(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
0003594317.tif 000023
〔式中、環Ａは置換もしくは無置換の式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）：
0003594317.tif 000024
のいずれかで表される基を表す。
Ｙは置換もしくは無置換の芳香族基を表す。
R1は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または置換もしくは無置換のアルケニル基を表す。
R2は水素原子または低級アルキル基を表す。
R3は低級アルキル基を表す。
Ｚは、水酸基、または式：−NR4R5(R4およびR5は互いに独立して、水素原子、低級アルコキシ基置換もしくは無置換の低級アルキル基、シクロアルキル基またはアラルキル基を表すか、またはR4およびR5が互いに結合してそれらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに式：−NR8−（R8は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のベンジル基、または低級アルコキシカルボニル基を表す。）で表される基を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が４から８個の飽和環状アミノ基を表す。）で表される基を表す。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｙが置換フェニル基であって、当該フェニル基の置換基が式：−M1−E1−Ｔ（M1は結合手、酸素原子、硫黄原子もしくは式：−NR61−（R61は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。）を表し、E1は不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｔは水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、シアノ基、ベンジルオキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、メタンスルホニルオキシ基、アルキル置換もしくは無置換のベンゼンスルホニルオキシ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、フタルイミド基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−NR41R51（R41およびR51は互いに独立して、水素原子、低級アルコキシ基置換もしくは無置換の低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、もしくはアラルキル基を表すか、またはR41およびR51が互いに結合して、それらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに式：−NR81−（R81は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のベンジル基または低級アルコキシカルボニル基を表す。）で表される基を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が４から８個の飽和環状アミノ基を表す。）もしくは−Ｃ（＝Ｏ）NR41R51（R41およびR51は前記の意味を表す。）で表される基を表す。）で表される基である、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
M1が酸素原子であり、E1が炭素原子数２〜４の炭化水素基であり、Ｔが水酸基もしくは式：−NR41R51で表される基である、請求項２記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
一般式（51）
0003594317.tif 000025
（式中、環Ａ、Ｙ、R1、R2、R3およびＺは請求項１と同じ意味を表す。）で表される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｎ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−（2,6−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレアまたはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、アシル−CoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）阻害作用を有し、高脂血症治療薬および動脈硬化治療薬として有用な化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩、及びそれらの用途に関する。
背景技術
先進国における死因の上位を占める脳卒中等の脳血管障害、心筋梗塞などは、いずれも動脈硬化を基礎疾患として発症する。疫学調査の結果から、高コレステロール血症が動脈硬化の危険因子の一つであることが指摘され、同疾患の予防・治療には、現在主に血中コレステロールを低下させる抗高脂血症薬が用いられているが、効果の点で決定的なものはない。近年、動脈硬化症の病巣においてマクロファージ由来の細胞がコレステロールエステルを脂肪滴として細胞内に蓄積し、泡沫化していることが観察され、病変の進展に深くかかわっていることが明らかとなって来た（Arteriosclerosis 10,164〜177,1990）。また、動脈硬化病変部位の血管壁のACAT活性が高くなっており、血管壁にコレステロールエステルが蓄積していることが報告されている（Biochem.Biophys.Acta 617,458−471.1980）。従って、コレステロールのエステル化酵素であるACATの阻害剤は、マクロファージの泡沫化を抑制し、病変部位でのコレステロールエステルの蓄積を抑制することにより、動脈硬化病変の形成あるいは進展を抑制することができる。
一方、食物中のコレステロールは腸上皮細胞において遊離の型で吸収された後、ACATによりエステル化されたカイロミクロンの形で血液中に放出される。従って、ACATの阻害剤は、食物中コレステロールの腸管吸収を抑制し、さらに腸管へ放出されたコレステロールの再吸収をも抑制し、血中コレステロールを低下させる（J.Lipid.Research,34,279−294,1993）。
公開特許平成９年第48780号ではACAT阻害活性のあるナフチリジン誘導体を開示している。該公報に開示された化合物は本発明の化合物の一部を含むが、その実施例等に本発明の化合物が具体的に記載されてはいない。
発明の開示
本発明の課題は、ACAT阻害活性を有し、高脂血症治療薬および動脈硬化治療薬として有用な化合物を提供することにある。
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を重ね、下記一般式（１）または（51）で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩（以下、本明細書に於いて「本発明化合物」と略すことがある）が強力なACAT阻害作用を有していることを見い出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は次のものに関する。
［１］  一般式（１）
0003594317.tif 000002
〔式中、環Ａは置換もしくは無置換のピリジン環を表す。
Ｙは置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。
R1は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、または置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表す。
R2は水素原子または低級アルキル基を表す。
R3は低級アルキル基を表す。
Ｚは、
１）−D1−Ｑ
［式中、D1は結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｑは水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−NR4R5（R4およびR5は互いに独立して、水素原子、低級アルコキシ基置換もしくは無置換の低級アルキル基、シクロアルキル基またはアラルキル基を表すか、またはR4およびR5が互いに結合してそれらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに式：−NR8−（R8は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のベンジル基、または低級アルコキシカルボニル基を表す。）で表される基を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が４から８個の飽和環状アミノ基を表す。）を表す。但し、Ｑが置換もしくは無置換のヘテロアリール基である場合は、D1は結合手とはならない。］
または、
２）−D2−Ｍ−Ｅ−Ｗ
［式中、D2は結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｍは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基もしくはスルホニル基、または式：−NHC（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）NH−もしくは−NR6−（R6は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。）で表される基を表し、Ｅは結合手または不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｗは水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−NR4R5（R4およびR5は前記の意味を表す。）で表される基を表す。但し、Ｗが水酸基、カルボキシル基もしくは式：−NR4R5で表される基の時はＥは結合手とはならない。］
で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
［２］  環Ａが式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）：
0003594317.tif 000003
のいずれかで表される基である、［１］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
［３］  Ｙが置換もしくは無置換の芳香族基である、［２］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
［４］  R1が置換もしくは無置換のアルキル基、または置換もしくは無置換のアルケニル基である、［３］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
［５］  環Ａが無置換のピリジン環である、［４］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
［６］  Ｙが低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたフェニル基、まは低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたピリジル基である、［５］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
［７］  Ｚが式：−D1−Ｑで表される基であり、D1が炭素原子数１〜４の２価の炭化水素基であり、Ｑが水酸基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−NR4R5で表される基である、［６］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
［８］  Ｚが式：−D1−Ｑで表される基であり、D1がメチレン基もしくはエチレン基であり、Ｑが水酸基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−NR4R5（R4およびR5は互いに独立して低級アルキル基を表すか、またはR4およびR5が互いに結合してそれらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに式：−NR8−（R8は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、低級アルコキシカルボニル基またベンジル基を表す。）で表される基を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する原子数が５または６個の飽和環状アミノ基を表す。）で表される基である、［６］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
［９］  Ｚがヒドロキシメチル基、（１−ピラゾリル）メチル基、２−（１−ピラゾリル）エチル基、（3,5−ジメチル−１−ピラゾリル）メチル基、（１−イミダゾリル）メチル基、２−（１−イミダゾリル）エチル基、（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル基、（1,2,4−トリアゾール−１−イル）メチル基、２−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）エチル基、（１−ピペリジニル）メチル基、（１−ピロリジニル）メチル基、（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル基、モルホリノメチル基、ジエチルアミノメチル基もしくはジプロピルアミノメチル基である、［５］もしくは［６］記載の化合物またはそれらのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［10］  Ｚが式：−D2−Ｍ−Ｅ−Ｗで表される基であり、D2が結合手もしくは炭素原子数１〜４の２価の炭化水素基であり、Ｍが酸素原子、または式：−NHC（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）NH−もしくは−NR6−で表される基であり、Ｅが炭素原子数１〜４の２価の炭化水素基であり、Ｗが水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、もしくは式：−NR4R5で表される基である、［６］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
［11］  Ｚが式：−D2−Ｍ−Ｅ−Ｗで表される基であり、D2が結合手、メチレン基もしくはエチレン基であり、Ｍが酸素原子または式：−NHC（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）NH−もしくは−NR6−で表される基であり、Ｅが炭素原子数１〜４の２価の炭化水素基であり、Ｗが水酸基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−NR4R5（R4およびR5は互いに独立して低級アルキル基を表すか、またはR4およびR5が互いに結合して、それらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに式：−NR5−（R8は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、低級アルコキシカルボニル基、またはベンジル基を表す。）で表される基を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する原子数が５または６個の飽和環状アミノ基を表す。）で表される基である、［６］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
［12］  Ｚが式：−D2−Ｍ−Ｅ−Ｗで表される基であり、D2が結合手、メチレン基もしくはエチレン基であり、Ｍが式：−NHC（＝Ｏ）−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）NH−で表される基である、［６］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
［13］  Ｚが（２−ピリジル）メトキシ基、２−（２−ピリジル）エトキシ基、（３−ピリジル）メトキシ基、２−（３−ピリジル）エトキシ基、（４−ピリジル）メトキシ基、２−（４−ピリジル）エトキシ基、２−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）エトキシ基、３−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）プロポキシ基、２−（ジエチルアミノ）エトキシ基、３−（ジエチルアミノ）プロポキシ基、２−（１−ピペリジニル）エトキシ基、３−（１−ピペリジニル）プロポキシ基、２−（モルホリノ）エトキシ基、３−（モルホリノ）プロボキシ基、（２−ピリジル）メトキシメチル基、（３−ピリジル）メトキシメチル基、（４−ピリジル）メトキシメチル基、｛３−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）プロポキシ｝メチル基、（２−ピリジル）メチルアミノメチル基、（３−ピリジル）メチルアミノメチル基、（４−ピリジル）メチルアミノメチル基、｛Ｎ−（２−ピリジル）メチル−Ｎ−メチル｝アミノメチル基、｛Ｎ−（３−ピリジル）メチル−Ｎ−メチル｝アミノメチル基または｛Ｎ−（４−ピリジル）メチル−Ｎ−メチル｝アミノメチル基である、［６］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
［14］  R2が水素原子であり、R3がイソプロピル基もしくはtert−ブチル基である、［６］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
［15］  R2およびR3がイソプロピル基である、［６］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
［16］  R2が水素原子であり、R3がイソプロピル基もしくはtert−ブチル基である、［９］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
［17］  R2およびR3がイソプロピル基である、［13］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
［18］  Ｚが式：−D1−Ｑで表される基であり、D1が結合手であり、Ｑが水酸基または式：−NR4R5で表される基である、［４］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
［19］  Ｙが式：−M1−E1−Ｔ（M1は結合手、酸素原子、硫黄原子もしくは式：−NR61−（R61は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。）を表し、E1は不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｔは水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、シアノ基、ベンジルオキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、メタンスルホニルオキシ基、アルキル置換もしくは無置換のベンゼンスルホニルオキシ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、フタルイミド基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−NR41R51（R41およびR51は互いに独立して、水素原子、低級アルコキシ基置換もしくは無置換の低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、もしくはアラルキル基を表すか、またはR41およびR51が互いに結合して、それらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに式：−NR81−（R81は水素原子、置換もしくは無置換のの低級アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のベンジル基または低級アルコキシカルボニル基を表す。）で表される基を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が４から８個の飽和環状アミノ基を表す。）もしくは−Ｃ（＝Ｏ）NR41R51（R41およびR51は前記の意味を表す。）で表される基を表す。）で表される基で置換されたフェニル基である、［18］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
［20］  M1が酸素原子であり、E1が炭素原子数２〜４の炭化水素基であり、Ｔが水酸基もしくは式：−NR41R51で表される基である、［19］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
［21］  一般式（51）
0003594317.tif 000004
（式中、環Ａ、Ｙ、R1、R2、R3およびＺは［１］と同じ意味を表す。）で表される、［１］〜［20］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
［22］  ［１］〜［21］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を含有する医薬。
［23］  ［１］〜［21］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有するアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）阻害剤。
［24］  ［１］〜［21］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する高脂血症または動脈硬化治療剤。
［25］  ［１］〜［21］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩の、アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）阻害剤の製造に於ける使用。
［26］  ［１］〜［21］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩の、高脂血症または動脈硬化治療剤の製造に於ける使用。
［27］  ［１］〜［21］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与することからなる、患者に於いてアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）を阻害する方法。
［28］  ［１］〜［21］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与することからなる、患者に於ける高脂血症または動脈硬化を治療する方法。
本発明における各種の基を詳細に説明すると次の通りである。なお、特に指示のない限り、各々の基の説明は他の置換基の一部である場合も含む。
本発明でいう低級とは当該基のアルキル部分が低級アルキル基であることを意味し、そのような低級アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等の炭素原子数が１〜６個の低級アルキル基を挙げることができる。
ハロゲン原子としては例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
環Ａは置換基を有していてもよいピリジン環を表し、その窒素原子は縮合環の縮合位置を除くいずれの場所にあってもよいが、下記（ａ）（ｂ）（ｃ）で表されるものが好ましい。
0003594317.tif 000005
また、ピリジン環の置換基としては、例えば低級アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基等が挙げられる。ピリジン環の置換基は一個または同一もしくは異なって複数個あってもよい。
アルキル基としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数１〜15個のアルキル基が挙げられ、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、３−ペンチル、３−メチルブチル、ヘキシル、３−ヘキシル、４−メチルペンチル、４−ヘプチル、オクチル、４−オクチル、デシル、ウンデシルまたはペンタデシル等が挙げられる。
アルケニル基としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数２〜15個のアルケニル基が挙げられ、具体的には例えばビニル、アリル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ヘキセニル、３−エチル−２−ペンテニルまたは４−エチル−３−ヘキセニル等が挙げられる。
アルキニル基としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数３〜15個のアルキニル基が挙げられ、具体的には例えば２−プロピニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、３−ヘキシニル、５−メチル−２−ヘキシニルまたは６−メチル−４−ヘプチニル等が挙げられる。
シクロアルキル基としては、例えば炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基が挙げられ、具体的には例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル等が挙げられる。
Ｙにおける芳香族基としてはアリール基またはヘテロアリール基が挙げられる。
アリール基としては、例えばフェニル基またはナフチル基等の炭素原子数10個以下のアリール基が挙げられる。
ヘテロアリール基としては、例えば窒素原子を１〜２個含む５〜６員単環式の基、窒素原子を１〜２個と酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５〜６員単環式の基、酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５員単環式の基、または窒素原子１〜４個を含み、６員環と５または６員環が縮合した二環式の基等が挙げられ、具体的には、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−イミダゾリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピリダジニル、３−オキサジアゾリル、２−チアゾリル、３−イソチアゾリル、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−キノリル、８−キノリル、２−キナゾリニルまたは８−プリニル等が挙げられる。
置換芳香族基の置換基としては、一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、例えばハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、メチレンジオキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、または式：−M1−E1−Ｔ｛M1は結合手、酸素原子、硫黄原子もしくは式：−NR61−（R61は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。）で表される基を表し、E1は不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ｔは水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、シアノ基、ベンジルオキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、メタンスルホニルオキシ基、アルキル置換もしくは無置換のベンゼンスルホニルオキシ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、フタルイミド基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、また式：−NR41R51（R41およびR51は互いに独立して、水素原子、低級アルコキシ基置換もしくは無置換の低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、もしくはアラルキル基を表すか、またはR41およびR51が互いに結合して、それらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに式：−NR81−（R81は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のベンジル基または低級アルコキシカルボニル基を表す。）で表される基を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が４から８個の飽和環状アミノ基を表す。）もしくは式：−Ｃ（＝Ｏ）NR41R51（R41およびR51は前記の意味を表す。）で表される基を表す。｝が挙げられる。
R8またはR81に於ける置換低級アルキル基、置換フェニル基および置換ベンジル基の置換基は、１つまたは複数、同一または異なって置換していてよく、例えば水酸基、ハロゲン原子または低級アルコキシ基が挙げられる。
不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基としては、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンもしくはヘキサメチレン等のアルキレン鎖、プロペニレンもしくはブテニレン等のアルケニレン鎖、またはエチニレン、プロピニレンもしくはブチニレン等のアルキニレン鎖が挙げられる。
Ｑ、ＷおよびＴにおけるヘテロアリール基としては、例えば窒素原子を１〜３個含む５〜６員環の基、酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５員環の基、窒素原子１〜４個を含み、６員環と５または６員環が縮合した二環式の基等が挙げられ、具体的には、例えば１−ピロリル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、1,2,4−トリアゾール−１−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリルまたは２−キノリル等が挙げられる。Ｑ、ＷおよびＴにおける置換へテロアリール基の置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子が挙げられ、一個または同一もしくは異なって複数個置換されていてもよい。
式：−NR4R5もしくは−NR41R51で表される基が形成する環状アミノ基としては、例えば環を構成する原子数が６個、即ち６員環である基、例えば１−ピペリジニル、４−モルホリニル、４−低級アルキル−１−ピペラジニル、４−フェニル−１−ピペラジニルもしくは４−ベンジル−１−ピペラジニル等、５員環である基、例えば１−ピロリジニル基、または７員環である基、例えば１−ホモピペリジニル等が挙げられる。
置換アルキル基、置換シクロアルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基の置換基は一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、置換基としては、例えばハロゲン原子、シアノ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメチル基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、フタルイミド基、ヘテロアリール基または式：−NR41R51（R41、R51は前記の意味を表す。）で表される基が挙げられる。
また置換アルキル基として、置換もしくは無置換のシクロアルキル基が置換した炭素原子１〜６個のアルキル基、またはアラルキル基もしくは置換アラルキル基も挙げられる。
アラルキル基としては前記アリール基が置換した炭素原子数１〜６個のアルキル基が挙げられ、例えばベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルまたは２−ナフチルメチル等が挙げられる。
Ｙにおける好ましい基としては、例えば置換もしくは無置換のフェニル基または置換もしくは無置換のピリジル基が挙げられる。置換基は一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、好ましい置換基としては、例えば、フッ素もしくは塩素等のハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、メチレンジオキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、または式：−M1−E1−Ｔ（M1、E1およびＴは前記の意味を表す。）で表される基が挙げられる。
M1における好ましい基としては、結合手もしくは酸素原子が挙げられる。
Ｅにおける好ましい基としては、炭素原子１〜６個の直鎖アルキレン基、アルケニレン鎖もしくはアルキニレン鎖が挙げられ、更に好ましくは、炭素原子数１〜３個の直鎖のアルキレン鎖もしくはアルキニレン鎖が挙げられる。
Ｔにおける好ましい基としては、水酸基、シアノ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルカノイルアミノ基、ヘテロアリール基または式：−NR41R51（R41およびR51は前記の意味を表す）で表される基が挙げられる。更に好ましくは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−メチル−３−ピリジル、１−イミダゾリル、1,2,4−トリアゾール−１−イル等のヘテロアリール基、または式：−NR41R51で表される基が挙げられる。
式：−NR41R51で表される好ましい基としては、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、モルホリノまたは４−メチルピペリジニル等が挙げられる。
Ｙにおけるさらに好ましい基としては、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたフェニル基または低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたピリジル基が挙げられる。
R1における好ましい基としては、例えば水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または置換もしくは無置換ののアルケニル基が挙げられる。置換アルキル基および置換アルケニル基の置換基としては、一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、好ましくは、フッ素もしくは塩素等のハロゲン原子、シアノ基、ベンジルオキシ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アリール基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、フタルイミド基またはヘテロアリール基が挙げられる。更に好ましい置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルバモイル基、２−ピリジル基、３−ピリジルまたは４−ピリジル基等が挙げられる。R1におけるさらに好ましい基としては無置換のアルキル基もしくはアルケニル基が挙げられる。
R2における好ましい基としては水素原子、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルが挙げられる。R3における好ましい基としてはイソプロピルまたはtert−ブチルが挙げられる。
D1における好ましい基としては、メチレンまたはエチレンが挙げられる。Ｑにおける好ましい基としては、水酸基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−NR4R5（R4およびR5は前記の意味を表す。）で表される基が挙げられる。さらに好ましい基としては、水酸基、１−ピラゾリル、3,5−ジメチル−１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、２−メチル−１−イミダゾリル、1,2,4−トリアゾール、−１−イル、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、モルホリノ、ジエチルアミノまたはジプロピルアミノ基が挙げられる。
D2における好ましい基としては、結合手、メチレンもしくはエチレンが挙げられる。Ｍにおける好ましい基としては、酸素原子または式：−NHC（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）NH−もしくは−NR6−で表される基が挙げられる。
Ｅにおける好ましい基としては、メチレン、エチレンもしくはトリメチレンが挙げられる。
Ｗにおける好ましい基としては、水酸基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または式：−NR4R5で表される基が挙げられる。さらに好ましい基としては、水酸基、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−ピラゾリル、3,5−ジメチル−１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、２−メチル−１−イミダゾリル、1,2,4−トリアゾール−１−イル、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、モルホリノ、ジエチルアミノまたはジプロピルアミノ等が挙げられる。
下記一般式（２）で表される部分の好ましい基として、
0003594317.tif 000006
2,6−ジイソプロピル−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル基、2,6−ジイソプロピル−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル基、2,6−ジイソプロピル−４−（４−ピリジルメトキシ）フェニル基、2,6−ジイソプロピル−４−｛２−（１−ピペリジニル）エトキシ｝フェニル基、2,6−ジイソプロピル−４−｛３−（１−ピペリジニル）プロポキシ｝フェニル基、2,6−ジイソプロピル−４−｛２−（１−ピロリジニル）エトキシ｝フェニル基、2,6−ジイソプロピル−４−｛２−（モルホリノ）エトキシ｝フェニル基、2,6−ジイソプロピル−４−｛２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エトキシ｝フェニル基、2,6−ジイソプロピル−４−｛２−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）エトキシ｝フェニル基、2,6−ジイソプロピル−４−｛３−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）プロポキシ｝フェニル基、２−tert−ブチル−５−ヒドロキシメチルフェニル基、２−tert−ブチル−５−（１−ピラゾリル）メチルフェニル基、２−tert−ブチル−５−｛２−（１−ピラゾリル）エチル｝フェニル基、２−tert−ブチル−５−（3,5−ジメチル−１−ピラゾリル）メチルフェニル基、２−tert−ブチル−５−（１−イミダゾリル）メチルフェニル基、２−tert−ブチル−５−｛２−（１−イミダゾリル）エチル｝フェニル基、２−tert−ブチル−５−（２−メチル−１−イミダゾリル）メチルフェニル基、２−tert−ブチル−５−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）メチルフェニル基、２−tert−ブチル−５−｛２−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）エチル｝フェニル基、２−tert−ブチル−５−（１−ピペリジニル）メチルフェニル基、２−tert−ブチル−５−（１−ピロリジニル）メチルフェニル基、２−tert−ブチル−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチルフェニル基、２−tert−ブチル−５−モルホリノメチルフェニル基、２−tert−ブチル−５−ジエチルアミノメチルフェニル基、２−tert−ブチル−５−ジプロピルアミノメチルフェニル基、２−tert−ブチル−５−（２−ピリジル）メチルアミノメチルフェニル基、２−tert−ブチル−５−（３−ピリジル）メチルアミノメチルフェニル基、２−tert−ブチル−５−（４−ピリジル）メチルアミノメチルフェニル基、２−tert−ブチル−５−｛Ｎ−（２−ピリジル）メチル−Ｎ−メチル｝アミノメチルフェニル基、２−tert−ブチル−５−｛Ｎ−（３−ピリジル）メチル−Ｎ−メチル｝アミノメチルフェニル基または２−tert−ブチル−５−｛Ｎ−（４−ピリジル）メチル−Ｎ−メチル｝アミノメチルフェニル基が挙げられる。
「プロドラッグ」としては、生体内で容易に加水分解され、式（１）または式（51）の化合物を再生するものが挙げられ、例えばカルボキシル基を有する化合物であればそのカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物、アルキルチオカルボニル基となった化合物、またはアルキルアミノカルボニル基となった化合物が挙げられる。また、例えばアミノ基を有する化合物であれば、そのアミノ基がアルカノイル基で置換されアルカノイルアミノ基となった化合物、アルコキシカルボニル基により置換されアルコキシアルコキシボニルアミノ基となった化合物、アシロキシメチルアミノ基となった化合物、またはヒドロキシルアミンとなった化合物が挙げられる。また例えば水酸基を有する化合物であれば、その水酸基が前記アシル基により置換されてアシロキシ基となった化合物、リン酸エステルとなった化合物、またはアシロキシメチルオキシ基なった化合物が挙げられる。これらのプロドラッグ化に用いる基のアルキル部分としては前記アルキル基が挙げられ、そのアルキル基は置換（例えば炭素原子数１〜６のアルコキシ基等により）されていてもよい。好ましい例としては、例えばカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物を例にとれば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの低級（例えば炭素数１〜６）アルコキシカルボニル、メトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、２−メトキシエトキシカルボニル、２−メトキシエトキシメトキシカルボニルまたはピバロイロキシメトキシカルボニルなどのアルコキシ基により置換された低級（例えば炭素１〜６）アルコキシカルボニルが挙げられる。
酸付加塩を形成する酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸もしくは硝酸などの無機酸、または例えば酢酸、シュウ酸、くえん酸、りんご酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸もしくはベンゼンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。
本発明化合物がカルボキシル基等を有する場合、例えばジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩もしくはＮ−メチルグルカミン塩等の有機塩基との塩、カルシウム塩もしくはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属との塩、またはリチウム塩、カリウム塩もしくはナトリウム塩等のアルカリ金属との塩であってもよい。
本発明化合物に不斉炭素原子が存在し、立体異性体が存在することがある。そのような場合、本発明化合物は各異性体の混合物や単離されたものを含む。
本発明化合物は、それらの無水物、または水和物等の溶媒和物であってもよい。
本発明化合物は、これを前記の薬剤として用いるにあたり、非経口的または経口的に投与することができる。すなわち溶液、乳剤、懸濁液等の液剤の型にしたものを注射剤として投与することができ、必要に応じて緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。坐剤の形で直腸投与することもできる。また、通常用いられる投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の形で経口的に投与することができる。このような投与剤形は通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤などと有効成分を配合することにより、一般的方法に従って製造することができる。
本発明化合物の投与量、投与回数は症状、年令、体重、投与形態等によって異なるが、通常経口投与の場合成人１人１日当たり１〜500mg程度であり、これを１回で、あるいは２〜４回に分けて投与することができる。
本発明の有効成分であるナフチリジン誘導体は以下の方法で合成することができる。
0003594317.tif 000007
（式中、環Ａ、Ｙ、R1、R2、R3及びＺは前記の意味を表す。環A1は環Ａと同様な基を表すが、その置換基としてアミノ基、アルキルアミノ基または水酸基などの反応性基を有する場合はこれらは保護されているものとする。R11はR1と同様な基を表すが、置換基としてアミノ基、アルキルアミノ基、水酸基またはカルボキシル基などの反応性基を有する場合はこれらは保護されているものとする。Y1はＹと同様な基を表すが、その置換基としてアミノ基、アルキルアミノ基、水酸基またはカルボキシル基などの反応性基を有する場合はこれらは保護されているものとする。Z1はＺと同様な基を表すが、その置換基としてアミノ基、アルキルアミノ基、水酸基またはカルボキシル基などの反応性基を有する場合はこれらは保護されているものとする。R9は低級アルキル基またはフェニル基を表す。Ｘは塩素原子または臭素原子などのハロゲン原子を表す。）
一般式（３）で表されるイソシアネート誘導体と一般式（４）で表されるアミン誘導体またはその酸付加塩を、通常は溶媒中で、０℃〜120℃、好ましくは室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させ、必要に応じて脱保護を行うことにより一般式（１）で表されるウレア誘導体を好適に得ることができる。溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、例えばエチルエーテル、ジメトキシエタン、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒、アセトニトリル、イソブチロニトリル等のニトリル溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が用いられる。
一般式（４）で表されるアミン誘導体を酸付加塩の形で用いる場合は、必要により脱塩することにより反応を好適に進行させることができる。この場合、脱塩剤としてはトリエチルアミン等の３級アミン類またはピリジンが適当である。
また、一般式（５）で表されるアミン誘導体に、一般式（６）で表されるハロゲン化炭酸エステルを０〜80℃にて反応させカルバミン酸エステルとしたのち、更に一般式（４）で表されるアミン誘導体と室温〜溶媒の沸点までの温度、または室温〜100℃にて反応させ、必要に応じて脱保護することによっても得ることができる。一般式（６）で表されるハロゲン化炭酸エステルとしては、例えばクロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸フェニル等を用いることができる。反応は通常、溶媒中で行い、溶媒としては反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、例えばエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒、アセトニトリル、イソブチロニトリル等のニトリル溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が用いられる。
また、同様な方法で、先に一般式（４）で表されるアミン誘導体と一般式（６）で表される炭酸ハロゲン化物を反応させた後、一般式（５）で表されるアミン誘導体と反応させることによっても得ることができる。
アミノ基、アルキルアミノ基、水酸基、カルボキシル基などの保護基としては、有機合成化学の分野で使われる通常の一般的保護基（例えば水酸基の保護基としてはテトラヒドロピラニル基、アセチル基；アミノ基の保護基としてはベンジル基等）を挙げることができ、これらは通常の方法に従って導入、除去することができる（例えばPROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS,2nd ed.,JOHN WILEY ＆ SONS,INC.:New Yorkに記載）。
また、ウレア誘導体（１）の内、下記一般式（７）で表される誘導体は、一般式（８）で表されるアルキル化試剤と反応させ、必要に応じて脱保護を行うことにより、一般式（９）で表されるウレア誘導体に導くことができる。
0003594317.tif 000008
（式中、環Ａ、環A1、R2、R3、Ｙ、Y1、Ｚ及びZ1は前記の意味を表す。R12はR1の定義のうちの水素原子以外の基を表す。R13はR12と同様な基を表すが、その置換基としてアミノ基、アルキルアミノ基、水酸基、カルボキシル基などの反応性基を有する場合はこれらは保護されているものとする。Ｇは脱離基を表す。）
アルキル化反応は溶媒中０℃〜100℃、好ましくは室温〜70℃にて塩基の存在下行うことができる。溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、例えば、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒、アセトニトリル、イソブチロニトニル等のニトリル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類が用いられる。塩基としては水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロビルエチルアミン、ピリジン等を用いることができる、Ｇで表される脱離基としては、通常塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基などの低級アルキルスルホニルオキシ基、若しくはｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの芳香族スルホニルオキシ基が用いられる。
このようにして得られた一般式（１）で表されるウレア誘導体の環Ａ、Ｚ、ＹまたはR1が有している置換基は必要に応じてその変換を行うことができる。例えば、低級アルキルチオ基を酸化することにより低級アルキルスルホニル基へ変換することができ、ニトロ基を還元してアミノ基へ変換することができ、アミノ基をアルキル化することによりモノまたはジアルキル体を得ることもでき、あるいはアミノ基をアシル化することもできる。また、３−クロロプロポキシ基を３−（１−イミダゾリル）プロポキシ基に変換することもできる。更に、Ｚがアミノ基の時、水酸基に変換することもできる。このような置換基の変換反応は、有機合成化学の分野で通常行なわれる一般的技術により実施することができる。この様な置換基の変換として下式に示した様な反応を行うこともできる。
0003594317.tif 000009
（式中、環Ａ、環A1、R2、R3、R12、R13、Ｇ、E1およびＴは前記の意味を表す。T1はＴと同様な基を表すが、その置換基としてアミノ基、アルキルアミノ基、水酸基またはカルボキシル基などの反応性基を有する場合はこれらは保護されているものとする。M2は酸素原子もしくは式：−NR61−（R61は前記の意味を表す。）で表される基を表す。）
一般式（10）で表される化合物を溶媒中、一般式（11）で表されるアルキル化試剤と反応させ、必要に応じて脱保護を行うことにより、一般式（12）で表される化合物を得ることができる。反応は通常溶媒中０℃〜100℃、好ましくは室温〜70℃にて塩基の存在下行うことができる。溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、例えば、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒、アセトニトリル、イソブチロニトリル等のニトリル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類が用いられる。塩基としては水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等を用いることができる。炭酸カリウム、炭酸ナトリウムを用いる場合、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムを加えることにより収率が向上することがある。Ｇで表される脱離基としては通常塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基などの低級アルキルスルホニルオキシ基、もしくはｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの芳香族スルホニルオキシ基が用いられる。
0003594317.tif 000010
｛式中、環Ａ、環A1、R2、R3、R12、R13、Ｙ、Y1、ＧおよびＥは前記の意味を表す。M3は酸素原子、硫黄原子もしくは式：−NR6−（R6は前記の意味を表す。）で表される基を表す。W1はＷと同様な基を表すが、その置換基としてアミノ基、アルキルアミノ基または水酸基などの反応性基を有する場合はこれらは保護されているものとする。Q1は、式：−NR4R5（R4およびR5は前記の意味を表す。）で表される基またはヘテロアリール基を表す。但し、ヘテロアリール基はヘテロアリール基内の窒素原子がD3と結合しているものとする。D3は不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表す。｝
一般式（13）で表されるアルコール誘導体のアルコール部分を脱離基に変換し、次いで式Ｈ−Q1で表される化合物と反応させ、必要に応じて脱保護することにより、一般式（16）で表される化合物に変換することが出来る。
脱離基への変換は、脱離基が塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン原子の時は、溶媒中、チオニルクロライドなどのハロゲン化チオニル、三臭化リンなどの三ハロゲン化リン、もしくはトリフェニルホスフィン−四塩化炭素、トリフェニルホスフィン−四臭化炭素、トリフェニルホスフィン−四ヨウ化炭素等のトリフェニルホスフィン−四ハロゲン化炭素等のハロゲン化剤と、−10℃〜100℃、好適には、10℃〜50℃にて反応させることにより行い得る。溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒を用いることができ、好適には、ハロゲン化炭化水素溶媒が用いられる。脱離基が低級アルキル若しくは芳香族スルホニルオキシの時は、通常溶媒中−20℃〜80℃、好ましくは０〜30℃にて塩基の存在下、低級アルキルもしくはアリールスルホニルクロライドと反応させることにより行うことができる。溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒を用いることができ、塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等を用いることができる。
Q1の導入は、通常溶媒中、０℃〜150℃、好適には室温〜120℃にてＨ−Q1と反応させることにより行うことが出来る。通常、Ｈ−Q1を過剰に用いるか、塩基を用いると反応が好適に進行する。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等を用いることができる。炭酸カリウム、炭酸ナトリウムを用いる場合、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムを加えることにより収率が向上することがある。
また、一般式（14）で表される化合物は溶媒中、一般式（17）で表される化合物と反応させ、必要に応じて脱保護を行うことにより、一般式（18）で表される化合物へ導くことができる。反応は通常溶媒中０℃〜100℃、好ましくは室温〜70℃にて塩基の存在下行うことができる。溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、アセトン、２−ブタノン等のケトン溶媒、ジメチルホルムアミド等が用いることができ、塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸塩もしくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類を用いることができる。炭酸カリウム、炭酸ナトリウムを用いる場合、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムを加えることにより収率が向上することがある。
0003594317.tif 000011
（式中、環Ａ、環A1、R2、R3、R12、R13、Ｙ、Y1、Ｇ、Ｅ、ＷおよびW1は前記の意味を表す。）
一般式（19）で表される化合物を溶媒中、一般式（11）で表されるアルキル化試剤と反応させ、必要に応じて脱保護を行うことにより、一般式（20）で表される化合物を得ることができる。反応は通常溶媒中０℃〜100℃、好ましくは室温〜70℃にて塩基の存在下行うことができる。溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、アセトン、２−ブタノン等のケトン溶媒、ジメチルホルムアミド等が用いられる。塩基としては水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等を用いることができる。炭酸カリウム、炭酸ナトリウムを用いる場合、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムを加えることにより収率が向上することがある。Ｇで表される脱離基としては通常塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基などの低級アルキルスルホニルオキシ基、若しくはｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの芳香族スルホニルオキシ基が用いられる。
0003594317.tif 000012
（式中、環Ａ、環A1、R2、R3、R12、R13、Ｙ、Y1、D2、Ｅ、ＷおよびW1は前記の意味を表す。）
一般式（21）で表されるカルボン酸誘導体と一般式（22）で表されるアミン誘導体またはその酸付加塩を溶媒中、縮合剤を用いて０℃〜100℃、好ましくは０℃〜60℃にて縮合させ、必要に応じて脱保護することにより一般式（23）で表わされるアミド誘導体を得ることができる。縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、1,1′−カルボニルジイミダゾール、シアノリン酸ジエチル（DEPC）、１−エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（WSC）等が用いられる。また本反応は、一般式（22）で表されるアミン誘導体またはその酸付加塩に対して１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量の塩基を添加することにより反応を好適に行うこともできる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の３級アミン類またはピリジン等が適当である。溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、例えば、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒、アセトニトリル、イソブチロニトリル等のニトリル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類が用いられる。
また一般式（21）で表されるカルボン酸誘導体を一旦反応性誘導体に導いた後、溶媒中一般式（22）で表わされるアミン誘導体と、−10℃〜120℃、好ましくは０℃〜60℃にて反応させることにより一般式（23）で表されるアミド誘導体を得ることもできる。カルボン酸誘導体（21）の反応性誘導体としては、例えば酸クロライド、酸ブロマイド、酸無水物、若しくはメチル炭酸、エチル炭酸等との混合酸無水物などが用いられ、１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量の塩基を添加することより反応を好適に行うこともできる。塩基としては、トリエチルアミン等の３級アミン類、ピリジンや、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩類、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩類などが用いられる。溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、例えば、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒、アセトニトリル、イソブチロニトリル等のニトリル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類が用いられる。
また、同様にして、一般式（24）で表されるアミン誘導体と一般式（25）で表されるカルボン酸誘導体から一般式（26）で表されるアミド誘導体を得ることもできる。
本発明化合物（１）またはその塩を合成するための原料化合物（３）あるいは（５）は、文献記載の方法（例えば、公開特許公報平成９年第48780号）もしくはそれに準じた方法で合成することができる。原料化合物（４）は市販されているか、もしくは文献記載の方法（例えば、公開特許公報平成６年第145125号、公開特許公報平成９年第202775号）もしくはそれに準じた方法で合成することができる。また、一部の化合物については、下記の方法にても合成することができる。
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（式中、R2およびR3は前記の意味を表す。R14はアルキル基、または低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基を表す。）
一般式（21）で表されるアニリン誘導体を、溶媒中−20℃〜50℃、好適には０℃〜室温にて一般式（22）で表される過酸と反応させることにより、一般式（23）で表されるアニリン誘導体を得ることができる。溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒を用いることができ、好適にはハロゲン化炭化水素溶媒が用いられる。過酸としては、通常、メタクロロ過安息香酸が用いられる。
本合成法で得られる本発明化合物及びその合成中間体は通常の方法で精製することができる。例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒としては例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒、アセトニトリル、イソブチロニトリル等のニトリル類、ヘキサン、ペンタン等の炭化水素類またはこれらの混合溶媒等のなかから、化合物に応じて適宜選択することができる。
上記製法により得られる本発明化合物としては以下のものが挙げられる。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（モルホリノメチル）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（ジエチルアミノメチル）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（ジプロピルアミノ）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（ピペリジノメチル）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（１−ピラゾリルメチル）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−［（3,5−ジメチル−１−ピラゾリル）メチル］フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（１−イミダゾリルメチル）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル］フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−［（1,2,4−トリアゾール−１−イル）メチル］フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−［Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノメチル］フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノメチル］フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−［Ｎ−（４−ピリジルメチル）アミノメチル］フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−［Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−［Ｎ−（４−ピリジルメチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（２−ピリジルメトキシメチル）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（３−ピリジルメトキシメチル）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（４−ピリジルメトキシメチル）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−［３−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）プロポキシメチルフェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−イソプロピル−５−（１−イミダゾリルメチル）フェニル］ウレア。
Ｎ−［４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（１−イミダゾリルメチル）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（１−イミダゾリルメチル）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−エチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（１−イミダゾリルメチル）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−プロピル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（１−イミダゾリルメチル）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ペンチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（１−イミダゾリルメチル）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（１−イミダゾリルメチル）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−（４−ペンテニル）−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（１−イミダゾリルメチル）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ヘキシル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（モルホリノメチル）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（モルホリノメチル）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−（３−シアノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（モルホリノメチル）フェニル］ウレア。
Ｎ−［４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（モルホリノメチル）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（２−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（１−イミダゾリルメチル）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（４−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（１−イミダゾリルメチル）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メチル−２−ピリジル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（１−イミダゾリルメチル）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,7−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（１−イミダゾリルメチル）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,6−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（１−イミダゾリルメチル）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−（2,6−ジイソプロピル−４−ヒドロキシフェニル）ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−（４−ピリジルメトキシ）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−［３−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）プロポキシ］フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−［２−（モルホリノ）エトキシ］フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−［２−（ピペリジノ）エトキシ］フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エトキシ］フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−（2,6−ジイソプロピル−３−アミノフェニル）ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−（2,6−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−３−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−３−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−［Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ］フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−［Ｎ−（４−ピリジルメチル）アミノ］フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−３−［Ｎ−［３−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）プロピル］アミノフェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−［Ｎ−［３−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）プロピル］アミノ］フェニル］ウレア。
Ｎ−［４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−エチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−プロピル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ペンチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−（４−ペンテニル）−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−（３−シアノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（６−メチル−２−ピリジル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,7−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］ウレア。
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,6−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］ウレア。
実施例
以下に参考例、実施例により本発明を更に詳細に説明するが本発明を何ら限定するものではない
実施例１
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（モルホリノメチル）フェニル］ウレアの合成
１−ブチル−３−カルボキシ−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン2.0g（5.60mmol）のDMF（N,N−ジメチルホルムアミド）20ml溶液に、DPPA（ジフェニルホスフォリルアジド）1.87g（6.81mmol）、トリエチルアミン0.57g（5.68mmol）を加え、室温にて１時間、約60℃にて３時間撹拌した。２−tert−ブチル−５−（モルホリノメチル）アニリン1.69g（6.81mmol）を加え、50℃〜60℃にて12時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜２％メタノール／クロロホルム）により精製し、標題化合物を3.06g（5.12mmol）無色油状物として得た。
上記油状物のエタノール30ml溶液に、１規定塩酸／エーテル溶液5.9mlを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣にイソプパノール10ml、酢酸エチル30mlを加え、残渣を加熱溶解した。室温にて１時間、氷冷下１時間撹拌し、析出した結晶を濾取して表題化合物の塩酸塩を無色結晶として2.27g（3.6mmol）得た。
mp 196−198.5℃
IR（KBr）2960,1703,1634,1521,1456,1288,1236,1124cm-1.
実施例２
Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（モルホリノメチル）フェニル］ウレアの合成
実施例１と同様にして、１−（２−メトキシエチル）−３−カルボキシ−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジンから、表題化合物の塩酸塩を無色結晶として得た。
mp 171−173.5℃
IR（KBr）2966,1645,1585,1529,1455,1245,1123,1085,780cm-1.
実施例３
Ｎ−［１−（３−シアノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（モルホリノメチル）フェニル］ウレアの合成
実施例１と同様にして、１−（３−シアノプロピル）−３−カルボキシ−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジンから、表題化合物の塩酸塩を無色結晶として得た。
mp 168−170℃
1H−NMR  δ（DMSO−d6）1.22（9H,s）,2.06（2H.m）.2.65（2H,t,J＝7.1Hz）,3.05（2H,br）,3.21（2H,br d,J＝12.1Hz）,3.70（2H,br）,3.74（3H,s）.3.92（2H,br,d,J＝12.2Hz）,4.21（2H,br）,4.62（2H,t,J＝6.8Hz）,7.75（1H,br）,8.21（1H,br）,8.61（1H,br）．
実施例４
Ｎ−［４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（モルホリノメチル）フェニル］ウレアの合成
実施例１と同様にして、３−カルボキシ−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジンから、表題化合物の塩酸塩を無色結晶として得た。
mp 176−178℃
1H−NMR  δ（DMSO−d6）1.21（9H,s）,3.06（2H.br）,3.23（2H,br d,J＝11.9Hz）,4.21（2H,br）,7.19（1H,dd,J＝8.1Hz,4.4Hz）,7.56（1H,dd,J＝8.1Hz,1.5Hz）,8.49（1H,dd,J＝4.4Hz,1.5Hz）．
実施例５
Ｎ−［１−ヘキシル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（モルホリノメチル）フェニル］ウレアの合成
Ｎ−［４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（モルホリノメチル）フェニル］ウレア300mg（0.55mmol）のDMF10ml溶液に、炭酸カリウム91.8mg（0.66mmol）、よう化カリウム18.4mg（0.11mmol）、１−ヨードヘキサン117mg（0.55mmol）を順次加え、室温にて１時間、40−50℃にて14時間撹拌した。反応液を水に空け酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜３％メタノール／クロロホルム）により精製し、標題化合物を290mg（0.47mmol）無色油状物として得た。
上記油状物のエタノール3ml溶液に、1M塩酸／エーテル溶液0.5mlを加え、更にエーテルを加えて室温にて１時間、氷冷下１時間攪拌した。析出した結晶を濾取して表題化合物の塩酸塩を無色結晶として255mg（0.39mmol）得た。
mp 181−182℃
IR（KBr）2961,1700,1634,1583,1520,1456,1236,1123cm-1.
実施例６
Ｎ−［１−（４−ペンテニル）−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（モルホリノメチル）フェニル］ウレアの合成
実施例５と同様にして、Ｎ−［４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（モルホリノメチル）フェニル］ウレアと５−ブロモ−１−ペンテンから表題化合物の塩酸塩を無色結晶として得た。
mp 165−168℃
IR（KBr）2966,1643,1584,1529,1456,1244cm-1.
実施例７
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］ウレアの合成
（ａ）Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシメチル］フェニル］ウレアの合成
実施例１と同様にして、１−ブチル−３−カルボキシ−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジンと２−tert−ブチル−５−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシメチル］アニリンから表題化合物を合成した。
1H−NMR  δ（DCDl3）0.96（3H,t,J＝7.3Hz）,1.27（9H,s）,3.53（1H,m）,3.80（3H,s）,3.91（1H,m）,4.40（1H,d,J＝12.1Hz）,4.56（2H,t,J＝7.7Hz）,4.70（1H,d,J＝12.1Hz）,4.70（1H,m）．
（ｂ）Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］ウレアの合成
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシメチル］フェニル］ウレア34.05g（55.6mmol）のメタノール340ml溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸10.57g（55.6mmol）を加え、室温にて２時間撹拌した。減圧下メタールを留去後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:1−酢酸エチル：ヘキサン＝3:1）により精製し、標題化合物を21.6g（40.8mmol）得た。一部（2.03g）を酢酸エチル2mlに溶解し、ヘキサンを加えて、室温にて３時間、氷冷下１時間攪拌し、析出した結晶を濾取して表題化合物を1.70g無色結晶として得た。
mp 102−105℃
IR（KBr）2959,1638,1584,1527,1456,1288,1247,1047,777cm-1.
実施例８
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］ウレアの合成
（ａ）Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（ブロモメチル）フェニル］ウレアの合成
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］ウレア13.99g（26.5mmol）の塩化メチレン140ml溶液に、トリフェニルホスフィン8.36g（31.76mmol）、四臭化炭素13.16g（39.7mmol）を加え、室温にて２時間撹拌した。水を加え、塩化メチレンで抽出した。水、炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:2）により精製した。得られた濃縮物にエーテル：ヘキサン1:1の混合溶媒を加え、室温にて３時間、氷冷下１時間攪拌した。析出した結晶を濾取して、表題化合物を9.96g（16.8mmol）淡黄色結晶として得た。
IR（KBr）2959,1643,1584,1530,1455,1246cm-1
1H−NMR  δ（CDCl3）0.98（3H,t,J＝7.3Hz）,1.31（9H,s）,3.84（3H,s）,4.42（2H,s）,4.59（2H,t,J＝7.7Hz）．
（ｂ）Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］ウレアの合成
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（ブロモメチル）フェニル］ウレア330mg（0.56mmol）のTHF（テトラヒドロフラン）5ml溶液にピロリジン362mg（5.09mmol）を加え、室温にて３時間攪拌した。水に空け、酢酸エチルで抽出した。水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５−10％メタノール／クロロホルム）により精製して表題化合物を234mg（0.42mmol）無色油状物として得た。
上記油状物のエタノール5ml溶液に1M塩酸／エーテル0.6mlを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣にエーテル30mlを加え、室温にて１時間、氷冷下１時間攪拌した。析出した結晶を濾取して表題化合物の塩酸塩を無色結晶として194mg（0.39mmol）得た。
mp 150−156℃
IR（KBr）2961,1642,1584,1530,1455,1247,1044,779cm-1
実施例９
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（ピペリジノメチル）フェニル］ウレアの合成
実施例８（ｂ）と同様にして、Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（ブロモメチル）フェニル］ウレアとピペリジンから表題化合物の塩酸塩を合成した。
mp 153−157℃
IR（KBr）2959,1643,1584,1530,1455,1246cm-1
実施例10
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（ジプロピルアミノメチル）フェニル］ウレアの合成
実施例８（ｂ）と同様にして、Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（ブロモメチル）フェニル］ウレアとジプロピルアミンから表題化合物の塩酸塩を合成した。
mp 194.5−197℃
IR（KBr）2965,1642,1585,1528,1455,1425,1252,1043,780cm-1
実施例11
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（ジエチルアミノメチル）フェニル］ウレアの合成
実施例８（ｂ）と同様にして、Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（ブロモメチル）フェニル］ウレアとジエチルアミンから表題化合物の塩酸塩を合成した。
mp 159−161℃RI
（KBr）2960,1642,1585,1525,1455,1425,1252,1042,780cm-1
実施例12
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］ウレアの合成
実施例８（ｂ）と同様にして、Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（ブロモメチル）フェニル］ウレアと１−メチルピペラジンから表題化合物の塩酸塩を合成した。
mp 168−171.5℃
IR（KBr）2961,1640,1585,1530,1455,1427,1247,1046,779cm-1
実施例13
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（２−ピリジルメチル）アミノメチルフェニル］ウレアの合成
実施例８（ｂ）と同様にして、Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（ブロモメチル）フェニル］ウレアと２−アミノメチルピリジンから表題化合物の塩酸塩を合成した。
mp 158−161℃
IR（KBr）2962,1641,1485,1530,1455,1426,1246,1042,777cm-1
実施例14
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（３−ピリジルメチル）アミノメチルフェニル］ウレアの合成
実施例８（ｂ）と同様にして、Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（ブロモメチル）フェニル］ウレアと３−アミノメチルピリジンから表題化合物の塩酸塩を合成した。
mp 142−147.5℃
IR（KBr）2961,1640,1584,1530,1455,1426,1247,1044,780cm-1
実施例15
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（４−ピリジルメチル）アミノメチルフェニル］ウレアの合成
実施例８（ｂ）と同様にして、Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（ブロモメチル）フェニル］ウレアと４−アミノメチルピリジンから表題化合物の塩酸塩を合成した。
mp 153−157℃
IR（KBr）2961,1640,1584,1530,1455,1426,1248,1044,780cm-1
実施例16
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−［Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］フェニル］ウレアの合成
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（２−ピリジルメチル）アミノメチルフェニル］ウレア400mg（0.65mmol）のメタノール5ml溶液に、氷冷下濃塩酸0.11ml（1.3mmol）、37％ホルムアルデヒド／メタノール溶液63mg（0.78mmol）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム49mg（0.78mmol）を順次加え、同温度で１時間、室温にて３時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水にあけ、酢酸エチルで抽出した。水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−３％メタノール／クロロホルム）により精製して表題化合物を255mg（0.40mmol）無色油状物として得た。
上記油状物のエタノール5ml溶液に1M塩酸／エーテル1.01mlを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣にエーテル30mlを加え、室温にて１時間、氷冷下１時間攪拌した。析出した結晶を濾取して表題化合物の塩酸塩を無色結晶として234mg（0.33mmol）得た。
mp 124−128℃
1H−NMR  δ（DMSO−d6）0.97（3H,t,J＝7.3Hz）,1.22（9H,s）,2.67（3H,s）,3.73（3H,s）,6.86−6.89（2H,m）,7.80（1H,s）,8.68（1H,d,J＝4.8Hz）．
実施例17
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］フェニル］ウレアの合成
実施例16と同様にして、Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノメチル］フェニル］ウレアとホルムアルデヒドから表題化合物の塩酸塩を無色結晶として得た。
mp 158−162.5℃
IR（KBr）2959,1638,1584,1531,1425,1249,1045,780,686cm-1
実施例18
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−［Ｎ−（４−ピリジルメチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］フェニル］ウレアの合成
実施例16と同様にして、Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−［Ｎ−（４−ピリジルメチル）アミノメチル］フェニル］ウレアとホルムアルデヒドから表題化合物の塩酸塩を無色結晶として得た。
mp 160−164℃
IR（KBr）2961,1640,1584,1456,1424,1249,1046,781cm-1
実施例19
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（１−ピラゾリルメチル）フェニル］ウレアの合成
実施例８（ｂ）と同様にして、Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（ブロモメチル）フェニル］ウレアとピラゾールから表題化合物を合成した。
1H−NMR  δ（DMSO−d6）0.97（3H,t,J＝7.3Hz）,1.17（9H,s）,3.73（3H,s）,4.51（2H,t,J＝7.5Hz）,5.19（2H,s）,6.96（1H,d,J＝9.2Hz）,7.20−7.27（2H,m）,7.36（1H,dd,J＝8.1Hz,7.9Hz）,7.41（1H,d,J＝1.7Hz）,7.74（1H,d,J＝1.8Hz）,8.06（1H,s）,8.61（1H,dd,J＝4.8Hz,1.7Hz）．
実施例20
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−［（3,5−ジメチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル］ウレアの合成
実施例８（ｂ）と同様にして、Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（ブロモメチル）フェニル］ウレアと3,5−ジメチルピラゾールから表題化合物を合成した。
IR（KBr）2961,1645,1584,1529,1424,1251,1045,780cm-1
実施例21
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（１−イミダゾリルメチルフェニル）ウレアの合成
実施例８（ｂ）と同様にして、Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（ブロモメチル）フェニル］ウレアとイミダゾールから表題化合物の塩酸塩を合成した。
mp 151−154℃
1H−NMR  δ（DMSO−d6）0.97（3H,t,J＝7.3Hz）,1.18（9H,s）,3.72（3H,s）,4.51（2H,t,J＝7.4Hz）,5.31（2H,s）,7.62（1H,dd,J＝7.9Hz,1.7Hz）,7.67（1H,dd,J＝1.7Hz,1.5Hz）,7.67（2H,br s）,8.21（1H,s）,8.61（1H,dd,J＝4.6Hz,1.8Hz）,9.23（1H,s）．
実施例22
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−［（２−メチルイミダゾール−１−イル）メチル］フェニル］ウレアの合成
実施例８（ｂ）と同様にして、Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（ブロモメチル）フェニル］ウレアと２−メチルイミダゾールから表題化合物の塩酸塩を合成した。
mp 183−185℃
IR（KBr）2961,1639,1600,1539,1455,1425,1288,1251,1046,778cm-1
実施例23
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−［（1,2,4−トリアゾール−１−イル）メチル］フェニル］ウレアの合成
実施例８（ｂ）と同様にして、Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（ブロモメチル）フェニル］ウレアと1,2,4−トリアゾールから表題化合物の塩酸塩を合成した。
mp 139−140℃
IR（KBr）2960,1639,1584,1534,1456,1425,1287,1250,1048,778cm-1
実施例24
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−（2,6−ジイソプロピル−４−ヒドロキシフェニル）ウレアの合成
（ａ）Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−（３−クロロベンゾイルオキシ）フェニル］ウレアの合成
３−アミノ−１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン2.14g（6.63mmol）のテトラヒドロフラン20ml溶液にクロロ炭酸フェニル1.66ml（13.2mmol）を加え、40〜50℃にて３時間攪拌した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。５％食塩水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残さをジメチルホルムアミド30mlに溶解し、2,6−ジイソプロピル−４−（３−クロロベンゾイルオキシ）アニリン2.0g（6.03mmol）のジメチルホルムアミド5ml溶液、４−ジメチルアミノピリジン0.74g（12mmol）のジメチルホルムアミド5ml溶液を順次室温下滴下した。室温にて８時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を塩化アンモニア水、炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン1:5−酢酸エチル：ヘキサン1:2）により精製してアモルファス状の表題化合物を2.1g（3.35mmol）得た。
1H−NMR  δ（DMSO−d6）0.98（3H,t,J＝7.3Hz）,3.79（3H,s）,4.53（2H,t,J＝7.3Hz）,7.03（1H,dd,J＝5.7Hz,2.4Hz）,7.25（1H,dd,J＝7.9Hz,4.6Hz）,7.43（1H,t,J＝8.1Hz）,7.61−7.66（2H,m）,7.78−7.82（3H,m）,8.06−8.10（2H,m）．
（ｂ）Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−（2,6−ジイソプロピル−４−ヒドロキシフェニル）ウレアの合成
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−（３−クロロベンゾイルオキシ）フェニル］ウレア1.0g（1.6mmol）のメタノール30ml溶液に、室温にて28％ソジウムメトキサイド0.45ml（1.76mmol）を滴下し同温度で１時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を塩化アンモニア水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％メタノール／クロロホルム−２％メタノール／クロロホルム）により精製してアモルファス状の表題化合物を0.79g（1.45mmol）得た。
1H−NMR  δ（DMSO−d6）3.77（3H,s）,4.52（2H,t,J＝7.7Hz）,7.01（1H,dd,J＝8.0Hz,2.4Hz）,7.24（1H,dd,J＝8.1Hz,4.6Hz）,7.40（1H,t,J＝8.0Hz）,7.50（1H,s）,7.62（1H,dd,J＝7.9Hz,1.5Hz）,7.67（1H,s）,8.60（1H,dd,J＝4.8Hz,1.7Hz）,9.05（1H,s）．
実施例25
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−（３−ピペリジノプロポキシ）フェニル］ウレアの合成
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−（2,6−ジイソプロピル−４−ヒドロキシフェニル）ウレア254mg（0.47mmol）のDMF7ml溶液に、室温にて炭酸カリウム193mg（1.40mmol）、よう化カリウム39mg（0.23mmol）、１−（３−クロロプロピル）ピペリジン塩酸塩111mg（0.56mmol）を順次加え、約45℃にて５時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出を水洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン3:2−３％エタノール／酢酸エチル）により精製してアモルファス状の表題化合物を168mg（0.25mmol）得た。
上記アモルファスの酢酸エチル1ml溶液に1M塩酸／エーテル0.5mlを加え、更にエーテルを20ml加え室温にて１時間、氷冷下１時間攪拌した。析出した結晶を濾取して表題化合物の塩酸塩を無色結晶として153mg（0.22mmol）得た。
1H−NMR  δ（CD3OD）1.01（3H,t,J＝7.3Hz）,2.78−3.00（2H,m）,3.82（3H,s）,3.96（2H,t,J＝6.0Hz）,4.61（2H,t,J＝7.5Hz）,6.60（2H,s）,7.18（1H,dd,J＝8.1Hz,4.6Hz）,7.71（1H,dd,J＝6.2Hz,1.7Hz）,8.58（1H,dd,J＝4.6Hz,1.8Hz）．
実施例26
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−（２−ピペリジノエトキシ）フェニル］ウレアの合成
実施例25と同様にして、Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−（2,6−ジイソプロピル−４−ヒドロキシフェニル）ウレアと１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩から表題化合物の塩酸塩を無色結晶として得た。
1H−NMR  δ（CD3OD）1.00（3H,t,J＝7.1Hz）,2.90−2.98（2H,m）,3.82（3H,s）,4.07（2H,t,J＝5.7Hz）,4.60（2H,t,J＝7.5Hz）,6.63（2H,s）,7.17（1H,dd,J＝8.1Hz,4.6Hz）,7.70（1H,dd,J＝7.9Hz,1.7Hz）,8.57（1H,dd,J＝4.6Hz,1.8Hz）．
実施例27
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］ウレアの合成
実施例25と同様にして、Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−（2,6−ジイソプロピル−４−ヒドロキシフェニル）ウレアと３−ピコリルクロライド塩酸塩から表題化合物の塩酸塩を無色結晶として得た。
1H−NMR  δ（CD3OD）1.00（3H,t,J＝7.3Hz）,2.89−2.98（2H,m）,3.81（3H,s）,4.61（2H,t,J＝7.5Hz）,5.11（2H,s）,6.70（2H,s）,7.18（1H,dd,J＝8.1Hz,4.7Hz）,7.70（1H,dd,J＝8.1Hz,1.8Hz）,7.91（1H,d,J＝7.9Hz）,8.46（1H,d,J＝3.5Hz）,8.58（1H,dd,J＝4.6Hz,1.8Hz）,8.61（1H,s）．
実施例28
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−［３−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）プロポキシ］フェニル］ウレアの合成
実施例25と同様にして、Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−（2,6−ジイソプロピル−４−ヒドロキシフェニル）ウレアと１−（３−ブロモプロピル）−1,2,4−トリアゾールから表題化合物の塩酸塩を無色結晶として得た。
1H−NMR  δ（DMSO−d6）3.77（3H,s）,6.53（2H,s）,7.24（1H,dd,J＝8.0Hz,4.8Hz）,7.40（1H,dd,J＝7.6Hz,7.6Hz）,7.59（1H,s）,7.62（1H,d,J＝6.4Hz）,7.69（1H,s）,7.96（1H,s）,8.52（1H,s）,8.61（1H,d,J＝4.6Hz）．
実施例29
Ｎ−［１−（４−ペンテニル）−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］ウレアの合成
実施例７と同様にして、１−（４−ペンテニル）−３−カルボキシ−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジンと２−tert−ブチル−５−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシメチル］アニリンから表題化合物を合成した。
IR（KBr）2962,1641,1584,1530,1456,1287,1244,1044,913,779cm-1
実施例30〜実施例36
実施例８（ｂ）と同様にして、表１の化合物を合成した。
0003594317.tif 000014
実施例37〜実施例40
実施例１と同様にして、表２の化合物を合成した。
0003594317.tif 000015
実施例41
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−ヒドロキシメチルフェニル）ウレアの合成
（ａ）Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］ウレアの合成
実施例24（ａ）と同様にして、３−アミノ−１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジンと2,6−ジイソプロピル−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）アニリンから標題化合物を合成した。
1H−NMR  δ（DMSO−d6）0.00（6H,s）,0.84（9H,s）,3.71（3H,s）,4.62（2H,t,J＝6.8Hz）,4.58（2H,s）．
（ｂ）Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−（2,6−ジイソプロピル−４−ヒドロキシメチルフェニル）ウレアの合成
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］ウレア6.75（10.1mmol）の15％HCl含有メタノール（100ml）溶液を室温で三時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で一回、重曹水で一回洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、溶媒を減圧留去しシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を5.0g（8.99mmol）無色アモルファスとして得た。
mp 122−123℃
1H−NMR  δ（DMSO−d6）0.94−1.01（15H,m）,3.76（3H,s）,4.40（2H,d,J＝5.7Hz）,4.51（2H,t,J＝7.1Hz）．
実施例42
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−（2,6−ジイソプロピル−４−アミノメチルフェニル）ウレアの合成
（ａ）Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−（2,6−ジイソプロピル−４−ブロモメチルフェニル）ウレアの合成
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−（2,6−ジイソプロピル−４−ヒドロキシメチルフェニル）ウレア5.0g（9.0mmol）の塩化メチレン50ml溶液に氷冷下三臭化リン1.02ml（1.10mmol）を加え、室温にて４時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色アモルファスとして2.15g（4.05mmol）得た。
1H−NMR  δ（DMSO−d6）0.84−1.02（15H,m）,3.77（3H,s）,4.51（2H,t,J＝6.8Hz）,4.63（2H,s）．
（ｂ）Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−（2,6−ジイソプロピル−４−フタルイミドメチルフェニル）ウレアの合成
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−（2,6−ジイソプロピル−４−ブロモメチルフェニル）ウレア400mg（0.65mmol）のジメチルホルムアミド10ml溶液に室温下フタルイミドカリウム144mg（0.78mmol）を加え室温下３時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を水で２回洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色アモルファスとして393mg（0.57mmol）得た。
1H−NMR  δ（DMSO−d6）0.93−0.97（15H,m）,3.75（3H,s）,4.49（2H,t,J＝6.9Hz）,7.72（2H,d,J＝5.5Hz）．
（ｃ）Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−（2,6−ジイソプロピル−４−アミノメチルフェニル）ウレアの合成
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−（2,6−ジイソプロピル−４−フタルイミドメチルフェニル）ウレア393mg（0.57mmol）のエタノール／クロロホルム混合溶液（10ml）に室温下ヒドラジン一水和物0.033ml（0.68mmol）を加え室温下二時間攪拌した。その後、更にヒドラジン一水和物0.14ml（3.4mmol）を加え室温下四日間攪拌した。水を加えた後酢酸エチルで抽出し有機層を重曹で二回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を256mg（0.46mmol）得た。
1H−NMR  δ（DMSO−d6）0.86−1.01（15H,m）,3.65（2H,s）,3.76（3H,s）,4.51（2H,t,J＝7.0Hz）．
塩酸塩：
mp 186−187℃
実施例43〜実施例45
実施例42（ｂ）と同様にして、表３の化合物を合成した。
0003594317.tif 000016
実施例46
Ｎ−［１−ブチル−４−（４−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］ウレアの合成
実施例７と同様にして、１−ブチル−３−カルボキシ−４−（４−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジンと２−tert−ブチル−５−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシメチル］アニリンから表題化合物を合成した。
1H−NMR  δ（DMSO−d6）0.98（3H,t,J＝7.3Hz）,1.21（9H,s）,3.79（3H,s）,4.37（2H,s）,5.05（1H,br s）,6.68（1H,s）．
実施例47
Ｎ−［１−ブチル−４−（４−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（ジエチルアミノメチル）フェニル］ウレアの合成
実施例８と同様にして、Ｎ−［１−ブチル−４−（４−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］ウレアから標題化合物を合成した。
塩酸塩：
mp 198−199℃
実施例48
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（アミノメチル）フェニル］ウレアの合成
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（ブロモメチル）フェニル］ウレア400mg（0.68mmol）のジメチルホルムアミド20ml溶液に、ソジウムアジド440mg（6.76mmol）を加え約60℃にて８時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水で２回洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色固体を得た。
上記固体、濃塩酸（0.095ml,1.14mmol）及びパラジウム／炭素（180mg）のメタノール（10ml）懸濁液を水素雰囲気下５時間攪拌した。その後、セライト濾過し、溶媒を留去した。酢酸エチルで抽出し有機層を重曹で二回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色アモルファスとして344mg（0.65mmol）得た。
1H−NMR  δ（DMSO−d6）0.98（3H,t,J＝7.3Hz）,1.20（9H,s）,2.11（2H,br）,3.60（2H,s）,3.74（3H,s）,7.63（1H,s）,8.03（1H,s）．
実施例49
Ｎ−［１−ブチル−４−［３−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］ウレアの合成
実施例24（ａ）と同様にして、３−アミノ−１−ブチル−４−［３−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジンと２−tert−ブチル−５−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシメチル］アニリンからＮ−［１−ブチル−４−［３−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシメチル］フェニル］ウレア合成した。
1H−NMR  δ（DMSO−d6）0.95（3H,t,J＝6.0Hz）,1.20（9H,s）,4.29（1H,d,J＝11.7Hz）,4.49−4.55（3H,m）,4.61（1H,m）,5.11（2H,s）．
上記化合物から実施例７（ｂ）と同様にして、標題化合物を合成した。
1H−NMR  δ（DMSO−d6）0.96（3H,t,J＝7.1Hz）,1.18（9H,s）,4.36（2H,d,J＝5.7Hz）,5.11（2h,s）,8.07（1H,s）．
塩酸塩：
mp 149−150℃
実施例50
Ｎ−［１−ブチル−４−［３−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ウレアの合成
実施例24（ａ）と同様にして、３−アミノ−１−ブチル−４−［３−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジンと2,6−ジイソプロピル−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）アニリンからＮ−［１−ブチル−４−［３−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］ウレアを合成した。
1H−NMR  δ（DMSO−d6）0.02（6H,s）,0.84（9H,s）,0.89−0.94（15H,m）,4.47（2H,t,J＝6.8Hz）,4.53（2H,s）,5.09（2H,s）．
上記化合物から実施例41（ｂ）と同様にして、標題化合物を合成した。
1H−NMR  δ（DMSO−d6）0.94−1.01（15H,m）,4.40（2H,d,J＝5.7Hz）,4.51（2H,t,J＝7.1Hz）,5.05（1H,t,J＝5.7Hz）,5.14（2H,s）,7.59（1H,s）．
塩酸塩：
mp 170−171℃
実施例51
Ｎ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（１−ピラゾリルメチル）フェニル］ウレアの合成
（ａ）Ｎ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル］−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（１−ピラゾリルメチル）フェニル］ウレアの合成
実施例24（ａ）と同様にして、３−アミノ−１−ブチル−４−［３−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル］−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジンと２−tert−ブチル−５−（１−ピラゾリルメチル）アニリンから標題化合物を合成した。
1H−NMR  δ（DMSO−d6）0.98（3H,t,J＝7.3Hz）,1.17（9H,s）,3.55（2H,t,J＝6.3Hz）,4.03（2H,t,J＝6.3Hz）,4.40（2H,s）,5.18（2H,s）,6.22（1H,br s）,8.07（1H,br s）．
（ｂ）Ｎ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（１−ピラゾリルメチル）フェニル］ウレアの合成
Ｎ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル］−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（１−ピラゾリルメチル）フェニル］ウレア1.86g（2.6mmol）、10％パラジウム／炭素180mg、濃塩酸0.21mg（2.6mmol）のメタノール懸濁液を水素雰囲気下、室温にて８時間攪拌した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去しクロロホルムに溶解した。水及びアンモニア水を加え攪拌後、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標題化合物を1.53mg（2.46mmol）無色アモルファスとして得た。
1H−NMR  δ（DMSO−d6）0.98（3H,t,J＝7.3Hz）,1.19（9H,s）,4.01（2H,t,J＝6.3Hz）,4.52（3H,br）,5.20（2H,s）,6.23（1H,s）,8.06（1H,s）．
塩酸塩：
mp 116−119℃
実施例52
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（１−イミダゾリルメチル）フェニル］ウレアの合成
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（１−イミダゾリルメチル）フェニル］ウレア3.79g（6.16mmol）の塩化メチレン50ml溶液に氷冷下、三臭化ホウ素6.18g（24.64mmol）の塩化メチレン溶液を滴下した。滴下終了後、室温にて３時間攪拌した。氷冷下、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチル、2N水酸化ナトリウム水溶液を順次加え攪拌した。分液後、有機層を減圧下濃縮し、析出してきた結晶を濾取した。次いで、アセトニトリルに懸濁させ、２時間攪拌後、濾取して標題化合物を3.24g（5.74mmol）無色結晶として得た。
1H−NMR  δ（DMSO−d6）0.96（3H,t,J＝7.3Hz）,1.20（9H,s）,4.50（2H,t,J＝7.3Hz）,5.05（2H,s）,6.23（1H,m）,8.09（1H,br s）．
塩酸塩：
mp 160−162.5℃
実施例53〜実施例55
実施例25と同様にして、Ｎ−［１−ブチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（１−イミダゾリルメチル）フェニル］ウレアから表４の化合物を合成した。
0003594317.tif 000017
実施例56
Ｎ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（１−イミダゾリルメチル）フェニル］ウレアの合成
実施例51（ｂ）と同様にして、Ｎ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル］−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−５−（１−イミダゾリルメチル）フェニル］ウレアから標題化合物を合成した。
1H−NMR  δ（DMSO−d6）0.98（3H,t,J＝7.3Hz）,1.19（9H,s）,4.00（2H,t,J＝6.3Hz）,5.06（2H,s）,8.10（1H,br s）．
塩酸塩：
mp 126−134℃
実施例57
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−（2,6−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレアの合成
（ａ）Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−（2,6−ジイソプロピル−４−トリチルアミノフェニル）ウレアの合成
実施例24（ａ）と同様にして、３−アミノ−１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジンと2,6−ジイソプロピル−４−トリチルアミノフェニルから標題化合物を合成した。
1H−NMR  δ（DMSO−d6）0.70−0.76（12H,br）,0.96（3H,t,J＝7.1Hz）,4.49（2H,t,J＝7.7Hz）,7.14−7.37（1H,m）,8.56（1H,dd,J＝4.6Hz,1.7Hz）．
（ｂ）Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−（2,6−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレアの合成
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−（2,6−ジイソプロピル−４−トリチルアミノフェニル）ウレア273mg（0.348mmol）、10％パラジウム／炭素56mgのエタノール懸濁液を水素雰囲気下室温にて８時間攪拌した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標題化合物を165mg（0.30mmol）結晶として得た。
1H−NMR  δ（DMSO−d6）0.91−0.99（15H,m）,3.76（2H,s）,4.51（2H,t,J＝7.7Hz）,6.23（2H,s）,7.22（1H,dd,J＝7.9Hz,4.8Hz）．
実施例58
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−（３−ピリジルメチルアミノ）フェニル］ウレアの合成
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−（2,6−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレア450mg（0.727mmol）のメタノール溶液（5ml）に室温下ニコチンアルデヒド0.137ml（1.45mmol）と濃塩酸0.12ml（1.44mmol）を加えた。その後、氷冷下まで冷却しシアノ水素化ホウ素ナトリウム（68.6mg、1.09ml）を加え室温下５時間攪拌した。水を加えた後酢酸エチルで抽出し有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で二回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を475mg（0.654mmol）無色アモルファスとして得た。
1H−NMR  δ（DMSO−d6）0.88−1.03（15H,m）,3.75（3H,s）,4.23（2H,d,J＝5.7Hz）,4.51（2H,t,J＝7.5Hz）,7.65（1H,s）,8.55（1H,s）．
塩酸塩：
mp 160−161℃
実施例59
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］フェニル］ウレアの合成
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−（３−ピリジルメチルアミノ）フェニル］ウレア476mg（0.752mmol）のメタノール溶液（5ml）に室温下37％ホルムアルデヒド水溶液122mg（1.50ml）と濃塩酸0.13ml（1.50ml）を加えた。その後、氷冷下まで冷却しシアノ水素化ホウ素ナトリウム71.0mg（1.13ml）を加え室温下５時間攪拌した。水を加えた後酢酸エチルで抽出し有機層を重曹で二回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し標題化合物を445mg（0.684mmol）無色アモルファスとして得た。
1H−NMR  δ（DMSO−d6）0.94−0.97（15H,m）,2.99（3H,s）,3.76（3H,s）.4.49−4.52（4H,m）,6.35（2H,s）,8.41（2H,m）,8.46（1H,s）．
塩酸塩：
mp 155−157℃
実施例60
Ｎ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−アミノフェニル］ウレアの合成
（ａ）Ｎ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル］−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−トリチルアミノフェニル］ウレアの合成
実施例24（ａ）と同様にして、３−アミノ−１−ブチル−４−［３−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル］−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジンと2,6−ジイソプロピル−３−トリチルアミノアニリンから標題化合物を合成した。
1H−NMR  δ（DMSO−d6）0.81（3H,d,J＝6.8Hz）,0.88（3H,d,J＝6.8Hz）,0.97（3H,t,J＝7.3Hz）,3.58（2H,t,J＝6.2Hz）,4.05（2H,t,J＝6.2Hz）,4.51（2H,t,J＝7.0Hz）,5.18（1H,s）,5.85（1H,d,J＝8.6Hz）,7.51（1H,s）,7.73（1H,s）．
（ｂ）Ｎ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル］−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−アミノフェニル］ウレアの合成
Ｎ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル］−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−トリチルアミノフェニル］ウレア1.60g（1.74mmol）のアセトン（20ml）−メタノール（20ml）混合溶液に氷冷下、濃塩酸1ml（12mmol）を加え室温にて14時間攪拌した。反応溶液に氷冷下アンモニア水を加えて塩基性にした後、酢酸エチルにより抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で二回洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を1.07g（1.58mmol）得た。
1H−NMR  δ（DMSO−d6）0.89−1.20（17H,m）,3.58（2H,t,J＝6.2Hz）,4.5（2H,t,J＝6.4hz）,7.53（1H,s）,7.67（1H,s）．
塩酸塩：
mp 136−139℃
（ｃ）Ｎ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−アミノフェニル］ウレアの合成
実施例51（ｂ）と同様にして表題化合物を合成した。
1H−NMR  δ（DMSO−d6）0.90−1.20（15H,m）,3.52−3.58（2H,m）,3.99−4.06（2H,m）,4.41（2H,br）,4.52（2H,t,J＝7.3Hz）,7.53（1H,s）,7.68（1H,s）．
塩酸塩：
mp 153−155℃
実施例61〜実施例64
実施例60（ａ）、（ｂ）と同様にして表５の化合物を合成した。
0003594317.tif 000018
実施例65
Ｎ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−（2,6−ジイソプロピル−４−アミノフェニ）ウレアの合成
実施例24（ａ）と同様にして、３−アミノ−１−ブチル−４−［３−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル］−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジンと2,6−ジイソプロピル−４−トリチルアミノアニリンからＮ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル］−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−４−トリチルアミノフェニル］ウレアを合成した。
1H−NMR  δ（DMSO−d6）0.70−0.81（12H,m）,0.95（3H,t,J＝7.1Hz）,3.58（2H,t,J＝6.2Hz）,4.02（2H,m）,4.46−4.49（2H,m）,6.15（1H.s）,6.51（1H,s）．
上記化合物1.93mg（2.10mmol）、濃塩酸0.190ml（2.31mmol）及び10％パラジウム／炭素580mgのメタノール（50ml）懸濁液を水素雰囲気下、室温にて８時間攪拌した。セライト濾過し、溶媒を減圧下留去した。酢酸エチルで抽出し有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で二回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を834mg（1.43mmol）無色アモルファスとして得た。
1H−NMR  δ（DMSO−d6）0.92−1.00（15H,m）,3.52−3.58（2H,m）,3.99−4.06（2H,m）,4.52−4.54（3H,m）,4.80（2H,br）,6.23（2H,s）,7.64（1H,s）．
塩酸塩：
mp 175−176℃
実施例66
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−３−（３−ピリジルメチルアミノ）フェニル］ウレアの合成
実施例58と同様にして、Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−（2,6−ジイソプロピル−３−アミノフェニル）ウレアから標題化合物を合成した。
1H−NMR  δ（DMSO−d6）0.88−1.22（15H,m）,3.27−3.36（2H,m）,3.77（3H,s）,4.52（2H,t,J＝8.2Hz）,6.28（1H,d,J＝8.6Hz）,6.73（1H,d,J＝8.6hz）．
実施例67
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［2,6−ジイソプロピル−３−（３−ピリジルカルボニルアミノ）フェニル］ウレアの合成
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−（2,6−ジイソプロピル−３−アミノフェニル）ウレア300mg（0.485mmol）、ニコチン酸66mg（0.533mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール131mg（0.97mmol）、１−エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩93mg（0.485mmol）及びEt3N（0.06ml,0.485mmol）のDMF（10ml）溶液を室温で一晩攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルより抽出し、有機層を塩化アンモニウム水溶液で二回、炭酸水素ナトリウム水溶液で二回洗浄した。減圧下溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を243mg（0.373mmol）白色結晶として得た。
1H−NMR  δ（DMSO−d6）0.95−1.20（15H,m）,3.77（3H,s）,4.52（2H,t,J＝7.3Hz）,6.91−7.12（5H,m）,7.75（2H,s）,9.92（1H,s）．
塩酸塩：
mp 179−180℃
実施例68〜実施例73
実施例67と同様にして表６の化合物を合成した。
0003594317.tif 000019
実施例74
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−［５−（３−ピリジル）アミノカルボニル］フェニル］ウレアの合成
（ａ）Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−（５−メトキシカルボニル）フェニル］ウレアの合成
実施例１と同様にして、１−ブチル−３−カルボキシ−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジンと２−tert−ブチル−（５−メトキシカルボニル）アニリンから標題化合物を合成した。
1H−NMR  δ（DMSO−d6）0.96（3H,t,J＝7.3Hz）,1.23（9H,s）,3.73（3H,s）,3.81（3H,s）,6.89（1H,s）,7.73（1H,s）,8.17（1H,s）．
（ｂ）Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−（５−カルボキシ）フェニル］ウレアの合成
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−（５−メトキシカルボニル）フェニル］ウレア17.1g（30.7mmol）のエタノール懸濁液（500mL）に10N水酸ナトリウム水溶液10ml（92.2mmol）を加え、約50℃にて３時間加熱攪拌した。反応液を3N塩酸水にて酸性にし、生じた無色結晶を濾取、ヘキサンで洗浄後乾燥し、表題化合物を14.9g（27.4mmol）得た。
1H−NMR  δ（DMSO−d6）0.98（3H,t,J＝7.3Hz）,1.24（9H,s）,3.74（3H,s）,6.89（1H,s）,7.74（1H,s）,8.14（1H,s）．
（ｃ）Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−［５−（３−ピリジル）アミノカルボニル］フェニル］ウレアの合成
Ｎ−［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−［２−tert−ブチル−（５−カルボキシ）フェニル］ウレア500mg（0.90mmol）のジメチルホルムアミド懸濁液30mlにクロロ炭酸イソブチル0.12ml（0.90mmol）、トリエチルアミン0.13ml（0.90mmol）を加え、室温にて２時間攪拌した。次いで３−アミノピリジン70mg（0.90mmol）を加え、室温にて14時間攪拌した。反応液に水、飽和食塩水、酢酸エチルを加えて分液後、有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサンにて結晶化させて、表題化合物を93.3mg（0.15mmol）無色結晶として得た。
1H−NMR  δ（DMSO−d6）0.96（3H,t,J＝7.3Hz）,1.24（9H,s）,1.41（2H,m）,1.70（2H,m）,3.71（3H,s）,10.35（1H,s）．
塩酸塩：
mp 178−180℃
実施例75〜実施例78
実施例74と同様にして、表７の化合物を合成した。
0003594317.tif 000020
実施例79
Ｎ−［１−ブチル−４−［３−（３−ピペリジノプロポキシ）フェニル］−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−（2,6−ジイソプロピル−４−ヒドロキシフェニル）ウレアの合成
実施例24と同様にして、１−ブチル−３−アミノ−４−［３−（３−ピペリジノプロポキシ）フェニル］−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジンから標題化合物を合成した。
1H−NMR  δ（DMSO−d6）0.93−1.44（17H,m）,4.00（2H,m）,4.50（2H,t,J＝7.7Hz）,6.40（2H,s）,6.85−6.88（2H,m）,7.49（1H,s）,7.60（1H,dd,J＝8.1Hz,1.7Hz）,7.68（1H,s）,8.59（1H,dd,J＝4.6Hz.1.7Hz）,8.05（1H,s）．
実施例80
Ｎ−［１−ブチル−４−［３−（３−ピペリジノプロポキシ）フェニル］−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−（2,6−ジイソプロピル−３−ヒドロキシフェニル）ウレアの合成
Ｎ−［１−ブチル−４−［３−（３−ピペリジノプロポキシ）フェニル］−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル］−N'−（2,6−ジイソプロピル−３−アミノフェニル）ウレア100mg（0.138mmol）を室温にて12％臭化水素酸水溶液に溶解後、氷冷下にて亜硫酸ナトリウム13mg（0.152mmol）の水溶液1mlを加え、氷冷下にて30分間攪拌した。その後、反応混合液をシアン化カリウム33.7mg（0.58mmol）とシアン化第一銅15.5mg（0.173mmol）の水溶液1mlに加えた。約70℃まで昇温し、５時間攪拌した。酢酸エチルで抽出し有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で二回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を36mg（0.055mmol）無色アモルファスとして得た。
1H−NMR  δ（DMSO−d6）0.98−1.52（21H,m）,4.03−4.13（2H,m）,4.58（2H,t,J＝7.3Hz）,6.67（1H,d,J＝8.4Hz）,6.86（1H,d,J＝8.6Hz）,6.94−6.97（2H,m）,7.03−7.06（1H,m）,7.30（1H,dd,J＝8.0Hz,4.6Hz）,7.70（1H,s）,7.75（1H,s）,8.94（1H,s）．
参考例１
2,6−ジイソプロピル−４−（３−クロロベンゾイルオキシ）アニリンの合成
メタクロロ過安息香酸20.0g（100mmol）の塩化メチレン200ml溶液に、2,6−ジイソプロピルアニリン10.0g（56.4mmol）の塩化メチレン30ml溶液を氷冷滴下し、同温度で１時間、室温にて12時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え0.5時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をチオ硫酸ナトリウム水溶液で２回、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で１回洗浄後無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン1:20−酢酸エチル：ヘキサン1:10）により精製して表題化合物を4.0g（12.0mmol）油状物として得た。
1H−NMR  δ（CDCl3）1.28（12H,d,J＝6.8Hz）,2.95（2H,sep,J＝6.8Hz）,6.86（2H,s）,7.44（1H,dd,J＝9.0Hz,7.7Hz）,7.59（1H,d,J＝9.0Hz）,8.09（1H,d,J＝7.7Hz）,8.19（1H,t,J＝1.7Hz）．
実験例
本発明化合物のACAT阻害活性の評価は以下の方法で実施される。
1.ウサギ肝臓より調製した標品におけるACAT阻害活性の測定
酵素標本ACATは文献（J,Lipid.Research,30,681−690,1989）に記載の方法に従って、１カ月間１％コレステロール食を負荷したニュージーランド白ウサギの肝臓より調製した。ACAT活性は、文献（J.Lipid,Research,24,1127−1134,1983）に記載の方法に準じた方法に従って、放射活性体の〔１−14C〕オレオイル−CoAと肝臓ミクロソーム画分中に含まれる内因性のコレステロールを用いて、生成したラベル化コレステロールオリエイトの放射活性より酵素活性を算出した。得られた結果を表８に示す。
0003594317.tif 000021
2.ラット腹腔内由来マクロファージにおけるACAT阻害活性の測定
ラット腹腔内由来マクロファージは文献（Biochimica et Biophysica Acta,1126,73−80,1992）に記載の方法に従って調製した。ACAT活性は、上記文献（Biochimica et Biophysica Acta,1126,73−80,1992）に記載された方法に準じた方法に従って、放射活性体の［９、10−3H］オレイン酸と文献（Biochimica et Biophysica Acta,1213,127−134,1994）に記載の方法に従って再構成したポソーム中に含まれる外因性のコレステロールを用いて生成したラベル化コレステロールオリエイトの放射活性により酵素活性を算出した。得られた結果を表９に示す。
0003594317.tif 000022
産業上の利用の可能性
本発明化合物はウサギ肝臓より調製した標品及び、ラット腹腔内由来マクロファージにおいてACAT活性を強力に阻害する。従って、血中脂質低下剤としてのみならず、動脈硬化それ自体、あるいは動脈硬化に関連する諸疾患、例えば、脳梗塞、脳血栓、一過性脳溢血、狭心症、心筋梗塞、末梢性血栓及び閉塞等の予防、治療に有用である。