(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの薬学上許容される塩および／または代謝的に不安定なエステル。
0003587849.tif 000016
（式中、
R1はフェニル、C3-7シクロアルキル、C7-11架橋シクロアルキルまたはC1-6アルキルを表し、前記アルキル基はヒドロキシ、フェニル、C1-6アルコキシカルボニル、C3-7シクロアルキル、またはC7-11架橋シクロアルキル基により置換されていてもよく、
R2は、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルキルチオ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（CH2）nR4またはＯ（CH2）pR4（ここでR4はヒドロキシ、C1-4アルコキシ、CO2R5またはNR6R7を表し、ｎは０または１であり、ｐは１〜４の整数である）から選択される１または２つの置換基により置換されていてもよいフェニル基であり、
R3は基AlkNR8R9を表し、
R5は水素またはC1-4アルキルを表し、
R6は水素またはC1-4アルキルを表し、
R7は水素、C1-4アルキル、アシル、または１または２以上のヒドロキシ、カルボキシルおよび／またはアミノ基により置換されたC2-6アルキルであるか、またはR6およびR7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜７員の飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は酸素、硫黄または窒素から選択される追加の異種原子を含有しおよび／または１または２つのC1-4アルキルまたはヒドロキシ基で置換されていてもよく、
R8およびR9は独立して水素、C1-4アルキルまたは１または２以上のヒドロキシ、カルボキシルおよび／またはアミノ基により置換されたC2-6アルキルであるか、またはR8およびR9はそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜７員の飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は酸素、硫黄または窒素から選択される追加の異種原子を含有しおよび／または１または２つのC1-4アルキルまたはヒドロキシ基で置換されていてもよく、Alkはヒドロキシル基により置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のC2-6アルキレン鎖を表し、
R10は水素またはハロゲン原子を表し、ｍは０、１または２であり、
Ｘは酸素またはNHである）
【請求項２】
ＸがNHである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1がフェニル、シクロヘキシルメチル、３−メチルブチルまたは１−アダマンチルメチル基を表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
R3が１−アダマンチルメチルを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R2がフェニル基を表すか、またはフッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはチオメチルから選択される１または２つの基により置換されたフェニル基を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
R2がフェニル、３−メチルフェニル、３−フルオロフェニルまたは４−メトキシフェニルを表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Alkがエチレン、プロピレンまたは２−ヒドロキシメチルエチレンを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
NR8R9がアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノまたはヘキサメチレンイミノを表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
R3がモルホリノエチル、ピロリジノエチル、ピペリジノエチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、アミノプロピル、２−ヒドロキシメチル−アミノエチルを表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
R3がモルホリノエチルを表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
R10が水素を表す、請求項１〜10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
（−）［１−（１−アダマンチルメチル）−2,4−ジオキソ−５−［２−（Ｎ−モルホリノ）−エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−N'−フェニル尿素およびその生理学的に許容される塩。
【請求項１３】
化合物：
Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−2,4−ジオキソ−５−［２−（４−モルホリノ）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素；
Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−2,4−ジオキソ−５−［２−（４−モルホリノ）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−（４−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［2,4−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−５−［２−（４−モルホリノ）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素；
Ｎ−［2,4−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−５−［２−（１−ピペリジノ）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素；
Ｎ−［５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−2,4−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素；
Ｎ−［５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−2,4−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−（４−メトキシフェニル）尿素；
Ｎ−［2,4−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−５−［２−（４−モルホリノ）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−（４−メトキシフェニル）尿素
Ｎ−［2,4−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−５−［２−（４−モルホリノ）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−（４−ヒドロキシフェニル）尿素；
Ｎ−［５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−2,4−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素；
Ｎ−［５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−2,4−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−N'−（４−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素；
Ｎ−［１−（１−アダマンチル）メチル−５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素；
Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−2,4−ジオキソ−５−［３−ヒドロキシ−２（Ｒ）アミノプロピル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素塩酸塩；
Ｎ−［１−（１−シクロヘキシルメチル）−2,4−ジオキソ−５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素；
Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−2,4−ジオキソ−７−フルオロ−５−［２−（４−モルホリノ）−エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素；
Ｎ−［１−（３−メチル−１−ブチル）］−2,4−ジオキソ−５−（２−（４−モルホリノ）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−（４−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−［2,4−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−５−［２−（４−モルホリノ）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−（４−トリフルオロメチル）フェニル尿素；
Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−2,4−ジオキソ−５−［２−（１−ピロリジノ）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素；
Ｎ−［2,4−ジオキソ−１−［２−（ヘキサメチレンイミノ）エチル］−５−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−N'−（３−トリル）尿素。
【請求項１４】
請求項１〜13のいずれか一項に記載の化合物を、１種または２種以上の生理学的に許容される担体または賦形剤と混合して含んでなる、ガストリンおよび／またはCCKの作用の改変が治療上有益である症状の治療に用いられる医薬組成物。
【請求項１５】
式（II）：
0003587849.tif 000017
（式中、R1、R3、R10およびｍは式（Ｉ）において定義された意味を有し、そしてＹは基NHCOR11を表し、ここでR11は置換されていてもよいフェノキシ基または１−イミダゾール基である）
の化合物を、アミン（III）:NH2R2と反応させ、その後、必要に応じて、または所望により、生ずる化合物を下記の操作：
（ｉ）１以上の保護基を除去する；
（ii）本発明の一の化合物を本発明の他の化合物に変換する；
（iii）式（Ｉ）の化合物をその酸付加塩に変換する；
の１または２以上の操作に付す、
ことを含んでなる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【請求項１６】
式（IV）：
0003587849.tif 000018
の化合物を、式（Ｖ）：
Ｏ＝Ｃ＝NR2                                 （Ｖ）
のイソシアネートまたは塩化アシル（VI）：
ClCO（Ｘ）R2                                （VI）
と反応させ、その後、必要に応じて、または所望により、生ずる化合物を下記の操作：
（ｉ）１以上の保護基を除去する；
（ii）本発明の一の化合物を本発明の他の化合物に変換する；
（iii）式（Ｉ）の化合物をその酸付加塩に変換する；
の１または２以上の操作に付す、
ことを含んでなる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【請求項１７】
式（XI）：
0003587849.tif 000019
の化合物を、アルキル化剤R8R9NAlkL（式中、R8R9およびAlkは式（Ｉ）において定義された意味を有し、そしてＬは脱離基である）と反応させ、その後、必要に応じて、または所望により、生ずる化合物を下記の操作：
（ｉ）１以上の保護基を除去する；
（ii）本発明の一の化合物を本発明の他の化合物に変換する；
（iii）式（Ｉ）の化合物をその酸付加塩に変換する；
の１または２以上の操作に付す、
ことを含んでなる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【請求項１８】
式（XIX）：
0003587849.tif 000020
（式中、R1、R2、R10、ｍ、AlkおよびＸは式（Ｉ）において定義された意味を有し、そしてＬは脱離基である）の化合物を、アミンR8aR9bNH（ここでR8aおよびR9bはそれぞれ基R8およびR9について定義された意味を有するか、またはR8aおよび／またはR9bは窒素の保護基である）と反応させ、その後、必要に応じて、または所望により、生ずる化合物を下記の操作：
（ｉ）１以上の保護基を除去する；
（ii）本発明の一の化合物を本発明の他の化合物に変換する；
（iii）式（Ｉ）の化合物をその酸付加塩に変換する；
の１または２以上の操作に付す、
ことを含んでなる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な1,5−ベンゾジアゼピン誘導体、およびそれらの製造方法、それらを含有する医薬組成物および医学におけるそれらの使用に関する。
コレシストキニン（CCK）およびガストリンは、胃腸組織および中枢神経系の中に存在する、構造的に関係するペプチドである。コレシストキニンは、CCK−33、すなわち、その本来単離された形態の33の遊離アミノ酸の神経ペプチド、そのカルボキシ末端のオクトペプチドサルフェート、すなわち、CCK−８（また天然に存在する神経ペプチド）、および39−および12−アミノ酸の形態を包含する。ガストリンは34−、17−および14−アミノ酸の形態で存在し、最小の活性な配列はＣ−末端のテトラペプチド、Trp−Met−Asp−Phe−NH2（CCK−４）であり、これはCCKおよびガストリンの両方が共有する共通の構造要素である。
CCKおよびガストリンは胃腸のホルモンおよび神経系および抹消系における神経伝達物質であり、そして体を通じて種々の部位に位置する特定のレセプターに結合することによってそれらのそれぞれの生物学的役割を実行する。
CCK−ＡおよびCCK−Ｂと呼ぶコレシストキニンレセプターの少なくとも２つのサブタイプが存在し、そして両方は末梢系および中枢神経系において見出される。動物、特にヒトの胃腸および中枢神経系のCCKに関するおよび／またはガストリンに関係する疾患を予防および治療するための、CCKおよびガストリンのレセプターの拮抗物質が開示されてきた。
米国特許第4,988,692号は、３−アシルアミノ１−アルキル−５−フェニル1,5−ベンゾジアゼピン誘導体の一群をコレシストキニン拮抗物質として記載している。さらに、この明細書は、これらの化合物がCCK−ＢレセプターよりもCCK−Ａレセプターに対して有意に大きい親和性を有することを教示している。
今般、われわれは、ガストリンおよび／またはCCKの、特に、活性の特に有利な概略を示すCCK−Ｂレセプターにおけるガストリンおよび／またはCCKの、有効で特定の拮抗物質である、３−置換1,5−ベンゾジアゼピン化合物の新規な群を発見した。
従って、本発明は、一般式（Ｉ）：
0003587849.tif 000002
（式中、
R1はフェニル、C3-7シクロアルキル、C7-11架橋シクロアルキルまたはC1-6アルキル基を表し、前記アルキル基はヒドロキシ、フェニル、C1-6アルコキシカルボニル、C3-7シクロアルキル、またはC7-11架橋シクロアルキル基により置換されていてもよい；
R2は、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルキルチオ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（CH2）nR4またはＯ（CH2）pR4（ここでR4はヒドロキシ、C1-4アルコキシ、CO2R5またはNR6R7を表す;nは０または１である;pは１〜４の整数である）から選択される１または２つの置換基により置換されていてもよいフェニル基である；
R3は基AlkNR8R9を表す；
R5は水素またはC1-4アルキルを表す；
R6は水素またはC1-4アルキルを表す；
R7は水素、C1-4アルキル、アシル、または１または２以上のヒドロキシ、カルボキシルおよび／またはアミノ基により置換されたC2-6アルキルである；またはR6およびR7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜７の飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は酸素、硫黄または窒素から選択される追加の異種原子を含有しおよび／または１または２つのC1-4アルキルまたはヒドロキシ基で置換されていてもよい；
R8およびR9は独立して水素、C1-4アルキル、または１または２以上のヒドロキシ、カルボキシルおよび／またはアミノ基により置換されたC2-6アルキルである；またはR8およびR9はそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜７の飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は酸素、硫黄または窒素から選択される追加の異種原子を含有するおよび／または１または２つのC1-4アルキルまたはヒドロキシ基で置換されていてもよい;Alkは直鎖状または分枝鎖状のヒドロキシル基により置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のC2-6アルキレン鎖を表す；
R10は水素またはハロゲン原子を表す；
ｍは１または２である；
Ｘは酸素またはNHである）
の化合物並びにそれらの薬学上許容される塩および／または代謝的不安定なエステルを提供する。
式（Ｉ）の化合物は少なくとも１つの不斉炭素（すなわち、ジアゼピン環の３−位を占有する炭素原子）を有し、こうして本発明の化合物はすべての立体異性体およびラセミ体を含むそれらの混合物を包含することが理解されるであろう。
式（Ｉ）の化合物において、「アルキル」は、基が置換基または置換基の一部分として使用するとき、直鎖状または分枝鎖状であることができることを意味する。従って、C1-6アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、1,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチルを包含する。
基R1について、用語C3-7シクロアルキルは、基または基の一部分として、モノサイクルのアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。用語C7-11架橋シクロアルキルは、アダマンチル、ノルボルナニルまたはノルボルネニルのような基を意味する。
基R5、R6、R7、R8およびR9について、用語C1-4アルキルは３−４−シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）ならびに上に定義したような直鎖状または分枝鎖状のアルキルを包含する。
式（Ｉ）の化合物の定義において、ハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードの置換基を表すことができる。
R2が単一の置換基により置換されたフェニル基であるとき、これはオルト、またはより好ましくはメタまたはパラ位に存在することができる。
基R6およびR7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環式基を表すとき、適当な基の例はモルホリノ、2,6−ジメチルモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、4,4−ジメチルピペリジノおよびピロリジノを包含する。
R6およびR7の両方がアルキルであるとき、それらは好都合には同一であり、例えば、メチルである。
R7がアシルを表すとき、これは、例えば、C1-6アルカノイル、例えば、ホルミルまたはアセチルであることができる。
Alkが直鎖状または分枝鎖状のC2-6アルキレン鎖を表すとき、このような基の例はエチレン、２−メチルエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンタメチレンまたはヘキサメチレンを包含する。
Alkがヒドロキシル基により置換されたC2-6アルキレンを表すとき、このような鎖の例は、ヒドロキシメチルにより置換されていてもよいエチレンまたはプロピレン、例えば、２ヒドロキシメチル−エチレンを包含する。
R8およびR9がそれらが結合する窒素原子と一緒になって複素環式基を表すとき、適当な基の例はモルホリノ、2,6−ジメチルモルホリノ、ヘキサメチレンイミノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノまたはＮ−メチルピペラジノを包含する。
R8およびR9が独立してC1-4アルキルを表すとき、このような基の例はメチルまたはエチルを表す。
R10がハロゲンであるとき、これは好ましくは塩素またはフッ素である。
ｍが１または２であるとき、１または２以上のハロゲン、例えば、塩素またはフッ素は好ましくは７および／または８位に存在する。
R1がヒドロキシルにより置換されたアルキル基を表すとき、これは好ましくはヒドロキシにより置換されたC3-6アルキル基である。このような基の例は、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−メチルブチルおよび２−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブチルを包含し、それらのうちで２−ヒドロキシ−３−メチルブチル、および２−ヒドロキシ−3,3,−ジメチルブチルは特に好ましい。
R1がC3-7シクロアルキル基により置換されたアルキル基を表すとき、これは好ましくはC3-7シクロアルキル基、例えば、シクロペンチル、またはシクロヘキシルにより置換されたC1-3アルキル基、例えば、メチル、エチルまたは１−メチルエチルである。
R1が架橋C7-11シクロアルキル基であるとき、これは、例えば、アダマンチル基、例えば、１−アダマンチルまたは２−アダマンチル基または２−ノルボルナニル基であることができる。
R1が架橋C7-11シクロアルキル基により置換されたアルキル基であるとき、これは架橋C7-11シクロアルキル基により置換された好ましくはエチル基またはより好ましくメチル基である。適当な架橋シクロアルキルの例は、アダマンチル基、例えば、１−アダマンチルまたは２−アダマンチル基、２−ノルボルナニル基または５−ノルボルナニル基であることができる。最も好ましくは、R1は１−アダマンチルメチルを表す。
R1がフェニルにより置換されたアルキルであるとき、これは、例えば、ベンジルまたはフェネチルであることができる。
R1はアルコキシカルボニルにより置換されたアルキルであるとき、これは好ましくはアルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルにより置換されたメチルである。
適当なR1基の例は、フェニル、アダマンチル、ノルボルナニル、フェネチル、C4-6アルキル、例えば、ｎ−ブチル、３−メチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、C3-6ヒドロキシアルキル、例えば、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブチル、架橋C7-10シクロアルキル基により置換されたC1-2アルキル、例えば、２−ノルボルナニルメチル、５−ノルボルナニルメチル、２−アダマンチルメチル、２−アダマンチルエチル、２−（１−アダマンチル）エチル、１−アダマンチルメチル、アルコキシカルボニルアルキル、例えば、メトキシカルボニルメチルまたはｔ−ブトキシカルボニルメチル、シクロヘキシルメチル、または２−シクロペンチルエチルを包含する。
好都合には、R1はフェニル、シクロヘキシルメチル、３−メチルブチルまたは１−アダマンチルメチル、そしてより好ましくは３−メチルブチルまたは１−アダマンチルメチルを表す。
適当なR2基の例はフェニル、またはフッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはチオメチルから選択される１または２つの基により置換されたフェニルを包含する。
好都合には、R2はフェニル基であるか、またはフッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはメチルチオから選択される単一の置換基によりメタまたはパラ位において置換されたフェニル基である。
好ましくは、R2はフェニル、３−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、または特にフェニルを表す。
好都合には、基ＸはNHを表す。
好都合には、基Alkはエチレン、プロピレンまたは２−ヒドロキシメチルエチレンを表す。
好都合には、基NR8R9はアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノまたはヘキサメチレンイミノを表す。
R10は、好都合には、フッ素または塩素または特に水素を表す。
R3基の適当な例は、モルホリノエチル、ピロリジノエチル、ピペリジノエチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、アミノ−プロピル、２−ヒドロキシメチル−２−アミノエチルまたはヘキサメチレンイミノエチルを包含する。
好都合には、R3はモルホリノエチル、ピペリジノエチル、ピロリジノエチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、ジメチルアミノ−プロピルまたは２−ヒドロキシメチル−２−アミノエチルまたはヘキサメチレンイミノエチルを表す。好ましくは、R3はモルホリノエチルを表す。
適当な式（Ｉ）の化合物の例は、R1が１−アダマンチルメチルを表し、そしてR3がモルホリノエチルを表し、ＸがNHを表し、そしてR10が水素を表す化合物である。
式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、R1が１−アダマンチルメチルを表し、R2がハロゲン、例えば、フッ素または臭素により置換されていてもよいフェニルを表し、R3が２−（４−モルホリノ）エチル、２−（１−ピペリジノ）エチル、２−（１−ピロリジノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）プロピル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、２−ヒドロキシメチル−２−アミノエチル、３−アミノプロピルを表し、ＸがNHを表し、そしてR10が水素またはフッ素を表し、そしてｍが１である化合物を包含する。
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい群は、R1が３−メチルブチルであり、R2がメチル、メトキシ、塩素、臭素、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはメトキシにより置換されていてもよいフェニルであり、R3が２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−（１−ピペリジノ）エチルまたは２−（４−モルホリノ）エチルであり、ＸがNHを表し、R10が水素またはフッ素であり、そしてｍが１である化合物を包含する。
R1がシクロヘキシルメチルであり、R2がフェニルまたは３−メチルフェニルであり、R3が２−（ジエチルアミノ）エチルまたは２−（４−モルホリノ）エチルであり、ＸがNHを表し、そしてR10が水素である化合物は、本発明の化合物の他の好ましい群物を表す。
本発明による化合物の他の好ましい群は、R1がフェニルであり、R2がメチル、フルオロまたは３−メチルチオにより置換されていてもよいフェニルであり、R3が２−（１−ヘキサメチルイミノ）エチルであり、ＸがNHであり、そしてR10が水素である化合物を包含する。
本発明の好ましい群は、次のものを包含する：
Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−2,4−ジオキソ−５−［２−（４−モルホリノ）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素；
Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−2,4−ジオキソ−５−［２−（４−モルホリノ）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−（４−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［2,4−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−５−［２−（４−モルホリノ）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素；
Ｎ−［2,4−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−５−［２−（１−ピペリジノ）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素；
Ｎ−［５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−2,4−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素；
Ｎ−［５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−2,4−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−（４−メトキシフェニル）尿素；
Ｎ−［2,4−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−５−［２−（４−モルホリノ）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−（４−メトキシフェニル）尿素
Ｎ−［2,4−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−５−［２−（４−モルホリノ）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−（４−ヒドロキシフェニル）尿素；
Ｎ−［５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−2,4−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素；
Ｎ−［５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−2,4−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−N'−（４−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素；
Ｎ−［１−（１−アダマンチル）メチル−５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素；
Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−2,4−ジオキソ−５−［３−ヒドロキシ−２（Ｒ）アミノプロピル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素塩酸塩；
Ｎ−［１−（１−シクロヘキシルメチル）−2,4−ジオキソ−５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素；
Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−2,4−ジオキソ−７−フルオロ−５−［２−（４−モルホリノ）−エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素；
Ｎ−［１−（３−メチル−１−ブチル）］−2,4−ジオキソ−５−（２−（４−モルホリノ）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−（４−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−［2,4−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−５−［２−（４−モルホリノ）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−（４−トリフルオロメチル）フェニル尿素；
Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−2,4−ジオキソ−５−［２−（１−ピロリジノ）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素；
Ｎ−［2,4−ジオキソ−１−［２−（ヘキサメチレンイミノ）エチル］−５−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−N'−（３−トリル）尿素；
およびそれらの鏡像異性体および生理学的に許容される塩。
本発明の特に好ましい化合物は、（−）［１−（１−アダマンチルメチル）−2,4−ジオキソ−５−［２−（Ｎ−モルホリノ）−エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−N'−フェニル尿素およびその生理学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩は、例えば、薬学上許容される無機または有機の酸類から形成された通常の塩ならびに第四アンモニウムの酸付加塩を包含する。適当な塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ギ酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、パモ酸、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの塩を包含する。他の酸、例えば、シュウ酸は、それら自体薬学上許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学上許容される塩を得るときの中間体として有用な塩の製造において有用であることがある。
R5が水素を表す式（Ｉ）の化合物は、適当なカチオンと薬学上許容される塩を形成することができる。適当な薬学上許容されるカチオンは、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）のカチオンを包含する。
塩は、また、有機塩基、例えば、Ｎ−メチルグルカミン、と形成させることができる。本発明は、また、R5が水素を表す式（Ｉ）の化合物の代謝的に不安定なエステルを包含する。このような代謝的に不安定なエステルの例は、C1-4アルキルのエステル、例えば、メチルまたはエチルのエステル、置換もしくは非置換のアミノアルキルエステル（例えば、アミノエチル、２−（N,N−ジエチルアミノ）エチル、または２−（４−モルホリノ）エチルのエステル）またはアシルオキシアルキルエステル、例えば、アシルオキシメチルまたは１−アシルオキシエチル、例えば、ピバロイルオキシメチル、１−ピバロイルオキシエチル、アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−メトキシ−１−メチル−エチルカルボニルオキシエチル、１−ベンゾイルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、１−（４−テトラヒドロピラニルオキシカルボニルオキシエチル）または１−（４−テトラヒドロピラニルカルボニルオキシ）エチルを包含する。
式（ｉ）の化合物並びにそれらの塩および代謝的に不安定なエステルは、溶媒和物、例えば、水和物を形成することができ、そして本発明はこのような溶媒和物を包含する。
本発明の化合物はガストリンおよび／またはCCK、特にCCK−Ｂ−レセプターにおけるガストリンおよび／またはCCK、の有効で特定の拮抗物質である。このように、本発明の化合物は、例えば、モルモットの分離した回腸の縦走筋の筋層間神経叢においてCCK−Ａ拮抗物質の存在下にCCK−４の収縮作用を阻害する化合物の能力により証明されるように、特にCCK−ＢレセプターにおけるCCKの拮抗物質であることが示された。
本発明の化合物は、また、モルモットの分離した回腸の縦走筋の筋層間神経叢においてCCK−８の収縮活性を阻害する能力により証明されるように、ガストリンおよび／またはCCK−Ｂレセプターにおけるそれらの活性と比較して、CCK−Ａレセプターにおいて有意に弱い活性を有することが発見された。
モルモットの分離した回腸の縦走筋の筋層間神経叢の調製および使用は、Ｋ−Ｈ  Buchheitら、Nauyn−Schmeideberg's  Arch.Pharmacol、（1985）、329、p.36−41およびV.L.Lucaitesら、（1991）、J.Pharmacol.Exp.Ther.、256、695−703に記載された。
本発明の化合物は、また、J.J.ReevesおよびR.Stables、Br.J.Pharmac.、1985、86、p.677−684に記載されている手順を使用して、ラットの分離した胃粘膜からのペンタガストリン刺激酸分泌を阻害するそれらの能力により証明されるように、ガストリンの拮抗物質であることが示された。
CCK−Ａレセプターを超えたCCK−Ｂレセプターについての本発明の化合物のより大きい親和性は、また、G.Dal  Fornoら、J.Pharmcol.Exp.＆Ther.261、1056−1063、1992に記載されているCCKレセプターの結合アッセイを使用して確立された。
したがって、本発明の化合物は、ガストリンまたはCCKの作用の改変が治療上有益である哺乳動物、特にヒト、における疾患の治療および／または予防に有用である。このように、本発明の化合物は、CCKおよび／またはガストリンが関係する中枢神経系の疾患の治療に有用である。例えば、不安の障害（恐慌性障害、広場恐怖症、社会恐怖症、単純恐怖症、強迫障害、外傷後ストレス障害、および一般的不安障害を包含する）、遅発性ジスキネジア、うつ症、パーキンソン病または精神病が挙げられる。本発明の化合物は、また、胃腸障害、特に胃の酸度の低下において有利である障害の治療に有用である。このような障害は、消化性潰瘍、逆流性食道炎およびゾリンジャー・エリソン症候群を包含する。それらは、また、胃腸障害、例えば、過敏性腸症候群、膵臓分泌過多、急性膵臓炎、運動障害、洞Ｇ細胞過形成、底部粘膜過形成または胃腸新生物の処置に有用である。それらは、また、乱用および禁断症状の薬物または物質への依存性、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、または食欲調節系の機能障害の処置、ならびに肺、食道下部、膵臓、胃、腸および結腸のある種の潰瘍の治療に有用である。本発明の化合物は、また、直接的に痛覚消失を誘発し、または麻酔薬または非麻酔薬を介した痛覚消失、ならびに麻酔または痛覚の喪失を増強するために有用である。
本発明の化合物は、また、普通の薬理学的試験において、例えば、黒白ボックス試験およびマーモセット脅迫試験におけるマウスにおいて、不安解消活性を示すことが発見された。。
したがって、本発明は、治療、特にヒトの医学において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩または溶媒化合物を提供する。
他の面によれば、本発明は、ガストリンおよび／またはCCKの作用の改変が治療上有益である症状の治療用薬物の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩または溶媒化合物の使用を提供する。
本発明の他の面によれば、われわれは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩または溶媒和物の有効量を患者に投与することからなる、ガストリンおよび／またはCCKの作用の改変が治療上有益である症状についてヒトを包含する哺乳動物を治療する方法を提供する。
本明細書における治療についての言及は、確立された疾患および症候群の予防ならびに治療にまで及ぶことは当業者に明らかであろう。
さらに理解されるように、治療における使用に要求される本発明の化合物の量は、治療する症状の特質および患者の年令および症状とともに変化し、そして究極的には付属の医師または獣医師の判断によるであろう。しかしながら、一般には、大人の患者の治療に使用される投与量は典型的には0.01〜2000mg/日、例えば、0.01〜500mg/日であろう。
所望の投与量は、好都合には、単一の投与量で提供するか、または適当な間隔で、例えば、２、３、４またはそれ以上の分割投与量／日で分割した投与量で投与することができる。
本発明の化合物は動物においてCCKの機能に拮抗するので、また、約1mg/kg〜10mg/kgの１日量で動物の食物の摂取を増加するために飼料の添加剤として使用することができる。
治療における使用のために、本発明の化合物を化学物質としてそのまま投与することができるが、活性成分を医薬処方物として提供することが好ましい。
従って、本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、並びにそのための１種または２種以上の薬学上許容される担体および、必要に応じて、他の治療成分および／または予防成分を含んでなる医薬処方物を提供する。担体は、処方物の他の成分と適合性でありかつその受容体に対して有害でないという意味において「許容され」なくてはならない。
本発明の組成物は、経口的、経頬的、非経口的、移植、または直腸の投与のために特に処方された形態の組成物を包含する。経口投与が好ましい。
経口的投与のための錠剤およびカプセル剤は、普通の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉のりまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、微結晶質セルロース、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウムまたはソルビトール；滑剤、例えば、水素化植物油、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモ澱粉またはグリコール酸ナトリウム澱粉、または湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有することができる。錠剤はこの分野においてよく知られている方法に従いコーティングすることができる。経口的液体製剤は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシルの形態であることができるか、または経口ドロップとしてまたは使用前に水または他の適当なビヒクルで構成するための乾燥生成物として提供することができる。このような製剤は、普通の添加剤、例えば、懸濁剤、例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂肪；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノ−オレエートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含む）、例えば、アーモンド油、分留ココナッツ油、油状エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；および防腐剤、例えば、メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸を含有することができる。組成物は、また、坐剤として、例えば、普通の坐剤基剤、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドを含有する坐剤として処方できる。
経頬投与のために、組成物は慣用法で処方された錠剤またはトローチ剤の形態を取ることができる。
本発明による組成物は、注射または連続的注入による非経口的投与用に処方できる。注射処方物は、防腐剤を添加した単位投与形態で、前もって充填した注射器、バイアルおよびアンプルで、または多投与量容器で提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、または乳濁液のような形態を取ることができ、そして処方剤、例えば、懸濁剤、安定剤および／または分散剤を含有できる。また、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質を含まない水で構成するために凍結乾燥により得ることができる粉末の形態であることができる。
本発明による組成物は、また、デポー製剤として処方できる。このような長く作用する処方物は、移植（例えば、皮下または筋肉内に）によるか、または筋肉内注射により投与することができる。従って、例えば、本発明の組成物は適当なポリマーまたは疎水性物質（例えば、許容される油中の乳濁液）またはイオン交換樹脂を使用して、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩、として処方することができる。
本発明による組成物は、錠剤およびカプセル剤について0.1〜99％、好都合には30〜95％の活性成分を含有することができ、そして液体製剤について３〜50％の活性成分を含有することができる。
一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、以後概説する一般的方法により製造することができる。以下の説明において、基R1〜R10は、特記しない限り、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。
第１の一般的方法（Ａ）に従い、ＸがNHである式（Ｉ）の化合物は、式（II）：
0003587849.tif 000003
（式中、Ｙが基NHCOR11を表し、ここでR11が置換されていてもよいフェノキシ基または１−イミダゾール基である）
の化合物を、式（III）：
H2NR2                                    （III）
のアミンと、必要に応じて塩基、例えば、第三アミン（例えば、トリエチルアミン）、の存在下に、反応させることによって製造できる。この反応は、好都合には、適当な溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）またはエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）またはアミド、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド中で、必要に応じて室温から溶媒の還流温度までの温度範囲において起こる。
方法（Ａ）の特定の面において、Ｙが基NHCOR11でありかつR11が１−イミダゾール基であるとき、イミダゾリド（II）はin  situで形成することができ、この場合において、式（III）のアミンを式（IV）：
0003587849.tif 000004
の化合物と、カルボニルイミダゾールの存在下に前述の条件下に混合する。方法Ａについて、Ｙが基NHCOR11でありかつR11が置換されていてもよいフェノキシ基であるとき、第一アミン（III）との反応は好ましくは例えば、第三アミン、例えば、トリエチルアミン、のような塩基の存在下において実施する。
R11が置換されていてもよいフェノキシ基である式（II）の化合物は、塩基、例えば、ピリジンの存在下で、第一アミン（IV）から、対応する置換されていてもよいフェニルクロロホルメートとの反応により、製造することができる。この反応は、ハロ炭化水素、例えば、ジクロロメタン、のような溶媒中で０〜50℃の温度において実施することができる。
R11が１−イミダゾール基である式（II）の化合物は、式（IV）の化合物をカルボニルイミダゾールと適当な溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）またはエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下に０℃〜80℃の温度（好都合には室温）において反応させることによって、製造することができる。
他の一般的方法（Ｂ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（IV）の化合物を、式（Ｖ）：
Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−R2                            （Ｖ）
のイソシアネートまたは式（VI）
ClCO（Ｘ）R2                              （VI）
の塩化アシルと反応させることによって、製造することができる。この反応は、好都合には、好適な溶媒、例えば、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）またはニトリル（例えば、アセトニトリル）またはそれらの混合物の存在下に０℃〜80℃の範囲の温度において起こる。
式（IV）の化合物は、式（VII）：
0003587849.tif 000005
（式中、R3aは式（Ｉ）において定義したR3を表す）
の化合物の還元により製造できる。
式（VII）の化合物は、亜鉛および酢酸との反応により、式（IV）の化合物に還元することができる。この反応は０〜50℃の範囲の温度において実施できる。また、この還元はパラジウム担持炭素およびギ酸アンモニウムを使用して溶媒、例えば、メタノール、中で実施することができる。
式（VII）の化合物は、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、のような適当な溶媒、または酢酸エチルのようなエステル中で、オルト−フェニレンジアミン（VIII）と塩化二酸（IX）との反応により製造できる。
0003587849.tif 000006
式（VIII）の化合物は、既知の化合物であるか、または類似の方法により製造することができる。従って、例えば、式（VIII）の化合物は、アミン（Ｘ）：
0003587849.tif 000007
をアルキル化することにより製造することができる。
このように、アミン（Ｘ）は化合物R1L（式中、Ｌは離脱基、例えば、塩素または臭素である）と、必要に応じてヨウ化ナトリウムの存在下に、溶媒、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、中で反応させることができる。また、基R1を導入することができ、ここでアミン（Ｘ）は適当なアルデヒドと標準のアルキル化条件下に反応させる。
一般に、式（III）、Ｖおよび（VI）の化合物は既知であるか、または既知の化合物の製造に使用される方法に従い製造することができる。
他の方法（Ｃ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（XI）
0003587849.tif 000008
の化合物を、アルキル化剤R8R9NAlkL（式中、Ｌは離脱基、例えば、ハロゲンである）と反応させることによって製造できる。この方法は、好都合には、アルカリ金属の炭酸塩、例えば、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム、のような強塩基の存在下に非プロトン性溶媒、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、中で実施される。
式（XI）の化合物は、アミン（XII）：
0003587849.tif 000009
（式中、R1、R10およびｍは式（Ｉ）について定義した意味を有し、そしてR3aは水素原子または窒素の保護基である）を、イソシアネート（Ｖ）または酸塩化物（VI）と、アミン（IV）からの式（Ｉ）の化合物の製造について前述した条件下において反応させ、次いで必要に応じて窒素の保護基R3aを除去することによって、製造することができる。
式（XII）の化合物は、式（VII）（式中、R3aは窒素の保護基、例えば、ベンジルまたはｐ−メトキシベンジル基である）の化合物から製造することができる。こうして、式（VII）の化合物をパラジウム担持炭素でギ酸アンモニウムの存在下に還元して、式（XII）（式中、R3aは水素原子を表す）の要求される化合物を生成することができる。また、式（XII）の要求される化合物は、式（VII）（式中、R3aは窒素の保護基である）の化合物を還元し、次いで必要に応じて前記R3aの窒素の保護基を常法により除去することによって製造できる。従って、このヒドラゾンの還元は、亜鉛および酢酸を使用して実施し、そして、必要に応じて、窒素の保護基を引き続いて加水素分解または硝酸セリウム（IV）アンモニウムとの反応により除去することができる。
式（VIII）（式中、R3aは水素である）または式（XI）のアミンは、既知であるか、または対応するニトロ誘導体（XIII）または（XIV）：
0003587849.tif 000010
から製造できる。ニトロ化合物（XIII）または（XIV）とNa2S2O4との反応は、対応する第一アミンを生じ、次いでこれを慣用法によりアルキル化して要求されるジアミン（VIII）を生成することができる。
式（XII）（式中、R3aは水素である）の化合物は、式（XV）：
0003587849.tif 000011
の化合物から、標準の手順、例えば、水素およびパラジウム触媒を使用する加水素分解によりＮ−ベンジルオキシカルボニル保護基を除去することによって製造することができる。
式（XV）の化合物は、化合物（XVI）：
0003587849.tif 000012
を適当な酸、例えば、塩酸で処理することによって製造できる。
式（XVI）の化合物は、保護されたジアミン（XVII）を酸（XVIII）とジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に反応させることによって製造できる。
0003587849.tif 000013
保護されたジアミン（XVII）は対応するニトロ化合物（XVIII）から標準の手順により製造できる。従って、ニトロ基をNa2S2O4との反応により還元し、そして標準の手順により、生ずるアミンを対応するＮ−ｔ−ブトキシカルボキシ誘導体に変換することができる。
他の方法（Ｄ）によれば、式（Ｉ）の化合物は式（XIX）：
0003587849.tif 000014
（式中、R1、R2、R10、ｍおよびalkは式（Ｉ）において定義された意味を有し、そしてＬは離脱基である）の化合物を、アミンR8aR9bNH（式中、R8aおよび／またはR9bは、それぞれ、R8およびR9について定義した意味を有するか、または各々は独立して窒素の保護基、例えば、アリールメチル基、例えば、ベンジル、またはｐ−メトキシベンジルを表すことができる）と反応させ、次いで必要に応じてまたは望むならば前記窒素の保護基を除去することによって製造することができる。この反応は追加の溶媒、例えば、テトラヒドロフランのようなエーテルの不存在または存在下において実施することができる。好都合には、離脱基Ｌはハロゲン原子、例えば、塩素、臭素またはヨウ素、またはアルキルスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、またはアリールスルホニルオキシ、例えば、フェニルスルホニルオキシ、のようなスルホニルオキシである。窒素の保護基R8aまたはR9bは慣用法、例えば、加水素分解、により除去することができる。
式（XIX）の化合物は、Ｌがヒドロキシル基を表す式（XIX）の対応する化合物から慣用法により製造することができる。従って、Ｌがスルホニルオキシ基である式（XIX）の化合物は、対応するヒドロキシ化合物を第三有機塩基の存在下において適当なアルキルスルホニルクロリドまたはアリールスルホニルクロリドと反応させることによって製造できる。
Ｌがハロゲン原子である式（XIX）の化合物は、対応するヒドロキシ化合物から、ヒドロキシル基をハロ誘導体に変換する慣用法により製造することができる。従って、例えば、Ｌが臭素である（XIX）の化合物は、対応するヒドロキシル化合物を四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで処理することによって製造できる。
Ｌがヒドロキシである（XIX）の化合物は、R3aが保護されたヒドロキシアルキル基である対応するアミン（VIII）から、二酸塩化物（IX）と反応させ、次いでこうして形成したヒドラゾンを還元して、R3aがヒドロキシル基またはその保護された誘導体を生成することによって製造できる。
生ずるアミン（XII）とイソシアネート（Ｖ）または塩化アシル（VI）との反応は、Ｌがヒドロキシル基である所望の化合物XIXを生ずる。
他の方法（Ｅ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、慣用技術を使用して、式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。
従って、R2がヒドロキシにより置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物は、R2がメトキシにより置換されたフェニルである化合物から、慣用手段、例えば、ヨウ化アルミニウムとの反応、により、製造することができる。R2がカルボキシル基により置換されたフェニル基である式（Ｉ）の同様な化合物は、R2がアルコキシカルボキル基により置換されたフェニル基である式（Ｉ）の対応化合物の加水分解により製造することができる。
前述の方法において、中間体II、III、ＶおよびVI中の基R1、R2およびR2は式（Ｉ）において定義された基またはそれに変換可能な基であることができる。
式（Ｉ）の化合物の代謝的に不安定なエステルは、対応するカルボン酸から慣用手段により製造することができる。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は慣用手段により製造することができる。従って、例えば、式（Ｉ）の化合物を所望の酸で、好都合には溶媒、例えば、アルカノール、の存在下に処理して、要求される塩の溶液を生成し、次いでこの塩を慣用法で単離することができる。
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つの不斉炭素原子、すなわち、基NHCOXR2が結合しているジアゼピン環の炭素原子を含有する。式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体は、慣用手順、例えば、キラルHPLCを使用するラセミ体化合物の分割、により得ることができる。また、式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体は、式（Ｖ）の化合物の適当な鏡像異性体から、式（IV）の化合物から本発明の化合物を製造する方法について前述した方法を使用して製造することができる。
式（IV）の化合物の特定の鏡像異性体は慣用手順により製造することができる。例えば、ラセミ体アミン（IV）は光学的に活性な試薬、例えば、フェニルアラニンまたはマンデル酸、と反応させ、そして生ずるジアステレオマーを慣用手順により分離することができる。次いで、要求される鏡像異性体のアミン（IV）は、単一のジアステレオマーから、フェニルアラニンまたはマンデル酸の残基を慣用手順により除去することによって得ることができる。
以下の実施例は、非限定的なものであり、本発明を例示する。
製造および実施例において、特記しない限り、融点（m.p.）はブチ（Buchi）m.p.装置で決定し、そして未補正である。すべての温度は℃である。赤外スペクトルはクロロホルム−d1溶液中でFT−IR計器で測定した。プロトン磁気共鳴（1H−NMR）スペクトルはクロロホルム−d1溶液として300MHzにおいて記録した。化学シフトは内部標準としてMe4Siからのダウンフィールド（ｄ）のppmで報告し、そして一重項（ｓ）、二重項（ｄ）、二重項の二重項（dd）または多重項（ｍ）として帰属させる。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル（Merck  AG  Darmastadt、ドイツ国）の上で実施した。溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥した。「Petrol」は石油エーテル、沸点40−60℃を意味する。ジクロロメタンを水素化カルシウムの存在下に再蒸留した；テトラヒドロフランはナトリウムの存在下に再蒸留した；エチルエーテルはナトリウムの存在下に再蒸留しそして酢酸エチルは活性化モレキュラーシーブの存在下に乾燥した。下記の略号をこのテキストにおいて使用する。EA＝酢酸エチル、CH＝シクロヘキサン、Ｐ＝石油エーテル40〜60℃、THF＝テトラヒドロフラン、DCM＝ジクロロメタン、EE＝エチルエーテル、DMF＝N,N−ジメチルホルムアミド。tlcはシリカプレート上の薄層クロマトグラフィーである。すべての化合物は、特記しない限り、ラセミ体混合物を意図する。
中間体１
Ｎ−（４−メトキシフェニルメチル）−２−ニトロアニリン
乾燥テトラヒドロフラン（100ml）中の１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（20g）および４−メトキシベンジルアミン（18.52ml）の混合物を、23℃において窒素雰囲気下に18時間撹拌した。この混合物を濾過し、次いで有機層を真空濃縮すると、油状物が得られた。エタノール（50ml）を添加し、そして固体を分離した。濾過後、表題化合物がオレンジ色固体（16.35g）として得られた。濾液を真空濃縮し、そして残留物をさらにエタノール（10ml）で処理すると、それ以上の量の表題化合物（7.9g）が得られた。m.p.81−２℃。t.l.c.CH−EA（8:2）、Rf0.55。
中間体２
Ｎ−（４−メトキシフェニルメチル）−1,2−フェニレンジアミン
炭酸カリウム（96.95g）および亜硫酸水素ナトリウム（80.96g）を、95％エタノール（500ml）および水（500ml）中の中間体１（24g）の懸濁に添加した。この混合物を23℃において１時間撹拌し、次いで濃塩酸（150ml）でpH＝３まで酸性にした。この混合物を半分の体積に真空濃縮し、そして残留物を10％水酸化ナトリウム溶液（900ml）でpH＝10まで塩基性とした。この混合物を酢酸エチル（1200ml）で抽出した。有機層をブライン（600ml）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮すると、褐色固体が得られた。この物質をジエチルエーテルで粉砕すると、表題化合物がベージュ色固体（17.7g）として得られた。m.p.91−２℃。t.l.c.CH−EA（8:2）、Rf0.22。
中間体３
Ｎ−（４−メトキシフェニルメチル）−N'−（３−メチル−１−ブチル）−1,2−フェニレンジアミン
ブロモ３−メチルブタン（10.68ml）を、ジメチルホルムアミド（400ml）中の中間体２（19.5g）およびヨウ化ナトリウム（12.8g）の溶液に窒素雰囲気下に添加した。この溶液を80℃に窒素雰囲気下に４時間加熱し、次いで室温に冷却し、水（300ml）で希釈し、そしてジエチルエーテル（２×700ml）で抽出した。一緒にした有機抽出液をブライン（1000ml）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮すると、油が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（CH−EA9:1で溶離する）により精製すると、表題化合物が黄色油状物（14.0g）として得られた。t.l.c.CH−EA（9:1）、Rf0.42。IR:1610および1601（Ｃ＝Ｃ）cm-1;1H−NMR:7.31（ｄ）;6.89（ｄ）;6.84−6.74（ｍ）;4.22（ｓ）;3.81（ｓ）;3.10（ｔ）;1.75（ｍ）;1.6−1.5（ｍ）;0.94（ｄ）。
中間体４
2,4−ジオキソ−５−（４−メトキシフェニルメチル）−１−（３−メチル−１−ブチル）−３−フェニルヒドラゾノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン
中間体３（14.0g）および２−フェニルヒドラゾノマロニルジクロライド（13.8g）の各々をTHF（100ml）の中に取り、そしてTHF（100ml）を含有するフラスコの中に窒素雰囲気下に滴下した。添加の完結後、この溶液を50℃に２時間加熱した。この溶液を真空濃縮し、そして残留物をジエチルエーテルで粉砕すると、表題化合物が黄色固体（8.9g）として得られた。濾液を真空濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（CH−EA8:2で溶離する）により精製すると、それ以上の量の表題化合物（6.35g）が得られた。m.p.189−191℃。t.l.c.CH−EA（8:2）、Rf0.30。
中間体５
３−アミノ−2,4−ジオキソ−５−（４−メトキシフェニルメチル）−１−（３−メチル−１−ブチル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン
亜鉛ダスト（15.8g）を酢酸（150ml）中の中間体４（15.25g）の懸濁液に添加した。この混合物を40℃に２時間加熱し、次いで亜鉛からデカンテーションした。濾液を10％の水酸化ナトリウム溶液（2000ml）でpH＝10なるまで塩基性とし、そしてこの混合物を酢酸エチル（2000ml）で抽出した。一緒にした有機抽出液をブライン（1000ml）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮すると、油状物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（EAで溶離する）により精製すると、表題化合物が白色固体（8.24g）として得られた。m.p.115−６℃。EA−MeOH（95:5）、Rf0.25。
中間体６
３−アミノ−2,4−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン
硝酸アンモニウムセリウム（IV）（17.45g）を、アセトニトリル（90ml）および水（10ml）中の中間体５（3.0g）の溶液に添加した。この溶液を23℃において35時間撹拌し、次いで真空濃縮すると、スラリー状固体が得られた。この物質を10％水酸化ナトリウム溶液（150ml）で希釈し、23℃において30分間撹拌し、次いで無機塩を濾過した。水溶液を酢酸エチル（４×100ml）で抽出した。一緒にした有機抽出液をブライン（300ml）で洗浄し、そして真空濃縮すると、油状物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（DCM−MeOH95:5で溶離する）により精製すると、表題化合物が白色固体（0.6g）として得られた。m.p.148−150℃。t.l.c.DCM−MeOH（95:5）、Rf0.20。
中間体７
Ｎ−［2,4−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素
フェニルイソシアネート（0.183ml）を、乾燥ジクロロメタン（5ml）中の中間体６（0.4g）の溶液に窒素雰囲気下に添加した。この混合物を23℃において30分間撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕すると、表題化合物が白色固体（0.478g）として得られた。m.p.249−250℃。t.l.c.DCM−MeOH（95:5）、Rf0.38。
中間体８
Ｎ−［2,4−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−（４−メトキシフェニル）尿素
４−メトキシフェニルイソシアネート（0.1ml）を、乾燥ジクロロメタン（5ml）中の中間体６（0.19g）の溶液に窒素雰囲気下に添加した。この混合物を23℃において30分間撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕すると、表題化合物が白色固体（0.197g）として得られた。m.p.150−152℃。t.l.c.EA−MeOH（95:5）、Rf0.78。
中間体９
Ｎ−［2,4−ジオキソ−５−（４−メトキシフェニルメチル）−１−（３−メチル−１−ブチル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素
フェニルイソシアネート（0.017ml）を、アセトニトリル（1ml）中の中間体５（0.05g）の溶液に添加した。この混合物を23℃において30分間撹拌し、次いで濾過すると、表題化合物が白色固体（0.062g）として得られた。m.p.206−８℃。t.l.c.CH−EA（1:1）、Rf0.4。
中間体10
１−（３−メチル−１−ブチル）アミノ−２−ニトロベンゼン
THF（20ml）中のアミノ３−メチルブタン（1.5g）の溶液を、THF（20ml）中の２−フルオロニトロベンゼン（2.4g）の溶液の中に23℃において窒素雰囲気下に滴下した。この混合物を23℃において３時間撹拌し、次いで1.5時間還流加熱した。この混合物を23℃に放冷し、次いで真空濃縮すると、粗製化合物が得られ、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤としてCH−EA9/1を使用すると、表題化合物が黄色油（2.12g）として得られた。t.l.c.CH−EA（8/2）、Rf0.79。IR:3383（NH）;1620（Ｃ＝Ｃ）cm-1。
中間体11
２−（３−メチル−１−ブチル）アミノ−アニリン
水（50ml）中の炭酸カリウム（9.1g）および亜硫酸水素ナトリウム（8g）の溶液を、エタノール（30ml）および水（70ml）中の中間体10（2.12g）の混合物に添加した。この混合物を23℃において１時間撹拌し、次いでpH＝３まで濃塩酸で酸性にした。次いで、この混合物をpH＝10まで10％水酸化ナトリウム溶液で塩基性とし、酢酸エチル（２×100ml）で抽出した；一緒にした抽出液をブライン（150ml）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮すると、表題化合物がベージュ色固体（1.8g）として得られた。t.l.c.CH−EA（8/2）、Rf0.36。IR:3420（NH）;1620（Ｃ＝Ｃ）cm-1。
中間体12
Ｎ−（2,2−ジメチルエトキシカルボニル）−N'−（３−メチル−１−ブチル）−1,2−フェニレンジアミン
ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（2.44g）および炭酸水素ナトリウム（1.42g）を、THF（50ml）／水（40ml）中の中間体11（3g）の溶液に添加した；この混合物を30℃において1.5時間撹拌し、そして真空濃縮した。残留物を酢酸エチル（150ml）で希釈し、そして水（50ml）およびブライン（50ml）で洗浄した。有機層を乾燥し、そして真空濃縮すると、油状物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（CH/EA9/1で溶離する）により精製すると、表題化合物がワックス（3.1g）として得られた。t.l.c.CH−EA（9:1）、Rf＝0.37。IR:3420（NH）;1722−1697（Ｃ＝Ｏ）cm-1。
中間体13
Ｎ−（2,2−ジメチルエトキシカルボニル）−N'−［２−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−エトキシカルボニル）−２−オキソエチル］−N'−（３−メチル−１−ブチル）−1,2−フェニレンジアミン
酢酸エチル（40ml）中のベンジルオキシカルボニルアミノマロン酸モノエチルエステル（0.90g）の溶液を、N,N'−ジシクロヘキシルカーボジイミド（0.76g）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（0.55g）を添加した。添加が完結した後、この混合物を20℃において１時間撹拌し、次いで酢酸エチル（20ml）中の中間体12（0.88g）の溶液を添加し、そして２時間撹拌した。次いで反応混合物を４還流加熱し、そして20℃において20時間放置し、濾過し、そして水（50ml）およびブライン（50ml）で洗浄した。有機層を乾燥し、真空濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（CH/EA9/1で溶離する）により精製すると、表題化合物が油状物（0.64g）として得られた。t.l.c.CH−EA（8:2）、Rf0.33。IR:3500−3300（NH）;1726−1672（Ｃ＝Ｏ）cm-1。
中間体14
１−（３−メチル−１−ブチル）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン
濃塩酸（5ml）をエタノール（15ml）中の中間体13（0.64g）の溶液に添加した。この混合物を23℃において２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮すると、油状物（0.49g）が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が白色泡（0.23g）として得られた。t.l.c.EA−CH1:1、Rf0.59。IR:3431、3256（NH）;1734、1717（Ｃ＝Ｏ）cm-1。
中間体15
５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１−（３−メチル−１−ブチル）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン
アセトン（30ml）／水（1ml）中の中間体14（0.22g）および炭酸カリウム（0.24g）の溶液を還流下に６時間撹拌した。この溶液を真空濃縮し、残留物を酢酸エチル（150ml）で希釈し、そして水（50ml）およびブライン（50ml）で洗浄した。有機層を乾燥し、そして真空濃縮すると、油状物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（EA−MeOH9:1で溶離する）により精製すると、表題化合物が油状物（0.194g）として得られた。t.l.c.EA−CH（3:1）、Rf＝0.23。IR:3400（NH）;1697−1688（Ｃ＝Ｏ）cm-1。
中間体16
３−アミノ−５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１−（３−メチル−１−ブチル）−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン
５％Pd/C（0.04mg）をメタノール（20ml）中の中間体15（0.18g）の溶液に添加し、そしてこの混合物を１気圧において２時間水素化した。触媒をセライトで濾去し、そして濾液を真空濃縮し、そして残留物を酢酸エチル（100ml）中に溶解し、水（100ml）、ブライン（10ml）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮すると、表題化合物がワックス（0.27g）として得られた。t.l.c.EA−MeOH（1:1）、Rf0.3。IR:1680−1651（Ｃ＝Ｏ）cm-1。
中間体17
Ｎ−（１−アダマンチルカルボニル）−N'−（４−メトキシフェニルメチル）−1,2−フェニレンジアミン
塩化１−アダマンタンカルボニル（1.91g）を、窒素雰囲気下に23℃において、乾燥THF（100ml）中の中間体２（1.83g）およびトリエチルアミン（1.45ml）の溶液に添加した。この混合物を還流において３時間撹拌し、20℃に放冷し、次いで酢酸エチル（120ml）で希釈し、ブライン（150ml）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮した。この物質（3.21g）をDCM/CHから結晶化すると、表題化合物が白色固体（2.3g）として得られた。t.l.c.CH−EA（8:2）、Rf0.34。IR:3393、3304（NH）cm-1。
中間体18
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−N'−（４−メトキシフェニルメチル）−1,2−フェニレンジアミン
ボランジメチルサルファイド錯体（10Mの溶液;15ml）を、窒素雰囲気下に、前もって還流加熱した乾燥THF（70ml）中の中間体17（2.3g）の溶液に滴々添加した。ジメチルサルファイドおよびTHF（50ml）を蒸留し、そしてこの溶液を室温に放冷し、次いで10％炭酸カリウム溶液（30ml）を添加し、そしてこの混合物を20℃において40分間撹拌した。次いで、それをメタノール（20ml）で希釈し、そして還流下に３時間撹拌し、次いで20℃において20時間撹拌し、酢酸エチル（100ml）を添加した；層を分離し、有機抽出液をブライン（２×50ml）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮すると、油状物（0.20g）がられ、これをフラッシュクロマトグラフィー（CH−EA9:1で溶離する）により精製すると、表題化合物（0.2g）が白色固体として得られた。m.p.132−134。t.l.c.CH−EA（9:1）、Rf0.63。
中間体19
１−（１−アダマンチルメチル）−ジオキソ−５−（４−メトキシフェニルメチル）−３−フェニルヒドラゾノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン
中間体18（1.22g）および２−フェニルヒドラゾノマロニルジクロライド（0.940g）の各々を窒素雰囲気下においてTHF（40ml）中に取り、そしてTHF（40ml）を含有するフラスコの中に滴下した。添加が完結した後、反応溶液を50℃に４時間加熱した。この溶液を酢酸エチル（100ml）で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×100ml）およびブライン（２×80ml）で洗浄し、真空濃縮すると、表題化合物が黄色泡状物（1.64g）として得られた。m.p.170−88℃。t.l.c.CH−EA（8:2）、Rf0.60。IR:3441（NH）;1661、1653（Ｃ＝Ｏ）cm-1。
中間体20
１−（１−アダマンチルメチル）−３−アミノ−2,4−ジオキソ−５−（４−メトキシフェニルメチル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン
亜鉛ダスト（1.46g）を酢酸（30ml）中の中間体19（1.36g）の懸濁液に添加した。この混合物を20℃において18時間撹拌し、次いで酢酸（3ml）中のそれ以上の量の亜鉛ダスト（0.30g）を添加し、そして１時間撹拌した。この混合物を亜鉛からデカンテーションし、濾液を酢酸エチル（150ml）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×150ml）およびブライン（200ml）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮すると、油状物（1.31g）が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（EA、次いでEA/メタノール95/5で溶離する）により精製すると、表題化合物が淡黄色固体（0.90g）として得られた。m.p.223−５℃。t.l.c.DCM−MeOH（95:5）、Rf0.34。IR:1700および1670（Ｃ＝Ｏ）cm-1。
中間体21
１−（１−アダマンチルメチル）−３−アミノ−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン
硝酸アンモニウムセリウム（IV）（3.85g）はアセトニトリル（125ml）および水（5ml）中の中間体20（0.80g）の溶液に添加した。この溶液を23℃において36時間撹拌し、次いで水（5ml）を懸濁液に添加し、そして50℃において30時間撹拌した。この溶液を真空濃縮すると、スラリー状固体が得られた。この物質を10％水酸化ナトリウム溶液（250ml）で希釈し、そして23℃において１時間撹拌し、次いで無機塩を濾過した。この水溶液を酢酸エチル（２×150ml）で抽出し、一緒にした有機抽出液をブライン（300ml）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮すると、油状物（0.750g）が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（DCM−MeOH95:5で溶離する）により精製すると、表題化合物が白色固体（0.500g）として得られた。t.l.c.DCM−MeOH（95:5）、Rf0.34。IR:3213−3126（NHおよびNH2）、1705、1668および1660（Ｃ＝Ｏ）cm-1。
中間体22
Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素
フェニルイソシアネート（0.05ml）を窒素雰囲気下に乾燥アセトニトリル（10ml）中の中間体21（0.14g）の溶液に添加した。この混合物を23℃において30分間撹拌し、次いで固体を濾去し、アセトニトリルで洗浄すると、表題化合物が白色固体（0.146g）として得られた。m.p.＞280℃。t.l.c.DCM−MeOH（95:5）、Rf0.46。IR:3383、3215（NH）、1697および1676（Ｃ＝Ｏ）;1597（Ｃ＝Ｃ）cm-1。
中間体23
１−（１−アダマンチルカルボニルアミノ）−２−ニトロベンゼン
アセトン（60ml）中の塩化１−アダマンタンカルボニル（17.95g）の溶液を、窒素雰囲気下に、アセトン（50ml）中の２−ニトロアニリン（10.4g）およびトリエチルアミン（12.6ml）の溶液に添加した。この混合物を23℃において22時間撹拌し、次いでさらにアセトン（50ml）を添加した。この混合物を70℃において３時間撹拌した。この混合物を23℃に冷却し、次いで濾過した；得られた褐色固体をアセトンから結晶化すると、表題化合物が黄色固体（17.3g）として得られた。t.l.c.CH−EA（10:2）、Rf0.67。m.p.111−４℃。
中間体24
１−（１−アダマンチルメチルアミノ）−２−ニトロベンゼン
ボランジメチルサルファイド錯体（10M溶液;6.0ml）を、10℃に前もって冷却した乾燥トルエン（160ml）中の中間体23（13.5g）の溶液に滴下して添加した。この溶液を10℃において15分間撹拌し、次いで110℃に１時間加熱した。この溶液を室温に放冷し、次いで10％炭酸カリウム溶液（50ml）を添加し、そしてこの混合物を23℃において40分間撹拌した。層を分離し、有機抽出液をブライン（50ml）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮すると、スラリー状固体が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（CH−EA10:1で溶離する）により精製すると、表題化合物がオレンジ色固体（7.0g）として得られた。t.l.c.CH−EA（10:1）、Rf0.68。m.p.106−109℃。
中間体25
２−（１−アダマンチルメチルアミノ）−アニリン
水（150ml）中の炭酸カリウム（23.2g）および亜硫酸水素ナトリウム（20.9g）の溶液を、エタノール（50ml）および水（130ml）中の中間体24（6.9g）の混合物に添加した。この混合物を23℃において30分間撹拌し、次いでpH3まで濃塩酸で酸性にした。次いで、この混合物を10％水酸化ナトリウム溶液でpH＝10まで塩基性とし、そして半分の体積に濃縮した。残留物を酢酸エチル（２×300ml）で抽出した；一緒にした抽出液をブライン（150ml）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮すると、残留物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（CH−EA10:2で溶離する）により精製すると、表題化合物が灰色固体（5.0g）として得られた。t.l.c.CH−EA（10:2）、Rf0.36。m.p.101−104℃。
中間体26
Ｎ−１−アダマンチルメチル−N'−［２−（４−モルホリノ）エチル］−1,2−フェニレンジアミン
乾燥ジメチルホルムアミド（40ml）中の中間体25（1.3g）、ヨウ化ナトリウム（0.76g）および塩化２−（４−モルホリノ）エチル塩酸塩（0.94g）の溶液を窒素雰囲気下に160℃に４時間加熱した。この溶液を23℃に冷却し、そして真空濃縮した。残留物を酢酸エチル（150ml）で希釈し、そして10％水酸化ナトリウム溶液（50ml）およびブライン（50ml）で洗浄した。有機層を乾燥し、そして真空濃縮すると、油状物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（CH−EA6:4で溶離する）により精製すると、表題化合物が褐色油状物（0.55g）として得られた。t.l.c.CH−EA（1:1）、Rf0.39。
中間体27
１−（１−アダマンチルメチル）−2,4−ジオキソ−５−［２−（４−モルホリノ）エチル］−３−フェニルヒドラゾノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン
酢酸エチル（20ml）中の中間体26（0.5g）の溶液を、窒素雰囲気下に23℃において、酢酸エチル（30ml）中の２−フェニルヒドラゾノマロニルジクロライド（0.4g）の溶液に滴下して添加した。添加が完結した後、この溶液を80℃に１時間加熱した。この溶液を23℃に冷却し、そして10％水酸化ナトリウム溶液（30ml）およびブライン（50ml）で洗浄した。有機層を乾燥し、真空濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（CH−EA1:5で溶離する）により精製すると、表題化合物が黄色固体（0.45g）として得られた。m.p.110−120℃。t.l.c.CH−EA（1:5）、Rf0.48。
中間体28
１−（１−アダマンチルメチル）−３−アミノ−2,4−ジオキソ−５−［２−（４−モルホリノ）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン
亜鉛ダスト（0.4g）を氷酢酸（20ml）中の中間体27（0.45g）の溶液に添加した。この混合物を23℃において1.5時間撹拌し、次いで亜鉛からデカンテーションした。有機層を真空濃縮し、次いで酢酸エチル（50ml）で希釈し、そして10％水酸化ナトリウム溶液（20ml）およびブライン（20ml）で洗浄した。有機層を真空濃縮すると、黄色油状物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（EA−MeOH10:1で溶離する）により精製すると、表題化合物が白色固体（0.25g）として得られた。m.p.75−80℃。t.l.c.EA−MeOH10:1、Rf0.11。
中間体29
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−N'−［２−（１−ピロリジノ）エチル］−1,2−フェニレンジアミン
乾燥ジメチルホルムアミド（40ml）中の中間体25（2.0g）、ヨウ化ナトリウム（1.17g）および塩化２−（１−ピロリジノ）エチル塩酸塩（1.33g）の溶液を窒素雰囲気下に160℃に加熱した。この溶液を23℃に冷却し、そして真空濃縮した。残留物を酢酸エチル（150ml）で希釈し、そして10％水酸化ナトリウム溶液（50ml）およびブライン（50ml）で洗浄した。有機層を乾燥し、そして真空濃縮すると、油状物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（EA−MeOH95:5で溶離する）により精製すると、表題化合物を褐色油状物（0.54g）として得られた。t.l.c.EA−MeOH（9:1）、Rf＝0.33。
中間体30
１−（１−アダマンチルメチル）−2,4−ジオキソ−５−［２−（１−ピロリジノ）エチル］−３−フェニルヒドラゾノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン
酢酸エチル（20ml）中の中間体29（0.5g）の溶液を、窒素雰囲気下に23℃において、酢酸エチル（30ml）中の２−フェニルヒドラゾノマロニルジクロライド（0.416g）の溶液に滴下して添加した。添加が完結した後、この溶液を80℃に３時間加熱した。この溶液を23℃に冷却し、そして9Mの水酸化アンモニウム溶液（25ml）およびブライン（50ml）で洗浄した。有機層を乾燥し、真空濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（EA−MeOH10:1で溶離する）により精製すると、表題化合物が黄色固体（0.27g）として得られた。m.p.105−110℃。t.l.c.EA−MeOH（10:1）、Rf0.44。
中間体31
１−（１−アダマンチルメチル）−３−アミノ−2,4−ジオキソ−５−［２−（１−ピロリジノ）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン
亜鉛ダスト（0.23g）を、氷酢酸（20ml）中の中間体30（0.25g）の溶液に添加した。この混合物を23℃において15分間撹拌した。この混合物を亜鉛からデカンテーションし、そして10％水酸化ナトリウム溶液（50ml）およびブライン（50ml）で洗浄した。有機層を乾燥し、そして真空濃縮すると、黄色油状物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（EA−MeOH95:1からEA−MeOH7:3の勾配で溶離する）により精製すると、表題化合物が白色泡状物（0.15g）として得られた。t.l.c.EA−MeOH7:3、Rf0.3。
中間体32
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−N'−［３−（1,1−ジメチルエトキシカルボニル）−2',2'−ジメチル−4'−メチレン−1,2−フェニレンジアミン
メタノール（10ml）中の中間体25（0.100g）および1,1−ジメチルエチル（Ｒ）−４−ホルミル−2,2−ジメチル−３−オキサゾリジンカルボキシレート（0.125g）の溶液に、酢酸（0.027ml）およびシアノホウ水素化ナトリウム（0.050g）を添加した。この溶液を23℃において１時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液（50ml）を添加し、そして反応混合物を酢酸エチル（50ml）で抽出した。有機抽出液をブライン（50ml）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮すると、油状物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（CH−EA9/1で溶離する）により精製すると、表題化合物が泡状物（0.100g）として得られた。t.l.c.CH−EA（5:25）、Rf＝0.4。
中間体33
１−（１−アダマンチルメチル）−2,4−ジオキソ−５−［3'−（1,1−ジメチルエトキシカルボニル）−2',2'−ジメチル−4'−メチレン−オキサゾリジン］−３−フェニルヒドラゾノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン
THF（20ml）中の中間体32（5.8g）の溶液およびTHF（50ml）中のフェニルヒドラゾノマロニルジクロライド（4.5g）の溶液を、窒素雰囲気下に23℃において、THF（20ml）中の炭酸カリウムの懸濁液に滴下して添加した。添加が完結した後、この溶液を80℃に２時間加熱した。この溶液を23℃に冷却し、そして10％水酸化ナトリウム溶液（30ml）およびブライン（50ml）で洗浄した。有機層を乾燥し、真空濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（CH−EA8/2で溶離する）により精製すると、表題化合物が泡状物（4.9g）として得られた。t.l.c.CH−EA（2:1）、Rf0.8。
中間体34
１−（１−アダマンチルメチル）−３−アミノ−2,4−ジオキソ−５−［3'−（1,1−ジメチルエトキシカルボニル）−2',2'−ジメチル−4'−メチレン−オキサゾリジン］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン
10％Pd/C（0.33g）およびｐ−トルエンスルホン酸（0.325g）を、メタノール（100ml）中の中間体33（1.0g）の溶液に添加した。この混合物を23℃および４気圧において水素化し、次いでセライトで濾過し、そして真空濃縮すると、表題化合物が白色固体（0.25g）として得られた。t.l.c.EA−MeOH26:4、Rf0.4。
中間体35
Ｎ−［１−（１−アダマンタンメチル）−2,4−ジオキソ−５−［３−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（ジメチルエチルオキシカルボニル）アミノ−１−プロピル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素  異性体１および異性体２
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（50ml;0.5M）中の中間体34（3.30g）の溶液を20℃において１時間撹拌した;5％炭酸水素ナトリウム溶液（100ml）を添加し、有機相を分離し、ブライン（100ml）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮すると、残留物が得られ、これをアセトニトリル（50ml）の中に取った。生ずる溶液に、フェニルイソシアネート（0.072ml）を添加した；反応混合物を23℃において15時間撹拌し、真空濃縮すると、表題化合物が異性体１および２の混合物として得られた。この混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離し、精製し、溶離剤としてCH/EA9/1を使用すると、表題化合物（異性体１）が白色固体（0.6g）として得られた。m.p.188℃。t.l.c.CH−EA1:1、Rf0.6。IR:3431（NH、OH）、1699（Ｃ＝Ｏ）cm-1;1H−NMR:7.66（ｍ）;7.46−7.24（ｍ）;7.05（ｍ）;6.99（ｓ）;6.34（ｄ）;5.42（ｄ）;5.16（ｄ）;4.39（ｄ）;4.30−4.18（ｍ）;3.96−3.80（ｍ）;3.66（ｔ）;3.49（dd）;3.19（ｄ）;1.83（ｍ）;1.66−1.10（ｍ）;1.44（ｓ）。
溶離を続け、いくつかの混合した画分が得られた（0.34g）、次いで表題化合物が（異性体２）が溶離された（0.9g）。t.l.c.CH−EA1:1、Rf0.6。IR:3364（NH、OH）、1697（Ｃ＝Ｏ）cm-1;1H−NMR:7.70−7.10（ｍ）;6.92（ｍ）;6.99（ｄ）;5.37（dd）;5.16（ｄ）;4.38（ｄ）;4.24−4.0（ｍ）;3.96−3.68（ｍ）;3.70−3.44（ｍ）;3.35（ｄ）;1.85（ｍ）;1.68−1.20（ｍ）;1.41（ｓ）。
中間体36
Ｎ−シクロヘキシルメチル−1,2−フェニレンジアミン
乾燥ジメチルホルムアミド（250ml）中の1,2−−フェニレンジアミン（5.0g）、臭化シクロヘキシルメチル（7.0g）およびヨウ化ナトリウム（7.0g）の溶液を窒素雰囲気下に32℃において24時間撹拌した。この溶液を水（200ml）で希釈し、そして酢酸エチル（４×200ml）で抽出した；一緒にした有機抽出液をブライン（500ml）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮すると、油状物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（CH−EA8:2で溶離する）により精製すると、表題化合物が白色固体（1.8g）として得られた。t.l.c.HC−EA（1:1）、Rf＝0.55。IR:3400、3371および3271（NH2およびNH）cm-1。
中間体37
Ｎ−シクロヘキシルメチル−N'−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−1,2−フェニレンジアミン
乾燥ジメチルホルムアミド（100ml）中の中間体36（2.42g）、ヨウ化ナトリウム（1.22g）および塩化２−ジメチルアミノエチル塩酸塩（2.0g）の溶液を窒素雰囲気下に160℃に加熱した。この溶液を23℃に冷却し、そして真空濃縮した。残留物を10％水酸化ナトリウム溶液（100ml）で希釈し、そして酢酸エチル（200ml）で抽出した。有機層をブライン（150ml）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮すると、油状物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（CH−EA4:6で溶離する）により精製すると、表題化合物が褐色油状物（1.7g）として得られた。t.l.c.CHEA（1:1）、Rf＝0.26。IR:1601（Ｃ＝Ｃ）cm-1。
中間体38
１−シクロヘキシルメチル−2,4−ジオキソ−５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−３−フェニルヒドラゾノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン
酢酸エチル（50ml）中の中間体37（1.7g）の溶液を、窒素雰囲気下に23℃において、酢酸エチル（50ml）中の２−フェニルヒドラゾノマロニルジクロライド（1.37g）の溶液に滴下して添加した。添加が完結した後、この溶液を80℃に４時間加熱した。この溶液を23℃に冷却し、そして10％水酸化ナトリウム溶液（50ml）およびブライン（50ml）で洗浄した。有機層を乾燥し、真空濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（CH−EA6:4で溶離する）により精製すると、表題化合物が黄色泡状物状物（1.0g）として得られた。t.l.c.CH−EA（1:1）、Rf0.34。IR:3441−3186（NH）;1661（Ｃ＝Ｏ）cm-1。
中間体39
３−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン
亜鉛ダスト（0.3g）を氷酢酸（5ml）中の中間体38（0.38g）の溶液に添加した。この混合物を23℃において３時間撹拌し、次いで亜鉛からデカンテーションした。濾液をpH＝10まで10％水酸化ナトリウム溶液で塩基性とし、そして酢酸エチル（２×40ml）で抽出した。一緒にした有機抽出液をブライン（60ml）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮すると、油状物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（DCM−MeOH9:1で溶離する）により精製すると、表題化合物が黄色固体（0.17g）として得られた。m.p.94−５℃。t.l.c.DCM−MeOH85:15、Rf0.78、IR:1695および1664（Ｃ＝Ｏ）cm-1。
中間体40
５−フルオロ−Ｎ−［２−（４−モルホリノ）エチル］−２−ニトロアニリン
テトラヒドロフラン（10ml）中の２−（Ｎ−モルホリノ）エチルアミン（2.45g）の溶液をテトラヒドロフラン（30ml）中の2,4−ジフルオロニトロベンゼン（3.0g）の溶液に滴下して添加し、そしてこの混合物を23℃において1.5時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、DCM−Petrolから結晶化し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（CH−EA1:1で溶離する）により精製すると、表題化合物が黄色固体（3.0g）として得られた。t.l.c.CH−EA（1:1）、Rf＝0.39。m.p.103−４℃。IR（ヌジョール）:3400（Ｎ−Ｈ）;1632（Ｃ＝Ｃ）;1570、1312（NO2）cm-1。
中間体41
５−フルオロ−N'−［２−（４−モルホリノ）エチル］−1,2−ベンゼンジアミン
炭酸カリウム（9.7g）および亜硫酸水素ナトリウム（8.4g）をエタノール−水1:1（150ml）中の中間体40の懸濁液に添加し、そしてこの混合物を23℃において１時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、pH＝３に濃塩酸で酸性にし、そして酢酸エチル（150ml）で抽出した。水性層を10％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、次いで酢酸エチル（２×150ml）で抽出した。有機層をブライン（200ml）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮すると、表題化合物が褐色油状物（1.9g）として得られた。t.l.c.EA−MeOH（9:1）、Rf＝0.28。IR（ヌジョール）3337（NH）;1614（Ｃ＝Ｃ）cm-1。
中間体42a
Ｎ−（１−アダマンチルカルボニル）−４−フルオロ−N'−［２−（４−モルホリノ）エチル］−1,2−ベンゼンジアミン
乾燥THF（30ml）中の塩化１−アダマンタンカルボニル（1.78g）の溶液を、乾燥THF（70ml）中の中間体41（1.9g）およびトリエチルアミン（1.36ml）の混合物に滴下して添加した。この混合物を60℃に1.5時間撹拌し、次いで溶媒を真空蒸発させた。残留物を酢酸エチル（200ml）で取り、水（100ml）およびブライン（50ml）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮すると、表題化合物が白色固体（3.23g）として得られた。t.l.c.CH−EA（1:1）、Rf＝0.31。m.p.172−４℃。IR（ヌジョール）3375、3314（NH）;1647（Ｃ＝Ｏ）;1618、1600（Ｃ＝Ｃ）cm-1。
中間体42b
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−４−フルオロ−N'−［２−（４−モルホリノ）エチル］−1,2−ベンゼンジアミン
トルエン（10ml）中のヴィトライド（Vitride）［ナトリウムジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミネート］（5.7ml）の溶液を、トルエン（40ml）中の中間体42a（3.23g）の冷却した（０℃）懸濁液に滴下して添加した。この混合物を０℃においてさらに10分間、次いで23℃において30分間撹拌した。０℃において酢酸エチル（20ml）を15分かけて添加して反応をクエンチングした。さらに15分後、この混合物をさらに酢酸エチル（100ml）で希釈し、そして水（３×100ml）で洗浄した；水性層を酢酸エチル（200ml）で抽出し、一緒にした有機抽出液をブライン（150ml）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（CH−EA7:3で溶離する）により精製すると、表題化合物がワックス（2.2g）として得られた。t.l.c.CH−EA（1:1）、Rf0.49。IR（ヌジョール）3300（NH）;1612（Ｃ＝Ｃ）cm-1。
中間体43
１−アダマンチルメチル−2,4−ジオキソ−７−フルオロ−５−［２−（４−モルホリノ）エチル］−３−フェニルヒドラゾノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン
酢酸エチル（50ml）中のフェニルヒドラゾノマロニルジクロライド（1.43g）の溶液を酢酸エチル（30ml）中の中間体42b（2.05g）の溶液に滴下して添加し、そしてこの混合物を60℃に３時間加熱した。この混合物を酢酸エチル（150ml）で希釈し、そして５％水酸化ナトリウム溶液（100ml）で洗浄した；水性層を酢酸エチル（100ml）で再抽出し、そして一緒にした有機層をブライン（100ml）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（CH−EA7:3で溶離する）により精製すると、表題化合物が黄色泡状物（2.05g）として得られた。t.l.c.CH−EA（1:1）、Rf＝0.42。IR（ヌジョール）1663（Ｃ＝Ｏ）;1603、1590（Ｃ＝Ｏ）cm-1。
中間体44
１−アダマンチルメチル−３−アミノ−2,4−ジオキソ−７−フルオロ−５−［２−（４−モルホリノ）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン
亜鉛ダスト（1.76g）を氷酢酸（30ml）中の中間体43（2.05g）の溶液に添加し、そしてこの混合物を23℃において４時間撹拌し、次いでそれをセライトで濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、そして濾液を10％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。層を分離し、そして水性相を酢酸エチル（２×50ml）で抽出した；一緒にした有機抽出液をブライン（50ml）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（EA−MeOH9:1で溶離する）により精製すると、表題化合物が白色泡状物（1.1g）として得られた。t.l.c.EA−MeOH（8:2）、Rf0.5。IR（ヌジョール）:3400（NH）、1693−1663（CO）;1605（Ｃ＝Ｃ）cm-1。
中間体45
Ｎ−（３−メチル−１−ブチル）−N'−［２−（４−モルホリノ）エチル］−1,2−ベンゼンジアミン
氷酢酸（1.5ml）をメタノール（100ml）中の２−［２−（４−モルホリノエチル）アミノ］アニリン（5.7g）および３−メチルブチルアルデヒド（2.7ml）の溶液に添加た。この混合物を23℃において10分間撹拌し、次いでシアノホウ水素化ナトリウム（3.5g）を滴々添加した。撹拌を３時間続け、次いでこの混合物を真空濃縮した；残留物を酢酸エチル（500ml）で希釈し、５％重炭酸ナトリウム溶液（２×100ml）およびブライン（150ml）で洗浄し、乾燥し、そして溶媒を真空蒸発させた。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（CH−EA55:45で溶離する）により精製すると、表題化合物が無色の油状物（3.3g）として得られた。t.l.c.CH−EA（1:1）、Rf0.33。IR:1601（Ｃ＝Ｏ）cm-1;1H−NMR:6.79;6.66（ｍ）;3.71;3.13（ｍ）;2.69;2.49;1.79;1.58;0.97。
中間体46
2,4−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−５−［２−（４−モルホリノ）エチル］−３−フェニルヒドラゾノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン
酢酸エチル（250ml）中の２−フェニルヒドラゾノマロニルジクロライド（3.6g）の溶液を酢酸エチル（150ml）中の中間体45（3.3g）の溶液に滴下して添加し、そしてこの混合物を還流下に２時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（EAで溶離する）により精製すると、表題化合物が黄色固体（3.6g）として得られた。t.l.c.CH−EA（1:1）、Rf0.13。m.p.76−８℃。IR:1653および1626（Ｃ＝Ｏ）cm-1。
中間体47
３−アミノ−2,4−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−５−［２−（４−モルホリノ）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン
亜鉛金属（3.8g）を氷酢酸（60ml）中の中間体46（3.6g）の溶液に少しずつ添加した；この混合物を23℃において15分間撹拌し、次いでそれを酢酸エチル（150ml）で希釈しそして濾過し、固体を酢酸エチル（100ml）および10％水酸化ナトリウム溶液（20ml）で洗浄した。さらに10％水酸化ナトリウム溶液（150ml）を濾液にpH＝10まで添加し、次いでこの溶液を酢酸エチル（150ml）で抽出した。有機層をブライン（100ml）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（EA−MeOH10:1で溶離する）により精製すると、表題化合物が淡黄色固体（1.5g）として得られた。t.l.c.EA−MeOH（10:1）、Rf0.37。m.p.117−９℃。IR:1691（Ｃ＝Ｏ）cm-1。
中間体48
Ｎ−［２−（ヘキサメチレンイミノ）エチル］−N'−フェニル−1,2−ベンゼンジアミン
Ｎ−フェニル−1,2−ベンゼンジアミン（2.0g）および塩化２−（ヘキサメチレンイミノ）エチル塩酸塩（2.57g）を乾燥キシレン中の炭酸カリウム（4.48g）およびヨウ化カリウム（2.16g）の混合物に添加し、そしてこの混合物を窒素雰囲気下に２時間還流させた。この混合物を塩化メチレン（100ml）で希釈し、５％アンモニア溶液（50ml）、水（50ml）およびブライン（70ml）で洗浄し、乾燥し、そして溶媒を真空蒸発させた。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（CH−EA6:4で溶離する）により精製すると、表題化合物（2.09g）が暗色油状物として得られた。t.l.c.CH−EA（4:6）、Rf0.45。IR:3252（NH）;1597（Ｃ＝Ｃ）cm-1。
中間体49
2,4−ジオキソ−１−［２−（ヘキサメチレンイミノ）エチル］−５−フェニル−３−フェニルヒドラゾノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン
酢酸エチル（115ml）中の２−フェニルヒドラゾノマロニルジクロライド（1.81g）の溶液を酢酸エチル（115ml）中の中間体48（2.08g）の溶液に滴下して添加し、そしてこの混合物を23℃において１時間、次いで50℃において１時間撹拌した。この混合物を10％水酸化ナトリウム溶液（100ml）およびブライン（100ml）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（EAで溶離する）により精製すると、表題化合物が黄色泡状物（2.03g）として得られた。t.l.c.EA、Rf0.34。IR:1664（Ｃ＝Ｏ）cm-1;1591（Ｃ＝Ｃ）cm-1。
中間体50
３−アミノ−2,4−ジオキソ−１−［２−（ヘキサメチレンイミノ）エチル］−５−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン
ギ酸アンモニウム（0.656g）および10％パラジウム担持炭素（0.463g）を、乾燥メタノール（20ml）中の中間体49（0.50g）の溶液に添加した。この混合物を窒素雰囲気下に30分間還流させ、次いで23℃に冷却し、そしてセライトで濾過した。濾液を真空濃縮し、残留物をジエチルエーテル（50ml）の中に取り、そして10％塩酸溶液（50ml）で抽出した。水性層を重炭酸ナトリウムで中和し、次いで酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。有機層をブライン（50ml）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮すると、表題化合物がオレンジ色泡状物（0.36g）として得られた。t.l.c.DCM−MeOH95:5、Rf0.42。
中間体51
（Ｓ）−（＋）−２−（４−トルエンスルホニルオキシ）−フェニル酢酸メチルエステル
方法Ａ）  （Ｓ）−（＋）−メチルマンデレート（3.0g）およびトリエチルアミン（6.13ml）を乾燥ジクロロメタン（40ml）中に溶解した。この混合物を０℃に冷却し、次いで塩化４−トルエンスルホニル（6.87g）を撹拌しながら添加した。この溶液をこの温度に40分間保持し、次いで23℃に20分かけて放温した。この時において、この混合物をジクロロメタン（20ml）で希釈し、ブライン（50ml）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（CH/EA5:1、次いで2:1で溶離する）により精製すると、表題化合物が白色ワックス（5.75g）として得られた。t.l.c.（CH/EA2:1）、Rf＝0.54、HPLC:（＋）／（−）＝91.4/8.6e.e.＝82.8％、m.p.＝57−58。
方法Ｂ）  （Ｓ）−（＋）−メチルマンデレート（3.0g）およびピリジン（2.9ml）を乾燥ジクロロメタン（40ml）中に溶解した。この混合物を０℃に冷却し、次いで塩化４−トルエンスルホニル（6.87g）を撹拌しながら添加した。この溶液をこの温度に15分間保持し、次いで23℃に放温した。４時間後、この混合物をジクロロメタン（50ml）で希釈し、５％HCl（80ml）およびブライン（80ml）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（CH/EA4:1、次いで2:1で溶離する）により精製すると、無色の油状物が得られ、これをさらにフラッシュクロマトグラフィー（CH/EA5:1で溶離する）により精製すると、表題化合物が白色ワックス（2.2g）として得られた。t.l.c.（CH/EA2:1）、Rf＝0.54、HPLC:（＋）／（−）＝99.8/0.2e.e.＝99.6％、m.p.＝57−58℃。
中間体52
１−（１−アダマンチルメチル）−2,4−ジオキソ−５−［２−（４−モルホリノ）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−アミノフェニル酢酸メチルエステル（異性体１および異性体２）
ジイソプロピルエチルアミン（0.348ml）を乾燥テトラヒドロフラン（30ml）中の中間体28（0.905g）および中間体51（1.28g）の混合物に添加した。この混合物を８時間還流させ、次いでそれをジクロロメタン（100ml）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（100ml）およびブライン（100ml）で洗浄し、次いで乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物質を２回フラッシュクロマトグラフィー（1:3〜1:9の勾配のCH−EA、次いでEA−MeOH4:1で溶離する）により精製すると、下記の表題化合物が得られた：
表題化合物（異性体１）（0.336g）白色泡状物として。t.l.c.EA−MeOH（24:1）、Rf＝0.65。IR:1742、1700、1666（Ｃ＝Ｏ）。
表題化合物（異性体２）（0.081g）白色泡状物として。t.l.c.EA−MeOH（24:1）、Rf＝0.61。HPLC:d.e.＝90.6％。
中間体53
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラリン
ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（4.32g）をジオキサン／水（2:1、54ml）と水酸化ナトリウム1N（18ml）との混合物中のＤ−フェニルアラリン（3g）の溶液に添加した。この混合物を23℃において３時間撹拌し、ジオキサンを真空蒸発させ、そして冷却した水相を酢酸エチル（30ml）で抽出した。水溶液を固体のクエン酸の添加によりpH＝３に酸性にし、そして酢酸エチル（２×30ml）で抽出した。有機層をブライン（30ml）で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させると、粗製の表題化合物が油状物（4.3g）として得られた。1H−NMR（CDCl3）:7.4−7.1（ｍ）、5.0−4.5（bm）、3.3−2.7（bm）、1.4（ｓ）。
中間体54
Ｎ−｛１−アダマンチルメチル−５−［２−（４−モルホリノ）エチル］−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−２−Ｄ−（３−ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルプロピオンアミド
N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.784g）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.565g）を、酢酸エチル（150ml）中の中間体53の溶液に添加した。この溶液を23℃において２時間撹拌し、次いで酢酸エチル（10ml）中の異性体28（1.5g）の溶液を添加した。生ずる溶液を23℃において３時間撹拌し、次いで濾過し、そして真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりEA−CH（1:1から純粋なEAまで）の勾配を溶離剤として使用して精製すると、表題化合物（1.84g）が泡状物として得られた。t.l.c.CH−EA（2:1）、Rf＝0.2。IR:3400（Ｎ−Ｈ）cm−1707、1672（Ｃ＝Ｏ）cm-1。
中間体55
Ｎ−｛１−アダマンチルメチル−５−［２−（４−モルホリノ）エチル］−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−２−Ｄ−アミノ−３−フェニルプロピオンアミド（異性体１および異性体２）
中間体54（1.84g）をトリフルオロ酢酸（6ml）とジクロロメタン（6ml）との混合物中に溶解し、そして23℃において30分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、そしてジエチルエーテルで粉砕すると、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩が得られ、これを濾過し、そして乾燥した（1.78g）。この塩を酢酸エチル（50ml）の中に懸濁させ、そして５％アンモニア溶液（70ml）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮すると、白色泡状物（1.24g）が得られた。２つのジアステレオマーの分離をフラッシュクロマトグラフィーによりEA−MeOH（98:2から95:5の）勾配を使用して達成すると、下記の表題化合物が得られた：
表題化合物（異性体１）（0.618g）白色泡状物として。t.l.c.EA−MeOH（9.25:0.75）Rf＝0.38。
表題化合物（異性体２）（0.440g）白色泡状物として。t.l.c.EA−MeOH（9.25:0.75）Rf＝0.22。IR:1705、1666（Ｃ＝Ｏ）cm-1。
中間体56
Ｎ−｛１−アダマンチルメチル−５−［２−（４−モルホリノ）エチル］−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−３−フェニル−２−Ｄ−（３−フェニルチオウレイド）−プロピオンアミド
フェニルイソチオシアネート（0.149g）をジクロロメタン（50ml）中の中間体55（異性体１）（0.61g）の溶液に添加した。この溶液を23℃において３時間、そして50℃において30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより溶離剤としてEA−CH（1:1）を使用して精製すると、表題化合物が泡状物（0.66g）として得られた。t.l.c.CH−EA（1:1）、Rf＝0.38。IR  1705、1666（Ｃ＝Ｏ）cm-1。
中間体57
（−）３−アミノ−１−（１−アダマンチルメチル）−2,4−ジオキソ−５−［２−（４−モルホリノ）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン
方法Ａ
20％水酸化パラジウム（II）担持炭素（0.218g）をメタノール（10ml）中の中間体52（異性体１）（0.187g）の溶液に添加した。この混合物を大気圧において５時間水素化し、次いでセライトパッドで濾過した。溶媒を蒸発させた後、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（CH−EA1:1、次いでEA−MeOH3:3で溶離）により精製すると、表題化合物が白色固体（0.140g）として得られた。t.l.c.（EA−MeOH1:1）Rf＝0.44。m.p.＝180−５℃。αＤ＝−36℃。−IR3480−3350（Ｎ−Ｈ）、1695、1664（Ｃ＝Ｏ）cm-1。
方法Ｂ
中間体57（0.65g）をトリフルオロ酢酸（15ml）中に溶解し、そして60℃において30分間撹拌した。この溶液を真空濃縮し、残留物を酢酸エチル（60ml）で希釈し、そして５％重炭酸ナトリウム溶液（20ml）およびブラインで洗浄した。有機屑を乾燥し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離剤としてEA−CH（1:1）、次いでEA−MeOH（9:1）を使用して精製すると、表題化合物（0.05g）が得られ、そして出発物質（0.508g）を回収した。
表題化合物とフェニルイソシアネートとの反応により得られた生成物は、実施例11の異性体１と同一の保持時間（5.2分）を有した（カラム:Pirkle  Ｄ−DNBPG  C5、（25×2.4）溶離剤DCM−IPA93:7）。
回収された出発物質（0.169g）をトリフルオロ酢酸（10ml）中で40℃において22時間撹拌することによって再処理した。通常の仕上げ後、さらに表題化合物（0.050g）が得られた（鏡像異性体の純度97:3）。
実施例１
Ｎ−［2,4−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−５−［２−（４−モルホリノ）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素
方法A:
水素化ナトリウム（19.8mg）を窒素雰囲気下に乾燥DMF（5ml）中の中間体７（110mg）の溶液に添加した。この混合物を23℃において30分間撹拌し、次いで４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（67.6mg）を添加した。この混合物を70℃に５時間加熱した。混合物を23℃に冷却し、次いで５％炭酸水素ナトリウム溶液（30ml）で希釈し、そして酢酸エチル（３×30ml）で抽出した。一緒にした有機抽出液をブライン（60ml）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮すると、油状物が得られた。後者をフラッシュクロマトグラフィー（EAで溶離する）により精製し、そして得られた固体をさらにジエチルエーテルで粉砕すると、表題化合物が白色固体（78mg）として得られた。m.p.129−130℃。t.l.c.EA−MeOH（95:5）、Rf0.46。
方法B:
中間体７（50mg）、炭酸カリウム（54mg）、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（26.6mg）、アセトン（10ml）および水（1ml）の混合物を75℃において17時間撹拌した。懸濁液を23℃に冷却した；無機化合物を濾去し、そして濾液を真空濃縮した。残留物をアセトニトリルで粉砕すると、表題化合物が白色固体（45mg）として得られた。m.p.129−130℃。t.l.c.EA−MeOH（95:5）、Rf0.46。IR:3400（NH）;1695および1637（Ｃ＝Ｏ）、1601および1558（Ｃ＝Ｏ）cm-1;1H−NMR:7.6−7.54（ｍ）;7.46−7.24（ｍ）;7.05（ｔ）;6.75（ｓ）;6.22（ｄ）;5.09（ｄ）;4.4−4.2（ｍ）;3.8−3.6（ｍ）;2.6−2.35（ｍ）;1.6−1.35（ｍ）;0.88（ｄ）;0.86（ｄ）。
実施例２
Ｎ−［2,4−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−５−［２−（１−ピペリジノ）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素
中間体７（50mg）、炭酸カリウム（54mg）、４−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（26.33mg）、アセトン（10ml）および水（1ml）の混合物を75℃において18時間撹拌した。この懸濁液を23℃に冷却し、無機化合物を濾去し、そして濾液を真空濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕すると、表題化合物が白色固体（44mg）として得られた。m.p.107−９℃。t.l.c.EA−MeOH（95:5）、Rf0.2。IR:3429および3192（NH）;1699および1647（Ｃ＝Ｏ）、1601（Ｃ＝Ｃ）cm-1;1H−NMR:7.6（ｍ）;7.44−7.30（ｍ）;7.05（ｔ）;6.75（ｓ）;6.22（ｄ）;5.08（ｄ）;4.4−4.2（ｍ）;3.8−3.65（ｍ）;2.5−2.3（ｍ）;1.56−1.3（ｍ）;0.87（ｄ）;0.84（ｄ）。
実施例３
Ｎ−［５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−2,4−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素
中間体７（50mg）、炭酸カリウム（54mg）、塩化２−ジメチルアミノエチル塩酸塩（20.6mg）、アセトン（10ml）および水（1ml）の混合物を75℃において20時間撹拌した。この懸濁液を23℃に冷却し、無機化合物を濾去し、そして濾液を真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（EA−MeOH95:5で溶離する）により精製すると、表題化合物が白色固体（45mg）として得られた。m.p.159−161℃。t.l.c.EA−MeOH（95:5）、Rf0.39。IR:3350および1641（Ｃ＝Ｏ）、1601（Ｃ＝Ｃ）cm-1;1H−NMR:7.54−7.2（ｍ）;7.055（ｔ）;6.71（ｓ）;6.20（ｄ）;5.08（ｄ）;4.4−4.25（ｍ）;3.8−3.6（ｍ）;2.5−2.3（ｍ）;2.17（ｓ）;1.5（ｍ）;1.45−1.35（ｍ）;0.87（ｄ）;0.85（ｄ）。
実施例４
Ｎ−［2,4−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−５−［２−（４−モルホリノ）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−（４−メトキシフェニル）尿素
中間体８（0.175g）、炭酸カリウム（0.178g）、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（0.087g）、アセトン（20ml）および水（2ml）の混合物を75℃において18時間撹拌した。この懸濁液を23℃に冷却し、無機化合物を濾去し、そして濾液を真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（EA−MeOH98:2で溶離する）により精製すると、表題化合物が白色固体（178mg）として得られた。m.p.161−３℃。t.l.c.EA−MeOH（9:1）、Rf0.53。IR:3346（NH）、1728、1700および1653（Ｃ＝Ｏ）cm-1。1H−NMR:7.54（ｍ）;7.42−7.32（ｍ）;7.26（ｄ）;6.86（ｄ）;6.43（ｓ）;6.06（ｄ）;5.06（ｄ）;4.4−4.1（ｍ）;3.78（ｓ）;3.8−3.6（ｍ）;3.62（ｔ）;2.6−2.2（ｍ）;1.6−1.3（ｍ）;0.87（ｄ）;0.84（ｄ）。
実施例５
Ｎ−［2,4−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−５−［２−（４−モルホリリニル）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−（４−ヒドロキシフェニル）尿素
ヨウ化アルミニウム（0.194g）を窒素雰囲気下に乾燥アセトニトリル（20ml）中の実施例４（0.05g）の溶液に添加した。この溶液を90℃に24時間加熱した。さらにヨウ化アルミニウム（0.194g）を添加し、そしてこの混合物を90℃にさらに24時間加熱した。この混合物を23℃に冷却し、水（5ml）および５％チオ硫酸ナトリウム溶液（25ml）で希釈し、そして酢酸エチル（２×30ml）で抽出した。一緒にした有機抽出液をブライン（50ml）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮すると、残留物が得られ、これをジエチルエーテルで粉砕すると、表題化合物が白色固体（0.030g）として得られた。m.p.104−５℃（分解）。t.l.c.EA−MeOH（95:5）、Rf0.2。IR:3450および3340（NHおよびOH）、1697および1663（Ｃ＝Ｏ）cm-1;1H−NMR:7.55（ｍ）;7.46−7.32（ｍ）;7.07（ｍ）;6.62（ｍ）;6.46−6.10（ｍ）;5.07（ｄ）;4.34（ｍ）;4.20（ｍ）;3.9−3.6（ｍ）;2.7−2.3（ｍ）;1.8−1.3（ｍ）;0.86（ｄ）;0.84（ｄ）。
実施例６
Ｎ−［５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−2,4−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素
フェニルイソシアネート（0.022ml）をアセトニトリル（3.5ml）中の中間体16（0.07g）の溶液に添加した。反応混合物23℃において20分間撹拌し、次いで固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄すると、表題化合物が白色固体（0.066g）として得られた。m.p.147℃。t.l.c.EA/MeOH8:2、Rf0.64。IR:3315（NH）;1703および1666（Ｃ＝Ｏ）cm-1;1H−NMR:7.57（ｍ）;7.39（ｍ）;7.37−7.29（ｍ）;7.04（ｔ）;6.84（bs）6.26（ｄ）;5.08（ｄ）;4.36−4.2（ｍ）;3.74（ｍ）;3.62（ｍ）;2.63（ｍ）;2.49（ｑ）;1.48（ｍ）;1.38（ｍ）;0.94（ｔ）;0.86（ｄ）;0.83（ｄ）。
実施例７
Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素
乾燥DMF（5ml）中の中間体22（0.134g）と水素化ナトリウム（0.020g）の80％油懸濁液との混合物を20℃において15分間撹拌し、次いで塩化２−ジメチルアミノエチル塩酸塩（0.052g）を添加し、そして生ずる混合物を80℃に４時間加熱した。この懸濁液を23℃に冷却し、酢酸エチル（50ml）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（50ml）で希釈した；集めた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮した。残留物（0.16g）をフラッシュクロマトグラフィー（EA−MeOH9:1で溶離する）により精製すると、表題化合物が白色固体（0.13g）として得られた。m.p.150−21℃。t.l.c.EA−MeOH（9:1）、Rf0.31。IR:3400（NH）、1697および1666（Ｃ＝Ｏ）cm-1;1H−NMR:7.66−7.41（ｍ）;7.40−7.20（ｍ）;7.07（ｍ）;6.50（bs）;6.08（ｄ）;5.10（ｄ）;4.39（ｄ）;4.11−3.79（ｍ）;3.23（ｄ）;2.9−
2.66（ｍ）;2.33（ｓ）;1.83（ｍ）;1.66−1.40（ｍ）;1.24（ｍ）。
実施例８
Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素
乾燥DMF（5ml）中の中間体22（0.103g）と水素化ナトリウム（0.017g）の80％油懸濁液との混合物を20℃において15分間撹拌し、次いで塩化３−ジメチルアミノプロピル塩酸塩（0.043g）を添加し、そして生ずる混合物を80℃に４時間加熱した。この懸濁液を23℃に冷却し、酢酸エチル（50ml）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（50ml）で希釈した；集めた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮した。残留物（0.12g）をフラッシュクロマトグラフィー（EA−MeOH9:1で溶離する）により精製すると、表題化合物が白色固体（0.09g）として得られた。m.p.138−40℃。t.l.c.EA−MeOH（9:1）、Rf0.24。IR:3315（NH）、1699および1639（Ｃ＝Ｏ）、1610（Ｃ＝Ｃ）cm-1;1H−NMR:7.52−7.24（ｍ）;7.04（ｔ）;6.87（bs）;6.27（ｄ）;5.09（ｄ）;4.39（ｄ）;4.08−3.80（ｍ）;3.24（ｄ）;2.45（ｍ）;2.28（ｓ）;2.2−2.0（ｍ）;1.98−1.70（ｍ）;1.6−1.2（ｍ）。
実施例９
Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−2,4−ジオキソ−５−［２−（４−モルホリノ）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素
フェニルイソシアネート（0.041ml）をアセトニトリル（7ml）中の中間体28（0.16g）の溶液に添加した。反応混合物を23℃において30分間撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕すると、表題化合物が白色固体（0.1g）として得られた。m.p.188−190℃。t.l.c.CH−EA1:1、Rf0.18。IR:3317（NH）、1699および1666（Ｃ＝Ｏ）cm-1;1H−NMR:7.80（ｍ）;7.5−7.2（ｍ）;7.05（ｔ）;6.81（ｓ）;6.24（ｄ）;5.12（ｄ）;4.39（ｄ）;4.14（ｍ）;3.9−3.6（ｍ）;3.23（ｄ）;2.94−2.76（ｍ）;1.83（ｓ）;1.7−1.1（ｍ）。
実施例10
Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−2,4−ジオキソ−５−［２−（１−ピロリジノ）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素
フェニルイソシアネート（0.026ml）をジクロロメタン（7ml）中の中間体31（0.1g）の溶液に添加した。反応混合物を23℃において30分間撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕すると、表題化合物が白色固体（0.08g）として得られた。m.p.155−160℃。t.l.c.EA−MeOH10:1、Rf0.43。IR:3200（NH）、1695および1664（Ｃ＝Ｏ）cm-1;1H−NMR:7.65（ｍ）;7.4−7.28（ｍ）;7.03（ｔ）;6.91（ｓ）;6.31（ｄ）;5.11（ｄ）;4.38（ｄ）;4.15（ｍ）;3.88（ｍ）;3.22（ｄ）;2.94（ｍ）;2.66−2.54（ｍ）;1.86−1.76（ｍ）;1.58（ｄ）;1.46（ｄ）;1.25（ｄ）;1.20（ｄ）。
実施例11
Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−2,4−ジオキソ−５−［２−（４−モルホリノ）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素  異性体１および異性体２
方法A:
実施例９の化合物を調製用HPLC（Pirkle  Ｄ−DNBPGC  25×2.4cmおよび溶離剤としてジクロロメタン−イソプロピルアルコール93/7v/vにより純粋な鏡像異性体（異性体１および異性体２）に分割した。
表題化合物  異性体１
保持時間tr5.2分、アルファＤ＝−50.0（CHCl3）
表題化合物  異性体２
保持時間tr7.8分、アルファＤ＝＋42.0（CHCl3）
方法B:
フェニルイソシアネート（0.049ml）を乾燥アセトニトリル（5ml）中の方法Ａにより得られた中間体57（0.102g）の溶液に添加し、そしてこの混合物を23℃において５分間撹拌した。固体を濾去し、アセトニトリルで洗浄し、そしてEA−CH1:1で粉砕すると、表題化合物（異性体１）（0.094g）が白色固体として得られた。t.l.c.（CH−EA1:1）Rf＝0.30、HPLC:e.e.＝94％。αＤ＝−40℃。m.p.157−159℃。1H−NMR:7.80（ｍ）、7.44−7.24（ｍ）、7.05（ｍ）、6.75（bs）、6.21（bd）、5.12（ｄ）、4.39（ｄ）、4.14（ｍ）、3.78（ｍ）、3.75（ｍ）、3.22（ｄ）、2.93（ｍ）、2.75（ｍ）、2.57（ｍ）、1.83（ｍ）、1.64−1.18（ｍ）。IR:3400（Ｎ−Ｈ）、1699、1668、1641（Ｃ＝Ｏ）。
実施例12
Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−2,4−ジオキソ−５−［（３−ヒドロキシ−２（Ｒ）アミノ）プロピル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素塩酸塩
塩酸で前もって飽和したメタノール（50）中のラセミ体の中間体35（0.34g）の溶液を20℃において４時間撹拌し、反応混合物を真空下に濃縮し、ジエチルエーテルの中に取り、そしてメタノール／ジエチルエーテルから結晶化すると、ラセミ体の表題化合物が白色固体（0.175g）として得られた。m.p.＞240℃（分解）。IR:3440−2500（NH、OH、NH3+）、1697および1684（Ｃ＝Ｏ）cm-1;1H−NMR:9.20（bs）;8.36（bs）;8.09（bs）;7.74（ｍ）;7.46（ｍ）;7.33（ｍ）;7.21（ｍ）;6.90（ｍ）;6.90（ｍ）;;5.69（ｔ）;5.41（ｔ）;4.92（ｄ）;4.21（ｍ）;4.04−3.82（ｍ）;3.82−3.56（ｍ）;3.40（ｍ）;1.79（ｍ）;1.64−1.08（ｍ）。
実施例13
Ｎ−［１−（１−シクロヘキシルメチル）−2,4−ジオキソ−５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素
フェニルイソシアネート（0.018ml）を乾燥アセトニトリル（2ml）中の中間体39（0.057g）の溶液に添加した。反応混合物を23℃において30分間撹拌し、次いで濾過すると、表題化合物が白色固体（0.05g）として得られた。m.p.186−188℃。t.l.c.DCM−MeOH9:1、Rf0.8。IR:3400（NH）、1699、1666および1641（Ｃ−Ｏ）cm-1;1H。
実施例14
Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−2,4−ジオキソ−７−フルオロ−５−［２−（４−モルホリノ）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−フェニル尿素
フェニルイソシアネート（0.23ml）をアセトニトリル（4ml）中の中間体44（0.091g）の溶液に添加し、そしてこの混合物を23℃において30分間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（DCMで溶離する）により精製し、次いでペトロールで粉砕すると、表題化合物（0.074g）が白色固体として得られた。t.l.c.CH−EA（1:1）、Rf0.37。IR（ヌジョール）:3327（NH）、1695−1660（CO）cm-1。
キラルHPLCにより（Pirkle  Ｄ−DNBPGC5カラム（25cm×2cm内径）、流速1.0ml/分、235nm（UV検出器）を使用し、そしてDCM−IPA93:7v/vで溶離して、実施例14の化合物をその鏡像異性体（異性体１および異性体２）に分割した。
異性体１（0.048g）白色固体として、HPLC:保持時間4.4分、鏡像異性体の過剰度100％。IR（ヌジョール）:3327（NH）、1695−1660（CO）cm-1。
異性体２（0.045g）白色固体として、HPLC:保持時間6.0分、鏡像異性体の過剰度96％。αＤ＝＋31.3。IR（ヌジョール）:3327（NH）、1695−1660（CO）cm-1。
実施例15
Ｎ−［１−（３−メチル−１−ブチル）］−2,4−ジオキソ−５−［２−（４−モルホリノ）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−（４−クロロフェニル）尿素
４−クロロフェニルイソシアネート（0.019ml）をアセトニトリル（2ml）中の中間体47（0.05g）の溶液に添加した。反応混合物23℃において30分間撹拌し、次いで溶媒を真空除去した。残留物をジエチルエーテルで粉砕すると、表題化合物が白色固体（0.046g）として得られた。m.p.210−２℃。t.l.c.EA−MeOH（95:5）、Rf0.53。IR:1693−1641（Ｃ＝Ｏ）cm-1。
実施例16
Ｎ−［2,4−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−５−［２−（４−モルホリノ）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル］−N'−（４−トリフルオロメチル）フェニル尿素
４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（0.021ml）をアセトニトリル（2ml）中の中間体47（0.090g）の溶液に添加した。固体を濾去し、ジエチルエーテルで洗浄すると、表題化合物（0.06g）が白色固体として得られた。t.l.c.（EAMeOH19:1）、Rf＝0.65、m.p.208−210℃。
実施例17
Ｎ−｛2,4−ジオキソ−１−［２−（ヘキサメチレンイミノ）エチル］−５−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−N'−（３−トリル）尿素
３−トリルイソシアネート（0.040ml）をアセトニトリル（7ml）中の中間体50（0.154g）の溶液に添加した。反応混合物を23℃において10分間撹拌し、次いで固体を濾去し、そしてオーブン乾燥すると、表題化合物が白色固体（0.130g）として得られた。m.p.120−１℃。t.l.c.EA−MeOH（95:5）、Rf0.53。IR:1703、1643（Ｃ＝Ｏ）cm-1。
実施例18
（−）［１−（１−アダマンチルメチル）−2,4−ジオキソ−５−［２−（４−モルホリノ）エチル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−N'−フェニル尿素、塩酸塩
ガス状塩酸で既に飽和されたメタノール（15ml）中に実施例11の異性体１（0.89g）を溶解し、そしてこの混合物を０℃において２時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、そしてジクロロメタンと、次いでジエチルエーテルと共蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで粉砕すると、表題化合物が白色固体（0.065g）として得られた。m.p.260−３℃。t.l.c.（EA−MeOH9:1）、Rf0.66。IR（CHCl3）:3300−2500（NH）、1701、1666（Ｃ＝Ｏ）;1599（Ｃ＝Ｃ）cm-1。1H−NMR:13.2（ｂ）;7.56（ｍ）;7.45−7.20（ｍ）;7.06（ｍ）;6.44（bd）;5.03（ｄ）;4.51（ｄ）;4.36（ｄ）;4.20（ｍ）;3.98（ｍ）;3.52（ｍ）;3.22（ｄ）;3.01（ｍ）;1.85（ｍ）;1.70−1.10（ｍ）。
調剤例
カプセル剤または錠剤 mg/投与形態
活性成分                                     0.1
ポリエチレングリコール                      15.0
ラクトース                                  52.4
澱粉                                        30.0
ステアリン酸マグネシウム                     0.5
二酸化ケイ素                                 1.0
ラウリル硫酸ナトリウム                       1.0  
100.0
活性成分を適当な溶媒（例えば、エタノール）の中にポリエチレングリコールと一緒に分散させる。溶媒を除去する。そのように得られた粉末を他の賦形剤と混合する。この混合物をゼラチンのカプセルに充填するために使用するか、または適当なパンチを使用して圧縮することができる。錠剤は慣用技術およびコーティングを使用して被覆することができる。
活性成分                                       0.1
ポビドン                                      15.4
ラクトース                                    74.0
水素化植物油                                   3.0
二酸化ケイ素                                   1.0
ラウリル硫酸ナトリウム                         1.5
クロスポビドン                                 5.0
100.0
活性成分を適当な溶媒（例えば、エタノール）の中にポビドンと一緒に分散させる。この溶液をラクトース上に噴霧し、そして溶媒を除去する。そのように得られた粉末を他の賦形剤と混合する。この混合物をゼラチンのカプセルに充填するために使用するか、または適当なパンチを使用して圧縮する。錠剤は慣用技術およびコーティングを使用して被覆することができる。
経口用液体
活性成分                         70〜100μg/投与量
エタノール                                ５〜15％
サッカリン酸ナトリウム                   0.1〜１％
プロピレングリコール                     10〜100％
精製水                               100％とする量
パック：プラスチックまたはガラスのびんまたは他の適当なパック
注射用処方物
活性成分                              0.1〜100μｇ
リン酸ナトリウム                         1.50mg/ml
NaOH                      適量、所望のpH（３〜９）
プロピレングリコール                  10〜500mg/ml
注射用水                       0.5〜10mlとする適量
パック：ゴムの栓をもつ（バイアル、注射器）ガラス（アンプル）およびプラスチック／金属のオーバーシール（バイアルのみ）または他の適当なパック。不活性ガスの雰囲気（例えば、窒素）を容器の頭部空間の中に導入することができる。
CCK−レセプターの結合
CCK−Ａレセプター（膵臓のアッセイ）およびCCK−Ｂレセプター（モルモットの皮質のアッセイ）に対する本発明の化合物の結合の親和性を、G.Dal  Fornoら、J.Pharmacol.Exp.＆  Ther.261−1056−1063の手順を使用して決定した。pKi値は次の通りであった：
0003587849.tif 000015
本発明の化合物は、本質的に無毒であり、そして治療上有用な投与量である。従って、例えば、実施例18の化合物またはその対応する遊離塩基（実施例11）をそれが不安解消活性を示す投与量でマウスおよびラットに経口的に与えたとき、不適当な作用は観察されなかった。