(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）で表されるグアニジン誘導体又はその酸付加塩（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）を含有する皮膚外用剤。
【化１】
0003583239.tif 000030
（ａ）式中のＲ1がシクロアルキル基又はアラルキル基であり、Ｒ2が水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素基であるグアニジン誘導体又はその酸付加塩
（ｂ）式中のＲ1が２−メトキシ-５-メチルフェニル基であり、Ｒ2が水素原子であるグアニジン誘導体の酸付加塩
（ｃ）式中のＲ1がフェニル基であり、Ｒ2が水素原子であるグアニジン誘導体の炭酸塩
【請求項２】
グアニジン誘導体又はその酸付加塩を０．００１〜５０重量％含有する請求項１記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
更に有機酸又はそのエステルを含有する請求項１又は２記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
有機酸又はそのエステルを、０．００１〜３０重量％含有する請求項１〜３のいずれか１項記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
有機酸がジカルボン酸である請求項３又は４記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
皮膚外用剤が皮膚柔軟化化粧料である請求項１〜５のいずれか項記載の皮膚外用剤。
【請求項７】
皮膚外用剤が老化防止化粧料である請求項１〜５のいずれか１項記載の皮膚外用剤。
【請求項８】
皮膚外用剤がしわ改善剤である請求項１〜５のいずれか１項記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、角質層への柔軟性付与効果及びしわの発生抑制・消滅効果に優れた皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
皮膚の最外層である角質層は、冬季等における低温、低湿等の気象条件のほか、洗剤や溶剤の過度の使用等により、乾燥したり、ざらついたりする。このような皮膚の変化は、角質層中のＮＭＦ（天然保湿因子；Ｎａｔｕｒａｌ  Ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｉｎｇ  Ｆａｃｔｏｒ  ）と呼ばれる吸湿性の水溶性成分が失われて角質層中の水分が減少し、柔軟性が少なくなるためであると考えられている。従って、従来の皮膚を柔軟化するための化粧料には、角質層に水分を多量に供給し、それを長時間保持させる目的で、種々の保湿剤、例えば、天然保湿成分である有機酸やアミノ酸が配合されている。
【０００３】
このような皮膚柔軟化化粧料としては、例えば、有機酸として、角質層柔軟化作用を有するα−オキシ酸を化粧料に配合したものが提案されている（例えば、特開昭５５−１９２９１号公報）。しかし、α−オキシ酸は、得られる効果が一過性であり、しかも正常な皮膚生理を阻害するような低いｐＨ領域（ｐＨ２〜４）でしかその効果を発揮しないという問題がある。
【０００４】
また、この問題を解決するため、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の強アルカリやトリエタノールアミン等のアミン類を添加して、中性ｐＨ領域に調整した化粧料もある。しかし、これらの強アルカリは、多量に配合すると安定性を損なわせたり、皮膚のｐＨ領域に適合させるのが困難であったりするため、化粧料の品質を一定にすることが困難であるという問題がある。一方、アミン類は、アレルギー反応を引き起こすこともあるため、安全性の面から好ましくない。
【０００５】
このようにα−オキシ酸を配合した場合の問題を解決するために、α−オキシ酸と塩基性アミノ酸とを組み合わせたものも提案されているが（例えば、特公平３−３０５６６号公報）、その皮膚柔軟化効果は十分に満足できるものではない。
また、保湿効果の向上による柔軟化を目的としてアミノ酸及びその誘導体を配合した化粧料として、ヨクイニン等の蛋白質分解物を配合したもの（例えば、特公昭５８−８００７号公報）、各種ペプチド類を配合したもの（例えば、特開昭４８−２３９４４号公報、同６２−９９３１５号公報及び特開平２−１７８２０７号公報）が提案されている。しかし、これらのアミノ酸系やペプチド類の皮膚柔軟化作用も、やはり十分に満足できるものではなかった。
【０００６】
一方、健康で美しい肌を保つということは、特に女性にとっては非常に関心の高い問題である。しかし、肌の状態は湿度、紫外線、化粧品、加齢、疾病、ストレス、食習慣等の因子に常に影響され、その結果として肌の諸機能の減退、肌の老化など、様々な肌のトラブルが発生する。これらのうち、しわは加齢による肌の老化や太陽光線への露出による光老化等により生じる。すなわち、真皮の線維を作る細胞は太陽光線への露出や年齢の増加とともに小さくかつ少なくなり、特にコラーゲン線維が大きく失われ、真皮の退化、皮下脂肪組織の減少などにより皮膚が老化し、これが主にしわ、弛緩及び弾力性損失の原因となる。
【０００７】
従来、このようなしわなどの老化作用を抑制したり、治療したりするため、種々の組成物や方法が提案されている（特開昭６２−１８５００５号、特開昭６２−５０２５４６号、特開平２−７２１５７号、特開平２−２８８８２２号、特開平７−４１４１９号、特表平６−５１０５４２号公報等）。しかし、これらはいずれも、しわを改善する効果に充分満足できるものではなかった。従って、しわを改善する効果に優れた皮膚外用剤が望まれていた。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
そこで本発明は、上記問題点を解決し、正常な皮膚生理を損なうことなく角質層に柔軟性を付与することができ、かつしわを抑制し、消滅させる効果に優れ、また、使用感も良好な皮膚外用剤を提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
このような実情において、本発明者らは上記目的を達成するために鋭意研究した結果、特定構造のグアニジン誘導体又はその酸付加塩を皮膚に用いれば、塩基アミノ酸類単独又は塩基性アミノ酸類とα−オキシ酸類とを組み合わせた場合に比べて優れた角質層への柔軟性付与効果が得られること、更に優れたしわ改善効果が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、次の一般式（１）で表されるグアニジン誘導体又はその酸付加塩（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）を含有する皮膚外用剤を提供するものである。
【００１１】
【化３】
0003583239.tif 000002
【００１２】
（ａ）式中のＲ1がシクロアルキル基又はアラルキル基であり、Ｒ2が水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素基であるグアニジン誘導体又はその酸付加塩
（ｂ）式中のＲ1が２−メトキシ-５-メチルフェニル基であり、Ｒ2が水素原子であるグアニジン誘導体の酸付加塩
（ｃ）式中のＲ1がフェニル基であり、Ｒ2が水素原子であるグアニジン誘導体の炭酸塩
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明で用いるグアニジン誘導体又はその酸付加塩は、前記一般式（１）で表わされるものである。式中、Ｒ１  で示される直鎖又は分岐鎖の炭化水素基としては、炭素数１〜１２の飽和又は不飽和の直鎖又は分岐鎖のアルキル又はアルケニル基が挙げられ、好ましくは炭素数１〜８のアルキル基が挙げられ、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、２−エチルヘキシル基が挙げられる。このうち、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基が好ましい。
【００１４】
芳香環基としては、例えば炭素数６〜１４の芳香環基が挙げられ、特に炭素数６〜１０の芳香環基が好ましい。芳香環基の具体例としては、フェニル、ペンタレニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフテニル、フルオレニル、ペンタレニル、フェナントリル、アントリル基等が挙げられ、特にフェニル基が好ましい。
【００１５】
アラルキル基としては、炭素数７〜１２のアラルキル基が挙げられ、例えばベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基等が挙げられ、特にベンジル基が好ましい。
【００１６】
シクロアルキル基としては、炭素数３〜８のシクロアルキル基が挙げられ、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル基等が挙げられるが、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基が好ましい。
【００１７】
オキサシクロアルキル基としては、炭素数２〜７のオキサシクロアルキル基が挙げられ、オキサシクロプロピル、オキサシクロブチル、オキサシクロペンチル、オキサシクロヘキシル、オキサシクロヘプチル基等が挙げられ、特にオキサシクロペンチル、オキサシクロヘキシル基が好ましい。
【００１８】
また、これらのＲ１で示される芳香環基、アラルキル基、シクロアルキル基又はオキサシクロアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、水酸基、アルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＲ３、オキソアルキル、カルボキシアルキル基等が挙げられる（Ｒ３は直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を示す）。
【００１９】
ここで、置換基としてのアルキル基としては、炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、２−エチルヘキシル基等が挙げられ、特にメチル、エチル、イソプロピル基が好ましい。
【００２０】
ヒドロキシアルキル基としては、炭素数１〜８のヒドロキシアルキル基が挙げられ、特に炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基がより好ましい。ヒドロキシアルキル基の具体例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル基等が挙げられ、特にヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル基が好ましい。
【００２１】
オキソアルキル基としては、炭素数２〜８のオキソアルキル基が挙げられ、特に炭素数２〜４のオキソアルキル基が好ましい。オキソアルキル基の具体例としては、１−オキソエチル（アセチル）、１−オキソプロピル、２−オキソプロピル、１−オキソブチル、２−オキソブチル、３−オキソブチル、１−オキソペンチル、２−オキソペンチル、３−オキソペンチル、４−オキソペンチル、１−オキソヘキシル、２−オキソヘキシル、１−オキソヘプチル、１−オキソオクチル基等が挙げられ、特に１−オキソエチル（アセチル）基が好ましい。
【００２２】
カルボキシアルキル基としては、炭素数２〜７のカルボキシアルキル基が挙げられ、特に炭素数２〜５のカルボキシアルキル基が好ましい。カルボキシアルキル基の具体例としては、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシブチル基等が挙げられ、特にカルボキシエチル、カルボキシブチル基が好ましい。
【００２３】
また、Ｒ３  で示される炭化水素基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、特に炭素数１〜５のアルキル基が好ましい。アルキル基の具体例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることができ、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル基が好ましい。
【００２４】
Ｒ１としては、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、フェニル、ベンジル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−（メトキシカルボキシ）フェニル、３−（メトキシカルボキシ）フェニル、４−（メトキシカルボキシ）フェニル、４−アセチルフェニル、４−アセトキシフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、グルコピラノシル等が好ましい。
【００２５】
また、Ｒ２  で示される炭化水素基としては、上記Ｒ１  で示されるものと同様のものが挙げられ、Ｒ２  で示されるものとしては、特に水素原子、メチル基が好ましい。
【００２６】
またグアニジン誘導体（１）には、不斉炭素原子が存在するものもあるが、本発明においてはこれらの立体異性体及びその混合物のいずれをも使用することができる。
【００２７】
グアニジン誘導体（１）の具体例としては、メチルグアニジン、エチルグアニジン、ｎ−プロピルグアニジン、イソプロピルグアニジン、ｎ−ブチルグアニジン、２−メチルプロピルグアニジン、ｔ−ブチルグアニジン、ｎ−ペンチルグアニジン、ｎ−ヘキシルグアニジン、ｎ−ヘプチルグアニジン、ｎ−オクチルグアニジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグアニジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルグアニジン、フェニルグアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルグアニジン、２−メチルフェニルグアニジン、３−メチルフェニルグアニジン、４−メチルフェニルグアニジン、２−ヒドロキシフェニルグアニジン、３−ヒドロキシフェニルグアニジン、４−ヒドロキシフェニルグアニジン、２−メトキシフェニルグアニジン、３−メトキシフェニルグアニジン、４−メトキシフェニルグアニジン、２−エトキシフェニルグアニジン、３−エトキシフェニルグアニジン、４−エトキシフェニルグアニジン、２−（４−グアニジノフェニル）酢酸、３−（４−グアニジノフェニル）プロパン酸、４−（４−グアニジノフェニル）ブタン酸、２，４，６−トリメチルフェニルグアニジン、２−メトキシ−５−メチルフェニルグアニジン、シクロヘキシルグアニジン、シクロペンチルグアニジン、ベンジルグアニジン、グルコピラノシルグアニジン、デオキシグアニジノイノシトル、４−オキサシクロヘキシルグアニジン、２−グアニジノシクロヘキサンカルボン酸、３−グアニジノ安息香酸１−メチルエチルエステル、４−アセチルフェニルグアニジン、酢酸４−グアニジノフェニル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
これらのグアニジン誘導体（１）のうち、特に、メチルグアニジン、エチルグアニジン、ｎ−プロピルグアニジン、イソプロピルグアニジン、ｎ−ブチルグアニジン、２−メチルプロピルグアニジン、ｔ−ブチルグアニジン、ｎ−ペンチルグアニジン、ｎ−ヘキシルグアニジン、フェニルグアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルグアニジン、４−ヒドロキシフェニルグアニジン、４−メトキシフェニルグアニジン、４−エトキシフェニルグアニジン、３−（４−グアニジノフェニル）プロパン酸、４−（４−グアニジノフェニル）ブタン酸、２−メトキシ−５−メチルフェニルグアニジン、シクロヘキシルグアニジン、ベンジルグアニジン、グルコピラノシルグアニジン、酢酸４−グアニジノフェニルが好ましい。
【００２９】
また、グアニジン誘導体の酸付加塩を形成するための酸としては、有機酸又は無機酸のいずれでも良く、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、イソクロトン酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、安息香酸、ソルビン酸、ニコチン酸、ウロカニン酸、ピロリドンカルボン酸等のモノカルボン酸；シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、コルク酸、アゼライン酸、セバシン酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、テレフタル酸等のジカルボン酸；グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ｏ、ｍ又はｐ−ヒドロキシ安息香酸等のヒドロキシ酸；グリシン、アラニン、β−アラニン、バリン、ロイシン、フェニルアラニン、チロシン、セリン、トレオニン、メチオニン、システイン、シスチン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ピペコリン酸、トリプトファン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、ヒスチジン、オルニチン、アルギニン、アミノ安息香酸等のアミノ酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の低級アルキルスルホン酸；ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のアリールスルホン酸；フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸；過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸、重炭酸等の無機酸を挙げることができる。
【００３０】
これらのうち式（１）で表されるグアニジン誘導体又はその酸付加塩は、例えば次の反応式で示される製造方法により得ることができる。
【００３１】
【化４】
0003583239.tif 000003
【００３２】
（式中、Ｒ１  、Ｒ２  は前記と同じ）
【００３３】
すなわち、アミン誘導体（３）に、グアニジル化試薬を反応させることにより、グアニジン誘導体（１）又はその酸付加塩を得ることができる。
【００３４】
グアニジル化試薬としては、公知のグアニジル化試薬、例えばシアナミド、Ｓ−アルキルイソチオ尿素、Ｏ−アルキルイソ尿素、アミノイミノメタンスルホン酸、３，５−ジメチル−１−グアニルピラゾール、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボアミジン等が挙げられる。
【００３５】
反応はＳ−アルキルイソチオ尿素、Ｏ−アルキルイソ尿素、３，５−ジメチル−１−グアニルピラゾール、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボアミジンを用いる場合、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、アンモニア水；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン等の３級アミン；ピリジンなどの塩基の存在下に、２５℃〜２００℃、１時間〜７２時間攪拌すればよい。また、シアナミドを用いる場合には、０℃〜２００℃、１時間〜７２時間攪拌するか、あるいは前記グアニジンの酸付加物で例示した酸の存在下に、２５℃〜１５０℃、１〜７２時間攪拌すればよい。
【００３６】
反応終了後、必要に応じて常法により酸を添加して酸付加塩として単離することができる。
【００３７】
これらのグアニジン誘導体又はその酸付加塩は１種又は２種以上を組合わせて用いることができ、皮膚外用剤中における配合量は、０．００１〜５０重量％が好ましく、特に０．００１〜３０重量％、更に０．０１〜２０重量％配合すると皮膚の角質層の柔軟化効果及びしわ改善効果がより向上するため好ましい。
【００３８】
更に本発明皮膚外用剤においては、次の一般式（２）；
【００３９】
【化５】
0003583239.tif 000004
【００４０】
（式中、Ｒ４  は炭素数４〜４０の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示す。Ｒ５  、Ｒ６  、Ｒ７  、Ｒ８  及びＲ９  はそれぞれ水素原子又は１若しくは２以上の水酸基が置換していてもよい炭素数１〜１０の炭化水素基を示し、Ｘ及びＹは水素原子又は酸素原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基を示す）
で表される合成スフィンゴシン誘導体を配合することができる。
【００４１】
一般式（３）中、Ｒ４  で示される炭素数４〜４０の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基としては例えば、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、２−エチルヘキシル基、デシル基、ドデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、５，７，７−トリメチル−２−（１，３，３−トリメチルブチル）−オクチル基、２−ヘプチルウンデシル基、メチル分岐イソステアリル基等のアルキル基；ブテニル基、ヘキセニル基、オレイル基、９−オクタデセチル基、９，１２−オクタデカジエニル基、３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル基、３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニル基等のアルケニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基；フェニル基、トリル基、ナフチル基等のアリール基などが挙げられる。
本発明においては炭素数４〜４０の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基がより好ましく、これらのなかでも、テトラデシル基、オクタデシル基、メチル分岐イソステアリル基が特に好ましい。
【００４２】
Ｒ５  〜Ｒ９  の１又は２以上の水酸基が置換していてもよい炭素数１〜１０の炭化水素基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、３，３，３−トリヒドロキシプロピル基などが挙げられるが、Ｒ５  〜Ｒ９  としては水素原子、メチル基が好ましい。
【００４３】
Ｘ及びＹの酸素原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基としては、グルコシル基、フルクトシル基、ガラクトシル基、マンノシル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ヘキシル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシエチル基、４−ヒドロキシプロピル基、５−ヒドロキシ−６−ヒドロキシブチル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、２−（１，２，３−トリヒドロキシプロピル）メチル基、３−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）−２−ヒドロキシエチル基が挙げられるが、Ｘ及びＹとしては水素原子、２−ヒドロシキエチル基が特に好ましい。
【００４４】
これらの合成スフィンゴシン誘導体は１種又は２種以上を組合せて用いることができ、皮膚外用剤中における配合量は、０．０００１〜１０重量％が好ましく、特に０．００１〜２重量％配合すると皮膚の角質層柔軟化効果及びしわ改善効果はもとより、使用感も向上するため好ましい。
【００４５】
本発明の皮膚外用剤には、更に有機酸又はリン酸、硫酸、塩酸等の無機酸を配合することができ、これらを配合すると、しわ改善効果を一層高めることができるので好ましい。
【００４６】
有機酸としては、グアニジン誘導体（Ａ）に含まれないものであれば特に制限されず、例えばα又はβ−ヒドロキシカルボン酸、ジカルボン酸、脂肪酸及びそれらのエステル等を挙げることができ、これらは１種以上を配合することができる。これらの有機酸の例としては、次式（４）又は（５）；
【００４７】
【化６】
0003583239.tif 000005
【００４８】
［式（４）中、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ水素原子又は炭素数１〜２８の飽和又は不飽和の直鎖、分岐又は環状のアルキル基、アラルキル基又はアリール基を示し、ｑは１〜９の整数を示し、ｒは０〜２３の整数を示す。
式（５）中、ｓは０〜９の整数を示し、ｔは０〜２３の整数を示す］
で表されるもの及びそれらのエステルを挙げることができる。
【００４９】
また、脂肪酸としては、リノール酸、γ−リノレイン酸、コルンビン酸、ニコサ−（η−６，９，１３）−トリエン酸、アラキドン酸、α−リノレイン酸、チムノドン酸、ヘキサエン酸、イソステアリン酸、ウンデシレン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ベヘン酸、ミリスチン酸、ヤシ油脂肪酸、ラウリン酸、ラノリン酸、ＤＨＡのほか、１２−ヒドロキシステアリン酸等のヒドロキシ脂肪酸、セチルリン酸等のモノアルキルリン酸、ジアルキルリン酸等を挙げることができる。
【００５０】
これら有機酸の具体例としては、アスコルビン酸、イプシロンアミノカプロン酸、エリソルビン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、ソルビン酸、デヒドロ酢酸、乳酸、ウロカニン酸、エデト酸、オキシベンゾンスルホン酸、オロット酸、カプリン酸、グリコール酸、セロチン酸、ニコチン酸、ヒドロキシエタンジホスホン酸、フィチン酸、フマル酸、リンゴ酸、レブリン酸、アクリル酸及びそのオリゴマー若しくはポリマー等を挙げることができる。
【００５１】
本発明においてはこれらの有機酸及び無機酸の中でも式（６）で表されるジカルボン酸が好ましく、特にコハク酸が皮膚の角質層柔軟化効果及びしわ改善効果を一層高めることができるために好ましい。
有機酸又は無機酸は１種又は２種以上を組合わせて用いることができ、皮膚外用剤中における配合量は、０．０１〜３０重量％が好ましく、特に０．１〜２０重量％配合するとしわ改善効果はもとより、使用感も効果をより高めることができるために好ましい。また、これらの有機酸及び無機酸とグアニジン誘導体又はその酸付加塩との配合比は、重量比で０．５：９９．５〜９９．５：０．５が好ましく、特に５：９５〜９５：５が皮膚の角質層柔軟化効果及びしわ改善効果をより一層高めることができるため好ましい。
【００５２】
本発明の皮膚外用剤には、更に油分を配合することができる。この油分としては、特に制限されず、例えば固体状若しくは液体状パラフィン、クリスタルオイル、セレシン、オゾケライト、モンタンロウ、スクワラン、スクワレン等の炭化水素類、オリーブ油、カルナウバロウ、ラノリン、ホホバ油、グリセリンモノステアリン酸エステル、グリセリンジステアリン酸エステル、グリセリンモノオレイン酸エステル、イソプロピルステアリン酸エステル、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、コレステロールイソステアレート等のエステル油、ステアリン酸、パルミチン酸等の高級脂肪酸、セタノール、ステアリルアルコール等の高級アルコール、天然抽出のスフィンゴシン誘導体などを挙げることができ、これらは１種又は２種以上を組合せて用いることができる。
【００５３】
これらの油分を配合する場合には、本発明の皮膚外用剤中に０．００１〜５０重量％配合するのが好ましく、特に０．００５〜３０重量％配合するのが好ましい。
【００５４】
本発明の皮膚外用剤には、更にステロール類を配合することができる。このステロール類としては、例えばコレステロール、プロビタミンＤ３  、カンペステロール、ステグマスタノール、ステグマステロール、５−ジヒドロコレステロール、α−スピナステロール、パリステロール、クリオナステロール、γ−シトステロール、ステグマステノール、サルガステロール、アペナステロール、エルゴスタノール、シトステロール、コルビステロール、コンドリラステロール、ポリフェラステロール、ハリクロナステロール、ネオスボンゴステロール、フコステロール、アプトスタノール、エルゴスタジエノール、エルゴステロール、２２−ジヒドロエルゴマテロール、ブラシカステロール、２４−メチレンコレステロール、５−ジヒドロエルゴステロール、デヒドロエルゴステロール、フンギステロール、コレスタノール、コプロスタノール、ジモステロール、７−ヘトコレステロール、ラトステロール、２２−デヒドロコレステロール、β−シトステロール、コレスタトリエン−３β−オール、コプロスタノール、コレスタノール、エルゴステロール、７−デヒドロコレステロール、２４−デヒドロコレスタジオン−３β−オール、エキレニン、エキリン、エストロン、１７β−エストラジオール、アンドロスト−４−エン−３β，１７β−ジオール、デヒドロエビアンドロステロン等を挙げることができ、これらは１種以上を用いることができる。
【００５５】
これらのステロール類を配合する場合には、本発明の皮膚外用剤中に０．００１〜５０重量％配合するのが好ましく、特に０．００５〜３０重量％配合するのが好ましい。
【００５６】
本発明の皮膚外用剤には、更に界面活性剤を配合することができる。この界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油アルキル硫酸エステル、ポリオキシエチレンアルキル硫酸エステル、アルキルリン酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルリン酸エステル、脂肪酸アルカリ金属塩、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、アルキルグリセリルエーテル等を挙げることができ、これらは１種以上を用いることができる。
【００５７】
これらの界面活性剤を配合する場合には、本発明の皮膚外用剤中に０．００１〜５０重量％配合するのが好ましく、特に０．００５〜３０重量％配合するのが好ましい。
【００５８】
本発明の皮膚外用剤には、更に水溶性多価アルコールを配合することができる。この水溶性多価アルコールとしては、分子内にヒドロキシル基を２以上含有するもの、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，４−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン及びジグリセリン、トリグリセリン、テトラグリセリン等のポリグリセリン、グルコース、マルトース、マルチトール、ショ糖、フラクトース、キシリトール、ソルビトール、マルトトリオース、スレイトール、エリスリトール、デンプン分解糖還元アルコールを挙げることができ、これらは１種以上を用いることができる。
【００５９】
これらの水溶性多価アルコールを配合する場合、皮膚外用剤中における配合量は剤型に応じて適宜設定することができるが、通常は０．００１〜７５重量％配合するのが好ましく、特に０．１〜２５重量％配合するのが好ましい。
【００６０】
本発明の皮膚外用剤には、更に粉体を配合することができる。この粉体としては、例えばマイカ、タルク、セリサイト、カオリン、ナイロンパウダー、ポリメチルシルセスキオキサン等の体質顔料、パールなどの無機顔料、赤色２０２号、赤色２２６号、黄色４号、アルミニウムレーキ等の有機顔料、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化ジルコニウム、酸化鉄などの紫外線防御用の無機粉体等を挙げることができる。これらの粉体は、メチルハイドロジェンメチルポリシロキサン、トリメチルシロキシケイ酸、メチルポリシロキサン等によるシリコーン処理、パーフルオロアルキルリン酸エステル、パーフルオロアルコール等によるフッ素処理、Ｎ−アシルグルタミン酸等によるアミノ酸処理、レシチン処理、金属石鹸処理、脂肪酸処理、アルキルリン酸エステル処理等をしたものを用いることもできる。
【００６１】
これらの粉体を配合する場合、皮膚外用剤中における配合量は剤型に応じて適宜設定することができるが、通常は０．００１〜５０重量％配合するのが好ましく、特に０．００５〜３０重量％配合するのが好ましい。
【００６２】
本発明の皮膚外用剤には、更にシリコーン類を配合することができる。このシリコーン類としては、通常化粧料に配合されるものであれば特に制限されるものではなく、例えばオクタメチルポリシロキサン、テトラデカメチルポリシロキサン、メチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサンのほか、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン等のメチルポリシクロシロキサン、トリメチルシロキシケイ酸、更には、ポリエーテル・アルキル変性シリコーン、アルキルグリセリルエーテル変性シリコーン等の変性シリコーンなどを挙げることができる。
【００６３】
これらのシリコーン類を配合する場合、本発明の皮膚外用剤中における配合量は剤型に応じて適宜設定することができるが、通常は０．００１〜５０重量％配合するのが好ましく、特に０．００５〜３０重量％配合するのが好ましい。
【００６４】
また、本発明の皮膚外用剤には、本発明の目的を損なわない範囲において、通常化粧品、医薬部外品、医薬品等に配合される各種成分を配合することができる。このような成分としては、例えば硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム等の無機塩；ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、トラガントガム、キサンタンガム、ヒアルロン酸、チューベロース抽出液、アガロース、アルギン酸ナトリウム等の粘度調整剤；パラベン等の防腐剤、ｐＨ調整剤、湿潤剤、紫外線吸収剤、色素、薬効成分、香料等を挙げることができる。
【００６５】
本発明の皮膚外用剤のｐＨは２〜１１であるのが好ましく、特に３〜８であると、皮膚の正常な生理機能を保持できるので好ましい。本発明の皮膚外用剤は、通常の方法に従って製造することができ、乳化型、分散型、二層型、可溶化型、ジェル等の所望の剤型にすることができ、化粧水、乳液、クリーム、パック剤、ファンデーション等にすることができ、また、通常の方法に従って、パップ剤、軟膏剤、クリーム剤等の医薬用外用剤の剤型にすることもできる。
【００６６】
【発明の効果】
本発明の皮膚外用剤は、角質層に対して優れた柔軟性付与効果を長時間持続して発揮することができ、しかもべたつきもなく良好な使用感を付与することができ、皮膚柔軟化化粧料として有用である。このため、低温度又は低湿度雰囲気においても、更には洗浄剤や溶剤を過度に使用するような条件下においても、持続的かつ安全に皮膚を乾燥やざらつきから保護することができる。また、しわの発生を抑制し、しわを消滅させる効果に優れ、しかも、良好な使用感を有し、特にしわ改善剤及び老化防止化粧料として有用である。
【００６７】
【実施例】
以下、実施例により本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００６８】
実施例１グアニジン誘導体又はその酸付加塩として、以下に示す化合物（１）〜（４）、（７）〜（８）、（１０）〜（２６）を用い、しわ改善効果を評価した。
【００６９】
【化７】
0003583239.tif 000006
【００７０】
【化８】
0003583239.tif 000007
【００７１】
【化９】
0003583239.tif 000008
【００７２】
【化１０】
0003583239.tif 000009
【００７３】
【化１１】
0003583239.tif 000010
【００７４】
〔ＵＶＢ照射によりヘアレスマウスに生成したしわへの本発明皮膚化粧料（Ｉ）〕：
（１）ヘアレスマウス（ＨＲ／ＩＣＲ，実験開始時９週齢）に、東芝健康線用ランプ２０ＳＥを６本使用してＵＶＢ光を週３回照射した。エネルギー量はＴＯＫＹＯ  ＯＰＴＩＣＡＬ  社製のＵＶ−Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ  ＵＶＲ−３０５／３６５Ｄを用いて測定した。１回の照射量は１ＭＥＤ以下とし、０．２８ｍＷ／ｃｍ２  のエネルギー量で６５ｍＪとした。照射期間は２０週間で、ヘアレスマウス背部にしわが形成されていることを確認した後、各群８匹に分け、グアニジン誘導体又はその酸付加塩（濃度４％）を含有する水／エタノール＝５０／５０ｖｏｌ  ％の含水エタノール溶液を１００μｌずつ週５回、６週間塗布し続けた。コントロールとして水／エタノール＝５０／５０ｖｏｌ  ％の含水エタノールを１００μｌずつサンプル同様に塗布した。塗布終了後、しわの度合を肉眼により、下記の基準（しわ指数）で評価した。結果を表１に示す。
【００７５】
（しわ指数）
１：しわが完全に消滅
２：しわがあるのかないのかわからない
３：しわが少しある
４：しわが非常にある
【００７６】
（２）更に、しわの詳細を解析するため、各マウスについて、ハイドロフィリック  エクザフレックス親水性ビニルシリコーン印象材を用いて、皮膚のレプリカを直径１４ｍｍの大きさで１ケ所から採取した。このレプリカを水平状態にして３０度方向から光を照射し、しわによってできる陰の割合を画像解析装置を用いて面積率として求めた。結果を表１に示す。
【００７７】
【表１】
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【００７８】
表１から明らかなように、ヘアレスマウスの背部に生じたしわは、グアニジン誘導体（１）〜（２６）を塗布することにより消滅させることができる。
【００７９】
実施例２
〔ＵＶＢ照射によりヘアレスマウスに生成したしわへの本発明皮膚化粧料の作用（ＩＩ）〕
グアニジン誘導体又はその酸付加塩として、実施例１と同様のもの（濃度４％）を用い、合成スフィンゴシン誘導体として表２で表されるもの濃度０．５％を用いた以外は実施例１と同様にして、しわ指数及び画像解析面積率を求めた。結果を表３に示す。
【００８０】
【表２】
0003583239.tif 000012
【００８１】
【表３】
0003583239.tif 000013
【００８２】
実施例３
下記に示す処方のクリームを常法により製造した。
【００８３】
【表４】
0003583239.tif 000014
【００８４】
上記処方のクリームについて、専門パネラーが官能試験をした結果、皮膚に対して優れた柔軟性付与効果及びしわ改善効果を示し、べたつきもなく使用感も良好であった。
【００８５】
実施例４
下記に示す処方の乳液を常法により製造した。
【００８６】
【表５】
0003583239.tif 000015
【００８７】
上記処方の乳液について、専門パネラーが官能試験をした結果、皮膚に対して優れた柔軟性付与効果及びしわ改善効果を示し、べたつきもなく使用感も良好であった。
【００８８】
実施例５
下記に示す処方の化粧水を常法により製造した。
【００８９】
【表６】
0003583239.tif 000016
【００９０】
上記処方の化粧水について、専門パネラーが官能試験をした結果、皮膚に対して優れた柔軟性付与効果及びしわ改善効果を示し、べたつきもなく使用感も良好であった。
【００９１】
実施例６
下記に示す処方のパック剤を常法により製造した。
【００９２】
【表７】
0003583239.tif 000017
【００９３】
上記処方のパック剤について、専門パネラーが官能試験をした結果、皮膚に対して優れた柔軟性付与効果及びしわ改善効果を示し、べたつきもなく使用感も良好であった。
【００９４】
実施例７
下記に示す処方のジェルを常法により製造した。
【００９５】
【表８】
0003583239.tif 000018
【００９６】
上記処方のジェルについて、専門パネラーが官能試験をした結果、皮膚に対して優れた柔軟性付与効果及びしわ改善効果を示し、べたつきもなく使用感も良好であった。
【００９７】
実施例８
下記に示す処方の化粧水を常法により製造した。
【００９８】
【表９】
0003583239.tif 000019
【００９９】
上記処方の化粧水について、専門パネラーが官能試験をした結果、皮膚に対して優れた柔軟性付与効果及びしわ改善効果を示し、べたつきもなく使用感も良好であった。
【０１００】
実施例９  クリーム
下記に示す処方のクリームを常法により製造した。
【０１０１】
【表１０】
0003583239.tif 000020
【０１０２】
上記処方のクリームについて、専門パネラーが官能試験をした結果、皮膚に対して優れた柔軟性付与効果及びしわ改善効果を示し、べたつきもなく使用感も良好であった。
【０１０３】
実施例１０  ジェル
下記に示す処方のジェルを常法により製造した。
【０１０４】
【表１１】
0003583239.tif 000021
【０１０５】
上記処方のジェルについて、専門パネラーが官能試験をした結果、皮膚に対して優れた柔軟性付与効果及びしわ改善効果を示し、べたつきもなく使用感も良好であった。
【０１０６】
実施例１１  ジェル
下記に示す処方のジェルを常法により製造した。
【０１０７】
【表１２】
0003583239.tif 000022
【０１０８】
上記処方のジェルについて、専門パネラーが官能試験をした結果、皮膚に対して優れた柔軟性付与効果及びしわ改善効果を示し、べたつきもなく使用感も良好であった。
【０１０９】
実施例１２  化粧水
下記に示す処方の化粧水を常法により製造した。
【０１１０】
【表１３】
0003583239.tif 000023
【０１１１】
上記処方の化粧水について、専門パネラーが官能試験をした結果、皮膚に対して優れた柔軟性付与効果及びしわ改善効果を示し、べたつきもなく使用感も良好であった。
【０１１２】
実施例１３  化粧水
下記に示す処方の化粧水を常法により製造した。
【０１１３】
【表１４】
0003583239.tif 000024
【０１１４】
上記処方の化粧水について、専門パネラーが官能試験をした結果、皮膚に対して優れた柔軟性付与効果及びしわ改善効果を示し、べたつきもなく使用感も良好であった。
【０１１５】
実施例１４  パック剤
下記に示す処方のパックを常法により製造した。
【０１１６】
【表１５】
0003583239.tif 000025
【０１１７】
上記処方のパックについて、専門パネラーが官能試験をした結果、皮膚に対して優れた柔軟性付与効果及びしわ改善効果を示し、べたつきもなく使用感も良好であった。
【０１１８】
実施例１５  乳液
下記に示す処方の乳液を常法により製造した。
【０１１９】
【表１６】
0003583239.tif 000026
【０１２０】
上記処方の乳液について、専門パネラーが官能試験をした結果、皮膚に対して優れた柔軟性付与効果及びしわ改善効果を示し、べたつきもなく使用感も良好であった。
【０１２１】
実施例１６  乳液
下記に示す処方の乳液を常法により製造した。
【０１２２】
【表１７】
0003583239.tif 000027
0003583239.tif 000028
【０１２３】
上記処方の乳液について、専門パネラーが官能試験をした結果、皮膚に対して優れた柔軟性付与効果及びしわ改善効果を示し、べたつきもなく使用感も良好であった。
【０１２４】
実施例１７  パップ剤
下記に示す処方のパップ剤を常法により製造した。
【０１２５】
【表１８】
0003583239.tif 000029
【０１２６】
上記処方のパップ剤について、専門パネラーが官能試験をした結果、皮膚に対して優れた柔軟性付与効果及びしわ改善効果を示し、べたつきもなく使用感も良好であった。