(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体の経口用イフォスファミド医薬組成物において、カプセル材料が、本質的に作用物質のイフォスファミドと、０．５〜０．９の間の結晶度指数を示す微小結晶性セルロースとからなり、通常の流れ調整剤および抗接着剤を少量含有していてもよいイフォスファミドカプセル剤であることを特徴とする、固体の経口用イフォスファミド医薬組成物。
【請求項２】
請求項１記載の固体の経口用イフォスファミド医薬組成物からイフォスファミドカプセル剤を製造するための方法において、１５℃〜３０℃の間で、イフォスファミド１重量部を、０．５〜０．９の間の結晶度指数を示す微小結晶性セルロース０．１〜０．４重量部と均一に混合するが、その際通常の流れ調整剤および抗接着剤を少量、一緒に混合してもよく、かつカプセル中に充填し、必要に応じて、得られたカプセル剤に通常の被覆を施すことを特徴とする、イフォスファミドカプセル剤の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、イフォスファミドを作用物質として含有する固体の経口用投与形に関する。
【０００２】
【従来の技術】
イフォスファミドは、３−（２−クロルエチル）−２−（クロルエチルアミド）−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキシアザホスホリン−２−オキシドのＩＮＮ命名法によるものである。イフォスファミドは、オキシアザホスホリンの型の重要な意味をもつ、細胞平衡的に有効な薬効成分である。イフォスファミドは、４８℃〜５１℃の融点および強力な吸湿性の性質を有する結晶性の白色粉末である。融点以下ですでにイフォスファミドは半融を開始し；従って、このイフォスファミドは、できるだけ低い温度で貯蔵されなくてはならない。更に、空気湿分との接触はできるだけ回避すべきである。イフォスファミドは約１０重量％が水に溶けるが、しかし水溶液中では限られた安定性しかない。今日迄イフォスファミドは、非経口的な使用のための調剤においてのみ認可されている。イフォスファミドは、２００ｍｇ〜２０００ｍｇの用量で注入壜中に充填されるような無菌結晶体の形で提供されている。投与の前に、この無菌結晶体は、４％の濃度を超えないように注入の目的の為に水に溶かされなければならない。この溶液は静脈注射に好適である。静脈の短い注入の為に、イフォスファミド溶液はリンゲル液又は類似の注入液剤５００ｍｌ中に溶かされる。注入時間は約３０分、場合によっては１〜２時間になる。２４時間の注入の場合、イフォスファミド溶液は例えば５％の葡萄糖−食塩水溶液全３ｌ中に溶かされる。イフォスファミドは、製造および加工の際に種々の問題を惹き起こす。無菌結晶化されたイフォスファミドを製造する場合には、物理的性質が変化する生成物が生じる。流動性が異なることによって、殊に用量の精度が充填の際に高い率で損なわれる。更に、イフォスファミドの加工は、その吸湿性および低い融点によって困難になる。長時間の貯蔵の際に無菌結晶体は半融し、かつ、溶解速度は減少する。また、イフォスファミドの半融が開始するにつれて、澄明な溶解度および溶液のｐＨ値は減少し、同時に黄変し；この場合、治療上の使用は、一般にはもはや不可能である。
【０００３】
無菌結晶体の製造の際の困難と共に、就中、使用に際しても重大な欠点がある。非経口的な使用は、医療に従事する専門家によってのみ実施され得る。患者は入院によって病院に収容されねばならないか、または少なくとも毎日治療の為に通院しなければならない。このことは、医療従事者および患者にとって高い時間の消費を意味する。乾燥物質から無菌の注入液剤の製造には、乾燥物質の危険の可能性により、医療従事者にとって費用のかかる防止策が必要とされる。患者にとっては、非経口的な治療法は不快なものである、というのも患者は、投与の際に肉体的に苦痛な穿刺を甘んじて受けなければならないからであり、かつ、注入の間中注入器具に接続されているからである。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
これらすべての欠点に基づいて、久しい以前から、列挙された欠点をもはや示さないような経口投与形の必要性がある。経口投与を用いて外来の治療が実施されよう。イフォスファミドの経口摂取は患者にとって快適であろうし、かつ、医療従事者にとってなんら危険でなかろう。
【０００５】
固体の経口的形を開発しようとするすべての試みは、しかしながら今日迄イフォスファミドの記載された物理的−化学的性質で頓挫した。軟質ゼラチンカプセルは医薬形として実現不可能であった。この場合には、明らかに作用物質はカプセルの外被と反応し、カプセル外被は強固にされ、カプセルは、もはや胃液中では溶解しなかった。同様に錠剤を開発しようとする多くの試みが失敗した。物質は錠剤製造機の雄型に接着し、錠剤は軟らか過ぎ、部分的に作用物質は圧縮の際にマトリックスから液化し飛び散った。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
ところで、意外にも、微小結晶性セルロースを有する混合物中のイフォスファミドを硬質ゼラチンカプセル中に充填することができることが見い出された。この場合、意外なことに、イフォスファミドと、カプセル外被との相互作用は生じなかった。カプセル外被が水１２％〜１５％（重量／重量）を含有しかつイフォスファミドが吸湿性ならびに感湿性であるというにもかかわらず、充填された硬質ゼラチンカプセルは多年に亘って貯蔵能力を有することが判明した。カプセル外被は、尚多年に亘る貯蔵時間の後に数分間で胃液の中で溶解する。例えば、本発明によるイフォスファミド−カプセルは、イフォスファミド１００ｍｇ〜８００ｍｇ、有利に２００ｍｇ〜５００ｍｇを含有する。
【０００７】
【作用】
カプセル材料は、本質的にイフォスファミドおよび微小結晶性セルロースから成り；これと共にカプセル材料は、場合によっては常用の流れ調整剤および抗接着剤の僅少量を含有する。この流れ調整剤および抗接着剤は、単独又は混合物で使用することができる。イフォスファミド１重量部に対する、このような付加的な流れ調整剤および抗接着剤の全体量は、例えば０．００１〜０．１重量部、有利に０．０１〜０．０４重量部である。このような流れ調整剤および抗接着剤として、例えば、以下の刊行物に記載されているようなものがこれに該当する：
W.A.Ritschel、DIE TABLETTE、Editio Cantor Verlag、１２５頁第１版１９６６
Sucken，Fuchs，PHARMAZEUTISCHE TECHNOLOGIE、G.Thieme Verlag、Stuttgart.３３４〜３３６頁、第１版１９７８
Muenel、Buechi、Schulz、GALENISCHES PRAKTIKUM、Wissenschaftliche Verlagsgesellshaft Stuttgart、７３１頁、第１版１９５９
R.Voigt、LEHRBUCH DER PHARMAZEUTISCHEN TECHNOLOGIE、第４版、Verlag Chemie，Weinheim、１９５頁、第１版１９８２
P.H.List，ARZNEIMITTELLEHRE、Wissenschaftliche Verlagsanstalt、Stuttgart、８６頁、第１版１９７６
殊に、ステアリン酸マグネシウム、並びに他のステアリン酸塩、高分散性の二酸化珪素、ステアリン酸、滑石およびポリグリコール（例えば４０００〜６０００のモル重量を有する）が当てはまる。
【０００８】
有利に、イフォスファミド１重量部当たりの流れ調整剤として０．００２〜０．０２重量部、殊に０．００５〜０．００８重量部およびイフォスファミド１重量部当たりの抗接着剤として０．００４〜０．０８重量部、殊に０．０１６〜０．０３２重量部が使用された。
【０００９】
更に、カプセルは、場合によっては澱粉、セルロース、乳糖、果糖、蔗糖、マンニット、ソルビット、燐酸カルシウムのような充填剤、ゼラチンセルロース、ペクチン、アルギン酸塩、ポリビニルピロリドンのような結合剤、アルギン酸塩、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ウルトラアミロペクチンのような崩壊剤を含有することができる。
【００１０】
流れ調整剤として、殊に高分散性の二酸化珪素（例えばＡｅｒｏｓｉｌ）（登録商標）並びにＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）Ｖ２００）並びにステアリン酸マグネシウムがこれに該当する。
【００１１】
本発明によるカプセル中の微小結晶性のセルロースの量は、一般にイフォスファミド１重量部に対して０．２〜４重量部、有利に０．２５〜１重量部、殊に０．３〜０．３５重量部となる。使用された微小結晶性のセルロースは、結晶度に関連して、０．５〜０．９の間、例えば０．７の結晶度指数を示す。この場合、結晶度指数は、結晶体の割合と、結晶体および非結晶体の割合の合計とから割り出される商である。約５０μｍの粒径を有する結晶性のセルロースは指数値が例えば０．７１となる。微小結晶性のセルロースの重合度は、有利に２００〜３００の範囲内にある。更に、本発明によって使用された微小結晶性のセルロースは、例えば約５０μｍもしくは５０μｍ以下の平均粒径を示す。例えば、この場合の粒径は４０μｍ以下、殊に２０μｍである。有利に微小結晶性のセルロースとしてＡｖｉｃｅｌ（登録商標）が使用され、例えば３８μｍ以下の粒径スペクトルを有するＡｖｉｃｅｌ（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０５）（これは即ち微小結晶性のセルロースの少なくとも９０％が３８μｍ以下、殊に２０μｍの平均粒径を有する）。
【００１２】
更に、意外なことに、作用物質イフォスファミドを有する錠剤を製造することに成功し、但し、この場合には、燐酸三石灰と、ポリエチレングリコールとの組合せ物が特に重要である。この方法によって、まず最初に従来の錠剤圧縮に対する圧縮加工が可能である。
【００１３】
イフォスファミド物質は、その物理的性質のため従来方法では直接錠剤製造機上で錠剤に圧縮加工することができない。例えば微小結晶性のセルロース、乳糖、澱粉、滑石、高分散性の二酸化珪素、燐酸水素カルシウムのような公知の助剤の使用下で作用物質を圧縮加工するという試みはすべて頓挫した。また、従来の方法においてまたは渦動層中での造粒による試みは、申し分なく加工され得るような錠剤物質を導かなかった。全ての場合において、物質の強力な接着は、プレス工程でプランジャー射出成形機もしくは雄型を用いて確認された。
【００１４】
本発明による錠剤は、イフォスファミド１重量部に対して、
燐酸三石灰０．１〜１．０重量部
および
ポリエチレングリコール０．０４〜０．４重量部（例えば４０００〜６０００分子量）
並びに付加的に、錠剤重量に対して
充填剤および流れ調整剤                        ５〜６０重量％
崩壊剤                                        １〜１０重量％
抗接着剤                                      ０．１〜１０重量％
および
結合剤                                        ０．１〜８０重量％
を含有する。
【００１５】
イフォスファミド１重量部当り、本発明によれば、例えば次のものが使用される：
燐酸三石灰０．１〜１．０重量部、有利に０．２〜０．５重量部、殊に０．２５〜０．３０重量部。錠剤混合物に対して、燐酸三石灰の量は、例えば３．５〜３５重量％、有利に７〜１７．８重量％、殊に９〜１１重量％である。
【００１６】
ポリエチレングリコールの量は、例えばイフォスファミド１重量部当り０．０４〜０．４重量部、有利に０．１〜０．２重量部、殊に０．１３〜０．１５重量部である。殊に、分子量４０００〜６０００を有するポリエチレングリコール、有利にポリエチレングリコール６０００が当てはまる。錠剤混合物に対して、ポリエチレングリコールの量は、例えば１〜１４．０重量％、有利に３．５〜７．５重量％、殊に４．５〜７重量％であってもよいし又は４．５〜６重量％であってもよい。燐酸三石灰とポリエチレングリコールとの重量比は１：０．５である。
【００１７】
付加的に本発明による錠剤の場合には、更に以下のものが含有されている：
充填剤および流れ調整剤、錠剤重量に対して５〜６０重量％。充填剤として、例えば、澱粉、セルロース、乳糖、蔗糖、果糖、ソルビット、マンニット、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム又は酸化マグネシウムがこれに該当する。錠剤重量に対して、５〜６０重量％が使用される。
【００１８】
流れ調整剤として、例えば微小結晶性セルロース、乳糖、ポリグリコール、澱粉、セルロース、滑石、珪酸滑石、アラヒン酸カルシウムまたはステアリン酸カルシウム、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリン酸、ラウリン酸がこれに該当する。流れ調整剤が、同時にではなく充填剤としても使用される場合には、このために、錠剤重量に対して０．５〜１０重量％が使用される。
【００１９】
崩壊剤：例えばアルギン酸塩、澱粉（とうもろこし澱粉）、ペクチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルポリピロリドン、ウルトラアミロペクチン、ベトナイト。錠剤重量に対して、１〜１０重量％が使用される。
【００２０】
抗接着剤：例えばグリコール、滑石、珪酸滑石、ステアリン酸滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸。錠剤重量に対して、０．１〜１０重量％が使用される。
【００２１】
結合剤：例えばゼラチン、セルロースエーテル、アミローゼ、ペクチン、セルロース、デクストローゼ、ポリグリコール、トラガント。錠剤重量に対して、０．１〜８０重量％が使用される。
【００２２】
殊に、本発明による錠剤は、イフォスファミド、燐酸三石灰およびポリエチレングリコール以外に以下の物質を含有する：イフォスファミド１重量部に対して微小結晶性セルロース０．２〜１．２重量部、有利に０．４〜１．０重量部、殊に０．７０〜０．９０重量部又は錠剤重量に対して微小結晶性セルロース７〜４３重量％、有利に１５〜３５重量％；イフォスファミド１重量部に対して乳糖０．１５〜１．０重量部、有利に０．２４〜０．６８重量部、殊に０．３０〜０．４０重量部又は錠剤重量に対して５．０〜３６重量％、有利に８．５〜２５重量％；イフォスファミド１重量部に対してとうもろこしの澱粉０．０２〜０．２４重量部、有利に０．０５〜０．２０重量部、殊に０．１〜０．１５重量部又は錠剤重量に対して０．７〜８．５重量％、有利に２．０〜６．５重量％；イフォスファミド１重量部に対して滑石０．０２〜０．３０重量部、有利に０．０６〜０．２０重量部、殊に０．０７〜０．０９重量部又は錠剤重量に対して０．７０〜１０重量％、有利に２〜６．５重量％；イフォスファミド１重量部に対してステアリン酸マグネシウム０．００４〜０．２重量部、有利に０．０２〜０．１２重量部、殊に０．０３５〜０．０５重量部又は錠剤重量に対して０．１〜７．２重量％、有利に０．７〜４．５重量％。
【００２３】
錠剤並びにカプセルは、公知方法で被膜を備えさせることができる。これは、水溶性の被膜、膨潤性の被膜、水不溶性の被膜又は耐胃液性の被膜であることができ、この被膜は、水性分散液もしくは水溶液又は有機溶液中、例えばエタノール、イソプロパノール、アセトン、エーテル、ジクロルメタン、メタノール中の溶液もしくは分散液から、錠剤又はカプセル上に塗布される。
【００２４】
カプセルおよび錠剤の製造は、例えば１５℃〜２６℃の間、有利に１８℃〜２２℃の間で行なわれる。生成物の間隙中の相対湿分は４０％を超えてはならない。
【００２５】
本発明による固体の経口的に服用すべきイフォスファミド調剤は、１５℃〜３０℃の間で、イフォスファミド１重量部を微小結晶性セルロース０．１〜４重量部、有利に０．２〜４重量部、殊に０．２５〜１重量部並びに場合によっては僅少量の常用の流れ調整剤および抗接着剤と均質に混合し、カプセル中に充填すること、或いはイフォスファミド１重量部を燐酸三石灰０．１〜１．０重量部、ポリエチレングリコール０．０４〜０．４重量部並びに充填剤および流れ調整剤０．１５〜２重量部、有利に０．５〜１．５重量部、殊に１〜１．３重量部、崩壊剤０．０３〜０．５重量部、有利に０．０５〜０．４重量部、殊に０．０５〜０．２重量部、抗接着剤０．００３〜０．５重量部、有利に０．０１〜０．４重量部、殊に０．０５〜０．２重量部および結合剤０．００３〜３重量部、有利に０．０１〜２重量部、殊に０．１〜１重量部と均質に混合し、引き続き圧縮して錠剤に変え、場合によっては得られたカプセルまたは錠剤に常用の被覆を備えさせることによって製造される。
【００２６】
【実施例】
例１
イフォスファミド−カプセル物質
カプセル物質は、本発明によれば例えば以下の方法により製造される：
１個２５０ｍｇのカプセル１２０００個のために、例えばイフォスファミド３．０ｋｇ、微小結晶性のセルロース１．００２ｋｇおよび高分散性の二酸化珪素０．０１８ｋｇを０．８ｍｍの篩を通して供給し、かつ引き続き適切な混合装置中で４分間混合する。引き続いて、この混合物に、ステアリン酸マグネシウム０．０６ｋｇを添加し（０．８ｍｍの篩を通して篩別した）、かつ更に１分間混合する。完成したカプセル物質をサイズ１の形状部を装備したカプセル製造装置上でサイズ１の硬質ゼラチンカプセル中に充填し、この結果各カプセルはカプセル物質約３４０ｍｇを含有する。
【００２７】
１個５００ｍｇのカプセル２００００個のために、例えばイフォスファミド１０．０ｋｇ、微小結晶性セルロース３．３４ｋｇおよび高分散性の二酸化珪素０．０６ｋｇを０．８ｍｍの篩を通して供給し、かつ引き続き適切な混合装置中で４分間混合する。引き続いて、この混合物にステアリン酸マグネシウム０．２ｋｇを添加し（０．８ｍｍの篩を通して篩別した）、かつ更に１分間混合する。完成したカプセル物質をサイズ００の形状部を装備したカプセル製造装置上でサイズ００の硬質ゼラチンカプセルに充填し、この結果各カプセルはカプセル物質約６８０ｍｇを含有する。微小結晶性セルロースを、例えばＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０５の形で使用する。Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０５は特殊な粒径スペクトルを有しかつ良好な結合能力および流動能力を有する充填剤である。
【００２８】
耐胃液性のカプセルの製造のために、例えばイフォスファミド２５０ｍｇの作用物質含量を有するサイズ１のカプセル２５００個上で、有機溶剤（イソプロパノール）中の被膜懸濁液３０００ｇの量を塗布する。懸濁液３０００ｇは、通常の可塑剤が添加されている、例えば１５００００の平均分子量を有するメトアクリル酸およびメトアクリル酸エステルからなる陰イオン性重合体１４４０ｇ、１，２−プロパンジオール１８ｇ、ステアリン酸マグネシウム３６ｇ並びにイソプロパノール１５０６ｇを含有する。
【００２９】
メトアクリル酸およびメチルメトアクリレートからなる共重合体として、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ（登録商標）がこれに該当し、殊にイソプロパノール中で１２．５％の溶液の形が当てはまる（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ／１２．５％）。このような共重合体は、アルカリを用いての塩形成によって、中性ないし弱アルカリ性の環境中で溶解している。
【００３０】
例２（参考例）
イフォスファミド−錠剤
２５０ｍｇの作用物質含量を有する錠剤のための処方は、例えば以下の如くに構成される：
７００ｍｇの錠剤は以下の物質を含有する：
イフォスファミド                          ２５０ｍｇ
燐酸三石灰、微粒状                        ７０ｍｇ
微小結晶性セルロース                      ２００ｍｇ
乳糖                                      ８５ｍｇ
ポリグリコール６０００                    ３５ｍｇ
とうもろこしの澱粉                        ３０ｍｇ
滑石                                      ２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  １０ｍｇ
１５００錠のための錠剤物質の製造のためにイフォスファミド３７５ｇ、微粒状燐酸三石灰１０５ｇ、微小結晶性のセルロース３００ｇ、乳糖１２７．５ｇ、ポリグリコール６０００  ５２．５ｇ、とうもろこしの澱粉４５ｇ、滑石３０ｇを０．８ｍｍの目開きの篩に通過させ、適当な混合装置中で１５分間混合する。引き続いて、同様に篩別したステアリン酸マグネシウム１５ｇを添加し、かつ更に２分間混合する。引き続き錠剤物質を適当な錠剤圧縮機中で圧縮して錠剤に変える。
【００３１】
耐胃液性の被膜を施された錠剤の製造のため錠剤１０５０ｇ上で、例えば以下に記述する水性分散液５００ｇを塗布する：
水性分散液１００ｇは以下の物質を含有する：
0003545300.tif 000002
この場合、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ（登録商標）３０Ｄはメトアクリル酸およびエチルアクリレートをベースとする陰イオンの性質を有する共重合体の水性分散液である。遊離カルボキシル基と、エステル基との比率は約１：１である。平均分子量は２５００００である。
【００３２】
被膜溶液の噴霧は、例えば溶剤もしくは分散剤を乾燥によって連続的に除去するような噴霧に関して常用の装置中で行なわれる。