(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
0003597862.tif 000025
｛式中、
ｒは０又は１の整数を示す；
Ｚは酸素又はイオウを示す；
Ｗは−COW1又はテトラゾリルを示す；
W1はヒドロキシ、（C1−C4）−アルコキシ又はベンジルオキシを示す；
Ａは
0003597862.tif 000026
を示す；
Ｂは−NRb−（CH2）ｍ−CO−（式中ｍは１又は２の整数を示す。）を示し、Ra及びRbは相互に無関係に水素、ヒドロキシ、（C1−C18）−アルキル、（C6−C14）−アリール、（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルキル、（C1−C28）−アルコキシ、（C6−C14）−アリールオキシ又は（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルコキシを示す；
Ｒは水素又は（C1−C6）−アルキルを示す；
R1は−NH−Ｘ又は−Ｃ（＝NX）−NH2を示す；
Ｘは水素、（C1−C6）−アルコキシカルボニル、（C1−C6）−アルキルカルボニル、（C1−C18）−アルキルカルボニルオキシ−（C1−C6）−アルコキシカルボニル、（C6−C14）−アリール−（C1−C6）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ又は式II
0003597862.tif 000027
（式中R'及びＲ″は相互に無関係に水素、（C1−C6）−アルコキシカルボニル、（C1−C6）−アルキルカルボニル、（C1−C18）−アルキルカルボニルオキシ−（C1−C6）−アルコキシカルボニル、（C6−C14）−アリール−（C1−C6）−アルコキシカルボニル又はヒドロキシを示す。）
で表わされる残基を示す；
R2は水素又はフェニルを示し、その際このフエニルは非配置であるか又はヒドロキシ、アミノ、（C1−C4）−アルコキシ及びハロゲンより成る群から選ばれた同一又は異なる基によって１回又は多数回置換されていてよく；
R3は水素又は−CO−NH−R4を示し、この際−NH−R4はα−アミノ酸の残基、そのω−アミノ−（C2−C8）−アルキルアミド又はその（C1−C8）−アルキル−又はベンジルエステルを示すか、又は
R4はアミノ酸側鎖によって及び−SO2−OH、−SO2−NHR9、テトラゾリルより成る群から選ばれた残基によって置換されているメチルを示す；
R9は水素、アミノカルボニル、（C1−C18）−アルキルアミノカルボニル、（C3−C8）−シクロアルキルアミノカルボニル、（C1−C18）−アルキル又は（C3−C8）−シクロアルキルを示す。｝
で表わされる尿素誘導体又はその生理学的に相容な塩。
【請求項２】
一般式Ｉに於て、
ｒが１の数を示す；
Ｗが−COW1を示す；
W1がヒドロキシ、（C1−C4）−アルコキシ又はベンジルオキシを示す；
Ａが
0003597862.tif 000028
を示す；
Ｂが−NRb−（CH2）ｍ−CO−（式中ｍは１又は２の数を示す。）を示す；
Ｒが水素を示す；
Ｘが水素、（C1−C6）−アルコキシカルボニル、（C1−C6）−アルキルカルボニル、（C1−C18）−アルキルカルボニルオキシ−（C1−C6）−アルコキシカルボニル、（C6−C14）−アリール−（C1−C6）−アルコキシカルボニル又は式II
0003597862.tif 000029
で表わされる残基を示し、この際R'及びＲ″は相互に無関係に水素、（C1−C6）−アルキルカルボニル、（C1−C6）−アルコキシカルボニル、（C1−C18）−アルキルカルボニルオキシ−（C1−C6）−アルコキシカルボニル又は（C6−C14）−アリール−（C1−C6）−アルコキシカルボニルを示す；
R2が水素を示す；
R3が−CO−NH−R4を示し、この際−NH−R4はα−アミノ酸の残基、そのω−アミノ−（C2−C8）−アルキルアミド又はその（C1−C8）−アルキル−又はベンジルエステルを示すか
R4がアミノ酸側鎖によって及び−SO2−OH、−SO2−NHR9、テトラゾリルより成る群から選ばれた残基によって置換されているメチルを示す、
請求の範囲１記載の尿素誘導体。
【請求項３】
R3が−CO−NH−R4を示し、この際−NH−R4はα−アミノ酸バリン、リジン、フエニルアラニン、フエニルグリシン又は４−クロロフエニルグリシンの残基、そのω−アミノ−（C2−C8）−アルキルアミド又はその（C1−C8）−アルキル−又はベンジルエステルを示す、請求の範囲２記載の尿素誘導体。
【請求項４】
α−アミノ酸の（C1−C8）−アルキルエステルが、メチル−、エチル−、イソプロピル−、イソブチル−又はt.−ブチルエステルである、請求の範囲３記載の尿素誘導体。
【請求項５】
一般式III
0003597862.tif 000030
で表わされる化合物を一般式IV
0003597862.tif 000031
で表わされる化合物とフラグメント縮合し、この際基A,B,W,Z,R,R1,R2及びR3並びにｒは請求の範囲１ないし４のいずれかに記載した意味を有することを特徴とする、請求の範囲１ないし４のいずれかに記載の一般式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項６】
請求の範囲１ないし４のいずれかに記載の一般式Ｉの化合物又はその生理学的に相容な塩１種又はそれ以上と薬学的に容認される賦形剤及び添加物質及び場合により更に他の薬理学的に有効な物質１種又はそれ以上を一緒に含有することを特徴とする、血小板凝集阻害用薬学的調製物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、置換された尿素及びチオ尿素、その製造方法及びこれを薬剤として、特に血小板凝集の薬剤として使用する方法に関する。
ヨーロッパ特許出願公開第449079号公報及びヨーロッパ特許出願公開第530505号公報中に血小板凝集阻害作用を有するヒダントイン誘導体が記載されている。構造上関連する尿素誘導体は、WO−A9213552及びヨーロッパ特許出願公開第512831号公報に記載されている。他の研究では、本発明の化合物が血小板凝集の著しい阻害物質であることも示されている。
本発明の対象は、一般式Ｉ
0003597862.tif 000002
ｒは０ないし３の整数を示す；
Ｚは酸素又はイオウを示す；
Ｗは−COW1、テトラゾリル、−SO2−OH又は−SO2−NHR9を示す；
W1はヒドロキシ、（C1−C28）−アルコキシ、（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルコキシ−これはアリール残基が置換されていてもよい−、場合により置換された（C6−C14）−アリールオキシ、アミノ又はモノ−又はジ−（（C1−C18）−アルキル）−アミノを示す；
Ａは−（CH2）ｋ−NRa−（式中ｋは１ないし４の整数を示す。）又は
0003597862.tif 000003
（式中ｎとｐは相互に無関係に０ないし４の整数を示す。）を示す；
Ｂは−NRb−（CH2）ｍ−CO−（式中ｍは１ないし４の整数を示す。）、又は−NRb−CHRs−CO−（式中Rsはアミノ酸側鎖を示す。）又は
0003597862.tif 000004
（式中ｎは０ないし４の整数を示す。）又は
0003597862.tif 000005
（式中ｓ及びｔは相互に無関係に０ないし５の整数を示すことができるが、ｓ及びｔの合計は２と５の間の数でなければならない。）を示し、この際Ｒが水素を示す場合、ｒは１の数を示し、Ａは−（CH2）ｋ−NRa−（式中ｋは２ないし４の整数を示す。）又は
0003597862.tif 000006
（式中ｐは０以外の数である。）を示す、但し同時にＢは−NRb−（CH2）ｍ−CO−（式中ｍは１又は２の数を示す。）を示すことができない；
Ra及びRbは相互に無関係に水素、ヒドロキシ、（C1−C18）−アルキル、（C6−C14）−アリール、（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルキル、ヒドロキシカルボニル−（C1−C6）−アルキル、（C1−C6）−アルコキシ−カルボニル−（C1−C6）−アルキル、（C6−C14）−アリールオキシカルボニル−（C1−C6）−アルキル、（C6−C14）−アリール−（C1−C6）−アルコキシカルボニル−（C1−C6）−アルキル、（C1−C28）−アルコキシ、（C6−C14）−アリールオキシ、（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルコキシ、（C1−C6）−アルキルカルボニルオキシ、（C1−C6）−アルコキシ−カルボニルオキシ、（C6−C14）−アリールオキシカルボニルオキシ又は（C6−C14）−アリール−（C1−C6）−アルコキシカルボニルオキシ−アリール残基は置換されていてもよい−を示す；
Ｒは水素又は（C1−C6）−アルキルを示す；
R1は−NH−Ｘ又は−Ｃ（＝NX）−NH2を示す；
Ｘは水素、（C1−C6）−アルキル、（C1−C6）−アルキルカルボニル、（C1−C6）−アルコキシカルボニル、（C1−C18）−アルキルカルボニルオキシ−（C1−C6）−アルコキシカルボニル、場合により置換された（C6−C14）−アリールカルボニル、場合により置換された（C6−C14）−アリールオキシカルボニル、（C6−C14）−アリール−（C1−C6）−アルコキシカルボニル−これはアリール残基が置換されていてもよい−、シアノ、ヒドロキシ、（C1−C6）−アルコキシ又はアミノ又は式II
R'−NH−Ｃ（＝Ｎ−R"）−                  （II）
（式中R'及びR"は相互に無関係に水素、（C1−C6）−アルキル、トリフルオロ−（C1−C6）−アルキル、（C1−C6）−アルコキシカルボニル、（C1−C6）−アルキルカルボニル、場合により置換された（C6−C14）−アリールカルボニル、（C1−C18）−アルキルカルボニルオキシ−（C1−C6）−アルコキシカルボニル、場合により置換された（C6−C14）−アリールオキシカルボニル、（C6−C14）−アリール−（C1−C6）−アルコキシカルボニル−これはアリール残基が置換されていてもよい−、シアノ、ヒドロキシ、（C1−C6）−アルコキシ又はアミノを示す。）
の残基を示す；
R2は水素、（C1−C4）−アルキル、（C2−C6）−アルキニル、フエニル又は単−又は二環状ないし８−員成までのヘテロ環状環−これは芳香族であってもよいか又は一部水素化又は完全に水素化されていてよい、窒素、酸素及びイオウより成る群から選ばれた同一又は異なるヘテロ原子1,2又は３個を含有することができる−を示し、その際（C1−C4）−アルキル及びフエニルは非置換であるか又はヒドロキシ、アミノ、（C1−C4）−アルコキシ、イミダゾリル、インドリル、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、フエニル又はハロゲンより成る群から選ばれた同一又は異なる基によって１回又は多数回置換されていてよく、そしてヘテロ環状環は非置換であるか又は（C1−C18）−アルキル、フエニル、フエニル−（C1−C4）−アルキル、（C1−C18）−アルコキシ、フエニル−（C1−C4）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル又はオキソより成る群から選ばれた同一又は異なる基によって１回又は多数回置換されていてよいか又は窒素ヘテロ環の場合Ｎ−オキシドとして存在することができる；
R3は水素、−COOR4、−CO−Ｎ（CH3）R4又は−CO−NH−R4を示す；
R4は水素又は（C1−C28）−アルキルを示し、これは場合によりヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−又はジ−（（C1−C18）−アルキル）−アミノカルボニル、アミノ−（C2−C18）−アルキルアミノカルボニル、アミノ−（C1−C3）−アルキルフエニル−（C1−C3）−アルキルアミノカルボニル、（C1−C18）−アルキルカルボニルアミノ−（C1−C3）−アルキルフエニル−（C1−C3）−アルキルアミノカルボニル、（C1−C18）−アルキルカルボニルアミノ−（C2−C18）−アルキルアミノカルボニル、（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルコキシカルボニル−これはアリール残基が置換されていてもよい−、アミノ、メルカプト、（C1−C18）−アルコキシ、（C1−C18）−アルコキシカルボニル、場合により置換された（C3−C8）−シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオルメチルより成る群から選ばれた同一又は異なる基又は基R5によって１−又は多数回置換されていてよく、この際R5は場合により置換された（C6−C14）−アリール、アリール残基が場合により置換された（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルキル、単−又は二環状５−〜12−員成ヘテロ環状環−芳香族であってもよいか又は一部水素化又は完全に水素化されていてよい、窒素、酸素及びイオウより成る群から選ばれた同一又は異なるヘテロ原子1,2又は３個を含有することができる−、基R6又は基R6CO−を示し、この際アリール−及びこれとは無関係にヘテロ環状−残基は、（C1−C18）−アルキル、（C1−C18）−アルコキシ、フエニル−（C1−C4）−アルコキシ、フエニル、フエニル−（C1−C4）−アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルより成る群から選ばれた同一又は異なる残基によって１−又は多数回置換されていてよい、そしてヘテロ環残基はオキソによって１回又は多数回置換されていてもよいか又は窒素ヘテロ環の場合Ｎ−オキシドとして存在することができる；
R6は−NR7R8、−OR7、SR7、−SO2OH、−SO2NHR9、テトラゾリル、アミノ酸側鎖、天然又は非天然アミノ酸−、イミノ酸−、場合によりＮ−（C1−C8）−アルキル化された又はＮ−（（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルキル化された）アザアミノ酸−又はジペプチド−残基−この場合アリール残基が置換されていてもよく、さらに（又は）ペプチド結合を還元して−NH−CH2−にすることができる−、並びにそのエステル及びアミド−この際遊離官能基は場合により水素又はヒドロキシメチルによって置換されてよいか又はペプチド化学に於て通常の保護基によって保護されていてよい；
R7は水素、（C1−C18）−アルキル、（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルキル、（C1−C18）−アルキルカルボニル、（C1−C18）−アルコキシカルボニル、（C6−C14）−アリールカルボニル、（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルキルカルボニル又は（C6−C14）−アリール−（C1−C18）−アルコキシカルボニル−この際アルキル基は場合によりアミノ基によって置換されていてよいか及び（又は）アリール残基は（C1−C8）−アルキル、（C1−C8）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びトリフルオロメチルより成る群から選ばれた同一又は異なる残基によって１−又は多数回、好ましくは１回置換されていてよい−、天然又は非天然アミノ酸−、イミノ酸−、場合によりＮ−（C1−C8）−アルキル化された又はＮ−（（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルキル化された）アザアミノ酸又はジペプチド−残基−これはアリール残基が置換されていてもよく及び（又は）ペプチド結合を還元して−NH−CH2にすることができる−を示す；
R8は水素、（C1−C18）−アルキル、場合により置換された（C6−C14）−アリール又は（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルキル−これはアリール残基が置換されていてもよい−を示す；
R9は水素、アミノカルボニル、（C1−C18）−アルキルアミノカルボニル、（C3−C8）−シクロアルキルアミノカルボニル、（C1−C18）−アルキル又は（C3−C8）−シクロアルキルを示す。｝
の尿素誘導体又はその生理学的に相容な塩。
シクロアルキル基は、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルであり、しかしこれらはたとえば（C1−C4）−アルキルによって置換されていてよい。置換されたシクロアルキル基の例は、４−メチルシクロヘキシル及び2,3−ジメチルシクロペンチルである。
アルキル基は、直鎖状又は分枝状であってよい。このことは、この基が置換基を有するか又は置換基として他の基を有する場合も適用される。適するC1−C28−アルキル基の例は次の通りである：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、ノナデシル、アイコシル、ドコシル、トリコシル、ペンタコシル、ヘキサコシル、ヘプタコシル、３−メチルペンチル、2,3,5−トリメチルヘキシル、ｓ−ブチル、t.−ブチル、t.−ペンチル。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルである。
（C2−C6）−アルキニル基は直鎖状または分枝状であんてよい。たとえばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、１−ヘキシニル、５−ヘキシニル又は3,3  ジメチル−１−ブチニルである。
（C6−C14）−アリール基は、たとえばフエニル、ナフチル、ビフエニル又はフルオレニルであり、この際フエニル及びナフチルであるのが好ましい。同じことが、アラルキル又はアリールカルボニルの様な残基に対しても適用される。アラルキル基、特にベンジル並びに１−及び２−ナフチルメチルであり、これらは置換されていてもよい。置換されたアラルキル基は、たとえばハロベンジル又は（C1−C4）−アルコキシベンジルである。
フエニルが２回置換されている場合、置換基は1,2−、1,3−又は1,4−位で相互に存在することができる。1,3−及び1,4−位が好ましい。
単−又は二環状５−〜12員成ヘテロ環状環及び５〜８員成ヘテロ環状環は、たとえばピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキザゾリル、イソオキザゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル又はこれらの残基のベンゾ融合された又はシクロペンタン−，シクロヘキサ−又はシクロヘプタ−融合誘導体である。
これらのヘテロ環は、芳香族であってもよいかあるいは一部又は完全に飽和されていてよく、そして非置換であるか又は（C1−C18）−アルキル、フエニル、フエニル−（C1−C4）−アルキル、（C1−C18）−アルコキシ、フエニル−（C1−C4）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル又はオキソより成る群から選ばれた同一又は異なる置換基によって１回置換されてよい。その置換基は、１個又はそれ以上の窒素原子及び（又は）１個又はそれ以上の炭素原子に存在することができる。窒素原子の好ましい置換基は（C1−C7）−アルキル、たとえばメチル又はエチル、フエニル又はフエニル−（C1−C4）−アルキル、たとえばベンジル、炭素原子の好ましい置換基は（C1−C4）−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（C1−C4）−アルコキシ、たとえばメトキシ、フエニル−（C1−C4）−アルコキシ、たとえばベンジルオキシ又はオキソである。窒素ヘテロ環はＮ−オキシドとしても存在することができる。
この様な残基は、たとえば２−又は３−ピロリル、フエニル−ピロリル、たとえば４−又は５−フエニル−２−ピロリル、２−フリル、２−チエニル、４−イミダゾリル、メチル−イミダゾリル、たとえば１−メチル−２−、４−又は５−イミダゾリル、1,3−チアゾール−２−イル、２−、３−又は４−ピリジル、２−、３−又は４−ピリジル−Ｎ−オキシド、２−ピラジニル、２−、４−又は５−ピリミジニル、２−、３−又は５−インドリル、置換された２−インドリル、たとえば１−メチル、５−メチル−、５−メトキシ−、５−ベンジルオキシ−、５−クロル−又は4,5−ジメチル−２−イントリル、１−ベンジル−２−又は３−インドリル、4,5,6,7−テトラヒドロ−２−インドリル、シクロヘプタ〔ｂ〕−５−ピロリル、２−、３−又は４−キノリル、１−、３−又は４−イソキノリル、１−オキソ−１、２−ジヒドロ−３−イソキノリル、２−キノキサリニル、２−ベンゾフラニル、２−ベンゾチエニル、２−ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルである。一部水素化された又は完全に水素化されたヘテロ環状環は、たとえばジヒドロピリジニル、ピロリジニル、たとえば２−、３−又は４−（Ｎ−メチルピロリジニル）、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、ベンゾジオキソラニルである。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にフッ素又は塩素を示す。
天然及び非天然アミノ酸は、キラルである場合Ｄ−又はＬ−型で存在することができる。α−アミノ酸が好ましい。たとえば次のものが挙げられる（ホウベン−ヴェイル（Houben−Weyl）、Methoden der organishen Chemie、第XV/1及び２、シュッツットガルト、1974参照）：
Aad、Abu  γAbu、ABz、2ABz、εAca、Ach、Acp、Adpd、Ahb、Aib、βAib、Ala、βAla、ΔAla、Alg、All、Ama、Amt、Ape、Apm、Apr、Arg、Asn、Asp、Asu、Aze、Azi、Bai、Bph、Can、Cit、Cys、（Cys）２、Cyta、Daad、Dab、Dadd、Dap、Dapm、Dasu、Djen、Dpa、Dtc、Fel、Gln、Glu、Gly、Guv、hAla、hArg、hCys、hGln、hGlu、His、hIle、hLeu、hLys、hMet、hPhe、hPro、hSer、hThr、hTrp、hTyr、Hyl、Hyp、3Hyp、Ile、Ise、Iva、Kyn、Lant、Lcn、Leu、Lsg、Lys、βLys、ΔLys、Met、Mim、Min、nArg、Nle、Nva、Oly、Orn、Pan、Pec、Pen、Phe、Phg、Pic、Pro、ΔPro、Pse、Pya、Pyr、Pza、Qin、Ros、Sar、Sec、Sem、Ser、Thi、βThi、Thr、Thy、Thx、Tia、Tle、Tly、Trp、Trta、Tyr、Val、Tbg、Npg、Chg、Cha、Thia、2,2−ジフエニルアミノ酢酸、２−（ｐ−トリル）−２−フエニルアミノ酢酸、２−（ｐ−クロルフエニル）アミノ酢酸。
アミノ酸側鎖とは、天然又は非天然アミノ酸の側鎖を意味する。アザアミノ酸は、天然又は非天然アミノ酸であり、この際中央成分
0003597862.tif 000007
イミノ酸の残基として、特に次の群から選ばれるヘテロ環の残基が挙げられる：
ピロリジン−２−カルボン酸；ピペリジン−２−カルボン酸；テトラ−ヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；デカヒドロキノリン−２−カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸;2−アザ−ビシクロ−〔2.2.2〕オクタン−３−カルボン酸;2−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−３−カルボン酸;2−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン−３−カルボン酸;2−アザスピロ〔4.4〕ノナン−３−カルボン酸;2−アザスピロ〔4.5〕デカン−３−カルボン酸；スピロ（ビシクロ〔2.2.1〕−ヘプタン）−2,3−ピロリジン−５−カルボン酸；スピロ（ビシクロ〔2.2.2〕オクタン）−2,3−ピロリジン−５−カルボン酸;2−アザトリシクロ〔4.3.0.16.9〕−デカン−３−カルボン酸；デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸；デカヒドロシクロオクタ〔ｃ〕ピロール−２−カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール−２−カルボン酸；オクタヒドロ−イソインドール−１−カルボン酸;2,3,3a,4,6a−ヘキサ−ヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸;2,3,3a,4,5,7a−ヘキサヒドロインドール−２−カルボン酸；テトラヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸；イソオキサゾリジン−３−カルボン酸；ピラゾリジン−３−カルボン酸；ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸；これらすべては場合により置換されていてよい（次式参照）：
0003597862.tif 000008
0003597862.tif 000009
上記残基に基づくヘテロ環は、たとえば米国特許第4344949号、第4,374,847号及び第4,350,704号明細書；ヨーロッパ特許出願公開第29,488号、第31,741号、第46,953号、第49,605号、第49,658号、第50,800号、第51,020号、第52,870号、第79,022号、第84,164号、第89,637号、第90,341号、第90,362号、第105,102号、第109,020号、第111,873号、第271,865号及び第344,682号公報から公知である。
ジペプチドは、成分として天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸及びアザアミノ酸を含有することができる。更に、天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸、アザアミノ酸及びジペプチドは、エステル又はアミドとして、たとえばメチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ベンジルエステル、エチルアミド、セミカルバジド又はω−アミノ−（C2−C8）−アルキルアミドとしても存在することができる。
アミノ酸、イミノ酸及びジペプチドの官能基を保護することができる。適する保護基、たとえばウレタン保護基、カルボキシル保護基及び側鎖保護基は、Hubbuch,Kontakte（メルク）1979,No.3、第14〜23頁、及びBuellesbach,Kontakte（メルク）1980,No.1、第23〜35頁に記載されている。特に次のものが挙げられる:Aloc、Pyoc、Fmoc、Toboc、Ｚ、Boc、Ddz、Bpoc、Adoc、Msc、Moc、Ｚ（NO2）、Ｚ（Haln）、Bobz、Iboc、Adpoc、Mboc、Acm、t.−ブチル、OBzl、ONbzl、OMbzl、Bzl、Mob、Pic、Trt.
一般式Ｉの化合物の生理学的に相容な塩は、特に薬学的に使用可能な又は非毒性塩である。
この様な塩は、たとえば酸性基、たとえばカルボキシを含有する一般式Ｉの化合物から、アルカリ金属又はアルカリ土類金属、たとえばNa、Ｋ、Mg及びCaによって、並びに生理学的に相容な有機アミン、たとえばトリエチルアミン；エタノールアミン又はトリス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミンによって形成される。
塩基性基、たとえばアミノ基、アミジノ基又はグアニジノ基を含有する一般式Ｉの化合物は、無機酸、たとえば塩酸、硫酸又はリン酸によって及び有機カルボン−又はスルリン酸、たとえば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルオールスルホン酸によって塩が形成される。
本発明による一般式Ｉの化合物は、光学的に活性な炭素原子を含有し、それ故に純粋な対掌体の形で又は対掌体混合物の形で存在することができる。純粋な対掌体及び対掌体混合物並びにジアステレオマー及びジアステレオマー混合物は、本発明の対象である。
更に本発明による一般式Ｉの化合物は、可動的な水素原子を有することができるので、種々の互変異性体の形で存在することができる。この互変異性体も本発明の対象である。
一般式Ｉに於て、
ｒは１の数を示す；
Ｗは−COW1を示す；
W1はヒドロキシ、（C1−C4）−アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ、２−プロビルオキシ又はベンジルオキシを示す；
Ａは−（CH2）ｋ−NRa−（式中ｋは１又は２の数を示す。又は
0003597862.tif 000010
（式中ｎは０又は１の数、Ｐは０を示す）を示す；
Ｂは−NRb−（CH2）ｍ−CO−（式中ｍは１又は２の数を示す。）、又は−NRb−CHRs−CO−（式中Rsはアミノ酸アラニン、バリン、フエニルアラニン、チロシン、ロイシン、イソロイシン、トリプトフアン、ヒスチジン、アスパラギン、グルタミン又はフエニルグリシンの側鎖を示す。）又は
0003597862.tif 000011
（式中ｎは０又は１数を示す。）又は
0003597862.tif 000012
（式中ｓ及びｔは相互に無関係に０ないし４の整数を示すことができるが、ｓ及びｔの合計は２の数又は４数を示さなければならない）を示すが、その際Ａが−（CH2）ｋ−NRa（式中ｋは２数を示す。）である場合、同時にＢは−NRb−（CH2）ｍ−CO−を示すことができない；
Ｒは水素を示す；
Ｘは水素、（C1−C6）−アルコキシカルボニル、（C1−C6）−アルコキシカルボニル、（C1−C18）−アルキルカルボニルオキシ−（C1−C6）−アルコキシカルボニル、（C6−C14）−アリール−（C1−C6）−アルコキシカルボニル又は式
0003597862.tif 000013
の残基を示し、この際R'及びR"は相互に無関係に水素、トリフルオロエチル、（C1−C6）−アルキルカルボニル、（C1−C6）−アルコキシカルボニル、（C1−C18）−アルキルカルボニルオキシ−（C1−C6）−アルコキシカルボニル又は（C6−C14）−アリール−（C1−C6）−アルコキシカルボニルを示す；
R2は水素を示す；
R3は−CO−NH−R4を示し、この際−NH−R4はα−アミノ酸の残基、そのω−アミノ−（C2−C8）−アルキルアミド又はその（C1−C8）−アルキル−又はベンジルエステルを示す又は
R4はアミノ酸側鎖によって及び−SO2−OH、−SO2−NHR9、テトラゾリルより成る群から選ばれた残基によって置換されているメチルを示す、
化合物が好ましい。
−NH−R4が意味するα−アミノ酸の残基は、この場合バリン−、リジン−、フエニルアラニン−、フエニルグリシン−又は４−クロロフエニルグリシン−残基が特に好ましい。−NH−R4はこの場合これらのα−アミノ酸の１つのエステルであり、したがってメチル−、エチル−、イソプロピル、イソブチル−、t.−ブチル−エステル又はベンジルエステルが好ましい。
式Ｉの化合物を、一般式III
0003597862.tif 000014
の化合物を一般式IV
0003597862.tif 000015
の化合物とフラグメント縮合することによって製造することができ、この際基Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｚ、Ｒ、R1、R2及びR3並びにｒはウエスタントレーディング上述の意味を有する。
一般式IVの出発化合物を、一般にＣ−最終末端から段階的に合成する。
一般式IIIの化合物と一般式IVの化合物との縮合に、ペプチド化学の公知のカップリング方法を使用するのが有利である（たとえばHouben−Weyl、Methoden der Organis chemie,第15/1巻及び第15/2巻、シュツットガルト、1974）。更に、一般にR1、R2及びR3及びＷが有するアミノ基を可逆的な保護基によって縮合中に保護することが必要である。同じことが一般式IVの化合物のカルボキシル基に対しても適用される。これは（C1−C6）−アルキル、ベンジル−又はt.ブチルエステルとして存在するのが好ましい。生じるアミノ基がニトロ−又はシアノ基として存在し、カップリング後初めて水素化によって形成される場合、アミノ基−保護は不必要である。カップリング後、存在する保護基を適する方法で離脱する。たとえばNO2−基（グアニジノ保護）、ベンジルオキシカルボニル基及びベンジルエステルを、水素化除去することができる。t.−ブチルタイプの保護基を、酸性離脱し、一方で９−フルオレニルメチルオキシカルボニル残基を第二アミンによって除去する。
一般式IIIの出発化合物は次の様にして得ることができる：
一般式Ｖ又は一般式VI
0003597862.tif 000016
（式中、例として示された様にカルボン酸基はメチルエステルとして存在することができ、A,B及びR1は上述の意味を有する。）
のアミン誘導体を一般式VII
0003597862.tif 000017
（式中Ｚは酸素又はイオウを示し、２つの残基Ｑは同一又は異なる離脱基である。）
の反応性炭酸誘導体と反応させて、一般式VIII又は一般式IX
0003597862.tif 000018
の化合物とすることができる。適する離脱基Ｑは、たとえばハロゲニド、特にクロライド、（C1−C4）−アルコキシ、たとえばメトキシ、エトキシ又はイソブトキシ、（C1−C4）−アルキルチオ、たとえばメチルチオ又はエチルチオ、非置換の（C6−C14）−アリールオキシ、特にフエノキシ、１−又は多数回置換された（C6−C14）−アリールオキシ、特に置換されたフエノキシ、たとえば４−ニトロフエノキシ、４−クロロフエノキシ又は2,4,5−トリクロロフエノキシ、又はジ−又はトリアゾリル基、たとえばイミダゾリル又はトリアゾリルである。したがって反応性炭酸誘導体の例は、ホスゲン−これはジ−又はトリホスゲンの形でも使用することができる−、チオフエン、クロロギ酸アルキル−及び−アリールエステル、ジアルキル−及びジアリールカルボナート−式中２つの残基は異なっていてもよい−、チオカルボナート、N,N'−カルボニルジイミダゾール、N,N'−チオカルボニルジイミダゾール、1,1'−カルボニルジ−1,2,4−トリアゾール又は1,1'−カルボニル−ジベンゾトリアゾールである。一般式VIIIの化合物と一般式VIの化合物の縮合又は一般式IXの化合物と一般式Ｖの化合物の縮合は、けん化の後に一般式IIIの化合物を生じる（たとえばHouben−Weyl,Methoden der Orgaischen Chemie,第VIII巻及びE4、シュツットガルト1952又は1983参照）。
２つの基Ra及びRbのうちの１つが水素であるか又は２つとも水素である場合、一般式IIIの出発化合物をヘテロクムレンの使用下でも製造することができる：たとえば一般式VI
Ｈ−Ｂ−OCH3                              （VI）
（式中Ｂは上述の意味を有する。）
のアミノカルボン酸エステルと一般式Ｘ
R1−Ya−Ｎ＝Ｃ＝Ｚ                        （Ｘ）
（式中R1及びＺは上述の意味を有し、Yaは−（CH2）ｋ−又は
0003597862.tif 000019
を示し、この際k,nおよびｐは上述の意味を有する。）
のイソシアナート又はイソチオシアナートとの反応は、一般式III a
0003597862.tif 000020
の化合物を生じるか又は−エステル基のけん化後−対応するカルボン酸を生じる。
一般式Ｖ
R1−Ａ−Ｈ                                （Ｖ）
（式中R1及びＡは上述の意味を有する。）
のアミン誘導体と一般式XI
Ｚ＝Ｃ＝Ｎ−Yb−OCH3                      （XI）
（式中Ｚは酸素又はイオウを示し、Ybは−（CH2）ｍ−CO−又は
−CHRs−CO−又は
0003597862.tif 000021
を示し、Rs及びｍ及びｎは上述の意味を有する。）
のイソシアナート又はイソチオシアナートカルボン酸エステルとの反応は、一般式III b
0003597862.tif 000022
の化合物を生じるか又は−エステル基のけん化の後に−対応するカルボン酸を生じる。
すべての反応工程に於て、場合により遊離の官能基を後に適当な方法で再び離脱される、適当な可逆的な保護基によって保護しなければならない。
アミノ化合物のグアニル化及びニトログアニル化を、次の試剤を用いて実施することができる：
1.  Ｏ−メチルイソチオ尿素（S.ワイス（Weiss）及びH.クロマー（Krommer）、Chemoker Zeitung  98（1974）617−618）；
2.  Ｓ−メチルイソチオ尿素（R.F.ボーン（Borne）、M.L.ホレスター（Forrester）及びI.W.J.Med.Chem.20（1977）771−776）；
3.  ニトロ−Ｓ−メチルイソチオ尿素（L.S.ハフナー（Hafner）及びR.E.エバンス（Evans）、J.Org.Chem.24（1959）1157）；
4.  ホルムアミジンスルホン酸（K.キム（Kim）、Y.T.リン（Lin）及びH.S.モシエル（Mosher）、Tetahedron Lett.29（1988）3183−3186）；
5.  3,5−ジメチル−１−ピラゾリル−ホルムアミジニウム−ニトラート（F.L.スカット（Scott）,D.G.オドノヴアン（O'Donovan）及びJ.ライリー（Reilly）、J.Amer.Chem.Soc.75（1953）4053−4054）。
6.  N,N'−ジ−t.−ブチルオキシカルボニル−Ｓ−メチル−イソチオ尿素（R.J.ベーガーロン（Bergeron）及びJ.S.マックマニス（McManis）、J.Org.Chem.52（1987）1700−1703）。
7.  Ｎ−アルコキシカルボニル−、N,N'−ジアルコキシカルボニル−、Ｎ−アルキルカルボニル−及びN,N'−ジアルキルカルボニル−Ｓ−メチル−イソチオ尿素（H.ヴオルウエバー（Wollweber）、H.ケリンク（Koelling）、E.ニーマース（Niemers）、A.ヴヤテイグ（widding）、P.アンドリュース（Andrews）、H.−P.シュルツ（Schulz）及びH.トーマス（Thomas）、Arzneim.Forsch./Drug Res.34（1984）531−542）。
アミジンを、対応するシアノ化合物から酸性無水媒体（たとえばジオキサン、メタノール又はエタノール）中でアルコール（たとえばメタノール又はエタノール）の付加によって、次いでアミノリシスによって製造することができる（G.ワーグナー（Wagner）、P.リッチー（Richter）及びCh.ガルベ（Garbe）、Pharmazie 29（1974）12−55）。アミジンを製造する他の方法は、H2Sのシアノ基への付加、次いで生じるチオアミドのメチル化、次いでアンモニアとの反応である（ドイツ民主共和国特許第235866号明細書）。
一般式Ｉの化合物及びその生理学的に相容な塩を、ヒトに薬剤として単独で、相互に混合して又は薬学的調製物の形で投与することができ、これは経口又は非経口使用を可能にし、そして有効成分として少なくとも１個の一般式Ｉの化合物又はその塩の有効妬くよう量を、慣用の薬学的に申し分のない賦形剤及び添加物質と共に含有する。調製物は一般に治療上有効な化合物約0.5〜90重量％を含有する。
薬剤は、たとえば丸剤、錠剤、ラック錠剤、糖衣丸、顆粒、硬−及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョン又は懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口投与することができる。しかし投与を直腸に、たとえば坐剤の形で、又は腸管外に、たとえば注射溶液又は注入溶液マイクロカプセルの形で、又は経皮に、たとえば軟膏又はチンキ又は鼻腔内に、たとえば鼻スプレーの形で行うことができる。
薬学的調製物を公知方法で薬学的に不活性な無機又は有機担体物質の使用下に製造することができる。丸剤、錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造に、乳糖、とうもろこしでんぷん又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することができる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担体は脂質、ロウ、半固体の及び液状ポリオール、天然又は硬化油等々である。溶液及びシロップの製造に対する賦形剤としてはたとえば水、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、ポリオール等々が適当である。注射溶液の製造に対する賦形剤としてはたとえば水、アルコール、グリセリン、ポリオール、植物油等々が適当である。マイクロカプセル又はインプラントに対する賦形剤としてはたとえばグリコール酸及び乳酸からなるコポリマーが適当である。
薬学的調製物は有効物質及び賦形剤と共に更に添加物質、たとえば増量剤、砕解剤、結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色料、嗜好料又は香料、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、更に溶剤又は溶解媒体、溶解促進剤、蓄積効果を生じるための剤、並びに浸透圧の変化のための塩、被覆剤又は酸化防止剤を含有することができる。この調製物は２個又はそれ以上の一般式Ｉなる化合物又はその生理学的に相容な塩及び更に１又は数種のその他の治療上有効な物質を含有することもできる。
この様なその他の治療上有効な物質はたとえば血流促進剤、たとえばジヒドロエルゴクリスチン、ニセルゴリン、ブフエニン、ニコチン酸及びそのエステル、ピリジルカルビノール、ベンシクラン、シンナリジン、ナフチドロフリル、ラウバシン及びビンカミン；筋変力作用陽性化合物、たとえばジゴキシン、アセチルジゴキシン、メチルジゴキシン及びラナト−グリコシド；冠状動脈拡張剤、たとえばカルボクロメン、ジピリダモール、ニフエジピン及びペルヘキシリン；抗狭心性化合物、たとえばイソソルビットジニトラート、イソソルビットモノニトラート、グリセロールニトラート、モルシドミン及びヴエラバミル；β−受容体遮断剤、たとえばプロプラノロール、オキシプレノロール、アテノロール、メトプロロール及びペンプトロールである。更にこの化合物はその他の脳代謝賦活物質、たとえばピラセタム又はCNS−活性物質、たとえばピルリンドール、スルピリド等々と組合せることができる。
薬用量は広い範囲内で変化することができ、夫々個々の場合個人の症状に合わせる。一般に経口投与で一日薬用量約0.1〜1mg/kg体重、好ましくは0.3〜0.5mg/kg体重が有効な結果を生じるために適切である。静脈内適用に於て一日薬用量は一般に約0.01〜0.3mg/kg体重、好ましくは0.05〜0.1mg/kg体重である。一日薬用量は一般に、特により多くの量を適用する場合、数回、たとえば2,3又は４回の投与に分ける。場合により各個の作用に応じて記載された一日薬用量から上下にずれることができる。薬学的調製物は一般に薬用量あたり一般式Ｉの有効物質又はその薬学的に容認される塩を0.2〜50mg、好ましくは0.5〜10mgを含有する。
本発明の式Ｉの尿素誘導体は、フィブリノーゲン、フィブロネクチンの又はインテグリンレセプターとのフォンビルレブランド（von Willebrand）−因子の結合を阻害する能力を有する。これらはこの方法で細胞−細胞−及び細胞−マトリックス−相互作用に影響を与え、血小板トロンビンの形成を阻害する。インテグリンは細胞膜−糖タンパク質であり、細胞接着を多くの細胞外タンパク質、たとえばフィズロネクチン、ラミニン、コラーゲン、ビトロネクチンとの、及びフォンビルレブランド因子又は他の細胞膜タンパク質、たとえばICAM−１との相互作用によって媒介する。インテグリンファミリーから得られる重要なレセプターは、血小板上に局在された糖タンパク質II b/III a（フィブリノーゲン−レセプター）−血小板−血小板−相互作用及びトロンビン形成の鍵となるタンパク質である。このタンパク質のレセプター認識配列中の中央フラグメントはトリペプチドArg−Gly−Aspである。（E.ルオスラーチ（Ruoslahti）及びM.D.ピールシュバッハ（Pierschbacher）、サイエンス23（1987）491−497;D.R.フィリップス（Phillips）、I.F.チャロ（Charo）、L.V.バリス（Parise）及びL.A.フィッツゲラルド（Fitzgerald）、Blood 71（1988）831−843）。
したがって一般式Ｉの尿素誘導体は、動脈血管疾患、たとえば溶菌治療と組合せて急性心筋梗塞、梗塞後の処理、心筋梗塞の第二予防、溶解及び拡張後の再閉塞予防、不安定な狭心性、一過性虚血性発作、博動、冠状バイパス手術及びそのバイパスの再閉塞、肺動脈塞栓症、末梢動脈閉塞性疾患、播種性動脈瘤の予防及び治療で；静脈血管−及び毛細血管障害、たとえば深部静脈血栓症の治療で、播種性静脈内血餅、術後及び分娩後の外傷、外科又は感染ショック、敗血症の治療で又は反応異常血小板を有する疾患、血栓性血小板減少紫斑病、子かん前症、生理前症候群、透析又は体外循環の治療で使用され、更に炎症で及び腫瘍の治療に使用される。また骨粗しょう症を骨表面での食骨細胞の結合阻害によって抑制することができる。
化合物を特に血小板凝集及び血小板へのフィブリノーゲンの付着に置けるその阻害作用について試験する。ゲル濾過された血小板を、ADP又はトロンピンで活性化されたヒトのドナー血液から使用する。
損傷のないゲル濾過されたヒト−血小板デフィブリノーゲンのそのレセプター（グリコプロテインII b/III a）への結合阻害を本発明による化合物によって試験する。ADP（10μＭ）で刺激後、125I−フィブリノーゲンの結合阻害のKi−値を記載する（文献:J.S.ベネット（Bennett）及びG.ビラリー（Vilaire）、J.Clin.Invest.64（1979）、1393−1401;E.コーンネッキー（Kornecki）等、J.Biol.Chem.256（1981）、5695−5701;G.A.マーキュリー（Marquerie）等、J.Biol.Chem.254（1979）、5357−5363;G.A.マーチュリー（Maequerie）等、J.Biol.Chem.255（1980）、154−161）。
この試験で、次の例１の化合物に関して次の結果が得られる：
0003597862.tif 000023
官能テストとして、ADP−又はトロンビン−刺激後、本発明による化合物による、ゲル濾過されたヒト−血小板の凝集阻害を測定する。阻害のIC50−値を記載する（文献:G.A.マーキュリー等、J.Biol.Chem.254（1979）、5357−5363）。
この試験で、次の例１、６、７、８及び10の化合物に関して次の結果が得られる：
0003597862.tif 000024
例１
（３−（４−（アミノ−イミノメチル）−フェニル）−ウレイド）−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン
ａ）３−（４−シアノフエニル）−ウレイド−酢酸エチルエステル
ジメトキシエタン10ml中にイソシアナート酢酸エチルエステル3g（23mmol）を有する、冷却された溶液（０℃）中に、ジメトキシエタン10ml中に４−アミノ安息香酸ニトリル2.74g（23mmol）を有する溶液を滴下し、室温で攪拌する。生成物を濾過し、ジメトキシエタンで洗滌する。
収量:2.56g（45％）
融点:142℃
ｂ）３−（４−（エトキシ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド−酢酸−エチルエステル−ヒドロクロライド
無水エタノール50ml中に３−（４−シアノフエニル）−ウレイド−酢酸エチルエステル2.3g（9.3mmol）を有する懸濁液中に、エーテルと共に攪拌し濾過する。
収量:2.68g（87％）
融点:154−157℃
ｃ）３−（４−アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド−酢酸−エチルエステル−ハイドロクロライド
無水エタノール25ml中に３−（４−（エトキシ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド−酢酸エチルエステル−ハイドロクロライド2.68g（8.1mmol）を有する懸濁液に、エタノール性アンモニア溶液5.8ml（1.5当量）を加える。室温で５日間攪拌した後、濾過し、エタノールで洗滌する。
収量:1.66g（68％）
ｄ）３−（４−（t.−ブチルオキシカルボニル−アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド−酢酸エチルエステル
エタノール100ml中に３−（４−アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド−酢酸エチルエステル−ハイドロクロライド1.71g（5.7mmol）、ジ−t.−ブチル−ジカルボナート2.48g（11.4mmol）及び炭酸水素ナトリウム2.86gを有する懸濁液を10時間50℃に加熱する。濾過し、濾液を減圧で蒸発する。残留物に酢酸エチルを加え、水洗する。乾燥（Na2SO4）後、減圧で蒸発する。
収量:1.64g（79％）
融点:167−172℃
ｅ）３−（４−（t.−ブチルオキシカルボニル−アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド−酢酸−ナトリウム塩
３−（４−（t.−ブチルオキシカルボニル−アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド−酢酸エチルエステル1.6g（4.4mmol）にNaOH0.18g（4.4mmol）をエタノール50ml及び水1ml中に加える。室温で20時間攪拌後、凍結乾燥する。
収量:1.52g（97％）
ｆ）３−（４−（t.−ブチルオキシカルボニル−アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド−アセチル−Ｌ−Asp（OtBu）−Ｌ−フエニルグリシン−OtBu
３−（４−（t.−ブチルオキシカルボニル−アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド−酢酸−ナトリウム塩0.5g（1.4mmol）及びＬ−アスパルチル（OtBu）−Ｌ−フエニルグリシン−OtBu0.58g（1.4mmol）を、DMF30ml中に溶解し、０℃で攪拌下にジシクロヘキシルカルボジイミド0.32g（1.5mmol）、ヒドロキシベンゾトリアゾール0.19g（1.4mmol）及びエチルモルホリン2mlを加える。72時間後濾過し、減圧で蒸発する。残留物を酢酸エチル中に取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗滌し、乾燥し、回転蒸発器で蒸発する。
収量:1.02g（100％）
ｇ）（３−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン
３−（４−（t.−ブチルオキシカルボニル−アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド−アセチル−Ｌ−Asp（OtBu）−Ｌ−フエニルグリシン−OtBu1.02g（1.4mmol）に、トリフルオロ酢酸（99％）1.68g（14.6mmol）、水0.11ml及びジクロロメタン2mlを加え、24時間室温で放置する。減圧で蒸発し、セファデックス（LH−20）を介してクロマトグラフィー分離する（ブタノール／氷酢酸／水）。
収量:120mg（15％）
融点:194度（分解）
〔α〕20D＝27.4゜（ｃ＝0.365、氷酢酸）
1H−NMR（D6−DMSO）：δ＝7.71（d,2H）;7.60（d,2H）;7.40−7.20（m,5H）;6.74（m,1H）;5.08（m,1H）;4.69（m,1H）;3.77（m,2H）;2.74−2.60（m,2H）;1.89（s,3H;酢酸）．
例２
（３−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−アセチル−Ｌ−アスパルチル（Ｏ−イソプロピル）−Ｌ−フエニルグリシン−イソプロピルエステル−トリフルオロアセタート
ａ）（３−（４−（t.−ブチルオキシカルボニル−アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−アセチル−Ｌ−アスパルチル（Ｏ−イソプロピル）−Ｌ−フエニル−グリシン−イソプロピルエステル
（３−（４−（t.−ブチルオキシカルボニル−アミノ−イミノ−メチル）フエニル）−ウレイド）−酢酸−ナトリウム塩1.39g（3.87mmol）及びＬ−アスパルチル（Ｏ−イソプロピル）−Ｌ−フエニル−グリシン−イソプロピルエステル1.50g（3.87mmol）をDMF30ml中に溶解し、０℃で攪拌下にN,N'−ジシクロヘキシルヘキシルカルボジイミド0.88g（4.26mmol）、ヒドロキシベンゾトリアゾール0.52g（3.87mmol）及びエチルモルホリン0.40mlを加える。18時間後濾過し、減圧で蒸発する。残留物を酢酸エチル中に取り、飽和炭酸水素ナトリウム−溶液及び水で洗滌する。残留物（3.92g）を更に精製することなく次の反応に使用する。
ｂ）（３−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−アセチル−Ｌ−アスパルチル（Ｏ−イソプロピル）−Ｌ−フエニルグリシン−イソプロピルエステル−トリフルオロアセタート
（３−（４−（t.−ブチルオキシカルボニル−アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−アセチル−Ｌ−アスパルチル（Ｏ−イソプロピル）−Ｌ−フエニルグリシン−イソプロピルエステル3.92g（3.87mmol）を、トリフルオロ酢酸（99％）3ml及び水0.3mlを加え、28時間室温で攪拌する。凍結乾燥し、残留物をシリカゲルを介してクロマトグラフィー分離する（ジクロロメタン／メタノール9:1、次いで8:2、次いでジクロロメタン／メタノール／氷酢酸9:1:1）。
収量:730mg（29％）
融点:104℃〜109℃
MS（FAB）:570.2〔Ｍ＋１〕＋
〔α〕Ｄ＝＋５（ｃ＝0.6メタノール）
1H−NMR（D6−DMSO）：δ＝9.20（br.s,NH）、8.63（d,NH）、8.31（d,NH）、7.77（d,2H）、7.60（d,2H）、7.37（m,5H）、6.89（t,NH）、5.31（d,1H）、4.86（m,3H）、3.76（m,2H）、2.74（dd,1H）、2.52（dd,1H）、1.26−1.03（m,12H）．
例３
（３−（４−（メトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−アセチル−Ｌ−アスパルチル（Ｏ−メチル）−Ｌ−フエニルグリシン−メチルエステル
ａ）（３−（４−（メトキシカルボニル−アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−酢酸エチルエステル
トリエチルアミン53ml及びDMF100ml中に（３−（４−アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−酢酸エチルエステルを有する溶液に、クロロギ酸メチルエステル1.74g（22.7mmol）を滴下する。７時間室温で濾過し、減圧で蒸発する。残留物をシリカゲルを介してクロマトグラフィー分離する（酢酸エチル／メタノール95:5）。
収量:5.18g（85％）。
ｂ）（３−（４−（メトキシカルボニル−アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−酢酸−ナトリウム塩
（３−（４−（メトキシカルボニル−アミノ−イミノメチル）−フエニル）−ウレイド）−酢酸エチルエステル5.15g（15.98mmol）をエタノール200ml中に溶解し、2N  NaOH7.99ml（15.98mmol）を加え、24時間室温で攪拌する。次いで減圧で蒸発し、残留物を凍結乾燥する。
収量:4.90g（97％）
ｃ）（３−（４−（メトキシカルボニル−アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−アセチル−Ｌ−アスパルチル（Ｏ−メチル）−Ｌ−フエニルグリシン−メチルエステル
（３−（４−（メトキシカルボニル−アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−酢酸−ナトリウム塩1.20g（3.78mmol）及びＬ−アスパルチル（Ｏ−メチル）−Ｌ−フエニルグリシン−メチルエステル−トリフルオロアセタート1.98g（3.78mmol）をDMF40ml中に溶解し、０℃で攪拌下にN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド0.86g（4.16mmol）、ヒドロキシベンゾトリアゾール0.51g（3.78mmol）及びエチルモルホリン1mlを加える。20時間後、濾過し、減圧で蒸発する。残留物を酢酸エチル中に取り、飽和水酸化ナトリウム−溶液及び水で洗滌する。乾燥（MgSO4）後、減圧で蒸発し、残留物をシリカゲルを介してクロマトグラフィー分離する（ジクロロメタン／メタノール98.2、次いで95:5）。
収量:780mg（36％）
MS（FAB）:571.9〔Ｍ＋１〕＋
融点:210℃ないし212℃
〔α〕Ｄ＝＋49.73゜（ｃ＝0.9、氷酢酸）
1H−NMR（D6−DMSO）：δ＝9.14（br.s,NH）、8.37（d,NH）、7.89（d,2H）、7.46（d,2H）、7.37（m,5H）、6.49（t,NH）、5.40（d,1H）、4.83（m,1H）、3.77（m,2H）、3.60（s,3H）、3.57（s,3H）、2.77（dd,1H）、260（dd,1H）。
例４
（３−（４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−アセチル−Ｌ−アスパルチル（Ｏ−メチル）−Ｌ−フエニルグリシン−メチルエステル
ａ）（３−（４−（ベンジルオキシカルボニル−アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−酢酸エチルエステル
THF20ml中に（３−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−酢酸エチルエステル0.50g（1.66mmol）に1N  NaOH2.7mlを加え、０℃に冷却する。これにクロロギ酸ベンジルエステル0.29ml（1.99mmol）を加え、２時間室温で攪拌する。pH−値を1N  NaOHで９と10の間に保つ。次いで水50mlを加え、酢酸エチルで抽出する。乾燥（MgSO4）後、溶剤を減圧で除去し、残留物をエーテルと共に攪拌する。
収量:0.4g（60％）。
ｂ）（３−（４−（ベンジルオキシカルボニル−アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−酢酸エチルエステルナトリウム塩0.74g（1.86mmol）に1N  NaOH1.86mlを加え、６時間室温で攪拌する。溶剤を減圧で除去し、残留物を凍結乾燥する。
収量:0.73g（99％）。
ｃ）（３−（４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−アセチル−Ｌ−アスパルチル（Ｏ−メチル）−Ｌ−フエニルグリシン−メチルエステル
（３−（４−（ベンジルオキシカルボニル−アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−酢酸−ナトリウム塩0.73g（1.86mmol）及びＬ−アスパルチル（Ｏ−メチル）−Ｌ−フエニルグリシン−メチルエステル−トリフルオロアセタート0.61g（1.86mmol）をDMF40ml中に溶解し、０℃で攪拌下N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド0.42g（2.04mmol）及びヒドロキシベンゾトリアゾール0.25g（1.86mmol）を加える。16時間後、濾過し、減圧で蒸発する。残留物を酢酸エチル中に取り、飽和炭酸水素ナトリウム−溶液及び水で洗滌する。乾燥（MgSO4）後、減圧で蒸発し、残留物をシリカゲルを介してクロマトグラフィー分離する（ジクロロメタン／メタノール9:1）。
収量:304mg（25％）
MS（FAB）:647.8〔Ｍ＋１〕＋
融点:164℃ないし176℃
〔α〕Ｄ＝＋38.71（ｃ＝0.62;氷酢酸）
1H−NMR（D6−DMSO）：δ＝9.17（s,NH）、9.00（br.s,2NH）、8.79（d,HN）、8.39（d,NH）、7.93（d,2H）、7.50（d,2H）、7.39（m,10H）、6.53（t,NH）、5.44（d,1H）、5.11（s,1H）、4.83（m,1H）、3.81（d,2H）、3.64（s,3H）、3.61（s,3H）、2.81（dd,1H）、2.64（dd,1H）。
例５
（３−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−アセチル−Ｌ−アスパルチル（Ｏ−メチル）−Ｌ−フエニルグリシン−メチルエステル−トリフルオロ−アセタート
ａ）（３−（４−（t.−ブチルオキシカルボニル−アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−アセチル−Ｌ−アスパルチル（Ｏ−メチル）−Ｌ−フエニルグリシン−メチルエステル
（３−（４−（t.−ブチルオキシカルボニル−アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−酢酸−ナトリウム塩1.92g（5.34mmol）を、DMF30ml中に溶解し、０℃で攪拌下にN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド1.21g（5.87mmol）、ヒドロキシベンゾトリアゾール0.72g（5.34mmol）及びエチルモルホリン0.68mlを加える。次いでＬ−アスパルチル（Ｏ−メチル）−Ｌ−フエニルグリシン−メチルエステル−トリフルオロアセタート2.18g（5.34mmol）を、DMF10ml中に溶解し、添加する。24時間後、酢酸エチル中に取り、飽和炭酸水素ナトリウム−溶液及び水で洗滌する。乾燥（MgSO4）後、減圧で蒸発する。
収量:2.10g（64％）。
ｂ）（３−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−アセチル−Ｌ−アスパルチル（Ｏ−メチル）−Ｌ−フエニルグリシン−メチルエステル−トリフルオロアセタート
（３−（４−（t.−ブチルオキシカルボニル−アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−アセチル−Ｌ−アスパルチル（Ｏ−メチル）−Ｌ−フエニルグリシン−メチルエステル2.10g（3.43mmol）に、トリフルオロ酢酸（99％）3.95g（34.3mmol）及び水0.27mlを加え、16時間室温で攪拌する。次いで減圧で蒸発し、残留物をシリカゲルを介してクロマトグラフィー分離する（ジクロロメタン／メタノール／氷酢酸9:1:1）。
収量:1.19g（55％）
MS（FAB）:513.8〔Ｍ＋１〕＋
融点：＞140℃
〔α〕Ｄ＝＋9.48゜（ｃ＝1.06、メタノール）
1H−NMR（D6−DMSO）：δ＝9.50（s,NH）、9.06（br.s,4NH）、8.77（d,NH）、8.37（d,NH）、7.77（d,2H）、7.37（d,2H）、7.60（d,2H）、7.37（m,5H）、6.74（t,NH）、5.43（d,1H）、4.80（m,1H）、3.79（m,2H）、3.63（s,3H）、3.60（s,3H）、2.80（dd,1H）、2.63（dd,1H）。
例６
（３−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−アセチル−Ｌ−アスパルチル（Ｏ−メチル）−Ｌ−フエニルグリシン−メチルエステル−トリフルオロアセタート
ａ）（３−（４−（t.−ブチルオキシカルボニル−アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−アセチル−Ｌ−アスパルチル（Ｏ−t.ブチル）−Ｌ−フエニル−グリシン−メチルエステル
（３−（４−（t.−ブチルオキシカルボニル−アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−酢酸−ナトリウム塩1.00g（2.78mmol）をDMF30ml中に溶解し、０℃で攪拌下にN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド0.63g（3.06mmol）及びヒドロキシベンゾトリアゾール0.38g（2.78mmol）を加える。次いでＬ−アスパルチル（Ｏ−t.ブチル）−Ｌ−フエニルグリシン−メチルエステル−ハイドロクロライド1.04g（2.78mmol）をDMF10ml中に溶解し、添加する。18時間後、濾過し、減圧で蒸発する。残留物を酢酸エチル中に取り、飽和炭酸水素ナトリウム−溶液及び水で洗滌する。乾燥（MgSO4）後、減圧で蒸発する。
収量2.01g（100％、まだN,N'−ジシクロヘキシル−尿素を含有する）
ｂ）（３−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン−メチルエステル−トリフルオロアセタート
（３−（４−（t.−ブチルオキシカルボニル−アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−アセチル−Ｌ−アスパルチル（Ｏ−t.ブチル）−Ｌ−フエニルグリシン−メチルエステル2.01g（2.78mmol）を、トリフルオロ酢酸（99％）2.16ml及び水0.22ml中に溶解し、５時間室温で攪拌する。溶剤を減圧で除去し、残留物をセファデックス（LH−20）を介してクロマトグラフィー分離する（ブタノール／水／氷酢酸）。
収量:713mg（59％）
MS（FAB）:499.8〔Ｍ＋１〕＋
融点：＞220℃（分解）
〔α〕Ｄ＝＋19.35゜（ｃ＝0.16、メタノール）
1H−NMR（D6−DMSO）：δ＝9.09（br.s,2NH）、8.89（br.s,2NH）、8.69（d,NH）、8.36（d,NH）、7.74（d,2H）、7.57（d,2H）、7.37（m,5H）、6.66（t,NH）、5.40（d,1H）、4.74（m,1H）、3.77（m,2H）、3.66（s,3H）、2.71（dd,1H）、2.53（dd,1H）。
例７
３−（（３−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−アセチル−アミノ）−３−フエニル−プロピオン酸
ａ）３−（（３−（４−（t.−ブチルオキシカルボニル−アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−アセチルアミノ）−３−フエニル−プロピオン酸ベンジルエステル
（３−（４−（t.−ブチルオキシカルボニル−アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−酢酸−ナトリウム塩0.20g（0.55mmol）を、DMF20ml中に溶解し、０℃で攪拌下にN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド0.12g（0.60mmol）及びヒドロキシベンゾ−トリエゾール0.07g（0.55mmol）を加える。次いで３−アミノ−３−フエニルプロピオン酸ベンジルエステル0.14g（0.55mmol）を、DMF5ml中に溶解し、添加する。24時間後、濾過し、減圧で蒸発する。残留物を酢酸エチル中に取り、飽和炭酸水素ナトリウム−溶液及び水で洗滌する。乾燥（MgSO4）後、減圧で蒸発するか残留物（0.39g）を更に精製することなく次の反応に使用する。
ｂ）３−（（３−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−アセチル−アミノ）−３−フエニルプロピオン酸
３−（（３−（４−（t.−ブチルオキシカルボニル−アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−アセチルアミノ）−３−フエニル−プロピオン酸ベンジルエステル0.38g（0.66mmol）をDMF30ml中に溶解し、Pd/C（10％）0.07gを加える。次いで24時間水素を導入し、濾過し、減圧で蒸発し、残留物にトリフルオロ酢酸（99％）1.53ml及び水0.15mlを加える。48時間室温で攪拌した後、減圧で蒸発し、残留物をセファデックス（LH−20）を介してクロマトグラフィー分離する。
収量:28mg（11％）
MS（FAB）:384.8〔Ｍ＋１〕＋
融点：＞134℃（分解）
1H−NMR（D6−DMSO）：δ＝9.20−8.91（br.s,4NH）、8.60（d,NH）、7.71（d,2H）、7.57（d,2H）、7.31（m,5H）、6.63（t,NH）、5.20（m,1H）、3.74（m,2H）、2.66（m,2H）。
例８
（３−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−アセチル−Ｌ−アスパルチル−ベンジルアミド
ａ）（３−（４−（t.−ブチルオキシカルボニル−アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−アセチル−Ｌ−アスパルチル（Ｏ−t.ブチル）ベンジルアミド
（３−（４−（t.−ブチルオキシカルボニル−アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−酢酸−ナトリウム塩0.50g（1.39mmol）を、DMF25ml中に溶解し、０℃で攪拌下にN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド0.32g（1.53mmol）及びヒドロキシベンゾ−トリアゾール0.19g（1.39mmol）を加える。次いでＬ−アスパルチル（Ｏ−t.ブチル）−ベンジルアミド−ハイドロクロライド0.54g（1.39mmol）を、DMF5ml中に溶解し、添加する。16時間後、濾過し、減圧で蒸発する。残留物を酢酸エチル中に取り、飽和炭酸水素ナトリウム−溶液及び水で洗滌する。乾燥（MgSO4）後、減圧で蒸発する。
収量:890mg（100％、まだN,N'−ジシクロヘキシル−尿素を含有する）
ｂ）（３−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−アセチル−アスパルチル−ベンジルアミド
（３−（４−（t.−ブチルオキシカルボニル−アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−アセチル−Ｌ−アスパルチル（Ｏ−t.ブチル）−ベンジルアミド0.89g（1.39mmol）に、トリフルオロ酢酸（99％）2.14ml及び水0.32mlを加え、22時間室温で攪拌する。次いで減圧で蒸発し、残留物をセファデックス（LH−20）を介してクロマトグラフィー分離する。
収量:440mg（72％）
MS（FAB）:441.6〔Ｍ＋１〕＋
融点:209℃ないし211℃（分解）
〔α〕Ｄ＝−29.57゜（ｃ＝0.58、DMF）
1H−NMR（D6−DMSO）：δ＝9.00（m,4NH）、8.40（m,2NH）、7.71（d,2H）、7.57（d,2H）、7.27（m,5H）、6.71（t,NH）、4.29（d,2H）、3.80（m,2H）、2.70（dd,1H）、2.56（dd,1H）。
例９
ａ）３−（３−（３−（３−アミノ−プロピル）−ウレイド）−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
ａ）３−（３−（３−t.−ブチルオキシカルボニルアミノ−プロピル）−ウレイド）−安息香酸エチルエステル
３−イソシアナート安息香酸エステル（78％）2.00g（8.12mmol）を、DMF10ml中に溶解する。２〜８℃でDMF20ml中に１−アミノ−３−t.−ブチルオキシカルボニルアミノ−プロパン1.42g（8.12mmol）を有する溶液を徐々に滴下する。室温で２時間の攪拌後、溶剤を減圧で除去し、残留物に酢酸エチルを加え、水で洗滌する。乾燥（MgSO4）後、濾過し、溶剤を減圧で除去する。残留物をシリカゲルを介してクロマトグラフィー分離する。
収量:2.55g（86％）
ｂ）３−（３−（３−t.−ブチルオキシカルボニルアミノ−プロピル）−ウレイド）−安息香酸
３−（３−（３−t.−ブチルオキシカルボニルアミノ−プロピル）−ウレイド）『−安息香酸エチルエステル2.50g（6.84mmol）を、エタノール80ml中に溶解し、2N  NaOH3.42mlを加える。室温で７時間後、減圧で蒸発する。残留物に水を加え、クエン酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。乾燥（MgSO4）の後、濾過し、溶剤を減圧で除去する。
ｃ）３−（３−（３−（３−t.−ブチルオキシカルボニルアミノ−プロピル）−ウレイド）−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル
３−（３−（３−t.−ブチルカルボニルアミノ−プロピル）−ウレイド）−安息香酸0.45g（1.33mmlo）を、DMF20ml中に溶解し、０℃で攪拌下にN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド0.30g（1.47mmol）及びヒドロキシベンゾトリアゾール0.18g（1.33mmol）を加える。次いでβ−アラニンエチルエステル0.21g（1.33mmol）及びＮ−エチル−モルホリン0.51mlをDMF5ml中に溶解し、添加する。20時間後、濾過し、減圧で蒸発する。残留物を酢酸エチル中に取り、飽和炭酸水素ナトリウム−溶液及び水で洗滌する。乾燥（MgSO4）後、減圧で蒸発する。
収量:0.65g（100％、またN,N'−ジシクロヘキシル尿素を含有する）
ｄ）３−（３−（３−（３−t.−ブチルオキシカルボニルアミノ−プロピル）−ウレイド）−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
３−（３−（３−（３−t.−ブチルオキシカルボニル−アミノ−ロル）−ウレイド）−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル0.61g（1.33mmol）をエタノール50ml中に溶解し、2N  NaOH0.73mlを加える。室温で25時間後、溶剤を減圧で除去し、残留物に水20ml及び酢酸エチル20mlを加え、クエン酸で酸性化する。相を分離し、水性相を更に２回夫々酢酸エチル20mlで抽出する。乾燥（MgSO4）後、溶剤を減圧で除去し、残留物（0.62g）を更に精製することなく使用する。
ｅ）３−（３−（３−（３−アミノ−プロピル）−ウレイド）−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
３−（３−（３−（３−t.−ブチルオキシカルボニル−アミノ−プロピル）−ウレイド）−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸0.62g（1.33mmol）に、トリフルオロ酢酸2ml及び水0.30mlを加え、19時間室温で攪拌する。溶剤を減圧で除去し、残留物をセファデックス（ブタノール／水／氷酢酸）を介してクロマトグラフィー分離する。
収量:380mg（93％）
MS（FAB）:309.8〔Ｍ＋１〕＋
融点：油
1H−NMR（D6−DMSO、CF3COOH）：δ＝7.83（m,1H）、7.57（m,1H）、7.33（m,2H）、3.46（m,2H）、3.19（m,2H）、2.83（m,2H）、1.71（m,2H）。
例10
３−（３−（３−アミノ−プロピル）−ウレイド）−ベンゾイル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン
ａ）３−（３−（３−t.−ブチルオキシカルボニルアミノ−プロピル）−ウレイド）−ベンゾイル−Ｌ−アスパルチル（Ｏ−t.−ブチル）−Ｌ−フエニルグリシン−t.−ブチルエステル
３−（３−（３−t.−ブチルオキシカルボニルアミノ−プロピル）−ウレイド）−安息香酸0.90g（2.67mmol）を、DMF15ml中に溶解し、０℃で攪拌下にN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド0.61g（2.93mmol）及びヒドロキシベンゾトリアゾール0.36g（2.67mmol）を加える。次いでＬ−アスパルチル（Ｏ−t.ブチル）−Ｌ−フエニルグリシン−t.ブチルエステル−ハイドロクロライド1.11g（2.67mmol）及びＮ−エチルモルホリン2.18g（5.34mmol）を、0.34mlをDMF15ml中に溶解し、添加する。17時間後、酢酸エチル中に取り、飽和炭酸水素ナトリウム−溶液及び水で洗滌する。乾燥（MgSO4）後、減圧で蒸発する。
収量:1.82g（98％）。
ｂ）３−（３−（３−アミノ−プロピル）−ウレイド）−ベンゾイル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン
３−（３−（３−t.−ブチルオキシカルボニルアミノ−プロピル）−ウレイド）−ベンゾイル−Ｌ−アスパルチル（Ｏ−t.−ブチル）−Ｌ−フエニルグリシン−t.−ブチルエステル1.82g（2.61mmol）に、トリフルオロ酢酸（99％）4ml及び水0.4mlを加え、17時間室温で攪拌する。溶剤を減圧で除去し、残留物をセファデックス（ブタノール／水／氷酢酸）クロマトグラフィー分離する。
収量:1.04g（82％）
MS（FAB）:487.2〔Ｍ＋１〕＋
融点：＞58℃
〔α〕Ｄ＝＋27.12゜（ｃ＝1.18、メタノール）
1H−NMR（D6−DMSO）：δ＝9.83（s,OH）、9.61（d,NH）、8.86（d,NH）、7.86（s,OH）、7.71（br.s,3NH）、7.60（d,NH）、7.34（m,9H）、6.46（t,NH）、5.29（d,1H）、4.86（m,1H）、3.17（m,2H）、2.80（m,4H）、1.71（m,2H）。
例11
３−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル）−３−ベンジルオキシ−ウレイド）−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン
ａ）４−（ベンジルオキシイミノ−メチル）−ベンゾニトリル
４−シアノベンズアルデヒド3.07g（23.4mmol）をエタノール150ml中に溶解し、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン3.74g（23.4mmol）及び2N  NaOH11.7mlを加え、４時間還流加熱する。溶剤を減圧で除去し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出する。乾燥（MgSO4）後、蒸発し、残留物をエタノールから再結晶する。
収量:3.48g（63％）
融点:95℃
ｂ）４−（ベンジルオキシアミノ−メチル）−ベンゾニトリル
エタノール120ml中の４−（ベンジルオキシアミノ−メチル）−ベンゾニトリル3.44g（150mmol）を−15℃に冷却する。次いでボラン−・ヒリジン−錯体4.46g（48mmol）、4.85ml）を10分以内に、次いでエタノール性HCl−溶液26mlを20分以内に滴下する。室温で24時間後、生じる固体を濾過し、ジクロロメタン中に溶解し、水で次いで炭酸水素ナトリウム−溶液で洗滌する。有機相を乾燥し、減圧で蒸発する。
収量:2.73g（76％）。
ｃ）（３−（４−シアノ−ベンジル）−３−ベンジルオキシ−ウレイド）−酢酸−エチルエステル
４−（ベンジルオキシアミノ−メチル）−ベンゾニトリル2.73g（11mmol）を、DMF75ml中に溶解し、０℃でDMF75ml中にイソシアナート酢酸エチルエステル1.48gを有する溶液に滴下する。３時間50℃に加熱し、次いで減圧で蒸発する。残留物を酢酸エチル中に取り、水洗する。有機相を乾燥し（MgSO4）、減圧で蒸発する。残留物を少量の酢酸エチル中に溶解し、エーテル／石油エーテルで沈澱させる。生じる沈澱物を更に精製することなく次の反応に使用する。
収量:2.99g
融点:82〜84℃。
ｄ）（３−（４−（エトキシ−イミノ−メチル）−ベンジル）−３−ベンジルオキシ−ウレイド）−酢酸エチルエステル
（３−（４−シアノ−ベンジル）−３−ベンジルオキシ−ウレイド）−酢酸エチルエステル2.99g（8.14mmol）エタノール250ml中に溶解し、−30℃に冷却する。溶液中に乾燥HCl−ガスを導入する。24時間後、過剰のHCl−ガスを窒素によって排出し、溶剤を減圧で除去し、溶剤を減圧で除去する。残留物を酢酸エチル／エーテルから結晶化する。
収量:2.83g（84％）
融点:120〜122℃。
ｅ）（３−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル）−３−ベンジルオキシ−ウレイド）−酢酸エチルエステル
（３−（４−（エトキシ−イミノ−メチル）−ベンジル）−３−ベンジルオキシ−ウレイド）−酢酸エチルエステル2.83g（6.84mmol）をエタノール100ml中に溶解し、エタノール性アンモニア−溶液6.74ml（6.84mmol）を加える。室温で24時間後、溶剤を減圧で除去し、残留物を酢酸エチル／エーテルから結晶化する。
収量:2.34g（89％）
融点:205〜208℃。
ｆ）（３−（４−（t.−ブチルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−ベンジル）−３−ベンジルオキシ−ウレイド）−酢酸エチルエステル
エタノール200ml中の（３−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル）−３−ベンジルオキシ−ウレイド）−酢酸エチルエステル2.30g（5.98mmol）にジ−t.ブチルジカルボナート2.61g（11.96mmol）及び炭酸水素ナトリウム1.50g（17.94mmol）を加える。50℃で２時間後、濾過し、減圧で蒸発する。
収量:2.79g（96％）
融点:86〜90℃。
ｇ）（３−（４−（t.−ブチルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−ベンジル）−３−ベンジルオキシ−ウレイド）−酢酸−ナトリウム塩
エタノール50ml中の（３−（４−（t.−ブチルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−ベンジル）−３−ベンジルオキシ−ウレイド）−酢酸−エチルエステル2.78g（5.74mmol）にNaOH0.23g（5.74mmol）及び水1.2mlを加え、18時間室温で攪拌する。溶剤を減圧で除去し、残留物を凍結乾燥する。
収量:2.6g（94％）
融点:129〜137℃。
ｈ）（３−（４−（t.−ブチルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−ウレイド）−アセチル−Ｌ−アスパルチル（Ｏ−t.−ブチル）−Ｌ−フエニルグリシン−t.−ブチルエステル
（３−（４−（t.−ブチルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−ベンジル）−３−ベンジルオキシ−ウレイド）−酢酸−ナトリウム塩0.5g（1.04mmol）をDMF20ml中に溶解し、０℃で攪拌下にN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド0.24g（1.15mmol）及びヒドロキシベンゾトリアゾール0.14g（1.04mmol）を加える。次いでＬ−アスパルチル（Ｏ−t.−ブチル）−Ｌ−フエニルグリシン−t.ブチルエステル−ハイドロクロライド0.43g（1.04mmol）を加える。24時間後、濾過し、減圧で蒸発する。残留物を酢酸エチル中に取り、飽和炭酸水素ナトリウム−溶液及び水で洗滌する。乾燥（MgSO4）後、減圧で蒸発し、生成物を更に精製することなく次の反応に使用する。
収量:0.93g（まだジシクロヘキシル尿素を含有する）。
ｉ）（３−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル）−３−ベンジルオキシ−ウレイド）−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン
（３−（４−（t.−ブチルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−ベンジル）−３−ベンジルオキシ−ウレイド）−アセチル−Ｌ−アスパルチル（Ｏ−t.−ブチル）−Ｌ−フエニルグリシン−t.−ブチルエステル0.93g（1.04mmol）に、トリフルオロ酢酸（99％）1ml及び水0.1mlを加え、24時間室温で攪拌する。溶剤を減圧で除去し、残留物をセファデックスを介して（ブタノール／水／氷酢酸）のクロマトグラフィー分離する。
収量:0.184g（29％）
MS:605〔Ｍ＋１〕＋
融点:203〜210℃
1H−NMR（D6−DMSO）：δ＝9.80（s,2NH）、9.40（s,2NH）、8.40（d,NH）、8.10（d,NH）、7.74（d,2H）、7.49（ｄ、2H）、7.43−7.00（m,10H）、4.86（m,4H）、4.67（m,1H）、4.54（d,1H）、3.89（dd,1H）、3.63（dd,1H）、2.69（dd,1H）、2.46（dd,1H）。
同様に次の化合物が得られる。
例12
（３−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル）−ウレイド）−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン
例13
（３−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−チオウレイド）−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン
例14
（３−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル）−３−ヒドロキシ−ウレイド）−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン
例15
３−（３−（２−グアニジノ−エチル）−ウレイド）−ベンゾイル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリン
例16
１−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−フエニルカルバモイル）−ピロリジン−２−イル−カルボニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン
例17
４−（３−（２−アミノ−２−イミノ−エチル）−ウレイド）−ベンゾイル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン
例18
（３−（４−グアニジノ−フエニル）−ウレイド）−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン
例19
２−（３−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−プロピオニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン
例20
３−（３−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−プロピオニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン
例21
（（３−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−アセチル−Ｌ−アスパルチルアミノ−フエニル−メチルスルホニル）−尿素
例22
（３−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−３−メチル−ウレイド）−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン
例23
（３−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−1,3−ジメチル−ウレイド）−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン
例24
（３−（４−（グアニジノ−フエニル）−ウレイド）−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン
例25
３−（３−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−アセチル−アミノ）−３−（オキサゾール−２−イル）−プロピオン酸
例26
３−（３−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−アセチル−アミノ）−ペント−４−イン−酸
例27
（３−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−３−ベンジル−ウレイド）−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン
例28
（３−（４−（（１−アセトキシ−エトキシ）−カルボニル）アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−ウレイド）−アセチル−Ｌ−アスパルチル（Ｏ−メチル）−Ｌ−フエニル−グリシン−メチルエステル
例Ａ
5mlあたり有効物質3mgを含有するエマルジョンを次の処方で製造することができる：
有効物質                                     0.06g
中性油                                        適宜
ナトリウムカルボキシメチルセルロース          0.6g
ポリオキシエチレン−ステアラート              適宜
グリセリン純粋                         0.6ないし2g
風味料                                        適宜
水（脱塩又は蒸留された）                 全量100ml
例Ｂ
錠剤を次の組成で製造することができる：
有効物質                                       2mg
ラクトース                                    60mg
トウモロコシでんぷん                          30mg
可溶性でんぷん                                 4mg
ステアリン酸マグネシウム                       4mg
100mg
例Ｃ
カプセル１個あたり有効物質5mgを含有するゼラチン軟カプセルの製造に次の組成が敵する：
有効物質                                       5mg
ヤシ油から分留されたトリグリセリド−混合物   150mg
カプセル内容物                               155mg
例Ｄ
糖衣丸の製造に次の組成が敵する：
有効物質                                       3mg
トウモロコンでんぷん                         100mg
ラクトース                                    55mg
第二リン酸カルシウム                          30mg
可溶性でんぷん                                 3mg
ステアリン酸マグネシウム                       5mg
コロイド状ケイ酸                               4mg
200mg
例Ｅ
本発明による有効物質及び他の治療上有効な物質を含有する糖衣丸：
有効物質                                       6mg
プロパノール                                  40mg
乳糖                                          90mg
トウモロコシでんぷん90mg
第二リン酸カルシウム                          34mg
可溶性でんぷん                                 3mg
ステアリン酸マグネシウム                       3mg
コロイドケイ酸                                 4mg
270mg
例Ｆ
本発明による有効物質及び他の治療上有効な物質を含有する糖衣丸：
有効物質                                       5mg
ピルリンドール                                 5mg
乳糖                                          60mg
トウモロコシでんぷん                          90mg
第二リン酸カルシウム                          30mg
可溶性でんぷん                                 3mg
ステアリン酸マグネシウム                       3mg
コロイドケイ酸                                 4mg
200mg
例Ｇ
本発明による有効物質及び他の治療上有効な物質を含有するカプセル：
有効物質                                       5mg
ニセルゴリン                                   5mg
トウモロコシでんぷん                         185mg
195mg
例Ｈ
1mlあたり有効物質1mgを含有する注射溶液を次の処方で製造することができる：
有効物質                                     1.0mg
ポリエチレングリコール400                    0.3mg
塩化ナトリウム                               2.7mg
注射用水                                 全量1  ml