(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(III)
【化２】
0003563643.tif 000034
（式中、Ｒ3はアシル基を示す）
で表される２−（２−アシルアミノ−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンメタノール化合物。
【請求項２】
Ｒ3がアリールカルボニル、アルカノイル、またはアルコキシカルボニルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3がアリールカルボニルである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式(VI)
【化４】
0003563643.tif 000035
（式中、Ｒ3はアシル基を示す）
で表される２−［［２−［［（アシルアミノ）チオキソメチル］アミノ］−１−フェニルエチル］アミノ］ベンゼンメタノール化合物。
【請求項５】
Ｒ3がアリールカルボニル、アルカノイル、またはアルコキシカルボニルである請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3がアリールカルボニルである請求項５記載の化合物。
【請求項７】
式(III)
【化８】
0003563643.tif 000036
（式中、Ｒ3はアシル基を示す）
で表される化合物が分子内反応によりアゼピン環を形成することを特徴とする、式(II)
【化９】
0003563643.tif 000037
（式中、Ｒ3はアシル基を示す）
で表されるイミダゾリン化合物の製造方法。
【請求項８】
式(III)で表される化合物が、式(VI)
【化１１】
0003563643.tif 000038
（式中、Ｒ3はアシル基を示す）
で表される化合物の分子内反応によりイミダゾリン環を形成させて得られたものである請求項７記載の製造方法。
【請求項９】
式(VI)で表される化合物が、有機溶媒中、式(VII)
【化１２】
0003563643.tif 000039
で表される、２−［（２−アミノ−１−フェニルエチル）アミノ］ベンゼンメタノールを、式：Ｒ3ＮＣＳ（式中、Ｒ3はアシル基を示す）で表されるイソチオシアナート化合物と反応させて得られたものである請求項８記載の製造方法。
【請求項１０】
以下の工程（１）〜（３）を包含する、式(II)
【化４５】
0003563643.tif 000040
（式中、Ｒ3はアシル基を示す）
で表されるイミダゾリン化合物の製造方法：
工程（１）：有機溶媒中、式(VII)
【化４６】
0003563643.tif 000041
で表される、２−［（２−アミノ−１−フェニルエチル）アミノ］ベンゼンメタノールを、式：Ｒ3ＮＣＳ（式中、Ｒ3はアシル基を示す）で表されるイソチオシアナート化合物と反応させて、式(VI)
【化４７】
0003563643.tif 000042
（式中、Ｒ3はアシル基を示す）
で表される化合物を得る工程、
工程（２）：上記式(VI)で表される化合物の分子内反応によりイミダゾリン環を形成し、式(III)
【化４８】
0003563643.tif 000043
（式中、Ｒ3はアシル基を示す）
で表される化合物を得る工程、および
工程（３）：上記式(III)で表される化合物の分子内反応によりアゼピン環を形成し、上記式(II)で表される化合物を得る工程。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なイミダゾリン化合物、その中間体、およびそれらの製造方法、並びにアゼピン化合物（エピナスチン）およびその医薬上許容される塩の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
エピナスチンは、抗アレルギー薬として医薬上有用な化合物である。エピナスチンの製造方法としては、特公平３−６６３１１号公報に記載のある、下記の一連の工程
【０００３】
【化１３】
0003563643.tif 000002
【０００４】
が挙げられ、反応試薬として用いているブロモシアンは、非常に揮発性の高い有毒な試薬であり、工業規模での使用には問題がある。また、シアン化カリウムも使用しており、近年、毒物および環境汚染に対する規制はさらに厳しくなっており、シアン化カリウムの使用は問題となる。
最終工程において、ブロモシアンをｉｎ  ｓｉｔｕで発生させることにより、上記問題点を改良した製造方法として、下記の一連の工程
【０００５】
【化１４】
0003563643.tif 000003
【０００６】
（式中、ＰＰＡはポリリン酸を示す）が挙げられる（特開平４−３４６９８８号公報）。しかしながら、発生させたブロモシアンは反応系内から漏洩する可能性があり、それを避けるためには特別な装置が必要となる。また、反応試薬として高価なフタルイミドを使用しており、工業規模での使用には不適である。
以上のことから、安価で、安全な、工業規模で利用できるエピナスチンの製造方法が望まれていた。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は安価で、安全な、工業規模で利用できるエピナスチンの製造方法を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を行った結果、後記式（ＩＩ）で表される新規なイミダゾリン化合物の製造方法を見出し、さらに該イミダゾリン化合物を用いることにより、安価で、安全に工業規模でエピナスチンを製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
即ち、本発明は、
（１）式（ＩＩ）
【００１０】
【化１５】
0003563643.tif 000004
【００１１】
（式中、Ｒ３はアシル基を示す）
で表されるイミダゾリン化合物；
（２）Ｒ３がアリールカルボニル、アルカノイル、またはアルコキシカルボニルである上記（１）のイミダゾリン化合物；
（３）Ｒ３がアリールカルボニルである上記（２）のイミダゾリン化合物；
（４）式（ＩＩＩ）
【００１２】
【化１６】
0003563643.tif 000005
【００１３】
（式中、Ｒ３はアシル基を示す）
で表される２−（２−アシルアミノ−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンメタノール化合物；
（５）Ｒ３がアリールカルボニル、アルカノイル、またはアルコキシカルボニルである上記（４）の化合物；
（６）Ｒ３がアリールカルボニルである上記（５）の化合物；
（７）式（ＩＶ）
【００１４】
【化１７】
0003563643.tif 000006
【００１５】
（式中、Ｒ３はアシル基を示す）
で表される６−［［［（アシルアミノ）チオキソメチル］アミノ］メチル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン化合物；
（８）Ｒ３がアリールカルボニル、アルカノイル、またはアルコキシカルボニルである上記（７）の化合物；
（９）Ｒ３がアリールカルボニルである上記（８）の化合物；
（１０）式（ＶＩ）
【００１６】
【化１８】
0003563643.tif 000007
【００１７】
（式中、Ｒ３はアシル基を示す）
で表される２−［［２−［［（アシルアミノ）チオキソメチル］アミノ］−１−フェニルエチル］アミノ］ベンゼンメタノール化合物；
（１１）Ｒ３がアリールカルボニル、アルカノイル、またはアルコキシカルボニルである上記（１０）の化合物；
（１２）Ｒ３がアリールカルボニルである上記（１１）の化合物；
（１３）式（ＩＩ）
【００１８】
【化１９】
0003563643.tif 000008
【００１９】
（式中、Ｒ３はアシル基を示す）
で表されるイミダゾリン化合物のアミド結合を開裂して、アミノ基を形成することを特徴とする、式（Ｉ）
【００２０】
【化２０】
0003563643.tif 000009
【００２１】
で表されるアゼピン化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法；
（１４）ａ）式（ＩＶ）
【００２２】
【化２１】
0003563643.tif 000010
【００２３】
（式中、Ｒ３はアシル基を示す）
で表される化合物が分子内反応によりイミダゾリン環を形成するか、または
ｂ）式（ＩＩＩ）
【００２４】
【化２２】
0003563643.tif 000011
【００２５】
（式中、Ｒ３はアシル基を示す）
で表される化合物が分子内反応によりアゼピン環を形成することを特徴とする、式（ＩＩ）
【００２６】
【化２３】
0003563643.tif 000012
【００２７】
（式中、Ｒ３はアシル基を示す）
で表されるイミダゾリン化合物の製造方法；
（１５）式（ＩＶ）で表される化合物が、有機溶媒中、式（Ｖ）
【００２８】
【化２４】
0003563643.tif 000013
【００２９】
で表される、６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−メタンアミンを、式：Ｒ３ＮＣＳ（式中、Ｒ３はアシル基を示す）で表されるイソチオシアナート化合物と反応させて得られたものである上記（１４）の製造方法；（１６）式（ＩＩＩ）で表される化合物が、式（ＶＩ）
【００３０】
【化２５】
0003563643.tif 000014
【００３１】
（式中、Ｒ３はアシル基を示す）
で表される化合物の分子内反応によりイミダゾリン環を形成させて得られたものである上記（１４）の製造方法；および
（１７）式（ＶＩ）で表される化合物が、有機溶媒中、式（ＶＩＩ）
【００３２】
【化２６】
0003563643.tif 000015
【００３３】
で表される、２−［（２−アミノ−１−フェニルエチル）アミノ］ベンゼンメタノールを、式：Ｒ３ＮＣＳ（式中、Ｒ３はアシルを示す）で表されるイソチオシアナート化合物と反応させて得られたものである上記（１６）の製造方法に関する。
【００３４】
【発明の実施の形態】
本発明におけるアルキル基およびアルコキシ基において、語頭（例えばイソ、ネオなど）または符号（例えばｓｅｃ−、ｔｅｒｔ−など）を付していない限り直鎖状であり、例えば単にプロピルとあれば直鎖状のプロピルを表す。
【００３５】
まず、各記号の定義を説明する。
Ｒ３におけるアシル基としては、例えばアリールカルボニル、アルカノイル、およびアルコキシカルボニルなどが挙げられ、好ましくはアリールカルボニルが挙げられる。
【００３６】
該アリールカルボニルにおけるアリール部としては、フェニル、トリル、メシチル、クメニル、ピリジル、ピリミジルなどが挙げられ、好ましくはフェニルが挙げられる。該アリールカルボニルは置換されていてもよく、置換基としては、例えばハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アミノ、およびニトロが挙げられる。好ましいアリールカルボニルとしては、フェニルが挙げられる。
【００３７】
該アルカノイルにおけるアルキル部としては、直鎖状、分岐鎖状または環状である炭素数１〜６のアルキルが挙げられ、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルなどが挙げられ、好ましくはメチルおよびエチルが挙げられる。
【００３８】
該アルコキシカルボニルにおけるアルコキシ部としては、直鎖状または分岐鎖状である炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられ、好ましくはメトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００３９】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明者らは、安価で、安全な、工業規模で利用できるエピナスチンの製造方法を研究した結果、式（Ａ）
【００４０】
【化２７】
0003563643.tif 000016
【００４１】
（式中、Ｒ１はヒドロキシメチル基を示し、Ｒ２は水素原子を示すか、またはＲ１とＲ２とが一緒になってメチレン基を形成していてもよく、Ｒ３はアシル基を示す）で表される化合物、および式（Ｂ）
【００４２】
【化２８】
0003563643.tif 000017
【００４３】
（式中、Ｒ３はアシル基を示し、Ｒ４はヒドロキシメチル基を示し、Ｒ５は水素原子を示すか、またはＲ４とＲ５とが一緒になってメチレン基を形成していてもよい）で表される化合物を、エピナスチンの合成中間体として使用することにより、その目的が達成できることを見出した。これらの化合物は新規化合物であり、またエピナスチンの合成中間体として有用な化合物である。以下、これら化合物を利用したエピナスチンの製造方法を説明する。
【００４４】
エピナスチンの新規製造方法
エピナスチンは、上記式（Ａ）において、Ｒ１とＲ２とが一緒になってメチレン基を形成している化合物、つまり式（ＩＩ）
【００４５】
【化２９】
0003563643.tif 000018
【００４６】
（式中、Ｒ３はアシル基を示す）で表される、新規なイミダゾリン化合物（Ｎ−アシル−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−３−アミン化合物；以下、化合物（ＩＩ）という）のアミド結合を開裂してアミノ基を形成することにより得ることができる。例えば、酸または塩基性条件下、化合物（ＩＩ）を加水分解することにより、エピナスチンを得ることができる。具体的には、化合物（ＩＩ）を、酸または塩基の水溶液、好ましくは酸性水溶液に加えて反応させることにより、エピナスチンを得ることができる。
【００４７】
反応に使用する水の量は、化合物（ＩＩ）１ｍｏｌに対して、１０〜３０ｍｌ、好ましくは１５〜２０ｍｌである。反応を阻害しない溶媒であれば併用してもよく、例えばアルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなどが挙げられる。
【００４８】
酸としては、通常加水分解に使用するものであれば特に限定はなく、例えば塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などの有機酸などが挙げられ、好ましくは塩酸および臭化水素酸が挙げられる。酸の使用量は、化合物（ＩＩ）１ｍｏｌに対して５０〜２００倍ｍｏｌ、好ましくは５０〜１００倍ｍｏｌである。
【００４９】
塩基としては、通常加水分解に使用するものであれば特に限定はなく、例えばアルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムなど）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウムなど）の、水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩などの無機塩基、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンなど）などの有機塩基が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）１ｍｏｌに対して５〜５０倍ｍｏｌ、好ましくは１０〜１５倍ｍｏｌである。
【００５０】
反応温度は、５０〜１００℃、好ましくは９０〜１００℃であり、反応時間は５〜２４時間、好ましくは８〜１８時間である。
【００５１】
目的物の単離は、常法で行えばよく、例えば得られた反応液は触媒を使用している場合には液のｐＨを８〜１２になるように調整した後、有機溶媒（例えば酢酸エチル、クロロホルムなど）により抽出する。得られた有機層を洗浄（例えば飽和食塩水など）して乾燥後、溶媒を留去する。得られた残渣を結晶化（例えばアセトニトリルなど）し、結晶を濾取して乾燥させることにより、エピナスチンを単離することができる。
【００５２】
エピナスチンの医薬上許容される塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸等の有機酸が挙げられ、これらの塩の形成は通常の方法で行えばよく、例えば不活性溶媒中、上記酸または塩基の条件下、エピナスチンを処理することにより得ることができる。得られた塩は、再結晶（例えばメタノール−エーテルの混合溶媒）などの常法により、精製することができる。
【００５３】
新規化合物（ＩＩ）の製造方法
化合物（ＩＩ）は新規な化合物であり、医薬上有用なエピナスチンの合成中間体として有用な化合物である。
【００５４】
化合物（ＩＩ）は、例えば以下の製造方法により、得ることができる。
ａ）式（ＩＶ）
【００５５】
【化３０】
0003563643.tif 000019
【００５６】
（式中、Ｒ３はアシル基を示す）
で表される、新規な６−［［［（アシルアミノ）チオキソメチル］アミノ］メチル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン化合物（以下、化合物（ＩＶ）という）が分子内反応によりイミダゾリン環を形成するか、または
ｂ）式（ＩＩＩ）
【００５７】
【化３１】
0003563643.tif 000020
【００５８】
（式中、Ｒ３はアシル基を示す）
で表される、新規な２−（２−アシルアミノ−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンメタノール化合物（以下、化合物（ＩＩＩ）という）が分子内反応によりアゼピン環を形成することにより得ることができる。
【００５９】
上記ａ）の製造方法について
化合物（ＩＶ）の分子内反応によるイミダゾリン環の形成は、例えば有機溶媒中、ピリジニウム塩および塩基性化合物の存在下で行うことができる。具体的には、化合物（ＩＶ）、ピリジニウム塩および塩基性化合物を、有機溶媒中に添加して反応させることにより、化合物（ＩＩ）を得ることができる。このときの反応試薬の添加順序は特に限定はなく、一括でもあるいはピリジニウム塩と塩基性化合物を添加後、化合物（ＩＶ）を添加してもよい。
【００６０】
ピリジニウム塩としては、通常使用するものであれば特に限定はなく、好ましくはヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム、ヨウ化２−ブロモ−１−メチルピリジニウム、２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート、および２−クロロ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボラートが挙げられ、好ましくはヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウムが挙げられる。該ピリジニウム塩の使用量は、化合物（ＩＶ）１ｍｏｌに対して、１〜２倍ｍｏｌ、好ましくは１〜１．２倍ｍｏｌである。
【００６１】
塩基性化合物としては、例えばトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンおよびトリブチルアミンが挙げられる。該塩基性化合物の使用量は、化合物（ＩＶ）１ｍｏｌに対して、２〜４倍ｍｏｌ、好ましくは２〜２．４倍ｍｏｌである。
【００６２】
有機溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、塩化メチレン、ＴＨＦ、トルエンが挙げられ、好ましくはＤＭＦおよびアセトニトリルが挙げられ、１種または２種以上を併用してもよい。該有機溶媒の使用量は、化合物（ＩＶ）１ｍｍｏｌに対して、５〜２０ｍｌ、好ましくは９〜１５ｍｌであり、これらの溶媒は、反応に使用する直前に乾燥させておくのが好ましい。
【００６３】
反応温度は、−１０〜１５℃、好ましくは０℃〜室温であり、反応時間は３０分〜２４時間、好ましくは３〜６時間である。
【００６４】
目的物の単離は常法で行えばよく、例えば反応後の液に適量の水を注ぎ、析出した固体を濾取して水洗し、濾過物を再結晶（例えば、メタノールとテトラヒドロフランと水との混合溶媒）することにより行うことができる。単離後、再結晶を繰り返すことにより、さらに目的物を精製することができる。また、得られた化合物（ＩＩ）は単離することなく、そのまま次の反応に付してもよい。
【００６５】
原料である化合物（ＩＶ）は、上記式（Ｂ）において、Ｒ４とＲ５とが一緒になってメチレン基を形成している化合物であり、後記製造方法により得ることができる。
【００６６】
上記ｂ）の製造方法について
化合物（ＩＩＩ）の分子内反応によるアゼピン環の形成は、例えば、化合物（ＩＩＩ）を分子内で脱水反応させることにより行うことができる。通常の脱水反応と同様に行えばよく、例えば、触媒の存在下で反応を行なうことにより、化合物（ＩＩ）を得ることができ、必要に応じて溶媒を添加してもよい。
【００６７】
触媒としては、通常脱水反応に使用するものであれば特に限定はなく、例えばポリリン酸、メタリン酸、五酸化二リン、ハロゲン化リン（三臭化リンなど）、硫酸、ポリリン酸エステル（ＰＰＥ）などが挙げられ、好ましくはポリリン酸が挙げられる。該触媒の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１ｍｍｏｌに対して、２〜１０ｍｌ、好ましくは３〜５ｍｌである。
【００６８】
溶媒は必要であれば添加すればよく、脱水反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、例えばＴＨＦ、トルエン、ベンゼン、ジオキサンなどが挙げられる。
【００６９】
反応温度は、７０〜１２０℃、好ましくは８０〜１００℃であり、反応時間は３０分〜５時間、好ましくは１〜２時間である。
【００７０】
目的物の単離は常法で行えばよく、例えば得られた反応液を氷水に注ぎ込み、これを中和後、析出した固体を濾取し、乾燥させることにより行うことができる。単離後、再結晶（例えばエタノールなど）などを行うことにより、さらに目的物を精製することができる。また、得られた化合物（ＩＩ）は単離することなく、そのまま次の反応に付してもよい。
【００７１】
原料である化合物（ＩＩＩ）は、式（Ａ）において、Ｒ１がヒドロキシメチル基であり、Ｒ２が水素原子である化合物であり、後記製造方法により得ることができる。
【００７２】
新規化合物（ＩＶ）の製造方法
化合物（ＩＶ）は新規な化合物であり、医薬上有用なエピナスチンの合成中間体である化合物（ＩＩ）の原料として有用な化合物である。
【００７３】
化合物（ＩＶ）は、例えば、式（Ｖ）
【００７４】
【化３２】
0003563643.tif 000021
【００７５】
で表される、６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−メタンアミン（以下、化合物（Ｖ）という）を、式：Ｒ３ＮＣＳ（式中、Ｒ３は前記と同義である）で表されるイソチオシアナート化合物と反応させることにより得ることができる。具体的には、有機溶媒中、該イソチオシアナート化合物を添加後、化合物（Ｖ）の有機溶媒溶液を添加、好ましくは滴下することにより、化合物（ＩＶ）を得ることができる。
【００７６】
イソチオシアナート化合物としては、例えばアリールカルボニルイソチオシアナート、アルカノイルイソチオシアナート、およびアルコキシカルボニルイソチオシアナートが挙げられ、好ましくはアリールカルボニルイソチオシアナート、より好ましくはベンゾイルイソチオシアナートが挙げられる。上記「アリールカルボニル」、「アルカノイル」および「アルコキシカルボニル」としては、置換基Ｒ３の「アリールカルボニル」、「アルカノイル」および「アルコキシカルボニル」と同様のものが挙げられる。
【００７７】
イソチオシアナート化合物は、化合物（Ｖ）１ｍｏｌに対して、１〜３倍ｍｏｌ、好ましくは１〜１．２倍ｍｏｌ使用する。
【００７８】
有機溶媒としては、反応を阻害しないものでれば特に限定はなく、例えばアセトン、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦ、トルエン、およびエーテルが挙げられ、好ましくはアセトンおよび塩化メチレンが挙げられる。該有機溶媒の使用量は、化合物（Ｖ）１ｍｍｏｌに対して、１〜８ｍｌ、好ましくは３〜５ｍｌである。これらの溶媒は反応に使用する直前に乾燥を行っておくのが好ましい。
【００７９】
反応温度は、−２０〜５０℃、好ましくは０〜２５℃である。反応時間は３０分〜１５時間、好ましくは３０分〜２時間である。
【００８０】
目的物の単離は常法で行えばよく、例えば反応液の溶媒を留去し、得られた残渣を結晶化（例えばトルエンなど）させることにより行うことができる。単離後、得られた結晶を再結晶（例えば、酢酸エチルとヘキサンとの混合溶媒など）などにより、さらに精製することができる。また、得られた化合物（ＩＶ）は単離することなく、そのまま次の反応に付してもよい。
【００８１】
原料である化合物（Ｖ）は公知化合物であり、例えば特開平４−３４６９８８号公報に記載のある方法により製造することができる。
【００８２】
新規化合物（ＩＩＩ）の製造方法
化合物（ＩＩＩ）は新規な化合物であり、医薬上有用なエピナスチンの合成中間体である化合物（ＩＩ）の原料として有用な化合物である。
【００８３】
化合物（ＩＩＩ）は、例えば、式（ＶＩ）
【００８４】
【化３３】
0003563643.tif 000022
【００８５】
（式中、Ｒ３はアシル基を示す）
で表される、新規な２−［［２−［［（アシルアミノ）チオキソメチル］アミノ］−１−フェニルエチル］アミノ］ベンゼンメタノール化合物（以下、化合物（ＶＩ）という）の分子内反応によりイミダゾリン環を形成させて得ることができる。例えば、有機溶媒中に、ピリジニウム塩および塩基性化合物の存在下で反応を行なうことにより、化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。反応試薬の添加順序は特に限定はなく、例えば有機溶媒中に化合物（ＶＩ）、ピリジニウム塩および塩基性化合物を一括して添加してもよく、有機溶媒中に化合物（ＶＩ）を添加した後、この溶液にピリジニウム塩、塩基性化合物を順次添加するのが好ましい。
【００８６】
ピリジニウム塩としては、化合物（ＩＶ）から化合物（ＩＩ）を製造する際に使用するものと同様のものが挙げられ、該ピリジニウム塩の使用量は、化合物（ＶＩ）１ｍｏｌに対して、１〜２倍ｍｏｌ、好ましくは１．０〜１．２倍ｍｏｌである。
【００８７】
塩基性化合物としては、化合物（ＩＶ）から化合物（ＩＩ）を製造する際に使用するものと同様のものが挙げられ、該塩基性化合物の使用量は、化合物（ＶＩ）１ｍｏｌに対して、２〜４倍ｍｏｌ、好ましくは２〜２．４倍ｍｏｌである。
【００８８】
有機溶媒としては、化合物（ＩＶ）から化合物（ＩＩ）を製造する際に使用するものと同様のものが挙げられ、該有機溶媒の使用量は、化合物（ＶＩ）１ｇに対して、１０〜３０ｍｌ、好ましくは１５〜２０ｍｌである。これらの溶媒は、反応に使用する直前に乾燥させておくのが好ましい。
【００８９】
反応温度は、−１０〜５０℃、好ましくは０℃〜室温であり、反応時間は３０分〜２４時間、好ましくは３〜６時間である。
【００９０】
目的物の単離は常法で行えばよく、例えば反応液を氷水に注ぐことにより析出した固体を、濾取、乾燥させることにより行うことができる。単離後、再結晶（例えばメタノールと水との混合溶媒）などにより、目的物をさらに精製することができる。また、得られた化合物（ＩＩＩ）は単離することなく、そのまま次の反応に付してもよい。
【００９１】
原料である化合物（ＶＩ）は、式（Ｂ）においてＲ４がヒドロキシメチル基であり、Ｒ５が水素原子である化合物であり、後記製造方法により得ることができる。
【００９２】
新規化合物（ＶＩ）の製造方法
化合物（ＶＩ）は新規な化合物であり、医薬上有用なエピナスチンの合成中間体である化合物（ＩＩＩ）の原料として有用な化合物である。
【００９３】
化合物（ＶＩ）は、例えば、有機溶媒中、式（ＶＩＩ）
【００９４】
【化３４】
0003563643.tif 000023
【００９５】
で表される、２−［（２−アミノ−１−フェニルエチル）アミノ］ベンゼンメタノール（以下、化合物（ＶＩＩ）という）を、式：Ｒ３ＮＣＳ（式中、Ｒ３は前記と同義である）で表されるイソチオシアナート化合物と反応させることにより得ることができる。具体的には、有機溶媒中に化合物（ＶＩＩ）を添加し、これに該イソチオシアナート化合物の有機溶媒溶液を添加、好ましくは滴下することにより、化合物（ＶＩ）を得ることができる。
【００９６】
イソチオシアナート化合物としては、化合物（Ｖ）から化合物（ＩＶ）を製造する際に使用するものと同様のものが挙げられ、該イソチオシアナート化合物の使用量は、化合物（ＶＩＩ）１ｍｏｌに対して、１〜２倍ｍｏｌ、好ましくは１〜１．５倍ｍｏｌである。
【００９７】
有機溶媒としては、化合物（Ｖ）から化合物（ＩＶ）を製造する際に使用するものと同様のものが挙げられ、該有機溶媒の使用量は、化合物（ＶＩＩ）１ｇに対して、５〜３０ｍｌ、好ましくは１０〜２５ｍｌである。これらの有機溶媒は、反応に使用する直前に乾燥させておくのが好ましい。
【００９８】
反応温度は、−７８℃〜室温、好ましくは−１０〜１０℃である。反応時間は３０分〜３時間、好ましくは３０分〜１．５時間である。
【００９９】
目的物の単離は、常法であれば特に限定はなく、例えば反応液にメチルアミンのエタノール溶液を添加して反応を停止させた後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（例えばヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０の混合溶媒）に付すことにより行うことができる。単離後、得られた結晶を再結晶（例えば、エタノールと水との混合溶媒）などにより、さらに目的物を精製することができる。また、得られた化合物（ＶＩ）は単離することなく、そのまま次の反応に付してもよい。
【０１００】
原料である化合物（ＶＩＩ）は、後記製造方法により得ることができる。
【０１０１】
化合物（ＶＩＩ）の新規製造方法
化合物（ＶＩＩ）は公知化合物であり、例えば特公昭５３−１５５２０号公報に記載された方法により得ることができる。また、これ以外に、有機溶媒中、還元剤の存在下で、式（４）
【０１０２】
【化３５】
0003563643.tif 000024
【０１０３】
で表される新規な２−［（２−アミノ−１−フェニルエチル）アミノ］安息香酸エチル（以下、化合物（４）という）を還元することにより、化合物（ＶＩＩ）を得ることができる。
【０１０４】
化合物（４）の還元は常法で行われ、例えば有機溶媒中、還元剤を添加し、この中に化合物（４）の有機溶媒溶液を添加、好ましくは滴下して反応させることにより、化合物（ＶＩＩ）を得ることができる。
【０１０５】
還元剤としては、通常エステルをアルコールに還元する際に使用するものであれば特に限定はなく、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウム、およびジボランが挙げられ、好ましくは水素化アルミニウムリチウムが挙げられる。
【０１０６】
還元剤の使用量は、化合物（４）１ｍｏｌに対して、１〜３倍ｍｏｌ、好ましくは２〜２．５倍ｍｏｌである。
【０１０７】
有機溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジオキサン、メタノール、エタノールなどが挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。これらの溶媒は２種以上併用してもよく、反応に使用する直前に乾燥させておくのが好ましい。
【０１０８】
有機溶媒の使用量は、化合物（４）１ｇに対して、５〜２０ｍｌ、好ましくは１０〜２０ｍｌである。
【０１０９】
反応温度は０〜９０℃、好ましくは０〜７０℃であり、反応時間は３０分〜３時間、好ましくは３０分〜１．５時間である。
【０１１０】
目的物の単離は、常法であれば特に限定はなく、抽出などの常法により行うことができ、さらに再結晶などにより目的物を精製することができる。また、得られた化合物（ＶＩＩ）は単離することなく、そのまま次の反応に付してもよい。
【０１１１】
新規化合物（４）の製造方法
化合物（４）は新規な化合物であり、医薬上有用なエピナスチン化合物の合成中間体である化合物（ＶＩＩ）の原料として有用な化合物である。
【０１１２】
化合物（４）は、例えばβ−クロロベンゼンエタンアミンモノ塩酸塩（以下、化合物（２）という）を、２−アミノ安息香酸エチル（以下、化合物（３）という）と反応させることにより得ることができる。具体的には、化合物（２）と化合物（３）との懸濁液に、必要により溶媒を添加して反応させることにより、化合物（４）を得ることができる。
【０１１３】
化合物（３）の使用量は、化合物（２）１ｍｏｌに対して、１〜１０倍ｍｏｌ、好ましくは３〜５倍ｍｏｌである。
【０１１４】
反応温度は６０〜１５０℃、好ましくは８０〜１００℃であり、反応時間は６〜２４時間、好ましくは１５〜２０時間である。
【０１１５】
目的物の単離は常法で行えばよく、例えば反応物を有機溶媒（例えば、酢酸エチルなど）に分散させ、これを洗浄（例えば、水酸化ナトリウム、飽和食塩水など）して乾燥し、溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（例えば、クロロホルム：メタノール＝９５：５）に付すことにより行うことができる。また、得られた化合物（４）は単離することなく、そのまま次の反応に付してもよい。
【０１１６】
原料である化合物（２）は公知化合物であり、例えば特公昭５３−１５５２０号公報に記載のある方法により、それぞれ市販されている、α−（アミノメチル）ベンゼンメタノールと塩化チオニルとの反応により得ることができる。
【０１１７】
従来ではブロモシアンを使用していた反応は、本発明ではイソチオシアナート化合物を使用して行っており、有毒なブロモシアンの使用を避けることができた。さらに、その他の各製造方法においても、青酸カリウムなどの有毒な試薬を使用していないため、本発明の各製造方法は工業規模で安全に利用することができる。また、本製造方法において使用する原料（例えば、α−（アミノメチル）ベンゼンメタノールなど）および試薬は安価であるため、各製造方法を利用することにより、安価にエピナスチンの合成中間体を得ることができる。以上から、これらの製造方法を利用することにより、抗アレルギー薬として有用であるエピナスチンおよびその医薬上許容される塩を、ブロモシアンなどの有毒な試薬を使用することなく、さらに安価に市販されている原料を使用し、安価に、安全に工業規模で製造することができる。
【０１１８】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。また、参考例および実施例において記載された物質名の後ろにある括弧内の記号は、各反応式中の化学式に付した記号に対応するものである。
【０１１９】
（参考例１）
β−クロロベンゼンエタンアミンモノ塩酸塩（２）の合成
【０１２０】
【化３６】
0003563643.tif 000025
【０１２１】
氷冷下、α−（アミノメチル）ベンゼンメタノール（１）（１．３７ｇ，１０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（２ｍｌ，２７ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分撹拌した後、さらに６０℃で３０分撹拌した。溶媒と過剰の塩化チオニルを減圧下で留去した。得られた残渣をエーテル（５０ｍｌ）で結晶化し、濾過することにより、標題化合物を淡黄色固体として得た（収量：１．４７ｇ、収率：７６．６％）。得られた固体の各種スペクトルデータを以下に示す。
【０１２２】
ｍｐ；１５５  −  １５８  ℃
ＩＲ（ν，ＫＢｒ，ｃｍ−１）；２８２４，  １６０８，  １５０１，  ７６２，  ６９６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）；３．３０−３．６０  （２  Ｈ，  ｍ），  ５．４５−５．５５  （１  Ｈ，  ｍ），  ７．３５−７．６０  （５  Ｈ，  ｍ），  ８．４０−８．９０  （３  Ｈ，  ｂｒ）
【０１２３】
実施例１
２−［（２−アミノ−１−フェニルエチル）アミノ］安息香酸エチル（４）の合成
【０１２４】
【化３７】
0003563643.tif 000026
【０１２５】
β−クロロベンゼンエタンアミンモノ塩酸塩（２）（５００ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）と２−アミノ安息香酸エチル（３）（１．７２ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）との懸濁液を１００℃で３時間攪拌した後、さらに８０℃で１５時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に注いだ後、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させた。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）に付して精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（収量：６８４ｍｇ、収率：９１．９％）。得られた油状物の各種スペクトルデータを以下に示す。
【０１２６】
ＩＲ（ν，ｎｅａｔ，ｃｍ−１）；３３４３，  １６８０，  １５１５，  １２３８，  ７５０，  ７０２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）；１．３４  （３  Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  １．４９  （２  Ｈ，  ｂｒ），  ２．８８  （１  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１３，  ７  Ｈｚ），  ２．９６  （１  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１３，  ５  Ｈｚ），  ４．３１  （２  Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．５１  （１  Ｈ，  ｍ），  ６．４５−６．５７  （２  Ｈ，  ｍ），  ７．１５−７．４０  （６  Ｈ，  ｍ），  ７．８０  （１  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  ２  Ｈｚ），  ８．４３  （１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ）
ＥＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）；２５４（［Ｍ−ＣＨ２ＮＨ２］＋），  ２０８（ＢＰ）
【０１２７】
実施例２
【０１２８】
２−［（２−アミノ−１−フェニルエチル）アミノ］ベンゼンメタノール（ＶＩＩ）の合成
【０１２９】
【化３８】
0003563643.tif 000027
【０１３０】
氷冷した乾燥ＴＨＦ（８０ｍｌ）に水素化アルミニウムリチウム（１．３５ｇ，３５．５ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した。この溶液に、２−［（２−アミノ−１−フェニルエチル）アミノ］安息香酸エチル（４）（５．０５ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を３０分かけて滴下した後、３０分間加熱還流した。氷冷下、反応液に飽和硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を滴下し、充分撹拌した後、セライト濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解し、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄後、乾燥（無水硫酸ナトリウム）した。減圧下で溶媒留去後、得られた固体を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒により結晶化した。得られた結晶を吸引濾取し、乾燥することにより標題化合物を高純度の淡黄色結晶として得た（収量；３．５３ｇ、収率；８５．７％）。以下に、再結晶溶媒（ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒）を用いて、さらに精製した化合物（ＶＩＩ）の各種スペクルデータを示す。
【０１３１】
ｍｐ；１０４  −  １０６  ℃
ＩＲ（ν，ＫＢｒ，ｃｍ−１）；２８５５，  １５８７，  １５３１，  １００７，  ７５０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）；１．２０−２．００  （２  Ｈ，  ｂｒ），  ２．７９  （１  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１３，  ８  Ｈｚ），  ２．９０  （１  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１３，  ５  Ｈｚ），  ４．２８−４．３８（１  Ｈ，  ｍ），  ４．５６  （２  Ｈ，  ｓ），  ５．１０−５．５０  （１  Ｈ，  ｂｒ），  ５．７８  （１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ），  ６．２９  （１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ６．４９  （１  Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝７，  １  Ｈｚ），  ６．８９  （１  Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝８，  １  Ｈｚ），  ７．０６  （１  Ｈ，  ｄｄ，    Ｊ＝７，  １  Ｈｚ），  ７．２０  （１  Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝７，  １  Ｈｚ），  ７．２６−７．４０  （４  Ｈ，  ｍ）
ＥＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）；２４２（Ｍ＋），  ２１２（［Ｍ−ＣＨ２ＮＨ２］＋），  １９４（ＢＰ）
【０１３２】
実施例３
２−［［２−［［（ベンゾイルアミノ）チオキソメチル］アミノ］−１−フェニルエチル］アミノ］ベンゼンメタノール（ｖｉ）の合成
【０１３３】
【化３９】
0003563643.tif 000028
【０１３４】
（式中、Ｐｈはフェニル基を示す）
氷冷下、２−［（２−アミノ−１−フェニルエチル）アミノ］ベンゼンメタノール（ＶＩＩ）（１．００ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、ベンゾイルイソチオシアナート（０．８１ｇ，４．９６ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（１２ｍｌ）溶液を１時間かけて滴下後、同条件で３０分撹拌した。これに、メチルアミンの３０％エタノール溶液（０．３ｍｌ）を加え、１０分間撹拌し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０）に付して精製し、標題化合物を高純度の無色結晶として得た（収量：１．５６ｇ、収率：９３．４％）。以下に、再結晶溶媒（エタノール−水の混合溶媒）を用いて、さらに精製した化合物（ｖｉ）の各種スペクトルデータを示す。
【０１３５】
ｍｐ；１４０  −  １４２  ℃
ＩＲ（ν，ＫＢｒ，ｃｍ−１）；３３３１，  １６７３，  １５３０，  １２６９，  １１７１，  ９９３，  ７５０，  ７００１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）；３．８４−３．９４  （１  Ｈ，  ｍ），  ４．０２−４．１２  （１  Ｈ，  ｍ），  ４．５１  （１  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１４，  ５  Ｈｚ），  ４．６２  （１  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１４，  ６  Ｈｚ），  ４．９０−５．００  （１  Ｈ，  ｍ），  ５．１９  （１  Ｈ，  ｍ），  ５．８１  （１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ６．３５（１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ６．５０−６．５８  （１  Ｈ，  ｍ），  ６．８６−６．９４  （１  Ｈ，  ｍ），  ７．１２  （１  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  １  Ｈｚ），  ７．２６  （１  Ｈ，  ｍ），  ７．３６  （２  Ｈ，  ｍ），  ７．５２−７．５８  （４  Ｈ，  ｍ），  ７．６３  （１  Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝７，  １  Ｈｚ），  ７．８８−７．９４  （２  Ｈ，  ｍ），  １１．２３  （１  Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  １１．４２  （１  Ｈ，  ｓ）
ＥＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）；４０５（Ｍ＋），  ２５０，  ２１２，  １９４，  ４４（ＢＰ）
【０１３６】
実施例４
２−（２−ベンゾイルアミノ−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンメタノール（ｉｉｉ）の合成
【０１３７】
【化４０】
0003563643.tif 000029
【０１３８】
（式中、Ｐｈはフェニル基を示す）
２−［［２−［［（ベンゾイルアミノ）チオキソメチル］アミノ］−１−フェニルエチル］アミノ］ベンゼンメタノール（ｖｉ）（１．５６ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）溶液に、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム（５）（１．１８ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９３ｇ，９．２３ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で６時間撹拌した。反応液を氷水（３００ｍｌ）に注ぎ、析出した固体を濾取し、乾燥することにより標題化合物を高純度の淡黄色固体として得た（収量：１．４２ｇ、収率：９９．３％）。以下に、再結晶溶媒（メタノール−水の混合溶媒）を用いて、さらに精製した化合物（ｉｉｉ）のスペクトルデータを示す。
【０１３９】
ｍｐ；１６５  −  １６８  ℃
ＩＲ（ν，ＫＢｒ，ｃｍ−１）；３２６４，  １６１８，  １５５１，  １４７６，  １３２６，  １０５７，  １００７，  ７５１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）；３．７０  （１  Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ４．２０  （１  Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ４．４３  （１  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１４，  ５．５  Ｈｚ），  ４．７０  （１  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１４，  ５．５  Ｈｚ），  ５．１７  （１  Ｈ，  ｔ，    Ｊ＝５．５  Ｈｚ），  ５．４０−５．５５  （１  Ｈ，  ｂｒ），  ７．１５−７．５５  （１２  Ｈ，  ｍ），  ７．８０−７．９０  （２  Ｈ，  ｍ），  ９．２６  （１  Ｈ，  ｓ）
ＥＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）；３７１（Ｍ＋），  １０５（ＢＰ）
【０１４０】
実施例５
Ｎ−ベンゾイル−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−３−アミン（ｉｉ）の合成
【０１４１】
【化４１】
0003563643.tif 000030
【０１４２】
（式中、Ｐｈはフェニル基、ＰＰＡはポリリン酸を示す）
２−（２−ベンゾイルアミノ−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンメタノール（ｉｉｉ）（３００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）をポリリン酸（３．０ｍｌ）に懸濁させ、８０℃で１時間撹拌した。反応液を氷水（２０ｍｌ）に注ぎ、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で中和した。析出した固体を濾取し、乾燥した後、標題化合物を高純度の無色粉末状固体として得た（収量：２５７ｍｇ、収率：９０．２％）。以下に、再結晶溶媒（エタノール）を用いて、さらに精製した化合物（ｉｉ）の各種スペクトルデータを示す。
【０１４３】
ｍｐ；２２５  −  ２２７  ℃
ＩＲ（ν，ＫＢｒ，ｃｍ−１）；１６１０，  １５５４，  １３４７，  ７４４，  ７１２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）；３．５７  （１  Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．６９  （１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１４  Ｈｚ），  ４．２９  （１  Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝９．５  Ｈｚ），  ４．４８  （１  Ｈ，  ｄ，Ｊ＝１４  Ｈｚ），  ５．２２  （１  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１１，  ９．５  Ｈｚ），  ７．１８−７．４８  （１０  Ｈ，  ｍ），  ７．６０  （１  Ｈ，ｍ），  ７．９２−７．９８  （２  Ｈ，  ｍ），  ９．２３  （１  Ｈ，  ｓ）
ＥＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）；３５３  （Ｍ＋），  ７７（ＢＰ）
【０１４４】
実施例６
６−［［［（ベンゾイルアミノ）チオキソメチル］アミノ］メチル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（ｉｖ）の合成
【０１４５】
【化４２】
0003563643.tif 000031
【０１４６】
（式中、Ｐｈはフェニル基を示す）
ベンゾイルイソチオシアナート（５１６ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）を乾燥アセトン（５ｍｌ）に溶解した。氷冷下、これに、６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−メタンアミン（Ｖ）（７０９ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）の乾燥アセトン（７ｍｌ）溶液を滴下した後、同条件下３０分反応させた。減圧下で、反応混合物から溶媒を留去した。得られた残査をトルエンで結晶化することにより、標題化合物を高純度の黄色針状結晶として得た（収量：６３９ｍｇ、収率：５２．２％）。以下に、再結晶溶媒（ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒）を用いて、さらに精製した化合物（ｉｖ）の各種スペクトルデータを示す。
【０１４７】
ｍｐ；１８２−１８４℃
ＩＲ（ν，ｃｍ−１，ＫＢｒ）；３３６８，  １６７２，  １５１５，  １２５５，  １１５３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）；３．９１  （１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．８  Ｈｚ），  ４．００−４．１２  （１  Ｈ，  ｍ），  ４．２２−４．３５  （１  Ｈ，  ｍ），  ４．３２  （１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．８  Ｈｚ），  ５．１０−５．２１  （１  Ｈ，  ｍ），  ５．８４  （１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ    ＝  ５．８  Ｈｚ），  ６．５３  （１  Ｈ，  ｄｔ，Ｊ  ＝  １．１，  ７．３  Ｈｚ），  ６．６０  （１  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．１，  ６．９  Ｈｚ），  ６．９１  （１  Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  １．７，  ７．９  Ｈｚ），  ７．００  （１  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．３，  ７．４  Ｈｚ），  ７．１９−７．３０  （４  Ｈ，  ｍ），  ７．４７−７．５６  （２  Ｈ，  ｍ），  ７．６０−７．６８  （１  Ｈ，  ｍ），  ７．９０−７．９７  （２  Ｈ，  ｍ），  １１．２４  （１  Ｈ，  ｂｒ．ｔ），１１．４３  （１  Ｈ，  ｓ）
ＥＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）；３８７  （Ｍ＋），  １９４（ＢＰ）
【０１４８】
実施例７
Ｎ−ベンゾイル−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−３−アミン（ｉｉ）の合成
【０１４９】
【化４３】
0003563643.tif 000032
【０１５０】
（式中、Ｐｈはフェニル基を示す）
乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中、６−［［［（ベンゾイルアミノ）チオキソメチル］アミノ］メチル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（ｉｖ）（６３９ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム（５）（５０６ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５５ｍｌ，３．９６ｍｍｏｌ）を室温で５時間反応させた。反応混合物に水（５０ｍｌ）を注いだ後、析出した固体を吸引濾取した。濾過物を水洗後、メタノール−テトラヒドロフラン−水の混合溶媒から再結晶することにより、標題化合物を高純度の淡黄色針状結晶として得た（収量：４５５ｍｇ、収率：７８．０％）。以下に、得られた結晶の各種スペクトルデータを示す。
【０１５１】
ｍｐ；２２３−２２５℃
ＩＲ（ν，ｃｍ−１，ＫＢｒ）；３３３３，  １６０８，  １５４９，  １４９４，  １４５７，  １３３９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）；３．５７  （１  Ｈ，  ｂｒ．ｔ，  Ｊ  ＝  １０．１  Ｈｚ），  ３．７０  （１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ），  ４．２９  （１  Ｈ，  ｂｒ．ｔ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ），  ４．４８  （１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ），  ５．２３  （１  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，  １１．３  Ｈｚ），  ７．１９−７．５０  （１０  Ｈ，  ｍ），  ７．６１  （１  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．１，  ７．９  Ｈｚ），  ７．９２−８．００  （２  Ｈ，  ｍ），  ９．２３  （１  Ｈ，  ｓ）
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；３５３（Ｍ＋），  ７７（ＢＰ）
【０１５２】
実施例８
９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−３−アミン（エピナスチン、Ｉ）の合成
【０１５３】
【化４４】
0003563643.tif 000033
【０１５４】
（式中、Ｐｈはフェニル基を示す）
Ｎ−ベンゾイル−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−３−アミン（ｉｉ）（０．５１ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）の６Ｎ−塩酸（２０ｍｌ）懸濁液を１８時間加熱還流した。反応液を冷却後、６Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で液のｐＨを約８に調整し、酢酸エチルで抽出し、洗浄（飽和食塩水）し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をアセトニトリルで結晶化後、濾取して乾燥した。標題化合物を高純度の微黄色プリズム状結晶として得た（収量：０．２５ｇ、収率；６９．４％）。以下に、再結晶溶媒（アセトニトリル）を用いて、さらに精製した化合物（Ｉ）の各種スペクトルデータを示す。
【０１５５】
ｍｐ；１７７〜１８０℃
ＩＲ（ν，ＫＢｒ，ｃｍ−１）；３４３６，  ３０１４，  １６６２，  １４９２，  １４４９，  ７５２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）；３．３０  （１  Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１０．５  Ｈｚ），  ３．６３  （１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１４  Ｈｚ），  ４．０４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０．５，  ９  Ｈｚ），  ４．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１４  Ｈｚ），  ４．８４  （１  Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ５．２０−５．７０  （２  Ｈ，  ｂｒ），  ７．０３−７．４３  （８  Ｈ，  ｍ）
ＥＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）；２４９（Ｍ＋），  ４４（ＢＰ）
【０１５６】
９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−３−アミンをメタノール性塩酸で処理し、９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−３−アミンモノ塩酸塩を無色粉末結晶として得た（再結晶溶媒：メタノール−エーテル）。
ｍｐ；２６９〜２７３℃（文献値；２７３〜２７５℃）
【０１５７】
【発明の効果】
本発明により、ブロモシアンなどの有毒な試薬を使用することなく、さらに安価な試薬や原料を使用してエピナスチンおよびその医薬上許容される塩を製造することができる。これにより、抗アレルギー薬として有用であるエピナスチンおよびその医薬上許容される塩を、安価で、安全に工業規模で製造することができる。また、本発明の各製造方法において得られる化合物の精製は、常法で行うことができ、容易である。