(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
0003595025.tif 000023
で表されるビタミンＤ３誘導体。
【請求項２】
上記式（１）のシクロペンテン環のＣ−１位の不斉中心が（Ｒ）配置であり、Ｃ−４位の不斉中心が（Ｓ）配置である請求項１記載のビタミンＤ３誘導体。
【請求項３】
上記式（１）のシクロペンテン環のＣ−１位の不斉中心が（Ｓ）配置であり、Ｃ−４位の不斉中心が（Ｓ）配置である請求項１記載のビタミンＤ３誘導体。
【請求項４】
下記式（２）
【化２】
0003595025.tif 000024
（式中、Ｒ１は水素原子、トリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、Ｃ２〜Ｃ７のアシル基、または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を表し、Ｘは臭素原子または沃素原子を表す。）
で表されるシクロペンテン誘導体と、下記式（３）
【化３】
0003595025.tif 000025
（式中、Ｒ２、Ｒ３は同一もしくは異なり、水素原子、トリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、Ｃ２〜Ｃ７アシル基、または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を表す。）
で表される化合物とをパラジウム触媒の存在下に反応させて、下記式（４）
【化４】
0003595025.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は上記定義に同じ。）
で表されるビタミンＤ３誘導体を生成させ、次にＲ１、Ｒ２、およびＲ３がいずれも水素原子であるときを除いて脱保護反応させることを特徴とする上記式（１）で表されるビタミンＤ３誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は医薬品として有用なビタミンＤ３  誘導体に関する。更に詳しくは、骨形成促進剤、免疫抑制剤、腫瘍細胞増殖抑制剤、高カルシウム血症剤等の医薬品として有用な１α−ヒドロキシビタミンＤ３誘導体、およびその製造法、ならびにその製造中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ビタミンＤ３代謝物が生体内のカルシウムおよびリン酸塩の物質代謝の制御物質として、極めて重要な働きをしていることは、今までに特許公報や一般文献中の多くの開示を通して十分認識されている。また最近では腫瘍性の骨髄細胞の分化誘導能を有するものも数多く見いだされているなど、さまざまな疾患に対する治療用の薬剤として臨床的用途の増加を見つつある。一方最近、α−ヒドロキシラクトン環をステロイド側鎖に有する新規なビタミンＤ３活性代謝物が見いだされた〔ア−カイブス・オブ・バイオケミストリ−・アンド・バイオフィジクス〈Ａｒｃｈ．Ｂｉｏ−ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，２０４，３３９−３９１（１９８０）〉；フェブス・レタ−ズ（ＦＥＢＳ  ＬＥＴＴＥＲＳ）  １３４，２０７−２１１    （１９８１）〕。この化合物は１α、２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ３−２６、２３−ラクトンであり、下記に示す構造式で表わされる。
【０００３】
【化７】
0003595025.tif 000002
【０００４】
この化合物には血清中のカルシウム濃度低下作用（特開昭５８−１１８５１６号公報）、腫瘍細胞増殖抑制作用（特開昭５８−２１００１１号公報）、骨形成作用促進作用（特開昭６０−１８５７１５号公報）などの作用があることが報告されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明が解決しようとする課題は、骨形成促進活性等を有する新規なビタミンＤ３  誘導体を見出すことである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、かかる目的で鋭意研究した結果、本発明の新規ビタミンＤ３  誘導体に到達したものである。
【０００７】
すなわち、本発明は下記式（１）
【０００８】
【化８】
0003595025.tif 000003
【０００９】
で表わされるビタミンＤ３  誘導体である。上記式（１）中、シクロペンテン環のＣ−１位およびＣ−４位の不斉中心についての立体配置は、おのおの（Ｒ）配置、（Ｓ）配置のいずれであってもよい。さらに本発明にはこれら４種の立体異性体の任意の割合の混合物も含まれる。その中でもＣ−１位の不斉中心が（Ｒ）配置であり、Ｃ−４位の不斉中心が（Ｓ）配置であるもの、およびＣ−１位の不斉中心が（Ｓ）配置であり、Ｃ−４位の不斉中心が（Ｓ）配置であるものが好ましい。
【００１０】
本発明の好ましいビタミンＤ３  誘導体の具体例を示すと以下のとおりである。
１）１α−ヒドロキシ−２２−［（１−ヒドロキシ−１−メチル）−２−シクロペンテン−４−イル］−２３、２４、２５、２６、２７−ペンタノル−ビタミンＤ３  
２）（１Ｒ、４Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２２−［（１−ヒドロキシ−１−メチル）−２−シクロペンテン−４−イル］−２３、２４、２５、２６、２７−ペンタノル−ビタミンＤ３  
３）（１Ｒ、４Ｒ）−１α−ヒドロキシ−２２−［（１−ヒドロキシ−１−メチル）−２−シクロペンテン−４−イル］−２３、２４、２５、２６、２７−ペンタノル−ビタミンＤ３  
４）（１Ｓ、４Ｒ）−１α−ヒドロキシ−２２−［（１−ヒドロキシ−１−メチル）−２−シクロペンテン−４−イル］−２３、２４、２５、２６、２７−ペンタノル−ビタミンＤ３  
５）（１Ｓ、４Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２２−［（１−ヒドロキシ−１−メチル）−２−シクロペンテン−４−イル］−２３、２４、２５、２６、２７−ペンタノル−ビタミンＤ３  
さらに本発明には、上記式（１）で表わされるビタミンＤ３  誘導体の製造法が包含される。すなわち、下記式（２）
【００１１】
【化９】
0003595025.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｒ１は水素原子、トリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、Ｃ２〜Ｃ７のアシル基、または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を表わし、Ｘは臭素原子または沃素原子を表わす。）
で表わされるシクロペンテン誘導体を、下記式（３）
【００１３】
【化１０】
0003595025.tif 000005
【００１４】
（式中、Ｒ２、Ｒ３は同一もしくは異なり、水素原子、トリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、Ｃ２〜Ｃ７アシル基、または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を表わす。）
で表わされる化合物とをパラジウム触媒の存在下に反応させて、下記式（４）
【００１５】
【化１１】
0003595025.tif 000006
【００１６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は上記定義に同じ。）
で表わされるビタミンＤ３  誘導体を生成させ、次にＲ１、Ｒ２、およびＲ３がいずれも水素原子であるときを除いて脱保護反応させることを特徴とする上記式（１）で表わされるビタミンＤ３  誘導体の製造法である。
【００１７】
本発明のビタミンＤ３  誘導体の製造法において、出発原料である上記式（２）で表わされるシクロペンテン誘導体のシクロペンテン環のＣ−１位およびＣ−４位の不斉中心についての立体配置は、おのおの（Ｒ）配置、（Ｓ）配置のいずれであってもよい。またそれらの立体異性体の任意の割合の混合物であってもよい。例えば、シクロペンテン環のＣ−１位の不斉中心が（Ｒ）配置であり、Ｃ−４位の不斉中心が（Ｓ）配置である上記式（２）で表わされるシクロペンテン誘導体を用いた場合には、反応中これらの部位の立体配置は保存され、シクロペンテン環のＣ−１位の不斉中心が（Ｒ）配置であり、Ｃ−４位の不斉中心が（Ｓ）配置である上記式（１）で表わされるビタミンＤ３  誘導体が得られる。
【００１８】
同様に、シクロペンテン環のＣ−１位の不斉中心が（Ｓ）配置であり、Ｃ−４位の不斉中心が（Ｓ）配置である上記式（１）で表わされるシクロペンテン誘導体を用いた場合には、シクロペンテン環のＣ−１位の不斉中心が（Ｓ）配置であり、Ｃ−４位の不斉中心が（Ｓ）配置である上記式（１）で表わされるビタミンＤ３  誘導体が得られる。
【００１９】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３がトリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基を表わす場合、その具体例として、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル基のごときトリ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）シリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基のごときジフェニル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）シリル基等を好ましいものとして挙げることができる。また、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３がＣ１〜Ｃ７のアシル基を表わす場合、その具体例として、例えばアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、ピバロイル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル基等を好ましいものとして挙げることができる。さらに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３が水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を表わす場合、その具体例として、例えばメトキシメチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、２−メトキシ−２−プロピル、２−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル基等を好ましいものとして挙げることができる。
【００２０】
上記式（４）で表わされるビタミンＤ３  誘導体の製造は、上記式（２）で表わされるシクロペンテン誘導体と上記式（３）で表わされる化合物とパラジウム触媒存在下に反応させることにより行なう。ここで用いるパラジウム触媒とは、０価または２価の有機パラジウム化合物および三置換リン化合物（モル比  １：１〜１：１０）である。そのような有機パラジウム化合物としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムクロロホルム、酢酸パラジウム等が挙げられる。またリン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンを挙げることができる。これらのなかでもパラジウム触媒としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムおよびトリフェニルホスフィン、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムクロロホルムおよびトリフェニルホスフィン（１：１〜１：１０）が好ましい。
【００２１】
ここで、上記式（２）で表わされるシクロペンテン誘導体と上記式（３）で表わされる化合物とは化学量論的には等モル反応を行なうが、入手容易な化合物を小過剰用いることが望ましい。また、パラジウム触媒は、上記式（２）で表わされるシクロペンテン誘導体に対して０．１〜１００モル％、好ましくは１〜２０モル％の範囲で使用される。さらに、三置換リン化合物は、活性なパラジウムを生成するために、有機パラジウム化合物に対して通常１〜１０倍量用いられる。
【００２２】
本反応で用いる反応溶媒としては、ヘキサン、トルエン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の水溶性溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、いずれも十分に脱気した後に使用することが望ましい。
【００２３】
反応温度としては、室温から溶媒の沸点までの範囲が使用される。反応時間は反応温度により異なり、通常、薄層クロマトグラフィー等の分析手段を用いて上記式（２）で表わされるシクロペンテン誘導体、あるいは上記式（３）で表わされる化合物のいずれかが消滅するまで行なうことが望ましい。
【００２４】
また、反応系中に生成するハロゲン化水素等の酸を捕捉するために、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を加えて反応させることが好ましい。かかる塩基の量としては、上記式（２）で表わされるシクロペンテン誘導体に対して１当量以上用いることが好ましく、溶媒と兼用することもできる。かくして上記式（４）で表わされるビタミンＤ３  誘導体が反応系中に生成するが、さらに必要に応じて脱保護反応させることにより、上記式（１）で表わされるビタミンＤ３  誘導体とすることができる。
【００２５】
かかる脱保護反応の方法としては、よく知られた方法（例えば、Ｃａｌｖｅｌｅｙ，  Ｍ．Ｊ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０，４６０９−４６１９，  １９８７）  に準じて行なうことができ、その場合の脱保護剤としては、例えばテトラブチルアンモニウムフロリド、ピリジニウムーｐートルエンスルホネート等を挙げることができる。
【００２６】
また、前記式（２）で表わされるシクロペンテン誘導体も本発明に含まれる。前記式（２）中、シクロペンテン環のＣ−１位およびＣ−４位の不斉中心についての立体配置は、おのおの（Ｒ）配置、（Ｓ）配置のいずれであってもよい。さらに本発明にはこれら４種の立体異性体の任意の割合の混合物も含まれる。その中でもＣ−１位の不斉中心が（Ｒ）配置であり、Ｃ−４位の不斉中心が（Ｓ）配置であるもの、およびＣ−１位の不斉中心が（Ｓ）配置であり、Ｃ−４位の不斉中心が（Ｓ）配置であるものが好ましい。
【００２７】
かかる前記式（２）で表わされる本発明のシクロペンテン誘導体の好ましい具体例を示すと以下の通りである。
１）（１Ｒ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン
２）（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン
３）（１Ｓ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン
４）（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン
５）（１Ｒ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−２−シクロペンテン
６）（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−２−シクロペンテン
７）（１Ｓ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−２−シクロペンテン
８）（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−２−シクロペンテン
９）（１Ｒ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ヨードメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピルオキシ｝−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン
１０）（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ヨードメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピルオキシ｝−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン
１１）（１Ｓ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ヨードメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピルオキシ｝−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン
１２）（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ヨードメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピルオキシ｝−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン
１３）（１Ｒ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ヨードメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピルオキシ｝−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−２−シクロペンテン
１４）（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ヨードメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピルオキシ｝−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−２−シクロペンテン
１５）（１Ｓ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ヨードメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピルオキシ｝−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−２−シクロペンテン
１６）（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ヨードメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピルオキシ｝−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−２−シクロペンテン
１７）（１Ｒ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オール
１８）（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オール
１９）（１Ｓ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オール
２０）（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オール
２１）（１Ｒ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ヨードメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オール
２２）（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ヨードメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オール
２３）（１Ｓ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ヨードメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オール
２４）（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ヨードメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オール
【００２８】
かかる前記式（２）で表わされるシクロペンテン誘導体は、下記のスキームに従って合成することができる。
【００２９】
【化１２】
0003595025.tif 000007
【００３０】
（上記スキーム中、Ｒ１、Ｒ４  、およびＲ１２はそれぞれ同一もしくは異なり、水素原子、トリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、Ｃ２〜Ｃ７のアシル基、または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を表わす。）
ここでＲ４  、およびＲ１２の好ましい具体例は、上記のＲ１、Ｒ２  、Ｒ３  について挙げたものと同一のものが挙げられる。
【００３１】
また、下記式（５）で表わされるシクロペンテン誘導体も本発明に含まれる。
【００３２】
【化１３】
0003595025.tif 000008
【００３３】
（式中、Ｒ１１、Ｒ４は同一もしくは異なり、トリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、Ｃ２〜Ｃ７のアシル基、または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を表わす。）
【００３４】
上記式（５）中、シクロペンテン環のＣ−１位およびＣ−４位の不斉中心についての立体配置は、おのおの（Ｒ）配置、（Ｓ）配置のいずれであってもよい。さらに本発明にはこれら４種の立体異性体の任意の割合の混合物も含まれる。その中でもＣ−１位の不斉中心が（Ｒ）配置であり、Ｃ−４位の不斉中心が（Ｓ）配置であるもの、およびＣ−１位の不斉中心が（Ｓ）配置であり、Ｃ−４位の不斉中心が（Ｓ）配置であるものが好ましい。この化合物は、上記スキームに示したごとく、上記式（２）で表わされるシクロペンテン誘導体に導くことができる。
【００３５】
上記式（５）で表わされる本発明のシクロペンテン誘導体の好ましい具体例を示すと以下の通りである。
１）（１Ｒ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン
２）（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン
３）（１Ｓ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン
４）（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン
５）（１Ｒ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−２−シクロペンテン
６）（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−２−シクロペンテン
７）（１Ｓ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−２−シクロペンテン
８）（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−２−シクロペンテン
９）（１Ｒ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オール
１０）（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オール
１１）（１Ｓ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オール
１２）（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オール
さらに上記式（６）で表わされるシクロペンテン誘導体も本発明に含まれる。
【００３６】
【化１４】
0003595025.tif 000009
【００３７】
（式中、Ｒ１２は水素原子、トリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、Ｃ２〜Ｃ７のアシル基、または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を表わす。）
【００３８】
上記式（６）中、シクロペンテン環のＣ−１位およびＣ−４位の不斉中心についての立体配置は、おのおの（Ｒ）配置、（Ｓ）配置のいずれであってもよい。さらに本発明にはこれら４種の立体異性体の任意の割合の混合物も含まれる。その中でもＣ−１位の不斉中心が（Ｒ）配置であり、Ｃ−４位の不斉中心が（Ｓ）配置であるもの、およびＣ−１位の不斉中心が（Ｓ）配置であり、Ｃ−４位の不斉中心が（Ｓ）配置であるものが好ましい。この化合物は、前記スキームに示したごとく、前記式（２）で表わされるシクロペンテン誘導体に導くことができる。
【００３９】
かかる上記式（６）で表わされる本発明のシクロペンテン誘導体の好ましい具体例を示すと以下の通りである。
１）（１Ｒ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン
２）（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン
３）（１Ｓ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン
４）（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン
５）（１Ｒ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−２−シクロペンテン
６）（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−２−シクロペンテン
７）（１Ｓ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−２−シクロペンテン
８）（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−２−シクロペンテン
【００４０】
【実施例】
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。
【００４１】
［実施例１］
（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル−ｐ−トルエンスルホネ−トの製造
【００４２】
【化１５】
0003595025.tif 000010
【００４３】
１００ｍｌナスフラスコに化合物（７）、（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１−Ｈ−インデン−１−イル］−プロパノールを２．０ｇとｐ−トルエンスルホニルクロリド２．３ｇを入れ、乾燥したジクロロメタン１０ｍｌに溶かして氷冷下、攪拌した。ここにピリジン４ｍｌを加え、氷冷下６時間攪拌した。反応液を酢酸エチル１００ｍｌ−水２０ｍｌの中に注ぎ、抽出した。有機層を飽和硫酸水素カリウム水、飽和重曹水、飽和食塩水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、粗体４．２ｇを得た。これを１００ｍｌナスフラスコに入れ、イミダゾール２．０４ｇを加え、ここに乾燥したジクロロメタン２０ｍｌ入れて、氷冷下、攪拌した。ここにトリメチルシリルクロリド１．９１ｍｌを加えて室温にて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチル１００ｍｌ−水２０ｍｌの中に注ぎ、抽出した。飽和食塩水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、粗体４．０７ｇを得た。これをシリカゲルカラム（ＩＲ−６０、２００ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製を行ない、目的物（８）、（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル−ｐ−トルエンスルホネートを３．２７ｇ（収率８７％）得た。
【００４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３    δｐｐｍ）
７．７８（ｄ  ２Ｈ  Ｊ＝１８Ｈｚ  ）      ７．３４（ｄ  ２Ｈ  Ｊ＝１８Ｈｚ  ）      ３．９〜４．０（ｍ  １Ｈ  ）
３．９５（ｄｄ  １Ｈ  Ｊ＝３  ＆  ９．２Ｈｚ  ）      ３．７９（ｄｄ  １Ｈ  Ｊ＝４．３  ＆  ９．２Ｈｚ  ）      ２．４５（ｓ  ３Ｈ  ）
１．００〜２．００（ｍ  １３Ｈ  ）      ０．８９（ｄ  ３Ｈ  Ｊ＝１８Ｈｚ  ）      ０．８３（ｓ  ３Ｈ  ）      ０．０３（ｓ  ９Ｈ）
【００４５】
［実施例２］
（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−ヨードプロパンの製造
【００４６】
【化１６】
0003595025.tif 000011
【００４７】
５００ｍｌナスフラスコに化合物（８）、（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル−ｐ−トルエンスルホネート３．２７ｇをアセトン２００ｍｌに溶かし、ここに沃化ナトリウム５ｇを入れ、一晩加熱還流を行なった。反応液を放冷後、析出物を瀘別し、減圧下溶媒を留去した。残査にエーテル３００ｍｌ，水２００ｍｌを加え分液し、水層よりエーテル２００ｍｌで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で２回洗浄した。これを無水硫酸マグネシウム上にて乾燥し、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、粗体４．５ｇを得た。これをシリカゲルカラム（ＩＲ−６０、８０ｇ、ヘキサン、）で精製し、目的物（９）、（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−ヨードプロパンを２．７２ｇ（収率９４％）得た。
【００４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３    δｐｐｍ）
３．９９（ｍ  １Ｈ  ）      ３．３３（ｄｄ  １Ｈ  Ｊ＝２  ＆  ５Ｈｚ  ）      ３．１７（ｄｄ  １Ｈ  Ｊ＝５  ＆  ９Ｈｚ  ）
１．００〜２．００（ｍ  １３Ｈ  ）      ０．９９（ｄ  ３Ｈ  Ｊ＝５．６Ｈｚ  ）      ０．９２（ｓ  ３Ｈ  ）      ０．０５（ｓ  ９Ｈ  ）
【００４９】
［実施例３］
（４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−２−シクロペンテン−１−オンの製造
【００５０】
【化１７】
0003595025.tif 000012
【００５１】
１００  ｍｌナスフラスコにエーテル１０ｍｌを入れ、−７８℃に冷却し、ここにｔ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５４ｍｏｌ／Ｌ）  １４．３ｍｌをいれた。化合物（９）、（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−ヨードプロパン３．９４ｇをエーテル１０ｍｌ溶かして上記溶液に加え、−７８℃で１時間攪拌した。沃化銅２．１ｇ、トリ（ｎ−ブチル）ホスフィン５．５ｍｌをＴＨＦ１０ｍｌに溶かし、上記反応液に加えて−７８℃にて１時間攪拌した。ここに（４Ｓ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−シクロペンテン−１−オン２．５４ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶かして加えた後、−４０℃で２時間攪拌した。これを飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍｌの中に注ぎ、エーテル５０ｍｌ、３０ｍｌにて抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上にて乾燥し、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、粗体１１．７ｇを得た。これをジクロロメタン１５０ｍｌに溶かし、１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン２ｍｌを入れ、室温にて一晩攪拌した。これにエーテル４００ｍｌを加え、飽和硫酸水素カリウム水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、粗体１０．９ｇを得た。これをシリカゲルカラム（ＩＲ−６０、４００ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝４０／１、１９／１、９／１）で精製を行ない、目的物（１０）、（４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−２−シクロペンテン−１−オンを１．７６ｇ（収率５０％）得た。
【００５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３  Ｃｌ  δｐｐｍ）
７．５７（ｄｄ  １Ｈ  Ｊ＝２．３  ＆  ５．６Ｈｚ  ）      ６．１０（ｄｄ  １Ｈ  Ｊ＝２  ＆  ５．６Ｈｚ  ）      ３．９９（ｍ  １Ｈ  ）
２．８０〜３．１０（ｍ  １Ｈ  ）      ２．５０（ｄｄ  １Ｈ  Ｊ＝６．３  ＆  １８．８Ｈｚ  ）      １．００〜２．００（ｍ  １６Ｈ  ）
０．９７（ｄ  ３Ｈ  Ｊ＝６．３Ｈｚ  ）      ０．９０（ｓ  ３Ｈ  ）      ０．０５（ｓ  ９Ｈ  ）
【００５３】
［実施例４］
（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オールおよび（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オールの製造
【００５４】
【化１８】
0003595025.tif 000013
【００５５】
３００ｍｌナスフラスコに化合物（１０）、（４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−２−シクロペンテン−１−オン１．７６ｇをとり、ＴＨＦ１５０ｍｌを加えて攪拌し、−７８℃に冷却した。ここにメチルリチウムのエーテル溶液（１．１６ｍｏｌ／Ｌ）６．５ｍｌを加え、１５分間攪拌した。飽和食塩水５０ｍｌを入れ、過剰のメチルリチウムを分解し、エーテル１００ｍｌを加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、粗体をシリカゲルカラム（メルクゲル；３００ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１〜９／１）で精製を行ない、目的物（１１）、（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オールを１．５５ｇ（収率８４％）、および目的物（１２）、（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オールを０．２７ｇ（収率１４％）得た。
【００５６】
化合物（１１）の１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−アセトン  δｐｐｍ）
５．４０〜５．６０（ｍ  ２Ｈ  ）  ４．００（ｂｒｓ  １Ｈ  ）    ２．５０〜２．７０（ｍ  １Ｈ  ）
０．９０〜２．２０（ｍ  １８Ｈ  ）１．１８（ｓ  ３Ｈ  ）    ０．８８（ｄ  ３Ｈ  Ｊ＝５Ｈｚ  ）    ０．８７（ｓ  ３Ｈ  ）
０．０３（ｓ  ９Ｈ  ）
化合物（１２）の１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−アセトンδｐｐｍ）
５．５４（ｓ  ２Ｈ  ）    ３．９０〜４．００（ｍ  １Ｈ  ）    ２．８０〜３．００（ｍ  １Ｈ  ）
０．９０  〜２．１０（ｍ  １８Ｈ  ）    １．２６（ｓ  ３Ｈ  ）      ０．８７（ｄ  ３Ｈ  Ｊ＝６．３Ｈｚ  ）      ０．８７（ｓ  ３Ｈ  ）
０．０３（ｓ  ９Ｈ  ）
【００５７】
［実施例５］
（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オールの製造
【００５８】
【化１９】
0003595025.tif 000014
【００５９】
１００ｍｌナスフラスコに化合物（１１）、（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オールを１．５５ｇとり、次にＴＨＦ２０ｍｌ加えて氷冷下攪拌した。ここにテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリドのＴＨＦ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）５．１ｍｌを加え、同温で１時間攪拌した。反応液をエーテル１００ｍｌ−水３０ｍｌの中に注ぎ、抽出した。有機層を飽和食塩水で４回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、粗体１．２９ｇを得た。これをシリカゲルカラム（ＩＲ−６０、１５０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１〜１／１）で精製を行ない、目的物（１３）、（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オール１．２１ｇ（収率９７％）を得た。
【００６０】
同様に、化合物（１２）、（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−カルボン酸オール２６０ｍｇを処理し、目的物（１４）、（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オールを１７４ｍｇ（収率８４％）得た。
【００６１】
化合物（１３）の  １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６  −アセトン  δｐｐｍ）
５．５０〜５．７０（ｍ  ２Ｈ  ）      ４．０８（ｂｒｓ  １Ｈ  ）      ２．６０〜２．８０（ｍ  １Ｈ  ）
１．００〜２．２０（ｍ  １９Ｈ  ）  １．３２（ｓ  ３Ｈ  ）      １．０６（ｓ  ３Ｈ  ）      １．０３（ｄ  ３Ｈ  Ｊ＝９．３Ｈｚ  ）
化合物（１４）の  １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６  −アセトン  δｐｐｍ）
５．５９（ｓ  ２Ｈ  ）    ４．０８（ｂｒｓ  １Ｈ  ）      ２．８０〜３．００（ｍ  １Ｈ  ）      １．００〜２．３０（ｍ  １９Ｈ  ）
１．３２（ｓ  ３Ｈ  ）    ０．９８（ｓ  ３Ｈ  ）      ０．９３（ｄ  ３Ｈ  Ｊ＝９．６Ｈｚ  ）
【００６２】
［実施例６］
（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−
４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オールの製造
【００６３】
【化２０】
0003595025.tif 000015
【００６４】
１００ｍｌナスフラスコ中化合物（１３）、（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オール２７７ｍｇをトルエン２５ｍｌに溶かし、窒素雰囲気下攪拌した。ここにテトラキストリフェニルホスフィンルテニウムジヒドリド１１５ｍｇ、アリル炭酸メチル５ｍｌを加え、８０〜１００℃で１日攪拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（ＩＲ−６０、８０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝３／１、１／１）で精製を行ない、目的物（１５）、（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピルオキシ｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オールを２２１ｍｇ（収率７９％）得た。
【００６５】
同様に、化合物（１４  ）、（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オール６２ｍｇを処理し、目的物（１６）、（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オール５２ｍｇ（収率８４％）を得た。
【００６６】
化合物（１５）の  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ  δｐｐｍ）
５．６０〜５．７０（ｍ  ２Ｈ  ）    ２．６０〜２．８０（ｍ  １Ｈ  ）      １．２０〜２．５０（ｍ  １８Ｈ  ）  １．３５（ｓ  ３Ｈ  ）  ０．９９（ｄ  ３Ｈ  Ｊ＝９．３Ｈｚ  ）      ０．６５（ｓ  ３Ｈ  ）
化合物（１６）の  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ  δｐｐｍ）
５．６０〜５．７０（ｍ  ２Ｈ  ）  ２．８０〜３．００（ｍ  １Ｈ  ）      １．００〜２．５０（ｍ  １８Ｈ  ）  １．４３（ｓ  ３Ｈ  ）
０．９９（ｄ  ３Ｈ  Ｊ＝９．３Ｈｚ  ）      ０．６６（ｓ  ３Ｈ  ）
【００６７】
［実施例７］
（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−
４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−１−トリメチルシリルオキシ−２−シクロペンテンの製造
【００６８】
【化２１】
0003595025.tif 000016
【００６９】
１００ｍｌナスフラスコに化合物（１５）、（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピルオキシ｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オールを１７７ｍｇ、イミダゾール１２８ｍｇを入れた。次に乾燥したジクロロメタン２０ｍｌを加え攪拌し、氷冷下にトリメチルシリルクロリド１２０μｌを加え、同温で３０分間攪拌した。反応液をエーテル５０ｍｌ−水３０ｍｌの中に注ぎ、抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、得た残渣をシリカゲルカラム（ＩＲ−６０、８０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１、４／１）で精製を行ない、目的物（１７）、（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタデヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピルオキシ｝−１−メチル−１−トリメチルシリルオキシ−２−シクロペンテンを１８８ｍｇ（収率８５％）得た。
【００７０】
同様に、化合物（１６  ）、（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オール５２ｍｇを処理し、目的物（１８）、（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オール４９ｍｇ（収率７５％）を得た。
【００７１】
化合物（１７）の  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ  δｐｐｍ）
５．７１（ｄｄ  １Ｈ  Ｊ＝２  ＆  ５．６Ｈｚ  ）    ５．５６（ｄｄ  １Ｈ  Ｊ＝１．６５  ＆  ５．６Ｈｚ  ）
２．６０〜２．８０（ｍ  １Ｈ  ）    １．１０〜２．５０（ｍ  １７Ｈ  ）    １．３１（ｓ  ３Ｈ  ）
０．９８（ｄ  ３Ｈ  Ｊ＝９．３Ｈｚ  ）  ０．６５（ｓ  ３Ｈ  ）      ０．１２（ｓ  ９Ｈ  ）
化合物（１８）の  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ  δｐｐｍ）
５．５０〜５．６５（ｍ  ２Ｈ  ）      ２．８０〜２．９０（ｍ  １Ｈ  ）    １．１０〜２．５０（ｍ  １７Ｈ  ）
１．３１（ｓ  ３Ｈ  ）      ０．９８（ｄ  ３Ｈ  Ｊ＝９．３Ｈｚ  ）      ０．５６（ｓ  ３Ｈ  ）      ０．０７（ｓ  ９Ｈ  ）
【００７２】
［実施例８］
（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オールの製造。
【００７３】
【化２２】
0003595025.tif 000017
【００７４】
２００ｍｌナスフラスコにブロモメチレントリフェニルホスホニウムブロミドを５．３０ｇとり、乾燥したＴＨＦ３０ｍｌを加えて攪拌し、−６５℃バスで冷却した。次に１ＭナトリウムビストリメチルシリルアミドのＴＨＦ溶液１２．２ｍｌを滴下し、同温度で１時間攪拌した。ここに化合物（１７）、（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピルオキシ｝−１−メチル−１−トリメチルシリルオキシ−２−シクロペンテン８８２ｍｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液を滴下し、冷却バスをはずし、室温で３０分間攪拌した。さらに反応液にヘキサンを加えて攪拌した。析出物を濾別し、溶媒を減圧留去した。得た残渣をＴＨＦ１０ｍｌに溶かし、氷冷しながら攪拌し、ここにテトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフロリドのＴＨＦ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）５ｍｌを入れ、氷冷下１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル１００ｍｌ、水３０ｍｌ中に注ぎ、分液後、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥した。乾燥剤を瀘別後、溶媒を減圧下留去し、得た残渣ををシリカゲルカラム（ＩＲ−６０、２００ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１〜２／１）で精製を行ない、目的物（１９）、（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オールを４２２ｍｇ（収率４７％）得た。
【００７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３    δｐｐｍ）
５．５０〜５．７０（ｂｒ  ３Ｈ  ）      ２．８０〜２．９０（ｍ  １Ｈ  ）      ２．６０〜２．８０（ｍ    １Ｈ  ）
２．１０  〜２．２５（ｍ  １Ｈ  ）      １．２０〜２．００（ｍ  １６Ｈ  ）      １．３５（ｓ  ３Ｈ  ）
０．９６（ｄ  ３Ｈ  Ｊ＝６．３Ｈｚ  ）      ０．５７（ｓ  ３Ｈ  ）
【００７６】
［実施例９］
（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレンン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−１−トリメチルシリルオキシ−２−シクロペンテンの製造
【００７７】
【化２３】
0003595025.tif 000018
【００７８】
１００ｍｌナスフラスコに化合物（１９）、（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オールを４２２ｍｇ、イミダゾール１５８ｍｇを入れた。次に乾燥したジクロロメタン５ｍｌを加えて攪拌し、氷冷下にトリメチルシリルクロリド１７５μｌを加た、同温で３０分間攪拌した。反応液をエーテル５０ｍｌ−水２０ｍｌの中に注ぎ、抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥し、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、得た残渣をシリカゲルカラム（ＩＲ−６０、１５０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１〜１９／１）で精製を行ない、目的物（２０）、（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オールを４２２ｍｇ（収率８４％）得た。
【００７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３    δｐｐｍ）
５．５０〜５．７０（ｍ  ２Ｈ  ）      ５．５３  （ｓ  １Ｈ  ）      １．１０〜３．００（ｍ  １８  ）      １．３５（ｓ  ３Ｈ  ）
０．９４（ｄ  ３Ｈ  Ｊ＝６．３Ｈｚ  ）      ０．５６（ｓ  ３Ｈ  ）      ０．１１（ｓ  ９Ｈ  ）
【００８０】
［実施例１０］
１α、３−ビストリメチルシリルオキシ−２２−［（１Ｒ、４Ｓ）−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン−４−イル］−３−デオキシ−２３、２４、２５、２６、２７−ペンタノル−ビタミンＤ３  の製造
【００８１】
【化２４】
0003595025.tif 000019
【００８２】
乾燥したナスフラスコに、トリフェニルホスフィン６３．７ｍｇをとり、脱気した。そこにトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム２０ｍｇを加えてさらに脱気し、窒素雰囲気下に蒸留したトルエン／ジイソプロピルエチルアミン＝１／１の混合溶媒７．２ｍｌを加え、室温で２０分間攪拌した。次に化合物（２０）、（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−１−トリメチルシリルオキシ−２−シクロペンテン８８ｍｇと、化合物（２１）、（３Ｓ，５Ｒ）−ビストリメチルシリルオキシ−１−オクテン−７−イン５７ｍｇを蒸留したトルエン／ジイソプロピルエチルアミン＝１／１の混合溶媒２ｍｌに溶かし、上記反応液に滴下した。加熱還流を１．５時間行なった後、室温にもどし、反応液を酢酸エチル５０ｍｌ−飽和硫酸水素カリウム水溶液１０ｍｌの中に注ぎ、抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、粗体３００ｍｇを得た。これをシリカゲルカラム（メルクゲル、２００ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１００／１〜２０／１）で精製を行ない、目的物（２２）、１α、３−ビストリメチルシリルオキシ−２２−［（１Ｒ、４Ｓ）−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン−４−イル］−３−デオキシ−２３、２４、２５、２６、２７−ペンタノル−ビタミンＤ３を５８．８  ｍｇ（収率４６％）得た。
【００８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３    δｐｐｍ）
６．２７（ｄ  ｌｉｋｅ  １Ｈ）      ６．０４  （ｄ  ｌｉｋｅ  １Ｈ）      ５．５０〜５．６０（ｍ  ２Ｈ  ）      ５．２０（ｓ  １Ｈ  ）
４．９０（ｂｒｓ  １Ｈ）  ４．３０〜４．４０（ｍ  １Ｈ  ）      ４．１０〜４．２０（ｍ  １Ｈ  ）      １．１０〜３．００（ｍ  ２２Ｈ  ）
１．３２（ｓ  ３Ｈ）    ０．９４（ｄ  ３Ｈ  Ｊ＝６．３Ｈｚ  ）      ０．５５（ｓ  ３Ｈ  ）      ０．００  〜０．２０（ｍ  １８Ｈ  ）
【００８４】
［実施例１１］
１α−ヒドロキシ−２２−［（１Ｒ、４Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−メチル−２−シクロペンテン−４−イル］−２３、２４、２５、２６、２７−ペンタノル−ビタミンＤ３  の製造
【００８５】
【化２５】
0003595025.tif 000020
【００８６】
２５ｍｌナスフラスコに化合物（２２）、１α、３−ビストリメチルシリルオキシ−２２−［（１Ｒ、４Ｓ）−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン−４−イル］−３−デオキシ−２３、２４、２５、２６、２７−ペンタノル−ビタミンＤ３  を５８．８ｍｇとり、次に乾燥したＴＨＦ５ｍｌを加えて攪拌し、氷冷下に１Ｍ  テトラブチルアンモニウムフロリドのＴＨＦ溶液０．５ｍｌを加え、氷冷下３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル５０ｍｌ−飽和硫酸水素カリウム水１０ｍｌの中に注ぎ、抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、得た粗体をシリカゲルカラム（ＩＲ−６０メルクゲル、２５０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／３）で精製を行ない、目的物（２３）、１α−ヒドロキシ−２２−［（１Ｒ、４Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−メチル−２−シクロペンテン−４−イル］−２３、２４、２５、２６、２７−ペンタノル−ビタミンＤ３  を２２．１ｍｇ（収率５７％）を得た。
【００８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３    δｐｐｍ）
６．３８（ｄ  １Ｈ  Ｊ＝１１．２Ｈｚ  ）      ６．０１（ｄ  １Ｈ  Ｊ＝１１．２Ｈｚ  ）      ５．６４（ｓ  ２Ｈ  ）      ５．３３（ｓ  １Ｈ）
５．００  （ｓ  １Ｈ  ）      ４．４０〜４．５０（ｍ  １Ｈ  ）      ４．１５〜４．３０（ｍ  １Ｈ  ）
１．２０〜２．９０（ｍ  ２５Ｈ  ）    １．３２（ｓ  ３Ｈ  ）      ０．９６（ｄ  ３Ｈ  Ｊ＝６．３Ｈｚ  ）      ０．５５（ｓ  ３Ｈ  ）
【００８８】
［実施例１２］
ニワトリ小腸粘膜細胞質内１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  リセプター（ＶＤＲ）に対する本発明化合物の結合親和性
ニワトリ小腸粘膜細胞質内１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  リセプターの単離およびリセプター結合親和性の測定は公知の方法［ステロイド（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ），３７，３３−４３（１９８１）］で行った。すなわち１２×７５ｍｍのポリプロピレンチューブに２０ｐｇの［２６，２７−メチル−３Ｈ］１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  （１５８  Ｃｉ／ｍｍｏｌ，１６８００ｄｐｍ）と被験化合物を５０μｌのエタノールに溶解して加え、これにリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）１ｍｌにニワトリ小腸粘膜細胞質内１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  リセプター蛋白質０．２ｍｇと１ｍｇのゲラチンを溶解したものを加え、２５℃で１時間反応させた。反応後４０％ポリエチレングリコール６０００溶液１ｍｌを各々のチューブに加え、激しく撹拌後４℃で２２６０×ｇで６０分間遠心分離した。沈殿部分のチューブをカッターナイフで切り取り、液体シンチレーション用バイアルに入れ、１０ｍｌのジオキサンシンチレーターを加え、液体シンチレーションカウンターでその放射能を測定した。その結果を後記表に示す。本発明化合物は、このリセプターに結合しにくいことがわかる。
【００８９】
［実施例１３］
ウシ胎児血清中ビタミンＤ結合蛋白質に対する本発明化合物の結合親和性
ウシ胎児血清中ビタミンＤ結合蛋白質に対する２５−ヒドロキシビタミンＤ３ および本発明化合物の結合親和性は、ジャーナル  ステロイド  バイオケミストリー  モレキュラー  バイオロジー（Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．４１，１０９−１１２（１９９２））の方法で行った。すなわち１２×１０５ｍｍのガラスチューブに２００ｐｇの［２６，２７−メチル−３Ｈ］２５−ヒドロキシビタミンＤ３  （２８  Ｃｉ／ｍｍｏｌ，３１０００ｄｐｍ）を溶解した０．０１％トライトンＸ−１００溶液と被験化合物をエタノール１０μｌに溶解して加えた。これにウシ胎児血清を０．９％塩化ナトリウム含有リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）で２５００倍希釈した溶液０．２ｍｌを加え、４℃で２４時間反応後、０．５ｍｌの０．５％チャーコール、０．０７５％デキストランおよび０．５％ウシ血清アルブミン溶液を加えた。４℃で１５分反応後、２２６０×ｇで１０分間遠心分離し、その上清０．５ｍｌを液体シンチレーションバイアルに取り、液体シンチレーションカウンターでビタミンＤ結合蛋白質に結合している［２６，２７−メチル−３Ｈ］２５−ヒドロキシビタミンＤ３  の放射能量を測定した。その結果を、実施例１２の結果とともに以下に示す。本発明化合物は、ビタミンＤ結合蛋白質に結合しやすいことがわかる。このことは血中半減期が長いことを示唆している。
【００９０】
【表１】
0003595025.tif 000021
【００９１】
［実施例１４］
骨芽細胞でのコラーゲン合成および非コラーゲン蛋白質合成
マウス骨芽細胞株（ＭＣＪＴ細胞）を１０％牛胎児血清（ＦＣＳ）含有α−ＭＥＭ培地中に分散させ（１×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍｌ培地）、このものを２ｍｌずつ３５ｍｍ培養シャーレに播種し、３７℃で５％ＣＯ２下で培養した。４日後、コンフルエントに達した後、同一培養液に交換後、被験化合物のエタノール溶液（１×１０−４Ｍおよび１×１０−５Ｍ）を２μｌずつ加えた。コントロール群にはエタノールのみを２μｌ加えた。これらを３７℃で５％ＣＯ２下で培養した。培養４５時間後に培地を０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．１ｍＭアスコルビン酸、０．５ｍＭフマル酸−β−アミノプロピオニトリルを含むα−ＭＥＭ培地に交換し、再度被験化合物のエタノール溶液またはエタノールを前回と同量添加してから３０分間培養後、４μＣｉの［３Ｈ］プロリンを各々のシャーレに加え、３時間骨芽細胞に取り込ませた。
【００９２】
合成されたコラーゲン量および非コラーゲン蛋白質量は、Ｐｅｒｔｅｒｋｏｆｓｋｙ等の方法［バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）１０，９８８−９９４（１９７１）］で測定した。結果を次表に示す。
【００９３】
【表２】
0003595025.tif 000022
【００９４】
【発明の効果】
本発明のビタミンＤ３  誘導体は、骨形成促進剤、免疫抑制剤、腫瘍細胞増殖抑制剤、高カルシウム血症剤等の医薬品として用いられる。本発明のシクロペンテン誘導体はその合成中間体として用いられ、本発明方法はその合成法を提供する。