(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0003550545.tif 000019
〔式中、
Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキル；
Ｒ２は水素または（Ｃ１−６）アルキル；
Ｘは（Ｃ１−１２）アルキレン；（Ｃ２−１２）アルケニレン；または（Ｃ２−１２）アルキニレン；
ｍは０または１；そして
Ｒ３は（Ｃ３−８）シクロアルキル；または式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ：
【化２】
0003550545.tif 000020
（式中、
Ｒ４は水素、クロロまたはメトキシ；
Ｒ５は水素、クロロ、（Ｃ１−１８）アルキルまたは（Ｃ１−１８）アルコキシ；そして
Ｚは酸素、硫黄、Ｎ−ＨまたはＮ−ＣＨ３である）
からなる群から選択される芳香族環系である〕
の化合物、または可能な場合、それらの薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ１が（Ｃ１−６）アルキル；
Ｒ２が水素または（Ｃ１−４）アルキル；
Ｘが（Ｃ１−６）アルキレンまたは（Ｃ２−６）アルケニレン；
ｍが０または１；そして
Ｒ３が（Ｃ３−８）シクロアルキル；または式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ
（式中、Ｒ４が水素、クロロまたはメトキシ；
Ｒ５が水素、クロロ、（Ｃ１−１８）アルキルまたは（Ｃ１−１８）アルコキシ；そして
Ｚが酸素、硫黄、Ｎ−ＨまたはＮ−ＣＨ３である）
から選択される芳香族環系である、
請求項１記載の式Ｉの化合物、または可能な場合、それらの薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項３】
Ｒ１がｉ−プロピルまたはｔ−ブチル；
Ｒ２が水素またはメチル；
ｍが０または１；
Ｘが（Ｃ１−６）アルキレン；そして
Ｒ３が（Ｃ５−７）シクロアルキル；または式ＩＩａおよびＶ：
【化３】
0003550545.tif 000021
（式中、Ｒ４’はメタ位であり、水素またはクロロ；そして
Ｒ５’はパラ位であり、水素、クロロ、（Ｃ１−１８）アルキルまたは（Ｃ１−１８）アルコキシである）
から選択される芳香族環系である
請求項１または２記載の式Ｉの化合物、または可能な場合、それらの薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項４】
Ｒ１がｉ−プロピルまたはｔ−ブチル；
Ｒ２が水素またはメチル；
ｍが０または１；
Ｘがメチレンまたはエチレン；そして
Ｒ３が（Ｃ５−７）シクロアルキル、フェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−ｎ−デシルフェニル、４−ｎ−デシルオキシフェニルまたは３−ピリジルである；
ただし、ｍが０である場合、Ｒ３は（Ｃ５−７）シクロアルキル、４−ｎ−デシルフェニルまたは４−ｎ−デシルオキシフェニルである
請求項１から３のいずれかに記載の式Ｉの化合物、または可能な場合、それらの薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項５】
３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［ヘキサヒドロ−２−オキソ−６−（シクロヘキシルカルボニル）オキシ−２Ｈ−アゼピン−３−イル］ノネ−６−エナミド、および
３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［ヘキサヒドロ−２−オキソ−６−（１−オキソ−３−フェニルプロポキシ）−２Ｈ−アゼピン−３−イル］ノネ−６−エナミド
からなる群から選択される請求項１記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項６】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−６−（シクロヘキシルカルボニル）オキシ−２Ｈ−アゼピン−３−イル］ノネ−６−エナミド、および
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−６−（１−オキソ−３−フェニルプロポキシ）−２Ｈ−アゼピン−３−イル］ノネ−６−エナミドからなる群から選択される請求項１記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項７】
請求項１から６のいずれかに記載の式Ｉの化合物または、可能な場合、それらの薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項８】
治療的有効量の３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［ヘキサヒドロ−２−オキソ−６−（シクロヘキシルカルボニル）オキシ−２Ｈ−アゼピン−３−イル］ノネ−６−エナミドである式Ｉの化合物を含む、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
治療的有効量の３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［ヘキサヒドロ−２−オキソ−６−（１−オキソ−３−フェニルプロポキシ）−２Ｈ−アゼピン−３−イル］ノネ−６−エナミドである式Ｉの化合物を含む、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１０】
腫瘍の処置に使用する、請求項７から９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
式Ｉ
【化４】
0003550545.tif 000022
〔式中、
Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキル；
Ｒ２は水素または（Ｃ１−６）アルキル；
Ｘは（Ｃ１−１２）アルキレン；（Ｃ２−１２）アルケニレン；または（Ｃ２−１２）アルキニレン；
ｍは０または１；そして
Ｒ３は（Ｃ３−８）シクロアルキル；または式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ：
【化５】
0003550545.tif 000023
（式中、
Ｒ４は水素、クロロまたはメトキシ；
Ｒ５は水素、クロロ、（Ｃ１−１８）アルキルまたは（Ｃ１−１８）アルコキシ；そして
Ｚは酸素、硫黄、Ｎ−ＨまたはＮ−ＣＨ３である）
からなる群から選択される芳香族環系である〕
の化合物、または可能な場合、それらの薬学的に許容される酸付加塩を製造するにあたり、第１段階で式ＶＩ
【化６】
0003550545.tif 000024
（式中、Ｒ２、Ｘ、ｍおよびＲ３は上記に同じ）
のアミノカプロラクタム化合物を、式ＶＩＩ
【化７】
0003550545.tif 000025
（式中、Ｒ１は上記に同じ）
のラクトン化合物により、極性有機溶媒の存在下でアシル化して、式ＶＩＩＩ
【化８】
0003550545.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｍおよびＲ３は上記に同じ）
のジアミド化合物を得、第２段階で、第１段階で得たジアミド化合物を溶媒の混合物に溶解することにより加水分解して、所望の式Ｉのカプロラクタム化合物を得ることを特徴とする方法。
【請求項１２】
アシル化段階をイソプロパノール存在下で、イソプロパノールの還流温度より僅かに低いか、還流温度で行う、請求項１１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、化学療法剤の領域に関し、より具体的には、ある置換カプロラクタム、該カプロラクタムを含む医薬組成物、腫瘍の処置法、該カプロラクタムの腫瘍の化学療法における使用、および該化合物の製造法に関する。
【０００２】
癌は世界中で重大な健康問題である。結果として、非常に多くの研究努力がヒトにおける癌の処置および緩解に適した治療の開発において成されている。
【０００３】
化学療法領域において、種々のタイプの癌に対して有効な抗癌剤の開発のために研究が行われている。しばしば、開発され、癌細胞に対して有効であることが判明した抗癌剤は、不運なことに、また正常細胞に毒性である。この毒性は、それ自体、癌化学療法を必要とする患者への抗癌剤の投与での、体重減少、悪心、嘔吐、脱毛、疲労、掻痒、幻覚、食欲減退等により明白である。
【０００４】
更に、慣用的に使用されている化学療法剤は望ましい効果を有しないか、望ましいほど異なるタイプの癌に対して広く有効ではない。結果として、全てのタイプの癌に対してより有効なだけでなく、正常健康細胞に影響がないか、最小の影響で、癌細胞のみを殺すための高い程度の選択性を有する化学療法剤の大きな必要性が存在する。加えて、特に、大腸、膀胱、前立腺、胃、膵臓、乳、肺、肝臓、脳、精巣、卵巣、子宮頸、皮膚、陰門および小腸の癌に対して、非常に有効であり、選択的な抗腫瘍剤が望まれる。更に、大腸、乳、肺および前立腺癌、ならびにメラノーマに対する抗腫瘍活性は、現在、特定の有効な治療がないため、特に望まれる。
【０００５】
本発明は、種々の癌細胞に対して有効である新規抗腫瘍剤を提供する。より具体的に、本発明は、癌細胞を殺すのに高い程度の選択性を示すある置換カプロラクタムに関する。本発明の本質は、ある置換カプロラクタムが腫瘍の処置に有効であるという発見である。
【０００６】
本発明は、式Ｉ：
【化９】
0003550545.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキル；
Ｒ２は水素または（Ｃ１−６）アルキル；
Ｘは（Ｃ１−１２）アルキレン；（Ｃ２−１２）アルケニレン；または（Ｃ２−１２）アルキニレン；
ｍは０または１；そして
Ｒ３は（Ｃ３−８）シクロアルキル；または式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ：
【化１０】
0003550545.tif 000003
（式中、
Ｒ４は水素、クロロまたはメトキシ；
Ｒ５は水素、クロロ、（Ｃ１−１８）アルキルまたは（Ｃ１−１８）アルコキシ；そして
Ｚは酸素、硫黄、Ｎ−ＨまたはＮ−ＣＨ３である）
からなる群から選択される芳香族環系である〕
のカプロラクタム、または可能な場合、それらの薬学的に許容される酸付加塩に関する。
【０００７】
式Ｉの好ましい化合物は、式中、
Ｒ１が（Ｃ１−６）アルキル；
Ｒ２が水素または（Ｃ１−４）アルキル；
Ｘが（Ｃ１−６）アルキレンまたは（Ｃ２−６）アルケニレン；
ｍが０または１；そして
Ｒ３が（Ｃ３−８）シクロアルキル；または式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ
（式中、Ｒ４が水素、クロロまたはメトキシ；
Ｒ５が水素、クロロ、（Ｃ１−１８）アルキルまたは（Ｃ１−１８）アルコキシ；そして
Ｚが酸素、硫黄、Ｎ−ＨまたはＮ−ＣＨ３である）
から選択される芳香族環系である
もの、または可能な場合、それらの薬学的に許容される酸付加塩である。
【０００８】
より好ましい化合物は、式中、
Ｒ１がｉ−プロピルまたはｔ−ブチル；
Ｒ２が水素またはメチル；
ｍが０または１；
Ｘが（Ｃ１−６）アルキレン；そして
Ｒ３が（Ｃ５−７）シクロアルキル；または式ＩＩａおよびＶ：
【化１１】
0003550545.tif 000004
（式中、Ｒ４’はメタ位であり、水素またはクロロ；そして
Ｒ５’はパラ位であり、水素、クロロ、（Ｃ１−１８）アルキルまたは（Ｃ１−１８）アルコキシである）
から選択される芳香族環系である
式Ｉの化合物、または可能な場合、それらの薬学的に許容される酸付加塩である。
【０００９】
より更に好ましい化合物は、式中、
Ｒ１がｉ−プロピルまたはｔ−ブチル；
Ｒ２が水素またはメチル；
ｍが０または１；
Ｘがメチレンまたはエチレン；そして
Ｒ３が（Ｃ５−７）シクロアルキル、フェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−ｎ−デシルフェニル、４−ｎ−デシルオキシフェニルまたは３−ピリジルである；
ただし、ｍが０である場合、Ｒ３は（Ｃ５−７）シクロアルキル、４−ｎ−デシルフェニルまたは４−ｎ−デシルオキシフェニルである
式Ｉの化合物、または可能な場合、それらの薬学的に許容される酸付加塩である。
【００１０】
他の態様において、本発明は、薬学的に許容される担体または希釈剤と、抗腫瘍的に有効な量の上記式Ｉの化合物、好ましくは、３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［ヘキサヒドロ−２−オキソ−６−（シクロヘキシルカルボニル）オキシ−２Ｈ−アゼピン−３−イル］ノネ−６−エナミドまたは３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［ヘキサヒドロ−２−オキソ−６−（１−オキソ−３−フェニルプロポキシ）−２Ｈ−アゼピン−３−イル］ノネ−６−エナミド、または可能な場合、それらの薬学的に許容される酸付加塩を含む、特に、温血動物の腫瘍を処置するための医薬組成物を提供する。
【００１１】
更に別の態様において、本発明は処置を必要とする哺乳類に、治療的に有効な量の上記式Ｉの化合物、または可能な場合、それらの薬学的に許容される酸付加塩を投与することを含む、腫瘍の処置法を提供する。
【００１２】
他の態様において、本発明は腫瘍の化学療法に使用するための医薬組成物の製造における、式Ｉの化合物またはこのような化合物の薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００１３】
更に、本発明は、腫瘍の化学療法のための、式Ｉの化合物またはこのような化合物の薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００１４】
上記の定義において：１）１個から６個の炭素原子を含むアルキル基は、直鎖または分枝鎖であり、この後者の例はイソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチルおよび１，１，２，２−テトラメチルエチルである；そして２）１個から１８個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ基は、直鎖または分枝鎖である。
【００１５】
本明細書で使用する“（Ｃ１−１２）アルキレン”なる用語は、炭素と水素のみからなり、１個から１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖２価基を意味する。“アルキレン”基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、３−メチルペンチレン等である。
【００１６】
本明細書で使用する“（Ｃ２−１２）アルケニレン”なる用語は、炭素と水素のみからなり、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含み、２個から１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖２価基を意味する。“アルケニレン”基の例は、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、３−メチルペンテニレン等を含む。
【００１７】
本明細書で使用する“（Ｃ２−１２）アルキニレン”なる用語は、炭素と水素のみからなり、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含み、２個から１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖２価基を意味する。“アルキニレン”基の例は、アセチレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、３−メチルペンチニレン等を含む。
【００１８】
式Ｉの化合物の酸付加塩は、薬学的に許容される有機または無機酸であり得る。好ましい酸付加塩は塩酸塩およびメタンスルホン酸塩であるが、硫酸、リン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、酒石酸、乳酸および酢酸の塩も使用し得る。
【００１９】
式Ｉのカプロラクタムは、下記のように製造し得る：
【化１２】
0003550545.tif 000005
（式中、各Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｍおよびＲ３は上記で定義の通りである）。
【００２０】
個々の段階に関して、段階Ａは、式ＶＩのアミノカプロラクタムの式ＶＩＩのラクトン化合物によるアシル化に関し、式ＶＩＩＩのジアミド化合物を得る。アシル化は極性、有機溶媒中、好ましくはイソプロパノールのようなプロトン性、極性溶媒中で、用いる溶媒の還流温度よりも僅かに低いかまたは還流温度で、４から４８時間の間の時間で行う。
【００２１】
段階Ｂは、式ＶＩＩＩのジアミド化合物で一般的な１，３−ジオキサン基の加水分解に関し、式Ｉの置換カプロラクタム化合物を得る。加水分解は、典型的に、１）プロトン酸、好ましくはトリフルオロ酢酸のような有機酸、２）プロトン性溶媒、好ましくは水、および３）不活性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのような環状エーテルを含む溶媒の混合物中にジアミドを溶解して、０℃から２５℃の間の温度で、５分から２時間の間の時間で行う。
【００２２】
あるいは、式ＶＩＩＩの化合物は、以下の３段階反応スキームにより製造し得る：
【化１３】
0003550545.tif 000006
（式中、Ｘ、ｍおよびＲ３、ならびに各Ｒ１およびＲ２は上記で定義の通り、そしてＲ６はアルコール保護基である）。好ましくは、Ｒ６はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのようなシリル基である。
【００２３】
個々の段階に関して、段階１は式ＩＸのアミノカプロラクタムの式ＶＩＩのラクトン化合物によるアシル化に関し、式Ｘのジアミド化合物を得る。アシル化は塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミンのようなアルキルアミン塩基、および、極性、有機溶媒、好ましくはイソプロパノールのようなプロトン性極性溶媒の存在下、用いる溶媒の還流温度より僅かに低いかまたは還流温度で、４から４８時間の間の時間で行う。
【００２４】
段階２は、式Ｘで一般的なＲ６基の加水分解に関し、式ＸＩのヒドロキシカプロラクタム化合物を得る。加水分解は、典型的に、フルオリド、好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリドのようなフルオリド塩および不活性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのような環状エーテルを含む溶媒の存在下、０℃から２５℃の間の温度で、５分から２時間の間の時間で行う。
【００２５】
段階３は、式ＸＩのヒドロキシカプロラクタム化合物の、式Ｒ３（Ｘ）ｍＣＯＣｌ（式中、Ｒ３、Ｘおよびｍは上記で定義の通りである）の酸塩化物と反応させることによるアシル化に関し、式ＶＩＩＩのジアミド化合物を得る。アシル化は、塩基、好ましくはトリエチルアミンのようなアルキルアミン塩基、および、不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタンのような塩素化アルカンの存在下、−７８℃から２５℃の間の温度で、１から２４時間の間の時間で行う。
【００２６】
あるいは、段階３の式ＸＩのヒドロキシカプロラクタム化合物のアシル化は、式Ｒ３（Ｘ）ｍＣＯ２Ｈ（式中、Ｒ３、Ｘおよびｍは上記で定義の通りである）のカルボン酸と、カルボン酸結合剤、好ましくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のようなジイミド、およびジイミド結合反応に一般的な適当な活性化剤、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンのような置換ピリジン、および不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタンのような塩素化アルカンの存在下、−７８℃から２５℃の間の温度で、１から２４時間の間の時間で行い得る。
【００２７】
式ＶＩのアミノカプロラクタム化合物は、下記のように製造し得る：
【化１４】
0003550545.tif 000007
（式中、各Ｒ６、Ｒ２、Ｘ、ｍおよびＲ３は上記で定義の通りであり、各Ｒ７はカルボニル含有基である）。好ましくは、Ｒ７はｔ−ブチルオキシカルボニルのようなアルコキシカルボニルである。
【００２８】
個々の段階に関して、段階１はヒドロキシリジン（またはその塩または水和物調製物）ＸＩＩの環化に関し、ヒドロキシシクロリジンＸＩＩＩを得る。環化は、典型的に結合剤、好ましくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のようなジイミド、およびジイミド結合反応に一般的な適当な活性化剤、好ましくは１−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物のようなＮ−ヒドロキシ化合物、および塩基、好ましくはトリエチルアミンのようなアルキルアミン塩基、および極性有機溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミドの存在下、０℃から４０℃の間の温度で、１２から７２時間の間の時間で行う。
【００２９】
段階２ａはヒドロキシシクロリジンＸＩＩＩのＮ−アシル化に関し、式ＸＩＶのＮ−アシルヒドロキシシクロリジン化合物を得る。アシル化剤は、典型的に酸塩化物または無水物である。Ｒ７がｔ−ブチルオキシカルボニルであるとき、アシル化剤はジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートである。反応は塩基、好ましくはトリエチルアミンのようなアルキルアミン塩基、および極性有機溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミドの存在下、０℃から４０℃の間の温度で、１から２４時間の間の時間で行う。
【００３０】
段階３ａは、式ＸＩＶのＮ−アシルヒドロキシシクロリジン化合物のＯ−シリル化に関し、式ＸＶのシリルエーテル化合物を得る。シリル化剤は、典型的にシリルクロライドまたはトリフルオロメタンスルホン酸である。Ｒ６がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであるとき、シリル化剤はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドである。反応は、塩基、好ましくはイミダゾールのような穏やかな塩基、および極性有機溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミドの存在下、０℃から４０℃の間の温度で、１から２４時間の間の時間で行う。
【００３１】
段階４ａは式ＸＶのシリルエーテル化合物のアルキル（上記でＲ２として定義）ハライドまたはスルホネートによるＮ−アルキル化に関し、式ＸＶＩのＮ−アルキルカプロラクタム化合物を得る。アルキル化は、強塩基、好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属アミド、および不活性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのような環状エーテルの存在下の存在下、−１００℃から２５℃の間の温度で、５分から２時間の間の時間で行う。
【００３２】
段階５ａは式ＸＶＩのＮ−アルキルカプロラクタム化合物に一般的な基Ｒ６の加水分解に関し、式ＸＶＩＩのヒドロキシカプロラクタム化合物を得る。加水分解は、典型的にフルオリド、好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリドのようなフルオリド塩、および不活性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのような環状エーテルの存在下、０℃から２５℃の間の温度で、５分から２時間の間の時間で行う。
【００３３】
段階６ａは、式ＸＶＩＩのヒドロキシカプロラクタム化合物のアシル化に関し、式Ｒ３（Ｘ）ｍＣＯＣｌ（式中、Ｒ３、Ｘおよびｍは上記で定義の通りである）の酸塩化物と、塩基、好ましくはトリエチルアミンのようなアルキルアミン塩基、および、不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタンのような塩素化アルカンの存在下、−７８℃から２５℃の間の温度で、１から２４時間の間の時間で行うことにより、式ＸＶＩＩＩのエステル化合物を得る。
【００３４】
あるいは、段階６ａの式ＸＶＩＩのヒドロキシカプロラクタム化合物のアシル化は、式Ｒ３（Ｘ）ｍＣＯ２Ｈ（式中、Ｒ３、Ｘおよびｍは上記で定義の通りである）のカルボン酸と、カルボン酸結合剤、好ましくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のようなジイミド、およびジイミド結合反応に一般的な適当な活性化剤、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンのような置換ピリジン、および不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタンのような塩素化アルカンの存在下、−７８℃から２５℃の間の温度で、１から２４時間の間の時間で行い得る。
【００３５】
段階７ａは、式ＸＶＩＩＩのエステル化合物上の基Ｒ７の加水分解に関し、式ＶＩのアミノカプロラクタム化合物を得る。加水分解は、典型的にプロトン酸、好ましくはトリフルオロ酢酸のような有機酸、水素またはシリルハライド、好ましくはトリメチルシリルヨウジドのようなシリルヨウジド、および不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタンのような塩素化アルカンの存在下、−１００℃から２５℃の間の温度で、１分から２時間の間の時間で行う。
【００３６】
式ＶＩａのアミノカプロラクタム化合物は、下記のように製造し得る：
【化１５】
0003550545.tif 000008
（式中、Ｒ７、Ｘ、ｍおよびＲ３は上記で定義の通りである）。
【００３７】
個々の段階に関して、段階１ｂは式ＸＩＶのヒドロキシカプロラクタム化合物のアシル化に関し、式Ｒ３（Ｘ）ｍＣＯＣｌ（式中、Ｒ３、Ｘおよびｍは上記で定義の通りである）の酸塩化物と、塩基、好ましくはトリエチルアミンのようなアルキルアミン塩基、および、不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタンのような塩素化アルカンの存在下、−７８℃から２５℃の間の温度で、１から２４時間の間の時間で行うことにより、式ＸＶＩＩＩａのエステル化合物を得る。
【００３８】
あるいは、段階１ｂの式ＸＩＶのヒドロキシカプロラクタム化合物のアシル化は、式Ｒ３（Ｘ）ｍＣＯ２Ｈ（式中、Ｒ３、Ｘおよびｍは上記で定義の通りである）のカルボン酸と、カルボン酸結合剤、好ましくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のようなジイミド、およびジイミド結合反応に一般的な適当な活性化剤、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンのような置換ピリジン、および不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタンのような塩素化アルカンの存在下、−７８℃から２５℃の間の温度で、１から２４時間の間の時間で行い得る。
【００３９】
段階２ｂは、式ＸＶＩＩＩａのエステル化合物上の基Ｒ７の加水分解に関し、式ＶＩａのアミノカプロラクタム化合物を得る。加水分解は、典型的にプロトン酸、好ましくはトリフルオロ酢酸のような有機酸、水素またはシリルハライド、好ましくはトリメチルシリルヨウジドのようなシリルヨウジド、および不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタンのような塩素化アルカンの存在下、−１００℃から２５℃の間の温度で、１分から１２時間の間の時間で行う。
【００４０】
式ＩＸａのアミノカプロラクタム化合物は、下記のように製造し得る：
【化１６】
0003550545.tif 000009
（式中、Ｒ７および各Ｒ６は上記で定義の通りである）。本反応は、式ＸＶのエステル化合物上の基Ｒ７の加水分解に関し、式ＩＸａのアミノカプロラクタム化合物を得る。加水分解は、典型的にプロトン酸、好ましくはトリフルオロ酢酸のような有機酸、水素またはシリルハライド、好ましくはトリメチルシリルヨウジドのようなシリルヨウジド、および不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタンのような塩素化アルカンの存在下、−１００℃から２５℃の間の温度で、１分から２時間の間の時間で行う。
【００４１】
式ＶＩＩのラクトン化合物は、下記のように製造し得る：
【化１７】
0003550545.tif 000010
（式中、Ｒ１は上記で定義の通りである）。
【００４２】
個々の段階に関して、段階１ｃは式ＸＩＸのポリヒドロキシル化ラクトンの、アセトンによるジケータル化に関し、ビス（アセトニド）ＸＸを得る。ジケタール化は、溶媒としてのアセトン中、ヨウ素のような触媒を使用して、０℃から還流温度の間の温度で、２から４８時間の間の時間で行う。
【００４３】
段階２ｃは、ビス（アセトニド）ＸＸのヨウ化メチルのようなメチル化剤によるメチル化に関し、メチルエーテルＸＸＩを得る。メチル化は、水と塩基、好ましくは酸化銀のような金属酸化物、および不活性溶媒、好ましくはジクロロメタンのような塩素化アルカンの存在下、０℃から還流温度の間の温度で、１２時間から７日の間の時間で行う。
【００４４】
段階３ｃはメチルエーテルＸＸＩの加水分解に関し、式ＸＸＩＩのジヒドロキシ化合物を得る。加水分解は水とプロトン酸、好ましくは酢酸のようなカルボン酸の存在下、５℃から３５℃の間の温度で、１から２４時間の間の時間で行う。
【００４５】
段階４ｃはジヒドロキシ化合物ＸＸＩＩの酸化的開裂に関し、アルデヒドＸＸＩＩＩを得る。この反応は、酸化剤、好ましくは過ヨウ素酸ナトリウムのような過ヨウ素酸の存在下、プロトン性溶媒、好ましくはメタノールのようなアルカノール中、０℃から２５℃の間の温度で、１０分から４時間の間の時間で行う。
【００４６】
段階５ｃはアルデヒドＸＸＩＩＩのオレフィン化に関し、式ＶＩＩのラクトン化合物を得る。オレフィン化は有機金属化合物、好ましくはクロム（ＩＩ）クロライドとジヨードアルカン（Ｒ１ＣＨＩ２として定義され、Ｒ１は上記で定義の通りである）から生成する遷移種のような有機クロム化合物の存在下、１）極性有機溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒドのようなアミド、および２）不活性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのような環状エーテルを含む溶媒混合物の存在下、−８０℃から２５℃の間の温度で、５分から４時間の間の時間で行う。
【００４７】
上記の各反応の生産物は、望ましい場合、クロマトグラフィーまたは再結晶化（固体の場合）のような慣用の方法で精製し得るが、有利には一つの反応の粗生産物を続く反応に精製せずに使用する。
【００４８】
当業者には明らかなように、式Ｉの置換カプロラクタム化合物は不斉炭素原子を含む。したがって、個々の立体異性体が本発明の範囲内に含まれると考慮されることは理解されるべきである。
【００４９】
上記のように、ある式Ｉの化合物は、薬学的に許容される酸付加塩を形成する。例えば、式Ｉの化合物の遊離塩基を塩酸と反応させ、対応する塩酸塩を形成でき、一方式Ｉの遊離塩基化合物のメタンスルホン酸との反応は、対応するメシレート塩形を形成する。全ての薬学的に許容される酸付加塩は、本発明の範囲内に包含させると考慮される。
【００５０】
更なる態様において、本発明は、第１段階で式ＶＩ
【化１８】
0003550545.tif 000011
のアミノカプロラクタム化合物を、式ＶＩＩ
【化１９】
0003550545.tif 000012
のラクトン化合物により、極性、有機溶媒の存在下でアシル化し、式ＶＩＩＩ
【化２０】
0003550545.tif 000013
のジアミド化合物を得（各Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｍおよびＲ３は上記で定義の通りである）、第２段階で、第１段階で得たジアミド化合物を溶媒の混合物に溶解することにより加水分解し、所望の式Ｉのカプロラクタム化合物を得ることを含む、式Ｉのカプロラクタム化合物の製造法に関する。
【００５１】
好ましくは、第１段階のアシル化は、イソプロパノール中、イソプロパノールの還流温度より僅かに低いか、還流温度で行い、一方、第２段階の加水分解は、極性、有機酸、プロトン溶媒および不活性、有機溶媒を含む混合物、より好ましくは、トリフルオロ酢酸、水およびテトラヒドロフランを含む混合物中で行う。
【００５２】
上記のように、全ての式Ｉの化合物、およびそれらの対応する薬学的に許容される酸付加塩は抗腫瘍剤であり、したがって、種々のリンパ腫、肉腫、癌腫、骨髄腫および白血病細胞系の生育の阻害に有効である。式Ｉの化合物の抗腫瘍活性は、接着細胞単層の増殖における試験化合物の生育阻害作用を測定する、Ａｎｃｈｏｒａｇｅ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｍｏｎｏｌａｙｅｒ Ａｓｓａｙ （ＡＤＧＭＡ）を用いて証明し得る。このアッセイは、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ （ＮＣＩ）により使用される６０細胞系アッセイを、以下の修飾：１）重要な腫瘍タイプに関する一細胞代表、即ち、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５乳癌癌腫を使用した；２）テトラゾリウム誘導体、即ち、ＭＴＳを細胞密度の測定に使用したことにより改変した。
【００５３】
ＡＤＧＭＡは、試験化合物への３日間の曝露後に生存可能な細胞の数を、試験化合物を添加したときに存在した細胞の数と比較する。細胞生存能は、テトラゾリウム誘導体、即ち、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルフォフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、分子内塩（ＭＴＳ）を使用し、これは、生存可能細胞により、電子結合剤（ＰＭＳ；フェナジンメトスルフェート）の存在下で水溶性フォルマザン誘導体に代謝的に減少される。フォルマザン誘導体の４９０ｎｍ（Ａ４９０）の吸光度は生存可能細胞の数に比例する。試験化合物のＩＣ５０は、最終細胞数を、最終コントロール細胞数の５０％に減少させるのに必要な濃度である。細胞増殖が阻害される場合、アッセイは更に細胞増殖抑制性（３日化合物インキュベーション後の細胞数＞化合物添加時の細胞数）または細胞毒性（３日化合物インキュベーション後の細胞数＜化合物添加時の細胞数）であるかを定義する。
【００５４】
ＭＤＡ−ＭＢ−４３５乳癌癌腫系は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ）から得、融解後４−２０代の間で使用した。ＭＤＡ−ＭＢ−４３５乳癌癌腫を維持し、１０％ウシ胎児血清、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４）、ペニシリン１００単位／ｍＬおよびストレプトマイシン１００μｇ／ｍＬ含有ＤＭＥ／Ｆ１２培地上に培養した。
【００５５】
細胞系をトリプシン処理し、Ｃｏｕｌｔｅｒカウンターを使用して計数し、培養密度を決定する。次いで、細胞を９６ウェルプレートの各々の維持培地（１００μＬ／ウェル）中で、以下の密度で培養する：ＭＤＡ−ＭＢ−４３５、３，０００細胞／ウェル。予備実験で測定した蒔いた細胞の数は、培養４日後までに７５−９０％のコンフルエンシーの細胞密度をもたらす。培養１日後にアッセイした最初の細胞密度は、大まかに培地ブランクよりも０．１５−０．２０吸光度単位大きい。９６ウェルプレートに０日目に蒔き、試験化合物を１日目に添加する。コントロールプレートを各細胞系に関して作り、それは培地のみの列Ａおよび細胞の列Ｂである。培養１日後、試験化合物（最終容量１００μＬ）を試験プレートに添加する。コントロールプレートに１０μＬ  ＭＴＳ混合物（１０μＬのＰＭＳの０．９２ｍｇ／ｍＬ対１９０μＬのＭＴＳの２ｍｇ／ｍＬ溶液の比率で溶液細胞プレートに添加する日に新たに調製した）および１００μＬ培地を入れる。コントロールプレートのＡ４９０をＭＴＳ添加４時間後に読み、各細胞系に関して最初の細胞密度値を決定する。試験化合物添加３日後、１０μＬ／ウェルのＭＴＳ混合物を試験プレートに添加し、４時間後にＡ４９０を読む。細胞含有ウェルのＡ４９０値を培地吸光度に関して補正し、ついで最初の密度読取に対して標準化し、正味の生育の割合を決定する。ＩＣ５０値は化合物濃度の関数としての正味の生育の割合のグラフから決定する。正味の生育の割合は（細胞＋医薬Ａ４９０−最初のＡ４９０／細胞＋医薬媒体Ａ４９０−最初のＡ４９０）として計算する。
【００５６】
以下のμＭのＩＣ５０値（平均±Ｓ．Ｄ．）を得た：
【表１】
0003550545.tif 000014
【００５７】
式Ｉの化合物の抗腫瘍活性は、更に、前臨床腫瘍学における医薬の発見および発達のためのスタンダードであり、まだスタンダードである無胸腺（Ｔ細胞欠失）ヌードマウスモデルを用いて証明し得る。このモデルを使用して、無胸腺ヌードマウスにおける皮下（ｓ．ｃ．）で生育しているヒト腫瘍異種移植片の生育を阻害する試験化合物の能力を測定できる。用いた組織学的腫瘍タイプは、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５乳癌癌腫であった。
【００５８】
簡単に、３００万個の細胞を無胸腺（ｎｕ／ｎｕ）マウスの右脇腹にｓ．ｃ．移植し、約３０ｍｍ３の塊が確立されるまで生育させた。試験化合物を３週間に３回、３週間、５％デキストロース、１０％ＤＭＳＯ水溶液中で静脈内（ｉ．ｖ．）注射した。試験化合物を用量依存的形式で投与し、その化合物の活性の可能性のある全範囲（効果および毒性）を評価し、証明する。ポジティブコントロールは、１週間当たり３回ｉ．ｖ．注射のドキソルビシン投与で行う。
【００５９】
毒性を、平均グループ体重を１週間に２回記録し、一般的な健康の毎日の観察によりモニターした。効果を、腫瘍長、幅および深さを、毎週、自動データコレクターに結合したデジタルキャリパーを使用して測定することによりモニターした。治療の開始時の平均腫瘍容量（ＭＴＶ）を最終ＭＴＶから引き、処置中の実際の腫瘍生育を示した（ΔＭＴＶ）。抗腫瘍活性を％Ｔ／Ｃ（処置群のΔＭＴＶ÷コントロール群のΔＭＴＶ×１００）として示した。統計的有意差を、片側スチューデントｔ検定を使用して評価した（ｐ＜０．０５）。
【００６０】
以下の結果が、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５腫瘍異種移植片に対して、３回／週で３週間試験した実施例１から実施例１０の化合物で得られた：
【表２】
0003550545.tif 000015
＊ ％Ｔ／Ｃ値は統計的有意であった（ｐ＝＜０．０５；スチューデントｔ検定）。
【００６１】
腫瘍を阻害するために用いる式Ｉの化合物の正確な量は、宿主、処置する状態の性質および重症度、投与形態および用いる具体的な化合物を含む数個の因子に依存する。しかし、一般に、一日量１−３００ｍｇ／ｋｇ体重、または、多くの大型霊長類で、５０−５０００、好ましくは５００−３０００ｍｇの一日量の式Ｉの化合物を、非経口的に、例えば、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下、腫瘍内または直腸に、または経腸的に、例えば、経口で、好ましくは静脈または経口で、より好ましくは静脈内に投与したとき、腫瘍の十分な阻害が達成される。好ましい静脈内一日投与量は１−７５ｍｇ／ｋｇ体重、または、最も大型霊長類で、５０−１５００ｍｇの一日量である。典型的な静脈内投与量は２０ｍｇ／ｋｇ、１週間当たり３回から５回である。
【００６２】
通常、少量を最初に投与し、投与量を処置下の宿主に対する最適量が決定されるまで徐々に増加させる。投与量の上限は副作用により負わせられ、処置している宿主に対する試験で決定できる。
【００６３】
式Ｉの化合物を、１個またはそれ以上の薬学的に許容される担体と、および所望により、１個またはそれ以上の他の慣用の薬学的アジュバントと組合わせ得、経腸的に、例えば、錠剤、カプセル、カプレット等の形で経口で、または非経腸的に、例えば、滅菌注射溶液または懸濁液の形で、腹腔内または静脈内に投与する。経腸および非経腸組成物は、慣用法で製剤し得る。
【００６４】
本発明の輸液は好ましくは滅菌である。これは、容易に、例えば、滅菌濾過膜を通す濾過により達成し得る。液体形の組成物の無菌製剤、バイアルへの無菌充填および／または本発明の医薬組成物と適当な希釈剤の無菌条件下での混合は、当業者に既知である。
【００６５】
式Ｉの化合物は、腫瘍の阻害に有効な一定量の活性物質を含む経腸および非経腸医薬組成物に製剤し得、このような組成物は単位投与量形であり、このような組成物および薬学的に許容される担体を含む。
【００６６】
以下の実施例は本発明に包含される代表的化合物およびそれらの合成を示す。しかし、これは説明のみの目的であることは明確に理解されるべきである。
【００６７】
実施例１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−６−（シクロヘキシルカルボニル）オキシ−２Ｈ−アゼピン−３−イル］ノネ−６−エナミド
ａ）３，５：６，７−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−グルコヘプトニックγ−ラクトンの製造。
α−Ｄ−グルコヘプトニックγ−ラクトン（５００ｇ， ２．４ｍｏｌ）を、９Ｌのアセトンに、５ガロンプラスチックドラムカン中で添加する。混合物を殆どの固体が溶解するまで機械的に撹拌する（１５−２０分）。ヨウ素（６０ｇ， ０．２３６ｍｏｌ）を、徐々にラクトン溶液に５−１０分にわたり添加する。得られる混合物を一晩撹拌する。飽和溶液Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１．３Ｌ）を、ヨウ素溶液に添加し、反応を停止させる。得られる溶液を最初の容量の約半分まで真空で濃縮し、食塩水（５Ｌ）を添加する。得られる混合物を３回１．２Ｌ  ＥｔＯＡｃで抽出する。全ての有機層を合わせ、濃縮乾固する。固体をエーテルとヘキサン（３：７）の混合物でスラリー化し、濾過する。フィルターケーキをＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させ、５９９ｇの所望の化合物を白色粉末として得る（８６．５％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．６２（ｍ， １Ｈ）， ４．５０（ｍ， １Ｈ）， ４．３５（ｍ， ２Ｈ）， ４．０７（ｍ， １Ｈ）， ３．９３（ｍ， １Ｈ）， ３．８２（ｄｄ， １Ｈ）， ３．０８（ｄ， １Ｈ）， １．５１（ｓ， ３Ｈ）， １．４４（ｓ， ３Ｈ）， １．３９（ｓ， ３Ｈ）， １．３５（ｓ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７４．４， １０９．４， ９８．６， ７２．８， ７１．４， ６９．３， ６８．４， ６７．８， ６６．７， ２８．６， ２６．７， ２４．６， １９．３。
【００６８】
ｂ）２−Ｏ−メチル−３，５：６，７−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−グルコヘプトニックγ−ラクトンの製造。
３，５：６，７−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−グルコヘプトニックγ−ラクトン（７１９ｇ， ２．４９ｍｏｌ）を、４．５ＬのＣＨ２Ｃｌ２に、５ガロンプラスチックドラムカン中で入れる。混合物をＮ２下で撹拌する。ヨードメタン（２５００ｇ， １７．６ｍｏｌ）、および直ぐに酸化銀（Ｉ）（１７５０ｇ， ７．５８ｍｏｌ）を添加する。水（３０ｍＬ）を反応混合物に添加する。氷浴を使用して、反応温度を１５−３０℃に維持する。反応混合物を光をあてずに１８時間撹拌する。反応混合物を１．５ＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、固体を濾過し、更に２．２ＬのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。望ましくない固体を廃棄し、濾液を蒸発乾固させる。残渣をＥｔ２Ｏ（１．５Ｌ）中でスラリー化し、濾過し、乾燥させて６１８ｇ生産物を得る（８２％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．７５（ｍ， １Ｈ）， ４．３３（ｍ， １Ｈ）， ４．２９（ｍ， １Ｈ）， ４．１５（ｍ， １Ｈ）， ４．０７（ｍ， １Ｈ）， ３．９６（ｄｄ， １Ｈ）， ３．８３（ｄｄ， １Ｈ）， ３．６５（ｓ， ３Ｈ）， １．５７（ｓ， ３Ｈ）， １．４２（ｓ， ６Ｈ）， １．３５（ｓ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７２．５， １０９．６， ９８．５， ７９．０， ７３．１， ６９．５， ６８．６， ６７．５， ６６．９， ５９．１， ２８．９， ２６．９， ２４．９， １９．４。
【００６９】
ｃ）２−Ｏ−メチル−３，５−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−グルコヘプトニックγ−ラクトンの製造。
２−Ｏ−メチル−３，５：６，７−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−グルコヘプトニックγ−ラクトン（６１８ｇ， ２．０５ｍｏｌ）を８Ｌの酢酸と水（１：１）の混合物に、３０分にわたり溶解する。溶液を環境温度で一晩撹拌する。溶液を真空で蒸発乾固する。固体を３−５Ｌの温アセトンでスラリー化し、濾過する。２０−３０℃でオーブン乾燥した後、３６３ｇの所望の化合物を得る（６７．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．９２（ｄ， １Ｈ）， ４．８０（ｍ， １Ｈ）， ４．４７（ｄ， １Ｈ）， ４．４２（ｔ， １Ｈ）， ４．３９（ｍ， １Ｈ）， ３．９５（ｄｄ， １Ｈ）， ３．７５（ｍ， ２Ｈ）， ３．４（ｓ， ３Ｈ）， ２．５（ｍ， １Ｈ）， １．４２（ｓ， ３Ｈ）， １．２２（ｓ， ３Ｈ）。
【００７０】
ｄ）２，４−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−メチル−Ｌ−グルクロニックγ−ラクトンの製造。
２−Ｏ−メチル−３，５−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−グルコヘプトニックγ−ラクトン（２００ｇ， ０．７６ｍｏｌ）をメタノールと水の１：１混合物（３．６Ｌ）に溶解する。撹拌混合物を氷水浴で約８℃に冷却する。固体ＮａＩＯ４（２１３ｇ， ０．９８ｍｏｌ）を徐々に添加する。反応は、ＴＬＣ（シリカゲル、５％メタノール、１５％ＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液）で示されるように、４０分以内に完了する。固体ＮａＯを反応混合物に添加し、メタノール性溶液を飽和させる。固体を濾過し、２Ｌ  ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。濾液を７回、５００ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シロップ状に濃縮し、それはヘキサンの添加により沈殿を形成する。固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで濯ぐ。粗生産物の一部（５０ｇ）を３Ｌ  ＣＨＣｌ３に溶解し、加熱還流する。２．１ＬのＣＨＣｌ３の、大気圧でのロータリーエバポレーション（メタノールがＣＨＣｌ３との共蒸発によりこのシステムから出される）後、濃縮乾固する。４４ｇの所望の生産物を一晩、真空で乾燥させた後、固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．６０（ｓ， １Ｈ）， ４．７８（ｍ， １Ｈ）， ４．４２（ｓ， ２Ｈ）， ４．１５（ｄｄ， １Ｈ）， ３．６５（ｓ， ３Ｈ）， １．５８（ｓ， ３Ｈ）， １．５５（ｓ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１９８．８， １７１．９， ９９．０， ７８．４， ７４．４， ７２．９， ６８．４， ６７．４， ５９．２， ２８．７， １９．０。
【００７１】
ｅ）（６Ｅ）−６，７，８，９−テトラデオキシ−８，８−ジメチル−２−Ｏ−メチル−３，５−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−グロ−ノネ−６−エノニック酸ラクトンの製造。
２Ｌ丸底フラスコにＣｒＣｌ２（５０ｇ， ４１ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（７５０ｍＬ）およびＤＭＦ（３２ｍＬ）を添加する。混合物をＮ２下で１時間撹拌する。２，４−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−メチル−Ｌ−グルクロニックγ−ラクトン（１２ｇ， ５０ｍｍｏｌ）、１，１−ジヨード−２，２−ジメチルプロパン（１５ｍＬ）および５００ｍＬの無水ＴＨＦの溶液を、反応混合物にゆっくり添加する。添加後、反応混合物を環境温度で１．５時間撹拌する。反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで停止する。残渣をＥｔＯＡｃ／水に分配し、クロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）を行い、９ｇ（６３％）の所望の化合物を白色結晶性固体として得る：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．８２（ｄ， １Ｈ）， ５．５８（ｑ， １Ｈ）， ４．７１（ｍ， １Ｈ）， ４．４６（ｍ， １Ｈ）， ４．１０（ｄｄ， １Ｈ）， ４．０（ｍ， １Ｈ）， ３．６６（ｓ， ３Ｈ）， １．５８（ｓ， ３Ｈ）， １．５３（ｓ， ３Ｈ）， １．０７（ｓ， ９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７２．５， １４７．０， １２０．２， ９８．７， ７９．１， ７１．９， ７０．３， ６７．６， ５９．２， ３３．２， ２９．３， １９．３。
【００７２】
ｆ）（３Ｓ，６Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２Ｈ−アゼピン−２−オンの製造
１ｌフラスコで、（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−Ｌ−リジン（１０ｇ， ０．０４０ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８．２ｇ， ０．０６０ｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド−ＨＣｌ（１１．６ｇ， ０．０６０ｍｏｌ）を５００ｍｌ  ＤＭＦに撹拌しながら添加する。０．５時間後、トリエチルアミン（１６．８ｍｌ， ０．１２０ｍｏｌ）を添加する。反応を室温で４８時間撹拌する。ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７．６ｇ， ０．０８０ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６．８ｍｌ， ０．１２０ｍｏｌ）を添加する。撹拌を１６時間続ける。反応混合物を濾過してトリエチルアミン−ＨＣｌを除去し、溶媒を高真空下のロータリーエバポレーションにより除去して濃油状物を得る。油状物を１５０ｍｌ  ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲルカラム（１５０ｇ， ４０×２５０ｍｍ）にかける。カラムを３％メタノールのＣＨ２Ｃｌ２で溶出して、粗生産物を固体として得る。粗固体を１２０ｍｌ温ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、−２０℃で１時間冷却する。得られる固体を濾過し、５０ｍｌ  ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。合わせた濾液を濃縮乾固する。ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）をこの残渣に添加し、得られるスラリーを０．５時間、室温で撹拌する。スラリーを濾過し、固体を２５ｍｌ  ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。固体を合わせ、５．５７ｇの（３Ｓ，６Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２Ｈ−アゼピン−２−オンを得る。３００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．４２（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．１Ｈｚ）， ６．３８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．６０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．２ Ｈｚ）， ４．０７（１Ｈ， ｍ）， ３．７４（１Ｈ， ｍ）， ３．３２（１Ｈ， ｍ）， ３．０３（１Ｈ， ｍ）， １．８−１．５（４Ｈ， ｍ）， １．３９（９Ｈ， ｓ）。
【００７３】
ｇ）（３Ｓ，６Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノヘキサヒドロ−６−（シクロヘキサンカルボニル）オキシ−２Ｈ−アゼピン−２−オンの製造。
トリエチルアミン（８．４ｍＬ， ６０ｍｍｏｌ）をシクロヘキサンカルボニルクロライド（６．３ｇ， ４３．０ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，６Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２Ｈ−アゼピン−２−オン（７．０ｇ， ２８．７ｍｍｏｌ）および１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の溶液に５℃で添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を次いで水で分配し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーションで濃縮する。得られる残渣をクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）し、１０．１（９９．５％の（３Ｓ，６Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノヘキサヒドロ−６−（シクロヘキサンカルボニル）オキシ−２Ｈ−アゼピン−２−オンを白色固体として得る：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ５．８９（ｄ， Ｊ＝５．２７Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５（ｔ， Ｊ＝４．９０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９（ｓ， １Ｈ）， ４．３０（ｑ， Ｊ＝４．１４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９（ｍ， ２Ｈ）， ２．３１（ｔｔ， Ｊ＝１０．９２Ｈｚおよび３．３９Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３（ｄ， Ｊ＝１４．３２Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８（ｄ， Ｊ＝１３．５６Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８（ｄ， Ｊ＝１４．３１Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５（ｄ， Ｊ＝１１．３０Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６６（ｓ， ２Ｈ）， １．４５（ｓ， ９Ｈ）， １．３０（ｍ， ５Ｈ）。
【００７４】
ｈ）（３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノヘキサヒドロ−６−（シクロヘキサンカルボニル）オキシ−２Ｈ−アゼピン−２−オンの製造。
（３Ｓ，６Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノヘキサヒドロ−６−（シクロヘキサンカルボニル）オキシ−２Ｈ−アゼピン−２−オン（１０ｇ， ２８．２ｍｍｏｌ）の４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＴＦＡ（２５ｍＬ）を室温で添加し、反応溶液を室温で１時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーションで濃縮する（浴温度＜２０℃）。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）、次いで水（２回２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。反応混合物をシリカに吸着させ、クロマトグラフィー（５％メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２）を行い、６．０（８５．０％）の（３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノヘキサヒドロ−６−（シクロヘキサンカルボニル）オキシ−２Ｈ−アゼピン−２−オンを白色固体として得る：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９１（ｓ， １Ｈ）， ４．９１（ｓ， １Ｈ）， ４．３９（ｓ， ２Ｈ）， ３．８７（ｄ， Ｊ＝９．８０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８（ｔ， Ｊ＝６．０２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３（ｄｄ， Ｊ＝１５．４５Ｈｚおよび４．９０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０（ｔｔ， Ｊ＝１０．９２Ｈｚおよび３．３９Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３（ｍ， １Ｈ）， １．９１（ｍ， ４Ｈ）， １．７３（ｍ， ２Ｈ）， １．６５（ｍ， １Ｈ）， １．４０（ｑ， Ｊ＝１１．６８Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２４（ｍ， ２Ｈ）。
【００７５】
ｉ）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，５−（メチルエチリデン）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−６−（シクロヘキシルカルボニル）オキシ−２Ｈ−アゼピン−３−イル］ノネ−６−エナミドの製造。
（６Ｅ）−６，７，８，９−テトラデオキシ−８，８−ジメチル−２−Ｏ−メチル−３，５−Ｏ−（１−メチル−エチリデン）−グロ−ノネ−６−エノニック酸ラクトン（１．０ｇ， ３．５ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノヘキサヒドロ−６−シクロヘキサンカルボキシ−２Ｈ−アゼピン−２−オン（２．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）およびｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）から成る溶液を、２４時間撹拌還流する。反応混合物をシリカに吸着させ、クロマトグラフィー（２％メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２）を行い、１．８５ｇ（９７％）の所望の化合物を白色固体として得る：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄ， Ｊ＝６．３４１Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０（ｔ， Ｊ＝７．６８Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８（ｄ， Ｊ＝１５．８３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３（ｄｄ， Ｊ＝１５．８３Ｈｚおよび６．７８Ｈｚ １Ｈ）， ４．９２（ｓｄ， Ｊ＝３．３９Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０（ｄｄ， Ｊ＝０．４２Ｈｚおよび７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８（ｄ， Ｊ＝６．７９Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７（ｄｄ， Ｊ＝７．５４Ｈｚおよび１．１３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０（ｄ， Ｊ＝７．１５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２（ｄｄ， Ｊ＝１２．０５Ｈｚおよび７．９１Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８（ｓ， ３Ｈ）， ２．８２（ｄ， Ｊ＝９．０４Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２（ｍ， １Ｈ）， ２．１２（ｍ， １Ｈ）， ２．００（ｍ， ２Ｈ）， １．８９（ｄ， Ｊ＝１３．０６Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５（ｍ， ４Ｈ）， １．６６（ｍ， ｌＨ）， １．４６（ｄ， Ｊ＝４．９０Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３８（ｍ， ２Ｈ）， １．２６（ｍ， ３Ｈ）， １．０３（ｓ， ９Ｈ）。
【００７６】
ｊ）標題化合物の製造。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，５−（メチルエチリデン）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−６−（シクロヘキシルカルボニル）オキシ−２Ｈ−アゼピン−３−イル］ノネ−６−エナミド（３．８ｇ， ７．１ｍｍｏｌ）を、一度にＴＦＡ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加する。反応物をこの温度で３０分撹拌し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し（浴温度＜２０℃）、飽和ＮＨ４ＨＣＯ３（５ｍＬ）と混合し、１５分撹拌する。混合物を真空で濃縮し、クロマトグラフィー（２％メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２）を行い、Ｈ２Ｏ溶解性３．７ｍｇ／ｍＬの白色固体を得る。この物質を更に分取ＨＰＬＣ（逆層９０％ＣＨ３ＣＮ−水で溶出）を使用して精製し、２．９ｇ（８２．４％）の標題化合物を白色固体として得る、ｍｐ７９−８０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄ， Ｊ＝６．３０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９８（ｔ， Ｊ＝５．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３（ｄ， Ｊ＝１５．７７Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２（ｄｄ， Ｊ＝１５．７６Ｈｚおよび７．２５Ｈｚ １Ｈ）， ４．９３（ｍ， １Ｈ）， ５．５６（ｍ， １Ｈ）， ４．２２（ｍ， ２Ｈ）， ３．８２（ｍ， ２Ｈ）， ３．８１（ｔ， Ｊ＝５．９９Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５（ｓ， ３Ｈ）， ３．４９（ｄｄ， Ｊ＝１５．７７Ｈｚおよび５．３６Ｈｚ， １Ｈ）， ３ ３０（ｄ， Ｊ＝７．２５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０（ｓ， １Ｈ）， ２．３１（ｍ， １Ｈ）， ２．１６（ｄ， Ｊ＝１１．１９Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００（ｍ， ２Ｈ）， １．８８（ｍ， ３Ｈ）， １．７６（Ｓ，２Ｈ）， １．６５（ｄ， Ｊ＝０．８７Ｈｚ， １Ｈ）， １．４２（ｍ， ２Ｈ）， １．２５（ｍ， ４Ｈ）， １．０２（ｓ． ９Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７５．１９， １７４．１１， １７２．１２， １４５．７４， １２３．２０， ８１．１０， ７４．５０， ７２．７５， ７２．４５， ６６．７４， ５９．９３， ５１．６６， ４３．３１， ４３．２２， ３３．０３， ３１．９６， ２９．４３， ２９．０７， ２９．００， ２５．７０， ２５．６５， ２５．３９， ２５．３６。
【００７７】
実施例２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−６−（シクロペンチルカルボニル）オキシ−２Ｈ−アゼピン−３−イル］ノネ−６−エナミド。
本質的に実施例１ｇ）の方法に従い、シクロヘキサンカルボニルクロライドの代わりに適当な等量のシクロペンタンカルボニルクロライドを使用して、（３Ｓ，６Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノヘキサヒドロ−６−（シクロペンタンカルボニル）オキシ−２Ｈ−アゼピン−２−オンを得る。上記の化合物を化合物１ｇ）の代わりに使用し、本質的に実施例１ｈ）、１ｉ）および実施例１の最後の工程に従い、標題化合物を得る。Ｈ２Ｏ溶解性＝１８ｍｇ／ｍＬ；ｍｐ７５−７６℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．８１（ｄ， Ｊ＝６．４７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６（ｔ， Ｊ＝６．０７Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４（ｄ， Ｊ＝１５．７７Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４（ｄｄ， Ｊ＝１５．７６Ｈｚおよび２．８４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０（ｓ， １Ｈ）， ４．５７（ｄ， Ｊ＝４．７３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８（ｄ， Ｊ＝６．９４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５（ｍ， １Ｈ）， ４．３６（ｄ， Ｊ＝５．８３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８（ｍ， １Ｈ）， ３．７１（ｄ， Ｊ＝６．９４Ｈｚ １Ｈ）， ３．５７（ｔｄ， Ｊ＝６．７８Ｈｚおよび２．６８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２（ｄｄ， Ｊ＝１５．６１Ｈｚおよび４．５７Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４（ｔｄ， ６．１５Ｈｚおよび２．８４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２（ｓ， ３Ｈ）， ３．２３（ｍ， １Ｈ）， ２．７２（ｍ， １Ｈ）， ２．５０（ｍ， １Ｈ）， １．９３（ｍ， ２Ｈ）， １．８０（ｍ， ２Ｈ）， １．７３（ｍ， ３Ｈ）， １．６１（ｍ， ２Ｈ）， １．５３（ｍ， ２Ｈ）， ０．９８（ｓ， ９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１７４．７５， １７３．５６， １６９．７３， １４１．６９， １２５．３２， ８１．６０， ７２．８２， ７２．５４， ７０．８０， ６７．２０， ５７．３１， ５０．９５， ４３．２１， ３２．４４， ３１．３１， ２９．４５， ２９．３８， ２５．３０， ２５．２３。
【００７８】
実施例３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−６−（シクロヘプチルカルボニル）オキシ−２Ｈ−アゼピン−３−イル］ノネ−６−エナミド。
本質的に実施例１ｇ）の方法に従い、シクロヘキサンカルボニルクロライドの代わりに適当な等量の：シクロ−ヘプタンカルボン酸、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジン；を含む混合物を使用し、（３Ｓ，６Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノヘキサヒドロ−６−（シクロヘプタン−カルボニル）オキシ−２Ｈ−アゼピン−２−オンを得る。上記の化合物を化合物１ｇ）の代わりに使用し、本質的に実施例１ｈ）、１ｉ）および実施例１の最後の工程に従い、標題化合物を得る：ｍｐ８４−８６℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｄ， Ｊ＝６．３０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３（ｔ， Ｊ＝５．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３（ｄ， Ｊ＝１５．７７Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２（ｄｄ， Ｊ＝１５．７Ｈｚおよび７．２６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３（ｍ， １Ｈ）， ４．５５（ｄｄ， Ｊ＝９．４６Ｈｚおよび６．３１Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３（ｍ， ２Ｈ）， ３．８２（ｍ， ２Ｈ）， ３．６１（ｔ， Ｊ＝６．１４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７（ｍ， １Ｈ）， ３．５５（ｓ， ３Ｈ）， ３．４９（ｄｄ， Ｊ＝１５．６０Ｈｚおよび５．２０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９（ｄ， Ｊ＝７．２５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０（ｓ， １Ｈ）， ２．５０（ｍ， １Ｈ）， ２．１７（ｍ， １Ｈ）， １．９５（ｍ， ４Ｈ）， １．７０（ｍ， １Ｈ）， １．６５（ｍ， ２Ｈ）， １．５５（ｍ， ４Ｈ）， １．４７（ｍ， ４Ｈ）， １．０２（ｓ， ９Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７６．１７， １７４．０７， １７２．１４， １４５．７５， １２３．２０， ８１．０８， ７４．５１， ７２．７６， ７２．４４， ６６．７９， ５９．９５， ５１．６７， ４５．０７， ４３．３６， ３３．０３， ３１．９５， ３０．９１， ３０．８４， ２９．４３， ２８．２４， ２８．２１， ２６．２６， ２５．７３。
【００７９】
実施例４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−６−（１−オキソ−３−フェニルプロポキシ）−２Ｈ−アゼピン−３−イル］ノネ−６−エナミド。
本質的に実施例１ｇ）の方法に従い、シクロヘキサンカルボニルクロライドの代わりに適当な等量の３−フェニルプロピオニルクロライドを使用し、（３Ｓ，６Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノヘキサヒドロ−６−（１−オキソ−３−フェニルプロポキシ）−２Ｈ−アゼピン−２−オンを得る。上記の化合物を化合物１ｇ）の代わりに使用し、本質的に実施例１ｈ）、１ｉ）および実施例１の最後の工程に従い、標題化合物を得る：Ｈ２Ｏ溶解性＝０．８ｍｇ／ｍＬ；ｍｐ７５−７７℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｄ， Ｊ＝６．１５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１（ｔ， Ｊ＝７．２５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３（ｔ， Ｊ＝７．５７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０（ｄ， Ｊ＝７．４１Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８２（ｄ， Ｊ＝１５．７６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２（ｓ， １Ｈ）， ５．４１（ｄｄ， Ｊ＝１５．７６Ｈｚおよび７．０９Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２（ｓ， １Ｈ）， ４．４９（ｄｄ， Ｊ＝９．４６Ｈｚおよび６．３１Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２（ｍ， ２Ｈ）， ３．８０（ｍ， ２Ｈ）， ３．６０（ｓ， １Ｈ）， ３．５２（ｓ， ３Ｈ）， ３．３７（ｍ， ３Ｈ）， ３．１７（ｓ， １Ｈ）， ２．９５（ｔ， Ｊ＝７．５７Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７（ｔ， Ｊ＝７．７２Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０６（ｄ， Ｊ＝１１．９８Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６（ｔ， Ｊ＝１２．７７Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８（ｓ， １Ｈ）， １．７０（ｍ， １Ｈ）， １．０２（ｓ， ９Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７３．９６， １７２．０５， １７２．００ １４５．６８， １４０．０８， １２８．６１， １２８．４２， １２６．５２， １２３．２１， ８１．１８， ７４．４６， ７２．６９， ７２．５０， ６７．１４， ５９．８３， ５１．４９， ４３．２２， ３５．７８， ３３．０２， ３１．７９， ３１．０７， ２９．４３， ２５．５８。
【００８０】
実施例５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−６−（１−オキソ−３−［３−ピリジル］プロポキシ）−２Ｈ−アゼピン−３−イル］ノネ−６−エナミド。
本質的に実施例１ｇ）の方法に従い、シクロヘキサンカルボニルクロライドの代わりに適当な等量の：３−（ピリジル）プロピオン酸、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジン；を含む混合物を使用して、（３Ｓ，６Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノヘキサヒドロ−６−（１−オキソ−３−［３−ピリジル］プロポキシ）−２Ｈ−アゼピン−２−オンを得る。上記の化合物を化合物１ｇ）の代わりに使用し、本質的に実施例１ｈ）、１ｉ）および実施例１の最後の工程に従い、標題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｓ， ２Ｈ）， ７．９７（ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３（ｍ， １Ｈ）， ７．２３（ｍ， １Ｈ）， ５．８８（ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１（ｄ， Ｊ＝１５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４（ｄｄ， Ｊ＝１５．６および７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３（ｍ， １Ｈ）， ４．２７（ｓ， １Ｈ）， ４．２３−４．１９（ｍ， １Ｈ）， ３．８（ｍ， ２Ｈ）， ３．５９（ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２（ｓ， ３Ｈ）， ３．４８（ｍ， ２Ｈ）， ３．２８（ｓ， １Ｈ）， ３．１９（ｓ， １Ｈ）， ２．９５（ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７（ｔ， Ｊ＝７．３， ２Ｈ）， ２．１−１．６７（ｍ， ６Ｈ）， １．０（ｓ， ９Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７４．０， １７２．０， １７１．５， １４９．７， １４８．０， １４５．７， １３６．０， １３５．５， １２３．６， １２３．２， ８１．２， ７４．５， ７２．７， ７２．５， ６７．６， ５９．８， ５１．６， ４３．３， ３５．２， ３３．０， ３１．８， ２９．４， ２８．０， ２５．５。ＨＰＬＣ：Ｃ−１８ Ｎｏｖａｐａｃ， ４．６×２５０ｍｍ，１．５ｍＬ／分；溶媒系：２５％ＭｅＣＮ／７５％Ｈ２Ｏ［定組成］；保持時間＝１３．７分。
【００８１】
実施例６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−６−（シクロヘキシルメチルカルボニル）オキシ−２Ｈ−アゼピン−３−イル］ノネ−６−エナミド。
本質的に実施例１ｇ）の方法に従い、シクロヘキサンカルボニルクロライドの代わりに適当な等量の：シクロヘキシル酢酸、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジン；を含む混合物を使用して、（３Ｓ，６Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノヘキサヒドロ−６−（シクロヘキシルメチルカルボニル）オキシ−２Ｈ−アゼピン−２−オンを得る。上記の化合物を化合物１ｇ）の代わりに使用し、本質的に実施例１ｈ）、１ｉ）および実施例１の最後の工程に従い、標題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ， Ｊ＝６．２， １Ｈ）， ５．８３−５．７（ｍ， １Ｈ）， ５．８０（ｄ， Ｊ＝１５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４（ｍ， １Ｈ）， ４．５２（ｍ， １Ｈ）， ４．２（ｍ， ２Ｈ）， ３．７８（ｍ， ２Ｈ）， ３．６−３．４８（ｍ， ３Ｈ）， ３．５２（ｓ， ３Ｈ）， ３．２３（ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６（ｍ， １Ｈ）， ２．８０（ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３−１．６３（ｍ， １２Ｈ）， １．３０−０．８５（ｍ， ５Ｈ）， １．０（ｓ， ９Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７４．０， １７２．３， １７２．２， １４５．７， １２３．３， ８１．１， ７４．５， ７２．８， ７２．５， ６７．０， ６０．０， ５１．７， ４３．５， ４２．１， ３５．０， ３３．０， ３２．０， ２９．５， ２６．１， ２６．０， ２５．７。ＨＰＬＣ：Ｃ−１８ Ｎｏｖａｐａｃ， ４．６×２５０ｍｍ， １．５ｍＬ／分；溶媒系：４０％ＭｅＣＮ／６０％Ｈ２Ｏ［定組成］；保持時間＝１１．５分。
【００８２】
実施例７：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−６−（１−オキソ−２−フェニルエトキシ）−２Ｈ−アゼピン−３−イル］ノネ−６−エナミド。
本質的に実施例１ｇ）の方法に従い、シクロヘキサンカルボニルクロライドの代わりに適当な等量の：フェニル酢酸、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジン；を含む混合物を使用して、（３Ｓ，６Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノヘキサヒドロ−６−（１−オキソ−２−フェニルエトキシ）−２Ｈ−アゼピン−２−オンを得る。上記の化合物を化合物１ｇ）の代わりに使用し、本質的に実施例１ｈ）、１ｉ）および実施例１の最後の工程に従い、標題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｄ， Ｊ＝６．２， １Ｈ）， ７．２８（ｍ， ５Ｈ）， ５．８０（ｄ， Ｊ＝１５．８， １Ｈ）， ５．６８（ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９（ｄｄ， Ｊ＝１５．８および７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３（ｍ， １Ｈ）， ４．５３−４．４７（ｍ， １Ｈ）， ４．２２−４．１８（ｍ， ２Ｈ）， ３．６０−３．５６（ｍ， ２Ｈ）， ３．５２（ｓ， ３Ｈ）， ３．４８−３．３８（ｍ， ２Ｈ）， ３．２７（ｄ， Ｊ＝６．６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８（ｓ， １Ｈ）， ２．１５−１．６７（ｍ， ５Ｈ）， １．０（ｓ， ９Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７３．９， １７２．１， １７０．８， １４５．８， １３３．６， １２９．２， １２８．８， １２７．４， １２３．２， ８１．１， ７４．５， ７２．７， ７２．４， ６７．６， ５９．９， ５１．６， ４３．２， ４１．５， ３３．０， ３１．８， ２９．４， ２５．５。ＨＰＬＣ：Ｃ−１８ Ｎｏｖａｐａｃ， ４．６×２５０ｍｍ， １．５ｍＬ／分；溶媒系：１０−１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ［＞２０分勾配］；保持時間＝１２．２分。
【００８３】
実施例８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−６−（１−オキソ−２−［３，４−ジクロロフェニル］エトキシ）−２Ｈ−アゼピン−３−イル］ノネ−６−エナミド。
本質的に実施例１ｇ）の方法に従い、シクロヘキサンカルボニルクロライドの代わりに適当な等量の：３，４−ジクロロフェニル酢酸、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジン；を含む混合物を使用して、（３Ｓ，６Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノヘキサヒドロ−６−（１−オキソ−２−［３，４−ジクロロフェニル］エトキシ）−２Ｈ−アゼピン−２−オンを得る。上記の化合物を化合物１ｇ）の代わりに使用し、本質的に実施例１ｈ）、１ｉ）および実施例１の最後の工程に従い、標題化合物を得る。ｍｐ１３２−１３６℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１（ｓ， １Ｈ）， ７．４１（ｍ， ２Ｈ）， ７．１６（ｄｄ， Ｊ＝３ Ｈｚおよび９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７（ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２（ｄｄ， Ｊ＝８ Ｈｚおよび１６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３（ｄ， Ｊ＝３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５（ｑ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９（ｍ， １Ｈ）， ３．８３（ｍ， ３Ｈ）， ３．６３（ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４８（ｍ， ６Ｈ）， ３．３９（ｓ， １Ｈ）， ２．１３（ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００（ｍ， ２Ｈ）， １．７７（ｑ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， １．０３（ｓ， ９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６９．１， １４４．２， １３３．５， １３１．５， １３０．９， １３０．８， １２９．８， １２８．５， １２３．４， ８１．３， ７３．６， ７２．２， ７１．７， ６７．６， ５８．４， ５０．８， ４９．３， ４２．０， ３２．３， ３１．１， ３０．７， ２８．８， ２４．８。
【００８４】
実施例９：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−６−（１−オキソ−２−［４−メトキシフェニル］エトキシ）−２Ｈ−アゼピン−３−イル］ノネ−６−エナミド。
ａ）（３Ｓ，６Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノヘキサヒドロ−６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２Ｈ−アゼピン−２−オンの製造。
（３Ｓ，６Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２Ｈ−アゼピン−２−オン（２５ｇ， １０２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（２３．１６ｇ， １５３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１０．４５ｇ， １５３ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＤＭＦと合わせる。反応を一晩、室温で撹拌する。混合物を１Ｌの水で希釈する。得られる混合物を１：１混合物の酢酸エチルおよびヘキサン（２回、２００ｍＬ）で抽出する。全ての有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣を酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製し、２８．５ｇ（７８％）の（３Ｓ，６Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノヘキサヒドロ−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２Ｈ−アゼピン−２−オンを白色固体として得る、ｍｐ６５−６６℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．８６（ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８（ｔ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８（ｍ， １Ｈ）， ３．９１（ｓ， １Ｈ）， ３．３５（ｄｄ， Ｊ＝６Ｈｚおよび１６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７（ｍ， １Ｈ）， １．８０（ｍ， ４Ｈ）， １．４０（ｓ， ９Ｈ）， ０．８３（ｓ， ９Ｈ）， ０．００４（ｓ， ６Ｈ）。
【００８５】
ｂ）（３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノヘキサヒドロ−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２Ｈ−アゼピン−２−オンの製造。
（３Ｓ，６Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノヘキサヒドロ−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２Ｈ−アゼピン−２−オン（８．０ｇ， ２２ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、−７８℃に冷却する。トリメチルシリルヨージド（３．５ｍＬ， ２４．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。混合物を−７８℃で３０分反応させる。反応を０℃に温め、１５分撹拌する。溶液は黄色に変わる。反応をＮＨ４ＨＣＯ３（３．４３ｇ， ４４ｍｍｏｌ）の３０ｍＬのＣＨ３ＯＨおよび１５ｍＬ水溶液の添加により停止させる。混合物を濃縮し、クロマトグラフィーを９５：５混合物のＣＨ２Ｃｌ２およびメタノールで行い、５．４５ｇ（９６％）の（３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノヘキサヒドロ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−２Ｈ−アゼピン−２−オンを白色固体として得る：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．６１（ｓ， １Ｈ）， ３．８８（ｓ， １Ｈ）， ３．４２（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２（ｄｄ， Ｊ＝６ Ｈｚおよび１６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６（ｍ， １Ｈ）， １．８７（ｍ， ２Ｈ）， １．７６（ｍ， １Ｈ）， １．６５（ｓ， ３Ｈ）， ０．８３（ｓ， ９Ｈ）， ０．００１（ｓ， ６Ｈ）。
【００８６】
ｃ）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，５−（メチルエチリデン）−３，４，５−トリヒドロキシ−２メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２Ｈ−アゼピン−３−イル］ノネ−６−エナミドの製造。
（３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノヘキサヒドロ−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２Ｈ−アゼピン−２−オン（５．４５ｇ， ２１ｍｍｏｌ）、（６Ｅ）−６，７，８，９−テトラデオキシ−８，８−ジメチル−２−Ｏ−メチル−３，５−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−グロ−ノネ−６−エノニック酸ラクトン（３．０ｇ， １１ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（４．６ｍＬ， ２６ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのイソプロパノールと室温で合わせる。混合物を一晩、加熱還流する。混合物を室温に冷却し、濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびメタノールの９８：２混合物でクロマトグラフィーを行い、２．５３ｇ（４２％）の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，５−（メチルエチリデン）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２Ｈ−アゼピン−３−イル］ノネ−６−エナミド（４２％）を白色固体として得る：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２（ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７（ｄｄ， Ｊ＝６ Ｈｚおよび１６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７（ｍ， １Ｈ）， ４．２２（ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１（ｍ， １Ｈ）， ３．８２（ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８（ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３（ｓ， ３Ｈ）， ３．３５（ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９（ｍ， １Ｈ）， ２．７７（ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３（ｍ， ２Ｈ）， １．７７（ｍ， ２Ｈ）， １．４１（ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．９７（ｓ， ９Ｈ）， ０．８３（ｓ， ９Ｈ）， ０．００５（ｓ， ６Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７２．２， １６９．６， １４８．３， １４５．３， １２１．５， １０８．８， ９９．６， ８１．４， ８０．５， ７９．２， ７８．２， ７４．４， ７３．１， ６９．１， ６７．９， ６５．８， ５９．２， ５６．４， ５１．７， ３６．８， ３６．５， ３３．１， ２９．６， ２９．４， １９．１。
【００８７】
ｄ）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，５−（メチルエチリデン）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−６−ヒドロキシ−２Ｈ−アゼピン）−３−イル］ノネ−６−エナミドの製造。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，５−（メチルエチリデン）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２Ｈ−アゼピン−３−イル］ノネ−６−エナミド（２．５ｇ， ４．６ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＴＨＦに溶解する。１．０Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド（１３．８ｍＬ， １４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を室温で添加し、３時間撹拌する。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２およびメタノールの９５：５混合物でクロマトグラフィーを行い、１．８ｇ（９１％）の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，５−（メチルエチリデン）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−６−ヒドロキシ−２Ｈ−アゼピン−３−イル］ノネ−６−エナミドを白色固体として得る：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５（ｔ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７（ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２（ｄｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， および１６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６（ｍ， １Ｈ）， ４．２８（ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００（ｍ， １Ｈ）， ３．９１（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４（ｍ， １Ｈ）， ３．４７（ｓ， ３Ｈ）， ３．３５（ｍ， ２Ｈ）， ３．０８（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６（ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， １）， ２．０２（ｍ， ２Ｈ）， １．８３（ｍ， ２Ｈ）， １．４５（ｓ， ６Ｈ）， １．０３（ｓ， ９Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７５．１， １６９．７， １４５．３， １２１．５， ９９．７， ８３．１， ８０．６， ７４．５， ７３．２， ６５．８， ６４．６， ５９．１， ５１．８， ４５．９， ３４．５， ３３．１， ２９．５， ２９．３， ２５．１， １９．１， １３．７。
【００８８】
ｅ）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，５−（メチルエチリデン）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−６−（１−オキソ−２−［４メトキシフェニル］エトキシ）−２Ｈ−アゼパン−３−イル］ノネ−６−エナミドの製造。
４−メトキシフェニル酢酸（０．３５ｇ， ２．１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４２ｇ， ２．１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．１７ｇ， １．４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と合わせ、室温で３０分撹拌する。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，５−（メチルエチリデン）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−６−ヒドロキシ−２Ｈ−アゼピン−３−イル］ノネ−６−エナミド（０．６ｇ， １．４ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、室温で一晩撹拌する。混合物を濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびメタノールの９８：２混合物でクロマトグラフィーを行い、０．６４４ｇ（８０％）の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，５−（メチルエチリデン）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−６−（１−オキソ−２−［４−メトキシフェニル］エトキシ）−２Ｈ−アゼパン−３−イル］ノネ−６−エナミドを白色固体として得る：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．７８（ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２（ｔ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２（ｄｄ， Ｊ＝６ Ｈｚおよび１６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３（ｓ， １Ｈ）， ４．５８（ｍ， １Ｈ）， ４．２８（ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８（ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０（ｓ， ３Ｈ）， ３．５６（ｓ， ２Ｈ）， ３．４８（ｓ， ５Ｈ）， ２．８２（ｄ， Ｊ＝１１Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５（ｍ， ３Ｈ）， １．７１（ｓ， ２Ｈ）， １．４２（ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０３（ｓ， ９Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７４．３， １７１．１， １６９．７， １５８．ｇ， １４５．３， １３０．２， １２５．７， １２１．６， １１４．２， ９９．７， ８０．６， ７４．５， ７３．３， ６７．７， ６５．８， ５９．３， ５５．３， ５１．７， ４３．３， ４０．６， ３３．１， ３１．８， ３１．４， ２９．４， ２５．８， １９．１。
【００８９】
ｆ）標題化合物の製造。
３０ｍＬの（３：３：２）ＴＦＡ、ＴＨＦおよび水の溶液を、０℃で（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，５−（メチルエチリデン）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−６−（１−オキソ−２−［４−メトキシフェニル］エトキシ）−２Ｈ−アゼパン−３−イル］ノネ−６−エナミド（０．６４ｇ， １．１ｍｍｏｌ）を含むフラスコに添加する。混合物を０℃で３０分反応させる。混合物を高真空下、蒸発乾固する。残渣をＮＨ４ＨＣＯ３（１．２ｇの２０ｍＬの水溶液）で中和する。混合物を高真空下、蒸発乾固する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびメタノールの９５：５混合物でクロマトグラフィーを行い、０．３５ｇ（６０％）の標題化合物を白色固体として得る：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８（ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８７（ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８３（ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２（ｔ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２（ｄｄ， Ｊ＝８ Ｈｚおよび１６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３（ｄ， Ｊ＝３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３（ｍ， １Ｈ）， ４．２３（ｔ， Ｊ＝６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１（ｍ， ２Ｈ）， ３．８０（ｓ， ３Ｈ）， ３．６１（ｔ， Ｊ＝５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７（ｓ， ２Ｈ）， ３．５４（ｓ， ３Ｈ）， ３．４７（ｍ， １Ｈ）， ３．３０（ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２（ｓ， １Ｈ）， ２．１６（ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９（ｍ， ２Ｈ）， １．８２（ｍ， １Ｈ）， １．７２（ｓ， １Ｈ）， １．０４（ｓ， ９Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７３．８， １７２．２， １７１．１， １５８．９， １４５．８， １３０．２， １２５．６， １２３．２， １１４．２， ８１．０， ７４．５， ７２．８， ７２．４， ６７．５， ６０．０， ５５．３， ５１．６， ４３．２， ４０．６， ３３．０， ３１．８， ３１．３， ２９．４， ２５．６。
【００９０】
実施例１０：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−６−（［４−ｎ−デシルオキシフェニル］カルボニル）オキシ−２Ｈ−アゼピン−３−イル］ノネ−６−エナミド。
本質的に実施例９ｅ）の方法にしたがって、４−メトキシフェニル酢酸の代わりに適当な等量の４−デシルオキシ安息香酸を使用して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，５−（メチルエチリデン）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−６−（［４−ｎ−デシルオキシフェニル］カルボニル）オキシ−２Ｈ−アゼピン−３−イル］ノネ−６−エナミドを得る。化合物９ｅ）の代わりに上記化合物を用いて、本質的に実施例９の最後の段階にしたがって、標題化合物が固体としてｍｐ７０−７４℃で得られる；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ）δ８．０６（ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６（ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０（ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．０５（ｔ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０（ｄ， Ｊ＝１５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４（Ｗ． Ｊ＝７ Ｈｚおよび１５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０（ｍ， １Ｈ）， ４．６３（ｍ， １Ｈ）， ４．２５（ｔ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２（ｔ， Ｊ＝６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４（ｄｄ， Ｊ＝７ Ｈｚおよび１３Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９（ｍ， １Ｈ）， ３．６２（ｍ， ２Ｈ）， ３．３８（ｄ， Ｊ＝５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６（ｓ， ３Ｈ）， ３．３３（ｓ， １Ｈ）， ３．１５（ｓ， １Ｈ）， ２．３２（ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３（ｔ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１（ｍ， ２Ｈ）， １．８２（ｍ， ２Ｈ）， １．４８（ｍ， ２Ｈ）， １．３０（ｍ， １２Ｈ）， １．０５（ｓ， ９Ｈ）， ０．９４（ｔ， Ｊ＝６Ｈｚ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７４．１， １７２．１， １６５．２， １６３．４， １４５．７， １３１．７， １２３．２， １２１．６， １１４．２， ８１．１， ７４．５， ７２．７， ７２．４， ６８．３， ６７．２， ５９．９， ５１．７， ４３．６， ３３．０， ３２．１， ３１．９， ２９．５， ２９．４， ２９．３， ２９．２， ２９．０， ２５．９， ２５．９， ２２．６， １４．１。
【００９１】
実施例１１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−６−（１−オキソ−３−フェニル−２−プロペノキシ）−２Ｈ−アゼピン−３−イル］ノネ−６−エナミド。
本質的に実施例１ｇ）の方法に従い、シクロヘキサン−カルボニルクロライドの代わりに適当な等量の（３Ｓ，６Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノヘキサヒドロ−６−（１−オキソ−３−フェニル−２−プロペノキシ）−２Ｈ−アゼピン−２−オンを得る。化合物１ｇ）の代わりに上記化合物を使用して、本質的に実施例１ｈ）、１ｉ）および実施例１の最後の工程にしたがって、標題化合物が固体として得られる、ｍｐ８３−８５℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．０３（ｍ， １Ｈ）， ７．７１（ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４（ｍ， ２Ｈ）， ７．４１（ｍ， ２Ｈ）， ６．４５（ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７（ｍ， １Ｈ）， ５．８１（ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５（ｄｄ， Ｊ＝１６および８Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９（ｍ， １Ｈ）， ４．５８（ｍ， １Ｈ）， ４．２２（ｍ， ２Ｈ）， ３．８１（ｍ， ２Ｈ）， ３．６２（ｍ， ４Ｈ）， ３．５４（ｓ， ３Ｈ）， ３．３０（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０（ｓ， １Ｈ）， ２．２５（ｍ， １Ｈ）， ２．００（ｍ， ３Ｈ）， １．０２（ｓ， ９Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１７４．１０， １７２．１５， １６６．０１， １４５．９１， １４５．７５， １３４．０３， １３０．７０， １２９．００， １２８．２２， １２３．２０， １１７．３４， ８１．１０， ７４．５０， ７２．７６， ７２．４６， ６７．２９， ５９．９３， ５１．６７， ４３．５１， ３３．０３， ３２．００， ２９．４３， ２５．７５。
【００９２】
実施例１２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−６−（［４−ｎ−デシルフェニル］カルボニル）オキシ−２Ｈ−アゼピン−３−イル］ノネ−６−エナミド。
本質的に実施例９ｅ）にしたがって、４−メトキシフェニル酢酸の代わりに適当な等量の４−デシル安息香酸を使用して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，５−（メチルエチリデン）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−６−（［４−ｎ−デシルフェニル］カルボニル）オキシ−２Ｈ−アゼピン−３−イル］ノネ−６−エナミドを得る。化合物９ｅ）の代わりに上記化合物を使用して、本質的に実施例９の最後の段階にしたがって、標題化合物を得る：ｍｐ６０−６４℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ）δ８．０６（ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１０（ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５（ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５（ｄｄ， Ｊ＝８ Ｈｚおよび１６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２（ｄ， Ｊ＝３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４（ｄｄ， Ｊ＝６ Ｈｚおよび８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５（ｔ， Ｊ＝６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４（ｄｄ， Ｊ＝６ Ｈｚおよび１１Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９（ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３（ｄｄ， Ｊ＝５Ｈｚおよび８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５６（ｓ， ３Ｈ）， ２．６８（ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４（ｄ， Ｊ＝１３Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４（ｔ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４（ｔ， Ｊ＝１１Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６（ｔ， Ｊ＝３Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３（ｍ， ２Ｈ）， １．３２（ｍ， １８Ｈ）， １．８２（ｍ， ２Ｈ）， １．０５（ｓ， ９Ｈ）， ０．９０（ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７４．１， １７２．１， １６５．５， １４９．３， １４５．７， １２９．７， １２８．６， １２７．０， １２３．２， ８１．１， ７４．５， ７２．７， ７２．４， ６７．４， ５９．９， ５１．７， ４３．５， ３６．０， ３３．０， ３２．１， ３１．９， ３１．１， ２９．６， ２９．５， ２９．４， ２９．３， ２９．２， ２５．９， ２２．６， １４．１。
【００９３】
実施例１３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−６−（１−オキソ−３−［３−チオフェニル］エトキシ）−２Ｈ−アゼピン−３−イル］ノネ−６−エナミド。
本質的に実施例１ｇ）の方法に従い、シクロヘキサンカルボニルクロライドの代わりに適当な等量の：３−チオフェン酢酸、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジン；の混合物を使用して、（３Ｓ，６Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノヘキサヒドロ−６−（１−オキソ−３−［３−チオフェニル］エトキシ）−２Ｈ−アゼピン−２−オンを得る。上記の化合物を化合物１ｇ）の代わりに使用し、本質的に実施例１ｈ）、１ｉ）および実施例１の最後の工程に従い、標題化合物を得る：ＨＰＬＣ（Ｃ−１８ Ｎｏｖａｐａｃ， ４．６×２５０ｍｍ，１．５ｍＬ／分）溶媒系：３５％ＭｅＣＮ／６５％Ｈ２Ｏ［定組成］；保持時間＝７．８９分。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０（ｍ， １Ｈ）， ７．１４（ｍ， １Ｈ）， ７．００（ｍ， １Ｈ）， ５．８３（ｍ， １Ｈ）， ５．８１（ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０（ｄｄ， Ｊ＝７ Ｈｚおよび１６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０（ｍ， １Ｈ）， ４．４５（ｍ， １Ｈ）， ４．１５（ｍ， １Ｈ）， ３．７５（ｍ， ２Ｈ）， ３．６６（ｓ， ２Ｈ）， ３．５７（ｓ， ３Ｈ）， ３．４０（ｍ， ２Ｈ）， ３．３２（ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２（ｓ， １Ｈ）， １．７（ｍ， ４Ｈ）， １．０１（ｓ， ９Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７４．０， １７２．１， １７０．３， １４５．７， １３３．１， １２６．２， １２３．３， １２３．１， ８１．２， ７４．５， ７２．８， ７２．５， ６７．８， ５９．９， ５１．６， ４３．２， ３６．０， ３３．０， ３１．８， ２９．５， ２５．６。
【００９４】
実施例１４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−６−（１−オキソ−３−［３−インドリル］エトキシ）−２Ｈ−アゼピン−３−イル］ノネ−６−エナミド。
本質的に実施例１ｇ）の方法に従い、シクロヘキサンカルボニルクロライドの代わりに適当な等量の：３−インドール酢酸、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジン；の混合物を使用して、（３Ｓ，６Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノヘキサヒドロ−６−（１−オキソ−３−［３−インドリル］エトキシ）−２Ｈ−アゼピン−２−オンを得る。上記の化合物を化合物１ｇ）の代わりに使用し、本質的に実施例１ｈ）、１ｉ）および実施例１の最後の工程に従い、標題化合物を得る：ＨＰＬＣ（Ｃ−１８ Ｎｏｖａｐａｃ， ４．６×２５０ｍｍ， １．５ｍＬ／分）溶媒系：３５％ＭｅＣＮ／６５％Ｈ２０［定組成］；保持時間＝９．２分。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｓ， １Ｈ）， ７．９０（ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０−７．０５（ｍ， ３Ｈ）， ５．８１（ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５（ｍ， １Ｈ）， ５．３７（ｄｄ， Ｊ＝８ Ｈｚおよび１６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８（ｍ， １Ｈ）， ４．４５−４．３０（ｍ， ２Ｈ）， ４．２５−４．１５（ｍ， １Ｈ）， ３．９−３．７（ｍ， ４Ｈ）， ３．６５−３．５５（ｍ， １Ｈ）， ３．５０（ｓ， ３Ｈ）， ３．４５−３．３０（ｍ， １Ｈ）， ３．２５−３．１０（ｍ， ２Ｈ）， ２．１５−２．００（ｍ， １Ｈ）， ２．００−１．６０（ｍ， ４Ｈ）， ０．９９（ｓ， ９Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７３．９， １７１．９， １４５．７， １３６．２， １２７．１， １２３．３， １２３．３， １２２．３， １１９．８， １１８．６， １１１．５， １０８．０， ８１．６， ７４．４， ７２．７， ７２．６， ６７．５， ５９．７， ５１．５， ４３．１， ３３．０， ３１．８， ３１．６， ２９．５， ２５．６。
【００９５】
実施例１５：輸液
実施例１の化合物（１５ｍｇ）を９８−１００％プロピレングリコール（１．０ｍｌ）に溶解する。溶液を０．２２ミクロンポアサイズフィルターを通して滅菌し、１ｍｌアンプルに充填する。充填したアンプルを貯蔵および輸送に使用する。充填したアンプルは２から８℃の温度で少なくとも１２ヶ月安定である。静脈内投与の前に、アンプルの中身を２５０−１０００ｍｌの５％グルコースの注射用水溶液に添加する。このようにして作った静脈内溶液は、室温で８時間安定である。
【００９６】
以下は、実施例１−１４の化合物の対応する構造式である：
【化２１】
0003550545.tif 000016
【化２２】
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【化２３】
0003550545.tif 000018