(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式(I)：
【化１】
0003545735.tif 000037
｛式中、
R1は、(CR7R8) n -（C3-8シクロアルキル）、(CR7R8) n -het1、(CR7R8) n -aryl1、N R9R10および(CR7R8) n - het2から選択され、
R7およびR8は独立して、HおよびC1-6アルキルから選択され、
R9およびR10は独立して、HまたはC1-6アルキル（aryl1、het1、het2または（C3-8シクロアルキル）のうちの１つで置換されていることができる）から選択され；
nは２〜６であり；
R2は、
a) het1またはhet2と縮合されていることができる、フェニル、
b) het1またはhet2と縮合されていることができる、ナフチル、または
c) het2
であり、該(a)、(b)および(c)基は、C1-6アルキル、O(C1-6アルキル)、ハロ、het3、het4、aryl2、CO2R11、OC(O)R11、CON R11R12またはS(O)pR11で置換されていることができ；
R3は、
e) C1-6アルキル、
f) C2-6アルケニル、
g) C2-6アルキニル、
h) C3-8シクロアルキル
であり、ここで、基(e)、(f)、(g)および(h)は、OR11、ハロ、NHC(O) C1-6アルキル、O het1、O het2、OC(O)NH het1、OC(O)NH het2、NH2、NHC(O)O het2またはNHC(O)NH het2で置換されることができ；
Xは、O、S(O)p、NHまたは直接結合であり；
Yは、O、S(O)pまたはNHであり；
pは０、１または２であり；
R4、 R5およびR6はそれぞれ独立して、H、ハロ、S(O)p R9、het1、het2、aryl1、O(C1-6アルキル)およびC1-6アルキル（ハロ、OR9またはNH2で置換されていることができる）から選択され；
R11およびR12は独立して、HおよびC1-6アルキルから選択され；
ここで、「aryl1」は、C6-14芳香族炭素環（単環、２環および３環系を含む）であり；
「aryl2」は、C6-10芳香族炭素環（単環および２環系を含む）であり；
「het1」は、それぞれ独立してN、OおよびSから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員環であり、該環は、飽和または一部不飽和であり、ベンゾ縮合されていてもよく；
「het2」は、それぞれ独立してN、OおよびSから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員環または６員環の芳香族環であり、該環はベンゾ縮合されていてもよく；
「het3」は、それぞれ独立してN、OおよびSから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員環であり、該環は、飽和または一部不飽和であり、ベンゾ縮合されていてもよく；
「het4」は、それぞれ独立してN、OおよびSから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員環または６員環の芳香族環であり、該環はベンゾ縮合されていてもよく；
「het1」、「het2」および「aryl1」は、ハロ、CO2R9、OCOR9、OH、het4、S(O)p R11、O(C1-6アルキル)またはC1-6アルキル（OH、O(C1-6アルキル)またはハロで置換されていることができる）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
６〜14員環の芳香族炭素環は、フェニル、ナフチル、インデニル、アントリルおよびフェナントリルを含む｝により表される
の化合物に、その製薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
ピリミジン環がピリダジン環の３位または４位に結合される、請求項１記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項３】
R1が(CR7R8)n-aryl1、(CR7R8)n- het2または(CR7R8)n-（C3-8シクロアルキル）であり、nが２、３、４、５または６である、請求項１または２記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項４】
R1が(CR7R8)n-aryl1または(CR7R8)n-（C3-8シクロアルキル）であり、nが２または３である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項５】
R1が(CR7R8)n-aryl1または(CR7R8)n-（C3-8シクロアルキル）であり、nが２である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項６】
R2がフェニルまたはhet2であり、両方がC1-6アルキル、O(C1-6アルキル)、ハロ、het3、het4、aryl2、CO2R11、OC(O)R11またはCON R11R12で置換されていることができる、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項７】
R2が、C1-6アルキル、O(C1-6アルキル)、ハロ、het3、het4、aryl2、CO2R11、OC(O)R11またはCON R11R12で置換されていることができる、フェニルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項８】
R2が、C1-3アルキル、O(C1-3アルキル)、FまたはClで置換されていることができる、フェニルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項９】
R3が、C1-6アルキル、C2-6アルキニルまたはC3-8シクロアルキルであり、該アルキル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、OR11、ハロ、NHC(O)C1-6アルキル、O het1、O het2、OC(O)NH het1またはOC(O)NH het2で置換されることができる、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項１０】
R3が、C2-3アルキニルまたはC1-3アルキル（OR11、ハロ、NHC(O)C1-6アルキル、O het1、O het2、OC(O)NH het1またはOC(O)NH het2で置換されていることができる）である、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項１１】
R3が、C1-3アルキル、CH2CH2OH、
【化２】
0003545735.tif 000038
である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項１２】
R4、 R5およびR6が、H、O(C1-6アルキル) 、S(C1-6アルキル)、フェニル、ハロ、het1、het2およびC1-6アルキル（ハロまたはNH2で置換されていることができる）から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項１３】
R4およびR5が水素であり、R6が、H、O(C1-6アルキル)およびC1-6アルキル（ハロで置換されていることができる）から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項１４】
R4およびR5が水素であり、R6がHまたはC1-6アルキルから選択される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項１５】
R7およびR8が独立して、HおよびC1-3アルキルから選択される、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項１６】
R7およびR8が独立して、HおよびCH3から選択される、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項１７】
R7およびR8がHである、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項１８】
R9およびR10が、HならびにC1-3アルキル（aryl1、het1、het2およびC3-8シクロアルキルで置換されていることができる）から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項１９】
R9およびR10が、HならびにC1-3アルキル（aryl1またはhet1で置換されていることができる）から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項２０】
R9およびR10がHである、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項２１】
R11およびR12が、HおよびC1-3アルキルから選択される、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項２２】
R11およびR12が、HおよびCH3から選択される、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項２３】
XがO、NHまたは直接結合である、請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項２４】
XがOである、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項２５】
YがOまたはNHである、請求項１〜２４のいずれか１項記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項２６】
YがOである、請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項２７】
nが２、３または４である、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項２８】
nが２である、請求項１〜２７のいずれか１項記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項２９】
以下の、
【化３】
0003545735.tif 000039
【化４】
0003545735.tif 000040
【化５】
0003545735.tif 000041
【化６】
0003545735.tif 000042
【化７】
0003545735.tif 000043
から選択される、請求項１記載の化合物、その塩または溶媒和物。
【請求項３０】
N-[6-メトキシ-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(3-ピリダジニル)-4-ピリミジニル]-2-(1-ナフチル)エタンスルホンアミド、
N-[6-メトキシ-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(3-ピリダジニル)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)エタンスルホンアミド、
N-[6-メトキシ-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(3-ピリダジニル)-4-ピリミジニル]-2-シクロペンチルエタンスルホンアミド、
N-[6-メトキシ-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(3-ピリダジニル)-4-ピリミジニル]-2-(4-カルボキシフェニル)エタンスルホンアミド、
N-[6-メトキシ-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(3-ピリダジニル)-4-ピリミジニル]-2-フェニルエタンスルホンアミド
から選択される、請求項１記載の化合物、その塩または溶媒和物。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物、塩または溶媒和物、および製薬上許容される希釈剤、担体またはアジュバントを含む薬剤組成物。
【請求項３２】
薬剤において使用するための、請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項３３】
エンドセリンが仲介する状態の治療のための、請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物、塩または溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項３４】
治療上有効な量の請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物、塩または溶媒和物を含む、エンドセリンに仲介される症状の治療用医薬組成物。
【請求項３５】
エンドセリンが仲介する症状の治療において使用するための、請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項３６】
請求項１記載の式(I)の化合物の製造方法であって、以下のステップ：
ａ．以下の式(V)および(VI)の化合物を縮合して（ここで、R10aは、C1-6アルキルまたはフェニル基である）、以下の式(IV) ：
【化８】
0003545735.tif 000044
の化合物を作ること；
ｂ．必要な場合には不活性溶媒を用いて、塩基の存在下で上記式(IV)の化合物を塩素化して、以下の式(III)：
【化９】
0003545735.tif 000045
の化合物を作ること；
ｃ．塩基の存在下で、加熱して、上記式(III)の化合物を式R1SO2NH2の化合物と反応させて、以下の式(II)：
【化１０】
0003545735.tif 000046
の化合物を作ること；及び
ｄ．塩基の存在下で上記式(II)の化合物を式R3YHの化合物と反応させて、以下の式(I) ：
【化１１】
0003545735.tif 000047
の化合物を作ること；
を含む方法。
【請求項３７】
請求項３６で定義された式(IV)の化合物。
【請求項３８】
請求項３６で定義された式(III)の化合物。
【請求項３９】
請求項３６で定義された式(II)の化合物。
【請求項４０】
請求項３６で定義された式(V)の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、エンドセリンにより仲介される種々の状態の治療において有用なピリダジン誘導体ならびに、ヒトおよび非ヒト哺乳動物の治療のために有用なそのような化合物を含む薬剤処方物に関する。
【０００２】
エンドセリン(ET)は、内皮細胞によって合成され、放出される効力ある血管収縮薬である。ETの３つの別個のイソ型、ET-1、ET-2およびET-3があり、すべてが21個のアミノ酸ペプチドであり、ここで、「エンドセリン」という語は、いずれのイソ型もいい、またはすべてのイソ型をいう。２つのレセプターサブタイプ、ETAおよびETBが薬理学的に定義されており（例えば、H.アライ(Arai)ら、Nature, 348, 730, 1990）、さらなるサブタイプが最近報告された。ETAの刺激は血管収縮を促進し、ETBレセプターの刺激は血管拡張または血管収縮を引き起こす。ETの主な効果は、心臓血管系、特に冠状動脈、腎臓、大脳および腸間膜の循環において観察され、エンドセリンの効果はしばしば長く持続する。ETレセプターの刺激はまた、心臓血管および非心臓血管の組織におけるさらなる生物学的応答、例えば細胞増殖およびマトリックス形成を仲介する。
【０００３】
エンドセリンの増加された循環濃度が、経皮経管腔(transluminal)冠状動脈血管形成術(PTCA)を受けた患者において観察され（A.タハラ(Tahara)ら、Metab. Clin. Exp., 1991, 40, 1235)、ET-1はバルーン血管形成術後ラットにおいて新たな血管内膜形成を誘導することがわかった（S.ダグラス(Douglas)ら、J. Cardiovasc. Pharm., 1993, 22(補遺8),371）。同じ研究者らは、エンドセリンの拮抗物質であるSB-209670が、対照動物に対して新たな内膜形成の50％減少を引き起こすことを見出した（S.ダグラス(Douglas)ら、Circ. Res., 1994, 75）。エンドセリンレセプターの拮抗物質はよって、PTCA後の再狭窄を防ぐのに有用であり得る。ETA/Bレセプター拮抗物質であるボセンタン(Bosentan)は、高血圧患者において血圧を下げたという（H.クラム(Krum)ら、New Eng. J. Med., 1998, 338,784-790）。ETBレセプターの拮抗物質、例えばBQ-788は、人において末梢抵抗を増加させることが証明された（Hypertension, 1999, 33, 581-585）。かくして、ETA選択的レセプター拮抗物質は、高血圧に利益を有する。
【０００４】
エンドセリン-1は、ヒト前立腺で製造され、エンドセリンレセプターは、この組織で同定された（Y.サイタ(Saita)ら、Eur. J. Pharmacol., 1988, 349, 123-128）。エンドセリンは、収縮性および増殖性の剤であるので、エンドセリン拮抗物質は、良性の前立腺肥大の治療に有用である。
【０００５】
中枢神経系および脳血管系においてエンドセリンおよびそのレセプターの広くゆきわたった局在性があり（R.K.ニコロフ(Nikolov)ら、Drugs of Today, 1992,28(5), 303）、ETは大脳血管痙攣、大脳梗塞、敗血症性ショック、心筋梗塞およびニューロンの死に関係している。
【０００６】
エンドセリンの濃度増加はまた、以下の患者において観察された：
-  再発性気道閉塞症（Pulm. Pharm. Ther., 1998, 11:231-235）；
-  喘息（Am. J. Resp. Crit. Care Med., 1995, 151:1034-1039）；
-  急性腎不全（K.トミタ(Tomita)ら、Med. Philos., 1994, 13(1), 64-66）；
-  慢性腎不全（F.ストッケンフーバー(Stockenhuber)ら、Clin. Sci. (Lond.),
1992, 82, 255）；
-  虚血性心疾患（M.ヤスダ(Yasuda)、Am. Heart J., 1990, 119, 801）；
-  安定または不安定アンギナ（J.T.スチュワート(Stewart), Br. Heart J., 1991, 66, 7）；
-  肺高血圧（D.J.スチュワート(Stewart)ら、Ann. Internal Medicine, 1991, 114, 464）；
-  うっ血性心不全（R.J.ローデヘファー(Rodeheffer)ら、Am. J. Hypertension, 1991, 4, 9A）；
-  子癇前症（B.A.クラーク(Clark)ら、Am. J. Obstet. Gynecol., 1992, 166, 962）；
-  糖尿病（A.コリアー(Collier)ら、Diabetes Care, 1992, 15(8), 1038）；
-  クローン病（S.H.マーチ(Murch)ら、Lancet, 1992, 339, 381)；および
-  アテローム性動脈硬化症（A.レルマン(Lerman)ら、New Eng. J. Med., 1991,325, 997）。
【０００７】
あらゆる場合に、エンドセリンの生理学的に高められた濃度と関連する疾患状態は、エンドセリンの効果を減らす物質、例えばエンドセリンレセプター拮抗物質または、エンドセリンレセプターでのエンドセリンの有効濃度を減らすようにエンドセリンと結合する化合物を用いて潜在的に治療可能である。
【０００８】
ETAレセプターは血管平滑筋に主に存在するので、ETBレセプターより大きい程度にETAレセプターを拮抗する化合物が好ましい。ETBレセプター活性化の封鎖は、内皮依存性血管拡張を逆転させることができ、これは高血圧において有益である。ETはまた、ETBレセプター、例えば肝臓の近位細管細胞によって、損傷を受けた組織の再生を仲介することができる。かくして、例えば非選択的ET拮抗物質でのETBレセプターの封鎖は組織修復を阻害し得る。ETBレセプターはまた、全身性の循環からのETの撤去に関連する。ET濃度の増加は一般に、有害であると考えられる。循環している濃度の上昇は、非選択的ET拮抗物質について観察された。選択的ETAレセプター拮抗物質での治療は、そのような循環している濃度の上昇を誘発しそうもない。
【０００９】
エンドセリン結合／拮抗物質活性を有するN-（ピリミジン-4-イル）スルホンアミドに関連する多数の刊行物がある。例えば、EP-A-0743307、EP-A-0658548、EP-A-0633259、EP-A-0882719、WO-a-96/20177、EP-A-0801062、WO-A-97/09318、EP-A-0852226、EP-A-0768304、WO-A-96/19459、WO-A-98/03488、EP-A-0601386、EP-A-0510526およびEP-A-0713875。
【００１０】
エンドセリン拮抗物質活性を有する種々のN-4-ピリミジニルスルホンアミド誘導体が、特開平9-59160号公報、特開平10-194972号公報および特開平10-226649号公報に記載されている。
【００１１】
国際特許出願公開WO-A-96/19455は、フェニルおよびピリジン-4-イルスルホンアミドをエンドセリン拮抗物質として開示する。
【００１２】
本発明者らは予期せずに、以下の式(I)のピリダジンがエンドセリンレセプターに対して良好な親和性を有し、ETBよりETAについて選択的であることを見出した。本発明によれば、式(I)
【００１３】
【化７】
0003545735.tif 000002
【００１４】
［ここで、
R1は、(CR7R8)n-（C3-8シクロアルキル）、(CR7R8)n-het1、(CR7R8) n -aryl1、N R9R10および(CR7R8) n - het2から選択され、
R7およびR8は独立して、HおよびC1-6アルキルから選択され、
R9およびR10は独立して、HまたはC1-6アルキル（任意的に、aryl1、het1、het2または（C3-8シクロアルキル）のうちの１つで置換されている）から選択され；nは２〜６であり；
R2は、
a)任意的にhet1またはhet2と縮合したフェニル、
b) 任意的にhet1またはhet2と縮合したナフチル、または
c) het2
であり、該(a)、(b)および(c)基は任意的に、C1-6アルキル、O(C1-6アルキル)、ハロ、het3、het4、aryl2、CO2R11、OC(O)R11、CON R11R12またはS(O)pR11で置換されており；
R3は、
e) C1-6アルキル、
f) C2-6アルケニル、
g) C2-6アルキニル、
h) C3-8シクロアルキル
であり、ここで、基(e)、(f)、(g)および(h)は任意的に、OR11、ハロ、NHC(O) C1-6アルキル、O het1、O het2、OC(O)NH het1、OC(O)NH het2、NH2、NHC(O)O het2またはNHC(O)NH het2で置換されることができ；
Xは、O、S(O)p、NHまたは直接結合であり；
Yは、O、S(O)pまたはNHであり；
pは０、１または２であり；
R4、 R5およびR6はそれぞれ独立して、H、ハロ、S(O)p R9、het1、het2、aryl1、O(C1-6アルキル)およびC1-6アルキル（任意的に、ハロ、OR9またはNH2で置換されている）から選択され；
R11およびR12は独立して、HおよびC1-6アルキルから選択され；
ここで、「aryl1」は、C6-14芳香族炭素環（単環、２環および３環系を含む）であり；
「aryl2」は、C6-10芳香族炭素環（単環および２環系を含む）であり；
「het1」は、それぞれ独立してN、OおよびSから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員環であり、該環は、飽和または一部不飽和であり、任意的にベンゾ縮合されており；
「het2」は、それぞれ独立してN、OおよびSから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員環または６員環の芳香族環であり、該環は任意的にベンゾ縮合されており；
「het3」は、それぞれ独立してN、OおよびSから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員環であり、該環は、飽和または一部不飽和であり、任意的にベンゾ縮合されており；
「het4」は、それぞれ独立してN、OおよびSから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員環または６員環の芳香族環であり、該環は任意的にベンゾ縮合されており；
「het1」、「het2」および「aryl1」は任意的に、ハロ、CO2R9、OCOR9、OH、het4、S(O)p R11、O(C1-6アルキル)またはC1-6アルキル（任意的に、OH、O(C1-6アルキル)またはハロで置換されている）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード基を含み；
６〜14員環の芳香族炭素環は、フェニル、ナフチル、インデニル、アントリルおよびフェナントリルを含み；
アルキルは、直鎖および分岐鎖のアルキル基を含む］
の化合物ならびに、それらの製薬上許容される塩、溶媒和物および多形体が提供される。
【００１５】
式(I)の化合物の製薬上許容される塩は、式(I)の化合物および、適当に所望の酸または塩基の溶液を一緒に混合することによって容易に製造できる。塩は、溶液から沈殿することができ、ろ過によって集めるか、または溶媒の蒸発によって回収することができる。
【００１６】
式(I)の化合物の製薬上許容される塩は、その酸付加塩および塩基付加塩を包含する。
【００１７】
適当な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成され、例は、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびパモエート(pamoate)塩である。
【００１８】
適当な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成され、例は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛およびジエタノールアミン塩である。
【００１９】
適当な塩についての概説のためには、ベルゲ(Berge)ら、J. Pharm. Sci., 66,1-19, 1977参照。
【００２０】
式(I)の化合物の製薬上許容される溶媒和物はその水和物を含む。
【００２１】
式(I)の化合物の多形体ならびに、製薬上許容される塩および溶媒和物の多形体がまた、式(I)の化合物の本発明の範囲内に含まれる。
【００２２】
本発明の化合物が、そのプロドラッグ：イン  ビボ(in vivo)で本発明の化合物へと転化されることができるプロドラッグを与えるように上記で明確に列挙した官能基が誘導された、(I)の製薬上許容される誘導体を含むことがまた認識される。そのようなプロドラッグは、Drugs of Today, vol.19、499-538、（1983）およびAnnual Reports in Medicinal Chemistry, vol.10, Ch31, p306-326において論じられている。
【００２３】
式(I)の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含むことができ、したがって、２個以上の立体異性体形で存在する。式(I)の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合には、シス／トランス（またはE/Z）異性がまた生じ得る。本発明は、式(I)の化合物の個々の立体異性体および、適当な場合には、その個々の互変異性体形ならびにその混合物を包含する。
【００２４】
ラセミ物質は、分離用HPLCおよびキラルな固定相を有するカラムを用いて分離することができ、または、当業者に公知の方法を用いて分割されて、個々の鏡像体を生じることができる。その上、キラルな中間体を分割し、式(I)のキラルな化合物を製造するために使用することができる。
【００２５】
式(I)の好ましい化合物は、ピリミジン環がピリダジン環の３位または４位に結合している化合物である。
【００２６】
好ましくは、R1が(CR7R8)n-aryl1、(CR7R8)n- het2または(CR7R8)n-（C3-8シクロアルキル）であり、nが２、３、４、５または６である。
【００２７】
より好ましくは、R1が(CR7R8)n-aryl1または(CR7R8)n-（C3-8シクロアルキル）であり、nが２または３である。
【００２８】
最も好ましくは、R1が(CR7R8)n-aryl1または(CR7R8)n-（C3-8シクロアルキル）であり、nが２である。
【００２９】
好ましくは、R2がフェニルまたはhet2であり、両方が任意的に、C1-6アルキル、O(C1-6アルキル)、ハロ、het3、het4、aryl2、CO2R11、OC(O)R11またはCON R11R12で置換されている。より好ましくは、R2が、任意的にC1-6アルキル、O(C1-6アルキル)、ハロ、het3、het4、aryl2、CO2R11、OC(O)R11またはCON R11R12で置換されているフェニルである。最も好ましくは、R2が、任意的にC1-3アルキル、O(C1-3アルキル)、FまたはClで置換されているフェニルである。
【００３０】
好ましくは、R3が、C1-6アルキル、C2-6アルキニルまたはC3-8シクロアルキルであり、該アルキル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、任意的にOR11、ハロ、NHC(O)C1-6アルキル、O het1、O het2、OC(O)NH het1またはOC(O)NH het2で置換されている。より好ましくは、R3が、C2-3アルキニルまたはC1-3アルキル（任意的にOR11、ハロ、NHC(O)C1-6アルキル、O het1、O het2、OC(O)NH het1またはOC(O)NH het2で置換されている）である。最も好ましくは、R3が、C1-3アルキル、CH2CH2OH、
【００３１】
【化８】
0003545735.tif 000003
【００３２】
である。
【００３３】
好ましくは、R4、 R5およびR6が、H、O(C1-6アルキル) 、S(C1-6アルキル)、フェニル、ハロ、het1、het2、およびC1-6アルキル（任意的にハロまたはNH2で置換されている）から選択される。より好ましくは、R4およびR5が水素であり、R6が、H、O(C1-6アルキル)およびC1-6アルキル（任意的にハロで置換されている）から選択される。最も好ましくは、R4およびR5が水素であり、R6がHまたはC1-6アルキルから選択される。
【００３４】
好ましくは、R7およびR8が独立して、HおよびC1-3アルキルから選択される。より好ましくは、R7およびR8が独立して、HおよびCH3から選択される。最も好ましくは、R7およびR8がHである。
【００３５】
好ましくは、R9およびR10が、HおよびC1-3アルキル（任意的にaryl1、het1、het2およびC3-8シクロアルキルで置換されている）から選択される。より好ましくは、R9およびR10が、HおよびC1-3アルキル（任意的にaryl1またはhet1で置換されている）から選択される。最も好ましくは、R9およびR10がHである。
【００３６】
好ましくは、R11およびR12が、HおよびC1-3アルキルから選択される。より好ましくは、R11およびR12が、HおよびCH3から選択される。
【００３７】
好ましくは、XがO、NHまたは直接結合である。最も好ましくは、XがOである。
【００３８】
好ましくは、YがOまたはNHである。最も好ましくは、YがOである。
【００３９】
好ましくは、nが２、３または４である。最も好ましくは、nが２である。
【００４０】
化合物の好ましい組は、実施例に記載された化合物およびそれらの製薬上の誘導体である。
【００４１】
本発明はさらに、本発明の化合物の製造方法を提供し、これは、以下ならびに、実施例および製造の欄に記載されている。当業者は、本発明の物質が、本明細書に記載された方法の適合および／または多数の当分野で公知の方法の適合により、本明細書に記載された方法以外の方法によって製造することができることを認識している。本明細書で詳細に記載した合成変換法を、所望の物質が効率的に構成できるように、種々の異なる順序で行うことができることを理解すべきである。当業者（化学者）は、与えられた標的物質の合成のために最も有効な反応の順序に関して、当業者の判断および技術を行使するであろう。
【００４２】
感受性の官能基は、本発明の物質の合成中、保護され、かつ脱保護される必要があり得ることは、当業者に明らかである。これは、慣用の技術、例えばT.W.グリーン(Greene)およびP.G.M.ワッツ(Wuts)による「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」（John Wiley and Sons Inc., 1991）に記載された技術によって達成することができる。
【００４３】
式(I)の化合物は、以下の反応スキームに従って製造することができる。他に明細がなければ、置換基は、上記式(I)の化合物に関して先に定義したようである。
【００４４】
【化９】
0003545735.tif 000004
【００４５】
プロセス工程(i)、縮合反応によって、式(V)および(VI)の化合物（ここで、R10aは、C1-6アルキルまたはフェニル基である）から、式(IV)の化合物を製造することができる。これは、典型的には、対応するアルコールR10a OHの溶媒中R10a ONaの存在下で行われる。
【００４６】
式(III)の化合物は、プロセス工程(ii)において、塩基（無機、例えば炭酸水素ナトリウムまたは有機、例えばジエチルイソプロピルアミンであり得る）の存在下で、例えばSOCl2またはオキシ塩化リンを使用して、式(IV)の化合物を塩素化剤で処理することによって製造することができる。反応は任意的に不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランを使用して行い、任意的に冷却または加熱し、テトラヒドロフランが溶媒として使用されるときには、好ましくは60〜65℃で反応させる。
【００４７】
式(II)の化合物は、プロセス工程(iii)の条件下で、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、式(III)の化合物をR1SO2NH2で処理して、製造することができる。反応は熱を必要とし、適当な溶媒、例えばDMSO中で行わなければならない。
【００４８】
R1SO2NH2は、水／DME中で、対応する臭化物をNa2SO3、次いで、例えばトルエン中のPCｌ5またはPOCl3で処理した後、例えばエタノール中の水性NH3と反応させることによって製造することができる。R1Brは市販されていて入手可能であるか、または当業者によく知られた方法により製造できる。
【００４９】
式(I)の化合物は、プロセス工程(iv)の条件下で、適当な塩基（例えばNaH）および溶媒の存在下で、式(II)の化合物をR3YHと反応させて製造することができる。R3YHは、適当な場合に溶媒として使用され、任意的に、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドを使用し、任意的に加熱する。
【００５０】
式(V)の化合物は、以下の反応スキームにしたがって製造することができる。
【００５１】
【化１０】
0003545735.tif 000005
【００５２】
式(V)の化合物は、プロセス工程(v)の条件下で、式(VII)の化合物を、対応するアルコールの溶媒中のアルコキシド、例えばメタノール中のメトキシドで処理し、次いでNH4Clと反応させて、製造することができる。ピリダジンカルボニトリルの合成は、文献、例えばドスタール(Dostal)ら、Heterocycles (1986), 24(3), 793-7に見出すことができる。
【００５３】
芳香族複素環上の官能基の導入および変換は、文献によく記載されており、当業者により所望のピリダジンを与える原則が適用され得る。参考文献としては、ティスラー(Tisler)ら、Adv. Heterocycl. Chem (1990), 49, 385-474およびハイニッシュ(Heinisch)、Bull. Soc. Chim. Belg. (1992), 101(7), 579-96を包含する。
【００５４】
式(VI)の化合物は、以下の反応スキームにしたがって製造することができる。
【００５５】
【化１１】
0003545735.tif 000006
【００５６】
式(VI)の化合物は、対応するアルコールの溶媒中のアルコキシドまたはフェノキシド（例えばMeOH中のNaOMe）の存在中で、またはR10aがフェニルの場合には、適当な不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、式(VIII)の化合物をR2XHと反応させることによって製造することができる。式(VIII)の化合物およびR2XHは市販されていて入手可能であるか、または当業者により容易に製造できる。Xが直接結合の場合には、式(VI)の化合物は、文献の方法、例えば米国特許第5,750,766号に見出される方法を用いて、製造することができる。
【００５７】
R1、R2、R4、R5、R6およびXが前記と同じであり、YR3鎖がOCH2CH2OHであり、ただし、R4、R5およびR6がCO2R9または塩化アルキルまたは臭化アルキルではない、式(IA)の化合物は、さらに合成されて、対応する式(IB)の化合物（ここで、YR3はOCH2CH2OCO(O)NHhet2である）を与えることができる。これらの化合物は、以下の反応スキームにしたがって製造することができる。
【００５８】
【化１２】
0003545735.tif 000007
【００５９】
式(IA)の化合物は、プロセス工程(vii)の条件下で、アルコールを活性化させる剤、例えばホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールと反応される。この中間体は次に、プロセス工程(viii)の条件下で、適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下でH2N-het2と反応されて(IB)を与える。
【００６０】
R1、R2、R4、R5、R6およびXが前記と同じであり、YR3鎖がOCH2CH2OHであり、ただし、R4、R5およびR6がCO2R9または塩化アルキルまたは臭化アルキルではない、式(IA)の化合物は、さらに合成されて、対応する式(IC)の化合物（ここで、YR3はOCH2CH2Ohet2である）を与えることができる。これらの化合物は、以下の反応スキームにしたがって製造することができる。
【００６１】
【化１３】
0003545735.tif 000008
【００６２】
式(IA)の化合物は、適当な塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で、het2-Z（ここで、Zは適当な脱離基、例えばハロまたはSO2Meである）との反応を含む、プロセス工程(ix)の条件下で、処理された。
【００６３】
R1、R2、R3、R4、R5、YおよびXが前記と同じであり、R6がCO2R9であり、ただし分子内に他のエステル、ケトンまたはヒドロキシ部分は存在しない、式(ID)の化合物は、さらに合成されて、対応する式(IF)の化合物（ここで、R6はCH2Fである）または（IG)の化合物（ここで、R6はCF2Hである）を与えることができる。これらの化合物は、以下の反応スキームにしたがって製造することができる。
【００６４】
【化１４】
0003545735.tif 000009
【００６５】
式(ID)の化合物は、プロセス工程(x)、還元の条件下で、適当な試薬、例えばDIBALまたはLiAlH4で処理されて、対応するアルコール(IE)を与える。このアルコールは、適当な酸化剤、例えば重クロム酸ピリジニウム塩またはMnO2を用いて、プロセス工程(xi)によりアルデヒドに酸化され、次いでプロセス工程(xii)において適当なフッ素化剤、例えば３フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST)との反応によってフッ素化されて、化合物(IG)を与える。式(IE)の化合物はまた、上記したプロセス工程(xii)の条件下で式(IF)の化合物へと転化することができる。
【００６６】
本発明の化合物は、慣用の方法により分離し、精製することができる。
【００６７】
本発明の物質は、ETレセプターを封鎖するので有用であり、かくして、そのような封鎖が有益である任意の疾患の治療または予防に有用である。より特には、再狭窄、急性／慢性腎不全、高血圧（肺および全身性の高血圧を含む）、良性前立腺肥大、男性の勃起機能障害、前立腺癌、転移性骨癌、うっ血性心不全、卒中発作、クモ膜下出血、アンギナ、アテローム性動脈硬化症、大脳および心臓の虚血の治療および予防、虚血／再灌流障害（例えば同種移植片）、シクロスポリン誘発腎毒性、緑内障、ラジオコントラスト(radiocontrast)腎症、糖尿病性神経障害、アレルギー、出血性発作における器官灌流の再生、リポタンパク質リパーゼ関連疾患、慢性閉塞性肺疾患および新生児の肺硝子膜症の予防に有用である。うっ血性心不全、再狭窄、腎不全ならびに、全身性および肺の高血圧の治療は、特に興味がある。本発明の物質は、単独で、または組合せ治療の一部として投与することができる。
【００６８】
本発明はまた、薬剤として使用するための式(I)の化合物または製薬上許容されるその誘導体を提供する。
【００６９】
本発明はまた、式(I)の化合物または、先に定義した製薬上許容されるその誘導体を、エンドセリン、特にETAによって仲介される状態、より特には、再狭窄、急性／慢性腎不全、肺高血圧、全身性高血圧、良性前立腺肥大、男性の勃起機能障害、前立腺癌、転移性骨癌、うっ血性心不全、卒中発作、クモ膜下出血、アンギナ、アテローム性動脈硬化症、大脳および心臓の虚血の治療のため、虚血／再灌流障害（例えば同種移植片）、シクロスポリン誘発腎毒性、緑内障、ラジオコントラスト(radiocontrast)腎症、糖尿病性神経障害、アレルギー、出血性発作における器官灌流の再生、リポタンパク質リパーゼ関連疾患、慢性閉塞性肺疾患および新生児の肺硝子膜症の予防のための薬剤の製造において使用することを提供する。
【００７０】
本発明はまた、エンドセリン、特にETAによって仲介される状態を治療する方法を提供し、この方法は、そのような治療を必要とする患者に治療上有効な量の式(I)の化合物または製薬上許容されるその誘導体を投与することを含む。
【００７１】
ここで、治療に関しては、望ましくない状態の予防ならびに該状態の軽減または治療が包含される。
【００７２】
本発明の物質の生物学的活性は、以下のようにして証明することができる。
ヒト結合アッセイ
ヒトエンドセリンレセプターへ結合する、試験物質と125I-ET-1との間の競争を、以下のようにして測定する。
ETAレセプターへの結合
25μlの[125I]Tyr13  ET-1（特異的活性2,200Ci/mM）の30pM溶液を、25μlの試験物質の試料（最終濃度範囲0.1nM〜50、000nM）と混合する。クローン化したヒトETAレセプター（0.75ピコモルレセプタータンパク質／ml）、50mMのTris、0.5mMのCaCl2、0.1%ヒト血清アルブミン、0.1％バシトラシン、0.05％のTween 20を含む200μlの溶液（pH7.4）を添加する。溶液を37℃で２時間混合する。インキュベーション後、未結合のリガンドをレセプターに結合したリガンドから、ブランデル細胞採取器(Brandel cell harvester)を用いたろ過によって分離し、次いで緩衝液で３回洗浄する。ろ紙を、放射能活性について計測し、IC50（50％の放射能標識化合物が未結合である試験化合物の濃度）を、試験した濃度範囲について測定する。
ETBレセプターへの結合
25μlの[125I]Tyr13  ET-1（特異的活性2,200Ci/mM）の30pM溶液を、25μlの試験物質の試料（最終濃度範囲0.1nM〜50、000nM）と混合する。クローン化したヒトETBレセプター（0.25ピコモルレセプタータンパク質／ml）、50mMのTris、0.5mMのCaCl2、0.1%ヒト血清アルブミン、0.1％バシトラシン、0.05％のTween 20を含む200μlの溶液（pH7.4）を添加する。溶液を37℃で２時間混合する。インキュベーション後、未結合のリガンドをレセプターに結合したリガンドから、ブランデル細胞採取器(Brandel cell harvester)を用いたろ過によって分離し、次いで緩衝液で３回洗浄する。ろ紙を、放射能活性について計測し、IC50（50％の放射能標識化合物が未結合である試験化合物の濃度）を、試験した濃度範囲について測定する。
【００７３】
本発明の化合物が試験され、エンドセリンレセプターについて良好な親和性を有すること、およびETBよりもETAについて選択的であることがわかった。
イヌ結合アッセイ
イヌエンドセリンレセプターへ結合する、試験物質とリガンドとの間の競争を、以下のようにして測定する。
イヌETA結合アッセイ
50μlの125I-PD-151242（特異的活性2,000Ci/mM）の500pM溶液を、50μlの試験物質の試料（最終濃度範囲0.01nM〜10、000nM）と混合する。100μgの精製イヌ腎臓ホモジネートを、150μlの以下の緩衝液中に添加する：50mMのTris、10mMのMgCl2および0.05％のウシ血清アルブミン、pH7.4。溶液を室温で２時間インキュベートする。インキュベーション後、未結合のリガンドをレセプターに結合したリガンドから、ブランデル細胞採取器(Brandel cell harvester)を用いたろ過によって分離し、次いで緩衝液（Tris  50mM、MgCl2  10mM）で５回洗浄する。ろ紙を、放射能活性について計測し、Ki（添加したリガンドの解離定数および濃度について補正したIC50）を、試験した濃度範囲について測定する。
イヌETB結合アッセイ
50μlの125I-IRL-1620（特異的活性2,200Ci/mM）の100pM溶液を、50μlの試験物質の試料（最終濃度範囲0.01nM〜10、000nM）と混合する。50μgの精製イヌ小脳ホモジネートを、150μlの以下の緩衝液中に添加する：50mMのTris、10mMのMgCl2および0.05％のウシ血清アルブミン、pH7.4。溶液を30℃で90分間インキュベートする。インキュベーション後、未結合のリガンドをレセプターに結合したリガンドから、ブランデル細胞採取器(Brandel cell harvester)を用いたろ過によって分離し、次いで緩衝液（Tris  50mM、MgCl2  10mM）で５回洗浄する。ろ紙を、放射能活性について計測し、Ki（添加したリガンドの解離定数および濃度について補正したIC50）を、試験した濃度範囲について測定する。
【００７４】
本発明の化合物を上記のアッセイを用いて調べ、強いETA親和性およびETBレセプターよりETAについての著しい選択性を証明した。開示した化合物のうち、実施例５の化合物は、イヌETAレセプター（Ki  2nM）対イヌETB（Ki  132nM）の親和性および選択性を示す。
【００７５】
本発明のさらなる態様によれば、先に定義した本発明の物質および、製薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む製薬処方物が提供される。
【００７６】
本発明の物質は単独で投与することができるが、一般に、意図する投与経路および標準の製薬上および獣医学上の実施に関して選択される製薬上の担体との混合物で投与される。例えば、デンプンまたは乳糖のような賦形剤を含む錠剤の形状または、単独または賦形剤との混合物でカプセルもしくは卵の形状で、または、調味剤または着色剤と共に、液体担体、例えば植物油、グリセリンまたは水中の物質を含むエリキシル、溶液または懸濁液の形状で、経口的に投与することができる。それらは、例えば静脈内、筋肉内または経皮的に、非経口的に注入することができる。非経口投与のためには、他の物質、例えば溶液を血液と等張にするのに十分なグルコースまたは塩を含むことができる滅菌水性溶液として最良に使用される。非経口投与のためには、物質はまた、適当な油、例えばポリエチレングリコール、レシチンまたはゴマ油中の溶液または懸濁液として投与することができる。
【００７７】
本発明の物質はまた、乾燥粉末として、または慣用の推進剤、例えばジクロロジフルオロメタンを用いたエアゾールの形状で投与することができる溶液、懸濁液またはエマルジョンの吸入によって投与することができる。
【００７８】
ヒト患者への経口または非経口投与のためには、本発明の物質の毎日の投与量は、0.01〜30mg／kg（単一または分割の投与量中）であり、好ましくは0.01〜5 mg／kgの範囲にある。かくして、錠剤は、適当なように、単一の投与または、１度に２回以上の投与のために、1mg〜0.4gの物質を含む。上記投与量はもちろん、単に平均的な場合の例にすぎず、より高いかまたはより低い投与量が正当である場合があり得、そのようなものは本発明の範囲内にある。
一般例
錠剤の処方物は典型的には、約0.01mg〜500mgの活性化合物を含むことができ、一方全錠剤重量は、50mg〜1000mgの範囲であり得る。10mgの錠剤のための処方の例を以下に示す：
成分 （％重量／重量）
活性化合物の遊離酸、遊離塩基または塩形態                    10.00
乳糖                                                        64.125
デンプン                                                    21.375
クロスカルメロース  ナトリウム                               3.000
ステアリン酸マグネシウム                                     1.500
錠剤は、標準の方法、例えば直接圧縮または湿式もしくは乾式の顆粒形成プロセスによって製造される。錠剤のコア(core)は、適当なオーバーコート(overcoat)で被覆されていることができる。
【００７９】
あるいは、本発明の物質は、坐薬または膣坐薬の形状で投与されることができ、または、ローション、溶液、クリーム、軟膏または散布剤の形状または薬用硬膏、パッチもしくは膜の形状で局所的に施用することができる。例えば、ポリエチレングリコールまたは液体パラフィンの水性エマルジョンを含むクリーム中に組み込むことができる。化合物はまた、鼻腔内に投与することができる。
【００８０】
獣医学的使用のためには、本発明の物質をいかなる処方もなしに直接投与することが可能であるが、本物質は好ましくは、製薬上または獣医学上許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤および本発明の物質を含む、製薬上または獣医学上の処方物の形状で使用される。そのような組成物は、0.1〜90.0重量％の活性成分を含む。
【００８１】
化合物が投与されることができる方法としては、カプセル、ボーラス、錠剤または飲薬による経口投与、軟膏、ポアーオン(pour-on)、スポットオン(spot-on)、ディップ、スプレー、ムース、シャンプーまたは粉末処方物としての局所的投与を含むか、あるいは、それらは、注射（例えば皮下、筋肉内または静脈内）によって、または移植片(implant)として投与されることができる。
【００８２】
そのような処方物は、標準の獣医学的実施にしたがって、慣用のやり方で製造される。かくして、カプセル、ボーラスまたは錠剤は、活性成分を、追加的に崩壊剤および／またはバインダー、例えばでんぷん、乳糖、タルクまたはステアリン酸マグネシウム等を含む、適当な細かく分けられた希釈剤または担体と混合することによって、製造することができる。経口飲薬は、活性成分を適当な媒体中に溶解または懸濁させることによって製造される。ポアーオン(pour-on)またはスポットオン(spot-on)処方物は、活性成分を、許容される液体担体賦形剤、例えばブチルジゴール(butyl digol)、液体パラフィンまたは不揮発性エステル中に溶解することによって、任意的に揮発性成分、例えばプロパン-2-オールを添加して、製造することができる。
【００８３】
あるいは、ポアーオン(pour-on)、スポットオン(spot-on)またはスプレー処方物は、カプセル封入することによって製造して、動物の表面に活性剤の残渣を残すことができる。注射可能な処方物は、他の物質、例えば溶液を血液と等張性にするのに十分な塩またはグルコースを含み得る、滅菌溶液の形状で製造することができる。許容される液体担体としては、植物油、例えばゴマ油、グリセリド、例えばトリアセチン、エステル、例えば安息香酸ベンジル、ミリスチン酸イソプロピルおよびプロピレングリコールの脂肪酸誘導体、ならびに有機溶媒、例えばピロリジン-2-オンおよびグリセロールホルマールを包含する。処方物は、最終処方物が0.1〜10重量％の活性成分を含むように、活性成分を液体担体に溶解または懸濁させることによって製造される。
【００８４】
これらの処方物は、治療されるべき動物の種、感染のひどさおよびタイプならびに動物の体重に依存して、そこに含まれる活性物質の重量に関して変化する。非経口、局所的および経口の投与のためには、活性成分の典型的な投与量範囲は、動物の体重1kg当たり0.01〜100mgである。好ましくは、この範囲は0.1〜10mg／kgである。
【００８５】
組成物は好ましくは、単位投与量形態で処方され、各投与量は、約１〜約500mg、より普通には約５〜約300mgの活性成分を含む。「単位投与量形態」という語は、ヒト対象および他の動物のためのまとまった投与量として適当な、物理的に別個の単位をいい、各単位は、適当な製薬上の担体と共同で、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を含む。
【００８６】
獣医学的使用のための代替物としては、本物質は、動物の飼料と共に投与されることができ、この目的のためには、濃縮した飼料添加物またはプレミックスを、通常の動物飼料と混合するために調製することができる。
【００８７】
式(I)の化合物はまた、シクロデキストリンと組合せて使用することができる。シクロデキストリンは、薬剤分子と包接複合体または非包接複合体を形成することが知られている。薬剤-シクロデキストリン複合体の形成は、薬剤分子の溶解度、溶解速度、生物学的利用可能性および／または安定性を変えることができる。薬剤-シクロデキストリン複合体は一般に、ほとんどの投与形態および投与経路のために有用である。薬剤との直接複合化の代替物として、シクロデキストリンは、補助的な添加物として、例えば担体、希釈剤または可溶化剤として使用することができる。アルファ-、ベータ-およびガンマ-シクロデキストリンが最も普通に使用され、適当な例は、WO-A-91/11172、WO-A-94/02518およびWO-A-98/55148に記載されている。
実施例および製造
ヒューレット-パッカード(Hewlett-Packard) 1090 LUSIダイオードアレイ分光光度計を用いて、高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)保持時間およびUVスペクトルを記録した（方法A）。すべてのNMRスペクトルは、他に示されなければ、Inova 300 MHzまたは400 MHzスペクトロメーターによって、CDCl3またはMeOD中で測定し、ピーク位置は、テトラメチルシランからダウンフィールド(downfield)した、100万当たりの部(ppm)として表される。ピーク形状は、以下のように示す：s、一重線；d、二重線；t、三重線；q、四重線；m、多重線；br、幅広。高分解能MSデータは、AutoSpecQにてエレクトロスプレー (electrospray)イオン化(ESI)またはサーモスプレー(thermospray)イオン化(TSPI)で、PEG基準を用いて（または、示した場合には、Bruker Apex II FTMSにて、ESIを用いて）得た。Clを含む化合物についてすべての計算したMS値は、35Cl異性体に基づく。すべてのIRスペクトルは、Perkin Elmer Paragon 1000 FT-IRを用いて記録した。
製造１
3-ピリダジンカルボキシイミダミド塩酸塩
【００８８】
【化１５】
0003545735.tif 000010
【００８９】
ナトリウムメトキシド（メタノール中25％重量／体積、0.3ml、1.3ミリモル）を、メタノール(10ml)中3-シアノピリダジン（2.4g、22.9ミリモル）（Heterocycles, 1986, 24(3), 793参照）の撹拌溶液に一度に添加した。得られた混合物を、室温で16時間撹拌した。塩化アンモニウム（2.45g、45.8ミリモル）を反応混合物に添加し、次いで30分間撹拌した後、さらに15分間超音波処理した。この時間後、細かい黄色の沈殿が観察された。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をエタノール(150ml)に懸濁させ、還流にして５分間加熱した。熱混合物をろ過して（重力）、未反応塩化アンモニウムおよび塩化ナトリウムを除去した後、室温に冷却した。冷却すると、淡黄色結晶固体が形成され、これを吸引ろ過により分離して、標記化合物(2.03g)を与えた。m.p.234〜241℃。
【００９０】
【化１６】
0003545735.tif 000011
【００９１】
製造２
5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(3-ピリダジニル)-4,6-ピリミジンジオール
【００９２】
【化１７】
0003545735.tif 000012
【００９３】
メタノール(15ml)中の2-(2-メトキシフェノキシ)マロン酸ジメチル（3.05g、12.6ミリモル）（カナダ国特許出願CA2071193A、1992参照）を、室温にて、撹拌した、メタノール中のナトリウムメトキシドの25重量／体積％溶液（8.58ml、37.8ミリモルのナトリウムメトキシド）に、５分間かけて添加した。得られた混合物を10分間撹拌した後、メタノール(15ml)中の3-ピリダジンカルボキシイミダミド塩酸塩（2.0g、12.6ミリモル）の溶液を５分間かけて滴下して加え、得られた混合物を室温で１晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、水(100ml)で希釈した。水性溶液を、硫酸(20%)でpH4へと酸性にし、紫色の固体として標記化合物の形成を生じ、これをろ過により分離した(1.4g)。
【００９４】
【化１８】
0003545735.tif 000013
【００９５】
HRMS（+veイオン）測定値：m/z313.0929(MH+)。C15H12N4O4+Hはm/z313.0932を要求する。
製造３
3-[4,6-ジクロロ-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-ピリミジニル]ピリダジン
【００９６】
【化１９】
0003545735.tif 000014
【００９７】
オキシ塩化リン(7ml)中の5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(3-ピリダジニル)-4,6-ピリミジンジオール（1.4g、4.5ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（1.28g、9.9ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下で、室温で１時間撹拌した後、還流下で１時間加熱し、次いで室温に冷却して72時間撹拌した。反応混合物を還流下でさらに７時間加熱した後、再び室温に冷却し、さらに16時間撹拌した。
【００９８】
反応混合物を、50℃にて20分間かけて、塩酸（0.1M、200ml）の撹拌水性溶液にゆっくりと添加した。沈殿が形成し、ろ過によって分離した。分離した粗生成物を、溶出液として70％酢酸エチル／ヘプタンを用いたBiotage（商標）Flash 40 (S) シリカカートリッジ（40g）でのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡い茶色固体として与えた（1.1g）。Rf0.59（酢酸エチル）。
【００９９】
【化２０】
0003545735.tif 000015
【０１００】
HRMS（+veイオン）測定値：m/z349.0247(MH+)。C15H1035Cl2N4O2+Hはm/z349.0253を要求する。
製造４
2-(4-フルオロフェニル)エタンスルホン酸ナトリウム塩
【０１０１】
【化２１】
0003545735.tif 000016
【０１０２】
水(5ml) およびジメトキシエタン(5ml)中の2-(4-フルオロフェニル)エチルブロミド（1.8g、8.9ミリモル）（Chim. Ther., 1969, 4(3), 185参照）および亜硫酸ナトリウム（2.24g、8.9ミリモル）の混合物を、還流下で21時間加熱した。次に、混合物を室温に72時間放置した。混合物を減圧濃縮して、標記化合物を臭素化ナトリウムとの結晶混合物として残した（2.87g）。
【０１０３】
【化２２】
0003545735.tif 000017
【０１０４】
LRMS（-veイオン）測定値：m/z203(M-)。C8H8FO2Sは203を要求する。
【０１０５】
以下の例がまた、製造４について記載したのと同様の方法により製造された。
【０１０６】
【表１】
0003545735.tif 000018
【０１０７】
製造７
2-(4-フルオロフェニル)エタンスルホニルクロリド
【０１０８】
【化２３】
0003545735.tif 000019
【０１０９】
５塩化リン（5.6g、27ミリモル）を、室温にて、乾燥トルエン(15ml)中の2-(4-フルオロフェニル)エタンスルホン酸ナトリウム塩（9ミリモル、臭素化ナトリウムで汚染、全重量2.87g）の撹拌懸濁液に、10分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を還流下で90分間加熱した後、室温で１晩撹拌した。反応混合物を水(20ml)で希釈し、有機相を分離した。水性相をジクロロメタン(20ml)で抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、標記化合物をオイルとして与えた（0.7g）。Rf0.92（ジクロロメタン）。
【０１１０】
【化２４】
0003545735.tif 000020
【０１１１】
IR（NaCl錠剤）：λ1599、1509、1450、1354cm-1
以下の化合物を同様の方法により製造した。
【０１１２】
【表２】
0003545735.tif 000021
【０１１３】
製造９
2-(シクロペンチル)エチルスルホニルクロリド
【０１１４】
【化２５】
0003545735.tif 000022
【０１１５】
ジメチルホルムアミド（５滴）を、窒素雰囲気下で、塩化チオニル(60ml)中の2-(シクロペンチル)エチルスルホン酸ナトリウム塩（15.5g、87.5ミリモル）の撹拌溶液に、１分間かけて添加した。反応混合物を還流下で５時間撹拌した後、室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をトルエン(100ml)に懸濁させ、次いで減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチル(150ml)および水(150ml)の混合物中に溶解し、有機相を分離した。水性相を酢酸エチル(100ml)で抽出し、合わせた有機相を塩水(3x100ml)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させて、標記化合物を茶色のオイルとして与えた（14.1g）。Rf0.5（ペンタン／酢酸エチル95：5）。
【０１１６】
【化２６】
0003545735.tif 000023
【０１１７】
製造10
2-(4-フルオロフェニル)エタンスルホンアミド
【０１１８】
【化２７】
0003545735.tif 000024
【０１１９】
エタノール(5ml)中の2-(4-フルオロフェニル)エタンスルホニルクロリド（0.7g、3.3ミリモル）および濃アンモニア水性溶液（比重0.88、10ml）の混合物を、室温で１晩撹拌した。反応混合物を水(10ml)で希釈し、クエン酸(1.0M)でpH4まで酸性にし、次いでジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を、有機物のみを通す浸透膜を通してろ過することによって乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を、溶出液として10〜20％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いたBiotage（商標）Flash40 (S)カラム（40g、シリカ）でのクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（0.66g）。
【０１２０】
【化２８】
0003545735.tif 000025
【０１２１】
IR(KBr錠剤）：λ  3357、3254、3068、2962、1907、1598、1509、1321、1161 cm-1。
LRMS（-veイオン）測定値：m/z202(M-H)。C8H10FNO2S-Hはm/z202を要求する。
【０１２２】
以下の化合物を同様の方法により製造した。
【０１２３】
【表３】
0003545735.tif 000026
【０１２４】
製造13
2-(シクロペンチル)エタンスルホンアミド
【０１２５】
【化２９】
0003545735.tif 000027
【０１２６】
乾燥テトラヒドロフラン(40ml)中の2-(シクロペンチル)エタンスルホニルクロリド（14.1g、71.4ミリモル）の溶液を、０℃にて気体アンモニアで飽和させた。得られた溶液を窒素下で室温にて２時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(50ml)および水(50ml)に溶かし、次に、水性相を2.0Mの塩酸水性溶液でpH2まで酸性にした。有機相を分離した後、水(2x30ml)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮した。溶出液として65/35ペンタン／酢酸エチルを用いたシリカ(500g)でのクロマトグラフィーによる残渣の精製によって、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた(6.48g)。Rf0.7（ペンタン／酢酸エチル1:1）。
【０１２７】
【化３０】
0003545735.tif 000028
【０１２８】
LRMS（+veイオン）測定値：m/z195(MNH4+)。C7H15NO2S+ NH4+はm/z195を要求する。
製造14
N-[6-クロロ-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(3-ピリダジニル)-4-ピリミジニル]-2-(1-ナフチル)エタンスルホンアミド
【０１２９】
【化３１】
0003545735.tif 000029
【０１３０】
ジメチルスルホキシド(4ml)中の3-[4,6-ジクロロ-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-ピリミジニル]ピリダジン（0.06g、0.17ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（0.13g、0.94ミリモル）を添加した後直ちに、2-(1-ナフチル)エタンスルホンアミド（0.044g、0.18ミリモル）を添加した。混合物を90℃にて72時間激しく撹拌した後、塩酸溶液（2M、4ml）で静めた。氷冷水(5ml)を添加し、白色沈殿が観察された。得られた混合物を水(10ml)とジクロロメタン(3x10ml)とに分配した。合わせた有機抽出物を水(3x10ml)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮し、黄色オイルを生じた。1mlの氷冷水で粉砕した後、ろ過して、標記化合物を白色固体として与えた（0.088g）。融点191.5℃。
【０１３１】
【化３２】
0003545735.tif 000030
【０１３２】
IR（NaCl錠剤）λ2996.5、2913.0、1436.9、1406.2、1057.2cm-1。
LRMS（+veイオン）測定値：m/z549(MH+)。C27H2235ClN5O4S+Hはm/z549を要求する。
【０１３３】
一般式：
【０１３４】
【化３３】
0003545735.tif 000031
【０１３５】
の以下の表に挙げた製造の化合物は、適当なスルホンアミド出発物質および製造３のジクロロピリミジンを用いて製造14と同様の方法により製造された。
【０１３６】
【表４】
0003545735.tif 000032
【０１３７】
実施例１
N-[6-メトキシ-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(3-ピリダジニル)-4-ピリミジニル]-2-(1-ナフチル)エタンスルホンアミド
【０１３８】
【化３４】
0003545735.tif 000033
【０１３９】
メタノール(5ml)中のN-[6-クロロ-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(3-ピリダジニル)-4-ピリミジニル]-2-(1-ナフチル)エタンスルホンアミド（0.088g、0.17ミリモル）（製造14）の溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中25％重量／体積、1.0ml）を添加した。混合物を60℃にて72時間激しく撹拌した後、塩酸水性溶液(2M、1ml)で静めた。氷冷水(2ml)を添加し、白色沈殿が形成した。得られた混合物を水(5ml)とジクロロメタン(3x10ml)とに分配した。合わせた有機抽出物を水(3x10ml)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して、標記化合物を黄色固体として得た（HPLCにより、95％純度）（0.065g）。
【０１４０】
【化３５】
0003545735.tif 000034
【０１４１】
LRMS（-veイオン）測定値：m/z542(M-H)。C28H25N5O5S-Hはm/z542を要求する。
IR（NaCl錠剤）λ  2360.6、2253.7、1584.9、1498.6、1405.6、1328.9、1096.2、907.1 cm-1。
【０１４２】
一般式：
【０１４３】
【化３６】
0003545735.tif 000035
【０１４４】
の以下の表に挙げた実施例の化合物は、製造15〜18の適当な6-クロロピリミジンを用いて実施例１と同様の方法によって製造された。
【０１４５】
【表５】
0003545735.tif 000036