【事件の表示】
　上記当事者間の特許第２８５４９０５号「キレート組成物」の特許無効審判事件についてされた平成１９年１０月２３日付け審決に対し、知的財産高等裁判所において審決取消の決定（平成２０年（行ケ）第１００６１号平成２０年４月３０日判決言渡）があったので、さらに審理のうえ、次のとおり審決する。
【結　論】
　訂正を認める。　
　特許第２８５４９０５号の請求項１〜６に係る発明についての特許を無効とする。　
　審判費用は、審判費用中参加によって生じたものは参加人の負担とし、その他の審判費用は、被請求人の負担とする。
【理　由】
１．手続の経緯の概要
　
 　本件特許第２８５４９０５号（以下「本件特許」という。）の請求項１〜７に係る発明についての出願は、１９８９年９月２６日（パリ条約による優先権主張；１９８８年９月２７日、米国、１９８９年２月２３日、米国、１９８９年２月２８日、米国、１９８９年７月１２日、米国、１９８９年７月３１日、米国）にサリユーター・インコーポレイテツドによって国際出願され、平成１０年１１月２０日に特許権の設定登録がなされた後、登録名義人が被請求人であるアメルシャム・ヘルス・サリューター・インコーポレイテッドに表示変更された。 　
　本件特許についての無効審判の手続の経緯の概要は以下のとおりである。
　
平成１８年　７月３１日　　無効審判請求
　
平成１８年１２月２２日　　訂正請求
　
平成１９年　６月１５日付　参加決定　
　
平成１９年　９月　７日　　第１回口頭審理
　
平成１９年１０月２３日付　審決（訂正認容、全部無効）
　
平成２０年　２月２２日　　知的財産高等裁判所出訴
　　　　　　　　　　　　（平成２０年（行ケ）第１００６１号）
　　
平成２０年　４月１４日　　訂正審判請求（訂正２００８−３９００４０号）
平成２０年　４月３０日　　審決取消の決定（特許法第１８１条第２項による）
　
平成２０年　５月１２日付　訂正請求のための期間指定通知
　
平成２０年　６月１７日付　訂正請求書副本送付及び弁駁指令
　
平成２０年　９月　２日付　平成２０年７月２２日付弁駁書による
　　　　　　　　　　　　　請求の理由の補正許否の決定
　
平成２０年１０月２７日　　訂正請求
　
平成２０年１１月２６日　　第２回口頭審理
　
（注１）平成１８年１２月２２日訂正請求、及び特許法１３４条の３第５項の規定により訂正２００８−３９００４０号の審判請求書に添付された訂正した明細書を援用してなされたとみなされる訂正請求は、それぞれ特許法第１３４条の３第５項の規定により取り下げられたものとみなされる。
　　
２．訂正請求（平成２０年１０月２７日付け）について　
　　　
　（１）訂正の内容　
　上記の訂正請求は、本件特許明細書をその請求書に添付した訂正明細書のとおりに訂正することを求めるものであり、以下の訂正事項を含んでいる。
　　　　
ａ．訂正事項１
　請求項１を、以下のとおりに訂正する。
「【請求項１】　ガドリニウム（III）イオンと６−カルボキシメチル−３，９−ビス（メチルカルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン二酸とのキレートと毒性を減少する量の６−カルボキシメチル−３，９−ビス（メチルカルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン二酸のカルシウムキレートを含有する診断画像コントラスト媒体であって、６−カルボキシメチル−３，９−ビス（メチルカルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン二酸のガドリニウム（III）キレートが５００ｍＭの濃度で存在し、該カルシウムキレート対該ガドリニウム（III）キレートが１：２０のモル比を有する媒体。」
　
ｂ．訂正事項２
　請求項２を、以下のとおりに訂正する。
「【請求項２】　ガドリニウム（III）イオンと６−カルボキシメチル−３，９−ビス（メチルカルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン二酸とのキレートと毒性を減少する量の６−カルポキシメチル−３，９−ビス（メチルカルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン二酸のカルシウムキレートを含有する診断画像コントラスト媒体であって、６−カルボキシメチル−３，９−ビス（メチルカルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン二酸のガドリニウム（III）キレートが５００ｍＭの濃度で存在し、該カルシウムキレート対該ガドリニウム（III）キレートが１：２０のモル比を有し、刺激または投与での他の有害な効果を最小にするために低い浸透圧濃度を有する媒体。」
　
ｃ．訂正事項３
　請求項３を、以下のとおりに訂正する。
「【請求項３】　ガドリニウム（III）イオンと６−カルボキシメチル−３，９−ビス（メチルカルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン二酸とのキレートと毒性を減少する量の６−カルボキシメチル−３，９−ビス（メチルカルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン二酸のカルシウムキレートを含有する診断画像コントラスト媒体であって、６−カルボキシメチル−３，９−ビス（メチルカルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンニ酸のガドリニウム（III）キレートが５００ｍＭの濃度で存在し，該カルシウムキレート対該ガドリニウム（III）キレートが１：２０のモル比を有し、刺激または投与での他の有害な効果を最小にするために等張またはわずかに高張な浸透圧濃度を有する請求項２に記載の媒体。」
　
ｄ．訂正事項４
　請求項５の、請求項１を引用する部分について、以下のように訂正する。
「【請求項４】　６−カルボキシメチル−３，９−ビス（メチルカルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン二酸のカルシウムキレートがナトリウム塩である請求項１に記載の媒体。」
　
ｅ．訂正事項５
　請求項５の、請求項２を引用する部分について、以下のように訂正する。
「【請求項５】　６−カルボキシメチル−３，９−ビス（メチルカルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン二酸のカルシウムキレートがナトリウム塩である請求項２に記載の媒体。」
　
ｆ．訂正事項６
　請求項５の、請求項３を引用する部分について、以下のように訂正する。
「【請求項６】　６−カルボキシメチル−３，９−ビス（メチルカルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン二酸のカルシウムキレートがナトリウム塩である請求項３に記載の媒体。」
　
ｇ．訂正事項７
　請求項４、６、７を削除する。
　
ｈ．訂正事項８
　明細書中の実施例１６の第２行（特許公報第９頁右欄第１行）の「ＤＴＰＡ−ビスメチルアミド二水和物」を「ＤＴＰＡ−ビスエチルアミド二水和物」に訂正する。
　　
（注２）
　本審決中においては、本件特許明細書にならい、下記の記号で錯形成化合物（錯形成剤ともいう。）を表すことがある。
　
＊ＤＴＰＡ；　ジエチレントリアミンペンタ酢酸　
　
＊ＤＴＰＡ−ＢＭＡ；
　６−カルボキシメチル−３、９−ビス（メチルカルバモイルメチル）−３、６、９−トリアザウンデカン二酸
　Ｎ６−カルボキシメチル−Ｎ３、Ｎ９−ビス（メチルカルバモイルメチル）−３、６、９−トリアザウンデカンジ酸とも称される。　
　
＊ＤＴＰＡ−ＢＭＰＡ；
　６−カルボキシメチル−３、９−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−２、３−ジヒドロキシプロピル−カルバモイルメチル）−３、６、９−トリアザウンデカン二酸
　Ｎ６−カルボキシメチル−Ｎ３、Ｎ９−［２、３−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルプロピルカルバモイルメチル］−３、６、９−トリアザウンデカンジ酸とも称される。
　　
＊ＤＴＰＡ−ＡＰＤ；
　６−カルボキシメチル−３、９−ビス（２、３−ジヒドロキシプロピル−カルバモイルメチル）−３、６、９−トリアザウンデカン二酸
　Ｎ６−カルボキシメチル−Ｎ３、Ｎ９−ビス（２、３−ジヒドロキシプロピル−カルボモイルメチル）−３、６、９−トリアザウンデカンジ酸とも称される。
　　　　　
　また、ガドリニウムを「Ｇｄ」、カルシウムを「Ｃａ」の元素記号で表し、上記錯形成化合物の略称の前に金属の元素記号を付加して、ＧｄＤＴＰＡ、ＣａＤＴＰＡのように当該金属と錯形成化合物との錯体（「錯化合物」、「キレート」と同義）を表すことがある。　
　　
（２）訂正の適否
（１）訂正事項１について
　訂正事項１は、訂正前の請求項１において、
ａ．「常磁性金属イオン、ランタニドイオンおよび重金属イオンから選ばれるカチオン」を「ガドリニウム（III）イオン」に、
ｂ．「６−カルボキシメチル−３，９−ビス（カルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン二酸」を、「６−カルボキシメチル−３，９−ビス（メチルカルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン二酸（以下、上記略称を使用し「ＤＴＰＡ−ＤＭＡ」という。）」にし、
ｃ．そのガドリニウム（III）キレートの濃度を「５００ｍＭ」に、そのカルシウムキレートとガドリニウム（III）キレートのモル比を「１：２０」に
訂正するものである。
　
　ガドリニウム（III）は常磁性であり、かつランタニドに属し重金属であるからａの訂正は減縮にあたる。
　また、ｂについては、「６−カルボキシメチル−３、９−ビス（カルバモイルメチル）−３、６、９−トリアザウンデカン二酸」は「カルバモイル」が「Ｈ２Ｎ−ＣＯ−」を意味し（甲第５号証参照）、単一の化合物を意味する場合もあるが、「Ｈ２Ｎ−ＣＯ−」のみならず「置換カルバモイル」をも含めた広義の意味で用いられる場合も見られる（乙第１号証の１〜６）。
　そこで本件特許明細書では何れの意味で使用されているかをみるに、その発明の詳細な説明（本件特許公報第４頁左欄第７行〜同頁右欄下から４行）には「本発明は、６−カルボキシメチル−３、９−ビス（カルバモイルメチル）−３、６、９−トリアザウンデカン二酸（以後ＤＴＰＡ−ビスアミドと略す）・・・」の記載に続く説明において、当該ＤＴＰＡ−ビスアミドが、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）（構造式は省略する。）の化合物やＤＴＰＡ−ＢＭＡ、ＤＴＰＡ−ＢＭＰＡ、ＤＴＰＡ−ＡＰＤ等の各種の化合物を包含することが記載され、さらに、請求項２では、請求項１が引用され、「６−カルボキシメチル−３、９−ビス（カルバモイルメチル）−３、６、９−トリアザウンデカン二酸」が式Ｉの化合物を包含するものとして特定されている。
　そうすると、「６−カルボキシメチル−３、９−ビス（カルバモイルメチル）−３、６、９−トリアザウンデカン二酸」は、「置換カルバモイル」であるＤＴＰＡ−ＢＭＡをも包含する広義の技術用語として使用されているのであるから、ｂの訂正も減縮にあたる。また、ｃの訂正が減縮であることは自明であるから、したがって、訂正事項１は、訂正前の請求項１を減縮することを目的とするものである。
　
（２）訂正事項２について
　訂正事項２は、特許請求の範囲の請求項２において、
ａ．「常磁性金属イオン、ランタニドイオンおよび重金属イオンから選ばれるカチオン」を「ガドリニウム（III）イオン」に、
ｂ．　式Ｉ（構造式は省略する。）で表される化合物を、ＤＴＰＡ−ＢＭＡに、
ｃ．そのガドリニウムキレート濃度を「５００ｍＭ」に、そのカルシウムキレートとガドリニウム（III）キレートのモル比を「１：２０」とし、
ｄ．さらに「刺激または投与での他の有害な効果を最小にするために低い浸透圧濃度を有する」としたものである。
　上記、ａ〜ｄの訂正は何れも減縮にあたるから、訂正事項２は特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。
　
（３）訂正事項３について
　訂正事項３は、訂正前の請求項２を引用しイオンが常磁性金属イオンであることを特定した訂正前の請求項３について、当該イオンがガドリニウムであることを限定し、訂正事項２のｂ〜ｄの内容に加えて、刺激または投与での他の有害な効果を最小にするための低い浸透圧濃度が「等張またはわずかに高張な浸透圧濃度」であることを限定したものに相当する。
　したがって、訂正事項３は、訂正前の請求項３を減縮することを目的とするものである。
　
（４）訂正事項４〜６について
　訂正事項４〜６は、選ばれたイオンのキレートが０．００１〜５．０モル／ｌであることを限定して択一的に請求項１〜３を引用する請求項５につき、それぞれ訂正事項１〜３の訂正を行い、かつＤＴＰＡ−ＢＭＡのカルシウムキレートをナトリウム塩に限定し、項を分けて記載したものである。
　したがって、訂正事項４〜６は、特許請求の範囲の請求項５をさらに減縮することを目的とするものである。
　
（５）訂正事項７について
　訂正事項７は、請求項の削除であるから、特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。
　
（６）訂正事項８について
　訂正事項８は、実施例１６の表題が「ＤＴＰＡ−ビスメチルアミド二水和物」であるのに対し、当該実施例ではエチルアミンを使用して、ＤＴＰＡ−ビスエチルアミド二水和物の結晶を得ていることから、表題とその記載内容との不一致を正す訂正であって、誤記の訂正を目的とするものである。
　
　そして、ＤＴＰＡ−ＢＭＡのガドリニウム（III）キレートを使用し、その濃度を５００ｍＭ、ＤＴＰＡ−ＢＭＡのカルシウムキレートのナトリウム塩とガドリニウム（III）キレートのモル比を１：２０とする点は本件特許明細書（特許公報７頁右欄４９〜８頁左欄１９行、９頁右欄下から第４行〜１０頁左欄第３１行）の実施例４及び２０に記載されており、浸透圧濃度についても本件特許公報第６頁右欄第４５〜４８行に記載されている。
　したがって、訂正事項１〜８はいずれも、願書に添付された明細書に記載された事項の範囲内のものであり、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。　
　　　
　請求人は、請求項２の「刺激または投与での他の有害な効果を最小にするために低い浸透圧濃度を有する」、及び請求項３の「刺激または投与での他の有害な効果を最小にするために等張またはわずかに高張な浸透圧の濃度を有する」は、「診断画像コントラスト媒体」が「非経口投与可能な形態」の場合しか支持されていないのに、請求項２及び３の訂正においては、「診断画像コントラスト媒体」が「非経口投与可能な形態」である旨の要件は加入されなかったので、訂正後の請求項２及び３は、明細書の記載により支持されていない旨主張している。
　しかしながら、上記訂正事項２，３には、投与形態を経口投与に特定する訂正は含まれておらず、単にコントラスト媒体の浸透圧濃度を限定するものであって、その態様は前述のとおり本件特許明細書に記載されているのであるから、請求人の主張は採用することができない。　
　　　
　（３）むすび　
　以上のとおりであるから、訂正事項１〜８に係る訂正は、特許法第１３４条の２第１項及び同条第５項で準用する同法第１２６条第３項及び第４項の規定に適合するので、訂正を認める。
　　　
　３．本件発明　
　　　
　上記のとおり訂正が認容されたので、本件特許第２８５４９０５号の請求項１〜６に係る発明は、平成２０年１０月２７日付け訂正請求書に添付された訂正明細書の記載からみて、その特許請求の範囲の請求項１〜６に記載された次のとおりのものである。　
　　　
　【請求項１】　ガドリニウム（III）イオンと６−カルボキシメチル−３，９−ビス（メチルカルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンニ酸とのキレートと毒性を減少する量の６−カルボキシメチル−３，９−ビス（メチルカルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンニ酸のカルシウムキレートを含有する診断画像コントラスト媒体であって、６−カルボキシメチル−３，９−ビス（メチルカルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンニ酸のガドリニウム（III）キレートが５００ｍＭの濃度で存在し、該カルシウムキレート対該ガドリニウム（III）キレートが１：２０のモル比を有する媒体。
　
【請求項２】　ガドリニウム（III）イオンと６−カルボキシメチル−３，９−ビス（メチルカルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンニ酸とのキレートと毒性を減少する量の６−カルボキシメチル−３，９−ビス（メチルカルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンニ酸のカルシウムキレートを含有する診断画像コントラスト媒体であって、６−カルボキシメチル−３，９−ビス（メチルカルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンニ酸のガドリニウム（III）キレートが５００ｍＭの濃度で存在し、該カルシウムキレート対該ガドリニウム（III）キレートが１：２０のモル比を有し、刺激または投与での他の有害な効果を最小にするために低い浸透圧濃度を有する媒体。
　
【請求項３】　ガドリニウム（III）イオンと６−カルボキシメチル−３，９−ビス（メチルカルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンニ酸とのキレートと毒性を減少する量の６−カルボキシメチル−３，９−ビス（メチルカルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンニ酸のカルシウムキレートを含有する診断画像コントラスト媒体であって、６−カルボキシメチル−３，９−ビス（メチルカルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンニ酸のガドリニウム（III）キレートが５００ｍＭの濃度で存在し、該カルシウムキレート対該ガドリニウム（III）キレートが１：２０のモル比を有し、刺激または投与での他の有害な効果を最小にするために等張またはわずかに高張な浸透圧濃度を有する請求項２に記載の媒体。
　
【請求項４】　６−カルボキシメチル−３，９−ビス（メチルカルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンニ酸のカルシウムキレートがナトリウム塩である請求項１に記載の媒体。
　
【請求項５】　６−カルボキシメチル−３，９−ビス（メチルカルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンニ酸のカルシウムキレートがナトリウム塩である請求項２に記載の媒体。
　
【請求項６】　６−カルボキシメチル−３，９−ビス（メチルカルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンニ酸のカルシウムキレートがナトリウム塩である請求項３に記載の媒体。
　　　
　　以下、これらの請求項に係る発明を「本件発明１」、「本件発明２」・・・「本件発明６」といい、これらを総称して「本件発明」という。　
　　　
　４．当事者の主張の概要　
　　　
　４−１．請求人の主張の概要　
　　　
　請求人は、「特許第２８５４９０５号の請求項１〜７に係る発明についての特許を無効とする。審判費用は被請求人の負担とする。」との審決を求め、証拠方法として下記の書証を提出し、本件の訂正請求は認められるべきでないとして、本件特許は、特許法第１２３条第１項第１及び３号（平成５年改正前の特許法）の規定により無効とされるべきであり（理由Ａ〜Ｃ）、訂正が認められるとしても、訂正後の請求項１〜６に係る発明については同法第１２３条第１項第１号の規定（理由Ｂ、Ｃ）により無効とされるべきである旨主張している。
　　　
　理由Ａ．　
　　本件特許の訂正前の請求項２の記載は、訂正前の請求項１との関係において不明瞭であるから、訂正前の本件特許明細書の特許請求の範囲の記載は、特許法第３６条第４項（平成２年改正前の特許法）の要件を満たしておらず、本件特許は、同法第１２３条第１項第３号の規定により無効とされるべきである。　　
　理由Ｂ．　
　　本件特許の請求項１〜７（訂正後の１〜６）に係る発明は甲第１号証に記載されているから、本件特許は特許法第２９条第１項第３号の規定に違反して特許されたものであって、本件特許は同法第１２３条第１項第１号の規定により無効とされるべきである。　
　　　
　理由Ｃ．　
　　本件特許の請求項１〜７（訂正後の請求項１〜６）に係る発明は、甲第１号証に記載の発明又は甲第１号証及び甲第２号証（訂正後は甲第１、２号証、及び甲第１１号証）に記載された発明に基づき、当業者が容易に発明することができたものであり特許法第２９条第２項の規定に違反して特許されたものであって、本件特許は同法第１２３条第１項第１号の規定により無効とされるべきである。　
　　　
　（証拠方法）　
　甲第１号証：特開昭６３−１４５２３９号公報　
　甲第２号証：特表昭６２−５０１４ｌ２号公報　
　甲第３号証：昭和５１年（ネ）１８１３号　昭和５４年９月２７日　　
　　　　　　　東京高等裁判所判決　
　甲第４号証：特公昭４０−２１１３７号公報　
　甲第５号証：医学英和大辞典、１９７６年、南山堂、第２６７頁　
　甲第６号証：Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａ１　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　　Ｐｈｙｓｉｃｓ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃａ１　ＮＭＲ，１９８４，１６，　ｐ．１６７〜１７２　
　甲第７号証：Ｊ　Ｃ１ｉｎ　ｐｈａｒｍａｃｏｌ，ｌ９９７，３７，ｐ．５８７〜５９６　
　甲第８号証：特開昭６０−３６４５２号公報　
　甲第９号証：特公昭４５−２７３２１号公報　
　甲第１０号証：Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，１９８８，Ｖｏｌ．１５，　Ｎｏ．４，ｐ．３９５〜４０２　
　甲第１１号証：特開昭５９−１３９３９０号公報　
　甲第１２号証：Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，１９８７，Ｖｏｌ．１６５（ｐａｒｔ　３），ｐ．６１９−６４２
　甲第１３号証：Ａｍ．Ｊ．Ｒｏｅｎｔｇｅｎｏｌｏｇｙ．（１９８８），Ｖｏｌ．１５０，ｐ．８１７−８２１
　　　
　４−２．被請求人及び参加人の主張の概要　
　　　
　　被請求人及び参加人（以下、「被請求人ら」という。）は、「本件審判の請求は成り立たない、審判費用は請求人の負担とする。」との審決を求め、上記請求人の主張する無効の理由Ａ〜Ｃは、いずれも理由がないと主張し、下記の証拠方法を提出している。　
　　　
＜被請求人＞　
　乙第１号証の１：特許第２８９８２５６号公報の第１頁　
　乙第１号証の２：特許第２９６８８４２号公報の第１頁　
　乙第１号証の３：特許第２９７８０３３号公報の第１頁　
　乙第１号証の４：特許第３８２８５７４号公報の第１頁　
　乙第１号証の５：特許第３１０８０９７号公報の第１頁　
　乙第１号証の６：特公平７−６２０５１号公報の第１頁　
　乙第２号証：標準化学用語事典、平成３年３月、丸善株式会社、３５３頁　乙第３号証：Ｍａｇｎｅｔｉｃ　Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ　Ｉｍａｇｉｎｇ，　　１９９０，Ｖｏｌ．８，ｐ．４６７〜４８１　
　乙第４号証：ＭＲＩ用造影剤マグネビストの添付文書、２００５年５月改　　訂　
　乙第５号証：平成２０年（行ケ）第１００６１号審決取消請求事件におけ　　る原告準備書面
　乙第６号証：欧州特許出願公開第２７０４８３号明細書　
　乙第７号証：米国特許第５０９８６９２号明細書
　乙第８号証：マグネビストのインタビューフォーム
　
＜参加人＞　
　丙第１号証：標準化学用語事典、平成３年３月３０日、丸善株式会社、３　　５３頁　
　丙第２号証：医薬品インタビューフォーム、非イオン性ＭＲＩ用造影剤　　　オムニスキャン、２００５年７月　
　丙第３号証：医薬品インタビューフォーム、ＭＲＩ用造影剤マグネビスト　　２００３年３月　
　丙第４号証：化学物質安全性評価の実際、昭和５０年１２月１日、株式会　　社薬業時報社、目次、５頁及び３０〜３１頁
　丙第５号証：オムニスキャンの承認申請用資料の一部である「オムニスキ　　ャン概要書」の一部（平成５年１１月１８日）第一製薬株式会社作成
　丙第６号証：製剤開発に関するガイドライン（平成１８年９月１日）厚生　　労働省医薬食品局審査管理課長
　丙第７号証：ドイツ特許公開３６４０７０８号明細書
　　　　
　５．当審の判断　
　　　
　５−１．理由Ａ（特許法第３６条第４項の主張）について　
　　　
　本件の訂正請求が認容されるべきものであることは上記２．で述べたとおりである。　　　
　そして、上記の訂正によって、請求項１、２の錯形成剤は何れもＤＴＰＡ−ＢＭＡに特定された結果、訂正前の「６−カルボキシメチル−３、９−ビス（カルバモイルメチル）−３、６、９−トリアザウンデカン二酸」が単一の化合物を意味するのか、本件明細書の式Ｉの化合物を包含する広義の技術用語であるのか不明であるから、訂正前の請求項２の記載が請求項１との関係において不明瞭であるとする請求人の理由Ａの主張の根拠はなくなった。　
　したがって、本件特許明細書（訂正明細書）の特許請求の範囲の記載が、特許法第３６条第４項の規定を満たしていないとすることはできない。　
　　　
　５−２．理由Ｂ（特許法第２９条第１項第３号の主張）について　
　　　
　５−２−１．甲第１号証の記載の概要　
　　　
　　甲第１号証は、本件特許の優先権主張日より前に頒布された刊行物であり、同号証には、以下の事項が記載されている。　　
　　　
　（１ａ）　
　「ＮＭＲ−、エックス線−、超音波−および放射線診断並びに治療に適当な最低１種の含金属錯化合物を含有する医薬において、１種またはそれ以上の錯形成剤および／または１種またはそれ以上の弱金属錯体またはそれらの混合物を添加物として含有することを特徴とするＮＭＲ−、エックス線−、超音波−および放射線診断並びに治療に適当な含金属錯化合物を含有する医薬。」（特許請求の範囲１）　
　　　
　（１ｂ）　
　「錯形成剤ないしは弱金属錯体の添加量が０．１〜１０モル％または最高５０ｍモル／Ｌであることを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の医薬。」（特許請求の範囲３）　
　　　
　（１ｃ）　
　「１またはそれ以上の弱金属錯体が、１連のカルシウム、マグネシウム、亜鉛および鉄元素から選択された金属イオンを含有することを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の医薬。」（特許請求の範囲４）　
　　　
　（１ｄ）　
　「ＤＴＰＡのガドリニウム（III）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩とＤＴＰＡのカルシウム三ナトリウム塩とを添加物として含有することを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の医薬。」（特許請求の範囲５）　
　　　
　（１ｅ）　
　「Ｎ６−カルボキシメチル−Ｎ３、Ｎ９−ビス（メチルカルバモイルメチル）−３、６、９−トリアザウンデカン二酸のガドリニウム（III）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩とＮ６−カルボキシメチル−Ｎ３、Ｎ９−ビス（メチルカルバモイルメチル）−３、６、９−トリアザウンデカン二酸とを添加物として含有することを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の医薬。」　
　（特許請求の範囲９）　
　　　
　　（１ｆ）　
　「発明が解決しようとする問題点　
　従って、多種多様な目的で必要であるのは、錯化合物からの該当する重金属イオンの遊離ができるだけ十分に阻止された、十分に相容性の医薬である。」（４頁左上欄下から３行〜同頁右上欄２行）　
　　　
　（１ｇ）　
　「本発明によればこの課題が、１種またはそれ以上の遊離の錯形成剤および／または１種またはそれ以上の弱金属錯体またはそれらの混合物を、金属錯体をベースとする医薬に添加することにより、驚異的に申し分なく相容性の錯体が得られることにより解決されると判明した。」　
　（４頁右上欄６行〜１１行）　
　　　
　（１ｈ）　
　「この場合錯形成剤は、全３つの場合（診断薬ないし治療薬、錯形成剤添加、弱金属錯体添加）同じかあるいはまた異なっていてもよい。例えば挙げられるのが、・・・ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）・・・欧州特許明細書第１３０９３４号（例えば、Ｎ６−カルボキシメチル−Ｎ３、Ｎ９−［２、３−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルプロピルカルバモイルメチル］−３、６、９−トリアザウンデカンジ酸）に記載された錯形成剤、並びに例えばＮ６−カルボキシメチル−Ｎ３、Ｎ９−ビス（メチルカルバモイルメチル）−３、６、９−トリアザウンデカンジ酸・・・である。」　
　（４頁右上欄１２行〜同頁左下欄下から４行）　
　　　
　（１ｉ）　
　「Ｎ６−カルボキシメチル−Ｎ３、Ｎ９−ビス（メチルカルバモイルメチル）−３、６、９−トリアザウンデカンジ酸　
　１、５−ビス（２、６−ジオキソモルホリノ）−３−アザペンタン−３−酢酸１７．９ｇ（５０ｍモル）を、水５０ｍｌ中でメチルアミンの１モル水溶液と混合する。１２時間室温で攪拌し、かつ淡黄色の溶液を活性炭上で濾過することにより脱色する。真空中で濃縮することにより、融点７８〜８２℃の白色吸湿性の粉末２０．５ｇ（＝理論量の９８％）。・・　（５頁左上欄１２行〜同頁右上欄５行）　
　　　
　（１ｊ）　
　「ＤＴＰＡのカルシウム−トリナトリウム塩　
　ＤＴＰＡ１９６．６ｇ（０．５モル）を、炭酸カルシウム５０ｇ（０．５モル）とともに水８００ｍｌ中でガス発生が終了するまで加熱還流する。その後、２ｎ−苛性ソーダ溶液７５０ｍｌを添加することにより中性の塩溶液（ｐＨ７．１）を製造し、これを真空中で蒸発乾涸する。１夜中真空中で乾燥した後、融点１７８〜１８０℃を有する１水和物としての錯塩２４６．２ｇが得られる。
　分析（無水の物質に対する）：・・　（６頁左上欄１５行〜右上欄７行）　
　　　
　（１ｋ）　
　「薬理試験　
　薬理試験で判明したのは、添加成分の遊離の錯形成剤ないしは弱金属錯体が、絶対的および相対的にわずかな用量にもかかわらず重金属イオンの完全な排出を極めて顕著に促進することである。　
　　従って第１表は、造影剤に対しカルシウムナトリウムＤＴＰＡをわずかに１０％添加することにより、ＧｄＤＴＰＡの静脈内注射後１週間でラットの体内に残存するガドリニウム分量が＞３０％だけ、さらに骨質中の濃度が約４５％だけ低減されることを示す。　
　第１表　（省略）
　第２表の値は、ＧｄＤＴＰＡをベースとする造影剤に対する遊離のＤＴＰＡわずかに２モルパーセントの添加（配合Ｂ）が、ラットの肝臓中のガドリニウム濃度を、遊離のＤＴＰＡ０．０８モルパーセントを有するコントロール（配合Ａ）と比べ注射後第２８日までに５０％以上低減させることを示す。」（６頁左下欄１行〜同頁右下欄下から５行）　
　　　
　（１ｌ）　
　「従来より、金属錯体をベースとする造影剤を製造する場合、溶液中に過剰量の金属イオンもまた過剰量の遊離の錯形成剤ないしは弱錯体も存在しないということが不断に慎重に留意された、それというのも遊離の錯形成剤もまた錯形成剤の弱錯体も例えばＣａ２＋のような金属イオンと、診断ないしは治療に適当な重金属イオンを有する強錯体よりも不良に相容可能であることが公知であるからである。　
　従ってまた本発明の意外なのは、遊離の錯形成剤または弱錯体を、ヒトヘの使用が予定された金属錯体に、金属の結合安定性およびそれとともにその除毒および排除を目的として添加することの極めて大きい効果である。この利点は、重金属およびその固有の毒性の除去が極めて緩慢であることにより、そのため場合により調剤の若干低減せる急性相溶性さえ甘受されうる程度に大きい意味がある。　
　　しばしば、所望の目的を達成するため極めてわずかな濃度および用量で十分である。上限へ向けて、錯形成剤ないしは弱錯体の用量がその急性相容性により制限される。適当な範囲が実際の診断または他に有効な錯形成剤０．０１〜５０モル％または最高２５０ｍモル／ｌ、有利に０．１〜１０モルパーセントまたは５０ｍモル／ｌである。錯形成剤または弱錯体を、はじめに選択された診断学的または治療に有効な金属錯体と比べ出来上つた調剤の相容性の相応な制限が生じる程度に多量に調剤に添加する必要は全くない。」　
　（７頁右上欄１４行〜同頁右下欄３行）　
　　
　（１ｍ）　
　「例１　
　　ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）のガドリニウム（III）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩と添加物としてのＤＴＰＡのカルシウム−トリナトリウム塩との溶液の製造　
　　Ｎ−メチルグルカミン９７．６ｇ（０．５モル）を注射液用（ｐｒｏｉｎｊｅｃｔｉｏｎ：ｐ．ｉ．）の水５０ｍｌに溶解する。ＤＴＰＡ１９６．６ｇ（０．５モル）および酸化ガドリニウムＧｄ２Ｏ３９０．６ｇ（０．２５モル）を添加した後、２時間加熱還流し、かつ透明溶液を、もう１度Ｎ−メチルグルカミン９７．６Ｋｇ（０．５モル）を添加することによりｐＨ７．２とする。次いで、ＤＴＰＡのカルシウム−トリナトリウム塩ＣａＮａ３ＤＴＰＡの一水和物２４．６２ｇ（５０ｍモル）を添加し、水（ｐ．ｉ．）１０００ｍｌに充填する。この溶液を限外濾過し、アンプル充填しかつ加熱殺菌し、かつ腸管外用途に使用準備する。」
（８頁左上欄下から２行〜同頁右上欄下から５行）
　
５−２−２．対比・判断　
　甲第１号証には、「ＮＭＲ−、エックス線−、超音波−および放射線診断並びに治療に適当な最低１種の含金属錯化合物を含有する医薬において、１種またはそれ以上の弱金属錯体を添加物として含有することを特徴とする、ＮＭＲ−、エックス線−、超音波−および放射線診断並びに治療に適当な含金属錯化合物を含有する医薬。」（前記１ａ）が記載され、含金属錯化合物としてＤＴＰＡ−ＢＭＡのガドリニウム（III）錯体を用いること（前記１ｅ、１ｈ）は明示されている。　
　　しかし、弱金属錯体については、ＤＴＰＡ−ＢＭＡがカルシウム錯体等の弱金属錯体の錯形成剤として用いられることが示唆されるに止まり（前記１ｈ）、ＤＴＰＡ−ＢＭＡのガドリニウム錯体とＤＴＢＡ−ＢＭＡのカルシウム錯体の両者を具体的に組合せた例、及びＤＴＢＡ−ＢＭＡのガドリニウム錯体とＤＴＢＡ−ＢＭＡのカルシウム錯体のナトリウム塩との具体的な組合せは甲第１号証には明示されていない。　　　
　　したがって、診断画像コントラスト媒体中に、ＧｄＤＴＢＡ−ＢＭＡとＣａＤＴＢＡ−ＢＭＡを含有する本件発明１〜３、ＧｄＤＴＢＡ−ＢＭＡのナトリウム塩とＣａＤＴＢＡ−ＢＭＡのナトリウム塩を含有する本件発明４〜６が甲第１号証に記載されているということはできない。　　
　　　
　５−３．理由Ｃ（特許法第２９条第２項の主張）について　
　　　
　５−３−１．甲第１，２、１１号証の記載の概要　
　　　
　甲第１号証の記載の概要は、５−２−１で示したとおりである。　
　甲第２号証及び甲第１１号証は、本件特許の優先権主張日より前に頒布された刊行物であり、甲第２号証には、以下の事項が記載されている。　　
　
（２ａ）　
　「磁気共鳴（ＭＲ）走査磁場内の被検者の対象領域のＭＲ画像を増強するために、診断上のＭＲ画像形成の間生体内で溶液として使用するための、固体状態の化学的に安定で生理的に許容され得る造影剤であって、　
　下記式：Ａ−ＤＴＰＡ−ＰＭ（＋Ｚ）　
　［上式中、　
　　Ａ−ＤＴＰＡは、エチレントリアミンペンタ酢酸キレート化剤であり、その５個の酢酸基の中の少なくとも１個が生体内環境と機能的に共働するために下記式の官能性アミド基Ａ：　
　　Ａ＝−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）（ｎ−１）−ＣＨ３　
　　（式中、「ｎ」はアミド基Ａの炭素−水素部分中の炭素原子の数を表わす０〜１６の整数である）になっており、そしてＰＭ（＋Ｚ）は、・・・Ｚの原子電荷を有する常磁性金属イオンである］で表される組成物を含有し、それによって被験者内の対象領域近くのＴ１緩和時間を減少させる造影剤。」（請求の範囲１）　
　　　
　（２ｂ）　
　「前記組成物内の常磁性金属イオンＰＭ（＋Ｚ）が遷移元素のイオン　
　Ｃｒ（III）２４（クロム）・・・Ｇｄ（III）６４（ガドリニウム）・・・Ｄｙ（III）６６（ジスプロシウム）・・・からなる群より選ばれる少なくとも１種の元素である、請求の範囲第１項記載の造影剤。」（請求の範囲５）　
　　　
　（２ｃ）　
　「シェリングによって教示された造影剤ＤＴＰＡ−（ＧｄIII）は、水に不溶性であり、以下に示すように陽イオン「Ｃ＋」（アミン、例えば、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン等）の添加を必要とする。・・・これらの造影剤は、生体内イオン濃度を上昇させ、局所の浸透圧モル濃度平衡を乱す。浸透圧モル濃度は、通常、約３００ミリ浸透圧モル／ｌに調節されている。注入されたイオンによって浸透圧モル濃度が高められると、非平衡領域内に水が集められイオン濃度を希釈する。　
　要約　
　　従って、ＭＲ画像形成用の改良されたアミド造影剤を提供することが本発明の目的である。　
　　高安定性および低毒性を有し生理学的に許容できるＭＲアミド造影剤を提供することが本発明の別の目的である。　
　　低浸透圧モル濃度を有する薬理学的形のアミド造影剤を提供することが本発明の一層の目的である。」（４頁左下欄１３行〜同頁右下欄１７行）　
　　　
　（２ｄ）　
　「本発明の常磁性造影剤は、一般的化学名ジアミドアセチル−ジエチレントリアミントリ酢酸（またはジアミド−ＤＴＰＡ）を有する、ＤＴＰＡ−ＰＭキレートのアミド同族体である。」（５頁左下欄下から４行〜下から２行）　
　　　
　（２ｅ）　
　「アミド−ＤＴＰＡ−ＰＭは、その高い安定性のゆえ長い循環時間を有している。アミド造影剤は、単純なイオン−ＤＴＰＡキレート（シェリング）より酵素分解による影響が少ない。」（７頁右上欄１１行〜１３行）　
　　　
　（２ｆ）　
　「Ｇｄは、最高の常磁性特性を有しているが、高価であり遊離状態では毒性が高い。Ｇｄはキレート化剤内に配置することによって生理学的に許容され得るＧｄの形を生ずるが、そのことによってＧｄの常磁性効果が減じられる。」（８頁右上欄２行〜５行）　
　　　
　（２ｇ）　
　「本発明の目的は、今まで述べてきたように、高い安定性および低い毒性を有する改良された生理学的に許容され得る造影剤を提供することによって達成されたことが当業者に明らかであろう。本造影剤は、アミド水和水による高い常磁性効果、およびアミド結合による低浸透圧モル濃度を有している。」（８頁右下欄１４行〜１８行）　
　
　また、甲第１１号証には以下の事項が記載されている。　
　（３ａ）
　造影剤用ガドリニウムキレート溶液の製造例が記載されており、その濃度として例１５には７３０ｍＭ、例１６には８２０ｍＭ、例１７には４００ｍＭ、例１８には５００ｍＭ、例２２には１０００ｍＭ、例２３には６００ｍＭ、例２５には８００ｍＭ、例２７には５００ｍＭ、例３２には１０００ｍＭ、例３３には５００ｍＭ、例４３には１００ｍＭ、例４４には１１００ｍＭ、例４６には１０００ｍＭ、例４９には２００ｍＭ、例５１には５００ｍＭのものが示されている。（１６頁右下欄〜２０頁右下欄）
　　　
　５−３−２．本件発明１について　
　甲第１号証には、ＮＭＲ−、エックス線−、超音波−および放射線診断並びに治療に適当な含金属錯化合物としてＤＴＰＡのガドリニウム（III）錯体をジ−Ｎ−メチルグルカミン塩として使用し、ＤＴＰＡのカルシウム三ナトリウム塩とを添加物として含有することを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の医薬。」（摘記１ｅ）が記載されている。これを以下、「引用発明」という。　
　そこで、本件発明１（前者）とこの引用発明（後者）を対比する。　
　前者で使用するＤＴＰＡ−ＢＭＡも後者のＤＴＰＡも錯形成剤であって、後者の「医薬」は、ＮＭＲ−、エックス線−、超音波−および放射線診断並びに治療に使用するものであるから、前者の「診断画像コントラスト媒体」に相当する。
　また、本件発明１における画像カチオンキレートやカルシウムキレートは完全に中和された塩を含み、対イオンとしてナトリウム、Ｎ−メチルグルカミンを使用したものも包含する（本件訂正明細書第１１頁第１８行〜最終行）から、両者は、「ガドリニウムイオンと錯形成剤とのキレートと錯形成剤のカルシウムキレートを含有する診断画像コントラスト媒体」である点で一致し、以下の点で相違する。
　　　
（相違点１）
前者が錯形成剤のカルシウムキレートの含有量を「毒性を減少する量」と特定しているのに対して、後者では含有量について記載がない点
（相違点２）
前者が、錯形成剤としてＤＴＰＡ−ＢＭＡを用いているのに対して、後者が、ＤＴＰＡを用いている点
（相違点３）
前者は、ＤＴＰＡ−ＢＭＡのガドリニウム（III）キレートの濃度が５００ｍＭであるのに対して、後者はその濃度について具体的な記載がない点、
（相違点４）
前者はＤＴＰＡ−ＢＭＡのカルシウムキレート対ＤＴＰＡ−ＢＭＡのガドリニウムキレートが１：２０のモル比であるのに対して、後者では使用比率について具体的な記載がない点
　これら相違点１〜４について、以下検討する。　
　　                                                   
（相違点１について）　
　まず、本件発明１における「毒性を減少する量」の意味についてみるに、本件特許明細書（訂正明細書）には以下の記載がある。
「しかしながら、たとえＧｄ　ＤＴＰＡキレートの安定コントラストが非常に高くとも、この化合物は、静脈内投与のあとで、なお非常に毒性のガドリニウムを放出し、したがってその投与量限界および画像応用の範囲は毒性要因によって限定される。」（訂正明細書３頁３〜６行）
「・・金属の毒性の問題は、投与後、望ましくない濃度の毒性の金属イオンがキレート錯体から身体中へ放出されるから、高い安定性常数のキレートのついてさえ残存する。金属キレートがコントラスト剤として投与されうる濃度、・・・前記キレートの実用性は、毒性による制限によって限定される。本当にＸ線画像のためのヒト被験者に関する一般的な使用に対する安全を考慮したキレートの濃度は、効果的であるＸ線減衰およびＭＲ画像に対して不十分であり、Ｇｄ　ＤＴＰＡのような高い安定性定数のキレートでさえその有用性は、ある器官を画像するために要求される投与量がことによると完全および有効な使用のためには毒性高すぎるため、制限されうる。・・毒性の減少した金属キレートを含むコントラスト媒体を開発することが、診断画像、特にＸ線およびＭＲ画像の分野における目的であった。」（同明細書５頁２３〜６頁８行）
「本発明は、金属キレート系コントラスト媒体に対して、キレート化剤としてＤＴＰＡ−ビスアミドを使用することによって、そしてコントラスト媒体中のカルシウムＤＴＰＡ−ビスアミドキレートを包含させることによって、コントラスト媒体の急性毒性の予測しなかったほどの減少を得ることができ、かくしていちじるしく毒性の減少した、可能性のあるコントラスト媒体、たとえばＭＲＩ、Ｘ線シンチグラム造影および超音波コントラスト媒体を製造でき、それによってコントラスト媒体・・として金属キレートの使用の可能な分野を広げることができるという本発明者等の驚くべき発見に基づいている。」（同明細書７頁３〜１１行）
　これらの記載によれば、望ましくない濃度の毒性の金属イオンがキレート錯体から身体中へ放出されることがコントラスト媒体の毒性の原因であり、そのことによる投与量の制限が問題視されていることが理解できる。本件発明は上記課題の解決を目的としてカルシウムＤＴＰＡ−ビスアミドキレートを使用するものであって、急性毒性の減少に言及されているが、急性毒性試験は毒性の程度を数値化して評価するための一手段であり、その結果はＧｄイオンに由来する毒性の減少を反映したものと解される。したがって、本件発明１における「毒性を減少する量」は 「Ｇｄイオンに由来する毒性を減少する量」を意味するものである。
　一方、甲第１号証においても、
「大てい金属の錯化合物は、体中での貯蔵中に程度の差こそあれ大部分の金属が有機分子への結合部から遊離されない程度に安定ではない。」（３頁右上欄１１〜１４行）
「金属イオンの結合は、・・・さらに生体中で、錯形成剤への結合周りで種々のイオンの競合が生じ、その結果生体中での重金属イオンの不利かつ場合により危険な遊離の確率が増大する。」（３頁右下欄１４行〜ｐ４左上欄３行）、
「・・多種多様な目的で必要であるのは、錯化合物からの該当する重金属イオンの遊離ができるだけ十分阻止された、十分に相容性の医薬である。・・・本発明によればこの課題が、・・、驚異的に申し分なく相容性の錯体が得られることにより解決されると判明した。」（摘記１ｆ、１ｇ）
「遊離の錯形成剤または弱錯体を、ヒトへの使用が予定された金属錯体に、
金
と記載されているのであるから、引用発明における、遊離の錯形成剤または弱錯体の添加も遊離金属イオンに由来する毒性の減少を目的とするものに他ならない。
　なお、甲第１号証では動物に被験製剤を静脈注射後に骨や、体全体あるいは肝臓の残存Ｇｄ濃度を測定し重金属イオンの排出が促進されたとしているが、投与後のＧｄの残存濃度が低ければ遊離のＧｄイオンに晒される危険が少ないといえ、本件発明における急性毒性試験と同様、遊離のＧｄイオンに由来する毒性の減少の程度を評価可能な試験といえる。
　このように、引用発明における錯形成剤のカルシウムキレートにしてもＧｄイオン等の重金属イオンに由来する毒性を減少する量での使用が前提とされているのであるから、相違点１は実質的な相違点ではない。
（相違点２について）　
　上記のとおり、甲第１号証は、１種またはそれ以上の遊離の錯形成剤および／または１種またはそれ以上の弱金属錯体またはそれらの混合物を、金属錯体をベースとする医薬に添加することによって、重金属イオンに由来する毒性を減少することを目的としているものであって、引用発明は、これの具体例として、ＧｄＤＴＰＡとＣａＤＴＰＡの組み合わせを開示（摘記１ｄ）したものである。
　甲第１号証には、錯形成剤として引用発明で使用したＤＴＰＡ以外に、ＤＴＰＡ−ＢＭＡを含む７種の化合物が列挙されており（摘記１ｈ）、ＤＴＰＡ−ＢＭＡについては、その合成方法（摘記１ｉ）とともに、そのガドリニウム（III）錯体と遊離酸とを含有した医薬も具体的に記載されている（摘記１ｅ）。
　これらは、重金属イオンの遊離ができるだけ十分に阻止された十分に相容性の医薬（摘記１ｆ）を製造するにあたり、ＤＴＰＡ以外の各種の錯形成剤の検討を当業者に十分に動機づける記載であるといえる。　
　そして、本件特許の優先権主張日当時、上記の錯形成剤の中で、ビスアミド化されたＤＴＰＡがＤＴＰＡよりも毒性が低いことは、以下に示すように当分野においては、よく知られていたことである。　
　すなわち甲第２号証には、ＧｄＤＴＰＡが、生体内イオン濃度を上昇させ、局所の浸透圧モル濃度平衡を乱すという問題を抱えることが指摘され（摘記２ｃ）、ＤＴＰＡに代わるものとして、ＤＴＰＡをビスアルキルアミド化した化合物（ＤＴＰＡ−ビスアルキルアミド）から得られる錯体（摘記２ａ、２ｂ、２ｄ）が、高安定性及び低毒性を有し、低浸透圧モル濃度を示すもの、ひいては生理的に許容されうる造影剤を提供するものとして紹介されている（摘記２ｃ、２ｅ、２ｇ）。
　なお、甲第１号証に参照されている欧州特許明細書第１３０９３４号（摘記１ｈ）に対応する甲第８号証には、ＤＴＰＡの−ビスアルキルアミドである、ＤＴＰＡ−ＢＭＰＡのガドリニウム錯体（６ａ化合物）及びＤＴＰＡ−ＡＰＤのガドリニウム錯体（６ｂ化合物）が、ＤＴＰＡのガドリニウム錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩と比べ２倍のＬＤ５０値を示すこと、つまり急性毒性が低いことも示されている（１１頁左上欄１４行〜同頁右上欄７行、化合物名については１４頁左下欄９行〜同頁右下欄１３行）。
　　　　
　そうすると、ＤＴＰＡ−ビスアルキルアミドがＤＴＰＡに比べて浸透圧モル濃度による影響が低く、安定で毒性も低いことがよく知られているのであれば、引用発明の錯形成剤であるＤＴＰＡに代え、甲第１号証に例示のＤＴＰＡ−ビスアルキルアミドに属する他の錯形成剤（ＤＴＰＡ−ＢＭＡもその１種である）についてそのガドリニウムキレートにカルシウムキレートを併用してその毒性の減少の程度の検討を行うことは当業者が容易に想起しうることである。
　　　
（相違点３について）
　甲第１１号証（９頁　左上欄）において、診断剤は「１ｌ当り錯塩１ミリモル〜１モルを含有」とされ、造影剤用の各種のガドリニウム錯体については、例１６〜１８、例２２、例２３、例２５、例２７、例３２、例３３、例４３、例４４、例４６、例４９、例５１に見られるように１００ｍＭ〜１１００ｍＭにわたる範囲で使用されている。
　そして、甲第１号証においても例１のみならず例２、例７において、腸管外用途に使用するものとして、ガドリニウム錯体の濃度は５００ｍＭが採用されている（摘記１ｍ）。そうすると、本件発明１の５００ｍＭという濃度は、ＤＴＰＡ−ＢＭＡのガドリニウムキレートの濃度としても、当業者が検討しうる常識的な範囲内の濃度であるということができ、この濃度を採用することに格別の創意を要するとはいえない。
　
（相違点４について）
　甲第１号証では、金属錯体に対して、金属の結合安定性、除毒、排除を目的として添加する遊離の錯形成剤又は弱錯体について「有利には０．１〜１０モルパーセント又は最高５０ｍモル／ｌ」（摘記１ｂ、１ｌ）とされ、これは１：１０００〜１：１０のモル比に相当する。
　さらに、甲第１号証には、薬理試験に使用する静脈注射液としてＤＴＰＡのカルシウム三ナトリウム塩１０モル％（モル比１：１０に相当）、遊離のＤＴＰＡについては２モル％（モル比１：５０に相当）（摘記１ｋ）が適用され、更に例３（甲第１号証の８頁左下欄下から５行〜同頁右下欄８行）ではＤＯＴＡのカルシウム−ジナトリウム塩の処方例においては６モル％（ガドリニウム錯体０．５モルに対しカルシウム塩３０ｍモルを使用。モル比１：１７に相当。）が示されている。
　これらの記載から、上記の１：１０００〜１：１０の範囲内において、金属錯体や遊離の錯形成剤の組合せに応じた比率が設定されていることが理解できる。　
　そして、遊離錯体や弱金属錯体の用量は、多量に添加すべきでないことや所期の目的を達成するため極めてわずかな濃度および用量で十分である（摘記１ｌ）ことも指摘されている。
　そうであるから、引用発明において錯形成剤としてＤＴＰＭ−ＢＭＡを使用する場合のＧｄキレートとＣａキレートの比率を設定するにあたっては、上記に示されたモル比の範囲内において、毒性低減に好適な使用割合を検討し、推奨される比率の範囲内である例えば１：２０というモル比に至ることにも格別の困難性は見いだせない。
　　
　したがって、相違点２〜４は何れも甲第１号証の教示の範囲で当業者が格別の試行錯誤を伴うことなく到達しうる構成であるから、本件発明１は、甲第１号証、甲第２号証及び甲第１１号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明することができたものである。　　　
　　　
　被請求人らは、次の（１）〜（２）の点を挙げ、甲第１号証には本件発明１に対する阻害要因があるとし、（３）（４）（５）を根拠として本件発明１には、当業者が予測できない顕著な効果がある旨主張している。
　
（１）甲第１号証の第１表、第２表によれば、カルシウム錯体を使用するよりも遊離の錯形成剤を使用した方が、ガドリニウム残存量の低減という点でより優れた効果を示しているからＤＴＰＡ以外の造影剤を使用する場合にはむしろ遊離の錯形成剤を使用すると考えるのが合理的である。
　
（２）甲第１号証の「例６」には、ＧｄＤＴＰＡ−ＢＭＡの濃度は約３０ｍＭであり、過剰のフリーリガンドとＧｄＤＴＰＡ−ＢＭＡの比率は、約１：１の調剤の記載がある。この調剤は、極めて毒性が高い（乙第３号証は、この事実を立証するものである。）から、診断画像コントラスト媒体として到底使用できるものではない。甲第１号証では、カルシウム錯体と遊離の錯形成剤は共通の効果を奏する同等のものであるから、例６に接した当業者は、ＧｄＤＴＰＡ−ＢＭＡとＣａＤＴＰＡ−ＢＭＡの組み合わせを実施しようとはしない。
　
（３）甲第１号証の「従来より、・・溶液中に過剰量の金属イオンもまた過剰量の遊離の錯形成剤ないしは弱錯体も存在しないということが不断に慎重に留意された、それというのも遊離の錯形成剤もまた錯形成剤の弱錯体も例えばＣａ２＋のような金属イオンと、診断ないしは治療に適当な重金属イオンを有する強錯体よりも不良に相容可能であることが公知であるからである。・・・・本発明の意外なのは、遊離の錯形成剤または弱錯体を、ヒトヘの使用が予定された金属錯体に、金属の結合安定性およびそれとともにその除毒および排除を目的として添加することの極めて大きい効果である。この利点は、重金属およびその固有の毒性の除去が極めて緩慢であることにより、そのため場合により調剤の若干低減せる急性相溶性さえ甘受されうる程度に大きい意味がある。」（摘記１ｌ）の記載は、金属の体内残存量改善を図るという所期の目的を図るためには、その調剤自体の急性毒性が増大することは犠牲にしてもよいと解されるから、甲第１号証に記載の発明は急性毒性の改善を目指したものではない。
　
（４）本件特許明細書の実施例２０に示された薬理試験は、動物（マウス）によるｉｎ　ｖｉｖｏ試験であって、急性毒性の指標であるＬＤ50値を測定したものであるが、ＧｄＤＴＰＡは、そのカルシウムキレート（ＣａＤＴＰＡ）を組み合わせても、或いはＤＴＰＡ−ＢＭＡのカルシウムキレート（ＣａＤＴＰＡ−ＢＭＡ）を組み合わせても、急性毒性の改善は観察されず、却ってＬＤ50値が小さくなる、すなわち毒性は増加するという結果になっているのに対して、本件発明１のＧｄＤＴＰＡ−ＢＭＡとＣａＤＴＰＡ−ＢＭＡの組み合わせの場合は、ＤＴＰＡ−ＢＭＡ単独のＬＤ50値１５．０ｍｍｏｌ／ｋｇから、２倍以上も改善されたＬＤ50値３４．４ｍｍｏ１／ｋｇ　を示しており、大幅に急性毒性が改善されており、また、ＧｄＤＴＰＡ−ＢＭＡにカルシウム以外のどの金属のＤＴＰＡ−ＢＭＡキレートを組み合わせた場合であっても、このような毒性の改善効果は観察されず、カルシウムと同属のマグネシウムのキレートでは、大幅な毒性の上昇が観察されている。
　
（５）乙３号証の図１２のＧｄＤＴＰＡ−ＢＭＡとＤＴＰＡ−ＢＭＡ（フリーリガンド）の組み合わせは、１００：１の配合比という１点のみで特異的に良好な結果を示し、それよりわずかでもはずれれば、毒性が急激に増加することを示している。
　これに対して、優れた低毒性を広い配合比率の範囲で示す本件発明１のコントラスト剤は、カルシウムキレート対ガドリニウム（III）キレートが１：１００〜１：２０の範囲（実際には、さらに広く、少なくとも１：１０迄の範囲）のいずれの点でも急性毒性が低いから、たとえ保存中或いは投与後において重金属イオンを放出することなどによりその比率が変化した場合であっても、毒性が増すことはなく、実際の使用に当たって、安全で極めて有利であり、デザインスペースの面でも製品の品質が確保しやすい。この傾向は丙５号証においても確認できる。
　以下、各主張について検討する。　　　
　
（１）に対して
　カルシウム錯体と遊離の錯形成剤は共に金属（Ｇｄ）の結合安定性、その除毒、排除に優れた効果を呈するものとして甲第１号証に同列に記載されているものである（摘記１ｌ参照）し、第１表及び第２表の薬理試験結果についてみても、カルシウム錯体については、体内及び骨質、遊離の錯形成剤については、肝臓中のガドリニウム残存量であって測定部位が相違するうえ、評価期間もカルシウム錯体については、７日、遊離の錯形成剤については、２８日と異なっているから、薬理試験の数値の高低から直ちに遊離の錯形成剤の方が効果上優れていると断ずることはできない。したがって、この表の結果により特段にカルシウム錯体の利用が阻害されるものではない。　
　
（２）に対して
　例６の調剤は、腸管内での使用を前提とした配合濃度、配合比のものであるが、通常腸管外投与剤と、腸管内投与剤とではコントラスト媒体中ガドリニウムキレートの濃度は異なるものであることは甲第１号証の各例示の調剤を比較しても、また、甲第１２，１３号証の使用例からも明らかであり、さらに腸管内投与用の剤の毒性評価にあたり、本件明細書の実施例２０のような静脈投与が採用されることもありえない。
　腸管外投与に使用するコントラスト媒体としてＧｄＤＴＰＡ−ＢＭＡとＣａＤＴＰＡ−ＢＭＡの組み合わせやその濃度、配合比を決定するにあたり、参照すべきは同じ腸管外投与に向けた造影剤の濃度や配合比の範囲であるから、腸管内投与剤である例６が腸管外投与剤において採用されるガドリニウムキレート濃度やカルシウムキレートの使用比率の最適な値を選択するにあたっての阻害要因とはなるものではない。
　
（３）に対して                       
　甲第１号証においては「相容性」「長時間相容性」「急性相容性」の用語が「毒性」という語とは別に使用されている。そして、３頁左下欄下から３行〜同頁右下欄４行では「特筆すべきなのは、従来より臨床用途で最も進歩した調剤であるガドリニウム−ＤＴＰＡ（欧州特許出願第７１５６７号）の明白に優れた急性相容性である。ガドリニウム−ＤＴＰＡにより解放される、極めてわずかな数および軽度の性質の急性副次作用は、特定のエックス線技術関連する用途にも適当であると思われる。」と記載され、「相容性」は「副次作用」即ち主目的とする作用以外の悪い作用について被験者が受け入れられる程度を表すものと言い換えできる概念であり、毒性のみに限定されることのない広い概念の用語として使用されていることが理解できる。
　甲第１１号証（９頁右上欄５〜９行）においても「更に、該薬剤は、身体に負担となる異種物質をできる限り少なくするのに必要である高い作用性および検査の無侵襲性を維持するために必要である良好な相容性を示す。」との記載があり、「相容性」が検査の無侵襲性を維持するために必要な性質であるとされている。「侵襲」とは生体内の恒常性を乱す事象全般を指す医学用語であり、生体を傷つけることすべてを指すが、その程度が小さければ相容性が良好であることから、甲第１１号証においても「相容性」は、甲第１号証と同様に薬剤の生体に対する悪い作用について被験者が受け入れられる程度を示す広い意味の用語として使用されている。
　そうすると、甲第１号証の「・・若干低減せる急性相容性さえ甘受されうる・・」の記載を、特段に急性毒性に言及した記載と解することはできない。
　
（４）に対して
　医薬品の開発にあたっては、その有効性、安全性に関して、投与された薬物の吸収、代謝、排泄等の薬理学的研究を行うとともに、急性毒性等の一般毒性研究が実施されることは周知のことである（丙第４号証参照）。甲第１号証では、ＧｄＧＴＰＡにＣａＧＴＰＡを添加して使用することによりＧｄの骨や体内の残存量が減少することが確認されているが、この結果からＣａキレートの添加が毒性の減少に有効であること、すなわち有効性、安全性についてさらに実施化にむけて検討を進める価値があるものであることが理解できるのであるから、当業者であれば、急性毒性試験等による毒性の評価も当然に行うものということができる。
　したがって、甲第１号証に急性毒性試験の結果について記載されていなくても、急性毒性試験を行い、その効果を確認することは、当業者が容易になし得ることであり、本件発明１の、ＬＤ５０の値が２倍以上改善されたからといって、そのことで顕著な効果があるということはできない。
　被請求人らは、錯形成剤としてＤＴＰＡを使用した場合はカルシウムキレートを添加しても急性毒性が改善されないとするが、実施例２０に示された試験はＣａＤＴＰＡとＧｄＤＴＰＡの比率を１：２０としたものを使用しており、甲第１号証の薬理試験で採用されている比率とは異なる。そして、甲第１号証の薬理試験に使用された第１表の配合Ｂ（引用発明）や第２表の配合Ｂおよび各実施例の配合比をみてもＧｄ錯体と遊離の錯形成剤又は弱金属錯体の使用比率は一律ではないことが理解されるから、これを１：２０に固定して行った急性毒性実験の結果から、直ちに錯形成剤の毒性減少の効果が論じられるものではないから、この点から見ても、本件明細書の急性毒性試験の結果を根拠に本件発明１の効果が格別顕著であるということはできない。
　なお、通常、急性毒性（ＬＤ５０）の値は、投与量を設定するにあたり考慮されるものであるが、本件のコントラスト媒体の投与量は「一般に患者の体重ｋｇ当り０．００１〜５．０ミリモル」（本件明細書１１欄３８〜４３行）である一方、甲第１号証（ｐ８左上欄１３〜１４行）も「一般に０．００１〜５．０ｍモル／Ｋｇの量」であって、両者の投与量の上限にも差は見られない。
　
（５）に対して
　被請求人らがその主張の根拠とする乙第３号証、丙５号証は、本件特許の出願後のものであって、ＧｄＤＴＰＡ−ＢＭＡにＣａＤＴＰＡ−ＢＭＡを組み合わせた造影剤の配合比率を変えた急性毒性の変化については、本件特許明細書に記載はない。したがって、当該主張は明細書の記載に基づかない主張であって採用できない。
　なお、乙第３号証においては、ＤＴＰＡ−ＢＭＡとＧｄＤＴＰＡ−ＢＭＡとの最適比率は１：２０ではなく１：１００であって、この比率においては、ＣａＤＴＰＡ−ＢＭＡとＧｄＤＴＰＡ−ＢＭＡが１：２０の場合とほぼ同等な急性毒性値（３４ｍｍｏｌ／Ｋｇ）がえられている。そうすると、上記（４）で述べたように、遊離錯体あるいはＣａ錯体とＧｄ錯体の比率を１：２０に固定して行った急性毒性実験の結果にのみ依拠した効果の主張は適切でないものということができる。
　
５−３−３．本件発明２、３について　
　
　本件発明３は、本件発明１において、その構成要件である「媒体」を、「刺激または投与での他の有害な効果を最小にするために等張またはわずかに高張な浸透圧濃度を有する媒体」とするものである。
　コントラスト媒体の浸透圧について甲第２号証には、ＧｄＤＴＰＡが、生体内イオン濃度を上昇させ、局所の浸透圧モル濃度平衡を乱すという問題を抱えることが指摘され（摘記２ｃ）、ＤＴＰＡに代わるものとして、ＤＴＰＡをビスアルキルアミド化した化合物（ＤＴＰＡ−ビスアルキルアミド）から得られる錯体（摘記２ａ、２ｂ、２ｄ）が、高安定性及び低毒性を有し、低浸透圧モル濃度を示すものとして紹介されている（摘記２ｃ、２ｅ、２ｇ）。
　さらに、注射液を体液とほぼ同じ浸透圧である等張として、痛みなどの、刺激または他の有害な効果を最小にすることも常套手段である。（甲第８号証においても、高張溶液は血管及び組織を損傷し、心臓及び循環に影響を与え、かつ不所望な利尿作用が生じるとの記載［第１０頁左下欄第２〜４行］がある。）
　そうすると、コントラスト媒体を等張にして投与時の有害な効果を防止することは当業者が容易に想起し得ることである。
　　また、本件発明２は、本件発明１に「刺激または投与での他の有害な効果を最小にするために低い浸透圧濃度を有する」との特定を加えたものであり、
本件発明３の態様を包含するものである。
　そうすると、本件発明２，３は、上記理由及び本件発明１と同様の理由により甲第１号証、甲第２号証及び甲第１１号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明することができたものである。
　　
　なお、被請求人は、平成２０年１０月２７日付け答弁書第１３〜１５頁において、乙第３号証の表４を示し「低い浸透圧濃度を有することが、急性毒性の低減のような刺激または投与での他の有害な効果を最小にするために必要であり、この点を明確にした本件発明２は、当業者が容易に発明できないことは明らかである。」と主張しているが、乙第３号証は本件特許出願の優先日以降の文献であるから、本件発明の容易性の判断において考慮すべき前提技術として参照することはできない。
　そして、コントラスト媒体を注射剤として血管投与するにあたって、刺激の低減という観点から、その浸透圧の等張化に留意することはすでに当業界の常識であることから、等張化による急性毒性の低減についての認識の有無が、この点を格別困難とする理由とはなり得ず、被請求人の主張は採用できない。
　
５−３−４．本件発明４〜６について
　
　本件発明４、５、６は、　それぞれ本件発明１、２、３において、その構成要件であるＤＴＰＡ−ＢＭＡのカルシウムキレートを、そのナトリウム塩とするものであるが、甲第１号証には、ガドリニウム錯体に配合する弱金属錯体として、弱金属錯体であるＤＴＰＡのカルシウム三ナトリウム塩が記載（摘記１ｄ、１ｋ）されているのであるから、上記のカルシウムキレートをナトリウム塩として使用することは当業者が容易に想到しうる範囲のことである。
　したがって、本件発明４〜６にしても、甲第１号証、甲第２号証及び甲第１１号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明することができたものである。
　
６．むすび　
　以上のとおり、本件発明１〜６は、甲第１号証、甲第２号証及び甲第１１号証に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであり、その特許は特許法第２９条第２項の規定に違反して特許されたものであるから、平成５年法律第２６号改正附則第２条第３項の規定により、なお従前の例によるとされた同法第１２３条第１項第１号の規定により、無効とすべきものである。
　審判に関する費用については、審判費用中、参加によって生じたものは参加人の負担とし、その他の審判費用は、被請求人の負担とする。
　
　よって、結論のとおり審決する。