(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）：
【化１】
0003599350.tif 000057
［ここで、基：
【化２】
0003599350.tif 000058
Ｄ1及びＤ2は両方ともメチン基又はメチレン基（後記のＲ2及びＲ3から選択される基により置換されていてよい）を表わし、
Ｄ3及びＤ4は同一であっても異なっていてもよく、窒素原子、メチン基又はメチレン基（後記のＲ2及びＲ3から選択される基により置換されていてよい）を表わし、
Ｄ3及びＤ4のうちの少なくとも１個はメチン基又はメチレン基（後記のＲ2及びＲ3から選択される基により置換されていてよい）を表わし、
Ｒ1はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−プロペニル又はブチル基を表わし、
Ｒ2及びＲ3は同一であっても異なっていてもよく、下記の基：
・水素原子、
・メルカプト基及び直鎖状又は分岐鎖状アルキルチオ基、
・多くとも６個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状アルキル基（ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ、モノアルキルアミノ及びジアルキルアミノ基、ピロリジニル、モルホリニル及びピペリジニル基から選択される１個以上の同一又は異なった置換基により置換されていてよい）、
・遊離の、塩形成された又は多くとも４個の炭素原子を含有する直鎖状若しくは分岐鎖状アルキル基によりエステル化されたカルボキシル基、
・ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル及びピペリジニルカルボニル基
よりなる群から選択され、
Ａは窒素原子又はＣ−Ｒ4基（Ｒ4は水素原子又は遊離の若しくはエステル化されたカルボキシル基を表わす）を表わし、
Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表わし、
Ｙはフェニル又はビフェニル基（シアノ基、遊離の、塩形成された又はエステル化されたカルボキシル基、テトラゾリル及びイソオキサゾリル基から選択される１個以上の基により置換されていてよい）を表わす］
の化合物［ただし、基：
【化３】
0003599350.tif 000059
Ｄ1、Ｄ2、Ｄ3及びＤ4がそれぞれメチン基を表わし、Ｘが酸素原子を表わし、ＡがＣＨ基を表わし、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が同一で３個ともメチル基を表わし且つＹがフェニル基を表わす式（Ｉ）の化合物は除く］［ここに、式（Ｉ）の化合物はそのすべての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある］並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩。
【請求項２】
下記の化合物：
・４’−（（３−ブチル−ジヒドロ−７−ホルミル−４−オキソ−１−キノリニル）メチル）−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
・３−ブチル−１−（（２’−カルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリンプロパン酸、
・４’−（（３−ブチル−６−（２−カルボキシエテニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−キノリニル）メチル）−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
・４’−（（３−ブチル−１，４−ジヒドロ−６−ホルミル−４−オキソ−１−キノリニル）メチル）−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
・４’−（（３−ブチル−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシ−３−オキソ−１−プロペニル）−４−オキソ−１−キノリニル）メチル）−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
・３−ブチル−１−（（２’−カルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリン酢酸、
・４’−（（３−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２−（１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）−１−キノリニル）メチル）−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
・１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）キノリン−３，８−ジカルボン酸、
・３−ブチル−１−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−６，７，８−トリフルオル−４（１Ｈ）キノリノン、又は・３−ブチル−６，８−ジフルオル−７−（１−ピロリジニル）−１−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−４−（１Ｈ）−キノリノン。
【請求項３】
下記の化合物：
・４’−［（３−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−キノリニル）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
・４’−［（３−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−チオキソ−１−キノリニル）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
・３−ブチル−１−［（２’−カルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリンカルボン酸、
・４’−［（３−ブチル−１，４−ジヒドロ−７−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−１−キノリニル）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
・４’−［（３−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−［（１−ピロリジニル）カルボニル］−１−キノリニル）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
・４’−［（３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキソ−１−キノリニル）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
・４’−［（３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−メチル−４−オキソ−１−キノリニル）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
・３−ブチル−１，４−ジヒドロ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］メチル］−４−オキソ−８−キノリンカルボン酸、
・１，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−１−［［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］メチル］−８−キノリンカルボン酸、又は
・１，４−ジヒドロ−３−エチル−４−オキソ−１−［［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］メチル］−８−キノリンカルボン酸
に相当する請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は請求項２で定義に記載の化合物を製造するにあたり、
（ａ）次式（II）：
【化４】
0003599350.tif 000060
（ここで、Ｄ'1、Ｄ'2、Ｄ'3、Ｄ'4、Ｒ'2及びＲ'3は、それぞれ、Ｄ1、Ｄ2、Ｄ3、Ｄ4、Ｒ2及びＲ3又は請求項２に定義した化合物に対応する基について請求項１で定義した意味を有し、存在し得る反応性官能基は保護基により保護されていてよい）
の化合物を次式(III) ：
【化５】
0003599350.tif 000061
（ここで、Ｒ'1はＲ1について請求項１で示した意味を有し、Ｒ'4は水素原子又はカルボキシル基を表わし、存在し得る反応性官能基は保護基により保護されていてよく、ａｌｋは多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす）の化合物と反応させて次式（IV）：
【化６】
0003599350.tif 000062
（ここで、Ｄ'1、Ｄ'2、Ｄ'3、Ｄ'4、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3、Ｒ'4及びａｌｋは上で示した意味を有する）
の化合物を得、この化合物を環化して次式（Ｖ）：
【化７】
0003599350.tif 000063
（ここで、Ｄ'1、Ｄ'2、Ｄ'3、Ｄ'4、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3及びＲ'4は上で示した意味を有する）
の化合物を得るか、又は
（ｂ）次式（VI）：
【化８】
0003599350.tif 000064
（ここで、Ｄ'1、Ｄ'2、Ｄ'3、Ｄ'4、Ｒ'2及びＲ'3は上で示した意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）
の化合物を次式(VII) ：
Ｒ'1−Ｃ≡ＣＨ                (VII)
（ここで、Ｒ'1は上で示した意味を有する）
の化合物と反応させて次式(VIII)：
【化９】
0003599350.tif 000065
（ここで、Ｄ'1、Ｄ'2、Ｄ'3、Ｄ'4、Ｒ'1、Ｒ'2及びＲ'3は上で示した意味を有する）
の化合物を得、この化合物を環化して次式（IX）：
【化１０】
0003599350.tif 000066
（ここで、Ｄ'1、Ｄ'2、Ｄ'3、Ｄ'4、Ｒ'1、Ｒ'2及びＲ'3は上で示した意味を有する）
の化合物を得、要すれば、式（Ｖ）又は式（IX）の化合物を水素化反応に付して、それぞれ、式（ＶB）：
【化１１】
0003599350.tif 000067
の化合物及び式（IXB）：
【化１２】
0003599350.tif 000068
の化合物［式（ＶB）及び（IXB）において、Ｄ'1、Ｄ'2、Ｄ'3、Ｄ'4、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3及びＲ'4は上で示した意味を有する］を得、
要すれば、式（Ｖ）、（ＶB）、（IX）又は（IXB）の化合物を、オキソ官能基をチオキソ官能基に転化させる反応に付し、次いで次式（Ｘ）：
Ｈａｌ−ＣＨ2−Ｙ'          （Ｘ）
（ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｙ'はＹについて示した意味を有し、存在し得る反応性官能基は保護基により保護されていてよい）
の化合物と反応させて次式（Ｉ'）：
【化１３】
0003599350.tif 000069
（ここで、基：
【化１４】
0003599350.tif 000070
Ｄ'1、Ｄ'2、Ｄ'3、Ｄ'4、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3、Ｒ'4及びＹ'は上で示した意味を有し、ＡはＣ−Ｒ'4基又は窒素原子を表わし、Ｘは上で示した意味を有する）
の化合物を得、要すれば、基：
【化１５】
0003599350.tif 000071
式（Ｉ'）の化合物を水素化反応に付して基：
【化１６】
0003599350.tif 000072
式（Ｉ'）の化合物を得、要すれば及び必要ならば、式（Ｉ'）の化合物に、下記の反応：
・Ｃ＝Ｏオキソ官能基のＣ＝Ｓチオキソ官能基への転化反応、
・保護された反応性官能基が有し得る保護基の除去反応、
・無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基により相当する塩を得るための塩形成反応、
・酸官能基のエステル化反応、
・エステル官能基の酸官能基へのけん化反応、
・アルキルオキシ官能基のヒドロキシル官能基への転化反応、
・シアノ官能基の酸官能基への転化反応、
・カルボキシ官能基のアルコール官能基への還元反応、
・ラセミ体の分割反応
の一つ以上を任意の順序で付すことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物（このようにして得られた式（Ｉ）の化合物はすべての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある）の製造法。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は請求項２で定義に記載の化合物を製造するにあたり、
（ａ）次式（IIE）：
【化１７】
0003599350.tif 000073
（ここで、Ｒ'2及びＲ'3は、それぞれ、Ｒ2及びＲ3又は請求項２に定義した化合物に対応する基について請求項１で定義した意味を有し、存在し得る反応性官能基は保護基により保護されていてよい）
の化合物を次式（XI）：
【化１８】
0003599350.tif 000074
（ここで、Ｒ'1はＲ1は請求項１で定義した意味を有し、存在し得る反応性官能基は保護基により保護されていてよく、ａｌｋ1は同一であっても異なっていてもよく、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす）
の化合物と反応させて次式（XII ）：
【化１９】
0003599350.tif 000075
（ここで、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3及びａｌｋは上で示した意味を有する）
の化合物を得、又は
（ｂ）次式（IIF）：
【化２０】
0003599350.tif 000076
（ここで、Ｒ'2及びＲ'3は上で示した意味を有する）
の化合物を前記の式（XI）の化合物と反応させて次式（XIII）：
【化２１】
0003599350.tif 000077
（ここで、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3、ａｌｋ及びａｌｋ1は上で示した意味を有する）
の化合物を得、式（XII ）又は式（XIII）の化合物を次式(XIV) ：
【化２２】
0003599350.tif 000078
（ここで、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3及びａｌｋ1は上で示した意味を有し、Ｄ3及びＤ4は請求項１に示した意味を有する）
の化合物に転化し、
要すれば、式(XIV) の化合物を水素化反応に付して次式（XV）：
【化２３】
0003599350.tif 000079
（ここで、Ｄ3、Ｄ4、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3及びａｌｋ1は上で示した意味を有する）
の化合物を得、式(XIV) 又は式（XV）の化合物をけんか反応、次いで脱炭酸反応に付して、それぞれ、次式(XIV') ：
【化２４】
0003599350.tif 000080
の化合物又は次式（XV'）：
【化２５】
0003599350.tif 000081
の化合物を得、式(XIV')又は（XV'）の化合物を、オキソ官能基をチオキソ官能基に転化させる反応に付し、次いで次式（Ｘ）：
Ｈａｌ−ＣＨ2−Ｙ'          （Ｘ）
（ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｙ'はＹについて示した意味を有し、存在し得る反応性官能基は保護基により保護されていてよい）
の化合物と反応させて次式（Ｉ'EB）：
【化２６】
0003599350.tif 000082
（ここで、基：
【化２７】
0003599350.tif 000083
Ｄ3、Ｄ4、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3及びＹ'は上で示した意味を有し、ＡEはＣＨ基を表わし、Ｘは上で示した意味を有する）
の化合物を得、要すれば、基：
【化２８】
0003599350.tif 000084
式（Ｉ'EB）の化合物を水素化反応に付して基：
【化２９】
0003599350.tif 000085
式（Ｉ'EB）の化合物を得、要すれば及び必要ならば、式（Ｉ'EB）の化合物に、下記の反応：
・Ｃ＝Ｏオキソ官能基のＣ＝Ｓチオキソ官能基への転化反応、
・保護された反応性官能基が有し得る保護基の除去反応、
・無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基により相当する塩を得るための塩形成反応、
・酸官能基のエステル化反応、
・エステル官能基の酸官能基へのけん化反応、
・アルキルオキシ官能基のヒドロキシル官能基への転化反応、
・シアノ官能基の酸官能基への転化反応、
・カルボキシ官能基のアルコール官能基への還元反応、
・ラセミ体の分割反応
の一つ以上を任意の順序で付すことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物（このようにして得られた式（Ｉ）の化合物はすべての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある）の製造法。
【請求項６】
請求項１〜３に記載の化合物［これらの化合物はすべての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある］並びにこれらの化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩よりなる、アンジオテンシンIIの作用に原因する心臓血管病の治療用薬剤。
【請求項７】
請求項１〜３に記載の化合物［これらの化合物はすべての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある］並びにこれらの化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩よりなる、記憶又は認識機能の障害の治療用薬剤。
【請求項８】
請求項６記載の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する、アンジオテンシンIIの作用に原因する心臓血管病の治療用製薬組成物。
【請求項９】
請求項７記載の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する、記憶又は認識機能の障害の治療用製薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
この発明は、新規なＮ−置換キノリン誘導体、それらの製造法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物に関する。
【０００２】
【発明を解決するための手段】
本発明の主題は、次式（Ｉ）：
【化３０】
0003599350.tif 000002
［ここで、基：
【化３１】
0003599350.tif 000003
Ｄ１及びＤ２は両方ともメチン基又はメチレン基（後記のＲ２及びＲ３から選択される基により置換されていてよい）を表わし、
Ｄ３及びＤ４は同一であっても異なっていてもよく、窒素原子、メチン基又はメチレン基（後記のＲ２及びＲ３から選択される基により置換されていてよい）を表わし、
Ｄ３及びＤ４のうちの少なくとも１個はメチン基又はメチレン基（後記のＲ２及びＲ３から選択される基により置換されていてよい）を表わし、
Ｒ１はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−プロペニル又はブチル基を表わし、  Ｒ２及びＲ３は同一であっても異なっていてもよく、下記の基：
・水素原子、
・メルカプト基及び直鎖状又は分岐鎖状アルキルチオ基、
・多くとも６個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状アルキル基（ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ、モノアルキルアミノ及びジアルキルアミノ基、ピロリジニル、モルホリニル及びピペリジニル基から選択される１個以上の同一又は異なった置換基により置換されていてよい）、
・遊離の、塩形成された又は多くとも４個の炭素原子を含有する直鎖状若しくは分岐鎖状アルキル基によりエステル化されたカルボキシル基、
・ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル及びピペリジニルカルボニル基
よりなる群から選択され、
Ａは窒素原子又はＣ−Ｒ４基（Ｒ４は水素原子又は遊離の若しくはエステル化されたカルボキシル基を表わす）を表わし、
Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表わし、
Ｙはフェニル又はビフェニル基（シアノ基、遊離の、塩形成された又はエステル化されたカルボキシル基、テトラゾリル及びイソオキサゾリル基から選択される１個以上の基により置換されていてよい）を表わす］
の化合物［ただし、基：
【化３２】
0003599350.tif 000004
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３及びＤ４がそれぞれメチン基を表わし、Ｘが酸素原子を表わし、ＡがＣＨ基を表わし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が同一で３個ともメチル基を表わし且つＹがフェニル基を表わす式（Ｉ）の化合物は除く］［ここに、式（Ｉ）の化合物はそのすべての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある］並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩にある。
【０００３】
また、本発明の主題は、特に、下記の化合物：
・４’−（（３−ブチル−ジヒドロ−７−ホルミル−４−オキソ−１−キノリニル）メチル）−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
・３−ブチル−１−（（２’−カルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリンプロパン酸、
・４’−（（３−ブチル−６−（２−カルボキシエテニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−キノリニル）メチル）−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
・４’−（（３−ブチル−１，４−ジヒドロ−６−ホルミル−４−オキソ−１−キノリニル）メチル）−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
・４’−（（３−ブチル−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシ−３−オキソ−１−プロペニル）−４−オキソ−１−キノリニル）メチル）−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
・３−ブチル−１−（（２’−カルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリン酢酸、
・４’−（（３−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２−（１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）−１−キノリニル）メチル）−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
・１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）キノリン−３，８−ジカルボン酸、
・３−ブチル−１−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−６，７，８−トリフルオル−４（１Ｈ）キノリノン、又は
・３−ブチル−６，８−ジフルオル−７−（１−ピロリジニル）−１−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−４−（１Ｈ）−キノリノン
にある。
【０００７】
前記の式（Ｉ）の化合物並びに以下の記載において、
・用語「直鎖状又は分岐鎖状アルキル基」とは、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチル基を意味するが、ペンチル又はヘキシル基、特にイソペンチル及びイソヘキシル基を表わすこともできる。
・用語「エステル化されたカルボキシ基」とは、好ましくは、低級アルキルオキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニルを表わす。
・用語「ハロゲン原子」とは、好ましくは、塩素原子を意味するが、弗素、臭素又は沃素原子を表わすことができる。
・用語「直鎖状又は分岐鎖状アルキルチオ基」とは、好ましくは、このアルキル基が例えばアルキル基について前記した意味を表わす基を意味する。アルキルチオ基は、好ましくは、メチルチオ又はエチルチオ基を表わすが、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルチオ、イソペンチルチオ又はイソヘキシルチオ基を表わすこともできる。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物並びに以下の記載において、
・用語「カルバモイル基」とは、非置換カルバモイル基又は置換カルバモイル基を意味する。特に、置換カルバモイル基は、例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルのような低級Ｎ−モノアルキルカルバモイル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルのような低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基を表わす。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物並びに以下において定義される基の存在し得る置換基の１種以上が表わすことのあるアミノ基は、２個の同一又は異なる基が窒素原子に結合した基を表わす。これら２個の基は、水素原子；好ましくはモノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ基を与えるような前記したアルキル基（ここで、アルキル基は直鎖状又は分枝鎖状であり、１〜６個の炭素原子を含有する）、特にメチル、エチル、イソプロピル、トリフルオルメチル、ペンタフルオルエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチルのうちから選択される。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物のカルボキシ基は、当業者に知られた各種の基によって塩形成、エステル化又はアミド化することができる。そのような基の中でも、例えば下記のものが挙げられる。
・塩形成用化合物のうちでは、無機塩基、例えば等価のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム若しくはアンモニウム又は有機塩基、例えば、メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミン、
・エステル化用化合物のうちでは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基を形成するためのアルキル基（これらのアルキル基は、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノ又はアリールのうちから選択される基で置換されていてもよく、例えばクロルメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジル又はフェネチル基におけるようである）、
式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸との付加塩は、例えば、次の酸：塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、プロピオン酸、酢酸、蟻酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、くえん酸、蓚酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルカンモノスルホン酸（例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸）、アルカンジスルホン酸（例えばメタンジスルホン酸、α，β−エタンジスルホン酸）、アリールモノスルホン酸（例えばベンゼンスルホン酸）及びアリールジスルホン酸により形成される塩であってよい。
式（Ｉ）の化合物のカルボキシル基は、無機塩基、例えば、等価のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム若しくはアンモニウム、又は有機塩基、例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミンによって塩形成させることができる。
【００１３】
前記のようなアルキルは、置換されていなくてもよく、また、例えば次のものより成る群から選択される１種以上の置換基を有していてもよい。
・ハロゲン原子（例えば塩素若しくは臭素原子、この場合には、例えば２−ブロムメチル基）、
・ヒドロキシル基、
・アミノ基（例えば２−アミノエチル基である）、
・１個又は２個の基（例えば前記のようなアルキル基から選択される基）で置換されたアミノ基、例えばモノアルキルアミノ（例えばメチルアミノ若しくはエチルアミノ）又は例えばジアルキルアミノ（例えばジメチルアミノ）、
・ピロリジニル、モルホリニル及びピペリジニル基。
【００２２】
本発明の主題である化合物のうちでも、特に、化合物名が下記の通りの式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
・４’−［（３−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−キノリニル）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
・４’−［（３−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−チオキソ−１−キノリニル）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
・３−ブチル−１−［（２’−カルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリンカルボン酸、
・４’−［（３−ブチル−１，４−ジヒドロ−７−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−１−キノリニル）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
・４’−［（３−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−［（１−ピロリジニル）カルボニル］−１−キノリニル）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
・４’−［（３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキソ−１−キノリニル）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
・４’−［（３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−メチル−４−オキソ−１−キノリニル）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
・３−ブチル−１，４−ジヒドロ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］メチル］−４−オキソ−８−キノリンカルボン酸、
・１，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−１−［［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］メチル］−８−キノリンカルボン酸、又は
・１，４−ジヒドロ−３−エチル−４−オキソ−１−［［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］メチル］−８−キノリンカルボン酸
【００２３】
また、本発明の主題は、前記のような式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、
（ａ）次式（ＩＩ）：
【化３３】
0003599350.tif 000005
（ここで、Ｄ’１、Ｄ’２、Ｄ’３、Ｄ’４、Ｒ’２及びＲ’３は、それぞれ、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｒ２及びＲ３又は特に定義した化合物に対応する基について上で定義した意味を有し、存在し得る反応性官能基は保護基により保護されていてよい）
の化合物を次式（ＩＩＩ）  ：
【化３４】
0003599350.tif 000006
（ここで、Ｒ’１はＲ１について上で示した意味を有し、Ｒ’４は水素原子又はカルボキシル基を表わし、存在し得る反応性官能基は保護基により保護されていてよく、ａｌｋは多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす）
の化合物と反応させて次式（ＩＶ）：
【化３５】
0003599350.tif 000007
（ここで、Ｄ’１、Ｄ’２、Ｄ’３、Ｄ’４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４及びａｌｋは上で示した意味を有する）
の化合物を得、この化合物を環化して次式（Ｖ）：
【化３６】
0003599350.tif 000008
（ここで、Ｄ’１、Ｄ’２、Ｄ’３、Ｄ’４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３及びＲ’４は上で示した意味を有する）
の化合物を得るか、又は
（ｂ）次式（ＶＩ）：
【化３７】
0003599350.tif 000009
（ここで、Ｄ’１、Ｄ’２、Ｄ’３、Ｄ’４、Ｒ’２及びＲ’３は上で示した意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）
の化合物を次式（ＶＩＩ）  ：
Ｒ’１−Ｃ≡ＣＨ                （ＶＩＩ）
（ここで、Ｒ’１は上で示した意味を有する）
の化合物と反応させて次式（ＶＩＩＩ）：
【化３８】
0003599350.tif 000010
（ここで、Ｄ’１、Ｄ’２、Ｄ’３、Ｄ’４、Ｒ’１、Ｒ’２及びＲ’３は上で示した意味を有する）
の化合物を得、この化合物を環化して次式（ＩＸ）：
【化３９】
0003599350.tif 000011
（ここで、Ｄ’１、Ｄ’２、Ｄ’３、Ｄ’４、Ｒ’１、Ｒ’２及びＲ’３は上で示した意味を有する）
の化合物を得、要すれば、式（Ｖ）又は式（ＩＸ）の化合物を水素化反応に付して、それぞれ、式（ＶＢ）：
【化４０】
0003599350.tif 000012
の化合物又は式（ＩＸＢ）：
【化４１】
0003599350.tif 000013
の化合物［式（ＶＢ）及び（ＩＸＢ）において、Ｄ’１、Ｄ’２、Ｄ’３、Ｄ’４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３及びＲ’４は上で示した意味を有する］を得、
要すれば、式（Ｖ）、（ＶＢ）、（ＩＸ）又は（ＩＸＢ）の化合物を、オキソ官能基をチオキソ官能基に転化させる反応に付し、次いで次式（Ｘ）：
Ｈａｌ−ＣＨ２−Ｙ’          （Ｘ）
（ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｙ’はＹについて示した意味を有し、存在し得る反応性官能基は保護基により保護されていてよい）
の化合物と反応させて次式（Ｉ’）：
【化４２】
0003599350.tif 000014
（ここで、基：
【化４３】
0003599350.tif 000015
Ｄ’１、Ｄ’２、Ｄ’３、Ｄ’４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４及びＹ’は上で示した意味を有し、ＡはＣ−Ｒ’４基又は窒素原子を表わし、Ｘは上で示した意味を有する）の化合物を得、要すれば、基：
【化４４】
0003599350.tif 000016
式（Ｉ’）の化合物を水素化反応に付して基：
【化４５】
0003599350.tif 000017
式（Ｉ’）の化合物を得、要すれば及び必要ならば、式（Ｉ’）の化合物に、下記の反応：
・Ｃ＝Ｏオキソ官能基のＣ＝Ｓチオキソ官能基への転化反応、
・保護された反応性官能基が有し得る保護基の除去反応、
・無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基により相当する塩を得るための塩形成反応、
・酸官能基のエステル化反応、
・エステル官能基の酸官能基へのけん化反応、
・アルキルオキシ官能基のヒドロキシル官能基への転化反応、
・シアノ官能基の酸官能基への転化反応、
・カルボキシ官能基のアルコール官能基への還元反応、
・ラセミ体の分割反応
の一つ以上を任意の順序で付すことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物（このようにして得られた式（Ｉ）の化合物はすべての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある）の製造法にある。
【００２５】
本発明を実施するのに好ましい条件下では、前記の式（Ｉ）の化合物の製造法は、下記の態様で実施することができる。
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）  のカルボニル誘導体を式（ＩＩ）の化合物の遊離アミン官能基に、例えば溶媒（例えば、トルエン、エタノールのようなアルコール又は酢酸）の存在下に還流下に反応させることによって得ることができる。また、反応は、溶媒の不存在下に、混合物を、例えばシリポライトのような乾燥剤の存在下に又は不存在下に化合物の融点までもたらすことによって行うことができる。
このように形成された式（ＩＶ）の化合物の式（Ｖ）の化合物への環化反応は、例えば、化合物をその融点まで、或いは溶媒（例えばビフェニルオキシド又はフェニルオキシドとビフェニルオキシドとの混合物）中で約１００〜２５０℃の温度に加熱することによって行うことができる。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）  の化合物と式（ＶＩ）のハロゲン誘導体とを、例えば銅塩（例えば沃化銅）及び触媒（例えばパラジウム触媒）の存在下に反応させることによって得ることができる。
このように形成された式（ＶＩＩＩ）の化合物の式（ＩＸ）の化合物への環化反応は、例えば、酸媒質（例えば塩酸）中で亜硝酸ナトリウム又はカリウムの存在下にその場で得られる亜硝酸を作用させることによって行うことができる。
式（Ｖ）の化合物の式（ＶＢ）の化合物への水素化反応又は式（ＩＸ）の化合物の式（ＩＸＢ）の化合物への水素化反応は当業者に知られた通常の条件下に、例えば溶媒（例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル及び酢酸）中で、例えば酸化白金、パラジウム炭又はロジウム炭の存在下に水素化することによって行なうことができる。
【００２６】
式（Ｖ）、（ＶＢ  ）、（ＩＸ）及び（ＩＸＢ  ）の化合物は、オキソ官能基のチオキソ官能基への転化反応に付すことができ、これは当業者に知られた通常の方法にしたがって、例えば溶媒（例えばトルエン又はエタノールのようなアルコール）中で還流下にロウエッソン試薬又は五硫化リンを使用して行なうことができる。
式（Ｉ’）の化合物を得るため式（Ｖ）、（ＶＢ）、（ＩＸ）及び（ＩＸＢ）の化合物の遊離アミノ官能基に対する式（Ｘ）の化合物の付加は、弱塩基（例えば炭酸ナトリウム若しくはカリウム）の存在下に又は溶媒（例えばアセトン、エーテル若しくはテトラヒドロフラン）中で還流下に水素化ナトリウムの存在下に実施することができる。
式（Ｖ）、（ＶＢ）、（ＩＸ）及び（ＩＸＢ  ）の化合物のオキソ官能基は保護することができ、したがって付加反応は前記の遊離アミン官能基に対して式（Ｘ）の化合物と加熱するだけで行なわれる。
式（Ｖ）の化合物の遊離アミン官能基に対する式（Ｘ）の化合物の付加は、Ａが前記のような＝Ｃ−Ｒ’４基を表わす式（Ｉ’）の化合物を与え、また式（ＩＸ）の化合物の遊離アミン官能基に対する式（Ｘ）の化合物の付加は、Ａが窒素原子を表わす式（Ｉ’）の化合物を与える。
式（Ｉ’）の他の化合物を得るための水素化反応は、例えば、式（Ｖ）の化合物及び式（ＩＸ）の化合物からそれぞれ式（ＶＢ）及び式（ＩＸＢ）の化合物への水素化について前記した条件と同じ条件で実施することができる。
このようにして得られた式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ’１、Ｒ’２  、Ｒ’３  、Ａ、Ｙ’
及びＸの意味に応じて、式（Ｉ’）の化合物を構成し又は構成しない。
このようにして得られた式（Ｉ）の化合物は、特に、式（Ｉ）の化合物を与えるために、所望ならば及び必要ならば前記のような反応の一つ以上に付すことができる。
これらのうちでは、オキソ官能基のチオキソ官能基への転化反応を前記のように行なうことができる。
【００２７】
前記のある種の反応用化合物が有し得る各種の反応性官能基は、必要ならば保護することができる。これは、例えばヒドロキシル、アシル、遊離のカルボキシル基又はアミノ及びモノアルキルアミノ基であって、適当な保護基により保護することができる。反応性官能基の保護の例を以下に列挙するが、これらに限られない。
・ヒドロキシル基は、例えば、ｔ−ブチルのようなアルキル基、トリアルキルシリル、ジヒドロピラン、メトキシメチル又はテトラヒドロピラニル基により保護することができる。
・アミノ基は、例えばアセチル、トリチル、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニル、フタルイミド基又はペプチドの科学で知られたその他の基により保護することができる。
・前記の化合物の酸官能基は、所望ならば、例えば、塩化メチレン中で１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の存在下に周囲温度で第一又は第二アミンによりアミド化することができる。
・酸官能基は、例えば、ベンジル若しくはｔ−ブチルエステル又はペプチド科学で知られたエステルのような容易に解裂できるエステルの形で保護することができる。
これらの保護基の除去は、当業者に知られた通常の条件で、特に、塩酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、蟻酸又はトリフルオル酢酸のような酸を使用して行なわれる酸加水分解により行なわれる。
【００２８】
前記の化合物は、所望ならば、特に、存在し得るカルボキシ官能基に対する無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基による塩形成反応に付すことができる。これらの反応は、当業者に知られた通常の方法に従って行なうことができる。
また、前記の化合物は、所望ならば、存在し得るカルボキシ官能基に対するエステル化反応に付すことができる。この反応は、当業者に知られた通常の方法に従って行なうことができる。
前記の化合物の存在し得るエステル官能基は、所望ならば、酸官能基にけん化することができる。。これらのけん化反応は当業者に知られた通常の条件で、例えば、アルコール媒質（例えばメタノール）中の苛性ソーダ若しくはカリ又は塩酸若しくは硫酸による酸又はアルカリ加水分解により行なうことができる。
前記の化合物の存在し得るアルキルオキシ官能基（特にメトキシ）は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件で、例えば、溶媒（例えば塩化メチレン）中の三臭化硼素、ピリジン臭化水素酸塩若しくは塩酸塩、又は還流下の水若しくは酢酸中の臭化水素酸若しくは塩酸によりヒドロキシル官能基に転化することができる。
前記の化合物の存在し得るシアノ官能基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件で、例えば、酸媒質（例えば硫酸、氷酢酸及び水の混合物。これらの三つの化合物は好ましくは等量である）中で又は苛性ソーダ、エタノール及び水の混合物中で還流下に行なう二重加水分解により酸官能基に転化することができる。
前記の化合物の存在し得るカルボキシ又はエステル化されたカルボキシ官能基は、所望ならば、当業者に知られた方法により、特に、溶媒（例えばテトラヒドロフラン、又はジオキサン若しくはエチルエーテル）中で水素化アルミニウムリチウムによりアルコール官能基に還元することができる。
前記の化合物の存在し得る光学活性形は通常の方法によりラセミ体を分割することにより製造することができる。
【００３０】
同様に、本発明の主題は、前記の式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、
（ａ）次式（ＩＩＥ）：
【化４６】
0003599350.tif 000018
（ここで、Ｒ’２及びＲ’３は、それぞれ、Ｒ２及びＲ３又は前記した化合物に対応する基について上で定義した意味を有し、存在し得る反応性官能基は保護基により保護されていてよい）
の化合物を次式（ＸＩ）：
【化４７】
0003599350.tif 000019
（ここで、Ｒ’１はＲ１請求項１で定義した意味を有し、存在し得る反応性官能基は保護基により保護されていてよく、ａｌｋ１は同一であっても異なっていてもよく、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす）
の化合物と反応させて次式（ＸＩＩ  ）：
【化４８】
0003599350.tif 000020
（ここで、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３及びａｌｋは上で示した意味を有する）
の化合物を得、又は
（ｂ）次式（ＩＩＦ）：
【化４９】
0003599350.tif 000021
（ここで、Ｒ’２及びＲ’３は上で示した意味を有する）
の化合物を前記の式（ＸＩ）の化合物と反応させて次式（ＸＩＩＩ）：
【化５０】
0003599350.tif 000022
（ここで、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、ａｌｋ及びａｌｋ１は上で示した意味を有する）の化合物を得、式（ＸＩＩ  ）又は式（ＸＩＩＩ）の化合物を次式（ＸＩＶ）  ：
【化５１】
0003599350.tif 000023
（ここで、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３及びａｌｋ１は上で示した意味を有し、Ｄ３及びＤ４は請求項１に示した意味を有する）
の化合物に転化し、
要すれば、式（ＸＩＶ）  の化合物を水素化反応に付して次式（ＸＶ）：
【化５２】
0003599350.tif 000024
（ここで、Ｄ３、Ｄ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３及びａｌｋ１は上で示した意味を有する）
の化合物を得、式（ＸＩＶ）  又は式（ＸＶ）の化合物をけんか反応、次いで脱炭酸反応に付して、それぞれ、次式（ＸＩＶ’）  ：
【化５３】
0003599350.tif 000025
の化合物又は次式（ＸＶ’）：
【化５４】
0003599350.tif 000026
の化合物を得、式（ＸＩＶ’）又は（ＸＶ’）の化合物を、オキソ官能基をチオキソ官能基に転化させる反応に付し、次いで次式（Ｘ）：
Ｈａｌ−ＣＨ２−Ｙ’          （Ｘ）
（ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｙ’はＹについて示した意味を有し、存在し得る反応性官能基は保護基により保護されていてよい）
の化合物と反応させて次式（Ｉ’ＥＢ）：
【化５５】
0003599350.tif 000027
（ここで、基：
【化５６】
0003599350.tif 000028
Ｄ３、Ｄ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３及びＹ’は上で示した意味を有し、ＡＥはＣＨ基を表わし、Ｘは上で示した意味を有する）
の化合物を得、要すれば、基：
【化５７】
0003599350.tif 000029
式（Ｉ’ＥＢ）の化合物を水素化反応に付して基：
【化５８】
0003599350.tif 000030
式（Ｉ’ＥＢ）の化合物を得、要すれば及び必要ならば、式（Ｉ’ＥＢ）の化合物に、下記の反応：
・Ｃ＝Ｏオキソ官能基のＣ＝Ｓチオキソ官能基への転化反応、
・保護された反応性官能基が有し得る保護基の除去反応、
・無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基により相当する塩を得るための塩形成反応、
・酸官能基のエステル化反応、
・エステル官能基の酸官能基へのけん化反応、
・アルキルオキシ官能基のヒドロキシル官能基への転化反応、
・シアノ官能基の酸官能基への転化反応、
・カルボキシ官能基のアルコール官能基への還元反応、
・ラセミ体の分割反応
の一つ以上を任意の順序で付すことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物（このようにして得られた式（Ｉ）の化合物はすべての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある）の製造法にある。
【００３１】
本発明を実施するのに好ましい条件下においては、前記の式（Ｉ）の化合物の製造法は、下記の態様で行なうことができる。
式（ＩＩＥ）及び（ＸＩ）の化合物からの式（ＸＩＩ）の化合物ならびに式（ＩＩＦ）及び（ＸＩ）の化合物からの式（ＸＩＩＩ）の化合物は、それぞれ式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）からの式（ＩＶ）の化合物の製造について前記した条件下で得ることができる。
式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）の化合物から、例えば、ダウサム又はパラフィン中で２５０〜３５０℃の温度に加熱することによって得られる。この場合に、式（ＸＩＩ）の化合物は、Ｄ４が窒素原子を表わしかつＤ３がＲ’２及びＲ’３のうちから選択される基で置換されていてもよいメチン基を表わす式（ＸＩＶ）の化合物を与え、また式（ＸＩＩＩ）の化合物は、Ｄ３が窒素原子を表わしかつＤ４が前記のようなメチン基を表わす式（ＸＩＶ）の化合物を与える。
式（ＸＩＶ）の化合物の式（ＸＶ）の化合物への水素化反応は、式（Ｖ）の化合物の式（ＶＢ）の化合物への水素化又は式（ＩＸ）の化合物の式（ＩＸＢ）の化合物への水素化について前記した条件下で行なうことができる。式（ＸＶ）の化合物の式（ＸＶ’）の化合物への脱炭酸反応は、当業者に知られた通常の条件下に、特に塩基（例えば水酸化ナトリウム又はカリウム）の存在下にエステルをけん化し、次いで酸性化し、ダウサムのような溶媒中で約１５０〜２５０℃の温度に加熱することによって行なうことができる。
前記のような式（Ｉ’ＥＢ）の化合物を得るための式（ＸＶ）及び（ＸＶ’）の化合物に対する式（Ｘ）の化合物の付加は、式（Ｉ’）の化合物を得るための式（Ｖ）、（ＶＢ）、（ＩＸ）又は（ＩＸＢ）の化合物に対する式（Ｘ）の化合物の付加について前記したような条件下で行なうことができる。
式（Ｉ’ＥＢ）の化合物を得るために、所望により又は必要により式（Ｉ’ＥＢ）の化合物に付される反応は、式（Ｉ）の化合物を得るために式（Ｉ’）の化合物に付される相当する反応について前記したような条件下で行なうことができる。
【００３２】
前記の式（Ｉ）の化合物は並びにそれらの酸付加塩は有用な薬理学的性質を示す。
これらの化合物は、アンジオテンシンＩＩ受容体に対する拮抗性を付与されており、特にアンジオテンシンＩＩの作用、殊に血管収縮作用及び筋細胞のレベルでの栄養作用の阻害剤である。
また、本発明の化合物のいくつかは、エンドセリン受容体に対し拮抗性を有しており、従って特にエンドセリンの血管収縮作用の拮抗物質である。
また、式（Ｉ）の化合物は、認識機能を向上させるという性質を持っている。
これらの性質は、本発明の化合物を治療上使用するのを正当化させるものであり、従って本発明の主題は、また、式（Ｉ）の化合物（これらの化合物はすべての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にある）並びに式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる酸との付加塩よりなる薬剤にある。
【００３３】
本発明の特別の主題は、下記の化合物：
・４’−（（３−ブチル−ジヒドロ−７−ホルミル−４−オキソ−１−キノリニル）メチル）−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
・３−ブチル−１−（（２’−カルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリンプロパン酸、
・４’−（（３−ブチル−６−（２−カルボキシエテニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−キノリニル）メチル）−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
・４’−（（３−ブチル−１，４−ジヒドロ−６−ホルミル−４−オキソ−１−キノリニル）メチル）−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
・４’−（（３−ブチル−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシ−３−オキソ−１−プロペニル）−４−オキソ−１−キノリニル）メチル）−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
・３−ブチル−１−（（２’−カルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリン酢酸、
・４’−（（３−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２−（１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）−１−キノリニル）メチル）−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
・１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）キノリン−３，８−ジカルボン酸、
・３−ブチル−１−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−６，７，８−トリフルオル−４（１Ｈ）キノリノン、又は
・３−ブチル−６，８−ジフルオル−７−（１−ピロリジニル）−１−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−４−（１Ｈ）−キノリノン
並びにそれらの化合物の製薬上許容できる酸との付加塩よりなる薬剤にある。
【００３７】
さらに詳しくは、本発明の主題は、後記の実施例に記載の化合物、特に化合物名が下記の通りの式（Ｉ）の化合物よりなる薬剤にある。
・４’−［（３−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−キノリニル）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸
・４’−［（３−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−チオキソ−１−キノリニル）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸
・３−ブチル−１−［（２’−カルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリンカルボン酸
・４’−［（３−ブチル−１，４−ジヒドロ−８−ブロム−４−オキソ−１−キノリニル）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸
・４’−［（３−ブチル−１，４−ジヒドロ−７−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−１−キノリニル）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸
・４’−［（３−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−［（１−ピロリジニル）カルボニル］−１−キノリニル）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸
・４’−［（３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキソ−１−キノリニル）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸
・４’−［（３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−メチル−４−オキソ−１−キノリニル）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸
・３−ブチル−１，４−ジヒドロ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］メチル］−８−キノリンカルボン酸
・１，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−１−［［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］メチル］−８−キノリンカルボン酸
・１，４−ジヒドロ−３−エチル−４−オキソ−１−［［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］メチル］−８−キノリンカルボン酸。
【００３８】
本発明の主題である薬剤は、血管運動性の変化を呈する心臓血管病、特に心筋梗塞、心不全、腎不全、狭心症、脳血管痙縮、レイノウ病、動脈高血圧並びに虚血後のその他の病気の全ての治療に使用することができる。また、本発明の主題であるこれらの薬剤は、緑内障、アテローム性動脈硬化、喘息及び種々のタイプの内臓痙縮の治療に並びにニューロン保護物質として又は血管形成後の再狭窄の予防に使用することができる。
また、本発明の化合物は、ある種の胃腸科及び婦人科の障害の治療に、特に子宮のレベルでの弛緩作用のために使用することができる。
また、本発明の主題である薬剤は、記憶及び認知機能の障害、不安、うつ病、老人性痴呆及びアルツハイマー病の治療に使用することができる。
しかして、本発明の主題は、前記の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物まで及ぶ。
これらの組成物は、固体又は液体であてよく、人の医薬において一般に使用されている全ての製薬形態で、例えば錠剤、糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲル、エーロゾル製剤の形で製剤化できる。
それらは通常の方法により製造される。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用されている補助剤、例えば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物性の脂肪物質、グリコール、各種の湿潤、分散又は乳化剤、保存剤などに配合することができる。
有効薬用量は、使用する化合物、治療患者及び問題の病気に応じて変わるが、成人について、経口投与で１日当たり１〜１００ｍｇであってよい。
【００３９】
式（ＩＩ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）及び式（ＸＩ）の出発物質は市場で入手できるか、又は当業者に知られた通常の方法に従って製造することができる。
市場で見出される式（ＩＩ）の化合物のうちでは、例えば、Ｒ’２又はＲ’３のうちの一つがアミノ基を表わすようなある種の化合物、例えば、ランカスター社製の製品として見出されるｍ−アミノ安息香酸メチルが挙げられる。
市場で見出される式（ＩＩ）の他の化合物としては、例えば、Ｒ’２又はＲ’３のうちの一つがニトロ基を表わすようなある種の化合物、例えば、ＵＣＢ社製の製品として見出されるｏ−ニトロアニリンが挙げられる。
式（ＩＩＥ）及び（ＩＩＦ）出発化合物としては、例えば次式
【化５９】
0003599350.tif 000031
の化合物（共にアルドリッチ社製）が挙げられる。
式（ＩＩＩ）の化合物は、ホルミル酢酸から誘導されるエステルを構成する。
文献に記載の式（ＩＩＩ）のこの種の化合物の製造例のうちでは、特に下記の参照文献が挙げられる。
・Ｊ．Ｈｅｌ．Ｃｈｅｍ．２０，ｐ６２３−６２８（１９８３）
・Ｌｉｅｂｉｇｓ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．６９７，ｐ６２−６８（１９６６）
式（ＶＩ）の化合物は、特にｏ−ハロアニリンを構成する。
文献に記載のこのような式（ＶＩ）の化合物の製造例のうちでは、特に下記の参照文献が挙げられる。
・Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ．１９６２，５２，ｐ７２７
式（ＶＩＩ）の化合物は、特にアセチレンの誘導体を構成する。
文献に記載のこのような式（ＶＩＩ）の化合物の製造例のうちでは、特に下記の参照文献が挙げられる。
・Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３７，５９，ｐ１４９０
式（Ｘ）の化合物の製造例は文献に記載されており、これらの例は米国特許第４８８０８０４号又はヨーロッパ特許第２５３３１０号に示されている。
【００４０】
前記のような式（Ｘ）のある種の化合物の製造法は、ヨード安息香酸メチルにヨードトルエンを作用させ（この反応は例えば約１００℃〜３００℃の温度で粉末銅の存在下に行なう）て次式（ＸＣ  ）
【化１８９】
0003599350.tif 000032
の化合物を得、所望ならば、このエステル化されたカルボキシ基を当業者に知られた又は前記のような標準的な方法、例えば酸又はアルカリ加水分解により遊離化してアルキル基を放出し、次いでこの化合物を当業者に知られた標準的方法、例えば四塩化炭素中でＮ−ブロムスクシンイミドを作用させることによるメチル基の臭素化反応に付すことからなる。
【００４１】
式（ＸＩ）の出発化合物としては、例えば、次式
【化１９０】
0003599350.tif 000033
の化合物が挙げられる。これらの化合物は、例えば、下記の反応式
【化１９１】
0003599350.tif 000034
に従って製造される（Ｊ．ｏｆ  Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．２０，ｐ６２３，１９８３）。さらに、次式
【化１９２】
0003599350.tif 000035
のオキザルプロピオン酸ジエチル（アルドリッチ社製）も挙げられる。
【００４３】
しかして、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩を動脈高血圧、心不全、緑内障、腎不全の治療及び血管形成後の再狭窄の予防、又は胃腸科若しくは産婦人科に関する障害の治療、又は記憶及び認識機能の障害、不安、うつ病、老人性痴呆症及びアルツハイマー病の治療のための薬剤の製造に使用する方法にある。
【００４５】
【実施例】
下記の実施例は本発明を例示するものであって、それを何ら制限するものではない。
【００４６】
例１のための製造例：３−ブチル−１Ｈ−キノリン
例１の出発時に使用する化合物は下記のように製造した。
工程Ａ：２−ブチル−３−オキソブタン二酸ジエチル
ナトリウムエチラート（２．３ｇのナトリウムと１５０ｃｃのエタノールを４０℃で１時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させることにより調製）を１００ｃｃのエーテルに加えてなる懸濁液に１３．５５ｃｃの蓚酸ジエチルを添加する。混合物を１５分間加熱還流し、わずかに冷却し、５０ｃｃのカプロン酸エチルを添加する。還流下に３時間、３０〜３５℃で１６時間撹拌する。５０ｃｃの水を添加し、水性相をデカンテーションにより分離し、エーテルで２回洗浄し、２Ｎ塩酸で酸性化する。エーテルで３回抽出し、有機相を水洗し、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固する。得られた生成物（９．５ｇ）はそのまま次の工程に使用する。
工程Ｂ：２−ブチル−３−（フェニルアミノ）−２−ブテン二酸ジエチル
１ｇのアニリンと２．６５ｇの上記工程Ａで得た生成物及び１５０ｍｇのシリポライトＮＫ１０との混合物を７５℃で３日間撹拌し、次いで反応混合物を冷却し、シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン−酢酸エチル９−１）し、１．５５ｇの所期化合物を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
＝Ｃ−ＮＨ    ３２６０ｃｍ−１
Ｃ＝Ｏ    １７３３−１６５６  ｃｍ−１
Ｃ＝Ｃ＋芳香族    １６１０  （肩）、  １５９６、  １５８４、  １５００  ｃｍ−１
工程Ｃ：３−ブチル−４−ヒドロキシ−２−キノリンカルボン酸エチル及び３−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−キノリンカルボン酸エチル
２．５ｇの上記工程Ｂで得た化合物と３０ｃｃのジフェニルエーテルとの混合物を２５０℃の浴を使用して３０分間加熱する。混合物を周囲温度に戻し、分離し、ペンタンで洗浄し、１．８２ｇの所望化合物を集めた。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
＝Ｃ−ＮＨ    ３４２５−３３８３ｃｍ−１
Ｃ＝Ｏ    １７４６−１７０６ｃｍ−１
他のＣ＝Ｏ    １６２４ｃｍ−１
Ｃ＝Ｃ＋芳香族    １６０５、  １５８５、  １５７２、  １５３２ｃｍ−１
工程Ｄ：３−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−キノリンカルボン酸エチル
１．８ｇの上記工程Ｂで得た化合物と２５ｃｃの１Ｎ苛性ソーダ溶液とを６０℃で１時間加熱する。混合物を冷却し、１Ｎ塩酸で酸性化し、ろ過し、残留物を水洗し、６０℃で減圧乾燥する。１．５８ｇの所望化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ（６０ＭＨｚ）ｐｐｍ
ＣＨ３  −ＣＨ２  −ＣＨ２  −ＣＨ２  −    ０．８９（ｔ）
Ｃ−Ｃ−Ｃ−Ｃ    １．３９（ｍ）
Ｃ−Ｃ−Ｃ−Ｃ    ２．７８
Ｈ６  及びＨ７      ７．３０（ｔ）−７．６３（ｔ）
Ｈ５  及びＨ８      ７．８０（ｄ）−８．０８（ｄ）
易動性プロトン    １１．６４
工程Ｅ：３−ブチル−４（１Ｈ）−キノリノン
１．５５ｇの上記工程Ｄで得た化合物と１０ｃｃのジフェニルエーテルとの混合物を２５０℃で３０分間加熱する。混合物を冷却し、ろ過し、残留物をペンタンで洗浄し、減圧乾燥する。１．１７ｇの生成物を得、これを８０ｃｃのエタノールに溶解し、活性炭の存在下に１５分間還流下に処理する。ハイフロスーパーセルでろ過し、エタノールを蒸発乾固し、残留物をペンタンで溶解し、ろ過し、ペンタンで洗浄し、５０℃で減圧乾燥する。９７１ｍｇの所望化合物を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
（２個の形態、即ちエノール形とケト形との混合物）
＝Ｃ−ＮＨ    ３４４０＋一般吸収
Ｃ＝Ｏ＋Ｃ＝Ｃ＋芳香族    １６３２、  １５９０、  １５７０  （肩）、  １５５８、  １５２４、  １５０６ｃｍ−１
【００４７】
例１：４−（３−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキキノリニルメチル）ベンゾニトリル
例１の製造例の工程Ｅで得た２．３ｇの化合物を５０ｃｃのアセトンに加えてなる懸濁液に３．３ｇの活性化炭酸カリウムを添加する。１０分間撹拌し、次いで４．７ｇの４−ブロムベンゾジトリルを添加し、次いで４時間加熱乾留する。アセトンを蒸発させ、残留物を１００ｃｃの水で溶解する。酢酸エチルで抽出し、抽出物を塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固する。４．１ｇの所期化合物を得、これをシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：塩化メチレン−メタノール９８−２）。３．３ｇの所望化合物を得た。Ｍｐ＝１６８℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
ＮＨの不存在
Ｃ＝Ｎ    ２２３５ｃｍ−１
Ｃ＝Ｏ        １６３０ｃｍ−１
Ｃ＝Ｃ＋芳香族    １５８７、  １５５８  （肩）、  １５１０、  １４９０ｃｍ−１
【００４８】
例２：４−［（３−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−キノリニル）メチル］安息香酸
０．５ｇの例１で得た化合物と８ｃｃのエタノール及び１．６ｃｃの５Ｎ苛性ソーダ溶液との混合物を４時間撹拌下に加熱還流する。０℃に冷却し、濃塩酸で酸性化する。０℃で一夜撹拌し、次いで分離し、水洗し、乾燥し、蒸発乾固する。０．４８ｇの生成物を得、これを２０ｃｃのエタノールで再結晶する。２７５ｍｇの所望化合物を集めた。Ｍｐ＝２２４℃。
分析：Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ３  ＝３３５．４１
計算：Ｃ％７５．２０    Ｈ％６．３１    Ｎ％４．１７
実測：Ｃ％７５．３      Ｈ％６．３      Ｎ％４．１
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
Ｃ＝Ｎの不存在
酸のＯＨ型の複合吸収
Ｃ＝Ｏ        １６９９ｃｍ−１
Ｃ＝Ｃ＋芳香族＋他のＣ＝Ｏ    １６２３、  １６１４、  １５６２、  １５３５、  １４９４ｃｍ−１
【００４９】
例３：４’  −［（３−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−キノリニル）メチル］（１，１’  −ビフェニル）−２−カルボン酸メチル
例１の製造例で得た４．０２ｇの化合物より出発し、５．５２ｇの炭酸カリウム及び６．２ｇのブロムメチル（１，１’  −ビフェニル）−２−カルボン酸メチル（ヨーロッパ特許第２５３３１０号に従って製造）を使用して、例１におけるようにして操作を行う。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタノール９８−２）した後、８ｇの所望化合物を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
Ｏ＋−Ｃ−ＣＨ３      １７２３、  １４３７ｃｍ−１
他のＣ＝Ｏ＋Ｃ＝Ｃ＋芳香族    １６２８、  １５８３、  １５５６、  １４９２ｃｍ−１
【００５０】
例４：４’  −［（３−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−キノリニル）メチル］（１，１’  −ビフェニル）−２−カルボン酸
０．４８ｇの例３で得た化合物より出発して、例２におけるように操作を行う。
エタノールから再結晶した後、０．２４０ｇの所望化合物を得た。Ｍｐ＝２１４℃。
分析：Ｃ２７Ｈ２５ＮＯ３  ＝４１１．５１
計算：Ｃ％７８．８    Ｈ％６．１２    Ｎ％３．４０３
実測：Ｃ％７８．７    Ｈ％６．１      Ｎ％３．４
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
ＯＨ／ＮＨ領域の複合吸収
Ｃ＝Ｏ        １６６５−１６１５ｃｍ−１
Ｃ＝Ｃ＋芳香族    １６０２、  １５６０、  １５３０ｃｍ−１
【００５１】
例５：４’  −［（３−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−チオキソ−１−キノリニル）メチル］（１，１’  −ビフェニル）−２−カルボン酸メチル
４００ｍｇの例３で得た化合物を２０ｃｃのトルエンに溶解してなる溶液に２１０ｍｇのロウエッソン試薬を添加し、混合物を１時間３０分加熱還流し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発乾固し、０．６ｇの所期化合物を得、これをシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−アセトン９８−２）して０．４２ｇの所望化合物を得た。Ｍｐ＝１５８℃。
ＩＲスペクトル（ＣＤＣｌ３  ）
Ｃ＝Ｏ（エステル）        １７２４ｃｍ−１
共役系＋芳香族    １６１６、  １６０２、  １５４８、  １４９９ｃｍ−１
【００５２】
例６：４’  −［（３−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−チオキソ−１−キノリニル）メチル］（１，１’  −ビフェニル）−２−カルボン酸
４００ｍｇの例５で得た化合物より出発し、１５ｃｃの濃苛性ソーダ溶液を使用して、例２におけるように操作を行う。０．３５ｇの粗生成物を集めた。エタノールから再結晶した後、２７０ｍｇの所望化合物を得た。Ｍｐ＞２６０℃。
分析：Ｃ２７Ｈ２５ＮＯ２  Ｓ＝４２７．５７
計算：Ｃ％７５．８５    Ｈ％５．８９    Ｎ％３．２７  Ｓ％７．５
実測：Ｃ％７５．７      Ｈ％５．８      Ｎ％３．２    Ｓ％７．５
ＩＲスペクトル（ヌジョール）
酸のＯＨ領域の吸収
Ｃ＝Ｏ        １７０１−１６７５ｃｍ−１、    １６１２ｃｍ−１
Ｃ＝Ｃ＋芳香族    １６０２、  １５７４、  １５４５、  １５００ｃｍ−１
【００５３】
例７の製造例：３−ブチル−５−（メチルチオ）−４−（１Ｈ）−キノリノン
工程Ａ：２−ブチル−３−［［（３−メチルチオ）フェニル］アミノ］−２−ブテン二酸ジエチル
例１の製造例の工程Ａで得た４．３ｇの化合物と２ｃｃの３−メチルメルカプトアニリンを１００ｃｃのトルエンに溶解してなる溶液に５０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を添加する。還流下に４時間撹拌しながら生成する水を除去する。蒸発乾固した後、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン＋３０％のトルエン）し、５．１ｇの所望化合物を得た。Ｍｐ＝５５℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
＝Ｃ−ＮＨ複合    ３２４０ｃｍ−１
Ｃ＝Ｏ    １７３２−１６５８ｃｍ−１
Ｃ＝Ｃ＋芳香族    １５９８、  １５８３、  １４８８ｃｍ−１
工程Ｂ：３−ブチル−１，４−ジヒドロ−５−（メチルチオ）−４−オキソ−２−キノリンカルボン酸エチル
１ｇの工程Ａで得た化合物を２５０℃で４５分間加熱する。冷却後、粗反応生成物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン）し、７００ｍｇの所望化合物を得た。Ｍｐ＝８０℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
ＮＨ複合    ３３３０ｃｍ−１（Ｆ）
Ｃ＝Ｏ        １７４３、  １７０７ｃｍ−１
Ｃ＝Ｏ＋Ｃ＝Ｃ＋芳香族    １６１０、  １５９６、  １５５９、  １５３０ｃｍ−１
工程Ｃ：３−ブチル−１，４−ジヒドロ−５−（メチルチオ）−４−オキソ−２−キノリンカルボン酸塩酸塩
０．６３ｇの上記工程Ｂで得た化合物を１０ｃｃの１Ｎ苛性ソーダ溶液中で２時間還流撹拌する。混合物を氷冷水中に注ぎ、濃塩酸で酸性化し、分離し、水洗し、乾燥し、１００ｃｃの酢酸エチル中でペースト状にする。４９５ｍｇの所望化合物を得た。Ｍｐ＝２４０℃。
ＩＲスペクトル（ヌジョール）
ＯＨ／ＮＨ吸収    ３３２８ｃｍ−１
Ｃ＝Ｏ        １７４４ｃｍ−１
Ｃ＝Ｏ＋Ｃ＝Ｃ＋芳香族    １６１０、  １５９２、  １５６０、  １５４０、  １５１６ｃｍ−１
工程Ｄ：３−ブチル−５−（メチルチオ）−４（１Ｈ）−キノリノン
３９０ｍｇの工程Ｃで得た化合物を２６０℃で５分間加熱する。３００ｍｇの所望化合物を得た。Ｍｐ＝１４４℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
＝Ｃ−ＮＨ    ３３６５ｃｍ−１
Ｃ＝Ｏ＋Ｃ＝Ｃ＋芳香族    １６２７、  １６０９、  １５８５、  １５６０、  １５２０ｃｍ−１
【００５４】
例７：４’  −［（３−ブチル−１，４−ジヒドロ−５−（メチルチオ）−４−オキソ−１−キノリニル）メチル］（１，１’  −ビフェニル）−２−カルボン酸メチル
例７の製造例の工程Ｄで得た１．１ｇの化合物より出発し、１．６３ｇの４−ブロムメチル（１，１’  −ビフェニル）−２−カルボン酸メチル（ヨーロッパ特許第２５３３１０号に従って製造）及び１．２ｇの炭酸カリウムを使用して、例１におけるようにして操作を行う。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−ヘキサン５−５）した後、２７０ｍｇの所望化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣｌ３  （２５０ＭＨｚ）ｐｐｍ
ＣＨ３  −（ＣＨ２  ）２  −ＣＨ２  −Ｃ−    ０．９１（ｔ）
ＣＨ３  −ＣＨ２  −ＣＨ２  −ＣＨ２  −Ｃ−      １．３６（ｍ）
ＣＨ３  −ＣＨ２  −ＣＨ２  −ＣＨ２  −Ｃ−    １．５８（ｍ）
ＣＨ３  −（ＣＨ２  ）２  −ＣＨ２  −Ｃ−    ２．５６（ｍ）
ＳＣＨ３    ２．３７（ｓ）
Ｎ−ＣＨ＝Ｃ  ７．４７（ｓ）
Ｎ−ＣＨ２  −Ｃ６  Ｈ４    ５．９９（ｏ）
ＣＯ２  −ＣＨ３    ３．５７（ｏ）
芳香族  ７．０４−７．２１（ｄｌ）  及び７．２５〜７．８３（ｍ）（６Ｈ）
【００５５】
例８：４’  −［（３−ブチル−１，４−ジヒドロ−５−（メチルチオ）−４−オキソ−１−キノリニル）メチル］（１，１’  −ビフェニル）−２−カルボン酸
２７０ｍｇの例７で得た化合物と５ｃｃの５Ｎ苛性ソーダ溶液及び５ｃｃのエタノールの混合物を２時間還流下に撹拌する。混合物を水中に注ぎ、燐酸水素ナトリウムで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗し、蒸発乾固する。残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタノール９−１）する。得られた生成物を５ｃｃの酢酸エチルと５ｃｃのイソプロピルエーテルとの混合物でペースト状にする。このようにして、９０ｍｇの所望化合物を集めた。Ｍｐ＝１５５℃。
分析：Ｃ２８Ｈ２７ＮＯ３  Ｓ＝４５７．６０
計算：Ｃ％７３．５    Ｈ％５．９５    Ｎ％３．０６    Ｓ％７．００
実測：Ｃ％７３．５    Ｈ％５．８      Ｎ％３．２      Ｓ％６．８
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
Ｃ＝Ｏ        １７２８（ｓｈ）酸、  １６９８ｃｍ−１（ｍａｘ）
Ｃ＝Ｏ＋Ｃ＝Ｃ＋芳香族    １６２４、  １６０４、  １５７７、  １５４２ｃｍ−１
【００５６】
例９の製造例：３−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリンカルボン酸メチル
工程Ａ：２−ブチル−３−［［３−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ］−２−ブテン二酸ジエチル
３．０２ｇのｍ−アミノ安息香酸メチルと４．９ｇの２−ブチル−３−オキソブタン二酸ジエチル（例１の製造例の工程Ａで得た）を１００ｃｃのトルエンに溶解してなる溶液を作り、これに２０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を添加する。全体を約４時間還流撹拌する。蒸発乾固した後、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−ヘキサン２−８）する。６．５ｇの所期化合物を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
＝Ｃ−ＮＨ複合    約３２５０ｃｍ−１
Ｃ＝Ｏ      １７２５ｃｍ−１共役エステル
ＣＯ−ＯＣＨ３  のＣＨ３      １４３８ｃｍ−１
Ｃ＝Ｏ    １６５５ｃｍ−１キレート化されたエステル
Ｃ＝Ｃ＋芳香族    １５９６（Ｆ）、  １４９３ｃｍ−１
工程Ｂ：３−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−２，７−キノリンジカルボン酸２−エチル７−メチル
６ｇの上記工程Ａで得た化合物より出発して例７の製造例の工程Ｂにおけるように操作を行う。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−ヘキサン４−６）した後、１．８ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝２１０℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
＝Ｃ−ＮＨ    ３４２２、  ３３７７ｃｍ−１
Ｃ＝Ｏ複合      １７２４ｃｍ−１（ｍａｘ）  エステル
Ｃ＝Ｏ領域、Ｃ＝Ｃ＋芳香族    １６３１、  １６０５、  １５６９、  １５３７ｃｍ−１
ＣＯ２  ＣＨ３  のＣＨ３      １４３９ｃｍ−１
工程Ｃ：３−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−２，７−キノリンジカルボン酸
１．８ｇの工程Ｂで得た化合物より出発して、例７の製造例の工程Ｃにおけるように操作を行う。１．２７ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＞２６０℃。
ＩＲスペクトル（ヌジョール）
ＯＨ／ＮＨ領域    ３３８５ｃｍ−１（ｍａｘ）  、３２８０ｃｍ−１＋一般吸収
Ｃ＝Ｏ      １６８８ｃｍ−１複合
Ｃ＝Ｃ＋芳香族    １６３１、  １５９３、  １５５０、  １５２０ｃｍ−１
工程Ｄ：３−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリンカルボン酸１．２３ｇの工程Ｃで得た化合物より出発して、例７の製造例の工程Ｄにおけるように操作を行う。１ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＞２６０℃。
ＩＲスペクトル（ヌジョール）
ＯＨ／ＮＨ領域    複合吸収
Ｃ＝Ｏ      １７１０、  １６９２、  １６４０ｃｍ−１
Ｃ＝Ｃ＋芳香族    １６１９、  １５９４、  １５７０、  １５１７ｃｍ−１
工程Ｅ：３−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリンカルボン酸メチル
工程Ｄで得た化合物の塩化メチレン溶液にジアゾメタンを持続性の黄色が得られるまで添加する。過剰のジアゾメタンを酢酸により分解する。媒質を蒸発乾固し、所期化合物を集めた。
【００５７】
例９：３−ブチル−１−［［２’  −（メトキシカルボニル）（１，１’  −ジフェニル）−４−イル］メチル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリンカルボン酸メチル
上記の製造例の工程Ｅで得た２２０ｍｇの化合物より出発し、２８５ｍｇの４−ブロムメチル（１，１’  −ビフェニル）−２−カルボン酸メチル（ヨーロッパ特許第２５３３１０号に従って製造）を使用して、例１におけるようにして操作を行う。
シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−アセトニトリル８７−１３）した後、３４０ｍｇの所望化合物を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
Ｃ＝Ｏ      １７２３ｃｍ−１（Ｆ）  エステル
Ｃ＝Ｏ＋芳香族＋Ｃ＝Ｃ    １６３１、  １５９０、  １５４８、  １５１５、  １４９５ｃｍ−１
【００５８】
例１０：３−ブチル−１−［［２’  −（カルボキシ）（１，１’  −ジフェニル）−４−イル］メチル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリンカルボン酸
２９０ｍｇの例９で得た化合物より出発し、５ｃｃの５Ｎ苛性ソーダ溶液を使用して、例２におけるように操作を行う。２１０ｍｇの所望化合物を得た。Ｍｐ＞２６０℃。
分析：Ｃ２８Ｈ２５ＮＯ５  ＝４５５．５１５
計算：Ｃ％７３．８３    Ｈ％５．５３    Ｎ％３．０７
実測：Ｃ％７３．７      Ｈ％５．５      Ｎ％３．０
ＩＲスペクトル（ヌジョール）
ＯＨ／ＮＨ一般吸収
Ｃ＝Ｏ        １７０６、  １６２８ｃｍ−１
Ｃ＝Ｃ＋芳香族    １５９０、  １５７６、  １５４０、  １４９８ｃｍ−１
【００５９】
例１１の製造例：３−ブチル−７−ヒドロキシメチル−４（１Ｈ）−キノリノン例９の製造例の工程Ｅで得た２４０ｍｇの化合物を５０ｃｃのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に３５ｍｇの水素化アルミニウムリチウムを添加し、全体を周囲温度で３０分間撹拌する。１０％の水、次いで５０ｃｃの水を添加する。酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、蒸発乾固する。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタノール９−１）した後、１７０ｍｇの所望化合物を得た。Ｍｐ＝２００℃。
ＩＲスペクトル（ヌジョール）
Ｃ＝Ｏエステルの不存在
ＯＨ／ＮＨ領域の複合吸収
芳香族＋Ｃ＝Ｃ＋Ｃ＝Ｏ    １６４０、  １６１６、  １５５８、  １５２６、  １５０３ｃｍ−１
【００６０】
例１１：４’  −［（３−ブチル−１，４−ジヒドロ−７−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−１−キノリニル）メチル］（１，１’  −ビフェニル）−２−カルボン酸メチル
上記の製造例で得た１６０ｍｇの化合物より出発し、２６０ｍｇのブロムメチル（１，１’  −ビフェニル）−２−カルボン酸メチル（ヨーロッパ特許第２５３３１０号に従って製造）を使用して、例１におけるようにして操作を行う。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタノール９５−５）した後、２８０ｍｇの所望化合物を得た。Ｍｐ＝１４０℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
ＯＨ    ３６１０ｃｍ−１＋会合（強）
Ｃ＝Ｏ      １７１９ｃｍ−１エステル、  １６２８ｃｍ−１共役ケトン
Ｃ＝Ｃ＋芳香族    １５８３、  １５４８、  １５１８、  １５０１ｃｍ−１
【００６１】
例１２：４’  −［（３−ブチル−１，４−ジヒドロ−７−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−１−キノリニル）メチル］（１，１’  −ビフェニル）−２−カルボン酸
２８０ｍｇの例１１で得た化合物より出発し、５ｃｃの１Ｎ苛性ソーダ溶液を使用して、例２におけるように操作を行う。５０％の水を含むエタノールから再結晶した後、２００ｍｇの所望化合物を得た。Ｍｐ＝２１２℃。
分析：Ｃ２８Ｈ２７ＮＯ４  ＝４４１．５
計算：Ｃ％７６．１７    Ｈ％６．１６    Ｎ％３．１７
実測：Ｃ％７６．４      Ｈ％６．０      Ｎ％３．１
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
ＯＨ／ＮＨ一般吸収
Ｃ＝Ｏ        １７２７（Ｆ）、  １７１４、  １６２６ｃｍ−１
共役Ｃ＝Ｏ＋芳香族    １６１８、  １５２７、  １５０６、  １４９２ｃｍ−１
【００６２】
例１３の製造例：３−ブチル−４−ヒドロキシシンノリン
工程Ａ：２−（１−ヘキシニル）ベンゼンアミン
４．４ｇの２−ヨードアニリンを１００ｃｃのトリエチルアミンに溶解してなる溶液に３２ｍｇの沃化銅及び１４０ｍｇの塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、次いで２．３ｃｃの１−ヘキシンを添加する。周囲温度で１５時間撹拌する。蒸発乾固した後、残留物をエーテルで溶解し、不溶部分をろ過し、エーテルで洗浄し、ろ液を蒸発乾固する。残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン−酢酸エチル９−１）する。３．２７ｇの所望化合物を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
３４８６ｃｍ−１
−Ｃ６  Ｈ４  −ＮＨ２      ３３９０ｃｍ−１
ＮＨ２  ｄｅｆ＋芳香族    １６１３、  １５７０、  １４９３ｃｍ−１
工程Ｂ：３−ブチル−４−ヒドロキシシンノリン
３．２ｇの工程Ａで得た化合物を１００ｃｃの濃塩酸に０℃で加えて作った懸濁液に、２ｇの亜硝酸ナトリウムを６０ｃｃの水に溶解してなる溶液を０℃で添加する。混合物を０℃で１時間３０分、次いで１００℃で１時間撹拌しする。冷却した反応混合物を１００ｃｃの氷冷水中に注ぐ。分離し、水洗した後、湿った粗生成物を濃水酸化アンモニウムで塩基性にした１００ｃｃの水で溶解し、分離し、水洗し、７０℃で乾燥した後、１．４７ｇの所望化合物を得た。Ｍｐ＝１８０℃。
ＩＲスペクトル（ヌジョール）
ＮＨ／ＯＨ領域の吸収
Ｃ＝Ｃ＋芳香族    １６３６、  １６０４、  １５８０、  １５７８、  １４９８ｃｍ−１
【００６３】
例１３：４−［［３−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−シンノリニル］メチル］ベンゾニトリル
例１３の製造例の工程Ｂで得た４０６ｍｇの化合物より出発し、４３０ｍｇの４−ブロムメチルベンゾニトリル及び８３０ｍｇの炭酸カリウムを使用して、例１におけるように操作を行う。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタノール９８−２）した後、４６０ｍｇの所望化合物を得た。Ｍｐ＝１８０℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
ＯＨの不存在
共役Ｃ＝Ｎ    ２２３３ｃｍ−１
Ｃ＝Ｃ＋Ｃ＝Ｎ＋芳香族＋Ｃ＝Ｏ    １６２２、  １６０６、  １５７４、  １５２６、  １５１０ｃｍ−１
【００６４】
例１４：４−［［３−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−シンノリニル］メチル］安息香酸
４００ｍｇの例１３で得た化合物より出発し、４ｃｃの５Ｎ苛性ソーダ溶液を使用して、例２におけるように操作を行う。４００ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝２２０℃。アセトニトリル（５０ｃｃ）で再結晶した後、２７０ｍｇの精製された化合物を集めた。Ｍｐ＝２２０℃。
分析：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２  Ｏ３  ＝３３６．３９３
計算：Ｃ％７１．４１    Ｈ％５．９９    Ｎ％８．３３
実測：Ｃ％７１．３      Ｈ％６．０      Ｎ％８．３
ＩＲスペクトル（ヌジョール）
Ｃ＝Ｎの不存在
酸のＣ＝Ｏ        １７００ｃｍ−１
芳香族＋ヘテロ原子    １６０９（ｓｈ）、  １５９６、  １５７７、  １５２３，  １４９０ｃｍ−１
【００６５】
例１５：４’  −［［３−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−［（１−ピロリジニル）カルボニル］−１−キノリニル］メチル］（１，１’  −ビフェニル）−２−カルボン酸メチル
工程Ａ：３−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−［（１−ピロリジニル）カルボニル］キノリン
例９の製造例の工程Ｄで得た１．５２ｇの化合物を１００ｃｃのテトラヒドロフランに加えてなる懸濁液を作り、これに０．６５ｃｃのピロリジンを添加し、反応混合物を０℃に冷却し、１ｃｃのトリエチルアミン、１００ｃｃの塩化メチレン、１ｇのヒドロキシベンゾトリアゾール及び１．８２ｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を順次に添加する。
媒質を周囲温度で３時間撹拌し、次いで氷冷水を添加し、次いで０．１Ｎ塩酸によりｐＨ＝５〜６まで酸性化する。有機相を水洗し、乾燥し、蒸発乾固する。残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタノール９−１）する。１．８ｇの所期化合物を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
ＮＨの複合吸収    ３４３０、  ３２４０、  ３１９０、  ３１３０、  ３０９０ｃｍ−１
Ｃ＝Ｏ＋芳香族＋複素環    １６３８、  １６０５（、複合）ｃｍ−１
工程Ｂ：４’  −［［３−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−［（１−ピロリジニル）カルボニル］−１−キノリニル］メチル］（１，１’  −ビフェニル）−２−カルボン酸メチル
５００ｍｇの上記工程Ａで得た化合物より出発して例３におけるように操作を行う。０．６７５ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１９１℃（イソプロピルエーテル中でペースト状にした後）。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
Ｃ＝Ｏ（エステル）    １７２３ｃｍ−１
他のＣ＝Ｏ＋芳香族＋複素環    １６１８（  複合）、  １５８８、  １５４３、  １４９８ｃｍ−１
【００６６】
例１６：４’  −［［３−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−［（１−ピロリジニル）カルボニル］−１−キノリニル］メチル］（１，１’  −ビフェニル）−２−カルボン酸
１．１ｇの例１５で得た化合物より出発して例２におけるように操作を行う。エタノールから再結晶した後、０．６７ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＞２６０℃。
ＩＲスペクトル（ヌジョール）
ＯＨ／ＮＨ領域の吸収
Ｃ＝Ｏ    １７１４（ｓｈ）、  １６９５（ｍａｘ）、  １６１８（ｓｈ）、  １６０７（ｍａｘ）ｃｍ−１
芳香族＋複素芳香族    １５９８、  １５６３、  １５２４、  １５００ｃｍ−１
微量分析：Ｃ３２Ｈ３２Ｎ２  Ｏ４  ＝５０８．６２
計算：Ｃ％７５．５７    Ｈ％６．３４    Ｎ％５．５１
実測：Ｃ％７５．４      Ｈ％６．２      Ｎ％５．３
【００６７】
例１７の製造例：４−［（３−ブチル−８−ブロム−４−キノリニル）オキシ］ベンジル
工程Ａ：２−ブチル−３−［［２−ブロムフェニル］アミノ］−２−ブテン二酸ジエチル
５ｇのブロムアニリンと７．９ｇの２−ブチル−３−オキソブタン二酸ジエチルを１００ｃｃのトルエン及び１００ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸に溶解してなる溶液を４時間還流撹拌する。蒸発乾固した後、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−ヘキサン６−４）する。７．２ｇの所望化合物を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
ＮＨ    ３２３０ｃｍ−１
Ｃ＝Ｏ    １７３２−１６５８ｃｍ−１
Ｃ＝Ｃ＋芳香族    １６００、  １５７２、  １４９０ｃｍ−１
工程Ｂ：３−ブチル−１，４−ジヒドロ−８−オキソ−２−キノリンカルボン酸エチル
７ｇの工程Ａで得た化合物より出発して、例７の製造例の工程Ｂにおけるように操作を行う。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン）した後、６．３ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝８８℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
＝Ｃ−ＮＨ    ３３９８−３３５０ｃｍ−１
Ｃ＝Ｏ    １７４４−１７０８ｃｍ−１
Ｃ＝Ｏ＋Ｃ＝Ｃ＋芳香族    １６２０、  １５９８、  １５５８、  １５３０ｃｍ−１
工程Ｃ：３−ブチル−１，４−ジヒドロ−８−オキソ−２−キノリンカルボン酸６．３ｇの工程Ｂで得た化合物より出発して、例７の製造例の工程Ｃにおけるように操作を行う。６ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝２２０℃。
ＩＲスペクトル（ヌジョール）
ＯＨ／ＮＨの吸収    ３３７６−３３１６ｃｍ−１
−Ｃ＝Ｏ    １７３４−１７０４ｃｍ−１
Ｃ＝Ｏ＋Ｃ＝Ｃ＋芳香族    １６１８、  １５９０、  １５６０、  １５４２、  １５１８ｃｍ−１
工程Ｄ：３−ブチル−８−ブロム−４（１Ｈ）−キノリノン
６ｇの工程Ｃで得た化合物より出発して、例７の製造例の工程Ｄにおけるように操作を行う。３．４ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１７２℃。
ＩＲスペクトル（ヌジョール）
Ｃ＝Ｏ＋Ｃ＝Ｃ＋芳香族    １６３８、  １６２６、  １６１０、  １５８０、  １５４６、  １５２０ｃｍ−１
工程Ｅ：４−［（３−ブチル−８−ブロム−４−キノリニル）オキシ］ベンジル
２ｇの上記工程Ｄで得た化合物を１００ｃｃのアセトンに溶解してなる溶液を１ｃｃの臭化ベンジル及び２ｇの炭酸カリウムと５時間還流撹拌する。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン）した後、２．１２ｇの所期化合物を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
Ｃ＝Ｃ＋芳香族    １５９８、  １５５４、  １４９８ｃｍ−１
【００６８】
例１７：４’  −［［３−ブチル−１，４−ジヒドロ−８−ブロム−４−オキソ−１−キノリニル］メチル］（１，１’  −ビフェニル）−２−カルボン酸メチル
例１７の製造例の工程Ｅで得た５００ｍｇの化合物と５００ｍｇのブロムメチル（１，１’  −ビフェニル）−２−カルボン酸メチル）との混合物を１３０℃に１５時間保持する。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタノール９５−５）した後、４９０ｍｇの所望化合物を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
Ｃ＝Ｏ    １７２０ｃｍ−１
芳香族＋Ｃ＝Ｃ    １６２５、  １６１４、  １５８３、  １５４０ｃｍ−１
【００６９】
例１８：４’  −［［３−ブチル−１，４−ジヒドロ−８−ブロム−４−オキソ−１−キノリニル］メチル］（１，１’  −ビフェニル）−２−カルボン酸
３８０ｍｇの例１７で得た化合物より出発し、１０ｃｃの１Ｎ苛性ソーダ溶液及び５ｃｃのエタノールを使用して、例２におけるように操作を行い、１２０ｍｇの所望化合物を得た。酢酸エチルから再結晶した後のＭｐ＝１８０℃。
分析：Ｃ２７Ｈ２４ＮＯ３  Ｂｒ＝４９０．４５
計算：Ｃ％６６．１３    Ｈ％４．９３    Ｎ％２．８６    Ｂｒ％１６．２９
実測：Ｃ％６６．４      Ｈ％４．９      Ｎ％２．８      Ｂｒ％１６．２
ＩＲスペクトル（ヌジョール）
Ｃ＝Ｏ        １７０６ｃｍ−１
Ｃ＝Ｃ＋芳香族    １６２２、  １６０２、  １５５６、  １５２８ｃｍ−１
【００７０】
例１９の製造例：４−［［（２−ブチル−４−キノリニル）オキシ］メチル］ベンジル
工程Ａ：３−オキソヘプタン酸エチル
２７．３ｇの水素化ナトリウム（５０％油中、ヘキサンで３回洗浄）を２５０ｃｃのエーテルに加えてなる懸濁液に、７０．８ｇの炭酸エチルを５０ｃｃのエーテルに溶解してなる溶液を添加する。混合物を１０分間撹拌し、３０ｇのヘキサノンを添加する。媒質を２時間加熱還流し、次いで１２ｃｃのエタノールを含有する３５ｃｃのエーテルを添加する。この溶液を０℃に冷却し、３６ｃｃの酢酸を３００ｃｃの水に溶解してなる溶液を添加し、１２ｃｃの重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加し、エーテルで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固する。１００ｇの油状物を得、これを７０℃で３ミリバールの圧力下に蒸留する。３２．５ｇの所望化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣｌ３  （２５０ＭＨｚ）
ＣＨ３  −ＣＨ２      ０．９１ｐｐｍ
中央のＣＨ２      １．３４−１．５９ｐｐｍ
ＣＨ２  −ＣＯ    ２．２５ｐｐｍ（ｔ）
ＣＯ２  Ｅｔ    １．２８ｐｐｍ（ｔ）、  ４．２０ｐｐｍ（ｑ）
ＣＯ−ＣＨ２  −ＣＯ    ３．４４ｐｐｍ（ｓ）
工程Ｄ：３−（フェニルアミノ）−２−ヘプテン酸エチル
１７．９ｇのアニリンと４５ｇの上記工程で得た３−オキソヘプタン酸エチルを５ｇの活性化シリポライトの存在下に４８時間撹拌する。反応混合物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン−酢酸エチル９５−５）する。２８．７ｇの所望化合物を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
ＮＨ    ３２６０ｃｍ−１
＞Ｃ＝Ｏ    １６４８ｃｍ−１
Ｃ＝Ｃ＋芳香族    １６１２、  １５９４、  １５８８ｃｍ−１
工程Ｃ：２−ブチル−４（１Ｈ）−キノリノン
２８．７ｇの上記工程Ｂで得た化合物を６０ｃｃのジフェニルエーテルに溶解してなる溶液を２５０℃で４５分間加熱する。溶液を冷却し、４００ｃｃのペンタン中でペースト状にし、分離し、ペンタンで洗浄する。１６．９５ｇの所望化合物を得た。Ｍｐ＝１４０℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
−Ｃ−ＮＨ    ３４２８ｃｍ−１
Ｃ＝Ｏ＋Ｃ＝Ｃ＋Ｃ≡Ｎ＋芳香族    １６３６、  １６０６、  １５９６、  １５４７、  １５０２ｃｍ−１
工程Ｄ：４−［［（２−ブチル−４−キノリニル）オキシ］メチル］ベンジル
４ｇの工程Ｃで得た化合物、２．８ｃｃの臭化ベンジル及び４．１ｃｃの炭酸カリウムを７０ｃｃのアセトン中で５時間還流撹拌する。混合物を１００ｃｃの水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタノール９５−５）した後、３．２ｇの所望化合物を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
ＯＨの不存在
Ｃ＝Ｃ＋芳香族    １６２０、  １５９８、  １５６８、  １５０８ｃｍ−１
【００７１】
例１９：４’  −［［２−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−キノリニル］メチル］（１，１’  −ビフェニル）−２−カルボン酸メチル
例１９の製造例の工程Ｄで得た１ｇの４−［（２−ブチル−４−キノリニル）オキシ）メチル］ベンジルと１．４ｇのブロムメチル（１，１’  −ビフェニル）−２−カルボン酸メチルとの混合物を１３０℃に１５時間加熱する。シリカでクロマトグラフィーした後、１．３ｇの所望化合物を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
Ｃ＝Ｏ    １７２５ｃｍ−１
共役系＋芳香族    １６２３、  １６０２、  １５７５、  １５５５ｃｍ−１
【００７２】
例２０：４’  −［［２−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−キノリニル］メチル］（１，１’  −ビフェニル）−２−カルボン酸
例１９で得た化合物より出発し、３ｃｃの１Ｎ苛性ソーダ溶液及び２ｃｃのエタノールを使用して、例２におけるように操作を行う。ジメチルホルムアミドから再結晶した後、１５５ｍｇの所望化合物を得た。Ｍｐ＞２６０℃。
分析：Ｃ２７Ｈ２５ＮＯ３  ＝４１１．４８
計算：Ｃ％７８．８０    Ｈ％６．１２    Ｎ％３．４
実測：Ｃ％７８．６      Ｈ％６．０      Ｎ％３．３
ＩＲスペクトル（ヌジョール）
Ｃ＝Ｏ        １６９２ｃｍ−１
Ｃ＝Ｏ＋Ｃ＝Ｃ＋芳香族    １６１６、  １５９６、  １５５０、  １５３２、  １４９６ｃｍ−１
【００７３】
例２１の製造例：３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキソ−１−キノリン
例１の製造例の工程Ｅで得た１ｇの化合物を６０ｃｃのメタノールに導入する。約１０ｍｇの酸化白金を添加し、全混合物を約２００ミリバールの圧力下に水素化する。周囲温度で約３時間撹拌した後、１０ｍｇの酸化白金を添加し、２００ミリバールの水素圧下に１６時間撹拌する。溶液をろ過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタノール９８−２）した後、０．６ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝２２３℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
＝Ｃ−Ｎ−Ｈ    ３４３０ｃｍ−１
＞Ｃ＝Ｏ        １６３２ｃｍ−１
共役系      １５３８、  １５１０ｃｍ−１
【００７４】
例２１（Ａ）：４’  −［［３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキソ−１−キノリニル］メチル］（１，１’  −ビフェニル）−２−カルボン酸メチル並びに（Ｂ）：４’  −［［（３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４−キノリニル）オキシ］メチル］（１，１’  −ビフェニル）−２−カルボン酸メチル
例２１の製造例で得た０．４ｇの化合物を１０ｃｃの無水アセトンに導入する。０．５２ｇの炭酸カリウム及び０．６ｇのブロムメチル（１，１’  −ビフェニル）−２−カルボン酸メチルを添加する。反応混合物を一夜加熱還流し、次いで１００ｃｃの水に注ぎ、水性相を５０ｃｃの酢酸エチルで３回抽出する。抽出物を乾燥し、蒸発乾固する。クロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタノール９８−２）した後、０．４５ｇの所期化合物Ａと０．１５ｇの所期化合物Ｂとを得た。
化合物ＡのＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
＞Ｃ＝Ｏ        １７２６ｃｍ−１
Ｃ＝Ｃ＋芳香族＋Ｃ＝Ｏ      １６３７、  １５９５、  １５４７、  １４９５ｃｍ−１
化合物ＢのＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
＞Ｃ＝Ｏ        １７２０ｃｍ−１
芳香族      １６１７、  １６００、  １５８９、  １５１９、  １４８２ｃｍ−１
【００７５】
例２２：４’  −［（３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキソ−１−キノリニル］メチル］（１，１’  −ビフェニル）−２−カルボン酸０．４３ｇの例２１で得た化合物Ａを１０ｃｃの１Ｎ苛性ソーダ溶液に導入する。混合物を６０℃に１時間加熱し、約１時間撹拌し、１ｃｃのエタノールを添加する。約４０℃で一夜撹拌し、次いで周囲温度に冷却し、氷酢酸を酸が結晶化するまでゆっくりと添加する。約１時間撹拌し、次いで水、次いでエーテルで洗浄する。８０ｃｃのエタノールで再結晶し、０．３１０ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝２６０℃。
ＩＲスペクトル（ヌジョール）
＞Ｃ＝Ｏ        １６７２ｃｍ−１
共役系Ｃ＝Ｏ    １６３０ｃｍ−１
Ｃ＝Ｃ    １６００ｃｍ−１
芳香族    １５３５、  １５２０ｃｍ−１
例２１で得た化合物Ｂより出発し、例２２の化合物を得るのと同じ条件で実施することにより、４’  −［［（３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４−キノリニル）オキシ］メチル］（１，１’  −ビフェニル）−２−カルボン酸を得た。
【００７６】
例２３の製造例
工程Ａ：３−ブチル−４−ヒドロキシ−２，６−キノリンジカルボン酸２−エチル６−メチル
ａ）２−ブチル−３−［（４−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ］−２−ブテン二酸ジエチル
２７．８ｇの４−アミノ安息香酸メチルと４７ｇの２−ブチル−３−オキソブテン二酸ジエチルを混合し、２ｇの活性化シリポライトを添加する。６０℃で約３０時間撹拌する。クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン−酢酸エチル９５−５）した後、７０ｇの所期化合物を得た。
ｂ）３−ブチル−４−ヒドロキシ−２，６−キノリンジカルボン酸２−エチル６−メチル
上記ａ）で得た７０ｇの化合物を７０ｃｃのダウサムと混合する。この混合物を約２５０℃に３０分間加熱し、冷却し、エーテルでぺースト状にし、分離する。４５ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１６０℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
＝Ｃ−ＮＨ−    ３４２２、  ３３８０ｃｍ−１
＞Ｃ＝Ｏ        １７４２、  １７１５、  １６３１ｃｍ−１
芳香族＋Ｃ＝Ｃ      １６３０、  １５７７、  １５２５ｃｍ−１
工程Ｂ：３−ブチル−４−ヒドロキシ−６−キノリンカルボン酸
ａ）３−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２，６−キノリンジカルボン酸
上記工程Ａで得た４０ｇの化合物を１５０ｃｃの濃苛性ソーダ溶液に導入し、１５ｃｃのエタノールを添加する。混合物を約８０℃に約４時間加熱し、１００ｃｃの氷と水の混合物を添加し、全体を濃塩酸で酸性化し、分離し、水洗し、乾燥する。２４ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＞２６０℃。
ｂ）３−ブチル−４−ヒドロキシ−６−キノリンカルボン酸
上記のａ）で得た２４ｇの化合物を３５０ｃｃのダウサム中に導入する。混合物を２５０℃に５時間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、エーテル中でぺースト状にし、分離し、残留物を水洗し、乾燥する。１７．８ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＞２６０℃。
ＩＲスペクトル（ヌジョール）
＞Ｃ＝Ｏ        １７０２、  １６８２、  １６４０ｃｍ−１
Ｃ＝Ｃ＋芳香族    １６１６、  １５９７、  １５６８、  １４９２ｃｍ−１
工程Ｃ：３−ブチル−６−ヒドロキシメチル−４（１Ｈ）−キノリノン
３ｇの上記工程Ｂで得た化合物を８００ｃｃのテトラヒドロフランに導入する。１．８ｇの水素化アルミニウムリチウムを添加し、次いで周囲温度で約５時間撹拌する。約５ｃｃのテトラヒドロフラン−水溶液８０−２０を添加し、酒石酸複塩の飽和溶液をゆっくりと添加し、ろ過し、沈殿をテトラヒドロフランで洗浄し、乾燥する。２．５ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＞２６０℃。
ＩＲスペクトル（ヌジョール）
Ｃ＝Ｏ        １６３８ｃｍ−１
共役系    １６２０ｃｍ−１
芳香族    １５６８、  １５５０、  １５０８、  １４９０ｃｍ−１
工程Ｄ：３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−メチル−４（１Ｈ）−キノリノン（１）並びに３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシメチル−４（１Ｈ）−キノリノン（２）
０．５ｇの上記工程Ｃで得た化合物を１００ｃｃのメタノール中で保持し、１０ｍｇの酸化白金を添加し、混合物を約３００ミリバールで約２４時間水素化する。ろ過し、ろ液をメタノールで洗浄し、乾燥する。クロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタノール９５−５）した後、０．４７ｇの所期化合物（１）を得た。Ｍｐ＝約２６０℃。
ＩＲスペクトル（ヌジョール）
＞Ｃ＝Ｏ        １６３２ｃｍ−１
共役系    １６０３ｃｍ−１
Ｃ＝Ｎ＋Ｃ−Ｎ    １５００ｃｍ−１
【００７７】
例２３（Ａ）：４’  −［（３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−メチル−４−オキソ−１−キノリニル）メチル］（１，１’  −ビフェニル）−２−カルボン酸メチル並びに（Ｂ）：４’  −［（（３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−メチル−４−キノリニル）オキシ）メチル］（１，１’  −ビフェニル）−２−カルボン酸メチル
例２３の製造例の工程Ｄで得た０．４５ｇの化合物（Ａ）を２０ｃｃのアセトンに溶解してなる溶液、０．５５ｇの炭酸カリウム及び０．６１ｇのブロムメチル（１，１’  −ビフェニル）−２−カルボン酸メチルから出発して、例２１におけるように操作を行う。反応媒質を３時間加熱還流し、１００ｃｃの水に注ぎ、水性相を５０ｃｃの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を乾燥し、蒸発させる。クロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタノール９５−５）した後、０．５８ｇの所期化合物（Ａ）を得た。さらに、０．１ｇの化合物（Ｂ）も得た。
化合物（Ａ）のＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
−ＣＯ−ＯＣＨ３      １７２５、  １４３４ｃｍ−１
Ｃ＝Ｏ＋Ｃ＝Ｃ＋芳香族        １６３８、  １６００、  １５４５、  １４９４ｃｍ−１
【００７８】
例２４：４’  −［（３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−メチル−４−オキソ−１−キノリニル）メチル］（１，１’  −ビフェニル）−２−カルボン酸
０．４ｇの例２３の化合物（Ａ）と１０ｃｃの２Ｎ苛性ソーダ溶液から出発して、例２２におけるように操作を行う。約６０℃で一夜撹拌し、混合物を周囲温度に冷却し、氷酢酸で酸性化し、デカンテーションし、２Ｎ塩酸溶液中でペースト状にし、次いで分離し、乾燥し、５０ｃｃのエタノール−水混合物（４９−１）から再結晶し、０．２２０ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝２５５℃。
ＩＲスペクトル（ヌジョール）
＞Ｃ＝Ｏ        １６７５、  １６２８ｃｍ−１
Ｃ＝Ｃ＋芳香族    １６００、  １５３３、  １５１７ｃｍ−１
・例２３で得た化合物（Ｂ）より出発し、例２４において例２３の化合物（Ａ）からの製造と同じ条件で進めることにより、４’  −［［（３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−メチル−４−キノリニル］オキシ）メチル］（１，１’  −ビフェニル）−２−カルボン酸を得ることができる。
・例２３の製造例の工程Ｄで得た化合物（２）より出発し、例２３においてこの工程Ｄで得た化合物（１）からの製造と同じ条件で進めることにより、化合物（Ａ１）即ち４’  −［（３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−１−キノリニル）メチル］（１，１’  −ビフェニル）−２−カルボン酸メチル並びに化合物（Ｂ１）即ち４’  −［［（３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシメチル−４−キノリニル）オキシ］メチル］（１，１’  −ビフェニル）−２−カルボン酸メチルを得ることができる。
・上記化合物（Ａ１）及び（Ｂ１）より出発し、例２４と同じ方法で進めることにより、それぞれ４’  −［（３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−１−キノリニル）メチル］（１，１’  −ビフェニル）−２−カルボン酸並びに化合物（Ｂ１）即ち４’  −［［（３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシメチル−４−キノリニル）オキシ］メチル］（１，１’  −ビフェニル）−２−カルボン酸を得ることができる。
【００７９】
後記の例２５〜５２の化合物は、本発明を例示するものであって、本発明を何ら制限するものではない。これらの化合物は、次の一般式
【化６０】
0003599350.tif 000036
を有し、ＡがＣ−Ｒ４基を表わし、Ｘが酸素原子を表わし、Ｒ１がｎ−ブチル基を表わし、Ｒ５−Ｙが次式
【化６１】
0003599350.tif 000037
の基を表わし、Ｒ２  、Ｒ３  、Ｒ４  及びＭが後記の表に示す意味を有する化合物に相当する。
【００８０】
【表１】
0003599350.tif 000038
【００８１】
例２５〜５２の化合物は、前記の例の化合物について記載のようにして製造した。
例２６、２８、３０、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０及び５２の化合物は、下記の表においてその融点及び化学微量分析結果により特徴付けられる。
【００８２】
【表２】
0003599350.tif 000039
【００８３】
例５３〜１２８を構成する後記の表に記載の化合物は、次式
【化１９８】
0003599350.tif 000040
｛ここで、Ａ、Ｂ及びＣは後記の表に記載の意味及び環上の位置（即ち位置５、６、７又は８）を有し、
Ｌは下記の意味を有する数１、２、３、４、５、６、７、８又は９により表わされ、
（ｉ）数１〜６は、次式
【化１９９】
0003599350.tif 000041
のビフェニル基をであって、しかも
・数１が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２  ＣＨ３  を表わすＬ１に相当し、
・数２が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２  Ｈを表わすＬ１に相当し、
・数３が−ＣＯ２  ＣＨ３  を表わすＬ１に相当し、
・数４が−ＣＯ２  Ｈを表わすＬ１に相当し、
・数５がトリフェニルメチル基で塩形成されたテトラゾリル基を表わすＬ１に相当し、
・数６は次式
【化２００】
0003599350.tif 000042
のテトラゾリル基を表わすＬ１に相当し、
・数７が−ＳＯ２  −ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２  −ＣＨ＝ＣＨ２  基を表わすＬ１に相当する
ようなビフェニル基を表わし、
（ｉｉ）数８及び９は、次式
【化２０１】
0003599350.tif 000043
のフェニル基であって、しかも
・数８が−ＣＨ２  −ＣＯ２  ＣＨ３  を表わすＬ２に相当し、
・数９が−ＣＨ２  −ＣＯ２  Ｈを表わすＬ２に相当する
ようなフェニル基を表わし、
Ｋは後記の表に示す意味を有し、
式
【化２０２】
0003599350.tif 000044
の基は表の「Ｎ」の欄において記号Ｑで示される次式
【化２０３】
0003599350.tif 000045
の基か又は記号ＴＱで示される次式
【化２０４】
0003599350.tif 000046
の基を表わす｝
の化合物に相当する。
これらの化合物は前記した方法と同じ方法に従って得た。
【００８４】
【表３】
0003599350.tif 000047
【００８５】
【表４】
0003599350.tif 000048
【００８６】
【表５】
0003599350.tif 000049
【００８７】
【表６】
0003599350.tif 000050
【００８８】
本発明の範囲内でられる前記の式（ＩＤ  ）の化合物以外に、特に例１２９〜１４６のように得ることができる下記の化合物を挙げることができる。
【化２０５】
0003599350.tif 000051
【化２０６】
0003599350.tif 000052
【００８９】
さらに、８位置の窒素原子がキノロンの７位置にあり、そして７位置の置換基が８位置にあるような例１３１〜１３８の化合物に類似の化合物を前記のような方法により得ることができ、これらは例１３９〜１４６を構成する。
【００９０】
例１４７：製薬組成物
下記の処方に相当する錠剤を調製した。
・例１０の化合物・・・１０ｍｇ
・補助剤・・・１錠１００ｍｇとするに要する量
（補助剤の詳細：ラクトース、タルク、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム）
【００９１】
薬理学的試験結果
１．アンジオテンシンＩＩ受容体についての試験
ラットの肝臓から得た新鮮な膜標本を用いる。その組織をポリトロンにおいてトリス（Ｔｒｉｓ）５０ｍＭ緩衝液（ｐＨ７．４）中で粉砕する。粉砕した後、組織を３００００Ｇにおいて１５分間ずつで３回遠心分離し、その際に第一回及び第二回目の堆積物を中間でトリス緩衝液（ｐＨ７．４）中に取り出す。
最後の（第三回目）堆積物をｐＨ７．４のインキュベート用緩衝液（トリス：２０ｍＭ、ＮａＣｌ：１３５ｍＭ、ＫＣｌ：１０ｍＭ、グルコース：５ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ：１０ｍＭ、弗化フェニルメチルスルホニル：０．３ｍＭ、バシトラシン：０．１ｍＭ（０．２％牛血清アルブミン）中に懸濁させる。
その２ミリリットルずつを一連の溶血用試験管中に配分し、  １２５Ｉ−アンジオテンシンＩＩ（試験管１本当たり２５０００ＤＰＭ）及び被検化合物を添加する。被検化合物を最初に３×１０−５Ｍの濃度で３回反復して試験する。被検化合物が受容体に特異的に結合した放射能の５０％以上と入れ替わったときに、受容体に特異的に結合する放射能を５０％抑止する濃度を測定するために、被検化合物を７通りの濃度範囲に従って再び試験する。かくして、５０％抑止濃度が決定される。
非特異的な結合は、ヨーロッパ特許第０２５３３１０号の例９４の化合物を１０−５Ｍの濃度で添加することによって決定する（３回反復）。堆積物を２５℃において１５０分間インキュベートし、０℃の水浴中に５分間入れ、真空ろ過し、ｐＨ７．４のトリス緩衝液ですすぎ、シンチレーション用トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）の存在下で放射能を測定する。
その結果は、５０％抑止濃度ＩＣ５０（即ち、研究される受容体に結合する比放射能の５０％と入れ替わるのに必要な、ｎＭで表わした被検化合物の濃度）として直接表わされる。
結果を下記の表に要約する。
【００９２】
【表７】
0003599350.tif 000053
【００９３】
２．切り取られた門脈に対するアンジオテンシンＩＩの拮抗活性の証明
雄のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）種ラット（体重約３５０ｇ）（ＩＦＦＡ  Ｃｒｅｄｏ  Ｆｒａｎｃｅ）を頸部脱臼させた後にその門脈を切り取り、周囲温度において生理溶液（下記参照）中に素早く入れる。次の生理溶液（組成：ＮａＣｌ：１１８．３ｍＭ、ＫＣｌ：４．７ｍＭ、ＭｇＳＯ４  ：１．２ｍＭ、ＫＨ２  ＫＰＯ４  ：１．２ｍＭ、ＮａＨＣＯ３  ：２５ｍＭ、グルコース：１１．１ｍＭ、ＣａＣｌ２  ：２．５ｍＭ）２０ミリリットルを入れた分離部材を備えた浴中に、約１ｍｍのリングを置き、この媒体を３７℃に保ち、Ｏ２  （９５％）とＣＯ２  （５％）との混合物によって酸素を供給する。初めに課した圧力は１Ｇであり、リングは６０〜９０分間静止させる。自然に生じる収縮を防止するために、インキュベート浴にベラパミルを添加する（１×１０−６Ｍ）。
静止期間の終了時にアンジオテンシンＩＩ（Ｃｉｂａ、  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｎ）を３×１０−８Ｍの濃度でインキュベート浴に添加し、１分間標本と接触させておく。この操作を３０分ごとに繰り返し、その際アンジオテンシンによる２回の刺激の間に組織を３〜４回洗浄するものとする。被検化合物は、アンジオテンシンによる新たな刺激の１５分前に浴に導入する。次第に増加するモル濃度を使用することによって、ＩＣ５０（即ち、アンジオテンシンに対する応答の５０％抑止をもたらす濃度）を計算することができ、これをｎＭで表わす。
結果を下記の表に要約する。
【００９４】
【表８】
0003599350.tif 000054
【００９５】
３．脱髄されたラットにおけるアンジオテンシンＩＩの拮抗活性についての試験
スプラグ・ダウリー（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）種の雄ラット（体重２５０〜３５０ｇ）にナトリウムペントバルビタールの腹腔内注射（５０ｍｇ／ｋｇ）によって麻酔をかける。動物の左の頸動脈に挿入され且つグールド（Ｇｏｕｌｄ  ）圧力センサーにより圧力計算機（Ｇｏｕｌｄ，  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ  ）に接続されたヘパリン処理済カテーテル（ＰＥ５０）によって拡張期の動脈圧を記録する。
被検分子を注入するために動物の右の頸動脈にカテーテルを挿入する。
動物を助成された呼吸の下に置く。迷走神経の両側切断を実施する。ラットはこれによって脱髄される。
充分な安定化期間の後に、アンジオテンシンＩＩ（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｎ  、ＣＩＢＡ）に対する分子の拮抗作用の研究に次の態様で取りかかる。
１）１５分間隔でのアンジオテンシンＩＩ（０．７５μｇ／ｋｇ）の３回の連続した注入は、再現可能で安定な圧力応答を得させる。
２）アンジオテンシンＩＩの投与について１５分間の間隔を保ちながら、被検分子をアンジオテンシンＩＩの投与の５分前に注入する。
拮抗剤の存在下におけるアンジオテンシンＩＩの圧力効果は、単独で投与されたアンジオテンシンＩＩの圧力効果の百分率として表わされる。これにより、研究される効果の５０％抑止薬用量が決定される。
各動物をそれ自体対照例とみなす。
結果を下記の表に要約する。
【００９６】
【表９】
0003599350.tif 000055
【００９７】
４．受動的回避試験
体重２５〜３０ｇの雄のマウス（ＣＤ１  チャールズ・リバー）を開口により連通させた二つの隔室からなる箱の照明した部分に入れる（Ｆ．バルザギ及びＧ．ギリアニ氏、Ｂｒｉｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  （発行中）参照）。
マウスが照明した隔室から暗くした隔室へ通過するときに、開口を閉じ、マウスは直ちに足に電気ショックによって懲罰を与えられる。この処置を受けた動物は懲罰を記憶することを学習する。事実、マウスは照明した隔室に戻れば、マウスは開口を横切って暗くした隔室に再び入るのを回避するであろう。
動物に記憶喪失を生じさせるため、動物を学習プロセスの１５分前にスコポラミン（０．７ｍｇ／ｋｇ腹腔）で処理し、被検化合物を０．１；０．２５；１；２．５；１０；２５；１００；２５０；１０００μｇ／ｋｇの薬用量で経口投与する。
一つの薬用量毎に１０〜５０匹の動物を使用する。被検化合物の記憶喪失防止効果は、学習プロセスで使用した手順と同じ手順を使用して、処理してから２４時間後に評価する。
動物が暗くした部屋に戻るのに要した時間（時間制限１８０秒）を評価パラメーターとして使用する。
同じ実験条件下では、対照例動物は、４０〜５０秒の時間間隔で入る。
活性な化合物は、ベル型の薬量−応答曲線で潜在時間の有意な増加をもたらす化合物である。
結果は、対応する対照例と比較して、潜在時間の増加率として表わされる。
下記の表に記載の結果が得られた。
【００９８】
【表１０】
0003599350.tif 000056