(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
0003572073.tif 000007
［式中、
Ａは
0003572073.tif 000008
を示し、
Ｂは
0003572073.tif 000009
を示し、
Ｑは
0003572073.tif 000010
を示し、ここで
R1はC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（C1-4アルキル）アミノ、C2-4アルケニル、C3-4アルキニル、C3-4アルケニルオキシ、C3-4アルキニルオキシ又はC3-6シクロアルキル基を示し、
R2はC1-4アルキル又はC1-4アルコキシ基あるいはハロゲン原子を示し、
R3は水素又はハロゲン原子を示し、
R4は水素又はハロゲン原子あるいはC1-4アルキル又はC1-4アルコキシ基を示し、
R5は水素原子、場合によりC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、フェニル及びフェノキシ部分から選ばれる１個もしくはそれ以上の置換基により置換されていてもよいフェニル、場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-12アルキル基、C3-7シクロアルキル基、それぞれ場合によりフェニル基により置換されていてもよいC2-6アルケニル又はC2-6アルキニル基、あるいはナフチル又はC5-8シクロアルケニル基を示し、
−Ｘ−Ｙ−は単結合又は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ＝Ｎ−、−CHR10−Ｏ−、−Ｏ−CHR10−、−CHR10−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−CHR10−、−CnH2n−、−HC＝CH−又は−Ｃ≡Ｃ−部分を示し、この部分においてｐは０、１又は２を示し、ｎは１〜10の整数を示し、
R6はC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、ベンジル、C3-4アルケニル又はC3-4アルキニル基を示し、
R7はC1-4アルキル基を示し、
R8は水素原子あるいはC1-4アルキル又はC1-4アルコキシ基を示し、
R9及びR10は独立して水素原子又はC1-4アルキル基を示す］
の化合物を、アルカリ金属水酸化物の存在下に溶媒中で、一般式II
0003572073.tif 000011
［式中、Ａ及びＢは上記の意味を有する］
の化合物を一般式III
CH3−CO−Ｑ                                    III
［式中、Ｑは上記の意味を有する］
の化合物と縮合させることにより製造する方法であって、溶媒がアルカン類、シクロアルカン類及びそれらの混合物から選ばれることを特徴とする方法。
【請求項２】
アルカン又はシクロアルカンの炭素数が５〜16である請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項３】
アルカン又はシクロアルカンの炭素数が６〜12である請求の範囲第２項に記載の方法。
【請求項４】
アルカン又はシクロアルカンの炭素数が７又は８である請求の範囲第３項に記載の方法。
【請求項５】
アルカンがｎ−ヘプタン又はｎ−オクタンである請求の範囲第４項に記載の方法。
【請求項６】
アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
水を共沸蒸留により反応混合物から除去する請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
芳香族化合物を反応混合物に加える請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
縮合反応を室温から反応混合物の還流温度の間の温度で行う請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式Ｉ
0003572073.tif 000002
［式中、
Ａは
0003572073.tif 000003
を示し、
Ｂは
0003572073.tif 000004
を示し、
Ｑは
0003572073.tif 000005
を示し、ここで
R1はC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（C1-4アルキル）アミノ、C2-4アルケニル、C3-4アルキニル、C3-4アルケニルオキシ、C3-4アルキニルオキシ又はC3-6シクロアルキル基を示し、
R2はC1-4アルキル又はC1-4アルコキシ基、あるいはハロゲン原子を示し、
R3は水素又はハロゲン原子を示し、
R4は水素又はハロゲン原子、あるいはC1-4アルキル又はC1-4アルコキシ基を示し、
R5は水素原子、場合によりC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、フェニル及びフェノキシ部分から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基により置換されていてもよいフェニル、場合により１つ又はそれ以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-12アルキル、C3-7シクロアルキル基、それぞれ場合によりフェニル基により置換されていてもよいC2-6アルケニル又はC2-6アルキニル基、あるいはナフチル又はC5-8シクロアルケニル基を示し、
−Ｘ−Ｙ−は単結合又は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ＝Ｎ−、−CHR10−Ｏ−、−Ｏ−CHR10−、−CHR10−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−CHR10−、−CnH2n−、−HC＝CH−又は−Ｃ≡Ｃ−部分を示し、この部分においてｐは０、１又は２を示し、ｎは１〜10の整数を示し、
R6はC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、ベンジル、C3-4アルケニル又はC3-4アルキニル基を示し、
R7はC1-4アルキル基を示し、
R8は水素原子あるいはC1-4アルキル又はC1-4アルコキシ基を示し、
R9及びR10は独立して水素原子又はC1-4アルキル基を示す］
の3,3−ジアリールアクリル酸アミドの新規製造法に関する。
式Ｉの化合物は殺菌・殺カビ活性であり、植物病原性菌・カビ、特にプラスモパラ・ビチコラ（Plasmopara viticola）及びフィトフトラ・インフェスタンス（Phytophthora infestans）の抑制において有用である。この点に関して特に好ましい式Ｉの化合物は、Ａが3,4−ジメトキシフェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−ブロモ−４−メトキシフェニル、３−メチル−メトキシフェニル、３−エチル−４−メトキシフェニル、３−プロピル−４−メトキシフェニル、3,4−ジメチルフェニル、３−アミノ−４−メトキシフェニル、3,5−ジクロロ−４−アミノフェニル又は３−メトキシ−４−メチルフェニル基を示し、これらの中で3,4−ジメトキシフェニルが特に好ましく、Ｂが４−クロロフェニル又は４−（４−クロロフェノキシ）フェニルを示す化合物である。Ｑがモルホリノ基を示す化合物も好ましい。一般式Ｉの特に好ましい化合物は３−（４−クロロフェニル）−３−（3,4−ジメトキシフェニル）アクリル酸モルホリド及び３−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−３−（3,4−ジメトキシフェニル）アクリル酸モルホリドである。
一般式Ｉの化合物ならびにそれらの製造法は欧州特許出願EP  120  321及びEP  219  756に記載されている。
一般式Ｉの化合物の製造のさらに有効な方法が欧州特許出願EP  294  907に記載されている。この文献にカリウムtert−ブチレート、アルカリ金属水酸化物又は炭酸塩あるいはtert−ブチルリチウムなどの強塩基の存在下における置換ベンゾフェノンと適したアセトアミドの縮合が記載されている。しかしこれらの方法が与える収率は塩基の影響下における出発材料及び／又は最終生成物の分解の故に50％より低い。さらに第２段階で変換しなければならない中間体が形成されることがある。
欧州特許出願EP  329256は、塩基としてナトリウム第３アルコレートを用いると上記の縮合反応の収率が有意に向上することを明らかにしている。そのようなアルコレートは反応の経路で生成される水と容易に反応し、対応するアルコールと水酸化ナトリウムを与える。この水酸化物はアルコレートと一緒になって今度は塩基−感受性反応物、特にアセトアミド、又は所望の生成物をかなりの程度で開裂し、かくして方法からの収率を低下させる。この問題の克服の試みには実質的に過剰の、一般に３倍かそれ以上のアセトアミド反応物の使用が含まれた。しかし比較的危険な反応におけるナトリウム又は水素化ナトリウムと第３アルコールの反応により形成される高価なナトリウム第３アルコレートの使用、及び大量のアセトアミドの使用は、反応をさらに改良できる可能性を与えている。
欧州特許出願EP  343  743に、反応混合物にアルカリ金属モノ−アルキルカーボネートを添加することにより上記のアセトアミド化合物の開裂反応を抑制し、それにより過剰のアセトアミド反応物の使用の必要性を小過剰の使用に減少させ、生成物の純度をほとんど100％とすることができると記載されている。
しかし欧州特許出願EP  343  743の方法で用いられる塩基は第３アルコレートの製造の間にとられなければならない安全策の観点から高価であり、一方アルカリ金属モノ−アルキルカーボネートの添加も反応の経費を増加させるので、一般式Ｉの化合物の合成の改良の必要性が依然としてあることが認識されるであろう。
今回、溶媒としてアルカン中で反応を行うことにより、塩基として安価な水酸化ナトリウムを用い、助剤を用いずに１段階反応で一般式Ｉの化合物を高収率及び高純度で製造できることが見いだされた。商業的に入手可能な水酸化ナトリウムの使用により上記のアルカリ金属第３アルコレートの製造における危険の可能性を避けられることがわかるであろう。
従って本発明は、アルカリ金属水酸化物の存在下に溶媒中で一般式II
0003572073.tif 000006
［式中、Ａ及びＢは上記の意味を有する］
の化合物を一般式III
CH3−CO−Ｑ                                  III
［式中、Ｑは上記の意味を有する］
の化合物と縮合させることにより、Ａ、Ｂ及びＱが上記と同義である一般式Ｉの化合物を製造する方法であって、溶媒がアルカン、シクロアルカン又はそれらの混合物から選ばれることを特徴とする方法に関する。
本発明の方法に適したアルカン及びシクロアルカンは、炭素数が５〜16のアルカン又はシクロアルカン、特に炭素数が６〜12のアルカン又はシクロアルカン、あるいはそれらの混合物である。アルカン又はシクロアルカンは炭素数が７又は８であるのが好ましく、アルカンはｎ−ヘプタン又はｎ−オクタンであるのがより好ましい。適したアルカンはまた特定の沸点範囲を有する留分である。適したシクロアルカンはシクロへキサンである。
本発明の方法は水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウムを用いて行うのが適している。アルカリ金属水酸化物は粉末として用いるのが適している。水と共沸混合物を形成する有機溶媒と共に水酸化ナトリウムの水溶液を用いて出発し、その水溶液から水を共沸により除去することもできる。アルカリ金属水酸化物の量は出発ベンゾフェノンに基づいて0.1〜３当量、好ましくは0.7〜1.8当量が適当である。
本発明の方法は室温から反応混合物の還流温度の間の温度で行うのが適当である。反応温度は80℃〜160℃が好ましく、100℃〜150℃がより好ましい。反応時間は反応温度に依存して通常１〜48時間である。
本発明の方法におけるアセトアミドの量は出発ベンゾフェノン化合物に基づいて１〜６当量が適当であり、1.5〜５当量が好ましく、2.0〜４当量がより好ましい。
溶媒の体積は出発物質の体積の４分の１から出発材料の体積の最高100倍が適しているが、それ以下又は以上も可能である。
本発明の好ましい実施態様の場合、反応の間に形成される水は反応混合物から共沸により除去される。非常に高沸点のアルカン又はシクロアルカンの場合、減圧下で反応を行うことにより水を除去することができる。
芳香族化合物中の最終生成物の溶液を得るのが有利である場合（その後の仕上げ及び／又は加工のために）、反応混合物に一定の量のその芳香族化合物を加えるのが好ましい。アルカン又はシクロアルカンを蒸留すると芳香族化合物中の生成物の溶液が得られる。従って本発明の他の特徴は反応混合物への芳香族化合物の添加であり、アルカン溶媒の体積に対して最高60％v/vまでが適しており、最高40％v/vまでが好ましく、最高20％v/vまでがより好ましい。適した芳香族化合物は、トルエン、キシレン、メシチレン及びこれらの混合物、例えば商業的に入手できる芳香族化合物の混合物である。
式II及び式IIIの化合物は既知の化合物であるか、又は既知の方法により既知の化合物から製造することができる。これに関し、上記で引用した文献の引用を参照されたい。
以下の特定の実施例により本発明の方法を例示する。
実施例１
３−（４−クロロフェニル）−３−（3,4−ジメトキシフェニル）−アクリル酸モルホリド
ｎ−オクタン（80ml）中の４−クロロ−3',4'−ジメトキシベンゾフェノン（27.67g;0.1モル）、アセチルモルホリド（38.75g;0.3モル）及び水酸化ナトリウム（4.00g;0.1モル）を撹拌下で10時間還流した。続いて溶媒の一部（65ml）を蒸留により除去し、トルエン（160ml）を加え、混合物を80℃に加熱し、得られた溶液を水（各回100ml）で２回洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、500mlとした。３−（４−クロロフェニル）−３−（3,4−ジメトキシフェニル）−アクリル酸モルホリドは単離されず、含有量を分析により12.77gと決定した。さらに出発材料（ケトン）が見いだされた（16.92g;61.3％）。収率:85％の標題化合物（変換材料に基づいて）。
実施例２
３−（４−クロロフェニル）−３−（3,4−ジメトキシフェニル）−アクリル酸モルホリド
ｎ−オクタン（40ml）及びメシチレン（40ml）の混合物中の４−クロロ−3',4'−ジメトキシベンゾフェノン（27.67g;0.1モル）、アセチルモルホリド（38.75g;0.3モル）及び水酸化ナトリウム（4.00g;0.1モル）を撹拌下で10時間還流した。還流凝縮液をモレキュラーシーブ（4A;10g）を充填したカラムに通した。続いて溶媒の一部（20ml）を回転蒸発器を用いて除去し、残留混合物をトルエンで100mlとし、80℃に加熱し、水（各回100ml）で２回洗浄した。有機相を分離し、回転蒸発器を用いて溶媒の一部（50ml）を共沸蒸留することにより乾燥した。石油エーテル（100ml;沸点58〜63℃）を撹拌下でゆっくり加え、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。真空濾過により結晶を集め、トルエン／石油エーテル（1:3;100ml）で洗浄し、乾燥した。収量:28.2g（72.7％）。純度:98.4％。融点:128〜147℃。母液は追加の2.31gの化合物を含み、かくして純粋な化合物の合計収率は77.5％であった。
実施例３
３−（４−クロロフェニル）−３−（3,4−ジメトキシフェニル）−アクリル酸モルホリド
ｎ−オクタン（80ml）中の４−クロロ−3',4'−ジメトキシベンゾフェノン（27.67g;0.1モル）、アセチルモルホリド（38.75g;0.3モル）及び水酸化ナトリウム（4.00g;0.1モル）を10時間還流した。還流凝縮液をモレキュラーシーブ（4A,10g;無水硫酸ナトリウム及び海砂の混合物で置換することができる）を充填したカラムに通した。続いてｎ−オクタン（30ml）を蒸留し、トルエン（150ml）を加えた。混合物を80℃に加熱し、水（各回100ml）で２回抽出した。有機相を分離し、溶媒の一部（70ml）の共沸蒸留により乾燥した。溶液を40℃に保持し、石油エーテル（100ml、沸点58〜63℃）を撹拌下の15分で加え、混合物を室温に冷却し、さらに１時間撹拌した。結晶を真空濾過により集め、トルエン／石油エーテル（1:3;100ml）で洗浄し、乾燥した。収量:30.35g（78.2％）。純度:100％。融点:137〜154℃。母液は追加の1.35gの化合物を含み、かくして純粋な化合物の合計収率は理論値の81.7％であった。
実施例４
３−（４−クロロフェニル）−３−（3,4−ジメトキシフェニル）−アクリル酸モルホリド
ｎ−オクタン（600ml）中の４−クロロ−3',4'−ジメトキシベンゾフェノン（2.767g;1モル）、Ｎ−アセチルモルホリン（387.6g;3モル）及び粉末水酸化ナトリウム（40.0g;1モル）を127℃のカラム内部温度における撹拌下で10時間還流した。還流凝縮液（３  1/h）をモレキュラーシーブ（4A,150g）を充填したカラムに通した。続いてｎ−オクタン（450ml）を蒸留し、トルエン（1l）を加えた。混合物を80℃に加熱し、500mlの水で１回、及び250mlの水で２回抽出した。有機相を分離し、減圧下における溶媒の一部（125ml）の共沸蒸留により乾燥した。室温に冷却するとすでに結晶化が始まった。連続的に撹拌しながら750mlの石油エーテル（沸点58〜63℃）を30分かけて加えた。終夜放置した後、結晶を真空濾過により集め、トルエン／石油エーテル（1:3;400ml）で洗浄し、乾燥した。収量:268g（69.1％）。融点:140〜152℃。生成物の純度は98.1％であり、0.9gの最初のケトンを含んだ。母液は追加の25.2gの標題化合物及び42.2gの最初のケトンを含んだ。洗浄水は207g＝1.6モルのＮ−アセチルモルホリンを含んだ。
実施例５
３−（４−クロロフェニル）−３−（3,4−ジメトキシフェニル）−アクリル酸モルホリド
シクロヘキサン（40ml）中の４−クロロ−3',4'−ジメトキシベンゾフェノン（6.92g;25ミリモル）、アセチルモルホリド（11.3g;87.5ミリモル）及び水酸化ナトリウム（1.65g;25ミリモル；純度85％）を撹拌下で24時間還流した。還流凝縮液をモレキュラーシーブ（4A,10g）を充填したカラムに通した。回転蒸発器を用いてシクロヘキサンを除去し、トルエン（50ml）を加え、混合物を80℃に加熱し、水（各回40ml）で２回抽出した。有機相を分離し、回転蒸発器を用いた溶媒の一部（27ml）の共沸蒸留により乾燥した。石油エーテル（40ml;沸点58〜63℃）をゆっくり加えると３−（４−クロロフェニル）−３−（3,4−ジメトキシフェニル）−アクリル酸モルホリドが結晶化した。１時間後に沈澱を真空濾過により集め、トルエン／石油エーテル（1:3;20ml）で洗浄し、乾燥した。収量:7.6g（理論値の78.48％）。純度97.2％。融点:139〜157℃。母液は追加の0.25gの化合物を含み、かくして純粋な化合物の合計収率は理論値の78.8％であった。