(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
原子番号21〜32、37〜39、42〜51及び57〜83の金属イオンと、下記一般式（Ｉ）：
Ｅ−Ｌ−（Ｋ)b       （Ｉ）
に示す化合物とを含んで成る錯体：
式（Ｉ）において、
Ｅは、（ａ）下記アミノ酸配列：
0003558169.tif 000086
を有するエンドテリンもしくはエンドテリン類似体；
（ｂ）前記エンドテリンもしくはエンドテリン類似体（ａ）の部分であって、少なくとも次のアミノ酸配列：His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trpを含むもの；
（ｃ）前記エンドテリンもしくはエンドテリン類似体（ａ）または前記エンドテリンもしくはエンドテリン類似体の部分（ｂ）の誘導体であって、金属イオンに直接結合する遊離チオール基を具備するもの；あるいは
（ｄ）下記アミノ酸配列：
-D Trp-D Asp-Pro-D Val-Leu-；又は
-D Glu-Ala−アロ D Ile-Leu-D Trp-
の何れか一つを示すエンドテリン拮抗体；
を示し；
式（Ｉ）において、Ｌは、直接に結合していること、又は残基 Z1-R-Z2であることを示し、ここでＲは、酸素原子及び／又は硫黄原子及び／又はカルボニル基，-NHCO-，-N(C1〜 C6アルキル)CO-、-NH-(C1〜 C6アルキル) 残基及び-N(C1〜 C6アルキル)-残基の１個又は若干個によって中断されていてもよく、そして水酸基及び／又はエポキシ基によって置換されていてもよい、直鎖の又は枝別れした飽和又は不飽和のC1〜C20アルキル基を示し、Z1とZ2は互いに独立した -O-、 -S-、-(C=O)O-、-NH-(C=S)NH-、-(C=O)- 、-(C=S)O-、-NH-、-NH-(C=O)-又は-NH-(C=S)-であり；あるいは
Ｌは次式α：
【化１】
0003558169.tif 000087
の残基を示し、上記式αにおいて、ｓとｔは互いに独立した数０、１、２または３を示し、環Ｂはフェニル又はシクロヘキシル残基を意味し、Z1とZ2は互いに独立した -O-、 -S-、-(C=O)O-、-NH-(C=S)NH-、-(C=O)- 、-(C=S)O-、-NH-、-NH-(C=O)-又は-NH-(C=S)-であり；
式（Ｉ）において、ｂは、数０、１を示し、但し、Ｅがエンドテリンもしくはエンドテリン類似体（ａ）を示す場合は、ｂは１であり；
式（Ｉ）において、Ｋは、一般式IIA又はIIB：
【化２】
0003558169.tif 000088
【化３】
0003558169.tif 000089
のキレート形成残基を示し、上記式IIA又はIIBにおいて、R2、 R3、R5は、それぞれ独立に、水素原子、あるいは任意に水酸基、C1〜C4のアルコキシ基、カルボキシル基又はスルホン酸基によって置換されていてもよい(C1〜 C6 −アルキル)CO-、(C6〜C8−アリール)CO-又は (C7〜C9−アリールアルキル)CO-残基を示し、R4は次式IIC又はIID：
【化４】
0003558169.tif 000090
【化５】
0003558169.tif 000091
の残基を示し、上記式IIC又はIIDにおいて、＊印の付いた炭素原子は式IIBのイミノ基に結合しており、ｎ’は数字１又は２を示し、ｉは２乃至６の任意の数字を示し、TTは通常アミド結合を介して結合するα−及び／又はβ−アミノ酸を示し；あるいは
Ｋは、一般式IIE：
【化６】
0003558169.tif 000092
（ここでR6は１つの水素原子又はC1〜C6のアルキル基を示す）のジチオセミカルバゾン誘導体から誘導されるキレート形成残基であり；あるいは
Ｋは、一般式IIF：
【化７】
0003558169.tif 000093
のビス（アミノチオール）誘導体から誘導されるキレート形成残基であり、上記式IIFにおいて、残基R7乃至 R18は、それぞれ独立に、水素原子、C1〜C10−アルキル鎖及び／又はＬとの結合を示し、ｏ、ｐ、ｒはそれぞれ数字１又は２を意味し；あるいは
Ｋは、一般式IIG：
【化８】
0003558169.tif 000094
のプロピレンアミノキシム誘導体から誘導されるキレート形成残基であり、上記式IIGにおいて、 R19乃至 R24は水素原子又はC1〜C4のアルキ基を示し、相互に独立に異なり又は同一であり、ｍ’は数字２又は３を示し；あるいは
Ｋは、一般式IIH：
【化９】
0003558169.tif 000095
のジアミドジメルカプト誘導体から誘導されるキレート形成残基であり、上記式IIHにおいて、X1は結合、メチレン基又はCHY4基を意味し、Y1，Y2，Y3，又はY4の内の一つはＬとの結合であり、他は水素原子又は酸素原子を示し、Ｔは水素原子、アルカリ金属イオン、C1〜C6のアシル基、ベンゾイル基、ヒドロキシアセチル基、アセトアミドメチル基、ｐ−メトキシベンジル基、エトキシエチル基又は他のＳＨ保護基であり、A1，A2，A3，A4は水素原子又はC1〜C6のアルキル基を示し、相互に独立に異なり又は同一であり；あるいは
Ｋは、式IIJ：
【化１０】
0003558169.tif 000096
のジアミドジメルカプト誘導体から誘導されるキレート形成残基であり、上記式IIJにおいて、R27は水素原子又は１個若しくは２個の水酸基で置換されたC1〜C6のアルキル基を示し、R25 と R26はそれぞれ水素原子を、又は一緒になって１個の酸素原子を意味し、Ａは水酸基又はメルカプト基を示し、Ｙは水素原子，カルボキシル基，又はスルホニル基を示し、Ｚは炭素原子又は窒素原子を示し；あるいは
Ｋは、一般式IIK又はIIL：
【化１１】
0003558169.tif 000097
【化１２】
0003558169.tif 000098
のアミノポリカルボン酸から誘導されるキレート形成残基であり、ここでｎおよびｍはそれぞれ数字０，１，２，３又は４を示すとともにｎ＋ｍが４を超えることはなく、ａは数字２，３，４又は５を示し、ｋは数字１，２，３，４又は５を示し、ｌは数字０，１，２，３，４又は５を示し、ｑは数字０，１又は２を示し、Ｕは１個の水素原子、又は１個若しくは若干個の水酸基で置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基であってＬとの結合を含み、Ｘはそれぞれ独立に、水素原子，COOH基、エステル基又はアミド基を示し、アルキル基内に１〜６個の炭素原子を持ち、R1はＬとの結合又は水素原子を示すし；あるいは
Ｋは、次式IIM：
Cp(aa)Cp−      (IIM）
のキレート形成残基であり、ここでCpは保護されたシステインを、(aa)は天然に存在するアミノ酸を示し；あるいは
Ｋは、メタロチオノンのシステインに富む次に示すアミノ酸配列：
0003558169.tif 000099
-Cys-Lys-Gly-Ala-Ala-Asp-Lys-Cys-Thr-Cys-Cys-Ala-;  又は上記アミノ酸配列中でセリンがトレオニン、グリシン又はアラニンで置換された類似の配列体を示す；あるいは、
放射性ヨウ素同位体で標識した、上に定義した、エンドテリンもしくはエンドテリン類似体の部分配列（ｂ）、エンドテリンもしくはエンドテリン類似体又はエンドテリンもしくはエンドテリン類似体の部分配列の誘導体（ｃ）、あるいはエンドテリン拮抗体（ｄ）。
【請求項２】
前記金属イオンが、Tc，Re，In，Cr，Mn，Fe，Co，Ni，Cu，Pr，Nd，Sa，Ｙ，Gd，Tb，Dy，Ho，Er及びLaの同位体のうちの１つのイオンである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
前記式（Ｉ）中のＥが、アミノ酸配列：-Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp又はその一部を示すエンドテリンである、請求項１又は２記載の新規化合物。
【請求項４】
前記式（Ｉ）中のＥの一部が、アミノ酸配列-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-を示すエンドテリンである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】
前記式（Ｉ）中のＥが、次のアミノ酸配列：
0003558169.tif 000100
の何れか一つまたはそれらの一部を示すエンドテリン類似化合物である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項６】
前記式（Ｉ）中のＥが、次のアミノ酸配列：
-D Trp-D Asp-Pro-D Val-Leu- 又は
-D Glu-Ala−アロ D Ile-Leu-D Trp-
の何れか一つを示すエンドテリン拮抗体である、請求項１又は２記載の新規化合物。
【請求項７】
前記式（Ｉ）中のＬが、直鎖の，枝別れした，環式の，脂肪族の，芳香族の，又はアリル脂肪族のアルキレン基である、」請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
前記式（Ｉ）中のＬが、 Z1-R-Z2（ここでZ1とZ2は互いに独立して一つの基-(C=O)O-、-(C=O)-、-NH-、-NH-(C=O)-を意味し、Ｒは直鎖のモノ乃至デカメチレン基である）で示され、あるいは次式(α)：
【化１３】
0003558169.tif 000101
で示され、上記式(α)において、ｓは１を示し、ｔは０を示し、環Ｂはフェニレンを示し、又Z1とZ2はそれぞれ-NH-(C=S)-、-NH-(C=S)NH-、-(C=O)O-、 -(C=O)-、-NH-、-NH-(C=O)-を示す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
前記式（Ｉ）中のキレート形成残基Ｌが、
4-カルボキシエチルフェニルグリオキサル−ビス−（Ｎ−メチルチオセミカルバゾン)-Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル基、
6-(4'−イソチオシアナートベンジル)-3,3,9,9-テトラメチル-4,8−ジアザウンデカン-2,10-ジオン−ジオキシム基、
2-メチル-2-(4-イソチオシアナートベンジル)-N,N'−プロピレン−ビス−サリチリデンアミン基、
2-メチル-2-(4-イソチオシアナートベンジル)-N,N'−プロピレン−ビス-[5-(スルホ)サリチリデンアミン]基、
N,N'−ビス[(2-メルカプトピリジル)メチル］-2−メチル-2-(4-イソチオシアナートベンジル）-1,3−プロパンジアミン基、
S-ベンゾイルチオアセチルグリシルグリシルグリシン基、
N,N'−ビス（ベンゾイルチオアセチル )-2,3−ジアミノプロピオン酸基、
N,N'−ビス (ベンゾイルチオアセチル)-3,4−ジアミノ酪酸基、
N,N'−ビス (ベンゾイルチオアセチル)-4,5-ジアミノペンタン酸基、
N,N'-1,2−エチレン−ジ−イル−ビス-(２−メルカプト-1−カルボキシ−エチルアミン)-基、
Cys(Acm)-Gly-Cys(Acm)-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-基、
エチレンジアミン四酢酸基、
ジエチレントリアミン五酢酸残基、
トランス-1,2−シクロヘキサンジアミン四酢酸残基、
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン四酢酸残基、
1,4,7-トリアザシクロノナン−三酢酸残基、
1,4,8,11−テトラアザテトラデカン四酢酸残基、
1,5,9-トリアザシクロドデカン三酢酸残基、
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン三酢酸残基、又は
3,6,9,15−テトラアザビシクロ[9,3,15]−ペンタデカール (15),11,13−トリエン−三酢酸、
のいずれかである請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
金属イオンを持つ一般式（Ｉ）の化合物の錯体が、次のa)〜t)：
a)  Ｓ−ベンゾイルチオアセチル-Gly-Gly-Gly-Gly-Asp-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trpの99mTc錯体、
b)  N,N'−ビス(S−ベンゾイルチオアセチル)-3,4-ジアミノブチリル-Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trpの99mTc錯体、
c)  3-[p−フェニルグリオキサール−ジ(N−メチルチオセミカルバゾン)]−プロピオニル-Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Trp-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trpの99mTc錯体、
d)  3,6−ジアザ-1,8−ジメルカプト-2,7−ビス-(カルボニル-Gly-His-Leu  -Asp-Ile-Ile-Trp) オクタンの99mTc錯体、
e)｛[(3,3,9,9-テトラメチル-4,8−ジアザウンデシル-2,10-ジオン−ジオキシム)-6-イル]メチルフェン-4'-イル｝アミノチオカルボニル-Cys-Ser-Ala-Ser  -
Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trpの  99mTc錯体、
f)  N,N'−ビス(S−ベンゾイルチオアセチル)-4,5-ジアミノ-1−オキソ−ペンチル-Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trpの99mTc錯体、
g)｛[2,6−ジアザ-1,7−ジ(2−ヒドロキシフェニル)-4-メチル−へプト-4−イル]-メチルフェン-4'-イル｝アミノチオカルボニル-Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Tyr-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trpの99mTc錯体、
h)｛[2,6−ジアザ-1,7−ジ(2−ヒドロキシ-5−スルホフェニル])-4−メチル−へプト-4−イル]-メチルフェン-4'-イル｝アミノチオカルボニル-Ala-Ser-Ala
-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trpの99mTc錯体、
i)  N-[3,6,9−トリアザ-1−オキソ-3,6,9,9−テトラ−（ヒドロキシカルボニルメチル)-ノニル]-Gly-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp の99mTc錯体、
k)  N-[3,6,9−トリアザ-1−オキソ-3,6,9,9−テトラ−（ヒドロキシカルボニルメチル)-ノニル]-Gly-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp の111In錯体、
l)  N-[3,6,9−トリアザ-1−オキソ-3,6,9,9−テトラ−（ヒドロキシカルボニルメチル)-ノニル]-Gly-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp ナトリウム塩の Gd(ＩＩＩ)錯体、
m)  １−｛2-ヒドロキシ-3-[4-(Gly-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp−チオウリジル)フェノキシ］プロピル｝1,4,7,10−テトラアザ-4,7,10-トリス-(カルボキシラートメチル)-シクロドデカンの Gd(ＩＩＩ)錯体、
n)  Cys(Acm)-Gly-Cys(Acm)-Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp の99mTc錯体、
o)  シクロ(Trp-Leu-Val-Pro-Asp)-Cys(Acm)-Gly-Cys(Acm) の99mTc錯体、
p)  ４−メルカプトブチルイミジル-Cys-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trpの99mTc錯体、
r)  ３−チオプロピオニル-Gly-Asp-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trpの99mTc錯体、
s)  ２-(アセチルチオ)スクシニル-Gly-Asp-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trpの99mTc錯体、
t)  Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp の99mTc錯体、
のいずれかのものである請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
放射性ヨウ素同位体が、131I、 125I、又は123Iである請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
一般式（Ｉ）で示されることを特徴とする化合物：
Ｅ−Ｌ−（Ｋ)b       （Ｉ）
式（Ｉ）において、
Ｅは、（ａ）下記アミノ酸配列：
0003558169.tif 000102
を有するエンドテリンもしくはエンドテリン類似体；
（ｂ）前記エンドテリンもしくはエンドテリン類似体（ａ）の部分であって、少なくとも次のアミノ酸配列：His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trpを含むもの；
（ｃ）前記エンドテリンもしくはエンドテリン類似体（ａ）または前記エンドテリンもしくはエンドテリン類似体の部分（ｂ）の誘導体であって、金属イオンに直接結合する遊離チオール基を具備するもの；あるいは
（ｄ）下記アミノ酸配列：
-D Trp-D Asp-Pro-D Val-Leu-；又は
-D Glu-Ala−アロ D Ile-Leu-D Trp-
の何れか一つを示すエンドテリン拮抗体；
を示し；
式（Ｉ）において、Ｌは、直接に結合していること、又は残基 Z1-R-Z2であることを示し、ここでＲは、酸素原子及び／又は硫黄原子及び／又はカルボニル基，-NHCO-，-N(C1〜 C6アルキル)CO-、-NH-(C1〜 C6アルキル) 残基及び-N(C1〜 C6アルキル)-残基の１個又は若干個によって中断されていてもよく、そして水酸基及び／又はエポキシ基によって置換されていてもよい、直鎖の又は枝別れした飽和又は不飽和のC1〜C20アルキル基を示し、Z1とZ2は互いに独立した -O-、 -S-、-(C=O)O-、-NH-(C=S)NH-、-(C=O)- 、-(C=S)O-、-NH-、-NH-(C=O)-又は-NH-(C=S)-であり；あるいは
Ｌは次式α：
【化１４】
0003558169.tif 000103
の残基であり、上記式αにおいて、ｓとｔは互いに独立した数０、１、２または３を示し、環Ｂはフェニル又はシクロヘキシル残基を意味し、Z1とZ2は互いに独立した -O-、 -S-、-(C=O)O-、-NH-(C=S)NH-、-(C=O)- 、-(C=S)O-、-NH-、-NH-(C=O)-又は-NH-(C=S)-であり；
式（Ｉ）において、ｂは数０、１を示し、但し、Ｅがエンドテリンもしくはエンドテリン類似体（ａ）を示す場合は、ｂは１であり；
式（Ｉ）において、Ｋは、一般式IIA又はIIB：
【化１５】
0003558169.tif 000104
【化１６】
0003558169.tif 000105
のキレート形成残基であり、上記式IIA又はIIBにおいて、R2、 R3、R5は、それぞれ水素原子、あるいは、任意に水酸基、C1〜C4のアルコキシ基、カルボキシル基又はスルホン酸基によって置換されていてもよい(C1〜 C6 −アルキル)CO-、(C6〜C8−アリール)CO-又は (C7〜C9−アリールアルキル)CO-残基を示し、R4は次式IIC又はIID：
【化１７】
0003558169.tif 000106
【化１８】
0003558169.tif 000107
の残基を示し、上記式IIC又はIIDにおいて、＊印の付いた炭素原子は式IIBのイミノ基に結合しており、ｎ’は数字１又は２を、ｉは２〜６の任意の数字を示し、TTは通常アミド結合を介して結合するα−及び／又はβ−アミノ酸を示し；あるいは
Ｋは、一般式IIE：
【化１９】
0003558169.tif 000108
のジチオセミカルバゾンから誘導されるキレート形成残基であり、ここでR6は１つの水素原子又はC1〜C6のアルキル基を示し；あるいは
Ｋは、一般式IIF：
【化２０】
0003558169.tif 000109
のビス（アミノチオール）誘導体から誘導されるキレート形成残基であり、上記式IIFにおいて、残基R7乃至 R18は、それぞれ独立に、水素原子、C1〜C10−アルキル鎖及び／又はＬとの結合を示し、ｏ、ｐ、ｒはそれぞれ数字１又は２を意味し；あるいは
Ｋは、一般式IIG：
【化２１】
0003558169.tif 000110
のプロピレンアミノキシム誘導体から誘導されるキレート形成残基であり、上記式IIGにおいて、 R19乃至 R24は水素原子又はC1〜C4のアルキ基を示し、それぞれ独立に異なり又は同一であり、ｍ’は数字２又は３を示し；あるいは
Ｋは、一般式IIH：
【化２２】
0003558169.tif 000111
のジアミドジメルカプト誘導体から誘導されるキレート形成残基であり、上記式IIHにおいて、X1は結合、メチレン基又はCHY4基を意味し、Y1，Y2，Y3，又はY4の内の一つはＬとの結合であり、他は水素原子又は酸素原子を示し、Ｔは水素原子、アルカリ金属イオン、C1〜C6のアシル基、ベンゾイル基、ヒドロキシアセチル基、アセトアミドメチル基、ｐ−メトキシベンジル基、エトキシエチル基又は他の適当なＳＨ保護基であり、A1，A2，A3，A4は水素原子又はC1〜C6のアルキル基を示し、相互に独立に異なり又は同一であり；あるいは
Ｋは、式IIJ：
【化２３】
0003558169.tif 000112
のジアミドジメルカプト誘導体から誘導されるキレート形成残基であり、上記式IIJにおいて、R27は水素原子、又は１個若しくは２個の水酸基で置換されたC1〜C6のアルキル基を示し、R25 と R26はそれぞれ水素原子を、又は一緒になって１個の酸素原子を意味し、Ａは水酸基又はメルカプト基を示し、Ｙは水素原子，カルボキシル基，又はスルホニル基を示し、Ｚは炭素原子又は窒素原子を示し；あるいは
Ｋは、一般式IIK又はIIL：
【化２４】
0003558169.tif 000113
【化２５】
0003558169.tif 000114
のアミノポリカルボン酸から誘導されるキレート形成残基であり、ここでｎとｍはそれぞれ数字０，１，２，３又は４を示すとともにｎ＋ｍが４を超えることはなく、ａは数字２，３，４又は５を示し、ｋは数字１，２，３，４又は５を示し、ｌは数字０，１，２，３，４又は５を示し、ｑは数字０，１又は２を示し、Ｕは水素原子、又は１個若しくは若干個の水酸基で置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基であってＬと結合を含み、Ｘはそれぞれ独立に、水素原子，COOH基、エステル基又はアミド基を示し、アルキル基内に１〜６個の炭素原子を持ち、R1はＬとの結合又は水素原子を示し；あるいは
Ｋは、次式IIM：
Cp(aa)Cp−      （IIM）
のキレート形成残基であり、ここでCpは保護されたシステインを、(aa)は天然に存在するアミノ酸を示し；あるいは
Ｋは、メタロチオニンのシステインに富む次に示すアミノ酸配列：
0003558169.tif 000115
又は上記アミノ酸配列中でセリンがトレオニン、グリシン又はアラニンで置換された類似の配列体を示す。
【請求項１３】
前記式（Ｉ）中のＥが、アミノ酸配列：-Cys-Ser-Cys-Ser-Ser  -Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp又はその一部を示すエンドテリンである、請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
前記式（Ｉ）中のＥの一部が、アミノ酸配列：-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-を示すエンドテリンである、請求項12記載の化合物。
【請求項１５】
前記式（Ｉ）中のＥが、次のアミノ酸配列：
0003558169.tif 000116
の何れか一つ若しくはそれらの一部を示すエンドテリン類似化合物である請求項12記載の化合物。
【請求項１６】
前記式（Ｉ）中のＥが、次のアミノ酸配列：
-D Trp-D Asp-Pro-D Val-Leu- 又は
-D Glu-Ala−アロ D Ile-Leu-D Trp-；
の何れか一つを示すエンドテリン拮抗体である請求項12記載の化合物。
【請求項１７】
前記式（Ｉ）中のＬが、直鎖の，枝別れした，環式の，脂肪族の，芳香族の，又はアリル脂肪族のアルキレン基である請求項12〜16のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記式（Ｉ）中のＬが、Z1-R-Z2（ここでZ1とZ2は互いに独立して一つの基-(C=O)O-、-(C=O)-、-NH-、-NH-(C=O)-を意味し、Ｒは直鎖のモノ乃至デカメチレン基である）で示され、又は次式(α)：
【化２６】
0003558169.tif 000117
で表され、上記式(α)において、ｓは１を示し、ｔは０を示し、環Ｂはフェニレンを示し、又Z1とZ2はそれぞれ-NH-(C=S)-、-NH-(C=S)NH-、-(C=O)O-、 -(C=O)-、-NH-、-NH-(C=O)-を示、請求項12〜16のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
前記式（Ｉ）中のキレート形成残基Ｌが、
4-カルボキシエチルフェニルグリオキサル−ビス−（Ｎ−メチルチオセミカルバゾン)-Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル基、
6-(4'−イソチオシアナートベンジル)-3,3,9,9-テトラメチル-4,8−ジアザウンデカン-2,10-ジオン−ジオキシム基、
2-メチル-2-(4-イソチオシアナートベンジル)-N,N'−プロピレン−ビス−サリチリデンアミン基、
2-メチル-2-(4-イソチオシアナートベンジル)-N,N'−プロピレン−ビス-[5-(スルホ)サリチリデンアミン]基、
N,N'−ビス[(2-メルカプトピリジル)メチル］-2−メチル-2-(4-イソチオシアナートベンジル）-1,3−プロパンジアミン基、
S-ベンゾイルチオアセチルグリシルグリシルグリシン基、
N,N'−ビス（ベンゾイルチオアセチル )-2,3−ジアミノプロピオン酸基、
N,N'−ビス (ベンゾイルチオアセチル)-3,4−ジアミノ酪酸基、
N,N'−ビス (ベンゾイルチオアセチル)-4,5-ジアミノペンタン酸基、
N,N'-1,2−エチレン−ジ−イル−ビス-(２−メルカプト-1−カルボキシ−エチルアミン)-基、
Cys(Acm)-Gly-Cys(Acm)-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-基、
エチレンジアミン四酢酸基、
ジエチレントリアミン五酢酸残基、
トランス-1,2−シクロヘキサンジアミン四酢酸残基、
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン四酢酸残基、
1,4,7-トリアザシクロノナン−三酢酸残基、
1,4,8,11−テトラアザテトラデカン四酢酸残基、
1,5,9-トリアザシクロドデカン三酢酸残基、
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン三酢酸残基、又は
3,6,9,15−テトラアザビシクロ[9,3,15]−ペンタデカール (15),11,13−トリエン−三酢酸のいずれかである、
請求項12〜18のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜11のいずれか１項に記載の、金属イオンを持つ一般式 (Ｉ)：
Ｅ−Ｌ−（Ｋ)b   …（Ｉ）
の化合物の錯体の製造方法であって、
金属過酸塩の形態の放射性金属イオンを、還元剤及び場合により補助リガンドの存在下で、上記式(Ｉ)の化合物と反応させることを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項１〜11のいずれか１項に記載の、金属イオンを持つ一般式 (Ｉ)：
Ｅ−Ｌ−（Ｋ)b   …（Ｉ）
の化合物の錯体の製造方法であって、
適当な常磁性及び／又は放射性陽イオンの適当な塩又は酸を、上記式(Ｉ)の化合物と反応させることを特徴とする方法。
【請求項２２】
請求項１〜11のいずれか１項に記載の、金属イオンを持つ一般式 (Ｉ)：
Ｅ−Ｌ−（Ｋ)b   …（Ｉ）
の化合物の錯体の製造方法であって、
エンドテリンもしくはエンドテリン類似体（ａ）、エンドテリンもしくはエンドテリン類似体の部分配列（ｂ）、エンドテリンもしくはエンドテリン類似体又はエンドテリンもしくはエンドテリン類似体の部分配列の誘導体（ｃ）、あるいはエンドテリン拮抗体（ｄ）内にあるジスルフィド結合を切断するか又は適当な方法例えばトラウト法で遊離チオール基を生産又は導入し、それらを還元剤及び場合により補助リガンドの存在下で、金属過酸塩の放射性金属イオンと反応させる、ことを特徴とする方法。
【請求項２３】
請求項１〜11のいずれか１項に記載の、金属イオンを持つ一般式 (Ｉ)： の化合物の錯体の製造方法であって、
Ｅ−Ｌ−（Ｋ)b   …（Ｉ）
の化合物の錯体の製造方法であって、
放射性ヨウ素同位体を、クロラミンＴ法又はラクト過酸化法又はボルトン−ハンター法又はヨードーゲン法又はその他の方法によって上記式（Ｉ）の化合物へ導入することを特徴とする方法。
【請求項２４】
前記金属過酸塩の形態の放射性金属イオンが、テクネチウム過酸塩の形態のテクネチウム-99m又はレニウム過酸塩の形態のレニウムである請求項20〜23のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記放射性陽イオンが、111Inである請求項21記載の方法。
【請求項２６】
前記常磁性陽イオンが、Gdである請求項21記載の方法。
【請求項２７】
前記金属過酸塩の形態の放射性金属イオンが、テクネチウム過酸塩の形態のテクネチウム-99m又はレニウム過酸塩の形態のレニウムである請求項22記載の方法。
【請求項２８】
前記放射性ヨウ素同位体が、131I、125I又は123Iである請求項23記載の方法。
【請求項２９】
請求項12〜19のいずれか１項に記載の一般式 (Ｉ)：
Ｅ−Ｌ−（Ｋ)b   …（Ｉ）
の化合物の製造方法であって、請求項12〜16のいずれか１項において定義されるＥを、一般式 (III )：
（Ｋ)b−Ｌ−Ｈ      （III ）
の化合物と反応させることを特徴とする方法。
【請求項３０】
前記式（Ｉ）において、ＥとＬの間の結合がエステル、エーテル、チオエーテル、チオエステル、アミド又はチオアミド結合である請求項29記載の方法。
【請求項３１】
請求項１〜11のいずれか１項に記載の化合物、並びに適当な補助及び担体物質を含んで成る診断用薬剤。
【請求項３２】
一般式 (Ｉ) の化合物の錯体が、一つの放射性金属イオンを含む請求項31記載の診断用薬剤。
【請求項３３】
前記放射性金属イオンが、Tc，Re，In又はＩである請求項32記載の診断用薬剤。
【請求項３４】
一般式 (Ｉ) の化合物の錯体が、一つの常磁性金属イオンを含む請求項31記載の診断用薬剤。
【請求項３５】
前記常磁性金属イオンが、Gd，Tb，Dy，Ho，Er又はFeである請求項34記載の診断用薬剤。
【請求項３６】
金属イオンが十分なＸ線吸収力を示す請求項31記載の診断用薬剤。
【請求項３７】
請求項12〜19のいずれか１項に記載の一般式 (Ｉ) に示す化合物、及び乾燥状態又は溶液状態の還元剤を含んで成る、放射線薬剤製造用コールドキット。
【請求項３８】
造影剤として、請求項31〜36のいずれか１項に記載の診断用薬剤を含んで成る映像による病理学的血管異状の呈示剤。
【請求項３９】
前記造影剤が、放射線診断に使用されることを特徴とする請求項38記載の病理学的血管異状の呈示剤。
【請求項４０】
金属原子と結合可能なキレート形成体、ペプチドまたは誘導体、及び場合によっては金属原子と結合した、エンドテリンもしくはエンドテリン類似体（ａ）、エンドテリンもしくはエンドテリン類似体の部分配列（ｂ）、エンドテリンもしくはエンドテリン類似体又はエンドテリンもしくはエンドテリン類似体の部分配列の誘導体（ｃ）、あるいはエンドテリン拮抗体（ｄ）を含むことを特徴とする放射線薬剤製造用コールドキット：ここで
前記エンドテリンもしくはエンドテリン類似体（ａ）は、下記アミノ酸配列：
0003558169.tif 000118
を有し；
前記前記エンドテリンもしくはエンドテリン類似体（ａ）の部分（ｂ）は、少なくとも次のアミノ酸配列：His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trpを含み；
前記エンドテリンもしくはエンドテリン類似体（ａ）または前記エンドテリンもしくはエンドテリン類似体の部分（ｂ）の誘導体（ｃ）は、金属イオンに直接結合する遊離チオール基を具備するものであり；そして
前記エンドテリン拮抗体（ｄ）は、下記アミノ酸配列：
-D Trp-D Asp-Pro-D Val-Leu-；又は
-D Glu-Ala−アロ D Ile-Leu-D Trp-
を有する。
【請求項４１】
前記結合した金属原子が、放射性ではなく、放射性同位体と容易に交換可能である請求項40記載の放射線薬剤製造用コールドキット。
【請求項４２】
ペプチド，誘導体又は金属原子を結合する能力を有するキレート形成体に結合した、エンドテリンもしくはエンドテリン類似体（ａ）、エンドテリンもしくはエンドテリン類似体の部分配列（ｂ）、エンドテリンもしくはエンドテリン類似体又はエンドテリンもしくはエンドテリン類似体の部分配列の誘導体（ｃ）、あるいはエンドテリン拮抗体（ｄ）の予定量を具備し、さらに99mTcで放射線薬剤調製用の化合物を標識するのに十分な量の還元剤を含む密封可能な容器、を含んで成ることを特徴とする請求項40記載の放射線薬剤製造用コールドキット。
【請求項４３】
ペプチド，誘導体又はキレート形成体に結合した、エンドテリンもしくはエンドテリン類似体（ａ）、エンドテリンもしくはエンドテリン類似体の部分配列（ｂ）、エンドテリンもしくはエンドテリン類似体又はエンドテリンもしくはエンドテリン類似体の部分配列の誘導体（ｃ）、あるいはエンドテリン拮抗体（ｄ）、並びにこれらに結合したまたは結合する放射性ヨウ素原子を含むことを特徴とするホットキット：ここで、
前記エンドテリンもしくはエンドテリン類似体（ａ）は、下記アミノ酸配列：
0003558169.tif 000119
を有し；
前記前記エンドテリンもしくはエンドテリン類似体（ａ）の部分（ｂ）は、少なくとも次のアミノ酸配列：His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trpを含み；
前記エンドテリンもしくはエンドテリン類似体（ａ）または前記エンドテリンもしくはエンドテリン類似体の部分（ｂ）の誘導体（ｃ）は、金属イオンに直接結合する遊離チオール基を具備するものであり；そして
前記エンドテリン拮抗体（ｄ）は、下記アミノ酸配列：
-D Trp-D Asp-Pro-D Val-Leu-；又は
-D Glu-Ala−アロ D Ile-Leu-D Trp-
を有する。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、金属錯体，エンドテリンの金属錯体抱合体，エンドテリン誘導体，エンドテリンの部分配列体，エンドテリンの類似化合物，若しくはエンドテリン拮抗体，ヨウ素処理したエンドテリン誘導体，エンドテリンの部分配列体，エンドテリンの類似化合物，若しくはエンドテリン拮抗体、並びにこれらの化合物を含む薬剤，診断薬としてのそれらの使用方法、並びにこれらの化合物，薬剤の製造方法に関するものである。
【０００２】
その際、インビボで適用可能な金属錯体，エンドテリンの金属錯体抱合体、エンドテリン誘導体，エンドテリンの部分配列体，エンドテリンの類似化合物若しくはエンドテリン拮抗体、並びにヨウ素処理したエンドテリン誘導体，エンドテリンの部分配列体，エンドテリンの類似化合物，若しくはエンドテリン拮抗体がとりわけ血管病の非侵入性の病像形成のために使用されるのである。
【０００３】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
アテローム性動脈硬化症は血管の慢性的進行性疾患であり、これまで臨床的にはその末期段階においてのみ診断可能であった。アテローム性動脈硬化的血管異状は現在伝統的な動脈撮影法によって提示されている。
【０００４】
この目的のため、造影剤がカテーテルを用いてその都度問題の血管内に適用され、レントゲン線によって狭窄状態にあるそのような血管領域が検出されるのである。
【０００５】
この方法の欠点は、血管系の部分的領域のみしか考慮できないという点にある。動脈撮影法は侵入性の方法であるから、その使用に当たっては、例えば痛み、動脈の穿孔、脈拍不整、心臓乃至脳梗塞のような合併症が生じ、不幸な場合には患者の死に導くことさえ有り得るのである。
【０００６】
さらには、超音波に基づく方法並びに磁気共鳴断層撮影法がアテローム性動脈硬化症診断のために使用されている。
【０００７】
しかしながら、現在使用される方法のすべては、アテローム性血管異状をこれらの場所で低下した血流によって検出するか、大まかな動脈壁異状を検出するものであり、従ってアテローム形成の後部段階でのみそれらを示すに留まると言う大きな欠点がある。
【０００８】
アテローム性動脈硬化症の早期発見は、例えばダイエット、カルシウム拮抗体、高脂質乃至血圧降下剤による治療結果管理のためのものであり、血管形成後の残存症管理、冠状心臓疾患並びに血栓症的血管沈着の管理にとって大きな意義がある。
【０００９】
アテローム性動脈硬化症診断の非侵入性方法について記述が行なわれた。放射性同位元素を用いて標識抗体又は同様に標識した“低密度リポタンパク質”（ＬＤＬ）がそこで紹介されたが、これらはアテローム性動脈硬化症の血管壁領域に結合するのである（リーズら、１９８３年，  Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２４，  １５４−１５６；  カリマンら、１９８５年，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，  ７２，  ３００；  ヴィルゴリニら、１９９１年，  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．  １８，  ９４４−９４７。
【００１０】
しかしながら、これらの方法には、例えば患者血液に由来するＬＤＬの隔離，洗浄，マーキングのために要求される生体に対する抗体の抗原的作用及び長い持続時間（数日間）と言う決定的な欠点がある。
【００１１】
ところで、これらの大分子は血液中で長い半減期を示し、これは全身における背景放射能と一緒になって、アテローム性動脈硬化的病変の局在化を不可能にするには至らないが、困難にするのである。
【００１２】
シイイら（１９９０年，  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，  ８７，  １４３６−１４４０）は、今尚アテローム性動脈硬化プラークに結合するが、血液中におけるはるかに短い半減期と改善された信号−酩酊比率によって際立つＬＤＬ−蛋白分（アポ−Ｂ−１００）の部分配列体を合成した。
【００１３】
プラークに対する余りにも小さい親和性及び／或いはプラークにおけるこのペプチドの結合箇所の小密度に基づき、これらアポ−Ｂ−ペプチドを用いてもアテローム性動脈硬化症のインビボの診断を全く成功させることが出来ないのである。
【００１４】
従って本発明の根底には、非侵入性診断方法、とりわけ早期の、今尚狭窄に至らない血管病の診断に適した新しい化合物及び薬剤を提供するという課題がある。
【００１５】
この課題は、本発明による金属錯体及びエンドテリンの金属錯化合物抱合体，エンドテリン誘導体，エンドテリンの部分配列体，エンドテリンの類似化合物若しくはエンドテリン拮抗体並びにヨウ素処理したエンドテリン誘導体，エンドテリンの部分配列体，エンドテリンの類似化合物若しくはエンドテリン拮抗体によって達成されるのである。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
エンドテリンは、生体内においてホルモン的並びに神経調整的機能を営む生理学的に活性のペプチドである（マッカンバーら、１９８９年，  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８６，  ７２８５−７２８９；柳沢ら、１９８９年，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，  １０，  ３７４−３７８；  ルモニエ・ドゥ・グヴィールら、１９８９年，  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，  ４５，  １４９９−１５１３；  柳沢ら、１９８８年，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３３２，  ４１１−４１５）  。人間の場合４種の異なる同位元素を検出することに成功している（井上ら、１９８９年，  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，  ８６，  ２８６３−２８６７）  。
【００１７】
エンドテリン  １は２１種のアミノ酸からなる下記の配列を持つポリペプチドである：
Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−  Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ。
（柳沢ら、１９８８年，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３３２，  ４１１−４１５）。
【００１８】
血管内皮細胞から非活性のエンドテリン前駆体すなわち大エンドテリンが形成される。エンドテリン変換酵素（ＥＣＥ）によるヘプタデカペプチド分離後、エンドテリンが生じ、平滑血管筋細胞の特異的受容体に結合する。この結果、Ｃａ＋＋媒介による収縮へと導くのである（柳沢ら、１９８８年，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３３２，  ４１１−４１５；  タクワら、１９９１年，  Ｃｏｎｔｒｉｂ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，  ９０，  ９９−１０４）  。
【００１９】
アテローム形成の間の早期の不可逆的変化の一つは、とりわけ増殖因子（例えばＰＤＧＦ）  によって惹起された血管壁平滑筋細胞の増殖である（デムリエール及びガビアーニ、１９９２年，  Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃ．Ｄｉｓ．，  ２，  ６３−７１；  ロス、１９８６年，  Ｎ．Ｅｎｇｅ．Ｊ．  Ｍｅｄ．，  ３１４，  ４４８−５０１）  。
【００２０】
これら増殖する細胞はその形態並びにその生理学的機能を変化させるのである（デムリエール及びガビアーニ、１９９２年，  Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃ．Ｄｉｓ．，  ２，  ６３−７１）  。
【００２１】
１２５Ｉ−エンドテリン  １を用いたヒトのアテローム性冠状動脈のインビトロの培養によって、より多くの  １２５Ｉ−エンドテリン  １の結合が中膜と血管壁栄養血管に生じることを示すことが出来たのである  （ダッシュウッドら、１９９１年，  Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  １７，  Ｓ４５８−Ｓ４６２）  。
【００２２】
バルーンカテーテルを用いて腸大動脈の内皮細胞を前以て切除した家兎に対して  １２５Ｉ−エンドテリン  １を投与することによって、大動脈内皮細胞切除領域における  １２５Ｉ−エンドテリン  １の吸収が増加したことを示すことが出来、このことは負傷した血管領域が  １２５Ｉ−エンドテリン  １に対しより高い結合箇所の密度を持つことを推論させるのである（倉田ら、１９９２年，  Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，  ３３，  ８４５）  。
【００２３】
これらの調査はさらに、増殖する平滑筋細胞もエンドテリン受容体を発現すると言う結論を与えるのである。
【００２４】
エンドテリン  １は平滑血管筋系統に対し強い血管収縮作用を及ぼすのである（Ａ．Ｍ．ドハーティ、１９９２年，  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ３５，  １４９３−１５０８）  。このため、比較的低い濃度のみを生体の静脈内に投与出来るに過ぎないのである。より高い濃度は、エンドテリン受容体に結合はするが、著しい平滑筋細胞の収縮を引き起こすことのないエンドテリン誘導体，エンドテリンの部分配列体，エンドテリン類似化合物体若しくはエンドテリン拮抗体について使用することが出来るのである。
【００２５】
エンドテリンは腎臓によって非常に迅速に除去させられるので、他の器官や組織へのエンドテリン吸収によって引き起こされる妨害的な背景放射能は極めて小さいのである。
【００２６】
放射能で標識したエンドテリン，エンドテリン誘導体，エンドテリン部分配列体並びに適当なエンドテリンの類似化合物とエンドテリン拮抗体はアテローム性動脈硬化による血管異状の際に驚くほど大幅に増殖し、その結果シンチレーションカメラ若しくはその他適当な核医学で使用される装置を用いた呈示に対して十分な濃度に達することが認められた。
【００２７】
本発明に従って使用される物質はインビボ非常に早くこの濃度に達すると言う調査結果は驚くべきことであったし、結合は非常に安定しておりその結果、余剰のエンドテリン誘導体、類似体或いはその他受容体に結合している物質を搬出し分離した後、診断に十分な高い濃度が残るのである。さらに、増殖は診断しようとする色々な様態に変化した動脈壁領域で全く優先的に起こることは驚くべきことであった。
【００２８】
さらに、本発明に従って使用した物質は他の検証済の物質類や物質とは対象的に、他の組織や器官においては追加的非特異的に増殖することがないために特に適しているのであって、このことは診断薬としての適性の見地から決定的なのである。
【００２９】
本発明に従う金属錯体，エンドテリンの金属錯体抱合体，エンドテリン誘導体，エンドテリンの部分配列体，エンドテリンの類似化合物若しくはエンドテリン拮抗体，ヨウ素処理したエンドテリン誘導体，エンドテリンの部分配列体，エンドテリンの類似化合物若しくはエンドテリン拮抗体並びにこれらを用いて調製した溶液は上述した要求を驚くほど高い度合いで満足させるのである。
【００３０】
これらは、血管病把握のためにこれまで説明されてきた診断薬に比して、病理学的な血管領域におけるより高い濃縮度のみならず、より有望な薬物動態学によって要求されるより優れた造影特性をも備えているのである。
【００３１】
本発明に従う新しい物質の実際的使用はそれらの高い化学的安定性によってもより容易化されている。
【００３２】
原子番号２１〜３２、３７〜３９、４２〜５１及び５７〜８３の金属イオンを含む本発明の化合物の錯体は、次式（Ｉ）で示されるものである。
Ｅ−Ｌ−（Ｋ）ｂ    …（Ｉ）
【００３３】
上記式（Ｉ）において、Ｅはエンドテリン、エンドテリン誘導体、エンドテリンの部分配列体、エンドテリン類似化合物又はエンドテリン拮抗体から誘導された残基、又は金属イオンと直接結合する遊離チオール基を具備したエンドテリン、エンドテリン誘導体、エンドテリンの部分配列体、エンドテリン類似体又はエンドテリン拮抗体から誘導された残基を示し、
【００３４】
また式（Ｉ）において、Ｌは、直接に結合していること、又は残基  Ｚ１−Ｒ−Ｚ２であることを示し、ここでＲは、１個又は若干数の酸素原子及び／又は硫黄原子、及び／又はカルボニル基，−ＮＨＣＯ−，−Ｎ（Ｃ１〜  Ｃ６アルキル）ＣＯ−、−ＮＨ−（Ｃ１〜  Ｃ６アルキル）  残基及び−Ｎ（Ｃ１〜  Ｃ６アルキル）−残基によって中断され、又場合によっては水酸基及び／又はエポキシ基によって置換された直鎖の又は枝別れした飽和又は不飽和のＣ１〜Ｃ２０アルキル基を示し、Ｚ１とＺ２は互いに独立した  −Ｏ−、  −Ｓ−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−  、−（Ｃ＝Ｓ）Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−又は−ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）−であり、
【００３５】
或いは、Ｌは次式αの残基を示し、
【化３９】
0003558169.tif 000002
（上記式αにおいて、ｓとｔは互いに独立した数０、１、２または３を示し、環Ｂはフェニル又はシクロヘキシル残基を意味し、Ｚ１とＺ２は互いに独立した  −Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−  、−（Ｃ＝Ｓ）Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−又は−ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）−である。）
【００３６】
また式（Ｉ）において、ｂは数０、１を示し、
【００３７】
さらに式（Ｉ）において、Ｋは、一般式ＩＩＡ又はＩＩＢのキレート形成残基であり、
【化４０】
0003558169.tif 000003
【化４１】
0003558169.tif 000004
（上記式ＩＩＡ又はＩＩＢにおいて、Ｒ２、  Ｒ３、Ｒ５は、それぞれ水素原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、カルボキシル基又はスルホン酸基によって置換された（Ｃ１〜  Ｃ６  −アルキル）ＣＯ−、（Ｃ６〜Ｃ８−アリール）ＣＯ−又は  （Ｃ７〜Ｃ９−アリールアルキル）ＣＯ−残基を示し、Ｒ４は次式ＩＩＣ又はＩＩＤの残基を示し、
【化４２】
0003558169.tif 000005
【化４３】
0003558169.tif 000006
上記式ＩＩＣ又はＩＩＤにおいて、＊印の付いた炭素原子は式ＩＩＢのイミノ基に結合しており、ｎ’は数字１又は２を、ｉは２乃至６の任意の数字を示し、ＴＴは通常アミド基を介して結合するα−及び／又はβ−アミノ酸を示す。）
【００３８】
或いは、Ｋは一般式ＩＩＥ（ここでＲ６は１つの水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を示す）のジチオセミカルバゾン誘導体から誘導されるキレート形成残基であり、
【化４４】
0003558169.tif 000007
【００３９】
或いは、Ｋは一般式ＩＩＦのビス（アミノチオール）誘導体から誘導されるキレート形成残基であり、
【化４５】
0003558169.tif 000008
（式ＩＩＦにおいて、残基Ｒ７乃至  Ｒ１８は、それぞれ水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル鎖及び／又はＬと結合していることを示し、ｏ、ｐ、ｒはそれぞれ数字１又は２を意味する）
【００４０】
或いは、Ｋは一般式ＩＩＧのプロピレンアミノキシム誘導体から誘導されるキレート形成残基であり、
【化４６】
0003558169.tif 000009
（式ＩＩＧにおいて、  Ｒ１９乃至  Ｒ２４は同種又は異種の水素原子又はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を示し、ｍ’は数字２又は３を示す）
【００４１】
或いは、Ｋは一般式ＩＩＨのジアミドジメルカプト誘導体から誘導されるキレート形成残基であり、
【化４７】
0003558169.tif 000010
（式ＩＩＨにおいて、Ｘ１は一つの結合、メチレン基又はＣＨＹ４基を意味し、Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，又はＹ４の内の一つはＬと結合しているとともに、他は水素原子又は酸素原子を示し、Ｔは水素原子、アルカリ金属イオン、Ｃ１〜Ｃ６のアシル基、ベンゾイル基、ヒドロキシアセチル基、アセトアミドメチル基、ｐ−メトキシベンジル基、エトキシエチル基又は他の適当なＳＨ保護基であり、Ａ１，Ａ２，Ａ３，Ａ４はそれぞれ同種又は異種の水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を示す）
【００４２】
或いは、Ｋは式ＩＩＪのジアミドジメルカプト誘導体から誘導されるキレート形成残基であり、
【化４８】
0003558169.tif 000011
（式ＩＩＪにおいて、  Ｒ２７は水素原子又は１個若しくは２個の水酸基で置換されたＣ１〜Ｃ６のアルキル基を示し、Ｒ２５  と  Ｒ２６はそれぞれ水素原子を、又は双方で１個の酸素原子を意味し、Ａは水酸基又はメルカプト基を示し、Ｙは水素原子，カルボキシル基，又はスルホニル基を示し、Ｚは炭素原子又は窒素原子を示す）
【００４３】
或いは、Ｋは一般式ＩＩＫ又はＩＩＬのアミノポリカルボン酸から誘導されるキレート形成残基であり、
【化４９】
0003558169.tif 000012
【化５０】
0003558169.tif 000013
（ここでｎとｍはそれぞれ数字０，１，２，３又は４を示すとともに４を超えることはなく、ａは数字２，３，４又は５を示し、ｋは数字１，２，３，４又は５を示し、ｌは数字０，１，２，３，４又は５を示し、ｑは数字０，１又は２を示し、Ｕは１個の水素原子又は１個若しくは若干個の水酸基で置換されたＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又はＬと結合していることを示し、Ｘはそれぞれ水素原子，ＣＯＯＨ基、エステル基又はアルキル基内に１〜６個の炭素原子を持つアミド基を示し、Ｒ１はＬと結合していること又は水素原子を示す）
【００４４】
或いは、Ｋは次式ＩＩＭのキレート形成残基であり、
Ｃｐ（ａａ）Ｃｐ−    …（ＩＩＭ）
（ここでＣｐは保護されたシステインを、（ａａ）は天然に存在するアミノ酸を示す）
【００４５】
或いは、Ｋは次に示すアミノ酸配列を有する、システインに富むメタロチオネイン、
−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−；
−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−；
−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−；
−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−；
又は上記アミノ酸配列中でセリンがトレオニン、グリシン又はアラニンで置換された類似の配列体を示す。
【００４６】
また本発明の上記化合物には、放射性ヨウ素同位体で標識されたエンドテリン誘導体，エンドテリンの部分配列体，エンドテリンの類似化合物若しくはエンドテリン拮抗体も含まれる。
【００４７】
本発明に従う錯体内に含まれる金属イオンは物理的学方法により金属イオンを検出することを可能にする特性を示す。上に挙げた特性は例えば常磁性、α−、β−及びγ−線を放出する放射能或いはＸ線又はその他の光線に対する吸収特性である。
【００４８】
特に遷移元素、ランタノイド及び第４乃至６周期の主要族元素がこれらの特性を示す。
【００４９】
特に好まれるのは金属Ｔｃ，Ｒｅ，Ｉｎ，Ｃｒ，Ｍｎ，Ｆｅ，Ｃｏ，Ｎｉ，Ｃｕ，Ｐｒ，Ｎｄ，Ｓａ，Ｙ，Ｇｄ，Ｔｂ，Ｄｙ，Ｈｏ，Ｅｒ及びＬａの同位元素イオンである。さらに２，３のヨウ素同位体が上に挙げた特性を示す。
【００５０】
さらに、原子番号２１〜３２，３７〜３９，４２〜５１及び５７〜８３の金属イオンを含む次式Ｉによる本発明の化合物の錯体は、エンドテリン，エンドテリン誘導体，エンドテリン部分配列体，エンドテリン類似化合物又はエンドテリン拮抗体から誘導される残基Ｅを含んでいる。これら残基Ｅはエンドテリン受容体に選択的に結合する特性を示す。
Ｅ−Ｌ−（Ｋ）ｂ    …（Ｉ）
【００５１】
残基Ｅはエンドテリン類から誘導される。
【００５２】
エンドテリン類の内でも次のアミノ酸配列又はその一部を示すエンドテリン１が特に好ましい。
【化５１】
0003558169.tif 000014
【００５３】
Ｈｉｓ１６乃至Ｔｒｐ２１と言うエンドテリン１の疎水性領域は受容体への結合にとって不可欠である（木村ら、１９８８年，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，  １５６，  １１８２−１１８６）。
【００５４】
さらに、エンドテリン部分配列体から誘導する残基Ｅが好まれる。
【００５５】
本発明で使用されるエンドテリンの特に好まれる部分配列体はそれ故にアミノ酸配列−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−を示す類いのペプチドである。
【００５６】
さらに、エンドテリン類似化合物から離脱する残基Ｅが好まれる。
【００５７】
本発明に従って特に好まれるエンドテリン類似化合物は次のアミノ酸配列又はその一部を示すものである。
【化５２】
0003558169.tif 000015
【化５３】
0003558169.tif 000016
【化５４】
0003558169.tif 000017
【化５５】
0003558169.tif 000018
【化５６】
0003558169.tif 000019
【化５７】
0003558169.tif 000020
【化５８】
0003558169.tif 000021
【化５９】
0003558169.tif 000022
【００５８】
さらに、エンドテリン拮抗体から誘導される残基Ｅが好まれる。
【００５９】
好んで使用されるエンドテリン拮抗体は例えば次のような環式ペンタペプチドである。
【００６０】
−Ｄ  Ｔｒｐ−Ｄ  Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｄ  Ｖａｌ−Ｌｅｕ    又は
−Ｄ  Ｇｌｕ−Ａｌａ−アロ  Ｄ  Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｄ  Ｔｒｐ−。
【００６１】
さらに、原子番号２１〜３２、３７〜３９、４２〜５１及び５７〜８３の金属イオンを含む次式（Ｉ）  に示す本発明の化合物の錯体の中には、残基Ｌが含まれており、これらはそれぞれの金属イオンと結合している残基Ｋを、エンドテリン，エンドテリン誘導体，エンドテリン部分配列体，エンドテリン類似化合物又はエンドテリン拮抗体から誘導される残基Ｅに結合するのである。
Ｅ−Ｌ−（Ｋ）ｂ    …（Ｉ）
【００６２】
好ましい錯体は、残基Ｌとして、直鎖の，枝別れした，環式脂肪族、芳香族又はアリル脂肪族のアルキレン基を含んでおり、最高２０個の炭素原子を含んでいるものである。
【００６３】
さらに、その中のＬとしては  Ｚ１−Ｒ−Ｚ２を示す錯体が好ましい。
【００６４】
ここで、Ｚ１とＺ２はそれぞれ  −（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−  ，  −（Ｃ＝Ｏ）−，−ＮＨ−，−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−を示し、Ｒは直鎖のモノ乃至デカメチレン基を示す。
【００６５】
また、Ｌとしては次式αで示されるものも好ましい。
【化６０】
0003558169.tif 000023
【００６６】
ここで、ｓは１であり、ｔは０を示し、環Ｂはフェニレンを示し、Ｚ１とＺ２はそれぞれ  −ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）−  ，−ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−，−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−，  −（Ｃ＝Ｏ）−，−ＮＨ−，−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−を示す。
【００６７】
同様に本発明の錯体に含まれるキレート形成残基Ｋは、それぞれの金属イオンを配位結合及び／又は共有結合の形で結合する状態になければならない。
【００６８】
結合すべき金属イオンの種類如何によっては、それらの電荷、酸化数及び原子又はイオン半径に依存的に、キレート形成残基Ｋは、効果的且つ本発明の錯体の使用に十分な結合が得られるよう選ばなければならない。
【００６９】
好ましいキレート形成残基Ｋとしては、４−カルボキシエチルフェニルグリオキサール−ビス−（Ｎ−メチルチオセミカルバゾン）  −Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル，  ６−（４’−イソチオシアナートベンジル−３，３，９，９−テトラメチル−４，８−ジアザウンデカン−２，１０−ジオン−ジオキシム，  ２−メチル−２−（４−イソチオシアナートベンジル）−Ｎ，Ｎ’−プロピレン−ビス−サリチリデンアミン，２−メチル−２−（４−イソチオシアナートベンジル）  −Ｎ，Ｎ’−プロピレン−ビス−［５−（スルホ）サリチリデンアミン，  Ｎ，Ｎ’−ビス［（２−メルカプトピリジル）メチル］−２−メチル−２−（４−イソチオシアナートベンジル）−１，３−プロパンジアミン，    Ｓ−ベンゾイルチオアセチルグリシルグリシルグリシン，  Ｎ，Ｎ’−ビス（ベンゾイルチオアセチル  ）−２，３−ジアミノプロピオン酸，  Ｎ，Ｎ’−ビス  （ベンゾイルチオアセチル）  −３，４−ジアミノ酪酸，  Ｎ，Ｎ’−ビス  （ベンゾイルチオアセチル）  −４，５−ジアミノペンタン酸，  Ｎ，Ｎ’−１，２−エチレン−ジ−イル−ビス−  （２−メルカプト−１−カルボキシ−エチルアミン），    Ｃｙｓ（Ａｃｍ）Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（Ａｃｍ）ＧｌｙＧｌｙＡｒｇＧｌｙＡｓｐＳｅｒ，  エチレンジアミン四酢酸，  ジエチレントリアミン五酢酸，  トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン四酢酸，  １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン四酢酸，  １、４、７−トリアザシクロノナン−三酢酸，  １，４，８，１１−テトラアザテトラデカン四酢酸，  １，５，９−トリアザシクロドデカン−三酢酸，  １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン三酢酸及び３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９，３，１５］−ペンタデカ−１（１５），  １１，１３−トリエン−三酢酸である。
【００７０】
エステル及び／又はアミドとしてのカルボン酸の部分が…することができる。
【００７１】
カルボン酸類を少なくとも一部アミドとして使用しなければならないとすれば、第三アミドが望ましい。残基としては、飽和，不飽和，直鎖又は枝別れした又は環式の最高５個の炭素原子を持ち、場合により１乃至３個の水酸基又はＣ１〜    Ｃ４のアルコキシ基によって置換出来る炭化水素が対象になる。
【００７２】
例えば、メチル−，  エチル−，  ２−ヒドロキシエチル−，  ２−ヒドロキシ−１−  （ヒドロキシメチル）  −エチル−，  １−  （ヒドロキシメチル）  −エチル，  プロピル−，  イソプロペニル−，  ２−ヒドロキシプロピル−，  ３−ヒドロキシプロピル−，  ２，３−ジヒドロキシプロピル−，  ブチル−，  イソブチル−，  イソブテニル−，  ２−ヒドロキシブチル−，３−ヒドロキシブチル，  ２−，３−，及び４−ヒドロキシ−２−メチルブチル−，  ２−及び３−ヒドロキシイソブチル−，  ２、３、４−トリヒドロキシブチル−，  １、２、４−トリヒドロキシブチル−，  ペンチル−，  シクロペンチル−，  及び２−メトキシエチル基である。アミド残基はアミド窒素挿入により形成された複素環式五員環又は六員環であっても良い。例えば、ピロリジニル−，  ピペリジニル−，  ピラゾリジニル−，  ピラゾリニル−，  ピペラジニル−，  モルフォリニル−，  イミダゾリジニル−，  オキサゾリジニル−，  チアゾリジニル−環である。
【００７３】
原子番号２１〜３２、３７〜３９、４２〜５１及び５７〜８３の金属イオンを含む次式（Ｉ）に示す本発明の化合物の錯体の特に好まれる実施例は例えば次の通りである。
Ｅ−Ｌ−（Ｋ）ｂ    …（Ｉ）
【００７４】
ａ）    Ｓ−ベンゾイルチオアセチル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ
−Ｔｒｐの９９ｍＴｃ錯体、
【化６１】
0003558169.tif 000024
【化６２】
0003558169.tif 000025
【化６３】
0003558169.tif 000026
【化６４】
0003558169.tif 000027
【化６５】
0003558169.tif 000028
【化６６】
0003558169.tif 000029
ｈ）｛［２，６−ジアザ−１，７−ジ（２−ヒドロキシ−５−スルホフェニル］）−４−メチル−へプト−４−イル］−メチルフェン−４’−イル｝アミノチオカルボニル−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ａｌａ  −Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐの９９ｍＴｃ錯体、
ｉ）    Ｎ−［３，６，９−トリアザ−１−オキソ−３，６，９，９−テトラ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−ノニル］−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ  の９９ｍＴｃ錯体、
ｋ）    Ｎ−［３，６，９−トリアザ−１−オキソ−３，６，９，９−テトラ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−ノニル］−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ  の１１１Ｉｎ錯体、
ｌ）    Ｎ−［３，６，９−トリアザ−１−オキソ−３，６，９，９−テトラ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−ノニル］−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ  ナトリウム塩の  Ｇｄ（ＩＩＩ）錯体  、
ｍ）    １−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−チオウリジル）フェノキシ］プロピル｝１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス−（カルボキシラートメチル）−シクロドデカンの  Ｇｄ（ＩＩＩ）錯体、
【化６７】
0003558169.tif 000030
ｏ）  シクロ（Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ）−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）の９９ｍＴｃ錯体、
【化６８】
0003558169.tif 000031
ｒ）  ３−チオプロピオニル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐの９９ｍＴｃ錯体、
ｓ）  ２−  （アセチルチオ）  スクシニル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐの９９ｍｔ）  Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐの９９ｍＴｃ錯体。
【００７５】
一般式  （Ｉ）  による本発明の金属イオンを持つ化合物の錯体の特に好ましいものはｂが０の値を持ち、Ｌが一つの結合である類いの錯体である。
【００７６】
金属イオンは、エンドテリン、エンドテリン誘導体、エンドテリン部分配列体、エンドテリン類似化合物若しくはエンドテリン拮抗体から誘導される残基Ｅの中にある遊離チオール基に結合する。
【００７７】
好ましい金属イオンは例えば９９ｍＴｃと１８６Ｒｅである。
【００７８】
この他に好ましい本発明の化合物としては放射性ヨウ素同位体で標識したエンドテリン誘導体、エンドテリン部分配列体、エンドテリン類似化合物若しくはエンドテリン拮抗体がある。その場合ヨウ素同位体は、それらを物理学的方法で検出出来る放射能特性を示す。特に好まれるヨード同位元素は１３１Ｉ、１２５Ｉ又は１２３Ｉである。
【００７９】
さらに、本発明の対象として、一般式  （Ｉ）  に示す残基Ｌを介して相互に結合したエンドテリン、エンドテリン誘導体、エンドテリン部分配列体、エンドテリン類似化合物若しくはエンドテリン拮抗体から誘導されるキレート形成残基Ｋと残基Ｅとの間の新しい抱合体がある。
【００８０】
ここで、Ｅはエンドテリン、エンドテリン誘導体、エンドテリンの部分配列体、エンドテリン類似化合物又はエンドテリン拮抗体から誘導された残基を示し、
【００８１】
Ｌは、直接に結合していること、又は残基  Ｚ１−Ｒ−Ｚ２であることを示し、ここでＲは、１個又は若干数の酸素原子及び／又は硫黄原子、及び／又はカルボニル基，−ＮＨＣＯ−，−Ｎ（Ｃ１〜  Ｃ６アルキル）ＣＯ−、−ＮＨ−（Ｃ１〜  Ｃ６アルキル）  残基及び−Ｎ（Ｃ１〜  Ｃ６アルキル）−残基によって中断され、又場合によっては水酸基及び／又はエポキシ基によって置換された直鎖の又は枝別れした飽和又は不飽和のＣ１〜Ｃ２０アルキル基を示し、Ｚ１とＺ２は互いに独立した  −Ｏ−、  −Ｓ−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−  、−（Ｃ＝Ｓ）Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−又は−ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）−であり、
【００８２】
或いは、Ｌは次式αの残基を示し、
【化６９】
0003558169.tif 000032
（上記式αにおいて、ｓとｔは互いに独立した数０、１、２または３を示し、環Ｂはフェニル又はシクロヘキシル残基を意味し、Ｚ１とＺ２は互いに独立した  −Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−  、−（Ｃ＝Ｓ）Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−又は−ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）−である。）
【００８３】
また式（Ｉ）において、ｂは数０、１を示し、
【００８４】
さらに式（Ｉ）において、Ｋは、一般式ＩＩＡ又はＩＩＢのキレート形成残基であり、
【化７０】
0003558169.tif 000033
【化７１】
0003558169.tif 000034
（上記式ＩＩＡ又はＩＩＢにおいて、Ｒ２、  Ｒ３、Ｒ５は、それぞれ水素原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、カルボキシル基又はスルホン酸基によって置換された（Ｃ１〜  Ｃ６  −アルキル）ＣＯ−、（Ｃ６〜Ｃ８−アリール）ＣＯ−又は  （Ｃ７〜Ｃ９−アリールアルキル）ＣＯ−残基を示し、Ｒ４は次式ＩＩＣ又はＩＩＤの残基を示し、
【化７２】
0003558169.tif 000035
【化７３】
0003558169.tif 000036
上記式ＩＩＣ又はＩＩＤにおいて、＊印の付いた炭素原子は式ＩＩＢのイミノ基に結合しており、ｎ’は数字１又は２を、ｉは２乃至６の任意の数字を示し、ＴＴは通常アミド基を介して結合するα−及び／又はβ−アミノ酸を示す。）
【００８５】
或いは、Ｋは一般式ＩＩＥ（ここでＲ６は１つの水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を示す）のジチオセミカルバゾン誘導体から誘導されるキレート形成残基であり、
【化７４】
0003558169.tif 000037
【００８６】
或いは、Ｋは一般式ＩＩＦのビス（アミノチオール）誘導体から誘導されるキレート形成残基であり、
【化７５】
0003558169.tif 000038
（式ＩＩＦにおいて、残基Ｒ７乃至  Ｒ１８は、それぞれ水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル鎖及び／又はＬと結合していることを示し、ｏ、ｐ、ｒはそれぞれ数字１又は２を意味する）
【００８７】
或いは、Ｋは一般式ＩＩＧのプロピレンアミノキシム誘導体から誘導されるキレート形成残基であり、
【化７６】
0003558169.tif 000039
（式ＩＩＧにおいて、  Ｒ１９乃至  Ｒ２４は同種又は異種の水素原子又はＣ１〜Ｃ４のアルキ基を示し、ｍ’は数字２又は３を示す）
【００８８】
或いは、Ｋは一般式ＩＩＨのジアミドジメルカプト誘導体から誘導されるキレート形成残基であり、
【化７７】
0003558169.tif 000040
（式ＩＩＨにおいて、Ｘ１は一つの結合、メチレン基又はＣＨＹ４基を意味し、Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，又はＹ４の内の一つはＬと結合しているとともに、他は水素原子又は酸素原子を示し、Ｔは水素原子、アルカリ金属イオン、Ｃ１〜Ｃ６のアシル基、ベンゾイル基、ヒドロキシアセチル基、アセトアミドメチル基、ｐ−メトキシベンジル基、エトキシエチル基又は他の適当なＳＨ保護基であり、Ａ１，Ａ２，Ａ３，Ａ４はそれぞれ同種又は異種の水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を示す）
【００８９】
或いは、Ｋは式ＩＩＪのジアミドジメルカプト誘導体から誘導されるキレート形成残基であり、
【化７８】
0003558169.tif 000041
（式ＩＩＪにおいて、  Ｒ２７は水素原子又は１個若しくは２個の水酸基で置換されたＣ１〜Ｃ６のアルキル基を示し、Ｒ２５  と  Ｒ２６はそれぞれ水素原子を、又は双方で１個の酸素原子を意味し、Ａは水酸基又はメルカプト基を示し、Ｙは水素原子，カルボキシル基，又はスルホニル基を示し、Ｚは炭素原子又は窒素原子を示す）
【００９０】
或いは、Ｋは一般式ＩＩＫ又はＩＩＬのアミノポリカルボン酸から誘導されるキレート形成残基であり、
【化７９】
0003558169.tif 000042
【化８０】
0003558169.tif 000043
（ここでｎとｍはそれぞれ数字０，１，２，３又は４を示すとともに４を超えることはなく、ａは数字２，３，４又は５を示し、ｋは数字１，２，３，４又は５を示し、ｌは数字０，１，２，３，４又は５を示し、ｑは数字０，１又は２を示し、Ｕは１個の水素原子又は１個若しくは若干個の水酸基で置換されたＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又はＬと結合していることを示し、Ｘはそれぞれ水素原子，ＣＯＯＨ基、エステル基又はアルキル基内に１〜６個の炭素原子を持つアミド基を示し、Ｒ１はＬと結合していること又は水素原子を示す）
【００９１】
或いは、Ｋは次式ＩＩＭのキレート形成残基であり、
Ｃｐ（ａａ）Ｃｐ−    …（ＩＩＭ）
（ここでＣｐは保護されたシステインを、（ａａ）は天然に存在するアミノ酸を示す）或いは、Ｋは次に示すアミノ酸配列を有する、システインに富むメタロチオネイン、
−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−；
−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−；
−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−；
−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−；
又は上記アミノ酸配列中でセリンがトレオニン、グリシン又はアラニンで置換された類似の配列体を示す。
【００９２】
一般式（Ｉ）に示す本発明の化合物の残基Ｅは好ましくはエンドテリン類から誘導される。
【００９３】
エンドテリン類の内でも次のアミノ酸配列又はその一部を示すエンドテリン１が特に好ましい。
【化８１】
0003558169.tif 000044
【００９４】
Ｈｉｓ１６乃至Ｔｒｐ２１と言うエンドテリン１の疎水性領域は受容体への結合にとって不可欠である（木村ら、１９８８年，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，  １５６，  １１８２−１１８６）。
【００９５】
さらに、エンドテリン部分配列体から誘導される残基Ｅが好まれる。
【００９６】
本発明で使用されるエンドテリンの特に好まれる部分配列体はそれ故にアミノ酸配列−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−を示す類いのペプチドである。
【００９７】
さらに、エンドテリン類似化合物から誘導される残基Ｅが好まれる。
【００９８】
本発明に従って特に好まれるエンドテリン類似化合物は次のアミノ酸配列又はその一部を示すものである。
【００９９】
【化８２】
0003558169.tif 000045
【化８３】
0003558169.tif 000046
【化８４】
0003558169.tif 000047
【化８５】
0003558169.tif 000048
【化８６】
0003558169.tif 000049
【化８７】
0003558169.tif 000050
−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−
−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−
【０１００】
さらに、エンドテリン拮抗体から誘導される残基Ｅが好まれる。
【０１０１】
好んで使用されるエンドテリン拮抗体は例えば次のような環式ペンタペプチドである。
【０１０２】
−Ｄ  Ｔｒｐ−Ｄ  Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｄ  Ｖａｌ−Ｌｅｕ    又は
−Ｄ  Ｇｌｕ−Ａｌａ−アロ  Ｄ  Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｄ  Ｔｒｐ−。
【０１０３】
一般式  （Ｉ）  に示す本発明の化合物は、直鎖の，枝別れした、環式脂肪族，芳香族又はアリル脂肪族であり、好ましくは最高２０個の炭素原子を含む残基Ｌが含まれる。
Ｅ−Ｌ−（Ｋ）ｂ    …（Ｉ）
【０１０４】
さらに、その中のＬとしては  Ｚ１−Ｒ−Ｚ２を示す錯体が好ましい。
【０１０５】
ここで、Ｚ１とＺ２はそれぞれ  −（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−  ，  −（Ｃ＝Ｏ）−，−ＮＨ−，−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−を示し、Ｒは直鎖のモノ乃至デカメチレン基を示す。
【０１０６】
また、Ｌとしては次式αで示されるものも好ましい。
【化８８】
0003558169.tif 000051
【０１０７】
ここで、ｓは１であり、ｔは０を示し、環Ｂはフェニレンを示し、Ｚ１とＺ２はそれぞれ  −ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）−  ，−ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−，−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−，  −（Ｃ＝Ｏ）−，−ＮＨ−，−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−を示す。
【０１０８】
一般式  （Ｉ）  に示す本発明の化合物の好ましいキレート形成残基Ｋとしては次のものがある。
【０１０９】
すなわち、４−カルボキシエチルフェニルグリオキサール−ビス−（Ｎ−メチルチオセミカルバゾン）  −Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル，  ６−（４’−イソチオシアナートベンジル−３，３，９，９−テトラメチル−４，８−ジアザウンデカン−２，１０−ジオン−ジオキシム，  ２−メチル−２−（４−イソチオシアナートベンジル）−Ｎ，Ｎ’−プロピレン−ビス−サリチリデンアミン，２−メチル−２−（４−イソチオシアナートベンジル）  −Ｎ，Ｎ’−プロピレン−ビス−［５−（スルホ）サリチリデンアミン，  Ｎ，Ｎ’−ビス［（２−メルカプトピリジル）メチル］−２−メチル−２−（４−イソチオシアナートベンジル）−１，３−プロパンジアミン，    Ｓ−ベンゾイルチオアセチルグリシルグリシルグリシン，  Ｎ，Ｎ’−ビス（ベンゾイルチオアセチル  ）−２，３−ジアミノプロピオン酸，  Ｎ，Ｎ’−ビス  （ベンゾイルチオアセチル）−３，４−ジアミノ酪酸，  Ｎ，Ｎ’−ビス  （ベンゾイルチオアセチル）  −４，５−ジアミノペンタン酸，  Ｎ，Ｎ’−１，２−エチレン−ジ−イル−ビス−  （２−メルカプト−１−カルボキシ−エチルアミン），    Ｃｙｓ（Ａｃｍ）Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（Ａｃｍ）ＧｌｙＧｌｙＡｒｇＧｌｙＡｓｐＳｅｒ，  エチレンジアミン四酢酸，  ジエチレントリアミン五酢酸，  トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン四酢酸，  １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン四酢酸，  １、４、７−トリアザシクロノナン−三酢酸，  １，４，８，１１−テトラアザテトラデカン四酢酸，  １，５，９−トリアザシクロドデカン−三酢酸，  １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン三酢酸及び３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９，３，１５］−ペンタデカ−１（１５），  １１，１３−トリエン−三酢酸である。
【０１１０】
エステル及び／又はアミドとしてのカルボン酸の部分が…することができる。
【０１１１】
カルボン酸類を少なくとも一部アミドとして使用しなければならないとすれば、第三アミドが望ましい。残基としては、飽和，不飽和，直鎖又は枝別れした又は環式の最高５個の炭素原子を持ち、場合により１乃至３個の水酸基又はＣ１〜    Ｃ４のアルコキシ基によって置換出来る炭化水素が対象になる。
【０１１２】
例えば、メチル−，  エチル−，  ２−ヒドロキシエチル−，  ２−ヒドロキシ−１−  （ヒドロキシメチル）  −エチル−，  １−  （ヒドロキシメチル）  −エチル，  プロピル−，  イソプロペニル−，  ２−ヒドロキシプロピル−，  ３−ヒドロキシプロピル−，  ２，３−ジヒドロキシプロピル−，  ブチル−，  イソブチル−，  イソブテニル−，  ２−ヒドロキシブチル−，３−ヒドロキシブチル，  ２−，３−，及び４−ヒドロキシ−２−メチルブチル−，  ２−及び３−ヒドロキシイソブチル−，  ２、３、４−トリヒドロキシブチル−，  １、２、４−トリヒドロキシブチル−，  ペンチル−，  シクロペンチル−，  及び２−メトキシエチル基である。アミド残基はアミド窒素挿入により形成された複素環式五員環又は六員環であっても良い。例えば、ピロリジニル−，  ピペリジニル−，  ピラゾリジニル−，  ピラゾリニル−，  ピペラジニル−，  モルフォリニル−，  イミダゾリジニル−，  オキサゾリジニル−，  チアゾリジニル−環である。
【０１１３】
金属イオンを持つ一般式  （Ｉ）  の本発明の錯体の製造は、自明の通り過金属酸塩の形態の放射性金属イオンを還元剤及び場合により補助リガンドの存在下で一般式  （Ｉ）  の化合物で置換すると言う専門家に知られた方法で行なわれる。
Ｅ−Ｌ−（Ｋ）ｂ    …（Ｉ）
【０１１４】
好ましい金属イオンはテクネチウム過酸塩の形態の９９ｍＴｃ又はレニウム過酸塩の形態のＲｅである。
【０１１５】
反応は、好ましくは水性媒体中室温で行なわれる。ＳＨ−保護基の分解により自然位で行なわれ、例えば塩基性の加水分解による還元的分解等によると言う専門家に知られた文献的方法で行なわれる（例えば「有機合成における保護基」，  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ１９８１）  。
【０１１６】
さらに、金属イオンを持つ一般式  （Ｉ）  に示す本発明の化合物の錯体の製造は、周知の通りの適当な常磁性又は放射性陽イオンの塩又は酸を一般式  （Ｉ）  の化合物で置換すると言う方法で行なわれる。
【０１１７】
好ましい放射性金属イオンは例えば１１１Ｉｎであり、好ましい常磁性を持つ金属イオンはＧｄのイオンである。
【０１１８】
常磁性陽イオンのキレート形成残基ＩＩＫ及びＩＩＬへの組み込みは希望の金属の酸化物又は塩（硝酸塩、酢酸塩、炭酸塩、塩化物又は硫酸塩）を水又は水性アルコールという極性溶媒内に懸濁又は溶解させ、相当量の錯体構成リガンドで置換すると言う文献的に知れた方法で行なわれる。望まれるなら、酸性水素原子又は酸類を無機及び／又は有機の塩基又はアミノ酸の陽イオンで置換することが出来る。
【０１１９】
適当な無機の陽イオンは例えばリチウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン及びなかんずくナトリウムイオンである。
【０１２０】
有機塩基の適当な陽イオンはなかんずく第一、第二又は第三アミンで、例えばエタノール，  ジエタノールアミン，  モルフォリン，  グルカミン，  Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミン及び特にはＮ−メチルグルカミンである。
【０１２１】
アミノ酸の適当な陽イオンは例えばリシン、アルギニン及びオルニシンのそれと、でなければ酸性又は中性のアミノ酸のアミド類である。
【０１２２】
さらに、金属イオンを持つ一般式  （Ｉ）  に示す本発明の化合物の錯体の製造は、自明の通り、エンドテリン、エンドテリン誘導体、エンドテリン部分配列体、エンドテリン類似化合物又はエンドテリン拮抗体内にあるジスルフィド橋梁を分割するか又は適当な方法例えばトラウト法で遊離チオール基を生産又は導入し、それらを還元剤及び場合により、補助リガンドの存在下に、金属過酸塩の形態の放射性金属イオンで置換することによって行なうのである。
【０１２３】
Ｌが結合であり、ｂが０の値を持つ条件の一般式  （Ｉ）  に示す本発明の化合物の金属錯体の製造は、エンドテリン、エンドテリン誘導体、エンドテリン部分配列体、エンドテリン類似化合物又はエンドテリン拮抗体の意味におけるＥ’内にあるジスルフィド結合が、例えばＥＰ  ０  ２７１  ８０６又はＮｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．  １９，  ６０７−６０９，  １９９２の中で記述された方法により、２−メルカプトエタノールを用いて還元され、補助リガンド例えばピロ燐酸塩、グルコン酸塩又は七グルコン酸塩の存在下でテクネチウム−９９ｍを用いて自明の方法で標識されるか、若しくはＥ’が文献的に知られた適当な複素環二機能的クロスリンカー（これらは一方において、末端のアミノ基又は場合により相応的に置換された側鎖のアミノ基によってＥ’内にアミド結合を導入する能力を持ち他方において硫黄基を場合により保護された形で持つ）例えばＮ−スクシンイミジル−３−  （２−ピリジルジチオ）プロピオン酸により置換され、次に、場合により硫黄が自明の方法で分離され、テクネチウム−９９ｍ又はＲｅにより自明の方法で標識されるか、若しくはＥ’が適当な文献的に知られた誘導試薬例えばイミノチオランで置換され、次にテクネチウム−９９ｍ又はＲｅを以て自明の方法で標識されると言う文献的に知られた方法に従って行なわれるのである。
【０１２４】
ヨウ素処理したエンドテリン誘導体、エンドテリン部分配列体、エンドテリン類似化合物、又はエンドテリン拮抗体の製造は好ましくは１３１Ｉ、１２５Ｉ又は１２３Ｉを用いて、クロラミンＴ法  （クローンら、１９７７年，  ＢＢＡ  ４９０，  ４９）、ラクト過酸化法（北村ら、１９９０年，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １７０，  ４９７−５０３；江森ら、１９９０年，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．  １６２，  ２１７−２２３）  、ボルトン−ハンター法  （ボルトン及びハンター、１９７３年，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，  １３３，５２９−５３９）、ヨードーゲン法  （フラッカー及びスペック、１９７８年，  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，  ８０，  ８４９−８５７）  或いはその他の知られた方法で可能である。
【０１２５】
一般式  （Ｉ）に示す本発明の化合物の製造は、一般式  （ＩＩＩ）  の中の官能基を用いるＥ内の官能基の置換と言う自明の方法によって行なわれる。
Ｅ−Ｌ−（Ｋ）ｂ    …（Ｉ）
（Ｋ）ｂ−Ｌ−Ｈ  …（ＩＩＩ）
式  （Ｉ），  （ＩＩＩ）  において、Ｅはエンドテリン、エンドテリン誘導体、エンドテリンの部分配列体、エンドテリン類似化合物又はエンドテリン拮抗体から誘導された残基、又は金属イオンと直接結合する遊離チオール基を具備したエンドテリン、エンドテリン誘導体、エンドテリンの部分配列体、エンドテリン類似体又はエンドテリン拮抗体から誘導された残基を示し、
【０１２６】
また式（Ｉ），  （ＩＩＩ）  において、Ｌは、直接に結合していること、又は残基  Ｚ１−Ｒ−Ｚ２であることを示し、ここでＲは、１個又は若干数の酸素原子及び／又は硫黄原子、及び／又はカルボニル基，−ＮＨＣＯ−，−Ｎ（Ｃ１〜  Ｃ６アルキル）ＣＯ−、−ＮＨ−（Ｃ１〜  Ｃ６アルキル）  残基及び−Ｎ（Ｃ１〜  Ｃ６アルキル）−残基によって中断され、又場合によっては水酸基及び／又はエポキシ基によって置換された直鎖の又は枝別れした飽和又は不飽和のＣ１〜Ｃ２０アルキル基を示し、Ｚ１とＺ２は互いに独立した    −Ｏ−、  −Ｓ−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−  、−（Ｃ＝Ｓ）Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−又は−ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）−であり、
【０１２７】
或いは、Ｌは次式αの残基を示し、
【化８９】
0003558169.tif 000052
（上記式αにおいて、ｓとｔは互いに独立した数０、１、２または３を示し、環Ｂはフェニル又はシクロヘキシル残基を意味し、Ｚ１とＺ２は互いに独立した  −Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−  、−（Ｃ＝Ｓ）Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−又は−ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）−である。）
【０１２８】
また式（Ｉ），  （ＩＩＩ）  において、ｂは数０、１を示し、
【０１２９】
さらに式（Ｉ），  （ＩＩＩ）  において、Ｋは、一般式ＩＩＡ又はＩＩＢのキレート形成残基であり、
【化９０】
0003558169.tif 000053
【化９１】
0003558169.tif 000054
（上記式ＩＩＡ又はＩＩＢにおいて、Ｒ２、  Ｒ３、Ｒ５は、それぞれ水素原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、カルボキシル基又はスルホン酸基によって置換された（Ｃ１〜  Ｃ６  −アルキル）ＣＯ−、（Ｃ６〜Ｃ８−アリール）ＣＯ−又は  （Ｃ７〜Ｃ９−アリールアルキル）ＣＯ−残基を示し、Ｒ４は次式ＩＩＣ又はＩＩＤの残基を示し、
【化９２】
0003558169.tif 000055
【化９３】
0003558169.tif 000056
上記式ＩＩＣ又はＩＩＤにおいて、＊印の付いた炭素原子は式ＩＩＢのイミノ基に結合しており、ｎ’は数字１又は２を、ｉは２乃至６の任意の数字を示し、ＴＴは通常アミド基を介して結合するα−及び／又はβ−アミノ酸を示す。）
【０１３０】
或いは、Ｋは一般式ＩＩＥ（ここでＲ６は１つの水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を示す）のジチオセミカルバゾン誘導体から誘導されるキレート形成残基であり、
【化９４】
0003558169.tif 000057
【０１３１】
或いは、Ｋは一般式ＩＩＦのビス（アミノチオール）誘導体から誘導されるキレート形成残基であり、
【化９５】
0003558169.tif 000058
（式ＩＩＦにおいて、残基Ｒ７乃至  Ｒ１８は、それぞれ水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル鎖及び／又はＬと結合していることを示し、ｏ、ｐ、ｒはそれぞれ数字１又は２を意味する）
【０１３２】
或いは、Ｋは一般式ＩＩＧのプロピレンアミノキシム誘導体から誘導されるキレート形成残基であり、
【化９６】
0003558169.tif 000059
（式ＩＩにおいて、  Ｒ１９乃至  Ｒ２４は同種又は異種の水素原子又はＣ１〜Ｃ４のアルキ基を示し、ｍ’は数字２又は３を示す）
【０１３３】
或いは、Ｋは一般式ＩＩＨのジアミドジメルカプト誘導体から誘導されるキレート形成残基であり、
【化９７】
0003558169.tif 000060
（式ＩＩＨにおいて、Ｘ１は一つの結合、メチレン基又はＣＨＹ４基を意味し、Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，又はＹ４の内の一つはＬと結合しているとともに、他は水素原子又は酸素原子を示し、Ｔは水素原子、アルカリ金属イオン、Ｃ１〜Ｃ６のアシル基、ベンゾイル基、ヒドロキシアセチル基、アセトアミドメチル基、ｐ−メトキシベンジル基、エトキシエチル基又は他の適当なＳＨ保護基であり、Ａ１，Ａ２，Ａ３，Ａ４はそれぞれ同種又は異種の水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を示す）
【０１３４】
或いは、Ｋは式ＩＩＪのジアミドジメルカプト誘導体から誘導されるキレート形成残基であり、
【化９８】
0003558169.tif 000061
（式ＩＩＪにおいて、  Ｒ２７は水素原子又は１個若しくは２個の水酸基で置換されたＣ１〜Ｃ６のアルキル基を示し、Ｒ２５  と  Ｒ２６はそれぞれ水素原子を、又は双方で１個の酸素原子を意味し、Ａは水酸基又はメルカプト基を示し、Ｙは水素原子，カルボキシル基，又はスルホニル基を示し、Ｚは炭素原子又は窒素原子を示す）
【０１３５】
或いは、Ｋは一般式ＩＩＫ又はＩＩＬのアミノポリカルボン酸から誘導されるキレート形成残基であり、
【化９９】
0003558169.tif 000062
【化１００】
0003558169.tif 000063
（ここでｎとｍはそれぞれ数字０，１，２，３又は４を示すとともに４を超えることはなく、ａは数字２，３，４又は５を示し、ｋは数字１，２，３，４又は５を示し、ｌは数字０，１，２，３，４又は５を示し、ｑは数字０，１又は２を示し、Ｕは１個の水素原子又は１個若しくは若干個の水酸基で置換されたＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又はＬと結合していることを示し、Ｘはそれぞれ水素原子，ＣＯＯＨ基、エステル基又はアルキル基内に１〜６個の炭素原子を持つアミド基を示し、Ｒ１はＬと結合していること又は水素原子を示す）
【０１３６】
或いは、Ｋは次式ＩＩＭのキレート形成残基であり、
Ｃｐ（ａａ）Ｃｐ−    …（ＩＩＭ）
（ここでＣｐは保護されたシステインを、（ａａ）は天然に存在するアミノ酸を示す）
【０１３７】
或いは、Ｋは次に示すアミノ酸配列を有する、システインに富むメタロチオネイン、
−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−；
−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−；
−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−；
−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−；
又は上記アミノ酸配列中でセリンがトレオニン、グリシン又はアラニンで置換された類似の配列体を示す。
【０１３８】
一般式  （Ｉ）  の化合物の製造は専門家に知られた方法に従ってＬ内の官能基の反応、例えば末端のアミノ基又は場合により相応的に置換された側鎖のアミノ基を用いることによって行なわれる。Ｋの結合はアミド又はチオアミド結合を介して共有結合的にＥにおいて行なわれ、ここでＥはエンドテリン、エンドテリン誘導体、エンドテリン部分配列体、エンドテリン類似化合物又はエンドテリン拮抗体を意味し、Ｋは一般式ＩＩＡ乃至ＩＩＭのキレート形成体を意味する。
【０１３９】
キレート形成体Ｋの結合がＬ位置のカルボキシル基を介して行なわれるならば、カルボキシル基の変換は専門家に知られた方法に従って例えばカルボジイミド法（フィーザー、有機合成のための試薬  １０，  １４２）  により、混合又は環式無水物（Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．  １９７５，  ７，  ２１５）又は活性化エスター方法（Ａｄｖ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｐａｒｔ  Ｂ，  ４７２）  を介して行なわれ、それに続く反応はＥ位置の求核基を用いて、共有結合を形成しながら行なわれる。
【０１４０】
同様にして、文献的に知られた方法に従ってイソチオシアナート−及びα−ハロゲンアセチル誘導のキレート形成体或いは錯体は水性媒体内でｐＨ管理下で希望するアミン含有の、エンドテリン、エンドテリン誘導体、エンドテリン部分配列体、エンドテリン類似化合物又はエンドテリン拮抗体を意味するＥを用いて置換される。
【０１４１】
Ｅの製造は“ペプチドにおけるボラニとメリフィールド：分析、生理学  （Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，  ３１，  １９８４）  で記述された方法により行なわれる。
【０１４２】
一般式ＩＩのキレート形成体Ｋの製造は文献的に知られた方法（ＥＰ  ０２４８５０６参照のこと）すなわちジ−，トリ−，テトラ，ペンタ，及びヘキサペプチドのＮ−末端アミノ基のクロルアセチル化によって行なわれ、それに続くそこで生じたＮ−クロルアセチルペプチドの置換はチオカルボン酸のアルカリ塩を用いて行なわれる。一般式ＩＩのキレート構成体Ｋを製造するさらに別の方法は、文献的に知られた方法（ＥＰ  ０２４８５０６参照のこと）すなわち相応的に活性化（例えばＮＨＳ−エステル）され、Ｓ−アシル化されたチオ酢酸誘導体又は３−チオプロピオン酸誘導体のジ−，トリ−，ペンタ，及びヘキサペプチドを用いた反応によって行なわれる。それに見合ったカルボン酸の活性化は専門家に知られた方法に従って、例えばカルボジイミド法（フィーザー、有機合成のための試薬  １０，１４２）により、混合又は環式無水物（Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．  １９７５，  ７，  ２１５）を介するか、若しくは活性化されたエステル（Ａｄｖ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｐａｒｔ  Ｂ，  ４７２）  を介して行なわれる。
【０１４３】
一般式ＩＩＢのキレート形成体Ｋの製造は文献的に知られた方法（ＥＰ  ０２４８５０６参照のこと）すなわち１，２−ジアミノプロピオン酸又は１，３−ジアミノ酪酸の遊離したアミノ基のクロルアセチル化によって行なわれ、それに続くそこで生じたＮ，Ｎ’−ジクロルアセチル−ジアミノカルボン酸の置換はチオカルボン酸のアルカリ塩を用いて行なわれる。
【０１４４】
一般式ＩＩＢのキレート形成体Ｋを製造するさらに別の方法は、文献的に知られた方法（ＥＰ  ０２４８５０６参照のこと）すなわち相応的に活性化（例えばＮＨＳ−エステル）され、Ｓ−アシル化されたチオ酢酸誘導体又は１，２−ジアミノプロピオン酸を持つ３−チオプロピオン酸誘導体又は１，３−ジアミノ酪酸の反応によって行なわれる。
【０１４５】
それに見合ったカルボン酸の活性化は専門家に知られた方法に従って、例えばカルボジイミド法（フィーザー、有機合成のための試薬  １０，１４２）により、混合又は環式無水物（Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．  １９７５，  ７，  ２１５）を介するか、若しくは活性化されたエステル（Ａｄｖ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｐａｒｔ  Ｂ，  ４７２）  を介して行なわれる。
【０１４６】
一般式ＩＩＥのキレート形成体Ｋの製造は文献的に知られた方法で、すなわち欧州特許出願番号ＥＰ  ０  ３０６  １６８に記述されるように、置換された１，２−ジカルボニル結合をチオセミカルバジドを用いて置換することによって行なわれる。
【０１４７】
一般式ＩＩＦのキレート形成体Ｋの製造は大体において、文献的に知られた方法で、すなわち欧州特許出願番号ＥＰ  ２７９  ４１７に記述されるように、置換された又は置換されていない１，２−ジケト−又は１，３−ジケト結合を置換された、置換されていない、保護された又は保護されていないアミノチオールを用いて還元的にアミノ化することによって行なわれる。
【０１４８】
一般式ＩＩＧのキレート形成体Ｋの製造は大体において、文献的に知られた方法で、すなわち欧州特許出願番号ＥＰ    ０  ４１７  ８７０とＥＰ  ０  ５０２  ５９４に記述されるように、２−置換された１，３−プロパンジアミンを２−クロル−２−アルキル−３−ニトロソアルカンで置換することによって行なわれるか或いは２−置換された１，３−プロパンジアミンを１，３−ジカルボニルモノキシムで、自明の方法で相当するアミンへ還元されるイミンへ置換することによって行なわれる。
【０１４９】
一般式ＩＩＨのキレート形成体Ｋの製造は文献的に知られた方法（ＵＳ  ４，８９７，２５５を参照のこと）  すなわち１，２−又は１，３−ジアミノアルカン酸  （ＥＰ  ０２４８５０６参照のこと）  の遊離したアミノ基のクロルアセチル化によって行い、それに続くそこで生じたＮ，Ｎ’−ジクロルアセチル−ジアミノブカルボン酸の置換はチオカルボン酸のアルカリ塩を用いて行なうのである。
【０１５０】
一般式ＩＩＨのキレート形成体Ｋを製造するさらに別の方法は、文献的に知られた方法  （ＵＳ  ４，８９７，２５５を参照のこと）  すなわち相応的に活性化（例えばＮＨＳ−エステル）され、Ｓ−アシル化されたチオ酢酸誘導体又は１、２−ジアミノプロピオン酸を持つ３−チオプロピオン酸誘導体又は１，３−ジアミノ酪酸の反応によって行なわれる。
【０１５１】
それに見合ったカルボン酸の活性化は専門家に知られた方法に従って、例えばカルボジイミド法（フィーザー、有機合成のための試薬  １０，１４２  により、混合又は環式無水物（Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．  １９７５，  ７，  ２１５）を介するか、若しくは活性化されたエステル（Ａｄｖ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｐａｒｔ  Ｂ，４７２）を介して行なわれる。保護基の分離はＥでの連結後、専門家に知られた文献的方法に従って、例えば塩基性加水分解、還元的分解等によって行なわれる  （例えば「有機合成における保護基」Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  １９８１  を参照のこと  ）。
【０１５２】
一般式ＩＩＪのキレート形成体Ｋの製造は大体において、文献的に知られた方法で、すなわち２−置換された１，３−プロパンジアミンを、場合により追加的カルボキシル−又はスルフォン酸残基を以てｏ−置換したベンズアルデヒドを以て置換し、引き続いて、形成されたシフ塩基を見合ったアミンへ還元し且つ場合によりそこある保護基を分解することによって行なうか、若しくは置換されたマロン酸ハロゲン化物を場合により追加的カルボキシル−又はスルフォン酸残基を以てｏ−置換したベンジルアミンで以て置換することによって行なわれ、欧州特許出願番号ＥＰ  ０  ４１７  ８７０、ＥＰ  ０  ５０２  ５９４、ＥＰ  ０  ５０２  ５９５に記述される通りである。
【０１５３】
一般式ＩＩＫのキレート形成体Ｋの製造は文献的に知られた方法で行なわれる
。
【０１５４】
一般式ＩＩＬのキレート形成体Ｋの製造は専門家に知られた方法例えば欧州特許出願番号ＥＰ  ０  ５１２  ６６１に記述される方法で行なわれる。
【０１５５】
一般式ＩＩＭのキレート形成体Ｋの製造は文献的に知られた固相ペプチド合成方法により（バラニとメリフィールド：ペプチド類：分析、合成、生理学。Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８０；  スチュアート及びヤング、固相ペプチド合成、第２版、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，  ＩＬ，  １９８４）  で記述された方法により行なわれる。システインには希望のＳ−保護基を挿入する。
【０１５６】
一般式ＩＩＭのペプチドはＮ−保護された形態でレジンより切り離す。遊離したカルボキシ末端端部の活性化は専門家に知られた方法に従って、例えばカルボジイミド法（フィーザー、有機合成のための試薬  １０，１４２）により、混合又は環式無水物（Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．  １９７５，  ７，  ２１５）を介するか、若しくは活性化されたエステル（Ａｄｖ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｐａｒｔ  Ｂ，  ４７２）  を介して行なわれる。
【０１５７】
メタルチオネインのシステインに富むアミノ配列の製造  （特許出願ＷＯ  ９１／１７１７３）は文献的に知られた固相ペプチド合成方法（バラニとメリフィールド：ペプチド類：分析、合成、生理学。Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８０；  スチュアート及びヤング、固相ペプチド合成、第２版、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，  ＩＬ，  １９８４）  によって行なわれる。システインにはＳ−保護基を挿入する。
【０１５８】
システインに富むアミノ配列はＮ−保護された形態でレジンより切り離す。遊離したカルボキシ末端端部の活性化は専門家に知られた方法に従って、例えばカルボジイミド法（フィーザー、有機合成のための試薬  １０，１４２）により、混合又は環式無水物（Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．  １９７５，  ７，  ２１５）を介するか、若しくは活性化されたエステル（Ａｄｖ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｐａｒｔ  Ｂ，  ４７２）を介して行なわれる。保護基の分離はＥでの連結後、専門家に知られた文献的方法に従って、例えば塩基性加水分解、還元的分解等によって行なわれる  （例えば「有機合成における保護基」Ｔ．  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  １９８１を参照のこと）  。
【０１５９】
本発明はさらに、原子番号２１〜３２、３７〜３９、４２〜５１及び５７〜８３の金属イオンを含む一般式  （Ｉ）  の化合物の錯体の成分によって特徴付けられる診断薬剤を提供するものである。適当な金属イオンの選択によって薬剤はさまざまな診断方法に適するのである。
【０１６０】
本発明に従う薬剤を放射能診断向けに指定するとすれば、錯体塩の中心イオンは放射性でなければならない。原子番号２７，２９，３０〜３２，３７〜３９，４２〜５１，６２，６４，７０，７５及び７７の元素のイオンがとりわけこれらである。好ましい同位元素は例えば９９ｍＴｃ、１８６Ｒｅ、１１１Ｉｎである。ところでエンドテリン誘導体、エンドテリン部分配列体、エンドテリン類似化合物又はエンドテリン拮抗体はヨウ素同位体の助けを借りて放射能を標識することが出来る。そのために好ましい同位元素は例えば１２３Ｉである。
【０１６１】
本発明に従う薬剤をＮＭＲ診断向けに指定するとすれば、錯体塩の中心イオンは常磁性でなければならない。原子番号２１〜２９、４２、４４及び５７〜７０の元素のイオンがとりわけこれらである。適当なイオンは例えばクロム  （ＩＩＩ）−、マンガン（ＩＩ）−、鉄  （ＩＩ）−、コバルト  （ＩＩ）−、ニッケル  （ＩＩ）−、銅  （ＩＩ）−、プラセオジム  （ＩＩＩ）−、ネオジム  （ＩＩＩ）−、サマリウム  （ＩＩＩ）−及びイッテルビウム  （ＩＩＩ）−である。それらの極めて高い磁気モーメントのゆえに、ガドリニウム（ＩＩＩ）−、テルビウム（ＩＩＩ）−、ジスプロシウム（ＩＩＩ）−、ホルミウム（ＩＩＩ）−、エルビウム（ＩＩＩ）−及び鉄（ＩＩＩ）−イオンが特に好まれる。
【０１６２】
本発明の薬剤をＸ線診断向けに指定するとすれば、錯体塩の中心イオンはＸ線の十分な吸収を得るためにより高い原子番号から離脱したものでなければならない。２１〜２９、４２、４４、５７〜８３の間の原子番号の元素の中心イオンを持つ生理学的に許容出来る錯体塩を含む診断薬剤がこの目的に適していることが認められたのである。ランタン  （ＩＩＩ）  イオン及び上に挙げたランタニド系列のイオンが例えばこれらである。
【０１６３】
本発明の薬剤を陽電子放出トモグラフィー向けに指定するとすれば、中心イオンは陽電子を放出する同位元素でなければならない。例えば４３Ｓｃ、４４Ｓｃ、５２Ｆｅ、５５Ｃｏ、６８Ｇａ    及びＣｕ  （ハイス、Ｗ．ｄ．；  フェルプス、Ｍ．Ｅ．；  脳の陽電子放出トモグラフィー、スプリンガー出版社、Ｂｅｒｌｉｎ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８３）。
【０１６４】
さらに本発明の対象は、診断薬剤の製造方法である。
【０１６５】
本発明の放射線薬学的診断薬剤の製造は自明の方法、すなわち本発明の従うキレート形成体とそれらの抱合体を水性媒体に溶解するか懸濁させ、次に溶液又は懸濁液を凍結乾燥又は滅菌させることによって行なわれる。適当な添加物は例えば、生理学的に危険性のない緩衝液（例えばトロメタニン）、補助リガンドの添加物（例えばクエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム）、還元剤（例えば塩化亜鉛  （ＩＩ）又は−必要なれば−塩化ナトリウムのような電解質又は−必要なれば−ガレノル学派に慣用される補助剤（例えばラクトーゼ、メチルセルローズ、マンニット）及び／或いはテンシド（例えばレシチン、ツウィーン〔登録商標〕、ミリジ〔登録商標〕）である。使用される添加物はその成分において本発明に従う化合物の製造を可能にしなければならない。
【０１６６】
核医学的インビボ使用の場合、本発明の薬剤は  １×１０−５乃至  ５×１０４  ｎｍｏｌ／ｋｇ  体重の量、好ましくは  １×１０−３乃至  ５×１０２  ｎｍｏｌ／ｋｇ  体重の量で投与される。７０ｋｇ  と言う中位の体重を前提とすれば、診断に使用する放射能の量は１適用当たり０．０５と５０  ｍキュリーとの間、好ましくは５乃至３０  ｍキュリーに達する。適用は通常本発明の薬剤溶液  ０．１乃至５  ｍｌを静脈内、動脈内又は腹膜内へ注射することによって行なわれる。それらの使用と投与の明細は例えば「医学的使用向けラジオトレーサー」（ＣＲＣ−出版、ボカラトン、フロリダ）  の中に記述されている。
【０１６７】
本発明の化合物は原子番号２７，２９，３０〜３２，３７〜３９，４２〜５１，６２，６４，７０，７５及び７７の元素の放射性同位元素を含む錯体の形態で放射線診断及び放射線治療向けに使用される。
【０１６８】
本発明の放射線薬学的薬剤は放射線診断及び放射線治療用の放射線薬剤としての適性についてのさまざまな前提を満たすものである。従ってそれらはインビボの投与後目標組織内で増殖するのに抜きんじて適しており、それ故に相当組織への非侵入性診断を可能にする。本発明に従う放射線薬学的薬剤の水溶性は−必要なれば−上述したようなガレノル学派で慣用される補助剤によって保証されるものである。
【０１６９】
さらに、本発明の放射線薬学的薬剤はインビトロで高い安定性を示すだけではなく、インビボでも驚く程高い安定性を示し、その結果錯体内に結合した放射線核種の放出又は交換が生じないか、医学的に重大な程度に生じることはない。
【０１７０】
同様にして、ＮＭＲ−及びＸ線診断向けの本発明の薬学的薬剤の製造は自明の方法、すなわち本発明の錯体化合物を−場合によりガレノル学派で慣用される補助剤を添加しながら−水性媒体に溶解するか懸濁させ、次に溶液又は懸濁液を場合により滅菌させることによって行なわれる。適当な添加物は例えば、生理学的に危険性のない緩衝液（例えばトロメタニン）、錯体構成体の添加物（例えばジエチレントリアミン五酢酸）又は−必要なれば−例えば塩化ナトリウムのような電解質又は−必要なれば−例えばアスコルビン酸のような酸化防止剤である。
【０１７１】
ＮＭＲ診断向けの本発明の薬剤は、好ましくは錯体塩１  μＭｏｌ〜１  Ｍｏｌ／ｌ  を含み、通常  ０．００１〜５  ｍＭｏｌ／ｋｇ  の量が投与される。腸溶的及び非経口的投与向けに指定される。本発明に従う錯体化合物はＮＭＲ−及びＸ線診断用に２１〜２９、４２、４４及び５７〜８３の原子番号の元素のイオンを持つそれらの錯体の形態で使用されるのである。
【０１７２】
本発明の薬剤は、核スピントモグラフィー向け造影剤としての適性についてのさまざまな前提を満たすものである。従ってそれらは経口的非経口的投与後信号強度を高めることによって核スピントモグラフィーの支援により得られた病像の表現力を改善するのに抜きんじて適している。
【０１７３】
さらに、これらは異物による身体への負荷を出来るだけ少なくするために欠かせない高い効力並びに検査の非侵入性を維持するために欠かせない優れた許容性を示すのである。
【０１７４】
その場合の中性化は、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム又はカルシウム等無機性塩基（例えば水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩）及び／又は何よりも第１、２及び３アミン例えばエタノールアミン、モルフォリン、グルカミン、Ｎ−メチル−及びＮ、Ｎ−ジメチルグルカミン並びに例えばリシン、アルギニン、及びオルニシン等塩基性アミノ酸等有機性塩基若しくは本来中性又は酸性のアミノ酸の支援により行なわれる。
【０１７５】
本発明の薬剤は、Ｘ線造影剤として抜きんじて適しており、ここでは特に、それらを用いても生化学・薬学的検査においてヨード含有の造影剤について知られる過敏症的反応の兆候が何ら認められないことを指摘しておきたい。
【０１７６】
デジタル式引き算技術向けより高い電子管領域における好ましい吸収特性の故にそれらは特に貴重である。
【０１７７】
さらに、本発明の薬剤の製造は自明の方法、すなわち本発明のキレート形成体構成体を還元剤好ましくは塩化又は酒石酸化した亜鉛  （ＩＩ）  塩を−場合によりガレノル学派で慣用される補助剤を添加しながら−水性媒体に溶解させるか滅菌させることによって行なわれる。適当な添加物は例えば、生理学的に危険性のない緩衝液（例えばトロメタニン）、少量の電解質添加物（例えば塩化ナトリウム）、安定剤（例えばグルコン酸塩、ホスホン酸塩又はリン酸塩）である。
【０１７８】
本発明の薬剤は、溶液又は凍結乾燥された形態で用意され、投与の少し前にＴｃ−９９ｍ−テクネチウム過酸塩溶液で市販の発生器から溶離させるか、又はレニウム過酸塩溶液で置換させるのである。
【０１７９】
放射線薬剤の製造用に本発明のコールドキットが提供されている。
【０１８０】
このコールドキットには一般式  （Ｉ）  に示す本発明の化合物一種、還元剤及び場合により１個又は若干個の溶液、被乾燥又は凍結乾燥形態の補助リガンドが含まれる。さらにコールドキットは、一般式  （Ｉ）  に示す本発明の化合物を放射性金属イオンの金属過酸塩と反応させて得られる。
【０１８１】
その場合、金属イオンで一般式  （Ｉ）  に示す本発明の化合物の錯体が形成されるのである。
【０１８２】
さらに、放射線薬剤の製造用に本発明のコールドキットが提供されている。
【０１８３】
この中には、ペプチド，誘導体又は金属原子と結合可能なキレート形成体、及び場合によっては金属原子と結合したエンドテリン，エンドテリン誘導体，エンドテリン部分配列体，エンドテリン類似化合物，又はエンドテリン拮抗体を含む。この最後に挙げた金属原子は場合により放射性ではなく、放射性同位元素と容易に交換可能なのである。
【０１８４】
さらに本発明の対象は、ペプチド，誘導体又はキレート形成体に結合したエンドテリン，エンドテリン誘導体，エンドテリン部分配列体，エンドテリン類似化合物，又はエンドテリン拮抗体、並びにこれらに放射性ヨウ素原子を結合したものを含むホットキットである。
【０１８５】
コールドキットは密封可能の容器から成り、これはペプチド，誘導体又は金属原子を結合する能力を有するキレート形成体に結合したエンドテリン，エンドテリン誘導体，エンドテリン部分配列体，エンドテリン類似化合物，又はエンドテリン拮抗体の予定量を具備し、さらに９９ｍＴｃで放射線薬剤調製用の化合物を標識するのに十分な量の還元剤を含む密封可能な容器から成るものであり、このコールドキットの使用方法も同様にして本発明の対象である。
【０１８６】
さらに、造影剤として、一般式  （Ｉ）  に示す本発明の化合物の錯体１個が２１〜３２、３７〜３９、４２〜５１及び５７〜８３の原子番号の金属イオンによって置換されることによって特徴付けられる、病理学的血管異状の映像による呈示方法も本発明の一つの対象である。
【０１８７】
本発明による病理学的血管異状の映像による呈示方法は、さらに、造影剤として放射線で標識したエンドテリン一種が使用されることによって特徴付けられる。
【０１８８】
本発明の病理学的血管異状の映像による呈示方法に使用される放射線で標識したエンドテリンは、好ましくは放射性ヨウ素同位体を含むものである。特に好ましいものは、１３１Ｉ、１２５Ｉ及び１２３Ｉである。
【０１８９】
ヨウ素化されたエンドテリンの製造は、自明の方法によりすなわち好ましくは塩化アミンＴ法、ラクトペルオキシダーゼ法、ボルトン−ハンター法又はヨードゲン法によって行なわれる。
【０１９０】
放射線診断的検査実施方法の中で、その放射線薬学的合成物は患者に対して体重  ７０  ｋｇ当たり  ０．１から３０  ｍキュリー好ましくは  ０．５から１０  ｍキュリー投与され、患者が放出した放射線が記録される。
【０１９１】
【実施例】
以下、本発明の実施例について説明する。
実施例１
本実施例は、ＷＨＨＬ家兎における１２３Ｉ−エンドテリン  １のインビボ及びインビトロの増殖に関するものである。
【０１９２】
エンドテリン  １は塩化アミンＴ法（クローンら、１９７７、ＢＢＡ  ４９０，  ４９）により  １２３Ｉで標識した。
【０１９３】
２０μｌ  のエンドテリン  １（燐酸塩緩衝液内で０．８  ｎｍｏｌに相当する２  μｇ、０．２５  ｍｏｌ／ｌ、ｐＨ  ７．４、シグマ社）は、５０μｌ  の燐酸塩緩衝液  （０．２５  ｍｏｌ／ｌ、ｐＨ  ７．４）  、１００  μ１２３Ｉ  （２  ｍキュリーに相当する１２３Ｉ、メジェニックス社、７４  ＭＢｑ、  １５μｌは０．０１  ｍｏｌ／ｌのＮａＯＨで１００  μｌまでにした）及び１００  μｌの塩化アミンＴ溶液（０．２５  ｍｏｌ／ｌ、ｐＨ  ７．４の燐酸塩緩衝液３５．５  ｍｍｏｌ／ｌ）で置換され、室温で２分間混合された。反応を止めるため１０００μｌのピロスピロ亜硫酸ソーダ溶液  （Ｎａ２Ｓ２Ｏ５；  ６．３  ｍｍｏｌ／ｌ  の燐酸塩緩衝液、０．２５  ｍｏｌ／ｌ、ｐＨ  ７．４）  が添加され、しばらく混合した。
【０１９４】
今尚遊離している結合箇所を完全に飽和するために、８００  μｌのヨウ化ナトリウム溶液（０．２５  ｍｏｌ／ｌ、ｐＨ  ７．４の燐酸塩緩衝液１３．３  ｍｍｏｌ／ｌ）が沈殿物（全沈殿物は２０７０μｌ）に対して滴下された。この沈殿物はセファデックスＧ−１０（移動緩衝液：    ０．１％  ＢＳＡ（ｗ／ｖ）を含む、燐酸塩で緩衝した塩水（７．４））でゲルろ過された。エンドテリンの標識は３９％に達した。
【０１９５】
最も高い活性を持った１２３Ｉ−エンドテリン  １の分画（４．５  ｍｌ）が集められ、麻酔をかけたＷＨＨＬ家兎（ロンパン／ケタベット  １：２）  に対して耳静脈経由で投与された。ＷＨＨＬ家兎はＬＤＬ受容体を欠くか、それに欠陥を持つため血液中で高いＬＤＬ水準を示し，それ故に自然発生的にアテローム性動脈硬化症的血管異状を形成した。
【０１９６】
投与された量は１３．６９  ＭＢｑ  （０．３７  ｍキュリー）の１２３Ｉ−エンドテリン  １を０．２  ｍｍｏｌ／ｌ並びに、６８．５  ＭＢｑ／ｍｍｏｌ  の比放射能に相当した。
【０１９７】
５時間の検査時間の間、投与後さまざまな角度からの静止撮影ガンマカメラ（エルシント  ＳＰ４  ＨＲ）を用いて行なわれた。
【０１９８】
投与後５時間後に家兎は処分され、大動脈のオートラジオフラフィー並びにスーダンＩＩＩ染色が実施された。
【０１９９】
エンドテリンを１２３Ｉで標識することによりＷＨＨＬ家兎の大動脈はインビボで  ４ｈ  ｐ．ｉ．呈示することが出来た。次に実施されたオートラジオフラフィーは全大動脈壁のマーキング並びにアテローム性動脈硬化プラークを示した。
【０２００】
プラーク形成（スーダンＩＩＩ染色）から見て、正常及びアテローム性動脈硬化の壁領域との間の増殖率は８と１２の間に達した。
【０２０１】
実施例２
ａ）  Ｓ−ベンゾイルチオアセチル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ。
【０２０２】
５０ｍｇのＳ−ベンゾイルチオアセチル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ及び  １６  ｍｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミドを新しく蒸留した純粋なジメチルホルムアミドに加えた溶液を−１５℃まで冷却し、純粋なジメチルホルムアミドに加えた  ２９  ｍｇのジシクロヘキシカルボジイミドで置換する。
【０２０３】
反応は−５℃で２時間、次に室温で２時間攪拌し、最後に−１５℃まで冷却する。沈殿するＮ，Ｎ’−ジクロロヘキシル尿素はろ過する。ろ液は純粋なジメチルホルムアミドに加えた１  ｍｇの  Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐの溶液で置換し、室温で２０時間攪拌する。
【０２０４】
反応溶液は真空中で最小限まで濃縮する。ジメチルエーテルを滴下すると、薄片状の沈殿物が生じ、これを遠心分離器で隔離し、次に調製用のＨＰＬＣ（勾配：アセトニトリル／燐酸塩緩衝液）で以て洗浄する。緩衝した液を中和した後有機溶剤分をＮ２で吹き出させ、残留物を凍結乾燥する。
0003558169.tif 000064
【０２０５】
ｂ）  Ｓ−ベンゾイルチオアセチル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ  −Ｔｒｐの９９ｍＴｃ−錯体。
【０２０６】
５０  ｍｇ  のＳ−ベンゾイルチオアセチル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐに３００  μｌの燐酸塩緩衝液（Ｎａ２ＨＰＯ４；  ０．１  ｍｏｌ／ｌ，  ｐＨ  ９．５）  に加えた溶液を、０．１５モルの三クエン酸ナトリウム水化物  ５０  μｌと０．２  モルの塩化亜鉛  （ＩＩ）  −二水化物  ２．５μｌの溶液で置換する。反応混合物をＭｏ−９９／Ｔｃ−９９ｍ発生器から出たテクネチウム過酸塩（０．４〜０．９  ｍキュリー）  で置換し、室温で１５分間培養し、次にろ過する  （０．２  μ−フィルター）  。マーキングの分析はＨＰＬＣを介して行なう。：
【０２０７】
ＭＥＲＣＫ  ヌクレオシル柱、  １２５×４  ｍｍ、５  μｍ；    １００％Ａから１００％Ｂへの勾配は、７．５分以内。
溶離液Ａ：  燐酸塩緩衝液（Ｎａ２ＨＰＯ４；  ０．０１  Ｍ；  ｐＨ  ２．０）；  溶離液Ｂ：  アセトニトリル／燐酸塩緩衝液  （Ｎａ２ＨＰＯ４；  ０．０１  Ｍ；  ｐＨ  ２．０）  ７５：２５  （Ｖ／Ｖ）；  流量：  １．０  ｍｌ／ｍｉｎ。
【０２０８】
実施例３
ａ）  Ｎ，Ｎ’−ビス（Ｓ−ベンゾイルチオアセチル）−３，４−ジアミノブチリル−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ  −Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−  Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ。
【０２０９】
５０  ｍｇ  のＮ，Ｎ’−ビス（Ｓ−ベンゾイルチオアセチル）−３，４−ジアミノ酪酸及び  １５  ｍｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミドを新しく蒸留した純粋なジメチルホルムアミドに加えた溶液を−１５℃まで冷却し、純粋なジメチルホルムアミドに加えた  ２８  ｍｇのジシクロヘキシカルボジイミドで以て置換する。反応混合液は−５℃で２時間、次に室温で２時間攪拌し、最後に−１５℃まで冷却する。沈殿するＮ，Ｎ’−ジクロロヘキシル尿素はろ過する。
【０２１０】
ろ液は純粋なジメチルホルムアミドに加えた１  ｍｇのＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ  （エンドテリン  １）の溶液で置換し、室温で２０時間攪拌する。反応溶液は真空中で最小限まで濃縮する。ジメチルエーテルを滴下すると、薄片状の沈殿物が生じ、これを遠心分離器で分離し、次に調整的ＨＰＬＣ（勾配：  アセトニトリル／燐酸塩緩衝液）で洗浄する。緩衝した液を中和した後有機溶剤分をＮ２で吹き出させ、残留物を凍結乾燥する。
0003558169.tif 000065
【０２１１】
【化１０１】
0003558169.tif 000066
【０２１２】
Ｎ，Ｎ’−ビス（Ｓ−ベンゾイルチオアセチル）−３，４−ジアミノブチリル−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−  Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−  Ｔｒｐ  の標識は実施例２のｂ）同様に行なう。
【０２１３】
実施例４
【化１０２】
0003558169.tif 000067
【０２１４】
１  ｍｇのＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ  （エンドテリン  ２）を１００  μｌ  の燐酸塩で緩衝したｐＨ  ８．４の塩水に加えた溶液に対して、窒素雰囲気下で、１  ｍｇの４−カルボキシエチルフェニルグリオキサル−ビス−Ｎ−メチルチオセミカルバゾン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを  ５０  μｌ  のジオキサンに加えた溶液を加えて、１０℃で１５時間攪拌する。
【０２１５】
抱合体の洗浄は調整用のＨＰＬＣ（勾配：  アセトニトリル／燐酸塩緩衝液）で行なう。緩衝された液を中和した後有機溶剤分をＮ２で吹き出させ、残留物を凍結乾燥する。
0003558169.tif 000068
【０２１６】
【化１０３】
0003558169.tif 000069
【０２１７】
３−［ｐ−フェニルグリオキサル−ジ（Ｎ−メチルチオセミカルバゾン）］−プロピオニル−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ  の標識は実施例２のｂ）と同様に行なう。
【０２１８】
実施例５
ａ）  ３，６−ジアザ−１，８−ジメルカプト−２，７−ビス−（カルボニル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−  Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ）オクタン。
【０２１９】
８５３  ｍｇ  （１  ｍｍｏｌ）  のＮＨ２−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ  （バラニ及びマリフィールド、ペプチド類：  分析、生理学、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８０；  スチゥアート及びヤング、固相ペプチド合成、第２版、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ，  １９８４におけると同様に製造する）  と３０４  ｍｇ  （３  ｍｍｏｌ）  のトリエチルアミンを１００  ｍｌの純粋なジメチルホルムアミドに加えた溶液に、２５６  ｍｇ（０．５  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−１，２−エチレンジイルビス−Ｌ−システイン−ジ−（４−ニトロフェニル）−エステル（ＥＰ  ０  ２７９  ４１７に従う）  を少量づつ加える。室温で２４時間攪拌する。
【０２２０】
反応が終わると真空中で最小限までろ過し、溶剤を真空中に引き出す。残留油は５０ｍｌのジメチルホルムアミドで以て三度置換し、そのつど蒸発させる。残留物は２００  ｍｌの純粋なジエチルエーテルで以て攪拌し、直ぐ後に析出する白い固体はろ過する。これらはジメチルホルムアミド／ジエチルエーテル混合物から再結晶するのである。
収量：      ２７８  ｍｇ  （２８．７％）、白色粉末
分析：    無水物質について
Ｂｅｒ．：      Ｃ５５．７７    Ｈ６．８６    Ｎ１５．９０    Ｏ１８．１６    Ｓ３．３１
Ｇｅｆ．：    Ｃ５５．４９    Ｈ７．０３    Ｎ１５．８１                    Ｓ３．０７
【０２２１】
ｂ）  ３，６−ジアザ−１，８−ジメルカプト−２，７−ビス−（カルボニル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−  Ｔｒｐ）オクタンの９９ｍＴｃ錯体。
【０２２２】
０．５  ｍｇの製造した３，６−ジアザ−１，８−ジメルカプト−２，７−ビス−（カルボニル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−  Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ）オクタン  （例５ａ）  を３００  μｌの燐酸塩緩衝液（Ｎａ２ＨＰＯ４，  ０．５  ｍｏｌ／ｌ，  ｐＨ７．０）に加えた溶液を、０．１５モルの三クエン酸ナトリウム水化物  ５０  μｌと  ０．２モルの塩化亜鉛  （ＩＩ）−二水化物２．５  μｌ  の溶液で置換する。
【０２２３】
反応混合物をＭｏ−９９／Ｔｃ−９９ｍ発生器から出たテクネチウム過酸塩（０．４〜０．９  ｍキュリー）  で置換し、室温で１０分間培養し、次にろ過する  （０．２  μ−フィルター）  。
【０２２４】
マーキングの分析はＨＰＬＣを介して行なわれる：
【０２２５】
ＭＥＲＣＫヌクレオシル柱、１２５  ×  ４  ｍｍ  、５  μｍ；  １００％Ａから１００％Ｂへの勾配は  ７．５分以内。
溶離液Ａ：  燐酸塩緩衝液（Ｎａ２ＨＰＯ４）；  ０．０１  Ｍ；  ｐＨ２．０）  ５０：５０  （Ｖ／Ｖ）；
流量：  １．０ｍｌ／ｍｉｎ．。
【０２２６】
実施例６
【化１０４】
0003558169.tif 000070
【０２２７】
１ｍｇのＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＴＹＲ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ（アラ−エンドテリン）を１００  μｌの水に加えた溶液に、窒素雰囲気下で、１  ｍｇの６−（４’−イソチオシアナトベンジル）  −３，３，９，９−テトラメチル−４，８−ジアザウンデカン−２，１０−ジオン−ジオキシムを５０  μｌ  のテトラヒドロフランに加えた溶液を加え、一晩中攪拌する。
【０２２８】
抱合体の洗浄は調整用のＨＰＬＣ（勾配：  アセトニトリル／燐酸塩緩衝液）で行なう。緩衝した液を中和後有機溶剤分をＮ２で吹き出させ、残留物を凍結乾燥する。
0003558169.tif 000071
【０２２９】
ｂ）｛［（３，３，９，９  −テトラメチル−４，８−ジアザウンデシル−２，１０−ジオン−ジオキシム）−６−イル］メチルフェン−４’−イル｝アミノチオカルボニル−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｌａ  −Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−  Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−
Ｔｒｐ  の９９ｍＴｃ錯体。
【０２３０】
｛［（３，３，９，９  −テトラメチル−４，８−ジアザウンデシル−２，１０−ジオン−ジオキシム）−６−イル］メチルフェン−４’−イル｝アミノチオカルボニル−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐの標識は実施例例２のｂ）と同様に行なう。
【０２３１】
実施例７
【化１０５】
0003558169.tif 000072
【０２３２】
５０  ｍｇ  のＮ，Ｎ’−ビス（Ｓ−ベンゾイルチオアセチル）−４，５−ジアミノペンタン酸及び  １５  ｍｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミドを新しく蒸留した純粋なジメチルホルムアミドに加えた溶液を−１５℃まで冷却し、純粋なジメチルホルムアミドに加えた  ２８  ｍｇのジシクロヘキシルカルボジイミドで置換する。
【０２３３】
反応混合液は−５℃で２時間、次に室温で２時間攪拌し、最後に−１５℃まで冷却する。沈殿するＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素はろ過する。ろ液は、１  ｍｇのＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ  （エンドテリン  １）を純粋なジメチルホルムアミドに加えた溶液で置換し、室温で２０時間攪拌する。反応溶液は真空中で最小限まで濃縮する。
【０２３４】
ジエチルエーテルを滴下すると、薄片状の沈殿物が生じ、これを遠心分離器で分離し、次に調整用のＨＰＬＣ（勾配：  アセトニトリル／燐酸塩緩衝液）で洗浄する。緩衝した液を中和後有機溶剤分をＮ２で吹き出させ、残留物を凍結乾燥する。
0003558169.tif 000073
【０２３５】
ｂ）  Ｎ，Ｎ’−ビス（Ｓ−ベンゾイルチオアセチル）−４，５−ジアミノ−１−オキソ−ペンチル−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐの９９ｍＴｃ錯体。
【０２３６】
Ｎ，Ｎ’−ビス（Ｓ−ベンゾイルチオアセチル）−４，５−ジアミノ−１−オキソ−ペンチル−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐの標識は実施例のｂ）と同様に行なう。
【０２３７】
実施例８
【化１０６】
0003558169.tif 000074
【０２３８】
１ｍｇのＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ  （エンドテリン  ３）を１００  μｌの水に加えた溶液に、窒素雰囲気下で、１  ｍｇの２−メチル−２−（４−イソチオシアナトベンジル）−Ｎ，Ｎ’−プロピレン−ビス−サルチリドアミンを５０  μｌ  のテトラヒドロフランに加えた溶液を加え、一晩中攪拌する。
【０２３９】
抱合体の洗浄は調整用のＬＣ（勾配：  アセトニトリル／燐酸塩緩衝液）で行なう。緩衝した液を中和後有機溶剤分をＮ２で吹き出させ、残留物を凍結乾燥する。
分子量：    ｂｅｒ．    ３０９０．７  ｂｅｓｔ．  ３０９１  （ＦＡＢ−ＭＳ）
【０２４０】
ｂ）  ｛［２，６−ジアザ−１，７−ジ（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−ヘプト−４−イル］−メチルフェン−４’−イル｝アミノチオカルボニル−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−  Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐの９９ｍＴｃ  錯体。
【０２４１】
｛［２，６−ジアザ−１，７−ジ（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−ヘプト−４−イル］−メチルフェン−４’−イル｝アミノチオカルボニル−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐの標識は実施例２のｂ）と同様に行なう。
【０２４２】
実施例９
ａ）  ｛［２，６−ジアザ−１，７−ジ（２−ヒドロキシ−５−スルフォフェニル）−４−メチル−ヘプト−  ４−イル］−メチルフェン−４’−イル｝アミノチオカルボニル−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ。
【０２４３】
１ｍｇのＡｌａ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ  を１００  μｌの水に加えた溶液に、窒素雰囲気下で、１ｍｇの２−メチル−２−（４−イソチオシアナートベンジル）−Ｎ，Ｎ’−プロピレン−ビス−［５−（スルホ）サリチリデンアミン］を５０μｌの水に加えた溶液を加え、一晩中攪拌する。
【０２４４】
抱合体の洗浄は調整用のＨＰＬＣ（勾配：  アセトニトリル／燐酸塩緩衝液）で行なう。緩衝した液を中和した後有機溶剤分をＮ２で吹き出させ、残留物を凍結乾燥する。
0003558169.tif 000075
【０２４５】
ｂ）  ｛［２，６−ジアザ−１，７−ジ（２−ヒドロキシ−５−スルフォフェニル）−４−メチル−ヘプト−４−イル］−メチルフェン−４’−イル｝アミノチオカルボニル−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐの９９ｍＴｃ錯体。
【０２４６】
｛［２，６−ジアザ−１，７−ジ（２−ヒドロキシ−５−スルフォフェニル）−４−メチル−ヘプト−４−イル］メチルフェン−４’−イル｝アミノチオカルボニル−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐの標識は実施例２のｂ）と同様に行なう。
【０２４７】
実施例１０
ａ）Ｎ−［３，６，９−トリアザ−１−オキソ−３，６，９−トリス（ヒドロキシカルボニルメチル）−９−（エトキシカルボニルメチル）−ノニル］−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ。
【０２４８】
８５３  ｍｇ  （１  ｍｍｏｌ）  のＮＨ２−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ（バラニ及びマリフィールド、ペプチド類；分析、生理学、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８０；  スチゥアート及びヤング、固相ペプチド合成、第２版、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ，  １９８４におけると同様に製造する）  と５０６  ｍｇ（５  ｍｍｏｌ）  のトリエチルアミンを１００ｍｌの純粋なジメチルホルムアミドに加えた溶液に、４０３．４  ｍｇ（１  ｍｍｏｌ）の３−エトキシカルボニルメチル−６−［２−（２，６−ジオキソモルフォリノ）−エチル］−３，６−ジアザ−二オクタン酸  （ＤＴＰＡ−モノエチルエステル−一無水物）を少量づつ加える。室温で２４時間攪拌する。
【０２４９】
反応が終わるとろ過し、溶剤を真空中で引き出す。残留油は  ５０  ｍｌのジメチルホルムアミドで以て三度置換し、そのつど蒸発させる。残留物は２００  ｍｌの純粋なジエチルエーテルで攪拌し、直ぐ後に析出する白色固体はろ過する。これらはジメチルホルムアミド／ジエチルエーテル混合物から再結晶するのである。
収量：      ６３４  ｍｇ  （５０．４％）、白い粉末
分析：      無水物質について
Ｂｅｒ．：      Ｃ５４．４９    Ｈ６．８２    Ｎ１４．４９    Ｏ２４．２０
Ｇｅｆ．：    Ｃ５４．２３    Ｈ７．０３    Ｎ１４．３４
【０２５０】
ｂ）  Ｎ−［３，６，９−トリアザ−１−オキソ−３，６，９，９−テトラ−（ヒドロキシカルボニルメ
チル）−ノニル］−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐの合成。
【０２５１】
１．２６  ｇ  （１ｍｍｏｌ）  の製造した  Ｎ−［３，６，９−トリアザ−１−オキソ−３，６，９−トリス−（ヒドロキシカルボニルメチル）−９−（エトキシカルボニルメチル）−ノニル］−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−  Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ（  例１０ａ）を１００  ｍｌの水に懸濁させ、１０モルの水酸化ナトリウムの水溶液に加えることにより、ｐＨ  １２．５  の値を作る。室温で５時間攪拌し、濃縮塩酸を加えることにより、ｐＨ２  の値を作り、赤色の抱合体をろ過して少量の氷水と、氷で冷却したメタノールで洗浄する。
【０２５２】
洗浄するには、少量のｐＨ  ７の水の中に入れ、キーゼルゲルＲＰ−１８    （溶離物：  水／テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン：  ０〜５０％）  を用いて色層分析する。抱合体を含んだ分画を蒸発させ、残留物は少量の水の中に入れｐＨ  ４．５にする。
【０２５３】
濃縮塩酸を加えることにより、生成物を沈殿させてｐＨ  ２とし、圧力を減らして乾燥する。
収量：      ２１３  ｍｇ  （１７．３％）、白色粉末
分析：  無水物質について
Ｂｅｒ．：      Ｃ５３．７８    Ｈ６．６５    Ｎ１４．８２    Ｏ２４．７５
Ｇｅｆ．：    Ｃ５３．４９    Ｈ６．９１    Ｎ１４．５７
【０２５４】
Ｎ−［３，６，９−トリアザ−１−オキソ−３，６，９，９−テトラ−（ヒドロキシカルボニルメチル）  −ノニル］−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ（実施例１０のｂ）の製造方法の一変形は、１００  ｍｌの水に溶かした８５３  ｍｇ  （１  ｍｍｏｌ）  のＮＨ２−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ（実施例１０のａ）を、ｐＨ９の下、３．５７  ｇの  （１０  ｍｍｏｌ）のビス−（アミノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ’’’−五酢酸二無水物で少しづつ置換することによって成り立つ。
【０２５５】
室温で３時間攪拌するが、その際１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を少量づつ加えることによって反応媒体のｐＨ値は常に９に維持しなければならない。次に濃縮塩酸を加えることにより、ｐＨ値２を作り出し、赤色の抱合体をろ過した後に少量の氷水と、氷で冷却したメタノールで以て洗浄する。洗浄するには、少量のｐＨ  ７の水の中に入れ、キーゼルゲルＲＰ−１８（溶離物：水／テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン：    ０〜５０％）  を用いて色層分析する。抱合体を含んだ分画を蒸発させ、残留物は少量の水の中に入れｐＨ  ４．５にする。濃縮塩酸を加えることにより、生成物を沈殿させてｐＨ  ２とし、圧力を減らして乾燥する。
収量：    ３１７  ｍｇ  （２５．７％）  、白色粉末
【０２５６】
ｃ）  Ｎ−［３，６，９−トリアザ−１−オキソ−３，６，９，９−テトラ−（ヒドロキシカルボニルメチル）ノニル］−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ  の９９ｍＴｃ錯体。
【０２５７】
０．５  ｍｇの製造した  Ｎ−［３，６，９−トリアザ−１−オキソ−３，６，９，９−テトラ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−ノニル］−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ（実施例１０のｂ）を３００  μｌの燐酸塩緩衝液（Ｎａ２ＨＰＯ４；  ０．５  ｍｏｌ／ｌ，  ｐＨ  ７．０）  に溶かした溶液を、０．１５モルの三クエン酸ナトリウム二水化物  ５０  μｌと  ０．２モルの塩化亜鉛  （ＩＩ）−二水化物２．５  μｌの溶液で置換する。
【０２５８】
反応混合物をＭｏ−９９／Ｔｃ−９９ｍ発生器から出たテクネチウム過酸塩（０．４〜０．９  ｍキュリー）  で置換し、室温で１０分間培養し、次にろ過する（０．２  μ−フィルター）。マーキングの分析はＨＰＬＣを介して行う。
【０２５９】
ＭＥＲＣＫヌクレオシル柱、１２５  ×４ｍｍ、５μｍ；
１００％Ａから１００％Ｂへの勾配は  ７．５分以内。
溶離液Ａ：燐酸塩緩衝液（Ｎａ２ＨＰＯ４）；  ０．０１Ｍ；  ｐＨ  ２．０）  ５０：５０（Ｖ／Ｖ）；
流量：    １．０ｍｌ／ｍｉｎ。
【０２６０】
ｄ）  Ｎ−［３，６，９−トリアザ−１−オクソ−３，６，９，９−テトラ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−ノニル］−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ  の１１１Ｉｎ錯体。
【０２６１】
０．５  ｍｇの製造したＮ−［３，６，９−トリアザ−１−オクソ−３，６，９，９−テトラ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−ノニル］−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ  （例１０ｂ）を３００  μｌの燐酸塩緩衝液（Ｎａ２ＨＰＯ４；  ０．５  ｍｏｌ／ｌ，  ｐＨ  ６．５）に溶かした溶液を、２０μｌの  １１１Ｉｎ  Ｃｌ３  （３  ＭＢｑ，  ＮＥＮ，  Ｄｕ  Ｐｏｎｔ）  で室温で１０分間培養し、次にろ過する（０．２  μ−フィルター）。
【０２６２】
マーキングの分析はＨＰＬＣを介して行う。
ＭＥＲＣＫヌクレオシル柱、  １２５×４  ｍｍ、５  μｍ；
１００％Ａから１００％Ｂへの勾配は  ７．５分以内。
溶離液Ａ：燐酸塩緩衝液（Ｎａ２ＨＰＯ４）；  ０．０１Ｍ；  ｐＨ  ２．０）  ５０：５０（Ｖ／Ｖ）；
流量：  １．０  ｍｌ／ｍｉｎ。
【０２６３】
ｅ）  Ｎ−［３，６，９−トリアザ−１−オキソ−３，６，９，９−テトラ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−ノニル］−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ  ナトリウム塩のＧｄ  （ＩＩＩ）  錯体。
【０２６４】
２．４６  ｇ  （２  ｍｍｏｌ）  の製造した  Ｎ−［３，６，９−トリアザ−１−オクソ−３，６，９，９−テトラ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−ノニル］−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ（実施例１０のｂ）をｐＨ  ６．５の１００  ｍｌの水に溶かした溶液に、６６９  ｍｇ  （２  ｍｍｏｌ）  の酢酸ガドリニウム  （ＩＩＩ）  を少量づつ加える。
【０２６５】
その際  １０Ｎの水酸化ナトリウム溶液を少量づつ加えることによって反応混合物のｐＨは常に６と  ６．５の間に維持しなければならない。酢酸ガドリウム  （ＩＩＩ）  すべてを添加し終った後室温で４時間攪拌する。
【０２６６】
錯体化を終了すると、１Ｎの塩酸を滴下することによりｐＨ値７を作り出し、ろ過する。澄んだ溶液を冷凍乾燥する。残留物を少量の水の中に入れ、キーゼルゲルＲＰ−１８  （溶離物：水／テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン：  ０〜５０％）  を用いて色層分析する。生成物を含んだ分画を回転蒸発器を用いてテトラヒドロフランを除去し、残留溶液を凍結乾燥する。
収量：      １．１３  ｍｇ  （３９．６％）、白色粉末
分析：    無水物質について
Ｂｅｒ．：      Ｃ４６．３１    Ｈ５．３７    Ｎ１２．７６    Ｏ２１．３１    Ｇｄ１１．０２    Ｎａ３．２２
Ｇｅｆ．：    Ｃ４６．０９    Ｈ５．６３    Ｎ１２．４９                    Ｇｄ１０．８３    Ｎａ３．５１
【０２６７】
実施例１１
１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−チオウリジル）フェノノキシ］プロピル｝１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス−（カルボキシラートメチル）−シクロドデカンのＧｄ  （ＩＩＩ）  錯体。
【０２６８】
８５３  ｍｇ  （１  ｍｍｏｌ）  のＮＨ２−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ（バラニ及びマリフィールド、ペプチド類；  分析、生理学、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８０；    スチゥアート及びヤング、固相ペプチド合成、第２版、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ，  １９８４  におけると同様に製造する）  と３０４  ｍｇ（３  ｍｍｏｌ）  のトリエチルアミンを１００  ｍｌの純粋なジメチルホルムアミドに加えた溶液に、アルゴン雰囲気下で、７０８  ｍｇ（１  ｍｍｏｌ）の１−［２−ヒドロキシ−３−（４−イソチオシアナート−フェノキシ）−プロピル］−１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス−（カルボキシラートメチル）−シクロドデカンのＧｄ錯体  （ＥＰ  ０  ４８５  ０４５により製造）  を少量づつ加える。
【０２６９】
室温で２４時間攪拌する。反応が終わるとろ過し、溶剤を真空中で引き出す。残留油は５０  ｍｌ  のジメチルホルムアミドで三度置換し、そのつど蒸発させる。残留物は２００  ｍｌの純粋なジメチルエーテルで以て攪拌し、直ぐ後に析出する白い固体はろ過する。これらはジエチルホルムアミド／ジエチルエーテル混合物から再結晶するのである。
収量：      ５３３  ｍｇ  （３４．０％）、白色粉末
分析：    無水物質について
Ｂｅｒ．：      Ｃ５０．０２    Ｈ５．９４    Ｎ１３．４６    Ｏ１８．４５    Ｓ２．０５    Ｇｄ１０．０７
Ｇｅｆ．：    Ｃ４９．７８    Ｈ６．２３    Ｎ１３．１７                    Ｓ１．８９    Ｇｄ  ９．８３
【０２７０】
実施例１２
【化１０７】
0003558169.tif 000076
【０２７１】
５０  ｍｇ  のＦｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）と  １５  ｍｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミドを新しく蒸留した純粋なジメチルホルムアミドに溶かした溶液を−１５℃まで冷却し、純粋なジメチルホルムアミドに加えた  ２８  ｍｇのジシクロヘキシルカルボジイミドで置換する。
【０２７２】
反応混合液は−５℃で２時間、次に室温で２時間攪拌し、最後に−１５℃まで冷却する。沈殿するＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素はろ過する。ろ液は１  ｍｇのＣｙｓ−
Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ（エンドテリン  １）を純粋なジメチルホルムアミドに加えた溶液で置換し、室温で２０時間攪拌する。
【０２７３】
保護基を分解するため反応溶液は少量のピペリジンで以て置換し、室温で３０分間攪拌し次に真空中で最小限まで濃縮する。ジエチルエーテルを滴下すると薄片状の沈殿物が生じ、これを遠心分離器で分離し、次に調製用のＨＰＬＣ（勾配：  アセトニトリル／燐酸塩緩衝液）で以て洗浄する。緩衝した液を中和した後有機溶剤分をＮ２で吹き出させ、残留物を凍結乾燥する。
0003558169.tif 000077
【０２７４】
【化１０８】
0003558169.tif 000078
【０２７５】
Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐの標識は実施例２のｂ）と同様に行なう。
【０２７６】
実施例１３
ａ）  シクロ（Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ）−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）。
【０２７７】
１３３．０  ｍｇのシクロ（Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ）（ＥＰ  ０，４３６，１８９により製造）  及び  ４１．３  ｍｇのヒドロキシベンゾトリアゾールを６  ｍｌの新しく蒸留した純粋なジメチルホルムアミドに溶かした溶液を−１５℃まで冷却し、  ５１．７  ｍｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を８  ｍｌのジメチルホルムアミドに加えた溶液で以て置換する。
【０２７８】
反応混合液は−５℃で２時間攪拌する。さらに室温で２時間攪拌し、１３４．０  ｍｇのＣｙｓ（Ａｃｍ）−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−ｏ−ｔ−Ｂｕｔを純粋なジメチルホルムアミドに溶かした溶液をゆっくりと滴下して加える。
【０２７９】
さらに７時間攪拌後真空中で濃縮する。残存する保護基をトリフルオロ酢酸で分解し、そのペプチドはエーテルで沈殿させ、調製用のＨＰＬＣ（勾配：アセトニトリル／燐酸塩緩衝液）で以て洗浄する。緩衝した液を中和後有機溶剤分をＮ２で吹き出させ、残留物を凍結乾燥する。
0003558169.tif 000079
【０２８０】
ｂ）  シクロ（Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ）−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）  の９９ｍＴｃ錯体。
【０２８１】
シクロ（Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ）−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）  のマーキングは実施例２のｂ）と同様に行なう。
【０２８２】
実施例１４
【化１０９】
0003558169.tif 000080
【０２８３】
５００  μｇのＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ（アラ−エンドテリン）  を４００  μｌの燐酸塩で緩衝した塩水に加えた溶液を、  １００倍のモルのトラウト試薬余剰分  （２．６  ｍｇのイミノチオランを４００  μｌのトリエタノールアミン塩酸緩衝液ｐＨ  ８．０に加える）  で室温で１時間培養する。
【０２８４】
次にゲルろ過柱（ＳＥＣ  ３０００  ベックマン）  上に余ったトラウト試薬を分離することによって反応を終える。置換管理は遊離ＳＨ基  （グラセッチに従う）  を計量することによって行なう。
0003558169.tif 000081
【０２８５】
ｂ）  ４−メルカプトブチルイミジル−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐの９９ｍＴｃ錯体。
【０２８６】
０．５  ｍｇの４−メルカプトブチルイミジル−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐを３００  μｌ  の燐酸塩緩衝液（Ｎａ２ＨＰＯ４；  ０．５  ｍｏｌ／ｌ，  ｐＨ  ９．５）  に加えた溶液を、０．１５モルの三クエン酸ナトリウム二水化物  ５０  μｌと  ０．２モルの塩化亜鉛  （ＩＩ）−二水化物２．５  μｌの溶液で置換する。反応混合物をＭｏ−９９／Ｔｃ−９９ｍ発生器から出たテクネチウム過酸塩（０．４〜０．９  ｍキュリー）  で置換し、室温で１０分間培養し、次にろ過する（０．２  μ−フィルター）。
【０２８７】
標識の分析はＨＰＬＣを介して行う。
【０２８８】
ＭＥＲＣＫヌクレオシル柱、１２５  ×４  ｍｍ、５  μｍ；
１００％Ａから１００％Ｂへの勾配は  ７．５分以内。
溶離液Ａ：  燐酸塩緩衝液（Ｎａ２ＨＰＯ４）；  ０．０１Ｍ；  ｐＨ  ２．０）；
溶離液Ｂ：  アセトニトリル／燐酸塩緩衝液（Ｎａ２ＨＰＯ４）；
０．０１Ｍ；  ｐＨ  ２．０）  ７５：２５（Ｖ／Ｖ）；
流量：  １．０  ｍｌ／ｍｉｎ。
【０２８９】
実施例１５
ａ）  ３−チオプロピオニル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ。
【０２９０】
５００  μｇのＧｌｙ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐを４００  μｌの燐酸塩で緩衝した塩水（ｐＨ  ８．５）に加えた溶液を、ジメチルホルムアミドに加えた１０倍のモルのＮ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオン酸塩余剰分で置換し、室温で２時間培養する。
【０２９１】
次に、残る２−硫化ピリジル基を  ２５  ｍＭのジチオスレイトール  ｐＨ  ４．５で以て置換する。反応溶液は真空中で最小限まで濃縮する。次に調整用のＨＰＬＣ（勾配：アセトニトリル／燐酸塩緩衝液）で洗浄する。緩衝した液を中和後有機溶剤分をＮ２で吹き出させ、残留物を凍結乾燥する。
0003558169.tif 000082
【０２９２】
ｂ）  ３−チオプロピオニル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐの９９ｍＴｃ錯体。
【０２９３】
３−チオプロピオニル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐの標識は実施例１４のｂ  と同様に行なう。
【０２９４】
実施例１６
ａ）  ２−（アセチルチオ）スクシニル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ。
【０２９５】
５００  μｇのＧｌｙ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐを５０  μｌのジメチルホルムアミドに加えた溶液を、５  μｌのジメチルホルムアミドに加えた１０倍のモルの２−メルカプトアセチル琥珀酸無水物余剰分で置換し、室温で２時間培養する。
【０２９６】
次に調整用のＨＰＬＣ（勾配：  アセトニトリル／水）  で洗浄する。有機溶剤分をＮ２で吹き出させ、残留物を凍結乾燥する。
0003558169.tif 000083
【０２９７】
ｂ）  ２−（アセチルチオ）スクシニル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐの９９ｍＴｃ  錯体。
【０２９８】
２−（アセチルチオ）スクシニル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐの標識は実施例１４のｂ  と同様に行なう。
【０２９９】
実施例１７
【化１１０】
0003558169.tif 000084
【０３００】
０．５  ｍｇのＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ  を５００  μｌの燐酸塩で緩衝した塩水（ｐＨ  ７．４）に加えた溶液を１８μｌの２−メルカプトエタノ−ルで混合し、室温で３０分間培養し、余分な還元剤を分離する。
【０３０１】
ｂ）  Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐの９９ｍＴｃ錯体。
【０３０２】
還元した０．５  ｍｇのエンドテリン  １を３００  μｌの燐酸塩緩衝液（Ｎａ２ＨＰＯ４；  ０．５
ｍｏｌ／ｌ，  ｐ  Ｈ  ９．５）に加えた溶液を、０．１５モルの三クエン酸ナトリウム二水化物溶液  ５０  μｌと０．２モルの塩化亜鉛  （ＩＩ）−二水化物溶液  ２．５μｌの溶液で置換する。
【０３０３】
反応混合物をＭｏ−９９／Ｔｃ−９９ｍ発生器から出たテクネチウム過酸塩（０．４〜０．９  ｍキュリ−）  で置換し、室温で１０分間培養し、次にろ過する（０．２  μ−フィルタ−）。
【０３０４】
標識の分析はＨＰＬＣを介して行う。
【０３０５】
0003558169.tif 000085