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　特願２０００−５９４９２９「自己免疫疾患に関連する内因性核酸断片、標識方法及び試薬」拒絶査定不服審判事件〔平成１２年　７月２７日国際公開、ＷＯ００／４３５２１、平成１４年１０月２２日国内公表、特表２００２−５３４９８０〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯・本願発明
　本願は、平成１２年１月２１日を国際出願日（パリ条約による優先権主張外国庁受理１９９９年１月２１日　フランス）とする出願であって、その請求項１に係る発明は、平成１８年３月１５日付手続補正書の、特許請求の範囲の請求項１に記載された事項により特定される、以下のとおりのものである。
「−多発性硬化症に関連する内因性レトロウィルスのgag遺伝子中に存在する配列番号２からなる核酸、
−配列番号４乃至配列番号９及び配列番号１２乃至配列番号１７で表されるヌクレオチド配列からなるプライマーから選ばれるプライマーを用いて、生物学的試料からの細胞内ＤＮＡの増幅によって得られる核酸断片、及び
−これらの断片の相補配列からなる核酸断片、
からなる群から選択される核酸断片。」
２．引用例
　これに対して、原査定の拒絶の理由に引用された本願優先日前の１９９９年１月８日に頒布された刊行物である仏国特許出願公開第２７６５５８８号明細書（以下、「引用例」という。）には、
(i）「多発性硬化症（ＭＳ）は、完全な原因が未だ不明な点の残る中枢神経系（ＣＮＳ）の脱随性疾患である。
　多数の研究が該疾患のウイルス病因論のための仮説を裏付けているが、しかし、E.NorrbyとR.T.Jonsonによって多年にわたり実施されているＭＳについて試験したウイルスのレビューで、試験した原因となる作因として提供されている周知の試験ウイルスはない。
　最近、周知のヒトレトロウイルスとは異なるレトロウイルスが、ＭＳに罹った患者から分離された。その著者は、そのレトロウイルスがインビトロで伝染できること、ＭＳに罹った患者がこのレトロウイルスによって軟髄膜細胞の感染に関連したタンパク質を認識することができる抗体を誘導すること、および後者の発現が幾つかのヘルペスウイルスの仲介−早期発見遺伝子によって非常に大きく刺激することができることを示すことができた。」（第１頁第１行〜第１８行）、
(ii)「しかしながら、本出願人によって発見された該ウイルス系は、複合レトロウイルス系に関している。実際、ＭＳに罹った患者の細胞の異なる培養物によって作製された細胞外ウイルス粒子中に被包されることが見出されるその配列は、感染ウイルス粒子を生産する¨野生型¨レトロウイルスゲノムに関連するが、しかし異なるレトロウイルスの共被包があることが明確に示される。この現象は、複製レトロウイルスと同じ科に、または一様に異種のレトロウイルスに属する内因性レトロウイルスとの間で観測される。内因性レトロウイルスの概念は、ＭＳＲＶ−１の場合、ＭＳＲＶ−１に相同な配列を含む内因性レトロウイルスの配列が通常のヒトＤＮＡに存在することが観測されているために、我々の発見の状況において非常に重要である。それらのゲノムの全部又は一部を通して、ＭＳＲＶ−１に関連した内因性レトロウイルス要素（ＥＲＶ）の存在は、ヒト細胞中のＭＳＲＶ−１レトロウイルスの発現が関連した内因性配列と相互作用できる事実を説明する。」（第２頁第２１行〜第３頁第６行）、
(iii)「セミネスト化ＰＣＲによる増幅に用いたプライマー：
−５´プライマー、配列番号：１２８と同定した
　　５´ＣＣＴ ＡＧＡ ＡＣＧ ＴＡＴ ＴＣＴ ＧＧＡ ＧＡＡ ＴＴＧ ＧＧ ３´；
−３´プライマー、、配列番号：１２９と同定した
　　５´ＴＧＧ ＣＴＣ ＴＣＡ ＡＴＧ ＧＴＣ ＡＡＡ ＣＡＴ ＡＣＣ ＣＧ ３´
　　…途中省略…
　１５１１bpの増幅生成物がＭＳ患者の血漿から抽出したＲＮＡから得られた。一致するフラグメントは水のコントロールで観測されなかった。この増幅生成物は以下の手法でクローン化した。
　　…途中省略…
　ＣＬ２と称す得られたクローンは、gag遺伝子のＣ末端とＭＳＲＶ−１gag遺伝子のＮ末端に一致する新規の領域を定義することができる。ＭＳＲＶ−１のクローンＧ＋Ｅ＋Ａの５´末端領域に類似のＣ末端領域を含む。
　ＣＬ２は、ＭＳＲＶ−１gag遺伝子のＣ末端領域に一致する３５９アミノ酸をコードする１０７７bpのＮ末端ＯＲＦと４５４bpの非ＯＲＦを有する１５１１bpの領域を定義することを可能とする。
　ＣＬ２のヌクレオチド配列は、配列番号：１３０と同定した。それはアミノ酸中の潜在的ＯＲＦと共に図６中に示される。
　３５９アミノ酸をコードするＣＬ２の１０７７bpフラグメントは、以下の条件下、クローン２のＤＮＡミニ調製物の１μlを用いてPwo酵素（5U/μl）（Boehringer Mannheim,France）でのＰＣＲによって増幅した：　　…途中省略…
　ＰＣＲにより得られたフラグメントは、ＢamＨIとＨindIIIで線状化し、ＢamＨIとＨindIIIで線状化した発現ベクターｐＥＴ２８ＣとｐＥＴ２１Ｃ(NOVAGEN）にサブクローン化した。」（第２６頁第８行〜第２８頁第１２行）、
(iv)「これらの結果は、用いた技術的条件の下で、ヒト血清の約４０％が、組換え体タンパク質ｐＥＴ２８Ｃ−クローン２（1077bp)とｐＥＴ２１Ｃ−クローン２（1077bp)との反応を試験した多発性硬化症によって影響されたことを示す。」（第３０頁第７行〜第１１行）、
と記載され、配列表の配列番号１３０（第４２頁第１７行〜第４３頁第１３行）には、クローン２（ＣＬ２）の１５１１bpの塩基配列が記載されている。
３．対比・判断
（１）本願発明
　本願請求項１に選択肢として記載された発明のうち「多発性硬化症に関連する内因性レトロウィルスのgag遺伝子中に存在する配列番号２からなる核酸」（以下、「本願発明」という。）について、進歩性を検討する。
　この配列番号２として表される２００９bpからなる核酸に関して、本願明細書には、「重要なｃＤＮＡの単離と配列決定は：出願人により、ＨＥＲＶ−Ｗと名付けられた内因性レトロウイルスの新規ファミリーの構成に関する情報は、胎盤ｃＤＮＡライブラリー（Clontech cat#HL5014a）をPpol-MSRV（配列番号１８）とPenv-Cl5（配列番号１９）プローブでテストし、得られた新規配列を用いて“gene walking”技術を行うことにより得られた。」（【０００９】）、「ＲＮＡ形態のＨＥＲＶ−Ｗの推定遺伝子構成は以下の通りである（配列番号３０）：」（【００１２】）、「内因性核酸断片は、現在見出され単離されており、ヒトゲノムＤＮＡに組み込まれており、自己免疫疾患に、又は妊娠の失敗又は妊娠の病理状態に関連する内因性レトロウイルスのgag遺伝子の少なくとも１つの部分を含むか、それからなるものであって、この部分は少なくとも、直接又は間接に、発現産物をコードしている。」（【００１６】）、及び「２００９bp断片（配列番号２）によりコードされる部分（配列番号３１）をＰＣＲによりPwo酵素（5U/μl）（Boehringer Mannheim、フランス）を用いて、１μlのgagクローンＤＮＡ（配列番号３）ミニプレパレーションを用いて、以下の条件で増幅した：」（【００７０】）と記載されており、コードされる部分である配列番号３１には３６３アミノ酸配列が記載されているので、「配列番号２からなる核酸」は、２００９bpのうち１０８９bp（以下、約１０００bpという。）からなるgagコード領域を含むものである。
　これら記載からみて、本願発明に係る「多発性硬化症に関連する内因性レトロウイルス（以下、「ＨＥＲＶ−Ｗ」という。）のgag遺伝子中に存在する配列番号２からなる核酸」とは、配列番号３０の７５８２bpからなるＨＥＲＶ−Ｗの推定全長遺伝子の一部であって、約１０００bpのgagコード領域を含む２００９bpの核酸と解される。
（２）対比
　上記引用例記載事項(iii)、(iv)には、多発性硬化症に関連する外因性レトロウイルス（以下、「ＭＳＲＶ−１」という。）のgag遺伝子の一部である１５１１bpからなる配列中に約１０００bpからなるgagコード領域が含まれており、その発現産物が約４０％のＭＳ患者の血清と反応したことが記載されており、本願発明と引用例に記載された事項を比較すると、両者は、多発性硬化症に関連するレトロウイルスのgag遺伝子中に存在するgagコード領域を含む核酸であって、共通する塩基配列を含むものである点で共通するが、該核酸が、前者では、ＨＥＲＶ−Ｗgag遺伝子の配列番号２で表される２００９bpの配列を有するものであるのに対して、後者では、ＭＳＲＶ−１gag遺伝子の引用例記載の配列番号１３０で表される１５１１bpの配列を有し、１５１１bp中９塩基が前者の対応する塩基配列と異なるものである点、で相違する。
（３）判断
　上記引用例記載事項(ii)には、「内因性レトロウイルスの概念は、ＭＳＲＶ−１の場合、ＭＳＲＶ−１に相同な配列を含む内因性レトロウイルスの配列が通常のヒトＤＮＡに存在することが観測されているために、我々の発見の状況において非常に重要である。それらのゲノムの全部又は一部を通して、ＭＳＲＶ−１に関連した内因性レトロウイルス要素（ＥＲＶ）の存在は、ヒト細胞中のＭＳＲＶ−１レトロウイルスの発現が関連した内因性配列と相互作用できる事実を説明する。」とあり、ＭＳＲＶ−１に相同な配列を含むＨＥＲＶ−Ｗ配列が通常のヒトＤＮＡに存在することが記載されている。
　ここで、ＭＳＲＶ−１に相同な配列を含むＨＥＲＶ−Ｗ配列は、本願明細書の段落【０００６】にも記載のように、Ｒ−Ｕ５−ｇａｇ−ｐｏｌ−ｅｎｖ−Ｕ３−Ｒからなるものであるので、引用例には、ＭＳＲＶ−１gag遺伝子に相同な配列を含むＨＥＲＶ−Ｗ配列gag遺伝子の存在が記載されているか、少なくとも示唆されているといえる。
　してみると、このような記載に接した当業者が、ＭＳＲＶ−１gag遺伝子に相同な配列を有するＨＥＲＶ−Ｗgag遺伝子をクローニングし核酸配列を決定しようとすることは極めて自然な発想であり、プローブまたはプライマーとして、引用例に記載のＭＳＲＶ−１gag遺伝子全体またはその一部を用いて、ヒトゲノムＤＮＡライブラリーをスクリーニングする等の本願優先日前既に周知の遺伝子工学的手法を適用することにより、ＭＳＲＶ−１gag遺伝子に対応するＨＥＲＶ−Ｗのgag遺伝子を取得し、配列決定することは、当業者であれば格別の困難なくなし得たことであり、その際、１５１１bpのＭＳＲＶ−１gag遺伝子よりも長い２００９bpの遺伝子を取得し、配列決定することも、当業者が遺伝子クローニング時において適宜なし得ることにすぎない。
　（なお、本願請求項１にはさらに「−配列番号４乃至配列番号９及び配列番号１２乃至配列番号１７で表されるヌクレオチド配列からなるプライマーから選ばれるプライマーを用いて、生物学的試料からの細胞内ＤＮＡの増幅によって得られる核酸断片」が記載され、配列番号６または１２の５´プライマーと配列番号１３の３´プライマーを用いた場合には、引用例に記載された１５１１bpよりもさらに短い塩基長の核酸も含まれるものである。）
　そして、得られた内因性レトロウイルスgag遺伝子のgagコード領域を発現させたものが、約４０％のＭＳ患者の血清と反応性であることも、引用例の結果と同様なものであるので、引用例の記載から予測できない程の格別なものではなく、また、１５１１bpより長い２００９bpの核酸であることにより、引用例の記載から予測できない程の効果が奏せられたものでもない。
　したがって、本願発明は、引用例に記載された事項から当業者が容易になし得たものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
（４）審判請求人の主張
  審判請求人は、平成１８年４月１４日付け審判請求理由補充書において、
(i)「引用例１記載の発明は、外因性レトロウィルスであって、多発性硬化症に関連するMSRVに関する発明であります。
　ここで、MSRV-1のgag遺伝子は、ウィルス遺伝子であり、すなわち、特異的な特性、例えば、ウィルス粒子を産生することができ、ウィルスを形成するためのエンベロープと相互作用することができるという特性を有しています。これに対して、本願発明の内因性レトロウィルス核酸では、このような特性を示しません。実際のところ、本願発明の内因性レトロウィルス核酸は、ウィルス粒子を産生することができず、エンベロープの融合能に影響を与えることもありません。
　このように、本願発明によって、本発明者は、HERV-Wの完全なgag遺伝子が、ヒトゲノムに組み込まれていることを見出し、この遺伝子を保有する染色体を見出しました。本願発明を達成するために、引用例１に記載の外因性レトロウィルス用のプライマーを使用しましたが、そもそも、引用例１の外因性レトロウィルスの配列と本願の内因性レトロウィルスの配列は全く相違するものであり、物として明確な差異を有するものであります。」
(ii)本願発明に記載のHERV-Wの核酸断片は、細胞内DNAからの検出によって、多発性硬化症の罹りやすさを求めることができるのに対して、引用例１に記載のMSRV-1の断片を検出しても、このレトロウィルスに感染しているか否かを求めることができるだけであります。これらの機構は異なりますが、共存でき、補完する関係にあります。
　したがって、引用例1は、多発性硬化症患者において外因性レトロウィルスが存在していることを示唆しているのみであって、本願発明の内因性レトロウィルスのgag遺伝子が多発性硬化症に関与していることは、開示も示唆されていないと思料します。」
(iii)「本願の国際出願日（2000/1/21）より後に出版された添付書類の参考資料１（C. Voisset et al., AIDS Research and Human Retroviruses 16, No. 8 (2000) p731-740; 2000年5月出版）には、発明者らが、MSRV-1プライマー（Table 1）から出発して、どのように内因性レトロウィルスを発見したかが説明されています（Table 2参照）。このように、MSRV-1プライマーを使用して本願発明に係る内因性レトロウィルスを見出す方法は、本願の出願日当時に当事者に周知なものではなく、引用例１に記載の発明から本願発明を導き出すことは、例え当業者といえども容易なものではなかったと思料します。」と主張している。
　
（４−１）(i)の主張について
　内因性レトロウイルスとは、本願優先日前の１９９６年に頒布された刊行物であるProc.Natl.Acad.Sci.USA(1996)Vol.93,p.5177-5184の第５１７９頁の図２に記載のように、ウイルス粒子を形成しないものではなく、ウイルス粒子を形成するが再感染しないものをいうのであって、感染性の外因性レトロウイルスであるＭＳＲＶ−１に対応する、このような内因性レトロウイルスＨＥＲＶ−Ｗがヒトゲノムに存在することは、引用例記載事項(ii)に記載されているのであるから、ＭＳＲＶ−１に対応するヒトゲノム上に存在するＨＥＲＶ−Ｗの配列を決定しようとすることは、当業者であれば自然な発想であり、その結果、ＨＥＲＶ−Ｗの完全なgag遺伝子がヒトゲノムに組み込まれていることも、当業者が予測できる範囲のことといえる。
　（なお、本願優先日前の１９９８年に頒布された刊行物であるC.R.Acad.Sci.Paris(1998)Vol.321,p.857-863の第８５７頁の要約の項には、ＭＲＳＶに対応する内因性レトロウイルスの全長配列がヒト第７染色体上に見出されたことが記載されている。）
　そして、上記３．（２）の本願発明と引用例記載事項の相違点中に記載したように、得られたＨＥＲＶ−Ｗgag遺伝子の配列と、引用例の配列番号１３０で表された１５１１bpのＭＳＲＶ−１のgag遺伝子は、配列相同検索の結果、重複する１５１１bpにおいてはわずか９塩基しか相違しないものであり、「物」としてはほとんど差異を有しないものであるので、物として明確な差異を有するものであるという請求人の上記主張は採用できない。
　
（４−２）(ii)の主張について
　上記（４−１）で記載したように、ＭＳＲＶ−１gag蛋白質とＨＥＲＶ−Ｗgag蛋白質はそのアミノ酸配列の相同性が非常に高いものであり、引用例に記載のように、多発性硬化症の患者血清中の抗体とＭＳＲＶ−１gag蛋白質が反応するのであれば、相同なアミノ酸配列を有するＨＥＲＶ−Ｗgag蛋白質も患者血清と反応するであろうことは、当業者が予測することである。
　一方、本願明細書では、ＨＥＲＶ−Ｗgag蛋白質が、ＭＳＲＶ−１gag蛋白質と同等に患者血清と反応することが確認されているだけであって、ＭＳＲＶ−１が多発性硬化症に関連しているとしても、ＨＥＲＶ−Ｗが多発性硬化症に関連しているかどうかは不明であるので、請求人の上記主張は採用できない。
（４−３）(iii)の主張について
　請求人の提示した本願出願日後に頒布された参考資料１には、平成２０年９月２６日付けで提出された上申書によれば、「HERV-Wファミリーは、多発硬化症関連レトロウイルス（MSRV）プローブによって明らかにされた胎盤ｃDNAの単離に基づいて、同定された」こと、及び「in vitro転写-翻訳とともに、ＰＣＲを用いて、gag、proおよびenvのORFを検出し、更に、異なる染色体からも単離した」ことが記載されている。
　しかしながら、上記記載は、本願明細書の段落【０００９】及び実施例１の記載の範囲内のことであり、本願優先日当時、相同性が高いと予測される遺伝子をクローニングするための、周知手段を採用したものにすぎず、そのようなクローニングが困難であることを示す記載もないから、請求人の上記主張は採用できない。
４．むすび
  したがって、本願請求項１に係る発明は、引用例に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものと認められ、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないから、他の請求項に係る発明について検討するまでもなく、本特許出願は拒絶すべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。