(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
精製されたその立体異性体および薬剤学的に許容可能な塩を含む式：
0003541952.tif 000038
［式中、
0003541952.tif 000039
0003541952.tif 000040
であり、
Ra2はハロゲンまたはC1-4アルキルよりなる群から選択され、
RbはヒドロキシまたはC1-5アルキルカルボニルオキシであり、
Rcは水素、C1-4アルキル、置換されたC1-4アルキル（ここで置換基は１個もしくは２個のフェニル基またはジC1-4アルキルアミノである）、C1-4アルケニルおよびベンジルよりなる群から選択される］
の鎮痛薬活性を有する化合物。
【請求項２】
精製されたその立体異性体および薬剤学的に許容可能な塩を含む式：
0003541952.tif 000041
［式中、
0003541952.tif 000042
0003541952.tif 000043
であり、
Ra1は水素、ハロゲン、C1-4アルキル、置換されたC1-4アルキル（ここで置換基はC1-4アルコキシ、ヒドロキシもしくはペルハロである）、C1-4アルコキシ、置換されたC1-4アルコキシ（ここで置換基はペルフルオロである）、C1-4アルキルチオ、シアノ、ジC1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルスルフィニル、フェニル、フェニルチオおよびカルボキシよりなる群から選択され、
Ra2はハロゲンまたはC1-4アルキルよりなる群から選択され、
RbはヒドロキシまたはC1-5アルキルカルボニルオキシであり、
Rcは水素、C1-4アルキル、置換されたC1-4アルキル（ここで置換基は１個もしくは２個のフェニル基またはジC1-4アルキルアミノである）、C1-4アルケニルおよびベンジルよりなる群から選択される］
の化合物を有効成分として含有することを特徴とする鎮痛薬。
【請求項３】
化合物が式：
0003541952.tif 000044
を有する請求の範囲第２項記載の鎮痛薬。
【請求項４】
化合物が式：
0003541952.tif 000045
を有する請求の範囲第２項記載の鎮痛薬。
【請求項５】
化合物が式：
0003541952.tif 000046
を有する請求の範囲第２項記載の鎮痛薬。
【請求項６】
化合物が式：
0003541952.tif 000047
を有する請求の範囲第２項記載の鎮痛薬。
【請求項７】
0003541952.tif 000048
請求の範囲第２項記載の鎮痛薬。
【請求項８】
化合物が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸またはサッカリン酸よりなる群から選択される無機または有機酸の塩である請求の範囲第２項記載の鎮痛薬。
【請求項９】
Ra1が臭素、塩素、弗素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、エトキシエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、シアノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、フェニル、フェニルチオおよびカルボキシよりなる群から選択される請求の範囲第２項記載の鎮痛薬。
【請求項１０】
Ra2が臭素、塩素、弗素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはｔ−ブチルよりなる群から選択される請求の範囲第２項記載の鎮痛薬。
【請求項１１】
Rbがヒドロキシおよびエチルカルボニルオキシよりなる群から選択される請求の範囲第２項記載の鎮痛薬。
【請求項１２】
Rcが水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチルおよびアリルよりなる群から選択される請求の範囲第２項記載の鎮痛薬。
【請求項１３】
その立体異性体を含む一般式：
0003541952.tif 000049
［式中、Ra、RbおよびRcは下記の基よりなる群から同時に選択される：
0003541952.tif 000050
0003541952.tif 000051
の化合物を有効成分として含有する請求の範囲第２項記載の鎮痛薬。
【請求項１４】
0003541952.tif 000052
0003541952.tif 000053
よりなる群から選択される化合物を有効成分として含有する請求の範囲第２項記載の鎮痛薬。
【請求項１５】
0003541952.tif 000054
よりなる群から選択される化合物を有効成分として含有する請求の範囲第２項記載の鎮痛薬。
【発明の詳細な説明】
本発明は鎮痛薬に関する。特に、本発明は鎮痛薬活性を有する４−アリールオクタヒドロ−1H−イソインドール類に関する。
発明の背景
臨床診療において現在使われている鎮痛薬は、限定された効果、制限を与える副作用または両者を伴う。例えばアスピリンおよびイブプロフェンの如き非−ステロイド系抗炎症剤は症状の重い疼痛を処置することができずしかも胃腸に対する副作用を起こす。阿片剤（モルヒネ、コデインまたはメペリジン）は症状の重い疼痛を処置することができるが、嗜癖傾向にかかり易く且つ便秘および呼吸減少を生ずる。
Rorer−Rhone Polencのフランス特許8915407は、化合物：
0003541952.tif 000002
を開示している。生物学的利用は教示されていない。
Rhone Polencのヨーロッパ特許第430771号は、化合物：
0003541952.tif 000003
を開示している。生物学的利用は物質Ｐ拮抗薬として開示されている。
Ciba−Giegyは化合物：
0003541952.tif 000004
を公表開示した。しかしながら、この化合物に関する生物学的活性は教示されておらずそして鎮痛薬として使用に関するその適合性は知られていない。
Ciganekの米国特許第5,216,018号は式：
0003541952.tif 000005
［式中、R2およびR3は他の多くの置換基の中でとりわけ独立してフェニルであると開示されている］
のイソインドール類を開示している。これらの化合物は生理的または薬品誘発性精神病を処置するため並びに抗運動異常症剤として有用であると開示されている。
発明の要旨
本発明は、精製されたその立体異性体および薬剤学的に許容可能な塩を含む式：
0003541952.tif 000006
［式中、
0003541952.tif 000007
0003541952.tif 000008
であり、
Ra1は水素、ハロゲン、C1-4アルキル、置換されたC1-4アルキル（ここで置換基はC1-4アルコキシ、ヒドロキシもしくはペルハロである）、C1-4アルコキシ、置換されたC1-4アルコキシ（ここで置換基はペルフルオロである）、C1-4アルキルチオ、シアノ、ジC1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルスルフィニル、フェニル、フェニルチオおよびカルボキシよりなる群から選択され、
Ra2はハロゲンまたはC1-4アルキルよりなる群から選択され、
RbはヒドロキシまたはC1-5アルキルカルボニルオキシであり、
Rcは水素、C1-4アルキル、置換されたC1-4アルキル（ここで置換基は１個もしくは２個のフェニル基またはジC1-4アルキルアミノである）、C1-4アルケニルおよびベンジルよりなる群から選択される］
の鎮痛薬活性を有する新規なオクタヒドロ−1H−イソインドール類を提供する。
発明の詳細な記述
式Ｉの化合物は４種のジアステレオマー類：
0003541952.tif 000009
0003541952.tif 000010
に分類でき、ここで４−位置における立体化学はアリール置換基と関係し、そしてRa、RbおよびRcは以上で定義されている通りである。特に断らない限り、構造はここではラセミ混合物として描かれた立体異性体を表す。
式（Ｉ）の化合物の製造は二段階合成案で実施できる。一段階の目的は。芯である3a,7a−オクタヒドロ−1H−イソインドールの所望する立体異性体を製造することである。他の合成段階は、芯であるイソインドールを適当な置換基、すなわち以上で定義されたアリール−Ra、RbおよびRc、で置換することである。もちろん、当技術の専門家は二つの目的が必ずしも分離できるものではないことはわかるであろう。ジアステレオマー類１および２を製造する第一のシナリオでは、芯であるイソインドールの生成後にRbが加えられる。第一のシナリオにおけるRaおよびRcに関しては、それらを環生成中に加えてもよくまたはその後に改変してもよい。第二のシナリオではRaまたはその化学的に改変可能な誘導体を出発物質に加えそしてRbを合成の第二部分において加える。このシナリオでは第一のものと同様にRcは芯生成段階中に加えることもできまたは環生成後に改変することもできる。
工程図AAおよびABは式（Ｉ）のジアステレオマー類の合成を説明している。本発明は全てのジアステレオマー類およびそれらの対応する純粋な鏡像異性体に関する生物学的活性を予見する。これらの工程図はアリールがフェニルおよび同様にナフチルである場合を説明している。下記の事項は各々の提案された工程において使用される化学物質の記述である。
AA:ジアステレオマー類１および２の合成
ジアステレオマー類１および２は一般的に入手可能な出発物質から製造することができる。Ｎ−（トリメチルシリルメチル）アミノメチルエーテル誘導体AA3は文献の工程（Hosomi,et al.Chemistry Letters 1984,1117−1120）により製造される。これは、商業的に入手可能な第１級アミンAA1およびクロロメチルトリメチルシランを第一段階で使用しそしてホルムアルデヒドをアルコールと共に第二段階で使用する二段階合成である。好適なアルコールはブタノールまたはメタノールである。誘導体AA3を適当な溶媒中で室温〜還流温度において２−シクロヘキセ−２−エノンで処理し、ある量のトリフルオロ酢酸で処理して、２−置換された3aα,7aα−オクタヒドロイソインドール−４−オン誘導体AA4を与える。適当な溶媒は塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ベンゼン、エーテルおよびTHFである。誘導体AA4を例えばTHFまたはエーテルの如き不活性溶媒中で０℃〜室温において約１−４時間にわたり例えばフェニルリチウムの如き有機金属誘導体AA5で処理して、４−β−フェニル−3aα,7aα−オクタヒドロイソインドール−４−オール誘導体AA6を与えることができる。この誘導体は式（Ｉ）のジアステレオマー１に相当する。
ジアステレオマー２は誘導体AA6を80℃において2N H2SO4で処理して４−α−フェニル−3aα,7aα−オクタヒドロイソインドール−４−オール誘導体AA7を与えることにより製造できる。
ジアスレテオマー類１および２のピリジンおよびチオフェン誘導体を得るためには、誘導体AA4をリチオ化されたピリジンまたはチオフェン誘導体AA5で処理する。それらは商業的には入手できないが、これらの誘導体は例えばｎ−ブチルリチウムまたはLDAの如きアルキルリチウム試薬を用いて適当な複素環式ハライドを金属交換して所望する有機金属試薬を与えることにより製造できる。ピリジンおよびチオフェン誘導体AA5を用いるAA6およびAA7の製造用の反応条件はフェニル誘導体の合成において論じられた条件に匹敵する。
0003541952.tif 000011
AB:ジアステレオマー類３および４の合成
ジアステレオマー類３および４は、Raで置換されたトランス−１−フェニル−1,3−ブタジエン類、フマル酸エステル類および第１級アミン類を含む商業的に入手可能な出発物質から製造できる。フェニルを有するトランス−ブタ−1,3−ジエンを使用するここでの記述は単なる例示用である。工程図ABを参照すると、トランス−１−フェニル−1,3−ブタジエンAB1およびフマル酸エステルAB2（ここでRyはC1-4アルキルである）が分子内ディールス−アルダー反応で反応して誘導体AB3をジアステレオマー性ジエステル類の混合物として生成する。ディールス−アルダー反応は、ジエンAB1およびジエノフィルAB2を有機溶媒に加えそして場合により加熱するかまたはルイス酸触媒を加えるかまたは反応器を加圧して、実施できる。適当な溶媒には一般的にトルエン、キシレン、ジクロロベンゼン、エーテル、ジクロロメタン、テトラクロロメタン、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、エチレングリコールまたは水が包含される。もちろん、熱が適用される場合には、高沸点溶媒が望ましい。適用される高沸点有機溶媒は80゜〜250℃の間の温度範囲で沸騰する。反応は希望により圧力装置中で低沸点溶媒の中で行うこともできる。適当なルイス酸触媒には塩化アルミニウム、塩化第二錫または三弗化ホウ素が包含される。好適には反応は室温と180℃との間の温度範囲内で常圧において行われる。ジエステル誘導体AB3をカラムクロマトグラフィーおよび再結晶化を含む一般的な精製方法により純粋なジアスレテオマー類に分離してもよいが、この工程案の目的のためにはこの分離は必要ない。
誘導体AB3を水素化するかまたは水素化物還元条件にかけてジオール誘導体AB4をジアステレオマー類の混合物状で与えることもできる。水素化はラネーニッケル上でまたは例えばパラジウム、白金もしくはロジウムの如き貴金属上で、熱を用いてまたは用いずに、大気圧〜1000psiまでの圧力において実施することができる。水素化物還元は適当な溶媒中で還元剤を用いて実施することができる。適当な還元剤には水素化アルミニウムリチウム（LAH）および水素化ジエチルアルミニウムナトリウムが包含される。指名された還元剤と共に使用するのに好適な溶媒はエーテル系溶媒である。誘導体AB5は、ヒドロキシ基を脱離基Zb、例えばヨウ化物、メシレート（メタンスルホネート）、トシレート（ｐ−トルエンスルホネート）またはトリフルオロメタンスルホネートで置換して活性化されたジオール誘導体AB6をジアステレオマー類の混合物状で製造することにより、活性化してもよい。ヒドロキシル部分は、トリエチルアミンの存在下で塩化メタンスルホニルで処理することにより、メタンスルホネート基に転化させてもよい。適当な溶媒、例えばジクロロメタン、が使用されそして反応は下げられた温度において行われる。ヨウ化物はジオールAB5から当技術で既知である一般的な方法により、例えばジエチルホルムアミドの如き適当な溶媒中での下げられた温度または周囲温度におけるヨウ化トリフェノキシホスホニウムメチルを用いるヒドロキシル基の処理により、直接得られる。ヒドロキシル基を、立体障害性の非−親核性塩基、例えば2,6−ルチジン、2,4,6−コリジン、または2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下で適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で下げられた温度において無水トリフルオロメタンスルホン酸（triflic）で処理してトリフラート活性化基を生成することにより、反応性トリフルオロメタンスルホネート（トリフラート）基に転化させてもよい。
第１級アミン誘導体AB7を用いる活性化されたジオールAB6の処理が、４−アリール−２−置換されたイソインドール誘導体AB8をジアステレオマー類の混合物状で与える。一般的には、この転化は適当な溶媒中で下げられた温度または周囲温度において第１級アミンAB7を活性化されたジオールAB6に単に加えることにより行われる。適当な溶媒にはアセトニトリル、アルコール類、DMFまたはジクロロメタンが包含される。イソインドール誘導体AB8からデルタ−4,5−イソインドール誘導体AB9への転化は二重結合を異性化することにより達成できる。この異性化は例えばｎ−BuLi、ナトリウムおよびカリウムアミドの如き強塩基を使用して不活性有機溶媒を用いて行うことができる。好適には、異性化はカリウム−ｔ−ブトキシドおよびTHFを用いて行われる。
デルタ−4,5−イソインドール誘導体AB8を酸化して対応するエポキシド−Ｎオキシド誘導体AB9にしてもよく、それはジアステレオマー類の混合物状で単離されそして使用される。酸化用試薬には、伝統的な溶媒中でのペルオキシ酸であるｍ−クロロ過安息香酸、ペルオキシ酢酸およびモノ過フタル酸が包含される。好適には酸化はクロロホルム中でｍ−クロロ過安息香酸を用いて行われる。エポキシド誘導体AB9を適当な溶媒中で水素化物原料で直接処理してジアステレオマー類AB10およびAB11の混合物を与える。適当な水素化物原料の例には、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジエチルアルミニウムナトリウムまたは「Red−Al」が包含される。還元は例えばTHFまたはエーテルの如きそれらの従来の溶媒の中で０℃〜還流温度において１−10時間にわたり行うことができる。生じたジアステレオマー類の混合物を精製して各々が本発明のジアステレオマー類３および４に相当する純粋なジアステレオマー類AB10およびAB11を与えてもよい。
AA6からAA7への転化に関して記載された上記のエピマー化工程を使用することにより、ジアステレオマー類AB10をジアステレオマーAB11に転化させてもよい。
0003541952.tif 000012
AC:ジアステレオマー類１および２の鏡像異性体の合成
ジアステレオマー類１および２の純粋な鏡像異性体は工程案ACに示されているようにキラル助剤を使用することにより分離できる。Ｎ−（トリメチルシリルメチル）アミノメチルエーテル誘導体AC3は文献の工程（Hosomi,et al.Chemistry Letters 1984,1117−1120）により製造される。これは、商業的に入手可能な鏡像異性体的に純粋な第１級アミンAC1およびクロロメチルトリメチルシランを第一段階で使用しそしてホルムアルデヒドをアルコール（好適にはブタノールまたはメタノール）と共に第二段階で使用する二段階合成である。誘導体AC3を塩化メチレン中で還流温度において２−シクロヘキセ−２−エノンおよび痕跡量のTFAで処理して、２−置換された3aα,7aα−オクタヒドロイソインドール−４−オン誘導体AC4を与える。AC4を例えばTHFまたはエーテルの如き不活性溶媒中で０℃〜室温において約１−４時間にわたり例えばフェニルリチウムの如き有機金属剤AC5で処理して４−α−フェニル−２−置換された−3aα,7aα−オクタヒドロイソインドール−４−オール誘導体をジアステレオマー類AC6およびAC7の混合物状で与えることができる。この混合物を一般的なクロマトグラフィーおよび結晶化技術により分離して純粋な立体異性体を与えることができ、ここで炭素４、3aおよび7a上の置換基の相対的位置は示されている通りである。純粋なジアステレオマーAC7（AC6は匹敵する反応条件で使用できるが、１つだけが示されている）をアルキルトリフラートで処理して第４級イソインドール誘導体AC8を与えることができる。この転換用に適する溶媒は酢酸エチル、塩化メチレン、THFおよびクロロホルムである。キラル助剤をAC8から水素化分解により除去して純粋なAC9を与える。適当な水素化分解条件には、パラジウムブラックを伴う蟻酸アンモニウム、例えば炭素上パラジウムの如き適当な触媒を伴う水素圧力（１−20気圧）が包含される。誘導体AC9は式（Ｉ）のジアステレオマー１に相当する純粋な鏡像異性体である。
ジアステレオマー２の純粋な鏡像異性体は、誘導体AC9を2N H2SO4で処理して４−α−フェニル−3aα,7aα−オクタヒドロイソインドール−４−オール誘導体AC10を与えることにより、製造できる。この誘導体は式（Ｉ）のジアステレオマー２に相当する。
ピリジンおよびチオフェン化合物を得るためには、誘導体AC4をリチオ化されたピリジンまたはチオフェン誘導体AC5で処理する。ピリジンおよびチオフェン誘導体AC5を用いるAC6の製造用の反応条件はフェニル誘導体の合成において論じられた条件に匹敵する。
0003541952.tif 000013
工程図AA〜ACの操作において、Rcの導入段階でキラル助剤が同様に使用されるなら、ジアステレオマー類が製造され、それらを同様な方法で所望する鏡像異性体に転化することができる。或いは、古典的な分割技術によりジアステレオマー１〜４をキラル酸、例えば（＋）もしくは（−）ジトルオイル酒石酸、または（＋）もしくは（−）または樟脳スルホン酸と反応させることができる。生じたジアステレオマー性混合物の分離およびその後の塩基への再転化で所望する鏡像異性体を生成するであろう。
本発明の全ての化合物用の出発物質は当技術で既知の方法により合成してもよくまたは商業的に購入してもよい。案AAに関すると、RcがC1-4アルキル、置換されたアルキル（ここで置換基は１個もしくはそれ以上のフェニまたはジアルキルアミノ基である）、C1-4アルケニル、C1-3アラルキルまたは置換されたアラルキル（ここで置換基は１個もしくはそれ以上のC1-4アルキル、C1-4アルコキシもしくはジアルキルアミノである）から選択される時には、第１級アミン誘導体AA1は商業的に入手可能である。Ra1が水素である場合には、フェニル誘導体AA5は購入してもよい。Ra1がハロゲン、C1-4アルキル、置換されたC1-4アルキル（ここで置換基はC1-4アルコキシ、またはペルハロである）、C1-4アルコキシ、置換されたC1-4アルコキシ（ここで置換基はペルフルオロである）、C1-4アルキルチオ、ジC1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルスルフィニル、フェニル、フェニルチオおよびカルボキシよりなる群から選択される時には、誘導体AA5が製造されるはずである。対応するハロ誘導体を０℃〜還流温度において例えばエーテルまたはTHFの如き適当な溶媒中で30分間ないし６時間にわたりｎ−ブチルリチウムで処理することにより、それを行ってもよい。必要なハロアリール誘導体は文献から既知である。本発明のピリジルおよびチオフェン化合物はフェニル基が適当な複素環で置換されたAA5誘導体を用いて製造される。Ra2が水素、ハロゲンまたはC1-4アルキルであるリチオ化された複素環式誘導体はRa1が水素以外である誘導体AA5に関して以上に記載されている方法で製造できる。
誘導体AB1は案AB用の出発物質である。Ra1が水素である場合には、誘導体は商業的に入手可能である。Ra1がC1-4アルキル、置換されたC1-4アルキル（ここで置換基はC1-4アルコキシまたはペルハロである）、C1-4アルコキシ、置換されたC1-4アルコキシ（ここで置換基はベルフルオロである）、C1-4アルキルチオ、ジC1-4アルキルアミノ、フェニルおよびフェニルチオから選択される時には、誘導体AB1はウィッティッヒ、クネベナーゲルまたはパーキン縮合を用いて合成できる。ウィッティッヒ反応では、場合により置換されていてもよいアルキルトリフェニルホスホニウムハライドが塩基の存在下でそして適当な溶媒中で50℃〜室温において場合により置換されていてもよいベンズアルデヒドと反応する。有効な塩基にはカリウムｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウムおよびナトリウムヘキサメチルジシラジドが包含され、そして有用な溶媒は例えばTHFの如き不活性溶媒である。上記の置換基用の置換されたベンズアルデヒド類は当技術で既知の全てのものである。AB1のナフチル誘導体はAB1のフェニル誘導体と同様な方法で得られる。Ra2が水素、ハロゲンまたはC1-4アルキルから選択されるAB1のピリジルおよびチオフェン誘導体を製造することができる。以上のように、ウィッティッヒ反応は既知の適当に置換された複素環式アルデヒド誘導体を用いて使用される。
案ACに関すると、キラルα−フェネチルアミン誘導体AC1は商業的に入手可能である。適当なキラルアミンの例には（＋）もしくは（−）−α−メチルフェネチルアミン、（＋）もしくは（−）−α−メチル−ｐ−クロロフェネチルアミンおよび（＋）もしくは（−）−α−１−ナフチルエチルアミンが包含される。
式Ｉのある種の化合物は１つのRa置換基から他のものへの変換により最も良く製造される。シアノの場合、このRa1置換基はオクタヒドロ−1H−イソインドール上での前駆体置換基としてBrを使用することにより得られる。臭素前駆体置換基は、不活性溶媒中での高められた温度におけるPd（Ｏ）触媒上でのシアン化ナトリウムまたはシアン化第一銅を用いる処理により、シアノで置換される。C1-4アルキルスルホニルの場合には、これらの置換基は酢酸中で過酸化水素を使用して、水中で過マンガン酸カリウムを使用して、ハロカーボン中で硝酸、過ホウ酸ナトリウムまたはメタ−クロロ過安息香酸を使用してオクタヒドロ−1H−イソインドール上のC1-4アルキルチオ前駆体置換基を酸化することにより得られる。C1-4アルキルスルフィニルの場合には、これらの置換基は水中で過ヨウ素酸ナトリウムを使用してまたはハロカーボン溶媒中でメタ−クロロ過安息香酸を使用してオクタヒドロまたはヘキサヒドロ−1H−イソインドール上のC1-4アルキルチオ前駆体置換基を酸化することにより得られる。カルボキシの場合、この置換基は水酸化ナトリウムを用いる鹸化によりオクタヒドロ−1H−イソインドール上のシアノ前駆体置換基を加水分解することにより得られる。
置換基RbをヒドロキシルからC1-5アルキルカルボニルオキシに変えるためには、アシルハライドを不活性溶媒中で20〜30℃において１−４時間にわたり例えばトリエチルアミンの如き有機塩基の存在下で使用することができる。適当なアセチルハライドには塩化アセチル、塩化プロピオニルおよび塩化ブチニルが包含され、許容可能な溶媒にはクロロホルム、塩化メチレン、THFおよび酢酸エチルが包含される。
Rc置換基を変えるためには、ベンジル置換されたオクタヒドロ−1H−イソインドールを使用することができる。窒素上のベンジル基を、NH化合物を与えるためのパラジウム触媒上での接触脱ベンジル化により、除去してもよい。Rc基を次にアルキル化または還元的アルキル化により窒素と結合させる。アルキル化の場合には、RcX試薬が使用され、ここでＸは上記の工程図ACに関連して論じられている脱離基である。アルキル化は適当な溶媒中で高められた温度または周囲温度において適当な塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたはジイソプロピルエチルアミンを使用して行われる。適当な溶媒にはアセトニトリル、アルコール類、DMFまたはジクロロメタンが包含される。還元的アルキル化の場合には、NH化合物がカルボニル化合物および水素原料と反応する。水素原料には高温におけるパラジウムもしくは白金触媒上の水素またはNaBH3CNまたは蟻酸が包含される。カルボニル化合物がホルムアルデヒドであるならRcはメチルであり、アセトアルデヒドであるからRcはエチルであり、ベンズアルデヒドであるならRcはイソプロピルである。
好適なRa1は臭素、塩素、弗素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、エトキシエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、シアノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、フェニル、フェニルチオおよびカルボキシよりなる群から選択される。
好適なRa2は臭素、塩素、弗素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはｔ−ブチルよりなる群から選択される。
好適なRbはヒドロキシおよびエチルカルボニルオキシよりなる群から選択される。
好適なRcは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチルおよびアリルよりなる群から選択される。
上記の式（Ｉ）の好適な化合物には、それらの立体異性体を含む
0003541952.tif 000014
［式中、Ra、RbおよびRcは下記の基よりなる群から同時に選択される：
0003541952.tif 000015
0003541952.tif 000016
が包含される。
最も好適な式Ｉの化合物は下記のものである：
0003541952.tif 000017
0003541952.tif 000018
0003541952.tif 000019
本発明の化合物の鎮痛剤としての活性は下記のマウスのアセチルコリン−ブロマイド誘発性収縮検定により示すことができる。
マウスのアセチルコリン−ブロマイド誘発性の腹部収縮検定Collier et al.によりBrit.J.Pharmacol.Chem.Ther.,32:295−310,1968に記載されているマウスのアセチルコリン−誘発性の腹部収縮検定を少し変更して使用して式（Ｉ）の化合物の鎮痛能力を評価した。試験薬品または適当な賦形剤を経口的に（p.o.）投与しそして30分後に動物に5.5mg/kgのアセチルコリンブロマイド（Matheson,Coleman and Bell,East Rutherford,NJ）の腹腔内（i.p.）注射をした。マウスを次にガラスベルジャーの中に３群として加えそして腹部の収縮応答（胴の捩れおよびその後の後ろ足の牽引を伴う、腹壁に沿って尾部を通過する収縮および伸びの波として定義される）の発生に関して10分間の観察期間にわたり観察した。侵害受容刺激に対するこの応答の抑制百分率（％鎮痛作用に相当する）は下記の通り計算された：抑制％すなわち鎮痛％は対照動物応答の数および薬品処置動物応答の数の間の差を対照動物応答の数で割算して100倍したものに等しい。
少なくとも15匹の動物を対照用および薬品処置群の各々において使用した。各々の投与量応答曲線およびED50（50％の鎮痛作用を生ずるであろう投与量）を測定するために少なくとも３回の投与を用いた。ED50値およびそれらの95％基準限度はコンピュータ支援されたプロビット分析により測定された。
0003541952.tif 000020
以上の結果に基づき、式（Ｉ）の本発明の化合物を使用して例えば人間の如き温血動物における症状が軽いないし中程度に重い疼痛を鎮痛有効薬用量の投与によりメペリジン塩酸塩の使用と同様な方法で処置することができる。薬用量範囲は平均的（70kg）人間に関しては１日当たり１〜４回で約10〜3000mg、特に約25〜1000mgまたは約100もしくは500mgの活性成分であるが、本発明の個々の化合物の活性は処置しようとする疼痛により変動することは明らかである。本発明の薬剤組成物は以上で定義された式（Ｉ）の化合物を、特に薬剤学的に許容可能な担体と混合して、含んでなる。
本発明の薬剤組成物を製造するためには、活性成分としての１種もしくはそれ以上の本発明の式（Ｉ）の化合物またはその塩を薬剤用担体と一般的な薬剤混和技術に従い良く混合し、ここでこの担体は例えば経口的または筋肉内の如き非経口的な投与用に望ましい調合物の形態によって広範囲の形態をとることができる。組成物を経口的薬用形態で製造するには、一般的な薬剤媒体のいずれでも使用することができる。それ故、液体の経口的調合物、例えば懸濁液、エリキシル剤および液剤のために適する担体および添加剤には澱粉、糖、希釈剤、粒状化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが包含される。投与の容易さのために、錠剤およびカプセルが最も有利な経口的薬用単位形態であり、その場合にはもちろん固体の薬剤担体が使用される。希望により、錠剤を標準的技術により糖コーテイングしてもまたは腸皮コーテイングしてもよい。非経口的投与用には、担体は一般的には殺菌水を含んでなるが、例えば溶解を助ける目的または防腐用の他の成分を含んでいてもよい。注射用懸濁液を製造することもでき、その場合には適当な液体担体、懸濁剤などを使用できる。薬剤組成物はここでは薬用量単位、例えば錠剤、カプセル、粉剤、注射、茶さじ１杯当たり、上記の有効薬用量を分配させるのに必要な量の活性成分を含有することとなろう。
以上で言及された薬剤学的に許容可能な塩は、芯環の窒素および／またはできれば置換基の窒素が無機または有機酸でプロトン化されているような形態をとる。典型的な有機または無機酸には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸またはサッカリン酸が包含される。
下記の実施例は本発明をさらに詳細に説明するものであるが、その範囲を限定しようとするものではない。全ての実施例に関する分析データは実験値である。
工程Ａ
0003541952.tif 000021
２−ベンジル−3aα,7aα−オクタヒドロイソインドール−４−オン
Hosomi,et al.Chemistry Letters 1984,1117−1120に記載された通りにして製造されたＮ−ブトキシメチル−１−ベンジル）トリメチルシラニルメチルアミン（160g、0.57モル）、２−シクロヘキセ−２−エノン（48g、0.5モル）、乾燥CH2Cl2（640mL）および１％TFA/CH2Cl2（28.5mL）の混合物をアルゴン下で２時間にわたり還流下で加熱した。K2CO3を混合物に加え、その後に水の一部を加えた。生じた有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（K2CO3）そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。シュウ酸塩をEtOH中で製造しそしてEtOHから再結晶化させて標記化合物を与えた：融点129−130℃。
H1HMR（CDCl3）d7.3,5H m;3.6 2H s;2.7−2.9 4H m;2.35 2H t;2.25 2H m;1.9 3H m;1.4 1H m。MS 229 Cl/CH3
C15H19NO・C2H2O4に関する分析
計算値:C,63.99;H,6.63;N,4.39
実測値:C,63.71;H,6.62;N,4.24
工程Ｂ
0003541952.tif 000022
２−メチル−3aα,7aα−オクタヒドロイソインドール−４−オン
２−ベンジル−２−ペルヒドロイソインドール−４−オン（2.5g、0.011モル）、酢酸エチル（30mL）およびトリフルオロスルホン酸メチル（2.1g、0.013モル）の混合物をアルゴン下で一夜撹拌した。トリフルオロスルホン酸メチル（0.2g、1.2ミリモル）を加えそして生じた混合物を４時間にわたり撹拌した。別の部分のトリフルオロスルホン酸メチル（1.0g、6.1ミリモル）を加えそして混合物をさらに72時間にわたり撹拌した。生じた沈澱をEt2Oで洗浄しそしてEtOH中に溶解させた。溶液をパル瓶の中に入れそして10％Pd/C（0.4g）をそれに加えた。混合物をH2の雰囲気下で1.5時間にわたり振りそして濾過した。濾液を真空中で濃縮しそしてEt2Oおよび3N NaOHの間に分配させた。有機層を乾燥し（K2CO3）、真空中で濃縮しそしてバルブ蒸留により精製して標記化合物を油状で与えた。
実施例１
0003541952.tif 000023
４β−ヒドロキシ−４−フェニル−２−メチル−3aα,7aα−オクタヒドロイソインドール
フェニルリチウム（Et2O中1.8M、54.7mL、0.098モル）を−メチル−3aα,7aα−オクタヒドロイソインドール（5.0g、0.33モル）およびEt2O（100mL）の冷却された（０℃）溶液に滴々添加した。冷却浴を除去しそして反応混合物を自然に室温に暖め、１時間撹拌しそして水中に注いだ。生じた有機層を連続的部分の水および食塩水で洗浄し、乾燥し（K2CO3）そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてCH2Cl2:MeOH:NH4OH（80:20:2）を使用して精製しそしてイソプロパノール中でフマル酸塩に転化させて標記化合物を固体状で与えた：融点180−182℃。
C15H21NO/C4H4O4に関する分析
計算値:C,65.69;H,7.25;N,4.03
実測値:C,65.37;H,7.27;N,3.79
工程Ｃ
下記の一般的工程を使用して表２および３に挙げられている化合物を合成した。
適当に置換されたアリール有機金属誘導体（３当量）の溶液を適当に２−置換された−3aα,7aα−オクタヒドロイソインドール−４−オン誘導体（１当量）および不活性溶媒（100mL/0.33モル）の冷却された（０℃）溶液に滴々添加した。冷却浴を除去しそして反応混合物を自然に室温に暖め、１時間にわたり撹拌しそして水中に注いだ。生じた有機層を連続的部分の水および食塩水で洗浄し、乾燥し（K2CO3）そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーおよび再結晶化により精製した。この化合物はそのまま使用してもよくまたは適当な有機もしくは無機塩に転化してもよい。
0003541952.tif 000024
0003541952.tif 000025
工程Ｄ
0003541952.tif 000026
（Ｒ）−［（１−フェニルエチル）トリメチルシラニルメチル］アミン
クロロメチル（トリメチルシリル）メチルアミン（25g、0.166モル）を還流下で（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（78.5mL、0.61モル）で６時間にわたり処理した。冷却後に100mLの15％KOHを加えた。生じた溶液を撹拌し、その後にジエチルエーテルで２回抽出した。有機物質を一緒にしそして食塩水で洗浄しそして乾燥した（K2CO3）。溶媒を真空中で除去しそして残渣を0.01mmHgにおいて蒸留して38−45℃の間で標記化合物を透明な油状で与えた。
質量スペクトル（CH4Cl）e/z208（Ｍ＋１）。NMR（CDCl3）δ7.3−7.2（Ar,5H）;3.4（q,1H）;1.85（q,2H）;1.3（d,3H）。
C12H21NSiに関する分析
計算値:C,69.50;H,10.21;N,6.75
実測値:C,69.20;H,10.25;N,6.78
工程Ｅ
0003541952.tif 000027
Ｎ−（ブトキシメチル−（Ｒ）−１−フェニルエチル）トリメチルシラニルメチルアミン
（12.7mL、0.14モル）の１−ブタノールおよび9.4mLの37％水性ホルムアルデヒドの混合物を氷浴中で冷却した。［（（Ｒ）−１−フェニルエチル）トリメチルシラニルメチル］アミン（24.0g、12モル）を滴々添加した。反応物を氷浴中で８時間にわたり撹拌し、その後にK2CO3を加えた。ジエチルエーテルを加えそして有機物質を分離し、食塩水で洗浄しそして乾燥した（K2CO3）。溶媒を真空中で蒸発させた。70−85℃（0.001mmHg）における残渣のバルブ蒸留で19.3gの透明な油を与えた。NMR（CDCl3）δ7.4−7.1（Ar,5H）;4.2（m,1H）;4.1−3.9（dd,m,2H）;3.2（m,2H）;2.1（q,3H）;1.5（m,2H）;1.3（d,m,4H）;0.9（t,3H）。
工程Ｆ
0003541952.tif 000028
２−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−3aα,7aα−オクタヒドロイソインドール−４−オン
（Ｒ）−Ｎ−（ブトキシメチル−１−フェニルエチル）トリメチルシラニルメチルアミン（5.0g、0.017モル）、塩化メチレン（25mL）、２−シクロヘキセン−１−オン（1.25mL、1.29モル）および１％トリフルオロ酢酸（TFA、15滴）の塩化メチレン中混合物を還流下で３時間にわたり処理した。K2CO3を加えそして１時間にわたり撹拌した。水を加えそして有機物質を分離した。有機物質を水、食塩水で洗浄しそして乾燥した（K2CO3）。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲル上で（6:1ヘキサン：アセトン）フラッシュクロマトグラフィーにかけて2.87gの生成物を与えた。質量スペクトル（CH4−Cl）m/z228（Ｍ−15）、NMR（CDCl3）δ7.2（Ar,5H）;3.2（q,1H）;3.0−2.6（m,5H）;2.3（t,2H）;2.1（m,1H）、1.8（m,3H）;1.4−1.2（dd,m,4H）。
工程Ｇ
0003541952.tif 000029
４β−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−４−フェニル−3aα−7aα−オクタヒドロイソインドール
シクロヘキサン／ジエチルエーテル中1.8Mフェニルリチウムの溶液を−78℃に冷却した。3aα,7aα−２−［（Ｒ）−α−メチル（フェニルメチル）］−1,3,3a,5,6,7−ヘキサヒドロ−4H−イソインドール−４−オン（4.79g、0.020モル）のジエチルエーテル（100mL）中溶液を滴々添加した。反応物を1.5時間にわたり撹拌し、次に水中に注いだ。有機物質を分離しそして水層をジエチルエーテルで抽出した。有機物質を一緒にし、水、食塩水で洗浄しそして乾燥した（K2CO3）。溶媒を真空中で蒸発させた。Waters Prep 500 HPLC上でシリカゲルカラムおよび溶離剤としての5:1ヘキサン：アセトンを用いてジアステレオマー類を分離した。ジアステレオマーＡ（＋）融点（HCl）145−147℃。質量スペクトル（CH4−Cl）m/z322（Ｍ＋１）。NMR（CDCl3）δ7.5−7.0（Ar,10H）;3.35（q,1H）;3:1（m,1H）;2.7−2.5（m,2H）;2.45（d,1H）;2.35（m,1H）;2.05（m,3H）;1.7（m,4H）;1.4（d,3H）。
ジアステレオマーＢ（−）融点（HCl）146−149℃。質量スペクトル（CH4−Cl）m/z322（Ｍ＋１）。NMR（CDCl3）δ7.5−7.0（Ar,10H）;3.4（q,1H）;3.05（d,1H）;2.6（m,1H）;2.5（m,1H）;2.3（m,2H）;2.1−1.7（m,3H）;1.65（m,3H）;1.6（m,1H）;1.4（d,3H）。
実施例２
0003541952.tif 000030
（＋）−４β−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニル−3aα,7aα−オクタヒドロイソインドール−Cp−15
４β−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−４−フェニル−3aα−7aα−オクタヒドロイソインドール（3.5g、0.011モル）を80mLのメチルシクロヘキサン中で（1.3mL、0.012モルの）メチルトリフラートと一緒にしそして3.5時間にわたり撹拌した。固体を濾別しそしてパルジャーの中で2.0gの炭素上10％パラジウムおよび150mLのエタノールの上に入れた。混合物をパルシェーカー上で50psi水素において１時間振った。触媒を濾別しそして濾液を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲル上で80:20:1.0塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけた。生成物を塩化メチレン中に溶解させ、3N NaOH、水、食塩水で洗浄しそして乾燥した（K2CO3）。これをシリカゲル上で（80:20:2 CH2Cl2:MeOH:NH4OH）フラッシュクロマトグラフィーにかけた。生じた油をアセトニトリル中でシクロヘキサンスルファミン酸塩に転化させて20mgの生成物を与えた。融点127−129℃。［α］＝−0.80。質量スペクトル（CH4−Cl）m/z232（Ｍ＋１）。遊離塩基に関するNMR（CDCl3）δ7.6−7.1（Ar,5H）;3.0（t,1H）;2.7（d,1H）;2.6（m,1H）;2.4（m,1H）;2.3（s,3H）;2.15（m,2H）;2.0（m,1H）;1.6（m,4H）;1.4（m,1H）。
C15H21NO/1.3C6H13NO3Sに関する分析
計算値:C,58.98;H,8.23;N,6.94
実測値:C,59.03;H,8.34;N,7.01
（−）−４β−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニル−3aα,7aα−オクタヒドロイソインドール−Cp−12
（−）−４β−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−α−メチルベンジル−４−フェニル−3aα−7aα−オクタヒドロイソインドール（2.68g、0.008モル）を80mLのメチルシクロヘキサン中で（1.0mL、0.008モル）のメチルトリフレート、1.3gの炭素上10％パラジウムおよび125mLのエタノールと一緒にした。混合物をパルシェーカー上で50psi水素において1.5時間振った。触媒を濾別しそして濾液を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲル上で80:20:1.0塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウムを用いてフラッシュクロマトグラフィーに２回かけた。生成物を塩化メチレン中に溶解させそして濾過した。濾液を真空中で蒸発させた。生じた油をアセトニトリル中でシクロヘキサンスルファミン酸塩に転化させて20mgの生成物を与えた。融点128−130℃。質量スペクトル（CH4−Cl）m/z232（Ｍ＋１）。遊離塩基に関するNMR（CDCl3）δ7.6−7.1（Ar,5H）;3.0（t,1H）;2.7（d,1H）、2.6（m,1H）;2.4（m,1H）;2.3（s,3H）;2.15（m,2H）;2.0（m,1H）;1.6（m,4H）;1.4（m,1H）。
C15H21NO/C6H13NO3Sに関する分析
計算値:C,61.43;H,8.35;N,6.82
実測値:C,61.42;H,8.34;N,6.86
実施例３
0003541952.tif 000031
４α−ヒドロキシ−２−メチル−４α−フェニル−3aα7aα−オクタヒドロイソインドール
４β−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニル−3aα,7aα−オクタヒドロイソインドール（1.8g、0.008モル）を16mLの2N H2SO4と一緒にしそして一夜にわたり80℃に加熱した。反応物をNaOHの添加により塩基性としそして生じた溶液をジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を一緒にし、食塩水で洗浄しそして乾燥した（Na2SO4）。溶媒を真空中で除去しそして生じた残渣をWaters Prep 500 HPLC上でシリカゲルカラム中を通して0.4gのガラスを与えた。
13CNMRδ147.4（Ph,C−１）、128.4（Ph）、127.4（Ph）、124.8（Ph）、72.9（Ｃ−４）、62.9（CH2−３）、55.67（CH2−７）、49.7（CH−3a）、43.5（CH−7a）、37.0（CH3−Ｎ）、31.5（CH2−５）、27.4（CH2−７）、20.1（CH2−６）。
HNMR（CDCl3）δ7.4（Ar,2h）、7.25−7.0（Ar,3H）、2.65（m,1H）、2.4−2.15（m,4H）、2.1（s,3H）、2.05−2.0（m,1H）、1.7（m,1H）、1.55（m,3H）、1.3−1.1（m,1H）。質量スペクトル、C15H21NOに関する正確な質量計算値:232.1701。実測値:232.1726。
工程Ｈ
0003541952.tif 000032
（１α,2β,3β）−３−フェニルシクロヘキセ−４−エン−1,2−ジカルボン酸ジメチル
トランス−１−フェニル−1,3−ブタジエン（54g、0.414モル）およびフマル酸ジメチル（59.85g、0.414モル）の270mLのエチレングリコール中混合物を16時間にわたり95℃に加熱した。それをH2O中に注ぎそしてEt2Oで抽出した。Et2O抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）そして濃縮乾固した。出発物質をバルブ蒸留（30−100℃、0.05トル）により除去した。残渣をメチルｔ−ブチルエーテルから結晶化させそして同じ溶媒からさらに２回再結晶化させて20.0g（17.6％収率）の標記化合物を白色固体状で与えた：融点142−143℃。1HNMR（CDCl3）d7.26（m,3H）、7.13（dd,2H）、6.0（m,1H）、5.8（m,1H）、3.95（t,1H）、3.65（s,3H）、3.45（s,3H）、3.25（m,1H）、3.0（m,1H）、2.6（m,1H）、2.25（m,1H）。
C16H18O4に関する分析  計算値:C,70.06;H,6.61
実測値:C,70.03;H,6.66
工程Ｉ
0003541952.tif 000033
（１α,5β,6α）−（６−ヒドロキシメチル−２−フェニルシクロヘキセ−３−エニル）メタノール
（１α,2β,3β）−３−フェニルシクロヘキセ−３−エン−1,2−ジカルボン酸ジメチル（20.0g、0.073モル）の250mLのEt2O中溶液を水素化アルミニウムリチウム（13.85g、0.365モル）の150mLのEt2O中懸濁液にアルゴン下で滴々添加した。混合物を16時間にわたり撹拌した。H2O（19mL）、3N NaOH（57mL）、およびH2O（19mL）のサンプルを冷却しながら滴々添加した。固体を濾過により除去した。濾液を濃縮乾固しそして残渣をEtOAcから結晶化させて11.8mgの標記化合物を白色固体状で与えた。
C14H18O2に関する分析  計算値:C,77.03;H,8.31
実測値:C,76.93;H,8.41
工程Ｊ
0003541952.tif 000034
２−メチル−４β−フェニル−2,3,3aα,4,7,7aβ−ヘキサヒドロ−1H−イソインドールモノフマル酸塩
（1a,2β,6α）−（６−ヒドロキシメチル−２−フェニル−シクロヘキセン）、メタノール（11.65g、0.053モル）およびトリエチルアミン（16.34mL、0.117モル）の120mLのCH2Cl2中溶液を０℃に冷却しそして温度が８℃を越えないようにして塩化メタンスルホニル（9.09mL、0.117モル）を滴々添加した。混合物を２時間撹拌し、次にH2O、希HClおよびNaHCO3溶液で洗浄した。溶液を乾燥し（MgSO4）そして蒸発乾固した。残渣を500mLのEtOH中に加え、メチルアミン（13.8g、0.44モル）を加えそして生じた溶液を16時間にわたり95℃に加熱した。溶媒を蒸発させそして残渣をNaOH溶液とCH2Cl2の間に分配させた。有機溶液を乾燥し（K2CO3）そして溶媒を蒸発させた。フマル酸塩が製造され（２−PrOH溶媒）、8.7g（50％収率）の標記化合物を白色固体状で与えた；融点153−155℃;1HNMR（CDCl3）d7.3（m,3H）、7.2（dd,2H）、6.4（s,2H）、6.0（m,1H）、5.72（m,1H）、3.72（t,1H）、3.35−3.20（m,2H）、2.87（t,1H）、2.55（s,1H）、2.4−2.2（m,2H）、1.9（m,3H）。
C15H19N−C4H4O4に関する分析
計算値:C,69.28;H,7.04;N,4.25
実測値:C,69.00;H,7.22;N,4.14
工程Ｋ
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２−メチル−４−フェニル−2,3,3aα,6,7,7aβ−ヘキサヒドロ−1H−イソインドールモノフマル酸塩
２−メチル−4b−フェニル−2,3,3aα,4,7,7aβ−ヘキサヒドロ−1H−イソインドール（5.3g、0.0248モル）の25mLのTHF中サンプルをアルゴン下で撹拌しそしてカリウムｔ−ブトキシド（2.79g、0.024モル）を加えた。混合物を還流下で16時間にわたり加熱した。それをEt2OとH2Oの間に分配させた。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥しそして濃縮乾固した。残渣油をWaters"Prep 500"HPLC上でSiO2の上で２−PrOH中５％NH4OHを用いて溶離させるクロマトグラフィーにかけた。跡のついた点を集めそして２−PrOH中でフマル酸塩に転化させて標記化合物を白色固体状で与えた：融点142−145℃;1HNMR（DMSO−d6）d7.35（m,5H）、6.5（s,2H）、5.88（dd,1H）、3.45（m,1H）、3.1（m,1H）、2.88（t,1H）、2.7（s,3H）、2.55（m,1H）、2.45（m,1H）、2.3（m,1H）、2.1（m,1H）、2.0（m,1H）、1.5（m,1H）。
質量スペクトル、C15H19Nに関する正確な質量計算値:213.1518。実測値:213.1572。
実施例４
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４β−ヒドロキシ−２−メチル−4a−フェニル−3aα,7aβ−オクタヒドロ−1H−イソインドールモノフマル酸塩
２−メチル−４−フェニル−2,3,3aα,6,7,7aβ−ヘキサヒドロ−1H−イソインドール（0.78g、3.66ミリモル）の12mLのCHCl3中溶液を85％ｍ−クロロ過安息香酸（2.22g、11ミリモル）で処理した。混合物を16時間にわたり撹拌した。それをNaSO3溶液、NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し（K2CO3）そして濃縮乾固した。生じた粗製エポキシ−Ｎ−オキシドを10mLのTHF中に加えそして溶液を10mLのTHF中の水素化アルミニウムリチウム（0.68g、17.9ミリモル）に滴々添加した。混合物を還流下で３時間にわたり加熱した。それを冷却しそして連続的に0.7mLのH2O、2.1mLの3N NaOHおよび0.7mLのH2Oで処理した。固体を濾過により除去した。濾液を蒸発させそして残渣をWaters"Prep 500"HPLCを使用してSiO2上でCH2Cl2:CH3OH:NH4OH、90:10:1を溶離剤として用いるクロマトグラフィーにかけた。出現した最初のピークをそのフマル酸塩（２−PrOH）に転化させて標記化合物を白色固体状で与えた：融点203−204℃;1HNMR（DMSO−d6）d7.5（dd,2H）、7.35（t,2H）、7.26（t,1H）、6.46（s,2H）、3.4（m,1H）、2.9（t,1H）、2.7（m,1H）、2.65（s,3H）、2.3（m,2H）、1.84（d,1H）、1.65（m,4H）、1.20（m,1H）。
C15H21NO−C4H4O4に関する分析
計算値:C,65.69;H,7.25;N,4.03
実測値:C,65.48;H,7.33;N,4.32
実施例５
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４α−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニル−3aα,7aβ−オクタヒドロ−1H−イソインドール
前の実施例からのクロマトグラフィーカラムをさらに溶離して（CH2Cl2:CH3OH:NH4OH、80:20:2）、第二のピークを与えた。溶媒を蒸発させそして残渣をメチルｔ−ブチルエーテルから結晶化させて標記化合物を白色固体状で与えた：融点113−114℃;1HNMR（CDCl3）d7.4−7.2（m,5H）、3.9（br s,1H）、2.9（m,1H）、2.75（m,2H）、2.5（m,2H）、2.42（s,3H）、2.39（m,1H）、2.1（m,1H）、1.8−1.5（m,4H）、1.4（br s,1H）。
C15H21NOに関する分析
計算値:C,77.88;H,9.15;N,6.05
実測値:C,77.76;H,9.19;N,5.94