(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）−３，３′−ジハロゲノ−１，１′−ビ−２−ナフトールとジルコニム・アルコキシドにより構成されるキラルジルコニウム触媒の存在下において、次式（１）
【化１】
0003563347.tif 000015
（式中のＲ1は、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または複素環基を示す）
で表わされるイミン化合物を、次式（２）
【化２】
0003563347.tif 000016
（式中のＲ2は、脂肪族炭化水素基またはヒドロキシル基もしくは保護ヒドロキシル基を有する脂肪族炭化水素基を示し、Ｒ3は、水素原子または脂肪族炭化水素基を示す）
で表わされるアリルスタンナン化合物と反応させて、次式（３）
【化３】
0003563347.tif 000017
（式中のＲ1、Ｒ2およびＲ3は前記のものを示す）
で表わされるホモアリル型アミンを合成することを特徴とするホモアリル型アミンの合成方法。
【請求項２】
反応を芳香族炭化水素溶媒中で行うことを特徴とする請求項１のホモアリルアミンの合成方法。
【請求項３】
キラルジルコニウム触媒とともに、アルコール化合物または水の存在下に反応を行うことを特徴とする請求項１または２のホモアリル型アミンの合成方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、ホモアリル型アミンの合成方法とキラルジルコニウム触媒に関するものである。さらに詳しくは、この出願の発明は、医薬品、香料、化粧料等として有用な、ホモアリル型アミンを、高収率で、高いジアステレオ選択性とエナンチオ選択性で合成することのできる、新しいホモアリル型アミンの合成方法と、そのためのキラルジルコニウム触媒に関するものである。
【０００２】
【従来の技術と発明の課題】
過去数年にわたって、多くの基礎的な合成反応のための強力な非対称性触媒的変異体が開発され、この大きな急速に拡大する化学の領域において、種々のキラルなルイス酸が触媒として効果的に利用されている。このようなアプローチにしたがって、カルボニル化合物の触媒的非対称アルキル化反応に関する極めて効果的な方法が報告されているが、そのアザ類縁体については極めて少数例だけが既知である（Ｈ．Ｉｓｈｉｔａｎｉ，Ｙ．Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｈ．Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｓ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２，５４０３−５４０４．Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ａｌｌｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｄｅｈｙｄｅｓ：Ｒｅｖｉｅｗ）。だが、イミンの場合、ルイス酸は起発原料または生成物の窒素原子によって不活性化または分解されることが多く、したがって触媒反応を行なうことは困難である。
【０００３】
一方、キラルなホモアリル型アミンの合成はそれが広い用途の合成中間体として利用され、多くの異なる官能基に容易に変換されるために特に注目されている。イミンの触媒的非対称アリル化はＹａｍａｍｏｔｏらにより、キラルなπ−アリルパラジウム錯体の存在下でアリルトリブチルスタンナンを用いて１９９８年に最初に報告された（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８，１２０，４２４２−４２４３；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０００，４１，１３１−１６４；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，２６１４−２６１５）。また、１９９９年に、Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎらはα−イミノエステルの触媒的非対称アリル化を報告した（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，４８４４−４８４９）。
【０００４】
しかしながら、キラルなホモアリル型アミンを、基質化合物としてのイミンより、高収率で、しかも高レベルのジアステレオ選択性と高いエナンチオ選択性で合成することには成功していないのが実情である。
【０００５】
このような状況において、この出願の発明者らは、キラルなルイス酸触媒に着目し、その構成と作用について検討してきた。そして、最近の報告において、発明者らは二座アミノ化合物を効果的な方法で活性化させるのに適したキラルなルイス酸をデザインするための中心金属としてジルコニウム（ＩＶ）が大きな可能性を有することを実証した。表１は、これを報告したいくつかの文献である。
【０００６】
【表１】
0003563347.tif 000002
【０００７】
そこで、この出願の発明は、上記のとおりの発明者らの知見を踏まえ、キラルなジルコニウム触媒に注目することで、従来の問題点を解消して、高い収率で、良好なジアステレオ選択性並びに良好なエナンチオ選択性で、イミン化合物よりホモアリル型アミンを合成することのできる新しい技術手段を提供することを課題としている。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
この出願の発明は、上記のとおりの課題を解決するものとして、第１には、（Ｒ）−３，３′−ジハロゲノ−１，１′−ビ−２−ナフトールとジルコニム・アルコキシドにより構成されるキラルジルコニウム触媒の存在下において、次式（１）
【０００９】
【化４】
0003563347.tif 000003
【００１０】
（式中のＲ１は、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または複素環基を示す）
で表わされるイミン化合物を、次式（２）
【００１１】
【化５】
0003563347.tif 000004
【００１２】
（式中のＲ２は、脂肪族炭化水素基またはヒドロキシル基もしくは保護ヒドロキシル基を有する脂肪族炭化水素基を示し、Ｒ３は、水素原子または脂肪族炭化水素基を示す）
で表わされるアリルスタンナン化合物と反応させて、次式（３）
【００１３】
【化６】
0003563347.tif 000005
【００１４】
（式中のＲ１，Ｒ２およびＲ３は前記のものを示す）
で表わされるホモアリル型アミンを合成することを特徴とするホモアリル型アミンの合成方法を提供する。
【００１５】
また、この出願の発明は、上記方法について、第２には、反応を芳香族炭化水素溶媒中で行うことを特徴とするホモアリル型アミンの合成方法を、第３には、キラルジルコニウム触媒とともに、アルコール化合物または水の存在下に反応を行うことを特徴とするホモアリル型アミンの合成方法を提供する。
【００１７】
【発明の実施の形態】
この出願の発明は、上記のとおりの特徴をもつものであるが、以下にその実施の形態について説明する。
【００１８】
この出願の発明におけるホモアリル型アミン合成のための反応基質としてのイミン化合物は前記のとおりの式（１）で表わされるものであって、符合Ｒ１は芳香族炭化水素基または複素環基を示し、これらは置換基を有していてもよい。芳香族炭化水素基としては、単環または多環の各種のものであってよく、たとえば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニルメチル基、ベンジル基等が例示され、また複素環基としては、酸素、窒素、硫黄等を環構成原子としている各種のものでよく、たとえば、フリル基、ピリジル基、ピペラジル基、チェニル基等が例示される。これらの芳香族炭化水素基または複素環基は、反応を阻害することのない各種の置換基を１または２以上有していてもよい。置換基としては、たとえばハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、メチレンジオキシ基、アシルオキシ基等の適宜なものであってよい。
【００１９】
なお、式（１）のイミン化合物においては、ベンゼン環にも、許容される置換基を有していてもよいことは言うまでもない。
【００２０】
一方の式（２）で表わされるアリルスタンナン化合物については、Ｒ２は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等のアルキル基やシクロアルキル基等の脂肪族炭化水素基であるか、あるいはヒドロキシル基もしくは保護されたヒドロキシル基を有する前記のような脂肪族炭化水素基であってよい。また、Ｒ３は、水素原子または前記のような脂肪族炭化水素である。
【００２１】
式（１）で表わされるイミン化合物と式（２）で表わされるアリルスタンナン化合物との反応においては、この出願の発明では、前記のとおりの（Ｒ）−３，３′−ジハロゲノ−１，１′−ビ−２−ナフトールとジルコニム・アルコキシドにより構成されるキラルジルコニウム触媒が用いられる。
【００２２】
このキラルジルコニウム触媒について、より好ましくは、（Ｒ）−３，３′−ジハロゲノ−１，１′−ビ−２−ナフトールとジルコニム・テトラアルコキシドとが混合されて調製されたものであることが考慮される。また、この調製は、炭化水素やエーテル等の溶媒中、なかでも、芳香族炭化水素溶媒中、たとえば、トルエンやベンゼン中において行うのが好ましい。
【００２３】
ジルコニウム．テトラアルコキシドとしては、たとえば、ジルコニウムの、ｔｅｒｔ−ブトキシド、ｉｓｏ−ブトキシド、ｉｓｏ−プロポキシド、エトキシド等として考慮される。なかでもテトラ−ｔｅｒｔ−ブトキシドであることが優れた触媒作用を奏するものとして有用である。
【００２４】
また、上記の触媒については、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール、あるいは水を添加して調製したものであることも有効である。このアルコール添加の触媒系においては、エナンチオ選択性をより改善する効果がある。この場合のアルコールや水の添加量は、キラルジルコニウム触媒に対し、通常は、０．５〜５当量とすることが好ましい。また、触媒の調製に際しては、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒が、芳香族炭化水素溶媒とともに有用である。
【００２５】
キラルジルコニウム触媒については、たとえば次式（４）（５）
【００２６】
【化７】
0003563347.tif 000006
【００２７】
の構造をもつものとして示すことができる。
【００２８】
イミン化合物（１）とアリルスタンナン化合物（２）との反応は、溶媒中において、より好ましくは低極性の溶媒、なかでもトルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒中において行うことが考慮される。反応の温度については、通常は、−１０〜２０℃程度の範囲において、イミン化合物（１）とアリルスタンナン化合物（２）とのモル比が、０．１／１〜１／０．１程度の範囲において、キラルジルコニウム触媒が、０．１〜１０モル％程度の存在下に反応を行うことが一般的に考慮される。
【００２９】
そこで以下に実施例を示し、さらに詳しくこの出願の発明について説明する。
【００３０】
【実施例】
以下の例示においては、反応はアルゴン雰囲気中で、乾燥したガラス器具内で行っている。そして、反応の操作は、次の標準に従っている。
〔標準操作（１）、ＭｅＯＨ無し〕
後述の化合物であるイミン１ａのアリルスタンナン２ｄとの反応の標準的な実験操作は次のとおり。
【００３１】
トルエン（５ｍｌ）中のＺｒ（ＯｔＢｕ）４０．１３ｍｍｏｌ溶液に（Ｒ）−３，３′−Ｂｒ２ＢＩＮＯＬ（１．１‘−ビ−２−ナフトール）０．１３ｍｍｏｌを加え、溶液を室温で１時間攪拌してから０℃に冷却する。トルエンそれぞれ２．５ｍｌ中の後述の化合物１ａ（１．３ｍｍｏｌ）と２ｄ（１．３ｍｍｏｌ）とを引き続き加える。混合物を１２時間攪拌してから飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を止め、エーテルで抽出する。通常の処理をした後に粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフして所望の付加物が得られる。ジアステレオマー比をＮＭＲ分析で決定し、光学的純度をキラルなカラムを使用してＨＰＬＣ分析で決定する。
〔標準操作（１）、ＭｅＯＨあり〕
アルジミン１ａのアリルスタンナン２ｄとの反応の標準的な実験操作は次のとおり。
【００３２】
ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中のＺｒ（ＯｔＢｕ）４０．０４ｍｍｏｌ溶液に（Ｒ）−３，３′−Ｂｒ２ＢＩＮＯＬ  ０．０４ｍｍｏｌを加え、溶液を室温で３０分攪拌する。メタノール（０．０８ｍｍｏｌ）をトルエン（０．２ｍｌ）溶液として加え、さらに３０分後にＴＨＦを減圧下で気化させ、残渣をトルエン（１．０ｍｌ）に溶解させる。１ａ（０．４ｍｍｏｌ）と２ｄ（０．４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１ｍｌ）を０℃で引き続き加える。混合物を１２時間攪拌してから飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を止める。水溶液層をエーテルで抽出し、一緒にした有機層を乾燥する。通常の処理をした後に粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフして所望の付加物が得られる。ジアステレオマー比をＮＭＲ分析で決定し、光学的純度をキラルなカラムを使用してＨＰＬＣ分析で決定する。
【００３３】
安定性を改善するために、Ｋ２ＣＯ３を使用してアセトン中ＭｅＩ溶液で生成物の一部を選択的にメチル化する。生成物のエナンチオ過剰をＨＰＬＣ分析（メチル化された生成物の）によって決定する。
【００３４】
以上の標準操作により、次の反応式に沿って、ホモアリル型アミンを合成した。
【００３５】
【化８】
0003563347.tif 000007
【００３６】
すなわち、まず、最初に異なるＢＩＮＯＬ誘導体と付加物とをスクリーニングして、トルエン中でのＺｒ（ＯｔＢｕ）４と等モル量の（Ｒ）−３，３′−ジブロモ−１，１′−ビ−２−ナフトール〔（Ｒ）−３，３′−Ｂｒ２ＢＩＮＯＬ〕または（Ｒ）−３，３′−ジクロロ−１，１−ビ−２−ナフトール〔（Ｒ）−３，３′−Ｃｌ２ＢＩＮＯＬ〕からのその場での触媒合成がこの反応に最良の結果を与えることを見出した。イミン１ａの変換はスタンナン２ａ〜２ｃで行なった（表２）。スタンナンの２ａと２ｂの使用が穏当なエナンチオ選択性をもたらし、３０時間までの反応時間を必要とした。反応速度の顕著な加速とエナンチオ選択性の改善がスタンナン２ｃを使用することで観察され、この場合アルコール機能は未保護である。反応は２時間で進行し収率８６％、８３％のエナンチオ過剰が得られた。この反応の範囲を広げる試みとして、Ｃ−３位置にメチル置換体を持つアリルスタンナンを検討した。表３からわかるように、エナンチオ選択性の改善と優れたシン／アンチ比が得られた。３ｃｄ〔Ｒ１＝３，４−（メチレンジオキシ）Ｐｈ、Ｒ１＝ＣＨ２ＯＨ、Ｒ３＝ＣＨ３〕の絶対配置は３Ｒ、４ＳであることがＸ線解析で決定された。興味あることに、殆ど同じ非対称性の誘発が触媒４または５によって観察された。触媒５は反応１ｅにおける収率につき有利な効果を示した（表３、エントリー５）。
【００３７】
【表２】
0003563347.tif 000008
【００３８】
【表３】
0003563347.tif 000009
【００３９】
また、触媒４または５が付加物としてメタノール２当量の添加に続きＴＨＦ中で合成される場合に、アリルスタンナン２ｃの反応につき優れた結果が観察された（表４）。触媒の合成の後にＴＨＦを気化させ、既に説明したように反応をトルエン中で行なった。この修飾された触媒系はエナンチオ選択性を著しく改善した。１ａと２ｃとの反応における８３％ｅｅが９６％ｅｅに改善される一方で（表２、エントリー３および表４、エントリー１）、触媒５を用いる１ｂと２ｃとの反応における６７％ｅｅは新触媒系の使用でさらに９７％ｅｅに改善された。さらに、１ａと２ｄとの反応でシン付加体（シン／アンチ＝＞９５／５）の９９％ｅｅが得られた。メタノールの代わりに水を使用することも有効であること、１当量の付加でも優るとも劣らない結果を得るのに充分であることが対照実験から明らかになった。
【００４０】
【表４】
0003563347.tif 000010
【００４１】
以上の例において合成反応に係わる化合物についての同定値を次の表５〜表８に示した。
【００４２】
【表５】
0003563347.tif 000011
【００４３】
【表６】
0003563347.tif 000012
【００４４】
【表７】
0003563347.tif 000013
【００４５】
【表８】
0003563347.tif 000014
【００４６】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この出願の発明によって、触媒的非対称性方法で、イミンから、異なる置換基を持つホモアリル型アミンを合成する極めて効果的な手法が提供される。各種の基質につき高収率と高レベルのジアステレオ選択性およびエナンチオ選択性が得られる。