(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
0003555032.tif 000006
式中、
R1及びR2は同一又は異なり、水素、アルキル（C1〜C6）、シクロアルキル（C3〜C7）、アリル又はベンジルのいずれかから選ばれ、
R3及びR4は同一又は異なり、水素又はアルキル（C1〜C6）から選ばれ、
Ｘは炭素（Ｃ）又は硫黄（Ｓ）から選ばれることができ、但しＸが炭素である場合R5及びR6は同一又は異なり且つ水素又はアルキル（C1〜C6）から選ばれ、Ｘが硫黄である場合R5及びR6の１つは酸素であり且つ他は孤立電子対であるか又は両方は酸素である］
により示される化合物、あるいは製薬学的に許容し得るそれらの塩、水和物、アノマー、ジアステレオマー又はエナンチオマー。
【請求項２】
R1及びR2がそれぞれ水素である請求の範囲第１項の化合物。
【請求項３】
Ｘが炭素である請求の範囲第１項の化合物。
【請求項４】
Ｘが硫黄である請求の範囲第１項の化合物。
【請求項５】
R5及びR6がそれぞれ酸素である請求の範囲第４項の化合物。
【請求項６】
R5及びR6が孤立電子対及び酸素である請求の範囲第４項の化合物。
【請求項７】
R1及びR2が水素であり、R3、R4、R5及びR6がメチルでありそしてＸが炭素である式Ｉの化合物、
R1及びR2が水素であり、R3及びR4がメチルであり、R5が酸素であり、R6が孤立電子対でありそしてＸが硫黄である式Ｉの化合物、及び
R1及びR2が水素であり、R3及びR4がメチルであり、R5及びR6が両方共酸素でありそしてＸが硫黄である式Ｉの化合物
のいずれかから選ばれる請求の範囲第１項の化合物。
【請求項８】
製薬学的に許容し得る担体と組み合わされた請求の範囲第１項の化合物を含んでなり、該化合物が痙攣の処置のための治療的に有効な量で存在する製薬学的組成物。
【請求項９】
痙攣の処置に用いるための請求の範囲第１項の化合物。
【請求項１０】
痙攣の処置のための薬剤の製造において用いるための請求の範囲第１項の化合物。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
単糖類から誘導されるものを含む種々の構造のスルファメート類がJ.Med.Chem.1987,30,880及び米国特許第4,075,351号に開示されている。これらのスルファメート類のあるものは医薬品として有用である。もっと最近、てんかん、緑内障、消化性潰瘍及び女性不妊症の領域で種々の製薬学的活性を有するスルファメート類が米国特許第4,513,006、第4,459,601号及び第4,792,569号において記載されている。米国特許第4,513,006号に含まれる化合物の１つであるトピラメートは動物において特に有意な抗痙攣活性を示すことが見いだされたのみでなく、てんかんの処置のために人間において有用であるとも思われる（Drugs  Future  1989,14,342）。
米国特許第4,513,006号に開示されている種類のスルファメート化合物は、哺乳類に投与されると有用な生物活性を示すことが示されたが、トピラメートと比較して等しい、又は向上した活性を有する他の化合物が期待される。
環状単糖類の環酸素をメチレン基で置換すると、「プソイド−糖類」と呼ばれてきた興味深い種類の化合物を与える。これらのシクリトール化合物は起源である単糖類と比較して強化された生物活性を有し得る。
従って本発明の目的はトピラメート（topiramate）と関連する、有力な抗痙攣活性を有する新規なプソイド−β−フルクトピラノーススルファメート（pseudo−β−fructopyranose  sulfamate）誘導体の記載である。
発明の概略
一般式I:
0003555032.tif 000002
［式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6、ならびにＸは後記で定義される通りである］
により示されるある種のスルファメート誘導体が抗痙攣活性を示すことが見いだされた。結果として、本発明の化合物及びそのような化合物を含む本発明の製薬学的組成物は、てんかん発作などの痙攣の処置に有用である。
発明の詳細な説明
さらに特定的には、本発明は次式Ｉにより示される化合物に関する：
0003555032.tif 000003
式中、R1及びR2は同一又は異なり、水素、アルキル（C1〜C6）、シクロアルキル（C3〜C7）、アリル又はベンジルのいずれかから選ばれる。好ましくは好ましくはR1及びR2はそれぞれ水素である。
R3及びR4は同一又は異なり、水素又は低級アルキルから選ばれる。
Ｘは炭素（Ｃ）又は硫黄（Ｓ）から選ばれることができ、但しＸが炭素である場合R5及びR6は同一又は異なり、水素又は低級アルキルから選ばれ、Ｘが硫黄である場合R5及びR6の１つは酸素であり、他は孤立電子対であるか、両方が酸素である。
本明細書で用いられるアルキルという用語は直鎖及び分枝鎖を含む。例えばアルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチルを含む。
特に好ましい式Ｉの化合物は：
（1R,2R,3S,4S）−（1,2:3,4−ジ−Ｏ−メチルエチリデンシクロヘキサン−1,2,3,4−テトラオール−４−イル）メチルスルファメート、すなわち式ＩにおいてR1及びR2が水素であり、R3、R4、R5及びR6がメチルであり、Ｘが炭素である。
（1R,2S,3S,4S）−（3,4−Ｏ−メチルエチリデン−1,2−Ｏ−スルフィニルシクロヘキサン−1,2,3,4−テトラオール−４−イル）メチルスルファメート、すなわち式ＩにおいてR1及びR2が水素であり、R3及びR4がメチルであり、R5が酸素であり、R6が孤立電子対であり、Ｘが硫黄である。
（1R,2S,3S,4S）−（3,4−Ｏ−メチルエチリデン−1,2−Ｏ−スルホニルシクロヘキサン−1,2,3,4−テトラオール−４−イル）メチルスルファメート、すなわち式ＩにおいてR1及びR2が水素であり、R3及びR4がメチルであり、R5及びR6が両方共酸素であり、Ｘが硫黄である。
種々の各アノマー、ジアステレオマー及びエナンチオマー、ならびにそれらの混合物が本発明の範囲内に含まれる。そのような化合物は式Ｉの定義内に含まれる。さらに本発明の化合物は製薬学的に許容し得る塩類、例えばナトリウム又はカリウムを例とするアルカリ金属塩類、アンモニウム塩類、ジアルキルアンモニウム塩類、トリアルキルアンモニウム塩類、テトラアルキルアンモニウム塩類、及びトロメタミン塩類を含む。式Ｉの化合物の水和物及び他の溶媒和物も本発明の範囲内に含まれる。
式Ｉの化合物は次式に概略される通りにして製造することができる。
0003555032.tif 000004
0003555032.tif 000005
さらに特定的には、R5及びR6がメチルであるアルコールII（Shing,T.K.  and  Tang.Y.Tetrahedron  1990,46,6575−6584の方法に従って製造）を適した溶媒、例えばメチレンクロリド中でフェニルクロロチオノホルメート及びピリジン、ならびに触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの混合物を用い、室温で２時間処理してチオノカーボネートIII（R5＝R6＝Me）を得る。このカーボネートを、環流におけるトルエン中で過酸化tertブチルを用いたラジカル条件下においてトリブチル錫ハイドライドで２時間還元し、エステルIV（R5＝R6＝Me）を得る。
ジオールＶ（R5＝R6＝Me）はIV（R5＝R6＝Me）をトリメチルアミンオキシド、ピリジン、水及び四酸化オスミウムを環流におけるｔ−ブタノール中で２時間一緒にすることにより製造される。このジオールを、メチレンクロリドなどの適した溶媒中で、室温において２−メトキシプロパン及び酸触媒、例えばカルファースルホン酸で２〜６時間処理し、ビス−アセトニドVI（R3、R4、R5、R6＝Me）を得る。
VI（R3、R4、R5、R6＝Me）を、テトラヒドロフランなどの適した溶媒中でジイソブチルアルミニウムハイドライドを用い、−20℃〜室温において還元するとアルコールVII（R3、R4、R5、R6＝Me）を与えた。スルファメートVIII（R1＝R2＝H;R3、R4、R5、R6＝Me）は、VIIをメチレンクロリドなどの適した溶媒中で、０℃においてスルファモイルクロリド及びトリエチルアミンを用いて２〜６時間処理することにより製造された。
ジオールIX（R1＝R2＝H;R3＝R4＝Me）の製造は、THF又はエタノールなどの適した溶媒中で、室温〜還流温度において、HClなどの酸触媒を用い、VIII（R1＝R2＝H;R3、R4、R5、R6＝Me）を２〜６時間加水分解することにより達成することができる（J.Med.Chem.1987,30,880を参照されたい）。IX（R1＝R2＝H;R3＝R4＝Me）をメチレンクロリド又はトルエンなどの適した溶媒中で、−78℃〜25℃において、ピリジン又はトリエチルアミンの存在下に、スルフリルクロリドで処理すると（米国特許第5,242,952号を参照されたい）、ビス−クロロサルフェートＸ（R1＝R2＝H;R3＝R4＝Me）を与える。Ｘをエタノールなどのアルコール溶媒中で、−40℃〜25℃において、NaHCO3又はピリジンなどの弱塩基と反応させると環状サルフェートXI（R1＝R2＝H;R3＝R4＝Me）を与える。
環状サルファメイトXII（R1＝R2＝H;R3＝R4＝Me）の製造は、メチレンクロリド、ジオキサン又は酢酸エチルなどの適した溶媒中で、−20℃〜25℃において、ピリジンなどの弱塩基を用いて、又は用いずに、IX（R1＝R2＝H;R3＝R4＝Me）をチオニルクロリドと反応させることにより達成することができる（米国特許第5,242,942号を参照されたい）。さらに、環状サルイファイトXII（R1＝R2＝H;R3＝R4＝Me）をメチレンクロリド又はベンゼンなどの適した溶媒中で、四酸化ルテニウムなどの適した酸化剤を用い、環状サルフェートXI（R1＝R2＝H;R3＝R4＝Me）に酸化することができる。
式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容し得る塩は、式（Ｉ）のスルファメートを適した塩基と反応させ、塩を回収することにより製造することができる。
式Ｉの化合物は人間を含む哺乳類における抗痙攣薬として特に有用である。本化合物の抗痙攣活性は、標準的「最大電気ショック試験」（MES）を用いて決定した。この試験において活性は、Swinyard  et  al.によりJ.Pharmacol.Expt.Ther.1952,106,319に記載されている通り、角膜電極を介したマウスへの電気ショックの適用により起こる毒性伸筋発作（extensor  seizure）の遮断により示され、％遮断として記録される。現在の抗痙攣薬スクリーニングのもっと最近の説明がEpilepsia  1978,19,406においてSwinyardにより示されている。
この試験において、体重が18〜25gの白子の雄のCRS−CD1マウスをすべての実験に用いた（Charles  Riverから入手）。それらには随意に食物及び水を許し、１度だけ用いた。電気ショック装置及び角膜電極はWahlquist  Instrument  Company,Salt  Lake  City,Utahから購入した。
Swinyard（1952）により最初に記載された通り、角膜電極を通してマウスに50ミリアンペア（mA）の強さの60ヘルツ（Hz）の電流を0.2秒間与えることにより最大電気ショック発作を誘導した。この刺激の強さは100％強直性伸筋痙攣を与える電流の約４〜６倍である。MES試験の確認の間に、最大電気ショックに続く種々の発作成分の持続時間を以下の通りに測定した：後肢強直性屈曲を刺激の適用の時点から後肢強直性延長の開始の時点（すなわち後肢が胴から角度90゜より大きく変動する時）まで測定し、後肢強直性伸筋（hindley  tonic  extensor）を伸筋スラスト（thrust）の時点から全身性クローヌスの開始の時点まで測定し、終結クローヌス（terminal  clonus）を両側の律動的慢性痙動の開始から停止まで測定した。死亡率も記録した。各発作成分の持続時間は、J.Pharmacol.Expt.Ther.1955,116,107においてTedeschi  et  al.により以前に報告された値と十分に一致した。死亡率を減少させるために電極に食塩水を適用できるように、角膜電極は凹型であった。この方法に従うと、標準マウスにおいて死亡率は常に40％未満であるべきである。かくして60Hz、50mA及び0.2秒の持続時間の電気ショック刺激において、痙攣成分の順序及び挙動を示す標準動物のパーセンテージは以下の通りであるべきである：強直性屈曲（100％）、強直性延長（100％）及びクローヌス（100％）であり、40％未満の死亡率を伴う。
化合物を試験する場合、強直性伸筋（extensor）成分の停止が終点である。動物にビヒクル又は試験薬物のいずれかを経口的に（PO）投薬し、特定された時間に（上記の通り）食塩水を吸い取らせた角膜電極を介して最大電気ショックを与えた。１群当たり最低10個の動物を用い、群における強直性後肢延長を起こさない動物のパーセンテージを記録した。ED50投薬量（強直性延長発作の50％を阻害する投薬量）の決定を行った。例えばR1及びR2が水素であり、R3、R4、R5及びR6がメチルであり、Ｘが炭素である式Ｉの化合物の抗痙攣活性は、マウスにおいて経口的投薬の４時間後に16mg/kgのED50を与えた。
てんかんの処置のために平均的成人の人間の場合、式Ｉの化合物を約10〜2000mgの範囲の毎日の投薬量で、通常１日１〜４回に分けられた投薬で用いることができる。単位投薬量は約５〜500mgの活性成分を含む。これは約0.1〜30mg/kg/日の投薬量と言いなおされる。
一般に式Ｉの化合物は、フェニトインの場合に用いられる方法と類似の方法で、すなわち１日当たり２回、固体調剤を経口的に投与することにより、てんかんの処置に用いることができる。てんかんの処置の医学的側面は“The  Pharmacological  Basis  of  Therapeutics",5th  Ed.201〜226頁,Macmillan（1975）においてL.S.Goodman  et  al.によりさらに詳細に記載されている。
式Ｉの化合物は製薬学的組成物の形態で投与されるのが好ましい。本発明の製薬学的組成物の製造のために、１種又はそれ以上の式Ｉのスルファメート化合物が、従来の製薬学的配合法に従って製薬学的担体と均質に混合され、その担体は例えば経口的、座薬による、又は非経口的投与のために望ましい調剤の形態に依存して多様な形態をとることができる。経口的投薬形態の組成物の製造の場合、通常の製薬学的媒体のいずれをも用いることができる。かくして液体の経口的調剤、例えば懸濁液、エリキサー及び溶液の場合、適した担体及び添加物には水、グリコール類、油類、アルコール類、風味料、防腐剤、着色剤などが含まれ；固体の経口的調剤、例えば粉末、カプセル及び錠剤の場合、適した担体及び添加剤には澱粉類、糖類、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。それらの投与における容易さの故に、錠剤及びカプセルが最も有利な経口的投薬単位形態を与え、その場合には明らかに固体の製薬学的担体が用いられる。必要なら錠剤を標準的方法で糖コーティング又は腸溶コーティングすることができる。座薬を製造することができ、その場合にはココアバターを担体として用いることができる。非経口的調剤の場合、担体は通常無菌水が含むが、溶解の補助又は防腐のためなどの目的で他の成分を含むことができる。注射用懸濁液も製造することができ、その場合適した液体担体、懸濁剤などを用いることができる。
前記の製薬学的組成物を単位投薬形態で調製するのは投与の容易さ及び投薬量を一定にするために特に有利である。本文の明細書及び請求の範囲において用いられる「単位投薬形態」という用語は、単位投薬量として適した物理的に分離された単位を言い、各単位は必要な製薬学的担体と共に所望の治療効果を与えるために算出されたあらかじめ決められた量の活性成分を含む。
本明細書における製薬学的組成物は単位投薬量につき、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、茶さじ、座薬などを含む。組成物は活性成分及び処置されるべき状態に関して本明細書で前に記載された通りの量で投与されるであろう。しかし投薬量は患者の必要性、処置されるべき状態の重度及び用いられる化合物に依存して変化し得る。特定の状況に関する最適投薬量の決定は当該技術分野における熟練者の範囲内である。
以下の実施例及び明細書を通じて以下の用語及び略字が用いられる:g（グラム）;mL（ミリリットル）;min（分）;h（時間）;mol（モル）;mmol（ミリモル）;M（モル濃度）;v/v（体積対体積）;TLC（薄層クロマトグラフィー）;HPLC（高圧液体クロマトグラフィー）;C,H,Nなど（元素の化学記号）;Anal.Calcd.（分析計算値）；［α］D25（589ナノメーターの光を用いて25℃で測定された比旋光度）;c（100mL当たりのグラムにおける濃度）;1H  NMR（プロトン核磁気共鳴スペクトル）;N  MR略字:s＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項,m＝多重項、br（ブロードの）、dd＝二重項の二重項;CI−MS（化学的イオン化質量スペクトル）;mp（融点）。すべての融点は修正される。
実施例1:（1R,2R,3S,4S）−［1,2:3,4−ジ−Ｏ−（１−メチルエチリデン）シクロヘキサン−1,2,3,4−テトラオール−４−イル］メチルスルファメート［VIII（R1＝R2＝H;R3、R4、R5、R6＝Me）］
（1R,2R,3S）−2,3−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−メトキシカルボニル−４−シクロヘキサン−1,2,3−トリオール（1.56g、6.8ミリモル;Shing,T.K.and  Tang,Y.Tetrahedron  1990,46,6575−6584の方法に従って製造）、ピリジン（2.16g、27ミリモル）及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンをメチレンクロリド（35mL）に溶解し、23℃においてフェニルクロロチオノホルメート（1.77g、10.2ミリモル）をアルゴン下でゆっくり加えた。２時間後、反応物を飽和塩化アンモニウム（200mL）中に注ぎ、メチレンクロリドで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、真空中で蒸発させて黄色油を得、それを分取HPLC（酢酸エチル／ヘキサン、1:8）により精製し、白色の固体を得た。メチレンクロリド/2−プロパノールからの再結晶は分析的に純粋な白色の固体であるチオノカーボネートIII（R5＝R6＝Me）を与えた：融点123〜125℃;CI−MS（CH4）MH+＝365;1H  NMRδ1.42（s,CH3）,1.45（s,CH3）,2.77（m,1H,H6a）,3.00（dd,J＝16.5,5.5Hz,H6e）,3.80（s,OCH3）,4.67（br  d,J＝3.4Hz,H3）,4.85（br  m,1H,H2）,5.60（ddd,J＝10.1,5.5,2.3Hz,H1）,6.81（m,1.0H,H4）,7.13（dd,2H,J＝7.4,1.2Hz,オルト芳香族）,7.31（dd,1H,J＝7.3,7.4Hz,パラ芳香族）,7.43（dd,2H,J＝7.4,8.0Hz,メタ芳香族）；［α］D20−6.07（ｃ＝0.692,CH3OH）。C18H20O6Sに関する分析計算値:C,59.33;H,5.53。測定値:C,59.22,H,5.48。
チオノカーボネートIII（R5＝R6＝Me;1.53g、4.2ミリモル）、トリブチル錫ハイドライド（1.83g、6.3ミリモル）及び過酸化tert−ブチル（123mg、0.84ミリモル）をトルエン（80mL）中で合わせ、1.5時間加熱還流した。冷却してから反応物を真空中で蒸発させて透明の油とし、それをジエチルエーテル（100mL）に溶解した。エーテル溶液を1M  MaOH（100mL）、水（50mL）、ブライン（50mL）で１回洗浄し、乾燥し（MgSO4）、真空中で蒸発させて粗生成物を得た。これを分取HPLC（酢酸エチル／ヘキサン、1:8）により精製し、エステルIV（R5＝R6＝Me）を透明な油として得た:CI−MS（CH4）MH+＝213;1H  NMRδ1.37（s,CH3）,1.39（s,CH3）,1.80（m,1H,H6a）,2.05（m,1H,H5a）,2.25−2.45（m,2H,H5e/H6e）,3.76（s,OCH3）,4.35（ddd,J＝3.0,5.4,5.4Hz,H1）,4.59（m,H2）,6.78（br  s,0.95H,H3）。
エステルIV（R5＝R6＝Me;0.66g、3.1ミリモル）をトリメチルアミンオキシド二水和物（0.49g、4.40ミリモル）、ピリジン（1.50g、18.8ミリモル）及び水（0.30g、16.8ミリモル）と、tert−ブタノール（30mL）中で合わせ、次いで23℃において四酸化オスミウム（30mg、0.12ミリモル）を加えた。反応物を２時間加熱還流し、冷却し、20％NaHSO3（15mL）で希釈し、23℃で30分間撹拌した。溶液を真空中で蒸発させ、残留物を得、それを水及び酢酸エチルに分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、真空中で蒸発させ、明黄色の油、ジオールＶ（R5＝R6＝Me）を得た:CI−MS（CH4）MH+＝247;1H  NMRδ1.39（s,CH3）,1.55（s,CH3）,1.65（m,1H,H6a）,2.0−2.2（m,3H,H6e/H5a/H5e）,2.28（d,J＝7.2Hz,OH）,3.28（s,OH）,3.88（dd,J＝7.3,7.5Hz,H3）,3.98（dd,J＝5.1,7.7Hz,H2）,4.45（m,1H,H1）。
２−メトキシプロパン（0.26g、3.6ミリモル）をアルゴン下で、メチレンクロリド（10mL）中のジオールＶ（R5＝R6＝Me;0.44g、1.8ミリモル）に加え、続いて触媒量のカンファースルホン酸を加えた。1.5時間後、さらに当量の２−メトキシプロパン（0.13g、1.8ミリモル）を加え、撹拌を１時間続けた。飽和NaHCO3（5mL）を加え、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、真空中で蒸発させて粗ビス−アセトニドVI（R3、R4、R5、R6＝Me）を油として得た:CI−MS（CH4）MH+＝287;1H  NMRδ1.34（s,CH3）,1.35（s,CH3）,1.47（s,CH3）,1.48（s,CH3）,1.60−1.90（m,3H,H5e/H6e/H6a）,2.00（ddd,J＝5.3,15.0、15.0Hz,H5a）,3.80（s,OCH3）,4.43（m,H1）,4.50（dd,J＝2.2,7.6Hz,H2）,4.71（d,J＝2.2Hz,H3）。
テトラヒドロフラン（7.0mL）中のこのビス−アセトニドVI（R3、R4、R5、R6＝Me;390mg、1.36ミリモル）を−20℃（氷／メタノール浴）に冷却し、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（DIBAL−Ｈ、2.75mL、THF中の1M）を15分かけて加え、反応物を23℃とした。30分後、反応物を−10℃に再冷却し、追加分のDIBAL−Ｈ（2.75mL）を加えた。反応が完了したら（TLC）、飽和塩化アルモニウム（10mL）を氷−冷反応物に加え、それを10分間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残留物をクロロホルム（50mL）で３回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、真空中で蒸発させて透明な油とした。これを分取TLC（酢酸エチル／ヘキサン、1:2）により精製してアルコールVII（R3、R4、R5、R6＝Me）を透明な粘性の油として得た:CI−MS（CH4）MH+＝259;1H  NMRδ1.34（s,CH3）,1.40（s,CH3）,1.46（s,CH3）,1.47（s,CH3）,1.60−1.95（m,4芳香族）,2.08（dd,J＝5.7,7.2Hz,OH）,3.55（m,2H,CH2O）,4.27（d,J＝2.7Hz,H3）,4.44（m,1H,H1）,4.54（dd,J＝2.7,7.5Hz,H2）。
アルコールVII（R3、R4、R5、R6＝Me;0.24g、0.93ミリモル）及びトリエチルアミン（0.20g、２ミリモル）をジメチルホルムアミド（6mL）中で合わせ、アルゴン下で０℃に冷却した。スルファモイルクロリド（0.215g、1.86ミリモル）を加え、反応物を０℃で２時間撹拌し、その後追加のトリエチルアミン（0.20g、２ミリモル）及びスルファモイルクロリド（0.215g、1.86ミリモル）を加え、撹拌を０℃で１時間続けた。反応物をメチレンクロリド及び希NaHCO3に分配し、有機相を分離し、水で３回、ブラインで１回洗浄し、乾燥し（MgSO4）、真空中で蒸発させ、粘性の油を得た。生成物を分取TLC（酢酸エチル／ヘキサン、1:2）により精製し、粘性の油、スルファメートVIII（R1＝R2＝H;R3、R4、R5、R6＝Me）を得た:CI−MS（NM3）MH+＝388;1H  NMRδ1.34（s,CH3）,1.44（s,CH3）,1.45（s,CH3）,1.47（s,CH3）,1.60−1.90（m,4芳香族）,4.16（d,J＝11.1Hz,CHaOSO2）,4.21（d,J＝2.6Hz,H3）,4.29（d,J＝11.1Hz,CHbOSO2）,4.44（br  d,J＝7.5Hz,H1）,4.53（dd,J＝2.6,7.5Hz,H2）,4.95（br  s,NH2）；［α］D25＋1.20（ｃ＝0.5,CH3OH）。C13H23NO7Sに関する分析計算値:C,46.28;H,6.87;N,4.15。測定値:C,46.08;H,6.89;N,4.19。
実施例2:（1R,2R,3S,4S）−［1,2:3,4−ジ−Ｏ−（１−メチルエチリデン）シクロヘキサン−1,2,3,4−テトラオール−４−イル］メチルジメチルスルファメート［VIII（R1,R2,R3、R4、R5、R6＝Me）］
上記の実施例１において製造されるアルコールVII（R3、R4、R5、R6＝Me;0.24g、0.93ミリモル）及びトリエチルアミン（0.20g、２ミリモル）をジメチルホルムアミド（6mL）中で合わせ、ジメチルスルファモイルクロリド（0.275g、1.86ミリモル）を加えながら溶液をアルゴン下で０℃に冷却する。０℃において３時間後、反応物をメチレンクロリド及びNaHCO3に分配する。有機溶液を分離し、水で３回、ブラインで１回洗浄し、乾燥し（MgSO4）、真空中で蒸発させて粘性の油を得る。この生成物を分取TLC（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、スルファメートVIII（R1、R2、R3、R4、R5、R6＝Me）を得る。
実施例3:（1R,2S,3S,4S）−［3,4−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−1,2−Ｏ−スルホニルシクロヘキサン−1,2,3,4−テトラオール−４−イル］メチルスルファメート［XI（R1,R2＝H;,R3、R4＝Me）］
THF（5mL）及び3N  HCl（5mL）中のスルファメートVIII（R1＝R2＝H;R3、R4、R5、R6＝Me;0.38g、1.0ミリモル）を45℃で４時間撹拌する。溶液を室温に冷却し、Na2CO3を用いてpH7.0に調節し、THFで３回抽出する。有機溶液を乾燥し（MgSO4）、真空中で蒸発させ、油状のIX（R1、R2＝H;R3,R4＝Me）を得る。このジオールを酢酸エチル（10mL）及びピリジン（3mL）に溶解し、−60℃に冷却し、スルフリルクロリド（0.30g、2.24ミリモル）で処理し、室温で３時間撹拌する。白色固体を濾過し、濾液を1N  HClで１回、飽和NaHCO3で１回、ブラインで１回洗浄し、乾燥し（MgSO4）、真空中で蒸発させてビスクロロサルフェートＸ（R1、R2＝H;R3,R4＝Me）を得る。メタノール（3mL）中のこのビスクロロサルフェートをNaHCO3（0.504g、6.0ミリモル）と合わせ、室温で24時間撹拌する。反応物を濾過し、真空中で蒸発させる。残留物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、真空中で蒸発させて環状サルフェートXI（R1、R2＝H;R3,R4＝Me）を得る。
実施例4:（1R,2S,3S,4S）−［3,4−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−1,2−Ｏ−スルフィニルシクロヘキサン−1,2,3,4−テトラオール−４−イル］メチルスルファメート［XII（R1,R2＝H;,R3、R4＝Me）］
ジオキサン（5mL）中のジオールIX（R1、R2＝H;R3,R4＝Me）（0.30g、1.0ミリモル）を、チオニルクロリド（1.5mL、20ミリモル）を加え入れながら加熱還流する。15分後、反応物を冷却し、真空中で蒸発させる。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3で２回、ブラインで２回洗浄し、乾燥し（MgSO4）、真空中で蒸発させて環状サルファイトXII（R1、R2＝H;R3,R4＝Me）を得る。