(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
マトリックスが水に可溶なカゼイン塩および水に不溶なカゼイン塩または水に可溶なカゼイン塩から原位置で（in situ）水に不溶なカゼイン塩を形成するのに使用される多価の陽イオンの塩の形態を有するその前駆体の組み合わせから実質的に構成され、水に可溶な及び水に不溶なカゼイン塩の合計含量が薬剤組成物の全重量の５％から98％の間であり、すべての塩及び陽イオンが薬理学的に使用できるものである、少なくとも１つの薬学的に活性を有する構成成分を有効量含有するマトリックスが制御された長期間にわたる２段階の放出形態を有する投与形態状の固体の薬剤組成物。
【請求項２】
水に可溶な及び水に不溶なカゼイン塩が薬剤組成物の10重量％から90重量％を占めるものである、請求の範囲第１項に記載の薬剤組成物。
【請求項３】
水に可溶な及び水に不溶なカゼイン塩が薬剤組成物の30重量％から80重量％を占めるものである、請求の範囲第２項に記載の薬剤組成物。
【請求項４】
全カゼイン塩含量に対して５％から95％の水に不溶なカゼイン塩を含む、請求の範囲第１項から第３項のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項５】
全カゼイン塩含量に対する水に不溶なカゼイン塩の割合（％）が20重量％から70重量％の間である、請求の範囲第４項に記載の薬剤組成物。
【請求項６】
水に不溶なカゼイン塩がカゼインのカルシウム塩である、請求の範囲第１項から第５項のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項７】
水に可溶なカゼイン塩がカゼインのナトリウム塩である、請求の範囲第１項から第６項のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項８】
酵素を含むものである、請求の範囲第１項から第７項のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項９】
該酵素がパンクレアチンまたはペプシンまたは両方である、請求の範囲第８項に記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
活性構成成分がメマンタインである、請求の範囲第１項から第９項のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
マトリックスが水に可溶なカゼイン塩および水に不溶なカゼイン塩の組み合わせから実質的に構成される、少なくとも１つの薬学上活性を有する構成成分を有効量含有するマトリックスが制御された２段階の放出形態を有する投与形態状の固体の薬剤組成物の調製であって、該方法は、水に可溶な及び水に不溶なカゼイン塩双方を含む、または水に可溶なカゼイン塩及び水に可溶なカゼイン塩から原位置で（in situ）水に不溶なカゼイン塩を形成するのに使用される多価の陽イオンの塩若しくは溶液を含む混合物を、乾式または湿式で、圧縮、顆粒化、押出、ペレット化、または錠剤化する段階を有し、この際、最終組成物における混合物の水に可溶な及び水に不溶なカゼイン塩の合計含量が薬剤組成物の全重量の５％から98％の間であり、すべての塩及び陽イオンは薬理学上許容できるものである、方法。
【請求項１２】
水に可溶な及び水に不溶なカゼイン塩は、薬剤組成物の10重量％から90重量％の範囲で混合物中に含まれる、請求の範囲第11項に記載の方法。
【請求項１３】
水に可溶な及び水に不溶なカゼイン塩は、薬剤組成物の30重量％から80重量％の範囲で混合物中に含まれる、請求の範囲第12項に記載の方法。
【請求項１４】
全カゼイン塩含量に対して５％から95％の水に不溶なカゼイン塩が組成物中に混合される、請求の範囲第11項から第13項のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
全カゼイン塩含量に対して20％から70％の水に不溶なカゼイン塩が、組成物中に混合される、請求の範囲第14項に記載の方法。
【請求項１６】
組成物中に混合される水に不溶なカゼイン塩がカゼインのカルシウム塩でありかつ水に可溶なカゼイン塩がカゼインのナトリウム塩である、請求の範囲第11項から第15項のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
水に可溶なカゼイン塩及び多価の陽イオン塩が調製方法において用いられ、その際の最終的に得られるカゼイン塩含量に対する水に不溶なカゼイン塩含量の割合（％）が５から％90％の間である、請求の範囲第11項から第15項のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
陽イオンがカルシウムイオンである、請求の範囲第17項に記載の方法。
【請求項１９】
水に可溶なカゼイン塩がカゼインのナトリウム塩である、請求の範囲第11項から第18項のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
該カゼインのナトリウム塩の含量が20から％70重量％の間である、請求の範囲第19項に記載の方法。
【請求項２１】
酵素が薬剤組成物中に混合される、請求の範囲第11項から第20項のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
該酵素は、パンクレアチン若しくはペプシンまたはこれらの混合物である、請求の範囲第21項に記載の方法。
【請求項２３】
組成物中に混合される活性構成成分がメマンタインである、請求の範囲第11項から第22項のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
発明の分野
本発明は、長期間にわたってマトリックスが制御された２段階の放出形態（release profile）を有し、さらに組成物の５〜98重量％の全量で、水に可溶性および水に不溶性のカゼイン塩、好ましくはそれぞれカゼインのナトリウム塩およびカルシウム塩がマトリックス中に存在することを特徴とする投与形態を有する固体の薬剤組成物、およびその製造方法に関するものである。不溶性のカゼイン塩の一部または全部が、原位置で（in situ）水に不溶性のカゼイン塩を形成するのに使用される、カルシウム陽イオン等の２価陽イオンなどの多価陽イオンの塩または溶液で置換されてもよい。本発明は、活性物質または成分（principle）がメマンタイン（memantine）である固体の薬剤投与形態を提供するのに特に好ましく使用される。
発明の背景および従来技術
放出が遅延した固体の経口用薬剤組成物または調製物、いわゆる放出が遅延したまたは長期にわたって放出する調製物は、活性成分が長期間にわたって放出される生成物であり、それ故長い期間効果を発揮するので、得られる血漿レベルは治療に必要な条件に適するものである。また、多段階の放出形態を用いることによって望まれる治療目的を達成することができる。しかしながら、これは、長期間継続する効果的な血中レベルの濃度が常に得られることを必ずしも意味しない。さらに、過度の局所的な濃度さらにはそれに伴う血漿レベルによる胃腸管内の系統的な副作用および望ましくない局所的な効果は、それぞれ、防止されなければならない。
長期間にわたって放出するプロフィールまたはパターンを有する固体の薬剤投与形態の既知の調製方法においては、多くの場合活性物質は、様々な被膜の塗布によってあるいはゆっくり放出するような高分子物質中に埋封することによって長期間にわたる放出特性が付与される。
薄膜の被覆およびマトリックス方法が、固体の投与形態からの活性薬剤の放出に関する最も重要な制御方法である。薄膜の被覆方法においては、薄膜形成ポリマーを用いて拡散を制御して活性物質を一様に放出させる。しかしながら、このような方法は、経口投与の形態で摂取する際には、薄膜が、噛むまたは咀嚼によって、早めに破れるため、過度量の活性成分が放出し、これによって１回の投与で過度の薬剤が放出されるという望ましくない効果が生じる。
マトリックスが制御された放出方法では、高級アルコール類等の親油性の物質、ワックス、または不溶性の熱可塑性プラスチックが用いられるが、合成ポリマーは通常様々な量の望ましくないモノマーを含んであるばかりではなく、さらに実際にはマトリックスから薬剤が完全に放出されることはあまりないという欠点がある。
米国特許4,665,081号には、カゼインおよび珪酸マグネシウム、酸化マグネシウムまたはメタ珪酸アルミニウム（aluminatemetasilicate）、合成ヒドロタルク（hydrotalc）及びマグネシウムアルミニウム酸化物（magnesium alminium oxide）から選ばれた無機添加剤を含む経口投与用のニフェデピンの処方箋（nifedepin formula）が記載されており、これによって、胃液耐性助剤が含まれている際には、活性物質は胃内では放出されないが腸で素早く放出されるとしている。このような製剤は投与時間に比例して放出が遅延される一方、腸での迅速な溶解によって、血漿濃度が高くなり、これにより望ましくない副作用が生じると考えられる。
ファーム  アクタ  ヘルブ（Pharm.Acta.Helv.）、66巻、No.4、ページ120〜124（1991年）には、活性物質の溶解及び放出率をそれぞれ上昇させるカゼインまたはゼラチンを含むイブプロフェンの処方箋が記載されている。
ファーマセティカル  テクノロジー（Pharmaceutical Technology）、９巻、ページ360〜374（1990年）は、活性物質の放出率に関するカゼインのナトリウム塩（sodium caseinate）の存在の影響を調べている。ここでも、特にクロロサイアザイド及びヒドロクロロサイアザイドの溶解が向上することが報告されている。
EP−Ａ−0,447,100号の特許では、含有される酵素に応答して胃におけるおよび腸における放出が制御できる製剤が開示されている。上記を目的として、アルギニン酸塩、カルボキシメチルセルロースまたはカラゲナン等のゲルマトリックスが用いられるが、このゲルマトリックスは、カゼインのカルシウム塩（calcium caseinate）等のタンパク質を中に埋め込んで含み、このタンパク質に結合可能な薬剤または食物物質をさらに含むものである。放出が制御されることによって治療が可能となるが、このような効果は周囲のマトリックス形成ゲル中にタンパク質を組み入れることによって得られるものである。
また、GB−Ａ−2,207,353号には、カルシウムを含まないアルギン酸塩及びカゼイン塩の混合物を含む、放出を制御できる製剤が記載されている。しかしながら、この長期間にわたる放出は、上記したタイプの周囲のゲル−マトリックスの原理を基礎とするものである。
効果的かつ信頼性の高い長期間にわたる放出、特に多段階の放出薬剤投与形態に関して利用できる技術が依然として非常に望まれていることは、当業者には明らかである。
発明の目的
したがって、本発明の目的は、活性物質が少なくとも２段階で長期間にわたって簡便にかつ確実に放出できるような長期間制御された放出形態を特徴とする薬剤投与形態およびこの製造方法を提供することである。本発明の他の目的は、以降より明らかになり、さらに他の目的は本発明が属する分野における当業者には明らかであろう。
発明の要約
次に、本発明は、なかんずく（inter alia）、単独にまたは組み合わせて、以下よりなるものである：
マトリックスが水に可溶なカゼイン塩および水に不溶なカゼイン塩の組み合わせから実質的に構成され、水に可溶な及び水に不溶なカゼイン塩の合計含量が薬剤組成物の全重量の５％から98％の間であり、すべての塩および陽イオンが薬理学上使用できるものである、有効量の少なくとも１つの薬学的に活性を有する（pharmaceutically−active）構成成分（ingredient）または成分からなるマトリックスが制御された長期間にわたる２段階の放出形態を有する投与形態状の固体の薬剤組成物；水に可溶な及び水に不溶なカゼイン塩が薬剤組成物の10重量％から90重量％、好ましくは30重量％から80重量％含まれるものである上記した組成物；薬剤組成物が全カゼイン塩含量に対して約５重量％から95重量％、好ましくは約20重量％から70重量％の水に不溶なカゼイン塩を含むものである上記した組成物；水に不溶なカゼイン塩がカゼインのカルシウム塩である上記した組成物；水に可溶なカゼイン塩がカゼインのナトリウム塩である上記した組成物；薬剤組成物が酵素を含むものである上記した組成物；酵素がパンクレアチン若しくはペプシンまたは両方である上記した組成物、および活性を有する構成成分がメマンタイン（memantine）である上記した組成物。
さらに、最終組成物における混合物の水に可溶なおよび水に不溶なカゼイン塩の合計含量が薬剤組成物の全重量の５％から98％の間であり、すべての塩および陽イオンが薬理学上使用できるものである、水に可溶な及び水に不溶なカゼイン塩の、または水に可溶なカゼイン塩及び原位置で（in situ）水に不溶なカゼイン塩を形成するのに使用される多価の陽イオンの塩若しくは溶液の混合物において少なくとも１つの活性構成成分を有する混合物の、乾式若しくは湿式による、圧縮、顆粒化、押出、ペレット化、または錠剤化の段階からなる、マトリックスが水に可溶なカゼイン塩および水に不溶なカゼイン塩の組み合わせから実質的に構成される、有効量の少なくとも１つの薬学的に活性を有する構成成分または成分からなるマトリックスが制御された２段階の放出形態を有する投与形態状の固体の薬剤組成物の調製方法；組成物に関して記載したすべての特徴を有する０記載した方法。
本発明
本発明によると、水に可溶な及び水に不溶なカゼイン塩の組み合わせの合計量が、組成物の全重量に対して、５から98％、好ましくは10から90％、特に30から80％の間である、薬学的に有効な量の１つ以上の活性物質および一般的な助剤及び添加剤を含む投与形態状の固体の薬剤組成物を提供することによって、課題が解決される。さらに、このようなタイプの薬剤配合物を一般的な方法で処理することによって、２段階のマトリックスが制御された長期間にわたる放出形態を有する様々な固体の投与形態が得られる。上記処理方法としては、乾式または湿式による、圧縮、顆粒化、押出、ペレット化、および錠剤化等の、製薬工業では既知の方法の使用が挙げられる。様々な方法を組み合わせて、錠剤、糖剤、ペレット、顆粒等の様々な形態のいずれかを有する目的とする生成製剤を得ることも当然可能である。活性物質の存在量は、治療に関する指示や目的とする投与形態のタイプによって広範に変化するが、例えば、薬剤組成物の全重量に対して、0.01から90％である。
全く予想できないことであったが、本発明による固体の投与形態の薬理学的性質は用いられる製造方法や使用する圧縮力等の実際に生じる変化によっては影響を受けないことが分かった。
使用されたカゼインは市販されている製品でもよく、その分子量および含水量は、例えば分子量が18,000から30,000ダルトン等、本発明による操作から逸脱しない限り、そのオリジンによってかなり変化する。カゼインは、当然、文明国の食品法に基づいて使用が許可されている物質である。
リチウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、および好ましくはナトリウム塩等の、一価の陽イオンのカゼイン塩が、水に可溶なカゼイン塩として用いられる。
水に不溶なカゼイン塩は、多価の陽イオンを有するカゼイン塩であり、使用されるものとしては、二価の陽イオンが挙げられる。これらの陽イオンとしては、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、マンガン塩、アルミニウム塩、鉄塩、またはこれらの混合物が挙げられる。カルシウム塩が特に好ましい。水に不溶なカゼイン塩を上記したようにして用いられる。
さらに、可溶なカゼイン塩を含む組成物中に、生理学的に適合した多価の陽イオンを、水または胃液、さらには必要であれば水溶液に可溶な塩の形態で、可溶なカゼイン塩の一部が不溶なカゼイン塩に変換され、これにより摂取時に胃液によって等、原位置で（in situ）可溶なカゼイン塩の一部が不溶なカゼイン塩に変換されるような量、含むことも可能である。不溶な塩の一部またはすべてがこのような方法によって得られるものであってもよい。好ましい塩としては、塩化物、グルコン酸塩、炭酸塩、乳酸塩、及び糖酸塩が挙げられ、特に、塩化カルシウム、グルコン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、乳酸カルシウム、Ｄ−糖酸カルシウム、レブリン酸カルシウム、およびこれらの水和物、またはこれらの混合物が二価等の多価の陽イオンの水溶液を得るために好ましく使用される塩であり、これらをそのままで用いてもよいし、または必要であれば、水等に塩を単純に溶解することによって溶媒化してもよく、さらに必要であれば通常の顆粒化方法に使用してもよい。
不溶なカゼイン塩に対する可溶なカゼイン塩の重量／重量比は、組成物の全カゼイン塩含量に対して、５から95％、好ましくは５から90％、より好ましくは20から70％である。30から60％の重量／重量比が最も好ましい。原位置の（in situ）不溶なカゼイン塩の目的とする量および比を得るために必要な前記したイオン化合物及びその溶液の量は、基本的な化学であるために当業者には容易に理解され容易に測定されるが、陽イオンのタイプ、そのカウンターイオン（counter−ion）、および使用するカゼインの分子量によって変化する。
したがって、本発明によると、まったく予期できずまた好ましいことであるが、活性薬剤構成成分の制御された２段階のマトリックスがコントロールされた長期間にわたる放出が、マトリックスを形成する物質の上記したような組み合わせのみによってかつ埋封された若しくは周囲の外因性のタンパク質を必要とせずに、得られる。
マトリックスとして使用される薬剤組成物を完成させるために用いられる一般的な助剤および添加剤若しくは賦形剤は、製薬工業において既知の成分である。これらとしては、例えば、非常に分散した珪酸、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ラクトース、タルク等のタブレット化助剤（tabletting aid）、酸化鉄若しくはキノリンイエロー（quinoline yellow）等の着色剤、二酸化チタン及び炭酸カルシウム等の顔料、グリセロールモノステアレート、グリセリルベヘネート（glyceryl behenate）、ソディウム  ステアリルフマレート（sodium stearylfumarate）、ステアリン酸、パルミチン酸セチル、長鎖部分グリセリド（long−chain partial glyceride）、セルロース粉末、マンニトール、リン酸カルシウム、二酸化珪素、コロイド二酸化珪素、二酸化珪素水和物、およびポリエチレングリコール（好ましくは分子量が1,500から6,000ダルトン）等が挙げられる。
本発明の組成物において有効量の活性薬剤成分または構成成分を得るために使用される、活性構成成分またはこれらの混合物としては、非常に様々な最終用途の適用分野に好ましく使用される数えきれない程の薬剤活性化合物が挙げられる。これらとしては、クロルプロマジン及びジアゼパムなどのベンゾジアゼピン等のトランキライザ；メフェネシン等の筋弛緩薬；α−メチルドパ等の抗高血圧薬；モルヒネ等の中枢神経に作用する鎮痛薬；パラセタモール等の抹消神経に作用する鎮痛薬；イブプロフェン等の非ステロイド性抗炎症薬；ベンゾカイン等の局所麻酔薬；パラヴェリン（paraverine）等の鎮痙薬;PEG2等のプロスタグランジン；ペニシリン及びテトラサイクリン等の抗生物質；メマンタイン（mamantine）等の痴呆症に影響を及ぼす薬；アマンタジン（amantadine）、Ｌ−ドパ、セレギリン（selegiline）、ブロモクリプチン（bromocriptine）、及びメチキセン（metixene）等の抗パーキンソン症候群の治療薬；クロロキン等の抗マラリア薬；デキサメタゾン等のコルチコステロイド；メチルテストステロン等のアンドロゲン；エチニルエストラジオール等のエストロゲン；レボノルゲストレル（levonorgestrel）等のゲスタゲン；アドレナリン等の交感神経興奮薬（sympathometics）；ニトログリセリン等の心臓血管に作用する物質；ヒドロクロロサイアザイド等の利尿薬；プラジクアンテル（praziquantel）等の駆虫薬；チモロール（timolol）等のβ−遮断薬；シメチジン（cimetidine）等のH2−遮断薬；アスコルビン酸等のビタミン類などが挙げられる。上記したような活性成分あるいは構成成分の有効量は、当該分野において既知である。
メマンタイン（mamantine）が最も好ましい。
本発明によって容易に製造される製剤は、摂取されると、活性構成成分が制御された２段階で好ましく放出され、治療の最後まで使用される量の活性物質が、第一段階、即ち胃において、さらには第二段階、即ち、やや遅れて、活性構成成分が再度遊離する腸において、放出利用され、残りの活性構成成分は予め決められた時間をかけて放出される。これによって、全活性物質の利用に関する必要要件が効率的に使用され、各段階で部分的に放出されることによって相当する好ましい血漿レベルが得られる。これによって、活性物質が局所的に過度の濃度になることが防止される。
上記した２段階の薬剤活性構成成分（例えば、薬剤またはビタミン）の遊離形態は、以下の実施例に示されるように、胃および腸の生理学的環境に含まれる酵素に実質的に依存しないが、この結果は従来の投与製剤では得られないものであった。
しかしながら、放出率の変化が用いる活性物質のタイプ、患者の生理機能、または治療する病気の重症度に関して必要であるまたは望ましい２遊離段階のうちの１つまたは他の段階で必要となる際には、ペプシンおよび／またはパンクレアチン等の酵素、さらには中性の、酸性の、若しくはアルカリ性のプロテアーゼ等の数多くの他の酵素またはポリマー−酵素製品、、またはエチレン−マレイン酸（若しくは無水マレイン酸）（EMA）ポリマー（USP3,751,561号参照）に結合することによって不溶化された前記したいずれかの酵素が適当量製剤中に含まれていてもよいことは言うまでもないことである。これによって、２段階の形態が変化することはない。段階における遊離率が若干変化するのみである。
長期間にわたる２段階の放出機構を以下で説明する：
カゼインのカルシウム塩等の水に不溶なカゼイン塩を使用することによって、マトリックスタブレット（matrix tablet）が形成される。薬剤は、拡散が制御されながら溶解媒質のpHに関係なく放出される。言い換えれば、不溶なカゼイン塩の存在によって、両方の段階で長期間放出され、遅延する範囲は、研究５および相当する図５に示されるように、製剤中の不溶なカゼイン塩量によって変化する。
アルカリ性の媒質では、不溶なカゼイン塩は、マトリックス効果の減退に対応して、徐々になくなっていく。さらに、遅延効果が消失し、第二段階でも薬剤の放出が長期間にわたるにもかかわらず、第二段階で薬剤の放出率が上昇するころが分かる。
図の簡単な説明
本発明をさらに理解するために以下の添付した図面を参照する：
図１は、酵素を用いずにかつ２時間後に媒質を変えて使用した研究１による時間に対するカフェインの放出を示す２段階の薬剤の遊離形態のグラフである。
図２は、酵素を用いかつ２時間後に媒質を変えて使用した研究２による同様のグラフである。
図３は、酵素を用いずにかつ２時間後に媒質を変えて使用した研究３による時間に対するメマンタイン（Memantine）の２段階の放出を示すグラフである。
図４は、酵素を用いずにかつ２時間後に媒質を変えて使用した研究４による以外は、図１及び２と同様のグラフであり、さらに、
図５は、本発明による投与形態の不溶なカゼイン塩含量への薬剤の放出の依存を示すグラフであり、製剤のカゼインのカルシウム塩の含量を０から100％で変化させた際の時間に対するカフェインの放出率を示すものである。なお、この遊離形態は酵素を添加せずにpH1.2の胃の模倣された環境中で測定された。
発明の詳細な説明
本発明を以下の実施例を参照しながらさらに詳細に記載するが、本発明はこれらに限定されるものではないと考えられる。
I.薬剤配合物の製造
実施例１
活性物質および添加剤                        重量％
メマンタイン  HCl                             20.0
カゼインのナトリウム塩                        46.8
カゼインのカルシウム塩                        31.2
エアロジル200（Aerosil 200tm）（登録商標）     1.0
（細かく粉砕されたSiO2）
ステアリン酸マグネシウム                       1.0
ステアリン酸マグネシウムを除くすべての成分を、ジオスナ（登録商標）（Diosnatm）ミキサー等の適当なミキサーで均質に分布させ；次に、ステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を300μｍの平均（アメリカ合衆国の標準篩シリーズ（U.S.Standard Sieve Series）による）網目の大きさのスクリーンに通す。圧縮する材料をさらに混合した後、100mgの重量及び6mmの直径を有するタブレットを、8kNの圧縮力を用いて、適当なタブレット成形機で製造する。
実施例２
活性物質および添加剤                        重量％
カフェイン                                    20.0
カゼインのナトリウム塩                        75.0
塩化カルシウム・2H2O                           3.0
エアロジル200（Aerosil 200tm）（登録商標）     1.0
ステアリン酸マグネシウム                       1.0
カフェイン及びカゼインのナトリウム塩成分を、アエロマティック  ストレア  １（登録商標）（Aeromatic STREA 1tm）等の、適当な流動層造粒機で混合する。500gバッチについて、10ml/分のポンプ速度、60℃の入口温度、32℃の出口温度、および約２バールのバイナリーノズル（binary nozzle）における噴霧圧力で、3gの溶解した形態の塩化カルシウム二水和物を含む400mlの水溶液と共に造粒を行う。60℃で10分間再乾燥し、新鮮な空気を弱く供給した後、粒状物を粗い部分（＞1.0mm）からおよび細かい部分（＜0.15mm）から分離し、エアロジル及びステアリン酸マグネシウムと混合した後、100mgの重量及び6mmの直径を有するタブレット状に8kNの圧縮力で圧縮する。
実施例３
活性物質および添加剤                        重量％
ピロキシカム（piroxicam）                     20.0
カゼインのナトリウム塩                        65.0
リン酸水素カルシウム・2H2O                     3.8
アヴィセル  ピーエッチ102（登録商標）          9.2
（Avicel PH 102tm）−微結晶セルロース
エアロジル200（Aerosil 200）                   1.0
ステアリン酸マグネシウム                       1.0
ステアリン酸マグネシウムを除くすべての成分を、ジオスナ（登録商標）（Diosnatm）ミキサー等の適当なミキサーで均質に分布させた後、ステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を300μｍの平均（アメリカ合衆国の標準篩シリーズ（U.S.Standard Sieve Series）による）網目の大きさのスクリーンに通す。圧縮されるものをさらに混合した後、100mgの重量及び6mm直径を有するタブレットを、8kNの圧縮力をかけて、適当なタブレット成形機（pelleting machine）で製造する。
実施例４
活性物質および添加剤                        重量％
イブプロフェン                                77.0
カゼインのナトリウム塩                        20.0
塩化カルシウム・2H2O                           1.0
エアロジル200（Aerosil 200tm）（登録商標）     1.0
ステアリン酸マグネシウム                       1.0
エタノール／水の混合液［3/2（v/v）］等の適当な顆粒化液体（granulating liquid）またはゼラチン／水（1/30）等のコロイド含有顆粒化液体をスプレーすることによって、外皮を有する顆粒（crust granulate）または接着性顆粒（adhesive granulate）をまずイブプロフェンから製造する。
この顆粒を適当なミキサーで残りの成分と混合し、520mgの重量及び12mmの直径を有するタブレット状に、15kNの圧縮力で、圧縮する。
実施例５
活性物質および添加剤                        重量％
メマンタイン−HCl（memantine−HCl）           20.0
カゼインのナトリウム塩                        48.0
カゼインのカルシウム塩                        32.0
すべての成分を適当なミキサーを用いて均質に分布させた後、混練機で、純水またはエタノール／水の混合液［3/2（v/v）］等の、適当な可塑化液体で固体部分に対して約60（v/v）％までよく湿潤化させる。このようにして得られたものを、開孔したディスク直径が1.5mmであるスクリュー押出機または均しロールタイプの押出機（distributing roll−type extruder）のいずれかで、分散−押出する（lyo−extrude）。このようにして得られたストランドを分割し、スフェロナイザー（spheronizer）で濾過し、1.8mmの直径を有するペレットを形成する。さらに、このペレットを、１％  エアロジル及び１％  ステアリン酸マグネシウムと混合した後、カプセル中に充填するまたはタブレット状に圧縮する。
II.遊離または放出試験
すべての溶解試験に用いられた媒質は、模倣された胃液（pH1.2）または模倣された腸液（pH7.5）のいずれかである。イン  ビボ（in vivo）の条件により近付けるために、ペプシン（胃液）およびパンクレアチン（腸液）を添加する。アメリカ合衆国薬局方XXIIの「試験溶液」のチャプター（chapter"Test Solutions"of the U.S.Pharmacopoea XXII）には、２媒質の組成が、以下の通り正確に記載されている：
「胃液を模倣した試験溶液（Gastric Fluid,Simulated,TS）−−2.0gの塩化ナトリウム及び3.2gのペプシンを7.0mlの塩酸及び十分な水で1,000mlにした溶液中に溶解する。この試験溶液のpHは約1.2である。」
「腸液を模倣した試験溶液（Intestinal Fluid,Simulated,TS）−−6.8gの第一リン酸カリウムを250mlの水に溶解し、混合し、さらに190mlの0.2Nの水酸化ナトリウム及び400mlの水を加える。10.0gのパンクレアチンを添加し、混合し、このようにして得られた溶液のpHを0.2Nの水酸化ナトリウムで7.5±0.1に調整する。水で1,000mlに希釈する。」
1.不溶なカゼイン塩含量に応答した活性物質の遅延した放出
以下のような塩基性の製剤を圧縮する：
0003560244.tif 000002
カゼインのナトリウム塩及びカゼインのカルシウム塩の割合を変えた（上記したように添加した）８種類の異なる圧縮材料を、タブレット化助剤（tabletting auxiliary）であるエアロジル及びステアリン酸マグネシウムを用いることによって配合する。他の助剤を添加していないので、真の放出特性像が得られる。
全カゼイン塩部分の割合は78％までである。粉状の混合物を、8kNの一定の圧縮力で、面（facette）以外は平滑な、6mmの圧縮具を用い、30ストローク／分の速度に調節してエクサクタ  １（登録商標）機器（Instrumentized Exacta 1tm）で圧縮し、個々の重量が100mgであるタブレットを形成する。
カゼインのカルシウム塩の含量が０、10、20、30、40、50、70及び100％である投与形態生成品が得られ、これらの遊離形態をpH1.2（胃の疑似環境）で測定する。
図５より、薬剤の放出が投与形態の不溶なカゼイン塩、即ちカゼインのカルシウム塩の含量に依存していること、これによる遅延の範囲が示される。本研究において使用されたタブレット製剤は、上記で得られたII.1の塩基性の製剤に相当する。
全カフェイン含量の80％が、20％のカゼインのカルシウム塩含量（全カゼイン塩に対する割合）では160分（これに対して、カゼインのカルシウム塩を用いない際は127分−Ｆ＝1.25）で溶解し、50％のカゼインのカルシウム塩含量では285分（Ｆ＝2.2）、およびカゼインのカルシウム塩含量が100％では350分（Ｆ＝2.75）で溶解した。これらのデータが、酵素を加えない際の胃液（pH1.2）における溶解試験の結果である。
したがって、上記した胃の環境における放出が不溶なカゼイン塩を可溶なカゼイン塩と組み合わせることによって阻害できる；相対的な割合によっては、様々な遅延が明らかに得られることが分かった。これによって、活性物質および治療する指示のタイプによって、非常に望ましい個々の放出形態が選択できる。
2.様々な圧縮力で圧縮されたカゼイン塩のタブレットの遊離または放出形態
全カゼイン塩含量に対するカゼインのカルシウム塩の割合が40％である以下の製剤を、それぞれ100mgの重量を有するタブレット状に４から12kNの間の圧縮力で前記の条件に従って圧縮する：
カフェイン                                    20.0
カゼインのナトリウム塩                        46.8
カゼインのカルシウム塩                        31.2
エアロジル200（Aerosil 200）                   1.0
ステアリン酸マグネシウム                       1.0
上記範囲内で圧縮力を変えても放出形態には何等関係または効果がないことが分かった。
3.原位置で不溶なカゼイン塩を生成するための可溶なカゼイン塩への多価塩の添加
以下の塩基性のマトリックス製剤を、前記した条件（実施例１〜５を参照）に従って混合および／または顆粒化を用いた前述した方法で製造する：
0003560244.tif 000003
例えば、カゼインのナトリウム塩等の可溶なカゼイン塩をカルシウム塩等の不溶なカゼイン塩に完全に変換した際の、不溶な陽イオン含量は容易に測定でき、例えば、カルシウム塩含量は一般的には1.5重量％から1.7重量％であるが、本発明によって以下に示唆するような量を容易に測定でき、これにより目的とする不溶なカゼイン塩量を計算し、得られるように、必要であれば、より高い値であってもよい。
以下の薬学上使用できるカルシウム塩は、例えば、前記した製剤中で使用することによって、本発明の製剤において原位置で（in situ）不溶なカゼイン塩を提供できる：
処方箋における使用量X:
塩化カルシウム・2H2O                           3.6
グルコン酸カルシウム・H2O                     10.9
炭酸カルシウム                                 2.4
リン酸水素カルシウム・2H2O                     4.2
乳酸カルシウム・5H2O                           7.5
硝酸カルシウム・4H2O                           5.8
Ｄ−糖酸カルシウム                             6.1
レブリン酸カルシウム                           7.5
前記した処方箋（formulae）の組成物を、それぞれ100mgの重量を有するタブレット状に8kNの一定の圧縮力で前記の条件下で圧縮したところ、初期の混合物中等に存在すること以外同じ割合の固体状の可溶な及び不溶なカゼイン塩を含むユニット投与マトリックス（unit dosage matrix）と同様の２段階の長期間にわたる放出形態を有することが分かった。
このように使用されるすべてのカルシウム塩によって、ほとんど同等の遊離形態を有する不溶なカゼイン塩含有マトリックスが得られることが分かった。t50値は100から113分の狭い範囲内で変化するが、t90値は262から295分の間で変化する。
また、カルシウム塩に加えて、例えば、マグネシウム塩、亜鉛塩、及びアルミニウム塩等の他の多価イオンの溶液でも、同様の結果が得られる。
4.インキュベーション媒質の影響
様々な割合の不溶なカゼイン塩、好ましくはカゼインのカルシウム塩を用いてII.1に従って製造される様々な圧縮された投与形態生成物について、酵素を使用しておよび酵素を使用せずに媒質を変えてその薬剤遊離形態を調べる。
結果を研究１及び２およびそれらに相当する図１及び図２に示す。上記研究から得られた図（図１及び２）は、カゼインのカルシウム塩部分が30、40及び50重量％である際の本発明によって製造された組成物の２段階の形態を示しており、結果を以下の表１（２時間後に媒質を交換）に示す：
0003560244.tif 000004
表１は、カゼインのカルシウム塩含量を30、40及び50％と変えた３種類のタブレット製剤（II.1によって製造された）の溶解カーブを示すものである。
使用した溶解媒質は、酵素を含まない胃液（段階１）および腸液（段階２）を模倣したものである。
図２には、上記したタブレット製剤の溶解挙動がグラフで再度示されているが、この場合には、溶解媒質はそれぞれペプシン（段階１）およびパンクレアチン（段階２）を含んでいた。
図１及び図２より、主にアルカリ性の（腸の）媒質では、薬剤の放出速度が水に不溶なカゼインのカルシウム塩によって制御できることは明らかである。タブレット製剤中のカゼインのカルシウム塩濃度が高くなればなるほど、薬剤の放出は遅くなる。言い換えれば：カゼインのカルシウム塩は遅延効果を有している。
図１及び図２を比較することによって、カゼインのカルシウム塩含量を変化させることによる薬剤の放出速度のコントロールは、溶解媒質中の酵素の存在、即ち模倣されたイン  ビボ（in vivo）の条件によっては影響を受けないことが示される。完全に薬剤が放出される時間のみが、ファクターＦ＝1.3で減少する。
したがって、十分驚くべきことに、目的とする遊離形態が存在する酵素に比較的依存しないことが分かった。酵素によって誘導される放出の促進具合が低いことによって、約５時間後に第二段階で100％放出することが可能となる。
5.本発明によるタブレットからのメマンタインの放出（研究３）
実施例I.1に従って製造された製剤について、上記したようにして、pH1.2/pH7.5（酵素を使用せずに、２時間後に媒質を交換）で、試験する。２段階の遊離形態を図３に示す。
6.本発明による薬剤からのカフェインの放出（研究４）
実施例I.2に従って製造された製剤について、上記したようにして、pH1.2/pH7.4（酵素を使用せずに、２時間後に媒質を交換）で、試験する。得られた２段階の遊離形態を図４に示す。
図３は、I.1に従って製造されたメマンタイン（memantine）製剤の放出形態をグラフで示し、図４は、I.2に従って調製されたカフェイン製剤の溶剤カーブを示すものである。両方の場合で、溶解媒質には酵素を含んでいなかった。
模倣されたイン  ビボ（in vivo）の状態の範囲内では、各研究における溶解媒質の交換は、胃から腸への固体投与物の通過を表わすものである。
他の図のプロットからも示されることであるが、特に図２及び４のグラフからpHの変化によって溶解カーブがより急勾配になることが明らかに示され、このことは薬剤の放出が促進されたことを意味している。このことをヒトで使用した場合に置き換えると、長期間にわたる２段階の放出の重要性は、血液中の薬剤濃度が緩やかに上昇し、これにより望ましくない副作用を減少させることであると考えられる。図１〜４によって、約40〜50％の薬剤含量のみが胃で放出されるため、このことは胃の副作用に関しては特にいえることである。
上記に加えて、確実に緩やかに放出することによって、通常、服用または投与間隔が伸び、これによって患者の追従がかなり改善される。
7.薬剤の放出形態に関する不溶なカゼイン塩の直接的な影響
薬剤の放出形態に関する不溶なカゼイン塩の直接的な影響を示す、図５を生じる研究５は、前記したII.2の冒頭ですでに十分に討論されている。
したがって、最適に適用された放出形態を有する製剤は、生理学的に使用できる成分を本発明による２段階で長期間にわたって放出される組成物及び投与形態物中に導入することによって１回で製造できることは明らかである。
【図１】
0003560244.tif 000005
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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