(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
0003543192.tif 000011
〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基またはアシルオキシ基、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基、
Ｘは窒素原子またはＣＨ、および
Ｙは窒素原子またはＣＨを示す〕で表される化合物またはその塩と式（I）で表される化合物またはその塩に対して  1.５〜 １０モル当量の酸化剤とを、不斉誘導触媒の存在下、反応させることを特徴とする式（II）
【化２】
0003543192.tif 000012
〔式中、各記号は前記と同意義、＊は不斉中心を示す〕で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法。
【請求項２】
酸化剤の使用量が、式（I）で表される化合物またはその塩に対し、 ２．５〜 ４モル当量である請求項１記載の製造法。
【請求項３】
−２０〜 ２０℃で反応を行う請求項１記載の製造法。
【請求項４】
−１０〜 １０℃で反応を行う請求項１記載の製造法。
【請求項５】
不斉誘導触媒が、光学活性チタニウム複合体である請求項１記載の製造法。
【請求項６】
複合体が、光学活性なジオール、チタニウム（IV）アルコキシドおよび水の錯体である請求項１記載の製造法。
【請求項７】
錯体が、チタニウム（IV）アルコキシド／光学活性なジオール／水を１／ １〜 １０／ ０.１〜 ２のモル比で使用することにより形成された錯体である請求項６記載の製造法。
【請求項８】
チタニウム（IV）アルコキシドおよび酸化剤の使用量がそれぞれ式（I）で表される化合物またはその塩１モル当量に対し、 ０.０３〜 １モル当量および １.５〜 １０モル当量であり、 −２０〜 ２０℃で反応を行う請求項６記載の製造法。
【請求項９】
さらに塩基の存在下で反応を行う請求項１記載の製造法。
【請求項１０】
式（II）で表される化合物が、式
【化３】
0003543192.tif 000013
または
【化４】
0003543192.tif 000014
で表される化合物である請求項１記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗潰瘍作用を有する光学活性なスルホキシド誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
抗潰瘍作用を有する光学活性なスルホキシド誘導体は、プロキラルなスルフィド誘導体を不斉酸化することにより得られる。通常、上記反応では過剰反応体であるスルホンが生成するため、得られるスルホキシド誘導体には、類縁物質として、未反応のスルフィド誘導体および過剰反応体であるスルホン誘導体が存在する。
光学活性なスルホキシド誘導体を得る製造法としては、例えば、ＷＯ ９６／０２５３５（特表平１０−５０４２９０号公報）には、有機溶媒中、キラルなチタニウム複合体および塩基の存在下、スルフィド誘導体と酸化剤とを反応させることにより光学活性なスルホキシド化合物を得る方法が記載されている。
例えば、該公報の実施例２２には、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（６．０ミリモル）のトルエン溶液に、水（３．６ミリモル）、（＋）−ジエチルＬ−タルトレート（１５．０ミリモル）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（６．０ミリモル）を添加、５０℃で６０分間撹拌、室温まで冷却、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．０ミリモル）およびクメンヒドロペルオキシド（６．０ミリモル）を添加、室温で１６時間攪拌後、アキラルＨＰＬＣにより、混合物は１３％のスルフィド、８％のスルホンおよび７６％のスルホキシドで構成されていたこと、その後、フラッシュクロマトグラフィー精製などの後処理を行い、エナンチオマー過剰率が４６％ｅｅの（＋）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．８５ｇ）を得たこと、さらに精製を行い、最終的に、光学純度９９．６％ｅｅを有する０．３１ｇ（１４％）の目的物を油状物として得たと記載されている。
【０００３】
特開２０００−１６９９２号公報には、特定のチオエーテル化合物を塩基の存在下に、Ｎ−ハロこはく酸イミド、１，３−ジハロ−５，５−ジメチルヒダントインまたはジクロロイソシアヌル酸塩で酸化してスルホキシド化合物を得る方法が記載されている。また、反応条件によっては、反応がスルホキシドで停止せず、生成したスルホキシドの一部がさらにスルホンにまで酸化される副反応がおこる問題点があり、スルホンが生成すると、目的とするスルホキシドの収率が低下すること、両者の物理化学的性質が極めて近似しているため、分離精製が難しい問題点があることも記載されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従来の製造法では、除去困難なスルホン体が生成する、目的とする光学活性なスルホキシド体の光学純度（鏡像体過剰率）が低いためカラムクロマトグラフィーなどによる精製が不可欠、かつ収率が低いという問題点があった。このため、類縁物質存在量、光学純度、収率、生産性および経済性において、工業的に有利な抗潰瘍作用を有する光学活性なスルホキシド誘導体の製造法が望まれている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
通常、この種の酸化反応では、過剰反応、即ち、スルホン誘導体の生成を抑制するために、酸化剤の使用量を抑える。例えば、特表平１０−５０４２９０号公報の全実施例（実施例１〜２９）における酸化剤の原料に対する使用量は、０．９〜１．１モル当量であり、得られた反応液中のスルホン誘導体の存在量は、１．２〜８．８％である。
ところが、本発明者らが、光学活性なスルホキシド誘導体の製造法を種々検討したところ、意外にも、酸化剤を過剰に使用し、室温よりも低温で酸化反応を行えば、スルホン誘導体の生成およびスルフィド誘導体の残存率が非常に低く、かつ、非常に高い光学純度を有する光学活性なスルホキシド誘導体が高収率で製造することができることを初めて見出し、これらの知見に基づいて鋭意研究し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
〔１〕式（I）
【化５】
0003543192.tif 000002
〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基またはアシルオキシ基、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基、
Ｘは窒素原子またはＣＨ、および
Ｙは窒素原子またはＣＨを示す〕で表される化合物またはその塩〔以下、化合物（I）と略記することもある〕と過剰量の酸化剤とを、不斉誘導触媒の存在下、反応させることを特徴とする式（II）
【化６】
0003543192.tif 000003
〔式中、各記号は前記と同意義、＊は不斉中心を示す〕で表される化合物またはその塩〔以下、化合物（II）と略記することもある〕の光学活性体の製造法；
〔２〕酸化剤の使用量が、化合物（I）に対し、約１．５〜約１０モル当量である前記〔１〕記載の製造法；
〔３〕酸化剤の使用量が、化合物（I）に対し、約２．５〜約４モル当量である前記〔１〕記載の製造法；
〔４〕約−２０〜約２０℃で反応を行う前記〔１〕記載の製造法；
〔５〕約−１０〜約１０℃で反応を行う前記〔１〕記載の製造法；
〔６〕不斉誘導触媒が、光学活性チタニウム複合体である前記〔１〕記載の製造法；
〔７〕複合体が、光学活性なジオール、チタニウム（IV）アルコキシドおよび水の錯体である前記〔１〕記載の製造法；
〔８〕錯体が、チタニウム（IV）アルコキシド／光学活性なジオール／水を１／約１〜約１０／約０．１〜約２のモル比で使用することにより形成された錯体である前記〔７〕記載の製造法；
〔９〕チタニウム（IV）アルコキシドおよび酸化剤の使用量がそれぞれ式（I）で表される化合物またはその塩１モル当量に対し、約０．０３〜約１モル当量および約１．５〜約１０モル当量であり、約−２０〜約２０℃で反応を行う前記〔７〕記載の製造法；
〔１０〕さらに塩基の存在下で反応を行う前記〔１〕記載の製造法；
〔１１〕式（II）で表される化合物が、式
【化７】
0003543192.tif 000004
または
【化８】
0003543192.tif 000005
で表される化合物である前記〔１〕記載の製造法などに関する。
【０００６】
化合物（II）は不斉中心となる硫黄原子を有しており、以下の二種類の光学異性体が存在する。
【化９】
0003543192.tif 000006
上記式中、環Ａで示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、置換基を有していてもよいアルキル、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいアルコキシ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、アシル、アシルオキシ、５ないし１０員複素環基等が１ないし３個挙げられる。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。このうち、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルコキシなどが好ましい。
該ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。なかでもフッ素が好ましい。
該「置換基を有していてもよいアルキル」の「アルキル」としては、例えばＣ1-7アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルペンチル、ヘキシル、ヘプチル等）が挙げられる。該「置換基を有していてもよいアルキル」の「置換基」としては、例えばハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等）、カルバモイルなどが１ないし３個挙げられる。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
該「置換基を有していてもよいアルコキシ」の「アルコキシ」としては、例えばＣ1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ等）などが挙げられる。該「置換基を有していてもよいアルコキシ」の「置換基」としては、前記「置換基を有していてもよいアルキル」の「置換基」と同様のものが同個数挙げられる。
該「アリール」としては、例えばＣ6-14アリール（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）などが挙げられる。
該「アリールオキシ」としては、例えばＣ6-14アリールオキシ（例えば、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ等）などが挙げられる。
【０００７】
該「アシル」としては、例えばホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルなどが挙げられる。
該「アルキルカルボニル」としては、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）などが挙げられる。
該「アルコキシカルボニル」としては、例えばＣ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等）などが挙げられる。
該「アルキルカルバモイル」としては、Ｎ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ1-6アルキル−カルバモイル（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル等）などが挙げられる。
該「アルキルスルフィニル」としては、例えばＣ1-7アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル等）が挙げられる。
該「アルキルスルホニル」としては、例えばＣ1-7アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル等）が挙げられる。
【０００８】
該「アシルオキシ」としては、例えばアルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、アルキルカルバモイルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシなどが挙げられる。
該「アルキルカルボニルオキシ」としては、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ等）などが挙げられる。
該「アルコキシカルボニルオキシ」としては、例えばＣ1-6アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）などが挙げられる。
該「アルキルカルバモイルオキシ」としては、Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）などが挙げられる。
該「アルキルスルフィニルオキシ」としては、例えばＣ1-7アルキルスルフィニルオキシ（例、メチルスルフィニルオキシ、エチルスルフィニルオキシ、プロピルスルフィニルオキシ、イソプロピルスルフィニルオキシ等）が挙げられる。
該「アルキルスルホニルオキシ」としては、例えばＣ1-7アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ等）が挙げられる。
【０００９】
該「５ないし１０員複素環基」としては、例えば、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば１〜３個）を含む５ないし１０員（好ましくは５または６員）複素環基が挙げられ、具体例としては、２−または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル、２−または３−フリル、１−，２−または３−ピロリル、２−，３−，４−，５−または８−キノリル、１−，３−，４−または５−イソキノリル、１−，２−または３−インドリルなどが挙げられる。このうち好ましくは１−，２−または３−ピロリルなどの５または６員複素環基である。
【００１０】
環Ａとして好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル、ハロゲン化されていてもよいアルコキシおよび５または６員複素環基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンゼン環である。
式
【化１０】
0003543192.tif 000007
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される基として好ましくは、式
【化１１】
0003543192.tif 000008
〔式中、Ｒ5は水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル、ハロゲン化されていてもよいアルコキシまたは５または６員複素環基、Ｒ1は前記と同意義を示す〕で表される基である。Ｒ5は好ましくは、（1）水素原子、（2）ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルコキシ、または（3）１−，２−または３−ピロリルである。
【００１１】
Ｒ1で示される「置換基を有してもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、直鎖，分枝状，環状の二重結合、三重結合を有することもできる脂肪族炭化水素基、アリール基またはアラルキル基などが挙げられる。具体的には、アルキル基，アルケニル基，アルキニル基，アリール基，アラルキル基などが用いられ、なかでもＣ1-19炭化水素基などが好ましい。
該アルキル基としては、好ましくは炭素数１から６の直鎖，もしくは分枝状アルキル基もしくは炭素数３から１４の環状のアルキル基が挙げられ、例えばメチル，エチル，n−プロピル，イソプロピル，n−ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，n−ペンチル，sec−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，シクロペンチル，n−ヘキシル，イソヘキシル，シクロヘキシル等のＣ1-6アルキル基やＣ3-14シクロアルキル基等が用いられる。
該アルケニル基としては、好ましくは炭素数２から６の直鎖もしくは分枝状のアルケニル基もしくは炭素数３から１４の環状のアルケニル基が挙げられ、例えばアリル，イソプロペニル，イソブテニル，２−ペンテニル，２−ヘキセニル，２−シクロヘキセニルなどのＣ2-6アルケニル基やＣ3-14アルケニル基等が用いられる。
該アルキニル基としては、好ましくは炭素数２から６のアルキニル基が挙げられ、例えばプロパルギル，２−ブチニル，３−ブチニル，３−ペンチニル，３−ヘキシニル等のＣ2-6アルキニル基等が用いられる。
該アリール基としては、好ましくは炭素数６から１４のアリール基が挙げられ、例えばフェニル，ナフチル，アンスリル等が用いられる。
該アラルキル基としては、好ましくは炭素数７から１９のアラルキル基が挙げられ、例えばベンジル，フェネチル，フェニルプロピルなどのフェニル−Ｃ1-4アルキル，ベンズヒドリル，トリチル等が用いられる。
上記炭化水素基がアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基の場合、１〜３個のアルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ等のＣ1-4アルキルチオなど）、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、tert−ブトキシ、n−ヘキシルオキシ等のＣ1-6アルコキシなど）、アシルオキシ基〔例、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ等）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、Ｃ1-7アルキルスルフィニルオキシ（例、メチルスルフィニルオキシ、エチルスルフィニルオキシ、プロピルスルフィニルオキシ、イソプロピルスルフィニルオキシ等）、Ｃ1-7アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ等）、Ｃ6-14アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ等）〕、ニトロ基、アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等のＣ1-6アルコキシ−カルボニルなど）、アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、n−ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、n−ペンチルアミノ、n−ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ−（n−プロピル）アミノ、ジ−（n−ブチル）アミノ等のモノ−もしくはジ−Ｃ1-6アルキルアミノなど）、アルコキシイミノ基（例、メトキシイミノ、エトキシイミノ、n−プロポキシイミノ、tert−ブトキシイミノ、n−ヘキシルオキシ−イミノ等のＣ1-6アルコキシイミノなど）またはヒドロキシイミノで置換されていてもよい。
また、上記炭化水素基がアリール基またはアラルキル基の場合、１〜５個（好ましくは１〜３個）のアルキル基（例、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、sec−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシルなどのＣ1-6アルキル、シクロヘキシルなどのＣ3-6シクロアルキルなど）、アルケニル基（例、アリル、イソプロペニル、イソブテニル、１−メチルアリル、２−ペンテニル、２−ヘキセニルなどのＣ2-6アルケニルなど）、アルキニル基（例、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、３−ペンチニル、３−ヘキシニルなどのＣ2-6アルキニルなど）、アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、tert−ブトキシ、n−ヘキシルオキシなどのＣ1-6アルコキシなど）、アシル基［例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルなどのＣ1-7アルカノイル；ベンゾイル、ナフタレンカルボニルなどのＣ6-14アリール−カルボニル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなどのＣ1-6アルコキシ−カルボニル；フェノキシカルボニルなどのＣ6-14アリールオキシ−カルボニル；フェニル−Ｃ1-4アルキルカルボニル（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル、フェニルプロピルカルボニルなど）などのＣ7-19アラルキル−カルボニル；フェニル−Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニルなど）などのＣ7-19アラルキルオキシカルボニルなど］、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、スルファモイル、メルカプト、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、またはアルキルチオ基（メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソブチルチオなどのＣ1-4アルキルチオなど）で置換されていてもよい。
Ｒ1で示される「アシル基」としては、例えば前記環Ａの置換基として詳述した「アシル」が挙げられる。
Ｒ1で示される「アシルオキシ基」としては、例えば前記環Ａの置換基として詳述した「アシルオキシ」が挙げられる。
上記した中でも、Ｒ1としては水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基、アシルオキシ基または置換基を有していてもよいアルキル基が好ましく、水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基が特に好ましい。
該「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」としては、好ましくはＣ7-16アラルキル（例、ベンジル、フェネチルなどのＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル等）などが挙げられる。該「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「置換基」としては、好ましくは前記「置換基を有していてもよいアルキル」の「置換基」と同様のものが１ないし４個挙げられる。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ1として特に好ましくは水素原子である。
【００１２】
Ｒ2、Ｒ3またはＲ4で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、前記環Ａの置換基として詳述した「置換基を有していてもよいアルキル」が挙げられる。
Ｒ2、Ｒ3またはＲ4で示される「置換基を有していてもよいアルコキシ基」としては、前記環Ａの置換基として詳述した「置換基を有していてもよいアルコキシ」が挙げられる。
Ｒ2、Ｒ3またはＲ4で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えばアミノ、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、モノ−Ｃ6-14アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、ジ−Ｃ6-14アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）などが挙げられる。
【００１３】
Ｒ2は好ましくは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルコキシ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノである。さらに好ましくはＣ1-3アルキルである。
Ｒ3は好ましくは、水素原子、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルコキシまたはハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシである。さらに好ましくはハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルコキシである。
Ｒ4は好ましくは、水素原子またはＣ1-6アルキルである。さらに好ましくは水素原子である。
Ｘは好ましくは窒素原子である。
Ｙは好ましくは窒素原子である。
【００１４】
化合物（I）の具体的としては、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−［［（３，５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジニル）メチル］チオ］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩、
５−ジフルオロメトキシ−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールなどが挙げられる。
とりわけ２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールが好ましい。
【００１５】
化合物（I）として好ましくは、式
【化１２】
0003543192.tif 000009
または
【化１３】
0003543192.tif 000010
で表される化合物である。
【００１６】
式（Ｉ）または式（II）で表される化合物の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
このうち好ましくは、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である。とりわけナトリウム塩が好ましい。
【００１７】
化合物（I）は、自体公知の方法により製造でき、例えば、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその塩の場合、特開昭６１−５０９７８号公報、ＵＳＰ ４，６２８，０９８、特開平１０−１９５０６８号公報、ＷＯ ９８／２１２０１等に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造される。
【００１８】
本発明の製造法は、化合物（I）と過剰量の酸化剤とを、不斉誘導触媒の存在下反応させることにより化合物（II）を得る方法である。好ましくは、化合物（I）と過剰量の酸化剤とを、不斉誘導触媒の存在下、約−２０〜約２０℃、好ましくは約−１０〜約１０℃で、約０．１〜約５０時間、好ましくは約０．５〜約１０時間反応させ、化合物（II）を得る。
該「酸化剤」としては、例えば過酸化物（例、過酸化水素、tert-ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド等）などが挙げられる。好ましくは、tert-ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシドであり、さらに好ましくは、クメンヒドロペルオキシドである。
該「酸化剤」の使用量は、化合物（I）に対し過剰であればよく、例えば約１．５〜約１０モル当量、好ましくは約２〜約１０モル当量、さらに好ましくは約２〜約５モル当量、特に好ましくは約２．５〜約４モル当量である。
【００１９】
該「不斉誘導触媒」としては、例えば光学活性なジオール、チタニウム（IV）アルコキシドおよび水の錯体などの光学活性チタニウム複合体が挙げられる。該「錯体」は、あらかじめ作成した後、反応液に添加してもよく、また、反応液中で錯体を形成させてもよい。
該「光学活性なジオール」としては、例えばアルキルジオール、芳香族ジオールなどが挙げられる。
該「アルキルジオール」としては、例えば（＋）−または（−）−酒石酸ジメチル、（＋）−または（−）−酒石酸ジエチル、（＋）−または（−）−酒石酸ジイソプロピル、（＋）−または（−）−酒石酸ジブチルなどの光学活性酒石酸エステル類、（Ｒ，Ｒ）−または（Ｓ，Ｓ）−ジフェニルエタン１，２−ジオールなどの光学活性エタンジオール類が挙げられる。
該「芳香族ジオール類」としては、例えば（＋）−または（−）−ビナフトールなどの光学活性フェノール類が挙げられる。
このうち好ましくは、（＋）−または（−）−酒石酸ジエチル、（＋）−または（−）−酒石酸ジイソプロピルなどである。
該「光学活性なジオール」の使用量は、チタニウム（IV）アルコキシドに対し、約１〜１０モル当量、好ましくは約２〜５モル当量である。
該「チタニウム（IV）アルコキシド」としては、例えば、チタニウム（IV）２−エチルヘキソキシド、チタニウム（IV）ブトキシド、チタニウム（IV）プロポキシド、チタニウム（IV）イソプロポキシド、チタニウム（IV）エトキシド、チタニウム（IV）メトキシドなどが挙げられる。好ましくはチタニウム（IV）イソプロポキシドである。
該「チタニウム（IV）アルコキシド」の使用量は、化合物（I）に対し、約０．００１〜約５モル当量、好ましくは約０．０３〜約２モル当量、さらに好ましくは約０．０３〜約１モル当量である。
該錯体中の「水」の使用量は、チタニウム（IV）アルコキシドに対し、約０．１〜２当量、好ましくは約０．４〜０．９当量である。
【００２０】
水は、化合物（I）の結晶中、反応試薬（例、光学活性ジオールなど）中、溶媒中に含まれるものであってもよく、あるいは水として添加するものであってもよい。
反応液中に存在する「水」の総量は、チタニウム（ＩＶ）アルコキシドに対し、約０．１〜２当量、好ましくは約０．４〜０．９当量である。
本反応において、反応液中の水分量を調節する物質を共存させてもよく、かかる場合、水の使用量は、上記の範囲外であってもよい。該「反応液中の水分量をコントロールする物質」としては、例えば、適度の大きさの細孔を有するゼオライト〔例、モレキュラーシーブ（商品名）〕、リン酸アルミニウム、無機イオン交換モンモリロナイト層間化合物、活性炭などが適量使用される。
本発明の大きな特徴の一つは光学活性チタニウム複合体などの不斉誘導触媒の使用量を低減し得ることである。
光学活性なジオール、チタニウム（IV）アルコキシドおよび水の錯体としては、チタニウム（IV）アルコキシド／光学活性なジオール／水を、１／約１〜約１０／約０．１〜約２のモル比（好ましくは、１／約２〜約５／約０．４〜約０．９のモル比）で使用することにより形成された錯体が好ましい。
本発明の好ましい態様において、
（１）チタニウム（IV）アルコキシドおよび酸化剤の使用量の比率として、式（I）で表される化合物またはその塩１モル当量に対し、それぞれ約０．０３〜約１モル当量および約１．５〜約１０モル当量を用い、かつ約−２０〜約２０℃で反応を行う場合が好ましく、
（２）チタニウム（IV）アルコキシドおよび酸化剤の使用量の比率として、式（I）で表される化合物またはその塩１モル当量に対し、それぞれ約０．０３〜約０．２５モル当量および約２〜約５モル当量を用い、かつ約−１０〜約１０℃で反応を行う場合がより好ましく、特に
（３）チタニウム（IV）アルコキシドおよび酸化剤の使用量の比率として、式（I）で表される化合物またはその塩１モル当量に対し、それぞれ約０．０５〜約０．２０モル当量および約２．５〜約４モル当量を用い、かつ約−１０〜約１０℃で反応を行う場合が好ましい。
【００２１】
本反応においては、必要に応じ、塩基を添加してもよい。
該「塩基」としては、例えば無機塩基、有機塩基、塩基性アミノ酸などが挙げられる。該無機塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物などが挙げられる。該有機塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、酢酸ナトリウムなどのアルカリ金属カルボン酸塩類、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリオクチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルフェニルアミンなどのアミン類、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどのピリジン類が挙げられる。該塩基性アミノ酸としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどが挙げられる。この中で、好ましくはアミン類であり、具体的にはトリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリオクチルアミンである。
該「塩基」の使用量は、化合物（I）に対し、約０．０１〜１０モル当量、好ましくは約０．１〜１モル当量である。
【００２２】
本反応は、無溶媒または反応に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル類、アセトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン、エチレンジクロライド、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、酢酸などが挙げられる。これらの溶媒の中でも、特に好ましくは、トルエン、酢酸エチルである。
【００２３】
本反応は、大気中、不活性ガス雰囲気下、または不活性ガス気流下で行う。
該「不活性ガス」としては、例えば窒素、ヘリウム、ネオン、アルゴンなどが挙げられる。
【００２４】
本発明の製造法の好ましい例としては、
（i）化合物（I）と過剰の酸化剤とを、不斉誘導触媒、有機溶媒および塩基の存在下、約−２０〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃で反応させる、
（ii）化合物（I）と過剰の酸化剤とを、不斉誘導触媒および有機溶媒の存在下、約−２０〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃で反応させる、
（iii）化合物（I）と過剰の酸化剤とを、不斉誘導触媒および塩基の存在下、約−２０〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃で反応させる、
（iv）化合物（I）と過剰の酸化剤とを、不斉誘導触媒の存在下、約−２０〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃で反応させる方法などが挙げられる。このうち好ましくは（i）である。
該反応の好ましい具体例としては、化合物（I）および光学活性なジオールの混合物、必要に応じ、さらに水および有機溶媒を含む混合物に、チタニウム（IV）アルコキシドを添加後、塩基および酸化剤を添加する方法が挙げられる。化合物（I）、光学活性なジオール、水および有機溶媒の混合順序はいずれでもよい。塩基および酸化剤の添加順序はいずれでもよく、好ましくは塩基添加後、酸化剤を添加する順である。
【００２５】
上記反応において、チタニウム（IV）アルコキシドを添加した後、反応液を加熱しながら攪拌することが好ましい。該加熱温度は、通常、約２０〜１００℃、好ましくは、４０〜７０℃である。該撹拌時間は、通常、約０．０５〜１２時間、好ましくは、約０．２〜３時間である。塩基を添加する際の温度は、約−４０〜１００℃、好ましくは、−２０〜７０℃である。酸化剤を添加する前に、反応液を約−４０〜４０℃、好ましくは、−２０〜２０℃まで冷却する。その後、約０．１〜５０時間、好ましくは、約０．５〜１０時間、約−２０〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃で撹拌することにより反応させる。
かくして得られた化合物（II）は、自体公知の分離精製手段、例えば濃縮、溶媒抽出、晶出、転溶、クロマトグラフィーあるいはそれらの組み合わせなどにより単離してもよい。
該「クロマトグラフィー」としては、塩基性基（例、アミノプロピル基等）で化学修飾されたシリカゲルを用いるクロマトグラフィーが好ましい。具体例としては、Ｄａｉｓｏｇｅｌ  ＩＲ−６０−ＡＰＳ（商品名，ダイソー株式会社製）、ＹＦＬＣゲル  ＮＨ2（アミノ）（商品名，山善株式会社製）などが挙げられる。
【００２６】
化合物（II）は、優れた抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、粘膜保護作用、抗ヘリコバクターピロリ作用等を有し、また毒性は低いため、医薬品として有用である。例えば、哺乳動物（例、ヒト、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）において、消化性潰瘍（例、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、ゾリンジャー・エリソン（Zollinger-Ellison）症候群等）、胃炎、逆流性食道炎、ＮＵＤ（Non Ulcer Dyspepsia）、胃癌（インターロイキン−１の遺伝子多形によるインターロイキン−１βの産生促進に伴う胃癌を含む）、胃ＭＡＬＴリンパ腫等の治療および予防、ヘリコバクター・ピロリ除菌、消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍および出血性胃炎による上部消化管出血の抑制、侵襲ストレス（手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス）による上部消化管出血の抑制、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍の治療および予防；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍の治療および予防、麻酔前投与等に有用である。ヘリコバクター・ピロリ除菌のためには、化合物（II）およびペニシリン系抗生物質（例、アモキシシリン等）およびエリスロマイシン系抗生物質（例、クラリスロマイシン等）が好ましく用いられる。
【００２７】
【発明の実施の形態】
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
鏡像体過剰率（％ｅｅ）は、以下の条件（Ａ）の光学活性カラムを用いる高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
スルフィド体およびスルホン体の存在量は、以下の条件（Ａ）の光学活性カラムを用いる高速液体クロマトグラフィーまたは条件（Ｂ）の高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
高速液体クロマトグラフィー条件（Ａ）；
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（ダイセル工業（株）製）
移動層：ヘキサン／エタノール＝９０／１０
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２８５ｎｍ
高速液体クロマトグラフィー条件（Ｂ）；
カラム：Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｋ（資生堂（株）製）
移動層：アセトニトリル：水：トリエチルアミン混液（５０：５０：１）にリン酸を加え、ｐＨ７．０に調整したもの。
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２８５ｎｍ
【００２８】
【実施例】
実施例１
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの製造
（１）窒素雰囲気下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チオ］ベンズイミダゾール（５０．０ｇ，０．１４ｍｏｌ，水分１６．７ｍｇを含む）、トルエン（２５０ｍｌ）、水（２８３ｍｇ，０．０１６ｍｏｌ，全水分量として０．０１７ｍｏｌ）および（＋）−酒石酸ジエチル（１０．６ｍｌ，０．０６２ｍｏｌ）を混合し、５０〜５５℃で３０分間攪拌した。窒素雰囲気下、チタニウム（IV）イソプロポキシド（８．２９ｍｌ，０．０２８ｍｏｌ）を添加し、５０〜５５℃で１時間攪拌した。窒素雰囲気下、冷却下で、得られた混合液に、ジイソプロピルエチルアミン（８．１３ｍｌ，０．０４７ｍｏｌ）を加えた後、−１０〜０℃でクメンヒドロペルオキシド（７６．５０ｍｌ，含量８２％，０．４３ｍｏｌ）を加え、−１０〜１０℃で４．５時間攪拌することにより反応させた。
反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、反応液中の類縁物質として、スルフィド体が０．７４％、スルホン体が１．４６％存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。該反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は、９６．５％ｅｅであった。
【００２９】
（２）上記（１）で得られた反応液に、窒素雰囲気下で３０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１８０ｍｌ）を加え、残存するクメンヒドロペルオキシドを分解した。分液し、得られた有機層（３７５ｍｌ）のうち、７５ｍｌを使用して以下の実験を実施した。
同有機層（７５ｍｌ）に水（５ｍｌ）、ヘプタン−ジイソプロピルエーテル混液（１：２）（９０ｍｌ）およびヘプタン（６０ｍｌ）を順次添加し、２時間攪拌した。結晶を分離し、トルエン−ジイソプロピルエーテル混液（トルエン：ジイソプロピルエーテル＝１：４）（４０ｍｌ）で洗浄後、乾燥し、結晶（１０．２５ｇ，収率９８．１％）を得た。
得られた結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質としては、スルホン体が１．５％存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。該結晶中の表題化合物の鏡像体過剰率は１００％ｅｅであった。
【００３０】
実施例２
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの製造
（１）窒素気流下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チオ］ベンズイミダゾール（９００ｇ，２．５５ｍｏｌ，水分８０ｍｇを含む）、トルエン（４５００ｍｌ）、水（５．４ｇ，０．３００ｍｏｌ，全水分量として０．３０４ｍｏｌ）および（＋）−酒石酸ジエチル（１９２ｍｌ，１．１２ｍｏｌ）を混合し、５０〜５６℃で３０分間攪拌した。窒素気流下、チタニウム（IV）イソプロポキシド（１４９ｍｌ，０．５０５ｍｏｌ）を添加し、５３〜５６℃で１時間攪拌した。窒素気流下、室温まで冷却後、得られた混合液にジイソプロピルエチルアミン（１４７ｍｌ，０．８４４ｍｏｌ）を加え、ついで−５〜５℃でクメンヒドロペルオキシド（１３８０ｍｌ，含量８２％，７．７０ｍｏｌ）を加え、−５〜５℃で２時間攪拌することにより反応させた。
反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、反応液中の類縁物質として、スルフィド体１．３７％、スルホン体１．２８％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。該反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は９６．９％ｅｅであった。
【００３１】
（２）上記（１）で得られた反応液に、窒素気流下で３０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３４２０ｍｌ）を加え、残存するクメンヒドロペルオキシドを分解した。分液し、得られた有機層に、ヘプタン（９０００ｍｌ）を加え、晶出させた。結晶を分離し、ヘプタン−トルエン（ヘプタン：トルエン＝２：１）（４５００ｍｌ）で洗浄した。ついでアセトン−水混液（アセトン：水＝１：３）（２１１５０ｍｌ）を使用して再結晶を実施し、結晶を得た。
結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルフィド体０．３％、スルホン体０．７％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。該結晶中の表題化合物の鏡像体過剰率は、１００％ｅｅであった。
【００３２】
実施例３
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの製造
２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チオ］ベンズイミダゾール（２５．０ｇ，０．０７１ｍｏｌ，水分１３．４ｍｇを含む）、トルエン（１２２ｍｌ）、水（１３７ｍｇ，０．００７６ｍｏｌ，全水分量として０．００８３ｍｏｌ）および（＋）−酒石酸ジエチル（５．３２ｍｌ，０．０３１ｍｏｌ）を混合した。混合物に５０〜６０℃でチタニウム（IV）イソプロポキシド（４．１５ｍｌ，０．０１４ｍｏｌ）を添加し、５０〜５５℃で１時間攪拌した。室温で、得られた混合液にジイソプロピルエチルアミン（４．０７ｍｌ，０．０２３ｍｏｌ）を加えた後、−５〜５℃でクメンヒドロペルオキシド（３８．２ｍｌ，含量８２％，０．２２ｍｏｌ）を加え、−５〜５℃で１．５時間攪拌し、反応させた。
反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、反応液中の類縁物質として、スルフィド体０．６０％、スルホン体１．７６％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。該反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は、９７．２％ｅｅであった。
該反応液を、高速液体クロマトグラフィー（条件（Ｂ））にて定量分析（含量既知の標準品との面積比較による）を行った結果、表題化合物の収率は９４．０％であった。
【００３３】
実施例４
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの製造
窒素雰囲気下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チオ］ベンズイミダゾール（２０．０ｇ，０．０５７ｍｏｌ，水分８．９ｍｇを含む）、トルエン（１００ｍｌ）、水（２４ｍｇ，０．００１３ｍｏｌ，全水分量として０．００１８ｍｏｌ）および（＋）−酒石酸ジエチル（１．０６ｍｌ，０．００６２ｍｏｌ）を混合し、５０〜５５℃で３０分間攪拌した。混合物に、窒素雰囲気下、チタニウム（IV）イソプロポキシド（０．８３ｍｌ，０．００２８ｍｏｌ）を添加し、５０〜５５℃で３０分間攪拌した。窒素雰囲気下、冷却下で、得られた混合液にジイソプロピルエチルアミン（３．２５ｍｌ，０．０１９ｍｏｌ）を加えた後、−５〜０℃でクメンヒドロペルオキシド（３０．６ｍｌ，含量８２％，０．１７ｍｏｌ）を加え、−５〜０℃で５．５時間攪拌することにより反応させた。
反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は、９５．７％ｅｅであった。
【００３４】
実施例５
（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの製造
窒素雰囲気下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チオ］ベンズイミダゾール（５．００ｇ，０．０１４ｍｏｌ，水分２．２ｍｇを含む）、トルエン（２５ｍｌ）、水（２８ｍｇ，０．００１６ｍｏｌ，全水分量として０．００１７ｍｏｌ）および（−）−酒石酸ジエチル（１．０６ｍｌ，０．００６２ｍｏｌ）を混合し、５０〜５５℃で３０分間攪拌した。混合物に、窒素雰囲気下、チタニウム（IV）イソプロポキシド（０．８３ｍｌ，０．００２８ｍｏｌ）を添加し、５０〜５５℃で３０分間攪拌した。窒素雰囲気下、冷却下で、得られた混合液にジイソプロピルエチルアミン（０．８１ｍｌ，０．００４７ｍｏｌ）を加えた後、−５〜０℃でクメンヒドロペルオキシド（７．６５ｍｌ,含量８２％、０．０４３ｍｏｌ）を加え、−５〜０℃で２時間攪拌することにより反応させた。
反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、反応液中の類縁物質としては、スルフィド体１．１６％、スルホン体１．５１％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。該反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は、９６．８％ｅｅであった。
【００３５】
実施例６
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの製造
窒素気流下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チオ］ベンズイミダゾール（４．５ｋｇ，１２．７ｍｏｌ，水分１．８９ｇを含む）、トルエン（２２Ｌ）、水（２５ｇ，１．３９ｍｏｌ，全水分量として１．４９ｍｏｌ）および（＋）−酒石酸ジエチル（０．９５８Ｌ，５．６０ｍｏｌ）を混合した。混合物に、窒素気流下、５０〜６０℃でチタニウム（IV）イソプロポキシド（０．７４７Ｌ，２．５３ｍｏｌ）を添加し、同温度で３０分間攪拌した。窒素気流下、室温で、同混合液にジイソプロピルエチルアミン（０．７３３Ｌ，４．４４ｍｏｌ）を加えた後、−５〜５℃でクメンヒドロペルオキシド（６．８８Ｌ，含量８２％，３７．５ｍｏｌ）を加え、−５〜５℃で１．５時間攪拌することにより反応させた。
反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ｂ））にて分析した結果、反応液中の類縁物質としては、スルフィド体１．８７％、スルホン体１．５９％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。
【００３６】
（２）上記（１）で得られた反応液に、窒素気流下で３０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１７Ｌ）を加え、残存するクメンヒドロペルオキシドを分解した。分液し、得られた有機層に、水（４．５Ｌ）、ヘプタン（４０．５Ｌ）およびｔ−ブチルメチルエーテル（１８Ｌ）を加え、晶出させた。結晶を分離し、ｔ−ブチルメチルエーテル−トルエン（ｔ−ブチルメチルエーテル：トルエン＝４：１）（４Ｌ）で洗浄した。
得られた結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルホン体０．９０％が存在し、スルフィド体およびその他の類縁物質は存在しなかった。該結晶中の表題化合物の鏡像体過剰率は、１００％ｅｅであった。
【００３７】
実施例７
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの製造
２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チオ］ベンズイミダゾール（５０．０ｇ，０．１４ｍｏｌ）、トルエン（２４４ｍｌ）、水（２３３ｍｇ，０．０１３ｍｏｌ，全水分量として０．０１３ｍｏｌ）および（＋）−酒石酸ジエチル（１０．６ｍｌ，０．０６２ｍｏｌ）を混合した。混合物に５０〜６０℃でチタニウム（IV）イソプロポキシド（８．３ｍｌ，０．０２５ｍｏｌ）を添加し、５０〜６０℃で３０分間攪拌した。室温で、得られた混合液にジイソプロピルエチルアミン（８．１４ｍｌ，０．０４７ｍｏｌ）を加えた後、−５〜５℃でクメンヒドロペルオキシド（７６．４ｍｌ，含量８２％，０．４３ｍｏｌ）を加え、−５〜５℃で１．５時間攪拌し、反応させた。
反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ｂ））にて分析した結果、反応液中の類縁物質として、スルフィド体１．３１％、スルホン体１．７０％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。
該反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は、９６％ｅｅであった。
【００３８】
実施例８
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの製造
２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チオ］ベンズイミダゾール（２５．０ｇ，０．０７１ｍｏｌ，水分１３．４ｍｇを含む）、トルエン（１２２ｍｌ）、水（１６２ｍｇ，０．００７６ｍｏｌ，全水分量として０．００９７３ｍｏｌ）および（＋）−酒石酸ジエチル（５．３２ｍｌ，０．０３１ｍｏｌ）を混合した。混合物に５０〜６０℃でチタニウム（IV）イソプロポキシド（４．１５ｍｌ，０．０１４ｍｏｌ）を添加し、５０〜５５℃で１時間攪拌した。室温で、得られた混合液にジイソプロピルエチルアミン（４．０７ｍｌ，０．０２３ｍｏｌ）を加えた後、０〜１０℃でクメンヒドロペルオキシド（３８．２ｍｌ，含量８２％，０．２２ｍｏｌ）を加え、０〜５℃で１．５時間攪拌し、反応させた。
反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ｂ））にて分析した結果、反応液中の類縁物質として、スルフィド体１．１４％、スルホン体１．８％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。
該反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は、９６％ｅｅであった。
【００３９】
実施例９
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの製造
窒素雰囲気下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チオ］ベンズイミダゾール（５０．０ｇ，０．１４ｍｏｌ，水分１６．７ｍｇを含む）、トルエン（１００ｍｌ）、水（２８３ｍｇ，０．０１６ｍｏｌ，全水分量として０．０１７ｍｏｌ）および（＋）−酒石酸ジエチル（１０．６ｍｌ，０．０６２ｍｏｌ）を混合し、５０〜５５℃で３０分間攪拌した。混合物に、窒素雰囲気下、チタニウム（IV）イソプロポキシド（８．２９ｍｌ，０．０２８ｍｏｌ）を添加し、５０〜５５℃で１時間攪拌した。窒素雰囲気下、冷却下で、得られた混合液に、ジイソプロピルエチルアミン（８．１３ｍｌ，０．０４７ｍｏｌ）を加えた後、−１０〜０℃でクメンヒドロペルオキシド（７６．５０ｍｌ，含量８２％，０．４３ｍｏｌ）を加え、０〜１０℃で５．５時間攪拌することにより反応させた。
反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ｂ））にて分析した結果、反応液中の類縁物質として、スルフィド体２．１％、スルホン体１．９％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。
該反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は、９５．３％ｅｅであった。
【００４０】
実施例１０
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの製造
窒素雰囲気下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チオ］ベンズイミダゾール（５．００ｇ，０．０１４ｍｏｌ，水分２．２ｍｇを含む）、水（１４０ｍｇ，０．００７８ｍｏｌ，全水分量として０．００７９ｍｏｌ）および（＋）−酒石酸ジエチル（５．３１ｍｌ，０．０３１ｍｏｌ）を混合し、５０〜５５℃で３０分間攪拌した。窒素雰囲気下、チタニウム（IV）イソプロポキシド（４．１４ｍｌ，０．０１４ｍｏｌ）を添加し、５０〜５５℃で１時間攪拌した。窒素雰囲気下、冷却下で、得られた混合液にジイソプロピルエチルアミン（０．８１ｍｌ，０．００４７ｍｏｌ）を加えた後、−５〜１０℃でクメンヒドロペルオキシド７．６５ｍｌ（含量８２％、０．０４３ｍｏｌ）を加え、０〜１０℃で３．５時間攪拌することにより反応させた。
反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、反応液中の類縁物質として、スルフィド体１．７％、スルホン体５．３％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。該反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は、８９．４％ｅｅであった。
【００４１】
実施例１１
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの製造
窒素雰囲気下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チオ］ベンズイミダゾール（５０．０ｇ，０．１４ｍｏｌ，水分１６．７ｍｇを含む）、酢酸エチル（２４４ｍｌ）、水（２７４ｍｇ，０．０１５ｍｏｌ，全水分量として０．０１６ｍｏｌ）および（＋）−酒石酸ジエチル（１０．６ｍｌ，０．０６２ｍｏｌ）を混合し、５０〜５５℃で３０分間攪拌した。混合物に、窒素雰囲気下、チタニウム（IV）イソプロポキシド（８．３ｍｌ，０．０２８ｍｏｌ）を添加し、５０〜５５℃で１時間攪拌した。窒素雰囲気下、冷却下で、得られた混合液に、ジイソプロピルエチルアミン（８．１４ｍｌ，０．０４７ｍｏｌ）を加えた後、−１０〜０℃でクメンヒドロペルオキシド（７６．４ｍｌ，含量８２％，０．４３ｍｏｌ）を加え、０〜５℃で３時間攪拌することにより反応させた。
反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ｂ））にて分析した結果、反応液中の類縁物質として、スルフィド体３％、スルホン体２％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。
該反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は、９５．１％ｅｅであった。
【００４２】
実施例１２
（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの製造
窒素雰囲気下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チオ］ベンズイミダゾール（５０．０ｇ，０．１４ｍｏｌ）、トルエン（２５０ｍｌ）、水（１３０ｍｇ，０．００７２ｍｏｌ，全水分量として０．００７２ｍｏｌ）および（−）−酒石酸ジエチル（５．３１ｍｌ，０．０３１ｍｏｌ）を混合した。窒素雰囲気下、５０℃でチタニウム（IV）イソプロポキシド（４．１ｍｌ，０．０１４ｍｏｌ）を添加し、５０〜５５℃で３０分間攪拌した。窒素雰囲気下、冷却下で、得られた混合液に、ジイソプロピルエチルアミン（８．１３ｍｌ，０．０４７ｍｏｌ）を加えた後、−１０〜０℃でクメンヒドロペルオキシド（７６．５ｍｌ，含量８２％，０．４２ｍｏｌ）を加え、０〜５℃で３．５時間攪拌することにより反応させた。
反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、反応液中の類縁物質として、スルフィド体１．３９％、スルホン体１．５０％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。該反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は、９６．５％ｅｅであった。
【００４３】
実施例１３
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの製造
窒素雰囲気下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チオ］ベンズイミダゾール（２０．０ｇ，０．０５７ｍｏｌ）、トルエン（１００ｍｌ）、水（１１０ｍｇ，０．００６１ｍｏｌ，全水分量として０．００６１ｍｏｌ）および（＋）−酒石酸ジエチル（４．２５ｍｌ，０．０２５ｍｏｌ）を混合し、５０〜５５℃で３０分間攪拌した。混合物に、窒素雰囲気下、チタニウム（IV）イソプロポキシド（３．３２ｍｌ，０．０１１ｍｏｌ）を添加し、５０〜５５℃で９０分間攪拌した。窒素雰囲気下、冷却下で、得られた混合液にジイソプロピルエチルアミン（３．２５ｍｌ，０．０１９ｍｏｌ）を加えた後、０〜５℃でクメンヒドロペルオキシド（２０．４ｍｌ，含量８２％，０．１１ｍｏｌ）を加え、０〜５℃で６時間攪拌することにより反応させた。
反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ｂ））にて分析した結果、反応液中の類縁物質として、スルフィド体１．０％、スルホン体２．０％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。
該反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は、９６．６％ｅｅであった。
【００４４】
実施例１４
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの製造
窒素雰囲気下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チオ］ベンズイミダゾール（２０．０ｇ，０．０５７ｍｏｌ）、トルエン（１００ｍｌ）、水（１１０ｍｇ，０．００６１ｍｏｌ，全水分量として０．００６１ｍｏｌ）および（＋）−酒石酸ジエチル（４．２５ｍｌ，０．０２５ｍｏｌ）を混合し、５０〜５５℃で３０分間攪拌した。混合物に、窒素雰囲気下、チタニウム（IV）イソプロポキシド（３．３２ｍｌ，０．０１１ｍｏｌ）を添加し、５０〜５５℃で９０分間攪拌した。窒素雰囲気下、冷却下で、得られた混合液にジイソプロピルエチルアミン（３．２５ｍｌ，０．０１９ｍｏｌ）を加えた後、０〜５℃でクメンヒドロペルオキシド（５１．０ｍｌ，含量８２％，０．２８３ｍｏｌ）を加え、０〜５℃で６．５時間攪拌することにより反応させた。
反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、反応液中の類縁物質として、スルフィド体０．９８％、スルホン体３．６５％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。該反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は、９０．９％ｅｅであった。
【００４５】
実施例１５
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの製造
窒素雰囲気下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チオ］ベンズイミダゾール（２０．０ｇ，０．０５７ｍｏｌ）、トルエン（１００ｍｌ）、水（５５ｍｇ，０．００３１ｍｏｌ，全水分量として０．００３１ｍｏｌ）および（＋）−酒石酸ジエチル（２．１２ｍｌ，０．０１２ｍｏｌ）を混合し、５０〜５５℃で３０分間攪拌した。混合物に、窒素雰囲気下、チタニウム（IV）イソプロポキシド（１．６６ｍｌ，０．００５７ｍｏｌ）を添加し、５０〜５５℃で１時間攪拌した。窒素雰囲気下、冷却下で、得られた混合液にジイソプロピルエチルアミン（３．２５ｍｌ，０．０１９ｍｏｌ）を加えた後、０〜５℃でクメンヒドロペルオキシド（３０．６ｍｌ，含量８２％，０．１７ｍｏｌ）を加え、０〜５℃で３．５時間攪拌することにより反応させた。
反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、反応液中の類縁物質として、スルフィド体１．３２％、スルホン体１．８１％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。該反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は、９６．４％ｅｅであった。
【００４６】
実施例１６
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの製造
窒素雰囲気下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チオ］ベンズイミダゾール（５．００ｇ，０．０１４ｍｏｌ）、トルエン（３５ｍＬ）、水（２８ｍｇ，０．００１６ｍｏｌ，全水分量として０．００１７ｍｏｌ）および（＋）−酒石酸ジエチル（１．３３ｍＬ，０．００７８ｍｏｌ）を混合し、５０〜５５℃で３０分間攪拌した。混合物に、窒素雰囲気下、チタニウム（IV）イソプロポキシド（１．０４ｍＬ，０．００３５ｍｏｌ）を添加し、５０〜５５℃で１時間攪拌した。窒素雰囲気下、冷却下で、得られた混合物にトリプロピルアミン（０．８９ｍＬ，０．００４７ｍｏｌ）を加えた後、１５〜２０℃でクメンヒドロペルオキシド（３．７８ｍＬ，０．０２１ｍｏｌ）を加え、１５〜２０℃で１．５時間攪拌することにより反応させた。
反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、反応液中の類縁物質として、スルフィド体３．７％、スルホン体３．５％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。該反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は９７．０％ｅｅであった。
【００４７】
実施例１７
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの製造
窒素雰囲気下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チオ］ベンズイミダゾール（５．００ｇ，０．０１４ｍｏｌ）、トルエン（３５ｍＬ）、水（２８ｍｇ，０．００１６ｍｏｌ，全水分量として０．００１７ｍｏｌ）および（＋）−酒石酸ジエチル（１．３３ｍＬ，０．００７８ｍｏｌ）を混合し、５０〜５５℃で３０分間攪拌した。混合物に、窒素雰囲気下、チタニウム（IV）イソプロポキシド（１．０４ｍＬ，０．００３５ｍｏｌ）を添加し、５０〜５５℃で１時間攪拌した。窒素雰囲気下、冷却下で、得られた混合物にトリオクチルアミン（２．０４ｍＬ，０．００４７ｍｏｌ）を加えた後、１５〜２０℃でクメンヒドロペルオキシド（３．７８ｍＬ，０．０２１ｍｏｌ）を加え、１５〜２０℃で１．５時間攪拌することにより反応させた。
反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、反応液中の類縁物質として、スルフィド体５．４％、スルホン体５．４％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。該反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は９８．１％ｅｅであった。
【００４８】
実施例１８
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの製造
窒素雰囲気下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チオ］ベンズイミダゾール（５．００ｇ，０．０１４ｍｏｌ）、トルエン（３５ｍＬ）、水（２８ｍｇ，０．００１６ｍｏｌ，全水分量として０．００１７ｍｏｌ）および（＋）−酒石酸ジメチル（１．３９ｇ，０．００７８ｍｏｌ）を混合し、５０〜５５℃で４０分間攪拌した。混合物に、窒素雰囲気下、チタニウム（IV）イソプロポキシド（１．０４ｍＬ，０．００３５ｍｏｌ）を添加し、５０〜５５℃で１時間攪拌した。窒素雰囲気下、冷却下で、得られた混合物にジイソプロピルエチルアミン（０．８１ｍＬ，０．００４７ｍｏｌ）を加えた後、１５〜２０℃でクメンヒドロペルオキシド（３．７８ｍＬ，０．０２１ｍｏｌ）を加え、１５〜２０℃で１．５時間攪拌することにより反応させた。
反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、反応液中の類縁物質として、スルフィド体３．７％、スルホン体３．５％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。該反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は９４．７％ｅｅであった。
【００４９】
実施例１９
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの製造
窒素雰囲気下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チオ］ベンズイミダゾール（５．００ｇ，０．０１４ｍｏｌ）、トルエン（３５ｍＬ）、水（２８ｍｇ，０．００１６ｍｏｌ，全水分量として０．００１７ｍｏｌ）および（＋）−酒石酸ジブチル（１．８７ｍＬ，０．００７８ｍｏｌ）を混合し、５０〜５５℃で４０分間攪拌した。混合物に、窒素雰囲気下、チタニウム（IV）イソプロポキシド（１．０４ｍＬ，０．００３５ｍｏｌ）を添加し、５０〜５５℃で１時間攪拌した。窒素雰囲気下、冷却下で、得られた混合物にジイソプロピルエチルアミン（０．８１ｍＬ，０．００４７ｍｏｌ）を加えた後、１５〜２０℃でクメンヒドロペルオキシド（３．７８ｍＬ，０．０２１ｍｏｌ）を加え、１５〜２０℃で１．５時間攪拌することにより反応させた。
反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、反応液中の類縁物質として、スルフィド体３．７％、スルホン体３．５％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。該反応液中の表題化合物の鏡像体過剰率は９８．７％ｅｅであった。
【００５０】
【発明の効果】
本発明の製造法によれば、類縁物質の存在量が極めて低く、目的とする光学活性なスルホキシド誘導体（例、化合物（II））を、極めて高い鏡像体過剰率、高収率かつ簡便な方法で、効率よく工業的大量規模で製造することができる。