(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
0003580377.tif 000111
を表し、Ｒ１  及びＲ２  はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、メルカプト基、Ｃ６  〜Ｃ１０のアリールチオ基又はアミノ基を表し、Ｒ３  はＣ１  〜Ｃ４  のアルキル基又はフッ素原子、Ｃ１  〜Ｃ４  のアルコキシ基、フェノキシ基、Ｃ７  〜Ｃ１０のフェニルアルコキシ基及びＣ２  〜Ｃ５  のアシルオキシ基から選ばれる１以上の置換基を有するエチル基を表し、Ｒ４  はフッ素原子、Ｃ１  〜Ｃ４  のアルコキシ基、フェノキシ基、Ｃ７  〜Ｃ１０のフェニルアルコキシ基及びＣ２  〜Ｃ５  のアシルオキシ基から選ばれる１以上の置換基を有するエチル基を表し、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立してメチン基又は窒素原子を表す。）で表されるホスホナートヌクレオチドエステル誘導体又はその塩。
【請求項２】
環Ａが
【化２】
0003580377.tif 000112
（Ｒ１  及びＲ２  は請求項１で定義したとおり。）である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが
【化３】
0003580377.tif 000113
（Ｒ１  は水素原子、塩素原子、ヒドロキシル基、メルカプト基、トリルチオ基又はアミノ基を表し、Ｒ２  は水素原子、塩素原子、ヨウ素原子、ヒドロキシル基又はアミノ基を表す。）である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが
【化４】
0003580377.tif 000114
（Ｒ１  はアミノ基を表し、Ｒ２  は水素原子を表す。）である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
環Ａが
【化５】
0003580377.tif 000115
（Ｒ１  及びＲ２  はアミノ基を表す。）である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３  がＣ１  〜Ｃ３  のアルキル基、２，２，２−トリフルオロエチル基又はＣ１  〜Ｃ３  のアルコキシ基、フェノキシ基、Ｃ７  〜Ｃ１０のフェニルアルコキシ基及びＣ２  〜Ｃ５  のアシルオキシ基から選ばれる置換基を１つ有するエチル基である請求項１〜５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３  がＣ１  〜Ｃ３  のアルキル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基である請求項１〜５記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４  が２，２，２−トリフルオロエチル基又はＣ１  〜Ｃ３  のアルコキシ基、フェノキシ基、Ｃ７  〜Ｃ１０のフェニルアルコキシ基及びＣ２  〜Ｃ５  のアシルオキシ基から選ばれる置換基を１つ有するエチル基である請求項１〜７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４  が２，２，２−トリフルオロエチル基である請求項１〜７記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ及びＺが窒素原子である請求項１〜９記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０に記載の化合物及び薬学的に許容され得る担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０に記載の化合物を有効成分とする抗ウイルス剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は抗ウイルス活性を有する新規なホスホナートヌクレオチドエステル誘導体又はその薬剤として許容され得る塩に関し、詳細には抗ウイルス剤として経口投与が可能なホスホナートヌクレオチドエステル誘導体又はその薬剤として許容され得る塩に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
感染性のウイルス疾患は医学上重要な問題として認識されており、このような疾患を治療する目的で、抗ウイルス活性を有し、同時に正常細胞系に対しては増殖阻害活性を持たない薬剤の開発が検討されている。例えばホスホナートヌクレオチド類は、選択的抗ウイルス剤として現在盛んに研究が進められている。具体的には、９−（２−ホスホニルメトキシ）エチルアデニン（ＰＭＥＡ）、９−（２−ホスホニルメトキシ）エチル−２，６−ジアミノプリン（ＰＭＤＡＰ）等が単純ヘルペス１型及び２型（ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に対して有効であることが報告されている（横田他、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，３５，３９４（１９９１）；Ｖｏｔｒｕｂａ  ｅｔ  ａｌ、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３２，５２４（１９８７））。
【０００３】
ところで、これらのヌクレオチド及びイオン性オルガノリン酸エステルに関する問題は、それらが経口吸収性を持たないことである（Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ  ｅｔａｌ、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，３３，１８５（１９８９））。従ってこれらの化合物により効果を発揮するのに必要な血中濃度を得るためには、静注、筋注等の非経口的投与が必要であった。
しかしこれらの非経口投与による治療は入院患者以外には困難であり、長期治療が必要なＡＩＤＳやＢ型肝炎ウイルス疾患等の治療には好ましい方法ではなかった。そこで、抗ウイルス活性を有すると同時に経口投与が可能な薬剤の開発が望まれていたが、未だに実用化されていないのが現状であった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本願発明者らは上記問題を解決するべく鋭意検討を重ねてきた結果、特定のホスホナートヌクレオチドエステル類により所期の目的が達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）
【０００５】
【化６】
0003580377.tif 000002
【０００６】
を表し、Ｒ１  及びＲ２  はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、メルカプト基、Ｃ６  〜Ｃ１０のアリールチオ基又はアミノ基を表し、Ｒ３  はＣ１  〜Ｃ４  のアルキル基又はフッ素原子、Ｃ１  〜Ｃ４  のアルコキシ基、フェノキシ基、Ｃ７  〜Ｃ１０のフェニルアルコキシ基及びＣ２  〜Ｃ５  のアシルオキシ基から選ばれる１以上の置換基を有するエチル基を表し、Ｒ４  はフッ素原子、Ｃ１  〜Ｃ４  のアルコキシ基、フェノキシ基、Ｃ７  〜Ｃ１０のフェニルアルコキシ基及びＣ２  〜Ｃ５  のアシルオキシ基から選ばれる１以上の置換基を有するエチル基を表し、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立してメチン基又は窒素原子を表す。）で表されるホスホナートヌクレオチドエステル誘導体又はその塩に存する。
【０００７】
以下、本発明につき詳細に説明する。
本発明のホスホナートヌクレオチドエステル誘導体は、上記一般式（Ｉ）で表される。上記一般式（Ｉ）においてＲ１  及びＲ２  のハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、Ｃ６  〜Ｃ１０のアリールチオ基としてはフェニルチオ基、トリルチオ基、ナフチルチオ基等が挙げられる。また、Ｒ３  のＣ１  〜Ｃ４  のアルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられ、Ｒ３  のエチル基の置換基であるＣ１  〜Ｃ４  のアルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ブトキシ基等が、Ｃ７  〜Ｃ１０のフェニルアルコキシ基としてはベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロポキシ基等のフェニル−Ｃ１  〜Ｃ４  アルコキシ基が、Ｃ２  〜Ｃ５  のアシルオキシ基としてはアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、ｉ−ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基等が挙げられる。Ｒ４  のエチル基の置換基であるＣ１  〜Ｃ４  のアルコキシ基、Ｃ７  〜Ｃ１０のフェニルアルコキシ基及びＣ２  〜Ｃ５  のアシルオキシ基としてはＲ３  のエチル基の置換基と同様のものが挙げられる。
上記一般式（Ｉ）において、好ましい環Ａとしては
【０００８】
【化７】
0003580377.tif 000003
（Ｒ１  及びＲ２  は請求項１で定義したとおり。）が挙げられる。
特に好ましい環Ａは、
【０００９】
【化８】
0003580377.tif 000004
（Ｒ１  は水素原子、塩素原子、ヒドロキシル基、メルカプト基、トリルチオ基又はアミノ基を表し、Ｒ２  は水素原子、塩素原子、ヨウ素原子、ヒドロキシル基又はアミノ基を表す。）、
【００１０】
【化９】
0003580377.tif 000005
（Ｒ１  はアミノ基を表し、Ｒ２  は水素原子を表す。）、又は
【００１１】
【化１０】
0003580377.tif 000006
（Ｒ１  及びＲ２  はアミノ基を表す。）である。
【００１２】
また、Ｒ３  としてはＣ１  〜Ｃ３  のアルキル基、２，２，２−トリフルオロエチル基又はＣ１  〜Ｃ３  のアルコキシ基、フェノキシ基、Ｃ７  〜Ｃ１０のフェニルアルコキシ基及びＣ２  〜Ｃ５  のアシルオキシ基から選ばれる置換基を１つ有するエチル基が好ましく、特に、Ｃ１  〜Ｃ３  のアルキル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基が好ましい。
【００１３】
Ｒ４  としては２，２，２−トリフルオロエチル基又はＣ１  〜Ｃ３  のアルコキシ基、フェノキシ基、Ｃ７  〜Ｃ１０のフェニルアルコキシ基及びＣ２  〜Ｃ５  のアシルオキシ基から選ばれる置換基を１つ有するエチル基が好ましく、特に２，２，２−トリフルオロエチル基が好ましい。
なお、Ｒ３  又はＲ４  が置換エチル基を表す場合、エチル基の２位が置換されていることが好ましく、さらにＲ３  及びＲ４  のうち少なくとも一方が２，２，２−トリフルオロエチル基であることが好ましい。Ｘ及びＺとしては窒素原子が好ましい。
【００１４】
上記一般式（Ｉ）で表される本発明のホスホナートヌクレオチドエステル誘導体は、塩を形成することができる。かかる塩の具体例としては、酸性基が存在する場合には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の金属塩、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、ジシクロヘキシルアンモニウム塩等のアンモニウム塩等を形成することができ、塩基性基が存在する場合には、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、ケイ皮酸塩、乳酸塩等の有機酸塩等を形成することができる。
また本発明の化合物は、置換基の種類によりケト−エノール互変異性等の互変異性体を形成するが、これらの互変異性体も本発明化合物に包含される。
【００１５】
本発明化合物の具体例を下記表−１〜７に示す（表中、Ｐ．Ｓ．は
【００１６】
【化１１】
0003580377.tif 000007
の置換位置をＸ，Ｙ又はＺとして表す。また、Ｘ，Ｙ又はＺのＣは−ＣＨ＝を表す。）。
【００１７】
【表１】
0003580377.tif 000008
【００１８】
【表２】
0003580377.tif 000009
【００１９】
【表３】
0003580377.tif 000010
【００２０】
【表４】
0003580377.tif 000011
【００２１】
【表５】
0003580377.tif 000012
【００２２】
【表６】
0003580377.tif 000013
【００２３】
【表７】
0003580377.tif 000014
【００２４】
【表８】
0003580377.tif 000015
【００２５】
【表９】
0003580377.tif 000016
【００２６】
【表１０】
0003580377.tif 000017
【００２７】
【表１１】
0003580377.tif 000018
【００２８】
【表１２】
0003580377.tif 000019
【００２９】
【表１３】
0003580377.tif 000020
【００３０】
【表１４】
0003580377.tif 000021
【００３１】
【表１５】
0003580377.tif 000022
【００３２】
【表１６】
0003580377.tif 000023
【００３３】
【表１７】
0003580377.tif 000024
【００３４】
【表１８】
0003580377.tif 000025
【００３５】
【表１９】
0003580377.tif 000026
【００３６】
【表２０】
0003580377.tif 000027
【００３７】
【表２１】
0003580377.tif 000028
【００３８】
【表２２】
0003580377.tif 000029
【００３９】
【表２３】
0003580377.tif 000030
【００４０】
【表２４】
0003580377.tif 000031
【００４１】
【表２５】
0003580377.tif 000032
【００４２】
【表２６】
0003580377.tif 000033
【００４３】
【表２７】
0003580377.tif 000034
【００４４】
【表２８】
0003580377.tif 000035
【００４５】
【表２９】
0003580377.tif 000036
【００４６】
【表３０】
0003580377.tif 000037
【００４７】
【表３１】
0003580377.tif 000038
【００４８】
【表３２】
0003580377.tif 000039
【００４９】
【表３３】
0003580377.tif 000040
【００５０】
【表３４】
0003580377.tif 000041
【００５１】
【表３５】
0003580377.tif 000042
【００５２】
【表３６】
0003580377.tif 000043
【００５３】
【表３７】
0003580377.tif 000044
【００５４】
【表３８】
0003580377.tif 000045
【００５５】
【表３９】
0003580377.tif 000046
【００５６】
【表４０】
0003580377.tif 000047
【００５７】
【表４１】
0003580377.tif 000048
【００５８】
【表４２】
0003580377.tif 000049
【００５９】
【表４３】
0003580377.tif 000050
【００６０】
【表４４】
0003580377.tif 000051
【００６１】
【表４５】
0003580377.tif 000052
【００６２】
【表４６】
0003580377.tif 000053
【００６３】
【表４７】
0003580377.tif 000054
【００６４】
【表４８】
0003580377.tif 000055
【００６５】
【表４９】
0003580377.tif 000056
【００６６】
【表５０】
0003580377.tif 000057
【００６７】
【表５１】
0003580377.tif 000058
【００６８】
【表５２】
0003580377.tif 000059
【００６９】
【表５３】
0003580377.tif 000060
【００７０】
【表５４】
0003580377.tif 000061
【００７１】
【表５５】
0003580377.tif 000062
【００７２】
【表５６】
0003580377.tif 000063
【００７３】
【表５７】
0003580377.tif 000064
【００７４】
【表５８】
0003580377.tif 000065
【００７５】
【表５９】
0003580377.tif 000066
【００７６】
【表６０】
0003580377.tif 000067
【００７７】
【表６１】
0003580377.tif 000068
【００７８】
【表６２】
0003580377.tif 000069
【００７９】
【表６３】
0003580377.tif 000070
【００８０】
【表６４】
0003580377.tif 000071
【００８１】
【表６５】
0003580377.tif 000072
【００８２】
【表６６】
0003580377.tif 000073
【００８３】
【表６７】
0003580377.tif 000074
【００８４】
【表６８】
0003580377.tif 000075
【００８５】
【表６９】
0003580377.tif 000076
【００８６】
本発明の化合物は、例えば下記反応ルート（１）または（２）に従って合成することができる。
反応ルート（１）
【００８７】
【化１２】
0003580377.tif 000077
【００８８】
（上記式中、Ｒ１  〜Ｒ４  及び環Ａは上記一般式（Ｉ）中で定義したとうりであり、Ｒ５  はフッ素原子、Ｃ１  〜Ｃ４  のアルコキシ基、フェノキシ基、Ｃ７  〜Ｃ１０のフェニルアルコキシ基、Ｃ２  〜Ｃ５  のアシルオキシ基、Ｃ１  〜Ｃ４  のアシルアミノ基及びヒドロキシル基から選ばれる１以上の置換基を有するエチル基を表す。Ｗはハロゲン原子、パラトルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を表す。）
まず（ＩＩ）式で表される化合物及び（ＩＩＩ）式で表される化合物を１０〜２５０℃、好ましくは１３０〜１８０℃の温度で、０．１〜２０時間、好ましくは３〜１５時間反応させる。
【００８９】
上記反応により得られる（ＩＶ）式の化合物は、必要に応じて通常の分離、精製手段、例えば蒸留、吸着、分配クロマトグラフィー等により分離、精製することができる。（ＩＶ）式の化合物は上記のようにして分離、精製してもよいが、そのまま精製することなく以下の反応に供してもよい。
引き続き、（ＩＶ）式の化合物及び（Ｖ）式で表される化合物を、塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、トリエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン等の存在下、溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メチルピロリドン等の溶媒中、１０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃の温度で、０．１〜１００時間、好ましくは５〜２０時間反応させ、化合物（Ｉ）を得る。
反応ルート（２）
【００９０】
【化１３】
0003580377.tif 000078
【００９１】
（上記式中、Ｒ１  〜Ｒ４  及び環Ａは上記一般式（Ｉ）中で定義したとうりであり、Ｍｅはメチル基を、Ｅｔはエチル基をそれぞれ表す。）
まず（ＶＩ）式で表される化合物とトリメチルシリルジエチルアミンとを、溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等の塩素系溶媒中、室温付近で１時間程度反応させる。このとき、トリメチルシリルジエチルアミンは（ＶＩ）式の化合物１モルに対し、２モル以上使用する。
【００９２】
次いで反応液を濃縮乾固した後、ジクロロメタン等の塩素系溶媒に溶かし、オキザリルクロリドを（ＶＩ）式の化合物１モルに対して２モル以上添加し、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下、氷冷下で約１時間、室温付近で約１時間反応させる。
かくして得られる（ＶＩＩ）式で表される化合物を、通常は精製することなく、溶媒留去後、溶媒、例えばジクロロメタン等の塩素系溶媒、ピリジン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メチルピロリドン等の溶媒中、１０〜１００℃、好ましくは２０〜３０℃の温度で、０．１〜１００時間、好ましくは５〜２４時間Ｒ３  ＯＨ，Ｒ４  ＯＨと反応させ、化合物（Ｉ）を得る。
【００９３】
上記反応ルート（１）または（２）で得られる（Ｉ）式の化合物は、必要に応じて通常のヌクレオチドの分離、精製手段、例えば再結晶、吸着、イオン交換、分配クロマトグラフィー法等を適宜選択して分離、精製することができる。かくして得られる（Ｉ）式の化合物は、必要に応じて公知の方法により種々の塩基誘導体に誘導できる。
なお、上記反応ルート中における（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＶＩ）式の化合物は、試薬として販売されているものを購入して使用することもできるが、適宜公知の方法に従って合成して用いることもできる。
【００９４】
本発明の化合物は、下記の試験例に示す通り、経口投与が可能な抗ウイルス剤として、また他のイオン性ホスホナートヌクレオチド類似体に見られるように、抗腫瘍活性を有することが期待される。対象とするウイルスは特に制限されないが、具体的にはヒト免疫不全ウイルス、インフルエンザウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス等のＲＮＡウイルスや単純ヘルペスウイルスＩ、単純ヘルペスウイルスＩＩ、サイトメガロウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス等のＤＮＡウイルスが挙げられ、より好ましくはＢ型肝炎ウイルスが挙げられる。
【００９５】
本発明の化合物は、ヒトに対して経口的に投与することができる。投与量は患者の年齢、健康状態、体重等に応じて適宜決定されるが、通常は１日当たり１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、１回あるいはそれ以上投与される。
本発明の化合物は、通常使用される製剤用担体、賦形剤等の薬学的に許容される担体を含む組成物として使用することが好ましい。かかる担体としては、固体、液体のいずれでも構わない。固体担体としては、例えば乳糖、白陶土（カオリン）、ショ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウム等が挙げられ、液状の担体としては、例えばグリセリン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、生理食塩水、水等が挙げられる。
剤型は種々の形態をとることができる。固体担体を用いる場合は、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル化剤、トローチ剤等が挙げられる。また液状の担体を用いる場合は、シロップ、軟ゼラチンカプセル、ゲル、ペースト等が挙げられる。
【００９６】
【実施例】
以下、本発明につき実施例を挙げて具体的に説明するが、その要旨を越えない限り以下に限定されるものではない。
実施例１
９−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ〕エチル〕アデニン（表−１中、化合物Ｎｏ．３０９）の製造
２−クロロエチルクロロメチルエーテル１．９６ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）及びトリス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスファイト５ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）を１６０℃で１４時間反応させ、定量的に２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ〕エチルクロリドを５．１５ｇ得た。
【００９７】
アデニン２．０７ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３０ｍｌに懸濁し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）０．６１ｇと１００℃で１時間反応させた。次に２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ〕エチルクロリド５．１５ｇを上記反応液に加え、１００℃で５時間反応させた。反応後室温まで冷却し、濃縮乾固した。残渣をクロロホルムに溶解させてシリカゲルカラムに吸着させ、５％−メタノール−クロロホルムで溶出させ、表題の化合物２．７７ｇ（４２％）を得た。
【００９８】
0003580377.tif 000079
【００９９】
実施例２
９−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ〕エチル〕−２，６−ジアミノプリン（表−１中、化合物Ｎｏ．４５９）の製造
実施例１において、アデニンの代わりに２，６−ジアミノプリンを用いた他は同様にして、表題化合物を得た。
【０１００】
0003580377.tif 000080
【０１０１】
実施例３
９−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ〕エチル〕−２−アミノ−６−クロロプリン（表−１中、化合物Ｎｏ．５０９）の製造
実施例１において、アデニンの代わりに２，６−ジアミノプリンを用いた他は同様にして、表題化合物を得た。
【０１０２】
0003580377.tif 000081
【０１０３】
実施例４
７−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ〕エチル〕−２−アミノ−６−クロロプリン（表−１中、化合物Ｎｏ．５１０）の製造
実施例１において、アデニンの代わりに２，６−ジアミノプリンを用いた他は同様にして、表題化合物を得た。
【０１０４】
0003580377.tif 000082
【０１０５】
実施例５
９−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ〕エチル〕−８−アザ−２，６−ジアミノプリン（表−１中、化合物Ｎｏ．６６３）の製造
実施例１において、アデニンの代わりに８−アザ−２，６−ジアミノプリンを用いた他は同様にして、表題化合物を得た。
【０１０６】
0003580377.tif 000083
【０１０７】
実施例６
８−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ〕エチル〕−８−アザ−２，６−ジアミノプリン（表−１中、化合物Ｎｏ．６６４）の製造
実施例１において、アデニンの代わりに８−アザ−２，６−ジアミノプリンを用いた他は同様にして、表題化合物を得た。
【０１０８】
0003580377.tif 000084
【０１０９】
実施例７
７−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ〕エチル〕テオフィリン（表−３中、化合物Ｎｏ．８０５）の製造
実施例１において、アデニンの代わりにテオフィリンを用いた他は同様にして、表題化合物を得た。
【０１１０】
0003580377.tif 000085
【０１１１】
実施例８
９−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ〕エチル〕−２，６−ジクロロプリン（表−１中、化合物Ｎｏ．５５９）の製造
実施例１において、アデニンの代わりに２，６−ジクロロプリンを用いた他は同様にして、表題化合物を得た。
【０１１２】
0003580377.tif 000086
【０１１３】
実施例９
９−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ〕エチル〕−３−デアザ−８−アザ−２，６−ジアミノプリン（表−４中、化合物Ｎｏ．８３８）の製造
実施例１において、アデニンの代わりに３−デアザ−８−アザ−２，６−ジアミノプリンを用いた他は同様にして、表題化合物を得た。
【０１１４】
0003580377.tif 000087
【０１１５】
実施例１０
９−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ〕エチル〕−７−デアザ−８−アザ−２，６−ジアミノプリン（表−１中、化合物Ｎｏ．７３４）の製造
実施例１において、アデニンの代わりに７−デアザ−８−アザ−２，６−ジアミノプリンを用いた他は同様にして、表題化合物を得た。
【０１１６】
0003580377.tif 000088
【０１１７】
実施例１１
９−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ〕エチル〕−６−クロロプリン（表−１中、化合物Ｎｏ．１０８４）の製造
実施例１において、アデニンの代わりに６−クロロプリンを用いた他は同様にして、表題化合物を得た。
【０１１８】
0003580377.tif 000089
【０１１９】
実施例１２
９−〔２−〔メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ〕エチル〕アデニン（表−１中、化合物Ｎｏ．３０３）の製造
実施例１で得られた化合物１ｇ（２．３ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶かし、シリカゲル５ｇを加えて５０℃で７時間反応させた後、濃縮乾固した。残渣を５％−メタノール−クロロホルムで溶出させ、表題の化合物０．７５ｇ（８８％）を得た。
【０１２０】
0003580377.tif 000090
【０１２１】
実施例１３
９−〔２−〔メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ〕エチル〕−２，６−ジアミノプリン（表−１中、化合物Ｎｏ．４５３）の製造
実施例９において、実施例１で得られた化合物の代わりに実施例２で得られた化合物を用いた他は同様にして、表題化合物を得た。
【０１２２】
0003580377.tif 000091
【０１２３】
実施例１４
９−〔〔２−ビス（２−メトキシエチル）ホスホニルメトキシ〕エチル〕アデニン（表−１中、化合物Ｎｏ．３１３）の製造
９−〔（２−ホスホニルメトキシ）エチル〕アデニン１ｇ（３．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに懸濁し、トリメチルシリルジエチルアミン３ｍｌと室温で１時間反応させ、濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン１０ｍｌに溶解させ、ジメチルホルムアミド０．０５ｍｌ及びオキザリルクロリド０．９ｍｌを添加し、氷冷下で１時間、室温で１時間反応させた。溶媒留去後、残渣をピリジン２０ｍｌに溶解させ、２−メトキシエタノール０．７６ｇと室温で１２時間反応させた。濃縮乾固後、残渣をクロロホルムに溶解させてシリカゲルカラムに吸着させ、５％−メタノール−クロロホルムで溶出させ、表題の化合物０．３ｇ（２２％）を得た。
【０１２４】
0003580377.tif 000092
【０１２５】
実施例１５
９−〔〔２−ビス（２−フェノキシエチル）ホスホニルメトキシ〕エチル〕アデニン（表−１中、化合物Ｎｏ．３２３）の製造
実施例１１において、２−メトキシエタノールの代わりに２−フェノキシエタノールを用いた他は同様にして、表題化合物を得た。
【０１２６】
0003580377.tif 000093
【０１２７】
実施例１６
９−〔〔２−ビス（２−ベンジルオキシエチル）ホスホニルメトキシ〕エチル〕アデニン（表−１中、化合物Ｎｏ．３３１）の製造
実施例１１において、２−メトキシエタノールの代わりに２−ベンジルオキシエタノールを用いた他は同様にして、表題化合物を得た。
【０１２８】
0003580377.tif 000094
【０１２９】
実施例１７
９−〔〔２−ビス（２−アセトキシエチル）ホスホニルメトキシ〕エチル〕アデニン（表−１中、化合物Ｎｏ．３４３）の製造
実施例１１において、２−メトキシエタノールの代わりに２−アセトキシエタノールを用いた他は同様にして、表題化合物を得た。
【０１３０】
0003580377.tif 000095
【０１３１】
実施例１８
９−〔〔２−ビス（２−バレリルオキシエチル）ホスホニルメトキシ〕エチル〕アデニン（表−１中、化合物Ｎｏ．３４９）の製造
実施例１１において、２−メトキシエタノールの代わりに２−バレリルオキシエタノールを用いた他は同様にして、表題化合物を得た。
【０１３２】
0003580377.tif 000096
【０１３３】
実施例１９
９−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ〕エチル〕−２−ヨードアデニン（表−１中、化合物Ｎｏ．３５９）の製造
実施例１１において、２−メトキシエタノールの代わりに２，２，２−トリフルオロエタノールを、又９−〔（２−ホスホニルメトキシ）エチル〕アデニンの代わりに９−〔（２−ホスホニルメトキシ）エチル〕−２−ヨードアデニンを用いた他は同様にして、表題化合物を得た。
【０１３４】
0003580377.tif 000097
【０１３５】
実施例２０
９−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ〕エチル〕グアニン（表−１中、化合物Ｎｏ．２５９）の製造
実施例１において、アデニンの代わりに公知の方法により合成できる６−Ｏベンジルグアニンを用いた他は同様にして、９−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ〕エチル〕−６−Ｏベンジルグアニンを得た。
【０１３６】
この化合物２．２１ｇ（４．０７ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍｌに溶かし、シクロヘキセン２０ｍｌ及び２０％水酸化パラジウムカーボン１．５ｇを加え、還流下２時間反応させた。水酸化パラジウムカーボンを濾去した後、溶液を濃縮乾固した。残渣をクロロホルムに溶解させてシリカゲルカラムに吸着させ、５％−メタノールクロロホルムで溶出させ、表題の化合物１．０１ｇ（５５％）を得た。
【０１３７】
0003580377.tif 000098
【０１３８】
実施例２１
７−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ〕エチル〕グアニン（表−１中、化合物Ｎｏ．２６０）の製造
グアノシン１ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド１０ｍｌに懸濁し、２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ〕エチルヨージド１．７ｇを加え、１００℃で２時間反応させた。反応液を濃縮乾固し、残渣を３０％メタノール水に溶解させてオクタデシルシリルシリカゲルカラムに吸着させ、３０％メタノール−水で溶出させ、表題の化合物０．１ｇ（６．３％）を得た。
【０１３９】
0003580377.tif 000099
【０１４０】
実施例２２
９−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ〕エチル〕アデニン−１−Ｎオキシド（表−２中、化合物Ｎｏ．７８０）の製造
実施例１の化合物８．１２ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）をクロロホルム１５０ｍｌに溶かし、ｍ−クロロ過安息香酸１５ｇを加え、５０℃で２時間反応させた。析出する沈殿を濾去後シリカゲルカラムに吸着させ、５％−メタノール−クロロホルムで溶出させ、表題の化合物３．４２ｇ（４２％）を得た。
【０１４１】
0003580377.tif 000100
【０１４２】
実施例２３
９−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ〕エチル〕−６−チオグアニン（表−１中、化合物Ｎｏ．６０９）の製造
実施例３の化合物８００ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）をエタノール１５ｍｌに溶かし、チオウレア１５７ｍｇを加え、還流下４時間反応させた。反応後室温まで冷却し、濃縮乾固した。残渣をクロロホルムに溶解させてシリカゲルカラムに吸着させ、５％−メタノール−クロロホルムで溶出させ、表題の化合物２５２ｍｇ（３２％）を得た。
【０１４３】
0003580377.tif 000101
【０１４４】
実施例２４
９−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ〕エチル〕−２−アミノ−６−ｐ−トルイルチオプリン（表−６中、化合物Ｎｏ．１０３０）の製造
実施例３の化合物９．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ９０ｍｌに溶かし、ｐ−チオクレゾール５．２３ｇ、及びトリエチルアミン２．８ｍｌを室温で加え、次いで１００℃で４時間反応させた。反応後室温まで冷却し、反応液を濃縮乾固した。残渣をクロロホルムに溶解させてシリカゲルカラムに吸着させ、クロロホルムで溶出させ、表題の化合物９．８ｇ（８８％）を得た。
【０１４５】
0003580377.tif 000102
【０１４６】
実施例２５
９−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ〕エチル〕−２−ヒドロキシ−６−ｐ−トルイルチオプリン（表−７中、化合物Ｎｏ．１０５５）の製造
実施例２１の化合物６．９ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）を５０％酢酸水溶液１２０ｍｌに溶かし、亜硝酸ナトリウム１２ｇを加え、５０℃で１時間反応させた。反応後室温まで冷却し、反応液を濃縮乾固した。残渣をクロロホルム−炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥後濾過した。濾液を濃縮乾固しエーテルで結晶化し、表題の化合物２．３１ｇ（３４％）を得た。
【０１４７】
0003580377.tif 000103
【０１４８】
実施例２６
９−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ〕エチル〕−１−メチルグアニン（表−５中、化合物Ｎｏ．１００５）の製造
実施例２０の化合物５００ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ７ｍｌに溶かし、炭酸カリウム１５０ｍｇ、モレキュラシーブス（０．４ｎｍ）１００ｍｇ及びヨウ化メチル２０３ｍｇ加え、室温で２時間反応させた。反応液を濾過後濃縮乾固した。残渣をクロロホルムに溶解させてシリカゲルカラムに吸着させ、５％−メタノール−クロロホルム層で溶出させ、表題の化合物３０ｍｇ（５．８％）を得た。
【０１４９】
0003580377.tif 000104
【０１５０】
参考例１
９−〔〔２−ビス（２−アセトアミドエチル）ホスホニルメトキシ〕エチル〕アデニンの製造
【０１５１】
【化１４】
0003580377.tif 000105
【０１５２】
実施例１１において、２−メトキシエタノールの代わりに２−アセトアミドエタノールを用いた他は同様にして、表題化合物を得た。
0003580377.tif 000106
【０１５３】
参考例２
９−〔〔２−ビス（２−ヒドロキシエチル）ホスホニルメトキシ〕エチル〕アデニンの製造
【０１５４】
【化１５】
0003580377.tif 000107
【０１５５】
実施例１３で得られた化合物１ｇ（１．９ｍｍｏｌ）をエタノール２５ｍｌに溶かし、１０％パラジウムカーボン０．１ｇを加え、水素雰囲気下６０℃で７時間反応させた。パラジウムカーボンを濾去した後、溶液を濃縮乾固した。残渣をクロロホルムに溶解させてシリカゲルカラムに吸着させ、５％−メタノール−クロロホルムで溶出させ、表題の化合物０．３８ｇ（５５％）を得た。
【０１５６】
0003580377.tif 000108
【０１５７】
試験例１
ＨＢＶ増殖抑制効果
ＨＢ６１１細胞（ＨＢＶを生産する組換えヒト肝癌細胞）２×１０４  個を、１０％牛胎児血清、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）、ペニシリン（１００ＩＵ／ｍｌ）及びＧ−４１８（０．２ｍｇ／ｍｌ）を含むダルベッコＭＥ培地中、３７℃で培養した。培養２日目及び５日目に培地を交換した後、培養８日、１１日及び１４日後に検体を最終濃度で１０μＭ含む培地で置換し、培養１７日後に細胞のＤＮＡを回収した。細胞内のＨＢＶ−ＤＮＡ量をサザンブロットで測定し、細胞内でのＨＢＶ−ＤＮＡ合成阻害率を求めた。またＨＢ６１１細胞の５０％が死滅するのに要する化合物濃度を求めた。結果を下記表−８に示す。
【０１５８】
【表７０】
0003580377.tif 000109
【０１５９】
試験例２
経口投与ラット血清のＨＢＶ増殖抑制効果
一群３匹よりなるラットに、検体を１ｇ／ｋｇあるいは０．５ｇ／ｋｇの１回経口用量を与え、投与１時間後に採血し、血清を調製した。また一群３匹よりなるマウスに、検体を０．３ｇ／ｋｇの１回経口用量を与え、投与３０分後に採血し、血清を調製した。
【０１６０】
ＨＢ６１１細胞２×１０４  個を、１０％牛胎児血清、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）、ペニシリン（１００ＩＵ／ｍｌ）及びＧ−４１８（０．２ｍｇ／ｍｌ）を含むダルベッコＭＥ培地中、３７℃で培養した。培養２日目及び５日目に培地を交換した後、培養８日、１１日及び１４日後に上記血清（検体を経口投与後のラット血清）を５％含む培地で置換し、培養１７日後に細胞のＤＮＡを回収した。細胞内のＨＢＶ−ＤＮＡ量をサザンブロットで測定し、細胞内でのＨＢＶ−ＤＮＡ合成阻害率を求めた。参考のため、ＰＭＥＡについても同様の試験を行った。結果を下記表−９に示す。
【０１６１】
【表７１】
0003580377.tif 000110
【０１６２】
【発明の効果】
本発明のホスホナートヌクレオチドエステル誘導体は、優れた抗ウイルス活性及び抗腫瘍活性を有し、更に経口投与できる。