(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１分子内にアミジノ基もしくはグアニジノ基を３個以上有しかつ１個以上の芳香環を有する化合物が、化学結合により基材表面に固定されていることを特徴とする医療用基材。
【請求項２】
１分子内にアミジノ基もしくはグアニジノ基を３個以上有しかつ１個以上の芳香環を有する化合物を化学結合により固定したポリマーが、基材表面に被覆されていることを特徴とする医療用基材。
【請求項３】
前記化合物が、式(２)、式（４）、式（５）又は式（６）
【化４】
0003540457.tif 000011
【化６】
0003540457.tif 000012
【化７】
0003540457.tif 000013
【化８】
0003540457.tif 000014
で表される構造を有することを特徴とする請求項１又は２に記載の医療用基材。
【請求項４】
前記化合物が、式(２)
【化４】
0003540457.tif 000015
で表される構造を有することを特徴とする請求項１又は２に記載の医療用基材。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は抗血栓性を賦与した医療用基材に関する。
【０００２】
【従来の技術】
血液が血管内皮細胞以外の異物に触れると異物表面に血漿タンパク、血小板の粘着、これに続いて血液凝固が起こり血栓が生じる。この血栓形成はカテーテル、血液回路、人工透析器、人工心肺等の医療器具の使用時においては血流の停止や敗血症等の合併症の原因となる危険性がある。従って、医療器具の血液接触面における血栓形成を阻止する為には血液に抗凝固剤を加えて非凝固性にするか、あるいは血栓が形成されない材料すなわち抗血栓性材料で医療器具の血液接触面を被覆する方法が考えられる。そこで血栓が形成されない抗血栓性材料の開発が種々の方法で鋭意進められている。
【０００３】
抗血栓性材料としては、血液接触面にヘパリンの薄層を形成させる方法が最も効果的であるとの考えから、数多くの表面へパリン化技術が開発されている。例えば、アルキルベンジルジメチルアンモニウム塩とヘパリンとの複合体を基材表面にコーティングさせる方法（特公平２−３６２６７号）、３級アミンビニル化合物を基材表面にグラフト重合した後ヘパリンをイオン結合させる方法（特公昭５５−３８９６４号）、基材表面にグリシジルアクリレートをグラフト重合した後ヘパリンを共有結合させる方法（特公昭５８−３８９６４号）等が提案されている。しかしながら、これらの材料は、製造方法が複雑であったり、ヘパリンを除放する材料のためヘパリンに起因する問題点（血小板減少等の副作用や術後の止血が困難であるとの問題）が存在していた。
【０００４】
表面へパリン化技術以外にも血液や生体組織との親和性を向上させるために、医療器具の基材表面を改質する各種の方法が提案されている。例えば、特開昭６２−８７１６３号には水溶性高分子化合物を基材表面にグラフト重合することにより、抗血栓性を賦与する方法が記載されている。この方法は、生体成分の基材表面への吸着を物理化学的に抑制することより基材表面での血栓形成を抑制させる方法であり、短時間での使用や抗血栓剤の併用時における血栓抑制には効果を発揮するが、時間が経つに連れて血漿蛋白質が表面グラフト層に入り込んだり、基材表面で活性化した血漿成分や血小板による凝固物の影響が生体にでてくる等の課題を有している。
【０００５】
また、特公昭６０−３９６８８号には、疎水性高分子と親水性高分子よりなるミクロ相分離構造を有する血液親和性医療材料が記載されているが、このような材料も抗凝血活性を有していないため、血流速が遅く抗血栓剤が存在しない環境では、安定した抗血栓性を発現することが困難である。
【０００６】
へパリン以外の抗血栓剤を利用した抗血栓性材料としては、分子内にアミジノ基やグアニジノ基を有し、抗トロンビン作用を有する抗血栓剤、例えば、メシル酸ナファモスタットやメシル酸ガベキサート等を利用した材料が報告されている。例えば、特開平６−２３０３２号には、プロテアーゼ阻害剤を熱可塑性重合体に含有させた重合体組成物が記載されているが、化学的に固定されていないために、材料との相溶性、効果の持続性等に問題が生じる。また、抗血栓剤であるＭＤ−８０５（アルガトロバン）を固定した材料が、ジャーナル・オブ・バイオメディカル・マテリアル・リサーチ，第２６巻，1065〜1080ページに記載されている。しかしながら、ＭＤ−８０５は分子内に１個のグアニジノ基しか有していないため、エポキシ基やイソシアネート基等を利用した簡便な方法で材料表面に結合させようとした場合、該グアニジノ基が反応してしまうため、ＭＤ−８０５の活性が大幅に低下することとなる。
【０００７】
【発明が解決しようとしている問題点】
したがって本発明の目的は上述した従来技術の問題点を解消し、長期間安定した抗血栓性を賦与した医療用基材を簡便な方法で提供することにある。
【０００８】
【問題を解決するための手段】
（１）１分子内にアミジノ基もしくはグアニジノ基を複数個有しかつ１個以上の芳香環を有する化合物が、化学結合により基材表面に固定されていることを特徴とする医療用基材。
（２）１分子内にアミジノ基もしくはグアニジノ基を複数個有しかつ１個以上の芳香環を有する化合物を化学結合により固定したポリマーが、基材表面に被覆されていることを特徴とする医療用基材。
（３）前記化合物が式(1)
【化２】
0003540457.tif 000002
（Ｒ1−Ｒ5：水素もしくはハロゲン原子、アルキル基  ｎ：０または１の整数）で表される構造を有することを特徴とする（１）および（２）に記載の医療用基材。
【０００９】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。本発明で使用される化合物は、１分子内にアミジノ基もしくはグアニジノ基を複数個有しかつ１個以上の芳香環を有するものであれば特に限定されないが、好ましくは、式(1)
【化３】
0003540457.tif 000003
（Ｒ1−Ｒ5：水素もしくはハロゲン原子、アルキル基  ｎ：０または１の整数）に示されるような１分子内に存在する複数個のアミジノ基もしくはグアニジノ基に芳香環が隣接した構造を有した化合物である。更に好ましくは、下記の６つの化合物およびそれらの誘導体を例示できる。
【００１０】
以下、化合物Ａ〜Ｆの化合物名およびその合成方法を記載する。
▲１▼化合物Ａ：１,３,５−ベンゼントリカルボン酸トリス(４−アミジノフェニル)３塩酸塩(式（２）に示す）
【化４】
0003540457.tif 000004
４−アミジノフェノール塩酸塩１.００ｇをピリジン２０ｍｌに溶解し、これに１,３,５−ベンゼントリカルボン酸塩化物０.５１ｇのピリジン溶液４０ｍｌを加えた。室温で２４時間撹拌し、析出した結晶を濾取した。エタノールとジエチルエーテルから再結晶して、無色の結晶として１,３,５−ベンゼントリカルボン酸トリス(４−アミジノフェニル)３塩酸塩０.５４ｇを得た（収率４２％）。
【００１１】
▲２▼化合物Ｂ：６−アミジノ−２−ナフチル ｐ−グアニジノベンゾエート ２メタンスルホン酸塩（式（３）に示す）
【化５】
0003540457.tif 000005
一般名  メシル酸ナファモスタット
商品名  フサン（鳥居薬品(株)製）
合成方法  Chem.Pharm.Bull.,33,1458(1985)参照
【００１２】
▲３▼化合物Ｃ：３,４−ビス[５−(４−アミジノフェノキシ)ペンタンオキシ]ベンズアミジン３メシル酸塩（式（４）に示す）
【化６】
0003540457.tif 000006
６０％水素化ナトリウム１.４８ｇとＤＭＦ９０ｍｌの混合物に３,４−ジヒドロキシベンゾニトリル２.３８ｇのＤＭＦ溶液を滴下した後、１−ブロモ−５−(４−シアノフェノキシ)ペンタン９.４０ｇのＤＭＦ溶液を滴下した。５０℃で１.５時間撹拌した後、水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで処理し、３,４−ビス[５−(４−シアノフェノキシ)ペンタンオキシ]ベンゾニトリル７.９３ｇを得た（収率８８％）。次に、３,４−ビス[５−(４−シアノフェノキシ)ペンタンオキシ]ベンゾニトリル０.２８ｇを出発物質として、一般的方法に従い３,４−ビス[５−(４−アミジノフェノキシ)ペンタンオキシ]ベンズアミジン３メシル酸塩０.２６ｇを得た（収率５６％）。
【００１３】
▲４▼化合物Ｄ：３,４−ビス(４−アミジノベンジルオキシ)ベンズアミジン３メシル酸塩（式（５）に示す）
【化７】
0003540457.tif 000007
６０％水素化ナトリウム０.８９ｇとＤＭＦ１０ｍｌの混合物に３,４−ジヒドロキシベンゾニトリル１.００ｇのＤＭＦ溶液２０ｍｌを滴下した後、α−ブロモ−ｐ−トルニトリル２.９０ｇのＤＭＦ溶液２０ｍｌを滴下した。室温で３０分撹拌した後、水を加えて反応を停止させ、生じた結晶を濾過、水洗し、さらに塩化メチレンに溶かし、ｎ−ヘキサンを加えて結晶化させ、これを濾取して３,４−ビス(４−シアノベンジルオキシ)ベンゾニトリル１.０１ｇを得た（収率３７％）。次に、３,４−ビス(４−シアノベンジルオキシ)ベンゾニトリル１.００ｇを出発物質として、一般的方法に従い無色の結晶として３,４−ビス(４−アミジノベンジルオキシ)ベンズアミジン３メシル酸塩０.７１ｇを得た（収率３６％）。
【００１４】
▲５▼化合物Ｅ：トリス[(４−アミジノフェノキシ)エチル]アミン４塩酸塩（式（６）に示す）
【化８】
0003540457.tif 000008
トリス(２−クロロエチル)アミン塩酸塩１.００ｇ、４−シアノフェノール１.４８ｇ及び炭酸カリウム４.３０ｇをアセトン中で２４時間加熱還流した後、水を加えて反応を停止させて、クロロホルムで抽出を行った。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで処理して、トリス[(４−シアノフェノキシ)エチル]アミン１.４７ｇを単離した（収率７８％）。次に、トリス[(４−シアノフェノキシ)エチル]アミン０.８８ｇを出発物質として、一般的方法に従いトリス[(４−アミジノフェノキシ)エチル]アミン４塩酸塩０.２２ｇを得た（収率１７％）。
【００１５】
▲６▼化合物Ｆ：１,５−ビス(ｐ−アミジノフェニルアミノ)ペンタン（式（７）に示す）
【化９】
0003540457.tif 000009
ｐ−フルオロベンゾニトリル２.００ｇ、１,５−ペンタンジアミン０.４２ｇ及びトリエチルアミン２.５ｍｌのジメチルスルホキシド溶液（１１ｍｌ）を１２０℃で３時間反応させ、反応液を氷中に注ぎ、析出した結晶を濾取し、さらに塩化メチレンに溶かし、ヘキサンを加えて結晶化させ、これを濾取して１,５−ビス(ｐ−シアノフェニルアミノ)ペンタン０.８３ｇを得た（収率６６％）。次に、１,５−ビス(ｐ−シアノフェニルアミノ)ペンタン０.８２ｇを出発物質として、一般的方法に従い１,５−ビス(ｐ−アミジノフェニルアミノ)ペンタン０.１４ｇを得た（収率８１％）。
【００１６】
また、血中での酵素的な分解を避けるために、分子内にエステル結合を持たない化合物が望ましい。
【００１７】
前記化合物中のアミジノ基もしくはグアニジノ基は、塩酸や硫酸等の酸と塩を形成していてもかまわないし、基材表面や化合物担持用ポリマー中の反応性官能基と化学結合させるために一時的に保護基で保護していても良い。アミジノ基もしくはグアニジノ基を利用して化学結合により基材表面に固定し、かつ抗血栓性を発現させるためには、１分子内に複数個のアミジノ基もしくはグアニジノ基が存在することが必要となる。好ましくは、抗血栓性の活性発現上、３個以上である。２個しか持たない化合物は、抗血栓性の活性発現を向上させるために、導入密度を高くしたりスペーサーを利用する等により使用可能である。該化合物は、ヘパリンの様に抗トロンビン作用だけではなく、抗血小板作用と抗トロンビン作用を発現する。
【００１８】
また、該化合物は、直接基材表面に担持されても良いし、スペーサーを介して担持されても良い。該化合物を直接基材表面に坦持させる結合形態は、共有結合、イオン結合、配位結合等の化学結合のいずれでもかまわない。例えば、該アミジノ基もしくはグアニジノ基と基材中に存在する酸クロリド基、イソシアネート基、エポキシ基等との反応による共有結合や該アミジノ基もしくはグアニジノ基と基材中に存在する硫酸基、カルボキシル基等とのイオン結合でも良いし、該アミジノ基もしくはグアニジノ基と基材中に存在する金属成分との配位結合でも構わない。
【００１９】
この時の該化合物の基材表面への担持方法は、生理活性物質を固定する際に使用されている公知の方法を適用できる。例えば、該化合物の水溶液もしくは有機溶剤溶液を基材に塗布させる方法が挙げられるがこの方法に限定されない。塗布方法としては、浸漬、噴霧、スピンコーティング等を用いることができるが、これらに限定されない。
【００２０】
また、スペーサーを介して該化合物を基材表面へ担持させる方法も特に限定されない。ここで用いられるスペーサーは、１分子内に反応性官能基を２個以上有する化合物であり、基材中に存在する反応性官能基や固定しようとする該化合物内に存在するアミジノ基もしくはグアニジノ基と共有結合やイオン結合するものであれば特に限定されない。
【００２１】
また、該化合物を基材表面に担持させる別な方法として、該化合物を担持した化合物担持用ポリマーを基材表面に被覆させる方法が挙げられる。ここで用いられる化合物担持用ポリマーとしては、イソシアネート基やエポキシ基等の反応性官能基を有したモノマーを成分として有していれば良く、該モノマーの単独重合体でも他種のモノマーとの共重合体でも良い。
【００２２】
この時の該化合物の化合物担持用ポリマーへの担持方法も特に限定されない。該化合物をモノマーの有する反応性官能基に化学結合させた後、該モノマーを重合し、得られたポリマーの水溶液もしくは有機溶剤溶液を基材に塗布させる方法、反応性官能基を有したモノマーをまず重合し、得られたポリマーの反応性官能基に該化合物を化学結合させたものの水溶液もしくは有機溶剤溶液を基材に塗布させる方法等が挙げられる。この時用いられる化学結合も限定されず、共有結合、イオン結合、配位結合のいずれでもかまわない。
【００２３】
また、該化合物の基材表面への別の担持方法として、基材表面にイソシアネート基やエポキシ基等の反応性官能基を有したモノマーをグラフト重合させた後、該反応性官能基に該化合物を化学結合させる方法が挙げられる。
【００２４】
本発明で用いられる該化合物を溶解する溶媒としては、特に限定されないが、好ましくは、水、メタノールやエタノール等の低級アルコールおよびそれらの混合溶媒が挙げられる。
【００２５】
本発明で用いられる医療用基材とは、実際に使用される製品形態の医療器具に加えて、血液や生体組織と接触して使用される医療器具の部品や材料を含み、医療器具の形状や材質については、特に限定されない。金属、セラミック、有機高分子材料、カーボン及びそれらの複合材料等により構成される医療用基材であれば良く、複数の材料から成形もしくは組み立てられた医療器具でもかまわない。特に、有機高分子材料であるポリオレフィン、変性ポリオレフィン、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリアミド、ポリイミド、ポリエステルやそれらの共重合体等が好ましい。
【００２６】
これらの有機高分子材料の中で特に好ましいのは、イソシアネート基、エポキシ基、硫酸基やカルボキシル基等の反応性官能基を有するものである。反応性官能基を有さない基材の場合には前述の化合物担持用ポリマーを用いる方法、もしくは反応性官能基を有するモノマーを基材表面にグラフト重合させる方法が好ましい。
【００２７】
本発明の医療用基材から作製される医療器具は、血液や生体組織と接触して使用され、抗凝血活性が必要とされる医療器具であれば、特に限定されず、体内埋入型の人工器官や治療器具、体外循環型の人工臓器類、生体内で使用されるカテーテル・ガイドワイヤー類、及びそれらの部材等を好適に例示できる。好ましくは、生体内で長期間使用される医療器具とex vivoの体外循環により長期間使用される医療器具である。
【００２８】
以下に、本発明において血液や生体組織と接触して使用され、抗凝血活性が必要とされる医療器具の例を挙げるがこれらに限定されない。
１）血管や管腔内への挿入型あるいは置換型の人工血管や人工気管類、ステント類、人工皮膚、人工心膜、形成外科領域や成形外科領域で使用される埋入材料等。
２）人工心臓システム、人工肺システム、人工腎臓システム、人工肝臓システム、免疫調節システム等の生体内もしくは生体外で血液と接触して使用される人工臓器システム類。
３）留置針、ＩＶＨカテーテル、薬液投与用カテーテル、サーモダイリューションカテーテル、血管造影用カテーテル、血管拡張用カテーテル及びダイレーターあるいはイントロデユーサー等の血管内に挿入ないし留置されるカテーテル類。あるいは、これらのカテーテル用のガイドワイヤー、スタイレット等。
４）胃管カテーテル、栄養カテーテル、経管栄養用（ＥＤ）チューブ、尿道カテーテル、導尿カテーテル、バルーンカテーテル、気管内吸引カテーテルを初め、各種の吸引カテーテルや排液カテーテル等の生体組織に挿入ないし留置されるカテーテル類。
【００２９】
【実施例】
次に、本発明を試験例・実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。
【００３０】
（試験例１）多血小板血漿、洗浄血小板浮遊液およびα−キモトリプシン処理血小板浮遊液の調製
３.８％クエン酸ナトリウムを１０％添加したヒト全血（ヒトの肘静脈から採血）を１３５×ｇ（１１００ｒｐｍ）で１０分間遠心分離した後、上清を多血小板血漿（ＰＲＰ）として分取し、下層をさらに１６００×ｇ（３０００ｒｐｍ）で１０分間遠心分離して、上清から乏血小板血漿（ＰＰＰ）を得て、ＰＲＰとＰＰＰをＡＤＰ（アデノシン２リン酸）凝集測定に用いた。
【００３１】
一方、０.５％ＢＳＡ，５.５ｍＭグルコース含有ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７.４）で平衡化したセファロース ＣＬ−２Ｂ カラム（ファルマシア社製）にＰＲＰを添加し、ボイド ボリューム（ｖｏｉｄ ｖｏｌｕｍｅ）に溶離される分画を洗浄血小板浮遊液としてトロンビン凝集測定に用いた。さらに、洗浄血小板浮遊液にα−キモトリプシンを終濃度１０Ｕ／ｍｌとなるように加えて室温で３０分間反応させた。その後、トリプシン−キモトリプシン インヒビター（０.５ｍｇ／ｍｌ）を加えてプロテアーゼ活性を止め、α−キモトリプシン処理血小板浮遊液としてフィブリノーゲン凝集測定に用いた。
【００３２】
（試験例２）フィブリノーゲン凝集測定
試験例１で得られたα−キモトリプシン処理血小板浮遊液を０.５％ＢＳＡ，５.５ｍＭグルコース含有ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７.４）で希釈して、血小板数を２０〜３０×１０4／μｌに調製し、さらに塩化カルシウム、塩化マグネシウムを各々終濃度２ｍＭ、ＰＧＥ1を終濃度１μＭとなるように加えた後、０.５％ＢＳＡ，５.５ｍＭグルコース含有ＨＥＰＥＳバッファーを対照液として、フィブリノーゲン（０.４ｍｇ／ｍｌ）による凝集反応を測定した。生理食塩水添加時の最大凝集率に対する薬物添加時の最大凝集率をパーセントで表わし、フィブリノーゲン凝集の５０％阻害濃度（ＩＣ50）を算出した。結果を表１に示す。
【００３３】
（試験例３）ＡＤＰ凝集測定
試験例１で得られたＰＲＰをＰＰＰで希釈し、血小板数を２０〜３０×１０4／μｌに調製し、ＡＤＰによる凝集反応をアグリゴメーター（ＮＢＳ製 ＨＥＭＡＴＲＡＣＥＲ ＶＩ）で測定した。まずＰＲＰ ０.２ｍｌをアグリゴメーター用のキュベットに入れ、２５μｌの被験薬物溶液または生理食塩水（対照液）を加えて３７℃で５分間撹拌（１０００ｒｐｍ）しながらインキュベーションした。その後、ＡＤＰ溶液２５μｌを添加し、凝集により生じた透過光度の変化を経時的に記録した。
【００３４】
ＰＲＰおよびＰＰＰの透過光度をそれぞれ０および１００％として凝集惹起物質添加時の最大透過光度を最大凝集率とした。生理食塩水添加時の最大凝集率に対する薬物添加時の最大凝集率をパーセントで表わし、ＡＤＰ凝集の５０％阻害濃度（ＩＣ50）を算出した。結果を表１に示す。
【００３５】
（試験例４）トロンビン凝集測定
２５ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８.３）に溶解した０.２５Ｕ／ｍｌのヒト由来トロンビン０.５ｍｌに被検薬物溶液０.５ｍｌを加えて３７℃で５分間インキュベーションした。その後、８００μＭの発色合成基質Ｓ２２３８溶液を０.５ｍｌ加え、さらに２０分間反応させた後、２％クエン酸溶液２.５ｍｌの添加により反応を停止し、４０５ｎｍの吸光度を測定した。なお被検薬物の代わりに生理食塩水を用いたもの、及び酵素溶液に生理食塩水と反応停止液を加えた後に基質溶液を加えたものを対照液として使用した。各対照の吸光度をそれぞれ１００および０％として、被検薬物溶液を添加した場合の吸光度から阻害率を求め、トロンビン凝集の５０％阻害濃度（ＩＣ50）を算出した。結果を表１に示す。
【表１】
0003540457.tif 000010
【００３６】
（実施例１）
０.５ｇの１,３,５−ベンゼンントリカルボン酸トリス（４−アミジノフェニル）３塩酸塩（化合物Ａ）を５０ｍｌの蒸留水／メタノール（２／１）混合溶媒に溶解した。その溶液にアクリル酸変性ポリエチレン（ユカロン）製チューブを５分間浸漬後、蒸留水で洗浄し、過剰の化合物Ａを除き乾燥した。この材料のＡＴＲ法による赤外吸収スペクトルは２１５０−２１００ｃｍ-1に化合物Ａ由来のアミジノ基の特性吸収が認められた。次に、作製したチューブ内に抗凝固剤を用いずに採血したヒト血液を１０ｍｌ入れた。室温にて１２時間放置したが血液は凝固せず、血栓は形成されなかった。さらに、血液中に溶出した化合物ＡはＨＰＬＣにより検出できなかった。
【００３７】
（実施例２）
０.５ｇの６−アミジノ−２−ナフチル ｐ−グアニジノベンゾエート ２メタンスルホン酸塩（化合物Ｂ）[鳥居薬品(株)製］を５０ｍｌの蒸留水／メタノール（２／１）混合溶媒に溶解した。その溶液にアクリル酸変性ポリエチレン（ユカロン）製チューブを５分間浸漬後、蒸留水で洗浄し、過剰の化合物Ｂを除き乾燥した。この材料のＡＴＲ法による赤外吸収スペクトルは２１５０−２１００ｃｍ-1に化合物Ｂ由来のアミジノ基およびグアニジノ基の特性吸収が認められた。次に、作製したチューブ内に抗凝固剤を用いずに採血したヒト血液を１０ｍｌ入れた。室温にて１２時間放置したが血液は凝固せず、血栓は形成されなかった。
【００３８】
（実施例３）
１ｇの化合物Ａを５０ｍｌの乾燥ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。その溶液をポリ（メタクリロイイソシアネート−ジメチルアクリルアミド）（共重合比１：５）共重合体の乾燥ＤＭＳＯ溶液（３wt％）に窒素雰囲気下で２５℃で滴下し、イソシアネート基とアミジノ基を反応させた。得られた溶液はそのままポリ塩化ビニル製チューブの被覆に用いた。この溶液にポリ塩化ビニル製チューブを３０秒間浸漬後、蒸留水で洗浄した。この材料のＡＴＲ法による赤外吸収スペクトルは２１５０−２１００ｃｍ-1に化合物Ａ由来のアミジノ基の特性吸収が認められた。次に、作製したチューブ内に抗凝固剤を用いずに採血したヒト血液を１０ｍｌ入れた。室温にて１２時間放置したが血液は凝固せず、血栓は形成されなかった。
【００３９】
（実施例４）
１ｇの化合物Ａを５０ｍｌの乾燥ＤＭＳＯに溶解した。その溶液をメタクリロイイソシアネートの乾燥ＤＭＳＯ溶液（６wt％）に窒素雰囲気下で２５℃で滴下し、イソシアネート基とアミジノ基を反応させた。反応終了後、ＤＭＳＯを減圧留去した。生成した化合物Ａのメタクリロイイソシアネート誘導体０.５ｇと２−メトキシエチルアクリレート３ｇをＤＭＳＯ １００ｍｌに溶解して０.１ｇのＡＩＢＮ存在下で３時間重合した。生成した共重合体はメタノールに再沈殿させた。生成物のＡＴＲ法による赤外吸収スペクトルは２１５０−２１００ｃｍ-1に化合物Ａ由来のアミジノ基の特性吸収が認められた。また、1Ｈ−ＮＭＲから求めたメタクリロイイソシアネート誘導体と２−メトキシエチルアクリレートの共重合比（モル比）は１対８であった。さらに、この共重合体０.５ｇをＤＭＳＯ １００ｇに溶解してポリ塩化ビニル製チューブに被覆した。次に、作製したチューブ内に抗凝固剤を用いずに採血したヒト血液を１０ｍｌ入れた。室温にて１２時間放置したが血液は凝固せず、血栓は形成されなかった。
【００４０】
（実施例５）
リニアローデンシティーポリエチレン（ニポロンＺ）製チューブをプラズマ発生装置内に設置し、０.１Ｔｏｒｒアルゴン気相下にて、アルゴンプラズマを３０秒間発生させた。続けて、凍結脱気を事前に行っていた２−メトキシエチルアクリレートモノマーを反応容器に２分間供給した後、２分間減圧し、続いてメタクリロイイソシアネートモノマーを反応容器に９０秒間供給してリニアローデンシティーポリエチレン表面にグラフト重合を行った。グラフト重合した基材は乾燥窒素雰囲気下で取り扱い、１ｇの化合物Ａを５０ｍｌの乾燥ＤＭＳＯに溶解した溶液に２０秒間浸漬した。この材料のＡＴＲ法による赤外吸収スペクトルは２１５０−２１００ｃｍ-1に化合物Ａ由来のアミジノ基の特性吸収が認められた。次に、作製したチューブ内に抗凝固剤を用いずに採血したヒト血液を１０ｍｌ入れた。室温にて１２時間放置したが血液は凝固せず、血栓は形成されなかった。
【００４１】
（実施例６）
ポリウレタン（ペレセン２３６３−５５Ｄ）製チューブをプラズマ発生装置内に設置し、０.１Ｔｏｒｒアルゴン気相下にて、アルゴンプラズマを３０秒間発生させた。続けて、凍結脱気を事前に行っていたＮ,Ｎ−ジメチルアクリルアミドモノマーを反応容器に２分間供給した後、２分間減圧し、続いてグリシジルアクリレートモノマーを反応容器に９０秒間供給してポリウレタン表面にグラフト重合を行った。グラフト重合した基材は乾燥窒素雰囲気下で取り扱い、１ｇの化合物Ａを５０ｍｌの乾燥ＤＭＳＯに溶解した溶液に1０秒間浸漬した。この材料のＡＴＲ法による赤外吸収スペクトルは２１５０−２１００ｃｍ-1に化合物Ａ由来のアミジノ基の特性吸収が認められた。次に、作製したチューブ内に抗凝固剤を用いずに採血したヒト血液を１０ｍｌ入れた。室温にて１２時間放置したが血液は凝固せず、血栓は形成されなかった。
【００４２】
（比較例１）
本発明の化合物を用いず、アクリル酸変性ポリエチレン（ユカロン）製チューブおよびポリ塩化ビニル製チューブ内に抗凝固剤を用いずに採血したヒト血液を１０ｍｌ入れた。いずれのチューブも１時間以内に血液の凝固が起こった。
【００４３】
（比較例２）
実施例１と同様な方法でメシル酸ガベキサート（アミジノ基が一つ）をチューブ内表面に固定した。次に、実施例１と同様な方法でこれらのチューブ内に抗凝固剤を用いずに採血したヒト血液を１０ｍｌ入れ、室温にて１２時間放置した。チューブ内に血液の凝固が起こった。
【００４４】
（比較例３）
化合物Ａをアクリル酸変性ポリエチレン（ユカロン）中に１０wt％添加して２軸混練機により２３０℃で混練した。混練後、押出成形機でチューブを成形した。実施例１と同様に、作製したチューブ内に抗凝固剤を用いずに採血したヒト血液を１０ｍｌ入れ、室温にて１２時間放置した。血液中に溶出した化合物ＡがＨＰＬＣにより検出された。
【００４５】
【発明の効果】
本発明の医療用基材は、１分子内にアミジノ基もしくはグアニジノ基を複数個有しかつ１個以上の芳香環を有する化合物が、基材表面に化学結合により固定され、抗血小板作用と抗トロンビン作用を発現しているため、長期間安定した抗血栓性を有することとなる。従って、血液と接触して使用される各種の医療器具、例えば人工血管、血液回路、人工補助心臓、人工心肺、ダイアライザー、カテーテル等に長期間適用した場合でも、血液や生体組織への損傷が少なく、良質の医療器具を提供できることとなる。