(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリ−α−アミノ酸よりなるブロック成分（Ａ）と、ポリジオルガノシロキサンを主体とする重合体よりなるブロック成分（Ｂ）とにより構成されるブロック共重合体粒子エマルジョン。
【請求項２】
水と有機溶剤とを乳化してなる水中油分散型の基礎エマルジョン中、アミノ基含有プレポリマーの存在下でα−アミノ酸−Ｎ−炭酸無水物を重合することを特徴とするポリ−α−アミノ酸よりなるブロック成分（Ａ）と、ポリジオルガノシロキサンを主体とする重合体よりなるブロック成分（Ｂ）とにより構成されるブロック共重合体粒子エマルジョンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、例えば切傷、擦傷、火傷、辱創等の外傷の創傷被覆材の作製に好適なブロック共重合体粒子エマルジョンおよびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より火傷、外傷あるいは創傷などの皮膚欠損傷の治療に使用する創傷被覆材として、（１）凍結乾燥豚真皮、コラーゲン不織布、キチン不織布等の生体由来材料、（２）ポリウレタン膜等の合成材料、（３）シリコーン膜／ナイロンファブリック／コラーゲン複合膜（バイオプレンと呼ばれる）等の生体／合成複合材料が知られている。しかしながら上記（１）の生体由来材料においては、親水性で創面での馴染みが良く、滲出液の排出性に優れ、創面に良く密着する反面、被覆材の耐久性に劣る、該被覆材が滲出液の酵素により分解され融解し、被覆材の機能を失うことがある、等の問題がある。また上記（２）のポリウレタン膜等の合成材料は被覆材の耐久性、透明性に優れるが、創面との密着性に劣り、創面と被覆材の間に滲出液の貯留を生じやすく、創傷治癒を遅延させる欠点がある。さらに（３）のシリコーン膜／ナイロンファブリック／コラーゲン複合膜においては、ナイロンファブリックと創面の間の密着が強すぎて創面の上皮化を阻害する、シリコーン膜が本質的に疎水性であるため滲出液の多い創面では、創面と被覆材の間に貯留が起こって密着性が低下する等の問題がある。上記問題点を解決する手段として、特開平５−３１７４０３号公報ではポリアミノ酸ブロック（Ａ）とポリジエンブロック（Ｂ）とから成る（Ａ）−（Ｂ）−（Ａ）型ブロック共重合体が提案されているが、生体適合性及び水蒸気透過性の点でいまだ充分でない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、以上のような事情に基づいてなされたものであって、その目的は、生体からの滲出液を良く吸収し、創面と創傷被覆材との間に滲出液の貯留が起こらず、創面との生体適合性が良好で、過度の炎症反応や、創面の乾燥壊死を引き起こすことがなく、さらに創縁からの新生表皮の生成も良好である創傷被覆材の作製に好適なブロック共重合体エマルジョンを提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、ポリ−α−アミノ酸よりなるブロック成分（Ａ）と、ポリジオルガノシロキサンを主体とする重合体よりなるブロック成分（Ｂ）とにより構成される（Ａ）−（Ｂ）−（Ａ）ブロック共重合体（以下「特定ブロック共重合体」という）の粒子エマルジョンおよびその製造方法を提供するものである。
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明において特定ブロック共重合体はブロック成分（Ａ）とブロック成分（Ｂ）が（Ａ）−（Ｂ）−（Ａ）の形で結合してなる共重合体であり、分子量は通常5,000〜1000,000である。
【０００５】
特定共重合体はアミノ基含有プレポリマーの存在下に、α−アミノ酸−Ｎ−炭酸無水物（以下「アミノ酸ＮＣＡ」という）を特定の条件に従って乳化重合することにより製造することができる。
具体的には、先ず、少なくとも、水と、特定の有機溶剤とを、好ましくは乳化剤を用いて乳化することにより、重合反応のための場を形成する、水中油分散型の基礎エマルジョンを調製する。
次いで、この基礎エマルジョン中で、アミノ基含有プレポリマーの存在下でアミノ酸−ＮＣＡを添加することにより、有機溶剤の粒子中において、アミノ酸−ＮＣＡの重合を行う。この重合反応においては、アミノ基含有プレポリマーの末端のアミノ基が重合開始剤として作用し、このアミノ基を重合開始点としてこれに続いてアミノ酸−ＮＣＡの開環離脱重合が開始される。
【０００６】
上記の重合において、基礎エマルジョンにアミノ酸−ＮＣＡを添加する方法としては、アミノ酸−ＮＣＡの粉末をそのまま基礎エマルジョンに添加する方法、または、基礎エマルジョンの調製に用いられる有機溶剤と同一または異なる有機溶剤を別個に用意し、この有機溶剤にアミノ酸−ＮＣＡを加え、これを基礎エマルジョンに添加する方法等が挙げられる。
また、アミノ基含有プレポリマーを添加する方法としては、基礎エマルジョンの調製に用いられる有機溶剤に予めアミノ基含有プレポリマーを添加する方法、基礎エマルジョンに用いられる有機溶剤と同一または異なる有機溶剤にアミノ基含有プレポリマーを単独でまたはアミノ酸−ＮＣＡと共に加え、これを基礎エマルジョンに添加する方法が挙げられる。
【０００７】
〔基礎エマルジョンの調製〕
本発明において、基礎エマルジョンの調製に用いられる有機溶剤は、１気圧、２５℃の条件下における水の溶解度が１０ｇ／１００ミリリットル以下、好ましくは５ｇ／１００ミリリットル以下のものである。
当該水の溶解度が１０ｇ／１００ミリリットルを超える有機溶剤を用いる場合には、基礎エマルジョンの調製工程において当該有機溶剤に水が溶解し、これによりアミノ酸−ＮＣＡが加水分解されるため、重合収率が低下すると共に、分子量が大きく、アミノ酸構成単位の含有割合が大きいポリアミノ酸ブロック共重合体の生成が困難となる。
また、有機溶剤としては、１気圧、２５℃の条件下で、アミノ酸−ＮＣＡを少なくとも０．１ｇ／１００ミリリットル以上、特に０．３ｇ／１００ミリリットル以上溶解し得るものが好ましい。
【０００８】
このような有機溶剤の具体例としては、（イ）クロロメタン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，１−ジクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、（ロ）クロルベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、（ハ）酢酸エチル、酢酸ブチル、酪酸エチル等のエステル類、（ニ）エチルエーテル、ブチルエーテル、ヘキシルエーテル、オクチルエーテル、アニソール、エトキシベンゼン等のエーテル類、（ホ）ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素化合物、その他が挙げられる。
これらの有機溶剤を単独で若しくは２種類以上組み合わせて用いることにより、水の溶解度、アミノ酸−ＮＣＡの溶解度等の重要な特性が好ましく調節された有機溶剤を得ることができる。
【０００９】
本発明において、基礎エマルジョンの調製に用いられる水は、特に制限されるものではない。
乳化剤としては、用いられるアミノ酸−ＮＣＡの重合反応を阻害せず、水と有機溶剤とを均一に乳化する作用を有するものであれば特に限定されるものではない。
本発明で使用できる乳化剤の具体例としては、（イ）ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェノールエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等のノニオン系乳化剤、（ロ）脂肪酸塩、アルキル硫酸エステル塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ジアルキルスルホコハク酸エステル塩、アルキルリン酸エステル塩、ナフタレンスルホン酸ホルマリン縮合物、ポリオキシエチレンアルキル硫酸エステル塩等のアニオン系乳化剤、（ハ）ラウリルトリメチルアンモニュウムクロライド、ジステアリルジメチルアンモニュウムクロライド等のカチオン系乳化剤、（ニ）ラウリルベタイン等の両性イオン系乳化剤が挙げられる。これらの乳化剤は、単独で若しくは２種類以上組み合わせて用いることができる。
また、これらの乳化剤のうち好ましいものとしては、ノニオン系乳化剤が挙げられる。
【００１０】
以上において、水と有機溶剤との使用割合は、水：有機溶剤が、９５〜５０：５〜５０（重量比）、特に８０〜５５：２０〜４５（重量比）であることが好ましい。
有機溶剤の使用割合が５重量％未満の場合には、水の使用割合が大きいために、アミノ酸−ＮＣＡの加水分解が生ずるようになり、分子量が大きく、アミノ酸構成単位の含有割合が大きいポリアミノ酸ブロック共重合体のポリマー粒子の生成が困難となる傾向がある。
一方、有機溶剤の使用割合が５０重量％を超える場合には、安定な水中油分散型の基礎エマルジョンを形成することが困難となる場合がある。
乳化剤の使用割合は、用いられるアミノ酸−ＮＣＡの種類、有機溶剤の種類、乳化剤の種類によって異なるが、通常、水と有機溶剤との合計量に対して０．１〜１０重量％、好ましくは０．２〜５重量％である。
水と有機溶剤とを乳化して基礎エマルジョンを調製する手段としては、特に限定されるものではないが、反応器中で機械的に攪拌する手段、超音波照射による手段、またはそれらの併用等が好ましい。
【００１１】
〔アミノ酸−ＮＣＡおよびアミノ基含有プレポリマー〕
本発明において、ブロック成分（Ａ）を形成するためのモノマーとして用いられるアミノ酸−ＮＣＡには、すべてのα−アミノ酸から導かれるアミノ酸−ＮＣＡが含まれる。なお、側鎖にカルボキシル基、水酸基、チオール基、アミノ基、グアニジル基等の官能基を有するα−アミノ酸を原料としてアミノ酸−ＮＣＡを製造する場合には、これらの官能基を適当な保護基を用いて保護した後にアミノ酸−ＮＣＡに導く必要がある。
このようなα−アミノ酸の具体例としては、（イ）グリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、プロリン等の中性アミノ酸類、（ロ）グルタミン酸−γ−エステル、アスパラギン酸−β−エステル等の酸性アミノ酸−ω−エステル類（ここでエステルとは、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル、オクチルエステル、２−エチルヘキシルエステル、シクロヘキシルエステル、フェニルエステル、ベンジルエステル等を示す。）、（ハ）Ｎ−カルボベンゾキシリシン、Ｎ−カルボベンゾキシオルニチン、Ｎ−アセチルリシン等のＮ−アシル塩基性アミノ酸類、（ニ）セリン、トレオニン、システィン、チロシン等の水酸基含有α−アミノ酸のエステル類（ここでエステルとは、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル、オクチルエステル、２−エチルヘキシルエステル、シクロヘキシルエステル、フェニルエステル、ベンジルエステル等を示す。）などが挙げられる。
これらのα−アミノ酸より得られるアミノ酸−ＮＣＡは、光学活性体またはラセミ体あるいはこれらの混合物であってもよく、また、必要に応じて２種類以上組み合わせて用いることができる。
また、アミノ酸−ＮＣＡの使用割合は、用いられる有機溶剤１００重量部に対して、通常、１〜１００重量部、好ましくは５〜９０重量部である。アミノ酸−ＮＣＡは、有機溶剤に完全に溶解されていない状態においてもアミノ酸−ＮＣＡの重合反応が進行するので、完全に溶解させる必要はなく、従って、その最大使用量は、有機溶剤の使用量に厳密に制限されるものではない。
【００１２】
アミノ基含有プレポリマーは、ブロック成分（Ｂ）を形成し、その末端の両方に重合開始能を有するアミノ基を有してなるものである。
アミノ基含有プレポリマーはポリジオルガノシロキサンを主体とする重合体から構成されるものであり、具体例としては、ポリジメチルシロキサン、ポリジェチルシロキサン、ポリジイソプロピルシロキサン、ポリジヘキシルシロキンサン、ポリジシクロヘキシルシロキサンなどのポリジアルキルシロキサンや、ポリジヘキセニルシロキサンなどのポリジアルケニルシロキサン、ポリジフェニルシロキサン、ポリジトリルシロキサンが挙げられるが、これらのうちでもポリジアルキルシロキサン、特にジメチルシロキサンが好ましい。
これらのアミノ基含有プレポイマーの重量平均分子量は特に制限されるものではないが、好ましくは５００〜６０００００である。
【００１３】
アミノ基含有プレポリマーを製造する方法としては、例えば次の方法を用いることができる。
（４）オクタメチルシクロテトラシロキサン（Ｄ4）あるいはヘキサメチルシクロトリシロキサン（Ｄ3）を一般式ＭＲＭ（ここで、Ｒは炭素数が１〜１２の炭化水素基、Ｍはアルカリ金属を表す。）で表される有機アルカリ金属を重合開始剤として重合させたアニオンリビングポリマーと、一般式ＸＲ4Ｎ（ＳｉＲ1Ｒ2Ｒ3）2またはＲ5Ｒ6Ｃ＝Ｎ−Ｙ［ここでＸはハロゲン原子、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は炭素数が１〜１２の炭化水素基、Ｒ4 は炭素数が１〜１２のアルキレン基、Ｒ5およびＲ6は水素原子あるいは炭素数が１〜１０の炭化水素基、Ｙは炭素数が１〜１２の炭化水素基、−ＳｉＲ7 Ｒ8 Ｒ9 （ここで、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 は炭素数が１〜１２の炭化水素基を表す。）で示される基または−Ｓ−Ｃ6 Ｈ5 で示される基を表す。］で表されるアミノ化剤とを反応させ、末端に第１級アミノ基または第２級アミノ基を導入する方法（特公平１−４４２０３号公報参照）。
（５）上記のアニオンリビングポリマーに塩素ガスを吹き込み、当該ポリマーの末端を塩素化した後、アンモニアまたはアミンと反応させることにより、末端に第１級アミノ基または第２級アミノ基を導入する方法（特公平１−２６０１号公報、特公平１−４９３６８号公報参照）。
以上において、アミノ基含有プレポリマーの使用割合は、用いられるアミノ酸−ＮＣＡ１モルに対して、通常、１／１０〜１／５０００モル、好ましくは１／３０〜１／１０００モルであり、得られるエマルジョンの用途に応じて、当該使用割合を選択することができる。
【００１４】
〔アミノ酸−ＮＣＡの重合反応〕
アミノ酸−ＮＣＡの重合反応は、アミノ基含有プレポリマーとアミノ酸−ＮＣＡとが接触することにより生ずる。すなわち、アミノ基含有プレポリマーのアミノ基が重合開始剤として作用し、このアミノ基を重合開始点として、アミノ酸−ＮＣＡはその開環および二酸化炭素の離脱を繰り返しながら重合し、これにより、ポリ−α−アミノ酸よりなるブロック成分（Ａ）が形成される。その結果、ポリ−α−アミノ酸よりなるブロック成分（Ａ）と、アミノ基含有プレポリマーに係る重合体よりなるブロック成分（Ｂ）とにより構成されるポリアミノ酸ブロック共重合体が生成される。
重合温度は、アミノ酸−ＮＣＡの種類、有機溶剤の種類、重合開始剤の種類によっても異なるが、通常、−３０〜１００℃、好ましくは０〜９０℃である。この重合温度によって、目的とする大きさの分子量を有し、アミノ基含有プレポリマー１００重量部に対し、１〜１０００重量部のアミノ酸構成単位が含有されたポリアミノ酸ブロック共重合体のポリマー粒子を製造することができる。また、重合圧力は特に限定されるものではない。
重合反応中は、系を攪拌して乳化状態を保つ必要がある。この攪拌は、例えば反応器で機械的に攪拌することが好ましく、その回転数は、通常、２０〜３０００ｒ．ｐ．ｍ．である。
【００１５】
〔エマルジョンの調製〕
アミノ酸−ＮＣＡの重合反応が終了した後、反応生成物について有機溶剤の除去処理を行うことにより、目的とするポリアミノ酸ブロック共重合体粒子のエマルジョンが得られる。
有機溶剤を除去する手段としては、減圧蒸留等の種々の手段を用いることができる。
【００１６】
本発明において、特定共重合体を成膜する方法は特に限定されるものではないが、平均孔径が０．０１〜１００μｍである多孔質であるフィルムあるいはシート状の構造が水蒸気透過性および通気性の点から好ましい。
本発明の特定共重合体からなる多孔質のフィルムあるいはシート状の高分子基体層を創傷被覆剤の基体層として用いる場合には、その基体層の水蒸気透過率が３０００〜１００００ｇ／ｍ2・２４ｈの範囲のものが好ましく用いられる。
さらに、本発明の創傷被覆材には適当な粘着剤層を設けても良い。粘着剤層に使用される粘着材成分は特に限定されるものではなく、公知のものを使用することができる。粘着剤成分としては、天然ゴム、イソプレンゴム、スチレン−ブタジエンゴム、ポリブテン、ポリイソブチレン等のゴム系粘着性高分子、アクリル酸またはアクリル酸アルキルエステルの単独あるいは共重合体等のアクリル系粘着性高分子、ビニルエチルエーテル、ビニルブチルエーテル、ビニルイソブチルエーテル等の重合体を主成分とするビニルエーテル系粘着性高分子、ポリジメチルシロキサンを主成分とするシリコン系粘着性高分子、その他ウレタン系、ポリビニルアセトアミド系等の粘着性高分子が好適に使用される。  特にゴム系粘着性高分子ではポリブテン、ポリイソブチレンが好ましく、アクリル系粘着性高分子ではアクリル酸メチルとアクリル酸２−エチルヘキシルとの共重合体等が好ましい。
本発明の粘着剤層に使用される粘着性高分子には、必要に応じて粘着付与樹脂、軟化剤等を配合しても良い。
本発明の特定ブロック共重合体は、創傷被覆材以外にも。サポーター、コルセットなど生体に接触する材料として、好適に用いることができる。
【００１７】
【実施例】
以下、本発明の実施例について詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００１８】
〔実施例１〕
水５０ミリリットルと１，２−ジクロロエタン１０ミリリットルとを、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ  ２０：花王株式会社製）１ｇを用いて十分に乳化することにより、水中油分散型の基礎エマルジョンを調製した。１，２−ジクロロエタンに対する水の溶解度は、１気圧、２５℃において０．９ｇ／１００ミリリットルである。
１，２−ジクロロエタン１０ミリリットルに、ベンジル−Ｌ−グルタメート−Ｎ−炭酸無水物（以下、「ＢＬＧ−ＮＣＡ」という。）１ｇとポリジメチルシロキサンの末端にアミノ基を有する重量平均分子量が約１０，０００の両末端アミノ変性ポリジメチルシロキサン０．５ｇとを溶解し、この溶液を上記の基礎エマルジョンに加え激しく攪拌した。次いで、撹伴を続け乳化状態を保ちながら、室温で５時間重合することにより、ポリベンジル−Ｌ−グルタメートよりなるブロック成分（Ａ）と、ポリジメチルシロキサンよりなるブロック成分（Ｂ）とにより構成される（Ａ）−（Ｂ）−（Ａ）ブロック共重合体であるポリアミノ酸ブロック共重合体のポリマー粒子を生成させた。
このポリマー粒子が生成した反応生成エマルジョンを減圧蒸留処理して有機溶剤を除去することにより、本発明のエマルジョンを製造した。  上記エマルジョンをメタノール中に注ぐことにより、ポリアミノ酸ブロック共重合体を凝固して乾燥した。
このブロック共重合体１重量部をクロロホルム１００重量部に溶解し、得られた溶液をガラス板上に流延して溶剤を室温でクロロホルムを揮発後、減圧下で十分乾燥させ、厚さ約１０μｍのフィルムを得た。
得られたフィルムの水蒸気透過率は４２００ｇ／ｍ2・２４ｈであった。
【００１９】
〔比較例１〕
実施例１で用いた両末端アミノ変性ポリジメチルシロキサンの代わりに、両末端アミノ変性ポリブタジエンを用いた以外は、実施例１と同様にして、厚さ約１０μｍののフィルムを得た。
得られたフィルムの水蒸気透過率は２７００ｇ／ｍ2・２４ｈであった。
実施例１、比較例１で得たフィルムを用いて創傷面を被覆し、各被覆材の周囲を粘着テープで固定し、その上に滅菌ガーゼ及び滅菌脱脂綿をのせ、弾性包帯にて圧迫固定した、術後７日後に創傷を肉眼的に観察し、さらにヘマトキシリン−エオジン染色により、創傷の断面を組織学的に観察した。
その結果、実施例１のブロック共重合体から成るフィルムは、創傷面との密着性は良好であり、浸出液の貯留は認められず、また真皮の乾燥壊死も認められなかった。また、創傷の縁からの新生表皮の進展が５．２ｍｍであった。
比較例１から成るブロック共重合体から成るフィルムは、創傷面との密着性は良好であり、浸出液の貯留は認められなかったが、若干の真皮の乾燥壊死が認められた。  また、創傷の縁からの新生表皮の進展が２．８ｍｍであった。
【００２０】
【発明の効果】
本発明の、ポリ−α−アミノ酸よりなるブロック成分（Ａ）と、ポリジメチルシロキサンを主体とする重合体よりなるブロック成分（Ｂ）とにより構成される（Ａ）−（Ｂ）−（Ａ）ブロック共重合体粒子エマルジョンから得られる創傷被覆材は、生体からの滲出液を良く吸収し、創面と創傷被覆材との間に滲出液の貯留が起こらず、創面との生体適合性が良好で、過度の炎症反応や、創面の乾燥壊死を引き起こすことがなく、さらに創縁からの新生表皮の生成も良好である。