(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式
0003595342.tif 000027
但し、式中、R1およびR2は水素、ハロゲン、およびメトキシから選択され、またはR1およびR2は共にメチレンジオキシを形成する、を有するピリジル−フタラジン  ジオン類から選択された化合物または薬理学的に許容し得るそれらの塩。
【請求項２】
前記塩が、コリン塩および４−テトラメチルアンモニウム塩から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項３】
４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリダジノ［4,5−ｂ］キノリン  ５−オキサイド、
８−クロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド、
８−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド、
８−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド、
7,8−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド、
７−ブロモ−８−クロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド、および
７−クロロ−８−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドおよび薬理学的に許容し得るそれらの塩から選択された請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項４】
４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリダジノ［4,5−ｂ］キノリン  ５−オキサイドのコリン塩、
８−クロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩、
８−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩、
８−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩、
7,8−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩、
７−ブロモ−８−クロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩、および
７−クロロ−８−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩よりなる群から選択された請求の範囲第２項に記載の化合物。
【請求項５】
活性成分として有効なグリシンＢ拮抗量の特許請求の範囲第１項に記載の化合物とともに、製薬上許容される担体または希釈剤を含む製薬組成物。
【請求項６】
活性成分として有効なグリシンＢ拮抗量の特許請求の範囲第１項に記載の化合物のコリン塩とともに、製薬上許容される担体または希釈剤を含む製薬組成物。
【請求項７】
４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリダジノ［4,5−ｂ］キノリン  ５−オキサイド、
８−クロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド、
８−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド、
８−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド、
7,8−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド、
７−ブロモ−８−クロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド、および
７−クロロ−８−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドよりなる群から選択された、活性成分として有効なグリシンＢ拮抗量の化合物、または前記いずれかの化合物の製薬上許容される塩を含む製薬組成物。
【請求項８】
４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩、
８−クロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩、
８−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩、
８−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩、
7,8−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩、
７−ブロモ−８−クロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩、および
７−クロロ−８−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩よりなる群から選ばれた、活性成分として有効なグリシンＢ拮抗量の化合物を含む製薬組成物。
【請求項９】
生きた動物においてグルタミン酸作動性神経伝達の興奮毒性および機能障害と関連した神経障害を壊滅することを目的とする、請求の範囲第１項〜第４項に記載の化合物。
【請求項１０】
生きた動物においてグルタミン酸作動性神経伝達の興奮毒性および機能障害と関連した神経障害を壊滅することを目的とする、請求の範囲第５項〜第８項に記載の製薬組成物。
【請求項１１】
生きた動物においてグルタミン酸作動性神経伝達の興奮毒性および機能障害による関連した神経障害を壊滅するのに有用な、
４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリダジノ［4,5−ｂ］キノリン  ５−オキサイド、
８−クロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド、
８−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド、
８−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド、
7,8−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド、
７−ブロモ−８−クロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド、および
７−クロロ−８−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドよりなる群から選択された化合物。
【請求項１２】
生きた動物においてグルタミン酸作動性神経伝達の興奮毒性および機能障害と関連した神経障害を壊滅するのに有用な、
４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリダジノ［4,5−ｂ］キノリン  ５−オキサイドのコリン塩、
８−クロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩、
８−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩、
８−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩、
7,8−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩、
７−ブロモ−８−クロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩、および
７−クロロ−８−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩よりなる群から選択された化合物。
【請求項１３】
ジメチル  キノリン−2,3−ジカルボキシレート  １−オキサイド（３）をヒドラジン含水化合物と反応させてそのヒドラジン塩（４）に転化し、得られたヒドラジン塩（４）を加水分解して目的の４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒロドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド（５）を得る段階を含む４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒロドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド（５）を調製する方法。
【請求項１４】
４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒロドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド（５）を、水酸化コリンと反応させてそのコリン塩に転化する特許請求の範囲第13項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
ピリダジノ［4,5−Ｂ］−キノリン５−オキシド誘導体、その調製およびそのグリシン拮抗剤としての使用
発明の技術分野
新規化合物ピリド−フタラジン  ジオン（pyrido−phtalazin diones）、それを含有する製薬組成物、グルタミン酸作動性神経伝達の興奮毒性（excitotoxicity）および機能障害（malfunctioning）に関連した神経障害（neurological disorders）への使用。
発明の背景および先行技術
グルタミン酸（gulutamate）は中枢神経系の主要な興奮伝達物質であり、多くの代謝系や興奮系に関与する。このため、多くの治療的使用のためのグルタミン酸拮抗剤の開発がなされている（Danysz et al.,1995）。グルタミン酸（gulutamate）は、イオン性受容体の３タイプ、すなわちα−アミノ−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（AMPA）、カイネート、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（NMDA）、並びに数種の代謝性受容体を活性化する。NMDA受容体の拮抗作用は潜在的に治療的投薬の広い領域を有する。NMDA受容体の機能的阻害は、一次伝達物質認識部位、ストリキニーネ−非感受性グリシン認識部位（グリシンＢ（glysineB））、ポリアミン認識部位、および陽イオンチャンネルの内部に局在するフェンサイクリジン認識部位等の異なる認識部位を介して達成される。
受容体脱感作は、一時的な生理的活性化を行うもののグルタミン酸（gulutamate）受容体の長期に亘る神経毒性活性化を防止する内因性調整機構としての生理的作用を示す。NMDA受容体において、共通作動薬グリシンは、グリシンＢ認識部位の活性化による脱感作を抑制する内因性リガンドである。興味深いことに、虚血は細胞外グルタミン酸（gulutamate）の濃度のみならずグリシン濃度を上昇させ、後者の効果はあまり知られてはいないが実際は長い間存続する。このため、十分量のあるグリシンＢ拮抗剤は、NMDA受容体脱感作をその生理的レベルへ上げることによってこの状態の正常なシナプス伝達をもとに戻す。実際、実験動物への中枢投与に基づいて、グリシンＢ拮抗剤はNMDA受容体複合体の他の認識部位へ作用する薬剤よりもよい治療的窓口を提供すると示唆されている。不幸なことに、つい最近まで殆どのグリシンＢ拮抗剤の貧弱な薬物動力学的特性は、全身投与後のこの見解の明確な立証を拒んだ。しかしながらグリシンＢ拮抗剤には抗不安薬として痛覚過敏モデルへの全身投与に伴う極めて良い治療指針を有すると報告されるものがある。
本発明
我々は、一連のトリサイクリック「ピリド−フタラジン  ジオン（pyrido−phtalazin diones）」を開発した。クラスＩ化合物は、ゼネカ（Zeneca）の特許グリシンＢ拮抗剤（ICI,EPA 0516297 Al,02.12.92）に構造的に関連する。クラスII化合物は、これら化合物のＮ−オキサイド誘導体であり、ゼネカ特許では開示および示唆はされていない。このクラスII化合物は、インビトロで有力なグリシンＢ拮抗剤であり、インビボで優れた全身有効性を示しおよび／またはクラスＩ化合物より優れた血液脳関門の貫通性を示す。さらに、例えば４−テトラメチルアンモニウム（４−NH3）とコリンを添加し製造されるこれらの化合物の誘導体塩は、生物学的利用能をより改良する。
本発明の新規化合物は、次の障害の治療に有用であると考えられる。1.脳卒中での虚血、障害、無酸素症、低血糖と肝性脳障害などの急性興奮毒性。2.アルツハイマー、血管疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、多重硬化症、筋萎縮側索硬化症、AIDS−神経退化症、オリーブ橋小脳萎縮、トウレット症状群、運動ニューロン病、ミトコンドリアの機能障害、コルサコフ症候群およびクロイツフェルト−ジャコブ病等の慢性退化症。3.慢性疼痛、薬物耐性、依存および麻薬中毒（例えば、オピオイド、コカイン、ベンゾヂアゼピン、およびアルコール）、および晩発生運動障害などの長期塑性変化に関連する他の障害。4.てんかん（全身および局所複合発作）、分裂症、不安、陥凹、急性疼痛、痙性および耳鳴り。
発明の目的
本発明の目的は、新たな更に効果的なピリド−フタラジン  ジオン化合物、その製薬的組成物、およびそれと共にグルタミン酸作動性神経伝達機能障害と興奮毒性に関連した神経障害の治療方法を提供するものである。本発明はこの様な新規な化合物、組成物、および前記治療を遂行する方法を提供するものである。付加的目的は、これ以後明らかとなり、および更なる本発明の他の目的は当業者に明らかとなる。
発明の要旨
本発明は、従って特に単独でまたは結合して次の見地を含む：
次の式を有するピリジル−フタラジン  ジオンから選択される化合物、
0003595342.tif 000002
（ここにR1およびR2は、水素、ハロゲンおよびメトキシからなる群から選択され、またはR1およびR2は共にメチレンジオキシを形成する）および薬理的に許容しうる塩、
この様な化合物において、塩は、コリンとその４−テトラメチルアンモニウム塩から選択され、
この様な化合物は、４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド、
８−クロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド、
８−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド、
８−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド、
7,8−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド、
７−ブロモ−８−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド、および
７−クロロ−８−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド、および
薬理的に許容しうる前記化合物の塩からなる群から選択され、
この様な塩として
４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩、
８−クロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩、
８−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩、
８−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩、
7,8−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩、
７−ブロモ−８−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩、および
７−クロロ−８−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩からなる群から選択される化合物がある。
更に、活性成分として、この化合物の有効グリシンＢ拮抗剤量を含有する製薬的組成物、
活性成分として、そのコリン塩の形態でこの化合物の有効グリシンＢ拮抗剤量を含有する製薬的組成物、
活性成分として、
４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド、
８−クロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド、
８−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド、
８−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド、
7,8−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド、
７−ブロモ−８−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド、および
７−クロロ−８−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドから選択される化合物の有効グリシンＢ拮抗剤量を含有する製薬的組成物、
または、
活性成分として、
４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩、
８−クロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩、
８−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩、
８−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩、
7,8−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩、
７−ブロモ−８−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩、および
７−クロロ−８−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩からなる群から選択される化合物の有効グリシンＢ拮抗剤量を含有する製薬的組成物。
更に、そのような化合物または製薬的組成物の有効グリシンＢ拮抗剤量をそれを必要とする生きた動物に投与する段階を含む生きた動物のグルタミン酸作動性神経伝達の機能障害と興奮毒性による神経障害を壊滅する方法、この様な方法において、該化合物は、
４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド、
８−クロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド、
８−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド、
８−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド、
7,8−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド、
７−ブロモ−８−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド、および
７−クロロ−８−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド、またはこれらの化合物の何れかの薬理的に許容しうる塩から選択され、および
活性成分として、
４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩、
８−クロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩、
８−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩、
８−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩、
7,8−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩、
７−ブロモ−８−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩、および
７−クロロ−８−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイドのコリン塩からなる群から選択される化合物の有効グリシンＢ拮抗剤量を、それを必要とする生きた動物に投与する段階を含む生きた動物におけるグルタミン酸作動性神経伝達の機能障害と興奮毒性による神経障害を壊滅する方法。
発明の詳細な説明
本発明は、下記の考察、実施例、および薬理学特性によって説明されるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
方法および結果
クラスＩおよびIIのトリサイクリック「ピリド−フタラジン  ジオン」の基本的骨格
0003595342.tif 000003
化学的性質
ジメチルキノリン−2,3−ジカーボキシレート  １−オキサイド（dimethyl quinoline−2,3−dicarboxylate 1−oxides）（３）の一般的な製造方法
２−ニトロベンズアルデヒド１（25mM）とナトリウム（27mM）の冷メタノール溶液（40ml）（アイスバス中）は、ジメチル（ジエトキシホスフィニル）サクシネート２（30mM、エス．リンケら.,リーブ．アン．ケム.,1980（４）,542（S.Linke et al.,Lieb.Ann.Chem.,1980（４）,542）に記載されたものと同様に調整したもの）の無水メタノール溶液（10ml）で30分間処理された。その結果得られた暗色溶液を1.5時間０〜５℃で撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル−水で分配した。酢酸エチルを硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で蒸発させた。残留物をイソプロパノールで再結晶化し、オフホワイト（またはライトイエロー）の粉末のジメチルキノリン−2,3−ジカーボキシレート  １−オキサイド３を得た。
化合物３の物理特性および1H−NMRスペクトルデータを表１及び２に示す。
a.  ５−ブロモー４−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド（５−bromo−４−chloro−２−nitrobenzaldehyde）（1f）
硫酸（40ml）及び亜硝酸ナトリウム（2.66g,31.3mM）の混合物に温度０〜５℃で３−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒド（6.25g、28.5mM）を添加した。この結果得られた混合物を７時間室温で撹拌した後、冷水（300ml）で稀釈した。沈澱した固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して粉末を得た。イソプロパノールと水（2:1）の混合物で当該物質を再結晶化し、ライトイエロー粉末、融点81〜82℃の２−ニトロベンズアルデヒド1f（3.6g、51.5％）を得た。
C7H3BrClNO3の分析
計算値（％）Ｃ  31.79  Ｈ  1.14  Ｎ  5.30
実測値（％）Ｃ  31.55  Ｈ  0.98  Ｎ  5.09
1H−NMR（CDCl3），δ:8.22（s,1H）、8.23s,1H）、10.39（s,1H）。
b.  ４−ブロモ−５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド（４−bromo−５−chloro−２−nitrobenzaldehyde）（1g）．
４−ブロモ−３−クロロベンズアルデヒド（2.97g、13.5mM）で開始した以外は方法（ａ）を用いて、ライトイエロー粉末、融点95〜98℃の４−ブロモ−５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド1gを得た（1.9g、53.0％）。
C7H3BrClNO3の分析
計算値（％）Ｃ  31.79  Ｈ  1.14  Ｎ  5.30
実測値（％）Ｃ  31.60  Ｈ  1.01  Ｎ  5.11
1H−NMR（CDCl3），δ:8.02（s,1H）、8.43（s,1H）、10.39（s,1H）。
ジメチルキノリン−2,3−ジカルボキシレート（dimethyl quinoline−2,3−dicarboxylates）（７）の一般的な製造方法
Ｎ−オキサイド３（10mM）と三塩化燐（30mM）との無水クロロホルム溶液（100ml）を７時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル−水で分配した。有機層を硫酸で乾燥した後、減圧下で蒸発させた。残留物をイソプロパノールで再結晶化し、オフホワイト（またはライトイエロー）の粉末のジメチルキノリン−2,3−ジカルボキシレート７を得た。
化合物７の物理特性および1H−NMRスペクトルデータを表３及び４に示す。
４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキサイド（４−hydroxy−oxo−1,2−dihydropyridazine［4,5−ｂ］−quinoline 5−oxides）（５）の一般的な製造方法
ジメチルキノリン−2,3−ジカルボキシレート  １−オキサイド３（5mM）の沸騰エタノール（25ml）のアルゴン雰囲気下の撹拌溶液（または懸濁液）に、ヒドラジンハイドレート（15mM）を添加し、該混合物を暗色の沈澱物が形成される３時間還流した。室温まで冷却した後、該反応混合物を濾過し、回収した固形物をエタノール及びエーテルで洗浄し、乾燥してヒドラジン塩４を得た。当該物質を酢酸（15ml）中で３時間70〜110℃で撹拌し、室温まで冷却した後、該混合物を水（45ml）で稀釈し、その後、固形物を回収すべく濾過した。回収した固形物をエタノールで洗浄し、乾燥してダークイエローの固形物を得た。ジメチルホルムアミドからの当該物質の数度の再結晶化によってオレンジ粉末のピリダジノ［4,5−ｂ］キノリン  ５−オキサイド５を得た。
化合物５の物理特性および1H−NMRスペクトルデータを表５及び６に示す。
1,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン（1,4−dioxo−1,2,3,4−tetrahydropyridazino［4,5−ｂ］−quinolines）（９）の一般的な製造方法
ジメチルキノリン−2,3−ジカルボキシレート７（5mM）の沸騰エタノール（25ml）溶液（または懸濁液）にヒドラジンハイドレート（30mM）を添加し、該混合物を沈澱物が形成される８時間還流した。室温まで冷却した後、該反応混合物を濾過し、回収した固形物をエタノール及びエーテルで洗浄し、乾燥してヒドラジン塩８を得た。当該物質を酢酸（15ml）中で３時間70〜100℃で撹拌し、室温まで冷却した後、該混合物を水（45ml）で稀釈し、その後、固形物を回収すべく濾過した。回収した固形物をエタノール及びエーテルで洗浄し、乾燥してイエロー粉末のピリダジノ［4,5−ｂ］キノリン９を得た。
化合物９の物理特性および1H−NMRスペクトルデータを表７及び８に示す。
４−ヒドロキシ−１−オキソ−1,2−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン  ５−オキシド  コリン塩（４−hydroxy−１−oxo−1,2−dihydropyridazino［4,5−ｂ］quinoline 5−oxide choline salts）（６）及び1,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリンコリン塩（1,4−dioxo−1,2,3,4−tetrahydropyridazino［4,5−ｂ］−quinoline choline salts）（10）の一般的な作製方法
ピリダジノ［4,5−ｂ］−キノリン９またはＮ−オキサイド５（10mM）のメタノール懸濁液に水酸化物コリン（10.5mM、45重量％メタノール溶液）を添加した。この結果得られた溶液をロータリーエバポレータを用いて濃縮し、固体残留物をエタノールで再結晶化し、吸湿性のオレンジ（またはレッド）粉末のコリン塩10または６を得た。
化合物６及び10の物理特性および1H−NMRスペクトルデータをそれぞれ表９、10及び11、12に示す。
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薬理学的特性
インビトロ法受容体結合の研究
膜の調製及びタンパク質の測定
フォスター  アンド  ウォング（Foster and Wong）（1987）に従って組織を調製した。雄のスプラギュー−ダウレイ（Sprague−Dawley）ラット（200〜250g）を断頭し、脳をすばやく取出した。その大脳皮質を切開し、ガラス−テフロンホモジナイザーを用いて20容量の冷0.32Mショ糖液でホモジナイズした。このホモジェネートを10分間1000×ｇで遠心分離した。ペレットを捨てて、上澄み液を20分間20,000×ｇで遠心分離した。この結果得られたペレットを20容量の蒸留水に再懸濁し、8000×ｇで20分間遠心分離した。その後、上澄み液及びバフィーコートを5mMトリス−HCl,pH7.4の共存下に３回（20分間48,000×ｇ）遠心分離した。全ての遠心分離工程は４℃で実行した。５容量の5mMトリス−HCl,pH7.4に再懸濁した後、膜懸濁液を検定日まで−80℃で速やかに凍結した。検定日に該膜を解凍し、5mMトリス−HCl,pH7.4への再懸濁と20分間48,000×ｇでの遠心分離により４回洗浄した。最終ペレットを検定緩衝液に懸濁させた。
最終的膜調製物中のタンパク質の総量を若干の修正（ハートフリー（hartfree）,1972）を加えローリー（1951）法に従って測定した。トリプリケートで50μｌのタンパク質サンプルを蒸留水で1mlに稀釈し、500mlの1N NaOH水と500mlの水にロッシェル塩2gとNa2CO3100gとを含有する溶液0.9mlの水で処理した。ブランク及び標品（ウシ血清アルブミンによる）を同じ方法で実施した。試験管を10分間50℃で水槽に静置し、室温で冷却した。10mlの1N水酸化ナトリウム液と90mlの水にロッシェル塩2gとCuSO4×5H2Oの1gとを含有する溶液100μｌを添加した。該サンプルを少なくとも10分間室温で放置し、その後、3mlのフォリン−シオカルト試薬（1mlの試薬を15mlの水で稀釈したもの）を混合しながらすばやく添加した。試験管を10分間50℃で再加熱し、室温まで冷却した。吸光度を650nmで1cmキュベットにて読取った。我々の研究で使用した最終的なタンパク質の濃度は100〜250μg/mlであった。
両方の結合分析でのインキューベーションは、ミリポアフィルターシステムを用いて停止させた。全て３つに作成してある各サンプルを一定減圧下でスクレッチャー＆スクエイル（schleicher ＆ Schuell）から得たガラス繊維フィルタを通した2.5mlの冷分析バッファで３回洗浄した。分離および洗浄したこのフィルターをシンチレーション液（5ml;ウルチマ  ゴールド（Ultima Gold）に静置し、該フィルタ上の残留放射能を通常の液体シンチレーションカウンター（ヒュレットパッカード，液体シンチレーション分析器）を使用して測定した。「非特異的」結合能を高濃度の競合剤（competitor）の存在下で定量し、「全結合」能を任意の添加剤なしにおける放射リガンド結合の絶対量とした。
［3H］5,7−DCKA結合分析
実験は、先のグループ（カントン（Canton）ら,1992;ヨネダ（Yoneda）ら,1993）の方法を修正して行った。膜を10mMトリス−HCl,pH7.4で懸濁およびインキュベーションした。インキュベーション時間は、４℃で45分とした。［3H］5,7−DCKAの非特異的結合能は、0.1mMの非ラベルグリシンの添加で測定した。停止液は、10mMトリス−HCl及び10mM硫酸マグネシウム,pH7.4を含有した。濾過を可能な限り迅速に行った。置換実験を固定した10nM［3H］5,7−DCKA濃度を用いて行った。試験化合物を水またはDMSOに稀釈し、少なくとも５種の異なる濃度とした。
［3H］グリシン結合分析
［3H］グリシン結合分析は、ケスラー（Kessler）および協力者（1989）によって記載された方法に従って行った。ラットの皮質膜を先に記載したと同様に調製し、その最終的なペレットを50mMトリス−酢酸,pH7.4に浮遊した。少なくとも５種の異なる濃度の試験化合物を100μｌストリキニーネの存在下に４℃で30分間、20nM［3H］グリシンと共にインキュベーションした。全ての化合物を水とDMSOに各々溶解した。非特的結合能を100μＭのグリシンをインキュベーション混合液に含有させることで測定した。
インキュベーションを2mlの停止液（10mMの硫酸マグネシウムを含有する50mlトリス−HCl）で検体を希釈することにより停止し、2.5mlのバッファで洗浄した。濾過は可能な限り迅速に行った。
結果
８つの試験化合物は、［3H］−DCKA分析において≦１μＭのIC50であった（表13を参照）。［3H］−グリシン分析における６つの化合物の効力は、一見したところより大きいが、これはKdにおける大きな違い（表記せず）に反映されていない。［3H］−DCKAアッセイにおいて、特に興味のある化合物の各対は、クラスII化合物がクラスＩ化合物より大きな親和性を有していた。この違いは、［3H］−グリシンアッセイにおいては、それ程までに明確でなかった。
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パッチクランプ
方法
上丘がラット胎児（E20〜E21）から採取され、次いで、氷上のカルシウムおよびマグネシウム欠乏ハンクス緩衝塩溶液（calcium and magnesium free Hank's buffered salt solution）（ジブコ（Gibco））に移された。細胞は0.05％DNAアーゼ/0.3％オボムコイド（シグマ（Sigma））中で機械的に分離され、次いで0.66％トリプシン/0.1％DNAアーゼ（シグマ）で、15分間プレインキュベートされた。分離された細胞は次いで、18Gで10分間遠心分離され、最少必須培地（ジブコ）中に再懸濁され、ポリ−Ｌ−リシン（シグマ）で予め被覆したプラスチック製ペトリ皿（ファルコン（Falcon））上に200,000細胞個/cm-2の濃度でプレート付けされた。この細胞は、５％胎児ウシ血清および５％ウマ血清を追補したNaHCO3/HEPES緩衝化最少必須培地（ジブコ）で育成され、そして37℃において、５％CO2、湿度95％にてインキュベートされた。培地は、完全に交換され、インビトロで約７日間の後、シトシン−β−Ｄ−アラビノフラノシド（20μＭ  シグマ）で更なるグリア有糸分裂を抑止した。その後、培地は週に２回部分的に交換された。上丘培養細胞は、それが電圧依存性および運動実験のための絶対必要条件である非常に安定な記録条件を提供するゆえに、これらの実験のために選択された。さらに、比較的小さなニューロン（細胞体  15〜20μｍφ）は、濃度クランプ（concentration clamp）実験に関する緩衝拡散（buffered diffusion）の問題を最少化するのに理想的に適している。
パッチクランプ記録は、EPC−７電流計（List）を用い、室温（20〜22℃）にて、完全細胞モードにおいて磨きガラス電極（４〜6mΩ）を用いて、これらのニューロンから作成された。試験物質は、共通出口を有する注文製作の高速注ぎかけ装置（fast superfusion system）の流路群の切り替え（10〜20ms  交換時間）によって適用された。細胞内溶液の成分は以下の通りであった（mM）:CsCl（120）、TEACl（20）、EGTA（10）、MgCl2（１）、CaCl2（0.2）、グルコース（10）、ATP（２）、cAMP（0.25）;pHはCsOHまたはHClを用いて7.3に調整された。細胞外溶液は以下の基本的組成を有していた（mM）;NaCl（140）、KCl（３）、CaCl2（0.2）、グルコース（10）、HEPES（10）、スクロース（4.5）、テトロドトキシン（TTX  ３×10-4）。多くの実験に関して、グリシン（１μｍ）が全ての溶液に存在した。トリサイクリック「ピリド−フタラジン  ジオン」のグリシン依存を試験するための実験は、グリシンの増加していく濃度（１〜10μＭ）の連続的な存在下に行われた。
結果
５対のトリサイクリック「ピリド−フタラジン  ジオン」は、低いμＭ範囲で、NMDA（200μＭ）への内向き膜電流（inward current）に対するIC50を有し、クラスII化合物群は、クラスＩ化合物群の概して約２〜３倍の効力であった。（表14a）。これらの最大の効力は、Mrz  2/502およびMrz  2/514であった。この効果は、増加するグリシン濃度の存在下での濃度−応答曲線における平行シフトによって証明され、グリシンＢ部位で仲介されるものであった。これゆえ、チェン−プルスオフ関連（Cheng−Prusoff relationship）に従って評価されたMrz  2/502のKbは、グリシン１、３および10μＭにおいて同様であった（それぞれ80、124および118nM）た。さらにまた、Mrz  2/501および2/502の効果は、電圧依存でなかった。試験された全ての化合物は、ピーク電流に対するよりも、約３〜10倍の定常電流に対する効力を有していた。コリン誘導体は試験管内で該遊離の酸に対して同様の効力を有していた（表14b）。
対照的に、これらの有力なグリシンＢ拮抗剤のうちの３つは、AMPA（10μＭ）への内向き膜電流に関して非常に弱い拮抗剤でしかなかった。Mrz  2/502、2/514および2/516は、それぞれ25、73および18μＭという電流で誘導されたピークAMPAに対するIC50を有していたが、プラトー電流に対して本質的に不活性で、すべてIC50＞100μＭであった（表14b）。非常に弱いものではあるが、この作用の概要は、受容体のピーク非脱感作状態、低親和性状態を好ましく遮断する競合AMPA受容体拮抗剤に関し代表的なものである（パーソンズら、1994年（Parsons et al.,1994）を参照）。
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インビトロでの興奮毒性
方法
17〜19日懐胎期間の胎児ラットを使用する以外は、パッチクランプ記録で述べたと同様に、皮質ニューロンの単離を行った。ニューロンは300,000細胞個／ウェル（ポリ−Ｌ−リシン0.025mg/mlで被覆）の濃度で、24−マルチウェル（グレイナー（Greiner））にプレート付けされた。細胞は、10％熱不活性化胎児ウシ血清（ジブコ）を追補したダルベッコ改良必須培地（DMEM、ジブコ）において培養された。培養細胞は37℃で、５％CO2で維持された。
培地は最初１週間およびその後は３日毎に、培地の半分を新鮮な培地と入れ替えることで交換された。17日齢の培養細胞が実験に使用された。
EAAへの被曝は、0.5mM  NMDA/1μＭ  グリシンおよび試験薬剤を含有する、血清フリーMEM−N2培地（ボッテンステイン、1979年（Bottenstain 1979））において行われた。細胞はNMDAの添加前に、薬剤および１μＭグリシンでプレインキュベートされた。24時間後、細胞毒効果が位相差顕微鏡下に形態学的に調べられ、またLDHの流出を測定することにより生化学的に定量された。
LDHの活性は、ウロブレウスキー（Wroblewski）とラ  デュー（La Due）の方法（1955年）に従い、24時間後に上澄み液において測定された。簡単に述べると、上澄み液0.1mlが、ピルビン酸ナトリウム（22.7mM）およびNADH（0.8mg/ml）を含有するリン酸ナトリウム緩衝液（pH＝7.5）0.9mlへ、室温で添加された。ピルビン酸（pyruvate）の乳酸（lactate）への変換が、コントロン  スペクトロフォトメーター（Kontron Spectrophotometer）において10分間にわたり340nmで記録された。
結果
完全な濃度−応答曲線はまだ得られていない。しかしながら、Mrz  2/501およびMrz  2/502の低いμＭ濃度は、インビトロで効果的な神経保護物質（neuroprotectant）であった。また、この点においてMrz  2/502はより高い効力であると思われた。
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インビボ
抗鎮痙活性
目的
抗鎮痙効果を評価することにより試験薬のNMDA受容体拮抗特性を評価する。加えて、抗鎮痙活性の持続時間中において、抑制薬プロベネシドを用いて、試験薬の脳からの排出における有機酸輸送体の役割を評価した。
方法
NMDAの致死率試験（Leander et al.,1988）に、１ケージ10〜15匹を収容した雄性アルビノスイスマウス（19〜21g）を用いた。また、ペンチレンテトラゾール（PTZ）誘発性痙攣には、１ケージ（58×38×20cm）40匹を収容した雄性アルビノスイスマウス（25〜34g）を、最大電気ショック（MES）および運動障害試験には、１ケージ５匹を収容した雌性NMRマウス（18〜28g）を用いた。すべての動物は、12時間の明暗サイクル（午前６時点灯）下で、保温（20±0.5℃）下で、適宜給水給餌して維持した。すべての実験は午前10時から午後５時の間に行った。試験薬は、もし他の状態が起こっていなければ（下記参照）、痙攣誘発後15分に腹腔内注入した。Mrz  2/502は、NaOHとともに生理食塩水に溶解させた。他のほとんどの薬剤は、トリス0.606g、グルコース5.0g、トウィーン80を0.5gおよび水95mlからなる溶液に溶解させた。コリンおよびテトラメチルアンモニウム塩は蒸留水に溶解した。
マウスのNMDA誘発性痙攣試験においては、まず拮抗特性試験で用いられるED97量を測定するためにNMDAの用量反応関係を求めた。NMDAのED97用量を注射した後、この動物を小さいケージ（20×28×14cm）に入れて20分間観察した。間代性痙攣および強直痙攣による死亡を薬理学的終点とした。
90mg/kgの用量でペンチレンテトラゾールを腹腔内注入した。全身性強直痙攣というパラメータは、間代性痙攣よりもNMDA受容体拮抗剤に対する感度が高いので、全身性強直痙攣の存在を30分間計測した。伸張を伴う後脚の筋緊張の存在を薬理学的終点とした。
角膜電極（croneal electrodes）によりMES（100Hz、ショック持続時間0.5秒、ショック強度50mA、インパルス持続時間0.9ms、Ugo Basile）が施され、強直痙攣の存在を計測した（身体に対する最小角度90゜での後脚の強直伸張）。追加の実験で、排泄（作用持続）の有機酸輸送の役割を評価するために、試験薬の投与30分前に、マウスにプロベネシド（200mg/kg）を注射した。この目的は、計数量反応についてのLitchfield Wilcoxon（1949）試験を用いて計量されたすべてのパラメータに対するED50を得ることである。
結果
化合物試験において、MES試験で腹腔内投与されると、試験化合物の内、全てクラスIIであるが、４つの化合物のみが効果を有していた（Mrz  2/499、Mrz  2/502、Mrz  2/516およびMrz  2/514、表16a参照）。対応するクラスＩ化合物は活性を有していなかった。４つの化合物のすべてが明らかにインビボで非常に短い半減期を有していた。PTZ試験は、腹腔内投与でグリシンＢ拮抗剤の活性についてより感度の高いモデルであると思われ、実際に、クラスIIの同じ化合物が２〜４培の低用量で活性を有しており、他方、クラスＩの化合物は不活性であった（表16a）。
これらの同じＮ−オキシド誘導体のコリン塩類（構造II）は、すべての３モデルにおいて明確な抗鎮痙活性を有しているのに対し、非Ｎ−オキシド誘導体は不活性または弱い活性を有するものであった（表16b）。さらに、コリン塩類は他より長い活性持続時間を有していた。プロベネシド注射は、すべての試験薬で抗鎮痙作用の持続時間を相当に延長した。例えば、2/514および2/570の半減期は、プロベネシド非存在下でそれぞれ約40および80分であった。プロベネシドの存在下ではそれぞれ約180および210分に延長した。したがって、脈絡叢における脳からの有機酸輸送は、試験化合物の活性持続時間が短い点に重要な役割を演じていると思われる。プロベネシドは使用した用量（200mg/kg）では、MES誘発痙攣においてそれ自体で独立して効果を有するものではない。
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インビボでの脊髄ニューロンへのEEA作動薬の微量電気永動（microelectrophoretic application）
これらのグリシンＢ拮抗剤の、インビボにおけるNMDA受容体拮抗剤としての薬効を、静脈内投与により、AMPAおよびNMDAの微量電気泳動に対するラット脊髄における単一ニューロンの反応に対応して評価した。クラスII化合物のMrz  2/502およびMrz  2/516は、インビボの静注でID50がそれぞれ1.2および1.8mg/kgであり、NMDA受容体拮抗剤としての薬効を有していたのに対し、元のクラスＩ化合物は、静注で16mg/kgにまで完全に不活性であった。インビトロでの評価と対比すると明らかに選択性が欠如しているけれども、３から４倍の高用量でも、AMPAに対して拮抗作用を示した（表17a）。
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コリン塩類は、このモデルにおいて以下の静脈内投与で、これらの遊離の酸とほぼ効力が等しいが、AMPAに対してNMDAに幾分選択的であった（表17b）。再び、非Ｎ−オキシド誘導体（クラスＩ化合物）は不活性であった。
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考察
４つのクラスII化合物、Mrz  2/499、2/501、2/514および2/516は、インビトロでグリシンＢ拮抗剤であり、対応する元のクラスＩ化合物（Mrz  2/585、2/501、2/503および2/519）よりもインビボの全身および／または中枢神経系でより有効である。中枢神経系へのアクセスは、現在まで開発されたほとんどすべてのグリシンＢ拮抗剤にとって大きな問題であるが、この新しいクラスの化合物はこの大きな障壁を乗り越えたものであり、したがって、治療上適切なグリシンＢ拮抗剤である。
付加塩類
化合物５、６、７、８、９および10に関する以前に概説した方法を用いることにより、第４アミン（例えば、４−テトラメチルアンモニウム、４−テトラエチルアンモニウム）、第４アミノアルコール（例えばコリン）、または第４アミノ酸（例えば、N,N,N−トリメチルセリン）を用いて、付加塩類を得ることができる。コリンおよび４−テトラメチルアンモニウム（４−NH3）塩は、実際バイオアベイラビリティに優れ、好ましい。
製薬組成物
本発明による化合物は、本発明の活性な化合物に加えて、製剤学的に許容できる担体または希釈剤を有する製薬組成物とすることができる。このような組成物は、生きている動物、特に生きているヒトに対して、経口または非経口の経路によって投与可能である。例えば、固形製剤または経口投与のための製薬組成物は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末または顆粒の形態を取り得る。このような固形の製薬学的製剤において、活性物質またはそれのプロドラッグは、少なくとも１つの製薬学的に許容された希釈剤または担体、例えば、ショ糖、ラクトース、スターチ、タルクまたは合成ないし天然ゴム、ゼラチンのようなバインダー、ステアリン酸ナトリウムのような滑剤、および／または重炭酸ナトリウムのような崩壊剤と混合される。徐放効果を得るために、親水コロイドあるいはその他のポリマーが製薬組成物中に包含され得る。滑剤あるいはバッファのような更なる添加物質も、当分野において周知であるように、添加され得る。錠剤、丸剤あるいは顆粒は、所望により腸溶コーティングとされ得る。経口用の液体は、リポソーム、エマルジョン、溶液、または懸濁液の形態を取り得、そしてこれらは水のような共通に使用される不活性な希釈剤を含む。加えて、このような液状製薬組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、分散剤、または一般的な界面活性剤、並びに甘味、風味もしくは香気添加物質を含有し得る。
非経口投与に好適な調製は、中でも、滅菌水性または非水性の溶液、懸濁液、リポソームあるいはエマルジョンであり得る。更なる添加物質は、製薬組成物の形態をとるために多数あり、かつすでに公知であるが、製薬学的に許容された希釈剤または担体材料として採択され得る。
意図する投与の形態および治療の期間に依存して、本発明の製剤中における活性化合物の正確な用量は変えられ得、特に担当する医者または獣医によって適当と思えるように変えら得る。本発明の活性薬剤は、明らかに、他の薬理学的に活性な薬剤と組合わせて投与し得る。
本発明の組成物においては、本発明の活性成分またはそれのプロドラッグが、有効量、すなわち、用いられる投薬形態で好ましい有効な用量が確実に得られるような量、からなるないしこれを提供することのみが必要とされるのみであって、該組成物における活性薬剤ないし活性薬剤群の割合は大きく変化させることが可能である。明らかに、いくつかの投薬形態並びにいくつかの個々の活性化合物が、同時ないしほぼ同じに投与され得、あるいはさらに同一の製薬組成物ないし製剤において投与され得る。
治療の方法
先に示したように、本発明の化合物群は、経口投与または腹腔内投与に適しており、特にそれの製薬組成物または製剤の形態においてこのような投与に適しており、個々の事例における正確な別個の用量ならびに日毎の用量は、担当する医者または獣医の指示に一致した十分に確立された医学および／または獣医学の根本方針に従って決定されるものである。
経口投与および腹腔内以外に、直腸および／または静脈内投与も採択され得、その際の用量は一般的に腹腔内投与が包含する用量よりもかなり減じられる。しかしながら、経口投与が好ましい。反復あるいは分割投与の形態における、１日当たり約１〜３グラムの量が好ましい。１日当たり約0.5〜約10グラムのより広い範囲がまた、別個の事例の状況に応じて、採択され得る。錠剤における使用に関して、500mgの有効成分が特に好ましいことが見いだされているが、個別の用量は、約200〜1000mgの間で変更可能で、この錠剤における使用に関して提案された500mgは、もちろん、経口で、例えば１日当たり１〜３回投与され得るものである。なお、１日当たり１〜3gの上記した提案された日毎の経口投与量を達成するために必要とされるであろう場合に、１つよりも多い錠剤を１回の投与で用いることは可能であることは、もちろんである。
既に述べたように、本発明の化合物またはそれのプロドラッグは、生きているヒトを含む生きている動物に、多くの方法、例えば、カプセルまたは錠剤として経口、滅菌溶液または懸濁液の形態で腹腔内投与、またはペレット植込などといった方法のうちの任意の１つの方法で投与され得、そしていくつかの事例にあっては滅菌溶液の形態において静脈内的に投与され得る。投与のその他の明らかな形態は、経皮、皮下、口腔内、筋内、および腹腔内であり、そして投与の個々の形態は、担当の医者または獣医によって、通常の通り、選択されるものであろう。
これゆえ、本発明は新規なピリド−フタラジン  ジオン化合物群およびその製薬組成物、ならびにグルタミン酸作動性神経伝達の機能障害と興奮毒関による神経障害を壊滅する方法を提供するものであり、これらは集合的に、従来技術によっては適当に解決できなかった以前に存在していた問題に対して、長期間待ち望まれた解決手段となるものであることが理解されるであろう。
本発明は、開示された厳密にそのものの化合物、組成物、方法または手順に限定されるものではない。これは、これらにおける数多くの変更および置換は、当業者に明白なものであろうゆえであり、これゆえ、本発明は添付の請求の範囲に法律上適合できる完全な範囲によってのみ限定されるものであることが理解されるべきである。
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