(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
シトラール、１−ペリラアルデヒド、イソシクロシトラールから選ばれた１種または２種以上を含有することを特徴とするメチシリン耐性黄色ブドウ球菌に対する抗菌剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ある種の香料成分を含有するメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（以下  ＭＲＳＡと称す）に対する抗菌剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
院内感染起因菌には、グラム陽性球菌とグラム陰性桿菌があり、時代の経過と共に種々変遷をたどってきた。
前者として、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ，Ｓ．ｅｐｉｄｅｍｉｄｉｓ，Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｉａｅ等があげられ、術後感染や呼吸器感染、あるいは、化膿疾患等の原因になることが知られている。  一方、後者のグラム陰性桿菌には、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ，Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ，Ｐ．ｃｅｐａｃｉａ等があり、種々の創傷感染を引き起こすと言われている。
従来、これらの院内感染起因菌に対しては、メチシリン、アンピシリンなどの抗生物質を治療薬として用いると共に、感染防止の面から、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、ポピドンヨードなどの消毒剤が汎用されてきた。しかしながら、近年、メチシリンをはじめ種々の抗生物質に耐性を示すＭＲＳＡが多く検出され、しかも、従来のほとんどの消毒剤では、揮散性がないので消毒効果は清拭部位にとどまり、適用部周辺環境からのＭＲＳＡの感染を防止しきれないことが明らかとなった。また、空間噴霧処理可能な唯一の消毒剤であるグルタルアルデヒドについては、化学的に不安定なため使用時に薬液を調製する必要があり、更に、毒性的な面からもその使用に種々の制限があった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ＭＲＳＡ対策としては、感染した患者を適切な抗生物質で治療することが大切であるが、一方、医療従事者の手指消毒、院内環境および医療器具類の消毒を徹底することにより感染防止を図ることも必要不可欠であると考えられる。
本発明は、かかる認識に基づき、感受性菌はもちろんＭＲＳＡに対しても満足な抗菌効果を示し、かつ、周辺環境全体に長期にわたり効果を持続する安全な抗菌剤を提供することを目的とする。
【０００４】
【問題を解決するための手段】
上記目的を達成するため、本発明は、シトラール、１−ペリラアルデヒド、イソシクロシトラールから選ばれた１種または２種以上を含有するＭＲＳＡに対する抗菌剤に係る。
【０００５】
【作用】
本発明で用いられる抗菌剤は、抗菌成分としてシトラール、１−ペリラアルデヒド、イソシクロシトラールから選ばれた１種または２種以上を含有し、抗菌成分が徐々に揮散しながらＭＲＳＡに対して高い抗菌効果を示す。これに対し、従来から汎用されてきた消毒剤、例えばグルコン酸クロルヘキシジン液や、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン液は、ＭＲＳＡに対しある程度の抗菌効果を奏するものの、揮散性がないため適用部周辺環境に効果が及ばず、ＭＲＳＡの感染を防止しきれない。一方、最近、感受性菌やカビに対して効果を示すものとして開示されたリナロール、デヒドロリナロール、１，８−シネオール、ピネン、パインオイルなどの揮散性の化合物や天然香料は、ＭＲＳＡに対しほとんど抗菌作用を発揮しないことが明らかとなり、従って、同じように香料成分や天然精油成分に該当する本発明抗菌成分が、特異的にＭＲＳＡに対して抗菌効果を示したことは全く予期し得ない驚くべき知見といえる。更に本発明抗菌成分は、従来の消毒剤と異なり、香料成分として芳香を放つので環境衛生用途に極めて有効である。
【０００６】
本発明抗菌剤は、シトラール、１−ペリラアルデヒドなどの本発明の抗菌成分を適当な担体、賦形剤を用いて、マット、シート、塊状等の固状あるいはゲル状形態に調製したり、また、適当な各種希釈補助剤、例えば溶剤、界面活性剤などと配合して液剤、乳剤、水和剤、水溶剤、エアゾール剤などの形態に製剤化して使用される。製剤中の抗菌成分の含量は任意であるが、希釈して使用する場合は、使用濃度として通常１〜５０００ｐｐｍが適当である。
【０００７】
溶剤としては、エタノール、イソプロピルアルコール、１−オクタノールなどのアルコール類、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンなどの多価アルコール類、アセトン、アセトフェノンなどのケトン類、ジヘキシルエーテル、ジエチレングリコールモノアルキルエーテルなどのエーテル類、アジピン酸オクチル、マロン酸ジエチルなどのエステル類、ケロセン、シリコンオイルなどを例示できるがこれらに限定されるものではない。なお、エタノール、ならびにイソプロピルアルコールは溶剤としてのみならず、それ自身、一過性の抗菌作用を有することが知られているが、本発明抗菌成分と混用することによってＭＲＳＡに対し、相乗的に抗菌効果を増強させ、すぐれた抗菌剤を提供することが明らかとなった。すなわち、本発明抗菌成分とエタノール、イソプロピルアルコールを混合した抗菌剤は、まずアルコールの蒸気が適用部位周辺におけるＭＲＳＡの増殖を抑え、その後本発明抗菌成分が、徐々に揮散することにより抗菌作用を持続させるので、ＭＲＳＡに対する特に有用な抗菌剤を提供するものである。
【０００８】
また、界面活性剤としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマーなどの非イオン系界面活性剤、アルキルジフェニルエーテルスルホネート、アルキルベンゼンスルホネート、アルキルフェノールポリオキシエチレンエーテルサルフェートなどのアニオン系界面活性剤、その他のカチオン系界面活性剤、両性界面活性剤などいずれも使用でき、他の希釈補助剤についても、用いるべき製剤の種類に応じて従来のものが適宜使用可能である。
【０００９】
本発明のＭＲＳＡに対する抗菌剤には、従来の塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジン液、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン液、ポピドンヨード液、グルタルアルデヒドなどの抗菌剤、あるいはリナロール、１，８−シネオール、ピネン、パインオイルなどの化合物や天然香料を適宜配合しても何らさしつかえなく、また、殺虫剤、忌避剤、芳香剤、消臭剤など他種の効能を示す製剤を配合して、多目的組成物を得ることもできる。
また、酸化防止剤などの安定剤を添加するとは有用であり、更に、炭酸ナトリウムなどの無機塩類を添加して抗菌効果の増強を図ることもできる。
【００１０】
本発明の実施にあたっては、本発明抗菌剤を、従来の芳香剤と同様な方式で揮散させて使用することができ、抗菌成分の気中濃度として１〜１０００ｐｐｂで十分な抗菌効果を示す。また、本発明抗菌剤を原液あるいは希釈して、手指消毒、院内環境及び医療器具類の消毒、あるいは創傷部位及び手術部位の消毒に供することも有用で、具体的には、薬液塗布処理後、清拭してもよいし、あらかじめ薬液を含浸させたシート、ティッシュ等を使用するようにしてもよい。また、本発明の抗菌成分は人畜に対する毒性はもちろん、皮膚刺激性も弱いので、病室や手術室内等の環境全体に抗菌成分を充満封入させる消毒方法にも適用でき、例えばエアゾール、残留噴霧、ＵＬＶ噴霧、炭酸ガスの圧力を利用した噴霧方式等や、あるいは、空調設備、ダストボックス等に設置することにより目的を達成することができる。なお、所望により、これらの抗菌剤に加熱手段や送風手段を施して揮散を促進させてもよい。すなわち、本発明は、従来の局所消毒における塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジン液等や、環境消毒におけるグルタルアルデヒドに替わるすぐれた抗菌剤を提供し、ＭＲＳＡに対して安全に、かつ効率的に抗菌効果を発揮するものである。
【００１１】
次に試験例及び実施例をあげて本発明をより詳細に説明するが、本発明はその要旨を越えない限りこれらのみに限定されるものではない。
【００１２】
【試験例１】
表１に示す抗菌剤を調製し、０．１ｕｇ／ｍｌ〜３２００ｕｇ／ｍｌの１５段階に希釈した各水溶液１ｍｌをＭＨ寒天培地９ｍｌに加えた。一方、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（感受性菌）、もしくは、ＭＲＳＡ（某病院で分離された８株）を約１０６ＣＦＵ／ｍｌ含む菌液を調製し、前記抗菌剤入寒天培地に接種した。３７℃で１６〜２０時間培養後、日本化学療法学会の標準法に準じて抗菌効果を判定し、各抗菌剤に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を求めた。なお、ＭＲＳＡに対する抗菌効果の総合評価は次の基準によった。
○  ；  ８株全てについてＭＩＣが２００ｕｇ／ｍｌ以下。
△  ；  ８株のうち、６株以上についてＭＩＣが２００〜１６００ｕｇ／ｍｌ。
×  ；  ８株のうち、６株以上についてＭＩＣが１６００ｕｇ／ｍｌ以上。
【００１３】
【表１】
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【００１４】
試験の結果、本発明抗菌剤で用いられる抗菌成分のファルネゾール、ヒノキチオール、シトラール、チモール、シトロネラール、テトラヒドロリナロール、１−ペリラアルデヒド、トリベルタール、ダマスセノン、α−ダマスコン、β−ダマスコン、メチルβ−オルシノール  カルボキシレート、イソボルニル  アセテート、フェンキル  アセテート、ジヒドロミルセノール、イソシクロシトラール、１，４−シネオール、２−トランスヘキセナール、ペパーミント精油成分、タイム精油成分、及びオークモス精油成分は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ等の感受性菌はもちろん、ＭＲＳＡの種々菌株に対して高い抗菌効果を示すことが認められた。
一方、最近報告されたリナロール、デヒドロリナロール、１，８−シネオール、ピネン、パインオイルなどは、感受性菌には抗菌効果を示すものの、ＭＲＳＡに対しては十分な抗菌効果を発揮しえず、従って、本発明抗菌成分のＭＲＳＡに対する抗菌効果は、化合物あるいは精油成分特有の作用であることが明らかとなった。
また、本発明の抗菌成分にエタノールを配合することによって抗菌効果の増強が観察された。エタノールの濃度が高いほど効果的であるが、実際使用時のエタノールの配合量は、臭気、火気に対する安全性等を考慮して適宜選定される。
【００１５】
【実施例２】
試験例１で、ＭＲＳＡに対して抗菌効果が認められた抗菌剤について、揮散による作用を調べるため以下の試験を行った。
径６ｍｍのろ紙に抗菌剤０．２ｍｌを含浸させ、直径約９ｃｍのシャーレの蓋中央部に置いた。他方、直径約８．５ｃｍのシャーレ底面に寒天培地を調製し、この培地にＭＲＳＡ１０５〜１０６ＣＦＵ／ｍｌを接種し、さかさまにして前記抗菌剤を含むシャーレに重ねた。周囲をテープで封じ、３０℃で２日間培養後、菌の増殖状態を観察した。
○  ；  増殖が阻止されたもの
×  ；  増殖が著しいもの
【００１６】
【表２】
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【００１７】
試験の結果、本発明の抗菌成分は揮散性を有するため適用部位の周辺空間にも抗菌効果を及ぼすことが認められた。一方、従来から汎用されているグルコン酸クロルヘキシジンや、塩酸アルキルジアミノエチルグリシンなどでは、抗菌効果は適用部位にとどまり、環境消毒には適さないことはもちろん、周辺環境からのＭＲＳＡの感染を防止しきれないことが示唆された。また、グルタルアルデヒドについては、揮散による抗菌効果が認められるものの、刺激性が強く毒性上の問題が指摘されており好ましくない。
【００１８】
【実施例１】
シトラール２０％、β−ピネン１０％をイソパラフィン系溶剤に溶かし、容量が４５ｍｌのプラスチックボトルに充填した。ボトル口部に吸液芯を装填後、更に送風装置を付設して、１日あたりの揮散量が薬液として約１ｇになるように調整した。これを、約２５ｍ３の病室の中央に置いて使用したところ、数日後にはＭＲＳＡの検出頻度が低下し、ＭＲＳＡの感染防止に有効であることが認められた。
【００１９】
【実施例２】
ヒノキチオール０．１％、オークモス精油成分０．０５％、エタノール２０％を含む本発明抗菌剤の水溶液を調製し、ＭＲＳＡが多く検出された院内における手指消毒ならびに医療器具消毒用に供した。この消毒液は、皮膚刺激性がなく、短時間の接触でＭＲＳＡに対して高い抗菌効果を奏し、ＭＲＳＡの感染防止に非常に有用であることが認められた。
【００２０】
【実施例３】
２−トランスヘキセナール２．０重量％、塩化ベンザルコニウム２．０重量％に、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル系界面活性剤を６．０重量％を加え滅菌蒸留水で溶解して本発明抗菌剤を調製した。この抗菌剤を２−トランスヘキセナールとして０．０５％になるように滅菌蒸留水で希釈し、更に炭酸ナトリウムを使用濃度で０．０１％添加して院内環境消毒に適用した。ＭＲＳＡで汚染された病室をこの消毒液で噴霧することによって、ＭＲＳＡの検出頻度が非常に低下し、本発明抗菌剤の有効性が確認された。
【００２１】
【実施例４】
ファルネゾール３０％をパラフィン系溶剤に溶かし、３０ｍｍ×５０ｍｍのパルプ製マットに含浸させ、本発明の抗菌剤を得た。
このマットを６０℃の温度に設定した電気発熱板上に載せ、ＭＲＳＡで汚染された病室で一晩使用し、壁面２０ヶ所でフードスタンプ法により効果判定したところ、大腸菌やＭＲＳＡ等の感染防止に極めて有効であった。また、従来のグルタルアルデヒドで問題となった刺激性は全く感じられず、部屋全体に芳香が漂って使用性の面でも非常にすぐれていた。
【００２２】
【発明の効果】
本発明は、従来の抗菌剤では抗菌効果が不十分なＭＲＳＡに対して高い抗菌効力を奏し、しかも残効性と安全性にすぐれた抗菌剤を提供する。