(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
物質の結晶粒子を調製するための方法であって、この物質の液状溶媒中の流動溶液を超音波放射の存在下に上記物質に対する流動液状抗溶媒と連続フローセル中で混合し、生じた生成結晶粒子を捕集することを含む方法。
【請求項２】
物資の結晶粒子を調製するための装置であって、
（ｉ）液状溶媒中に溶解した上記物質の第１貯蔵室；
（ｉｉ）上記物質に対する液状抗溶媒の第２貯蔵室；
（ｉｉｉ）第１および第２入口ならびに出口を有する混合室；
（ｉｖ）第１および第２貯蔵室の内容物を第１および第２入口を経由してそれぞれ独立した制御流速で混合室中へと搬送するための手段；
（ｖ）第１入口に近接して位置する超音波放射源；および
（ｖｉ）混合室の出口から排出される液体中に懸濁した粒子を捕集するための手段；
を含む装置。
【請求項３】
液状抗溶媒が、液状溶媒と混和性である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
液状抗溶媒が、液状溶媒と混和性である、請求項２に記載の装置。
【請求項５】
第１および第２入口経由で混合室中へと搬送された液体を混合するための手段をさらに含む、請求項２または４に記載の装置。
【請求項６】
混合手段が撹拌機を含む、請求項３また５に記載の装置。
【請求項７】
第１および第２貯蔵室の内容物を第１および第２入口を経由してそれぞれ独立した制御流速で混合室中へと搬送するための手段が、１基または二基以上のポンプを含む、請求項２または４に記載の装置。
【請求項８】
混合室入口上方に出口を設けて混合室中の液体を、流出に先立ち室内の低点から高点へと流動させる、請求項２または４に記載の装置。
【請求項９】
混合室の断面が実質的環状で、かつ第１および第２入口が、混合室基部との関連において同一の高さで互いに正反対に対向する位置で配設された、請求項２または４に記載の装置。
【請求項１０】
混合室から排出される液体中に懸濁された粒子を出口で捕集するための手段がフイルターを含む、請求項２または４に記載の装置。
【請求項１１】
請求項２または４に記載の装置を用いた請求項１または３に記載の方法であって、
（ｉ）第１および第２貯蔵室の内容物を第１および第２入口を経由してそれぞれ独立した制御流速で混合室へと搬送し；
（ｉｉ）第１入口に近接して超音波放射を行い；かつ
（ｉｉｉ）混合室の出口から排出された液体中に懸濁した結晶粒子を捕集する；
こと含む方法。
【請求項１２】
物質が、吸入療法に適する医薬物質または担体物質である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
物質が、フルチカソン、ベクロメタソン、サルメテロール、サルブタモール、またはこれらのエステル、塩もしくは溶媒和物である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
物質がラクトースである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
物質がフルチカソンプロピオネートである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
物質がサルメテロールキシナホエートである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
物質が混合物である、請求項１、３、１１または１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
物質がフルチカソンプロピオネートとサルメテロールキシナホエートとの混合物である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
溶媒がアセトンであり、抗溶媒が水である、請求項１５または１８に記載の方法。
【請求項２０】
溶媒がメタノールであり、抗溶媒が水である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
物質が２，６−ジアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフエニル）ピラジンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項２２】
物質が、２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フエニルアミノ）−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フエニル−オキサゾリ−４−イル）−エトキシ］−フエニル｝−プロピオン酸である、請求項１１に記載の方法。
【請求項２３】
物質が塩酸ナラトリプタンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項２４】
請求項１、３または１１から２３のいずれか１項に記載の方法により得ることができる粒子集団。
【請求項２５】
請求項２４に記載の粒子集団を含む医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１に記載の方法により得ることができるような、針状形態の結晶性を有する２，６−ジアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフエニル）ピラジンの結晶粒子。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、結晶粒子、特に規定粒度分布を有する粒子、とりわけ吸入療法に適する粒度を有する治療に有用な物質または担体物質の粒子を調製するための新規装置に関するものである。この発明は、同時に上記結晶粒子を調製するための方法も提供する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
多くの生成物特に医薬生成物の工業的生産方法は、規定粒度分布を有する純物質の調製を要する。純粋物質は、低純度物質の溶液から沈殿法により調製することが多い。比較的低速で沈殿が生起する（例えば約数時間以上）場合には、不均一形で比較的大きな寸法の結晶が成長することが多い。
【０００３】
吸入治療の分野では治療上の分子は、”吸入に好適な”粒度であることが一般に望ましく、”吸入に好適な”粒度なる用語は、空力的直径が１から１０μｍ、特に１から５μｍ、とりわけ１から３μｍを示すものと一般には解釈される。吸入治療上の調製物用の担体分子（ラクトース等の）は、これらが活性成分と同程度に上部呼吸道中へ浸透しないような、かなり大きな空力的直径のものであることが通常は望まれ、したがって空力的直径１００から１５０μｍが一般的には好適であると考えられる。しかし、これは一般論であって、ある種の目的には、治療上の物質の粒度に匹敵しさえする一層低い粒度の担体の使用が好まれる場合があり得る。
【０００４】
吸入領域の外では、結晶の晶癖および粒度の修飾は、流れ特性、溶解速度および生物学的利用能等の医薬としての性質ならびに生物学的性質を調整して最適化する際の有用な武器である。
【０００５】
従来、吸入治療のために望ましい粒度の粒子はミリング法（ｍｉｌｌｉｎｇ）または微粉化法により調製される。採用する詳細条件に応じてこれらの方法は、適切な寸法を示す粒子を含む画分を包む粒度分布を生じさせ得る。ミリング法は上記のような一層大きな寸法の粒子の調製に適し、微粉化法は上記のような一層小さな寸法の粒子の調製に適する。しかし、ミリング法および微粉化法に伴う多数の欠点があり、これらには、所望粒度を有する画分が比較的小量であり、所望の粒度より一層小さな粒子のかなりの画分（もし生物学的利用能にこれが影響するのであれば有害になり得る）が生じたり、一般に生成物の損失が著しい（例えば機器の被覆を通じて）等が包含される。微粉化法による生成物のさらなる性質は、生じた粒子の表面が一般的には実質的無定形（すなわち最少結晶性）であることである。この無定形領域が一層安定な結晶状態に転化する傾向がある場合には、このことは望ましくはない。その上、微粉化法による生成物またはミリング法による生成物は、結晶性生成物よりも湿気吸収に対し一層敏感である。微粉化法およびミリング法はまた、比較的エネルギー集約的であって、粉塵爆発の危険を回避するための封じ込め策およびその他の手段を必要とする。
【０００６】
急速沈殿法（例えば抗溶媒を用いる溶液希釈による）は、好適な寸法であり得る結晶粒子は与えるが、この技法は制御が困難なことで悪名高く、したがって医薬産業特に吸入用生成物の業界では広範には受け入れられていない。
【０００７】
有機物質精製における結晶化効率増進のための超音波放射の利用は、Ｙｕｒｈｅｖｉｃｈ らによる （１９７２）， Ｐｒｉｍｅｎ． Ｕｌ’ｔｒａｚｖｕｋａ Ｍｅｔ． Ｐｒｏｔｓｅｓｓａｋｈ， Ｍｏｓｋ． Ｉｎｓｔ． Ｓｔａｌｉ Ｓｐｌａｖｏｖ ６７， １０３−１０６に記載がある。
【０００８】
ここに本発明者らは、上記欠点の一つまたは二つ以上を克服または実質的に軽減する新規な粒子調製方法および装置を発明した。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
従って、この発明の第１観点によれば、物質の結晶粒子を調製する方法であって、この物質の液状溶媒中の流動溶液を上記物質に対する流動液状抗溶媒と超音波放射の存在下に連続フローセル中で混合し、生じた生成結晶粒子を捕集することを含む方法が提供される。
【００１０】
この方法の特に有利な点は、特定の適用の場合に比較的短時間だけの実施が所望される場合でも連続操業が可能なことである（溶液および抗溶媒の適切な供給を条件として）。同時にこの方法は本質的に”湿式”法であるから、乾燥粒状物質に伴う危険性が著しく低減される。
【００１１】
この方法の特徴は、定状状態ではフローセルの混合室中の溶解物質の濃度がほぼ一定に維持されることであり、その理由は沈殿しつつある物質が、さらなる溶液の流入により置換されるからである。このことが上記方法の連続性および再現性ある操業を可能ならしめる。
【００１２】
本発明者は、この発明による方法が、９５−９８％に至る生成物収率を伴い、極めて効率的かつ経済的であり得ることを見いだした。
【００１３】
本発明の第２観点によれば、物質の結晶粒子を調製するための装置が提供され、
（ｉ）液状溶媒中に溶解した上記物質の第１貯蔵室；
（ｉｉ）上記物質に対する液状抗溶媒の第２貯蔵室；
（ｉｉｉ）第１および第２入口ならびに出口を有する混合室；
（ｉｖ）第１および第２貯蔵室の内容物を第１および第２入口それぞれを経由して混合室中へと制御された独立の流速で搬送するための手段；
（ｖ）第１入口に近接して位置する超音波放射源；および
（ｖｉ）混合室の出口から排出される液体中に懸濁した結晶粒子を捕集するための手段；
を含む装置が提供される。
【００１４】
本発明の第１および第２の観点によれば、液体抗溶媒は液体溶媒と混和性であることが好ましい。
【００１５】
さらにこの装置は、好ましくは第１および第２入口経由で混合室へと搬送される液体を混合する手段を含む。好ましい手段は撹拌機である。最も好ましい混合手段は、非研磨型例えば非研磨型磁気撹拌機または高架型撹拌機（特に非研磨型磁気撹拌機）であるべきである。
【００１６】
撹拌速度は、渦巻効果を誘発することなく効率的な混合が混合室中で付与されるように設定するのが望ましい。渦巻効果は、超音波照射源により引き起こされるキヤビテーションを妨げる傾向があるので好ましくない。その上、それらは液体微粉化様工程を通じて粒度低減を惹起し得る。
【００１７】
第１および第２貯蔵室の内容物を第１および第２入口を経由して混合室へとそれぞれ独立した制御流速で搬送するための手段は、１基または２基以上のポンプを含むのが望ましい。第１および第２貯蔵室のそれぞれにポンプが具備されるのが好ましい。一定範囲のポンプが利用可能であり、本発明における装置に好適である。蠕動型ポンプがその一例である。ポンプは本質的に非パルス型であるのが好ましい。
【００１８】
第１および第２貯蔵室の内容物は一定範囲の流速で混合室へと搬送され、この流速は物質、溶媒、抗溶媒の性状ならびに超音波放射源の強さおよび周波数に従って選択と最適化がなされる。抗溶媒との関連における、溶媒中への物質の溶解度は特に重要な変数である。この比率が低くなると、物質／溶媒溶液との関連における抗溶媒流速が一層低くなる。抗溶媒の流速は通常は溶媒溶液の流速を超え、超過度合は典型的には≧２：１、例えば１０：１までである。流速範囲は通常０．５から１００ｍｌ／ｍｉｎ特に０．５から５０ｍｌ／ｍｉｎである。抗溶媒の流速が一層速いと、結晶粒子の平均粒度が一層小さくなる傾向がある。
【００１９】
混合室入口上方に装置の出口を設けるのが好ましく、この場合、混合室中の液体は排出に先立って室中の低点から高点へと流れるようにする。かかる配置では、混合が最適化され、流入および流出速度の容易なバランスが達成される。
【００２０】
混合室の断面は実質的に環状であって、第１および第２入口は互いに正反対に対向して配設し、かつ混合室の基部との関連において同一の高さで配設するのが好ましい。以上にも係わらず、一般的には好ましくはないが、流入液体に対して若干の円運動を付与する目的で二つの入口をオフセット態様で配向させることも考えられる。
【００２１】
入口との関連における出口位置は、生じる結晶粒子の大きさに影響を与えるものと考えられる。理論により限定するわけではないが、入口と出口との間の距離が長い程、フローセル中の粒子の平均滞留時間が長くなり、結晶粒子の成熟期間が長くなり、したがって平均粒度が一層大きくなる。しかし平均粒度は他の多数の影響因子を受けやすい。
【００２２】
出口は混合室の側面上方へのほぼ中間に位置させるのが好ましい。
【００２３】
本発明の具体的な実施態様の一つでは、本発明における装置には入口との関連において異なった高さで多数の任意出口が設けられる。次いで、異なった粒度の画分が違った出口から「引き出される」。
【００２４】
上記混合室は一定範囲の従来型材料から製作できるが、これらは、上記物質、溶媒または抗溶媒と反応しないものであるように選択するのが好ましい。この混合室は、ベンチスケール調製、工業的パイロット規模の調製または工業規模に適切な寸法などを含めて任意の適切な寸法のものであり得る。物質処理量は、物質、濃度および流速の関数である。しかし説明目的で、本発明者らは次のような物質の処理量を達成した：
サルメテロールキシナホエート：濃度０．１７ｇ／ｍｌ。流速２０ｍｌ／ｍｉｎ。生産量：２０４ｇ／ｈｒ、４．９ｋｇ／２４ｈ。
フルチカソンプロピオネート：濃度０．０７ｇ／ｍｌ。流速３０ｍｌ／ｍｉｎ。生産量：１２６ｇ／ｈｒ、３．０ｋｇ／２４ｈ。
サルメテロールキシナホアートおよびフルチカソンプロピオネートの組合せ：濃度０．０７ｇ／ｍｌ。流速２０ｍｌ／ｍｉｎ。生産量：８４ｇ／ｈｒ、２．０ｋｇ／２４ｈ。
ナラトリプタン塩酸塩：濃度０．０２５ｇ／ｍｌ、流速３０ｍｌ／ｍｉｎ。生産量：４５ｇ／ｈｒ、１．１ｋｇ／２４ｈ。
２，６−ジアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフエニル）ピラジン：濃度０．０７ｇ／ｍｌ。流速３３ｍｌ／ｍｉｎ。生産量：１３８．６ｇ／ｈｒ、３．３３ｋｇ／２４ｈ。
【００２５】
出口で混合室から排出された液体中に懸濁した粒子は、例えば濾過または遠心分離等の多数の従来型粒子補集技術の一つにより捕集し得る。好ましい手段は濾過手段である：広範囲の好適なフイルターが当業者には知られており、これらフイルターの例中には、シンター（例えばガラスシンター）、繊維フイルター（例えば紙およびニトロセルロースフイルター）および膜フイルターが包含される。特に有利な濾過配置中には、２枚の「Ｗｈａｔｍａｎ」 紙フイルター間に挟まれたガラス繊維製マイクロフイルター（例えば「 Ｗｈａｔｍａｎ ５４ 」フイルター）の使用が包含されることを本発明者らは見いだした。このフイルターの粒度は、捕集した上記生成物に対して適切である。フイルターの大きさの選択により微細端における粒度分布の修飾が可能であり、これにより微細粒子がフイルターを通過するのを可能にする。
【００２６】
収穫中に好ましからぬ粒子間”ブリッジング”の事故が生起するのを低減させる目的で、物質に対する抗溶媒を用いてフイルターケーキを完全に洗浄することにより、残留溶媒を全てフラッシングするのが好ましいことを本発明者らは見いだした。抗溶媒は、主プロセスで用いたと同一の抗溶媒であるのが好ましい。
【００２７】
濾過装置には減圧および／または加熱方式による等の乾燥設備が設けられてもよい。抗溶媒が比較的非揮発性（水等のように）である場合は、特に乾燥を容易にする目的で、抗溶媒を一層揮発性の抗溶媒で代替するのが有利であることを本発明者らは見いだした。この置換は、フイルターケーキ頂部に第２抗溶媒を層形成することで成就し得る。多くの物質では、特にサルメテロールキシナホエートおよびフルチカソンプロピオネートの場合に第１抗溶媒が水であると、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）による水の置換が特に満足できることを本発明者らは見いだしたが、その理由はジイソプロピルエーテルの約８０％が減圧により、残部２０％が４０℃での加熱により除去可能であるからでる。別法として結晶物質粒子を流動フイルター床上に捕集し、窒素ガス等の温かい不活性ガスで乾燥することもできる。溶液からの物質の結晶化が本質的に完了した系では、別法として混合室からの流出物をスプレー乾燥設備に装入して溶媒／抗溶媒混合物を蒸発し、粒子を乾燥状態で捕集することもできる。
【００２８】
一般的には使用に先立ち、コース篩を通じて温和に乾燥生成物を篩分けして主要粒子の粒度低減に影響無しに柔らかい凝結体を除去するのが望ましい。
【００２９】
約２０ｋＨｚ以上の超音波振動数が一般的には好適である；２０から２５ｋＨｚ範囲の振動数が特に好ましく、２２ｋＨｚが最も好ましい。これらの振動数より低い振動数は一般的には避けるべきであり、その理由はこれらの振動数はヒトの耳に聞こえる範囲以内にあるからである。混合室の所定ジオメトリーの場合、ある種の周波数は消去される傾向にある。一般的にこの現象はプローブ周波数の適度のチューニングによりにより回避できる。５から５０００Ｗの範囲の超音波の出力が適当であり（本発明者らは理論的上限を知ってはいないが）；一般的により小さな粒子は一層高い出力を用いて得られる。
【００３０】
超音波放射源は第１入口に十分近接して位置させ、混合液体中のキヤビテーション生起による物質粒子沈殿の有効な誘発を支援するようにする。超音波放射源は第１入口のちようど上方に位置させるのが好ましい。この超音波放射源は、一種の超音波プローブ（または恐らく一種以上のプローブ）を誘発するのが好ましい。しかしながらラップアラウンドのジオメトリーも考えられ、この場合は例えば超音波変換器が管を通じて超音波放射を伝達させる。この種の一つの想定配置では、第１および第２貯蔵室の内容物は入口アームを通じてＹ形接合点へと搬送され、一つまたは二つ以上の超音波変換器が出口アームの外側に取り付けられる。この超音波放射源は音波照射伝達液体（例えばシリコーンまたはオリーブ油）を含む保護ジャケット（たとえばガラス製など）中に封入できる。
【００３１】
本発明のさらなる実施態様として本発明者らは、本発明における装置を用いた、物質の結晶粒子の調製方法を提供し、この方法は、
（ｉ）第１および第２貯蔵室の内容物を第１および第２入口を経由してそれぞれ独立制御流速で混合室へと搬送し；
（ｉｉ）第１入口に近接して超音波放射を行い；かつ
（ｉｉｉ）混合室の出口から排出された液体中に懸濁した結晶粒子を捕集する；工程を含む。
【００３２】
この方法は、吸入治療に適する医薬または担体物質である物質の粒子の調製に特に適する。
【００３３】
吸入療法に適する医薬物質の例中には、例えばコデイン、ジヒドロモルフイネ、エルゴタミン、フエンタニルもしくはモルフイネ等の鎮痛剤；例えばヂルチアゼム等のアンギナ調製物；例えばクロモグリケート、ケトチフエンもしくはネドクロミル等の抗アレルギー剤；例えばセフアロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリンおよびペンタミヂン等の抗感染薬；例えばメタピリレン等の抗ヒスタミン薬；例えばベクロメタソン、フルチカソン、フルニソライド、ブデソナイド、ロフレポナイド、モメタソン（例えばフロエートとしての）またはトリアムシノロン（例えばアセトナイドとしての）等の抗炎症剤；例えばノスカピン等の鎮咳薬；例えばアルブテロール、サルメテロール、エフエドリン、アドレナリン、フエノテロール、フオルモテロール（例えばフマレートとしての）、イソプレナリン、メタプロテレノール、フエニルエフリン、フエニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロールもしくは（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］メチル］ベンゼンメタノール等の気管支拡張薬；例えばアミロライド等の利尿剤；例えばイプラトロピウム（例えば臭化物としての）、チオトロピウム、アトロピンもしくはオキシトロピウム等のコリン作用抑制剤；例えばコーチゾン、ヒドロコーチゾンもしくはプレドニゾロン等のホルモン；例えばアミノフイリン、コリンテオフイリナート、リシンテオフイリナートもしくはテオフイリン等のキサンチン；例えばインスリンもしくはグルカゴン等の治療用タンパク質もしくはペプチド；ならびにこれらいずれかの塩、エステルおよび溶媒和物が包含される。他の例中には、４−ヒドロキシ−７−［２−［［２−［［３−（２−フエニルエトキシ）プロピル］スルホニル］エチル］アミノ］エチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンおよびブチキシコルトならびにこれらの塩、エステルおよび溶媒和物が包含される。
【００３４】
本発明による方法が有用な他の医薬物質の例中には、例えば２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フエニルアミノ）−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フエニル−オキサゾリ−４−イル）−エトキシ］−フエニル｝−プロピオン酸、２，６−ジアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフエニル）ピラジンおよびナラトリプタン（例えば塩酸塩としての）等の経口投与用化合物が包含される。上記の医薬物質には、光学的異性体の混合物（例えばラセミ化合物）または精製単一エナンチオマーとして存在する不斉分子が包含される。
【００３５】
特に重要な医薬物質の例中には、フルチカソン、ベクロメタソン、サルメテロール、サルブタモールまたはこれらのエステル、塩もしくは溶媒和物が包含される。最も重要な物質は、サルメテロールキシナホエート（ラセミ体または精製ｒ−またはｓ−エナンチオマーを含めて）である。
フルチカゾンプロピオネートも特に重要性がある。
【００３６】
担体物質の例にはラクトースが含まれる。
【００３７】
溶媒および抗溶媒液体は、上記物質に対して適するように選択する。これらは採用した比率で容易に混和性であることが好ましい。溶媒／抗溶媒の適切な組合せの例には、アセトン／水、エタノール／ＩＰＡ、メタノール／ＩＰＡ、メタノール／水、ＤＭＦ／水、ＤＭＡｃ／水、ＤＭＳＯ／水および相反対が含まれる。メタノール／ＩＰＥも適切な対形成である。
【００３８】
１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ２２７）も、例えばエタノールと対形成し得る溶媒または抗溶媒の候補である。しかし、液化状でのこれらのガス体の使用には冷却装置または加圧装置が必要になる。
【００３９】
本発明に従った方法により小さな粒子を生成させる場合は、溶媒および抗溶媒の溶解特性間の差異が可能な限り大きいことが好ましい。工業的効率の理由で（特に液体処理容量低減の目的で）、溶媒中の物質の使用濃度は可能な限り高いことが好ましい。それにも係わらず、溶液は連続フローセル中へと排出される前に安定でなければならず、かつ結晶化傾向があってはならない。これらの目的のため加温溶媒中での物質溶液の使用が好ましい。抗溶媒の冷却も好ましい。
【００４０】
溶解物質のライン中での早期沈殿を防止する目的では、最初にポンプを用いて溶媒で装置をプライミングするのが一般的には望ましい。溶解物質がその溶解度の限界に近い場合は特にそうであるが、ポンプを用いて加熱溶媒で装置をプライミングするのが好ましい。
【００４１】
上記物質がフルチカソンプロピオネートである場合は、溶媒はアセトン、抗溶媒は水が好ましい。
物質がサルメテロールキシナホエートである場合は、溶媒はメタノールまたはアセトン（一層好ましくはメタノール）、抗溶媒は水またはＩＭＳ（一層好ましくは水）が好ましい。
物質がサルブタモールスルフェートである場合は、溶媒は水、抗溶媒はＩＭＳが好ましい。
物質がベクロメタソンジプロピオネートである場合は、溶媒はＩＭＳ、抗溶媒は水が好ましい。
物質がラクトースである場合は、溶媒は水、抗溶媒はエタノールが好ましい。
物質がブデソナイドである場合は、溶媒はＩＭＳ、抗溶媒は水が好ましい。
物質がホルモテロールフマレートまたはテルブタリンスルフェートである場合は、溶媒はメタノールまたはアセトン、抗溶媒は水またはＩＭＳが好ましい。
物質が２，６−ジアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフエニル）ピラジンである場合は、溶媒はメタノール、抗溶媒は水が好ましい。
物質が２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フエニルアミノ）−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フエニル−オキサゾリ−４−イル）−エトキシ］−フエニル｝−プロピオン酸である場合は、溶媒はアセトン、抗溶媒は水が好ましい。
物質がナラトリプタン塩酸塩である場合は、溶媒はメタノール、抗溶媒はＩＰＥが好ましい。
【００４２】
上記物質が物質混合物である場合は、本発明における方法は混合物の母集団の生産に適することを本発明者らは見いだした。上記物質が混合物である場合は、本発明の方法は、任意の混合工程の必要性なしに極めて高い均一性を示す結晶粒子の混合物の生産が可能であるという理由で、独特の有利点を有する。物質が混合物である場合、溶媒および抗溶媒は混合物中の全ての成分に対して適切であるべきである。結晶混合物における異なった溶解性が、溶媒溶液中の初期の割合とは異なった混合物産出割合を生じさせる傾向があり、したがって所望の産出割合を達成するためには投入割合の適切な調節が必要になる。
【００４３】
本発明による方法は、例えばサルメテロールキシナホエートおよびフルチカソンプロピオネート等の、サルメテロールおよびフルチカソンまたはこれらの塩もしくはエステルの結晶粒子混合物の製造には特に好適である。好ましい溶媒はアセトンである。好ましい抗溶媒は水である。抗溶媒として水を用いたアセトンからの再結晶は、アセトン溶液中でのこれらの比率との関連においてサルメテロールキシナホエート対フルチカソンプロピオネートの比率を増加させる傾向がある。またこの方法は、例えばホルモテロールフマレートおよびブデソナイド等の、ホルモテロールおよびブデソナイド、またはこれらの塩およびエステルの結晶粒子混合物の製造にも好適であると期待される。
【００４４】
本発明のさらなる観点として、本発明者らは本発明による方法により得られる粒子集団を提供する。
【００４５】
本発明の特定観点の一つとして、本発明者らは本発明による方法により得られる針状結晶性を示す２，６−ジアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフエニル）ピラジンの結晶粒子を提供する（実施例８）。
【００４６】
例えば乾燥粉末組成物（純粋な薬剤、またはラクトース等の担体を混合した薬剤）または加圧液体配合物（例えばＨＦＡ１３４ａもしくはＨＦＡ２２７等のヒドロフルオロアルカン噴射剤を含む配合物）等の、吸入治療のための医薬組成物への使用に適する医薬物質または担体物質の粒子が得られる。
【００４７】
計量投与吸入に適する加圧液体配合物は、通常はアルミニウムキヤニスター（プラスチック内張りでよい）等のキヤニスター中に保持され、適当容量の計量バルブを具備する。
【００４８】
また本発明者は、本発明により調製した粒子集団を含む医薬組成物を提供する。
【００４９】
本発明の有利な点中には、本方法がバッチ方式の必要性なしに連続方式で実施でき、スケールアップが容易であり、装置および方法が極めて高い均一性指数の粒度分布を生じ得るという事実が含まれる。
【００５０】
図１を参照しながら本発明を説明する。混合室１には第１入口２および第２入口４が設けられ、第１入口２は溶媒に溶解した物質を含む第１貯蔵室３に連結され、第２入口４は抗溶媒を含む第２貯蔵室５に連結される。ポンプ６および７は貯蔵室３および５からの液体を一定の制御速度で混合室１へと搬送する。超音波プローブ８は入口２に接近してちようど上方に位置する。ポンプ６および７の作動時に、貯蔵室３および５からの液体は混合室１へと搬送され、磁気撹拌機９の助けで混合される。かくして生じた物質粒子を含む液体は出口１０経由で混合室から流出し、フイルター１１で捕集される。
【００５１】
実施例１および２で用いた混合室は、直径５ｃｍ、高さ１２．５ｃｍ、基部上方出口の高さ７ｃｍであり、基部上方入口の高さは１．５ｃｍであった。
【００５２】
（略語の説明）
ＩＰＡ            イソプロピルアルコール
ＤＭＡｃ          ジメチルアセトアミド
ＩＭＳ            工業用メタノール変性アルコール
ＤＭＦ            ジメチルホルムアミド
ＩＰＥ            イソプロピルエーテル
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＨＦＡ１３４ａ    １，１，１，２−テトラフルオロエタン
ＨＦＡ２２７      １，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン
【００５３】
【実施例】
底部において正反対に対向する二つの入口と、本質的に図１に示されるような容器側面上方中程位置に出口を有する連続フロー反応セルをすべての実験に用いた。この容器の寸法：直径＝４．４ｃｍ；高さ１２ｃｍ。上記出口および入口は高さ６．５ｃｍの部位にある。示された場合以外はすべての実験で撹拌を行った。一層正確に言及した以外は、撹拌は二つの流入流を有効に混合するのに適する速度で用いた。
【００５４】
超音波は周波数２２ｋＨｚで供給した。実施例１では、超音波プローブ最高出力は５０Ｗであり、表中には５０Ｗの百分率としての、各実験で用いた出力を示す。実施例２では、超音波プローブ最高出力は６００Ｗであり、表中には６００Ｗの百分率としての、各実験で用いた出力を示す。その他の実施例では、超音波プローブ最高出力は１００Ｗであり、１００未満の最高百分率が示されている場合以外は、使用出力は１００Ｗであった。
【００５５】
実施例１
結晶性フルチカソンプロピオネートの粒度分布
実験方法
医薬物質（フルチカソンプロピオネート、ＦＰ）（８ｇ）をアセトン（１５容量、０．１３３Ｍ）中に加熱下（５０−５６℃）に溶解し、次いで室温（２０℃）に冷却する。次いで蠕動ポンプ用いてＦＰ溶液を反応セルの底部入口の一つへポンプ装入する。同様に水を水貯蔵室から他の入口経由で第２ポンプを用いてポンプ装入した。
【００５６】
実験的デザインで設定したパラメーターにより指令されるようにアセトンおよび水の各種混合物（それぞれの流速の変更による）から再結晶を行なう。非研磨磁気撹拌棒を用いてこの二つの流れの効率的な混合を確保する。
【００５７】
特定の結晶化を実施するに先立って、セルをアセトン／水混合物（それぞれの比率は二つの貯蔵室からの相対ポンプ速度と同一）で予備充填する。かくすると、アセトンに対する水の相対濃度が結晶化を通じて定状に維持される。ソノプローブ頂部を調整して、これをＦＰ溶液用入口のちようど上方に位置させる。磁気撹拌機、ソノプローブおよびポンプの作動を開始すると、急速に結晶化が始まる。結晶混合物の懸濁物はオーバーフローしてフイルター漏斗上に直接排出され、これによりさらなる結晶の成長の機会が最低限に抑制される。
【００５８】
上記設定を用いて、以下に示される実験的デザインにおいて複数の実験を試行し、湿った固体試料を捕集し、室温で減圧下に乾燥した。「Ｍａｌｖｅｒｎ 」レーザー回析粒子サイザーを用いてすべての試料を大きさに従って分類し、「Ｄｅｓｉｇｎ Ｅｘｐｅｒｔ ５ 」等の多次元モデル取り付けソフトウエアを用いて結果を分析した。
【００５９】
実験的デザイン
超音波、磁気撹拌機を用いた撹拌速度、ＦＰアセトン溶液の流速および水の流速を、この実験的デザインにおける変数として含めた。この４種変数のそれぞれの場合の適切な最高および最低値を表１に示すように選択した。
【００６０】
0003588050.tif 000002
【００６１】
４種の可変実験をモデル化するために半要因デザインを選択し、ソフトウエアパッケージ「Ｄｅｓｏｇｎ Ｅｘｐｅｒｔ ５ 」を用いてこのデザインを作った。実験全数を１０にするために二つの中心点を上記デザインに加えた。
超音波出力は最高（５０Ｗ）の百分率として与えた。
【００６２】
分析
試料を「Ｍａｌｖｅｒｎ 」レーザー回析粒子サイジングを用いて分析した。
機器：        「Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ Ｘ 」
レンズ：      ４５ｍｍ「 Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｆｏｕｒｉｅｒ」
分析：        ０６０７  プレゼンテーションコード
分散剤：      イソオクタン／レシチン  ０．０５％ｗ／ｗ
予備分散：    １０秒間の超音波処理
不明瞭：  １０％から１６％
【００６３】
試料当り一つの分析を実施した。中央粒度（Ｄ５０）、９０％網下粒度（Ｄ９０）、１０％網下粒度（Ｄ１０）を、メデイウム、コースおよびフアイン粒子を特性化するレスポンスとして用いた。第４レスポンスに加えて、均一性指数（ＵＩ）を分布幅の尺度として計算した。
【００６４】
結果
（ａ）サイズ結果
0003588050.tif 000003
均一性指数（ＵＩ）は１００×Ｄ１０／Ｄ９０として計算する。
試行９の場合の粒度分布を図２にグラフとして示す。
（ｂ）影響分析
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄの変数対の相互依存性を示す影響グラフは「 Ｄｅｓｉｇｎ Ｅｘｐｅｒｔ ５」を用いて作成し、図３−６に示す。
Ａ−およびＡ＋それぞれは表１に示される変数Ａの最低値と最高値を示す。
Ｂ−／Ｂ＋、Ｃ−／Ｃ＋およびＤ−／Ｄ＋は類似なものとして解釈できる。Ｒ２ は適合性の精密度の尺度；Ｒ２ ＝１は完全適合の尺度である。
【００６５】
超音波出力または撹拌速度がＤ５０に及ぼす影響を図３に示す；超音波が大きな影響を有し、撹拌速度は小さな影響（Ｒ２ ＝０．７２）を有する。
抗溶媒流速または超音波出力がＤ１０に及ぼす影響を図４に示す；超音波および抗溶媒流速は共に大きな影響（Ｒ２ ＝０．９４）を有する。
【００６６】
超音波出力または撹拌速度がＤ９０に及ぼす影響を図５に示す；超音波は大きな影響を有し、撹拌速度は小さな影響（Ｒ２ ＝０．７２）を有する。
抗溶媒流速および溶媒／薬剤溶液流速がＵＩに及ぼす影響を図６に示す；抗溶媒の流速は大きな影響を有し、溶媒／薬剤溶液の流速は小さな影響（Ｒ２ ＝０．８７）有した。
【００６７】
実施例２
結晶サルメテロールキシナホエートの粒度分布
実験方法
サルメテロールキシナホエートの溶解性は低く、したがって冷却に際し溶液から結晶化しやすい傾向があるので、純メタノールを内蔵する貯蔵室は還流にまで加熱し、蠕動ポンプを用いて系を通じてポンプ輸送し、そのラインおよび関連装置を暖める。医薬物質（サルメテロールキシナホアート）（８ｇ）を加熱下（６５℃）にメタノール（６容量）中に溶解する。サルメテロールキシナホエート（０．２７６Ｍ）の溶液を、次いで蠕動ポンプを用いて反応セル底部入口の一つに搬送する。同様に冷水を第２ポンプを用いて実験的デザインにより指示されるような流速で水貯蔵室から他の入口経由で搬送する。
【００６８】
実験的デザインで設定したパラメーターにより指示されるように、メタノールおよび水の各種混合物から再結晶を行う。二つの流れの効果的な混合は、非研磨（ｎｏｎ−ｇｒｉｎｄｉｎｇ）磁気撹拌棒の助けにより確保する。撹拌速度はすべての時間帯にわたって定状に維持する。撹拌速度は渦の最少量が誘発されるように設定する。
【００６９】
特定結晶化の実施に先立ち、メタノール／水混合物（それぞれの比率は二つの貯蔵室からの相対ポンプ速度と同一である）を用いてセルに予備装入する。かくすると、メタノールに対する水の相対濃度が結晶化を通じて定状に維持される。ソノプローブの頂部を調整して、サルメテロール溶液に対する入口のちようど上方に位置するようにこれを配設する。磁気撹拌器、ソノプローブおよびポンプを作動させると、急速な結晶化が開始する。結晶混合物の懸濁物はオーバーフローしてフイルター漏斗上に直接排出され、かくしてさらなる結晶の成長の機会が最少化される。
【００７０】
上記設定を用いて、下記実験的デザイン中に記載の実験を実施し、湿った固体試料を捕集し、室温で減圧乾燥した。「Ｍａｌｖｅｒｎ 」レーザー回析粒子サイザーを用いてすべての試料を分粒し、多次元モデル適応ソフトウエア（「Ｄｅｓｉｇｎ Ｅｘｔｅｒｔ ５ 」等の）を用いて結果を分析した。
【００７１】
実験的デザイン
超音波および水流速を実験的デザインにおける変数として含めた。二つの変数のそれぞれに対する適当な最高おび最低値は表３のように選択した。
0003588050.tif 000004
二つの可変実験をモデル化するために半要因デザインを選択し、このデザインの作成には上記ソフトウエアパッケージ「 Ｄｅｓｉｇｎ Ｅｘｐｅｒｔ ５」を用いた。超音波出力は最高（６００Ｗ）の百分率として与える。
【００７２】
分析
Ｍａｌｖｅｒｎ レーザー回析粒子サイジングを用いて試料を分析した。
機器：        「Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ Ｓ 」
レンズ：      ３００ｍｍ 「Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｆｏｕｒｉｅｒ 」
分析：        プレゼンテーションコード３０ＧＥ
分散剤：      イソオクタン／レシチン  ０．０５％ｗ／ｗ
予備分散：    １分間の超音波処理
不明瞭：  １０％から２０％
【００７３】
試料当り一つの分析を実施した。中間粒度（Ｄ５０）、９０％網下粒度（Ｄ９０）、１０％網下粒度（Ｄ１０）を、メデイウム、コースおよびフアイン粒子を特性化するレスポンスとして用いた。第４レスポンスに加えて、均一性指数（ＵＩ）を分布幅の尺度として計算した。
【００７４】
結果
（ａ）サイズ結果
0003588050.tif 000005
均一性指数は１００×Ｄ１０／Ｄ９０として計算する。
試行２の場合の粒度分布を図７にグラフで示す。
比較のためにサルメテロールキシナホエートの標準微粉化バッチの分布を図８に示す。
【００７５】
（ｂ）影響の分析
変数ＡおよびＢの変数対の相互依存性を示す影響グラフを「 Ｄｅｓｉｇｎ Ｅｘｐｅｒｔ ５」を用いて作成し、図９−１０に示す。
【００７６】
図９は、水抗溶媒流速がＤ５０（”中央粒度”）に及ぼす影響を示す；水抗溶媒流速は大きな影響をもつ。
図１０は、超音波出力のＤ５０に及ぼす影響を示す；超音波出力は小さな影響をもつ。
【００７７】
実施例３
結晶サルメテロールキシナホエートの粒度分布
サルメテロールキシナホエート（８ｇ）を６．２５容量％のメタノール中に溶解し、メタノールおよび水の流速をそれぞれ２０および８０ｍｌ／ｍｉｎに設定した以外は、実施例２に記載のようにサルメテロールキシナホエートの粒度分布を作成した。粒子は、２枚の「Ｗｈａｔｍａｎ ５４ 」フイルター間に挾んだガラス繊維マイクロフイルターから形成したフイルター上に捕集した。捕集後、フイルターケーキを水（３×３容量）で洗浄し、次いでＩＰＥ（３×３容量）で洗浄し、４０℃で減圧下に乾燥し、２５０μｍ篩を通過させて分粒し、柔らかい凝集体を砕いた。収率＝９６％（比較：微粉化方法の場合は規模に応じて通常８５−９０％）。超音波処理の代わりに振とうを予備分散に用いた以外は、実施例２のように分析した。結果を表５および図１１に示す（通常の微粉化バッチ法との比較と共に）。
0003588050.tif 000006
実施例３試行１材料の無定形含有量はＸ線粉末回析による検出水準未満であった。微粉化バッチ材料における無定形含有量は２０−４０％であると推定された。
【００７８】
実施例４
結晶フルチカソンプロピオネートの粒度分布
フルチカソンプロピオネートの粒度分布は、表４に示す流速を用いて実施例１記載のように本質的に作成した。粒子は２枚の「Ｗｈａｔｍａｎ ５４」フイルター間に挾んだガラス繊維マイクロフイルターから形成したフイルター上に捕集した。捕集後、フイルターケーキを水（３×３容量）で洗浄し、４０℃で減圧下に乾燥し、２５０μｍ篩を通過させて分粒し、柔らかい凝集体を砕いた。収率＝＞９５％（推定）（比較：規模に応じて微粉化方法の場合は通常９０−９５％）。超音波処理の代わりに振とうを予備分散に用いた以外は、実施例２のように分析した。結果を表６および図１２に示す（通常の微粉化バッチとの比較と共に）。
0003588050.tif 000007
【００７９】
実施例４試行１−４材料の無定形物含有量はＸ線粉末回析による検出水準未満であった。微粉化バッチ材料における無定形物含有量は２０−４０％であると推定された。超音波出力は最高（１００Ｗ）の百分率で与える。
【００８０】
実施例５
結晶フルチカソンプロピオネートと結晶サルメテロールキシナホエートとの混合物の粒度分布
サルメテロールキシナホエートとフルチカソンプロピオネート（１：１０ｗ／ｗ混合物）（５．５ｇ）をアセトン（１５容量）中に溶解した。抗溶媒として水を用いた。薬物／アセトンおよび水の流速はそれぞれ２０ｍｌ／ｍｉｎおよび８０ｍｌ／ｍｉｎであった。粒子は２枚の「 Ｗｈａｔｍａｎ ５４ 」フイルター間に挾んだガラス繊維マイクロフイルターから形成したフイルター上に捕集した。捕集後、フイルターケーキを水（３×３容量）次いでＩＰＥ（３×３容量）で洗浄し、４０℃で減圧下に乾燥し、２５０μｍ篩を通過させて分粒し、柔らかい凝集体を砕いた。収率＝９４％；回収生成物中のサルメテロールキシナホエート対フルチカソンプロピオネートの比率は１：１３（１ Ｈｎｍｒによる）であった。超音波処理の代わりに振とうを予備分散に用いた以外は、実施例２のように分析した。結果を表７に示す。
0003588050.tif 000008
【００８１】
実施例６
（ａ）フルチカソンプロピオネートもしくは（ｂ）サロメテロールキシナホエートの粒子または本発明に従って（例えば実施例１，４または２，３それぞれに記載の方法により）調製した粒子を用いてアルミニウム製キヤニスターを充填できる。計量バルブ（Ｖａｌｏｉｓ）を取り付け、液化ＨＦＡ１３４ａをバルブ経由で添加する。
【００８２】
アルミニウムキヤニスターを、本発明により（例えば実施例５に記載の方法により）調製したフルチカソンプロピオネートとサルメテロールキシナホエートとの混合物の粒子を用いて充填できる。計量バブル（Ｖａｌｏｉｓ）を取り付け、バルブ経由で液化ＨＦＡ１３４ａを添加する。
【００８３】
実施例７
吸入用乾燥粉末組成物は、本発明に従って（例えば実施例１，４または２，３それぞれに記載の方法により）調製した（ａ）フルチカソンピロピオネートもしくは（ｂ）サロメテロールキシナホエートの粒子を粉砕したラクトースと混合して調製できる。
【００８４】
本発明に従って（例えば実施例５に記載のように）調製したフルチカソンプロピオネートとサロメテロールキシナホエートとの混合物の粒子を粉砕ラクトースと混合して吸入用乾燥粉末組成物を調製できる。
【００８５】
実施例８
結晶２，６−ジアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフエニル）ピラジンの粒度分布
ＷＯ ９８／３８１７４号の実施例１に記載の生成物（５ｇ）をメタノール（１５容量）中に溶解した。抗溶媒として水を用いた。粒子は２枚の「Ｗｈａｔｍａｎ ５４」フイルター間に挾んだガラス繊維マイクロフイルターから形成したフイルター上に捕集した。捕集後、フイルターケーキを水（３×３容量）次いでＩＰＥ（３×３容量）で洗浄し、４０℃で減圧下に乾燥し、２５０μｍ篩を通過させて分粒し、柔らかい凝集体を砕いた。超音波処理の代わりに振とうを予備分散に用いた以外は、実施例２のように分析した。結果を表８および図１３に示す。実施例９試行１から４で得られた材料は、走査電子顕微鏡下では柔らかい凝集体からなるマット状針状物（粒度＜＜４μｍ）のように見えた。従来の態様でトルエンからの化合物を再結晶して得た材料を用いて比較した。この材料は走査電子顕微鏡下では錠剤様の結晶で粒度約１５０−５００μｍのように見えた。Ｘ線粉末回析からの回析パターン中のピーク位置は、ピーク強度は異なるが、これら二つの材料の場合は本質的に同一であったから、この事実は同一多形の新規な結晶性が本発明による方法で生じたことを示す。
0003588050.tif 000009
【００８６】
結晶２，６−ジアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフエニル）ピラジンの粒子分布は癲癇または双極性障害の治療に適する錠剤の調製に際して用いられ得る。
【００８７】
実施例９
結晶ナラトリプタン塩酸塩の粒子分布
ナラトリプタン塩酸塩（５ｇ）を熱メタノール（４０．６容量）中に溶解した。抗溶媒としてＩＰＥを用いた。粒子は２枚の「 Ｗｈａｔｍａｎ ５４ 」フイルター間に挾んだガラス繊維マイクロフイルターから形成したフイルター上に捕集した。捕集後、フイルターケーキをＩＰＥ（３×３容量）で洗浄し、４０℃で減圧下に乾燥し、２５０μｍ篩を通過させて分粒し、柔らかい凝集体を砕いた。収率：約７９％。超音波処理の代わりに振とうにより予備分散行った以外は、実施例２のように分析した。結果を表９および図１４に示す。微分化法バッチとの比較を示す。
0003588050.tif 000010
Ｄ９０で示す大きな数は、分粒に際して大きな凝集体の細粉化に失敗したことが原因である。結晶ナラトリプタン塩酸塩粒子の粒度分布は、偏頭痛の治療に適する錠剤の調製に使用できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明による装置の例示説明図である。
【図２Ａ】実施例１試行９の場合の粒度分布を示す説明図である。
【図２Ｂ】実施例１試行９の場合の粒度分布を示す説明図である。
【図３】実施例１に記載の影響グラフを示す説明図である。
【図４】実施例１に記載の影響グラフを示す説明図である。
【図５】実施例１に記載の影響グラフを示す説明図である。
【図６】実施例１に記載の影響グラフを示す説明図である。
【図７Ａ】実施例２試行２の場合の粒度分布を示す説明図である。
【図７Ｂ】実施例２試行２の場合の粒度分布を示す説明図である。
【図８Ａ】サルメテロールキシナホエートの標準微粉化バッチ方式の場合の粒度分布を示す説明図である。
【図８Ｂ】サルメテロールキシナホエートの標準微粉化バッチ方式の場合の粒度分布を示す説明図である。
【図９】実施例２に記載の影響グラフを示す説明図である。
【図１０】実施例２に記載の影響グラフを示す説明図である。
【図１１】サルメテロールキシナホエート（微粉化バッチおよび実施例３試行１）の場合の粒度分布を示す説明図である。
【図１２】フルチカソンプロピオネート（微粉化バッチおよび実施例４試行１）の場合の粒度分布を示す説明図である。
【図１３】６−ジアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフエニル）ピラジン（トルエンからの再結晶バッチならびに実施例８試行２および３）の場合の粒度分布を示す説明図である。
【図１４】ナラトリプタン塩酸塩（微粉化バッチおよび実施例９試行２）の場合の粒度分布を示す説明図である。
【図１】
0003588050.tif 000011
【図２Ａ】
0003588050.tif 000012
【図２Ｂ】
0003588050.tif 000013
【図３】
0003588050.tif 000014
【図４】
0003588050.tif 000015
【図５】
0003588050.tif 000016
【図６】
0003588050.tif 000017
【図７Ａ】
0003588050.tif 000018
【図７Ｂ】
0003588050.tif 000019
【図８Ａ】
0003588050.tif 000020
【図８Ｂ】
0003588050.tif 000021
【図９】
0003588050.tif 000022
【図１０】
0003588050.tif 000023
【図１１】
0003588050.tif 000024
【図１２】
0003588050.tif 000025
【図１３】
0003588050.tif 000026
【図１４】
0003588050.tif 000027