(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｘ                               （Ｉ）
（式中、Ｘは−ＳＯ2Ｈ又は−ＳＯ2ＳＨである）
で示されるアミノエチル化合物の１種又は２種、並びに、４−メトキシ−４’−tert−ブチルジベンゾイルメタン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン及び２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン誘導体からなる群から選択される少なくとも1種の長波長紫外線防御剤を含む、１種又は２種以上の紫外線防御剤を含んでなることを特徴とする、抗老化皮膚外用剤。
【請求項２】
１種又は２種のアミノエチル化合物（Ｉ）を、皮膚外用剤全体の０．００１重量％以上、同１．０重量％以下の範囲で含んでなることを特徴とする請求項１記載の抗老化皮膚外用剤。
【請求項３】
１種又は２種のアミノエチル化合物（Ｉ）を、皮膚外用剤全体の０．０１重量％以上、同０．５重量％以下の範囲で含んでなることを特徴とする請求項１記載の抗老化皮膚外用剤。
【請求項４】
１種又は２種以上の紫外線防御剤を、皮膚外用剤全体の０．０１重量％以上、同３０重量％以下の範囲で含んでなることを特徴とする請求項１乃至請求項３のいずれかの請求項記載の抗老化皮膚外用剤。
【請求項５】
１種又は２種以上の紫外線防御剤を、皮膚外用剤全体の０．１重量％以上、同２０重量％以下の範囲で含んでなることを特徴とする請求項１乃至請求項３のいずれかの請求項記載の抗老化皮膚外用剤。
【請求項６】
抗老化皮膚外用剤がコラーゲン架橋阻害皮膚外用剤であることを特徴とする請求項１乃至請求項５のいずれかの請求項記載の抗老化皮膚外用剤。
【請求項７】
抗老化皮膚外用剤が抗紫外線皮膚外用剤であることを特徴とする請求項１乃至請求項５のいずれかの請求項記載の抗老化皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、皮膚の老化を防止する抗老化皮膚外用剤、主に真皮におけるコラーゲン架橋を阻害して皮膚の弾力性を保ち、しわやたるみができるのを防止するコラーゲン架橋阻害皮膚外用剤及び太陽光における過度の紫外線の悪影響から皮膚を保護する抗紫外線皮膚外用剤に係わる技術分野に属する。
【０００２】
【従来の技術】
皮膚は老化に伴って、その厚さが薄くなり、新陳代謝も低下することが知られている。
この皮膚の老化の原因として、マクロ的に見れば加齢は重要な因子であり、さらに乾燥、酸化、太陽光の紫外線による影響等も皮膚の老化に関わる直接的な因子として考えられている。
【０００３】
従来より、上記した皮膚の老化を防止するために各種の手段が採られている。例えば、▲１▼乾燥による皮膚の老化を防止するための各種保湿剤を配合した皮膚外用剤、▲２▼酸化による皮膚の老化を防止するためのビタミンＥ等の抗酸化剤を配合した皮膚外用剤、又は▲３▼紫外線曝露による皮膚老化を防止するための紫外線吸収剤を配合した皮膚外用剤等が既に提供されている。
しかしながら、これら皮膚老化の従来の防止手段は、全て皮膚老化に結果として関連する因子に着目した手段であり、「対処療法的」な域を出ることができず、充分な皮膚老化防止効果を得ることができないものであることは否定できない。
そこで、皮膚老化を進行させる、より直接的な現象を食い止める「根本療法的」な手段の確立が現在求められている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
皮膚老化を進行させるより直接的な現象として、主に真皮におけるコラーゲン架橋（以下、コラーゲン架橋という）の増加が知られている（Cutaneous Aging Edited by Albert M. Kligman and Yoshio Takasu  University of Tokyo Pres,263-274, 1988;  Sugiyama T., Fujimoto D.,  Arai C. and Hasegawa M., Biomed Res 8, 349-35, 1987）。
すなわち、上記した様々な皮膚老化因子、特に紫外線（特に、真皮まで容易に到達する長波長紫外線（ＵＶＡ））曝露に伴い（紫外線の曝露によるコラーゲンの架橋については“Fujimori E., FEBS Lett   235(1-2), 98-102, 1988”に記載されている）、真皮における主要な細胞である線維芽細胞の増殖活性やコラーゲン等の合成・分解機能が低下して、このコラーゲン等のターンオーバー速度も遅くなる。その結果、コラーゲン等が様々な修飾や変性を受けることになり、皮膚中のコラーゲンの架橋が増加するものと推測される。
【０００５】
このコラーゲン架橋が増加するにつれて、皮膚の弾力がなくなり、しわやたるみも増加して、皮膚の老化が進行する。
本発明は、このコラーゲン架橋の進行を食い止める「根本療法的」手段を確立して、皮膚の老化防止をはじめとして、種々の産業界の要請に対応する皮膚外用剤の提供をその課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記の課題に鑑み鋭意検討を重ねた。その結果、特定のアミノエチル化合物がコラーゲン架橋を抑制する効果を有し、これらの化合物を有効成分とすることにより、又はこれらの化合物と紫外線防御剤とを組み合わせて有効成分とすることにより上記の課題を解決することが可能であることを見出した。
すなわち、本願において本発明者は、以下に示す発明を提供する。
【０００７】請求項１において、式
ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｘ                               （Ｉ）
（式中、Ｘは−ＳＯ2Ｈ又は−ＳＯ2ＳＨである）
で示されるアミノエチル化合物の１種又は２種、並びに、４−メトキシ−４’−tert−ブチルジベンゾイルメタン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン及び２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン誘導体からなる群から選択される少なくとも1種の長波長紫外線防御剤を含む、１種又は２種以上の紫外線防御剤を含んでなることを特徴とする、抗老化皮膚外用剤を提供する。
【００１１】請求項２において、１種又は２種のアミノエチル化合物（Ｉ）を、皮膚外用剤全体の０．００１重量％以上、同１．０重量％以下の範囲で含んでなることを特徴とする前記請求項１記載の抗老化皮膚外用剤を提供する。
【００１２】請求項３において、１種又は２種のアミノエチル化合物（Ｉ）を、皮膚外用剤全体の０．０１重量％以上、同０．５重量％以下の範囲で含んでなることを特徴とする前記請求項１記載の抗老化皮膚外用剤を提供する。
【００１３】請求項４において、１種又は２種以上の紫外線防御剤を、皮膚外用剤全体の０．０１重量％以上、同３０重量％以下の範囲で含んでなることを特徴とする前記請求項１乃至請求項３のいずれかの請求項記載の抗老化皮膚外用剤を提供する。
【００１４】請求項５において、１種又は２種以上の紫外線防御剤を、皮膚外用剤全体の０．１重量％以上、同２０重量％以下の範囲で含んでなることを特徴とする前記請求項１乃至請求項３のいずれかの請求項記載の抗老化皮膚外用剤を提供する。
【００１５】請求項６において、抗老化皮膚外用剤がコラーゲン架橋阻害皮膚外用剤であることを特徴とする前記請求項１乃至請求項５のいずれかの請求項記載の抗老化皮膚外用剤を提供する。
【００１６】請求項７において、抗老化皮膚外用剤が抗紫外線皮膚外用剤であることを特徴とする前記請求項１乃至請求項５のいずれかの請求項記載の抗老化皮膚外用剤を提供する。
【００１７】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明抗老化皮膚外用剤、同コラーゲン架橋阻害皮膚外用剤、及び同抗紫外線皮膚外用剤（以下、特にことわらない場合は本発明皮膚外用剤という）には、上記式（Ｉ）に示すアミノエチル化合物が配合される。
【００１８】
式（Ｉ）に示すアミノエチル化合物、すなわち、Ｘが−ＳＯ2Ｈ、すなわちスルフィン酸基である２−アミノエチルスルフィン酸（ヒポタウリン）、及びＸが−ＳＯ2ＳＨ、すなわちチオスルホン酸基である２−アミノエチルチオスルホン酸（チオタウリン）は、共にヒトを含め多くの哺乳類の主要臓器、例えば心臓、脳、肝臓等に含有され、また日常摂取する食物の中にも多く含まれるものである。また、皮膚に対する刺激、痒み、かぶれ等の副作用も報告されていない。
よって、式（Ｉ）に示すアミノエチル化合物を本発明皮膚外用剤に配合しても安全性については問題がないことは明らかである。
【００１９】
また、これらのアミノエチル化合物（Ｉ）は、システイン等の入手が容易なチオ化合物から通常公知の方法で容易に製造することが可能であり、また市販品を本発明皮膚外用剤に配合することも可能である。
【００２０】
これらのアミノエチル化合物（Ｉ）を本発明皮膚外用剤中に配合することにより、コラーゲン架橋の抑制という作用を通じて本発明皮膚外用剤において所望する効果の発現に大きく寄与することができる。
すなわち、本発明コラーゲン架橋抑制皮膚外用剤においては、コラーゲン架橋を抑制することにより、皮膚の弾力性を保ち、しわやたるみができるのを防止することが可能になり、その限りで美しい肌を維持することが可能になる。
【００２１】
また、本発明抗紫外線皮膚外用剤においては、特に長波長紫外線被曝によるコラーゲン架橋によるいわゆる光老化を抑制することが可能になり、紫外線が皮膚に及ぼす具体的な作用の側面から皮膚を保護することが可能になる。
【００２２】
さらに、本発明抗老化皮膚外用剤においては、コラーゲン架橋を抑制することにより、上記の光老化はもちろん、加齢による老化の進行の抑制をも含めて皮膚の老化による皮膚の弾力性の減退やしわ・たるみの発生を防止することができる。
【００２３】
これらのアミノエチル化合物（Ｉ）の本発明皮膚外用剤における配合量は、調製する本発明皮膚外用剤の目的、本発明皮膚外用剤に配合する他成分の種類若しくは量等によって適宜変更すべきものであり、一概に規定されるべきものではないが、概ね本発明皮膚外用剤全体の０．００１重量％以上、同１．０重量％以下の範囲で配合される。本発明皮膚外用剤におけるアミノエチル化合物（Ｉ）の配合量が本発明皮膚外用剤全体の０．００１重量％未満であると、コラーゲン架橋阻害作用を通じて、上記の所望する各効果を本発明皮膚外用剤において発揮することが困難になる故に好ましくない。また、本発明皮膚外用剤全体の１．０重量％を越えて配合しても、配合量の増大に見合った、上記各効果の増強がもはや見られず好ましくない。
【００２４】
そして、上記各効果の発現強度と配合量との兼ね合いから、本発明皮膚外用剤中へのアミノエチル化合物（Ｉ）は、概ね本発明皮膚外用剤全体の０．０１重量％以上、同０．５重量％以下の範囲で配合するのが好ましい。
【００２５】
本発明皮膚外用剤全体の０．００１重量％以上、同０．０１重量％未満程度の配合量であると、コラーゲン架橋の抑制効果がアミノエチル化合物（Ｉ）の配合のみでは十分ではない場合が多く、結果として、他の補助成分等の配合量を増大させることが必要になる傾向がある。
【００２６】
また、本発明皮膚外用剤全体の０．５重量％を越えて、同１．０重量％以下程度の配合量では、アミノエチル化合物（Ｉ）の配合量の増大に対する所望の効果の発現の増強が緩徐となり、むしろ他の補助成分を積極的に配合する方が結果として優れた効果を本発明皮膚外用剤が発揮する傾向にある。
【００２７】
前記した２種のアミノエチル化合物（Ｉ）は、それぞれを単独に本発明皮膚外用剤中に配合することが可能であることは勿論であるが、これらを組み合わせて配合することも可能であり、１種のアミノエチル化合物（Ｉ）を配合するよりも、２種を組み合わせて配合する方がコラーゲン架橋の抑制が増強される傾向が認められる。なお、２種のアミノエチル化合物（Ｉ）を共に本発明皮膚外用剤中に配合する場合の両者の本発明皮膚外用剤における配合比率は任意であり、特に限定されない。
【００２８】
本発明皮膚外用剤には、さらに紫外線防御剤を配合することができる。
ここで、「紫外線防御剤」とは、物理化学的に紫外線を吸収する物質である「紫外線吸収剤」と、物理的作用によって紫外線を散乱及び反射させる物質である「紫外線遮断剤」の両者を含む概念である。
【００２９】
本発明皮膚外用剤に紫外線防御剤を配合することにより、相乗的に本発明皮膚外用剤において所望する効果を発揮させることができる。
すなわち、本発明コラーゲン架橋阻害皮膚外用剤においては、コラーゲン架橋に非常に深く関与する紫外線の皮膚に対する到達量が減少し、コラーゲン架橋が相乗的に阻害され、より一層皮膚の弾力性を保ち、しわやたるみができるのを防止することが可能になり、その結果より効果的に美しい肌を維持することが可能なコラーゲン架橋阻害皮膚外用剤が提供され得る。
【００３０】
また、本発明抗紫外線皮膚外用剤に紫外線防御剤を配合して皮膚への紫外線到達量を減少させることにより、上記のようにコラーゲン架橋を相乗的に阻害し得ることは勿論であるが、コラーゲン架橋以外の紫外線曝露により生体に及ぶ多様な悪影響を減少させることができる。
言い換えれば、紫外線防御剤とアミノエチル化合物（Ｉ）を有効成分として、本発明抗紫外線皮膚外用剤に配合することにより、コラーゲン架橋という紫外線曝露によって増進される深刻な作用を個別的に抑制することにより、紫外線防御剤を単独の有効成分として配合した抗紫外線皮膚外用剤よりも優れた抗紫外線効果が発揮される抗紫外線皮膚外用剤を提供され得る。
【００３１】
そして、本発明抗老化皮膚外用剤に紫外線防御剤を配合することにより、皮膚老化に伴い着実に進行するコラーゲン架橋をより効果的に抑制することが可能になることに加え、紫外線曝露により皮膚の老化を進行させるその他の作用を抑制することが可能になり、より効果的に皮膚の老化の進行を食い止める抗老化皮膚外用剤が提供され得る。
【００３２】
本発明において、提供され得る紫外線遮断剤の種類は、物理化学的に本発明皮膚外用剤に配合することが可能であり、上記の相乗的効果を本発明皮膚外用剤において発揮することが可能な限り特に限定されない。よって、以下に紫外線防御剤を列挙するが、これらの紫外線防御剤に本発明皮膚外用剤に配合可能な紫外線防御剤が限定されるものでないことは勿論である。
【００３３】
すなわち、長波長紫外線（ＵＶＡ）吸収剤として、メチルアントラニレート、ホモメンチル−Ｎ−アセチルアントラニレート等のアントラニル酸系紫外線吸収剤；２, ４−ジヒドロキシベンゾフェノン、２, ２' −ジヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２, ２' −ジヒドロキシ−４, ４' −ジメトキシベンゾフェノン、２, ２',４, ４' −テトラヒドロキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−４' −メチルベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸塩、４−フェニルベンゾフェノン、２−エチルヘキシル−４' −フェニル−ベンゾフェノン−２−カルボキシレート、２−ヒドロキシ−４−ｎ−オクトキシベンゾフェノン、４−ヒドロキシ−３−カルボキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン系紫外線吸収剤；２, ２’−ヒドロキシ−５−メチルフェニルベンゾトリアゾール、２−( ２' −ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル) ベンゾトリアゾール、２−( ２' −ヒドロキシ−５’−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール等のベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤；ジアニソイルメタン、４−メトキシ−４' −ｔ−ブチルジベンゾイルメタン（パルソールＡ）等を挙げることができる。
これらの長波長紫外線吸収剤の中でも、４−メトキシ−４'−tert−ブチルジベンゾイルメタン，２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン，２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン誘導体，例えば２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸塩は安全性及び有効性に優れた長波長紫外線吸収剤である。
【００３４】
また、中波長紫外線（ＵＶＢ）吸収剤として、パラアミノ安息香酸 (以下、ＰＡＢＡという) 、ＰＡＢＡモノグリセリンエステル、Ｎ，Ｎ−ジプロポキシＰＡＢＡエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエトキシＰＡＢＡエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルＰＡＢＡエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルＰＡＢＡブチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルＰＡＢＡアミルエステル等の安息香酸系紫外線吸収剤；ジプロピレングリコールサリシレート、エチレングリコールサリシレート、ミリスチルサリシレート、メチルサリシレート、アミルサリシレート、メンチルサリシレート、ホモメンチルサリシレート、オクチルサリシレート、フェニルサリシレート、ベンジルサリシレート、ｐ−イソプロパノールフェニルサリシレート等のサリチル酸系紫外線吸収剤；オクチルシンナメート、エチル−４−イソプロピルシンナメート、メチル−２, ５−ジイソプロピルシンナメート、エチル−２, ４−ジイソプロピルシンナメート、メチル−２, ４−ジイソプロピルシンナメート、プロピル−ｐ−メトキシシンナメート、イソプロピル−ｐ−メトキシシンナメート、イソアミル−ｐ−メトキシシンナメート、オクチル−ｐ−メトキシシンナメート( ２−エチルヘキシル−ｐ−メトキシシンナメート) 、２−エトキシエチル−ｐ−メトキシシンナメート、シクロヘキシル−ｐ−メトキシシンナメート、エチル−α−シアノ−β−フェニルシンナメート、２−エチルヘキシル−α−シアノ−β−フェニルシンナメート、グリセリルモノ−２−エチルヘキサノイル−ジパラメトキシシンナメート、メトキシケイ皮酸オクチル、３, ４, ５−トリメトキシケイ皮酸−３−メチル−４−［メチルビス（トリメチルシロキシ）シリル］ブチル、ｐ−ジメトキシケイ皮酸モノエチルエステル等のケイ皮酸系紫外線吸収剤；３−( ４’−メチルベンジリデン) −ｄ, １−カンファー、３−ベンジリデン−ｄ，１−カンファー、５−( ３, ３−ジメチル−２−ノルボルニリデン) −３−ペンテン−２−オン等のカンファー誘導体；ウロカニン酸、ウロカニン酸エチルエステル、２−フェニル−５−メチルベンゾオキサゾール、ジベンザラジン等を挙げることができる。
【００３５】
さらに、紫外線遮断剤として、酸化チタン（ＴｉＯ2 ）、タルク（ＭｇＳｉＯ2 ）、カルミン（ＦｅＯ2 ）、ベントナイト、カオリン、酸化亜鉛（ＺｎＯ）等を挙げることができる。
【００３６】
これらの紫外線防御剤は、調製する本発明皮膚外用剤の具体的な目的や剤形に応じて適宜組み合わせて本発明皮膚外用剤に配合することができる。
しかしながら、コラーゲン架橋は、主に皮膚の真皮層における現象であることが知られている。よって、本発明皮膚外用剤において直接的にコラーゲン架橋の阻害に対する相乗効果を企図して紫外線防御剤を配合する場合には、中波長紫外線（２８０〜３２０nm）吸収剤よりも、むしろ真皮層まで容易に到達可能な長波長紫外線（ＵＶＡ：３２０〜４００nm）吸収剤を積極的に配合するのが好ましい。
【００３７】
特に、本発明コラーゲン架橋阻害剤においては、直接的にコラーゲン架橋の阻害の相乗効果を企図する目的で、長波長紫外線吸収剤を積極的に配合するのが好適である。
【００３８】
なお、ここで中波長紫外線吸収剤及び長波長紫外線吸収剤とは、必ずしも中波長紫外線又は長波長紫外線のみを吸収可能であるという意味ではなく、少なくともその波長の紫外線を吸収することができる、という意味である。例えば、上に長波長紫外線（ＵＶＡ：３２０〜４００nm）吸収剤として挙げたベンゾフェノン系紫外線吸収剤は、長波長紫外線は勿論、中波長紫外線も吸収することが可能である。
【００３９】
また、紫外線防御剤の配合量は、本発明皮膚外用剤に付与すべき性質に応じて適宜変更可能であるが、通常は、本発明皮膚外用剤全体に対して０．０１重量％以上、同３０重量％以下であり、同０．１重量％以上、同２０重量％以下で好ましく配合される。配合量が本発明皮膚外用剤全体に対して０．０１重量％未満では、十分に紫外線防御剤を配合することによる相乗効果が発揮されない傾向にある。また、本発明皮膚外用剤全体の３０重量％を越えて配合しても、配合量の増加に見合った相乗効果の増強が見られない傾向にある。
【００４０】
以上、記載した有効成分を含有する本発明皮膚外用剤は、それぞれコラーゲン架橋の阻害、紫外線曝露による悪影響の除去、皮膚の老化抑制という所期の効果を発揮することが十分可能である。
しかしながら、必要に応じて他の薬効成分の配合により、皮膚外用剤が一般的に奏するであろう効果を付与する目的で、この他の薬効成分を本発明皮膚外用剤に配合することは、その配合により本発明の所期の効果を損なわない範囲で可能である。
【００４１】
例えば、保湿効果を付与することは、皮膚の乾燥による老化を防ぐ等の目的で有用である。この場合は、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルセリン、１, ３−ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ムコイチン硫酸、カロニン酸、アテロコラーゲン、コレステリル−１２−ヒドロキシステアレート、乳酸ナトリウム、胆汁酸塩、ｄｌ−ピロリドンカルボン酸塩、短鎖可溶性コラーゲン、ジグリセリン（ＥＯ）ＰＯ付加物、イサイヨバラ抽出物、セイヨウノキギリソウ抽出物、メリロート抽出物等の保湿剤を本発明皮膚外用剤に配合することが可能である。
【００４２】
美白効果を付与することは、紫外線による皮膚への悪影響を緩和する等の目的で有用である。この場合は、胎盤抽出物、グルタチオン、ユキノシタ抽出物等の美白剤を本発明皮膚外用剤に配合することが可能である。
【００４３】
消炎効果を付与することは、上記と同じく紫外線による皮膚への悪影響を緩和する等の目的で有用である。この場合は、グリチルリチン酸誘導体、グリチルレチン酸誘導体、サリチル酸誘導体、ヒノキチオール、酸化亜鉛、アラントイン等の消炎剤を本発明皮膚外用剤に配合することが可能である。
【００４４】
同様に紫外線による皮膚への悪影響を緩和し、さらに皮膚の老化を抑制する等の目的で、ローヤルゼリー、感光素、コレステロール誘導体、幼牛血液抽出物等の賦活剤；ノニル酸ワレニルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル、ニコチン酸β−ブトキシエチルエステル、カプサイシン、ジンゲロン、カンタリスチンキ、イクタモール、カフェイン、タンニン酸、α−ボルネオール、ニコチン酸トコフェロール、イノシトールヘキサニコチネート、シクランデレート、シンナリジン、トラゾリン、アセチルコリン、ベラパミル、セファランチン、γ−オリザノール等の血行促進剤；硫黄、チアントール等の抗脂漏剤等を本発明皮膚外用剤中に配合することができる。
【００４５】
また、多様な目的から、オウバク抽出成分、オウレン抽出成分、シコン抽出成分、シャクヤク抽出成分、センブリ抽出成分、バーチ抽出成分、セージ抽出成分、ビワ抽出成分、ニンジン抽出成分、アロエ抽出成分、ゼニアオイ抽出成分、アイリス抽出成分、ブドウ抽出成分、ヨクイニン抽出成分、ヘチマ抽出成分、ユリ抽出成分、サフラン抽出成分、センキュウ抽出成分、ショウキュウ抽出成分、オトギリソウ抽出成分、オノニス抽出成分、ローズマリー抽出成分、ニンニク抽出成分、トウガラシ抽出成分、チンピ、トウキ等の植物抽出物を本発明皮膚外用剤中に配合することも可能である。
【００４６】
さらに、各々のビタミンが有する固有の効果、例えば皮膚の老化の抑制効果を本発明皮膚外用剤にさらに付与するために、ビタミンＡ油、レチノール、酢酸レチノール等のビタミンＡ類；リボフラビン、酪酸リボフラビン、フラビンアデニンヌクレオチド等のビタミンＢ2 類；ピリドキシン塩酸塩、ピリドキシンジオクタノエート等のビタミンＢ6 類；Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ジパルミチン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸−２−硫酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステル、ＤＬ−α−トコフェロール−Ｌ−アスコルビン酸リン酸ジエステルジカリウム等のビタミンＣ類；パントテン酸カルシウム、Ｄ−パントテニルアルコール、パントテニルエチルエーテル、アセチルパントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール等のビタミンＤ類；ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル等のニコチン酸類；α−トコフェロール、酢酸トコフェロール、ニコチン酸ＤＬ−α−トコフェロール、コハク酸ＤＬ−α−トコフェロール等のビタミンＥ類；ビタミンＰ、ビオチン等のその他のビタミン類を本発明皮膚外用剤中に配合することができる。
【００４７】
なお、上に挙げた薬効成分に、本発明皮膚外用剤に配合可能な他の薬効成分が限定されるものではない。また、上に挙げた他の薬効成分に対応する薬効も、上記に限定されるものではない。例えば、ビタミンＣ類は美白成分として用いることができると共に、抗酸化助剤としても用いることが可能である。さらに、上に挙げた他の薬効成分は、単独で本発明皮膚外用剤に配合することの他に、２種以上の上記薬効成分を、目的に応じ、適宜組み合わせて配合することも可能である。
【００４８】
本発明は、外皮に適用される化粧料、医薬品、医薬部外品等に広く適用することが可能であり、その剤形も水溶液系、可溶化系、乳化系、粉末系、油液系、ゲル系、軟膏系、エアゾール系、水−油２層系、水−油−粉末３層系等、幅広い剤形を採り得る。すなわち、基礎化粧品であれば、洗顔料，化粧水，乳液，クリーム，ジェル，エッセンス（美容液），パック・マスク等の形態に、上記の多様な剤形において広く適用可能である。また、メーキャップ化粧品であれば、ファンデーション等の形態に広く適用可能である。さらに、医薬品又は医薬部外品であれば、各種の軟膏剤等の形態に広く適用が可能である。そして、これらの剤形及び形態に、本発明皮膚外用剤の採り得る形態が限定されるものではない。
【００４９】
本発明皮膚外用剤においては、上記の所望する剤形及び形態に応じて通常公知の基剤成分を、その配合により本発明の所期の効果が損なわれない範囲で広く配合することができる。
【００５０】
すなわち、アボガド油、ツバキ油、月見草油、タートル油、マカデミアナッツ油、トウモロコシ油、ミンク油、オリーブ油、ナタネ油、卵黄油、ゴマ油、パーシック油、小麦胚芽油、サザンカ油、ヒマシ油、アマニ油、サフラワー油、綿実油、エノ油、大豆油、落花生油、茶実油、カヤ油、コメヌカ油、シナギリ油、日本キリ油、ホホバ油、胚芽油、トリグリセリン、トリオクタン酸グリセリン、トリイソパルミチン酸グリセリン等の液体油脂；カカオ脂、ヤシ油、馬脂、硬化ヤシ油、パーム油、牛脂、羊脂、硬化牛脂、パーム核油、豚脂、牛骨脂、モクロウ核油、硬化油、牛脚脂、モクロウ、硬化ヒマシ油等の固体油脂；ミツロウ、カンデリラロウ、綿ロウ、カルナウバロウ、ベイベリーロウ、イボタロウ、鯨ロウ、モンタンロウ、ヌカロウ、ラノリン、カポックロウ、酢酸ラノリン、液状ラノリン、サトウキビロウ、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、還元ラノリン、ジョジョバロウ、硬質ラノリン、セラックロウ、ＰＯＥラノリンアルコールエーテル、ＰＯＥラノリンアルコールアセテート、ＰＯＥコレステロールエーテル、ラノリン脂肪酸ポリエチレングリコール、ＰＯＥ水素添加ラノリンアルコールエーテル等のロウ類；流動パラフィン、オゾケライト、スクワレン、プリスタン、パラフィン、セレシン、スクワレン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の油分等の炭化水素油；ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン（ベヘニン）酸、オレイン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、ウンデシレン酸、トール酸、イソステアリン酸、リノール酸、リノレイン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）等の高級脂肪酸；ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、セトステアリルアルコール等の直鎖アルコール、モノステアリルグリセリンエーテル（バチルアルコール）、２−デシルテトラデシノール、ラノリンアルコール、コレステロール、フィトステロール、ヘキシルドデカノール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール等の分枝鎖アルコール等の高級アルコール；ミリスチン酸イソプロピル、オクタン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、酢酸ラノリン、ステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸イソセチル、１２−ヒドロキシステアリル酸コレステリル、ジ−２−エチルヘキシル酸エチレングリコール、ジペンタエリスリトール脂肪酸エステル、モノイソステアリン酸Ｎ−アルキルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキシル酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ペンタンエリスリトール、トリー２−エチルヘキシル酸グリセリン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、セチル−２−エチルヘキサノエート、２−エチルヘキシルパルミテート、トリミリスチン酸グリセリン、トリ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセライド、ヒマシ油脂肪酸メチルエステル、オレイン酸オイル、セトステアリルアルコール、アセトグリセライド、パルミチン酸２−ヘプチルウンデシル、アジピン酸ジイソブチル、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸−２−オクチルドデシルエステル、アジピン酸ジ−２−ヘプチルウンデシル、エチルラウレート、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、ミリスチン酸２−ヘキシルデシル、パルミチン酸２−ヘキシルデシル、アジピン酸２−ヘキシルデシル、セバチン酸ジイソプロピル、コハク酸２−エチルヘキシル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸アミル、クエン酸トリエチル等の合成エステル油；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン，メチルハイドロジェンポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン、デカメチルポリシロキサン，ドデカメチルポリシロキサン，テトラメチルテトラハイドロジェンポリシロキサンなどの環状ポリシロキサン、３次元網目構造を形成しているシリコン樹脂、シリコンゴム等のシリコン類；セッケン用素地、ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等の脂肪酸セッケン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸Ｋ等の高級アルキル硫酸エステル塩、ＰＯＥラウリル硫酸トリエタノールアミン、ＰＯＥラウリル硫酸ナトリウム等のアルキルエーテル硫酸エステル塩、ラウロイルサルコシンナトリウム等のＮ−アシルサルコシン酸、Ｎ−ミリストイル−Ｎ−メチルタウリンナトリウム、ヤシ油脂肪酸メチルタウリッドナトリウム、ラウリルメチルタウリッドナトリウム等の高級脂肪酸アミドスルホン酸塩、ＰＯＥオレイルエーテルリン酸ナトリウム、ＰＯＥステアリルエーテルリン酸等のリン酸エステル塩、ジ−２−エチルヘキシルスルホコハク酸ナトリウム、モノラウロイルモノエタノールアミドポリオキシエチレンスルホコハク酸ナトリウム、ラウリルポリプロピレングリコールスルホコハク酸ナトリウム等のスルホコハク酸塩、リニアドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、リニアドデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン、リニアドデシルベンゼンスルホン酸等のアルキルベンゼンスルホン酸塩、Ｎ−ラウロイルグルタミン酸モノナトリウム、Ｎ−ステアロイルグルタミン酸ジナトリウム、Ｎ−ミリストイル−Ｌ−グルタミン酸モノナトリウム等のＮ−アシルグルタミン酸塩、硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン硫酸ナトリウム等の高級脂肪酸エステル硫酸エステル塩、ロート油等の硫酸化油、ＰＯＥアルキルエーテルカルボン酸、ＰＯＥアルキルアリルエーテルカルボン酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩、高級脂肪酸エステルスルホン酸塩、二級アルコール硫酸エステル塩、高級脂肪酸アルキロールアミド硫酸エステル塩、ラウロイルモノエタノールアミドコハク酸ナトリウム、Ｎ−パルミトイルアスパラギン酸ジトリエタノールアミン、カゼインナトリウム等のアニオン系界面活性剤；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム等のアルキルトリメチルアンモニウム塩、塩化ジステアリルジメチルアンモニウムジアルキルジルキルジメチルアンモニウム塩、塩化ポリ( Ｎ，Ｎ' −ジメチル−３, ５−メチレンピペリジニウム)、塩化セチルピリジニム等のアルキルピリジニウム塩、アルキル四級アンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルイソキノリニウム塩、ジアルキルモリホニウム塩、ＰＯＥアルキルアミン、アルキルアミン塩、ポリアミン脂肪酸誘導体、アミルアルコール脂肪酸誘導体、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等のカチオン系界面活性剤；２−ウンデシル−Ｎ，Ｎ, Ｎ−( ヒドロキシエチルカルボキシメチル) −２−イミダゾリンナトリウム、２−ココイル−２−イミタゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等の、イミダゾリン系両性界面活性剤、２−ヘプタデシル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等のベタイン系界面活性剤等の両性界面活性剤；ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル類、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノエルカ酸グリセリン、セスキオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、α, α' −オレイン酸ピログルタミン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸等のグリセリンポリグリセリン脂肪酸類、モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体等の親油性非イオン界面活性剤；ＰＯＥソルビタンモノオレエート、ＰＯＥ−ソルビタンモノステアレート、ＰＯＥ−ソルビタンモノオレート、ＰＯＥ−ソルビタンテトラオレエート等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート、ＰＯＥ−ソルビットモノオレエート、ＰＯＥ−ソルビットペンタオレエート、ＰＯＥ−ソルビットモノステアレート等のＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類、ＰＯＥ−グリセリンモノステアレート、ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート、ＰＯＥ−グリセリントリイソステアレート等のＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類、ＰＯＥモノオレエート、ＰＯＥジステアレート、ＰＯＥモノジオレエート、システアリン酸エチレングリコール等のＰＯＥ脂肪酸エステル類、ＰＯＥラウリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥステアリルエーテル、ＰＯＥベヘニルエーテル、ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル、ＰＯＥコレスタノールエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥオクチルフェニルエーテル、ＰＯＥノニルフェニルエーテル、ＰＯＥジノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類、ブルロニック等のプルアロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰセチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰモノブチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰ水添ラノリン、ＰＯＥ・ＰＯＰグリセリンエーテル等のＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類、テトロニック等のテトラＰＯＥ・テトラ���ＯＰエチレンジアミン縮合物類、ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油モノイソステアレート、ＰＯＥ硬化ヒマシ油トリイソステアレート、ＰＯＥ硬化ヒマシ油モノピログルタミン酸モノイソステアリン酸ジエステル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油マレイン酸等のＰＯＥヒマシ油硬化ヒマシ油誘導体、ＰＯＥソルビットミツロウ等のＰＯＥミツロウ・ラノリン誘導体、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、ラウリン酸モノエタノールアミド、脂肪酸イソプロパノールアミド等のアルカノールアミド、ＰＯＥプロピレングリコール脂肪酸エステル、ＰＯＥアルキルアミン、ＰＯＥ脂肪酸アミド、ショ糖脂肪酸エステル、ＰＯＥノニルフェニルホルムアルデヒド縮合物、アルキルエトキシジメチルアミンオキシド、トリオレイルリン酸等の親水性非イオン界面活性剤；メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン等の防腐剤；エデト酸ナトリウム塩、ＥＤＴＡ等の金属イオン封鎖剤；アラアビアガム，トラガカントガム，ガラクタン，グアガム，キャロブガム，カラヤガム，カラギーナン，ペクチン，カンテン，クインスシード（マルメロ），アルゲコロイド（カッソウエキス），デンプン（コメ，トウモロコシ，バレイショ，コムギ），グリチルリチン酸等の植物系高分子、キサンタンガム，デキストラン，サクシノグルカン，ブルラン等の微生物系高分子、コラーゲン，カゼイン，アルブミン，ゼラチン等の動物系高分子等の天然の水溶性高分子；カルボキシメチルデンプン、メチルヒドロキシプロピルデンプン等のデンプン系高分子メチルセルロース、ニトロセルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロース硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、結晶セルロース、セルロース末等のセルロース系高分子、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等のアルギン酸系高分子等の半合成の水溶性高分子；ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー( カーボポール) 、アルキル変性カルボキシビニルポリマー等のビニル系高分子、ポリエチレングリコール２０００、４０００、６０００等のポリオキシエチレン系高分子、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体共重合系高分子、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチルアクリレート、ポリアクリルアミド等のアクリル系高分子、ポリエチレンイミン、カチオンポリマー等の合成の水溶性高分子；ベントナイト、ケイ酸Ａ１Ｍｇ（ビーガム) 、ラポナイト、ヘクトライト、無水ケイ酸等の無機の水溶性高分子；アラビアガム、カラギーナン、カラヤガム、トラガカントガム、キャロブガム、クインスシード（マルメロ）、カゼイン、デキストリン、ゼラチン、ペクチン酸ナトリウム、アラギン酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ＣＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ＰＶＡ、ＰＶＭ、ＰＶＰ、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ローカストビーンガム、グアーガム、タマリントガム、ジアルキルジメチルアンモニウム硫酸セルロース、キサンタンガム、ケイ酸アル���ニウムマグネシウム、ベントナイト、ヘクトライト等の増粘剤；タルク、カリオン、雲母、絹雲母（セリサイト）、白雲母、金雲母、合成雲母、紅雲母、黒雲母、リチア雲母、パーミキュライト、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸バリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸ストロンチウム、タングステン酸金属塩、マグネシウム、シリカ、ゼオライト、硫酸バリウム、焼成硫酸カルシウム、（焼セッコウ）、リン酸カルシウム、弗素アパタイト、ヒドロキシアパタイト、セラミックパウダー、金属石鹸（ミリスチン酸亜鉛、パルミチン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム）、窒化ホウ素等の無機粉末、ポリアミド樹脂粉末（ナイロン粉末）、ポリエチレン粉末、ポリメタクリル酸メチル粉末、ポリスチレン粉末、スチレンとアクリル酸の共重合体樹脂粉末、ベンゾグアナミン樹脂粉末、ポリ四弗化エチレン粉末、セルロース粉末等の有機粉末等の粉末成分；二酸化チタン，酸化亜鉛等の無機白色顔料、酸化鉄（ベンガラ），チタン酸鉄等の無機赤色系顔料，γ−酸化鉄等の無機褐色系顔料、黄酸化鉄，黄土等の無機黄色系顔料黒酸化鉄、カーボンブラック，低次酸化チタン等の無機黒色系顔料、マンゴバイオレット，コバルトバイオレット等の無機紫色系顔料、酸化クロム，水酸化クロム，チタン酸コバルト等の無機緑色系顔料、群青，紺青等の無機青色系顔料、酸化チタンコーテッドマイカ，酸化チタンコーテッドオキシ塩化ビスマス，酸化チタンコーテッドタルク，着色酸化チタンコーテッドマイカ，オキシ塩化ビスマス，魚鱗箔等のパール顔料，アルミニウムパウダー，カッパーパウダー等の金属粉末顔料、赤色２０１号，赤色２０２号，赤色２０４号，赤色２０５号，赤色２２０号，赤色２２６号，赤色２２８号，赤色４０５号，橙色２０３号，橙色２０４号，黄色２０５号，黄色４０１号及び青色４０４号などの有機顔料、赤色３号，赤色１０４号，赤色１０６号，赤色２２７号，赤色２３０号，赤色４０１号，赤色５０５号，橙色２０５号，黄色４号，黄色５号，黄色２０２号，黄色２０３号，緑色３号，青色１号などのジルコニウム、バリウム又はアルミニウムレーキ等の有機顔料、クロロフィル，β−カロリン等の天然色素等、チタンイエロー、カーサミン、紅花赤等の色剤等；さらに香料、水、アルコール等を必要に応じて本発明皮膚外用剤中に適宜配合することができる。本発明皮膚外用剤の具体的な処方については、後述する実施例において記載する。
【００５１】
【実施例】
次に、本発明を実施例等により、さらに具体的に説明する。ただし、これにより、本発明の技術的範囲が限定解釈されるものではない。
〔試験例〕紫外線によるコラーゲンの架橋防止効果
（１）まず、紫外線によるコラーゲンの架橋の割合を求める方法について説明する。
コラーゲンはヒト胎盤からペプシン処理より抽出し、塩析より精製して調製した（Nishihara T. and Miyata T.,Collagen Synposium  3,66 −93,1962 ）。
そして、電気泳動法（Hayahi T. and Ｎagai Y., J Biochem , 86(２), 453−459, 1962 ）により、このコラーゲンの純度を測定すると９４％であった。次に、この抽出精製したコラーゲン（最終濃度１mg/ml ）をpH７．４のリン酸緩衝液中で３７℃に保つことによりコラーゲン繊維を形成させ、後述する各種試料をコラーゲンと共存させて、７．０J/cm2 のエネルギーの紫外線（TOSHIBA FL20S・BLBランプ、ＵＶＡ領域、ピーク３６５nm）を照射した（ＵＶＡ強度：１．４mW/cm2，照射時間：９０分）。
照射後のコラーゲンを電気泳動法とデンシトメーター（コスモ社製蛍光デンシトメーターF −808）により解析し、上記の紫外線照射により架橋されたコラーゲンの割合を測定した。
【００５２】
そして、次式から後述する各種の試料の添加によるコラーゲンの架橋の抑制率を求めた。
【数１】
0003542665.tif 000002
【００５３】
（２）次に、アミノエチル化合物（Ｉ）の１態様である２−アミノエチルチオスルホン酸のコラーゲン架橋の形成阻害作用について検討した試験結果を第１表に示す。なお、表中の％は全て重量％を意味する（抑制率を除く）。
【００５４】
【表１】
0003542665.tif 000003
【００５５】
第１表に示した結果から、２−アミノエチルチオスルホン酸をコラーゲンと共存させることにより、前述のごとく皮膚老化に極めて深く関連するコラーゲン架橋の形成が著しく抑制されることが明らかになった。すなわち、この２−アミノエチルチオスルホン酸は前述の本発明抗老化皮膚外用剤、同コラーゲン架橋抑制皮膚外用剤及び本発明抗紫外線皮膚外用剤の有効成分として極めて有用であることが明らかになった。
【００５６】
また、２−アミノエチルチオスルホン酸の添加により、確実に５０％以上のコラーゲン架橋の形成抑制率を達成するためには、試験系成分全体の０．０１重量％以上の２−アミノエチルチオスルホン酸を系に添加することが必要であることが、試験例６及び試験例７により明らかになった。
【００５７】
さらに、系への２−アミノエチルチオスルホン酸の添加量が試験系成分全体の０．００１重量％未満であると、コラーゲン架橋を効果的に抑制することが困難になることも、試験例７及び試験例８により明らかになった。
また逆に、２−アミノエチルチオスルホン酸の系への添加量が、試験系成分全体の１．０重量％を越えると、それ以上追加配合しても、さらなるコラーゲン架橋の形成抑制率の向上が期待できないことも、試験例１により明らかになった。
【００５８】
（３）紫外線吸収剤との併用による相乗効果の検討
長波長紫外線（ＵＶＡ）吸収剤の一つである、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸ナトリウムを前出の２−アミノエチルチオスルホン酸と併用した場合の、コラーゲン架橋形成阻害作用に対する相乗効果について検討した試験結果を第２表に示す。なお、表中の％は全て重量％を意味する（抑制率を除く）。
【００５９】
【表２】
0003542665.tif 000004
【００６０】
第２表により、長波長紫外線（ＵＶＡ）吸収剤の一つである、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸ナトリウムと前出の２−アミノエチルチオスルホン酸とを共に添加した試験系については、コラーゲン架橋形成阻害に対する相乗効果が認められることが明らかになった。すなわち、この２−アミノエチルチオスルホン酸と２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸ナトリウムとを併用して有効成分として配合することは、前述の本発明抗老化皮膚外用剤、同コラーゲン架橋抑制皮膚外用剤及び本発明抗紫外線皮膚外用剤において極めて有用な処方であることが明らかになった。
【００６１】
なお、試験系成分全体に対してアミノエチルスルホン酸を０．１重量％添加した本系においては、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸ナトリウムを同０．１重量％以上、同２０．０重量％以下を添加することが必要であることが明らかになった（試験例１７及び試験例１８）。
すなわち、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸ナトリウムの添加量が試験系成分全体の０．０１重量％未満であると２−アミノエチルチオスルホン酸との相乗効果がほとんど認められず（試験例１７及び試験例１８）、逆に同３０重量％を越えて配合してもコラーゲン架橋形成阻害作用の相乗効果は向上しなかった（試験例９及び試験例１０）。
【００６２】
ところで、本試験例では、紫外線吸収剤として、長波長紫外線（ＵＶＡ）吸収剤の一つである、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸ナトリウムを用いているが、この紫外線吸収剤が、主に長波長紫外線のコラーゲンへの到達を阻害することで、第２表に示した相乗効果が発揮されることが強く推定される。これを鑑みれば、他の紫外線吸収剤、特に生体におけるコラーゲンは主に表皮ではなく真皮に存在することから長波長紫外線吸収剤を本発明皮膚外用剤中に配合することにより、同様の相乗効果が発揮されることは明らかである。
【００６３】
（３）各有効成分を組み合わせて配合した場合の相乗効果の検討
前述の２−アミノエチルチオスルホン酸に加えて、アミノエチル化合物（Ｉ）の他態様である、２−アミノエチルスルフィン酸を試験系に組み合わせて添加した場合について；また前述の２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸ナトリウムに加えて、中波長紫外線（ＵＶＢ）吸収剤であるメトキシケイ皮酸オクチルを試験系に組み合わせて添加した場合について検討した試験結果を第３表に示す。なお、表中の％は全て重量％を意味する（抑制率を除く）。
【００６４】
【表３】
0003542665.tif 000005
【００６５】
第３表において、試験例１９と対照例４及び対照例５との比較により、２−アミノエチルチオスルホン酸と２−アミノエチルスルフィン酸とを組み合わせて本発明皮膚外用剤中に配合すると、いずれかのアミノエチル化合物（Ｉ）を単独で配合するよりも優れた効果が発揮される傾向にあることが明らかになった。
【００６６】
試験例２０によって、２種類のアミノエチル化合物（Ｉ）を組み合わせて、さらに２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸ナトリウムを配合した場合には、非常に高いコラーゲン架橋の形成抑制作用が現れた。
【００６７】
試験例２１によって、２種類のアミノエチル化合物（Ｉ）を組み合わせて、さらにメトキシケイ皮酸オクチルを配合することによっても、高いコラーゲン架橋の形成抑制作用が現れた。
【００６８】
試験例２２によって、２種類のアミノエチル化合物（Ｉ）を組み合わせて、さらに２種類の紫外線吸収剤を組み合わせた場合には、コラーゲンの架橋抑制を最も効率的に行うことができることが明らかになった。
【００６９】
なお、対照例５により、２−アミノエチルチオスルホン酸のみならず（前記（２）参照）、２−アミノエチルスルフィン酸を単独で配合する場合にも、コラーゲン架橋の形成の抑制効果が、２−アミノエチルチオスルホン酸とほぼ同等発揮されることが示された。
【００７０】
また、対照例６と対照例７（又は試験例２０と試験例２１）との比較により、長波長紫外線吸収剤を本発明皮膚外用剤中に配合する方が、中波長紫外線吸収剤を配合するよりも効果的である傾向があることが示唆された。すなわち、紫外線の吸光度のピークは、中波長紫外線吸収剤であるメトキシケイ皮酸オクチルの方が、長波長紫外線吸収剤である２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸ナトリウムよりも高いにもかかわらず、本発明皮膚外用剤における単独配合作用又はアミノエチル化合物（Ｉ）と併用した場合の相乗効果惹起作用は、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸ナトリウムの方が高い傾向にあることが示唆された。
【００７１】
以下に、種々の剤形の本発明皮膚外用剤の配合例を実施例として説明する。なお、各皮膚外用剤とも優れた抗老化効果、コラーゲン架橋阻害効果及び抗紫外線効果を発揮を発揮した。
【００７２】
0003542665.tif 000006
【００７３】
〈製法〉
精製水（１２）に２−アミノエチルチオスルホン酸（１）、ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸ナトリウム（２）、クエン酸（９）、クエン酸ソーダ（１０）、グリセリン（４）、１, ３−ブチレングリコール（５）を溶解した。別個にエタノールにポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（７）、酢酸トコフェロール（３）、香料（１１）、メチルパラベン（８）を溶解し、これを前述の精製水溶液に加えて可溶化し、濾過して所望する化粧水を得た。
【００７４】
0003542665.tif 000007
【００７５】
〈製法〉
セトステアリルアルコール（１）、スクワラン（２）、ミツロウ（３）、還元ラノリン（４）、エチルパラベン（５）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミチン酸エステル（６）、ステアリン酸モノグリセリド（７）、Ｎ−ステアロイルグルタミン酸ナトリウム（８）、４−メトキシ−４'−tert−ブチルジベンゾイルメタン（９）、メトキシケイ皮酸オクチル（１０）、酢酸レチノール（１１）、月見草油（１２）、香料（１３）を加熱溶解し（油相）、精製水（１７）に２−アミノエチルスルフィン酸（１４）、１, ３−ブチレングリコール（１５）、ポリエチレングリコール１５００（１６）を溶解し７０℃に保った（水相）。そして、この水相に前記油相を撹拌しながら添加した。次いで、ホモミキサー処理し乳化粒子を細かくした後、撹拌しながら急冷し、所望するクリームを得た。
【００７６】
0003542665.tif 000008
【００７７】
〈製法〉
精製水（１８）に２−アミノエチルチオスルホン酸（１０）、２−アミノエチルスルフィン酸（１１）、Ｌ−アルギニン（７）、Ｌ−グルタミン酸ソーダ（８）、ＰＣＡ−Ｎａ（９）、プロピレングリコール（１２）、グリセリン（１３）、エタノール（１４）、カルボキシビニルポリマー（１７）を加えて加熱溶解し７０℃に保った（水相）。次に、他の成分を混合し、加熱溶解して７０℃に保った（油相）。そして、前記水相にこの油相を加えて予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した。その後、撹拌しながら急冷して所望する乳液を得た。
【００７８】
0003542665.tif 000009
【００７９】
〈製法〉
精製水（１４）に２−アミノエチルチオスルホン酸（１）、グリセリン（９）、１, ３−ブチレングリコール（１０）、ポリエチレングリコール１５００（１１）、メチルパラベン（１２）、水酸化カリウム（１３）を加え、７０℃に加熱溶解した（水相）。次に、他の成分を混合して、加熱溶解後、７０℃に保った（油相）。前記の水相にこの油相を加えて、均一に混合後冷却した。そして、この均一に混合したものを容器に充填した。最後に液化ガス及びジメチルエーテルを噴射剤として加え、所望するフォームマスクを得た。
【００８０】
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【００８１】
〈製法〉
精製水（１３）に２−アミノエチルチオスルホン酸（１）、２−アミノエチルスルフィン酸（２）、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸ナトリウム（３）を溶解し７０℃に保った（水相）。そして、その他の成分を７０℃にて混合溶解した（油相）。前記水相にこの油相を加え、ホモミキサーで均一に乳化し、その後冷却して所望する軟膏を得た。
【００８２】
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【００８３】
＜製法＞
精製水（２３）に１，３−ブチレングリコール（１２）〜トリエタノールアミン（１８）の成分を加えて溶解した後、シリカ（１９）〜酸化亜鉛（２２）を分散し、７０℃に保った（水相）。一方、ステアリン酸（１）〜香料（１１）を加熱混合溶解し、この水相に添加した。添加後、これをホモミキサーで均一に乳化した後、攪拌しながら急冷して所望する日焼け止め乳液を得た。
【００８４】
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【００８５】
＜製法＞
デカメチルシクロペンタシロキサン（１）〜香料（９）を７０℃で加熱混合溶解した（油相）。次に、この油相に酸化チタン（１０）〜２−アミノエチルスルフィン酸（１５）を加え、これをディスパーで分散混合した。一方、精製水（１７）にグリセリン（１３）〜スメクトン（１６）を混合して溶解・分散させて７０℃に保ち（水相）、これをディスパーで攪拌しながら、徐々に油相に添加した。これを十分均一に攪拌した後、冷却して所望する日焼け止めクリームを得た。
【００８６】
【発明の効果】
本発明により、皮膚の老化を防止する抗老化皮膚外用剤（請求項１乃至請求項８）、主に真皮におけるコラーゲン架橋を阻害して皮膚の弾力性を保ち、しわやたるみができるのを防止するコラーゲン架橋阻害皮膚外用剤（請求項９）、及び太陽光における過度の紫外線の悪影響から皮膚を保護する抗紫外線皮膚外用剤（請求項１０）が提供される。