(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
0003562653.tif 000003
〔式中、Ｒ1 は水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数１〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい芳香族複素環を表し、Ｒ2 は水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、炭素原子数１〜６のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい芳香族複素環を表し、Ｒ3 は炭素原子数１〜６のアルコキシカルボニル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。〕で表される５−ハロゲノピラゾール類から硫化ナトリウムで５−メルカプトピラゾール類を製造する方法において、水硫化ナトリウムを共存させることを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒ1 がメチル基を表し、Ｒ2 が水素原子または塩素原子を表し、Ｒ3 がメトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基を表し、Ｘが塩素原子を表す請求項１記載の方法。
【請求項３】
５−ハロゲノピラゾール類に対して硫化ナトリウムが０．５〜１．４モル倍、水硫化ナトリウムが１．０〜０．０１モル倍である請求項１記載の方法。
【請求項４】
５−ハロゲノピラゾール類に対して硫化ナトリウムが０．６〜１．１モル倍、水硫化ナトリウムが０．８〜０．０１モル倍である請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、医薬および農薬等の中間体して有用なメルカプトピラゾール類の製造方法に関するものである。特に本発明は、水稲用除草剤（特開昭５９−１２２４８８号公報記載）およびトウモロコシ用除草剤（特開昭６０−２０８９７７号公報記載）の中間体として有用な５−メルカプトピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルおよび３−クロロ−５−メルカプトピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルの製造方法として有効である。
【０００２】
【従来の技術】
５−ハロゲノピラゾール類から、５−メルカプトピラゾール類を製造する方法としては、リービッヒス・アナーレン・デル・セミー  （Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ）  ，３３８巻，１８３頁（１９０５年）に、エタノール中過剰量の硫化ナトリウムを用いて製造する例がある。また、特開昭６２−４２７２号公報に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中水硫化ナトリウムを用いる例がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
硫化剤として硫化ナトリウムを使用する方法では、原料に対して当量から若干過剰量で反応は進行するが、硫化ナトリウムが強アルカリ性のため、原料にエステル等の加水分解を受けやすい置換基を有している場合、収率低下を引き起こす。一方、硫化剤として水硫化ナトリウムを使用する方法では、上記のような加水分解の心配はないが、水硫化ナトリウムが原料に対して２当量以上必要であり、経済的に不利であるうえ、副生する硫化水素の処理などの問題がある。
【０００４】
【問題を解決するための手段】
本発明者らは、メルカプトピラゾール類を収率良く経済的に得る方法について鋭意検討した結果、硫化剤として硫化ナトリウム、水硫化ナトリウムの反応性、溶媒に対する溶解性の違い、および反応中生成する硫化水素の反応性に着目した。
【０００５】
硫化反応の反応性は、硫化ナトリウムより水硫化ナトリウムの方が高く、溶媒に対する溶解度も水硫化ナトリウムの方が大きい。また、水硫化ナトリウムとの反応により副生する硫化水素は、硫化ナトリウムと反応して再び水硫化ナトリウムを生成する。そこで、硫化ナトリウムに水硫化ナトリウムを共存させることにより、水硫化ナトリウムを実際の反応剤として、硫化ナトリウムを硫化水素との反応による水硫化ナトリウム発生剤として利用することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
即ち、本発明は、５−ハロゲノピラゾール類から硫化ナトリウムで５−メルカプトピラゾール類を製造する方法において、水硫化ナトリウムを共存させることを特徴とする方法に関するものである。
５−ハロゲノピラゾール類としては、例えば、式（１）
【０００７】
【化２】
0003562653.tif 000002
【０００８】
〔式中、Ｒ１  は水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数１〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい芳香族複素環を表し、
Ｒ２  は水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、炭素原子数１〜６のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい芳香族複素環を表し、
Ｒ３  は炭素原子数１〜６のアルコキシカルボニル基、炭素原子数１〜６のアルキルスルホニル基、ニトロ基、ハロゲン原子またはシアノ基を表し、
Ｘは、ハロゲン原子を表す。〕
があげられる。
【０００９】
より具体的には、式（１）中、Ｒ１  がメチル基を表し、Ｒ２  が水素原子または塩素原子を表し、Ｒ３  がメトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基を表し、Ｘが塩素原子を表す５−ハロゲノピラゾール類があげられる。
硫化剤の使用量は、５−ハロゲノピラゾール類に対して硫化ナトリウムが通常０．５〜１．４モル倍、好ましくは０．６〜１．１モル倍、共存させる水硫化ナトリウムが通常１．０〜０．０１モル倍、好ましくは０．８〜０．０１モル倍である。
【００１０】
硫化剤の使用量は、５−ハロゲノピラゾール類に対して硫化ナトリウムと共存させる水硫化ナトリウムの合計で通常１．０〜１．５当量好ましくは１．０〜１．２当量である。
硫化剤は、反応初期から全量仕込んでもよいが、分割投入により徐々に加えても同様に好ましい結果を与える。
【００１１】
使用される溶媒は、反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジン等の極性溶媒類およびメタノール、エタノール等のアルコール類、水等があげられる。
反応温度は、通常０〜２００℃、好ましくは１０〜１００℃である。特に、最初は低温で反応後、さらに高温で反応させると好結果を与える。また、溶媒の沸点により反応温度が上げられない場合は、加圧下に反応を行なうことができる。
【００１２】
反応時間は、通常０．１〜１００時間、好ましくは１〜１０時間である。
【００１３】
【発明の効果】
本発明の方法に従えば、副反応を抑制することができ、５−ハロゲノピラゾール類から容易に高収率で５−メルカプトピラゾール類を得ることができる。
【００１４】
【実施例】
以下、実施例をあげ、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
〔実施例１〕
５−クロロ−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル３５．２ｇ（０．１８７モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｇに溶解し、室温撹拌下６０％硫化ナトリウム１７．０ｇ（０１３１モル）および７０％水硫化ナトリウム１０．５ｇ（０．１３１モル）を加え、６５℃で３時間反応させた後、さらに９０℃で３時間反応させた。反応終了後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを留去し、水を加えて溶解した。３５％塩酸を加えると、白色結晶が析出したが、これを１，２−ジクロロエタンで溶解抽出した。この１，２−ジクロロエタン層のＨＰＬＣによる内標分析により３３．７ｇ（収率９７．０％）の５−メルカプト−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを確認した。
【００１５】
〔実施例２〕
３，５−ジクロロ−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル５８．９ｇ（０．２８２モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６５ｇに溶解し、室温撹拌下６０％硫化ナトリウム３３．０ｇ（０．２５３モル）および７０％水硫化ナトリウム    ６．８ｇ（０．０８５モル）を加え、４０℃で３時間反応させた後、さらに６０℃で３時間反応させた。反応終了後、水  ５００ｍｌを加えて溶解した。次いで、３５％塩酸５０ｇを加えると、白色結晶が析出したが、これを１，２−ジクロロエタンで溶解抽出した。この１，２−ジクロロエタン層のＨＰＬＣによる内標分析により５７．１ｇ（収率９８．０％）の３−クロロ−５−メルカプト−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルを確認した。
【００１６】
〔実施例３〕  ３，５−ジクロロ−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル２０．９ｇ（０．１０モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０５ｇに溶解し、室温撹拌下６０％硫化ナトリウム１３．０ｇ（０．１０モル）および７０％水硫化ナトリウム０．８ｇ（０．０１０モル）を加え、４０℃で３時間反応させた後、さらに６０℃で３時間反応させた。実施例３と同様な後処理を経て、ＨＰＬＣによる内標分析により２０．１ｇ（収率９７．５％）の３−クロロ−５−メルカプト−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルを確認した。
【００１７】
〔参考例〕  ５−クロロ−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル１８．９ｇ（０．１０モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９５ｇに溶解し、室温撹拌下６０％硫化ナトリウム１４．３ｇ（０．１１モル）を加えて、６５℃で３時間反応させた後、さらに９０℃で３時間反応させた。反応終了後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを留去し、水を加えて溶解した。３５％塩酸を加えると、白色結晶が析出したが、これを１，２−ジクロロエタンで溶解抽出した。この１，２−ジクロロエタン層のＨＰＬＣによる内標分析により１５．９ｇ（収率８５．７％）の５−メルカプト−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルを確認した。このとき、加水分解物の５−メルカプト−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸が１３％副生していた。