(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
コウジ酸及び／又はその誘導体と、オランダカラシ、カラシナ、カン
タリス、ニンジン、コエンドロ、ゴボウ、セイヨウネズ、セイヨウハッカ、セイヨウワサ
ビ、トモシリソウ、ハッカ、ヒナゲシからなる群から選ばれる植物のエキスの一種又は二
種以上とを含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、薬効持続性に優れた新規の皮膚外用剤に関し、さらに詳しくは、コウジ酸及び／又はその誘導体と、特定の植物のエキスを併用することによって、コウジ酸及び／又はその誘導体の薬効持続性を高めるとともに、肌のほてりを鎮める使用感に優れた皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヒトの皮膚の上に現われる、しみやそばかす等の斑点は、主にユウメラニンの沈着によってもたらされることが知られている。
このような、しみやそばかすの原因となるメラニンの生成を抑制し、更に皮膚全体の色白を目的とした各種の化粧料の研究も古くから行なわれている。
それらの例としては、過酸化水素や、過ホウ酸亜鉛等の過酸化物を化粧料に配合することや、ビタミンＣ、システイン、コロイド硫黄等を化粧料中に配合すること等が試みられていたが、いずれも保存性や色白効果の点で満足すべき効果は得られていない。
【０００３】
本発明者等は、多年にわたって、ヒトの皮膚に現れる、しみやそばかすなどの斑点を除去し、皮膚全体の色白作用を高めるための外用剤についての研究を重ねており、正常のヒトの皮膚の色に関与する因子として、メラニン、カロチン量、血流量（酸化、還元ヘモグロビン）、皮膚の厚さや透明度があり、光がこれらの因子によって反射、吸収、散乱して皮膚の色となるものであるが、これらのなかでは主としてメラニン、特に褐色や黒色のユウメラニンが最も大きな色素沈着の要因であることを解明し、このメラニンの生成を抑制する物質を模索してきた。
【０００４】
その研究のなかで、コウジ酸（５−オキシ−２−オキシメチル−γ−ピロン）及びその誘導体が極めて優れたメラニン生成抑制作用を示すことを見い出し、これらを有効成分とする色白化粧料並びに外用剤を発明した（特公昭５６−１８５６９号公報、特開昭５４−９２６３２号公報、特開昭５６−７９６１６号公報、特開昭５６−７７２７２号公報、特開昭５６−７７７６号公報、特開昭５６−７７１０号公報、特開昭５６−２０３３０号公報、特公昭６３−２４９６８号公報）。
【０００５】
これらの色白化粧料や外用剤は、クリーム、ローション、乳液、パック、化粧水、軟膏剤、パップ剤などの商品形態で使用に供せられ、いずれも優れたメラニン生成を抑制し、色白効果を奏する化粧料ないし外用剤として使用されている。また、コウジ酸は、前記の色白作用の他、例えば、紫外線吸収作用、鎮痛消炎作用、抗酸化作用、消臭作用、皮膚弾力線維症防止作用等の種々の特性を有する化合物であることも知られている。
【０００６】
ところが、この優れた特性を有するコウジ酸やコウジ酸誘導体を有効成分とするこれらの化粧料ないし外用剤は、通常の使用においては全く問題にならないことであるが、例えば皮膚に塗布した後の色白効果の持続性にやや劣る傾向があり、特に重篤な色素沈着症の患者のコンプライアンスを確保するのには適さない場合があった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、本発明の目的は、コウジ酸やコウジ酸誘導体が本来有する色白作用等の薬効を持続し、かつ、使用感に優れた皮膚外用剤を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明は、前記目的を達成するために提案されたものであって、コウジ酸及び／又はその誘導体を含有する皮膚外用剤中に、特定の植物のエキスを併用すれば、肌のほてりを鎮め、さらにコウジ酸及び／又はその誘導体が本来有する色白作用等の薬理作用の持続性が高められるという本発明者によって得られた知見に基づいて完成されたものである。
【０００９】
すなわち、本発明によれば、コウジ酸及び／又はその酸誘導体と、オランダカラシ、カラシナ、カンタリス、ニンジン、コエンドロ、ゴボウ、セイヨウネズ、セイヨウハッカ、セイヨウワサビ、トモシリソウ、ハッカ、ヒナゲシからなる群から選ばれる植物のエキスの一種又は二種以上とを含有することからなる、薬効持続性を高め、肌のほてりを鎮める使用感に優れた皮膚外用剤が提供される。
【００１０】
【発明の具体的説明】
本発明において使用されるコウジ酸（５−オキシ−２−オキシメチル−γ−ピロン）としては、５−オキシ−２−オキシメチル−γ−ピロンの純品、コウジ酸生産能を有する公知の菌株を培養して得られるコウジ酸を主成分とする醗酵液、該醗酵液の濃縮液、及び該醗酵液からコウジ酸を抽出して結晶化したもの等が使用される。
【００１１】
コウジ酸誘導体としては、例えば、特公昭６０−１０００５号公報、特公平１−４５４７２号公報、特公平３−７４２２９号公報に開示されたもの、あるいは特公昭５８−２２１５１号公報、特公昭５８−２２１５２号公報に開示されているコウジ酸のエステル化物及びコウジ酸の２位の−ＣＨ２  ＯＨ基に糖類を結合させることによって、コウジ酸分子を安定化させたコウジ酸誘導体など公知のものを単独又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００１２】
コウジ酸及び／又はその酸誘導体と併用する特定の植物エキスの原料としては、以下のものが例示できる。
【００１４】
オランダカラシエキス（Ｗａｔｅｒｃｒｅｓｓ  Ｅｘｔｒａｃｔ）としては、オランダカラシ（Ｎａｓｔｕｒｔｉｕｍ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）の葉、茎または全草を、精製水、エタノール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコールまたはこれらの混液にて抽出して得られるものが好適に使用できる。
【００１５】
カラシナ（Ｔｒｏｐａｅｏｌｕｍ  ｍａｊｕｓ）の原産地は、ペルー、メキシコであるが、現在は、ヨーロッパ全域の庭園で広く栽培されている。葉はほとんど円形で、明るい緑色である。花は単生で深いオレンジ色である。そのエキス（Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｒｅｓｓ  Ｅｘｔｒａｃｔ）としては、新しい花の抽出物が好適に使用できる。
【００１６】
カンタリスエキス（Ｃａｎｔｈａｒｉｄｅｓ  Ｅｘｔｒａｃｔ  ）とは、鞘翅目のマメハンミョウ科に属する甲翼虫類であるマメハンミョウ（Ｅｐｉｃａｕｔａ  ｇｏｒｈａｍｉ  Ｍａｒｓｅｕｌ  （Ｍｅｌｏｉｄａｅ））を乾燥したものをエタノールで浸出して作ったチンキ剤が好適に使用できる。
【００１７】
オタネニンジン（Ｐａｎａｘ  ｇｉｎｓｅｎｇ  Ｃ．Ａ．Ｍｅｙｅｒ  ）はウコギ科の多年草で、朝鮮および中国の原産で、各地で栽培されている。ニンジンエキス（Ｇｉｎｓｅｎｇ  Ｅｘｔｒａｃｔ  ）としてはオタネニンジンの根から、精製水、エタノール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコールなどで抽出して得られるエキスが好適に使用できる。また、油溶性ニンジンエキス（ｏｉｌ−ｓｏｌｕｂｌｅ  ｇｉｎｓｅｎｇ  ｅｘｔｒａｃｔ  ）としては、ヘキサンで抽出して得られるエキスを濃縮して、サフラワー油またはスクワランで抽出溶解したもの、あるいは、エタノール抽出物よりエーテル可溶部を取り、サフラワー油に溶解させたものが好適に使用できる。
【００１８】
コエンドロ（Ｃｏｒｉａｎｄｒｕｍ  ｓａｔｉｖｕｍ）は、北アフリカと近東が原産で、長い茎と、シンプルな羽状の葉をもち、最長５０ｃｍまで成長する植物である。そのエキス（Ｃｏｒｉａｎｄｅｒ  Ｅｘｔｒａｃｔ）としては、実から抽出されるものが好適に使用できる。
【００１９】
ゴボウエキス（Ｂｕｒｄｏｃｋ  Ｒｏｏｔ  Ｅｘｔｒａｃｔ，Ａｒｃｔｉｕｍ  Ｍｉｎｕｓ  Ｅｘｔｒａｃｔ）としては、ゴボウ（Ａｒｃｔｉｕｍ  ｌａｐｐａ  Ｌ．（Ｃｏｍｐｏｓｉｔａｅ））の根からエタノール、精製水、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、またはこれらの混液にて抽出して得られるエキスが好適に使用できる。また、その油溶性エキスとしては、パーシック油と流動パラフィンの混液で抽出されたものが好適に使用できる。
【００２０】
セイヨウネズ（Ｊｕｎｉｐｅｒｕｓ  ｃｏｍｍｕｎｉｓ  Ｌ．）は全北半球に生育する常緑の針葉樹で、果実は杜松実（Ｊｕｎｉｐｅｒ  ｂｅｒｒｉｅｓ  ）とよばれている。そのエキス（Ｊｕｎｉｐｅｒ  Ｅｘｔｒａｃｔ）としては、果実から精製水で抽出したものが好適に使用できる。
【００２１】
セイヨウハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ｐｉｐｅｒｉｔａ  Ｌ．）はヨーロッパ原産のシソ科の多年草で、ヨーロッパ、アメリカで広く栽培されている。そのエキス（Ｐｅｐｐｅｒｍｉｎｔ  Ｅｘｔｒａｃｔ）としては、葉からプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、エタノール、精製水で抽出して得られるものが好適に使用できる。
【００２２】
セイヨウワサビ（Ｒａｄｉｃｕｌａ  ｒｕｓｔｒｉｃａｎｕｓ，アブラナ科）は、ヨーロッパ、一部のドイツの原野に生育し、アメリカでは栽培されている。大きな円錐花房に白い花を咲かせ、大きな葉と、白く長い果肉状の根を持つ。そのエキス（Ｈｏｒｓｅ  Ｒａｄｉｓｈ  Ｅｘｔｒａｃｔ）としては、根から水とプロピレングリコールの混液で抽出したものが好適に使用できる。
【００２３】
トモシリソウ（Ｃｏｃｈｌｅａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）は、中央、北部ヨーロッパで見られる植物で、湿地帯、海のそばで生育する傾向がある。高さは１０ないし３０ｃｍで、スプーン形の葉をつけ、先端に小さく白い花を咲かせる。そのエキス（Ｓｃｕｒｖｙ  Ｇｒａｓｓ  Ｅｘｔｒａｃｔ）としては、葉の抽出物が好適に使用できる。
【００２４】
ハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ  Ｌ．ｖａｒ．ｐｉｐｅｒａｓｃｅｎｓ  Ｈｏｌｍｅｓ）はシソ科の多年草である。そのエキス（Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｐｅｐｅｒｍｉｎｔ  Ｅｘｔｒａｃｔ）としては、ハッカの地上部のエキスが好適に使用できる。
【００２５】
ヒナゲシ（Ｐａｐａｖｅｒ  ｒｈｏｅａｓ）は１年草で、２０ないし６０ｃｍの高さになる。枝分れした葉柄と先のとがった葉には毛が密生している。そのエキス（Ｃｏｒｎ  Ｐｏｐｐｙ  Ｅｘｔｒａｃｔ）としては、花から得られる抽出物が好適に使用できる。
【００２６】
本発明において、前記コウジ酸及び／又はその誘導体と植物のエキスの配合量は、クリーム、ローション、乳液、パック、化粧水、エッセンス等の化粧料の場合と、軟膏剤、パップ剤、プラスター剤等の外用剤として使用する場合のいずれにおいても、製剤全体に対して、植物抽出エキスが０．０００１ないし２０重量％、好ましくは０．０１ないし１０重量％、コウジ酸及び／又はその誘導体が０．００１ないし１０重量％、好ましくは０．１ないし５重量％の範囲で配合される。
【００２７】
本発明の皮膚外用剤は、外用施用上適するものであれば特に制限はなく、先に挙げたように、例えばパップ剤、プラスター剤、ペースト剤、クリーム、軟膏、エアゾール剤、乳剤、ローション、乳液、エッセンス、パック、ゲル剤、パウダー、ファンデーション、サンケア、バスソルトなどの医薬品、医薬部外品、化粧品として公知の形態で幅広く使用に供されるものである。
【００２８】
本発明の外用剤を製する場合、通常に用いられる種々の公知の有効成分、例えば塩化カルプロニウム、セファランチン、ビタミンＥ、ビタミンＥニコチネート、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル、ショウキョウチンキ、トウガラシチンキなどの末梢血管拡張剤、カンフル、メントールなどの清涼剤、ヒノキチオール、塩化ベンザルコニウム、ウンデシレン酸などの抗菌剤、塩化リゾチーム、グリチルリチン、アラントインなどの消炎剤、アスコルビン酸、アルブチンなどの色白剤、胎盤抽出液、肝臓抽出物、乳酸菌培養抽出物などの動物・植物・微生物由来の各種抽出物などを適宜添加して使用することができる。
【００２９】
また、前述の医薬品、医薬部外品、化粧品には公知の有効成分や界面活性剤、油脂類などの基剤成分の他、必要に応じて公知の保湿剤、防腐剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤・散乱剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、香料、着色剤など種々の添加剤を併用できる。
【００３０】
【実施例】
次に実施例並びにその効果を示すための試験例を挙げるが、これらは本発明を何ら限定するものではない。
【００３１】
＜実施例１＞  紫外線紅斑抑制作用
体重３００ｇ前後の黄褐色モルモットを試験に用いた。実験前日に、モルモットの腹側部を脱毛した。実験時５つの小孔（径１２ｍｍ）をあけたテープを脱毛部にあて、紫外線ランプ（Ｈ−４００−Ｆ、東芝）を２０ｃｍの距離から４０秒間照射した。照射直後に検体（下記のクリーム基剤及びそれに表１に記載の有効成分を配合したもの）５０ｍｇ／ｓｉｔｅを３０秒間たんねんに塗布した（なお、本試験における植物エキスは、原植物を１０ｇに溶媒１００ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した後、蒸発乾固したものを用いた）。紫外線照射後に肉眼的観察を行い、照射部位が明瞭な境界を持った紅斑を３点、不明瞭な境界を持った紅斑を２点、わずかに紅斑の認められるものを１点、紅斑の認められないものを０点と判定し比較した。結果を表１に示す。
さらに、被検部位にＵＶ−Ｂで１日１回９０秒、３日毎に計３回照射した。照射開始日から、検体を１日３回１０日間連続塗布を続け、１０日目、２０日目に皮膚の着色度及び紅斑強度を判定した。
【００３２】
0003563089.tif 000002
（Ａ）に属する成分を加熱溶解し（油相）、別に、（Ｂ）成分に属する成分を加熱溶解した（水相）。油相に水相を添加し、撹拌乳化後、冷却してバニシングクリーム基剤を得た。
【００３３】
判定基準
３：色素沈着を全く認めない。
２：わずかな色素沈着を認める。
１：中程度の色素沈着を認める。
０：コントロール部位（無処置）と変わらない。
ー１：コントロール部位（無処置）よりも強い色素沈着を認める。
【００３４】
0003563089.tif 000003
【００３５】
0003563089.tif 000004
【００３６】
【処方例】
以下に本発明の処方例を挙げる。
なお、処方例中、「適量」とは処方全体が１００重量％になる量を意味する。
【００３８】
0003563089.tif 000005
製造方法
Ａ．１ないし７を加温、溶解する。
Ｂ．８ないし１４を加温、溶解する。
Ｃ．ＡにＢを加え乳化、撹拌し、冷却する。
Ｄ．Ｃを冷却後、容器に充填し、検査後製品とする。
用法及び用量
適量を顔面に塗擦する。
【００３９】
0003563089.tif 000006
製造方法
Ａ．１ないし１１を均一に撹拌、溶解する。
Ｂ．Ａを容器に充填し、検査後製品とする。
用法及び用量
適量を顔面に塗擦する。
【００４０】
0003563089.tif 000007
製造方法
Ａ．１ないし６を加温、溶解する。
Ｂ．７ないし１４を加温、溶解する。
Ｃ．ＡにＢを加え乳化、撹拌し、冷却する。
Ｄ．Ｃを冷却後、容器に充填し、検査後製品とする。
用法及び用量
適量を顔面に塗擦する。
【００４１】
0003563089.tif 000008
製造方法
Ａ．１ないし５，９及び１１を加温、溶解する。
Ｂ．６ないし８及び１０を加温、溶解する。
Ｃ．ＡにＢを加え均一に撹拌し、混合する。
Ｄ．Ｃを冷却後、塗布剤に塗布し、検査後製品とする。
用法及び用量
ライナーを剥離し、患部に塗布する。
【００４２】
0003563089.tif 000009
製造方法
Ａ．１ないし９を混合溶解する。
Ｂ．１１に１０を添加し、溶解する。
Ｃ．ＡにＢを加え均一に撹拌する。
Ｄ．Ｃを軟カプセルに充填し、検査後製品とした。
用法及び用量
適量を浴槽に入れ入浴する。
【００４３】
0003563089.tif 000010
製造方法
上記の各成分を混合、均一に撹拌、溶解しエッセンスを製造した。
用法及び用量
適量を顔面に塗擦する。
処方例１ないし６の皮膚外用剤は、いずれも本発明の目的を満足する効果を有する製剤
であることが確認された。
【００４４】
【発明の効果】
本発明によれば、コウジ酸及び／またはその誘導体と、特定の植物のエキスを併用した皮膚外用剤が提供され、この外用剤は、コウジ酸またはその誘導体が本来有する色白効果などの薬理効果を持続させるばかりでなく、皮膚に対して使用感の優れた外用剤となる。