(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
テトラクロロ無水フタル酸を塩素化反応せしめて３，３，４，５，６，７−ヘキサクロロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンとし、該３，３，４，５，６，７−ヘキサクロロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンをフッ素化反応せしめて３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリドおよび／または３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンとし、該３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリドおよび／または３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンを無機塩基または有機酸と反応せしめることを特徴とするテトラフルオロ無水フタル酸の製造方法。
【請求項２】
フッ素化反応をアルカリ金属フッ化物を用いて実施する請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリドおよび／または３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンを無機塩基または有機酸と反応せしめることを特徴とするテトラフルオロ無水フタル酸の製造方法。
【請求項４】
無機塩基が炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムであり、有機酸が有機カルボン酸である請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノン。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は医薬品の中間体として有用な、テトラフルオロ無水フタル酸の新規製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
テトラフルオロ無水フタル酸を得る方法には、テトラフルオロフタル酸を出発原料として、酸触媒存在下に脱水する方法（工業化学雑誌、７３巻、４４７、１９７０年）、キシレン中で共沸脱水する方法（特開平２−３０６９４５）がある。また、テトラフルオロフタルイミドを出発原料として、濃硫酸、酢酸、および水の共存下に加水分解、さらに脱水を行う方法がある（特公平５−５７２５５）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
テトラフルオロフタル酸を出発原料とする方法では、出発原料自体の調製法が問題となる。該調製法としては、フタロニトリルを塩素化してテトラクロロフタロニトリルに変換し、その後、フッ素化しさらに加水分解する方法（特開昭６１−８５３４９等）、テトラクロロ無水フタル酸を塩素化して３，３，４，５，６，７−ヘキサクロロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノン（ペルクロロフタリド）とし、つぎにフッ素化して３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルフルオリドとし、さらに加水分解する方法（特開昭６２−６１９４８）、テトラクロロ無水フタル酸をアミン類と反応させテトラクロロフタルイミド類とし、さらにフッ素化、加水分解する方法（特開昭６３−２５８４４２、ＵＳＰ５０４７５５３）が知られている。
【０００４】
しかし、いずれの方法においても、精製工程で、大量の極性溶媒を用い、かつ、水から抽出を行っているため、水の除去に手間がかかる問題点がある。また、純度が低いため、高純度の目的物を得るためには、再結晶等の精製工程を必要としている。したがって、テトラフルオロフタル酸を原料とする方法は工業的に不利である。
【０００５】
テトラフルオロフタルイミドを出発原料とする方法は、硫酸による加水分解を行っており、生成する硫酸アミンの廃液処理の問題がある。また、収率も６０％程度と低い問題点がある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、上記の従来の技術が有する欠点を解消し、工業的に有利なテトラフルオロ無水フタル酸の製造方法およびその中間体を提供する。
【０００７】
すなわち、本発明は、テトラクロロ無水フタル酸を塩素化反応せしめて３，３，４，５，６，７−ヘキサクロロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンとし、該３，３，４，５，６，７−ヘキサクロロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンをフッ素化反応せしめて３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリドおよび／または３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンとし、該３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリドおよび／または３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンを無機塩基または有機酸と反応せしめることを特徴とするテトラフルオロ無水フタル酸の製造方法を提供する。
【０００８】
テトラクロロ無水フタル酸は工業的に入手容易な化合物である。テトラクロロ無水フタル酸を塩素化して３，３，４，５，６，７−ヘキサクロロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンとする方法は、通常の塩素化の方法および条件が適用できる。例えば、通常の塩素化剤と反応することにより実施できる。塩素化剤としては、五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニル等が好ましく、特に、五塩化リンが好ましい。塩素化剤の使用量はテトラクロロ無水フタル酸に対して、０．０１〜１０倍モル量程度、好ましくは０．５〜２倍モル量がよい。
【０００９】
塩素化反応は、無溶媒または溶媒の存在下のいずれであっても実施できる。溶媒としては、反応物を溶かすものであれば特に限定されないが、非プロトン性極性溶媒または非プロトン性非極性溶媒が好ましい。非プロトン性極性溶媒としては、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチルイミダゾリジノン等、非プロトン性非極性溶媒としては、トルエン、キシレン、トリクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、モノクロロベンゼン等が好ましい。溶媒の量は、テトラクロロ無水フタル酸の１重量部に対して０．０１〜１００重量部程度、好ましくは、０．１〜５重量部がよい。
【００１０】
塩素化反応の反応温度は塩素化剤の種類や溶媒の有無、溶媒の種類、反応物の量等によって適宜変更可能であり、通常の場合、２０〜３００℃程度、好ましくは、１００〜２００℃がよい。
【００１１】
上記の塩素化反応で得られた３，３，４，５，６，７−ヘキサクロロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンは、フッ素化反応せしめることにより、３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリドおよび／または３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンとなる。
【００１２】
フッ素化反応は、フッ素化剤と反応させることにより実施できる。フッ素化剤としては、アルカリ金属フッ化物が好ましく、特に、ＮａＦ、ＫＦ、ＲｂＦ、ＣｓＦ等が好ましい。これらのうち、ＫＦが好ましく、特にスプレー乾燥したフッ化カリウムが好ましい。フッ素化剤の量は３，３，４，５，６，７−ヘキサクロロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンに対して０．１〜２０倍モル程度、好ましくは２〜１２倍モルがよい。
【００１３】
上記のフッ素化反応は、無溶媒または溶媒の存在下のいずれであっても実施できるが、溶媒の存在下で実施するのが好ましい。溶媒としては、反応物を溶かすものであれば特に限定されないが、非プロトン性極性溶媒または非プロトン性非極性溶媒が好ましい。非プロトン性極性溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、スルホラン、ヘキサメチルホスホルトリアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチルイミダゾリジノン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、ジオキサン、ジグライム、テトラグライム等が好ましく、特にスルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。非プロトン性非極性溶媒としては、トルエン、キシレン、トリクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、モノクロロベンゼン等が好ましい。溶媒の量は３，３，４，５，６，７−ヘキサクロロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンの１重量部に対して０．５〜１０重量部、好ましくは１〜５重量部程度がよい。
【００１４】
フッ素化反応の際に、反応促進剤として相間移動触媒を含ませてもよい。相間移動触媒としては、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩、Ｎ−ネオペンチル−４−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）ピリジニウムクロリド、Ｎ−（２−エチルヘキシル）−４−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）ピリジニウムクロリド等のピリジニウム塩、またはテトラブチルホスホニウムブロミド、テトラフェニルホスホニウムブロミド等の四級ホスホニウム塩等が挙げられる。これらのうち、テトラブチルホスホニウムブロミド、テトラフェニルホスホニウムブロミドが好ましい。相間移動触媒の量としては、３，３，４，５，６，７−ヘキサクロロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンの１００重量部に対して１〜５０重量部程度、好ましくは５〜２０重量部がよい。
【００１５】
上記フッ素化反応の反応温度は５０〜２５０℃、好ましくは１００〜２３０℃がよい。
【００１６】
上記のフッ素化反応により、３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリドと３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンとが、通常の場合、混合物として得られるが、必要に応じて分離操作を行い、各々を単独で得ることもできる。
【００１７】
上記の方法で得られた３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリドおよび／または３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンは無機塩基または有機酸と反応せしめることにより、テトラフルオロ無水フタル酸が生成する。
【００１８】
３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリドと３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンとの割合は特に限定されず、いずれの割合であってもよい。また、各々を単独で用いることもできる。
【００１９】
無機塩基としてはアルカリ金属塩が好ましい。アルカリ金属塩としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム等が好ましく、特に炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が好ましい。無機塩基の量は、３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリドと３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンの合計量の１重量部に対して０．０１〜５０重量部、好ましくは０．５〜１．５重量部程度がよい。
【００２０】
有機酸としては有機カルボン酸が好ましく、脂肪族系カルボン酸または芳香族系カルボン酸のいずれであってもよい。脂肪族系カルボン酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸等が好ましく、芳香族系カルボン酸としては、安息香酸、パラクロロ安息香酸、２，３−ジクロロ安息香酸、パラメチル安息香酸等が好ましい。これらのうち、脂肪族系カルボン酸が好ましく、特に酢酸が好ましい。有機カルボン酸の量は、３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリドと３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンの合計量の１モルに対して０．０１〜１０００モル、好ましくは０．５〜２０モルがよい。
【００２１】
上記の３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリドおよび／または３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンと無機塩基または有機酸との反応は、無溶媒または溶媒の存在下で加熱することにより実施できる。
【００２２】
溶媒としては、非プロトン性溶媒が好ましい。非プロトン性溶媒としては、非プロトン性非極性溶媒または非プロトン性極性溶媒のいずれであってもよい。非プロトン性極性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、スルホラン、ヘキサメチルホスホルトリアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチルイミダゾリジノン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、ジオキサン、ジグライム、テトラグライム等が好ましく、非プロトン性非極性溶媒としては、トルエン、キシレン、ナフタレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等が好ましい。
【００２３】
無機塩基と反応せしめる場合の溶媒の量は、３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリドと３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンの合計量の１重量部に対して０．０１〜１０重量部、好ましくは０．５〜５重量部程度がよい。また、有機酸と反応せしめる場合の溶媒の量は、３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリドと３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンの合計量の１重量部に対して０．０１〜１００重量部、好ましくは０．５〜２０重量部程度がよい。
【００２４】
反応温度は、無機塩基または有機カルボン酸と反応させる場合のいずれも、３０〜４００℃程度であるが、これは無機塩基または有機酸の種類や量、溶媒の有無や種類、反応物の量等によって適宜変更可能である。
【００２５】
【実施例】
以下、本発明の実施例について、さらに具体的に説明する。
【００２６】
［実施例１］
還流コンデンサーおよび撹拌機を備えた、２リットルガラス製反応器にテトラクロロ無水フタル酸５００ｇ（１．７４８モル）、五塩化リン４４１ｇ（２．１０モル）、オキシ塩化リン１００ｇを仕込み、混合物を撹拌することなく１３５℃に加熱した。その後１４０±５℃に保ちながら１８時間撹拌した。つぎに、オキシ塩化リンを蒸留により除去した。その後、減圧下、オキシ塩化リン、五塩化リンを留去した。釜温を１２０℃に低下させ、トルエン２００ｇ、ヘキサン２リットルを徐々に加え、一晩放置した。結晶物を濾過し減圧乾燥して３，３，４，５，６，７−ヘキサクロロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノン４３０．０ｇを得た。収率７２．１％であった。
【００２７】
［実施例２］
還流コンデンサーおよび撹拌機を備えた１００ｃｃガラス製反応器に３，３，４，５，６，７−ヘキサクロロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノン８０ｇ（０．２３５モル）、スプレー乾燥フッ化カリウム１０９．０ｇ（１．８８モル）、スルホラン３２０ｇを仕込み、激しく撹拌しながら、１３０℃で５時間反応させた。その後、反応液から蒸留分離を行い、３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリドと３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンの混合物（１：１）４２．８ｇを得た。収率７５．２％であった。該混合物から３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンを蒸留分離して１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルおよび沸点を測定した。
【００２８】
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３、ＣＦＣｌ３）δ：−７６．４（ｓ，２Ｆ），−１３６．０（ｍ，１Ｆ），−１４０．２（ｍ，１Ｆ），−１４０．７（ｍ，１Ｆ），−１４６．１（ｍ，１Ｆ）。
ｂｐ．４７℃／７ｍｍＨｇ。
【００２９】
［実施例３］
還流コンデンサーおよび撹拌機を備えた５００ｃｃガラス製反応器に、３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリドと３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンの混合物（１：１）１００ｇ（０．４１３モル）、炭酸ナトリウム４３．８ｇ（０．４１３モル）およびキシレン２００ｇを仕込み、激しく撹拌しながら１３０℃で３時間反応させた。その後、無機物を濾過により除き、蒸留分離を行い、テトラフルオロ無水フタル酸８３．１ｇを得た。収率９１．５％であった。
【００３０】
［実施例４］
還流コンデンサーおよび撹拌機を備えた５００ｃｃガラス製反応器に、３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリドと３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンの混合物（１：１）１００ｇ（０．４１３モル）、炭酸ナトリウム４３．８ｇ（０．４１３モル）を仕込み、激しく撹拌しながら１３０℃で５時間反応させた。その後蒸留分離を行い、テトラフルオロ無水フタル酸７５．６ｇを得た。収率８３．２％であった。
【００３１】
［実施例５］
還流コンデンサーおよび撹拌機を備えた１００ｃｃガラス製反応器に、３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリドと３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンの混合物（１：１）５０ｇ（０．２０７モル）、炭酸水素ナトリウム１７．４ｇ（０．２０７モル）を仕込み、激しく撹拌しながら１３０℃で５時間反応させた。その後、蒸留分離を行い、テトラフルオロ無水フタル酸３３．０ｇを得た。収率７２．５％であった。
【００３２】
［実施例６］
還流コンデンサーおよび撹拌機を備えた５００ｃｃガラス製反応器に、３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリド１００ｇ（０．４１３モル）、炭酸ナトリウム４３．８ｇ（０．４１３モル）およびキシレン２００ｇを仕込み、激しく撹拌しながら１３０℃で１．５時間反応させた。その後、無機物を濾過により除き、蒸留分離を行い、テトラフルオロ無水フタル酸８４．９ｇを得た。収率９３．４％であった。
【００３３】
［実施例７］
還流コンデンサーおよび撹拌機を備えた５００ｃｃガラス製反応器に、３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリドと３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンの混合物（１：１）１００ｇ（０．４１３モル）、炭酸ナトリウム４３．８ｇ（０．４１３モル）を仕込み、激しく撹拌しながら１３０℃で８時間反応させた。その後蒸留分離を行い、テトラフルオロ無水フタル酸７９．５ｇを得た。収率８７．５％であった。
【００３４】
［実施例８］
還流コンデンサーおよび撹拌機を備えた２００ｃｃガラス製反応器に、３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリドと３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンの混合物（１：１）５０ｇ（０．２０７モル）、酢酸５０ｃｃを仕込み、激しく撹拌しながら１６時間還流させた。その後、蒸留分離を行い、テトラフルオロ無水フタル酸２９．３ｇを得た。収率６４．３％であった。
【００３５】
［実施例９］
還流コンデンサーおよび撹拌機を備えた２００ｃｃガラス製反応器に、３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリドと３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンの混合物（１：１）５０ｇ（０．２０７モル）、トリフルオロ酢酸５０ｃｃを仕込み、激しく撹拌しながら７２時間還流させた。その後、蒸留分離を行い、テトラフルオロ無水フタル酸２９．６ｇを得た。収率６５％であった。
【００３６】
［実施例１０］
還流コンデンサーおよび撹拌機を備えた２００ｃｃガラス製反応器に、３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリドと３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンの混合物（１：１）５０ｇ（０．２０７モル）、２，４−ジクロロ安息香酸７９．０ｇ（０．４１４モル）を仕込み、激しく撹拌しながら１５０℃で６時間反応させた。その後、蒸留分離を行い、テトラフルオロ無水フタル酸２８．５ｇを得た。収率６２．５％であった。
【００３７】
［実施例１１］
還流コンデンサーおよび撹拌機を備えた３００ｃｃガラス製反応器に、３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリドと３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノンの混合物（１：１）５０ｇ（０．２０７モル）、２，４−ジクロロ安息香酸５９．３ｇ（０．３１モル）および、キシレン１００ｃｃを仕込み、激しく撹拌しながら１５０℃で１２時間反応させた。その後、蒸留分離を行い、テトラフルオロ無水フタル酸３２．８ｇを得た。収率７２．０％であった。
【００３８】
［実施例１２］
還流コンデンサーおよび撹拌機を備えた３００ｃｃガラス製反応器に、３，４，５，６−テトラフルオロフタロイルジフルオリド１００ｇ（０，４１３モル）、酢酸１００ｃｃを仕込み、激しく撹拌しながら１３０℃で１．５時間反応させた。その後、無機物を濾過により除き、蒸留分離を行い、テトラフルオロ無水フタル酸６６．８ｇを得た。収率７３．５％であった。
【００３９】
［実施例１３］
還流コンデンサーおよび撹拌機を備えた３００ｃｃガラス製反応器に、３，３，４，５，６，７−ヘキサフルオロ−１−［３Ｈ］−イソベンゾフラノン１００ｇ（０．４１３モル）および酢酸１００ｃｃを仕込み、還流下、４８時間反応させた。その後、蒸留分離を行い、テトラフルオロ無水フタル酸７９．５ｇを得た。収率８７．５％であった。
【００４０】
【発明の効果】
本発明方法は、入手容易な化合物を出発原料として効率的にテトラフルオロ無水フタル酸を得ることができる。反応はいずれも容易な方法であり、かつ、安全であり、しかも高収率である。したがって、本発明方法は、非常に工業的に有利な方法である。