(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
経皮薬物送達デバイスに組み込まれる過飽和薬物レザーバーを調製する方法であって、
（ａ）ポリマー物質と、該ポリマー物質に適合する薬物製剤とを混合して、薬物・ポリマー混合物を形成させる工程、
（ｂ）該薬物・ポリマー混合物の低下した融解温度を評価する工程、
（ｃ）工程（ａ）で調製された該混合物を、該ポリマー物質中に該薬物を溶解させるのに有効な、工程（ｂ）で計算された該低下した融解温度よりも高い、予め決定した温度まで加熱する工程、および
（ｄ）工程（ｃ）で調製された加熱済み該混合物を冷却して該薬物レザバーを形成させる工程を含み、
薬物とポリマー物質との相対的量が、該薬物レザバーが0.1wt.％〜20wt.％程度の薬物を含むものであり、
該ポリマー物質は、該薬物製剤と物理的および化学的に適合する感圧性の接着剤を含み、
ここで、該ポリマー物質は、アクリル接着剤およびポリウレタンからなる群より選択される、
方法。
【請求項２】
前記薬物製剤が前記薬物を溶解するのに有効な溶媒を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ｄ）の前のある時点で、前記混合物から前記溶媒を除去する工程をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
相分離をして低熱力学活性の形になる能力に基づいて、前記薬物が選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記低熱力学活性の形が結晶構造である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記薬物がステロイドである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
経皮薬物送達デバイスに組み込まれる過飽和薬物レザバーを調製する方法であって、
（ａ）ポリマー物質と、該ポリマー物質に適合する薬物製剤とを混合して薬物・ポリマー混合物を形成させる工程、
（ｂ）工程（ａ）で調製した薬物製剤とポリマー物質との該混合物の状態図を作製し、該状態図から該混合物の低下した融解温度を決定する工程、
（ｃ）工程（ａ）で調製された該混合物を、該ポリマー物質において該薬物の単位相の溶液を提供するのに有効な、工程（ｂ）で決定された該低下した融解温度よりも40℃未満高い、予め決定した温度まで加熱する工程、および
（ｄ）工程（ｃ）で調製した加熱済み該混合物を冷却して、該薬物レザバーを形成させる工程を含み、
薬物とポリマー物質との相対的量が、該薬物レザバーが0.1wt.％〜20wt.％程度の薬物を含むものであり、
該ポリマー物質は、該薬物製剤と物理的および化学的に適合する感圧性の接着剤を含み、
ここで、該ポリマー物質は、アクリル接着剤およびポリウレタンからなる群より選択される、
方法。
【請求項８】
前記予め決定した温度が、工程（ｂ）で決定された前記低下した融解温度よりも10℃未満高い、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
経皮薬物送達デバイスに組み込まれる過飽和薬物レザバーを調製する方法であって、
（ａ）ポリマー物質と、該ポリマー物質に適合する薬物製剤とを混合して薬物・ポリマー混合物を形成させる工程、
（ｂ）２つの液相、すなわち、主にポリマー物質を含む第１の液相と主に薬物製剤を含む第２の液相とを含むシステムを提供するのに有効な、該薬物製剤に含まれる純粋な該薬物の実際の融解温度よりも高い、予め決定した温度まで、工程（ａ）で調製した該混合物を加熱する工程、および
（ｃ）工程（ｂ）で調製した加熱済み該混合物を冷却して薬物レザバーを形成させる工程を含み、
薬物とポリマー物質との相対的量が、該薬物レザバーが0.1wt.％〜20wt.％程度の薬物を含むものであり、
ここで、該ポリマー物質は、シリコーン接着剤およびポリイソブチレンからなる群より選択される、
方法。
【請求項１０】
過飽和薬物レザバーを有する経皮薬物送達デバイスを製造する方法であって、
請求項１に記載の方法を用いて、５cm2〜100cm2の範囲の面積を有する薄いフィルムの形の過飽和薬物レザバーを調製する工程、
該デバイスの上面に定められ、該レザバーに含まれる薬物に対して実質的に不透過性である裏打ち層に該薄いフィルムを重ねる工程、および
該デバイスの基底面となり薬物送達中の該デバイスを皮膚に固定するための手段となる、薬物的に許容される感圧性接着剤の層を、該薄いフィルムに当てる工程、
を含む、方法。
【請求項１１】
過飽和薬物レザバーを有する経皮薬物送達デバイスの製造方法であって、
請求項１に記載の方法に従って、５cm2〜100cm2の範囲の面積を有する薄いフィルムの形の過飽和薬物レザバーを調製する工程、および
該デバイスの上面に定められ、該レザバーに含まれる薬物に対して実質的に不透過性である裏打ち層に該薄いフィルムを重ねる工程、
を含む、方法。
【請求項１２】
前記ポリマー・薬物混合物を加熱前に放出ライナー上に沈積させる、請求項11に記載に方法。
【請求項１３】
請求項９に記載の方法により調製される、過飽和薬物レザバー。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、一般的に薬物輸送に関し、より具体的には過飽和経皮薬物輸送システム、すなわち、過飽和薬物レザバー（または貯蔵所:reservoir）を含む経皮手段、および該システムの製造方法に関する。
背景
皮膚を介する薬物の輸送には、多くの利点がある；第１に、そのような輸送方法では薬物投与を苦痛なく便利かつ非侵襲的に行うことができる。経口投与に見られる吸収および代謝速度の差を回避することができ、例えば、胃腸への刺激などのような、他の固有に不都合さも排除することができる。経皮の薬物輸送では、任意の特定の薬物の血中濃度を高度にコントロールすることも可能である。
皮膚は、構造的に複雑で比較的厚い膜である。環境から無傷の皮膚の中へ、および皮膚を通過して移動する分子は、まず最初に角質層を浸透しなくてはならない。その後、生きた表皮、真皮乳頭、および毛細管の壁を浸透して血流またはリンパ管へ入らなくてはならない。このように吸収されるためには、分子は各タイプの組織において浸透に対する種々の抵抗を克服する必要がある。このように、皮膚膜を通した輸送は複雑な現象である。しかし、局所的組成物または経皮的に投与された薬物の吸収の主な障壁となっているのは、角質層の細胞である。角質層は、密で高度に角質化した細胞が約10〜15ミクロンの厚さの薄い層になって体の大部分を覆っているものである。大概の場合、薬物の浸透に対して実質的に不透過性の障壁となっているのは、これらの細胞が高度に角質化しており、また密に詰まっているためと考えられている。
経皮的な薬物輸送の比較的最近の進歩により、皮膚を通して種々の薬物を有効に投与することが可能になった。これらの進歩には、いくつかの皮膚浸透性拡張物質すなわち「透過促進剤」を開発して皮膚の透過性を上昇させたり、例えば、イオン電気導入、エレクトロポレーション、または超音波の使用のように、非化学的に経皮輸送を促進する方法が含まれる。しかしながら、刺激または感作のような問題を伴わずに皮膚を通して安全にかつ効果的に投与できる薬物の数は、依然として限られている。
本発明は、「過飽和」薬物レザバーを有し、したがって従来の経皮システムで可能であるよりも多量の薬物を高い流量で輸送することができる。新規の薬物輸送システムを目的とする。新規の輸送システムは、過飽和薬物レザバーによって、皮膚の透過促進剤の必要性も低下させ、または場合によってはこれを不要にする。さらに、本発明の技術を用いると、より小さな経皮パッチ、すなわち、全体の薬物の放出と薬物の流量の関しては従来のパッチと少なくとも同程度に有効であるが、サイズがかなり縮小したパッチを作製することができる。
出願人が知る限りでは、本明細書に開示され請求されるような、過飽和薬物レザバーを有する経皮薬物輸送システムまたは該システムの製造方法は、当技術分野では報告されていない。しかし、以下の参照は興味深い：
ストリッカー（Stricker）に付与された米国特許第4,409,206号は、非晶質の活性物質を含む経皮薬物輸送システムを調製する方法に関する。まず、溶媒のキャスティングによりポリアクリル酸フィルムを調製する。その後、薬物溶液または懸濁液をフィルムに塗布し、溶媒を蒸発させて除去する。薬物を溶解するための加熱段階の関する開示はない。
ハギエイジ（Haggiage）らに付与された米国特許第4,746,509号には、活性成分が結晶および／または可溶化した形で薬物レザバーに拡散している経皮薬物が記載されている。
キャンベル（Campbell）らに付与された米国特許第4,832,953号には、結晶性水和物を形成することのできる液状の薬物を含む薬物輸送システムの作製方法が記載されている。この薬物輸送システムは、システムの調製後に、結晶性水和物の形成を防ぐために純粋な薬物の融解温度以上に加熱される。
チーン（Chien）らに付与された米国特許第4,883,669号は、エストラジオールの投与のための経皮薬物輸送システムを記述しているもので、薬物は薬物レザバーとして機能するポリマー性のマトリックスディスク層に微細拡散している。レザバーの成分は、手段（device）の製造時にエストラジオールの融解温度以下の比較的低い温度に加熱される。
マンテル（Mantelle）に付与された米国特許第5,332,576号は、局所適用のための組成物の調製について」記述しているもので、生体接着性担体を含まない特定の成分に薬物を添加し、その後すべての薬物が溶解するまで約70℃から90℃の温度範囲で加熱する。溶液が冷却されたら生体接着性担体を添加し、組成物を裏打ち材料に塗布する。
国際公開公報第94/10984号、発明者ホルストマン（Horstmann）らは、水分に露出したシステム中での薬物の溶解度と、乾燥システム中での薬物の溶解度との間の薬物濃度を有する、エストラジオールの投与のための経皮システムを記述している。このシステムは、少なくとも水分に曝露されるまでは「過飽和」していないと考えられる。これは、乾燥状態で過飽和している、本発明の方法を用いて調製できるシステムとは対照的である。故に、本発明から得られるシステムは、この国際公開公報のシステムよりも流量が高いと期待できる。
デイビス（Davis）ら「膜輸送に対する過飽和の影響:1.酢酸ヒドロコルチゾン（Effect of Supersaturation on Membrane Transport on Membrane Transport:1.Hydrocortisone Acetate）」International Journal Journal of Pharmaceutics 76:1−８（1991）、およびペレット（Pellet）ら「膜輸送に対する過飽和の影響:2.ピロキシカム（Effect of Supersaturation on Membrane Transport:2.Piroxicam）」International Journal of Pharmaceutics 111:1−６（1994）は、プロピレングリコール／水製剤中の薬物の飽和溶液から流出する→を評価した研究である。薬物はまず溶媒に溶解し、その後、第２の溶媒を添加して過飽和溶液を作製する；加熱段階は含まれていない。
発明の開示
したがって、本発明の主要な目的は、過飽和薬物レザバーを有し、増加した速度で薬物の輸送を可能にする経皮薬物輸送システムの製造方法を提供することにより、当技術分野における上述の要求を満たすことである。
また、過飽和レザバーを生産するために、予め注意深く決定しておいた温度にまで、薬物レザバーの成分を製造中に加熱することを含む、薬物輸送システムの作製方法を提供することも、本発明のもう一つの目的である。
また、薬物が過飽和し、薬物レザバーおよび使用時に皮膚または粘膜組織に接触する基底面の両方として働く接触接着性の層と、裏打ち層との薄層状複合物を含む、上述の方法を用いて調製される経皮システムを提供することも、本発明の目的である。
さらにまた、裏打ち層、使用時に皮膚または粘膜組織に接触する基底面として働く接触接着性の層、およびその間にある、薬物が過飽和し薬物レザバーとして働くポリマー性マトリックスを備える薄層状複合物を含む、上述の方法を用いて調製される経皮システムを提供することも、本発明の目的である。
さらにまた、裏打ち層、薬物が過飽和したポリマー性マトリックスを含む薬物レザバー、および手段を使用時に皮膚に接着するための接着性リングを周囲に有する薄層状複合物を含む、本発明の方法を用いて調製される経皮手段を提供することも、本発明の目的である。
さらに、輸送される薬物が相分離をして結晶性構造のように低熱力学活性の形になることのできる該方法および経皮システムを提供することも、本発明の目的である。
さらにまた、輸送される薬物が室温で固体として存在する該方法および経皮システムを提供することも、本発明の目的である。
さらにまた、輸送される薬物がステロイドである該方法および経皮システムを提供することも、本発明の目的である。
本発明のさらなる目的、利点、および新規の特徴は以下の記述で部分的に記載し、部分的には以下を検討することにより当業者に明らかであるか、本発明の実施により知ることができる。
本発明の主要な局面において、経皮薬物輸送システムに組み込まれる過飽和薬物レザバーを調製するための製造方法を提供する。この方法には以下の段階が含まれる：（ａ）ポリマー製性物質と、それに適合する薬物製剤を混合して薬物・ポリマー混合物を形成する段階；（ｂ）薬物・ポリマー混合物の低下した融解温度を計算する段階；（ｃ）段階（ａ）で調製した混合物を、薬物をポリマー性物質に溶解するのに有効な予め決定した温度とは、段階（ｂ）で計算された上述の低下した融解温度である；および（ｄ）段階（ｃ）で調製した加熱混合物を冷却して薬物レザバーを形成する段階。
ここで、薬物とポリマー性物質との相対的量は、薬物レザバーがおよそ0.1wt.％〜20wt.％の薬物を含むようになっている。
本発明の別の局面では、以下を含む別の製造を提供する：（ａ）ポリマー性物質と、それに適合する薬物製剤とを混合して薬物・ポリマー混合物を形成する段階；（ｂ）段階（ａ）で調製した混合物を、主にポリマー性物質を含む第１の液相および主に薬物製剤を含む第２の液相を含むシステムを提供するために有効な、予め決定した温度に加熱する段階であって、予め決定した温度とは、薬物製剤に含まれる純粋な薬物の実際の融解温度よりも高い温度である；ならびに（ｃ）段階（ｂ）で調製した加熱混合物を冷却して薬物レザバーを形成する段階であって、薬物とポリマー性物質との相対的量は、薬物レザバーがおよそ0.1wt.％〜20wt.％の薬物を含むようになっている。
また、過飽和薬物レザバー、使用時に手段の上面となり実質的に薬物が不透過である裏打ち層、および使用前に手段の基底面を保護する放出ライナーを備える薄層状複合物を調製する段階を含む、経皮システムの製造方法も提供する。選択的に、手段の基底面に接触接着性の層または接触接着性の周辺リングを提供し、薬物輸送時に手段の皮膚への接着を可能にすることができる。
これらの独自の製造方法を用いて、新規の薬物レザバーおよび経皮システムが提供される。
【図面の簡単な説明】
図１は、本明細書に提供される過飽和薬物レザバーを含むように製造される、固体のマトリックス型経皮輸送システムの１つの態様の概要図を示す。
図２は、本明細書に提供される過飽和薬物レザバーを含むように製造される、固体のマトリックス型経皮輸送システムの別の態様の概略図を示す。
図３は、実施例１のシステムにおいて、エストラジオール濃度の関数として融解温度を測定して得られた状態図である。
図４、５、６、および７は、それぞれ実施例２、３、４および５において測定された熱処理および非熱処理システムから輸送されたエストラジオールの累積量を示すグラフである。
本発明の実施に形態
本発明を詳細に説明する前に、本発明は特定の経皮薬物輸送手段の形態、特定の薬物／媒体製剤、またはそれらの改変したもの等に限定されるものではないことうを理解する必要がある。また、本明細書で用いられる用語は、特定の態様を説明することのみを目的としており、限定するものではないことも理解する必要がある。
本明細書および添付の請求の範囲で使用される単数系形「１つの（a,an）」および「その（the）」は、そうでないことが内容から明らかである場合を除き、複数形の物も含む。したがって、例えば「１つの透過促進剤（a permeation enhancer）」は２つまたはそれ以上の透過促進剤の混合物も含み、「１つの賦形剤（an excipient）」または「１つの媒体（a vehicle）」は賦形剤または媒体の混合物を、「１つの接着性の層（an adhesive layer）」は２つまたはそれ以上の層を含む。
特に明記しないかぎり、本明細書に使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明の関連する当業者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本発明の試験のための実施においては、本明細書に記載の方法および材料と同様ものまたは同等の任意の方法および材料を使用できるが、好ましい方法および材料は、本明細書に記載されている。
本発明を説明および主張するにあたり、以下の用語は、以下に説明する定義に従って使用される。
「経皮」輸送は、経皮（または「皮膚を通しての」）および経粘膜投与の両方、すなわち、薬物が皮膚または粘膜組織を通過して血流に輸送されること、を含むものとする。
本明細書で使用される「過飽和」薬物レザバーは、室温においてレザバー物質における薬物の溶解度を上回る濃度でそこに分子的に拡散している量の薬物を含む、レザバーを意味する。この文脈における「分子的に拡散」という用語は、薬物がレザバー物質中に固相で存在するのではなく「溶解して」いることを意味する；典型的には、本発明技術を用いて提供されるレザバー物質における薬物の分子拡散は、薬物とレザバー物質との単一の層である。
薬物の「有効な」量とは、望ましい治療効果または予防効果を提供するために十分であるが、非毒性である薬物量を意味する。本明細書で用いられる透過促進剤の「有効な」量というのは、皮膚の透過性の望ましい上昇を提供し、相応じて、望ましい浸透深度、投与速度、および輸送される薬物量を提供する量を意味する。
「皮膚の予め決定した領域」とは、無傷の破壊されていない生きている皮膚または粘膜組織の、定義された領域を意図する。この領域は通常、約5cm2〜約100cm2の範囲であり、より通例的には約20cm2〜約60cm2の範囲である。しかし、パッチの形態、用量度によって、薬物が投与される皮膚または粘膜組織の領域に有意な差があることは、経皮薬物輸送分野の当業者によって認識されていると考えられる。また、上述のように、本技術は、典型的には約5cm2〜約20cm2の範囲の、より小さなパッチを一般的に調製することを可能にする。
本明細書で用いられる「浸透促進」または「透過促進」は、薬理学的に活性な物質の皮膚の透過性の上昇に関するもので、すなわち、薬物が皮膚を通って透過し、血流に入る速度を上昇させることである。該促進剤を使用して得られる透過の上昇は、本明細書の実施例において説明されるような拡散セル手段を用いて、動物またはヒトの皮膚を通した薬物の拡散速度を測定することにより観察できる。
本明細書で用いられる「担体」または「媒体」は、経皮薬物投与に適当な担体材料を意味し、例えば、任意の液体、ゲル、溶媒、液体希釈剤、可溶化剤等、毒性を持たず組成物中の他の成分と有害な方法で相互作用をしない、当技術分野で既知の任意の材料を含む。本明細書で使用に適した担体の例には、水、シリコン、液糖、ろう、ワセリン、およびその他の種々の材料がふくまれる。本明細書で用いられる「担体」または「媒体」という用語には、安定化剤、結晶化阻害剤、または経皮薬物輸送を促進するために有用な他の種類の添加剤も含まれる。
本発明は、注意深く計算し予め決定した温度にまで薬物レザバーの成分を加熱することにより、従来の経皮システムで可能であるよりも多量の薬物を高い流量で輸送することができる過飽和システムを作製えきるという考案に基づいている。したがって、本方法によりより小さなパッチの調製が可能になり、透過促進剤の必要性を低下させ、またはこれを不要にすることさえできる。
レザバーの成分には、ポリマー物質、好ましくは感圧性の接着物質であるポリマー物質と、薬物製剤が含まれる。下記で説明するように、さらに別の成分も含まれる場合がある。選択されたポリマー物質と薬物製剤の状態図を、従来の方法、すなわち示差走査熱量測定（DSC）またはホットステージ偏光光学顕微鏡を用いて作製し、それからポリマー・薬物組成物の低下した融解温度を計算する。基本的に、薬物濃度の範囲である一連の試料を、各試料の低下した融解温度を測定することにより評価する。低下した融解温度とは、薬物がすべてポリマー相に溶解する温度である；本質的に、これは温度の関数として溶解度を決定することと同等である。
したがって、任意の特定のポリマー・薬物混合物の低下した融解温度は、薬物がポリマー相に完全に溶解し単一の相の溶液が形成される温度である。複数のポリマー物質が使用される場合には、この温度は薬物が各々のポリマー物質と単一の相を形成する温度である。
その後、ポリマーと薬物の混合物を、計算による低下した融解温度よりも少し高い温度で、かつレザバー成分のいずれにも化学変化または分解が起こらないような温度まで加熱する。一般的にこの温度は、低下した融解温度よりも約40℃高い温度よりは低く、より典型的には低下した融解温度よりも約10℃高い温度よりは低く、最も典型的には低下した融解温度よりも約５℃高い温度よりは低い。加熱は、薬物がすべて選択したポリマー物質に溶解するのが観察されるまで続ける。１分または２分（またはそれ未満）でも十分な場合もある；しかし、システムによっては最高で約数時間が必要な場合もある。加熱後に混合物を冷却すると、過飽和した薬物レザバーが生成される。
本明細書において「方法Ａ」と呼ばれることもある上述の方法は、選択された薬物がポリマー物質に対して比較的高い溶解度を有する場合、すなわち薬物の融解温度において、典型的には約10wt.％以上、好ましくは約20wt.％以上を有する場合、システムに特に有用である。これは、特にアクリル接着剤およびポリウレタンのような、いくつかんのポリマー物質にあてはまる。しかし、個々の薬物・ポリマー製剤は、この基準で別々に評価する必要がある。
特定のポリマー・薬物混合物を加熱すると２つの液相を有するシステムが生成される別の態様において、過飽和薬物レザバーを提供するための混合物を加熱する好ましい温度は、異なる方法で計算する。この場合、主のポリマーを含む１つの液相があり、一方では主に薬物を含む第２の液相が存在する。後者の相を急冷すると、環境条件で非晶質のガラス状の相になる。ここでは、レザバー成分を加熱する温度は、製剤に含まれる純粋な薬物の実際の融解温度よりもわずかに高く、少なくとも相の１つに薬物が濃縮される多相薬物・ポリマーシステムが生成される。前述の方法でも薬物がすべて融解するのが観察されるまで加熱し続ける。
本明細書において「方法Ｂ」と呼ばれることもあるこの後者の方法は、選択された薬物がポリマー物質に対して比較的低い溶解度を有する場合、すなわち薬物の融解温度において、典型的には約10wt.％以下、好ましくは約5wt.％以下を有する場合、薬物・ポリマーシステムに特に有用である。この方法はシリコーン接着剤およびポリイソブチレンに特に有用である。しかし、上記同様、個々の薬物・ポリマー製剤は別々に評価して、この方法か前者の方法のいずれを使用するべきかを決定する必要がある。
薬物レザバーに適当なポリマー物質は、投与する薬物ならびに採用する担体および媒体と物理的および化学的に適合する感圧性の接着剤である。そのような接着剤には、例えば、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタン、可塑化エチレン酢酸ビニル共重合体、低分子量ポリエーテルアミドブロックポリマー（例、PEBAX）、ポリイソブテンのような粘着ゴム、ポリスチレンブタジエン共重合体、およびその混合物が含まれる。レザバー層として使用するために現在のところ好ましい接着性物質は、アクリレート、シリコーン、およびポリイソブチレンである。また、Chiangらに共通に付与された米国特許第5,252,334号に記載されているレザバー物質、すなわち、アクリル酢酸共重合体（たとえばMonsanto Chemical社からGELVA（登録商標）737およびGELVA（登録商標）788の商標で入手できるもの）と、ポリビニルアルコール、ゼラチン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アカシアゴム、トラガカントゴム、カラゲーナン、およびグアールゴム、特にポリビニルピロリドンのような水溶性で吸水性のポリマーとの組み合わせも好ましい。しかし、上記に説明したように、方法Ａが使用される場合は、レザバー物質として好ましい物質はアクリル接着剤およびポリウレタンであり、方法Ｂが使用される場合は、上述のように、好ましい接着剤は一般的にシリコーンおよびポリイソブチレンである。
または、典型的にはメルトコーティングまたは押出し加工を用いて、感圧性ホットメルト接着剤も使用できる。そのようなホットメルト感圧性接着剤の例は、スチレンブロック共重合体、アクリル樹脂、ポリイソブチレンに基づく接着剤である。
薬物が経皮投与または経粘膜投与に適当であり所望の効果を発揮するかぎり、任意の数の薬物を、本方法を用いて経皮輸送システムに取り込むことができる。しかし、好ましい薬物は、相分離を行い結晶構造のような低い熱力学活性の形になることのできるもので、すなわち、低い熱力学活性を有し、膜を通して薬物を輸送するための駆動力が低下しているような結晶構造を取ることのできるものである。特に好ましい薬物は、室温で固体、特に結晶性の固体として存在する化合物であるが、必ずしも結晶性の固体である必要はない。そのような薬物を決定するためにはGoodmanおよびGilmanの「治療薬の薬理学的基礎（The Pharmacologica Basis oh Therapeutics）」を参照すればよい。
本技術を用いて経皮システムに取り込まれうる薬物には：鎮痛性セロトニン様作用薬；麻薬性作用薬および拮抗薬；抗ヒスタミン剤;NSAIDS（非ステロイド系抗炎症薬）、ベンゾジアゼピン、ドーパミント作用薬および拮抗薬を含む抗炎症薬；ホルモン、特にステロイド、およびホルモン拮抗薬；ならびに抗精神病薬が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
ステロイドは、本製造技術に使用できる薬物の１つの種類となっている。本明細書で有用なステロイド薬物の例には：酢酸フルロゲストン、ヒドロキシプロゲステロン、酢酸ヒドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチステロン、ノルエチノドレル、デソゲストレル、３−ケトデソゲストレル、ゲスタデン、およびレボノルゲストレルのようなプロゲストゲン；エストラジオールおよびそのエステル（例、安息香酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、エストラジオールキプリオネート、デカン酸エストラジオール、酢酸エストラジオール）、エチニルエストラジオール、エストリオール、エスとロン、およびメストラノールのようなエストロゲン；ベタメタゾン、酢酸ベタメタゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コルチコステロン、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、プレドニゾン、およびトリアムシノロンのようなコルチコステロイド；ならびにアルドステロン、アンドロステロン、テストステロン、およびメチルテストステロンのようなアンドロゲンおよび同化作用薬が含まれる。
薬物のほかに、薬物製剤には薬物の溶解を促進するために有効な溶媒が含まれていてもよい。方法Ａを使用する場合には、薬物が高い溶解度を有する溶媒を使用することが好ましい。したがって溶媒の選択は薬物に依存するが、一般的には、酢酸エチル、トルエン、ならびにメタノール、エタノールおよびイソプロパノールのようなアルコールが適当である。方法Ｂでは、溶媒の選択はやや需要度が低い；除去するのが比較的容易で、薬物・ポリマー混合物の処理に好都合であるものであれば、事実上いかなる溶媒も使用できる。溶媒を使用する場合は、熱処理中または熱処理前に除去する。溶媒が除去される温度、および溶媒の除去に必要な時間は、明らかに使用する溶媒の揮発性に依存する。溶媒の除去は１段階で実行してもよいし、または各段階が時間と温度の異なる２段階処理を使用してもよい。
薬物製剤には、薬物の輸送を促進するために有用な、例えば、安定化剤、抗酸化剤、抗刺激薬、結晶化阻害剤（例えばポリビニルピロリドン、セルロースポリマー、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ゼラチン、シクロデキストリン、シリカ等）のような、標準的な担体または媒体が含まれていてもよい。ポリマーマトリックスに取り込まれる架橋剤も含まれていてもよい。
皮膚の透過促進剤も薬物製剤に含まれることがあるが、上述のような、本製造技術は薬物の放出速度を上昇させるため、促進剤の必要性は低下している。本手段に促進剤が組み込まれる場合には、一般に、薬物製剤の約1wt.％〜25wt.％程度になる。適当な促進剤には、ジメチルスルホキド（DMSO）、ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N−ジメチルアセトアミド（DMA）、デシルメチルスルホキシド（C10MSO）、ポリエチレングリコールモノラウリン酸（PEGML）、プロピレングリコール（PG）、プロピレングリコールモノラウリン酸（PGML）、グリセロールモノラウリン酸（GML）、メチルラウリン酸（ML）、ラウリル乳酸（LL）、イソプロピルミリスチン酸（IPM）、メントンのようなテルペン、C2〜C6ジオール特に1,2−ブタンジオール、レシチン、１−置換アザシクロヘプタン−２−オン特に１−ｎ−ドデシルシクラザシクロヘプタン−２−オン（バージニア州リッチモンドのWhitby Research Incorporated社からAzone（登録商標）という商標で市販されている）、アルコール等が含まれるがこれらに限定されるわけではない。シャーマ（Sharma）に共通に付与された米国特許第5,229,130号に記載されるような植物油透過促進剤も使用できる。そのような油には、例えばベニバナ油、綿実油、およびコーン油が含まれる。
好ましい薬物製剤、すなわち、薬物レザバーに入れる薬物を含む組成物は、典型的には約0.1wt.％〜20wt.％、好ましくは約1wt.％〜10wt.％程度の薬物を含み、製剤の残りの部分は促進剤、媒体などのような他の成分である。本技術を使用して製造できる経皮システムの１つのタイプを図１に示す。一般的に10と示されている複合体は、裏打ち層（11）、薬物（12a）で過飽和したレザバー層（12）、および放出ライナー（13）を含む。このような構造は、レザバー層が手段を皮膚に固定する接着剤の役割も果たすため、一般的に「モノリシックな」経皮システムと呼ばれている。
裏打ち層（11）は手段の主要な構造要素として機能し、手段に高い柔軟性、覆い、および好ましくは密封性を提供する。裏打ち層に使用される材料は不活性で、手段内に含まれる薬物、促進剤または薬物的組成物の他の成分を吸収しないものではなくてはならない。裏打ちは好ましくは、手段の上面からの伝搬による薬物および／または媒体の損失を防ぐための保護層いとして機能し、好ましくは手段を適用した際に覆われる皮膚領域が水和するように手段にある程度の密封性を付与する、柔軟で弾性のある材料の１枚または複数のシートまたはフィルムで構成される。裏打ち層に使用される材料は、手段が皮膚の曲線に沿い、関節または他の屈曲点のような、通常、機械的な変形を受ける部分で、皮膚と手段の柔軟性または弾性の差のために手段が皮膚から剥がれる可能性が少ないかまたはその可能性がなく、快適に装着できるようなものでなくてはならない。裏打ち層に有用な材料の例は、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、およびポリエーテルアミドである。この層は、好ましくは厚さが約15ミクロンから約250ミクロンの範囲で、必要に応じて、着色、金属化、または書き込みに適するようつや消し仕上げをしてもよい。
図１のレザバー層（12）は、薬物を含有する手段として、および使用中に手段を皮膚に固定するための接着剤としての２つの役割を果たす。すなわち、放出ライナー（13）は手段を皮膚に適用する前に除去されるため、レザバー層（12）は、皮膚に接着する手段の基底面の役割を果たす。レザバー層（12）は上述のように接着物質を含んでおり、厚さは一般的に約10ミクロンから300ミクロンの範囲で、好ましくは75ミクロンに近い。
放出ライナー（13）は、適用前に手段を保護するためにのみ機能する使い捨て要素である。典型的には、放出ライナーは、薬物、媒体および接着剤が不透過で、接触性接着剤から簡単なはがすことのできる物質で形成されている。典型的には、放出ライナーにはシリコーンまたはフルオロカーボン処理を施す。現在のところシリコーンコートしたポリエステルが好ましい。
図２は本明細書における経皮輸送システムの役割を果たす別の種類の薄層状複合体を示す。このシステムは一般的に14で示してあり、裏打ち層（15）、薬物レザバー（16）、接触性接着剤層（17）、および放出ライナー（18）を有する。裏打ち層および放出ライナーは、図１の構造に関して上述されているとおりである。薬物レザバー（16）および接触性接着剤層（17）に関しては、適当な材料は上述のとおりで、例えば、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタン、可塑化エチレン酢酸ビニル共重合体、低分子量ポリエーテルアミドブロックポリマー、粘着ゴム、およびその混合物がある。示されてはいないが、この種類の構造に代わるものとして、接触性接着剤層（17）の代わりに、やはり薬物輸送中に経皮手段を皮膚の固定する役割を果たす接触性接着剤物質のリングを周辺に有するものがある。
また、本技術を用いて製造される任意の経皮薬物輸送手段は、手段からの薬物および／または媒体の流量を制御する補助となる放出速度制御膜を備えていてもよい。そのような膜は、薬物輸送手段中において、薬物レザバーの下で、典型的にはこれに隣接し、一般に薬物レザバー自体と手段を皮膚に固定する接着剤層との間に存在する。速度制御膜の形成に有用な代表的な物質には、ポリエチレンおよびポリプロピレンのようなポリオレフィン、ポリアミド、ポリエステル、エチレンエタクリレート共重合体、エチレン酢酸メチルビニル共重合体、エチレン酢酸エチルビニル共重合体、エチレン酢酸プロピルビニル共重合体、ポリイソプレン、ポリアクリロニトリル、エチレンプロピレン共重合体等が含まれる。速度制御膜の形成に有用な特に好ましい材料は、エチレン酢酸ビニル共重合体である。
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本発明をその好ましい特定の態様に関して説明してきたが、上記の説明および以下の実施例は本発明の例示を目的とするもので、本発明の範囲を制限するものではないことを理解されるべきである。本発明の範囲に含まれる他の局面、利点、および修飾は、本発明の関連する当業者には明らかであると考えられる。
以下の実施例では、使用する数値（例、量、温度等）に関して正確を期すための努力をしたが、実験的誤差および偏差を考慮する必要がある。特に示さないかぎり、温度は摂氏であり、圧力は大気圧またはその付近である。
実験
材料および方法：
微紛にした半水エストラジオール、USPグレードをDiosyn社から入手した。DURO−TAK（登録商標）87−2287はNational Starch and Chemical社が製造するアクリル感圧性接着剤で、50wt.％の酢酸エチルを含むが、これは試料調製中に除去される。シリコーン4201接着剤はDow Corning社が製造するもので、35wt.％ヘプタンを含む。PIB混合物はHMW PIB（Exxon社Vistanex（登録商標）MML−100、M.W.1,060,000〜1,440,000）:LMW PIB（Exxon社Vistanex（登録商標）LM−MS−LC、M.W.42,600〜46,100）：ポリブテン（Amoco社Indopol（登録商標）Ｈ−1900、M.W.2300）を1:5:4の比で含み、60％ヘキサンの溶液で調製する。Scotchpak（登録商標）1022（3M社）および３−EST−A 242M（Release International社）フィルムは、接着剤が放出側に接触する場合には放出ライナーとして、接着剤が非放出側が非放出側に接触する場合には裏打ち材料として使用した。流量試験に使用した膜はDow Corning社の非補強医療グレードシリコーンゴムSilastic（登録商標）の、0.010"NRV（通常10milの厚さ）であった。
すべての流量実験は三連で行い、報告する値は３つのセルの平均および標準偏差を表す。
インビトロ皮膚透過：
皮膚の調製：透過試験にはヒトの死体の皮膚を使用した。冷凍した皮膚を解凍し、完全な厚さの皮膚を60℃の水に２分間浸して表皮層（角質層および生きた表皮）を分離した。この表皮はただちに流量試験に使用するか、後の試験のために−20℃で保存した。
媒体からの皮膚透過：薬物輸送のための媒体の透過性を評価するために、修正したフランツ拡散セルを使用した。レシーバー区画はpH7の緩衝液7,5mlを充填した。その後、薬物で飽和した選択された媒体200μｌをドナー区画に入れて皮膚の流量実験を開始した。拡散セルの内容物の温度は、32±１℃に維持した。予め決定しておいた時間に、レシーバー区画の内容物1mlを採取し、新しい緩衝液で置き換えた。試料はHPLCによって測定した。
プロトタイプからの皮膚の透過：薬物輸送のためにプロトタイプシステムを評価するために、修正したフランツ拡散セルを使用した。プロトタイプシステムはポリエステルの放出ライナーをはがし、薬物接層を角質層に向けて表皮の上に置いた。薬物接着層と角質層とが完全に接触するように、静かに圧力をかけた。その後、プロトタイプシステムを付けた皮膚膜を、ドナー区画とレシーバー区画との間に注意深く取り付け。レシーバー区画をpH7の緩衝液で満たし、実験期間を通して、温度を32℃±１℃に維持した。レシーバー区画の内容物1mlを採取し、新しい緩衝液で置き換えた。試料はHPLCによって測定した。
流量の決定：皮膚を透過した薬物の累積量を時間に対してグラフに表し、その定常状態の傾きから、皮膚の流量（μg/cm2/hr）を決定した。定常状態が画定下後、グラフの直線部分を用いて、傾きから流量を計算した。各製剤について三連で実施し、報告する値は３つのセルの平均および標準偏差を表す。
実施例１
以下のようにして、５、10、20、40、および80wt.％エストラジオール（エストラジオールおよび接着性固体に基づく）を含む薄層を調製した。所望の濃度のエストラジオールを有する接着性固体を調製するために、酢酸エチルを含むDURO−TAK（登録商標）87−2287に、適当量の微紛化した半水エストラジオールを添加した。混合を促進させるよう湿った試料の粘性を低下させるために、より高濃度の試料には、さらに酢酸エチル（半水エストラジオールの量の倍まで）を追加した。試料は回転手段上で一晩混合させた。得られた混合物はすべて、湿った接着剤中に拡散した結晶性エストラジオールを含んでいた。ナイフを用いて、1022フィルムの放出側に湿った状態で15milの薄層を形成した。70℃のオーブンで1.5時間乾燥させて溶媒を除去した。薄層の保管のために、第２層目の1022フィルムを、放出側が接着剤に接触するようにして接着剤上に重ねた。ナイフで薬物／接着剤試料（19〜22mg）を薄層から切り取り、両方の放出ライナーフィルムを除去し、示差走査熱量測定のために、大容量のステンレス製カプセル（Perkin Elmer社）に移した。
DURO−TAK（登録商標）87−2287中のエストラジオールの状態図は、示差走査熱量測定計（Perkin Elmer社DSC 7）上で加熱走査時の融解熱を測定して決定した。加熱走査は10℃/minの速度で行った。エストラジオール濃度の関数として融解温度を評価する（表１参照）ことにより状態図を作製し、図３に示す。40wt.％エストラジオールおよびこれ以上の試料は、純粋なエストラジオールよりも有意に低い融解温度を有する。これらの試料をその融解温度以上に加熱すると、試料をその融解温度以上に加熱すると、試料の外見が透明になって分かるように、接着剤中に薬物が溶解した単一の相になる。80wt.％の試料は、実験誤差内で、純粋の薬物と同一の融解温度を示した。このような試料は融解温度以上に加熱しても濁っており、高濃度のエストラジオールの液相がポリマー相から分離したことを示す。
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実施例２
DURO−TAK（登録商標）87−2287中に5wt.％エストラジオールを含む薄層を実施例１の方法と同様の方法で調製し、３−EST−A 242Mフィルムの放出側にコートした。70℃のオーブンで１時間乾燥させ溶媒を除去した。２枚目の３−EST−A 242Mフィルムの非放出側を接着剤に重ね、裏打ち材料とした。5wt.％薄層の一部を、140℃±10℃で１時間熱処理した。この温度は、実施例１における5wt.％試料の融解温度より高く、純粋な薬物の融解温度よりもかなり低い。
打ち抜き型を使って薄層のディスクを打ち出した（熱処理試料は3/8"、非熱処理試料は5/8"）。さらに、Silastic（登録商標）膜用の5/8"ディスクも打ち抜き型を使って打ち出した。試料から放出ライナーを除去し、Silastic（登録商標）膜に薄く重ねた。レシーバー溶液（0.9％NaClおよび0.01％NaN3）が組成物のSilastic（登録商標）膜側に接触するようにして、この組成物を拡散セル上に取り付けた。適当なサンプリング時点で、レシーバー溶液全体を除去し、新しい溶液と交換した。レシーバー溶液中のエストラジオール濃度を、標準的なHPLC法によって測定した。Silastic（登録商標）膜を通して輸送されたエストラジオールの累積量を図４に示す。熱処理した5wt.％試料は、熱処理をしなかった5wt.％試料と比較して、８時間後には２倍のエストラジオールを輸送した。
実施例３
実施例１の20wt.％エストラジオールを含むDURO−TAK（登録商標）87−2287の一部を、以下の流量試験に使用した。重ねられている1022フィルムのうち、放出側が接着剤に接触している方を除去した。もう１方の1022フィルムは、非放出側を介して接着剤に重ねられており、裏打ち材料となっている。この薄層の一部を085℃±10℃のオーブンで30分間熱処理し、その後オーブンから取り出して室温に急冷した。表１から結論されるように、この試料の融解温度は低下しており、したがって、熱処理後には単一相の溶液となった。
打ち抜き型を使って、熱処理および非熱処理の薄層（3/8"）のディスクを打ち出した。さらに、Silastic（登録商標）膜用の5/8"ディスクも打ち抜き型を使って打ち出した。試料をSilastic（登録商標）膜に薄く重ね、実施例２と同じ方法で流量実験を行った。Silasti（登録商標）膜を通して輸送されたエストラジオールの累積量の比較を図５に示す。この場合、熱処理によって、Silastic（登録商標）膜を通して輸送されるエストラジオールの量が４倍に増加することが分かった。
実施例４
20wt.％エストラジオールを有する接着性固体の薄層を調製するために、ヘプタンを含むシリコーン4201に十分量の微紛化した半水エストラジオールを添加した。試料は回転手段上で一晩混合した。得られた混合物には、湿った接着剤中に拡散した結晶性エストラジオールが含まれていた。ナイフを用いて、1022フィルムの放出側に湿った状態で15milの薄層を形成した。70℃のオーブンで１時間乾燥させて溶媒を除去した。この薄層の一部を185℃±10℃のオーブンで30分間熱処理し、その後オーブンから取り出して室温に急冷した。この試料のエストラジオール濃度は、融解温度のおけるエストラジオールのシリコーン4201への溶解度（0.8wt.％、DSCにより決定）よりもはるかに高いため、この試料は熱処理後に複数の相を呈した。熱処理および比熱処理試料に関して、実施例３に説明される流量試験を行った。結果は図６に示されており、Silastic（登録商標）膜を通して輸送されるエストラジオールの量が１桁増加することを示している。
実施例５
試料の一部の熱処理を含め、実施例４に記載されるのと同一の方法を用いて、20wt.％エストラジオールを含むPIB混合物（詳細は上記の材料の項を参照）試料を調製した。実施例４と同様に、この試料のエストラジオール濃度は、融解温度のにおけるエストラジオールのPIBへの溶解度（3wt.％、DSCにより決定）よりもはるかに高い。この試料は熱処理後に複数の相になった。再び、熱処理および比熱処理試料に関して、実施例３に説明される流量試験を行った。図７に示されている結果は、この試料に本発明の熱処理を施すと、エストラジオールの輸送が１桁以上増加することを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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