(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
0003564680.tif 000013
〔式中、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立してハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基、−ＣＮ基、又はＣ1-8ペルフルオロアルキル基であるが、但し、Ｒ1及びＲ2の少なくとも一方は−ＣＮ基であるものとし；
Ｒ3は、水素原子又はＣ1-8アルキル基であり；
Ｒ4は、ハロゲン原子、Ｃ1-8ペルフルオロアルキル基、又はＣ1-8アルキル基であり；
Ｒ5は、ヒドロキシ基又はエーテル化ヒドロキシ基であり；
Ｒ6は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基、又はＣ1-8ペルフルオロアルキル基であり；
Ｒ7は、水素原子、Ｃ1-8アルキル基、又はＣ1-8ペルフルオロアルキル基であり；
Ｒ8は、−ＯＲ12基又は−ＮＲ12Ｒ13基であり；
Ｒ12及びＲ13は、それぞれ独立して水素原子又はＣ1-8アルキル基であり；
Ｘは、酸素原子である〕
で表される化合物、そのプロドラッグ、その幾何若しくは光学異性体、又は前記化合物、前記プロドラッグ、若しくは前記異性体の薬剤学的に許容することのできる塩。
【請求項２】
Ｒ3が２’の位置に結合し、Ｒ4が３’の位置に結合し、Ｒ6が５’の位置に結合する、請求項１に記載の化合物又は薬剤学的に許容することのできる塩。
【請求項３】
Ｒ3、Ｒ6、及びＲ7が水素原子であり、そしてＲ5がヒドロキシ基である、請求項２に記載の化合物又は薬剤学的に許容することのできる塩。
【請求項４】
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立して−ＣＮ基、メチル基、又は塩素原子である、請求項３に記載の化合物又は薬剤学的に許容することのできる塩。
【請求項５】
Ｒ8が−ＯＲ12基である、請求項４に記載の化合物又は薬剤学的に許容することのできる塩。
【請求項６】
Ｒ12が水素原子、メチル基、又はエチル基であり、そしてＲ4が−ＣＨ（ＣＨ3）2基である、請求項５に記載の化合物又は薬剤学的に許容することのできる塩。
【請求項７】
Ｒ8が−ＮＲ12Ｒ13基である、請求項４に記載の化合物又は薬剤学的に許容することのできる塩。
【請求項８】
カリウム塩又はナトリウム塩である、請求項１に記載の薬剤学的に許容することのできる塩。
【請求項９】
前記化合物が、Ｎ−［３−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸又はＮ−［３−クロロ−５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェノキシ）−フェニル］−オキサミド酸である、請求項１に記載の化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩。
【請求項１０】
前記化合物が、Ｎ−［３−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸である、請求項９に記載の化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩。
【請求項１１】
前記塩がカリウム塩である、請求項１０に記載のＮ−［３−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸の薬剤学的に許容することのできる塩。
【請求項１２】
前記塩がナトリウム塩である、請求項１０に記載のＮ−［３−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸の薬剤学的に許容することのできる塩。
【請求項１３】
前記化合物が、Ｎ−［３−クロロ−５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェノキシ）−フェニル］−オキサミド酸である、請求項９に記載の化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩。
【請求項１４】
前記塩がカリウム塩である、請求項１３に記載のＮ−［３−クロロ−５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェノキシ）−フェニル］−オキサミド酸の薬剤学的に許容することのできる塩。
【請求項１５】
前記塩がナトリウム塩である、請求項１３に記載のＮ−［３−クロロ−５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェノキシ）−フェニル］−オキサミド酸の薬剤学的に許容することのできる塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規甲状腺レセプターリガンドに関する。本発明は、特に、肥満、高脂血症、甲状腺疾患、甲状腺機能低下症、並びに関連する障害及び疾患、例えば糖尿病メリタス（ｍｅｌｌｉｔｕｓ）、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、冠状動脈心臓疾患（ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｈｅａｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）、高コレステロール血症、うつ病、及び骨粗しょう症の治療に有用な、シアノ基含有新規オキサミド酸及びその誘導体に関する。また、本発明は、前記疾患又は障害治療用の方法、医薬組成物、及びキットも提供する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
甲状腺ホルモン、特に生物学的に活性なヨードチロニンが、通常の発育及び代謝ホメオスタシスの維持に重要であることが、一般的に受け入れられている。甲状腺ホルモンは、コレステロールから胆汁酸への代謝を刺激し、そして脂肪細胞の別のホルモンに対する脂肪分解応答を向上する。
また、甲状腺ホルモンは、直接的及び間接的に、例えば代謝速度の増加によって、心臓機能に影響している。例えば、甲状腺機能亢進症に罹病している患者において、頻拍、心拍血液量の増加、心係数の増加、心臓肥大、末梢血管抵抗の減少、及び脈圧の増加が見られる。
【０００３】
甲状腺の障害は、一般的に、天然の甲状腺ホルモン又は甲状腺ホルモンの作動を模倣するその甲状腺様作動類似剤（ａｎａｌｏｇｕｅ）を投与することによるホルモン置換によって治療する。
２種類の天然の甲状腺ホルモン、すなわち、チロキシン又は３，３，３’，５’−テトラヨード−Ｌ−チロニン（一般的に「Ｔ４」で表される）及び３，５，３’−トリヨード−Ｌ−チロニン（一般的に「Ｔ３」で表される）を以下に示す。
【０００４】
【化３】
0003564680.tif 000002
【０００５】
【化４】
0003564680.tif 000003
【０００６】
Ｔ３は、前記の２種類の甲状腺ホルモンにおいて、より生物学的活性が高く、また、前記の構造式から判ると思うが、５’ヨウ素が存在しない点でＴ４と異なる。
Ｔ３は、甲状腺から直接製造されるか、又は末梢組織における脱ヨード酵素による５’ヨウ素の除去によって製造されることができる。甲状腺様作動類似剤は、しばしば、Ｔ３に構造が類似するように意図される。更に、Ｔ３の天然代謝産物が知られている。
【０００７】
前記のとおり、甲状腺ホルモンは心臓機能に影響する。例えば、心拍数の増加を起こすことによって、結果として酸素消費の増加を起こさせる。前記の酸素消費の増加は、或る所望の代謝効果を生じることができるが、心臓に大きな負担をかけることになり、これは、或る状況において、損傷を与える副作用を起こすことがある。従って、当業界で知られている〔例えばＡ．Ｈ．ＵｎｄｅｒｗｏｏｄらによってＮａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３２４：ｐｐ．４２５−４２９（１９８６）中に発表された論文に記載されている〕ように、前記のような不利な心臓効果を生じずに、脂質及び血清コレステロールを減らすように機能する甲状腺ホルモン類似剤を合成するための取り組みが行われてきた。
【０００８】
米国特許第４７６６１２１号、第４８２６８７６号、第４９１０３０５号、及び第５０６１７９８号各明細書には、３，５−ジブロモ−３’−［６−オキソ−３（１Ｈ）−ピリダジニルメチル］−チロニンと称する或る甲状腺ホルモン類似剤が記載されている。
米国特許第５２８４９７１号明細書には、或る甲状腺様作動コレステロール低減化剤、すなわち４−（３−シクロヘキシル−４−ヒドロキシフェニルスルホニル）−３，５−ジブロモ−フェニル酢酸化合物、又は４−（３−シアノヘキシル−４−メトキシフェニルスルホニル）−３，５−ジブロモ−フェニル酢酸化合物が開示されている。
米国特許第５４０１７７２号、第５６５４４６８号、及び第５５６９６７４号明細書には、或る脂質低減化剤、すなわち、ラット肝臓核及びプラズマ膜調製物を用いる結合分析において放射能標識したＴ３と競合させるヘテロ酢酸誘導体が開示されている。
【０００９】
或るオキサミド酸及びその誘導体が、当業界で公知であり、例えば米国特許第４０６９３４３号明細書には、即時型過敏性反応を予防するための或るオキサミド酸の使用が記載されており；米国特許第４５５４２９０号明細書には、動物及び植物上の害虫を制御するための或るオキサミド酸の使用が記載されており；米国特許第５２３２９４７号明細書には、脳の損傷を受けた大脳機能を向上するための或るオキサミド酸の使用が記載されており、そしてＥＰ５８０，５５０として発行された欧州特許明細書には、低コレステロール血症の薬剤として、或るオキサミド酸誘導体が開示されている。
【００１０】
更に、甲状腺ホルモンの或るオキサミド酸誘導体が、当業界で公知である。例えば、Ｎ．ＹｏｋｏｙａｍａらによってＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３８（４）：６９５−７０７（１９９５）に発表された論文には、Ｔ３の天然代謝産物中の−ＣＨ２基を−ＮＨ基で置換して−ＨＮＣＯＣＯ２Ｈとすることが記載されている。Ｌｉｋｅｗｉｓｅ，Ｒ．Ｅ．ＳｔｅｅｌｅらによってＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｘ）１０６６：３２１−３２４（１９９５）に発表された論文、及びＺ．Ｆ．ＳｔｅｐｈａｎらによってＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，１２６：５３−６３（１９９６）に発表された論文には、脂質低減化甲状腺様作動剤として有用であるが、望ましくない心臓活性について未だに欠けている或るオキサミド酸誘導体が記載されている。
詳細については、前記の各文献を参照されたい。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式（Ｉ）：
【化５】
0003564680.tif 000004
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、−ＣＮ基、又はＣ１−８ペルフルオロアルキル基であるが、
但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は−ＣＮ基であるものとし；
Ｒ３は、水素原子又はＣ１−８アルキル基であり；
Ｒ４は、ハロゲン原子、Ｃ１−８ペルフルオロアルキル基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルカノイル基、ヒドロキシ−（Ｃ１−８アルキル）基、場合によりＹ及びＺで置換されていることのあるアリール基、アリール−（Ｃ１−８アルキル）基、場合によりＹ及びＺで置換されていることのある炭素環式アロイル基、場合によりＹ及びＺで置換されていることのあるＣ３−１０シクロアルキル基、又はＣ３−１０シクロアルキル−（Ｃ１−８アルキル）基であるか；あるいは
Ｒ４は、式
【化６】
0003564680.tif 000005
［式中、Ｒ９は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、場合によりＹ及びＺで置換されていることのあるアリール基、アリール−（Ｃ１−８アルキル）基、場合によりＹ及びＺで置換されていることのあるＣ３−１０シクロアルキル基、又はＣ３−１０シクロアルキル−（Ｃ１−８アルキル）基であり；Ｒ１０は、−ＯＲ１４であり；Ｒ１１は、水素原子又はＣ１−８アルキル基であるか；あるいはＲ１０及びＲ１１は、それらが結合する炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する］で表される基であり；
Ｒ５は、ヒドロキシ基、エステル化ヒドロキシ基、又はエーテル化ヒドロキシ基であり；
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、又はＣ１−８ペルフルオロアルキル基であり；
Ｒ７は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、又はＣ１−８ペルフルオロアルキル基であり；
Ｒ８は、−ＯＲ１２基又は−ＮＲ１２Ｒ１３基であり；
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して水素原子又はＣ１−８アルキル基であり；
Ｒ１４は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、又はＣ１−８アシル基であり；
Ｘは、酸素原子、Ｓ（Ｏ）ａ基、Ｃ＝Ｏ基、又はＮＲ１５基であり；
ａは、０、１、又は２であり；
Ｒ１５は、水素原子又はＣ１−８アルキル基であり；
前記及び後記のそれぞれのＹ及びＺは、それぞれ独立して（ａ）水素原子、（ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）トリフルオロメチル基、（ｄ）−ＯＣＦ３基、（ｅ）−ＣＮ基、（ｆ）場合によりハロゲン原子、−ＯＣＦ３基、−ＣＦ３基、及びフェニル基からなる群から独立して選択した置換基１個以上で置換されていることのあるＣ１−６アルキル基、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｈ）場合によりハロゲン原子、−ＯＣＦ３基、−ＣＦ３基、Ｃ１−４アルキル基、及びＣ１−４アルコキシ基からなる群から独立して選択した置換基１個以上で置換されていることのあるアリール基、（ｉ）−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１６基、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７基、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６基、（ｌ）−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７基、又は（ｍ）−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７基であるか、あるいは；
前記及び後記のすべてのＹ及びＺは一緒になって（ａ）式
−（ＣＨ２）ｂ
で表される炭素環式環基又は（ｂ）−Ｏ（ＣＨ２）ｃＯ−基、（ＣＨ２）ｄＮＨ−基、及び−ＣＨ＝ＣＨＮＨ−基からなる群から選択した複素環式環基を形成し；
ｂは、３、４、５、６、又は７であり；
ｃ及びｄは、それぞれ独立して２、３、４、５、又は６であり；
前記及び後記のそれぞれのＲ１６及びＲ１７は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルコキシ基、場合によりＹ及びＺで置換されていることのあるアリール基、場合によりＹ及びＺで置換されていることのあるｈｅｔ基［ここで、前記及び後記のそれぞれのｈｅｔ基は、４、５、６、７、又は８員で、部分飽和、完全飽和、又は不飽和の環基であり、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子からなる群から独立して選択したヘテロ原子１〜４個を含有する前記環基（この全ての複素環式環基は、ベンゼン環に縮合されている任意の二環式環基も含む）であるか、あるいは４、５、６、７、又は８員で、部分飽和、完全飽和、又は不飽和の環基であって、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子からなる群から独立して選択したヘテロ原子１〜４個を有する環基であるその他の複素環式環基である］、場合によりＹ及びＺで置換されていることのある−（Ｃ１−４アルキル）−アリール基、場合によりＹ及びＺで置換されていることのある−（Ｃ１−４アルキル）−複素環式環基、−（Ｃ１−４アルキル）−ヒドロキシ基、−（Ｃ１−４アルキル）−ハロ基、−（Ｃ１−４アルキル）−ポリ−ハロ基、−（Ｃ１−４アルキル）−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９基、又はＣ３−１０シクロアルキル基であり；
前記及び後記のそれぞれのＲ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、又は場合によりＹ及びＺで置換されていることのあるアリール基である〕で表される化合物、そのプロドラッグ、その幾何及び光学異性体、並びに前記化合物、前記プロドラッグ、及び前記異性体の薬剤学的に許容することのできる塩に関する。
【００１２】
前記化合物及びその薬剤学的に許容することのできる塩の中で好ましい群（Ａ群と称する）は、Ｘが酸素原子である式（Ｉ）で表される前記化合物及び前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩を含む。
Ａ群に含まれる化合物及びその薬剤学的に許容することのできる塩の中で好ましい群（Ｂ群と称する）は、Ｒ３が２’の位置に結合し、Ｒ４が３’の位置に結合し、Ｒ５が４’の位置に結合し、そしてＲ６が５’の位置に結合する、式（Ｉ）で表される前記化合物及び前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩を含む。
【００１３】
Ｂ群に含まれる化合物及びその薬剤学的に許容することのできる塩の中で好ましい群（Ｃ群と称する）は、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７が水素原子であり、そしてＲ５がヒドロキシ基である、式（Ｉ）で表される前記化合物及び前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩を含む。
Ｃ群に含まれる化合物及びその薬剤学的に許容することのできる塩の中で好ましい群（Ｄ群と称する）は、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して−ＣＮ基、メチル基、又は塩素原子であるが、但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は−ＣＮ基であるものとする式（Ｉ）で表される前記化合物及び前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩を含む。
【００１４】
Ｄ群に含まれる化合物及びその薬剤学的に許容することのできる塩の中で好ましい群（Ｅ群と称する）は、Ｒ８が−ＯＲ１２基である式（Ｉ）で表される前記化合物及び前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩を含む。
Ｅ群に含まれる化合物及びその薬剤学的に許容することのできる塩の中で好ましい群（Ｆ群と称する）は、Ｒ１２が水素原子、メチル基、又はエチル基であり、そしてＲ４が−ＣＨ（ＣＨ３）２基である式（Ｉ）で表される前記化合物及び前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩を含む。
Ｄ群に含まれる化合物及びその薬剤学的に許容することのできる塩の中で好ましい群（Ｇ群と称する）は、Ｒ８が−ＮＲ１２Ｒ１３基である式（Ｉ）で表される前記化合物及び前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩を含む。
【００１５】
式（Ｉ）で表される化合物、並びにそのプロドラッグ、幾何異性体、及び光学異性体の薬剤学的に許容することのできる塩の好ましい群は、カリウム塩又はナトリウム塩である前記薬剤学的に許容することのできる塩を含む。
式（Ｉ）で表される化合物、プロドラッグ、その幾何及び光学異性体、並びに前記化合物、プロドラッグ、及び異性体の薬剤学的に許容することのできる塩の中で好ましい群（Ｈ群と称する）は、特に、Ｎ−［３−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸及びＮ−［３−クロロ−５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェノキシ）−フェニル］−オキサミド酸、並びにそれらのエチルエステルを含む。
前記化合物、プロドラッグ、並びに幾何及び光学異性体のＨ群に含まれる薬剤学的に許容することのできる塩の中で好ましい群（Ｉ群と称する）は、前記化合物、プロドラッグ、並びに幾何及び光学異性体の薬剤学的に許容することのできるカリウム塩又はナトリウム塩を含む。
【００１６】
本発明は、治療有効量の前記式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何若しくは光学異性体、あるいは前記化合物、前記プロドラッグ、又は前記異性体の薬剤学的に許容することのできる塩を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物（ヒトを含む）における肥満、高脂血症、甲状腺疾患、甲状腺機能低下症、糖尿病メリタス、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、冠状動脈心臓疾患、高コレステロール血症、うつ病、及び骨粗しょう症からなる群から選択した状態を治療する方法に用いることができる。
また、別の観点で、本発明は、治療有効量の前記式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何若しくは光学異性体、あるいは前記化合物、前記プロドラッグ、又は前記異性体の薬剤学的に許容することのできる塩、及び食欲抑制剤を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物（ヒトを含む）における肥満、高脂血症、甲状腺疾患、甲状腺機能低下症、糖尿病メリタス、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、冠状動脈心臓疾患、高コレステロール血症、うつ病、及び骨粗しょう症からなる群から選択した状態を治療する方法に用いることができる。
【００１７】
また、別の観点で、本発明は、治療有効量の前記式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何若しくは光学異性体、あるいは前記化合物、前記プロドラッグ、又は前記異性体の薬剤学的に許容することのできる塩、及びリパーゼ阻害剤を哺乳動物（ヒトを含む）に投与することを含む、前記哺乳動物における肥満、高脂血症、甲状腺疾患、甲状腺機能低下症、糖尿病メリタス、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、冠状動脈心臓疾患、高コレステロール血症、うつ病、及び骨粗しょう症からなる群から選択した状態を治療する方法に用いることができる。
【００１８】
また、好ましい観点では、本発明は、肥満治療有効量の前記式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何若しくは光学異性体、あるいは前記化合物、プロドラッグ、又は異性体の薬剤学的に許容することのできる塩を哺乳動物（ヒトを含む）に投与することを含む、前記哺乳動物における肥満を治療する方法に用いることができる。
また、別の観点で、本発明は、肥満治療有効量の前記式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何若しくは光学異性体、あるいは前記化合物、プロドラッグ、又は異性体の薬剤学的に許容することのできる塩、及び食欲抑制剤を哺乳動物（ヒトを含む）に投与することを含む、前記哺乳動物における肥満を治療する方法に用いることができる。
また、別の観点で、本発明は、肥満治療有効量の前記式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何若しくは光学異性体、あるいは前記化合物、前記プロドラッグ、又は前記異性体の薬剤学的に許容することのできる塩、及びリパーゼ阻害剤を哺乳動物（ヒトを含む）に投与することを含む、前記哺乳動物における肥満を治療する方法に用いることができる。
【００１９】
また、別の観点で、本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何若しくは光学異性体、あるいは前記化合物、プロドラッグ、又は異性体の薬剤学的に許容することのできる塩、及び薬剤学的に許容することのできるベヒクル、希釈剤、又は担体を含む、医薬組成物に関する。
また、別の観点で、本発明による医薬組成物の別の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何若しくは光学異性体、あるいは前記化合物、プロドラッグ、又は異性体の薬剤学的に許容することのできる塩、食欲抑制剤、及び薬剤学的に許容することのできるベヒクル、希釈剤、又は担体を含む。
また、別の観点で、本発明による医薬組成物の別の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何若しくは光学異性体、あるいは前記化合物、プロドラッグ、又は異性体の薬剤学的に許容することのできる塩、リパーゼ阻害剤、及び薬剤学的に許容することのできるベヒクル、希釈剤、又は担体を含む。
【００２０】
また、別の観点で、本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何若しくは光学異性体、あるいは前記化合物、プロドラッグ、又は異性体の薬剤学的に許容することのできる塩、及び薬剤学的に許容することのできるベヒクル、希釈剤、又は担体を含み、哺乳動物（ヒトを含む）における肥満、高脂血症、甲状腺疾患、甲状腺機能低下症、糖尿病メリタス、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、冠状動脈心臓疾患、高コレステロール血症、うつ病、及び骨粗しょう症からなる群から選択した状態を治療するための医薬組成物に関する。
【００２１】
また、別の観点で、本発明による医薬組成物は、前記式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何若しくは光学異性体、あるいは前記化合物、プロドラッグ、又は異性体の薬剤学的に許容することのできる塩、食欲抑制剤、及び薬剤学的に許容することのできるベヒクル、希釈剤、又は担体を含み、哺乳動物（ヒトを含む）における肥満、高脂血症、甲状腺疾患、甲状腺機能低下症、糖尿病メリタス、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、冠状動脈心臓疾患、高コレステロール血症、うつ病、及び骨粗しょう症からなる群から選択した状態を治療するための医薬組成物である。
また、別の観点で、本発明による医薬組成物は、前記式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何若しくは光学異性体、あるいは前記化合物、プロドラッグ、又は異性体の薬剤学的に許容することのできる塩、リパーゼ阻害剤、及び薬剤学的に許容することのできるベヒクル、希釈剤、又は担体を含み、哺乳動物（ヒトを含む）における肥満、高脂血症、甲状腺疾患、甲状腺機能低下症、糖尿病メリタス、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、冠状動脈心臓疾患、高コレステロール血症、うつ病、及び骨粗しょう症からなる群から選択した状態を治療するための医薬組成物である。
【００２２】
また、好ましい観点では、本発明による医薬組成物は、前記式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何若しくは光学異性体、あるいは前記化合物、プロドラッグ、又は異性体の薬剤学的に許容することのできる塩、及び薬剤学的に許容することのできるベヒクル、希釈剤、又は担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における肥満を治療するための医薬組成物である。
更に、別の観点で、本発明による医薬組成物は、前記式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何若しくは光学異性体、あるいは前記化合物、プロドラッグ、又は異性体の薬剤学的に許容することのできる塩、食欲抑制剤、及び薬剤学的に許容することのできるベヒクル、希釈剤、又は担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における肥満を治療するための医薬組成物である。
更に、別の観点で、本発明による医薬組成物は、前記式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何若しくは光学異性体、あるいは前記化合物、プロドラッグ、又は異性体の薬剤学的に許容することのできる塩、リパーゼ阻害剤、及び薬剤学的に許容することのできるベヒクル、希釈剤、又は担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における肥満を治療するための医薬組成物である。
【００２３】
また、本発明は、第一単位投与形態の第一化合物〔前記第一化合物は、前記式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何若しくは光学異性体、あるいは前記化合物、プロドラッグ、又は異性体の薬剤学的に許容することのできる塩である〕及び薬剤学的に許容することのできるベヒクル、担体、又は希釈剤；第二単位投与形態の第二化合物（前記第二化合物は、食欲抑制剤又はリパーゼ阻害剤である）及び薬剤学的に許容することのできるベヒクル、担体、又は希釈剤；並びに容器を含み、肥満、高脂血症、甲状腺疾患、甲状腺機能低下症、糖尿病メリタス、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、冠状動脈心臓疾患、高コレステロール血症、うつ病、及び骨粗しょう症からなる群から選択した状態治療用のキットに関する。
【００２４】
別の好ましい観点では、本発明によるキットは、第一単位投与形態の第一化合物〔前記第一化合物は、前記式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何若しくは光学異性体、あるいは前記化合物、プロドラッグ、又は異性体の薬剤学的に許容することのできる塩である〕及び薬剤学的に許容することのできるベヒクル、担体、又は希釈剤；第二単位投与形態の第二化合物（前記第二化合物は、食欲抑制剤又はリパーゼ阻害剤である）及び薬剤学的に許容することのできるベヒクル、担体、又は希釈剤；並びに容器を含む、肥満治療用のキットである。
【００２５】
本明細書では、特に断らない限り、「アシル基」は、有機酸からヒドロキシ基を除去することによって誘導される有機基を意味し、場合により、例えば、アセチル基、Ｃ１−８アルカノイル基、炭素環式アリール−Ｃ１−８アルカノイル基、又は炭素環式アロイル基を挙げることができる。
本明細書では、特に断らない限り、「アルカノイル基」は、非環式炭化水素の主鎖の末端におけるメチル基を置換したカルボキシル基からヒドロキシ基を除去することによって形成される一価又は二価のアシル基を意味する。「Ｃ１−８アルカノイル基」としては、場合により、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、又はピバロイル基を挙げることができる。
【００２６】
本明細書では、特に断らない限り、「Ｃ１−８アルカノイルアミノ基」の「アルカノイルアミノ基」としては、場合により、例えば、アセトアミド基又はプロピオンアミド基を挙げることができる。
本明細書では、特に断らない限り、「アルコキシ基」は、酸素原子によってその分子の残りの部分に結合するアルキル基を意味し、場合により、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、又はブトキシ基を挙げることができる。
本明細書では、特に断らない限り、「Ｃ１−８アルコキシカルボニル基」の「アルコキシカルボニル基」は、好ましくは、アルコキシ部分に炭素原子１〜４個を有し、場合により、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、及びイソプロポキシカルボニル基を挙げることができる。
【００２７】
本明細書では、特に断らない限り、「アルキル基」は、直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素鎖基を意味し、場合により、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、及びｎ−ブチル基などを挙げることができる。
本明細書では、特に断らない限り、「アロイル基」は、アリールアシル基を意味し、場合により、例えば、ベンゼンスルホニル基、ベンゾイル基、及びナフチル基、好ましくはベンゾイル基、及びベンゼン環上においてＣ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、ハロゲン原子、又はトリフルオロメチル基で置換されているベンゾイル基を挙げることができる。
本明細書では、特に断らない限り、「アリール基」は、炭素環式アリール基及び複素環式アリール基を含み、好ましくは場合によりＣ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−８アルカノイルオキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ１−１２アルカノイルアミノ基、又はＣ１−８アルコキシカルボニル基１又は２個で置換されていることのあるフェニル基を挙げることができる。「アリール−Ｃ１−８アルキル基」の「アリール基」は、好ましくは、場合によりＣ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−８アルカノイルオキシ基、ハロゲン原子、又はトリフルオロメチル基１又は２個で置換されていることのあるフェネチル基又はベンジル基である。
【００２８】
本明細書では、特に断らない限り、「炭素環式」（炭素環）は、環中に炭素原子のみを有する、不飽和、部分飽和、又は完全飽和の環を意味し、場合により、アリール基（芳香族炭化水素から原子１個を除去することによって誘導される有機基、例えば、ベンゼンから誘導されるフェニル基、及びナフチル基）を挙げることができる。
本明細書では、特に断らない限り、「炭素環式アリール基」としては、場合により、例えば、場合により置換されていることのあるフェニル基又は場合により置換されていることのあるナフチル基を挙げることができる。
本明細書では、特に断らない限り、「シクロアルカン」は、飽和の単環式炭化水素を意味し、場合により、例えばシクロヘキサンを挙げることができる。
本明細書では、特に断らない限り、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、シクロアルカンから誘導される単環式又は多環式基を意味し、場合により、例えば、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基を挙げることができる。
【００２９】
本明細書では、「Ｃ３−１０シクロアルキル−（Ｃ１−８アルキル）基」としては、場合により、例えば、１−又は２−（シクロペンチル又はシクロヘキシル）エチル基、１−、２−、又は３−（シクロペンチル又はシクロヘキシル）プロピル基、あるいは１−、２−、３−、又は４−（シクロペンチル又はシクロヘキシル）ブチル基を挙げることができる。
本明細書では、特に断らない限り、「エステル化ヒドロキシ基」は、アシルオキシ基を意味し、例えば、有機カルボン酸から誘導されるアシルオキシ基、好ましくはＣ１−１２アルカノイルオキシ基、アロイルオキシ基、若しくはアリール−（Ｃ１−８アルカノイルオキシ）基；又は３，７，１２（３α，５β，７α，１２α）−トリヒドロキシ−コラン−２４−オイルオキシ基（コール酸から誘導）などである。
本明細書では、特に断らない限り、「エーテル化ヒドロキシ基」としては、場合により、例えば、Ｃ１−８アルコキシ基、Ｃ１−８アルケニルオキシ基、Ｃ５−７シクロアルキルオキシ基、炭素環式アリール−Ｃ１−８アルコキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、及びＣ５−７シクロアルキル−Ｃ１−８アルコキシ基などを挙げることができる。
本明細書では、特に断らない限り、「ハロ」及び「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素から誘導される基を意味する。
【００３０】
本明細書では、特に断らない限り、「複素環式」（複素環）は、不飽和、部分飽和、又は完全飽和の、種々のタイプの原子の環から誘導される基を意味し、例えば、それぞれ酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子から選択したヘテロ原子１個以上を含有する芳香族及び非芳香族複素環式環基を挙げることができる。複素環式環基としては、場合により、例えば、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、フリル基、イミダゾリル基、インドリル基、イソキノリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、モルホリニル基、オキサジアゾリル基、オキサゾリル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、キノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、チオモルホリニル基、チオフェニル基、及びトリアゾリル基を挙げることができ；本明細書において、式（Ｉ）で表される化合物に対する置換基として特に列挙又は包含された複素環式環基は、特に断らない限り、前記複素環式環基の全ての適当な異性体も意図するものと考えられたい。
【００３１】
本明細書では、特に断らない限り、「複素環式アリール基」としては、場合により、例えば、単環式複素環式アリール基、例えば、場合により置換されていることのあるチエニル基、フラニル基、ピリジル基、ピロリル基、又はＮ−（Ｃ１−８アルキル）ピロリル基を挙げることができる。場合により置換されていることのあるチエニル基としては、２−又は３−チエニル基、好ましくはＣ１−１２アルキル基で置換された２−又は３−チエニル基を挙げることができる。場合により置換されていることのあるフラニル基としては、２−又は３−フラニル基、好ましくはＣ１−１２アルキル基で置換された２−又は３−フラニル基を挙げることができる。場合により置換されていることのあるピリジル基としては、２−、３−、又は４−ピリジル基、好ましくはＣ１−８アルキル基又はハロゲン原子で置換された２−、３−、又は４−ピリジル基を挙げることができる。
【００３２】
本明細書では、特に断らない限り、「水化物（ｈｙｄｒａｔｅ）」は、結晶水１分子以上を含有する結晶性物質、すなわち分子形態で結合する水含有物質であり、全ての適当な水化物は、本発明の一部に含まれるものとする。
本発明では、特に断らない限り、「ヒドロキシ−（Ｃ１−８アルキル）基」としては、場合により、例えば、ヒドロキシメチル基を挙げることができる。
本明細書では、特に断らない限り、「ペルフルオロアルキル基」は、全ての適当な水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基、例えば、ペルフルオロペンチル基〔ＣＦ３（ＣＦ２）３ＣＦ２−基〕を意味する。
本明細書では、特に断らない限り、「薬剤学的に許容することのできる」とは、担体、希釈剤、ベヒクル、賦形剤、及び／又は塩が、製剤の他の成分と相容性を有している必要があり、そしてその受容者に対して悪影響を与えてはならないことを意味する。
本発明による化合物の「薬剤学的に許容することのできる塩」は、前記化合物自体及びプロドラッグ（例えば、エステル、及び異性体）などから形成することができ、そして薬化学において最も頻繁に用いられる薬剤学的に許容することのできる全ての塩を含む。塩は、例えば無機酸又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、カルボン酸、スルホン酸［薬剤、例えばナフタレンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシレート）、ベンゼンスルホン酸（ベシレート；ｂｅｓｙｌａｔｅ）、及びトルエンスルホン酸〔例えば、ｐ−トルエンスルホン酸（トシレート）〕、硫酸、硝酸、リン酸、酒石酸、ピロ硫酸、メタリン酸、コハク酸、ギ酸、フタル酸、リンゴ酸、マレイン酸、乳酸、アスコルビン酸、グリコール酸、グルコン酸、マンデル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、フマル酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、パモ酸、及びニコチン酸などから形成されることができる。また、適当な薬剤学的に許容することのできる塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩及びカルシウム塩）、アミン塩（例えば、アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩、ジエタノールアミニウム塩、トリエタノールアミニウム塩、及びグアニジニウム塩）も挙げることができる。好ましい塩としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、又はトルエンスルホン酸から選択した有機酸の塩；塩酸、臭化水素酸、硫酸、又はリン酸から選択した無機酸の塩；アスパラギン酸及びグルタミン酸から選択したアミノ酸；並びにナトリウム及びカリウムの塩を挙げることができる。
【００３３】
本明細書では、特に断らない限り、「ポリモルフ（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）」は、２以上の形態で存在する物質を意味する。
本明細書では、特に断らない限り、「プロドラッグ」は、投与後に、いくつかの化学的又は生理学的工程を経て、イン・ビボにおいて薬剤を放出する薬剤前駆体を意味する（例えば、或るプロドラッグは、生理学的ｐＨにされるか又は酵素反応を経て、所望の薬剤形態に変換される）。典型的なプロドラッグは、開裂して相当する遊離酸を放出する。また、前記式（Ｉ）で表される化合物の加水分解性エステル形成残基としては、以下に限定せずに、Ｃ１−４アルキル基、（Ｃ２−７）アルカノイルオキシメチル基、炭素原子４〜９個を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル基、炭素原子５〜１０個を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル基、炭素原子３〜６個を有するアルコキシカルボニルオキシメチル基、炭素原子４〜７個を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、炭素原子５〜８個を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、炭素原子３〜９個を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル基、炭素原子４〜１０個を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル基、３−フタリジル基、４−クロトノラクトニル基、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル基、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル基（例えば、ｂ−ジメチルアミノエチル基）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基、及びピペリジノ−、ピロリジノ−、又はモルホリノ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル基によって遊離水素原子が置換されているカルボキシル部分を有する基を挙げることができる。
【００３４】
本明細書では、特に断らない限り、「基」は、化学反応において１つの原子として振る舞う原子の群を意味し、例えば有機基は、それを含む化合物上に特徴的な特性を付与するか、あるいは一連の反応の間、変化せずに残る原子の群である。
本明細書では、特に断らない限り、「溶媒化物（ｓｏｌｖａｔｅ）」は、溶媒の分子又はイオンと溶質の分子又はイオンとの分子又はイオン複合体を意味する。溶媒が水である「溶媒化物」は、「水化物」又は水化イオンを形成し、そして全ての適当な溶媒化物は、本発明の一部に含まれるものとする。
また、本明細書では、特に断らない限り、「治療する」、「治療」、及び「治療すること」には、とりわけ予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）［例えば、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）］、緩和的、及び治癒的治療（処置）を含む。
【００３５】
【発明の実施の形態】
本明細書において、特に断らない限り、℃は摂氏の温度、％はパーセント、Ｃｉはキュリー、ｃｍはセンチメートル、ＤＥＥはジエチルエーテル、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯジメチルスルホキシド、ＥｔＯＨはエタノール、実測値は実測データ、ｇはグラム、ｈは時間（ｈｏｕｒ）、ｋｇはキログラム、Ｌはリットル、Ｍはモル（濃度）、ＭｅＯＨはメタノール、ｍｇはミリグラム、ｍｉｎは分、ｍＬはミリリットル、ｍｍｏｌはミリモル、ｍＭはミリモル（濃度）、ＭＳはマススペクトル、Ｎは規定（濃度）、ｎＭはナノモル（濃度）、ｐｓｉはポンド毎平方インチ、ＲＴは室温、ＴＥＡはトリエチルアミン、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、μｇはマイクログラム、そしてμＬはマイクロリットルを意味する。
【００３６】
本明細書に記載のように、式（Ｉ）で表される化合物の範囲には、常に、前記化合物の全ての活性形態、例えばその遊離形態（例えば、遊離酸又は塩基形態）、全てのプロドラッグ、ポリモルフ、水化物、溶媒化物、及び立体異性体（例えば、ジアステレオマー及びエナンチオマー）など、並びに全ての薬剤学的に許容することのできる前記の塩が含まれるものと考えられたい。また、任意の適当な形態の、式（Ｉ）で表される化合物の範囲に含まれる化合物の適当な活性代謝産物も、本発明の範囲内に含まれるものと考えられたい。
【００３７】
また特に、本発明における使用に適している或る種の化合物、例えば、式（Ｉ）で表される或る化合物は、不整中心を有することがあり、従って種々のエナンチオマー形態で存在することができる。前記化合物の全ての適当な光学異性体及び立体異性体、並びにそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれるものと考えられたい。前記化合物に関して、本発明は、ラセミ化合物、単一エナンチオマー形態、単一ジアステレオマー形態、又はそれらの混合物を用いることも含んでおり、適している。しかしながら、前記化合物はトートマーとして存在することもある。従って、本発明は、全ての適当な前記トートマー及びそれらの混合物の使用にも関する。
【００３８】
更に、当業者であれば、反応可能な（ａｃｃｅｓｓｉｂｌｅ）ヒドロキシ基を有する生理学的活性化合物が、薬剤学的に許容することのできるエステルの形態で頻繁に投与されることが容易に認められよう。本発明の化合物は、ヒドロキシ基において形成されるエステルとして投与することができる。メカニズムは未だに研究されておらず、また、以下の理論に限定されることを望むものではないが、前記エステルは体内で代謝的に開裂され、そして実際の薬物はヒドロキシ化合物それ自体であると考えられている。薬化学において以前から知られていたように、適当なエステル基を選択することによって、化合物の作用の速度又は持続期間を調整することができる。
【００３９】
当業者であれば、本明細書から、適当な任意の公知の方法を用いて本発明の前記化合物を調製する方法を理解することができよう。更に、本発明の化合物の調製方法を、本明細書の反応工程式Ａに示す。特に断らない限り、反応工程式Ａ中のＲ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ６は、前記と同じ意味である。更に、本明細書に記載の実施例において、共通中間体の記載と共に、本発明の化合物の調製を更に説明する。
【００４０】
また、本発明は、原子量又は質量数が天然において通常発見される原子量又は質量数と異なる原子によって原子１個以上が置換されていること以外は、前記の式（Ｉ）で表される化合物と同一である同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に含有されていることのできる同位体としては、例えば、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、イオウ原子、フッ素原子、及び塩素原子の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌを挙げることができる。前記同位体及び／又は別の原子の別の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ、及び前記化合物又は前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩は、本発明の範囲内に含まれる。本発明の或る同位体標識化合物（例えば、それらの中に放射性同位体、例えば３Ｈ及び１４Ｃを含有する化合物）は、薬剤及び／又は基質組織分配分析において有用である。トリチウム（すなわち、３Ｈ）及び炭素１４（すなわち、１４Ｃ）同位体が、それらの調製の容易さ及び検出容易性から、特に好ましい。更に、重い同位体、例えばジューテリウム（すなわち、２Ｈ）による置換によって、より大きな代謝安定性の結果として治療における或る有利な効果（例えば、イン・ビボ半減期の増加、又は要求投与量の減少）を得ることができ、従って或る状況において好ましいことがある。本発明の式（Ｉ）で表される同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般的に、同位体非標識試薬を容易に入手することのできる同位体標識試薬に置き換えることにより、反応工程式Ａ及び／又は後出の実施例に記載の手順を実施することによって調製することができる。
【００４１】
本明細書の反応工程式Ａ、共通中間体ａ及びａ−１、並びに実施例に対する出発材料は、いずれも市販されているか、あるいは当業者に公知の方法、例えば前出の米国特許第５４０１７７２号、５５６９６７４号、及び５６５４４６８号各明細書、並びにＥＰ５８０，５５０として発行された欧州特許明細書に記載の方法に従って調製することができる。
例えば、以下及び本明細書の実施例に記載の方法は、種々の出発材料の調製方法であり、当業者であれば本発明の式（Ｉ）で表される化合物を調製するために適していることが認められよう。
（１）４−クロロ−３−シアノ−５−メチルニトロベンゼン
前記化合物は、Ｓ．Ｗ．ＷｒｉｇｈｔによってＯＰＰＩ  Ｂｒｉｅｆｓ，２９（１）：１２８−１３１（１９９７）に発表された論文に記載の方法、又は前出の米国特許第５４０１７７２号、５５６９６７４号、及び５６５４４６８号各明細書、並びにＥＰ５８０，５５０として発行された欧州特許明細書に開示されている方法を用いて調製することができる。
（２）３−シアノ−４，５−ジクロロニトロベンゼン
前記化合物は、３−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドから出発して、前記の手順、又はＧ．ＣａｓｉｒａｇｈｉらによってＪ．Ｃ．Ｓ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．Ｉ：１８６２−１８６５（１９８０）に発表された論文に記載の手順を用いて調製することができる。
（３）３−イソプロピル−４−メトキシフェノール
前記化合物は、３−イソプロピル−４−メトキシ−ベンゼンホウ酸から出発して、Ｋ．Ｓ．Ｗｅｂｂ及びＤ．ＬｅｖｙによってＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎｌｅｔｔ．，３６（２９）：５１１７−５１１８（１９９５）に発表された論文に記載の条件を用いて調製することができる。
【００４２】
本発明の化合物は、前記のとおり、以下に記載の共通中間体ａから調製することができる。
【化７】
0003564680.tif 000006
前記化合物それ自体は、当業者に公知の適当な任意の方法に従って合成することができる。より具体的には、当業者は、本明細書に基づいて、Ｘが酸素原子、（ＳＯ２）ａ基、Ｃ＝Ｏ基、又はＮＲ１５基（ここで、ａ及びＲ１５は前記と同じ意味である）である共通中間体ａの調製方法を理解することができよう。特に、Ｘが酸素原子であることが好ましい。
【００４３】
例えば、Ｘが酸素原子である共通中間体ａ（「ａ−１」）は：
（ａ）
【化８】
0003564680.tif 000007
式１で表される４−ニトロフェノール（又は相当するチオフェノール）と式２で表されるビス−アリールヨードニウムテトラフルオロボレートとを、おおよそ室温で、適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ、又はＤＭＳＯ）中で、適当な銅触媒〔例えば、銅青銅（ｃｏｐｐｅｒ  ｂｒｏｎｚｅ）〕及び適当な塩基（例えば、ＴＥＡ、カリウム−ｔ−ブトキシド、又は水素化ナトリウム）の存在下で結合させる［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８：６９５−７０７（１９９５）］か；
（ｂ）
【化９】
0003564680.tif 000008
式３で表される４−ハロニトロベンゼン（例えば、４−ヨードニトロベンゼン、４−ブロモニトロベンゼン、又は４−クロロニトロベンゼン）と式４で表されるフェノール（又はチオフェノール）とを、適当な高めた温度（約１２０℃を超える温度）で、適当な塩基（例えば、炭酸カリウム又はカリウム−ｔ−ブトキシド）の存在下で、極性不活性溶媒（例えば、ＤＭＳＯ又はＮ−メチルピロリドン）中で結合させるか；あるいは
（ｃ）
【化１０】
0003564680.tif 000009
式８で表されるフェニルボロン酸と式５で表される４−ニトロフェノールとを、酢酸銅（ＩＩ）及び適当な塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、又はトリエチルアミンとピリジンとの混合物）の存在下で結合（ジクロロメタン中，室温）させる［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．，３９：２９３３−２９３６，２９３７−２９４０（１９９８）］ことによって調製することができる。
【００４４】
以下に記載の反応工程式Ａにおいて、工程ａで生成される共通中間体ａ−２は、Ｒ２が−ＣＮ基であり、そしてＲ５がメトキシ基である共通中間体ａ−１である。
前記のように、当業者は、本明細書の記載（例えば、反応工程式Ａ）に基づいて、式（Ｉ）で表される本発明の化合物の製造方法を理解することができよう。例えば、当業者は、式（Ｉ）で表される本発明の任意の具体的な化合物を所望のとおりに調製するために、反応工程式Ａ及び後出の実施例の細部を変形する方法を理解することができよう。反応工程式Ａは、単に、説明の目的で提供するものであり、請求項に記載の本発明を限定するものでないと考えられたい。
【００４５】
≪反応工程式Ａ≫
【化１１】
0003564680.tif 000010
【００４６】
《反応工程式Ａの続き》
【化１２】
0003564680.tif 000011
【００４７】
〈反応工程式Ａの工程ａ〉
【化１３】
0003564680.tif 000012
【００４８】
前記のように、Ｘが酸素原子であり、Ｒ２が−ＣＮ基であり、そしてＲ５がメトキシ基である共通中間体ａ−２は、式６で表される４−クロロニトロベンゼンと式７で表されるフェノールとを、適当な高めた温度（約１２０℃を超える温度）で、適当な塩基（例えば、炭酸カリウム又はカリウム−ｔ−ブトキシド）の存在下で、極性不活性溶媒（例えば、ＤＭＳＯ又はＮ−メチルピロリドン）中で結合させることによって調製することができる。
【００４９】
〈反応工程式Ａの工程ｂ〉
適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン又はクロロホルム）中における、適当な三ハロゲン化ホウ素（例えば、三臭化ホウ素又は三塩化ホウ素）との反応によって、前記フェノールへの脱メチル化を実施することができる。
【００５０】
〈反応工程式Ａの工程ｃ〉
当業界で周知の方法〔例えば、水素化還元、又は亜鉛末若しくは塩化スズ（ＩＩ）による化学的還元〕を用いることによって、前記アニリンへのニトロ基還元を実施することができる。
【００５１】
〈反応工程式Ａの工程ｄ〉
高めた温度（例えば、約１２０℃）での、適当な時間（例えば約５ｈ）の、シュウ酸ジエチルとの反応、又はおおよそ室温での、適当な無水非プロトン性溶媒（例えば、ＤＥＥ、ジクロロメタン、クロロホルム、又はＴＨＦ）中での、エチルオキサリルクロライドとの反応によって、前記アニリンを前記オキサメートに変換することができる。
【００５２】
〈反応工程式Ａの工程ｅ〉
当業界で周知の通常の方法を用いることによって、前記オキサメートをオキサミド酸に変換することができる。例えば、適当な水性アルカリド（ａｌｋａｌｉｄｅ）（例えば、ＭｅＯＨ水液中のアルカリ金属の炭酸塩又は水酸化物）を用いて前記エステルを酸に加水分解することができる。
当業者には明らかであろうが、式（Ｉ）で表される化合物の調製では、前記化合物の調製に有用な前記方法のいくつかは、特定の官能基の保護を（例えば、分子内の他の部位における反応において、前記官能基による妨害をさけるため、又は前記官能基の結合性を保護するために）必要とすることがあるので注意されたい。前記保護の必要性及びタイプは、当業者によって容易に決定することができ、そして例えば前記官能基の本質及び選択した調製方法の条件によって変化することがある（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆Ｓｏｎｓ，ニューヨーク州，１９９１参照）。任意の特定の官能基に対する適当な保護基としては、前記反応条件下で実質的に化学的に反応せず、そして式（Ｉ）で表される化合物の任意の或る中間体又は前記式（Ｉ）で表される化合物それ自体の別の官能基を実質的に化学的に変えることなく除去することのできる保護基を挙げることができる。前記保護基は、所望により、任意の或る調製方法（例えば、その後の工程）によって除去することができる。
【００５３】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物の中には酸性の化合物があり、それらは薬剤学的に許容することのできるカチオンと塩を形成する。また、式（Ｉ）で表される本発明の化合物の中には塩基性の化合物があり、それらは薬剤学的に許容することのできるアニオンと塩を形成する。全ての前記の塩は本発明の範囲内に含まれるものであり、これらは、通常の方法（例えば、前記の酸性及び塩基性物を、通常、適当な場合には、化学量論的な割合で、水性、非水性、又は部分水性媒体中で混合する方法）で調製することができる。前記塩は、適当な場合には、ろ過、非溶媒による沈殿後のろ過、溶媒の留去、又は水溶液の場合には凍結乾燥によって回収する。前記化合物は、適当な溶媒（例えば、エタノール、ヘキサン、又は水／エタノール混合液）に溶解することによって結晶形態で得ることができる。
【００５４】
本発明による組成物、方法、及びキット中の好ましい食欲抑制剤としては、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、コレシストキニン−Ａアゴニスト、モノアミン再摂取阻害剤、交感神経様作動剤、セロトニン作動剤、ドーパミンアゴニスト、メラノサイト刺激ホルモンレセプターアゴニスト又は模倣剤（ｍｉｍｅｔｉｃ）、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラノサイト刺激ホルモン類似剤（ａｎａｌｏｇ）、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、ＯＢプロテイン、レプチン類似剤（ｌｅｐｔｉｎ  ａｎａｌｏｇ）、ガラニン（ｇａｌａｎｉｎ）アンタゴニスト、及びオレキシン（ｏｒｅｘｉｎ）レセプターアンタゴニストを挙げることができる。
【００５５】
好ましいモノアミン再摂取阻害剤は、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）である。
好ましいセロトニン作動剤としては、デキスフェンフルラミン及びフェンフルラミンを挙げることができる。
好ましいドーパミンアゴニストは、ブロモクリプチンである。
好ましいリパーゼ阻害剤は、テトラヒドロリプスタチン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｌｉｐｓｔａｔｉｎ）である。
【００５６】
本発明による組成物、方法、及びキットに適した食欲抑制剤は、当業者に公知の方法を用いて調製することができる。例えば、フェンテルミンは、米国特許第２４０８３４５号明細書中に記載されているとおりに調製することができ；シブトラミンは、米国特許第４９２９６２９号明細書中に記載されているとおりに調製することができ；フェンフルラミン及びデキスフェンフルラミンは、米国特許第３１９８８３４号明細書中に記載されているとおりに調製することができ；そしてブロモクリプチンは、米国特許第３７５２８１４号及び３７５２８８８号各明細書中に記載されているとおりに調製することができる。
【００５７】
適当なリパーゼ阻害剤は、当業者に公知の方法を用いて調製することができる。例えば、テトラヒドロリプスタチン〔すなわち、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−ヘキサデカン１，３酸ラクトン〕は、例えば米国特許第５２７４１４３号、５４２０３０５号、５５４０９１７号、及び５６４３８７４号各明細書に記載されているとおりに調製することができる。
【００５８】
本発明による化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩（及び場合により食欲抑制剤又はリパーゼ阻害剤）の本発明に従う投与は、順番に行うか、又は同時に行うことができるが、同時の方法が一般的に好ましい。順番に行う投与に関して、本発明による化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩（及び場合により食欲抑制剤又はリパーゼ阻害剤）を、任意の順序で投与することができる。更に、順番に行う投与に関して、本発明による化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩及び食欲抑制剤（又は場合によりリパーゼ阻害剤）を、任意の順序で投与することができる。前記投与は、一般的に経口投与が好ましく、同時的である経口投与がより好ましい。しかしながら、例えば治療される患者が嚥下できないか、又は他の点で経口吸収が悪化をもたらすか若しくは望ましくない場合には、非経口投与又は経皮投与が適当であろう。投与を順番に行う場合には、本発明による化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩（及び場合により食欲抑制剤又はリパーゼ阻害剤）を、同一の方法又は異なる方法で投与することができる。
【００５９】
本発明による化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩のヒト又は動物に投与するための投与量は、かなり広範に変化することができ、診察する医師又は獣医の判断に従う。当業者は理解されるであろうが、本発明による化合物、プロドラッグ、又は異性体を塩の形態で投与する場合（例えば、塩形成部分がかなりな分子量を有する場合）には、その投与量を調整しなければならない場合がある。本発明による化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩の有効投与割合の一般的な範囲は、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１００ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）である。本発明による化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩の有効投与割合の好ましい範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約５０ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）である。本発明による化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩の一日の投与量を、任意の或る場合には分けて、一日の別々の時間に投与することが実用的な場合がある一方で、化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩の投与量を、例えば、本発明による化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩の溶解性；使用される製剤；及び投与経路（例えば、経口的、経皮的、非経口的、又は局所的）などの要因によって変化させる。
【００６０】
本発明による化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩の投与は、任意の適当な経路（好ましくは、経口投与）によってヒトに対して実施することができる。個々の錠剤又はカプセルは、一般的に、適当な薬剤学的に許容することのできるベヒクル、希釈剤、又は担体中に、本発明による化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇを含有することが好ましい。静脈投与用の投与量は、一般的に、要求される一回の投与量当たり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲内である。鼻腔内又は吸入器投与用には、前記投与量は、一般的に、約０．１％〜約１％（ｗ／ｖ）溶液として製剤化される。実際は、医師が、個々の患者に最も適当となるであろう実際投与量を決定し、そしてこれは、例えば個々の患者の年齢、体重、及び応答によって変化するであろう。前記投与量は、平均的な場合の典型例であり、当然のことながら、より高い又はより低い投与量が有益である個々の場合が可能であり、そして本発明による化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩の前記の全ての投与量は、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００６１】
食欲抑制剤を含有する本発明の態様では、食欲抑制剤を適当な任意の投与量で用いることができる。食欲抑制剤の投与量は、一般的に、１日当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）、好ましくは１日当たり約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）であり、１度に又は分割投与量で投与される。例えば、食欲抑制剤がフェンテルミンである場合には、フェンテルミンの投与量は、１日当たり約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）、好ましくは１日当たり約０．１〜約１ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）である。更に、食欲抑制剤がシブトラミンである場合には、投与量範囲は、１日当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）、好ましくは１日当たり約０．１〜約１ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）であり；食欲抑制剤がデキスフェンフルラミン又はフェンフルラミンである場合には、投与量範囲は、１日当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）、好ましくは１日当たり約０．１〜約１ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）であり；そして食欲抑制剤がブロモクリプチンである場合には、投与量範囲は、１日当たり約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）、好ましくは１日当たり約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）である。実際は、医師が、個々の患者に最も適当となるであろう食欲抑制剤の実際投与量を決定し、そしてこれは、例えば個々の患者の年齢、体重、及び応答によって変化するであろう。食欲抑制剤の前記投与量は、典型例であり、当然のことながら、より高い又はより低い投与量が有益である個々の場合が可能であり、そして前記の全ての投与量は、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００６２】
リパーゼ阻害剤を含有する本発明の態様では、リパーゼ阻害剤を適当な任意の投与量で用いることができる。リパーゼ阻害剤の投与量は、一般的に、１日当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）、好ましくは１日当たり約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）であり、１度に又は分割投与量で投与される。例えば、リパーゼ阻害剤がテトラヒドロリプスタチンである場合には、テトラヒドロリプスタチンの投与量は、好ましくは１日当たり約０．０５〜２ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）である。実際は、医師が、個々の患者に最も適当となるであろうリパーゼ阻害剤の実際投与量を決定し、そしてこれは、例えば個々の患者の年齢、体重、及び応答によって変化するであろう。リパーゼ阻害剤の前記投与量は、典型例であり、当然のことながら、より高い又はより低い投与量が有益である個々の場合が可能であり、そして前記の全ての投与量は、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００６３】
本発明では、任意の適当な投与経路を用いることができる。本発明による化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩は、通常、利便性から、例えば、経口的に投与されることが好ましいが；しかし、望ましい場合には、経皮的に、又は直腸による吸収用の座剤として投与されることができる。前記のとおり、投与は、適当なように、１度に又は複数回投与量で実施することができる。
【００６４】
本発明による化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩は、単独で投与されることができるが、薬剤学的に許容することのできるベヒクル、担体、又は希釈剤を含む医薬組成物として投与されることが好ましい。本発明による医薬組成物は、本発明による化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩を適当な量（すなわち、所望の投与量を提供するのに十分な量）で含有するであろう。
【００６５】
本発明による化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩は、広範で多様な種々の投与形態で投与することができる。すなわち、それらを、任意の適当な形態で、種々の薬剤学的に許容することのできる不活性担体と組み合わせることができる。前記担体としては、固形希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒体、及び種々の無毒有機溶媒を挙げることができる。前記医薬組成物は、投与ユニット（これは、単独錠剤若しくはカプセル、又は便利な体積の液体であることができる）中に、「１日の投与量」又は「１日の投与量の便利な画分」が含まれるように製剤化することができる。
【００６６】
本発明では、通常のタイプの全ての医薬組成物を用いることができ、例えば錠剤、ロゼンジ、硬質キャンディー、咬むことのできる（チュワブル）錠剤、顆粒、粉剤、噴霧剤、カプセル、丸剤（ピル）、マイクロカプセル、溶液、非経口溶液、トローチ、注射剤（例えば、静脈内、腹腔内、筋肉内、又は皮下）、座剤、エリキシル、シロップ、及び懸濁液を挙げることができる。
非経口投与用に、本発明による化合物、プロドラッグ、異性体、及び薬剤学的に許容することのできる塩を、ゴマ油若しくはピーナッツ油、又は場合により、水溶液（例えば、水性プロピレングリコール）中の溶液として用いることができ、そしてそれらは滅菌水溶液〔これは、別の物質、例えば等張とするのに十分な塩又はグルコース（必要に応じて前記溶液のｐＨを適当に調整及び緩衝化する）、及び界面活性剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）を含有することができる〕の形態で用いられることが最も好ましい。前記油性溶液は、関節内、筋肉内、及び皮下注射の目的に適している。前記水溶液は、静脈注射の目的に適している。
【００６７】
また、本発明の化合物は、局所投与することができ、これは、標準的製薬慣行に従って、例えばクリーム、ゼリー、軟膏（ｓａｌｖｅ）、ローション、ゲル、ペースト、及び軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）などの方法で実施することができる。また、本発明の化合物は、経皮的に（例えばパッチの使用を経て）投与することができる。
【００６８】
本発明の化合物を含む経皮投与用の任意の適当な製剤を用いることができ、そして前記製剤は、一般的に、適当な経皮的担体（例えば、患者の皮膚を通過する前記化合物の輸送を促進又は補助する、薬理学的に許容することのできる吸収可能な溶媒）も含むであろう。適当な経皮投与装置は、例えば、支持部材、及び対象化合物を含有する貯蔵部材を有する包帯の形態を挙げることができる。前記包帯タイプ経皮投与装置は、更に適当な単体、速度制御バリアー、及び前記経皮装置を患者の皮膚に対して保障する手段を含むことができる。
【００６９】
前記医薬組成物は、後で詳細に説明されているように、通常の有機又は無機添加剤、例えば賦形剤（例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、又は炭酸カルシウム）、結合剤（例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース、又はデンプン）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、又はクエン酸カルシウム）、潤滑剤〔例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽（ｌｉｇｈｔ）無水ケイ酸、タルク、又はラウリル硫酸ナトリウム〕、香味料（例えば、クエン酸、メントール、グリシン、又はオレンジパウダー）、保存剤〔例えば、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン（ｍｅｔｈｙｌｐａｒａｂｅｎ）、又はプロピルパラベン（ｐｒｏｐｙｌｐａｒａｂｅｎ）〕、安定剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、又は酢酸）、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はステアリン酸アルミニウム）、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、希釈剤（例えば、水）、着色剤、乳化剤、及びベースワックス（例えば、ココアバター、白色ワセリン、又はポリエチレングリコール）を普通に使用する方法によって調製することができる。
【００７０】
本発明による全ての化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩は、錠剤及びカプセルなどとして容易に製剤化することができる。水溶性塩（例えば、塩酸塩）から溶液を調製することが好ましい。
一般的に、全ての前記医薬組成物は、薬化学における通常の方法に従って、調製される。
カプセルは、本発明による化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩と適当な希釈剤とを混合し、そして前記混合物の適量をカプセル中に充填することによって調製することができる。通常の希釈剤としては、不活性粉末化物質、例えば多種類のデンプン、粉末化セルロース（特に、結晶性及び微結晶性セルロース）、糖（例えば、フルクトース、マンニトール、及びスクロース）、穀物粉、及び同様の食用粉末を挙げることができる。
【００７１】
錠剤は、直接圧縮、湿式顆粒化、又は乾式顆粒化によって調製することができる。それらの製剤は、通常、本発明による化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩、並びに希釈剤、結合材、潤滑剤、及び崩壊剤を含む。通常の希釈剤としては、例えば種々のタイプのデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、無機塩（例えば、塩化ナトリウム）、及び粉末化糖を挙げることができる。また、粉末化セルロース誘導体も用いることができる。通常の錠剤結合剤としては、デンプン、ゼラチン、及び糖（例えば、ラクトース、フルクトース、及びグルコース）などの物質を挙げることができる。天然及び合成ゴムも便利であり、アラビアゴム、アルギネート、メチルセルロース、及びポリビニルピロリジンなどを挙げることができる。ポリエチレングリコール、エチルセルロース、及びロウも、結合剤として用いることができる。
【００７２】
潤滑剤は、錠剤とパンチとがダイ中でくっつくことを防ぐために、錠剤製剤中に一般的に必要である。潤滑剤は、つるつるした固形物（例えば、タルク）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、及び水素化植物油から選択される。
錠剤崩壊剤としては、濡れた場合に膨張して錠剤を崩壊させて、本発明による化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩を放出させる物質を含む。それらとしては、デンプン、クレイ、セルロース、アルギネート、及びゴムを挙げることができる。より具体的には、コーン及びポテトのデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末化天然海綿、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアーゴム、シトラスパルプ、及びカルボキシメチルセルロースを挙げることができ、例えばラウリル硫酸ナトリウムと同様に用いることができる。
【００７３】
錠剤は、香味料及びシーラントとしての糖、又はフィルム形成保護剤で、しばしばコートして、錠剤の溶解特性を変化させる。また、本発明の化合物は、現在当業界で十分確立されているとおりに、製剤中に心地よい味の物質（例えば、マンニトール）を大量に使用することによって、噛むことのできる錠剤として製剤化することができる。
【００７４】
本発明による化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩を座剤として投与することが望ましい場合には、任意の適当な基剤を用いることができる。ココアバターは、伝統的な座剤基剤であり、これは、ロウを加えることによって、融点を上昇させるように変化させることができる。特に、種々の分子量のポリエチレングリコールを含む水混和性座剤基剤が、広範に使用されている。
【００７５】
前記のように、本発明による化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩の効果を、適当な製剤によって遅延又は延長させることができる。例えば、本発明による化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩の緩慢溶解性ペレットを調製して、錠剤又はカプセル中に含有させることができる。前記技術は、溶解速度の異なる数種のペレットを製造し、前記ペレットの混合物をカプセルに充填することによって改良することができる。錠剤又はカプセルは、想定時間は溶解に耐えるフィルムでコートすることができる。また、前記非経口調製物は、本発明による化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩を、場合により、それらをゆっくりとしか血清中に分散させない油性又は乳化ベヒクルに溶解又は懸濁することによって、長時間作用するようにすることができる。
【００７６】
また、本発明による化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩は、ヒト以外の哺乳動物にも投与することができる。前記哺乳動物に投与するための投与方法及び投与量は、例えば、治療する疾患又は障害の種類及び動物の種類に依存することになる。本発明による化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩は、任意の適当な方法（例えば、経口的、非経口的、又は経皮的）で、任意の適当な形態、例えばカプセル、ボーラス、錠剤、ペレット〔例えば、本発明による化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩と適当な希釈剤（例えば、カルボワックス又はカルヌバ（ｃａｒｎｕｂａ）ワックス）と潤滑剤とを混合することによって調製されたもの〕、液体飲剤、又はペースト〔例えば、本発明による化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩を、薬剤学的に許容することのできる油状物（例えば、ピーナッツ油、ゴマ油、又はコーン油）中に分散させることによって調製したもの〕で、動物に投与することができる。また、本発明による化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩を、移植片（インプラント）として動物に投与することもできる。前記製剤は、標準的獣医学的慣行に従って通常の方法で調製される。あるいは、本発明による化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩を、水供給品と共に、例えば、液体又は水溶性濃縮物の形態で投与することができる。更に、本発明による化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩を、例えば、本発明による医薬組成物中の範囲内で、動物飼料中で投与することができる。例えば、普通の動物飼料に混合するための濃縮飼料添加物又は予備混合物を、通常、それらに適した担体を加えて調製することができる。前記担体は、例えば、本発明による化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩と、前記予備混合物とを混合した完成飼料中において、本発明による化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩の均一な分配を促進する。適当な担体としては、以下に限定せずに、液体〔例えば、水、油状物（例えば、ダイズ油、コーン油、及び綿実油）、又は揮発性有機溶媒〕、並びに固形物〔例えば、少量の飼料、又は種々の適当な挽き割り粉（例えば、アルファルファ及びダイズ）、綿実油、亜麻仁油、コーン穂軸、コーン、糖液、尿素及び骨、並びにミネラル混合物〕を挙げることができる。
【００７７】
本発明は、本明細書に記載の疾患／状態を、別々に投与されることのできる活性成分の組合せによって治療することに関するので、本発明は、キット形態で別々の医薬組成物を組み合わせることにも関する。前記キットは、２つの別々の医薬組成物、すなわち、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何若しくは光学異性体、あるいは前記化合物、プロドラッグ、又は異性体の薬剤学的に許容することのできる塩、及び前記の第二化合物を含む。前記キットは、前記の別々の組成物を容れる容器（例えば、分割された瓶、又は分割されたホイル包み）を含む。典型的には、前記キットは、前記の別々の成分の投与に対する指示手段を含む。キット形態は、別々の成分を種々の投与間隔で、好ましくは種々の（例えば、経口的及び非経口的）投与形態で投与されることが好ましい場合、又は前記組合せの個々の成分の滴定が、診察する医師に望まれる場合に、特に有利である。
【００７８】
前記キットは、例えばブリスターパック（ｂｌｉｓｔｅｒ  ｐａｃｋ）と称するものである。ブリスターパックは、包装業界において周知であり、薬学的単位投与形態（錠剤及びカプセルなど）の包装に広く用いられている。ブリスターパックは、一般的に、ホイル（好ましくは透明プラスチック材料製）で覆われた比較的硬い材料製のシートからなる。包装工程の間に、前記プラスチックホイル中に窪みが形成される。前記の窪みは、包装される錠剤又はカプセルの大きさ及び形状を有している。次に、錠剤又はカプセルを前記窪みの中に置き、そして前記の比較的硬い材料製のシートを、前記窪みが形成されているのと反対方向のホイルの面において、前記プラスチックホイルに対して封止する。その結果、前記の錠剤又はカプセルは、前記プラスチックホイルと前記シートとの間の窪み中に密封される。前記シートの強度は、好ましくは、窪みに圧力を手で加えることによって、シートの窪みの位置に開放部を形成して、ブリスターパックから錠剤又はカプセルを取り出すことができる強度である。こうして、錠剤又はカプセルは、前記の開放部から取り出すことができる。
【００７９】
前記キット上には、記憶補助（ｍｅｍｏｒｙ  ａｉｄ）、例えば、次の錠剤又はカプセルの数（前記の数は、日ごとに摂取すべき特定の錠剤又はカプセルのレジメンに相当する）を提供することが好ましい。前記記憶補助の他の例は、カード上に印刷されたカレンダー、例えば「第１週：月曜日、火曜日、・・・中略・・・・第２週：月曜日、火曜日、・・・」などである。記憶補助の別のバリエーションは、自明であろう。「１日の投与量」は、所定の日に摂取べき単独の錠剤若しくはカプセル、又はいくつかの錠剤若しくはカプセルにすることができる。また、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何若しくは光学異性体、あるいは前記化合物、プロドラッグ、又は異性体の薬剤学的に許容することのできる塩の１日の投与量を、１つの錠剤又はカプセルからなるようにする一方で、前記第二化合物の１日の投与量を、複数の錠剤又はカプセルからなるようにすることもできる。前記記憶補助は、このことを反映することが好ましい。
【００８０】
他の本発明の特定の態様では、意図した用途順に、１度に、１日の投与量を調薬するように設計した調薬器（ディスペンサー）を提供する。前記ディスペンサーに、記憶補助を装備させると、より容易にレジメンに従うことができるので好ましい。前記記憶補助は、例えば、調薬された１日の投与量の数を表示する計数機械である。別の記憶補助は、例えば、液晶読取装置又は可聴通知信号（これらは、例えば、最新の「１日の投与量」が摂取される日を読み取り、及び／又は次の投与量をいつ摂取すべきかを通知する）と組み合わせた、電池で作動するマイクロチップメモリーである。
式（Ｉ）で表される化合物若しくはその異性体、又は前記化合物若しくはその異性体の薬剤学的に許容することのできる塩の実用性を、以下に記載の分析２種類の少なくとも１種類における活性によって示すことができる。
【００８１】
【分析１】
《酸素消費》
当業者には明らかであろうが、エネルギー消費が多い間は、動物は、一般的に、より多くの酸素を消費する。更に、代謝燃料（例えば、グルコース及び脂肪酸）は、熱の発生（通常、当業界で「熱発生（ｔｈｅｒｍｏｇｅｎｅｓｉｓ）」と称する）を伴いながらＣＯ２及びＨ２Ｏに酸化される。従って、動物（ヒト及びコンパニオンアニマルを含む）における酸素消費の測定は、熱発生の間接的な測定である。前記エネルギー消費を測定するには、一般的に、動物（ヒトを含む）における間接測熱が当業者によって用いられている。
【００８２】
結果として熱を発生するエネルギー消費の増加及び付随する代謝燃料の燃焼は、例えば肥満を治療することに関して効果的な場合があることを、当業者は理解している。当業者に周知のように、甲状腺ホルモンは、例えば、心拍数の増加を起こすことにより、そして従って熱生成を付随する酸素消費を増加することにより、心臓機能に影響を与える。
本発明による化合物、その異性体、並びに前記化合物及び異性体の薬剤学的に許容することのできる塩が熱発生応答を発生させる能力を、以下の実験計画（プロトコル）に従って示すことができる。
【００８３】
〈Ａ．実験〉
このイン・ビボスクリーンは、組織−選択甲状腺ホルモンアゴニストである化合物の効果及び心臓への作用の評価を意図する。測定される効能終点（エンドポイント）は、全身酸素消費、及び肝臓ミトコンドリア性アルファ−グリセロホスフェートデヒドロゲナーゼ（ｍＧＰＤＨ）の活性である。測定される心臓終点は、心臓重量及び心臓ｍＧＰＤＨ活性である。本プロトコルは、（ａ）脂肪過多のザッカー（Ｚｕｃｋｅｒ）ラットに約６日間投与し、（ｂ）酸素消費を測定し、そして（ｃ）ミトコンドリアの調製及びそれに続く酵素活性の分析用の組織を収穫することを含む。
【００８４】
〈Ｂ．ラットの調製〉
脂肪過多の雄性ザッカーラット（体重約４００ｇ〜約５００ｇ）を、標準的実験室条件で、実験開始まで約３〜約７日間別々のカゴにしまっておく。
式（Ｉ）で表される化合物若しくはその異性体、又は前記化合物若しくは異性体の薬剤学的に許容することのできる塩、ベヒクル、又はＴ３ナトリウム塩を、おおよそ午後３時〜おおよそ午後６時の間に、一日に一回の投与としての経口栄養によって、６日に亘って投与する。式（Ｉ）で表される化合物若しくはその異性体、又は前記化合物若しくは異性体の薬剤学的に許容することのできる塩、又はＴ３ナトリウム塩を、約１ＮのＮａＯＨ（適当な少体積量）中に溶解し、そしてメチルセルロース（約０．２５％）を含む約０．０１ＮのＮａＯＨで適当な体積量（１０：１，０．０１Ｎ−ＮａＯＨ／ＭＣ：１Ｎ−ＮａＯＨ）とする。投与体積量は、約１ｍＬとする。
【００８５】
〈Ｃ．酸素消費〉
前記化合物の最終投与量を投与した約１日後に、開放回路の間接的な熱量計（オキシマックス（Ｏｘｙｍａｘ），コロンブス・インスツルメンツ，コロンブス，オハイオ州４３２０４）を用いて酸素消費を測定する。各実験の前に、前記オキシマックスガスセンサーに、Ｎ２ガス及びガス混合物（ＣＯ２約０．５％，Ｏ２約２０．５％，Ｎ２約７９％）によって目盛り合わせを行う。
カゴから対象ラットを取り出し、そして体重を記録する。前記ラットを、前記オキシマックスの密封チャンバー（４３×４３×１０ｃｍ）中に入れ、前記チャンバーを前記活性監視装置中に入れ、そして前記チャンバーを通過する空気の流速を約１．６Ｌ／分〜約１．７Ｌ／分にセットする。
こうして、前記ラットによる酸素消費（ｍＬ／ｋｇ／ｈ）を、チャンバーを通過する空気の流速、及び吸気口及び排気口における酸素濃度の差に基づいて、オキシマックス・ソフトウェアが計算する。前記活性監視装置は、各軸から約１インチ離して配置された赤外線ビーム１５本を有し、連続するビーム２本が途切れたときに歩行活性（ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）を記録し、そしてその結果を計数として記録する。
酸素消費及び歩行活性を、１０分おきに約５ｈ〜約６．５ｈ測定する。最初の５数値及び歩行活性が約１００計数を超えた場合の時間に得られた数値を除く数値を平均することによって、個々のラットにおける休息酸素消費を計算する。
【００８６】
【分析２】
《甲状腺ホルモンレセプターへの結合》
式（Ｉ）で表される化合物若しくはその異性体、又は前記化合物若しくは異性体の薬剤学的に許容することのできる塩（甲状腺様作動試験化合物）の甲状腺ホルモンレセプターに結合する能力を、以下のプロトコルに従って示すことができる。
【００８７】
〈Ａ．昆虫細胞核抽出物の調製〉
ヒトＴＲα又はＴＲβのいずれかを発現するバキュロウイルス〔ＧｉｂｃｏＢＲＬ（商標），Ｇａｉｔｈｅｒｂｕｒｇ，メリーランド州〕を接種して約４８時間後に得られたハイ・ファイブ（Ｈｉｇｈｔ  Ｆｉｖｅ）細胞ペレット〔ＢＴＩ−ＴＮ−５Ｂ１−４，カタログ番号Ｂ８５５−０２，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標），Ｃａｒｌｓｂａｄ，カリフォルニア州〕を、氷冷したサンプル緩衝液〔トリス（１０ｍＭ），ｐＨ８．０，ＭｇＣｌ２（１ｍＭ），ＤＴＴ（１ｍＭ），トゥイーン２０（０．０５％），４−（２−アミノエチル）−ベンゼンスルホニルフルオライド（１ｍＭ），ロイペプチン（２５μｇ／ｍＬ）〕中に懸濁した。氷上で約１０分間インキュベーションした後に、前記懸濁液をＤｏｕｎｃｅホモジェナイザー〔ＶＷＲ（商標）Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ペンシルバニア州〕によって２０行程でホモジェナイズし、そして遠心分離（８００×ｇ，４℃，約１５分間）した。ペレット（核）を、高張緩衝液〔ＫＣｌ（０．４Ｍ），トリス（１０ｍＭ），ｐＨ８．０，ＭｇＣｌ２（１ｍＭ），ＤＴＴ（１ｍＭ），トゥイーン２０（０．０５％）〕中に懸濁し、そして氷上で約３０分間インキュベーションした。その懸濁液を遠心分離（１００，０００×ｇ，４℃，約３０分間）した。その上清（核抽出物）を、アリコート（０．５ｍＬ）中で、−８０℃で貯蔵した。
【００８８】
〈Ｂ．結合分析〉
以下のプロトコルに従って、甲状腺様作動試験化合物と甲状腺ホルモンレセプターα１及びβ１（ＴＲα及びＴＲβ）との相互作用を測定するための競合阻害分析を実施する。
１００％ＤＭＳＯを溶媒として使用して、甲状腺様作動試験化合物の溶液（最終化合物濃度＝２０ｍＭ）を調製した。１２５Ｉ−Ｔ３（０．４ｎＭ；約２２０Ｃｉ／ｍｍｏｌの特異的活性）を含む分析緩衝液〔トリス−ＨＣｌ（５ｍＭ），ｐＨ８．０，ＮａＣｌ（５０ｍＭ），ＥＤＴＡ（２ｍＭ），グリセロール（１０％；ｖ／ｖ），ＤＴＴ（１ｍＭ）；「分析緩衝液」と称する〕中に、各化合物を連続的に希釈して、化合物濃度の異なる溶液（約１０μＭ〜約０．１ｎＭ）を得る。ＴＲα又はＴＲβを含有するハイ・ファイブ昆虫細胞核抽出物を、前記分析緩衝液を希釈剤として用いて希釈して、合計タンパク質濃度を０．００７５ｍｇ／ｍＬとする。
【００８９】
１２５Ｉ−Ｔ３（０．４ｍＭ）を含む各甲状腺様作動化合物希釈液（１００μＬ）と、ＴＲα１又はＴＲβ１を含む希釈した核抽出物（同体積、すなわち１００μＬ）とを一緒にし、そして室温で約９０分間インキュベーションする。前記結合反応物からサンプル１５０μＬを取り出し、そして氷冷分析緩衝液で予備洗浄した９６ウェルフィルタープレート〔Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（商標），Ｂｅｄｆｏｒｄ，マサチューセッツ州〕中に入れる。ろ過マニホルド〔Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（商標）〕を用いて前記プレートを減圧ろ過する。氷冷分析緩衝液２００μＬの添加によって各ウェルを５回洗浄し、続いて減圧ろ過する。減圧ろ過マニホルドから前記プレートを取り出し、紙タオルでプレートの底を簡潔に乾燥させ、次に、各ウェルにＷａｌｌａｃ（商標）Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘシンチレーションカクテル〔ＥＧ＆Ｇ  Ｗａｌｌａｃ（商標），Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，メリーランド州〕２５μＬを加え、そしてプレートの上部をプラスチックシーリングテープ〔Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｐｒｅｓｓ−ｏｎ  Ａｄｈｅｓｉｖｅ  Ｓｅａｌｉｎｇ  Ｆｉｌｍ，Ｐａｃｋａｒｄ（商標）ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔＣｏ．，Ｉｎｃ．，Ｄｏｗｎｅｒｓ  Ｇｒｏｖｅ，イリノイ州〕で覆い、そしてＷａｌｌａｃ（商標）Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ９６ウェルプレートシンチレーションカウンターを用いて放射能を定量する。
【００９０】
【実施例】
以下の実施例は、単に説明の目的で提供されるものであり、請求項に記載の本発明を限定しない。
【００９１】
【実施例１】
《２−シアノ−６−メチルフェノール》
ギ酸（２００ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１８．６ｇ）、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド（１４．２ｇ）、及びギ酸ナトリウム（１９．２ｇ）の溶液を還流温度で１８時間加熱してから冷却し、そしてＤＥＥと水との間で分配した。有機層を水、水性飽和炭酸水素ナトリウム、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮して、固形物を得た。ジエチルエーテル／石油エーテルから再結晶化して、無色結晶として標記化合物（１５．０ｇ）を得た。
【００９２】
【実施例２】
《３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−メチルニトロベンゼン》
氷酢酸（３２ｍＬ）中の２−シアノ−６−メチルフェノール（５ｇ）の加熱（４５℃）及び攪拌した溶液に、酢酸（１２ｍＬ）中の発煙硝酸（３．２ｍＬ）の溶液を加えた。高めた温度（４５℃）で１時間経過した後に、反応混合物を０℃に冷却し、水を加え、そしてＤＥＥと水との間で分配した。有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮して、固形物を得た。ＤＥＥから再結晶化して、黄色結晶として標記化合物（３．６ｇ）を得た。
【００９３】
【実施例３】
《３−イソプロピル−４−メトキシブロモベンゼン》
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２−メトキシイソプロピル−ベンゼン（２ｇ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（２．６ｇ）の溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。反応物を真空条件下で濃縮し、四塩化炭素中でスラリー化し、そしてろ過した。ろ液を真空条件下で濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー処理（５％ジクロロメタン／ヘキサン）して、油状物として標記化合物（２．５ｇ）を得た。
【００９４】
【実施例４】
《３−イソプロピル−４−メトキシベンゼンホウ酸》
３−イソプロピル−４−メトキシブロモベンゼン（２．５ｇ）の冷却（−７８℃）及び攪拌した溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液；４．８ｍＬ）を滴下した。３０分後、ホウ酸トリイソプロピル（５ｍＬ）を加え、反応混合物を放置して室温に暖め、そして１８時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮し、水性飽和炭酸水素ナトリウムを加え、そして得られた混合物を３０分間攪拌した。酢酸エチルで反応物を抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮して、固形物を得、これをヘキサンでトリチュレート化して、無色板状物として標記化合物（１．１ｇ）を得た。
【００９５】
【実施例５】
《４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール》
トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（１．７ｇ）の冷却（０℃）及び攪拌した溶液に、トリエチルシラン（４．２ｍＬ）を加え、反応物を室温に暖め、そして１．５時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー処理（１０％酢酸エチル／ヘキサン）して、無色固形物として標記化合物（１．６ｇ）を得た。
【００９６】
【実施例６】
《Ｎ−［３−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル》
【００９７】
〈工程Ａ〉
メチルエチルケトン（８ｍＬ）中の３−イソプロピル−４−メトキシフェノール（２００ｍｇ）、４−クロロ−３−シアノ−５−メチルニトロベンゼン（２００ｍｇ）、及び炭酸カリウム（２１１ｍｇ）の混合物を１８時間還流した。その暗色混合物を真空条件下で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を水酸化ナトリウム（約２Ｎ）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮して暗色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー処理（１０％酢酸エチル／ヘキサン）処理して、黄色油状物として２−（３−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３−メチル−５−ニトロベンゾニトリル（３００ｍｇ）を得た。
【００９８】
〈工程Ｂ〉
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−（３−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３−メチル−５−ニトロベンゾニトリル（３０８ｍｇ）の冷却（−７８℃）及び攪拌した溶液に、三臭化ホウ素（０．３１ｍＬ）を滴下した。反応物を放置して室温に暖め、１時間攪拌し、水で急冷し、そして２０分間攪拌した。反応物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水及び水性飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理（２０％酢酸エチル／ヘキサン）して、黄色油状物として２−（３−イソプロピル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−メチル−５−ニトロベンゾニトリル（２１５ｍｇ）を得た。
【００９９】
〈工程Ｃ〉
エタノール（５ｍＬ）中の２−（３−イソプロピル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−メチル−５−ニトロベンゾニトリル（２１５ｍｇ）及び塩化第一スズ（７７６ｍｇ）の溶液を２時間還流し、冷却し、水性飽和炭酸水素ナトリウムで急冷し、そして真空条件下で濃縮した。残さを酢酸エチルで抽出して、有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー処理（４０％酢酸エチル／ヘキサン）して、無色泡状物として５−アミノ−２−（３−イソプロピル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−メチル−ベンゾニトリル（１５０ｍｇ）を得た。
【０１００】
〈工程Ｄ〉
ジエチルオキシレート（０．７ｍＬ）中の５−アミノ−２−（３−イソプロピル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−メチル−ベンゾニトリル（１５０ｍｇ）の溶液を、１３０℃で１８時間加熱した。反応溶液をフラッシュクロマトグラフィー処理（４０％酢酸エチル／ヘキサン）して、無色固形物としてＮ−［３−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル（１１８ｍｇ）を得た。ＭＳ実測値は３８１であった。
【０１０１】
【実施例７】
《Ｎ−［３−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸》
〈工程Ａ〉
実施例６の工程Ａと同じ。
〈工程Ｂ〉
実施例６の工程Ｂと同じ。
〈工程Ｃ〉
実施例６の工程Ｃと同じ。
〈工程Ｄ〉
実施例６の工程Ｄと同じ。
〈工程Ｅ〉
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のＮ−［３−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエステル（１１０ｍｇ）及び水性１Ｎ水酸化ナトリウム（０．６ｍＬ）の溶液を周囲温度で１０分間攪拌し、酢酸エチルと水性１Ｎ塩酸との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮して、無色固形物として標記化合物（９ｍｇ）を得た。ＭＳは、３５３であった。
【０１０２】
適当な出発材料を用いて、実施例７に記載の反応の順序と同様の方法で、Ｎ−［３−クロロ−５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェノキシ）−フェニル］−オキサミド酸を調製した。ＭＳ実測値は３７３であった。