(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖質カロリー源としてα，α−トレハロースまたは／およびβ，β−トレハロースを含有することを特徴とする栄養輸液剤。
【請求項２】
糖質カロリー源としてα，α−トレハロースを含有することを特徴とする栄養輸液剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、トレハロース、特にα，α−トレハロースまたは／およびβ，β−トレハロースを含有する栄養輸液剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、栄養輸液剤の糖質カロリー源として、グルコース、フルクトース、マルトース、ソルビトール、キシリトール等が用いられている。
【０００３】
しかし、これらの糖質は、水溶液状態での安定性、生体での利用率あるいは安全性の面から、必ずしも満足なものとは言えない。
【０００４】
例えば、グルコースは、水溶液のｐＨを５．５以上にすると分解し易くなるという問題がある。したがって、グルコース含有輸液剤のｐＨは、通常５．５以下に調整されているが、このような非生理的な酸性溶液を末梢静脈から投与すると、静脈炎を惹起する危険性がある（Ｆｏｎｋａｌｓｒｕｄ  Ｅ．Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．，８，５３９（１９６８））  。フルクトースは、血中乳酸の上昇を招いてアシドーシスを誘発することがある（伊藤宗元ら編、「医薬品の副作用」、中外医学社、東京、１９９１、Ｐ．８３））。マルトース、ソルビトール及びキシリトールは、通常の速度で経静脈投与すると、かなりの部分が利用されないまま尿中に排泄されるという問題がある（松崎舜二、薬物療法、６，２９５（１９７３））。また、グルコース等の単糖類の場合、一定量の輸液剤投与でカロリー量を増加させたいとき、上げ得る濃度の範囲は、浸透圧の問題から、二糖類で可能な濃度の約２分の１までという制約がある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、水溶液状態での安定性と生体での利用率がともに優れ、しかも安全性の高い糖質を含有する栄養輸液剤を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、栄養輸液剤のカロリー源として未だ使用されていない種々の糖質を用いて、前記従来技術の各問題点につき検討した。その結果、二糖類であるトレハロースを用いることによって、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、糖質カロリー源としてα，α−トレハロースまたは／およびβ，β−トレハロースを含有することを特徴とする栄養輸液剤を提供するものである。
【０００８】
本発明に係るトレハロースにはα，α−トレハロース、α，β−トレハロース又はβ，β−トレハロースの３種が存在するが、より好ましくは天然に存在するα，α−トレハロースである。
【０００９】
本発明の栄養輸液剤は、トレハロースのほか、電解質、ビタミン類等必要な栄養素を含ませることができる。例えば、好ましい製剤として、１０００ｍｌ中、１０〜５００ｇのトレハロースと共に、電解質に含まれる下記の元素を下記の濃度範囲内で１種又は２種以上配合したものを挙げることができる。
ナトリウム        ２０〜１５０ｍＭ
カリウム            ２〜  ５０ｍＭ
カルシウム          １〜  ２０ｍＭ
マグネシウム        ２〜  ２０ｍＭ
リン                ３〜  ２０ｍＭ
塩素              ２０〜１５０ｍＭ
亜鉛              １０〜１００μＭ
鉄                  ５〜  ８０μＭ
銅                  １〜  ３０μＭ
ヨウ素            ０．２〜    １μＭ
マンガン            １〜  ６０μＭ
【００１０】
前記元素を含む電解質としては、水酸化ナトリウム、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化カリウム、乳酸カリウム、クエン酸カリウム、酢酸カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、硫酸マグネシウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸一水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、塩酸、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、硫酸鉄、塩化第一鉄、塩化第二鉄、硫酸銅、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、硫酸マンガン等が挙げられる。
【００１１】
本発明の栄養輸液剤は、常法に従って容易に製造できる。
【００１２】
【実施例】
実施例１
α，α−トレハロース１００ｇを蒸留水に溶解して全量を１０００ｍｌとした。この溶液を孔径０．２２μｍのメンブランフィルターで濾過し、２００ｍｌのガラス瓶に充填し、空間部を窒素ガスで置換後密栓した。これを常法に従って高圧蒸気滅菌して栄養輸液剤を得た。
【００１３】
実施例２
α，α−トレハロース５００ｇを蒸留水に溶解して９５０ｍｌとし、１規定の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７．０に調整した後、全量を１０００ｍｌとした。
以下実施例１と同様にして栄養輸液剤を得た。
【００１４】
実施例３
下記組成物を蒸留水に溶解して９５０ｍｌとし、１規定の塩酸水溶液でｐＨを５．０に調整した後、全量を１０００ｍｌとした。  以下実施例１と同様にして栄養輸液剤を得た。
α，α−トレハロース        ５０．０    ｇ
塩化ナトリウム                ０．７３６ｇ
乳酸ナトリウム                ２．５３  ｇ
酢酸カリウム                  ０．９８１ｇ
リン酸一水素カリウム          ０．６８０ｇ
硫酸マグネシウム・７水和物    ０．６１６ｇ
【００１５】
実施例４
実施例３の工程中、１規定の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを６．０に調整した以外は実施例３と同様にして栄養輸液剤を得た。
【００１６】
実施例５
実施例３の工程中、１規定の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７．０に調整した以外は実施例３と同様にして栄養輸液剤を得た。
【００１７】
実施例６
下記組成物を蒸留水に溶解して９５０ｍｌとし、１規定の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７．０に調整した後、全量を１０００ｍｌとした。以下実施例１と同様にして栄養輸液剤を得た。
α，α−トレハロース            ３００．０    ｇ
塩化ナトリウム                      ３．６５  ｇ
酢酸カリウム                        ２．７０  ｇ
リン酸二水素カリウム                ０．６８０ｇ
硫酸マグネシウム・７水和物          ０．９２５ｇ
グルコン酸カルシウム・１水和物      ０．６７３ｇ
硫酸亜鉛・７水和物                  ０．００７１９ｇ
【００１８】
実施例７
下記組成物を蒸留水に溶解して９５０ｍｌとし、１規定の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７．０に調整した後、全量を１０００ｍｌとした。以下実施例１と同様にして栄養輸液剤を得た。
α，α−トレハロース              ５０．０    ｇ
塩化ナトリウム                      ６．０    ｇ
塩化カリウム                        ０．３    ｇ
塩化カルシウム・２水和物            ０．２    ｇ
乳酸ナトリウム液（５２．５％）      ５．９０５ｇ
【００１９】
以下に記載する試験例で実施例１〜７の栄養輸液剤と共に用いた対照液１〜１０（表１）は、実施例１の方法に準拠して調製した。
【００２０】
【表１】
0003572085.tif 000002
【００２１】
試験例１
体重２．０〜２．５ｋｇの日本白色種雄性ウサギ（１群４羽）を固定器に入れ、耳介静脈より実施例１の栄養輸液剤、対照液１及び対照液２の各被験液を５ｍｌ／ｋｇ／ｈｒの速度で４時間持続投与した。投与終了後、ウサギを個別代謝ケージに移し、２４時間尿を採取した。なお、実験期間中は絶食、絶水とした。採取した尿中の糖を測定し、その排泄率を算出した。その結果（表２）、α，α−トレハロースは、グルコースと同様、生体での利用率が良い糖質であることが判明した。
【００２２】
【表２】
0003572085.tif 000003
【００２３】
試験例２
実施例２の栄養輸液剤及び対照液３につき、生理食塩水を標準として浸透圧比を測定した。
次に、１０５℃で９０分間高圧蒸気滅菌した後、着色度の指標として波長４３０ｎｍの光の透過率を測定した。
さらに、前記滅菌後の各液を蒸留水で１０倍に希釈し、糖質分解の指標として波長２８４ｎｍの吸光度を測定した。
これらの測定結果（表３）から、α，α−トレハロースは、グルコースより糖質の高濃度化に有利であり、ｐＨ７．０で極めて安定であることが分かる。
【００２４】
【表３】
0003572085.tif 000004
【００２５】
試験例３
実施例３〜７の栄養輸液剤及び対照液４〜１０の各液につき、１０５℃で９０分間高圧蒸気滅菌した後、波長２８４ｎｍの吸光度と波長４３０ｎｍ光の透過率を測定した。なお、実施例６の栄養輸液剤及び対照液１０の各吸光度は、蒸留水で６倍に希釈し測定した。その結果（表４）、ｐＨ５．０〜７．０でα，α−トレハロースが最も安定性に優れていることが判明した。
【００２６】
【表４】
0003572085.tif 000005
【００２７】
体重２３０〜２６０ｇのＳＤ系ラット（５匹）に、実施例２の栄養輸液剤１０ｍｌ／ｋｇ（５ｇ／ｋｇ）を尾静脈から急速投与した。その結果、死亡例は認められず、特記すべき一般症状も観察されなかった。
【００２８】
【発明の効果】
トレハロースは、水溶液のｐＨが７前後でも十分安定な二糖類であり、生体での利用率がよく、しかも安全性が高い。したがって、本発明によれば、必要に応じて糖質の高濃度化が図れ、ｐＨを５．５以上に調整できることから、中心静脈から投与する高カロリー輸液の基本液として、あるいは末梢静脈から投与する中カロリー輸液剤として、極めて有用な栄養輸液剤を提供することができる。