(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003545332.tif 000009
〔式中、ｎは、０、１又は２であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ他から独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ペルハロアルキル基、（Ｃ3〜Ｃ11）シクロアルキル基、（Ｃ3〜Ｃ11）シクロアルキル−アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アシルオキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノカルボニル基（場合により窒素原子において１又は２個のアルキル基で置換されている）、並びに基−（ＣＨ2）p−ＮＲaＲb及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ＲaＲb（ここで、ｐは、０〜６の整数であり、Ｒa及びＲbは、それぞれ他から独立して、水素原子、アルキル基、（Ｃ3〜Ｃ11）シクロアルキル基、（Ｃ3〜Ｃ11）シクロアルキル−アルキル基、アシル基、場合により置換されたアリール基、若しくは場合により置換されたアリールアルキル基を表すか、又はＲa及びＲbは、それらが結合している窒素原子とともに、ピロリル、ピペリジニル若しくはピペラジニル基を形成して、これらの環状基のそれぞれは、場合により置換されていてもよい）から選ばれるか、あるいは隣接する二つの基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、基−Ｏ−（ＣＨ2）t−Ｏ−（ここで、ｔは、１〜３の整数である）を形成し、
Ｒ60、Ｒ70n、Ｒ80及びＲ90は、それぞれ他から独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、又は基−Ｏ−（ＣＯ）−Ｘ若しくは−Ｏ−（ＣＯ）−ＮＸＷ（ここで、Ｘ及びＷは、それぞれ他から独立して、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、（Ｃ3〜Ｃ11）シクロアルキル基、（Ｃ3〜Ｃ11）シクロアルキル−アルキル基、場合により置換されたアリール基、又は場合により置換されたアリールアルキル基を表す）を表し、
Ｒ61、Ｒ71n、Ｒ81及びＲ91は、それぞれ他から独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基を表すか、あるいは隣接する炭素原子において対になり、一緒になって結合若しくはオキシラン基を形成するか、あるいは、二つのジェミナル基（Ｒ60とＲ61）及び／又は（Ｒ70nとＲ71n）及び／又は（Ｒ80とＲ81）及び／又は（Ｒ90とＲ91）は、一緒になってオキソ基若しくは基−Ｏ−（ＣＨ2）t1−Ｏ−（ここで、ｔ１は、１〜３の整数である）を形成するが、
但し、Ｒ60、Ｒ61、Ｒ70n、Ｒ71n、Ｒ80、Ｒ81、Ｒ90及びＲ91が、すべて水素を表すことはなく、
ここで、用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖を意味し、
用語「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有し、かつ１〜３個の二重結合を含む直鎖又は分枝鎖を意味し、
用語「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有し、かつ１〜３個の三重結合を含む直鎖又は分枝鎖を意味し、
用語「アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖状のアルキルオキシ基を意味し、
用語「アシル」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖状のアルキルカルボニル基を意味し、
用語「アリール」は、フェニル又はナフチル基を意味し、
アリール又はアリールアルキル基に関連して用いられるときの用語「置換された」は、問題の基が、１個若しくはそれ以上のハロゲン原子、並びに／又は、基アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ及び／若しくはアミノ（場合により１個若しくは２個のアルキル基で置換されている）で置換されていることを意味し、
ピロリル、ピペリジニル又はピペラジニル基に関連して用いられるときの用語「置換された」は、問題の基が、１個若しくはそれ以上のアルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ及び／又はアリールオキシアルキル基で置換されていることを意味するものと理解される。〕
で示される化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又は薬学的に許容される酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項２】
ｎが０である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又は薬学的に許容される酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項３】
ｎが１である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又は薬学的に許容される酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項４】
ｎが２である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又は薬学的に許容される酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項５】
Ｒ60がヒドロキシ基を表し、かつＲ61がアルキル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又は薬学的に許容される酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項６】
Ｒ80及びＲ81が、一緒になってオキソ基を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又は薬学的に許容される酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項７】
Ｒ90及びＲ91が、一緒になってオキソ基を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又は薬学的に許容される酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項８】
Ｒ80がＲ81とともに、かつＲ90がＲ91とともに、２個のオキソ基を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又は薬学的に許容される酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項９】
Ｒ1が、水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又は薬学的に許容される酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項１０】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれるか、あるいは、これらのうち２基が、隣接する二個の炭素原子に結合しているとき、一緒になってメチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシ基を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又は薬学的に許容される酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項１１】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ5のそれぞれが、水素原子を表し、Ｒ3及びＲ4が、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれるか、又は一緒になってメチレンジオキシ基を形成し、Ｒ60、Ｒ70n、Ｒ80及びＲ90が、それぞれ他から独立して、水素原子、ヒドロキシ基若しくはアルコキシ基を表し、そして、Ｒ61、Ｒ71n、Ｒ81及びＲ91が、それぞれ他から独立して、水素原子若しくはアルキル基を表すか、又は隣接する炭素原子において対になり、一緒になって結合若しくはオキシラン基を形成するか、あるいは、二つのジェミナル基（Ｒ60とＲ61）及び／又は（Ｒ70nとＲ71n）及び／又は（Ｒ80とＲ81）及び／又は（Ｒ90とＲ91）が、一緒になってオキソ基を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び薬学的に許容される酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項１２】
３−クロロ−７−エチル−７−ヒドロキシ−２−メチル−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−８，１０−オンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
２，３−ジフルオロ−７−エチル−７−ヒドロキシ−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−８，１０−ジオンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、出発物質として、式（II）：
【化２】
0003545332.tif 000010
〔式中、ｎ、Ｒ60、Ｒ61、Ｒ70n、Ｒ71n、Ｒ80、Ｒ81、Ｒ90及びＲ91は、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物を用い、これを塩基性媒質中で、式（III）：
【化３】
0003545332.tif 000011
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Hal及びHal′は、それぞれ他から独立して、ハロゲン原子を表す〕
で示される化合物、又は式（III′）：
【化４】
0003545332.tif 000012
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びHalは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物と縮合させて、式（IV）：
【化５】
0003545332.tif 000013
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、Ｒ60、Ｒ61、Ｒ70n、Ｒ71n、Ｒ80、Ｒ81、Ｒ90、Ｒ91及びHalは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、この化合物（IV）を、パラジウム化合物により触媒される分子内環化反応に付して、式（Ｉ）の化合物を得る（ここで、
上記方法を簡明にする目的で、Ｒ60、Ｒ61、Ｒ70n、Ｒ71n、Ｒ80、Ｒ81、Ｒ90及びＲ91中に存在する反応基を、慣用の保護基によって保護することができ、そして、適切な時点で、脱保護することができ；これらの同じ位置に存在するヒドロキシ基は、慣用の化学的方法によってオキソ基へと酸化することができ、逆に、これらの同じ位置に存在するオキソ基は、合成中の適切ないかなる時点でも、慣用の還元剤によって還元することができ；そしてこれらの基のうち二つが、一緒になって結合を形成するとき、後者は、合成を促進するために、当業者によって適切と思われるいかなる時点でも導入することができるものと理解され、
この式（Ｉ）の化合物は、
必要ならば、慣用の精製技術に従って、精製することができ、
適宜、慣用の分離技術に従って、その立体異性体へと分離することができ、
所望ならば、薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩へと変換される）
ことを特徴とする方法。
【請求項１５】
式（II′）：
【化６】
0003545332.tif 000014
〔式中、ｎ、Ｒ60、Ｒ61、Ｒ70n、Ｒ71n、Ｒ80、Ｒ81、Ｒ90及びＲ91は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、*は、基Ｒ60及びＲ61を結合している炭素原子が、一定の立体配置（Ｒ）又は（Ｓ）を有することを示す〕
で示される基質を用いて、式（I′）：
【化７】
0003545332.tif 000015
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、Ｒ60、Ｒ61、Ｒ70n、Ｒ71n、Ｒ80、Ｒ81、Ｒ90及びＲ91は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、*は、炭素原子の立体配置が固定されていることを示す〕
で示される化合物を得ることを特徴とする請求項１４記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なカンプトテシン類似化合物、それらの製造方法、及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
カンプトテシンは、カンプトテーカ・アキュミナータ（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃａ  ａｃｃｕｍｉｎａｔａ）から単離されたアルカロイドであって、広い活性スペクトルを有する抗癌剤である。その不溶性の性質のために、研究は、長い間、この化合物の不溶性の塩に向けられていて、その毒性が、大きな障害であることが判明した。他のいくつかの研究は、構造類似体を入手し、そして天然分子の溶解性欠如を克服する目的で実施されている〔Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９１，  ３４，  ９８；Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，  １９９１，３９，  ３１８３〕。施された修飾は、主としてＡ及びＢ環に関する。異なる研究の結論によれば、Ｅ環、及びより特定的にはラクトン機能の重要性も示している。事実、開いたヒドロキシ酸の形態との平衡にある、後者は、最も活性に富む形態であって、望ましくない効果が軽減されていると思われる〔Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  １９８９，  ４９，  １４６５；同，  １９８９，  ４９，  ５０７７〕。この環を修飾するという試みが行われ、特に環の酸素原子が、窒素又は硫黄原子で置き換えられてきたが、それぞれの場合に、薬理学的活性が低下するため、ラクトンの重要性が確認された〔Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９８９，  ３２，  ７１５〕。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明は、そのＥ環が修飾された、カンプトテシンの構造類似化合物に関する。それらは、環の酸素が炭素原子で置き換えられた、環状ケトン機能によるその環のラクトン機能の置き換えを特徴とする。そうして得られた化合物は、新規な構造を有し、驚くべきことに、顕著な細胞毒性の特性を有する。そのため、癌性疾患の処置用医薬の製造に用いることが可能になるだろう。
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化８】
0003545332.tif 000002
【０００６】
〔式中、ｎは、０、１又は２であり、
【０００７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ他から独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ペルハロアルキル基、（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル基、（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル−アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アシルオキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノカルボニル基（場合により窒素原子において１個又は２個のアルキル基で置換されている）、並びに基−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲａＲｂ及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ＲａＲｂ（ここで、ｐは、０〜６の整数であり、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ他から独立して、水素原子、アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル基、（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル−アルキル基、アシル基、場合により置換されたアリール基、若しくは場合により置換されたアリールアルキル基を表すか、又はＲａ及びＲｂは、それらを結合する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピペリジニル若しくはピペラジニル基を形成して、これらの環状基のそれぞれは、場合により置換されていてもよい）から選ばれるか、
【０００８】
あるいは隣接する二つの基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それらを結合している炭素原子と一緒になって、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−（ここで、ｔは、１〜３の整数である）を形成し、
【０００９】
Ｒ６０、Ｒ７０ｎ、Ｒ８０及びＲ９０は、それぞれ他から独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、又は基−Ｏ−（ＣＯ）−Ｘ若しくは−Ｏ−（ＣＯ）−ＮＸＷ（ここで、Ｘ及びＷは、それぞれ他から独立して、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル基、（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル−アルキル基、場合により置換されたアリール基、又は場合により置換されたアリールアルキル基を表す）を表し、
【００１０】
Ｒ６１、Ｒ７１ｎ、Ｒ８１及びＲ９１は、それぞれ他から独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基を表すか、あるいは隣接する炭素原子で対になり、一緒になって結合若しくはオキシラン基を形成するか、あるいは、二つのジェミナル基（Ｒ６０とＲ６１）及び／又は（Ｒ７０ｎとＲ７１ｎ）及び／又は（Ｒ８０とＲ８１）及び／又は（Ｒ９０とＲ９１）は、一緒になってオキソ基若しくは基−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ１−Ｏ−（ここで、ｔ１は、１〜３の整数である）を形成するが、
【００１１】
但し、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ７０ｎ、Ｒ７１ｎ、Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ９０及びＲ９１が、すべて水素を表すことはなく、
【００１２】
ここで、用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖を意味し、
【００１３】
用語「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有し、かつ１〜３個の二重結合を含む直鎖又は分枝鎖を意味し、
【００１４】
用語「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有し、かつ１〜３個の三重結合を含む直鎖又は分枝鎖を意味し、
【００１５】
用語「アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖状のアルキルオキシ基を意味し、
【００１６】
用語「アシル」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖状のアルキルカルボニル基を意味し、
【００１７】
用語「アリール」は、フェニル又はナフチル基を意味し、
【００１８】
アリール又はアリールアルキル基に関連して用いられるときの用語「置換された」は、問題の基が、１個若しくはそれ以上のハロゲン原子、並びに／又は、基アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ及び／若しくはアミノ（場合により１個若しくは２個のアルキル基で置換されている）で置換されていることを意味し、
【００１９】
ピロリル、ピペリジニル又はピペラジニル基に関連して用いられるときの用語「置換された」は、問題の基が、１個若しくはそれ以上のアルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ及び／又はアリールオキシアルキル基で置換されていることを意味するものと理解される。〕
【００２０】
で示される化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩に関する。
【００２１】
【発明の実施の形態】
本発明の好都合な態様は、Ｒ６０がヒドロキシ基を表し、かつＲ６１がアルキル基（例えばエチル）を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２２】
本発明の別の好都合な態様は、Ｒ８０及びＲ８１が、一緒になってオキソ基を形成するか、又はＲ９０及びＲ９１が、一緒になってオキソ基を形成するか、あるいはＲ８０がＲ８１とともに、かつＲ９０がＲ９１とともに、２個のオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２３】
式（Ｉ）の好適な化合物は、Ｒ１が水素原子を表す化合物である。
【００２４】
その他の好適な式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれるか、あるいは、これらの基のうち２つが、隣接する二個の炭素原子に結合しているとき、一緒になってメチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシ（好ましくはメチレンジオキシ）基を形成する化合物である。
【００２５】
これらの化合物のうち、好ましいのは、Ｒ２及びＲ５のそれぞれが、水素原子を表す化合物である。
【００２６】
本発明の特に好都合な態様は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５のそれぞれが、水素原子を表し、Ｒ３及びＲ４が、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれるか、又は一緒になってメチレンジオキシ基を形成し、Ｒ６０、Ｒ７０ｎ、Ｒ８０及びＲ９０が、それぞれ他から独立して、水素原子、ヒドロキシ基若しくはアルコキシ基を表し、そして、Ｒ６１、Ｒ７１ｎ、Ｒ８１及びＲ９１が、それぞれ他から独立して、水素原子若しくはアルキル基を表すか、又は隣接する炭素原子において対になり、一緒になって結合若しくはオキシラン基を形成するか、あるいは、二つのジェミナル基（Ｒ６０とＲ６１）及び／又は（Ｒ７０ｎとＲ７１ｎ）及び／又は（Ｒ８０とＲ８１）及び／又は（Ｒ９０とＲ９１）が、一緒になってオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２７】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、出発物質として、式（ＩＩ）：
【００２８】
【化９】
0003545332.tif 000003
【００２９】
〔式中、ｎ、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ７０ｎ、Ｒ７１ｎ、Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ９０及びＲ９１は、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物を用い、これを塩基性媒質中で、式（ＩＩＩ）：
【００３０】
【化１０】
0003545332.tif 000004
【００３１】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｈａｌ及びＨａｌ′は、それぞれ他から独立して、ハロゲン原子を表す〕
で示される化合物、又は
【００３２】
ミツノブ反応の条件に従って、式（ＩＩＩ′）：
【００３３】
【化１１】
0003545332.tif 000005
【００３４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＨａｌは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物と縮合させて、式（ＩＶ）：
【００３５】
【化１２】
0003545332.tif 000006
【００３６】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ７０ｎ、Ｒ７１ｎ、Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ９０、Ｒ９１及びＨａｌは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、この化合物（ＩＶ）を、パラジウム化合物のより触媒される「ヘック（Ｈｅｃｋ）」型の分子内環化反応に付して、式（Ｉ）の化合物を得る（ここで、
【００３７】
上記方法を簡明にする目的で、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ７０ｎ、Ｒ７１ｎ、Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ９０及びＲ９１中に存在する反応基を、慣用の保護基によって保護することができ、そして、適切な時点で脱保護することができ；これらの同じ位置に存在するヒドロキシ基は、慣用の化学的方法によってオキソ基へと酸化し、逆に、これらの同じ位置に存在するオキソ基は、合成中の適切ないかなる時点でも、慣用の還元剤によって還元することができ；そしてこれらの基のうち二つが、一緒になって結合を形成するときは、後者は、合成を促進するために、当業者によって適切と思われるいかなる時点でも導入することができるものと理解され、
【００３８】
この式（Ｉ）の化合物は、
【００３９】
必要ならば、慣用の精製技術に従って、精製することができ、
【００４０】
適宜、慣用の分離技術に従って、その立体異性体へと分離することができ、
【００４１】
所望ならば、薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩へと変換される）
ことを特徴とする方法に関する。
【００４２】
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の基質は、商業的製品であるか、又は公知の手順に従ってか、若しくは有機化学の慣用反応を用いて製造される。例示のため、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９９２，  ３７，  １０９７１に記載された方法を挙げることができる。
【００４３】
特に、式（ＩＩ′）：
【００４４】
【化１３】
0003545332.tif 000007
【００４５】
〔式中、ｎ、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ７０ｎ、Ｒ７１ｎ、Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ９０及びＲ９１は、式（Ｉ）に定義されたとおりであり、＊は、基Ｒ６０及びＲ６１を結合している炭素原子が、一定の立体配置（Ｒ）又は（Ｓ）を有することを示す〕
で示される基質を調製して、
【００４６】
上記に記載した方法に従って、式（Ｉ′）：
【００４７】
【化１４】
0003545332.tif 000008
【００４８】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ７０ｎ、Ｒ７１ｎ、Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ９０及びＲ９１は、式（Ｉ）に定義されたとおりであり、＊は、炭素原子の立体配置が固定されていることを示す〕
で示される化合物を得ることができる。
【００４９】
本発明による医薬組成物のうち、より特別には、経口、非経口又は経鼻投与；錠剤若しくは糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、経皮ゲル剤等々に適するものを挙げることができる。
【００５０】
有効な投与量は、患者の年齢及び体重、疾患の性質及び重篤さ、並びに経口的、経鼻的、経直腸的又は非経口的であり得る投与経路に応じて変動する。単位用量は、一般に、２４時間あたり１〜３回の投与での処置に対して０．１〜５００ｍｇの範囲にわたる。
【００５１】
【実施例】
下記の実施例は、本発明を例示するが、いかなる方法でも限定するものではない。
【００５２】
用いられる出発物質は、公知製品であるか、又は公知の方法に従って製造される。
【００５３】
実施例及び調製に記載された化合物の構造は、通常の分光測定手法（赤外線、ＮＭＲ、質量分析など）に従って決定した。
【００５４】
調製Ａ：７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン−ｌ，５（２Ｈ）−ジオン
工程１：４−（１−エトキシビニル）−２−フルオロ−３−ピリジンカルボアルデヒド
２−フルオロ−４−ヨード−３−ピリジンカルボアルデヒド〔Ｊ．Ｏ．Ｃ．，  １９９３，  ５８，  ｐｐ．７８３２に記載〕８ｇ（３１．９ｍｍｏｌ）、１−エトキシビニルトリブチルスズ１２．７ｇ（３５．９６ｍｍｏｌ）、及びジオキサン２８０ｍｌ中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム７４０ｍｇ（２モル％）を逐次混合した。反応混合物を、出発物質が完全になくなるまで、還流加熱した。室温に戻した後、フッ化カリウムの溶液を反応混合物に加えた。激しい攪拌を１０分間行い、フッ化トリブチルスズを沈澱させ、これを濾去した。濾液を塩化ナトリウム溶液に入れた。水相をジクロロメタンで３回抽出し、次いで、有機相を併せて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、そしてジクロロメタン／シクロヘキサン混合物（９５／５）を溶離剤として用いた、シリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【００５５】
工程２：７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン−１，５（２Ｈ）−オン
２Ｎ塩酸５１ｍｌ（１０２．１ｍｍｏｌ）中の、前工程に記載した化合物７７０ｇ（３．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、空気冷却しつつ、２時間還流し、冷却し、次いで濃縮した。得られた残渣を、アセトンで洗浄し、濾過し、次いでイソプロパノールから再結晶し、所望の生成物を得た。
融点：２００℃（イソプロパノール）
【００５６】
調製Ｂ：５−エチル−５，７−ジヒドロキシ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕−ピリジン−１−オン
工程１：１−フルオロ−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン−５−オン
用いた方法は、調製Ａ、工程１に記載したのと同一であって、精製過程で、ジクロロメタン／メタノール混合物を溶離剤として用いた。得られた残渣を、トリフルオロ酢酸１６ｍｌ、アセトニトリル９０ｍｌ及び水３５ｍｌの溶液中で室温で３時間攪拌した。次いで、反応混合物を、Ｋ２ＣＯ３水溶液で中和し、ジクロロメタンで３回抽出した。併せた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカカラムでのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール９９．５／０．５）によって精製して、所望の生成物を得た。
【００５７】
工程２：５，７−ジヒドロキシ−５−エチル−１−フルオロ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン
−３０℃で、エーテル中の臭化エチルマグネシウム３Ｍの溶液１．６ｍｌ（４．７ｍｍｏｌ）を、エーテル６０ｍｌ中の、前工程に記載した化合物３５０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物を−３０℃で３時間攪拌してから、飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解した。有機相をデカントし、水相を酢酸エチルで３回抽出し、次いで、併せた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカカラムでのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン、９５／５）によって精製して、所望の生成物を得た。
【００５８】
工程３：５−エチル−５，７−ジヒドロキシ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン−１−オン
調製Ａの工程２に記載した方法に従い、前工程に記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【００５９】
調製Ｃ：５−エチル−５，６−ジヒドロキシ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン−１−オン
水素化ホウ素（ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）ナトリウム０．５ｇ（１３．２０ｍｍｏｌ）を、メタノール２０ｍｌ中の、調製Ｆに記載した生成物２ｇ（９．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で加えた。室温で３０分間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌを加えた。混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物を得た。
【００６０】
調製Ｄ：５−エチル−５−メトキシメトキシ−２Ｈ，５Ｈ−〔２〕ピリジン−１，６，７−トリオン
水３ｍｌ中の酸化セレン２．３５ｇ（２１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン１３０ｍｌ中の、調製Ｆの工程３で製造した化合物３ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、６０℃で４８時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。沈澱を濾取することによって、所望の生成物を得た。
【００６１】
調製Ｅ：５−エチル−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン−１，７−（２Ｈ）−ジオン
工程１：５−エチル−１−フルオロ−５−ヒドロキシ−１，２，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン−７−オン
セライト３ｇ、４Åの分子ふるい、次いで、クロロクロム酸ピリジニウム３．６ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）を、小画分として、ジクロロメタン／アセトン（１５／１ｖ／ｖ）混合物中の、調製Ｂの工程２に記載した化合物３ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）の０℃攪拌溶液に、逐次加えた。反応混合物を、室温で２０時間攪拌し、濾過し、固体を、毎回ジクロロメタン／アセトン混合物（５０／５０ｖ／ｖ）５０ｍｌで３回洗浄し、濾液を真空で濃縮した。得られた残渣を、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン８５／１５）によって精製して、所望の生成物を得た。
【００６２】
工程２：５−エチル−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン−１，７（２Ｈ）−ジオン
１Ｎ塩酸３６０ｍｌ中の、前工程に記載した化合物３．５ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。固体残渣をエーテル中で攪拌し、沈澱を濾取し、乾燥して、所望の生成物を得た。
【００６３】
調製Ｆ：５−エチル−６−〔２−（１，３−ジオキソラン）イル〕−５−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン−１（２Ｈ）−オン
工程１：メチル２−（２−フルオロ−３−メチル−４−ピリジニル）−２−ヒドロキシブタノアート
ヘキサン中の１．６Ｍブチルリチウム６．９ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１００ｍｌ中の２−フルオロ−４−ヨード−３−メチルピリジン〔Ｊ．Ｏ．Ｃ．，  １９９３，  ５８，  ｐｐ．７８３２に記載〕２．６ｇ（１１ｍｍｏｌ）の、−７８℃の攪拌溶液に滴加した。次いで、反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌してから、ＴＨＦ２０ｍｌ中のメチル２−オキソ−ブチラート１．５ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、−７８℃で１０分間攪拌し、次いで水／ＴＨＦの混合物で加水分解した。水相を、デカントし、次いで、毎回酢酸メチル５０ｍｌで３回抽出した。併せた有機相を、乾燥し、濃縮し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン９５／５）によって精製して、所望の生成物を得た。
【００６４】
工程２：メチル２−（２−フルオロ−３−メチル−４−ピリジニル）−２−メトキシメトキシルブタノアート
鉱油中の水素化ナトリウムの８０％懸濁液２６０ｍｇ（８．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ６０ｍｌ中の、前工程に記載した化合物２ｇ（８．８ｍｍｏｌ）の０℃の攪拌溶液に、小画分として加えた。添加を完了したならば、気体の発生が止むまで、室温で混合物を攪拌した。次いで、ＴＨＦ１０ｍｌ中のクロロメチルメチルエーテル０．９４ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、混合物を、室温で２時間攪拌し、２Ｎ塩酸で加水分解し、デカントした。水相をジクロロメタンで抽出し、併せた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣のシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン９５／５）によって、所望の生成物を得た。
【００６５】
工程３：５−エチル−１−フルオロ−５−（メトキシメトキシ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン−６−オン
ヘキサン中の１．６Ｍのブチルリチウム溶液５５ｍｌ（８８．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１６０ｍｌ中のジイソプロピルアミン９ｇ（８８．５ｍｍｏｌ）の０℃の攪拌溶液に加えた。混合物を０℃で１／２時間攪拌してから、ヘキサメチルホスホルアミド１５．８ｇ（８８．５ｍｍｏｌ）をその温度で滴加した。混合物を再び０℃で１／２時間攪拌してから、ＴＨＦ４０ｍｌ中の、前工程に記載した化合物５．３ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌してから、水で加水分解した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を、２Ｎ塩酸溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン９５／５）によって精製して、所望の生成物を得た。
【００６６】
工程４：５−エチル−５−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン−１，６（２Ｈ）−ジオン
３Ｎ塩酸４０ｍｌ中の、前工程に記載した化合物１ｇ（４．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１時間還流した。混合物を濃縮し、得られた残渣を、エーテルに溶解し、デカントし、アセトンを加えた後に、得られた固体を濾取し、エーテルで洗浄して、所望の生成物を得た。
【００６７】
工程５：５−エチル−６−〔２−（１，３−ジオキソラン）イル〕−５−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン−１（２Ｈ）−オン
トルエン４０ｍｌ中の、前工程で製造した化合物２．５ｇ（１３ｍｍｏｌ）、エチレングリコール１５ｍｌ及びｐ−トルエンスルホン酸４０ｍｇの懸濁液を、４時間還流した。混合物を真空で濃縮し、黒色残渣を酢酸エチルに溶解し、得られた白沈を濾取して、所望の生成物を得た。
【００６８】
調製Ｇ：５−エチル−５−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−１，６（２Ｈ，５Ｈ）−イソキノリンジオン
工程１：３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フルオロ−４−ヨードピリジン
ディーン−スターク（Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ）装置を備えた三つ首フラスコ中で、トルエン１００ｍｌ中の、２−フルオロ−４−ヨード−３−ピリジンカルボアルデヒド５．１ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジオール１．４ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸５０ｍｇの混合物を、還流にて加熱した。理論量の水が捕集されたとき、反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮によって、所望の生成物を得た。
【００６９】
工程２：メチル２−〔３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フルオロ−４−ピリジニル〕−２−ハイドロキシブタノアート
ヘキサン中の１．６Ｍブチルリチウム６．９ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１００ｍｌ中の３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フルオロ−４−ヨードピリジン３．１ｇ（１１ｍｍｏｌ）の、アルゴン雰囲気下、−７８℃の攪拌溶液に滴加した。次いで、反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌してから、ＴＨＦ２０ｍｌ中のメチル２−オキソブチラート１．５ｇ（１３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を−７８℃で３時間攪拌し、水／ＴＨＦの混合物で加水分解し、デカントした。水相を、毎回酢酸メチル５０ｍｌで３回抽出し、併せた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮した。シリカ越しのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン９５／５）による残渣の精製によって、所望の生成物を得た。
【００７０】
工程３：メチル２−（ベンジルオキシ）−２−〔３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フルオロ−４−ピリジニル〕−ブタノアート
ＤＭＦ１００ｍｌ中の、前工程に記載した化合物１４．８ｇ（５１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ１００ｍｌ中の８０％水素化ナトリウム２ｇ（６７．４ｍｍｏｌ）の、０℃の攪拌懸濁液に滴加した。添加を完了したならば、混合物を１／２時間攪拌してから、ヨウ化テトラブチルアンモニウム０．１５ｇ、次いでＤＭＦ５０ｍｌに溶解した臭化ベンジル９．８ｇ（５７．１ｍｍｏｌ）を、この温度で逐次加えた。混合物を、０℃で２時間攪拌し、氷冷水に投入し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水洗し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカ越し（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン９５／５）での残渣の精製によって、所望の生成物を得た。
【００７１】
工程４：メチル２−（ベンジルオキシ）−２−〔３−（ジメトキシメチル）−２−フルオロ−４−ピリジニル〕−ブタノアート
メタノール２５０ｍｌ中の、前工程に記載したエステル３．４ｇ（９ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸０．１ｇの溶液を、室温で２４時間攪拌した。溶媒を濃縮した。未精製残渣を酢酸エチルに溶解し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮によって、所望の生成物を得た。
【００７２】
工程５：メチル２−（ベンジルオキシ）−２−（２−フルオロ−３−ホルミル−４−ピリジニル）ブタノアート
水２０ｍｌ中のトリフルオロ酢酸２０．３ｇ（０．１７８ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン６０ｍｌ中の、前工程に記載したエステル３．３ｇ（８．７５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、室温で１８時間攪拌し、デカントした。水相をジクロロメタンで抽出し、併せた有機層を、炭酸水素ナトリウム、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮によって、所望の生成物を得た。
【００７３】
工程６：メチル３−［４−〔１−（ベンジルオキシ）−１−（メトキシカルボニル）プロピル〕−２−フルオロ−３−ピリジニル］−２−アクリラート
トルエン１リットル中の、前工程に記載した生成物２１ｇ（６３．３ｍｍｏｌ）及びカルボキシメチレントリフェニルホスホラン２２．３ｇ（６３．３ｍｍｏｌ）の混合物を、還流にて２時間３０分加熱した。室温に戻した後、蒸発によって溶媒を除去し、残渣をエーテルから結晶化し、結晶を濾去し、濾液を真空で濃縮した。残渣を、シリカゲル越しのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン、１００／０〜９６／４）によって精製して、所望の生成物を得た。
【００７４】
工程７：メチル２−（ベンジルオキシ）−２−［２−フルオロ−３−〔２−（メトキシカルボニル）エチル〕−４−ピリジニル］ブタノアート
塩化コバルト２．５ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）を、メタノール９００ｍｌ中の、前工程に記載した化合物１６．３ｇ（４２ｍｍｏｌ）の、０℃の攪拌溶液に加えた。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム３．２ｇ（８４ｍｍｏｌ）を、小画分として加えた。次いで、混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、セライト越しに濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【００７５】
工程８：メチル２−（ベンジルオキシ）−２−〔３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル〕ブタノアート塩酸の１規定溶液（ａ  ｎｏｒｍａｌ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）２５７ｍｌを、ジオキサン８０ｍｌ中の、前工程に記載した化合物５ｇ（１２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、反応混合物を１時間３０分還流した。室温に戻した後、混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲル越しのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン９７／メタノール３）によって精製して、所望の生成物を得た。
【００７６】
工程９：メチル５−（ベンジルオキシ）−５−エチル−６−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，５，８−テトラヒドロ−７−イソキノリンカルボキシラート
ＴＨＦ中の、前工程に記載した化合物４．７ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）の溶液２００ｍｌを、ＴＨＦ５０ｍｌ中の８０％水素化ナトリウム０．８ｇ（２６．７ｍｍｏｌ）の、０℃の攪拌懸濁液に滴加した。次いで、混合物を、０℃で１５分間、室温で１５分間、次いで還流にて１時間攪拌してから、ｐＨが中性になるまで、１規定の塩酸溶液により０℃で加水分解した。水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【００７７】
工程１０：５−（ベンジルオキシ）−５−エチル−７，８−ジヒドロ−１，６（２Ｈ，５Ｈ）−イソキノリンジオン
１規定の水酸化カリウム溶液６０ｍｌ中の、前工程に記載した化合物１６．１ｇ（４５．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、還流にて３０分間加熱した。反応混合物を、２規定の塩酸溶液の滴加によって、０℃で中和し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機相を濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲル越しのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール、１００／０〜９６／４）による精製の後、所望の生成物を得た。
【００７８】
工程１１：５−エチル−５−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−１，６（２Ｈ，５Ｈ）−イソキノリンジオン
メタノール８００ｍｌ中の、前工程に記載した化合物７．９ｇ（２６．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％パラジウム担持炭素（ｐａｌｌａｄｉｕｍ−ｏｎ−ｃａｒｂｏｎ）０．８ｇの存在下、水素雰囲気下、大気圧及び室温で攪拌した。理論量の水素の吸収後（約３時間３０分）、触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮し、エーテルからの残渣の結晶化によって、所望の生成物を得た。
【００７９】
調製Ｈ：５−エチル−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，５，６，７−テトラハイドロ−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン−１−オン
１規定の塩酸２２０ｍｌ中の、調製Ｂの工程２に記載した化合物２．２ｇ（１１．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で１時間３０分加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル越しのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール９５／５）によって精製して、所望の生成物を得た。
【００８０】
調製Ｉ：（５Ｓ）−５−エチル−５−ヒドロキシ−５，７−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン−１，６−（２Ｈ）−ジオン
工程１：３−（３−アリル−２−フルオロ−４−ピリジニル）−３−ペンタノール
ヘキサン中１．６Ｍのブチルリチウム２７ｍｌ（４３．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２５０ｍｌ中の３−アリル−２−フルオロ−４−ヨードピリジン〔Ｊ．Ｏ．Ｃ．，  １９９３，  ５８，  ｐｐ７８３２に記載された方法に従って製造される〕１１．４ｇ（４３．３ｍｍｏｌ）の溶液に−７５℃で加えた。−７５℃で３０分間の攪拌の後、ＴＨＦ１００ｍｌ中の３−ペンタノン４．６ｍｌの溶液を滴加した。反応混合物を−７５℃で６時間攪拌した。室温まで戻した後、混合物を、水１００ｍｌで加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮し、シリカ越しのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル８／２）によって精製して、所望の生成物を得た。
【００８１】
工程２：３−アリル−４−（１−エチル−１−プロペニル）−２−フルオロピリジン
トリエチルアミン１７．６ｍｌ（１２６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５０ｍｌ中の、前工程に記載した化合物１．４ｇ（６．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。温度を０℃に下げ、ジクロロメタン２０ｍｌ中の塩化チオニル２．３ｍｌ（３１．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間攪拌の後、反応混合物を、水７０ｍｌに注ぎ込み、次いでジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮し、シリカ越しのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル９／１）によって精製して、所望の生成物を得た。
【００８２】
工程３：５−エチル−１−フルオロ−７Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン
前工程に記載した化合物１ｇ（４．８７ｍｍｏｌ）、及び二塩化ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデンルテニウム（ＩＶ）２００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン２０ｍｌに溶解した。溶液を、室温で１５分間攪拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、シリカ越しのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル８／２）によって精製して、所望の生成物を得た。
【００８３】
工程４：（５Ｓ）−５−エチル−１−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン−５，６−ジオール
蒸留水５０ｍｌ、フェリシアン化カリウム９ｇ（２７．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３．６ｇ（２８ｍｍｏｌ）、オスミウム酸カリウム二水和物１０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド０．８５ｇ（８．９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール５０ｍｌ中の（ＤＨＱＤ）２−Ｐｙｒ８０ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に逐次加えた。室温で３分間の攪拌の後、混合物を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール５ｍｌ中の、前工程に記載した化合物１．４ｇ（８．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で２日間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、濃縮し、シリカ越しのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル５／５）によって精製して、所望の生成物を得た。
【００８４】
工程５：（５Ｓ）−５−エチル−１−フルオロ−５−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン−６−オン
ジメチルスルホキシド０．８２ｍｌを、前工程に記載した化合物１．１ｇ（５．５ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン１００ｍｌ中の塩化オキサリル０．４８ｍｌ（５．５ｍｍｏｌ）との混合物に−７８℃で加えた。−７８℃で２０分後、トリエチルアミン４ｍｌ（２８．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を低い温度で１５分間攪拌し、室温に戻した。反応混合物を、水１００ｍｌで加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、１％塩酸水溶液、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥及び濃縮によって、所望の生成物を得た。
【００８５】
工程６：（５Ｓ）−５−エチル−５−ヒドロキシ−５，７−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン−１，６−（２Ｈ）−ジオン
調製Ｆの工程４に記載した方法に従い、前工程に記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【００８６】
調製Ｊ：５−エチル−５−ヒドロキシ−５，８−ジヒドロ−１−（２Ｈ）−イソキノリノン
工程１：１−（３−アリル−２−フルオロ−４−ピリジニル）−１−プロパノール
調製Ｉの工程１に記載した方法に従い、３−ペンタノンをプロパナールに置き換えて、所望の生成物を得た。
【００８７】
工程２：１−（３−アリル−２−フルオロ−４−ピリジニル）−１−プロパノン
セライト０．５ｇ、４Åの分子ふるい０．２ｇ、及びクロロクロム酸ピリジニウム０．５８ｇ（２．６９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２５ｍｌ中の、前工程に記載した化合物０．５ｇ（２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。室温に戻した後、混合物を１５時間攪拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、シリカ越しのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン９７／３）によって精製して、所望の生成物を得た。
【００８８】
工程３：３−（３−アリル−２−フルオロ−４−ピリジニル）−１−ペンテン−３−オール
ＴＨＦ中の１Ｍの臭化ビニルマグネシウムの溶液２．１ｍｌを、ＴＨＦ１０ｍｌ中の、前工程に記載した化合物０．３２ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。０℃で４５分間の攪拌の後、混合物を、１Ｍ塩酸溶液で加水分解し、エーテルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル越しのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン９５／５）によって精製して、所望の生成物を得た。
【００８９】
工程４：５−エチル−１−フルオロ−５，８−ジヒドロ−５−イソキノリノール
調製Ｉの工程３に記載した方法に従い、前工程に記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【００９０】
工程５：５−エチル−５−ヒドロキシ−５，８−ジヒドロ−１−（２Ｈ）−イソキノリノン
ｔｅｒｔ−ブチラートカリウム５ｇ（４５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール２５ｍｌ中の、前工程に記載した生成物０．５ｇ（２．５９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。還流にて１６時間の攪拌の後、反応混合物を冷却し、水５０ｍｌで加水分解し、２Ｍの塩酸溶液で酸性にした。得られた沈殿を濾取し、乾燥して、所望の生成物を得た。
【００９１】
調製Ｋ：５−エチル−５−ヒドロキシ−５，８−ジヒドロ−１，６，７−（２Ｈ）−イソキノリントリオン
工程１：５−エチル−５，６，７−トリヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−（２Ｈ）−イソキノリノン
ｔｅｒｔ−ブタノール中の四酸化オスミウムの２．５％溶液４ｍｌ、次いでＮ−メチルモルフィンＮ−オキシド１．５ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン７０ｍｌと水３０ｍｌとの混合物中の、調製Ｊに記載した化合物２ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。室温で終夜の攪拌後、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥かつ濃縮して、所望の生成物を得た。
【００９２】
工程２：５−エチル−５−ヒドロキシ−５，８−ジヒドロ−１，６，７−（２Ｈ）−イソキノリントリオン
ジメチルスルホキシド１．３０ｍｌ（１８．２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１００ｍｌ中の、前工程に記載した化合物１ｇ（４．４４ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル０．７８ｍｌ（８．８８ｍｍｏｌ）との混合物に−７８℃で加えた。−７８℃で３０分後、トリエチルアミン６ｍｌ（４２．６ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１５分後、混合物を室温に戻した。反応混合物を、水１００ｍｌで加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、１規定塩酸溶液、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥及び濃縮によって、所望の生成物を得た。
【００９３】
調製Ｌ：７−エチル−７−ヒドロキシ−２，４，７，７ａ−テトラヒドロキレノ（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｉｒｅｎｏ）〔２，３−ｇ〕イソキノリン−３（１ａＨ）−オン
ｍ−クロロ過安息香酸１．１７ｇ（６．８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１００ｍｌ中の、調製Ｊに記載した生成物１ｇ（５．２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。室温で１時間攪拌した後、溶液を、酢酸エチル１００ｍｌで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムでの乾燥、及び蒸発による溶媒の除去によって、所望の生成物を得た。
【００９４】
調製Ｍ：５−エチル−５−ヒドロキシ−２，５，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ〔ｃ〕ピリジン−１−オン
調製Ｊに記載した方法に従い、工程３での臭化ビニルマグネシウムを臭化アリルマグネシウムに置き換えて、所望の生成物を得た。
【００９５】
調製Ｎ：５−エチル−５−ヒドロキシ−５，６，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ〔ｃ〕ピリジン−１，７（２Ｈ）−ジオン
工程１：（２−フルオロ−４−ヨード−３−ピリジニル）メタノール
水素化ホウ素ナトリウム０．７２ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の２−フルオロ−４−ヨード−３−ピリジンカルボアルデヒド〔Ｊ．Ｏ．Ｃ．，  １９９３，  ５８，  ｐｐ７８３２に記載〕４ｇ（１６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、室温で４時間攪拌し、次いで加水分解した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥かつ濃縮して、所望の生成物を得た。
【００９６】
工程２：２−フルオロ−４−ヨード−３−〔（２−メトキシエトキシ）メチル〕ピリジン
ジクロロメタン１０ｍｌ中のクロロメトキシ−２−メトキシエタン２．１ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）の溶液、次いでジクロロメタン１０ｍｌ中のエチルジイソプロピルアミン２．２ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン１８０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン２０ｍｌ中の、前工程に記載した化合物３．５ｇ（１４ｍｍｏｌ）の溶液に逐次加えた。混合物を、１８時間攪拌し、次いで加水分解した。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を、中性になるまで、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥かつ濃縮して、所望の生成物を得た。
【００９７】
工程３：１−［２−フルオロ−３−〔（２−メトキシエトキシ）メチル〕−４−ピリジニル］−１−プロパノール
調製Ｇの工程２に記載した方法に従い、前工程に記載した化合物を出発物質として用い、かつプロピオンアルデヒドを求電子剤として用いて、所望の生成物を得た。
【００９８】
工程４：１−［２−フルオロ−３−〔（２−メトキシエトキシ）メチル〕−４−ピリジニル］−１−プロパノン
調製Ｅの工程１に記載した方法に従い、前工程に記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【００９９】
工程５：メチル３−［２−フルオロ−３−〔（２−メトキシエトキシ）メチル〕−４−ピリジニル］−３−ヒドロキシ−ペンタノアート
ＴＨＦ４０ｍｌ中の、前工程に記載した化合物３ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸メチル５．１ｇ（３３ｍｍｏｌ）の溶液を、予め６Ｍ塩酸での処理によって、還流を保つようにして活性化した、ＴＨＦ５ｍｌ中の亜鉛２．１６ｇ（３３ｍｍｏｌ）の還流中の懸濁液に滴加した。添加を完了したならば、混合物を還流にて１時間攪拌し、次いで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で加水分解した。エーテルでの抽出の後、有機相を乾燥し、濃縮し、シリカ越しのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン９５／５）によって精製して、所望の生成物を得た。
【０１００】
工程６：メチル３−〔２−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジニル〕−３−ヒドロキシペンタノアート
ＴＨＦ２０ｍｌ中の、前工程で調製した化合物３．５ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）及び２規定ＨＣｌ２０ｍｌの溶液を、室温で３時間攪拌した。反応混合物をデカントし、水相を酢酸エチルで抽出し、併せた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で中性になるまで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発による溶媒の除去によって、所望の生成物を得た。
【０１０１】
工程７：メチル３−（２−フルオロ−３−ホルミル−４−ピリジニル）−３−ヒドロキシペンタノアート
二酸化マンガン１．２ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５０ｍｌ中の、前工程に記載した化合物３ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温での２時間攪拌の後、反応混合物をセライト越しに濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物を得た。
【０１０２】
工程８：メチル３−〔４−（１−エチル−１−ヒドロキシ−３−メトキシ−３−オキソプロピル）−２−フルオロ−３−ピリジニル〕−２−アクリラート
調製Ｇの工程６に記載した方法に従い、前工程に記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【０１０３】
工程９：メチル３−〔２−フルオロ−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−４−ピリジニル〕−３−ヒドロキシペンタノアート
調製Ｇの工程７に記載した方法に従い、前工程に記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【０１０４】
工程１０：メチル３−〔２−フルオロ−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル〕−３−トリメチルシリロキシペンタノアート
塩化メチレン５ｍｌ中のトリメチルシリルトリフラート２．７ｍｌ（１５ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化メチレン２０ｍｌ中の、前工程で調製した化合物３．１ｇ（１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン３ｇ（３０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。反応混合物を、０℃で２時間攪拌し、次いで水２０ｍｌで加水分解した。有機相をデカントし、硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発による溶媒の除去によって、所望の生成物を得た。
【０１０５】
工程１１：メチル５−エチル−１−フルオロ−７−オキソ−５−トリメチルシラニルオキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｃ〕ピリジン−８−カルボキシラート
調製Ｇの工程９に記載した方法に従い、前工程に記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【０１０６】
工程１２：５−エチル−５−ヒドロキシ−５，６，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ〔ｃ〕ピリジン−１，７（２Ｈ）−ジオン
水酸化カリウムの１規定溶液２０ｍｌ中の、前工程に記載した化合物１．７ｇ（５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、還流にて２時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、６規定塩酸溶液４０ｍｌの添加によって酸性にし、室温で３０分間、次いで８０℃で１時間攪拌した。冷却した後、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【０１０７】
調製Ｏ：５−エチル−５−ヒドロキシ−２，５，６，８−テトラヒドロ−１，７−イソキノリンジオン
三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル複合体２ｍｌ（１６．７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１００ｍｌ中の、調製Ｌに記載した生成物１ｇ（４．８ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で加えた。室温に戻した後、混合物を２０時間攪拌し、次いで酢酸エチル／水の混合物に注ぎ込んだ。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発による溶媒の除去によって、所望の生成物を得た。
【０１０８】
実施例１：９−ヒドロキシ−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕−キノリン−７，１０（８Ｈ）−ジオン
工程ａ：２−〔（２−ブロモ−３−キノリニル）メチル〕−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン−１，５（２Ｈ）−ジオン
鉱油中８０％の分散としてのＮａＨ０．６ｍｍｏｌ（１８ｍｇ）を、ＤＭＥ／ＤＭＦ混合物（１６／４（ｖ／ｖ））２０ｍｌ中の、調製Ａに記載した化合物０．６ｍｍｏｌ（１００ｍｇ）の０℃の攪拌溶液に、小画分として加えた。混合物を０℃で１０分間攪拌してから、ＬｉＢｒ２．４ｍｍｏｌ（２１０ｍｇ）をこの温度で加えた。室温に戻した後、反応混合物を１／４時間攪拌してから、２−ブロモ−３−ブロモメチルキノリン０．６６ｍｍｏｌ（２００ｍｌ）を加えた。次いで、反応混合物を８０℃で２０時間加熱し、室温に戻した後に、過剰量の水に注ぎ込んだ。生成した沈澱を濾取し、エーテルで洗浄して、所望の生成物を得た。
【０１０９】
工程ｂ：９−ヒドロキシ−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−７，１０（８Ｈ）−ジオン
不活性雰囲気下で、前工程に記載した化合物０．９８ｍｍｏｌ（３８０ｍｇ）、酢酸カリウム３．２ｍｍｏｌ（３１９ｍｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム１．５７ｍｍｏｌ（５０５ｍｇ）、及びアセトニトリル４５ｍｌ中の酢酸パラジウム１７ｍｍｏｌ（３８ｍｇ）を逐次混合した。次いで、混合物を４時間還流し、その後、熱い間に濾過した。残渣をジクロロメタン及びメタノールの熱溶液で洗浄した。次いで、濾液を濃縮し、シリカ越しのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール９８／２）によって精製して、所望の生成物を得た。
質量スペクトル  ：  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ：  ３０５  （ＭＨ＋）  ；  ２８７  （ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ）
【０１１０】
実施例２：７−エチル−７，８−ジヒドロキシ−７，８，９，１２−テトラヒドロ−１０Ｈ−シクロペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１０−オン
実施例１に記載した方法に従い、調製Ｂに記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【０１１１】
実施例３：７−エチル−７，８−ジヒドロキシ−７，１２−ジヒドロ−１０Ｈ−シクロペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１０−オン
実施例１に記載した方法に従い、調製Ｃに記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【０１１２】
実施例４：７−エチル−７−ヒドロキシ−７Ｈ−シクロペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−８，９，１０（１２Ｈ）−トリオン
実施例１に記載した方法に従い、調製Ｄに記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【０１１３】
実施例５：７−エチル−７−ヒドロキシ−７Ｈ−シクロペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−９，１０（８Ｈ，１２Ｈ）−ジオン
実施例１に記載した方法に従い、調製Ｅに記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【０１１４】
実施例６ａ：７−エチル−７−ヒドロキシ−８−〔２−（１，３−ジオキソラン）イル〕−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１０−オン
実施例１に記載した方法に従い、調製Ｆに記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
質量スペクトル  ：  （ＭＨ＋）  ｍ／ｚ  ＝  ３７７
【０１１５】
実施例６ｂ：７−エチル−７−ヒドロキシ−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−８，１０−ジオン
トリフルオロ酢酸１０ｍｌ及び水１ｍｌ中の、実施例６ａで調製した化合物１ｇ（２．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２時間加熱した。混合物を真空で濃縮し、残渣を水２０ｍｌに投入し、沈澱を濾取し、熱アルコール１０ｍｌに溶解した。不溶性生成物の濾過及び乾燥によって、所望の生成物を得た。
質量スペクトル  ：  （ＭＨ＋）  ｍ／ｚ  ＝  ３３３
【０１１６】
実施例９、１０、１１、１２、１３、１４及び１５の化合物を、同様にして得た。
【０１１７】
実施例７：７−エチル−７−ヒドロキシ−１０，１３−ジヒドロベンゾ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕−キノリン−８，１１（７Ｈ，９Ｈ）−ジオン
実施例１に記載した方法に従い、調製Ｇに記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
質量スペクトル  ：  （ＭＨ＋）  ｍ／ｚ  ＝  ３４７
【０１１８】
実施例８：７−エチル−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−７，８，９，１２−テトラヒドロ−１０Ｈ−シクロペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１０−オン
実施例１に記載した方法に従い、調製Ｈに記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
質量スペクトル  ：  （ＭＨ＋）  ｍ／ｚ  ＝  ３４９
【０１１９】
実施例９：３−クロロ−７−エチル−７−ヒドロキシ−２−メチル−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−８，１０−オン
実施例６（６ａ＋６ｂ）に記載した方法に従い、調製Ｆに記載した化合物を出発物質として用い、２−ブロモ−３−ブロモメチルキノリンを２−ブロモ−３−ブロモメチル−７−クロロ−６−メチルキノリンで置き換えることで、所望の生成物を得た。
質量スペクトル  ：  （ＭＨ＋）  ｍ／ｚ  ＝  ３８１
【０１２０】
実施例１０：２，３−ジメチル−７−エチル−７−ヒドロキシ−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−８，１０−ジオン
実施例６（６ａ＋６ｂ）に記載した方法に従い、調製Ｆに記載した化合物を出発物質として用い、２−ブロモ−３−ブロモメチルキノリンを２−ブロモ−３−ブロモメチル−６，７−ジメチルキノリンで置き換えて、所望の生成物を得た。
質量スペクトル  ：  （ＭＨ＋）  ｍ／ｚ  ＝  ３６１
【０１２１】
実施例１１：７−エチル−７−ヒドロキシ−２，３−メチレンジオキシ−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−８，１０−ジオン
実施例６（６ａ＋６ｂ）に記載した方法に従い、調製Ｆに記載した化合物を出発物質として用い、２−ブロモ−３−ブロモメチルキノリンを２−ブロモ−３−ブロモメチル−６，７−メチレンジオキシキノリンで置き換えることで、所望の生成物を得た。
質量スペクトル  ：  （ＭＨ＋）  ｍ／ｚ  ＝  ３７７
【０１２２】
実施例１２：２，３−ジフルオロ−７−エチル−７−ヒドロキシ−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−８，１０−ジオン
実施例６（６ａ＋６ｂ）に記載した方法に従い、調製Ｆに記載した化合物を出発物質として用い、２−ブロモ−３−ブロモメチルキノリンを２−ブロモ−３−ブロモメチル−６，７−ジフルオロキノリンで置き換えることで、所望の生成物を得た。
質量スペクトル  ：  （ＭＨ＋）  ｍ／ｚ  ＝  ３６９
【０１２３】
実施例１３：２−クロロ−７−エチル−７−ヒドロキシ−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−８，１０−ジオン
実施例６（６ａ＋６ｂ）に記載した方法に従い、調製Ｆに記載した化合物を出発物質として用い、２−ブロモ−３−ブロモメチルキノリンを２−ブロモ−３−ブロモメチル−６−クロロキノリンで置き換えることで、所望の生成物を得た。
質量スペクトル  ：  （ＭＨ＋）  ｍ／ｚ  ＝  ３６７
【０１２４】
実施例１４：７−エチル−７−ヒドロキシ−２−メトキシ−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−８，１０−ジオン
実施例６（６ａ＋６ｂ）に記載した方法に従い、調製Ｆに記載した化合物を出発物質として用い、２−ブロモ−３−ブロモメチルキノリンを２−ブロモ−３−ブロモメチル−６−メトキシキノリンで置き換えることで、所望の生成物を得た。
質量スペクトル  ：  （ＭＨ＋）  ｍ／ｚ  ＝  ３６３
【０１２５】
実施例１５：２−クロロ−７−エチル−７−ヒドロキシ−３−メチル−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−８，１０−ジオン
実施例６（６ａ＋６ｂ）に記載した方法に従い、調製Ｆに記載した化合物を出発物質として用い、２−ブロモ−３−ブロモメチルキノリンを２−ブロモ−３−ブロモメチル−６−クロロ−７−メチルキノリンで置き換えることで、所望の生成物を得た。
【０１２６】
実施例１６：（７Ｓ）−７−エチル−７−ヒドロキシ−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−８，１０−ジオン
実施例１に記載した方法に従い、調製Ｉに記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【０１２７】
実施例１７：７−エチル−７−ヒドロキシ−１０，１３−ジヒドロベンゾ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕−キノリン−１１（７Ｈ）−オン
実施例１に記載した方法に従い、調製Ｊに記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【０１２８】
実施例１８：７−エチル−７−ヒドロキシ−１０，１３−ジヒドロベンゾ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−８，９，１１（７Ｈ）−トリオン
実施例１に記載した方法に従い、調製Ｋに記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【０１２９】
実施例１９：２−エチル−２−ヒドロキシ−１ａ，１０，１３，１３ａ−テトラヒドロ〔１〕ベンゾキレノ（ｂｅｎｚｏｘｉｒｅｎｏ）〔３′，４′：６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１２（２Ｈ）−オン
実施例１に記載した方法に従い、調製Ｌに記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【０１３０】
実施例２０：７−エチル−７−ヒドロキシ−７，８，ｌ０，１３−テトラヒドロベンゾ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−９，１１−ジオン
実施例１に記載した方法に従い、調製Ｏに記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【０１３１】
実施例２１：７−エチル−７−ヒドロキシ−７，８，１１，１４−テトラヒドロ−１２Ｈ−シクロヘプタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１２−オン
実施例１に記載した方法に従い、調製Ｍに記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【０１３２】
実施例２２：７−エチル−７−ヒドロキシ−１１，１４−ジヒドロ−７Ｈ−シクロヘプタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−９，１２（８Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
実施例１に記載した方法に従い、調製Ｎに記載した化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【０１３３】
実施例２３：２，３−ジフルオロ−７−エチル−７−ヒドロキシ−１０，１３−ジヒドロベンゾ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−８，１１（７Ｈ，９Ｈ）−ジオン
実施例１に記載した方法に従い、調製Ｇに記載した化合物を出発物質として用い、２−ブロモ−３−ブロモエチルキノリンを２−ブロモ−３−ブロモメチル−６，７−ジフルオロキノリンで置き換えることで、所望の生成物を得た。
質量スペクトル  ：  （ＭＨ＋）  ｍ／ｚ  ＝  ３８３
【０１３４】
薬理学的研究
実施例Ａ：ｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性
マウス白血病Ｌ１２１０をｉｎ  ｖｉｔｒｏで用いた。１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、５０Ｕ／ｍｌのペニシリン、５０μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、及び１０ｍＭＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）を含む完全ＲＰＭＩ  １６４０培地で、細胞を培養した。細胞を、マイクロプレート上に分散し、細胞毒性化合物に４倍加周期（４  ｄｏｕｂｌｉｎｇ  ｔｉｍｅ）、すなわち４８時間（Ｌ１２１０）接触させた。次いで、生存細胞の数を、比色分析アッセイである、微量培養テトラゾリウムアッセイ〔Ｊ．  Ｃａｒｍｉｃｈａｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ４７，  ９３６−９４２，  （１９８７）  〕によって定量した。結果は、ＩＣ５０、すなわち処置された細胞の増殖を５０％阻害する細胞毒性濃度として表した。
【０１３５】
本発明の化合物は、ＩＣ５０値が１０−６Ｍより顕著に低く、強力な細胞毒性を示す薬剤であると考えられる。
【０１３６】
実施例Ｂ：医薬組成物
１０ｍｇの用量を含有する１，０００錠の調製のための処方：
実施例５の化合物：              １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース：    ２ｇ
コムギ澱粉：                    １０ｇ
乳糖：                        １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム：        ３ｇ
タルク：                          ３ｇ