8.45（2H,d,Ar）。
中間体15
3,5−ジクロロ−４−メチルピリジン
THF（5ml）中の3,5−ジクロロピリジン（2.04g,13.5ミリモル）を−70℃でTHF（25ml）中のLDA溶液［ジイソプロピルアミン（1.9ml,13.5ミリモル）とｎ−BuLi（1.6Ｍ;8.4ml,13.5ミリモル）から調製］に滴下した。この温度で５分間撹拌した後，ヨードメタン（0.85ml,13.5ミリモル）を加え，反応混合物を更に1.5時間にわたって−70℃で撹拌した。飽和NaHCO3（20ml）とCH2Cl2（20ml）を加え，有機相を分離し，乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（SiO2;Et2O/ヘキサン,1:3）にかけて表題化合物（1.16g）が薄い黄色の固体として得られた。δＨ（CDCl3）2.46（3H,s,Ｍｅ）および8.36（2H,s,ピリジンのＨ2,Ｈ６）。
中間体16
エチル３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−エトキシカルボニルプロペナート
トルエン（700ml）中の中間体１（109.8,499.1ミリモル），ジエチルマロン酸塩（79.96,499.1ミリモル），ピペリジン（2.5ml）とCH3CO2H（12ml）の混合物をディーン−スターク容器内で20時間にわたり還流まで加温した。更に分量のジエチルマロン酸塩（9.6g,59.9ミリモル），ピペリジン（2.5ml）とCH3CO2H（12ml）を加え，前記のごとく15時間にわたって加温を続けた。反応混合物を真空中で濃縮し，表題化合物（217g）が茶色油として得られた。δＨ（CDCl3）1.33（6H,t,Ｊ7.1Hz,2×CO2CH2Ｍｅ）,1.5−2.05（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.88（3H,s,OＭｅ）,4.30（2H,q,Ｊ7.1Hz,CO2CＨ2Me）,4.36（2H,q,Ｊ7.1Hz,Co2CＨ2Me）,4.73（1H,br  m,OCＨ）,6.85（1H,d,Ｊ8.1Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）,7.0−7.1（2H,m,OMeに対してメタ位の２×ArＨ），および7.63（1H,s,ＨＣ＝CCO2Et）。
中間体17
ジエチル２−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）フェニルメチル］プロパン１−３−ジオエート
臭化フェニルマグネシウム（THF中に1.0Ｍ;340ml,340ミリモル,1.29eq）を1.5時間にわたって−60℃でTHF（200ml）中の中間体16溶液（95.6g,264ミリモル）に加え，この温度で更に５時間撹拌した。反応混合物を−20℃に加温し,10％NH4Cl水溶液（200ml）で急冷し，次いでEtOAc（３×100ml）で抽出した。抽出物を乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮し，残留物の黄色い油をEtOHに溶解し,1晩にわたって結晶させて表題化合物（74.9g）を白色固体として得た。m.p.97−98℃。δＨ（CDCl3）1.01（6H,t,Ｊ7.1Hz,CO2CH2Ｍｅ）,1.05（3H,t,Ｊ7.1Hz,CO2CH2Ｍｅ）,1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.77（3H,s,OＭｅ）,3.9−4.1（4H,m,2×CO2CＨ2Me）,4.26（1H,d,Ｊ12.1Hz,CHCＨCO2Et）,4.67（1H,d,Ｊ12.1Hz,CＨＣＨCO2Et）,4.71（1H.br  m,OCＨ）,6.7ー6.85（3H,m,C6Ｈ３），および7.15−7.35（5H,m,C6H5）。
中間体18
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパン酸
NaOH溶液（８Ｍ;600ml）とジオキサン（600ml）中の中間体17の機械的に撹拌した溶液（70.3g,0.160モル）を還流まで７時間加熱した。反応混合物を冷却し，濃塩酸（約400ml）を滴下してpH4にして１晩にわたって加熱して均質な溶液を得た。ジオキサンを真空中で除去し，混合物をCH2Cl2（500ml）とH2O（500ml）に分配した。有機層を分離し，さらにCH2Cl2抽出物（３×150ml）と結合させた。抽出物を乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮して表題化合物（55g）を黄色の固体として得た。δＨ（CDCl3）1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.04（2H,d,Ｊ7.9Hz,CHCＨ2CO2H）,3.80（3H,s,OＭｅ）,4.45（1H,t,Ｊ7.9Hz  ＣＨCH2CO2H）,4.70（1H,br  m,OCＨ）,6.7−6.8（3H,m,C6Ｈ３），および7.15−7.35（5H,m,C6H5）（注意:CO2Hは認められなかった）。
中間体19
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−塩化フェニルプロパノイル
SOCl2（14.8ml,24.1g,3eq）をCH2Cl2（250ml）中の中間体18（23.0g,67.5ミリモル）溶液に加え次いで６時間還流まで加熱した。反応混合物を１晩にわたってRTで撹拌させ，真空中で濃縮して表題化合物（23.7g）を暗褐色の油として得た。δＨ（CDCl3）1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.62（2H,d,Ｊ8.0Hz,CHCＨ2COCl）,3.82（3H,s,OＭｅ）,4.56（1H,t,Ｊ8.0Hz,CＨCH2COCl）,4.73（1H,br  m,OCＨ）,6.7−6.85（3H,m,C6Ｈ３），および7.15−7.4（5H,m,C6Ｈ５）。
中間体20
５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−［２−（1,3−ジオキソルアニル（dioxolanyl））］−５−フェニル−３−ペンタノン
グリニャール試薬溶液（THF中に1.0Ｍ,29ml,29.0ミリモル,1.2eq）［２−（２−ブロモエチル）−1,3−ジオクサレン（5.25g,29.0ミリモル）とマグネシウム（10.8g,33ミリモル）から調製］をTHF（200ml）中の，中間体19（8.7g,24.3ミリモル）の溶液に−70℃で滴下して加えた。反応混合物を−70℃で0.5時間撹拌し,1.75時間にわたってRTに加温し，次いでEt2O（200ml）とNaOH水溶液（１Ｍ;100ml）に分配した。有機層を分離し，さらにEt2O抽出物（150ml）で結合した。抽出物をブライン（50ml）で洗浄し，乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（SiO2;20％  EtOAC/ヘキサン）にかけて精製して表題化合物（3.95g）がオフホワイトの蝋状の固体として得られた。m.p.60−62℃。δＨ（CDCl3）1.5−2.0（10H,br  m,（ＣＨ２）４＋ＣＨ2CH2CO）,2.46（2H,t,Ｊ7.5Hz,CH2CＨ2CO）,3.13（2H,d,Ｊ7.6Hz,CＨCH2CO）,3.7−4.0（4H,m,O（ＣＨ２）2O）,3.78（3H,s,OＭｅ）,4.53（1H,t,Ｊ7.6Hz,CＨCH2CO）,4.68（1H,m,ArOCＨ）,4.80（1H,t,Ｊ4.3Hz,OCＨＯ）,6.65−6.8（3H,m,C6Ｈ３），および7.1−7.3（5H,m,C6Ｈ５）。
中間体21
６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−オクソ−６−フェニル−１−ヘキサナル
HCl水溶液（２Ｍ;5ml）とTHF（15ml）の混合物中の中間体20（800mg）の溶液を約45℃で1.5時間加熱した。反応混合物を濃縮して減容（約5ml）し,Et2O（50ml）と水（10ml）に分配した。有機層を分離し，さらにEt2O抽出物（30ml）と結合させた。抽出物を飽和NaHCO3（40ml），次いでブライン（10ml）で洗浄し，乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮した。残留物の橙色油をクロマトグラフィー（SiO2;Et2O−ヘキサン）にかけて表題化合物（450mg）が薄黄色の油として得られた。δＨ（CDCl3）1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,2.6−2.7（4H,m,CＨ2CＨ2CHO）,3.19（2H,d,Ｊ7.6Hz,CHCＨ2CO）,3.79（3H,s,OＭｅ）,4.52（1H,t,Ｊ7.6Hz,CＨCH2CO）,4.70（1H,br  m,OCＨ）,6.7−6.8（3H,m,OMeに対してオルト位のArＨ＋OMeに対してメタ位の２×ArＨ）,7.1ー7.3（5H,m,C6H5），および9.71（1H,s,CH2CＨＯ）。
中間体22
エチル５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソ−５−フェニルペンタノエート
THF（60ml）中のエチルマロン酸カリ溶液（2.95g,22.3ミリモル.2.1eq）に−50℃でｎ−BuLi（ヘキサン中に1.6Ｍ;29.3ml,46.9ミリモル,4.2eq）を滴下し加えた。反応混合物を−10℃まで加温させ,10分間撹拌し，次いで−65℃に再冷却し,THF（20ml）中の中間体19（4.0g,11.1ミリモル）の予め冷却した溶液を滴下処理した。反応混合物を−65℃で20分間撹拌し，次いでEt2O（100ml）とHCl水溶液（１Ｍ;150ml）の撹拌した混合物中に注いだ。0.5時間後に有機相を分離し，さらにEt2O抽出物（２×75ml）で結合した。抽出物を乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮し，残留した油をクロマトグラフィー（SiO2;40％  Et2O−ヘキサン）にかけて無色の油（3.4g）を得て，それを放置して結晶させて表題化合物が白色固体として得られた。m.p.56−58℃（EtOH）。δＨ（CDCl3）1.24（3H,t,Ｊ7Hz,CO2CH2Ｍｅ）,1.5−1.9（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.27（2H.d  Ｊ7.5Hz,CHCＨ2CO）,3.33（2H,s,CＨ2CO2Et）,3.79（3H,s,OＭｅ）,4.14（2H,q,Ｊ7Hz,CO2CＨ2Me）,4.52（1H,t,Ｊ7.5Hz,CＨCH2CO）,4.69（1H,m,OCＨ）,6.7−6.8（3H,m,C6Ｈ３），および7.1−7.35（5H,m,C6Ｈ５）。
中間体23
（±）４−［２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル］ピリジン
濃縮H2SO4（10ml）を含有するジオキサン／水（20ml:10ml）中の実施例3a（430mg）の化合物を90℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し,NaHCO3水溶液で中和し，次いで真空中で濃縮した。残留物をEtOAc（25ml）とH2O（15ml）に分配し，有機相を分離した。抽出物をブライン（25ml）で洗浄し，乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮した。残留物を再結晶（EtOH）して表題化合物（240mg）がm.p.195−197℃のオフホワイトの結晶固体として得られた。（実測値（％）:C,78.66;H,6.27;N,4.59.C20H19NO2としての理論値（％）:C,78.64;H,6.18;N,4.42）；δＨ（CDCl3）3.30（2H,d,Ｊ8Hz,CHCＨ２）,3.86（3H,s,OＭｅ）,4.13（1H,t,Ｊ8Hz,CＨCH2）,5.7（1H,dr  s,OＨ）,6.63（1H,dd,Ｊ8.3Hz,OHに対してパラ位のArＨ）,6.71（1H,d,Ｊ8.3Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）,6.80（1H,d,Ｊ2.2Hz,OHに対してオルト位のArＨ）,6.93（2H,dd,Ｊ4.5,1.5Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５）,7.1−7.3（5H,m,C6H5），および8.37（2H,dd,Ｊ4.5,1.5Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）。
中間体24
（2S＊,3S＊）および（2R＊,3R＊）エチル３−（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）−３−［４−（1,3−ジオクソルアニル）フェニル］−２−（４−ピリジル）プロパノエート
THF（10ml）中の２−（４−ブロモフェニル）−1,3−ジオキソラン（3.25g,14.2m mol）を40−45℃でTHF（5ml）中のマグネシウム屑（358mg,14.8ミリモル）の撹拌懸濁液に滴下して加えた。得られた緑の溶液をRTまで冷却し，塩化銅（Ｉ）（28mg,0.28ミリモル）を加えた。反応混合物を−30℃に冷却し,THF（15ml）中の中間体13（4.34g,11.8ミリモル）を−25℃から−30℃で添加し，次いで−20℃で１時間撹拌し,2時間にわたってRTまで加温した。飽和NH4Cl水溶液（20ml）を加え，真空中でTHFを除去し，濃縮物をEt2O（50ml）と水（50ml）に分配した。有機層を分離し，ブライン（20ml）で洗浄し，乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（SiO2;Et2OからEtO2−EtOAc,1:1）にかけて
ｉ）（2S＊,3R＊）−表題化合物（1.45g）が無色のガムとして得られた；δＨ（CDCl3）1.02（3H,t,Ｊ7.1Hz,CO2CH2Ｍｅ）,1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.70（3H,s,OＭｅ）,3.8−4.2（6H,錯体m,O（ＣＨ２）Ｏ＋CO2CＨ2Me）,4.35（1H,d,Ｊ8.0Hz,CHCＨCO2Et）,4.55（1H,br  m,OCＨ）,4.60（1H,d,Ｊ8.0Hz,CＨCHCO2Et）,5.78（1H,s,OCＨＯ）,6.5−6.65（3H,m,C6Ｈ３）,7.22（2H,d,Ｊ6.0Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５）,7.35−7.5（4H,m,C6Ｈ４），および8.45（2H,d,Ｊ6.0Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）および
ii）（2S＊,3S＊）−表題化合物（1.45g）が白色の固体として得られた；δＨ（CDCl3）1.03（3H,t,Ｊ7.1Hz,CO2CH2Ｍｅ）,1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.80（3H,s,OＭｅ）,3.9−4.1（6H,錯体m,O（ＣＨ２）Ｏ＋CO2CＨ2Me）,4.36（1H,d,Ｊ8.0Hz,CHCＨCO2Et）,4.60（1H,d,Ｊ8.0Hz,CＨCHCO2Et）,4.78（1H,br  m,OCＨ）,5.66（1H,s,OCＨＯ）,6.78（1H,d,Ｊ8.2Hz,C6H3のArＨ）,6.85−6.95（2H,m,C6H3の２×ArＨ）,7.08（2H,d,Ｊ6.0Hz,C6H4の２×ArＨ）,7.15−7.3（4H,m,C6Ｈ４の２×ArＨ＋ピリジンのＨ3,Ｈ５），および8.42（2H,ca.d,Ｊ6.0Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）。
中間体25
（Ｓ＊,R＊）および（Ｓ＊,S＊）エチル３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−（４−ピリジル）プロパノエート
４−ブロモ（トリフルオロメチル）ベンゼン（3.43ml,24.5ミリモル）をEt2O（15ml）中のマグネシウム屑（614mg,25.3ミリモル）の懸濁液に滴下して加えた。ヨウ素の結晶を加え，反応を開始させるために混合物を徐々に加熱した。次に暗褐色の溶液を注射器を介して，−40℃のTHF（30ml）中の臭化銅−硫化ジメチル錯体（2.48g,12.24ミリモル）の懸濁液に滴下して加えた。赤茶色の懸濁液を0.5時間にわたって−20℃に加温し，次いで−40℃に再冷却し,THF（15ml）中の中間体13（3.00g,8.16ミリモル）の溶液で５分間にわたって処理した。反応混合物を２時間にわたってRTまで加温し,RTで１晩にわたって撹拌し，次に３時間にわたって40℃に加熱した。反応混合物をNH4Cl水溶液（20ml）で急冷し，真空中で濃縮し，残留物をEtOAc（50ml）と水（25ml）に分配した。混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し，有機層を分離し,NH4OH水溶液（10％;25ml），とブライン（25ml）で洗浄し，乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮して得られた赤茶色の油状残留物をクロマトグラフィー（SiO2;Et2O−ヘキサン）にかけて表題化合物（ca  1:1）（2.05g）が薄黄色のガムとして得られた；δＨ（CDCl3）1.10ー1.15（3H,m,CO2CH2Ｍｅ）,1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.73,3.84（3H,s,OＭｅ）,3.9−4.15（2H,m,CO2CＨ2Me）,4.40（1H,d,Ｊ8.0Hz,CHCＨCO2Et）,4.58,4.80（1H,br  m,OCＨ）,4.6−4.75（1H,m,CＨCHCO2Et）,6.5−6.7,6.8−7.05（3H,m,C6Ｈ３）,7.1−7.7（6H,m,C6Ｈ４＋ピリジンのＨ3,Ｈ５），および8.48（2H,br  s,ピリジンのＨ2,Ｈ６）。
中間体26
４−［２−（４−アミノフェニル）−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エテニル］ピリジンの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
水（15ml）とトリフルオル酢酸（10ml）を０℃でCH2Cl2（15ml）中の中間体13（6.1g）に加え，混合物をRTまで加温した。６時間後，反応混合物を真空中で濃縮し，残留物を10％塩酸（50ml）とEtOAc（50ml）に分配した。水性層を分離し,20％水酸化ナトリウム溶液でpH14に塩基化し,CH2Cl2（３×50ml）で抽出した。抽出物を乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮し，粗表題化合物（4.2g）が得られた。一部（0.40g）をクロマトグラフィー（SiO2;EtOAc）にかけて表題化合物（0.29g）が得られた；δＨ（CDCl3）1.45−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.80（2H,br  s,NＨ２）,3.87,3.90（3H,s,OＭｅ）,4.58,4.70（1H,br  m,OCＨ）,6.6−7.2（10H,C6Ｈ４＋C6Ｈ３＋ピリジンのＨ3,Ｈ５＋Ｃ＝ＣＨ），および8.3−8.4（2H,m,ピリジンのＨ2,Ｈ６）；ｍ／ｚ（ESI）388（M+1,100％）。
中間体27
（４−ブロモフェニル）（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ケトン
−70℃でTHF（50ml）中の中間体４（8.00g,29.5ミリモル）の溶液をｎ−BuLi（19.4ml,31.0ミリモル，ヘキサン中に1.6Ｍの溶液）で処理した。薄黄色の溶液を−70℃で0.5時間撹拌し,THF（50ml）中の４−ブロモベンゾアルデヒドの溶液（5.46g,29.5ミリモル）をカニューレを介して加えた。反応物をRTまで２時間にわたって加温し，次いで水（25ml）で急冷してからEt2O（２×50ml）で抽出した。抽出物を乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮して得られた薄黄色の油をCH2Cl2（150ml）に溶解して，二酸化マンガン（19.24g,0.22モル）で処理した。混合物をRTで20時間にわたって強く撹拌し，次いでセライト（登録商標）を介して濾過し，残留物をCH2Cl2（５×50ml）で洗浄した。濾過物を真空中で濃縮して得られたオフホワイトの固体をヘキサンで粉砕して表題化合物（7.50g）が白色の固体として得られた；δＨ（CDCl3）1.5−2.05（8H,m,（ＣＨ２）４）,3.92（3H,s,OＭｅ）,4.83（1H,m,OCＨ）,6.89（1H,d,Ｊ8.4Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）,7.33（1H,dd,Ｊ8.4,2.0Hz,OMeに対してパラ位のArＨ）,7.42（1H,d,Ｊ2.0Hz,シクロペンチルオキシにたいしてオルト位のArＨ），および7.55−7.7（4H,m,C6Ｈ４）；νmax（CDCl3）2248,1652,1590,および1270cm-1;ｍ／ｚ（ESI）399（M+＋２＋Na,100％）,397（M+＋Na,90）,296（16），および236（10）。
中間体28
ａ）４−［２−（４−ブロモフェニル）−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エテニル］ピリジンの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
CH2Cl2（100ml）中の実施例1dの化合物（7.52g,16.0ミリモル）とトリエチルアミン（4.05g,5.60ml,40.0ミリモル）の溶液を０℃に冷却し，無水トリフルオロ酢酸（3.70g,2.50ml,17.6ミリモル）を滴下して加えた。橙赤色溶液を20時間にわたってRTまでに加温し，次いで水（25ml）を加えた。混合物をCH2Cl2で抽出し，抽出物を乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮して，クロマトグラフィーにかけて表題化合物（4.73g）が白色非結晶粉末として得られた（実測値（％）:C,66.66;H,5.27;N,2.99.C25H24BrNO2としての理論値（％）:C,66.67;H,5.37;N,3.11）；δＨ（CDCl3）1.45−1.95（8H,br,m,（ＣＨ２）４）,3.86,3.88（3H,s,OＭｅ）,4.55,4.70（1H,br  m,OCＨ）,6.6−6.95（6H,m,C6Ｈ3,＋ピリジンのＨ3,Ｈ５）＋Ｃ＝ＣＨ）,7.06,7.21（2H,d,Ｊ8.4Hz,C6Ｈ４のArＨ）,7.4−7.5（2H,m,C6Ｈ４のArＨ），および8.36（2H,ca.d,Ｊ6.0Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）（1Hn.m.r.は1:1E/Z混合物を示している）；νmax（CDCl3）1597,1514,および1251cm-1;ｍ／ｚ（ESI）452（Ｍ＋＋２＋Na,100％）,450（M+＋Na,88）,384（30）および382（28）。
中間体28aと類似の仕方で下記の中間体が製造された。
ｂ）４−｛２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（4,4−ジメチル−２−オキサゾリニル）フェニル］エテニル｝ピリジンの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
中間体40（4.75g,9.8ミリモル），無水トリフルオロ酢酸（2.47g,1.66ml,11.8ミリモル）とトリエチルアミン（0.99g,1.36ml,11.8ミリモル）から。残留物の一部（100mg）をクロマトグラフィーにかけて（SiO2;EtOAc）表題化合物（68mg）が黄色の泡として得られた。δＨ（CDCl3）1.39,1.41（6H,s,CＭe2）,1.5−1.95（8H,m,（ＣＨ２）４）,3.85,3.88（3H,s,OＭｅ）,4.11,4.14（2H,s,オキサゾリンＣＨ２）,4.55,4.69（1H,m,OCＨ）,6.6−6.7（1H,m,ArH）,6.8ー6.85（3H,m,ArH）,6.91（1H,d,Ｊ6.2Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５）,7.23,7.38（2H,d,Ｊ8.2Hz,ArＨ）,7.9−8.0（2H,m,ArH），および8.3−8.45（2H,m,ピリジンのＨ2,Ｈ６）；νmax（CDCl3）1735,1646,1597および1318cm-1;ｍ／ｚ（ESI）469（Ｍ+,100％）。
ｃ）  （Ｚ）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２−フリル）エテニル］ピリジン
CH2Cl2（30ml）中の実施例34の化合物（1.0g,2.64ミリモル），トリエチルアミン（0.4g,0.55ml,3.96ミリモル）とトリフルオロ無水酢酸（0.61g,0.41ml,2.91ミリモル）から。調製［10％NaOH溶液（25ml）による処理を含む］とクロマトグラフィー（SiO2;EtOAc/ヘキサン,7:3）にかけて表題化合物（0.78g）が薄桃色の固体としてm.p.122−123℃で得られた；（実測値（％）:C,76.37;H,6.46;N,3.85.C23H43NO3としての理論値（％）C,76.43;H,6.41;N,3.88）；δＨ（CDCl3）1.45−1.9（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.90（3H,s,OＭｅ）,4.65（1H,br  m,OCＨ）,6.07（1H,d,Ｊ3.3Hz,フランのＨ３）,6.41（1H,dd,Ｊ3.3,1.8Hz,フランのＨ４）,6.75−6.9（5H,m,C6Ｈ3,＋ピリジンのＨ3,Ｈ５）,7.03（1H,s,C＝ＣＨ）,7.49（1H,d,Ｊ1.6Hz,フランのＨ５），および8.33（2H,ca.d,Ｊ4.6Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）；ｍ／ｚ（ESI）362（Ｍ＋＋1,100％）,294（45）。
中間体29
［４−（4,4−ジメチル−２−オキサゾリニル）フェニル−3'−シクロペンチルオキシ−4'−メトキシフェニル）ケトン
THF（200ml）中の２ー（４−ブロモフェニル）−4,4−ジメチルオキサゾリン（A.J.Meyers,D.L.Temple,D.Haidukewych and E.D.Milhelich J.Org.Chem,39,2787,1974）の溶液（53.25g,0.21ミリモル）をマグネシウム屑（6.0g,0.25g原子）に滴下して加えた。反応物をRTで２時間撹拌し，次いでTHF（200ml）中の中間体１の溶液（46.0g,0.21モル）を滴下して加えた。反応物を16時間撹拌し，次いで１時間還流まで加温し,RTまで冷却し,NH4Cl溶液（200ml）で急冷した。層は分離し、水の層はEtOAc（２×250ml）で抽出した。有機層をブライン（250ml）で洗浄し，乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮して橙色の油が得られた。得られた粗油をCH2Cl2（350ml）に溶解して，二酸化マンガン（137g,1.58モル）で処理し，次いで72時間強く撹拌した。混合物をセライト（登録商標）を介して濾過し，残留物をCH2Cl2（300ml）で洗浄した。濾過物を真空中で濃縮して残留物をEt2Oで粉砕して表題化合物（59.4g）がm.p.159℃のオフホワイトの非結晶粉末として得られた。δＨ（CDCl3）1.41（6H,s,CＭe2）,1.5−2.1（8H,m,（ＣＨ２）４）,3.92（3H,s,OＭｅ）,4.15（2H,s,オキサゾリンＣＨ２）,4.84（1H,m,OCＨ）,6.89（1H,d,Ｊ8.4Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）,7.35（1H,dd,Ｊ2.0,8.4Hz,OMeに対してパラ位のArＨ）,7.43（1H,d,Ｊ2.0Hz,シクロペンチルオキシに対してオルト位のArＨ）,7.78（2H,d,Ｊ8.5Hz,ArH），および8.03（2H,d,Ｊ8.5Hz,ArH）；νmax（CDCl3）1648および1271cm-1;ｍ／ｚ（ESI）394（Ｍ＋＋1,100％）。
中間体30
４−［−１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エテニル］塩酸安息香酸の（Ｅ）および（Ｚ）異性体
10％HCl水溶液（15ml）中の中間体28bの溶液（4.25gm,8.8ミリモル）を20分間還流まで加熱した。NaOH水溶液（５Ｍ;20ml）とEtOH（15ml）を次に加えて，更に２時間にわたって連続加熱した。反応物をRTに冷却し,10％HCl水溶液でpH1に酸性化した。混合物をCHCl3（10×100ml）で抽出し，有機抽出物を乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮して表題化合物（2.83g）が黄色の固体として得られた；δＨ（d4−MeOH）1.45−1.8（8H,m,（ＣＨ２）４）,3.86,3.88（3H,s,OＭｅ）,4.66,4.74（1H,br  m,OCＨ）,6.65−7.65（8H,m,C＝ＣＨ＋C6Ｈ３＋ピリジンのＨ3,Ｈ５＋CO2Hに対してメタ位のArＨ）,8.05,8.13（2H,d,Ｊ ca.8Hz,CO2Hに対してオルト位のArＨ），および8.46,8.55（2H,d,Ｊ ca.6Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）（注意:CO2ＨとＨClは認められない）；νmax（Nujol）1710,および1633cm-1;ｍ／ｚ（ESI）416（Ｍ＋＋1,100％）。
中間体31
エチル３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−（４−ピリジル）プロパノエート
臭化フェニルマグネシウム（THF中に３Ｍ）（2.3ml,6.8ミリモル）を−70℃でTHF（20ml）中の塩化銅（Ｉ）のスラリー（54g,0.55ミリモル）に加えた。黄色の濁った溶液を−78℃で0.25時間撹拌し，次いでTHF（10ml）中の中間体13（1.00g,2.7ミリモル）をカニューレを介して加えた。反応物をRTまで加温しながら２時間にわたって撹拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液（5ml）と水（20ml）で急冷し，次いでEtOAc（２×20ml）で抽出した。抽出物を乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮して得られた黄色い油をクロマトグラフィー（SiO5;EtOAc/ヘキサン,1:1）にかけて表題化合物（0.29g）がm.p.165−166℃の白色固体として得られた。（実測値（％）:C,75.48;H,7.01;N,3.14.C28H31NO4としての理論値（％）C,75.76;H,7.00;N,3.14）；δＨ（CDCl3）1.03（3H,t,Ｊ7.1Hz,COCH2Ｍｅ）,1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.80（3H,s,OＭｅ）,3.9−4.0（2H,錯体  m,COCＨ2CH3）,4.35（1H,d,Ｊ12.3Hz,CＨCH）,4.57（1H,d,Ｊ12.3Hz,CHCＨ）,4.78（1H,m,OCＨ）,6.75−7.1（8H,m,芳香族のC6Ｈ５＋C6Ｈ３）,7.22（2H,dd,Ｊ4.6,1.6Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５），および8.41（2H,dd,Ｊ4.6,1.6Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）。νmax（CDCl3）1734,1602,および1516cm-1;ｍ／ｚ（ESI）468（Ｍ＋＋Na,20％）,446（Ｍ＋＋1,20）,282（22）,281（100），および213（12）。
中間体32
−ｔ−ブチル  Ｎ−｛４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エテニル］フェニル｝カルバミン酸の（Ｅ）および（Ｚ）異性体
アジ化ジフェニルフォスフォリル（0.61g,0.48ml,2.2ミリモル），中間体29（1.00g,2.2ミリモル），トリエチルアミン（0.49,0.68ml,4.9ミリモル）とｔ−ブタノール（25ml）の混合物を還流まで20時間加熱した。混合物を真空中で濃縮して，得られた茶色の油をCH2Cl2（30ml）と５％クエン酸溶液（30ml）に分配した。有機層を分離し，水（20ml）,NaHCO3溶液（20ml），とブライン（20ml）で洗浄し，次いで乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮して得られた赤色の油をクロマトグラフィー（SiO2;5％MeOH/CH2Cl2）にかけて表題化合物（0.60g）が黄色い泡状固体として得られた。δＨ（CDCl3）1.52,1.54（9H,s,CＭe3）,1.65−1.9（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.86,3.89（3H,s,OＭｅ）,4.56,4.70（1H,m,OCＨ）,6.6−7.4（11H,m,ArＨ＋Ｃ＝ＣＨ＋NCO），および8.34（2H,d,Ｊ5.2Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）。（1Hn.m.r.はca.1:1異性体混合物を示している）；νmax（CHCl3）3441,1730,1596,1518および1157cm-1;ｍ／ｚ（ESI）487（Ｍ＋＋1,75％）,472（12），および431（100）。
中間体33
（Ｓ＊,R＊）および（Ｓ＊,S＊）エチル３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）ー３ー（チエニル）プロパノエート
Et2O（5ml）中の２−ブロモチオフェン（0.49g,3.0ミリモル）をRTでEt2O（2ml）中のマグネシウム（0.08g,3.3ミリモル）に加えた。混合物をRTで0.3時間撹拌し，次いで0.25時間還流まで加熱してからEt2O−トルエン中（2:1;15ml）中の中間体13（1.0g,2.72ミニモル）の溶液をRTで10分間滴下して加えた。反応混合物をRTで18時間撹拌し，次いで10％NH4Cl溶液（60ml）で急冷し,EtOAc（３×50ml）で抽出した。抽出物をブライン（80ml）で洗浄し，乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮した。残った茶色の油をクロマトグラフィー（SiO2;Et2O/ヘキサン,Et2Oに対して9:1）にかけて
（ｉ）中間体13（205mg）と、
（ii）Et2O−ヘキサン,1:1から再結晶した後，表題化合物（132mg）がm.p.124−126℃の白色固定として得られた；δＨ（CDCl3）0.99（3H,t,Ｊ7.1Hz,OCH2Ｍｅ）,1.55−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.82（3H,s,OＭｅ）,3.85−4.05（2H,m,OCＨ2Me）,4.26（1H,d,Ｊ11.9Hz,CＨCHCO2Et）,4.81（1H,d,Ｊ11.9Hz,CHCＨCO2Et）,4,85（1H,br  m,OCＨ）,6.51（1H,d,Ｊ3.5Hz,チオフェンのＨ３）,6.69（1H,dd,Ｊ5.1,3.5Hz,チオフェンのＨ４）,6.81（1H,d,Ｊ8.8Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）,6.95−7.0（3H,m,チオフェンのＨ５＋OMeに対してメタ位の２×ArＨ）,7.30（2H,ca  d,Ｊ4.6Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５），および8.48（2H,ca.d,Ｊ4.6Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）；ｍ／ｚ（ESI）474（Ｍ＋＋Na,28％）,452（Ｍ＋＋1,12％）,368（25）,289（12）,288（38）,287（100），および219（22）。
中間体34
ａ）  ２−シクロペンチルオキシ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルエテニル］アニソールの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
０℃でジメチル４−フルオロベンジルホスホン酸（432mg,2.0ml）をナトリウム水酸化物（80mg,2.2ミリモル）と中間体２（592mg,2.0ミリモル）のTHF（5ml）中の混合物に加えた。反応混合物をRTで１晩にわたって撹拌し,NaHCO3溶液（5ml）で急冷して,Et2O（25ml）で抽出した。抽出物をブライン（10ml）で洗浄し，乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮して，表題化合物（115mg）が無色のガムとして得られた；δＨ（CDCl3）1.5−1.9（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.84,3.86（3H,s,OＭｅ）,4.56,4.67（1H,br  m,OCＨ），および6.65−7.4（13H,m,C6Ｈ３＋C6Ｈ４＋C6Ｈ５＋Ｃ＝ＣＨ）；ｍ／ｚ（ESI）390（Ｍ＋＋2,23％）,389（Ｍ＋＋1,92）,253（37），および235（100）。
ｂ）  ４−［２−（４−クロロフェニル）−１−フェニルエテニル］−２−シクロペンチルオキシアニソールの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
中間体２とジエチル４−クロロベンジルホスホン酸から表題化合物が透明な油として得られた。
δＨ（CDCl3）1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.86,3.89（3H,s,OＭｅ）,4.57,4.70（1H,br  m,OCＨ），および6.65−7.4（13H,m,C6Ｈ３＋C6Ｈ４＋C6Ｈ５＋Ｃ＝ＣＨ）（1Hn.m.r.はca  1:1E:Z比を示している）；ｍ／ｚ（ESI）429（Ｍ＋＋２＋Na,15％）,427（Ｍ＋＋Na,45）,387（30）,386（100）,301（25），および60（20）。
中間体35
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンゾニトリル
中間体１（46.5h,0.211モル）と塩酸化ヒドロキシルアミン（17.60g,0.25モル）をピリジン（250ml）中でRTで１晩にわたって撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し，残留物を蟻酸（100ml）に溶解し，還流まで0.75時間加熱した。冷却した反応混合物を低温の10％NaOH溶液内に注意深く注ぎ,Et2O（１×500ml,2×100ml）で抽出し，抽出物を塩酸（10％,2×150ml），水酸化ナトリウム（10％;2×150ml），とブライン（100ml）で洗浄し，次いで乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（SiO5;Et2O/ヘキサン,1:2）にかけて表題化合物（39.55g）が白色固定として得られた（実測値（％）:C,71.85;H,7.02;N,6.42.C13H15NO2としての理論値（％）:C,71.87;H,6.96;N,6.45）；δＨ（CDCl3）1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.85（3H,s,OＭｅ）,4.73（1H,br  m,OCＨCH2）,6.83（1H,d,Ｊ8.4Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）,7.03（1H,d,Ｊ1.6Hz,シクロペンチルオキシに対してオルト位のArＨ）および7.19（1H,dd,Ｊ8.4,1.6Hz,シクロペンチルオキシに対してパラ位のArＨ）；ｍ／ｚ217（Ｍ+,14％）,150（60）,149（100）,134（86）,106（24）,77（11）,69（28），および41（69）。
中間体36
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシヘニル）（３−メトキシフェニル）ケトン
−70℃でTHF（50ml）中の中間体４（2.71g,10ミリモル）にｎ−BuLi（ヘキサン中に1.6Ｍ溶液;6.7ml,10.7ミリモル）を滴下して加えた。0.5時間後,THF（25ml）中の３−メチルベンゾニトリル（1.17g,10ミリモル）を滴下して加え，混合物をRTまで加温させた。反応混合物を飽和NaHCO3溶液（25ml）内に注ぎ,CH2Cl2（２×25ml）で抽出し，抽出物を乾燥し（Na2SO4），真空中で濃縮して，残留物をジオキサン（30ml）と10％塩酸（20ml）中に溶解し，次いで還流まで３時間加熱した。冷却した反応混合物をブライン（25ml）中に注いで,CH2Cl2（２×25ml）で抽出した。抽出物を乾燥し（Na2SO4），真空中で濃縮し，残留物をクロマトグラフィー（SiO2;Et2O/ヘキサン,1:1）にかけて表題化合物（2.47g）が得られた；δＨ（80MHz;CDCl3）1.45−2.05（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,2.42（3H,s,ArＭｅ）,3.70（3H,s,OＭｅ）,4.83（1H,br  m,OCＨ）,6.89（1H,d,Ｊ8.3Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）,7.3−7.4（2H,m,C6H3のＣ＝Ｏに対してメタとパラ位のArＨ）,7.37（1H,dd,Ｊ8.3,2.0Hz,OMeに対してパラ位のArＨ）,7.45（1H,d,Ｊ2.0Hz,シクロペンチルオキシに対してオルト位のArＨ），および7.5−7.6（2H,m,C6H4のＣ＝Ｏに対してオルト位のArＨ）。
中間体37
（−）−（Ｅ）−（4S）−３−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロペノイル］−４−フェニル−２−オキサゾロン
ピリジン（20ml）中の中間体１（10.0g,45.4ミリモル）とマロン酸（9.45g,90.8ミリモル,2当量）の混合物を透明な溶液が得られるまで50℃で撹拌した。ピペリジン（0.68ml）を加えた，そして混合物を0.5時間にわたって80℃まで徐々に加熱し（CO2放出開始），次いで約80℃に1.5時間にわたっておき，最終的に0.75時間還流まで加熱した。冷却した反応混合物を冷水（250ml）中に注ぎ，撹拌および冷却しながら，濃縮HCl（30ml）で酸性化した。沈殿物を濾過して収集し，水（６×10ml）で洗浄し，真空中で乾燥して（Ｅ）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロペン酸（11.3g）が白色固体として得られた；δＨ（CDCl3）1.6−2.1（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.88（3H,s,OＭｅ）,4.80（1H,br  m,OCＨ）,6.30（1H,d,Ｊ15.9Hz,ＨＣ＝CHCO2H）,6.87（1H,d,Ｊ8.5Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）,7.05−7.2（2H,m,OMeに対してメタ位の２×ArＨ），および7.72（1H,d,Ｊ15.9Hz,HC＝ＣＨCO2H）（注意  CO2Ｈは認められなかった）。
塩化チオニル（10.9g,6.7ml,91.9ミリモル,3.0当量）中の酸（8.03g,30.6ミリモル）とCH2Cl2（30ml）の混合物を１時間還流まで加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し，残留物をトルエン（30ml）で希釈して，再度真空中で濃縮して（Ｈ）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）塩化プロペノイル（8.6g）が暗色の結晶固体として得られた；δＨ（CDCl3）1.5−2.1（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.90（3H,s,OＭｅ）,4.81（1H,br  m,OCＨ）,6.47（1H,d,Ｊ15.4Hz,ＨＣ＝CHCOCl）,6.88（1H,d,Ｊ8.5Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）,7.06（1H,d,Ｊ2.0Hz,シクロペンチルオキシに対してオルト位のArＨ）,7.14（1H,dd,Ｊ8.5,2.0Hz,シクロペンチルオキシに対してパラ位のArＨ），および7.76（1H,d,Ｊ15.4Hz,HC＝ＣＨCOCl）。
−70℃でTHF（140ml）中の４Ｓ−フェニルオキサゾリジン−２−オン（4.54g,27.8ミリモル）の撹拌した溶液にｎ−ブルチリウム（ヘキサン中に1.6Ｍ溶液;17.4ml,27.8ミリモル）を滴下して加えた。−70℃で0.25時間おいた後,THF（40ml）中の酸塩化物（8.60g,3.06ミリモル,1.1当量）の低温溶液を加えて，白色のスラリーを得た。反応混合物を−70℃で0.5時間，次いで０℃で1.5時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液（100ml）と水（50ml）を加え，混合物をEtOAc（100ml,2×75ml）で抽出した。抽出物を飽和NaHCO3溶液（50ml），ブライン（50ml）で洗浄し，次いで乾燥し（Na2SO4），真空中で濃縮した。残留固体（11.9g）を高温のジイソプロピルエーテル（100ml）で粉砕し，冷却し，濾過して，表題化合物（10.9g）がm.p.107−109℃の白色の針として得られた（EtOAc/ヘキサン,1:1から）（実測値（％）:C,70.71;H,6.09;N,3.41.C24H25NO5としての理論値（％）:C,70.75;H,6.19;N,3.44）；δＨ（CDCl3）1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.86（3H,s,OＭｅ）,4.29（1H,dd,Ｊ8.7,3.8Hz,OCＨH'）,4.71（1H,見かけt,Ｊ8.7Hz,OCHＨ’）,4.81（1H,m,ArOCＨ）,5.55（1H,dd,Ｊ8.7,3.8Hz,CＨＮ）,6.84（1H,d,Ｊ8Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）,7.1−7.5（2H,m,OMeに対してメタ位のArＨ）,7.25−7.45（5H,m,C6Ｈ５）,7.70（1H,d,Ｊ15.6Hz,ＨＣ＝CH），および7.80（1H,d,Ｊ15.6Hz,HC＝ＣＨ，［α］22＝−42゜（0.15g/100ml  EtOH）。
中間体
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニル−１−プロパノール
０℃に冷却したTHF（30ml）中の中間体18（9.0g,2.65ミリモル）の撹拌した溶液にボラン−THF錯体（THF中に1.0M;3.41g,162ml）を加えて，反応物を20℃未満の温度に３時間おいた。反応混合物をRTまで加温し，水（60ml）を注意深く，続いてNaOH水溶液（100ml）を加えて,0.5時間にわたって撹拌した。Et2O（50ml）を加えて有機層を分離し，水（１×30ml）とブライン（１×30ml）で洗浄し，次いで乾燥させた（Na2SO4）。真空中で濃縮して表題化合物（9.16g）が薄黄色の油として得られた。
中間体39
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニル−１−プロパナール
CH2Cl2（10ml）中の中間体38（0.100g,0.31ミリモル）に４Å分子篩い（１スパーチュラ）を加え，混合物を脱気してからクロロクロム酸ピリジニウム（0.099g,0.47ミリモル）を加えた。RTで４時間撹拌し，混合物を０℃に冷却してからEt2O（30ml）を加えた。フロリジルの詰め物を介して濾過した後，真空中で濃縮して，表題化合物（0.98g）が茶色の油として得られた。
実施例１
ａ）  （±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］ピリジン
THF（20ml）中の４−メチルピリジン（0.35g,3.72ミリモル）の溶液に−70℃でｎ−Buli（ヘキサン中に1.4Ｍ;2.7ml,3.7ミリモル）を滴下して加えた。0.5時間後，−70℃でTHF（4ml）中の中間体２（1.00g,3.38ミリモル）の溶液を５分間にわたって加え，混合物をこの温度で１時間撹拌し，次いで２時間にわたってRTまで加温させた。反応混合物をEt2O（50ml）と水（50ml）に分配し，有機層を分離した。水性層をさらにEt2O（２×40ml）で抽出し，結合した有機抽出物を乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（SiO2;EtOAc/ヘキサン）にかけて最初に中間体２（300mg）次いで表題化合物（738mg）が白色固体として得られた。m.p.148−149℃（トルエン−ヘキサン）（実測値（％）:C,77.32;H,7.04;N,3.50.C25H27O3としての理論値（％）C,77.09;H,6.99;N,3.60）；δＨ（CDCl3）1.4−1.9（8H,br,m,（ＣＨ２）４）,2.3（1H,v.br.s,D2OとのＯＨ交換）,3.51（2H,s,CＨ２ピリジン）,3.78（3H,s,OＭｅ）,4.60（1H,br,m,OCＨCH2）,6.65−6.9（5H,m）および7.15−7.4（5H,m）（OMeに対してオルト位のArＨ＋OMeに対してメタ位の２×ArＨ＋C6Ｈ５＋ピリジンのＨ3,Ｈ５），および8.22（2H,dm,Ｊ4.5Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）；ｍ／ｚ389（M+3％）,298（15）,297（69）,229（27）,228（37）,151（43）,105（100）,93（52）,77（24），および41（14）。
下記の化合物は実施例1aの化合物に対するものと類似の仕方で製造された。
ｂ）  （±）−２−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］ピラジン
２−メチルピラジン（1.0ml,110ミリモル）と中間体２（3.24g,11.0ミリモル）とから。Et2Oで粉砕して表題化合物（0.885g）が白色固体として得られた。δＨ（CDCl3）1.45−1.9（8H,br,m,（ＣＨ２）４）,3.73（2H,s,CＨ２ピラジン）,3.80（3H,s,OＭｅ）,4.68（1H,br,m,OCＨ）,6.22（1H,br  s,OＨ）,6.73（1H,d,Ｊ8.4Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）,6.89（1H,dd,Ｊ8.4,2.0Hz,シクロペンチルオキシに対してパラ位のArＨ）,7.0（1H,d,Ｊ2.0Hz,シクロペンチルオキシに対してオルト位のArＨ,7.1−7.5（5H,m,C6Ｈ５），および8.37（3H,s,ピラジンのＨ3,Ｈ５Ｈ６）。
ｃ）  （±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシフェニルエチル］−3,5−ジクロロピリジン
中間体15（2.0g,12.3ミリモル）と中間体２（3.65g,12.3ミリモル）とから。カラムクロマトグラフィー（SiO2;0−２％  MeOH/CH2Cl2）にかけて精製して表題化合物（1.74g）が白色固体として得られた。m.p.129−130℃。δＨ（CDCl3）1.5−1.9（8H,br,m,（ＣＨ２）４）,2.65（1H,br  s,OＨ）,3.85（3H,s,OＭｅ）,3.92（1H,d,Ｊ14Hz,CＨAHBピリジン）,3.98（1H,d,Ｊ14Hz,CHAＨＢピリジン）,4.57（1H,br,m,OCＨ）,6.7−6.9（3H,m,OMeに対してオルト位のArＨ＋メタ位の２×ArＨ）,7.2ー7.4（5H,m,C6Ｈ５），および8.36（2H,s,ピリジンのＨ2,Ｈ６）。
ｄ）  ４−［２−（４−ブロモフェニル）−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピリジン
４−ピコリン（2.0ml,1.90g,20.4ミリモル）と中間体26（7.30g,19.5ミリモル）とから。カラムクロマトグラフィー（SiO2;勾配溶離50−75％,EtOAc/ヘキサン）にかけて精製して表題化合物（7.77g）が薄黄色の泡状固体として得られた。実測値（％）:C,63.82;H,5.58;N,2.96.C25H26BrNO3としての理論値（％）C,64.11;H,5.60;N,2.99.δＨ（CDCl3）1.5−1.9（8H,br,m,（ＣＨ２）４）,2.7（1H,br  s,OＨ）,3.46（1H,d,Ｊ13.1Hz,CＨAHBピリジン）,3.54（1H,d,Ｊ13.1Hz,CHAＨＢピリジン）,3.82（3H,s,OＭｅ）,4.64（1H,br m,OCＨ）,6.75−6.9（5H,m,C6Ｈ３＋ピリジンのＨ3,Ｈ５）,7.21（2H,ca.d,Ｊ8.7Hz,C6H4のArＨ），および8.29（2H,ca.d,Ｊ6.0Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）；νmax.（CDCl3）3604,1605,1513,および1256cm-1;ｍ／ｚ（ESI）470（Ｍ＋＋2,20％）,468（Ｍ+,18）,377（52）,375（55）,95（13），および94（100）。
中間体40
（±）−４−｛２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（4,4−ジメチル−２−オキサゾリニル）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝ピリジン
４−メチルピリジン（1.45g,1.52ml）,15.6ミリモル）と中間体29（5.82g,14.9ミリモル）とから。Et2Oで粉砕して表題化合物（6.61g）がオフホワイトの固体として得られた。δＨ（CDCl3）1.37（6H,s,CＭｅ）,1.55−1.8（8H,m,（ＣＨ２）４）,2.7（1H,br  s,OＨ）,3.56（2H,br  s,CＨ２ピリジン）,3.82（3H,s,OＭｅ）,4.10（2H,s,オキサゾリンのＣＨ２）,4.63（1H,m,OCＨ）,6.75−6.9（5H,m,ArＨ）,7.37（2H,d,Ｊ8.6Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５）,7.85（2H,d,Ｊ  7.3Hz,オキサゾリンに対してオルト位のArＨ）および8.29（2H,br  s,ピリジンのＨ2,Ｈ６）；νmax.（CDCl3）3603,1649,1512,および1257cm-1;ｍ／ｚ（ESI）487（Ｍ＋＋1,100％），および394（61）。
実施例２
ａ）  （±）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）エチル］ピリジン
−70℃でTHF（20ml）中の４−メチルピリジン（0.69g,7.41ミリモル）の溶液にｎ−BuLi（ヘキサン中に1.45Ｍ;5.1ml,7.41ミリモル）を滴下して加えた。0.5時間後,THF（10ml）中の中間体５（2.0g,6.73ミリモル）の溶液を５分にわたって滴下して加えた。反応混合物を−70℃で0.5時間撹拌し，次いでRTで0.5時間撹拌した。水（50ml）を加えて，混合物をEtOAc（３×60ml）で抽出した。抽出物をブライン（80ml）で洗浄し，乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（SiO2;EtOAc対EtOAc/CH3OH,9:1）にかけて表題化合物（2.33g）がm.p.99−103℃の白色非結晶固体として得られた；δＨ（CDCl3）1.5−2.0（9H,br,m,（ＣＨ２）４＋OH）,3.49（2H,d,Ｊ2.3Hz,CＨ2COH）,4.65（1H,br m,OCＨCH2）,6.7−6.9（5H,m,OMeに対してオルト位のArＨ＋OMeに対してメタ位の２×ArＨ＋ピリジンのＨ3,Ｈ５）,7.20（2H,dd,Ｊ4.6,1.6Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５）,8.22（2H,dd,Ｊ4.6,1.6Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６），および8.40（2H,dd,Ｊ4.6,1.6Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）；ｍ／ｚ390（M+3％）,298（21）,297（14）,230（21）,229（91）,151（100）,106（22）,93（27）,78（12），および41（23）。
下記の化合物は実施例2aの化合物と同様の仕方で製造された。
ｂ）  （±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エチル］ピリジン
中間体5d（1.95g,6.0ミリモル）と４−メチルピリジン（0.58ml,6.0ミリモル）とから。クロマトグラフィー（Si2O;EtOAc）にかけて表題化合物が黄色の油（2.16g）として得られた。δＨ（CDCl3）1.45−1.9（8H,br,m,（ＣＨ２）４）,2.4（1H,br  s,OH）,3.53（2H,s,CＨ２ピリジン）,3.74（3H,s,OMe）,3.82（3H,s,OＭｅ）,4.64（1H,br m,OCＨ）,6.7−7.0（8H,m,C6Ｈ３＋ピリジンのＨ3,Ｈ５＋C6H4の３×ArＨ）,7.22（1H,ca.t,Ｊ ca.7.6Hz,C6H4のArＨ），および8.31（2H,dd,Ｊ4.4,1.6Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）。
ｃ）  （±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２（ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）エチル］ピリジン
中間体2c（2.44g,7.5ミリモル）と４−メチルピリジン（0.78ml,8.0ミリモル）とから。クロマトグラフィー（SiO2;EtOAc）にかけて表題化合物（2.5g）が得られた。
ｄ）  （±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）エチル］ピリジン
中間体5b（1.41g,4.54ミリモル）と４−メチルピリジン（0.49ml,5.0ミリモル）とから。クロマトグラフィー（SiO2;Et2O）にかけて表題化合物（1.45g）がガムとして得られた；δＨ（CDCl3）1.5−1.9（8H,br,m,（ＣＨ２）４）,2.25（1H,br  s,OＨ）,2.33（3H,s,ArＭｅ）,3.53（2H,s,CＨ２ピリジン）,3.81（3H,s,OＭｅ）,4.63（1H,br  m,OCＨ）,6.7−6.85（5H,m,C6Ｈ３＋ピリジンのＨ3,Ｈ５）,7.11（2H,d,Ｊ8.1Hz,C6H4のArＨ）,7.24（2H,d,Ｊ8.1Hz,C6H4のArＨ），および8.32（2H,ca.d,Ｊ4.6Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）。
ｅ）  （±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−（４−メトキシフェニル）エチル］ピリジン
中間体5c（2.46,7.55ミリモル）と４−メチルピリジン（0.81ml,8.3ミリモル）とから。クロマトグラフィー（SiO2;EtOAc）にかけて表題化合物（2.21g）がガムとして得られた。
ｆ）  （±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチルフェニル）エチル］ピリジン
中間体2f（2.12g,6.85ミリモル）と４−メチルピリジン（0.68ml,7.0ミリモル）とから。クロマトグラフィー（SiO2;Et2O）にかけて表題化合物（2.08g）がガムとして得られた；δＨ（CDCl3）1.5−1.9（8H,br,m,（ＣＨ２）４）,2.31（3H,s,ArＭｅ）,3.53（2H,s,CＨ２ピリジン）,3.82（3H,s,OＭｅ）,4,64（1H,br m,OCＨ）,6.75−6.9（5H,m,C6Ｈ３＋ピリジンのＨ3,Ｈ５）,7.0−7.25（4H,m,C6H4），および（2H,dd,Ｊ4.5,1.6Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）。（注意:OＨは認められない）。
実施例３
ａ）  （±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピリジン
THF（50ml）中の中間体7a（3.0g,8.09ミリモル）を10％Pd/C（約500mg）で処理し,RTで38時間にわたって水素添加した。反応混合物をセライト（登録商標）を介して濾過し，濾過物を真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（SiO2;EtOAc/ヘキサン  1:1）にかけて表題化合物（1.87g）が透明な油として得られ，その得られた油を放置して徐々に結晶化させた（実測値（％）:C,79.87;H,7.26;N,3.69.C25H27NO2としての理論値（％）C,80.40;H,7.29;N,3.75）；δＨ（CDCl3）1.5−2.1（8H,br,m,（ＣＨ２）４）,3.27（2H,d,Ｊ8.0Hz,CＨ２ピリジン）,3.75（3H,s,OＭｅ）,4.12（1H,t,Ｊ8.0Hz,PhCＨＣＨ２）,4.61（1H,br m,OCＨCH2）,6.5−6.7（3H,m,OMeに対してオルト位のArＨ＋OMeに対してメタ位の２×ArＨ）,6.87（2H,dm,Ｊ4.5Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５）,7.05−7.2（5H,m,C6Ｈ５）および8.32（2H,dm,Ｊ4.5Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）；ｍ／ｚ373（M+7％）,281（38）,214（16）,213（100）,181（10），および152（11）。
Et2O（10ml）中の遊離塩基（1.08g,2.90ミリモル）を精油HClで処理し，傾瀉して，表題化合物塩酸塩（1.182g）が白色固体として得られた。δＨ（CDCl3）1.5−1.7（2H,br  s,シクロペンチルＨ）,1.75ー1.95（6H,br  s,シクロペンチルＨ）,3.58（2H,d,Ｊ7.8Hz,CＨ２ピリジン）,3.80（3H,s,OＭｅ）,4.18（1H,t,Ｊ7.8Hz,CＨCH2ピリジン）,4.67（1H,br m,OCＨ）,6.67（2H,br m,ArＨ）,6.76（1H,m,ArＨ）,7.1ー7.35（5H,m,C6Ｈ５）,7.45（2H,d,Ｊ6.5Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５）および8.50（2H,d,Ｊ6.5Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）。
下記の化合物は実施例3aの化合物と類似の仕方によって製造された。
ｂ）  （±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］フェノール
CH3OH（40ml）中の中間体10a（0.46g,1.19ミリモル）から。真空中で溶剤を除去して表題化合物（0.45g）が黄色い油として得られた；δＨ（CDCl3）1.4−1.9（8H,br,m,（ＣＨ２）４）,3.20−3.23（2H,m,PhCHCＨ２）,3.70（3H,s,OＭｅ）,4.07（1H,t,Ｊ8.0Hz,PhCＨＣＨ２）,4.64（1H,br m,OCＨ）,5.88（1H,br  s,OＨ）,6.59（2H,ca  d,Ｊ8.6Hz,OHに対してオルト位のArＨ）,6.65−6.75（3H,m,C6Ｈ３）,6.81（2H,ca  d.Ｊ8.6Hz,OHに対してメタ位のArＨ），および7.1−7.25（5H,m,C6Ｈ５）；ｍ／ｚ（ESI）411（Ｍ＋＋Na,100％）,215（15），および197（50）。
ｃ）  （±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］アニソール
CH3OH/ジオキサン（1:1,50ml）中の中間体10c（0.47g,1.18ミリモル）から。真空中で溶剤を除去して表題化合物（0.45g）が無色の油として得られた；δＨ（CDCl3）1.5−1.9（8H,br,m,（ＣＨ２）４）,3.24（2H,ca d,Ｊ ca8.0Hz,PhCHCＨ２）,3.68（3H,s,OＭｅ）,3.74（3H,s,OＭｅ）,4.09（1H,t,Ｊ8.0Hz,PhCＨCH2）,4.63（1H,br m,OCＨ）,6.65−6.75（5H,m,C6Ｈ３＋OMeに対してオルト位の２×ArＨ）,6.89（2H,ca d,Ｊ8.5Hz,OMeに対してメタ位の２×ArＨ），および7.1−7.25（5H,m,C6Ｈ５）；ｍ／ｚ（ESI）426（Ｍ＋＋１＋Na,25％）,425（Ｍ＋＋Na,100）,279（24）,236（48）,211（30）,183（25）,151（36）,119（48）,87（78），および65（25）。
ｄ）  （±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］アセトキシベンゼン
CH3OH/ジオキサン（1:1,40ml）中の中間体11（0.14g,0.33ミリモル）から。真空中で溶剤を除去して表題化合物（0.13g）が無色の油として得られた；δＨ（CDCl3）1.5−1.9（8H,br,m,（ＣＨ２）４）,2.24（3H,s,COＭｅ）,3.30（2H,d,Ｊ7.7Hz,PhCHCＨ２）,3.78（3H,s,OＭｅ）,4.11（1H,t,Ｊ7.7Hz,PhCＨCH2）,4.65（1H,br m,OCＨ）,6.65−6.8（3H,m,C6Ｈ３）,6.88（2H,d,Ｊ8.5Hz,C6Ｈ４の２×ArＨ）,6.98（2H,d,Ｊ8.5Hz,C6H4の２×ArＨ），および7.1−7.3（5H,m,C6Ｈ５）；ｍ／ｚ（ESI）453（Ｍ＋＋Na,100％）。
ｅ）  （±）−２−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピラジン
THF/EtOH（12ml,1:5）中の中間体7b（520mg）から。カラムクロマトグラフィー（SiO2;Et2O）で精製して表題化合物（114mg）が白色固体として得られた。m.p.71.5−72℃。δＨ（CDCl3）1.4−1.9（8H,br,m,（ＣＨ２）４）,3.50（2H,d,Ｊ8.0Hz,CＨ2CH）,3.78（3H,s,OＭｅ）,4.51（1H,t,Ｊ8.0Hz,CＨCH2）,4.66（1H,br m,OCＨ）,6.7−6.75（3H,m,OMeに対してオルト位のArＨ＋OMeに対してメタ位の２×ArＨ）,7.15−7.3（5H,m,C6Ｈ５）,8.17（1H,d,Ｊ1.5Hz,ピラジンのＨ２）,8.31（1H,d,Ｊ2.5Hz,ピラジンのＨ５），および8.47（1H,m,ピラジンのＨ６）。
ｆ）  （±）−３−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］−２−メトキシピラジン
THF/EtOH（21ml,1:20）中の中間体7c（2.67g,6.6ミリモル）とから。カラムクロマトグラフィー（SiO2;CH2Cl2）で精製してして表題化合物（2.55g）が無色の油として得られた；δＨ（CDCl3）1.5−1.9（8H,br  ｍ（ＣＨ２）４）,3.42−3.60（2H,m,CHCＨ２）,3.77（3H,s,OＭｅ）,3.89（3H,s,OＭｅ）,4.67（1H,t,Ｊ8.0Hz,CＨCH2）,4.67（1H,br m,OCＨ）,6.7−6.8（3H,m,OMeに対してオルト位のArＨ＋OMeに対してメタ位の２×ArＨ）,7.1−7.3（5H,m,C6Ｈ５）,7.85（1H,d,Ｊ2.8Hz,ピラジンのＨ），および7.96（1H,d,Ｊ2.8Hz,ピラジンのＨ）。
ｇ）  （±）メチル４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］安息香酸塩
CH3OH/THF（1:1,100ml）中の中間体10d（3.00g,7.0ミリモル）から表題化合物（2.87g）が無色のガムとして得られた；δＨ（CDCl3）1.5−1.9（8H,br  ｍ（ＣＨ２）４）,3.34−3.37（2H,m,PhCHCＨ２）,3.78（3H,s,OＭｅ）,3.87（3H,s,OＭｅ）,4.15（1H,t,Ｊ8.0Hz,PhCＨCH2）,4.63（1H,br m,OCＨ）,6.65（1H,dd,Ｊ7.8,2.0Hz,シクロペンチルオキシに対してパラ位のArＨ）,6.69（1H,d,Ｊ2.0Hz,シクロペンチルオキシに対してオルト位のArＨ）,6.73（1H,d,Ｊ7.8Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）,7.05（2H,ca.d,Ｊ8.5Hz,CO2Meに対してメタ位の２×ArＨ）,7.15−7.3（5H,m,C6Ｈ５），および7.83（2H,ca.d,Ｊ8.5Hz  CO2Meに対してオルト位の２×ArＨ）；ｍ／ｚ（ESI）454（Ｍ＋＋１＋Na,40％）,453（Ｍ＋＋Na,100）,301（12）,239（10），および213（17）。
ｈ）  （±）メチル３−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］安息香酸塩
CH3OH/THF（1:1,20ml）中の中間体12（140mg,0.33ミリモル）から表題化合物（137mg）が無色のガムとして得られた；δＨ（CDCl3）1.5−1.9（8H,br  ｍ（ＣＨ２）４）,3.34−3.37（2H,m,PhCHCＨ２）,3.78（3H,s,OＭｅ）,3.88（3H,s,OＭｅ）,4.17（1H,t,Ｊ8.0Hz,PhCＨCH2）,4.64（1H,br m,OCＨ）,6.65−6.75（3H,m,C6Ｈ３）,7.1−7.3（7H,m,C6Ｈ５＋CO2Meに対してメタ位とパラ位の２×ArＨ）,7.75−7.85（2H,m,CO2Meに対してオルト位の２×ArＨ）；ｍ／ｚ（ESI）453（Ｍ＋＋Na,100％）。
ｉ）  （±）−３−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピリダジン
中間体7e（1.87g）から。クロマトグラフィー（SiO2;Et2O−EtOAc）で精製して表題化合物（0.91g）が薄黄色の油として得られた；δＨ（CDCl3）1.5−1.9（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.6−3.7（2H,m,CHCＨ２）,3.80（3H,s,OＭｅ）,4.55（1H,t,Ｊ8.0Hz,CＨCH2）,4.65（1H,br m,OCＨ）,6.7−6.8（3H,m,C6Ｈ３）,6.93（1H,dd,Ｊ8.5,0.8Hz,ピリダジンのＨ４）,7.1−7.3（6H,m,C6Ｈ５＋，ピリダジンのＨ５），および8.97（1H,dd,Ｊ5.5,0.8Hz,ピリダジンのＨ６）；ｍ／ｚ（ESI）397（Ｍ＋＋23,70％）,375（Ｍ＋＋1,72），および281（100）。
（ｊ）  （±）−３−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］安息香酸
CH3OH−THF（75ml,2:1）中の中間体10b（1.75g,4.23ミリモル）から表題化合物（1.56g）が薄橙色のガムとして得られた；δＨ（CDCl3）1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.2−3.6（1H,v.br.s）,3.38（2H,d,Ｊ8.0Hz,PhCHCＨ２）,3.79（3H,s,OＭｅ）,4.18（1H,t,Ｊ8.0Hz,PhCＨCH2）,4.65（1H,br m,OCＨ）,6.6−8.2（12H,m,C6Ｈ５＋C6Ｈ４＋Ｃ6H3）。
ｋ）  （±）−２−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］−４−メチルピリジン
中間体7f（1.03g）から。クロマトグラフィー（SiO2;Et2O）で精製して表題化合物（354mg）が無色の油として得られた；δＨ（CDCl3）1.5−1.9（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,2.19（3H,s,ピリジンのＭｅ）。3.43（2H,dd,Ｊ8.2,1.6Hz,PhCHCＨ２）,3.78（3H,s,OＭｅ）,4.55（1H,t,Ｊ8.2Hz,PhCＨCH2）,4.65（1H,br m,OCＨ）,6.7−6.75（4H,m,C6Ｈ３＋ピリジンのＨ３）,6.85−6.9（1H,m,ピリジンのＨ５）,7.1−7.3（5H,m,C6Ｈ５），および8.38（1H,ca  d,Ｊ5.1Hz,ピリジンのＨ６）。
Ｉ）  （±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピリミジン
中間体7g（1.10g）から。クロマトグラフィー（SiO2;Et2O）で精製して表題化合物（299mg）が無色の油として得られ，放置すると徐々に結晶化した（実測値（％）:C,76.82;H,6.85;N,7.35.C24H26N2O2としての理論値（％）C,76.98;H,7.00;N,7.48）；δＨ（CDCl3）1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.45（2H,d,Ｊ8.0Hz,CHCＨ２）,3.78（3H,s,OＭｅ）,4.52（1H,t,Ｊ8.0Hz,CＨCH2）,4.65（1H,br m,OCＨ）,6.7−6.8（3H,m,C6Ｈ３）,6.89（1H,dd,Ｊ5.1,1.2Hz,ピリミジンのＨ５）,7.15−7.4（5H,m,C6Ｈ５）,8.44（1H,d,Ｊ5.1Hz,ピリミジンのＨ６），および9.11（1H,d,Ｊ1.2Hz,ピリミジンのＨ２）。
ｍ）  ２−シクロペンチルオキシ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルエチル］アニソール
中間体34a（65mg）から。セライト（登録商標）を介して濾過し，真空中で濃縮して得られた無色のガム（62mg）が徐々に固化して表題化合物が白色固体として得られた；δＨ（CDCl3）1.5−1.95（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.27（2H,d,Ｊ8.2Hz,CHCＨ２ピリジン）,3.78（3H,s,OＭｅ）,4.08（1H,t,Ｊ8.2Hz,CＨCH2ピリジン）,4.64（1H,br m,OCＨ）,6.6−6.75（3H,m,C6Ｈ３）,6.8−7.0（4H,m,C6Ｈ４），および7.1−7.3（5H,m,C6Ｈ５）。
ｎ）  （±）−４−［２−（４−クロロフェニル）−１−フェニルエチル］−２−シクロペチルオキシアニソール
中間体34b（200mg,0.49ミリモル）から。ヘキサンで粉砕して表題化合物（45mg）がm.p.63℃の白色固体として得られた。δＨ（CDCl3）1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.2−3.3（2H,m,PhCHCＨ２）,3.78（3H,s,OＭｅ）,4.08（1H,t,Ｊ7.8Hz,PhCＨCH2）,4.63（1H,br m,OCＨ）,6.6−6.7（2H,m,OMeに対してメタ位のArＨ）,6.73（1H,d,Ｊ8.2Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）,6.90（2H,d,Ｊ8.3Hz,C6H4の２×ArＨ），および7.0−7.3（7H,m,C6Ｈ５＋C6H4の２×ArＨ）（注意）（1Hn.m.r.は約10％のdes−クロロ化合物の存在を示している）；ｍ／ｚ431（Ｍ＋＋２＋Na,40％）,430（Ｍ＋＋１＋Na,38）,429（Ｍ＋＋Na,100）,396（22）,395（92）,301（15）,236（15）,213（15），および60（27）。
ｏ）  （±）−３−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピリジン
中間体10e（390mg,1.05ミリモル）から。クロマトグラフィー（SiO2;Et2O）で精製して表題化合物（200mg）が無色の油として得られた；δＨ（CDCl3）1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.31（2H,d,Ｊ8.0Hz,CHCＨ２ピリジン）,3.78（3H,s,OＭｅ）,4.10（1H,t,Ｊ8.0Hz  ＣＨCH2ピリジン）,4.65（1H,br m,OCＨ）,6.6−6.8（3H,m,C6Ｈ３）,7.0−7.5（7H,m,C6Ｈ５＋ピリジンのＨ4,Ｈ５）,9.30（1H,d,Ｊ1.0Hz,ピリジンのＨ２），および9.48（1H,dd,Ｊ3.0,2.0Hz,ピリジンのＨ６），ｍ／ｚ（ESI）374（Ｍ＋＋1,100％）,321（20），および306（80）。
実施例４
（±）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］ピリジン
Et3N（0.5ml）を含有するEtOH（10ml）中の中間体８（0.20g,0.54ミリモル）の溶液を18時間10％Pd/C（54mg）で水素添加した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し，真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（SiO2;EtOAc/CH3OH,19:1）にかけて表題化合物（170mg）が無色の油として得られた；δＨ（CDCl3）1.5−1.9（8H,br,m,（ＣＨ２）４）,3.27（2H,d,Ｊ8.0Hz,CＨ２ピリジン）,3.77（3H,s,OＭｅ）,4.10（1H,t,Ｊ8.0Hz,CH2CＨピリジン）,4.62（1H,br m,OCＨCH2）,6.5−6.8（3H,m,OMeに対してオルト位のArＨ＋OMeに対してメタ位の２×ArＨ）,6.88（2H,dd,Ｊ4.5,1.5Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５）,7.06（2H,dd,Ｊ4.5,1.5Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５）,8.35（2H,dd,Ｊ4.5,1.5Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６），および8.43（2H,dd,Ｊ4.5,1.5Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）；ｍ／ｚ374（Ｍ+17％）,306（32）,282（12）,215（16）,214（100）,154（11）,129（14）,93（12）,57（15），および41（18）。
表題化合物を精油溶液で処理して，表題化合物の二価塩酸塩が得られた。m.p.230−233℃（dec）。
実施例５
ａ）  （±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニルエチル］塩酸塩ピリジン
EtOH（50ml）中の中間体14（2.19g,4.72ミリモル）を水（20ml）中のNaOH（1.0g,25ミリモル）に添加した。反応混合物は完全な加水分解が生じるまで還流まで加熱し（約１時間），濃塩酸（約2ml）でpH6に調節した。次に反応混合物を完全な脱カルボキシル化が起きるまで還流まで加熱した（約７時間）。冷却して，黄色い溶液を半濃縮し,0.5NのNaOH（100ml）とEt2O（100ml）に分配した。有機層をブラインで洗浄し，乾燥し（MgSO4），蒸発させた。残留した黄色い色合いのガム（1.81g）をEt2O（50ml）中に取り,EtOH（約2ml）中の2.5M塩酸を加えてpH2にした。溶剤を蒸発させ，得られた黄色の泡をEtOH（20ml）に再度溶解した。溶液が少し濁るまでEt2Oを添加し，混合物を０℃まで冷却して，オフホワイトの固体が得られた。親液を傾瀉して，固体をEt2Oで洗浄し，真空中で乾燥させて表題化合物（1.85g）がオフホワイトの固体として得られた。m.p.147−150℃。δＨ（CD3OD）1.50−1.90（8H,m,（ＣＨ２）４）,3.70（2H,d,CＨ2Ar）,3.75（3H,s,OCＨ３）,4.45（1H,t,CＨAr）,4.75,（1H,m,OCＨCH2）,6.80（3H,m,Ar）,7.05（2H,m,Ar）,7.35（2H,m,Ar）,7.90（2H,d,Ar）,8.65（2H,d,Ar）；ｍ／ｚ（ESI）393（Ｍ＋＋2,12％）,392（Ｍ＋＋1,38）,300（29），および299（100）。
下記の化合物は実施例5aの化合物と類似の仕方で製造された。
ｂ）  （±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］塩酸化ピリジン
中間体25（2.05g,3.99ミリモル）とNaOH（0.80g,20ミリモル）から遊離塩基（1.70g）が薄黄色のガムとして得られた；δＨ（CDCl3）1.5−1.9（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.36（2H,d,Ｊ7.6,0.8Hz,CHCＨ２ピリジン）,3.80（3H,s,OＭｅ）,4.23（1H,t,Ｊ7.6Hz,CＨCH2ピリジン）,4.67（1H,br m,OCＨ）,6.65（1H,d,Ｊ2.0Hz,シクロペンチルオキシに対してオルト位のArＨ）,6.70（1H,dd,Ｊ7.8,2.0Hz,OMeに対してパラ位のArＨ）,6.79（1H,d,Ｊ7.8Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）,6.94（2H,d,Ｊ5.2Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５）,7.30（2H,d,Ｊ8.3Hz,CF3に対してメタ位の２×ArＨ）,7.55（2H,d,Ｊ8.3Hz,CF3に対してオルト位の２×ArＨ），および8.42（2H,d,Ｊ5.2Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）；ｍ／ｚ（ESI）443（Ｍ＋＋2,24％）442（Ｍ＋＋1,87）,350（22）,349（100）,281（40），および250（30）。
Et2O（50ml）中の遊離塩基（1.65g）をエタノール性HCl（2.5Ｍ）で処理し，真空中で濃縮し，再結晶（EtOH−Et2O）させて表題化合物（1.66g）がm.p.149−152℃のオフホワイトの固体として得られた；δＨ（d4−MeOH）1.55−1.95（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.77（3H,s,OＭｅ）,3.78（2H,d,Ｊ7.8Hz,CHCＨ２ピリジン）,4.60（1H,t,Ｊ7.8Hz,CＨCH2ピリジン）,4.75（1H,br m,OCＨ）,6.8−6.9（3H,m,C6Ｈ３）,7.5−7.65（4H,m,C6Ｈ４）,7.91（2H,d,Ｊ5.2Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５），および8.68（2H,d,Ｊ5.2Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）。（注意：ＨClは認められなかった）。
ｃ）  （±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−チエニルエチル］塩酸化ピリジン
中間体33（566mg,1.25ミリモル）から。クロマトグラフィー（SiO2;EtOAc/ヘキサン,4:1）にかけて表題化合物遊離塩基（350mg）が無色の油として得られた；δＨ（CDCl3）1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.25（1H,dd,Ｊ13.5,ca.8Hz,CHCＨAHB）,3.41（1H,dd,Ｊ13.5,ca.7Hz,CHCHAＨＢ）,3.80（3H,s,OＭｅ）,4.36（1H,t,Ｊ ca.8,ca.7Hz,CＨCHAHB）,4.65（1H,br m,OCＨ）,6.65−6.85（4H,m,C6Ｈ３＋チオフェンのＨ３）,6.90（1H,dd,Ｊ5.1,3.5Hz,チオフェンのＨ４）,6.94（2H,dd,Ｊ4.4,1.6Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５）,7.16,（1H,dd,Ｊ5.1,1.2Hz,チオフェンのＨ５），および8.40（2H,dd,Ｊ4.4,1.6Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）；ｍ／ｚ（ESI）381（Ｍ＋＋2,13％）381（Ｍ＋＋1,65）,288（２），および287（100）。
Et2O（15ml）中の遊離塩基（270mg）をエタノール性HCl（2.5Ｍ）で処理し，表題化合物（226mg）が薄黄色の固体として得られた。δＨ（CDCl3）1.5−1.9（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.51（1H,dd,Ｊ13.5,8.6Hz,CHCＨAHB）,3.64（1H,dd,Ｊ13.5,7.2Hz,CHCHAＨＢ）,3.81（3H,s,OＭｅ）,4.41（1H,ca.t,Ｊ ca.7.8Hz,CＨCHAHB）,4.72（1H,br  m,OCＨ）,6.64（1H,dd,Ｊ8.2,2.0Hz,OMeに対してパラ位のArＨ）,6.7−6.8（3H,m,C6Ｈ３の２×ArＨ＋チオフェンのＨ３）,6.91（1H,dd,Ｊ5.1,3.5Hz,チオフェンのＨ４）,7.19（1H,dd,Ｊ5.1,1.0Hz,チオフェンのＨ５）,7.49（2H,d,Ｊ6.3Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５），および8.55（2H,d,Ｊ6.3Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）。
実施例６
（＋）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）−２−フェニルエチル］ピリジン−Ｎ−酸化物
過酢酸（0.5ml）とCH2Cl2（50ml）中の実施例16（ｉ）の化合物（264mg）の溶液をRTで３時間撹拌した。さらに過酢酸（0.5ml）を追加し，混合物を１晩撹拌し，次いで飽和亜硫酸ナトリウム溶液で５分間処理した。有機相を分離して，さらにCH2Cl2抽出物（２×30ml）と結合させた。抽出物をHCl水溶液（10％;30ml）,NaHCO3水溶液（２×30ml），ブライン（30ml）で洗浄し，乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（SiO2;1−５％  CH3OH/CH2Cl2）で精製して得られた無色の油をEt2O−ヘキサンで粉砕して表題化合物（260mg）が白色固体として得られた。m.p.114−116℃。δＨ（CDCl3）1.5−1.9（8H,br,m,（ＣＨ２）４）,3.29（2H,d,Ｊ8Hz,CHCＨ２）,3.80（3H,s,OＭｅ）,4.06（1H,t,Ｊ8Hz,CＨCH2）,4.67,（1H,br m,OCＨ）,6.65−6.8（3H,m,OMeに対してオルト位のArＨ＋OMeに対してメタ位の２×ArＨ）,6.84（2H,d,Ｊ7Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５）,7.1−7.35（5H,m,C6Ｈ５），および8.00（2H,d,Ｊ7Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）。（EtOHの0.153g/100mlでの光学回転［α］D22＝＋43゜）。
実施例７
ａ）  （±）−３−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−２−メトキシピラジン
THF（40ml）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（1.85ml.13ミリモル）の溶液にｎ−BuLi（ヘキサン中に1.6Ｍ;6ml,12ミリモル）を４℃で滴下して加えた。0.5時間後に−70℃で２−メトキシ−３−メチルピラジン（1.28ml,11ミリモル）を滴下して加え，混合物をこの温度で２時間撹拌した。THF（20ml）中の中間体２（3.26g,11ミリモル）の溶液を−70℃で10分間にわたって加え，混合物をさらに１時間撹拌し，次いでRTまで加温させた。反応混合物をCH2Cl2（75ml）と飽和NaHCO3（100ml）に分配した。有機層を分離し，さらにCH2Cl2抽出物（２×75ml）と結合させ，乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（SiO2;CH2Cl2）にかけて表題化合物（2.94g）が白色の泡として得られた。δＨ（CDCl3）1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.63（1H,d,Ｊ14Hz,CＨＨピラジン）,3.77（1H,d,Ｊ14Hz,CHＨピラジン）,3.79（3H,s,シクロペンチルオキシに対してオルト位のＯＭｅ）,3.97（3H,s,ピラジンのＯＭｅ）,4.67（1H,br  m,OCＨ）,6.72（1H,dd,Ｊ8.4Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）,6.77（1H,s,OＨ）,6.91（1H,dd,Ｊ8.4Hz,2.0Hz,シクロペンチルオキシに対してパラ位のArＨ）,7.00（1H,d,Ｊ2.0Hz,シクロペンチルオキシに対してオルト位のArＨ）,7.1−7.5（5H,m,C6Ｈ５），および7.85−7.95（2H,m,ピラジンのＨ5,Ｈ６）。
下記の化合物は実施例7aの化合物に類似の仕方で製造された。
ｂ）  （±）−３−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］ピリダジン
３−メチルピリダジン（1.0ml）と中間体２（3.98g）から。クロマトグラフィー（SiO2;EtOH−CH2Cl2）で精製して表題化合物（4.02g）がオフホワイトの固体として得られた。
ｃ）  （±）−２［−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−４−メチルピリジン
2,4−ジメチルピリジン（1.7ml,14.5ミリモル）と中間体２（4.30g,14.5ミリモル）から。クロマトグラフィー（SiO2;CH2Cl2）で精製して表題化合物（1.23g）が無色の油として得られた（実測値（％）:C,77.07;H,7.10;N,3.25.C26H29NO3としての理論値（％）C,77.39;H,7.24;N,3.47）；δＨ（CDCl3）1.4−1.9（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,2.25（3H,s,ピリジンのＭｅ）,3.60（2H,s,CＨ２ピリジン）,3.77（3H,s,OＭｅ）,4.68（1H,br m,OCＨ）,6.72（1H,d,Ｊ8.5Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）,6.8−6.95（3H,m,シクロペンチルオキシに対してパラ位のArＨ＋ピリジンのＨ3,Ｈ５）,7.02（1H,d,Ｊ2.2Hz,シクロペンチルオキシに対してオルト位のArＨ）,7.1−7.3（3H,m,C6H5のメタおよびパラ位のArＨ）,7.46（2H,cad,Ｊ8.5Hz,C6H5のオルト位のArＨ），および8.23（1H,cad,Ｊ6Hz,ピリジンのＨ６）；ｍ／ｚ（ESI）404（Ｍ＋＋1,72％）,387（13），および386（100）。
ｄ）  （±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］ピリミジン
４−メチルピリミジン（1.0ml）と中間体２（3.98g）から。クロマトグラフィー（SiO2;CH2Cl2）で精製して表題化合物（2.56g）が白色固体として得られた；δＨ（CDCl3）1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.66（2H,s,CＨ２ピリミジン）,3.77（3H,s,OＭｅ）,4.65（1H,br m,OCＨ）,6.58（1H,s,OＨ）,6.72（1H,d,Ｊ8.4Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）,6.85（1H,dd,Ｊ8.4,2.2Hz,シクロペンチルオキシに対してパラ位のArＨ）,6.98（1H,d,Ｊ2.2Hz,シクロペンチルオキシに対してオルト位のArＨ）,7.07（1H,d,Ｊ5.2Hz,ピリミジンのＨ５）,7.15−7.45（5H,m,C6Ｈ５）,8.53（1H,d,Ｊ5.2Hz,ピリミジンのＨ６），および8.99（1H,s,ピリミジンのＨ２）。
実施例８
（±）−２−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］−１−メチルピロール
CH3NH2（CH3NH2.HClとKOHの濃縮水溶液から発生）を触媒量のCH3NH2.HClを含有するトルエン（20ml）中の中間体21（400mg）の撹拌溶液内にRTで0.5時間吹き入れた。Et3N（２滴）を添加し，反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（SiO2;20％Et2O/ヘキサン）にかけて表題化合物（290mg）が無色の油として得られた。δＨ（CDCl3）1.5−1.9（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.23（2H,d,Ｊ7.5Hz,CHCＨ2CO）,3.28（3H,s,NＭｅ）,3.79（3H,s,OＭｅ）,4.19（1H,t,Ｊ7.5Hz,CHCＨ2CO）,4.66（1H,m  OCＨ）,5.74（1H,m,ピロールのＨ）,5.97（1H,見かけt,Ｊ3.2Hz,ピロールのＨ）,6.44（1H,見かけt,Ｊ2.2Hz,ピロールのＨ）,6.67（1H,d,Ｊ1.8Hz,シクロペンチルオキシに対してオルト位のArＨ）,6.70（1H,dd,Ｊ8.1Hz,シクロペンチルオキシに対してパラ位のArH）,6.76（1H,d,Ｊ8Hz,OMeに対してオルト位ArＨ），および7.13−7.30（5H,m,C6Ｈ５）。
実施例９
（±）−３−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］−５−ヒドロキシ−［1H］−ピラゾール
中間体22の溶液（503mg,1.2ミリモル）とEtOH（10ml）中の一水化物ヒドラジン（73mg,1.5ミリモル）を1.5時間還流まで加熱し，次いで氷浴で冷却した。結晶生成物を濾別し，低温EtOHで洗浄し，真空中で乾燥して表題化合物（3.5mg）が白色固体として得られた。m.p.189−190℃。δＨ（CDCl3）（エノル：ケト形の混合物を示す;2:1）1.5−1.9（8H,br,m,（ＣＨ２）４）,2.85（2/3H,s,CＨ2CO;ケト）,3.13（4/3H,d,Ｊ8Hz,PhCHCＨ2;ケト）,3.25（2/3H,d,Ｊ8Hz,PhCHCＨ2;エノル）,3.80（3H,s,OＭｅ）,4.12（2/3H,t,Ｊ8Hz,PhCＨCH2;エノル）,4.19（1/3H,t,Ｊ8Hz,PhCＨCH2;ケト）,4.68（1H,m,OCＨ）,5.35（2/3H,s,ＨＣ＝COH;エノル）,6.65−6.8（3H,m,C6Ｈ３），および7.15−7.35（5H,m,C6Ｈ５）。
（注意.HC＝COＨ；エノルについて2/3Hまたケトおよびエノル形についてＮＨは認められない）。
実施例10
（±）−２−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］チオフェン
中間体19（4.75mg）とトルエン（10ml）中のロウェソン試薬（2,4−bis（４ーメトキシフェニル）−1,3−ジチア−2,4−ジフォスフェタン−2,4−ジスルフィド）（760mg）の混合物を85℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を冷却し，濾過した。濾過物を真空中で濃縮し，残留油をクロマトグラフィー（SiO2;10％Et2O/ヘキサン）にかけて表題化合物（380mg）が無色の油として得られた（実測値（％）:C,76.12;H,6.88.C24H26O2Sとしての理論値（％）C,76.15;H,6.92）；δＨ（CDCl3）1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.56（2H,d,Ｊ7.6Hz,PhCHCＨ２）,3.81（3H,s,OＭｅ）,4.21（1H,t,Ｊ7.6Hz,PhCＨCH2）,4.71（1H,br m,OCＨ）,6.63（1H,dd,Ｊ3.4,0.9Hz,チオフェンのＨ３）,6.75−6.80（3H,m,C6Ｈ３）,6.82（1H,dd,Ｊ5.1,3.4Hz,チオフェンのＨ４）,7.05（1H,dd,Ｊ5.1,1.2Hz,チオフェンのＨ５），および7.15−7.35（5H,m,C6Ｈ５）。
実施例11
（±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ー水化物安息香酸
NaOH水溶液（10％;50ml）をCH3OH（50ml）中の実施例3gの化合物（2.7g,6.28ミリモル）に加え，混合物を３時間還流まで加熱した。真空中でCH3OHを除去して，残留液相を濃塩酸でpH7に調節し，次いでCH2Cl2（２×100ml）で抽出した。抽出物を乾燥し（Na2SO4），真空中で濃縮して表題化合物（2.41g）が白色固体として得られた。m.p.187−188.5℃。（実測値（％）:C,74.44;H,6.40.C27H28O4.H2Oとしての理論値（％）C,74.62;H,6.96），δＨ（CDCl3）1.2−2.0（〜10H,br  m,（ＣＨ２）４＋H2O）,3.3−3.45（2H,m,PhCHCＨ２）,3.78（3H,s,OＭｅ）,4.16（1H,t,Ｊ8.0Hz,PhCＨＣＨ２）,4.63（1H,br m,OCＨ）,6.62（1H,d,Ｊ2.0Hz,シクロペンチルオキシに対してオルト位のArＨ）,6.69（1H,dd,Ｊ8.0,2.0Hz,シクロペンチルオキシに対してパラ位のArＨ）,6.74（1H,d,Ｊ8.0Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）,7.09（2H,d,Ｊ8.2Hz,CO2Hに対してメタ位の２×ArＨ）,7.15−7.3（5H,m,C6Ｈ５），および7.90（2H,d,Ｊ8.2Hz,CO2Hに対してオルト位の２×ArＨ）；ｍ／ｚ（ESI）439（Ｍ＋＋Na,100％）,415（20）,331（25）,302（28）,301（35），および213（70）。
実施例12
（±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ベンゾアミド
RTでCH2Cl2（10ml）中の実施例11の化合物（210mg,0.52ミリモル）にEt3N（58mg,0.58ミリモル），次いでクロロホルム化イソブチル（79mg,0.58ミリモル）を加え,0.5時間撹拌した。混合物内に10分間アンモニアを炊き込み，さらに0.5時間連続的に撹拌した。反応混合物をNaHCO3水溶液（20ml）中に注ぎ,CH2Cl2（２×20ml）で抽出した。抽出物を乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮し，残留物をクロマトグラフィー（SiO2;Et2O））にかけて表題化合物（150mg）がm.p.73−75℃のオフホワイトの固体として得られた。δＨ（CDCl3）1.5−1.9（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.35−3.79（2H,m,PhCHCＨ２）,3.79（3H,s,OＭｅ）,4.14（1H,t,Ｊ8.0Hz,PhCＨCH2）,4.65（1H,br m,OCＨ）,5.5−6.0（2H,v.br.s,CONＨ２）,6.65（1H,d,Ｊ2.0Hz,シクロペンチルオキシに対してオルト位のArＨ）,6.68（1H,dd,Ｊ8.1,2.0Hz,シクロペンチルオキシに対してパラ位のArＨ）,6.74（1H,d,Ｊ8.1Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）,7.07（2H,d,Ｊ8.3Hz,CONH2に対してメタ位の２×ArＨ）,7.15−7.3（5H,m,C6Ｈ５），および7.62（2H,d,Ｊ8.3Hz,CONＨ２に対してオルト位の２×ArＨ）；ｍ／ｚ（ESI）439（Ｍ＋＋１＋Na,25％），および（Ｍ＋＋Na,100）。
実施例13
ａ）  （±）−第三ブチルＮ−｛４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］フェニル｝カルバメート
２−メチルプロパン−２−オル（50ml）中の実施例11の化合物（1.5g,3.6ミリモル）にEt3N（360mg,3.6ミリモル）を加え，続いてジフェニルフォスホリルアジド（990mg,3.6ミリモル）を加え,3時間還流まで加熱した。冷却した反応混合物をNaHCO3水溶液（100ml）中に注ぎ,CH2Cl2（２×100ml）で抽出した。抽出物を乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮し，残留物をクロマトグラフィー（SiO2;ヘキサン/Et2O,2:1）にかけて表題化合物（510mg）がm.p.123−125℃の白色固体として得られた；δＨ（CDCl3）1.49,1.50（9H,s,CＭe3）,1.5−1.95（8H,br  m,（ＣＨ２）４＋H2O）,3.25（2H,d,Ｊ7.5Hz,PhCHCＨ２）,3.782,3.790（3H,s,OＭｅ）,4.10（1H,t,Ｊ7.5Hz,PhCＨCH2）,4.65（1H,br m,OCＨ）,6.33（1H,br  s,NＨ）,6.65−6.75（3H,m,C6Ｈ３）,6.91（2H,〜d,Ｊ8.4Hz,NHCOCMe3に対してオルト位の２×ArＨ），および7.1−7.45（7H,m,C6Ｈ５＋NHCO2CMe3に対してメタ位の２×ArＨ），［注意.1Hn.m.r.によってCONH配座異性体が認められた］。
下記化合物は実施例13aの化合物と類似の仕方で製造された。
ｂ）  （±）−第三ブチルＮ−｛３−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］フェニル｝カルバメート
２−メチルプロパン−２−オル（50ml）中の実施例3jの化合物（1.44g,3.46ミリモル）,Et3N（0.35g,3.46ミリモル）とジフェニルフォスホリルアジド（0.95g,3.46ミリモル）から。クロマトグラフィー（SiO2;ヘキサン−EtOAc,4:1）で精製して表題化合物（0.64g）が無色のガムとして得られた；δＨ（CDCl3）1.4−1.9（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,1.50（9H,s,CＭe3）,3.28（2H,ca.d,Ｊ8.0Hz,PhCHCＨ２）,3.77（3H,s,OＭｅ）,4.16（1H,t,Ｊ8.0Hz,PhCＨCH2）,4.65（1H,br m  OCＨ）,6.39（1H,br  s,NＨ），および6.6−7.4（12H,m,C6Ｈ５＋C6Ｈ４＋C6Ｈ３）。
実施例14
（±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］フェニル−Ｎ−エチルカルバメート
イソシアン酸エチル（71mg,1.0ミリモル）と触媒量のEt3N（10μｌ）をトルエン（20ml）中の実施例3bの化合物（300mg,0.8ミリモル）に加え，混合物を60℃で４時間加熱した。反応混合物をNaHCO3水溶液（50ml）中に注ぎ,CH2Cl2（２×50ml）で抽出した。抽出物を乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮して，残留物をクロマトグラフィー（SiO2;Et2O/ヘキサン,1:1）にかけて表題化合物（140mg）が無色のガムとして得られた；δＨ（CDCl3）1.18（3H,t,Ｊ7.2Hz,NHCH2Ｍｅ）,1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.2−3.35（2H,m,NHCＨ2Me）,3.29（2H,d,Ｊ7.8Hz,PhCHCＨ２）,3.78（3H,s,OＭｅ）,4.11（1H,t,Ｊ7.8Hz,PhCＨCH2）,4.65（1H,br m,OCＨ）,4.98（1H,br  s,NＨ），および6.6−7.3（12H,m,C6Ｈ５＋C6Ｈ４＋C6Ｈ３）；ｍ／ｚ（ESI）483（Ｍ＋＋１＋Na,38％）,482（100），および186（23）。
実施例15
（ｉ）  （＋）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］ピリジン
（ii）（−）−４−「１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］ピリジン
EtOH中の実施例４の化合物の60mg/ml溶液を調製し,45μフィルタに予め通した。サンプル溶液を0.5mlのアリコート中の分取キラセル（chiracel）OJ分取カラム（移動相:90:10,ヘキサン/EtOH;流速6ml/分）に注入した（カラム荷重は30mg）。１回目のピークが50から63分,2回目のピークが70から105分の一般的保持時間で２つのエナンチオピークを採取した。
実施例16
（ｉ）  （＋）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピリジン
（ii）（−）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピリジン
EtOH中で実施例3aの化合物（500mg）を100mg/mlに調製し,45μフィトロンに通して濾過した。サンプル溶液を0.9mlのアリコート中の分取キラセル（chiracel）OJ分取カラム（移動相;80:20,ヘキサン/EtOH;流速6ml/分）に注入した。表題エナンチオ（ｉ）（EtOHの0.151g/100mlでの光学回転［α］D22＋37゜）に対応する１回目のピークが22から32分，表題エナンチオ（ii）（EtOHの0.151g/100mlでの光学回転［α］D22＋36゜）に対応する２回目のピークが42から80分の一般的保持時間で２つのエナンチオピークを採取した。
本発明のその他のエナンチオのキラセル（CHIRACEL）分離：
下記の保持時間で各々のエナンチオを得るために，次の化合物について実施例15と16に記載の手順を反復した［流速は0.75ml/分］：
0003581713.tif 000021
実施例17
（±）−４−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピリジン
NaH（油中に60％分散）（235mg,6.09ミリモル）をヘキサン（２×20ml）で洗浄した。DMF（10ml）を加え，続いて中間体23（500mg,1.46ミリモル）を加えて，混合物を0.5時間撹拌してからヨウ素化メチル（210mg,3.81ミリモル）を加えた。反応混合物をRTで１晩撹拌し，真空中で濃縮してから残留物をクロマトグラフィー（SiO2）にかけて表題化合物が薄黄色のガムとして得られた；δＨ（CDCl3）3.35（2H,d,Ｊ8.0Hz,PhCHCＨ２）,3.80（3H,s,OＭｅ）,3.86（3H,s,OＭｅ）,4.20（1H,t,Ｊ8.0Hz,PhCＨCH2）,6.67（1H,d,Ｊ2.0Hz,OMeとCHに対してオルト位のArＨ）,6.7−6.8（2H,m,OMeに対してパラ位のArＨ＋OMeに対してオルト位またCHに対してメタ位のArＨ）,6.97（2H,ca  d,Ｊ ca  5.0Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５）,7.15−7.35（5H,m,C6Ｈ５），および8.42（2H,ca  d,Ｊ ca  5.0Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）；ｍ／ｚ（ESI）342（Ｍ＋＋Na,21％）,320（30）,228（40）,227（100）,213（12），および196（12）。
実施例18
（±）−２−［２［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ベンゾ［ｄ］チアゾール
CH2Cl2（6ml）中の中間体19（1.26g,3.5ミリモル）を−70℃でCH2Cl2（8ml）とピリジン（2ml）中の２−アミノチオフェノール（0.44g.3.51ミリモル）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を−70℃で20時間撹拌し,RTまで加温させ，真空中で濃縮して残留した茶色の油をクロマトグラフィー（SiO2;EtOAc−ヘキサン,1:1）にかけて表題化合物（826mg）が薄緑色の油として得られた（実測値（％）:C,75.15;H,6.31;N,3.30.C27H27NO2Sとしての理論値（％）:C,75.49;H,6.34;N,3.26）；δＨ（CDCl3）1.5−1.9（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.78（3H,s,OＭｅ）,3.83（2H,ca  d,Ｊ ca  8Hz,PhCHCＨ２）,4.60（1H,t,Ｊ8.0Hz,PhCＨCH2）,4.63（1H,br m,OCＨ）,6.7−6.85（3H,m,C6Ｈ３）,7.1−7.45（7H,m,C6Ｈ５＋ベンゾチアゾールのＨ5,Ｈ６）,7.74（1H,ca  d,Ｊ8Hz,ベンゾチアゾールのＨ４またはＨ７），および7.95（1H,ca  d,Ｊ ca  8Hz,ベンゾチアゾールのＨ４またはＨ７）。
実施例19
（±）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］ベンゾアルデヒド
水（20ml）中のNaOH（800mg,20ミリモル）をEtOH（50ml）中の中間体24（2.46g,4.87ミリモル）溶液に加え，混合物を還流まで1.5時間加熱した。濃塩酸を加えてpH4.5にしてから混合物を還流まで18時間加熱し，脱カルボキシル化を完了した。反応混合物を半量まで濃縮し,NaOH溶液（0.5Ｍ;100ml）とEt2O（100ml）に分配した。有機層を分離し，ブライン（25ml）で洗浄し，乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮して表題化合物（1.80g）が薄橙色のガムとして得られた；δＨ（CDCl3）1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.35（2H,ca d,Ｊ7.8Hz,CHCＨ２ピリジン）,3.80（3H,s,OＭｅ）,4.25（1H,t,Ｊ7.8Hz,CＨCH2ピリジン）,4.65（1H,br m,OCＨ）,6.63（1H,d,Ｊ1.8Hz,シクロペンチルオキシに対してオルト位のArＨ）,6.70（1H,dd,Ｊ7.8,1.8Hz,OMeに対してパラ位のArＨ）,6.78（1H,d,Ｊ7.8Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）,6.92（2H,ca  d,J6.7Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５）,7.35（2H,d,Ｊ8.3Hz,CHOに対してメタ位の２×ArＨ）,7.79（2H,d,Ｊ8.3Hz,CHOに対してオルト位の２×ArＨ）,8.40（2H,ca  d,Ｊ6.7Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６），および9.97（1H,s,CＨＯ）；ｍ／ｚ（ESI）402（Ｍ＋＋1,38％）,310（22），および309（100）。Et2O（40ml）中の表題化合物（400mg）をエタノール性HCl（2.5Ｍ）で処理し，真空中で濃縮して塩酸化した表題化合物（420mg）が黄色い固体として得られた。
実施例20
（±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシメチルフェニル）エチル］ピリジン
−20℃でEtOH（35ml）中の実施例19の化合物（1.11g,2.85ミリモル）に臭化水素化ナトリウム（235mg,6.21ミリモル）を分けて加えた。懸濁液をRTまで加温させ,18時間撹拌し，次いで氷酢酸を滴下して処理した。反応混合物を真空中で濃縮してEt2O（50ml）とNaOH溶液（１Ｍ;50ml）に分配した。有機層を分離し，乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮して表題化合物（1.03g）がm.p.179−182℃の無色のガムとして得られた；δＨ（CDCl3）1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,2.4（1H,v.br.s,CH2OＨ）,3.31（2H,d,Ｊ7.9Hz,CHCＨ２ピリジン）,3.80（3H,s,OＭｅ）,4.15（1H,t,Ｊ7.9Hz,CＨCH2ピリジン）,4.65（3H,sl.br.s,OCＨ＋ＣＨ2OH）,6.6−6.8（3H,m,C6Ｈ３）,6.92（2H,ca  d,Ｊ6.5Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５）,7.19（2H,d,Ｊ8.1Hz,C6Ｈ４の２×ArＨ）,7.26（2H,d,Ｊ8.1Hz,C6H4の２×ArＨ），および8.35（2H,ca  d,Ｊ6.5hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）；ｍ／ｚ（ESI）404（Ｍ＋＋1,35％）,312（30），および311（100）。
Et2O（50ml）中の表題化合物（600mg）をエタノール性HCl（2.5Ｍ）で処理し，真空中で濃縮してから（EtOH−Et2O）で再結晶させて塩酸化表題化合物（602mg）が白色固体として得られた；δＨ（d4−MeOH）1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.72（2H,d,Ｊ8.1Hz,CHCＨ２ピリジン）,3.76（3H,s,OＭｅ）,4.44（1H,t,Ｊ8.1Hz,CＨCH2ピリジン）,4.55（2H,s,CＨ2OH）,4.74（1H,br m,OCＨ）,6.8−6.85（3H,m,C6Ｈ３）,7.25−7.35（4H,m,C6Ｈ４）,7.87（2H,ca  d,Ｊ6.8Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５），および8.62（2H,ca  d,Ｊ6.8Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）（注意.CH2OＨおよびＨClは認められなかった）。
実施例21
（±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシメチルフェニル）エチル］ピリジン
０℃でTHF（10ml）中の実施例20の化合物（400mg,1.02ミリモル）をTHF（10ml）中のNaHの懸濁液（油中に60％分散）（124mg,3.09ミリモル）に加えて,RTで0.5時間加温した。混合物を−20℃に冷却し,THF（5ml）中のヨウ素化メチル溶液（98.4μl,1.58ミリモル）で処理し,RTまで加温させた。さらに分量のヨウ素化メチル（300μL,4.8ミリモル）を加え，混合物を１晩RTで撹拌し，次いで真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（SiO2;EtOAc−ヘキサン）にかけて表題化合物（125mg）が薄黄色のガムとして得られた；δＨ（CDCl3）1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.29（2H,d,Ｊ8.3Hz,CHCＨ２ピリジン）,3.38（3H,s,CH2OＭｅ）,3.80（3H,s,OＭｅ）,4.14（1H,t,Ｊ8.3Hz,CＨCH2ピリジン）,4.40（2H,s,CＨ2OMe）,4.63（1H,br  m,OCＨ）,6.6−6.8（3H,m,C6Ｈ３）,6.92（2H,ca  d,Ｊ6.5Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５）,7.18（2H,d,Ｊ8.2Hz,C6H4の２×ArＨ）,7.25（2H,d,Ｊ8.2Hz,C6H4の２×ArＨ），および8.39（2H,ca  d,Ｊ6.5Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）；ｍ／ｚ（ESI）419（Ｍ＋＋2,15％）,418（Ｍ＋＋1,45％）,326（33），および325（100）。
Et2O（25ml）中の表題化合物（100mg）をエタノール性HCl（2.5Ｍ）で処理し，次いで真空中で濃縮し，再結晶（EtOH−Et2O）させて塩酸化表題化合物（102mg）がm.p.182−185℃のオフホワイトの固体として得られた；δＨ（d4−MeOH）1.5−1.9（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.34（3H,s,CH2OＭｅ）,3.71（2H,d,Ｊ8.3Hz,CHCＨ２ピリジン）,3.75（3H,s,OＭｅ）,4.39（2H,s,CＨ2OMe）,4.43（1H,t,Ｊ8.3Hz,CＨCH2ピリジン）,4.73（1H,br m,OCＨ）,6.75−6.85（3H,m,C6Ｈ３）,7.25（2H,d,Ｊ8.3Hz,C6H4の２×ArＨ）,7.32（2H,d,Ｊ8.3Hz,C6H4の２×ArＨ）,7.84（2H,ca  d,Ｊ6.7Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５），および8.61（2H,ca  d,Ｊ6.7Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）。
実施例22
（±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）エチル］ピリジン
エタノール性HCl（2.5Ｍ）をジメチルアミン（11.1ミリモル,7.6当量のCH3OH中の14％w/v溶液の3.6ml）に滴下して加え，次いでCH3OH（5ml）中の実施例19の化合物（570mg,1.46ミリモル）にシアン臭化水素ナトリウム（92mg,1.46ミリモル）を一部に加えた。反応混合物をRTで24時間撹拌し，次いで真空中で濃縮し,EtOAc（25ml）とNaOH溶液（２Ｍ）に分配した。有機層を分離し，乾燥し（K2CO3），真空中で濃縮して得られた薄茶色のガムをクロマトグラフィー（SiO2;CH3OH−CH2Cl2,1:19）にかけて表題化合物（310mg）が薄黄色のガムとして得られた；δＨ（CDCl3:250MHz）1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,2.21（6H,s,NＭ２）,3.29（2H,d,Ｊ7.9Hz,CHCＨ２ピリジン）,3.37（2H,s,CＨ2NMe2）,3.79（3H,s,OＭｅ）,4.13（1H,t,Ｊ7.9Hz,CＨCH2ピリジン）,4.64（1H,br  m,OCＨ）,6.63（1H,d,Ｊ1.9Hz,シクロペンチルオキシに対してオルト位のArＨ）,6.68（1H,dd,Ｊ8.2,1.9Hz,OMeに対してパラ位の２×ArＨ）,6.74（1H,d,Ｊ8.2Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）,6.92（2H,ca  d,Ｊ6.0Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５）,7.13（2H,d,Ｊ8.2Hz,C6H4の２×ArＨ）,7.24（2H,d,Ｊ8.2Hz,C6H4の２×ArＨ），および8.37（2H,ca  d,Ｊ6.0Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）；ｍ／ｚ（ESI）432（Ｍ＋＋2,30％）,431（Ｍ＋＋1,100）,338（31）,294（16）,226（16），および136（９）。
Et2O（25ml）中の表題化合物（310mg）をエタノール性HCl（2.5Ｍ）で処理し，次いで真空中で濃縮して二塩酸化表題化合物（360mg）が薄黄色の固体として得られた；δＨ（d4−MeOH）1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,2.82（6H,s,CH2NＭe2）,3.75（5H,sl.br.s,OＭｅ＋CHCＨ２ピリジン）,4.27（2H,s,CＨ2NMe2）,4.52（1H,t,Ｊ ca  8.0Hz,CＨCH2ピリジン）,4.78（1H,br m,OCＨ）,6.8−6.9（3H,m,C6Ｈ３）,7.4−7.6（4H,m,C6Ｈ４）,7.88（2H,ca  d,Ｊ6.7Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５）,8.63（2H,ca  d,Ｊ6.7Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）（注意．ＨClは認められなかった）。
実施例23
（±）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］安息香酸
RTでｔ−ブタノール（25ml）中の実施例19の化合物の溶液（1.50g,3.85ミリモル）にリン酸２価水素ナトリウム水溶液（５％;15ml），次いで水（20ml）中のKMnO4（2.0g,12.7ミリモル）を加えた。0.25時間後，亜硫酸ナトリウム水溶液（20ml）を加え，反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し，フィルタの詰め物をNaOH溶液（0.5Ｍ）で充分洗浄し，濾過物を真空中で濃縮した。残留物をEt2O（50ml）と水（50ml）に分配し，水溶物相を分離し，濃塩酸でpH4に酸性化した。混合物を１晩約４℃に冷却し，沈殿濾別し，水で，次いでEt2Oで洗浄し，真空中で乾燥して表題化合物（950mg,61％）がm.p.161−163℃の白色固体として得られた；δＨ（d4−MeOH）1.5−1.9（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.42（2H,d,Ｊ8.0Hz,CHCＨ２ピリジン）,3.75（3H,s,OＭｅ）,4.35（1H,t,Ｊ8.0Hz,CＨCH2ピリジン）,4.70（1H,br  m,OCＨ）,6.7−6.85（3H,m,C6Ｈ３）,7.18（2H,d,Ｊ6.7Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５）,7.38（2H,d,Ｊ8.3Hz,CO2Hに対してメタ位の２×ArＨ）,7.93（2H,d,Ｊ8.3Hz,CO2Hに対してオルト位の２×ArＨ），および8.30（2H,d,Ｊ6.7Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）（注意.CO2Ｈは認められなかった）；ｍ／ｚ（ESI）419（Ｍ＋＋2,12％）,418（Ｍ＋＋1,40）,326（23）および325（100）。
Et2O（25ml）中の表題化合物（235mg）をエタノール性HCl（2.5Ｍ）で処理し，次いで真空中で濃縮し，再結晶（EtOH−Et2O）させて塩酸化表題化合物（224mg）が白色固体として得られた；δＨ（d4−MeOH）1.5−1.9（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.75（2H,d,Ｊ8.0Hz,CHCＨ２ピリジン）,3.75（3H,s,OＭｅ）,4.52（1H,t,Ｊ8.0Hz,CＨCH2ピリジン）,4.74（1H,br m,OCＨ）,6.8−6.9（3H,m,C6Ｈ３）,7.43（2H,d,Ｊ8.3Hz,CO2Hに対してメタ位の２×ArＨ）,7.80（2H,d,Ｊ8.3Hz,CO2Hに対してオルト位の２×ArＨ）,7.88（2H,d,Ｊ6.7Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５）および8.62（2H,d,Ｊ6.7Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）（注意.CO2ＨとＨClは認められなかった）。
実施例24
（±）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］ベンゾアミド
−20℃でTHF−DMF（20ml;3:1）中の実施例23の化合物（400mg,1.00ミリモル）にＮ−メチルモルホリン（163μL,1.48ミリモル,1.5当量）を，次いでイソブチルクロロホルメート（142μL,1.09ミリモル,1.1当量）を加えた。濃縮アンモニア水溶液（1.0ml）を加え，混合物を１晩RTまで加温させ，次いで真空中で濃縮した。残留物をEtOAc（25ml）とNaOH溶液（１Ｍ;20ml）に分配した。有機層を分離し，リン酸緩衝液（pH7）で洗浄し，乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（SiO2;CH3OH−CH2Cl2,1:19）にかけて表題化合物（245mg）がm.p.180−182℃の薄黄色のガムとして得られた；δＨ（CDCl3;250MHz）1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.32（2H,d,Ｊ7.9Hz,CHCＨ２ピリジン）,3.80（3H,s,OＭｅ）,4.20（1H,t,Ｊ7.9Hz,CＨCH2ピリジン）,4.64（1H,br  m,OCＨ）,5.6（1H,v.br.s.CONＨ）,6.0（1H,v.br.s.CONＨ）,6.63（1H,d,Ｊ2Hz,シクロペンチルオキシに対してオルト位のArＨ）,6.68（1H,dd,Ｊ8.2,2.0Hz,OMeに対してパラ位のArＨ）,6.76（1H,d,Ｊ8.2Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）,6.92（2H,ca  d,Ｊ6.0Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５）,7.26（2H,ca  d,Ｊ8.3Hz,CONH2に対してメタ位の２×ArＨ）,7.71（2H,ca  ｄ  Ｊ8.3Hz,CONH2に対してオルト位の２×ArＨ）および8.40（2H,ca  d.Ｊ6.0Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）；ｍ／ｚ（ESI）418（Ｍ＋＋2,15％）,417（Ｍ＋＋1,48）,325（22），および324（100）。
Et2O（25ml）中の表題化合物（240mg）をエタノール性HCl（2.5Ｍ）で処理し，真空中で濃縮し，再結晶（EtOH−Et2O）させて塩酸化表題化合物（245mg）が白色固体として得られた；δＨ（d4−MeOH）1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.75（2H,d,Ｊ8.2Hz,CHCＨ２ピリジン）,3.75（3H,s,OＭｅ）,4.54（1H,t,Ｊ8.2Hz,CＨCH2ピリジン）,4.76（1H,br m,OCＨ）,6.8−6.9（3H,m,C6Ｈ３）,7.44（2H,d,Ｊ8.4Hz,CONH2に対してメタ位の２×ArＨ）,7.88（2H,d,Ｊ6.7Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５）,7.94（2H,d,Ｊ8.4Hz,CONH2に対してオルト位の２×ArＨ），および8.63（2H,d,Ｊ6.7Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）（注意.CONＨ２とＨClは認められない）。
実施例25
（±）−エチル  ４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］安息香酸塩
塩化アセチル（500μＬ）をEtOH（10ml）に，次いで実施例23の化合物（385mg,0.95ミリモル）を加えて，この溶液を18時間還流まで加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し，残留物を炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ;10ml）とEt2O（25ml）に分配した。有機層を分離し，乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮して，残留物をクロマトグラフィー（SiO2;EtOAc−ヘキサン,1:1から3:2）にかけて表題化合物（300mg）がm.p.170−173℃の薄黄色のガムとして得られた；δＨ（CDCl3）1.39（3H,t,Ｊ7.5Hz,COCH2Ｍｅ）1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.32（2H,d,Ｊ8.0Hz,CHCＨ２ピリジン）,3.80（3H,s,OＭｅ）,4.20（1H,t,Ｊ8.0Hz,CＨCH2ピリジン）,4.30（2H,q,Ｊ7.5HZ,COCＨ2Me）,4.62（1H,br  m,OCＨ）,6.65（1H,d,Ｊ2.0Hz,シクロペンチルオキシに対してオルト位のArＨ）,6.68（1H,dd,Ｊ7.8,2.0Hz,OMeに対してパラ位のArＨ）,6.78（1H,d,Ｊ7.8Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）,6.92（2H,dd,Ｊ5.2,0.8Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５）,7.25（2H,d,Ｊ8.5Hz,CO2Etに対してメタ位の２×ArＨ）,7.94（2H,d,Ｊ8.5Hz,CO2Etに対してオルト位の２×ArＨ），および8.40（2H,dd.Ｊ5.2,0.8Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）；ｍ／ｚ（ESI）447（Ｍ＋＋2,20％）,446（Ｍ＋＋1,63）,354（27）,353（100），および285（35）。
Et2O（25ml）中の表題化合物（295mg）をエタノール性HCl（2.5Ｍ）で処理し，真空中で濃縮し，再結晶（EtOH−Et2O）させて塩酸化表題化合物（300mg）がオフホワイトの固体として得られた；δＨ（d4−MeOH）1.36（3H,t,Ｊ7.2Hz,COCH2Ｍｅ）,1.5−1.9（8H,brm,（ＣＨ２）４）,3.73（2H,d,Ｊ8.2Hz,CHCＨ２ピリジン）,3.76（3H,s,OＭｅ）,4.33（2H,q,Ｊ7.2Hz,COCＨ2Me）,4.53（1H,t,Ｊ8.2Hz,CＨCH2ピリジン）,4.75（1H,br m,OCＨ）,6.8−6.9（3H,m,C6Ｈ３）,7.45（2H,d,Ｊ8.4Hz,CO2Meに対してメタ位の２×ArＨ）,7.84（2H,d,Ｊ6.5Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５）,7.94（2H,d,Ｊ8.4Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６），および8.61（2H,d,Ｊ6.5Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）。
実施例26
（±）−２−クロロ−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピリジン
実施例６の化合物（2.39g,6.16ミリモル）とオキシ塩化燐（25ml）の混合物を１晩還流まで加熱した。反応混合物をRTに冷却し，次いで注意深く飽和炭酸カリ溶液（250ml）を加えた。水酸化カリ（２Ｍ）を加えてpH7.5としEtOAc（３×50ml）で橙黄色の混合物を抽出した。抽出物をブライン（30ml）で洗浄し，乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮して得られた赤茶色のガムをクロマトグラフィー（SiO2;Et2O−ヘキサン,1:1）にかけて表題化合物（1.16g,46％）が薄黄色のガムとして得られた；δＨ（CDCl3）1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.30（2H,d,Ｊ8.0Hz,PhCHCＨ２）,3.80（3H,s,OＭｅ）,4.14（1H,t,Ｊ8.0Hz,PhCＨCH2）,4.66（1H,br  m,OCＨ）,6.68（1H,d,Ｊ2.0Hz,シクロペンチルオキシに対してオルト位のArＨ）,6.69（1H,dd,Ｊ8.0,2.0Hz,OMeに対してパラ位のArＨ）,6.76（1H,d,Ｊ8.0Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）,6.84（1H,d,Ｊ6.5Hz,ピリジンのＨ５）,7.00（1H,s,ピリジンのH3）,7.05−7.3（5H,m,C6Ｈ５），および8.17（1H,d,Ｊ6.5Hz,ピリジンのＨ６）。
実施例27
（±）−３−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］アニリン
アセトニトリル（20ml）中の実施例13bの化合物（620mg,1.27ミリモル）にヨウ素化ナトリウム（210mg,1.4ミリモル）と塩化トリメチルシリル（152mg,1.4ミリモル）加えて，混合物をRTで１時間撹拌した。反応混合物を10％チオスルホン酸ナトリウム溶液（50ml）中に注ぎ,CH2Cl2（２×50ml）で抽出した。抽出物を乾燥させて（MgSO4），真空中で濃縮し，残留物をクロマトグラフィー（SiO2;Et2O）にかけて表題化合物（210mg）が無色のガムとして得られた；δＨ（CDCl3）1.5−1.9（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.21（2H,d,Ｊ7.6Hz,PhCHCＨ２）,3.44（2H,br  s,NＨ２）,3.75（3H,s,OＭｅ）,4.14（1H,t,Ｊ7.6Hz,PhCＨCH2）,4.65（1H,br  ｍ  OCＨ）,6.3−6.45（3H,m,C6Ｈ３），および6.6−7.4（9H,m,C6Ｈ５＋Ｃ6H４））；ｍ／ｚ（ESI）410（Ｍ＋＋Na,30％）,388（Ｍ＋＋1,60）,320（58）,213（23），および196（100）。
実施例28
（±）−ナトリウム３−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］−1,2,4−トリアゾリル−５−チオール化物
トルエン（30ml）中のチオセミカルバジド（0.43g,4.7ミリモル）と中間体19（1.70g,4.7ミリモル）の混合物を４時間にわたって還流まで加熱した。反応混合物を冷却し,Et2O（30ml）で希釈し，沈殿物を濾過して回収した。沈殿物をEt2O,次いで水で洗浄して白色固体が得られ，その一部（0.41g）をNa2CO3水溶液（２Ｍ;30ml）中に懸濁させ,4時間還流まで加熱した。冷却した反応混合物を水（20ml）で希釈し,10％塩酸でpH5に酸性化して,CH2Cl2（２×40ml）で抽出した。抽出物を乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮し，残留物を再結晶（CH3OH）させて表題化合物（0.31g）が白色固体として得られた（実測値（％）:C,62.97;H,5.98;N,10.02.C22H24N3NaO2Sとしての理論値（％）:C,63.29;H,5.79;N,10.07）；δＨ（250MHz;DMSO−d6）1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.26（2H,d,Ｊ8.2Hz,PhCHCＨ２）,3.67（3H,s,OＭｅ）,4.45（1H,t,Ｊ8.2Hz,PhCＨCH2）,4.72（1H,br  m,OCＨ）,6.7−6.85（3H,m,C6Ｈ３）,7.1−7.35（5H,m,C6Ｈ５），および13.09（1H,br  s,NＨ）；ｍ／ｚ（ESI）419（Ｍ＋＋１＋Na,35％）,418（Ｍ＋＋Na,67）,397（Ｍ＋＋1,95）,396（Ｍ+,100）,328（15）,204（25），および60（81）。
実施例29
（−）−２−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ベンジミダゾール
THF（10ml）中の中間体19（2.47g,6.9ミリモル）を０℃でTHF（40ml）中の1,2−ジアミノベンゼン溶液（3.72g,34.4ミリモル）に滴下して加え，混合物を２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し，残留物をEt2O（５×50ml）で洗浄した。抽出物を10％塩酸（50ml），炭酸水素ナトリウム溶液（50ml），ブライン（50ml）で洗浄し，次いで真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（SiO2;EtOAc/ヘキサン,1:1）にかけて得られた薄茶色のガラス状固体（1.02g）の一部（0.44g）を150℃で60時間適切に加熱し，クロマトグラフィー（SiO2;Et2O−ヘキサン  1:1）にかけて表題化合物（273mg）がm.p.97.5−98℃のオフホワイトの固体として得られた；δＨ（CDCl3）1.4−1.9（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.6−3.7（2H,m,PhCHCＨ２）,3.78（3H,s,OＭｅ）,4.55（1H,br  m,OCＨ）,4.57（1H,t,Ｊ8Hz,PhCＨCH2）,6.7−6.8（3H,m,C6Ｈ３），および7.15−7.5（9H,m,C6Ｈ５＋ベンジミダゾールＨ4,Ｈ5,Ｈ6,Ｈ７）；ｍ／ｚ（ESI）413（Ｍ＋＋1,100％）,186（48）。（EtOHの0.151g/100mlの光学回転［α］D22＝−１）。
実施例30
ａ）（±）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］アニリン,2価塩酸塩，半水化物
EtOH（50ml）中の中間体26（3.80g），蟻酸アンモニウム（1.63g）と10％Pd/C（約100mg）を２時間還流まで加熱し，次いでRTで２日間撹拌した。反応混合物を次にセライト（登録商標）を介して濾過し，濾過物を真空中で濃縮した。残留物をNaOH水溶液（１Ｍ;50ml）とCH2Cl2（50ml）に分配した。有機層を分離し，乾燥し（Na2SO4），真空中で濃縮した。残留物をEt2O（50ml）中に溶解し，エタノール性HCl（2.5Ｍ）で処理し，次いで真空中で濃縮した。残留物を再結晶（EtOH−Et2O）させて表題化合物（3.4g）がオフホワイトの固体として得られた（実測値（％）:C,63.97;H,6.52;N,5.77。C25H28N2O2.2HCl.5H2Oとしての理論値（％）C,63.83;H,6.64;N,5.96）；δＨ（d4−ＭeOH）1.5−1.9（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.7−3.85（2H,m,CHCＨ２ピリジン）,3.74（3H,s,OＭｅ）,4.56（1H,t,Ｊ8.8Hz,CＨCH2ピリジン）,4.75（1H,br  m,OCＨ）,6.8−6.85（3H,m,C6Ｈ３）,7.35（2H,ca  d,Ｊ8.5Hz,C6H4のArＨ）,7,55（2H,d,Ｊ8.5Hz,C6H4のArＨ）,7.91（2H,d,Ｊ6.6Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５）および8.65（2H,d,Ｊ6.6Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）（注意.NＨ２と２ＨClは認められない）；ｍ／ｚ（ESI）389（Ｍ＋＋1,11％）,297（26）,296（100），および228（11）。
下記化合物は実施例28aの化合物と同様の仕方で製造された。
ｂ）  （±）−２−［４−（１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エチル）フェニル］−4,4−ジメチル−1,3−オキサゾリン,2価塩酸塩,2水化物
中間体28b（0.27g,0.56ミリモル），蟻酸アンモニウム（0.7g,11.2ミリモル）と10％Pd/C（50mg）から。クロマトグラフィー（SiO2;EtOAc）にかけて表題化合物の遊離塩基（180mg）が透明なガムとして得られた。
表題化合物の遊離塩基をEt2O中に溶解して精製HCl（１Ｍ）で処理して，表題化合物が白色固体として得られた。（実測値（％）:C,61.98;H,6.53;N,4.61.C30H34N2O3.2HCl 2H2Oとしての理論値（％）C,62.17;H,6.96;N,4.83）δＨ（d4−ＭeOH）1.59（6H,s  ＣＭe2）,1.6−1.9（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.75（3H,s,OＭｅ）,3.7−3.9（2H,m,CＨ２−ピリジン）,4.64（1H,t,CHCH2−ピリジル）,4.73（1H,m,OCＨ）,4.77（2H,s,CHオキサゾリニル）,6.8−6.9（3H,m,C6Ｈ３）,7.68（2H,d,Ｊ8.4Hz,オキサゾリンに対してメタ位のArＨ）,7.90（2H,d,Ｊ6.6Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５）,8.01（2H,d,Ｊ8.4Hz,オキサゾリンに対してオルト位のArＨ），および8.65（2H,d,Ｊ6.5Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）；ｍ／ｚ（ESI）471（Ｍ＋＋1,100％）,378（67），および245（20）。
実施例31
（±）−エチルＮ−｛４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］フェニル｝カルバメート
CH2Cl2（20ml）中の実施例30の化合物（221mg,0.57ミリモル）とトリエチルアミン（75mg,0.74ミリモル,1.3当量）の混合物にエチルクロロフォルメート（81mg,0.74ミリモル,1.3当量）を滴下して加えた。反応混合物をRTで１晩撹拌し，次いで真空中で濃縮してから残留物をクロマトグラフィー（SiO2;ヘキサン/EtOAc,1:1）にかけて表題化合物（170mg）が白色固体として得られた；δＨ（CDCl3）1.29（3H,t,Ｊ7.1Hz,OCH2Ｍｅ）,1.5−2.0（8H,br,m,（ＣＨ２）４）,3.27（2H,d,Ｊ7.9Hz,CHCＨ２ピリジン）,3.79（3H,s,OＭｅ）,4.10（1H,t,Ｊ7.9Hz,CＨCH2ピリジン）,4.20（2H,q,Ｊ7.1Hz,OCＨ2Me）,4.64（1H,br  ｍ  OCＨ）,6.51（1H,br  s,NＨ）,6.6−6.8（3H,m,C6Ｈ３）,6.92（2H,d,Ｊ5.9Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５）,7.11（2H,d,Ｊ8.4Hz,C6H4のArＨ）,7.27（2H,d,Ｊ8.4Hz,C6H4のArＨ），および8.38（2H,d,Ｊ5.9Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）；ｍ／ｚ（ESI）461（Ｍ＋＋1,90％）,369（25），および368（100）。
実施例32
（±）Ｎ−｛４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］フェニル｝N'−エチルウレア
CH2Cl2（20ml）中の実施例30の化合物（246mg,0.63ミリモル）とイソシアン化エチル（68mg,0.95ミリモル,1.5当量）の混合物をRTで２日間撹拌した。さらに分量のイソシアン化エチル（68mg,0.95ミリモル,1.5当量）を加え，混合物を20時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して，残留物をクロマトグラフィー（SiO2;EtOAc）にかけて表題化合物（221mg）が白色固体として得られた；δＨ（CDCl3）1.14（3H,t,Ｊ7.2Hz,OCH2Ｍｅ）,1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.2−3.35（4H,m,CHCＨ２ピリジン＋OCＨ2Me）,3.79（3H,s,OＭｅ）,4.11（1H,t,Ｊ7.8Hz,CＨCH2ピリジン）,4.59（1H,br  m,NHCONH）,4.66（1H,br  ｍ  OCＨ）,6.16（1H,br  s,NHCONＨ）,6.65−6.7（2H,m,OMeに対してメタ位のArＨ）,6.75（1H,d,Ｊ8.2Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）6.93（2H,br  m,ピリジンのＨ3,Ｈ５）,7.12（2H,d,Ｊ8.6Hz,C6H4のArＨ）,7.18（2H,d,Ｊ8.6Hz,C6H4のArＨ），および8.39（2H,br  s,ピリジンのＨ2,Ｈ６）；ｍ／ｚ（ESI）460（Ｍ＋＋1,100％），および117（16）。
実施例33
（±）Ｎ−［４−｛１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）｝−２−（４−ピリジル）エチル］フェニルアセトアミド
０℃でCH2Cl2（20ml）中の実施例30の化合物（235mg,0.60ミリモル）に塩化アセチル（62mg,0.79ミリモル,1.3当量）を滴下して加え，混合物をRTで１晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して，残留物をクロマトグラフィー（SiO2;CH2Cl2/MeOH,9:1）にかけて表題化合物（140mg）が白色固体として得られた；δＨ（d4−MeOH）1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,2.09（3H,s,COＭｅ）,3.37（2H,d,Ｊ8.2Hz,CHCＨ２ピリジン）,3.75（3H,s,OＭｅ）,4.23（1H,t,Ｊ8.2Hz,CＨCH2ピリジン）,4.69（1H,br  ｍ  OCＨ）,6.73（1H,d,Ｊ1.9Hz,シクロペンチルオキシに対してオルト位のArＨ）,6.77（1H,dd,Ｊ8.2,1.9Hz,OMeに対してパラ位のArＨ）,6.82（1H,d,Ｊ8.2Hz,OMeに対してオルト位のArＨ）,7.15（2H,d,Ｊ5.7Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５）,7.21（2H,d,Ｊ8.6Hz,C6H4のArＨ）,7.42（2H,d,Ｊ8.6Hz,C6H4のArＨ），および8.27（2H,br  s,ピリジンのＨ2,Ｈ６）（注意．ＮＨは認められない）；ｍ／ｚ（ESI）431（Ｍ＋＋1,100％），および338（22）。
実施例34
（±）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシ−エチル］ピリジン
−70℃でTHF（25ml）中の撹拌したフラン溶液（1.84g,1.96ml,27ミリモル）にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に1.6Ｍ溶液;16.9ml,27ミリモル）を加えた。−70℃で１時間後,THF（10ml）中の中間体１（4.0g,18ミリモル）の溶液を10分にわたって加えた。次いで反応混合物を−70℃で0.75時間撹拌し,0.75時間にわたってRTまで加温し，次いで水（100ml）で急冷し,Et2O（３×60ml）で抽出した。抽出物をブライン（100ml）で洗浄し，乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮した。残った橙黄色の油をクロマトグラフィー（SiO2;CH2Cl2/ヘキサン,3:1,次いでEt2O/ヘキサン,1:1）にかけて（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）（２−フリル）メタノール（3.2g,61％）が無色の不安定な油として得られた；νmax.（純）3500cm-1。
アルコール（3.2g）をCH2Cl2（100ml）中の酸化マンガン（IV）（10g）と共にRTで３時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し，濾過物を真空中で濃縮した。残留した黒い油をクロマトグラフィー（SiO2）にかけて（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−（２−フリル）ケトン（1.9g）が得られた；νmax（純）/1620cm-1。
−70℃でTHF（25ml）中の４−メチルピリジン（0.62g,0.65ml,6.64ミリモル）の溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に1.6Ｍ溶液;4.2ml,6.64ミリモル）を加えた。0.5時間後,THF（5ml）中の粗ケトン（1.9g,ca.6.6ミリモル）の溶液を加え，−70℃で１時間撹拌し，次いでRTで0.25時間撹拌した。反応混合物を水（50ml）で急冷し,EtOAc（３×50ml）で抽出した。抽出物を乾燥させて（MgSO4），真空中で濃縮し，残った赤色の油をクロマトグラフィー（SiO2;EtOAc/ヘキサン,3:2）にかけて表題化合物（1.23g,49％）が薄黄色の油として得られた；δＨ（CDCl3）1.5−1.9（8H,br,m,（ＣＨ２）４）,2.84（1H,br  s,OＨ）,3.30（1H,d,Ｊ13.2Hz,ピリジンのＣＨAHB）,3.59（1H,d,Ｊ,13.2Hz,ピリジンのCHAＨＢ）,3.82（3H,s,OＭｅ）,4.65（1H,br  ｍ  OCＨ）,6.24（1H,dd,Ｊ3.3,0.7Hz,フランＨ３）,6.35（1H,dd,Ｊ3.3,1.8Hz,フランＨ４）,6.75−6.85（3H,m,C6Ｈ３）,6.85（2H,dd,Ｊ4.5,1.6Hz,ピリジンのＨ3,Ｈ５）,7.43（1H,dd,Ｊ1.8,0.7Hz,フランのＨ５），および8.33（2H,dd,Ｊ4.5,1.6Hz,ピリジンのＨ2,Ｈ６）；ｍ／ｚ（ESI）402（Ｍ＋＋23,20％）,380（Ｍ＋＋1,35）,287（100）,95（28），および94（97）。
実施例35
（＋）−２−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ベンゾ［ｄ］オキサゾル
THF（10ml）中の撹拌したマグネシウム屑懸濁液（555mg,22.1ミリモル,3.0当量）に臭化ベンゼン（3.47g,22.8ミリモル,3.1当量）を加え，混合物を0.5時間撹拌した。さらに分量のTHF（30ml）を加え,1時間継続撹拌した。臭化銅（Ｉ）−硫化ジメチル錯体（2.27g,11.04ミリモル）,1.5当量）を−70℃でグリニャール溶液に加え，次いで急激に−20℃まで加温した。0.5時間後，黄緑色のスラリーを−70℃まで冷却しTHF（10ml）中の中間体37の溶液（3.0g,7.37ミリモル）で10分間にわたって処理した。−70℃に２時間おいた後，反応混合物を0.5時間にわたって−20℃に加温し，次いでNH4Cl水溶液（200ml）で急冷し,EtOAc（150ml,2×50ml）で抽出した。抽出物をNH4Cl溶液（40ml）とブライン（50ml）で洗浄し，次いで乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮した。残留物をEt2O/ヘキサン（1:2;50ml）で粉砕して（４Ｓ）−３−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパノイル］−４−フェニル−２−オキサゾロン（2.97g）が白色固体として得られた；δＨ（CDCl3）1.5−1.95（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.6−3.85（2H,m,CＨ2CO）,3.79（3H,s,OＭｅ）,4.18（1H,dd,Ｊ8.7,4Hz,CHH'O）,4.5−4.6（1H,m,CＨCH2CO）,4.58（1H,見かけt,Ｊ8.7Hz,CHH'O）,4.70（1H,br  m,ArOCＨ）,5.32（1H,dd,Ｊ8.7,4Hz,CＨＮ）,6.75−6.8（3H,m,C6Ｈ３），および7.0−7.35（10H,m,2×C6Ｈ５）。
５℃前後でTHF−H2O（4:1,240ml）中のアシルオキサゾリジノン（15.01g,30.9ミリモル）の溶液に0.25時間にわたって少量ずつ過酸化水素（27.5％w/w;19.1g,17.2ml,155ミリモル）を加えた。さらに５分後,LiOH水溶液（1.0Ｍ;43.5ml,43.5ミリモル）を０−５℃で滴下して加え，反応混合物を１晩，＜５℃に維持した。
硫化ナトリウム溶液（1.0Ｍ;171ml）を＜20℃で少しずつ加え,THFを真空中で除去した。残留物を濾過して固体を除去し，濾過物をEtOAc（２×100ml）で洗浄した。水性層をpH2に酸性化して,EtOAc（３×100ml）で抽出した。抽出物をブライン（40ml）で洗浄し，次いで乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮して３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパノール酸（10.2g）が無色の粘りのある油として得られた。
CH2Cl2（10ml）中の粗カルボキシル酸（3.19g,9.38ミリモル）を塩化チオニル（2.7ml.37.5ミリモル）によって処理し，混合物を還流まで３時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し，残留物をトルエン（２×25ml）と共沸して塩化３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパノイル（2.96g）が茶色の油として得られた。
CH2Cl2（5ml）中の酸塩化物（1.48g,4.13ミリモル）溶液をCH2Cl2（15ml）中の２−アミノフェノール（0.90g,8.26ミリモル）懸濁液に加えて，混合物を２時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2（100ml）で希釈し,10％HCl（２×25ml）で洗浄し，次いで乾燥し（Na2SO4），真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（SiO2;EtOAc/ヘキサン,2:3）にかけてオフホワイトの泡（0.96g）が得られた。中間体のアミド（400mg）を150℃で60時間加熱し，残留物をクロマトグラフィー（SiO2;EtOAc/ヘキサン,1:4）にかけて表題化合物（234mg）がm.p.91.5−92.5℃の白色固体として得られた（実測値（％）C,78.63;H,6.68;N,3.23.C27H27NO3としての理論値（％）:C,78.42;H,6.58;N,3.39）；δＨ（CDCl3）1.5−1.9（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.64（2H,d,Ｊ8.1Hz,PhCHCＨ２）,3.77（3H,s,OＭｅ）,4.61（1H,br  m,OCＨ）,4.74（1H,t,Ｊ8.1Hz,PhCＨCH2）,6.7−6.8（3H,m,C6Ｈ３）,7.1−7.3（7H,m,ArＨ）,7.4−7.45（1H,m,ArＨ），および7.6−7.65（1H,m,ArＨ）；νmax（KBr）2960,1620,1600,1530,1240,および1140cm-1;ｍ／ｚ（ESI）436（Ｍ＋＋23,100％），および414（Ｍ＋＋1,80）；［α］D22＝＋64゜（0.167g/100ml  EtOH）。
実施例36
５−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］−１−メチルイミダゾール
中間体39（1.0g）,3Å分子篩い（ca.5g）と４−一水化トルエンスルホン酸（ca.50mg）の撹拌混合物にメチルアミンを吹き込んだ。RTで1.5時間撹拌した後，数滴のEt3Nを加えて，反応混合物をEt2O洗浄を用いて濾過した。濾過物を真空中で濃縮して，中間体のイミンがほぼ無色の油（0.88g）として得られた。
ジメトキシエタン（30ml）中の粗イミン（0.88g），ｔ−ブチルアミン（）.51ml），と（４−トルエンスルホニル）イソシアン化メチル（TosMIC）の混合物をRTで42時間撹拌した。次に反応混合物を濾過し，濾過物を20％HCl（50ml）とEt2O（50ml）に分配した。水性層を分離し，さらに20％HCl抽出物（２×25ml）と結合させた。酸抽出物をEt2O（25ml）で洗浄し，固体KOHで塩基化し，次いでEt2O（３×40ml）で抽出した。有機抽出物をブライン（20ml）で洗浄し，乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮した。残った黒い油（0.6g）をクロマトグラフィー（SiO2;EtOAcから２％MeOH−EtOAc）にかけて表題化合物（206mg）が澄んだ薄黄色の油として得られた；δＨ（CDCl3）1.5−2.0（8H,br  m,（ＣＨ２）４）,3.2−3.3（5H,m,NＭｅ＋CHCＨ２ピリジン）,3.80（3H,s,OＭｅ）,4.14（1H,t,Ｊ7.7Hz,CＨCH2ピリジン）,4.65（1H,br  m,OCＨ）,6.6−6.8（4H,m,C6Ｈ３＋イミダゾールのＨ４），および7.15−7.35（6H,m,C6Ｈ５＋イミダゾールのＨ２）；ｍ／ｚ（ESI）377（Ｍ＋＋1,100％）。
調合例
本発明の化合物は適切な賦形剤を使用する数多くの形で医薬品用途のために調合することができる。その故に，例えば，経口用の場合，実施例の化合物のような本発明の化合物は，例えば，白色の半透明の固いゼラチンカプセルサイズ３のような適切なサイズのカプセルに充填するために，適切な重量（例えば50mg）をトウモロコシのでんぷん（50−99％w/w），無水コロイド状シリカ（０ー10％w/w）および有機または無機酸（最大１％w/w）と混合して，固体の服用剤形として調合し得る。所望ならば，同じ混合物を圧縮して錠剤とすることもできる。
本発明に係わる化合物の活性および選択性は下記の試験において実証された。これらの試験においてFMLPはペプチドＮ−フォルミル−met−leu−pheの略号である。
1.単離された酵素
下記のごとき相異なるPDEアイソエンザイムを用いて，本発明の化合物の効力および選択性を測定した：
i.  PDE I,ウサギ心臓
ii.  PDE II,ウサギ心臓
iii.  PDE III,ウサギ心臓,Jurkat細胞
iv.  PDE IV,HL60細胞，ウサギの脳，ウサギの腎臓とヒトの組換えPDE IV
v.  PDE V,ウサギの肺臓，モルモットの肺臓
遺伝子暗号化ヒトPDE IVはヒトの単球からクーロン化された（Livi,et al.,1990,Molecular and Cellular Biology,10,2678）。同様な方法を用いて我々は好酸球，好中球，リンパ球，単球，脳および神経組織を始めとする数多くのソースからヒトPDE IV遺伝子をクーロン化した。これらの遺伝子を誘導媒介を用いて酵母にトランスフェクションし,PDE IVの生化学特性を有する各種の組換え蛋白が発現された（Beavo and Reifsnyder,1990,TIPS,11,150）。これらの組換え酵素，特にヒトの好酸球組換えPDE IVを効力のある，選択的PDE IV阻害剤の選別の基礎に使用された。
それらの酵素は，標準的なクロマトグラフィ技術を用いてこれらのアイソエンザイムを動力学的に均質になるまで精製した。
ホスホジエステラーゼ活性は次のようにして定量した。（最終濃度として）50mMの２−［［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アミノ］ー１ーエタン−スルホン酸（TES）−NaOH緩衝液（PH7.5）,10mMのMgCl2,0.1μＭ［3H］−cAMPおよび賦形剤または各種濃度の試験化合物を含有する150μｌの標準混合物中において反応を実施した。かかる反応は酵素の添加によって開始され，そして30℃で５〜30分間実施された。かかる反応はまた，生成物の回収率を測定するために［14C］−5'AMPを含有する２％トリフルオロ酢酸50μｌを添加することによって停止された。次いで，一定量の試薬を中性アルミナカラム上に載せ,10mlの0.1−TES−NaOH緩衝液（pH8）を用いて［3H］−cAMPを溶出した，また,2mlの2M  NaOHを用いて［3H］−5'AMP生成物を溶出し,10mlのシンチレーションカクテルを含んだシンチレーションバイアル内に集めた。［3H］−5'AMPの回収率は［14C］−5'AMPを用いて測定し，また全ての定量は反応の直線範囲内で行った。
実施例の化合物を始めとする本発明による化合物は，濃度が100μＭまでではPDE I,II,IIIまたはＶにほとんどあるいは全く活性のない,0.1−1000nMでの組換えPDE IVの濃度依存抑制を引き起こす．
2.白血球中におけるcAMPの上昇
ヒトの好中球またはモルモットの好酸球を用いて，細胞内cAMPに対する本発明の化合物の効果を調べた。ヒトの好中球を末梢血液から分離し，ジヒドロサイトカラシンＢおよび試験化合物と共に10分間にわたりインキュベートし，次いでFMLPを用いて刺激した。他方，ヒト血清の腹腔内注射で予め処理した動物の腹腔洗浄によってモルモットの好酸球を集めた。腹腔滲出液から好酸球を分離し，イソプレナリンおよび試験化合物と共にインキュベートした。いずれの種類の細胞についても，インキュベーションの終了後に懸濁液を遠心し，細胞ペレットを緩衝液中に再懸濁し，そして10分間にわたり煮沸した後，特定のラジオイムノアッセイ法（デュポン）によってcAMPを測定した。
実施例によるもっとも強力な化合物は,0.1nM〜１μＭの範囲内において，好中球および／または好酸球中におけるcAMPの濃度依存性上昇を誘起した。
3.白血球機能の抑制
好中球および好酸球のスーパーオキシド生成，走化性，および付着に対する本発明の化合物の効果を調べた。単離した白血球を，スーパーオキシド生成用のジヒドロサイトカラシンＢおよび試験化合物と共にインキュベートし，次いでFMLPを用いて刺激した。実施例のもっとも強力な化合物は,0.1nM〜１μＭの範囲内の濃度において，スーパーオキシド生成，走化性および付着の濃度依存性抑制を誘起した。
ヒトの末梢血液単球（PBM）による腫瘍壊死因子（TNF）のリポ多糖（LPS）誘導合成は0.01nM〜10μＭの濃度で実施例の化合物によって抑制された。
4.ガラス器内における収縮した気道平滑筋の弛緩
単離されたモルモットの気管平滑筋に対する本発明の化合物の効果を調べた。単離された気管軟骨輪を器官浴中に懸垂し，そして酸素添加したクレブス溶液中に浸漬した。最大有効濃度未満のヒスタミンまたはカルバコールを用いて平滑筋を収縮させた後，次第に増加する濃度の試験化合物を器官浴に添加した。もっとも強力な実施例の化合物は,1nM〜100μＭの範囲内の濃度において，ヒスタミンおよびカバコールで誘発された収縮の濃度依存性逆転を引き起こした。一般に，これらの化合物はカルバコールで誘発された緊張よりもヒスタミンで誘発された緊張を逆転させるのに有効であった。
5.ガラス器内の心筋に対する効果
単離された心筋に対する効果について本発明の化合物を試験した。モルモットの心臓から右の心房筋および乳頭筋を切出し，器官浴中に懸垂し，そして自発的に拍動する心房の拍動数（変時性）および電気的に刺激された乳頭筋の力（変力性）を測定した。これらの標本において、ロリプラムのごとき選択的なPDE IV阻害剤はいかなる直接的効果も及ぼさないのに対し，ミルリノンのごとき選択的なPDE III阻害剤は明確な変時作用および変力作用を及ぼす．喘息においても気管支拡張薬として使用される非特異的なPDE阻害剤であるテオフェリンもまた，頻脈のごとき顕著な心臓血管変化を引き起こす．それ故，選択的なPDE IV阻害剤は心臓血管性副作用が少ないという点でテオフェリンよりも有利である。実施例のもっとも強力かつ選択的な化合物は10μＭまでの濃度においては，ガラス器内の心房筋および乳頭筋に対していかなる直接的効果も及ぼさなかった。しかし,PDE III阻害剤と併用した場合には，選択的なPDE IV阻害剤にとって典型的な変時的および変力的活性の上昇を示した。
6.生体内における抗炎症活性
ラットにおけるインターロイキン−５（IL−５）−誘発胸膜好酸球（Lisle,et al,1993,Br.J.Pharmacol.108,230p）は0.0001から10.0mg/kgの用量で経口投与した実施例の化合物によって阻害される。もっとも強力な化合物は0.003から0.03mg/kg p.o.のED50Sで転移する好酸球の用量依存性減少を誘起する。
本発明の化合物は血小板活性化因子（PAF）によってラット内に誘発された炎症応答も低減する。
7.生体内における抗アレルギー活性
感作されたモルモットに対する抗原の吸入によって誘発されたIgE媒介型のアレルギー性肺炎症に対する効果について本発明の化合物を試験した。先ず最初に，水酸化アルミニウムおよび百日咳ワクチンと共に抗原を腹腔内に注射することにより，シクロホスフォミドで誘発された軽度の免疫抑制下においてモルモットをオボアルブミンで感作した。２および４週後並びに６週目にブースター量の抗原を投与し，それを腹腔内に投与された抗ヒスタミン剤（メピラミン）の作用下において動物をオボアルブミンエローゾルで刺激した。更に48時間後，気管支肺胞洗浄（BAL）を実施し，そしてBAL液中における好酸球およびその他の白血球の数を計算した。また，肺を切除して炎症性損傷に関する組織学的検査を行った。抗原による刺激から48時間以内に実施例の化合物を最高３回まで投与（0.001〜10mg/kg  腹腔内または経口投与）したところ，好酸球の増加およびその他の炎症性白血球の蓄積が顕著に抑制された。また，実施例の化合物で処置された動物の肺においては炎症性損傷が少なかった。
8.肺運動性に対する効果
本発明による化合物（経口その他の投与経路により0.001〜10mg/kg）は感作したモルモットにおいて抗原によって誘起されたアレルギー性気管支収縮を減少させる。
オゾンで誘発されたモルモットの気道の過剰反応性に対する効果に関して本発明の化合物を試験した。オゾンの吸入後，モルモットは吸入されたヒスタミンの気管支収縮作用に対して未処置の動物のよりもはるかに敏感となる（Yeadon et al,1992,Plumonary Pharm.,５,39）。ヒスタミンに対する用量−反応曲線の著名な左方移動（10〜30倍）および肺抵抗のきわめて顕著な増加が生じる。オゾン吸入の１時間前に腹腔内投与または経口投与（0.001〜10mg/kg）によって投与された実施例の化合物はオゾンで誘発される過剰反応性の用量依存性抑制をもたらした。
9.副作用
本発明の化合物にはラットまたはイヌに対する反復過剰用量による副作用はない。例えば,30日間にわたってラットに実施例の活性化合物を125mg/kg/日の過剰投与をしたところ毒性は認められなかった。
本発明のもっとも強力な化合物でもラット，イタチまたはイヌにおける挙動変化，鎮静，または嘔吐の誘発においてロリプラムの20〜30倍活性が低い。