(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソインドリンの合成方法であって、フタロニトリルの、テトラヒドロフラン溶液、テトラヒドロフラン／水の混合物溶液、又はジメトキシエタン溶液を、３０〜１００℃の温度、かつ、５％Ｐｔ／Ｃの存在下において、１００〜１８０barの水素圧力に付すことを特徴とする方法。
【請求項２】
溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
溶媒が、水含有量が１０％を超えないテトラヒドロフラン／水の混合物である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
溶媒が、水含有量が５％を超えないテトラヒドロフラン／水の混合物である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
溶媒が、ジメトキシエタンである、請求項１記載の方法。
【請求項６】
水素圧力が、１５０〜１８０barである、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
温度が、５０〜７０℃である、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
用いるＰｔ／Ｃの量が、用いるフタロニトリルの１０〜２５重量％である、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
用いるＰｔ／Ｃの量が、用いるフタロニトリルの２０重量％である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
得られるイソインドリン中の２−メチルベンジルアミンの量が、１．５％を超えない、請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
得られるイソインドリン中の２−メチルベンジルアミンの量が、０．２％を超えない、請求項１０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、イソインドリンの新規製造方法に関する。
【０００２】
イソインドリンは、特に医薬活性成分の製造において、広く用いられている合成中間体である。
【０００３】
特に、イソインドリンは、式（Ｉ）：
【０００４】
【化１】
0003545351.tif 000002
【０００５】
の２−（Ｓ）−ベンジル−４−オキソ−４−（シス−ペルヒドロイソインドール−２−イル）酪酸、その医薬的に許容し得る塩又はその水和物の合成における重要な中間体である。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物、その付加塩及び水和物は、特に有益な薬理的特性を有する。それは、非インスリン依存性糖尿病の処置において有用となる、極めて強力なインスリン分泌物質である。式（Ｉ）の化合物、その製造及びその治療的使用は、特許明細書ＥＰ  ０  ５０７  ５３４に記載されている。工業的製造は、特許明細書ＷＯ  ９９／０１４３０に記載されている。本化合物の医薬価値のを考えると、高性能な工業的合成方法を用いて中間体イソインドリンを得ることができることは、重要である。
【０００７】
多くのイソインドリンの製造方法が、すでに公知である。しかし、工業的規模に直ちに移行可能であり、かつ収益性の見地から有利であり、十分な純度及び収率でイソインドリンを得ることができる方法は、文献には全く記載されていない。
【０００８】
フタルイミドの電気分解又は化学的還元によるイソインドリンの製造は、雑誌すなわち、Ｂｕｌｌ．  Ｓｏｃ．  Ｃｈｉｍ．  Ｆｒａｎｃｅ  １９５６，  ９０６−９１０、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９６４，  ５３（８），  ９８１及びＪ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９８８，  ５３（２２），  ５３８１−５３８３に記載されている。
【０００９】
しかし、この方法は、５０％を超える収率でイソインドリンを得ることはできない。
【００１０】
ｐ−トルエンスルホニルアミンの存在下においてα，α′−ジブロモ−キシレンを環化し、続いて得られたＮ−（ｐ−トルエンスルホニル）−イソインドリンの脱保護によるイソインドリンの調製は、雑誌すなわちＪ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９５７，  ２２，  １２５５−６及びＯｒｇ．  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｌｌｅｃｔ．  Ｖｏｌ．  Ｖ，  ４０６−４０８  ａｎｄ  １０６４−１０６６に記載されている。
この方法は、その低収率（５０％未満）に加えて、催涙原性（ｌａｃｒｉｍｏｇｅｎｉｃ）の強い出発物質を用いるという不都合を有する。
【００１１】
特許明細書ＦＲ  １  ５７７  ８４５及びＦＲ  １  ５７８  ５８２は、α，α′−ジクロロベンゼンをヘキサメチレンテトラアミンと反応させ、続いてＨＣｌ又はＳＯ２溶媒中において得られたアンモニウム塩を処理し、次に、塩基性溶媒中において得られたｏ−クロロメチル−ベンジルアミン化合物を環化させることによるイソインドリンの調製を記載している。
この方法は、著しく長く、そしてイソインドリンを十分な収率で得ることができない。
【００１２】
雑誌、すなわちＩｚｖｅｓｔｉａ  Ｅｎｇ．  Ｅｄ．  １９５９，  １７７８−８０は、１００℃におけるニッケル又はコバルトの存在下での、ジオキサン／アンモニア混合物中における、１００〜１２０気圧での、フタロニトリルの水素化によるイソインドリンの合成を記載している。
【００１３】
この方法は、いくつかの不都合を有する。所定の収率（９１〜９８％）を再現することができない。濾過による触媒の除去及び蒸留による溶媒の除去後は、２０ｍｂａｒ（ｈＰａ）に減圧して、１２０℃まで加熱した溶媒からいかなる化合物も蒸発除去することができない。更に、工業的規模の方法の場合は、反応混合物中のアンモニアの存在が、環境を保護するために特別の装置を必要とする。
【００１４】
医薬活性成分の合成における中間体としてのイソインドリン、特に２−（Ｓ）−ベンジル−４−オキソ−４−（シス−ペルヒドロイソインドール−２−イル）酪酸の価値を考え、そして、優れた収率及び十分な純度で得ることができ、安価な出発物質から出発するがアンモニアの使用を回避することができる方法が存在しないことを考えて、出願人は、イソインドリンの新規製造方法の開発をもたらす、徹底的な研究を行った。
【００１５】
この方法は、７５％を超える収率及び極めて優れた純度で、アンモニアを添加することなく、市販品であるフタロニトリルの単なる触媒的水素化によって、イソインドリンを単一工程で得ることを可能にする。
【００１６】
この結果を得るためには、下記の操作条件を適用しなければならない。
【００１７】
用いる触媒は、５％Ｐｔ／Ｃである。実際には、驚くべきことに、数ある一般的に用いられる触媒のなかで、Ｐｔ／Ｃだけが適切な反応時間内にイソインドリンを得ることを可能にすることが明らかとなった（表１）。
用いるＰｔ／Ｃの量は、フタロニトリルの重量の１０〜２５％、好ましくは２０％である。
【００１８】
【表１】
0003545351.tif 000003
【００１９】
用いる溶媒は、テトラヒドロフラン、水含有量が１０％未満、好ましくは５％未満である、テトラヒドロフラン／水の混合物、又はジメトキシエタンである。実際には、テトラヒドロフラン（それ自体又は限定量の水の存在下で用いる）及びジメトキシエタンだけが、驚くべきことに、得られるべき十分な転換率を可能にすることが明らかになっている（表２）。
【００２０】
【表２】
0003545351.tif 000004
【００２１】
反応内部の水素圧は、１００〜１８０ｂａｒ、好ましくは１５０〜１８０ｂａｒである。
【００２２】
反応混合物の温度は、３０〜１００℃、好ましくは５０〜７０℃である。
【００２３】
この条件下で得られるイソインドリンを、蒸留によってその反応媒体から単離し、次に溶媒、例えばエタノール又は酢酸エチルから塩酸塩の形態での沈殿によって精製する。
【００２４】
このように得られたイソインドリン塩酸塩は、極めて優れた純度及び含有量を有し、そして、式（Ｉ）の化合物のような活性成分の合成における使用を特に有利にする、例えば、１．５％未満、好ましくは０．２％未満の２−メチルベンジルアミンを含有する。
【００２５】
例証として、本発明の方法によって得られたイソインドリンの触媒的水素化によるエナンチオ選択還元は、シスペルヒドロイソインドールの極めて十分な、純度及び収率での入手を可能にする。この化合物を、式（ＩＩ）：
【００２６】
【化２】
0003545351.tif 000005
【００２７】
の無水物と反応させたとき、式（ＩＩＩ）：
【００２８】
【化３】
0003545351.tif 000006
【００２９】
の化合物を得、不斉触媒の存在下における触媒的水素化によって、式（Ｉ）の化合物を得る。
【００３０】
下記の実施例は、本発明を例証するが、いかなる方法においてもこれに限定されない。
【００３１】
本化合物の純度を、２８０℃での、ＦＩＤ検出（フレームイオン化）を用いるＯＰＴＩＭＡ−５アミンカラム（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ）によるガス相クロマトグラフィーによって測定した。
【００３２】
【実施例】
実施例１：イソインドリン
反応は、オートクレーブ内で行った。５％の白金−炭素２０ｇを、フタロニトリル１００ｇを含むテトラヒドロルランに加えた。減圧し、そして窒素でパージした後、触媒を濾過によって除去した。テトラヒドロフランを濾液から留去し、次に１００℃の温度において、イソインドリンを２３ｍｂａｒの減圧下で残査から留去した。
このようにして、イソインドリンを、７５％の収率及び８９％の純度で得た。
【００３３】
実施例２：イソインドリン塩酸塩
２．５Ｎ塩酸の酢酸エチル溶液を実施例１で得られたイソインドリン６９ｇを含む酢酸エチル４５８ｍＬに加えた。得られた固体を濾過によって除去し、酢酸エチルで洗浄し、次いでオーブン内で乾燥させた。
このようにして、イソインドリン塩酸塩を８２％の収率及び１．５％未満の２−メチルベンジルアミンを有する９８．５％の純度で得た。