(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾燥させるべきラクトース溶液に、１〜１５％の糖アルコールが、該溶液固形分に基づいて計算して加えられ、その後該溶液が１０５℃以上の温度で乾燥されて、β−ラクトース含量が７５％以上となる該溶液の乾燥物から成る、均質塊の形で直接打錠によって錠剤を作るための錠剤用賦形剤。
【請求項２】
乾燥させるべきラクトース溶液に該溶液固形分に基づいて５〜４０重量％のセルロースをさらに含む請求項１記載の錠剤用賦形剤。
【請求項３】
糖アルコールがマンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトールおよび／または水添でん粉加水分解物である請求項１〜２のいずれかに記載の錠剤用賦形剤。
【請求項４】
固形分で２〜１０重量％のラクチトールと９０〜９８重量％のラクトースを含む請求項１〜３のいずれかに記載の錠剤用賦形剤。
【請求項５】
固形分で２〜１０重量％のソルビトールと９０〜９８重量％のラクトースを含む請求項１〜４のいずれかに記載の錠剤用賦形剤。
【請求項６】
ラクトース（無水）  ４０〜９９重量％
ラクチトール（無水）  １〜１５重量％
セルロース            ０〜４０重量％
水                    ０〜  ５重量％
を成分として含む請求項１〜４のいずれかに記載の錠剤用賦形剤。
【請求項７】
ラクトース（無水）  ４０〜９９重量％
ソルビトール（無水）  １〜１５重量％
セルロース            ０〜４０重量％
水                    ０〜  ５重量％
を成分として含む請求項１〜６のいずれかに記載の錠剤用賦形剤。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の賦形剤と、活性成分、甘味料、フレーバー成分および／または着色成分、ならびに任意的な通常錠剤を作るのに用いられる滑剤、水化剤、崩壊剤の圧縮混合物からなる錠剤。
【請求項９】
ラクトース溶液に溶液固形分重量に基づいて１〜１５重量％の糖アルコールを加えたものを乾燥させる請求項１〜７のいずれかに記載の錠剤用賦形剤の製造方法。
【請求項１０】
ラクトース溶液に溶液固形分に基づいて５〜４０重量％のセルロースをさらに加える請求項９記載の方法。
【請求項１１】
乾燥がローラー  ドライヤーで行われる請求項９〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
溶液がエキストルーダー中で作られ、次いで押し出され、押し出し中および押し出し後に水を蒸発させることにより乾燥が行われる請求項９〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれかに記載の賦形剤が、活性成分、フレーバー成分、および／または着色成分、ならびに錠剤を作るのに通常用いられる滑剤、水化剤および崩壊剤と混合せられ、次いで得られた混合物が予備的顆粒化を行うことなく錠剤に圧縮せられる請求項８記載の錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は直接打錠により錠剤を製造するのに用いる賦形剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
溶液より結晶化させて得られるラクトースは全てと言っていい程、α−型の一水和物の形をとっている。しかしこの場合、打錠するにはα−ラクトース−水和物にファルマコンのような活性成分や結合剤、崩壊剤を加え、これらの混合物をまず顆粒にしておかねばならない。
【０００３】
顆粒を製造するには先の混合物の一部を水か他の溶媒に溶かして、残りの混合物にスプレーすることにより、混合粉末粒子どうしを結合させることができる。
【０００４】
そうしておいて乾燥させ顆粒を形成する。この顆粒は打錠しても分離せずに、そして均質の錠剤を製造することができる。
【０００５】
しかし顆粒をつくるのは煩雑なため、直接打錠をすることができるような、適当な賦形剤が必要とされている。
【０００６】
直接打錠や直接圧縮による錠剤化とは、前もって顆粒をつくることはせずに、錠剤化すべき成分物質を粉末の混合物として打錠機に入れて圧搾して形成、錠剤にすることを意味する。
【０００７】
ラクトースと糖アルコールのような他の成分を、乾いたままで混合するか、溶解させることにより、直接の打錠のための賦形剤として用い得るものが調整できることは知られている。
【０００８】
例えば、ドイツ特許公開番号１，６１７，６３８には、重量％にして２５％のソルビトールと７５％のスプレー乾燥したラクトースを活性成分と一緒に混合し、さらに複数の補助剤を加えてから、顆粒に予製することなしに錠剤をつくる方法が記載されている。
【０００９】
ラクトース乾燥の過程を考慮に入れると、この場合のラクトースは主としてα−型である。従って、この賦形剤を用いて製造した錠剤の強度は、顆粒化という前処理をしなかった場合、常に充分であるとは言えない。
【００１０】
米国特許Ｎｏ．３，３４１，４１５は、ラクトースをどのような形に調整するかについて特定はしていないものの、マンニトールとラクトースの混合物を錠剤化の賦形剤として提案している。
【００１１】
米国特許‘４１５にはラクトースや他の糖を溶解マンニトールに溶かし、その後凝結させてから、直接圧縮によって打錠する方法が記載されている。
【００１２】
米国特許‘４１５には錠剤に適度の硬度を持たすため（１０ストロング−コブユニットまで）の量の記載があるが、実際にラクトースで調整した他の錠剤の硬度と比べてみると、それらの硬度はそう高いものではないし、錠剤化コストはマンニトールの価格を考えに入れた時、他より高くついていることが解る。
【００１３】
一方、充分量のβ−ラクトースを賦形剤に加え、直接圧縮法にて打錠した錠剤の質は、特に強度、キヤッピング、硬度に関して、ラクトース、ソルビトール、マンニトールの混合物を賦形剤に用いた場合と比べて、同じ位良好な結果を示すことが知られている。
【００１４】
例えば、米国特許Ｎｏ．３，８０２，９１４には錠剤用賦形剤の調整法が記載されており、それによると個体重量にして４０〜６０％濃度のラクトース溶液を熱いローラー  ドライヤーの表面にふきつけると、少なくとも５０重量％の非結晶体ラクトースより成る製品が得られるとの記載がある。
【００１５】
本処理を行う根拠は、非結晶のラクトースは一般的にはα−ラクトース：β−ラクトースが２：３の割合より成っており、結晶部分は主にβ−ラクトースよりなっているからである。
【００１６】
この米国特許の明細書によると、直接打錠に関しては賦形剤に含まれるラクトースは少なくとも５０％含量である非結晶体でなければならないと記載されている。
【００１７】
しかし、この非結晶のラクトースは吸湿しやすいので不安定であるという欠点を持っている。こうした場合、非結晶ラクトースがα−ラクトース一水和物になってしまう危険性がある。
【００１８】
このようになってしまうと、それ自体が塊になりやすく、直接打錠をするための利点が失われてしまう。
【００１９】
【発明が解決しようとする課題】
先に述べたような欠点をなくし、充分の強度と硬度を持ち、よりキャッピングの少ない錠剤を直接打錠法によりつくるための賦形剤を開発することが本発明の課題である。
【００２０】
【課題を解決するための手段】
本発明による直接打錠の方法によると、賦形剤としてβ−ラクトースの高含量水溶液を乾燥させて用い、ここへ全水溶液をつくるのに加えた固体重量の１〜１５％の糖アルコールを乾燥前に加えたものを用いた時には、既知の錠剤の硬度よりさらに高品質のものが得られることが分かった。
【００２１】
一般的に良質の錠剤は、ラクトースと糖アルコールの混合物を用いてローラードライング法により乾燥させることを基本としており、本発明では糖アルコールとしては特にマンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトールが用いられたり、モノ−、ジ−、トリ−、そしてポリ−サッカライドより成るでん粉の加水分解産物を水素化して得られる糖アルコールの混合物が用いられたりする。
【００２２】
特にラクチトール、ソルビトールあるいはこれら２つの糖アルコールの混合物を用いた時には大変硬度の高い錠剤が得られる。
【００２３】
ラクチトールあるいはソルビトールをごく少量（重量％にして２％）加えると、できてくる製品はラクトースだけを賦形剤として用いた時より明らかに良質のものとなる。
【００２４】
糖アルコールの量を増やして１０重量％にすると製品の品質は少し落ちるし、さらに１５％にするとβ−ラクトースのみを用いた時に比べ品質は大変劣下したものになる。
【００２５】
ラクトースと糖アルコールとよりローラー  ドライング法により得られた製品にセルロースを加えると、さらに錠剤の性質は良好となる。
【００２６】
本発明方法に従ってつくった賦形剤を用いて製造した錠剤は、ラクトースと糖アルコールの混合物の中へ必ずしもセルロースを加えなくても優れた硬度と砕けやすさを持っているが、パラセタモールのような錠剤化しにくい活性成分をかなり高濃度に含んでいる場合にはセルロースを加えると、加えない場合に比べて良質の錠剤を得ることができる。
【００２７】
加えるセルロースは活性成分の量が増えるにつれて、賦形剤の量と共に増量させる。
【００２８】
例えば７５％というような高濃度のβ−ラクトース溶液を乾燥させたものは、既知の方法にて調整することができる。ここでは約１０５℃以上の温度で乾燥させるということが大切であるが（米国特許Ｎｏ．３，８０２，９１４参照）、その理由は存在している水が高温処理によって製品より出ていってしまい、β−型のラクトースの形成が促進されるからである。
【００２９】
本発明による好ましい製品調整法の特徴は、ラクトースと糖アルコールの均一な溶液をローラー  ドライヤーの上で乾燥さすことにあり、必要ならセルロースをけん濁させた溶液を加えることもできる。この場合、ローラーにかける温度が充分に高いと結晶の中のラクトースはβ−型が大部分である。
【００３０】
本発明による錠剤賦形剤の調整をするのに、ラクトースと糖アルコールの押し出し法をとることも可能であるし、また、ここへ必要ならセルロースのような補助剤を加えることも可能である。この押し出し法は糖の変色や分解を招かないように注意深く行わねばならない。
【００３１】
ここに述べたような本発明の方法により調整した賦形剤を室温にて４０％湿度の条件下に置いた後は、本賦形剤は固まらず、しかも湿気を吸収してラクトースが再びα−型の水和物の結晶になったりすることなく、驚く程状態の良い錠剤を製造することができる。
【００３２】
他方、かなりの非結晶ラクトースを含んでいる賦形剤は、空気中の湿気を吸収して一部は水和物になってしまい、錠剤の性質は劣下する。
【００３３】
錠剤の強度は標準のモデルに従って錠剤をつくって検定する。ここでは錠剤の大きさや重量に加えて、形成する時の圧力の強さができてくる錠剤の硬度にかなり影響することが分かった。また硬度を調べるのに用いる装置によっても異なったデーターが得られることが分かった。
【００３４】
多くの錠剤に１つずつ圧力をかけ、破砕されるのに要する力を調べることにより、硬度についての充分信頼性のあるデータを得ることができる。このようにしていろいろな検定法で錠剤を調べることができる。
【００３５】
多くの錠剤を一定時間コンテナに入れ、特定の方法にて振とうすることにより、どれ位の錠剤に傷がつくかを調べることができる。そして調べた錠剤の全重量のうちの傷ついたものを百分率で表現したものは破砕されやすさの尺度となる。
【００３６】
このような検定は錠剤用賦形剤に、特に他のものを混ぜ込まないで錠剤をつくった場合や、ステアリン酸マグネシウムに代表されるような滑剤を適量混ぜ込んだ賦形剤を用いて、錠剤を製造した場合についてなされる。
【００３７】
このような検定は薬物のような活性成分に賦形剤を混ぜることの可能性を探るのに良い指標となり、もちろん錠剤用の賦形剤が錠剤をつくる材料のごく一部のみを占める時に、この賦形剤を加えることの有用性の有無を決めるのは大変大切なことである。
【００３８】
又、錠剤を粉砕するのに要する力を調べると同様に、打錠の時に加えた圧力を調べて検定することも可能である。
【００３９】
望ましい活性成分のモデルとして、例えばパラセタモールがあげられるが、これは純品で打錠することが殆ど不可能である。従ってパラセタモール高含量の錠剤の品質を調べることは、一般的に錠剤用賦形剤の評価を下すのに重要な指標となる。
【００４０】
以下に本発明を実施例にて詳細に説明する。
【００４１】
【実施例１】
三種の水溶液を用意する。１つはラクトース一水和物、２番目はラクトース一水和物にラクチトール二水和物を加えたもの、３番目はラクトース一水和物にソルビトールを加える。溶液の濃度は６０％とする。
【００４２】
これらの濃度はローラー  ドライング法にて乾燥させる。できた製品を分析した結果、存在しているラクトースは大部分β−型であり２番目と３番目の溶液は５％の無水ラクチトールと５％のソルビトールを各々含んでいた。
【００４３】
これらを用いて錠剤をつくるのに圧力に関しては少しずつ加圧力を増やしつつ偏心プレスを採用した。
【００４４】
滑剤としてはステアリン酸マグネシウムを用いた。製造した錠剤の硬度測定を行い、結果は図１に示した。
【図１】
【００４５】
ローラー  ドライング法にて製造した５％ソルビトールかラクチトールを含むラクトース賦形剤で打錠した錠剤はローラー  ドライング法により得たラクトースのみの錠剤より硬度が高かった。
【００４６】
【実施例２】
ラクトースをローラー  ドライング法にて乾燥させた後（ラクトースは主としてβ−型）、５％ラクチトールと５％ソルビトールを各々混入した。
【００４７】
これらの乾燥混合物を用いて、実施例１に記載のようにして錠剤をつくり、その硬度を実施例１と比較した。結果は図２に示した通りである。
【図２】
【００４８】
ローラー  ドライング法にて得たラクトースに、乾燥したソルビトールあるいはラクチトールを加えた場合は、ローラー  ドライングを行う前にソルビトールやラクチトールを加えた実施例１の場合と異なり、硬度はラクトースだけの場合と大差がなかった。
【００４９】
【実施例３】
９５％無水ラクトースと５％ラクチトールとより成る実施例１記載の製品に弱くしか圧搾できないパラセタモール２０％を加え、ステアリン酸マグネシウムを加えなめらかにした後、打錠した。
【００５０】
同様に市販されている直接打錠に供することができる製品（無水のローラー
ドライのラクトース、スプレー  ドライのラクトース、α−ラクトースと３０％セルロースの混合物）を用いて、２０％パラセタノールとステアリン酸マグネシウムを入れて打錠した。
【００５１】
すべての打錠は同圧力をかけて行った。得られた製品は各々その硬度を調べて、その結果を図３に示した。
【図３】
ラクトースとラクチトール（９５：５）の水溶液をローラー  ドライング法にて処理したものは、市販のものより高い硬度を示した。
【００５２】
【実施例４】
ラクトース一水和物、ラクチトール二水和物そしてセルロースの混合物に水を加え、昇温してエキストルーダーにて処理をすると、７５％無水ラクトースと５％無水ラクチトール、２０％セルロースより成る製品が得られた（ラクトースは主としてβ−型）。
【００５３】
この製品に弱くしか圧搾できない活性成分（少量からスタートし増量して実験を試みる）を加え、ステアリン酸マグネシウムを滑剤として加えた後、一定の圧で加圧し偏心プレスを行った。
【００５４】
一連の同様のテストを、今度は市販の無水ラクトース（主としてβ−型）を用いて行った。錠剤の硬度を調べ結果を表１に示した。
【００５５】
【表１】
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エキストルーダーにより得られた製品を活性成分と共に打錠したものは、市販のものより約２倍の硬度を示した。
【図面の簡単な説明】
図１は本発明の賦形剤の錠剤（１）、（２）と、ラクトースのみの比較錠剤（３）の硬度を比較した図。図２は同じく本発明の賦形剤を打錠した錠剤（１）、（２）と、ラクトースのみの錠剤（３）、ローラー  ドライング方法により調整した乾燥ラクトースに乾燥糖アルコールを加え打錠したもの（４）、（５）との硬度を比較した図。図３は本発明の賦形剤を用いた医薬錠剤（１）、市販賦形剤を用いた医薬錠剤（２）、（３）および（４）の硬度を比較した図。
ただし、図１の（１）はラクトースに５％ラクチトールを加えてローラー  ドライング処理後、打錠したもの。（２）はラクトースに５％ソルビトールを加えてローラー  ドライング処理後、打錠したもの。（３）はローラー  ドライング処理したラクトースのみで打錠したコントロール。錠剤は９ｍｍ、２５０ｍｇ、０．５％ステアリン酸マグネシウムを含む。
図２の（１）はラクトースに５％ラクチトールを加えてローラー  ドライング処理後、打錠したもの。（２）はラクトースに５％ソルビトールを加えてローラー  ドライング処理後、打錠したもの。（３）はローラー  ドライング処理したラクトースのみで打錠したコントロール。（４）はローラー  ドライング法にて調整したラクトースに乾燥した５％ソルビトールを加えて打錠したもの。（５）はローラー  ドライング法にて調整したラクトースに乾燥した５％ラクチトールを加えて打錠したもの。錠剤は９ｍｍ、２５０ｍｇ、０．５％ステアリン酸マグネシウムを含む。
図３の（１）はラクトースと５％ラクチトールの混合物をローラー  ドライング処理して賦形剤とし、打錠した医薬錠剤。（２）はα−ラクトースと３０％セルロースの混合物を賦形剤とし、打錠した医薬錠剤。（３）はスプレー  ドライング処理したラクトースを賦形剤とし、打錠した医薬錠剤。（４）はローラー  ドライング処理したラクトースを賦形剤とし、打錠した医薬錠剤。錠剤は２００ｍｇ、９ｍｍの平坦な多面体、２０％パラセタモール、０．３％ステアリン酸マグネシウム、０．４％エイロジルを含む。打錠の時に加えた力は１３．５キロニュートン。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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