(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（１）で示されるキトサン誘導体。
【化１】
0003574719.tif 000011
〔式中、Ｒ１はＣＯＣＨ２ＯＸ（Ｘはα，β，又はγシクロデキストリン骨格を示す）、又はＣＨ２ＣＨ２ＯＸ（Ｘはα，β，又はγシクロデキストリン骨格を示す）で示される置換基を示し、Ｒ２は水素原子又はＣＨ２ＣＯＯＨで示される置換基を示し、ａ，ｂは０を含む整数を示し、ｃは１以上の整数を示し、５＜ａ＋ｂ＋ｃ＜１００  であり、ｃ／（ａ＋ｂ＋ｃ）が０．０５以上である。また、ａ，ｂ，ｃが付された３種の構成単位はランダムに配列されたものであってもよい。〕
【請求項２】
次式（１）で示されるキトサン誘導体を含有することを特徴とする化粧料。
【化２】
0003574719.tif 000012
〔式中、Ｒ１はＣＯＣＨ２ＯＸ（Ｘはα，β，又はγシクロデキストリン骨格を示す）、又はＣＨ２ＣＨ２ＯＸ（Ｘはα，β，又はγシクロデキストリン骨格を示す）で示される置換基を示し、Ｒ２は水素原子又はＣＨ２ＣＯＯＨで示される置換基を示し、ａ，ｂは０を含む整数を示し、ｃは１以上の整数を示し、５＜ａ＋ｂ＋ｃ＜１００  であり、ｃ／（ａ＋ｂ＋ｃ）が０．０５以上である。また、ａ，ｂ，ｃが付された３種の構成単位はランダムに配列されたものであってもよい。〕
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なキトサン誘導体と、そのキトサン誘導体を含有する化粧料に関する。
【０００２】
【従来の技術】
周知のように、キトサンは、甲殻類から得られるキチンの脱アセチル化物であり、生体適合性が優れた分子量５０００〜１００００００  程度のバイオポリマーである。
【０００３】
キトサンは、生体適合性や生体親和性に加え、皮膚創傷治癒効果、抗菌効果、免疫賦活作用等の生理活性を有するため、各方面での応用が検討されている。
【０００４】
化粧品分野において、キトサンやキトサン誘導体は、皮膚や毛髪に対する親和性や保湿性が優れており、皮膚に対して安全性に問題がないことから、化粧品用保湿剤として実用化もされている（特開平２−１０７６０１号）。
【０００５】
一方、オリゴ糖の一種であるシクロデキストリンは、疎水性を有する低分子物質（ゲスト物質）と包接複合体を形成することにより、このゲスト物質の安定化や徐放性に寄与することが知られている。
【０００６】
シクロデキストリンやシクロデキストリン誘導体の包接能を利用して、香料の徐放化、皮膚及び粘膜刺激を抑制した化粧料（特公昭５９−１０３２３  号）、界面活性剤を利用しない香料含有ローション組成物（特公昭８−２７７３号）等の化粧品分野への応用が提案されてきている。
【０００７】
しかし、シクロデキストリンは生体膜成分のリン脂質やコレステロールを離脱することにより、生体膜の流動性や表面構造に影響を及ぼし、生体膜の膜透過性を促進させることが知られている（上釜兼人、Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  、３、ｐ２２  、１９９１）。
【０００８】
しかも、シクロデキストリンやシクロデキストリン誘導体の分子量は約１０００〜１５００程度であるため、皮膚角層間へ侵入し、皮膚保温や皮膚バリアに重要なセラミドやコレステロール等から成る角層細胞間脂質ラメラ構造膜のバリア能を低下させたり、ケラチノサイトの生体膜に障害を与えるおそれがあるため、皮膚安全性は十分であるとは言えない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、このような問題点を解決するためになされたもので、従来のシクロデキストリンに比べて包接性が優れ、角層間への侵入が起こらず、皮膚に対する親和性，安全性に優れ、より安全に且つ効率的に包接性に基づく機能を発現させる化粧料の開発を可能とすることを課題とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明はこのような課題を解決するために、皮膚安全性が優れた生体適合高分子であるキトサンにシクロデキストリン骨格を導入することに着目してなされたものである。
【００１１】
すなわち、本発明は、上記課題を解決するために、キトサン誘導体と、そのキトサン誘導体を含有する化粧料としてなされたもので、キトサン誘導体としての特徴は、次式（１）で示される構造を有することである。
【化３】
0003574719.tif 000002
〔式中、Ｒ１はＣＯＣＨ２ＯＸ（Ｘはα，β，又はγシクロデキストリン骨格を示す）、又はＣＨ２ＣＨ２ＯＸ（Ｘはα，β，又はγシクロデキストリン骨格を示す）で示される置換基を示し、Ｒ２は水素原子又はＣＨ２ＣＯＯＨで示される置換基を示し、ａ，ｂは０を含む整数を示し、ｃは１以上の整数を示し、５＜ａ＋ｂ＋ｃ＜１００  であり、ｃ／（ａ＋ｂ＋ｃ）が０．０５以上である。また、ａ，ｂ，ｃが付された３種の構成単位はランダムに配列されたものであってもよい。〕
【００１２】
また、本発明の化粧料は、このようなキトサン誘導体を含有させたものである。
【００１３】
このように、包接性が優れ、角層間への侵入が起こらず、皮膚に対する親和性，安全性に優れたキトサン誘導体を利用することによって、より安全に且つ効率的に包接性に基づく機能を発現させた化粧料の開発が可能となる。
【００１４】
また、キトサン誘導体は、皮膚等の生体に対して親和性，適合性の優れた高分子であるため、その高分子特性によるゲスト物質の徐放性等のレベル向上や生体に対する選択的作用も期待できる。
【００１５】
本発明のキトサン誘導体のシクロデキストリン基の置換度は、５％以上である。すなわち、シクロデキストリン骨格で置換された構成単位の全体に対する割合ｃ／（ａ＋ｂ＋ｃ）が０．０５以上であることを意味する。
【００１６】
この置換度は、特に１０％以上であることが好ましい。
【００１７】
分子量に関しても、特に限定されないが、５０００〜  ２００００００程度が好ましく、
７０００〜  １００００００程度がより好ましい。
【００１８】
本発明のキトサン誘導体の包接性や皮膚安全性を利用して、有効成分や香料等のゲスト物質を包接させた、より安全な化粧料に適用できるが、化粧料の剤型は特に限定されるものではない。
【００１９】
配合量に関しても、特に限定されないが、０．０１〜５．０  ％程度が好ましい。
【００２０】
疎水性を有する有効成分等を包接させる場合、その包接させるゲスト物質は特に限定されないが、香料、植物エキス、紫外線吸収剤、抗菌剤、抗炎症・アレルギー剤、或いは脂溶性ビタミン類等が好ましい。
【００２１】
これらのゲスト物質を包接させることにより、そのゲスト物質の皮膚や生体膜の透過性制御、可溶化、及び徐放化をより安全に行うことができる。
【００２２】
その他、本発明のキトサン誘導体を化粧料に含有させることにより、疎水性を有する刺激物やアレルゲン等に対するバリア能強化、異臭のマスキング効果も発揮させることができる。
【００２３】
また、抗菌性も有するため、防腐剤添加の軽減も可能となる。
【００２４】
【実施例】
以下、本発明の実施例について説明する。
【００２５】
実施例１
本実施例では、一実施例としてのキトサン誘導体の製造法を説明する。
【００２６】
１００ｇのβ−シクロデキストリンと９３ｇの水酸化ナトリウムを３７０ｍＬ  の蒸留水に溶解し、２７０ｍＬ  の１６．３％のモノクロロ酢酸の水溶液を滴下する。
【００２７】
反応混合物を５０℃で４時間攪拌し、氷水浴中で冷却しながら塩酸で中和する。
【００２８】
100mL のテトラクロロエチレンを加えて生じる不溶物を濾別し、濾過された水層に1000mLのメタノールを加え沈澱化を行う。得られる沈澱を濾過し、五酸化リン上、減圧下40℃で乾燥して、60g の２−カルボキシメチル−β−シクロデキストリンを得る。
【００２９】
4.02g の２−カルボキシメチル−β−シクロデキストリンと0.87g のキトサン酢酸塩（平均分子量：7300、脱アセチル化度：72％）の８mLの水溶液を０〜５℃で攪拌しながら、0.96g の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド水溶液1.5mL を滴下する。
【００３０】
同温度で４０時間攪拌し、反応液を分画分子量３５００のメンブランフィルターを用いて透析する。
【００３１】
減圧濃縮後、凍結乾燥して１．２３ｇの次式（２）で示すキトサン誘導体（酢酸塩，シクロデキストリンの置換度約２０％）を得た。
【００３２】
【化４】
0003574719.tif 000003
【００３３】
実施例２
本実施例では、他実施例のキトサン誘導体の製造法について説明する。
【００３４】
３３．５６  ｇのβ−シクロデキストリンを１００ｍＬ  のジメチルスルオキシドに溶解させる。反応容器を窒素ガスで置換し、３５０ｍｇ  の水素化リチウムを加え、溶液が透明になるまで攪拌する。
【００３５】
さらに、100mg のヨウ化リチウムと2.56 mL の臭化ビニルを加える。この溶液を55℃で一晩攪拌する。
【００３６】
その後、メタノールを加えて、残った水素化リチウムを分解させる。
【００３７】
反応溶液をアセトンに加え、シクロデキストリンの混合物（原料、１置換体、２置換体の混合物）を沈澱させ、濾過し、アセトンで沈澱物を洗う。
【００３８】
６ｇの上記シクロデキストリン混合物をダイヤイオン樹脂ＨＰ−２０のカラムに吸着させる。
【００３９】
水で溶出して原料を除き、２０％メタノール水溶液を流すと１置換体が流出される。
【００４０】
この溶液を濃縮し乾燥させることにより、1.89g ビニル化シクロデキストリンが得られた。
【００４１】
0.95g のビニル化シクロデキストリンを100 mLの20％メタノール水溶液に溶かす。
【００４２】
−１５℃でオゾンガスを完全に原料が消失するまで流す。
【００４３】
その後、０．９５ｇ  硫化メチルを加え、４時間室温で激しく攪拌し濃縮する。
【００４４】
０．２ｇの分子量１０万程度の市販キトサンを塩酸溶液に溶かし、上記反応溶液を加え、さらに０．２ｇの水素化シアノホウ素ナトリウムを加えて攪拌する。
【００４５】
さらに塩酸でｐＨを４に調整し、３日間室温で攪拌する。
【００４６】
分画分子量１００００  の限外濾過で未反応物と還元剤を除去する。
【００４７】
残留液を濃縮乾固させることにより、１．２３ｇ  の次式（３）に示すキトサン誘導体（塩酸塩，シクロデキストリンの置換度約２５％）を得た。
【００４８】
【化５】
0003574719.tif 000004
【００４９】
得られたキトサン誘導体について、図１に１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、図２に１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルをそれぞれ示す。
【００５０】
図１において、Ｈ−１（ＣＤ）はシクロデキストリンのピークを示し、Ｈ−１（キトサン）はキトサンのピークを示す。
【００５１】
また図２において、Ｃ−１（ＣＤ）はシクロデキストリンのピークを示し、Ｃ−１（キトサン）はキトサンのピークを示す。
【００５２】
実施例３
本実施例では、他実施例のキトサン誘導体の製造法について説明する。
【００５３】
３３．５６  ｇのβ−シクロデキストリンを１００ｍＬ  のジメチルスルオキシドに溶解させる。反応容器を窒素ガスで置換し、３５０ｍｇ  の水素化リチウムを加え、溶液が透明になるまで攪拌する。
【００５４】
さらに、100mg のヨウ化リチウムと2.56 mL の臭化ビニルを加える。この溶液を55℃で一晩攪拌する。
【００５５】
その後、メタノールを加えて、残った水素化リチウムを分解させる。
【００５６】
反応溶液をアセトンに加え、シクロデキストリンの混合物（原料、１置換体、２置換体の混合物）を沈澱させ、濾過し、アセトンで沈澱物を洗う。
【００５７】
６ｇの上記シクロデキストリン混合物をダイヤイオン樹脂ＨＰ−２０のカラムに吸着させる。
【００５８】
水で溶出して原料を除き、２０％メタノール水溶液を流すと１置換体が流出される。
【００５９】
この溶液を濃縮し乾燥させることにより、1.89g ビニル化シクロデキストリンが得られた。
【００６０】
0.95g のビニル化シクロデキストリンを100 mLの20％メタノール水溶液に溶かす。
【００６１】
−１５℃でオゾンガスを完全に原料が消失するまで流す。
【００６２】
その後、０．９５ｇ  硫化メチルを加え、４時間室温で激しく攪拌し濃縮する。
【００６３】
０．２ｇの分子量１５万程度のカルボキシメチルキトサンを希乳酸溶液に溶かし、上記反応溶液を加え、さらに０．２ｇの水素化シアノホウ素ナトリウムを加えて攪拌する。
【００６４】
さらに塩酸でｐＨを４に調整し、３日間室温で攪拌する。
【００６５】
分画分子量１００００  の限外濾過で未反応物と還元剤を除去する。
【００６６】
残留液を濃縮乾固させることにより、１．２３ｇ  の次式（４）に示すキトサン誘導体（乳酸塩，シクロデキストリンの置換度約２５％）を得た。
【００６７】
【化６】
0003574719.tif 000005
【００６８】
実施例４
本実施例は、実施例１で得られたキトサン誘導体の包接性を考察したものである。
【００６９】
実施例１で得られたキトサン誘導体の包接性のレベルを、６−（ｐ−トルイジノ）−２−ナフタレンスルホン酸（ＴＮＳ）をゲスト化合物として蛍光スペクトルを測定することにより求める。
【００７０】
図３にその蛍光スペクトルを示す。
【００７１】
図３において、ＴＮＳは蛍光色素ＴＮＳのスペクトルを示し、＋β−ＣＤはβ−シクロデキストリンのスペクトルを示し、＋β−ＣＤ  ＋キトサンは、β−シクロデキストリンとキトサンの混合物のスペクトルを示し、＋β−ＣＤ−キトサンは、実施例１のキトサン誘導体のスペクトルを示す。
【００７２】
蛍光色素ＴＮＳは、ｐＨ３．５  リン酸緩衝液中では、ほとんど蛍光を示さないが、β−シクロデキストリンと包接複合体を形成すると、極大波長４７２ｎｍ  の蛍光が観察される。
【００７３】
図３に示すように、実施例１のキトサン誘導体を共存させると、β−シクロデキストリンやβ−シクロデキストリンとキトサンの混合物の場合と比較して蛍光強度が著しく増大した。
【００７４】
このことより、本実施例のキトサン誘導体は、従来のシクロデキストリンに比べて包接能が優れていることが分かる。
【００７５】
実施例５
本実施例は、疎水性を有する物質の角層透過性に及ぼす影響を考察したものである。
【００７６】
１％ブチルパラベン（疎水性を有する物質）を含む３０％イソプロパノール水溶液に、実施例１で得られた本発明のキトサン誘導体を１．０  、及び５．０  ％になるように加えたものをドナー溶液として、拡散セルを用いた透過試験を行う。
【００７７】
バリア機能の低下した角層モデルとして、１０％ラウリル硫酸ナトリウムとクロロホルム：メタノール（２：１）溶液で処理したヘビ皮（清水実験材料（株）製、アオダイショウのヘビ皮）を用いる。
【００７８】
レセプター溶液は、３０％イソプロパノール水溶液とする。
【００７９】
３７℃、４時間後レセプター溶液を回収し、２７０ｎｍ  の吸光度から透過されたブチルパラベン量を求めた。
【００８０】
表１に、ブチルパラベンの相対透過量を示す。表１において、＊はｐ＜０．０５、すなわち５％の危険率で有意差があることを意味する。
【００８１】
【表１】
0003574719.tif 000006
【００８２】
表１からも明らかなように、本発明のキトサン誘導体の共存により透過量が１０．３〜３１．７％減少され、ブチルパラベンの高い透過性を抑制させていることが分かる。
【００８３】
このことより、本発明のキトサン誘導体は、角層バリア機能が低下した皮膚において、角層透過性の高い疎水性物質に対するバリア機能の向上並びにゲスト物質の徐放性の向上に有効であることが示された。
【００８４】
実施例６
本実施例は、疾患肌患者に対する安全性評価を考察したものである。
【００８５】
疾患肌患者２０人の背部に、各サンプルをのせたフィンチャンバー（大正製薬（株）製）を４８時間クローズパッチする。
【００８６】
フィンチャンバー除去１時間後、２４時間後に皮膚刺激を判定する。
【００８７】
陰性＝０、弱陽性＝０．５  、陽性＝１、強陽性＝２のスコアとする。
【００８８】
【表２】
0003574719.tif 000007
【００８９】
刺激指数は、フィンチャンバー除去後１時間及び２４時間後のスコアのうち、反応の強い方の値の平均に１００  を乗じた値である。
【００９０】
陽性率は、皮膚刺激値が１以上のスコアを示した被験者の比率である。
【００９１】
その結果を表２に示す。表２において、ＣＤはシクロデキストリンを示す。
【００９２】
表２に示すように、化粧品用植物エキス包接β−シクロデキストリンは、０．１  ％と低濃度でも刺激性が認められるが、上記実施例１のキトサン誘導体（分子量１０００００以上）には、刺激性が全く認められないことが明らかである。
【００９３】
実施例７
本実施例は、上記実施例１のキトサン誘導体を含有した化粧料の一例としての香料徐放型スキンケア乳液の実施例である。
【００９４】
0003574719.tif 000008
【００９５】
水相部、及び油相部を８０℃に加熱してから、油相部を水相部に加え、予備乳化後、ホモミキサーで均一に乳化し、脱泡後、冷却する。
【００９６】
本実施例の乳液は、香料の徐放性に優れ、皮膚に対する安全性も優れている。
【００９７】
また安定性，使用感も良好であった。
【００９８】
実施例８
本実施例は、キトサン誘導体を含有した化粧料の一例としての抗老化用スキンケアクリームの実施例である。
【００９９】
0003574719.tif 000009
【０１００】
水相部、及び油相部を８０℃で加熱してから、油相部を水相部に加え、予備乳化後、ホモミキサーで均一に乳化し、脱泡後、冷却する。
【０１０１】
本実施例のクリームは、有効成分である抗酸化剤・天然ビタミンＥの徐放性が優れ、皮膚に対する安全性も優れている。
【０１０２】
また安定性，使用感も良好である。
【０１０３】
実施例９
本実施例は、キトサン誘導体を含有した化粧料の一例としてのにきび用ローションの実施例である。
【０１０４】
0003574719.tif 000010
【０１０５】
上記原料を、室温下で溶解させ、濾過する。本実施例のローションは、有効成分である抗菌剤・ヒノキチオールの徐放性が優れ、皮膚に対する安全性も優れている。
【０１０６】
また安定性，使用感も良好である。
【０１０７】
【発明の効果】
叙上のように、本発明のキトサン誘導体は、皮膚に対して安全性，親和性の優れたキトサンに包接能を有するシクロデキストリン骨格を結合させたものであるため、従来の包接性物質であるシクロデキストリンに比べて包接能が優れ、また分子量が５０００〜１００００００  と高いため、角層間に侵入せず皮膚に対する安全性，親和性も優れている。
【０１０８】
また、生体適合性，生体親和性も優れている。
【０１０９】
さらに、本発明のキトサン誘導体の優れた包接性と皮膚安全性を利用することにより、疎水性を有する有効成分の角層透過制御、疎水性を有する刺激物等に対するバリア能強化、香料の徐放化，安全化、悪臭のマスキング効果、及び疎水性を有する物質の可溶化等の機能を保持させた化粧料の開発が可能となる効果がある。
【０１１０】
さらに、天然ポリマーキトサンを原料物質としているので生分解性にも優れ、環境に優しいという利点がある。
【図面の簡単な説明】
【図１】一実施例としてのキトサン誘導体の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル。
【図２】一実施例としてのキトサン誘導体の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル。
【図３】一実施例としてのキトサン誘導体の蛍光スペクトル。
【図１】
0003574719.tif 000013
【図２】
0003574719.tif 000014
【図３】
0003574719.tif 000015