(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
４５〜９９．９重量％の含有率でチオクト酸（α−リポ酸）を含有する錠剤形の医薬品処方物において、使用作用物質の２０〜１００％が、１００μｍより大きい粒径を有することを特徴とする、錠剤形のチオクト酸含有医薬品処方物。
【請求項２】
５５〜９９．９重量％の含有率でチオクト酸（α−リポ酸）を含有する錠剤形の医薬品処方物において、使用作用物質の２０〜１００％が、１００μｍより大きい粒径を有することを特徴とする、錠剤形のチオクト酸含有医薬品処方物。
【請求項３】
７３〜９９．９重量％の含有率でチオクト酸（α−リポ酸）を含有する錠剤形の医薬品処方物において、使用作用物質の２０〜１００％が、１００μｍより大きい粒径を有することを特徴とする、錠剤形のチオクト酸含有医薬品処方物。
【請求項４】
８０〜９９．９重量％の含有率でチオクト酸（α−リポ酸）を含有する錠剤形の医薬品処方物において、使用作用物質の２０〜１００％が、１００μｍより大きい粒径を有することを特徴とする、錠剤形のチオクト酸含有医薬品処方物。
【請求項５】
４５〜９９．９重量％の含有率でチオクト酸（α−リポ酸）を含有する錠剤形の医薬品処方物において、使用作用物質の２０〜１００％が、粒径１００〜７１０μｍを有することを特徴とする、錠剤形のチオクト酸含有医薬品処方物。
【請求項６】
５５〜９９．９重量％の含有率でチオクト酸（α−リポ酸）を含有する錠剤形の医薬品処方物において、使用作用物質の２０〜１００％が、粒径１００〜７１０μｍを有することを特徴とする、錠剤形のチオクト酸含有医薬品処方物。
【請求項７】
７３〜９９．９重量％の含有率でチオクト酸（α−リポ酸）を含有する錠剤形の医薬品処方物において、使用作用物質の２０〜１００％が、粒径１００〜７１０μｍを有することを特徴とする、錠剤形のチオクト酸含有医薬品処方物。
【請求項８】
８０〜９９．９重量％の含有率でチオクト酸（α−リポ酸）を含有する錠剤形の医薬品処方物において、使用作用物質の２０〜１００％が、粒径１００〜７１０μｍを有することを特徴とする、錠剤形のチオクト酸含有医薬品処方物。
【請求項９】
４５〜９９．９重量％の含有率でチオクト酸（α−リポ酸）を含有する錠剤形の医薬品処方物において、使用作用物質の３０〜８０％が、２００μｍより大きい粒径を有することを特徴とする、錠剤形のチオクト酸含有医薬品処方物。
【請求項１０】
５５〜９９．９重量％の含有率でチオクト酸（α−リポ酸）を含有する錠剤形の医薬品処方物において、使用作用物質の３０〜８０％が、２００μｍより大きい粒径を有することを特徴とする、錠剤形のチオクト酸含有医薬品処方物。
【請求項１１】
７３〜９９．９重量％の含有率でチオクト酸（α−リポ酸）を含有する錠剤形の医薬品処方物において、使用作用物質の３０〜８０％が、２００μｍより大きい粒径を有することを特徴とする、錠剤形のチオクト酸含有医薬品処方物。
【請求項１２】
８０〜９９．９重量％の含有率でチオクト酸（α−リポ酸）を含有する錠剤形の医薬品処方物において、使用作用物質の３０〜８０％が、２００μｍより大きい粒径を有することを特徴とする、錠剤形のチオクト酸含有医薬品処方物。
【請求項１３】
４５〜９９．９重量％の含有率でチオクト酸（α−リポ酸）を含有する錠剤形の医薬品処方物において、使用作用物質の３０〜８０％が、粒径２００〜７１０μｍを有することを特徴とする、錠剤形のチオクト酸含有医薬品処方物。
【請求項１４】
５５〜９９．９重量％の含有率でチオクト酸（α−リポ酸）を含有する錠剤形の医薬品処方物において、使用作用物質の３０〜８０％が、粒径２００〜７１０μｍを有することを特徴とする、錠剤形のチオクト酸含有医薬品処方物。
【請求項１５】
７３〜９９．９重量％の含有率でチオクト酸（α−リポ酸）を含有する錠剤形の医薬品処方物において、使用作用物質の３０〜８０％が、粒径２００〜７１０μｍを有することを特徴とする、錠剤形のチオクト酸含有医薬品処方物。
【請求項１６】
８０〜９９．９重量％の含有率でチオクト酸（α−リポ酸）を含有する錠剤形の医薬品処方物において、使用作用物質の３０〜８０％が、粒径２００〜７１０μｍを有することを特徴とする、錠剤形のチオクト酸含有医薬品処方物。
【請求項１７】
チオクト酸のほかに他の生理学的に認容できる助剤を含有する、請求項１から１６までのいずれか１項記載の医薬品処方物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、特定の粒径のチオクト酸並びに場合により、薬学的に問題の無い助剤を含有する錠剤形の医薬品処方物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
チオクト酸（α−リポ酸）は、化学的には１，２−ジ−チアシクロペンタン−３−バレリアン酸である。本発明は、ラセミ形のみではなく純粋（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−チオクト酸並びに（Ｒ）−及び（Ｓ）−チオクト酸からの任意の組成の混合物にも関する。チオクト酸は、細胞物質代謝の構成要素であり、従って多くの動植物の組織に発見されている。これは、ピルビン酸塩及び他のα−ケト酸の酸化的脱炭酸の際に補酵素の１つとして作用する。チオクト酸は長い間、種々の疾患、特に肝臓疾患、菌中毒による肝臓損傷並びに物質代謝疾患を伴って現われる抹消神経の変性である糖尿病性及びアルコール性多発性神経炎の場合に使用されている。
【０００３】
患者による摂取を容易にし、受容性を高めるために、より高度に濃縮された、小さいサイズのチオクト酸−錠剤の需要がある。
【０００４】
チオクト酸２００ｍｇを含有する錠剤の成分の比例的倍増により、錠剤１個当たり５００ｍｇを超える作用物質の配量で、各重量が１．２ｇを超える錠剤が既にもたらされている。そのような高い個別重量を有する錠剤は、そのサイズに基づき、嚥下しにくく、かつ受容性の低下をもたらす。より高い配合の固形の医薬品中の助剤分を減じることが必要である。しかしながら、助剤分を減じたチオクト酸含有錠剤は、慣用の製法で、満足できる品質で製造することはできない。チオクト酸のより高い濃度は、錠剤に圧縮する際に問題を生じる。圧縮成形材料（Ｐｒｅｓｓｍａｓｓｅ）は圧縮工具に付着する傾向にある。更に、錠剤には、表面に平行に亀裂が入り、両凸の錠剤では、球冠（蓋）の爆裂が起こる。これらの障害は、チオクト酸の特性が原因であり；物質の低い融点６０．５℃（Ｒ，Ｓ−チオクト酸）もしくは４８．３℃（Ｒ−チオクト酸）及び４８．５℃（Ｓ−チオクト酸）が、特に重大であると判明している。
【０００５】
錠剤中の助剤の割合を減じることにより、同時に、例えばラクトースに関する非認容性反応の可能性も減じる（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ａｐｏｔｈｅｋｅｒｚｅｉｔｕｎｇ  １３１，１５６９（１９９１））。
【０００６】
既に記載された、問題を解決する可能性は、作用物質チオクト酸を大量の水を用いて造粒することにある（欧州特許（ＥＰ−Ａ１）第０５６００９２号明細書参照）。造粒すべき材料の濡らし過ぎの危険性があり、その結果、引き続く乾燥は、半液体の材料が生じうるので、実施が困難であることは、この方法の欠点である。更に、高い液体分を有する顆粒の乾燥は、一般に、手間がかかり、費用がかかり、かつ退屈である。
【０００７】
【発明の構成】
特定の粒径のチオクト酸の使用により、チオクト酸の錠剤への圧縮性は実質的に改良できることが意想外にも判明した。例えば、使用チオクト酸の２０〜１００％が１００μｍより大きい粒径を有することが有利であり、特に、作用物質粒子の３０〜８０％が、２００μｍより大きいことが有利である。理想的には、使用チオクト酸の２０〜１００％が、１００〜７１０μｍの粒子からなり、特に３０〜８０％が、２００〜７１０μｍの粒子からなるべきである。粒径の９０％が＜５０μｍである微結晶チオクト酸の使用は、打錠の際に、不満足な結果をもたらす。微粒状チオクト酸は凝集する傾向があるので、この作用物質粒子の粒度分布を決定するためには、ふるい分析は好適ではない。これに好適なのは、レーザー回折分光測定である。しかしながら、粗大の作用物質に関しては、両方の方法が好適である。そこから得られた結果は、容量分布、従って質量分布である。
【０００８】
本発明による錠剤を製造するために、公知の方法を使用する。例えば、単独の又は助剤との混合物としての作用物質を液体で湿らせることができる。必要な場合には、引き続いて、湿らせた材料をリング型を備えた通過装置（例えばＡｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ−Ｒｅｉｂｓｃｈｎｉｔｚｌｅｒ，Ｓｔｅｐｈａｎ−Ｇｒａｎｕｌｉｅｒｍａｓｃｈｉｎｅ）又は造粒篩いを通して添加する。加工の他の工程、例えば乾燥、場合による篩い分け、他の助剤との混合及び錠剤への圧縮は、公知技術水準に相当して実施する。前記方法に相応して製造された混合物は、錠剤に申し分無く圧縮でき、圧縮工具への付着は無い。
【０００９】
造粒のための液体としては、次のものを使用することができる：Ｃ−原子１〜４個を有するアルコール、Ｃ−原子合計６個迄を有する低級有機酸及び低級有機アルコールからのエステル、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチルエステル及び特に有利には水。造粒の際に、結合剤の溶液も使用することができる。例えば、この目的のための結合剤として、全ての薬学上慣用の結合剤、例えばセルロース誘導体（例えばエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、デンプン、ポリグリコール（平均モル質量１０００〜３５０００ダルトン）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ビニルピロリドン−ビニルアセテート−コポリマー、アルギン酸塩、サッカロース又はグルコース、ポリサッカリド、例えば天然ゴム種、例えばアラビアゴム、トラガカントゴム、ペクチン、グア−ゴム（Ｇｕａｒ−Ｇｕｍｍｉ）を、作用物質に対して、１〜３０重量％、有利に５〜２０重量％、特に１０〜１５重量％の量で使用することができる（結合剤水溶液の濃度２〜３０重量％、有利に５〜１５重量％）。その場合、同時に、異なる結合剤、例えば種々のセルロース誘導体を一緒に使用することもできる。結合剤は、乾燥粉末混合物中に導入するか、又は造粒液体中に溶かすか又は分散させて装入することができる。乾燥装入された結合剤と溶解又は分散させた結合剤の組合せ物も好適である。
【００１０】
顆粒は、チオクト酸の他に更に慣用の錠剤助剤、例えば賦形薬、砕解剤及び湿潤剤を含有してよい。錠剤は、顆粒の他に、更に他の賦形薬、結合剤、砕解剤、湿潤剤、流動補助剤、滑剤及び抗粘着剤を含有してよい。チオクト酸を非顆粒の形で直接に使用することも可能である。必要な場合には、顆粒又は作用物質に賦形薬、結合剤、砕解剤、湿潤剤、流動補助剤、滑剤及び／又は抗粘着剤を添加する。賦形薬としては、例えば次のものを使用する：セルロース、セルロース誘導体、サッカロース、ラクトース、グルコース、フルクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、デンプン、変性デンプン、糖アルコール、例えばソルビトール又はマンニトール。結合剤としては、前記の結合剤が好適である。砕解剤としては例えば次のものを使用することができる；デンプン、変性デンプン（例えばナトリウム−デンプングリコレート、Ｓｔａｒｃｈ  １５００）、セルロース、セルロース誘導体、アルギン酸塩、架橋ポリビニルピロリドン又は架橋カルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ／ＦＭＣ）。湿潤剤としては、例えば次のものが使用可能である：ナトリウムジオクチルスルホスクシネート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート又はポリオキシエチレン−ステアリン酸エステル。流動補助剤としては、例えば次のものが好適である：コロイド状二酸化ケイ素、タルク又はステアリン酸マグネシウム。
【００１１】
滑剤としては、例えば次のものを使用することができる：ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、Ｄ，Ｌ−ロイシン、タルク、ステアリン酸、ポリグリコール（平均モル質量３０００〜３５０００）、脂肪アルコール又はワックス。抗粘着剤としては、例えば次のものを使用することができる：デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はＤ，Ｌ−ロイシン。
【００１２】
そうして製造された混合物は、慣用の方法で圧縮して錠剤にした。その際、圧縮の前に圧縮成形材料温度を室温より下に下げておくことが有利でありうる。圧縮成形材料温度は、０〜３０℃、有利に５〜２０℃、特に８〜１５℃である。
【００１３】
本発明による医薬品処方物は、作用物質を４５〜９９．９重量％、有利に５５〜９９．９重量％、特に７３〜９９．９重量％、特に有利に８０〜９９．９重量％含有する。
【００１４】
錠剤に、慣用の方法により、胃液−浸透性又は胃液−溶解性被覆を施与することができる。
【００１５】
【実施例】
例１
チオクト酸６００ｍｇを有する、錠剤重量６８４ｍｇの錠剤（造粒法）
その６０％が粒径＞１００μｍを有するチオクト酸１２００ｇをヒドロキシプロピルセルロース、低置換（Ｌ−ＨＰＣ−ＬＨ２２／Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ）１２０ｇと混合し、混合物を精製水６００ｇで湿らせ、十分にこねる。網目の大きさ２ｍｍの篩いを通した後に顆粒を乾燥させ、もう１度網目の大きさ１ｍｍの篩いで篩い分け、ステアリン酸マグネシウム４８ｇの混入後、長さ１８ｍｍ、幅８ｍｍ及び湾曲半径６ｍｍ、重量６８４ｍｇの長楕円形の錠剤に圧縮する。錠剤はチオクト酸６００ｍｇを含有する。打錠は、問題を提示しない。引き続き、慣用の標準方法により、錠剤に胃液溶解性又は胃液浸透性のフィルム被覆を施すことができる。
【００１６】
例２
チオクト酸６００ｍｇを有する、錠剤重量６８４ｍｇの錠剤（造粒法）
次の例は、微粒作用物質を使用する場合に生じる問題を示している。組成及び製法は、例１と同じである。
【００１７】
その９０％が粒径＜５０μｍを有するチオクト酸１２００ｇをヒドロキシプロピルセルロース、低置換（Ｌ−ＨＰＣ−ＬＨ２２／Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ）１２０ｇと混合し、混合物を精製水６００ｇで湿らせ、十分にこねる。網目の大きさ２ｍｍの篩いを通した後に顆粒を乾燥させ、もう１度網目の大きさ１ｍｍの篩いで篩い分け、ステアリン酸マグネシウム４８ｇの混入後、長さ１８ｍｍ、幅８ｍｍ及び湾曲半径６ｍｍ、重量６８４ｍｇの長楕円形の錠剤に圧縮する。錠剤はチオクト酸６００ｇを含有する。短時間後に、圧縮成形材料の打錠スタンプへの広範囲にわたる付着が起こる。この作用は、錠剤成形機の調節を変えることにより取り除くことができないので、圧縮工程を中断せねばならない。
【００１８】
例３
チオクト酸２００ｍｇを有する、錠剤重量２３５ｍｇの錠剤（直接圧縮成形材料）
本発明によるチオクト酸２１００．００ｇを、ラクトース１１３．７５ｇ、微結晶セルロース１７５．００ｇ、ポリビドン（Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎ）１７．５０ｇ、トウモロコシデンプン２９．７５ｇ及び高分散の酸化ケイ素１．７５ｇと混合する。引き続いて、この混合物にステアリン酸マグネシウム２９．７５ｇを添加し、再び混合する。そうして製造された圧縮成形材料を重量２３５ｍｇの錠剤に圧縮する。錠剤はチオクト酸２００ｍｇを含有し、これは作用物質含有率８５．１％に相当する。