(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としてイブプロフェンもしくは製剤可能なイブプロフェン塩類を有効量含有し、
少なくとも一種類のアルカリ金属炭酸塩と少なくとも一種類の有機酸とから成る製剤可能な沸騰性システムを含有する、沸騰錠もしくは沸騰散を調製するための製剤組成であり、
かつ前記イブプロフェンを安定化するのに十分な量の少なくとも一種類の製剤可能な抗酸化剤を含む製剤組成。
【請求項２】
更に、少なくとも一種類の内部脱水剤を有効量含有する請求項１に記載の製剤組成。
【請求項３】
更に、製剤可能な少なくとも１種類の賦形剤を含有する請求項１または２に記載の製剤組成。
【請求項４】
前記抗酸化剤はアルファトコフェロール、ガンマトコフェロール、デルタトコフェロール、トコフェロール含有量の多い天然物の抽出物、Ｌ−アスコルビン酸およびそのナトリウム塩またはカルシウム塩、パルミチル−DL−アスコルビン酸、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ドデシル、没食子酸ブチルヒドロキシアニソール（BHA）および没食子酸ブチルヒドロキシトルエン（BHT）から選択される請求項１から３のいずれかに記載の製剤組成。
【請求項５】
前記内部脱水剤がクエン酸マグネシウムである、請求項１から４のいずれかに記載の製剤組成。
【請求項６】
前記賦形剤がラクトースである請求項１から５のいずれかに記載の製剤組成。
【請求項７】
前記イブプロフェンもしくは製剤可能なイブプロフェン塩類の100重量部に対して、
少なくとも一種類のアルカリ金属炭酸塩120から900、好ましくは245から330重量部、
少なくとも一種類の有機酸150から1100、好ましくは390から475重量部、
抗酸化剤としてアルファトコフェロールの場合は、21・10-3から84・10-3重量部、そして必要があれば、
少なくとも一種類の賦形剤400から1000、好ましくは500から800重量部、および
内部脱水剤として、クエン酸マグネシウム10から150、好ましくは20から100重量部から成る、沸騰錠調製のための請求項１から６のいずれかに記載の製剤組成。
【請求項８】
前記イブプロフェン100重量部に対して、
少なくとも一種類のアルカリ金属炭酸塩、好ましくは重炭酸ナトリウム270重量部、
少なくとも一種類の有機酸、好ましくはクエン酸450重量部、
アルファトコフェロール42・10-3重量部、
賦形剤、好ましくはラクトース80重量部、および、
クエン酸マグネシウム25重量部とから成る請求項７に記載の製剤組成。
【請求項９】
前記イブプロフェンもしくは製剤可能なイブプロフェン塩類の100重量部に対して、
少なくても一種類のアルカリ金属炭酸塩25から1200、好ましくは270から585重量部、
少なくとも一種類の有機酸40から1125、好ましくは315から675重量部、
抗酸化剤としてアルフアトコフェロールの場合は、21・10-3から84・10-3重量部、そして必要があれば、
少なくとも一種類の製剤可能な賦形剤90から6000、好ましくは200から2100重量部、および
内部脱水剤として、クエン酸マグネシウム０から100、好ましくは20から50重量部から成る、沸騰散調製のための請求項１から６のいずれかに記載の製剤組成。
【請求項１０】
前記イブプロフェン100重量部に対して、
少なくとも一種類のアルカリ金属炭酸塩、好ましくは重炭酸ナトリウム75重量部、
少なくても一種類の有機酸、好ましくはクエン酸225重量部、
アルファトコフェロール42・10-3重量部、
賦形剤、好ましくはラクトース175重量部、および、
クエン酸マグネシウム25重量部から成る請求項９に記載の製剤組成。
【請求項１１】
必要により、甘味剤、賦香剤、着色剤、および滑沢剤の中から選んだ少なくとも一種類の慣用添加剤を含む請求項１から10のいずれかに記載の組成から成る沸騰散もしくは沸騰錠の製剤品。
【請求項１２】
請求項１から10のいずれかに従い、一錠あたりイブプロフェン200mg、400mg、または600mgに対応する量の沸騰性成分から成る請求項11に記載の沸騰錠の製剤品。
【請求項１３】
請求項１から10のいずれかに従い、一投与単位あたりイブプロフェン200mg、400mg、または600mgに対応する量の沸騰性成分から成る請求項11に記載の沸騰散の製剤品。
【請求項１４】
ａ）イブプロフェンまたは製剤可能な塩のひとつを、少なくとも一種類の製剤可能な抗酸化剤の有効量で、好ましくは抗酸化剤を含む溶液または乳濁液で散布処理し、
ｂ）沸騰性システムの構成成分をあらかじめ混合して、好ましくは顆粒状として、
ｃ）製剤の他の構成成分をあらかじめ混合して、好ましくは粉末状とし、そして、
ｄ）前の工程ａ、ｂ、およびｃで得られた生成物を混合することから成る、請求項11から13のいずれかに記載された沸騰散あるいは沸騰錠の製剤品の製造方法。
【請求項１５】
前記イブプロフェンまたは製剤可能な塩のひとつを前記処理する前に、前記抗酸化剤を適切な溶媒、特に水に、好ましくはドクセートナトリウムとポリビニルピロリドンの混合物より成る乳化剤の存在下で、乳化させることから成る請求項14に記載の製造方法。
【請求項１６】
製剤の構成成分の１つとして、クエン酸マグネシウムのような内部脱水剤の少なくとも一つを加えることから成る請求項14又は15に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、イブプロフェンを活性成分として含有する新規な沸騰性製剤組成ならびにその調製方法に関するものである。
２−（４−イソブチルフェニール）プロピオン酸は、イブプロフェンとして知られ、鎮痛、解熱、消炎作用のある使用頻度の高い薬品である（メルックインデックス  11版  no.4812）。
そのため、イブプロフェンを主薬とした沸騰散（発泡散）または沸騰錠（発泡錠）の調製のために、当業者の間では様々な方策が提案されてきた。
FR−2 590 893は、沸騰錠もしくは沸騰性顆粒剤の製剤組成を提案しており、その組成は重量比で次のとおりである。すなわち、
イブプロフェン                          ９−17％
アルギニン                              17−33％
重炭酸ナトリウムまたはカリウム          20−35％
重酒石酸ナトリウム                      25−40％
全量を100％とする。
先行技術である上述のフランス特許公開公報は、イブプロフェンを良く溶解させるために重酒石酸ナトリウムおよびアルギニンの使用が必要であることを示している。
公文書EP−Ａ−0 228 164は、沸騰散もしくは沸騰錠の製剤組成を提案しており、その組成はイブプロフェンまたは製剤可能なイブプロフェン塩類、水分の存在下で二酸化炭素を生じることができる一組の沸騰性化合物、界面活性剤、および不溶性の親水性ポリマーから成る。
先行技術である上述の公文書によれば、イブプロフェンは不溶性親水性ポリマー（微晶性セルロースから成ると好都合である）で覆われることが望ましく、すなわちそのようなポリマーが存在しない場合は、沸騰性成分を調製する容器の壁にイブプロフェンが付着することが指摘されている。
また、糖類、好ましくは蔗糖を加えることにより、イブプロフェンの安定性が増し、こうした製剤組成の品質保持性を改善することができると述べている。
EP−Ａ−351 353は、沸騰散もしくは沸騰錠の別の製剤組成を提案しており、その組成は次のとおりである。
イブプロフェン                        200−800mg
イブプロフェンナトリウム塩        221.3−885.2mg
重酒石酸ナトリウム                   2100−8402g
クエン酸                            0.450−1800g
先行技術である上述のヨーロッパ特許公開公報によれば、イブプロフェン、重酒石酸ナトリウム、クエン酸を特定の比率で使用し、特定の顆粒化過程（流動層造粒機による顆粒化）で調製すると、イブプロフェンの完全溶解沸騰錠を得ることができ、これは苦い味がせず服用する際に喉に刺激を与えない。
本発明の目的は、安定性を改善したイブプロフェンの沸騰散もしくは沸騰錠の新たな製剤組成を提供することである。
イブプロフェンはアルカリ金属炭酸塩が存在しこれに接触すると分散することが知られている。
この相互作用は沸騰錠の製造の際にとりわけ問題となる。すなわち、沸騰錠製造では
−一方では、錠剤の速やかな崩壊を確実にする大量のアルカリ金属炭酸塩が必要である。
−他方、圧縮過程でのイブプロフェンとアルカリ金属炭酸塩の接触が増大する。
したがって、第一に、本発明は、活性成分として有効量のイブプロフェンもしくは製剤可能なイブプロフェン塩類のひとつを含有し、また少なくても一種類のアルカリ金属炭酸塩と少なくても一種類の有機酸より成る沸騰性システムを含有する沸騰散あるいは沸騰錠の調製のための製剤組成に関するものであり、上述の組成はイブプロフェンを安定化するために十分な量の少なくても一種類の製剤可能な抗酸化剤を含有する。
したがって本発明は、イブプロフェンまたは製剤可能なイブプロフェン塩類をあらかじめ抗酸化剤で処理することで、アルカリ金属炭酸塩に接触する際のイブプロフェンおよびイブプロフェン塩類の安定性が著しく改善されるという事実の驚くべき発見に基づくものである。
発明の説明およびクレームの枠内で、散剤（パウダー）とは、構成成分の粒状もしくは非粒状混合物で、水やその他に溶解および、または分散させて直接摂取するかまたはその他の適当な手段により、例えば食物に混ぜて、摂取することを意図するものを意味すると理解される。
本発明はイブプロフェンおよびイブプロフェンの不溶性塩類、特にカルシウム塩に特に適用されるものであるが、発明の原則はイブプロフェンの可溶性塩類を含有する散剤または錠剤の調製にも適用されることに注意すべきである。
本発明の枠内で使用されるアルカリ金属炭酸塩の例は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、カルボキシリジン、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、およびこれらの化合物の混合物である。
重炭酸ナトリウムが好都合であろう。
本発明の枠内で使用される有機酸とは、十分な量の水分と接触させたときにアルカリ金属炭酸塩と反応して二酸化炭素を遊離することができる化合物である。適切な有機酸の例は、クエン酸、フマル酸、アジピン酸、酒石酸およびこれらの化合物の混合物である。
クエン酸が好ましい。
ある実施例において、アルカリ金属炭酸塩と有機酸は水分の存在下でpHがおよそ８以下になるのに十分な量が使用される。pHは４から５の間が望ましい。
望ましい実施例において、沸騰性システムは重炭酸ナトリウムとクエン酸の混合物より成り、沸騰性システムにおけるこれらの化合物の相対的な重量比は、技術的熟練者に理解されるように、溶解後に望まれるpHにより変化する。例えばpHがおよそ３から７に対し、重量比はおよそ20/80から80/20である。
本発明のひとつの特徴によれば、この組成はまた、少なくてもひとつの内部脱水剤を有効量含有する。
事実、組成内に内部脱水剤があると、イブプロフェンおよび製剤可能なイブプロフェン塩のアルカリ金属炭酸塩に対する安定性がさらに著しく増大することがわかっている。これについては下記に説明する。
本発明のまた別の特徴によれば、この組成は製剤可能な賦形剤を含有する。
この賦形剤はイブプロフェンおよび製剤可能なイブプロフェン塩の安定性に有利な働きをする。
また本発明のひとつの特徴によれば、前述の抗酸化剤は次のものから選択される。すなわち、アルファトコフェロール、ガンマトコフェロール、デルタトコフェロール、トコフェロール含有量の多い天然物の抽出物、Ｌ−アスコルビン酸およびそのナトリウム塩またはカルシウム塩、パルミチル−DL−アスコルビン酸、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ドデシル、没食子酸ブチルヒドロキシアニソール（BHA）、没食子酸ブチルヒドロキシトルエン（BHT）である。
現時点で好ましい実施例では、抗酸化剤はアルファトコフェロールである。
本発明の別の特徴によれば、内部脱水剤はクエン酸マグネシウムである。
内部脱水剤の目的は、錠剤中に存在しうる微量の水分を捕らえることである。事実、微量の水分がアルカリ金属炭酸塩と接触すると、イブプロフェンは分解して水分子を生じ、この水がさらに分解を促進することがわかっている。
さらに本発明の特徴によれば、賦形剤はラクトースである。
しかし、製剤可能な他の賦形剤も使用でき、特にスクロースが使用される。またこの目的でクエン酸マグネシウムも使用できる。
抗酸化剤、内部脱水剤および賦形剤のそれぞれの量は、技術熟練者により容易に決定され、もちろん最終的な剤形に依存する。
一般に本発明に従った錠剤の製剤組成は次のものを含有する。イブプロフェンまたは製剤可能なイブプロフェン塩100に対する重量比で示している。
−少なくても一種類のアルカリ金属炭酸塩120から900、好ましくは245から330重量部；
−少なくても一種類の有機酸150から1100、好ましくは390から475重量部；
−抗酸化剤、アルファトコフェロールの場合は、21・10-3から84・10-3重量部；
また必要があれば
−少なくても一種類の製剤可能な賦形剤400から1000、好ましくは390から475重量部；
−内部脱水剤、クエン酸マグネシウムの場合は、10から150、好ましくは20から100重量部である。
現時点で好ましい錠剤の組成は次のものより成る。イブプロフェン100に対する重量比で表している。
−少なくても一種類のアルカリ金属炭酸塩270、好ましくは重炭酸ナトリウムが良い
−少なくても一種類の有機酸450、好ましくはクエン酸
−アルファトコフェロール42・10-3
−賦形剤、ラクトースが良い680
−クエン酸マグネシウム25
一般に本発明に従った散剤の製剤組成は次のとおりである。イブプロフェンまたは製剤可能なイブプロフェン塩100に対する重量比で表している。
−少なくても一種類のアルカリ金属炭酸塩25から1200、好ましくは270から585;
−少なくても一種類の有機酸40から1125、好ましくは315から675;
−抗酸化剤、アルファトコフェロールの場合は、21・10-3から84・10-3
また必要があれば
−少なくても一種類の製剤可能な賦形剤90から6000、好ましくは200から2100
−内部脱水剤、クエン酸マグネシウムの場合０から100、好ましくは20から50
現時点で好ましい少量袋用の散剤組成は次のとおりである。イブプロフェン100に対する重量比で表している。
−少なくても一種類のアルカリ金属炭酸塩75、好ましくは重炭酸ナトリウム
−少なくても一種類の有機酸225、好ましくはクエン酸
−アルファトコフェロール42・10-3
−賦形剤175、好ましくはラクトースが良い
−クエン酸マグネシウム25
第二に、本発明は、上記のような成分を含有し、しかも添加が適切であれば、甘味剤、賦香剤、着色剤、滑沢剤の中の少なくてもひとつの慣用添加剤を含有した沸騰散または沸騰錠の製剤品に関するものである。
これらの添加剤の選択および使用量は技術熟練者により容易に決定される。
甘味剤はスクロースやソルビトールなどの天然糖類、あるいはサッカリンやアスパルテールなどの合成品が使用できる。サッカリンの使用が好都合である。
重要なー実施例では、この製剤品は、一錠あたりイブプロフェン200mg、400mg、600mgに対応する量の上記のような沸騰性成分を含有する沸騰錠になる。
別の実施例では、この製剤品は、一投与単位あたりイブプロフェン200mg、400mg,600mgに対応する量の上記のような沸騰性成分を含有する散剤になる。
本発明の第三の特徴は、上記のような沸騰散または沸騰錠の調製法に関するものであり、次の工程から成る。
ａ）イブプロフェンまたは製剤可能な塩のひとつを、少なくとも一種類の製剤可能な抗酸化剤の有効量で、好ましくは抗酸化剤を含む溶液または乳濁液で散布処理し、
ｂ）沸騰性システムの構成成分をあらかじめ混合して、好ましくは顆粒状として、
ｃ）製剤の他の構成成分をあらかじめ混合して、好ましくは粉末状とし、そして、
ｄ）前の工程ａ、ｂ、およびｃで得られた生成物を混合する。
上述の工程の完了時に得られる剤形は散剤としてそのまま使用でき、例えば少量入りの袋に包装することができる。
またこの剤形は従来の圧縮過程を経て錠剤にすることもできる。
上述の工程ａ）でイブプロフェンを処理するために、抗酸化剤を含む溶液または乳濁液が使用される。
アルファトコフェロールの場合は水に不溶性であり、適切な溶媒中に乳化させると都合がよい。溶媒は例えば水、あるいはイブプロフェンと共存できる、すなわちその中にイブプロフェンがほんのわずかしか溶解しないような有機溶媒である。
この抗酸化剤の乳濁液を作るために、製剤上従来使用されている様々な乳化剤が使用できる。
ドクセートナトリウム（sodium docusate）とポリビニルピロリドンの混合物が特に好ましいことがわかっている。
イブプロフェンを抗酸化剤で処理する際は、製剤工業で従来使用されている様々な技術を用いて抗酸化剤を含む乳濁液を散布して行うとよい。その技術とは例えば、プラネタリーミキサー、真空混合造粒機、流動装置または他のシアリングミキサー、あるいはタービンなどである。
沸騰性システムの成分は一緒にあるいは別々に、適当な溶媒（水、アルコール、メチレンクロライド、イソプロパノール、もしくはそれらの混合物）中で、あらかじめ顆粒化させておくことが好都合である。
抗酸化剤で処理したイブプロフェンおよび沸騰性システム以外の様々な製剤成分は、粉末状に混合するとよい。
一つの応用例として、少なくとも一種類の内部脱水剤、例えばクエン酸マグネシウム、が製剤構成成分のひとつとして添加される。
本発明は次のような多くの実例の例で表されるが、ここで構成成分はイブプロフェン重量100に対する重量比で示している。
例１
工程a:イブプロフェンを抗酸化剤で処理
アルファトコフェロール（42.10-3）、ドクセートナトリウム（75・10-3）ポリビニルピロリドン（375・10-3）を水に混合し乳濁液を得る。
得られた乳濁液をイブプロフェン（100）に散布し、生成物を真空乾燥する。
工程b:顆粒化
顆粒化するべき様々な成分［重炭酸ナトリウム（300）−クエン酸（500）］を混合造粒機に入れる。
顆粒化液を粉末層上に散布する。
顆粒化後、得られた混合物を流動装置で乾燥する。
得られた顆粒はグリッドを用いて大きさを分別する。
工程c:最終混合
工程ａおよびｂで得られた構成成分を他の成分と混合する。すなわち
−サッカリンナトリウム:7.5
−賦香剤:15
−ラクトース:225
−クエン酸ナトリウム:50
−コロイド状無水珪酸:5・10-1
上述の工程ａからｃで得られた生成物を約30分間混合する。
混合生成物は乾燥粉末で、直接錠剤の製造に使用できる。
さらに、生成物3.4グラムを打錠機で圧縮して沸騰錠を製造した。
例２
次の組成より成る沸騰散もしくは沸騰錠を上述の手順で製造した。
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