(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（１）
0003542807.tif 000150
で示される環状ペプチドおよびその塩；
式中の置換基の定義は次の通りである；
R1、R2、およびR3は相互に独立して、
水素原子、
炭素数１〜18の直鎖状または分枝鎖状アルキル基、
ヒドロキシル基、または
炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状低級アルコキシル基を意味する；
R5は式−（CH2）ｍ−R51で表される置換基を意味し、ここでｍは０〜４の整数を意味し、R51は次の定義を有する：
水素原子、
アルキル基、
アミノ基、
アシルアミノ基、
アルキアミノ基、
ジアルキルアミノ基
トリアルキルアンモニウム基、
ヒドロキシル基、
アルコキシル基、
メルカプト基、
アルキルメルカプト基、
カルボキシル基、
アルコキシカルボニル基、
モノアルキルアミノカルボニル基、
ジアルキルアミノカルボニル基、
カルバモイル基、
−PO3H、
−PO2O−Alk、
−SO3H、
−SO3−Alk、
グアニジル基、
フェニル基、
ピロリジノ基、
ピペリジノ基、
イミダゾリル基、または
インドール基、
（アルキルおよびAlkは、それぞれ炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状アルキルを意味し、アシルは炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状アルキルーカルボニルを意味する）
さらに、R5とR1がそれらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になってピロリジン環を形成することがある；
R6は式−（CH2）ｎ−R61で表される置換基を意味し、ここでｎは０〜４の整数を意味し、R61は次の定義を有する：
水素原子、
アルキル基、
アミノ基、
アシルアミノ基、
アルキルアミノ基、
ジアルキルアミノ基
トリアルキルアンモニウム基、
ヒドロキシル基、
アルコキシル基、
メルカプト基、
アルキルメルカプト基、
カルボキシル基、
アルコキシカルボニル基、
モノアルキルアミノカルボニル基、
ジアルキルアミノカルボニル基、
カルバモイル基、
−PO3H、
−PO2O−Alk、
−SO3H、
−SO3−Alk、
グアニジル基、
フェニル基、
ピロリジノ基、
ピペリジノ基、
イミダゾリル基、または
インドール基、
（アルキルおよびAlkならびにアシルは、それぞれ前記の意味を有する）さらにR6とR2がそれらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になってピロリジン環を形成することがある；
R7は式−（CH2）ｐ−R71で表される置換基を意味し、ここでｐは０〜４の整数を意味し、R71は次の定義を有する：
水素原子、
アルキル基、
アミノ基、
アシルアミノ基、
アルキルアミノ基、
ジアルキルアミノ基
トリアルキルアンモニウム基、
ヒドロキシル基、
アルコキシル基、
メルカプト基、
アルキルメルカプト基、
カルボキシル基、
アルコキシカルボニル基、
モノアルキルアミノカルボニル基、
ジアルキルアミノカルボニル基、
カルバモイル基、
−PO3H、
−PO2O−Alk、
−SO3H、
−SO3−Alk、
グアニジル基、
フェニル基、
ピロリジノ基、
ピペリジノ基、
イミダゾリル基、または
インドール基、
（アルキルおよびAlkならびにアシルは、それぞれ前記の意味を有する）さらにR7とR3がそれらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になってピロリジン環を形成することがある；
Q1はNR4を意味し、ここでR4は
水素原子、
炭素数１〜18の直鎖状または分枝鎖状アルキル基、
ヒドロキシル基、または
炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシル基を意味する：
Q2は
0003542807.tif 000151
の連結基であって、その左端がカルボニル基に結合することを意味する、ここでｑおよびｒは相互に独立して１〜５の整数を意味し、
Q21、Q22、Q23、Q24、Q25およびQ26は、相互に独立して、１個または複数個の置換基を意味し、それらはいずれかの炭素原子の１個または複数個（１種もしくは数種）に結合し、そして該置換基が
水素原子、ハロゲン原子、
炭素数１〜18の直鎖状または分枝鎖状アルキル基、
炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシル基、または式−（CH2）ｓ−Y1−（CH2）ｔ−Y2−CH3で表される基を意味し、ここで
Y1およびY2は相互に独立して
CH2、CHR11、CR12R13、CHOH、CO、CF2、Ｏ、Ｓ、NR14、NR15CO、CONR16、フェニレンまたは窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子のｒ種以上を３個まで含むことがある複素環基を意味し、
ｓおよびｔは相互に独立して０〜10の整数を意味し、
ここで、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は相互に独立して炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、Ringは、ベンゼン環の４および５位の炭素原子と一緒になって５もしくは６員環を形成する残基であって、窒素、酸素もしくは硫黄原子の１種以上を３個まで含んでいてもよい。
【請求項２】
前記R5が水素原子、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec−ブチル基またはベンジル基であり、さらにR5とR1がそれらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になってピロリジン環を形成することがあり、前記式R6が1H−イミダゾールメチル基、３−グアニジノプロピル基、1H−インドールメチル基、３−アミノプロピル基または４−アミノブチル基であり、そして
前記R7が水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec一ブチル基またはベンジル基である
請求項１記載の環状ペプチドおよびその塩。
【請求項３】
式（１）で示される化合物であって、R1、R2およびR3が、それぞれ水素原子を共通して意味し、Q1がNHを共通して意味し、そして
R5が水素原子であり、R6が４一アミノブチル基であり、R7が（Ｓ）イソプロピル基であり、かつQ2が隣接するカルボニル基のβ位の水素原子が基−（CH2）9CH（CH3）２で置換されたエチレン基を意味するか、
または
R5が水素原子であり、R6が３−アミノプロピル基であり、R7が（Ｓ）イソプロピル基であり、かつQ2が隣接するカルボニル基のβ位の水素原子が基−（CH2）6CH（CH3）CH2CH3によって置換されたエチレン基を意味するか、または
R5が水素原子であり、R6が３−アミノプロピル基であり、R7がsec−ブチル基であり、かつQ2が隣接するカルボニル基のβ位の水素原子が基−（CH2）6CH（CH3）CH2CH3によって置換されたエチレン基を意味するか、または
R5が水素原子であり、R6が３−アミノプロピル基であり、R7が（Ｓ）イソプロピル基であり、かつQ2が隣接するカルボニル基のβ位の水素原子が基−（CH2）8CH（CH3）２によって置換されたエチレン基を意味するか、または
R5が水素原子であり、R6が３−アミノプロピル基であり、R7が（Ｓ）イソプロピル基であり、かつQ2が隣接するカルボニル基のβ位の水素原子が基−（CH2）8CH（CH3）CH2CH3によって置換されたエチレン基を意味する
の環状ペプチドからなる群より選ばれる環状ペプチドの製造方法において、ロドコッカス（Rodococcus）属に属し、前記環状ペプチドを産生しうる菌株を栄養培地で培養し、次いで培養物から前記環状ペプチドを採取することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、環状ペプチド、特に環状テトラペプチド類およびその製造方法に関する。これらの環状テトラペプチドは、α−アミノ酸単位３個とβ−もしくはγ−アミノ酸単位１個により環が形成されていることに構造上の特徴があり、それらの一部は、ロドコッカス（Rodococcus）属に属する菌株により産生され、抗真菌活性を有する特徴をもつ化合物である。
背景技術
環状テトラペプチドで興味あるものとしては、フミコラ（Humicola）属に属する菌株が生産する、次式
0003542807.tif 000002
で示される抗生物質が知られている（特開平４−288078号公報）。これらのペプチド類は、抗腫瘍活性および抗真菌活性を有することが明らかにされている。
本発明者らの一部も、有用物質の探索を目的として、土壌から各種菌株を分離し、その生産する代謝産物について研究を重ねてきた。その結果、ロドコッカス（Rodococcus）属に属する一菌株が培養液中にカンジタ・アルビカンス（Candida  albicans）、クリプトコッカス・ネオホルマンス（Cryptococcus  neoformans）等の病原性真菌に対して抗菌活性を示す抗生物質群を生産していることを見出した。そして、これらの抗生物質は、文献未載の４種のアミノ酸からなる環状テトラペプチドであり、強い抗真菌活性を有することが判明した。さらに、これらの抗生物質の類縁の環状ペプチド類を化学合成したところ、それらも同様の抗菌活性を有することを見出し、本発明に至った。
発明の開示
本発明によれば、
式（Ｉ）
0003542807.tif 000003
で示される環状ペプチドおよびその塩が提供される。
式（Ｉ）中の置換基の定義は次の通りである：
R1、R2およびR3は相互に独立して、
水素原子、
炭素数１〜18の直鎖状または分枝鎖状アルキル基、
ヒドロキシル基、または
炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状低級アルコキシ基を意味する。
R5は式−（CH2）ｍ−R51で表される置換基を意味する。ここでｍは０〜４の整数を意味し、R51は次の定義を有する。
水素原子（−Ｈ）、
アルキル基（−Alk）、
アミノ基（−NH2）、
アシルアミノ基（−NH−acyl）、
アルキルアミノ基（−NH−Alk）、
ジアルキルアミノ基（−Ｎ−（Alk）２）、
トリアルキルアンモニウム基（−N+−（Alk）３）、
ヒドロキシル基（−OH）、
アルコキシル基（−Ｏ−Alk）、
メルカプト基（−SH）、
アルキルメルカプト基（−Ｓ−Alk）、
カルボキシル基（−COOH）、
アルコキシカルボニル基（−COO−Alk）、
モノアルキルアミノカルボニル基（−CONH−Alk）、
ジアルキルアミノカルボニル基（−CON−（Alk）２）、
カルバモイル基（−CONH2）、
−PO3H、
−PO2O−Alk、
−SO3H、
−SO3−Alk、
グアニジル基、
フェニル基、
ピロリジノ基、
ピペリジノ基、
イミダゾリル基、または
インドール基、
ここで、アルキル（Alk）は炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状アルキルを意味し、アシル（acyl）は炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状アルキル−カルボニルを意味する。
さらに、R5とR1がそれらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になってピロリジン環を形成することがある。
R6は式−（CH2）ｎ−R61で表される置換基を意味し、ここでｎは０〜４の整数を意味し、R61は次の定義を有する：
水素原子（−Ｈ）、
アルキル基（−Alk）、
アミノ基（−NH2）、
アシルアミノ基（−NH−acyl）、
アルキルアミノ基（−NH−Alk）、
ジアルキルアミノ基（−Ｎ−（Alk）２）、
トリアルキルアンモニウム基（−N+−（Alk）３）、
ヒドロキシル基（−OH）、
アルコキシル基（−Ｏ−Alk）、
メルカプト基（−SH）、
アルキルメルカプト基（−Ｓ−Alk）、
カルボキシル基（−COOH）、
アルコキシカルボニル基（−COO−Alk）、
モノアルキルアミノカルボニル基（−CONH−Alk）、
ジアルキルアミノカルボニル基（−CON−（Alk）２）、
カルバモイル基（−CONH2）、
−PO3H、
−PO2O−Alk、
−SO3H、
−SO3−Alk、
グアニジル基、
フェニル基、
ピロリジノ基、
ピペリジノ基、
イミダゾリル基、または
インドール基、
ここで、アルキル（Alk）およびアシル（acyl）は前記の意味を有する。
さらに、R6とR2がそれらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になってピロリジン環を形成することがある。
R7は式−（CH2）ｐ−R71で表される置換基を意味し、ここでｐは０〜４の整数を意味し、R71は次の定義を有する：
水素原子（−Ｈ）、
アルキル基（−Alk）、
アミノ基（−NH2）、
アシルアミノ基（−NH−acyl）、
アルキルアミノ基（−NH−Alk）、
ジアルキルアミノ基（−Ｎ−（Alk）２）、
トリアルキルアンモニウム基（−N+−（Alk）３）、
ヒドロキシル基（−OH）、
アルコキシル基（−Ｏ−Alk）、
メルカプト基（−SH）、
アルキルメルカプト基（−Ｓ−Alk）、
カルボキシル基（−COOH）、
アルコキシカルボニル基（−COO−Alk）、
モノアルキルアミノカルボニル基（−CONH−Alk）、
ジアルキルアミノカルボニル基（−CON−（Alk）２）、
カルバモイル基（−CONH2）、
−PO3H、
−PO2O−Alk、
−SO3H、
−SO3−Alk、
グアニジル基、
フェニル基、
ピロリジノ基、
ピペリジノ基、
イミダゾリル基、または
インドール基、
ここでアルキル（Alk）およびアシル（acyl）は前記の意味を有する、
さらに、R7とR3がそれらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になってピロリジン環を形成することがある。
Q1は酸素原子またはNR4を意味し、ここでR4は
水素原子
炭素数１〜18の直鎖状または分枝鎖状アルキル基、
ヒドロキシル基、または
炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシル基を意味する。
Q2は
0003542807.tif 000004
の連結基であって、その左端がカルボニル基に結合することを意味し、ここでｑおよびｒは相互に独立して１〜５の整数を意味し、
Q21、Q22、Q23、Q24、Q25およびQ26は相互に独立して、１個または複数個（一種または数種）の置換基を意味し、それらはいずれかの炭素原子の１個または複数個に結合し、そして該置換基が
水素原子、ハロゲン原子、
炭素数１〜18の直鎖状または分枝鎖状アルキル基、
炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシル基、または式−（CH2）ｓ−Y1−（CH2）ｔ−Y2−CH3で表される基を意味し、ここで
Y1およびY2は相互に独立して
CH2、CHR11、CR12R13、CHOH、CO、CF2、Ｏ、Ｓ、NR14、NR15CO、CONR16、フェニレンまたは窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子の一種以上を３個まで含むことがある複素環基を意味し、
ｓおよびｔは相互に独立して０〜10の整数を意味し、ここで、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は相互に独立して炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、
Ringは、ベンゼン環の４および５位の炭素原子と一緒になって５もしくは６員環を形成する残基であって、窒素、酸素もしくは硫黄原子の１種以上を３個まで含んでいてもよい。
本発明の環状ペプチドは、式（Ｉ）で示されるように複数の不斉炭素を有しており、各種ジアステレオマーの混合物またはその１種として存在することができる。
本発明の環状ペプチド類は、各種真菌、特に病原性真菌例えば、カンジダ・アルビカンス（Candida  albicans）、クリプトコツカス・ネオホルマンス（Cryptococcus  neoformans）等、ならびに植物病原性真菌、例えば、アスペルギルス・テレウス（Aspergillus  terreus）に良好な抗真菌活性を示し、新たな化学療法剤として有用である。
発明の詳細な記述
式（Ｉ）の化合物において、基R5、R6およびR7を担持する単位は、α−アミノ酸残基を示す。
R5としては、水素原子、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec−ブチル基およびベンジル基、ならびにR5とR1がそれらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になってピロリジン環を形成する原子等の中性α−アミノ酸の構成部分を好ましいものとして挙げることができる。
R6としては、1H−イミダゾールメチル基、３−グアニジノプロピル基、1H−インドールメチル基、３−アミノプロピル基および４−アミノブチル基等の塩基性α−アミノ酸の構成部分を好ましいものとして挙げることができる。
R7としては、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec−ブチル基およびベンジル基等の中性α−アミノ酸の構成部分を好ましいものとして挙げることができる。
連結基Q2が式
0003542807.tif 000005
で示される場合のQ21は１個以上の置換基を意味し、式（Ｉ）のカルボニル基に隣接する炭素原子またはアミノ基に隣接する炭素原子のいずれかに結合しうる。好ましくは１個の置換基を意味する。また式
0003542807.tif 000006
で示される場合のQ22は１個以上の置換基を意味し、いずれの炭素原子に結合してもよい。好ましくは１個の置換基を意味する。これらのQ21およびQ22がアルキル基である場合の具体的な各基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、ヘプチル、５−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、ノニル、７−メチルオクチル、６−メチルオクチル、デシル、８−メチルノニル、７−メチルノニル、ウンデシル、９−メチルデシル、８−メチルデシル、ドデシル、10−メチルウンデシル、９−メチルウンデシル、トリデシルが挙げられる。
Q2が式
0003542807.tif 000007
で示される場合の基Q23は１個以上の置換基を意味するが、好ましくは１個の置換基である。Q23がアルキル基である場合の具体的な各基としては、ヘプチル、５−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、オクチル、６−メチルヘプチル、５−メチルヘプチル、ノニル、７−メチルオクチル、６−メチルオクチル、デシル、８−メチルノニル、７−メチルノニル、ウンデシル、９−メチルデシル、８−メチルデシル、ドデシル、10−メチルウンデシル、９−メチルウンデシルが挙げられ、これらの置換基、ベンゼン環の３、４、５および６位のいずれに結合していてもよい。好ましくは、基Q23はベンゼン環の４または５位に結合する。
Q2が式
0003542807.tif 000008
で示される場合には、Ringはベンゼン環４および５位の炭素原子と一緒になって５もしくは６員環を形成する残基である。これらの一体となった連結基としては、式
0003542807.tif 000009
を代表的なものとして挙げることができる。
Q24は１個以上の置換基を意味するが、好ましくは１個の置換基である。かかる置換基の具体的なものとしては水素、ブチル、ペンチル、ヘキシルが挙げられる。これらの置換基は、好ましくはナフタレン環の６または７位に結合する。
Q2が式
0003542807.tif 000010
で示される場合のQ25は、１個以上の置換基を意味するが、好ましくは１個の置換基を意味する。かかる置換基の具体的なものとしてはヘプチル、オクチルが挙げられる。ｑとしては４のものが好ましい。
Q2が式
0003542807.tif 000011
で示される場合のQ26は、Q25と同様の基であることができ、スピロ結合は式（Ｉ）の化合物のカルボニル基またはアミノ基のいずれに隣接していてもよい。
これらの連結基のうち、式
0003542807.tif 000012
で示されるものが好ましい。
R1、R2、R3およびR4は、相互に独立して、水素原子、メチル、ヒドロキシルまたは低級アルコキシル基を表わすが、それぞれ水素原子を表わす場合が好ましい。
以上によって、特定される本発明の化合物の具体的なものとしては、次の表１および表２に示す各基の組み合わせからなるもの、および表に続いて式で示されるものが挙げられる。
0003542807.tif 000013
0003542807.tif 000014
0003542807.tif 000015
0003542807.tif 000016
0003542807.tif 000017
0003542807.tif 000018
0003542807.tif 000019
式（Ｉ）で示される環状ペプチドのNR1−CHR5COの部分をアミノ酸Ａと、NR2−CHR6COの部分をアミノ酸Ｂと、NR3−CHR7COの部分をアミノ酸Ｃと、残りのQ1−Q2−COの部分をアミノ酸Ｄと呼ぶこととする。ただし、アミノ酸ＤにおいてQ1が酸素原子の場合は実際にはオキシ酸であり、これから導かれる環状ペプチドは環状デプシペプチド（cyclic depsi−peptide）である。
本発明の環状ペプチドまたは環状デプシペプチドは、それぞれの部分に対応するアミノ酸またはオキシ酸を使用して、それ自体既知のペプチド合成方法（文献例:1）泉屋信夫、加藤哲夫、青柳東彦、脇道典著“ペプチド合成の基礎と実験”、丸善,1985、２）日本化学会編、“実験化学講座22巻有機合成IV酸・アミノ酸・ペプチド”、第４版  丸善,1992、３）M.Bodanszky et al“Peptide Synthesis"John Wiley＆Sons,N.Y.（1976））に従って製造することができる。アミノ酸Ｄの合成法
このようなペプチド合成に使用するアミノ酸Ｄには、従来技術文献味載の化合物を多く含むが、それらは、例えば次の反応スキーム（方法１）−方法６）、Rx、RyおよびRzはそれぞれ、アルキル基、置換アルキル基等を意味する）によって示される工程およびそれらに準じて有利に製造できる。
方法１）  アミン誘導体のα、β−不飽和エステルへのマイケル付加反応によるアミノ酸Ｄ（β−アミノ酸）の合成
方法１−１）  ベンジルアミンの熱マイケル付加反応によるβ−アミノ酸の合成
0003542807.tif 000020
方法１−２）  光学活性ベンジルアミン誘導体の熱マイケル付加反応による光学活性β−アミノ酸の合成
0003542807.tif 000021
方法１−３）  光学活性リチウムベンジルアミド誘導体のマイケル付加反応による光学活性β−アミノ酸の合成
0003542807.tif 000022
方法２）  β−ハイドロキシカルボン酸とｐ−アニシジンから得られるβ−ラクタム誘導体を経由するβ−アミノ酸の合成
0003542807.tif 000023
方法３）  β−ケトエステルの還元的アミノ化反応によるβ−アミノ酸の合成
方法３−１）  アンモニアを用いる還元的アミノ化反応によるβ−アミノ酸の合成
0003542807.tif 000024
方法３−２）  光学活性ベンジルアミン誘導体を用いる還元的アミノ化反応によるβ−アミノ酸の合成
0003542807.tif 000025
方法４）  β−ニトロプロピオン酸誘導体の選択的α−アルキル化反応によるβ−アミノ酸の合成
0003542807.tif 000026
方法５）  アスパラギン酸あるいはグルタミン酸誘導体によるアミノ酸Ｄ（β−あるいはγ−アミノ酸）の合成
0003542807.tif 000027
方法６）  ノルオルニチンあるいはオルニチン誘導体によるβ−あるいはγ−アミノ酸の合成
0003542807.tif 000028
前記方法１）−方法６）によって得られるアミノ酸Ｄは、例えばそれぞれアミノ酸Ａ、アミノ酸Ｂ、アミノ酸Ｃと以下のような組み合わせに従って、対応するペプチドを得た後、最終的に環化させて、本発明の環状テトラペプチド類が得られる。なお、必要により、いずれかの段階で光学分割を行ってもよい。
ペプチド合成の態様
方法ａ）
0003542807.tif 000029
方法ｂ）
0003542807.tif 000030
方法ｃ）
0003542807.tif 000031
方法ｄ）
0003542807.tif 000032
上記で、ＰおよびORはそれぞれアミノ酸のアミノ基およびカルボキシル基の保護基を示す。
上記反応スキームと後述する各製造例を参考にして、他のアミノ酸Ｄまたは対応するオキシカルボン酸を上記アミノ酸Ｄに代え、また必要により反応条件、保護基を適当に選ぶことにより、上記アミノ酸Ｄ残基が、それぞれ他のアミノ酸Ｄまたは対応するオキシカルボン酸残基に置換された環状ペプチドまたは環状デプシペプチドを得ることができる。
また、本発明の式（Ｉ）で示される環状ペプチド類の一部、例えば、次式（I a−１）
0003542807.tif 000033
で示される化合物であって、それぞれ
（ｉ）ｕが４であり、R71がイソプロピル基であり、かつQ211が（CH2）9CH（CH3）２を表す環状ペプチド（化合物番号15）；
（ii）ｕが３であり、R71がイソプロピル基であり、かつQ211が（CH2）6CH（CH3）CH2CH3を表す環状ペプチド（化合物番号31）；
（iii）ｕが３であり、R71がイソプロピル基であり、かつQ211が（CH2）8CH（CH3）２を表す環状ペプチド（化合物番号32）；そして
（iv）ｕが３であり、R71がイソプロピル基であり、かつQ211が（CH2）8CH（CH3）CH2CH3を表す環状ペプチド（化合物番号35）
（ｖ）ｕが３であり、R71がsec−ブチル基であり、かつQ211が（CH2）6CH（CH3）CH2CH3を表す環状ペプチド（化合物番号38）；
は、これらの環状ペプチド類を産生しうるロドコッカス（Rodococcus）属に属する菌株を栄養培地で培養し、培養物から前記環状ペプチド類を採取することにより製造することもできる。
前記菌株の具体的なものとしては、早池峰山付近の土壌から分離されたMer−N1033株を挙げることができる。この菌株は、下記のような菌学的性状を示すことにより、いわゆる捍菌・球菌成長周期（ロッド・コッカス・グロス・サイクル（rod−coccus  growth  cycle）型の細菌であることは明確であり、1986年ウイリアムズ・アンド・ウイルキンズ（Williams  ＆  Wilkins）社発行のバージェイズ・マニュアル・オブ・システマテイック・バクテリオロジー、第２巻（Bergey's  Manual  of  Systematic  Bacteriology,vol.2）のセクション16、マイコバクテリア（Section  16、The  My  cobacteria）及びセクション17、ノカルディオフオルムズ（Section  17、Nocardioforms）の記載と比較したところ、ロドコッカス（Rhodococcus）属の特徴と一致した。
従って本発明者らは、Mer−N1033株をロドコッカス・エスピー・Mer−N1033（Rhodococcus  sp.Mer−N1033）と命名した。なお、本菌株は、工業技術院微生物工業技術研究所（現、生命工学工業技術研究所）に、平成４年５月18日付けで受託番号微工研菌寄第12958号（FERM  Ｐ−12958）として寄託されている。その後、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブタペスト条約の規定に従い、同研究所に受託番号微工研条寄第5040号（FERM  BP−5040）として移管されている。
Mer−N1033株の菌学的性状
1.形態的性質
定常状態では球〜楕円形の約1.0〜1.2×1.5μｍの大きさの球菌状であるが、新鮮な培地に植え継ぐと速やかに約1.0〜1.2×3.0〜5.0μｍあるいはそれ以上の捍菌状に変化する。また分裂とともに２〜５個あるいはそれ以上の鎖状を示すものも現れ、長いものでは数十μｍのひも状を呈するが、分岐するものは見られない。培養が進み定常状態になると、再び球菌状に移行する。
2.各種培地上での生育
培養は全て28℃で行った。
（１）ブレイン・ハート・インフュージョン寒天培地
生育は中程度でやや黄色がかった色を呈する。粘質物も産生する。菌糸状のものは見られない。
（２）イースト・麦芽寒天培地
生育は良好でやや黄色がかった色を呈する。粘質物を多く作り、培養が古くなると固化する。菌糸状のものは見られない。
3.細胞壁成分の性状
細胞を加水分解したものをセルロース薄層クロマトグラフィーにより分析したところ、本菌の細胞壁成分のジアミノピメリン酸（diamino  pimelic  acid）の異性体型はメソ型（meso）であり、糖成分は、アラビノース（arabinose）、ガラクトース（galactose）を含んでいた。またシリカゲルクロマトグラフィーで分析したところ細胞壁中にミコール酸（mycolic  acid）を含んでいた。
上記微生物の培養方法は、原則的には一般微生物の培養方法に準ずるが、通常は液体培養による振とう培養法、通気撹拌培養法などの好気的条件下で行うのが好適である。
培養に用いられる培地としては、ロドコッカス（Rhodococcus）属に属する微生物が利用できる栄養源を含有する培地であればよく、各種の合成培地、半合成培地、天然培地などいずれも用いることができる。培地組成としては炭素源としてのグルコース、シユークロース、フルクトース、グリセリン、デキストリン、澱粉、糖密、コーン・スティープ・リカー、有機酸などを単独又は組合わせて用いることができる。窒素源としてはフアーマメディア、ペプトン、肉エキス、酵母エキス、大豆粉、カゼイン、アミノ酸、尿素などの有機窒素源、硝酸ナトリウム、硫酸アンモニウムなどの無機窒素源を単独又は組合わせて用いることができる。その他、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、リン酸塩、その他の重金属塩なども必要に応じて添加することができる。なお、発泡の著しいときは公知の各種消泡剤を適宜培地中に添加することもできるが、その添加は目的物質の生産に悪影響を与えないものとする必要がある。例えば、0.5％以下で使用することが好ましい。
培地のpHは、微生物の至適pH範囲、通常中性付近とすることが好ましい。培養温度は、微生物が良好に生育する温度、通常20〜40℃、特に好ましくは30℃付近に保つのがよい。培養時間は、液体培養の場合１〜５日間程度が好ましい。もちろん上述した各種の培養条件は、使用微生物の種類や特性、外部条件などに応じて適宜変更でき、またそれに応じて上記範囲から最適条件を選択、調整できる。
培養中の前記環状ペプチド類の蓄積量は、検定菌として、例えばカンジダ・アルビカンス（Candida  albicans）を用いた液体培養による抗菌力アッセイにより定量できる。
上記培養により生産される目的物質の分離精製は、目的物質の蓄積が最大になるときに醗酵生産物を採取する一般的方法に準じて実施することができる。すなわち、式（Ｉ−ａ−１）で示されるペプチド類のうち、前記に特定した抗生物質は、培養濾液よりも菌体中に多く含有されるので上記培養による培養液から遠心分離によって菌体を得、その菌体を例えばメタノール、アセトンなどの溶媒で抽出することにより分離採取できる。次いで、これらの抽出液から減圧下に溶媒を除いて得られた粗物質は、通常の分離精製法を用いて更に精製することができる。
例えば、非水溶性有機溶媒による抽出や、ポリスチレン系吸着樹脂、化学結合型シリカゲル、シリカゲル、活性炭などの担体を用いるカラムクロマトグラフィーによる方法である。これらの担体から目的物質を溶出させる方法は、担体の種類、性質によって異なるが、一例として、ポリスチレン系吸着樹脂の場合には、溶出溶媒として、含水アルコール、含水アセトン等を用いることができる。化学結合型シリカゲルの場合には、移動相として含水メタノール、含水アセトニトリル等を用いることができる。シリカゲルの場合には溶出溶媒として、クロロホルム、酢酸エチル、ブタノール、メタノール、水などを単独あるいは適宜組合わせた混合溶媒として用いることができる。
以上のようにして得た、本発明の環状ペプチド類は、深在性真菌症の起炎菌となるカンジダ・アルビカンス（Candida  albicans）、クリプトコッカス・ネオホルマンス（Cryptococcus  neoformans）に対して現在臨床で用いられているアンフオテリシンＢとほぼ同等の良好な抗真菌活性を示し、さらに植物病原菌であるアスペルギルス・テレウス（Aspergillus  terreus）に対しても活性を有する。しかも下記の実施例で示すように培養細胞に対する毒性がほとんどないという優れた性質を有している。
実施例
以下、具体例をしめすことによって、本発明をさらに詳細に説明するが、これらは本発明の理解をより容易にするものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものでない。
例1:メチル  ３−アミノドデカノエート（１−５）の合成（方法１−１）による）
（ａ）メチル  ２−ドデセノエート（１−3a,b）合成
0003542807.tif 000034
（カルボメトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（１−２）（50.39g）のベンゼン（420ml）溶液を窒素置換し、デカナール（１−１）（21.41g）のベンゼン（70ml）溶液を滴下し、７時間加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を減圧留去して残渣にヘキサンを加え、不溶物を濾去した。ヘキサンを減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：トルエン＝3:1→1:1）で精製し、無色油状物質としてトランス体を主成分とする（１−３）20.98g（72％）を得た。
（Ｚ）−メチル  ２−ドデセノエート（１−3a）:1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:0.88（3H,t,J＝6.8Hz）,1.26（12H,m）,1.42（2H,m）,2.64（2H,ddd,J＝15.1,7.3,1.7Hz）,3.71（3H,s）,5.76（1H,dt,J＝11.7,1.7Hz）,6.23（1H,dt,J＝11.7,7.3Hz）．
（Ｅ）−メチル  ２−ドデセノエート（１−3b）:1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:0.88（3H,t,J＝6.8Hz）,1.26（12H,m）,1.45（2H,m）,2.19（2H,ddd,J＝15.6,7.8,1.5Hz）,3.72（3H,s）,5.82（1H,dt,J＝15.9,1.7Hz）,6.23（1H,dt,J＝15.9,7.3Hz）．
（ｂ）メチル  ３−ベンジルアミノドデカノエート（１−４）の合成
0003542807.tif 000035
化合物（１−３）（19.50g）のイソプロピルアルコール（500mL）溶液にベンジルアミン（20.1mL）を加え、24時間加熱還流した。反応液にベンジルアミン（20.1mL）を追加し、さらに68時間加熱還流した。過剰の試薬を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：トルエン＝2:1→1:1次いでトルエン：酢酸エチル＝5:1）で精製し、無色油状物質として（１−４）19.07g（65％）を得た。同時に、3.48g（18％）の原料（１−３）を回収した。
（１−４）:1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:0.88（3H,t,J＝6.8Hz）,1.26（14H,m）,1.35−1.55（2H,m）,1.59（1H,br s）,2.46（2H,d,J＝6.3Hz）,3.01（1H,q,J＝6.3Hz）,3.67（3H,s）,3.78（2H,s）,7.13−7.38（5H,m）.FAB/MS:m/z320（M+＋１）．
（ｃ）メチル  ３−アミノドデカノエート（１−５）の合成
0003542807.tif 000036
化合物（１−４）（5.00g）をメタノール（200mL）に溶解し、20％Pd（OH）2/C触媒（0.50g）を加え、水素雰囲気下、室温で15.5時間撹拌した。触媒をセライト（No.545）濾去し、溶媒を減圧留去して無色油状物質として（１−５）3.42g（95％）を得た。
（１−５）:1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:0.83（3H,t,J＝6.8Hz）,1.26（14H,m）,1.33（2H,m）,1.52（2H,br s）,2.25（1H,dd,J＝15.6,8.8Hz）,2.47（1H,dd,J＝15.6,3.9Hz）,3.17（1H,m）,3.69（3H,s）.FAB/MS:m/z230（M+1＋１）．
例2:メチル  ３−アミノデカノエート（２−２）の合成（方法１−１）による）
0003542807.tif 000037
例１と同様の操作によりオクタナール（２−１）から（２−２）を合成した。
（２−２）:1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:0.88（3H,t,J＝7.2Hz）,1.23−1.40（12H,m）,2.20（2H,br s）,2.28（1H,dd,J＝15.6,8.8Hz）,2.49（1H,dd,J＝15.6,3.9Hz）,3.19（1H,m）,3.69（3H,s）．
例3:メチル  ３−アミノウンデカノエート（３−２）の合成（方法１−１）による）
0003542807.tif 000038
例１と同様の操作によりノナナール（３−１）から（３−２）を合成した。
（３−２）:1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:0.88（3H,t,J＝7.2Hz）,1.23−1.40（14H,m）,2.20（2H,br s）,2.28（1H,dd,J＝15.6,8.8Hz）,2.49（1H,dd,J＝15.6,3.9Hz）,3.19（1H,m）,3.69（3H,s）．
例4:メチル  ３−アミノテトラデカノエート（４−２）の合成（方法１−１）による）
0003542807.tif 000039
例１と同様の操作によりウンデカナール（４−１）から（４−２）を合成した。
（４−２）:1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:0.88（3H,t,J＝7.2Hz）,1.23−1.40（14H,m）,2.20（2H,br s）,2.28（1H,dd,J＝15.6,8.8Hz）,2.49（1H,dd,J＝15.6,3.9Hz）,3.19（1H,m）,3.69（3H,s）．
例5:メチル  ３−アミノ−３−（４−ブチルフェニル）プロピオネート（５−２）の合成（方法１−１）による）
0003542807.tif 000040
例１と同様の操作により４−ブチルベンズアルデヒド（５−１）から（５−２）を合成した。
（５−２）:1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:0.92（3H,t,J＝7.2Hz）,1.36（2H,m）,1.58（2H,m）,2.59（2H,d,J＝7.8Hz）,2.66（2H,m）,3.69（3H,s）,4.39（1H,t,J＝7.2Hz）,7.15（2H,d,J＝7.8Hz）,7.26（2H,d,J＝7.8Hz）．
例6:（Ｒ）−メチル−３−アミノドデカノエート（６−３）の合成（方法１−２）による）
（ａ）メチル（3R,αＲ）−およびメチル（3S,αＲ）−３−（α−メチルベンジルアミノ）デドカノエート（６−2a,b）の合成
0003542807.tif 000041
例１で得たメチル  ２−ドデセノエート（１−３）（675mg）および（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（６−１）（1.932g）の混合物を100℃の油浴上で69時間加熱撹拌後、過剰の（６−１）を減圧留去した。粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝10:1→4:1）で精製し、流出順に無色油状物質として（６−2a）236mg（22％）および（６−2b）288mg（27％）を得た。
メチル（3R,αＲ）−３−（α−メチルベンジルアミノ）ドデカノエート（６−2a）:1H−NMR（CDCl3）δ:0.88（3H,t,J＝6.8Hz）,1.10−1.40（14H,m）,1.31（3H,d,J＝6.8Hz）,1.50（2H,m）,2.38（1H,dd,J＝13.7,5.8Hz）,2.45（1H,dd,J＝14.7,5.9Hz）,2.76（1H,m）,3.66（3H,s）,3.86（1H,q,J＝6.7Hz）,7.20−7.37（5H,m）．
メチル（3S,αＲ）−３−（α−メチルベンジルアミノ）ドデカノエート（６−2b）:1H−NMR（CDCl3）δ:0.88（3H,t,J＝6.8Hz）,1.10−1.40（14H,m）,1.31（3H,d,J＝6.8Hz）,1.48（2H,m）,2.28（1H,dd,J＝14.6,7.8Hz）,2.36（1H,dd,J＝15.1,4.9Hz）,2.78（1H,m）,3.62（3H,s）,3.88（1H,q,J＝6.5Hz）,7.20−7.33（5H,m）．
（ｂ）メチル（3R）−３−アミノドデカノエート（６−３）の合成
0003542807.tif 000042
化合物（６−2a）2.40gのエタノール（10mL）溶液に、20％Pd（OH）2/C（400mg）を加え、７気圧の水素気流下16時間撹拌した。触媒を濾去、溶媒を減圧留去し無色油状物質として（６−３）1.70g（定量的）を得た。
（６−３）:1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:0.88（3H,t,J＝6.8Hz）,1.26（14H,m）,1.33（2H,m）,1.52（2H,br s）,2.25（1H,dd,J＝15.6,8.8Hz）,2.47（1H,dd,J＝15.6,3.9Hz）,3.17（1H,m）,3.69（3H,s）．
例7:メチル（3R,αＲ）−およびメチル（3S,αＲ）−３−（α−メチルベンジルアミノ）ドデカノエート（６−2a,b）の合成（方法１−３）による）
0003542807.tif 000043
光学活性ベンジルアミン（６−１）（2.6mL）およびトリエチルアミン（4.2mL）の無水THF（20mL）溶液を窒素雰囲気下で氷冷しながら、トリメチルクロルシラン（3.1mL）を滴下後、室温で１時間撹拌した。生成したトリエチルアミンの塩酸塩を窒素雰囲気下でセライトを用いて濾去した。得られた母液（７−１）を−75℃に冷却し、1.64M  ブチルリチウ  ヘキサン溶液（12.2mL）を10分間かけて加え、30分間撹拌後、不飽和エステル（１−３）（2.13g）の無水THF（6mL）溶液を加えた。同温度で30分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温に戻し、エーテル（100mL）で抽出した。エーテル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧流去し、淡黄色油状物質（4.26g）を得た。粗成生物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝20:1→16:1）で精製し、無色油状物質として流出順に（６−2a）0.94g（28％）、（６−2a）および（６−2b）の混合物0.46g（14％）、および（６−2b）0.23g（７％）を得た。
例8:エチル（Ｒ）−３−アミノテトラデカノエート（８−８）の合成（方法２）による）
（ａ）（Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−ハイドロキシテトラデカンアミド（８−３）の合成
0003542807.tif 000044
（Ｓ）−β−ハイドロキシミリスチン酸（８−１）（2.18g）およびｐ−アニシジン（８−２）（1.21g）の塩化メチレン（50mL）溶液にジイソプロピルエチルアミン（3.5mL）およびビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（BOPCl、2.51g）を加え、室温で３時間撹拌した。クロロホルム−メタノール（9:1）で不溶物を溶解した後、1M塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム：アセトン＝50:1）で精製し、無色粉末として（８−３）2.98g（96％）を得た。
（８−３）:mp 127.0−129.0℃.1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:0.88（3H,t,J＝7.2Hz）,1.26（br s）,1.50（2H,m）,2.44（1H,dd,J＝15.6,9.8Hz）,2.53（1H,dd,J＝15.6,2.4Hz）,3.17（1H,br s）,3.79（3H,s）,4.09（1H,br s）,6.82（2H,d,J＝9.3Hz）,7.39（2H,d,J＝9.3Hz）,7.63（1h,br s）．
（ｂ）（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−４−ウンデカニルアゼチジン−２−オン（８−４）の合成
0003542807.tif 000045
化合物（８−３）（2.66g）およびトリフェニルホスフィン（2.41g）の無水THF（130mL）溶液に、窒素雰囲気下でジエチルアゾジカルボキシラート（DEAD、2.41g）の無水THF（5mL）溶液を滴下し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣にヘキサンを加え、不溶物を濾去し、ヘキサンを減圧留去した。この操作を３回繰り返した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9:1）で精製し、無色個体として（８−４）1.16g（46％）を得た。
（８−４）:mp 42−44℃．［α］Ｄ−67.9゜（Ｃ＝1.1,メタノール）.1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:0.88（3H,t,J＝7.2Hz）,1.26（br s）,1.50（2H,m）,2.06（1H,m）,2.71（1H,dd,J＝15.1,2.0Hz）,3.15（1H,dd,J＝15.1,2.0Hz）,3.79（3H,s）,4.01（1H,m）,6.87（2H,d,J＝9.3Hz）,7.31（2H,d,J＝9.3Hz）.EI/MS:m/z331（M+）.Anal.Calcd for C21H33NO2:C,76.09;H,10.03;N,4.23.Found:C,75.87;H,10.18;N,4.11.
（ｃ）（Ｒ）−４−ウンデカニルアゼチジン−２−オン（８−５）の合成
0003542807.tif 000046
化合物（８−４）（1.10g）のアセトニトリル（50mL）溶液に、セリウム（IV）アンモニウムニトレート（CAN、5.4g）を水（15mL）に溶かした溶液を滴下し、30分間撹拌した。反応液に酢酸エチル−水を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝50:1）で精製し、無色粉末として（８−５）506mg（68％）を得た。
（８−５）:mp 58−59℃.1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:0.88（3H,t,J＝7.2Hz）,1.26（br s）,1.62（2H,m）,2.56（1H,m）,3.06（1H,ddd,J＝14.7,4.9,2.0Hz）,3.60（1H,m）,5.86（1H,br s）.FAB/MS:m/z226（M+＋１）.Anal.Calcd for C14H27NO:C,74.61;H,12.04;N,6.19.Found:C,74.37;H,12.53;N,6.16.
（ｄ）（Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ウンデカニルアゼチシン−２−オン（８−６）の合成
0003542807.tif 000047
化合物（８−５）（500mg）、トリエチルアミン（451μＬ）、ジ−tert−ブチルジカーボネート（Boc2O,749μＬ）、および４−ジメチルアミノピリジン（DMAP,280mg）を塩化メチレン（10mL）に溶かし、室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝8:1）で精製し、無色油状物質として（８−６）723mg（定量的）を得た。
（８−６）:1H−NMR（400MHz,CDCl3）:0.88（3H,t,J＝7.2Hz）,1.26（br s）,1.50−1.60（2H,m）,2.08（1H,m）,2.58（1H,dd,J＝16.1,3.4Hz）,3.05（1H,dd,J＝16.1,5.9Hz）,3.92（1H,m）．
（ｅ）エチル（Ｒ）−３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）テトラデカノエート（８−７）の合成
0003542807.tif 000048
化合物（８−６）（710mg）のエタノール（10mL）溶液に、氷冷下ナトリウムエトキサイド（118mg）を加え、同温で30分間撹拌した。1N塩酸（3mL）を加えた後、さらに1N塩酸−酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、無色油状物質として（８−７）770mg（95％）を得た。
（８−７）:1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:0.88（3H,t,J＝7.2Hz）,1.26（br s）,1.43（9H,s）,1.48（2H,m）,2.50（2H,m）,3.89（1H,m）,4.14（2H,q,J＝7.3Hz）,4.92（1H,m）．
（ｆ）エチル（Ｒ）−３−アミノテトラデカノエート（８−８）の合成
0003542807.tif 000049
化合物（８−７）（765mg）の塩化メチレン（10mL）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸（1mL）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に錯酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10:1）で精製し、無色油状物質として（８−８）520mg（93％）を得た。
（８−８）：［α］Ｄ−10.5゜（Ｃ＝1.3,メタノール）.1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:0.88（3H,t,J＝7.2Hz）,1.26（br s）,1.58（2H,m）,2.25（1H,dd,J＝15.6,8.8Hz）,2.46（1H,dd,J＝15.6,3.9Hz）,3.17（1H,m）,4.15（2H,q,J＝7.3Hz）．
例9:エチル（Ｓ）−３−アミノテトラデカノエート（９−７）の合成（方法２）による）
（ａ）（Ｒ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−ハイドロキシテトラデカンアミド（９−２）の合成
0003542807.tif 000050
（Ｒ）−β−ハイドロキシミリスチン酸（９−１）（2.18g）およびｐ−アニシジン（８−２）（1.21g）の塩化メチレン（50mL）溶液にジイソプロピルエチルアミン（3.5mL）およびBOPCl（2.51g）を加え、室温で３時間撹拌した。クロロホルム−メタノール（9:1）で不溶物を溶解した後、1M塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム：アセトン＝50:1）で精製し、無色粉末として（９−２）3.04g（98％）を得た。
（９−２）:mp 128.0−130.0℃.1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:0.88（3H,t,J＝7.2Hz）,1.26（br s）,1.50（2H,m）,2.44（1H,dd,J＝15.6,9.8Hz）,2.53（1H,dd,J＝15.6,2.4Hz）,3.17（1H,br s）,3.79（3H,s）,4.09（1H,br s）,6.82（2H,d,J＝9.3Hz）,7.39（2H,d,J＝9.3Hz）,7.63（1H,br s）．
（ｂ）（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−４−ウンデカニルアゼチジン−２−オン（９−３）の合成
0003542807.tif 000051
化合物（９−２）（2.64g）およびトリフェニルホスフィン（2.40g）の無水THF（130mL）溶液に、窒素雰囲気下でDEAD（1.3mL）の無水THF（10mL）溶液を滴下し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣にヘキサンを加え、不溶物を濾去し、ヘキサンを減圧留去した。この操作を３回繰り返した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9:1）で精製し、無色個体として（９−３）1.15g（46％）を得た。
（９−３）:mp 42−44℃．［α］Ｄ＋67.6゜（Ｃ＝1.0,メタノール）.1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:0.88（3H,t,J＝7.2Hz）,1.26（br s）,1.50（2H,m）,2.06（1H,m）,2.71（1H,dd,J＝15.1,2.0Hz）,3.15（1H,dd,J＝15.1,2.0Hz）,3.79（3H,s）,4.01（1H,m）,6.87（2H,d,J＝9.3Hz）,7.31（2H,d,J＝9.3Hz）.EI/MS:m/z331（M+）.Anal.Calcd for C21H33NO2:C,76.09;H,10.03;N,4.23.Found:C,76.05;H,10.60;N,4.28.
（ｃ）（Ｓ）−４−ウンデカニルアゼチジン−２−オン（９−４）の合成
0003542807.tif 000052
化合物（９−３）（500mg）のアセトニトリル（25mL）溶液に、CAN（1.7g）を水（8mL）に溶かした溶液を滴下し、30分間撹拌した。反応液に酢酸エチル−水を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝50:1）で精製し、無色粉末として（９−４）200mg（59％）を得た。
（９−４）:mp 59−59℃.1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:0.88（3H,t,J＝7.2Hz）,1.26（br s）,1.62（2H,m）,2.56（1H,m）,3.06（1H,ddd,J＝14.7,4.9,2.0Hz）,3.60（1H,m）,5.86（1H,br s）.FAB/MS:m/z226（M+＋１）．
（ｄ）（Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ウンデカニルアゼチジン−２−オン（９−５）の合成
0003542807.tif 000053
化合物（９−４）（200mg）、トリエチルアミン（200μＬ）、Boc2O（306μＬ）、およびDMAP（110mg）を塩化メチレン（5mL）に溶かし、室温で21時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝8:1）で精製し、無色油状物質として（８−６）241mg（84％）を得た。
（９−５）:1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:0.88（3H,t,J＝7.2Hz）,1.26（br s）,1.50−1.60（2H,m）,2.08（1H,m）,2.58（1H,dd,J＝16.1,3.4Hz）,3.05（1H,dd,J＝16.1,5.9Hz）,3.92（1H,m）．
（ｅ）エチル（Ｓ）−３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）テトラデカノエート（９−６）の合成
0003542807.tif 000054
化合物（９−５）（240mg）のエタノール（5mL）溶液に、氷冷下ナトリウムエトキサイド（51mg）を加え、同温で２時間撹拌した。1M塩酸（1mL）を加えた後、さらに1N塩酸−酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、無色油状物質として（９−６）275mg（定量的）を得た。
（９−６）:1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:0.88（3H,t,J＝7.2Hz）,1.26（br s）,1.43（9H,s）,1.48（2H,m）,2.50（2H,m）,3.89（1H,m）,4.14（2H,q,J＝7.3Hz）,4.92（1H,m）．
（ｆ）エチル（Ｒ）−３−アミノテトラデカノエート（９−７）の合成
0003542807.tif 000055
化合物（９−６）（265mg）の塩化メチレン（10mL）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸（1mL）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10:1）で精製し、無色油状物質として（９−７）200mg（定量的）を得た。
（９−７）：［α］Ｄ＋10.1゜（Ｃ＝1.0,メタノール）.1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:0.88（3H,t,J＝7.2Hz）,1.26（br s）,1.58（2H,m）,2.25（1H,dd,J＝15.6,8.8Hz）,2.46（1H,dd,J＝15.6,3.9Hz）,3.17（1H,m）,4.15（2H,q,J＝7.3Hz）．
例10:メチル  ３−アミノ−2,2−ジフルオロドデカノエート（10−６）の合成（方法２）による）
（ａ）エチル  2,2−ジフルオロ−３−ハイドロキシドデカノエート（10−２）の合成
0003542807.tif 000056
亜鉛末（3.9g）を無水THF（100mL）に懸濁し、加熱還流しながら、デカナール（１−１）（7.7g）およびエチル  ブロモジフルオロアセテート（10−１）（12.0g）を同時に滴下した。30分間還流後、溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン）で精製し、無色油状物質として（10−２）6.4g（46％）を得た。
（10−２）:1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:0.88（3H,t,J＝7.2Hz）,1.27（br）,1.37（3H,t,J＝7.3Hz）,1.50−1.70（ｍ）,2.02（1H,d,J＝7.8Hz）,4.03（1H,m）,4.36（2H,q,J＝7.3Hz）．
（ｂ）Ｎ−（４−メトキシフェニル）−2,2−ジフルオロ−３−ハドロキシドデカンアミド（10−３）の合成
0003542807.tif 000057
化合物（10−２）（2.7g）のエタノール（20mL）溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液（10mL）を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を留去後、1N塩酸−酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、無色ワックス状物質（2.6g）を得た。
本化合物およびｐ−アニシジン（８−２）（1.3g）の塩化メチレン（50mL）溶液にジイソプロピルエチルアミン（2.0mL）およびBOPCl（2.7g）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝50:1）で精製し、無色粉末として（10−３）2.53g（74％）を得た。
（10−３）:mp 110.0−111.0℃.1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:0.88（3H,t,J＝7.2Hz）,1.27（br）,1.50−1.70（ｍ）,2.51（1H,d,J＝5.8Hz）,3.81（3H,s）,4.17（1H,m）,6.90（2H,d,J＝8.5Hz）,7.47（2H,d,J＝8.5Hz）,7.97（1H,br s）.EI/MS:m/z357（M+）.Anal.Calcd for C19H29F2NO3:C,68.85;H,8.18;N,3.92;F,10.63.Found:C,63.99;H,8.13;N,3.94;F,10.47.
（ｃ）3,3−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−４−ノニルアゼチジン−２−オン（10−４）の合成
0003542807.tif 000058
化合物（10−３）（2.5g）およびトリフェニルホスフィン（2.2g）の無水THF（30mL）溶液に、窒素雰囲気下でDEAD（1.2mL）の無水THF（10mL）溶液を滴下し、室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、無色油状物質として（10−４）2.51g（定量的）を得た。
（10−４）:1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:0.88（3H,t,J＝7.2Hz）,1.26−1.50（ｍ）,1.73（2H,m）,2.02（2H,m）,3.81（3H,s）,4.34（1H,m）,6.92（2H,d,J＝8.8Hz）,7.34（2H,d,J＝8.8Hz）．
（ｄ）メチル  2,2−ジフルオロ−３−（４−メトキシフェニルアミノ）ドデカノエート（10−５）の合成
0003542807.tif 000059
化合物（10−４）（2.5g）のメタノール（50mL）溶液に、氷冷下ナトリウムメトキサイド（400mg）を加え、同温で１時間撹拌した。1M塩酸（10mL）を加えた後、減圧で濃縮し、1N塩酸−酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、無色油状物質として（10−５）2.7g（定量的）を得た。
（10−５）:1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:0.88（3H,t,J＝7.2Hz）,1.22−1.28（ｍ）,1.43（2H,m）,1.80（1H,m）,3.71（3H,s）,3.74（3H,s）,3.90（1H,m）,6.60（2H,d,J＝8.8Hz）,6.75（2H,d,J＝8.8Hz）．
（ｅ）メチル  ３−アミノ−2,2−ジフルオロドデカノエート（10−６）の合成
0003542807.tif 000060
化合物（10−５）（1.43g）のアセトニトリル（40mL）溶液に、CAN（8.8g）を水（20mL）に溶かした溶液を氷冷下滴下し、同温で30分間撹拌した。反応液に酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をTHF（50mL）に溶かし、Boc2O（4.0mL）を加えた後３時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝50:1）で精製し、無色油状物質として（10−６）を得た。
本化合物の塩化メチレン（15mL）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸（2mL）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、トルエンを加え再び減圧留去した。残渣に酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、淡黄色油状物質として（10−６）649mg（61％）を得た。
（10−６）:1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:0.88（3H,t,J＝7.2Hz）,1.26−1.30（ｍ）,1.56（2H,m）,3.19（1H,m）,3.89（3H,s）．
例11:メチル  ３−アミノ−10−フェニルデカノエート（11−３）の合成（方法３−１）による）
（ａ）メチル  ３−オキソ−10−フェニルデカノエート（11−２）の合成
0003542807.tif 000061
８−フェニルオクタン酸（11−１）（833mg）およびメルドラム酸（654mg）をTHF（20mL）に溶解し、トリエチルアミン（630μＬ）、DMAP（461mg）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（WSCD−HCl、870mg）を順次加え、室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に酢酸エチル／水を加え、有機層を1N塩酸、水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をメタノール（20mL）に溶解し、1.5時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）で精製し、淡黄色油状物質として（11−２）516mg（49％）を得た。
（11−２）:1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:1.30（6H,m）,1.56（4H,m）,2.52（1H,t,J＝7.3Hz）,2.59（1H,t,J＝7.8Hz）,3.43（2H,s）,3.73（3H,s）,7.15−7.29（5H,m）．
（ｂ）メチル  ３−アミノ−10−フェニルデカノエート（11−３）の合成
0003542807.tif 000062
化合物（11−２）（516mg）を2N  アンモニア  メタノール溶液（10mL）に溶解し、水素化シアノホウ素ナトリウム（120mg）を加え、室温で６日間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に1N塩酸−酢酸エチルを加え、水層を分取し、有機層を1N塩酸で抽出した。合わせた水層を炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、無色油状物質として（11−３）420mg（81％）を得た。
（11−３）:1H−NMR（CDCl3）δ:1.32（10H,m）,1.56（2H,m）,2.25（1H,dd,J＝15.6,9.3Hz）,2.46（1H,dd,J＝15.6,3.9Hz）,2.59（2H,t,J＝7.8Hz）,3.16（1H,m）,3.69（3H,s）,7.15−7.29（5H,m）．
例12:メチル  ３−アミノ−８−ベンゾイルアミノオクタノエート（12−２）の合成（方法３−１）による）
0003542807.tif 000063
例11と同じ操作により６−ベンゾイルアミノヘキサン酸（12−１）からメチル  ３−アミノ−８−ベンゾイルアミノオクタノエート（12−２）を合成した。
（12−２）:1H−NMR（CDCl3）δ:1.40（8H,m）,1.56（2H,m）,2.27（1H,dd,J＝15.6,8.8Hz）,2.47（1H,dd,J＝15.6,3.9Hz）,2.59（2H,t,J＝7.8Hz）,3.18（1H,m）,3.46（2H,dd,J＝13.2,7.3Hz）,3.69（3H,s）,7.41−7.50（3H,m）,7.75（2H,m）．
例13:エチル  ３−アミノヘキサノエート（13−２）の合成（方法３−１）による）
0003542807.tif 000064
例11と同じ操作によりエチル  ３−オキソヘキサノエート（13−１）からエチル  ３−アミノヘキサノエート（13−２）を合成した。
（13−２）:1H−NMR（CDCl3）δ:0.88（3H,t,J＝7.3Hz）,1.28（3H,t,J＝7.3Hz）,1.41（2H,m）,1.52（2H,m）,2.48（1H,dd,J＝17.4,8.3Hz）,2.61（1H,dd,J＝17.4,3.9Hz）,3.36（1H,m）,4.18（2H,q,J＝7.3Hz）,4.58（2H,br）．
例14:エチル  ３−アミノ−４−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）ブタノエート（14−４）の合成（方法３−２）による）
（ａ）エチル  ４−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−３−オキソブタノエート（14−２）の合成
0003542807.tif 000065
２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−酢酸（14−１）（6.2g）およびメルドラム酸（5.0g）の塩化メチレン（100ml）溶液に、氷冷下でDMAP（4.3g）およびWSCD−HCl（8.0g）を加えた後、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチル−1N塩酸を加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を得た。
得られた残渣をエタノール（200mL）に溶解し、3.5時間加熱還流後、溶媒を減圧留去した。粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム）で精製し、無色油状物質として（14−２）6.99g（81％）を得た。
（14−２）:1H−NMR（CDCl3）δ:1.28（3H,t,J＝7.3Hz）,3.38（3H,s）,3.55（4H,m）,3.67（6H,m）,4.20（4H,m）．
（ｂ）エチル  ４−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−３−（（αＲ）−α−メチルベンジルアミノ）ブタノエート（14−3a,b）の合成
0003542807.tif 000066
化合物（14−２）（6.99g）、光学活性ベンジルアミン（６−１）（5.1g）、およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（PPTS,350mg）のベンゼン（100ml）溶液を、Dean−Stark装置で脱水しながら、1.5時間加熱した。反応液に酢酸エチルを加え、水、冷1N塩酸、および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：アセトン＝98:2）で精製し、黄色油状物質（5.77g）を得た。得られた粗生成物のメタノール（30ml）溶液にブロモクレゾールグリーンを加え、溶液が黄色になるまで（pH4）塩酸−ジオキサン溶液を加えた。次いで、水素化シアノホウ素ナトリウム（1.0g）を加え、反応液が黄色を保つように塩酸−ジオキサン溶液を加えながら2.5時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応液が青色となるまで加えた。エーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテルを減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝20:7）で精製し、第一画分より黄色油状物質として（14−3a）1.7g,（17％）、第二画分より黄色油状物質として（14−3a）およびそのジアステレオマー（14−3b）の混合物（450mg,5％）、第三画分より黄色油状物質として（14−3b）980mg（10％）を得た。
（14−3a）:1H−NMR（CDCl3）δ:1.20（3H,t,J＝7.3Hz）,1.31（3H,d,J＝6.8Hz）,2.38（2H,m）,3.03（1H,m）,3.38（3H,s）,3.40−3.65（10H,m）,3.91（1H,q,J＝6.4Hz）,4.07（2H,m）,7.20−7.35（5H,m）．
（14−3b）:1H−NMR（CDCl3）δ:1.25（3H,t,J＝7.3Hz）,1.33（3H,d,J＝6.8Hz）,2.46（2H,m）,3.35−3.65（13H,m）,3.87（1H,q,J＝6.8Hz）,4.12（2H,q,J＝7.3Hz）,7.20−7.35（5H,m）．
（ｃ）エチル  ３−アミノ−４−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）ブタノエート（14−４）の合成
0003542807.tif 000067
化合物（14−3a）（1.7g）のエタノール（15ml）溶液に、20％Pd（OH）2/C（300mg）を加え、７気圧の水素気流下20時間撹拌した。触媒を濾去、溶媒を減圧留去し無色油状物質として（14−４）1.14g（定量的）を得た。
（14−４）:1H−NMR（CDCl3）δ:1.26（3H,t,J＝7.3Hz）,2.31（1H,dd,J＝13.2,8.3Hz）,2.48（1H,dd,J＝13.2,3.9Hz）,3.30−3.70（H,m）,4.15（2H,q,J＝7.3Hz）．
例15:メチル  ３−アミノメチルデカノエート（15−４）の合成（方法４）による）
（ａ）メチル  ３−ニトロプロピオネート（15−２）の合成
0003542807.tif 000068
３−ニトロプロピオン酸（15−１）（10.0g）をメタノール（160ml）に溶解し、硫酸（2ml）を加え、6.5時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣にエーテル−水を加え、有機層を分取し、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
エーテルを減圧留去し、無色油状物質として（15−２）6.9g（62％）を得た。
（15−２）:1H−NMR（CDCl3）δ:3.00（2H,t,J＝6.4Hz）,3.75（3H,s）,4.66（2H,d,J＝6.4Hz）．
（ｂ）メチル  ２−ニトロメチルデカノエート（15−３）の合成
0003542807.tif 000069
窒素雰囲気下、−45℃でジイソプロピルアミン（3.6ml）のTHF（40mL）−1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−２（1H）−ピリミドン（DMPU,20mL）溶液に、1.6Mブチルリチウム  ヘキサン溶液（6mL）を加えた。10分間撹拌後、−78℃に冷却し、（15−２）（1.2mL）を加え、同温にて１時間撹拌し、１−ヨードオクタン（2.6ml）を加え、徐々に−25℃まで昇温した。反応液に酢酸（4ml）、次いで水（10ml）を加え、室温まで昇温後、エーテル抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテルを減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン）で精製し、無色油状物質として（15−３）2.3g（84％）を得た。
（15−３）:1H−NMR（CDCl3）δ:0.88（3H,t,J＝7.0Hz）,1.26（H,br）,1.50−1.70（H,m）,3.75（3H,s）,4.42（1H,dd,J＝14.3,4.8Hz）,4.74（1H,dd,J＝14.3,9.3Hz）．
（ｃ）メチル  ２−アミノメチルデカノエート（15−４）の合成
0003542807.tif 000070
化合物（15−３）（1.16g）の酢酸（5ml）溶液に亜鉛末（スパーテルで一杯）を加え、室温で1.5時間、激しく撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、セライトで不溶物を濾去し、エタノールで洗浄した。得られた濾液を減圧留去し、無色油状物質として（15−４）812mg（80％）を得た。
（15−４）:1H−NMR（CDCl3）δ:0.88（3H,t,J＝7.0Hz）,1.26（br）,1.40−1.70（ｍ）,2.36（br）,2.54（1H,m）,2.88（1H,dd,J＝13.1,4.4Hz）,2.95（1H,m）,3.71（3H,s）．
例16:メチル  ３−アミノメチルデカノエート（15−４）の合成（方法４）による）
（ａ）（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−ノニルアミノカルボニル−β−アラニン  tert−ブチル  エステル（16−３）の合成
0003542807.tif 000071
ノニルアミン（16−１）（222mg）およびＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスラギン酸β−tert−ブチル  エステル（16−２）（Ｚ−Asp（OtBu）−OH、500mg）をTHF（20mL）に溶解し、氷冷下HOBt（230mg）、トリエチルアミン（645μＬ）、およびWSCD−HCl（327mg）を加え、室温で21時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣に酢酸エチル−1N塩酸を加え、有機層を分離後、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、無色アモルファスとして（16−３）668mg（96.1％）を得た。
（16−３）:1H−NMR（CDCl3）δ:0.88（3H,t,J＝7.2Hz）,1.25（br）,1.43（9H,s）,1.61（2H,br）,2.59（1H,dd,J＝17.1,3.9Hz）,3.22（2H,m）,4.47（1H,m）,5.13（2H,s）,5.97（1H,br s）,6.47（1H,br s）,7.36（5H,m）．
（ｂ）（Ｓ）−３−ノニルアミノカルボニル−β−アラニン  tert−ブチル  エステルの合成（16−４）
0003542807.tif 000072
化合物（16−３）（610mg）をメタノール（10mL）に溶解し、10％Pd/C（50％wet,100mg）を用いて、室温で4.5時間接触還元した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、無色油状物質として（16−４）413mg（97％）を得た。
（16−４）:1H−NMR（CDCl3）δ:1.32（10H,m）,1.56（2H,m）,2.25（1H,dd,J＝15.6,9.3Hz）,2.46（1H,dd,J＝15.6,3.9Hz）,2.59（2H,t,J＝7.8Hz）,3.16（1H,m）,3.69（3H,s）,7.15−7.29（5H,m）．
例17:シクロ［グリシル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニル］（17−12）の合成（方法ａ）による）
（ａ）Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニン  メチル  エステル（17−2a）およびＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリル−（Ｓ）−３−ノニル−β−アラニン  メチル  エステル（17−2b）の合成
0003542807.tif 000073
例１で得られたβ−アミノエステル（１−５）（3.22g）およびＮ−tertブトキシカルボニル−Ｌ−バリン（17−１）（3.36g）の塩化メチレン（80mL）溶液を窒素雰囲気下−20℃に冷却し、WSCD−HCl（4.04g）の塩化メチレン（50ml）溶液を加え、同温で３時間、室温で15.5時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、10％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、無色固体として7.11gのジアステレオマー混合物（17−２）を得た。これをヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、無色固体として1.19g（20％）の（17−2a）を得た。さらに、母液から二番晶0.408（７％）を得、合わせて（17−2a）を1.59g（26％）を得た。
また、再結晶濾液を減圧濃縮して無色油状物質として（17−2b）を得た。
（17−2a）:mp 106.0−107.0℃．［α］Ｄ＋12.04゜（ｃ＝0.525,クロロホルム）.1H−NMR（CDCl3）δ:0.88（3H,t,J＝7.3Hz）,0.89（3H,d,J＝6.3Hz）,0.96（3H,d,J＝6.3Hz）,1.24（14H,m）,1.44（9H,s）,1.53（2H,m）,2.13（1H,m）,2.54（2H,br s）,3.68（3H,s）,3.87（1H,m）,4.21（1H,m）,5.04（1H,m）,6.34（1H,m）.FAB/MS:m/z429（MH+）．
（17−2b）:1H−NMR（CDCl3）δ:0.88（3H,t,J＝7.3Hz）,0.90（3H,d,J＝7.0Hz）,0.95（3H,d,J＝7.0Hz）,1.24（14H,m）,1.44（9H,s）,1.52（2H,m）,2.13（1H,m）,2.53（2H,t,J＝5.5Hz）,3.67（3H,s）,3.84（1H,dd,J＝8.8,5.9Hz）,4.23（1H,m）,5.05（1H,br s）,6.37（1H,br s）.FAB/MS:m/z429（MH+）．
（ｂ）Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニン  メチル  エステル  トリフルオロ酢酸塩（17−３）の合成
0003542807.tif 000074
ジペプチド（17−2a）（0.50g）の塩化メチレン（5mL）溶液を氷冷し、TFA（5mL）を加えた後、同温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、さらにトルエンおよびクロロホルムで共沸し、無色油状物質として0.51g（99％）の（17−３）を得た。
（17−３）：［α］Ｄ＋17.88゜（ｃ＝2.08,クロロホルム）.1H−NMR（CDCl3）δ:0.87（3H,t,J＝6.8Hz）,1.05（3H,d,J＝6.8Hz）,1.07（3H,d,J＝6.8Hz）,1.24（14H,m）,1.52（2H,m）,2.20（1H,m）,2.50（1H,dd,J＝16.1,6.3Hz）,2.51（1H,dd,J＝16.1,6.3Hz）,3.64（3H,s）,3.98（1H,br s）,4.23（1H,m）,7.39（1H,br s）,7.83（1H,br s）.FAB/MS:m/z329（MH+）．
（ｃ）Ｎ−tert−ブトキシカルボニルグリシル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン  メチル  エステル（17−６）の合成
0003542807.tif 000075
Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン  メチル  エステル（17−５）（10.04g）を塩化メチレン（300mL）に懸濁させ、窒素雰囲気下−20℃に冷却し、トリエチルアミン（10.6mL）およびTHF（300mL）を加えた後、Ｎ−tert−ブトキシカルボニルグリシン（17−４）（5.32g）、HOBt（4.92g）、およびWSCD−HCl（6.98g）を加えた。懸濁液のままであったのでDMF（300mL）を追加し、同温で1.5時間、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル−水を加え、有機層を10％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝50:1,v/v）で精製し、無色油状物質として8.04g（59％）の（17−６）を得た。
（17−６）:1H−NMR（CDCl3）δ:1.30−1.60（4H,m）,1.48（9H,s）,1.62−1.80（1H,m）,1.80−1.95（1H,m）,3.19（2H,m）,3.75（3H,s）,3.85（2H,br s）,4.61（1H,m）,5.13（2H,s）,5.60（1H,m）,5.77（1H,br t,J＝5.6Hz）,7.35（1H,m）,7.38（5H,m）．
（ｄ）Ｎ−tert−ブトキシカルボニルグリシル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン（17−７）の合成
0003542807.tif 000076
ジペプチド（17−６）（8.03g）を0.1N水酸化リチウム  THF−メタノール−水（3:1:1,v/v）溶液（300mL）に溶かし、室温で５時間撹拌した。THFおよびメタノールを減圧留去後、氷冷下1N塩酸で約pH3とし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、無色油状物質として6.91g（89％）の（17−７）を得た。
（17−７）:1H−NMR（CDCl3）δ:1.30−1.55（4H,m）,1.42（9H,s）,1.63−1.80（1H,m）,1.80−1.95（1H,m）,3.16（2H,m）,3.70−3.81（1H,m）,3.81−3.95（1H,m）,4.50−4.68（1H,m）,5.07（2H,s）,5.22（1H,br s）,5.60（1H,m）,7.21（1H,m）,7.33（5H,m）．
（ｅ）Ｎ−tert−ブトキシカルボニルグリシル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニン  メチル  エステル（17−８）の合成
0003542807.tif 000077
ジペプチド（17−３）（510mg）をTHF（40mL）に溶解し、窒素雰囲気下−５℃でトリエチルアミン（0.48mL）、ジペプチド（17−７）（605mg）のTHF（20mL）溶液、HOBt（234mg）、次いでWSCD−HCl（331mg）を加え、同温で１時間、室温で1.5時間撹拌した。反応液を減圧留去し、残渣に酢酸エチル−水を加え、有機層を10％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、無色固体として0.87g（定量的）の（17−８）を得た。
（17−８）mp 143.0−145.0℃．［α］Ｄ−2.87゜（ｃ＝1.03,クロロホルム）.1H−NMR（CDCl3）δ:0.87（3H,t,J＝6.8Hz）,0.88（3H,d,J＝6.8Hz）,0.92（3H,d,J＝6.8Hz）,1.20−1.32（14H,m）,1.44（9H,s）,1.34−1.60（4H,m）,1.60−1.78（3H,m）,1.78−1.92（1H,m）,2.20（2H,m）,3.19（2H,m）,3.63（3H,s）,3.84（1H,m）,4.18−4.32（2H,m）,4.45−4.55（1H,m）,5.10（2H,m）,5.25（1H,br s）,5.39（1H,br s）,6.61（1H,br s）,6.74（1H,br s）,7.30（1H,br s）,7.34（5H,m）.FAB/MS:m/z748（MH+）．
（ｆ）Ｎ−tert−ブトキシカルボニルグリシル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニン（17−９）の合成
0003542807.tif 000078
テトラペプチド（17−８）（0.87g）を0.1N水酸化リチウム  THF−メタノール−水（3:1:1,v/v）溶液（30mL）に溶かし、室温で23時間撹拌した。THFおよびメタノールを減圧留去後、氷冷下0.1N塩酸で約pH4とし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10:1→5:1,v/v）で精製し、無色固体として0.63g（74％）の（17−９）を得た。
（17−９）:mp 163.0−164.0℃．［α］Ｄ−14.87゜（ｃ＝1.03,クロロホルム：メタノール＝10:1,v/v）.1H−NMR（CDCl3）δ:0.88（3H,t,J＝6.8Hz）,0.94（3H,d,J＝6.8Hz）,0.95（3H,d,J＝6.8Hz）,1.22−1.34（16H,m）,1.45（9H,s）,1.46−1.57（4H,m）,1.60−1.73（1H,m）,1.73−1.88（1H,m）,2.10（1H,m）,2.40（2H,m）,3.13（2H,m）,3.77（2H,br s）,4.09（1H,m）,4.18（1H,m）,4.38（1H,m）,5.07（2H,s）,7.33（5H,m）.FAB/MS:m/z734（MH+）．
（ｇ）グリシル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニン（17−10）の合成
0003542807.tif 000079
テトラペプチド（17−９）（470mg）の塩化メチレン（20mL）溶液を氷冷し、TFA（20mL）を加えた後、室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、さらにトルエンおよびクロロホルムで共沸し、無色油状物質として479mg（定量的）の（17−10）を得た。
（17−10）:mp 168.0−170.0℃．［α］Ｄ−17.63゜（ｃ＝1.02,メタノール）.1H−NMR（CDCl3）δ:0.83−0.92（9H,m）,1.22−1.40（16H,m）,1.40−1.55（4H,m）,1.55−1.69（1H,m）,1.69−1.82（1H,m）,1.98（1H,m）,2.43（2H,m）,3.08（2H,m）,3.68（2H,br s）,4.02−4.18（2H,m）,4.34（1H,m）,5.02（2H,s）,7.29（5H,m）.FAB/MS:m/z634（MH+）．
（ｈ）シクロ［グリシル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニン］（17−11）の合成
0003542807.tif 000080
テトラペプチド（17−10）（469mg）をDMF（70mL）に溶解し、氷冷下で炭酸水素ナトリウム（264mg）、次いでDPPA（203μＬ）を加え、同温で１時間、室温で17時間撹拌した。氷冷した反応液に水を加え、析出した不溶物を濾取し、水およびエーテルで洗浄し、やや淡黄色の粉末として555mgの（17−11）を得た。このものは、これ以上精製することなく次の反応に用いた。
（17−11）:mp 240.0−300.0℃（dec.）.IR（KBr）:3304,3072,2960,2932,2860,2472,1646,1544,1456,cm-1.1H−NMR（CDCl3）δ:0.83−0.92（9H,m）,1.22−1.40（16H,m）,1.40−1.55（4H,m）,1.55−1.69（1H,m）,1.69−1.82（1H,m）,1.98（1H,m）,2.43（2H,m）,3.08（2H,m）,3.68（2H,br s）,4.02−4.18（2H,m）,4.34（1H,m）,5.02（2H,s）,7.29（5H,m）.FAB/MS:m/z616（MH+）.Anal.Calcd for C33H53N5O6・3/4H2O:C,62.98;H,8.73;N,11.13.Found:C,63.08;H,8.79;N,11.07.
（ｉ）シクロ［グリシル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニン］（化合物No.6）の合成
0003542807.tif 000081
（ｈ）で得られた粉末（17−11）（403mg）をTFA（8mL）に溶解し、10％Pd/C（40mg）を用いて、室温で20時間接触還元した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、さらにトルエンおよびメタノールで共沸させ、淡黄色アモルファスとして粗生成物のトリフルオロ酢酸塩（239.4mg）を得た。うち、190mgをHPLCで精製後、凍結乾燥して白色粉末として42.9mg（（17−10）からの収率;23％）の（化合物No.6）を得た。そのHPLC条件は次のとおりであった。
カラム:CAPCELL  PAK  C8  SG120（30mmφX 250mm,資生堂製）
移動相：アセトニトリル:0.02N塩酸（38:62,v/v）
流速:9.0mL/min.
検出器:UV 220nm.
保持時間:17.0分．
（化合物No.6）:mp明確な融点を示さずに分解．［α］Ｄ−27.19゜（ｃ＝0.125,メタノール）.IR（KBr）:3292,3076,2964,2932,2860,1650,1548,1470cm-1.1H−NMR（CD3OD）δ:0.91（9H,m）,1.28（14H,br s）,1.55（4H,m）,1.69（2H,m）,1.79（2H,m）,2.23（2H,m）,2.53（1H,m）,2.93（3H,m）,3.99（1H,m）,4.16（2H,m）,4.34（1H,m）.EI/MS:m/z481（M+）.FAB/MS:m/z482（MH+）.Anal.Calcd for C24H45N5O4・HCl・7/4H2O:C,54.63;H,9.44;N,12.74.Found:C,54.53;H,8.95;N,12.34.
例18:シクロ［グリシル−Ｌ−リジル−Ｄ−バリル−（Ｓ）−３−ノニル−β−アラニル］（化合物No.93）の合成
0003542807.tif 000082
例17と同様の方法により合成した。
（化合物No.93）:mp明確な融点を示さずに分解.IR（KBr）:3292,3060,2964,2932,2860,1658,1544,1470cm-1.1H−NMR（CD3OD）δ:0.83−1.03（9H,m）,1.20−1.90（22H,m）,2.05−2.29（1H,m）,2.35−2.54（2H,m）,2.86−3.00（3H,m）,3.78−3.90（1H,m）,4.03−4.28（2H,m）,4.31−4.58（1H,m）,7.70−8.25（5H,m）,8.25−8.24（1H,m）.EI/MS:m/z481（M+）.FAB/MS:m/z482（MH+）．
例19:シクロ［グリシル−Ｌ−リジル−Ｌ−ロイシル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニル］（化合物No.63）の合成
0003542807.tif 000083
例17と同様の方法により合成した。
（化合物No.63）:mp明確な融点を示さずに分解.IR（KBr）:3300,3076,2964,2936,2864,1654,1548,1470,1436cm-1.1H−NMR（DMSO−d6）δ:0.86（9H,t,J＝7.0Hz）,1.23（br s）,1.25−1.75（ｍ）,2.17（1H,dd,J＝13.7,6.5Hz）,2.32（1H,dd,J＝13.7,5.0Hz）,2.76（2H,t,J＝7.4Hz）,3.49（1H,dd,J＝13.4,6.3Hz）,3.80（1H,dd,J＝13.4,5.8Hz）,3.94（1H,m）,4.09（1H,m）,4.14（1H,q,J＝7.5Hz）,6.82（1H,d,J＝9.4Hz）,7.25（1H,d,J＝7.0Hz）,7.64（3H,br s）,8.19（1H,t,J＝6.1Hz）,8.43（1H,d,J＝7.1Hz）.EI/MS:m/z495（M+）.HR−EI/MS:m/zCalcd for C26H49N5O4:495.3785.Found:495.3791.
例20:シクロ［グリシル−Ｌ−リジル−Ｌ−オルニチル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニル］（化合物No.71）の合成
0003542807.tif 000084
例17と同様の方法により合成した。
（化合物No.71）:mp明確な融点を示さずに分解.IR（KBr）:3300,3076,2932,2864,1680,1648,1552,1472,1436cm-1.1H−NMR（DMSO−d6）δ:0.86（3H,t,J＝7.0Hz）,1.23（br s）,1.30−1.70（ｍ）,1.77（1H,m）,2.20（1H,dd,J＝13.9,6.6Hz）,2.37（1H,dd,J＝13.9,5.0Hz）,2.76（4H,br s）,3.40（1H,dd,J＝13.3,6.1Hz）,3.82（1H,dd,J＝13.3,5.8Hz）,3.96（1H,m）,4.04（2H,m）,6.83（1H,d,J＝9.3Hz）,7.30（1H,d,J＝7.7Hz）,7.69（3H,br s）,8.28（1H,t,J＝6.1Hz）,8.47（1H,d,J＝7.1Hz）.EI/MS:m/z510（M+）.HR−EI/MS:m/zCalcd for C26H50N6O4:510.3894.Found:510.3897.
例21:シクロ［グリシル−Ｌ−リジル−Ｌ−スレオニル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニル］（化合物No.69）の合成
0003542807.tif 000085
例17と同様の方法により合成した。
（化合物No.69）:mp明確な融点を示さずに分解.IR（KBr）:3300,3070,2930,2860,1650,1540,1470,1438cm-1.1H−NMR（DMSO−d6）δ:0.85（3H,t,J＝6.8Hz）,0.95（3H,d,J＝6.4Hz）,1.15−1.30（14H,m）,1.30−1.60（6H,m）,1.67（2H,m）,2.23（1H,dd,J＝13.2,4.4Hz）,2.30（1H,dd,J＝13.2,5.4Hz）,2.76（2H,m）,3.65（1H,dd,J＝13.7,6.8Hz）,3.70（1H,dd,J＝13.7,5.4Hz）,4.00（1H,m）,4.12（1H,dd,J＝9.3,2.9Hz）,4.22（1H,m）,4.50（1H,br s）,6.51（1H,d,J＝9.3Hz）,7.64（1H,d,J＝8.8Hz）,7.79（3H,br s）,8.35（1H,t,J＝6.6Hz）,8.59（1H,d,J＝6.8Hz）.FAB/MS:m/z485（MH+1＋１）．
例22:シクロ［グリシル−Ｌ−リジル−Ｌ−メチオニル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニル（化合物No.70）の合成
0003542807.tif 000086
例17と同様の方法により合成した。
（化合物No.70）:mp明確な融点を示さずに分解.IR（KBr）:3300,3060,2930,2860,1650,1550,1470,1440cm-1.1H−NMR（DMSO−d6）δ:0.85（3H,t,J＝6.8Hz）,1.15−1.30（14H,br s）,1.30−1.75（8H,m）,2.19（1H,m）,2.33−2.46（3H,m）,2.76（1H,m）,3.52（1H,m）,3.80（1H,dd,J＝13.2,5.9Hz）,3.94（1H,q,J＝8.3Hz）,4.08（1H,m）,4.22（1H,m）,6.77（1H,d,J＝9.3Hz）,7.47（1H,d,J＝7.8Hz）,7.71（3H,br s）,8.30（1H,t,J＝5.9Hz）,8.56（1H,d,J＝6.8Hz）.FAB/MS:m/z514（MH+）．
例23:シクロ［グリシル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリル−（Ｓ）−３−ノニル−β−アラニル］（化合物No.94）の合成
0003542807.tif 000087
例17と同様の方法により合成した。
（化合物No.94）:mp明確な融点を示さずに分解.IR（KBr）:3300,3060,2930,2860,1660,1550,1450cm-1.1H−NMR（DMSO−d6）δ:0.85（3H,t,J＝6.8Hz）,1.15−1.30（16H,m）,1.42（2H,m）,1.50−1.70（4H,m）,1.76（2H,m）,1.92（1H,m）,2.01（1H,m）,2.21（1H,m）,2.30（1H,m）,2.74（2H,t,J＝7.6Hz）,3.25−3.50（4H,m）,3.91（1H,m）,4.06（1H,m）,4.29（1H,m）,7.61−7.66（5H,m）,7.97（1H,d,J＝8.8Hz）.EI/MS:m/z479（M+）．
例24:シクロ［グリシル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニル］（化合物No.68）の合成
0003542807.tif 000088
例17と同様の方法により合成した。
（化合物No.68）:mp明確な融点を示さずに分解.IR（KBr）:3300,3050,2930,2860,1650,1530,1440cm-1.1H−NMR（DMSO−d6）δ:0.85（3H,t,J＝6.8Hz）,1.15−1.30（16H,m）,1.37（2H,m）,1.52（4H,m）,1.75（1H,m）,1.80−1.95（2H,m）,2.02（1H,m）,2.34（2H,m）,2.73（2H,m）,3.32（1H,m）,3.55−3.60（2H,m）,3.65−3.70（1H,m）,4.18−4.25（2H,m）,4.33（1H,m）,7.57（1H,m）,7.69（1H,d,J＝7.6Hz）,7.81（3H,br s）,7.94（1H,m）.EI/MS:m/z479（M+）．
例25:シクロ［グリシル−Ｌ−リジル−Ｌ−β−シクロヘキシルアラニル−（Ｒ）−３−ウンデシル−β−アラニル］（化合物No.67）の合成
0003542807.tif 000089
例17と同様の方法により合成した。
（化合物No.67）:mp明確な融点を示さずに分解.IR（KBr）:3296,3060,2932,2856,1658,1546,1450,1410cm-1.1H−NMR（CD3OD）δ:0.89（3H,t,J＝6.7Hz）,0.85−1.07（2H,m）,1.11−1.90（37H,m）,2.27（2H,dd,J＝14.6,9.2Hz）,2.58（2H,dd,J＝14.6,5.0Hz）,2.93（2H,t,J＝7.6Hz）,3.30−3.40（2H,m）,4.02−4.27（2H,m）,4.30−4.47（2H,m）,7.14（1H,br d,J＝6.8Hz）,7.45−7.55（2H,m）,7.81−7.89（1H,m）,8.38−8.47（1H,m）,8.58（1H,br d,J＝6.1Hz）.EI/MS:m/z563（M+）.HR−EI/MS:m/zCalcd for C31H57N5O4:563.4411.Found:563.4405.
例26:シクロ［グリシル−Ｌ−リジル−Ｌ−tert−ロイシル−（Ｒ）−３−ウンデシル−β−アラニル］（化合物No.66）の合成
0003542807.tif 000090
例17と同様の方法により合成した。
（化合物No.66）:mp明確な融点を示さずに分解.IR（KBr）:3296,3056,2932,2860,1992,1780,1658,1538,1468cm-1.1H−NMR（CD3OD）δ:0.89（3H,t,J＝6.6Hz）,1.00（9H,s）,1.20−1.62（24H,m）,1.62−1.90（3H,m）,2.15−2.27（1H,m）,2.43−2.55（1H,m）,2.29（2H,t,J＝7.3Hz）,3.97−4.05（1H,m）,4.15−4.47（1H,m）,7.15（1H,br d,J＝7.3Hz）,7.66（1H,br d,J＝8.8Hz）,8.06（1H,br d,J＝7.3Hz）,8.11−8.15（1H,m）.EI/MS:m/z523（M+）.HR−EI/MS:m/zCalcd for C28H53N5O4:523.4098.Found:523.4097.
例27:（3S,6S,13R）−６−（４−アミノブチル）−３−（２−メチルエチル）−13−ウンデシル−4,7,10−トリアザ−１−オキサシクロトリデカ−2,5,8,11−テトラオン（化合物No.105）の合成
0003542807.tif 000091
β−アミノ酸の代わりに（Ｒ）−フェナシル  ３−ハイドロキシウンデカノエート（27−１）を用いて例17と同様の方法により合成した。
（化合物No.105）:mp明確な融点を示さずに分解.IR（KBr）:3316,3068,2932,2860,1678,1538,1470cm-1.1H−NMR（DMSO−d6）δ:0.84（9H,m）,1.24（br s）,1.30−1.75（ｍ）,2.14（2H,m）,2.75（2H,m）,3.26（1H,m）,3.98（1H,dd,J＝13.2,7.0Hz）,4.10（2H,m）,5.05（1H,m）,7.62（1H,d,J＝8.7Hz）,7.66（3H,br s）,8.11（1H,d,J＝8.7Hz）,8.67（1H,t,J＝6.1Hz）.FAB/MS:m/z511（MH+）.Anal.Calcd for C27H50N4O5・CF3CO2H:C,53.89:H,8.33;N,8.67.Found:C,53.88;H,8.28;N,8.50.
例28:シクロ［グリシル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ウンデシル−β−アラニル］（化合物No.8）の合成（方法ｂ）による）
（ａ）Ｎ−tert−ブトキシカルボニルグリシル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリン  メチル  エステル（28−２）の合成
0003542807.tif 000092
例17で合成したジペプチド（17−７）（5.5g）およびＬ−バリン  メチル  エステル塩酸塩（28−１）（2.1g）をTHF（200mL）に懸濁させ、窒素雰囲気下で氷冷し、トリエチルアミン（5.8mL）、HOBt（1.87g）、およびWSCD−HCl（2.66g）を加えた。室温で３日間撹拌後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル−水を加え、有機層を1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、白色粉末として6.29g（91％）の（28−２）を得た。
（28−２）:1H−NMR（CDCl3）δ:0.89（3H,d,J＝6.8Hz）,0.91（3H,d,J＝6.8Hz）,1.37（2H,m）,1.44（9H,s）,1.52（2H,m）,1.68（1H,m）,1.86（1H,m）,2.16（1H,m）,3.19（2H,m）,3.69（3H,s）,3.80（2H,m）,4.49（2H,m）,5.10（2H,m）,5.60（1H,m）,6.64（1H,m）,6.80（1H,m）,7.34（5H,m）．
（ｂ）Ｎ−tert−ブトキシカルボニルグリシル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリン（28−３）の合成
0003542807.tif 000093
トリペプチド（28−２）（5.70g）のTHF（150mL）溶液に、水酸化リチウム・一水和物（870mg）のメタノール（50mL）−水（50mL）溶液を加え、室温で４時間撹拌した。次いで、氷冷した反応液に1N塩酸（20mL）を加え、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル−水を加え、有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、白色粉末として5.40g（97％）の（28−３）を得た。
（28−３）:1H−NMR（DMSO−d6）δ:0.87（3H,d,J＝7.4Hz）,0.89（3H,d,J＝7.4Hz）,1.25（4H,m）,1.39（9H,s）,1.50（1H,m）,1.62（1H,m）,2.05（1H,m）,2.95（2H,m）,3.54（2H,m）,4.10（1H,dd,J＝8.3,5.9Hz）,4.37（1H,m）,5.00（2H,s）,6.95（1H,m）,7.19（1H,m）,7.34（5H,m）,7.75（1H,m）,7.99（1H,m）,12.53（1H,br s）．
（ｃ）Ｎ−tert−ブトキシカルボニルグリシル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ウンデシル−β−アラニン  エチル  エステル（28−４）の合成
0003542807.tif 000094
トリペプチド（28−３）（492mg）および例８で得た光学活性β−アミノ酸（８−８）（249mg）をTHF（15mL）に加え、窒素雰囲気下で氷冷した後、トリエチルアミン（140μＬ）、HOBt（136mg）、およびWSCD−HCl（194mg）を加えた。室温で２時間撹拌後、反応液に酢酸エチル−水を加え、有機層を1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:1,v/v）で精製し、無色アモルファスとして635mg（88％）の（28−４）を得た。
（28−４）：［α］Ｄ−17.4゜（ｃ＝1.10,メタノール）.IR（KBr）:3296,3080,2964,2932,2860,1732,1696,1640,1546,1456cm-1.1H−NMR（CDCl3）δ:0.90（9H,m）,1.26（ｍ）,1.38（2H,m）,1.44（9H,s）,1.51（2H,m）,1.74（1H,m）,1.86（1H,m）,2.20（1H,m）,2.47（2H,m）,3.19（2H,m）,3.82（2H,m）,4.09（2H,m）,4.22（1H,m）,4.28（1H,m）,4.40（1H,m）,5.10（2H,q,J＝8.7Hz）,5.21（1H,br s）,5.37（1H,br s）,6.58（1H,d,J＝8.7Hz）,6.69（1H,m）,7.10（1H,m）,7.34（5H,m）.FAB/MS:m/z790（MH+）.Anal.Calcd for C42H71N5O9:C,63.85;H,9.06;N,8.86.Found:C,63.83;H,9.26;N,8.74.
（ｄ）Ｎ−tert−ブトキシカルボニルグリシル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ウンデシル−β−アラニン−（28−５）の合成
0003542807.tif 000095
テトラペプチド（28−４）（625mg）のTHF（10mL）溶液に、水酸化リチウム・一水和物（67mg）のメタノール（3mL）−水（3mL）溶液を加え、室温で４時間撹拌した。氷冷した反応液に1N塩酸（20mL）を加え、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル−水を加え、有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、白色粉末として586mg（97％）の（28−５）を得た。
（28−５）:mp 147−149.［α］Ｄ−18.9゜（ｃ＝0.90,メタノール）.IR（KBr）:3300,3092,2932,2860,1718,1642,1544,1456cm-1.1H−NMR（CDCl3−CD3OD,1:1）δ:0.89（3H,t,J＝7.2Hz）,0.93（3H,d,J＝7.0Hz）,0.95（3H,d,J＝7.0Hz）,1.26（br s）,1.38（2H,m）,1.45（9H,s）,1.52（2H,m）,1.67（1H,m）,1.82（1H,m）,2.10（1H,m）,2.46（2H,m）,3.14（2H,t,J＝6.7Hz）,3.77（2H,m）,4.12（1H,t,J＝7.1Hz）,4.20（1H,m）,4.34（1H,m）,5.08（2H,s）,5.21（1H,br s）,5.37（1H,br s）,6.58（1H,d,J＝8.7Hz）,6.69（1H,m）,7.10（1H,m）,7.34（5H,m）.FAB/MS:m/z762（MH+）.Anal.Calcd for C40H67N5O9:C,63.05;H,8.86;N,9.19.Found:C,62.82;H,9.00;N,8.91.
（ｅ）グリシル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ウンデシル−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩（28−６）の合成
0003542807.tif 000096
氷冷した（28−５）（540mg）の塩化メチレン（20mL）溶液にTFA（20mL）を加え、室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、さらにトルエンおよびクロロホルムで共沸し、白色粉末として550mg（定量的）の（28−６）を得た。
（28−６）:1H−NMR（CDCl3−CD3OD,1:1,v/v）δ:0.89（3H,t,J＝7.2Hz）,0.92（3H,d,J＝6.8Hz）,0.95（3H,d,J＝6.8Hz）,1.27（br s）,1.40（2H,m）,1.53（2H,m）,1.69（1H,m）,1.82（1H,m）,2.05（1H,m）,2.46（2H,m）,3.14（2H,t,J＝6.8Hz）,3.67（1H,d,J＝16.1Hz）,3.73（1H,d,J＝16.1Hz）,4.12（1H,m）,4.20（1H,m）,4.28（1H,m）,5.08（2H,s）,7.34（5H,m）．
（ｆ）シクロ［グリシル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ウンデシル−β−アラニル］（化合物No.8）の合成
0003542807.tif 000097
氷冷した（28−６）（469mg）のDMF（70mL）溶液に炭酸水素ナトリウム（264mg）、次いでDPPA（203μＬ）を加え、室温で16時間撹拌した。氷冷した反応液に水を加え、析出した不溶物を濾取後、水およびエーテルで洗浄、乾燥した。これをエーテルに懸濁し、超音波処理により粉末を微細化し白色の粉末を得た。このものは、これ以上精製することなく次の反応に用いた。
得られた粉末（403mg）をTFA（8mL）に溶解し、10％Pd/C（40mg）により、室温で４時間接触還元した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、さらにトルエンおよびメタノールで共沸さた。残渣にメタノールを加え、超音波処理により白色粉末（トリフルオロ酢酸塩）132mgを得た。HPLCで精製後、水−ジオキサンから凍結乾燥して白色粉末として77mg（22％）の（化合物No.8）を得た。そのHPLC条件は次のとおりであった。
カラム:CAPCELL PAK C8 SG120（30mmφX 250mm,資生堂製）
移動相：アセトニトリル:0.01N塩酸（4:6,v/v）
流速:15.0mL/min.
検出器:UV 220nm.
（化合物No.8）:mp明確な融点を示さず分解．［α］Ｄ−54.7゜（ｃ＝0.20,ジメチルスルホキシド）.IR（KBr）:3308,3060,2964,2928,2856,1654,1538,1468,1380cm-1.1H−NMR（CDCl3−CD3OD,1:1）δ:0.92（9H,m）,1.28（16H,br s）,1.55（2H,m）,1.72（2H,m）,1.82（2H,m）,2.28（2H,m）,2.57（2H,m）,2.92（2H,t,J＝6.7Hz）,3.70（2H,m）,4.00（1H,m）,4.18（2H,m）,4.34（1H,m）.EI/MS:m/z509（M+）.HR−EI/MS:m/zCalcd for C27H51N5O4:509.3941.Found:509.3943.Anal.Calcd for C27H51N5O4・2H2O:C,55.70;H,9.70;N,12.03.Found:C,55.94;H,9.30;N,11.60.
例29:シクロ［グリシル−Ｌ−リジル−Ｌ−リジル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニル］（化合物No.72）の合成
0003542807.tif 000098
例６で得られた光学活性β−アミノ酸（６−３）を用いて例28と同様の方法で合成した。
（化合物No.72）:mp明確な融点を示さずに分解.IR（KBr）:3300,3076,2932,2864,1680,1648,1552,1472,1436cm-1.1H−NMR（DMSO−d6）δ:0.86（3H,t,J＝7.0Hz）,1.23（ｍ）,1.30−1.70（ｍ）,1.77（1H,m）,2.20（1H,dd,J＝13.9,6.6Hz）,2.37（1H,dd,J＝13.9,5.0Hz）,2.76（4H,br s）,3.40（1H,dd,J＝13.6,6.1Hz）,3.82（1H,dd,J＝13.3,5.8Hz）,3.96（1H,m）,4.04（2H,m）,6.83（1H,d,J＝9.3Hz）,7.30（1H,d,J＝7.7Hz）,7.69（3H,br s）,8.28（1H,t,J＝6.1Hz）,8.47（1H,d,J＝7.1Hz）.EI/MS:m/z510（M+）.HR−EI/MS:m/zCalcd for C26H50N6O4:510.3894.Found:510.3897.
例30:シクロ［グリシル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｓ）−３−ウンデシル−β−アラニル］（化合物No.95）の合成
0003542807.tif 000099
例９で得られた光学活性β−アミノ酸（９−７）を用いて例28と同様の方法で合成した。
（化合物No.95）:mp明確な融点を示さずに分解．［α］Ｄ−137.0゜（ｃ＝0.10,水）.IR（KBr）:3316,3076,2934,2860,1680,1540,1468,1394cm-1.1H−NMR（DMSO−d6）δ:0.85（9H,m）,1.23（br s）,1.30−1.70（6H,m）,1.84（1H,m）,2.20−2.40（2H,m）,2.75（2H,m）,3.48（1H,dd,J＝15.6,5.8Hz）,3.69（1H,dd,J＝15.6,5.1Hz）,3.82（1H,t,J＝9.4Hz）,3.98（2H,br s）,4.23（1H,m）,7.07（1H,d,J＝7.5Hz）,7.56（2H,t,J＝10.5Hz）,7.66（3H,br s）,8.37（1H,t,J＝5.8Hz）.EI/MS:m/z509（M+）.HR−EI/MS:m/zCalcd for C27H51N5O4:509.3941.Found:509.3948.Anal.Calcd for C27H51N5O4・CF3CO2H・2.2H2O:C,53.47;H,8.73;N,10.75.Found:C,53.42;H,8.40;N,10.54.
例31:シクロ［グリシル−Ｌ−オルニチル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ウンデシル−β−アラニル］（化合物No.83）の合成
0003542807.tif 000100
例28と同様の方法で合成した。
（化合物No.83）:mp明確な融点を示さずに分解.IR（KBr）:3300,3080,2964,2932,2860,1652,1546,1470,1434cm-1.1H−NMR（DMSO−d6）δ:0.80（3H,t,J＝6.8Hz）,0.85（6H,m）,1.23（br s）,1.30−1.80（ｍ）,2.10−2.25（2H,m）,2.33（1H,m）,2.80（2H,m）,3.90（1H,m）,4.03（1H,m）,6.77（1H,d,J＝9.0Hz）,7.31（1H,d,J＝8.8Hz）,7.66（3H,br s）,8.28（1H,br t）,8.33（1H,d,J＝7.7Hz）.EI/MS:m/z495（M+）.HR−EI/MS:m/zCalcd for C26H49N5O4:495.3785.Found:495.3784.Anal.Calcd for C26H49N5O4・CF3CO2H・2.3H2O:C,51.56;H,8.45;N,10.76.Found:C,51.63;H,8.13;N,10.36.
例32:シクロ［グリシル−Ｌ−リジル−Ｌ−ロイシル−（Ｓ）−３−ノニルアミノカルボニル−β−アラニル］（化合物No.64）の合成
0003542807.tif 000101
例16で得られた光学活性β−アミノ酸（16−４）を用いて例28と同様の方法で合成した。
（化合物No.64）:mp明確な融点を示さずに分解.IR（KBr）:3296,3056,2932,2864,1650,1538,1470,1370cm-1.1H−NMR（DMSO−d6）δ:0.87（9H,m）,1.23（br s）,1.30−1.70（ｍ）,2.55（1H,m）,2.74（3H,m）,3.02（1H,q,J＝6.5Hz）,3.81（1H,dd,J＝14.5,6.8Hz）,4.16（1H,m）,4.23（1H,m）,4.49（1H,m）,7.70（5H,m）,7.83（1H,d,J＝7.9Hz）,8.45（1H,d,J＝5.7Hz）.EI/MS:m/z538（M+）.HR−EI/MS:m/zCalcd for C27H50N6O5:538.3843.Found:538.3851.Anal.Calcd for C27H50N6O5・HCl・2H2O:C,53.06;H,9.07;N,13.75.Found:C,53.05;H,9.31;N,13.86.
例33:シクロ［グリシル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｓ）−３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシメチル）−β−アラニル］（化合物No.65）の合成
0003542807.tif 000102
例14で得られた光学活性β−アミノ酸（14−４）を用いて例28と同様の方法で合成した。
（化合物No.65）：明確な融点を示さずに分解.IR（KBr）:3324,2972,2940,2032,1676,1660,1548,1472,1424cm-1.1H−NMR（DMSO−d6）δ:0.85（6H,t,J＝6.3Hz）,1.31（2H,m）,1.50−2.00（ｍ）,2.38（1H,m）,2.50（1H,m）,2.74（2H,br s）,3.20−3.55（14H,m）,3.79（2H,m）,4.08（1H,m）,4.23（1H,m）,7.75（3H,br s）,7.99（1H,d,J＝7.5Hz）,8.17（1H,d,J＝9.7Hz）,8.26（1H,d,J＝6.3Hz）,8.43（1H,m）.EI/MS:m/z487（M+）.HR−EI/MS.m/zCalcd for C22H41N5O7:487.3006.Found:487.2998.
例34:シクロ［グリシル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｓ）−３−ヘプチル−β−アラニル］（化合物No.5）およびシクロ［グリシル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ヘプチル−β−アラニル］（化合物No.5）の合成（方法ｂ）による）
（ａ）Ｎ−tert−ブトキシカルボニルグリシル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（R,S）−３−ヘプチル−β−アラニン  メチル  エステル（34−１）の合成
0003542807.tif 000103
例28で得られたトリペプチド（28−３）（750mg）および例２で得られたβ−アミノ酸（２−２）（310mg）のTHF（30mL）溶液を窒素雰囲気下で氷冷し、トリエチルアミン（640μＬ）、HOBt（210mg）、およびWSCDH−Cl（300mg）を加えた。室温で24時間撹拌後、反応液に酢酸エチル−水を加え、有機層を1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝60:1,v/v）で精製し、白色粉末として839mg（83％）の（34−１）を得た。
（ｂ）Ｎ−tert−ブトキシカルボニルグリシル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（R,S）−３−ヘプチル−β−アラニン（34−２）の合成
0003542807.tif 000104
テトラペプチド（34−１）（625mg）をTHF（10mL）に溶解し、水酸化リチウム・一水和物（67mg）のメタノール（3mL）−水（3mL）溶液を加え、室温で6.5時間撹拌した。氷冷下、酢酸エチル−1N塩酸を加え、有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、白色粉末として783mg（96％）の（34−２）を得た。
（ｃ）シクロ［グリシル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｓ）−３−ヘプチル−β−アラニル］（化合物No.91）およびシクロ［グリシル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ヘプチル−β−アラニル］（化合物No.5）の合成
0003542807.tif 000105
氷冷した（34−２）（780mg）の塩化メチレン（30mL）溶液にTFA（15mL）を加え、室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、さらにトルエンおよびクロロホルムで共沸し、白色粉末（34−３）を得た。本粉末をDMF（70mL）に溶解し、氷冷下で炭酸水素ナトリウム（465mg）、次いでDPPA（356μＬ）を加え、室温で12時間撹拌した。氷冷した反応液に水を加え、析出した不溶物を濾取後、水およびエーテルで洗浄し、白色粉末（34−４）610mgを得た。このものは、これ以上精製することなく次の反応に用いた。
得られた粉末（34−４）（600mg）をTFA（10mL）に溶解し、10％Pd/C（150mg）を用いて、室温で４時間接触還元した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、さらにトルエンおよびメタノールで共沸さた。残渣にアセトンを加え、超音波処理後、不溶物を濾取して淡黄色粉末（トリフルオロ酢酸塩）375mgを得た、HPLCでジアステレオマーを分離、水−ジオキサンから凍結乾燥し、白色粉末として90mg（20％）の（化合物No.91）、116mg（25％）の（化合物No.5）をそれぞれ得た。そのHPLC条件は次のとおりであった。
カラム:CAPCELL PAK C8 SG120（30mmφX 250mm,資生堂製）
移動相：アセトニトリル:0.01N塩酸（3:8,v/v）
流速:30.0mL/min.
検出器:UV 220nm.
（34−5a）:mp明確な融点を示さず分解．［α］Ｄ−158.7゜（ｃ＝0.20,水）.IR（KBr）:3300,3056,2964,2932,1674,1538,1468,1390cm-1.1H−NMR（DMSO−d6）δ:0.86（9H,m）,1.25−1.35（ｍ）,1.40（2H,m）,1.56（2H,m）,1.69（1H,m）,1.76（1H,m）,1.92（1H,m）,2.28（1H,dd,J＝14.1,3.3Hz）,2.42（1H,m）,2.75（2H,m）,3.42（1H,m）,3.76（2H,m）,3.98（1H,m）,4.23（1H,dd,J＝17.0,8.7Hz）,7.67（3H,br s）,7.87（1H,d,J＝7.8Hz）,8.12（1H,d,J＝9.8Hz）,8.22（1H,t,J＝7.1Hz）,8.40（1H,d,J＝10.3Hz）.EI/MS:m/z453（M+）.HR−EI/MS:m/zCalcd for C23H43N5O4:453.3315.Found:453.3297.
（化合物No.5）:mp明確な融点を示さず分解．［α］Ｄ−17.1゜（ｃ＝0.10,水）.IR（KBr）:3292,3060,2964,2932,1660,1542,1470,1380cm-1.1H−NMR（DMSO−d6）δ:0.80（6H,t,J＝5.7Hz）,0.86（3H,t,J＝7.2Hz）,1.23（br s）,1.30−1.50（2H,m）,1.55（2H,m）,1.67（2H,m）,2.19（2H,m）,2.33（1H,m）,2.42（1H,m）,2.42（1H,m）,2.74（2H,m）,3.42（1H,m）,3.80−4.10（ｍ）,6.66（1H,d,J＝9.2Hz）,7.39（1H,d,J＝8.9Hz）,7.80（3H,br s）,8.32（1H,t,J＝5.9Hz）,8.45（1H,d,J＝7.4Hz）.EI/MS:m/z453（M+）.HR−EI/MS:m/zCalcd for C23H43N5O4:453.3315.Found:453.3293.
例35:シクロ［グリシル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｓ）−３−プロピル−β−アラニル］（化合物90）およびシクロ［グリシル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−プロピル−β−アラニル］（化合物No.3）の合成
0003542807.tif 000106
例13で得られたβ−アミノ酸（13−２）を用いて例34と同様の方法で合成した。
（化合物No.90）:mp明確な融点を示さずに分解．［α］Ｄ−151.4゜（ｃ＝0.1,水）.IR（KBr）:3296,3064,2968,1676,1538,1470,1392cm-1.1H−NMR（CDCl3−CD3OD,1:1,v/v）δ:0.96（9H,m）,1.25−1.60（7H,m）,1.70（2H,m）,1.88（1H,m）,2.13（1H,m）,2.55（2H,m）,2.92（2H,m）,3.76（2H,br s）,3.99（1H,d,J＝9.5Hz）,4.09（1H,m）,4.33（1H,m）.EI/MS:m/z397（M+）.HR−EI/MS:m/zCalcd for C19H35N5O4:397.2689.Found:397.2685.
（化合物No.3）:mp明確な融点を示さずに分解．［α］Ｄ−35.8゜（ｃ＝0.1,水）.IR（KBr）:3296,3056,2968,1658,1538,1470,1378cm-1.1H−NMR（CDCl3−CD3OD,1:1,v/v）δ:0.92（9H,m）,1.32（3H,m）,1.52（4H,m）,1.70（2H,m）,1.80（1H,m）,2.26（2H,m）,2.55（1H,m）,2.92（2H,m）,3.35（2H,m）,4.01（1H,m）,4.17（2H,m）,4.37（1H,m）.EI/MS:m/z397（MH）.HR−EI/MS:m/zCalcd for C19H35N5O4:397.2689.Found:397.2965.
例36:シクロ［グリシル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｓ）−３−オクチル−β−アラニル］（化合物No.92）およびシクロ［グリシル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリン−（Ｒ）−３−オクチル−β−アラニル］（化合物No.58）の合成
0003542807.tif 000107
例３で得られたβ−アミノ酸（３−２）を用いて例34と同様の方法で合成した。
（化合物No.92）:mp明確な融点を示さずに分解.IR（KBr）:3300,3060,2960,2930,2860,1660,1550,1470,1430cm-1.1H−NMR（DMSO−d6）δ:0.83−0.86（9H,m）,1.17−1.34（14H,m）,1.34（2H,m）,1.55（2H,m）,1.60−1.80（2H,m）,1.90（1H,m）,2.29（1H,m）,2.44（1H,m）,2.75（2H,m）,3.72−3.81（2H,m）,4.00（1H,m）,4.23（1H,q,J＝7.6Hz）,7.67（3H,br s）,7.86（1H,d,J＝7.8Hz）,8.11（1H,d,J＝9.8Hz）,8.22（1H,t,J＝5.9Hz）,8.38（1H,d,J＝10.3Hz）.EI/MS:m/z467（M+）.FAB/MS:m/z468（MH+）．
（化合物No.58）:mp明確な融点を示さずに分解.IR（KBr）:3330,3070,2960,2930,2860,1658,1550cm-1.1H−NMR（DMSO−d6）δ:0.79−0.89（9H,m）,2.15−2.40（2H,m）,2.75（2H,br s）,6.65（1H,d,J＝8.8Hz）,7.41（1H,d,J＝8.8Hz）,7.84（3H,br s）,8.32（1H,br t）,8.48（1H,d,J＝7.3Hz）.FAB/MS:m/z468（MH+）．
例37:シクロ［グリシル−Ｌ−オルニチル−Ｌ−バリル−（Ｓ）−３−（７−フェニルヘプチル）−β−アラニル］（化合物No.97）およびシクロ［グリシル−Ｌ−オルニチル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−（７−フェニルヘプチル）−β−アラニル］（化合物No.84）の合成
0003542807.tif 000108
例11で得られたβ−アミノ酸（11−３）を用いて例34と同様の方法で合成した。
（化合物No.97）:mp明確な融点を示さずに分解.IR（KBr）:3316,3032,2932,2856,1660,1546,1468cm-1.1H−NMR（DMSO−d6）δ:0.86（6H,m）,1.26（br s）,1.39（2H,m）,1.55（4H,m）,1.76（1H,m）,1.83（1H,m）,1.92（1H,m）,2.27（1H,dd,J＝14.2,3.0Hz）,2.44（1H,m）,2.55（ｍ）,2.80（2H,m）,3.42（1H,m）,3.77（2H,m）,3.99（1H,m）,4.21（1H,m）,7.18（3H,m）,7.26（2H,t,J＝7.4Hz）,7.72（3H,br s）,7.94（1H,d,J＝7.7Hz）,8.22（2H,m）,8.52（1H,d,J＝10.2Hz）.EI/MS:m/z515（M+）.HR−EI/MS:m/zCalcd for C28H45N5O4:515.3472.Found:515.3448.
（化合物No.84）:mp明確な融点を示さずに分解.IR（KBr）:3284,3032,2968,2932,2860,1648,1548,1456cm-1.1H−NMR（DMSO−d6）δ:0.82（6H,m）,1.26（br s）,1.30−1.80（ｍ）,1.92（1H,m）,2.20（2H,m）,2.34（1H,m）,2.55（ｍ）,2.79（2H,m）,3.40−3.60（ｍ）,3.87（1H,m）,3.96（1H,t,J＝7.6Hz）,4.04（2H,m）,6.72（1H,d,J＝8.8Hz）,7.18（3H,m）,7.26（2H,t,J＝7.4Hz）,7.41（1H,t,J＝8.7Hz）,7.80（3H,br s）,8.32（1H,m）,8.45（1H,d,J＝7.9Hz）.EI/MS:m/z515（M+）.HR−EI/MS:m/zCalcd for C28H45N5O4:515.3472.Found:515.3453.
例38:シクロ［グリシル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−フェニル−β−アラニル］（化合物No.96）およびシクロ［グリシル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｓ）−３−フェニル−β−アラニル］（化合物No.61）の合成
0003542807.tif 000109
メチル  ３−アミノ−３−フェニルプロピオネートから例34と同様の方法で合成した。
（化合物No.96）:mp明確な融点を示さずに分解．［α］Ｄ−111.3゜（ｃ＝0.2,メタノール）.IR（KBr）:3280,3052,2968,1678,1538,1470,1394cm-1.1H−NMR（CDCl3−CD3OD,1:1,v/v）δ:0.30（3H,d,J＝6.7Hz）,0.96（3H,d,J＝6.7Hz）,1.49（2H,m）,1.72（2H,m）,1.95（2H,m）,2.17（1H,m）,2.62（1H,dd,J＝14.1,3.1Hz）,2.93（3H,m）,3.70（1H,m）,3.98（2H,m）,4.46（1H,m）,5.24（1H,m）,7.20−7.40（5H,m）,8.46（1H,m）,8.50（1H,m）,8.59（1H,d,J＝7.4Hz）.EI/MS:m/z431（M+）.HR−EI/MS:m/zCalcd for C22H33N5O4:431.2533.Found:431.2525.
（化合物No.61）:mp明確な融点を示さずに分解．［α］Ｄ−81.7゜（ｃ＝0.1,メタノール）.IR（KBr）:3292,3064,2968,1660,1538,1470,1374cm-1.1H−NMR（CDCl3−CD3OD,1:1,v/v）δ:0.89（3H,d,J＝6.7Hz）,0.93（3H,d,J＝6.7Hz）,1.50（2H,m）,1.72（2H,m）,1.82（2H,m）,2.20（1H,m）,2.64（1H,dd,J＝15.1,11.8Hz）,2.71（1H,d,J＝15.1Hz）,2.94（1H,t,J＝7.7Hz）,3.97（1H,d,J＝9.0Hz）,4.25（1H,t,J＝7.5Hz）,4.32（1H,d,J＝13.6Hz）,5.62（1H,m）,7.20−7.40（5H,m）.EI/MS:m/z431（M+）.HR−EI/MS:m/zCalcd for C22H33N5O4:431.2533.Found:431.2527.
例39:シクロ［グリシル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−（４−ブチルフェニル）−β−アラニル］（化合物No.98）およびシクロ［グリシル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｓ）−３−（４−ブチルフェニル）−β−アラニル］（化合物No.85）の合成
0003542807.tif 000110
例５で得られたβ−アミノ酸（５−２）を用いて例34と同様の方法で合成した。
（化合物No.98）:mp明確な融点を示さずに分解.1H−NMR（DMSO−d6）δ:0.66（3H,m）,0.82（6H,m）,1.21（2H,m）,1.46（4H,m）,1.76（1H,m）,1.82（1H,m）,1.94（1H,m）,2.35（1H,dd,J＝14.2,3.3Hz）,2.74（3H,m）,3.38（1H,dd,J＝15.8,5.1Hz）,3.74（2H,m）,4.22（1H,m）,4.91（1H,m）,7.06（2H,d,J＝7.8Hz）,7.15（2H,d,J＝7.8Hz）,7.67（3H,m）,8.24（1H,t,J＝6.0Hz）,8.36（1H,d,J＝10.0Hz）,8.68（1H,d,J＝10.3Hz）,8.79（1H,d,J＝7.6Hz）.FAB/MS:m/z474（MH+）．
（化合物No.85）:mp明確な融点を示さずに分解.1H−NMR（DMSO−d6）δ:0.75（6H,m）,0.82（3H,m）,1.21（2H,m）,1.46（4H,m）,1.54（1H,m）,1.69（2H,m）,2.02（1H,m）,2.48（1H,m）,2.73（2H,m）,3.16（1H,dd,J＝13.3,4.2Hz）,3.86（1H,t,J＝8.3Hz）,4.00（1H,dd,J＝13.4,7.6Hz）,4.10（1H,m）,5.22（1H,m）,7.05（2H,d,J＝8.1Hz）,7.15（2H,d,J＝8.1Hz）,7.49（1H,d,J＝8.4Hz）,7.75（3H,br s）,7.84（1H,d,J＝8.7Hz）,8.00（1H,d,J＝9.1Hz）,8.29（1H,dd,J＝7.1,4.3Hz）.FAB/MS:m/z474（MH+）．
例40:シクロ［グリシル−Ｌ−オルニチル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニル］（化合物No.29）の合成（方法ｃ）による）
（ａ）Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニン（40−１）の合成
0003542807.tif 000111
例17で得られたジペプチド（17−2a）（0.91g）を0.1N水酸化リチウム  THF−メタノール−水（3:1:1,v/v）溶液（50mL）に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、氷冷下0.1N塩酸でpH4とし、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し、白色固体として0.90g（定量的）の（40−１）を得た。
（40−１）:mp 102−103℃．［α］Ｄ−11.1゜（ｃ＝0.504,メタノール）.1H−NMR（CDCl3）δ:0.85−1.00（9H,m）,1.18−1.40（14H,m）,1.43（9H,s）,1.50−1.70（2H,m）,1.91−2.08（1H,m）,2.60（2H,br s）,4.12−4.27（2H,m）,5.34（1H,m）,7.03（1H,br s）．
（ｂ）Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニル−グリシン  エチル  エステル（40−３）の合成
0003542807.tif 000112
グリシン  エチル  エステル  塩酸塩（40−２）（0.72g）をTHF（100mL）に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン（1.63mL）を加えた。この溶液にジペプチド（40−１）（2.42g）のTHF（100mL）溶液を加え、さらに、HOBt（1.18g）およびWSCD・HCl（1.18g）を加えた。反応液にDMF（70mL）を加えた後、同温で１時間、さらに室温で一晩撹拌した。溶媒を留去後、残渣に水−酢酸エチルを加え、有機層を分離し、10％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、白色固体として2.87g（98％）の（40−３）を得た。
（40−３）:mp 123.0−124.0℃．［α］Ｄ＋54.63゜（ｃ＝1.047,クロロホルム）.IR（KBr）:3328,3292,3080,2964,2932,2860,1738,1690,1650,1530,1470cm-1.1H−NMR（CD3OD）δ:0.75−0.90（9H,m）,1.10−1.30（17H,m）,1.35（9H,s）,1.42−1.55（2H,m）,1.82−1.95（1H,m）,2.28−2.37（2H,m）,3.62−3.70（1H,m）,3.73−3.87（2H,m）,4.01−4.13（3H,m）,6.52（1H,br s）,7.77（1H,br s）.FAB/MS:m/z500（MH+）.Anal.Calcd for C26H49N3O6・1/4H2O:C,61.94;H,9.90;N,8.33.Found:C,61.38;H,10.09;N,8.15.
（ｃ）Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニル−グリシン  エチル  エステル  トリフルオロ酢酸塩（40−４）の合成
0003542807.tif 000113
氷冷したジペプチド（40−３）（1.00g）の塩化メチレン（40mL）溶液にTFA（40mL）を加え、同温で１時間、室温で１時間撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣をさらにトルエンおよびメタノールで共沸させ、淡黄色油状物質として1.23g（定量的）の（40−４）を得た。
（40−４）:1H−NMR（CDCl3）δ:0.87（3H,t,J＝7.3Hz）,1.06（3H,d,J＝7.3Hz）,1.08（3H,d,J＝7.3Hz）,1.18−1.34（17H,m）,1.45−1.62（2H,m）,2.11−2.29（1H,m）,2.32−2.53（2H,m）,3.78−3.92（2H,m）,3.96−4.20（3H,m）,4.22−4.38（1H,m）,7.72−8.06（4H,m）．
（ｄ）Ｎα−tert−ブトキシカルボニル−Ｎδ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−オルニチル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニル−グリシン  エチル  エステル（40−６）の合成
0003542807.tif 000114
ジペプチド（40−５）（1.03g）をTHF（60mL）に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン（0.84mL）を加えた。この溶液にＮα−tert−ブトキシカルボニル−Ｎδ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−オルニチン（40−５）（879.4mg）のTHF（30mL）溶液を加え、さらに、HOBt（405.4mg）およびWSCD・HCl（575.1mg）を加え、同温で１時間、さらに室温で一晩撹拌した。溶媒を留去後、残渣に水−酢酸エチルを加え、有機層を分離し、10％クエン酸水溶液、無水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、白色固体として1.49（定量的）の（40−６）を得た。
（40−６）:mp 194.0−195.0℃．［α］Ｄ−8.56゜（ｃ＝0.537,メタノール）.IR（KBr）:3656,3320,3076,2964,2932,2860,1744,1696,1644,1548,1530,1456cm-1.1H−NMR（CDCl3）δ:0.87（3H,t,J＝7.3Hz）,0.98（6H,br s）,1.20−1.35（14H,m）,1.29（3H,t,J＝7.3Hz）,1.44（9H,s）,1.48−1.95（6H,m）,2.00−2.12（1H,m）,2.20−2.32（1H,m）,2.40−2.53（1H,m）,3.07−3.25（1H,m）,3.33−3.48（1H,m）,3.70（1H,dd,J＝17.6,4.4Hz）,3.90−4.00（1H,m）,4.21（2H,q,J＝7.3Hz）,4.15−4.39（3H,m）,5.00−5.18（2H,m）,5.06（1H,br s）,5.10（1H,br s）,6.91（1H,br s）,7.15（br s）,7.23−7.40（6H,m）.FAB/MS:m/z748（MH+）.Anal.Calcd for C39H65N5O9・1/4H2O:C,62.25;H,8.77;N,9.31.Found:C,62.11;H,8.95;N,8.95.
（ｅ）Ｎα−tert−ブトキシカルボニル−Ｎδ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−オルニチル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニル−グリシン（40−７）の合成
0003542807.tif 000115
テトラペプチド（40−６）（1.45g）をTHF（30mL）に懸濁させ、水酸化リチウム・一水和物（162.7mg）のメタノール−水（1:1,v/v,20mL）溶液を加え、室温で18時間撹拌した。溶媒を留去後、氷冷下0.1N塩酸でpH3とし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、白色固体として1.33g（95％）の（40−７）を得た。
（40−７）:mp 187.0−188.0℃．［α］Ｄ−8.00゜（ｃ＝0.575,メタノール）.1H−NMR（CDCl3−CD3OD,1:1,v/v）δ:0.88（3H,t,J＝7.3Hz）,0.92−1.03（6H,m）,1.19−1.39（14H,m）,1.45（9H,s）,1.46−1.68（5H,m）,1.65−1.90（1H,m）,1.90−2.13（1H,m）,2.30−2.60（2H,m）,3.10−3.25（2H,m）,3.77−3.90（1H,m）,3.90−4.20（4H,m）,5.02−5.15（2H,m）,7.25−7.40（5H,m）,7.64−7.80（2H,m）,7.89−7.97（1H,m）．
（ｆ）Ｎδ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−オルニチル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニル−グリシン  トリフルオロ酢酸塩（40−８）の合成
0003542807.tif 000116
氷冷したテトラペプチド（40−７）（1.29g）の塩化メチレン（50mL）溶液にTFA（50mL）を加え、室温で30分間撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣をさらにトルエンおよびメタノールで共沸させ、淡黄色油状物質とし1.35g（定量的）の（40−８）を得た。
（40−８）:mp 175.0−176.0℃.1H−NMR（CD3OD）δ:0.78−0.90（3H,m）,0.90−1.02（6H,m）,1.16−1.40（14H,m）,1.40−1.62（4H,m）,1.72−1.95（2H,m）,1.95−2.11（1H,m）,2.30−2.43（2H,m）,3.05−3.25（2H,m）,3.75−4.00（3H,m）,4.00−4.22（2H,m）,5.00−5.11（2H,m）,7.21−7.37（5H,m）,7.90−8.02（1H,m）,7.90−8.02（1H,m）．
（ｇ）シクロ［グリシル−Ｌ−オルニチル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニル］（化合物No.29）の合成
0003542807.tif 000117
テトラペプチド（40−８）（1.31g）をDMF（200mL）に溶解し、氷冷下で炭酸水素ナトリウム（750.0mg）、次いでDPPA（578μＬ）を加え、同温で１時間、室温で17時間撹拌した。氷冷した反応液に水を加え、析出した不溶物を濾取後、水およびエーテルで洗浄し、やや淡黄色の粉末（40−９）を得た。得られた粉末（1.73g）をTFA（30mL）に溶解し、10％Pd/C（0.15g）を用いて、室温で20時間接触還元した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、さらにトルエンおよびメタノールで共沸させ、淡黄色アモルファスとして粗生成物のトリフルオロ酢酸塩1.95gを得た。HPLCで精製後、凍結乾燥して白色粉末として126.8mg（（40−８）からの収率;14％）の（化合物No.29）を得た。HPLCの条件は次のとおりであった。
カラム:CAPCELL PAK C8 SG120（30mmφX 250mm,資生堂製）
移動相：アセトニトリル/0.02N塩酸（38:62,v/v）
流速:21.0mL/min.
検出:UV 220nm.
保持時間:17.0分．
（化合物No.29）:mp明確な融点を示さずに分解.IR（KBr）:3284,2964,2932,2860,2500,2028,1650,1546,1468,1444cm-1.1H−NMR（CD3OD）δ:0.86−0.97（9H,m）,1.21−1.42（14H,m）,1.50−1.62（2H,m）,1.65−1.92（4H,m）,2.26（2H,dd,J＝13.9,8.7Hz）,2.57（1H,dd,J＝13.9,4.5Hz）,2.92−3.02（3H,m）,3.97（1H,d,J＝8.2Hz）,4.14−4.22（2H,m）,4.30−4.40（1H,m）.EI/MS:m/z467（M+）.Anal.Calcd for C24H45N5O4・HCl・H2O:C,55.21;H,9.27;N,13.41.Found:C,54.99;H,8.92;N,12.98.
例41:シクロ［グリシル−Ｎε−アセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニル］（化合物No.74）の合成
0003542807.tif 000118
例40と同様の方法により合成した。
（化合物No.74）:mp明確な融点を示さずに分解.IR（KBr）:3300,3084,2960,2932,2860,2464,2416,1644,1546,1462cm-1.1H−NMR（CD3OD）δ:0.70−0.92（9H,m）,1.10−1.59（22H,m）,1.59−1.72（1H,m）,1.79（1H,s）,2.19−2.25（2H,m）,2.90−3.10（3H,m）,3.90−4.20（4H,m）,4.02−4.11（1H,m）,7.18−7.31（1H,m）,7.36−7.50（1H,m）,7.72−7.90（2H,m）.EI/MS:m/z523（M+）.Anal.Calcd for C27H49N5O5・5/4H2O:C,59.37;H,9.50;N,12.82.Found:C,59.49;H,9.30;N,12.48.
例42:シクロ［グリシル−Ｎε−メチル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−３−（Ｒ）−ノニル−β−アラニル］（化合物No.75）の合成
0003542807.tif 000119
例40と同様の方法により合成した。
（化合物No.75）:mp明確な融点を示さずに分解.IR（KBr）:3292,2964,2932,2860,2784,2432,1648,1546,1470,1444cm-1.1H−NMR（CD3OD）δ0.83−1.10（9H,m）,1.20−2.15（23H,m）,2.30−2.60（2H,m）,2.71（3H,s）,2.92−3.08（2H,m）,3.62−3.77（2H,m）,3.95−4.07（1H,m）,4.07−4.30（2H,m）,7.19−7.25（1H,m）,7.72−7.84（3H,m）,8.50−8.60（3H,m）.EI/MS:m/z495（M+）．
例43:シクロ［グリシル−Ｎε−（１−メトキシエチル）−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニル］（化合物No.76）の合成
0003542807.tif 000120
例40と同様の方法により合成した。
（化合物No.76）:mp明確な融点を示さずに分解.IR（KBr）:3292,3060,2964,2932,2860,2452,1652,1548,1470cm-1.1H−NMR（DMSO−d6）δ:0.78−0.92（9H,m）,1.08−1.80（29H,m）,1.95−2.30（2H,m）,2.80−2.90（2H,m）,3.05−3.20（2H,m）,3.88−4.00（2H,m）,4.00−4.13（2H,m）,6.72（1H,br d,J＝9.5Hz）,7.00（1H,br s）,7.12（1H,br s）,7.25（1H,br s）,7.35（1H,br d,J＝9.2Hz）.EI/MS:m/z523（M+）,FAB/MS:m/z523（MH+）.HR−EI/MS:m/zCalcd for C28H53N5O4:523.4098.Found:523.4119.
例44:シクロ［グリシル−Ｎε,Nε−ジメチル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニル］（化合物No.77）の合成
0003542807.tif 000121
例40と同様の方法により合成した。
（化合物No.77）:mp明確な融点を示さずに分解.IR（KBr）:3292,3080,2964,2932,2860,2696,2520,2472,1650,1548,1470cm-1.1H−NMR（CD3OD）δ:0.84−1.05（9H,m）,1.21−1.68（20H,m）,1.70−1.95（3H,m）,2.20−2.32（1H,m）,2.52−2.60（1H,m）,2.89（6H,s）,3.07−3.19（3H,m）,3.97−4.05（1H,m）,4.13−4.25（2H,m）,4.30−4.40（1H,m）,7.18−7.45（2H,m）,7.79−7.87（1H,m）,8.38−8.47（1H,m）.EI/MS:m/z509（M+）．
例45:シクロ［グリシル−Ｎε−ベンジル−Ｎε−メチル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニル］（化合物No.78）の合成
0003542807.tif 000122
例40と同様の方法により合成した。
（化合物No.78）:mp明確な融点を示さずに分解.IR（KBr）:3804,3672,3296,3072,2964,2932,2860,2648,1650,1548,1470cm-1.1H−NMR（CD3OD）δ:0.86−1.03（9H,m）,1.15−1.55（18H,m）,1.64−1.85（3H,m）,2.06（3H,s）,2.10−2.21（2H,m）,2.46（1H,dd,J＝14.2,5.0Hz）,2.70（2H,s）,2.95−3.20（3H,m）,3.90（1H,br d,J＝7.7Hz）,4.04−4.0.1（4H,m）,7.15−7.23（1H,m）,7.38−7.45（5H,m）,7.50−7.55（1H,m）,7.58−7.64（1H,m）,8.32−8.37（1H,m）.EI/MS:m/z585（M+）．
例46:シクロ［グリシル−Ｄ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニル］（化合物No.60）の合成
0003542807.tif 000123
例40と同様の方法により合成した。
（化合物No.60）:mp明確な融点を示さずに分解.IR（KBr）:3292,3064,2964,2932,2860,2696,1650,1550,1470cm-1.1H−NMR（CD3OD）δ:0.91−1.05（9H,m）,1.18−2.02（23H,m）,2.35−2.57（2H,m）,2.86−3.01（3H,m）,3.82−4.30（4H,m）,7.11−7.19（1H,m）,7.58−7.63（1H,m）,7.99−8.12（2H,m）.EI/MS:m/z481（M+）.FAB/MS:m/z482（MH+）.HR−EI/MS:m/zCalcd for C25H47N5O4:481.3628.Found:481.3618.
例47:シクロ［グリシルＤ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｓ）−３−ノニル−β−アラニル］（47−１）の合成
0003542807.tif 000124
例40と同様の操作により合成した。
（47−１）:mp明確な融点を示さずに分解.IR（KBr）:3824,3668,3304,3064,2964,2932,2860,1676,1538,1470cm-1.1H−NMR（CD3OD）δ:0.83−1.07（9H,m）,1.15−1.88（24H,m）,1.90−2.02（1H,m）,2.47−2.58（1H,m）,2.85−2.99（2H,m）,3.63−3.68（1H,m）,3.87−4.10（2H,m）,4.10−4.44（1H,m）,7.17−7.47（1H,m）,7.75−7.98（1H,m）.FAB/MS:m/z482（MH+）.Anal.Calcd for C25H47N5O4・HCl・11/4H2O:C,52.90;H,9.50;N,12.34.Found:C,52.98;H,9.18;N,12.18.
例48:シクロ［グリシル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニル］（化合物No.79）の合成
0003542807.tif 000125
例40と同様の方法により合成した。
（化合物No.79）:mp 275.0−300.0（dec.）.IR（KBr）:3308,2932,2860,1920,1652,1546,1470cm-1.1H−NMR（CD3OD）δ:0.82−1.02（9H,m）,1.20−1.42（14H,m）,1.47−2.08（6H,m）,2.16−2.32（2H,m）,2.49−2.60（1H,m）,3.10−3.35（3H,m）,3.93−4.03（1H,m）,4.10−4.26（2H,m）,4.28−4.41（1H,m）,7.22−7.37（2H,m）,8.40−8.51（1H,m）.FAB/MS:m/z510（MH+）.Anal.Calcd for C25H47N7O4・HCl・5/2H2O:C,50.79;H,9.04;N,16.59.Found:C,50.60;H,8.80;N,16.72.
例49:シクロ［グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニル］（化合物No.80）の合成
0003542807.tif 000126
例40と同様の方法により合成した。
（化合物No.80）:mp明確な融点を示さずに分解.IR（KBr）:3812,3304,2932,2860,1668,1544,1432cm-1.1H−NMR（CD3OD）δ:0.82−1.05（9H,m）,1.08−1.72（16H,m）,1.92−2.15（1H,m）,2.20−2.63（2H,m）,3.052−3.40（3H,m）,3.68−4.50（4H,m）,7.10−7.55（2H,m）,8.72−8.92（1H,m）.EI/MS:m/z490（M+）.HR−EI/MS.m/zCalcd for C25H42N6O4:490.3268.Found:490.3265.
例50:シクロ［グリシル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニル］（化合物No.81）の合成
0003542807.tif 000127
例40と同様の方法により合成した。
（化合物No.81）:mp明確な融点を示さずに分解.IR（KBr）:3304,3072,2964,2932,2860,1658,1546,1468cm-1.1H−NMR（CD3OD）δ:0.51−1.70（27H,m）,1.70−2.60（5H,m）,3.40−4.50（5H,m）.EI/MS:m/z482（M+）.Anal.Calcd for C24H42N4O6・3/4H2O:C,50.79;H,9.04;N,16.59.Found:C,50.60;H,8.80;N,16.72.
例51:シクロ［グリシル−グリシル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニル］（化合物No.82）の合成
0003542807.tif 000128
例40と同様の方法により合成した。
（化合物No.82）:mp 250.0−280.0（dec.）.IR（KBr）:3296,3080,2964,2932,2860,2468,1650,1550,1468cm-1.EI/MS:m/z410（M+）.Anal.Calcd for C21H38N4O4・3/2H2O:C,57.64;H,9.44;N,12.80.Found:C,57.92;H,9.14;N,12.66.
例52:シクロ［Ｌ−リジル−Ｌ−リジル−グリシル−３−（Ｒ）−ノニル−β−アラニル］（化合物No.88）の合成
0003542807.tif 000129
例40と同様の方法により合成した。
（化合物No.88）:mp明確な融点を示さずに分解.IR（KBr）:3300,3050,2930,2860,1680,1540cm-1.1H−NMR（DMSO−d6）δ:0.85（3H,t,J＝6.6Hz）,1.20−1.40（18H,m）,1.45−1.75（10H,m）,2.32（2H,m）,2.75（4H,m）,3.56（1H,m）,3.68（1H,dd,J＝16.1,6.3Hz）,3.96（1H,m）,4.04（1H,m）,4.11（1H,m）,6.51（1H,d,J＝9.3Hz）,7.61（1H,d,J＝8.3Hz）,7.78（1H,br s）,8.12（1H,d,J＝8.3Hz）,8.53（1H,d,J＝5.9Hz）.FAB/MS:m/z511（MH+）．
例53:シクロ［Ｌ−アラニル−Ｌ−リジル−Ｌ−リジル−３−（Ｒ）−ノニル−βアラニル］（化合物No.86）の合成
0003542807.tif 000130
例40と同様の方法により合成した。
（化合物No.86）:mp明確な融点を示さずに分解.1H−NMR（DMSO−d6）δ:0.85（3H,t,J＝6.1Hz）,1.29（3H,t,J＝7.3Hz）,1.20−1.40（20H,m）,1.54（5H,m）,1.66（2H,m）,1.80（1H,m）,2.20−2.40（2H,m）,2.74（4H,m）,3.90（1H,m）,4.00−4.25（3H,m）,6.63（1H,d,J＝8.8Hz）,7.89（3H,br s）,7.96（3H,br s）,8.18（1H,d,J＝8.3Hz）,8.35（1H,d,J＝8.8Hz）,8.43（1H,d,J＝7.3Hz）.EI/MS:m/z524（M+）．
例54:シクロ［グリシル−Ｌ−リジル−Ｌ−グルタミル−３−（Ｒ）−ノニル−β−アラニル］（化合物No.73）の合成
0003542807.tif 000131
例40と同様の方法により合成した。
（化合物No.73）:mp明確な融点を示さずに分解.IR（KBr）:3812,3296,3064,2932,2860,1650,1544,1446cm-1.1H−NMR（DMSO−d6）δ:0.85（3H,t,J＝7.0Hz）,1.23（br s）,1.30−1.70（20H,m）,2.00（1H,m）,2.17（2H,m）,2.37（2H,m）,3.52（1H,dd,J＝13.5,7.3Hz）,3.95（1H,m）,4.07（1H,m）,4.14（1H,m）,6.66（1H,d,J＝9.3Hz）,7.42（1H,d,J＝8.2Hz）,7.66（3H,br s）,8.26（1H,t,J＝6.7Hz）,8.53（1H,d,J＝6.5Hz）.FAB/MS:m/z512（MH+）．
例55:シクロ［Ｌ−ロイシル−Ｌ−リジル−Ｌ−ロイシル−３−（Ｒ）−ウンデシル−β−アラニル］（化合物No.87）の合成
0003542807.tif 000132
例40と同様の方法により合成した。
（化合物No.87）:mp明確な融点を示さずに分解.IR（KBr）:3312,3064,2962,2860,1660,1544,1476cm-1.1H−NMR（DMSO−d6）δ:0.85（15H,m）,1.15−1.35（20H,m）,1.35−1.70（12H,m）,2.20（1H,m）,2.44（1H,d,J＝14.2,5.4Hz）,2.74（2H,m）,3.90（1H,m）,4.08（1H,m）,4.20（2H,m）,6.76（1H,d,J＝8.8Hz）,7.72（3H,br s）,8.01（1H,d,J＝8.8Hz）,8.09（1H,d,J＝8.3Hz）,8.17（1H,d,J＝8.3Hz）.FAB/MS:m/z580（MH+）．
例56:シクロ［Ｌ−リジル−Ｌ−リジル−Ｌ−ロイシル−３−（Ｒ）−ウンデシル−β−アラニル］（化合物No.89）の合成
0003542807.tif 000133
例40と同様の方法により合成した。
（化合物番号No.89）:mp明確な融点を示さずに分解.IR（KBr）:3310,3031,2952,2932,2860,1660,1544,1470cm-1.1H−NMR（DMSO−d6）δ:0.85（9H,m）,1.23（20H,m）,1.35−1.50（6H,m）,1.56（5H,m）,1.68（4H,m）,2.24（1H,m）,2.43（1H,d,J＝14.2,5.4Hz）,2.75（4H,m）,3.88（1H,m）,4.10−4.21（3H,m）,6.67（1H,d,J＝8.8Hz）,7.80（6H,br s）,8.21（1H,d,J＝9.3Hz）,8.27（1H,d,J＝8.8Hz）,8.37（1H,d,J＝8.8Hz）.EI/MS:m/z594（M+）．
例57:シクロ［サルコシル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニル］（化合物No.104）の合成（方法ｄ）による）
（ａ）Ｎα−tert−ブトキシカルボニル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニン  メチルエ  ステル（57−２）の合成
0003542807.tif 000134
例17で得られたジペプチド（17−３）（2.60g）をTHF（160mL）に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン（2.46mL）を加えた。この溶液にＮα−tert−ブトキシカルボニル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン（57−１）（2.68g）のTHF（80mL）溶液を加え、さらに、HOBt（1.19g）およびWSCD・HCl（1.69g）を加え、同温で３時間、さらに室温で一晩撹拌した。溶媒を留去後、残渣に水−酢酸エチルを加え、有機層を分離し、10％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、白色固体として4.18g（定量的）の（57−２）を得た。
（57−２）:IR（KBr）:3840,3688,3304,3076,3040,2964,2932,2860,2344,1734,1692,1642,1528,1458,1438cm-1.1H−NMR（CD3OD）δ:0.82−0.97（9H,m）,1.20−1.62（21H,m）,1.44（9H,s）,1.62−1.80（1H,m）,1.97−2.08（1H,m）,2.46（2H,d,J＝5.9Hz）,3.62（3H,s）,3.93−4.02（1H,m）,4.05−4.21（2H,m）,5.06（2H,s）,7.22−7.36（5H,m）.FAB/MS:m/z500（MH+）.Anal.Calcd for C37H62N4O8、:C,64.32;H,9.04;N,8.11.Found:C,64.10;H,8.99;N,8.04.
（ｂ）Ｎα−tert−ブトキシカルボニル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニン（57−３）の合成
0003542807.tif 000135
トリペプチド（57−２）（0.57g）のTHF（45mL）−メタノール（15mL）溶液に、0.1N水酸化リチウム水溶液（15mL）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去後、氷冷下0.1N塩酸でpH3し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、白色固体として0.56g（定量的）の（57−３）を得た。
（57−３）:1H−NMR（CDCl3）δ:0.83−0.97（9H,m）,1.18−1.69（21H,m）,1.41（9H,s）,1.69−1.85（1H,m）,2.04−2.17（1H,m）,2.35−2.49（1H,m）,2.50−2.62（1H,m）,3.04−3.26（2H,m）,4.10−4.49（3H,m）,5.08（2H,s）,5.42−5.67（2H,m）,6.73−6.87（1H,m）,7.00−7.18（1H,m）,7.26−7.60（5H,m）,8.29（1H,br s）．
（ｃ）Ｎα−tert−ブトキシカルボニル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニル−サルコシンメチル  エステル（57−５）の合成
0003542807.tif 000136
サルコシン  メチル  エステル塩酸塩（57−４）（0.72g）をTHF（100mL）に懸濁し、氷冷下でトリエチルアミン（1.63mL）およびDMF（70mL）を加えた。この溶液にトリペプチド（57−３）（2.42g）のTHF（100mL）溶液を加え、さらに、HOBt（1.18g）およびWSCD・HCl（1.18g）を加えた。同温で１時間、さらに室温で一晩撹拌した後、溶媒を留去した。残渣に水−酢酸エチルを加え、有機層を分離し、10％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、白色固体として2.87g（98％）の（57−５）を得た。
（57−５）:IR（KBr）:3324,3072,2964,2932,2864,1750,1692,1640,1528,1458cm-1.1H−NMR（CDCL3）δ:0.87−0.97（9H,m）,1.20−1.71（21H,m）,1.43（9H,s）,1.77−1.90（1H,m）,2.10−2.24（1H,m）,2.50−2.65（2H,m）,3.03（3H,s）,3.13−3.27（2H,m）,3.74（3H,s）,3.98−4.32（5H,m）,5.10（2H,s）,5.10−5.27（2H,m）,6.50−6.61（1H,m）,6.89−7.06（1H,m）,7.27−7.38（5H,m）.EI/MS:m/z761（M+）.FAB/MS:m/z763（MH+＋１）.HR−EI/MS:m/zCalcd for C40H67N5O9:761.4939.Found:761.497615.
（ｄ）Ｎα−tert−ブトキシカルボニル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニル−サルコシン  メチル  エステル（57−６）の合成
0003542807.tif 000137
テトラペプチド（57−５）（0.65g）のTHF（60mL）−メタノール（20mL）溶液に、0.1N水酸化リチウム水溶液（20mL）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去後、氷冷下0.1N塩酸で約pH3とし、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、淡黄色固体として（57−６）を0.56g（91％）得た。
（57−６）:1H−NMR（DMSO−d6）δ:0.87−0.90（9H,m）,1.16−1.75（25H,m）,1.38（9H,s）,1.85−1.99（1H,m）,2.30−2.45（1H,m）,2.99（3H,s）,2.82−4.20（5H,m）,5.00（2H,s）,6.94−7.07（1H,m）,7.12−7.25（1H,m）,7.25−7.65（1H,m）,7.95−7.88（1H,m）,12.40（1H,br s）．
（ｅ）Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニル−サルコシン  トリフルオロ酢酸塩（57−７）の合成
0003542807.tif 000138
氷冷したテトラペプチド（57−６）（0.56g）の塩化メチレン（30mL）溶液に下TFA（30mL）を加え、同温で30分間、室温で１時間撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣をさらにトルエンおよびメタノールで共沸させ、淡黄色油状物質として0.57g（定量的）の（57−７）を得た。
（ｆ）シクロ［サルコシル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニル］（57−８）の合成
0003542807.tif 000139
テトラペプチド（57−７）（0.57g）をDMF（80mL）に溶解し、氷冷下で炭酸水素ナトリウム（314mg）、次いでDPPA（242μＬ）を加え、同温で１時間、室温で一晩撹拌した。氷冷した反応液に水を加え、析出した不溶物を濾取後、水およびエーテルで洗浄し、淡橙色粉末として（57−８）を0.24g得た。
（ｇ）シクロ［サルコシル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−（Ｒ）−３−ノニル−β−アラニル］（化合物No.104）の合成
0003542807.tif 000140
（ｆ）で得られた（57−８）（0.24g）をTFA（5mL）に溶解し、10％Pd/C（25mg）を用いて室温で一晩接触還元した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、さらにトルエンおよびメタノールで共沸させ、淡黄色個体として粗生成物のトリフルオロ酢酸塩（0.24g）を得た。HPLCで精製後、凍結乾燥して白色粉末として65mg（（57−７）からの収率;16％）の（化合物No.104）を得た。HPLCの条件は次のとおりであった。
カラム:CAPCELL PAK C8 SG120（30mmφX 250mm,資生堂製）
移動相：アセトニトリル/0.01N塩酸（42:58,v/v）
流速:21.0mL/min.
検出:UV 220nm.
保持時間:11.9分．
（化合物No.104）:mp明確な融点を示さずに分解.IR（KBr）:3308,2932,2864,1662,1534,1470,1410cm-1.1H−NMR（CD3OD）δ:0.80−1.30（9H,m）,1.21−1.90（23H,m）,2.48−2.58（1H,m）,2.62−2.72（1H,m）,2.86−3.00（2H,m）,3.21（3H,s）,3.89−3.98（1H,m）,4.08−4.39（2H,m）,4.47−4.56（1H,m）,7.18−7.32（2H,m）,8.40−8.50（1H,m）.EI/MS:m/z495（M+）.Anal.Calcd for C26H49N5O4・HCl・3H2O:C,53.27;H,9.63;N,11.95.Found:C,53.13;H,9.37;N,12.04.
例58:シクロ［グリシル−Ｌ−リジル−Ｌ−リジル−2,2−ジフルオロ−３−ノニル−β−アラニル］（化合物No.99）の合成
0003542807.tif 000141
例10で得られたβ−アミノ酸（10−７）を用いて例57と同様の方法で２種のジアステレオマーを合成した。
（化合物No.99、ジアステレオマー  1:mp明確な融点を示さずに分解.IR（KBr）:3288,2932,2860,1694,1666,1538,1468,1396cm-1.1H−NMR（DMSO−d6）δ:0.86（3H,t,J＝7.0Hz）,1.24（br s）,1.30−1.80（ｍ）,2.75（4H,m）,3.66（1H,dd,J＝15.3,5.7Hz）,3.75（1H,dd,J＝15.3,6.5Hz）,4.20（2H,m）,4.39（1H,m）,7.75（6H,br s）,7.90（1H,d,J＝9.7Hz）,8.43（1H,d,J＝9.6Hz）,8.85（1H,d,J＝10.2Hz）,9.07（1H,t,J＝5.2Hz）.EI/MS:m/z546（M+）.HR−EI/MS:m/zCalcd for C26H48F2N6O4:546.3705.Found:546.3706.Anal.Calcd for C26H48F2N6O4・HCl・2.4H2O:C,47.13;H,8.34;N,12.68.Found:C,47.10;H,8.14;N,12.09.
（化合物No.99、ジアステレオマー  ２）:mp明確な融点を示さずに分解.1H−NMR（DMSO−d6）δ:0.79（3H,t,J＝7.0Hz）,1.16（br s）,1.30−1.60（ｍ）,1.88（ｍ）,2.68（4H,m）,3.68（1H,m）,3.78（1H,m）,3.96（1H,m）,4.20（1H,m）,4.27（1H,m）,6.85（1H,d,J＝10.5Hz）,7.67（7H,br s）,8.78（1H,m）,8.97（1H,br s）,EI/MS:m/z546（M+）.HR−EI/MS:m/zCalcd for C26H48F2N6O4:546.3705.Found:546.3710.Anal.Calcd for C26H48F2N6O4・HCl・2H2O:C,47.65;H,8.15;N,12.82.Found:C,47.61;H,8.40;N,12.91.
例59:シクロ［グリシル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−２−オクチル−β−アラニル］（化合物No.59）の合成
0003542807.tif 000142
例15で得られたβ−アミノ酸（15−４）を用いて例57と同様の方法で２種のジアステレオマーを合成した。
（化合物No.59、ジアステレオマー  １）:mp明確な融点を示さずに分解.1H−NMR（DMSO−d6）δ:0.80（3H,d,J＝6.9Hz）,0.82（3H,d,J＝6.9Hz）,0.86（3H,t,J＝7.2Hz）,1.23（br s）,1.40−1.70（ｍ）,2.10（1H,m）,2.76（2H,m）,2.92（1H,m）,3.55（1H,dd,J＝14.9,5.2Hz）,3.76（1H,dd,J＝14.9,7.0Hz）,4.00（1H,dd,J＝9.7,6.5Hz）,4.09（1H,m）,6.80（1H,t,J＝5.0Hz）,7.39（1H,d,J＝9.7Hz）,7.65（3H,br s）,8.16（1H,d,J＝7.8Hz）,8.34（1H,t,J＝5.7Hz）.FAB/MS:m/z468（MH+）．
（化合物No.59、ジアステレオマー  ２）:mp明確な融点を示さずに分解.1H−NMR（DMSO−d6）δ:0.78（3H,d,J＝6.9Hz）,0.80（3H,d,J＝6.9Hz）,0.85（3H,t,J＝7.2Hz）,1.22（br s）,1.30−1.70（ｍ）,2.11（1H,m）,2.77（2H,m）,3.10（1H,m）,3.15（1H,m）,4.01（1H,m）,4.10（1H,m）,4.27（1H,dd,J＝13.4,8.4Hz）,6.90（1H,t,J＝5.0Hz）,7.33（1H,d,J＝9.9Hz）,7.64（3H,br s）,7.95（1H,d,J＝7.9Hz）,8.66（1H,m）.FAB/MS:m/z468（MH+）．
醗酵製造例
以下にロドコッカス−sp.Mer−N1033（FERM  Ｐ−12958に基づくFERM  BP−5040）を栄養培地で培養して、本発明の環状ペプチド類の製造例を示す。なお、培地におけるパーセント（％）は、特に断りのない限り、重量／容量パーセントを示す。
例60
Mer−N1033株の斜面培地（ISP−２寒天培地）から１白金耳ずつを９本の100mlの種培地（馬鈴薯デンプン２％、グルコース２％、大豆粉２％、酵母エキス0.5％、塩化ナトリウム0.25％、炭酸カルシウム0.32％、加熱滅菌前にpH7.4に調整）を入れた500ml容のエルレンマイヤーフラスコに接種し、28℃で３日間回転撹拌機上で培養して種培養液を得た。この種培養液300mlずつを上記と同じ組成に更に消泡剤（アデカノール）を0.5％添加した培地５リットルを含む10リットル容ジャーファーメンター３基にそれぞれ接種して、28℃で66時間通気撹拌培養（通気量５リットル／分、撹拌300rpm）を行い約15リットルの培養液を得た。
上記で得られた約15リットルの培養液から遠心分離により菌体を回収した。こうして得た菌体にメタノールを10リットルを加え、撹拌機で４時間撹拌しながら目的物質の抽出を行なった。菌体を遠心分離によって除いた後、このメタノール抽出液を減圧下に濃縮してメタノールを留去した。得られた残渣に水500mlを加え更に酢酸エチル500mlを加えて分液ロート中でよく混合し、静置して水層と酢酸エチル層に分けた。検定菌としてカンジダ・アルビカンス（Candida  Albicans）を用いた液体培養による抗菌力アッセイの結果、目的物質は水層と酢酸エチル層の境界の不溶物中に最も多く含有されていることが判明した。濾過によりこの不溶物を回収して減圧下に乾燥した後、これを70％メタノール570mlに溶かし不溶物を濾過で除いた後、70％メタノールで平衡化したMCI−GEL  CHP−20Pカラム（三菱化成製、5.5×17cm）に通塔して目的物質を吸着させた。
目的物質の溶出は70％メタノールからメタノールへのグラジエント溶出1.2リットル、それに続くメタノール溶出１リットルにより行った。目的物質の検出は、先に示した抗菌力アッセイとメタノール：アンモニア水（20:1）を展開溶媒とするシリカゲル薄膜クロマトグラフィー（メルク社製、Art.5715、ニンヒドリン発色）で行った。目的物質は溶出液が100％メタノールになってからまもなく溶出してきた。目的物質の溶出画分を集め減圧下にメタノールを除いた後、得られた水溶液を凍結乾燥して660mgの白色粉末を得た。
この白色粉末全量をメタノール150mlに溶かし、メタノールで充填したシリカゲルカラム（メルク社製、シリカゲル60  Art.7734、３×38cm）に通塔して活性物質を吸着させ、続いてメタノール−アンモニア水（20:1）の混合溶媒900mlで溶出を行ない、溶出液を約11mlずつ分取した。活性画分を集めて減圧下に濃縮乾固して95mgの残渣を得た。この残渣95mgを100mlのメタノール−1N塩酸（1000:1）に溶かした後、20mlずつ５回に分けて、メタノール−1N塩酸（1000:1）で充填してセファデックスLH−20カラム（ファルマシア社製、4.5×45cm）に付し、同じ溶媒で展開し溶出液を10mlずつ分取した。
それぞれの目的物質の溶出画分を合わせ減圧下に濃縮乾固して粗精製物として42mgを得た。得られた粗精製物の内15mgをトリフルオロ酢酸を0.1％添加したアセトニトリル−水（1:1）4mlに溶かし分取用高速液体クロマトグラフィー（カラム:YMC−Pack  ODS  Ｓ−343−15（２×25cm）、移動相：トリフルオロ酢酸を0.1％添加したアセトニトリル−水（1:1）、流速:7.0ml/min、検出:UV210nm）にかけ、保持時間21.8、28.8、35.3、50.15,54.1分のピークを分取した。各画分は減圧下にアセトニトリルを除いた後に凍結乾燥を行ない抗生物質Mer−N1033C1（化合物No.31）、Mer−N1033C2（化合物No.38）、Mer−N1033C3（化合物No.32）、Mer−N1033C4（化合物No.35）、Mer−N1033B5（化合物No.15）をそれぞれ5mg、2mg、2mg、4mg、2mg得た。
化合物No.15
0003542807.tif 000143
（１）色および形状：無色固体
（２）分子式:C28H53N5O4
（３）FAB−MS（マトリックス；グリセリン）：
ポジディブ;m/z524［（MH+）］、ネガティブ:m/z522［（MH-）］
（４）UV:
λMeOHmaxend absorption
（５）IR（KBr法による主要吸収）：
ν（cm-1）:3432、3283、3117、2963、2930、2857、1680、1653、1559、1543、1437、1399、1209、1140、839、804、725。
（６）溶解性：酢酸、メタノール、ジメチルスルホキシド、水に可溶、アセトンにやや可溶、酢酸エチル、クロロホルムに難溶、トルエンに不溶、
（７）呈色反応：ニンヒドリン試薬、ライドン−スミス試薬、ドラーゲンドルフ試薬で呈色する。リンモリブデン酸試薬、2,4−ジニトロフェニルヒドラジン試薬、塩化第二鉄試薬には呈色しない。
（８）薄層クロマトグラフィーのRf値：メルク社製シリカゲルプレートＦ−254にて0.5（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝4:1:2）
（９）1H−NMR（400MHz,CD3OD）：δ:0.88（6H,d,J＝6.6Hz）、0.92（6H,d,J＝7.0Hz）、1.16（2H,m）、1.29（17H,m）、1.45−1.60（3H,m）、1.71（1H,m）、1.80（2H,m）、2.23（1H,m）、2.26（1H,dd,J＝14.3,8.4Hz）、2.56（1H,dd,J＝13.9,5.1Hz）、2.98（2H,m）、ca.3.3（1H,d,J＝13.6Hz）、3.97（1H,d,J＝7.7Hz）、4.18（1H,d,J＝13.6Hz）、4.19（1H,m）、4.35（1H,m）。
（10）中性、酸性、塩基性の区別：シリカゲル薄層クロマトグラフィーで展開後、pH指示薬により呈色させた場合に塩基性を示す。
化合物No.31
0003542807.tif 000144
（１）色および形状：白色粉末
（２）分子式:C25H47N5O4
（３）FAB−MS（マトリックス；グリセリン）：
ポジティブ:m/z482［（MH+）］、ネガティブ:m/z480［（MH-）］。
（４）HRFAB−MS:
実測値;m/z482.3708、計算値;m/z482.3706（C25H48N5O4として）
（５）融点:240℃以上
（６）比旋光度：［α］D26−15.6゜（ｃ＝0.14、メタノール）
（７）UV:
λMeOHmaxend absorption
（８）IR（KBr法による主要吸収）：
ν（cm-1）:3434、3277、3050、2983、2963、2926、2855、1680、1649、1553、1466、1437、1400、1381、1209、1140、841、802、725。
（９）溶解性：酢酸、メタノール、ジメチルスルホキシド、水に可溶、アセトンにやや可溶、酢酸エチル、クロロホルムに難溶、トルエンに不溶、
（10）呈色反応：ニンヒドリン試薬、ライドン−スミス試薬、ドラーゲンドルフ試薬で呈色する。リンモリブデン酸試薬、2,4−ジニトロフェニルヒドラジン試薬、塩化第二鉄試薬には呈色しない。
（11）薄層クロマトグラフィーのRf値：メルク社製シリカゲルプレートＦ−254にて0.5（ｎ−ブタノール−酢酸−水＝4:1:2）
（12）1H−NMR（400MHz,CD3OD）：δ:0.85（3H,d,J＝6.2Hz）、0.87（3H,t,J＝7.0Hz）、0.92（6H,d,J＝6.6Hz）、1.12（1H,m）、1.30（12H,m）、1.57（2H,m）、1.84（2H,m）、2.24（1H,m）、2.27（1H,dd,J＝13.9,8.4Hz）、2.56（1H,dd,J＝13.9,4.8Hz）、2.99（2H,br t,J＝7.3Hz）、3.33（1H,d,J＝13.9Hz）、3.97（1H,d,J＝8.1Hz）、4.18（1H,d,J＝13.9Hz）、4.19（1H,t,J＝7.3Hz）、4.35（1H,m）。
（13）13C−NMR（100MHz,CD3OD）：δ:174.2s、174.1s、173.2s、172.4s、60.7d、57.5d、48.1d、44.6t、41.7t、40.0t、37.8t、35.7d、35.6t、31.0t、30.7d、30.6t、28.6t、28.1t、27.5t、25.4t、20.0q、19.6q、18.8q、11.7q。
信号の多重性に関するデータはDEPT試験によって得た。
（14）中性、酸性、塩基性の区別：シリカゲル薄層クロマトグラフィーで展開後、pH指示薬により呈色させた場合に塩基性を示す。
化合物No.38
0003542807.tif 000145
（１）色および形状：無色固体
（２）分子式:C26H49N5O4
（３）FAB−MS（マトリックス；グリセリン）：ポジティブ;m/z496［（MH+）］、ネガティブ:m/z494［（MH-）］
（４）HRFAB−MS:
実測値;m/z496.3853、計算値;m/z496.3863（C26H50N5O4として）
（５）UV:
λMeOHmaxend absorption
（６）IR（KBr法による主要吸収）：
ν（cm-1）:3439、3277、3111、2965、2828、2857、1682、1651、1553、1437、1400、1209、1140、841、802、725。
（７）溶解性：酢酸、メタノール、ジメチルスルホキシド、水に可溶、アセトンにやや可溶、酢酸エチル、クロロホルムに難溶、トルエンに不溶、
（８）呈色反応：ニンヒドリン試薬、ライドン−スミス試薬、ドラーゲンドルフ試薬で呈色する。リンモリブデン酸試薬、2,4−ジニトロフェニルヒドラジン試薬、塩化第二鉄試薬には呈色しない。
（９）薄層クロマトグラフィーのRf値：メルク社製シリカゲルプレートＦ−254にて0.5（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝4:1:2）
（10）1H−NMR（400MHz,CD3OD）：δ:0.85（3H,d,J＝6.6Hz）、0.87（3H,t,J＝7.0Hz）、0.908（3H,d,J＝6.6Hz）、0.913（3H,t,J＝7.3Hz）、1.12（2H,m）、1.29（12H,m）、1.54（3H,m）、1.65−1.90（4H,m）、1.99（1H,m）、2.25（1H,dd,J＝14.3,8.8Hz）、2.56（1H,dd、Ｊ＝14.3,5.1Hz）、2.98（2H,br t,J＝8.1Hz）、3.33（1H,d,J＝13.6Hz）、4.03（1H,d,J＝8.4Hz）、4.18（1H,d,J＝13.6Hz）、4.19（1H,m）、4.36（1H,m）。
（11）13C−NMR（100MHz,CD3OD）：δ:174.2s、174.0s、173.2s、172.4s、60.1d、57.5d、48.1d、44.7t、41.9t、40.0t、37.8t、37.1d、35.8d、35.7t、31.1t、30.6t、30.4t、28.6t、28.1t、27.5t、26.0t、25.4t、19.7q、16.1q、11.9q、11.8q。
信号の多重性に関するデータはDEPT試験によって得た。
（12）中性、酸性、塩基性の区別：シリカゲル薄層クロマトグラフィーで展開後、pH指示薬により呈色させた場合に塩基性を示す。
化合物No.32
0003542807.tif 000146
（１）色および形状：無色固体
（２）分子式:C26H49N5O4
（３）FAB−MS（マトリックス；グリセリン）：ポジティブ;m/z496［（MH+）］、ネガティブ:m/z494［（MH-］
（４）UV:
λMeOHmaxend absorption
（５）IR（KBr法による主要吸収）：
ν（cm-1）;3449、3297、3129、2963、2932、2859、1682、1655、1559、1541、1437、1399、1209、1140、841、804、725。
（６）溶解性：酢酸、メタノール、ジメチルスルホキシド、水に可溶、アセトンにやや可溶、酢酸エチル、クロロホルムに難溶、トルエンに不溶、
（７）呈色反応：ニンヒドリン試薬、ライドン−スミス試薬、ドラーゲンドルフ試薬で呈色する。リンモリブデン酸試薬、2,4−ジニトロフェニルヒドラジン試薬、塩化第二鉄試薬には呈色しない。
（８）薄層クロマトグラフィーのRf値：メルク社製シリカゲルプレートＦ−254にて0.5（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝4:1:2）
（９）1H−NMR（400MHz,CD3OD）：δ:0.87（6H,d,J＝6.6Hz）、0.92（6H,d,J＝6.6Hz）、1.16（2H,m）、1.29（12H,m）、1.53（1H,m）、1.56（2H,m）、1.70−1.90（4H,m）、2.24（1H,m）、2.26（1H,dd,J＝14.3,8.8Hz）、2.56（1H,dd,J＝14.7,5.1Hz）、2.98（2H,m）、ca.3.3（1H,d,J＝13.9Hz）、3.97（1H,d,J＝8.1Hz）、4.18（1H,d,J＝13.9Hz）、4.19（1H,m）、4.35（1H,m）。
（10）中性、酸性、塩基性の区別：シリカゲル薄層クロマトグラフィーで展開後、pH指示薬により呈色させた場合に塩基性を示す。
化合物No.35
0003542807.tif 000147
（１）色および形状：白色粉末
（２）分子式:C27H51N5O4
（３）FAB−MS（マトリックス；グリセリン）：ポジティブ;m/z510［（MH+）］、ネガティブ:m/z508［（MH-）］
（４）HRFAB−MS:
実測値;m/z510.4016、計算値;m/z510.4019（C27H52N5O4として）
（５）融点:240℃以上
（６）UV:
λMeOHmaxend absorption
（７）IR（KBr法による主要吸収）：
ν（cm-1）:3400、3279、3092、2965、2926、2855、1680、1649、1553、1437、1400、1383、1209、1142、841、802、725
（８）溶解性：酢酸、メタノール、ジメチルスルホキシド、水に可溶、アセトンにやや可溶、酢酸エチル、クロロホルムに難溶、トルエンに不溶、
（９）呈色反応：ニンヒドリン試薬、ライドン−スミス試薬、ドラーゲンドルフ試薬で呈色する。リンモリブデン酸試薬、2,4−ジニトロフェニルヒドラジン試薬、塩化第二鉄試薬には呈色しない。
（10）薄層クロマトグラフィーのRf値：メルク社製シリカゲルプレートＦ−254にて0.5（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝4:1:2）
（11）1H−NMR（400MHz,CD3OD）：δ:0.86（3H,d,J＝6.2Hz）、0.87（3H,t,J＝7.0Hz）、0.92（6H,d,J＝6.6Hz）、1.12（1H,m）、1.29（16H,m）、1.56（2H,m）、1.65−1.90（4H,m）、2.24（1H,m）、2.26（1H,dd,J＝14.3,8.8Hz）、2.56（1H,dd,J＝14.3,5.5Hz）、2.98（2H,br t,J＝6.6Hz）、3.32（1H,d,J＝13.6Hz）、3.97（1H,d,J＝8.1Hz）、4.18（1H,d,J＝13.6Hz）、4.19（1H,m）、4.35（1H,m）。
（12）13C−NMR（100MHz,CD3OD）：δTMS（ppm）:174.23s、174.15s、172.4s、171.0s、60.8d、57.6d、48.1d、44.6t、41.8t、40.0t、37.8t、35.8d、35.6t、31.1t、30.8t、30.74t、30.71t、30.65t、30.3t、28.7t、28.3t、27.5t、25.4t、20.1q、19.7q、18.8q、11.8q。
信号の多重性に関するデータはDEPT試験によって得た。
（13）中性、酸性、塩基性の区別：シリカゲル薄層クロマトグラフィーで展開後、pH指示薬により呈色させた場合に塩基性を示す。
抗真菌活性
本発明の環状ペプチド類は、日本医真菌学会標準法（Japan  J.Med.Mycol.Vol.32、239、1991）の微量液体希釈法に従って、各種真菌に対する最小発育阻止濃度（MIC、μg/ml）を測定したところ各種真菌、特に、病原性真菌、例えば、カンジダ・アルビカンス（Candida  albicans）、クリプトコッカス・ネオホルマンス（Cryptococcus  neoformans）等、ならびに植物病原性真菌、例えば、アスペルギルス・テレウス（Aspergillus  terreus）に良好な抗真菌活性を示した。測定結果は代表例を下記表４および表５に示す。
0003542807.tif 000148
0003542807.tif 000149
細胞毒性
10％馬血清を含むRPMI1640培地へマウス白血病細胞L1210を５×104細胞/ml接種し、抗生物質Mer−N1033C1（化合物番号31）を10-8〜10-5Mの濃度で添加した。37℃、５％炭酸ガス培養器中で48時間培養した後、生細胞数を計測した。その結果、薬剤濃度10-5Mでも全く細胞の増殖阻害を示さなかった。