(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0003603327.tif 000019
（式中Ｒ１は水素原子、アシル基、アルキル基又はアルケニル基を、Ｒ２はアルキル基又はアルケニル基を、Ｒ３は水素原子又はアシル基を示す）で表されるベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする糖尿病治療剤。
【請求項２】
Ｒ１が水素原子、アシル基、アルキル基又はアルケニル基であり、Ｒ２が炭素数１〜１２のアルキル基又は炭素数２〜１０のアルケニル基であり、Ｒ３は水素原子又はアシル基である請求項１記載のベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする糖尿病治療剤。
【請求項３】
Ｒ１が水素原子又はアシル基であり、Ｒ２が炭素数１〜１２のアルキル基又は炭素数２〜１０のアルケニル基であり、Ｒ３は水素原子又はアシル基である請求項２記載のベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする糖尿病治療剤。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ３が水素原子であり、Ｒ２が炭素数１〜１２のアルキル基である請求項２記載のベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする糖尿病治療剤。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ３がアシル基であり、Ｒ２が炭素数１〜１２のアルキル基である請求項２記載のベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする糖尿病治療剤。
【請求項６】
Ｒ１が炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数２〜１０のアルケニル基であり、Ｒ２が炭素数１〜１２のアルキル基又は炭素数２〜１０のアルケニル基であり、Ｒ３は水素原子又はアシル基である請求項２記載のベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする糖尿病治療剤。
【請求項７】
アシル基がアルカノイル基である請求項１、２、３、５又は６記載のベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする糖尿病治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする糖尿病治療剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来より糖尿病治療剤としては、インシュリン、スルホニルウレア系化合物及びビグアナイド系化合物が知られている。しかしながら、インシュリンは経口投与が困難であり、スルホニルウレア系化合物は強力な血糖低下作用を有するが、しばしば重篤かつ遷延性の低血糖を惹き起こすため問題となっており、またビグアナイド系化合物は重篤な乳酸アシドーシス及び低血糖を惹き起こすため現在ではほとんど用いられていない。従って、糖尿病患者に対しては、食事療法及び運動療法を中心に治療がなされているのが現状である。また最近グリチルリチンに血糖低下作用があることが報告されているが（渡仲三ら、代謝、第２９巻、２５４−２６３頁、１９９２年）、長期にわたる大量経口投与によって偽アルドステロン症と呼ばれる副作用があることが知られている。
【０００３】
一方、本発明者らは本発明化合物を包含する、種々のベンゾピラン誘導体並びにその生理学的に許容される塩が優れた抗アレルギー作用を有することを既に見出している（ＷＯ９２／１３８５２）。しかしながら、本発明のベンゾピラン誘導体が優れた糖尿病治療作用を有することは、従来全く知られていなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、経口投与可能で安全性に優れた糖尿病治療剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、既存糖尿病治療薬の問題点を解決するため、多数の化合物を合成し、それらの糖尿病治療作用を検討した結果、一般式（１）で表されるベンゾピラン誘導体が、経口投与により優れた糖尿病治療作用を有するとともにその毒性が低いことを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
即ち本発明は、一般式（１）
【０００７】
【化２】
0003603327.tif 000002
【０００８】
（式中Ｒ１は水素原子、アシル基、アルキル基又はアルケニル基を、Ｒ２はアルキル基又はアルケニル基を、Ｒ３は水素原子又はアシル基を示す）で表されるベンゾピラン誘導体及びその生理学的に許容される塩を有効成分とする糖尿病治療剤に関するものである。
【０００９】
以下本発明の糖尿病治療作用を有する化合物について説明する。
本発明の糖尿病治療剤は上記一般式（１）で示される化合物を有効成分とする。一般式（１）において、Ｒ１としては水素原子、アシル基、アルキル基、アルケニル基である。
【００１０】
アシル基の好ましい例としてはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基等のアルカノイル基、ベンゾイル基等のアロイル基が挙げられる。特に好ましくは、炭素数２〜５のアルカノイル基、ベンゾイル基が挙げられる。
【００１１】
アルキル基は、直鎖状又は分岐状のどちらでもよく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基等が挙げられる。好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基が挙げられる。
【００１２】
Ｒ１のアルケニル基としては、直鎖状又は分岐状のどちらでもよく、好ましくは例えばビニル基、プロペニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、３ーメチル−２−ブテニル基、３ーメチル−３−ブテニル基、ゲラニル基、デセニル基等が挙げられる。特に好ましくは、炭素数２〜１０のアルケニル基が挙げられる。
【００１３】
また一般式（１）のＲ２としてはアルキル基、アルケニル基が挙げられる。
Ｒ２のアルキル基としては直鎖状又は分岐状どちらでもよく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基等の炭素数１〜１２のアルキル基等が挙げられ、好ましくはエチル基、ヘキシル基、オクチル基等の炭素数２〜８のアルキル基であり、更に好ましくはヘキシル基等の炭素数６のアルキル基である。。
【００１４】
Ｒ２のアルケニル基としては直鎖状又は分岐状のどちらでもよく、例えばビニル基、プロペニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、３ーメチル−３−ブテニル基、ノニル基、デセニル基、ゲラニル基等の炭素数２〜１０のアルケニル基等が挙げられ、好ましくはビニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基等の炭素数２〜８のアルケニル基であり、更に好ましくはヘキセニル基等炭素数６のアルケニル基である。
【００１５】
一般式（１）のＲ３としては水素原子又はアシル基が挙げられる。
Ｒ３のアシル基の例としてはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基等のアルカノイル基、ベンゾイル基等のアロイル基等が挙げられる。好ましくは炭素数２〜４のアルカノイル基が挙げられる。
【００１６】
本発明の糖尿病治療剤の有効成分は、特に好ましいものとして、一般式（１）においてＲ１及びＲ２がアルキル基でありＲ３が水素原子である化合物や、Ｒ１及びＲ３が水素原子でありＲ２がアルキル基である化合物や、Ｒ１及びＲ３がアシル基でありＲ２がアルキル基である化合物等が挙げられる。
【００１７】
次に本発明の具体的な化合物例を表１〜６に列挙する。
【００１８】
【表１】
0003603327.tif 000003
【００１９】
【表２】
0003603327.tif 000004
【００２０】
【表３】
0003603327.tif 000005
【００２１】
【表４】
0003603327.tif 000006
【００２２】
【表５】
0003603327.tif 000007
【００２３】
【表６】
0003603327.tif 000008
本発明の一般式（１）で示されるベンゾピラン誘導体は、本発明者らが先に出願した既知化合物であり、本発明者らが提案した合成方法により製造することが出来、詳細はＷＯ９２／１３８５２に記載してある。製造方法として一例を挙げると、例えば化合物３６（３，７−ジアセトキシ−４−エトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン）を製造する場合の概略は以下の通りである。
【００２４】
【化３】
0003603327.tif 000009
【００２５】
まず、２，４−ジヒドロキシアセトフェノン（ａ）のヒドロキシル基をベンジル基で保護し（ｂ）とする。次に炭酸ジメチルにより増炭反応を行いケトエステル体（ｃ）とし、更に過酸化ベンゾイルと反応させ（ｄ）とする。ここでヒドロキシル基の保護基として用いているベンジル基を水素化分解により脱保護し、酸で処理する事によりベンゾイルオキシ体（ｅ）となる。このベンゾイルオキシ体（ｅ）を、非水系で金属アルコキシドを用いる事によりベンゾイル基の脱離を行い、ベンゾピラン誘導体（ｆ）が得られる。次に、ベンゾピラン誘導体（ｆ）の３位及び７位水酸基のアシル化を行い、３，７−ジアセトキシ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（ｇ）を得、更に氷冷下、ジアセトキシ体（ｇ）を臭化エチルと室温にて反応させ、本化合物を合成することが出来る。
【００２６】
また、本発明のベンゾピラン誘導体の生理学的に許容される塩も本発明の範囲に含まれる。ここでいう生理学的に許容される塩とは、例えば上記に示される化合物のアルカリ付加塩であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等の無毒の塩が挙げられる。
【００２７】
本発明のベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする糖尿病治療剤は、経口又は非経口投与（例えば静脈内投与、皮下投与、経皮投与又は直腸内投与等）することが出来、投与に際してはそれぞれの投与法に適した製剤形態に調製することが出来る。
【００２８】
かかる製剤は、その用途に応じて錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、トローチ剤、舌下錠、坐剤、軟膏剤、注射剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤等の製剤形体に調製することが出来る。
【００２９】
これらの調製に際しては、例えばこの種の薬剤に通常使用されている無毒の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、保存剤、酸化防止剤、等張化剤、緩衝剤、コーティング剤、矯味剤、溶解補助剤、基剤、分散剤、安定化剤、着色剤等の添加剤を使用して公知の方法により製剤化することが出来る。
【００３０】
前記使用し得る無毒性の添加剤の具体例を列挙すると、以下のようである。
まず、賦形剤としては、でんぷん及びその誘導体（デキストリン、カルボキシメチルスターチ等）、セルロース及びその誘導体（メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、糖類（乳糖、白等、ブドウ糖等）、ケイ酸及びケイ酸塩類（天然ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム）、炭酸塩（炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム等）、水酸化アルミニウム・マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、ポリオキシエチレン誘導体、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
【００３１】
結合剤としては、でんぷん及びその誘導体（アルファー化デンプン、デキストリン等）、セルロース及びその誘導体（エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、糖類（ブドウ糖、白糖等）、エタノール、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
【００３２】
崩壊剤としては、でんぷん及びその誘導体（カルボキシメチルスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ等）、セルロース及びその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、炭酸塩（炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム等）、トラガント、ゼラチン、寒天等が挙げられる。
【００３３】
滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸及びその塩類（軽質無水ケイ酸、天然ケイ酸アルミニウム等）、酸化チタン、リン酸水素カルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、マクロゴール等が挙げられる。
【００３４】
保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類、亜硫酸塩類（亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、リン酸塩類（リン酸ナトリウム、ポリリン酸カルシウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム等）、アルコール類（クロロブタノール、ベンジルアルコール等）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、クレゾール、クロロクレゾール、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸グリセリン、糖類等が挙げられる。
【００３５】
酸化防止剤としては、亜硫酸塩類（亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等）、ロンガリット、エリソルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸、システイン、チオグリセロール、ブチルヒドロキシアニゾール、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、アスコルビン酸パルミテート、ｄｌ−αートコフェロール等が挙げられる。
【００３６】
等張化剤としては、塩化ナトリウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、デキストリン、グリセリン、ブドウ糖等が挙げられる。
緩衝剤としては、炭酸ナトリウム、塩酸、ホウ酸、リン酸塩（リン酸水素ナトリウム等）等が挙げられる。
【００３７】
コーティング剤としては、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）、セラック、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピリジン類（ポリ−２−ビニルピリジン、ポリ−２−ビニル−５−エチルピリジン等）、ポリビニルアセチルジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコールフタレート、メタアクリレート・メタアクリル酸共重合体等が挙げられる。
【００３８】
矯味剤としては、糖類（ブドウ糖、白糖、乳糖等）、サッカリンナトリウム、糖アルコール類等が挙げられる。
溶解補助剤としては、エチレンジアミン、ニコチン酸アミド、サッカリンナトリウム、クエン酸、クエン酸塩類、安息香酸ナトリウム、石鹸類、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート類、ソルビタン脂肪酸エステル類、グリセリン、ポリプレングリコール、ベンジルアルコール等が挙げられる。
【００３９】
基剤としては、脂肪類（豚脂等）、植物油（オリーブ油、ゴマ油等）、動物油、ラノリン酸、ワセリン、パラフィン、ロウ、樹脂、ベントナイト、グリセリン、グリコール油、高級アルコール類（ステアリルアルコール、セタノール等）等が挙げられる。
【００４０】
分散剤として、アラビアゴム、トラガント、セルロース誘導体（メチルセルロース等）、ステアリン酸ポリエステル類、セスキオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸アルミニウム、アルギン酸ナトリウム、ポリソルベート類、ソルビタン脂肪酸エステル類等が挙げられる。
【００４１】
最後に安定化剤としては、亜硫酸塩類（亜硫酸水素ナトリウム等）、窒素、二酸化炭素等が挙げられる。
また、かかる製剤中における本発明によるベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される塩の含有量は、その剤型に応じて異なるが、一般に０．０１〜１００重量％の濃度で含有している事が望ましい。
【００４２】
本発明によるベンゾピラン誘導体及びその生理学的に許容される塩を含有する糖尿病治療剤の投与量は、対象とする人間をはじめとする温血動物の種類、症状の軽重、医師の判断等により広範囲に変える事が出来るが、一般に有効成分として、経口投与の場合、体重１ｋｇ当たり１日に０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合、体重１ｋｇ当たり１日に０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ投与する事が好ましい。また、上記投与量は１日１回叉は数回に分けて投与する事が出来る。これらは患者の症状の軽重、医師の診断に応じて適宜変えることが出来る。
【００４３】
以下に実施例によって本発明のベンゾピラン誘導体及びその生理学的に許容される塩の糖尿病治療作用について具体的に説明するが、もとより本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００４４】
【実施例】
【００４５】
（実施例１）マウス急性毒性試験
本実施例は、本発明によるベンゾピラン誘導体及びその生理学的に許容される塩の安全性を確認するため行ったものである。以下に試験方法を説明する。
試験方法：マウス用胃ゾンデを用いて化合物１〜４８の各ベンゾピラン誘導体１０００及び２０００ｍｇ／ｋｇを１群５匹のマウス（ＩＣＲ系雄性  体重２０〜２５ｇ）に強制経口投与した。経口投与後、ケージ内にて７日間飼育し、死亡動物の有無及び一般状態を観察し、観察終了時のマウスの生存率より概略の５０％致死量（ＬＤ５０：ｍｇ／ｋｇ）を推定した。
この結果、表１に記載する全てのベンゾピラン誘導体のＬＤ５０は２０００ｍｇ／ｋｇ以上であり、本発明のベンゾピラン誘導体は極めて安全性が高い事が判明した。
【００４６】
（実施例２）ストレプトゾトシン糖尿病モデルによる薬効試験
本実施例は、本発明のベンゾピラン誘導体の糖尿病治療作用を確認するために行った。ストレプトゾトシン糖尿病モデルは、従来より一般的に糖尿病治療薬の効力評価に用いられている病態動物モデルである（新薬開発のための動物利用集成，４１９−４２２頁，Ｒ＆Ｄプランニング，１９８５年）。
以下に試験方法を説明する。
６週齢の雄性ウイスター系ラットの尾静脈にストレプトゾトシン５０ｍｇ／ｋｇを１回投与することにより糖尿病を惹起した。本発明のベンゾピラン誘導体は、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液に懸濁し、１００ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇをストレプトゾトシン投与の１時間前に経口投与し、翌日より１日１回１３日間連続経口投与した。最終投与の翌日、約２４時間絶食した動物をエーテル麻酔し、腹大静脈より採血して血中グルコース濃度（ｍｇ／ｄｌ）を測定した（グルコキナーゼ・Ｇ−６ＰＤＨ法；７３６−１０型自動分析装置：日立製作所）。正常群としてストレプトゾトシン無投与の群、病態群として本発明のベンゾピラン誘導体の代わりに０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液のみを５ｍｌ／ｋｇ投与した群及び陽性対照群として本発明のベンゾピラン誘導体の代わりにグリチルリチン２０ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇを投与した群を設けた。グリチルリチンは渡仲三らによりストレプトゾトシン糖尿病モデルに対して治療効果を有する事が既に報告されている（代謝，第２９卷，２５４−２６３頁，１９９２年）。本実施例の結果を表７〜８に抑制率として示した。尚、抑制率（％）は式１により算出した。
【００４７】
（式１）
抑制率（％）＝〔１−（ベンゾピラン誘導体投与群又は陽性対照群の血中グルコース濃度−正常群の血中グルコース濃度）／（病態群の血中グルコース濃度−正常群の血中グルコース濃度）〕×１００
【００４８】
【表７】
0003603327.tif 000010
【００４９】
【表８】
0003603327.tif 000011
【００５０】
病態群では、ストレプトゾトシン投与により血中グルコース濃度が３９８ｍｇ／ｄｌと、正常群の濃度１１０ｍｇ／ｄｌと比較して高値を示し、ストレプトゾトシン膵臓障害による糖尿病が惹き起こされた。陽性対照のグリチルリチンは、血中グルコース濃度の上昇を２７．７％抑制した。これに対し本発明のベンゾピラン誘導体は、当該ストレプトゾトシン糖尿病モデルに対し、約３５〜８５％の血中グルコース濃度の抑制を示し、特に化合物３８は８６．５％の強力な抑制作用を有し、ほぼ正常レベルまで血中グルコース濃度を低減した。然るに、本発明のベンゾピラン誘導体は、糖尿病の治療薬として極めて有用であることが明らかである。
【００５１】
（実施例３）（５％散剤）
0003603327.tif 000012
乳鉢で、化合物２２の結晶を粉砕し、それに乳糖を添加し、乳棒で粉砕しながら、充分混合し、５％散剤とした。
【００５２】
（実施例４）（１０％顆粒）
0003603327.tif 000013
乳鉢内で、化合物３４を等量のでんぷんと混合粉砕した。これに乳糖、でんぷんの残分を加え混合した。別にゼラチン３０ｍｇに精製水１ｍｌを加えて、加熱溶解し、冷後かき混ぜながらこれにエタノール１ｍｌを加え、ゼラチン液としたものを調製し、先の混合物にゼラチン液を添加練合し、造粒した後、乾燥して整粒した。
【００５３】
（実施例５）（５ｍｇ錠）
0003603327.tif 000014
乳鉢内で上記配合の２０倍量の化合物を用いて５ｍｇ錠剤の製造をした。すなわち、１００ｍｇの化合物２３の結晶を粉砕し、それに乳糖及びでんぷんを加え混合する。１０％でんぷんのりを上記の配合体に加え練合し、造粒する。乾燥後、タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、常法により打錠した。
【００５４】
（実施例６）（２０ｍｇ錠）
0003603327.tif 000015
上記記載の１０倍量を用いて、２０ｍｇ錠剤を製造した。すなわち、ヒドロキシプロピルセルロース６ｇを適量のエタノールに溶解し、これに乳糖９４ｇを添加して練合した。少し乾燥した後、６０号ふるいにて整粒し、６％ヒドロキシプロピルセルロース乳糖とした。またステアリン酸マグネシウムとタルクを１：４の割合で混合しステアリン酸タルクとした。化合物３５、６％ヒドロキシプロピルセルロース乳糖、ステアリン酸タルク、バレイショデンプンをよく混合し、常法により打錠した。
【００５５】
（実施例７）（２５ｍｇ錠）
0003603327.tif 000016
乳鉢内で上記化合物の各々１０倍量を用いて２５ｍｇ錠剤を製造した。すなわち、乳鉢内で２５０ｍｇの化合物１の結晶を粉砕し、それに乳糖を加えながら充分混合する。カルボキシメチルスターチに適量の精製水を加え、上記の混合物に添加練合し、造粒する。乾燥後、タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、常法により打錠した。
【００５６】
（実施例８）（１０ｍｇカプセル剤）
0003603327.tif 000017
実施例４と同様の方法で顆粒を製造し、該顆粒１００ｍｇづつをカプセルに充填した。
【００５７】
（実施例９）（０．１％注射剤）
0003603327.tif 000018
ポリエチレングリコール４００とポリソルベート８０の混合液に化合物２３を溶解し、これに注射用蒸留水を徐々に加え全量を１０ｍｌとし、無菌的にアンプルに充填した。
【００５８】
【発明の効果】
優れた血糖値の低減作用を有する、経口投与可能で安全性に優れた糖尿病治療剤を提供できる。