(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］で表わされるフェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類。
【化１】
0003541417.tif 000032
［式中、Ｚ1は水素原子または水酸基の保護基を示し、Ｘ1はハロゲン原子、水酸基、保護された水酸基、チオ−ル基、保護されたチオ−ル基、アミノ基、保護されたアミノ基、あるいは「炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜８のアラルキル基」で置換されたアミノ基を示す。Ｘ2はハロゲン原子、
−Ｙ1h（ＣＲ1Ｒ2）mＡn（ＣＨ2）pＹ2q（ＣＲ3Ｒ4）rＱs
（式中、Ｙ1及びＹ2はそれぞれ酸素原子または硫黄原子を示し、Ａはビニレン基、エチニレン基、またはアレンの両端の炭素原子から１個ずつ水素原子を除いてできる２価の基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｑは水素原子、
−ＣＯＯＲ5
（式中、Ｒ5は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数２〜６のアルケニル基を示す。）で表わされる基、シアノ基、水酸基、
−ＯＣＯＲ6
（式中、Ｒ6は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数２〜６のアルケニル基を示す。）で表わされる基、
−ＣＯＮＲ7Ｒ8
（式中、Ｒ7及びＲ8は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基を示す。）で表わされる基またはフェニル基を示し、ｈ、ｎ、ｑ、ｓは０または１を示し、ｍ、ｐ、ｒは０〜５の整数を示す。）
を示す。］
【請求項２】
式［ＩＩ］
【化２】
0003541417.tif 000033
［式中、Ｘ1はハロゲン原子、水酸基、保護された水酸基、チオ−ル基、保護されたチオ−ル基、アミノ基、保護されたアミノ基、あるいは「炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜８のアラルキル基」で置換されたアミノ基を示す。Ｘ2はハロゲン原子、
−Ｙ1h（ＣＲ1Ｒ2）mＡn（ＣＨ2）pＹ2q（ＣＲ3Ｒ4）rＱs
（式中、Ｙ1及びＹ2はそれぞれ酸素原子または硫黄原子を示し、Ａはビニレン基、エチニレン基、またはアレンの両端の炭素原子から１個ずつ水素原子を除いてできる２価の基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｑは水素原子、
−ＣＯＯＲ5
（式中、Ｒ5は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数２〜６のアルケニル基を示す。）で表わされる基、シアノ基、水酸基、
−ＯＣＯＲ6
（式中、Ｒ6は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数２〜６のアルケニル基を示す。）で表わされる基、
−ＣＯＮＲ7Ｒ8
（式中、Ｒ7及びＲ8は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基を示す。）で表わされる基またはフェニル基を示し、ｈ、ｎ、ｑ、ｓは０または１を示し、ｍ、ｐ、ｒは０〜５の整数を示す。）
を示す。］
で表わされるフラン誘導体を酸触媒存在下転位反応させ、式［ＩＩＩ］
【化３】
0003541417.tif 000034
［式中、Ｘ1、Ｘ2は前記に同じ。］の化合物とし、続いて酸性条件または塩基性条件下で異性化反応させ、必要に応じて水酸基を保護することを特徴とする、式［Ｉ］
【化４】
0003541417.tif 000035
［式中、Ｘ1、Ｘ2は前記に同じ。Ｚ1は水素原子または水酸基の保護基を示す。］で表わされるフェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類を製造する方法。
【請求項３】
式［ＩＶ］で表わされるフェニル置換ヒドロキシシクロペンタノン類。
【化５】
0003541417.tif 000036
［式中、Ｚ1は水素原子または水酸基の保護基を示し、Ｘ1はハロゲン原子、水酸基、保護された水酸基、チオ−ル基、保護されたチオ−ル基、アミノ基、保護されたアミノ基、あるいは「炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜８のアラルキル基」で置換されたアミノ基を示す。Ｘ2はハロゲン原子、
−Ｙ1h（ＣＲ1Ｒ2）mＡn（ＣＨ2）pＹ2q（ＣＲ3Ｒ4）rＱs
（式中、Ｙ1及びＹ2はそれぞれ酸素原子または硫黄原子を示し、Ａはビニレン基、エチニレン基、またはアレンの両端の炭素原子から１個ずつ水素原子を除いてできる２価の基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｑは水素原子、
−ＣＯＯＲ5
（式中、Ｒ5は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数２〜６のアルケニル基を示す。）で表わされる基、シアノ基、水酸基、
−ＯＣＯＲ6
（式中、Ｒ6は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数２〜６のアルケニル基を示す。）で表わされる基、
−ＣＯＮＲ7Ｒ8
（式中、Ｒ7及びＲ8は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基を示す。）で表わされる基またはフェニル基を示し、ｈ、ｎ、ｑ、ｓは０または１を示し、ｍ、ｐ、ｒは０〜５の整数を示す。）を示し、Ｘ3は
−Ｔ−（ＣＨ2）j−Ｃ（Ｒ9）(2-k)（ＯＺ2）k−Ｒ10
（式中、ＴはＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃより選ばれる基を示し、ｊ及びｋはそれぞれ独立に０、１または２の整数を示し、Ｒ9は（２−ｋ）個の水素原子、炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｒ10は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、フェニル基、フェノキシ基、（該フェニル基およびフェノキシ基は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）または−Ｂ−Ｄ（Ｂは炭素数１〜４のアルキレン基を、Ｄはフェニル基、フェノキシ基、（該フェニル基およびフェノキシ基は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、フェニル基またはフェノキシ基で任意に置換されていてもよい。）または炭素数５〜７のシクロアルキル基を示す。）で表わされる基を示す。Ｚ2は水素原子または水酸基の保護基を示し、ただしＴがＣ≡Ｃなる基の場合水酸基の保護基を示す。）
を示す。］
【請求項４】
式［Ｉ］
【化６】
0003541417.tif 000037
［式中、Ｚ1は水素原子または水酸基の保護基を示し、Ｘ1はハロゲン原子、水酸基、保護された水酸基、チオ−ル基、保護されたチオ−ル基、アミノ基、保護されたアミノ基、あるいは「炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜８のアラルキル基」で置換されたアミノ基を示す。Ｘ2はハロゲン原子、
−Ｙ1h（ＣＲ1Ｒ2）mＡn（ＣＨ2）pＹ2q（ＣＲ3Ｒ4）rＱs
（式中、Ｙ1及びＹ2はそれぞれ酸素原子または硫黄原子を示し、Ａはビニレン基、エチニレン基、またはアレンの両端の炭素原子から１個ずつ水素原子を除いてできる２価の基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシを示し、Ｑは水素原子、
−ＣＯＯＲ5
（式中、Ｒ5は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数２〜６のアルケニル基を示す。）で表わされる基、シアノ基、水酸基、
−ＯＣＯＲ6
（式中、Ｒ6は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数２〜６のアルケニル基を示す。）で表わされる基、
−ＣＯＮＲ7Ｒ8
（式中、Ｒ7及びＲ8は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基を示す。）で表わされる基またはフェニル基を示し、ｈ、ｎ、ｑ、ｓは０または１を示し、ｍ、ｐ、ｒは０〜５の整数を示す。）
を示す。］
で表わされるフェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類と、
Ｍ−Ｘ3
［式中、Ｘ3は
−Ｔ−（ＣＨ2）j−Ｃ（Ｒ9）(2-k)（ＯＺ2）k−Ｒ10
（式中、ＴはＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃより選ばれる基を示し、ｊ及びｋはそれぞれ独立に０、１または２の整数を示し、Ｒ9は（２−ｋ）個の水素原子、炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｒ10は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、フェニル基、フェノキシ基、（該フェニル基及びフェノキシ基は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）または−Ｂ−Ｄ（Ｂは炭素数１〜４のアルキレン基を、Ｄはフェニル基、フェノキシ基、（該フェニル基およびフェノキシ基は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、フェニル基またはフェノキシ基で任意に置換されていてもよい。）または炭素数５〜７のシクロアルキル基を示す。）で表わされる基を示し、Ｚ2は水素原子または水酸基の保護基を示し、ただしＴがＣ≡Ｃなる基の場合水酸基の保護基を示す。ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ａｌ、Ｓｎより選ばれる金属または該金属を含む基を示す。）
を示す。］
で表わされる求核試薬を反応させることを特徴とする、式［ＩＶ］
【化７】
0003541417.tif 000038
［式中、Ｚ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は前記に同じ。］で表わされるフェニル置換ヒドロキシシクロペンタノン類を製造する方法。
【請求項５】
式［Ｖ］で表わされるフェニル置換ジヒドロキシシクロペンタン類
【化８】
0003541417.tif 000039
［式中、Ｚ1は水素原子または水酸基の保護基を示し、Ｘ1はハロゲン原子、水酸基、保護された水酸基、チオ−ル基、保護されたチオ−ル基、アミノ基、保護されたアミノ基、あるいは「炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜８のアラルキル基」で置換されたアミノ基を示す。Ｘ2はハロゲン原子、
−Ｙ1h（ＣＲ1Ｒ2）mＡn（ＣＨ2）pＹ2q（ＣＲ3Ｒ4）rＱs
（式中、Ｙ1及びＹ2はそれぞれ酸素原子または硫黄原子を示し、Ａはビニレン基、エチニレン基、またはアレンの両端の炭素原子から１個ずつ水素原子を除いてできる２価の基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｑは水素原子、
−ＣＯＯＲ5
（式中、Ｒ5は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数２〜６のアルケニル基を示す。）で表わされる基、シアノ基、水酸基、
−ＯＣＯＲ6
（式中、Ｒ6は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数２〜６のアルケニル基を示す。）で表わされる基、
−ＣＯＮＲ7Ｒ8
（式中、Ｒ7及びＲ8は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基を示す。）で表わされる基またはフェニル基を示し、ｈ、ｎ、ｑ、ｓは０または１を示し、ｍ、ｐ、ｒは０〜５の整数を示す。）を示し、Ｘ3は
−Ｔ−（ＣＨ2）j−Ｃ（Ｒ9）(2-k)（ＯＺ2）k−Ｒ10
（式中、ＴはＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃより選ばれる基を示し、ｊ及びｋはそれぞれ独立に０、１または２の整数を示し、Ｒ9は（２−ｋ）個の水素原子、炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｒ10は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、フェニル基、フェノキシ基、（該フェニル基及びフェノキシ基は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）または−Ｂ−Ｄ（Ｂは炭素数１〜４のアルキレン基を、Ｄはフェニル基、フェノキシ基、（該フェニル基及びフェノキシ基は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、フェニル基またはフェノキシ基で任意に置換されていてもよい。）または炭素数５〜７のシクロアルキル基を示す。）で表わされる基を示す。Ｚ2は水素原子または水酸基の保護基を示し、ただしＴがＣ≡Ｃなる基の場合水酸基の保護基を示す。）
を示す。］
【請求項６】
式［ＩＶ］
【化９】
0003541417.tif 000040
［式中、Ｚ1は水素原子または水酸基の保護基を示し、Ｘ1はハロゲン原子、水酸基、保護された水酸基、チオ−ル基、保護されたチオ−ル基、アミノ基、保護されたアミノ基、あるいは「炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜８のアラルキル基」で置換されたアミノ基を示す。Ｘ2はハロゲン原子、
−Ｙ1h（ＣＲ1Ｒ2）mＡn（ＣＨ2）pＹ2q（ＣＲ3Ｒ4）rＱs
（式中、Ｙ1及びＹ2はそれぞれ酸素原子または硫黄原子を示し、Ａはビニレン基、エチニレン基、またはアレンの両端の炭素原子から１個ずつ水素原子を除いてできる２価の基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｑは水素原子、
−ＣＯＯＲ5
（式中、Ｒ5は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数２〜６のアルケニル基を示す。）で表わされる基、シアノ基、水酸基、
−ＯＣＯＲ6
（式中、Ｒ6は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数２〜６のアルケニル基を示す。）で表わされる基、
−ＣＯＮＲ7Ｒ8
（式中、Ｒ7及びＲ8は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基を示す。）で表わされる基またはフェニル基を示し、ｈ、ｎ、ｑ、ｓは０または１を示し、ｍ、ｐ、ｒは０〜５の整数を示す。）を示し、Ｘ3は
−Ｔ−（ＣＨ2）j−Ｃ（Ｒ9）(2-k)（ＯＺ2）k−Ｒ10
（式中、ＴはＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃより選ばれる基を示し、ｊ及びｋはそれぞれ独立に０、１または２の整数を示し、Ｒ9は（２−ｋ）個の水素原子、炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｒ10は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、フェニル基、フェノキシ基、（該フェニル基及びフェノキシ基は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）または−Ｂ−Ｄ（Ｂは炭素数１〜４のアルキレン基を、Ｄはフェニル基、フェノキシ基、（該フェニル基及びフェノキシ基は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、フェニル基またはフェノキシ基で任意に置換されていてもよい。）または炭素数５〜７のシクロアルキル基を示す。）で表わされる基を示す。Ｚ2は水素原子または水酸基の保護基を示し、ただしＴがＣ≡Ｃなる基の場合水酸基の保護基を示す。）
を示す。］
で表わされるフェニル置換ヒドロキシシクロペンタノン類を還元剤と反応させることを特徴とする、式［Ｖ］
【化１０】
0003541417.tif 000041
［式中、Ｚ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は前記に同じ。］で表わされるフェニル置換ジヒドロキシシクロペンタン類を製造する方法。
【請求項７】
式［Ｖ］
【化１１】
0003541417.tif 000042
［式中、Ｚ1は水素原子または水酸基の保護基を示し、Ｘ1はハロゲン原子、水酸基、保護された水酸基、チオ−ル基、保護されたチオ−ル基、アミノ基、保護されたアミノ基、あるいは「炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜８のアラルキル基」で置換されたアミノ基を示す。Ｘ2はハロゲン原子、
−Ｙ1h（ＣＲ1Ｒ2）mＡn（ＣＨ2）pＹ2q（ＣＲ3Ｒ4）rＱs
（式中、Ｙ1及びＹ2はそれぞれ酸素原子または硫黄原子を示し、Ａはビニレン基、エチニレン基、またはアレンの両端の炭素原子から１個ずつ水素原子を除いてできる２価の基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｑは水素原子、
−ＣＯＯＲ5
（式中、Ｒ5は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数２〜６のアルケニル基を示す。）で表わされる基、シアノ基、水酸基、
−ＯＣＯＲ6
（式中、Ｒ6は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数２〜６のアルケニル基を示す。）で表わされる基、
−ＣＯＮＲ7Ｒ8
（式中、Ｒ7及びＲ8は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基を示す。）で表わされる基またはフェニル基を示し、ｈ、ｎ、ｑ、ｓは０または１を示し、ｍ、ｐ、ｒは０〜５の整数を示す。）を示し、Ｘ3は
−Ｔ−（ＣＨ2）j−Ｃ（Ｒ9）(2-k)（ＯＺ2）k−Ｒ10
（式中、ＴはＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃより選ばれる基を示し、ｊ及びｋはそれぞれ独立に０、１または２の整数を示し、Ｒ9は（２−ｋ）個の水素原子、炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｒ10は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、フェニル基、フェノキシ基、（該フェニル基及びフェノキシ基は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）または−Ｂ−Ｄ（Ｂは炭素数１〜４のアルキレン基を、Ｄはフェニル基、フェノキシ基、（該フェニル基及びフェノキシ基は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、フェニル基またはフェノキシ基で任意に置換されていてもよい。）または炭素数５〜７のシクロアルキル基を示す。）で表わされる基を示す。Ｚ2は水素原子または水酸基の保護基を示し、ただしＴがＣ≡Ｃなる基の場合水酸基の保護基を示す。）
を示す。］
で表わされるフェニル置換ジヒドロキシシクロペンタン類を環化させることを特徴とする、式［ＶＩ］
【化１２】
0003541417.tif 000043
［式中、Ｚ1、Ｘ2、Ｘ3は前記に同じ。Ｙ3は酸素原子、硫黄原子、−ＮＨ−または−ＮＲ11−（式中、Ｒ11は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）を示す。］で表わされるフェニル置換プロスタグランジンＩ2類を製造する方法。
【請求項８】
式［ＶＩＩ］で表わされるフェニル置換プロスタグランジンＩ2類中間体。
【化１３】
0003541417.tif 000044
［式中、Ｚ1は水素原子または水酸基の保護基を示し、Ｘ3は
−Ｔ−（ＣＨ2）j−Ｃ（Ｒ9）(2-k)（ＯＺ2）k−Ｒ10
（式中、ＴはＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃより選ばれる基を示し、ｊ及びｋはそれぞれ独立に０、１または２の整数を示し、Ｒ9は（２−ｋ）個の水素原子、炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｒ10は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、フェニル基、フェノキシ基、（該フェニル基及びフェノキシ基は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）または−Ｂ−Ｄ（Ｂは炭素数１〜４のアルキレン基を、Ｄはフェニル基、フェノキシ基、（該フェニル基及びフェノキシ基は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、フェニル基またはフェノキシ基で任意に置換されていてもよい。）または炭素数５〜７のシクロアルキル基を示す。）で表わされる基を示し、Ｚ2は水素原子または水酸基の保護基を示し、ただしＴがＣ≡Ｃなる基の場合水酸基の保護基を示す。Ｘ4はハロゲン原子、水酸基、チオ−ル基、アリル基、ビニル基、エチニル基、エステル基またはシアノ基を示し、Ｙ3は酸素原子、硫黄原子、−ＮＨ−または−ＮＲ11−（式中、Ｒ11は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）を示す。］
【請求項９】
式［Ｉ］
【化１４】
0003541417.tif 000045
［式中、Ｚ1は水素原子または水酸基の保護基を示し、Ｘ1はハロゲン原子、水酸基、保護された水酸基、チオ−ル基、保護されたチオ−ル基、アミノ基、保護されたアミノ基、あるいは「炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜８のアラルキル基」で置換されたアミノ基を示す。Ｘ2はハロゲン原子、
−Ｙ1h（ＣＲ1Ｒ2）mＡn（ＣＨ2）pＹ2q（ＣＲ3Ｒ4）rＱs
（式中、Ｙ1及びＹ2はそれぞれ酸素原子または硫黄原子を示し、Ａはビニレン基、エチニレン基、またはアレンの両端の炭素原子から１個ずつ水素原子を除いてできる２価の基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｑは水素原子、
−ＣＯＯＲ5
（式中、Ｒ5は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数２〜６のアルケニル基を示す。）で表わされる基、シアノ基、水酸基、
−ＯＣＯＲ6
（式中、Ｒ6は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数２〜６のアルケニル基を示す。）で表わされる基、
−ＣＯＮＲ7Ｒ8
（式中、Ｒ7及びＲ8は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基を示す。）で表わされる基またはフェニル基を示し、ｈ、ｎ、ｑ、ｓは０または１を示し、ｍ、ｐ、ｒは０〜５の整数を示す。）
を示す。］
で表わされるフェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類の両対掌体の混合物を酵素で処理することを特徴とする光学活性な式［Ｉ］のフェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類の光学分割法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、種々の医薬品として有用なフェニル置換プロスタグランジンＩ２（以下フェニル置換ＰＧＩ２と略称する）類の新規な製造方法及びそれに対して有用な新規な中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
プロスタグランジン（以下、ＰＧと略称する）は微量で種々の重要な生理作用を示すことから、医薬への応用を意図した検討が活発に行なわれている。中でもプロスタグランジンＩ２（以下、ＰＧＩ２と略称する）類は、天然ＰＧＩ２であるプロスタサイクリンのみならず多くの類縁体が合成されその生物活性が検討され、いくつかの化合物が医薬品として実用化されている。
【０００３】
特にフラン環部をベンゾフラン環としたフェニル置換ＰＧＩ２誘導体であるベラプロスト（東レ、科研製薬）は、経口投与可能なプロスタサイクリン誘導体として市販されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする問題点】
従来報告されているフェニル置換ＰＧＩ２誘導体の合成法としては、ベラプロストのラセミ体の合成法［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９０年、４４８９頁］（スキ−ム１）、及び光学活性体の合成法［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９０年、４４９３頁］（スキ−ム２）が知られている。
【０００５】
【化１５】
0003541417.tif 000002
【０００６】
しかしながら、スキ−ム１は、全１１工程、スキ−ム２では、全２０工程であり、収率はどちらも１％以下であり、実用的な製造法としては満足のいく方法ではない。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意検討を行なった結果、以下に示すような新規な中間体及びそれらを用いたフェニル置換ＰＧＩ２類の有効な製造法を見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、スキ−ム３に示すごとく、式［ＩＩ］のフラン誘導体を酸触媒存在下転位反応させて式［ＩＩＩ］の化合物とし、さらに酸性条件または塩基性条件下で異性化反応させ、必要に応じて水酸基を保護することにより、式［Ｉ］の新規フェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類を製造することができ、このフェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類［Ｉ］に式［ＶＩＩＩ］の  Ｍ−Ｘ３で示される求核試薬を反応させることにより、式［ＩＶ］の新規フェニル置換ヒドロキシシクロペンタノン類を製造することができ、このフェニル置換ヒドロキシシクロペンタノン類［ＩＶ］を還元剤と反応させることにより、式［Ｖ］の新規フェニル置換ジヒドロキシシクロペンタン類を製造することができ、さらにこのフェニル置換ジヒドロキシシクロペンタン類［Ｖ］を環化させることで式［ＶＩ］のフェニル置換ＰＧＩ２類を製造し得ると共に、この式［ＶＩ］のフェニル置換ＰＧＩ２類の内、式［ＶＩＩ］で表わされる化合物は、フェニル置換プロスタグランジンＩ２類へと誘導するのに有用である新規な中間体であることを見い出した。
【０００９】
さらに、フェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類［Ｉ］の両対掌体の混合物を酵素分割することにより、光学活性な式［Ｉ］のフェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類を得ることができ、これを用いることにより、対応する光学活性なフェニル置換ヒドロキシシクロペンタノン類［ＩＶ］、光学活性なフェニル置換ジヒドロキシシクロペンタン類［Ｖ］、さらには光学活性なフェニル置換ＰＧＩ２類を効率的に製造することができることを知見し、本発明をなすに至ったものである。
【００１０】
【化１６】
0003541417.tif 000003
【００１１】
式中、Ｘ1はハロゲン原子、水酸基、保護された水酸基、チオ−ル基、保護されたチオ−ル基、アミノ基、保護されたアミノ基、あるいは「炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜８のアラルキル基」で置換されたアミノ基を示す。Ｘ2はハロゲン原子、
−Ｙ1h（ＣＲ1Ｒ2）mＡn（ＣＨ2）pＹ2q（ＣＲ3Ｒ4）rＱs
（式中、Ｙ1及びＹ2はそれぞれ酸素原子または硫黄原子を示し、Ａはビニレン基、エチニレン基、またはアレンの両端の炭素原子から１個ずつ水素原子を除いてできる２価の基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｑは水素原子、
−ＣＯＯＲ5
（式中、Ｒ5は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数２〜６のアルケニル基を示す。）で表わされる基、シアノ基、水酸基、
−ＯＣＯＲ6
（式中、Ｒ6は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数２〜６のアルケニル基を示す。）で表わされる基、
−ＣＯＮＲ7Ｒ8
（式中、Ｒ7及びＲ8は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基を示す。）で表わされる基またはフェニル基を示し、ｈ、ｎ、ｑ、ｓは０または１を示し、ｍ、ｐ、ｒは０〜５の整数を示す。）を示す。
【００１２】
Ｘ3は
−Ｔ−（ＣＨ2）j−Ｃ（Ｒ9）(2-k)（ＯＺ2）k−Ｒ10
（式中、ＴはＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃより選ばれる基を示し、ｊ及びｋはそれぞれ独立に０、１または２の整数を示し、Ｒ9は（２−ｋ）個の水素原子、炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｒ10は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、フェニル基、フェノキシ基、（該フェニル基及びフェノキシ基は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）または−Ｂ−Ｄ（Ｂは炭素数１〜４のアルキレン基を、Ｄはフェニル基、フェノキシ基、（該フェニル基及びフェノキシ基は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、フェニル基またはフェノキシ基で任意に置換されていてもよい。）または炭素数５〜７のシクロアルキル基を示す。）で表わされる基を示し、Ｚ2は水素原子または水酸基の保護基を示し、ただしＴがＣ≡Ｃなる基の場合水酸基の保護基を示す。ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ａｌ、Ｓｎより選ばれる金属または該金属を含む基を示す。）を示す。
【００１３】
Ｙ３は酸素原子、硫黄原子、−ＮＨ−または−ＮＲ１１−（式中、Ｒ１１は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）を示す。
【００１４】
Ｘ４はハロゲン原子、水酸基、チオ−ル基、アリル基、ビニル基、エチニル基、エステル基またはシアノ基を示す。
【００１５】
以下、本発明につき更に詳しく説明する。
本発明の第１発明は、下記式［Ｉ］で表されるフェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類に係わる。
【００１６】
【化１７】
0003541417.tif 000004
［式中、Ｚ1は水素原子または水酸基の保護基を示し、Ｘ1はハロゲン原子、水酸基、保護された水酸基、チオ−ル基、保護されたチオ−ル基、アミノ基、保護されたアミノ基、あるいは「炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜８のアラルキル基」で置換されたアミノ基を示す。Ｘ2はハロゲン原子、
−Ｙ1h（ＣＲ1Ｒ2）mＡn（ＣＨ2）pＹ2q（ＣＲ3Ｒ4）rＱs
（式中、Ｙ1及びＹ2はそれぞれ酸素原子または硫黄原子を示し、Ａはビニレン基、エチニレン基、またはアレンの両端の炭素原子から１個ずつ水素原子を除いてできる２価の基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｑは水素原子、
−ＣＯＯＲ5
（式中、Ｒ5は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数２〜６のアルケニル基を示す。）で表わされる基、シアノ基、水酸基、
−ＯＣＯＲ6
（式中、Ｒ6は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数２〜６のアルケニル基を示す。）で表わされる基、
−ＣＯＮＲ7Ｒ8
（式中、Ｒ7及びＲ8は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基を示す。）で表わされる基またはフェニル基を示し、ｈ、ｎ、ｑ、ｓは０または１を示し、ｍ、ｐ、ｒは０〜５の整数を示す。）
を示す。］
【００１７】
本発明において、Ｚ１の水酸基の保護基としてはＰＧの分野で通常用いられるものでよく、例えば置換シリル基（トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、フェニルジメチルシリル基など）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、テトラヒドロフラニル基、アルコキシアルキル基（メトキシメチル基、エトキシエチル基など）、ベンジルオキシメチル基、ベンジル基、トリチル基、アリル基、アシル基（ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基など）を挙げることができる。
【００１８】
Ｘ１はハロゲン原子、水酸基、保護された水酸基、チオ−ル基、保護されたチオ−ル基、アミノ基、保護されたアミノ基、あるいは「炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数７〜１０のアラルキル基」で置換されたアミノ基を示す。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が用いられる。保護された水酸基、保護されたチオ−ル基、または保護されたアミノ基の保護基としては、上記の水酸基の保護基と同様のものを挙げることができる。炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、またはシクロヘキシル基などが挙げられる。炭素数７〜１０のアラルキル基としては、ベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−メチルベンジル基などが挙げられる。
【００１９】
Ｘ2は、α鎖としての官能基を有するフェニル基上の側鎖、またはα鎖の導入・変換が可能なフェニル基上の置換基を表し、ハロゲン原子、
−Ｙ1h（ＣＲ1Ｒ2）mＡn（ＣＨ2）pＹ2q（ＣＲ3Ｒ4）rＱs
（式中、Ｙ1及びＹ2はそれぞれ酸素原子または硫黄原子を示し、Ａはビニレン基、エチニレン基、またはアレンの両端の炭素原子から１個ずつ水素原子を除いてできる２価の基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｑは水素原子、
−ＣＯＯＲ5
（式中、Ｒ5は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数２〜６のアルケニル基を示す。）で表わされる基、シアノ基、水酸基、
−ＯＣＯＲ6
（式中、Ｒ6は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基を示す。）で表わされる基、
−ＣＯＮＲ7Ｒ8
（式中、Ｒ7及びＲ8は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基を示す。）で表わされる基またはフェニル基を表す。）を表す。
【００２０】
炭素数１〜４のアルキル基としては、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基またはシクロプロピル基を挙げることができる。炭素数１〜４のアルコキシ基としては、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基またはシクロプロポキシ基を挙げることができる。炭素数１〜６のアルキル基としては、具体的には前記と同じものを挙げることができる。炭素数２〜６のアルケニル基としては、具体的にはビニル基、アリル基、２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基または３−メチル−２−ペンテニル基などを挙げることができる。
【００２１】
上記Ｘ２の具体的な例としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、メトキシ基、アリルオキシ基、ベンジルオキシ基、チオ−ル基、メチルチオ基、ベンジルチオ基、及び下記式で示されるものなどが挙げられる。
【００２２】
【化１８】
0003541417.tif 000005
【００２３】
【化１９】
0003541417.tif 000006
【００２４】
本発明の第２発明は、式［ＩＩ］で表わされるフラン誘導体を酸触媒存在下転位反応させて式［ＩＩＩ］の化合物とし、続いて酸性条件または塩基性条件下で異性化反応させ、必要に応じて水酸基を保護することからなる上記式［Ｉ］のフェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類の製造方法に係わる。
【００２５】
ここで、原料であるフラン誘導体［ＩＩ］は、フランの２−リチオ体（１）と、置換フェニルアルデヒド（２）を反応させる方法（反応式１）、フルフラ−ル（３）に、置換フェニルの求核試薬（４）を反応させる方法（反応式２）等で合成することができる。
【００２６】
【化２０】
0003541417.tif 000007
【００２７】
フラン誘導体［ＩＩ］は、酸触媒存在下加熱すると転位反応が起こり、式［ＩＩＩ］の化合物となり、続いて酸性条件または塩基性条件下で異性化させ必要に応じて水酸基を保護することにより、フェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類［Ｉ］が製造できる（反応式３）。
【００２８】
【化２１】
0003541417.tif 000008
【００２９】
転位反応は、そのままあるいは適当な溶媒中で行なうことができる。溶媒としては、水あるいは、エ−テル系（ジエチルエ−テル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、ハロゲン系（ジクロロメタン、ジクロロエタンなど）、ケトン系（アセトン、メチルイソブチルケトンなど）、エステル系（酢酸エチルなど）、脂肪族炭化水素系（ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなど）または芳香族炭化水素系（ベンゼン、トルエン、ジクロロベンゼンなど）の有機溶媒を単独または混合して用いることができる。好ましくは水とテトラヒドロフランの混合溶媒である。酸触媒としては、無機酸（塩酸、硫酸など）あるいは有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸など）を、式［ＩＩ］の化合物に対して０．００１〜１００当量、好ましくは０．０１〜１当量用いる。反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは５０〜１００℃である。反応時間は、基質や反応温度により異なるが、通常０．５〜２４時間である。反応溶液を中和後、適当な有機溶媒で抽出すれば式［ＩＩＩ］の化合物が得られる。式［ＩＩＩ］の化合物は精製してあるいは粗製物のまま次の反応に用いることができる。
【００３０】
異性化反応は、そのままあるいは適当な溶媒中で行なうことができる。溶媒としては、水あるいは、エ−テル系（ジエチルエ−テル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、ハロゲン系（ジクロロメタン、ジクロロエタンなど）、ケトン系（アセトン、メチルイソブチルケトンなど）、エステル系（酢酸エチルなど）、脂肪族炭化水素系（ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなど）または芳香族炭化水素系（ベンゼン、トルエン、ジクロロベンゼンなど）の有機溶媒を単独または混合して用いることができる。酸性または塩基性条件下どちらでも反応は進行するが、好ましくは塩基性条件下で反応することが望ましい。酸触媒としては、無機酸（塩酸、硫酸など）あるいは有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸など）を、式［ＩＩ］の化合物に対して０．００１〜１００当量、好ましくは０．０１〜１当量用いる。塩基性触媒としては、有機アミン（トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセンなど）、金属酸化物（アルミナ、シリカゲルなど）、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウムなど）を単独または混合して用いることができる。使用量は、塩基によって異なり０．００１〜１００当量または溶媒として用いることもでき、好ましくは式［ＩＩＩ］の化合物に対して０．０１〜５０当量用いる。反応温度は−４０〜１００℃、好ましくは−２０〜５０℃である。反応時間は、基質、溶媒や反応温度により異なるが、通常５分〜２０時間である。なお本反応において、クロラ−ル（Ｃｌ３ＣＣＨＯ）などの電子吸引性基を持つアルデヒドを式［ＩＩ］の化合物に対して０．１〜３当量程度共存させておくと、反応がスム−ズに進行し生成物の純度も高くなる。反応溶液を中和後、適当な有機溶媒で抽出、再結晶あるいはカラムクロマトグラフィ−等で精製すればフェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類［Ｉ］（Ｚ１が水素原子）が得られる。水酸基の保護は通常の方法で行なうことができフェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類［Ｉ］（Ｚ１が水酸基の保護基）に容易に誘導できる。
【００３１】
本発明の第３発明は、式［ＩＶ］で表わされるフェニル置換ヒドロキシシクロペンタノン類に係わる。
【００３２】
【化２２】
0003541417.tif 000009
［式中、Ｚ1、Ｘ1、Ｘ2は前記に同じ。Ｘ3は
−Ｔ−（ＣＨ2）j−Ｃ（Ｒ9）(2-k)（ＯＺ2）k−Ｒ10
（式中、ＴはＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃより選ばれる基を示し、ｊ及びｋはそれぞれ独立に０、１または２の整数を示し、Ｒ9は（２−ｋ）個の水素原子、炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｒ10は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、フェニル基、フェノキシ基、（該フェニル基及びフェノキシ基は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）または−Ｂ−Ｄ（Ｂは炭素数１〜４のアルキレン基を、Ｄはフェニル基、フェノキシ基、（該フェニル基及びフェノキシ基は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、フェニル基またはフェノキシ基で任意に置換されていてもよい。）または炭素数５〜７のシクロアルキル基を示す。）で表わされる基を示す。Ｚ2は水素原子または水酸基の保護基を示し、ただしＴがＣ≡Ｃなる基の場合水酸基の保護基を示す。）
を示す。］
ここで、Ｘ3はω鎖であり、上述したように、
−Ｔ−（ＣＨ2）j−Ｃ（Ｒ9）(2-k)（ＯＺ2）k−Ｒ10
（式中、ＴはＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃより選ばれる基を示し、ｊ及びｋはそれぞれ独立に０、１または２の整数を示し、Ｒ9は（２−ｋ）個の水素原子、炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｒ10は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、フェニル基、フェノキシ基、（該フェニル基及びフェノキシ基は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）または−Ｂ−Ｄ（Ｂは炭素数１〜４のアルキレン基を、Ｄはフェニル基、フェノキシ基、（該フェニル基及びフェノキシ基は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、フェニル基またはフェノキシ基で任意に置換されていてもよい。）または炭素数５〜７のシクロアルキル基を示す。）で表わされる基を示す。）を示す。Ｚ2は水素原子または水酸基の保護基を示し、ただしＴがＣ≡Ｃなる基の場合水酸基の保護基を示す。
【００３３】
Ｚ２の水酸基の保護基としてはＺ1と同様のものを挙げることができる。
【００３４】
炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基は前記と同様のものを挙げることができる。炭素数１〜１０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基ヘプチル基、オクチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、２，４−ジメチルペンチル基、２−エチルペンチル基、２−メチルペプチル基、２−エチルヘキシル基、２−プロピルペンチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、４−メチルシクロペンチル基、２，５−ジメチルシクロヘキシル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロペンチルエチル基、またはシクロヘキシルエチル基などを挙げることができる。炭素数２〜１０のアルケニル基としては、ビニル基、アリル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ヘキセニル基、３−メチル−２−ブテニル基または３−メチル−２−ペンテニル基、２，６−ジメチル−５−ヘプテニル基などを挙げることができる。炭素数２〜１０のアルキニル基としては、エチニル基、１−プロピニル基、１−ブチニル基、１−メチル−３−ペンチニル基、１−メチル−３−ヘキシニル基、２−メチル−３−ヘキシニル基などを挙げることができる。炭素数５〜７のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、または４−メチルシクロヘキシル基などを挙げることができる。
【００３５】
本発明の第４発明は、上記式［ＩＶ］のフェニル置換ヒドロキシシクロペンタノン類の製造法に係わり、これは上記第２発明により得られたフェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類［Ｉ］に求核試薬Ｍ−Ｘ３［ＶＩＩＩ］を反応させてω鎖Ｘ３を導入することにより、フェニル置換ヒドロキシシクロペンタノン類［ＩＶ］を製造するものである（反応式４）。
【００３６】
【化２３】
0003541417.tif 000010
【００３７】
式中、Ｚ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は上記と同様の意味を示し、ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ａｌ、Ｓｎより選ばれる金属または該金属を含む基を示す。具体的には、Ｌｉ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ、ＺｎＢｒ、ＺｎＩ、ＣｕＬｉ、Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉ、ＣｕＭｅ（ＣＮ）Ｌｉ２、Ｅｔ２  Ａｌ、Ｅｔ３  ＡｌＬｉ、Ｃｕ（ＳＰｈ）Ｌｉ、（２−チエニル）Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉ２などを挙げることができる。
【００３８】
この式［ＶＩＩＩ］の求核試薬としては、通常ＰＧ類のω鎖導入反応に用いられるもので、Ｘ３の種類によりリチウム試薬、銅−リチウム試薬、グリニヤ−ル（マグネシウム）試薬、亜鉛試薬、アルミニウム試薬などが用いられる。特にＸ３中のＴがＣＨ２ＣＨ２の場合、ＺｎＩＸ３、Ｃｕ（ＣＮ）ＬｉＸ３が好ましく、ＴがＣＨ＝ＣＨの場合、（２−チエニル）Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉ２Ｘ３が好ましく、ＴがＣ≡Ｃの場合、Ｅｔ２  ＡｌＸ３が好ましく用いられる。求核試薬は式［Ｉ］の化合物に対して、０．５〜４当量、好ましくは０．８〜２当量用いる。反応溶媒としては、反応を阻害しないものであればよく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、ヘキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。反応温度は、求核試薬により異なり、−１００℃〜溶媒の還流温度、通常−７０〜４０℃である。反応時間は、基質、溶媒や反応温度により異なるが、通常５分〜５０時間である。
【００３９】
次に、本発明の第５発明は式［Ｖ］のフェニル置換ジヒドロキシシクロペンタン類に係わり、第６発明は、このフェニル置換ジヒドロキシシクロペンタン類［Ｖ］を上記フェニル置換ヒドロキシペンタノン類［ＩＶ］を還元することにより製造する方法に係わる（反応式５）。
【００４０】
【化２４】
0003541417.tif 000011
【００４１】
ここで、還元剤としては、ボラン、水素化ホウ素ナトリウム、トリ−ｓ−ブチル水素化ホウ素カリウム、トリ−ｓ−ブチル水素化ホウ素リチウム、トリサイアミル水素化ホウ素カリウムなどの水素化ホウ素化合物、または水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチル水素化アルミニウム、ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムなどの水素化アルミニウム化合物が用いられる。還元剤は式［ＩＶ］の化合物に対して、１〜５当量用いる。反応溶媒としては、還元剤によって適宜選択すればよく、例えば水あるいは、アルコ−ル系（メタノ−ル、エタノ−ルなど）、エ−テル系（ジエチルエ−テル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、脂肪族炭化水素系（ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなど）または芳香族炭化水素系（ベンゼン、トルエン、ジクロロベンゼンなど）の有機溶媒を単独または混合して用いることができる。反応温度は、還元剤によって異なり、−８０℃〜５０℃、通常−１０〜３０℃である。反応時間も制限されないが、通常３０分〜２０時間である。
【００４２】
本発明の第７発明は、フェニル置換ジヒドロキシシクロペンタン類［Ｖ］を、必要に応じてＸ１の保護基をはずして環化することにより、式［ＶＩ］のフェニル置換ＰＧＩ２類を製造する方法に係わる（反応式６）。
【００４３】
【化２５】
0003541417.tif 000012
【００４４】
式中、Ｚ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は上記と同様の意味を示し、Ｙ３は酸素原子、硫黄原子、−ＮＨ−または−ＮＲ１１−（式中、Ｒ１１は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）を示す。炭素数１〜６のアルキル基は前記と同じものを表す。
【００４５】
ここで、環化反応は、Ｘ１の種類により異なるが、例えばＸ１が水酸基、チオ−ル基、アミノ基の場合、５員環上の水酸基との脱水反応であり、リン酸、塩酸、硫酸などの無機酸、またはｐ−トルエンスルホン酸、カンファ−スルホン酸などの有機酸存在下、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノ−ル、エタノ−ル、水などの溶媒中、０〜１５０℃、好ましくは室温〜溶媒の還流温度で進行する。より好ましくは、トリフェニルホスフィンなどのトリアリ−ルホスフィン、またはトリエチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィンと、ジエチルアゾジカルボキシレ−ト、ジメチルアゾジカルボキシレ−ト、ジシクロヘキシルジカルボキシレ−トなどのアゾジカルボキシレ−ト類の存在下、エ−テル系（ジエチルエ−テル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、脂肪族炭化水素系（ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなど）、ハロゲン系（ジクロロメタン、ジクロロエタンなど）または芳香族炭化水素系（ベンゼン、トルエン、ジクロロベンゼンなど）の有機溶媒中、−４０〜１５０℃、好ましくは−１０〜７０℃で脱水させることで環化させることができる。
【００４６】
あるいは、５員環上の水酸基を常法により臭素原子、塩素原子などのハロゲン原子に置換するか、またはトシル基、メシル基などに変換後、有機アミン（トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセンなど）、金属酸化物（アルミナ、シリカゲルなど）、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウムなど）の塩基触媒存在下、エ−テル系（ジエチルエ−テル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、脂肪族炭化水素系（ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなど）、ハロゲン系（ジクロロメタン、ジクロロエタンなど）または芳香族炭化水素系（ベンゼン、トルエン、ジクロロベンゼンなど）の有機溶媒中、−７０〜１５０℃、好ましくは−３０〜５０℃で反応させることにより環化させることができる。
【００４７】
Ｘ１が保護された水酸基、保護されたチオ−ル基、保護されたアミノ基の場合、保護基をはずして上記と同様に反応させることができる。Ｘ１がハロゲン原子の場合、ヨウ化銅などの銅触媒存在下、３０℃〜溶媒の還流温度に加熱反応することにより環化させることができる。
【００４８】
本発明の第７発明は、式［ＶＩＩ］で示されるフェニル置換ＰＧＩ２類中間体に係わる。
【００４９】
【化２６】
0003541417.tif 000013
【００５０】
式中、Ｚ１、Ｘ３、Ｙ3は上記と同様の意味を示し、Ｘ４はハロゲン原子、水酸基、チオ−ル基、アリル基、ビニル基、エチニル基、エステル基またはシアノ基を示す。
【００５１】
すなわち、フェニル置換ＰＧＩ２類［ＶＩ］のうち、Ｘ２がＸ４であるフェニル置換ＰＧＩ２類中間体［ＶＩＩ］は新規化合物であり、Ｘ２やＸ４部分を必要なα鎖に変換することにより、種々のフェニル置換ＰＧＩ２類を合成することができる有用中間体である。（反応式７）
【００５２】
【化２７】
0003541417.tif 000014
【００５３】
なお、フェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類［Ｉ］を両対掌体の混合物として用いた場合、得られるフェニル置換ヒドロキシシクロペンタノン類［ＩＶ］、さらにはフェニル置換ＰＧＩ2類は５員環部の水酸基について両対掌体の混合物となる。しかしながら、ω鎖であるＸ3部分に光学活性な水酸基等がある場合、式［ＩＶ］の化合物はジアステレオマ−混合物となるため再結晶あるいはカラムクロマトグラフィ−等で分離することができ、光学活性なフェニル置換ヒドロキシシクロペンタノン類［ＩＶ］、さらには光学活性なフェニル置換ＰＧＩ2類を得ることができる（反応式８）（＊は光学活性を示す。）。
【００５４】
【化２８】
0003541417.tif 000015
【００５５】
本発明の第９発明は、上記式［Ｉ］のフェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類の両対掌体の混合物を酵素で処理して、下記式［ＩR］，［ＩS］のフェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類の光学活性体を得る光学分割法に係わる。
【００５６】
すなわち、フェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類［Ｉ］のエステル体［Ｚ１がアシル基（ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基など）の場合］を酵素により不斉水解するか、フェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類［Ｉ］の水酸基体（Ｚ１が水素原子の場合）を酵素により不斉エステル化することで、両対掌体を分割することができる。酵素としては、微生物または動植物由来のエステラ−ゼあるいはリパ−ゼを用いる。具体的には、シュ−ドモナス属、アスペルギルス属、ムコ−ル属、カンジダ属、リゾプス属、サッカロマイセス属等の微生物由来のリパ−ゼ、あるいはステアプシン、パンクレアチン、ブタ肝臓エステラ−ゼ、ブタ膵臓リパ−ゼ、小麦胚芽リパ−ゼ等の動植物由来の酵素が挙げられる。反応は水溶液中または有機溶媒中あるいはそれらの混合液中で行なうことができる。水溶液としては、通常、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムのような無機酸塩の緩衝液、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムのような有機酸塩の緩衝液を用いることが望ましい。有機溶媒としては、ヘプタン、トルエン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、ジエチルエ−テルなどを挙げることができる。
【００５７】
なお、不斉エステル化を行なう場合には、酢酸ビニル、酢酸トリクロロエチル等のエステル源を共存させて行なう。反応液のｐＨ、反応温度、反応時間は、基質や酵素により異なるが、通常ｐＨは５〜１０、温度は１０〜５０℃に保つことが望ましい。反応終了後、生成物を有機溶媒で抽出し、再結晶あるいはカラムクロマトグラフィ−で両異性体を分離することにより、光学活性なフェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類［Ｉ］が得られる。
【００５８】
このようにして得られた光学活性なフェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類［Ｉ］を用いることにより、異性体を分離することなく、光学活性なフェニル置換ヒドロキシシクロペンタノン類［ＩＶ］、さらには光学活性なフェニル置換ＰＧＩ2類を得ることができる（反応式９）（＊は光学活性を示す。）。
【００５９】
【化２９】
0003541417.tif 000016
【００６０】
【発明の効果】
本発明のフェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類［Ｉ］、フェニル置換ヒドロキシシクロペンタノン類［ＩＶ］、フェニル置換ジヒドロキシシクロペンタン類［Ｖ］、及びフェニル置換ＰＧＩ２類中間体［ＶＩＩ］は医薬品としての用途が期待されるフェニル置換ＰＧＩ２類の合成中間体として有用である。さらに、本発明の方法によれば、フェニル置換ＰＧＩ２類を効率的に製造することができる。加えて本発明の方法によれば、光学活性なフェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類［Ｉ］及び光学活性なフェニル置換ＰＧＩ２類を効率的に製造することができる。
【００６１】
【実施例】
以下、実施例及び参考例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
【００６２】
【化３０】
0003541417.tif 000017
【００６３】
２，６−ジブロモフェノール（２０ｇ，７９ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍｌ）溶液にアリルブロミド（１１．５ｇ，９５ｍｍｏｌ，Ｋ2ＣＯ3（４ｇ）を加え、５時間撹拌した。反応液を水にあけ、エーテル（４００ｍｌ）まで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧濃縮すると、アリル−２，６−ジブロモフェニルエーテル（２２．０ｇ，収率９５％）が得られた。その分析値を下記に示す。
【００６４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５１（ｄ，８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｔ，８０Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄｔ，１７．０，１０．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５２〜５．２６（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄ，５．８２Ｈｚ，２Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１５３．１，１３２．９，１３２．６，１２６．２，１１８．６，１１８．５，７３．９
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１４２０，１２４５，９８０，９２５，７６５，７２０
【００６５】
【化３１】
0003541417.tif 000018
【００６６】
アリル−２，６−ジブロモフェニルエーテル（１１．６８ｇ，４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、撹拌しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（２０．１ｍｌ，２．１９Ｍのヘキサン溶液、４４ｍｍｏｌ）を３０分かけてゆっくり滴下した。−７８℃で３０分間撹拌した後、フルフラール（３．６５ｍｌ，４４ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）を加え、室温まで昇温した。有機層を分離し、水層をエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4を用いて乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮した後、３ｃｍのシリカゲル層を通して濾過した。シリカゲル層をヘキサンとエーテルの混合液（１００ｍｌ，１：１）で洗浄した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗化合物をそのまま次の反応に用いた。
【００６７】
【化３２】
0003541417.tif 000019
【００６８】
前の反応で得られた粗化合物１をＴＨＦ（８０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の溶液とした後、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ（３５０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。室温に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（９０ｍｌ）を加えて中和した。反応液をＡｃＯＥＴ（２×７０ｍｌ）で抽出した後、得られた有機層をＭｇＳＯ4を用いて乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた粗化合物２をそのまま次の反応に用いた。
【００６９】
【化３３】
0003541417.tif 000020
【００７０】
前の反応で得られた粗化合物２のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液にクロラール（０．３９ｍｌ，４ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（６．７ｍｌ，４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹はんした。反応液に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３０ｍｌ）を加えた後、ＡｃＯＥｔ（２×３０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物３（３．８５ｇ）をアリル−２，６−ジブロモフェニルエーテルより収率３１％で得た。その分析値を下記に示す。
【００７１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．８８（ｄ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄｄｔ，１７．２，１０．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３９〜５．１９（ｍ，１Ｈ），５．１２〜５．０４（ｍ，１Ｈ），４．３９〜４．２５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，１８．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄｄ，１８．５，２．２Ｈｚ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２０４．１，１６０．９，１５３．９，１４０．７，１３３．９，１３３．２，１２９．６，１２５．３，１１８．０，１１７．９，７４．０，６８．１，４４．８
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４２５，２９２０，２８６０，１７００，１４３８，１３００，１２２５，１１１５，９７８，７４８
【００７２】
【化３４】
0003541417.tif 000021
【００７３】
化合物３（１０．０ｇ，３７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３７ｍｌ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（７．６８ｍｌ，５５．５ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（９０．５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ），ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（７．７９ｇ，４８．１ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温した後、１２時間撹はんした。ヘキサン（１００ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍｌ）を加え、よく撹拌した後、有機層を分離、水層をヘキサン（１００ｍｌ）で抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4を用いて乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物４（１３．８ｇ）を収率８８％で得た。その分析値を下記に示す。
【００７４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．８４（ｄ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｔ，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄｄｔ，１７．１，１０．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１９〜５．４０（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｄｄｄ，６．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１〜４．４０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄｄ，１８．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，１８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１５（ｓ，６Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２０４．０，１６１．９，１５３．９，１３９．６，１３３．７，１３３．２，１２９，１２６．６，１２５．２，１１８．１，１１８．０，７４．０，６８．６，４５．６，２５．７，１８．１，−４．８
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９４０，２８６０，１７２０，１４４０，１２５５，１０８５，８３５
【００７５】
【化３５】
0003541417.tif 000022
【００７６】
（１Ｅ，３Ｓ）−１−ヨード−３−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−オクテン（１．１０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のヘキサン（１２ｍｌ）溶液に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．３７ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ，２．１９Ｍのヘキサン溶液）を加え、撹はんしながら１．５時間かけて０℃までゆっくり昇温した。−７８℃に冷却し、（２−チエニル）シアノ銅（ＩＩ）リチウム（１４．４ｍｌ，３．６ｍｍｏｌ，０．２５ＭのＴＨＦ溶液）を加えた。２０分間撹はんした後、化合物４（１．０６ｇ，２．５ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍｌ）溶液を滴下した。撹拌しながら２時間かけて−２０℃まで昇温した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）とヘキサン（３０ｍｌ）の混合液に撹拌しながら注いだ。有機層を分離し、水層をヘキサン（３０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4を用いて乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物５及び化合物５’（１．５１ｇ）を収率９１％で得た。その分析値を下記に示す。
【００７７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４０〜７．４６（ｍ，１Ｈ），７．０４〜６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９６〜６．８８（ｍ，１Ｈ），６．１５〜６．００（ｍ，１Ｈ），５．５６〜５．２２（ｍ，４Ｈ），４．５１〜４．４４（ｍ，２Ｈ），４．１０〜４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０３〜３．９２（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｔ，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８９〜３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，１８．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４７  ａｎｄ  ２．４４（２ｄｄ，１８．４，５３Ｈｚ，１Ｈ），１．４５〜１．００（ｍ，８Ｈ），０．９３〜０．８０（ｍ，３Ｈ），０．９０，０．８９，０．８４  ａｎｄ  ０．７９（４ｓ，１８Ｈ），０．０９，０．０８，−０．０５，−０．０９，−０．１１  ａｎｄ  −０．２３（６ｓ，９Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２１２．７，２１２．５，１５４．７，１３７．７，１３７．１，１３３．４，１３２．９，１３２．８，１２９．２，１２９．０，１２７．５，１２７．１，１２５．３，１２５．２，１１７．３，７４．１，７３．１，７２．９，７２．７，７２．６，５６．６，５５．８，５５．５，４７．６，３８．４，３８．３，３１．８，３１．６，２５．８，２５．７，２４．８，２４．５，２２．６，２２．５，１８．１，１８．０，１４．１，１４．０，−４．４，−４．５，−４．７，−４．８，−４．９
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９４０，２８６０，１７４０，１４４５，１２５０，１１１５，８４０，７７５
【００７８】
【化３６】
0003541417.tif 000023
【００７９】
化合物５（６４６ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３２ｍｌ）溶液に−７８℃でＤｉｂａｌ−Ｈ（１．１ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ，１．０Ｍのトルエン溶液）を滴下し、２０分間撹拌した。反応液中にＮａ2ＳＯ4・１０Ｈ2Ｏ（３５０ｍｇ）を加え、室温まで昇温した後、ＮａＦセライト（２００ｍｇ）を加え、セライトパッドのフィルターで濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗化合物６（６８９ｍｇ）をそのまま次の反応に用いた。その分析値を下記に示す。
【００８０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４６〜７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３４〜７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０２〜６．９２（ｍ，１Ｈ），６．２２〜６．０２（ｍ，１Ｈ），５．５４〜５．２３（ｍ，４Ｈ），４．６３〜３．８８（ｍ，５Ｈ），３．３０〜３．１２（ｍ，１Ｈ），３．００〜１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４８〜１．０３（ｍ，８Ｈ），０．９０，０．８１  ａｎｄ  ０．７８（３ｓ，１８Ｈ），０．９０〜０．８０（ｍ，３Ｈ），０．０８，０．０６，−０．０５，−０．１１，−０．１３  ａｎｄ  −０．２１（６ｓ，９Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１５４．６，１５４．５，１３６．５，１３６．３，１３５．８，１３５．７，１３３．９，１３３．８，１３３．５，１３３．２，１３１．９，１３１．８，１３１．６，１２９．６，１２９．４，１２９．１，１２９．０，１２８．８，１２７．０，１２６．９，１２５．８，１２５．７，１２５．１，１２５．０，１１８．２，１１８．１，１１７．５，１１７．４，７８．０，７７．９，７７．７，７６．１，７５．８，７４．４，７４．３，７３．６，７３．３，７３．１，５６．１，５５．９，５３．３，５１．８，４９．１，４８．９，４３．６，４３．３，４３．２，３８．５，３８．４，３１．８，２５．９，２５．８，２４．８，２４．６，２２．６，１８．１，１８．０，１４．０，−４．４，−４．５，−４．６，−４．７，−４．９
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４２０，２９４０，２８６０，１４６０，１４４０，１２５０，１１１５，１０７０，８３５，７７５
【００８１】
【化３７】
0003541417.tif 000024
【００８２】
Ｐｄ2（ｄｂａ）3ＣＨＣｌ3（２２ｍｇ）のＴＨＦ（０．８２ｍｌ）溶液にトリブチルホスフィン（２１μｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した後に、前の反応で得られた粗化合物６（５７５ｍｇ）のＴＨＦ（２．９ｍｌ）溶液を滴下した。２０分間撹拌した後にモルホリン（０．３７ｍｌ）を加え、さらに２０分間撹拌し、反応液に飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍｌ）を加え、エーテル（２×１０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4を用いて乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮して得られた粗化合物７（５８２ｍｇ）をそのまま次の反応に用いた。
【００８３】
【化３８】
0003541417.tif 000025
【００８４】
前の反応で得られた粗化合物７（５８２ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液中にトリフェニルホスフィン（３１６ｍｇ）を加え、０℃でアゾジカルボン酸ジエチル（０．１９ｍｌ）を滴下し、１時間かけて室温まで昇温した。よう化メチル（０．２８９ｍｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌した後、飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍｌ）を加え、エーテル（２×１０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4を用いて乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物８（１７５ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）を収率３５％で得た。その分析値を下記に示す。
【００８５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９〜７．０１（ｍ，１Ｈ），６．７１〜６．６４（ｍ，１Ｈ），５．６１〜５．４４（ｍ，２Ｈ），５．３０〜５．２０（ｍ，１Ｈ），４．１５〜４．０６（ｍ，１Ｈ），４．００〜３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６４〜３．５５（ｍ，１Ｈ），２．６５〜２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５０〜２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１５〜２．０１（ｍ，１Ｈ），１．６５〜１．０５（ｍ，８Ｈ），０．９３，０．７６  ａｎｄ  ０．７５（３ｓ，１８Ｈ），０．９５〜０．８５（ｍ，３Ｈ），０．０８，０．０７，０．０６，０．０１  ａｎｄ  −０．０５（５ｓ，１２Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１５６．６，１３５．９，１３５．６，１３２．５，１３２．４，１３１．１，１２９．３，１２９．２，１２３．１，１２３．０，１２１．５，１０２．４，８６．４，８６．１，７７．３，７３．３，７３．０，５８．５，５８．４，５１．２，５０．９，４２．１，４２．０，３８．５，３８．４，３１．８，２５．９，２５．６，２５．１，２４．８，２２．６，１８．３，１７．８，１４．０，−４．２，−４．６，−４．７，−４．８，−４．９，−５．０
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９２０，２８５０，１４４５，１２４３，１０８０，８２８，７６５
【００８６】
【化３９】
0003541417.tif 000026
【００８７】
ｎ−ＢｕＬｉ（０．９ｍｌ，１．９７ｍｍｏｌ，２．１９Ｍのヘキサン溶液）に０℃で化合物８（３２９ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）を滴下し、５分間撹拌した後に化合物９（３０６ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温まで昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）を加え、エーテル（２×１０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4を用いて乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮した後、２０ｍｌのシリカゲル層を通し、濾液を再び減圧下濃縮して得られた粗化合物１０をそのまま次の反応に用いた。
【００８８】
【化４０】
0003541417.tif 000027
【００８９】
前の反応で得られた粗化合物１０のイソプロピルアルコールエーテル混合溶液（５：１，５．８ｍｌ）中にピリジニウムｐ−トルエンスルホネートを触媒量加え、３５℃の恒温槽中で撹拌した。２４時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、エーテル（２×１０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物１１（１０４ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）を化合物８より３２％で得た。その分析値を下記に示す。
【００９０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．０２〜６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６４〜５．４７（ｍ，２Ｈ），５．１４〜５．０４（ｍ，１Ｈ），４．１６〜４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９６〜３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５０〜３．３８（ｍ，１Ｈ），２．６２〜２．４３（ｍ，４Ｈ），２．００〜１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７５〜１．２０（ｍ，１２Ｈ），０．９２，０．７９  ａｎｄ  ０．７８（３ｓ，１８Ｈ），０．９１〜０．８５（ｍ，３Ｈ），０．０９，０．０８，０．０７，０．０２  ａｎｄ  −０．０３（５ｓ，１２Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１５７．２，１５７．１，１３５．８，１３５．５，１３０．２，１２９．７，１２９．４，１２８．３，１２４．０，１２１．８，１２１．７，１２０．２，１２０．１，８４．５，８４．３，７６．８，７３．５，７３．０，６２．８，５８．２，５８．１，５０．０，４９．７，４２．５，３８．６，３８．５，３２．４，３１．９，３１．８，２９．５，２５．９，２５．８，２５．７，２５．１，２４．８，２２．６，１８．３，１７．９，１４．０，−４．２，−４．６，−４．７，−４．８
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４００，２９３５，２８６０，１４５２，１２５０，１１２０，１０８０，８３５
【００９１】
【化４１】
0003541417.tif 000028
【００９２】
Ｊｏｎｅｓ試薬（０．３３ｍｌ，３．０Ｍ）のアセトン−エーテル（１：１，５．０ｍｌ）混合液中に０℃で化合物１１（１０４ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）のアセトン−エーテル（１：１，３．０ｍｌ）をゆっくりと滴下した。２０分撹拌した後、Ｈ2Ｏ（３ｍｌ）で希釈し、エーテル（２×１０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物１２（８０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を７６％で得た。その分析値を下記に示す。
【００９３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．０４〜６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６３〜５．４８（ｍ，２Ｈ），５．１５〜５．０３（ｍ，１Ｈ），４．１９〜４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９６〜３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５１〜３．３６（ｍ，１Ｈ），２．７０〜２．２６（ｍ，６Ｈ），２．０６〜１．８０（ｍ，３Ｈ），１．８０，１．１５（ｍ，８Ｈ），０．９１，０．７７  ａｎｄ  ０．７６（３ｓ，１８Ｈ），０．９０〜０．８０（ｍ，３Ｈ），０．０８，０．０７，０．０１  ａｎｄ  −０．０３（４ｓ，１２Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１７９．４，１５７．３，１３５．８，１３５．５，１３０．３，１２９．８，１２９．５，１２８．４，１２２．８，１２２．１，１２２．０，１２０．２，８４．７，８４．５，７７．１，７６．９，７３．５，７３．１，５８．２，５８．１，５０．０，４９．７，４２．５，４２．４，３８．６，３８．５，３４．７，３３．４，２５．９，２５．７，２５．３，２５．１，２４．８，２４．５，２２．６，１８．３，１７．９，１４．１，１４．０，−４．２，−４．６，−４．７，−４．８
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９４０，２８６０，１７０５，１４５５，１２５０，１１２０，１０８５，８３８，７７５
【００９４】
【化４２】
0003541417.tif 000029
【００９５】
化合物１２（７９．６ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．９ｍｌ）溶液に０℃で５５％のＨＦ水溶液（１．３ｍｌ）とＴＨＦ（１．２ｍｌ）の混合溶液をゆっくりと滴下した。室温まで昇温した後、２時間撹拌し、反応液をＮａＨＣＯ3（３２ｇ）Ｈ2Ｏ（１４ｍｌ）、酢酸エチル（８．４ｍｌ）の混合液に撹拌しながら注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4を用いて乾燥した後、濾過した。濾液は減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物１３（２０．５ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）及び化合物１３’（１８．０ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を４１％，３６％でそれぞれ得た。その分析値を下記に示す。
化合物１３
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６．９８〜６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｔ，７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６５〜５．４７（ｍ，２Ｈ），５．１１〜５．００（ｍ，１Ｈ），４．１４〜４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９３〜３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｔ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７３〜２．５０（ｍ，３Ｈ），２．４２〜２．２５（ｍ，３Ｈ），２．０６〜１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７０，１．０５（ｍ，８Ｈ），１．００〜０．８０（ｍ，３Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１７８．０，１５７．２，１３６．１，１３１．７，１２９．７，１２９．０，１２３．２，１２１．９，１２０．５，８４．４，７６．３，７３．２，５８．７，５０．３，４１．２，３７．１，３３．１，３１．７，２９．１，２５．２，２４．６，２２．６，１４．０ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１２，２９２８，２８５９，１７１９，１４５３，１２６７，１２０４，１０８０，１０１９，９６８，８６２，７６８，７４７ｃｍ-1
［α］22D＋１０１°（ｃ  ０．４４５，ＭｅＯＨ），ｍ．ｐ．９５〜９６℃
化合物１３’
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．０３〜６．９１（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｔ，７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７５〜５．５８（ｍ，２Ｈ），５．１８〜５．０７（ｍ，１Ｈ），４．１９〜４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０１〜３．９０（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｔ，８２Ｈｚ，１Ｈ），２．７３〜２．４０（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｔ，７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０８〜１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７０〜１．１５（ｍ，８Ｈ），１．００〜０．８０（ｍ，３Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１７８．０，１５７．２，１３５．７，１３０．３，１２９．９，１２８．９，１２３．１，１２２．０，１２０．６，８４．９，７６．８，７２．４，５８．５，５０．６，４１．４，３７．４，３３．１，３１．７，２９．０，２５．１，２４．６，２２．６，１４．０ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９３０，１７０５，１４５０，１２４０，１１９０，１０４０，９６５，８６０，７４０ｃｍ-1
［α］22D−６６°（ｃ  ０．２３２，ＭｅＯＨ）
【００９６】
【化４３】
0003541417.tif 000030
【００９７】
化合物３（２２０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）に酢酸ビニル（３．０ｍｌ）及びＰＰＬ（Ｐｏｒｃ  ｎｅ  Ｐａｒｃｒｅａｓ  Ｌｉｐａｓｅ，２３４ｍｇ）を加え、室温で８日間激しく撹拌した。反応液にセライト（３００ｍｇ）を加え、セライトパッドのフィルターで濾過した。濾液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物１４（８４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）*と化合物３’（１２８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）**を収率３４％，５８％でそれぞれ得た。
＊９７．５％ｅｅ，＊＊６３．２％ｅｅ
【００９８】
【化４４】
0003541417.tif 000031
【００９９】
金属Ｎａ（２６．８ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．３４ｍｌ）溶液中に炭酸グアニジン（２．１１ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を加え室温で２５分間撹拌した。調整したグアニジン溶液（０．１５２ｍｌ）を化合物１４（２６．８ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．３ｍｌ）溶液中に０℃で滴下した。５分間撹拌した後、氷酢酸（４．３μｌ）を加え、反応液をそのまま濃縮し、ＭｅＯＨを留去した。これにＨ2Ｏ（１ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した後、濾過した。濾液は減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物３”（１６．８ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を収率７２％で得た。