(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
混合されることによって所定の化合物を生成する少なくとも２種類の成分を混合する方法において、混合手段を有する循環系に、少なくとも１種類の成分を循環させ、前記混合手段への流入位置または混合手段の途中の位置で、別の成分を混合すると共に、前記循環系に生成した前記所定の化合物の生成量の増加に従って前記別の成分の混合条件を変化させることを特徴とする混合方法。
【請求項２】
混合されることによって所定の化合物を生成する少なくとも２種類の成分を混合する方法において、混合手段を有する循環系に、少なくとも１種類の成分を循環させ、前記混合手段への流入位置または混合手段の途中の位置で、所定量の別の成分を混合して前記所定の化合物を生成させ、次に、前記生成された所定の化合物を含む、前記循環系を循環させた成分を別の容器に移動し、さらに前記別の容器に前記別の成分を混合することを特徴とする混合方法。
【請求項３】
請求項２記載の混合方法において、混合手段への流入位置または混合手段の途中の位置で、所定量の別の成分を混合する際に、循環系に生成した所定の化合物の生成量の増加に従って、前記別の成分の混合条件を変化させることを特徴とする請求項２記載の混合方法。
【請求項４】
請求項１乃至３記載の混合方法において、混合手段に静的混合器を用いたことを特徴とする請求項１乃至３記載の混合方法。
【請求項５】
請求項１乃至４記載の混合方法において、別の成分の混合条件を変化させることが、別の成分の混合速度を変化させることである請求項１乃至４記載の混合方法。
【請求項６】
請求項１乃至５記載の混合方法において、別の成分の混合条件を変化させることが、循環系の温度を変化させることである請求項１乃至５記載の混合方法。
【請求項７】
請求項１乃至６記載の混合方法において、別の成分の混合条件を変化させることが、循環系の循環速度を変化させることである請求項１乃至６記載の混合方法。
【請求項８】
請求項１乃至７記載の混合方法において、循環系を循環する成分が、溶媒に溶解又は分散されたものである請求項１乃至７記載の混合方法。
【請求項９】
請求項１乃至８記載の混合方法において、混合する別の成分が、溶媒に溶解又は分散されたものであることを特徴とする請求項１乃至８記載の混合方法。
【請求項１０】
請求項１乃至９記載の混合方法において、別の成分の半減期が、１０分以内であることを特徴とする請求項１乃至９記載の混合方法。
【請求項１１】
請求項１乃至１０記載の混合方法において、所定の化合物が、感光材料の素材もしくは感光材料の中間体であることを特徴とする請求項１乃至１０記載の混合方法。
【請求項１２】
請求項１乃至１１記載の混合方法において、混合する成分が活性メチレンを有する化合物もしくはハロゲン化試薬であることを特徴とする請求項１乃至１１記載の混合方法。
【請求項１３】
請求項１乃至１２記載の混合方法において、循環系に活性メチレンを有する化合物を循環させ、混合手段への流入位置または混合手段の途中の位置で、ハロゲン化試薬を混合することを特徴とする請求項１乃至１２記載の混合方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、少なくとも２つの成分を反応させることにより化合物を合成する混合方法に関する。
【０００２】
【発明の背景】
感光性材料には各種の化合物が用いられている。例えば、アセト酢酸エステル、アセト酢酸アニライド、マロン酸エステル、ジメドン等に代表される活性メチレン化合物は写真用感光性材料に用いる化合物の中間体として有用な化合物である。また、これら化合物は、農薬、医薬、染料、顔料の中間体としても用いられている。また、これら化合物のハロゲン化合物も重要な化合物である。活性メチレン化合物は、塩素、臭素、塩化スルフリルまたはＮ−クロルスクシンイミドなどのハロゲン化試薬により容易にハロゲン化反応を起こさせることができる。
【０００３】
ハロゲン化スルフリルをハロゲン化試薬として用いる場合、活性メチレン化合物の溶媒としては、クロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレン、ジクロロエタン、トリクロロエタンまたはテトラクロロエタンなどのハロゲン系溶媒が主に用いられる。
【０００４】
しかし、この種のハロゲン系溶媒は、人体に対する影響が懸念されており、このために、ハロゲン系でない溶媒を用いることが特開平４−２３０６３８号公報で提案されている。
【０００５】
しかし、特開平４−２３０６３８号公報の実施例１に記載されているように、活性メチレン化合物をハロゲン化試薬（塩化スルフリル）で、容器内で両者をバッチ式で撹拌機により混合撹拌してハロゲン化反応を行なわせる場合には、例えば、２，２−ジクロル化合物が副生物として生成する。さらに、ハロゲン系溶媒に代えて、同実施例１に示すように、酢酸エチルを溶媒として用いる場合、ハロゲン系溶媒を用いる場合と比較して、小スケールでは、同レベルであるものの、大スケールとした場合には、前記の副生物の発生量が多くなり、結果として、目的とする活性メチレン化合物のハロゲン化物の収率の低下を招き、かつ、品質の低下も招く。副生物は、目的物と構造が同じであるため、後工程で分離しにくい。したがって、高品質を絶対条件としている写真用素材としては、副生物の限りなき低減化が要求されている。なお、前記のハロゲン化反応は反応速度が、その半減期として１０分以内ときわめて速い。
【０００６】
合成時に副生物が発生する原因は、まず活性メチレン化合物を塩化スルフリルで塩素化すると目的化合物が合成されるが、生成した目的化合物と塩化スルフリルとが局部的に高濃度で存在し、目的化合物から副生物への反応が進行しやすくなることであると考えられる。また、高生産性を得るために、溶媒の使用量を少なくし、活性メチレン化合物を高濃度で有する反応系で反応を行うと、反応液の粘度が上昇し、その結果として拡散が阻害され、目的化合物と塩化スルフリルとが局部的に高濃度で存在することとなるために、目的化合物と塩化スルフリルとの反応の促進がなされ、さらに副生物が発生しやすくなってしまう。
【０００７】
反応系における拡散を十分にするには、撹拌機の回転数を増加させ、撹拌を十分に行うことが必要であるが、撹拌機の回転数を増加させるには機械的に限度があり、また、必要とするエネルギー量も増大してしまう。
【０００８】
本発明者らは、上記の欠点を解消するために、特開平５−２４９５８３号公報において、反応第１液と反応第２液とを静的混合器を用いて連続的に混合させながら反応させることを提案した。
【０００９】
上記反応方法により、副生物の発生が抑制され、製造コストも低下させることができたが、精密な流量の制御を必要とするため、設備コストがかさみ、製造コストの低下にも限度があった。また、さらに副生物を減少させ、目的化合物のさらなる品質の向上も望まれていた。
【００１０】
【発明の目的】
したがって、本発明の目的は、製造コストの低減を図りながら、副生物の発生を抑制し、目的化合物を高収率で得ることができる混合方法を提供することにある。
【００１１】
【発明の構成】
上記目的は、
（１）混合されることによりて所定の化合物を生成する少なくとも２種類の成分を混合する方法において、混合手段を有する循環系に、少なくとも１種類の成分を循環させ、前記混合手段への流入位置または混合手段の途中の位置で、別の成分を混合すると共に、前記循環系に生成した前記所定の化合物の生成量の増加に従って前記別の成分の混合条件を変化させることを特徴とする混合方法。
（２）混合されることによって所定の化合物を生成する少なくとも２種類の成分を混合する方法において、混合手段を有する循環系に、少なくとも１種類の成分を循環させ、前記混合手段への流入位置または混合手段の途中の位置で、所定量の別の成分を混合して前記所定の化合物を生成させ、次に、前記生成された所定の化合物を含む、前記循環系を循環させた成分を別の容器に移動し、さらに前記別の容器に前記別の成分を混合することを特徴とする混合方法。
（３）上記（２）記載の混合方法において、混合手段への流入位置または混合手段の途中の位置で、所定量の別の成分を混合する際に、循環系に生成した所定の化合物の生成量の増加に従って、前記別の成分の混合条件を変化させることを特徴とする上記（２）記載の混合方法。
（４）上記（１）乃至（３）記載の混合方法において、混合手段に静的混合器を用いたことを特徴とする上記（１）乃至（３）記載の混合方法。
（５）上記（１）乃至（４）記載の混合方法において、別の成分の混合条件を変化させることが、別の成分の混合速度を変化させることである上記（１）乃至（４）記載の混合方法。
（６）上記（１）乃至（５）記載の混合方法において、別の成分の混合条件を変化させることが、循環系の温度を変化させることである上記（１）乃至（５）記載の混合方法。
（７）上記（１）乃至（６）記載の混合方法において、別の成分の混合条件を変化させることが、循環系の循環速度を変化させることである上記（１）乃至（６）記載の混合方法。
（８）上記（１）乃至（７）記載の混合方法において、循環系を循環する成分が、溶媒に溶解又は分散されたものである上記（１）乃至（７）記載の混合方法。
（９）上記（１）乃至（８）記載の混合方法において、混合する別の成分が、溶媒に溶解又は分散されたものであることを特徴とする上記（１）乃至（８）記載の混合方法。
（１０）上記（１）乃至（９）記載の混合方法において、別の成分の半減期が、１０分以内であることを特徴とする上記（１）乃至（９）記載の混合方法。
（１１）上記（１）乃至（１０）記載の混合方法において、所定の化合物が、感光材料の素材もしくは感光材料の中間体であることを特徴とする上記（１）乃至（１０）記載の混合方法。
（１２）上記（１）乃至（１１）記載の混合方法において、混合する成分が活性メチレンを有する化合物もしくはハロゲン化試薬であることを特徴とする上記（１）乃至（１１）記載の混合方法。
（１３）上記（１）乃至（１２）記載の混合方法において、循環系に活性メチレンを有する化合物を循環させ、混合手段への流入位置または混合手段の途中の位置で、ハロゲン化試薬を混合することを特徴とする上記（１）乃至（１２）記載の混合方法。
によって達成される。
【００１２】
以下、本発明の混合法を図面の記載を参照して詳細に説明する。
【００１３】
図１〜図２において、１１は貯溜槽、１２はジャケット、１３は撹拌機、１４は弁、１５は定流量ポンプ、１６は貯槽、１７は流路、１８はジャケット、１９は静的混合器、２０はジャケット、２１は流路、２２は定流量ポンプ、２３は流路、２４は弁、２５は排出弁、２６は反応率測定装置、２７は制御器を表す。図２における２８は流路、２９は弁を表す。
【００１４】
図１及び図２において、混合手段である静的混合器１９は、流路２１、貯溜槽１１及び定流量ポンプ２２で循環系を形成しており、第１の成分は定流量ポンプ２２でこの循環系を循環するようになっている。静的混合器１９にはジャケット２０が設けられており、静的混合器１９を加温または冷却することができるようになっている。また、貯溜槽１１は内部に撹拌機１３を有し、撹拌をすることができるようになっており、貯溜槽１１の外部にはジャケット１２が設けられ、貯溜槽１１を加温または冷却することができるようになっている。
【００１５】
合成反応に用いる別の成分である第２の成分は貯槽１６に貯蔵されており、定流量ポンプ１５により流路１７及び弁１４を通って静的混合器１９の上流側に添加される。また、貯槽１６にはジャケット１８が設けられており、貯槽１６を加温または冷却することができるようになっている。
【００１６】
反応率測定装置２６は、循環系を循環する成分が、別の成分と混合した度合いである反応率を測定し、制御器２７にその信号を送る。制御器２７は反応率測定装置２６からの信号によって第２の成分の混合条件を制御する。
【００１７】
流路２３は、定流量ポンプ１５からの吐出流量が安定するまで第２の成分を貯槽１６に戻すためのものである。流路２３には弁２４が設けられている。
【００１８】
図２において、流路２８は、貯槽１６から第２の成分を貯溜槽１１に送るためのものであって、貯溜槽１１において回分式で後半の反応を行う場合に用いられる。
【００１９】
図２においては、回分式で行う後半の反応を貯溜槽１１において行っているが、他に反応槽を設け、そこで回分式の反応を行うようにしてもよい。
【００２０】
静的混合器１９としては、従来公知のスタチックミキサー形混合器、ノズル形混合器、オリフィス形混合器、インジェクター形混合器等各種のものを用いることができ、特に限定されない。
【００２１】
図４〜図６は、スタチックミキサー形混合器の例を示すもので、図７は、ノズル形混合器の例を示すものである。
【００２２】
図４〜図６において、４０は流入口、４１はＴ字管、４２はスタチックミキサー、４３はエレメント、４４は流出口を示す。第１の成分は流入口４０から供給され、スタチックミキサー４２を通り、Ｔ字管４１から供給された第２の成分と混合し、反応して所定の化合物を生成し、流出口４４から排出される。スタチックミキサー４２内には、板の端を９０度捩じった形状のエレメント４３が多数配置されており、液体がエレメント４３を通過する時に混合が行われる。
【００２３】
図４は、Ｔ字管４１がエレメント４３を有していない管に設けられている例を示し、図５は、Ｔ字管４１がスタチックミキサー４２に設けられている例を示し、図６は、多数のＴ字管４１がスタチックミキサー４２に設けられている例を示す。図６に示されたスタチックミキサー形混合器においては、複数の第２の成分を供給することができる。これら複数の第２の成分は、同一の成分であっても、異なった成分であってもよい。
【００２４】
図７において、４５は流入口、４６は流出口、４７は管、４８はＬ字管を示す。第１の成分は流入口４５から管４７に供給され、管４７内でＬ字管４８から供給された第２の成分と混合し、反応して流出口４６から排出される。
【００２５】
図１においては、貯溜槽１１に第１の成分を供給し、定流量ポンプ２２を駆動して第１の成分を静的混合器１９に循環させる。また、貯槽１６には第２の成分を供給しておく。静的混合器１９への循環流量が安定した時、定流量ポンプ１５を駆動し、弁１４を開いて、静的混合器１９の上流位置または静的混合器１９の途中の位置に第２の成分を合成反応に必要な量混合し、反応させる。必要な量の混合が終了した後、全ての成分は弁２５から排出される。
【００２６】
本発明の混合方法においては、貯溜槽１１は本質的に必要なものではない。
【００２７】
第２の成分を混合し、反応を進めている間、反応率測定装置２６によって第１の成分の反応率を測定し、第１の成分に第２の成分を混合する混合条件を制御する。
【００２８】
また、図２においては、貯溜槽１１に第１の成分を供給し、定流量ポンプ２２を駆動して第１の成分を静的混合器１９に循環させる。また、貯槽１６には第２の成分を供給しておく。静的混合器１９への循環流量が安定した時、定流量ポンプ１５を駆動し、弁１４を開いて静的混合器１９の上流位置または静的混合器１９の途中の位置に、合成反応に必要な量よりも少ない第２の成分を添加し、第１段目の反応をさせる。第２の成分を混合し、反応を進めている間、反応率測定装置２６によって第１の成分の反応率を測定し、第１の成分に第２の成分を混合する混合条件を制御する。次いで、弁１４を閉じ、静的混合器１９への循環を停止し、弁２９を開いて残りの第２の成分を流路２１を通して貯溜槽１１に添加し、第２段目の反応を進行する。貯溜槽１１には撹拌機１３が設けられており反応の進行中撹拌が行われる。反応が終了した後、全ての成分は弁２５から排出される。
【００２９】
本発明の混合方法においては、第１段目の反応を行うに当たって貯溜槽１１は本質的に必要なものではない。
【００３０】
第２の成分を添加し、第１段目の反応を進めている間、反応率測定装置２６によって第１の成分の反応率を測定し、第１の成分に第２の成分を混合する混合条件を制御する。
【００３１】
第１の成分の反応率は、例えば、反応液をサンプリングし、高速液体クロマトグラフィで分析し、直接求めることができるが、反応率によって粘度が変わる場合には粘度を測定することによっても求めることができる。また、あらかじめ、ある条件下における混合される第２の成分に対する反応率を求めておけば、その条件で混合を行なうかぎり、第２の成分の混合量によって、反応率を知ることができる。
【００３２】
循環系に生成した所定の化合物である目的化合物の生成量の増加に従って行う第２の成分の添加条件の制御としては、例えば、
（１）静的混合器の上流位置または静的混合器の途中において添加する第２の成分の添加速度の制御。
（２）循環系の温度の制御。
（３）循環系の循環速度の制御。
を挙げることができる。
【００３３】
これらの制御は、反応率の増加に従って、静的混合器の上流位置または静的混合器の途中において添加する第２の成分の添加速度を連続的にあるいは段階的に増加または減少させる、循環系の温度を連続的にあるいは段階的に上昇または低下させる、循環系の循環速度を連続的にあるいは段階的に増加または減少させることであってもよい。
【００３４】
これらの制御は、実際には、反応率の増加に従って、静的混合器の上流位置または静的混合器の途中において添加する第２の成分の添加速度をある関数にしたがって変化させる、循環系の温度をある関数にしたがって変化させる、循環系の循環速度をある関数にしたがって変化させることによって行なわれる。
【００３５】
上記成分の添加条件の制御は、それぞれの合成反応において最適の結果が得られるように選択すればよい。これらの選択は、簡単な実験を行うことにより最適のものを選ぶことができる。
【００３６】
第１の成分及び第２の成分は、それぞれ一種であっても、二種以上の化合物であってもよい。第２の成分が二種以上の化合物である場合、静的混合器１９として図６に示すスタチックミキサー形混合器を用い、それぞれのＴ字管４１からそれぞれの化合物を混合してもよいし、また、二種以上の化合物を同時に混合してもよい。
【００３７】
本発明においては、第１の成分、第２の成分を溶媒に溶解または分散して用いることができる。
【００３８】
これら溶媒としては、例えば、クロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン等のハロゲン系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｉｓｏ−オクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジ−ｉｓｏ−プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられる。これら溶媒は、２種以上混合して使用してもよい。
【００３９】
本発明の混合方法は、いかなる化合物の合成にも用いることができ、さらに、副生物の生成を少なくすることができる。よって、高純度の化合物を得ることを目的とするが、副成する化合物である副生物が合成目的の化合物と類似し、精製が困難である化合物の合成に用いるのが好適である。
【００４０】
本発明の混合方法は、副生物の生成を少なくすることができるので、例えば、活性メチル化合物、活性メチレン化合物等の活性点の水素原子の１つをハロゲン原子に置換し、写真用感光性材料に用いる化合物の中間体を合成するのに好ましく用いることができる。
【００４１】
以下、本発明の混合方法によってハロゲン化することができる化合物について説明する。
【００４２】
本発明の混合方法によってハロゲン化することができる化合物としては、例えば、活性メチレン化合物を挙げることができる。活性メチレン化合物とは、ニトロ基、カルボニル基、スルホン基、シアノ基、スルフィル基、イミノ基およびフェニル基等の不飽和官能基と結合した飽和炭化水素を有する化合物であり、その酸性度（ｐＫａ値）は４から１７のものが好ましい。活性メチレン化合物のｐＫａ値は、Ｈｅｒｂｅｒｔ  Ｏ．Ｈｏｕｓｅ  の  ＭＯＤＥＲＮ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＲＥＡＣＴＩＯＮＳ  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ４２８ページ（広川書店）、特開昭５０−１３０４１号公報、同５６−１５１９３７号公報等に記載されている。ｐＫａ値が４から１７の範囲にある活性メチレン化合物としては、脂肪族ニトロ化合物（例えば、ジニトロメタン、ニトロエタン、ニトロメタン等）、シアノ酢酸化合物（例えば、シアノ酢酸メチル、シアノ酢酸エチル、シアノ酢酸アニライド、シアノアセチルクマロン等）、脂肪族ジシアノ化合物（マロノジニトリル等）、β−ジケトン化合物（アセチルアセトン、ベンゾイルアセトン、ジメドン等）、β−ケト酢酸化合物（アセト酢酸メチル、ピバロイル酢酸エチル、ベンゾイル酢酸メチル、アセト酢酸アニリド、ピバロイル酢酸アニリド、ベンゾイル酢酸アニリド等）、ジカルボン酸化合物（マロン酸ジエチル、マロン酸ジアニリド等）、複素環化合物（５−ピラゾロン、ピラゾロアゾール等）等が挙げられる。
【００４３】
本発明の混合方法によってハロゲン化する活性メチレン化合物としては、下記一般式（１）で表されるβ−ケト酢酸化合物および一般式（２）または一般式（３）で表されるピラゾロトリアゾール化合物を挙げることができる。
【００４４】
【化１】
0003560652.tif 000002
一般式（１）において、Ｒ１はアルキル基、シクロアルキル基またはアルコール基を表し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基を表し、Ｒ２は水素原子または置換基を表し、ｍは０から４の整数を表す。ｍが２以上のときｍ個のＲ２は同じであっても異なっていてもよい。
【００４５】
また、一般式（１）で表される化合物は、Ｒ１、Ｒ２またはＸが２価〜４価の連結基となって、一般式（１）で表される化合物の２〜４量体となっている化合物であってもよい。
【００４６】
一般式（１）をさらに詳しく説明すると、Ｒ１は好ましくは炭素原子数１〜３０の直鎖または分岐のアルキル基、シクロアルキル基またはフェニル基であり、更に好ましくは、３級アルキル基または４−アルコキシフェニル基であり、最も好ましくは、ｔ−ブチル基または４−メトキシフェニル基である。これら各基は、置換基を有していてもよく、該置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、カルバモイル基、スルファモイル基、アシルアミノ基、スルホンアミド基、アルキルオキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基等が挙げられる。
【００４７】
Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基であることが好ましく、特に好ましくは塩素原子または炭素原子数１〜２４のアルコキシ基である。アルコキシ基は置換基を有していてもよく、該置換基としては、上記Ｒ１の説明で挙げた置換基の例を例示することができる。
【００４８】
Ｒ２で表される置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子等）、炭素原子数１〜２０のアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルアミノ基、スルホンアミド基、カルバモイル基、スルファモイル基、アシルオキシ基、アミノ基（例えばエチルアミノ、アニリノ）、アルキルチオ基、ウレイド基、スルファモイルアミノ基、シアノ基、アルコキシカルボニル基、アルキルオキシカルボニルアミノ基、イミド基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロ環基が挙げられる。これらの基はさらに置換基を有していてもよく、該置換基としては、上記Ｒ１の説明で挙げた置換基の例を例示することができる。
【００４９】
Ｒ２としては、アシルアミノ基、スルホンアミド基、アルコキシカルボニル基、スルファモイル基またはカルバモイル基が好ましい。
【００５０】
一般式（１）で表される化合物は、前述の如く２〜４量体となっている化合物であってもよいが、単量体または２量体であることが好ましい。
【００５１】
一般式（１）で表されるβ−ケト酢酸化合物は、米国特許３，３８４，６５７号明細書、特開昭５６−３０１２７号公報、同５９−２０６３８５号公報、同６３−１２３０４７号公報等に記載されている合成方法により容易に合成できる。
【００５２】
【化２】
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一般式（２）及び一般式（３）において、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素原子または置換基を表す。Ｒ３またはＲ４で表される置換基としては特に制限はないが、代表的には、アルキル、アリール、アニリノ、アシルアミノ、スルホンアミド、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、シクロアルキル等の各基が拳げられ、この他にもハロゲン原子、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、スルホニル、スルフィニル、ホスホニル、アシル、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、複素環オキシ、シロキシ、アシルオキシ、カルバモイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、イミド、ウレイド、スルファモイルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、複素環チオの各基、ならびにスピロ化合物残基、有橋炭化水素化合物残基等を挙げることができる。
【００５３】
Ｒ３またはＲ４で表されるアルキル基としては、炭素原子１〜３２のものが好ましく、直鎖アルキル基であっても分岐アルキル基であってもよい。
【００５４】
一般式（２）または一般式（３）で表されるピラゾロトリアゾール化合物は、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアティ（  Ｊｏｕｒｎａ１  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ），パーキン（  Ｐｅｒｋｉｎ  ）１（１９７７），２０４７〜２０５２、米国特許第３，７２５，０６７号明細書、特開昭５９−９９４３７号公報、同５８−４２０４５号公報、同５９−１６２５４８号公報、同５９−１７１９５６号公報、同６０−３３５５２号公報、同６０−４３６５９号公報、同６０−１７２９８２号公報、同６０−１９０７７６９号公報、同６２−２０９４５７号公報及び同６３−３０７４５３号公報等に記載されており、さらにそれらに記載されている合成方法を参考にして合成することができる。
【００５５】
以下に、本発明の混合方法によってハロゲン化することができる化合物の具体例を示す。
【００５６】
【化３】
0003560652.tif 000004
【００５７】
【化４】
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【００５８】
【化５】
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【００５９】
【化６】
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【００６０】
【化７】
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【００６１】
【化８】
0003560652.tif 000009
前記活性メチレン化合物をハロゲン化するハロゲン化試薬としては、ハロゲン化スルフリルを用いることができる。ハロゲン化スルフリルとしては、塩化スルフリル、スルフリルクロロフルオラロイド等が好ましく、特に、塩化スルフリルが好ましい。
【００６２】
活性メチレン化合物をハロゲン化するにあたって溶媒を用いることが好ましい。用いることができる溶媒としては、クロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン等のハロゲン系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｉｓｏ−オクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジ−ｉｓｏ−プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられる。これら溶媒は、２種以上混合して使用してもよい。
【００６３】
原料を上記溶媒に溶解させ、静的混合器を有する循環系に循環させ、ハロゲン化スルフリルを静的混合器の上流位置または静的混合器の途中において添加していく。ハロゲン化試薬の添加速度は、特に限定されないが、高生産性が得られ、副生物の生成量が少なくなるように選ぶのが好ましい。
【００６４】
溶媒の使用量は、原料に対して重量で１〜１００倍であることが好ましく、更に好ましくは２〜２０倍である。
【００６５】
反応温度については特に制限は無いが、温度が低すぎると反応が遅くなり、高すぎると分解反応が進行することから、−２０℃から１００℃が好ましく、更に好ましくは−１０℃〜７０℃である。
【００６６】
ハロゲン化スルフリルの使用量は、目的とする生成物により異なるが、例えばモノハロゲン体を得る場合には、原料１モルに対して０．５〜１．５モル使用することが好ましく、更に好ましくは０．８〜１．２モルである。
【００６７】
【実施例】
以下に、実施例及び比較例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例及び比較例の記載によって限定されるものではない。
【００６８】
実施例及び比較例において、
【００６９】
【化９】
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を塩化スルフリルで塩素化し、モノクロル化物〔化合物（Ｂ）〕を合成した。
【００７０】
実施例及び比較例においては、反応率は、反応液をサンプリングし高速液体クロマトグラフィで分析することによって求めた。
【００７１】
実施例１
合成反応は図２に示される装置を用いて行った。静的混合器１９としては、内径５ｍｍ、長さ１５０ｍｍ、エレメント数１８、流入口４０からＴ字管４１までの距離２０ｍｍの図５に示された構造を有するラインミキサーを用いた。
【００７２】
化合物（Ａ）２０ｋｇをクロロホルム３５．４リットルに加熱して溶解し、化合物（Ａ）のクロロホルム溶液５３．４リットルを得た。この溶液を貯溜槽１１に供給した。撹拌機１３で撹拌し、ジャケット１２に冷却水を通し上記化合物（Ａ）のクロロホルム溶液が３５〜４０℃になるように冷却した。
【００７３】
次いで、上記溶液を１．３リットル／ｍｉｎの流量が得られるように定流量ポンプ２２を駆動し、液温及び流れが安定するまでラインミキサー１９、流路２１を通して循環させた。また、弁２４を開き、９．１ミリリットル／ｍｉｎの流量が得られるように定流量ポンプ１５を駆動し、流れが安定するまで貯槽１６内の塩化スルフリルを流路２３を通して循環させた。それぞれの流れが安定したところで、弁２４を閉じ、弁１４を開いて、９．１ミリリットル／ｍｉｎの流量で塩化スルフリルをラインミキサー１９に供給すると共に、ジャケット１２への冷却水の供給を停止し、また、ラインミキサー１９のジャケット２０に冷却水を供給し、反応液を冷却した。塩化スルフリルが１．６ｋｇ（０．９２リットル）供給された時点で弁１４を閉じ、弁２４を開いて塩化スルフリルの供給を止め、第１段の反応を終了させた。
【００７４】
反応中、化合物（Ａ）の反応率と貯溜槽１１の液温を測定した。化合物（Ａ）の反応率と貯溜槽１１の液温との関係をプロットすると図８の曲線Ａで表された。
【００７５】
反応終了後、得られた生成物を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、残留原料化合物が６８．４％、化合物（Ｂ）が２９．３％、副生物が０．３％であり、残りは原料中に含まれていた不純物であった。
【００７６】
得られた反応液を１５〜２０℃に冷却した。また、弁２４を開き、定流量ポンプ１５を駆動し、流れが安定するまで貯槽１６内の塩化スルフリルを流路２３を通して循環させた。流れが安定したところで、弁２４を閉じ、弁２９を開き、塩化スルフリル３．５ｋｇを、流路２８を通して６０分かけて、撹拌機１３で撹拌され１５〜２０℃に冷却した上記反応液に添加し、回分式で反応を行った。
【００７７】
反応終了後、得られた生成物を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、残留原料化合物が０．５％、化合物（Ｂ）が９６．４％、副生物が１．１％であり、残りは原料中に含まれていた不純物であった。
【００７８】
比較例１−１
ラインミキサー１９のジャケット２０に冷却水を供給しなかった以外は実施例１と同様にして第１段の反応を行った。
【００７９】
反応中において、化合物（Ａ）の反応率と反応槽１の液温を測定した。化合物（Ａ）の反応率と反応槽１の液温との関係をプロットすると図８の曲線Ｂで表された。
【００８０】
反応終了後、得られた生成物を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、残留原料化合物が６９．０％、化合物（Ｂ）が２８．７％、副生物が０．６％であり、残りは原料中に含まれていた不純物であった。
【００８１】
次に、実施例１と同様にして回分式で反応を行った。反応終了後、得られた生成物を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、残留原料化合物が０．８％、化合物（Ｂ）が９５．８％、副生物が１．４％であり、残りは原料中に含まれていた不純物であった。
【００８２】
比較例１−２
合成反応は図３に示される装置を用いて行った。静的混合器１９としては、内径５ｍｍ、長さ１５０ｍｍ、エレメント数１８、流入口４０からＴ字管４１までの距離２０ｍｍの図５に示された構造を有するラインミキサーを用いた。
【００８３】
化合物（Ａ）２０ｋｇをクロロホルム３５．４リットルに加熱して溶解し、化合物（Ａ）のクロロホルム溶液５３．４リットルを得た。この溶液を、貯蔵槽３０に装填し、ジャケット３１に冷却水を通し上記化合物（Ａ）のクロロホルム溶液が３５〜４０℃になるように冷却した。
【００８４】
次いで、上記溶液を１．３リットル／ｍｉｎの流量が得られるように定流量ポンプ２２を駆動し、ラインミキサー１９に供給し、これと同時に、弁３７を開き、弁３８を閉じて定流量ポンプ１５を駆動し、貯槽１６内の塩化スルフリル１．６ｋｇ（０．９２リットル）を２１．５ミリリットル／ｍｉｎの流量で流路１７を通してラインミキサー１９に供給し、ラインミキサー１９内で化合物（Ａ）と塩化スルフリルを反応させた。ラインミキサー１９からでた反応液は流路３４を通って反応槽３２に蓄えられた。
【００８５】
反応終了後、得られた生成物を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、残留原料化合物が６８．６％、化合物（Ｂ）が２８．９％、副生物が０．５％であり、残りは原料中に含まれていた不純物であった。
【００８６】
反応槽３２に蓄えられ反応液を、ジャケット３３に冷却水を供給して１５〜２０℃に冷却し、撹拌機３６で撹拌しながら、弁３７を閉じ、弁３８を開き、定流量ポンプ１５を駆動し、貯槽１６内の塩化スルフリル３．５ｋｇを６０分かけて流路３５を通して反応槽３２に供給し、回分式で反応を行った。
【００８７】
反応終了後、得られた生成物を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、残留原料化合物が０．７％、化合物（Ｂ）が９６．０％、副生物が１．３％であり、残りは原料中に含まれていた不純物であった。
【００８８】
以下、図３に示される装置について説明する。
【００８９】
図３において、１５は定流量ポンプ、１６は貯槽、１７は流路、１８はジャケット、１９は静的混合器、２０はジャケット、２２は定流量ポンプ、３０は貯蔵槽、３１はジャケット、３２は反応槽、３３はジャケット、３４は流路、３５は流路、３６は撹拌機、３７は弁、３８は弁を表す。
【００９０】
図３において、貯蔵槽３０に蓄えられた反応成分は定流量ポンプ２２によって静的混合器１９に送られる。貯蔵槽３０にはジャケット３１が設けられ、貯蔵槽３０に蓄えられた反応成分を加温または冷却することができるようになっており、また、静的混合器１９にもジャケット２０が設けられ、静的混合器１９を加温または冷却することができるようになっている。また、貯槽１６には他の反応成分が貯蔵されている。貯槽１６にはジャケット１８が設けられ、貯槽１６に蓄えられた反応成分を加温または冷却することができるようになっている。
【００９１】
貯蔵槽３０に蓄えられた反応成分が定流量ポンプ２２によって静的混合器１９に送られると同時に、弁３７が開かれ、定流量ポンプ１５によって貯槽１６に蓄えられた反応成分も静的混合器１９に送られる。送られる反応成分の量は必要とされる量以下の量である。貯蔵槽３０に蓄えられた反応成分と貯槽１６に蓄えられた反応成分とは静的混合器１９内で反応し、流路３４を通って反応槽３２に蓄えられる。貯蔵槽３０に蓄えられた反応成分の一定量が送られた後、定流量ポンプ２２及び定流量ポンプ１５の運転を停止し、弁３７が閉じられる。次いで、定流量ポンプ１５が駆動され、弁３８が開かれ、貯槽１６に蓄えられた反応成分が流路３５を通って反応槽３２に供給され、反応槽３２内で反応が完結する。反応槽３２にはジャケット３３が設けられ、反応槽３２を加温または冷却することができるようになっている。
【００９２】
実施例２
合成反応は図２に示される装置を用いて行った。静的混合器１９としては、内径５ｍｍ、長さ１５０ｍｍ、エレメント数１８、第１液導入口から第２液導入口までの距離２０ｍｍの図５に示された構造を有するラインミキサーを用いた。
【００９３】
化合物（Ａ）２０ｋｇをクロロホルム３５．４リットルに加熱して溶解し、化合物（Ａ）のクロロホルム溶液５３．４リットルを得た。この溶液を、貯溜槽１１に装填した。撹拌機１３で撹拌し、ジャケット１２に冷却水を通し上記化合物（Ａ）のクロロホルム溶液が３５〜４０℃になるように冷却した。
【００９４】
次いで、上記溶液を定流量ポンプ２２を駆動し、液温及び流れが安定するまでラインミキサー１９、流路２１を通して循環させた。また、弁２４を開き、９．１ミリリットル／ｍｉｎの流量が得られるように定流量ポンプ２５を駆動し、流れが安定するまで貯槽１６内の塩化スルフリルを流路２３を通して循環させた。それぞれの流れが安定したところで、弁２４を閉じ、弁１４を開いて、９．１ミリリットル／ｍｉｎの流量で塩化スルフリルをラインミキサー１９に供給すると共に、ジャケット１２への冷却水の供給を停止し、また、ラインミキサー１９のジャケット２０に冷却水を供給し、反応液を冷却した。塩化スルフリルが１．６ｋｇ（０．９２リットル）供給された時点で弁１４を閉じ、弁２４を開いて塩化スルフリルの供給を止め、第１段の反応を終了させた。
【００９５】
反応中、化合物（Ａ）の反応率を測定し、反応率が上昇するに従って、ラインミキサー１９を循環する反応液の流量が、図９の線Ｃで示される値になるように定流量ポンプ２２の定流量値を変更した。
【００９６】
反応終了後、得られた生成物を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、残留原料化合物が６８．６％、化合物（Ｂ）が２８．９％、副生物が０．５％であり、残りは原料中に含まれていた不純物であった。
【００９７】
得られた反応液を１５〜２０℃に冷却した。また、弁２４を開き、定流量ポンプ２５を駆動し、流れが安定するまで貯槽１６内の塩化スルフリルを流路２３を通して循環させた。流れが安定したところで、弁２４を閉じ、弁２９を開いて、塩化スルフリル３．５ｋｇを、流路２８を通して６０分かけて、撹拌機１３で撹拌され、１５〜２０℃に冷却した上記反応液に添加し、回分式で反応を行った。
【００９８】
反応終了後、得られた生成物を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、残留原料化合物が０．７％、化合物（Ｂ）が９６．０％、副生物が１．３％であり、残りは原料中に含まれていた不純物であった。
【００９９】
比較例２
反応中、化合物（Ａ）の反応率を測定し、反応率が上昇するに従って、ラインミキサー１９を循環する反応液の流量が、図９の線Ｄで示される値になるように定流量ポンプ２２を駆動した以外は実施例２と同様にして第１段の反応を行った。
【０１００】
反応終了後、得られた生成物を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、残留原料化合物が６９．０％、化合物（Ｂ）が２８．７％、副生物が０．６％であり、残りは原料中に含まれていた不純物であった。
【０１０１】
次に、実施例２と同様にして回分式で反応を行った。反応終了後、得られた生成物を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、残留原料化合物が０．８％、化合物（Ｂ）が９５．８％、副生物が１．４％であり、残りは原料中に含まれていた不純物であった。
【０１０２】
実施例３
合成反応は図２に示される装置を用いて行った。静的混合器１９としては、内径５ｍｍ、長さ１５０ｍｍ、エレメント数１８、第１液導入口から第２液導入口までの距離２０ｍｍの図５に示された構造を有するラインミキサーを用いた。
【０１０３】
化合物（Ａ）２０ｋｇをクロロホルム３５．４リットルに加熱して溶解し、化合物（Ａ）のクロロホルム溶液５３．４リットルを得た。この溶液を、貯溜槽１１に装填した。撹拌機１３で撹拌し、ジャケット１２に冷却水を通し上記化合物（Ａ）のクロロホルム溶液が３５〜４０℃になるように冷却し、次いで、上記溶液を定流量ポンプ２２を駆動し、液温及び流れが安定するまでラインミキサー１９、流路２１を通して循環させた。
【０１０４】
一方、塩化スルフリル５．１Ｋｇを用意し、弁２４を開き、定流量ポンプ２５を駆動し、流れが安定するまで貯槽１６内の塩化スルフリルを流路２３を通して循環させた。それぞれの流れが安定したところで、弁２４を閉じ、弁１４を開いて、反応率に対して図１０に示す流量で塩化スルフリルをラインミキサー１９に供給し反応させたが、その際、内温を反応率に対して図１１に示す温度になるように反応液を冷却した。
【０１０５】
反応終了後、得られた生成物を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、残留原料化合物が０．５％、化合物（Ｂ）が９６．５％、副生物が１．０％であり、残りは原料中に含まれていた不純物であった。
【０１０６】
比較例３
合成反応は図３に示される装置を用いて行った。静的混合器１９としては、内径５ｍｍ、長さ１５０ｍｍ、エレメント数１８、流入口４０からＴ字管４１までの距離２０ｍｍの図５に示された構造を有するラインミキサーを用いた。
【０１０７】
化合物（Ａ）２０ｋｇをクロロホルム３５．４リットルに加熱して溶解し、化合物（Ａ）のクロロホルム溶液５３．４リットルを得た。この溶液を、貯蔵槽３０に装填し、ジャケット３１に冷却水を通し上記化合物（Ａ）のクロロホルム溶液が３５〜４０℃になるように冷却した。
【０１０８】
次いで、上記溶液を１．３リットル／ｍｉｎの流量が得られるように定流量ポンプ２２を駆動し、ラインミキサー１９を通して反応槽３２に液送した。
【０１０９】
一方、塩化スルフリル５．１Ｋｇを貯槽１６に用意し、定流量ポンプ１５を駆動し、塩化スルフリル７０．８ｃｃ／ｍｉｎの流量で流路１７を通してラインミキサー１９に供給し、反応させた。ラインミキサー１９からでた反応液は流路３４を通って反応槽３２に蓄えられた。
【０１１０】
反応終了後、得られた生成物を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、残留原料化合物が３．７％、化合物（Ｂ）が９０．０％、副生物が４．２％であり、残りは原料中に含まれていた不純物であった。
【０１１１】
【発明の効果】
本発明の混合方法によれば、製造コストの低減を図りながら、副生物の発生を抑制し、目的化合物を高収率で得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の混合方法を説明するための説明図である。
【図２】本発明の他の混合方法を説明するための説明図である。
【図３】比較例１−２の混合方法を説明するための説明図である。
【図４】本発明に用いられる静的混合器の一例を示す概要図である。
【図５】本発明に用いられる静的混合器の他の一例を示す概要図である。
【図６】本発明に用いられる静的混合器の他の一例を示す概要図である。
【図７】本発明に用いられる静的混合器の他の一例を示す概要図である。
【図８】実施例１及び比較例１−１における反応率と循環系の温度との関係を示す図である。
【図９】実施例２及び比較例２における反応率と循環系の循環速度との関係を示す図である。
【図１０】実施例３における反応率と循環系に供給する塩化スルフリルの流量との関係を示す図である。
【図１１】実施例３における反応率と循環系の内温との関係を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
0003560652.tif 000019
【図１０】
0003560652.tif 000020
【図１１】
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