(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒径が０．１μｍ〜１０ｍｍで粒径分布の標準偏差が平均粒径の１００％以下である架橋重合体粒子から構成される、粒径が１μｍ〜１００ｍｍの球状体であって、下記の（Ａ）〜（Ｃ）を満足することを特徴とする球状体。
（Ａ）架橋重合体粒子が非架橋重合体からなる有機結合剤を介して相互に連結されていること、
（Ｂ）架橋重合体粒子の表面に、有機結合剤で覆われることなく露出している部分が存在すること、
（Ｃ）連結された架橋重合体粒子同士の間に空隙が存在すること。
【請求項２】
架橋重合体粒子が多孔質である請求項１記載の球状体。
【請求項３】
架橋重合体粒子がスチレンを単量体の１成分とする架橋重合体からなる請求項１又は２記載の球状体。
【請求項４】
架橋重合体粒子がジビニルベンゼンを架橋剤の１成分とする架橋重合体からなる請求項１〜３のいずれか１項に記載の球状体。
【請求項５】
有機結合剤がスチレンを単量体とする非架橋重合体からなる請求項１〜４のいずれか１項に記載の球状体。
【請求項６】
粒径が０．１μｍ〜１０ｍｍで粒径分布の標準偏差が平均粒径の１００％以下である架橋重合体粒子を、前記架橋重合体粒子を溶解せずかつ非架橋重合体からなる有機結合剤を溶解する有機溶媒に該有機結合剤を溶解した溶液に浸漬し、次いで攪拌しながら該有機溶媒を揮発させ、前記架橋重合体粒子表面に析出する該有機結合剤を介して前記架橋重合体粒子同士を連結することを特徴とする、架橋重合体からなる球状体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、非架橋重合体からなる有機結合剤で相互連結された架橋重合体からなる球状体に関し、さらに詳しくは、連結される架橋重合体粒子の粒径の制限が小さく、該架橋重合体粒子の表面が有機結合剤により覆われていない部分を有するため該粒子本来の機能を損なうことが少なく、該架橋重合体粒子の再利用が可能であるとともに、製造が容易な、架橋重合体からなる球状体及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
架橋重合体粒子で多孔質である粒子は、広い比表面積を有しており、この特性を利用する目的でクロマトグラフィー用充填剤、吸着剤、等に広く使用されており、従来より活発に開発されてきた。このような架橋重合体粒子を連結した連結体には、連結した架橋重合体粒子同士の間に微小の空間を現出させることができ、架橋重合体粒子単独では得られない様々な機能を発現することができる。架橋重合体粒子を相互に連結して実質的な球状体あるいは集合体として、該架橋重合体粒子同士の間に空隙があるような球状体あるいは集合体を作製する方法には、従来、以下のような技術がある。
【０００３】
例えば、特開平９−２５３０３には、架橋重合体粒子表面で単量体を重合して、粒子同士を重合反応により連結する方法が報告されている。即ち、架橋重合体粒子を単量体およびポリビニルアルコールなどを含む分散液に分散させ、該架橋重合体粒子に単量体を浸透させ、続いて上記単量体を重合させることにより、該架橋重合体粒子同士を連結させる方法である。
【０００４】
しかし乍ら、上記の方法では重合過程において架橋重合体粒子を連結するため、重合という複雑な操作を必要とし、また連結できる架橋重合体粒子の粒径に制限（高々１００μｍ）があり、更に架橋重合体粒子の全ての表面が覆われ、該粒子本来の機能が損なわれるという問題点があり、更にまた、使用後に連結体から架橋重合体粒子を再利用できないという問題点があった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
上記の如く、架橋重合体粒子同士の間に微小の空間が有るような架橋重合体粒子の連結体に関して、（１）従来よりも簡便な操作により作製され、（２）連結された架橋重合体粒子の粒径に対する制限が従来よりも少なく、（３）架橋重合体粒子の表面が覆われていない部分があり、該粒子本来の機能を効果的に生かすことができ、（４）使用後に連結体から架橋重合体粒子を再利用できるような連結体が要請されている。
本発明は、かかる要請に応える連結体を提供するものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明の第１は、粒径が０．１μｍ〜１０ｍｍで粒径分布の標準偏差が平均粒径の１００％以下である架橋重合体粒子から構成される、粒径が１μｍ〜１００ｍｍの球状体であって、下記の（Ａ）〜（Ｃ）を満足することを特徴とする球状体を内容とする。
（Ａ）架橋重合体粒子が非架橋重合体からなる有機結合剤を介して相互に連結されていること、
（Ｂ）架橋重合体粒子の表面に、有機結合剤で覆われることなく露出している部分が存在すること、
（Ｃ）連結された架橋重合体粒子同士の間に空隙が存在すること。
【０００７】
本発明の第２は、粒径が０．１μｍ〜１０ｍｍで粒径分布の標準偏差が平均粒径の１００％以下である架橋重合体粒子を、前記架橋重合体粒子を溶解せずかつ非架橋重合体からなる有機結合剤を溶解する有機溶媒に該有機結合剤を溶解した溶液に浸漬し、次いで攪拌しながら該有機溶媒を揮発させ、前記架橋重合体粒子表面に析出する該有機結合剤を介して前記架橋重合体粒子同士を連結することを特徴とする、架橋重合体からなる球状体の製造方法を内容とする。
【０００８】
尚、本発明における球状体は実質的に球状体であればよく、ほぼ真球状のものの他に、短径／長径が０．７程度までの楕円状のものの回転体などの形状からなるものも包含する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明における架橋重合体粒子を調製するための代表的な単量体としては、例えば、スチレン、α−メチルスチレン、クロロメチルスチレン、スチレンスルホン酸等のスチレン及びその誘導体；（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸ラウリル、（メタ）アクリル酸ステアリル、（メタ）アクリル酸スルホプロピル、（メタ）アクリル酸−２−スルホエチル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル、（メタ）アクリル酸ポリエチレングリコール（エチレンオキサイドの重合度＝２〜２０）、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピル、（メタ）アクリル酸ポリプロピレングリコール等のアクリル酸またはメタクリル酸〔以下、（メタ）アクリル酸と記す〕およびそのアルキルエステル誘導体；酢酸ビニル、ビニルピリジン及びその４級化物；２−アクリロイルアミノ−２−メチル−プロパンスルホン酸、２−アクリルアミド−２−プロパンスルホン酸、メタクリロイルオキシプロピルスルホン酸等のビニルスルホン酸；アクリロニトリル、メタクリロニトリル等のビニルシアン化合物；塩化ビニル、臭化ビニル等のハロゲン化ビニル；等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの単量体は、単独あるいは２種以上組み合わせて用いられるが、ラジカル重合、アニオン重合、カチオン重合等のいずれの重合反応によっても重合体が作製可能であることからスチレンを単量体の１成分とするのが好ましい。これらの単量体は、架橋剤の存在下で公知の重合法により重合され架橋重合体とされる。
【００１０】
単量体が塩の官能基を有する場合、例えば、カチオン性基に対しては塩酸、硫酸、燐酸、有機酸等が、アニオン性基に対してはアルカリ金属、アンモニア、低級アミン、アルカノールアミン等が対イオンとして使用され、これらは単独又は２種以上組み合わせて用いられるが、これらに限定されるものではない。
【００１１】
架橋重合体粒子を作製するための架橋剤としては、例えば、ビニル基、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、ピリジニウム基、エポキシ基、イソシアネート基、メルカプト基、アルデヒド基、酸クロライド基、酸アミド基等を有する多官能化合物が挙げられ、これらは単独又は２種以上組み合わせて用いることができる。その具体例として、例えば、ジビニルベンゼン、ジビニルトルエン、ジビニルキシレン、ジビニルナフタレン等の２個以上のビニル基を有する芳香族系化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。尚、ビニル基を有する単量体との反応性の高さの点からジビニルベンゼンが好ましい。
【００１２】
多孔質の架橋重合体粒子を得るには、例えば、単量体、架橋剤、および単量体の溶媒であって重合体の非溶媒である溶媒との混液の懸濁重合を行い、重合体の沈殿から非溶媒を除去することにより、そのゴーストを細孔とする方法がある。多孔質の架橋重合体粒子はクロマトグラフィーの充填剤、医療分野における各種吸着剤等の用途に好適である。
【００１３】
本発明で使用する架橋重合体粒子は、粒径が０．１μｍ〜１０ｍｍの範囲、好ましくは１μｍ〜５ｍｍ、さらに好ましくは１０μｍ〜１ｍｍ、である架橋重合体粒子である。０．１μｍ未満の粒径の架橋重合体粒子では、成形体を構成する架橋重合体粒子同士の間隙に有機結合剤が入り込み間隙を埋めてしまうため、本発明の目的とする球状体が得られない。また、１０ｍｍを越える粒径の架橋重合体粒子では、架橋重合体粒子の自重が大きいので、成形体を構成する架橋重合体粒子同士を有機結合剤で連結したまま保持することができないため、本発明の目的とする球状体が得られない。
【００１４】
また、架橋重合体粒子の粒径分布は標準偏差が平均粒径の１００％以下であり、好ましくは５０％以下である。標準偏差が１００％を越えると、連結した架橋重合体粒子同士の間の微小空間に、小さい架橋重合体粒子そのものが入り込み、微小空間の分布が不均一になるため、前記したような架橋重合体粒子単独では得られない、連結体特有の優れた機能を発現することができない。
【００１５】
非架橋重合体からなる有機結合剤は、従来公知の重合体であり、該架橋重合体粒子用として例示した単量体からなる重合体の他に、例えば、エチレン−酢酸ビニル共重合体、及びそのケン化物或いはその塩素化物、ポリエチレン及びその塩素化物、ポリブタジエン、ポリイソプレン、スチレン−ブタジエン共重合体、ポリ塩化ビニル、塩化ビニル−酢酸ビニル共重合体、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリエチレンオキサイド、ポリスルホン、ポリアミド、ポリアミドイミド、ポリイミド、セルロース、酢酸セルロース、ニトロセルロース、キトサン及びその誘導体、メラミン樹脂、エポキシ樹脂及びその誘導体等が挙げられ、これらは単独又は２種以上組み合わせて用いられるが、これらに限定されるものではない。これらの共重合体の結合様式は、ランダム、ブロック或いはグラフト共重合体のいずれでもよい。
【００１６】
上記架橋重合体粒子を溶解せず、かつ上記非架橋重合体からなる有機結合剤を溶解する有機溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン誘導体；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、炭酸エチル等のエステル誘導体；ジエチルエーテル等のエーテル誘導体；トルエン、キシレン、ベンゼン、クロロベンゼン、ジエチルベンゼン、ドデシルベンゼン等の芳香族炭化水素誘導体；ピリジン等の複素環化合物誘導体；ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素誘導体；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化エチレン等のアルキルハライド誘導体；イソアミルアルコール、ヘキシルアルコール、オクチルアルコール等のアルコール誘導体；その他、例えば１−ニトロプロパン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジエチルチオホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホキシド、アセトニトリル、ヒドロキシアセトニトリル、フマロニトリル、シアノ酢酸、酢酸、ギ酸、炭酸エチレン、炭酸プロピレン、シュウ酸エチレン、γ−ブチロラクトン、メチレンジイソシアネート、テトラヒドロフラン、二硫化炭素、等が挙げられる。これらは単独又は２種以上組み合わせて用いられるが、これらに限定されるものではない。その使用量は何ら限定されないが、有機溶媒量が余り多くなると、浸漬後、揮発させるのに長時間を必要とするので、架橋重合体粒子の沈降体積の１〜３倍程度の体積が好ましい。
【００１７】
次に、本発明の球状体を製造するための代表的な製造例を説明する。
本発明の球状体は、例えば、次のＩ〜ＩＩＩ  の一連の工程により製造される。
工程〔Ｉ〕
粒径が０．１μｍ〜１０ｍｍで粒径分布の標準偏差が平均粒径の１００％以下である架橋重合体粒子同士を、上記架橋重合体粒子を溶解せずかつ非架橋重合体からなる有機結合剤を溶解する有機溶媒に該有機結合剤を溶解した溶液に浸漬させる工程。
工程〔ＩＩ〕
上記工程〔Ｉ〕の後、攪拌しながら該有機溶媒を徐々に揮発させる工程。
工程〔ＩＩＩ  〕
該有機溶媒が揮発して少なくなり、該架橋重合体粒子同士の表面に析出した該有機結合剤を介して該架橋重合体粒子同士を連結させると同時に、攪拌の過程で上記連結体を、剪断、転動、圧密作用等により、実質的な球状体とする工程。
【００１８】
尚、架橋重合体粒子、非架橋重合体からなる有機結合剤、及び、架橋重合体粒子を溶解せずかつ非架橋重合体からなる有機結合剤を溶解する有機溶媒の種類や量を適宜選択することにより、所望の連結強度を有する球状体や、所望の程度に、架橋重合体粒子の表面に有機結合剤で覆われないで露出している部分を有する球状体を得ることができる。
【００１９】
以上の如くして、本発明の、架橋重合体粒子が連結された球状体が得られるが、本発明の球状体は、下記の如き特徴を満足する。
第１に、本発明の球状体は、連結された架橋重合体粒子の粒径に対する制限が従来方法に比べて小さいという点である。即ち、本発明の球状体は、粒径が０．１μｍ〜１０ｍｍで粒径分布の標準偏差が平均粒径の１００％以下である架橋重合体粒子を連結することによって作製できるが、従来、このような広い粒径範囲の架橋重合体粒子に対して、同一の原理で球状体が作製された例は報告されていない。
【００２０】
第２に、本発明の球状体は、架橋重合体粒子の表面に有機結合剤で覆われていない部分を有するという点で、従来の球状体と本質的に異なっている。即ち、有機結合剤の量を適当に選ぶことにより、有機結合剤を架橋重合体粒子の間隙のみに分布させることができ、また架橋重合体粒子表面に所望の程度に被覆させ（又は露出させ）ることが可能である。これにより、架橋重合体粒子が本来有する機能を損なうことなく、有効に発揮することの可能な新規球状体を提供することができる。また、架橋重合体粒子が多孔質である場合には、表面の多孔質構造が覆われることなく露出する部分を有するので、多孔質構造の物質吸着機能等がそのまま保持、発揮される効果がある。
【００２１】
第３に、本発明の球状体は、連結体から架橋重合体粒子を再利用できるという点で従来の球状体よりも優れている。従来の球状体は、使用後、そのままの形態で捨てざるを得なかったが、本発明の球状体は、使用した有機結合剤が球状体作製の過程で使用した有機溶媒に溶けるので、球状体の使用後、球状体からもとの架橋重合体粒子を再生し再利用することができる。
【００２２】
本発明の球状体は、上記の如き優れた特徴を有するので広汎な分野で使用され得る。例えば、分析化学の分野において、液体クロマトグラフィーの充填剤、ゲル浸透クロマトグラフィーの充填剤として使用可能である。特に、架橋重合体粒子が連結された本発明の球状体は、架橋重合体粒子間に空隙があるので、粒子内に対流を生じるパーフュージョン型として用いることができる。即ち、本発明の球状体と同じ粒径を持つ単一の架橋重合体粒子を充填したクロマトグラフィーシステムを用いて溶質を分離精製する場合に比べて、より短時間での溶質の分離精製が可能である。
【００２３】
本発明による球状体は、また体外循環療法を使用する医療の分野において、体外循環療法システムの吸着剤として利用することができる。病因物質である溶質と親和性のある物質が、元の架橋重合体粒子にあってもよいし、また架橋重合体粒子を結合した球状体に、溶質に親和性のある物質を固定してもよい。更に、本発明の球状体に官能基を有する物質を被覆した後、溶質に親和性のある物質を固定してもよい。病因物質としては例えば、低密度リポタンパク質、エンドトキシン、β２−ミクログロブリン、腫瘍壊死因子−α、などが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。病因物質である溶質と親和性のある物質としては、例えば、スルホン酸基など陰性荷電の基、アミノ基などの陽性荷電の基、アルキル基などの疎水性の基などが挙げられるが、病因物質と親和性のある物質であれば、これらのみに限定されるものではない。本発明の球状体はパーフュージョン型の特性を持つことから、体外循環療法の施行時間の短縮が期待できる。本発明の球状体は、粒径が１μｍ〜１００ｍｍであり、従来までの大きくても高々５０μｍ程度のパーフュージョン型の粒子と比べて非常に広い粒径範囲が実現でき、クロマトグラフィー粒子充填層の個々の粒子内の流れに関する詳細な研究等に活用できる。
【００２４】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
【００２５】
実施例１
架橋重合体粒子として、三菱化学株式会社製ジビニルベンゼン架橋ポリスチレン担体ＨＰ２１〔合成吸着剤ダイヤイオン（登録商標）ＨＰ２１〕を用いた。このＨＰ２１を室温乾燥させた後、標準ふるいで分級し、粒径が３５０〜４２５μｍで粒径分布の標準偏差が平均粒径の２９％の粒子を用いた。有機結合剤として、スタイロン（登録商標）（旭化成ポリスチレン、品種＝Ｇ８１０２、色番＝Ｋ２７、粒度＝７１）を用いた。架橋重合体粒子を溶解せずかつ有機結合剤を溶解する有機溶媒として、メチルエチルケトンを用いた。
【００２６】
前記ＨＰ２１の１６．６ｇを、直径５ｃｍの１００ｍｌビーカーの中に入れ、ビーカーの底に接するように配置した３枚羽根の攪拌羽根（直径４．９ｃｍ）を挿入して混合攪拌機（東京理化器械株式会社  ＥＹＥＬＡ  Ｄ．Ｃ．  ＳＴＩＲＲＥＲ  ＤＣＬ−ＲＴ、ＴＹＰＥ  ＤＣＬ−２ＲＴ）  を用いて攪拌した。回転数は５０ｒｐｍ  とした。上記の攪拌造粒の過程で生じる粗大な成形体を破砕、整形する目的で、５００ｒｐｍ  での攪拌を１分間行った。攪拌羽根の回転数は、上記混合攪拌機に接続したスライダック（ＹＡＭＡＢＩＳＨＩ  ＥＬＥＣＴＲＩＣ  ＣＯ．  ＬＴＤ、ＢＳ−１３０−１００ＭＣ）  で制御した。
【００２７】
次に、攪拌を行いながら、スタイロンのメチルエチルケトン溶液（１３ｍｇ／ｍｌ）を３１ｍｌ添加した。ドラフトでの吸気及びドライヤー（冷風）の使用により、攪拌を続けながら、メチルエチルケトンの除去を行った。このようにして作製した球状体の収率は約５重量％だった。球状体は堅く、指で押さえても壊れなかった。
【００２８】
得られた球状体の粒子構造を示す光学顕微鏡〔ＳＭＺ−１０（Ｎｉｋｏｎ社製）〕写真を図１に示した。球状体を導電性テープで試料台に固定し、金／パラジウムで蒸着した。その球状体の表面の走査型電子顕微鏡〔ＡＢＴ−３２（ＴＯＰＣＯＮ社製）〕写真を図２に示す。図２から明かなように、球状体の表面には、有機結合剤の部分とＨＰ２１の表面の２つの状態が観察された。即ち、有機結合剤で覆われることなく露出した状態で残っている該架橋重合体粒子の表面部分が存在することが確認された。また、該球状体を切断した断面において、該架橋重合体粒子同士の間に空隙があることが確認され、更に、切断した結果現れた断面に、隣り合った架橋重合体粒子の連結部分に有機結合剤の存在が確認された。以上により、球状体の表面及び断面において、架橋重合体粒子同士の間に空隙があることが確認された。
【００２９】
【発明の効果】
本発明によれば、架橋重合体粒子同士を有機結合剤を介して相互に連結することによって、連結される架橋重合体粒子の粒径の制限が小さく、また該粒子の表面が有機結合剤で覆われないで露出した部分を有するという構造的な特徴を有する新規な球状体を容易に得ることができる。
また、本発明の球状体は上記の如き構造的特徴を有するので、架橋重合体粒子の機能を損なうことなく有効に発揮させることができ、クロマトグラフィー用充填剤、体外循環法システム等医療分野における各種吸着剤等として有用である。更に、本発明の球状体は有機結合剤を溶出することにより元の架橋重合体粒子に再生・利用することも可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１で得られた球状体の粒子構造を示す光学顕微鏡写真（１２倍）である。
【図２】実施例１で得られた球状体の粒子構造を示す走査型電子顕微鏡写真（２００倍）である。
【図１】
0003599536.tif 000002
【図２】
0003599536.tif 000003