(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式〔化１〕および〔化２〕に対応することを特徴とする新規なアミノ酸誘導体：
【化１】
0003584496.tif 000148
【化２】
0003584496.tif 000149
〔ここで、
Ｒ1はハロゲン原子またはトリフルオロメチル基でモノ置換またはポリ置換されていてもよいフェニル基、低級フェニルアルキレン基、〔化３〕の基：
【化３】
0003584496.tif 000150
(ここで、Ｒ'1は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、低級フェニルアルキレン基を表す)
〔化４〕の基：
【化４】
0003584496.tif 000151
(ここで、Ａ、Ｂおよびｎ3は下記の意味を有する：
0003584496.tif 000152
ビフェニル基、αおよびβナフチルを表し、
ｎ1は０〜10の範囲であり、
ｎ2は１〜10の範囲であり、
Ｒ2およびＲ3は水素原子または低級アルキル基を表し、
Ｒ4は水素原子、直鎖または分岐脂肪族アシル基、モノ置換またはポリ置換されていてもよい芳香族アシル基または酸素原子を含む直鎖または分岐アシル基を表し、
Ｒ5は水素原子、直鎖または分岐低級アルキル基、フェニル核がモノ置換またはポリ置換されていてもよいフェニル基あるいは低級フェニルアルキレン基を表す〕
【請求項２】
下記条件を満足する請求項１に記載のアミノ酸誘導体：
Ｒ1がハロゲン原子またはトリフルオロメチル基によってモノ置換またはポリ置換されていてもよいフェニル基、〔化５〕の基、
【化５】
0003584496.tif 000153
（ここで、Ｒ'1は低級アルキル基、フェニル基）
〔化６〕の基、
【化６】
0003584496.tif 000154
(ここで、ＡおよびＢは酸素を表し、ｎ3は１または２である)
ビフェニル基、αおよびβナフチルを表し、
Ｒ2およびＲ3が水素原子、低級アルキル基を表し、
Ｒ4が水素原子、直鎖または分岐した脂肪族アシル基または芳香族アシル基を表し、
Ｒ5が水素原子、低級アルキル基、フェニル基を表し、
ｎ1が０または１であり、
ｎ2が１または２である。
【請求項３】
下記化合物の中から選択される請求項１に記載のアミノ酸誘導体：
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル、
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸メチル、
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸エチル、
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン、
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ベンゾイルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル、
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ベンゾイルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸メチル、
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ベンゾイルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸エチル、
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ピバロイルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル、
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ピバロイルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸メチル、
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ピバロイルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸エチル、
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−（ＲＳ）−３−アミノブタン酸メチル、
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）−３−フェニルプロペニル〕−（ＲＳ）−３−アミノブタン酸、
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−（ＲＳ）−３−アミノ−２−メチルプロパン酸メチル、
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）−３−フェニルプロペニル〕−（ＲＳ）−３−アミノ−２−メチルプロパン酸、
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−４−アミノブタン酸ベンジル、
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）−３−フェニルプロペニル〕−４−アミノブタン酸、
Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−メトキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル、
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−メトキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル、
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）−３−（４−メトキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン、
Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル、
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル、
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロペニル〕−β−アラニン、
Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−フェニルフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル、
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−フェニルフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル、
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）−３−（４−フェニルフェニル）プロペニル〕−β−アラニン、
Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−エトキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル、
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−エトキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル、
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）−３−（４−エトキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン、
Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−プロポキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル、
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−プロポキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル、
Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル、
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル、
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロペニル〕−β−アラニン、
Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（１−ナフチル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル、
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（１−ナフチル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル、
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）−３−（１−ナフチル）プロペニル〕−β−アラニン、
Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル、
Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン、
Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−フェノキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル、
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−フェノキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル、
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）−３−（４−フェノキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン、
Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル、
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル
【請求項４】
下記の一連の段階を有することを特徴とする請求項１の〔化２〕のアミノ酸誘導体（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ1、ｎ2およびｎ3は請求項１に記載の意味を有する）の製造方法：
a)  触媒量の過酸化ベンゾイルの存在下で臭化剤を用いて〔化７〕：
【化７】
0003584496.tif 000155
(ここで、Ｒ1は前記の意味を有する）
の立体配置（Ｅ）のエチレン酸をアリル臭化して〔化８〕の酸を作り、
【化８】
0003584496.tif 000156
b)  〔化８〕の酸の臭素を置換して〔化９〕：
【化９】
0003584496.tif 000157
(ここで、Ｒ4は請求項１に記載の意味を有する）
の立体配置（Ｚ）のチオアシル化エチレン酸を作り、
c)  〔化９〕の酸を〔化１０〕；
【化１０】
0003584496.tif 000158
（ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およびｎ2は請求項１に記載の意味を有し、Ｘはハロゲン化物、ベンゼンスルホネート、メタンスルホネートまたはトルエンスルホネートを表す）
のアミノエステル塩とカップリングして〔化１１〕の立体配置（Ｚ）の化合物を作り、
【化１１】
0003584496.tif 000159
（ここで、Ｒ4とＲ5は水素原子ではない）
d)  〔化１１〕の化合物をアルカリ保護解除してＲ4とＲ5とが水素原子である〔化１２〕の立体配置（Ｚ）の化合物を作る：
【化１２】
0003584496.tif 000160
【請求項５】
下記の一連の段階を有することを特徴とする請求項１の〔化１〕のアミノ酸誘導体（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ1、ｎ2およびｎ3は請求項１に記載の意味を有する）の製造方法：
a)  〔化１３〕の立体配置（Ｚ）のエチレン酸を異性化し、
【化１３】
0003584496.tif 000161
（ここで、Ｒ4、Ｒ1およびｎ1は請求項１に記載の意味を有する）
得られた異性体混合物（Ｅ／Ｚ）をアミンによって分離して〔化１４〕：
【化１４】
0003584496.tif 000162
の立体配置（Ｅ）のチオアシル化エチレン酸を作り、
b)  〔化１４〕の酸をカップリング剤の存在下で請求項４の〔化１０〕のアミノエステル塩とカップリングしてＲ4とＲ5とが水素原子ではない〔化１５〕：
【化１５】
0003584496.tif 000163
の立体配置（Ｅ）の化合物を作り、
c)  次いで、〔化１５〕の化合物をアルカリ保護解除してＲ4とＲ5とが水素原子である〔化１５〕の立体配置（Ｅ）の化合物を作る：
【化１６】
0003584496.tif 000164
【請求項６】
下記の一連の段階を有することを特徴とする請求項１の〔化１〕のアミノ酸誘導体（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ1、ｎ2およびｎ3は請求項１に記載の意味を有する）の製造方法：
a)  請求項５の〔化１３〕の立体配置（Ｚ）を有するエチレン酸を異性化して〔化１７〕：
【化１７】
0003584496.tif 000165
（ここで、Ｒ1、Ｒ4およびｎ1は請求項１に記載の意味を有する）
の立体配置（Ｚ／Ｅ）の異性体混合物よりなるチオアシル化エチレン酸を作り、
b)  〔化１７〕の酸をカップリング剤の存在下で請求項４の〔化１０〕のアミノエステル塩とカップリングして〔化１８〕の化合物の異性体混合物（Ｚ／Ｅ）を作り、
【化１８】
0003584496.tif 000166
c)  次いで、〔化１８〕の化合物の異性体混合物（Ｚ／Ｅ）を分離してＲ4およびＲ5が水素原子ではない〔化１９〕の立体配置（Ｅ）の化合物を作る：
【化１９】
0003584496.tif 000167
【請求項７】
下記の一連の段階を有することを特徴とする請求項１の〔化１〕のアミノ酸誘導体（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ1、ｎ2およびｎ3は請求項１に記載の意味を有し、ただし、Ｒ4とＲ5とが水素原子ではない）の製造方法：
a)  立体配置（Ｚ）の二重結合を有する〔化２０〕の化合物：
【化２０】
0003584496.tif 000168
を異性化して〔化２１〕の化合物の異性体混合物（Ｚ／Ｅ）を作り、
【化２１】
0003584496.tif 000169
b)  〔化２１〕の化合物の異性体混合物（Ｚ／Ｅ）を分離してＲ4とＲ5が水素原子ではない立体配置（Ｅ）の〔化２２〕の化合物を作る。
【化２２】
0003584496.tif 000170
【請求項８】
有効成分として、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物を含むことを特徴とするエンケファリナーゼ阻害剤。
【請求項９】
単位投与量中に上記有効成分を20〜200 mg含む請求項８に記載のエンケファリナーゼ阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は新規なアミノ酸誘導体と、その製造方法と、その治療への応用に関するものである。
本発明による新規な誘導体は、エンケファリンを劣化させる酵素であるエンケファリナーゼの阻害剤である。
【０００２】
【従来の技術】
メチオニン−エンケファリン  Ｍｅｔ−Ｅ（Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ）  およびロイシン−エンケファリンＬｅｕ−Ｅ（Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ）  は、脳中で発見されたモルヒネ受容体の内在性（ｅｎｄｏｇｅｎｅｓ）  のリガンドであるペンタペプチドである（Ｊ．  Ｈｕｇｈｅｓ達、Ｎａｔｕｒｅ  ２７８、  ５７７〜５７９，  １９７５）。
これらのペプチドは、他の神経伝達物（ｎｅｕｒｏｔｒａｎｍｅｔｔｅｕｒｓ）  の放出の阻害作用がある神経仲介物（ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｅｔｔｅｕｒｓ）とみなされている（Ｊ．  Ｈｕｇｈｅｓ達、Ｎａｔｕｒｅ  ２７８，  ３９４，  １９７９  、Ｓ．  Ｈ．  Ｓｎｙｄｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ、２７８，  ２３，  １９７９）。エンケファリンは、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−ＧｌｙおよびＰｈｅ−Ｍｅｔ残基を放出するカルボキシジペプチダーゼ（「エンケファリナーゼ」）によって急速に劣化されることが示されている（Ｂ．  Ｍａｌｆｒｏｙ  達、Ｎａｔｕｒｅ、２７６，  ５２３−５２６，  １９７８）。
【０００３】
従って、エンケファリナーゼを阻害することができる化合物は内在性エンケファリナーゼの作用を延すか、外から投与した合成類縁体の作用を強化することができる。これらの化合物はその全ての特性、特に習慣性と依存性の面で問題がないのでモルヒネ剤の代用になる。
【０００４】
エンケファリナーゼ酵素によってエンケファリンの劣化を阻害する化合物を用いた研究は多数行われている。
ヨーロッパ特許出願第  ０，０３８，７５８号、第  ０，０８２，０８８号（Ｒｏｑｕｅｓ達）には、エンケファリナーゼ阻害作用を示すアミノ酸誘導体、特にアミノ酸メルカプトアルカノイルと、アシルメルカプトアルカノイルが記載されている。
米国特許第  ４，４０１，６７７号（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ  達）には種々のメルカプトアルカノイルアミノ酸が記載されており、これらはエンケファリナーゼ阻害作用を有する鎮痛薬として使用される。
ヨーロッパ特許出願第  ０，１３６，８８３号（Ｄｅｌａｎｅｙ  達）には一般式〔化２３〕に対応するエンケファリナーゼ阻害剤が記載されている：
【０００５】
【化２３】
0003584496.tif 000002
（ここで、Ｒ１  は水素原子またはアシル基を表し、Ｒ２  はベンゼン核がハロゲン原子でモノ置換またはポリ置換されていてもよいベンジル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基を表し、Ｒ３  は水素基、低級アルキルを表し、Ｒ４  はヒドロキシ、エステルまたはアミドを表し、ｎは１〜１５の数である）
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、構造内にアミド官能基のカルボニル基のα位置の炭素にエチレン性二重結合を存在させることによって上記各特許に記載の公知のエンケファリナーゼ阻害剤に比較して血漿蛋白への結合が少なく、従って作用が大きいという利点を有する新規なエンケファリナーゼ阻害剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明の提供する新規なアミノ酸誘導体は一般式〔化２４〕および〔化２５〕に対応する：
【０００８】
【化２４】
0003584496.tif 000003
【０００９】
【化２５】
0003584496.tif 000004
〔ここで、
Ｒ1はハロゲン原子またはトリフルオロメチル基でモノ置換またはポリ置換されていてもよいフェニル基、低級フェニルアルキレン基、〔化３〕の基：
【００１０】
【化２６】
0003584496.tif 000005
（ここで、Ｒ’  １  は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、下級フェニルアルキレン基を表す）
〔化４〕の基：
【００１１】
【化２７】
0003584496.tif 000006
（ここで、Ａ、Ｂおよびｎ3は下記の意味を有する：
0003584496.tif 000007
ビフェニル基、αおよびβナフチルを表し、
ｎ1は０〜10の範囲であり、
ｎ2は１〜10の範囲であり、
Ｒ2およびＲ3は水素原子または低級アルキル基を表し、
Ｒ4は水素原子、直鎖または分岐脂肪族アシル基、モノ置換またはポリ置換されていてもよい芳香族アシル基または酸素原子を含む直鎖または分岐アシル基を表し、
Ｒ5は水素原子、直鎖または分岐低級アルキル基、フェニル核がモノ置換またはポリ置換されていてもよいフェニル基あるいは低級フェニルアルキレン基を表す〕
【００１２】
低級アルキル基とは１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキル基を意味する。
低級アルキレン基とは１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキレン基を意味する。
ハロゲン原子は特にフッ素が好ましい。
脂肪族アシル基としてはアセチル基、プロピオニル基およびピバロイル基が挙げられるが、アセチル基が好ましい。
芳香族アシル基としてはベンゾイル基が挙げられる。
【００１３】
〔化２４〕および〔化２５〕の化合物の中で好ましい化合物は下記のものである：
Ｒ１  がハロゲン原子またはトリフルオロメチル基によってモノ置換またはポリ
置換されていてもよいフェニル基、〔化２８〕の基、
【００１４】
【化２８】
0003584496.tif 000008
（ここで、Ｒ’  １  は低級アルキル基、フェニル基）
〔化２９〕の基、
【００１５】
【化２９】
0003584496.tif 000009
(ここで、ＡおよびＢは酸素を表し、ｎ3は１または２である)
ビフェニル基、αおよびβナフチルを表し、Ｒ2およびＲ3が水素原子、低級アルキル基を表し、Ｒ4が水素原子、直鎖または分岐した脂肪族アシル基または芳香族アシル基を表し、Ｒ5が水素原子、低級アルキル基、フェニル基を表し、ｎ1が０または１であり、ｎ2が１または２である。
【００１６】
〔化２４〕および〔化２５〕の化合物の中では下記アミノ酸構造を有するβ−アラニンとγ−アミノ酪酸が好ましい。
以下、〔化２４〕および〔化２５〕の化合物で特に好ましい化合物を示す（なお、式中のＰｈはフェニル基を表す）：
１）Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル
【００１７】
【化３０】
0003584496.tif 000010
２）Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸メチル
【００１８】
【化３１】
0003584496.tif 000011
３）Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸エチル
【００１９】
【化３２】
0003584496.tif 000012
４）Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン
【００２０】
【化３３】
0003584496.tif 000013
５）Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ベンゾイルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル
【００２１】
【化３４】
0003584496.tif 000014
６）Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ベンゾイルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸メチル
【００２２】
【化３５】
0003584496.tif 000015
７）Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ベンゾイルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸エチル
【００２３】
【化３６】
0003584496.tif 000016
８）Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ピバロイルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル
【００２４】
【化３７】
0003584496.tif 000017
９）Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ピバロイルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸メチル
【００２５】
【化３８】
0003584496.tif 000018
１０）Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ピバロイルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸エチル
【００２６】
【化３９】
0003584496.tif 000019
１１）  Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−（ＲＳ）−３−アミノブタン酸メチル
【００２７】
【化４０】
0003584496.tif 000020
１２）  Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）−３−フェニルプロペニル〕−（ＲＳ）−３−アミノブタン酸
【００２８】
【化４１】
0003584496.tif 000021
１３）  Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−（ＲＳ）−３−アミノ−２−メチルプロパン酸メチル
【００２９】
【化４２】
0003584496.tif 000022
１４）  Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）−３−フェニルプロペニル〕−（ＲＳ）−３−アミノ−２−メチルプロパン酸
【００３０】
【化４３】
0003584496.tif 000023
１５）  Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−４−アミノブタン酸ベンジル
【００３１】
【化４４】
0003584496.tif 000024
１６）  Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）−３−フェニルプロペニル〕−４−アミノブタン酸
【００３２】
【化４５】
0003584496.tif 000025
１７）  Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−メトキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル
【００３３】
【化４６】
0003584496.tif 000026
１８）  Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−メトキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル
【００３４】
【化４７】
0003584496.tif 000027
１９）  Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）−３−（４−メトキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン
【００３５】
【化４８】
0003584496.tif 000028
２０）  Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル
【００３６】
【化４９】
0003584496.tif 000029
２１）  Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル
【００３７】
【化５０】
0003584496.tif 000030
２２）  Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロペニル〕−β−アラニン
【００３８】
【化５１】
0003584496.tif 000031
２３）  Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−フェニルフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル
【００３９】
【化５２】
0003584496.tif 000032
２４）  Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−フェニルフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル
【００４０】
【化５３】
0003584496.tif 000033
２５）  Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）−３−（４−フェニルフェニル）プロペニル〕−β−アラニン
【００４１】
【化５４】
0003584496.tif 000034
２６）  Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−エトキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル
【００４２】
【化５５】
0003584496.tif 000035
２７）Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−エトキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル
【００４３】
【化５６】
0003584496.tif 000036
２８）  Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）−３−（４−エトキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン
【００４４】
【化５７】
0003584496.tif 000037
２９）  Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−プロポキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル
【００４５】
【化５８】
0003584496.tif 000038
３０）Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−プロポキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル
【００４６】
【化５９】
0003584496.tif 000039
３１）  Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル
【００４７】
【化６０】
0003584496.tif 000040
３２）  Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル
【００４８】
【化６１】
0003584496.tif 000041
３３）  Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロペニル〕−β−アラニン
【００４９】
【化６２】
0003584496.tif 000042
３４）  Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（１−ナフチル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル
【００５０】
【化６３】
0003584496.tif 000043
３５）  Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（１−ナフチル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル
【００５１】
【化６４】
0003584496.tif 000044
３６）  Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）−３−（１−ナフチル）プロペニル〕−β−アラニン
【００５２】
【化６５】
0003584496.tif 000045
３７）  Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル
【００５３】
【化６６】
0003584496.tif 000046
３８）  Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸
【００５４】
【化６７】
0003584496.tif 000047
３９）  Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−フェノキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル
【００５５】
【化６８】
0003584496.tif 000048
４０）  Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−フェノキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル
【００５６】
【化６９】
0003584496.tif 000049
４１）  Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）−３−（４−フェノキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン
【００５７】
【化７０】
0003584496.tif 000050
４２）  Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル
【００５８】
【化７１】
0003584496.tif 000051
４３）  Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル
【００５９】
【化７２】
0003584496.tif 000052
〔化２４〕および〔化２５〕の化合物は０、１または２の非対称中心を有するのでラセミ混合物の形か、光学的に純粋な形で存在するが、全ての化合物が本発明の範囲に含まれる。
【００６０】
本発明の他の対象は〔化２４〕と〔化２５〕の化合物の製造方法にある。
〔化２５〕の化合物（立体配置（Ｚ）の二重結合を有する化合物）は下記の一連の段階で製造できる：
ａ）    触媒量の過酸化ベンゾイルの存在下で、Ｎ−ブロモコハク酸イミドのような臭化剤で〔化７３〕：
【００６１】
【化７３】
0003584496.tif 000053
（ここで、Ｒ１  は前記の意味を有する）
の立体配置（Ｅ）のエチレン酸をアリル臭化して〔化７４〕の酸を作り、
【００６２】
【化７４】
0003584496.tif 000054
ｂ）    〔化７４〕の酸の臭素をチオ酸Ｒ４  −ＳＨで置換して〔化７５〕：
【００６３】
【化７５】
0003584496.tif 000055
（ここで、Ｒ４  は前記の意味を有する）
の立体配置（Ｚ）のチオアシル化エチレン酸を作り、
ｃ）  〔化７５〕の酸を〔化７６〕；
【００６４】
【化７６】
0003584496.tif 000056
（ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およびｎ2は請求項１に記載の意味を有し、Ｘは例えばハロゲン化物、ベンゼンスルホネート、メタンスルホネートまたはトルエンスルホネートを表す）
のアミノエステル塩とカップリングして〔化７７〕の立体配置（Ｚ）の化合物を作り、
【００６５】
【化７７】
0003584496.tif 000057
（ここで、Ｒ4とＲ5は水素原子ではない）
d)  〔化７７〕の化合物をアルカリ保護解除してＲ4とＲ5とが水素原子である〔化７８〕の立体配置（Ｚ）の化合物を作る：
【００６６】
【化７８】
0003584496.tif 000058
。
【００６７】
〔化７３〕の立体配置（Ｅ）のエチレン酸（ａ段階）は、例えば  Ｏｒｇ．  Ｒｅａｃｔ．１，２１０  〜２１６，  １９４２  に記載のパーキン（Ｐｅｒｋｉｎ）反応で作ることができる。
〔化７４〕の酸のチオ酸による臭素置換（ｂ段階）は水中で炭酸カリウムと炭酸水素ナトリウムを用いる方法か、テトラヒドロフラン中でジイソプロピルエチルアミンを用いる方法で行うことができる。
ｃ段階の縮合反応（〔化７５〕の酸と〔化７６〕アミノ−エステル塩とのカップリング）はジシクロヘキシルカルボジミイド／１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＤＣＣ／ＨＯＢＴ）を用いて行うのが好ましい。
ｄ段階のアルカリ保護解除はメチルアルコール中で水酸化ナトリウム水溶液を用いて行うのが好ましい。
【００６８】
〔化２４〕の化合物（立体配置（Ｅ）の二重結合を有する化合物）は下記の一連の段階で製造できる：
ａ）    〔化７９〕の立体配置（Ｚ）のエチレン酸を例えば紫外線ランプ（ＵＶ）を用いて異性化し、
【００６９】
【化７９】
0003584496.tif 000059
（ここで、Ｒ４  、Ｒ１  およびｎ１  は前記の意味を有する）
得られた異性体混合物（Ｅ／Ｚ）をシクロヘキシルアミン等のアミンによって分離して〔化８０〕：
【００７０】
【化８０】
0003584496.tif 000060
の立体配置（Ｅ）のチオアシル化エチレン酸を作り、
ｂ）  〔化８０〕の酸をジシクロヘキシルカルボジイミド等のカップリング剤の存在下で〔化７６〕のアミノエステル塩とカップリングしてＲ４  とＲ５  とが水素原子ではない〔化８１〕：
【００７１】
【化８１】
0003584496.tif 000061
の立体配置（Ｅ）の化合物を作り、
c)  次いで、〔化８１〕の化合物をアルカリ保護解除してＲ4とＲ5とが水素原子である〔化８２〕の立体配置（Ｅ）の化合物を作る：
【００７２】
【化８２】
0003584496.tif 000062
【００７３】
上記のアルカリ保護解除はテトラヒドロフラン／水のような混合溶剤で水酸化リチウムを用いて行うのが好ましい。
【００７４】
本発明の別の実施例では〔化２４〕の化合物は下記の方法で作られる：
ａ）  紫外線ランプ（ＵＶ）を用いて立体配置（Ｚ）を有する〔化７５〕のチオアシル化エチレン酸を異性化して〔化８３〕の化合物の立体配置（Ｚ／Ｅ）の異性体混合物を作り、
【００７５】
【化８３】
0003584496.tif 000063
（ここで、Ｒ４  、Ｒ１  およびｎ１  は前記の意味を有する）
ｂ）    〔化８３〕の化合物のジシクロヘキシルカルボジイミド等のカップリング剤の存在下で〔化７６〕のアミノエステル塩とカップリングして〔化８４〕の化合物を異性体混合物（Ｚ／Ｅ）を作る。
【００７６】
【化８４】
0003584496.tif 000064
c)  次いで例えばシリカ上のフラッシュクロマトグラフィまたは分別再結晶化によって〔化８４〕の化合物を異性体混合物（Ｚ／Ｅ）を分離して、Ｒ4およびＲ5が水素原子ではない立体配置（Ｅ）の〔化８５〕の化合物にする。
【００７７】
【化８５】
0003584496.tif 000065
【００７８】
本発明の別の実施例では〔化２４〕のＲ４  とＲ５  が水素ではない化合物は下記の方法で作られる：
ａ）  好ましくはエーテル酸トリフルオロホウ素の存在下で、例えば紫外線ランプ（ＵＶ）を用いて、立体配置（Ｚ）の二重結合の〔化８６〕の化合物：
【００７９】
【化８６】
0003584496.tif 000066
を異性化して〔化８７〕の化合物の異性体混合物（Ｚ／Ｅ）を作り、
【００８０】
【化８７】
0003584496.tif 000067
b)  例えばシリカ上のフラッシュクロマトグラフィまたは分別再結晶化によって〔化８７〕の化合物の異性体混合物（Ｚ／Ｅ）を分離してＲ4とＲ5が水素原子ではない立体配置（Ｅ）の〔化８８〕の化合物を作る。
【００８１】
【化８８】
0003584496.tif 000068
【００８２】
【実施例】
以下、本発明の実施例を示すが、本発明が下記実施例に限定されるものではない。下記実施例ではスペクトル中の略号は下記の意味である：
ｓ：一重線（ｓｉｎｇｕｌｅｔ）  ｔ：三重線（ｔｒｉｐｌｅｔ）        ｍ：多重線（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｄ：二重線（ｄｏｕｂｌｅｔ）      ｑ：四重線（ｑｕａｄｒｕｐｌｅｔ）  ａｐｐ：明瞭（ａｐｐａｒｅｎｔ）
化学シフトｐｐｍ  で表示し、融点はコフラーバンク（ｂａｎｃ  ＫＯＦＬＥＲ）  で測定した。
【００８３】
実施例１
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製
Ａ）（Ｚ）−２−ブロモメチル−３−フェニルプロペン酸（Ｚ）の調製
２ｇ（１２．３４  ｍｍｏｌ）の２−メチル桂皮酸（Ｅ）と、２．１９ｇ（１２．３４  ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）と、触媒量の過酸化ベンゾイルとの混合物を６ｍｌのＣＣｌ４  中で６時間還流加熱する。濾過した残滓をエーテルで洗浄した後、１ＮのＨＣｌ水溶液、次に水で有機相を洗浄する。ＭｇＳＯ４  で乾燥し、濾過し、蒸発・乾燥させる。
0003584496.tif 000069
【００８４】
Ｂ）（Ｚ）−２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロペン酸（Ｚ）の調製
上記で得られた酸  ２．１ｇ（８．７０ｍｍｏｌ）と、ＮａＨＣＯ３  ０．７３  ｇ（８．７０ｍｍｏｌ）と、水３ｍｌとを混合する。水２１ｍｌ中にチオ酢酸  ０．６７ｇ（８．８ｍｍｏｌ）  とＫ２ＣＯ３  １．４４ｇ（１０．４３ｍｍｏｌ）  との溶液を０℃で添加し、２０℃で１５時間攪拌する。６ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、エーテルで２回抽出する。回収されたエーテル相を水洗浄し、濾過し、濃縮する。
0003584496.tif 000070
【００８５】
Ｃ）（Ｅ）−２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロペン酸（Ｅ）の調製
上記の酸（Ｚ）２ｇをエタノール３０ｍｌに溶かした溶液をＴＱ１５０  ハノヴィア（Ｈａｎｏｖｉａ）  ランプで１６時間照射する。蒸発後に酸Ｚ／Ｅの混合物が６／４の比で得られる。この混合物をエーテル２５ｍｌで回収し、エーテル５ｍｌ中のシクロヘキシルアミン０．３９ｇの溶液（０．４ｅｑ）  を添加する。３０分間攪拌した後、濾過する。回収した塩を３Ｎ−ＨＣｌ溶液で処理する。有機相をＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４  で乾燥し、濾過し、濃縮する。
0003584496.tif 000071
【００８６】
Ｄ）Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプ
ロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製
塩化カルシウムのガードを備えた球形フラスコ中に０．９５ｇ  （４ｍｍｏｌ）  の（Ｅ）−２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロペン酸をＴＨＦ無水物１５ｍｌに溶かした溶液を導入する。球形フラスコを氷浴で約０〜５℃に冷却した後、クロロホルム５ｍｌ中に１．１０ｇ  （４ｍｍｏｌ）  のβ−アラニン酸ベンジルのメタンスルホネートおよび０．４１ｇ  （４ｍｍｏｌ）  のトリエチルアミンを溶した溶液と、５ｍｌのＴＨＦ中に０．５４ｇ  （４ｍｍｏｌ）  のヒドロキシベンゾトリアゾールモノ水和物を溶かした溶液と、クロロホルム５ｍｌ中に０．８３ｇ（４ｍｍｏｌ）  のジシクロヘキシルカルボジミドを溶かした溶液とを攪拌下に順次添加する。混合物が室温まで戻るまで放置し、さらに６時間攪拌する。
ジシクロヘキシルウレア（ＤＣＵ）の沈澱物を濾過し、蒸発・乾固させる。ペースト状残滓を酢酸エチル（１２ｍｌ）で回収する。再度沈澱させたＤＣＵを濾過し、有機相を水（１回１０ｍｌ）、水素炭酸ナトリウム飽和水溶液（３回１０ｍｌ）  、水（１回１０ｍｌ）  、さらにＮａＣｌの飽和水溶液（１回１０ｍｌ）で洗浄する。ＭｇＳＯ４  で乾燥し、濾過し、濃縮すると白色固体の残滓が得られる。最小限のエーテル中に溶解させ、再結晶して白色固体  １．２５  ｇを得る。
0003584496.tif 000072
【００８７】
実施例２
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸メチルの調製
実施例１に記載の（Ｅ）２−アセチルチオメチル−３−フェニル  プロペン酸（Ｃ段階）を実施例１に記載の操作法（Ｄ段階）でβ−アラニン酸メチルとカップリングさせる。
0003584496.tif 000073
【００８８】
実施例３
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸エチルの調製
実施例１に記載の（Ｅ）２−アセチルチオメチル−３−フェニル  プロペン酸（Ｃ段階）を実施例１に記載の操作法（Ｄ段階）でβ−アラニン酸エチルとカップリングさせる。
0003584496.tif 000074
【００８９】
実施例４
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）−３−フェニルプロぺニル〕−β−アラニンの調製
実施例１（Ｄ段階）で得られたジエステル２ｍｍｏｌをＴＨＦ−Ｈ２  Ｏ混合物（７５−２５）  に溶かした溶液に、０℃、アルゴン雰囲気下でＬｉＯＨ８ｍｍｏｌを添加し、２時間攪拌する。ＴＨＦを蒸発させ、水相をエーテルで洗浄し、３Ｎ−ＨＣｌ溶液で酸性化する。エーテルで抽出して、ＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４  で乾燥し、濾過し、蒸発させる。
0003584496.tif 000075
【００９０】
実施例５
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ベンゾイルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製
Ａ）（Ｚ）２−ベンゾイルチオメチル−３−フェニルプロペン酸の調製
実施例１に記載の（Ｚ）２−ブロモメチル−３−フェニル酸（Ａ段階）を実施例１に記載の操作法（Ｂ段階）でチオ安息香酸と反応させる。
0003584496.tif 000076
【００９１】
Ｂ）２−ベンゾイルチオメチル−３−フェニルプロペン酸混合物（Ｚ／Ｅ）の調製
エタノール２０ｍｌに上記（Ｚ）酸を２ｇ溶かした溶液をＴＱ  １５０ハノヴィアランプで１６時間照射する。蒸発後、Ｚ／Ｅ酸混合物（６０／４０）が得られる。
0003584496.tif 000077
【００９２】
Ｃ）Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ベンゾイルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製
実施例５（Ｂ段階）に記載の（Ｚ／Ｅ）２−ベンゾイルチオメチル−３−フェニルプロペン酸を実施例１（Ｄ段階）に記載の操作法でβ−アラニン酸ベンジルとカップリングさせ、次いで溶離剤としてエーテル／石油エーテル混合物（５０／５０）  を用いたフラッシュクロマトグラフィで異性体（Ｅ）を精製する。
0003584496.tif 000078
【００９３】実施例６
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ベンゾイルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸メチルの調製
実施例５（Ｂ段階）に記載の（Ｚ／Ｅ）２−ベンゾイルチオメチル−３−フェニルプロペン酸を実施例１（Ｄ段階）に記載の操作法でβ−アラニン酸メチルとカップリングさせ、次いで、溶離剤としてエーテル／石油エーテル混合物（６０／４０）  を用いたフラッシュクロマトグラフィで異性体（Ｅ）を精製する。
0003584496.tif 000079
【００９４】
実施例７
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ベンゾイルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸エチル
実施例５に記載の（Ｚ／Ｅ）２−ベンゾイルチオメチル−３−フェニルプロペン酸（Ｂ段階）を実施例１に記載の操作法（Ｄ段階）でβ−アラニン酸エチルとカップリングさせ、次いで、溶離剤としてエーテル／石油エーテル混合物（６０／４０）  を用いたフラッシュクロマトグラフィで異性体（Ｅ）を精製する  。
0003584496.tif 000080
【００９５】
実施例８
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ピバロイルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製
Ａ）（Ｚ）２−ピバロイルチオメチル−３−フェニルプロペン酸の調製
実施例１に記載の（Ｚ）２−ブロモメチル−３−フェニル酸（Ａ段階）を実施例１に記載の操作法（Ｂ段階）でチオピバロイン酸に反応させる。
0003584496.tif 000081
【００９６】
Ｂ）（Ｅ）２−ピバロイルチオメチル−３−フェニルプロペン酸の調製
上記（Ｚ）２−ピバロイルチオメチル−３−フェニルプロペン酸を実施例１に記載の操作法（Ｃ段階）で照射し、異性体（Ｅ）の精製は実施例１に記載の方法（Ｃ段階）で行う。
0003584496.tif 000082
【００９７】
Ｃ）Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ピバロイルチオメチル）−３−フェニル プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製
上記（Ｅ）２−ピバロイルチオメチル−３−フェニルプロペン酸を実施例１に記載の操作法（Ｄ段階）でβ−アラニン酸ベンジルとカップリングさせる。
0003584496.tif 000083
【００９８】
実施例９
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ピバロイルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸メチルの調製
実施例８に記載の（Ｅ）２−ピバロイルチオメチル−３−フェニルプロペン酸（Ｂ段階）を実施例１（Ｄ段階）に記載の操方法でβ−アラニン酸メチルとカップリングさせる。
0003584496.tif 000084
【００９９】
実施例１０
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ピバロイルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸エチルの調製
実施例８に記載の（Ｅ）２−ピバロイルチオメチル−３−フェニルプロペン酸（Ｂ段階）を実施例１（Ｄ段階）に記載の操作法でβ−アラニン酸エチルとカップリングさせる。
0003584496.tif 000085
【０１００】
実施例１１
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−フェニル プロペニル〕−（ＲＳ）−３−アミノブタン酸メチルの調製
実施例１に記載の（Ｅ）２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロペン酸（Ｃ段階）を実施例１（Ｄ段階）に記載の操作方法で（ＲＳ）−３−アミノブタン酸メチルとカップリングさせる。
0003584496.tif 000086
【０１０１】
実施例１２
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）−３−フェニルプロペニル〕−（ＲＳ）−３−アミノブタン酸の調製
実施例４に記載の方法によって上記ジエステルを鹸化する。
0003584496.tif 000087
【０１０２】
実施例１３
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−（ＲＳ）−３−アミノ−２−メチルプロパン酸メチルの調製
実施例１の（Ｅ）−２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロペン酸（Ｃ段階）を実施例の操作法（Ｄ段階）で（ＲＳ）−３−アミノ−２−メチル−プロパン酸メチルとカップリングさせる。
0003584496.tif 000088
【０１０３】
実施例１４
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）−３−フェニルプロペニル〕−（ＲＳ）−３−アミノ−２−メチルプロパン酸の調製
実施例４に記載の方法で実施例１３に記載のジエステルを鹸化する。
0003584496.tif 000089
【０１０４】
実施例１５
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−４−アミノ−ブタン酸ベンジルの調製
実施例１に記載の（Ｅ）−２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロペン酸（Ｃ段階）を実施例１（Ｄ段階）に記載の操作法で４−アミノブタン酸ベンジルとカップリングさせる。
0003584496.tif 000090
【０１０５】
実施例１６
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）−３−フェニル プロペニル〕−（ＲＳ）−３−アミノ−２−ブタン酸の調製
実施例４に記載の方法で実施例１５に記載のジエステルの鹸化する。
0003584496.tif 000091
【０１０６】
実施例１７
Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−メトキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製
Ａ）（Ｅ）２−メチル−３−（４−メトキシフェニル）プロペン酸の調製
６８ｇ（５００  ｍｍｏｌ）のｐ−アニサルデヒドと、８１ｇ（６２５  ｍｍｏｌ）の無水プロピオン酸と、４８ｇ（５００  ｍｍｏｌ）のプロピオン酸ナトリウム（１２０  ℃で５時間乾燥）との混合物をアルゴン下で１４０  ℃で３０時間加熱する。得られた溶液を８０℃に冷却し、激しく攪拌した水素炭酸ナトリウムの飽和水溶液  ４００ｍｌ中にゆっくりと注ぐ。ジクロロメタンで抽出（３００  ｍｌで２回）後、有機層を合わせ、水素炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄（１５０  ｍｌで２回）した後、有機相を合わせ、１２Ｎ塩酸溶液３００  ｍｌと砕いた氷  １００ｇとの混合物中にゆっくりと注ぐ。濾過後、沈澱物を回収し、デシケータ内で乾燥し、石油エーテル  １５０ｍｌ中で２回砕き、再度濾過し、デシケータ内で乾燥させる。白色固体  ５５．７  ｇ（２９０  ｍｍｏｌ）を回収する。
0003584496.tif 000092
【０１０７】
Ｂ）（Ｚ）  ２−ブロモメチル−３−（４−メトキシフェニル）プロペン酸の調製上記の酸３０ｇ（１５６ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ブロモコハク酸イミド  ２７．８０ｇ（１５６ｍｍｏｌ）と触媒量の過酸化ベンゾイルとの混合物をＣＨＣｌ３  ６５０ｍｌ  に溶かした溶液をハロゲンランプ（５００  Ｗ）を照射しながら還流加熱する。室温に冷却後、溶液を１Ｎ塩酸溶液で洗浄し（３回、２００  ｍｌ）、傾瀉し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過し、濃縮し、エーテル／石油エーテル混合物（１／３）３５０  ｍｌ中で砕き、母液を蒸発させると白色固体３９．０ｇ（１４４  ｍｍｏｌ）を得る。
0003584496.tif 000093
【０１０８】
Ｃ）（Ｚ）−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−メトキシフェニル）プロ ペン酸の調製
上記の酸８．４０ｇ（３１ｍｍｏｌ）を０℃のテトラヒドロフラン  １００ｍｌに溶かした溶液にテトラヒドロフラン３０ｍｌにジイソプロピルエチルアミン  ４．０ｇ（３１ｍｍｏｌ）とチオ酢酸２．３６ｇ（３１ｍｍｏｌ）とを溶かした溶液を１滴ずつ添加する。添加後、溶液を濾過し、濾液を濃縮する。ジクロロメタン８０ｍｌで回収し、１Ｎ塩酸溶液６０ｍｌで洗浄する。傾瀉後、硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥し、濾過し、濃縮すると淡黄色の固体  ８．０９  ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）が得られる。
0003584496.tif 000094
【０１０９】
Ｄ）Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−メトキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製
Ｃ段階で得られた（Ｚ）２−アセチルチオメチル−３−（４−メトキシフェニル）プロペン酸を実施例１（Ｄ段階）に記載の操作法でβ−アラニン酸ベンジルとカップリングさせる。
0003584496.tif 000095
【０１１０】
実施例１８
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）３−（４−メトキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製
塩基性アルミナを通過させた塩化メチレン１００  ｍｌに実施例１７（段階Ｄ）で得らたジエステル（Ｚ）４．９３ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）を溶解する。エーテル酸トリフルオロ硼素（ｅｔｈｅｒａｔｅ  ｄｅ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｕｒｅ  ｄｅ  ｂｏｒｅ）  の溶液１．５３ｍｌ（１１．５ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した後、溶液をＴＱ  １５０ハノヴィアランプで  ２．５時間照射する。次に、溶液を１Ｎ塩酸溶液（２回、８０ｍｌ）と水素炭酸ナトリウムの飽和溶液（２回、８０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過・蒸発後、フラッシュクロマトグラフィで異性体（Ｅ）  ２．５６  ｇを回収する。
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【０１１１】
実施例１９
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）−３−（４−メトキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニンの調製
実施例１８で得られたジエステル（Ｅ）を実施例４の操作法で鹸化する。
0003584496.tif 000097
【０１１２】
実施例２０
Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製
Ａ）（Ｅ）−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロペン酸 の調製
４−トリフルオロメチル−ベンジアルデヒドを出発原料として実施例１７に記載の方法（Ａ段階）と類似の方法で作る。
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【０１１３】
Ｂ）（Ｚ）−２−ブロモメチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロ ペン酸の調製
実施例１７に記載の方法（Ｂ段階）と類似の方法で作る。
0003584496.tif 000099
【０１１４】
Ｃ）（Ｚ）−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−トリフルオロメチル） フェニルプロペン酸の調製
実施例１７に記載の方法（段階Ｃ）と類似の方法で作る。
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【０１１５】
Ｄ）Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製
Ｃ段階で得られた（Ｚ）２−アセチルチオメチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロペン酸を実施例１に記載の操作法（Ｄ段階）でβ−アラニン酸ベンジルとカップリングする。
0003584496.tif 000101
【０１１６】
実施例２１
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製
実施例２０（Ｄ段階）で得られたジエステル（Ｚ）を出発原料として実施例１８に記載の方法と類似の方法で作る。
0003584496.tif 000102
【０１１７】
実施例２２
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロペニル−β−アラニンの調製
実施例２１で得られたジエステル（Ｅ）を実施例４に記載の方法で鹸化する。
0003584496.tif 000103
【０１１８】実施例２３
Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−フェニルフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製
Ａ）（Ｅ）−２−メチル−３−（４−フェニルフェニル）プロペン酸の調製
４−フェニルベンザルデヒドを出発原料とし、無水プロピオン酸６当量を用いて実施例１７に記載の方法と類似の方法（Ａ段階）で作る。
0003584496.tif 000104
【０１１９】
Ｂ）（Ｚ）−２−ブロモメチル−３−（４−フェニルフェニル）プロペン酸の調製
実施例１７に記載の方法（Ｂ段階）に類似の方法で作る。
0003584496.tif 000105
【０１２０】
Ｃ）（Ｚ）−２−アセチルチオメチル−３−（４−フェニルフェニル）プロペン 酸の調製
実施例１７に類似の方法（Ｃ段階）で作る。
0003584496.tif 000106
【０１２１】
Ｄ）Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４− フェニルフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製
Ｃ段階で得られた（Ｚ）２−アセチルチオメチル−３−（４−フェニルフェニル）プロペン酸を実施例１に記載の方法（Ｄ段階）でβ−アラニン酸ベンジルとカップリングさせる。
0003584496.tif 000107
【０１２２】
実施例２４
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−フェニルフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製
実施例２３（Ｄ段階）で得られたジエステル（Ｚ）を出発原料として、実施例１８に記載の方法と類似の方法で作る。
0003584496.tif 000108
【０１２３】
実施例２５
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）−３−（４−フェニル フェニル）プロペニル〕−β−アラニンの調製
実施例２４（Ｄ段階）で得られたジエステル（Ｅ）を実施例４に記載の方法で鹸化する。
0003584496.tif 000109
【０１２４】
実施例２６
Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−エトキシフェニル）プロペチル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製
Ａ）（Ｅ）−２−メチル−３−（４−エトキシフェニル）プロペン酸の調製
４−エトキシベンザルデヒドを出発原料として実施例１７（Ａ段階）に記載の方法と類似の方法で作る。
0003584496.tif 000110
【０１２５】
Ｂ）（Ｚ）  ２−ブロモメチル−３−（４−エトキシフェニル）プロペン酸の調製
実施例１７に記載の方法（Ｂ段階）と類似の方法で作る。
0003584496.tif 000111
【０１２６】
Ｃ）（Ｚ）−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−エトキシフェニル）プロ ペン酸の調製
実施例１７に記載の方法（Ｃ段階）と類似の方法で作る。
0003584496.tif 000112
【０１２７】
Ｄ）Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−フェニルフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製
Ｃ段階で得られた（Ｚ）−２−アセチルチオメチル−３−（４−フェニルフェニル）プロペン酸を実施例１に記載の方法（Ｄ段階）でβ−アラニン酸ベンジルとカップリングさせる。
0003584496.tif 000113
【０１２８】
実施例２７
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−エトキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製
上記の異性体（Ｚ）を出発原料として実施例１８に記載の方法と類似の方法で合成する。
0003584496.tif 000114
【０１２９】
実施例２８
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）−３−（４−エトキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニンの調製
実施例２７で得られたジエステル（Ｅ）を実施例４に記載の方法と類似の方法で鹸化する。
0003584496.tif 000115
【０１３０】
実施例２９
Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−プロポキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製
Ａ）（Ｅ）−２−メチル−３−（４−プロポキシフェニル）プロペン酸の調製
４−ポロポキシベンザルデヒドを出発原料として実施例１７に記載の方法（Ａ段階）と類似の方法で合成する。
0003584496.tif 000116
【０１３１】
Ｂ）（Ｚ）２−ブロモメチル−３−（４−プロポキシフェニル）プロペン酸の調製
実施例１７に記載の方法（Ｂ段階）と類似の方法で合成する。
0003584496.tif 000117
【０１３２】
Ｃ）（Ｚ）−２−アセチルチオメチル−３−（４−プロポキシフェニル）プロペン酸の調製
実施例１７に記載の方法（Ｃ段階）と類似の方法で合成する。
0003584496.tif 000118
【０１３３】
Ｄ）Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４− プロポキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製
Ｃ段階で得られた（Ｚ）−２−アセチルチオメチル−３−（４−プロポキシフェニル）プロペン酸を実施例１の操作法（Ｄ段階）でβ−アラニン酸ベンジルとカップリングさせる。
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【０１３４】
実施例３０
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−プロポキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製
異性体（Ｚ）を出発原料として実施例１８の方法と類似の方法で合成する。
0003584496.tif 000120
【０１３５】
実施例３１
Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製
Ａ）（Ｅ）−２−メチル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロペン酸の調製
３，５−ジフルオロベンズアルデヒドを出発原料として、実施例１７に記載の方法と類似の方法で合成する。
0003584496.tif 000121
【０１３６】
Ｂ）（Ｚ）−２−ブロモメチル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロペン酸の調製
実施例１７に記載の方法（Ｂ段階）と類似の方法で合成する。
0003584496.tif 000122
【０１３７】
Ｃ）（Ｚ）−２−アセチルチオメチル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロペン酸の調製
実施例１７に記載の方法（Ｃ段階）と類似の方法で合成する。
0003584496.tif 000123
【０１３８】
Ｄ）Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（３，５− ジフルオロフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製
Ｃ段階で得られた酸（Ｚ）を実施例１に記載の操作方法（Ｄ段階）でβ−アラニン酸ベンジルとカップリングさせる。
0003584496.tif 000124
【０１３９】
実施例３２
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２（アセチルチオメチル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製
上記異性体（Ｚ）を出発原料として実施例１８に記載の方法と類似の方法で合成する。
0003584496.tif 000125
【０１４０】
実施例３３
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）−３−（３，５−ジフオロフェニル）プロペニル〕−β−アラニンの調製
実施例３２で得られるジエステル（Ｅ）を実施例４の操作法で鹸化する。
0003584496.tif 000126
【０１４１】
実施例３４
Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（１−ナフチル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製
Ａ）（Ｅ）−２−メチル−３−（１−ナフチル）プロペン酸の調製
１−ナフタルデヒドを出発原料にして実施例１７に記載の方法（Ａ段階）と類似の方法で合成する。
0003584496.tif 000127
【０１４２】
Ｂ）（Ｚ）−２−ブロモメチル−３−（１−ナフチル）プロペン酸の調製
実施例１７に記載の方法（Ｂ段階）に類似の方法で合成する。
0003584496.tif 000128
【０１４３】
Ｃ）（Ｚ）２−アセチルチオメチル−３−（１−ナフチル）プロペン酸の調製
実施例１７に記載の方法（Ｃ段階）に類似の方法で合成する。
0003584496.tif 000129
【０１４４】
Ｄ）Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−ナフチル） プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製
上記の酸（Ｚ）を実施例１に記載の操作法（Ｄ段階）でβ−アラニン酸ベンジルとカップリングさせる。
0003584496.tif 000130
【０１４５】
実施例３５
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（１−ナフチル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製
異性体（Ｚ）を出発原料として実施例１８の方法と類似の方法で合成する。
0003584496.tif 000131
【０１４６】
実施例３６
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）−３−（１− ナフチル）プロペニル〕−β−アラニンの調製
実施例３５で得られたジエステル（Ｅ）を実施例４の操作法で鹸化する。
0003584496.tif 000132
【０１４７】
実施例３７
Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製
実施例１（Ｂ段階）に記載の（Ｚ）−２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロペン酸を実施例１に記載の操作方法（Ｄ段階）でβ−アラニン酸ベンジルとカップリングさせる。
0003584496.tif 000133
【０１４８】
実施例３８
Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）−３−フェニルプロペニル−β−アラニンの調製
上記段階で得られた化合物  ０．７９５ｇ（２．０  ｍｍｏｌ）をメタノール６ｍｌに溶かした溶液を球形フラスコに入れる。アルゴンで掃気し、氷浴で溶液を冷却し、約５℃で１Ｎソーダ水溶液５ｍｌを添加する。２０℃で２時間攪拌し、３５℃以下の温度でメタノールを真空蒸発させる。塩基性水相をエーテルで洗浄し（２回、１０ｍｌ）、次いでｐＨ１になるまで１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、エーテルで抽出する（２回、１０ｍｌ）。抽出相を１回水で洗浄し、ＭｇＳＯ４  で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残滓をデシケータで五酸化燐で乾燥して酢酸を除去する。シリカクロマトグラフで精製する（溶離剤：エーテル）。
0003584496.tif 000134
【０１４９】
実施例３９
Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−フェノキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製
Ａ）（Ｅ）−２−メチル−３−（４−フェノキシフェニル）プロペン酸の調製
４−フェノキシベンゾアルデヒドを出発原料にして、５当量の無水プロピオン酸を用いて実施例１７の方法（Ａ段階）と類似の方法で合成する。
0003584496.tif 000135
【０１５０】
Ｂ）（Ｚ）２−ブロモメチル−３−（４−フェノキシフェニル）プロペン酸の調製
実施例１７に記載の方法（Ｂ段階）と類似の方法で合成する。
0003584496.tif 000136
【０１５１】
Ｃ）（Ｚ）−２−アセチルチオメチル−３−（４−フェノキシフェニル） プロペン酸の調製
実施例１７に記載の方法（Ｃ段階）と類似の方法で合成する。
0003584496.tif 000137
【０１５２】
Ｄ）Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−フェ ノキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製
上記の酸（Ｚ）を実施例１に記載の操作法（Ｄ段階）でβ−アラニン酸ベンジルとカップリングさせる。
0003584496.tif 000138
【０１５３】
実施例４０
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（４−フェノキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製
実施例３９の異性体（Ｚ）を出発原料として実施例１８に記載の方法と類似の方法で合成する。
0003584496.tif 000139
【０１５４】実施例４１
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）−３−（４−フェノキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニンの調製
実施例４の操作法で実施例４０で得られたジエステル（Ｅ）を鹸化する。
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【０１５５】
実施例４２
Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製
Ａ）（Ｅ）−２−メチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロペン酸の調製
ピペロナールを出発原料として実施例１７に記載の方法（Ａ段階）と類似の方法で合成する。
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【０１５６】
Ｂ）（Ｚ）−２−ブロモメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロペン酸の調製
実施例１７に記載の方法（Ｂ段階）と類似の方法で合成する。
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【０１５７】
Ｃ）（Ｚ）−２−アセチルチオメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロペン酸の調製
実施例１７に記載の方法（Ｃ段階）に類似の方法で合成する。
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【０１５８】
Ｄ）Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製上記の酸（Ｚ）を実施例１に記載の操作方法（Ｄ段階）でβ−アラニン酸ベンジルとカップリングさせる。
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【０１５９】実施例４３
Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製
実施例４２（Ｄ段階）の異性体（Ｚ）を出発原料として実施例１８に記載の方法と類似の方法で合成する。
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【０１６０】
本発明のさらに別の対象は、本発明の〔化２４〕および〔化２５〕の化合物を有効成分として治療に有効な量だけ含む医薬組成物にある。
以下、本発明の〔化２４〕および〔化２５〕の化合物のエンケファリナーゼ阻害特性を示す生物学的研究結果を説明する。
【０１６１】
生物学的研究
本発明の〔化２４〕および〔化２５〕の化合物のエンケファリナーゼ阻害活性を  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒｚ，  １９８７，  ２４３，６６６で定量した。結果は〔表１〕にまとめて示してある。
エンケファリナーゼに対するインビトロでの生物学的結果
【０１６２】
【表１】
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【０１６３】
【表２】
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【０１６４】
この結果は本発明化合物が大きなエンケファリナーゼ阻害作用を有することを示しており、従って、人および動物の医薬として有用である。
本発明の〔化２４〕および〔化２５〕の化合物を含む医薬組成物は中枢神経的症状に対するエンケファリナーゼの阻害剤、特に鎮痛剤と、抹消神経的症状に対する下痢止め剤とて有用であり、また、ＡＮＦ保護剤、特に動脈高圧血症および心不全として有効である。
【０１６５】
本発明の〔化２４〕および〔化２５〕の化合物を有効成分として含む医薬組成物は経口、非経口または経直腸経由で人に投与できる。
これらの医薬組成物は固体でも液体でもよく、人間の医薬で広く使用されている医薬形状、例えば錠剤、糖衣錠、座薬、注射約等にすることができる。
本発明の医薬組成物は単位量当たり有効成分が２０〜２００  ｍｇ投与されるのが好ましい。