(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ-a）および（Ｉ-b）：
【化１】
0003598277.tif 000037
〔式中、
Ｒ1〜Ｒ4は、相互に独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、低級アルキルスルホニルアミドまたはアセトアミドであり；
Ｒ5〜Ｒ8は、相互に独立に、水素、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは低級アルコキシである〕で示される化合物、ならびにその薬剤学的に許容しうる酸付加塩の製造方法であって、
ａ）式（１）：
【化２】
0003598277.tif 000038
で示される、保護されたアミノ酸エステルと、式（２）：
【化３】
0003598277.tif 000039
〔式中、
Ｒ9は、アミノ保護基であり；
Ｒ10およびＲ10′は、独立にカルボン酸保護基であり；そして
Ｙは、脱離基を表す〕
で示される４−置換酪酸誘導体とを、塩基の存在下で反応させること；
ｂ）式（３）：
【化４】
0003598277.tif 000040
〔式中、記号は、上記と同義である〕で示される、保護されたアルコキシカルボニルメチルアミノ酪酸誘導体を環化すること；
ｃ）式（４）：
【化５】
0003598277.tif 000041
〔式中、ＡＺは、鉱酸または強有機酸を表す〕で示される、保護された３−オキソピペリジンカルボン酸アルキル塩をベンジル化すること；
ｄ）式（５）：
【化６】
0003598277.tif 000042
〔式中、記号は、上記と同義である〕で示される、ベンジル化された保護３−オキソピペリジンカルボン酸アルキルを、強酸の存在下で脱カルボキシル化すること；
ｅ）式（６）：
【化７】
0003598277.tif 000043
〔式中、Ｒ9は、アミノ保護基である〕で示される塩を、キラルなジホスフィン配位子、キラルなジアミンおよび有機または無機塩基を含むルテニウム錯体の存在下で不斉水素化すること；
ｆ）式（７a）または（７b）：
【化８】
0003598277.tif 000044
〔式中、記号は、上記と同義である〕で示される化合物を脱保護すること；
あるいは、代わりに
ｇ）式（６）の化合物を脱保護すること；および
ｈ）式（６bis）：
【化９】
0003598277.tif 000045
で示される塩を不斉水素化すること；
そして次に
ｉ）式（III-a）または（III-b）：
【化１０】
0003598277.tif 000046
〔式中、記号は、上記と同義である〕で示されるピペリジン誘導体と、塩基で処理することにより、下記式：
【化１１】
0003598277.tif 000047
で示される対応する反応性ビニルスルホン中間体を生成させる、式（II）：
【化１２】
0003598277.tif 000048
〔式中、
Ｒ1〜Ｒ4は、上記と同義であり；そして
Ｘは、脱離基である〕
で示されるスルホン誘導体とを、塩基の存在下で反応させることにより、式（Ｉ-a）または（Ｉ-b）の目的化合物を生成させることを特徴とする方法。
【請求項２】
一般式（Ｉ-a）の化合物を製造する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式（６）および（６bis）：
【化１３】
0003598277.tif 000049
〔式中、
Ｒ1〜Ｒ4は、相互に独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、低級アルキルスルホニルアミドまたはアセトアミドであり；
Ｒ5〜Ｒ8は、相互に独立に、水素、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ9は、アミノ保護基であり；
ＡＺは、鉱酸または強有機酸を表す〕
で示される化合物の製造方法であって、
ａ）式（１）：
【化１４】
0003598277.tif 000050
で示される、保護されたアミノ酸エステルと、式（２）：
【化１５】
0003598277.tif 000051
〔式中、
Ｒ9は、アミノ保護基であり；
Ｒ10およびＲ10′は、独立にカルボン酸保護基であり；そして
Ｙは、脱離基を表す〕
で示される４−置換酪酸誘導体とを、塩基の存在下で反応させること；
ｂ）式（３）：
【化１６】
0003598277.tif 000052
〔式中、記号は、上記と同義である〕で示される、保護されたアルコキシカルボニルメチルアミノ酪酸誘導体を環化すること；
ｃ）式（４）：
【化１７】
0003598277.tif 000053
〔式中、ＡＺは、鉱酸または強有機酸を表す〕で示される、保護された３−オキソピペリジンカルボン酸アルキル塩をベンジル化すること；
ｄ）式（５）：
【化１８】
0003598277.tif 000054
〔式中、記号は、上記と同義である〕で示される、ベンジル化された保護３−オキソピペリジンカルボン酸アルキルを、強酸の存在下で脱カルボキシル化すること；および
ｅ）所望であれば、式（６）の化合物を脱保護することにより、式（６bis）の化合物を得ることを特徴とする方法。
【請求項４】
式（III-a）および（III-b）：
【化１９】
0003598277.tif 000055
〔式中、記号は、請求項１と同義である〕で示される化合物の製造方法であって、
ａ）式（６）：
【化２０】
0003598277.tif 000056
〔式中、記号は、上記と同義である〕で示される塩を、キラルなジホスフィン配位子、キラルなジアミンおよび有機または無機塩基を含むルテニウム錯体の存在下で不斉水素化すること；および
ｂ）次に式（７a）または（７b）：
【化２１】
0003598277.tif 000057
〔式中、記号は、上記と同義である〕で示される化合物を脱保護すること；
あるいは、代わりに
ａ）式（６）の化合物を脱保護することにより、式（６bis）：
【化２２】
0003598277.tif 000058
〔式中、記号は、上記と同義である〕で示される化合物を生成させること；および
ｂ）次に式（６bis）の塩を、キラルなジホスフィン配位子、キラルなジアミンおよび有機または無機塩基を含むルテニウム錯体の存在下で不斉水素化すること
を特徴とする方法。
【請求項５】
不斉水素化が、以下を特徴とする、すなわち、ルテニウム錯体が、式（IV）：
Ｒｕ（Ｅ）2（Ｌ）（Ａ）            （IV）
〔式中、
Ｅは、ハロゲン原子であり；
Ｌは、キラルなジホスフィン配位子であり；そして
Ａは、キラルなジアミンである〕
で示される錯体であること；
該キラルなジホスフィン配位子が、下記式：
【化２３】
0003598277.tif 000059
〔式中、Ｒ11およびＲ12は、相互に独立に、アルキル、シクロアルキル、場合により置換されているフェニルまたは複素環である〕で示される配位子であること；および
該キラルなジアミンが、式（Ｖ）〜（Ｘ）：
【化２４】
0003598277.tif 000060
〔式中、ｔＢｕは、tert−ブチルを表し、Ｍｅは、メチルであり、そしてＣｙは、シクロヘキサンを表す〕で示される化合物であることを特徴とする、請求項４記載の方法。
【請求項６】
Ｒ11およびＲ12が、相互に独立に、下記式：
【化２５】
0003598277.tif 000061
〔式中、ｉＰｒは、イソプロピルであり、そしてｔＢｕは、tert−ブチルである〕で示される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
キラルなジアミンが、式（Ｖ）の化合物である、請求項５または６記載の方法。
【請求項８】
キラルなジアミンの立体配置が、キラルなジホスフィン配位子が（Ｓ）であり、かつジアミンが（Ｒ，Ｒ）であるか、またはジホスフィン配位子が（Ｒ）であり、かつジアミンが（Ｓ，Ｓ）である、請求項５〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
反応に使用されるキラルなジアミンの量が、Ｒｕ錯体に基づいて０．５〜２．５当量である、請求項５〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
塩基が、基質の酸性塩（それぞれ（６）または（６bis））の中和のための１mol当量に加えて、基質に対して０．００１〜１．０mol当量の量で存在する、請求項４〜９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
塩基が、カリウムtert−ブチラートである、請求項４〜１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
式（Ｉ-a）および（Ｉ-b）：
【化２６】
0003598277.tif 000062
〔式中、
Ｒ1〜Ｒ4は、相互に独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、低級アルキルスルホニルアミドまたはアセトアミドであり；
Ｒ5〜Ｒ8は、相互に独立に、水素、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは低級アルコキシである〕
で示される化合物、ならびにその薬剤学的に許容しうる酸付加塩の製造のための、請求項１記載の方法であって、
ａ）式（８）：
【化２７】
0003598277.tif 000063
〔式中、記号は、上記と同義である〕で示される置換チオフェノール誘導体を、無機または有機の強塩基の存在下で脱プロトン化して、次にこれと２−ハロエタノールとを反応させること；
ｂ）式（９）：
【化２８】
0003598277.tif 000064
〔式中、記号は、上記と同義である〕で示されるチオエーテルを、酸化剤の存在下で酸化すること；
ｃ）式（１０）：
【化２９】
0003598277.tif 000065
〔式中、記号は、上記と同義である〕で示されるスルホン誘導体のヒドロキシ基を、ジクロロメタン中のピリジンの存在下で、ハロゲン原子により置換すること；および
ｄ）式（II）：
【化３０】
0003598277.tif 000066
〔式中、
Ｒ1〜Ｒ4は、上記と同義であり；そして
Ｘ′は、ハロゲンである〕
で示されるスルホン誘導体を塩基で処理することにより、式（II*）：
【化３１】
0003598277.tif 000067
で示される対応する反応性ビニルスルホン中間体を生成させて、次にこれと式（III-a）または（III-b）：
【化３２】
0003598277.tif 000068
〔式中、記号は、上記と同義である〕で示されるピペリジン誘導体とを、塩基の存在下で反応させることを特徴とする方法。
【請求項１３】
式（６）：
【化３７】
0003598277.tif 000069
〔式中、Ｒ9は、ベンジルであり；Ｒ5〜Ｒ8は、請求項１と同義である〕で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）：
【０００２】
【化３８】
0003598277.tif 000002
【０００３】
〔式中、
Ｒ１〜Ｒ４は、相互に独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、低級アルキルスルホニルアミドまたはアセトアミドであり；
Ｒ５〜Ｒ８は、相互に独立に、水素、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは低級アルコキシである〕
で示される化合物、ならびにその薬剤学的に許容しうる酸付加塩の製造方法に関する。
【０００４】
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ−ａ）の化合物の製造方法に関する。
【０００５】
【従来の技術】
式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物は、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルタート）受容体サブタイプ選択的ブロッカーであり、そしてこれらは、ニューロン活性および可塑性を調節するのに重要な機能を有し、このため、学習ならびに記憶の形成および機能を含むＣＮＳの発生の基礎となる過程に介在するうえで、重要な働きを担っている。
【０００６】
急性および慢性型の神経変性という病状の下では、ＮＭＤＡ受容体の過活性化は、神経細胞死を引き起こす主要イベントである。ＮＭＤＡ受容体は、２つのサブユニットファミリー、すなわち、異なる遺伝子に由来するＮＲ−１（８つの異なるスプライス変種）およびＮＲ−２（Ａ〜Ｄ）からのメンバーよりなる。２つのサブユニットファミリーからのメンバーは、異なる脳領域において別個の分布を示す。ＮＲ−１メンバーと種々のＮＲ−２サブユニットとの異種の組合せによって、種々の薬理活性を示すＮＭＤＡ受容体が生じる。ＮＭＤＡ受容体サブタイプ特異的ブロッカーについて可能性ある治療適応症は、たとえば、卒中または脳損傷により引き起こされる、急性型の神経変性；アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病またはＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）のような、慢性型の神経変性；細菌またはウイルス感染に関連する、神経変性、精神分裂症、不安および鬱病のような疾患、ならびに急性／慢性疼痛を含む。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物およびその薬剤学的に許容しうる塩は、当該分野において（たとえば、ＷＯ  ９５／２５７２１において）既知の方法、たとえば後述のプロセスにより製造することができるが、この方法は、
ａ）式（ＩＩ）：
【０００８】
【化３９】
0003598277.tif 000003
【０００９】
で示される化合物と、式（ＩＩＩ）：
【００１０】
【化４０】
0003598277.tif 000004
【００１１】
で示される化合物とを反応させて、式（Ｉ）：
【００１２】
【化４１】
0003598277.tif 000005
【００１３】
〔式中、置換基は、上記と同義であり、そしてＸは、脱離基を表す〕で示される化合物にすること、および所望であれば、
ｂ）得られる式（Ｉ）の化合物を、薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、および所望であれば、
ｃ）式（ＩＩＩ）の段階または式（Ｉ）の段階で、ラセミ混合物を、それぞれ式（ＩＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ−ｂ）：
【００１４】
【化４２】
0003598277.tif 000006
【００１５】
または（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）のエナンチオマー化合物に変換し、こうして光学的に純粋な化合物を得ることを特徴とする。しかしながら、上記プロセスは、利用する方法（すなわち、ジアステレオマー塩の結晶化による分割）の効率が低いため、通常１０％以下の収率でしか目的化合物が得られない。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
今や、以下に図示される反応図式により製造するならば、式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物を、より効果的に、かつ相当に高い収率で製造できることが見出された。
【００１７】
【化４３】
0003598277.tif 000007
【００１８】
〔図式中、
Ｒ１〜Ｒ８は、上記と同義であり；
Ｒ９は、アミノ保護基、好ましくはベンジルであり；
Ｒ１０およびＲ１０′は、独立にカルボン酸保護基であり；
ＹおよびＸは、独立に脱離基を表し；そして
ＡＺは、ＨＢＦ４、Ｈ２ＳＯ４、ＨＰＦ６、ＨＢｒ、ＨＩ、ＨＣｌ、ＨＳｂＦ６またはＨＣｌＯ４の群からの鉱酸、あるいはＣ１−８アルキルＳＯ３Ｈ、ピクリン酸、ギ酸；たとえば、酢酸、プロピオン酸もしくはトリフルオロ酢酸のような低級アルキルカルボン酸、またはたとえば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸もしくはフタル酸のようなジカルボン酸の群からの強有機酸を表す〕。
【００１９】
工程５（不斉水素化）および工程６（環窒素の脱保護）は、逆にしてもよい（工程６＊および工程５＊）。
【００２０】
この新しいプロセスは、式（ＩＩ）：
【００２１】
【化４４】
0003598277.tif 000008
【００２２】
で示される中間体、および式（ＩＩＩ）の中間体の製造のための新しい方法、特に式（ＩＩＩ）の中間体、すなわち、式（ＩＩＩ−ａ）および（ＩＩＩ−ｂ）：
【００２３】
【化４５】
0003598277.tif 000009
【００２４】
〔式中、記号は、上記と同義である〕で示される中間体の、エナンチオ選択的製造のための新しいアプローチによる方法のような、いくつかの重要な工程を伴う。
【００２５】
【発明の実施の形態】
中間体（ＩＩＩ−ａ）および（ＩＩＩ−ｂ）の製造のための新しいプロセスは、２つの主要な反応を伴う：
【００２６】
ａ）保護グリシン（１）および酪酸誘導体（２）から出発する、式（４）の化合物またはその塩の製造のための新しいプロセス。この新しいプロセスは、Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ，  １９５４，  ２０，  １７８；Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９４８，  ７１，  ８９６またはＪ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  １，  １９９８，  ３６７３に記載されている、従来使用されていたプロセスよりも、相当に短く、かつはるかに高い収率が得られる。
【００２７】
【化４６】
0003598277.tif 000010
【００２８】
〔図式中、
Ｙは、脱離基を表し；
Ｒ１０およびＲ１０′は、独立にカルボン酸保護基を表し；
Ｒ９は、アミノ保護基、好ましくはベンジルを表し；そして
ＡＺは、上記と同義である。〕
【００２９】
式（４）の化合物は、次に、反応図式１に図解されるように標準法により、ピペリジン環の４位のベンジル化により変換して、式（５）の化合物を生成させる（工程３）。続く脱カルボキシル化および安定な塩の形成により、式（６）の化合物が得られる（工程４）。
【００３０】
ｂ）式（６および６ｂｉｓ）の遊離塩基およびその塩は、両方とも、不斉水素化反応を受けることが可能であり、そしてこの反応は、動的−速度論的分割を相伴って進行する。しかし遊離塩基の安定性は限定されているため、本発明ではその塩が、均質なキラルな触媒、キラルなジアミンおよび有機または無機塩基の存在下での不斉水素化反応を選択的に受ける（それぞれ工程５および工程５＊）。
【００３１】
【化４７】
0003598277.tif 000011
【００３２】
〔図式中、Ｒ９は、アミノ保護基、好ましくはベンジルであり、ＡＺおよびＲ５〜Ｒ８は、上記と同義である。〕
【００３３】
アミノ保護基Ｒ９は、式（６ｂｉｓ）の非保護化合物が不斉水素化（工程５＊）を受ける前に、工程６＊で脱離してもよい。
【００３４】
【化４８】
0003598277.tif 000012
【００３５】
〔式中、ＡＺおよびＲ５〜Ｒ８は、上記と同義である。〕
【００３６】
さらに本発明は、式（ＩＩ）の中間体の製造のための新しいプロセスに関し、この中間体は、従来、置換チオフェノール（８）および２−ブロモエタノールから出発し、そしてこれに続いての、変異原性が高く、不安定な置換（２−クロロエチルスルファニル）ベンゼンが得られるＳＯ２Ｃｌ２での変換により製造されている。式（ＩＩ）の中間体の製造のための新しく強化されたプロセスは、該変異原性が高く、不安定な化合物の存在を回避する。
【００３７】
【化４９】
0003598277.tif 000013
【００３８】
〔図式中、Ｘは、脱離基、好ましくはハロゲンであり、そしてＲ１〜Ｒ４は、上記と同義である。〕
【００３９】
よって本発明は、それぞれ式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）のキラルな化合物の製造のための新しいプロセスに関するものであり、そしてこのプロセスは、以下を特徴とする。
【００４０】
工程１：保護されたアミノ酸エステル（１）と４−置換酪酸誘導体（２）とを、塩基の存在下で反応させることにより、Ｎ−保護アルキルオキシカルボニルメチルアミノ酪酸誘導体（３）を生成させること；本反応のための好ましい塩基は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンのような有機塩基、またはＫ２ＣＯ３もしくはＮａ２ＣＯ３のような無機塩基である。本反応は、不活性極性溶媒中、好ましくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジオキサンまたはアセトニトリル中で行われる。本反応は、０〜１２０℃の間の温度、好ましくは４０〜８０℃の間の温度で行われる。
【００４１】
工程２：保護されたアルコキシカルボニルメチルアミノ酪酸誘導体（３）をディークマン縮合で環化することにより、保護された３−オキソピペリジンカルボン酸アルキル（４）を得て、これを鉱酸または強有機酸から塩として、好ましくは塩酸塩として単離すること。本反応は、好ましくはトルエンのような非極性芳香族溶媒中で、約４０〜約１２０℃の温度、好ましくは約８５℃の温度で行われる。
【００４２】
工程３：保護された３−オキソピペリジンカルボン酸アルキル（４）塩をベンジル化すること。本反応は、当該分野において周知であり、そしてたとえば、塩基および適切な溶媒の存在下で（たとえば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドにより、ＴＨＦ中のＮａＨ、エタノール中のＮａＯＣ２Ｈ５、ＴＨＦまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のＫ２ＣＯ３などにより）行うことができる。
【００４３】
工程４：ベンジル化Ｎ−保護３−オキソピペリジンカルボン酸アルキル（５）の脱カルボキシル化。この脱カルボキシル化反応は、当該分野において既知の方法により、たとえば、塩酸、硫酸などのような強酸の存在下で加熱することにより行われる。生じる塩は、式（６）または（６ｂｉｓ）により同定される。
【００４４】
工程５および５＊：キラルなジホスフィン配位子、キラルなジアミンおよび有機または無機塩基を含むルテニウム錯体の存在下での、式（６）または（６ｂｉｓ）の塩の不斉水素化。
【００４５】
工程５および５＊の典型は、基質（６）および（６ｂｉｓ）が、キラル炭素原子上に弱酸性プロトンを含むラセミ化合物であるということである。不斉水素化の間に、キラル触媒は、最初に（６）または（６ｂｉｓ）の一方だけのエナンチオマーを転換する。その間に、キラル中心の立体配置の不安定さのために、もう一方のエナンチオマーが、その場で塩基によりラセミ化される。水素化すべき（６）および（６ｂｉｓ）の目的エナンチオマーが、目的としないものから連続的に生成されるため、最終的に１００％の収率の、生成物（７ａ）または（ＩＩＩ−ａ）の単一の目的エナンチオマーを得ることができる。
【００４６】
式（６）のピペリジン誘導体の塩は、安定であり、かつ本発明の方法により、高い光学的および化学的収率で水素化できることが見出された。この水素化はまた、式（６ｂｉｓ）の非保護ピペリジン誘導体の塩で実施してもよい。
【００４７】
該不斉水素化は、式（ＩＶ）：
Ｒｕ（Ｅ）２（Ｌ）（Ａ）            （ＩＶ）
〔式中、
Ｅは、ハロゲン原子であり；
Ｌは、キラルなジホスフィン配位子であり；そして
Ａは、キラルなジアミンである〕
で示されるルテニウムホスフィン錯体の存在下で行われる。
【００４８】
（ＩＶ）型の錯体は、具体的にはＡｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  １９９８，  ３７，  １７０３−１７０７およびこれに引用される文献に記載される方法と同様にして、調製、単離および性状解析することができるか、または上述の文献に記載されるような成分から「その場で」調製して、中間体の単離なしに接触不斉水素化において利用することができる。（ＩＶ）型の錯体を「その場で」調製するとき、本反応において使用されるキラルなジホスフィン配位子（Ｌ）の量は、ルテニウムに対して０．５〜２．５当量、好ましくは０．８〜１．２当量で変化してよい。同様に、キラルなジアミンの量は、ルテニウム錯体の量に基づき０．５〜２．５当量、好ましくは１〜２当量で変化してよい。
【００４９】
適切なキラルなジホスフィン配位子は、当該分野において知られている。このような配位子は、たとえば、アトロプ異性体のビフェニルホスフィンまたはビナフチルホスフィン誘導体である。この水素化において有用なさらに別の配位子は、ＵＳＰ  ５，１７１，８９２に記載されている１，２−ビス（２，５−ジメチルホスホラノ）ベンゼン；ＥＰ  ０，５６４，４０６に記載されている１−〔２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル〕エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン；ＥＰ  ０，６４６，５９０にあるような１−〔２−（ジ−（４−トリフルオロメチル）フェニル）ホスフィノ）フェロセニル〕エチルジフェニルホスフィン；４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−〔２．２〕パラシクロファン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９８，  ３９，  ４４４１−４４４４）；４，４′−ビスジフェニルホスフィン−２，２′，５，５′−テトラメチル−３，３′−ジチオフェン（ＷＯ  ９６／０１８３１）；２，２′−ビス（ジフェニルホスフィニル）−３，３′−ジベンゾ〔ｂ〕チオフェン（ＷＯ  ９６／０１８３１）；（２Ｒ，２′Ｒ）−ビス（ジフェニルホスフィノ）−（１Ｒ，１′Ｒ）−ジシクロペンタンおよびエナンチオマー（ＷＯ  ９７／４７６３３）；１，２−ビス｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビスイソプロピル−８−フェニルホスファビシクロ〔２．２．１〕ヘプチル｝ベンゼンおよびエナンチオマー（ＷＯ  ９７／４７６３３）；２，２′，３，３′−テトラフェニル−４，４′，５，５′−テトラメチル−６，６′−ビスホスファノルボルナ−２，５−ジエニル（Ｃｈｅｍ  Ｅｕｒ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １９９７，  ３，  １３６５−１３６９）；（αＲ，αＲ′）−２，２′−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−（Ｓ，Ｓ）−１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンおよびエナンチオマー（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９９，  １０，  ３７５−３８４）；ならびに（（５，６），（５′，６′）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２′−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（ＥＰ  ８５０９４５）である。
【００５０】
好ましくは以下に図示される式：
【００５１】
【化５０】
0003598277.tif 000014
【００５２】
〔式中、
Ｒ１１およびＲ１２は、相互に独立に、アルキル、シクロアルキル、場合により置換されているフェニルまたは複素環である〕のキラルなジホスフィン配位子が使用される。
【００５３】
好ましい残基Ｒ１１およびＲ１２は、ａ）〜ｆ）：
【００５４】
【化５１】
0003598277.tif 000015
【００５５】
である。
【００５６】
特に好ましいキラルなジホスフィン配位子は、以下である：
【００５７】
【化５２】
0003598277.tif 000016
【００５８】
上述のジホスフィン配位子は、当該分野において知られており、たとえば、ＥＰ  ０，３９８，１３２およびＷＯ  ９２／１６５３５（ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ；３，５−ｉＰｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）、ＥＰ  ０，１０４，３７５（ＢＩＰＨＥＭＰ）およびＥＰ  ０，５８０，３３１（ＢＩＮＡＰ）に記載されているように調製することができる。
【００５９】
それぞれ式（ＩＩＩ−ａ）および（ＩＩＩ−ｂ）の高い収率のｃｉｓ立体配置生成物を高い光学純度で得るためには、キラル錯体とは「等しくない」立体配置のキラルなジアミンの存在下で反応を行うことが必須であり、すなわち、ジホスフィンが、（Ｓ）であり、かつジアミンが、（Ｒ，Ｒ）であるか、またはジホスフィンが、（Ｒ）であり、かつジアミンが、（Ｓ，Ｓ）であることが重要である。本反応は、以下に図示されるような、キラルなジアミンの存在下で行われる：
【００６０】
【化５３】
0003598277.tif 000017
【００６１】
さらに別の適切なキラルなジアミンは、プロパン−およびブタンジアミン類である。特に好ましいキラルなジアミンは、ＤＰＥＮ（Ｖ）、（Ｒ，Ｒ）または（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジフェニルエチレンジアミンである。キラルなジアミンは、市販されているか、または既知の方法により調製することができる。
【００６２】
該水素化は、好ましくは反応条件下で不活性な有機溶媒中で行われる。このような溶媒として、特に低級アルコール（たとえば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなど）、トリフルオロエタノール、またはこのようなアルコールとハロゲン化炭化水素（たとえば、塩化メチレン、クロロホルム、ヘキサフルオロベンゼンなど）もしくはエーテル（たとえば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン）との混合物に言及することができる。本反応のために好ましい溶媒は、低級アルコールであり、特に好ましいのは、イソプロパノールである。本反応は、約１〜５０％、理想的には約５〜３０％の濃度で行われる。
【００６３】
基質対触媒モル比（Ｓ／Ｃ比）は、１０〜１，０００，０００、好ましくは１００〜８００，０００である。水素化は、１０５〜１０８Ｐａの圧力、理想的には約１０５〜１０７Ｐａの圧力で、そして約０〜約５０℃、理想的には２０〜４０℃の温度で行われる。
【００６４】
反応中に存在する塩基の量は、それぞれ式（６）または（６ｂｉｓ）の基質の酸性塩を中和するのに必要な１ｍｏｌ当量に加えて、基質に対して０．００１〜１．０ｍｏｌ当量、好ましくは０．０５〜０．２ｍｏｌ当量である。
【００６５】
この不斉水素化において使用される好ましい塩基は、たとえば、無機または有機塩基である。好ましい無機塩基は、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコラートまたはシラノラート、たとえば、ＬｉＯＨ、ＬｉＯＣＨ３、ＬｉＯＣ２Ｈ５、ＬｉＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＬｉＯＣ（ＣＨ３）３、ＮａＯＨ、ＮａＯＣＨ３、ＮａＯＣ２Ｈ５、ＮａＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮａＯＣ（ＣＨ３）３、ＫＯＨ、ＫＯＣＨ３、ＫＯＣ２Ｈ５、ＫＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＫＯＣ（ＣＨ３）３、ＫＯＳｉ（ＣＨ３）３、またはＣｓ２ＣＯ３などであり、好ましい無機塩基は、アルコラート、特にＫＯＣ（ＣＨ３）３である。好ましい有機塩基は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリプロピルアミンなどのような第三級アミンである。
【００６６】
工程５の不斉水素化は、バッチ法または連続法により行うことができる。
【００６７】
工程６：式（７ａ）の化合物またはその異性体（７ｂ）の、Ｎ保護基に応じた標準条件下での脱保護、たとえば、Ｐｄ／Ｃの存在下でのＮベンジル化化合物の水素化により、それぞれ非保護アミン（ＩＩＩ−ａ）および（ＩＩＩ−ｂ）を生成させること。
【００６８】
工程６＊：工程６と同様な、化合物（６ｂｉｓ）（次にこれは、不斉水素化を受ける（上述の工程５＊））への式（６）の化合物の脱保護に関する。
【００６９】
工程７：式（ＩＩ）のスルホン中間体を塩基で処理することにより、対応するビニルスルホン誘導体（次にこれは、式（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）のピペリジン誘導体と反応して、それぞれ式（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）の目的生成物になる）を生成させること。この反応は、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中で行われる。
【００７０】
すでに前述のように、式（ＩＩ）のスルホンは、通常は式（９）のヒドロキシチオエーテルのハロゲン化によって、非常に毒性が高く、かつ不安定なクロロチオエーテルを生成させ、次にこれを酸化して、式（ＩＩ）の中間体を生成させることにより調製される。今や本発明は、式（ＩＩ）のこの中間体を製造するための新しいプロセスを提供する（非常に毒性が高い中間体の生成を回避する図式４を参照のこと）。本発明のプロセスは、以下の工程よりなる。
【００７１】
工程ａ）：置換チオフェニル誘導体（８）を、無機または有機の強塩基の存在下で脱プロトン化し、次に２−ハロエタノールと反応させることにより、式（９）のチオエーテルを生成させる；
工程ｂ）：３−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、Ｈ２Ｏ２／ＡｃＯＨ、ＫＭｎＯ４、ｔＢｕＯＯＨ、ＮＭＯ／ＯｓＯ４、またはオキソン（ｏｘｏｎｅ）（登録商標）のような酸化剤の存在下におけるチオエーテル（９）の酸化により、対応する式（１０）のスルホンを生成させること；および
工程ｃ）：ジクロロメタン中のピリジンの存在下に、たとえば、ＳＯＸ′２〔ここで、Ｘ′は、ハロゲン、たとえば、塩素、臭素またはヨウ素である〕のハロゲン原子による、スルホン誘導体のヒドロキシ基の置換。
【００７２】
「薬剤学的に許容しうる酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、乳酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機および有機酸との塩を包含する。
【００７３】
本明細書において使用されるとき、「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状および分岐状の飽和炭化水素基の両方のことをいい；一方「低級アルキル」という用語は、１〜５個の炭素原子を有する直鎖状および分岐状の飽和炭化水素基の両方、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのことをいう。
【００７４】
「低級アルキルスルホニルアミド」という用語は、上記と同義の「低級アルキル」基で置換されているスルホニルアミド基のことをいう。
【００７５】
「シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を有する環状炭化水素基のことをいう。このような基は、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどである。
【００７６】
「場合により置換されているフェニル」という用語は、非置換フェニル、または低級アルキル、アルコキシ基もしくはハロゲン化アルキル（たとえば、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル）のような置換基でモノ、ジもしくはトリ置換されているフェニル基、またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノもしくはアセトアミドで置換されているか、またはフェニルもしくはトリアルキルシリルなどで置換されているフェニルのことをいう。
【００７７】
本明細書において使用されるとき、「複素環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、５員または６員環のことをいう。好ましい複素環の例は、フラン、チオフェン、ピロール、ピリジンおよびピリミジンである。この複素環は、非置換であっても、または「置換されているフェニル」に関するものと同義の置換基で置換されていてもよい。
【００７８】
本明細書において使用されるとき、「脱離基」とは、ハロゲン（たとえば、塩素、臭素またはヨウ素）のような従来使用される容易に置換される官能基、またはスルホン酸誘導体（たとえば、ｐ−トルエンスルホナート、ブロシラート（ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）、メチルスルホナート、トリフラート（トリフルオロメチルスルホナート）など）のような有機酸残基のことをいう。
【００７９】
脱離基の求核置換（工程１および７）は、当該分野において既知の方法により、たとえば、塩基性条件下で不活性有機溶媒中で行われる。「不活性有機溶媒」とは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような極性溶媒、またはメタノール、エタノールもしくはイソプロパノールのようなアルコール、またはジオキサンもしくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような環状エーテル、またはジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、またはトルエンのような芳香族炭化水素、またはアセトニトリルのようなニトリル、または挙げられた溶媒の混合物のことをいう。塩基としては、無機または有機塩基が使用される。好ましい無機塩基は、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコラートまたはシラノラートである。好ましい有機塩基は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリプロピルアミンなどのような第三級アミンである。
【００８０】
「アミノ保護基」という用語は、本発明の範囲において、ペプチド化学で使用されるような基、たとえば、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニルなど；トリクロロエトキシカルボニルなどのような置換アルコキシカルボニル基；場合により置換されているアラルキルオキシカルボニル基、たとえば、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル；トリチルまたはベンズヒドリルのようなアラルキル基；ホルミルまたはアセチルのようなアルカノイル基；クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチルまたはトリフルオロアセチルのようなハロゲン化アルカノイル基；あるいはトリメチルシリル基のようなシリル保護基のことをいう。特に好ましいアミノ保護基は、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｚ）である。水素化工程（工程５）が高度にエナンチオ選択的であるには、保護された窒素が塩基性であることが必須であるため、ベンジルは、特に好ましい保護基である。
【００８１】
「カルボン酸保護基」という用語は、本発明の範囲において、カルボン酸の酸性プロトンを置換するのに従来使用されている保護基のことをいう。このような基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，  ｐｐ．  １５２−１９２（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  １９８１）に記載されている。好ましくは、これらの例は、メトキシメチル、メチルチオメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、ベンズヒドリル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、イソプロピルジメチルシリルを包含する。好ましいのは、ベンズヒドリル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジルおよびアリルである。特に好ましいカルボン酸保護基は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルである。
【００８２】
適切な保護基およびこれらの開裂のための方法は、当業者にはよく知られているが、当然ながら、化合物中の他の構造要素が影響を受けない条件下での方法によって開裂できる保護基だけを使用することができる。
【００８３】
「酸素酸または錯体酸（ｃｏｍｐｌｅｘ  ａｃｉｄ）」という用語は、本発明の範囲において、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌＯ４、ＨＢｒＯ４、ＨＩＯ４、ＨＮＯ３、Ｈ３ＰＯ４、ＣＦ３ＳＯ３ＨまたはＣ６Ｈ５ＳＯ３Ｈの群からの酸、さらにはホウ素、リン、ヒ素、アンチモンまたはビスマスの元素とのハロゲン錯体を意味する。ＨＣｌＯ４、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ、ＨＰＦ６、ＨＢＦ４、ＨＢ（Ｐｈ）４、ＨＢ〔３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３〕４、ＨＳｂＦ６およびＨＡｓＦ６は、好ましい典型であり、ＨＳｂＦ６およびＨＢＦ４が最も好ましい。
【００８４】
【実施例】
実施例の記載には、以下の略語を使用する：
ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：（６，６′−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）
ＢＩＰＨＥＭＰ：（６，６′−ジメチルビフェニル−２，２′−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）
ＢＩＮＡＰ：〔（１，１′−ビナフチル）−２，２′−ジイル〕ビス（ジフェニルホスフィン）
ｍＴｏｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：（６，６′−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビス（ｍ−トリル）ホスフィン〕
（３，５−Ｘｙｌ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：（６，６′−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン〕
（３，５−Ｅｔ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：（６，６′−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビス（３，５−ジエチルフェニル）ホスフィン〕
（３，５−ｉＰｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：（６，６′−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビス（３，５−ジイソプロピルフェニル）ホスフィン〕
（３，５−ＣＦ３）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：（６，６′−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ホスフィン〕
（３，５−ｉＰｒ，４−ＭｅＯ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：（６，６′−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビス（３，５−ジイソプロピル−４−メトキシフェニル）ホスフィン〕
（３，５−Ｍｅ，４−ＭｅＯ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：（６，６′−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビス（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィン〕
（３，５−ｔＢｕ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：（６，６′−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビス（３，５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスフィン〕
（３，５−ＴＭＳ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：（６，６′−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビス（３，５−トリメチルシリルフェニル）ホスフィン〕
ＣＯＤ：１，５−シクロオクタジエン
ＤＰＥＮ：１，２−ジフェニルエチレンジアミン
ＤＡＣＨ：ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン
ＤＴＢＥＮ：１，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエチレンジアミン
ＤＡＢＮ：２，２′−ジアミノ−１，１′−ビナフタレン
ＤＣＥＮ：１，２−ジシクロヘキサンエチレンジアミン
ＤＡＩＰＥＮ：１，１−ジ（ｐ−メトキシフェニル）−２−イソプロピルエチレンジアミン
Ｓ／Ｃ；基質対触媒モル比
Ｓ／塩基：基質対塩基モル比
【００８５】
以下の実施例により本発明をさらに説明する：
【００８６】
実施例１（工程１）
４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エトキシカルボニルメチルアミノ）酪酸エチルエステルの調製
【００８７】
【化５４】
0003598277.tif 000018
【００８８】
実施例１．１
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４０ｍｌ中のＮ−ベンジルグリシンエチルエステル４．９ｍｌ（２５．８ｍｍｏｌ）および４−ブロモ酪酸エチル７．７ｍｌ（５１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でトリエチルアミン９．０ｍｌ（６４．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６５℃まで加熱して２３時間撹拌し、次に室温まで冷却して、ＤＭＦを留去した。残留物を水１００ｍｌおよび酢酸エチル１００ｍｌを添加した。抽出後、相を分離し、有機相を水で２回、合計１００ｍｌで洗浄して、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により精製することによって、生成物７．１ｇ（８８．８％）を、黄色の油状物として得た。
質量分析（ＩＳＰ）：３０８（１００，〔Ｍ＋Ｈ〕＋）
【００８９】
実施例１．２
ジオキサン１０リットル中の４−ブロモ酪酸エチル２．５７リットル（１７．２５ｍｏｌ）の溶液に、１００℃でＮ−ベンジルグリシンエチルエステル１．７２ｋｇ（８．５４ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に還流下で６時間にわたり、トリエチルアミン３．１０リットル（２２．２４ｍｏｌ）を滴下し、次に還流下１６時間撹拌した。この懸濁液を５０℃まで冷却して、トルエン１０リットルを加え、０℃で１時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮することにより、粗生成物３．０８ｋｇを得た。
【００９０】
実施例２（工程２）：
ｒａｃ−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−４−ピペリジンカルボン酸エチル塩酸塩の調製
【００９１】
【化５５】
0003598277.tif 000019
【００９２】
実施例２．１
トルエン１８ml中の４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エトキシカルボニルメチルアミノ）酪酸エチルエステル２．８ｇ（９．１mmol）の溶液に、室温でナトリウムエトキシド９８０．０mg（１３．７mmol）を添加した。反応混合物を８５℃まで加熱して３．５時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を氷水５０mlに注入し、トルエン５０mlで処理し、次に抽出した。水相を酢酸エチルの合計１００mlで抽出し、有機相を水で２回、合計１００mlで洗浄して、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去することにより、粗生成物２．２ｇを得た。この粗生成物を、メチルアルコール中のＨＣｌの溶液（２０％（重量））３．７mlで処理し、次に減圧下で溶媒を除去することにより、粗生成物２．４ｇを、白色の結晶として得た。この結晶を還流下イソプロパノール３０mlに溶解し、溶液を室温まで冷却して、この温度で２時間撹拌した。生成した結晶を濾過用漏斗で分離して、イソプロパノール（４℃）３mlで洗浄し、乾燥することにより、生成物１．８ｇ（６７．５％）を、白色の結晶として得た。
質量分析（ＩＳＰ）：262(100,〔M+H〕+)。
【００９３】
実施例２．２
トルエン１０リットル中の実施例１．２からの粗４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エトキシカルボニルメチルアミノ）酪酸エチルエステル２．０２kg（５．６０mol）の溶液に、室温でナトリウムエトキシド０．７９kg（１１．０３mol）を添加した（発熱）。この反応混合物を８５℃まで加熱して３．５時間撹拌した。こうして生成した懸濁液を室温まで冷却して、トルエン５リットルおよびダイカライトスピーデックス（dicalite speedex）０．５kgを添加した。酢酸０．７リットルをゆっくり加えて中和後、懸濁液を濾過した。濾液を容量９リットルまで濃縮して、エタノール中のＨＣｌ（４．９Ｍ）１．４リットル（６．８６mol）を加えた。結晶の生成後、トルエン８リットルの添加によりエタノールを減圧下で交換した。こうして生成した懸濁液にトルエン５リットルを加え、０℃で１６時間撹拌し、次いで濾過した。結晶を乾燥することにより、生成物１．６２kg（９４％）を得た。
【００９４】
実施例３（工程３）：
ｒａｃ−１，４−ジベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【００９５】
【化５６】
0003598277.tif 000020
【００９６】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３８．３ｇ（３４１．０ｍｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラン６２５ｍｌとの混合物を、室温で０．５時間撹拌した。生じた乳濁溶液を０℃まで冷却し、次にＮ−ベンジル−３−オキソ−４−ピペリジンカルボン酸エチル塩酸塩５０．０ｇ（１６８．０ｍｍｏｌ）を粉末落下用漏斗により加えた。温度を５℃未満に保持した。この混合物を室温まで温め、さらに１時間撹拌すると、黄色の溶液が得られた。０℃まで冷却後、無水テトラヒドロフラン２０．０ｍｌ中の臭化ベンジル３０．２ｇ（１７６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０．５時間かけて滴下した。２℃の最高温度を観察した。反応混合物を室温まで温めて４時間撹拌した。反応溶液を０℃まで冷却して、飽和塩化アンモニウム溶液２００ｍｌをゆっくり加えた。抽出および相分離の後、水相を酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍｌで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、残留物を乾燥することにより、粗生成物５８．３ｇ（９９．３％）を得た。
質量分析（ＩＳＰ）：３５２（１００，〔Ｍ＋Ｈ〕＋），  １７４（１５）。
【００９７】
実施例４（工程４）：
ｒａｃ−１，４−ジベンジル−３−オキソピペリジン塩酸塩の調製
【００９８】
【化５７】
0003598277.tif 000021
【００９９】
無水エタノール１１８．０ｍｌ中の粗ｒａｃ−１，４−ジベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１１８．０ｇ（３３６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、次に３７％塩酸４０５ｍｌ（４．９ｍｏｌ）を注意して加えた。反応温度を７℃未満に保持した。最後に混合物を１９時間加熱して還流した。この暗褐色の溶液に、ｒａｃ−１，４−ジベンジル−３−オキソピペリジン塩酸塩の結晶少量を加え、次にこの混合物が室温まで冷却するのを待ち、さらに２時間撹拌した。生じた結晶は、ブフナー漏斗で回収して脱イオン水６０ｍｌで２回洗浄した後、乾燥することにより、粗生成物１０２．２ｇを得た。次に酢酸エチル４００ｍｌを粗生成物に加え、この混合物を２時間還流し、次いで室温まで冷却した。生じたベージュ色の懸濁液を濾過し、この結晶を酢酸エチル５０ｍｌで２回洗浄して、乾燥することにより、生成物８２．２ｇ（２つの工程で７８％）を得た。
質量分析（ＩＳＰ）：２８０（１００，〔Ｍ＋Ｈ〕＋），  ２６２（９）。
融点：２０２〜２０３℃。
【０１００】
実施例５（工程５）：
ｃｉｓ−１，４−ジベンジル−３−ヒドロキシピペリジンの調製
【０１０１】
【化５８】
0003598277.tif 000022
【０１０２】
実施例５．１
グローブボックス内（Ｏ２含量≦２ｐｐｍ）で、２０ｍｌメスフラスコに〔ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−Ｘｙｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）〕１４．０３ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）を取り、イソプロパノール２０ｍｌを目盛線まで注いだ。この清澄な黄色の触媒溶液を、マグネティック撹拌棒により室温で２０分間撹拌した。Ｒｕ錯体は、Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  １９９８，  ３７，  １７０３−１７０７と同様に、（Ｓ）−３，５−Ｘｙｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、〔ＲｕＣｌ２（ＣＯＤ）〕ｎおよび（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮの反応により調製した。グローブボックス内で、ガラスフラスコに１，４−ジベンジルピペリジン−３−オン塩酸塩４１．０６ｇ（０．１３０ｍｏｌ）、イソプロパノール２０５ｍｌおよびカリウムｔｅｒｔ−ブチラート１７．５１ｇ（０．１５６ｍｏｌ）を充填した。生じた懸濁液を１０分間撹拌し、３８０ｍｌ撹拌ステンレス鋼オートクレーブ中に移し、続いて触媒溶液４．０ｍｌ、Ｓ／Ｃ＝５０，０００を加えた。次にオートクレーブをシールして水素化ラインに接続した。水素化は、室温で撹拌しながら４×１０６Ｐａの全圧で行った。３時間後、水素化混合物（黄色の懸濁液）をオートクレーブから取り出した。そこからの試料を濾過し、蒸発乾固して、以下のとおり分析した：
【０１０３】
ａ）試料２５ｍｇをピリジン０．８ｍｌに溶解して、市販のＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）＋５％トリメチルクロロシラン（ＴＭＳ）溶液０．２ｍｌでシリル化した。パーマフェーズ（Ｐｅｒｍａｐｈａｓｅ）ＰＶＭＳ／５４カラムでのガスクロマトグラフィー分析では、完全な転換および９９：１のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ比を示した。保持時間：１０．６５分（ｔｒａｎｓ−１，４−ジベンジルピペリジン−３−オール）、１０．８０分（ｃｉｓ−１，４−ジベンジルピペリジン−３−オール）、１１．１５分（ｒａｃ−１，４−ジベンジルピペリジン−３−オン）。
【０１０４】
ｂ）反応混合物の試料約０．６ｍｌを水／酢酸エチル混合物にとり、５％塩化アンモニウム溶液で処理した。有機相を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。生成物約５〜１０ｍｇを含むアリコートのＨＰＬＣ分析により、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ比が９９：１であることを確認し、（Ｓ，Ｓ）−ｃｉｓ−１，４−ジベンジルピペリジン−３−オールのエナンチオマー純度（ｅｅ）が９１％であることがわかった。カラム：２×キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＳ、（２５０×４．６ｍｍ）、ダイセル化学工業（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）、カタログ番号２００２５；移動相：ｎ−ヘキサン中の１％（ｖ／ｖ）エタノール；流量１．２ｍｌ／ｍｉｎ；圧力６×１０５Ｐａ。以下の保持時間を観察した：１１．２分  ｃｉｓ−（Ｒ，Ｒ）−生成物；１２．５分  ｃｉｓ−（Ｓ，Ｓ）−生成物；１７．５分および１９．５分  出発物質（２つのエナンチオマー）、１７．５分および１９．５分  ｔｒａｎｓ−生成物（２つのエナンチオマー）。
【０１０５】
実施例５．２（スケールアップ）
グローブボックス内（Ｏ２含有量≦２ｐｐｍ）で、１００ｍｌメスフラスコに〔ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−Ｘｙｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）〕６８．３ｍｇ（０．０６３３ｍｍｏｌ）を取り、イソプロパノールを目盛線まで注いだ。この清澄な黄色の触媒溶液を、マグネティック撹拌棒により室温で２０分間撹拌し、次に触媒添加装置に移した。１２Ｌハステロイ（Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ）Ｃ４撹拌オートクレーブに、ｒａｃ−１，４−ジベンジルピペリジン−３−オン塩酸塩１．００ｋｇ（３．１７ｍｏｌ）、イソプロパノール５リットルおよびカリウムｔｅｒｔ−ブチラート４２６．３６ｇ（３．８ｍｏｌ）を充填した（Ｓ／Ｃ＝５０，０００）。次にオートクレーブをシールし、雰囲気をアルゴンで交換し、最後にオートクレーブを水素化ラインに接続した。水素化は、室温で撹拌しながら４×１０６Ｐａの全圧で行った。４時間後、水素化混合物（黄色の懸濁液）をオートクレーブから取り出した。そこからの試料を濾過し、蒸発乾固して、実施例５．１に記載されたように分析した：完全な転換、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ生成物９９．１：０．６、ｅｅ９１％（（Ｓ，Ｓ）立体配置のｃｉｓ−生成物）。
【０１０６】
実施例５．３〜５．１２
表１の実験を、Ｓ立体配置の種々のキラルなジホスフィンを使用して、実施例５．１と同様に行った。
【０１０７】
【表１】
0003598277.tif 000023
【０１０８】
実施例５．１３〜５．１５
表２の実験を、以下の条件下で行った：１８５ｍｌオートクレーブ、１．３ｇスケール、イソプロパノール中ｃ＝５％、水素２０℃、４×１０６Ｐａ。ルテニウム触媒は、グローブボックス内で、錯体〔ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−（３，５−Ｘｙｌ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（ＤＭＦ）ｎ〕をキラルなジアミン１ｍｏｌ当量とともに室温で１時間撹拌することにより調製した。
【０１０９】
【表２】
0003598277.tif 000024
【０１１０】
実施例５．１６〜５．２２
表３の実験を、種々の条件を用いて、実施例５．１と同様に行った。触媒：〔ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−Ｘｙｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）〕、塩基：ＫＯｔＢｕ、Ｓ／塩基＝５ｃ）、１８５ｍｌオートクレーブ、９．５ｇスケール。
【０１１１】
【表３】
0003598277.tif 000025
【０１１２】
実施例５．２３
実施例５．１と同様に、ｒａｃ−１，４−ジベンジルピペリジン−３−オン塩酸塩４１．０６ｇを、〔ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｉＰｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）〕１．４ｍｇ（Ｓ／Ｃ＝１００，０００）の存在下で１６時間不斉水素化することにより、処理後、ｅｅ９７％の（Ｓ，Ｓ）−ｃｉｓ−１，４−ジベンジルピペリジン−３−オールを得た。
【０１１３】
実施例５．２４
実施例５．２３と同様ではあるが、３０℃の温度で、ｒａｃ−１，４−ジベンジルピペリジン−３−オン塩酸塩４１．０６ｇを、〔ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｉＰｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）〕３．０ｍｇ（Ｓ／Ｃ＝５０，０００）の存在下で不斉水素化することにより、処理後、ｅｅ９６％の（Ｓ，Ｓ）−ｃｉｓ−１，４−ジベンジルピペリジン−３−オールを得た。
【０１１４】
実施例５．２５〜５．２８
表４の実験を、以下の条件下で行った：３０ｍｌオートクレーブ、ｒａｃ−１，４−ジベンジルピペリジン−３−オン０．４５ｇ、イソプロパノール中ｃ＝１０％、２０℃、水素４×１０６Ｐａ。触媒：〔ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｉＰｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）〕、Ｓ／Ｃ＝３００、Ｓ／塩基＝５（塩酸塩の中和のための１ｍｏｌ当量に加えて）。
【０１１５】
【表４】
0003598277.tif 000026
【０１１６】
実施例５．２９〜５．３２
表５の実験を、以下の条件下で行った：１８５ｍｌオートクレーブ、９．５ｇスケール、イソプロパノール（２３ｍｌ）と共溶媒（２３ｍｌ）との混合物、２０℃、水素４×１０６Ｐａ。触媒：〔ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｉＰｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）〕、Ｓ／Ｃ＝５０，０００、Ｓ／ＫＯＣ（ＣＨ３）３＝５（塩酸塩の中和のための１ｍｏｌ当量に加えて）。
【０１１７】
【表５】
0003598277.tif 000027
【０１１８】
実施例６（工程６）
（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルピペリジン−３−オールの調製（水素化後の処理およびアミノ基の脱保護）
実施例６．１
実施例５．１からの反応混合物に、酢酸エチル３００ｍｌ、水１７０ｍｌ、５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液５０ｍｌおよび水相を飽和させるための固体ＮａＣｌを添加した。相分離後、水相を酢酸エチル２００ｍｌで２回抽出して、有機相を食塩水１５０ｍｌで２回洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を留去することにより、粗生成物３５．６ｇを淡黄色の結晶として得た。この物質をエタノール４００ｍｌに溶解し、室温で１０％  Ｐｄ／Ｃ  ６．７ｇ（６．３ｍｍｏｌ）を加えて、Ｈ２雰囲気下、５５℃で２時間撹拌した。次に濾過および溶媒の留去により、粗生成物２５．３ｇを無定形物質として得た。この粗生成物を１００℃でトルエン１００ｍｌに溶解し、６５℃に冷却して、ヘキサン１２５ｍｌを加えた。こうして生成した懸濁液を３５℃に冷却し、再度ヘキサン１２５ｍｌを加えた。この懸濁液を０℃で４８時間撹拌し、次に濾過することにより、生成物（ｅｅ＝９９．８％）１０．０ｇを白色の結晶として得た。母液（１３．９ｇ）を９０℃でトルエン４５ｍｌに溶解し、５５℃でヘキサン５５ｍｌを加えて、４５℃に冷却し、再度ヘキサン５５ｍｌを加えた。この懸濁液を室温で１６時間および０℃で３時間撹拌し、濾過することにより、生成物（ｅｅ＝９９．９％）９．７ｇを白色の結晶として得た。（全収率８１．５％）
質量分析（ＥＩ）：１９１（１００，〔Ｍ〕），  １１８（７６），  ９１（４４），  ３０（１００）。
融点：９１．５〜９２．５℃。
【０１１９】
実施例６．２（水素化後の処理、アミノ基の脱保護および溶解剤の存在下での結晶化）
実施例５．１からの反応混合物を５％  ＮＨ４Ｃｌ水溶液１０ｍｌで処理して、５０ｍｌの総容量まで減圧下で濃縮した。この残留物に水５０ｍｌ、ＮａＣｌ  １６ｇ、５％  ＮＨ４Ｃｌ水溶液５０ｍｌを添加して、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。有機相を食塩水１００ｍｌで２回洗浄し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、溶媒を減圧下で留去した。残留物をエタノール１０５ｍｌに溶解し、室温で１０％  Ｐｄ／Ｃ  １．８ｇ（１．７ｍｍｏｌ）を添加して、Ｈ２雰囲気下、５５℃で２．５時間撹拌した。次に濾過および溶媒の留去により、粗生成物６．２ｇを黄色の油状物として得た。粗生成物をメタノール１８０ｍｌに溶解して、６５℃でメタノール２５ｍｌ中の（＋）−ジ−Ｏ，Ｏ′−ｐ−トリル−Ｄ−酒石酸６．２ｇ（１５．７３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この懸濁液を室温まで冷却し、この温度で４８時間撹拌し、０℃に冷却して２時間撹拌した。この懸濁液を濾過することにより、塩（ｅｅ＝９８．９％）９．２ｇを白色の結晶として得た。この生成物９．０９ｇをメタノール４６０ｍｌに溶解し、１時間還流下で撹拌し、ゆっくり室温まで冷却して室温で１６時間撹拌した。この懸濁液を０℃まで冷却し、ジエチルエーテル４６０ｍｌで処理して３時間撹拌した。この懸濁液を濾過することにより、塩８．６５ｇ（７２．５％）を得た。この塩４．０２ｇをＣＨ２Ｃｌ２  ４０ｍｌに溶解して１Ｎ    ＮａＯＨ水溶液２０ｍｌを添加した。抽出および相分離の後、水相をＣＨ２Ｃｌ２  ２０ｍｌで２回抽出して、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去することにより、生成物（１００％、ｅｅ＝９９．６％）２．０ｇを得た。全収率は、７２．５％であった。
【０１２０】
実施例７（工程７）：
（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−１−〔２−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）エチル〕ピペリジン−３−オールの調製
【０１２１】
【化５９】
0003598277.tif 000028
【０１２２】
実施例７．１
ＣＨ２Ｃｌ２  ５０ｍｌ中の４−（２−クロロエタンスルホニル）フェノール５．５ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、３７℃でトリエチルアミン３．７ｍｌ（２６．４ｍｍｏｌ）を添加して３．２５時間撹拌した。次いでＣＨ２Ｃｌ２  ４０ｍｌ中の（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルピペリジン−３−オール４．５ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて加えた。反応混合物を３７℃で３時間撹拌し、室温まで冷却して、水８０ｍｌおよび固体ＮａＣｌを添加した。抽出および相分離後、水相をＣＨ２Ｃｌ２  ７０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、容量７０ｍｌまで濃縮し、トルエン７５ｍｌを加えて、容量約１００ｍｌまで濃縮した。０℃で３日後、この懸濁液を５０ｍｌまで濃縮して、濾過することにより、粗生成物９．２ｇを白色の結晶として得た。ＳｉＯ２（ＣＨ２Ｃｌ２／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ｔＢＭＥ）＝１９／１）でのクロマトグラフィー精製により、生成物７．２ｇ（８７．１％）を白色の粉末として得た。
質量分析（ＩＳＰ）：３９８（８，〔Ｍ＋Ｎａ〕＋），  ３７６（１００，〔Ｍ＋Ｈ〕＋），  ３５８（１２）。
融点：１５５．５〜１５６．２℃。
【０１２３】
実施例７．２
実施例７．１と同様であるが、クロマトグラフィー精製のかわりに、粗生成物を結晶化（メタノールに溶解し、次いでトルエンによりメタノールを交換した）により精製した。
【０１２４】
実施例８（図式４の工程ａ）
４−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）フェノールの調製
【０１２５】
【化６０】
0003598277.tif 000029
【０１２６】
メチルアルコール５０ｍｌ中の４−メルカプトフェノール５．０ｇ（３５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、−５℃で３０分かけて１Ｎ    ＮａＯＨ水溶液３９．２ｍｌ（３９．２ｍｍｏｌ）を滴下し、−５℃で１時間撹拌した。次にメチルアルコール１６．５ｍｌ中の２−ブロモエタノール５．２ｍｌ（３９．２ｍｍｏｌ）の溶液を−５℃で１５分かけて滴下により加えた。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、濃縮して、残留物を水１０ｍｌおよびｔＢＭＥ３０ｍｌを添加した。抽出および相分離後、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３  ２０ｍｌおよび食塩水２０ｍｌで洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で溶媒を除去することにより、粗生成物６．０３ｇを得た。この粗生成物を４０℃でｔＢＭＥ１８ｍｌに溶解し、次にヘキサン２５ｍｌを滴下した。こうして生成した懸濁液を室温で１６時間および４℃で１時間撹拌した。濾過用漏斗で結晶を分離して、ヘキサン（４℃）５ｍｌで洗浄することにより、生成物４．８ｇ（７７．７％）を白色の結晶として得た。
質量分析（ＩＳＮ）：２２９（１００，〔Ｍ＋ＯＡｃ〕−），  １６９（２９，〔Ｍ−Ｈ〕−）。
融点：７１．５〜７２．０℃。
【０１２７】
実施例９（図式４の工程ｂ）
４−（２−ヒドロキシエタンスルホニル）フェノールの調製
【０１２８】
【化６１】
0003598277.tif 000030
【０１２９】
メチルアルコール２５ｍｌ中の４−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）フェノール５．０ｇ（２８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０℃で２０分かけてオキソン２６．３ｇ（４２．８ｍｍｏｌ）で少量ずつ添加した。この懸濁液を、室温（発熱反応）で２時間撹拌し、濾過して、濾液に亜硫酸水素ナトリウム水溶液（３８〜４０％）１ｍｌを添加した。反応混合物のｐＨを、ＮａＯＨ水溶液（２８％）２ｍｌで７に調整し、この懸濁液を濾過して、濾液から溶媒を留去した。残留物をトルエン２０ｍｌを加え、次に溶媒を留去した。この操作を２回繰り返すことにより、粗生成物６．８１ｇを白色の結晶として得た。
質量分析（ＥＩ）：２０２（９，〔Ｍ〕），  １７４（１３），  １５７（３０），  １０９（３２），  ９４（１００）
融点：１２５．９〜１２７．６℃。
【０１３０】
実施例１０（図式４の工程ｃ）
４−（２−クロロエタンスルホニル）フェノールの調製
【０１３１】
【化６２】
0003598277.tif 000031
【０１３２】
ＣＨ２Ｃｌ２  ３５ｍｌ中の粗４−（２−ヒドロキシエタンスルホニル）フェノール６．８１ｇの溶液に、室温でピリジン５．３ｍｌ（６５．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物に、０℃で１５分かけてＣＨ２Ｃｌ２  １０ｍｌ中の塩化チオニル４．２ｍｌ（５７．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。室温で６５時間後、反応混合物に食塩水３５ｍｌを加え、抽出して、有機相を半飽和ＮａＣｌ水溶液の合計１００ｍｌで２回で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で溶媒を除去することにより、粗生成物６．７７ｇを得た。この粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２  ２．５ｍｌとトルエン２５ｍｌの混液に溶解して、５０℃で２４時間、室温で２４時間および０℃で４８時間撹拌した。こうして生成した懸濁液を濾過することにより、生成物５．４４ｇ（２工程で８６．５％）を白色の結晶として得た。
質量分析（ＥＩ）：２２０（１７，〔Ｍ〕），  １５７（１００），  １０９（１８），  ９４（１７），  ９３（６０），  ６５（４１）。
融点：７２．５〜７３．５℃。
【０１３３】
実施例１１（図式１の工程６＊）
ｒａｃ−４−ベンジルピペリジン−３−オン塩酸塩の調製
【０１３４】
【化６３】
0003598277.tif 000032
【０１３５】
ｒａｃ−１，４−ジベンジル−３−オキソピペリジン塩酸塩５０．０ｇ（０．１５８ｍｏｌ）、水０．５０リットルおよび５％パラジウム担持炭（Ｐｄ／Ｃ）１０．０ｇよりなる懸濁液を水素雰囲気下、ガス３．５リットルを消費するまで（１時間）撹拌した。次にＰｄ／Ｃを濾過して、水ですすぎ、濾液から溶媒を留去して、残留物をイソプロパノールにとった。自発的に結晶化が開始して、５℃において一晩で完了した。沈殿物を濾過し、フィルターケークを冷イソプロパノールですすぎ、一定重量になるまで乾燥（２００Ｐａ｛０．２ｍｂａｒ｝、室温、２時間）することにより、ｒａｃ−４−ベンジルピペリジン−３−オン塩酸塩３０ｇを淡黄色の結晶として得た。
0003598277.tif 000033
【０１３６】
実施例１２（図式１の工程５＊）
（Ｓ，Ｓ）−ｃｉｓ−４−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジンの調製
【０１３７】
【化６４】
0003598277.tif 000034
【０１３８】
実施例１２．１
グローブボックス内（Ｏ２含有量≦２ｐｐｍ）で、２０ｍｌメスフラスコに〔ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−（３，５−ｉＰｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）〕７．８２ｍｇ（０．００６０ｍｍｏｌ）を取り、イソプロパノール２０ｍｌを目盛線まで注いだ。この清澄な黄色の触媒溶液を、マグネティック撹拌棒により室温で２０分間撹拌した。グローブボックス内で、ガラスフラスコにｒａｃ−４−ベンジルピペリジン−３−オン塩酸塩４０．６３ｇ（０．１８０ｍｏｌ）、イソプロパノール１８７ｍｌおよびカリウムｔｅｒｔ−ブチラート２４．２４ｇ（０．２１６ｍｏｌ）を仕込んだ。生じた懸濁液を１５分間撹拌し、３８０ｍｌ撹拌ステンレス鋼オートクレーブ中に移し、続いて触媒溶液、Ｓ／Ｃ＝３０，０００を加えた。次にオートクレーブをシールして水素化ラインに接続した。水素化は、室温で撹拌しながら全圧４×１０６Ｐａで行った。２２時間後、水素化混合物（黄色の懸濁液）をオートクレーブから取り出して濾過した。この橙色の濾液に、酢酸２．０７ｍｌおよび活性炭（ＣＰＬ）３．４４ｇを加えた。この懸濁液をアルゴン下室温で１時間撹拌して濾過した。この黄色の濾液を４２℃および１０２Ｐａ｛１ｍｂａｒ｝で蒸発乾固した。黄色の固体残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル６００ｍｌにとって、１Ｎ    ＨＣｌ  ２７０ｍｌ（０．２７ｍｏｌ）中で抽出した。この酸性水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル３００ｍｌで洗浄し、最後に２８％ＮａＯＨ溶液４６．３ｍｌ（０．３２４ｍｏｌ）を加えることにより、ｐＨを１１にした。この水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル全部で１リットルで抽出して、エーテル相を食塩水０．６０リットルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して、最後に４２℃および１０２Ｐａ｛１ｍｂａｒ｝で蒸発乾固した。残留物をトルエン１００ｍｌにとり、再度蒸発乾固することにより、ｅｅ９６．８％および９８．６：１．４のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ比をもつ粗（Ｓ，Ｓ）−ｃｉｓ−４−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン３４．６９ｇを得た。トルエン１２０ｍｌおよびヘキサン３００ｍｌから０℃で粗生成物を結晶化して、濾過および４０℃／１０２Ｐａ｛１ｍｂａｒ｝で乾燥した後、（Ｓ，Ｓ）−ｃｉｓ−４−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン１９．３５ｇを８６〜８８℃の融点を持つオフホワイト色の結晶として得た。
【０１３９】
試料を以下のとおり分析した：
試料２０ｍｇに、ピリジン中のトリフルオロ酢酸無水物を添加し、そのトリフルオロ酢酸塩にして、キラルカラム（ＢＧＢ−１７４、ＢＧＢ分析ＡＧ（ＢＧＢ  Ａｎａｌｙｔｉｃ  ＡＧ）（Ｌａｕｆｒａｉｎｗｅｇ  １３９，  ＣＨ−４４６９  Ａｎｗｉｌ）から市販、１５ｍ×０．２５ｍｍ、１００〜２２０℃、２℃／ｍｉｎでプログラムされている）でのガスクロマトグラフィーにより分析した。保持時間：３５．１９分  （Ｒ，Ｒ）−ｃｉｓ−４−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン、３５．７８分  （Ｓ，Ｓ）−ｃｉｓ−４−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン、３７．８７分および３９．２０分  ｔｒａｎｓ−４−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン。
【０１４０】
実施例１２．２
表６に示す実施例を、実施例１２．１と同様に、３５ｍｌオートクレーブ中で０．３４ｇスケールで基質対触媒比３００により（実施例番号１２．２．１〜１２．２．４）、または１８５ｍｌオートクレーブ中、９ｇスケールで基質対触媒比５０，０００で（実施例番号１２．２．５〜１２．２．７）、Ｓ立体配置をもつ種々のキラルなジホスフィンを使用して行った。
【０１４１】
【表６】
0003598277.tif 000035
【０１４２】
実施例１２．３
表７に示す実施例を、実施例１２．１と同様に、１８５ｍｌオートクレーブ中、９ｇスケールで２０℃で、水素圧４ＭＰａ｛４０ｂａｒ｝下で、濃度２０％で、２０時間、Ｓ／塩基＝５（塩基はＫＯｔＢｕ）およびＳ／Ｃ＝５０，０００で、触媒として〔ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−（３，５−ｉＰｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）〕を使用して行った。種々のパラメーターを変更した。
【０１４３】
【表７】
0003598277.tif 000036