(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003591763.tif 000008
〔式中、Ｘは水素原子、ＯＲ1［Ｒ1は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、若しくはアルキル部分の炭素数が１〜６であるアリール−アルキル基を意味する］、ＯＣＯＲ2［Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基、アルキル部分の炭素数が１〜６であるアリール−アルキル基、若しくはフェニル基を意味する］、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、アルキル部分の炭素数が１〜６であるアリール−アルキル基、ＳＲ3［Ｒ3は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、若しくはアルキル部分の炭素数が１〜６であるアリール−アルキル基を意味する］、又はＮＨＲ1（Ｒ1は前記と同じ意味である）であり；
ｎは０〜３であり；そして
破線を併記した直線は、場合により存在することのある二重結合を意味する〕で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、皮膚の淡色化又は皮膚の色素沈着減少に有効な量で、薬剤学的に許容することのできる担体と共に含み、ヒトにおける皮膚の淡色化又は皮膚の色素沈着減少用で、局所投与用の医薬組成物。
【請求項２】
式（Ｉ）で表される化合物が４−シクロヘキシルレゾルシノール又は４−シクロペンチルレゾルシノールである、請求項１に記載の局所投与用の医薬組成物。
【請求項３】
形態が、水／アルコール溶液、水中油形若しくは油中水形エマルジョン、乳化ゲル、又は２相系である請求項１又は２に記載の局所投与用の医薬組成物。
【請求項４】
形態がローション、クリーム、乳剤、ゲル、ゼリー、ペースト、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）、軟膏（ｓａｌｖｅ）、マスク、ミクロ級微小球若しくはナノ級超微小球、又は小胞分散剤である請求項１又は２に記載の局所投与用の医薬組成物。
【請求項５】
チロシナーゼ阻害有効量の式(Ｉ)で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を含んでなる請求項１〜４のいずれか一項に記載の局所投与用の医薬組成物。
【請求項６】
（ａ）遮光剤、
（ｂ）レスベラトロール又は抗酸化剤である他の活性剤、
（ｃ）レチン酸若しくはその誘導体、又はレチン酸レセプターに作用して、皮膚の色素沈着又は皮膚漂白作用を促進又は向上する化合物、あるいは、
（ｄ）グリコール酸、トリクロロ酢酸又はその他の顔面皮膚剥離剤
の少なくとも１つを更に含む請求項１〜５のいずれか一項に記載の局所投与用の医薬組成物。
【請求項７】
チロシナーゼ阻害有効量の式（Ｉ）：
【化２】
0003591763.tif 000009
〔式中、Ｘは水素原子、ＯＲ1［Ｒ1は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、若しくはアルキル部分の炭素数が１〜６であるアリール−アルキル基を意味する］、ＯＣＯＲ2［Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基、アルキル部分の炭素数が１〜６であるアリール−アルキル基、若しくはフェニル基を意味する］、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、アルキル部分の炭素数が１〜６であるアリール−アルキル基、ＳＲ3［Ｒ3は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、若しくはアルキル部分の炭素数が１〜６であるアリール−アルキル基を意味する］、又はＮＨＲ1（Ｒ1は前記と同じ意味である）であり；
ｎは０〜３であり；そして破線を併記した直線は、場合により存在することのある二重結合を意味する〕で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、ヒトにおけるチロシナーゼ阻害用で、局所投与用の医薬組成物。
【請求項８】
式（Ｉ）で表される化合物が４−シクロヘキシルレゾルシノール又は４−シクロペンチルレゾルシノールである、請求項７に記載の局所投与用の医薬組成物。
【請求項９】
形態が、水／アルコール溶液、水中油形若しくは油中水形エマルジョン、乳化ゲル、又は２相系である請求項７又は８に記載の局所投与用の医薬組成物。
【請求項１０】
形態がローション、クリーム、乳剤、ゲル、ゼリー、ペースト、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）、軟膏（ｓａｌｖｅ）、マスク、ミクロ級微小球若しくはナノ級超微小球、又は小胞分散剤である請求項７又は８に記載の局所投与用の医薬組成物。
【請求項１１】
式（Ｉ）：
【化３】
0003591763.tif 000010
〔式中、Ｘは水素原子、ＯＲ1［Ｒ1は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、若しくはアルキル部分の炭素数が１〜６であるアリール−アルキル基を意味する］、ＯＣＯＲ2［Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基、アルキル部分の炭素数が１〜６であるアリール−アルキル基、若しくはフェニル基を意味する］、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、アルキル部分の炭素数が１〜６であるアリール−アルキル基、ＳＲ3［Ｒ3は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、若しくはアルキル部分の炭素数が１〜６であるアリール−アルキル基を意味する］、又はＮＨＲ1（Ｒ1は前記と同じ意味である）であり；
ｎは０〜３であり；そして破線を併記した直線は、場合により存在することのある二重結合を意味する〕で表される化合物又はその塩、及び担体を含む、局所投与用の化粧目的に有用な組成物。
【請求項１２】
ヒトにおける皮膚の淡色化又は皮膚の色素沈着減少用の請求項１１に記載の局所投与用の化粧目的に有用な組成物。
【請求項１３】
式（Ｉ）で表される化合物が４−シクロヘキシルレゾルシノール又は４−シクロペンチルレゾルシノールである、請求項１１又は１２に記載の局所投与用の化粧目的に有用な組成物。
【請求項１４】
形態が、水／アルコール溶液、水中油形若しくは油中水形エマルジョン、乳化ゲル、又は２相系である請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の局所投与用の化粧目的に有用な組成物。
【請求項１５】
形態がローション、クリーム、乳剤、ゲル、ゼリー、ペースト、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）、軟膏（ｓａｌｖｅ）、マスク、ミクロ級微小球若しくはナノ級超微小球、又は小胞分散剤である請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の局所投与用の化粧目的に有用な組成物。
【請求項１６】
式（Ｉ）：
【化４】
0003591763.tif 000011
〔式中、Ｘは水素原子、ＯＲ1［Ｒ1は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、若しくはアルキル部分の炭素数が１〜６であるアリール−アルキル基を意味する］、ＯＣＯＲ2［Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基、アルキル部分の炭素数が１〜６であるアリール−アルキル基、若しくはフェニル基を意味する］、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、アルキル部分の炭素数が１〜６であるアリール−アルキル基、ＳＲ3［Ｒ3は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、若しくはアルキル部分の炭素数が１〜６であるアリール−アルキル基を意味する］、又はＮＨＲ1（Ｒ1は前記と同じ意味である）であり；
ｎは０〜３であり；そして破線を併記した直線は、場合により存在することのある二重結合を意味する〕で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩のヒトにおける皮膚の淡色化、皮膚の色素沈着減少、またはチロシナーゼ阻害用の医薬組成物の製造のための使用。
【請求項１７】
式（Ｉ）で表される化合物が４−シクロヘキシルレゾルシノール又は４−シクロペンチルレゾルシノールである、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記医薬組成物が局所投与用である請求項１６又は１７に記載の使用。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物を含む形態が、水／アルコール溶液、水中油形若しくは油中水形エマルジョン、乳化ゲル、又は２相系である請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物を含む形態がローション、クリーム、乳剤、ゲル、ゼリー、ペースト、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）、軟膏（ｓａｌｖｅ）、マスク、ミクロ級微小球若しくはナノ級超微小球、又は小胞分散剤である請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、或るレゾルシノール誘導体の、皮膚淡色化（ｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ）剤としての使用に関する。本明細書において、「淡色化剤」及び「色素脱失剤」は、交換可能に用いる。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
ヒトにおける皮膚の色は、メラノサイトと称する独特の細胞集団において行われる一連の複雑な細胞工程により発現する。メラノサイトは、表皮の下層部分に位置しており、紫外線放射のダメージ効果から身体を保護する色素、すなわちメラニンを合成する機能を有している。
皮膚が紫外線放射（例えば、太陽光中に含まれる紫外線）に曝されると、メラノサイトは、メラニンの合成を増加する。メラニンは、メラノサイト中に存在する小疱であるメラノソーム中に沈着する。メラノソームは、メラノサイトから押し出され、メラニン含有メラノソームを取り込むケラチノサイトによって、皮膚の表面に運ばれる。その最終結果として、皮膚の可視層が「日焼け（ｔａｎ）」として典型的に知られている褐色を示す。皮膚で観察される色の黒ずみは、メラノサイトによって合成され、そしてケラチノサイトに運ばれたメラニンの量に比例する。
【０００３】
皮膚色素を形成する機構（メラニン産生）は、特に複雑であり、模式的には以下の主要工程：
チロシン  →Ｌ−ドーパ  →ドーパキノン  →ドーパクロム  →メラニン
を含む。この系における始めの２反応は、チロシナーゼと称する酵素によって触媒されている。チロシナーゼの活性は、α−メラノサイト刺激ホルモン又は紫外線の作用によって促進され、皮膚の中に最終的にメラニンを異常色素沈着として形成させる。或る物質が、メラニン産生が普通に行われる表皮メラノサイトの活力に直接作用するか、及び／又はメラニン生合成の一つの工程を妨害する場合には、その物質が色素脱失効果を有することは、充分に確立されている。本発明の種々の方法及び組成物中で用いる活性化合物は、チロシナーゼを阻害し、従ってメラニンの生合成を阻害又は減少させる。
【０００４】
後天的堆積部位（例えば、シミ又はそばかす）を通常の皮膚の色に回復させることのできる薬剤が、強く求められている。この目的用の多様な薬剤及び方法が開発され、市場に出回っている。前記方法は、例えば（ａ）良好な還元能力を有するビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸）を多量に経口投与する方法、（ｂ）グルタチオンを非経口投与する方法、（ｃ）メラニンの漂白効果を有すると考えられている過酸化物（例えば、過酸化水素、過酸化亜鉛、及び過酸化ナトリウムなど）を投与する方法、及び（ｄ）軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、クリーム、又はローションなどの形態で、ビタミンＣ又はシステインを局所投与する方法を挙げることができる。ビタミンＣは、安定性に関する問題を有しており、含水系中では非常に不安定になるので、臭い及び色に変化が起こるであろう。チオール化合物（例えば、グルタチオン及びシステイン）は、色素脱失効果の進展が非常に遅いので、充分な色素脱失効果を示さない。
【０００５】
色素脱失剤として現在最も広く用いられている物質は、特にはヒドロキノン及びその誘導体、特にそのエーテル（例えば、ヒドロキノンモノメチルエーテル）である。これらの化合物は有効であるが、危険となることもある副作用を生じることが知られている。ヒドロキノンは、メラノサイトをひりひりさせ、またメラノサイトに対して細胞毒性であり、その使用濃度が２％に限られている。
【０００６】
米国特許第４５２６１７９号明細書には、良好な活性を有し、そしてヒドロキノンよりもひりひりさせることが少なく、より安定な、或るヒドロキノン脂肪エステルが記載されているので、参照されたい。
特願昭６１−２７９０９号明細書には、ヒドロキノンの欠点は無いが、効果が比較的乏しい、他のヒドロキノン誘導体が記載されているので、参照されたい。米国特許第５４４９５１８号明細書には、皮膚色素脱失剤として、２，５−ジヒドロキシフェニルカルボン酸誘導体が記載されているので、参照されたい。
欧州特許出願ＥＰ３４１６６４Ａ１公報には、チロシナーゼ阻害剤及び皮膚色素脱失剤として、或るレゾルシノール誘導体が記載されているので、参照されたい。
【０００７】
良好な薬効を有ししており、無害で、局所投与用の色素脱失剤の使用が、以下の症状、すなわちメラノサイトの機能亢進による局所的色素過剰症［例えば、妊娠の間（妊娠性黒皮症又は褐色斑）又はエストロゲン−プロゲステロン避妊の後に発生する後発性黒皮症］、良性のメラノサイトの機能亢進及び増殖に起因する局所的色素過剰症（例えば、老年性ほくろ又は肝斑）、突発性色素過剰症（例えば、傷害後の光感作及び傷跡）、並びに或る形態の白斑（ｌｅｕｋｏｄｅｒｍａ）［例えば、白斑（ｖｉｔｉｌｉｇｏ：傷ついた皮膚が再色素化することができない場合、通常の皮膚の残った領域が色素脱失されて、皮膚全体が均質的に白色を呈する）］の治療に特に好ましい。
【０００８】
多様な方法に用いられる後述の式（Ｉ）で表されるレゾルシノール誘導体、及び本発明の組成物は、前記の皮膚病学的状態、及びその他の皮膚病学的状態（その内のいくつかを本明細書中で後述する）に罹病した皮膚の淡色化又は色素沈着の減少を、医学的又は化粧の目的で、治療対象が所望している前記状態の治療に有用である。
また、後述の式（Ｉ）で表されるレゾルシノール誘導体は、炎症性傷害、例えば乾せん及びざ瘡の治療にも有用である。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式（Ｉ）：
【化６】
0003591763.tif 000002
〔式中、Ｘは水素原子、ＯＲ１［Ｒ１は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、若しくはアルキル部分の炭素数が１〜６であるアリール−アルキル基を意味する］、ＯＣＯＲ２［Ｒ２は炭素数１〜６のアルキル基、アルキル部分の炭素数が１〜６であるアリール−アルキル基、若しくはフェニル基を意味する］、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、アルキル部分の炭素数が１〜６であるアリール−アルキル基、ＳＲ３［Ｒ３は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、若しくはアルキル部分の炭素数が１〜６であるアリール−アルキル基を意味する］、又はＮＨＲ１（Ｒ１は前記と同じ意味である）であり；
ｎは０〜３であり；そして
破線を併記した直線は、場合により存在することのある二重結合を意味する〕で表される４−シクロアルキルレゾルシノールの使用に関する。
【００１０】
また、本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩及び塩基塩にも関する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
前記の本発明の塩基化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩を調製するのに用いることのできる酸は、無毒な酸付加塩（すなわち薬学的に許容することのできるアニオンを含む塩）、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）の塩］を形成する酸である。
【００１２】
本明細書において「アルキル基」は、特に断らない限り、直鎖状、分枝状、若しくは環状の部分、又はそれらを組合せた部分を有する飽和の一価炭化水素基を含む。
本明細書において「アリール基」は、場合によりハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、ジ−（炭素数１〜６のアルキル）アミノ基、ニトロ基、シアノ基、及びトリフルオロメチル基から独立して選択した置換基１個以上（好ましくは置換基０〜２個）で置換されていることのある、フェニル基又はナフチル基を意味する。
【００１３】
本明細書において、「置換基１個以上」とは、置換基の数が、１から利用可能な結合部位の数に基づく置換基の最大数であることを意味する。
本明細書において「ハロゲン原子」は、特に断らない限り、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を意味する。
【００１４】
本発明の特定の態様の例としては、
（ａ）破線を併記した直線が、単結合を意味する前記式（Ｉ）で表される化合物；
（ｂ）ｎが１である、前記式（Ｉ）で表される化合物；
（ｃ）Ｘが水素原子である、前記式（Ｉ）で表される化合物；
（ｄ）Ｘが、水素原子、メチル基、又はエチル基である、前記式（Ｉ）で表される化合物；
（ｅ）ｎが０である、前記式（Ｉ）で表される化合物；
（ｆ）ｎが２である、前記式（Ｉ）で表される化合物；及び
（ｇ）Ｘがベンジルオキシ基である、前記式（Ｉ）で表される化合物を挙げることができる。
【００１５】
また、本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、ヒトにおける皮膚の淡色化又は皮膚の色素沈着減少に有効な量で、薬剤学的に許容することのできる担体と共に含み、ヒトにおける皮膚の淡色化又は皮膚の色素沈着減少用で、局所投与用の医薬組成物にも関する。
【００１６】
また、本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、ヒトにおける皮膚の淡色化又は皮膚の色素沈着減少に有効な量で、ヒトに投与することを含む、ヒトにおける皮膚の淡色化を行うか又は皮膚の色素沈着を減少する方法に用いることができる。
【００１７】
また、本発明は、チロシナーゼ阻害有効量の前記式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、ヒトにおけるチロシナーゼ阻害用で、局所投与用の医薬組成物にも関する。
【００１８】
また、本発明は、チロシナーゼ阻害有効量の前記式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩をヒトに投与することを含む、ヒトにおけるチロシナーゼの阻害方法に用いることができる。
【００１９】
また、本発明は、チロシナーゼ阻害有効量の前記式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含み、ヒトにおける皮膚の淡色化又は皮膚の色素沈着減少用で、局所投与用の医薬組成物にも関する。
【００２０】
また、本発明は、チロシナーゼ阻害有効量の前記式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩をヒトに投与することを含む、ヒトにおける皮膚の淡色化を行うか又は皮膚の色素沈着を減少する方法に用いることができる。
【００２１】
また、本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、炎症性障害（例えば、ざ瘡又は乾せん）治療に有効な量で、薬剤学的に許容することのできる担体と共に含み、ヒトにおける前記障害治療用で、局所投与又は経皮投与用の医薬組成物にも関する。
【００２２】
また、本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、炎症性障害（例えば、ざ瘡又は乾せん）の治療に有効な量で、ヒトに投与することを含む、ヒトにおける前記障害の治療方法に用いることができる。
【００２３】
また、本発明は、チロシナーゼ阻害有効量の前記式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含み、ヒトにおける炎症性障害（例えば、乾せん及びざ瘡）治療用で、局所投与又は経皮投与用の医薬組成物にも関する。
【００２４】
また、本発明は、チロシナーゼ阻害有効量の前記式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩をヒトに投与することを含む、ヒトにおける炎症性障害（例えば、乾せん及びざ瘡）の治療方法に用いることができる。
【００２５】
前記式（Ｉ）で表される化合物は、不整中心を有することがあり、従って、種々のエナンチオマー形態及びジアステレオマー形態で存在することができる。本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物の全ての光学異性体及び全ての立体異性体、並びにそれらの混合物に関する。また、本発明は、全てのそれらを含む医薬組成物及びそれらを用いる治療方法に関する。
前記式（Ｉ）で表される化合物は、式が同一であるが、水素原子、炭素原子、又は他の原子１個以上が、それらの同位体で置換されている化合物を含む。前記化合物は、代謝薬物動態学的実験及び結合アッセイにおける研究及び診断用の道具として有用である。
【００２６】
前記式（Ｉ）で表される化合物は、以下の反応工程式及び説明の通りに調製することができる。特に断らない限り、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３、並びに反応工程式及びそれに続く説明中の構造式（Ｉ）は、前記と同じ意味である。
【００２７】
≪反応工程式１≫
【化７】
0003591763.tif 000003
【００２８】
≪反応工程式２≫
【化８】
0003591763.tif 000004
【００２９】
≪反応工程式３≫
【化９】
0003591763.tif 000005
【００３０】
≪反応工程式４≫
【化１０】
0003591763.tif 000006
【００３１】
反応工程式１から反応工程式４は、前記式（Ｉ）で表される化合物の多様な合成方法を示す。
反応工程式１を参照すると、レゾルシノールを、ポリリン酸（ＰＰＡ）又は他の適当な酸触媒を用いて、式（１）で表される適当なシクロアルカノールと一緒に加熱することによって、前記式（Ｉ）で表される化合物を形成することができる。ＰＰＡを用いる場合には、前記の反応は、ＰＰＡだけの中の前記アルコール（１〜３当量）を用いて、約１００℃〜約１６０℃の温度で典型的に実施する。
【００３２】
反応工程式２を参照すると、式（２）で表される出発材料は、市販の４−ブロモレゾルシノールを保護することによって得ることができる。適当な保護基（ＰＧ）は、メチル（ＣＨ３）基及びベンジル（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）基であり、当業者に周知の従来の方法によって導入することができる。例えば、それぞれ、ヨウ化メチル又は臭化ベンジル２当量、及びアセトン溶媒中の炭酸カリウム（５当量）で、４−ブロモレゾルシノールを室温にてアルキル化することによって、メチル基及びベンジル基で保護された化合物を得ることができる。
【００３３】
一般式（３）で表される化合物は公知であり、当業者に周知の従来の方法によって得ることができる。式（４）で表される化合物は、ヘック（Ｈｅｃｋ）条件下での、式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物との反応によって得ることができる。具体的には、前記ヘック反応は、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（２ｍｏｌ％）、及びトリエチルアミン（１当量）を用いて、適当な溶媒［例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）］中で、約８０℃〜約１３０℃の温度で、その反応混合物を加熱することによって実施することができる。ジ（イソブチル）アルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）によって式（４）で表される化合物を還元して、式（５）で表される相当するアリル性アルコールを得る。式（５）で表されるアルコールの水添分解［例えば、水素ガス及びエタノール中の金属触媒（例えば、炭素上パラジウム）を室温で用いる］によって、式（６）で表される飽和類似物を生成し、続いてこれを適当な条件下で脱保護することによって、Ｘがヒドロキシ基である式（Ｉ）で表される相当するレゾルシノールを得る。あるいは、式（５）で表されるアリル性アルコールを、同様に脱保護することによって、Ｘがヒドロキシ基である式（Ｉ）で表される相当するレゾルシノールを生成する。
【００３４】
反応工程式３を参照すると、式（５）又は式（６）で表される化合物を、当業者に周知の従来の条件下で、適当な塩化アシル（Ｒ２ＣＯＣｌ）とエステル化し、続いて適当に脱保護することによって、ＸがＯＣＯＲ２である式（Ｉ）で表される相当する化合物を得る。例えば、式（５）又は式（６）で表されるアルコールを、ジクロロメタン中の塩化アシル（１当量）及びトリエチルアミン（１当量）と、おおよそ室温で反応させることによって、エステル化を実施することができる。式（５）又は式（６）で表される化合物を、当業者に周知の方法を用いて、塩基の存在下で、ヨウ化アルキル（Ｒ１Ｉ）によってアルキル化し［例えば、おおよそ還流温度のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の、水素化ナトリウム（１当量）及び所望のアルキル化剤（塩化アルキル、臭化アルキル、又はヨウ化アルキルの形態）を用いる］、続いて脱保護して、ＸがＯＲ１である式（Ｉ）で表される相当する化合物を得る。
【００３５】
反応工程式４を参照すると、式（５）又は式（６）で表される化合物中のアルコール官能基を、適当な離脱基（Ｌ）（例えば、メシレート）へ変換して、式（７）で表される相当する化合物を得る。前記メシレートの形成は、おおよそ室温にて、ジクロロメタン中で塩化メシル（１当量）及びトリエチルアミン（１当量）を用いて実施することができる。チオアルコキシドによる置換［例えば、式（７）で表される化合物と、還流温度にてＴＨＦ中で適当なリチウムチオアルコキシド又はナトリウムチオアルコキシドとを反応させることによる］、続いて当業者に周知の従来の方法を用いる脱保護により、ＸがＳＲ３である式（Ｉ）で表される相当する化合物が導かれる。あるいは、アミンによる置換［例えば、式（７）で表される化合物を、還流温度にてＴＨＦ中で式：Ｒ１ＮＨ２で表されるアミンと反応させることによる］及びその後の脱保護によって、ＸがＮＨＲ１である式（Ｉ）で表される相当する化合物が生成される。
【００３６】
Ｘがハロゲン原子である式（Ｉ）で表される化合物は、式（７）で表される相当する化合物を、適当なハロゲン化金属で置換し、続いて当業者に周知の従来の方法を用いて脱保護することによって得ることができる。
【００３７】
本質的に塩基性である前記式（Ｉ）で表される化合物は、多様な無機酸及び有機酸によって、広範で多様な種々の塩を形成することができる。前記の塩は、動物に投与するためには薬剤学的に許容することのできるものでなければならないが、実際的には、最初に反応混合物から薬剤学的に許容することのできない塩として前記式（Ｉ）で表される化合物を単離し、次にその化合物をアルカリ性試薬で処理することにより単純に遊離塩基化合物に変換して戻し、続いてその化合物を薬剤学的に許容することのできる酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の活性塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒質中又は適当な有機溶媒（例えば、メタノール若しくはエタノール）中で、前記塩基化合物を、実質的に等しい量の選択した鉱酸又は有機酸で処理することによって、容易に調製される。この溶媒を慎重に蒸発させることにより、所望の固体塩を容易に得る。
【００３８】
本質的に酸性である前記式（Ｉ）で表される化合物は、種々の薬理学的に許容することのできるカチオンによって、塩基塩を形成することができる。前記の塩としては、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、特にナトリウム及びカリウムの塩を挙げることができる。これらの塩は、全て従来の技術によって調製することができる。本発明の薬剤学的に許容することのできる塩基塩を調製する試薬として用いる化学塩基は、前記式（Ｉ）で表される酸性化合物と一緒になって、無毒な塩基塩を形成する塩基である。前記の無毒な塩基塩としては、前記の薬理学的に許容することのできるカチオン、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムなどから誘導される塩を挙げることができる。それらの塩は、相当する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容することのできるカチオンを含む水溶液で処理し、続いて得られた溶液を蒸発乾固（好ましくは減圧下で）することにより、容易に調製することができる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と、所望するアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次に、得られた溶液を前記と同じ方法で蒸発乾固させることによっても、これらの塩を調製することができる。いずれの場合でも、反応の完了及び所望する最終生成物の最大収量を保証するために、試薬を化学量論的量で使用することが好ましい。
【００３９】
前記式（Ｉ）で表される化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩（以下、「本発明で用いる活性化合物」と称する）は、ヒト色素沈着障害〔例えば、日光ほくろ及び単純ほくろ［年齢（ａｇｅ）／肝（ｌｉｖｅｒ）斑を含む］、黒皮症／褐色斑、及び炎症後の色素過剰症〕の治療に有用である。前記化合物は、メラニンが構造的に生成されるものであるか、ＵＶ照射（例えば日光露出）に応じて生成されるものであるかのいずれの場合でも、メラニンの生成を阻害することにより、皮膚のメラニンレベルを減少させる。従って、本発明で用いる活性化合物を使用して、病理学的状態以外の状態で、皮膚のメラニン含有量を減少して、利用者が望むようなより明るい肌の色合いを誘発することができる。また、本発明で用いる活性化合物は、皮膚剥脱剤［例えば、グリコール酸又はトリクロロ酢酸の顔面皮膚剥脱剤（フェイス・ピール）］と組み合わせて用いて、皮膚の色合いを明るくし、色素再沈着を防ぐこともできる。
【００４０】
また、本発明で用いる活性化合物は、遮光剤（サンスクリーン）（すなわち、ＵＶＡ又はＵＶＢの遮断剤）と組み合わせて用いて、日光又はＵＶ照射が誘発する黒ずみから皮膚を保護するか、又は皮膚のメラニンを減少する前記化合物の能力及び皮膚漂白作用を、強化することもできる。また、前記化合物は、レチン酸若しくはその誘導体、又はレチン酸レセプターに作用する任意の化合物と組み合わせて用いて、本発明の皮膚のメラニンを減少する能力及び皮膚漂白作用を、促進又は向上することもできる。
【００４１】
また、本発明で用いる活性化合物は、アスコルビン酸、その誘導体、及びアスコルビン酸系の生成物（例えば、アスコルビン酸マグネシウム）、又は他の抗酸化機構を有する生成物（例えば、レスベラトロール）と組み合わせて用いて、それらの皮膚のメラニンを減少する能力及び皮膚漂白作用を促進又は強化することができる。
【００４２】
本発明は、同じ医薬組成物の一部として、前記式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及びその他の前記の活性成分１種以上を一緒に投与して皮膚の淡色化を行うか又は皮膚の色素沈着を減少する方法、並びに、組み合わせて治療することによる利益を得ることを意図する適当な投与規則（ｒｅｇｉｍｅｎ）の一部として、それらを分割して投与して、皮膚の淡色化を行うか又は皮膚の色素沈着を減少する方法の両方に関する。前記の適当な投与規則、投与されるそれぞれの投与量、及びそれぞれの活性剤投与間の特定の間隔は、使用する活性剤の特定の組合せ、治療される患者の体調、並びに治療される障害又は状態の本質及び重篤度に依存するであろう。前記の付加的な活性成分は、一般的に、単独の局所治療剤として有効なそれらの量と同等又はより少ない量で投与する。前記活性剤（ＦＤＡによりヒトに投与する認可を受けている）に関してＦＤＡが認可した投与量が、公的に利用可能である。
【００４３】
本発明の活性化合物は、一般的に、少なくとも１種の前記式（Ｉ）で表される化合物、及び薬剤学的に許容することのできるベヒクル又は希釈剤を含む医薬組成物の形態で投与する。前記の組成物は、一般的に、局所投与に適当な固体又は液体のベヒクル又は希釈剤を用いる従来の方法で、溶液、ゲル、クリーム、ゼリー、ペースト、ローション、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）、及び軟膏（ｓａｌｖｅ）などの形態で製剤化する。
【００４４】本発明の活性化合物に使用するベヒクルとしては、例えば、水溶液若しくは水／アルコール溶液、水中油形若しくは油中水形エマルジョン、乳化ゲル、又は２相系を挙げることができる。本発明の医薬組成物の好ましい形態は、ローション、クリーム、乳剤、ゲル、マスク、ミクロ級微小球（ミクロスフェアー）若しくはナノ級超微小球（ナノスフェアー）、又は小胞分散剤である。小胞分散剤の場合には、その小胞が製造される脂質は、イオン形若しくは非イオン形、又はそれらの混合物であることができる。
【００４５】
本発明の色素脱失組成物中の、本発明の活性化合物の濃度は、一般的に、組成物の全体重量に対して０．０１〜１０％、好ましくは０．１〜１０％である。
また、本発明の組成物は、場合により、給湿剤、界面活性剤、角質溶解剤、抗炎症剤、錯化剤、抗酸化剤、保存料、香料、又は遮光剤を含むこともできる。
前記式（Ｉ）で表される化合物のチロシナーゼ阻害能力は、以下の手順のいずれの手順を用いて決定することができる。
【００４６】
（１）細胞溶解物を用いるチロシナーゼ（ドーパオキシダーゼ）アッセイ
この細胞溶解物アッセイ及びスクリーンでは、ヒト黒色腫細胞系：ＳＫＭＥＬ１８８（Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｓｌｏａｎ−Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇからライセンス）を用いる。このアッセイでは、化合物及びＬ−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ドーパ：Ｌ−ＤＯＰＡ）（１００μｇ／ｍｌ）を、ヒト−チロシナーゼを含む前記細胞溶解物と一緒に８時間インキュベートし、その後そのプレートを４０５ｎｍで読みとる。ドーパオキシダーゼアッセイ中の前記化合物の薬効は、３Ｈ−チロシンを基質として用いたチロシンヒドロキシラーゼアッセイでの薬効と、非常に良好に相関している。このアッセイで４−シクロヘキシルレゾルシノールを試験したところ、０．３μＭのＩＣ５０値を示した。
【００４７】
（２）ヒト一次メラノサイト中でのメラニンアッセイ
化合物を、ヒト一次メラノサイトと一緒に、α−メラノサイト刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）の存在下で、２〜３日間インキュベートする。次に、細胞を水酸化ナトリウム及びナトリウムドデシルサルフェート（ＳＤＳ）で溶解し、４０５ｎｍでメラニン信号を読みとる。あるいは、前記の細胞に、１４Ｃ−ドーパをチロシナーゼ阻害剤と組み合わせて加え、そして酸不溶性１４Ｃ−メラニンをシンチレーションカウンターで定量する。ＩＣ５０値は、α−ＭＳＨによって刺激される新しいメラニン合成における、前記化合物の阻害能力を反映する。
【００４８】
（３）チロシンキナーゼ（ＴＫ）アッセイ
ＴＫアッセイは、ｃ−ｍｅｔ、ｅｒｂ−Ｂ２、又はＩＧＦ−ｒの精製したチロシンキナーゼドメインを用いて実施することができる。このアッセイでは、ホスホリル化したチロシン残基に対する特異的な抗体を用いる。抗体にコンジュゲートしたホースラディシュペルオキシダーゼにより比色信号を発生させる。
【００４９】
（４）ヒト皮膚同等モデル
ヒトのメラノサイト及びケラチノサイトの混合物を、空気−液体界面で生成させる。この組織培養物は、組織学的及び顕微鏡的にヒトの皮膚に類似した三次元構造を有する。模擬の局所的薬剤塗布として、前記細胞の上部に供試化合物を載せる。前記化合物（１０μＭ）と一緒に３日間インキュベートした後に、広範囲にわたって細胞を洗浄し、そしてドーパオキシダーゼアッセイ用に溶解する。
【００５０】
（５）ＩＬ−１アッセイ（インターロイキン−１アッセイ）
ＩＬ−１αＥＬＩＳＡアッセイ（Ｒ＆Ｄシステム）を用いて、ヒト皮膚同等モデル中のＩＬ−１分泌における化合物の作用を評価することができる。ＩＬ−１αは、炎症性サイトカイン前駆体（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ）でありＵＶ誘発の皮膚の炎症において果たす役割を有している。
【００５１】
（６）生体内（イン・ビボ）研究
この研究に、皮膚色が均一な黒色モルモット又は暗褐色モルモットを用いることができる。前記式（Ｉ）で表される供試化合物の［エタノール／プロピレングリコール（７０：３０）中５％］溶液及びベヒクル（コントロール）を、前記の動物に、４〜８週間、１週間に５日、１日に２回塗布する。このアッセイを用いたところ、供試化合物として５％シクロヘキシルレゾルシノール又は５％シクロペンチルレゾルシノールを使用した場合に、皮膚の色素脱失が現れた。
【００５２】
以下の実施例によって本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例の詳細事項に限定されるものではないものと理解されたい。融点は、修正していない。プロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）は、ｄ６−ＤＭＳＯ中の溶液に対して測定し、そしてピークの位置は、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ）［テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からダウンフィールド］で表す。ピークの形状は、以下のように示す。ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｑ＝四重線；ｍ＝多重線；ｂｒ＝幅広（ｂｒｏａｄ）。
【００５３】
【実施例】
【実施例１】
《４−シクロヘキシルレゾルシノール》
レゾルシノール（２．２ｇ，２０ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサノール（６．３３ｍｌ，６ｇ，６０ｍｍｏｌ）を、８５％ポリリン酸（８ｍｌ）中に懸濁した。その混合物を１２５℃で２４時間加熱し、その後ＴＬＣ処理したところ、出発材料が完全に消費されたことが示された。冷却しながら、その混合物を水（５０ｍｌ）及びジエチルエーテル（５０ｍｌ）の間で分配した。その水性層を捨て、そして有機部分を水酸化ナトリウム溶液（２×５０ｍｌ，２Ｍ）で抽出した。その塩基抽出物をエーテル（３×５０ｍｌ）で洗浄し、次に水性塩酸（１２０ｍｌ，２Ｍ）で酸性化した。次に有機成分をジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）中に抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、そして減圧下で溶媒を除去した。次に、得られた褐色油状体を、シリカゲル上でクロマトグラフィー［酢酸エチル／石油エーテル（沸点＝６０〜８０℃），１：２］処理し、灰色がかった白色の固体として所望の生成物（１．７ｇ，４４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．１３−１．３４（５Ｈ，ｍ）；１．６５−１．７１（５Ｈ，ｍ）；２．６７−２．７５（１Ｈ，ｍ）；６．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ）；６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；８．９０（１Ｈ，ｓ）；９．００（１Ｈ，ｓ）
Ｍ／Ｚ（ＥＳ−ｖｅ）の結果は、１９１．５（Ｍ−Ｈ）である。
前記と同様の方法で、以下の実施例に記載の化合物を調製した。
【００５４】
【実施例２】
《４−シクロペンチルレゾルシノール》
シクロペンタノールから白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．３４−１．７５（６Ｈ，ｍ）；１．７８−１．８８（２Ｈ，ｍ）；３．０６（１Ｈ，５重線，Ｊ＝９．５Ｈｚ）；６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．２Ｈｚ）；６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；８．９１（１Ｈ，ｓ）；９．０１（１Ｈ，ｓ）
Ｍ／Ｚ（ＥＳ−ｖｅ）の結果は、１７７．５（Ｍ−Ｈ）である。
【００５５】
【実施例３】
《４−（１−メチル−１−シクロペンチル）レゾルシノール》
１−メチルシクロペンタノールから固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ＭｅＯＨ）：δ１．３１（３Ｈ，ｓ）；１．７４−１．８９（４Ｈ，ｍ）；１．９４−２．０３（４Ｈ，ｍ）；６．３３−６．３４（１Ｈ，ｍ）；６．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４Ｈｚ）；７．１０（１Ｈ，ｍ）
Ｍ／Ｚ（ＥＳ−ｖｅ）の結果は、１９１．６（Ｍ−Ｈ）である。
【００５６】
【実施例４】
《４−（１−メチル−１−シクロヘキシル）レゾルシノール》
１−メチルシクロヘキサノールからオレンジ色油状体として得た。
配座異性体の１：１混合物に対するデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．２０−１．８０（９Ｈ，ｍ）；１．９７（３Ｈ，ｓ）；２．６０−３．００（１Ｈ，ｍ）；６．１０−６．１４（１Ｈ，ｍ）；６．２２−６．７０（１Ｈ，ｍ）；６．６７−６．８５（１Ｈ，ｍ）；８．８９−８．９０（１Ｈ，ｍ）；８．９８−９．０２（１Ｈ，ｍ）
Ｍ／Ｚ（ＥＳ−ｖｅ）の結果は、４１１．６（２Ｍ−Ｈ）である。
【００５７】
【実施例５】
《４−シクロヘプチルレゾルシノール》
シクロヘプタノールからオレンジ色油状体として得た。
配座異性体の１：１混合物に対するデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．３０−１．８０（１２Ｈ，ｍ）；２．６０−２．９０（１Ｈ，ｍ）；６．０８−６．１３（１Ｈ，ｍ）；６．２０−６．２２（１Ｈ，ｍ）；６．７８−６．８８（１Ｈ，ｍ）；８．８６−８．８７（１Ｈ，ｍ）；８．８９−８．９８（１Ｈ，ｍ）
Ｍ／Ｚ（ＥＳ−ｖｅ）の結果は、２０５．５（Ｍ−Ｈ）である。
【００５８】
【実施例６】
《４−シクロオクチルレゾルシノール》
シクロオクタノールからオレンジ色油状体として得た。
配座異性体の１：１混合物に対するデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．２０−１．８０（１４Ｈ，ｍ）；２．６８−３．００（１Ｈ，ｍ）；６．０９−６．１５（１Ｈ，ｍ）；６．２１−６．２３（１Ｈ，ｍ）；６．７３−６．８４（１Ｈ，ｍ）；８．８０−８．８３（１Ｈ，ｍ）；８．９０−９．００（１Ｈ，ｍ）
Ｍ／Ｚ（ＥＳ−ｖｅ）の結果は、２１９．６（Ｍ−Ｈ）である。
【００５９】
【実施例７】
《イン・ビボ試験データ》
前記のアッセイ（生体内研究）を用いて生体内（イン・ビボ）実験を実施し、４−シクロヘキシルレゾルシノール及び４−シクロペンチルレゾルシノールの色素脱失効果を決定した。すなわち、黒色モルモットの耳に、エタノール：プロピレングリコール（７０：３０）中の４−シクロヘキシルレゾルシノール（５％）又はエタノール：プロピレングリコール（７０：３０）中の４−シクロペンチルレゾルシノール（５％）を、それぞれ別々に投与した。色素脱失は、処理した耳の光反射率から無処理の耳の光反射率を減算することによって決定した。以下の表１中のデータに示すように、どちらの供試組成物も、処理の開始からの最初の３週間で、処理した耳中の色素が減少した。前記の色素脱失効果は可逆的であり、処理を停止してから１週間後に、再色素沈着が部分的に元に戻った。
【００６０】
【表１】
選択化合物の色素脱失効果（注１）
0003591763.tif 000007
注１：色素脱失は、以下の数式：
（処理した耳の光反射率）−（無処理の耳の光反射率）
で計算するΔ光反射率によって決定する。正の値が色素脱失効果を示す。
注２：安楽死（ｅｕｔｈａｎｉｚｅｄ）