(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
0003570744.tif 000004
Ｉ
（式中、
Ｘは、Ｏであり、
Ｙは、置換されないまたはＲ2によって置換された、４−Ｒ4−ピペラジン−１−イル、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、ヘキサヒドロアゼピン−１−イルのいずれかの基であり、さらにまた、ＯＺ、ＳＺまたはＮ（Ｚ）2基および／またはカルボニル酸素によって置換され得る、
Ｚは、それぞれ独立に、Ｈ、Ａ、フェニル−ＣkＨ2kまたはＡｃであり、
Ｒ1は、−ＣＮ、Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−、（Ａ）2Ｎ−ＣＨ2−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＣＨ2−、ＨＯ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−またはＨＯ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨによって置換されたフェニル基であり、
Ｒ2は、−ＣmＨ2m−ＣＯＯＲ3または−ＣnＨ2n−Ｏ−ＣpＨ2p−ＣＯＯＲ3であり、
Ｒ3は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ｒ4は、Ｈ、Ａ、ベンジルまたは−ＣmＨ2m−ＣＯＯＲ3であり、
Ａは、それぞれ独立に、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｃは、１〜１１個のＣ原子を有するアシルであり、
ｋおよびｍは、それぞれ独立に、０、１、２または３であり、
ｎは、０、１または２であり、そして
ｐは、１、２または３である）
の化合物、ならびにそれらの塩。
【請求項２】
１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸。
【請求項３】
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物ならびにその塩の調製法であって、
一般式ＩＩ：
【化２】
0003570744.tif 000005
II
（式中、Ｅは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または反応性エステル化ＯＨ基、そしてＲ1およびＸは上記の意味を有する）の化合物を、
一般式III：  Ｈ−Ｙ    III
（式中、Ｙは上記の意味を有する）のアミノ化合物と反応させて、該一般式Ｉの化合物を作製すること、
さらに、得られる一般式Ｉの化合物を、酸または塩基で処理することによって、その塩の一つに変換すること
を特徴とする調製法。
【請求項４】
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物ならびにその塩の調製法であって、
一般式ＩＶ：
Ｒ1−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ（ＸＨ）−ＣＨ2−Ｙ      IV
（式中、Ｒ1、ＸおよびＹは、上記の意味を有する）の化合物またはその反応性誘導体の一つを、炭酸の反応性誘導体と反応させて、該一般式Ｉの化合物を作製すること、ならびに
さらに、得られる一般式Ｉの化合物を、酸または塩基で処理することによって、その塩の一つに変換すること
を特徴とする調製法。
【請求項５】
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物において、Ｒ1が、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−で置換されたフェニル基であるグアニジノ化合物ならびにその塩の調製法であって、
該グアニジノ化合物のＲ1基の代わりに、対応するアミノフェニル基をＲ1基として有する、一般式Ｉに対応するアミノ化合物を、アミジノ化剤とともに処理して、該アミノフェニル基をグアニジノフェニル基に変換すること、
さらに、得られる一般式Ｉの化合物を、酸または塩基で処理することによって、その塩の一つに変換すること
を特徴とする調製法。
【請求項６】
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物ならびにその塩の調製法であって、
一般式Ｉの化合物に対応する、その官能基誘導体の一つを、加溶媒分解または水素添加分解剤を用いて処理することによって、該官能基誘導体から、前記一般式Ｉの化合物を遊離すること、
さらに、得られる一般式Ｉの化合物を、酸または塩基で処理することによって、その塩の一つに変換すること
を特徴とする調製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、一般式Ｉ、すなわち
【０００２】
【化３】
0003570744.tif 000002
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＡであり、
Ｙは、置換されない、またはＲ2によって置換された、４−Ｒ4−ピペラジン−１−イル、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、ヘキサヒドロアゼピン−１−イルのいずれかの基であり、さらにまた、ＯＺ、ＳＺまたはＮ（Ｚ）2基および／またはカルボニル酸素によって置換され得る、
Ｚは、それぞれの場合、Ｈ、Ａ、フェニル−ＣkＨ2kまたはＡｃであり、
Ｒ1は、−ＣＮ、Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−、（Ａ）2Ｎ−ＣＨ2−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＣＨ2−、ＨＯ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−またはＨＯ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−によって置換されたフェニル基であり、
Ｒ2は、−ＣmＨ2m−ＣＯＯＲ3または−ＣnＨ2n−Ｏ−ＣpＨ2p−ＣＯＯＲ3であり、
Ｒ3は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ｒ4は、Ｈ、Ａ、ベンジルまたは−ＣmＨ2m−ＣＯＯＲ3であり、
Ａは、それぞれの場合、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｃは、１〜１１個のＣ原子を有するアシルであり、
ｋおよびｍは、それぞれの場合、０、１、２または３であり、
ｎは、０、１または２であり、そして
ｐは、１、２または３である）の新規な化合物およびそれらの塩に関する。
【０００３】
【従来の技術】
同様の化合物は、ＥＰ−Ａ１−０  ３８１  ０３３から公知である。
【０００４】
本発明は、有益な性質を有する新規の化合物、とくに医薬物の調製のために使用できるような化合物を見出だすという目的に基づいた。
【０００５】
この目的は本発明によって達成された。一般式Ｉの化合物、およびそれらの溶媒化合物および塩は、有益な薬理学的性質を有し、かつ耐性がいいことが見出だされた。とくに、それらはフィブリノーゲン、フィブロネクチンおよびフォン・ウィレブランド因子の血小板のフィブリノーゲンレセプター（糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ）への結合、ならびにこれらのタンパク質さらに、ビトロネクチン、コラーゲンおよびラミニンなどの接着性タンパク質の各種細胞型の表面における対応するレセプターへの結合を阻害する。したがって、これら化合物は細胞−細胞および細胞−マトリックスの相互作用に影響する。とくに、これらは血小板血栓の形成を妨げ、したがって、血栓症、脳卒中、心筋梗塞、炎症および動脈硬化症の治療に用いることができる。さらに、化合物は、腫瘍細胞の変形や転移を妨げることによって腫瘍細胞に影響を及ぼす。したがって、これらは抗腫瘍剤としても用い得る。
【０００６】
化合物はまた、例えば細菌、真菌類または酵母などによって引き起こされる感染症を予防することができる抗微生物活性物質としても適している。したがって、物質は好ましくは、例えば生物材料、インプラント、カテーテルまたはペースメーカーなどの外生のものが用いられた場合の微生物感染のおそれを考慮して、同時使用の抗微生物活性物質として用い得る。これらは防腐薬として作用する。
【０００７】
これら化合物の性質は、ＥＰ−Ａ１−０  ４６２  ９６０中に記載の方法によって示すことができる。フィブリンのフィブリノーゲンレセプターへの結合の阻害は、ＥＰ−Ａ１−０  ３８１  ０３３中に記載の方法によって示すことができる。血小板凝集に対する阻害効果は、ボーンの方法（Ｎａｔｕｒｅ、４８３２、９２７−９２９、１９６２）によってインビトロで示すことができる。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明はまた、上記一般式Ｉの化合物およびその塩の調製法に関し、この調製法は、
（ａ）一般式Ｉの化合物を、加溶媒分解または水素添加分解剤を用いて処理することによってその官能基誘導体のひとつから遊離すること、または
（ｂ）下記一般式ＩＩ、すなわち
【０００９】
【化４】
0003570744.tif 000003
（式中、
Ｅは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または反応性エステル化ＯＨ基、そして
Ｒ１およびＸは上記の意味を有する）
の化合物を一般式ＩＩＩ、すなわち
Ｈ−Ｙ                                          ＩＩＩ
（式中、Ｙは上記の意味を有する）
のアミノ化合物と反応させること、または
（ｃ）一般式ＩＶ、すなわち
Ｒ１−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＸＨ）−ＣＨ２−Ｙ        ＩＶ
（式中、
Ｒ１、ＸおよびＹは、上記の意味を有する）
の化合物またはその反応性誘導体のひとつを炭酸の反応性誘導体と反応させること、または
（ｄ）一般式Ｉのグアニジノ化合物（Ｒ１＝Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨで置換されたフェニル基）を調製するために、Ｒ１基の代わりにアミノフェニル基を含む以外は一般式に対応するアミノ化合物をアミジノ化剤とともに処理すること、
および／または、一般式Ｉの化合物において、ひとつまたは両方のＲ１基および／またはＹ基を他のＲ１基および／またはＹ基に変換させること、および／または一般式Ｉの化合物を酸または塩基で処理することによってその塩のひとつに変換することを特徴とする。
【００１０】
一般式Ｉの化合物は少なくともひとつの対掌性中心を有し、したがって、いくつかの光学的対掌型をとり得る。一般式Ｉにはこれらのすべての型（例えばＤおよびＬ型）およびそれらの混合型（例えばＤＬ型）が含まれる。
【００１１】
下記および上記において、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１〜Ｒ４、Ａ、Ａｃ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐおよびＥの基やパラメターはとくに記載がなければ、一般式ＩまたはＩＩにおける意味を有する。いくつかのＡおよび／またはＺ基が分子Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩに存在する場合には、これらは同一でも互いに異なっていてもよい。
【００１２】
上記の一般式において、Ａ基は、１〜６個、好ましくは１、２、３または４個のＣ原子を有する。とくに好ましいＡ基は、とくにメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、さらにペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１、１−、１、２−または２、２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシルまたは１−、２−、３−または４−メチルペンチルである。
【００１３】
Ｘは、好ましくはＯ、もしくはＳ、ＮＨまたはＮＡ、例えばＮ−ＣＨ３である。
【００１４】
Ｙは、好ましくは、３−（Ｒ３ＯＯＣ）−アゼチジノ、３−（Ｒ３ＯＯＣ−ＣＨ２−Ｏ−）−アゼチジノ、２−（Ｒ３ＯＯＣ−）−ピロリジノ、３−（Ｒ３ＯＯＣ−）−ピロリジノ、２−（Ｒ３ＯＯＣ−）−ピペリジノ、３−（Ｒ３ＯＯＣ−）−ピペリジノ、４−（Ｒ３ＯＯＣ−）−ピペリジノ、２−（Ｒ３ＯＯＣ−ＣＨ２−）−ピペリジノ、３−（Ｒ３ＯＯＣ−ＣＨ２−）−ピペリジノ、４−（Ｒ３ＯＯＣ−ＣＨ２−）−ピペリジノ、４−（Ｒ３ＯＯＣ−ＣＨ２ＣＨ２−）−ピペリジノ、４−ヒドロキシ−４−（Ｒ３ＯＯＣ）−ピペリジノ、４−ヒドロキシ−４−（Ｒ３ＯＯＣ−ＣＨ２−）−ピペリジノ、４−アミノ−４−（Ｒ３ＯＯＣ）−ピペリジノ、４−アミノ−４−（Ｒ３ＯＯＣ−ＣＨ２−）−ピペリジノ、３−オキソ−４−（Ｒ３ＯＯＣ−ＣＨ２−）−ピペリジノ、２−（Ｒ３ＯＯＣ−ＣＨ２−Ｏ−）−ピペリジノ、３−（Ｒ３ＯＯＣ−ＣＨ２−Ｏ−）−ピペリジノ、４−（Ｒ３ＯＯＣ−ＣＨ２−Ｏ−）−ピペリジノ、１−オキサ−２−オキソ−６−アザスピロ［４．５］−デカ−８−イル、２−、３−または４−（Ｒ３ＯＯＣ）−ヘキサヒドロアゼピノ、４−（Ｒ３ＯＯＣ−ＣＨ２−）−ピペラジノ、４−（Ｒ３ＯＯＣ−ＣＨ２ＣＨ２−）−ピペラジノ、２−（Ｒ３ＯＯＣ）−ピペラジノ、３−（Ｒ３ＯＯＣ）−ピペラジノ、または４−ベンジル−３−（Ｒ３ＯＯＣ）−ピペラジノである。
【００１５】
Ｚは、好ましくはＨ、より好ましくは、メチルまたはエチルなどのＡ、フェニル、ベンジル、アセチルまたはベンゾイルである。
【００１６】
Ｒ１は、好ましくは、表示したように４位置または２もしくは３位置において置換されたフェニル基であり、とくに好ましくは、２−、３−または（とくに）４−シアノフェニル、２−、３−または（とくに）４−アミノメチルフェニル、２−、３−または（とくに）４−ジメチルアミノフェニル、２−、３−または（とくに）４−アミジノフェニル、２−、３−または４−グアニジノフェニルまたは２−、３−または４−グアニジノメチルフェニル、２−、３−または（とくに）４−ヒドロキシアミジノフェニルである。
【００１７】
Ｒ２は、好ましくは−ＣＯＯＲ３、−ＣＨ２ＣＯＯＲ３または−Ｏ−ＣＨ２ＣＯＯＲ３である。
【００１８】
Ｒ３は、好ましくはＨ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルである。
【００１９】
Ｒ４は、好ましくはＨ、メチル、エチル、ベンジルまたはＣＨ２ＣＯＯＲ３である。
【００２０】
Ａｃは、好ましくは、ホルミル、アセチル、ピロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリルまたはカプロイルなどの１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル、およびまた、ベンゾイル、トリル、１−または２−ナフトイルまたはフェニルアセチルである。
【００２１】
パラメターｋおよびｍは、好ましくは０または１である。パラメターｎは、好ましくは０である。パラメターｐは、好ましくは１である。
【００２２】
一般式Ｉの化合物は、指示した基や原子団および／またはパラメターの少なくともひとつが指示した好ましい意味のひとつを有するものであることが好ましい。好ましい化合物のいくつかの群は、一般式Ｉに対応する一般式Ｉａ〜Ｉｄの化合物である。ただし、
Ｉａにおいて、ＸはＯであり、
Ｉｂにおいて、ＸはＯであり、そしてＲ１はシアノフェニルであり、
Ｉｃにおいて、ＸはＯであり、そしてＲ１はアミノメチルフェニルであり、
Ｉｄにおいて、ＸはＯであり、そしてＲ１はアミジノフェニルである。
【００２３】
さらに、好ましい化合物は、一般式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄに対応する一般式Ｉｅ、さらにＩａｅ、Ｉｂｅ、ＩｃｅおよびＩｄｅの化合物である。ただし、
Ｙは、３−Ｒ２−アゼチジノ、２−Ｒ２−ピロリジノ、２−Ｒ２−ピペリジノ、３−Ｒ２−ピペリジノ、４−Ｒ２−ピペリジノ、４−Ｒ２−ピペラジノまたは３−Ｒ２−４−Ｒ４−ピペラジノであり、
Ｒ２は、−ＣＯＯＲ３、−ＣＨ２ＣＯＯＲ３または−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ３であり、そして
Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＯＯＲ３である。
【００２４】
化合物のより小さい選択された群は、一般式Ｉに対応する一般式ＩｆおよびＩｇの化合物である。ただし、
Ｉｆにおいて、
ＸはＯであり、
Ｙは３−（Ｒ３ＯＯＣ−ＣＨ２−Ｏ−）−アゼチジノ、２−（Ｒ３ＯＯＣ−）−ピロリジノ、２−、３−または４−（Ｒ３ＯＯＣ−）−ピペリジノ、４−（Ｒ３ＯＯＣ−ＣＨ２−）−ピペリジノ、３−または４−（Ｒ３ＯＯＣ−ＣＨ２−Ｏ−）−ピペリジノ、４−（Ｒ３ＯＯＣ−ＣＨ２−）−ピペラジノまたは３−（Ｒ３ＯＯＣ−）−４−Ｒ４−ピペラジノであり、
Ｒ１は、４−シアノフェニル、４−アミノメチルフェニル、４−アミジノフェニル、または４−グアニジノメチルフェニルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはベンジルであり、そして
Ｒ４は、Ｈまたはベンジルであり、そして
Ｉｇにおいて、
ＸはＯであり、
Ｙは４−（Ｒ３ＯＯＣ−）−ピペリジノまたは４−（Ｒ３ＯＯＣ−ＣＨ２Ｏ−）−ピペリジノであり、
Ｒ１は、４−シアノフェニル、４−アミノメチルフェニルまたは４−アミジノフェニルであり、そして
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはベンジルである。
【００２５】
さらに、一般式Ｉの化合物およびそれらの調製のための出発化合物もまた、文献に記載の自体公知の方法（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、  Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ  （有機化学の方法）、  Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、およびＥＰ−Ａ１−０３８１０３３およびＥＰ−Ａ１−０４６２９６０中の標準法）によっても、とくに公知の該反応に適した反応条件下で調製される。さらに、本明細書では詳述されていない自体公知の変法をここで利用することもまた可能である。
【００２６】
必要であれば、出発化合物をまたその場で形成させて、それを反応混合物から分離せずに直ちにさらに反応させて、一般式Ｉの化合物を得ることもできる。
【００２７】
一般式Ｉの化合物は、加溶媒分解、とくに加水分解、または水素添加分解によってそれらの官能基誘導体からそれらを遊離することによって得ることができる。
【００２８】
加溶媒分解または水素添加分解のための好ましい出発化合物は、ひとつまたはそれ以上の遊離のアミノ基および／または水酸基の代わりに対応する保護されたアミノ基および／または水酸基を含むということ以外は一般式Ｉに対応するものであり、好ましくは、Ｎ原子に結合するＨ原子の代わりにアミノ保護基を有し、そしてとくに、ＨＮ基の代わりにＲ′−Ｎ−基（ここでＲ′はアミノ保護基である）を有するもの、および／または水酸基のＨ原子の代わりにヒドロキシ保護基を有するもの、例えば、一般式Ｉに対応するが−ＣＯＯＨ基の代わりに−ＣＯＯＲ″基（ここでＲ″はヒドロキシ保護基である）を有するものである。
【００２９】
出発化合物の分子中には、いくつかの同一または異なる保護アミノ基および／または水酸基が存在するかもしれない。存在する保護基が互いに異なる場合には、多くの場合それらは選択的に除去できる。
【００３０】
「アミノ保護基」という表現は一般に公知であり、アミノ基を化学反応から保護（ブロッキング）するために適するが、分子の他の部位の所望の化学反応を行った後に容易に除去可能である基を意味する。このような基の代表的な例は、とくに置換されないまたは置換されたアシル、アリール（例えば２、４−ジニトロフェニル（ＤＮＰ））、アラルコキシメチル（例えばベンジルオキシメチル（ＢＯＭ））またはアラルキル（例えばベンジル、４−ニトロベンジルまたはトリフェニルメチル）基である。所望の反応（または反応列）の後にアミノ保護基は除去されることから、それらの性質および大きさは重要ではないが、１〜２０、とくに１〜８個のＣ原子を有するものが好ましい。本工程において、「アシル基」という表現は、最も広い意味に理解されるべきである。これには、脂肪族、アル脂肪族、芳香族または複素環カルボン酸またはスルホン酸、とくにアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、そしてとくにアラルコキシカルボニル基に由来するアシル基が含まれる。このようなアシル基の例としては、アセチル、プロピオニルまたはブチリルなどのアルカノイル、フェニルアセチルなどのアラルカノイル、ベンゾイルまたはトリルなどのアロイル、フェノキシアセチルなどのアリールオキシアルカノイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２、２、２−トリクロロエトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）または２−ヨウドエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル、そしてベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）などのアラルキルオキシカルボニルがあげられる。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣ、ＤＮＰおよびＢＯＭ、他にＣＢＺ、ベンジルおよびアセチルである。
【００３１】
「ヒドロキシ保護基」という表現もまた一般に公知であり、水酸基を化学反応から保護するために適するが分子の他の部位での所望の化学反応が行われた後に容易に除去可能である基を示す。そのような基の代表的な例は、上記の置換されないまたは置換されたアリール、アラルキルまたはアシル基、それにアルキル基である。所望の反応または反応列の後にこれらもまた除去されるので、ヒドロキシ保護基の性質および大きさはとくに重要ではない。１〜２０、とくに１〜１０個のＣ原子を有する基が好ましい。ヒドロキシ保護基の例としては中でも、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニルおよびアセチルがあり、ベンジルおよびアセチルがとくに好ましい。
【００３２】
出発化合物として用いられる一般式Ｉの化合物の官能基誘導体は、例えば前出の標準的文献および特許明細書に記述された方法などの通常の方法によって、例えば一般式ＩＩおよびＩＩＩに対応するがＨ原子の代わりに保護基を含む少なくともひとつのこれら化合物の反応によって調製することができる。
【００３３】
一般式Ｉの化合物のそれらの官能基誘導体からの遊離は、用いられる保護基によって異なるが、例えば強酸を用いて、適宜トリフルオル酢酸または過塩素酸などを用いて、もしくは塩酸または硫酸などの他の強無機酸、トリクロル酢酸などの強有機カルボン酸またはベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を用いて行われる。さらなる不活性溶媒の存在は可能であるが、常に必要ではない。
【００３４】
適当な不活性溶媒は、好ましくは有機溶媒、例えば酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド、そしてさらに、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコールおよび水である。さらに、上記溶媒の混合物もまた適当である。トリフルオル酢酸はさらに別の溶媒を加えることなく過剰に好ましく用いられる。過塩素酸は、酢酸と７０％過塩素酸の混合物（９：１）のかたちで用いられる。切断のための反応温度は適宜約０〜約５０℃、好ましくは１５〜３０℃（室温）である。
【００３５】
ＢＯＣ基は、例えば、好ましくはジクロロメタン中で４０％トリフルオル酢酸を用いて、またはジオキサン中で約３〜５ＮのＨＣｌを用いて、１５〜６０℃で除去することができ、ＦＭＯＣ基は約５〜２０％のジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンのＤＭＦ溶液を用いて１５〜５０℃で除去することができる。ＤＮＰ基もまた、例えば約３〜１０％の２−メルカプトエタノールＤＭＦ／水溶液を用いて１５〜３０℃で除去することができる。
【００３６】
水素添加分解によって除去し得る保護基（例えば、ＢＯＭ、ＣＢＺまたはベンジル）は、例えば、触媒（例えばパラジウムなどの貴金属触媒で、適宜、炭素などの担体上で）の存在下で水素で処理することによって除去することができる。ここで用い得る適切な溶媒は、上記の触媒、とくに例えば、メタノールまたはエタノールなどのアルコールまたはＤＭＦなどのアミドである。一般に、水素添加分解は、約０〜１００℃の温度で約１〜２００バールの圧力下で、好ましくは２０〜３０℃で１〜１０バールで行う。ＣＢＺ基の水素添加分解は、例えば５〜１０％のＰｄ−Ｃ上でメタノール中で２０〜３０℃で充分に行われる。
【００３７】
一般式Ｉの化合物は好ましくはまた、一般式ＩＩの化合物を一般式ＩＩＩの塩基と反応させることによっても得ることができる。Ｎ−アルキル化の公知の方法を次いで適宜用いる。
【００３８】
脱離基Ｅは、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホニルオキシまたはエタンスルホニルオキシなどのＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルオキシまたはベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシまたは１−または２−ナフタレンスルホニルオキシなどのＣ６−Ｃ１０−アリールスルホニルオキシである。
【００３９】
反応は、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、カリウムもしくはカルシウムまたは炭酸ナトリウム、カリウムもしくはナトリウムなどの、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩などの追加の塩基の存在下で、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、ＴＨＦまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦまたはジメチルアセトアミドなどのアミド、またはアセトニトリルなどのニトリルなどの不活性溶媒中で、約−１０〜２００℃、好ましくは０〜１２０℃の温度で行う。Ｉの脱離基Ｅが異なる場合には、ヨウ化カリウムなどのヨウ化物の添加が推奨される。
【００４０】
一般式ＩＩの出発化合物は一般に新規である。これらは例えば、一般式Ｒ１−ＮＨ２の置換されたアニリンを一般式Ｒ５ＣＨ２−ＣＨＲ６ＣＨ２ＯＨ（式中、Ｒ５はＥ、Ｒ６はＸＲ７、Ｒ７は保護基、そしてＲ５およびＲ６は合一してまたＯである）の化合物と反応させて一般式Ｒ１−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨＲ８−ＣＨ２ＯＨ（式中、Ｒ８はＸＲ７またはＯＨである）の化合物を得て、適宜、保護基Ｒ７を除去して一般式Ｒ１−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＸＨ）−ＣＨ２ＯＨの化合物を得て、炭酸ジエチルなどの炭酸の誘導体と反応させて３−Ｒ１−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンを得て、そして例えば、ＳＯＣｌ２、ＳＯＢｒ２、塩化メタンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニルを用いてヒドロキシメチル基をＣＨ２Ｅ基に変換することによって調製することができる。一般式Ｈ−Ｙ（ＩＩＩ）の化合物は一般に公知であるか、または公知の化合物と同様にして調製することができる。
【００４１】
加えて、一般式Ｉの化合物は、一般式ＩＶの化合物（またはそれらの反応性誘導体）を炭酸の反応性誘導体と反応させることによって得ることができる。
【００４２】
適当な炭酸誘導体は、とくに炭酸ジエチルなどの炭酸ジアルキル、さらにクロルギ酸エチルなどのクロルギ酸のアルキルエステルである。好ましくは、適宜過剰に用いられる炭酸誘導体はまた、溶媒または懸濁剤としても機能する。この反応で不活性であれば、上記の溶媒のひとつが存在していてもよい。さらに、とくにカリウムｔｅｒｔ−ブチラートのようなアルカリ金属アルコラートなどの塩基の添加が推奨される。反応は０〜１５０℃、好ましくは７０〜１２０℃の温度で適宜行う。
【００４３】
一般式ＩＶの出発化合物は、一般に新規である。これらは、例えば、一般式Ｒ１−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＸＨ）−ＣＨ２ＯＨの上記の化合物に官能基を付して一般式Ｒ１−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＸＨ）−ＣＨ２−Ｅの化合物を形成し、一般式Ｈ−Ｙ（ＩＩＩ）の化合物と反応させることによって得ることができる。
【００４４】
Ｒ１がグアニジノフェニル基である一般式Ｉの化合物を調製するためには、対応するアミノフェニル化合物をアミジノ化剤で処理することができる。アミジノ化剤としては、とくに硝酸塩のかたちで用いる１−アミジノ−３、５−ジメチルピラゾールが好ましい。反応は適宜、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンエチルなどの塩基の存在下で、不活性溶媒または水／ジオキサンなどの溶媒混合物中で、０〜１２０℃、好ましくは６０〜１２０℃の温度で行われる。
【００４５】
さらに、一般式Ｉの化合物において、ひとつまたは両方のＲ１基および／またはＹ基を他のＲ１基および／またはＹ基に変換することが可能である。
【００４６】
とくに、シアノ基をアミノメチル基に還元するかまたはアミジノ基もしくはヒドロキシアミジノ基に変換し、カルボキシ基をエステル化し、エステル基を切断し、ベンジル基を水素添加分解によって除去し、アミノメチル基をグアニジノメチル基に変換することができる。
【００４７】
シアノ基のアミノメチル基への還元は、例えば、ラネーニッケル上で０〜１００℃、好ましくは１０〜３０℃で、１〜２００バール、好ましくは大気圧の圧力下で、例えばメタノールまたはエタノールなどの低級アルコールのような不活性溶媒中で、アンモニアの存在下で、触媒的水素添加によって適宜行われる。反応が例えば約２０℃で１バールで行われる場合には、出発材料に存在するベンジルエステル基またはＮ−ベンジル基は保存される。これらの基を水素添加分解によって切断することが必要な場合は、貴金属触媒、好ましくはＰｄ−炭素を適宜用いる。この場合、酢酸などの酸および水を溶液に加えることが可能である。
【００４８】
一般式Ｉのアミジン（Ｒ１＝アミジノフェニル）を調製するためには、アンモニアを一般式Ｉのニトリル（Ｒ１＝シアノフェニル）に加えることができる。添加は好ましくは自体公知の方法で数段階で行う。すなわち、ａ）ニトリルをＨ２Ｓを用いてチオアミドに変換し、これをＣＨ３Ｉなどのアルキル化剤を用いて対応するＳ−アルキルイミドチオエステルに変換し、これをＮＨ３と反応させてアミジンを形成する、ｂ）ニトリルをエタノールなどのアルコールを用いてＨＣｌの存在下で対応するイミドエステルに変換し、これをアンモニアで処理する、またはｃ）ニトリルをリチウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応させて、次いで産物を加水分解する。
【００４９】
アンモニアの代わりにヒドロキシアミンを用いてａ）またはｂ）の方法を用いて調製を行う場合、一般式Ｉに対応するＮ−ヒドロキシアミジン（Ｒ１＝ＨＯ−ＨＮ−Ｃ（＝ＮＨ）で置換されたフェニル）をニトリルから同様にして得ることができる。
【００５０】
エステル化には、一般式Ｉの酸（Ｒ３＝Ｈ）を一般式Ｒ３−ＯＨのアルコール（Ｒ３＝Ａまたはベンジル）の過剰量を用いて、適宜、塩酸または硫酸などの強酸の存在下で、０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃の温度で処理することができる。
【００５１】
逆に、一般式Ｉのエステル（Ｒ３＝Ａまたはベンジル）を、適宜、上記の方法のひとつによる加溶媒分解によって、例えばＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて水／ジオキサン中で、０〜４０℃、好ましくは１０〜３０℃の温度で、一般式Ｉの対応する酸（Ｒ３＝Ｈ）に変換することができる。
【００５２】
一般式Ｉの塩基は、酸を用いて関連の酸付加塩に変換することができる。この反応にとくに適する酸は、生理学的に無害の塩を生ずるものである。すなわち、硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルト燐酸などの燐酸、およびスルファミン酸などの無機酸、ならびに有機酸、とくに、脂肪族、脂環式、アル脂肪族、芳香族または複素環式一塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオル酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホンおよびナフタレンジスルホン酸およびラウリル硫酸などを用いることが可能である。例えばピクリン酸塩などの生理学的に無害ではない酸の塩は、一般式Ｉの化合物の分離および／または精製に用いることができる。
【００５３】
必要であれば、一般式Ｉの遊離塩基は、水酸化ナトリウムまたはカリウムなどの強塩基または炭酸ナトリウムまたはカリウムで処理することによってそれらの塩から遊離することができる。
【００５４】
また、一般式Ｉのカルボン酸（Ｒ３＝Ｈ）を、対応する塩基との反応によって、例えばそれらのナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩などの金属またはアンモニウム塩に変換することができる。
【００５５】
一般式Ｉの化合物は、ひとつまたはそれ以上の対掌中心を含み、したがってラセミ体または光学活性のかたちで存在し得る。得られるラセミ体は、自体公知の方法によって機械的または化学的に対掌体に分割することができる。好ましくは、ジアステレオマーを、光学活性分割剤を用いる反応でラセミ混合物から形成する。適当な分割剤は、例えば、ＤおよびＬ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸または乳酸などの光学活性の酸、またはβ−ショウノウスルホン酸などの種々の光学活性のショウノウスルホン酸である。光学活性分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムを用いる対掌体分割もまた有利であり、適当な溶出液の例としてヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルの混合物（例えば、容量比８２：１５：３）があげられる。
【００５６】
もちろん、一般式Ｉの光学活性化合物を既に光学活性である出発化合物（例えば、一般式ＩＩの化合物）を用いて上記した方法によって得ることも可能である。
【００５７】
一般式Ｉの新規の化合物およびそれらの生理学的に無害の塩は、少なくともひとつの賦形剤または補助剤とともに、必要であれば、ひとつまたはそれ以上の他の活性化合物とともに、適切な投薬成形物にすることによって、薬剤調製物の製造に用いることができる。このようにして得られる調製物は、ヒト用または動物用医薬物として用いることができる。担体物質としては、経腸的（例えば経口や経直腸）もしくは非経腸的投与または吸入スプレーのかたちによる投与に適しておりかつ新規の化合物と反応しない有機または無機化合物が用いられ、その例として、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセリンおよび他の脂肪酸グリセリド、ゼラチン、大豆レシチン、乳糖またはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびセルロースなどがあげられる。錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロップ、ジュースまたはドロップスなどはとくに経口的投与に用いられ、胃液に対して抵抗性の被膜やカプセル外皮を施した薄膜被覆錠剤またはカプセルはとくに有用である。座剤は経直腸投与に用いられ、溶液、好ましくは油性または水性溶液、および懸濁液、乳濁液またはインプラントは非経腸的投与に用いられる。
【００５８】
吸入スプレーとしての投与には、プロペラントガス混合物中に溶解または懸濁させた活性物質を含むスプレーを用いることができる。ここで活性化合物は適宜微細化したかたちで用いられ、ひとつまたはそれ以上のエタノールなどの生理学的に容認される溶媒を追加して存在させることが可能である。吸入溶液は、従来の吸入器を用いて投与を行うことができる。新規の化合物はまた凍結乾燥することができ、得られる凍結乾燥物は注射用調製物などの製造にも用いられる。これらの調製物は、滅菌ができ、および／または、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝性物質、そして着色剤および／または芳香剤などの補助剤を含むことができる。必要であれば、これらは、例えばひとつまたはそれ以上のビタミンなど、ひとつまたはそれ以上の活性化合物を含むこともまた可能である。
【００５９】
通常、本発明による物質は、市販の他の公知の薬剤と同様に投与されるが、とくにＥＰ−Ａ−４５９２５６に記載の化合物と同様に、好ましくは用量単位当り約５ｍｇ〜１ｇ、とくに５０〜５００ｍｇが投与される。日用量は、好ましくは約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、とくに１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。しかし、それぞれの患者の特定の用量は、広範囲の種々の因子、例えば、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食餌、投与時間および経路、排泄速度、併用薬剤および治療対象の特定疾患の軽重などによって異なる。経口投与が好ましい。
【００６０】
上記および下記において全ての温度は摂氏で示される。以下の実施例において、「通常法による精製」とは、必要であれば水を加え、最終生産物の組成によって必要であればｐＨ値を２〜８に調整して、抽出を酢酸エチルまたはジクロロメタンを用いて行い、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、次いで精製をシリカゲル上でのクロマトグラフィーおよび／または結晶化によって行うことを意味する。ＦＡＢ＝高速原子衝撃法によって得られるマススペクトル中の（Ｍ＋＋１）ピーク。
【００６１】
【実施例】
［実施例１］
１ｇの１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−ピペラジン−２−カルボン酸エチル（実施例３に記述の方法によって３−（４−シアノフェニル）−５−ブロモメチル−２−オキサゾリジノンを１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−２−カルボン酸エチルと反応させて得られる）を１２ｍｌのジクロロメタンおよび１２ｍｌのトリフルオル酢酸に溶解して、この溶液を２０℃で１時間放置し、次いで蒸発によって濃縮する。１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−３−カルボン酸エチル（ＦＡＢ３５９）が得られる。
【００６２】
同様にして、１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−３−カルボン酸およびそのベンジルエステルを、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−２−カルボン酸およびそのベンジルエステルが得られる。
［実施例２］
１ｇの１−（３−（４−ベンジル−オキシカルボニルアミノメチルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−オキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３に記述の方法によって３−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）−５−クロロメチル−２−オキサゾリジノンおよびピペリジン−４−オキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから得る）を３８ｍｌのメタノール、６ｍｌの水および６ｍｌの酢酸の混合液に溶解して、その溶液を０．６ｇの５％Ｐｄ炭素上で２０℃で１バールでＨ２の取り込みが止まるまで水素添加する。混合物を濾過して、濾液を蒸発によって濃縮して、１−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−オキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る（融点９５〜９６℃、ＦＡＢ４２０）を得る。
［実施例３］
２．９６ｇの３−（４−シアノフェニル）−５−メタンスルホニルオキシメチル−２−オキサゾリジノン［融点１６２〜１６３℃、４−アミノベンゾニトリルを２、３−エポキシプロパノールと反応させて、４−（２、３−ジヒドロオキシプロピルアミノ）−ベンゾニトリル（油性）を得て、炭酸ジエチル／カリウムｔｅｒｔ−ブチラートと１１０℃で反応させて、３−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン（融点１３０〜１３１℃）を得て、そして塩化メタンスルホニルでエステル化することによって得られる］、１．６９ｇのピペリジン−４−カルボン酸エチル、７０ｍｌのアセトニトリル、１．３８ｇの炭酸カリウムおよび１．６５ｇのヨウ化カリウムの混合物を、２５時間煮沸する。通常の方法で精製した後、１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチル（「ＩＡ」、ＦＡＢ３５８）が得られる。
【００６３】
同様にして、次のような化合物が得られる。
【００６４】
ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸ベンジル（融点９６℃、ＦＡＢ４２０）；
ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
ピペリジン−３−カルボン酸メチルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−３−カルボン酸メチル；
ピペリジン−３−カルボン酸ベンジルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−３−カルボン酸ベンジル（ＦＡＢ４２０）；
ピペリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
ピペリジン−２−カルボン酸エチルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−２−カルボン酸エチル；
ピペリジン−２−カルボン酸ベンジルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−２−カルボン酸ベンジル（ＦＡＢ４２０）；
ピペリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ピロリジン−２−カルボン酸エチルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸エチル；
ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル；
ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
ピペリジン−４−酢酸エチルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−酢酸エチル；
ピペリジン−４−酢酸ベンジルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−酢酸ベンジル；
ピペリジン−４−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；
ピペリジン−４−オキシ酢酸エチルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−オキシ酢酸エチル；
ピペリジン−４−オキシ酢酸ベンジルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−オキシ酢酸ベンジル；
ピペリジン−４−オキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−オキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（融点８８〜８９℃、ＦＡＢ４１６）；
ピペリジン−３−オキシ酢酸エチルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−３−オキシ酢酸エチル；
ピペリジン−３−オキシ酢酸ベンジルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−３−オキシ酢酸ベンジル；
ピペリジン−３−オキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−３−オキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；
ピペラジン−１−酢酸エチルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−４−酢酸エチル；
ピペラジン−１−酢酸ベンジルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−４−酢酸ベンジル；
ピペラジン−１−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−４−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；
アゼチジン−３−オキシ酢酸エチルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アゼチジン−３−オキシ酢酸エチル；
アゼチジン−３−オキシ酢酸ベンジルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アゼチジン−３−オキシ酢酸ベンジル；
アゼチジン−３−オキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アゼチジン−３−オキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−ベンジルピペラジン−２−カルボン酸エチルを用いて
１−ベンジル−４−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）ピペラジン−２−カルボン酸エチル；
１−ベンジルピペラジン−２−カルボン酸ベンジルを用いて
１−ベンジル−４−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）ピペラジン−２−カルボン酸ベンジル；
１−ベンジルピペラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて
１−ベンジル−４−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）ピペラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【００６５】
同様にして、３−（４−シアノフェニル）−５Ｓ−メタンスルホニルオキシメチル−２−オキサゾリジノン［融点１４１〜１４２℃、［α］Ｄ２０＋７５．３°（ｃ＝３．９ｍｇ／ｍｌ、メタノール中）；４−アミノベンゾニトリルを２Ｒ−２、３−エポキシプロパノールと反応させて４−（２Ｓ、３−ジヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾニトリルを得て、炭酸ジエチル／カリウムｔｅｒｔ−ブチラートと反応させて３−（４−シアノフェニル）−５Ｓ−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンを得て、塩化メタンスルホニルを用いてエステル化することによって得られる］をピペリジン−４−カルボン酸ベンジルと反応させることによって次の化合物を得る。
【００６６】
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５Ｓ−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸ベンジル（融点８７〜８８℃、［α］Ｄ２０４３．０°（ｃ＝９．８ｍｇ／ｍｌ、メタノール中）
同様にして、次の化合物が得られる。
【００６７】
ピペリジン−４−カルボン酸エチルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５Ｓ−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５Ｓ−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
同様にして、１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５Ｒ−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルならびに対応するエチルエステルおよび対応するｔｅｒｔ−ブチルエステルを、３−（４−シアノフェニル）−５Ｒ−メタンスルホニルオキシメチル−２−オキサゾリジノン［４−（２Ｒ、３−ジヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾニトリルを介して２Ｓ−２、３−エポキシプロパノールおよび３−（４−シアノフェニル）−５Ｒ−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンから得られる］から得る。
［実施例４］
実施例３と同様にして、１−（３−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＦＡＢ４３２）を、３−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−５−ブロモメチル−２−オキサゾリジノン［４−ジメチルアミノメチルアニリンを２、３−エポキシプロパノールと反応させて３−（４−ジメチルアミノメチルフェニルアミノ）−１、２−プロパンジオールを得て、炭酸ジエチル／カリウムｔｅｒｔ−ブチラートと反応させて３−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンを得て、ＳＯＢｒ２と反応させることによって得られる］をピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの反応から得る。
［実施例５］
３．３１ｇの１−（３−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル［３−（４−シアノフェニル）−１、２−プロパンジオール−１−メタンスルホン酸塩をピペリジン−４−カルボン酸エチルと反応させて得られる］、１５ｍｌの炭酸ジエチルおよび０．１ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブチラートの混合物を、水槽温度１１０℃で２時間攪拌する。混合物を蒸発によって濃縮して、通常の方法で精製して、「ＩＡ」（ＦＡＢ３５８）を得る。
［実施例６］
０．１７ｍｌのジイソプロピルアミンエチルを、２０ｌｍｇの硝酸１−アミジノ−３、５−ジメチルピラゾールを１７ｍｌのジオキサンおよび５ｍｌの水に溶解した溶液に加えて、混合物を１５分間攪拌する。３７５ｍｇの１−（３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［４−アミノアセトアニリドを２、３−エポキシプロパノールと反応させて４−（２、３−ジヒドロキシプロピルアミノ）アセトアニリドを得て、炭酸ジエチルと反応させて３−（４−アセトアミドフェニル）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンと反応させて、メタンスルホナートに変換して、ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることによって得られる］を次いで加えて、混合物を次いで４５時間煮沸して、蒸発によって濃縮して、通常の方法で精製して、１−（３−（４−グアニジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。
【００６８】
同様にして、１−（３−（４−グアニジノメチルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＦＡＢ４３２）を、１−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと硝酸１−アミジノ−３、５−ジメチルピラゾールとの反応から得る。
［実施例７］
１ｇの「ＩＡ」の４０ｍｌの１０％メタノールＮＨ２溶液を０．６ｇのラネーニッケル上で２０℃で１バールでＨ２の取り込みが完了するまで水素添加する。濾過および蒸発による濃縮の後、１−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（ＦＡＢ３６２）を得る。
【００６９】
同様にして、対応するニトリルを水素添加することによって、次のような１−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジンが得られる。
【００７０】
−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
−３−カルボン酸エチルエステル
−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
−２−カルボン酸エチルエステル
−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
−４−酢酸エチルエステル
−４−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
−４−オキシ酢酸エチルエステル
−４−オキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（融点９５〜９６℃、ＦＡＢ４２０）
−３−オキシ酢酸エチルエステル
−３−オキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
同様にして、次のような１−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピロリジンが得られる。
【００７１】
−２−カルボン酸エチルエステル
−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
同様にして、次のような１−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペラジンが得られる。
【００７２】
−４−酢酸エチルエステル
−４−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
同様にして、次のような１−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アゼチジンが得られる。
【００７３】
−３−オキシ酢酸エチルエステル
−３−オキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
同様にして、次のような１−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−４−ベンジルピペラジンが得られる。
【００７４】
−３−カルボン酸エチルエステル
−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
同様にして、次のような１−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ−５Ｓ−オキサゾリジニルメチル）ピペリジンが得られる。
【００７５】
−４−カルボン酸エチルエステル
−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
同様にして、次のような１−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ−５Ｒ−オキサゾリジニルメチル）ピペリジンが得られる。
【００７６】
−４−カルボン酸エチルエステル
−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［実施例８］
３．５７ｇの「ＩＡ」を５０ｍｌのピリジンおよび６．６ｍｌのトリエチルアミンに溶解した溶液中にＨ２Ｓを−１０℃で通す（４５分間）。次に混合物を２０℃で１４時間攪拌して、次いで蒸発によって濃縮する。残渣を５０ｍｌのアセトンに溶解して、９ｍｌのヨウ化メチルをこの溶液に加える。２０℃で６時間攪拌した後、濾過して、残渣を少量のアセトンで洗浄してから３０ｍｌのメタノールに溶解する。４．６ｇの酢酸アンモニウムを次いで加えて、混合物を２０℃で３０時間攪拌する。得られる１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルを濾過して、シリカゲル上でクロマトグラフする（ジクロロメタン／メタノール／酢酸７０：３０：２、融点２００℃（分解）、ＦＡＢ３７５）。
【００７７】
同様にして、対応するニトリルから次のような１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジンが得られる。
【００７８】
−４−カルボン酸ベンジルエステル、［融点２０４℃（分解）、ＦＡＢ４３７；二塩酸化合物、融点１８２℃］
−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
−３−カルボン酸エチルエステル
−３−カルボン酸ベンジルエステル（酢酸塩、ＦＡＢ４３７）
−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
−２−カルボン酸エチルエステル
−２−カルボン酸ベンジルエステル（ＦＡＢ４３７）
−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
−４−酢酸エチルエステル
−４−酢酸ベンジルエステル
−４−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
−４−オキシ酢酸エチルエステル
−４−オキシ酢酸ベンジルエステル（酢酸塩、融点２０６℃）
−４−オキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［融点１８７℃（分解）、ＦＡＢ４３３］
−３−オキシ酢酸エチルエステル
−３−オキシ酢酸ベンジルエステル
−３−オキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
同様にして、次のような１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピロリジンが得られる。
【００７９】
−２−カルボン酸エチルエステル
−２−カルボン酸ベンジルエステル
−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
同様にして、次のような１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペラジンが得られる。
【００８０】
−４−酢酸エチルエステル
−４−酢酸ベンジルエステル（ＦＡＢ４５２）
−４−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
同様にして、次のような１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アゼチジンが得られる。
【００８１】
−３−オキシ酢酸エチルエステル
−３−オキシ酢酸ベンジルエステル
−３−オキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
同様にして、次のような１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−４−ベンジルピペラジンが得られる。
【００８２】
−３−カルボン酸エチルエステル
−３−カルボン酸ベンジルエステル
−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
同様にして、次のような１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５Ｓ−オキサゾリジニルメチル）ピペリジンが得られる。
【００８３】
−４−カルボン酸エチルエステル
−４−カルボン酸ベンジルエステル
−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
同様にして、次のような１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５Ｒ−オキサゾリジニルメチル）ピペリジンが得られる。
【００８４】
−４−カルボン酸エチルエステル
−４−カルボン酸ベンジルエステル
−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［実施例９］
酢酸アンモニウムの代わりに等量の酢酸ヒドロキシルアンモニウムを用いる以外は実施例８と同様にして、「ＩＡ」から１−（３−（４−ヒドロキシアミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルを得る。
［実施例１０］
１ｇの１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１２ｍｌのジクロロメタンに溶解して、次いで１２ｍｌのトリフルオル酢酸を加える。混合物を５分間静置して、蒸発によって濃縮して、通常の方法で精製して、１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸（ＦＡＢ３３０）を得る。
【００８５】
同様にして、以下のような酸を対応するｔｅｒｔ−ブチルエステルから得る。
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−３−カルボン酸
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−２−カルボン酸
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−酢酸
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−オキシ酢酸
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−３−オキシ酢酸
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−４−酢酸
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アゼチジン−３−オキシ酢酸
１−ベンジル−４−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−２−カルボン酸
１−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸［融点１９０℃（分解）、ＦＡＢ３３４］
１−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−３−カルボン酸
１−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−２−カルボン酸
１−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸
１−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−酢酸
１−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−オキシ酢酸（融点１３５℃、ＦＡＢ３６４）
１−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−３−オキシ酢酸
１−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−４−酢酸
１−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アゼチジン−３−オキシ酢酸
１−ベンジル−４−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−２−カルボン酸
１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸［融点２６５℃（分解）、ＦＡＢ３４７；二塩酸化合物、融点１４２℃］
１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−３−カルボン酸
１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−２−カルボン酸（融点１９８℃、ＦＡＢ３４７）
１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸
１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−酢酸（融点２５６℃）
１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−オキシ酢酸（油状、ＦＡＢ３７７）
１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−３−オキシ酢酸（融点１６７〜１６８℃）
１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−４−酢酸（ＦＡＢ３６２）
１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）アゼチジン−３−オキシ酢酸
１−ベンジル−４−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−２−カルボン酸
１−（３−（４−グアニジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−（３−（４−グアニジノメチルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸（ＦＡＢ３７６）
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５Ｓ−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５Ｒ−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ−５Ｓ−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ−５Ｒ−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−（３−（４−アミジノメチルフェニル）−２−オキソ−５Ｓ−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−（３−（４−アミジノメチルフェニル）−２−オキソ−５Ｒ−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−（３−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸
［実施例１１］
１ｇの１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルを１００ｍｌのメタノール、１７ｍｌの酢酸および１７ｍｌの水に溶解して、その溶液を０．７ｇの５％Ｐｄ−炭素上で２０℃で１バールで水素の取り込みが止まるまで水素添加する。混合物を濾過して、蒸発によって濃縮して、残渣をジエチルエーテルを用いて粉砕して、１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸（融点２６５℃，ＦＡＢ４２０；二塩酸化合物、融点１４２℃）を得る。
［実施例１２］
実施例１１と同様にして、１−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−３−カルボン酸を、１−ベンジル−４−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−２−カルボン酸（「ＩＢ」または「ＩＢ」ベンジルエステル）の水素添加によって得る。
【００８６】
同じ物質が、１−ベンジル−４−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−３−カルボン酸を、１−ベンジル−４−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−２−カルボン酸（またはそのベンジルエステル）の水素添加によって同様にして得られる。
【００８７】
同様にして、１−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−３−カルボン酸エチルおよび１−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが、それぞれ「ＩＢ」のエチルおよびｔｅｒｔ−ブチルエステルから得られる。
［実施例１３］
実施例３と同様にして、３−（４−シアノフェニル）−５−メタンスルホニルオキシメチル−２−オキサゾリジノンから次のような化合物が得られる。
【００８８】
ピペリジン−３−酢酸ベンジルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−３−酢酸ベンジル（ＦＡＢ４３４）
３−（１−ピペラジニル）プロピオン酸メチルを用いて
３−（４−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−１−ピペラジニル）プロピオン酸メチル（ＦＡＢ３７３）
３−（１−ピペラジニル）プロピオン酸エチルを用いて
３−（４−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−１−ピペラジニル）プロピオン酸エチル（ＦＡＢ３８７）
２−オキソピペラジン−１−酢酸エチルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−４−酢酸エチル（ＦＡＢ３８７）
３−（２−オキソ−１−ピペラジニル）プロピオン酸エチルを用いて
３−（４−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−２−オキソ−１−ピペラジニル）−プロピオン酸エチル（ＦＡＢ４０１）
４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸エチルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸エチル（ＦＡＢ３７４）
４−ヒドロキシピペリジン−４−酢酸エチルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−酢酸エチル（ＦＡＢ３８８）
１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン［＝３−（４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］プロピオン酸のラクトン）を用いて
８−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＦＡＢ３５６）
同様にして、３−（４−シアノフェニル）−５Ｒ−または−５Ｓ−メタンスルホニルオキシメチル−２−オキサゾリジノンから次のような化合物を得る。
【００８９】
ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５Ｒ−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸ベンジル
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５Ｓ−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸ベンジル
ピペラジン−４−酢酸エチルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５Ｒ−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−４−酢酸エチル（ＦＡＢ３７３）
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５Ｓ−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−４−酢酸エチル（ＦＡＢ３７３）
３−（１−ピペラジニル）プロピオン酸ベンジルを用いて
３−（４−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５Ｒ−オキサゾリジニルメチル）−１−ピペラジニル）プロピオン酸ベンジル（融点９０℃）
３−（４−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５Ｓ−オキサゾリジニルメチル）−１−ピペラジニル）プロピオン酸ベンジル（融点９０℃）
［実施例１４］
実施例８と同様にして、次のような化合物が対応するニトリルから得られる（実施例１３を参照されたい）。
【００９０】
１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−３−酢酸ベンジル（二酢酸塩、融点２８７〜２８８℃）
３−（４−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−１−ピペラジニル）プロピオン酸エチル（融点２０６℃）
１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−４−酢酸エチル（融点２２４℃）
３−（４−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−２−オキソ−１−ピペラジニル）プロピオン酸エチル（ＦＡＢ４１８）
１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸エチル
１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−酢酸エチル（酢酸塩、融点１０８℃）
８−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−１−オキサ−８−アザスピロ−［４．５］デカン−２−オン（ＦＡＢ３７３）
１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５Ｒ−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸ベンジル［酢酸塩、融点２２５℃、［α］Ｄ２０＋４０．５°（ｃ＝１、メタノール）］
１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５Ｓ−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸ベンジル［酢酸塩、融点２２５℃、［α］Ｄ２０−４１°（ｃ＝１、メタノール）］
１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５Ｒ−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−４−酢酸エチル（ＦＡＢ３９０）
１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５Ｓ−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−４−酢酸エチル（ＦＡＢ３９０）
［実施例１５］
実施例９と同様にして、次のような化合物が対応するニトリルから得られる。１−（３−（４−ヒドロキシアミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−酢酸エチル（酢酸塩、融点１７８〜１８０℃）
３−（４−（３−（４−ヒドロキシアミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−１−ピペラジニル）プロピオン酸メチル（融点２０２℃）
３−（４−（３−（４−ヒドロキシアミジノフェニル）−２−オキソ−５Ｒ−オキサゾリジニルメチル）−１−ピペラジニル）プロピオン酸ベンジル（融点１５９℃）
３−（４−（３−（４−ヒドロキシアミジノフェニル）−２−オキソ−５Ｓ−オキサゾリジニルメチル）−１−ピペラジニル）プロピオン酸ベンジル（融点１５９℃）
［実施例１６］
１ｇの３−（４−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−１−ピペラジニル）プロピオン酸エチル、０．２ｇのＮａＯＨ、８ｍｌのジオキサンおよび２ｍｌの水の混合物を、２０℃で５時間攪拌する。酸性にして通常の方法で精製した後、３−（４−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−１−ピペラジニル）プロピオン酸（融点２６９℃）が得られる。
【００９１】
同様にして、次のような化合物が対応するエステルの加水分解によって得られる。
【００９２】
１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−４−酢酸（一水和物、融点２６１℃）
３−（４−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−２−オキソ−１−ピペラジニル）プロピオン酸（ＦＡＢ３９０）
１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸
１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−酢酸（融点２３０℃）
１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５Ｒ−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−４−酢酸［酢酸塩、ＦＡＢ３６２、［α］Ｄ２０−２８．０°（ｃ＝１、ＤＭＳＯ）
１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５Ｓ−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−４−酢酸［酢酸塩、ＦＡＢ３６２、［α］Ｄ２０＋２４．０°（ｃ＝１、ＤＭＳＯ）］
［実施例１７］
ａ）１ｇの１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−４−メタンスルホニルオキシピペリジン−４−酢酸エチル［４−ヒドロキシ化合物（実施例１３を参照されたい）と塩化メタンスルホニル／ピリジンから得られる］をエタノールとＴＨＦの１：１混合物に溶解した１０ｍｌの２％ＮＨ３溶液に溶解して、溶液を２０℃で２時間静置する。溶液を蒸発によって濃縮して、通常の方法で精製して、１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−４−アミノピペリジン−４−酢酸エチル（ＦＡＢ３８７）を得る。
【００９３】
ｂ）実施例８と同様にして、１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−４−アミノピペリジン−４−酢酸エチル（ＦＡＢ４０４）が得られる。
【００９４】
ｃ）実施例１６と同様にして、１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−４−アミノピペリジン−４−酢酸（ＦＡＢ３７６）が加水分解によって得られる。
［実施例１８］
ａ）実施例１７ａ）と同様にして、１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−４−メタンスルホニルオキシピペリジン−４−カルボン酸エチル［４−ヒドロキシ化合物（実施例１３を参照されたい）と塩化メタンスルホニル／ピリジンから得られる］とＮＨ３から、１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−４−アミノピペリジン−４−カルボン酸エチル（ＦＡＢ３７３）が得られる。
【００９５】
ｂ）実施例８と同様にして、１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−４−アミノピペリジン−４−カルボン酸エチル（ＦＡＢ３９０）が得られる。
【００９６】
ｃ）実施例１６と同様にして、１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−４−アミノピペリジン−４−カルボン酸（ＦＡＢ３６２）が加水分解によって得られる。
［実施例１９］
１ｇの３−（４−（３−（４−ヒドロキシアミジノフェニル）−２−オキソ−５Ｒ−または−５Ｓ−オキサゾリジニルメチル）−１−ピペラジニル）プロピオン酸ベンジル（実施例１５を参照されたい）の３０ｍｌの酢酸溶液を、１ｍｌの無水酢酸を添加して０．２ｇの１０％Ｐｄ−Ｃ上で２０℃で１バールで計算量の水素が取り込まれるまで水素添加する。混合物を濾過して、通常の精製を行って、次の化合物を得る。
【００９７】
３−（４−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５Ｒ−オキサゾリジニルメチル）−１−ピペラジニル）プロピオン酸［酢酸塩、融点２００〜２２０℃（分解）、［α］Ｄ２０＋９°（ｃ＝０．５、ＤＭＳＯ）、または
３−（４−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５Ｓ−オキサゾリジニルメチル）−１−ピペラジニル）プロピオン酸［酢酸塩、融点２００〜２２０℃（分解）、［α］Ｄ２０−８°（ｃ＝０．５、ＤＭＳＯ）
以下の実施例は、薬剤調製物に関する。
［実施例Ａ］：錠剤
１ｋｇの一般式Ｉの活性化合物、４ｋｇの乳糖、１．２ｋｇのトウモロコシ澱粉、２００ｇのタルクおよび１００ｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を通常の方法で圧縮して、各錠剤が１００ｍｇの活性化合物を含むように錠剤化する。
［実施例Ｂ］：被覆錠剤
実施例Ａと同様にして錠剤を成形して、次いで通常の方法でショ糖、トウモロコシ澱粉、タルク、トラガカントゴムおよび着色剤からなる被覆物で被覆する。
［実施例Ｃ］：カプセル
５００ｇの一般式Ｉの活性化合物を通常の方法でハードゼラチンカプセルに充填して、各カプセルが５００ｍｇの活性化合物を含むようにする。
［実施例Ｄ］：注射薬用小瓶
１００ｇの一般式Ｉの活性化合物を４リットルの再蒸留水に溶かした溶液を２Ｎの塩酸でｐＨ６．５に調整して、濾過滅菌してから注射薬用小瓶に充填する。内容物を凍結乾燥して、小瓶を滅菌状態で密封する。各注射薬用小瓶５０ｍｇの活性化合物を含む。
［実施例Ｅ］：座剤
５０ｇの一般式Ｉの活性化合物、１０ｇの大豆レシチンおよび１４０ｇのカカオバターの混合物を溶かして、鋳型に注いでから放冷する。各座剤は２５０ｍｇの活性化合物を含む。