(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
亜鉛又は亜鉛−銅合金に四塩化チタン又は三塩化チタンを加え、加熱還流した沸騰混合物に、一般式（１）：
【化１】
0003548133.tif 000011
（式中、XはCH又はN；X'はO；X''は反応に関与しない基を示す）で表されるベンゾオキセピノ化合物と、一般式（２）：
【化２】
0003548133.tif 000012
（式中、R'はエステル化若しくはアミド化されているカルボキシルで置換されたアルキル基、非置換のアルキル基、又はエステル化若しくはアミド化されているカルボキシル基を示す）で表されるピペリジン−４−オン化合物とを添加して反応させ、所望によりエステル結合又はアミド結合を分解することを特徴とする、一般式（３）：
【化３】
0003548133.tif 000013
（式中、Ｒはエステル化若しくはアミド化されているカルボキシルで置換されたアルキル基、カルボキシアルキル基、非置換のアルキル基，エステル化若しくはアミド化されているカルボキシル基、又はカルボキシル基を示し；X、X'及びX''は前記の通りである）で表されるベンゾオキセピノ−11−ピぺリジリデン化合物、その塩、又はそれらの水和物の製造方法。
【請求項２】
式（１）および（３）におけるX''が水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基である、請求項1の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、抗アレルギー剤として有用なベンゾオキセピノ−１１−ピぺリジリデン化合物又はその中間体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明が目的とする化合物の１つは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｖｏｌ．３８  Ｎｏ．３  ｐ４９６〜５０７及び特開平０６−１９２２６３に記載された３−［４−（８−フルオロ５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［４，３−ｂ］ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ］プロピオン酸であり、この化合物は両性基型の抗アレルギー剤であって、選択的ヒスタミンＨ１受容体拮抗作用を示す。当該化合物は、前記公開公報においては、２−シアノ−３−メチルピリジンを出発物質として２−シアノ−３−ブロモメチルピリジン、２−シアノ−３−（３−フルオロフェノキシメチル）ピリジンを経て８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−オンを製造した後、１１位のケトン基にＧｒｉｇｎａｒｄ反応、次いで脱水して１−メチルピペリジリデンを生成し、さらに１−エトキシカルボニルピペリジリデンを経由してピペリジリデンを遊離し、アクリル酸エステルによってプロピオン酸エステル体として、更に苛性ソーダ又は酸でエステル基を外して製造されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
前記化合物は優れた薬効を示すと共に、良好な安定性を保持しており薬剤として好ましい性質を有しているが、ベンゾオキセピノ化合物から最終目的物までの工程数が多く、収率も問題となる個所があり、医薬品とする際の大きな障害となっていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、公知である従来の製造方法は工程数が多く、収率も問題となることから、まず前記ベンゾオキセピノ化合物である三環化合物以降の工程について鋭意検討を重ねた結果、前記三環化合物から直接、プロピオン酸エステル体及び遊離のプロピオン酸体を高収率で得る製造方法の開発に成功し、本発明を完成させた。
【０００５】
即ち、本発明は、亜鉛又は亜鉛−銅合金に四塩化チタン又は三塩化チタンを加え、加熱還流した沸騰混合物に、一般式（１）：
【０００６】
【化４】
0003548133.tif 000002
【０００７】
（式中XはCH又はN；X'はO；X''は反応に関与しない基を示す）で表されるベンゾオキセピノ化合物と、一般式（２）：
【０００８】
【化５】
0003548133.tif 000003
【０００９】
（式中、R'はエステル化若しくはアミド化されているカルボキシルで置換されたアルキル基、非置換のアルキル基、又はエステル化若しくはアミド化されているカルボキシル基を示す）で表されるピペリジン−４−オン化合物とを添加して反応させ、所望によりエステル結合又はアミド結合を分解することを特徴とする、一般式（１）：
【００１０】
【化６】
0003548133.tif 000004
【００１１】
（式中、Ｒはエステル化若しくはアミド化されているカルボキシルで置換されたアルキル基、カルボキシアルキル基、非置換のアルキル基、エステル化若しくはアミド化されているカルボキシル基、又はカルボキシル基を示し；Ｘ、Ｘ’及びＸ’’は前記の通りである）
で表されるベンゾオキセピノ−１１−ピぺリジリデン化合物、その塩又はそれらの水和物の製造方法である。
【００１２】
【発明の実施の形態】
式（１）および式（３）の化合物において、Ｘ’’で示される反応に関与しない基としては、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基等が挙げられる。ここで、アルキル基としては、通常炭素数１〜５のアルキル基が挙げられる。また、式（１）および式（３）の化合物において、Ｘは好ましくは窒素であり；Ｘ’は好ましくは酸素であり、そしてＸ’’は好ましくはハロゲン原子である。ここでハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられるが、フッ素原子が特に好ましい。
式（２）の化合物において、Ｒ’は、好ましくはエステル化されたカルボキシル基で置換された若しくは非置換の、炭素数１〜５、特に炭素数１〜２のアルキル基、又はエステル化されたカルボキシル基である。該エステルとしては、メチル、エチル、ｔ−ブチル等のアルキル基、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル等のアルコキシアルキルのエステル等、酸又はアルカリ条件下で加水分解される基が好適である。
式（３）の化合物において、Ｒは好ましくはエステル化されたカルボキシル基で置換された若しくは非置換の、炭素数１〜５、特に炭素数１〜２のアルキル基、エステル化されたカルボキシル基、又はカルボキシル基である。ここで該エステルとしては、Ｒ’について記載したエステルが好ましい。
式（３）のベンゾオキセピノ−１１−ピぺリジリデン化合物の塩としては、塩酸塩、臭素酸塩等のハロゲン酸塩；酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩等が例示され、好ましくはハロゲン酸塩、特に塩酸塩又は臭素酸塩である。またそれらの水和物（即ち、上記ピぺリジリデン化合物の水和物、および該ピぺリジリデン化合物の塩の水和物、特に該化合物の塩の水和物）としては、一ないし二水和物が代表的に例示される。
【００１３】
式（１）のベンゾオキセピノ化合物と式（２）のピペリジン−４−オン化合物との配合モル比は、通常２：１〜１：２、好ましくは約１：１である。
【００１４】
低原子価チタンとは、原子価が３価未満のチタンを云い、塩化チタン、臭化チタン等の通常市販されている３価又は４価のハロゲン化チタンの１種又は２種以上に還元剤を使用して反応系中で発生させることができる。前記ハロゲン化チタンとして具体的には四塩化チタンおよび三塩化チタンが代表的である。
還元剤としては、亜鉛、亜鉛・銅合金、マグネシウム、リチウム、水素化リチウムアルミニウム、カリウムグラファイト等が挙げられる。好ましい還元剤は亜鉛、又は亜鉛・銅合金である。
低原子価チタンの使用量は、式（１）の化合物に対して通常２〜４倍モル、好ましくは約２倍モルである。従って、ハロゲン化チタンの配合量は、低原子価チタンの使用量とほぼ同モル量又はそれ以上である。還元剤の配合量は、使用したハロゲン化チタンの原子価によって変わり、ハロゲン化チタンの配合量とほぼ等モル量又はそれ以上が好ましい。
この反応系にトリメチルシリルクロリドを存在させると、ハロゲン化チタンの節約ともなり、生成物の回収及び溶媒等の処理にも有効である。
【００１５】
本発明における反応時間は数分から数１０分である。反応温度は室温から１２０℃、望ましくは使用する溶媒の沸点付近で実施するのが好ましい。
【００１６】
反応に使用できる溶媒はエーテル系の溶媒が好ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル等が使用可能である。好ましい溶媒はテトラヒドロフラン及び１，４−ジオキサンである。
【００１７】
式（１）のベンゾオキセピノ化合物と式（２）のピペリジン−４−オン化合物との反応終了後、所望によりエステル結合又はアミド結合を常法により分解すれば、式（３）においてＲがカルボキシアルキル基又はカルボキシル基である化合物が得られる。
エステル分解反応には酸又はアルカリが用いられ、酸、例えば塩酸、硫酸、臭素酸等の鉱酸、又はそれ等の酸の有機酸溶液若しくはアルコール溶液を用いて行うのが好ましい。また、アルカリとしては苛性ソーダ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＬｉＯＨ等のアルカリを用いて、加水分解してもよい。
また、式（３）の化合物を塩の形態で単離するには、例えば反応終了後、式（３）の化合物の有機溶媒溶液に塩酸、臭素酸等の酸を添加すればよい。
反応混合物から目的物を単離するには、常法、例えばろ過、洗浄、抽出、再結晶、各種クロマトグラフィー等によればよい。
【００１８】
【実施例】
以下に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
３−［４−（８−フルオロ−１１Ｈ−１０−オキサ−４−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−ピペリジン−１−イル］−プロピオン酸  ｔ−ブチル  エステル  （３）の製造
【００１９】
【化７】
0003548133.tif 000005
【００２０】
アルゴン気流下、無水テトラヒドロフラン  ５．６ｍＬ  に亜鉛  ４４３．７ｍｇ  （９０％）  を加え、次いで、氷浴下、四塩化チタン  ０．２２ｍＬを滴下し、３０分間加熱還流した。この沸騰混合物に８−フルオロ−１１Ｈ−１０−オキサ−４−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン  （１）  ２２８．７ｍｇ  と３−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−プロピオン酸ｔ−ブチル  エステル  （２）  ２２６．７ｍｇ  の無水テトラヒドロフラン４．０ｍＬ  溶液を素早く滴下し、２０分間加熱還流した。放冷後、１０％炭酸カリウム水溶液  １５ｍＬ  と酢酸エチル１５ｍＬ  を加え、室温で２０分間撹拌し、不溶物をセライトろ過した。ろ液に水２０ｍＬを加えて分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣の黄色油状物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー  （クロロホルム：ｎ−ヘキサン＝２：１）  に付し、淡黄色油状物として標題化合物  （３）  ２６９．２ｍｇを得た。また、この反応液中に化合物（３）のｔ−Ｂｕエステル基が分解した遊離体がＨＰＬＣで確認された。
１Ｈ−ＮＭＲ  （２７０ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ；  δ（ｐｐｍ）８．５５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．７  Ｈｚ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．５  Ｈｚ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ５．１  Ｈｚ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ６．８  Ｈｚ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ７．９，  ２．６  Ｈｚ），  ６．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，Ｊ  ＝  １０．３，  ２．５  Ｈｚ），  ５．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ），  ４．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ），  ２．８３−２．１７  （１１Ｈ，  ｍ），  ２．０６  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．４，  １０．３，  ３．３  Ｈｚ），  １．４４  （９Ｈ，  ｓ）．
【００２１】
実施例２
３−［４−（８−フルオロ−１１Ｈ−１０−オキサ−４−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−ピペリジン−１−イル］−プロピオン酸  エチル  エステル  （５）  の製造
【００２２】
【化８】
0003548133.tif 000006
【００２３】
３−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−プロピオン酸  ｔ−ブチル  エステルの替わりに３−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−プロピオン酸  エチル  エステル  （４）  １９９．６ｍｇ  を用いて実施例１と同様に反応を行い、淡黄色油状物として標題化合物  （５）  ２８６．３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （２７０ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ；  δ（ｐｐｍ）８．５５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．７  Ｈｚ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．６  Ｈｚ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ５．１  Ｈｚ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ６．８  Ｈｚ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ７．９，  ２．６  Ｈｚ），  ６．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，Ｊ  ＝  １０．４，  ２．６  Ｈｚ），  ５．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ），  ４．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ），  ４．１４  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．２，  ７．１  Ｈｚ），  ２．８５−２．４７  （９Ｈ，  ｍ），  ２．３７−２．２３  （２Ｈ，  ｍ），２．０９  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．４，  ９．９，  ３．３  Ｈｚ），  １．２５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ）．
【００２４】
実施例  ３
３−［４−（８−フルオロ−１１Ｈ−１０−オキサ−４−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−ピペリジン−１−イル］−プロピオン酸  エチルエステル  （５）  の製造
亜鉛の替わりに亜鉛−銅合金７１４．４ｍｇを用いて実施例２と同様に反応を行い、標題の化合物  （５）２７１．５ｍｇ  を得た。
【００２５】
実施例  ４
３−［４−（８−フルオロ−１１Ｈ−１０−オキサ−４−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−ピペリジン−１−イル］−プロピオン酸  エチルエステル  （５）  の製造
反応溶媒としてテトロヒドロフランの替わりに１，４−ジオキサン５．６ｍＬを用いて実施例２と同様に反応を行い、目的の標題化合物  （５）１２０．０ｍｇ  を得た。
【００２６】
実施例  ５
３−［４−（８−フルオロ−１１Ｈ−１０−オキサ−４−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−ピペリジン−１−イル］−プロピオン酸  エチルエステル  （５）  の製造
四塩化チタンの替わりに三塩化チタン３０９．０ｍｇを用いて実施例  ２と同様に反応させて、目的の標題化合物  （５）  ２１８．０ｍｇを得た。
【００２７】
実施例  ６
８−フルオロ−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−４−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（７）の製造
【００２８】
【化９】
0003548133.tif 000007
【００２９】
３−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−プロピオン酸ｔ−ブチル  エステルの替わりに１−メチル−ピペリジン−４−オン（６）１０９．７ｍｇ  を用いて実施例  １と同様に反応を行い、淡黄色油状物として標題化合物  （７）  １８２．２ｍｇ  を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （２７０ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ；δ（ｐｐｍ）  ８．５６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．７  Ｈｚ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．７  Ｈｚ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ５．１  Ｈｚ），  ７．０７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ６．８  Ｈｚ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ７．８，  ２．６  Ｈｚ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｄｄ，Ｊ  ＝  １０．４，  ２．６  Ｈｚ），  ５．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ），  ４．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ），  ２．８１−２．５１  （４Ｈ，  ｍ），  ２．３９−２．１６  （３Ｈ，  ｍ），  ２．２８  （３Ｈ，  ｓ），  ２．０１  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝
１０．４，  １０．３，  ３．３  Ｈｚ）．
【００３０】
実施例  ７
４−（８−フルオロ−１１Ｈ−１０−オキサ−４−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロエプテン−５−イリデン）−ピペリジン−１−カルボン酸  エチル  エステル（９）の製造
【００３１】
【化１０】
0003548133.tif 000008
【００３２】
３−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−プロピオン酸ｔ−ブチル  エステルの替わりに４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸エチル  エステル（８）１８４．７ｍｇ  を用いて実施例１と同様に反応を行い、淡黄色油状物として標題化合物（９）２７０．８ｍｇ  を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （２７０ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ；  δ（ｐｐｍ）８．５６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．７  Ｈｚ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．７  Ｈｚ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ５．１  Ｈｚ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ６．４  Ｈｚ），  ６．６０  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ７．８，  ２．６  Ｈｚ），  ６．５２  （１Ｈ，  ｄｄ，Ｊ  ＝  １０．３，  ２．６  Ｈｚ），  ５．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ），  ４．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ），  ４．１５  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．２，  ７．１  Ｈｚ），  ３．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２６  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ９．０，  ４．３  Ｈｚ），  ３．１０  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．０，  ９．３，  ４．０  Ｈｚ），  ２．６７−２．４４  （３Ｈ，  ｍ），  ２．２９  （１Ｈ，  ｍ），  １．２６  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ）．
【００３３】
実施例  ８
３−［４−（８−フルオロ−１１Ｈ−１０−オキサ−４−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−ピペリジン−１−イル］−プロピオン酸（１０）塩酸塩の製造
【００３４】
【化１１】
0003548133.tif 000009
【００３５】
３−［４−（８−フルオロ−１１Ｈ−１０−オキサ−４−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−ピペリジン−１−イル］−プロピオン酸  エチル  エステル  （５）  ２．９ｇに２規定の苛性ソーダ  ６．４ｍＬを加えて常法によりエステル分解反応を行い、そして塩酸を滴下して、淡黄色結晶  として標題化合物（１０）塩酸塩  ２．７ｇ    を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （２７０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ；  δ（ｐｐｍ）８．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ７．９７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．３，  ５．３  Ｈｚ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ６．７７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ６．６７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．６，  ２．３  Ｈｚ），  ５．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ），  ５．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ），  ３．５０−３．１５  （８Ｈ，  ｍ），  ２．９０−２．６５  （３Ｈ，  ｍ），  ２．５１−２．４０  （１Ｈ，  ｍ）．
【００３６】
参考例１
３−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−プロピオン酸  エチル  エステル（４）の製造
【００３７】
【化１２】
0003548133.tif 000010
【００３８】
４−ピペリドン塩酸塩１水和物（１２）  ２５．３ｇ  とアクリル酸エチル２１．４ｍＬのイソプロパノール溶液  ６０ｍＬ  に、室温撹拌下２０％Ｋ２ＣＯ３  ６０ｍＬを加え、６．５時間加熱還流した。冷却後、溶媒と過剰のアクリル酸エチルを減圧下留去し、残渣を酢酸エチル  （１５０ｍＬ×２）  で抽出した。抽出液を飽和食塩水  で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して黄色油状物として標題化合物  （４）３０．８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （２７０ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ；  δ  （ｐｐｍ）  ４．１７  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．２，  ７．１  Ｈｚ），  ２．８３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ２．７８  （４Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ），  ２．５３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），２．４４  （４Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ），  １．２７  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ）．
【００３９】
参考例２
３−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−プロピオン酸  ｔ−ブチル  エステル（２）の製造
４−ピペリドン塩酸塩１水和物  ２．１３ｇ  とアクリル酸  ｔ−ブチル１．７８ｇとを用いて、参考例１と同様にして、標題化合物（２）２．９４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （２７０ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ；  δ  （ｐｐｍ）  ２．８２〜２．７２  （６Ｈ，  ｍ），  ２．５０〜２．４０  （６Ｈ，  ｍ），  １．４６  （９Ｈ，  ｓ）．
【００４０】
【発明の効果】
本発明の製造方法によると、ベンゾオキセピノ化合物から、少ない工程数で且つ高収率でベンゾオキセピノ−１１−ピぺリジリデン化合物を製造することができる。