(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機溶媒中で、
一般式（Ｉ）  Ｒ１  ＣＨ２  ＣＯＯＨ
（式中、Ｒ１  は炭素原子数１〜４のアルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいフェニル基又は２−チエニル基を示す）で表されるアリール酢酸類と、
一般式（ＩＩ）  Ｒ２  ＭｇＸ
（式中、Ｒ２  は炭素原子数１〜８のアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表されるハロゲン化アルキルマグネシウム類とを反応させ、つづいて
一般式（ＩＩＩ）  Ｒ３  ＣＯＯＲ４
（式中、Ｒ３  は炭素原子数１〜４のアルキル又はフッ素で置換されていてもよいシクロプロピル基を示し、Ｒ４  は炭素原子数１〜４のアルキル基を示す）で表されるシクロプロパンカルボン酸エステル類と反応させる、
一般式（ＩＶ）  Ｒ１  ＣＨ２  ＣＯＲ３
（式中、Ｒ１  及びＲ３  は前述と同じ）で表されるアリールシクロプロピルケトン類の製造方法において、
一般式（Ｉ）のアリール酢酸類に対して、一般式（ＩＩ）のハロゲン化アルキルマグネシウム類を２．５〜５モル当量使用することを特徴とする方法。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）で表されるハロゲン化アルキルマグネシウム類が、イソプロピルマグネシウムクロライド又はイソプロピルマグネシウムブロマイドである請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
一般式（Ｉ）で表されるアリール酢酸類が、４−クロロフェニル酢酸、２−フルオロフェニル酢酸、４−メチルフェニル酢酸又は２−チエニル酢酸である請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
一般式（ＩＩＩ）で表されるシクロプロパンカルボン酸エステル類が、シクロプロパンカルボン酸メチル、シクロプロパンカルボン酸エチル、１−メチルシクロプロパンカルボン酸メチル又は２−メチルシクロプロパンカルボン酸メチルである請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
トリ低級アルキルアミンを添加して反応させる請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
有機溶媒がテトラヒドロフランとベンゼンとの混合有機溶媒である請求項５に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が関連する技術分野】
本発明は、アリールシクロプロピルケトン類を高収率で得る製造方法に関する。アリールシクロプロピルケトン類は２−アリール−１−シクロプロピルエタノン類とも呼称され、医薬・農薬等の製造、特に医薬品の製造原料として重要な化合物である（特開平６−４１１３９号公報）。
【０００２】
【従来の技術】
従来のアリールシクロプロピルケトン類を製造する方法としては、
▲１▼フェニル酢酸ナトリウム塩と酸塩化物の反応を塩化イソプロピルマグネシウムの存在下で行う方法（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒａｎｃｅ  ５１  巻、１３３１頁、１９３２年）  、
▲２▼フェニル酢酸ナトリウム塩と等モルの塩化イソプロピルマグネシウムとを反応させ、ついでシクロプロパンカルボン酸エステル類と反応させる方法（Ｒｅｖｕｅ  Ｒｏｕｍａｉｎｅ  ｄｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  ２９巻、７１９  頁、１９８４年）  、
▲３▼ベンジルグリニャール類とシクロプロピルシアニドとを反応させる方法（Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ  ６９７  巻、１００  頁、１９６６年、特開平６−４１１３９号公報）  、
▲４▼ベンジルグリニャール類とシクロプロピルカルボニルクロライドとを反応させる方法（Ｅｕｒ．  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．，１０  巻、１１２  頁、１９７５年、特開平６−４１１３９号公報）  、
▲５▼シクロプロピルグリニャール類とベンジルサイアナイド類とを反応させる方法（Ｅｕｒ．  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．，１０  巻、１１２  頁、１９７５年）  、
▲６▼フェニル酢酸クロライド類とトリメチルシリルシクロプロパンとを反応させる方法（Ｒｅｖｕｅ  Ｒｏｕｍａｉｎｅ  ｄｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  ２９巻、７１９  頁、１９８４年）  、
が知られていた。
【０００３】
▲１▼の方法の反応収率は５０〜７０％であるが、β−ヒドロキシグルタル酸が１０〜２５％副生する。
▲２▼の方法は、フェニル酢酸の転化率が５０％未満で、収率が８０％程度であるため、実質的収率は４０％以下と収率が極めて低く工業的に満足できる方法ではなかった。
また▲３▼及び▲４▼の方法は、ベンジルグリニャール類が、工業的使用が困難であるジエチルエーテル溶媒中でしか安定でなく、工業的な実施が難しい。
▲５▼の方法は、シクロプロピルグリニャール類の製造を低温で行わなければならず、またその安定性も低く、また原料のハロゲン化シクロプロパンの製造も難しく、工業化は極めて困難である。
▲６▼の方法は収率低く、原料のトリメチルシリルシクロプロパンの製造が極めて難しく、高価である。
このように従来の方法は工業的に満足する方法ではなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は工業的な製造法として高収率にアリールシクロプロピルケトン類を製造する方法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記反応式に示すように、有機溶媒中で、一般式（Ｉ）で表わされるアリール酢酸類と一般式（ＩＩ）で表わされるハロゲン化アルキルマグネシウム類（以下グリニャール試薬という）とを反応させ、つづいて一般式（ＩＩＩ）で表わされるシクロプロパンカルボン酸エステル類を反応させる、アリールシクロプロピルケトン類（ＩＶ）を製造する方法であり、その際アリール酢酸類（Ｉ）に対して、グリニャール試薬（ＩＩ）を２．５〜５モル当量使用することを特徴とする方法である。
【０００６】
【化１】
0003579970.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｒ１  は炭素原子数１〜４のアルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいフェニル基又は２−チエニル基を示し、Ｒ２  は炭素原子数１〜８のアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ３  は炭素原子数１〜４のアルキル又はフッ素で置換されていてもよいシクロプロピル基を示し、Ｒ４  は炭素原子数１〜４のアルキル基を示す）
【０００８】
本発明者等はアリールシクロプロピルケトン類（ＩＶ）を製造する目的で、上記文献▲２▼の方法の低転化率、低収率の根本的原因について鋭意検討した結果、原料のアリール酢酸類に対するグリニャール試薬（ＩＩ）の量が重要な因子であることを見出し、本発明を完成するに至った。また原料としてアリール酢酸ナトリウム等の塩類を使用すること無く、アリール酢酸類そのものの使用が可能であることを見出した。
【０００９】
すなわち、本発明では原料のアリール酢酸類（Ｉ）に対してグリニャール試薬（ＩＩ）を２．５〜５当量使用することにより、比較例に示される従来の収率を大きく超える高収率で目的物が得られ、シクロプロパンカルボン酸基準の収率はもちろん、アリール酢酸類基準の収率も従来の収率を大きく超えるものである。
【００１０】
本発明の製法で使用されるアリール酢酸類（Ｉ）としては、フェニル酢酸、メチルフェニル酢酸（各異性体）、クロロフェニル酢酸（各異性体）、フルオロフェニル酢酸（各異性体）、エチルフェニル酢酸（各異性体）、２−チエニル酢酸等の、グリニャール試薬と反応しない置換基を含むアリール酢酸類が使用できる。
【００１１】
グリニャール試薬（ＩＩ）としては、メチルマグネシウムクロライド、メチルマグネシウムブロマイド、エチルマグネシウムクロライド、エチルマグネシウムブロマイド、ｎ−プロピルマグネシウムクロライド、ｎ−プロピルマグネシウムブロマイド、ｉ−プロピルマグネシウムクロライド、ｉ−プロピルマグネシウムブロマイド、ｎ−ブチルマグネシウムクロライド、ｉ−ブチルマグネシウムクロライド、ｉ−ブチルマグネシウムブロマイド等が挙げられるが、特にｉ−プロピルマグネシウムクロマイド、ｉ−プロピルマグネシウムブロマイド、ｉ−ブチルマグネシウムクロライド、ｉ−ブチルマグネシウムブロマイド等の二級アルキルマグネシウムハライドが優れており、その中でも特にｉ−プロピルマグネシウムブロマイド、ｉ−プロピルマグネシウムブロマイドが優れている。
【００１２】
反応溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジブチルエーテル等のエーテル系溶媒、特に工業的な使用に適したテトラヒドロフランが良く、反応後の抽出等の操作を考慮するとテトラヒドロフランとベンゼン、トルエン等との混合溶媒がさらに良好な溶媒である。
【００１３】
シクロプロパンカルボン酸類としては、シクロプロパンカルボン酸、１−メチルシクロプロパンカルボン酸、２−メチルシクロプロパンカルボン酸、１−エチルシクロプロパンカルボン酸、２−エチルシクロプロパンカルボン酸、シス又はトランス−１，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸、シス又はトランス−１，２−ジエチルシクロプロパンカルボン酸、シス又はトランス−２，３−ジメチルシクロプロパンカルボン酸、シス又はトランス−２，３−ジエチルシクロプロパンカルボン酸、１−プロピルシクロプロパンカルボン酸、２−プロピルシクロプロパンカルボン酸、２−フルオロシクロプロパンカルボン酸等が挙げられ、
【００１４】
これらのシクロプロパンカルボン酸のエステル類（ＩＩＩ）としては、メチル、エチル、プロピル（異性体を含む）、ブチル（各異性体を含む）のような炭素原子数１〜４のアルキルエステル類が使用できる。
【００１５】
使用する化合物類のモル比率は、アリール酢酸類（Ｉ）１モルに対して、グリニャール試薬（ＩＩ）が２．５〜５モルの範囲、好ましくは３〜４モルであり、この範囲の外では、目的物の収率は低下する。また、シクロプロパンカルボン酸エステル類（ＩＩＩ）はアリール酢酸類（Ｉ）１モルに対して、０．５〜２モル、好ましくは０．９〜１．５モルの範囲である。
【００１６】
反応温度は、前半のグリニャール試薬（ＩＩ）とアリール酢酸類（Ｉ）との反応は、４０℃以下好ましくは０〜３５℃で０．５〜５時間反応させ、アルカンを発生させた後、さらに６５℃以上で１〜５時間反応を完結させる。ついで−３０〜１００℃の範囲、好ましくは−１０〜７５℃の範囲でシクロプロパンカルボン酸エステル類（ＩＩＩ）と０．５〜５時間反応させる。その後反応を完結させるために３０〜１００℃に加熱するのが好ましい。
【００１７】
反応終了後、酸により分解し、有機層に目的物を得る。分解に使用する酸としては、塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸がよい。
【００１８】
目的物は通常、得られた有機層を濃縮し、減圧蒸留等により単離できる。
【００１９】
また、特に反応溶媒として、テトラヒドロフランとベンゼン、トルエン等との混合溶媒を使用した場合には、トリエチルアミン等のトリ低級アルキルアミンの添加により反応収率が向上する。トリ低級アルキルアミンの添加量は、使用するアリール酢酸類に対して０．１〜２モルの範囲であり、好ましくは０．５〜２モルの範囲である。
【００２０】
この様にして得られるアリールシクロプロピルケトン類（ＩＶ）としては、
２−（２−クロロフェニル）−１−シクロプロピルエタノン、
２−（３−クロロフェニル）−１−シクロプロピルエタノン、
２−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルエタノン、
２−（２−フルオロフェニル）−１−シクロプロピルエタノン、
２−（３−フルオロフェニル）−１−シクロプロピルエタノン、
２−（４−フルオロフェニル）−１−シクロプロピルエタノン、
２−（２−ブロモフェニル）−１−シクロプロピルエタノン、
２−（３−ブロモフェニル）−１−シクロプロピルエタノン、
２−（４−ブロモフェニル）−１−シクロプロピルエタノン、
２−（２−メチルフェニル）−１−シクロプロピルエタノン、
２−（３−メチルフェニル）−１−シクロプロピルエタノン、
【００２１】
２−（４−メチルフェニル）−１−シクロプロピルエタノン、
２−（２−クロロフェニル）−１−（１−メチルシクロプロピル）エタノン、
２−（２−クロロフェニル）−１−（１−エチルシクロプロピル）エタノン、
２−（２−フルオロフェニル）−１−（１−メチルシクロプロピル）エタノン、
２−（２−フルオロフェニル）−１−（１−エチルシクロプロピル）エタノン、
２−（２−クロロフェニル）−１−（２−メチルシクロプロピル）エタノン、
２−（２−クロロフェニル）−１−（２−エチルシクロプロピル）エタノン、
２−（２−フルオロフェニル）−１−（２−メチルシクロプロピル）エタノン、
２−（２−フルオロフェニル）−１−（２−エチルシクロプロピル）エタノン、
２−（２−チエニル）−１−シクロプロピルエタノン、
２−（３−チエニル）−１−シクロプロピルエタノン等、が挙げられる。
【００２２】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明についてさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２３】
実施例１
２Ｍ  イソプロピルマグネシウムクロライドのテトラヒドロフラン溶液（１５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）に、４−クロロフェニル酢酸（１．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を、氷冷下内温が２０℃以下になるように２０分間かけて滴下した。滴下終了後還流温度で３時間反応させた。
得られた溶液を１０℃以下に冷却し、シクロプロパンカルボン酸メチル（０．９５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液３ｍｌを加え、その後２時間加熱還流させた。反応終了後氷冷し、水１０ｍｌを加え、２Ｎ  塩酸（１５ｍｌ）で中和し、酢酸エチルで抽出した。分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフで精製し（溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）、１．５８ｇ（８．１ｍｍｏｌ）の２−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルエタノンを得た。シクロプロパンカルボン酸メチル基準の収率８５％。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ｚ，  ４００ＭＨｚ）；  ０．９９−１．０５（２Ｈ，  ｍ），  １．０９−１．９９（１Ｈ，  ｍ），  ３．７９（２Ｈ，  ｓ），  ７．１３（２Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．２８（２Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １．７Ｈｚ）
ＭＳ（ＣＩ，  ｍ／ｚ）：  １９５（ｍ＋＋１），  １２５，  ８９，  ６９
【００２４】
実施例２
２．１ｍｏｌ／ｌ  の濃度のイソプロピルマグネシウムクロライドのテトラヒドロフラン−ベンゼン（２：１容量）混合溶液（１００ｍｌ、２１０ｍｍｏｌ）に２−フルオロフェニル酢酸（９．２５ｇ、６０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．６３ｇ）とベンゼン（２．３１ｇ）の混合溶液に溶解した液を、３５℃で１時間かけて滴下した。滴下終了後還流温度で２時間反応させた。
得られた溶液を４５〜５５℃に冷却し、シクロプロパンカルボン酸メチル（５．７１ｇ、５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．６０ｇ）とベンゼン（２．３１ｇ）の混合溶液に溶解した液を、同温度で２０分間で滴下した。その後３時間加熱還流させた。反応終了後室温まで冷却し、１８％塩酸４６．０ｇを加えたのち分液した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌで２回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。
液体クロマトグラフによる分析では、９．１ｇの２−（２−フルオロフェニル）−１−シクロプロピルエタノンが得られていることが分かった。シクロプロパンカルボン酸メチル基準の収率は９０．２％であった。
【００２５】
実施例３
４−クロロフェニル酢酸に代えて２−フルオロフェニル酢酸１．５４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１と同様に反応させ、２−（２−フルオロフェニル）−１−シクロプロピルエタノンをシクロプロパンカルボン酸メチル基準収率９１％で得た。
沸点；１１０〜１１２℃／４ｍｍＨｇ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）；  ０．８２−０．９８（２Ｈ，  ｍ），  １．０３−１．１７（２Ｈ，  ｍ），  １．９２−２．０６（１Ｈ，  ｍ），  ３．８６（２Ｈ，  ｓ），  ７．１０−７．３０（４Ｈ，  ｍ）
ＭＳ（ＣＩ，  ｍ／ｚ）：  １７９（ｍ＋＋１）
【００２６】
実施例４
４−クロロフェニル酢酸に代えて４−メチルフェニル酢酸１．５０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１と同様に反応させ、２−（４−メチルフェニル）−１−シクロプロピルエタノンをシクロプロパンカルボン酸メチル基準収率６４％で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）；  ０．７９−０．８６（２Ｈ，  ｍ），  ０．９７−１．０５（２Ｈ，  ｍ），  １．９１−２．０６（１Ｈ，  ｍ），  ２．３３（３Ｈ，  ｓ），  ３．７７（２Ｈ，  ｓ），  ７．１２（４Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＣＩ，  ｍ／ｚ）：  １７５（ｍ＋＋１），  １０５，  ６９
【００２７】
実施例５
４−クロロフェニル酢酸に代えて２−チエニル酢酸１．５５ｇ（１０ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１と同様に反応させ、２−（４−チエニル）−１−シクロプロピルエタノンをシクロプロパンカルボン酸メチル基準収率９１％で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）；  ０．８６−０．９３（２Ｈ，  ｍ），  １．０４−１．１０（２Ｈ，  ｍ），  １．９７−２．０６（１Ｈ，  ｍ），  ４．０２（２Ｈ，  ｓ），  ６．９０（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝３．７，  １．２Ｈｚ），  ６．９７（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝５．５，  ３．７Ｈｚ），  ７．２２（２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝５．６，  １．２Ｈｚ）
ＭＳ（ＣＩ，  ｍ／ｚ）：  １６７（ｍ＋＋１），  ９７，  ６９
【００２８】
実施例６
４−クロロフェニル酢酸及びシクロプロパンカルボン酸メチルに代えて、それぞれ２−フルオロフェニル酢酸１．５４ｇ（１０ｍｍｏｌ）及び１−メチルシクロプロパンカルボン酸メチル１．０８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１と同様に反応させ、２−（２−フルオロフェニル）−１−（１−メチルシクロプロピル）エタノンを無色油状物としてシクロプロパンカルボン酸メチル基準収率８４％で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）；  ０．７７（２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．６，  ３．７Ｈｚ），  １．３３（２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．６，  ３．７Ｈｚ），  １．４２（３Ｈ，  ｓ），  ３．７４（２Ｈ，  ｓ），  ７．００−７．２５（４Ｈ，  ｍ）
ＭＳ（ＣＩ，  ｍ／ｚ）：  １９３（ｍ＋＋１），  １４９，  １０９，  ８３
【００２９】
実施例７
４−クロロフェニル酢酸及びシクロプロパンカルボン酸メチルに代えて、それぞれ２−フルオロフェニル酢酸１．５４ｇ（１０ｍｍｏｌ）及び２−メチルシクロプロパンカルボン酸メチル１．０８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１と同様に反応させ、２−（２−フルオロフェニル）−１−（２−メチルシクロプロピル）エタノンを無色油状物としてシクロプロパンカルボン酸メチル基準収率７７％で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）；  ０．６８−０．７５（１Ｈ，  ｍ），  １．０６（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．１Ｈｚ），  １．２５−１．３２（１Ｈ，  ｍ），  １．３６−１．４３（１Ｈ，  ｍ），  １．６８−１．７４（１Ｈ，  ｍ），  ３．８３（２Ｈ，  ｓ），  ７．０２−７．２８（４Ｈ，  ｍ）
ＭＳ（ＣＩ，  ｍ／ｚ）：  １９３（ｍ＋＋１），  １０９，  ８３
【００３０】
実施例８
２．１ｍｏｌ／ｌ  の濃度のイソプロピルマグネシウムクロライドのテトラヒドロフラン−ベンゼン（２：１容量）混合溶液（７１ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）に、２−フルオロフェニル酢酸（９．２５ｇ、６０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．６３ｇ）とベンゼン（２．３１ｇ）の混合溶液に溶解した液を、３５℃で１時間かけて滴下した。滴下終了後還流温度で２時間反応させた。
得られた溶液を５℃に冷却し、シクロプロパンカルボン酸メチル（５．７１ｇ、５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．６０ｇ）とベンゼン（１．８０ｇ）の混合溶液に溶解した液を同温度で２０分間で滴下した。その後３時間加熱還流させた。反応終了後室温まで冷却し、１８％塩酸４６．０ｇを加えたのち分液した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌで２回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。
液体クロマトグラフによる分析では、５．９ｇの２−（２−フルオロフェニル）−１−シクロプロピルエタノンが得られていることが分かった。シクロプロパンカルボン酸メチル基準の収率は５９％であった。
【００３１】
実施例９
２−ブロモプロパン３０．７ｇ（２５０ｍｍｏｌ）、マグネシウム６．０８ｇ（０．２５グラム原子）、テトラヒドロフラン１２５ｍｌから調製した、イソプロピルマグネシウムブロマイド溶液に２−フルオロフェニル酢酸１５．３ｇ（１００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン７５ｍｌ溶液を１時間かけて滴下した。滴下終了後反応温度を室温から還流温度に上げ６時間反応させた。
この溶液を５℃に冷却し、シクロプロパンカルボン酸エチル１０．８ｇ（９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を滴下した。滴下終了後再度反応温度を還流まで上昇し同温度で３時間反応させた。
室温まで冷却後、水１２ｍｌと２Ｎ  −塩酸１２５ｍｌを加え中和した。有機層を分液し水層を塩化メチレン５０ｍｌで２回抽出した。合わせた塩化メチレン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌで洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後残渣を減圧蒸留し２−（２−フルオロフェニル）−１−シクロプロピルエタノン９．５ｇ（５３ｍｍｏｌ）を得た。２−フルオロフェニル酢酸基準の収率５３％、シクロプロパンカルボン酸エチル基準収率５６％。
【００３２】
比較例１
トリエチルアミンを添加しなかった以外は実施例８と全く同様の操作を行い、２−（２−フルオロフェニル）−１−シクロプロピルエタノン３．６ｇを得た。シクロプロパンカルボン酸メチル基準の収率は２０％であった。
【００３３】
比較例２
シクロプロパンカルボン酸エチル（１５８ｇ、１ｍｏｌ）を４倍容量の無水エーテルに溶解して、得られたエーテル溶液を、攪拌している４−メチルフェニル酢酸ナトリウム（３８ｇ、０．２１ｍｏｌ）のエーテル溶液に滴下した。滴下終了後、３時間還流して反応させた。
得られた反応溶液をゆっくりと冷却した希塩酸中に注いだ。エーテル層と水層を分液し、水層を無水エーテルで２回抽出した。合わせたエーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、エーテル層を減圧濃縮した。得られたオイル状の残渣を１００℃で１０〜１５分間熱してエーテル層を溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。洗浄したエーテル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、分別した。得られた第一フラクション、第二フラクション、第三フラクションの内、第三フラクションより２−（４−メチルフェニル）−１−シクロプロピルエタノン（１６．５ｇ、０．１１ｍｏｌ）を得た。シクロプロパンカルボン酸エチル基準の収率は４５％であった。
【００３４】
比較例３
４−メチルフェニル酢酸ナトリウムの代わりに４−クロロフェニル酢酸ナトリウム（３８ｇ、０．３ｍｏｌ）を使用した以外は、比較例２と同様に反応させ２−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルエタノン（２１．３ｇ、０．１１ｍｏｌ）を得た。シクロプロパンカルボン酸エチル基準の収率は３７％であった。