(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
0003594311.tif 000017
［式中、R1は、水素、フェニル、C1〜C20アルキル又はC2〜C20アルケニル（ここで、該アルキル及びアルケニル基は、未置換であるか、又は、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、アリール及びアリールオキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
R2は、水素、C1〜C6アルキル、シアノ、カルボキシ又は（C1〜C6アルコキシ）カルボニルを表し；
R3は、ハロゲン、ヒドロキシ又は未置換若しくはフェニルで置換されたC1〜C11アルコキシを表し；
R4は、水素、C1〜C6アルキル又はフェニルを表し；
R5及びR6は、各々独立して、水素、C2〜C20アルカノイル、C3〜C20アルケノイル、フェニル、C1〜C20アルキル又はC2〜C20アルケニル（ここで、該アルカノイル、アルケノイル、アルキル及びアルケニル基は、未置換であるか、又は、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、カルボキシ、（C1〜C6アルコキシ）カルボニル、（C3〜C4アルケニル）カルバモイル、アラルキルカルバモイル、アリールカルバモイル及び−CONRCRd（ここで、RC及びRdは、各々独立して、水素又はC1〜C6アルキルであるか、RC及びRdが結合している窒素原子と一緒になってモルホリノ又はピペリジノ環を形成する）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表し；あるいは
R4、R5及びR6のうちの２個が一緒になってC4〜C12ポリメチレン鎖（ここで、該鎖は未置換であるか、又は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル若しくはC1〜C12アルキリデン基で置換されていてもよく、該アルキル、アルケニル及びアルキリデン基は、未置換であるか、又は、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、（C1〜C6アルコキシ）カルボニル、アリールオキシ及びアリールから選択される置換基で置換されてもよい）を形成し、残りの一つは水素又はC1〜C12アルキルであるが、但し、
R3がメトキシであり、且つR1、R2、R4及びR5が水素である場合、R6は水素、ｎ−ノニル又はｎ−ウンデシル以外であり；
R3がメトキシであり、且つR1、R2、R4及びR6が水素である場合、R5はｎ−ウンデシル以外であり；
R3がメトキシであり、且つR1及びR2が水素であって、R4及びR6がメチルである場合、R5は水素又はエチル以外であり；
R3がメトキシであり、且つR1、R2及びR5が水素である場合、R4及びR6は一緒になってα−エチル−ノナメチレン又はα−ブチル−ヘプタメチレン鎖以外であり；
R3がメトキシであり、且つR6がメチルであって、R1、R2及びR4が水素である場合、R5はｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル又はｎ−ウンデシル以外であり；
R3がメトキシであり、且つR1、R2及びR4が水素である場合、R5及びR6は一緒になってα−ブチル−ヘプタメチレン鎖以外であるか、R5はメチルであってR6がｎ−ペンチル以外であるか、又は、R5はエチルであってR6がｎ−ブチル以外であり；
R3がヒドロキシであり、且つR1、R2及びR4が水素であって、R6がメチルである場合、R5はｎ−ペンチル以外であり；
R3がメトキシであり、且つR1及びR2が水素であってR6がメチルである場合、R4及びR5は一緒になってα−メチル−テトラメチレン又はβ−メチル−テトラメチレン鎖以外であるか、又は、R4はｎ−プロピルであってR5がｎ−ヘプチル以外である］で表される、５−〔（2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール誘導体又は医薬的に許容され得るその塩。
【請求項２】
R1が、水素、C1〜C12アルキル又はC2〜C12アルケニル（ここで、該アルキル及びアルケニル基は、未置換でもよく、又は、アリール若しくはアリールオキシで置換されていてもよい）を表し；
R2が、水素、シアノ、カルボキシ又は（C1〜C4アルコキシ）カルボニルを表し；
R3が、ヒドロキシ又は未置換若しくはフェニルで置換されたC1〜C11アルコキシを表し；
R4が、水素又はC1〜C4アルキルを表し；
R5及びR6が、各々独立して、水素、C3〜C14アルキル又はC3〜C14アルケニル（ここで、該アルキル及びアルケニル基は、未置換でもよく、又は、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、カルボキシ、（C1〜C4アルコキシ）カルボニル、アラルキルカルバモイル、アリールカルバモイル及び−CONRCRd（ここで、RC及びRdは、各々独立して、水素又はC1〜C4アルキルであるか、RC及びRdが結合している窒素原子と一緒になってモルホリノ又はピペリジノ環を形成してもよい）から選択される置換基で置換されていてもよい）を表し；あるいは、
R4、R5及びR6のうちの２個が一緒になってC4〜C9ポリメチレン鎖（ここで、該鎖は未置換であるか、又は、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル若しくはC1〜C8アルキリデン基で置換されていてもよく、該アルキル、アルケニル及びアルキリデン基は、未置換であるか、又は、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、（C1〜C4アルコキシ）カルボニル、アリールオキシ及びアリールから選択される置換基で置換されていてもよい）を形成し、残りの一つは水素又はC1〜C6アルキルである
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容され得るその塩。
【請求項３】
４−メトキシ−５−｛〔５−（ウンデク−10−エン−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−〔（５−デシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−〔（５−ドデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−〔（3,5−ノナメチレン−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−プロポキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−｛〔５−（ウンデク−10−エン−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−イソプロポキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−アミルオキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ウンデシルオキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ベンジルオキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ベンジルオキシ−５−〔（2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ウンデシルオキシ−５−〔（2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔（５−トリデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−〔（５−トリデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ブトキシ−５−〔（５−トリデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ベンジルオキシ−５−〔（５−トリデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔〔５−（５−フェノキシ−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−〔〔５−（５−フェノキシ−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ブトキシ−５−〔〔５−（５−フェノキシ−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ベンジルオキシ−５−〔〔５−（５−フェノキシ−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔〔５−（６−フルオロ−ヘキス−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔〔５−（６−ヒドロキシ−ヘキス−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔〔５−（５−モリホリンカルボキサミド−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；及び
４−メトキシ−５−〔〔５−（７−シアノ−ヘプト−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール
並びに医薬的に許容され得るそれらの塩から選択される化合物。
【請求項４】
塩が塩酸塩、臭化水素酸塩又はメタンスルホン酸塩であることを特徴とする、請求項３に記載の化合物の塩。
【請求項５】
医薬的に許容され得る担体及び／又は希釈剤並びに活性成分として請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含む、哺乳動物の免疫を抑制するための医薬組成物。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物又はその塩の製造方法であって、式（II）：
0003594311.tif 000018
［式中、R1、R2及びR3は請求項１で定義した通りである］の化合物を、式（III）：
0003594311.tif 000019
［式中、R4、R5及びR6は請求項１で定義した通りである］の化合物と反応させて請求項１で定義した式（Ｉ）（R1は水素以外である）の化合物を生成する工程を含んで成り、次いで、所望により式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換する工程、及び／又は、所望により式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容され得るその塩に変換する工程、及び／又は、所望により塩を遊離化合物に変換する工程、及び／又は、所望により式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を単一の異性体に分離する工程を含む、製造方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物又はその塩の製造方法であって、式（IV）：
0003594311.tif 000020
［式中、Raは水素を除いて請求項１で定義したR1と同様であり、R2及びR3は請求項１で定義した通りである］の化合物を、式（Ｖ）：
0003594311.tif 000021
［式中、R4、R5及びR6は請求項１で定義した通りである］の化合物と反応させて請求項１で定義した式（Ｉ）（R1は水素以外である）の化合物を生成する工程を含んで成り、次いで、所望により式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換する工程、及び／又は、所望により式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容され得るその塩に変換する工程、及び／又は、所望により塩を遊離化合物に変換する工程、及び／又は、所望により式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を単一の異性体に分離する工程を含む、製造方法。
【請求項８】
ヒト又は動物の病気の治療方法で使用するための式（I B）：
0003594311.tif 000022
［式中、R'1は、水素、フェニル、C1〜C20アルキル又はC2〜C20アルケニル（ここで、該アルキル及びアルケニル基は、未置換であるか、又は、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、アリール及びアリールオキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
R'2は、水素、C1〜C6アルキル、シアノ、カルボキシ又は（C1〜C6アルコキシ）カルボニルを表し；
R'3は、ハロゲン、ヒドロキシ又は未置換若しくはフェニルで置換されたC1〜C11アルコキシを表し；
R'4は、水素、C1〜C6アルキル又はフェニルを表し；
R'5及びR'6は、各々独立して、水素、C2〜C20アルカノイル、C3〜C20アルケノイル、フェニル、C1〜C20アルキル又はC2〜C20アルケニル（ここで、該アルカノイル、アルケノイル、アルキル及びアルケニル基は、未置換であるか、又は、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、カルボキシ、（C1〜C6アルコキシ）カルボニル、（C3〜C4アルケニル）カルバモイル、アラルキルカルバモイル、アリールカルバモイル及び−CONRCRd（ここで、RC及びRdは、各々は独立して、水素又はC1〜C6アルキルであるか、RC及びRdが結合している窒素原子と一緒になってモルホリノ又はピペリジノ環を形成する）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表し；あるいは
R'4、R'5及びR6のうちの２個が一緒になってC4〜C12ポリメチレン鎖（ここで、該鎖は、未置換であるか、又は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル若しくはC1〜C12アルキリデン基で置換されていてもよく、該アルキル、アルケニル及びアルキリデン基は、未置換であるか、又は、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、（C1〜C6アルコキシ）カルボニル、アリールオキシ及びアリールから選択される置換基で置換されていてもよい）を形成し、残りの一つは水素又はC1〜C12アルキルであるが、但し、
R'3がメトキシであり、且つR'1、R'2、R'4及びR'5が水素である場合、R'6はｎ−ノニル又はｎ−ウンデシル以外であり；
R'3がメトキシであり、且つR'1、R'2及びR'5が水素である場合、R'4及びR'6は一緒になってα−エチル−ノナメチレン鎖以外であり；
R'3がメトキシであり、且つR'6がメチルであって、R'1、R'2及びR'4が水素である場合、R'5はｎ−ペンチル以外であり；
R'3がメトキシであり、且つR'1、R'2及びR'4が水素である場合、R'5及びR'6は一緒になってα−ブチル−ヘプタメチレン鎖以外であり；
R'3がヒドロキシであり、且つR'1、R'2及びR'4が水素であって、R'6がメチルである場合、R'5はｎ−ペンチル以外であり；
R'3がメトキシであり、且つR'1及びR'2が水素であってR'6がメチルである場合、R'4及びR'5は一緒になってα−メチル−テトラメチレン鎖以外である］で表される化合物又は医薬的に許容され得るその塩。
【請求項９】
R'1が、水素、C1〜C12アルキル又はC2〜C12アルケニル（ここで、該アルキル及びアルケニル基は、未置換でもよく、又は、アリール若しくはアリールオキシで置換されていてもよい）を表し；
R'2が、水素、シアノ、カルボキシ又は（C1〜C4アルコキシ）カルボニルを表し；
R'3が、ヒドロキシ又は未置換若しくはフェニルで置換されたC1〜C11アルコキシを表し；
R'4が、水素又はC1〜C4アルキルを表し；
R'5及びR'6が、各々独立して、水素、C3〜C14アルキル又はC3〜C14アルケニル（ここで、該アルキル及びアルケニル基は、未置換でもよく、又は、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、カルボキシ、（C1〜C4アルコキシ）カルボニル、アラルキルカルバモイル、アリールカルバモイル及び−CONRCRd（ここで、RC及びRdは、各々独立して、水素又はC1〜C4アルキルであるか、RC及びRdが結合している窒素原子と一緒になってモルホリノ又はピペリジノ環を形成してもよい）から選択される置換基で置換されていてもよい）を表し；あるいは、
R'4、R'5及びR'6のうちの２個が一緒になってC4〜C9ポリメチレン鎖（ここで、該鎖は、未置換であるか、又は、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル若しくはC1〜C8アルキリデン基で置換されていてもよく、該アルキル、アルケニル及びアルキリデン基は、未置換であるか、又は、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、（C1〜C4アルコキシ）カルボニル、アリールオキシ及びアリールから選択される置換基で置換されていてもよい）を形成し、残りの一つは水素又はC1〜C6アルキルである
ことを特徴とする、請求項８に記載の式（I B）の化合物又は医薬的に許容され得るその塩。
【請求項１０】
４−メトキシ−５−｛〔５−（ウンデク−10−エン−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−〔（５−デシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−〔（５−ドデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−〔（3,5−ノナメチレン−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−プロポキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−｛〔５−（ウンデク−10−エン−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔（４−エチル−3,5−ジメチル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔（４−ヘキシル−５−メチル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔（５−メチル−４−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−イソプロポキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−アミルオキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ウンデシルオキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ベンジルオキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ベンジルオキシ−５−〔（2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ウンデシルオキシ−５−〔（2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔（５−トリデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−〔（５−トリデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ブトキシ−５−〔（５−トリデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ベンジルオキシ−５−〔（５−トリデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔〔５−（５−フェノキシ−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−〔〔５−（５−フェノキシ−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ブトキシ−５−〔〔５−（５−フェノキシ−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ベンジルオキシ−５−〔〔５−（５−フェノキシ−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔〔５−（６−フルオロ−ヘキス−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔〔５−（６−ヒドロキシ−ヘキス−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔〔５−（５−モリホリンカルボキサミド−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；及び
４−メトキシ−５−〔〔５−（７−シアノ−ヘプト−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール
並びに医薬的に許容され得るそれらの塩から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の式（I B）の化合物。
【請求項１１】
医薬的に許容され得る担体及び／又は希釈剤並びに活性成分として請求項８に記載の式（I B）の化合物又は医薬的に許容され得るその塩を含む、哺乳動物の免疫を抑制するための医薬組成物。
【請求項１２】
医薬的に許容され得る担体及び／又は希釈剤並びに活性成分として式（I C）：
0003594311.tif 000023
［式中、R"1は、水素、フェニル、C1〜C10アルキル又はC2〜C20アルケニル（ここで、該アルキル及びアルケニル基は、未置換であるか、又は、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、アリール及びアリールオキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
R"2は、水素、C1〜C6アルキル、シアノ、カルボキシ又は（C1〜C6アルコキシ）カルボニルを表し；
R"3は、ハロゲン、ヒドロキシ又は未置換若しくはフェニルで置換されたC1〜C11アルコキシを表し；
R"4は、水素、C1〜C6アルキル又はフェニルを表し；
R"5及びR"6は、各々独立して、水素、C2〜C20アルカノイル、C3〜C20アルケノイル、フェニル、C1〜C20アルキル又はC2〜C20アルケニル（ここで、該アルカノイル、アルケノイル、アルキル及びアルケニル基は、未置換であるか、又は、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、カルボキシ、（C1〜C6アルコキシ）カルボニル、（C3〜C4アルケニル）カルバモイル、アラルキルカルバモイル、アリールカルバモイル及び−CONRCRd（ここで、RC及びRdは、各々独立して、水素又はC1〜C6アルキルであるか、RC及びRdが結合している窒素原子と一緒になってモルホリノ又はピペリジノ環を形成する）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表し；あるいは
R"4、R"5及びR"6のうちの２個が一緒になってC4〜C12ポリメチレン鎖（ここで、該鎖は未置換であるか、又は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル若しくはC1〜C12アルキリデン基で置換されていてもよく、該アルキル、アルケニル及びアルキリデン基は、未置換であるか、又は、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、（C1〜C6アルコキシ）カルボニル、アリールオキシ及びアリールから選択される置換基で置換されてもよい）を形成し、残りの一つは水素又はC1〜C12であるが、但し、
R"3がメトキシであり、且つR"1、R"2、R"4及びR"5が水素である場合、R"6はｎ−ウンデシル以外であり；
R"3がメトキシであり、且つR"1、R"2及びR"5が水素である場合、R"4及びR"6は一緒になってα−エチル−ノナメチレン鎖以外であり；
R"3がメトキシであり、且つR"1及びR"2及びR"4が水素である場合、R"6及びR"6は一緒になってα−ブチル−ヘプタメチレン鎖以外である］で表される化合物又は医薬的に許容され得るその塩を含む、哺乳動物の免疫を抑制するための医薬組成物。
【請求項１３】
式（I C）の化合物において、
R"1が、水素、C1〜C12アルキル又はC2〜C12アルケニル（ここで、該アルキル及びアルケニル基は、未置換でもよく、又は、アリール若しくはアリールオキシで置換されていてもよい）を表し；
R"2が、水素、シアノ、カルボキシ又は（C1〜C4アルコキシ）カルボニルを表し；
R"3が、ハロゲン、ヒドロキシ又は未置換若しくはフェニルで置換されたC1〜C4アルコキシを表し；
R"4が、水素又はC1〜C4アルキルを表し；
R"5及びR"6が、各々独立して、水素、C3〜C14アルキル又はC3〜C14アルケニル（ここで、該アルキル及びアルケニル基は、未置換でもよく、又は、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、カルボキシ、（C1〜C4アルコキシ）カルボニル、アラルキルカルバモイル、アリールカルバモイル及び−CONRCRd（ここで、RC及びRdは、各々独立して、水素又はC1〜C4アルキルであるか、RC及びRdが一緒になってモルホリノ又はピペリジノ環を形成してもよい）から選択される置換基で置換されていてもよい）を表し；あるいは、
R"4、R"5及びR"6のうちの２個が一緒になってC4〜C9ポリメチレン鎖（ここで、該鎖は、未置換であるか、又は、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル若しくはC1〜C8アルキリデン基で置換されていてもよく、該アルキル、アルケニル及びアルキリデン基は、未置換であるか、又は、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、（C1〜C4アルコキシ）カルボニル、アリールオキシ及びアリールから選択される置換基で置換されていてもよい）を形成し、残りの一つは水素又はC1〜C6アルキルである
ことを特徴とする、請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
式（I C）の化合物が
４−メトキシ−５−｛〔５−（ウンデク−10−エン−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−〔（５−デシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−〔（５−ドデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−〔（3,5−ノナメチレン−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−プロポキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−｛〔５−（ウンデク−10−エン−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔（４−エチル−3,5−ジメチル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔（４−ヘキシル−５−メチル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔（５−メチル−４−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔（５−ノニル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔（５−メチル−４−ペンチル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−イソプロポキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−アミルオキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ウンデシルオキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ベンジルオキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ベンジルオキシ−５−〔（2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ウンデシルオキシ−５−〔（2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔（５−トリデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−〔（５−トリデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ブトキシ−５−〔（５−トリデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ベンジルオキシ−５−〔（５−トリデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔〔５−（５−フェノキシ−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−〔〔５−（５−フェノキシ−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ブトキシ−５−〔〔５−（５−フェノキシ−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ベンジルオキシ−５−〔〔５−（５−フェノキシ−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔〔５−（６−フルオロ−ヘキス−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔〔５−（６−ヒドロキシ−ヘキス−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔〔５−（５−モリホリンカルボキサミド−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；及び
４−メトキシ−５−〔〔５−（７−シアノ−ヘプト−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール
又は医薬的に許容され得るそれらの塩から選択されることを特徴とする、請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
医薬的に許容され得る担体及び／又は希釈剤並びに有効量の請求項12に記載の式（I C）の化合物又は医薬的に許容され得るその塩を含む、哺乳類における組織移植又は器官移植に関連する拒絶現象を予防又は治療するための医薬組成物。
【請求項１６】
医薬的に許容され得る担体及び／又は希釈剤並びに有効量の請求項12に記載の式（I C）の化合物又は医薬的に許容され得るその塩を含む、哺乳類における対宿主性移植片病を予防又は治療するための医薬組成物。
【請求項１７】
医薬的に許容され得る担体及び／又は希釈剤並びに有効量の請求項12に記載の式（I C）の化合物又は医薬的に許容され得るその塩を含む、哺乳類における自己免疫疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項１８】
請求項12に記載の式（I C）の化合物又は医薬的に許容され得るその塩と、免疫抑制治療において同時に、別々に又は順次使用するための併用製剤として、別の薬物とを含む製品。
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規ピロリデンメチル誘導体、公知および新規ピロリデンメチル誘導体の治療薬、特に免疫調節剤としての用途、それらの製造法ならびにそれらを含む薬剤組成物に関する。
文献によると、いくつかのピロリデンメチル誘導体が公知であり、例えば、J.Antibiotics 24,636（1971）;Mar.Biol.34,223（1976）;Can.J.Microbiol.22,658（1976）;Can.J.Chem.56,1155（1978）;Tetrahedron Letters 24,2797（1983）;J.Antibiotics 38,128（1985）;J.Gen.Microbiol.132,1899（1986）;J.Antibiotics 28,194（1975）;Nature 213、903（1967）;Tetrahedron Letters 24,2701（1983）;J.Antibiotics 39,1155（1986）;J6  1280  429−ＡおよびJO  2250  828−Ａに開示された誘導体がある。
上記文献のほとんどは、抗菌（細菌）活性、抗生物質活性、抗菌（微生物）活性および／または細胞毒性活性を有するピロリデンメチル誘導体に関する。それらのうちのごく僅かが、免疫抑制活性を有するプロジギオシン誘導体を開示している。
本発明の目的は、下記式（Ｉ）を有する新規５−〔（2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール誘導体および薬剤的に許容されうるその塩である。
0003594311.tif 000002
［式中、R1は、水素、フェニル、C1〜C20アルキルまたはC2〜C20アルケニル（アルキルおよびアルケニル基は未置換であるか、または独立してハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、アリールおよびアリールオキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。）を表し;R2は、水素、C1〜C6アルキル、シアノ、カルボキシまたは（C1〜C6アルコキシ）カルボニルを表し;R3は、ハロゲン、ヒドロキシまたは未置換もしくはフェニルで置換されたC1〜C11アルコキシを表し;R4は、水素、C1〜C6アルキルまたはフェニルを表し;R5およびR6の各々は、独立して水素、C2〜C20アルカノイル、C3〜C20アルケノイル、フェニル、C1〜C20アルキルまたはC2〜C20アルケニル（アルカノイル、アルケノイル、アルキルおよびアルケニル基は、未置換であるか、または独立してハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、カルボキシ、（C1〜C6アルコキシ）カルボニル、（C3〜C4アルケニル）カルバモイル、アラルキルカルバモイル、アリールカルバモイルおよび−CONRcRd（RcおよびRdの各々は、独立して水素またはC1〜C6アルキルであるか、RcおよびRdが結合している窒素原子と一緒になってモルホリノまたはピペリジノ環を形成する。）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。）を表し；あるいはR4、R5およびR6のうちの２個が一緒になってC4〜C12ポリメチレン鎖（未置換であるか、またはC1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニルもしくはC1〜C12アルキリデン基で置換されていてもよく、該アルキル、アルケニルおよびアルキリデン基は、未置換であるか、またはハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、（C1〜C6アルコキシ）カルボニル、アリールオキシおよびアリールから選択される置換基で置換されていてもよい。）を形成し、残りの一つが水素またはC1〜C12アルキルである。ただし、R3がメトキシであり、かつR1、R2、R4およびR5が水素である場合は、R6が水素、ｎ−ノニルまたはｎ−ウンデシル以外であり;R3がメトキシであり、かつR1、R2、R4およびR6が水素である場合は、R5がｎ−ウンデシル以外であり;R3がメトキシであり、かつR1およびR2が水素であって、R4およびR6がメチルである場合は、R5が水素またはエチル以外であり;R3がメトキシであり、かつR1、R2およびR5が水素である場合は、R4およびR6が一緒になってα−エチル−ノナメチレンまたはα−ブチル−ヘプタメチレン鎖以外であり;R3がメトキシであり、かつR6がメチルであって、R1、R2およびR4が水素である場合は、R5がｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルまたはｎ−ウンデシル以外であり;R3がメトキシであり、かつR1、R2およびR4が水素である場合は、R5およびR6が一緒になってα−ブチル−ヘプタメチレン鎖以外であり、あるいは、R5がメチルであってR6がｎ−ペンチル以外であり、あるいは、R5がエチルであってR6がｎ−ブチル以外であり;R3がヒドロキシであり、かつR1、R2およびR4が水素であって、R6がメチルである場合は、R5がｎ−ペンチル以外であり;R3がメトキシであり、かつR1およびR2が水素であってR6がメチルである場合は、R4およびR5が一緒になってα−メチル−テトラメチレンまたはβ−メチル−テトラメチレン鎖以外であり、あるいはR4がｎ−プロピルであってR5がｎ−ヘプチル以外である。］
本発明は、式（Ｉ）の化合物の可能な全ての異性体、立体異性体および光学異性体およびそれらの混合物、ならびに代謝物および代謝前駆体または生体前駆体をその範囲内に含む。
本発明の化合物は、下記の互変異性体の式（I a）によって表すこともできる。
0003594311.tif 000003
［式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は上記で定義した通りである。］
従って、本発明により提供される化合物は、本発明の記載全体において、当業者により確認される構造的証拠に基づき、式（Ｉ）または（I a）のいずれかの化合物に対して与えられる化学命名法に従って記載する。
ハロゲン原子は、好ましくは塩素またはフッ素である。
アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルカノイル、アルケノイル、アルカジエノイルおよびアルキリデン基は、分岐していてもよく直鎖でもよい。
置換基として、およびアリールオキシ、アラルキルまたはアリールカルバモイル基の一部としてのアリール基は、例えば、芳香族C6〜C20単核または多核基、典型的には、未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキルおよびC1〜C6アルコキシから独立して選択される１個もしくは２個の置換基により置換されたフェニルである。
従って、アラルキル基は、例えば、ベンジルまたはフェネチルであり、フェニル環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキルおよびC1〜C6アルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基により置換される。
C4〜C12ポリメチレン鎖は、例えば、C4〜C9ポリメチレン鎖である。
C3〜C4またはC3〜C6アルケニル基は、好ましくはアリル基である。
C1〜C6アルキル基は、好ましくはC1〜C4アルキル基であり、特にメチルまたはエチル基である。
C1〜C12アルキル基は、好ましくはC1〜C6アルキル基である。
未置換C1〜C11アルコキシ基は、好ましくはC1〜C4アルコキシまたはC8〜C11アルコキシ基であり、典型的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびウンデシルオキシである。
フェニルで置換されたC1〜C6アルコキシ基は、好ましくはフェニルC1〜C4アルコキシ、典型的には、ベンジルオキシまたはフェニルエトキシである。
C1〜C20アルキル基は、好ましくはC5〜C14アルキル基、特にウンデシル基である。
C2〜C20アルケニル基は、好ましくはC5〜C14アルケニル基、特にウンデセニル基である。
C2〜C20アルカノイル基は、好ましくはC5〜C14アルカノイル基、特にウンデカノイル基である。
C3〜C20アルケノイル基は、好ましくはC5〜C14アルケノイル基、特にウンデセノイル基である。
C1〜C12アルキリデン基は、好ましくはC1〜C8アルキリデン基、特にC4〜C6アルキリデン基である。
C2〜C12アルケニル基は、好ましくはC3〜C6アルケニル基である。
（C1〜C6アルコキシ）カルボニル基は、好ましくは（C1〜C4アルコキシ）カルボニル基である。
薬剤的に許容されうる塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウムの水酸化物などの無機塩基、またはリジン、アルギニン、Ｎ−メチル−グルカミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ジベンジルアミン、メチルベンジルアミン、ジ−（２−エチル−ヘキシル）アミン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、N,N−ジエチルアミノエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、β−フェネチルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、Ｎ−ベンジル−N,N−ジエチルアミンおよび他の許容されうる有機アミンなどの有機塩基との塩、ならびに、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸）との塩および有機酸（例えば、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、メタンスルホン酸およびエタンスルホン酸）との塩が挙げられる。
上述したように、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬剤的に許容されうる生体前駆体（あるいは、プロドラッグとして知られている。）、すなわち、上記式（Ｉ）とは異なる式を有するが、ヒトに投与すると、in  vivoで直接または間接的に式（Ｉ）の化合物に変換される化合物もその範囲内に含む。
本発明の好ましい化合物は、上記条件に従って、R1が水素、C1〜C12アルキルまたはC2〜C12アルケニル（アルキルおよびアルケニル基は、未置換でもよく、またはアリールもしくはアリールオキシで置換されていてもよい。）を表し;R2が水素、シアノ、カルボキシまたは（C1〜C4アルコキシ）カルボニルを表し;R3がヒドロキシまたは未置換もしくはフェニルで置換されたC1〜C11アルコキシを表し;R4が水素またはC1〜C4アルキルを表し;R5およびR6の各々は独立して、水素、C3〜C14アルキルまたはC3〜C14アルケニル（アルキルおよびアルケニル基は、未置換でもよく、またはハロゲン、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、カルボキシ、（C1〜C4アルコキシ）カルボニル、アラルキルカルバモイル、アリールカルバモイルおよび−CONRcRd（RcおよびRdの各々は独立して、水素またはC1〜C4アルキルであるか、RcおよびRdが結合している窒素原子と一緒になってモルホリノまたはピペリジノ環を形成してもよい。）から選択される置換基で置換されていてもよい。）を表し；あるいは、R4、R5およびR6のうちの２個が一緒になってC4〜C9ポリメチレン鎖（未置換であるか、またはC1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニルもしくはC1〜C8アルキリデン基で置換されていてもよく、該アルキル、アルケニルおよびアルキリデン基は、未置換であるか、またはハロゲン、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、（C1〜C4アルコキシ）カルボニル、アリールオキシおよびアリールから選択される置換基で置換されていてもよい。）を形成し、残りの一つが水素またはC1〜C6アルキルである式（Ｉ）の化合物および薬剤的に許容されうるそれらの塩である。
本発明の特に好ましい化合物の例は以下の通りである。
４−メトキシ−５−｛〔５−（ウンデク−10−エン−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−〔（５−デシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−〔（５−ドデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−〔（3,5−ノナメチレン−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−プロポキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−｛〔５−（ウンデク−10−エン−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−イソプロポキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−アミルオキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ウンデシルオキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ベンジルオキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ベンジルオキシ−５−〔（2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ウンデシルオキシ−５−〔（2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔（５−トリデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−〔（５−トリデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ブトキシ−５−〔（５−トリデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ベンジルオキシ−５−〔（５−トリデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔〔５−（５−フェノキシ−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−〔〔５−（５−フェノキシ−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ブトキシ−５−〔〔５−（５−フェノキシ−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ベンジルオキシ−５−〔〔５−（５−フェノキシ−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔〔５−（６−フルオロ−ヘクス−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔〔５−（６−ヒドロキシ−ヘクス−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔〔５−（５−モルホリンカルボキサミド−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；および
４−メトキシ−５−〔〔５−（７−シアノ−ヘプト−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール
ならびに薬剤的に許容されうるそれらの塩、特に塩酸塩、臭化水素酸塩およびメタンスルホン酸塩。
本発明の別の目的は、薬物、特に免疫調節剤、とりわけ免疫抑制剤として使用するための式（I B）の化合物または薬剤的に許容されうるその塩を提供することである。
0003594311.tif 000004
［式中、R'1は、水素、フェニル、C1〜C20アルキルまたはC2〜C20アルケニル（アルキルおよびアルケニル基は未置換であるか、または独立してハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、アリールおよびアリールオキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。）を表し;R'2は、水素、C1〜C6アルキル、シアノ、カルボキシまたは（C1〜C6アルコキシ）カルボニルを表し;R'3は、ハロゲン、ヒドロキシまたは未置換もしくはフェニルで置換されたC1〜C11アルコキシを表し;R'4は、水素、C1〜C6アルキルまたはフェニルを表し;R'5およびR'6の各々は、独立して水素、C2〜C20アルカノイル、C3〜C20アルケノイル、フェニル、C1〜C20アルキルまたはC2〜C20アルケニル（アルカノイル、アルケノイル、アルキルおよびアルケニル基は未置換であるか、または独立してハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、カルボキシ、（C1〜C6アルコキシ）カルボニル、（C3〜C4アルケニル）カルバモイル、アラルキルカルバモイル、アリールカルバモイルおよび−CONRcRd（RcおよびRdの各々は、独立して水素またはC1〜C6アルキルであるか、RcおよびRdが結合している窒素原子と一緒になってモルホリノまたはピペリジノ環を形成する。）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。）を表し；あるいはR'4、R'5およびR'6のうちの２個が一緒になってC4〜C12ポリメチレン鎖（未置換であるか、またはC1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニルもしくはC1〜C12アルキリデン基で置換されていてもよく、該アルキル、アルケニルおよびアルキリデン基は、未置換であるか、またはハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、（C1〜C6アルコキシ）カルボニル、アリールオキシおよびアリールから選択される置換基で置換されていてもよい。）を形成し、残りの一つが水素またはC1〜C12アルキルである。ただし、R'3がメトキシであり、かつR'1、R'2、R'4およびR'5が水素である場合は、R'6がｎ−ノニルまたはｎ−ウンデシル以外であり;R'3がメトキシであり、かつR'1、R'2およびR'5が水素である場合は、R'4およびR'6が一緒になってα−エチル−ノナメチレン鎖以外であり;R'3がメトキシであり、かつR'6がメチルであって、R'1、R'2およびR'4が水素である場合は、R'5がｎ−ペンチル以外であり;R'3がメトキシであり、かつR'1、R'2およびR'4が水素である場合は、R'5およびR'6が一緒になってα−ブチル−ヘプタメチレン鎖以外であり;R'3がヒドロキシであり、かつR'1、R'2およびR'4が水素であって、R'6がメチルである場合は、R'5がｎ−ペンチル以外であり;R'3がメトキシであり、かつR'1およびR'2が水素であってR6がメチルである場合は、R'4およびR'5が一緒になってα−メチル−テトラメチレン鎖以外である。］
式（Ｉ）の化合物の同様に、式（I B）の化合物も、当業者には明らかなように、互変異性形で表すことができる。
式（I B）における置換基R'1、R'2、R'3、R'4、R'5およびR'6の好ましい基は、式（Ｉ）における対応の置換基R1〜R6に関して上述した基である。
式（I B）の化合物の薬剤的に許容されうる塩の例としては、式（Ｉ）の化合物に関して上述したものが挙げられる。
上記で定義した式（I B）の好ましい化合物は、上記条件に従って、R'1が水素、C1〜C12アルキルまたはC2〜C12アルケニル（アルキルおよびアルケニル基は、未置換でもよく、またはアリールもしくはアリールオキシで置換されていてもよい。）を表し;R'2が水素、シアノ、カルボキシまたは（C1〜C4アルコキシ）カルボニルを表し;R'3がヒドロキシまたは未置換もしくはフェニルで置換されたC1〜C11アルコキシを表し;R'4が水素またはC1〜C4アルキルを表し;R'5およびR'6の各々は独立して、水素、C3〜C14アルキルまたはC3〜C14アルケニル（アルキルおよびアルケニル基は、未置換でもよく、またはハロゲン、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、カルボキシ、（C1〜C4アルコキシ）カルボニル、アラルキルカルバモイル、アリールカルバモイルおよび−CONRcRd（RcおよびRdの各々は独立して、水素またはC1〜C4アルキルであるか、RcおよびRdが結合している窒素原子と一緒になってモルホリノまたはピペリジノ環を形成してもよい。）から選択される置換基で置換されていてもよい。）を表し；あるいは、R'4、R'5およいR'6のうちの２個が一緒になってC4〜C9ポリメチレン鎖（未置換であるか、またはC1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニルもしくはC1〜C8アルキリデン基で置換されていてもよく、該アルキル、アルケニルおよびアルキリデン基は、未置換であるか、またはハロゲン、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、（C1〜C4アルコキシ）カルボニル、アリールオキシおよびアリールから選択される置換基で置換されていてもよい。）を形成し、残りの一つが水素またはC1〜C6アルキルである化合物および薬剤的に許容されうるそれらの塩である。
式（I B）の特定の化合物の例は以下の通りである。
４−メトキシ−５−｛〔５−（ウンデク−10−エン−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−〔（５−デシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−〔（５−ドデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−〔（3,5−ノナメチレン−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−プロポキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−｛〔５−（ウンデク−10−エン−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔（４−エチル−3,5−ジメチル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔（４−ヘキシル−５−メチル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔（５−メチル−４−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−イソプロポキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−アミルオキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ウンデシルオキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ベンジルオキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ベンジルオキシ−５−〔（２−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ウンデシルオキシ−５−〔（2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔（５−トリデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−〔（５−トリデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ブトキシ−５−〔（５−トリデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ベンジルオキシ−５−〔（５−トリデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔〔５−（５−フェノキシ−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−〔〔５−（５−フェノキシ−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ブトキシ−５−〔〔５−（５−フェノキシ−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ベンジルオキシ−５−〔〔５−（５−フェノキシ−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔〔５−（６−フルオロ−ヘクス−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔〔５−（６−ヒドロキシ−ヘクス−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔〔５−（５−モルホリンカルボキサミド−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；および
４−メトキシ−５−〔〔５−（７−シアノ−ヘプト−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール
ならびに薬剤的に許容されうるそれらの塩、特に塩酸塩、臭化水素酸塩およびメタンスルホン酸塩。
本発明の目的はまた、薬剤的に許容されうる担体および／または希釈剤ならびに本明細書で定義した活性成分としての式（Ｉ）もしくは（I B）の化合物または薬剤的に許容されうるその塩を含む薬剤組成物を提供することである。
本発明はまた、免疫調節活性、特に免疫抑制活性を有する薬物の製造における式（I C）の化合物および薬剤的に許容されうるそれらの塩の用途を提供する。
0003594311.tif 000005
［式中、R"1は、水素、フェニル、C1〜C20アルキルまたはC2〜C20アルケニル（アルキルおよびアルケニル基は未置換であるか、または独立してハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、アリールおよびアリールオキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。）を表し;R"2は、水素、C1〜C6アルキル、シアノ、カルボキシまたは（C1〜C6アルコキシ）カルボニルを表し;R"3は、ハロゲン、ヒドロキシまたは未置換もしくはフェニルで置換されたC1〜C11アルコキシを表し;R"4は、水素、C1〜C6アルキルまたはフェニルを表し;R"5およびR"6の各々は、独立して水素、C2〜C20アルカノイル、C3〜C20アルケノイル、フェニル、C1〜C20アルキルまたはC2〜C20アルケニル（アルカノイル、アルケノイル、アルキルおよびアルケニル基は未置換であるか、または独立してハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、カルボキシ、（C1〜C6アルコキシ）カルボニル、（C3〜C4アルケニル）カルバモイル、アラルキルカルバモイル、アリールカルバモイルおよび−CONRcRd（RcおよびRdの各々は、独立して水素またはC1〜C6アルキルであるか、RcおよびRdが結合している窒素原子と一緒になってモルホリノまたはピペリジノ環を形成する。）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。）を表し；あるいはR"4、R"5およびR"6のうちの２個が一緒になってC4〜C12ポリメチレン鎖（未置換であるか、またはC1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニルもしくはC1〜C12アルキリデン基で置換されていてもよく、該アルキル、アルケニルおよびアルキリデン基は、未置換であるか、またはハロゲン、C1〜６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、（C1〜C6アルコキシ）カルボニル、アリールオキシおよびアリールから選択される置換基で置換されていてもよい。）を形成し、残りの一つが水素またはC1〜C12アルキルである。ただし、R"3がメトキシであり、かつR"1、R"2、R"4およびR"5が水素である場合は、R"6がｎ−ウンデシル以外であり;R"3がメトキシであり、かつR"1、R"2およびR"5が水素である場合は、R"4およびR"6が一緒になってα−エチル−ノナメチレン鎖以外であり;R"3がメトキシであり、かつR"1、R"2およびR"4が水素である場合は、R"5およびR"6が一緒になってα−ブチル−ヘプタメチレン鎖以外である。］
従って、本発明の目的はまた、薬剤的に許容されうる担体および／または希釈剤ならびに免疫調節活性、特に免疫抑制活性を有する、本明細書で定義した活性成分としての式（I C）の化合物または薬剤的に許容されうるその塩を含む薬剤組成物を提供することである。
式（Ｉ）および（I B）の化合物と同様に、式（I C）の化合物も、当業者には明らかなように、互変異性形で表すことができる。
式（I C）における置換基R"1、R"2、R"3、R"4、R"5およびR"6の好ましい基は、式（Ｉ）における対応の置換基R1〜R6に関して上述した基である。
式（I C）の化合物の薬剤的に許容されうる塩の例としては、式（Ｉ）の化合物に関して上述したものが挙げられる。
上記で定義した式（I C）の好ましい化合物は、上記条件に従って、R"1が水素、C1〜C12アルキルまたはC2〜C12アルケニル（アルキルおよびアルケニル基は、未置換でもよく、またはアリールもしくはアリールオキシで置換されていてもよい。）を表し;R"2が水素、シアノ、カルボキシまたは（C1〜C4アルコキシ）カルボニルを表し;R"3がハロゲン、ヒドロキシまたは未置換もしくはフェニルで置換されたC1〜C4アルコキシを表し;R"4が水素またはC1〜C4アルキルを表し;R"5およびR"6の各々は独立して、水素、C3〜C14アルキルまたはC3〜C14アルケニル（アルキルおよびアルケニル基は、未置換でもよく、またはハロゲン、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、カルボキシ、（C1〜C4アルコキシ）カルボニル、アラルキルカルバモイル、アリールカルバモイルおよび−CONRcRd（RcおよびRdの各々は独立して、水素またはC1〜C4アルキルであるか、RcおよびRdが一緒になってモルホリノまたはピペリジノ環を形成してもよい。）から選択される置換基で置換されていてもよい。）を表し；あるいは、R"4、R"5およびR"6のうちの２個が一緒になってC4〜C9ポリメチレン鎖（未置換であるか、またはC1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニルもしくはC1〜C8アルキリデン基で置換されていてもよく、該アルキル、アルケニルおよびアルキリデン基は、未置換であるか、またはハロゲン、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、（C1〜C4アルコキシ）カルボニル、アリールオキシおよびアリールから選択される置換基で置換されていてもよい。）を形成し、残りの一つが水素またはC1〜C6アルキルである化合物および薬剤的に許容されうるそれらの塩である。
式（I C）の特定の化合物の例は以下の通りである。
４−メトキシ−５−｛〔５−（ウンデク−10−エン−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−〔（５−デシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール
４−エトキシ−５−〔（５−ドデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−〔（3,5−ノナメチレン−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−プロポキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−｛〔５−（ウンデク−10−エン−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔（４−エチル−3,5−ジメチル−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔（４−ヘキシル−５−メチル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔（５−メチル−４−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔（５−ノニル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔（５−メチル−４−ペンチル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−イソプロポキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−アミルオキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ウンデシルオキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ベンジルオキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ベンジルオキシ−５−〔（2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ウンデシルオキシ−５−〔（2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔（５−トリデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−〔（５−トリデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ブトキシ−５−〔（５−トリデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ベンジルオキシ−５−〔（５−トリデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔〔５−（５−フェノキシ−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−〔〔５−（５−フェノキシ−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ブトキシ−５−〔〔５−（５−フェノキシ−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−ベンジルオキシ−５−〔〔５−（５−フェノキシ−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔〔５−（６−フルオロ−ヘクス−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔〔５−（６−ヒドロキシ−ヘクス−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−メトキシ−５−〔〔５−（５−モルホリンカルボキサミド−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；および
４−メトキシ−５−〔〔５−（７−シアノ−ヘプト−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール
ならびに薬剤的に許容されうるそれらの塩、特に塩酸塩、臭化水素酸塩およびメタンスルホン酸塩。
式（Ｉ）の新規化合物、式（I B）および（I C）の範囲内の公知化合物、ならびに薬剤的に許容されうるそれらの塩は、類似の方法により得ることができる。
本発明の好ましい態様によれば、式（Ｉ）の化合物およびその塩は、
Ａ）式（II）：
0003594311.tif 000006
［式中、R1、R2およびR3は上記で定義した通りである。］
の化合物を式（III）：
0003594311.tif 000007
［式中、R4、R5およびR6は上記で定義した通りである。］
の化合物と反応させるか、または
Ｂ）式（IV）：
0003594311.tif 000008
［式中、Raは水素を除いて上記R1と同様であり、R2およびR3は上記で定義した通りである。］の化合物を式（Ｖ）：
0003594311.tif 000009
［式中、R4、R5およびR6は上記で定義した通りである。］０化合物と反応させて上記で定義した式（Ｉ）（R1は水素以外である。）の化合物を生成する工程を含み、所望により式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し、および／または所望により式（Ｉ）の化合物を薬剤的に許容されうる塩に変換し、および／または所望により塩を遊離化合物に変換し、および／または所望により式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を単一の異性体に分離する工程を含む方法により合成することができる。
式（II）の化合物と式（III）の化合物との反応は、式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応と同様に、例えば、低級アルカノール（例えば、メタノールまたはエタノール）、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタンまたはそれらの混合物などの有機溶媒中、約０℃〜還流温度の範囲の温度で、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸またはBF3エーテレートなどの無機酸の存在下、好ましくは水を存在させないで行うことができる。
式（Ｉ）の化合物は、上述したように、公知方法により式（Ｉ）の別の化合物に変換することができ、例えば、式（Ｉ）の化合物において、カルボキシ基は、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチル−カルボジイミドなどの適当なカルボジイミドの存在下、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、約０℃〜約30℃の温度で、適当なC1〜C6アルキルアミンまたはアリールアミンと反応させることにより、各々、対応する（C1〜C6アルキル）−またはアリール−カルバモイル基に変換することができる。
また、式（Ｉ）の化合物の所望による塩形成は、塩を遊離化合物に変換する場合および異性体混合物を単一異性体に分離する場合と同様に、常法により行うことができる。例えば、光学異性体の分離は、光学活性塩基または酸との塩形成およびそれに続くジアステレオマーの塩の分別結晶を行った後、各々、光学的に活性な異性体の酸または塩基を回収することにより行うことができる。
式（II）の化合物は、例えば、式（VI）：
0003594311.tif 000010
［式中、R1、R2およびR3は上記で定義した通りであり、R7はアリール、特に４−メチルフェニルまたは2,4,6−トリイソプロピルフェニルである。］の化合物を出発物質として、例えばJ.Org.Chem.53,1405（1988）に記載の常法、またはJ.Amer.Chem.Soc.80,862（1958）およびTetrahedron Letters,21,4645（1980）に記載の改善された方法に従って、アシル−スルホニル−ヒドラジドからのアルデヒドの周知のMcFadyen−Stevens合成により合成することができる。
あるいは、式（II）（R1は水素以外である。）の化合物は、例えば、式（IV）の適当な化合物を、例えばJ.Heter.Chem.,13,497（1976）に記載された周知の化学的方法に従って、Vilsmeier試薬と反応させることにより合成できる。
式（III）の化合物は公知化合物であり、あるいは、公知方法の単なる変形、例えば下記化学文献で報告された方法を使用して合成してもよい。
0003594311.tif 000011
式（IV）の化合物は新規であり、本発明の別の目的であるが、これは、例えば、式（VII）：
0003594311.tif 000012
［式中、Ra、R2およびR3は上記で定義した通りであり、R8はC1〜C6アルキルである。］の化合物を、例えばJ.Heter.Chem.,13,197（1976）に記載の方法に従って加水分解し、脱カルボン酸を行うことにより合成できる。
あるいは、式（IV）の化合物は、新規であり、本発明のさらに別の目的である合成法により合成することができる。該方法は、式（VIII）：
0003594311.tif 000013
［式中、R3は上記で定義した通りであり、Rbはカルボキシを除いて上記で定義したR2と同じである。］の化合物を式（IX）：
0003594311.tif 000014
［式中、Raは上記で定義した通りである。］の化合物と縮合させて、上記で定義した式（IV）（R2はカルボキシ以外である。）の化合物を得ることを含む。
式（VIII）の化合物と式（IX）の化合物との縮合は、例えば、溶媒は存在させず、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの不活性有機溶媒の存在下、約０℃〜約50℃の温度でPOCl3を作用させることにより行うことができる。
式（Ｖ）（R6は水素以外である。）の化合物は、例えば、周知の化学的方法に従って、式（III）（R6は水素以外である。）の化合物のVilsmeierホルミル化により合成できる。
式（VI）および（VII）の化合物は、公知方法の変形、例えば下記化学文献で報告された方法を使用して合成できる。
0003594311.tif 000015
本発明の化合物およびその中間体物質において、上述した反応を行う前に保護する必要があるCOOHおよび／またはOHなどの基が存在する場合、それらは、有機化学の周知の方法に従って、反応が生じる前に保護した後、脱保護してもよい。
式（Ｉ）、（I B）および（I C）の化合物ならびに薬剤的に許容されうるそれらの塩は、本明細書においては、「本発明の化合物」、「発明化合物」および／または「本発明の薬剤組成物の活性成分」として定義する。
本発明の化合物は、いくつかの生物学的試験に見られるように、免疫調節活性、特に免疫抑制活性を有する。
例えば、本発明の化合物を、下記テストにおいて、参照化合物であるウンデシルプロジギオシン（UP）と比較して評価した。
1.マイトジェンのコンカナバリンＡにより誘起されるマウス脾臓細胞の増殖
2.放射線照射された同種異系のマウス脾臓細胞（MLR）により誘起されるマウス脾臓細胞の増殖
3.腫瘍細胞系（ヒト赤白血病K562、マウスメラノーマB16）の増殖
試験１および２により、Ｔ−細胞増殖因子（例えば、IL−２）により媒介される増殖モデルに関する化合物の研究が可能であり、免疫学的に特異的であると考えられる。
試験３では、免疫特異的成長因子とは別に、本発明化合物の一般的増殖経路における抑制効果を調べることができる。
試験は、下記のように行った。
試験１
脾臓をC57B1/6マウスから無菌的に取り出し、細胞懸濁物を完全培地中で調製した。細胞の生存率をトリパンブルー排除により評価した。脾臓細胞（4x105）を平底のミクロ培養プレートで、最適濃度のConA（1.7μg/ml）および種々の濃度の試験化合物を存在させ、または存在させないで、0.15mlの体積で三部培養した。培養物を、水分を含む５％CO2インキュベーター中、37℃で72時間インキュベートした。培養終了の18時間前に、0.2μCiの〔メチル−3H〕チミジンを各ウェルに添加した。細胞をガラス繊維フィルター上に得て、〔3H〕TdR取り込み（cpm）を液体シンチレーションカウンターで定量した。
試験２
脾臓をC57B1/6マウス（反応体）およびBalb/c（刺激体）から無菌的に取り出し、細胞懸濁物を完全培地中で調製した。反応体細胞（1x106）を平底のミクロ培養プレート中、0.15mlの体積で、種々の濃度の試験化合物を存在させ、または存在させないで、放射線照射（1500R）した刺激体細胞（５×105）とともに三部、共培養した。培養物を、水分を含む５％CO2インキュベーター中、37℃で96時間インキュベートした。最後の18時間は、0.2μCiの3H−TdRの存在下で行った。
細胞をガラス繊維フィルター上に得て、〔3H〕TdR取り込み（cpm）を液体シンチレーションカウンターで定量した。
試験３
腫瘍細胞を対数増殖期に集め、種々の濃度の試験化合物を存在させ、または存在させないで、平底のミクロ培養プレートに、１×104の濃度で三部接種した。５％CO2中、37℃で48時間インキュベートした後、細胞生存率をFerrari et al.,J.Immunol.Methods（1990）131,165−72に従ってMTT比色法により評価した。
種々の条件で細胞の増殖を50％阻害する濃度（IC50）を、試験化合物および対照基準UPに対して計算する。腫瘍細胞増殖に対するIC50平均値（試験３）およびリンパ球増殖に対するIC50（試験１および２により測定）の比がその化合物の治療指数（TI）となる。
得られた試験データを下記表で報告する。
0003594311.tif 000016
表中、対照化合物UPは、４−メトキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩である。FCE28512は、４−エトキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩である。FCE28526は、４−メトキシ−５−〔（５−トリデシル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩である。FCE28733は、４−エトキシ−５−〔（５−トリデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩である。FCE28789は、４−ブトキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩である。FCE29002は、４−ベンジルオキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩である。
これらのデータは、本発明の代表的化合物が対照化合物よりもかなり高いTIを有し、従って、それらの免疫抑制効果は、活性化されたリンパ球に対してより特異的であることを示す。従って、本発明の化合物は、対照化合物である天然のウンデシルプロジギオシンよりも有用な免疫薬理特性を有する。
本発明の化合物は、従って、ヒトを含む哺乳類において、組織および器官移植、移植片対宿主病および自己免疫疾患に関連する拒絶現象の予防および治療のための免疫抑制剤として使用することができる。従って、ヒトまたは動物は、本発明化合物または薬剤的に許容されうるその塩の治療上有効な量をヒトまたは動物に投与することを含む方法により治療することができる。こうして、ヒトまたは動物の患者の状態を改善することができる。
上述した本発明化合物により良好に治療することができる器官および組織移植の好ましいケースとしては、例えば、心臓、腎臓および骨髄移植が挙げられる。上述した本発明化合物により良好に治療することができる自己免疫疾患の好ましいケースとしては、例えば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、若年型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、miastenia gravis、多発性硬化症、乾癬、潰瘍性大腸炎、特発性血小板減少性紫斑症、活動性慢性肝炎、糸球対腎炎、特発性白血球減少症、原発性胆汁肝硬変、甲状腺炎、甲状腺中毒、皮膚筋炎、塩板状エリテマトーデス、乾癬性関節炎、限局性腸炎、ネフローゼ症候群、ループス腎炎、ルポイド肝炎、シェーグレン症候群、グッドパスチャー症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症、強皮症、セザリー症、ブトウ腺炎および流行性耳下腺性精巣炎症があげられる。典型的には、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、若年型糖尿病、miastenia gravis、多発性硬化症および乾癬である。種々の臨床上の症状に対する処方は、いつもの通りに、投与法、化合物の投与形態ならびに治療を受ける患者の年齢、体重および状態も考慮して、病原の型に応じて採用しなければならない。
一般に、そのような化合物を必要とする全ての症状に対して、経口投与法が用いられる。急性の治療に対しては、静脈内注射または輸液が好ましい。
処方を持続させるためには、経口または非経口（例えば筋肉内または皮下）投与が好ましい。
これらの目的のためには、本発明化合物、例えばFCE28512を、成人に対して一日に例えば約１〜約20mg/kg体重の用量で経口投与することができる。
成人の非経口投与および静脈内注射または輸液の場合は、活性化合物が例えば約0.25〜約5mg/kg体重／日である用量を使用することができる。もちろん、これらの投薬は、最適な治療反応が得られるように調整することができる。
本発明の化合物を薬剤的に許容されうる担体または希釈剤とともに含む薬剤組成物の性質は、もちろん、所望の投与方法に依存する。
組成物は、通常の成分とともに常法により製剤化することができる。例えば、本発明の化合物は、水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁物、錠剤、ピル、ゼラチンカプセル、シロップ、ドロップまたは座薬の形態で投与することができる。
すなわち、経口投与の場合、本発明の化合物を含む薬剤組成物は、好ましくは錠剤、ピルまたはゼラチンカプセルであり、それらは、活性物質とともに、ラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースなどの希釈剤；シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコールなどの潤滑剤を含み、あるいは、澱粉、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ポリビニルピロリドンなどの結合剤；澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩、グリコール酸ナトリウム澱粉などの分解剤；発泡混合物；色素；甘味料；レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩などの潤滑剤、および一般に、製剤に使用される無毒性で薬理的に不活性な物質も含むことができる。
該製剤は、公知の方法、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖コーディング、またたはフィルムコーティング工程によって作ることができる。
経口投与用の液体分散物は、例えば、シロップ、エマルジョンおよび懸濁物であってもよい。シロップは、担体として、例えばサッカロースあるいはサッカロースとグリセリンおよび／またはマンニトールおよび／またはソルビトールを含むことができる。懸濁物およびエマルジョンは、担体として、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含むことができる。
筋肉内注射用の懸濁物または溶液は、活性化合物とともに、薬剤的に許容されうる担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、および所望により適量のリドカイン塩酸塩を含むことができる。
静脈内注射または輸液用の溶液は、担体として、例えば滅菌水を含むことができ、好ましくは、滅菌水性等張性食塩溶液の形にする。
座薬は、活性化合物とともに、薬剤的に許容されうる担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含むことができる。
本発明はまた、式（I C）の化合物または薬剤的に許容されうるその塩および哺乳類の免疫抑制治療において同時に、別々に、もしくは順次使用するための併用製剤としての別の薬物を含む製品も提供する。そのような別の薬物としては、例えば、コルチコステロイド、免疫抑制剤もしくは抗腫瘍剤、またはそれらの２個以上の混合物を挙げることができる。
「抗腫瘍剤」とは、単一の抗腫瘍剤および「カクテル」、すなわち臨床プラクティスによるそのような薬物の混合物の両方を含むことを意味する。
式（I C）の化合物とともに製剤化することができる抗腫瘍剤の例としては、メトトレキサート、マイコフェノール酸およびシクロホスファミドならびにそれらの混合物が挙げられる。
「免疫抑制剤」とは、単一の免疫抑制剤および「カクテル」、すなわち臨床プラクティスによるそのような薬物の混合物の両方を含むことを意味する。
式（I C）の化合物とともに製剤化することができる免疫抑制剤の例としては、シクロスポリンＡ、FK506、ラパマイシンおよびアザチオプリンならびにそれらの混合物が挙げられる。
同様に、コルチコステロイドの好ましい例は、デキサメタゾンである。
本発明を以下の実施例により説明するが、本発明は、以下の実施例により限定されない。
実施例１
Chem.Pharm.Bull.26,2228（1978）に従って合成した３−ヒドロキシ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（2.5g）をテトラヒドロフラン（25ml）に溶解し、これを25℃で攪拌しながら、60％NaH（0.71g）のテトラヒドロフラン（25ml）懸濁物に滴下する。発泡が止んだ後（約30分）、硫酸ジエチル（3.16ml）を添加し、反応混合物を室温で攪拌しながら64時間保持する。得られた溶液を攪拌しながら10％NH4OHで10分処理した後、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄して真空蒸発乾固する。
残渣を、溶離液としてトルエン／酢酸エチル（8:2）を使用してフラッシュカラム上で精製すると、3.35gの３−エトキシ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（融点:81〜83℃）が得られ、これをテトラヒドロフラン（65ml）に溶解した後、25〜30℃で攪拌しながら、60％NaH（0.73g）の懸濁物に滴下する。10分後に発泡が止み、得られた溶液を20℃で攪拌しながら、J.Org.Chem.,52,2319（1987）に従ってピロール−１−カルボン酸（4.05g）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（15g）から合成したピロール−１−カルボン酸無水物（4.05g）のジクロロメタン（105ml）溶液に滴下する。反応混合物を室温で2.5時間反応させた後、濾過して真空蒸発乾固する。残渣を溶離液としてトルエン／酢酸エチル（10:1）を使用してフラッシュカラム上で精製すると、３−エトキシ−1,1'−カルボニルジピロール−２−カルボン酸エチルエステル（融点:58〜60℃）（3.15g）が得られ、これを酢酸（75ml）に溶解して、不活性雰囲気下、80℃で７時間、酢酸パラジウム（II）（1.3g）と反応させる。冷却後、反応混合物を濾過し、真空蒸発乾固する。残渣を、溶離液としてトルエン／酢酸エチル（10:1）を使用してフラッシュカラム上で精製すると、0.87gの４−エトキシー1,1'−カルボニル−2,2'−ビピロール−５−カルボン酸エチルエステル（融点:100〜103℃）が得られ、0.32gの出発物質が回収される。
得られたビピロールをメタノール（63ml）に溶解し、室温で攪拌しながら40分、リチウムメトキシド（1Nのメタノール溶液3.17ml）で処理する。反応混合物を氷水で希釈し、沈澱物を濾過して中性になるまで水を完全に洗浄すると、純粋な４−エトキシー2,2'−ビピロール−５−カルボン酸エチルエステル（融点:189〜191℃）（0.7g）が得られ、これを60℃で攪拌しながら８時間、ヒドラジン水和物（20ml）と反応させる。冷却後、反応混合物を氷水で希釈し、沈澱物を濾過して中性になるまで水で完全に洗浄すると、４−エトキシー2,2'−ビピロール−５−カルボヒドラジド（融点:255〜257℃）（0.63g）が得られ、これを室温で攪拌しながら１時間、塩化ｐ−トルエンスルホニル（0.51g）／ピリジン（18ml）と反応させる。反応混合物を氷水で希釈し、37℃HClで酸性にしてpH4にする。沈澱物を濾過し、中性になるまで水で洗浄すると、４−エトキシー2,2'−ビピロール−５−カルボキシ−トルエンスルホンヒドラジド（融点:272〜275℃）（0.97g）が得られ、これを150℃でエチレングリコール（10ml）に溶解し、この温度で攪拌しながら、無水炭酸ナトリウム（0.92g）で３分処理する。冷却後、反応混合物を氷水で希釈し、沈澱物を酢酸エチルで抽出し、中性になるまで水で洗浄して、真空蒸発乾固する。残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（7:3）を使用してフラッシュカラム上で精製すると、0.28gの４−エトキシ−2,2'−ビピロール−５−カルボキシアルデヒド（融点:218〜220℃）が得られる。上記アルデヒド（0.05g）を、10当量のHClガス／エーテルの存在下、室温で攪拌しながら、18時間、２−ウンデシル−ピロール（0.065g）／メタノール（40ml）と反応させる。
反応混合物を水（200ml）で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を５％水酸化アンモニウム水溶液で追い出した後、真空蒸発乾固する。残渣を、溶離液として酢酸エチルを使用して短い塩基性Al2O3カラム上で精製する。集めた画分を1N−HClで追い出した後、真空蒸発乾固すると残渣が得られ、これをペンタンで処理して結晶化すると、0.036gの４−エトキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩（融点:94〜96℃）が得られる。NMR（CDCl3）δppm:0.85（ｍ）（3H,−（CH2）９−CH３）,1.1〜1.9（ｍ）（21H,−（CH２）９−＋OCH2CH３）,2.95（ｍ）（2H,−CH２−（CH2）９−）,4.25（q,J＝7.0Hz）（2H,OCH2CH3）,6.05（d,J＝1.8Hz）（1H,C−３ビピロールプロトン）,6.21（dd,J＝1.5Hz,J＝4.0Hz）（1H,C−４ピロールプロトン）,6.37（ｍ）（1H,C−4'ビピロールプロトン）,6.86（dd,J＝4.0Hz,J＝2.4Hz）（1H,C−３ピロールプロトン）,6.94（ｍ）（1H,C−3'ビピロールプロトン）,7.03（ｓ）（1H,−CH＝）,7.25（ｍ）（1H,C−5'ビピロールプロトン）,12.6〜13（2bs）（3H,−NH−）
同様に行うことにより、下記化合物を合成することができる。
４−エトキシ−５−｛〔５−（ウンデク−10−エン−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩、融点:80〜97℃；
４−エトキシ−５−〔（５−デシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−エトキシ−５−〔（５−ドデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−エトキシ−５−〔（５−フェネチル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−エトキシ−５−｛〔５−（５−フェノキシ−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩、融点:110〜120℃；
４−エトキシ−５−〔（５−トリデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩、融点:88〜93℃；および
４−エトキシ−５−〔（５−メチル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビス−1H−ピロール塩酸塩、融点:200℃（分解）
実施例２
実施例１に従って行い、適切な４−アルコキシー2,2'−ビ−1H−ピロール−５−カルボキシアルデヒドを適切な置換ピロールと縮合させることにより、下記化合物を合成することができる。
４−アミルオキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−ウンデシルオキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−ウンデシルオキシ−５−〔（2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−ブトキシ−５−〔（５−トリデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−ベンジルオキシ−５−〔（５−トリデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−ブトキシ−５−〔〔５−（５−フェノキシ−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−ベンジルオキシ−５−〔〔５−（５−フェノキシ−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−プロポキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩、融点:73〜77℃；
４−ブトキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩、融点:81〜83℃；
４−イソプロポキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−プロポキシ−５−〔（５−デシル−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−プロポキシ−５−〔（５−ドデシル−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−プロポキシ−５−｛〔５−（ウンデク−10−エン−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−プロポキシ−５−｛〔５−（５−フェノキシ−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−ベンジルオキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩、融点:90〜93℃；および
４−ベンジルオキシ−５−〔（2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩、融点:200〜202℃
実施例３
実施例１に従って行い、４−メトキシー2,2'−ビ−1H−ピロール−５−カルボキシアルデヒドを適切な置換ピロールと縮合させることにより、下記化合物を合成することができる。
４−メトキシ−５−〔〔５−（７−シアノ−ヘプト−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−メトキシ−５−｛〔５−（ウンデク−10−エン−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−メトキシ−５−〔（５−デシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩、融点:100〜116℃；
４−メトキシ−５−〔（５−ドデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−メトキシ−５−〔（５−トリデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩、融点:80〜100℃；
４−メトキシ−５−〔（５−ペンタデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩、融点:100〜104℃；
４−メトキシ−５−〔（５−プロピル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−メトキシ−５−〔（５−へプチル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩、融点:140〜145℃；
４−メトキシ−５−〔（５−フェネチル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩、融点:170℃（分解）；
４−メトキシ−５−〔（５−メチル−４−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−メトキシ−５−〔（５−プロピル−４−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−メトキシ−５−｛〔５−（５−フェノキシ−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩、融点:126〜129℃；
４−メトキシ−５−〔（４−エチル−3,5−ジメチル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−メトキシ−５−〔（４−ヘキシル−５−メチル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−メトキシ−５−〔（５−ノニル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−メトキシ−５−〔（５−メチル−４−ペンチル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−メトキシ−５−｛〔５−（５−カルボキシ−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩、融点:157〜165℃；
４−メトキシ−５−｛〔５−（５−カルボキシ−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール  メチルエステル塩酸塩、融点:138〜140℃；
４−メトキシ−５−｛〔５−（６−ヒドロキシ−ヘクス−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩、融点:118〜121℃；
４−メトキシ−５−｛〔５−（６−フルオロ−ヘクス−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩、融点:115〜124℃；および
４−メトキシ−５−｛〔５−（５−モルホリンカルボキサミド−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩
実施例４
実施例１および２に従って行い、適切な置換ピロールを使用して、下記化合物を合成することができる。
４−エトキシ−５−〔（５−エチル−４−ペンチル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−エトキシ−５−〔（５−メチル−４−ペンチル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−エトキシ−５−〔（５−エチル−４−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−エトキシ−５−〔（５−メチル−４−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−エトキシ−５−〔（５−へプチル−４−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−プロポキシ−５−〔（５−エチル−４−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−エトキシ−５−〔（４−エチル−3,5−ジメチル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−エトキシ−５−〔（５−（５−カルボキシ−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−プロポキシ−５−｛〔５−（５−カルボキシ−ペント−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−｛〔５−（６−ヒドロキシ−ヘクス−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−プロポキシ−５−｛〔５−（６−ヒドロキシ−ヘクス−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−プロポキシ−５−｛〔５−（11−カルボキシ−ウンデク−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−プロポキシ−５−｛〔５−（12−カルボキシ−ドデク−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−プロポキシ−５−｛〔５−（12−ヒドロキシ−ドデク−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−プロポキシ−５−｛〔５−（13−ヒドロキシ−トリデク−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−プロポキシ−５−｛〔５−（11−シアノ−ウンデク−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−プロポキシ−５−｛〔５−（11−カルバモイル−ウンデク−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−プロポキシ−５−｛〔５−（11−エトキシカルボニル−ウンデク−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−エトキシ−５−〔（５−ウンデカノイル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−エトキシ−５−｛〔５−（11−カルボキシ−ウンデク−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−｛〔５−（12−カルボキシ−ドデク−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−｛〔５−（12−ヒドロキシ−ドデク−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−エトキシ−５−｛〔５−（13−ヒドロキシ−トリデク−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−エトキシ−５−｛〔５−（11−シアノ−ウンデク−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−エトキシ−５−｛〔５−（11−カルバモイル−ウンデク−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；および
４−エトキシ−５−｛〔５−（11−エトキシカルボニル−ウンデク−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
実施例５
実施例１〜３に従って行い、適切な４−アルコキシ−2,2'−ビ−1H−ピロール−５−カルボキシアルデヒドを適切な環式置換基を有するピロールと縮合させることにより、下記化合物を合成することができる。
４−メトキシ−５−〔（4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インドール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩、融点:212℃（分解）；
４−メトキシ−５−〔（４−ヘキシル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インドール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩、融点:181〜184℃；
４−エトキシ−５−〔（４−ヘキシル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インドール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−プロポキシ−５−〔（４−ヘキシルー4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インドール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−エトキシ−５−｛〔４−（４−カルボキシ−ブト−１−イル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インドール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール；
４−エトキシ−５−〔（3,5−ノナメチレン−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−プロポキシ−５−〔（3,5−ノナメチレン−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；および
４−エトキシ−５−｛〔４−（４−エトキシカルボニル−ブト−１−イル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インドール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
実施例６
実施例１〜５に従って行い、適切な５−置換ピロール−１−カルボン酸を出発物質として合成される適切な5'−置換−４−アルコキシ−2,2'−ビ−1H−ピロール−５−カルボキシアルデヒドを適切な置換ピロールと縮合させることにより、下記化合物を合成することができる。
４−エトキシ−5'−メチル−５−〔（５−メチル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩、融点:180℃（分解）；
４−プロポキシ−5'−メチル−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−エトキシ−5'−メチル−５−｛〔５−（ウンデク−10−エン−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−エトキシ−5'−メチル−５−〔（５−デシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−エトキシ−5'−メチル−５−〔（５−ドデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−エトキシ−5'−メチル−５−〔（3,5−ノナメチレン−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
４−エトキシ−5'−へプチル−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；および
４−エトキシ−5'−メチル−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩
実施例７
実施例１〜６に従って行い、適切な４−シアノ−３−ヒドロキシ−ピロール−２−カルボン酸アルキルエステルを出発物質として合成される適切な３−シアノ−４−アルコキシ−2,2'−ビ−1H−ピロール−５−カルボキシアルデヒドを適切な置換ピロールと縮合させることにより、下記化合物を合成することができる。
３−シアノ−４−プロポキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
３−シアノ−４−エトキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
３−シアノ−４−エトキシ−５−｛〔５−（ウンデク−10−エン−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；および
３−シアノ−４−エトキシ−5'−メチル−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩
実施例８
実施例１に記載の方法に従って、適切な置換２−ホルミル−ピロールを、式（VIII）の適切な３−アルコキシカルボニル−４−アルコキシ−３−ピロリン−２−オンと式（IX）の適切な２−置換ピロールとの縮合により合成した適切な5'−置換−３−アルコキシカルボニル−４−アルコキシ−2,2'−ビ−1H−ピロールと反応させることにより、下記化合物を合成することができる。
３−エトキシカルボニル−４−プロポキシ−5'−メチル−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
３−エトキシカルボニル−４−エトキシ−5'−メチル−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
３−エトキシカルボニル−４−エトキシ−5'−メチル−５−｛〔５−ウンデク−10−エン−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン）〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
３−メトキシカルボニル−４−メトキシ−5'−メチル−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
３−エトキシカルボニル−４−エトキシ−5'−メチル−５−〔（3,5−ノナメチレン−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；
３−エトキシカルボニル−４−エトキシ−5'−プロピル−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩；および
３−エトキシカルボニル−４−プロポキシ−5'−メチル−５−｛〔５−（ウンデク−10−エン−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩
実施例９
実施例８に従って行い、適切な置換２−ホルミル−ピロールを、適切な5'−置換−３−カルボキシ−４−アルコキシ−2,2'−ビ−1H−ピロールと反応させることにより、下記化合物を合成することができる。
３−カルボキシ−４−プロポキシ−5'−メチル−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
３−カルボキシ−４−エトキシ−5'−メチル−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール；
３−カルボキシ−４−エトキシ−5'−メチル−５−｛〔５−（ウンデク−10−エン−１−イル）−2H−ピロール−２−イリデン〕メチル｝−2,2'−ビ−1H−ピロール；および３−カルボキシ−４−エトキシ−5'−プロピル−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール
実施例10
製剤：カプセル（150mg）
各400mgの重量で、活性物質を150mg含むカプセルを次のようにして製造する。
組成物：
４−エトキシ−５−〔（５−ウンデシル−2H−ピロール−２−イリデン）メチル〕−2,2'−ビ−1H−ピロール塩酸塩                                         150mg
ラクトース                                   198mg
コーンスターチ                                50mg
ステアリン酸マグネシウム                       2mg
合計                                         400mg
２個一組の硬質ゼラチンカプセル中にエンキャプシュレーションした。