(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を有効成分として含むコーティング製剤であって、酸化チタンを含み、実質的に可塑剤を含まないか、あるいは可塑剤としてポリエチレングリコールを酸化チタンに対し１０質量％以下含むコーティング層が設けられていることを特徴とする結晶の色が製剤表面に浮き出ることがないコーティング製剤。
【請求項２】
酸化チタンを含み、実質的に可塑剤を含まないか、あるいは可塑剤としてポリエチレングリコールを酸化チタンに対し４質量％以下含むコーティング層が設けられている請求項１記載のコーティング製剤。
【請求項３】
酸化チタンを含み、実質的に可塑剤を含まないか、あるいは可塑剤としてポリエチレングリコールを酸化チタンに対し約１.５０質量％含むコーティング層が設けられている請求項１記載のコーティング製剤。
【請求項４】
酸化チタンを含み、実質的に可塑剤を含まないコーティング層が設けられている請求項１記載のコーティング製剤。
【請求項５】
５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に、酸化チタンを含み、実質的に可塑剤を含まないか、あるいは可塑剤としてポリエチレングリコールを酸化チタンに対し１０質量％以下含むコーティング剤を用いてコーティングすることを特徴とする結晶の色が製剤表面に浮き出ることがないコーティング製剤の製造方法。
【請求項６】
酸化チタンを含み、実質的に可塑剤を含まないか、あるいは可塑剤としてポリエチレングリコールを酸化チタンに対し４質量％以下含むコーティング剤を用いる請求項５記載のコーティング製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を有効成分として含むコーティング製剤であって、酸化チタンを含み、実質的に可塑剤を含まないか、あるいは可塑剤としてポリエチレングリコールを酸化チタンに対し１０質量％以下含むコーティング層が設けられていることを特徴とするコーティング製剤、およびその製造方法に関する。
【０００２】
【発明の背景】
５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸（以下、本化合物ということがある。）は、アルドース還元酵素阻害活性を有し、慢性糖尿病の合併症、例えば循環器障害、腎障害、網膜症、糖尿性白内障、神経障害、感染症等でアルドース還元酵素に起因する合併症として知られている神経痛の如き神経障害、網膜症、糖尿性白内障、尿細管性腎臓病の如き腎障害の予防や治療に有用である。
【０００３】
しかし、その結晶が黄色〜だいだい色であること、光に対して化学的に不安定であること、また光により変色することから、本化合物を医薬品とするには、光に対する安定性を改善する必要があった。
【０００４】
そこで、本化合物を含む裸錠にコーティングを施すことによって、光に対して安定で、変色がなく、かつ結晶の色を完全に隠すことを図った。
その際、コーティング材料に遮光能、隠蔽能が優れる酸化チタンを用いることを検討した。
【０００５】
錠剤のコーティングに用いる酸化チタンの一般的な使用量は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を市販している信越化学工業（株）のパンフレットには、ＨＰＭＣの規格ＴＣ−５Ｒ、ＴＣ−５ＳおよびＴＣ−５ＭＷに対しては５０％以下、またＴＣ−５Ｅに対しては３０％以下が推奨されている。このように、一般的には酸化チタンは少量の配合でその目的を達成していた。しかし、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸は光に対する安定性が低いため、上記の配合割合からなるコーティング剤では十分にその機能を達成できないことがわかった。
【０００６】
そこで、コーティング層の遮光能および隠蔽能を向上させるために、多量の酸化チタンを用いることが考えられる。しかし、多量の酸化チタンを錠剤にコーティングすると、錠剤表面がひび割れしたり、コーティング剤が剥がれ落ちる可能性が高くなる。そこで、皮膜に柔軟性を持たせてコーティング膜の強度を高めるために、コーティング剤に可塑剤を加えることが一般的に行われている。信越化学工業（株）のＴＥＣＨＮＩＣＡＬ  ＩＮＦＯＲＭＡＴＩＯＮ  ＮＯ．  Ｔ−１９  （Ｎｏｖ．  １９７７）には、色つき錠剤のマスキングにはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の添加が必要である旨記載されており、可塑剤としてＰＥＧを添加したコーティング溶液を用いてコーティングした錠剤表面は滑らかに仕上がるが、ＰＥＧを添加しないものではコーティングフィルムが剥げる現象が見られるとある。その場合のＰＥＧ使用量は、ＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｒ）８部、酸化チタン４部に対し、ＰＥＧ（ＰＥＧ６０００）は２．４部とある。
【０００７】
一方、コーティング剤に酸化チタンが含まれている場合は、コーティング工程において非常に硬い酸化チタンがコーティング用の機械内壁と擦れることにより錠剤が黒ずむことがある。その問題は、組成物の１つとして可塑剤を添加することにより防御できることが知られている。
【０００８】
これらのことから、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸（本化合物）を常法により造粒した裸錠に、前記推奨量を超える酸化チタンと一般的な使用量の可塑剤を含むコーティング剤を用いたコーティングを試みた。ところが、製造したコーティング製剤を加湿下で一定期間放置すると、本化合物の結晶の色が製剤表面に浮き出るという外観変化を生じる問題が浮上した。外観が着色すると光により活性成分が変化してしまう可能性があり、またこのような外観変化を生じる製品を市場へ供給することは、医療関係者および患者にも不安を与えかねない。
【０００９】
【従来の技術】
５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸は、特許文献１に開示されている。しかし、特許文献１には本化合物の物理学的データは記載されているが、本化合物が光に不安定であること、および本化合物を含む具体的な製剤例の記載はなく、コーティングを施した製剤例は記載されていないし、その示唆もない。
【００１０】
【特許文献１】
特開昭５７−４０４７８号公報
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、一定期間放置後も、結晶の色が製剤表面に浮き出ることがない５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸のコーティング製剤を提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、加湿下での放置により５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む製剤の外観に変化が生じる原因について鋭意検討した結果、その原因が可塑剤の使用量にあることを突き止めた。そして、酸化チタンを含み、実質的に可塑剤を含まないか、あるいは可塑剤としてポリエチレングリコールを酸化チタンに対し１０質量％以下含むコーティング剤を用いることによって、上記目的を達成し、本発明を完成した。
【００１３】
すなわち、本発明は以下のコーティング製剤およびその製造方法に関する。
（１）５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を有効成分として含むコーティング製剤であって、酸化チタンを含み、実質的に可塑剤を含まないか、あるいは可塑剤としてポリエチレングリコールを酸化チタンに対し１０質量％以下含むコーティング層が設けられていることを特徴とする結晶の色が製剤表面に浮き出ることがないコーティング製剤。
（２）酸化チタンを含み、実質的に可塑剤を含まないか、あるいは可塑剤としてポリエチレングリコールを酸化チタンに対し４質量％以下含むコーティング層が設けられている前記１記載のコーティング製剤。
（３）酸化チタンを含み、実質的に可塑剤を含まないか、あるいは可塑剤としてポリエチレングリコールを酸化チタンに対し約１.５０質量％含むコーティング層が設けられている前記１記載のコーティング製剤。
（４）酸化チタンを含み、実質的に可塑剤を含まないコーティング層が設けられている前記１記載のコーティング製剤。
（５）５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に、酸化チタンを含み、実質的に可塑剤を含まないか、あるいは可塑剤としてポリエチレングリコールを酸化チタンに対し１０質量％以下含むコーティング剤を用いてコーティングすることを特徴とする結晶の色が製剤表面に浮き出ることがないコーティング製剤の製造方法。
（６）酸化チタンを含み、実質的に可塑剤を含まないか、あるいは可塑剤としてポリエチレングリコールを酸化チタンに対し４質量％以下含むコーティング剤を用いる前記５記載のコーティング製剤の製造方法。
【００１４】
可塑剤は、通常薬剤の被膜に柔軟性を持たせ皮膜強度を高めるためにコーティング原料として用いられる。可塑剤を用いる他の目的として、酸化チタンによるコーティング機械の内壁の黒ずみによる製品表面の黒ずみ防止がある。しかし、可塑剤の添加量によっては有効成分の結晶の色が製剤表面に浮き出るという問題が生じることは知られていない。
【００１５】
一般的に使用される可塑剤の量は、例えば信越化学工業（株）のＴＥＣＨＮＩＣＡＬ  ＩＮＦＯＲＭＡＴＩＯＮ  には、酸化チタンに対して、プロピレングリコールが１５０質量％（ＮＯ．  Ｔ−２，  Ｎｏｖ．  １９７７およびＮＯ．  Ｔ−４，  Ｎｏｖ．  １９７７）、プロピレングリコールが４０質量％（ＮＯ．  Ｔ−１０，  Ｎｏｖ．  １９７７）、アンダーコーティングはＰＥＧ６０００が４５質量％、オーバーコーティングはＰＥＧ６０００が１５０質量％（ＮＯ．  Ｔ−１６，  Ｎｏｖ．  １９７７）、ＰＥＧ６０００が６０質量％（ＮＯ．  Ｔ−１９，  Ｎｏｖ．  １９７７）であることが記載されている。
【００１６】
上記問題を解決する目的で、可塑剤を実質的に使用しないか、もしくは最小限の使用に留めて酸化チタンを含むコーティング剤でコーティングを行うことはこれまで周知の事実ではない。
【００１７】
しかし、本発明者らは、あえて酸化チタンおよび酸化チタンに対し１５質量％未満の可塑剤を含むコーティング剤を用いて５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠にコーティングを施した。すると、驚くべきことにそのコーティング製剤は被膜が硬化し、ひび割れたり剥がれ落ちたりすることなく、製剤表面の黒ずみもなく、かつ本化合物の結晶の色が加湿下の放置によっても製剤表面に浮き出ないことを見出した。
【００１８】
本発明で用いる５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸には２種類の結晶多形、すなわち、Ａ型およびＢ型が存在する。本発明においては結晶形は限定されず、Ａ型、Ｂ型またはそれらの混合物が好ましく用いられる。また、混合物におけるそれぞれの比率は限定されない。
【００１９】
本発明で用いる５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠は、通常用いられる方法により造粒して製造される。その際、賦形剤（例えば、ラクトース、Ｄ−マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム、カルメロースカルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）から選ばれる補助剤を１つまたはそれ以上含有させることができる。
【００２０】
酸化チタンは、他の白色顔料に比べ化学的および物理的に安定であるため、隠蔽力、着色力が大きく、耐久性も優れている。酸化チタンには結晶形の異なる、ルチル型とアナターゼ型の２種類がある。本発明では、ルチル型およびアナターゼ型のいずれも用いられるが、ルチル型がより好ましい。
【００２１】
本発明のコーティング製剤のコーティング層には、裸錠中の５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸に対して、１．０〜１０質量％の酸化チタンを含有せしめることが好ましい。より好ましくは２．５〜９．５質量％、さらに好ましくは３．３〜９．０質量％、特に好ましくは４．５〜８．５質量％である。
【００２２】
本発明のコーティング製剤のコーティング層には、フィルム基剤に対して５０〜１００質量％の酸化チタンを含有させることが好ましい。より好ましくは５０〜９５質量％、さらに好ましくは５０〜９０質量％、特に好ましくは５２〜８５質量％である。
【００２３】
本発明のコーティング製剤のコーティング層で用いる可塑剤の量は、酸化チタンに対し１５質量％未満とする。好ましくは１０質量％以下、より好ましくは９質量％以下、特に好ましくは４質量％以下とするか、もしくは実質的に可塑剤を使用しない。
【００２４】
可塑剤としては、例えば、ポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール２００，４００，１０００，１５００，４０００，６０００）、グリセリン脂肪酸エステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、ヒマシ油、クエン酸トリエチル、トリアセチン等から選ばれる１種または２種以上が使用される。
【００２５】
本発明のコーティング製剤のコーティング層には、フィルム基剤が用いられる。フィルム基剤としては、水溶性コーティング、腸溶性コーティング、徐放性コーティング等で用いられる高分子物質が挙げられ、例えば、セルロース系（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース）、アクリル酸系（例えば、オイドラギットＬ１００−５５、Ｌ−１００、Ｓ−１００、レーム等（ファルマ社製品））、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアセチル、ポリビニルアルコール、ジエチルアミノアセテート、ワックス類等が単独あるいは２種以上を組み合わせて用いられる。ＨＰＭＣとしては、市販されている種々の規格のもの、例えばＴＣ−５Ｓ、ＴＣ−５Ｒ、ＴＣ−５ＲＧ、ＴＣ−５Ｅ、ＴＣ−５ＲＷ、ＴＣ−５ＭＷ、ＴＣ−５ＥＷ等が用いられる。好ましくは、低粘度のＨＰＭＣ（例えば、ＴＣ−５Ｅ、ＴＣ−５ＥＷ）が用いられる。
【００２６】
本発明のコーティング製剤のコーティング層には、前記以外の他の成分（例えば、タルク、着色料等）を含有していても構わない。
【００２７】
酸化チタンおよび酸化チタンに対し１５質量％未満の可塑剤を含むコーティング層は、少なくとも一層の酸化チタンを含むか、あるいは実質的に酸化チタンを含まない内膜層と、酸化チタンを含む外膜層とからなる積層コーティングとすることもできる。
【００２８】
内膜層とは５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に接し、酸化チタンを含む外膜層より内側に存在する一層または二層以上のコーティング層を意味する。それらは酸化チタンを含むか、あるいは実質的に酸化チタンを含まない層であり、内膜層が二層以上の場合は、それらは共に酸化チタンを含む層でもよいし、実質的に酸化チタンを含まない層でもよいし、あるいは酸化チタンを含む層と実質的に酸化チタンを含まない層との組合わせでもよい。
【００２９】
実質的に酸化チタンを含まない層とは、実質的に酸化チタンを含まないフィルム基剤層である。その際用いられるフィルム基剤としては、前記したものが単独であるいは２種以上を組み合わせて用いられる。
【００３０】
外膜層とは５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に酸化チタンを含むか、あるいは実質的に酸化チタンを含まない一層または二層以上のコーティング層の外側に接する一層のコーティング層（酸化チタンを含む層）を意味する。
【００３１】
また、外膜層である酸化チタン被膜を保護し、錠剤表面の強化やつや出しのために、さらにその上層としてセルロース層（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース）、あるいはワックス層（例えば、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）（ＰＥＰ−１０１）、カルナバロウ、サラシミツロウ）、またはそれらの両層が存在しても構わない。
【００３２】
本発明に用いられるコーティング剤は、酸化チタンに対し１５質量％未満の可塑剤を含む溶剤に酸化チタンを分散させて製造される。
【００３３】
酸化チタンを分散させる溶剤としては、例えば、水、有機溶媒、それらの混合液、またはフィルム基剤を含有した水、有機溶媒、それらの混合液が用いられる。好ましくはフィルム基剤を含有した水である。フィルム基剤としては、前記したものが単独であるいは２種以上を組み合わせて用いられる。
【００３４】
本発明に用いられるコーティング剤には、裸錠中の５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸に対して、１．０〜１０質量％の酸化チタンが含まれることが好ましい。より好ましくは２．５〜９．５質量％、さらに好ましくは３．３〜９．０質量％、特に好ましくは４．５〜８．５質量％である。
【００３５】
本発明に用いられるコーティング剤には、フィルム基剤に対して、５０〜１００質量％の酸化チタンが含まれることが好ましい。より好ましくは５０〜９５質量％、さらに好ましくは５０〜９０質量％、特に好ましくは５２〜８５質量％である。
【００３６】
本発明に用いられるコーティング剤には、酸化チタンに対し１５質量％未満の可塑剤が含まれる。好ましくは１０質量％以下、より好ましくは９質量％以下、特に好ましくは４質量％以下であり、特に実質的に可塑剤を含有せしめないことも好ましい。可塑剤は前記したものから選ばれる。
【００３７】
本発明のコーティング剤には、前記以外の他の成分（例えば、タルク、着色料等）を含有していても構わない。
【００３８】
酸化チタンは溶剤に分散させるが、その分散方法は特に限定されず、酸化チタンの分散性の違いによって選ばれる。例えば、プロペラ式撹拌機、らいかい機、ホモジナイザー、超音波分散装置（例えば、循環式超音波ホモジナイザー）等で分散される。特に、分散性の劣る酸化チタンは、超音波分散装置が好ましい。
【００３９】
本発明の酸化チタンおよび酸化チタンに対し１５質量％未満の可塑剤を含むコーティング層が設けられている５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸（本化合物）を含むコーティング製剤は、本化合物を含む裸錠に、酸化チタンおよび酸化チタンに対し１５質量％未満の可塑剤を含むコーティング剤で１回コーティングするか、または酸化チタンおよび酸化チタンに対し１５質量％未満の可塑剤を含むコーティング剤か、あるいは実質的に酸化チタンを含まないコーティング剤で少なくとも１回コーティングし乾燥した後、さらに酸化チタンおよび酸化チタンに対し１５質量％未満の可塑剤を含むコーティング剤で１回コーティングすることによって製造することができる。
【００４０】
また、前記被覆に引き続いてセルロース（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース）またはワックス（例えば、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）（ＰＥＰ−１０１）、カルナバロウ、サラシミツロウ）によるつや出しのためのコーティングを行っても構わない。あるいは、セルロースでコーティングを行った後、ワックスでコーティングしても良い。セルロースでコーティングすることによって、酸化チタン被膜が保護され、錠剤表面が強化される。なお、必要に応じて、少なくとも１回被覆し乾燥した際に一度錠剤を取り出してコーティング機械内を洗浄してから再投入するか、または１回被コーティングし乾燥した錠剤を別のコーティング機械に再投入してから次の工程を行うこともできる。
【００４１】
本発明のコーティング製剤のコーティング層の厚みは、３０〜６０μｍが好ましい。内膜層と外膜層を有する場合は、内膜層の厚みは２０〜４０μｍ、外膜層の厚みは１０〜２０μｍが好ましい。また、セルロース表皮層を設ける場合は、その厚みは１．５〜３．５μｍが好ましい。
【００４２】
前記の実質的に酸化チタンを含まないコーティング剤は、水、有機溶媒またはそれらの混合液、好ましくは水にフィルム基剤を混合させて製造される。その際用いられるフィルム基剤は、前記したものから選ばれるものがが単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いられる。
【００４３】
コーティング方法としては、それ自体公知の方法、例えばパンコーティング法、流動コーティング法、転動コーティング法等が用いられる。
【００４４】
【実施例】
以下に、実施例、比較例および実験例を挙げて本発明を説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【００４５】
実施例１：
常法により、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、賦形剤（Ｄ−マンニトール、５０６０ｇ）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、６６０ｇ）、崩壊剤（カルボキシメチルセルロースカルシウム、２２０ｇ）および滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、６０ｇ）を用いて、１錠（１１０ｍｇ）当たり有効成分として５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を５０ｍｇ含有する錠剤（裸錠）を１０万錠製造した。
水６．２５ｋｇにＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業（株）製）４９５ｇを溶解し、その混合液に循環式超音波ホモジナイザーを用いて酸化チタン（ルチル型、東邦チタニウム社製）３３０ｇを分散させて、可塑剤を含まないコーティング剤を製造した。その後、そのコーティング剤を２００号篩（目開き７５μｍ）を通過させ、前記の錠剤に４時間かけてコーティングしコーティング製剤を得た。
得られたコーティング製剤のコーティング層の厚みは、約４５μｍであった。
【００４６】
実施例２：
実施例１と同様にして、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、賦形剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤を用いて、１錠当たり有効成分として５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を５０ｍｇ含有する錠剤（裸錠）を１０万錠製造した。この裸錠を下記の実施例２（１）〜２（６）及び比較例１〜２で使用した。
【００４７】
実施例２（１）：
水６．２５ｋｇにＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業（株）製）４９５ｇを溶解し、その混合液にポリエチレングリコール（マクロゴール６０００）４．９５ｇを加えた。その混合液に循環式超音波ホモジナイザーを用いて酸化チタン（ルチル型、東邦チタニウム社製）３３０ｇを分散させて、酸化チタンに対して可塑剤１．５０質量％を含むコーティング剤を製造した。その後、そのコーティング剤を２００号篩（目開き７５μｍ）を通過させ、前記の錠剤（１０万個）に４時間かけてコーティングし、コーティング製剤を得た。
【００４８】
実施例２（２）：
マクロゴール６０００の量を９．９ｇとした以外は、実施例２（１）と同様に操作を行ない、酸化チタンに対して可塑剤３．００質量％を含むコーティング製剤を得た。
【００４９】
実施例２（３）：
マクロゴール６０００の量を１４．９ｇとした以外は、実施例２（１）と同様に操作を行ない、酸化チタンに対して可塑剤４．５２質量％を含むコーティング製剤を得た。
【００５０】
実施例２（４）：
マクロゴール６０００の量を１９．８ｇとした以外は、実施例２（１）と同様に操作を行ない、酸化チタンに対して可塑剤６．００質量％を含むコーティング製剤を得た。
【００５１】
実施例２（５）：
マクロゴール６０００の量を２４．８ｇとした以外は、実施例２（１）と同様に操作を行ない、酸化チタンに対して可塑剤７．５２質量％を含むコーティング製剤を得た。
【００５２】
実施例２（６）：
マクロゴール６０００の量を２９．７ｇとした以外は、実施例２（１）と同様に操作を行ない、酸化チタンに対して可塑剤９．００質量％を含むコーティング製剤を得た。
【００５３】
比較例１：
マクロゴール６０００の量を４９．５ｇとした以外は、実施例２（１）と同様に操作を行ない、酸化チタンに対して可塑剤１５．０質量％を含むコーティング製剤を得た。
【００５４】
比較例２：
マクロゴール６０００の量を７４．３ｇとした以外は、実施例２（１）と同様に操作を行ない、酸化チタンに対して可塑剤２２．５質量％を含むコーティング製剤を得た。
【００５５】
実験例１：
前記の実施例１および実施例２（１）〜２（６）で製造したコーティング製剤を、４０℃、湿度７５％下で、１ヶ月保存した後、それぞれの錠剤表面の色の変化を、目視による官能試験および分光測色計（ミノルタ社製，型式３５００ｄ）を用いて測定した色差値△Ｅにより評価した。結果を表１に示す。
【００５６】
【表１】
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【００５７】
実験例２：
前記の実施例１、実施例２（１）〜２（６）および比較例１〜２で製造したコーティング製剤を、苛酷条件、すなわち４０℃、湿度８０％下で、１週間保存した後、それぞれの錠剤表面の色の変化を、目視による官能試験および分光測色計（ミノルタ社製，型式３５００ｄ）を用いて測定した色差値△Ｅにより評価した。結果を表２に示す。
【００５８】
【表２】
0003558077.tif 000003
【００５９】
実験例１の結果から、実施例１および実施例２（１）〜２（６）で製造した製剤の表面は一定条件下で保存後も白色のままで変化せず、有効成分の結晶の色が製剤表面に浮き出なかった。
実験例２の結果では、比較例１および比較例２では明らかに黄色に変化しており、その際の色差値△Ｅも１０を越えていた。それに比べて実施例１および実施例２（１）〜２（６）で製造した製剤の表面は変化せず白色のままか、やや黄色を帯びるに留まった。
【００６０】
実験例３：
実施例１で製造した製剤をシャーレに並べ、太陽光を８時間照射した後の、本化合物の残存量およびそれが二量体および異性体に変化した割合を高速液体カラムクロマトグラフィーで測定した。測定条件は以下の通りである。
【００６１】
使用カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ−５  （ＮＯＭＵＲＡ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、
流速      ：０．９ｍｌ／分、
溶媒      ：０．０５Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ６〜６．５）：アセトニトリル＝２：１、
検出波長  ：２８０ｎｍ、
保持時間  ：４．０分（二量体），１０．５分（異性体），１１．８分（本化合物）、
温度      ：室温。
【００６２】
その結果、二量体および異性体の生成割合は０．５％であり、本化合物の残存割合は９９．５％であった。これより、本発明の製剤は非常に安定性に優れた製剤であることが確認された。
【００６３】
【発明の効果】
酸化チタンを含み、実質的に可塑剤を含まないか、あるいは可塑剤としてポリエチレングリコールを酸化チタンに対し１０質量％以下含むコーティング剤を用いることによって、光安定性に優れ、かつ結晶の色が製剤表面に浮き出るという外観変化を生じることがない５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含むコーティング製剤を製造することができる。