(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルをアルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水素化物およびアルカリ金属アミドからなる群より選ばれる少なくとも１種の塩基共存下でラセミ化させることを特徴とするラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルの製造方法。
【請求項２】
請求項１において光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルが炭素数１〜４のアルコールで変換されたエステルであることを特徴とするラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルの製造方法。
【請求項３】
塩基を光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルに対して０．０１モル％〜５０モル％共存させることを特徴とする請求項１または２記載のラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルの製造方法。
【請求項４】
ラセミ化を０℃以上１００℃未満の温度で行うことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載のラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルの製造方法。
【請求項５】
ラセミ化する際にジメチルスルホキシドを共存させることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載のラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルの製造方法。
【請求項６】
ジメチルスルホキシドを光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルに対して０．１容量倍〜５容量倍共存させることを特徴とする請求項５記載のラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルの製造方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項記載の方法で得たラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルを加水分解する事を特徴とするラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸の製造方法。
【請求項８】
光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸をエステル化して製造した光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルを出発物質とする事を特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載のラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、医薬中間原料として有用な光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステル、および光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸を酵素分割や化学分割して製造する際に副生する不用の光学対掌体をラセミ化する事による、ラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステル、およびラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸の製造法を提供することにある。
【０００２】
【従来の技術】
従来、光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステル、および光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸は医薬や農薬原料として有用な化合物である。それらの製造法としては化学合成したラセミの２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルをエステラーゼやリパーゼで不斉加水分解する方法やラセミの２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸を光学活性１−フェニルエチルアミンで光学分割する方法（特開昭５０−２５５４４号公報）が知られている。しかしながら、これらの方法では所望の光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸は理論的にはラセミ体の５０％であり、工業的製造法としては不十分である。従って、不用な光学対掌体をラセミ化して酵素反応や光学分割の原料としてリサイクルする事ができれば、ラセミの２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステル、ラセミの２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸から所望の光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステル、光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸は理論的には１００％に近い収率で生産できることになる。従って、光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステル、光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸をラセミ化することによるラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステル、およびラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸の製造法は重要な技術といえる。
【０００３】
光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルを直接ラセミ化する方法は全く知られていないが、フッ素原子が塩素原子に置換したエステルの加水分解生成物である光学活性２−（４−クロロフェニル）−３−メチル酪酸のラセミ化は知られており、光学活性２−（４−クロロフェニル）−３−メチル酪酸のアルカリ金属塩をアルカリ金属水酸化物などの塩基と１３０℃以上に加熱する方法（特開昭５３−５１３４号公報）である。ところが、これは十分なラセミ化率を得るためには塩基と１３０℃以上の厳しい加熱条件が必要であり、耐食性、耐圧性などの反応装置の制約を受ける上に、大過剰の塩基を必要とするものであった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
前記の光学活性２−（４−クロロフェニル）−３−メチル酪酸は５０％水酸化カリウム水溶液中、５時間加熱還流（１３６℃）してラセミ化が完結する。この時の水酸化カリウム量は光学活性２−（４−クロロフェニル）−３−メチル酪酸に対して１０倍モル以上の大過剰を用いる。同じ条件で光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸をラセミ化したが、オートクレーブを用いて１５０℃で５時間加熱してもラセミ化は完結せず、８２％のラセミ化率であった。このようにフルオロ置換体はクロロ置換体よりもラセミ化速度が遅く、さらに厳しい条件が必要である。従って、光学活性２−（４−フロオロフェニル）−３−メチル酪酸エステル、および光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸を塩基の使用量が少なく、穏和な条件で実施することができ、且つ高収率でラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステル、およびラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸を得る工業的な製造法が望まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者らは光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルを塩基の使用量が少なく、穏和な条件下に、且つ高収率でラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルを得る工業的に実施可能な製造法を鋭意検討した結果、塩基共存下でラセミ化することにより達成されることが判った。さらに得られたラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルを加水分解すれば、容易にラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸が得られる。本発明は、光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸のラセミ化条件と比較しても格段に穏和な条件で実施可能であり、しかもラセミ体の回収率も高い。
【０００６】
すなわち、本発明は光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルを塩基共存下でラセミ化させることを特徴とするラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルの製造法、およびそれを加水分解して得られる、ラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸の製造方法である。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の構成を詳細に説明する。
【０００８】
本発明において、出発物質として用いられる光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルは炭素数１〜４のアルコールで変換されたエステルが好ましく、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステルなどが挙げられる。
【０００９】
本発明の出発物質として光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸をエステル化して光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルを得るには通常の方法が採用される。例えば、光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸をアルコール溶媒中、無触媒で共沸脱水することにより、また、硫酸、塩酸などの鉱酸あるいはｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸の存在下で容易にエステルに誘導することができる。
【００１０】
ここで、本発明に於ける光学活性２−（４−フロオロフェニル）−３−メチル酪酸エステル、および光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸とは、一方の光学異性体が他方の光学異性体より多く含有される２−（４−フロオロフェニル）−３−メチル酪酸エステル、および２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸を意味し、実質的には光学純度３０％ｅｅ以上の２−（４−フロオロフェニル）−３−メチル酪酸エステル、および２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸を意味する。また、ラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステル、および２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸とは光学純度が３０％ｅｅ未満の２−（４−フロオロフェニル）−３−メチル酪酸エステル、および２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸を意味する。
【００１１】
本発明のラセミ化は不活性な溶媒中においても、また無溶媒でも実施可能である。具体的にはベンゼン、トルエン、キシレン、オクタン、デカン、シクロヘキサンなどの炭化水素類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノールなどのアルコール類；エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、アニソールなどのエーテル類；ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリルトリアミドなどの有機溶媒、あるいはそれらの混合溶媒をラセミ化溶媒に用いる事ができる。溶媒の使用量は経済的な観点から、基質に対して０〜５容量倍が好ましい。特にジメチルスルホキシドを共存させるとラセミ化速度がより速くなって効果的である。
【００１２】
また、本発明のラセミ化方法においては少量の２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸が共存していても問題なくラセミ化は進行する。共存する２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸によって塩基の活性が失われる事があるので、塩基を過剰に加える必要はあるものの、ラセミ化反応にはなんら影響を与えない。２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸が多く存在すればそれだけ塩基の使用量を増やす必要があるので、経済性を考慮すると２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸の共存量は光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルに対して３０モル％以内が好ましい。さらに好ましくは２０モル％以内である。
【００１３】
本発明において用いられる塩基はアルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水素化物およびアルカリ金属アミドからなる群より選ばれる塩基が好ましい。用いられる塩基の具体例は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウム−ｓ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドなどのアルカリ金属アミドなどが挙げられる。本発明では塩基の使用量はラセミ化の温度あるいは時間、あるいは共存する２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸の量に影響されるが、光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルに対して０．０１モル％以上が好ましい。また、大量に使用してもラセミ化反応にはなんら影響を与えないが、薬品コストや単離操作等、必ずしも有利ではない。２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸共存下では、２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸の当量以上添加する必要があるが、反応性および経済性を考慮すると光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルに対して０．０１〜５０モル％が好ましく、さらに好ましくは０．０１〜３５モル％である。なお、反応系中に水分が存在すると、塩基が失活することがあるので、水分が混入しないよう十分注意するのが好ましい。
【００１４】
ラセミ化反応は０℃以上で進行するが、反応時間との兼ね合いで０℃から１００℃までの範囲が好ましい。特に好ましい温度は０℃以上から７５℃未満である。ラセミ化に要する時間は温度あるいは塩基の種類と量に関係するが、通常０．１〜３０時間で終了する。
【００１５】
ラセミ化反応後、公知の方法でラセミの２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルを回収することができる。例えば、直接蒸留するか、塩化水素などハロゲン化水素ガスで塩基を中和した後、蒸留することができる。あるいは、触媒が少ない場合はラセミ化触媒の塩基を水で分解した後、トルエンなどの有機溶媒で抽出し、次いで蒸留すればよい。また、ラセミの２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸を得る場合には、ラセミ化反応後、公知の方法でラセミの２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルを加水分解すればよい。例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸酸性水溶液中、あるいは水酸化ナトリウム等のアルカリ性水溶液中で加熱処理して加水分解する。あるいはアルカリ性水溶液とラセミの２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルが均一溶液になるようにアルコールなどを添加して加水分解してもよい。次いで、酸性溶液にしてからトルエンやクロロホルムなどの有機溶媒で直接抽出し、濃縮・蒸留することにより、容易にラセミの２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸を回収することができる。
【００１６】
かくして得られたラセミの２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルは酵素反応の出発物質としてリサイクルすることが可能である。また、ラセミの２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸はジアステレオマー塩分割の出発物質としてリサイクルすることも可能である。
【００１７】
【実施例】
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００１８】
なお、実施例のラセミ化反応後の２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルの光学純度は、以下の方法で求めた。即ち、２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルは、ラセミ化反応後、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液とエタノールを加えて加熱還流して加水分解した。次いで、１Ｎ−塩酸水溶液で酸性とし、シクロヘキサンで抽出した。シクロヘキサン層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥して、約１％に調整した溶液２μｌをＨＰＬＣに注入して分析した。分析に使用したカラムはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ  ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ（ダイセル製）、移動相はｎ−ヘキサン／イソプロパノール／トリフルオロ酢酸＝９９８／２／２（ｖ／ｖ／ｖ）を用いた。カラム温度２０℃、流速は０．５ｍｌ／ｍｉｎで、検出はＵＶ（２５４ｎｍ）で行った。（−）−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸は４６．４分、（＋）−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸５２．８分に溶出した。
【００１９】
【数１】
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【００２０】
実施例１
２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、（＋）−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エチルエステル９．４４ｇ（４２．２ミリモル、９８％ｅｅ）とナトリウムメトキシド０．６０ｇ（１１．１ミリモル）を仕込み、スターラーで撹拌しながら、７０℃で２時間加熱した。反応後、一部サンプリングして光学純度を測定したところ、０％ｅｅであり、ラセミ化率は１００％であった。
【００２１】
反応液に２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌとエタノール２０ｍｌを加えて１０時間加熱還流した後、濃塩酸で酸性とし、トルエン２０ｍｌで３回抽出した。トルエン層を水洗した後、エバポレーターで濃縮してラセミの２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸の結晶７．８２ｇを得た。
【００２２】
実施例２
２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、（＋）−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エチルエステル０．５１ｇ（２．３ミリモル、９８％ｅｅ）とナトリウムメトキシド０．０３ｇ（０．６ミリモル）を仕込み、２５℃で５．５時間スターラーで撹拌した。光学純度は１１％ｅｅであり、ラセミ化率は８９％であった。
実施例３
２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、（＋）−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エチルエステル１．０２ｇ（４．５５ミリモル、９８％ｅｅ）と６０％水素化ナトリウム０．０３ｇ（０．８ミリモル）、およびトルエン０．５０ｇを仕込み、２５℃で５時間スターラーで撹拌した。ラセミ化率は１００％であった。
【００２３】
実施例４
２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、（＋）−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エチルエステル１．５６ｇ（７．０ミリモル、９８％ｅｅ）とナトリウムアミド０．０２ｇ（０．５ミリモル）を仕込み、４０℃で４時間スターラーで撹拌した。ラセミ化率は１００％であった。
【００２４】
実施例５
２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、（−）−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エチルエステル０．５１ｇ（２．３ミリモル、９９％ｅｅ）、ナトリウムメトキシド０．０１ｇ（０．２ミリモル）とジメチルスルホキシド０．４９ｇを仕込み、２５℃で２時間スターラーで撹拌した。ラセミ化率は１００％であった。
【００２５】
比較例１
２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、（＋）−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸０．５１６ｇ（２．６ミリモル、９８％ｅｅ）、ナトリウムメトキシド０．２２３ｇ（４．１ミリモル）およびジメチルスルホキシド１．０４ｇを仕込み、スターラーで撹拌しながら、１００℃で１０時間加熱した。反応後の２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸の光学純度は２２％ｅｅであり、ラセミ化率は７８％であった。
【００２６】
【発明の効果】
本発明によれば、光学活性２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルを穏和な条件下で短時間にラセミ化でき、且つ高収率でラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルが得られる。また得られたラセミの２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルを加水分解すればラセミの２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸が得られる。