(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
6,7,12,13−テトラヒドロ−3,9−ジメトキシ−12−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］−カルバゾール。
【請求項２】
6,7,12,13−テトラヒドロ−3,9−ジメトキシ−12−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］−カルバゾールならびに慣用助剤および添加物質を含有する癌の治療および／または予防のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、癌、ウイルス疾患、心臓および血管疾患、気管支肺疾患、中枢神経系の変性疾患、炎症性疾患、免疫系の疾患および乾癬の治療および／または予防剤および免疫抑制剤として使用する医薬組成物を製造するためのインドロカルバゾールイミド（これらの化合物の若干は新規である）の使用に関するものである。
さらに詳しくは、本発明は、癌、ウイルス疾患（例えば、HIV感染）、心臓および血管疾患（例えば、高血圧、血栓症、心律動障害およびアテローム動脈硬化症）、気管支肺疾患、中枢神経系の変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、炎症性疾患（例えば、リウマチおよび関節炎）、免疫系の疾患（例えば、アレルギー）ならびに乾癬の治療および／または予防剤および免疫抑制剤として使用する医薬組成物を製造するための、一般式（Ｉ）
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のインドロカルバゾールイミドならびにその薬理的学的に許容し得る塩の使用に関するものである。
上記式において
R1およびR2は、同一または異なり、そしてそれぞれの場合において、水素原子;6個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基;4個までの炭素原子を有するエポキシアルキル基；それぞれの場合において12個までの炭素原子を有する置換されていないかまたは置換されたアリールまたはアラルキル基；シアノ基；それぞれの場合において６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のシアノアルキル、シアノアルケニル、シアノアルキニル、ジシアノアルキル、ジシアノアルケニル、アジドアルキル、アジドアルケニル、ハロアルキル、ジ−またはトリ−ハロアルキル、ハロヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シアノアルコキシアルキル、シアノアルキルチオアルキル、イソシアノアルキル、カルボキシアルキル、アミジノアルキル、アミジノチオアルキル、（２−ニトログアニジノ）−アルキル、シアネートアルキル、イソシアネートアルキル、チオシアネートアルキルまたはイソチオシアネートアルキル基;12個までの炭素原子を有するアリールスルホニルオキシアルキルまたはアルキルスルホニルオキシアルキル基;12個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアミノアルキル基［この基は、窒素原子上において置換されていないかまたは１個、２個または３個のベンジル基または４個までの炭素原子を有するアルキル基により置換されており、または窒素原子上の２個の置換分が窒素原子と一緒になってまたは窒素原子上の１個の置換分およびアルキル鎖の１個の置換分が窒素原子と一緒になって３−６個の炭素原子を有する複素環式環（この環は、酸素、硫黄および／またはさらに窒素原子を含有していてもよく、そして４個までの炭素原子を有するアルキル基により置換されていてもよい）を形成していてもよく、そしてアルキル鎖は、さらに、C1−C4−アルキル基、ヒドロキシ基またはC1−C4−アルコキシ基により置換されていてもよい］;6個までの炭素原子を有するアシルアミノアルキル基;7個までの炭素原子を有するアルコキシカルボニルアルキル基；一般式
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（式中、ｎは、１、２または３であり、そしてR11およびR12は、同一または異なり、そしてそれぞれの場合において、水素原子または６個までの炭素原子を有するアルキル基または４個までの炭素原子を有するアシル基である）の基であるか；または
R1およびR2は、一緒になって、場合によってはヒドロキシ基、４個までの炭素原子を有するアルコキシ基またはアミノ基（この基は、置換されていないかまたは１個または２個のベンジル基または４個までの炭素原子を有するアルキル基により置換されている）により置換されていてもよい２−４個の炭素原子を有するアルキレン基を示す。
R3〜R10は、相互に独立して、それぞれ、水素原子;C1−C4−アルキル;C1−C4−アルコキシ;C1−C4−アルキルチオ；ベンジルオキシ;C1−C4−アシル；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；アシルオキシ；トリフルオロメチル；置換されていないかまたは１個または２個のベンジル基または４個までの炭素原子を有するアルキル基により置換されているアミノ；窒素原子上において置換されていないかまたは１個または２個のベンジル基または４個までの炭素原子を有するアルキル基により置換されている12個までの炭素原子を有するアミノアルキルまたはアミノアルコキシ;4個までの炭素原子を有するヒドロキシアルキル；カルボキシル;4個までの炭素原子を有するアシルアミノ;4個までの炭素原子を有するハロアルキル;C1−C4−アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル；スルホ；カルバモイル；モノ−またはジ−（C1−C4−アルキル）−カルバモイル；またはシアノであり、そしてまた、２個の隣接する基は一緒になってメチレンジオキシ基を示していてもよく、
そして但し、R3およびR10が同時にヒドロキシ基を示す場合は、他の基R1〜R10のすべてが水素原子を示すことはできない。
一般式（Ｉ）の化合物において、好ましい化合物は、
R1およびR2が、同一または異なり、そしてそれぞれの場合において、水素原子、直鎖状または分枝鎖状のC1−C4−アルキルまたはC3−C6−アルケニル基；それぞれの場合において６個までの炭素を有する直鎖状または分枝鎖状のシアノアルキル、シアノアルケニル、アジドアルキル、アジドアルケニル、クロロアルキル、ブロモアルキル、フルオロアルキル、クロロヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アセトキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、シアノアルコキシアルキル、イソシアノアルキル、カルボキシアルキル、アミジノアルキル、アミジノチオアルキルまたは（２−ニトログアニジノ）−アルキル基;12個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアミノアルキル基［この基は、窒素原子上において置換されていないかまたは１個、２個または３個の４個までの炭素原子を含有するアルキル基により置換されており、またはこの場合によって、窒素原子上の２個の置換分が窒素原子と一緒になってまたは窒素原子上の１個の置換分およびアルキル鎖の１個の置換分が窒素原子と一緒になって３−６個の炭素原子を有する複素環式環（この環はまた、酸素、硫黄および／またはさらに窒素原子を含有していてもよく、そして４個までの炭素原子を有するアルキル基により置換されていてもよい）を形成していてもよく、そしてアルキル鎖は、さらにC1−C4−アルキル基、ヒドロキシ基またはC1−C4−アルコキシ基により置換されていてもよい］;6個までの炭素原子を有するアルコキシカルボニルアルキル基；一般式
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（式中、ｎは、１、２または３であり、そしてR11およびR12は、同一または異なり、そしてそれぞれの場合において、水素原子または６個までの炭素原子を有するアルキル基を示す）の基であるか；または
R1およびR2が、一緒になって場合によってはヒドロキシ基により置換されていてもよい２−４個の炭素原子を有するアルキレン基を示し、そして
R3〜R10が上述した意義を有している化合物である。
特に好ましい化合物は、
R1およびR2が、同一または異なり、そしてそれぞれの場合において、水素原子；または直鎖状または分枝鎖状のC1−C4−アルキル基；それぞれの場合において６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のシアノアルキル、アジドアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、クロロヒドロキシアルキル、シアノアルコキシアルキル、イソシアノアルキル、アミジノアルキルまたはアミジノチオアルキル基;12個までの炭素原子を有する置換されていないかまたは置換されたアミノアルキル基、例えば、置換されていないアミノアルキル基、特に２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチルまたは１−アミノ−２−プロピル基；窒素原子上にC1−C4−アルキル置換分を有し、そしてアルキル鎖中に４個までの炭素原子を有するN,N−ジアルキルアミノアルキルまたはN,N−アルキルベンジルアミノアルキル基（アルキル鎖は、さらにC1−C4−アルキル基、ヒドロキシ基またはC1−C4−アルコキシ基により置換されていてもよい）、特に２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノ−１−プロピル、３−ジメチルアミノ−２−プロピル、３−ジエチルアミノ−１−プロピル、３−メチルアミノ−１−プロピル、３−イソプロピルアミノ−１−プロピル、３−ジイソプロピルアミノ−１−プロピル、３−エチルアミノ−１−プロピル、２−ジエチルアミノエチル、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−エチル、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−プロピル、３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ジエチルアミノ−２−メトキシ−１−プロピル、３−メチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ジイソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、４−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシ−１−ブチル、３−ジメチルアミノ−２−メトキシ−１−プロピル、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−ピロリジノエチル、３−ピロリジノ−プロピル、３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、３−モルホリノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、ピロリジン−２−イルメチルまたはＮ−メチルピロリジン−２−イルメチル基；一般式
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（式中、ｎは、１、２または３であり、そしてR11およびR12は、同一または異なり、そしてそれぞれの場合において、水素原子または４個までの炭素原子を有するアルキル基である）の基であるか；または
R1およびR2が、一緒になって場合によってはヒドロキシ基により置換されていてもよい２−４個の炭素原子を有するアルキレン基を示し、
R3〜R10が、相互に独立して、それぞれ水素原子、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ベンジルオキシ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、塩素、臭素、ニトロ、ヒドロキシ、アセトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、アミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アセトアミド、ジメチル−またはジエチルカルバモイルまたはシアノであり、そしてまた、２個の隣接する基は、一緒になってメチレンジオキシ基を示していてもよい一般式Ｉの化合物である。
全く特に好ましい化合物は、
R1およびR2が、同一または異なり、そしてそれぞれの場合において、水素原子、またはメチル、エチル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、３−シアノ−２−プロピル、２−アジドエチル、３−アジドプロピル、2,3−ジヒドロキシプロピル、３−クロロ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−アミノプロピル、３−ジメチルアミノプロピル、３−トリメチルアンモニオプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、エポキシメチル、２−エポキシエチル、３−メチルアミノプロピル、３−エチルアミノプロピル、３−イソプロピルアミノプロピル、３−ジイソプロピルアミノプロピル、３−メチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ジイソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピルまたは基−（CH2）2CONH2であり、そして
R3〜R10が、相互に独立して、それぞれ水素、メチル、メトキシ、ｎ−プロポキシ、塩素、臭素、ニトロ、ヒドロキシルまたはアミノであり、そしてまた２個の隣接する基は、一緒になってメチレンジオキシ基を示していてもよく、
但し、それぞれの場合において、R3およびR10が同時にヒドロキシル基を示す場合は、基R1〜R10のすべてが水素原子を示さない一般式Ｉの化合物である。
特に好ましい化合物は、R1およびR2が、基R1およびR2の少なくとも１個が水素原子以外の基であることを除いては、上述した意義を有し、そしてR3〜R10が、上述した意義を有す一般式Ｉの化合物である。
基R1〜R10においてキラル中心を有する一般式Ｉの化合物は、立体異性体混合物としてまたはエナンチオマーの形態で使用することができる。エナンチオマーは、普通立体異性体の光学的分割に使用されている方法によって得ることができる。
基R1〜R10の少なくとも１個の基上に塩基性中心を有する一般式Ｉの塩基性化合物は、精製の目的のためにおよび製薬上の理由で、結晶性の薬理学的に許容し得る塩に変換される。塩は、普通の方法で、塩基を適当な無機酸または有機酸で中和することにより得られる。酸としては、例えば塩酸、硫酸、燐酸、臭化水素酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、サリチル酸、アスコルビン酸、マロン酸、フマール酸、蓚酸またはコハク酸を使用することができる。酸付加塩は、一般に、有機溶剤、例えばメタノール、エタノールまたはプロパン−２−オールのような低級アルコール、またはアセトンまたはブタン−２−オンのような低級ケトン、またはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル中において、遊離塩基またはその溶液を適当な酸またはその溶液と混合することによって、既知の方法で得られる。
化合物は、特に適当な処方で、１−500mg/kgそして好ましくは１−50mg/kgの投与量で経腸的にまたは非経口的に投与することができる。
本発明による一般式Ｉの化合物は、液体または固体の形態で経口的にまたは非経口的に投与することができる。注射媒質としては、好適には、安定剤、可溶化剤および／または緩衝剤を含有する水が使用される。
この種の添加剤は、例えば酒石酸塩およびクエン酸塩緩衝剤、エタノール、複合体形成剤（例えばエチレンジアミン−四酢酸およびその非毒性の塩）ならびに粘度調節のための高分子量重合体（例えば液状のポリエチレンオキシド）を包含する。固体の担体物質は、例えば澱粉、ラクトース、マンニトール、メチルセルローズ、タルク、高度に分散された珪酸、高分子量の脂肪酸（例えばステアリン酸）、ゼラチン、寒天、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物および植物脂肪および固体の高分子量重合体（例えばポリエチレングリコール）を包含する。経口投与に適した組成物は、必要に応じて、追加的な風味物質および／または甘味物質を含有することができる。
本発明は、また、
1.基R1〜R10のすべてが同時に水素原子を示さず、そして
2.（ａ）R1が３−ジメチルアミノプロピル基である場合、または（ｂ）R3およびR10が同時に塩素、ヒドロキシまたはメトキシである場合、または（ｃ）R4および／またはR9が塩素、ヒドロキシまたはメトキシである場合、または（ｄ）R5および／またはR8がメチル、メトキシ、ベンジルオキシ、塩素、臭素または弗素である場合は、すべての他の基は同時に水素原子であることはできない、
という条件以外は置換分が上記意義を有する一般式Ｉの新規なインドロカルバゾールイミドを提供する。
全く特に好ましい化合物は、
R1およびR2が、同一または異なり、そしてそれぞれの場合において、水素、メチル、エチル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、３−シアノ−２−プロピル、２−アジドエチル、３−アジドプロピル、2,3−ジヒドロキシプロピル、３−クロロ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−アミノプロピル、３−ジメチルアミノプロピル、３−トリメチルアンモニオプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、エポキシメチル、２−エポキシエチル、３−メチルアミノプロピル、３−エチルアミノプロピル、３−イソプロピルアミノプロピル、３−ジイソプロピルアミノプロピル、３−メチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ジイソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピルまたは基−（CH2）2CONH2であり、そして
R3〜R10が、相互に独立して、それぞれ、水素、メチル、メトキシ、ｎ−プロポキシ、塩素、臭素、ニトロ、ヒドロキシまたはアミノを示し、そしてまた、２個の隣接する基は一緒になってメチレンジオキシ基を示していてもよい一般式Ｉの化合物である。
特に好ましい化合物は、基R1またはR2の少なくとも１個が水素原子以外の基である以外は、R1およびR2が上述した意義を有し、そしてR3〜R10が上述した意義を有する一般式Ｉの化合物である。
基R1〜R10においてキラル中心を有する一般式Ｉの化合物は、立体異性体としてまたはエナンチオマーの形態で使用することができる。エナンチオマーは、普通立体異性体の光学分割に使用されている方法によって得ることができる。
置換によって、一般式Ｉの化合物は、プロテインキナーゼＣまたはミオシン軽鎖キナーゼの強力な阻害剤である。すなわち、これらの化合物は、癌、ウイルス疾患（例えばHIV感染）、心臓および血管疾患（例えば、高血圧、血栓症、心律動障害およびアテローム動脈硬化症）、気管支肺疾患、中枢神経系の変性疾患（例えばアルツハイマー病）、炎症性疾患（例えばリウマチおよび関節炎）、免疫系の疾患（例えばアレルギー）ならびに乾癬の治療および／または予防に使用することができる。さらに、これらの化合物は免疫抑制剤として使用することができる。
置換によって、一般式Ｉの化合物の製造は、以下に記載される方法の何れかの方法によって行うことができる。
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（式中、R1〜R10は上述した意義を有し、そしてR13は水素原子、メチル基または容易に分裂できる保護基Ｚである）の既知のビス−インドリルマレイミド（Tetrahedron,1988,44,2287;Angew,Chem.,1990,92,463;EPO 328 026;Tetrahedron Lett.1990,31,5201;EPO 397 060;ドイツ特許出願P3914764.9参照）または文献に記載されている方法と同様な方法により製造された一般式IIの新規なビス−インドリル−マレイミドの酸化的環化によって、一般式ＩまたはIII:
0003587522.tif 000007
の化合物を得る。
一般式III（式中、R1および／またはR2は、置換されていないまたはＮ−モノ−もしくはN,N−ジ置換された３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル基または４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ブチル基である）の化合物は、一般式III（式中相当するR1および／または２は、エポキシメチルまたは２−エポキシエチル基を示す）の化合物を、アンモニアまたは一般式HNRR′（式中、ＲおよびＲ′は、水素またはC1−C4−アルキル基を示すか、またはＲおよびＲ′は、窒素原子と一緒になって、さらに酸素、硫黄および／または窒素原子を含有することができ、そしてC1−C4−アルキル基により置換されていてもよい３−６個の炭素原子を有する複素環式環を形成する）のアミンと反応させることにより製造される。
一般式III（式中、R13はメチル基である）の化合物は、一般式II（式中、R13はメチル基である）を一般式II（式中、R3は水素原子である）の化合物に変換する反応（Tetrahedron,1988,44,2887参照）と同様な方法で、水またはアルコール中で水酸化カリウムと反応させることにより相当する無水物に変換し、そしてこれらを既知の方法で、ジメチルホルムアミド中でアンモニア、酢酸アンモニウムとまたはヘキサメチルジシラザンおよびメタノールと反応させることにより、相当する置換されていない一般式Ｉのイミドに変換する（Tetrahedron Lett.,1990,5201参照）。
一般式III（式中、R13は、保護基、例えば２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル基（SEM）である）の化合物は、また、保護基Ｚの適当な分裂（例えばテトラブチルアンモニウムによるSEM;J.Org.Chem.,1984,49,203参照）によって、相当する置換されていない一般式Ｉのイミドに変換される。
一般式IIのビス−インドリルマレイミドを酸化的環化して一般式Ｉのインドロカルバゾールを得る上述した方法は、原則的に新規ではなく、そして既に、一般式Ｉの既知のインドロカルバゾールの合成に使用されている（Angew.Chem.,1980,92,463;Tetrahedron Lett.,1985,26,4015;Heterocycles,1984,21,309;J.Org.Chem.,1987,52,1117;Tetrahedron,1981,28,4441;EPO 370 236参照）。環化の実施に際しては、トルエンまたはクロロベンゼン中においてキノン、例えばクロラニルまたは2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（DOQ）および適当な酸、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸と一緒に加熱することが好ましい。この酸化的環化に対して文献に記載されている他の方法も、ある場合においては、使用することができる。
（Ｂ）既知であるかまたは文献（Tetrahedron Lett.,1983,24,1441;J.Chem.Soc.,1990,2475;J.Org.Chem.,1989,54,824;St.J.BerthelおよびG.W.Gribble,197th ACS National Meeting,Dallas,Texas,U.S.A.,1989,Abstract 116）から知られている方法により製造された一般式I aまたはIII aのインドロカルバゾールの置換、または文献から知られている方法と同様にしてまたは方法Ａによって製造された一般式I aまたはIII aの新規なインドロカルバゾール
0003587522.tif 000008
を、インドール窒素原子の一方または両方において、インドールまたはカルバゾールのアルキル化に適している既知の反応条件下において、一般式
R14−Ｘ                                   （IV）
（式中、R14は、R1およびR2に対して与えた意義の一つを有し、そしてＸは、分裂することのできる適当な基、例えば塩素、臭素、沃素またはトシルである）の化合物でアルキル化することによって、一般式ＩまたはIIIの化合物を得る。
方法（Ｂ）によってインドール窒素原子上においてモノ置換された一般式ＩまたはIII（式中、基R1またはR2の一方は水素原子である）の化合物は、さらに方法（Ｂ）による置換によって、インドール窒素原子上においてジ置換された一般式ＩまたはIII（式中、R1およびR2は異なる意義を有す）に変換することができる。
次に、方法（Ｂ）による一般式IIIの化合物は、方法（Ａ）の場合において記載したようにして、一般式Ｉの化合物に変換される。
方法（Ｂ）による一般式ＩまたはIII（式中、R1および／またはR2は、２−シアノエチルまたは３−シアノ−２−プロピル基、７個までの炭素原子を有する２−アルコキシカルボニルエチル基または２−カルバモイルエチル基である）の化合物は、好ましくは、一般式Ｖ
R15−CH＝CH−R16                          （Ｖ）
（式中、R15は水素原子またはメチル基であり、そしてR16はシアノ基であるか；または、R15は水素原子であり、そしてR16は５個までの炭素原子を有するアルコキシカルボニル基もしくは−CONH2である）の活性化オレフィンに対する式ＩまたはIII（式中、R1および／またはR2は水素を示す）の化合物の塩基−接触マイケル付加によって製造される。特に好ましい塩基は、1,8−ジアザビシクロ［5.4］ウンデク−７−エン（DBU）であり、そして溶剤としてはアセトニトリルまたはジメチルホルムアミドを使用することが好ましい。
方法（Ｂ）による一般式ＩまたはIII（式中、R1および／またはR2は、N,N−ジ置換された３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル基である）の化合物は、1,1−ジ置換された３−ヒドロキシアゼチジニウムハライドによる一般式ＩまたはIII（式中、R1および／またはR2は水素原子である）の化合物のアルキル化によって製造される（J.Org.Chem.,1968,523参照）。
方法（Ｂ）による一般式ＩまたはIII［式中、R1およびR2は、一緒になって、一般式VI:
0003587522.tif 000009
（式中、R17は、ヒドロキシ基、４個までの炭素原子を有するアルコキシ基または置換されていないかまたは１個または２個のベンジル基または４個までの炭素原子を有するアルキル基により置換されたアミノ基である）の置換されたプロピレン基を形成する］の化合物は、一般式I aまたはIII a（式中、R1およびR2は水素である）の化合物を２当量の塩基およびエピクロロヒドリンまたはエピブロモヒドリンと反応させ、それによって、初期に形成されたヒドロキシ−置換されたプロピレン基を、既知方法によってC1−C4−アルコキシ−またはアミノ−置換されたプロピレン基に変換することによって製造される。
一般式ＩまたはIII（式中、R1およびR2は一緒になって２−４個の炭素原子を有するアルキレン基を形成する）の化合物は、一般式I aまたはIII a（式中、R1およびR2は水素原子である）の化合物を、２当量の塩基、例えば水素化ナトリウムおよびジハロアルカン、例えば1,4−ジブロモブタンまたは1,3−ジブロモプロパンでアルキル化することにより製造される。
一般式ＩまたはIII（式中、R1および／またはR2はメチルまたはエチル基を示す）の化合物は、また、既知方法で、硫酸ジメチルまたは硫酸ジエチルでアルキル化することにより製造することができる。
一般式ＩおよびIII（式中、R1および／またはR2はシアノ基を示す）の化合物は、一般式ＩおよびIII（式中、R1および／またはR2は水素原子を示す）の化合物を、文献（Tetrahedron Lett.,1990,31,3681参照）に記載されている方法と同様にして、ジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムおよびシアン酸フェニルと反応させることにより製造される。
置換分R1および／またはR2の一方または両方が、方法（Ｂ）による一般式IVのアルキル化剤との反応により導入された一般式ＩまたはIIIの化合物の場合においては、次に、導入された基R1および／またはR2は、これらがR1およびR2に対する意義と別の意義を有するように、有機化学の普通の方法（例えばHouben−Weyl,Methoden der Organischen Chemie,Pub.Georg Thieme Verlag,Stuttgart,1966参照）によって、例えば加水分解、エーテル開裂、アミド形成または還元によって、変性することができる。すなわち、例えば、一般式ＩまたはIII（式中、R1および／またはR2がカルボキシアルキル基を示す）の化合物は、好ましくは、一般式ＩまたはIII（式中、R1および／またはR2はアルコキシカルボニルアルキル基を示す）の化合物の酸性または塩基性加水分解によって製造される。
一般式ＩまたはIII（式中、R1および／またはR2は、ヒドロキシアルキル基を示す）の化合物は、また一般式ＩまたはIII（式中、R1および／またはR2は、ハロアルキル基を示す）の化合物の加水分解によって、または一般式ＩまたはIII（式中、R1および／またはR2はアルコキシアルキル基を示す）の化合物のエーテル開裂によって、または一般式ＩまたはIII（式中、R1および／またはR2は水素を示す）の化合物をアルキレンオキシド、例えばプロピレンオキシドと反応させることにより製造することができる。
一般式ＩまたはIII（式中、R1および／またはR2は、一般式
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の基を示す）の化合物は、一般式ＩまたはIII（式中、R1および／またはR2は、アルコキシカルボニルアルキル基を示す）の化合物を、一般式HNR11R12（式中、R11およびR12は、上述した意義を有す）のアミンと反応させることにより製造される。
一般式ＩまたはIII（式中、R1および／またはR2は、Ｎ−置換されていないアミノアルキルを示す）の化合物は、好ましくは、一般式ＩまたはIII（式中、R1および／またはR2は、シアノアルキルまたはアジドアルキル基を示す）の化合物の接触水素添加により製造される。触媒としては、シアノアルキル基の場合においては、好ましくはラネーニッケルが使用され、そしてアジドアルキルの場合においては、好ましくはパラジウム付活性炭が使用される。
一般式ＩまたはIII（式中、R1および／またはR2は、アミジノアルキル基を示す）の化合物は、また、既知の方法によって、一般式ＩまたはIII（式中、R1および／またはR2はシアノアルキルまたはカルボキシアルキルを示す）の化合物から製造することができる。
一般式ＩまたはIIIの化合物におけるＮ−置換されていないアミノアルキル基R1および／またはR2は、既知の方法によって、1,1′−チオカルボニルジイミダゾールの助けによってアルキル化またはアシル化してイソチオシアネートアルキル基を得、または3,5−ジメチル−N2−ニトロ−１−ピラゾール−１−カルボキサミドの助けによってアルキル化またはアシル化して（２−ニトログアニジノ）−アルキル基を得、そして場合によってはさらに既知の方法によって、置換されていないアミノアルキル基を他の官能性基に変換することもできる。
一般式ＩまたはIIIの化合物におけるヒドロキシアルキル基R1および／またはR2は、また、既知方法により官能性に変性することができる。例えばアシル化によりアシルオキシアルキル基を得、またはハロアルキル基を得、またはアリールスルホン酸クロライドとの反応によってアリールスルホニルオキシアルキル基を得ることができる。
一般式ＩまたはIIIの化合物におけるアリールスルホニルオキシアルキル基およびアルキルスルホニルオキシアルキル基R1および／またはR2は、既知の方法で、シアン化カリウムとの反応によりシアノアルキル基に、ナトリウムアジドとの反応によりアジドアルキル基に、アミンとの反応によりアミノアルキル基に、またはチオ尿素との反応によりアミジノチオアルキル基に変換することができる。
一般式ＩまたはIIIの化合物におけるアルキルチオアルキル基R1および／またはR2は、酸化してアルキルスルフィニルアルキルまたはアルキルスルホニルアルキル基にすることができる。
一般式ＩまたはIIIの化合物における基R1および／またはR2のさらに他の基への変性も、既知方法により可能である。
一般式ＩまたはIIIの化合物における基R1および／またはR2に対すると同じ方法で、必要に応じて、一般式ＩまたはIIIの化合物における基R3〜R10は、また、官能性に変性することができる。
すなわち、例えばニトロ基を示す基R3〜R10は、既知方法によって還元してアミノ基を示す基R3〜R10を得ることができる。
同じ方法において、メトキシ基を示す基R3〜R10は、例えば三臭化硼素またはピリジニウム塩酸塩によるエーテル開裂によって、ヒドロキシル基を示す基R3〜R10に変換することができ、または、ベンジルオキシ基を示す基R3〜R10は、接触水素添加により、ヒドロキシル基を示すR3〜R10に変換することができる。
次に、ヒドロキシル基を示す基R3〜R10は、再びアルキル化、アシル化またはアミノアルキル化することができる。同じ方法において、アミノ基を示す基R3〜R10は、アルキル化またはアシル化することができる。
アルキルチオ基を示す基R3〜R10は、既知方法で酸化して、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル基を示すR3〜R10を得ることができる。
一般式ＩまたはIII（式中、基R3〜R10の１個または２個は、C1−C4−アルキル、C1−C4−アシル、塩素、臭素またはニトロを示す）の化合物は、また、一般式ＩまたはIII（式中、問題のR3〜R10は水素原子を示す）の化合物からの求電子芳香族置換の既知方法により製造することができる。
技術の現状
（１）基R1およびR2が水素原子を示す一般式Ｉのイミドは、知られている（EPO 269 025、一般式IVの化合物;J.Org.Chem.,1989,54,824;Angew.Chem.,1980,92,463;Tetrahedron Lett.,1983,1441;St.J.BerthelおよびG.W.Gribble.197th ACS National Meeting,Dalles,Texas,U.S.A.,1989,Abstract 116参照）。これまで、薬理学的作用またはプロテインキナーゼ−阻害作用は、これらの化合物に対して記載されていない。
（２）また、主に抗−腫瘍作用を有することが記載されている微生物のまたは半−合成源のインドロカルバゾール−Ｎ−およびN,N′−グリコシドおよび本発明に包含されるそのアグリコンも知られている。しかしながら、本願に記載されているこれらのインドロカルバゾールグリコシドのアグリコンまたは合成誘導体もまた薬理学的作用を有しているということは、これらの発表から推論することはできない（例えば、US 4,552,842;US 4,524,145;EPO 269 025;EPO 388 962;EPO 450 327;EPO 445 736;JP 024571;WO 8907−105−A;JP 3295589−A;WO 8807−045−Ａ）。これらのインドロカルバゾールグリコシドに関連した合成源の個々の化合物およびこれらの化合物について示された薬理学的作用もまた、EPO410  389に記載されている。
（３）現在の知識の現状において、本発明による一般式Ｉの化合物が、プロテインキナーゼ、特にプロテインキナーゼＣおよび／またはミオシン軽鎖キナーゼの強力な阻害剤であるということは驚くべきことであるとみなされる。文献（Bio/Technology 1990,8,132−135参照）から、スタウロスポリンに対比して、レベカマイシンまたはAT2433のようなＮ−グリコシドインドロカルバゾールイミドはプロテインキナーゼを阻害しないということが知られている。このことから、発表者等は、糖基の構造がプロテインキナーゼに対する阻害活性に対して決定的な原因であると結論づけている（同上記文献、734第１パラグラフ）。専門家の世界の予断の点からみて、専門家は、スタウロスポリン型のＮ−グリコシドインドロカルバゾールのみが、強力且つ選択的プロテインキナーゼ阻害剤の開発に対する適当な出発点を示すであろうということを仮定している。しかしながら、インドロカルバゾール系をグリコシド基と結合させる方法が存在しないために、このような誘導体の合成開発は成功していない。スタウロスポリンの全合成はまだ達成されていない。非−グリコシドインドロカルバゾールは、これらの化合物が合成的にかなり容易に得ることができるという工業的有利点を有している。明らかに、プロテインキナーゼの阻害剤として非−グリコシドインドロカルバゾールイミドを開発しようとする試みは、不足していない。しかしながら、文献においては、インドロカルバゾールイミドを与えるビス−インドリル−マレイミドの酸化的環化は、阻害活性度の減少および特異性の完全な喪失を招くということを指摘している（J.Biol.Chem.,1991,266,15771−15781参照）。一般式Ｉの本発明による化合物が、PKCおよびMLCKの強力なそしてある場合においては選択的な阻害剤であることを証明したことは、この状態の事情下において、予期されることではない。さらに、上述した文献（上記参照のJ.Biol.Chem.）の化合物16に対する本発明者等の試験系において、本発明者は、驚くべきことには、それは強力なMLC−キナーゼ阻害剤であり、したがって、この阻害剤は、利用可能な医薬作用を有するものであるとみなすことができるということを見出した。
（４）EPO  388  956には、明らかに、抗腫瘍作用を有する微生物学的に製造された非−グリコシドインドロカルバゾールイミド（BE−13193C）（式Ｉ、R3＝R10＝OH、R1−R2＝R4−R9＝Ｈ）が記載されている。プロテインキナーゼに対する阻害活性は知られていていない。従来の技術によれば、レベカマイシンおよび同様な化合物におけるような抗腫瘍作用は、プロテインキナーゼの阻害による以外の機能によって起るものと仮定されていた。一般式Ｉの化合物に対する請求された抗腫瘍作用のために、この化合物は、一般的な請求の範囲から除かれる。さらに、抗腫瘍作用を有するBE−13193CのＮ−グリコシドが知られている（WO  9118003参照）。
（５）癌は、細胞生長の多要素からなる不完全な調節である。PKCの活性化またはこの酵素の過度な発現は、ある腫瘍の原因であることが支持されている。このような腫瘍の特異的治療の目的のために、強力な且つ選択的なプロテインキナーゼＣ阻害剤が必要である。この点に関して、本発明による化合物は、非−特異的抗腫瘍作用を有する既知のインドロカルバゾール誘導体に関する進歩を示すものである。
（６）一般式Ｉのインドロカルバゾール誘導体は、薬理学的作用またはプロテインキナーゼ阻害の性質の記載なしに、本発明による化合物に対する中間体としてEP特許出願10  ０  328  000およびEP  ０  370  236に記載されている。
一般式Ｉの化合物の生物学的データ
1.酵素MLCキナーゼ（EC3.6.1.3;軽ミオシン鎖のキナーゼ；ミオシン軽鎖キナーゼ）の阻害。MLCキナーゼは、平滑筋緊張力の調節に対して重要な基本的な酵素である（例えば、R.S.AdelsteinおよびE.Eisenberg,Ann.Rev.Biochem.,49,921−956,1980参照）。この酵素の活性化は、平滑筋の収縮を招くので、MLCキナーゼの阻害剤は平滑筋収縮を弱め、そして生体内において血圧の低下を招くことが期待される。これまで明確な抗高血圧作用は証明されていないけれども、近年MLCキナーゼの若干の阻害剤が既に文献（S.Nakanishi等、J.Biol.Chem.263,6215−6219,1988;およびMol.Pharmacol.,31,482−488,1990参照）に記載されている。
MLCキナーゼの阻害は、試験管内酵素試験において測定した。この目的のために、Ngai等の文献（Biochem.J.,218,863−870,1984）で、MLCキナーゼを、にわとりの胃から精製した。軽ミオシン鎖もまたにわとりの胃から得た（D.R.HathawayおよびJ.R.Haeberle,Anal.Bio−Chem.,135,37−43,1983参照）。
酵素活性は、次の条件下で32P−標識したホスフェートを混合することにより測定した。200μｌの反応バッチは、50mMのMOPS−NaOH（pH7.2）、5mMの塩化マグネシウム、100μＭの塩化カルシウム、100nMのカルモジュリン、1mMのDTT、250μＭのATPならびに20μＭのミオシン軽鎖を含有する。反応は、1nMのMLCキナーゼの添加により開始した。30℃で20分培養した後、反応をTCAで中止し、そしてそれから試料を
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した。ホスフェート混合は、フィルターのCerenkovカウンテングにより行った。
次の表１は、多数の例に対するこの試験からの結果を示す。
それがMLCキナーゼの選択的阻害の問題であるかどうかを確かめるために、化合物を、プロテインキナーゼＣに対する試験を包含するプロテインキナーゼに対する他の酵素試験において調査した。PKC試験からの結果もまた、次の表１に示した。さらに、この表は、IC50値の比の測定により計算された選択的ファクターを含有する。これらのデータから、特に、例４、4a、4b、５、7b、7c、11cおよび11dにおいては、MLCキナーゼの強力な且つ選択的な阻害剤とみなすことができ、そしてこれに対して例１は強力な且つ選択的なプロテインキナーゼＣ阻害剤であるということが理解される。
例５、7cおよび11dについては、キナーゼ試験における力価および選択性のほかに、生体内の用量−依存性抗高血圧作用を証明することができる。試験モデルとしては、麻酔をかけた自然発生の高血圧ラット（SHR）を使用した。MLCキナーゼの阻害剤の静脈内投与後、それぞれの場合において、化合物の投与の60分において、次の表２に示される平均動脈血圧の低下が見出された。心拍数の影響は、ほとんど観察できなかった（表２参照）。
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2.試験管内抗−腫瘍作用
酵素プロテインキナーゼＣは、細胞生長の調節および分化において重要な役割を果す。この性質を基にして、PKCの阻害は、腫瘍治療に対する新規な治療原理であるとみなされる（A.GesckerおよびI.L.Dale,Anti−Cancer Drug Design,4,93−105,1989;H,Grunicke等、Adv.Enzyme Regulation,28,201−216,1989参照）。
化合物の試験管内抗−腫瘍作用を試験する一つの可能性は、コロニー試験（H.H.Fiefig等、Eur.J.Canc.Clin.Onc.,23,931−948,1987参照）である。この試験のために、ヒトの腫瘍細胞を裸体マウス上の通過によって充実性腫瘍として保持する。試験に際しては、個々の細胞懸濁液を製造し、そしてそれから細胞を軟らかい寒天を含有する血中でプレートにする。これらの条件下において、腫瘍細胞は増殖しそしてコロニーを形成する。抗腫瘍作用を有する化合物、例えばアドリアマイシンもまた、このコロニー形成を防止することができる。
例2c、7gおよび10においては、ある腫瘍型の場合において、腫瘍細胞の生長は濃度に依存して阻害され得るということを証明することができる。表３は、例として例2cを使用したときのこれらの知見を示す。
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3.抗−HIV作用
最近の知見によれば、プロテインキナーゼＣは、潜在段階からのHIVウイルスの再活性化に寄与する（AL.Kinter等、J.Virol.,64,4306−4312,1990参照）。
この仮説の確立の場合においては、前単球細胞系統UIを使用する。
刺激なしには、HIVの形成はこれらの細胞において測定することはできない。しかしながら、ホルボールエステルPMAによる15分の刺激後においては、HIVの大量の増殖を生ずる。もしもPMA刺激前１時間、細胞をPKC阻害剤Ｈ−７と一緒に培養し、そして刺激後、さらに阻害剤と一緒に48時間の培養を行う場合は、HIVの増殖は完全に抑制することができるということが証明された。
本発明によるPKC阻害剤の若干を、このモデルにおいて調査した。HIV増殖の測定としてELISA試験の助けによる場合は、ウイルスプロテインP24を測定し、または指標細胞の助けによる場合は、合胞体（個々の細胞の融合により生成された巨大細胞）のHIV−誘発形成を測定した。
両方の試験方法を使用して、抗−HIV作用は、例１および2cに対して測定することができた。得られた結果は、次の表４に要約される通りである。比較対照実験を基にして、抗HIV作用は、細胞毒性作用により起らないということを証明することができる。
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以下の例は、本発明の説明の目的のために記載するものである。
実施例１
13−（２−シアノエチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−３−メトキシ−12−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール
トルエン50ml中の３［１−（２−シアノエチル）−５−メトキシ−３−インドリル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオン500mg（1.18mmol）を、ｐ−トルエンスルホン酸水和物225mg（1.18mmol）および2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（DDQ）315mg（1.39mmol）とともに30分間還流下に加熱する。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を0.1N水酸化ナトリウム溶液100mlとともに攪拌する。得られた水性懸濁液を塩化ナトリウムで飽和させ、テトラヒドロフラン100mlでそれぞれ２回抽出する。このテトラヒドロフラン溶液を飽和塩化ナトリウム溶液100mlでそれぞれ２回洗浄する。残渣を、トルエン／アセトン（4:1  v/v）でシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。Rfが0.3の分画を単離し、ジイソプロピルエーテルを加えて攪拌し、生じた結晶を濾別する。13−（２−シアノエチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−３−メトキシ−12−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール270mg（理論値の54％）が黄色の結晶の形態で得られ、これはガスの発生を伴って約260℃で分解する。
出発物質として使用する３−［１−（２−シアノエチル）−５−メトキシ−３−インドリル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオン（約200℃以上で分解する暗黄色の非晶質粉末）は、欧州特許第0 328 026号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（２−シアノエチル）−５−メトキシ−インドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。１−（２−シアノエチル）−５−メトキシインドールは、アセトニトリル中で５−メトキシインドールへのアクリロニトリルの塩基接触（DBU）付加により定量的収率で製造する。
以下の化合物は、同様の方法で得られる。
1a）12−（２−シアノエチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
約200℃以上で分解する黄色の結晶。
1b）12−（２−シアノエチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−３−メトキシ−13−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
約300℃以上で分解する黄色の結晶。
出発物質として使用する３−［１−（２−シアノエチル）−３−インドリル］−４−（５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオン（淡赤色の非晶質粉末；分解点：約250〜258℃）は、欧州特許第0 328 026号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（２−シアノエチル）−インドールおよび５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。
1c）12−（２−シアノエチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−3,9−ジメトキシ−13−メチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
約210℃以上で分解する黄色の結晶。
出発物質として使用する３−［１−（２−シアノエチル）−５−メトキシ−３−インドリル］−４−（５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオン（橙赤色の非晶質粉末；分解点：約255〜263℃）は、欧州特許第0 328 026号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（２−シアノエチル）−５−メトキシ−インドールおよび５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。
1d）12−（３−シアノ−２−プロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
約270℃以上で分解する黄色の結晶。
出発物質として使用する３−［１−（３−シアノ−２−プロピル）−３−インドリル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオン（赤色の非晶質粉末；分解点：約218〜226℃）は、欧州特許第0 328 026号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（３−シアノ−２−プロピル）−インドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。１−（３−シアノ−２−プロピル）−インドールは、アセトニトリル中でインドールへのクロトニトリルの塩基接触（DBU）付加によって低収率で製造される。
1e）12−シアノメチル−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
約330℃以上で分解する黄色の非晶質粉末。
出発物質として使用する３−（１−シアノメチル−３−インドリル）−４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオン（赤色の非晶質粉末）は、欧州特許第0 328 026号明細書に記載されている方法と同様にして、１−シアノメチルインドール（J.A.C.S.,1975,97,4098）および１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。
1f）３−クロロ−13−（２−シアノエチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−12−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
黄色の非晶質粉末；融点:281〜286℃。
出発物質として使用する３−［５−クロロ−１−（２−シアノエチル）−３−インドリル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオン（橙色の非晶質粉末；融点:240〜243℃）は、欧州特許第0 328 026号明細書に記載されている方法と同様にして、５−クロロ−１−（２−シアノエチル）−インドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。５−クロロ−１（２−シアノエチル）−インドールは、アセトニトリル中で５−クロロ−インドールへのアクリロニトリルの塩基接触（DBU）付加によって製造する。
1g）12−（３−シアノプロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
黄色の結晶；融点:259〜261℃。
出発物質として使用する３−［１−（３−シアノプロピル）−３−インドリル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオン（暗赤色の非晶質粉末）は、欧州特許第0 328 026号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（３−シアノプロピル）−インドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。１−（３−シアノプロピル）−インドールは、１−（２−シアノエチル）−インドールから製造される（J.Chem.Soc.1967,2599およびJ.A.C.S.,1975,97,4095による１−［３−（４−メチルフェニル−スルホニルオキシ）−プロピル］インドールの合成、およびジメチルホルムアミド中でシアン化カリウムと反応させて１−（３−シアノプロピル）−インドールが得られる）。
1h）12−（３−シアノプロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−３−メトキシ−13−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
約265℃で分解する黄色の非晶質粉末。
出発物質として使用する３−［１−（３−シアノプロピル）−３−インドリル］−４−（５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオン（分解点275〜279℃の赤色の非晶質粉末）は、欧州特許第0 328 026号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（３−シアノプロピル）−インドールおよび５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。
1i）12−［３−（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）−プロピル］−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
約195℃以上で分解する黄色の非晶質粉末。
出発物質として使用する３−［１−［３−（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）−プロピル］］−４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオン（赤色の非晶質粉末）は、欧州特許第0 328 026号明細書に記載されている方法と同様にして、１−［３−（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）−プロピル］インドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造される。
1j）12−（３−ジメチルアミノプロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
黄色の結晶；融点:236〜243℃。
２等量のｐ−トルエンスルホン酸水和物と２等量のDDQを使用した以外は実施例１と同様に製造する。出発物質として使用する３−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−インドリル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオンは、欧州特許第0 328 026号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−インドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。実施例1j）の化合物は、通常の方法でジメチルアミンと実施例1i）の化合物との反応によって製造することもできる。
1k）13−（３−ジメチルアミノプロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−３−メトキシ−12−メチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
黄色の結晶；融点:240〜246℃。
出発物質として使用する３−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−５−メトキシ−３−インドリル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオンは、欧州特許第0 328 026号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−５−メトキシインドール（Synthesis 1984,29に記載されている方法と同様に製造した）および１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。
1l）12−（３−アジドプロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
約220℃以上で分解する黄色の結晶。
出発物質として使用する３−［１−（３−アジドプロピル）−３−インドリル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオンは、欧州特許第0 328 026号明細書に記載されている方法に従って、１−（３−ブロモプロピル）−インドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。実施例1l）の化合物は、ジメチルホルムアミド中でアジ化ナトリウムと実施例1i）の化合物との反応によって製造することもできる。
1m）12−（２−アジドエチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
黄色の結晶；分解点:237〜241℃。
出発物質として使用する３−［１−（２−アジドエチル）−３−インドリル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオンは、実施例1l）および欧州特許第0 328 026号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（２−クロロエチル）−インドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。
1n）３−クロロ−13−（２−シアノエチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−９−メトキシ−12−メチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ａ］カルバゾール；
黄色の非晶質粉末；融点：＞300℃。
出発物質として使用する３−［５−クロロ−１−（２−シアノエチル）−３−インドリル］−４−（５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオンは、欧州特許第0 328 026号明細書に記載されている方法と同様にして、５−クロロ−１−（２−シアノエチル）−インドールおよび５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。
1o）13−（２−シアノエチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−2,3−ジメトキシ−12−メチル−5,7−ジオキソ−5H−１−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
黄色の結晶；融点:293〜296℃。
出発物質として使用する３−［１−（２−シアノエチル）−5,6−ジメトキシ−３−インドリル）−４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオンは、欧州特許第0 328 026号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（２−シアノエチル）−5,6−ジメトキシインドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。１−（２−シアノエチル）−5,6−ジメトキシインドールは、アセトニトリル中で5,6−ジメトキシインドールへのアクリロニトリルの塩基接触（DBU）付加によって製造する。
1p）13−（２−シアノエチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−12−メチル−5,7−ジオキソ−３−ｎ−プロポキシ−5H−１−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
黄色の非晶質粉末；融点:255〜258℃。
1q）13−（３−シアノプロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−３−メトキシ−12−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
280〜285℃で分解する黄色の非晶質粉末。
出発物質として使用する３−［１−（３−シアノプロピル）−５−メトキシ−３−インドリル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオンは、欧州特許第0 328 026号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（３−シアノプロピル）−５−メトキシインドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。１−（３−シアノプロピル）−５−メトキシインドールは、１−（３−シアノプロピル）−インドールの場合と同様の方法で、１−10（３−シアノエチル）−５−メトキシインドールから製造する（実施例1g参照）。
1r）12−（３−シアノプロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−3,9−ジメトキシ−13−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
約285〜290℃で分解する黄色の非晶質粉末。
出発物質として使用する３−［１−（３−シアノプロピル）−５−メトキシ−３−インドリル）−４−（５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオンは、欧州特許第0 328 026号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（３−シアノプロピル）−５−メトキシインドールおよび５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。
1s）13−（２−シアノエチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−2,3,9−トリメトキシ−12−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
約275℃以上で分解する褐色の非晶質粉末。
出発物質として使用する３−［１−（２−シアノエチル）−5,6−ジメトキシ−３−インドリル］−４−（５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオンは、欧州特許第0 328 026号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（２−シアノエチル）−5,6−ジメトキシインドールおよび５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。１−（２−シアノエチル）−5,6−ジメトキシインドールは、アセトニトリル中で5,6−ジメトキシインドールへのアクリロニトリルの塩基接触（DBU）付加によって製造する。
1t）13−（２−シアノエチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−１−メトキシ−12−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［2,3−ｃ］カルバゾール；
黄色の非晶質粉末；融点：＞300℃。
出発物質として使用する３−［１−（２−シアノエチル）−７−メトキシ−３−インドリル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオンは、欧州特許第0 328 026号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（２−シアノエチル）−７−メトキシインドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。１−（２−シアノエチル）−７−メトキシインドールは、アセトニトリル中で１−メトキシインドールへのアクリロニトリルの塩基接触（DBU）付加によって製造する。
1u）13−（２−シアノエチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−２−メトキシ−12−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
約200℃から分解する褐色の非晶質粉末。
出発物質として使用する３−［１−（２−シアノエチル）−６−メトキシ−３−インドリル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオンは、欧州特許第0 328 026号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（２−シアノエチル）−６−メトキシインドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。１−（２−シアノエチル）−６−メトキシインドールは、アセトニトリル中で６−メトキシインドールへのアクリロニトリルの塩基接触（DBU）付加によって製造する。
1v）12−（４−アジドブチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
黄色の非晶質粉末；融点:186〜188℃。
出発物質として使用する３−［１−（４−アジドブチル）−３−インドリル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオンは、欧州特許第0 328 026号明細書に記載されている方法と同様にして製造する。
1w）12−（５−アジドペンチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
黄色の非晶質粉末；融点:165〜170℃。
出発物質として使用する３−［１−（５−アジドブチル）−３−インドリル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオンは、欧州特許第0 328 026号明細書に記載されている方法と同様にして製造する。
1x）12−（２−ジメチルアミノエチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
約260℃以上で分解する黄色の非晶質粉末。
実施例1j）と同様の方法で製造する。出発物質として使用する３−［１−（２−ジメチル−アミノエチル）−３−インドリル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−アミノエチル）−３−インドリル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオンは、欧州特許第0 328 026号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（２−ジメチルアミノエチル）−インドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。
1y）12−（３−ジメチルアミノプロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−３−メトキシ−13−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
黄色の非晶質粉末；融点:221〜227℃。
出発物質として使用する３−［１−（２−ジメチルアミノプロピル）−３−インドリル］−４−（５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオンは、欧州特許第0 328 026号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−インドールおよび５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。
1z）13−（３−ジメチルアミノプロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−2,3−ジメトキシ−12−メチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
黄色の非晶質粉末；融点:190〜196℃。
出発物質として使用する３−［5,6−ジメトキシ−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−インドリル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオンは、欧州特許第0 328 026号明細書に記載されている方法と同様にして、5,6−ジメトキシ−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−インドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。
1aa）12−エポキシメチル−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
褐色の非晶質粉末；融点:142〜148℃。
出発物質として使用する３−［１−エポキシメチル−３−インドリル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオンは、欧州特許第0 328 026号明細書に記載されている方法と同様にして、１−エポキシメチルインドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。
1ab）（＋）−12−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
黄色の非晶質粉末；融点:238〜254℃。
実施例1aa）で得られた化合物を塩化水素と反応させるか、あるいは、実施例1aa）の化合物を製造する際の副生成物として得られる。
実施例２
13−（２−シアノエチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−12−メチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ「2,3−ａ］ピロロ「3,4−ｃ］カルバゾール
ジクロロメタン15ml中の13−（２−シアノエチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−３−メトキシ−12−メチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ「2,3−ａ］ピロロ「3,4−ｃ］カルバゾール（実施例１）200mg（0.45mmol）を−10℃まで冷却し、そこへ三臭化ホウ素の1Mジクロロメタン溶液0.1ml（0.7mmol）を滴下する。−10℃で３時間後、反応が生じない（TLC）ので、三臭化ホウ素の1M溶液1.4mlをさらに加え、続いて、20℃で16時間攪拌する。水100mlおよびテトラヒドロフラン100mlを添加して、有機相を分離し、水100mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過および蒸発後、最初に残渣をジクロロメタン／メタノール（95:5  v/v）で、続いてさらにトルエン／テトラヒドロフラン（4:1  v/v）でクロマトグラフィーにかける。トルエン／テトラヒドロフラン（2:1  v/v）中のRf＝0.3の分画を単離し、ジイソプロピルエーテル／アセトンで攪拌し、生じる結晶を濾別する。13−（２−シアノエチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−12−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ「2,3−ａ］ピロロ「3,4−ｃ］カルバゾールが黄色の結晶の形態で得られるが、これは約315℃以上で分解する。
以下の化合物が同様の方法で得られる。
2a）12−（２−シアノエチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−13−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ「2,3−ａ］ピロロ「3,4−ｃ］カルバゾール；
約320℃以上で分解する黄色の非晶質粉末（実施例1bの化合物から製造）。
2b）13−（２−シアノエチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−2,3−ジヒドロキシ−12−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ「2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
約210℃以上で分解する橙色の非晶質粉末（実施例1oの化合物から製造）。
2c）12−（３−ジメチルアミノプロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−3,9−ジヒドロキシ−5,1−ジオキソ−5H−インドロ「2,3−ａ］ピロロ「3,4−ｃ］カルバゾール；
約200℃以上で分解する暗黄色の結晶（実施例７の化合物から製造）。
2d）12−（３−ジメチルアミノプロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−３（９）−ヒドロキシ−９（３）メトキシ−5,7−ジオキソ−5H−インドロ「2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
約195℃以上で分解する淡褐色の非晶質粉末（約2:1の位置異性体混合物、実施例７の化合物から製造）。
2e）6,7,12,13−テトラヒドロ−3,9−ジヒドロキシ−5,1−ジオキソ−5H−インドロ「2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
淡褐色の非晶質粉末；融点：＞350℃（6,7,12,13−テトラヒドロ−3,9−ジメトキシ−5,7−ジオキソ−5H−インドロ「2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾールから製造、実施例11d参照）。
2f）12−（２−シアノエチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−3,9−ジヒドロキシ−13−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
約210℃以上で分解する暗黄色の非晶質粉末（実施例1cの化合物から製造）。
2g）13−（３−ジメチルアミノプロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−12−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
黄色の非晶質粉末；融点:270〜273℃（実施例1kの化合物から製造）。
2h）12−（３−ジイソプロピルアミノプロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−13−メチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
黄色の結晶；融点:303〜306℃。
実施例３
12−（３−ジメチルアミノプロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾールメチオダイド。
12−（３−ジメチルアミノプロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール（実施例1jの化合物）57.6mg（0.136mmol）を、酢酸エチル50mlに溶解し、３滴のヨウ化メチルと混合し、20℃で16時間攪拌する。沈殿する結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥する。メチオダイドが黄色結晶の形態で得られ、これは約280℃以上で分解する。薄層クロマトグラフィー：シリカゲル；酢酸ブチル／酢酸エチル／水（3:2:1  v/v/v）;Rf＝0.45。
実施例４
12−（３−アミノプロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール
メタノール100ml中の12−（２−シアノエチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール（実施例1aの化合物）760mg（1.94mmol）を、オートクレーブ中で60℃、気圧50〜65バール、ラネーニッケル500mgの存在下で水素化する。反応混合物を蒸発させ、残渣をジメチルホルムアミド100mlにとり、結晶を濾取して、再び真空中で蒸発させる。この残渣を、アンモニアで飽和したジクロロメタン／メタノール（95:5  v/v）を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける。Rf＝0.1の分画を単離し、エタノール中で攪拌し、未溶解の生成物を濾取する。12−（３−アミノプロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾールを黄色の非晶質粉末として得る。これは、約250℃以上で分解する。
また、実施例４の生成物は、常圧および20℃で酢酸エチル中、活性炭素上での10％パラジウム存在下、実施例11の生成物を触媒により水素化することによっても得られる。
以下の化合物が同様の方法によって得られる。
4a）13−（３−アミノプロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−３−メトキシ−12−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
暗黄色の非晶質粉末、約240℃以上で分解。（実施例１の化合物から製造）。
4b）13−（３−アミノプロピル）−３−クロロ−6,7,12,13−テトラヒドロ−９−メトキシ−12−メチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
黄色の非晶質粉末；融点:276〜281℃。（実施例1nの化合物から製造）。
実施例４の条件で、アセトンの存在下、メタノール／アンモニア／テトラヒドロフラン中で実施例1aの化合物の水素化を行うと、以下の化合物が得られる。
4c）13−（３−イソプロピルアミノプロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
黄色の非晶質粉末；融点:205〜210℃。
実施例５
12−（２−カルバモイルエチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール
ａ）12−（２−カルボキシエチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−5,7−ジオキソ−インドロ［2,3−ａ］フラノ［3,4−ｃ］カルバゾール740mg（1.86mmol）を、アンモニア飽和エタノール100mlを用いて、オートクレーブ中で12時間140℃に加熱する。蒸発後、残渣をトルエン／テトラヒドロフラン（4:1  v/v）を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、Rf＝0.4の分画を単離する。
12−（２−カルバモイルエチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾールが暗黄色の結晶の形態で得られる。これは310℃以上で分解する。
出発物質として使用する12−（２−カルボキシエチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−5,7−ジオキソ−インドロ［2,3−ａ］フラノ［3,4−ｃ］カルバゾールは以下のようにして製造する。12−（２−カルバモイルエチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−６−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール980mg（2.39mmol）を、15％水酸化カリウムのメタノール溶液200ml中で1.5時間還流下で加熱する。冷却後、反応混合物を濾過し、瀘液を2N塩酸で酸性にして、沈殿する生成物を濾別し、水で洗浄する。
12−（２−カルボキシエチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−5,1−ジオキソ−インドロ［2,3−ａ］フラノ［3,4−ｃ］カルバゾールが褐色の非晶質粉末として得られる。
出発物質として使用する12−（２−カルバモイルエチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−６−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾールは以下のようにして製造する。アセトニトリル50ml中の6,7,12,13−テトラヒドロ−６−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール500mg（1.47mmol）を、アクリルアミド1.05g（14.8mmol）およびDBU0.1mlとともに20℃で４日間攪拌する。この懸濁液を蒸発させ、ジクロロメタン／メタノール（95:5  v/v）30mlで攪拌し、未溶解の結晶を濾別する。12−（２−カルバモイルエチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−６−メチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾールが黄色の結晶の形態で得られる。
出発物質として使用する6,7,12,13−テトラヒドロ−６−メチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾールは以下のようにして製造する。3,4−ビス−（インドル−３−イル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミド1g（2.93mmol）を、トルエン200ml中のDDQ800mg（3.52mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸水和物560mg（2.94mmol）とともに、１時間還流下で沸騰する。溶媒の３分の２を蒸留し、沈殿物を濾別し、0.1N水酸化ナトリウム溶液100mlとともに攪拌する。これを濾過し、沈殿物を水で洗浄し、その後、エタノール中に懸濁し、再び濾別する。6,7,12,13−テトラヒドロ−６−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾールが、黄色の非晶質粉末の形態で得られる；融点：＞350℃。
出発物質として使用する3,4−ビス−（インドール−３−イル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミドを文献（Tetrahedron,1988,44,2887参照）に記載されている方法によって製造する。
ｂ）また、12−（２−カルバモイルエチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾールは、水酸化カリウムのメタノール溶液との反応、その後、上記ａ）に記載した方法でエタノール中のアンモニアとの反応によって、12−（２−シアノエチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−６−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾールから製造することができる。12−（２−シアノエチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−６−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾールを、上記ａ）に記載した、アクリルアミドとの反応に類似の方法によって、アセトニトリル中のDBUおよびアクリロニトリルと6,7,12,13−テトラヒドロ−６−メチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾールとの反応によって製造する。
実施例６
（±）−12−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール
（±）−12−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−5,1−ジオキソインドロ［2,3−ａ］フラノ［3,4−ｃ］カルバゾール285mg（0.63mmol）を、オートクレーブ中、エタノール中のアンモニア飽和溶液30ml中で140℃で６時間加熱する。溶液を蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテル／テトラヒドロフラン（4:1  v/v）50ml中で加熱して、冷却後、得られた結晶を濾別する。（±）−12−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾールが黄色の結晶の形態で得られる。これは、235℃以上で分解する。
出発物質は以下の方法で製造する。（±）−12−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−６−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール440mg（0.94mmol）を、10％水酸化カリウムのメタノール溶液100ml中で1.5時間還流下に加熱する。冷却後、反応混合物を中程度の濃度の塩酸を用いて酸性にし、濾過して、瀘液を蒸発させる。残渣を10％炭酸カリウム溶液および酢酸エチルに取り、有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。これを濾過して蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテル25mlとともに攪拌し、形成される結晶を濾別する。（±）−12−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−5,1−ジオキソ−インドロ［2,3−ａ］フラノ［3,4−ｃ］カルバゾールが黄色の結晶の形態で得られる。これは、約200℃以上で分解する。
出発物質は以下の方法によって製造する。6,7,12,13−テトラヒドロ−６−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール1g（2.95mmol）（実施例５の化合物の前駆体）を、乾燥ジメチルホルムアミド15mlに溶解し、アルゴン雰囲気下に、ジメチルホルムアミド25ml中の水素化ナトリウム（パラフィン油中80％）100mg（3.3mmol）の懸濁液に滴下する。20℃で１時間攪拌後、1,1−ジエチル−３−ヒドロキシアゼチジニウムクロリド915mg（5.9mmol）を加え、反応混合物を20℃で３日間攪拌する。反応混合物を真空中で乾燥し、残渣を水150mlおよび酢酸エチル500ml中に取り、有機相を分取し、無水酢酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、濾液を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン／メタノール（99:1  v/v）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。ジクロロメタン／メタノール（95:5  v/v）中でRf＝0.2の分画を単離し、ジイソプロピルエーテル20mlとともに攪拌し、得られた結晶を濾別する。（±）−12−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−６−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾールが黄色の結晶の形態で得られる；分解点:220〜228℃。
実施例７
12−（３−ジメチルアミノプロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−3,9−ジメトキシ−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール
12−（３−ジメチルアミノプロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−3,9−ジメトキシ−5,7−ジオキソ−インドロ［2,3−ａ］フラノ［3,4−ｃ］カルバゾールをオートクレーブに入れ、エタノール中のアンモニア飽和溶液40ml中で140℃にて24時間加熱する。冷却後、得られた沈殿を吸引により濾別して、トルエン／エタノール（10:1  v/v）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。そして、トルエン／メタノール（5:1  v/v）中のRf＝0.25の分画を単離する。黄色の結晶の形態で12−（３−ジメチルアミノプロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−3,9−ジメトキシ−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾールが得られる。これは約230℃以上で分解する。この化合物はまた、文献（Tetrahedron Lett.,1990,31,5201）に記載されている方法と同様にして、ジメチルホルムアミド中のヘキサメチルジシラザンとメタノールとの反応によって、同一の出発物質からも得られる。
出発物質は、実施例６の対応する前駆体のために記載された方法と同様にして、水酸化カリウムのメタノール溶液との反応によって12−（３−ジメチルアミノプロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−3,9−ジメトキシ−６−メチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾールから製造する。12−（３−ジメチルアミノプロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−3,9−ジメトキシ−６−メチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾールは、以下の方法によって製造する。乾燥ジメチルホルムアミド100ml中の6,7,12,13−テトラヒドロ−3,9−ジメトキシ−６−メチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール2g（5mmol）の溶液を、ジメチルホルムアミド5ml中の水素化ナトリウム182mg（6.1mmol）（パラフィン油中80％）の懸濁液に20℃で滴下する。20℃で１時間攪拌の後、３−ジメチルアミノプロピルクロリド738mg（6.1mmol）を加え、反応混合物を20℃で20時間攪拌する。溶媒を真空中で蒸留し、残渣を、酢酸エチル150mlおよび水150mlと混合し、両相に不溶な固体物質を濾別する。この固体物質をテトラヒドロフランに取り、このテトラヒドロフラン溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発する。残渣を酢酸エチル溶液からの残渣と一緒にして、酢酸エチル／メタノール（4:1  v/v）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。酢酸エチル／メタノール（3:1  v/v）中でRf＝0.2の分画を単離し、ジイソプロピルエーテル／酢酸エチル（9:1  v/v）とともに攪拌する。形成する結晶を濾別する。12−（３−ジメチルアミノプロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−3,9−ジメトキシ−６−メチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾールが黄褐色の結晶の形態で得られる。
3,4−ビス−（インドール−３−イル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミドについて実施例５で記載した方法と同様にして、トルエン中のDDQおよびｐ−トルエンスルホン酸水和物とともに、3,4−ビス−（５−メトキシインドール−３−イル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミド［Tetrahedron 1988,44,2887に記載の方法と同様に製造］の酸化環化によって、6,7,12,13−テトラヒドロ−3,9−ジメトキシ−６−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾールを製造する。
以下の化合物は、同様の方法で製造される。
7a）13−（３−ジメチルアミノプロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
288℃以上で分解する明黄色の結晶。
7b）6,7,12,13−テトラヒドロ−3,9−ジメトキシ−12−メチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
黄色の結晶；融点：＞330℃。
出発物質として使用する6,7,12,13−テトラヒドロ−3,9−ジメトキシ−6,12−ジメチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾールを、以下の方法で、ヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルで6,7,12,13−テトラヒドロ−3,9−ジメトキシ−６−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール（実施例７の前駆体）をメチル化することによって製造する。
乾燥ジメチルホルムアミド50ml中の6,7,12,13−テトラヒドロ−3,9−ジメトキシ−６−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール1g（2.5mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下、ジメチルホルムアミド5ml中の水素化ナトリウム91mg（3.0mmol）（パラフィン油中で80％）の懸濁液に20℃で滴下する。20℃で１時間攪拌後、ヨウ化メチル0.2ml（3.2mmol）を加え、反応混合物を20℃で16時間攪拌する。続いて真空中で蒸発し、残渣を酢酸エチルと水との間で分画する。酢酸エチル相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発する。残渣をジイソプロピルエーテル／酢酸エチル（2:1  v/v）30mlと攪拌し、未溶解の生成物を濾別する。6,7,12,13−テトラヒドロ−3,9−ジメトキシ−6,12−ジメチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾールが淡褐色の非晶質粉末の形態で得られる。
メチル化は、アルキル化剤として硫酸ジメチルを用いて同様の方法によって行うこともできる。
7c）6,7,12,13−テトラヒドロ−12−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
黄色の結晶；融点：＞340℃。
7d）6,7,12,13−テトラヒドロ−３−メトキシ−12−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
約335℃以上で分解する橙色の結晶。
7e）6,7,12,13−テトラヒドロ−12,13−ジメチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
黄色の結晶；融点：＞330℃。
出発物質として使用する6,7,12,13−テトラヒドロ−6,12,13−トリメチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール（305℃以上で分解する黄色の結晶）は、実施例7b）に記載した方法で、6,7,12,13−テトラヒドロ−６−メチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール（実施例５の化合物の前駆体）と２当量の水素化ナトリウムおよび２当量のメチル化剤によるジメチル化、または実施例7b）に記載した方法と同様にして公知の6,7,12,13−テトラヒドロ−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール（実施例11aの化合物）と３当量の水素化ナトリウムおよび３当量のメチル化剤によるトリメチル化によって製造する。
7f）6,7,12,13−テトラヒドロ−12,13−ジエチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
明黄色の結晶；融点:370℃。
実施例7e）と同様にアルキル化剤として臭化エチルを使用して製造する。
7g）12−（３−ジイソプロピルアミノプロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
黄色の非晶質粉末；融点:225〜221℃。
7h）12−（３−ジイソプロピルアミノプロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
黄色の結晶；融点:268〜270℃。
この化合物は、6,7,12,13−テトラヒドロ−6,12−ジメチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾールから出発し、実施例１と同様にして製造する。前駆体は、3,4−ビス−（インドール−３−イル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミドのために実施例５に記載した方法と同様にして、トルエン中のDDQおよびｐ−トルエンスルホン酸水和物を用いた３−（１−メチル−３−インドリル）−４−（３−インドリル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミドの酸化環化によって製造する。
7i）6,7,12,13−テトラヒドロ−5,1−ジオキソ−3,9−ジ−ｎ−プロポキシ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
橙色の結晶；融点：＞350℃。
この化合物は、6,7,12,13−テトラヒドロ−６−メチル−5,7−ジオキソ−3,9−ジ−ｎ−10−プロポキシ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾールから出発し、実施例７と同様にして製造する。前駆体は、3,4−ビス−（インドール−３−イル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミドのために実施例５に記載した方法と同様にして、トルエン中のDDQおよびｐ−トルエンスルホン酸水和物を用いて、３−（５−ｎ−プロポキシ−３−インドリル）−４−（５−ｎ−プロポキシ−３−インドリル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミドの酸化環化によって製造する。３−（５−ｎ−プロポキシ−３−インドリル）−４−（５−ｎ−プロポキシ−３−インドリル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミドは、文献（Tetrahedron,1988,44,2887）に記載されている方法と同様にして、3,4−ジブロモ−Ｎ−メチルマレイン酸イミドおよび５−ｎ−プロポキシインドールから製造する。
実施例８
12−（2,3−ジヒドロキシ−１−プロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール
1N塩酸／エタノール（1:1  v/v）50ml中の12−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イルメチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール150mg（0.34mmol）を60℃で16時間攪拌する。冷却後、反応混合物を10％炭酸水素カリウム溶液で中和し、それぞれ100mlの酢酸エチルで２回抽出する。酢酸エチル抽出物を水100mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発する。残渣をトルエン／アセトン（4:1  v/v）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、トルエン／アセトン（3:1  v/v）中のRf＝0.2の分画を単離する。12−（2,3−ジヒドロキシ−１−プロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾールが、約310℃以上で分解する橙色の非晶質粉末として得られる。
出発物質は、実施例６と同様にして12−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イルメチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−６−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾールを、16時間還流下で加熱しながら15％水酸化カリウムのメタノール溶液と反応させて、12−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イルメチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾールを得て、続いて、Tetrahedron Lett.1990,5201に記載されている方法と同様にしてジメチルホルムアミド中のヘキサメチルジシラザンおよびメタノールと反応させることによって製造する。
12−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イルメチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−６−メチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾールは以下の方法で製造する。
6,7,12,13−テトラヒドロ−６−メチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール（実施例５の化合物の前駆体）3g（8.84mmol）を、窒素雰囲気下、トルエン200ml中水酸化カリウム粉末595mg（9mmol）、炭酸カリウム620mg（4.5mmol）および18−クラウン−６の300mg（1.1mmol）とともに20℃で２時間攪拌する。続いて、2,2−ジメチル−４−（４−メチルフェニルスルホニルオキシメチル）−1,3−ジオキソラン（Biochemistry,1971,10,3204参照）2.6g（9mmol）を加え、反応混合物を16時間還流下で加熱する。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発し、残渣を酢酸エチルおよび水に取る。酢酸エチル溶液を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発する。残渣をトルエン／アセトン（9:1  v/v）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、トルエン／アセトン（3:1）中のRf＝0.65の分画を単離し、ジイソプロピルエーテル／アセトン（4:1  v/v）とともに攪拌した。12−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イルメチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−６−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾールの黄色の結晶が形成され、これを濾別する。
実施例９
12−（４−アミノブチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール
テトラヒドロフラン／エタノール（1:1  v/v）40ml中の12−（４−アジドブチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール（実施例1w）参照）300mg（0.1mmol）を、オートクレーブ中で気圧50バール、25℃で活性炭素上での５％パラジウム300mgの存在下に、48時間水素化する。溶液を濾過後、溶媒を留去し、残渣をエタノールから結晶化する。12−（４−アミノブチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾールが黄色結晶の形態で得られる；融点:220〜223℃。
以下の化合物は、同様の方法で得られる。
9a）12−（５−アミノペンチル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
黄色の結晶；融点:177〜181℃。実施例1wの化合物から製造する。
実施例10
（±）−12−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール
（±）−12−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5,7−ジオキソ−インドロ［2,3−ａ］フラノ［3,4−ｃ］カルバゾール750mg（1.7mmol）は、オートクレーブ中で140℃で20時間アンモニア飽和エタノール50mlとともに加熱する。未溶解の生成物を濾別して、エタノールから再び結晶化する。（±）−12−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾールが黄色の非晶質粉末の形態で得られる；融点:260〜270℃。
出発物質は以下の方法で製造する。（±）−12−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−6,13−ジメチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール950mg（2.1mmol）を、15％水酸化カリウムのメタノール溶液150ml中で16時間還流しながら加熱する。この溶液を半分にまで蒸発させ、水100mlと混合して、中程度の濃度の塩酸で弱酸性にする。得られた沈殿を濾別し、５％炭酸水素ナトリウム溶液50mlとともに攪拌し、再び濾過し乾燥する。（±）−12−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5,7−ジオキソ−インドロ［2,3−ａ］フラノ［3,4−ｃ］カルバゾールが黄色の非晶質粉末の形態で得られる。
出発物質は以下の方法によって製造する。（±）−12−エポキシメチル−6,7,12,13−テトラヒドロ−6,13−ジメチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾールは、33％ジメチルアミンのエタノール溶液150ml中で50℃で２時間加熱する。冷却後、溶液を蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテル／アセトン（4:1  v/v）とともに撹拌し、生成物を濾別する。（±）−12−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−6,13−ジメチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾールが黄色の粉末の形態で得られる；融点:198〜203℃。
出発物質は以下の方法によって製造する。（±）−３−（１−エポキシメチル−３−インドリル）−４−（１−メチル−３−インドリル）−Ｎ−メチルマレイミド3.9g（9.5mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸水和物2.16g（11.4mmol）およびDDQ4.2g（19mmol）を、トルエン1.5l中で15時間還流下に加熱する。反応混合物を真空蒸発し、残渣を超音波浴中で1N水酸化ナトリウム溶液300mlで処理し、塩化ナトリウムの飽和溶液で、そしてそれぞれ300mlのテトラヒドロフランで２回抽出する。このテトラヒドロフラン溶液を、それぞれ300mlの飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。残渣を、溶離剤としてジクロロメタンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。トルエン／アセトン（3:1）中でRf＝0.1の分画を単離し、20mlのジイソプロピルエーテル／アセトン（4:1  v/v）とともに攪拌し、未溶解の生成物を濾別する。（±）−12−エポキシメチル−6,7,12,13−テトラヒドロ−6,13−ジメチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾールが黄色の非晶質粉末の形態で得られる。
出発物質は以下の方法で製造する。乾燥ジメチルホルムアミド100ml中の３−（１−メチル−３−インドリル）−４−（３−インドリル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミド4.0g（11.2mmol）を分割して、窒素雰囲気下で０℃にて405mg（13.5mmol）の水素化ナトリウム（鉱油中で80％）と混合する。０℃で１時間攪拌後、ジメチルホルムアミド10ml中のエピブロモヒドリン3.1g（22.6mmol）を滴下し、続いて、反応混合物を20℃で16時間攪拌する。この溶液を塩化ナトリウムの飽和溶液400mlおよびテトラヒドロフラン400mlと混合し、有機相を分離し、水相を再びテトラヒドロフラン400mlで抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液400lmでそれぞれ２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発する。残渣を、ジクロロメタンを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。トルエン／アセトン（3:1  v/v）中でRf＝0.6の分画を単離する。（±）−３−（１−エポキシメチル−３−インドリル）−４−（１−メチル−３−インドリル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミドが赤色の非晶質物質の形態で得られる。出発物質は、文献（Tetrahedron,1988,44,2887参照）に記載されている方法と同様にして、３−ブロモ−４−（１−メチル−３−インドリル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミドとインドリル臭化マグネシウムとの反応によって製造する。
３−ブロモ−４−（１−メチル−３−インドリル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミドは以下のように製造する。乾燥テトラヒドロフラン330ml中の３−ブロモ−４−（３−インドリル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミド（Tetrahedron,1988,44,2887）を一部づつ、水素化ナトリウム（鉱油中で80％）1.5g（50mmol）とともに、４℃で窒素雰囲気下で混合する。４℃で１時間攪拌後、テトラヒドロフラン35ml中のヨウ化メチル7.5g（53mmol）を滴下し、次いで、反応混合物を20℃で15時間攪拌する。溶液を塩化ナトリウム溶液300mlでそれぞれ２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。残渣はメタノール100mlから結晶化する。３−ブロモ−４−（１−メチル−３−インドリル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミドが橙色の粉末の形態で得られる。
以下の化合物は、類似の方法で得られる。
10a）（±）−12−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
黄色の非晶質粉末；約185〜260℃以上で軟化。
10b）（±）−13−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−３−メトキシ−12−メチル−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
黄色の非晶質粉末；融点:235〜240℃。
10c）（±）−12−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−３−メトキシ−13−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
黄色の非晶質粉末；融点:240〜250℃。
10d）（±）−12−（３−ジイソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
黄色の非晶質粉末；融点:256〜260℃。
10e）（±）−12−（３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
黄色の非晶質粉末；融点:130〜135℃。
実施例11
文献に公知の方法、または文献に公知の方法と同様にして製造した、インドール窒素原子に非置換の一般式（I a）で示される以下の公知のインドロカルバゾール誘導体（11a〜11h）は、驚くべきことに、プロテインキナーゼ、特にプロテインキナーゼＣおよび／またはミオシン短鎖キナーゼに対する阻害活性も認められた。
11a）6,7,12,13−テトラヒドロ−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
黄色の結晶；融点：＞370℃。
11b）6,7,12,13−テトラヒドロ−３−メトキシ−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
暗黄色の結晶；融点：＞330℃。
11c）２−クロロ−6,7,12,13−テトラヒドロ−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
明黄色の結晶；融点：＞350℃。
11d）6,7,12,13−テトラヒドロ−3,9−ジメトキシ−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
黄色の結晶；融点：＞300℃。
11e）6,7,12,13−テトラヒドロ−3,9−ジメチル−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
橙色の結晶；融点：＞300℃。
11f）3,9−ジクロロ−6,7,12,13−テトラヒドロ−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
黄色の結晶；融点：＞300℃。
11g）3,9−ジブロモ−6,7,12,13−テトラヒドロ−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
黄色の結晶；融点：＞300℃。
11h）1,11−ジクロロ−6,7,12,13−テトラヒドロ−5,1−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール；
暗黄色の結晶；融点：＞340℃。