(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（４）で示されるフェノール誘導体を加熱するか又は塩基もしくはフッ化物塩で処理し、閉環反応を行うことを特徴とする下記式（１）で示される1,4−ベンゾジオキサン誘導体の製法。
0003581156.tif 000006
（上記式（１）及び式（４）中、R2、R3、R4、R5はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ヒドロキシカルボニル基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルコキシカルボニルオキシ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、アルキル部分が炭素数１〜４のN,N−ジアルキルアミノ基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルキルカルボニル基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、または非置換もしくは炭素数１〜４のアルキル基で置換されたフェニル基を表し、またR2、R3、R4およびR5の隣接する２つの基が一緒になってメチレンジオキシ基を形成してもよく、またR2、R3、R4およびR5の隣接する２つの基がそれぞれの基が結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成してもよい。）
【請求項２】
下記式（２）で示されるジオール化合物を炭酸エステル化剤と反応させて下記式（３）で示されるカーボネート化合物とし、ついで該カーボネート化合物の保護基R1を脱離させて下記式（４）で示されるフェノール誘導体となし、該フェノール誘導体を加熱するか又は塩基もしくはフッ化物塩で処理し、閉環反応を行うことを特徴とする下記式（１）で示される1,4−ベンゾジオキサン誘導体の製法。
0003581156.tif 000007
0003581156.tif 000008
（上記式（１）〜（４）中、R1は水酸基の保護基、R2、R3、R4、R5はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ヒドロキシカルボニル基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルコキシカルボニルオキシ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、アルキル部分が炭素数１〜４のN,N−ジアルキルアミノ基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルキルカルボニル基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、または非置換もしくは炭素数１〜４のアルキル基で置換されたフェニル基を表し、またR2、R3、R4およびR5の隣接する２つの基が一緒になってメチレンジオキシ基を形成してもよく、またR2、R3、R4およびR5の隣接する２つの基がそれぞれの基が結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成してもよく、また、R2とOR1が一緒になって、メチレンジオキシ基、イソプピリデンジオキシ基、シクロヘキシリデンジオキシ基、又はジフェニルメチレンジオキシ基を形成してもよい。）
【請求項３】
式（２）で示されるジオール化合物として光学活性体を用いることにより光学活性な1,4−ベンゾジオキサン誘導体を製造する請求項２記載の1,4−ベンゾジオキサン誘導体（１）の製法。
【請求項４】
炭酸エステル化剤が炭酸エステル類、ホスゲン又はホスゲンオリゴマーである請求項２又は３に記載の1,4−ベンゾジオキサン誘導体（１）の製法。
【請求項５】
保護基R1がベンジル基、アリル基又はベンジルオキシカルボニル基である請求項２〜４のいずれかに記載の1,4−ベンゾジオキサン誘導体（１）の製法。
【請求項６】
式（３）のカーボネート化合物の保護基R1の脱離を接触水素化によって行う請求項５記載の1,4−ベンゾジオキサン誘導体（１）の製法。
【請求項７】
式（４）のフェノール誘導体を塩基処理により閉環反応を行う請求項１〜６のいずれかに記載の1,4−ベンゾジオキサン誘導体（１）の製法。
【請求項８】
塩基としてアルカリ金属の水素化物又はトリアルキルアミンを用いる請求項７記載の1,4−ベンゾジオキサン誘導体（１）の製法。
【請求項９】
式（４）のフェノール誘導体をフッ化物塩処理により閉環反応を行う請求項１〜６のいずれかに記載の1,4−ベンゾジオキサン誘導体（１）の製法。
【請求項１０】
フッ化物塩がフッ素のアルカリ金属塩又はフッ素のアルカリ土類金属塩である請求項９記載の1,4−ベンゾジオキサン誘導体（１）の製法。
【請求項１１】
フッ素のアルカリ金属塩がフッ化カリウム、フッ化セシウム又はこれらの混合物である請求項10記載の1,4−ベンゾジオキサン誘導体（１）の製法。
【請求項１２】
下記式（3a）で示されるカーボネート化合物を加熱処理又はルイス酸の存在下処理して、アリル基をベンゼン環の３位又は５位に転位せしめ、下記式（4a）で示されるフェノール誘導体となし、ついで該フェノール誘導体を加熱するか又は塩基もしくはフッ化物塩で処理し、閉環反応を行うことを特徴とする下記式（1a）で表される1,4−ベンゾジオキサン誘導体の製法。
0003581156.tif 000009
（上記式（1a）、（3a）、（4a）中、R11はアリル基、R21、R22、R3、R41、R42、R5はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ヒドロキシカルボニル基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルコキシカルボニルオキシ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、アルキル部分が炭素数１〜４のN,N−ジアルキルアミノ基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルキルカルボニル基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、または非置換もしくは炭素数１〜４のアルキル基で置換されたフェニル基を表す。但し、R21とR41の少なくともいずれかが、水素原子であり、R22とR42の少なくともいずれかが、アリル基である。）
【請求項１３】
式（3a）のカーボネート化合物を加熱処理することによりアリル基を脱離すると同時にアリル基をベンゼン環の３位又は５位に転位させ、引き続いて加熱による閉環反応を一挙に行う請求項12記載の1,4−ベンゾジオキサン誘導体（1a）の製法。
【請求項１４】
式（3a）のカーボネート化合物を加熱処理する際塩基の存在下で行ってアリル基を脱離すると同時にアリル基をベンゼン環の３位又は５位に転位させ、引き続いて閉環反応を一挙に行う請求項13記載の1,4−ベンゾジオキサン誘導体（１）の製法。
【請求項１５】
式（3a）カーボネート化合物を加熱処理する際に添加する塩基がトリアルキルアミンである請求項14に記載の1,4−ベンゾジオキサン誘導体（1a）の製法。
【請求項１６】
式（２）で示されるジオール化合物が、下記式（５）で示されるカテコール誘導体を下記式（６）で示される３−ハロゲノ−1,2−プロパンジオールと塩基の存在下で反応させて得られたものである請求項２〜11のいずれかに記載の1,4−ベンゾジオキサン誘導体（１）の製法。
0003581156.tif 000010
0003581156.tif 000011
（式中Ｘはハロゲン原子を意味する。）
【請求項１７】
塩基がアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の低級アルコキサイド、水素化物、水酸化物、炭酸水素塩及び炭酸塩から選ばれた塩基である請求項16記載の1,4−ベンゾジオキサン誘導体（１）の製法。
【請求項１８】
式（６）で示される３−ハロゲノ−1,2−プロパンジオールとして光学活性体を用いる光学活性な1,4−ベンゾジオキサン誘導体を製造する請求項16又は17記載の1,4−ベンゾジオキサン誘導体（１）の製法。
【請求項１９】
下記式（3a）で示されるカーボネート化合物を加熱処理又はルイス酸の存在下処理して、アリル基をベンゼン環の３位又は５位に転位せしめることを特徴とする下記式（4a）で示されるフェノール誘導体の製法。
0003581156.tif 000012
0003581156.tif 000013
（上記式（4a）及び（3a）中、R11はアリル基、R21、R22、R3、R41、R42、R5はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ヒドロキシカルボニル基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルコキシカルボニルオキシ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、アルキル部分が炭素数１〜４のN,N−ジアルキルアミノ基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルキルカルボニル基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、または非置換もしくは炭素数１〜４のアルキル基で置換されたフェニル基を表す。但し、R21とR41の少なくともいずれかが、水素原子であり、R22とR42の少なくともいずれかが、アリル基である。）
【請求項２０】
式（3a）で示されるカーボネート化合物をルイス酸の存在下処理する請求項19のフェノール誘導体（4a）の製法。
【請求項２１】
式（４）で示されるフェノール誘導体として光学活性体を用いることにより光学活性な1,4−ベンゾジオキサン誘導体を製造する請求項１記載の1,4−ベンゾジオキサン誘導体（１）の製法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、α及びβアドレナリン拮抗作用を有する循環器疾患治療薬及び精神神経疾患治療薬などの医薬品中間体として有用な1,4−ベンゾジオキサン誘導体の製法に関する。
背景技術
1,4−ベンゾジオキサン誘導体は、α及びβアドレナリン拮抗作用を有する循環器疾患治療薬及び精神病治療薬などの合成中間体として用いられており、その製法として種々の方法が知られている。例えば、カテコール誘導体とグリシジルトシレートとを水素化ナトリウムの存在下に反応させる方法（特開平６−9613）やカテコール誘導体とエピクロロヒドリンとをピリジンの存在下に反応させる方法（J.Org.Chem.,46,3846（1981））が開示されている。また、カテコール誘導体とグリセリン１−トシレートアセトナイドとを反応させ、保護基アセトナイドを脱離した後、トシル基を二つ導入し単離した後に閉環して1,4−ベンゾジオキサン骨格を構築する方法（J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,921（1976））も開示されている。
発明の開示
上記の従来法のうち、グリシジルトシレートを用いる方法はグリシジルトシレートが高価な上に、水素化分解による脱保護の際にエポキシ基が還元されて収率が低下するという欠点があった。また、エピクロロヒドリンを用いる方法は使用した過剰のエピクロロヒドリンや副生したジクロロプロパンジオールをキシレンと共に蒸留して除去したり、また、用いた塩化水素や酢酸をエタノールとともに蒸留して除去するなどの煩雑な操作が必要である。しかも反応温度はピペリジンや塩酸の還流温度のため酸や塩基に不安定な置換基を有する場合は使用することができない。さらに光学活性なエピクロロヒドリンを用いた場合、ラセミ化が起こり光学純度の高い生成物を得ることができない。また、カテコール誘導体とグリセリン１−トシレートアセトナイドとを反応させる方法は、トシル化した後ジトシル体を単離しなければならずトシル化の収率は55％と低いものになっている。これらの方法は工業的に問題となる点が多く、より優れた方法の開発が求められている。
本発明者は上記の点に鑑み、1,4−ベンゾジオキサン誘導体を合成する改良方法を見い出すべく鋭意検討した結果、フェノキシプロパンジオール化合物をカーボネート化したのち、これを加熱もしくは塩基で処理して閉環させることにより、所望の1,4−ベンゾジオキサン誘導体が工業的に有利に合成しうることを見い出し本発明を完成した。
本発明は、下記式（２）で示されるジオール化合物を炭酸エステル化剤と反応させて下記式（３）で示されるカーボネート化合物とし、該カーボネート化合物の保護基R1を脱離させて下記式（４）で示されるフェノール誘導体となし、該フェノール誘導体を加熱するか又は塩基もしくはフッ化物塩で処理して閉環反応を行うことを特徴とする下記式（１）で示される1,4−ベンゾジオキサン誘導体の製法に関する。
0003581156.tif 000002
（上記式（１）〜（４）中、R1は水酸基の保護基、R2、R3、R4、R5はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ヒドロキシカルボニル基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルコキシカルボニルオキシ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、アルキル部分が炭素数１〜４のN,N−ジアルキルアミノ基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルキルカルボニル基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、または非置換もしくは炭素数１〜４のアルキル基で置換されたフェニル基を表し、またR2、R3、R4およびR5の隣接する２つの基が一緒になってメチレンジオキシ基を形成してもよく、またR2、R3、R4およびR5の隣接する２つの基がそれぞれの基が結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成してもく、また、R2とOR1が一緒になって、メチレンジオキシ基、イソプピリデンジオキシ基、シクロヘキシリデンジオキシ基、又はジフェニルメチレンジオキシ基を形成してもよい。）
発明を実施するための最良の形態
以下に反応行程を示して本発明方法をより詳細に説明する。下記式中のR1、R2、R3、R4およびR5は前掲と同じ意味を表す。
0003581156.tif 000003
まず、ジオール化合物（２）を炭酸エステル化剤と反応させるとカーボネート化合物（３）が得られる。
炭酸エステル化剤としては炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸ジプロピル、炭酸ジアリル、炭酸アリルメチル、炭酸ジフェニル、炭酸ビス（４−ニトロフェニル）、炭酸エチレンなどの炭酸エステル、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸１−クロロエチル、クロロギ酸２−クロロエチル、クロロギ酸２−ブロモエチル、クロロギ酸2,2,2−トリクロロエチル、クロロギ酸1,2,2,2−テトラクロロエチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸ブチル、クロロギ酸４−クロロブチル、クロロギ酸イソブチル、、クロロギ酸ヘキシル、クロロギ酸オクチル、クロロギ酸ビニル、クロロギ酸アリルなどのクロロ炭酸エステル、N,N'−カルボニルジイミダゾール、炭酸N,N'−ジスクシンイミジルなどの複素環を脱離基とする炭酸エステルなどの炭酸エステル類、ホスゲンやクロロギ酸トリクロロメチル、炭酸ビストリクロロメチルなどのホスゲンのオリゴマーなどが挙げられる。
上記反応は無溶媒でもよいし、溶媒中でも行うことができる。使用する溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミドなどの非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンなどの塩素系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素溶媒、アセトニトリル、ブチロニトリルなどのニトリル系溶媒、水媒体などが挙げられる。
上記反応は生成するアルコールを留去しながら反応させたり、モレキュラーシーブスなどで吸収すると反応は速やかに進行する。炭酸エステル化剤の種類により反応中塩化水素が発生する場合は塩基の存在下で反応を行うと中和と同時に反応が速やかに行われるので好ましい。
塩基としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンなどの炭素数１〜６のトリアルキルアミンや、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリンなどの炭素数１〜４のアルキル基とフェニル基からなる第３級アミン、ピリジン、ピコリン、ルチジンなどの含窒素有機塩基、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイドなどの炭素数１〜４の低級アルキルアルコールのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、アルカリ金属の水素化物、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸水素塩、炭酸塩などの無機塩基が挙げられる。無機塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。
炭酸エステル化剤として炭酸ジメチルや炭酸ジエチルなどの反応中塩化水素が発生しない炭酸エステルを用いた場合は、触媒量のトリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンなどの炭素数１〜６のトリアルキルアミンや、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリンなどの炭素数１〜４のアルキル基とフェニル基からなる第３級アミン、ピリジン、ピコリン、ルチジンなどの含窒素有機塩基、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイドなどの炭素数１〜４の低級アルキルアルコールのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、アルカリ金属の水素化物、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸水素塩、炭酸塩などの無機塩基を共存させると反応は速やかに進行する。
次にカーボネート化合物（３）の保護基R1の脱離を行う。
保護基R1としては反応に影響を及ぼさない基であればいかなる基でもよい。
保護基としてベンジル基、アリル基、ベンジルオキシカルボニル基を用いた場合は、メタノール、エタノール、酢酸エチルなどの有機溶媒もしくは水との共存下、パラジウム−炭素又はラネーニッケルの存在下、水素ガス又はギ酸アンモニウムを用いて接触還元して脱保護できる。
保護基R1としてｏ−ニトロベンジル基を用いた場合はメタノールやエタノールなどの有機溶媒中、光照射により脱保護できる。
保護基R1としてｔ−ブチルジメチルシリル基を用いた場合はN,N−ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフランなどの有機溶媒中、もしくはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒中、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ化物塩を用いて脱離できる。
R2とOR1で形成される保護基として、メチレンジオキシ基、イソプロピリデンジオキシ基、シクロヘキシリデンジオキシ基、ジフェニルメチレンジオキシ基を用いた場合も、通常、この種の脱離基に用いられる酸性条件で脱離することができる。
式（３）の保護基R1の脱離に際して、該R1がアリル基であり、且つ、ベンゼン環上の置換基R2、R4の少なくとも１個が水素原子である化合物（ベンゼン環の３位もしくは５位が少なくとも水素原子である化合物）である場合、該化合物を加熱処理するか、あるいはルイス酸の存在下処理することにより、いわゆるクライゼン転位反応が生じ、R1の脱離とベンゼン環の３位又は５位への該R1の導入が同時に行われる。
上記加熱処理反応は無溶媒でもよいし溶媒中でも行うことができる。使用される溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミドなどの非プロトン性極性溶媒、ジイソブチルケトン、ジプロピルケトン、メチルペンチルケトン、ブチルメチルケトン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、ジエチルケトンなどのケトン系溶媒、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサン、テトロヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンなどの塩素系溶媒、アセトニトリル、ブチロニトリルなどのニトリル系溶媒が挙げられる。反応温度は０℃〜250℃、好ましくは20℃〜200℃である。反応は常圧でもよいし加圧下でもよい。R1の転位は、当初３位に生じ、時間の経過と共に５位へ転位したフェノール誘導体の量が多くなる。
また、ルイス酸触媒存在下上記クライゼン転移反応を行う場合、使用するルイス酸としては、三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素などのホウ素化合物及びその酢酸やエーテル等とのコンプレックス、トリエチルアルミニウム、塩化ジエチルアルミニウム、塩化ジイソブチルアルミニウム、二塩化エチルアルミニウム、塩化アルミニウム（III）等の有機アルミニウム化合物、臭化フェニルマグネシウム等のグリニャール試薬、塩化アンチモン（Ｖ）、塩化スズ（IV）等のスズ（IV）化合物、塩化亜鉛（II）、臭化亜鉛（II）等の亜鉛（II）化合物、塩化チタン（IV）等のチタン（IV）化合物、テトラフルオロほう酸銀、トリフルオロ酢酸銀塩等の銀（Ｉ）塩、トリフルオロ酢酸水銀（II）等の水銀（II）化合物などが挙げられる。これらのルイス酸のうち塩化ジエチルアルミニウムがとくに好ましい。ルイス酸の使用量は式（３）のカーボネート化合物に対して0.3〜10当量、より好ましくは１〜３当量である。反応に使用する溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼンなどの塩素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、デカヒドロナフタレンなどの飽和炭化水素系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒などが挙げられる。より好ましくは塩化メチレンである。反応温度は−78℃〜120℃、好ましくは室温〜42℃である。
上記のようにして得られた式（４）のフェノール誘導体は、これを加熱処理するか、塩基もしくはフッ化物塩で処理することにより閉環して目的とする1,4−ベンゾジオキサン誘導体（１）を得ることができる。
加熱処理を行う場合は、反応は無溶媒でもよいし溶媒中でも行うことができる。使用する溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミドなどの非プロトン性極性溶媒、ジイソブチルケトン、ジプロピルケトン、メチルペンチルケトン、ブチルメチルケトン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、ジエチルケトンなどのケトン系溶媒、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサン、テトロヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンなどの塩素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、ブチロニトリルなどのニトリル系溶媒などが挙げられる。反応温度は０℃〜250℃、好ましくは30℃〜150℃である。反応は常圧でもよいし加圧下でもよい。
閉環反応を塩基処理により行う場合、反応は無溶媒でもよいし溶媒中でも行うことができる。使用する溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミドなどの非プロトン性極性溶媒、ジイソブチルケトン、ジプロピルケトン、メチルペンチルケトン、ブチルメチルケトン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、ジエチルケトンなどのケトン系溶媒、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサン、テトロヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンなどの塩素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、ブチロニトリルなどのニトリル系溶媒などが挙げらる。
使用する塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリオクチルアミンなどのトリアルキルアミンや、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリンなどの炭素数１〜４のアルキル基とフェニル基からなる第３級アミン、ピリジン、ピコリン、ルチジンなどの含窒素有機塩基、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイドなどの炭素数１〜４の低級アルキルアルコールのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、アルカリ金属の水素化物、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸水素塩、炭酸塩などの無機塩基が挙げられる。これら無機塩基の具体例としては、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。上記塩基のうち、アルカリ金属の水素化物、トリアルキルアミンが好ましい。塩基の使用量は化合物４に対し、0.005〜10モル、より好ましくは0.01〜５モルである。反応温度は−50℃〜250℃、好ましくは０℃〜150℃である。
また式（４）のフェノール誘導体の閉環反応をフッ化物塩処理によって行うことができる。
フッ化物塩としてはアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩が好ましく、これらの単独もしくは混合物が使用できる。またフッ化物塩を適当な担体に担持したものを用いてもよい。フッ化物塩の具体例としてはフッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化マグネシウム、フッ化カルシウムが挙げられ、特にフッ化カリウム、フッ化セシウム又はこれらの混合物が好ましい。また、担体として用いることのできるものとしては、セライト、アルミナ、シリカゲル、モレキュラーシーブスおよびそれらを修飾したものなどが挙げられる。反応は無溶媒でもよいし溶媒中でも行うことができる。使用する溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミドなどの非プロトン性極性溶媒、テトロヒドロフラン、ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンなどの塩素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、ブチロニトリルなどのニトリル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒などが挙げらる。フッ化物塩の使用量は化合物４に対し、0.005〜10モル、より好ましくは0.01〜５モルである。反応温度は０℃〜250℃、好ましくは30℃〜150℃である。
前記したように、式（３）で示されるカーボネート化合物の保護基R1がアリル基であり、置換基R2、R4の少なくとも１個が水素原子である化合物の場合、加熱により、あるいはルイス酸の存在下いわゆるクライゼン転位反応によってR1の脱離と転位を同時に行うことができるが、加熱の場合には得られた式（４）のフェノール誘導体を引き続き加熱処理して一挙に閉環させ、対応する目的物の1,4−ベンゾジオキサン誘導体とすることができる。
上記反応は無溶媒でもよいし溶媒中でも行うことができる。使用する溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミドなどの非プロトン性極性溶媒、ジイソブチルケトン、ジプロピルケトン、メチルペンチルケトン、ブチルメチルケトン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、ジエチルケトンなどのケトン系溶媒、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンなどの塩素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、ブチロニトリルなどのニトリル系溶媒などが挙げられる。この際、反応は加熱のみの無触媒でも進行するが、塩基触媒を添加すると、副反応が抑えられ、反応がきれいに進行する。
使用する塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリオクチルアミンなどのトリアルキルアミンや、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリンなどの炭素数１〜４のアルキル基とフェニル基からなる第３級アミンから選ばれる少なくとも一つを用いることができる。アルカリ金属の水素化物、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物もしくは炭素数１〜４の低級アルキルアルコールのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイドを用いることができる。これら塩基のうちトリアルキルアミンが特に好ましい。塩基の使用量は式（３）カーボネート化合物に対し、0.005〜10モル、より好ましくは0.01〜５モルである。反応温度は−50℃〜250℃、好ましくは０℃〜200℃である。
式（３）の保護基R1がアリル基である化合物を転位反応に付し、転位物をさらに閉環反応に付してR2又はR4がアリル基である目的化合物（１）を製造する行程図を以下に図示する。
0003581156.tif 000004
（上記式中、R11はアリル基、R21、R22、R41、R42はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ヒドロキシカルボニル基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルコキシカルボニルオキシ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、アルキル部分が炭素数１〜４のN,N−ジアルキルアミノ基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルキルカルボニル基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、または非置換もしくは炭素数１〜４のアルキル基で置換されたフェニル基を表す。但し、R21とR41の少なくともいずれかが、水素原子であり、R22とR42の少なくともいずれかが、アリル基である。R3、R5は前掲と同じ意味を表す。）
本発明方法の原料となる式（２）のジオール化合物は下記反応行程で示される方法で合成することができる。下式中R1、R2、R3、R4及びR5は、前掲と同じ意味を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。
0003581156.tif 000005
即ち、式（２）で示されるジオール化合物は、式（５）で示されるカテコール誘導体を式（６）で示される３−ハロゲノ−1,2−プロパンジオール、好ましく３−クロロ又は３−ブロモ−1,2−プロパンジオールと塩基存在下に溶媒中で反応させると得られる。
使用する溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミドなどの非プロトン性極性溶媒、テトロヒドロフラン、ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンなどの塩素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、ブチロニトリルなどのニトリル系溶媒、アセトン、エチルメチルケトン、ジイソブチルケトンなどのケトン系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール系溶媒、水媒体などが挙げられる。
使用する塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリオクチルアミンなどのトリアルキルアミン、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、マグネシウムメトキサイド、マグネシウムエトキサイドなどの炭素数１〜４の低級アルキルアルコールのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、アルカリ金属の水素化物、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸水素塩、炭酸塩などの無機塩基が挙げられる。無機塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。好ましくは、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属化合物である。塩基の使用量は原料である式（５）のカテコール誘導体に対し、１〜５モル、より好ましくはは1.1〜３モルである。使用する式（６）で示される３−ハロゲノ−1,2−プロパンジオールの使用量はカテコール誘導体に対し、１〜５モル、より好ましくはは1.1〜３モルである。反応温度は−50℃〜250℃、好ましくは０℃〜150℃である。
なお本発明方法における出発原料である式（２）で示されるジオール化合物は公知の方法、すなわち式（５）のカテコール誘導体をグリシドールと反応させて合成することもできる。しかしグリシドールが不安定で容易に重合したりするのに比べ、式（６）の３−ハロゲノ−1,2−プロパンジオールは安定でしかも安価であり、上記のようにこれを用いる方法が工業的に有利である。
また、本発明方法においては光学活性な式（２）で示されるジオール化合物を用いることにより、光学活性な1,4−ベンゾジオキサン誘導体（１）を製造することができる。このような光学活性ジオール化合物は例えば式（５）のカテコール誘導体に光学活性な式（６）の３−ハロゲノ−1,2−プロパンジオールを上記と同様の反応条件で反応させることにより得られる。光学純度の高い３−ハロゲノ−1,2−プロパンジオールを原料として用いると、反応中顕著なラセミ化反応は起こらず高光学純度の1,4−ベンゾジオキサン誘導体（１）を合成することができる。高光学純度（98％ee以上）の３−ハロゲノ−1,2−プロパンジオールは、例えば本出願人による特公平４−73998号公報及び特公平４−73999号公報に記載の方法により得ることができる。また本発明方法によれば、（Ｒ）−３−ハロゲノ−1,2−プロパンジオールからは（Ｓ）−1,4−ベンゾジオキサン誘導体（１）が、（Ｓ）−３−ハロゲノ−1,2−プロパンジオールからは（Ｒ）−1,4−ベンゾジオキサン誘導体（１）が得られる。
以下、実施例により本発明を具体的に述べるが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１
水素化ナトリウム2.4g（0.06mole,60％oil  dispersion）をｎ−ヘキサンで洗浄し、無水DMF18mlを加えた。この懸濁液中にN2雰囲気下、無水DMF10mlに溶解した２−ベンジルオキシ−３−メチルフェノール6.39g（0.03mole）を氷冷下15分かけて滴下した。発泡がおさまった後、３−クロロ−1,2−プロパンジオール（MCH）3.98g（0.036mole）を無水DMF5mlに溶かしたものを同温度で15分かけて滴下した。その後、反応温度を60℃とし、２時間撹拌した。反応終了後水を加えて、酢酸エチル（AcOEt）で抽出した。AcOEt層を水で洗浄後、無水MgSO4で乾燥して減圧下に濃縮して、8.65gの粗生成物を淡黄色油状物として得た。本粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジオール化合物（２−１）（R1＝ベンジル基、R2＝メチル基、R3＝R4＝R5＝Ｈ）8.28g（収率:96％）を無色油状物として得た。
1H−NMR（CDCl3）：δ7.48−7.30（m,5H）,6.99−6.78（m,3H）,4.96（s,2H）,4.10−3.97（m,3H）,3.78−3.64（m,2H）,2.34（s,3H）
上記化合物（２−１）2.16g（7.5mM）を炭酸ジメチル30mlに溶解し、そこへNaOH  23mg（0.6mM）を加え、N2雰囲気下、60℃で30分加熱した。その後、反応温度を90℃に上げ、メタノールを留出させた。反応終了後、残りの炭酸ジメチルを減圧下に濃縮し、そこへ20mlのTHFを加え、不溶物を濾過後濃縮して、2.38gの粗生成物を淡黄色の固体として得た。得られた粗生成物の再結晶を行い、カーボネート化合物（３−１）（R1＝ベンジル基、R2＝メチル基、R3＝R4＝R5＝Ｈ）2.16g（収率:92.4％）を白色結晶として得た。
m.p.:90−95.1℃
1H−NMR（CDCl3）：δ7.47−7.30（m,5H）,6.99−6.77（m,3H）,5.01−4.88（m,3H）,4.51（t,2H）,4.28（dd,1H）,4.12（dd,1H）,2.22（s,3H）
上記化合物（３−１）1.00g（3.2mM）をメタノール30mlに溶解し、その中に10重量％Pd−Ｃ  200mgを加えて室温で、水素添加を行った。反応終了後、Pd−Ｃをろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して、715mgの粗生成物を白色固体として得た。得られた粗生成物の再結晶を行い、フェノール誘導体（４−１）（R2＝メチル基、R3＝R4＝R5＝Ｈ）689mg（収率:96.1％）を白色結晶として得た。
1H−NMR（d6−DMSO）：δ8.43（br−s,1H）,6.82−6.63（m,3H）,5.16−5.13（m,1H）,4.66−4.88（m,2H）,4.26−4.16（m,2H）,2.14（s,3H）
水素化ナトリウム101mg（2.31mM,60％oil  dispersion）をｎ−ヘキサンで洗浄し、無水DMF3mlを加えた。この懸濁液中に、N2雰囲気下、無水DMF5mlに溶解した上記化合物（４−１）462.8mg（2.1mM）を氷冷下20分かけて滴下した。発泡がおさまった後、反応温度を50℃として、６時間撹拌した。反応終了後、水を加えて、AcOEtで抽出、水で洗浄後、無水MgSO4で乾燥して減圧下に濃縮して、380mgの粗生成物を淡黄色油状物質として得た。本粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、２−ヒドロキシメチル−８−メチル−1,4−ベンゾジオキサン（１−１）（R2＝メチル基、R3＝R4＝R5＝Ｈ）358mg（収率:94.7％）を無色油状物として得た。
1H−NMR（CDCl3）：δ6.68（s,3H）,4.51−3.68（m,5H）,2.60−2.21（br−s,1H）,2.20（s,3H）
実施例２
２−ベンジルオキシ−３−メチルフェノールの代りに２−ベンジルオキシ−３−フルオロフェノールを用い、またジオール化合物として光学活性な（Ｒ）−３−クロロ−1,2−プロパンジオール（光学純度99.4％eeを用いた以外は実施例１と同様にして目的物（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−８−フルオロ−1,4−ベンゾジオキサン（１−２）（R2＝Ｆ、R3＝R4＝R5＝Ｈ）を収率71％で得た。この化合物の光学純度をダイセル社製キラルセルODカラムを用いて測定したところ、99.3％eeであった。
実施例３
２−ベンジルオキシ−３−フルオロフェノールの代りに２−ベンジルオキシ−３−メトキシフェノールを用いた以外は実施例２と同様にして（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−８−メトキシ−1,4−ベンゾジオキサン（１−３）（R2＝CH3O、R3＝R4＝R5＝Ｈ）を収率83％で得た。この化合物の光学純度をダイセル社製キラルセルODカラムを用いて測定したところ98.9％eeであった。
実施例４
２−ベンジルオキシ−３−フルオロフェノールの代りに２−ベンジルオキシ−６−ニトロフェノールを用いた以外は実施例２と同様にして（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−５−ニトロ−1,4−ベンゾジオキサン（１−４）（R5＝NO2、R2＝R3＝R4＝Ｈ）を収率77％で得た。この化合物の光学純度をダイセル社製キラルセルODカラムを用いて測定したところ98.9％eeであった。
実施例５
２−ベンジルオキシ−３−フルオロフェノールの代りに２−ベンジルオキシ−５−エトキシカルボニルフェノールを用いた以外は実施例２と同様にして（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−６−エトキシカルボニル−1,4−ベンゾジオキサン（１−５）（R4＝EtOCO、R2＝R3＝R5＝Ｈ）を収率65％で得た。この化合物の光学純度をダイセル社製キラルセルODカラムを用いて測定したところ98.9％eeであった。
実施例６
２−ベンジルオキシ−３−フルオロフェノールの代りに２−ベンジルオキシ−３−メチルフェノールを用いた以外は実施例２と同様にして（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−８−メチル−1,4−ベンゾジオキサン（１−６）（R2＝CH3、R3＝R4＝R5＝Ｈ）を収率81％で得た。この化合物の光学純度をダイセル社製キラルセルODカラムを用いて測定したところ98.8％eeであった。
実施例７
２−ベンジルオキシ−３−メチルフェノールの代りに、２−アリルオキシフェノール6.78gを用い、またジオール化合物として（Ｒ）−３−クロロ−1,2−プロパンジオール（光学活性99.4％ee）を用いた以外は実施例１に記載の方法に従って、（Ｓ）カーボネート化合物（３−２）（R1＝アリル基、R21＝R3＝R41＝R5＝Ｈ）を10.1g（収率:89.3％）得た。
m.p.＝76.3−79.7℃
1H−NMR（CDCl3）：δ7.02−6.87（m,4H）,6.06（2q,1H）,5.41 and 5.28（m,2H）,5.03−4.95（m,1H）,4.66−4.53（m,4H）,4.28−4.15（m,1H）
上記化合物（Ｓ）−（３−２）2.5g（0.01mole）をジグリム5mlに溶かし、トリオクチルアミン3.58g（0.01mole）を加え、185℃でオートクレーブで反応を行った。反応終了後、ジグリム及びトリオクチルアミンを減圧下に留去し、2.15gの粗生成物を褐色油状物として得た。本粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−８−アリル−1,4−ベンゾジオキサン（１−７）（R22＝アリル、R3＝R42＝R5＝Ｈ）1.75g（収率85％）を無色油状物として得た。この化合物の光学純度をダイセル社製キラルセルODカラムを用いて測定したところ、98.5＝％eeであった。
1H−NMR（CDCl3）：δ6.73（s,3H）,6.03−5.88（m,1H）,5.05 and 5.03（m,2H）,4.24−4.16（m,2H）,4.07−4.00（m,1H）,3.78（m,2H）,3.36−3.32（m,2H）,2.70（br−s,1H）
また上記化合物（Ｓ）−（３−２）1g（0.004M）をジイソブチルケトン10ml中に加え、180℃でオートクレーブ中で反応を行った。反応終了後、氷冷下で冷却し、析出した結晶をろ別し、減圧下で乾燥を行い、フェノール誘導体（Ｓ）−（４−２）（R22＝アリル、R3＝R42＝R5＝Ｈ）0.876g（収率87.6％）を淡黄色の結晶として得た。
m.p.＝150.9−155.1℃
1H−NMR（DMSO−d6）：δ8.50（br−s,1H）,6.86−6.82（m,1H）,6.76−6.01（m,2H）,6.70（2q,1H）,5.15−4.97（m,3H）,4.54（ddd,2H）,4.23（m,2H）,3.33（m,2H）
上記化合物（Ｓ）−（３−２）990mg（4.0mmol）を塩化メチレン10mlに溶かし、塩化ジエチルアルミニウム15％ヘキサン溶液7ml（8.8mmol）を滴下し、42℃で一時間攪拌した。反応終了後、希塩酸水溶液を加え、AcOEtで抽出、水で洗浄後、無水MgSO4で乾燥して減圧下に濃縮して粗生成物955mgを得た。本粗生成物をカラムクロマトグラフィにより精製し、（Ｓ）−（４−２）（R2＝アリル、R3＝R4＝R5＝Ｈ）793mg（収率80％）を得た。
上記化合物（Ｓ）−（４−２）500mg（2mM）を無水DMF5mlにとかし、N2雰囲気下6.1mg（0.04mM）のCsFを加え、80℃で３時間撹拌した。反応終了後、水を加え、AcOEtで抽出、水で洗浄後、無水MgSO4で乾燥して減圧下に濃縮して、432mgの粗生成物を淡黄色油状物として得た。本粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−８−アリル−1,4−ベンゾジオキサン（１−７）（R2＝アリル、R3＝R4＝R5＝Ｈ）397mg（収率96.4％）を無色油状物として得た。この化合物の光学純度をダイセル社製キラルセルODカラムを用いて測定したところ、98.9％eeであった。
産業上の利用の可能性
本発明の1,4−ベンゾジオキサン誘導体（１）の製法は入手容易で安価な出発原料を用いて簡便な操作で目的物を高収率で得ることができ、光学活性な目的物も高光学純度で得ることができる。1,4−ベンゾジオキサン誘導体（１）は、α及びβアドレナリン拮抗作用を有する循環器疾患の治療薬及び精神病神経疾患治療薬などの医薬品の合成中間体として有用である。