【事件の表示】
　特願２００４−　８５１６８「リポソーム含有Ｘ線造影剤およびその製造方法」拒絶査定不服審判事件〔平成１７年　６月３０日出願公開、特開２００５−１７０９２３〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
 １．手続の経緯 
　
　本願は、特許法第４１条に基づく優先権主張を伴う平成１６年３月２３日（優先日：平成１５年１０月２１日；平成１５年１１月１２日；平成１５年１１月２１日；平成１５年１１月２１日（２件））の出願であって、拒絶理由に応答して平成１６年１１月１日付で手続補正がなされたが、その後、平成１７年７月２７日付で拒絶査定がなされ、これに対し、平成１７年９月２日に拒絶査定不服審判が請求されるとともに、平成１７年９月３０日付で手続補正がなされたものである。　
　
２．平成１７年９月３０日付の手続補正についての補正却下の決定　
　
　［補正却下の決定の結論］ 
 　平成１７年９月３０日付の手続補正（以下、「本件補正」という。）を却下する。 
 　　　 
［理由］ 
　本件補正により、特許請求の範囲 
「【請求項１】
　リポソームを形成するリン脂質を超臨界二酸化炭素もしくは亜臨界二酸化炭素に混合させ、水溶性かつ非イオン性のヨウド系化合物をリン脂質に接触させることにより、クロル系溶剤を使用しないで形成されたリポソームを含有し、しかもクロル系溶剤を含まないようにすることを特徴とするＸ線造影剤の製造方法。
【請求項２】
　リポソームを形成するリン脂質を超臨界二酸化炭素もしくは亜臨界二酸化炭素に混合させ、水溶性かつ非イオン性のヨウド系化合物の水溶液を導入し、次いで二酸化炭素を排出してリポソームを形成することを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
　前記リポソームが該ヨウド系化合物を内包することを特徴とする請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
　前記二酸化炭素の圧力が、50〜500 kg/cm2であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
　前記二酸化炭素の温度が、25〜200℃であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
　リポソーム膜成分として、リン脂質とともに、ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質、オキシエチレン単位が10〜3500のポリエチレングリコール、ならびにコレステロール、ジヒドロコレステロール、コレステロールエステル、フィトステロール、シトステロール、スチグマステロール、カンペステロール、コレスタノール、ラノステロール、２，４−ジヒドロラノステロール、１−Ｏ−ステロールグルコシド，１−Ｏ−ステロールマルトシドおよび１−Ｏ−ステロールガラクトシドから少なくとも1種選ばれる化合物を超臨界二酸化炭素もしくは亜臨界二酸化炭素に混合させた後、ヨウド系化合物の水溶液を導入し、二酸化炭素を排出して、ヨウド系化合物を内部に含有するリポソームを形成し、さらに該リポソームを0.1〜0.4μｍの孔径を有する濾過膜を通すことを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
【請求項７】
　リポソーム膜成分として、リン脂質とともに、ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質、ならびにコレステロール、ジヒドロコレステロール、コレステロールエステル、フィトステロール、シトステロール、スチグマステロール、カンペステロール、コレスタノール、ラノステロール、２，４−ジヒドロラノステロール、１−Ｏ−ステロールグルコシド，１−Ｏ−ステロールマルトシドおよび１−Ｏ−ステロールガラクトシドから少なくとも１種選ばれる化合物を超臨界二酸化炭素もしくは亜臨界二酸化炭素に混合させた後、ヨウド系化合物および製剤助剤を含む水溶液を導入し、二酸化炭素を排出して、さらに形成されたリポソームを0.1〜0.4μｍの孔径を有する濾過膜を通し、最終的にヨウド系化合物および製剤助剤が該膜内外で、それぞれ同一の濃度で含有されるリポソームを形成することを特徴とする請求項２に記載の製造方法。」
　
は、
　
「【請求項１】
　リポソーム膜成分のリン脂質を超臨界二酸化炭素もしくは亜臨界二酸化炭素に混合し、
　得られた混合物に水溶性かつ非イオン性のヨウド系化合物および製剤助剤を含有する水溶液を導入して混合し、
　次いで二酸化炭素を排出することによりリポソームを形成させ、
　該リポソームが存在する分散液を加熱してから0.1〜0.4μｍの孔径を有する複数濾過膜を通す加圧濾過を行う、
工程を含むことにより、ヨウド系化合物および製剤助剤が、リポソーム膜内外でそれぞれ同一の濃度で含有されるＸ線造影剤の製造方法。
【請求項２】
　前記製剤助剤が、少なくともＥＤＴＡＮa2-Ｃaおよびトロメタモールを含有することを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
　平均粒径が0.05〜0.3μｍのリポソームを含有するＸ線造影剤を得ることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
　クロル系溶剤を使用しないで形成され、かつ、前記ヨウド系化合物を内包するリポソームを含有して、最終的に製剤がクロル系溶剤を含まないようにすることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
　最終的に製剤中の全ヨウド系化合物の５〜３０質量％を内包するリポソームを含有することを特徴とする請求項１に記載の製造方法。　
【請求項６】
　前記リポソーム膜成分として、リン脂質とともに、ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質、オキシエチレン単位が10〜3500のポリエチレングリコール、ならびにコレステロール、ジヒドロコレステロール、コレステロールエステル、フィトステロール、シトステロール、スチグマステロール、カンペステロール、コレスタノール、ラノステロール、２，４−ジヒドロラノステロール、１−Ｏ−ステロールグルコシド，１−Ｏ−ステロールマルトシドおよび１−Ｏ−ステロールガラクトシドから少なくとも１種選ばれる化合物を超臨界二酸化炭素もしくは亜臨界二酸化炭素に混合させた後、ヨウド系化合物および製剤助剤を含む水溶液を導入してリポソームを形成することを特徴とする請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項７】
　前記二酸化炭素の圧力が、50〜500 kg/cm2であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項８】
　前記二酸化炭素の温度が、25〜200℃であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。」
　
と、請求項数が７から８に増項された。 
　そして、かかる請求項の増加を、特許請求の範囲の限定的減縮、明りょうでない記載の釈明、又は誤記の訂正のいずれかを目的とする補正に該当するとみるべき特段の事情は見いだせない。
　よって、本件補正は、平成１８年改正前特許法第１７条の２第第４項の規定に違反するので、同法第１５９条第１項において読み替えて準用する同法第５３条第１項の規定により却下されるべきものである。 
　
３．本願発明　
　
　平成１７年９月３０日付の手続補正は上記のとおり却下されたので、本願の請求項１〜７に係る発明は、平成１６年１１月１日付手続補正書の特許請求の範囲の請求項１〜７に記載されたとおりのものであり、そのうち、請求項１に係る発明は以下のとおりのものである。 
　
「【請求項１】
　リポソームを形成するリン脂質を超臨界二酸化炭素もしくは亜臨界二酸化炭素に混合させ、水溶性かつ非イオン性のヨウド系化合物をリン脂質に接触させることにより、クロル系溶剤を使用しないで形成されたリポソームを含有し、しかもクロル系溶剤を含まないようにすることを特徴とするＸ線造影剤の製造方法。」（以下、「本願発明」という。）
　
４．引用例の記載事項 
　
　原査定の拒絶の理由に引用された、本願優先権主張日前に頒布された刊行物であるRyan, Patrick J. et al.，The preparation and characterization of liposomes containing x-ray contrast agents，Biochimica et Biophysica  Acta，１９８３年，Ｖｏｌ．７５６，　Ｎｏ．１，ｐ．１０６−１１０（以下、引用例1という。；原査定の拒絶の理由において引用された引用文献1）には以下の事項が記載されている。（なお、英文であるため、和訳で摘示する。)
　
（ア）水溶性イオン性Ｘ線造影剤であるジアトリゾエートを含有する一枚膜リン脂質ベシクルが、Ｘ線ＣＴにおける臓器増強剤として用いるために逆相蒸発法に従い製造された。・・・薬剤含有ベシクルのラットに対する生体内静脈投与は、その後のスキャンにおいて脾臓と肝臓の両者における高度な増強をもたらした。水溶性非イオン性剤であるメトリザミドについて同様にベシクルが調製された。カプセル化効率が測定され、生体内動態が観察された。（ｐ．１０６）　 
（イ）脂質ベシクル（リポソーム）の、種々の治療剤に対するキャリアとしての使用が近年多くの関心を集めている。この関心の中心は細網内皮系システムに関連した臓器への薬剤の生体内分布の推移である。細網内皮系システムに関連した臓器は癌の転移部位であることが多い。それゆえ、薬剤含有ベシクルは癌患者の治療及び診断の為の使用が期待されている。・・・本研究において、私たちは、Ｘ線造影剤であるジアトリゾエート・・・、メトリザミド（２−（３−アセタミド−２，４，６−トリヨード−５−（Ｎ−）メチルアセタミド）ベンザミド）−２−デオキシ−Ｄ−グルコーピラノース）が含有された、逆相蒸発法に従って調製された大きい一枚膜ベシクルの製造並びに性質を試験する。（図１）この方法によって得られた一枚膜ベシクルは、製法の容易性、トラップされる水相容積の大きさ、並びに限定されたサイズ範囲を含めて、多重層膜ベシクルを凌ぐいくつかの利点を有する。（ｐ．１０６　イントロダクション）
（ウ）化学物質　卵ホスファチジルコリン・・・ホスファチジル酸（ナトリウム塩）は・・・から入手された。メトリザミドは・・・から入手された。すべての溶媒は反応試薬グレードであった。（ｐ．１０６　材料と方法）
（エ）大きい一枚膜ベシクルは・・・の逆相蒸発法を一部変更した方法に従い調製された。脂質は適切な濃度で混合され、溶媒は・・・で留去された。乾燥脂質はジエチルエーテルに溶解された。超音波浴中で超音波処理しながら、Ｘ線造影剤が滴下された。・・・ジエチルエーテルは、アスピレーター下、ロータリーエバポレーターで除去された。（ｐ．１０７　Ｘ線造影剤含有ベシクルの調製）　
（オ）３３モル％コレステロール／卵ホスファチジルコリンを用いて、私たちは内包化におけるジアトリゾエート濃度効果を調べた。・・・ヨウド系化合物の内包化総量を増大させる試みにおいて、私たちは非イオン性放射線グラフィック剤であるメトリザミドを用いた。予想したとおり、・・・ジアトリゾエートと比べてより低い体積モル濃度は、内包化を２倍増加させた。（ｐ．１０８左欄　第３行〜最下行　結果及び考察）
（カ）表ＩＩ「Ｘ線造影剤の内包化の比較」におけるメトリザミドの内包化率が１８％である旨の記載。（ｐ．１０８右欄　表ＩＩ） 
　
　また、同じく原査定の拒絶の理由に引用された、本願優先権主張日前に頒布された刊行物である横須賀正彦，武林敬，超臨界二酸化炭素を利用した新しいリポソーム調製技術の確立，ＰＨＡＲＭ　ＴＥＣＨ　ＪＡＰＡＮ，２００３年４月１日，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．５，ｐ．９１−１００（以下、引用例２という。；原査定の拒絶の理由において引用された引用文献５）には以下の事項が記載されている。
（キ）これまでにリポソーム調製法は、数多く考案されているが、その多くが人体および環境に対して有害な有機溶媒や界面活性剤を使用するものであり、人体への残存有機物の毒性が懸念される・・・有機溶媒を使用せずに行う水溶性薬物の保持効率の高いリポソーム調製法はほとんどない。（ｐ．９２左欄　第３〜９行）
（ク）逆相蒸発法で調製されたリポソームは、水溶性物質の保持効率の高い大きな一枚膜リポソーム（ＬＵＶ）・・・であるが、・・・リポソーム水溶液からの有機溶媒や界面活性剤の除去は容易ではない。（ｐ．９２右欄　第８〜１２行）
（ケ）われわれは、このような問題点を解決するため有機溶媒に代わる機能溶媒として、近年期待されている超臨界二酸化炭素流体に注目し、これを利用した新しいリポソーム調製法を確立し・・・。（ｐ．９２右欄　下から第３行〜ｐ．９３左欄第１行）
（コ）一方、Ｆｉｇ．４より、本法によって得られたリポソームの水溶性薬物の保持効率は、従来法（Ｂａｎｇｈａｍ法）と比べて、５倍以上も大きく、最大で約２２％にも及ぶことがわかった。（ｐ．９５右欄第１〜４行）
　
５．対比・判断　
　
　上記摘示事項（エ）記載の「脂質」には、同（ウ）記載の卵ホスファチジルコリン、ホスファチジル酸（ナトリウム塩）が包含されていると理解でき、また、卵ホスファチジルコリン、ホスファチジル酸（ナトリウム塩）がリン脂質の一種であることは本願出願前より当業者に周知の事実である。
　そして、上記摘示事項（ア）には、ヨウド系化合物であるメトリザミドが水溶性かつ非イオン性のＸ線造影剤であることが記載されていることに加えて、事実、メトリザミドはその系統的名称から明らかなように分子内にヨウ素を有する化合物であるし（摘示事項（イ））、しかも、本願明細書の段落００２５に水溶性かつ非イオン性のヨウド系化合物としてメトリザミドが挙げられていることから、メトリザミドが本願発明における「ヨウド系化合物」に相当するものであるといえる。
　また、脂質ベシクルがリポソームと同義であることも明らかである。（摘示事項（イ））　
　そして、ジエチルエーテルに溶解された脂質にＸ線造影剤を滴下すること（摘示事項（エ））は、脂質にＸ線造影剤を接触させることと捉えることができる。
　そうすると、引用例１には、「逆相蒸発法に従い、リン脂質をジエチルエーテル有機溶媒に溶解させ、そこへ水溶性かつ非イオン性のヨウド系化合物を滴下してリポソームを得た後に、上記有機溶媒を除去してなるＸ線造影剤の製造方法」に係る発明（以下、「引用発明」という）が記載されているものと認める。
　本願発明と引用発明とを対比すると、両者は、「水溶性かつ非イオン性のヨウド系化合物をリン脂質に接触させることにより形成されたリポソームを含有したＸ線造影剤の製造方法」である点で一致し、以下の点で相違する。
　
相違点
５．１　前者においては、リン脂質を超臨界二酸化炭素もしくは亜臨界二酸化炭素に混合させた後、水溶性かつ非イオン性のヨウド系化合物に接触させることにより、クロル系溶剤を使用しないでリポソームを形成しているのに対し、後者においては、リン脂質をジエチルエーテル有機溶媒に溶解させた後、水溶性かつ非イオン性のヨウド系化合物に接触させることによりリポソームを形成している点
　
５．２　前者においてはクロル系溶剤を含まないＸ線造影剤を製造しているのに対し、後者においてはそのような規定がなされていない点
　
　そこで、上記相違点について、以下、検討する。
　
相違点５．１について
　引用例２には、逆相蒸発法等の、人体に対して有害な有機溶媒を使用したリポソーム調製法は、その残存有機物の毒性が懸念されており、有害な有機溶媒を使用しないリポソーム調製が望まれていることが記載されている。（摘示事項（キ）（ク））
　そして、引用例２には、そこに記載の発明が、有害な有機溶媒に代わる機能性溶媒として超臨界二酸化炭素流体を利用した新しいリポソーム調製法を提供するものである旨の記載もある。（摘示事項（ケ））
　ところで、引用発明は、上記したように、Ｘ線造影剤の製造方法に係る発明であって、当該造影剤に用いるリポソーム調製に際し有機溶媒を用いる方法であり、より具体的には、上記（ク）において摘示したように、有機溶媒の除去が容易でないとされている逆相蒸発法に従い、Ｘ線造影剤に用いるリポソームを形成する工程を含むものである。
　したがって、引用例２の記載に触れた当業者であれば、そこで指摘されている逆相蒸発法に基づく方法である引用発明において、引用例２記載の教示に従って、リン脂質を溶解する際に使用する溶媒として、有機溶媒であるジエチルエーテルに代えて超臨界二酸化炭素を使用することは、容易に想到し得たことである。
　
相違点５．２について
　引用例１には、同引用例記載の方法により製造されたＸ線造影剤がクロル系溶剤を含むものであるか否かについて明示の記載はない。しかし、引用例１記載の方法は、その製造過程においてジエチルエーテルを用いているほか、有機溶媒としてクロル系溶剤を用いるとの記載はないし、その製造過程においてクロル系溶剤が混入するとも認められない。
　ところで、本願請求人は、本願発明における「クロル系溶剤を含まない」との用語の意味について、平成１６年１１月１日に提出した意見書中、「Ｘ線造影剤の本願製造方法が、クロル系溶剤を使用せずに超臨界二酸化炭素を用いて作製されるリポソームを含有する製剤の製造方法であることから、そのクロル系溶剤は、リポソームの作製に使用したクロル系溶剤を意味します。換言すると、クロル系溶剤を使用しなくとも、使用する原料、すなわち水及び配合する各種成分物質、添加物などからどうしても不純物として混入してくる超微量の分を排除する趣旨ではありません」、としていることに照らせば、クロル系溶剤を用いることなく製造された引用発明もまた本願発明における「クロル系溶剤を含まない」なる規定を当然に満足するものであると認められるから、上記相違点５．２は実質的な相違点とはなりえない。
　そして、本願発明による効果についても、例えば、水溶性薬物の保持効率に関しては、引用例１では１８％とされており（摘示事項（カ））、また、引用例２においても最大で約２２％を示しうることが記載されており（摘示事項（コ））、これらの値は本願明細書の表２、表３に示された数値と同程度のものであることから、薬物の保持効率の点において本願発明が格別顕著な効果を奏し得たとすることはできないし、また、本願明細書で示された他の効果について検討しても、本願発明において特定された事項により格別顕著な効果が奏されたとすることもできない。
　
６．むすび
　
　以上のとおり、本願発明は、引用例１、２に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。　
　よって、上記結論のとおり審決する。