(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−カルボキシフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、トリアザスピロ［５．５］ウンデカン誘導体、およびそれらを有効成分として含有する薬剤に関する。
さらに詳しくは、一般式（Ｉ）
0003558079.tif 000002
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示されるトリアザスピロ［５．５］ウンデカン誘導体、それらの四級アンモニウム塩、それらのＮ−オキシド、それらの非毒性塩、それらの製造方法、およびそれらを有効成分として含有する薬剤に関する。
背景技術
ケモカインは、内因性の白血球走化性、活性化作用を有し、ヘパリン結合性の強い、塩基性蛋白質として知られている。現在では、ケモカインは、炎症、免疫反応時の特異的白血球の湿潤を制御するのみならず、発生、生理的条件下でのリンパ球のホーミング、血球前駆細胞、体細胞の移動にも関わると考えられている。
血球細胞は種々のサイトカインによって、その分化、増殖、細胞死が制御されている。生体内において炎症は局所的にみられ、リンパ球の分化、成熟等はある特定の部位で行なわれている。すなわち、必要とされる種々の細胞が、ある特定の部位に移動し、集積して、一連の炎症、免疫反応が起こる。従って、細胞の分化、増殖、死に加えて、細胞の移動も免疫系によって必要不可欠な現象である。
生体内での血球細胞の移動は、まず、発生過程において、ＡＧＭ領域に始まる造血が胎児肝を経て、骨髄での永久造血へと移行することから始まる。更に、胎児肝、骨髄から胸腺へと、Ｔ細胞、胸腺樹状細胞の前駆細胞が移動し、胸腺環境下で細胞分化する。クローン選択を受けたＴ細胞は、二次リンパ組織へ移動し、末梢における免疫反応に関与する。抗原を捕らえて、活性化、分化した皮膚のランゲルハンス細胞は、局所リンパ節のＴ細胞領域に移動し、樹状突起細胞としてナイーブＴ細胞を活性化する。メモリーＴ細胞はリンパ管、血管を経て、再びリンパ節にホーミングする。また、Ｂ細胞、腸管上皮内Ｔ細胞、γδＴ細胞、ＮＫＴ細胞、樹状細胞は、骨髄より胸腺を経ずに移動、分化し、免疫反応に関与する。
ケモカインは、このような種々の細胞の移動に深く関与している。例えば、ＭＩＰ３β、ＳＬＣとその受容体であるＣＣＲ７は、抗原を捕らえた成熟樹状細胞が、ナイーブＴ細胞およびメモリーＴ細胞と効率良く出会うために、これらの細胞の局所リンパ組織への移動、ホーミングにおいて重要な働きをしている。ＳＬＣの発現に欠損があるＰＬＴマウスの二次リンパ節には、抗原特異的な免疫反応を司るために必要なＴ細胞、並びに樹状細胞がほとんど観察されない（J．Exp．Med.，189(3)，451（1999））。
ＭＤＣ、ＴＡＲＣとその受容体であるＣＣＲ４は、Ｔｈ２細胞の関わる免疫、炎症反応において、Ｔｈ２細胞の局所への移動に重要な働きをしている。ラット劇症肝炎モデル（P.acnes＋ＬＰＳ）において、抗ＴＡＲＣ抗体は、血中ＡＬＴ量の上昇、および肝臓中ＴＮＦα、ＦａｓＬの発現量の上昇を抑制し、更にラット致死率を改善した（J．Clin．Invest.，102，1933（１９９８））。また、マウスＯＶＡ誘発気道過敏性モデルにおいて、抗ＭＤＣ抗体は肺間質に集積する好酸球数を減らし、気道過敏性を抑制した（J．Immunology，163，403（1999））。
ＭＣＰ−１とその受容体であるＣＣＲ２は、マクロファージの炎症部位への湿潤に関与している。抗ＭＣＰ−１抗体は、ラット抗Ｔｈｙ１．１抗体腎炎モデルにおいて、糸球体への単球、マクロファージの湿潤に対する抑制効果を示した（Kidney Int.，51，770（1997））。
このように、ケモカイン受容体は、種々の特異的な細胞において、ある特定した時期に発現し、そのエフェクター細胞がケモカインの産生される個所に集積するというメカニズムを通じて、炎症、免疫反応の制御に大きく関与している。
ヒト免疫不全ウィルス（以下、ＨＩＶと略する。）感染によって引き起こされる後天性免疫不全症候群（エイズ（ＡＩＤＳ）と呼ばれている。）は、近年最もその治療法を切望されている疾患の一つである。主要な標的細胞であるＣＤ４陽性細胞にＨＩＶの感染が一度成立すると、ＨＩＶは患者の体内で増殖をくり返し、やがては免疫機能を司るＴ細胞を壊滅的に破壊する。この過程で徐々に免疫機能が低下し、発熱、下痢、リンパ節の腫脹等の様々な免疫不全状態を示すようになり、カリニ肺炎等の種々の日和見感染症を併発し易くなる。このような状態がエイズの発症であり、カボジ肉腫等の悪性腫瘍を誘発し、重篤化することはよく知られている。
現在エイズに対する各種の予防、治療方法としては、例えば、（１）逆転写酵素阻害剤やプロテアーゼ阻害剤の投与によるＨＩＶの増殖抑制、（２）免疫賦活作用のある薬物の投与による日和見感染症の予防、緩和等が試みられている。
ＨＩＶは、免疫系の中枢を司るヘルパーＴ細胞に主に感染する。その際、Ｔ細胞の膜上に発現している膜蛋白ＣＤ４を利用することは、1985年より知られている（Cell，52，631（1985））。ＣＤ４分子は４３３個のアミノ酸残基からなり、成熟ヘルパーＴ細胞以外にマクロファージ、一部のＢ細胞、血管内皮細胞、皮膚組織のランゲルハンス細胞、リンパ組織にある樹状細胞、中枢神経系のグリア細胞等で発現が見られる。しかし、ＣＤ４分子のみではＨＩＶの感染が成立しないことが明らかになるにつれて、ＨＩＶが細胞に感染する際にかかわるＣＤ４分子以外の因子の存在の可能性が、示唆されるようになった。
１９９６年になって、ＣＤ４分子以外のＨＩＶ感染にかかわる因子としてフージン（Fusin）という細胞膜蛋白が同定された。（Science，272，872（1996））。このFusin分子は、ストローマ細胞由来因子−１（Stromal Derived Factor-1：ＳＤＦ−１と略する。）の受容体（すなわち、ＣＸＣＲ４である）であることが証明された。更に、インビトロでＳＤＦ−１が、Ｔ細胞指向性（Ｘ４）ＨＩＶの感染を特異的に抑制することも証明された（Nature，382，829（1996）、Nature，382，833（1996））。すなわち、ＳＤＦ−１がＨＩＶより先にＣＸＣＲ４に結合することによって、ＨＩＶが細胞に感染するための足掛かりを奪い、ＨＩＶの感染が阻害されたと考えられる。
また同じ頃、別のケモカイン受容体であり、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１βの受容体であるＣＣＲ５も、マクロファージ指向性（Ｒ５）ＨＩＶが感染する際に利用されることが発見された（Science，272，1955（1996））。
従って、ＨＩＶとＣＸＣＲ４やＣＣＲ５を奪い合うことのできるもの、あるいはＨＩＶウイルスに結合し、該ウイルスがＣＸＣＲ４やＣＣＲ５に結合できない状態にさせるものは、ＨＩＶ感染阻害剤となり得るはずである。また当初、ＨＩＶ感染阻害剤として発見された低分子化合物が、実はＣＸＣＲ４のアンタゴニストであることが示された例もある（Nature Medicine，4，72（1998））。
以上から、ケモカイン／ケモカイン受容体は、炎症、免疫疾患またはＨＩＶ感染に深く関与していると考えられる。例えば、各種炎症性疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー疾患（アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性好酸球性胃腸症等）、腎炎、腎症、肝炎、関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬、鼻炎、結膜炎、虚血再灌流傷害の抑制、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、細菌感染に伴うショック、糖尿病、自己免疫疾患の治療、移植臓器拒絶反応、免疫抑制、癌転移予防、後天性免疫不全症候群に関与していると考えられる。
一方、WO97/11940号明細書には、一般式（Ｚ）
0003558079.tif 000003
（式中、ＡiZおよびＢjZはそれぞれ別個に炭素、窒素、酸素または硫黄から選ばれ（ただし、ＡiZの少なくとも１個の原子は炭素であり、かつ少なくとも１個のＢjZは炭素である。）；
ＡiZおよびＢjZによって形成されるスピロ二環は、それぞれ場合によって部分的に不飽和であってもよく、
ｐＺおよびｑＺはそれぞれ別個に２から６までの数であり、
ｍＺは０からｐＺまでの数であり、
Ｒ10Zは同じかまたは異なっており、水素、アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ等からそれぞれ別個に選ばれる非干渉性置換基であり、
ｎＺは０からｑＺまでの数であり、
Ｒ0Zは同じかまたは異なっており、水素、アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ等からそれぞれ別個に選ばれる非干渉性置換基であり、
−（ＬZ）−は結合であるか、または炭素、窒素、硫黄および酸素から選ばれる１個から１０個の原子からなる二価の置換もしくは非置換鎖であり、ＱZは１個または２個以上の塩基性ラジカルを含む塩基性基であり、かつＲ3Zは１個または２個以上の酸性ラジカルを含む酸性基である。）で示される化合物が血小板凝集抑制に有用である旨の記載がある。
また、WO98/25605号明細書には、一般式（Ｙ)
0003558079.tif 000004
（式中、ｍＹまたはｌＹは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４または５を表わし、
Ｒ1Yは、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基等を表わし、
ＷYは、単結合、Ｃ１〜３アルキル基、オキソ等で置換したＣ１〜３アルキル基等を表わし、
ＱYは、−ＮＲ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ2−を表わし、
ＸYは、単結合、Ｃ１〜３アルキル基、オキソ等で置換したＣ１〜３アルキル基等を表わし、
ＹY−ＺY環は、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールを表わす。ただし、各記号の定義は、一部を抜粋したものである。）で示される化合物がケモカイン受容体モジュレーターとして有用である旨の記載がある。
発明の開示
本発明者らは、種々のケモカイン／ケモカイン受容体の作用を制御する化合物を見出すべく鋭意検討を重ねた結果、一般式（Ｉ）で示されるトリアザスピロ［５．５］ウンデカン誘導体が、本発明の目的を達成することを見い出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
ｉ）  一般式（Ｉ）
0003558079.tif 000005
［式中、Ｒ1は、下記式（１）または（２）で示される基：
0003558079.tif 000006
（基中、Ｇは、単結合、Ｃ１〜４アルキレン基、Ｃ２〜４アルケニレン基または−ＣＯ−を表わし、
Ａ環は、(1)Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環または(2)１〜２個の窒素原子および／または１〜２個の酸素原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環を表わし、
Ｒ6は、
（１）Ｃ１〜４アルキル基、
（２）ハロゲン原子、
（３）ニトリル基、
（４）トリフルオロメチル基、
（５）−ＯＲ8基、
（６）−ＳＲ9基、
（７）−ＮＲ10Ｒ11基、
（８）−ＣＯＯＲ12基、
（９）−ＣＯＮＲ13Ｒ14基、
（１０）−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16基、
（１１）−ＮＲ17ＳＯ2Ｒ18基、
（１２）−Ｓ（Ｏ）Ｒ19基、
（１３）−ＳＯ2Ｒ20基、
（１４）−Ｎ（ＳＯ2Ｒ21）2基、
（１５）(a)−ＯＲ8基、(b)−ＮＲ10及びＲ11基および(c)Ｃｙｃ１から選択される１個の基によって置換されたＣ１〜４アルキル基、または
（１６）−ＮＲ27ＣＯＲ28基を表わし、
Ｒ8〜Ｒ17は、それぞれ独立して、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜４アルキル基、(3)Ｃｙｃ１、(4)−ＯＲ22基または(5)(a)−ＯＲ22基、(b)−ＮＲ23Ｒ24基、(c)−ＣＯＯＲ25基および(d)Ｃｙｃ１から任意に選ばれる一個の基によって置換されたＣ１〜４アルキル基を表わすか、
Ｒ10とＲ11、Ｒ13とＲ14、Ｒ15とＲ16は、それぞれが結合する窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子および／または１個の酸素原子を含む５〜６員の単環複素環を表わし（ただし、該複素環は、Ｃ１〜４アルキル基または水酸基で置換されていてもよい。）、
Ｒ22〜Ｒ25は、それぞれ独立して、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜４アルキル基、または(3)Ｃ１〜４アルコキシ基が置換したＣ１〜４アルキル基を表わすか、Ｒ23とＲ24は、結合する窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子および／または１個の酸素原子を含む５〜６員の単環複素環を表わし（ただし、該複素環は、Ｃ１〜４アルキル基または水酸基で置換されていてもよい。）、Ｒ18〜Ｒ21は、それぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ27は、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜４アルキル基、(3)Ｃｙｃ１または(4)(a)−ＯＲ22基、(b)−ＮＲ23Ｒ24基、(c)−ＣＯＯＲ25基および(d)Ｃｙｃ１から任意に選ばれる一個の基によって置換されたＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ28は、(1)Ｃ１〜４アルキル基、(2)Ｃｙｃ１または(3)(a)−ＯＲ22基、(b)−ＮＲ23Ｒ24基、(c)−ＣＯＯＲ25基および(d)Ｃｙｃ１から任意に選ばれる一個の基によって置換されたＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｃｙｃ１は(1)Ｃ５〜６の単環炭素環または(2)１〜２個の窒素原子および／または１個の酸素原子を含む５〜６員の単環複素環を表わし（ただし、該炭素環または複素環は、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子または−ＣＯＯＲ29基（Ｒ29は、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜４アルキル基、(c)Ｃｙｃ１または(4)(a)−ＯＲ22基、(b)−ＮＲ23Ｒ24基、(c)−ＣＯＯＲ25基および(d)Ｃｙｃ１から任意に選ばれる一個の基によって置換されたＣ１〜４アルキル基を表わす。）で置換されていてもよい。）、
Ｅは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−または−ＣＨＯＨ−を表わし、
Ｂ環は、(1)Ｃ５〜６の単環炭素環または(2)１〜２個の窒素原子および／または１個の酸素原子を含む５〜６員の単環複素環を表わし、
Ｒ7は、Ｃ１〜４アルキル基またはハロゲン原子を表わし、
ｎは、０または１〜４の整数を表わし、
ｍは、０または１〜４の整数を表わす。）を表わし、
Ｒ2は、
（１）Ｃ１〜４アルキル基、
（２）Ｃ２〜４アルキニル基、または
（３）(a)−ＯＲ30基、(b)−ＮＲ31Ｒ32基および(c)Ｃｙｃ３から選択される１個の基によって置換されたＣ１〜４アルキル基（基中、Ｒ30〜Ｒ32は、それぞれ独立して、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜４アルキル基、(3)Ｃｙｃ３または(4)Ｃｙｃ３によって置換されたＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｃｙｃ３は、(1)Ｃ５〜６の単環炭素環または(2)１〜２個の窒素原子および／または１個の酸素原子を含む５〜６員の単環複素環を表わす（ただし、該炭素環または複素環は、Ｃ１〜４アルコキシ基で置換されていてもよい。）。）を表わし、
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜４アルキル基、または
（３）(a)Ｃｙｃ２および(b)水酸基から任意に選択される１〜２個の基によって置換されたＣ１〜４アルキル基
（基中、Ｃｙｃ２は、(1)Ｃ５〜６の単環炭素環または(2)１〜２個の窒素原子および／または１個の酸素原子を含む５〜６員の単環複素環を表わす。）を表わすか、
Ｒ3とＲ4は、一緒になって、
0003558079.tif 000007
（基中、Ｒ26はＣ１〜４アルキル基またはＣｙｃ２を表わす。）を表わし、Ｒ5は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。］
で示されるトリアザスピロ［５．５］ウンデカン誘導体化合物、それらの四級アンモニウム塩、それらのＮ−オキシドまたはそれらの非毒性塩。
ii）前項ｉ）記載の一般式（Ｉ）中、Ｒ3およびＲ4が水素原子である前項ｉ）記載の化合物。
iii）  前項ｉ）記載の一般式（Ｉ）中、Ｒ3が水素原子、
Ｒ4が
（１）Ｃ１〜４アルキル基、または
（２）(a)Ｃｙｃ２および(b)水酸基から任意に選択される１〜２個の基によって置換されたＣ１〜４アルキル基である前項ｉ）記載の化合物。
iv）前項ｉ）記載の一般式（Ｉ）中、Ｒ3およびＲ4がそれぞれ独立して、
（１）Ｃ１〜４アルキル基、または
（２）(a)Ｃｙｃ２および(b)水酸基から任意に選択される１〜２個の基によって置換されたＣ１〜４アルキル基である前項ｉ）記載の化合物。
ｖ）前項ｉ）記載の一般式（Ｉ）中、Ｒ3とＲ4が一緒になって、
0003558079.tif 000008
（式中、Ｒ26は前項ｉ）記載と同じ意味を表わす。）を表わす前項ｉ）記載の化合物。
vi）化合物が
(1)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−ベンジル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(2)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（６−フェニルオキシピリジン−３−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(3)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−メトキシフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(4)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（３−メトキシフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(5)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−フルオロフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(6)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−クロロフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(7)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（フェニルカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(8)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（１−フェニル−１−ヒドロキシメチル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(9)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(10)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(11)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（ピリジン−１−オキシド−３−イルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(12)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(13)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−シクロヘキシルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(14)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(15)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−アミノスルホニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(16)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−メチルチオフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(17)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−メチルスルホニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(18)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−シアノフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(19)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（フェニルチオ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(20)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(21)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−メチルスルホニルアミノフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(22)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(23)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(24)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（６−メチルピリジン−１−オキシド−３−イルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(25)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−ヒドロキシフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(26)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（６−（４−メトキシフェニルオキシ）ピリジン−３−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(27)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−メチルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(28)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(29)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−２−ヒドロキシエチルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(30)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(31)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(32)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(33)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−メチルスルフィニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(34)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(35)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(36)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−アミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(37)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(38)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−メチルフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(39)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(40)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(41)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（５−クロロ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(42)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(43)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(44)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノカルボニル）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(45)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(46)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−カルボキシフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(47)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−メチルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(48)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(49)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（ピリジン−２−イル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(50)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−メチルアミノカルボニルフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(51)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−シクロヘキシルオキシフェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(52)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(53)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−メトキシフェニルメチルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(54)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（シクロヘキシルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(55)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(56)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(57)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（２−フェニルエチル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(58)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(59)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(60)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(61)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−ヒドロキシメチルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(62)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（６−フェニルオキシピリジン−３−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(63)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(64)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(65)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(66)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−メチルスルホニルフェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(67)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（４−メチルスルホニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(68)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（２−モルホリン−４−イル）エチルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(69)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(70)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（４−メチルスルフィニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(71)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（ピリジン−１−オキシド−３−イルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(72)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(73)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(74)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(75)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(76)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(77)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（シクロヘキシルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(78)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（３−メトキシプロピルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(79)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−メチルスルフィニルフェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(80)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−プロピルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(81)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−エチルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(82)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−シクロペンチルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(83)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（１，１−ジメチルエチル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(84)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(85)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（（４−メトキシフェニル）メチルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(86)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（３−メトキシプロピルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(87)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−メトキシカルボニルフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(88)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−メトキシフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(89)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（３−（モルホリン−４−イル）プロピルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(90)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(91)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(92)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(93)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(94)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（シクロヘキシルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(95)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(96)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（４−メトキシカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(97)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(98)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(99)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(100)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(101)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）エチル）アミノスルホニルフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(102)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（４−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(103)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（４−カルボキシフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(104)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−メチルアミノカルボニルフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(105)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（（メトキシカルボニル）メチルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(106)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３−（３，５−ジメチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）−２Ｅ−プロペニル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(107)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（カルボキシメチルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(108)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３−（３，５−ジメチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）プロピル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(109)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(110)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(111)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(112)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(113)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(114)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−メチルスルホニルフェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(115)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（４−メチルスルホニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(116)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(117)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(118)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（４−メチルスルフィニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(119)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(120)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(121)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(122)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（シクロヘキシルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(123)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（３−メトキシプロピルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(124)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−メチルスルフィニルフェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(125)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−プロピルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(126)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−エチルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(127)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−シクロペンチルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(128)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（３−（モルホリン−４−イル）プロピルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(129)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(130)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(131)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(132)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（シクロヘキシルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(133)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（４−メトキシカルボニルフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(134)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（３−メトキシプロピルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(135)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(136)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（（４−メトキシフェニル）メチルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(137)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（４−メトキシカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(138)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（４−メトキシフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(139)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(140)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(141)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(142)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）エチル）アミノスルホニルフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(143)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(144)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(145)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（４−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(146)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（４−メチルアミノカルボニルフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(147)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（１，１−ジメチルエチル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(148)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(149)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（４−ヒドロキシメチルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(150)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（（メトキシカルボニル）メチルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(151)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（カルボキシメチルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(152)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−フェニルオキシフェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(153)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（６−フェニルオキシピリジン−３−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(154)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−フルオロフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(155)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−クロロフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(156)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−シアノフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(157)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(158)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(159)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（１−メチルエチル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(160)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−メチルスルフィルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(161)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(162)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−フェニルカルボニルフェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(163)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（１−フェニル−１−ヒドロキシメチル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(164)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(165)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−メチルアミノスルホニルフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(166)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(167)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（ピリジン−２−イル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(168)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−シクロヘキシルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(169)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(170)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(171)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（Ｎ，Ｎ−ビスメチルスルホニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(172)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−メチルスルホニルアミノフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(173)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(174)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(175)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(176)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−アミノカルボニルフェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(177)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−アミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(178)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−アミノスルホニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(179)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（６−メチルピリジン−１−オキシド−３−イルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(180)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−ヒドロキシフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(181)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(182)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(183)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(184)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（５−クロロ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(185)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−メトキシフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(186)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（３−メトキシフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(187)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(188)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−フェニルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(189)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−メチルフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(190)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(191)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（６−（４−メトキシフェニルオキシ）ピリジン−３−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(192)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−メチルスルホニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(193)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノカルボニル）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(194)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(195)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(196)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（２−モルホリン−４−イル）エチルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(197)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(198)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(199)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(200)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（ピリジン−１−オキシド−３−イルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(201)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(202)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(203)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(204)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(205)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−メチルアミノカルボニルフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(206)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−カルボキシフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(207)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（（４−メトキシフェニル）メチルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(208)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（３−メトキシプロピルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(209)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(210)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(211)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−クロロフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(212)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(213)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−メトキシフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(214)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−エチルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(215)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−プロピルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(216)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（１，１−ジメチルエチル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(217)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−シクロペンチルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(218)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（２−フェニルエチル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(219)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(220)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（シクロヘキシルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(221)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(222)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(223)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−ヒドロキシメチルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(224)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(225)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）メチル）−９−（３，５−ジメチル−１−フェニルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(226)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）メチル）−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(227)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）メチル）−９−（４−（４−（４−メトキシフェニルメチルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(228)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）メチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(229)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）メチル）−９−（４−（４−カルボキシフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(230)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）メチル）−９−（４−（４−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(231)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロペンチルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−フェニルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(232)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロペンチルメチル）−９−（４−（４−（４−メトキシフェニルメチルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(233)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロペンチルメチル）−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(234)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロペンチルメチル）−９−（４−（４−カルボキシフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(235)  （３Ｒ）−１−プロピル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(236)  （３Ｒ）−１−プロピル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−シクロヘキシルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(237)  （３Ｒ）−１−プロピル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−メトキシフェニルメチルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(238)  （３Ｒ）−１−プロピル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(239)  （３Ｒ）−１−プロピル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−シクロヘキシルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(240)  （３Ｒ）−１−プロピル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−メトキシフェニルメチルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(241)  （３Ｒ）−１−プロピル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(242)  （３Ｒ）−１−プロピル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−カルボキシフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(243)  （３Ｒ）−１−プロピル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−メトキシカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(244)  （３Ｒ）−１−プロピル−２，５−ジオキソ−３−（１−シクロヘキシルメチリデン）−９−（４−（４−カルボキシフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(245)  （３Ｓ）−１−プロピル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−シクロヘキシルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(246)  （３Ｓ）−１−プロピル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（４−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(247)  （３Ｓ）−１−プロピル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(248)  （３Ｓ）−１−プロピル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−シクロヘキシルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(249)  （３Ｓ）−１−プロピル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（４−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(250)  １−ブチル−２，５−ジオキソ−９−（４−（４−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(251)  １−ブチル−２，５−ジオキソ−９−（３，５−ジメチル−１−シクロヘキシルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(252)  （３Ｒ）−１−（２−ブチニル）−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−フェニルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(253)  （３Ｓ）−１−（２−ブチニル）−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−フェニルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(254)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（２−（４−フェニルオキシフェニル）エチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(255)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（２−（４−フェニルオキシフェニル）エチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(256)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(257)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−エトキシカルボニルフェニル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(258)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−４−メチル−９−（４−フェニルオキシフェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(259)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（２−メチルプロパノイルアミノ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(260)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（２−メトキシアセチルアミノ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(261)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（２−フェニルアセチルアミノ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(262)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（２−（４−フルオロフェニル）アセチルアミノ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(263)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−メトキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(264)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−メトキシフェニルメチルオキシカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(265)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（２−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）ピリジン−５−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(266)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−カルボキシフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(267)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（ピリジン−３−イルメチル）−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(268)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−フェニルメチル−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(269)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（ピリジン−２−イルメチル）−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(270)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−ヒドロキシメチル−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(271)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（ピリジン−１−オキシド−２−イルメチル）−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(272)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（ピリジン−１−オキシド−３−イルメチル）−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(273)  （３Ｒ）−１−（４−メトキシフェニルメチル）−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(274)  （３Ｒ）−１−フェニルメチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(275)  （３Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(276)  （３Ｒ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(277)  （３Ｒ）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(278)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（４−カルボキシフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(279)  （３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（ピリジン−１−オキシド−２−イルメチル）−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・９−オキシド、
(280)  １−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（モルホリン−４−イルメチル）９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(281)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(282)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルカルボニル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
(283)  （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
それらの四級アンモニウム塩、それらのＮ−オキシドまたはそれらの非毒性塩である前項１記載の化合物。
vii）  前項ｉ）に記載の一般式（Ｉ）で示されるトリアザスピロ［５．５］ウンデカン誘導体、それらの四級アンモニウム塩、それらのＮ−オキシドまたはそれらの非毒性塩を有効成分として含有する医薬組成物。
viii）  前項ｉ）に記載の一般式（Ｉ）で示されるトリアザスピロ［５．５］ウンデカン誘導体、それらの四級アンモニウム塩、それらのＮ−オキシドまたはそれらの非毒性塩を有効成分として含有するケモカイン／ケモカイン受容体の作用の制御剤。
viiii）  前項ｉ）に記載の一般式（Ｉ）で示されるトリアザスピロ［５．５］ウンデカン誘導体、それらの四級アンモニウム塩、それらのＮ−オキシドまたはそれらの非毒性塩を有効成分として含有する喘息、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性好酸球性胃腸症、腎炎、腎症、肝炎、関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬、鼻炎、結膜炎、虚血再灌流傷害の抑制、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、細菌感染に伴うショック、糖尿病、自己免疫疾患の治療、移植臓器拒絶反応、免疫抑制、癌転移予防、後天性免疫不全症候群の予防および／または治療剤に関する。
発明の詳細な説明
本発明において、Ｃ１〜４アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
Ｃ１〜４アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素原子が挙げられる。
Ｃ１〜４アルキレン基としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
Ｃ２〜４アルケニレン基としては、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
Ｃ２〜４アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、インデン、ナフタレン、インダン、テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［３，３，０］オクタン、ビシクロ［４，３，０］ノナン、ビシクロ［４，４，０］デカン等が挙げられる。
１〜２個の窒素原子および／または１〜２個の酸素原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環とは、１〜２個の窒素原子および／または１〜２個の酸素原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環アリール、またはその一部または全部が飽和したものである。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾトリアゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトロヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、モルホリン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキソラン、ジオキサン、ベンゾジオキサラン、ベンゾジオキサン等が挙げられる。
それぞれが結合する窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子および／または１個の酸素原子を含む５〜６員の単環複素環とは、１〜２個の窒素原子および／または１個の酸素原子を含む５〜６員の単環複素環アリール、またはその一部または全部が飽和したものである。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアジン、モルホリン環等が挙げられる。
Ｃ５〜６の単環炭素環とは、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン環等が挙げられる。
１〜２個の窒素原子および／または１個の酸素原子を含む５〜６員の単環複素環とは、１〜２個の窒素原子および／または１個の酸素原子を含む５〜６員の単環複素環アリール、またはその一部または全部が飽和したものである。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトロヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアジン、モルホリン環等が挙げられる。
本発明において、Ｒ1基、Ｒ2基、Ｒ3基、Ｒ4基、Ｒ5基が表わすそれぞれの基はいずれも好ましい。特に実施例に記載されたものが好ましい。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
［塩］
本発明においてはすべての非毒性塩を包含する。例えば、一般的な塩、酸付加塩等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、
ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法で相当する酸付加塩に変換される。酸付加塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物またはその塩は、公知の方法により、水和物に変換することもできる。
一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩はすべて好ましい。具体的には、実施例に記載した化合物またはそれらの非毒性塩が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物の四級アンモニウム塩とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、Ｒ0基によって四級化されたものを表わす。
Ｒ0基は、Ｃ１〜４アルキル基、フェニル基によって置換されたＣ１〜４アルキル基を表わす。
一般式（Ｉ）で示される化合物のＮ−オキシドとは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表わす。
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、以下の方法または実施例に記載した方法で製造できる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、窒素原子が四級アンモニウム塩またはＮ−オキシドを表わさない化合物、すなわち一般式（Ｉ−１）
0003558079.tif 000009
（式中、Ｒ1-1、Ｒ2-1、Ｒ3-1、Ｒ4-1、Ｒ5-1は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5と同じ意味を表わし、Ｎ1は、窒素原子を表わす。ただし、いずれの窒素原子も四級アンモニウム塩またはＮ−オキシドを表わさないものとする。）
で示される化合物は、以下に示した方法によって製造することができる。
一般式（Ｉ−１）のうち、Ｒ1-1、Ｒ2-1、Ｒ3-1、Ｒ4-1、Ｒ5-1基のいずれもカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有する基を表わさない化合物、すなわち、一般式（Ｉ−1A）
0003558079.tif 000010
（式中、Ｒ1-1A、Ｒ2-1A、Ｒ3-1A、Ｒ4-1A、Ｒ5-1Aは、Ｒ1-1、Ｒ2-1、Ｒ3-1、Ｒ4-1、Ｒ5-1と同じ意味を表わす。ただし、いずれもカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有する基を表わさないものとし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（II）
0003558079.tif 000011
（式中、Ｔは、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ５〜６の単環式炭素環、またはＣ５〜６の単環式炭素環または１〜２個の窒素原子および／または１個の酸素原子を含む５〜６員環の単環複素環によって置換されたＣ１〜４アルキル基を表わす。）
で示される化合物を、環化反応に付すことにより製造することができる。
この環化方法は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロエタン、トルエン等）中、三級アミン（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）を用いるか、酸（酢酸、トリフルオロ酢酸等）を用いるか、または用いないで６０〜１２０℃に加熱することにより行なわれる。この反応は、Ｔ基の切断と同時に環化される反応である。
また、この環化反応は、Ｒ3またはＲ4基が水酸基を含有する基を表わす化合物においても行なうことができる。
また、この環化反応は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4基中の窒素原子がＮ−オキシドを表わす化合物についても行なうことができる。
また必要であれば、この反応に引き続いて公知の方法によって、目的の非毒性塩に変換する操作を行なってもよい。
一般式（Ｉ−1A）のうち、Ｒ1-1A中のＧが、メチレン基またはビニレン基を表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−1A−1）
0003558079.tif 000012
（式中、Ｇ1は、メチレン基またはビニレン基を表わし、Ｒ1-1A-1は、
0003558079.tif 000013
（基中、Ｒ6-1Aは、Ｒ6と同じ意味を表わす。ただし、カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有する基を表わさないものとし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（III）
0003558079.tif 000014
（式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。）、
または一般式（IV）
0003558079.tif 000015
で示される化合物と一般式（Ｖ）
0003558079.tif 000016
で示される化合物を還元的アミノ化反応に付すことにより製造することができる。
この還元的アミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸およびこれらの混合物等）中、還元剤（水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下、０〜４０℃の温度で行なわれる。
また、この還元的アミノ化反応は、Ｒ1基中の窒素原子がＮ−オキシドを表わす化合物においても行なうことができる。
また、この還元的アミノ化反応は、Ｒ3またはＲ4基が水酸基を含有する基を表わす化合物においても行なうことができる。
一般式（Ｉ−1A）のうち、Ｒ1-1A中のＧが、エチレン基を表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−1A−2）
0003558079.tif 000017
（すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（VI）
0003558079.tif 000018
（すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と一般式（Ｖ）で示される化合物を反応に付すことにより製造することができる。
この反応は公知であり、例えば、まず、有機溶媒（例えば、ジクロロエタン、ジクロロメタン等）中、三級アミン（トリエチルアミン、ピリジン等）存在下でＰＳ−ＴｓＣｌ−ＨＬ樹脂（商品名、Argonaut Technologies社、カタログ番号800366）と一般式（VI）で示される化合物を０〜４０℃の温度で反応させ、さらに得られた樹脂を、有機溶媒（例えば、アセトニトリル、ジクロロエタン、ジクロロメタン等）中、三級アミン（ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下で一般式（Ｖ）で示される化合物と４０〜１００℃の温度で反応させることにより行なわれる。
また、この反応は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4基中の窒素原子がＮ−オキシドを表わす化合物についても行なうことができる。
一般式（Ｉ−1A）のうち、Ｒ1-1A中のＧが、単結合を表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−1A−３）
0003558079.tif 000019
（すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（VII）
0003558079.tif 000020
（式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、他の記号は、前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と一般式（Ｖ）で示される化合物を反応に付すことにより製造することができる。
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド等）中、アルカリ（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）存在下、１００〜１５０℃の温度で行なわれる。
また、この反応は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4基中の窒素原子がＮ−オキシドを表わす化合物についても行なうことができる。
一般式（Ｉ−1A）のうち、Ｒ1-1A中のＧが、−ＣＯ−を表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−1A−5）
0003558079.tif 000021
（すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（XIII）
0003558079.tif 000022
（すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と一般式（Ｖ）で示される化合物をアミド化反応に付すことにより製造することができる。
このアミド化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、アミンと不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、酸ハライドと０〜４０℃の温度で反応させることにより行なうこともできる。
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（1-propanephosphonic acid cyclic anhydride、ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
また、このアミド化反応は、Ｒ3またはＲ4基が水酸基を含有する基を表わす化合物においても行なうことができる。
また、このアミド化反応は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4基中の窒素原子がＮ−オキシドを表わす化合物についても行なうことができる。
一般式（Ｉ−１）のうち、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5基の少なくとも１つの基がカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有する基を表わす化合物、すなわち、一般式（Ｉ−1B）
0003558079.tif 000023
（式中、Ｒ1-1B、Ｒ2-1B、Ｒ3-1B、Ｒ4-1B、Ｒ5-1Bは、Ｒ1-1、Ｒ2-1、Ｒ3-1、Ｒ4-1、Ｒ5-1と同じ意味を表わす。ただし、少なくとも１つの基がカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有する基を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、前記した方法によって製造した一般式（Ｉ−1A）のうち、Ｒ1-1、Ｒ2-1、Ｒ3-1、Ｒ4-1、Ｒ5-1の少なくとも１つの基が保護基によって保護されたカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有する基を表わす化合物、すなわち、一般式（Ｉ−1A−４）
0003558079.tif 000024
（式中、Ｒ1-1A-4、Ｒ2-1A-4、Ｒ3-1A-4、Ｒ4-1A-4、Ｒ5-1A-4は、Ｒ1-1、Ｒ2-1、Ｒ3-1、Ｒ4-1、Ｒ5-1と同じ意味を表わす。ただし、少なくとも１つの基が保護基によって保護されたカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有する基を表わし、他の記号は、前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、アリル基が挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えばメトキシメチル基、２−テトラヒドロプラニル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、アセチル基、ベンジル基が挙げられる。
アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基が挙げられる。
チオール基の保護基としては、例えばベンジル基、メトキシベンジル基、アセトアミドメチル基、トリフェニルメチル基、アセチル基が挙げられる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基の保護基は、上記した以外のものでも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T．W．Greeneら，Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，Wiley-Interscience，New York，1999に記載されたものが用いられる。
アミノ基の保護基の脱保護反応は、前記した方法によって行なわれる。
カルボキシル基、水酸基またはチオール基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応（例えば、トリフルオロアセチル基）は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（２）酸条件下での脱保護反応（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基）は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。
（３）加水素分解による脱保護反応（例えば、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基）は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（５）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、ジメドン等）および／または有機酸（酢酸等）の存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）錯体等）を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、少なくとも１つの窒素原子が四級アンモニウム塩を表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−２）
0003558079.tif 000025
（式中、Ｒ1-2、Ｒ2-2、Ｒ3-2、Ｒ4-2、Ｒ5-2は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5と同じ意味を表わし、Ｎ2は、窒素原子を表わす。ただし、少なくとも１つの窒素原子が四級アンモニウム塩を表わすものとし、Ｑは、ハロゲン原子を表わすものとする。）
で示される化合物は、一般式（Ｉ−１）で示される化合物を一般式（XI）
0003558079.tif 000026
（式中、Ｒ0は、Ｃ１〜４アルキル基またはフェニル基によって置換されたＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｑは、ハロゲン原子を表わす。）
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（アセトン、ジメチルホルムアミド、メチルエチルケトン等）中、０〜４０℃の温度で行なわれる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、少なくとも１つの窒素原子がＮ−オキシドを表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−３）
0003558079.tif 000027
（式中、Ｒ1-3、Ｒ2-3、Ｒ3-3、Ｒ4-3、Ｒ5-3は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5と同じ意味を表わし、Ｎ3は、窒素原子を表わす。ただし、少なくとも１つの窒素原子がＮ−オキシドを表わすものとする。）
で示される化合物は、一般式（Ｉ−１）で示される化合物を酸化反応に付すことにより製造することができる。
この酸化反応は公知であり、例えば、適当な有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサン、ｔ−ブチルアルコール等）中で、過剰の酸化剤（過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、亜硝酸アシル、過ホウ酸ナトリウム、過酸（例えば、３−クロロ過安息香酸、過酢酸等）、オキソン（ポタシウムパーオキシモノスルフェートの商品名）、過マンガン酸カリウム、クロム酸等）の存在下、２０〜６０℃の温度で反応させることにより行なわれる。
一般式（II）で示される化合物は、次に示す反応工程式１によって製造することができる。
0003558079.tif 000028
前記反応工程式中、各反応はそれぞれ公知の方法によって行なわれる。また、前記反応工程式において、出発物質として用いる一般式（IX）、一般式（Ｘ）、一般式（XI）および一般式（XII）でで示される化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
本発明におけるその他の出発物質および各試薬は、それ自体が公知であるか、または公知の方法によって製造することができる。
［薬理活性］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の有効性は、例えば、以下の実験によって証明された。
先述したように、ＨＩＶがＣＤ４陽性細胞上の受容体であるＣＸＣＲ４、あるいはＣＣＲ５に結合することを阻害する化合物のスクリーニングをするためには、ＨＩＶウイルスを用いたアッセイ系で行なうことがより直接的な手法である。しかし、ＨＩＶウイルスを大量スクリーニングに使用することは、その取り扱いの難しさから実用的ではない。一方、マクロファージ指向性（Ｒ５）ＨＩＶ−１とＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１βが共にＣＣＲ５に結合することから、ＨＩＶ側とＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β側双方のＣＣＲ５結合部位、並びにＣＣＲ５側のＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１βおよびＨＩＶ結合部位には、何らかの共通する特徴があるものと予測し得る。したがって、既存の抗ＡＩＤＳ薬（逆転写阻害剤やプロテアーゼ阻害）と異なる作用機序であるＨＩＶウイルスの細胞への吸着を阻害する化合物を発見するため、ＨＩＶの代わりにＣＣＲ５の内因性リガンドであるＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１βを用いたアッセイ系が利用可能である。
具体的には、ＲＡＮＴＥＳとＣＣＲ５の結合を阻害する化合物をスクリーニングする系として、例えば、ＣＣＲ５はＧ蛋白共役７回膜貫通型受容体であることから、ＲＡＮＴＥＳがＣＣＲ５を介して誘導するカルシウム（Ｃａ）イオンの、一過性上昇に対する効果を測定する系が実施可能である。Ｔ細胞指向性（Ｘ４）ＨＩＶと、ＳＤＦ−１が共にＣＸＣＲ４に結合することから、同様な考え方が可能である。
［実験方法］
（１）ヒトＣＣＲ５遺伝子の単離
ヒト胎盤ｃＤＮＡは、Marathon cDNA amplification kit（Clontech）を用いて作製した。ＰＣＲプライマーであるhCCR5XbaI-F1：５’−ＡＧＣＴＡＧＴＣＴＡＧＡＴＣＣＧＴＴＣＣＣＣＴＡＣＡＡＧＡＡＡＣＴＣＴＣＣ−３’（配列番号１）およびhCCR5XbaI-R1：５’−ＡＧＣＴＡＧＴＣＴＡＧＡＧＴＧＣＡＣＡＡＣＴＣＴＧＡＣＴＧＧＧＴＣＡＣＣＡ−３’（配列番号２）は、GenBank U54994の配列に基き設計した。
ヒト胎盤ｃＤＮＡを鋳型として、Ex Taq（Takara）を用いて、ＰＣＲ反応（９５℃で２分→［９５℃で３０秒、６０℃で４５秒、７２度で１分］×３５回）を行なった。増幅したＰＣＲ産物を、１％アガロースゲル電気泳動後、QIAquick Gel Extraction Kit（QIAGEN）を用いて精製し、制限酵素XbaIで切断した。切断した断片を、発現ベクターpEF-BOS-bsrにDNA Ligation Kit Ver.2（Takara）を用いて連結し、大腸菌DH5aに形質転換した。このプラスミドpEF-BOS-bsr/hCCR5を調製し、ＤＮＡ配列を確認した。
（２）ＣＨＯ細胞の培養
CHO-dhfr(-)は、Ham's F-12（ウシ胎児血清（１０％）、ペニシリン（５０Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）含有）を用いて培養した。また、形質導入した細胞は、上記にブラストサイジン（５ｍｇ／ｍｌ）を添加し、培養した。
（３）ＣＨＯ細胞のへの形質導入
DMRIE-C reagent（Gibco BRL）を用いて、プラスミドpEF-BOS-bsr/hCCR5をCHO-dhfr(-)細胞に形質導入した。４８時間後、５ｍｇ／ｍｌのブラストサイジンを含む培地に交換して選択を行ない、安定過剰発現細胞を樹立した。
（４）ＲＡＮＴＥＳとＣＣＲ５の結合（ＲＡＮＴＥＳのＣａイオン一過性上昇誘導活性）に対する阻害実験
樹立したヒトＣＣＲ５安定過剰発現ＣＨＯ細胞（ＣＣＲ５／ＣＨＯ細胞）を、Ham's F-12培地およびＦＢＳ（１０％）に懸濁し、９６穴プレートに3.0×１０6細胞／穴となるように巻き込んだ。３７℃で１日培養した後、培養上清を除去して、Ham's F-12培地（Fura-2AM（５μＭ）、Probenecid（2.5ｍＭ）およびＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ；ｐＨ7.4）含有）を８０μｌ／穴添加し、遮光状態で、３７℃で１時間インキュベートした。１×Hanks／ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ；ｐＨ7.4）溶液で２回洗浄した後、同溶液を１００μｌ／穴添加した。このFura-2AMを取り込んだＣＣＲ５／ＣＨＯ細胞に対して、試験化合物を添加後３分経過時に、１×Hanks／ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ；ｐＨ7.4）溶液で希釈した組み換えヒトＲＡＮＴＥＳ（PeproTech）を、最終濃度１０ｎＭ添加した。ヒトＲＡＮＴＥＳによって誘導される細胞内のＣａ2+濃度の一過性上昇を、９６穴用Ｃａ2+検出器（浜松ホトニクス）を用いて測定し、試験化合物の阻害率（％）を以下の計算式により算出した。
0003558079.tif 000029
Ｅｃ：ＲＡＮＴＥＳによるＣａ2+一過性上昇の測定値
Ｅａ：試験化合物を添加した時のＲＡＮＴＥＳによるＣａ2+一過性上昇の測定値
その結果、本発明化合物は、１０μＭで５０％以上の阻害を示した。例えば、実施例２化合物は、ＩＣ50値が0.027μＭ、実施例３化合物は、ＩＣ50値が0.37μＭであった。
ＣＣＲ５指向性のＨＩＶ株に対して吸着阻害効果を有する化合物を見出す系に関しては上述したが、この系を用いてＣＣＲ５あるいはそのリガンドの作用を阻害する化合物も見出すことは当然可能である。同様にして、他のケモカイン受容体とそのリガンドの作用を阻害する化合物を見出すことが可能である。例えば、ＣＣＲ２あるいはそのリガンドの作用を阻害する化合物を見出す系も構築できる。ＣＣＲ５と同様にＣＣＲ２はＧ蛋白共役７回膜貫通型受容体であるので、そのリガンドである、例えばＭＣＰ−１がＣＣＲ２を介して誘導するＣａイオンの一過性上昇に対する効果を測定することにより実施可能である。
（５）ＭＣＰ−１とＣＣＲ２の結合（ＭＣＰ−１のＣａイオン一過性上昇誘導活性）に対する阻害実験
ヒトＣＣＲ２を発現している細胞、例えばヒト単球細胞株ＴＨＰ−１（ATCC No.TIB-202）をＦＢＳ（１０％）、Fura2-AM（５μＭ）、プロベネシド（Probenecid、2.5ｍＭ）およびＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ、ｐＨ7.4）を含むRPMI1640培地に5.0×１０6細胞／ｍｌとなるように懸濁し、遮光した状態で、３７℃で３０分間保温した。４〜８倍の１×Hanks／ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ、ｐＨ7.4）／Probenecid（2.5ｍＭ）を添加し、遮光した状態で、さらに３７℃で３０分間保温した。１×Hanks／ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ、ｐＨ7.4）／Probenecid（2.5ｍＭ）溶液で細胞を洗浄した後、同溶液で2.0×１０6細胞／ｍｌに再懸濁し、９６穴プレートに１００μｌ添加した。試験化合物溶液を添加後、３分経過時に１×Hanks／ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ、ｐＨ7.4）／Probenecid（2.5ｍＭ）で希釈した組換えヒトＭＣＰ−１（PeproTech）を最終濃度３０ｎＭ添加した。ヒトＭＣＰ−１により誘導される細胞内Ｃａ2＋濃度の一過性上昇を９６穴用Ｃａ2＋検出機（浜松ホトニクス）を用いて測定し、試験化合物の阻害率（％）を以下の計算式により算出した。
0003558079.tif 000030
Ｅｃ：ＭＣＰ−１によるＣａ2＋一過性上昇の測定値
Ｅａ：試験化合物を添加した時のＭＣＰ−１によるＣａ2＋一過性上昇の測定値
［毒性］
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると判断できる。
産業上の利用可能性
［医薬品への適用］
ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ケモカイン／ケモカイン受容体の作用を制御するので、各種炎症性疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー疾患（アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性好酸球性胃腸症等）、腎炎、腎症、肝炎、関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬、鼻炎、結膜炎、虚血再潅流傷害の抑制、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、細菌感染に伴うショック、糖尿病、自己免疫疾患の治療、移植臓器拒絶反応、免疫抑制、癌転移予防、後天性免疫不全症候群の予防および／または治療に有用である。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その非毒性の塩、酸付加塩、またはその水和物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
本発明化合物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、それらの四級アンモニウム塩、それらのＮ−オキシドまたはそれらの非毒性塩は、他の薬剤、例えば、ＨＩＶ感染の予防および／または治療剤（特に、ＡＩＤＳの予防および／または治療剤）と組み合わせて用いてもよい。この場合、これらの薬物は、別々にあるいは同時に、薬理学的に許容されうる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、溶解補助剤、希釈剤等と混合して製剤化し、ＨＩＶ感染の予防および／または治療のための医薬組成物として経口的にまたは非経口的に投与することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、それらの四級アンモニウム塩、それらのＮ−オキシドまたはそれらの非毒性塩は、他のＨＩＶ感染の予防および／または治療剤（特に、ＡＩＤＳの予防および／または治療剤）に対して耐性を獲得したＨＩＶ−１に対して感染阻害作用を有する。従って、他のＨＩＶ感染の予防および／または治療剤が効果を示さなくなったＨＩＶ感染者に対しても用いることができる。この場合、本発明化合物を単剤で用いても良いが、感染しているＨＩＶ−１株が耐性を獲得したＨＩＶ感染の予防および／または治療剤またはそれ以外の薬剤と併用して用いても良い。
本発明は一般式（Ｉ）で表わされる化合物、それらの四級アンモニウム塩、それらのＮ−オキシドまたはそれらの非毒性塩とＨＩＶ感染を阻害しない薬物を組み合わせてなり、単剤よりもＨＩＶ感染の予防および／または治療効果が増強されたものをも含む。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、それらの四級アンモニウム塩、それらのＮ−オキシドまたはそれらの非毒性塩と組み合わせて用いられる他のＨＩＶ感染の予防および／または治療剤の例としては、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ケモカイン拮抗剤、（例えば、ＣＣＲ２拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＣＲ４拮抗剤、ＣＣＲ５拮抗剤、ＣＸＣＲ４拮抗剤等）、フュージョン阻害剤、ＨＩＶ−１の表面抗原に対する抗体、ＨＩＶ−１のワクチン等があげられる。
逆転写酵素阻害剤として、具体的には、（１）核酸系逆転写酵素阻害剤のジドブジン（商品名：レトロビル）、ジダノシン（商品名：ヴァイデックス）、ザルシタビン（商品名：ハイビッド）、スタブジン（商品名：ゼリット）、ラミブジン（商品名：エピビル）、アバカビル（商品名：ザイアジェン）、アデフォビル、アデフォビル  ジピボキシル、エントリシタビン（商品名：コビラシル）、PMPA（商品名：テノフォヴィル）等、（２）非核酸系逆転写酵素阻害剤のネビラピン（商品名：ビラミューン）、デラビルジン（商品名：レスクリプター）、エファビレンツ（商品名：サスティバ、ストックリン）、カプラヴィリン（AG1549）等が挙げられる。
プロテアーゼ阻害剤として、具体的には、インジナビル（商品名：クリキシバン）、リトナビル（商品名：ノービア）、ネルフィナビル（商品名：ビラセプト）、サキナビル（商品名：インビラーゼ、フォートベース）、アンプリナビル（商品名：エジネラーゼ）、ロピナビル（商品名：カレトラ）、ティプラナビル等が挙げられる。
ケモカイン拮抗剤としては、ケモカインレセプターの内因性のリガンド、またはその誘導体および非ペプチド性低分子化合物、またはケモカインレセプターに対する抗体が含まれる。
ケモカインレセプターの内因性のリガンドとしては、具体的には、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ＳＤＦ−１α、ＳＤＦ−１β、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−４、エオタキシン（Eotaxin）、ＭＤＣ等が挙げられる。
内因性リガンドの誘導体としては、具体的には、ＡＯＰ−ＲＡＮＴＥＳ、Ｍｅｔ−ＳＤＦ−１α、Ｍｅｔ−ＳＤＦ−１β等が挙げられる。
ケモカインレセプターの抗体としては、具体的には、Ｐｒｏ−１４０等が挙げられる。
ＣＣＲ２拮抗剤としては、具体的には、WO99/07351号、WO99/40913号、WO00/46195号、WO00/46196号、WO00/46197号、WO00/46198号、WO00/46199号、WO00/69432号、WO00/69815号またはBioorg．Med．Chem．Lett．，10，1803（2000）に記載された化合物等が挙げられる。
ＣＣＲ３拮抗剤としては、具体的には、DE19837386号、WO99/55324号、WO99/55330号、WO00/04003号、WO00/27800号、WO00/27835号、WO00/27843号、WO00/29377号、WO00/31032号、WO00/31033号、WO00/34278号、WO00/35449号、WO00/35451号、WO00/35452号、WO00/35453号、WO00/35454号、WO00/35876号、WO00/35877号、WO00/41685号、WO00/51607号、WO00/51608号、WO00/51609号、WO00/51610号、WO00/53172号、WO00/53600号、WO00/58305号、WO00/59497号、WO00/59498号、WO00/59502号、WO00/59503号、WO00/62814号、WO00/73327号またはWO01/09088号に記載された化合物等が挙げられる。
ＣＣＲ５拮抗剤としては、具体的には、WO99/17773号、WO99/32100号、WO00/06085号、WO00/06146号、WO00/10965号、WO00/06153号、WO00/21916号、WO00/37455号、EP1013276号、WO00/38680号、WO00/39125号、WO00/40239号、WO00/42045号、WO00/53175号、WO00/42852号、WO00/66551号、WO00/66558号、WO00/66559号、WO00/66141号、WO00/68203号、JP2000309598号、WO00/51607号、WO00/51608号、WO00/51609号、WO00/51610号、WO00/56729号、WO00/59497号、WO00/59498号、WO00/59502号、WO00/59503号、WO00/76933号、WO98/25605号、WO99/04794号、WO99/38514号またはBioorg．Med．Chem．Lett．，10，1803（2000）に記載された化合物等が挙げられる。
ＣＸＣＲ４拮抗剤としては、具体的には、AMD-3100、T-22、KRH-1120またはWO00/66112号に記載された化合物等が挙げられる。
フュージョン阻害剤としては、具体的には、Ｔ−２０（pentafuside）、Ｔ−１２４９等が挙げられる。
以上の併用薬剤は例示であって、本発明はこれらに限定されるものではない。
代表的な逆転写酵素阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤の通常の臨床投与量は、例えば、以下に示すとおりであるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
ジドブシン：100ｍｇカプセル、１回200ｍｇ、１日３回；
300ｍｇ錠剤、１回300ｍｇ、１日２回；
ジダノシン：25〜200ｍｇ錠剤、１回125〜200ｍｇ、１日２回；
ザルシタビン：0.375ｍｇ〜0.75ｍｇ錠剤、１回0.75ｍｇ、１日３回；
スタブジン：15〜40ｍｇカプセル、１回30〜40ｍｇ、１日２回；
ラミブジン：150ｍｇ錠剤、１回150ｍｇ、１日２回；
アバカビル：300ｍｇ錠剤、１回300ｍｇ、１日２回；
ネビラピン：200ｍｇ錠剤、１回200ｍｇ、14日間１日１回、その後１日２回；
デラビルジン：100ｍｇ錠剤、１回400ｍｇ、１日３回；
エファビレンツ：50〜200ｍｇカプセル、１回600ｍｇ、１日１回；
インジナビル：200〜400カプセル、１回800ｍｇ、１日３回；
リトナビル：100ｍｇカプセル、１回600ｍｇ、１日２回；
ネルフィナビル：250ｍｇ錠剤、１回750ｍｇ、１日３回；
サキナビル：200ｍｇカプセル、１回1、200ｍｇ、１日３回；
アンプレナビル：50〜150ｍｇ錠剤、１回1、200ｍｇ、１日２回。
発明を実施するための最良の形態
以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
参考例１
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−ブチル−Ｎ−［４−ベンジルアミノカルボニル−１−ベンジルピペリジン−４−イル］ペンタンアミド
0003558079.tif 000031
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸（10.5ｇ）のメタノール（３４０ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルアミン（4.2ｍｌ）、Ｎ−ベンジル−４−ピペリドン（7.9ｍｌ）、ベンジルイソニトリル（5.2ｍｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１→７５：１→５０：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（19.8ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.49（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.38-7.15（m, 10H）, 4.58（d, J=9.6Hz, 1H）, 4.39（d, J=15.0Hz, 1H）, 4.23（d, J=15.0Hz, 1H）, 3.70-3.30（m, 3H）, 3.50（s, 2H）, 2.79-2.30（m, 6H）, 2.08-1.88（m, 2H）, 1.88-1.70（m, 3H）, 1.50-1.28（m, 2H）, 1.38（s, 9H）, 0.98（t, J=7.2Hz, 3H）, 0.96（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.91（d, J=6.6Hz, 3H）。
参考例２
（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−ブチル−Ｎ−［４−ベンジルアミノカルボニル−１−ベンジルピペリジン−４−イル］ペンタンアミド
0003558079.tif 000032
参考例１で製造した化合物（19.8ｇ）のジクロロメタン（６５ｍｌ）溶液に、氷冷下で、トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に、ジクロロメタンを加え、炭酸ナトリウム水溶液で中和し、抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。得られた残渣をさらに精製することなしに、次の反応に用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.38（クロロホルム：メタノール＝１０：１）。
実施例１
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−ベンジル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン
0003558079.tif 000033
参考例２で製造した化合物のトルエン（２００ｍｌ）溶液に、酢酸（１５ｍｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で、４５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で中和し、抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２５：１）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（12.9ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.49（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.36-7.22（m, 5H）, 4.10（d, J=2.7Hz, 1H）, 3.60（s, 2H）, 3.47（m, 1H）, 3.38-3.25（m, 2H）, 2.96（m, 1H）, 2.87-2.73（m, 3H）, 2.25-1.94（m, 4H）, 1.82（m, 1H）, 1.64（m, 1H）, 1.53-1.27（m, 3H）, 0.96（d, J=6.6Hz, 6H）, 0.95（t, J=7.5Hz, 3H）。
参考例３
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000034
実施例１で製造した化合物（12.67ｇ）のメタノール（１６０ｍｌ）溶液に、アルゴンガス雰囲気下、２０％水酸化パラジウム炭素（1.3ｇ）を加えた。反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で、１２時間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）を用いて、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ヘキサン＝３：１→クロロホルム：メタノール＝１００：１→５０：１→３０：１→２０：１→１０：１）によって精製した。得られた化合物に４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）を加え、濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物（8.6ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.16（クロロホルム：メタノール：酢酸＝２０：４：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 3.95（m, 1H）, 3.71（m, 1H）, 3.52（m, 1H）, 3.42-3.31（m, 2H）, 3.21（m, 1H）, 3.21（dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H）, 2.48-2.32（m, 2H）, 2.23（m, 1H）, 2.14-1.96（m, 2H）, 1.72（m, 1H）, 1.55-1.33（m, 3H）, 1.02-0.92（m, 9H）；
比旋光度：［α］D+13.9（c 1.00、メタノール、28℃）。
参考例３（１）〜３（９）
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに、相当するアミノ酸誘導体を、ｎ−ブチルアミンの代わりに、相当するアミン誘導体を用いて、参考例１→参考例２→実施例１→参考例３と同様の操作をし、以下に示した化合物を得た。
参考例３（１）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000035
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.18（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.02（dd, J=7.8, 4.6Hz, 1H）, 3.82-3.70（m, 2H）, 3.39（m, 4H）, 2.34-2.09（m, 4H）, 1.88-1.50（m, 5H）, 1.37（m, 2H）, 0.97（t, J=7.5Hz, 3H）, 0.95（d, J=6.5Hz, 3H）, 0.94（d, J=6.5Hz, 3H）；
比旋光度：［α］D-38.8（c 1.04、メタノール、23℃）。
参考例３（２）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000036
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.08（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.05（dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H）, 3.84-3.68（m, 2H）, 3.46-3.34（m, 4H）, 2.40-2.04（m, 4H）, 1.83-1.46（m, 10H）, 1.39（sextet, J=7.5Hz, 2H）, 1.05-0.86（m, 2H）, 0.97（t, J=7.2Hz, 3H）；
比旋光度：［α］D-37.5（c 1.04、メタノール、18℃）。
参考例３（３）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000037
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.32（ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.16（d, J=2.0Hz, 1H）, 3.95（m, 1H）, 3.70（m, 1H）, 3.52（m, 1H）, 3.37（m, 1H）, 3.28（m, 1H）, 3.22-3.13（m, 2H）, 2.46-1.93（m, 6H）, 1.80-1.64（m, 5H）, 1.48-1.15（m, 6H）, 1.02-0.87（m, 5H）；
比旋光度：［α］D+1.22（c 1.04、メタノール、26℃）。
参考例３（４）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）メチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000038
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.05（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.13（d, J=2.0Hz, 1H）, 4.01-3.91（m, 3H）, 3.70（m, 1H）, 3.59-3.32（m, 6H）, 3.20（m, 1H）, 2.47-2.19（m, 3H）, 2.11-1.69（m, 5H）, 1.47-1.17（m, 5H）, 0.70（t, J=7.0Hz, 3H）。
参考例３（５）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000039
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.04（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.00（d, J=2.0Hz, 1H）, 3.95（m, 1H）, 3.70（m, 1H）, 3.53（m, 1H）, 3.40-3.34（m, 3H）, 3.21（m, 1H）, 2.46-2.19（m, 4H）, 2.08（m, 1H）, 1.92-1.83（m, 2H）, 1.70-1.50（m, 6H）, 1.45-1.26（m, 5H）, 0.97（t, J=7.0Hz, 3H）。
参考例３（６）
（３Ｒ）−１−プロピル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000040
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.15（クロロホルム：メタノール：酢酸＝２０：４：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 3.96（m, 1H）, 3.71（m, 1H）, 3.56-3.25（m, 3H）, 3.20（dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H）, 3.13（m, 1H）, 2.51-1.95（m, 5H）, 1.75（m, 1H）, 1.49（m, 1H）, 0.99（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.98（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.95（t, J=7.5Hz, 3H）。
参考例３（７）
（３Ｒ）−１−プロピル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000041
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.16（クロロホルム：メタノール：酢酸＝２０：４：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.16（d, J=2.1Hz, 1H）, 3.95（m, 1H）, 3.70（m, 1H）, 3.47（m, 1H）, 3.41-3.24（m, 4H）, 3.12（m, 1H）, 2.44（m, 1H）, 2.33（m, 1H）, 2.19（m, 1H）, 2.08（m, 1H）, 2.03-1.89（m, 2H）, 1.84-1.62（m, 4H）, 1.50（m, 1H）, 1.40-1.10（m, 3H）, 1.05-0.80（m, 2H）, 0.95（t, J=7.5Hz, 3H）；
比旋光度：［α］D-2.92（c 1.06、メタノール、25℃）。
参考例３（８）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000042
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.16（クロロホルム：メタノール：酢酸＝２０：４：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 3.95（m, 1H）, 3.71（m, 1H）, 3.52（m, 1H）, 3.42-3.31（m, 2H）, 3.21（m, 1H）, 3.21（dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H）, 2.48-2.32（m, 2H）, 2.23（m, 1H）, 2.14-1.96（m, 2H）, 1.72（m, 1H）, 1.55-1.33（m, 3H）, 1.02-0.92（m, 9H）；
比旋光度：［α］D-13.8（c 1.00、メタノール、28℃）。
参考例３（９）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000043
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.17（クロロホルム：メタノール：酢酸＝２０：４：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.16（d, J=2.1Hz, 1H）, 3.95（m, 1H）, 3.70（m, 1H）, 3.52（m, 1H）, 3.42-3.25（m, 3H）, 3.17（m, 1H）, 2.49-2.38（m, 2H）, 2.21（m, 1H）, 2.14-1.90（m, 3H）, 1.84-1.61（m, 5H）, 1.55-1.13（m, 6H）, 1.04-0.81（m, 2H）, 0.97（t, J=7.2Hz, 3H）；
比旋光度：［α］D-1.29（c 1.09、メタノール、26℃）。
実施例２
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（６−フェニルオキシピリジン−３−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000044
参考例３で製造した化合物（１２０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に、酢酸（５９μｌ）を加えた。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１４６ｍｇ）と３−ホルミル−６−フェニルオキシピリジン（８９ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→クロロホルム：メタノール＝２５：１）によって精製し、通常の方法で塩酸塩に変換して、以下の物性値を有する本発明化合物（１１８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.48（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.34（d, J=2.1Hz, 1H）, 8.12（dd, J=8.7, 2.1Hz, 1H）, 7.49-7.40（m, 2H）, 7.27（t, J=7.8Hz, 1H）, 7.15（d, J=7.8Hz, 2H）, 7.06（d, J=8.7Hz, 1H）, 4.39（s, 2H）, 4.14（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.07-3.93（m, 1H）, 3.82-3.67（m, 1H）, 3.58-3.40（m, 3H）, 3.30-3.15（m, 1H）, 3.19（dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H）, 2.60-2.28（m, 3H）, 2.18-2.05（m, 1H）, 2.05-1.90（m, 1H）, 1.80-1.55（m, 1H）, 1.50-1.25（m, 3H）, 0.99（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.97（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.95（t, J=7.2Hz, 3H）；
比旋光度：［α］D+10.8°（c 1.05、メタノール、24℃）；
ＨＰＬＣ条件
使用したカラム：CHIRALCEL OJ-R、0.46×15cm、DAICEL、OJROCD-JB026；
使用した流速：0.7ｍＬ／ｍｉｎ；
使用した溶媒
Ａ液：0.1Ｍリン酸二水素カリウム水溶液、Ｂ液：アセトニトリル（Ａ：Ｂ＝７６：２４）；
使用したＵＶ：２２５ｎｍ；
保持時間：11.53ｍｉｎ。
実施例２（１）〜２（５９）
３−ホルミル−６−フェニルオキシピリジンの代わりに、相当するアルデヒド誘導体を用いて、実施例２と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例２（１）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−メトキシフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000045
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.45（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.00-6.96（m, 6H）, 4.27（s, 2H）, 4.14（d, J=2.1Hz, 1H）, 3.94-3.69（m, 2H）, 3.79（s, 3H）, 3.60-3.05（m, 5H）, 2.50-1.95（m, 5H）, 1.70（m, 1H）, 1.50-1.30（m, 3H）, 1.00-0.93（m, 9H）。
実施例２（２）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（３−メトキシフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000046
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.41（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.51（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.28（t, J=8.4Hz, 1H）, 7.08（d, J=9.0Hz, 2H）, 6.75（m, 1H）, 6.61-6.57（m, 2H）, 4.32（s, 2H）, 4.14（d J=2.1Hz, 1H）, 3.99-3.73（m, 2H）, 3.77（s, 3H）, 3.60-3.10（m, 5H）, 2.55-1.95（m, 5H）, 1.70（m, 1H）, 1.50-1.30（m, 3H）, 1.00-0.93（m, 9H）。
実施例２（３）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−フルオロフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000047
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.33（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.50（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.17-7.03（m, 6H）, 4.30（s, 2H）, 4.14（d, J=2.1Hz, 1H）, 3.97-3.71（m, 2H）, 3.60-3.10（m, 5H）, 2.55-1.95（m, 5H）, 1.70（m, 1H）, 1.50-1.30（m, 3H）, 1.00-0.93（m, 9H）。
実施例２（４）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−クロロフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000048
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.31（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.53（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.38（d, J=9.3Hz, 2H）, 7.09（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.02（d, J=9.3Hz, 2H）, 4.32（s, 2H）, 4.14（d, J=1.8Hz, 1H）, 3.98-3.72（m, 2H）, 3.60-3.10（m, 5H）, 2.55-2.00（m, 5H）, 1.70（m, 1H）, 1.50-1.30（m, 3H）, 1.00-0.93（m, 9H）。
実施例２（５）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（フェニルカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000049
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.57（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.87（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.83-7.72（m, 4H）, 7.67（m, 1H）, 7.59-7.48（m, 2H）, 4.48（s, 2H）, 4.14（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.05（m, 1H）, 3.80（m, 1H）, 3.59-3.37（m, 3H）, 3.20（m, 1H）, 3.19（dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H）, 2.60-2.28（m, 3H）, 2.14（m, 1H）, 2.00（m, 1H）, 1.70（m, 1H）, 1.52-1.23（m, 3H）, 0.99（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.97（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.95（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例２（６）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（１−フェニル−１−ヒドロキシメチル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000050
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.32（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.62-7.40（m, 4H）, 7.40-7.18（m, 5H）, 5.81（s, 1H）, 4.32（s, 2H）, 4.13（d, J=2.1Hz, 1H）, 3.99（m, 1H）, 3.73（m, 1H）, 3.55-3.38（m, 3H）, 3.13（m, 1H）, 3.19（dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H）, 2.52-2.33（m, 2H）, 2.24（m, 1H）, 2.09（m, 1H）, 1.98（m, 1H）, 1.67（m, 1H）, 1.50-1.25（m, 3H）, 0.98（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.96（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.93（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例２（７）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000051
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.47（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.59（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.48（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.14（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.10（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.35（s, 2H）, 4.14（d, J=1.8Hz, 1H）, 3.99（m, 1H）, 3.85-3.35（m, 12H）, 3.23（m, 1H）, 3.19（dd, J=9.3, 1.8Hz, 1H）, 2.55-2.41（m, 2H）, 2.32（m, 1H）, 2.12（m, 1H）, 2.01（m, 1H）, 1.68（m, 1H）, 1.50-1.25（m, 3H）, 0.99（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.97（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.95（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例２（８）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000052
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.19（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.58（d, J=2.7, 0.6Hz, 1H）, 8.17（dd, J=9.0, 2.7Hz, 1H）, 7.89（d, J=9.0Hz, 1H）, 7.74（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.31（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.40（s, 2H）, 4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.02（m, 1H）, 3.78（m, 1H）, 3.60-3.42（m, 3H）, 3.30-3.16（m, 2H）, 2.76（s, 3H）, 2.64-2.32（m, 3H）, 2.18-1.94（m, 2H）, 1.70（m, 1H）, 1.48-1.26（m, 3H）, 1.00（d, J=6.3Hz, 3H）, 0.98（d, J=6.3Hz, 3H）, 0.96（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例２（９）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（ピリジン−１−オキシド−３−イルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000053
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.54（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.56（m, 1H）, 8.45（m, 1H）, 7.81-7.68（m, 2H）, 7.75（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.33（d, J=8.4Hz, 2H）, 4.41（s, 2H）, 4.15（d, J=1.8Hz, 1H）, 4.00（m, 1H）, 3.78（m, 1H）, 3.58-3.42（m, 3H）, 3.28-3.16（m, 2H）, 2.64-2.26（m, 3H）, 2.20-1.92（m, 2H）, 1.68（m, 1H）, 1.52-1.28（m, 3H）, 1.00（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.98（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.96（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例２（１０）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000054
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.69（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１００：１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.75（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.67（d, J=8.4Hz, 2H）, 4.41（s, 2H）, 4.38（s, 2H）, 4.14（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.14-3.94（m, 2H）, 3.78（m, 1H）, 3.58-3.40（m, 4H）, 3.30-3.00（m, 4H）, 2.68-2.36（m, 3H）, 2.20-1.58（m, 8H）, 1.50-1.26（m, 3H）, 0.99（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.98（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.95（t, J=6,9Hz, 3H）。
実施例２（１１）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−シクロヘキシルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000055
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.65（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.32（m, 1H）, 4.27（s, 2H）, 4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.00（m, 1H）, 3.76（m, 1H）, 3.60-3.42（m, 3H）, 3.36-3.16（m, 2H）, 2.64-2.42（m, 3H）, 2.49（s, 3H）, 2.44（s, 3H）, 2.18-1.22（m, 16H）, 1.00（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.99（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.95（t, J=7.5Hz, 3H）。
実施例２（１２）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000056
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.50（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.27（s, 2H）, 4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.00（m, 1H）, 3.85（s, 3H）, 3.76（m, 1H）, 3.60-3.44（m, 3H）, 3.28-3.16（m, 2H）, 2.64-2.32（m, 3H）, 2.44（s, 3H）, 2.40（s, 3H）, 2.18-1.92（m, 2H）, 1.70（m, 1H）, 1.48-1.26（m, 3H）, 1.00（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.99（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.95（t, J=7.5Hz, 3H）。
実施例２（１３）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−アミノスルホニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000057
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.50（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.91（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.60（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.19（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.14（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.35（s, 2H）, 4.15（d, J=2.4Hz, 1H）, 3.98（m, 1H）, 3.72（m, 1H）, 3.58-3.38（m, 3H）, 3.28-3.18（m, 2H）, 2.56-1.92（m, 5H）, 1.70（m, 1H）, 1.54-1.28（m, 3H）, 1.00（d, J=6.9Hz, 3H）, 0.98（d, J=6.9Hz, 3H）, 0.96（t, J=7.5Hz, 3H）。
実施例２（１４）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−メチルチオフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000058
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.45（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.53（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.32（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.05（d, J=9.0Hz, 2H）, 6.99（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.33（s, 2H）, 4.14（d, J=2.1Hz, 1H）, 3.98（m, 1H）, 3.72（m, 1H）, 3.58-3.40（m, 3H）, 3.28-3.10（m, 2H）, 2.52-1.92（m, 5H）, 2.47（s, 3H）, 1.70（m, 1H）, 1.50-1.28（m, 3H）, 1.02-0.86（m, 9H）。
実施例２（１５）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−メチルスルホニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000059
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.95（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.63（d, J=8.1Hz, 2H）, 7.24-7.18（m, 4H）, 4.39（s, 2H）, 4.14（d, J=2.4Hz, 1H）, 4.02（m, 1H）, 3.78（m, 1H）, 3.60-3.46（m, 3H）, 3.28-3.10（m, 2H）, 3.12（s, 3H）, 2.54-1.94（m, 5H）, 1.70（m, 1H）, 1.50-1.30（m, 3H）, 1.02-0.86（m, 9H）。
実施例２（１６）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−シアノフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000060
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.73（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.64（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.21（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.14（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.38（s, 2H）, 4.14（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.02（m, 1H）, 3.76（m, 1H）, 3.60-3.40（m, 3H）, 3.28-3.14（m, 2H）, 2.54-2.26（m, 3H）, 2.20-1.90（m, 2H）, 1.66（m, 1H）, 1.50-1.28（m, 3H）, 1.02-0.84（m, 9H）。
実施例２（１７）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（フェニルチオ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000061
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.50-7.34（m, 7H）, 7.30（d, J=8.4Hz, 2H）, 4.31（s, 2H）, 4.13（d, J=2.1Hz, 1H）, 3.98（m, 1H）, 3.72（m, 1H）, 3.56-3.36（m, 3H）, 3.24-3.08（m, 2H）, 2.50-2.18（m, 3H）, 2.18-1.94（m, 2H）, 1.68（m, 1H）, 1.50-1.28（m, 3H）, 1.10-0.88（m, 9H）。
実施例２（１８）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000062
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.70（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.31（d, J=8.7Hz, 2H）, 6.94（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.32（s, 2H）, 4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.04（m, 1H）, 3.80（m, 1H）, 3.64-3.48（m, 3H）, 3.38-3.18（m, 2H）, 2.70-2.30（m, 3H）, 2.44（s, 3H）, 2.36（s, 3H）, 2.20-1.94（m, 2H）, 1.68（m, 1H）, 1.50-1.26（m, 3H）, 1.02-0.84（m, 9H）。
実施例２（１９）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−メチルスルホニルアミノフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000063
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.72（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.47（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.41（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.31（s, 2H）, 4.15（d, J=1.8Hz, 1H）, 4.02（m, 1H）, 3.78（m, 1H）, 3.62-3.48（m, 3H）, 3.38-3.18（m, 2H）, 3.04（s, 3H）, 2.68-2.36（m, 3H）, 2.41（s, 3H）, 2.39（s, 3H）, 2.20-1.96（m, 2H）, 1.68（m, 1H）, 1.50-1.30（m, 3H）, 1.02-0.88（m, 9H）。
実施例２（２０）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・３塩酸塩
0003558079.tif 000064
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.12（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.07（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.78（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.30（s, 2H）, 4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.02（m, 1H）, 3.76（m, 1H）, 3.62-3.48（m, 3H）, 3.40-3.18（m, 6H）, 2.95（s, 6H）, 2.64（m, 1H）, 2.49（s, 3H）, 2.42-2.36（m, 2H）, 2.41（s, 3H）, 2.18-1.96（m, 2H）, 1.68（m, 1H）, 1.50-1.32（m, 3H）, 1.08-0.90（m, 9H）。
実施例２（２１）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000065
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.01（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.77（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.31（s, 2H）, 4.15（d, J=1.8Hz, 1H）, 4.04（m, 1H）, 3.78（m, 1H）, 3.62-3.48（m, 3H）, 3.40-3.18（m, 6H）, 2.66（m, 1H）, 2.54-2.38（m, 2H）, 2.49（s, 3H）, 2.42（s, 3H）, 2.20-1.94（m, 2H）, 1.82-1.62（m, 5H）, 1.50-1.30（m, 3H）, 1.02-0.88（m, 9H）。
実施例２（２２）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（６−メチルピリジン−１−オキシド−３−イルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000066
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.26（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.58（m, 1H）, 7.81-7.71（m, 2H）, 7.73（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.30（d, J=8.4Hz, 2H）, 4.40（s, 2H）, 4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.00（m, 1H）, 3.78（m, 1H）, 3.62-3.40（m, 3H）, 3.30-3.16（m, 2H）, 2.66-2.38（m, 3H）, 2.66（s, 3H）, 2.18-1.94（m, 2H）, 1.70（m, 1H）, 1.50-1.28（m, 3H）, 1.00（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.98（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.96（t, J=6.9Hz, 3H）。
実施例２（２３）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−ヒドロキシフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000067
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.48（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.46（d, J=8.7Hz, 2H）, 6.97（d, J=8.7Hz, 2H）, 6.88（d, J=9.0Hz, 2H）, 6.80（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.30（s, 2H）, 4.13（d, J=2.0Hz, 1H）, 3.98（m, 1H）, 3.72（m, 1H）, 3.53-3.42（m, 3H）, 3.23-3.11（m, 2H）, 2.50-1.97（m, 6H）, 1.70（m, 1H）, 1.39-1.30（m, 3H）, 0.98（d, J=6.5Hz, 3H）, 0.96（d, J=6.5Hz, 3H）, 0.95（t, J=7.0Hz, 3H）。
実施例２（２４）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（６−（４−メトキシフェニルオキシ）ピリジン−３−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000068
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.42（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.41（m, 1H）, 8.18（m, 1H）, 7.13-6.99（m, 5H）, 4.40（s, 2H）, 4.13（d, J=2.0Hz, 1H）, 4.00（m, 1H）, 3.82（s, 3H）, 3.75（m, 1H）, 3.53-3.45（m, 3H）, 3.24（m, 1H）, 3.19（dd, J=9.5, 2.0Hz, 1H）, 2.59-2.39（m, 3H）, 2.15-1.95（m, 2H）, 1.70（m, 1H）, 1.40-1.31（m, 3H）, 0.98（d, J=6.5Hz, 3H）, 0.97（d, J=6.5Hz, 3H）, 0.94（t, J=7.5Hz, 3H）。
実施例２（２５）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（メチルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000069
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.29（酢酸エチル：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.00（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.73（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.32（s, 2H）, 4.16（d, J=2.0Hz, 1H）, 4.05（m, 1H）, 3.79（m, 1H）, 3.64-3.50（m, 3H）, 3.29-3.19（m, 2H）, 2.59-2.35（m, 3H）, 2.58（s, 3H）, 2.47（s, 3H）, 2.40（s, 3H）, 2.15（m, 1H）, 2.02（m, 1H）, 1.72（m, 1H）, 1.41-1.35（m, 3H）, 0.99（d, J=6.5Hz, 3H）, 0.98（d, J=6.5Hz, 3H）, 0.96（t, J=7.5Hz, 3H）。
実施例２（２６）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000070
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.21（酢酸エチル：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.98（d, J=8.5Hz, 2H）, 7.75（d, J=8.5Hz, 2H）, 4.31（s, 2H）, 4.15（d, J=2.0Hz, 1H）, 4.04（m, 1H）, 3.79（m, 1H）, 3.69（t, J=6.0Hz, 2H）, 3.61-3.51（m, 3H）, 3.23-3.17（m, 4H）, 2.87（s, 3H）, 2.58-2.44（m, 3H）, 2.48（s, 3H）, 2.40（s, 3H）, 2.15（m, 1H）, 2.02（m, 1H）, 1.71（m, 1H）, 1.41-1.35（m, 3H）, 0.99（d, J=6.5Hz, 3H）, 0.98（d, J=6.5Hz, 3H）, 0.95（t, J=7.0Hz, 3H）。
実施例２（２７）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000071
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.20（酢酸エチル：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.03（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.72（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.31（s, 2H）, 4.15（d, J=2.0Hz, 1H）, 4.04（m, 1H）, 3.79（m, 1H）, 3.63-3.51（m, 3H）, 3.56（t, J=6.0Hz, 2H）, 3.34-3.29（m, 1H）, 3.20（dd, J=9.5, 2.0Hz, 1H）, 3.01（t, J=6.0Hz, 2H）, 2.59-2.43（m, 3H）, 2.47（s, 3H）, 2.40（s, 3H）, 2.15（m, 1H）, 2.02（m, 1H）, 1.71（m, 1H）, 1.41-1.35（m, 3H）, 0.99（d, J=6.5Hz, 3H）, 0.98（d, J=6.5Hz, 3H）, 0.95（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例２（２８）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000072
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.35（酢酸エチル：メタノール＝２：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.62（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.58（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.32（s, 2H）, 4.16（d, J=2.0Hz, 1H）, 4.05（m, 1H）, 3.79（m, 1H）, 3.61-3.49（m, 3H）, 3.34-3.29（m, 1H）, 3.20（dd, J=9.5, 2.0Hz, 1H）, 3.13（s, 3H）, 3.04（s, 3H）, 2.55-2.34（m, 3H）, 2.42（s, 3H）, 2.39（s, 3H）, 2.18（m, 1H）, 2.02（m, 1H）, 1.73（m, 1H）, 1.41-1.34（m, 3H）, 0.99（d, J=6.5Hz, 3H）, 0.98（d, J=6.5Hz, 3H）, 0.96（t, J=7.0Hz, 3H）。
実施例２（２９）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・３塩酸塩
0003558079.tif 000073
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.33（酢酸エチル：メタノール＝２：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.06（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.77（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.31（s, 2H）, 4.15（d, J=2.0Hz, 1H）, 4.10-4.01（m, 3H）, 3.88-3.76（m, 3H）, 3.61-3.53（m, 5H）, 3.37-3.19（m, 8H）, 2.59-2.37（m, 3H）, 2.48（s, 3H）, 2.40（s, 3H）, 2.15（m, 1H）, 2.02（m, 1H）, 1.71（m, 1H）, 1.40-1.35（m, 3H）, 0.99（d, J=6.5Hz, 3H）, 0.98（d, J=6.5Hz, 3H）, 0.95（t, J=7.0Hz, 3H）。
実施例２（３０）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000074
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.41（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.72（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.59（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.31（s, 2H）, 4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.05（m, 1H）, 3.79（m, 1H）, 3.66-3.46（m, 7H）, 3.25（m, 1H）, 3.21（dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H）, 2.65-2.35（m, 3H）, 2.43（s, 3H）, 2.40（s, 3H）, 2.16（m, 1H）, 2.09-1.87（m, 5H）, 1.70（m, 1H）, 1.53-1.30（m, 3H）, 1.00（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.98（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.95（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例２（３１）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−メチルスルフィニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000075
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.39（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.74（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.60（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.22（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.17（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.37（s, 2H）, 4.14（d, J=2.4Hz, 1H）, 4.02（m, 1H）, 3.76（m, 1H）, 3.58-3.42（m, 3H）, 3.25-3.14（m, 2H）, 2.80（s, 3H）, 2.55-2.38（m, 2H）, 2.29（m, 1H）, 2.15（m, 1H）, 2.01（m, 1H）, 1.70（m, 1H）, 1.50-1.27（m, 3H）, 1.04-0.90（m, 9H）。
実施例２（３２）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000076
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.31（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.96（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.77（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.32（s, 2H）, 4.15（d, J=2.4Hz, 1H）, 4.06（m, 1H）, 3.79（m, 1H）, 3.64-3.46（m, 3H）, 3.29-3.14（m, 2H）, 2.73（s, 6H）, 2.59-2.44（m, 2H）, 2.47（s, 3H）, 2.39（s, 3H）, 2.35（m, 1H）, 2.17（m, 1H）, 2.02（m, 1H）, 1.71（m, 1H）, 1.51-1.26（m, 3H）, 1.05-0.89（m, 9H）。
実施例２（３３）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000077
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.25（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.95（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.78（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.32（s, 2H）, 4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.06（m, 1H）, 3.80（m, 1H）, 3.74-3.68（m, 4H）, 3.64-3.48（m, 3H）, 3.28-3.14（m, 2H）, 3.05-2.98（m, 4H）, 2.59-2.44（m, 2H）, 2.47（s, 3H）, 2.39（s, 3H）, 2.35（m, 1H）, 2.17（m, 1H）, 2.02（m, 1H）, 1.71（m, 1H）, 1.52-1.30（m, 3H）, 1.05-0.90（m, 9H）。
実施例２（３４）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−アミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000078
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.22（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.92（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.62（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.16（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.09（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.37（s, 2H）, 4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.00（m, 1H）, 3.78（m, 1H）, 3.60-3.38（m, 3H）, 3.28-3.10（m, 2H）, 2.60-2.26（m, 3H）, 2.20-1.88（m, 2H）, 1.68（m, 1H）, 1.54-1.22（m, 3H）, 1.00（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.98（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.96（t, J=7.5Hz, 3H）。
実施例２（３５）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000079
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.24（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.85（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.62（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.15（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.08（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.37（s, 2H）, 4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.00（m, 1H）, 3.76（m, 1H）, 3.56-3.42（m, 3H）, 3.26-3.18（m, 2H）, 2.92（s, 3H）, 2.60-2.28（m, 3H）, 2.18-1.94（m, 2H）, 1.70（m, 1H）, 1.50-1.30（m, 3H）, 1.00（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.98（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.96（t, J=7.5Hz, 3H）。
実施例２（３６）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−メチルフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000080
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.46（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.41（s, 4H）, 4.34（s, 2H）, 4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.04（m, 1H）, 3.79（m, 1H）, 3.65-3.50（m, 3H）, 3.34（m, 1H）, 3.21（dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H）, 2.66（m, 1H）, 2.55-2.42（m, 2H）, 2.47（s, 3H）, 2.45（s, 3H）, 2.40（s, 3H）, 2.14（m, 1H）, 2.01（m, 1H）, 1.69（m, 1H）, 1.52-1.30（m, 3H）, 1.00（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.98（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.95（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例２（３７）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000081
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.35（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.99（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.72（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.32（s, 2H）, 4.16（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.06（m, 1H）, 3.80（m, 1H）, 3.63-3.48（m, 3H）, 3.32-3.17（m, 2H）, 3.29（q, J=7.2Hz, 4H）, 2.54-2.13（m, 4H）, 2.45（s, 3H）, 2.39（s, 3H）, 2.02（m, 1H）, 1.72（m, 1H）, 1.52-1.33（m, 3H）, 1.15（t, J=7.2Hz, 6H）, 1.00（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.98（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.96（t, J=6.9Hz, 3H）。
実施例２（３８）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・３塩酸塩
0003558079.tif 000082
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.22（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.01（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.82（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.31（s, 2H）, 4.15（d, J=1.8Hz, 1H）, 4.11-3.94（m, 3H）, 3.80（m, 1H）, 3.65-3.48（m, 5H）, 3.34-3.18（m, 4H）, 2.91（s, 3H）, 2.86-2.70（m, 2H）, 2.68-2.36（m, 3H）, 2.49（s, 3H）, 2.40（s, 3H）, 2.15（m, 1H）, 2.02（m, 1H）, 1.70（m, 1H）, 1.50-1.27（m, 3H）, 1.05-0.90（m, 9H）。
実施例２（３９）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（５−クロロ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000083
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.53（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.63-7.48（m, 5H）, 4.33（s, 2H）, 4.14（d, J=1.8Hz, 1H）, 4.10（m, 1H）, 3.83（m, 1H）, 3.66-3.45（m, 3H）, 3.29-3.16（m, 2H）, 2.62-2.32（m, 3H）, 2.44（s, 3H）, 2.17（m, 1H）, 2.01（m, 1H）, 1.71（m, 1H）, 1.52-1.11（m, 3H）, 1.05-0.88（m, 9H）。
実施例２（４０）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000084
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.39（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.66-7.57（m, 4H）, 4.31（s, 2H）, 4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.05（m, 1H）, 3.88-3.39（m, 12H）, 3.25（m, 1H）, 3.20（dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H）, 2.65-2.27（m, 3H）, 2.43（s, 3H）, 2.40（s, 3H）, 2.17（m, 1H）, 2.02（m, 1H）, 1.71（m, 1H）, 1.54-1.27（m, 3H）, 1.00（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.98（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.96（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例２（４１）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000085
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.42（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.03（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.61（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.32（s, 2H）, 4.16（d, J=1.8Hz, 1H）, 4.04（m, 1H）, 3.80（m, 1H）, 3.74（t, J=5.7Hz, 2H）, 3.64-3.48（m, 3H）, 3.54（t, J=5.7Hz, 2H）, 3.30-3.16（m, 2H）, 2.64-2.34（m, 3H）, 2.45（s, 3H）, 2.41（s, 3H）, 2.22-1.92（m, 2H）, 1.72（m, 1H）, 1.52-1.26（m, 3H）, 1.01（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.99（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.96（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例２（４２）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノカルボニル）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000086
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.19（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.93（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.61（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.18-7.08（m, 4H）, 4.36（s, 2H）, 4.14（d, J=1.8Hz, 1H）, 4.00（m, 1H）, 3.80-3.70（m, 3H）, 3.54-3.42（m, 3H）, 3.38（t, J=6.3Hz, 2H）, 3.26-3.18（m, 2H）, 2.98（s, 6H）, 2.60-2.30（m, 3H）, 2.18-1.96（m, 2H）, 1.68（m, 1H）, 1.50-1.30（m, 3H）, 1.00-0.90（m, 9H）。
実施例２（４３）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000087
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.31（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.74（m, 1H）, 8.62（d, J=5.4Hz, 1H）, 8.24（m, 1H）, 8.14（m, 1H）, 7.76（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.34（d, J=8.4Hz, 2H）, 4.40（s, 2H）, 4.14（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.00（m, 1H）, 3.76（m, 1H）, 3.60-3.44（m, 3H）, 3.30-3.16（m, 2H）, 2.60（m, 1H）, 2.50-2.40（m, 2H）, 2.26-1.86（m, 2H）, 1.66（m, 1H）, 1.50-1.30（m, 3H）, 1.02-0.88（m, 9H）。
実施例２（４４）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−カルボキシフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000088
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.42（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.04（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.59（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.18（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.07（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.37（s, 2H）, 4.15（d, J=2.4Hz, 1H）, 4.02（m, 1H）, 3.76（m, 1H）, 3.60-3.44（m, 3H）, 3.24-3.08（m, 2H）, 2.56-1.92（m, 5H）, 1.70（m, 1H）, 1.50-1.26（m, 3H）, 1.08-0.90（m, 9H）。
実施例２（４５）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−メチルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000089
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.49（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.20（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.02（d, J=9.0Hz, 2H）, 6.92（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.32（s, 2H）, 4.14（d, J=2.1Hz, 1H）, 3.98（m, 1H）, 3.72（m, 1H）, 3.58-3.36（m, 3H）, 3.26-3.08（m, 2H）, 2.52-1.82（m, 5H）, 2.33（s, 3H）, 1.68（m, 1H）, 1.50-1.28（m, 3H）, 1.02-0.86（m, 9H）。
実施例２（４６）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000090
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.63（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.56（m, 1H）, 7.33-7.16（m, 2H）, 4.32（s, 2H）, 4.16（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.06（m, 1H）, 3.80（m, 1H）, 3.62-3.44（m, 3H）, 3.28-3.16（m, 2H）, 2.62-1.84（m, 5H）, 2.39（s, 3H）, 2.28（s, 3H）, 1.72（m, 1H）, 1.54-1.28（m, 3H）, 1.01（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.99（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.97（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例２（４７）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（ピリジン−２−イル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000091
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.28（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.52（m, 1H）, 8.01（m, 1H）, 7.81（m, 1H）, 7.41（m, 1H）, 4.33（s, 2H）, 4.16（d, J=1.8Hz, 1H）, 4.06（m, 1H）, 3.80（m, 1H）, 3.64-3.46（m, 3H）, 3.26-3.12（m, 2H）, 2.68（s, 3H）, 2.58-2.24（m, 3H）, 2.41（s, 3H）, 2.18（m, 1H）, 2.04（m, 1H）, 1.70（m, 1H）, 1.54-1.26（m, 3H）, 1.00（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.99（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.96（t, J=7.5Hz, 3H）。
実施例２（４８）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−メチルアミノカルボキシフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000092
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.18（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.99（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.61（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.31（s, 2H）, 4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.04（m, 1H）, 3.79（m, 1H）, 3.64-3.49（m, 3H）, 3.30-3.17（m, 2H）, 2.94（s, 3H）, 2.59（m, 1H）, 2.51-2.36（m, 2H）, 2.44（s, 3H）, 2.41（s, 3H）, 2.15（m, 1H）, 2.02（m, 1H）, 1.70（m, 1H）, 1.52-1.27（m, 3H）, 1.05-0.91（m, 9H）。
実施例２（４９）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−シクロヘキシルオキシフェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000093
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.44（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.44（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.01（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.38（m, 1H）, 4.27（s, 2H）, 4.14（d, J=2.1Hz, 1H）, 3.96（m, 1H）, 3.70（m, 1H）, 3.58-3.36（m, 3H）, 3.26-3.08（m, 2H）, 2.54-1.26（m, 19H）, 0.99（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.98（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.96（t, J=7.5Hz, 3H）。
実施例２（５０）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000094
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.33（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.47（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.07（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.64（m, 1H）, 4.29（s, 2H）, 4.14（d, J=2.4Hz, 1H）, 4.04-3.86（m, 3H）, 3.80-3.36（m, 6H）, 3.26-3.08（m, 2H）, 2.52-1.90（m, 7H）, 1.80-1.58（m, 3H）, 1.50-1.26（m, 3H）, 0.99（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.98（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.96（t, J=7.5Hz, 3H）。
実施例２（５１）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−メトキシフェニルメチルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000095
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.37（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.96（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.67（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.28（d, J=8.4Hz, 2H）, 6.88（d, J=8.4Hz, 2H）, 4.52（s, 2H）, 4.43（s, 2H）, 4.14（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.04（m, 1H）, 3.77（s, 3H）, 3.77（m, 1H）, 3.58-3.40（m, 3H）, 3.26-3.10（m, 2H）, 2.54-2.22（m, 3H）, 2.20-1.90（m, 2H）, 1.66（m, 1H）, 1.50-1.26（m, 3H）, 0.99（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.98（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.95（t, J=7.5Hz, 3H）。
実施例２（５２）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（シクロヘキシルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000096
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.44（酢酸エチル：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.91（d, J=8.3Hz, 2H）, 7.66（d, J=8.3Hz, 2H）, 4.42（s, 2H）, 4.13（d, J=2.0Hz, 1H）, 4.03（m 1H）, 3.90-3.72（m, 2H）, 3.56-3.43（m, 3H）, 3.25（m, 1H）, 3.18（dd, J=9.6, 2.0Hz, 1H）, 2.53-2.40（m, 2H）, 2.30（m, 1H）, 2.14（m, 1H）, 2.06-1.67（m, 8H）, 1.50-1.33（m, 7H）, 0.98（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.96（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.94（t, J=7.5Hz, 3H）。
実施例２（５３）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000097
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.34（酢酸エチル：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.61-7.57（m, 4H）, 7.14（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.09（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.36（s, 2H）, 4.14（d, J=2.0Hz, 1H）, 4.00（m, 1H）, 3.74（m, 1H）, 3.62-3.45（m, 7H）, 3.24（m, 1H）, 3.19（dd, J=9.6, 2.0Hz, 1H）, 2.56-2.29（m, 3H）, 2.15-1.89（m, 6H）, 1.70（m, 1H）, 1.40-1.33（m, 3H）, 0.98（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.97（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.95（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例２（５４）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000098
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.37（酢酸エチル：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.56-7.51（m, 2H）, 7.35-7.28（m, 2H）, 4.31（s, 2H）, 4.15（d, J=2.0Hz, 1H）, 4.03（m, 1H）, 3.78（m, 1H）, 3.61-3.49（m, 3H）, 3.34（m, 1H）, 3.20（dd, J=9.6, 2.0Hz, 1H）, 2.68-2.42（m, 6H）, 2.38（s, 3H）, 2.17（m, 1H）, 2.02（m, 1H）, 1.70（m, 1H）, 1.50-1.35（m, 3H）, 0.99（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.98（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.95（t, J-7.2Hz, 3H）。
実施例２（５５）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（２−フェニルエチル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000099
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.13（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.32-7.20（m, 3H）, 7.11-7.08（m, 2H）, 4.45（t, J=6.6Hz, 2H）, 4.20（s, 2H）, 4.16（d, J=1.8Hz, 1H）, 3.90（m, 1H）, 3.70-3.48（m, 3H）, 3.42-3.30（m, 2H）, 3.21（m, 1H）, 3.14（t, J=6.6Hz, 2H）, 2.76-2.38（m, 3H）, 2.50（s, 3H）, 2.20-1.88（m, 2H）, 1.97（s, 3H）, 1.74（m, 1H）, 1.56-1.34（m, 3H）, 1.01（d, J=6.6Hz, 3H）, 1.00（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.97（t, J=6.9Hz, 3H）。
実施例２（５６）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000100
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.13（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.44-7.24（m, 5H）, 5.16（s, 2H）, 4.54（m, 1H）, 4.40-4.20（m, 2H）, 4.25（s, 2H）, 4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.00（m, 1H）, 3.82-3.42（m, 5H）, 3.30-2.88（m, 3H）, 2.64-2.30（m, 3H）, 2.47（s, 3H）, 2.37（s, 3H）, 2.20-1.84（m, 6H）, 1.70（m, 1H）, 1.52-1.26（m, 3H）, 1.00（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.98（d, J=6.6Hz, H）, 0.95（t, J=7.5Hz, 3H）。
実施例２（５７）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000101
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.47（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.89（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.61（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.16（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.09（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.37（s, 2H）, 4.16（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.00（m, 1H）, 3.78（m, 1H）, 3.71（t, J=5.7Hz, 2H）, 3.60-3.40（m, 3H）, 3.51（t, J=5.7Hz, 2H）, 3.30-3.12（m, 2H）, 2.60-2.24（m, 3H）, 2.22-1.92（m, 2H）, 1.70（m, 1H）, 1.56-1.24（m, 3H）, 1.00（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.98（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.96（t, J=7.5Hz, 3H）。
実施例２（５８）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000102
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.41（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.44（m, 1H）, 4.25（s, 2H）, 4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.06-3.64（m, 4H）, 3.60-3.44（m, 3H）, 3.28-3.16（m, 2H）, 3.06-2.92（m, 2H）, 2.90（s, 3H）, 2.64-1.90（m, 9H）, 2.47（s, 3H）, 2.37（s, 3H）, 1.68（m, 1H）, 1.50-1.24（m, 3H）, 1.00（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.99（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.95（t, J=7.5Hz, 3H）。
実施例２（５９）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−ヒドロキシメチルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン
0003558079.tif 000103
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.32（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.36（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.35（d, J=8.4Hz, 2H）, 6.97（d, J=8.4Hz, 4H）, 4.58（s, 2H）, 4.12（d, J=2.4Hz, 1H）, 3.73（s, 2H）, 3.47（m, 1H）, 3.30-2.90（m, 6H）, 2.31-1.83（m, 5H）, 1.64（m, 1H）, 1.55-1.23（m, 3H）, 0.97（d, J=6.6Hz, 6H）, 0.95（t, J=7.5Hz, 3H）。
実施例３
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（６−フェニルオキシピリジン−３−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000104
参考例３で製造した化合物の代わりに、参考例３（８）で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物（110ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.48（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.35（d, J=2.1Hz, 1H）, 8.12（dd, J=8.7, 2.1Hz, 1H）, 7.49-7.40（m, 2H）, 7.27（t, J=7.8Hz, 1H）, 7.15（d, J=7.8Hz, 2H）, 7.06（d, J=8.7Hz, 1H）, 4.39（s, 2H）, 4.14（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.07-3.93（m, 1H）, 3.82-3.67（m, 1H）, 3.58-3.40（m, 3H）, 3.30-3.15（m, 1H）, 3.19（dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H）, 2.60-2.28（m, 3H）, 2.18-2.05（m, 1H）, 2.05-1.90（m, 1H）, 1.80-1.55（m, 1H）, 1.50-1.25（m, 3H）, 0.99（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.97（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.95（t, J=7.2Hz, 3H）;
比旋光度：［α］D-10.1（c 1.04、メタノール、25℃）；
ＨＰＬＣ条件
使用したカラム：CHIRALCEL OJ-R、0.46×15cm、DAICEL、OJROCD-JB026；
使用した流速：0.7ｍＬ／ｍｉｎ；
使用した溶媒
Ａ液：0.1Ｍリン酸二水素カリウム水溶液、Ｂ液：アセトニトリル（Ａ：Ｂ＝７６：２４）；
使用したＵＶ：２２５ｎｍ；
保持時間：8.65ｍｉｎ。
実施例４
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000105
参考例３で製造した化合物の代わりに、参考例３（１）で製造した化合物を３−ホルミル−６−フェニルオキシピリジンの代わりに、［４−（４−ホルミル−３，５−ジメチルピラゾリル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミドを用いて、実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.62（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.65-7.52（m, 4H）, 4.33（s, 2H）, 4.03（dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H）, 3.96-3.72（m, 2H）, 3.64-3.54（m, 2H）, 3.50-3.36（m, 2H）, 3.14（s, 3H）, 3.05（s, 3H）, 2.60-2.42（m, 2H）, 2.44（s, 3H）, 2.41（s, 3H）, 2.36-2.10（m, 2H）, 1.90-1.24（m, 7H）, 0.97（t, J=7.2Hz, 3H）, 0.96（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.95（d, J=6.6Hz, 3H）。
実施例４（１）〜４（４３）
［４−（４−ホルミル−３，５−ジメチルピラゾリル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミドの代わりに、相当するアルデヒド誘導体を用いて、実施例４と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例４（１）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000106
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.56（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.73（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.60（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.33（s, 2H）, 4.03（dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H）, 3.96-3.74（m, 2H）, 3.66-3.36（m, 8H）, 2.58-2.40（m, 2H）, 2.44（s, 3H）, 2.41（s, 3H）, 2.34-2.12（m, 2H）, 2.06-1.26（m, 11H）, 0.97（t, J=7.2Hz, 3H）, 0.96（d, J=6.3Hz, 3H）, 0.95（d, J=6.3Hz, 3H）。
実施例４（２）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000107
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.57（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.64（d, J＝9.0Hz, 2H）, 7.60（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.33（s, 2H）, 4.03（dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H）, 3.98-3.36（m, 14H）, 2.58-2.36（m, 2H）, 2.44（s, 3H）, 2.40（s, 3H）, 2.32-2.14（m, 2H）, 1.90-1.24（m, 7H）, 0.97（t, J=7.2Hz, 3H）, 0.96（d, J=6.3Hz, 3H）, 0.95（d, J=6.3Hz, 3H）。
実施例４（３）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−メチルスルホニルフェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000108
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.49（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.09（d, J＝8.4Hz, 2H）, 7.85（d, J=8.4Hz, 2H）, 4.48（s, 2H）, 4.02（dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H）, 3.92-3.70（m, 2H）, 3.56-3.36（m, 4H）, 3.16（s, 3H）, 2.48-2.30（s, 2H）, 2.28-2.06（m, 2H）, 1.90-1.24（m, 7H）, 0.96（t, J=7.2Hz, 3H）, 0.95（d, J=6.3Hz, 3H）, 0.94（d, J=6.3Hz, 3H）。
実施例４（４）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（４−メチルスルホニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000109
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.45（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.96（d, J＝8.7Hz, 2H）, 7.66（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.23（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.21（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.40（s, 2H）, 4.02（dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H）, 3.94-3.72（m, 2H）, 3.58-3.36（m, 4H）, 3.12（s, 3H）, 2.54-2.36（s, 2H）, 2.18-2.08（m, 2H）, 1.88-1.26（m, 7H）, 0.96（t, J=6.9Hz, 3H）, 0.95（d, J=6.3Hz, 3H）, 0.94（d, J=6.3Hz, 3H）。
実施例４（５）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・３塩酸塩
0003558079.tif 000110
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.60（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.07（d, J＝8.4Hz, 2H）, 7.78（d, J=8.4Hz, 2H）, 4.32（s, 2H）, 4.16-3.98（m, 3H）, 3.94-3.76（m, 4H）, 3.64-3.40（m, 6H）, 3.38-3.18（m, 6H）, 2.62-2.44（s, 2H）, 2.49（s, 3H）, 2.41（s, 3H）, 2.36-2.12（m, 2H）, 1.90-1.24（m, 7H）, 0.97（t, J=6.6Hz, 3H）, 0.96（d, J=6.3Hz, 3H）, 0.95（d, J=6.3Hz, 3H）。
実施例４（６）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・３塩酸塩
0003558079.tif 000111
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.50（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.02（d, J＝9.0Hz, 2H）, 7.83（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.32（s, 2H）, 4.03（dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H）, 4.03-3.76（m, 4H）, 3.68-3.56（m, 4H）, 3.54-3.42（m, 2H）, 3.30-3.20（m, 2H）, 2.92（s, 3H）, 2.86-2.72（m, 2H）, 2.64-2.48（m, 2H）, 2.51（s, 3H）, 2.42（s, 3H）, 2.32-2.12（m, 2H）, 1.90-1.26（m, 7H）, 0.97（t, J=6.6Hz, 3H）, 0.96（d, J=6.3Hz, 3H）, 0.95（d, J=6.3Hz, 3H）。
実施例４（７）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（４−メチルスルフィニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000112
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.28（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.75（d, J＝9.0Hz, 2H）, 7.62（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.23（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.18（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.38（s, 2H）, 4.02（dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H）, 3.92-3.72（m, 2H）, 3.58-3.36（m, 4H）, 2.81（s, 3H）, 2.52-2.36（s, 2H）, 2.30-2.10（m, 2H）, 1.90-1.26（m, 7H）, 0.96（t, J=7.2Hz, 3H）, 0.95（d, J=6.3Hz, 3H）, 0.94（d, J=6.3Hz, 3H）。
実施例４（８）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（ピリジン−１−オキシド−３−イルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000113
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.48（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.66（s, 1H）, 8.53-8.52（m, 1H）, 7.88-7.78（m, 2H）, 7.77（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.34（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.41（s, 2H）, 4.03（dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H）, 3.92-3.70（m, 2H）, 3.66-3.40（m, 4H）, 2.66-2.48（m, 2H）, 2.26-2.08（m, 2H）, 1.90-1.26（m, H）, 0.96（t, J=7.5Hz, 3H）, 0.95（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.94（d, J=6.6Hz, 3H）。
実施例４（９）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000114
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.53（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.03（d, J＝8.4Hz, 2H）, 7.62（d, J=8.4Hz, 2H）, 4.33（s, 2H）, 4.03（dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H）, 3.98-3.76（m, 2H）, 3.74（t, J=5.7Hz, 2H）, 3.68-3.58（m, 2H）, 3.54（t, J=5.7Hz, 2H）, 3.54-3.40（m, 2H）, 2.64-2.48（m, 2H）, 2.46（s, 3H）, 2.43（s, 3H）, 2.32-2.10（m, 2H）, 1.90-1.30（m, 7H）, 0.97（t, J=6.6Hz, 3H）, 0.96（d, J=6.3Hz, 3H）, 0.95（d, J=6.3Hz, 3H）。
実施例４（１０）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000115
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.55（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.61（d, J＝8.7Hz, 2H）, 7.49（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.15（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.11（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.37（s, 2H）, 4.02（dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H）, 3.90-3.36（m, 14H）, 2.58-2.38（m, 2H）, 2.28-2.08（m, 2H）, 1.88-1.28（m, 7H）, 0.96（t, J=7.2Hz, 3H）, 0.95（d, J=6.3Hz, 3H）, 0.94（d, J=6.3Hz, 3H）。
実施例４（１１）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000116
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.66（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.00（d, J＝8.4Hz, 2H）, 7.73（d, J=8.4Hz, 2H）, 4.34（s, 2H）, 4.04（dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H）, 3.96-3.76（m, 2H）, 3.68-3.56（m, 2H）, 3.48-3.38（m, 2H）, 3.36-3.22（m, 4H）, 2.52-2.38（m, 2H）, 2.46（s, 3H）, 2.40（s, 3H）, 2.36-2.14（m, 2H）, 1.90-1.28（m, 7H）, 1.20-1.08（m, 6H）, 0.97（t, J=7.5Hz, 3H）, 0.96（d, J=6.3Hz, 3H）, 0.95（d, J=6.3Hz, 3H）。
実施例４（１２）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000117
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.88（d, J＝8.7Hz, 2H）, 7.60（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.15（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.07（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.36（s, 2H）, 4.01（dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H）, 3.90-3.76（m, 2H）, 3.70（t, J=6.0Hz, 2H）, 3.56-3.36（m, 4H）, 3.50（t, J=6.0Hz, 2H）, 2.52-2.38（m, 2H）, 2.24-2.08（m, 2H）, 1.88-1.16（m, 7H）, 1.02-0.88（m, 9H）。
実施例４（１３）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000118
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.22（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.59（d, J＝8.4Hz, 2H）, 7.58（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.16（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.09（d, J=8.4Hz, 2H）, 4.38（s, 2H）, 4.02（dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H）, 3.92-3.72（m, 2H）, 3.64-3.36（m, 8H）, 2.48-2.10（m, 4H）, 2.04-1.26（m, 1H）, 0.96（t, J=6.9Hz, 3H）, 0.95（d, J=6.3Hz, 3H）, 0.94（d, J=6.3Hz, 3H）。
実施例４（１４）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（シクロヘキシルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000119
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.42（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.02（d, J＝8.4Hz, 2H）, 7.70（d, J=8.4Hz, 2H）, 4.31（s, 2H）, 4.05（dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H）, 3.92-3.72（m, 2H）, 3.68-3.58（m, 2H）, 3.56-3.44（m, 2H）, 3.06（m, 1H）, 2.68-2.50（m, 2H）, 2.47（s, 3H）, 2.41（s, 3H）, 2.38-2.08（m, 2H）, 1.82-1.06（m, 25H）, 1.02-0.86（m, 5H）。
実施例４（１５）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（３−メトキシプロピルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000120
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.42（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.01（d, J＝8.7Hz, 2H）, 7.73（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.31（s, 2H）, 4.02（dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H）, 3.94-3.72（m, 2H）, 3.68-3.58（m, 2H）, 3.56-3.46（m, 2H）, 3.39（t, J=6.0Hz, 2H）, 3.26（s, 3H）, 2.98（t, J=6.9Hz, 2H）, 2.72-2.58（m, 2H）, 2.48（s, 3H）, 2.42（s, 3H）, 2.26-2.10（m, 2H）, 1.90-1.28（m, 9H）, 0.98-0.90（m, 9H）。
実施例４（１６）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−メチルスルフィニルフェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000121
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.13（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.88（d, J＝8.7Hz, 2H）, 7.81（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.47（s, 2H）, 4.02（dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H）, 3.96-3.74（m, 2H）, 3.56-3.36（m, 4H）, 2.83（s, 3H）, 2.52-2.34（m, 2H）, 2.28-2.08（m, 2H）, 1.90-1.26（m, 7H）, 0.95（t, J=7.2Hz, 3H）, 0.95（d, J=6.3Hz, 3H）, 0.94（d, J=6.3Hz, 3H）。
実施例４（１７）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−プロピルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000122
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.58（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.26（s, 2H）, 4.10（t, J=7.2Hz, 2H）, 4.02（dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H）, 3.90-3.68（m, 2H）, 3.58-3.36（m, 4H）, 2.58-2.38（m, 2H）, 2.44（s, 3H）, 2.38（s, 3H）, 2.30-2.10（m, 2H）, 1.92-1.24（m, 9H）, 0.96（t, J=7.2Hz, 6H）, 0.96（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.95（d, J=6.6Hz, 3H）。
実施例４（１８）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−エチルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000123
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.58（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.34-4.24（m, 4H）, 4.01（dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H）, 3.92-3.68（m, 2H）, 3.62-3.46（m, 4H）, 2.74-2.60（m, 2H）, 2.53（s, 3H）, 2.50（s, 3H）, 2.24-2.06（m, 2H）, 1.88-1.26（m, 10H）, 1.02-0.86（m, 9H）。
実施例４（１９）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−シクロペンチルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000124
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.53（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ5.00-4.82（m, 1H）, 4.31（s, 2H）, 4.01（dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H）, 3.92-3.70（m, 2H）, 3.62-3.46（m, 4H）, 2.78-2.58（m, 2H）, 2.55（s, 3H）, 2.53（s, 3H）, 2.32-2.04（m, 4H）, 2.04-1.26（m, 13H）, 0.98-0.84（m, 9H）。
実施例４（２０）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（１，１−ジメチルエチル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000125
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.15（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.23（s, 2H）, 4.02（dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H）, 3.90-3.68（m, 2H）, 3.58-3.36（m, 4H）, 2.56（s, 3H）, 2.56-2.38（m, 2H）, 2.32（s, 3H）, 2.32-2.10（m, 2H）, 1.88-1.26（m, 7H）, 1.67（s, 9H）, 0.96（t, J=7.2Hz, 3H）, 0.96（d, J=6.3Hz, 3H）, 0.95（d, J=6.3Hz, 3H）。
実施例４（２１）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000126
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.17（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.42-7.26（m, 5H）, 5.15（s, 2H）, 4.48-4.22（m, 3H）, 4.23（s, 2H）, 4.02（dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H）, 3.88-3.68（m, 2H）, 3.58-3.36（m, 4H）, 3.12-2.90（m, 2H）, 2.50-1.28（m, 15H）, 2.42（s, 3H）, 2.30（s, 3H）, 0.96（t, J=6.9Hz, 3H）, 0.95（d, J=6.3Hz, 3H）, 0.94（d, J=6.3Hz, 3H）。
実施例４（２２）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（（４−メトキシフェニル）メチルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000127
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.50（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.95（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.67（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.27（d, J=8.7Hz, 2H）, 6.87（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.51（s, 2H）, 4.42（s, 2H）, 4.00（dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H）, 3.91-3.72（m, 2H）, 3.76（s, 3H）, 3.53-3.35（m, 4H）, 2.50-2.35（m, 2H）, 2.26-2.08（m, 2H）, 1.87-1.28（m, 7H）, 0.94（t, J=7.5Hz, 3H）, 0.94（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.93（d, J=6.6Hz, 3H）。
実施例４（２３）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（３−メトキシプロピルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000128
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.48（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.92（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.67（d, J=8.4Hz, 2H）, 4.43（s, 2H）, 4.00（dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H）, 3.92-3.75（m, 2H）, 3.53-3.35（m, 8H）, 3.34（s, 3H）, 2.50-2.35（m, 2H）, 2.27-2.10（m, 2H）, 1.92-1.28（m, 9H）, 0.94（t, J=7.2Hz, 3H）, 0.94（t, J=6.6Hz, 3H）, 0.93(d, J=6.6Hz, 3H）。
実施例４（２４）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−メトキシカルボニルフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000129
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.29（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.19（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.63（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.28（s, 3H）, 4.03（m, 1H）, 3.94（s, 3H）, 3.95-3.30（m, 6H）, 2.50-2.15（m, 4H）, 2.44（s, 3H）, 2.39（s, 3H）, 1.90-1.30（m, 7H）, 0.96（t, J=7.2Hz, 3H）, 0.95（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.94（d, J=6.3Hz, 3H）。
実施例４（２５）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−メトキシフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000130
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.31（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.37（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.09（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.31（s, 2H）, 4.02（m, 1H）, 4.00-3.30（m, 6H）, 3.86（s, 3H）, 2.65-2.15（m, 4H）, 2.39（s, 3H）, 2.34（s, 3H）, 1.90-1.30（m, 7H）, 0.96（t, J=7.2Hz, 3H）, 0.95（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.94（d, J=6.3Hz, 3H）。
実施例４（２６）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（３−（モルホリン−４−イル）プロピルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・３塩酸塩
0003558079.tif 000131
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.18（酢酸エチル：メタノール＝３：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.02（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.74（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.31（s, 2H）, 4.10-4.00（m, 3H）, 4.00-3.00（m, 16H）, 2.70-2.10（m, 4H）, 2.48（s, 3H）, 2.40（s, 3H）, 2.10-1.90（m, 2H）, 1.90-1.30（m, 7H）, 0.96（t, J=7.2Hz, 3H）, 0.95（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.94（d, J=6.3Hz, 3H）。
実施例４（２７）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000132
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.55（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.71-7.59（m, 4H）, 4.41（s, 2H）, 4.01（dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H）, 3.83-3.72（m, 2H）, 3.60（t, J=6.9Hz, 2H）, 3.55-3.32（m, 4H）, 3.45（t, J=6.9Hz, 2H）, 2.57-2.37（m, 2H）, 2.27-2.08（m, 2H）, 2.05-1.44（m, 9H）, 1.44-1.27（m, 2H）, 0.99-0.90（m, 9H）。
実施例４（２８）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000133
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.60（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.69（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.50（d, J=8.4Hz, 2H）, 4.41（s, 2H）, 4.01（dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H）, 3.93-3.72（m, 4H）, 3.55-3.30（m, 6H）, 2.57-2.39（m, 2H）, 2.26-2.07（m, 2H）, 1.90-1.44（m, 11H）, 1.44-1.26（m, 2H）, 0.98-0.90（m, 9H）。
実施例４（２９）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000134
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.59（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.69（d, J=8.1Hz, 2H）, 7.55（d, J=8.1Hz, 2H）, 4.41（s, 2H）, 4.01（dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H）, 3.93-3.55（m, 8H）, 3.55-3.34（m, 6H）, 2.55-2.36（m, 2H）, 2.27-2.08（m, 2H）, 1.88-1.44（m, 5H）, 1.44-1.28（m, 2H）, 0.98-0.90（m, 9H）。
実施例４（３０）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000135
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.49（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.80（d, J=6.0Hz, 1H）, 8.58（m, 1H）, 8.10（d, J=8.4Hz, 1H）, 7.98（m, 1H）, 7.70（d, J=7.8Hz, 2H）, 7.41（d, J=7.8Hz, 2H）, 4.39（s, 2H）, 4.05-3.95（m, 3H）, 3.94-3.69（m, 2H）, 3.60-3.37（m, 6H）, 3.08（s, 3H）, 2.70-2.43（m, 2H）, 2.26-2.05（m, 2H）, 1.90-1.44（m, 5H）, 1.44-1.26（m, 2H）, 0.99-0.90（m, 9H）。
実施例４（３１）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（シクロヘキシルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000136
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.33（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.92（d, J=8.1Hz, 2H）, 7.69（d, J=8.1Hz, 2H）, 4.43（s, 2H）, 4.01（dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H）, 3.96-3.70（m, 2H）, 3.58-3.36（m, 4H）, 2.58-2.38（m, 2H）, 2.28-2.06（m, 2H）, 2.04-1.12（m, 18H）, 0.95（t, J=6.9Hz, 3H）, 0.94（d, J=6.3Hz, 3H）, 0.93（d, J=6.3Hz, 3H）。
実施例４（３２）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000137
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.44（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.91（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.86（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.49（s, 2H）, 4.02（dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H）, 3.96-3.76（m, 2H）, 3.56-3.38（m, 4H）, 2.72（s, 6H）, 2.60-2.40（m, 2H）, 2.28-2.06（m, 2H）, 1.90-1.28（m, 7H）, 0.95（t, J=7.2Hz, 3H）, 0.95（d, J=6.3Hz, 3H）, 0.94（d, J=6.3Hz, 3H）。
実施例４（３３）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（４−メトキシカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000138
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.50（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.04（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.63（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.19（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.08（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.38（s, 2H）, 4.02（dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H）, 3.90（s, 3H）, 3.88-3.72（m, 2H）, 3.58-3.36（m, 4H）, 2.58-2.38（m, 2H）, 2.30-2.08（m, 2H）, 1.90-1.28（m, 7H）, 0.96（t, J=6.9Hz, 3H）, 0.95（d, J=6.3Hz, 3H）, 0.94（d, J=6.3Hz, 3H）。
実施例４（３４）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・３塩酸塩
0003558079.tif 000139
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.15（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.56（m, 2H）, 4.20（s, 2H）, 4.01（dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H）, 3.86-3.42（m, 8H）, 3.30-3.20（m, 2H）, 2.93（s, 3H）, 2.64-2.48（m, 2H）, 2.44-2.28（m, 2H）, 2.44（s, 3H）, 2.31（s, 3H）, 2.22-2.06（m, 4H）, 1.86-1.28（m, 7H）, 0.98-0.88（m, 9H）。
実施例４（３５）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000140
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.46（m, 1H）, 4.25（s, 2H）, 4.01（dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H）, 3.92-3.68（m, 4H）, 3.60-3.42（m, 4H）, 3.04-2.90（m, 2H）, 2.89（s, 3H）, 2.62-2.46（m, 2H）, 2.48（s, 3H）, 2.38（s, 3H）, 2.24-1.98（m, 6H）, 1.90-1.28（m, 7H）, 0.98-0.90（m, 9H）。
実施例４（３６）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・３塩酸塩
0003558079.tif 000141
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.22（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１００：１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.02（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.74（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.30（s, 2H）, 4.02（dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H）, 3.84-3.73（m, 2H）, 3.66-3.56（m, 2H）, 3.55-3.44（m, 2H）, 3.27-3.18（m, 2H）, 3.02（t, J=6.3Hz, 2H）, 2.89（s, 6H）, 2.70-2.52（m, 2H）, 2.48（s, 3H）, 2.40（s, 3H）, 2.28-2.11（m, 2H）, 2.00-1.28（m, 9H）, 1.00-0.90（m, 9H）。
実施例４（３７）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000142
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.61（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.68-7.60（m, 4H）, 7.21（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.14（d, J=8.7Hz, 2H）,4.35（s, 2H）, 4.00（dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H）, 3.89-3.77（m, 2H）, 3.54-3.40（m, 4H）, 3.28（s, 6H）, 2.62-2.44（m, 2H）, 2.26-2.07（m, 2H）, 1.90-1.26（m, 7H）, 1.00-0.90（m, 9H）。
実施例４（３８）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）エチル）アミノスルホニルフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・３塩酸塩
0003558079.tif 000143
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.34（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１００：１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.04（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.81（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.31（s, 2H）, 4.02（dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H）, 3.95-3.73（m, 2H）, 3.66-3.54（m, 2H）, 3.54-3.43（m, 2H）, 3.42（s, 4H）, 3.01（s, 6H）, 2.85（s, 3H）, 2.68-2.52（m, 2H）, 2.50（s, 3H）, 2.41（s, 3H）, 2.29-2.10（m, 2H）, 1.90-1.28（m, 7H）, 1.00-0.90（m, 9H）。
実施例４（３９）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（４−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000144
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.29（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１００：１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.62（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.53（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.18-7.10（m, 4H）, 4.35（s, 2H）, 4.30（s, 2H）, 4.00（dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H）, 3.88-3.68（m, 2H）, 3.54-3.38（m, 4H）, 2.86（m, 6H）, 2.59-2.42（m, 2H）, 2.26-2.07（m, 2H）, 1.88-1.25（m, 7H）, 1.02-0.89（m, 9H）。
実施例４（４０）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（４−カルボキシフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000145
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.25（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.03（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.58（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.16（d, J=8.7Hz, 2H）,7.05（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.32（s, 2H）, 4.01（dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H）, 3.84-3.64（m, 2H）, 3.52-3.35（m, 4H）, 2.48-2.32（m, 2H）, 2.27-2.10（m, 2H）, 1.90-1.44（m, 5H）, 1.44-1.26（m, 2H）, 0.99-0.90（m, 9H）。
実施例４（４１）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−メチルアミノカルボニルフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000146
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.35（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.01（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.64（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.34（s, 2H）, 4.03（dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H）, 3.96-3.74（m, 2H）, 3.70-3.42（m, 4H）, 2.96（s, 3H）, 2.74-2.54（m, 2H）, 2.47（s, 3H）, 2.46（s, 3H）, 2.30-2.10（m, 2H）, 1.92-1.28（m, 7H）, 0.96（t, J=6.9Hz, 3H）, 0.96（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.95（d, J=6.6Hz, 3H）。
実施例４（４２）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（（メトキシカルボニル）メチルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン
0003558079.tif 000147
ＮＭＲ（CDCl3）：δ7.78（d, J=8.1Hz, 2H）, 7.42（d, J=8.1Hz, 2H), 6.70（t, J=4.8Hz, 1H）, 6.40（brs, 1H）, 4.26（d, J=4.8Hz, 2H）, 3.96（m, 1H）, 3.81（s, 3H）, 3.62（s, 2H）, 3.50-3.28（m, 2H）, 3.00-2.48（m, 8H）, 2.26-1.20（m, 7H）, 0.99-0.94（m, 9H）。
実施例４（４３）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３−（３，５−ジメチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）−２Ｅ−プロペニル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000148
ＮＭＲ（CDCl3）：δ7.56-7.32（m, 5H）, 6.54（m, 1H), 6.38（brs 1H）, 5.96（m, 1H）, 4.00（m, 1H）, 3.76-2.90（m, 8H）, 2.38（s, 3H）, 2.34（s, 3H）, 2.14-1.22（m, 1H）, 1.00-0.86（m, 9H）。
実施例５
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（カルボキシメチルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000149
実施例４（４２）で製造した化合物（１０６ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジオキサンに溶解させた。この溶液に、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液を加えた。反応混合物を濃縮し、得られた残渣にジオキサンを加え、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をエーテル洗淨し、乾燥し、以下の物性値を有する本発明化合物（６２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.28（ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.99（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.70（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.44（s, 2H）, 4.11（s, 2H）, 4.02（dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H）, 3.94-3.74（m, 2H）, 3.56-3.36（m, 4H）, 2.48-2.32（m, 2H）, 2.28-2.08（m, 2H）, 1.88-1.30（m, 7H）, 0.96（t, J=7.2Hz, 3H）, 0.95（d, J=6.3Hz, 3H）, 0.94（d, J=6.3Hz, 3H）。
実施例６
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３−（３，５−ジメチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）プロピル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000150
実施例４（４３）で製造した化合物（８５ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）溶液に、５％パラジウム炭素（１０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で２２時間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）を用いて、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール１５：１）によって精製した。得られた化合物のメタノール溶液に、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液を加えた。混合配合物を濃縮し、得られた残渣をエーテル洗淨し、乾燥し、以下の物性値を有する本発明化合物（２３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.18（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.70-7.50（m, 5H）, 4.03（dd, J=7.2, 4.2Hz, 1H）, 3.86-3.68（m, 2H）, 3.66-3.40（m, 4H）, 3.30-3.16（m, 2H）, 2.74-2.48（m, 4H）, 2.46（s, 3H）, 2.35（s, 3H）,2.28-1.98（m, 4H）, 1.90-1.24（m, 7H）, 0.97（t, J=7.2Hz, 3H）, 0.96（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.95（d, J=6.6Hz, 3H）。
実施例７
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000151
参考例３で製造した化合物の代わりに、参考例３（２）で製造した化合物を、３−ホルミル−６−フェニルオキシピリジンの代わりに、［４−（４−ホルミル−３，５−ジメチルピラゾリル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミドを用いて、実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.59（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.62（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.58（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.32（s, 2H）, 4.05（dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H）, 3.96-3.78（m, 2H）, 3.66-3.58（m, 2H）, 3.46-3.34（m, 2H）, 3.13（s, 3H）, 3.04（s, 3H）, 2.52-2.38（m, 2H）,2.42（s, 3H）, 2.39（s, 3H）, 2.32-2.14（m, 2H）, 1.82-1.16（m, 15H）, 1.02-0.88（m, 5H）。
実施例７（１）〜７（４１）
［４−（４−ホルミル−３，５−ジメチルピラゾリル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミドの代わりに、相当するアルデヒド誘導体を用いて、実施例７と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例７（１）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000152
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.53（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.72（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.58（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.33（s, 2H）, 4.05（dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H）, 3.98-3.78（m, 2H）, 3.64-3.56（m, 4H）, 3.56-3.44（m, 2H）, 3.44-3.32（m, 2H）, 2.50-2.10（m, 4H）,2.42（s, 3H）, 2.39（s, 3H）, 2.10-1.88（m, 4H）, 1.88-1.10（m, 15H）, 1.10-0.90（m, 5H）。
実施例７（２）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000153
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.53（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.65-7.56（m, 4H）, 4.32（s, 2H）, 4.05（dd, J=7.5,4.5Hz, 1H）, 3.96-3.30（m, 14H）, 2.54-2.32（m, 2H）, 2.43（s, 3H）, 2.39（s, 3H）, 2.32-2.12（m, 2H）, 1.84-1.10（m, 15H）, 1.02-0.86（m, 5H）。
実施例７（３）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・３塩酸塩
0003558079.tif 000154
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.15（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.07（d, J=8.1Hz, 2H）, 7.64（d, J=8.1Hz, 2H）, 4.31（s, 2H）, 4.05（dd, J=7.2, 5.1Hz, 1H）, 3.94-3.76（m, 2H）, 3.79（t, J=6.0Hz, 2H）, 3.66-3.54（m, 2H）, 3.54-3.36（m, 2H）, 3.41（t, J=6.0Hz, 2H）, 3.00（s, 3H）, 2.66-2.48（m, 2H）, 2.46（s, 3H）, 2.41（s,3H）, 2.28-2.10（m, 2H）, 1.82-1.10（m, 15H）, 1.02-0.86（m, 5H）。
実施例７（４）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000155
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.60（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.59（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.48（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.22-7.09（m, 4H）, 4.36（s, 2H）, 4.04（dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H）, 3.88-3.34（m, 14H）, 2.52-2.34（m, 2H）, 2.28-2.08（m, 2H）, 1.81-1.10（m, 15H）, 1.04-0.84（m, 5H）。
実施例７（５）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−メチルスルホニルフェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000156
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.57（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.08（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.87（d, J=8.4Hz, 2H）, 4.50（s, 2H）, 4.03（dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H）, 3.94-3.76（m, 2H）, 3.52-3.36（m, 4H）, 3.15（s, 3H）, 2.56-2.38（m, 2H）, 2.26-2.08（m, 2H）, 1.80-1.10（m, 15H）, 1.02-0.86（m, 5H）。
実施例７（６）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（４−メチルスルホニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000157
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.57（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.95（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.64（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.25-7.18（m, 4H）, 4.39（s, 2H）, 4.04（dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H）, 3.90-3.76（m, 2H）, 3.58-3.34（m, 4H）, 3.12（s, 3H）, 2.50-2.36（m, 2H）, 2.30-2.10（m, 2H）, 1.82-1.10（m, 15H）, 1.02-0.88（m, 5H）。
実施例７（７）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・３塩酸塩
0003558079.tif 000158
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.43（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.06（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.57（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.31（s, 2H）, 4.12-4.01（m, 3H）, 3.92-3.76（m, 4H）, 3.65-3.40（m, 6H）, 3.40-3.16（m, 6H）, 2.64-2.44（m, 2H）, 2.48（s, 3H）,2.41（s, 3H）, 2.28-2.12（m, 2H）, 1.84-1.10（m, 15H）, 1.02-0.86（m, 5H）。
実施例７（８）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・３塩酸塩
0003558079.tif 000159
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.43（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.01（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.83（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.31（s, 2H）, 4.08-3.95（m, 3H）, 3.95-3.74（m, 2H）, 3.68-3.46（m, 6H）, 3.28-3.20（m, 2H）, 2.91（s, 3H）, 2.88-2.72（m, 2H）,2.70-2.52（m, 2H）, 2.51（s, 3H）, 2.42（s, 3H）, 2.26-2.08（m, 2H）, 1.82-1.10（m, 15H）, 1.02-0.86（m, 5H）。
実施例７（９）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（４−メチルスルフィニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000160
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.53（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.74（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.62（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.25-7.14（m, 4H）, 4.37（s, 2H）, 4.04（dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H）, 3.88-3.72（m, 2H）, 3.54-3.36（m, 4H）, 2.80（s, 3H）, 2.52-2.36（m, 2H）, 2.26-2.10（m, 2H）, 1.80-1.10（m, 15H）, 1.02-0.86（m, 5H）。
実施例７（１０）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000161
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.41（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.01（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.60（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.30（s, 2H）, 4.05（dd, J=7.5, 7.2Hz, 1H）, 3.92-3.68（m, 4H）, 3.66-3.42（m, 6H）, 2.70-2.50（m, 2H）, 2.45（s, 3H）, 2.40（s, 3H）, 2.28-2.08（m, 2H）, 1.82-1.10（m, 15H）, 1.02-0.84（m, 5H）。
実施例７（１１）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000162
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.89（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.58（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.16（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.08（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.37（s, 2H）, 4.04（dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H）, 3.90-3.70（m, 2H）, 3.70（t, J=6.0Hz, 2H）, 3.58-3.46（m, 2H）, 3.50（t, J=6.0Hz, 2H）, 3.42-3.34（m, 2H）, 2.44-2.30（m, 2H）, 2.30-2.08（m, 2H）, 1.82-1.12（m, 15H）, 1.02-0.84（m, 5H）。
実施例７（１２）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000163
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.25（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.59（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.59（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.16（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.10（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.37（s, 2H）, 4.05（dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H）, 3.90-3.74（m, 2H）, 3.62-3.36（m, 8H）, 2.48-2.08（m, 4H）, 2.04-1.08（t, 19H）, 0.96（t, J=7.2Hz, 3H）, 1.04-0.84（m, 2H）。
実施例７（１３）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（シクロヘキシルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000164
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.42（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.03（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.70（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.31（s, 2H）, 4.05（dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H）, 3.92-3.72（m, 2H）, 3.68-3.58（m, 2H）, 3.56-3.44（m, 2H）, 3.06（m, 1H）, 2.68-2.50（m, 2H）, 2.47（s, 3H）, 2.41（s, 3H）, 2.38-2.08（m, 2H）, 1.82-1.06（m, 25H）, 1.02-0.86（m, 5H）。
実施例７（１４）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（３−メトキシプロピルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000165
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.48（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.01（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.74（d, J=8.4Hz, 2H）, 4.31（s, 2H）, 4.05（dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H）, 3.92-3.72（m, 2H）, 3.68-3.58（m, 2H）, 3.56-3.46（m, 4H）, 3.39（t, J=6.0Hz, 2H）, 3.26（m, 3H）, 2.98（t, J=6.9Hz, 2H）, 2.72-2.56（m, 2H）, 2.48（s, 3H）, 2.43（s, 3H）, 2.26-2.08（s, 2H）, 1.82-1.10（m, 15H）, 1.02-0.86（m, 5H）。
実施例７（１５）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−メチルスルフィニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000166
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.15（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.85（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.81（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.47（s, 2H）, 4.05（dd, J=7.2, 4.8Hz, 1H）, 3.94-3.76（m, 2H）, 3.58-3.36（m, 4H）, 2.83（s, 3H）, 2.54-2.34（m, 2H）, 2.18-2.06（m, 2H）, 1.82-1.10（m, 15H）, 0.96（t, J=7.5Hz, 3H）, 1.06-0.86（m, 2H）。
実施例７（１６）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−プロピルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000167
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.61（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.28（s, 2H）, 4.13（t, J=7.2Hz, 2H）, 4.05（dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H）, 3.88-3.72（m, 2H）, 3.60-3.38（m, 4H）, 2.62-2.32（m, 2H）, 2.46（s, 3H）, 2.42（s, 3H）, 2.28-2.08（m, 2H）, 1.94-1.08（m, 17H）, 0.96（t, J=7.2Hz, 6H）, 1.06-0.86（m, 2H）。
実施例７（１７）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−エチルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000168
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.51（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.34-4.20（m, 4H）, 4.04（dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H）, 3.88-3.70（m, 2H）, 3.62-3.46（m, 4H）, 2.72-2.54（m, 2H）, 2.52（s, 3H）, 2.48（s, 3H）, 2.24-2.06（m, 2H）, 1.82-1.08（m, 18H）, 1.02-0.86（m, 5H）。
実施例７（１８）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−シクロペンチルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000169
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.49（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ5.02-4.82（m, 2H）, 4.33（s, 2H）, 4.04（dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H）, 3.90-3.70（m, 2H）, 3.64-3.48（m, 4H）, 2.80-2.60（m, 2H）, 2.58（s, 3H）, 2.57（s, 3H）, 2.36-1.08（m, 25H）, 1.04-0.84（m, 5H）。
実施例７（１９）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（３−（モルホリン−４−イル）プロピルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・３塩酸塩
0003558079.tif 000170
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.20（酢酸エチル：メタノール＝３：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.02（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.74（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.31（s, 2H）, 4.10-4.00（m, 3H）, 4.00-3.00（m, 16H）, 2.65-2.10（m, 4H）, 2.47（s, 3H）, 2.40（s, 3H）, 2.05-1.95（m, 2H）, 1.85-1.15（m, 15H）, 1.10-0.90（m, 2H）, 0.95（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例７（２０）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000171
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.60（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.90（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.84（d, J=8.4Hz, 2H）, 4.48（s, 2H）, 4.04（dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H）, 3.94-3.76（m, 2H）, 3.56-3.36（m, 4H）, 2.71（s, 6H）, 2.56-2.36（m, 2H）, 2.28-2.06（m, 2H）, 1.83-1.10（m, 15H）, 1.08-0.85（m, 2H）, 0.95（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例７（２１）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000172
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.59（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.68（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.63（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.41（s, 2H）, 4.04（dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H）, 3.92-3.73（m, 2H）, 3.60（t, J=6.9Hz, 2H）, 3.55-3.34（m, 4H）, 3.45（t, J=6.9Hz, 2H）, 2.56-2.36（m, 2H）, 2.27-2.07（m, 2H）, 2.06-1.84（m, 4H）, 1.83-1.10（m, 15H）, 1.06-0.83（m, 2H）, 0.95（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例７（２２）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000173
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.51（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.70-7.62（m, 4H）, 7.22（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.14（d, J=8.4Hz, 2H）, 4.36（s, 2H）, 4.03（dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H）, 3.86-3.70（m, 2H）, 3.52-3.40（m, 4H）, 3.30（s, 6H）, 2.62-2.44（m, 2H）, 2.24-2.06（m, 2H）, 1.80-1.14（m, 15H）, 1.02-0.86（m, 5H）。
実施例７（２３）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（シクロヘキシルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000174
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.38（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.91（d, J=8.1Hz, 2H）, 7.68（d, J=8.1Hz, 2H）, 4.42（s, 2H）, 4.03（dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H）, 3.90-3.72（m, 3H）, 3.52-3.36（m, 4H）, 2.56-2.38（m, 2H）, 2.24-2.06（m, 2H）, 2.00-1.10（m, 25H）, 1.04-0.86（m, 5H）。
実施例７（２４）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（４−メトキシカルボニルフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000175
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.33（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.18（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.64（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.31（s, 2H）, 4.05（m, 1H）, 3.94（s, 3H）, 3.94-3.45（m, 6H）, 2.70-2.50（m, 2H）, 2.46（s, 3H）, 2.41（s, 3H）, 2.30-2.10（m, 2H）, 1.85-1.10（m, 15H）, 1.10-0.90（m, 2H）, 0.95（t, J=6.9Hz, 3H）。
実施例７（２５）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（３−メトキシプロピルカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000176
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.18（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.93（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.69（d, J=8.4Hz, 2H）, 4.44（s, 2H）, 4.04（dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H）, 3.92-3.74（m, 2H）, 3.58-3.36（m, 10H）, 3.35（s, 3H）, 2.54-2.36（m, 2H）, 2.28-2.06（m, 2H）, 1.94-1.08（m, 15H）, 1.04-0.84（m, 2H）, 0.95（t, J=6.9Hz, 3H）。
実施例７（２６）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
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ＴＬＣ：Ｒｆ  0.27（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.81（m, 1H）, 8.59（m, 1H）, 8.16-7.94（m, 2H）, 7.71（d, J=7.8Hz, 2H）, 7.42（d, J=7.8Hz, 2H）, 4.40（s, 2H）, 4.06-3.70（m, 5H）, 3.60-3.36（m, 6H）, 3.09（s, 3H）, 2.72-2.42（m, 2H）, 2.26-2.02（m, 2H）, 1.84-1.14（m, 15H）, 1.06-0.84（m, 2H）, 0.95（t, J=6.9Hz, 3H）。
実施例７（２７）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（（４−メトキシフェニル）メチルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000178
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.38（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.96（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.69（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.28（d, J=9.0Hz, 2H）, 6.88（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.52（s, 2H）, 4.43（s, 2H）, 4.04（dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H）, 3.92-3.78（m, 2H）, 3.77（s, 3H）, 3.56-3.36（m, 4H）, 2.52-2.34（m, 2H）, 2.26-2.06（m, 2H）, 1.82-1.10（m, 15H）, 1.06-0.84（m, 2H）, 0.95（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例７（２８）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（４−メトキシカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000179
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.54（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.04（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.63（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.19（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.08（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.38（s, 2H）, 4.05（dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H）, 3.90（s, 3H）, 3.88-3.72（m, 2H）, 3.58-3.38（m, 4H）, 2.58-2.38（m, 2H）, 2.28-2.08（m, 2H）, 1.84-1.08（m, 15H）, 1.06-0.86（m, 2H）, 0.96（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例７（２９）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（４−メトキシフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000180
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.40（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.42（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.12（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.33（s, 2H）, 4.06（dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H）, 3.96-3.76（m, 2H）, 3.88（s, 3H）, 3.68-3.40（m, 4H）, 2.68-2.48（m, 2H）, 2.45（s, 3H）, 2.38（s, 3H）, 2.32-2.08（m, 2H）, 1.84-1.12（m, 15H）, 1.06-0.84（m, 2H）, 0.97（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例７（３０）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・３塩酸塩
0003558079.tif 000181
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.18（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.58（m, 2H）, 4.21（s, 2H）, 4.03（dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H）, 3.86-3.42（m, 8H）, 3.32-3.20（m, 2H）, 2.93（s, 3H）, 2.70-2.50（m, 2H）, 2.50-2.26（m, 2H）, 2.45（s, 3H）, 2.33（s, 3H）, 2.24-2.04（m, 4H）, 1.82-1.06（m, 15H）, 1.02-0.86（m, 5H）。
実施例７（３１）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000182
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.41（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.44（m, 1H）, 4.24（s, 2H）, 4.04（dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H）, 3.92-3.68（m, 4H）, 3.60-3.40（m, 4H）, 3.02-2.90（m, 2H）, 2.89（s, 3H）, 2.60-2.40（m, 2H）, 2.46（s, 3H）, 2.36（s, 3H）, 2.26-1.96（m, 6H）, 1.82-1.10（m, 15H）, 1.02-0.86（m, 5H）。
実施例７（３２）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・３塩酸塩
0003558079.tif 000183
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.22（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１００：１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.02（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.74（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.30（s, 2H）, 4.04（dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H）, 3.94-3.73（m, 2H）, 3.66-3.56（m, 2H）, 3.54-3.43（m, 2H）, 3.27-3.18（m, 2H）, 3.05-2.97（m, 2H）, 2.89（s, 6H）, 2.68-2.51（m, 2H）, 2.48（s, 3H）, 2.40（s, 3H）, 2.28-2.08（m, 2H）, 2.00-1.88（m, 2H）, 1.84-1.10（m, 15H）, 1.04-0.88（m, 5H）。
実施例７（３３）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）エチル）アミノスルホニルフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・３塩酸塩
0003558079.tif 000184
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.32（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１００：１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.04（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.82（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.30（s, 2H）, 4.04（dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H）, 3.94-3.74（m, 2H）, 3.67-3.56（m, 2H）, 3.55-3.45（m, 2H）, 3.42（s, 4H）, 3.01（s, 6H）, 2.85（s, 3H）, 2.72-2.53（m, 2H）, 2.50（s, 3H）, 2.41（s, 3H）, 2.27-2.08（m, 2H）, 1.84-1.11（m, 15H）, 1.06-0.84（m, 5H）。
実施例７（３４）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000185
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.56（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.68（d, J=8.1Hz, 2H）, 7.50（d, J=8.1Hz, 2H）, 4.41（s, 2H）, 4.04（dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H）, 3.92-3.65（m, 4H）, 3.56-3.30（m, 6H）, 2.57-2.36（m, 2H）, 2.26-2.07（m, 2H）, 1.83-1.10（m, 21H）, 1.06-0.83（m, 2H）, 0.95（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例７（３５）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000186
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.54（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.69（d, J=8.1Hz, 2H）, 7.55（d, J=8.1Hz, 2H）, 4.41（s, 2H）, 4.04（dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H）, 3.91-3.55（m, 8H）, 3.55-3.30（m, 6H）, 2.57-2.37（m, 2H）, 2.27-2.05（m, 2H）, 1.83-1.08（m, 15H）, 1.06-0.83（m, 2H）, 0.94（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例７（３６）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（４−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000187
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.37（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.62（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.53（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.16-7.10（m, 4H）, 4.35（s, 2H）, 4.31（s, 2H）, 4.04（dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H）, 3.86-3.70（m, 2H）, 3.52-3.38（m, 4H）, 2.86（s, 6H）, 2.62-2.46（m, 2H）, 2.26-2.06（m, 2H）, 1.82-1.12（m, 15H）, 1.06-0.88（m, 5H）。
実施例７（３７）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（４−メチルアミノカルボニルフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000188
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.13（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.00（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.61（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.33（s, 2H）, 4.06（dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H）, 3.94-3.76（m, 2H）, 3.66-3.56（m, 2H）, 3.52-3.40（m, 2H）, 2.95（s, 3H）, 2.62-2.38（m, 2H）, 2.50（s, 3H）, 2.42（s, 3H）, 2.32-2.10（m, 2H）, 1.84-1.18（m, 15H）, 1.06-0.84（m, 2H）, 0.97（t, J=6.9Hz, 3H）。
実施例７（３８）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（１，１−ジメチルエチル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000189
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.38（酢酸エチル：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.25（s, 2H）, 4.04（dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H）, 3.88-3.73（m, 2H）, 3.59-3.50（m, 2H）, 3.47-3.42（m, 2H）, 2.60（s, 3H）, 2.57-2.45（m, 2H）, 2.38（s, 3H）, 2.23-2.10（m, 2H）, 1.80-1.15（m, 24H）, 1.02-0.92（m, 5H）。
実施例７（３９）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000190
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.33（酢酸エチル：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.39-7.29（m, 5H）, 5.14（s, 2H）, 4.52（m, 1H）, 4.33-4.29（m, 2H）, 4.25（s, 2H）, 4.04（dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H）, 3.87-3.72（m, 2H）, 3.55-3.42（m, 4H）, 3.10-2.98（m, 2H）, 2.60-2.43（m, 5H）, 2.36（s, 3H）, 2.23-1.95（m, 6H）, 1.80-1.15（m, 15H）, 1.02-0.92（m, 5H）。
実施例７（４０）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（４−ヒドロキシメチルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン
0003558079.tif 000191
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.24（クロロホルム：メタノール＝２０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.34（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.31（d, J=8.7Hz, 2H）, 6.95（d, J=8.7Hz, 2H）, 6.94（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.57（s, 2H）, 4.00（dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H）, 3.55（s, 2H）, 3.47-3.38（m, 2H）, 2.93-2.74（m, 4H）, 2.24-2.04（m, 2H）, 2.00-1.83（m, 2H）, 1.83-1.08（m, 15H）, 1.05-0.84（m, 2H）, 0.95（t, J=7.5Hz, 3H）。
実施例７（４１）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（（メトキシカルボニル）メチルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン
0003558079.tif 000192
ＮＭＲ（CDCl3）：δ7.78（d, J=8.1Hz, 2H）, 7.43（d, J=8.1Hz, 2H）, 6.71（t, J=4.8Hz, 1H）, 6.32（brs, 1H）, 4.26（d, J=4.8Hz, 2H）, 4.00（m, 1H）, 3.81（s, 3H）, 3.64（s, 2H）, 3.54-3.28（m, 2H）, 3.06-2.72（m, 8H）, 2.26-1.10（m, 15H）, 1.06-0.82（m, 2H）, 0.94（t, J=6.9Hz, 3H）。
実施例８
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（カルボキシメチルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000193
実施例４（４２）で製造した化合物の代わりに、実施例７（４１）で製造した化合物を用いて、実施例５と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.99（d, J=8.1Hz, 2H）, 7.70（d, J=8.1Hz, 2H）, 4.45（s, 2H）, 4.11（s, 2H）, 4.04（dd, J=7.2, 4.5Hz, 1H）, 3.94-3.74（m, 2H）, 3.58-3.36（m, 4H）, 2.56-2.34（m, 2H）, 2.30-2.06（m, 2H）, 1.84-1.16（m, 15H）, 1.06-0.86（m, 2H）, 0.96（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例９
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−フェニルオキシフェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000194
参考例３で製造した化合物の代わりに、参考例３（３）で製造した化合物を、３−ホルミル−６−フェニルオキシピリジンの代わりに、４−フェニルオキシベンゾアルデヒドを用いて、実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.46（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.50（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.42-7.37（m, 2H）, 7.18（m, 1H）, 7.07-7.01（m, 4H）, 4.31（s, 2H）, 4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 3.97（m, 1H）, 3.71（m, 1H）, 3.60-3.05（m, 5H）, 2.55-1.90（m, 6H）, 1.90-1.60（m, 5H）, 1.60-1.10（m, 6H）, 1.10-0.90（m, 2H）, 0.95（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例９（１）〜９（７１）
４−フェニルオキシベンゾアルデヒドの代わりに、相当するアルデヒド誘導体を用いて、実施例９と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例９（１）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（６−フェニルオキシピリジン−３−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000195
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.28（d, J=2.7Hz, 1H）, 8.01（dd, J=8.4, 2.7Hz, 1H）, 7.43（t, J=8.4Hz, 2H）, 7.25（t, J=8.4Hz, 1H）, 7.13（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.06（d, J=8.4Hz, 1H）, 4.38（s, 2H）, 4.15（d, J=1.8Hz, 1H）, 4.02（m, 1H）, 3.77（m, 1H）, 3.60-3.05（m, 5H）, 2.55-1.90（m, 6H）, 1.90-1.60（m, 5H）, 1.60-1.10（m, 6H）, 1.10-0.90（m, 2H）, 0.95（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例９（２）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−フルオロフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000196
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.48（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.54-7.48（m, 2H）, 7.14（dd, J=9.6, 8.1Hz, 2H）, 7.09-7.02（m, 4H）, 4.33（s, 2H）, 4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.00（m, 1H）, 3.73（m, 1H）, 3.57-3.40（m, 3H）, 3.33-3.08（m, 2H）, 2.54-1.88（m, 6H）, 1.82-1.63（m, 5H）, 1.48-1.12（m, 6H）, 1.03-0.85（m, 2H）, 0.95（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例９（３）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−クロロフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000197
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.50（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.58-7.51（m, 2H）, 7.38（dd, J=9.3Hz, 2H）, 7.09（brd, J=8.4Hz, 2H）, 7.02（d, J=9.3Hz, 2H）, 4.34（s, 2H）, 4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 3.99（m, 1H）, 3.73（m, 1H）, 3.58-3.40（m, 3H）, 3.32-3.09（m, 2H）, 2.53-1.89（m, 6H）, 1.81-1.62（m, 5H）, 1.48-1.13（m, 6H）, 1.03-0.82（m, 2H）, 0.95（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例９（４）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−シアノフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000198
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.52（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.74（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.64-7.58（m, 2H）, 7.21（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.13（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.38（s, 2H）, 4.16（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.02（m, 1H）, 3.77（m, 1H）, 3.57-3.43（m, 3H）, 3.33-3.08（m, 2H）, 2.54-1.90（m, 6H）, 1.80-1.63（m, 5H）, 1.48-1.13（m, 6H）, 1.03-0.82（m, 2H）, 0.96（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例９（５）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000199
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.41（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.53（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.29（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.06（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.03（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.33（s, 2H）, 4.15（d, J=1.8Hz, 1H）, 3.98（m, 1H）, 3.73（m, 1H）, 3.58-3.40（m, 3H）, 3.32-3.03（m, 2H）, 2.95（s, 3H）, 2.52-2.24（m, 3H）, 2.17-1.88（m, 3H）, 1.80-1.62（m, 5H）, 1.48-1.08（m, 6H）, 1.03-0.82（m, 2H）, 0.95（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例９（６）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000200
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.21（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.54（d, J=3.0Hz, 1H）, 8.08（m, 2H）, 7.82（d, J=9.0Hz, 1H）, 7.70（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.28（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.39（s, 2H）, 4.10（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.01（m, 1H）, 3.75（m, 1H）, 3.60-3.20（m, 5H）, 2.73（s, 3H）, 2.70-2.35（m, 3H）, 2.20-1.90（m, 3H）, 1.90-1.60（m, 5H）, 1.50-1.15（m, 6H）, 1.10-0.90（m, 2H）, 0.95（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例９（７）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（１−メチルエチル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000201
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.41（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.45（d, J=8.1Hz, 2H）, 7.37（d, J=8.1Hz, 2H）, 4.30（s, 2H）, 4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 3.98（m, 1H）, 3.72（m, 1H）, 3.60-3.05（m, 5H）, 2.95（quint, J=6.9Hz, 1H）, 2.50-1.90（m, 6H）, 1.85-1.60（m, 5H）, 1.50-1.10（m, 6H）, 1.25（d, J=6.9Hz, 6H）, 1.10-0.90（m, 2H）, 0.95（t, J=6.9Hz, 3H）。
実施例９（８）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−メチルスルフィルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000202
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.32（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.74（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.61（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.22（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.17（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.36（s, 2H）, 4.16（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.00（dt, J=3.6, 12.6Hz, 1H）, 3.75（dt, J=3.6, 12.6Hz, 1H）, 3.58-3.42（m, 3H）, 3.32-3.13（m, 2H）, 2.80（s, 3H）, 2.54-2.25（m, 3H）, 2.17-1.88（m, 3H）, 1.80-1.63（m, 5H）, 1.49-1.13（m, 6H）, 1.02-0.82（m, 2H）, 0.96（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例９（９）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000203
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.43（酢酸エチル：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.45（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.06（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.63（m, 1H）, 4.28（s, 2H）, 4.15（d, J=2.0Hz, 1H）, 4.01-3.90（m, 3H）, 3.72（m, 1H）, 3.63-3.53（m, 2H）, 3.50-3.41（m, 3H）, 3.27（m, 1H）, 3.15（s, 1H）, 2.50-1.91（m, 8H）, 1.68-1.65（m, 7H）, 1.39-1.15（m, 6H）, 1.01-0.87（m, 5H）。
実施例９（１０）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−フェニルカルボニルフェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000204
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.75（酢酸エチル：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.87（d, J=7.5Hz, 2H）, 7.81-7.72（m, 4H）, 7.67（t, J=7.5Hz, 1H）, 7.54（t, J=7.5Hz, 2H）, 4.48（s, 2H）, 4.16（d, J=2.0Hz, 1H）, 4.07（m, 1H）, 3.81（m, 1H）, 3.53-3.47（m, 3H）, 3.33-3.17（m, 2H）, 2.51-2.31（m, 3H）, 2.17-1.92（m, 3H）, 1.76-1.70（m, 5H）, 1.40-1.15（m, 6H）, 1.01-0.87（m, 5H）。
実施例９（１１）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（１−フェニル−１−ヒドロキシメチル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000205
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.57（酢酸エチル：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.53（d, J=8.0Hz, 2H）, 7.48（d, J=8.0Hz, 2H）, 7.39-7.20（m, 5H）, 5.81（s, 1H）, 4.33（s, 2H）, 4.14（d, J=2.0Hz, 1H）, 4.00（m, 1H）, 3.74（m, 1H）, 3.45-3.41（m, 3H）, 3.26（m, 1H）, 3.10（m, 1H）, 2.48-1.91（m, 6H）, 1.80-1.60（m, 5H）, 1.44-1.14（m, 6H）, 1.00-0.86（m, 5H）。
実施例９（１２）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000206
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.49（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.95（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.79（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.31（s, 2H）, 4.17（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.04（m, 1H）, 3.79（m, 1H）, 3.75-3.67（m, 4H）, 3.64-3.49（m, 3H）, 3.35-3.18（m, 2H）, 3.05-2.97（m, 4H）, 2.66-2.34（m, 3H）, 2.49（s, 3H）, 2.40（s, 3H）, 2.20-1.87（m, 3H）, 1.84-1.60（m, 5H）, 1.52-1.10（m, 6H）, 1.05-0.80（m, 2H）, 0.96（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例９（１３）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−メチルアミノスルホニルフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000207
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（酢酸エチル：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.01（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.73（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.31（s, 2H）, 4.16（d, J=2.0Hz, 1H）, 4.05（m, 2H）, 3.80（m, 1H）, 3.63-3.53（m, 3H）, 3.34-3.23（m, 2H）, 2.59-2.34（m, 3H）, 2.57（s, 3H）, 2.46（s, 3H）, 2.39（s, 3H）, 2.16（m, 1H）, 2.05-1.93（m, 2H）, 1.77-1.66（m, 5H）, 1.45-1.17（m, 6H）, 1.01-0.88（m, 5H）。
実施例９（１４）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000208
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.44（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.98（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.75（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.31（s, 2H）, 4.17（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.04（m, 1H）, 3.78（m, 1H）, 3.69（t, J=5.7Hz, 2H）, 3.64-3.50（m, 3H）, 3.38-3.24（m, 2H）, 3.19（t, J=5.7Hz, 2H）, 2.87（s, 3H）, 2.60-2.34（m, 3H）, 2.47（s, 3H）, 2.40（s, 3H）, 2.20-1.88（m, 3H）, 1.82-1.60（m, 5H）, 1.50-1.12（m, 6H）, 1.04-0.82（m, 5H）。
実施例９（１５）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（ピリジン−２−イル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000209
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.40（酢酸エチル：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.51（d, J=4.5Hz, 1H）, 8.01（m, 1H）, 7.80（d, J=8.0Hz, 1H）, 7.41（m, 1H）, 4.32（s, 2H）, 4.16（d, J=2.0Hz, 1H）, 4.05（m, 1H）, 3.80（m, 1H）, 3.60-3.49（m, 3H）, 3.33-3.10（m, 2H）, 2.67（s, 3H）, 2.53-2.35（m, 3H）, 2.41（s, 3H）, 2.16（m, 1H）, 2.05-1.93（m, 2H）, 1.80-1.65（m, 5H）, 1.50-1.15（m, 6H）, 1.01-0.88（m, 5H）。
実施例９（１６）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−シクロヘキシルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000210
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.34（酢酸エチル：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.32（m, 1H）, 4.27（s, 2H）, 4.15（d, J=2.0Hz, 1H）, 4.00（m, 1H）, 3.73（m, 1H）, 3.60-3.50（m, 3H）, 3.37-3.20（m, 2H）, 2.58-2.40（m, 9H）, 2.13-1.70（m, 15H）, 1.58-1.15（m, 9H）, 1.01-0.88（m, 5H）。
実施例９（１７）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000211
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.28（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.27（s, 2H）, 4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 3.98（m, 1H）, 3.85（s, 3H）, 3.73（m, 1H）, 3.62-3.56（m, 3H）, 3.40-3.20（m, 2H）, 2.60（m, 1H）, 2.50-2.36（m, 2H）, 2.45（s, 3H）, 2.41（s, 3H）, 2.16-1.88（m, 3H）, 1.84-1.60（m, 5H）, 1.50-1.10（m, 6H）, 1.04-0.80（m, 2H）, 0.95（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例９（１８）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000212
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.19（酢酸エチル：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.62（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.58（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.32（s, 2H）, 4.17（d, J=2.0Hz, 1H）, 4.05（m, 1H）, 3.80（m, 1H）, 3.60-3.53（m, 3H）, 3.33-3.27（m, 2H）, 3.13（s, 3H）, 3.04（s, 3H）, 2.53-2.35（m, 3H）, 2.42（s, 3H）, 2.39（s, 3H）, 2.17（m, 1H）, 2.05-1.92（m, 2H）, 1.77-1.65（m, 5H）, 1.39-1.15（m, 6H）, 1.01-0.88（m, 5H）。
実施例９（１９）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（Ｎ，Ｎ−ビスメチルスルホニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000213
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.47（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.69（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.60（d, J=8.4Hz, 2H）, 4.42（s, 2H）, 4.16（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.06（m, 1H）, 3.80（m, 1H）, 3.60-3.10（m, 5H）, 3.46（s, 6H）, 2.55-1.90（m, 6H）, 1.90-1.60（m, 5H）, 1.50-1.10（m, 6H）, 1.10-0.90（m, 2H）, 0.95（t, J=6.9Hz, 3H）。
実施例９（２０）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−メチルスルホニルアミノフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000214
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.30（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.48-7.38（m, 4H）, 4.30（s, 2H）, 4.17（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.03（m, 1H）, 3.78（m, 1H）, 3.62-3.49（m, 3H）, 3.37-3.21（m, 2H）, 3.04（s, 3H）, 2.62-2.35（m, 3H）, 2.40（s, 3H）, 2.38（s, 3H）, 2.18-1.90（m, 3H）, 1.83-1.63（m, 5H）, 1.48-1.13（m, 6H）, 1.03-0.82（m, 2H）, 0.96（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例９（２１）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000215
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.96（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.77（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.32（s, 2H）, 4.17（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.05（m, 1H）, 3.79（m, 1H）, 3.63-3.48（m, 3H）, 3.34-3.15（m, 2H）, 2.74（s, 6H）, 2.58-2.32（m, 3H）, 2.47（s, 3H）, 2.40（s, 3H）, 2.21-1.90（m, 3H）, 1.82-1.62（m, 5H）, 1.48-1.13（m, 6H）, 1.03-0.82（m, 2H）, 0.96（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例９（２２）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000216
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.38（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.72（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.59（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.31（s, 2H）, 4.17（d, J=2.4Hz, 1H）, 4.04（m, 1H）, 3.78（m, 1H）, 3.65-3.47（m, 3H）, 3.62（t, J=6.6Hz, 2H）, 3.50（t, J=6.6Hz, 2H）, 3.33-3.18（m, 2H）, 2.60-2.32（m, 3H）, 2.43（s, 3H）, 2.39（s, 3H）, 2.20-1.87（m, 7H）, 1.82-1.62（m, 5H）, 1.48-1.13（m, 6H）, 1.03-0.82（m, 2H）, 0.96（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例９（２３）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000217
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.38（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.65-7.57（m, 4H）, 4.31（s, 2H）, 4.17（d, J=2.4Hz, 1H）, 4.04（m, 1H）, 3.85-3.46（m, 12H）, 3.34-3.17（m, 2H）, 2.60-2.32（m, 3H）, 2.43（s, 3H）, 2.39（s, 3H）, 2.20-1.90（m, 3H）, 1.82-1.62（m, 5H）, 1.48-1.13（m, 6H）, 1.03-0.82（m, 2H）, 0.96（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例９（２４）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−アミノカルボニルフェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000218
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.40（酢酸エチル：メタノール＝３：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.99（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.70（d, J=8.4Hz, 2H）, 4.44（s, 2H）, 4.16（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.04（m, 1H）, 3.78（m, 1H）, 3.60-3.38（m, 3H）, 3.30-3.08（m, 2H）, 2.60-2.24（m, 3H）, 2.20-1.86（m, 3H）, 1.82-1.58（m, 5H）, 1.50-1.06（m, 6H）, 1.04-0.80（m, 2H）, 0.96（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例９（２５）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−アミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000219
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.25（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.90（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.57（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.16（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.07（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.36（m, 1H）, 4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.02（m, 1H）, 3.76（m, 1H）, 3.56-3.42（m, 3H）, 3.33-2.99（m, 2H）, 2.54-1.88（m, 6H）, 1.81-1.60（m, 5H）, 1.48-1.12（m, 6H）, 1.04-0.81（m, 5H）。
実施例９（２６）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−アミノスルホニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000220
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.28（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.89（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.61（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.17（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.13（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.36（m, 2H）, 4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.01（m, 1H）, 3.75（m, 1H）, 3.58-3.42（m, 3H）, 3.32-3.14（m, 2H）, 2.55-2.40（m, 2H）, 2.32（m, 1H）, 2.13（m, 1H）, 2.07-1.89（m, 2H）, 1.82-1.60（m, 5H）, 1.50-1.12（m, 6H）, 1.06-0.80（m, 5H）。
実施例９（２７）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（６−メチルピリジン−１−オキシド−３−イルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000221
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.62（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.51（s, 1H）, 7.80-7.56（m, 2H）, 7.72（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.29（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.39（s, 2H）, 4.16（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.00（m, 1H）, 3.78（m, 1H）, 3.62-3.40（m, 3H）, 3.36-3.18（m, 2H）, 2.64-2.30（m, 3H）, 2.63（s, 3H）, 2.20-1.86（m, 3H）, 1.84-1.58（m, 5H）, 1.52-1.08（m, 6H）, 1.04-0.82（m, 2H）, 0.96（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例９（２８）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−ヒドロキシフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000222
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.35（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.46（d, J=9.0Hz, 2H）, 6.97（d, J=9.0Hz, 2H）, 6.88（d, J=9.0Hz, 2H）, 6.80（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.30（s, 2H）, 4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 3.98（m, 1H）, 3.72（m, 1H）, 3.67-3.39（m, 3H）, 3.27（m, 1H）, 3.15（m, 1H）, 2.53-2.35（m, 2H）, 2.26（m, 1H）, 2.18-1.87（m, 3H）, 1.84-1.60（m, 5H）, 1.51-1.05（m, 6H）, 1.04-0.80（m, 2H）, 0.95（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例９（２９）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000223
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.25（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.34（d, J=8.7Hz, 2H）, 6.96（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.34（s, 2H）, 4.16（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.04（m, 1H）, 3.79（m, 1H）, 3.65-3.50（m, 3H）, 3.32（m, 1H）, 3.29（m, 1H）, 2.64（m, 1H）, 2.55-2.42（m, 2H）, 2.48（s, 3H）, 2.38（s, 3H）, 2.20-1.88（m, 3H）, 1.83-1.60（m, 5H）, 1.52-1.05（m, 6H）, 1.04-0.81（m, 2H）, 0.96（t, J=6.9Hz, 3H）。
実施例９（３０）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000224
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.32（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.03（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.71（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.32（s, 2H）, 4.17（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.06（m, 1H）, 3.80（m, 1H）, 3.62-3.48（m, 5H）, 3.38-3.18（m, 2H）, 3.01（t, J=5.7Hz, 2H）, 2.58-2.30（m, 3H）, 2.46（s, 3H）, 2.39（s, 3H）, 2.20-1.88（m, 3H）, 1.82-1.62（m, 5H）, 1.50-1.10（m, 6H）, 1.02-0.82（m, 5H）。
実施例９（３１）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000225
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.59（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.01（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.75（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.32（s, 2H）, 4.17（d, J=2.4Hz, 1H）, 4.06（m, 1H）, 3.80（m, 1H）, 3.62-3.48（m, 3H）, 3.38-3.18（m, 6H）, 2.60-2.30（m, 3H）, 2.47（s, 3H）, 2.39（s, 3H）, 2.20-1.88（m, 3H）, 1.82-1.60（m, 9H）, 1.50-1.10（m, 6H）, 1.02-0.82（m, 5H）。
実施例９（３２）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（５−クロロ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000226
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.52（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.62-7.46（m, 5H）, 4.34（s, 2H）, 4.17（d, J=1.8Hz, 1H）, 4.10（m, 1H）, 3.83（m, 1H）, 3.66-3.47（m, 3H）, 3.39-3.13（m, 2H）, 2.60-2.28（m, 3H）, 2.44（s, 3H）, 2.18（m, 1H）, 2.09-1.88（m, 2H）, 1.85-1.62（m, 5H）, 1.54-1.13（m, 6H）, 1.03-0.81（m, 2H）, 0.97（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例９（３３）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−メトキシフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000227
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.50（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.49（d, J=8.7Hz, 2H）, 6.98（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.02-6.92（m, 4H）, 4.30（s, 2H）, 4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 3.97（m, 1H）, 3.79（s, 3H）, 3.72（m, 1H）, 3.58-3.38（m, 3H）, 3.30-3.13（m, 2H）, 2.55-2.40（m, 2H）, 2.32（m, 1H）, 2.16-1.86（m, 3H）, 1.81-1.60（m, 5H）, 1.50-1.10（m, 6H）, 1.03-0.80（m, 2H）, 0.95（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例９（３４）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（３−メトキシフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000228
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.50（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.54（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.28（m, 1H）, 7.70（d, J=8.7Hz, 2H）, 6.75（ddd, J=8.7, 2.1, 1.2Hz, 1H）, 6.63-6.56（m, 2H）, 4.33（s, 2H）, 4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 3.98（m, 1H）, 3.77（s, 3H）, 3.75（m, 1H）, 3.58-3.40（m, 3H）, 3.30-3.11（m, 2H）, 2.55-2.23（m, 3H）, 2.17-1.88（m, 3H）, 1.81-1.59（m, 5H）, 1.50-1.06（m, 6H）, 1.03-0.80（m, 2H）, 0.95（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例９（３５）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000229
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.43（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.66（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.55（d, J=8.4Hz, 2H）, 4.41（s, 2H）, 4.15（d, J=1.8Hz, 1H）, 4.04（m, 1H）, 3.78（m, 1H）, 3.59-3.42（m, 3H）, 3.30-3.10（m, 2H）, 3.11（s, 3H）, 2.99（s, 3H）, 2.53-2.20（m, 3H）, 2.14（m, 1H）, 2.08-1.88（m, 2H）, 1.83-1.60（m, 5H）, 1.52-1.10（m, 6H）, 1.06-0.80（m, 2H）, 0.95（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例９（３６）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−フェニルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000230
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.48（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.63-7.43（m, 5H）, 4.32（s, 2H）, 4.17（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.04（m, 1H）, 3.79（m, 1H）, 3.64-3.49（m, 3H）, 3.30-3.20（m, 2H）, 2.70-2.30（m, 9H）, 2.20-1.88（m, 3H）, 1.83-1.58（m, 5H）, 1.52-1.06（m, 6H）, 1.06-0.80（m, 2H）, 0.96（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例９（３７）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−メチルフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000231
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.48（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.37（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.34（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.30（s, 2H）, 4.17（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.04（m, 1H）, 3.79（m, 1H）, 3.63-3.47（m, 3H）, 3.35-3.06（m, 2H）, 2.63-2.26（m, 3H）, 2.43（s, 3H）, 2.38（s, 3H）, 2.35（s, 3H）, 2.16（m, 1H）, 2.09-1.88（m, 2H）, 1.83-1.60（m, 5H）, 1.55-1.10（m, 6H）, 1.08-0.80（m, 2H）, 0.96（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例９（３８）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000232
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.49（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.50（d, J=8.4, 4.8Hz, 2H）, 7.30（dd, J=8.4, 8.4Hz, 2H）, 4.30（s, 2H）, 4.17（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.04（m, 1H）, 3.78（m, 1H）, 3.63-3.45（m, 3H）, 3.30-3.12（m, 2H）, 2.61-2.30（m, 3H）, 2.37（s, 3H）, 2.36（s, 3H）, 2.16（m, 1H）, 2.08-1.88（m, 2H）, 1.82-1.60（m, 5H）, 1.52-1.07（m, 6H）, 1.04-0.80（m, 2H）, 0.96（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例９（３９）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（６−（４−メトキシフェニルオキシ）ピリジン−３−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000233
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.38（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.36（m, 1H）, 8.12（m, 1H）, 7.12-6.98（m, 5H）, 4.39（s, 2H）, 4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.00（m, 1H）, 3.81（s, 3H）, 3.74（m, 1H）, 3.60-3.42（m, 3H）, 3.30-3.16（m, 2H）, 2.58-2.30（m, 3H）, 2.16-1.86（m, 3H）, 1.80-1.62（m, 5H）, 1.50-1.10（m, 6H）, 1.02-0.80（m, 5H）。
実施例９（４０）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−メチルスルホニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000234
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.46（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.95（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.65（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.25-7.16（m, 4H）, 4.38（s, 2H）, 4.15（d, J=2.4Hz, 1H）, 4.02（m, 1H）, 3.76（m, 1H）, 3.60-3.44（m, 3H）, 3.30-3.10（m, 2H）, 3.11（s, 3H）, 2.54-2.26（m, 3H）, 2.18-1.88（m, 3H）, 1.82-1.62（m, 5H）, 1.50-1.10（m, 6H）, 1.02-0.82（m, 5H）。
実施例９（４１）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノカルボニル）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000235
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.15（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.93（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.62（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.20-7.08（m, 4H）, 3.98（s, 1H）, 4.16（d, J=2.1Hz, 1H）, 3.98（m, 1H）, 3.75（m, 1H）, 3.75（t, J=5.4Hz, 2H）, 3.58-3.42（m, 3H）, 3.38（t, J=5.4Hz, 2H）, 3.30-3.18（m, 2H）, 2.98（s, 6H）, 2.56-2.28（m, 3H）, 2.18-1.88（m, 3H）, 1.82-1.62（m, 5H）, 1.46-1.14（m, 6H）, 1.02-0.84（m, 5H）。
実施例９（４２）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000236
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.46（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.01（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.60（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.31（s, 2H）, 4.17（d, J=2.4Hz, 1H）, 4.04（m, 1H）, 3.80（m, 1H）, 3.73（t, J=6.0Hz, 2H）, 3.72-3.48（m, 5H）, 3.30-3.16（m, 2H）, 2.60-2.30（m, 3H）, 2.43（s, 3H）, 2.39（s, 3H）, 2.22-1.88（m, 3H）, 1.80-1.62（m, 5H）, 1.50-1.12（m, 6H）, 1.06-0.82（m, 5H）。
実施例９（４３）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・３塩酸塩
0003558079.tif 000237
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.14（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝２００：２０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.07（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.64（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.31（s, 2H）, 4.17（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.04（m, 1H）, 3.79（t, J=5.7Hz, 1H）, 3.78（m, 1H）, 3.63-3.49（m, 3H）, 3.41（t, J=5.7Hz, 2H）, 3.32-3.20（m, 2H）, 3.00（s, 6H）, 2.63-2.35（m, 3H）, 2.45（s, 3H）, 2.39（s, 3H）, 2.20-1.90（m, 3H）, 1.82-1.63（m, 5H）, 1.48-1.13（m, 6H）, 1.03-0.82（m, 2H）, 0.96（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例９（４４）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・３塩酸塩
0003558079.tif 000238
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.42（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.07（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.77（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.30（s, 2H）, 4.17（d, J=2.4Hz, 1H）, 4.12-3.96（m, 3H）, 3.90-3.70（m, 4H）, 3.62-3.48（m, 6H）, 3.20-3.16（m, 6H）, 2.70-2.30（m, 3H）, 2.49（s, 3H）, 2.41（s, 3H）, 2.20-1.88（m, 3H）, 1.82-1.62（m, 5H）, 1.50-1.10（m, 6H）, 1.04-0.84（m, 5H）。
実施例９（４５）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000239
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.31（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.58（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.48（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.18-7.06（m, 4H）, 4.36（s, 2H）, 4.16（d, J=2.4Hz, 1H）, 4.00（m, 1H）, 3.82-3.40（m, 12H）, 3.38-3.12（m, 2H）, 2.52-2.24（m, 3H）, 2.18-1.86（m, 3H）, 1.82-1.62（m, 5H）, 1.50-1.10（m, 6H）, 1.02-0.82（m, 5H）。
実施例９（４６）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000240
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.38（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.05（d, J=2.1Hz, 1H）, 7.00-6.90（m, 2H）, 4.26（s, 4H）, 4.23（s, 2H）, 4.15（d, J=1.8Hz, 1H）, 3.94（m, 1H）, 3.68（m, 1H）, 3.58-3.34（m, 3H）, 3.30-3.08（m, 2H）, 2.50-1.86（m, 6H）, 1.80-1.62（m, 5H）, 1.50-1.04（m, 6H）, 1.02-0.82（m, 5H）。
実施例９（４７）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000241
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.99（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.73（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.31（s, 2H）, 4.17（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.06（m, 1H）, 3.78（m, 1H）, 3.62-3.48（m, 3H）, 3.34-3.14（m, 6H）, 2.60-2.30（m, 3H）, 2.45（s, 3H）, 2.39（s, 3H）, 2.20-1.88（m, 3H）, 1.82-1.62（m, 5H）, 1.50-1.08（m, 6H）, 1.15（t, J=7.5Hz, 6H）, 1.02-0.82（m, 5H）。
実施例９（４８）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（ピリジン−１−オキシド−３−イルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000242
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.10（酢酸エチル：メタノール＝３：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.48-8.37（m, 2H）, 7.73（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.73-7.60（m, 2H）, 7.31（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.39（s, 2H）, 4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.01（m, 1H）, 3.76（m, 1H）, 3.60-3.20（m, 5H）, 2.70-2.40（m, 3H）, 2.20-1.90（m, 3H）, 1.90-1.60（m, 5H）, 1.60-1.10（m, 6H）, 1.10-0.80（m, 2H）, 0.95（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例９（４９）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・３塩酸塩
0003558079.tif 000243
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.34（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.01（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.85（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.31（s, 2H）, 4.17（d, J=2.4Hz, 1H）, 4.10-3.94（m, 3H）, 3.78（m, 1H）, 3.66-3.56（m, 5H）, 3.40-3.20（m, 4H）, 2.91（s, 3H）, 2.88-2.72（m, 2H）, 2.70-2.40（m, 3H）, 2.50（s, 3H）, 2.40（s, 3H）, 2.20-1.88（m, 3H）, 1.84-1.60（m, 5H）, 1.56-1.10（m, 6H）, 1.04-0.82（m, 5H）。
実施例９（５０）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000244
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.44（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.84（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.59（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.15（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.07（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.36（s, 2H）, 4.16（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.00（m, 1H）, 3.74（m, 1H）, 3.60-3.44（m, 3H）, 3.28-3.16（m, 2H）, 2.91（s, 3H）, 2.52-2.26（m, 3H）, 2.18-1.88（m, 3H）, 1.82-1.62（m, 5H）, 1.50-1.10（m, 6H）, 1.02-0.82（m, 5H）。
実施例９（５１）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・３塩酸塩
0003558079.tif 000245
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.63（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.56（m, 1H）, 7.33-7.16（m, 2H）, 4.32（s, 2H）, 4.18（d, J=2.4Hz, 1H）, 4.04（m, 1H）, 3.80（m, 1H）, 3.64-3.46（m, 3H）, 3.30-3.16（m, 2H）, 2.62-1.88（m, 6H）, 2.39（s, 3H）, 2.28（s, 3H）, 1.84-1.60（m, 5H）, 1.52-1.10（m, 6H）, 1.06-0.82（m, 2H）, 0.97（t, J=6.9Hz, 3H）。
実施例９（５２）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・３塩酸塩
0003558079.tif 000246
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.21（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１００：１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.07（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.78（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.31（s, 2H）, 4.17（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.04（m, 1H）, 3.80（m, 1H）, 3.64-3.50（m, 3H）, 3.40-3.22（m, 6H）, 2.96（s, 6H）, 2.74-2.38（m, 3H）, 2.49（s, 3H）, 2.41（s, 3H）, 2.22-1.88（m, 3H）, 1.84-1.60（m, 5H）, 1.52-1.10（m, 6H）, 1.06-0.82（m, 2H）, 0.96（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例９（５３）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−メチルアミノカルボニルフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000247
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.21（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.98（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.60（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.31（s, 2H）, 4.16（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.04（m, 1H）, 3.79（m, 1H）, 3.64-3.49（m, 3H）, 3.37-3.20（m, 2H）, 2.94（s, 3H）, 2.63-2.33（m, 3H）, 2.43（s, 3H）, 2.40（s, 3H）, 2.16（m, 1H）, 2.09-1.90（m, 2H）, 1.83-1.62（m, 5H）, 1.50-1.12（m, 6H）, 1.04-0.82（m, 5H）。
実施例９（５４）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−カルボキシフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000248
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.43（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.05（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.61（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.19（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.08（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.38（s, 2H）, 4.17（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.02（m, 1H）, 3.78（m, 1H）, 3.60-3.40（m, 3H）, 3.30-3.10（m, 2H）, 2.56-1.86（m, 6H）, 1.82-1.60（m, 5H）, 1.52-1.16（m, 6H）, 1.06-0.82（m, 2H）, 0.97（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例９（５５）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（（４−メトキシフェニル）メチルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000249
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.33（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.96（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.66（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.28（d, J=8.4Hz, 2H）, 6.88（d, J=8.4Hz, 2H）, 4.52（s, 2H）, 4.43（s, 2H）, 4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.02（m, 1H）, 3.77（s, 3H）, 3.77（m, 1H）, 3.58-3.38（m, 3H）, 3.30-3.10（m, 2H）, 2.54-2.22（m, 3H）, 2.18-1.86（m, 3H）, 1.82-1.60（m, 5H）, 1.50-1.08（m, 6H）, 1.04-0.80（m, 2H）, 0.95（t, J=6.9Hz, 3H）。
実施例９（５６）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（３−メトキシプロピルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000250
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.27（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.93（d, J=8.1Hz, 2H）, 7.68（d, J=8.1Hz, 2H）, 4.43（s, 2H）, 4.16（d, J=1.8Hz, 1H）, 4.04（m, 1H）, 3.78（m, 1H）, 3.60-3.40（m, 7H）, 3.35（s, 3H）, 3.30-3.10（m, 2H）, 2.58-1.60（m, 13H）, 1.52-1.08（m, 6H）, 1.06-0.80（m, 2H）, 0.96（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例９（５７）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000251
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.22（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.80（m, 1H）, 8.57（m, 1H）, 8.08（m, 1H）, 7.96（m, 1H）, 7.69（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.43（d, J=8.4Hz, 2H）, 4.40（s, 2H）, 4.16（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.06-3.90（m, 3H）, 3.80（m, 1H）, 3.62-3.38（m, 5H）, 3.30-3.10（m, 2H）, 3.08（s, 3H）, 2.64-2.30（m, 3H）, 2.18-1.84（m, 3H）, 1.82-1.60（m, 5H）, 1.50-1.06（m, 6H）, 1.04-0.80（m, 2H）, 0.96（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例９（５８）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000252
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.41（酢酸エチル：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.59-7.56（m, 4H）, 7.15（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.09（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.36（s, 2H）, 4.15（d, J=2.0Hz, 1H）, 4.01（m, 1H）, 3.75（m, 1H）, 3.60-3.46（m, 7H）, 3.30-3.13（m, 2H）, 2.51-2.11（m, 4H）, 2.04-1.89（m, 6H）, 1.80-1.65（m, 5H）, 1.50-1.15（m, 6H）, 1.00-0.87（m, 5H）。
実施例９（５９）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−クロロフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000253
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.51（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.58（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.49（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.31（s, 2H）, 4.17（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.04（m, 1H）, 3.78（m, 1H）, 3.62-3.48（m, 3H）, 3.30-3.16（m, 2H）, 2.62-2.32（m, 3H）, 2.40（s, 3H）, 2.39（s, 3H）, 2.22-1.86（m, 3H）, 1.84-1.60（m, 5H）, 1.54-1.10（m, 6H）, 1.06-0.82（m, 2H）, 0.97（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例９（６０）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000254
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.53（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.88（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.73（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.33（s, 2H）, 4.18（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.04（m, 1H）, 3.80（m, 1H）, 3.64-3.46（m, 3H）, 3.30-3.16（m, 2H）, 2.62-2.28（m, 3H）, 2.46（s, 3H）, 2.40（s, 3H）, 2.24-1.88（m, 3H）, 1.84-1.60（m, 5H）, 1.56-1.06（m, 6H）, 1.06-0.82（m, 2H）, 0.97（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例９（６１）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−メトキシフェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000255
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.44（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.40（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.11（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.32（s, 2H）, 4.18（d, J=2.4Hz, 1H）, 4.04（m, 1H）, 3.88（s, 3H）, 3.80（m, 1H）, 3.66-3.48（m, 3H）, 3.30-3.18（m, 2H）, 2.64-2.30（m, 3H）, 2.42（s, 3H）, 2.36（s, 3H）, 2.22-1.88（m, 3H）, 1.84-1.60（m, 5H）, 1.54-1.10（m, 6H）, 1.06-0.82（m, 2H）, 0.97（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例９（６２）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−エチルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000256
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.27（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.28（s, 2H）, 4.23（q, J=7.2Hz, 2H）, 4.17（d, J=2.4Hz, 1H）, 4.00（m, 1H）, 3.78（m, 1H）, 3.64-3.44（m, 3H）, 3.30-3.18（m, 2H）, 2.70-2.34（m, 3H）, 2.48（s, 3H）, 2.43（s, 3H）, 2.22-1.86（m, 3H）, 1.84-1.60（m, 5H）, 1.52-1.08（m, 6H）, 1.43（t, J=7.2Hz, 3H）, 1.06-0.80（m, 2H）, 0.96（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例９（６３）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−プロピルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000257
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.31（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.28（s, 2H）, 4.16（d, J=2.4Hz, 1H）, 4.15（t, J=7.2Hz, 2H）, 4.00（m, 1H）, 3.76（m, 1H）, 3.62-3.46（m, 3H）, 3.30-3.18（m, 2H）, 2.66-2.36（m, 3H）, 2.47（s, 3H）, 2.43（s, 3H）, 2.20-1.60（m, 10H）, 1.52-1.10（m, 6H）, 1.18（t, J=7.2Hz, 3H）, 1.06-0.80（m, 2H）, 0.96（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例９（６４）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（１，１−ジメチルエチル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000258
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.33（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.26（s, 2H）, 4.17（d, J=2.4Hz, 1H）, 4.02（m, 1H）, 3.78（m, 1H）, 3.62-3.46（m, 3H）, 3.30-3.22（m, 2H）, 2.64-2.40（m, 3H）, 2.63（s, 3H）, 2.42（s, 3H）, 2.20-1.86（m, 3H）, 1.84-1.62（m, 5H）, 1.72（s, 9H）, 1.54-1.16（m, 6H）, 1.04-0.82（m, 2H）, 0.96（t, J=6.9Hz, 3H）。
実施例９（６５）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−シクロペンチルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000259
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.33（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.27（s, 2H）, 4.16（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.00（m, 1H）, 3.78（m, 1H）, 3.64-3.44（m, 4H）, 3.30-3.20（m, 2H）, 2.66-2.36（m, 3H）, 2.47（s, 3H）, 2.42（s, 3H）, 2.28-1.60（m, 16H）, 1.58-1.10（m, 6H）, 1.08-0.82（m, 2H）, 0.96（t, J=6.9Hz, 3H）。
実施例９（６６）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（２−フェニルエチル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000260
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.25（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.36-7.18（m, 3H）, 7.16-7.00（m, 2H）, 4.39（t, J=6.3Hz, 2H）, 4.18（s, 2H）, 4.17（d, J=2.4Hz, 1H）, 3.88（m, 1H）, 3.72-3.46（m, 2H）, 3.42-3.22（m, 4H）, 3.12（t, J=6.3Hz, 2H）, 2.66-2.34（m, 3H）, 2.44（s, 3H）, 2.18-1.86（m, 3H）, 1.92（s, 3H）, 1.84-1.62（m, 5H）, 1.54-1.10（m, 6H）, 1.06-0.82（m, 2H）, 0.97（t, J=6.9Hz, 3H）。
実施例９（６７）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000261
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.40（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.42-7.25（m, 5H）, 5.14（s, 2H）, 4.56（m, 1H）, 4.36-4.25（m, 2H）, 4.25（s, 2H）, 4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 3.98（m, 1H）, 3.73（m, 1H）, 3.62-3.45（m, 3H）, 3.40-3.20（m, 2H）, 3.18-2.94（m, 2H）, 2.67-2.30（m, 9H）, 2.20-1.85（m, 7H）, 1.83-1.58（m, 5H）, 1.50-1.08（m, 6H）, 1.05-0.80（m, 2H）, 0.95（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例９（６８）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（シクロヘキシルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000262
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.45（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.92（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.67（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.42（s, 2H）, 4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.02（m, 1H）, 3.92-3.69（m, 2H）, 3.60-3.39（m, 3H）, 3.30-3.12（m, 2H）, 2.56-2.26（m, 3H）, 2.17-1.58（m, 14H）, 1.51-1.08（m, 10H）, 1.06-0.80（m, 2H）, 0.95（t, J=6.9Hz, 3H）。
実施例９（６９）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000263
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.26（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.48（m, 1H）, 4.25（s, 2H）, 4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.05-3.83（m, 3H）, 3.74（m, 1H）, 3.60-3.46（m, 3H）, 3.40-3.20（m, 2H）, 3.05-2.92（m, 1H）, 2.90（s, 3H）, 2.60（m, 1H）, 2.52-2.40（m, 2H）, 2.49（s, 3H）, 2.39（s, 3H）, 2.26-1.88（m, 7H）, 1.84-1.60（m, 5H）, 1.50-1.10（m, 6H）, 1.05-0.80（m, 2H）, 0.95（t, J=6.9Hz, 3H）。
実施例９（７０）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000264
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.50（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.89（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.60（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.16（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.09（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.37（s, 2H）, 4.17（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.02（m, 1H）, 3.78（m, 1H）, 3.71（t, J=5.7Hz, 2H）, 3.60-3.40（m, 3H）, 3.51（t, J=5.7Hz, 2H）, 3.30-3.10（m, 2H）, 2.58-1.84（m, 6H）, 1.82-1.56（m, 5H）, 1.54-1.06（m, 6H）, 1.04-0.80（m, 2H）, 0.96（t, J=6.9Hz, 3H）。
実施例９（７１）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−ヒドロキシメチルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン
0003558079.tif 000265
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.37（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.34（d, J=8.7Hz, 4H）, 6.97（d, J=8.7Hz, 2H）, 6.96（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.57（s, 2H）, 4.13（d, J=2.1Hz, 1H）, 3.71（s, 2H）, 3.47（m, 1H）, 3.35（dd, J=9.0, 2.1Hz, 1H）, 3.30-2.88（m, 5H）, 2.31-1.81（m, 6H）, 1.81-1.58（m, 5H）, 1.55-1.05（m, 6H）, 1.05-0.83（m, 2H）, 0.95（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例１０
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000266
参考例３で製造した化合物の代わりに、参考例３（９）で製造した化合物を、３−ホルミル−６−フェニルオキシピリジンの代わりに、４−（４−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ）ベンゾアルデヒドを用いて、実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.54（酢酸エチル：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.54（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.29（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.06（d, j=8.4Hz, 2H）, 7.03（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.32（s, 2H）, 4.15（d, J=2.0Hz, 1H）, 3.98（m, 1H）, 3.73（m, 1H）, 3.55-3.43（m, 3H）, 3.30-3.16（m, 2H）, 2.95（s, 3H）, 2.52-2.28（m, 3H）, 2.14-1.91（m, 3H）, 1.76-1.65（m, 5H）, 1.50-1.15（m, 6H）, 1.00-0.86（m, 5H）。
実施例１１
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）メチル）−９−（３，５−ジメチル−１−フェニルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000267
参考例３で製造した化合物の代わりに、参考例３（４）で製造した化合物を、３−ホルミル−６−フェニルオキシピリジンの代わりに、４−ホルミル−３，５−ジメチル−１−フェニルピラゾールを用いて、実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.31（酢酸エチル：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.67-7.56（m, 5H）, 4.37（s, 2H）, 4.13（d, J=2.0Hz, 1H）, 4.06（m, 1H）, 3.98-3.91（m, 2H）, 3.80（m, 1H）, 3.64-3.53（m, 4H）, 3.46-3.37（m, 3H）, 2.80-2.52（m, 5H）, 2.45（s, 3H）, 2.16-2.01（m, 2H）, 1.91-1.82（m, 2H）, 1.71（m, 1H）, 1.50-1.17（m, 6H）, 0.95（t, J=7.5Hz, 3H）。
実施例１１（１）〜１１（５）
４−ホルミル−３，５−ジメチル−１−フェニルピラゾールの代わりに、相当するアルデヒド誘導体を用いて、実施例１１と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例１１（１）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）メチル）−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000268
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.28（酢酸エチル：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.84（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.59（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.15（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.07（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.36（s, 2H）, 4.12（d, J=2.0Hz, 1H）, 4.06-3.90（m, 3H）, 3.75（m, 1H）, 3.56-3.34（m, 5H）, 3.30-3.20（m, 2H）, 2.91（s, 3H）, 2.51-2.28（m, 3H）, 2.16-1.69（m, 5H）, 1.50-1.15（m, 5H）, 0.95（t, J=7.0Hz, 3H）。
実施例１１（２）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）メチル）−９−（４−（４−（４−メトキシフェニルメチルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000269
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（酢酸エチル：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.95（d, J=8.3Hz, 2H）, 7.66（d, J=8.3Hz, 2H）, 7.27（d, J=8.8Hz, 2H）, 6.87（d, J=8.8Hz, 2H）, 4.51（s, 2H）, 4.42（s, 2H）, 4.11（d, J=2.0Hz, 1H）, 4.04-3.91（m, 3H）, 3.76（m, 1H）, 3.76（s, 3H）, 3.56-3.37（m, 5H）, 3.30-3.13（m, 2H）, 2.50-1.70（m, 8H）, 1.39-1.15（m, 5H）, 0.95（t, J=7.0Hz, 3H）。
実施例１１（３）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）メチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000270
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.55（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.63（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.60（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.32（s, 2H）, 4.13（d, J=2.0Hz, 1H）, 4.06（m, 1H）, 4.00-3.91（m, 2H）, 3.79（m, 1H）, 3.63-3.52（m, 4H）, 3.46-3.34（m, 3H）, 3.13（s, 3H）, 3.04（s, 3H）, 2.62-2.37（m, 2H）, 2.44（s, 3H）, 2.41（s, 3H）, 2.15（m, 1H）, 2.03（m, 1H）, 1.90-1.70（m, 3H）, 1.50-1.15（m, 6H）, 0.96（t, J=7.0Hz, 3H）。
実施例１１（４）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）メチル）−９−（４−（４−カルボキシフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000271
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.30（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.04（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.60（d, J=8.5Hz, 2H）, 7.18（d, J=8.5Hz, 2H）, 7.07（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.37（s, 2H）, 4.12（d, J=2.0Hz, 1H）, 4.08-3.93（m, 3H）, 3.75（m, 1H）, 3.57-3.34（m, 5H）, 3.30-3.15（m, 2H）, 2.52-1.69（m, 8H）, 1.50-1.18（m, 5H）, 0.96（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例１１（５）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）メチル）−９−（４−（４−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000272
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.35（酢酸エチル：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.53（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.29（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.06（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.03（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.33（s, 2H）, 4.12（d, J=2.0Hz, 1H）, 4.04-3.92（m, 3H）, 3.72（m, 1H）, 3.54-3.38（m, 5H）, 3.30-3.13（m, 2H）, 2.95（s, 3H）, 2.51-2.26（m, 3H）, 2.16-2.00（m, 2H）, 1.89-1.70（m, 3H）, 1.50-1.15（m, 5H）, 0.95（t, J=7.0Hz, 3H）。
実施例１２
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロペンチルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−フェニルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000273
参考例３で製造した化合物の代わりに、参考例３（５）で製造した化合物を、３−ホルミル−６−フェニルオキシピリジンの代わりに、４−ホルミル−３，５−ジメチル−１−フェニルピラゾールを用いて、実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.45（酢酸エチル：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.64-7.51（m, 5H）, 4.34（s, 2H）, 4.05（m, 1H）, 4.01（d, J=2.0Hz, 1H）, 3.79（m, 1H）, 3.63-3.52（m, 3H）, 3.39（dd, J=9.9, 2.0Hz, 1H）, 3.30（m, 1H）, 2.64（m, 1H）, 2.48（m, 1H）, 2.47（s, 3H）, 2.42（s, 3H）, 2.37-2.12（m, 2H）, 1.90-1.82（m, 2H）, 1.74-1.15（m, 11H）, 0.96（t, J=7.5Hz, 3H）。
実施例１２（１）〜１２（３）
４−ホルミル−３，５−ジメチル−１−フェニルピラゾールの代わりに、相当するアルデヒド誘導体を用いて、実施例１２と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例１２（１）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロペンチルメチル）−９−（４−（４−（４−メトキシフェニルメチルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000274
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.35（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.96（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.66（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.28（d, J=8.7Hz, 2H）, 6.88（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.52（s, 2H）, 4.42（s, 2H）, 4.02（m, 1H）, 4.00（d, J=1.8Hz, 1H）, 3.77（s, 3H）, 3.77（m, 1H）, 3.60-3.02（m, 5H）, 2.58-2.04（m, 5H）, 2.00-1.06（m, 12H）, 0.96（t, J=7.5Hz, 3H）。
実施例１２（２）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロペンチルメチル）−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000275
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.25（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.85（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.60（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.16（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.08（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.37（s, 2H）, 4.02（m, 1H）, 4.01（d, J=2.1Hz, 1H）, 3.78（m, 1H）, 3.40-3.12（m, 5H）, 2.92（s, 3H）, 2.60-2.06（m, 5H）, 2.00-1.08（m, 12H）, 0.96（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例１２（３）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロペンチルメチル）−９−（４−（４−カルボキシフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000276
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.05（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.61（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.19（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.08（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.38（s, 2H）, 4.02（m, 1H）, 4.01（d, J=1.8Hz, 1H）, 3.78（m, 1H）, 3.62-3.08（m, 5H）, 2.60-2.06（m, 5H）, 2.00-1.08（m, 12H）, 0.96（t, J=6.9Hz, 3H）。
実施例１３
（３Ｒ）−１−プロピル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000277
参考例３で製造した化合物の代わりに、参考例３（６）で製造した化合物を、３−ホルミル−６−フェニルオキシピリジンの代わりに、４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）ベンズアルデヒドを用いて、実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.35（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.84（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.61（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.14（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.07（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.36（s, 2H）, 4.14（d, J=1.8Hz, 1H）, 3.99（m, 1H）, 3.74（m, 1H）, 3.55-3.40（m, 3H）, 3.20（m, 1H）, 3.19（dd, J=9.6, 1.8Hz, 1H）, 2.91（s, 3H）, 2.59-2.29（m, 3H）, 2.12（m, 1H）, 2.00（m, 1H）, 1.74（m, 1H）, 1.46（m, 1H）, 0.99（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.97（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.93（t, J=7.5Hz, 3H）。
実施例１３（１）および１３（２）
４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）ベンズアルデヒドの代わりに、相当するアルデヒド誘導体を用いて、実施例１３と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例１３（１）
（３Ｒ）−１−プロピル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−シクロヘキシルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000278
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.39（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.40（m, 1H）, 4.30（s, 2H）, 4.14（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.00（m, 1H）, 3.76（m, 1H）, 3.59-3.43（m, 3H）, 3.22（m, 1H）, 3.20（dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H）, 2.66（m, 1H）, 2.53（s, 3H）, 2.49（s, 3H）, 2.50-2.38（m, 2H）, 2.15-1.10（m, 14H）, 0.99（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.98（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.93（t, J=7.5Hz, 3H）。
実施例１３（２）
（３Ｒ）−１−プロピル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４−（４−メトキシフェニルメチルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000279
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.41（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.95（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.69（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.27（d, J=8.7Hz, 2H）, 6.87（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.51（s, 2H）, 4.42（s, 2H）, 4.13（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.01（m, 1H）, 3.76（m, 1H）, 3.76（s, 3H）, 3.54-3.39（m, 3H）, 3.19（m, 1H）, 3.18（dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H）, 2.58-2.26（m, 3H）, 2.10（m, 1H）, 1.99（m, 1H）, 1.72（m, 1H）, 1.46（m, 1H）, 0.98（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.96（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.92（t, J=7.5Hz, 3H）。
実施例１４
（３Ｒ）−１−プロピル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000280
参考例３で製造した化合物の代わりに、参考例３（７）で製造した化合物を、３−ホルミル−６−フェニルオキシピリジンの代わりに、４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）ベンズアルデヒドを用いて、実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.38（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.84（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.60（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.15（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.07（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.36（s, 2H）, 4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 3.99（m, 1H）, 3.75（m, 1H）, 3.54-3.39（m, 3H）, 3.30-3.10（m, 2H）, 2.91（s, 3H）, 2.56-2.27（m, 3H）, 2.18-1.88（m, 3H）, 1.83-1.60（m, 5H）, 1.46（m, 1H）, 1.37-1.11（m, 3H）, 1.04-0.80（m, 2H）, 0.93（t, J=7.5Hz, 3H）。
実施例１４（１）〜１４（５）
４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）ベンズアルデヒドの代わりに、相当するアルデヒド誘導体を用いて、実施例１４と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例１４（１）
（３Ｒ）−１−プロピル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−シクロヘキシルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000281
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.41（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.39（m, 1H）, 4.29（s, 2H）, 4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.00（m, 1H）, 3.76（m, 1H）, 3.60-3.42（m, 3H）, 3.40-3.20（m, 2H）, 2.65（m, 1H）, 2.53（s, 3H）, 2.49（s, 3H）, 2.53-2.35（m, 2H）, 2.15-1.05（m, 22H）, 1.05-0.80（m, 2H）, 0.93（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例１４（２）
（３Ｒ）−１−プロピル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−メトキシフェニルメチルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000282
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.42（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.94（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.68（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.27（d, J=8.7Hz, 2H）, 6.87（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.51（s, 2H）, 4.41（s, 2H）, 4.14（d, J=1.8Hz, 1H）, 4.01（m, 1H）, 3.76（m, 1H）, 3.76（s, 3H）, 3.54-3.38（m, 3H）, 3.27（dd, J=9.6, 1.8Hz, 1H）, 3.18（m, 1H）, 2.57-2.26（m, 3H）, 2.16-1.86（m, 3H）, 1.82-1.60（m, 5H）, 1.54-1.05（m, 4H）, 1.03-0.80（m, 2H）, 0.92（t, J=7.5Hz, 3H）。
実施例１４（３）
（３Ｒ）−１−プロピル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000283
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.63（s, 4H）, 4.32（s, 2H）, 4.16（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.04（m, 1H）, 3.79（m, 1H）, 3.64-3.43（m, 3H）, 3.34-3.20（m, 2H）, 3.13（s, 3H）, 3.04（s, 3H）, 2.62（m, 1H）, 2.53-2.39（m, 2H）, 2.45（s, 3H）, 2.44（s, 3H）, 2.19-1.88（m, 3H）, 1.83-1.60（m, 5H）, 1.46（m, 1H）, 1.38-1.10（m, 3H）, 1.05-0.80（m, 2H）, 0.95（t, J=7.5Hz, 3H）。
実施例１４（４）
（３Ｒ）−１−プロピル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−カルボキシフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000284
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.21（クロロホルム：メタノール：酢酸＝２０：２：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.04（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.62（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.17（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.07（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.37（s, 2H）, 4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.01（m, 1H）, 3.75（m, 1H）, 3.55-3.38（m, 3H）, 3.30-3.09（m, 2H）, 2.55-2.26（m, 3H）, 2.18-1.88（m, 3H）, 1.83-1.60（m, 5H）, 1.57-1.10（m, 4H）, 1.04-0.80（m, 2H）, 0.93（t, J=7.5Hz, 3H）。
実施例１４（５）
（３Ｒ）−１−プロピル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−メトキシカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000285
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.54（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.03（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.62（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.17（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.07（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.37（s, 2H）, 4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.00（m, 1H）, 3.88（s, 3H）, 3.75（m, 1H）, 3.54-3.41（m, 3H）, 3.30-3.10（m, 2H）, 2.58-2.27（m, 3H）, 2.18-1.87（m, 3H）, 1.84-1.61（m, 5H）, 1.56-1.08（m, 4H）, 1.04-0.80（m, 2H）, 0.94（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例１５
（３Ｒ）−１−プロピル−２，５−ジオキソ−３−（１−シクロヘキシルメチリデン）−９−（４−（４−カルボキシフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000286
実施例４（４２）で製造した化合物の代わりに、実施例１４（５）で製造した化合物を用いて、実施例５と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.42（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.03（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.62（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.17（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.07（d, J=8.7Hz, 2H）, 5.87（d, J=10.5Hz, 1H）, 4.37（s, 2H）, 3.78-3.62（m, 2H）, 3.58-3.38（m, 4H）, 2.54-2.36（m, 3H）, 2.27-2.15（m, 2H）, 1.80-1.51（m, 7H）, 1.50-1.08（m, 5H）, 0.93（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例１６
（３Ｓ）−１−プロピル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−シクロヘキシルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000287
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに、相当するアミノ酸誘導体を、ｎ−ブチルアミンの代わりに、相当するアミン誘導体を、３−ホルミル−６−フェニルオキシピリジンの代わりに、相当するアルデヒド誘導体用いて、参考例１→参考例２→実施例１→参考例３→実施例２と同様の操作をし、以下に示した化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.51（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.39-4.27（m, 1H）, 4.28（s, 2H）, 4.01（dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H）, 3.92-3.68（m, 2H）, 3.61-3.50（m, 2H）, 3.47-3.38（m, 2H）, 2.68-2.50（m, 2H）, 2.49（s, 3H）, 2.45（s, 3H）, 2.25-2.05（m, 2H）, 2.03-1.20（m, 15H）, 0.98-0.89（m, 9H）。
実施例１６（１）〜１６（６）
１−シクロヘキシル−４−ホルミル−３，５−ジメチルピラゾールの代わりに、相当するアルデヒド誘導体を用いて、実施例１６と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例１６（１）
（３Ｓ）−１−プロピル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（４−（４−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000288
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.53（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.53（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.29（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.07（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.03（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.34（s, 2H）, 4.01（dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H）, 3.90-3.69（m, 2H）, 3.55-3.43（m, 2H）, 3.39-3.30（m, 2H）, 2.95（s, 3H）, 2.48-2.29（m, 2H）, 2.28-2.09（m, 2H）, 1.90-1.44（m, 5H）, 0.94（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.93（d, J=6.6Hz, 3H）, 0.93（t, J=7.5Hz, 3H）。
実施例１６（２）
（３Ｓ）−１−プロピル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（３，５−ジメチル−１−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノスルホニル）フェニル）ピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・３塩酸塩
0003558079.tif 000289
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.09（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：５：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.07（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.78（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.31（s, 2H）, 4.02（dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H）, 3.95-3.73（m, 2H）, 3.66-3.56（m, 2H）, 3.50-3.40（m, 2H）, 3.35-3.20（m, 4H）, 2.95（s, 6H）, 2.72-2.53（m, 2H）, 2.49（s, 3H）, 2.41（s, 3H）, 2.30-2.08（m, 2H）, 1.92-1.45（m, 5H）, 0.99-0.89（m, 9H）。
実施例１６（３）
（３Ｓ）−１−プロピル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（３，５−ジメチル−１−シクロヘキシルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000290
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.57（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.43-4.25（m, 1H）, 4.29（s, 2H）, 4.04（dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H）, 3.92-3.70（m, 2H）, 3.60-3.50（m, 2H）, 3.48-3.38（m, 2H）, 2.70-2.50（m, 2H）, 2.51（s, 3H）, 2.47（s, 3H）, 2.25-2.03（m, 2H）, 2.03-1.40（m, 19H）, 1.40-1.08（m, 4H）, 1.05-0.83（m, 2H）, 0.93（t, J=7.5Hz, 3H）。
実施例１６（４）
（３Ｓ）−１−プロピル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（４−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000291
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.55（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.53（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.29（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.07（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.03（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.33（s, 2H）, 4.04（dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H）, 3.89-3.69（m, 2H）, 3.54-3.43（m, 2H）, 3.39-3.30（m, 2H）, 2.95（s, 3H）, 2.50-2.30（m, 2H）, 2.28-2.06（m, 2H）, 1.83-1.40（m, 10H）, 1.40-1.10（m, 3H）, 1.05-0.85（m, 2H）, 0.93（t, J=7.5Hz, 3H）。
実施例１６（５）
１−ブチル−２，５−ジオキソ−９−（４−（４−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000292
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.48（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.54（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.29（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.06（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.03（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.32（s, 2H）, 3.97（s, 2H）, 3.77-3.62（m, 2H）, 3.55-3.35（m, 4H）, 2.95（s, 3H）, 2.48-2.33（m, 2H）, 2.33-2.22（m, 2H）, 1.60-1.46（m, 2H）, 1.43-1.26（m, 2H）, 0.95（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例１６（６）
１−ブチル−２，５−ジオキソ−９−（３，５−ジメチル−１−シクロヘキシルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000293
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.50（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.34（m, 1H）, 4.27（s, 2H）, 3.97（s, 2H）, 3.78-3.65（m, 2H）, 3.62-3.47（m, 4H）, 2.65-2.50（m, 2H）, 2.50（s, 3H）, 2.45（s, 3H）, 2.31-2.20（m, 2H）, 2.04-1.70（m, 6H）, 1.65-1.42（m, 4H）, 1.42-1.20（m, 4H）, 0.94（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例１７
（３Ｒ）−１−（２−ブチニル）−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−フェニルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000294
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロパン酸を、ｎ−ブチルアミンの代わりに、２−ブチニルアミンを、Ｎ−ベンジル−４−ピペリドンの代わりに、Ｎ−（３，５−ジメチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチル−４−ピペリドン、ベンジルイソニトリルの代わりに、ｎ−ブチルイソニトリルを用いて、参考例１→参考例２→実施例１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.45（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.60-7.45（m, 5H）, 4.44-4.28（m, 3H）, 4.21（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.10-3.94（m, 2H）, 3.79（m, 1H）, 3.66-3.54（m, 2H）, 3.32（m, 1H）, 2.74（m, 1H）, 2.56-2.34（m, 8H）, 2.24（m, 1H）, 2.08-1.90（m, 2H）, 1.84-1.62（m, 7H）, 1.44-1.12（m, 3H）, 1.05-0.82（m, 2H）。
実施例１７（１）
（３Ｓ）−１−（２−ブチニル）−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（３，５−ジメチル−１−フェニルピラゾール−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000295
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロパン酸の代わりに、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロパン酸を用いて、実施例１７と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.45（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.60-7.45（m, 5H）, 4.44-4.28（m, 3H）, 4.21（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.10-3.94（m, 2H）, 3.79（m, 1H）, 3.66-3.54（m, 2H）, 3.32（m, 1H）, 2.74（m, 1H）, 2.56-2.34（m, 8H）, 2.24（m, 1H）, 2.08-1.90（m, 2H）, 1.84-1.62（m, 7H）, 1.44-1.12（m, 3H）, 1.05-0.82（m, 2H）。
実施例１８
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（２−（４−フェニルオキシフェニル）エチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000296
PS-TsCl-HL樹脂（商品名、Argonaut Technologies社、カタログ番号800366）（３０５ｍｇ）に２−（４−フェニルオキシフェニル）エチルアルコール（１１２ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）、ピリジン（２ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。樹脂をジクロロメタンで３回、ジメチルホルムアミドで５回、ジメチルホルムアミド：水＝３：１で５回、テトラヒドロフランで３回、ジクロロメタンで３回、アセトニトリルで３回洗浄した。得られた樹脂に、参考例３（２）で製造した化合物（１１６ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液とジイソプロピルエチルアミン（0.366ｍｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。放冷後、アセトニトリルで樹脂を洗浄し、得られた洗浄液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）によって精製し、さらに塩酸で処理することによって、以下の物性値を有する本発明化合物（８２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.54（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.37-7.29（m, 4H）, 7.11（t, J=7.2Hz, 1H）, 6.97-6.95（m, 4H）, 4.06（d, J=7.5, 4.5Hz, 1H）, 3.88-3.77（m, 2H）, 3.65（m, 2H）, 3.46-3.36（m, 4H）, 3.13-3.07（m, 2H）, 2.48（m, 2H）, 2.28-2.14（m, 2H）, 1.80-1.21（m, 15H）, 0.98（t, J=7.0Hz, 3H）, 0.99-0.91（m, 2H）。
実施例１８（１）および１８（２）
２−（４−フェニルオキシフェニル）エチルアルコールの代わりに、相当するアルコール誘導体を、参考例３（２）で製造した化合物の代わりに、参考例３（１）で製造した化合物を用いて、実施例１８と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例１８（１）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（２−（４−フェニルオキシフェニル）エチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000297
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.37（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.37-7.29（m, 4H）, 7.11（t, J=7.5Hz, 1H）, 6.98-6.95（m, 4H）, 4.03（d, J=7.5, 4.5Hz, 1H）, 3.89-3.77（m, 2H）, 3.64（m, 2H）, 3.42-3.32（m, 4H）, 3.12-3.07（m, 2H）, 2.45（m, 2H）, 2.29-2.16（m, 2H）, 1.88-1.36（m, 7H）, 0.98（t, J=7.0Hz, 3H）, 0.95（d, J=6.3Hz, 3H）, 0.94（d, J=6.3Hz, 3H）。
実施例１８（２）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）−９−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000298
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.37（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.22（d, J=9.0Hz, 2H）, 6.90（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.01（d, J=7.5, 4.5Hz, 1H）, 3.87-3.77（m, 2H）, 3.77（s, 3H）, 3.63（m, 2H）, 3.43-3.32（m, 4H）, 3.03（m, 2H）, 2.44（m, 2H）, 2.28-2.15（m, 2H）, 1.85-1.36（m, 7H）, 0.97（t, J=7.5Hz, 3H）, 0.95（d, J=6.3Hz, 3H）, 0.94（d, J=6.3Hz, 3H）。
実施例１９
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−エトキシカルボニルフェニル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000299
参考例３（２）で製造した化合物（１８６ｍｇ）のジメチルスルホキシド（３ｍｌ）溶液に、エチル  ４−フルオロベンゾエート（１６４ｍｇ）と炭酸カリウム（１４１ｍｇ）を加えた。反応混合物を１４０℃で２４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：１）によって精製し、さらに４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液で処理し、以下の物性値を有する本発明化合物（６７ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.13（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.59（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.37（q, J=7.2Hz, 2H）, 4.31-4.15（m, 2H）, 4.07（dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H）, 3.85-3.75（m, 2H）, 3.47-3.38（m, 2H）, 2.67-2.50（m, 2H）, 2.30-2.12（m, 2H）, 1.85-1.46（m, 10H）, 1.44-1.19（m, 5H）, 1.38（t, J=7.2Hz, 3H）, 1.05-0.88（m, 2H）, 0.95（t, J=7.2Hz, 3H）。
参考例４
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−ベンジルオキシカルボニル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン
0003558079.tif 000300
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに、（３Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシルプロパン酸を、Ｎ−ベンジル−４−ピペリドンの代わりに、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドンを用いて、参考例１→参考例２→実施例１と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.35（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.39-7.31（m, 5H）, 6.48（brs, 1H）, 5.16（s, 2H）, 4.15（brs, 2H）, 4.00（ddd, J=9.6, 4.8, 1.5Hz, 1H）, 3.76-3.16（m, 4H）, 2.02-1.12（m, 19H）, 1.08-0.88（m, 2H）, 0.92（t, J=7.2Hz, 3H）。
参考例５
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−４−メチル−９−ベンジルオキシカルボニル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン
0003558079.tif 000301
参考例４で製造した化合物（１ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、６０％水素化ナトリウム（１６４ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物に氷冷下、ヨウ化メチル（0.3ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に、氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（１ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.34（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.40-7.32（m, 5H）, 5.16（s, 2H）, 4.12（brs, 2H）, 3.91（t, J=5.7Hz, 1H）, 3.88（brs, 1H）, 3.49（m, 1H）, 3.35（m, 1H）, 2.92（s, 3H）, 2.90（m, 1H）, 2.04-1.10（m, 19H）, 1.04-0.82（m, 2H）, 0.92（t, J=7.2Hz, 3H）。
参考例６
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−４−メチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000302
参考例５で製造した化合物（１ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素（６０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で８時間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）を用いて、ろ過し、ろ液に４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液を加えて、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（７９９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.28（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.05（dd, J=7.5, 4.2Hz, 1H）, 4.01（dt, J=4.2, 12.9Hz, 1H）, 3.59（dt, J=3.3, 12.9Hz, 1H）, 3.51（m, 1H）, 3.40（brd, J=5.4Hz, 1H）, 3.36（brd, J=5.4Hz, 1H）, 3.25（m, 1H）, 2.93（s, 3H）, 2.37（dt, J=5.4, 14.4Hz, 1H）, 2.32（dt, J=5.4, 14.4Hz, 1H）, 2.11（brd, J=14.4Hz, 1H）, 1.99（brd, J=14.4Hz, 1H）, 1.86-1.14（m, 15H）, 1.07-0.87（m, 2H）, 0.97（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例２０
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−４−メチル−９−（４−フェニルオキシフェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000303
参考例３で製造した化合物の代わりに、参考例６で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.32（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.53（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.39（dd, J=8.7, 7.5Hz, 2H）, 7.18（t, J=7.5Hz, 1H）, 7.09-7.01（m, 4H）, 4.34（s, 2H）, 4.05（m, 1H）, 4.04（dd, J=7.2, 3.9Hz, 1H）, 3.68-3.43（m, 4H）, 3.27（m, 1H）, 2.93（s, 3H）, 2.48（dd, J=14.4, 5.4Hz, 1H）, 2.39（dd, J=14.4, 5.4Hz, 1H）, 2.16（brd, J=14.4Hz, 1H）, 2.03（brd, J=14.4Hz, 1H）, 1.86-1.58（m, 8H）, 1.53-1.14（m, 7H）, 1.07-0.86（m, 2H）, 0.95（t, J=7.5Hz, 3H）。
実施例２１
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（２−メチルプロパノイルアミノ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000304
参考例３で製造した化合物の代わりに、参考例３（３）で製造した化合物を、３−ホルミル−６−フェニルオキシピリジンの代わりに、４−（２−メチルプロパノイルアミノ）ベンゾアルデヒドを用いて、実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.28（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（d6-DMSO）：δ10.6（s, 1H）, 10.0（s, 1H）, 8.02（m, 1H）, 7.68（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.52（d, J=8.7Hz, 2H）, 5.24（s, 1H）, 4.22（s, 2H）, 3.96（m, 1H）, 3.70（m, 1H）, 3.66-3.12（m, 6H）, 2.68-2.20（m, 4H）, 2.02-1.42（m, 8H）, 1.40-1.00（m, 6H）, 1.10（d, J=6.9Hz, 6H）, 0.98-0.64（m, 2H）, 0.88（t, J=6.9Hz, 3H）。
実施例２１（１）〜２１（６）
４−（２−メチルプロパノイルアミノ）ベンゾアルデヒドの代わりに、相当するアルデヒド誘導体を用いて、実施例２１と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例２１（１）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（２−メトキシアセチルアミノ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000305
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（d6-DMSO）：δ10.5（s, 1H）, 9.95（s, 1H）, 8.02（m, 1H）, 7.75（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.55（d, J=8.4Hz, 2H）, 4.26（s, 2H）, 4.02（s, 2H）, 3.96（m, 1H）, 3.80-3.10（m, 7H）, 3.38（s, 3H）, 2.60-2.18（m, 4H）, 2.02-1.44（m, 8H）, 1.40-1.00（m, 6H）, 0.98-0.64（m, 2H）, 0.88（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例２１（２）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（２−フェニルアセチルアミノ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000306
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.27（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（d6-DMSO）：δ10.6（s, 1H）, 10.4（s, 1H）, 8.01（m, 1H）, 7.67（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.54（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.40-7.18（m, 5H）, 4.24（s, 2H）, 3.96（s, 1H）, 3.84-3.10（m, 8H）, 2.62-2.18（m, 4H）, 2.04-1.42（m, 8H）, 1.40-1.00（m, 6H）, 0.98-0.64（m, 2H）, 0.88（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例２１（３）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（２−（４−フルオロフェニル）アセチルアミノ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000307
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.26（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（d6-DMSO）：δ10.8（s, 1H）, 10.4（s, 1H）, 8.01（m, 1H）, 7.66（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.54（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.37（dd, J=8.4, 5.4Hz, 2H）, 7.14（t, J=8.4Hz, 2H）, 4.34-3.10（m, 8H）, 4.24（s, 2H）, 3.96（s, 1H）, 2.66-2.18（m, 4H）, 2.02-1.42（m, 8H）, 1.40-1.00（m, 6H）, 0.98-0.64（m, 2H）, 0.88（t, J=6.9Hz, 3H）。
実施例２１（４）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−メトキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000308
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.35（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（d6-DMSO）：δ10.90（br.s, 1H）, 10.70（s, 1H）, 8.05（m, 1H）, 8.04（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.97（s, 4H）, 7.83（d, J=8.4Hz, 2H）, 5.24（m, 1H）, 4.43（s, 2H）, 3.97（m, 1H）, 3.90-3.06（m, 7H）, 3.84（s, 3H）, 2.62-2.20（m, 3H）, 2.06-1.42（m, 8H）, 1.40-1.02（m, 6H）, 0.98-0.66（m, 2H）, 0.89（t, J=6.9Hz, 3H）。
実施例２１（５）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−メトキシフェニルメチルオキシカルボニル）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000309
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.41（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（d6-DMSO）：δ10.6（s, 1H）, 8.03（d, J=8.7Hz, 2H）, 8.02（m, 1H）, 7.78（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.42（d, J=8.7Hz, 2H）, 6.96（d, J=8.7Hz, 2H）, 5.30（s, 2H）, 5.24（m, 1H）, 4.42（s, 2H）, 3.96（m, 1H）, 3.86-3.10（m, 7H）, 3.76（s, 3H）, 2.64-2.20（m, 3H）, 2.02-1.42（m, 8H）, 1.40-1.00（m, 6H）, 0.96-0.68（m, 2H）, 0.88（t, J=6.3Hz, 3H）。
実施例２１（６）
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（２−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）ピリジン−５−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000310
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.37（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.35（d, J=2.5Hz, 1H）, 8.15（dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H）, 7.89（d, J=8.5Hz, 2H）, 7.23（d, J=8.5Hz, 2H）, 7.14（d, J=8.5Hz, 1H）, 4.39（s, 2H）, 4.15（d, J=2.0Hz, 1H）, 4.00（m, 1H）, 3.75（m, 1H）, 3.57-3.45（m, 3H）, 3.30-3.22（m, 2H）, 2.92（s, 3H）, 2.56（m, 1H）, 2.50-2.39（m, 2H）, 2.14-1.91（m, 3H）, 1.80-1.60（m, 5H）, 1.50-1.10（m, 6H）, 1.00-0.87（m, 2H）, 0.95（t, J=7.0Hz, 3H）。
実施例２２
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−カルボキシフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000311
参考例３で製造した化合物の代わりに、参考例３（９）で製造した化合物を、３−ホルミル−６−フェニルオキシピリジンの代わりに、４−（４−カルボキシフェニルオキシ）ベンゾアルデヒドを用いて、実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.45（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（d6-DMSO）：δ10.4（s, 1H）, 8.05（m, 1H）, 7.97（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.69（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.19（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.09（d, J=8.7Hz, 2H）, 5.28（d, J=6.9Hz, 1H）, 4.35（s, 2H）, 3.97（m, 1H）, 3.88-3.12（m, 7H）, 2.64-2.20（m, 3H）, 2.06-1.42（m, 8H）, 1.40-1.00（m, 6H）, 0.89（t, J=6.9Hz, 3H）, 0.80（m, 2H）。
実施例２３
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（ピリジン−３−イルメチル）−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000312
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピリジル−Ｌ−アラニンを、Ｎ−ベンジル−４−ピペリドンの代わりに、Ｎ−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−４−ピペリドン、ベンジルイソニトリルの代わりに、２−モルホリノエチルイソニトリルを用いて、参考例１→参考例２→実施例１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.25（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.82-8.76（m, 2H）, 8.55（d, J=8.4Hz, 1H）, 8.06（dd, J=7.8, 5.7Hz, 1H）, 7.84（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.63（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.15-7.02（m, 4H）, 4.55（t, J=5.4Hz, 1H）, 4.33（s, 2H）, 3.80（m, 1H）, 3.68-3.28（m, 7H）, 2.91（s, 3H）, 2.56-2.40（m, 2H）, 2.20（m, 1H）, 1.70（m, 1H）, 1.50-1.20（m, 4H）, 0.92（t, J=6.9Hz, 3H）。
実施例２３（１）〜２３（５）
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピリジル−Ｌ−アラニンの代わりに、相当するアミノ酸誘導体を用いて、実施例２３と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例２３（１）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−フェニルメチル−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000313
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.51（クロロホルム：メタノール：酢酸＝２０：２：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.84（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.56（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.30-7.04（m, 9H）, 4.36（dd, J=4.5, 3.6Hz, 1H）, 4.25（s, 2H）, 3.78（m, 1H）, 3.50-3.02（m, 6H）, 3.00-2.84（m, 4H）, 2.38（m, 1H）, 2.02（m, 1H）, 1.86（m, 1H）, 1.60-1.24（m, 4H）, 0.93（t, J=6.9Hz, 3H）, 0.04（m, 1H）。
実施例２３（２）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（ピリジン−２−イルメチル）−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000314
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.46（クロロホルム：メタノール：酢酸＝２０：２：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.78（dd, J=7.5, 1.5Hz, 1H）, 8.57（td, J=7.8, 1.5Hz, 1H）, 8.06（d, J=8.4Hz, 1H）, 8.00（m, 1H）, 7.84（d, J=8.2Hz, 2H）, 7.64（d, J=6.6Hz, 2H）, 7.16-7.04（m, 4H）, 4.68（dd, J=6.9, 5.7Hz, 1H）, 4.38（s, 2H）, 3.84（m, 1H）, 3.70-3.32（m, 7H）, 2.91（s, 3H）, 2.64-2.44（m, 2H）, 2.16（m, 1H）, 2.06（m, 1H）, 1.50-1.22（m, 4H）, 0.91（t, J=6.9Hz, 3H）。
実施例２３（３）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−ヒドロキシメチル−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000315
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.28（クロロホルム：メタノール：酢酸＝２０：２：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.84（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.61（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.14（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.07（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.36（s, 2H）, 4.02-3.88（m, 3H）, 3.80-3.44（m, 5H）, 3.30（m, 1H）, 2.91（s, 3H）, 2.60-2.36（m, 3H）, 2.18（m, 1H）, 1.64（m, 1H）, 1.50-1.26（m, 3H）, 1.02-0.90（m, 3H）。
実施例２３（４）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（ピリジン−１−オキシド−２−イルメチル）−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000316
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.86（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：２：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.70（dd, J=5.4, 1.0Hz, 1H）, 8.05（td, J=6.6, 1.2Hz, 1H）, 7.92-7.72（m, 4H）, 7.64（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.20-7.06（m, 4H）, 4.67（d, J=6.3Hz, 1H）, 4.36（s, 2H）, 3.86-3.18（m, 8H）, 2.91（s, 3H）, 2.70-2.26（m, 2H）, 2.34-2.06（m, 2H）, 1.60-1.44（m, 2H）, 1.44-1.24（m, 2H）, 0.92（t, J=7.5Hz, 3H）。
実施例２３（５）
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（ピリジン−１−オキシド−３−イルメチル）−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000317
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.65（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：２：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.74-8.60（m, 2H）, 8.06（d, J=7.8Hz, 1H）, 7.88（m, 1H）, 7.84（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.62（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.12（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.06（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.52（t, J=5.1Hz, 1H）, 4.33（s, 2H）, 4.00（m, 1H）, 3.78（m, 1H）, 3.60（m, 1H）, 3.56-3.18（m, 5H）, 2.91（s, 3H）, 2.56-2.18（m, 2H）, 2.20（m, 1H）, 1.66（m, 1H）, 1.52-1.22（m, 4H）, 0.93（t, J=6.9Hz, 3H）。
実施例２４
（３Ｒ）−１−（４−メトキシフェニルメチル）−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000318
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロパン酸を、ｎ−ブチルアミンの代わりに、４−メトキシベンジルアミンを、Ｎ−ベンジル−４−ピペリドンの代わりに、Ｎ−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−４−ピペリドン、ベンジルイソニトリルの代わりに、２−モルホリノエチルイソニトリルを用いて、参考例１→参考例２→実施例１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.24（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.84（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.56（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.18（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.13（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.07（d, J=8.7Hz, 2H）, 6.85（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.48（m, 1H）, 4.33（s, 4H）, 3.96（m, 1H）, 3.75（m, 1H）, 3.75（s, 3H）, 3.58-3.18（m, 3H）, 2.92（s, 3H）, 2.66-2.28（m, 3H）, 2.16-1.58（m, 7H）, 1.40-0.82（m, 5H）。
実施例２４（１）〜２４（４）
４−メトキシベンジルアミンの代わりに、相当するアミンを用いて、実施例２４と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例２４（１）
（３Ｒ）−１−フェニルメチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000319
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.28（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.85（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.56（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.40-7.02（m, 5H）, 7.13（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.06（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.58（m, 1H）, 4.33（s, 4H）, 3.96（m, 1H）, 3.76（m, 1H）, 3.54-3.18（m, 3H）, 2.92（s, 3H）, 2.64-2.28（m, 3H）, 2.14-1.58（m, 7H）, 1.40-0.80（m, 5H）。
実施例２４（２）
（３Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000320
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.35（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.84（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.57（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.15（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.07（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.36（s, 2H）, 4.18（d, J=2.1Hz, 1H）, 3.98（m, 1H）, 3.86-3.18（m, 8H）, 3.31（s, 3H）, 2.91（s, 3H）, 2.60-1.58（m, 10H）, 1.42-0.80（m, 5H）。
実施例２４（３）
（３Ｒ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000321
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.83（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：２：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.76（dd, J=6.6, 1.8Hz, 1H）, 8.54（td, J=8.4, 1.8Hz, 1H）, 8.12（d, J=8.4Hz, 1H）, 7.93（dd, J=8.4, 6.6Hz, 1H）, 7.83（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.65（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.14-7.02（m, 4H）, 5.34-5.20（m, 2H）, 4.38（s, 2H）, 4.30（d, J=1.8Hz, 1H）, 3.96（m, 1H）, 3.78（m, 1H）, 3.52-3.38（m, 2H）, 3.32（m, 1H）, 2.90（s, 3H）, 2.72-2.54（m, 3H）, 2.30（m, 1H）, 2.06（m, 1H）, 1.88（m, 1H）, 1.82-1.50（m, 4H）, 1.28-1.06（m, 3H）, 1.06-0.80（m, 2H）。
実施例２４（４）
（３Ｒ）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000322
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.58（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：２：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.89（s, 1H）, 8.73（d, J=5.7Hz, 1H）, 8.64（d, J=8.1Hz, 1H）, 8.03（dd, J=8.1, 5.7Hz, 1H）, 7.83（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.65（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.18-7.02（m, 4H）, 5.19（d, J=18.0Hz, 1H）, 5.11（d, J=18.0Hz, 1H）, 4.40-4.26（m, 3H）, 3.90（m, 1H）, 3.78（m, 1H）, 3.50-3.38（m, 2H）, 3.30（m, 1H）, 2.90（s, 3H）, 2.74-2.42（m, 3H）, 2.20-1.88（m, 3H）, 1.82-1.56（m, 4H）, 1.32-1.06（m, 3H）, 1.02-0.80（m, 2H）。
参考例７
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000323
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−シクロヘキシルアラニンを用いて、参考例１→参考例２→実施例１→参考例３と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.59（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.05（dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H）, 3.83-3.69（m, 2H）, 3.42-3.37（m, 4H）, 2.39-2.07（m, 4H）, 1.80-1.49（m, 10H）, 1.45-1.19（m, 5H）, 1.03-0.91（m, 5H）；
比旋光度：［α］D+35.5（c 1.05、メタノール、21℃）。
実施例２５
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−（４−カルボキシフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000324
参考例３で製造した化合物の代わりに、参考例７で製造した化合物を、３−ホルミル−６−フェニルオキシピリジンの代わりに、（４−（４−カルボキシフェニルオキシ）ベンゾアルデヒドを用いて、実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（d6-DMSO）：δ10.92（br-s, 1H）, 8.41（br-s, 1H）, 7.95（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.69（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.17（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.07（d, J=8.7Hz, 2H）, 4.32（s, 2H）, 3.91（m, 1H）, 3.59-3.35（m, 6H）, 2.56-2.35（m, 2H）, 2.10（m, 1H）, 1.98（m, 1H）, 1.72-1.35（m, 10H）, 1.32-1.14（m, 5H）, 0.90-0.78（m, 5H）。
実施例２６
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（ピリジン−１−オキシド−２−イルメチル）−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・９−オキシド
0003558079.tif 000325
実施例２３（２）で製造した化合物のフリー体（１１７ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に、室温にて３−クロロ過安息香酸（１１４ｍｇ）のクロロホルム（４ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア社、ＮＨ−ＤＭ１０２０、クロロホルム）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.23（クロロホルム：メタノール：酢酸＝２０：２：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ8.81（s, 1H）, 8.28（dd, J=6.0, 1.2Hz, 1H）, 7.77（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.52-7.46（m, 3H）, 7.32-7.22（m, 2H）, 7.16-6.98（m, 4H）, 6.32（m, 1H）, 4.40-4.24（m, 4H）, 3.87（dd, J=11.0,5.1Hz, 1H）, 3.66-3.34（m, 4H）, 3.16-2.86（m, 4H）, 3.01（d, J=4.5Hz, 3H）, 1.84-1.20（m, 6H）, 0.90（t, J=7.2Hz, 3H）。
参考例８
１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（モルホリン−４−イルメチル）１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000326
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに、２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（モルホリン−４−イル）プロパン酸を用いて、参考例１→参考例２→実施例１→参考例３と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.07（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ4.76（dd, J=8.4, 4.8Hz, 1H）, 4.05-3.82（m, 6H）, 3.71-3.40（m, 10H）, 2.41（m, 1H）, 2.31-2.21（m, 3H）, 1.98-1.54（m, 2H）, 1.46-1.36（m, 2H）, 0.97（t, J=7.5Hz, 3H）。
実施例２７
１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（モルホリン−４−イルメチル）９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩
0003558079.tif 000327
参考例３で製造した化合物の代わりに、参考例８で製造した化合物を、３−ホルミル−６−フェニルオキシピリジンの代わりに、４−（４−メチルアミノカルボニル）フェニルオキシベンゾアルデヒドを用いて、実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.41（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.84（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.63（d, J=8.5Hz, 2H）,7.14（d, J=8.5Hz, 2H）, 7.07（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.73（dd, J=8.1, 5.1Hz, 1H）, 4.37（s, 2H）, 4.10-3.85（m, 5H）, 3.76-3.43（m, 9H）,3.40-3.20（m, 2H）, 2.91（s, 3H）, 2.63-2.43（m, 2H）, 2.33-2.24（m, 2H）,1.65-1.50（m, 2H）,1.44-1.34（m, 2H）, 0.96（t, J=7.0Hz, 3H）。
実施例２８
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニルオキシ）フェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000328
実施例９（５４）で製造した化合物（１２０ｍｇ）と（１−メトキシ−イソプロピル）オキシアミン（３１ｍｇ）のジメチルホルムアミド（1.6ｍｌ）懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（６８μｌ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド・塩酸塩（５６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（４０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に、１Ｎ塩酸（２ｍｌ）を加え、室温にて１５分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣のメタノール溶液に、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液を加え、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、以下の物性値を有する標題化合物（１１６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.43（クロロホルム：メタノール：酢酸＝２０：４：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.79（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.60（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.14（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.06（d,J=8.7Hz, 2H）, 4.36（s, 2H）, 4.15（d, J=2.1Hz, 1H）, 4.00（m, 1H）, 3.75（m, 1H）, 3.60-3.40（m, 3H）, 3.30-3.11（m, 2H）, 2.58-2.27（m, 3H）, 2.19-1.96（m, 3H）, 1.93-1.60（m, 5H）, 1.50-1.09（m, 6H）, 1.05-0.80（m, 2H）, 0.94（t, J=7.2Hz, 3H）。
実施例２９
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニルカルボニル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン
0003558079.tif 000329
４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）安息香酸（53.8ｍｇ）のジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液に、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（34.9ｍｇ）と１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド・塩酸塩（49.5ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物に実施例３（３）で製造した化合物（１００ｍｇ）を加え、室温で１９時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出物を１０％クエン酸水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）によって精製し、エーテルで洗浄し、以下の物性値を有する標題化合物（56.1ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.41（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.84（d, J=8.7Hz, 2H）, 7.49（t, J=8.7Hz, 2H）, 7.13-7.06（m, 4H）, 3.70（m, 1H）, 4.16（m, 1H）, 4.12-2.98（m, 6H）, 2.91（s, 3H）, 2.42-0.80（m, 19H）, 0.96（t, J=6.9Hz, 3H）。
実施例３０
（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル）−９−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩
0003558079.tif 000330
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロパン酸を、Ｎ−ベンジル−４−ピペリドンの代わりに、Ｎ−（４−（４−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ）フェニル）−４−ピペリドン、ベンジルイソニトリルの代わりに、２−モルホリノエチルイソニトリルを用いて、参考例１→参考例２→実施例１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.40（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ7.87（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.78（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.25（d, J=9.0Hz, 2H）, 7.10（d, J=9.0Hz, 2H）, 4.65（m, 1H）, 4.39（m, 1H）, 4.20（d, J=1.8Hz, 1H）, 3.73-3.65（m, 3H）, 3.43-3.27（m, 2H）, 2.91（s, 3H）, 2.90-2.52（m, 3H）, 2.25（m, 1H）, 2.10-1.90（m, 2H）, 1.85-1.60（m, 5H）, 1.60-1.10（m, 6H）, 0.99（t, J=7.2 Hz, 3H）, 1.00-0.82（m, 2H）。
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一晩中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
・（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（６−フェニルオキシピリジン−３−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩            ・・・・・5.0ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）  ・・・・・・0.2ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）              ・・・・・・0.1ｇ
・微結晶セルロース                                ・・・・・・4.7ｇ
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１００本を得た。
・（３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（６−フェニルオキシピリジン−３−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・２塩酸塩          ・・・・・・ 2.0ｇ
・マンニトール                                    ・・・・・・２０ｇ
・蒸留水                                      ・・・・・・５００ｍｌ
【配列表】
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