(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0003603141.tif 000006
（式中、Ｒはアルキル基を示し、Ｍはアルカリ金属原子を示す。）
で表されるマロン酸モノアルキルエステルのアルカリ金属塩、ハロゲン化マグネシウム、および塩基を反応させた後、さらに一般式
【化２】
0003603141.tif 000007
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、ｎは１〜５の整数を示し、ｎが２以上の時、Ｘは互いに同一でも相異なっていてもよい。）
で表される酸フルオリドを反応させることを特徴とする、一般式
【化３】
0003603141.tif 000008
（式中、Ｒ、Ｘおよびｎは前記と同じ意味を示す。）
で表されるβ−ケトカルボン酸エステルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、農薬および医薬の中間体等に有用なβ−ケトカルボン酸エステルの製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来、β−ケトカルボン酸エステルの製造方法として、アセトニトリル溶媒中、マロン酸モノエチルエステルのカリウム塩、塩化マグネシウム、およびトリエチルアミンを反応させた後、ベンゾイルクロリド等の酸クロリドを反応させてβ−ケトカルボン酸エステルを得る方法が知られている〔シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、２９０〜２９２頁（１９９３）〕。しかしながら、酸クロリドを使用する方法は時としてスラリーが多量に生成し、攪拌状態が極めて悪くなる欠点があった。ところで、反応系内でスラリーが発生すると反応系の均一な攪拌において支障をきたし、場合によってはスラリーの一部しか攪拌されていないような状態になり、その結果、目的物の収率の安定性がきわめて悪くなる。目的物の収率のこのような不安定性は、予定した量の目的物が得られないといった事態を招くこととなり、実際の工業規模での生産場面においては大きな問題となる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は工業的規模で実施した場合でも安定した収率でβ−ケトカルボン酸エステルを製造しうる方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
発明者が、このような欠点を克服する手法について種々研究した結果、意外にも原料として酸クロリドに代えて特に酸フルオリドを使用すると反応におけるスラリーの発生がなく、スラリーの発生に起因する従来の問題を解決でき、上記課題を達成しうることを認め、この知見に基づき本発明を完成した。
【０００５】
すなわち本発明は、一般式
【０００６】
【化４】
0003603141.tif 000002
（式中、Ｒはアルキル基を示し、Ｍはアルカリ金属原子を示す。）
【０００７】
で表されるマロン酸モノアルキルエステルのアルカリ金属塩、ハロゲン化マグネシウム、および塩基を反応させた後、さらに一般式
【０００８】
【化５】
0003603141.tif 000003
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、ｎは１〜５の整数を示し、ｎが２以上の時、Ｘは互いに同一でも相異なっていてもよい。）
【０００９】
で表される酸フルオリドを反応させることを特徴とする、一般式
【００１０】
【化６】
0003603141.tif 000004
（式中、Ｒ、Ｘおよびｎは前記と同じ意味を示す。）
【００１１】
で表されるβ−ケトカルボン酸エステルの製造方法を提供するものである。
【００１２】
なお、本発明方法により得られる一般式（化６）で表されるβ−ケトカルボン酸エステルには、ケト・エノール互変異性体が存在し得るが、本発明においては何れの互変異性体も、また、それらの互変異性体の混合物も包含している。なお、本明細書においては本発明により得られる化合物の構造は一般式（化６）の構造で代表させて記載するものとする。
【００１３】
以下に本発明を詳細に説明する。
【００１４】
本発明方法は、マロン酸モノアルキルエステルのアルカリ金属塩（化４）、ハロゲン化マグネシウム、および塩基を反応させた後、さらに特に酸フルオリド（化５）を加えてこれを反応させることによりβ−ケトカルボン酸エステル（化６）を生成させるものである。生成したβ−ケトカルボン酸エステル（化６）は、酸フルオリド（化５）を作用させて得た反応混合物に希塩酸、および水を加え夾雑物を除いたのち分離し、有機層を濃縮することにより取り出すことができる。取り出したβ−ケトカルボン酸エステル（化６）は、そのまま次の使用に供することも可能であるが、所望により再結して、または蒸留して精製することも可能である。
【００１５】
本発明方法では、まず、マロン酸モノアルキルエステルのアルカリ金属塩、ハロゲン化マグネシウム、および塩基を反応させる。
【００１６】
当反応で使用しうるマロン酸モノアルキルエステルのアルカリ金属塩としては、一般式（化４）で表される化合物であればよい。該式中、Ｒで示されるアルキル基としては炭素数１〜４のアルキル基、具体的には例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基あるいはブチル基を例示できるが、メチル基またはエチル基が好ましく、また、該式中、Ｍで示されるアルカリ金属原子としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等を例示できるが、なかでも工業的に入手容易で空気中で安定なカリウムが好ましい。このようなアルキル基Ｒおよびアルカリ金属原子Ｍを有するマロン酸モノアルキルエステルのアルカリ金属塩（化４）の具体例としてはマロン酸モノメチルエステルのカリウム塩、マロン酸モノエチルエステルのカリウム塩、マロン酸モノプロピルエステルのカリウム塩、マロン酸モノイソプロピルエステルのカリウム塩、マロン酸モノブチルエステルのカリウム塩、マロン酸モノメチルエステルのナトリウム塩、マロン酸モノエチルエステルのナトリウム塩、マロン酸モノプロピルエステルのナトリウム塩、マロン酸モノイソプロピルエステルのナトリウム塩、マロン酸モノブチルエステルのナトリウム塩、マロン酸モノメチルエステルのリチウム塩等を挙げることができる。なお、これらの化合物はオーガニック  シンセシス（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．）Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＶ，４１７（１９６３）に記載の方法により製造できる。
【００１７】
当反応で使用しうるハロゲン化マグネシウムとしては、例えば無水塩化マグネシウムおよび無水臭化マグネシウム等を例示できる。工業的な入手の容易性等から無水塩化マグネシウムを好ましいものとして例示できる。なお、その形態は粉状のものが好ましい。ハロゲン化マグネシウムの使用量は、マロン酸モノアルキルエステルのアルカリ金属塩（化４）１モルに対し、０．５モル〜２モル、好ましくは１．０モル〜１．５モルの範囲であればよい。
【００１８】
当反応で一般的に使用しうる塩基としては有機塩基、例えば脂肪族三級アミン、芳香族三級アミン、窒素含有複素環化合物等を例示できる。ここで、脂肪族三級アミンとしては炭素数１〜６の脂肪鎖が置換したトリアルキルアミン類（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン等）を、芳香族三級アミンとしては炭素数１〜６の脂肪鎖が窒素原子上に２つ置換したアニリン類（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等）を、窒素含有複素環化合物としては、例えばピリジン類（具体的にはピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノピリジン等）、ジアジン類（具体的には１，２−ジアジン、１，３−ジアジン、１，４−ジアジン等）、トリアジン類（具体的には１，３，４−トリアジン等）、メチルイミダゾール、ヘキサメチレンテトラミン、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）等の窒素含有複素環化合物をそれぞれ例示することができる。これらの塩基は、当反応を阻害しなければ、さらにハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基等の置換基を有していても良い。工業的には脂肪族三級アミン類の使用が好ましく、例えば入手の容易なトリエチルアミンなどを好適なものとして挙げることができる。塩基の使用量は、マロン酸モノアルキルエステルのアルカリ金属塩（化４）１モルに対し１．０モル〜６．０モル、好ましくは１．０モル〜３．０モルの範囲であればよい。
【００１９】
当反応における溶媒としては、アルキル基の炭素数が１〜４のアルキルニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等）、アルキル基の炭素数が１〜４のアルキルカルボン酸のエステル類（例えば酢酸エステル類、より具体的には例えば酢酸メチル、酢酸エチル等）、鎖状あるいは環状であっても良いエーテル類（例えばジエチルエーテル、ジエトキシメタン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、アミド結合含有溶媒類（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等）、尿素結合含有溶媒類（例えばテトラメチル尿素等）、スルホン系溶媒類（例えばジメチルスルホキシド、スルホラン等）、ケトン類（例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、および芳香族系溶媒類（例えばニトロベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、トルエン、キシレン、ベンゼン等）を例示することができ、これらの溶媒は２種以上を混合して使用することもできる。なかでも工業的にも入手が容易なアセトニトリルに代表されるアルキル基の炭素数が１〜４であるアルキルニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチルに代表される、アルキル基の炭素数が１〜４であるアルキルカルボン酸のエステル類、メチルイソブチルケトンに代表されるケトン類、あるいはジオキサンに代表される、鎖状あるいは環状であっても良いエーテル類を使用に好適な溶媒として例示できる。溶媒の使用量は、攪拌可能な量以上であれば差し支えないが、通常はマロン酸モノアルキルエステルのアルカリ金属塩（化４）１モルに対して１Ｌ（リットル）〜４Ｌ、好ましくは１．５Ｌ〜２Ｌの範囲で用いられる。
【００２０】
当反応の反応温度は、溶媒の沸点以下の温度範囲で任意に選ぶことができるが、０〜６０℃の範囲を好ましい反応温度として例示できる。当反応の反応時間は、反応条件（例えば用いた化合物や溶媒の種類および量、反応温度等）の影響を受けるため一概には言えないが、通常は２〜８時間である。なお、当反応は常圧、加圧、減圧の何れの条件下で行ってもさしつかえないが、通常は常圧で行われる。
【００２１】
本発明方法では、上記の様にして得られた反応液に、さらに特に酸フルオリドを反応させて目的とするβ−ケトカルボン酸エステルを生成させる。
【００２２】
当反応で使用可能な酸フルオリドとしては、一般式（化５）で表される酸フルオリド類であればよい。ここで、該式中のＸはハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子等）であればよく、また、２つ以上のＸを有する場合、Ｘは互いに同一であっても相異なっていてもよい。このようなハロゲン原子Ｘを有する酸フルオリド（化５）としては、具体的には例えば４−フルオロベンゾイルフルオリド、２−フルオロベンゾイルフルオリド、２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイルフルオリド、２，４−ジクロロベンゾイルフルオリド、２，４−ジフルオロベンゾイルフルオリド、３，４−ジフルオロベンゾイルフルオリド、２，６−ジフルオロベンゾイルフルオリド、２，４，５−トリフルオロベンゾイルフルオリド、２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルフルオリド、３−クロロ−４−フルオロベンゾイルフルオリド、３−ブロモ−４−フルオロベンゾイルフルオリド等が挙げられる。酸フルオリド（化５）の使用量は、マロン酸モノアルキルエステルの金属塩（化４）１モルに対し、０．３モル〜１．０モル、好ましくは０．５モル〜０．９モルであればよい。なお、使用する酸フルオリドは、例えば酸クロリドあるいは酸フルオリドのハレックス反応による方法等の公知の方法により得ることができる。
【００２３】
当反応の反応温度は、溶媒の沸点以下の温度範囲で任意に選ぶことができるが、０℃〜３０℃の範囲を好ましい反応温度として例示できる。反応の終点は、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認できる。当反応の反応時間は通常、１時間〜２４時間である。なお、本発明の方法は常圧、加圧、減圧の何れの条件下で行っても差し支えないが、通常は常圧で行われる。
【００２４】
当反応終了後の反応液から、常法に従い抽出、洗浄、分液、濃縮等の後処理を行うことにより目的とするβ−ケトカルボン酸エステル（化６）を得ることができる。ここで得られるβ−ケトカルボン酸エステル（化６）は、特に精製することなく次の反応原料として使用することもでき、また、蒸留することにより、または適宜選択される例えば脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルキルエーテル類、酢酸エステル類、アルコール類等の溶媒単独で、または混合した溶媒で、あるいはこれらの溶媒と水とを用いて再結することによってβ−ケトカルボン酸エステル（化６）を精製して、単離することもできる。
【００２５】
なお、後記する実施例５、実施例６および実施例７において本発明方法に従って製造された２，４−ジフルオロベンゾイル酢酸メチル（融点；４３〜４５℃）および２−フルオロベンゾイル酢酸メチル（沸点；９６℃／１ｍｍＨｇ）は文献未記載の新規化合物である。
【００２６】
【発明の効果】
本発明によりβ−ケトカルボン酸エステルの工業的な製造方法が提供される。本発明方法は、マロン酸モノアルキルエステルのアルカリ金属塩、ハロゲン化マグネシウム、および塩基を反応させた反応液に加える酸ハライドとして、酸クロリドに代えて特に酸フルオリドを選択使用した事によって、反応系内でのスラリーの発生を低減させ得たものである。これによって、スラリーの発生に起因する目的物の収率の不安定さが改善され、工業的な規模でも安定した収率でβ−ケトカルボン酸エステルを得られるようになるという効果を奏する。さらに、攪拌時の抵抗の増大により攪拌装置へ高い負荷が加わることや、反応容器の内部表面がスラリーによって磨耗すること等に起因する、製造装置の耐久性に対する心配がなくなる等、工業的な生産場面においてもスラリーの影響を考慮しなくて済む。従って、本発明方法はβ−ケトカルボン酸エステルの工業的な製造方法として好適である。
【００２７】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
【００２８】
実施例１
攪拌機、温度計、還流冷却器、塩化カルシウム管を付けた１Ｌ容の４径フラスコにマロン酸モノエチルエステルのカリウム塩２０．４ｇ（０．１２モル）と酢酸エチル２００ｍｌを加え、氷浴中で冷却後、１０℃以下でトリエチルアミン２９．１ｇ（０．２９モル）、無水塩化マグネシウム１３．７ｇ（０．１４モル）を順次加え、３５〜４０℃で６時間攪拌し、反応させた。続いて、反応液を氷浴中で冷却しながら、１０℃以下で２，４，５−トリフルオロベンゾイルフルオリド１７．８ｇ（０．１モル）を滴下した。滴下終了後、室温にて１２時間攪拌を続け熟成した。その後、反応液を氷浴中で冷却しながら、２５℃以下で１２％塩酸水溶液３００ｍｌを滴下した。次いで、分液ロートに移しトルエン２００ｍｌで抽出し、このトルエン層を１２％塩酸水溶液、水、飽和食塩水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、トルエンを減圧濃縮して２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルを２４．１ｇ得た〔収率；９８．０％（２，４，５−トリフルオロベンゾイルフルオリド基準）、純度；９９．０％（ＨＰＬＣ分析）、融点；６３℃〜６４℃〕。
【００２９】
また、得られた２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルをプロトン核磁気共鳴スペクトル分析したところ、ケト互変異体とエノール互変異体が混合していることが明らかとなった。
〔２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチル（ケト体：エノール体の比＝５：５の混合物）〕
６０ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ  δ値（ＣＤＣｌ３）：１．０７〜１．６０（ｍ，３Ｈ）、３．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ）、４．０３〜４．５３（ｍ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，０．５Ｈ）、６．７３〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．４７〜８．１３（ｍ，１Ｈ）、１２．７０（ｓ，０．５Ｈ）
【００３０】
実施例２
酢酸エチル２００ｍｌの代わりに酢酸メチル２００ｍｌを用いた以外は実施例１と同様に行った。その結果、２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルを２３．９ｇ得た〔収率；９７．０％（２，４，５−トリフルオロベンゾイルフルオリド基準）〕。
【００３１】
実施例３
攪拌機、温度計、還流冷却器、塩化カルシウム管を付けた１Ｌ容の四径フラスコにマロン酸モノエチルエステルのカリウム塩３４．０ｇ（０．２モル）とアセトニトリル２００ｍｌを加え、氷浴中で冷却後、１０℃以下でトリエチルアミン２０．２ｇ（０．２モル）、無水塩化マグネシウム２３．８ｇ（０．２５モル）を順次加えて、室温にて３時間攪拌し反応させた。続いて反応液を氷浴中で冷却しながら１０℃以下で２，４，５−トリフルオロベンゾイルフルオリド１７．８ｇ（０．１モル）を滴下した。滴下終了後、室温にて１２時間攪拌を続け熟成した。その後、減圧下でアセトニトリルを回収し、トルエン４００ｍｌを加え、反応液を氷浴中で冷却しながら２５℃以下で１２％塩酸水溶液３００ｍｌを滴下した。次いで分液ロートに移し、分液後、トルエン層を１２％塩酸水溶液で２回、水で２回、飽和食塩水溶液で１回順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、トルエンを減圧濃縮して２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルを２２．９ｇ得た〔収率；９３．０％（２，４，５−トリフルオロベンゾイルフルオリド基準）〕。
【００３２】
実施例４
酢酸エチル２００ｍｌの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍｌを用いた以外は実施例１と同様に反応を行い、実施例３と同様の手順で溶媒回収等の後処理を行った。その結果、２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルを２３．７ｇ得た〔収率；９６．３％（２，４，５−トリフルオロベンゾイルフルオリド基準）〕。
【００３３】
実施例５（２，４−ジフルオロベンゾイル酢酸メチルの製造）
マロン酸モノエチルエステルのカリウム塩２０．４ｇ（０．１２モル）の代わりにマロン酸モノメチルエステルのカリウム塩１８．７ｇ（０．１２モル）を、また、２，４，５−トリフルオロベンゾイルフルオリド１７．８ｇ（０．１モル）の代わりに２，４−ジフルオロベンゾイルフルオリド１３．８ｇ（０．０８６モル）をそれぞれ用いた以外は実施例１と同様に反応および後処理を行った。その結果、白色結晶の２，４−ジフルオロベンゾイル酢酸メチルを１８．０ｇ得た〔収率；９７．８％（２，４−ジフルオロベンゾイルフルオリド基準）、純度；９７．３％（ＨＰＬＣ分析）〕。
【００３４】
（２，４−ジフルオロベンゾイル酢酸メチルの物性）
融点：４３〜４５℃
沸点：９２℃／０．８ｍｍＨｇ
（確認データ）〔（ケト体：エノール体の比＝６：４の混合物）〕
６０ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ  δ値（ＣＤＣｌ３）：３．７８（ｓ，１．８Ｈ）、３．９７（ｍ，２．４Ｈ）、５．８０（ｓ，０．４Ｈ）、６．６０〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．６１〜８．３０（ｍ，１Ｈ）、１２．６０（ｓ，０．４Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ−１）：３２００〜２７００、１７４０、１６９０、１６００、１５１０、１４４０、１４１０、１３３０、１２７０、１２１０、１１５５、１１０２
【００３５】
実施例６
マロン酸モノメチルエステルのカリウム塩とトリエチルアミン、および無水塩化マグネシウムとの反応温度を３５〜４０℃から室温に変更した以外は実施例５と同様に行った。その結果、２，４−ジフルオロベンゾイル酢酸メチルを１７．５ｇ得た〔収率；９５．２％（２，４−ジフルオロベンゾイルフルオリド基準）〕。
【００３６】
実施例７（２−フルオロベンゾイル酢酸メチルの製造）
２，４−ジフルオロベンゾイルフルオリドの代わりに２−フルオロベンゾイルフルオリド１２．２ｇ（０．０８６モル）を用いた以外は実施例５と同様に行った。その結果、無色透明液体として２−フルオロベンゾイル酢酸メチルを１６．０ｇ得た〔収率；９５．１％（２−フルオロベンゾイルフルオリド基準）、純度；９６％（ＨＰＬＣ分析）〕。
【００３７】
〔２−フルオロベンゾイル酢酸メチル（ケト体：エノール体の比＝８：２の混合物）の物性〕
沸点：９６℃／１．０ｍｍＨｇ
６０ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ  δ値（ＣＤＣｌ３）：３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｄ，１．６Ｈ，Ｊ＝３．５４ＨＺ）、５．８３（ｓ，０．２Ｈ）、６．８７〜８．１２（ｍ，４Ｈ）、１２．５７（ｓ，０．２Ｈ）
ＩＲ（ＮａＣｌ板、ｃｍ−１）：３３００〜２７００、１７４４、１６９０、１６１０、１４８０、１４５２、１４４０、１４００、１３３２、１２６０、１２０３、１１５０、１１０５
【００３８】
実施例８〜１２
用いる酸フルオリドやマロン酸モノアルキルエステルのアルカリ金属塩の種類をそれぞれ（表１）に記載のものに代えて（使用モル数は同じ。）、実施例８〜１２については実施例１と同様に、また実施例１２については実施例５と同様に行い、それぞれ対応する生成物（β−ケトカルボン酸エステル）を得た。その結果を（表１）に示す。
【００３９】
【表１】
0003603141.tif 000005
【００４０】
実施例１３
アセトニトリル２００ｍｌの代わりにジオキサン２００ｍｌを用いた以外は実施例３と同様に行った。その結果、２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルを２３．４ｇ得た〔収率；９５．０％（２，４，５−トリフルオロベンゾイルフルオリド基準）〕。