(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（２）で表されるメチルジヒドロイソジャスモネイト（methyl dihydroisojasmonate），化学式（３）で表されるメチルジヒドロジャスモネイト（methyl dihdrojasmonate）より選ばれる１種又は２種を含有して成ることを特徴とする、抗アンドロゲン剤。
【請求項２】
化学式（２）で表されるメチルジヒドロイソジャスモネイト（methyl dihydroisojasmonate），化学式（３）で表されるメチルジヒドロジャスモネイト（methyldihydrojasmonate）より選ばれる１種又は２種を含有して成ることを特徴とする、養毛剤。
【請求項３】
化学式（２）で表されるメチルジヒドロイソジャスモネイト（methyl dihydroisojasmonate），化学式（３）で表されるメチルジヒドロジャスモネイト（methyldihydrojasmonate）より選ばれる１種又は２種を含有して成ることを特徴とする、毛髪用化粧料。
【化２】
0003568325.tif 000016
【化３】
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【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、テストステロンの活性発現を阻害することにより、男性ホルモン依存性疾患である前立腺肥大症，前立腺腫瘍，少年の思春期早期発現症，尋常性ざ瘡，脂漏等の治療，改善に有効な抗アンドロゲン剤、及び男性型脱毛症の予防，改善に有効な養毛剤及び毛髪用化粧料に関する。
【０００２】
さらに詳しくは、テルペン類であるメチルジヒドロイソジャスモネイト（methyl dihydroisojasmonate），メチルジヒドロジャスモネイト（methyl dihydrojasmonate）より選ばれる１種又は２種を含有して成る、抗アンドロゲン剤、養毛剤及び毛髪用化粧料に関する。
【０００３】
【従来の技術】
男性ホルモンであるテストステロンに依存性の前立腺肥大症，前立腺腫瘍，少年の思春期早期発現症，尋常性ざ瘡，脂漏といった疾患に対して、従来より抗アンドロゲン作用を有する薬剤が用いられてきた。かかる抗アンドロゲン剤としては、酢酸シプロテロンが代表的なものとして挙げられる。この酢酸シプロテロンは、活性型テストステロンであるジヒドロテストステロンの受容体への結合を競合的に阻害するといわれている。
【０００４】
また、男性型脱毛症の改善及び防止には、２，４−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン−３−オキシド（ミノキシジル），セファランチン，ビタミンＥ誘導体，塩化カルプロニウムといった血行促進作用を有するもの、アデノシン三リン酸，ウロガストロン，バイカレイン，パンテテイン−Ｓ−スルホン酸，奇数鎖脂肪酸誘導体といった毛母細胞賦活作用を有するものが主に用いられてきた。
【０００５】
さらに、男性型脱毛症がテストステロン依存性であることから、テストステロンを活性型のジヒドロテストステロンに変換する酵素であるテストステロン５α−リダクターゼを阻害する物質の検討が主としてなされてきた。かかる阻害剤としては、アンドロスタノン誘導体，ビシクロヘプテノン誘導体，フェノキシブタン誘導体，トコフェリルキノン，トロポロン誘導体，ユビキノン等の他、シソ科植物，キク科植物をはじめ多くの植物の抽出物が知られている。
【０００６】
しかしながら、上記の抗アンドロゲン剤，血行促進剤，毛母細胞賦活剤或いはテストステロン５α−リダクターゼ阻害剤の多くは、副作用の発現が懸念されたり、製剤基剤中での安定性が悪かったり、作用が不十分であったりして、十分な抗アンドロゲン活性と安定性及び安全性を充足するものは少なかった。また、植物を基原とするものについては、一定の品質のものを得るのが困難で、さらに製剤に際し好ましくない色や臭いを有するものも多かった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明においては、高い抗アンドロゲン作用を有し、少量の使用でテストステロン依存性疾患を有効に治療，改善することができ、しかも安定性が良好で、副作用がなく安全性にも優れる抗アンドロゲン剤を提供することを目的とした。また、テストステロン依存性の男性型脱毛症を有効に予防，改善し得る養毛剤及び毛髪用化粧料を得ることをも目的とした。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
上記の課題を解決するに当たり、本発明者らは植物精油中のテルペン類に着目した。すでに植物精油中より、イソピペリテノン，カルボン，ピペリテノンといった、育毛，養毛活性を有するモノテルペン性ケトンが単離されているが、今回新たにジャスミン精油中に含まれる４種のテルペンが非常に優れた抗アンドロゲン作用を有することを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち本発明においては、化学式（２）で表されるメチルジヒドロイソジャスモネイト（methyldihydroisojasmonate），化学式（３）で表されるメチルジヒドロジャスモネイト（methyl dihydrojasmonate）より選ばれる１種又は２種を、アルコール等の担体や製剤基剤中に含有させる。
【化２】
0003568325.tif 000002
【化３】
0003568325.tif 000003
【００１０】
シス−ジャスモン等はエタノール，プロピレングリコール，ジプロピレングリコール，グリセリン，１，３−ブチレングリコール，スクワラン等の液体担体、流動パラフィン等の半固形担体、ワセリン等の固形担体に溶解又は分散させたり、マイクロカプセルに内包させたり、ゲル，エマルションといった医薬品基剤，化粧料基剤に含有させる。
【００１１】
なお、シス−ジャスモンについては１００μＭ（１６．４μｇ／ｍｌ）、メチルジヒドロイソジャスモネイトについては２０μＭ（４．５μｇ／ｍｌ）、メチルジヒドロジャスモネイトについては４０μＭ（９．０μｇ／ｍｌ）、ジヒドロジャスモンについては２００μＭ（３３．２μｇ／ｍｌ）程度で十分な抗アンドロゲン効果を得ることができる。
【００１２】
【作用】
本発明において有効成分として用いるシス−ジャスモン，メチルジヒドロイソジャスモネイト，メチルジヒドロジャスモネイト及びジヒドロジャスモンは、高い抗アンドロゲン作用を示す。この作用は、これらがシクロアルカン又はシクロアルケン構造を有することから、ジヒドロテストステロンの受容体に対する結合を競合的に阻害することによるものと考えられる。
【００１３】
従って、本発明に係る抗アンドロゲン剤は、前立腺肥大症，前立腺腫瘍，少年の思春期早期発現症，尋常性ざ瘡，脂漏といったテストステロン依存性疾患に対し、優れた治療，改善効果を示す。また、本発明に係る養毛剤及び毛髪用化粧料は、テストステロン依存性の男性型脱毛症を良好に予防，改善する。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明はローション剤，乳剤，ゲル剤，クリーム，軟膏等の形態で提供することができる。また、ヘアーローション，ヘアートニック，ヘアーミルク，ヘアージェル，ヘアークリーム，ヘアーパック，ヘアートリートメント，ヘアーシャンプー，ヘアーリンスといった形態の養毛剤及び毛髪用化粧料としても提供できる。
【００１５】
【実施例】
さらに本発明について、実施例により詳細に説明する。
【００１６】
シス−ジャスモン，メチルジヒドロイソジャスモネイト，メチルジヒドロジャスモネイト及びジヒドロジャスモンを、エタノール１０．０重量％，ヒドロキシエチルセルロース１．０重量％を含む水溶液よりなる水性基剤に、表１に示す濃度となるように含有させて抗アンドロゲン剤を調製し、実施例１〜実施例４とした。
【表１】
0003568325.tif 000004
【００１７】
実施例１〜実施例４の抗アンドロゲン作用を、マウスの自然発生乳ガン細胞で、アンドロゲン依存性増殖を示すＳＣ−３細胞株を用いて評価した。ＳＣ−３細胞を０．１２５重量％トリプシン処理によって剥離した後、２重量％牛胎仔血清（ＦＣＳ）を添加したＭＥＭ培地に分散して１．０×１０４個／ウェルの細胞密度で９６穴マイクロプレートに播種した。２４時間後に培地を試料、もしくは試料及び１０−８Ｍのジヒドロテストステロンを添加した試験用無血清培地（Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２＋ＭＥＭ（１：１）＋０．５重量％牛血清アルブミン）に交換し、４８時間培養後、培地を０．４ｍｇの２−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−３，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）を含有する２重量％ＦＣＳ添加ＭＥＭ培地に交換し、さらに２時間培養後、生成したフォルマザンを５５０ｎｍ及び６５０ｎｍの吸光度の差により求めた。ジヒドロテストステロン及び試料無添加時のＳＣ−３細胞のフォルマザン生成量を１００として、ジヒドロテストステロン添加時、及びさらに試料を添加した場合のフォルマザン生成量（ＭＴＴインデックス）を求め、次式（１）により、ジヒドロテストステロン依存性増殖の阻害率を求めた。なお、式（１）において、ＭＴＴ・ＩＤＨＴ，ＭＴＴ・ＩＣ，ＭＴＴ・ＩＳはそれぞれジヒドロテストステロン１０−８Ｍ添加時のＭＴＴインデックス値，対照のＭＴＴインデックス値，試料添加時のＭＴＴインデックス値を示す。結果は表１に併せて示した。
【数１】
0003568325.tif 000005
【００１８】
表１において、本発明の実施例１〜実施例４が、有効成分であるシス−ジャスモン等の含有濃度が２４１μＭ〜６１０μＭと低濃度であるにもかかわらず、いずれもＳＣ−３細胞のテストステロン依存性増殖に対して４３〜８６％と高い阻害活性を示すことが認められる。なお、前記濃度範囲において、ＳＣ−３細胞に対する細胞毒性は認められなかった。
【００１９】
［実施例５］  ざ瘡治療用クリーム
0003568325.tif 000006
製法：（１）〜（７）の油相成分を混合，溶解して７５℃に加熱する。一方、（８）〜（１０）の水相成分を混合，溶解して７５℃に加熱する。次いで、上記水相成分に油相成分を添加して予備乳化した後、ホモミキサーにて均一に乳化し、冷却後４０℃にて（１１），（１２）を添加する。
【００２０】
［実施例６］  抗脂漏剤
0003568325.tif 000007
製法：（５）に（２）を均一に溶解させた後、（１）に（４）を溶解させて添加し、次いで（３）を加えて増粘させ、（６），（７）を添加する。
【００２１】
［実施例７］  養毛ローション
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製法：（１）〜（３）を順次（４）に添加して可溶化し、次いで（５）〜（７）を添加，溶解する。
【００２２】
［実施例８］  ヘアーリンス
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製法：（５）〜（９）の水相成分を混合，溶解して７０℃に加熱する。一方（１）〜（４）の油相成分を混合し、７０℃に加熱する。前記水相に油相を添加してホモミキサーにて乳化し、冷却後４０℃にて（１０）を添加，混合する。
【００２３】
［実施例９］  ヘアフォーム
（原液処方）
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製法：（３）を（２）と（４）の溶解物に添加し、ホモミキサーで均一に乳化する。これを（１），（５）〜（８）の溶液に添加する。充填は缶に原液を充填し、バルブ装着後液化石油ガスを充填する。
【００２４】
［実施例１０］  ヘアートリートメント
0003568325.tif 000011
製法：（１）〜（３）を加熱溶解し、８０℃とする。一方（４）〜（９）の水相成分を混合，加熱溶解し、８０℃とする。これに前記水相を攪拌しながら加え、ホモジナイザーにより均一に乳化する。冷却後３０℃で（１０）〜（１２）を添加，混合する。
【００２５】
上記実施例のうち、実施例５，実施例６，実施例７について、それぞれざ瘡治療効果，ふけ，痒みの防止効果、及び毛髪の成長促進効果を評価した。
【００２６】
まず実施例５について、処方中シス−ジャスモン及びメチルジヒドロイソジャスモネイトを塩酸ピリドキシン１．０重量％に代替し、精製水で全量を１００．０重量％としたものを比較例１として、ざ瘡患者における使用試験を行った。使用試験はざ瘡患者２０名を１群とし、各群に実施例及び比較例をそれぞれブラインドにて１日２回、１カ月間使用させ、症状の改善状況を観察して行った。症状の改善状況は、「改善」，「やや改善」，「改善を認めず」の３段階で評価し、各評価を得た患者数にて表２に示した。
【表２】
0003568325.tif 000012
【００２７】
表２において明らかなように、本発明の実施例５使用群では２０名中１９名の患者に改善が認められ、改善の見られなかった患者はいなかった。これに対し、比較例１使用群では改善傾向は見られるものの不十分であり、完全な改善の認められたのは２名のみで、３名においては改善が認められていなかった。
【００２８】
次に実施例６について、処方中メチルジヒドロジャスモネイト及びジヒドロジャスモンを塩酸ピリドキシン１．０重量％に代替し、精製水で全量を１００．０重量％としたものを比較例２として、ふけ症患者における使用試験を行った。使用試験はふけ症患者２０名を１群とし、各群に実施例及び比較例をそれぞれブラインドにて１日２回、１カ月間使用させ、ふけ及び痒みの各症状の改善状況を評価させて行った。各症状の改善状況は、「改善」，「やや改善」，「改善を認めず」の３段階で評価させ、各評価を得た患者数にて表３に示した。
【００２９】
【表３】
0003568325.tif 000013
表３において、本発明の実施例６使用群では、全パネラーにおいてふけ症状の改善傾向が認められており、１８名の患者で明確な改善が認められていた。また、痒みについては全患者で明確な改善を認めていた。これに対し比較例２使用群では、各症状について改善傾向を認めるものの、ふけについては４名、痒みについては２名で改善が認められておらず、改善の程度も不十分であった。
【００３０】
続いて実施例７について、処方中のシス−ジャスモン，メチルジヒドロジャスモネイト，ジヒドロジャスモンをヒノキチオール０．２重量％及びセンブリ抽出物２．０重量％に代替し、精製水で全量を１００．０重量％としたものを比較例３として、男性型脱毛症患者における使用試験を行った。使用試験は男性型脱毛症患者２０名を１群とし、各群に実施例及び比較例をそれぞれブラインドにて１日２回、６カ月間使用させ、６カ月後の発毛の程度を写真撮影により評価して行った。評価は表４に示す判定基準に従って行い、各評価点数を得たパネラー数にて表５に示した。
【表４】
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【００３１】
【表５】
0003568325.tif 000015
表５において示されるように、本発明の実施例７使用群では、全患者において生毛の発生を認めており、ほぼ全員において全体的な発毛が認められていた。また、半数以上の患者において硬毛を認めていた。これに対し、比較例３使用群では、部分的な生毛の発生は認められるものの、全体的な発毛の見られた患者は少なかった。また硬毛を認めた患者は見られなかった。
【００３２】
なお上記使用試験において、本発明の実施例の使用により、皮膚又は頭皮に対する刺激性や感作性は全く認められず、その他の副作用も認められなかった。さらに、本発明の実施例１〜実施例１０については、いずれも良好な保存安定性を示した。
【００３３】
【発明の効果】
以上詳述したように、本発明により非常に優れた効果を有し、且つ安全性及び安定性の良好な抗アンドロゲン剤を得ることができ、前立腺肥大症，前立腺腫瘍，思春期早期発現症，尋常性ざ瘡，脂漏等の治療，改善に有効な薬剤、及び男性型脱毛症の予防，改善に有効な養毛剤及び毛髪用化粧料を得ることができた。