(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
９−（Ｚ）−レチノイン酸を有機溶剤中の、一般式Ｉ：
【化１】
0003599804.tif 000004
〔式中、Ｒ１〜Ｒ３はアリール基を表わし、Ｘはハロゲン原子又は基（ＨＳＯ４）を表わす〕で示されるＣ１５−トリアリールホスホニウム塩の工業的製造の母液から製造する方法において、
Ａ．母液から水での抽出及び水性相の蒸発濃縮によって単離されたＣ１５−トリアリールホスホニウム塩中で、９−（Ｚ）−Ｃ１５−トリアリールホスホニウム塩の含量を、油状Ｃ１５−トリアリールホスホニウム塩混合物を加熱下でできるだけ僅かな低級アルコール中に溶解し、かつ、冷却によって晶出する全（Ｅ）−Ｃ１５−トリアリールホスホニウム塩を分離することによって富化し、
Ｂ．得られた、９−（Ｚ）−異性体が富化された、式ＩのＣ１５−トリアリールホスホニウム塩をアルカリ金属−もしくはアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属−もしくはアルカリ土類金属アミド、アルカリ金属炭酸塩又はアンモニアの存在下で、ウィッティッヒ反応に適当である溶剤中で、一般式ＩＩ：
【化２】
0003599804.tif 000005
〔式中、Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表わす〕で示されるβ−ホルミルクロトン酸アルキルエステルと反応させ、
Ｃ．ウィッティッヒ反応にとって通常の後処理の際に得られた上記レチノイン酸エステル混合物をＣ３〜Ｃ９−アルカノール中で鹸化し、かつ得られた９−（Ｚ）−レチノイン酸をアルカノール性溶液から、場合によってはメタノールの添加によって結晶として析出させ、この場合、形成された全（Ｅ）−レチノイン酸及び他の未知のレチノイン酸異性体は、該アルカノール性溶液中に残留すること
を特徴とする９−（Ｚ）−レチノイン酸の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、９−（Ｚ）−レチノイン酸の製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
９−（Ｚ）−レチノイン酸は、生理学的に重要な物質である（Ｎａｔｕｒｅ  ３５５  （１９９２）  ３５９〜３６１頁を参照のこと）。該物質は、直接のリガンド相互作用によって活性化される核レチノイン酸受容体ＲＸＲαに対する高い結合親和性を有している。この相互作用の結果として、変化した遺伝子表現型が観察され、このことは細胞処理への幅広い影響を可能にする。
【０００３】
これまで実用可能な９−（Ｚ）−レチノイン酸の製法が公知ではないため、本発明の課題は、該化合物の製造のための有利な方法を開発することであった。
【０００４】
これまで最も頻繁に使用されたレチノイン酸異性体、全（Ｅ）−レチノイン酸は、有利に、β−イオニリデン−トリフェニルホスホニウム塩（Ｃ１５−トリフェニルホスホニウム塩）とβ−ホルミル−クロトン酸エステルとのウィッティッヒ反応によって得られる。得られた二重結合異性体の後からの分離は、費用が著しくかかる形でのみ分取クロマトグラフィー法を使用することによって可能である。
【０００５】
工業的なビタミンＡ合成並びに他のビタミンＡ誘導体、例えばレチナール及びレチノイン酸の製造に必要とされるＣ１５−トリフェニルホスホニウム塩（例えばＡｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．    ７７  （１９６５）  ２７７〜３６０の  Ｈ．  Ｐｏｍｍｅｒ他を参照のこと）の製造の場合には、目的生成物の分離後に母液が生じ、この母液中には全（Ｅ）−Ｃ１５−トリフェニルホスホニウム塩の他に９−（Ｚ）−異性体が全Ｃ１５−トリフェニルホスホニウム塩に対して１０〜６０重量％、特に３０〜５５重量％の量で含有されている。この母液を９−（Ｚ）−レチノイン酸の製造に直接使用することは、著しい困難なくして可能ではない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の課題は、所望の９−（Ｚ）−レチノイン酸を簡単にＣ１５−トリフェニルホスホニウム塩製造の母液から製造することができる方法を開発することであった。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明の対象は、９−（Ｚ）−レチノイン酸を有機溶剤中の、一般式Ｉ：
【０００８】
【化３】
0003599804.tif 000002
【０００９】
〔式中、Ｒ１〜Ｒ３はアリール基、有利にフェニル基を表わし、Ｘはハロゲン原子又は（ＨＳＯ４）を表わす〕で示されるＣ１５−トリフェニルホスホニウム塩の工業的製造の母液から製造する方法において、
Ａ．母液から水での抽出及び水性相の蒸発濃縮によって単離されたＣ１５−トリアリールホスホニウム塩中で、９−（Ｚ）−Ｃ１５−トリアリールホスホニウム塩の含量を、油状Ｃ１５−トリアリールホスホニウム塩混合物を加熱下でできるだけ僅かな低級アルコール中に、有利にイソプロパノール中に溶解し、かつ、冷却によって晶出する全（Ｅ）−Ｃ１５−トリアリールホスホニウム塩を分離することによって富化し、
Ｂ．得られた、９−（Ｚ）−異性体が富化された、式ＩのＣ１５−トリアリールホスホニウム塩をウィッティッヒ反応の際に常用される塩基の存在下で、殊にアルカリ金属−もしくはアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属−もしくはアルカリ土類金属アミド、アルカリ金属炭酸塩又はアンモニアの存在下で、ウィッティッヒ反応に適当である溶剤中で、一般式ＩＩ：
【００１０】
【化４】
0003599804.tif 000003
【００１１】
〔式中、Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表わす〕で示されるβ−ホルミルクロトン酸アルキルエステルと反応させ、
Ｃ．ウィッティッヒ反応にとって通常の後処理によって得られた上記レチノイン酸エステル混合物をＣ３〜Ｃ９−アルカノール、有利にプロパノールもしくはブタノール、殊にイソプタノール中で鹸化し、かつ得られた９−（Ｚ）−レチノイン酸をアルカノール性、有利にプロパノール性もしくはブタノール性溶液から、場合によってはメタノールの添加によって結晶として析出させ、この場合、形成された全（Ｅ）−レチノイン酸及び他の未知のレチノイン酸異性体は、該アルカノール性溶液中に残留すること
を特徴とする製法である。
【００１２】
【作用】
特に純粋な９−（Ｚ）−レチノイン酸は、得られた９−（Ｚ）−レチノイン酸が引き続きブタノール／メタノール混合物、特にイソブタノール／メタノール混合物から再結晶される場合には得られる。
【００１３】
特に有利に本発明は、反応段階Ａの際に、
９−（Ｚ）−Ｃ１５−トリアリールホスホニウム塩の含量をＣ１５−トリアリールホスホニウム塩製造の母液から、
ａ）母液に水を添加し、かつ有機相を分離し、
ｂ）水性相を念入りな条件下で蒸発濃縮し、
ｃ）このようにして得られた油状物を加熱下でできるだけ僅かなイソプロパノール中に溶解し、
ｄ）冷却によって晶出する全（Ｅ）−Ｃ１５−トリアリールホスホニウム塩を分離し、かつ
ｅ）得られたイソプロパノール性溶液を念入りな条件下で蒸発濃縮すること
によって単離しかつ富化する場合には、行なわれる。
【００１４】
Ｃ１５−トリアリールホスホニウム塩の製造は、自体公知の方法で通常、溶剤、例えばトルエン、アセトニトリル、キシレン、デカリン、塩化メチレン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、水及びアルカノール中で行なわれる。
【００１５】
従って、本発明による方法に必要とされる母液は、上記溶剤のうちの１種もしくは溶剤混合物、トリフェニルホスフィンオキシド、ハロゲン化炭化水素ないしは硫酸及びＣ１５−炭化水素並びに水素酸ないしは硫酸のトリアリールホスホニウム塩からなる。
【００１６】
母液は、反応条件に応じて、全Ｃ１５−トリアリールホスホニウム塩の量に対して９−（Ｚ）−異性体１０〜６０％、特に３０〜５５％を含有している。この母液からＣ１５−トリアリールホスホニウム塩は、水で抽出され、かつ水性相は、念入りな条件下で蒸発濃縮される。このようにして得られた油状物は、塩の濃度が３０〜７０重量％、特に４０〜６０重量％、殊に４５〜５５重量％である程度の量の低級アルカノール、有利にイソプロパノール中に吸収される。引き続き、得られた溶液は、温度−５０〜２５℃、特に−３０〜０℃で放置され、この場合、全（Ｅ）−トリアリールホスホニウム塩は、晶出されかつこのようにして分離することができる。９−（Ｚ）−Ｃ１５−塩のこの富化後に母液中で、９−（Ｚ）−Ｃ１５−トリフェニルホスホニウム塩と全（Ｅ）−Ｃ１５−トリフェニルホスホニウム塩との比は、約１：１〜５０：１である。実施例によれば、約１５：１に相応する９０：６の比が達成された。９−（Ｚ）−異性体のさらなる富化は、引き続いてのウィッティッヒ反応の動力学支配を基礎として可能であり、それというのも残留した全（Ｅ）−異性体が、９−（Ｚ）−Ｃ１５−トリアリールホスホニウム塩より著しく迅速にウィッティッヒ反応を起こすからである。即ちＣ１５−トリアリールホスホニウム塩混合物がウィッティッヒ反応の際に全（Ｅ）−Ｃ１５−塩のなお含有されている量に相応する量のアルデヒド化合物と反応する場合には、反応配合物の酸性の後処理によって９−（Ｚ）−Ｃ１５−トリアリールホスホニウム塩の単離が動力学的差異に基づいて行なわれる。
【００１７】
９−（Ｚ）−レチノイン酸を製造するための本発明による方法は、反応段階Ｂの際に、
９−（Ｚ）−異性体を富化された、一般式ＩのＣ１５−トリアリールホスホニウム塩が、ウィッティッヒ反応に常用される塩基の存在下で、殊にアルカリ金属−もしくはアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩又はアンモニアの存在下で溶剤としてのジメチルホルムアミド、アルカノール−ジメチルホルムアミド混合物、アルカノール−水混合物、１，４−ジオキサン、水又はＮ−メチル−ピロリドン、有利にジメチルホルムアミド中で一般式ＩＩのβ−ホルミル−クロトン酸アルキルエステルと反応する場合には、さらなる利点を有している。通常、ウィッティッヒ反応は自体公知の方法で温度−３０〜約＋３０℃、特に−１０℃〜＋１０℃、殊に約０℃で行なわれる。この場合にはＣ１５−トリアリールホスホニウム塩とβ−ホルミル−クロトン酸の両方の出発化合物を溶剤中に装入しかつこの溶液に塩基を添加してもよいし、しかし或いはＣ１５−トリアリールホスホニウム塩の溶液を装入し、塩基を添加しかつその後に初めてβ−ホルミル−クロトン酸アルキルエステルの溶液を添加してもよい。
【００１８】
ウィッティッヒ反応の特に有利な形を実施するために、水酸化リチウムは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で懸濁され、かつ０℃に冷却される。冷却された懸濁液に最初に徐々にＤＭＦ中のＣ１５−トリアリールホスホニウム塩の溶液が添加され、かつその後に徐々にＤＭＦ中のβ−ホルミル−クロトン酸エステルの溶液が添加される。温度＋１０〜−９℃、特に＋５〜−５℃、殊に＋２〜−２℃で２〜１０時間、特に３〜５時間で撹拌した後に、反応混合物に氷水が添加される。さらに水／ＤＭＦ相は、例えばヘプタン／酢酸エチルエステル混合物で抽出される。
【００１９】
有機相は、水で洗浄され、かつ約４０℃で溶剤を除去される。
【００２０】
この場合には塩基、殊に水酸化リチウムは、合わせて、Ｃ１５−トリアリールホスホニウム塩１モルあたり２〜６モル、特に３〜５モルの量で使用される。
【００２１】
溶剤、殊にＤＭＦはＣ１５−トリアリールホスホニウム塩１モルあたり、通常、２〜８リットル（ｌ）、特に３〜６ｌの量で使用される。
【００２２】
抽出剤として、有利にヘプタンないしはヘプタンと酢酸エチルエステルからの混合物が使用される。しかし、水と混合不可能である他の全ての有機溶剤、例えばエーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素は、レチノイン酸アルキルエステル異性体混合物の抽出に使用することもできる。
【００２３】
溶剤、殊にＤＭＦ及びアルカノールは、この抽出の際に十分に水性相中に残留し、かつもウィッティッヒ反応の際に生じたトリフェニルホスフィンオキシドが十分に水性相中に残留する。
【００２４】
Ｃ１５−トリアリールホスホニウムハロゲニドが使用される場合には、一般式ＩＩのβ−ホルミルクロトン酸アルキルエステルとのウィッティッヒ反応をＣ原子３〜６個を有する１，２−エポキシ−アルカン中、有利に１，２−エポキシ−ブタンもしくは１，２−エポキシヘキサン中で、かつウィッティッヒ反応に常用される上記塩基のうちの１種を使用することなく実施することが有利であることが判明している。この場合には１，２−エポキシ−アルカンは、Ｃ１５−トリアリールホスホニウムハロゲニドからハロゲン化炭化水素を２−ハロゲン−アルカノール及び相応するＣ１５−トリアリール−ホスホランの形成下で分離する（Ｊ．  Ｂｕｄｄｒｕｓ、Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  ８０  （１９６８）、３５〜３６頁を参照のこと）。さらにこれら２−ハロゲン−アルカノール及び相応するＣ１５−トリアリール−ホスホランは、一般式ＩＩのβ−ホルミルクロトン酸アルキルエステルと反応して相応するレチノイン酸アルキルエステルに変換される。該１，２−エポキシ−アルカンは、この反応の際に溶剤並びに塩基として作用する。
【００２５】
この変法を実施するためにＣ１５−トリアリールホスホニウムハロゲニド及びβ−ホルミルクロトン酸エステルは、１，２−エポキシ−アルカン中で懸濁され、この懸濁液は、徐々に温度約３５〜６５℃、特に５５〜６５℃に加熱され、かつさらにこの温度でなお２〜２４時間、特に４〜１６時間撹拌される。ウィッティッヒ反応の終了後にエポキシアルカンは、反応混合物から念入りな条件下で留去される。
【００２６】
１，２−エポキシ−アルカンは、他の溶剤と同様にＣ１５−トリアリールホスホニウムハロゲニド１モルあたり約２〜８ｌ、特に３〜６ｌの量で使用される。
【００２７】
反応混合物の後処理は、本質的に、他の溶剤中でのウィッティッヒ反応についての上記記載と同様に行なわれる。
【００２８】
本発明による方法の場合のさらなる大きな利点は、反応段階Ｃの際に、
ａ）得られた油状レチノイン酸アルキルエステルがプロパノールもしくはブタノール中に溶解され、かつ
ｂ）加熱によって１０〜８０重量％、特に１５〜６０重量％、殊に２０〜３０重量％のアルカリ金属−もしくはアルカリ土類金属水酸化物、特にアルカリ金属水酸化物の水溶液を用いて鹸化され、
ｃ）無機酸が、冷却されたアルカリ性反応混合物に添加されることによってレチノイン酸は遊離され、かつ
ｄ）メタノールがプロパノール性もしくはブタノール性溶液に添加されることによって９−（Ｚ）−レチノイン酸が結晶として析出する場合には
達成される。
【００２９】
エステル分離の上記方法の場合には、意外にも異性体比に不利な影響は生じない。Ｃ３〜Ｃ９−アルカノール、特にプロパノール及びブタノール、殊にイソブタノールが溶剤としてエステル分離に使用される場合には、低級アルカノール、殊にメタノールの添加によって９−（Ｚ）−レチノイン酸は、特に有利に明橙色の結晶の形で析出させることができ、一方で全（Ｅ）−レチノイン酸もしくは他のレチノイン酸異性体は、溶液中に含有されている。選択的に該アルカノール中の９−（Ｚ）−レチノイン酸エステルの濃度は、鹸化処理の際に、直接、反応混合物からの９−（Ｚ）−レチノイン酸の結晶化がメタノールの添加なしで達成することができる程度に調整することができる。
【００３０】
本発明による方法を用いて９−（Ｚ）−レチノイン酸は、初めて簡単な方法でかつ最終段階での費用のかかるクロマトグラフィー処理による精製方法を使用せずに得ることができる。これまでは廃棄処分しなければならなかった、Ｃ１５−トリアリールホスホニウム塩の大規模な工業的な製造の際に生じる母液が利用されうることは、特に有利である。本発明によれば、９−（Ｚ）−Ｃ１５−トリアリールホスホニウム塩の富化は、比較的簡単に実施することができ、このことによって、９−（Ｚ）−レチノイン酸の問題のない単離は、本発明による方法の最終段階に特別な溶剤系中で可能となる。
【００３１】
次に本発明を実施例につき詳説する。
【００３２】
ＨＰＬＣ分析のために次の条件を選択した：
ａ）Ｃ１５−トリフェニルホスホニウム塩；
ヌクレオシル  １２０、７μｍ、ＲＰ−１８、１ｍｌ／分，２２０ｎｍ、メタノール／水＝７：３＋０．０４％セチルアンモニウムブロミド、ｐＨ＝２．０
ｂ）レチノイン酸；  リクロソルブ（Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ）、５μｍ、ＲＰ−１８、１．２ｍｌ／分、３５２ｎｍ、メタノール／水／酢酸＝８０：２０：０．５。
【００３３】
【実施例】
例  １
９−（Ｚ）−レチノイン酸の製造
Ａ．  ９−（Ｚ）−Ｃ１５−トリフェニルホスホニウム塩の富化
ヘプタン／イソプロパノール中の３−メチル−５−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４−ペンタジエニル−トリフェニルホスホニウムヒドロゲンスルフェート（Ｃ１５−トリフェニルホスホニウムスルフェート）の製造の母液１  １  に水２５０ｍｌを添加し、強力に混合した。有機相の分離後に水溶液を回転蒸発器中で９０℃で完全に蒸発濃縮した。明褐色の油状物９１．８ｇが得られ、この油状物は、ＨＰＬＣ分析によれば約３８％までが９−（Ｚ）−Ｃ１５−トリフェニルホスホニウムスルフェートからなり、かつ５３％までが全（Ｅ）−Ｃ１５−トリフェニルホスホニウムスルフェートからなっていた。この油状物をイソプロパール１２０ｍｌ中に吸収し、この場合、約５０重量％の溶液が得られた。引き続き、この溶液を一晩中冷蔵庫中に放置し、析出した結晶物を濾別し、かつ溶液を回転蒸発器中で蒸発濃縮した。明褐色の油状物４２．２ｇが得られ、この油状物は、ＨＰＬＣ分析によれば約６５．８％までが９−（Ｚ）−Ｃ１５−トリフェニルホスホニウムヒドロゲンスルフェートからなり、かつ１９％までが全（Ｅ）−Ｃ１５−トリフェニルホスホニウムヒドロゲンスルフェートからなっていた。
【００３４】
Ｂ．β−ホルミルクロトン酸メチルエステルとのウィッティッヒ反応
ＬｉＯＨ９ｇ（０．３７モル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１００ｍｌ中に懸濁し、かつＮ２保護ガス雰囲気下で０℃に冷却した。引き続き、ＤＭＦ１００ｍｌ中の、Ａ．によって得られたＣ１５−トリフェニルホスホニウム塩の溶液３９．６ｇ（０．０７０４モル）を０℃で３０分間、ＬｉＯＨ懸濁液に滴加した。引き続き、ＤＭＦ７０ｍｌ中のβ−ホルミルクロトン酸メチルエステル１４．５ｇ（０．１１３モル）の溶液を３０分間で添加した。
【００３５】
反応混合物を０℃で４時間、後撹拌した後に氷水４００ｍｌを添加した。さらに水／ＤＭＦ相をヘプタン／酢酸エチルエステル（２／１）混合物１８０ｍｌで３回抽出した。得られた有機相を水各１００ｍｌでなお２回洗浄し、かつさらに回転蒸発器中で蒸発濃縮し、この場合、褐色の油状物１７．８５ｇが得られた。
【００３６】
Ｃ．９−（Ｚ）−レチノイン酸の単離
Ｂ．によって得られたレチノイン酸エステル混合物１７．８５ｇをイソブタノール５０ｍｌ中に吸収し、かつ２５重量％のＮａＯＨ水溶液１２．５ｇを添加し、かつ反応混合物を先ず８０℃で７５分間維持しかつさらに６０℃に冷却し、かつ１０重量％の硫酸水溶液３８ｍｌを添加した。相の分離後にイソブタノール相にメタノール４０ｍｌを添加し、この場合、直ちに９−（Ｚ）−レチノイン酸が晶出した。結晶の濾過後にメタノール各５０ｍｌ（−３０℃）でなお２回洗浄した。９−（Ｚ）−レチノイン酸４ｇが得られた。これは、Ｃ１５−塩生成物の母液中に含有されている９−（Ｚ）−Ｃ１５−トリフェニル−ホスホニウムヒドロゲンスルフェートに対して３２％の収率に相応する。
【００３７】
９−（Ｚ）−レチノイン酸の単離後に得られたアルコール性母液（１３．５ｇ）は、ＨＰＬＣ分析によればなお３５％までが全（Ｅ）−レチノイン酸、９−（Ｚ）−レチノイン酸１７．２％及び未知のレチノイン酸異性体３４％からなっていた。
【００３８】
Ｄ．９−（Ｚ）−レチノイン酸の再結晶
Ａ．〜Ｃ．と同様にして得られた９−（Ｚ）−レチノイン酸５．２ｇ（純度９４．３％）をイソブタノール／メタノール混合物（１／１）８０ｍｌ中で８０℃で１０分間撹拌した。引き続き、０℃に冷却した。１時間で９−（Ｚ）−レチノイン酸が晶出し、濾別し、メタノール５０ｍｌ（−３０℃）で洗浄した。９−（Ｚ）−レチノイン酸４．０ｇが純度９９．５％で得られた。
【００３９】
例  ２
Ａ．９−（Ｚ）−Ｃ１５−トリフェニルホスホニウムハロゲニドの富化
ヘプタン／イソプロパノール中の３−メチル−５−（２，６，６）−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４−ペンタジエニル−トリフェニルホスホニウムクロリドの製造の母液１ｌに水３００ｍｌを添加し、強力に混合した。有機相の分離後に水溶液を回転蒸発器中で８０℃で完全に蒸発濃縮した。明褐色の油状物１０２ｇが得られ、この油状物は、ＨＰＬＣ分析によれば約４２％までが９−（Ｚ）−Ｃ１５−トリフェニルホスホニウムクロリドからなり、かつ４４％までが全（Ｅ）−Ｃ１５−トリフェニルホスホニウムクロリドからなっていた。この油状物をイソプロパール１５０ｍｌ中に吸収し、この場合、約５０重量％の溶液が得られた。引き続き、この溶液を一晩中冷蔵庫中に放置し、晶出した全（Ｅ）−Ｃ１５−トリフェニルホスホニウムクロリドを濾別し、かつ溶液を回転蒸発器中で蒸発濃縮した。明褐色の油状物が得られ、この油状物は、ＨＰＬＣ分析によれば約６３％までが９−（Ｚ）−Ｃ１５−トリフェニルホスホニウムクロリドからなっていた。
【００４０】
Ｂ．１，２−エポキシ−ブタン中でのウィッティッヒ反応
例２Ａ．によって得られたＣ１５−トリフェニルホスホニウムクロリド５０．０５ｇ（０．１モル）を１，２−エポキシ−ブタン５００ｍｌ中に懸濁し、この懸濁液に２５℃でβ−ホルミル−クロトン酸メチルエステル１４．１ｇ（０．１１モル）を添加し、さらに還流温度６５℃に１時間加熱し、かつ引き続き、還流下で沸騰するまでさらに１２時間加熱した。その後に過剰量の１，２−エポキシ−ブタンを４０℃／１５０〜２００ミリバールで留去し、かつ残留物にヘキサン／酢酸エチルエステル混合物（１：１）２５０ｍｌ及び５℃に冷却された水２５０ｍｌを添加し、かつ抽出した。得られた有機相を水各１００ｍｌでなお２回洗浄し、かつさらに３０℃／２０ミリバールで蒸発濃縮し、この場合、褐色の油状物１９．２ｇが得られた。このようにして得られたレチノイン酸メチルエステル混合物中の９−（Ｚ）−含量は、ＨＰＬＣ分析によれば３７〜４１重量％であった。
【００４１】
Ｃ．９−（Ｚ）−レチノイン酸の単離及び精製
を例１Ｃ及び１Ｄと同様にして行なった。
【００４２】
例  ３
１，２−エポキシ−ヘキサン中でのウィッティッヒ反応
例２Ａ．と同様にして得られたＣ１５−トリフェニルホスホニウムブロミド２５ｇ（０．０４６モル）を１，２−エポキシ−ヘキサン２５０ｍｌ中にβ−ホルミル−クロトン酸メチルエステル９．６ｇ（０．０７５モル）と一緒に装入し、この混合物を６２℃に２時間加熱し、かつさらにこの温度でなお１０時間撹拌した。引き続き、過剰量の１，２−エポキシ−ヘキサン（沸点１１６〜１２０℃）を６０℃／５０〜１００ミリバールで留去し、かつ残留物にヘプタン１００ｍｌ、酢酸エチルエステル１００ｍｌ及び５℃に冷却された２重量％の水性苛性ソーダ液２００ｍｌを添加し、かつ抽出した。得られた水性相をヘプタン／酢酸メチルエステル混合物（２：１）各１５０ｍｌでなお２回抽出した。集めた有機相を水でなお３回洗浄し、かつさらに３０℃／２０ミリバールで蒸発濃縮した。褐色を帯びた油状物８．５ｇが得られ、この油状物を例１Ｃ及び１Ｄと同様にして純粋な９−（Ｚ）−レチノイン酸に変換した。