(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト成長ホルモンを含有してなる真性糖尿病患者に低血糖症を自覚させるための医薬組成物。
【請求項２】
毎日繰り返し投与するための請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
投与量１ないし１０ＩＵにおいて毎日投与するための請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
１週間の期間中に４ＩＵの投与量で毎日投与するための請求項３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００２】
【産業上の利用分野】
【０００３】
本発明はヒト成長ホルモンを含有することからなる長年にわたるインシュリン依存性真性糖尿病患者に低血糖症を自覚させるための医薬組成物に関するものである。
【従来の技術】
【０００４】
ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）は１９１個のアミノ酸の単鎖からなる蛋白質である。その分子は２つの二硫化物ブリッジにより架橋されており、そしてその単量形状は２２ｋＤａの分子量を有している。しかしながら、下垂体ヒト成長ホルモンは同種ではない。例えば、同一の遺伝子から発生される小さい２０ｋＤａのｈＧＨ変異体も知られている。妊娠中に胎盤により発現される「基本ｈＧＨ」変異体（ｈＧＨ−Ｖ）は別個の遺伝子の生成物である他の類似物である。２２ｋＤａのｈＧＨと同様にそれは１９１個のアミノ酸からなるが、しかしそれらの分子１３中の種々の位置が異なっている。
【０００５】
組換えｈＧＨ（２２ｋＤａ）はここ数年市場で入手可能である。ヒト組織から調製された生成物が汚染されていてかつ伝染病を伝染させるおそれがあるため、下垂体誘導生成物が好ましい。とくに関係のあるものは、スローウイルス病、クロイツフエルトーヤコブ病である。２つの型式の治療に有用な組換えｈＧＨ調合剤が市場に存在する。すなわち、その１つは、例えばカビ・ファーマシア社のゲノトロピン（商標）であり、他はＮ−終端部に別のメチオニン残留物を有する類似物、例えばノマトノーム（商標）である。
【０００６】
成長ホルモン（ｈＧＨ）はここでは上述した変異体またはヒト成長ホルモン活性を有するあらゆる機能的な類似物を意味する。
【０００７】
真性糖尿病はインシュリンの不十分な分泌または目標組織のインシュリン抵抗に従属的な炭水化物障害、蛋白質障害および脂肪代謝障害の慢性症候群である。真性糖尿病は通常糖尿病とよばれている。それは２つの主要な形態において、すなわち、インシュリン依存性真性糖尿病（タイプ１）および非インシュリン依存性真性糖尿病（タイプ２）において発生する。
【０００８】
低血糖症は血液中のグルコース濃度の異常な低下であり、それは震え、発汗、熱反動、低体温および最終的に痙攣および昏睡を引き起こす。これは特にそれが夜間に発生し、かつ患者が目覚めていない場合には、糖尿病患者にとって危険な状態である。
【０００９】
通常、低血糖症はカテコールアミン、コルチゾールおよびグルカゴンのごときホルモンの調節不可能な増加を導く。
【００１０】
低血糖症はインシュリン治療の糖尿病患者に対しては常に発生する危険があり、その場合に患者が徴候に気付くと、通常患者に対する炭水化物の取り入れまたはグルコースの投与により治療される。
【発明が解決しようとする問題点】
【００１１】
自覚のない低血糖症は重要であり、インシュリン依存性糖尿病患者には未だ解決されない臨床的課題である。これらの患者は低血糖症の発現についての通常の警告徴候が十分でない。そのうえ、自覚のない低血糖症はしばしば低血糖症中におけるグルコースの不適切な変動と関連している（ライダー・アール・イー・ジェイ氏等の英国医学雑誌、第３０１巻、（１９９０年）、第７８３頁ないし第７８７頁およびホワイト・エヌ・エッチ氏等の新英国医学雑誌、第３０８巻、（１９８３年）、第４８５頁ないし第４９１頁参照「Ｒｙｄｅｒ  Ｒ．Ｅ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３０１（１９９０），７８３−７８７ａｎｄ  Ｗｈｉｔｅ  Ｎ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３０８（１９８３）４８５−４９１」）。
【００１２】
低血糖症の自覚がｈＧＨ治療中の糖尿病患者のグループにおいて回復したこと及び回復した低血糖症の自覚が治療の完了後１年以上持続することが判明した。
【００１３】
この効果を備えるために成長ホルモンの必要な投与量は毎日１ないし１０ＩＵであり、次いで少なくとも１週間繰り返えし投与せねばならないが、もちろん必要ならば連続的に続けることができる。
【００１４】
実施例において、以下に説明したように、ｈＧＨの４１Ｕが１週間の期間中毎日付与された。
【００１５】
本発明の目的は長年にわたるインシュリン依存性真性糖尿病患者に低血糖症を自覚させるための医薬組成物を提供することにある。
【問題点を解決するための手段】
【００１６】
上記の問題点を解決するために、本発明に係る真性糖尿病患者に低血糖症を自覚させるための医薬組成物はヒト成長ホルモンまたはその機能的な類似物を含有することからなっている。好ましくは、ヒト成長ホルモン、またはその機能的な類似物は毎日繰り返し投与することにある。毎日の投与量は１ないし１０ＩＵであり、１週間の期間中に４ＩＵの投与量で毎日投与することができる。
【００１７】
本発明はまたヒト成長ホルモンまたはその機能的な類似物の投与による自覚のない低血糖症の治療および予防方法に関する。好ましくは、ヒト成長ホルモン、またはその機能的な類似物を繰り返し投与し、１週間の期間中毎日４ＩＵの投与量で投与することができる。
【実施例】
【００１８】
少なくとも３年間の期間中インシュリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）であった４人が研究に含まれた。彼らはすべてＣ−ペプチド陰性（内因性ベータ細胞活性なしの）であり、そして彼らは研究に入る前に６ヵ月ないし２年間のあいだ自覚のない低血糖症を経験していた。ｒｈＧＨゲノトロピン（スウェーデン国に所在のカビ・ファーマシア社製）による治療が毎日８ｐｍで４ＩＵの皮下注射により７日間連続して病院で投与された。
【００１９】
４人の患者全てにおいて、低血糖症の自覚はゲノトロピン治療により回復し、そしてその自覚は治療後１年以上持続した。
【００２０】
患者１：女性、４５才、ＩＤＤＭの継続１４年間。病気の開始からインシュリン治療を常用。彼女はｒｈＧＨの研究に入る以前に１８ヵ月間いかなる低血糖症の徴候を認めることができなかった。彼女は午前２時ないし４時の時間中に発生する一ヶ月当たり３ないし４回の低血糖性昏睡を報告し、その低血糖性昏睡は深くかつ激しい息づかいと彼女の腕および脚の普通でない運動の突然の出現として彼女の家族によって認められた。その症状の発現中に、高張性グルコースの静脈投与が行われるまで彼女を目覚めさせることができなかったが、グルコースの静脈投与が行われるやいなやその徴候の消滅を迅速に生じさせた。低血糖性昏睡は稀に日常生活の活動中に発生し、どのような予めの低血糖症の徴候もなしに突然の意識の消失を呈した。短期間のｒｈＧＨ治療後に彼女は１８ヵ月間持続した低血糖症の徴候の完全な自覚の回復を報告した。
【００２１】
患者２：男性、２１才、ＩＤＤＭの継続１５年間。彼の両親は夜間中に規則的に発生した一ヶ月当たり２ないし３回の低血糖の症状の発現を報告した。何時でも両親は普通でない深い息づかいを認めかつ彼を目覚めさせようとしたが、両親は彼に伝達することができなかったことを実感した。糖分の投与後に患者はゆっくり意識を回復したが、回復前の出来事に気付かなかった。ｒｈＧＨ治療後に彼の低血糖症の自覚は１年間で回復した。低血糖の症状の発現は現在稀であるが、それらが発生したとき彼は空腹および発汗を感じて夜間に目覚める。
【００２２】
患者３：男性、２９才、ＩＤＤＭの継続１７年間。家族は、通常夜間に、一ヶ月当たり２ないし３回の低血糖の症状の発現を報告した。家族は患者の歯ぎしりに注意を促がし、家族が彼を目覚めさせようとしたとき、彼は意識がなく、動くことができなかった。糖分の投与後に意識がゆっくりと回復したが、患者は出来事の詳細を思い出すことはできなかった。ｒｈＧＨの治療後に彼の低血糖症の自覚は正常化された。
【００２３】
患者４：男性、４９才、ＩＤＤＭの継続１５年間。家族は研究に入る前の最後の６ヵ月間に６ないし８回の症状の発現を報告した。低血糖の症状の発現は主として昏睡を呈する夜間か、又は早朝に発生したが、早朝においては患者が自然に目覚めたが、ベッドに座り意志を伝達することはできなかった。血液のグルコースレベルが１．６ないし１．９ｍｍｏｌ／Ｌ間であるときそのようなタイプの低血糖の症状の発現が入院中に医療スタッフにより記録された。
【００２４】
グルコースの静脈投与後に患者は正気づいたが出来事の詳細を思い出すことができなかった。臨床試験は彼が単一成分インシュリンを自己注射した腹壁に肥大性脂肪異栄養症を現した。低血糖症の自覚の完全な回復はｒｈＧＨの治療後に認められた。
【００２５】
ｒｈＧＨの治療を連続して１週間行った結果として、意外にも、治療された患者すべてにおける低血糖症の自覚が回復し、長期間持続した。
【００２６】
かくして、ｈＧＨの治療は低血糖症の自覚に苦しんでいる患者を助けるための重要な手段であり、それを発現させる危険がある者にも同様に予防薬的に重要である。