(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0003568216.tif 000003
（式中、Ｒ1は直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数７〜１２を有するアルキル基またはアルケニル基を示し、Ｒ2は所望により水酸基が保護された糖残基を示す）で表されるカプサイシン誘導体を有効成分として含有する鼻炎外用治療薬。
【請求項２】
Ｒ2がＤ−グルコピラノシル基である請求項１記載の鼻炎外用治療薬。
【請求項３】
カプサイシン誘導体がＮ−〔４−（Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−メトキシベンジル〕ノナンアミドである請求項１記載の鼻炎外用治療薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はカプサイシン誘導体を有効成分とする鼻炎治療薬からなる。
【０００２】
【従来の技術】
従来鼻炎治療薬として、局所抗炎症剤、抗アレルギー剤、特に抗ヒスタミン剤などが用いられているが、これら薬剤の多くは薬効の持続性に乏しく、また咽頭乾燥感などの副作用が問題とされている。他方、トウガラシの辛味成分であるカプサイシンは花粉アレルギーによる鼻炎に有効であるが皮膚刺激が強く実用的ではないと報告されている（日本鼻科学会会誌、３１、１１８（１９９２））。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は薬効の持続時間が長く、しかも鼻や喉の痛みや咽頭乾燥感などの副作用のない鼻炎治療薬を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は式（Ｉ）
【化２】
0003568216.tif 000002
（式中、Ｒ１は直鎖状または分枝鎖状の炭素原子数７〜１２を有するアルキル基またはアルケニル基を示し、Ｒ２は所望により水酸基が保護された糖残基、炭素原子数１〜２０の直鎖状または分枝鎖状の飽和または不飽和脂肪族炭化水素基またはアリールアルキル基を示す）で表されるカプサイシン誘導体を有効成分として含有する鼻炎治療薬からなる。
【０００５】
Ｒ１の上記アルキル基の代表例としては、７−メチルオクタニル、６−メチルヘプタニル、７−メチルノナニル、８−メチルノナニル、ヘプタニル、オクタニル、デカニル、ウンデカニル、５−メチルヘプタニル、ドデカニルなどが挙げられ、上記アルケニル基の代表例としては、７−メチル−ｔｒａｎｓ−５−オクテニル、８−メチル−ｔｒａｎｓ−５−ノネニル、７−メチル−ｔｒａｎｓ−６−ノネニルなどが挙げられる。
【０００６】
Ｒ２の糖残基としては単糖類または二糖類の残基が好ましい。
【０００７】
単糖類の例としては、四炭糖（エリトロース、トレオース）、五炭糖（リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、リブロース、キシルロース）、六炭糖（アロース、ガラクトース、グルコース、グロース、マンノース、タロース、フルクトース、プシコース、ソルボース、タガロース）等が挙げられる。
【０００８】
二糖類の例としては、トレハロース、サッカロース、マルトース、セロビオース、ゲンチオビノース、ラクトース等が挙げられる。
Ｒ２の糖残基には、上記の糖の水酸基を当該技術分野で慣用的に使用される保護基、例えばアセチル、ベンゾイルのようなアシル基、テトラヒドロフラニル基、ベンジル基等で保護したものの残基も包含される。
Ｒ２の炭素原子数１〜２０の直鎖状または分枝鎖状の飽和または不飽和脂肪族炭化水素基の例としては、メチル、エチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デカニル、ペンタデカニル、エイコサニルのようなアルキル基、エテニル、ブテニル、オクテニル、デケニル、エイコセニルのようなアルケニル基、エチニル、ブチニル、オクチニル、エイコシニルのようなアルキニル基が挙げられる。Ｒ２のアリールアルキル基の例としては、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチルのようなフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基およびナフチルメチル、ナフチルエチルのようなナフチル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基が挙げられる。
【０００９】
上記式（Ｉ）を有するカプサイシン誘導体は、特開平５−８６０８６号公報、Ａｒｚｅｉｍ．  −Ｆｏｒｓｃｈ．  （Ｄｒｕｇ．  Ｒｅｓ．），  ２５，  １８７７（１９７５）およびＪ．  Ａｇｒｉｃ．  Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．，  ４０，  ２０５７（１９９２）に記載された公知化合物であるが、その鼻炎治療薬としての効果は知られていない。
式（Ｉ）を有するカプサイシン誘導体の製造法は、上記文献に記載されており、上記文献に記載されていない式（Ｉ）を有する化合物も、該文献記載の製法に準じて製造される。
【００１０】
本発明の鼻炎治療薬は、アレルギー性鼻炎の予防および治療薬ならびに血管運動性鼻炎の予防および治療薬として使用され、その剤形は自由に選択できる。
例えば噴霧剤、点鼻剤などの液剤、軟膏、クリームのようなペースト剤、カプセル剤などの固剤などの剤形とすることができる。特に好ましい剤形は軟膏剤である。
本発明の医薬組成物を含有する軟膏剤は、常法に従って調製され、例えば活性成分をグリセリン、グリコール、低級アルコールおよび水からなる媒質、ゲル化剤、所望によりアジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、カプロン酸エチルおよびラウリン酸エチルのような補助薬と混合することによって調製することができる。適当なグリコール類はプロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコールなどを包含する。一般にジイソプロピルアミンおよびトリエチルアミンのような有機アミンで予め中和したカルボキシビニルポリマーまたはセルロース、例えばヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースをゲル化剤として使用する。
【００１１】
製剤に当たっては、必要に応じて、他の成分、例えば治療剤、生理活性物質、抗生物質、補助剤、増量剤、安定剤、着色剤、着香料などの一種または二種以上と併用することも随意である。
【００１２】
投与量は、含量、投与経路、投与頻度などによって適宜調節することができる。通常、カプサイシン誘導体として成人１日当たり約０．１ないし１００ｍｇの範囲が好適である。
【００１３】
【実施例】
次に実施例および試験例をあげて本発明を詳しく説明する。しかしながら、本発明の範囲を以下に示す実施例に限定するものではない。なお、以下の例において配合量は重量％で示す。
【００１４】
実施例１
以下の成分を有する本発明の鼻炎治療薬が常法に従って調製された。
Ｎ−〔４−（Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−メトキシベンジル〕ノナンアミド  ２０mg／１ml キャリヤー
キャリヤー（重量％）
グリセリン                              １００％
【００１５】
実施例２
以下の成分を有する本発明の鼻炎治療薬が常法に従って調製された。
Ｎ−〔４−（Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−メトキシベンジル〕ノナンアミド  ２０mg／１ml キャリヤー
キャリヤー（重量％）
プロピレングリコール                       ７２％
ポリエチレングリコール                     １７％
水                                         １０％
ベンジルアルコール                           １％
【００１６】
実施例３
以下の成分を有する本発明の鼻炎治療薬が常法に従って調製された。
Ｎ−〔４−（Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−メトキシベンジル〕ノナンアミド  １０mg／１ml キャリヤー
キャリヤー：クエン酸ナトリウム緩衝剤、以下の成分を有する（全量に対する重量％）
レシチン                             ０.４８  ％
カルボキシメチルセルロース           ０.５３  ％
ポビドン                             ０.５０  ％
メチルパラベン                       ０.１１  ％
プロピルパラベン                     ０.０１１％
前記成分が混合されて懸濁液を調製する。
【００１７】
実施例４
本発明の鼻炎治療薬が以下の成分を常法に従って混合することによって調製された。
Ｎ−〔４−（Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−メトキシベンジル〕ノナンアミド  ２０mg／１ml キャリヤー
キャリヤー（重量％）
オレイン酸エチル                         ９８％
ベンジルアルコール                         ２％
【００１８】
実施例５
本発明の鼻炎治療薬ローション組成物が常法に従って以下の成分（重量％）を混合することによって調製された。
Ｎ−〔４−(Ｄ−グルコピラノシルオキシ)−
３−メトキシベンジル〕ノナンアミド          ２.０％
ミリスチン酸イソプロピル                    ８.０％
とうもろこし油                              ５.０％
プロピレングリコール                        ５.０％
オレイン酸トリエタノールアミン              ５.０％
キサンタンゴム                              ０.５％
水                                        ７４.５％
調製されたローション約０.１ｇが、ヒトの被検者の鼻孔に適用された。
【００１９】
実施例６
以下の成分を有する本発明の鼻炎治療薬が常法に従って調製された。
Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）ノナンアミド  １mg／１ml キャリヤー
キャリヤー（重量％）
パラフィン                                １０％
ツイーン８０                              １０％
生理食塩水                                ８０％
【００２０】
薬効試験
１日に１度、実施例１〜６の組成物（０.１〜２.０％のカプサイシン誘導体）を綿棒によって下鼻甲介塗布し、予想された全身反応や局所の疼痛の程度などに関する安全性を十分に確認した。
試験例１
被験者１は、Ｎ−〔４−（Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−メトキシベンジル〕ノナンアミドの２％グリセリン溶液（実施例１の組成物）を、朝、綿棒で下鼻甲介塗布すると、外出しても１日中、大丈夫であった。
実施例１の組成物は、１０例中７例が有効、３例が無効であった。
試験例２
被験者２は、日頃、市販の点鼻薬を常用しているが、その持続時間は３〜４時間である。しかし、実施例２の組成物を朝、綿棒で下鼻甲介塗布すると、１日中薬効は持続し、夜も熟睡できた。
試験例３
春になるとクシャミが出て、水ハナが流れるなど１０年間の鼻炎歴のある被験者３が、実施例６の組成物を３時間間隔で綿棒で下鼻甲介塗布したところ、鼻がスッキリと通った。しかし、鼻の下に、やや灼熱感があった。
【００２１】
【発明の効果】
本発明によれば、薬効の持続時間が長く、鼻や喉の痛みや咽喉乾燥感などの副作用のない鼻炎治療薬が提供される。本発明の鼻炎治療薬はアレルギー性鼻炎の予防および治療および血管運動性鼻炎の予防および治療に有効である。