(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−ビフェニル酢酸若しくはその塩または４−ビフェニル酢酸エチルエステル、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、及びクロタミトンを配合してなるスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を基剤とする消炎鎮痛貼付剤。
【請求項２】
４−ビフェニル酢酸若しくはその塩または４−ビフェニル酢酸エチルエステルが０．１〜１０重量％、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体が５〜５０重量％、及びクロタミトンが１〜２０重量％である請求項１に記載の消炎鎮痛貼付剤。
【請求項３】
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を含有する溶解物に、４−ビフェニル酢酸若しくはその塩または４−ビフェニル酢酸エチルエステル及びクロタミトンの混合物を添加し、得られた混合物を支持体に塗布することからなる消炎鎮痛貼付剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は４−ビフェニル酢酸若しくはその塩または４−ビフェニル酢酸エチルエステル、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体及びクロタミトンを必須成分とする消炎鎮痛貼付剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
消炎鎮痛薬を含有する貼付剤において、基剤として天然ゴム、ポリアクリル酸系のポリマー、合成ポリイソプレンゴム、ポリスチレン・ポリブタジエンゴム、ポリイソブチレン、シリコーンゴム、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体等の親油性ポリマー、テルペン樹脂、石油樹脂、エステルガム等の粘着付与剤、プロセスオイル、ポリブテン、流動パラフィン、ヒマシ油、綿実油、パーム油、ヤシ油、ラノリン等の軟化剤、亜鉛華、二酸化チタン、シリカ系の充填剤の各基剤を適宜配合処方した例は当業者において広く知られているところである。また消炎鎮痛薬の中でも４−ビフェニル酢酸及び４−ビフェニル酢酸エチルエステルはゲル軟膏剤（特開昭５９−２２２４０９  号公報）あるいは脂肪乳剤（特開昭６１−４４８０９号公報）の注射剤としてすでに市販されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記に記載した公知又は周知の貼付剤処方で消炎鎮痛貼付剤としても薬効成分の消炎鎮痛薬が基剤や溶剤等に対する溶解性が悪く、結晶析出の発生、経皮吸収性、薬効発現性、薬効持続性等において充分ではなく生物学的利用率の点で問題がある。又、消炎鎮痛薬の中でも難溶性の４−ビフェニル酢酸又はそのエチルエステル化合物についての貼付製剤はほとんど検討されておらず、しかも、ゲル軟膏剤又は注射剤のみで定量的投与方法としては問題があった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、前述した問題点を解決すべく鋭意研究した結果、４−ビフェニル酢酸若しくはその塩または４−ビフェニル酢酸エチルエステル、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体及びクロタミトンを必須成分とし、特定の割合で配合処方とすることにより、解決しうることを見い出し本発明を完成させたものである。消炎鎮痛薬の中でも４−ビフェニル酢酸（一般名：フェルビナク）はアルコール類、水、グリコール類、イソプロピルミリステート等の各種溶媒に不溶又は難溶であるため、各基剤と配合しても消炎鎮痛薬である４−ビフェニル酢酸が充分に溶解せず結晶の形で基剤中に取り込まれ、皮膚に対する吸収及び薬効発現性が思わしくなかった。そこで鋭意研究した結果、意外にもクロタミトンが極めて溶解能力に優れていることを見い出した。又、クロタミトンと各種親油性ポリマーとの配合についても種々検討したところ、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体との配合が最も好ましいことを見い出した。又４−ビフェニル酢酸エチルエステル（一般名：フェルビナクエチル）を配合しても同様に好ましい結果を得ることを見い出した。
【０００５】
更に本発明の各基剤の配合処方をより詳細に検討したところ、４−ビフェニル酢酸若しくはその塩または４−ビフェニル酢酸エチルエステル０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜５重量％、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体５〜５０重量％、好ましくは１０〜３０重量％、クロタミトン１〜２０重量％、好ましくは２〜１０重量％からなる配合処方とすることにより最も本発明の効果を現すことを見い出した。
【０００７】
本発明の貼付剤には、上記必須成分に加え従来公知の酸化防止剤、例えばジブチルヒドロキシトルエン等、軟化剤、例えば流動パラフィン、ヒマシ油、綿実油、パーム油、ヤシ油、ラノリン等、粘着付与剤、例えばロジン系樹脂〔エステルガム（荒川化学）、ハリエスター（薩摩化成）、ハリタック（薩摩化成）〕、テルペン系樹脂〔ＹＳレジン（安原油脂）、ピコライト（ハーキュリーズ）〕、石油系樹脂〔アルコン（荒川化学）、レガレッシ（ハーキュリーズ）、エスコレック（エクソン）、ウイングタック（グッドイヤー）〕、フェノール系樹脂、キシレン系樹脂等、無機充填剤、例えば酸化亜鉛、酸化アルミニウム、二酸化チタン、シリカ類、酸化マグネシウム、酸化鉄、ステアリン酸亜鉛等の配合が適宜適量含有される。
【０００８】
又、本発明の支持体としては、薬物の放出に影響しないものが望ましく、伸縮性及び非伸縮性のものが用いられる。例えば合成樹脂膜としてポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジェン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン等のフィルム又はシートあるいはこれらの積層体、多孔質体、発泡体、紙、布及び不織布等より選択される。
【０００９】
次に、本発明の消炎鎮痛貼付剤の製造法について説明する。
まず、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、軟化剤、粘着付与剤及び充填剤等を適宜所定の割合で加え混合物となし、窒素気流中で加熱攪拌して溶解物とする。攪拌時の温度は  １１０〜２００  ℃であり、攪拌時間は３０〜１２０  分間である。
【００１０】
次に、薬効成分及びクロタミトンの混合物を前記溶解物の攪拌時の温度  １１０〜２００  ℃の範囲内で添加し５〜３０分間混合して均一な溶解物を得る。次に、この溶解物をドクターロール、リバースロール等の展延機を用いて支持体に展延塗布する。支持体には合成樹脂膜、紙、布、不織布等から選択して用いる。溶解物を支持体に展延塗布した後、その上に剥離被覆物を貼合するが、剥離処理をほどこした剥離紙、セロファン又はポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル等のフィルムから適宜選択できる。以上述べた製造法により本発明の貼付剤が得られる。
【００１１】
【実施例】
以下、実施例、試験例を挙げて本発明をより詳細に説明する。なお、実施例、比較例、参考例中、部とあるのはすべて重量部を意味する。
【００１２】
実施例１
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体                ５０．０  部
（商品名  カリフレックス  ＴＲ−１１０７）
流動パラフィン                                                                                ４６．９  部
ブチルヒドロキシトルエン                                                              ２．０  部
クロタミトン                                                                              １．０  部
４−ビフェニル酢酸                                                  ０．１  部
この処方で上記の製造法に従い作成し、所望の大きさに切断し貼付剤とした。
【００１３】
実施例２
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体                  ５．０  部
（商品名  カリフレックス  ＴＲ−１１０７）
流動パラフィン                                                                                ３５．０  部
ブチルヒドロキシトルエン                                                              ２．０  部
粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）                                    ２８．０  部
（商品名  アルコン  Ｐ−１００）
クロタミトン                                            ２０．０  部
４−ビフェニル酢酸                                                １０．０  部
この処方で上記の製造法に従い作成し、所望の大きさに切断し貼付剤とした。
【００１４】
実施例３
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体                ２６．０  部
（商品名  カリフレックス  ＴＲ−１１０７）
流動パラフィン                                                                                ４２．０  部
ブチルヒドロキシトルエン                                                              ２．０  部
粘着付与剤（ロジンエステル）                            １５．０  部
（商品名  ＫＥ−３１１）
クロタミトン                                            １０．０  部
４−ビフェニル酢酸                                                    ５．０  部
この処方で上記の製造法に従い作成し、所望の大きさに切断し貼付剤とした。
【００１５】
実施例４
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体                １２．５  部
（商品名  カリフレックス  ＴＲ−１１０７）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体                １２．５  部
（商品名  カリフレックス  ＴＲ−１１１１）
流動パラフィン                                                                                ５１．０  部
ブチルヒドロキシトルエン                                                              ２．０  部
粘着付与剤（ロジンエステル）                                  １５．０  部
（商品名  ＫＥ−３１１）
クロタミトン                                              ５．０    部
４−ビフェニル酢酸                                                    ２．０    部
この処方で上記の製造法に従い作成し、所望の大きさに切断し貼付剤とした。
【００１６】
実施例５
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体                ２５．０  部
（商品名  カリフレックス  ＴＲ−１１１１）
流動パラフィン                                                                                ５２．０  部
ブチルヒドロキシトルエン                                                              ２．０  部
クロタミトン                                                                            １５．０  部
粘着付与剤（ロジンエステル）                                    ５．０    部
（商品名  ＫＥ−３１１）
４−ビフェニル酢酸                                        １．０  部
この処方で上記の製造法に従い作成し、所望の大きさに切断し貼付剤とした。
【００１７】
実施例６
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体                ２１．０  部
（商品名  カリフレックス  ＴＲ−１１１１）
ポリイソブチレン（エクソン化学製）                        ５．０  部
流動パラフィン                                                                                ５３．５  部
ブチルヒドロキシトルエン                                                              ２．０  部
粘着付与剤（ロジンエステル）                                                    １５．０  部
（商品名  ＫＥ−３１１）
クロタミトン                                              ２．５    部
４−ビフェニル酢酸                                                                        １．０  部
この処方で上記の製造法に従い作成し、所望の大きさに切断し貼付剤とした。
【００１８】
実施例７
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体                ２０．０  部
（商品名  カリフレックス  ＴＲ−１１１１）
ポリイソブチレン（エクソン化学製）                        ５．０  部
流動パラフィン                                                                                ５２．０  部
ブチルヒドロキシトルエン                                                              ２．０  部
粘着付与剤（ロジンエステル）                                  １５．０  部
（商品名  ＫＥ−３１１）
クロタミトン                                              ５．０    部
４−ビフェニル酢酸                                                                        １．０  部
この処方で上記の製造法に従い作成し、所望の大きさに切断し貼付剤とした。
【００１９】
実施例８
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体                １８．０  部
（商品名  カリフレックス  ＴＲ−１１１１）
ポリイソブチレン（エクソン化学製）                        ５．０  部
流動パラフィン                                                                                ４９．０  部
ブチルヒドロキシトルエン                                                              ２．０  部
粘着付与剤（ロジンエステル）                                          １５．０  部
（商品名  ＫＥ−３１１）
クロタミトン                                            １０．０    部
４−ビフェニル酢酸                                                                        １．０  部
この処方で上記の製造法に従い作成し、所望の大きさに切断し貼付剤とした。
【００２０】
実施例９
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体                ２０．０  部
（商品名  カリフレックス  ＴＲ−１１１１）
ポリイソブチレン（エクソン化学製）                        ５．０  部
流動パラフィン                                                                                ５２．０  部
ブチルヒドロキシトルエン                                                              ２．０  部
粘着付与剤（ロジンエステル）                                          １５．０  部
（商品名  ＫＥ−３１１）
クロタミトン                                              ５．０    部
４−ビフェニル酢酸エチル                                                              １．０  部
この処方で上記の製造法に従い作成し、所望の大きさに切断し貼付剤とした。
【００３８】
比較例１
実施例７においてクロタミトンを除き後は同様な方法で貼付剤を得た。
【００３９】
試験例１（薬物放出試験）
実施例６、７、８、比較例１にて得られた貼付剤からの水中への薬物の放出試験を行い、貼付剤中からの薬物放出率を求めた。その結果を表１に示す。
【００４０】
【表１】
0003541849.tif 000002
【００４１】
試験例２（ヘアレスマウス皮膚透過試験）
実施例７及び対照薬として既発売の４−ビフェニル酢酸含有軟膏（商品名：ナパゲルン軟膏）を用いヘアレスマウス皮膚透過試験を行い、８時間後の４−ビフェニル酢酸の皮膚透過量及び利用率（皮膚透過率）を求めた。その結果を表２に示す。
【００４２】
【表２】
0003541849.tif 000003
【００４３】
【作用】
試験例１の薬物放出試験において、本発明のスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、クロタミトン及び消炎鎮痛薬を必須成分とする貼付剤は、クロタミトンを含有しない比較例の貼付剤との比較において約２倍の薬物放出率を示す。又、試験例２のヘアレスマスウ皮膚透過試験において本発明の貼付剤は比較薬である市販薬（商品名：ナパゲルン軟膏）との比較において皮膚透過量で約２倍、利用率（皮膚透過率）で約４倍の作用を示した。
又、本発明の貼付剤は物理的性質（接着力、投錨力、凝集力、粘着性等）の面でも大変好ましい作用を有した。
【００４４】
【発明の効果】
本発明の貼付剤は薬物放出性、皮膚透過量及び皮膚透過率に顕著な作用を有するため、高い薬効発現性が可能である
又、薬効成分である消炎鎮痛薬の使用量が少なくて済み経済的である。又、本発明の製剤は貼付剤であるのでゲル軟膏剤あるいは注射剤と違って長時間貼付でも安定的に薬物放出が可能で持続性に優れる。このように本発明の貼付剤は薬物放出に最も適した製剤となり、医薬産業上大変有用である。