(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１１７】
0003579350.tif 000125
〔式中、
Ｒ1は、ヘテロアリールであり、
Ｒ2はアリールであり；及び
Ｑは−ＮＲ4−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり：ここで
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、−ＯＲ5（ここにおいてＲ5は水素、アルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルである）、−ＳＯ2Ｒ″（ここにおいてＲ″はアルキル、アミノ、モノ置換アミノ又はジ置換アミノである）、−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここにおいてＲ′及びＲ″は独立して水素、アルキルまたはヘテロアルキルである）、−（アルキレン）−Ｚ又は−（アルキレン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚであり：
Ｚは、シアノ；
−ＣＯＯＲ7（ここでＲ7は水素又はアルキルである）；
−ＣＯＮＲ8Ｒ9（ここでＲ8は水素又はアルキルであり；Ｒ9はアルコキシ又は−（アルキレン）−ＣＯＯＲ7であり、あるいはＲ8とＲ9はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成する）；
−Ｃ（＝ＮＲ10）（ＮＲ11Ｒ12）（ここでＲ10、Ｒ11及びＲ12は独立して水素又はアルキルを表し；あるいはＲ10とＲ11は一緒になって、ｎが２又は３である−（ＣＨ2）n−であり、かつＲ12は水素又はアルキルである）；又は
−ＣＯＲ13（ここでＲ13はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである）であり；及びＲ6は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、−ＣＯＯＲ14、−（アルキレン）−ＣＯＯＲ14（ここにおいてＲ14は水素又はアルキルである）、−ＣＯＮＲ15Ｒ16（ここにおいてＲ15及びＲ16は、独立して水素又はアルキルを表すか、あるいはＲ15及びＲ16は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成する）、−Ｓ（Ｏ)nＲ17（ここにおいてｎは０〜２までの整数であり、Ｒ17はアルキル、アミノ、モノ置換アミノ又はジ置換アミノである）、−ＯＲ18（ここにおいてＲ18は水素、アルキル、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルアルキルである）であり；並びにＲ3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、−ＯＲ19（ここにおいてＲ19は水素、アルキル、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルアルキルである）、−ＣＯＯＲ20（ここにおいてＲ20は水素又はアルキルである）、−ＣＯＮＲ21Ｒ22（ここにおいてＲ21及びＲ22は独立して水素、アルキルまたはヘテロアルキルを表すか、あるいはＲ21及びＲ22はそれらが結合する窒素と一緒になってヘテロ環を形成する）、−Ｓ（Ｏ)nＲ23（ここにおいてｎは０〜２の整数であり、Ｒ23はアルキル、ヘテロアルキル、アミノ、モノ置換アミノ又はジ置換アミノである）、−（アルキレン）−Ｚ″、または−（アルキレン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚ″であり、ここにおいて
Ｚ″はシアノ；
−ＣＯＯＲ24（ここにおいてＲ24は水素又はアルキルである）；
−ＣＯＮＲ25Ｒ26（ここにおいてＲ25及びＲ26は、独立して水素又はアルキルを表し、あるいはＲ25及びＲ26はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成する）；
−Ｃ（＝ＮＲ27）（ＮＲ28Ｒ29）（ここにおいてＲ27、Ｒ28、Ｒ29は独立して水素又はアルキルを表すか、あるいはＲ27及びＲ28は、ｎが２又は３である−（ＣＨ2）n−であり、Ｒ29は水素又はアルキルである）；又は、
−ＣＯＲ30（ここにおいてＲ30はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである）であり；
但し、Ｒ3及びＲ6の両者が共にアミノ、モノ置換アミノ又はジ置換アミノではない〕
により表される化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩類、個々の異性体類、及び異性体の混合物の群から選択される化合物。
【請求項２】
Ｑが−ＮＲ4−である式（ＩＳ）、（ＩＶ）及び（ＩＷ）で表される化合物の群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、Ｒ1が、場合によりヘテロアルキル、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲ及びＲ′は、互いに独立して水素、アルキル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアルキルである）、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb〔ここにおいてＲaは水素又はアルキルであり、Ｒbは水素、アルキル、又はＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロ環、任意に置換されたフェニル、イミダゾール又は−Ｓ（Ｏ)nＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である〕、−ＮＲＳＯ2Ｒ″〔ここにおいてＲは水素又はアルキルであり、Ｒ″は、アルキル、又はＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ若しくは−Ｓ（Ｏ)nＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルケニル）−Ｘである〕又は−ＯＲ（ここにおいてＲはアルキルまたはヘテロアルキルである）により置換される、４−ピリジル又は４−ピリミジニル環である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
式中、Ｒ2が、アルキル、ハロ、又はＲがアルキルである−ＯＲから選択される１個又は２個の置換基により任意に置換されたフェニル環である請求項１、２又は３に記載の化合物。
【請求項５】
式中、Ｒ6が水素、メチル、メトキシ、フルオロ又はクロロであり；
Ｒ1が、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−アミノエチルアミノ、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシ又は２−ジメチルアミノエトキシから選択される置換基により２位において任意に置換された４−ピリジル環である請求項１−４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
式中、Ｒ6が水素であり；Ｒ2が、メチル、フルオロ、クロロ又はメトキシから選択される１個又は２個の置換基により置換されたフェニル環であり；Ｒ3は、水素、メチル、クロロ、フルオロ、２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチル又は２−ジメチルアミノエチルである請求項１−５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
式中、Ｒ4が水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−１−イル）エチル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ又は３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシである請求項１−６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
３−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン；
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン；
３−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン；
３−（４−フルオロフェニル）−１−メトキシ−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン；
３−（４−フルオロフェニル）−１−〔２−（モルホリン−４−イル）エトキシ〕−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン；
３−（４−フルオロフェニル）−１−〔２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ〕−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン；
７−（４−フルオロフェニル）−６−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン；
１−（３−クロロプロピル）−７−（４−フルオロフェニル）−６−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン；
７−（４−フルオロフェニル）−１−〔３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）プロピル〕−６−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン；
６−（２−ブロモピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン；
７−（４−フルオロフェニル）−６−〔２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリジン−４−イル〕−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン塩酸塩；
３−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−フロ〔３，２−ｂ〕ピリジン；
３−（４−フルオロフェニル）−７−メチルチオ−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン；
２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−フロ〔３，２−ｂ〕ピリジン；
２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−フロ〔３，２−ｂ〕ピリジン；
３−（４−フルオロフェニル）−２−〔２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−ピリジン−４−イル〕−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン；
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン；
３−（４−フルオロフェニル）−１−〔２−（ピペリジン−１−イル）エチル〕−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン；
３−（４−フルオロフェニル）−１−〔２−（モルホリン−４−イル）エチル〕−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン；
６−〔２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル〕−７−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン塩酸塩；及び
６−〔２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル〕−７−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項９】
式：
【化１１８】
0003579350.tif 000126
（式中、Ｒ10は、−ＮＨＲ0（ここで、Ｒ0はヒドロキシアルキルである）で置換されたピリジルであり、Ｒ20は、４−フルオロフェニルである）を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ0がヒドロキシプロピルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
医薬的活性物質として使用するための請求項１−１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
炎症性疾患の治療及び予防のための医薬の製造のための、請求項１−１０の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
式：
【化１１９】
0003579350.tif 000127
（式中、Ｙ1はハロゲンであり、かつＺ1は−ＮＨ−ＣＲ1＝ＣＨＲ2であるか、Ｙ1はハロゲンであり、かつＺ1は−Ｎ＝ＣＲ1−ＣＨ3であるか、Ｙ1は−ＣＲ2＝ＣＲ1ＯＴf（式中、ＯＴfはトリフレートである）であり、かつＺ1は−ＮＯ2であるか、Ｙ1は−ＣＯＲ2であり、かつＺ1は−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｅｔであるか、又はＹ1は−ＣＯＲ2であり、かつＺ1は−ＳＣＨ2Ｒ1であり；Ｙ2はハロゲンであり、かつＺ2は−ＮＨ−ＣＲ1＝ＣＨＲ2であり；Ｙ3はＨであり、かつＺ3は−ＮＨ−Ｎ＝ＣＲ1−ＣＨ2Ｒ2であり；Ｙ4はＨであり、かつＺ4は−ＮＨ−Ｎ＝ＣＲ1−ＣＨ2Ｒ2であるか、Ｙ4は−ＣＯＲ2であり、かつＺ4は−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｅｔであるか、又はＹ4は−ＣＯＲ2であり、かつＺ4は−ＳＣＨ2Ｒ1であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ6は、請求項１に記載された通りである）で表される化合物の群から選択される化合物。
【請求項１４】
請求項１−１０の何れか１項に記載の化合物の製造方法であって、式（IIＳ）、（IIＵ）、（IIＶ）及び（IIＷ）：
【化１２１】
0003579350.tif 000128
（式中、Ｒ3及びＲ6は、請求項１に記載された通りであり、Ｙ1、Ｚ1、Ｙ2、Ｚ2、Ｙ3、Ｚ3、Ｙ4及びＺ4は請求項１３に記載された通りである）で表される化合物の群から選択した化合物を環化することを含む方法。
【請求項１５】
請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物（Ｒ4は、水素以外の請求項１で定義された基である）の製造方法であって、式（IIbＳ）、（IIbＵ）、（IIbＶ）及び（IIbＷ）：
【化１２３】
0003579350.tif 000129
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ6は、請求項１に記載の通りであり、Ｑ１は、−ＮＨ−である）で表される化合物の群から選択した化合物に置換基Ｒ4を導入することを含む方法。
【請求項１６】
請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物（Ｑは、Ｏである）の製造方法であって、式（IIaＳ）、（IIaＵ）、（IIaＶ）及び（IIaＷ）：
【化１２４】
0003579350.tif 000130
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ6は、請求項１に記載された通りである）で表される化合物の群から選択した化合物に置換基Ｒ1を導入することを含む方法。
【請求項１７】
請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物（Ｒ6は、アルコキシ、モノ置換若しくはジ置換アミノ、シアノ又はアルキルである）の製造方法であって、式（ＩdＳ）、（ＩdＶ）及び（ＩdＷ）：
【化１２５】
0003579350.tif 000131
（式中、Ｒ60はクロロ又はブロモであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱは請求項１に記載の通りである）で表される化合物の群から選択した化合物を、Ｒ6がアルコキシ、モノ置換若しくはジ置換アミノ、シアノ又はアルキルである式（ＩＳ）、（ＩＶ）及び（ＩＷ）の化合物の群から選択した化合物に変換することを含む方法。
【請求項１８】
酸性及び／又は塩基性置換基を有する請求項１の式（ＩＳ）、（ＩＵ）、（ＩＶ）及び（ＩＷ）で表される化合物の群から選択した化合物の医薬的に許容される塩の製造方法であって、式（ＩＳ）、（ＩＵ）、（ＩＶ）及び（ＩＷ）で表される化合物の群から選択した化合物をそのような塩に変換することを含む方法。
【請求項１９】
請求項１〜１０の何れか１項に従って調製される化合物及び治療的に不活性な担体を含んでなる、医薬調製物。
【請求項２０】
請求項１４〜１８の何れか１項に記載の方法、又はその自明な化学的均等方法により調製される請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
炎症性疾患の処置及び予防のための医薬製造のための請求項１〜１０項の何れか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼを阻害する化合物、それらを含む医薬組成物、それらの使用、これらの化合物の調製方法及びこの方法において有用な中間体に関するものである。
【０００２】
ＴＮＦ及びＩＬ−１は、多くの慢性炎症性及び自己免疫疾患に内在する病理的過程において中心的役割を演じることが示されている。ＩＬ−１は、リュウマチ性関節炎（Ａｒｅｎｄ，Ｗ．Ｐ． Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ３８（２）： １５１−１６０， （１９９５）参照）、骨関節炎、骨吸収、毒性ショック症候群、結核、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、ホジキン病（Ｂｅｎｈａｒｒｏｃｈ，Ｄ．等、Ｅｕｒｏ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｎｅｔｗｏｒｋ ７（１）：５１−５７参照）及びアルツハイマー病等の疾患を仲介し、また進行させることが示唆させている。過剰な、又は調節されないＴＮＦ産生は、リュウマチ性関節炎（Ｍａｉｎｉ，Ｒ．Ｎ．；等、ＡＰＭＩＳ． １０５（４）： ２５７−２６３， （１９９７）； Ｆｅｌｄｍａｎｎ，Ｍ．，Ｊ．ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ ｏｆ Ｌｏｎｄｏｎ ３０（６）： ５６０−５７０，（１９９６）； Ｌｏｒｅｎｚ， Ｈ．Ｍ．；等、Ｊ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １５６（４）： １６４６−１６５３，（１９９６）参照）、骨関節炎、脊椎炎、敗血症、敗血性ショック（Ａｂｒａｈａｍ， Ｅ．；等、ＪＡＭＡ． ２７７（１９）：１５３１−１５３８， （１９９７）参照）、成人性呼吸困難症候群、喘息（Ｓｈａｈ， Ａ．；等、Ｃｌｉｎ．＆ Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ １０３８−１０４４， （１９９５）およびＬａｓｓａｌｌｅ， Ｐ．，等、Ｃｌｉｎ．＆ Ｅｘｐ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ９４（１）： １０５−１１０ （１９９３）参照）、骨吸収性疾患、発熱（Ｃｏｏｐｅｒ， Ａ．Ｌ．等、Ａｍ． Ｊ． ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２６７（６ Ｐｔ．２）： １４３１−１４３６）参照）、脳脊髄炎、髄鞘形成（Ｋｌｉｎｄｅｒｔ， Ｗ．Ｅ．；等、Ｊ．ｏｆ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ． ７２（２）： １６３−１６８（１９９７）参照）および歯周疾患等の疾患を仲介し、進行させることが示唆されている。
【０００３】
ＩＬ−１およびＴＮＦレセプタ拮抗剤を用いた臨床試験は、レセプタを通して信号伝達するこれらのサイトカインの能力を妨害することが、ヒトにおける炎症性疾患の顕著な改善をもたらすことを示した。従って、これらの炎症性サイトカイン類の調節は、慢性炎症を妨害し、肯定的な治療結果を得るための最も効果的な戦略の一つであるものと考えられる。
【０００４】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼも、ＴＮＦおよびＩＬ−１の翻訳調節において重要な役割を演じ、またこれらの分子の生化学的信号伝達にも関与することが示されている（Ｌｅｅ， Ｊ．Ｃ．等、Ｎａｔｕｒｅ ３７２ （６５０８）： ７３９−４６，（１９９４）参照）。ｐ３８ＭＡＰに結合する化合物は、骨吸収、炎症、並びに他の免疫および炎症に基づく病理の阻害において有効である。ｐ３８ＭＡＰキナーゼ並びにそのＴＮＦおよびＩＬ−１整合性における中心的役割の特徴付けは、このキナーゼを、これらのサイトカインにより媒介される疾患治療の魅力的な標的とした。
【０００５】
従って、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を提供し、それによってＴＮＦおよびＩＬ−１のような炎症促進性サイトカインにより媒介される疾患と闘う手段を提供することが望まれる。この発明は、このことおよび関連する要求を実現するものである。
【０００６】
第一の側面において、この発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１８】
0003579350.tif 000002
【０００８】
式中、
Ｒ１は、ヘテロアリールであり、
− − − − −は、ＢとＣＲ１、又はＱとＣＲ１の何れかの間の結合を表し、ここにおいて：
（ｉ）− − − − −がＱとＣＲ１の間にある場合には：
Ｂは窒素であり；
Ｒ２はアリールであり；及び
Ｑは−ＣＲ−であり：ここで
Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アシル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロカルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、−ＯＲ５（ここにおいてＲ５は水素、アルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである）、−ＣＯＯＲ７（ここにおいてＲ７は水素又はアルキルである）又は−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここにおいてＲ′及びＲ″は独立して水素、アルキルまたはヘテロアルキルである）であり；並びに
【０００９】
（ｉｉ）− − − − −がＢとＣＲ１の間にある場合には：
Ｂは炭素であり；
Ｒ２はアリール又はヘテロアリールであり；及び
Ｑは−ＮＲ４−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり：ここで
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロカルボニル、−ＯＲ５（ここにおいてＲ５は水素、アルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである）、−ＳＯ２Ｒ″（ここにおいてＲ″はアルキル、アミノ、モノ置換アミノ又はジ置換アミノである）、−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここにおいてＲ′及びＲ″は独立して水素、アルキルまたはヘテロアルキルである）、−（アルキレン）−Ｚ又は−（アルキレン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚであり：
Ｚは、シアノ；
−ＣＯＯＲ７、ここでＲ７は水素又はアルキルであり；
−ＣＯＮＲ８Ｒ９、ここでＲ８は水素又はアルキルであり；Ｒ９はアルコキシ又は−（アルキレン）−ＣＯＯＲ７であり、あるいはＲ８とＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロを形成し、
−Ｃ（＝ＮＲ１０）（ＮＲ１１Ｒ１２）、ここでＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素又はアルキルを表し；あるいはＲ１０とＲ１１は一緒になって、ｎが２又は３である−（ＣＨ２）ｎ−であり、かつＲ１２は水素又はアルキルであり；又は
−ＣＯＲ１３、ここでＲ１３はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；並びに
【００１０】
【化１９】
0003579350.tif 000003
【００１１】
は、式（Ｓ）、（Ｔ）、（Ｕ）、（Ｖ）又は（Ｗ）；
【００１２】
【化２０】
0003579350.tif 000004
【００１３】
により表される基であり、
ここにおいて：
Ｒ６は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、−ＣＯＯＲ１４、−（アルキレン）−ＣＯＯＲ１４、（ここにおいてＲ１４は水素又はアルキルである）、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（ここにおいてＲ１５及びＲ１６は、独立して水素又はアルキルを表すか、あるいはＲ１５及びＲ１６は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロを形成する）、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１７（ここにおいてｎは０〜２までの整数であり、Ｒ１７はアルキル、アミノ、モノ置換アミノ又はジ置換アミノである）、−ＯＲ１８（ここにおいてＲ１８は水素、アルキル、ヘテロアルキル又はヘテロシクロアルキルである）、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ″〔ここにおいてＲは水素、アルキル又はヒドロキシアルキルであり、Ｒ″は水素、アルキル、シクロアルキル、又はＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクロ又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕、−ＮＲＳＯ２Ｒ″〔ここにおいてＲは水素又はアルキルであり、Ｒ″はアルキル、又はＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕であり；並びに
【００１４】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、−ＯＲ１９（ここにおいてＲ１９は水素、アルキル、ヘテロアルキル又はヘテロシクロアルキルである）、−ＣＯＯＲ２０（ここにおいてＲ２０は水素又はアルキルである）、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２（ここにおいてＲ２１及びＲ２２は独立して水素、アルキルまたはヘテロアルキルを表すか、あるいはＲ２１及びＲ２２はそれらが結合する窒素と一緒になってヘテロシクロを形成する）、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２３（ここにおいてｎは０〜２の整数であり、Ｒ２３はアルキル、ヘテロアルキル、アミノ、モノ置換アミノ又はジ置換アミノである）、−（アルキレン）−Ｚ″、または−（アルキレン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚ″であり、ここにおいて
Ｚ″はシアノ；
−ＣＯＯＲ２４、ここにおいてＲ２４は水素又はアルキルであり；
−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ここにおいてＲ２５及びＲ２６は、独立して水素又はアルキルを表し、あるいはＲ２５及びＲ２６はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロを形成し；
−Ｃ（＝ＮＲ２７）（ＮＲ２８Ｒ２９）、ここにおいてＲ２７、ＮＲ２８、Ｒ２９は独立して水素又はアルキルを表すか、あるいはＲ２７及びＮＲ２８は、ｎが２又は３である−（ＣＨ２）ｎ−であり、Ｒ２９は水素又はアルキルである；又は、
−ＣＯＲ３０、ここにおいてＲ３０はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
【００１５】
但し、Ｒ３及びＲ６の両者が共にアミノ、モノ置換アミノ又はジ置換アミノではない、
により表される化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩類、プロドラッグ、個々の異性体類、及び異性体の混合物の群から選択される化合物を提供する。
【００１６】
第二の側面において、この発明は、治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩類および医薬的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００１７】
第三の側面において、この発明は、式Ｉの化合物およびそれらの医薬的に許容される塩類の調製方法、並びにこの方法において有用な中間体を提供する。
【００１８】
別途述べない限り、明細書および請求の範囲に使用される以下の用語は、下記に与えられる意味を有する：
【００１９】
“アルキル”は、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和一価炭化水素基、または３〜６個の炭素原子の分枝鎖の飽和一価炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ペンチル等を意味する。
【００２０】
“シクロアルキル”は、３〜６個の環上炭素原子を有する飽和一価環式炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロヘキシル等を意味する。
【００２１】
“アルキレン”は、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和二価炭化水素基、または３〜６個の炭素原子の分枝鎖の飽和二価炭化水素基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン等を意味する。
【００２２】
“アルケニル”は、少なくとも１個の二重結合を含む２〜６個の炭素原子の直鎖の一価炭化水素基、または３〜６個の炭素原子の分枝鎖の一価炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル等を意味する。
【００２３】
“アルケニレン”は、少なくとも１個の二重結合を含む２〜６個の炭素原子の直鎖の二価炭化水素基、または３〜６個の炭素原子の分枝鎖の二価炭化水素基、例えばエテニレン、プロペニレン等を意味する。
【００２４】
“アルキニル”は、少なくとも１個の三重結合を含む２〜６個の炭素原子の直鎖の一価炭化水素基、または３〜６個の炭素原子の分枝鎖の一価炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル等を意味する。
【００２５】
“アルコキシ”は、Ｒが上記に定義されるアルキルである−ＯＲ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ等を意味する。
【００２６】
“アシル”は、Ｒが水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである−Ｃ（Ｏ）Ｒ基、例えばアセチル、ベンゾイル、テノイル等を意味する。
【００２７】
“アシルオキシ”は、Ｒが水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロまたは−ＮＲＲ′（ここでＲおよびＲ′は互いに独立して水素またはアルキルである）である−ＯＣ（Ｏ）Ｒ基、例えばアセトキシ等を意味する。
【００２８】
“アシルアミノ”は、Ｒが水素またはアルキルであり、Ｒ′が水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ′基、例えばアセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルアセチルアミノ等を意味する。
【００２９】
“スルホニルアミノ”は、Ｒが水素またはアルキルであり、Ｒ′が水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである−ＮＲＳＯ２Ｒ′基、例えば、メチルスルホニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ等を意味する。
【００３０】
“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはアイオド、好ましくはフルオロおよびクロロを意味する。
【００３１】
“ハロアルキル”は、１個以上の同じまたは異なったハロ原子により置換されたアルキル、例えば−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３等を意味する。
【００３２】
“モノ置換アミノ”は、Ｒがアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはアミノ保護基である−ＮＨＲ基、例えばメチルアミノ、（１−メチルエチル）アミノ、フェニルアミノ等を意味する。
【００３３】
“ジ置換アミノ”は、ＲおよびＲ′が、独立してアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである−ＮＲＲ′基を意味する。代表例は、限定されるものではないがジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノ、メチルベンジルアミノ等を含む。
【００３４】
“アリール”は、６〜１０個の環上原子の一価単環式または二環式芳香族性炭化水素基であって、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アシルオキシ、任意に置換されるフェニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＣＯＲ（ここにおいてＲはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである）、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は互いに独立して水素、アルキルまたはヘテロアルキルである）、−ＯＲ（ここにおいてＲは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルまたは任意に置換されるフェニルである）、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ′（ここにおいてＲは、水素またはアルキルであり、Ｒ′は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである）、−ＣＯＯＲ、−（アルケニレン）−ＣＯＯＲ、−（アルキレン）−ＣＯＯＲ（ここにおいてＲは水素またはアルキルである）、−ＣＯＮＲ′Ｒ″および−（アルキレン）−−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここにおいてＲ′およびＲ″は、独立して水素、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルから選択される）から選択される１個、２個または３個の置換基により独立して任意に置換される。更に特定的には、アリールなる用語は限定されるものではないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、およびそれらの誘導体を含む。
【００３５】
“任意に置換されたフェニル”は、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＯＲ（ここにおいて、Ｒは水素またはアルキルである）、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は互いに独立して水素またはアルキルである）、−ＣＯＯＲ（ここにおいて、Ｒは水素またはアルキルである）またはＣＯＮＲ′Ｒ″（ここにおいて、Ｒ′およびＲ″は独立して水素またはアルキルから選択される）から選択される１個、２個又は３個の置換基により独立して任意に置換されるフェニル基を意味する。
【００３６】
“ヘテロアリール”は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個、２個又は３個の環上ヘテロ原子を含み、残る環上原子がＣである５〜１０個の環上原子の一価単環式または二環式芳香族性基を意味する。芳香族性基は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヘテロシクロアルキル、任意に置換されるフェニル、−ＣＯＲ（ここにおいて、Ｒはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである）、−ＮＲＲ′（ここにおいて、ＲおよびＲ′は、互いに独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、カルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは任意に置換されるフェニルである）、−ＯＲ（ここにおいてＲは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノアルキル、カルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは任意に置換されるフェニルである）、−ＮＲＳＯ２Ｒ″〔ここにおいてＲは水素またはアルキルであり、Ｒ″は、アルキルであるか、またはＸが、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ若しくは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ〔ここにおいてＲａは、水素またはアルキルであり、Ｒｂは、水素、アルキルであるか、またはＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるヘテロアリール環若しくは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである）、−ＳＯ２ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は、互いに独立して水素、アルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはアルコキシアルキルである）、−ＣＯＯＲ、−（アルケニレン）−ＣＯＯＲ、−（アルキレン）−ＣＯＯＲ（ここにおいてＲは水素またはアルキルである）、−ＣＯＮＲ′Ｒ″並びに−（アルキレン）−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここにおいてＲ′およびＲ″は独立して水素、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルから選択される）から選択される１個、２個、または３個の置換基により任意に独立して置換される。更に特定的にはヘテロアリールなる用語は、限定されるものではないがピリジル、ピリミジニル、チオフェン−２−イル、キノリル、ベンゾピラニル、チアゾリル、イミダゾリルおよびそれらの誘導体を含む。
【００３７】
“任意に置換されたヘテロアリール”は、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＯＲ（ここにおいてＲは水素またはアルキルである）、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は互いに独立して水素またはアルキルである）、−ＣＯＯＲ（ここにおいてＲは水素またはアルキルである）または−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここにおいてＲおよびＲ″は独立して水素またはアルキルから選択される）から選択される１個、２個又は３個の置換基により任意に独立して置換されるピリジル、ピリミジニル、チオフェン−２−イル、キノリル、ベンゾピラニルまたはイミダゾリル環を意味する。
【００３８】
“ヘテロアルキル”は、−ＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄまたは−ＳＯ３Ｘ＋から選択される１個又は２個の置換基を有する、上記に定義されたアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基を意味し、ここにおいてｎは０〜２であり、Ｘ＋はアルキル金属であり、Ｒａは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロアラルキル、−ＳＯ２Ｒ（ここにおいてＲはアルキルである）、−ＳＯ２ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は、互いに独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルである）または−（アルキレン）−ＣＯＯＲ（ここにおいてＲは水素またはアルキルである）であり、Ｒｂは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたは任意に置換されるヘテロアラルキルであり、Ｒｃは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、−ＣＯＲ（ここにおいてＲはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである）または−（アルキレン）−ＣＯＯＲ（ここにおいてＲは水素またはアルキルである）であり、およびＲｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたは−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は、互いに独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルである）である。代表例は、限定されるものではないが、２−メトキシエチル、フェノキシメチル、２−アミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−ヒドロキシエトキシ、２−ジメチルアミノエトキシ等を含む。
【００３９】
“ヘテロ環”、“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”は、１個又は２個の環上原子がＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎ（ここにおいてｎは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残る環上原子がＣであって１個又は２個のＣ原子が任意にカルボニル基により置換されてもよい、３〜８個の環上原子を有する環式基を意味する。ヘテロ環は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、イミダゾール、ハロ、シアノ、アシル、アシルアミノ、−ＯＲ（ここにおいてＲは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、イミダゾールまたは任意に置換されるフェニルアルキルである）、−ＮＲＲ′（ここにおいて、ＲおよびＲ′は、互いに独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニルまたは任意に置換されるフェニルアルキルである）、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである）、−ＳＯ２ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は、独立して水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニルまたは任意に置換されるフェニルアルキルである）、アミノ保護基、−ＣＯＯＲ、−（アルキレン）−ＣＯＯＲ（ここにおいてＲは水素またはアルキルである）、−ＣＯＮＲ′Ｒ″または−（アルキレン）−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここにおいてＲ′およびＲ″は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニルまたは任意に置換されるフェニルアルキルから選択される）から選択される１個、または２個の置換基により任意に独立して置換される。更に特定的にはヘテロ環なる用語は、限定されるものではないがテトラヒドロピラニル、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン、およびそれらの誘導体を含む。
【００４０】
“任意に置換されたヘテロシクリル”は、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＯＲ（ここにおいてＲは水素またはアルキルである）、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は、互いに独立して水素またはアルキルである）、−ＣＯＯＲ（ここにおいてＲは水素またはアルキルである）または−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここにおいてＲおよびＲ′は、互いに独立して水素またはアルキルである）から選択される１個、２個又は３個の置換基により独立して任意に置換されるテトラヒドロピラニル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ホモピペラジノまたはモルホリン環を意味する。
【００４１】
“ヒドロキシアルキル”は、１個以上、好ましくは１個、２個又は３個のヒドロキシル基を有する上記に定義されるアルキル基を意味し、但し、２個のヒドロキシル基が存在する場合、それらは両者ともに同じ原子上にあることはない。代表例は、限定されるものではないが、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、および１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルを含む。
【００４２】
“アミノアルキル”は、１個又は２個のアミノ基を有する上記に定義されるアルキル基、例えば、２−アミノエチル、２−アミノプロピル、３−アミノプロピル、１−（アミノエチル）−２−メチルプロピル等を意味する。
【００４３】
“アルキルアミノアルキル”は、Ｒが上記に定義されるアルキル基である１個又は２個の−ＮＨＲ基を有する上記に定義されるアルキル基を意味する。代表例は、限定されるものではないが、２−メチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、１−（メチルアミノメチル）−２−メチルプロピル等を含む。
【００４４】
“ジアルキルアミノアルキル”は、Ｒが上記に定義されるアルキル基である１個又は２個の−ＮＲＲ基を有する上記に定義されるアルキル基を意味する。代表例は、限定されるものではないが、２−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノプロピル、１−（ジメチルアミノメチル）−２−メチルプロピル等を含む。
【００４５】
“アルコキシアルキル”は、１個又は２個の上記に定義されるアルコキシル基を有する上記に定義されるアルキル基、例えば２−メトキシエチル、２−メトキシプロピル等を意味する。
【００４６】
“シクロアルキルアルキル”は、Ｒａがアルキレン基であり、Ｒｂが上記に定義されるシクロアルキル基である基−ＲａＲｂ、例えばシクロプロピルメチル、シクロヘキシルプロピル、３−シクロヘキシル−２−メチルプロピル等を意味する。
【００４７】
“アラルキル”は、Ｒａがアルキレン基であり、Ｒｂが上記に定義されるアリール基である基−ＲａＲｂ、例えばベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル等を意味する。
【００４８】
“ヘテロアラルキル”は、Ｒａがアルキレン基であり、Ｒｂが上記に定義されるヘテロアリール基である基−ＲａＲｂ、例えばピリジン−３−イルメチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピル等を意味する。
【００４９】
“ヘテロシクリルアルキル”は、Ｒａがアルキレン基であり、Ｒｂが上記に定義されるヘテロシクロ基である基−ＲａＲｂ、例えば２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロピル等を意味する。
【００５０】
“任意に”または“場合により”は、続いて記述される事象または状況が生起してもよいが起こる必要はなく、また記述が、その事象または状況が起こる場合、および起こらない場合を含むことを意味する。例えば、“アルキル基により任意にモノ−またはジ−置換されるアリール基”は、アルキル基が存在してもよいが存在する必要はなく、またこの記述は、アリール基がアルキル基によりモノまたはジ置換されている場合、およびヘテロシクロ基がアルキル基により置換されていない場合を含む。
【００５１】
“アミノ保護基”は、窒素原子を、合成手続きの間に望ましからぬ反応から保護することを意図する有機基、例えばベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリフルオロアセチル等を指す。
【００５２】
この発明の化合物は、１個以上の不斉中心を有し得；従ってこのような化合物は個々に（Ｒ）−または（Ｓ）−立体異性体またはそれらの混合物として生成されうる。特記しない限り、明細書および請求の範囲における特定の化合物の記述または命名は、それらの個々のエナンチオマーおよび混合物、ラセミ体またはその他を含むことを意図する。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は、この技術で周知である（“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”４版、Ｊ． Ｍａｒｃｈ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２、第４章の検討を参照）。
【００５３】
“医薬的に許容される賦形剤”は、一般的に安全、非毒性であり生物学的またはその他の面でも好ましからざるものではない、医薬組成物の調製において有用な賦形剤を意味し、ヒトへの医薬的使用に加えて獣医学的使用についても許容される賦形剤を含む。明細書および請求の範囲において使用されるように、“医薬的に許容される賦形剤”は、そのような賦形剤の１種および１種以上の両者を含む。
【００５４】
化合物の“医薬的に許容される塩”は、医薬的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩類は：
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸から形成されるか、または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リン誤算、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンソイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、４−メチルビシクロ〔２．２．２〕−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４′−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトイン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムチン酸等の有機酸から形成される酸付加塩；または
（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオン等の金属イオンにより置換されるか、あるいはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基により配位する場合に形成される塩類を含む。
【００５５】
“プロドラッグ”は、このようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合に、インビボにおいて式（Ｉ）による活性親薬剤を放出する化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物に存在する官能基を、修飾物がインビボにおいて切断されて親化合物が放出されるように修飾することにより調製される。プロドラッグは、化合物（Ｉ）におけるヒドロキシ、アミノ、またはスルヒドリル基が、インビボにおいて切断されて遊離のヒドロキシル、アミノまたはスルヒドリル基をそれぞれ生じるような何れかの基に結合される式（Ｉ）の化合物を含む。プロドラッグの例は、限定されるものではないが、式（Ｉ）の化合物のヒドロキシ官能基のエステル類（例えばアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体）、カルバメート類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）等を含む。
【００５６】
疾患を“処置すること”または“処置”は：
（１）疾患を防止すること、即ち疾患に曝されるか、または罹りやすくされるが、疾患症状を経験していないかまたは表していない哺乳動物において、疾患の臨床的症状が発症しないようにすること、
（２）疾患を阻害すること、即ち疾患またはその臨床的症状の進行を阻止または低減すること、あるいは
（３）疾患を取り除くこと、即ち疾患またはその臨床的症状の退行をもたらすことを含む。
【００５７】
“治療的有効量”は、疾患の処置のために哺乳動物に投与された場合に、疾患に対してそのような処置を行うために十分な化合物の量を意味する。“治療的有効量”は、化合物、疾患およびその重篤度、並びに処置されるべき哺乳動物の年齢、体重等に依存して変化するであろう。
【００５８】
この出願において使用される命名法は、一般的にＩＵＰＡＣの推奨に基づき、例えば：
（ｉ）Ｂが炭素であり、Ｑが−ＮＲ４−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、および
【００５９】
【化２１】
0003579350.tif 000005
【００６０】
が式（Ｓ）の基である式（Ｉ）の化合物は、以下のように番号付けされ：
【００６１】
【化２２】
0003579350.tif 000006
【００６２】
ここにおいてＱは−ＮＨ−であり、Ｒ１は４−ピリジルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３およびＲ６は水素である、３−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンとして命名される。
【００６３】
（ｉｉ）Ｂが炭素であり、Ｑが−ＮＲ４−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、および
【００６４】
【化２３】
0003579350.tif 000007
【００６５】
が式（Ｔ）の基である式（Ｉ）の化合物は、以下のように番号付けされ：
【００６６】
【化２４】
0003579350.tif 000008
【００６７】
ここにおいてＱは−ＮＨ−であり、Ｒ１は４−ピリジルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３およびＲ６は水素である、３−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジンとして命名される。
【００６８】
（ｉｉｉ）Ｂが炭素であり、Ｑが−ＮＲ４−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、および
【００６９】
【化２５】
0003579350.tif 000009
【００７０】
が式（Ｕ）の基である式（Ｉ）の化合物は、以下のように番号付けされ：
【００７１】
【化２６】
0003579350.tif 000010
【００７２】
ここにおいてＱは−ＮＨ−であり、Ｒ１は４−ピリジルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は水素である、７−フェニル−６−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリダジンとして命名される。
【００７３】
（ｉｖ）Ｂが炭素であり、Ｑが−ＮＲ４−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、および
【００７４】
【化２７】
0003579350.tif 000011
【００７５】
が式（Ｖ）の基である式（Ｉ）の化合物は、以下のように番号付けされ：
【００７６】
【化２８】
0003579350.tif 000012
【００７７】
ここにおいてＱは−ＮＨ−であり、Ｒ１は４−ピリジルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３およびＲ６は水素である、７−フェニル−６−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジンとして命名される。
【００７８】
（ｖ）Ｂが炭素であり、Ｑが−ＮＲ４−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、および
【００７９】
【化２９】
0003579350.tif 000013
【００８０】
が式（Ｗ）の基である式（Ｉ）の化合物は、以下のように番号付けされ：
【００８１】
【化３０】
0003579350.tif 000014
【００８２】
ここにおいてＱは−ＮＨ−であり、Ｒ１は４−ピリジルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ６は水素である、７−フェニル−６−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジンとして命名される。
【００８３】
（ｖｉ）Ｂが窒素であり、Ｑが−ＣＨ−であり、および
【００８４】
【化３１】
0003579350.tif 000015
【００８５】
が式（Ｓ）の基である式（Ｉ）の化合物は、以下のように番号付けされ：
【００８６】
【化３２】
0003579350.tif 000016
【００８７】
ここにおいてＲ１は４−ピリジルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３およびＲ６は水素である、１−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンとして命名される。
【００８８】
（ｖｉ）Ｂが窒素であり、Ｑが−ＣＨ−であり、および
【００８９】
【化３３】
0003579350.tif 000017
【００９０】
が式（Ｔ）の基である式（Ｉ）の化合物は、以下のように番号付けされ：
【００９１】
【化３４】
0003579350.tif 000018
【００９２】
ここにおいてＲ１は４−ピリジルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３およびＲ６は水素である、１−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジンとして命名される。
【００９３】
（ｖｉｉ）Ｂが窒素であり、Ｑが−ＣＨ−であり、および
【００９４】
【化３５】
0003579350.tif 000019
【００９５】
が式（Ｕ）の基である式（Ｉ）の化合物は、以下のように番号付けされ：
【００９６】
【化３６】
0003579350.tif 000020
【００９７】
ここにおいてＲ１は４−ピリジルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ６は水素である、７−フェニル−６−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリダジンとして命名される。
【００９８】
（ｖｉｉｉ）Ｂが窒素であり、Ｑが−ＣＨ−であり、および
【００９９】
【化３７】
0003579350.tif 000021
【０１００】
が式（Ｖ）の基である式（Ｉ）の化合物は、以下のように番号付けされ：
【０１０１】
【化３８】
0003579350.tif 000022
【０１０２】
ここにおいてＱは−ＮＨ−であり、Ｒ１は４−ピリジルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３およびＲ６は水素である、７−フェニル−６−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンとして命名される。
【０１０３】
本発明の代表的化合物は以下の通りである：
Ｉ．Ｂが炭素であり、Ｑが−ＮＲ４−であり、Ｒ３が水素であり、
【０１０４】
【化３９】
0003579350.tif 000023
【０１０５】
が式（Ｓ）の基であり、その他の基が以下に定義される式（Ｉ）の化合物は次の通りである：
【０１０６】
【表１】
0003579350.tif 000024
【０１０７】
【表２】
0003579350.tif 000025
【０１０８】
【表３】
0003579350.tif 000026
【０１０９】
【表４】
0003579350.tif 000027
【０１１０】
【表５】
0003579350.tif 000028
【０１１１】
【表６】
0003579350.tif 000029
【０１１２】
ＩＩ．Ｂが炭素であり、Ｑが−ＮＲ４−であり、
【０１１３】
【化４０】
0003579350.tif 000030
【０１１４】
が式（Ｓ）の基であり、その他の基が以下に定義される式（Ｉ）の化合物は次の通りである：
【０１１５】
【表７】
0003579350.tif 000031
【０１１６】
【表８】
0003579350.tif 000032
【０１１７】
ＩＩＩ．Ｂが炭素であり、Ｑが−Ｏ−であり、Ｒ３およびＲ６が水素であり、
【０１１８】
【化４１】
0003579350.tif 000033
【０１１９】
が式（Ｓ）の基であり、その他の基が以下に定義される式（Ｉ）の化合物は次の通りである：
【０１２０】
【表９】
0003579350.tif 000034
【０１２１】
ＩＶ．Ｂが炭素であり、Ｑが−ＮＲ４−であり、Ｒ３およびＲ６が水素であり、
【０１２２】
【化４２】
0003579350.tif 000035
【０１２３】
が式（Ｔ）の基であり、その他の基が以下に定義される式（Ｉ）の化合物は次の通りである：
【０１２４】
【表１０】
0003579350.tif 000036
【０１２５】
Ｖ．Ｂが炭素であり、Ｑが−ＮＲ４−であり、Ｒ６が水素であり、
【０１２６】
【化４３】
0003579350.tif 000037
【０１２７】
が式（Ｗ）の基であり、その他の基が以下に定義される式（Ｉ）の化合物は次の通りである：
【０１２８】
【表１１】
0003579350.tif 000038
【０１２９】
【表１２】
0003579350.tif 000039
【０１３０】
ＶＩ．Ｂが炭素であり、Ｑが−ＮＲ４−であり、Ｒ６が水素であり、
【０１３１】
【化４４】
0003579350.tif 000040
【０１３２】
が式（Ｗ）の基であり、その他の基が以下に定義される式（Ｉ）の化合物は次の通りである：
【０１３３】
【表１３】
0003579350.tif 000041
【０１３４】
【表１４】
0003579350.tif 000042
【０１３５】
ＶＩＩ．Ｂが窒素であり、Ｑが−ＣＨ−であり、Ｒ３およびＲ６が水素であり、
【０１３６】
【化４５】
0003579350.tif 000043
【０１３７】
が式（Ｓ）の基であり、その他の基が以下に定義される式（Ｉ）の化合物は次の通りである：
【０１３８】
【表１５】
0003579350.tif 000044
【０１３９】
ＶＩＩＩ．Ｂが炭素であり、Ｑが−ＮＨ−であり、Ｒ３およびＲ６が水素であり、
【０１４０】
【化４６】
0003579350.tif 000045
【０１４１】
が式（Ｖ）の基であり、その他の基が以下に定義される式（Ｉ）の化合物は次の通りである：
【０１４２】
【表１６】
0003579350.tif 000046
【０１４３】
本発明の化合物の最も広い定義が上記に与えられるが、式（Ｉ）の幾つかの化合物が好ましい。例えば、
【０１４４】
化合物の好ましい群は、− − − − −がＢおよび−ＣＲ１−の間にあるものである。
この群の内、更に好ましい群は次の通りである：
【０１４５】
（１）第一に、化合物のより好ましい群は：
Ｑが−ＮＲ４−であり；および
【０１４６】
【化４７】
0003579350.tif 000047
【０１４７】
が、式（Ｓ）により表されるものである。
【０１４８】
これらの好ましい、およびより好ましい群の内、化合物の更に好ましい群は：
Ｒ３が７−位にあり；並びに
Ｒ６が水素、アルキル、アルコキシまたはハロ、好ましくは水素、メチル、メトキシ、フルオロまたはクロロ、最も好ましくは水素であるものである。
【０１４９】
これらの好ましい、より好ましい、および更に好ましい群の内、化合物の特に好ましい群は：
【０１５０】
Ｒ１が、ヘテロアルキル、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は互いに独立して、水素、アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアルキルである）、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ〔ここにおいて、Ｒａは水素またはアルキルであり、Ｒｂは水素、アルキル、またはＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、任意に置換されるフェニル、イミダゾール若しくは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕、−ＮＲＳＯ２Ｒ″〔ここにおいてＲは、水素またはアルキルであり、Ｒ″はアルキルまたはＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕、または−ＯＲ（ここにおいてＲはアルキルまたはヘテロアルキルである）から選択される置換基により任意に置換される４−ピリジルまたは４−ピリミジニル環、より好ましくはＲ１が、２−位においてアミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−アミノエチルアミノ、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ジメチルアミノエトキシから選択される置換基により任意に置換される４−ピリジル環であるものである。
【０１５１】
Ｒ２は、アリール環、好ましくはアルキル、ハロまたは−ＯＲ（ここにおいてＲはアルキルである）から選択される１個又は２個の置換基により任意に置換されるフェニル環、より好ましくはメチル、フルオロ、クロロまたはメトキシから選択される１個又は２個の置換基により置換されるフェニル環、最も好ましくは４−フルオロフェニルであり；並びに
【０１５２】
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロまたはヘテロアルキル、より好ましくは水素、メチル、クロロフルオロ、２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチルまたは２−ジメチルアミノエチル、最も好ましくは水素である。
【０１５３】
これらの化合物の好ましい、より好ましい、および特に好ましい群の内、更に好ましい化合物の群は：
【０１５４】
Ｒ４が水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アシル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ５（ここにおいてＲ５は水素、アルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである）、−（アルキレン）−Ｚまたは−（アルキレン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚであり、ここにおいて、
Ｚは、シアノ；
−ＣＯＯＲ７、ここにおいてＲ７は水素またはアルキルである；
−ＣＯＮＲ８Ｒ９、ここにおいてＲ８は水素またはアルキルであり、Ｒ９はアルコキシまたは−（アルキレン）−ＣＯＯＲ７であるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロを形成し；
−Ｃ（＝ＮＲ１０）（ＮＲ１１Ｒ１２）、ここにおいてＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルを表すか、あるいはＲ１０およびＲ１１は一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここにおいてｎは２または３であり；
−ＣＯＲ１３、ここにおいてＲ１３はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、好ましくは水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（モルホリン−４−）プロピル、２−（ピペリジン−１−イル）エチル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシであり、より好ましくは水素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、２−（モルホリン−４−イル）エチル、２−（モルホリン−４−イル）エトキシまたは２−（ピペリジン−１−イル）エチルである。
【０１５５】
（２）他のより好ましい化合物の群は、
Ｑが−ＮＲ４−であり；および
【０１５６】
【化４８】
0003579350.tif 000048
【０１５７】
が式（Ｗ）により表される基であるものである。
【０１５８】
これらの好ましい、およびより好ましい群の内、更に好ましい化合物の群は：
Ｒ６が６−位にあり、かつ水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、
−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ″〔ここにおいてＲは水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、Ｒ″は水素、アルキル、シクロアルキルまたはＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクロ、若しくは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕、または−ＮＲＳＯ２Ｒ″〔ここにおいてＲは水素またはアルキルであり、Ｒ″はアルキルまたはＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕、好ましくはメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、アミノまたはアセチルアミノ、最も好ましくは水素である。
【０１５９】
これらの好ましいおよびより好ましい群の内、化合物の特に好ましい群は：
Ｒ１が、ヘテロアルキル、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は互いに独立して水素、アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアルキルである）、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ〔ここにおいて、Ｒａは水素またはアルキルであり、Ｒｂは水素、アルキル、またはＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、任意に置換されるフェニル、イミダゾール若しくは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕、−ＮＲＳＯ２Ｒ″〔ここにおいてＲは、水素またはアルキルであり、Ｒ″はアルキルまたはＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕、または−ＯＲ（ここにおいてＲはアルキルまたはヘテロアルキルである）から選択される置換基により任意に置換される４−ピリジルまたは４−ピリミジニル環、より好ましくはＲ１は、アミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−アミノエチルアミノ、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ジメチルアミノエトキシから選択される置換基により２位において任意に置換される４−ピリジル環である。
【０１６０】
Ｒ２はアリール環、好ましくはアルキル、ハロ、または−ＯＲ（ここにおいてＲはアルキルである）から選択される１個又は２個の置換基により任意に置換されるフェニル環、より好ましくはメチル、フルオロ、クロロまたはメトキシから選択される１個又は２個の置換基により置換されるフェニル環、最も好ましくは４−フルオロフェニルである。
【０１６１】
これらの好ましい、より好ましいおよび特に好ましい群の内、更に好ましい化合物の群は：
Ｒ４が水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アシル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ５（ここにおいてＲ５は水素、アルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである）、−（アルキレン）−Ｚまたは−（アルキレン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚであり、ここにおいて：
Ｚは、シアノ；
−ＣＯＯＲ７、ここにおいてＲ７は水素またはアルキルである；
−ＣＯＮＲ８Ｒ９、ここにおいてＲ８は水素またはアルキルであり、Ｒ９はアルコキシまたは−（アルキレン）−ＣＯＯＲ７であるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロを形成し；
−Ｃ（＝ＮＲ１０）（ＮＲ１１Ｒ１２）、ここにおいてＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルを表すか、あるいはＲ１０およびＲ１１は一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここにおいてｎは２または３であり；
−ＣＯＲ１３、ここにおいてＲ１３はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、好ましくは水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（モルホリン−４−）プロピル、２−（ピペリジン−１−イル）エチル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシであり、より好ましくは水素、ヒドロキシ、メトキシ、２−（モルホリン−４−イル）エチル、２−（モルホリン−４−イル）エトキシまたは２−（ピペリジン−１−イル）エチルである。
【０１６２】
（３）化合物の他の好ましい群は：
Ｑが−Ｏ−であり；および
【０１６３】
【化４９】
0003579350.tif 000049
【０１６４】
が式（Ｓ）により表される基であるものである。
【０１６５】
これらの好ましい、およびより好ましい化合物群の内、更に好ましい化合物の群は：
Ｒ３が７−位にあり
Ｒ６が、水素、アルキル、アルコキシまたはハロ、好ましくは水素、メチル、メトキシ、フルオロまたはクロロであるもの、最も好ましくは水素であるものである。
【０１６６】
これらの好ましい、およびより好ましい群の内、特に好ましい化合物群は：
Ｒ１が、ヘテロアルキル、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は互いに独立して水素、アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアルキルである）、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ〔ここにおいて、Ｒａは水素またはアルキルであり、Ｒｂは水素、アルキル、またはＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、任意に置換されるフェニル、イミダゾール若しくは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕、−ＮＲＳＯ２Ｒ″〔ここにおいてＲは、水素またはアルキルであり、Ｒ″はアルキルまたはＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕、または−ＯＲ（ここにおいてＲはアルキルまたはヘテロアルキルである）から選択される置換基により任意に置換される４−ピリジルまたは４−ピリミジニル環、より好ましくはＲ１は、アミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−アミノエチルアミノ、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ジメチルアミノエトキシから選択される置換基により２位において任意に置換される４−ピリジル環である。
【０１６７】
Ｒ２はアリール環、好ましくはアルキル、ハロ、または−ＯＲ（ここにおいてＲはアルキルである）から選択される１個又は２個の置換基により任意に置換されるフェニル環、より好ましくはメチル、フルオロ、クロロまたはメトキシから選択される１個又は２個の置換基により置換されるフェニル環、最も好ましくは４−フルオロフェニルである。
【０１６８】
これらの好ましい、より好ましいおよび特に好ましい群の内、更に好ましい化合物の群は：
Ｒ３が水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１９（ここにおいてＲ１９は水素、アルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである）、−（アルキレン）−Ｚ″または−（アルキレン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚ″であり、ここにおいて：
Ｚ″は、シアノ；
−ＣＯＯＲ２４、ここにおいてＲ２４は水素またはアルキルである；
−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ここにおいてＲ２５およびＲ２６は独立して水素またはアルキルであるか、あるいはＲ２５およびＲ２６はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロを形成し；
−Ｃ（＝ＮＲ２７）（ＮＲ２８Ｒ２９）、ここにおいてＲ２７、Ｒ２８およびＲ２９は独立して水素またはアルキルを表すか、あるいはＲ２７およびＲ２８は一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここにおいてｎは２または３であり、Ｒ２９は水素またはアルキルであり；
−ＣＯＲ３０、ここにおいてＲ３０はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、好ましくは水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（モルホリン−４−）プロピル、２−（ピペリジン−１−イル）エチル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、または３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシであり、より好ましくは水素、ヒドロキシ、メトキシ、２−（モルホリン−４−イル）エチル、２−（モルホリン−４−イル）エトキシまたは２−（ピペリジン−１−イル）エチルである。
【０１６９】
（４）化合物の更に他の好ましい群は：
Ｑが−Ｏ−であり；および
【０１７０】
【化５０】
0003579350.tif 000050
【０１７１】
が式（ｗ）により表される基であるものである。
【０１７２】
これらの好ましい、およびより好ましい群の内、更に好ましい化合物の群は：
Ｒ６が、水素、アルキル、アルコキシまたはハロ、好ましくは水素、メチル、メトキシ、フルオロまたはクロロであるもの、最も好ましくは水素であるものである。
【０１７３】
これらの好ましい、およびより好ましい群の内、特に好ましい化合物群は：
Ｒ１が、ヘテロアルキル、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は互いに独立して水素、アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアルキルである）、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ〔ここにおいて、Ｒａは水素またはアルキルであり、Ｒｂは水素、アルキル、またはＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、任意に置換されるフェニル、イミダゾール若しくは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕、−ＮＲＳＯ２Ｒ″〔ここにおいてＲは、水素またはアルキルであり、Ｒ″はアルキルまたはＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕、または−ＯＲ（ここにおいてＲはアルキルまたはヘテロアルキルである）から選択される置換基により任意に置換される４−ピリジルまたは４−ピリミジニル環、より好ましくはＲ１は、アミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−アミノエチルアミノ、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ジメチルアミノエトキシから選択される置換基により２位において任意に置換される４−ピリジル環である。
【０１７４】
Ｒ２はアリール環、好ましくはアルキル、ハロ、または−ＯＲ（ここにおいてＲはアルキルである）から選択される１個又は２個の置換基により任意に置換されるフェニル環、より好ましくはメチル、フルオロ、クロロまたはメトキシから選択される１個又は２個の置換基により置換されるフェニル環、最も好ましくは４−フルオロフェニルである。
【０１７５】
典型的な特に好ましい化合物は：
３−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン。
３−（４−フルオロフェニル）−１−メトキシ−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン。
３−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン。
３−（４−フルオロフェニル）−２−〔２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−４−イル〕−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン。
３−（４−フルオロフェニル）−１−〔２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ〕−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン。
３−（４−フルオロフェニル）−１−〔２−（モルホリン−４−イル）エトキシ〕−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン。
３−（４−フルオロフェニル）−１−〔２−（モルホリン−１−イル）エチル〕−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン。
３−（４−フルオロフェニル）−１−〔２−（ピペリジン−１−イル）エチル〕−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン。
７−（４−フルオロフェニル）−６−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン。
６−（２−アセチルアミノピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン。
【０１７６】
更に好ましい化合物は：
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンである。
【０１７７】
更に注記されるのは式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、Ｒ１が、ヘテロアルキル、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は互いに独立して水素、アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアルキルである）、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ〔ここにおいて、Ｒａは水素またはアルキルであり、Ｒｂは水素、アルキル、またはＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、任意に置換されるフェニル、イミダゾール若しくは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕、−ＮＲＳＯ２Ｒ″〔ここにおいてＲは、水素またはアルキルであり、Ｒ″はアルキルまたはＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕、または−ＯＲ（ここにおいてＲはアルキルまたはヘテロアルキルである）から選択される置換基により任意に置換される４−ピリジルまたは４−ピリミジニル環であるもの；特には− − − − −がＢおよび−ＣＲ１−の間にあり、
【０１７８】
【化５１】
0003579350.tif 000051
【０１７９】
が式（Ｓ）、（Ｖ）または（Ｗ）により表されるもの；特にはＲ２がアリール環であるもの；特には
【０１８０】
【化５２】
0003579350.tif 000052
【０１８１】
が式（Ｓ）により表される基であり；Ｒ３が７位にあり；Ｒ６が水素、アルキル、アルコキシまたはハロであるもの；特にＱは−ＮＲ４−であるもの；特にはＲ３が水素、アルキル、ハロまたはヘテロアルキルであるもの；
【０１８２】
特にはＲ１が、ヘテロアルキル、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は互いに独立して、水素、アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアルキルである）、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ〔ここにおいて、Ｒａは水素またはアルキルであり、Ｒｂは水素、アルキル、またはＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、任意に置換されるフェニル、イミダゾール若しくは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕、−ＮＲＳＯ２Ｒ″〔ここにおいてＲは、水素またはアルキルであり、Ｒ″はアルキルまたはＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ若しくは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕または−ＯＲ（ここにおいてＲはアルキルまたはヘテロアルキルである）から選択される置換基により任意に置換される４−ピリジルまたは４−ピリミジニル環るもの；特にＲ２は、アルキル、ハロまたは−ＯＲ（ここにおいてＲはアルキルである）から選択される１個又は２個の置換基により任意に置換されるフェニル環であるもの；
【０１８３】
特には、Ｒ４が水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アシル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ５（ここにおいてＲ５は水素、アルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである）、−（アルキレン）−Ｚまたは−（アルキレン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚであり、ここにおいて、
Ｚは、シアノ；
−ＣＯＯＲ７、ここにおいてＲ７は水素またはアルキルである；
−ＣＯＮＲ８Ｒ９、ここにおいてＲ８は水素またはアルキルであり、Ｒ９はアルコキシまたは−（アルキレン）−ＣＯＯＲ７であるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロを形成し；
−Ｃ（＝ＮＲ１０）（ＮＲ１１Ｒ１２）、ここにおいてＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルを表すか、あるいはＲ１０およびＲ１１は一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここにおいてｎは２または３であり、Ｒ１２は水素またはアルキルであり；
−ＣＯＲ１３、ここにおいてＲ１３はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであるもの；
【０１８４】
特にＲ６は水素、メチル、メトキシ、フルオロまたはクロロであり；かつＲ１はアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−アミノエチルアミノ、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ジメチルアミノエトキシであるもの；
【０１８５】
特にはＲ６は水素であり；Ｒ２はメチル、フルオロ、クロロ、またはメトキシから選択される１個又は２個の置換基により置換されたフェニル環であり；かつＲ３は水素、メチル、クロロ、フルオロ、２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチルまたは２−ジメチルアミノエチルであるもの；
【０１８６】
特にはＲ４は、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（モルホリン−４−）プロピル、２−（ピペリジン−１−イル）エチル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシであるもの；
【０１８７】
特にはＲ１は２−（２−ヒドロキシエチルアミノであり；Ｒ２は４−フルオロフェニルであり；かつＲ４は水素であり；即ち３−（４−フルオロフェニル）−２−〔２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−４−イル〕−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンである。
【０１８８】
− − − − −がＢおよび−ＣＲ１−の間にあり、および
【０１８９】
【化５３】
0003579350.tif 000053
【０１９０】
が式（Ｓ）、（Ｖ）または（Ｗ）により表される式Ｉの好ましい化合物の内、やはり好ましいものは、Ｒ３が水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、−ＯＲ１９（ここにおいてＲ１９は水素、アルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである）、−（アルキレン）−Ｚ″または−（アルキレン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚ″であり、ここにおいて：
Ｚ″は、シアノ；
−ＣＯＯＲ２４、ここにおいてＲ２４は水素またはアルキルである；
−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ここにおいてＲ２５およびＲ２６は独立して水素またはアルキルであるか、あるいはＲ２５およびＲ２６はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロを形成し；
−Ｃ（＝ＮＲ２７）（ＮＲ２８Ｒ２９）、ここにおいてＲ２７、Ｒ２８およびＲ２９は独立して水素またはアルキルを表すか、あるいはＲ２７およびＲ２８は一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここにおいてｎは２または３であり、Ｒ２９は水素またはアルキルであり；
−ＣＯＲ３０、ここにおいてＲ３０はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであるもの；
【０１９１】
特にはＲ１が、ヘテロアルキル、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は互いに独立して水素、アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアルキルである）、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ〔ここにおいて、Ｒａは水素またはアルキルであり、Ｒｂは水素、アルキル、またはＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、任意に置換されるフェニル、イミダゾール若しくは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕、−ＮＲＳＯ２Ｒ″〔ここにおいてＲは、水素またはアルキルであり、Ｒ″はアルキルまたはＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕、または−ＯＲ（ここにおいてＲはアルキルまたはヘテロアルキルである）から選択される置換基により任意に置換される４−ピリジルまたは４−ピリミジニル環であるもの；
【０１９２】
特にはＲ２がアルキル、ハロまたはＲがアルキルである−ＯＲから選択される１個又は２個の置換基により任意に置換されるフェニル環であるもの；特にはＲ６が水素、メチル、メトキシ、フルオロまたはクロロであり；Ｒ１がアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−アミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ジメチルアミノエトキシから選択される置換基により任意に置換される４−ピリジル環であるもの；
【０１９３】
特にはＲ６が水素であり；Ｒ２がメチル、フルオロ、クロロまたはメトキシから選択される１個又は２個の置換基により置換されたフェニル環であるもの；特にはＲ３は、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（モルホリン−４−）プロピル、２−（ピペリジン−１−イル）エチル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、または３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシであるものである。
【０１９４】
− − − − −がＢおよび−ＣＲ１−の間にあり、および
【０１９５】
【化５４】
0003579350.tif 000054
【０１９６】
が式（Ｓ）、（Ｖ）または（Ｗ）により表され、Ｒ２がアリールである式Ｉの好ましい化合物の内、やはり好ましいものは、
【０１９７】
【化５５】
0003579350.tif 000055
【０１９８】
が式（Ｗ）により表される基であり；Ｒ６が水素、アルキル、ハロ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ″〔ここにおいてＲは水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、Ｒ″は水素、アルキル、シクロアルキルまたはＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクロ、若しくは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕、または−ＮＲＳＯ２Ｒ″〔ここにおいてＲは水素またはアルキルであり、Ｒ″はアルキルまたはＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕であるもの；特にはＱが−ＮＲ４−であるもの；
【０１９９】
特にはＲ１が、ヘテロアルキル、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は互いに独立して水素、アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアルキルである）、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ〔ここにおいて、Ｒａは水素またはアルキルであり、Ｒｂは水素、アルキル、またはＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、任意に置換されるフェニル、イミダゾール若しくは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕、−ＮＲＳＯ２Ｒ″〔ここにおいてＲは、水素またはアルキルであり、Ｒ″はアルキルまたはＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕、または−ＯＲ（ここにおいてＲはアルキルまたはヘテロアルキルである）から選択される置換基により任意に置換される４−ピリジルまたは４−ピリミジニル環であるもの；特にはＲ２がアルキル、ハロまたはＲがアルキルである−ＯＲから選択される１個又は２個の置換基により任意に置換されるフェニル環であるもの；
【０２００】
特には、Ｒ４が水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アシル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ５（ここにおいてＲ５は水素、アルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである）、−（アルキレン）−Ｚまたは−（アルキレン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚであり、ここにおいて、
Ｚは、シアノ；
−ＣＯＯＲ７、ここにおいてＲ７は水素またはアルキルである；
−ＣＯＮＲ８Ｒ９、ここにおいてＲ８は水素またはアルキルであり、Ｒ９はアルコキシまたは−（アルキレン）−ＣＯＯＲ７であるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロを形成し；
−Ｃ（＝ＮＲ１０）（ＮＲ１１Ｒ１２）、ここにおいてＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルを表すか、あるいはＲ１０およびＲ１１は一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここにおいてｎは２または３であり、Ｒ１２は水素またはアルキルであり；
−ＣＯＲ１３、ここにおいてＲ１３はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであるもの；
【０２０１】
特には、Ｒ６が６位にあり、水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、アミノまたはアセチルアミノから選択され；かつＲ１がアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−アミノエチルアミノ、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ジメチルアミノエトキシから選択される置換基により２位において任意に置換される４−ピリジル環であるもの；特にはＲ６が水素であり；Ｒ２がメチル、フルオロ、クロロまたはメトキシから選択される１個又は２個の置換基により置換されるフェニル環であるもの；特にはＲ４が、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（モルホリン−４−）プロピル、２−（ピペリジン−１−イル）エチル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、または３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシであるものであるもの；特にはＲ１は２−アセチルアミノピリジル、Ｒ２は４−フルオロフェニル、およびＲ４は水素、即ち６−〔２−アセチルアミノピリジン−４−イル〕−７−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジンである。
【０２０２】
− − − − −がＢおよび−ＣＲ１−の間にあり、Ｒ２がアリール環であり、
【０２０３】
【化５６】
0003579350.tif 000056
【０２０４】
が式（Ｗ）により表され、Ｒ６が水素、アルキル、ハロ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ″〔ここにおいてＲは水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、Ｒ″は水素、アルキル、シクロアルキルまたはＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクロ、若しくは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕、または−ＮＲＳＯ２Ｒ″〔ここにおいてＲは水素またはアルキルであり、Ｒ″はアルキルまたはＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕である式Ｉの好ましい化合物の内、やはり好ましいものは、
【０２０５】
Ｑが−Ｏ−であるもの；特にはＲ１が、ヘテロアルキル、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は互いに独立して水素、アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアルキルである）、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ〔ここにおいて、Ｒａは水素またはアルキルであり、Ｒｂは水素、アルキル、またはＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、任意に置換されるフェニル、イミダゾール若しくは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕、−ＮＲＳＯ２Ｒ″〔ここにおいてＲは、水素またはアルキルであり、Ｒ″はアルキルまたはＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕、または−ＯＲ（ここにおいてＲはアルキルまたはヘテロアルキルである）から選択される置換基により任意に置換される４−ピリジルまたは４−ピリミジニル環であるもの；特にはＲ２がアルキル、ハロまたはＲがアルキルである−ＯＲから選択される１個又は２個の置換基により任意に置換されるフェニル環であるもの；特にはＲ６が水素、メチル、メトキシ、フルオロまたはクロロであり；Ｒ１がアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−アミノエチルアミノ、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ジメチルアミノエトキシから選択される置換基により２位において任意に置換される４−ピリジル環であるもの；特にはＲ６が水素であり；Ｒ２がメチル、フルオロ、クロロまたはメトキシから選択される１個又は２個の置換基により置換されるフェニル環であるものである。
【０２０６】
式Ｉの化合物の下位群は、Ｒ６が水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、−ＣＯＯＲ１４、−（アルキレン）−ＣＯＯＲ１４（ここにおいてＲ１４は水素またはアルキルである）、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（ここにおいてＲ１５およびＲ１６は、独立して水素またはアルキル基を表すか、あるいはＲ１５およびＲ１６はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロを形成する）、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１７（ここにおいてｎは０〜２の整数であり、Ｒ１７はアルキル、アミノ、モノ置換アミノまたはジ置換アミノである）または−ＯＲ１８（ここにおいてＲ１８は、水素、アルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである）であるものである。これらの化合物の内、好ましいものは、− − − − −がＢおよび−ＣＲ１−の間にあり、および
【０２０７】
【化５７】
0003579350.tif 000057
【０２０８】
が式（Ｓ）、（Ｖ）または（Ｗ）により表される基であるもの；特にはＲ２がアリールであるもの；特には
【０２０９】
【化５８】
0003579350.tif 000058
【０２１０】
が式（Ｓ）により表されるもの；Ｒ３が７位にあり；およびＲ６が水素、アルキル、アルコキシまたはハロであるもの；特にはＱが−ＮＲ４−であるもの；特にはＲ３が水素、アルキル、ハロまたはヘテロアルキルであるもの；特にはＲ１が、ヘテロアルキル、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は互いに独立して水素、アルキルまたはヘテロアルキルである）または−ＯＲ（ここにおいてＲはアルキルまたはヘテロアルキルである）から選択される置換基により任意に置換される４−ピリジルまたは４−ピリミジニル環であるもの；特にはＲ２がアルキル、ハロまたはＲがアルキルである−ＯＲから選択される１個又は２個の置換基により任意に置換されるフェニル環であるもの；特にはＲ４が水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アシル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ５（ここにおいてＲ５は水素、アルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである）、−（アルキレン）−Ｚまたは−（アルキレン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚであり、ここにおいて、
Ｚは、シアノ；
−ＣＯＯＲ７、ここにおいてＲ７は水素またはアルキルである；
−ＣＯＮＲ８Ｒ９、ここにおいてＲ８は水素またはアルキルであり、Ｒ９はアルコキシまたは−（アルキレン）−ＣＯＯＲ７であるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロを形成し；
−Ｃ（＝ＮＲ１０）（ＮＲ１１Ｒ１２）、ここにおいてＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルを表すか、あるいはＲ１０およびＲ１１は一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここにおいてｎは２または３であり、Ｒ１２は水素またはアルキルであり；
−ＣＯＲ１３、ここにおいてＲ１３はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであるもの；
【０２１１】
特にはＲ６が水素、メチル、メトキシ、フルオロまたはクロロであり；かつＲ１がアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−アミノエチルアミノ、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ジメチルアミノエトキシから選択される置換基により２位において任意に置換される４−ピリジル環であるもの；特にはＲ６が水素であり；Ｒ２がメチル、フルオロ、クロロまたはメトキシから選択される１個又は２個の置換基により置換されるフェニル環であり；Ｒ３が水素、メチル、クロロ、フルオロ、２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチルまたは２−ジメチルアミノエチルであるもの；特にはＲ４が、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（モルホリン−４−）プロピル、２−（ピペリジン−１−イル）エチル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、または３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシであるものであるもの；特にはＲ１が４−ピリジル、Ｒ２が４−フルオロフェニル、Ｒ３が水素；およびＲ４がメチルであるもの；即ち３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−２−（ピリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンである。
【０２１２】
Ｒ６が水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、−ＣＯＯＲ１４、−（アルキレン）−ＣＯＯＲ１４（ここにおいてＲ１４は水素またはアルキルである）、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（ここにおいてＲ１５およびＲ１６は、独立して水素またはアルキル基を表すか、あるいはＲ１５およびＲ１６はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロを形成する）、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１７（ここにおいてｎは０〜２の整数であり、Ｒ１７はアルキル、アミノ、モノ置換アミノまたはジ置換アミノである）または−ＯＲ１８（ここにおいてＲ１８は、水素、アルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである）であり、− − − − −がＢおよび−ＣＲ１−の間にあり、Ｒ２がアリール間であり、および
【０２１３】
【化５９】
0003579350.tif 000059
【０２１４】
が式（Ｓ）により表される基であり；Ｒ３が７位にあり；かつＲ６が水素、アルキル、アルコキシまたはハロである、式Ｉの好ましい化合物の内、やはり好ましいものは、Ｑが−Ｏ−であるもの；特にはＲ３が水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、−ＯＲ１９（ここにおいてＲ１９は水素、アルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである）、−（アルキレン）−Ｚ″または−（アルキレン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚ″であり、ここにおいて：
Ｚ″は、シアノ；
−ＣＯＯＲ２４、ここにおいてＲ２４は水素またはアルキルである；
−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ここにおいてＲ２５およびＲ２６は独立して水素またはアルキルであるか、あるいはＲ２５およびＲ２６はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロを形成し；
−Ｃ（＝ＮＲ２７）（ＮＲ２８Ｒ２９）、ここにおいてＲ２７、Ｒ２８およびＲ２９は独立して水素またはアルキルを表すか、あるいはＲ２７およびＲ２８は一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここにおいてｎは２または３であり、Ｒ２９は水素またはアルキルであり；
−ＣＯＲ３０、ここにおいてＲ３０はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであるもの；
【０２１５】
特にはＲ１が、ヘテロアルキル、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は互いに独立して水素、アルキルまたはヘテロアルキルである）、または−ＯＲ（ここにおいてＲはアルキルまたはヘテロアルキルである）から選択される置換基により任意に置換される４−ピリジルまたは４−ピリミジニル環であるもの；特にはＲ２がアルキル、ハロまたはＲがアルキルである−ＯＲから選択される１個又は２個の置換基により任意に置換されるフェニル環であるもの；特にはＲ６が水素、メチル、メトキシ、フルオロまたはクロロであり；かつＲ１がアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−アミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ジメチルアミノエトキシから選択される置換基により任意に置換される４−ピリジル環であるもの；特にはＲ６が水素であり；Ｒ２がメチル、フルオロ、クロロまたはメトキシから選択される１個又は２個の置換基により置換されるフェニル環であるもの；特にはＲ３が水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（モルホリン−４−）プロピル、２−（ピペリジン−１−イル）エチル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、または３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシであるものであるものである。
【０２１６】
Ｒ６が水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、−ＣＯＯＲ１４、−（アルキレン）−ＣＯＯＲ１４（ここにおいてＲ１４は水素またはアルキルである）、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（ここにおいてＲ１５およびＲ１６は、独立して水素またはアルキル基を表すか、あるいはＲ１５およびＲ１６はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロを形成する）、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１７（ここにおいてｎは０〜２の整数であり、Ｒ１７はアルキル、アミノ、モノ置換アミノまたはジ置換アミノである）または−ＯＲ１８（ここにおいてＲ１８は、水素、アルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである）であり、− − − − −がＢおよび−ＣＲ１−の間にあり、および
【０２１７】
【化６０】
0003579350.tif 000060
【０２１８】
が式（Ｓ）、（Ｖ）または（Ｗ）により表される基であり、Ｒ２がアリール環である式Ｉの好ましい化合物の内、やはり好ましいものは、
【０２１９】
【化６１】
0003579350.tif 000061
【０２２０】
が式（Ｗ）により表される基であり、およびＲ６が水素、アルキルまたはハロであるもの；特にはＱが−ＮＲ４−であるもの；特にはＲ１がヘテロアルキル、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は互いに独立して水素、アルキルまたはヘテロアルキルである）、または−ＯＲ（ここにおいてＲはアルキルまたはヘテロアルキルである）から選択される置換基により任意に置換される４−ピリジルまたは４−ピリミジニル環であるもの；アルキル、ハロまたはＲがアルキルである−ＯＲから選択される１個又は２個の置換基により任意に置換されるフェニル環であるもの；特にはＲ４が水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アシル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ５（ここにおいてＲ５は水素、アルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである）、−（アルキレン）−Ｚまたは−（アルキレン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚであり、ここにおいて、
Ｚは、シアノ；
−ＣＯＯＲ７、ここにおいてＲ７は水素またはアルキルである；
−ＣＯＮＲ８Ｒ９、ここにおいてＲ８は水素またはアルキルであり、Ｒ９はアルコキシまたは−（アルキレン）−ＣＯＯＲ７であるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロを形成し；
−Ｃ（＝ＮＲ１０）（ＮＲ１１Ｒ１２）、ここにおいてＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルを表すか、あるいはＲ１０およびＲ１１は一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここにおいてｎは２または３であり、Ｒ１２は水素またはアルキルであり；
−ＣＯＲ１３、ここにおいてＲ１３はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであるもの；
【０２２１】
特にはＲ６が水素、メチル、メトキシ、フルオロまたはクロロであり；かつＲ１がアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−アミノエチルアミノ、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ジメチルアミノエトキシから選択される置換基により２位において任意に置換される４−ピリジル環であるもの；特にはＲ６が水素であり；Ｒ２がメチル、フルオロ、クロロまたはメトキシから選択される１個又は２個の置換基により置換されるフェニル環であるもの；特にはＲ４が、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（モルホリン−４−）プロピル、２−（ピペリジン−１−イル）エチル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、または３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシであるものであるもの；特にはＲ１が４−ピリジル、Ｒ２が４−フルオロフェニル、Ｒ４が水素であるもの；即ち７−（４−フルオロフェニル）−６−（ピリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジンである。
【０２２２】
Ｒ６が水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、−ＣＯＯＲ１４、−（アルキレン）−ＣＯＯＲ１４（ここにおいてＲ１４は水素またはアルキルである）、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（ここにおいてＲ１５およびＲ１６は、独立して水素またはアルキル基を表すか、あるいはＲ１５およびＲ１６はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロを形成する）、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１７（ここにおいてｎは０〜２の整数であり、Ｒ１７はアルキル、アミノ、モノ置換アミノまたはジ置換アミノである）または−ＯＲ１８（ここにおいてＲ１８は、水素、アルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである）であり、− − − − −がＢおよび−ＣＲ１−の間にあり、Ｒ２がアリール間であり、および
【０２２３】
【化６２】
0003579350.tif 000062
【０２２４】
が式（Ｗ）により表される基であり；Ｒ６が水素、アルキルまたはハロである式Ｉの好ましい化合物の内、やはり好ましいものはＱが−Ｏ−であるもの；特にはＲ１がヘテロアルキル、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は互いに独立して水素、アルキルまたはヘテロアルキルである）、または−ＯＲ（ここにおいてＲはアルキルまたはヘテロアルキルである）から選択される置換基により任意に置換される４−ピリジルまたは４−ピリミジニル環であるもの；特にはＲ２がアルキル、ハロまたはＲがアルキルである−ＯＲから選択される１個又は２個の置換基により任意に置換されるフェニル環であるもの；特にはＲ６が水素、メチル、メトキシ、フルオロまたはクロロであり；かつＲ１がアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−アミノエチルアミノ、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ジメチルアミノエトキシから選択される置換基により任意に置換される４−ピリジル環であるもの；特にはＲ６が水素であり；Ｒ２がメチル、フルオロ、クロロまたはメトキシから選択される１個又は２個の置換基により置換されるフェニル環であるものである。
【０２２５】
式Ｉの化合物の他の下位群は、式（Ｉａ）：
【０２２６】
【化６３】
0003579350.tif 000063
【０２２７】
により表され、式中、
Ｑは−ＮＲ４−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、ここにおいて
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロカルボニル、−ＯＲ５（ここにおいてＲ５は水素、アルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである）、
−（アルキレン）−Ｚまたは
−（アルキレン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚであり、ここにおいて、
Ｚは、シアノ；
−ＣＯＯＲ７、ここにおいてＲ７は水素またはアルキルである；
−ＣＯＮＲ８Ｒ９、ここにおいてＲ８およびＲ９は独立して水素、アルキルまたはアルコキシを表すか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロを形成し；
−Ｃ（＝ＮＲ１０）（ＮＲ１１Ｒ１２）、ここにおいてＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルを表すか、あるいはＲ１０およびＲ１１は一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここにおいてｎは２または３であり、Ｒ１２は水素またはアルキルであり；または
−ＣＯＲ１３、ここにおいてＲ１３はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
【０２２８】
ＡおよびＢの一方は窒素であり、他方は−ＣＲ６−であり、ここにおいて、
Ｒ６は水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、−ＣＯＯＲ１４、−（アルキレン）ＣＯＯＲ１４（ここにおいてＲ１４は水素またはアルキルである）、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（ここにおいてＲ１５およびＲ１６は独立して水素またはアルキルを表すか、あるいはＲ１５およびＲ１６はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロを形成する）、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１７（ここにおいてｎは０〜２の整数であり、Ｒ１７はアルキル、アミノ、モノ置換アミノまたはジ置換アミノである）または−ＯＲ１８（ここにおいてＲ１８は水素、アルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル）であり；
【０２２９】
Ｒ１は、ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、−ＯＲ１９（ここにおいてＲ１９は水素、アルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである）、−ＣＯＯＲ２０（ここにおいてＲ２０は水素またはアルキルである）、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２（ここにおいてＲ２１およびＲ２２は独立して水素またはアルキルを表すか、あるいはＲ２１およびＲ２２はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロを形成する）、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２３（ここにおいてｎは０〜２の整数であり、Ｒ２３はアルキル、ヘテロアルキル、アミノ、モノ置換アミノ、またはジ置換アミノである）、−（アルキレン）−Ｚ″または−（アルキレン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚ″であり、ここにおいて：
Ｚ″はシアノ；
−ＣＯＯＲ２４、ここにおいてＲ２４は水素又はアルキルであり；
−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ここにおいてＲ２５及びＲ２６は、独立して水素又はアルキルを表し、あるいはＲ２５及びＲ２６はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロを形成し；
−Ｃ（＝ＮＲ２７）（ＮＲ２８Ｒ２９）、ここにおいてＲ２７、Ｒ２８、Ｒ２９は独立して水素又はアルキルを表すか、あるいはＲ２７及びＲ２８は一緒になって、ｎが２又は３である−（ＣＨ２）ｎ−であり、Ｒ２９は水素又はアルキルである；又は、
−ＣＯＲ３０、ここにおいてＲ３０はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである；
化合物群、並びに
それらの医薬的に許容される塩類、プロドラッグ、個々の異性体および異性体混合物である。化合物群の内、好ましいものは、Ａが窒素であるもの；特にはＱが−ＮＲ４−であるもの；特にはＱが−ＮＲ４−であり；特にＲ２がアリール環であるもの；特にはＲ３が７位にあり；かつＲ６が水素、アルキルまたはハロであるもの；特にはＲ３が水素、アルキル、ハロまたはヘテロアルキルであるもの；Ｒ１がヘテロアルキル、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は互いに独立して水素、アルキルまたはヘテロアルキルである）、または−ＯＲ（ここにおいてＲはアルキルまたはヘテロアルキルである）から選択される置換基により任意に置換される４−ピリジルまたは４−ピリミジニル環であるもの；特にはＲ２がアルキル、ハロまたはＲがアルキルである−ＯＲから選択される１個又は２個の置換基により任意に置換されるフェニル環であるもの；
【０２３０】
特にはＲ４が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アシル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ５（ここにおいてＲ５は水素、アルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである）、−（アルキレン）−Ｚまたは
−（アルキレン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚであり、ここにおいて、
Ｚは、シアノ；
−ＣＯＯＲ７、ここにおいてＲ７は水素またはアルキルである；
−ＣＯＮＲ８Ｒ９、ここにおいてＲ８およびＲ９は独立して水素またはアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロを形成し；
−Ｃ（＝ＮＲ１０）（ＮＲ１１Ｒ１２）、ここにおいてＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルを表すか、あるいはＲ１０およびＲ１１は一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここにおいてｎは２または３であり、Ｒ１２は水素またはアルキルであり；または
−ＣＯＲ１３、ここにおいてＲ１３はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであるもの；特にはＲ６が水素、メチル、フルオロまたはクロロであり；かつＲ１がアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−アミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ジメチルアミノエトキシから選択される置換基により任意に置換される４−ピリジル環であるもの；特にはＲ６が水素であり；Ｒ２がメチル、フルオロ、クロロまたはメトキシから選択される１個又は２個の置換基により置換されるフェニル環であり；Ｒ３が、水素、メチル、クロロ、フルオロ、２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチル又は２−ジメチルアミノエチルであるるもの；
【０２３１】
特には、Ｒ４が水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−１イル）エチル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−ピペラジン−１−イル）プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ又は３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシであるもの；特にはＲ３およびＲ４が水素であり；Ｒ１が４−ピリジルであり；かつＲ２が４−フルオロフェニルであるもの；即ち３−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジル−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン；特にはＲ３が水素であり；Ｒ４がメトキシであり；Ｒ１が４−ピリジルであり；Ｒ２が４−フルオロフェニルであるもの；即ち３−（４−フルオロフェニル）−１−メトキシ−２−（ピリジル−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン；特にはＲ３が水素であり；Ｒ４が２−（モルホリン−４−イル）エトキシであり；Ｒ１が４−ピリジルであり；かつＲ２が４−フルオロフェニルであるもの；即ち３−（４−フルオロフェニル）−１−〔２−（モルホリン−４−イル）エトキシ〕−２−（ピリジル−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン；特にはＲ３が水素であり、Ｒ４がヒドロキシであり、Ｒ１が４−ピリジルであり、Ｒ２が４−フルオロフェニルであるもの；即ち３−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（ピリジル−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン；特にはＲ３が水素であり、Ｒ４が２−（ピペリジン−１−イル）エトキシであり、Ｒ１が４−ピリジルであり、かつＲ３が４−フルオロフェニルであるもの、即ち３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イル）エトキシ−２−（ピリジル−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン；特にはＲ３が水素であり；Ｒ４が２−（モルホリン−４−イル）エチルであり；Ｒ１が４−ピリジルであり；かつＲ２が４−フルオロフェニルであるもの；即ち３−（４−フルオロフェニル）−１−〔２−（モルホリン−４−イル）エチル〕−２−（ピリジル−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン；特にはＲ３が水素であり、Ｒ４が２−（ピペリジン−１−イル）エチルであり、Ｒ１が４−ピリジルであり、かつＲ３が４−フルオロフェニルであるもの、即ち３−（４−フルオロフェニル）−１−〔２−（ピペリジン−１−イル）エチル〕−２−（ピリジル−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンである。
【０２３２】
Ａが窒素である式Ｉａの好ましい化合物の内、やはり好ましいものは、Ｑが−Ｏ−または−Ｓ−であるもの；特にはＲ２がアリール環であり、かつＲ３が７位にあるもの；特にはＲ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１９（ここにおいてＲ１９は水素、アルキル、ヘテロアルキル又はヘテロシクロアルキルである）、−（アルキレン）−Ｚ″、または−（アルキレン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚ″であり、ここにおいて
Ｚ″はシアノ；
−ＣＯＯＲ２４、ここにおいてＲ２４は水素又はアルキルであり；
−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ここにおいてＲ２５及びＲ２６は、独立して水素又はアルキルを表し、あるいはＲ２５及びＲ２６はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロを形成し；
−Ｃ（＝ＮＲ２７）（ＮＲ２８Ｒ２９）、ここにおいてＲ２７、ＮＲ２８、Ｒ２９は独立して水素又はアルキルを表すか、あるいはＲ２７及びＮＲ２８は一緒になって、ｎが２又は３である−（ＣＨ２）ｎ−であり、Ｒ２９は水素又はアルキルである；又は、
−ＣＯＲ３０、ここにおいてＲ３０はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであるもの；
【０２３３】
特にはＲ１が、ヘテロアルキル、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は互いに独立して水素、アルキルまたはヘテロアルキルである）または−ＯＲ（ここにおいてＲはアルキルまたはヘテロアルキルである）から選択される置換基により任意に置換される４−ピリジルまたは４−ピリミジニル環であるもの；特にはＲ２がアルキル、ハロまたはＲがアルキルである−ＯＲから選択される１個又は２個の置換基により任意に置換されるフェニル環であるもの；特にはＲ６が水素、メチル、フルオロまたはクロロであり；かつＲ１がアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−アミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ジメチルアミノエトキシから選択される置換基により２位において任意に置換される４−ピリジル環であるもの；特にはＲ６が水素であり；かつＲ２がメチル、フルオロ、クロロまたはメトキシから選択される１個又は２個の置換基により任意に置換されるフェニル環であるもの；特にはＲ３が水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−１イル）エチル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−ピペラジン−１−イル）プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ又は３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシであるものである。
【０２３４】
式Ｉａの化合物の内、やはり好ましいものは、Ｂが窒素であるもの；特にはＱが−ＮＲ４−であるもの；特にはＲ２がアリール環であるもの；特にはＲ３が７位にあり；かつＲ６が水素、アルキルまたはハロであるもの；特にはＲ３が水素、アルキル、ハロまたはヘテロアルキルであるもの；特にはＲ１が、ヘテロアルキル、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は互いに独立して水素、アルキルまたはヘテロアルキルである）または−ＯＲ（ここにおいてＲはアルキルまたはヘテロアルキルである）から選択される置換基により任意に置換される４−ピリジルまたは４−ピリミジニル環であるもの；特にはＲ２がアルキル、ハロまたはＲがアルキルである−ＯＲから選択される１個又は２個の置換基により任意に置換されるフェニル環であるもの；
【０２３５】
特にはＲ４が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アシル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ５（ここにおいてＲ５は水素、アルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである）、−（アルキレン）−Ｚまたは
−（アルキレン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚであり、ここにおいて、
Ｚは、シアノ；
−ＣＯＯＲ７、ここにおいてＲ７は水素またはアルキルである；
−ＣＯＮＲ８Ｒ９、ここにおいてＲ８およびＲ９は独立して水素またはアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロを形成し；
−Ｃ（＝ＮＲ１０）（ＮＲ１１Ｒ１２）、ここにおいてＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルを表すか、あるいはＲ１０およびＲ１１は一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここにおいてｎは２または３であり、Ｒ１２は水素またはアルキルであり；または
−ＣＯＲ１３、ここにおいてＲ１３はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであるもの；特にはＲ６が水素、メチル、フルオロまたはクロロであり；かつＲ１がアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−アミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ジメチルアミノエトキシから選択される置換基により任意に置換される４−ピリジル環であるもの；特にはＲ６が水素であり；Ｒ２がメチル、フルオロ、クロロまたはメトキシから選択される１個又は２個の置換基により置換されるフェニル環であり；Ｒ３が、水素、メチル、クロロ、フルオロ、２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチル又は２−ジメチルアミノエチルであるるもの；
【０２３６】
特にはＲ４が水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−１イル）エチル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−ピペラジン−１−イル）プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ又は３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシであるものである。
【０２３７】
Ｂが窒素である式Ｉａの好ましい化合物の内、やはり好ましいものは、Ｑが−Ｏ−または−Ｓ−であるもの；特にはＲ２がアリール環であり；Ｒ３が７位にあるもの；特にはＲ３が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、−ＯＲ１９（ここにおいてＲ１９は水素、アルキル、ヘテロアルキル又はヘテロシクロアルキルである）、−（アルキレン）−Ｚ″、または−（アルキレン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚ″であり、ここにおいて
Ｚ″はシアノ；
−ＣＯＯＲ２４、ここにおいてＲ２４は水素又はアルキルであり；
−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ここにおいてＲ２５及びＲ２６は、独立して水素又はアルキルを表し、あるいはＲ２５及びＲ２６はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロを形成し；
−Ｃ（＝ＮＲ２７）（ＮＲ２８Ｒ２９）、ここにおいてＲ２７、ＮＲ２８、Ｒ２９は独立して水素又はアルキルを表すか、あるいはＲ２７及びＮＲ２８は一緒になって、ｎが２又は３である−（ＣＨ２）ｎ−であり、Ｒ２９は水素又はアルキルである；又は、
−ＣＯＲ３０、ここにおいてＲ３０はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであるもの；特にはＲ１が、ヘテロアルキル、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は互いに独立して水素、アルキルまたはヘテロアルキルである）または−ＯＲ（ここにおいてＲはアルキルまたはヘテロアルキルである）から選択される置換基により任意に置換される４−ピリジルまたは４−ピリミジニル環であるもの；特にはＲ２がアルキル、ハロまたはＲがアルキルである−ＯＲから選択される１個又は２個の置換基により任意に置換されるフェニル環であるもの；
【０２３８】
特にはＲ６が水素、メチル、フルオロまたはクロロであり；かつＲ１がアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−アミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ジメチルアミノエトキシから選択される置換基により任意に置換される４−ピリジル環であるもの；特にはＲ６が水素であり；Ｒ２がメチル、フルオロ、クロロまたはメトキシから選択される１個又は２個の置換基により置換されるフェニル環であるもの；特にはＲ３が、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−１イル）エチル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−ピペラジン−１−イル）プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ又は３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシであるものである。
【０２３９】
本発明の化合物は、
ａ）一般式、
【０２４０】
【化６４】
0003579350.tif 000064
【０２４１】
式中、
【０２４２】
【化６５】
0003579350.tif 000065
【０２４３】
は、上記に定義されるとおりであり、Ｙ及びＺは基
【０２４４】
【化６６】
0003579350.tif 000066
【０２４５】
に変換可能な基であり、並びに
Ｒ１、Ｒ２、− − − − −、Ｂ及びＱは上記に記載の通りである、
の化合物を閉環するか、又は
ｂ）式
【０２４６】
【化６７】
0003579350.tif 000067
【０２４７】
式中、
【０２４８】
【化６８】
0003579350.tif 000068
【０２４９】
− − − − −、Ｒ１、Ｒ２及びＢは上記に記載の通りであり、及び
Ｑ１は−ＣＨ−又は−ＮＨ−である、
の化合物に置換基Ｒ及び／又はＲ４を導入するか、又は
ｃ）式
【０２５０】
【化６９】
0003579350.tif 000069
【０２５１】
式中、
【０２５２】
【化７０】
0003579350.tif 000070
【０２５３】
及びＲ２は、上記１に記載の通りである、
の化合物に置換基Ｒ１を導入するか、又は
ｄ）式
【０２５４】
【化７１】
0003579350.tif 000071
【０２５５】
式中、Ｐ０は式（Ｓ０）、（Ｔ０）、（Ｖ０）又は（Ｗ０）；
【化７２】
0003579350.tif 000072
【０２５６】
ここにおいてＲ６０はクロロ又はブロモであり、Ｒ１は上記１に記載
の通りである、
により表される基を表す、
の化合物を、Ｒ６がアルコキシ、モノ置換又はジ置換アミノ、シアノ若しくはアルキルである式Ｉの化合物に変換するか、又は
【０２５７】
ｅ）酸性及び／又は塩基性置換基を有する式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩を製造するために、そのような式Ｉの化合物をそのような塩に変換すること、
を含んでなる製造方法により製造される。
【０２５８】
本発明の化合物は、以下に示される反応スキームに表される方法により生成されうる。
【０２５９】
これらの化合物の調製において使用される出発物質および試薬は、アルドリッチ・ケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，： Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ， ＵＳＡ）、バケム社（Ｂａｃｈｅｍ，： Ｔｏｒｒａｎｃｅ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ， ＵＳＡ）、エムカ−ケミ（Ｅｍｋａ−Ｃｈｅｍｉｅ）、またはランカスター社（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，： Ｗｉｎｄｈａｍ， ＮＨ， ＵＳＡ）等の商業的供給者から入手可能であるか、あるいはＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｖｏｌｉｍｅｓ １−１７ （Ｊｏｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）； Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｆｏｒ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−５および追補版（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｖｏｌｕｍｅ １−４０ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ４版）およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．， １９８９）等の参考文献に与えられる手法に従った当業者に知られた方法により調製される。これらのスキームは、本発明の化合物が調製されうる幾つかの方法を単に例示するもので、これらのスキームに対する種々の改変を行うことが出来、またこの開示を参照する当業者に対して示唆するであろう。
【０２６０】
出発物質および反応中間体は、限定されるものではないが濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含む慣用技術を使用して、所望により単離および精製されてよい。このような物質は、物理定数および分光学的データを含む慣用手段により性質決定されてもよい。
【０２６１】
スキームＡ−Ｍは、式（Ｉ）の化合物の合成方法を記述する。
【０２６２】
スキームＡ
− − − − −がＢおよび−ＣＲ１−の間にあり、Ｑが−ＮＲ４−であり、
【０２６３】
【化７３】
0003579350.tif 000073
【０２６４】
が式（Ｓ）または（Ｔ）の基であり、他の基が発明の要約に定義される式（Ｉ）の化合物は、下記に記述されるように調製される。
【０２６５】
【化７４】
0003579350.tif 000074
【０２６６】
ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシド等の適当な塩基の存在下、溶媒としてそれぞれ対応するアルコール中での式１のエステルと式２のアセトニトリル誘導体との反応は、式３のβ−ケト−アセトニトリル中間体を与える（Ｉｖａｎ Ｌａｎｔｏｓ， Ｉ． Ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５３， ４２２３−４２２７ （１９８８）参照）。別法として、該反応はテトラヒドロフラン中でリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラザンの存在下で行われうる。
【０２６７】
一般的に、式１の化合物は商業的に入手可能であるか、またはこの技術において周知の方法により調製されうる。例えば、メチルイソニコチネートは商業的に入手可能である。その他は、２−クロロピリジン−４−カルボン酸、３−または４−キノリンカルボン酸、２−ピラジンカルボン酸、４−メチル−５−ピリミジンカルボン酸、４−ピリミジンカルボン酸、２−ピラジンカルボン酸等の適当な出発物質から標準的なエステル化反応条件下で調製されうる。
【０２６８】
２−フェニルアセトニトリル、４−フルオロフェニルアセトニトリル、ピリジルアセトニトリル等の式２の化合物は、商業的に入手可能である。
【０２６９】
臭化水素酸等の適当な酸水溶液中での３のシアノ基の加水分解および脱カルボキシルは、式４のケトンを与える。別法として式４の化合物は、式Ｒ１ＣＯＯ−Ｎａ＋の酸ナトリウム塩を、Ｒ２ＣＨ２ＭｇＸ（ここでＸはハロである）のグリニャール試薬と反応させることにより直接に調製されうる。
【０２７０】
４と、Ｘがハロ（例えばクロロ、ブロモまたはアイオド）である式５の３−アミノピリジンまたは式６の４−アミノピリジンとの縮合は、式７または８のエナミンをそれぞれ与える。縮合反応は、溶媒として芳香族性炭化水素、例えばトルエンまたはキシレン等においてｐ−トルエンスルホン酸等の触媒量の酸の存在下で行われる。
【０２７１】
式５の化合物は、商業的に入手可能であるか、この技術で周知の方法により調製されうる。例えば、３−アミノ−２−クロロピリジンは商業的に入手可能である。３−アミノ−２−クロロ−６−ブロモピリジンおよび３−アミノ−２−ブロモ−６−メトキシピリジンは、Ｐｒｏｕｄｆｏｏｔ， Ｊ．Ｒ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３８（２４）， ４８３０， （１９９５）に記述される方法に従って調製されうる。３−アミノ−２，６−ジクロロ−４−メチルピリジンは、Ｇｒｏｚｉｎｇｅｒ， Ｋ．Ｇ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．， ３２（１）， ２５９， （１９９５）に記述される方法に従って調製されうる。３−アミノ−２，５−ジクロロピリジンは、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．，３１（１）， ７３， （１９９４）に記述されるように、５−クロロ−３−ニトロ−２−ピリジノンを２，５−ジクロロ−３−ニトロピリジンに変換し、次いでＢｅｒｒｉｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ２０４２ （１９５２）に記述される様にニトロを還元することにより調製されうる。
【０２７２】
４−アミノ−３−クロロピリジンおよび４−アミノ−３−クロロ−６−メチルピリジン等の式６の化合物は、Ｓｕｇａｓａｗａ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ４８４２−４８５１ （１９７８）およびＴｕｒｎｅｒ Ｊ． Ａ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ，ｍ ４８， ３４０１−３４０８ （１９８３）に記述される方法にそれぞれ従って調製されうる。４−アミノ−３−フルオロ−６−メトキシピリジンは、Ｎｅｓｎｏｗ， Ｈ Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌ． Ｃｈｅｍ． １２， ９４１ （１９７５）に記述される方法に従って調製されうる。
【０２７３】
エナミン７または８の閉環は、式（Ｉ）の１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンまたは１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジンをそれぞれ与える。該閉環反応は、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム（ＩＩ）触媒の存在下、ＤＡＢＣＯＴＭ等の第３アミンの存在下で、ジメチルホルムアミド等の不活性有機溶媒中において行われる（Ｃｈｅｎ， Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ６２， ２６７６−２６７７ （１９７７）およびＳａｋａｍｏｔｏ， Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２１５ （１９９０）参照）。
【０２７４】
式（Ｉ）の化合物は、所望によりしき（Ｉ）の別の化合物に変換されうる。例えば、
【０２７５】
（ｉ）Ｒ４が水素である式（Ｉ）の１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンまたは１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジンは、Ｙが脱離基であるアルキル化剤Ｒ４Ｙと、アルキル化条件（ハロ、メシレート、トシレート等）を用いるか、またはＬが脱離基であるアシル化剤Ｒ４ＣＯＬをハロ（好ましくはクロロ）等のアシル化反応条件にて反応させることにより、Ｒ４が水素ではない対応する式（Ｉ）の化合物に変換されうる。該反応は、水素化ナトリウム等の強塩基の存在下、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性有機溶媒中で行われる。
【０２７６】
（ｉｉ）式（Ｉ）の１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンまたは１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジンは、オルトリチウム化プロトコールを使用して、７位（Ｒ３＝７位）において置換されうる。従って、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはＮ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル等のオルト指向斉保護基によるＮ１窒素の保護、および引き続くテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中におけるリチウムジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、ｎ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の強塩基を用いるリチウム化は、ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン／ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン環の７位をリチウム化するであろう。７−リチウム化分子種の、アルキルジスルフィド、ヨウ素、ジメチルホルムアミド、二酸化炭素等の親電子試薬を用いる処理は、７位においてヨウ素、ホルミル、またはカルボキシ基によりそれぞれ置換された対応する式（Ｉ）のピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン／ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジンを与えるであろう（Ｇｈａｒｐｕｒｅ， Ｍ．，； ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １２， １０７９−８２ （１９９１）参照）。
【０２７７】
スキームＢ
スキームＢは、− − − − −がＢおよび−ＣＲ１−の間にあり、Ｑが−ＮＲ４−であり、
【０２７８】
【化７５】
0003579350.tif 000075
【０２７９】
が式（Ｓ）または（Ｔ）の基であり、他の基が発明の要約に定義されるものである式（Ｉ）の化合物合成のための別法を記述する。
【０２８０】
【化７６】
0003579350.tif 000076
【０２８１】
式９の化合物の、Ｘがハロ（例えばクロロ、ブロモまたはアイオド）である式５の３−アミノピリジンまたは式６の４−アミノピリジンとの縮合は、式１０または１１のエナミンを与え、次いでこれは、上記スキームＡに記述されるように進行させて１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン１２または１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン１３にそれぞれ閉環される。縮合反応は、水素化ナトリウム等の適当な塩基の存在下、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒中にて行われる。
【０２８２】
ジメチルホルムアミド中において臭素を用いる１２または１３の臭素化は、対応する３−ブロモ誘導体を与え、これは、式Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２のホウ素酸によるスズキのカップリング反応条件下（Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ． Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．８６６ （１９７９） 参照）における処理にて式（Ｉ）の１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンまたは１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジンをそれぞれ与える。
【０２８３】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素である式（Ｉ）の１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンまたは１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジンは、所望により上記スキームＡに記述される方法に従って、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素以外のものである式（Ｉ）の対応する１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンまたは１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジンに変換されうる。
【０２８４】
スキームＣ
スキームＢは、− − − − −がＢおよび−ＣＲ１−の間にあり、Ｑが−ＮＲ４−であり、
【０２８５】
【化７７】
0003579350.tif 000077
【０２８６】
が式（Ｔ）の基であり、他の基が発明の要約に定義されるものである式（Ｉ）の化合物合成のための別法を記述する。
【０２８７】
【化７８】
0003579350.tif 000078
【０２８８】
ＰＧがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ピバロイルまたはベンジル、好ましくはピバロイル等のオルト指向性アミノ保護基である場合の、式１４の４−アミノピリジンと、Ｌが脱離基である式１５の化合物とのアシル化条件下〔例えばアルコキシ（好ましくはメトキシまたはエトキシ）。ジアルキルアミノ、ハロ（好ましくはクロロ）、または好ましくはＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミノ〕における反応は、式１６の３−アシル−４−アミノピリジン誘導体を与える。該反応は、ｎ−ブチルリチウム等の強塩基の存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の非プロトン性極性有機溶媒中で行われる（Ｓｕｇａｓａｗａ， Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ４８４２−４８５１ （１９７８）参照）。４−アミノピリジンは、商業的に入手可能である。
【０２８９】
アミノ基の脱保護、および引き続いて得られた４−アミノピリジン１７の非親核性塩基（トリエチルアミン、ピリジン等）の存在下での、式１８のアシルハライドによる処理は、式１９の４−アミノ−３−アシルピリジンを与える。脱保護は、酸性加水分解反応条件下で行われる。適当な酸は、塩酸等の無機酸である。
【０２９０】
Ｘがクロロである式１８の化合物は、２−クロロピリジン−４−カルボン酸、３−若しくは４−キノリンカルボン酸、２−ピラジンカルボン酸、４−メチル−５−ピリミジンカルボン酸、４−ピリミジンカルボン酸、２−ピラジンカルボン酸等の適当な出発物質から、チオニルクロライド、オキサリルクロライド等の塩素化試薬を用いた処理により調製されうる。
【０２９１】
４−アミド−３−アシルピリジン１９は、Ｆｕｒｓｔｎｅｒ， Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ５９， ５２１５−５２２９ （１９９４）に記述される方法に従って、式（Ｉ）（Ｒ４は水素である）の１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピラジンに変換される。
【０２９２】
Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物は、上記スキームＡに記述したようにしてＲ４が水素ではない式（Ｉ）の他の化合物に変換されうる。
【０２９３】
スキームＤ
− − − − −がＢおよび−ＣＲ１−の間にあり、Ｑが−ＮＯＲ５−であり、
【０２９４】
【化７９】
0003579350.tif 000079
【０２９５】
が式（Ｓ）または（Ｔ）の基であり、他の基が発明の要約に定義されるものである式（Ｉ）の化合物は、下記のように調製される。
【０２９６】
【化８０】
0003579350.tif 000080
【０２９７】
式４のケトンの、２−クロロ−３−ニトロピリジン類２０または３−クロロ−４−ニトロピリジン類２１との親核性置換反応条件下での反応は、式２２のα−（３−ニトロ−２−ピリジル）ケトン類または式２３のα−（４−ニトロ−３−ピリジル）ケトン類をそれぞれ与える。該反応は、水素化ナトリウム等の非親核性強塩基の存在下、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性有機溶媒中で行われる。
【０２９８】
式２０および２１の化合物は、商業的に入手可能であるか、あるいは当該技術で既知の方法により調製されうる。例えば、２−クロロ−３−ニトロピリジン、３−クロロ−４−ニトロピリジン、２−クロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン、２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジンは商業的に入手可能である。２，５−ジクロロ−３−ニトロピリジン、２−クロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジンおよび３−フルオロ−４−２，６−ジメチルピリジン等の化合物は、Ｂｅｒｒｉｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ２０４２ （１９５２）， Ｗａｉ， Ｊ．Ｓ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３６（２）， ２４９ （１９９３），およびＭａｒｋｌｅｙ， Ｅ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １６， ２９７ （１９７３）にそれぞれ記述される方法に従って調製されうる。
【０２９９】
２２または２３の対応するトリフレート誘導体２４および２５への変換と、引き続くニトロ基の還元および付属する環の閉環は、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンまたは１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン（Ｉ）（Ｒ５＝Ｈ）をそれぞれ与える。トリフレート反応は、トリエチルアミン、ピリジン、好ましくはピリジン等の非親核性塩基の存在下での、２２または２３の無水トリフルとの反応により行われる。好適な溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素である。還元的閉環反応は、エタノールまたは酢酸エチル等の溶媒中において、塩化スズ（ＩＩ）または塩化チタン（ＩＩ）を用いて行われるか、あるいは標準的な水素添加分解条件下で行われうる。
【０３００】
別法として、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンまたは１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン（Ｉ）は、２２および２３から、トリフレート中間体を通って進行されることなく、同じ閉環反応条件下でそれぞれ直接に調製されうる。
【０３０１】
Ｒ５が水素である式（Ｉ）の化合物は、スキームＡに記述したようにアルキル化剤Ｒ５Ｙと反応させることにより、Ｒ５が水素以外の式（Ｉ）の対応する化合物に変換されうる。
【０３０２】
スキームＥ
− − − − −がＢおよび−ＣＲ１−の間にあり、Ｑが−Ｏ−であり、
【０３０３】
【化８１】
0003579350.tif 000081
【０３０４】
が式（Ｓ）の基であり、他の基が発明の要約に定義されるものである式（Ｉ）の化合物は、下記のように調製される。
【０３０５】
【化８２】
0003579350.tif 000082
【０３０６】
式２６のエチル３−ヒドロキシ−２−ピコリネートにおけるヒドロキシル基の適当な保護基（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等）による保護、および引き続く親核性置換反応条件下での有機リチウムまたは式２８のグリニャール試薬等の有機金属試薬による処理は、式２９の２−ケトピリジンを与える。有機金属試薬との反応は、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン等の不活性有機溶媒、好ましくはジエチルエーテル中にて行われる。エチル３−ヒドロキシ−２−ピコリネートは、商業的に入手可能な３−ヒドロキシピコリン酸から当該技術で周知の方法により調製される。
【０３０７】
２９のＯ−保護基の除去は、式３０の２−ケト−３−ヒドロキシピリジンを与える。脱保護に使用される反応条件は、保護基の性質に依存する。例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルが使用される場合には、テトラヒドロフラン等のエーテル性溶媒中でテトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて除去される。他の適当なＯ−保護基については、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，” Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９１）およびＪ．Ｆ． ＭｃＯｍｉｅ， “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，” Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ （１９７３）を参照。
【０３０８】
３０の、水素化ナトリウム等の非親核性塩基の存在下、テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中でのエチルブロモアセテートとの反応は、式３１の化合物を与える。３１のエタノール中におけるナトリウムエトキシド等の塩基による処理、および引き続いて得られた式３２の２−カルボキシフロ〔３，２−ｂ〕ピリジンの熱分解により、式３３のフロ〔３，２−ｂ〕ピリジンが与えられる（Ｓｈｉｏｔａｎｉ， Ｓ．およびＭｏｒｉｔａ， Ｈ． Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．， ２３， ６６５ （１９８６）参照）。
【０３０９】
リチウムジイソプロピルアミドまたはｎ−ブチルリチウム等の塩基による３３のｏ−リチウム化、および引き続くトリブチルスズ・クロライド等の有機スズ試薬を用いる処理により、３４が与えられる。３４の式Ｒ１Ｘ（ここでＸはクロロ、ブロモまたはアイオドである）とのカップリングは、次いで式（Ｉ）のフロ〔３，２−ｂ〕ピリジンを与える。該反応はジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）等のＰｄ（ＩＩ）触媒の存在下、ジメチルホルムアミドまたはキシレン類等の不活性有機溶媒中で行われる。
【０３１０】
エチル  ３−ヒドロキシ−２−ピコリネート２６を４−ヒドロキシニコチネートに置き換えて（Ｂｏｊａｒｓｋａ−Ｄａｈｌｉｇ， Ｎａｎｔｋａ−Ｎａｍｉｒｓｋｉ， Ｒｏｃｚ． Ｃｈｅｍ．， ２９， （１９５５）参照）、上記スキームＥに記述されるようの進めて式（Ｉ）のフロ〔３，２−ｃ〕ピリジンが与えられる。
【０３１１】
スキームＦ
− − − − −がＢおよび−ＣＲ１−の間にあり、Ｑが−Ｓ−であり、
【０３１２】
【化８３】
0003579350.tif 000083
【０３１３】
が式（Ｓ）の基であり、他の基が発明の要約に定義されるものである式（Ｉ）の化合物は、下記のように調製される。
【０３１４】
【化８４】
0003579350.tif 000084
【０３１５】
式３５の３−フルオロピリジンの、アシル化条件〔例えばアルコキシ（好ましくはメトキシまたはエトキシ）、ジアルキルアミノ、ハロ（好ましくはクロロ）、または好ましくはＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミノ〕下でのＬが脱離基である式１５の化合物との反応は、式３６の２−アシル−３−フルオロピリジンを与える。該反応は、三弗化ホウ素等のルイス酸およびリチウムジイソプロピルアミド等の強塩基の存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の非プロトン性極性有機溶媒中で行われる（Ｋｅｓｓｅｒ， Ｓ．Ｖ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． ５７０ （１９９１）およびＶｅｄｅｊｓ， Ｅ．ａｎｄ Ｃｈｅｎ， Ｘ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １１８， １８０９−１８１０ （１９９６）参照）。
【０３１６】
式３７のチオール試薬による３６のフルオロ基の親核性置換は、式３８の化合物を与える。該反応は、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中で行われる。（４−ピリジル）メチルチオール等のチオール試薬は、Ｂａｒｎｅｓ， Ｊ．Ｈ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２３（３）， ２１１ （１９８８）に記述される方法により調製されうる。
【０３１７】
３８の式（Ｉ）のチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジンへの閉環は、エタノール等のアルコール性溶媒中において、ナトリウムエトキシド等の塩基の存在下で３８を加熱することにより達成される。
【０３１８】
３−フルオロピリジン３５を４−フルオロピリジンに置換し、Ｍａｒｓａｉｓ， Ｆ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．， ２５（１）， ８１ （１９８８）の方法に従って、３−アシル−４−フルオロピリジンが与えられ、次いでこれは上記スキームＦに記述されるように進行させて式（Ｉ）のチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジンに変換されうる。
【０３１９】
スキームＧ
− − − − −がＢおよび−ＣＲ１−の間にあり、Ｑが−ＮＲ４−であり、
【０３２０】
【化８５】
0003579350.tif 000085
【０３２１】
が式（Ｕ）の基であり、他の基が発明の要約に定義されるものである式（Ｉ）の化合物は、下記のように調製される。
【０３２２】
【化８６】
0003579350.tif 000086
【０３２３】
式４のケトンの、Ｘがハロ基（例えばクロロ、ブロモまたはアイオド）である式３９の４−アミノピリジンとの縮合は、式４０のエナミンを与える。縮合反応は、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸、または塩化アルミニウム等のルイス酸の触媒量の存在下、溶媒として例えばトルエンまたはキシレン等の芳香族性炭化水素中で行われる。次いで化合物４０は、上記スキームＡに記述されるように進行させて式（Ｉ）の５Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリダジンに変換される。
【０３２４】
式３９の化合物は、当該技術において周知の方法により調製されうる。例えば、４−アミノ−３−クロロピリダジンは、商業的に入手可能な４，５−ジクロロピリダズ−３−オンから、最初にＹａｋｕｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ， ８５， ３４４ （１９６５）に記述される反応条件下でヒドラジンにより処理して４−クロロ−５−ヒドラジノピリダズ−３−オンに変換することにより調製される。水性媒体中における硫酸銅または酸化銀によるヒドラジノ基の除去は、４−クロロピリダズ−３−オンを与え、これは次いでＫｌｉｎｇｅ， Ｄ．Ｅ．， Ｒｅｃｕｅｉｌ ｄｅｓ ｔｒａｖａｕｓ ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ ｄｅｓ Ｐａｙｓ−Ｂａｓ， ９３（８）， ２３６−２３９ （１９７４）に記述される方法に従って、４−アミノ−３−クロロピリダジンに変換される。
【０３２５】
スキームＨ
− − − − −がＢおよび−ＣＲ１−の間にあり、Ｑが−ＮＲ４−であり、
【０３２６】
【化８７】
0003579350.tif 000087
【０３２７】
が式（Ｖ）の基であり、他の基が発明の要約に定義されるものである式（Ｉ）の化合物は、下記のように調製される。
【０３２８】
【化８８】
0003579350.tif 000088
【０３２９】
式４の化合物のヒドラジンとの縮合は、式４１のヒドラゾンを与える。該反応は、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸の触媒量の存在下、エタノール等のアルコール性溶媒中で行われる。４１と式４２のピリミジンとの反応は、式４３の化合物を与え、これは次いで、ジエチレングリコール等の高沸点溶媒中で４３を加熱することにより式（Ｉ）の５Ｈ−ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジンに変換される。
【０３３０】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が水素である式（Ｉ）の５Ｈ−ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジンは、所望により上記スキームＡに記述される方法に従って、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が水素以外の対応する式（Ｉ）の５Ｈ−ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジンに変換されうる。
【０３３１】
スキームＩ
− − − − −がＢおよび−ＣＲ１−の間にあり、Ｑが−ＮＲ４−であり、
【０３３２】
【化８９】
0003579350.tif 000089
【０３３３】
が式（Ｗ）の基であり、他の基が発明の要約に定義されるものである式（Ｉ）の化合物は、下記のように調製される。
【０３３４】
【化９０】
0003579350.tif 000090
【０３３５】
式４のケトンと、式４５の２−ヒドラジノピラジンとのｐ−トルエンスルホン酸等の酸の触媒量の存在下での縮合は、式４６のヒドラゾンを与える（Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ，１３６１−１３６３， （１９７６）参照）。該反応のために好適な溶媒は、トルエン等の芳香族性炭化水素である。式４の化合物は、スキームＡに記述したようにして調製される。Ｒ６が水素である式４５の化合物は、クロロピラジンをヒドラジンと当該技術で周知の条件下で反応させることにより調製される（Ｅｕｒｏ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２４（３）， ２４９−５７ （１９８９）およびＪ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．， １１， ６９７−７０１ （１９７４）参照）。
【０３３６】
４６のＲ４が水素である式（Ｉ）の５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジンへの変換は、４６をジエチレングリコール等の高沸点溶媒中で加熱することにより達成される。他の好適な閉環反応条件については、Ｒ．Ｊ． Ｓｕｎｄｂｅｒｇ， “Ｉｎｄｏｌｅｓ，” Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ， １９９６， ｐ５５参照。
【０３３７】
Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物は、上記スキームＡに記述されるようにしてＲ４が水素ではない式（Ｉ）の他の化合物に変換されうる。
【０３３８】
スキームＪ
− − − − −がＢおよび−ＣＲ１−の間にあり、ＱがＯまたはＳであり、
【０３３９】
【化９１】
0003579350.tif 000091
【０３４０】
が式（Ｗ）の基であり、他の基が発明の要約に定義されるものである式（Ｉ）の化合物は、下記のように調製される。
【０３４１】
【化９２】
0003579350.tif 000092
【０３４２】
式４７の３−ピラジンカルボニルクロライド（Ｘはクロロまたはブロモ等のハロ基である）の、式Ｒ２ＺｎＸの有機亜鉛試薬との、Ｎｅｇｉｓｈｉ， Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．， ２４（４７）， ５１８１ （１９８３）に記述される反応条件下での反応は、式４８の２−ケトピラジンを与える。２−クロロ−３−ピラジンカルボニルクロライドは、Ｆｒｉａｒｙ， Ｒ．Ｊ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ４９（３３）， ７１７９ （１９９３）に記述される方法に従って調製されうる。
【０３４３】
エチルグリコレートまたは式Ｒ１ＣＨ２ＳＨのチオール試薬による４８のハロ基の親核性置換は、式４９または５０の化合物をそれぞれ与える。該反応は、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中で行われる。式４９および５０の化合物は、次いで上記スキームＥまたはＦに記述されるように進行させることにより、式（Ｉ）のフロ〔２，３−ｂ〕ピラジンまたはチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジンにそれぞれ変換される。
【０３４４】
２−クロロ−３−ピラジンカルボニルクロライド４７を５−クロロ−４−ピリミジンカルボニルクロライド（米国特許第４，１１０，４５０）により置換し、および上記方法に従って、式（Ｉ）のフロ〔２，３−ｄ〕ピラジンまたはチエノ〔２，３−ｄ〕ピラジンがそれぞれ与えられる。
【０３４５】
スキームＫ
− − − − −がＱおよび−ＣＲ１−の間にあり、Ｂが窒素であり、
【０３４６】
【化９３】
0003579350.tif 000093
【０３４７】
が式（Ｓ）の基であり、他の基が発明の要約に定義されるものである式（Ｉ）の化合物は、下記のように調製される。
【０３４８】
【化９４】
0003579350.tif 000094
【０３４９】
式５１の２−ヒドラジノピリジンと式５２のケトンとの、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸の触媒量の存在下での縮合は、式５３のヒドラゾンを与える。該反応に対して好適な溶媒は、トルエン等の芳香族炭化水素である。
【０３５０】
式５１の化合物は、商業的に入手可能であるか、あるいは当該技術で知られた方法により調製されうる。例えば２−ヒドラジノピリジンは商業的に入手可能である。３−クロロ−２−ヒドラジノピリジンは、２，３−クロロピリジンをヒドラジンと当該技術で周知の条件下で加熱することにより調製されうる（Ｅｕｒｏ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．， ２４（３）， ２４９−５７ （１９８９）参照）。２−、３−、４−アセチルピリジン、２−アセチルピラジン等の式５２の化合物は、商業的に入手可能である。
【０３５１】
５３の式５４の１Ｈ−ピロロ〔２３，−ｂ〕ピリジンへの変換は、ジエチルグリコール等の高沸点溶媒中で５３を加熱することにより達成される。適当な閉環反応条件については、Ｒ．Ｊ． Ｓｕｎｄｂｅｒｇ， “Ｉｎｄｏｌｅｓ，” Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ， １９９６， ｐ５５参照。
【０３５２】
５４の、Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物への変換は、５４を式Ｒ２Ｘ（ここにおいてＲ２は発明の要約において定義されるとおりであり、Ｘはハロ基である）のアリールハライドと、Ｓｍｉｔｈ ＩＩＩ， Ｗ．Ｊ． ａｎｄ Ｓａｗｙｅｒ， Ｊ．Ｓ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．， Ｖｏｌ．３７（３）， ２９９−３０２ （１９９６） またはＺｈａｎｇ， Ｌｉｎ−ｈｕａ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．， Ｖｏｌ． ３６（４６）， ８３８７−８３９０ （１９９５）に記述されるような反応条件下で反応させることにより達成される。
【０３５３】
Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ．Ｊ． Ｓｕｎｄｂｅｒｇ， “Ｉｎｄｏｌｅｓ，” Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ， １９９６， ｐ１０５−１１８に記述される方法に従って、Ｒが水素以外である対応する式（Ｉ）の化合物に変換されうる。
【０３５４】
２−ヒドラジノピリジン５１を、４−ヒドラジノピリミジン、３−ヒドラジノピリダジンまたは２−ヒドラジノピラジンに置き換え、上記の方法に従って、７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン、７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリダジンまたは５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジンがそれぞれ与えられる。
【０３５５】
４−ヒドラジノピリミジンおよび３−ヒドラジノピリダジンは、Ｂａｒｌｉｎ， Ｇ．Ｂ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １ （１９７２）およびＰｉｎｚａ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｆａｒｍａｃｏ， ４９（１１）， ６８３−９２ （１９９４）にそれぞれ記述されるようにして調製されうる。
【０３５６】
スキームＬ
− − − − −がＱおよび−ＣＲ１−の間にあり、Ｂが窒素であり、
【０３５７】
【化９５】
0003579350.tif 000095
【０３５８】
が式（Ｓ）の基であり、他の基が発明の要約に定義されるものである式（Ｉ）の化合物の調製のための別の経路は、下記のように記述される。
【０３５９】
【化９６】
0003579350.tif 000096
【０３６０】
式５５の２−クロロ−３−アイオドピリジンと、式５６のアミンとの反応は、式５７の２−アミノ−３−アイオドピリジンを与える。該反応は、ピリジン等の非親核性塩基の存在下で行われる。２−クロロ−３−アイオドピリジンは、Ｇｕｉｌｌｉｅｒ， Ｆ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．， ３５（３５）， ６４８９ （１９９４）およびＲｏｃｃａ， Ｐ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ４９（１）， ４９ （１９９３）に記述される方法により調製されうる。アニリン、４−フルオロアニリン、４−メチルアニリン等の式５６の化合物は、商業的に入手可能である。
【０３６１】
５７と、式５８のアルキンとのカップリングは、式５９の３−アルキニル−２−アミノピリジンを与え、これは次いで式（Ｉ）の１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンへと閉環される。アルキニルカップリング反応は、ｄｅ Ｓｏｕｚａ， Ｐ．Ｔ．． Ｑｕｉｍ． Ｎｏｖａ， １９（４）， ３７７ （１９９６）に記述されるような反応条件下で行われる。該閉環反応は、パラジウム触媒（ＩＩ）およびアセトニトリルまたはテトラヒドロフラン等の不活性有機溶媒中で行われる（Ｉｒｉｔａｎｉ， Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．， ２９（１５）， １７９９（１９８８）参照）。
【０３６２】
２−エチニルピリジン、４−エチニルピリジン等の式５８の化合物は、Ｙｕｓｈｉｍａ， Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｊａｐａｎ Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ， ９（５／６）， ５９３−６００ （１９９７）に記述される方法により調製されうる。
【０３６３】
スキームＭ
− − − − −がＱおよび−ＣＲ１−の間にあり、Ｂが窒素であり、
【０３６４】
【化９７】
0003579350.tif 000097
【０３６５】
が式（Ｔ）の基であり、他の基が発明の要約に定義されるものである式（Ｉ）の化合物は、下記に記述される様に調製される。
【０３６６】
【化９８】
0003579350.tif 000098
【０３６７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の式６０の４−メチル−３−ニトロピリジンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジエチルアセタールとの反応は、式６１の４−（２−ジメチルアミノエチレン）−３−ニトロピリジンを与える。６１の式Ｒ１ＣＯＸ（ここにおいてＲ１は発明の要約において定義されるとおりであり、Ｘはハロ基である）のアシルハライドによる処理は、式６２のケトンを与え、これの触媒的、あるいは硫酸水素ナトリウムによるか、何れかにての還元は、式６３の２−置換ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジンを与える。６０の６３への変換は、Ｇａｒｃｉａ， Ｅ．Ｅ．ａｎｄ Ｆｒｙｅｒ， Ｒ．Ｉ．， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．， １１， ２１９ （１９７４）に記述される反応条件下で行われる。
【０３６８】
次いで式６３の化合物は、上記スキームＫに記述されるようにして式（Ｉ）の化合物に変換される。
【０３６９】
付加的工程
式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物に存在する基の既知の方法による修飾によっても調製されうる。このような方法の幾つかの例は以下に記述される：
【０３７０】
（ｉ）Ｒ６がアルコキシである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ６がクロロまたはブロモである式（Ｉ）の対応する化合物から、それを既知の反応条件下でアルコキシドにより処理することにより調製されうる。アルコキシ置換基の脱アルキル化は、Ｒ６がヒドロキシである式（Ｉ）の対応する化合物を与え、次いでこれはＲ６がヘテロアルキルオキシ、またはヘテロシクロアルキルオキシである式（Ｉ）の対応する化合物に、適切なアルキル化剤を用いた処理により変換されうる。別法として、ヘテロアルキルオキシは、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ６１， ７２４０ （１９９６） およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ４４， ９１ （１９８８）にそれぞれ記述される文献の方法に従って付加されうる。
【０３７１】
（ｉｉ）Ｒ６がモノ置換アミノまたはジ置換アミノである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ６がクロロまたはブロモである式（Ｉ）の対応する化合物を、Ｗａｇａｗ， Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ６１（２１）， ７２４０ （１９９６）およびＷｏｌｆｅ， Ｊ．Ｐ．； ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．， ３８（３６）， ６３６７ （１９９７）に記述されるように、パラジウム触媒の存在下、または不在かの何れかにおいて第１または第２アミンと反応させることにより調製されうる。
【０３７２】
（ｉｉｉ）Ｒ６がシアノである式（Ｉ）の対応する化合物は、Ｒ６がクロロまたはブロモである式（Ｉ）の対応する化合物を、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ， ４１（１２）， ２７９９ （１９９５）に記述されるようにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で青酸銅と反応させることにより調製されうる。別法として、それはＢｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ．， ６６（９）， ２７７６ （１９９３）に記述されるようにニッケルまたは亜鉛触媒の存在下で、青酸カリウムを用いても行われうる。
【０３７３】
（ｉｖ）Ｒ６がアルキルである式（Ｉ）の対応する化合物は、Ｒ６がクロロまたはブロモである式（Ｉ）の対応する化合物を、パラジウム触媒の存在下でアルキルリチウムまたはアルキルスズ試薬と反応させることにより調製されうる。
【０３７４】
これらの変換が、Ｒ６位置に限定されることなく、式（Ｉ）の化合物の他の位置に於いても行われうることは、当業者に認識されるであろう。
【０３７５】
７−（４−フルオロフェニル）−６−〔２−ブロモピリジン−４−イル〕−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジンからの７−（４−フルオロフェニル）−６−〔２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリジン−４−イル〕−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジンの調製は、実施例１２に記述されている。
【０３７６】
式（Ｉ）の化合物はｐ３８ＭＡＰキナーゼおよびＪＮＫ阻害剤であり、従って式（Ｉ）の化合物およびそれらを含む組成物は、リュウマチ性関節炎、骨関節炎、脊椎炎、骨吸収性疾患、敗血症、敗血性ショック、毒性ショック症候群、内毒性ショック、結核、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、成人性呼吸困難症候群、慢性肺動脈炎症性疾患、発熱、歯周疾患、潰瘍性大腸炎、熱症、アルツハイマー病およびパーキンソン病等の疾患の処置に於いて有用である。
【０３７７】
式（Ｉ）の化合物のｐ３８ＭＡＰキナーゼを阻害する能力は、実施例２０に記述されるインビトロアッセイにより例示されている。式（Ｉ）の化合物のＴＮＦ−α放出を阻害する能力は、実施例２１および２２にそれぞれ詳細に記述されるインビトロおよびインビボアッセイにより例示されている。
【０３７８】
一般的に、本発明の化合物は、同様な用途に共される薬剤についての投与の許容される様式の何れかにより、治療的に有効な量を持って投与されるであろう。本発明の化合物、即ち活性成分の実際の量は、処置されるべき疾患の重篤度、対象の年齢および相対的健康度、使用される薬剤の能力、投与の経路および形態並びに他の因子等の多くの因子に依存するであろう。
【０３７９】
式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、１日当たり、受容者の体重キログラム当たり、およそ０．１−５０ｍｇの範囲であり得、好ましくは約０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日であろう。而して、７０ｋｇのヒトに投与するためには、投与量範囲は、最も好ましくは１日当たり、約３５ｍｇ〜１．４ｇであろう。
【０３８０】
一般的に、本発明の化合物は、以下の経路の何れか一つにより医薬組成物として投与されるであろう：経口、全身的（例えば、経皮的、経鼻的若しくは座剤）、または非局所的（例えば、筋内的、静脈内的または皮下的）投与。投与の好ましい様式は、病気の程度に応じて調節されうる都合よい１日投与療法を使用する経口投与である。組成物は、錠剤、ピル、カプセル、半固体、粉末、徐放性剤形、溶液、懸濁液、液剤、エアロゾル、または他の何れかの適当な組成物の形態をとりうる。
【０３８１】
剤形の選択は、薬剤投与の様式（例えば、経口投与のためには錠剤、ピルまたはカプセルの形態の剤形が好ましい）および薬剤物質の生物学的利用性等の種々の因子に依存する。近年、医薬剤形は特に乏しい生物学的利用性を示す薬剤について、生物学的利用性が、表面積を増大させる、即ち粒径を減少させることにより増加するという原理に基づいて開発されてきた。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性物質が巨大分子の交差結合担体に支持された、１０〜１，０００ｎｍの大きさ範囲の粒子を有する医薬剤形を記述している。米国特許第５，１４５，６８４号は、薬剤物質が表面修飾剤の存在下でナノ粒子（平均粒径４００ｎｍ）に粉砕され、次いで液体媒質に分散されて、顕著に高い生物学的利用性を示す医薬剤形を与える医薬剤形の製造が記述されている。
【０３８２】
組成物は、一般に、式（Ｉ）の化合物を少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤との組み合わせにおいて含んでなる。許容される賦形剤は、非毒性であり、投与を助け、式（Ｉ）の化合物の治療的利益に不利に働かないものである。このような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体であり得、あるいはエアロゾル組成物の場合は当業者に一般的に入手可能な気体賦形剤である。
【０３８３】
固体の医薬的賦形剤は、スターチ、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセリンモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク等を含む。液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび石油性、動物性、植物性または合成由来を含む種々のオイル、例えばピーナツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等から選択される。特に注射溶液のための好適な液体担体は、水、食塩水、デキストロース水溶液、およびグリコール類を含む。
【０３８４】
圧縮ガスは、エアロゾル形態において本発明の化合物を散布するために使用されうる。この目的のために好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素等である。
【０３８５】
他の好適な医薬的賦形剤およびそれらの剤形は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １８版、１９９０）に記述されている。
【０３８６】
剤形中の化合物の量は、当業者に採用される全範囲に於いて変化しうる。典型的には剤形は、重量パーセント（ｗｔ％）で、全剤形に対して、残りを１種以上の好適な医薬的賦形剤として式（Ｉ）の化合物を約０．０１−９９．９９％含むであろう。好ましくは該化合物は、約１−８０ｗｔ％の水準で存在する。式（Ｉ）の化合物を含む代表的医薬剤形は、実施例１９に記述される。
【０３８７】
以下の調製物および実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することを可能とするように与えられる。それらは本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、単にその例示および代表例であるものとして考えられるべきである。
【０３８８】
（実施例）
実施例１
３−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンの合成（スキームＡに従って）
【０３８９】
【化９９】
0003579350.tif 000099
【０３９０】
ステップ１
ナトリウム金属（５．０６ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、次いで無水エタノール（５０ｍｌ）中のメチルイソニコチネート（２０．５５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルアセトニトリル（２０．２５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液をまとめて加えた。該反応混合物を３時間、還流下で加熱し、次いで室温まで冷却した。該反応混合物を氷水（３００ｍｌ）に注入し、ｐＨを１０％塩酸にてｐＨ＝３に調節した。黄色沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させて２４ｇのシアノケトンを得た。この物質を、４８％臭化水素酸（９０ｍｌ）に懸濁し、還流下で加熱した。８時間後、反応混合物を室温に冷却し、氷水（３００ｍｌ）に注意して注入した。ｐＨを、水酸化アンモニウムによりｐＨ＝７−８に調節した。生成物を酢酸エチルに抽出し、合わせた有機相を食塩水にて洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥させ、減圧下で濃縮して２−（４−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノン（１１．８ｇ）を黄褐色固体として得た。
【０３９１】
ステップ２
トルエン（１５０ｍｌ）中の２−（４−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノン（５．２０ｇ、２４ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２−クロロピリジン（４．０４ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４５７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物をトルエン／水共弗混合物のディーン−スターク除去による還流に付した。２４時間後、トルエンを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに再懸濁した。沈殿を減圧濾過にて集め、（２−クロロピリジン−３−イル）−〔２−（４−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−４−イル）−ビニル〕アミン（５．０ｇ）を黄褐色固体として得た。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％−８０％酢酸エチル：ヘキサン勾配）により精製して更に１．５０ｇの生成物を得た。
【０３９２】
ステップ３
ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）中の（２−クロロピリジン−３−イル）−〔２−（４−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−４−イル）−ビニル〕アミン（６．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（登録商標）（６．２ｇ、５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（６５０ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物をアルゴン雰囲気下で１２０℃にて加熱した。４時間後、ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル／メタノール混合物中で加熱した。生成物を濾別して緑色固体を得、これを沸騰するメタノール／クロロホルム混合物中に再溶解させて活性炭処理した。溶液をセライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して３−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンを淡黄色固体（５．２７ｇ）として得た。
【０３９３】
実施例２
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンの合成（スキームＡに従って）
【０３９４】
【化１００】
0003579350.tif 000100
【０３９５】
ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の３−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン（１００ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）〔実施例１に記述のように調製〕の溶液に、水素化ナトリウム（４１ｍｇ、１．０２５ｍｍｏｌ、油中６０％）を添加した。室温にて１０分間攪拌後、ヨウ化エチル（３１μｌ、０．３８５ｍｍｏｌ）をシリンジにて添加した。２時間後、ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）に再溶解させた。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液にて洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４にて乾燥させ、減圧下で濃縮して褐色油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％−８０％酢酸エチル：ヘキサン勾配）による精製は、黄色油状物（６０ｍｇ）を与え、これを酢酸エチル：ヘキサンから再結晶して、１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンを、白色固体として得た。
【０３９６】
実施例３
３−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジンの合成（スキームＣに従って）
【０３９７】
【化１０１】
0003579350.tif 000101
【０３９８】
ステップ１
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の４−ピバロイルアミノピリジン（７．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３９．３ｍｌ、９８ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中の２．５Ｍ溶液）を−７８℃にてＮ２雰囲気下で添加した。該反応混合物を０℃にて５時間攪拌し、−７８℃に再冷却し、１００ｍｌのＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フルオロベンズアミド（７．９ｇ、４３ｍｍｏｌ）の溶液にて反応停止した。該反応混合物を室温まで加温し、水に注入した。生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、Ｎ−〔３−（４−フルオロベンゾイル）−ピリジン−４−イル〕−２，２−ジメチルプロパンアミド（１０ｇ）を得た。
【０３９９】
ステップ２
３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍｌ）中のＮ−〔３−（４−フルオロベンゾイル）−ピリジン−４−イル〕−２，２−ジメチルプロパンアミド（２．８５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下で一夜加温した。室温まで冷却後、該反応混合物をエーテルにて洗浄し、水性層を分離し、炭酸カリウムにて中和した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、炭酸カリウム／炭酸ナトリウムにて乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／メチレンクロライド勾配）にて精製し、４−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）ピリジン（１．５８ｇ）を得た。
【０４００】
ステップ３
４−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）ピリジン（１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を、メチレンクロライド（９０ｍｌ）およびピリジン（２．２４、２８ｍｍｏｌ）中に懸濁した。該反応混合物を０℃に冷却し、イソニコチノイルクロライド（１．４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温まで昇温させ、攪拌を４時間継続した。メチレンクロライドを添加し、白色沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させて３−（４−フルオロベンゾイル）−４−（イソニコチノイルアミド）ピリジン（１．７ｇ）を得た。
【０４０１】
ステップ４
エチレングリコールジメチルエーテル（５０ｍｌ）中の、３−（４−フルオロベンゾイル）−４−（イソニコチノイルアミド）ピリジン（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、三塩化チタン（６．３ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ、ジクロロメタン／テトラヒドロフラン２：１中の１．０Ｍ溶液）、マグネシウム（３０９ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．６２ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）の懸濁物を、１時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルにて希釈し、５％重炭酸ナトリウム溶液を添加した。該反応混合物を一夜、激しく攪拌し、次いでセライトパッドを通して濾過した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／メチレン勾配）による精製は、３−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジンを、固体（３０ｍｇ）として与えた。
【０４０２】
実施例４
３−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンの合成（スキームＤに従って）
【０４０３】
【化１０２】
0003579350.tif 000102
【０４０４】
ステップ１
ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の２−（４−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノン（４．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）〔上記実施例１に記載のように調製〕および２−クロロ−３−ニトロピリジン（６．５ｇ、４１．１３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、水素化ナトリウム（１．６５ｇ、４１ｍｍｏｌ、油中６０％）をアルゴン雰囲気下で添加した。該反応混合物を室温まで加温し、１時間攪拌した。該反応混合物を水にて反応停止し、生成物を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水にて洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥させ、減圧下で濃縮して暗褐色油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％−５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）による精製は、２−（４−フルオロフェニル）−２−（３−ニトロピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノンを褐色油状物（４．０８ｇ）として与えた。
【０４０５】
ステップ２
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の２−（４−フルオロフェニル）−２−（３−ニトロピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノン（２．０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５２ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（７ｍｌ）中の無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．１ｍｌ、６．５３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に０℃にて添加した。１時間後、反応混合物を水（５０ｍｌ）に注入し、生成物をジクロロメタンにて抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水にて洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥させた。減圧下での濃縮は褐色油状物を与え、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％−６０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、トリフルオロメタンスルホン酸  ２−（４−フルオロフェニル）−２−（３−ニトロピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−４−イル）ビニルエステルを明黄褐色油状物（１．５６ｇ）として得た
【０４０６】
ステップ３
酢酸エチル（５０ｍｌ）中のトリフルオロメタンスルホン酸  ２−（４−フルオロフェニル）−２−（３−ニトロピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−４−イル）ビニルエステル（１．５ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スズ二水和物（２．８９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を５０℃に加温した。１時間後、温溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）にて処理し、セライトを通して濾過した。濾液を食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−９５％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配）による精製は、３−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンを黄褐色固体（７００ｍｇ）として与えた。
【０４０７】
実施例５
３−（４−フルオロフェニル）−１−メトキシ−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンの合成（スキームＤに従って）
【０４０８】
【化１０３】
0003579350.tif 000103
【０４０９】
クロロホルム（８ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）中の３−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン（０．３８ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジアゾメタンの溶液に０℃にて添加した。該反応物を室温まで加温し、一夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％−１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、３−（４−フルオロフェニル）−１−メトキシ−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンを灰白色固体（２１０ｍｇ）として得た。
【０４１０】
実施例６
３−（４−フルオロフェニル）−１−〔２−（モルホリン−４−イル）エトキシ〕−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンの合成（スキームＤに従って）
【０４１１】
【化１０４】
0003579350.tif 000104
【０４１２】
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の３−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン（０．２０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および２−クロロエチルモルホリン塩酸塩（０．２４ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１００ｍｇ、油中６０％）を添加した。該反応混合物を一夜攪拌し、１０％ＨＣｌ（２ｍｌ）にて反応停止した。ｐＨを飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によりｐＨ＝８−９に調節し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ４にて乾燥させ、減圧下で濃縮して油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％−８０％酢酸エチル／ヘキサン、続いて９５／５％メチレンクロライド／メタノール勾配）による精製は、３−（４−フルオロフェニル）−１−〔２−（モルホリン−４−イル）エトキシ〕−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン（１８０ｍｇ）を与え、これはヘキサン／酢酸エチルから再結晶されて白色固体を与えた。
【０４１３】
実施例７
３−（４−フルオロフェニル）−１−〔２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ〕−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンの合成（スキームＤに従って）
【０４１４】
【化１０５】
0003579350.tif 000105
【０４１５】
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の３−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン（０．２０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および２−クロロエチルピペリジン塩酸塩（０．２４ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１００ｍｇ、油中６０％）を添加した。該反応混合物を一夜攪拌し、水（２ｍｌ）にて反応停止した。ｐＨを飽和炭酸ナトリウム溶液の添加によりｐＨ＝１１−１２に調節し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ４にて乾燥させ、減圧下で濃縮して油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％−８０％酢酸エチル／ヘキサン、続いて９５／５％メチレンクロライド／メタノール勾配）による精製は、３−（４−フルオロフェニル）−１−〔２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ〕−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン（１８０ｍｇ）を黄色固体（１８２ｍｇ）として与えた。
【０４１６】
上記のように進め、但し２−クロロエチルピペリジン塩酸塩を２−クロロエチルピロリジン塩酸塩に置き換えて、３−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−１−〔２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ〕−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンを与えた。
【０４１７】
実施例８
７−（４−フルオロフェニル）−６−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジンの合成（スキームＩに従って）
【０４１８】
【化１０６】
0003579350.tif 000106
【０４１９】
ステップ１
無水エタノール（５０ｍｌ）中のクロロピラジン（１１．５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）も溶液に、無水ヒドラジン（１６ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間還流した。有機分を減圧下で除去し、残渣をベンゼンにて抽出し、ヒドラジノピラジン（４．２ｇ）を得た。
【０４２０】
ステップ２
ベンゼン（１２０ｍｌ）中のヒドラジノピラジン（２．９ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（４−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノン（５．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．３０ｇ）を添加した。反応混合物を水の共弗的除去を行いつつ還流した。２．５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ピラジニルヒドラゾン（８．８ｇ）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
【０４２１】
ステップ３
ピラジニルヒドラゾン（８．８ｇ）をジエチレングリコール（７５ｍｌ）に懸濁し、該反応混合物を還流下で加熱した。１．５時間後、反応混合物を冷却し、水に注入した。生成物をジエチルエーテルにより抽出し、エーテル層を食塩水にて洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノールから再結晶し、７−（４−フルオロフェニル）−６−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジンを固体（１．１ｇ）として得た。
【０４２２】
実施例９
１−（３−クロロプロピル）−７−（４−フルオロフェニル）−６−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジンの合成
【０４２３】
【化１０７】
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【０４２４】
乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１．０３ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）の懸濁物に、７−（４−フルオロフェニル）−６−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン（０．７５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、続いて１−ブロモ−３−クロロプロパン（４．０５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。該反応混合物を６５℃にて７２時間加熱した。水をゆっくり添加して、過剰量の水素化ナトリウムを消去し、有機分を減圧下で除去した。水を残渣に添加し、水性相を酢酸エチルにより抽出した。有機相を食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルにて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１−（３−クロロプロピル）−７−（４−フルオロフェニル）−６−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジンを固体（０．３７５ｇ）として得た。
【０４２５】
実施例１０
７−（４−フルオロフェニル）−１−〔３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）プロピル〕−６−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジンの合成
【０４２６】
【化１０８】
0003579350.tif 000108
【０４２７】
ジメチルホルムアミド中の１−（３−クロロプロピル）−７−（４−フルオロフェニル）−６−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルイミダゾール（０．０４６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６５℃にて１６時間加熱した。化合物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、純粋な３−（４−フルオロフェニル）−１−〔３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）プロピル〕−６−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン（０．０３９ｇ）を得た。
【０４２８】
実施例１１
６−（２−ブロモピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジンの合成
【０４２９】
【化１０９】
0003579350.tif 000109
【０４３０】
ステップ１
２−クロロピリジン−４−カルボン酸（１５．５ｇ、９８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１７５ｍｌ）中に懸濁し、メタノール／水（２０／８０）ドライアイス浴中で冷却しつつ、無水塩化水素ガスを反応混合物にゆっくり通気した。通気を４０分間継続し、この間に懸濁物は部分溶液に透明化した。氷浴を取り除き、反応混合物を無水条件にて還流下で３０分間加熱し、透明な黄色溶液を得た。該溶液を氷浴にて冷却し、飽和重炭酸ナトリウムをｐＨが中性となるまで攪拌しつつゆっくり添加した。有機分を減圧下で除去し、生成物を酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して２−クロロピリジン−４−カルボン酸メチルエステルを褐色の液体として得た。
【０４３１】
ステップ２
無水エタノール（１００ｍｌ）中に４−フルオロフェニルアセトニトリル（１１．１３ｇ、８２ｍｍｏｌ）を溶解し、ナトリウムエトキシド（ＥｔＯＨ中２１重量％）（４６ｍｌ、１２３ｍｍｏｌ）をまとめて添加した。得られた褐色溶液を室温にて１０分間攪拌した。次いで無水エタノール（１００ｍｌ）中の２−クロロピリジン−４−カルボン酸メチルエステル（１４．１ｇ、８２ｍｍｏｌ）の溶液を、反応物に３−５分間で添加した。次いで該反応混合物を２時間還流し、この間に色が暗褐色に変化した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水（１００ｍｌ）を添加した。反応混合物のｐＨを１０％塩酸を用いて３に調節した。生成物を酢酸エチルにて抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して１−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）エタノンを暗褐色固体として得、これを更に精製することなく使用した（２２．０ｇ）。
【０４３２】
ステップ３
１−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）エタノン（２２．０ｇ、８０ｍｍｏｌ）を、４８％臭化水素酸（７５ｍｌ）に添加し、該反応混合物を１３５℃の油浴中で還流しつつ加熱した。４時間後、反応混合物を室温までさまし、次いで更に氷浴にて冷却した。飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）を注意して添加し、続いて重炭酸ナトリウムの固体部分を反応混合物のｐＨが中性となるまで添加した。次いで該反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチル層を硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濾過し、褐色の半固体となるまで濃縮した（２．８ｇ）。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンの１：１混合物で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、１−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）エタノン（１．９ｇ）を得た。
【０４３３】
ステップ４
ヒドラジノピラジン（０．７１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）および１−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）エタノン（１．９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（３０ｍｌ）に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０２ｇ）を添加した。次いで反応混合物をディーン−スタークトラップにより水の共弗的除去を行いつつ還流した。次いで減圧下でベンゼンを除去して、粗製のＮ−〔１−（３−ブロモピリジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）エチリデン〕−Ｎ′−ピラジン−２−イルヒドラジンを黄色半固体として得、これを更に精製することなく使用した（２．４ｇ）。
【０４３４】
ステップ５
Ｎ−〔１−（３−ブロモピリジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）エチリデン〕−Ｎ′−ピラジン−２−イルヒドラジン（２．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、ジ（エチレングリコール）（３０ｍｌ）に懸濁し、油浴中にて２５０℃に加熱した。１時間後、反応混合物を冷却し、次いで水（５０ｍｌ）を入れた分離ロートに注入した。次いで反応混合物をジエチルエーテルにて抽出した。エーテル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製の褐色固体を得た。固体を酢酸エチル／メタノール１：１（２５ｍｌ）混合物から再結晶して、６−（２−ブロモピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジンを黄褐色固体（０．６５０ｇ）として得た。
【０４３５】
実施例１２
７−（４−フルオロフェニル）−６−〔２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリジン−４−イル〕−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン塩酸塩の合成
【０４３６】
【化１１０】
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【０４３７】
ステップ１
６−（２−ブロモピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン（０．０５ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−１−プロパノール（０．５ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）に溶解し、該反応混合物を封止したバイアル中で１１０℃にて加熱した。２０時間後、反応混合物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、７−（４−フルオロフェニル）−６−〔２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリジン−４−イル〕−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジントリフルオロ酢酸塩を黄色油状物（０．０１８ｇ）として得た。
【０４３８】
ステップ２
７−（４−フルオロフェニル）−６−〔２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリジン−４−イル〕−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジントリフルオロ酢酸塩（０．０１８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ／ジエチルエーテル（１．０Ｍ溶液を１．０ｍｌ）により処理し、固体を得た。エーテル層をデカントして得られた固体をエーテルにて２回洗浄した。過剰量のエーテルを窒素ガスにて注意して吹き飛ばし、得られた黄色固体を減圧下で乾燥させて、７−（４−フルオロフェニル）−６−〔２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリジン−４−イル〕−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン塩酸塩（０．０１９ｇ）を得た。
【０４３９】
実施例１３
３−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−フロ〔３，２−ｂ〕ピリジンの合成（スキームＥに従って）
【０４４０】
【化１１１】
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【０４４１】
ステップ１
３−ヒドロキシピコリン酸（１２．５ｇ、９００ｍｍｏｌ）を、エタノール（３００ｍｌ）およびベンゼン（１００ｍｌ）の混合物に懸濁した。硫酸（５ｍｌ）を添加し、反応混合物をディーン−スタークトラップにより水の共弗的除去を行いつつ還流下に加熱した。反応完了後、有機分を減圧除去した。残渣を水に溶解し、炭酸ナトリウムにより塩基性化し、酢酸エチルにより抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮してエチル３−ヒドロキシピコリネート（１５ｇ）を得た。
【０４４２】
ステップ２
メチレンクロライド中のエチル３−ヒドロキシピコリネート（１５ｇ、９００ｍｍｏｌ）、トリブチルシリルクロライド（１６．２３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（８．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で一夜攪拌した。水を添加し、メチレンクロライド層を分離し、減圧下で濃縮した。溶出液として酢酸エチル−ヘキサン（１：４）を使用するシリカゲルカラムでの精製は、エチル３−（トリブチルシリルオキシ）ピコリネートを固体（２０ｇ）として与えた。
【０４４３】
ステップ３
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のエチル３−（トリブチルシリルオキシ）ピコリネート（１９ｇ、３５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、４−フルオロフェニルマグネシウムクロライド（５２ｍｌ、テトラヒドロフラン中に１．０Ｍ）を滴下添加した。３０分後、反応混合物を水にて反応停止し、生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機相を硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液として酢酸エチル−ヘキサン（２：９８）を使用するシリカゲルカラムでの精製は、２−（４−フルオロベンゾイル）−３−（トリブチルシリルオキシ）ピリジン（３．７５ｇ）を与えた。
【０４４４】
ステップ４
テトラヒドロフラン（１７ｍｌ）中の２−（４−フルオロベンゾイル）−３−（トリブチルシリルオキシ）ピリジン（３．７５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオライド（１７ｍｌ、テトラヒドロフラン中に１．０Ｍ）を添加した。２時間後、反応混合物を酢酸エチルにて希釈した。有機層を分離し、重炭酸ナトリウムおよび食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させた。有機分を減圧下で除去し、残渣を溶出液として酢酸エチル−ヘキサン（２：８）を使用するシリカゲルカラムにて精製して、２−（４−フルオロベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン（２．２ｇ）を得た。
【０４４５】
ステップ５
アセトン（４０ｍｌ）中の２−（４−フルオロベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン（２．２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、エチルブロモアセテート（１．６ｍｌ、１４．１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．３４ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の混合物を還流下に加熱した。３時間後、反応物を室温まで冷却し、濾過し、減圧下で濃縮してエチル２−〔２−（４−フルオロベンゾイル）ピリジン−３−イルオキシ〕アセテート（３．５ｇ）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
【０４４６】
ステップ６
ナトリウムエトキシド８１．５１ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍｌ）に懸濁し、エチル２−〔２−（４−フルオロベンゾイル）ピリジン−３−イルオキシ〕アセテート（３．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴン雰囲気下で還流下に加熱した。１２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、生成物を水にて抽出した。水性層を塩酸により酸性化し、２−カルボキシ−３−（４−フルオロフェニル）−フロ〔３，２−ｂ〕ピリジンを固体（１．８ｇ）として得た。
【０４４７】
ステップ７
キノリン（１０ｍｌ）中の２−カルボキシ−３−（４−フルオロフェニル）−フロ〔３，２−ｂ〕ピリジン（１．８ｇ、７ｍｍｏｌ）、金属銅（０．５６ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）の混合物を還流下に加熱した。４５分後、反応物を室温まで冷却し、生成物を水中に抽出した。水性層を塩酸および酢酸により酸性化した。生成物を濾過し、エーテル中に溶解した。エーテル層を硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液として酢酸エチル−ヘキサン（１：９）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、３−（４−フルオロフェニル）−フロ〔３，２−ｂ〕ピリジンを固体（０．８５ｇ）とした与えた。
【０４４８】
ステップ８
テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の３−（４−フルオロフェニル）−フロ〔３，２−ｂ〕ピリジン（０．４０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（０．３３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．１ｍｌ、ヘキサン中２．５Ｍ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで昇温させた。１．５時間後、反応混合物を−７８℃に再度冷却し、ｎ−ブチルスズ塩化物（０．５ｍｌ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで昇温させ、次いで塩化アンモニウム水溶液にて反応停止させた。生成物をエーテル中に抽出し、エーテル層を硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてヘキサン、次いで酢酸エチル−ヘキサン（５：９５）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、３−（４−フルオロフェニル）−２−（ｎ−トリブチルスズ）−フロ〔３，２−ｂ〕ピリジン（０．７２ｇ）を与えた。
【０４４９】
ステップ９
キシレン（２０ｍｌ）中の３−（４−フルオロフェニル）−２−（ｎ−トリブチルスズ）−フロ〔３，２−ｂ〕ピリジン（０．７２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１６５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および４−ブロモピリジン〔４−ブロモピリジン塩酸塩から調製（１．４ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）〕の混合物を、アルゴン雰囲気下で還流下に加熱した。１２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、溶出液としてヘキサン、次いで酢酸エチル−ヘキサン（５：９５）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−フロ〔３，２−ｂ〕ピリジンを得た。酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶は、純粋生成物（０．１５ｇ）を与えた。
【０４５０】
実施例１４
３−（４−フルオロフェニル）−７−メチルチオ−２−（ピリジン−４−イル）−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンの合成
【０４５１】
【化１１２】
0003579350.tif 000112
【０４５２】
ステップ１
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．７６ｍｌ、１０．４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３９ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下に置いた。溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（３．９６ｍｌ、９．９１ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液）を、内部温度が−７０℃を越えないような速度で添加した。反応混合物を３０分間、−１０℃に温め、次いで再度−７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン（３２ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン（０．９６５ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、次いでカヌーレを介して内部温度が−７０℃を越えないような速度で添加した。１時間後、ジメチルジスルフィド（０．２９ｍｌ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を−７８℃にて更に１時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液の添加により反応停止し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機相を食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残渣を溶出液として２０％アセトン／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロフェニル）−７−メチルチオ−２−（ピリジン−４−イル）−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンを得た。ＭＳ：４３５（Ｍ）。
【０４５３】
ステップ２
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロフェニル）−７−メチルチオ−２−（ピリジン−４−イル）−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン（２９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍｌ）に溶解し、溶液を７３℃に加熱した。２０時間後、溶液を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配させた。有機相を分離し、食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下で濃縮して３−（４−フルオロフェニル）−７−メチルチオ−２−（ピリジン−４−イル）−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンを得た。
【０４５４】
実施例１５
２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−フロ〔３，２−ｂ〕ピリジンの合成（スキームＥに従って）
【０４５５】
【化１１３】
0003579350.tif 000113
【０４５６】
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の３−（４−フルオロフェニル）−２−（ｎ−トリブチルスズ）−フロ〔３，２−ｂ〕ピリジン（２．３８ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）〔上記実施例１３に記載のように調製〕、ビス−ジクロロトリフェニルホスフィン−パラジウム（０．３３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロピリミジン（３．５２ｇ、２３．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で１００℃に加熱した。１２時間後、反応混合物を室温に冷却し、水にて反応停止し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機相を硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を溶出液として８０％酢酸エチル−ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−フロ〔３，２−ｂ〕ピリジンを得た。
【０４５７】
実施例１６
２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−フロ〔３，２−ｂ〕ピリジンの合成（スキームＥに従って）
【０４５８】
【化１１４】
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【０４５９】
２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−フロ〔３，２−ｂ〕ピリジン（０．１５ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、アンモニアを溶液を通して飽和するまで通気した。反応混合物を封止した試験管内で１００℃に加熱した。１２時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶出液として５０％酢酸エチル−ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−フロ〔３，２−ｂ〕ピリジン（０．７０ｇ）を固体として得た。
【０４６０】
実施例１７
１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンの合成
【０４６１】
【化１１５】
0003579350.tif 000115
【０４６２】
ステップ１
トルエン（２００ｍｌ）中の２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルピリジン（５．４８ｇ、２９ｍｍｏｌ）および４−アセチルピリジン（２．６７ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ）を添加し、該反応混合物をアルゴン雰囲気下で還流させた。４日間後、反応混合物を室温に冷却し、有機分を減圧下で除去した。残渣を、溶出液として５０％酢酸エチル−ヘキサン、続いて酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（３−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル）−（１−ピリジン−４−イルエチリデン）アミン（４．２９ｇ）を油状物として得た。
【０４６３】
ステップ２
ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）中の（３−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル）−（１−ピリジン−４−イルエチリデン）アミン（４．２５ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＢＣＯ（登録商標）（４．９３ｇ、４３．９６ｍｍｏｌ）およびビス−ジクロロトリフェニルホスフィンパラジウム（０．５２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で１２０℃に加熱した。１．５日後、反応混合物を室温に冷却し、１０％塩酸（１００ｍｌ）に注入した。溶液をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を１０％水酸化ナトリウムによりｐＨ７まで中和し、固体を濾別して４−メチル−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン（１．５７ｇ）を褐色固体として得た。
【０４６４】
ステップ３
Ｎ−メチルピロリドン（５ｍｌ）中の４−メチル−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン（０．３ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモフルオロベンゼン（０．５７ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）、臭化銅（０．２０５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．１５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴン下で１８０℃に加熱した。２４時間後、反応混合物を冷却し、１０％塩酸（５０ｍｌ）に注入した。該溶液をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を１０％水酸化ナトリウムによりｐＨ７に中和した。固体を濾別し、８０％メタノール：メチレンクロライドに溶解し、調製用薄層クロマトグラフィーにより精製して、１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン（０．０３ｇ）を黄褐色固体として得た。
【０４６５】
実施例１８
６−〔２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル〕−７−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン塩酸塩の合成
【０４６６】
【化１１６】
0003579350.tif 000116
【０４６７】
ステップ１
無水エーテル（１１５ｍｌ）中のマグネシウム削（７．３ｇ、３００ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ素の結晶数個を添加した。数滴の４−フルオロベンジルクロライドを滴下添加し、該溶液を反応を開始させるべく加熱した。一旦、反応が開始したら、残りの４−フルオロベンジルクロライド（４３ｇ、３００ｍｍｏｌ）を穏和な還流が維持される速度で添加した。添加完了後、反応物を１時間攪拌し、次のステップで使用した。
【０４６８】
ステップ２
水素化ナトリウム（８．６ｇ、２２０ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％分散物）を、ヘキサン（５０ｍｌ）により２回洗浄し、テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）に懸濁した。２−クロロイソニコチン酸（２８ｍｇ、１８０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、得られたスラリーを還流下で加熱した。２時間後、反応物を氷浴中で冷却し、４−フルオロベンジルマグネシウムクロライド（１００ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）を添加した。一夜攪拌後、反応を４Ｍ塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）にて停止させた。水（１００ｍｌ）を添加し、生成物をメチレンクロライド中に抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製の油状物を溶出液として２５％酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、１−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）エタノン（１４ｇ）に精製した。
【０４６９】
ステップ３
ヒドラジノピラジン（６．２ｇ、５７ｍｍｏｌ）および１−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）エタノン（１４ｇ、５７ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（２５０ｍｌ）に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．６８ｇ）を添加した。次いで反応混合物をディーン−スタークトラップにより水の共弗的除去を行いつつ還流した。２時間後、ベンゼンを減圧下で除去し、ジエチレングリコールを添加した。反応混合物を還流下で加熱した。２時間後、反応混合物を、激しく攪拌されるエーテルに注入した。水を添加し、生成物をエーテル中に抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。メタノールを添加し、固体を濾別して６−（２−クロロピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン（４．９ｇ）を固体として得た。
【０４７０】
ステップ４
６−（２−クロロピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ガラス耐圧チューブ中の熱ジメチルスルホキシド（３ｍｌ）に溶解し、室温までさました。水酸化アンモニウム（３ｍｌ）および硫酸銅五水和物（０．７７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器をＯリングネジ栓にて封止した。該反応混合物を砂浴中で１５０℃にて７２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）に注入し、生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、６−（２−アミノピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジントリフルオロ酢酸塩（０．１ｇ）を黄色固体として得た。
【０４７１】
ステップ５
６−（２−アミノピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジントリフルオロ酢酸塩（０．０８５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、ピリジン（０．２２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中のアセチルクロライド（０．０３３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温にて攪拌した。１時間後、反応混合物をメタノール（２ｍｌ）により希釈し、生成物を逆相ＨＰＬＣにより単離して、６−（２−アセチルアミノピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジントリフルオロ酢酸塩（０．１ｇ）を黄色固体として得た。生成物をエーテル中に懸濁し、エーテル（２ｍｌ）中のＨＣｌの１．０Ｍ溶液を添加して固体を得、これを濾別して６−（２−アセチルアミノピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン塩酸塩（０．０４４ｇ）を黄色固体として得ることにより、塩酸塩に変換した。
【０４７２】
実施例１９
以下は、式（Ｉ）の化合物を含む代表的医薬剤形である。
錠剤剤形
以下の成分は緊密に混合され、単一のスコアを持った錠剤として打錠される。
【０４７３】
【表１７】
0003579350.tif 000117
【０４７４】
カプセル剤形
以下の成分は緊密に混合され、硬ゼラチンカプセルに充填される。
【０４７５】
【表１８】
0003579350.tif 000118
【０４７６】
懸濁液剤形
以下の成分は緊密に混合され、経口投与のための懸濁液が形成される。
【０４７７】
【表１９】
0003579350.tif 000119
【０４７８】
注射用剤形
以下の成分は緊密に混合され、注射用剤形が形成される。
【０４７９】
【表２０】
0003579350.tif 000120
【０４８０】
水以外の上記成分の全ては、合わせられ、攪拌しつつ６０−７０℃にて加熱される。次いで６０℃の充分量の水を激しく攪拌しつつ添加して成分を乳化し、次いで水が１００ｇに充分量添加される。
【０４８１】
座剤剤形
全重量２．５ｇの座剤は、本発明の化合物をウィテプソル（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ：登録商標）Ｈ−１５（飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド；Ｒｉｃｈｅｓ−Ｎｅｌｓｏｎ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）と混合することにより調製され、以下の組成を有する：
【０４８２】
【表２１】
0003579350.tif 000121
【０４８３】
実施例２０
ｐ−３８（ＭＡＰ）キナーゼの阻害  インビトロアッセイ
インビトロにおける本発明の化合物のｐ−３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性は、Ａｈｎ， Ｎ．Ｇ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． ｏｆ Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． Ｖｏｌ． ２６６（７）， ４２２０−４２２７ （１９９１）に記述される方法のわずかな変法を使用して、ｐ−３８キナーゼによるγ−ホスフェートのγ−３３Ｐ−ＡＴＰからミエリン塩基性蛋白（ＭＢＰ）への移動を測定することにより決定される。
【０４８４】
組換えｐ３８ＭＡＰキナーゼのホスホリル化形態は、大腸菌内でＳＥＫ−１およびＭＥＫＫを用いて発現され（Ｋｈｏｋｈｌａｔｃｈｅｖ， Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． ｏｆ Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． Ｖｏｌ． ２７２（１７）， １１０５７−１１０６２ （１９９７）参照）、次いでニッケルカラムを使用してアフィニティクロマトグラフィーにより精製された。
【０４８５】
ホスホリル化ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、キナーゼ緩衝溶液（２０ｍＭの３−（Ｎ−モルホリン）プロパンスルホン酸、ｐＨ７．２，２５ｍＭのβ−グリセロールホスフェート、５ｍＭのエチレングリコール−ビス（ベータ−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸、１ｍＭのバナジン酸ナトリウム、１ｍＭのジチオスレイトール、４０ｍＭの塩化マグネシウム）に希釈された。ＤＭＳＯに溶解された試験化合物またはＤＭＳＯのみ（対照）を添加し、試料を３０℃にて１０分間インキュベートした。キナーゼ反応は、ＭＢＰおよびγ−３３Ｐ−ＡＴＰを含む基質混合物を添加することにより開始された。３０℃にて更に２０分間インキュベートした後、反応を０．７５％リン酸を添加することにより停止させた。次いで、ホスホリル化ＭＢＰをホスホセルロース膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ， Ｂｅｄｆｏｒｄ， ＭＡ）を使用して残余γ−３３Ｐ−ＡＴＰから分離し、シンチレーションカウンタ（Ｐａｃｋａｒｄ， Ｍｅｒｉｄｅｎ， ＣＴ）を使用して定量した。
【０４８６】
本発明の幾つかの化合物のｐ−３８阻害活性（ＩＣ５０、アッセイされるｐ−３８酵素の５０％阻害を引き起こす濃度として表される）は次の通り：
【０４８７】
【表２２】
0003579350.tif 000122
【０４８８】
実施例２１
ＴＨＰ１細胞におけるＬＰＳ−誘導ＴＮＦ−α産生の阻害  インビトロアッセイ  本発明の化合物のＴＮＦ−α放出を阻害する能力は、Ｂｌｉｆｅｌｄ， Ｃ． ｅｔ ａｌ． Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ， Ｖｏｌ． ５１（２）， ４９８−５０３ （１９９１）に記述される方法の若干の変法を使用して測定された。
【０４８９】
（ａ）ＴＮＦ生合成の誘導：
ＴＨＰ−１細胞を、培養培地〔１５％ウシ胎児血清、０．０２ｍＭの２−メルカプトエタノールを含むＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ， Ｇａｉｌｔｈｅｒｓｂｕｒｇ， ＭＤ）〕に２．５ｘ１０６細胞／ｍｌの濃度で懸濁し、次いで９６ウエルプレートに播いた（各ウエルに０．２ｍｌの分別量）。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、次いで培養培地により最終ＤＭＳＯ濃度が５％となるように希釈した。２０μｌの試験溶液またはＤＭＳＯを含む培地のみ（対照）を各ウエルに加えた。細胞を３７℃にて３０分間インキュベートした。ＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）をウエルに０．５μｇ／ｍｌの最終濃度で添加し、細胞を更に２時間インキュベートした。インキュベート期間の最後に、培養上清を集め、存在するＴＮＦ−αの量を下記のようにＥＬＩＳＡアッセイを使用して測定した。
【０４９０】
（ｂ）ＥＬＩＳＡアッセイ：
存在するヒトＴＮＦ−αの量は、Ｒｅｉｍｕｎｄ， Ｊ．Ｍ．， ｅｔ ａｌ． ＧＵＴ． Ｖｏｌ． ３９（５）， ６８４−６８９ （１９９６）に記述される２種類の抗−ＴＮＦ−α抗体（２ＴＮＦ−Ｈ２２および２ＴＮＦ−Ｈ３４）を使用して特異的捕捉ＥＬＩＳＡにより測定された。
【０４９１】
ポリスチレン９６−ウエルプレートを、ウエル当たり５０μｌのＰＢＳ中の抗体２ＴＮＦ−Ｈ２２（１０μｌ／ｍｌ）にて被覆し、加湿チェンバー内で４℃にて一夜インキュベートした。プレートをＰＢＳにて洗浄し、次いでＰＢＳ中の５％脱脂乾燥乳を用いて室温にて１時間ブロックし、ＰＢＳ中の０．１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミンにて洗浄した。
【０４９２】
ＴＮＦ標準は、ヒト組換えＴＮＦ−α（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ， ＭＮ）の保存溶液から調製した。アッセイにおける標準の濃度は、１０ｎｇ／ｍｌから始まり、６個の半値対数連続希釈が続いた。
【０４９３】
上記培養上清またはＴＮＦ標準または培地のみ（対照）の２５μｌ分別量を、ビオチニル化モノクローナル抗体２ＴＮＦ−Ｈ３４（０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳ中に２μｌ／ｍｌ）の２５μｌ分別量と混合し、次いで各ウエルに加えた。試料を穏やかに振とうさせつつ室温にて２時間インキュベートし、次いでＰＢＳ中の０．１％ＢＳＡを用いて３回洗浄した。０．４１６μｇ／ｍｌのパーオキシダーゼ−ストレプトアビジンおよび０．１％ＢＳＡをＰＢＳ中に含むパーオキシダーゼ−ストレプトアビジン（Ｚｙｍｅｄ， Ｓ． Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ， ＣＡ）溶液の５０μｌを各ウエルに添加した。試料を室温にて更に１時間インキュベートし、次いでＰＢＳ中の０．１％ＢＳＡにより４回洗浄した。５０μｌのＯ−フェニレンジアミン溶液（０．２Ｍクエン酸緩衝溶液ｐＨ４．５中に、１μｇ／ｍｌのＯ−フェニレンジアミンおよび０．０３％の過酸化水素）を各ウエルに添加し、試料を暗室中で室温にて３０分間インキュベートした。試料および参照試料の光学密度を、４５０ｎｍおよび６５０ｎｍにてそれぞれ読みとった。ＴＮＦ−α濃度は、４５０ｎｍにおける光学密度を使用した濃度に関連づけるグラフから決定した。
【０４９４】
ＩＣ５０値は、４５０ｎｍ吸光度における最大低減の半値に対応する試験化合物の濃度として定義された。
【０４９５】
【表２３】
0003579350.tif 000123
【０４９６】
実施例２２
マウスにおけるＬＰＳ−誘導ＴＮＦ−α産生の阻害  インビボアッセイ
本発明の化合物のインビボにおけるＴＮＦ−α放出の阻害能力は、Ｚａｎｅｔｔｉ， Ｇ．，Ｈｅｕｍａｎｎ， Ｄ． ｅｔ ａｌ．“マウスにおける静脈内または腹腔内細菌攻撃後のサイトカイン産生”，Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １４８， １８９０ （１９９２）およびＳｅｋｕｔ， Ｌ．， Ｍｅｎｉｕｓ， Ｊ．Ａ．， ｅｔ ａｌ．， “炎症の異なる動物モデルにおける全身性および局所的腫瘍壊死因子の上昇した濃度の重要性の評価”，Ｊ． Ｌａｂ． Ｃｌｉｎ． Ｍｅｄ．， １２４， ８１３ （１９９４）に記述される方法の若干の変法を使用して測定された。
【０４９７】
体重１８−２１グラムの雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ， Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ， ＣＡ）を１週間順応させた。それぞれ８頭を含む群に、０．９％塩化ナトリウム、０．５％ナトリウムカルボキシメチル−セルロース、０．４％ポリソルベート８０、０．９％ベンジルアルコールを含む水性ベヒクル（ＣＭＣベヒクル）に溶解した試験化合物、またはベヒクルのみ（対照群）の何れかを経口的に投与した。３０分後に、マウスに腹腔内的に２０μｇのＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）を注射した。１．５時間後に、マウスをＣＯ２吸入により犠牲とし、血液を心臓窄刺により採集した。血液を１５，６００ｘｇにて５分間遠心分離して透明とし、血清を清浄な試験管に移し、ＥＬＩＳＡアッセイ（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， Ｃａｍａｒｉｌｌｏ， ＣＡ）により製造者のプロトコールに従って分析するまで、−２０℃にて凍結した。
【０４９８】
試験物質のＴＮＦ−α阻害活性、即ち３０ｍｇにおけるベヒクル処置群（対照群）に対する試験群におけるＴＮＦ−α含量の程度は次の通り：
【０４９９】
【表２４】
0003579350.tif 000124
【０５００】
上記本発明は、明確化および理解を目的として例示および実施例によってある意味で詳細に記述された。当業者には、変更および修飾が添付される請求の範囲の範囲内で行われうることは明らかであろう。従って、上の記述は例示を意図するもので限定のためではないことは理解されるべきである。従って、発明の範囲は、上の記述を参照して決定されるべきではなく、それに代えて以下に添付される請求の範囲を参照し、このような請求の範囲に与えられる均等の全ての範囲に沿って決定されるべきである。
【０５０１】
この出願において引用された全ての特許、特許出願および刊行物は、個々の特許、特許出願および刊行物が個々に示されていると同程度に、全ての目的についてそれらの全体をここに参考として組み入れる。