(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の３，３’，５，５’-テトラヒドロキシスチルベン又はその誘導体の１種からなる、グリケーションを低減するための薬剤。
【請求項２】
グリケーションがタンパク質のグリケーションであることを特徴とする請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
タンパク質が、皮膚及び／又は爪及び／又は毛髪のタンパク質であることを特徴とする請求項１又は２に記載の薬剤。
【請求項４】
皮膚のタンパク質が真皮のタンパク質であることを特徴とする請求項３に記載の薬剤。
【請求項５】
コラーゲンのグリケーションを低減するための請求項４に記載の薬剤。
【請求項６】
爪及び／又は毛髪のタンパク質がケラチンであることを特徴とする請求項３に記載の薬剤。
【請求項７】
３，３’，５，５’-テトラヒドロキシスチルベン又はその誘導体の一種が組成物に組成物総重量の０．００１〜１０重量％の量で含有せしめられることを特徴とする請求項１ないし６の何れか１項に記載の薬剤。
【請求項８】
３，３’，５，５’-テトラヒドロキシスチルベン又はその誘導体の１種が組成物に組成物総重量の０．００５〜５重量％の量で含有せしめられることを特徴とする請求項７に記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、組成物における又は組成物の調製のための、３，３’，５，５’−テトラヒドロキシスチルベンの用途であって、該ヒドロキシスチルベン又は組成物が、タンパク質のグリケーション、特に皮膚及び／又はその付随する構造のタンパク質のグリケーションを低減させ又は阻害さえするための用途に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
グリケーションは、アミノ酸残基（例えばリジン）、特にタンパク質のアミノ酸残基のアミノ基とメイラード反応に従って反応して、シッフ塩基を形成する糖類（グルコース又はリボース）に関連した非酵素的プロセスである。このシッフ塩基は、アマドリ分子転位を受けた後に、一連の反応により、例えばペントシジン（ｐｅｎｔｏｓｉｄｉｎｅ）型の架橋、特に分子内架橋に至る。
【０００３】
この現象は、加齢に伴い一様に増加する。これは、その量が年齢の関数として均一に増大するグリケーション生成物の出現により特徴付けられる。グリケーション生成物は、例えばピラリン（ｐｙｒｒａｌｉｎｅ）、カルボキシメチルリジン、ペントシジン、クロスライン（ｃｒｏｓｓｌｉｎｅ）、Ｎε−（２−カルボキシエチル）リジン（ＣＥＬ）、グリオキサールリジン二量体（ＧＯＬＤ）、メチルグリオキサールリジン二量体（ＭＯＬＤ）、３ＤＧ−ＡＲＧイミダゾロン（ｉｍｉｄａｚｏｌｏｎｅ）、バースパーリジン（ｖｅｒｓｐｅｒｌｙｓｉｎｅｓ）Ａ、Ｂ、Ｃ、スレオシジン（ｔｈｒｅｏｓｉｄｉｎｅ）又は高度の糖鎖形成最終産物（ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ  ｅｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ）すなわちＡＧＥ類である。
【０００４】
タンパク質のグリケーションはよって、皮膚、特にその真皮成分において良く知られているが、爪又は毛髪のようなそれに付随する構造体、特にケラチンにおいて、またより一般的にはグリケーションに対して必要とされる条件が満たされる場合には任意のタンパク質系において生じる普遍的な現象である。
【０００５】
ヒトの皮膚は二つの区画、すなわち、表層の区画である表皮と、深層の区画である真皮とからなる。
天然のヒトの表皮は、主に三種の細胞、すなわち、大部分を構成するケラチノサイトと、メラノサイト及びランゲルハンス細胞から構成されている。これらの細胞型の各々は、その本来的な機能により、身体において皮膚が果たす本質的な役割に寄与している。
【０００６】
真皮は表皮に堅牢な支持部を付与している。真皮はまた表皮の栄養因子でもある。真皮は、主として線維芽細胞と細胞外マトリックスとからなり、細胞外マトリックス自体は種々の細胞外タンパク質からなり、そのなかには特にコラーゲン線維とエラスチンと様々な糖タンパク質がある。これら全ての細胞外成分は線維芽細胞によって合成される。白血球、肥満細胞又は組織マクロファージもまた真皮内に見出される。最後に、真皮は血管と神経線維を含んでいる。
【０００７】
細胞外マトリックスタンパク質（プロテオグリカン、コラーゲン線維及び他の構造糖タンパク質）の合成におけるその活性のために、線維芽細胞は真皮の構造的発達に関与する主要因子である。
【０００８】
コラーゲン線維は真皮に堅牢性を与えている。コラーゲン線維は非常に強いがコラゲナーゼとして一般に知られている或る種の酵素に感受性である。真皮において、コラーゲン線維は、互いに堅く付着した原線維からなり、よって１０を越える異なったタイプの構造を形成している。真皮の構造は主として詰め込まれたコラーゲン線維の絡み合いによる。コラーゲン線維は皮膚の緊張度（ｔｏｎｉｃｉｔｙ）に寄与する。
【０００９】
コラーゲン線維は規則的に再生されるが、この再生は年齢と共に減少し、特に真皮の薄化（ｔｈｉｎｎｉｎｇ）に至る。また、紫外線、たばこ又はある種の処理（例えば、レチノイン酸と誘導体、グルココルチコイド、ビタミンＤと誘導体）のような外的因子もまた皮膚とそのコラーゲン量に影響を及ぼす。
皮膚の真皮成分において、上述したプロセスに従って、コラーゲン線維について主に真皮中でグリケーションが介在する。コラーゲンのグリケーションが年齢と共に一様に増加し、皮膚中のグリケーション生成物の一様な増大が起こる。
【００１０】
皮膚の加齢に関して何らかの理論を持ち込むことを望むわけではないが、グリケーションの結果でもあるかもしれないコラーゲンの他の変性、例えば熱変性の減少、耐酵素消化性の増加及び分子間架橋の増加が、皮膚の加齢の過程で実証されていることに留意されたい（Ｔａｎａｋａ  Ｓ．等，  １９８８，  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２０３，  ４９５−５０５；Ｔａｋａｈａｓｈｉ  Ｍ．等，  １９９５，  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２３２，  １５８−１６２）。更に、基底膜のある種の構成成分、例えばコラーゲンＩＶ、ラミニン及びフィブロネクチンのグリケーションによる改変が実証されている（Ｔａｒｓｉｏ  ＪＦ．等，  １９８５，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ，  ３４，  ４７７−４８４；Ｔａｒｓｉｏ  ＪＦ．等，  １９８８，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ，  ３７，  ５３２−５３９；Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ  Ｍ．等，  １９９５，  Ｃ．Ｒ．  Ｓｏｃ．  Ｂｉｏｌ．，  １８９，  ９６７−９８５）。
【００１１】
よって、何故に皮膚の加齢の過程で、コラーゲンの物理化学的性質が変化し、コラーゲンの溶解がより困難になり、分解がより難しくなるかが理解される。
しかして、加齢した皮膚の成分の一つは実際はグリケーション化（ｇｌｙｃａｔｅｄ）コラーゲンであると思われる。
【００１２】
皮膚は、それが構成される少なくとも２つの区画、すなわち表皮と真皮とが密接に関連してなることは非常によく知られている。真皮と表皮の相互作用は、一方の改変が他方にも結果を及ぼすと考えるのが合理的であるようなものである。真皮の加齢、特にそのグリケーション現象を伴うものは、それが結合している表皮に不可避的に影響をもたらすものであると推量される。皮膚の加齢の過程において、コラーゲンのグリケーションは、必ず表皮の加齢に関与する表皮の改変に至るに違いない。
【００１３】
しかして、真皮のタンパク質、特にコラーゲンのグリケーションが、皮膚に有害な影響以外をもたらすことに他ならない場合、例えば爪及び／又は毛髪のような皮膚に付随する構造中のタンパク質、そして実際には任意のタンパク質系のグリケーションに同様な結果がもたらされることが予想される。
従って、タンパク質のグリケーション現象を低減しあるいは阻害さえする生成物が有する重要性が理解される。
【００１４】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】
この点に関して、本出願人は、驚くべきことに、また予期しないことに、一般的にヒドロキシスチルベン類、特に３，３’，５，５’−テトラヒドロキシスチルベン又はその誘導体が、タンパク質のグリケーション現象を低減しあるいは阻害さえする性質を有していることを発見した。
【００１５】
本発明の３，３’，５，５’−テトラヒドロキシスチルベンは次の一般式Ｉ：
【化１】
0003556167.tif 000002
に相当する化合物である。この化合物は、シス又はトランス形をとることができる。
【００１６】
ヒドロキシスチルベン類は、種子植物科の植物、特にブドウの木に天然の状態で見出される化合物である。このような化合物、例えばリスベラトロールはブドウ及びワイン中に見出される。
【００１７】
従来の技術においては、ヒドロキシスチルベンは、とりわけ色素脱失剤（ＪＰ８７−１９２０４０）として、血管拡張剤（ＥＰ９６−８３０５１７）として、抗血栓症剤（ＪＰ０５０１６４１３）として、種々の心臓疾患の治療（ＣＡ２１８７９９０）において、突然変異誘発及び発癌阻害剤（ＪＰ０６０２４９６７）として使用されるか、又は酸化防止剤として開示されている。
【００１８】
この点において、ヒドロキシスチルベン類に関する知識の現状を完璧に要約したＳｏｌｅａｓ等のレビュー（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３０巻、第２号、９１−１１３頁、１９９７）を参考にすることができる。
しかし、グリケーション現象を低減し又は阻害さえするという３，３’，５，５’−テトラヒドロキシスチルベン又はその誘導体の能力はこれまでに全く開示されていない。
【００１９】
従って、本発明の主題は、組成物における又は組成物の調製における、３，３’，５，５’−テトラヒドロキシスチルベン又はその誘導体の有効量の使用にあり、このヒドロキシスチルベン又は組成物は、タンパク質のグリケーション、特に皮膚及び／又はその付随する構造のタンパク質のグリケーションを、低減し又は阻害さえするためのものである。
【００２０】
「３，３’，５，５’−テトラヒドロキシスチルベン又はその誘導体」という表現は、本発明では、３，３’，５，５’−テトラヒドロキシスチルベン自体及びそのＯ−アルキル化又はＯ−アシル化誘導体の一つを意味すると解される。
【００２１】
Ｏ−アルキル化誘導体という表現は、本発明では、３，３’，５，５’−テトラヒドロキシスチルベンのフェノール官能基の少なくとも一つがアルキル基で置換されたものを意味すると解される。アルキル基とは、本発明では、炭化水素分子の一つの水素原子の除去から得られる非環式の基を意味すると解され、それは直鎖状又は分岐状であり、場合によっては置換されていてもよく、１〜１０の炭素原子、好ましくは１〜４の炭素原子を持ち、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチル基、中でもメチル基である。場合によっては置換されていてもよいという表現は、本発明では、場合によってはアミノ又はヒドロキシル基で置換されるアルキル基を意味すると解される。
【００２２】
Ｏ−アシル化誘導体という表現は、本発明では、３，３’，５，５’−テトラヒドロキシスチルベンのフェノール官能基の少なくとも一つが、１〜１０、好ましくは１〜４の炭素原子を持つアシル基、特にアセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ｔｅｒｔ−ブタノイル基で置換されたものを意味すると解される。アシル基は、場合によってはアミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよい。
【００２３】
非常に特定的には、本発明の主題は、組成物における又は組成物の調製における、３，３’，５，５’−テトラヒドロキシスチルベン又はその誘導体の有効量の使用にあり、このヒドロキシスチルベン又は組成物は、真皮のタンパク質、例えばコラーゲンのグリケーション、及び／又は爪、及び／又は毛髪のタンパク質、例えばケラチンのグリケーションを低減し又は阻害さえするためのものである。
【００２４】
さらに本発明の主題は、組成物における又は組成物の調製における、３，３’，５，５’−テトラヒドロキシスチルベン又はその誘導体の有効量の使用にあり、このヒドロキシスチルベン又は組成物は、グリケーションに関連する、皮膚又はその付随する構造の老化の徴候を予防的及び／又は治療的に処置するためのものにある。
【００２５】
化学合成経路を用いて、公知の化合物である３，３’，５，５’−テトラヒドロキシスチルベンは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９３，  第３６巻，  第２０号，  ２９５０頁に記載された方法に従って調製できる。
【００２６】
本発明によると、３，３’，５，５’−テトラヒドロキシスチルベン又はその誘導体は単独で、又はこれらのヒドロキシアルキル化誘導体と又はヒドロキシスチルベン及び／又はそれらのヒドロキシアルキル化誘導体との任意の種類の混合物の形態で使用することができる。
【００２７】
特に、３，３’，５，５’−テトラヒドロキシスチルベン又はその誘導体の一種又はそれを含む組成物は、本発明では、皮膚及び／又は爪及び／又は毛髪に局所適用するために使用される。
【００２８】
本発明において使用することができるテトラヒドロキシスチルベンの量は明らかに所望する効果に依存し、グリケーションを低減又は阻害さえするのに有効な量でなければならない。
【００２９】
例示すると、本発明で使用可能な３，３’，５，５’−テトラヒドロキシスチルベン又はその誘導体の量は、組成物の全重量に対して０．００１％〜１０％、好ましくは０．００５％〜５％の範囲とされる。
【００３０】
また、本発明の組成物は、本発明に係る期待される効果を得るのに十分な期間の間使用される。目安を与えると、この期間は最小３週間とできるが、４週間を越えても、あるいは８週間を越えても構わない。
組成物は好ましくは化粧品又は皮膚科学的用途のためのものであり、好適には化粧品用途のものである。
【００３１】
局所適用のための本発明の組成物は、生理学的に許容可能な媒体、すなわち頭皮を含む皮膚、その付随する構造、粘膜及び／又は目と適合性がある媒体を含み、特に化粧品又は皮膚科学的組成物を構成しうる。
【００３２】
この組成物は、化粧品及び皮膚科学において通常使用される任意の製薬形態をとることができ、特にゲル化されていてもよい水溶液、場合によっては二相のローション型の分散液、水相に脂肪相を分散させて得た（Ｏ／Ｗ）又は逆の（Ｗ／Ｏ）エマルション、又は３相エマルション（Ｗ／Ｏ／Ｗ又はＯ／Ｗ／Ｏ）又はイオン性及び／又は非イオン性の脂質小胞体分散液の形態とすることができる。これらの組成物は常法に従って調製される。
【００３３】
本発明の組成物は、例えばローション、ゲル、クリーム又はミルク、そして例えばメークアップ除去又はクレンジングローション又はミルク、シャンプー又はシャワーゲルを構成することができる。
【００３４】
本発明の主題はまた、特に皮膚及び／又は爪及び／又は毛髪の、タンパク質のグリケーションに伴う老化の徴候を処置するための美容処理方法において、有効量の３，３’，５，５’−テトラヒドロキシスチルベン又はその誘導体を含有する化粧品組成物を皮膚及び／又は爪及び／又は毛髪に適用することを含み、該ヒドロキシスチルベン又は該組成物がグリケーションを阻害するためのものである方法にもある。
【００３５】
本発明の他の特徴及び利点は、非限定的な例証のために与える以下の実施例から更に明らかになるであろう。これまでの記載と以下の記載において、特に明記しない限り、割合は重量パーセント基準である。
【００３６】
【実施例】
実施例１：レスベラトロールによって生ずる効果と比較した３，３’，５，５’−テトラヒドロキシスチルベンのグリケーションに対する効果の実験
リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に溶解したウシ血清アルブミンの１ｍｇ／ｍｌ溶液を、１０ｍＭの濃度のＤ−リボース、各々１μＭ及び１０μＭの濃度の３，３’，５，５’−テトラヒドロキシスチルベン又はレスベラトロールの存在下又は不存在下で１４日間３７℃でインキュベートした。
【００３７】
グリケーションを、λｅｘ．＝３７０ｎｍでの励起後に各試料によって放射されるλｅｍ．＝４４０ｎｍでのＡＧＥｓの蛍光を測定することにより評価した。グリケーションの阻害は、糖類のみで処理された試料と比較した蛍光の減少により可視化される。
結果は次の通りである。
【表１】
0003556167.tif 000003
Ａ：３，３’，５，５’−テトラヒドロキシスチルベン
Ｂ：レスベラトロール
【００３８】
３，３’，５，５’−テトラヒドロキシスチルベンは、１μＭの濃度から有利な抗グリケーション効果を有する。
この効果は、低濃度ではレスベラトロールと同等であり、１０μＭの濃度では２倍高いことが明らかとなった。
【００３９】
実施例２：本発明、特に本発明の組成物を例示する製剤の例。これらの組成物は種々の成分を単純に混合することにより得られた。
【００４０】
組成物１：顔用のメークアップ除去ローション
３，３’，５，５’−テトラヒドロキシスチルベン          ０．０５％
酸化防止剤                                            ０．０５％
イソプロパノール                                    ４０．００％
防腐剤                                                ０．３０％
水                                      全体を１００．００％とする量
【００４１】
組成物２：シャンプー
３，３’，５，５’−テトラヒドロキシスチルベン          １．００％
ヒドロキシプロピルセルロース                            １．００％
（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ社から市販のＫｌｕｃｅｌ  ＨＲ）
ラウリル硫酸ナトリウム                              １２．００％
香料                                                  ０．５０％
防腐剤                                                ０．３０％
水                                      全体を１００．００％とする量
【００４２】
組成物３：顔用のケアクリーム（水中油型エマルション）
３，３’，５，５’−テトラヒドロキシスチルベン        ０．００５％
グリセリルステアラート                              ２．０００％
ポリソルベート６０                                  １．０００％
（ＩＣＩ社から市販のＴｗｅｅｎ６０Ｒ）
ステアリン酸                                        １．４００％
トリエタノールアミン                                ０．７００％
カーボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）                                ０．４００％
シェアバターの液体フラクション                    １２．０００％
ペルヒドロスクアレン                              １２．０００％
酸化防止剤                                          ０．０５０％
香料                                                ０．５００％
防腐剤                                              ０．３００％
水                                      全体を１００．００％とする量
【００４３】
組成物４：スキンゲル
３，３’，５，５’−テトラヒドロキシスチルベン        ２．００％
全トランス−レチノイン酸                              ０．０５％
ヒドロキシプロピルセルロース                          １．００％
（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ社から市販のＫｌｕｃｅｌ  ＨＲ）
酸化防止剤                                          ０．０５％
イソプロパノール                                  ４０．００％
防腐剤                                              ０．３０％
水                                      全体を１００．００％とする量
【００４４】
組成物５：顔用のケアゲル
３，３’，５，５’−テトラヒドロキシスチルベン        ０．０１％
ヒドロキシプロピルセルロース                          １．００％
（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ社から市販のＫｌｕｃｅｌ  ＨＲ）
酸化防止剤                                          ０．０５％
イソプロパノール                                  ４０．００％
防腐剤                                              ０．３０％
水                                      全体を１００．００％とする量
【００４５】
組成物６：ゲル
３，３’，５，５’−テトラヒドロキシスチルベン        ０．１０％
ヒドロキシプロピルセルロース                        １．００％
（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ社から市販のＫｌｕｃｅｌ  ＨＲ）
酸化防止剤                                          ０．０５％
塩酸リドカイン                                      ２．００％
イソプロパノール                                  ４０．００％
防腐剤                                              ０．３０％
水                                      全体を１００．００％とする量
【００４６】
組成物７：ケアクリーム（水中油型エマルション）
３，３’，５，５’−テトラヒドロキシスチルベン        ５．００％
グリセリルステアラート                              ２．００％
ポリソルベート６０                                  １．００％
（ＩＣＩ社から市販のＴｗｅｅｎ６０Ｒ）
ステアリン酸                                        １．４０％
グリチルレチン酸                                    ２．００％
トリエタノールアミン                                ０．７０％
カーボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）                                ０．４０％
シェアバターの液体フラクション                    １２．００％
ヒマワリ油                                        １０．００％
酸化防止剤                                          ０．０５％
香料                                                ０．５０％
防腐剤                                              ０．３０％
水                                      全体を１００．００％とする量