(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0003542813.tif 000030
の化合物およびその生理学的に許容し得る塩。
上記式において、各記号は次の意義を有する。
(ａ)  Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり、
(ｂ)  Ｒ2は、１.（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
２．（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル、
３．フェニルまたは
４．ベンジルであり、
(ｃ)  Ｒ3は、１．水素、
２．ＣＨ2ＯＲ5、
３．ＣＯ−Ｒ6または
４．Ｏ−Ｒ7であり、
(ｄ)  Ｒ4は、１．ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、
２．ＳＯ2−ＮＲ8−ＣＯ−ＮＲ7Ｒ9、
３．ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯＯ−Ｒ7、
４．ＳＯ2−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＲ7Ｒ9、
５．ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ7、
６．ＳＯ2−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ7または
７．ＳＯ2Ｎ＝ＣＨ−Ｎ(ＣＨ3)2であり、
(ｅ)  Ｒ5は、１．水素または
２．（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、
(ｆ)  Ｒ6は、１．水素または
２．ＯＲ7であり、
(ｇ)  Ｒ7およびＲ9は、同一または異なり、そして
１．水素、
２．（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
３．（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、
４．（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、
５．（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール、好ましくはフェニル、
６．（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
７．部分的または完全に水素添加されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール、
８．（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル（ヘテロアリール部分は部分的または完全に水素添加されていてもよい）、
９．ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、メトキシ、ニトロおよびシアノからなる系からの１個または２個の同一または異なる基により置換された５、６、７および８において上述したように定義された基、
１０．（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニルまたは（Ｃ3〜Ｃ6）−アルケノイル、
１１．（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルケニル、
１２．（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルケニル−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、
１３．（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ3〜Ｃ6）−アルケニル、
１４．（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール−（Ｃ3〜Ｃ6）−アルケニルおよび
１５．（Ｃ3〜Ｃ6）−アルキニルであり、
(ｈ)  Ｒ8は水素であり、
(ｉ)  ｎは０、１または２である。
【請求項２】
式（Ｉ）において、Ｒ1がエチルまたはｎ−プロピルである請求項１記載の化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項３】
式（Ｉ）において、Ｒ1がｎ−プロピルである請求項１記載の化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項４】
式（Ｉ）において、
Ｒ2が（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、
Ｒ3がＣＯＲ6であり、
ｎが０に等しく、
Ｒ4がＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ7、ＳＯ2−ＮＨＣＯ−ＮＨＲ7またはＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ7であり、
Ｒ6が水素またはＯＲ7でありそして
Ｒ7が水素または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルに等しいものである請求項１〜３の何れかの項記載の化合物およびその生理学的に許容し得る塩。
【請求項５】
式（II）
【化２】
0003542813.tif 000031
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｎは請求項１において定義した通りである）の化合物を式（III）
【化３】
0003542813.tif 000032
(式中、Ｒ4は請求項１において定義した通りでありそしてＵは、除去基である）の化合物でアルキル化し、場合によっては一時的に導入された保護基を再び除去し、場合によっては得られた式（Ｉ）のスルホンアミドを式（Ｉ）のウレタンに変換し、場合によっては得られた式（Ｉ）のスルホンアミドまたは得られた式（Ｉ）のウレタンを式（Ｉ）のスルホニル尿素に変換しそして場合によっては得られた式（Ｉ）の化合物をその生理学的に許容し得る塩に変換することからなる請求項１記載の式（Ｉ）の化合物およびその生理学的に許容し得る塩の製法。
【請求項６】
請求項１〜４の何れかの項記載の化合物からなる高血圧治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
新規なアンジオテンシンII受容体アンタゴニストの開発は、新規な活性物質の提供に関して重要さを増大している。ＥＰ−Ａ−２８８３４は、例えば１−ベンジル−置換イミダゾール誘導体を開示しており、ＥＰ−Ａ−２５３,３１０は、ジアリールカルボン酸官能基を有するイミダゾール誘導体を開示しており、そしてＥＰ−Ａ−３２４,３７７は、ジアリールテトラゾリル基を有するイミダゾール誘導体およびアンジオテンシンII受容体のアンタゴニストとして該化合物の使用を開示している。
【０００２】
さらに、ビフェニルエステル尿素またはビフェニルスルホニルウレタン構造を有する２−ｎ−ブチル−置換イミダゾール誘導体およびアンジオテンシンII受容体のアンタゴニストとして該化合物の使用が、ＥＰ−Ａ−０,５０３,１６２に開示されている。
【０００３】
本発明においては、イミダゾール環の２−位に特定の置換分Ｒ1を有しているビフェニルスルホニル尿素またはビフェニルスルホニルウレタン側鎖を有する新規なイミダゾール誘導体が記載されておりそしてこれらの化合物は、試験管内および生体内において驚くほど有効なアンジオテンシンII受容体アンタゴニストである。
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）
【化４】
0003542813.tif 000002
の化合物およびその生理学的に許容し得る塩に関するものである。
【０００５】
上記式において、それぞれの記号は、以下の意義を有する。
(ａ)  Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、好ましくはｎ−プロピルまたはエチル、特にｎ−プロピルであり、
(ｂ)  Ｒ2は、１.（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、好ましくはメチル、
２．（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル、
３．フェニルまたは
４．ベンジルであり、
(ｃ)  Ｒ3は、１．水素、
２．ＣＨ2ＯＲ5、
３．ＣＯ−Ｒ6または
４．Ｏ−Ｒ7であり、
(ｄ)  Ｒ4は、１．ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、
２．ＳＯ2−ＮＲ8−ＣＯ−ＮＲ7Ｒ9、
３．ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯＯ−Ｒ7、
４．ＳＯ2−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＲ7Ｒ9、
５．ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ7、
６．ＳＯ2−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ7または
７．ＳＯ2Ｎ＝ＣＨ−Ｎ(ＣＨ3)2であり、
(ｅ)  Ｒ5は、１．水素または
２．（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、
(ｆ)  Ｒ6は、１．水素または
２．ＯＲ7であり、
(ｇ)  Ｒ7およびＲ9は、同一または異なり、そして
１．水素、
２．（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、好ましくはメチル、エチルまたはプロピル、
３．（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、
４．（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、
５．（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール、好ましくはフェニル、
６．（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、好ましくはベンジル、
７．部分的または完全に水素添加されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール、
８．（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル（ヘテロアリール部分は部分的または完全に水素添加されていてもよい）、
９．ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、メトキシ、ニトロおよびシアノからなる系からの１個または２個の同一または異なる基により置換された５、６、７および８において上述した基、
１０．（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニルまたは（Ｃ3〜Ｃ6）−アルケノイル、
１１．（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルケニル、
１２．（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルケニル−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、
１３．（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ3〜Ｃ6）−アルケニル、
１４．（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール−（Ｃ3〜Ｃ6）−アルケニルおよび
１５．（Ｃ3〜Ｃ6）−アルキニルであり、
(ｈ)  Ｒ8は水素であり、
(ｉ)  ｎは０、１または２である。
【０００６】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ1がエチルまたはｎ−プロピルである化合物またはその生理学的に許容し得る塩である。特に、Ｒ1はｎ−プロピルである。
【０００７】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、
Ｒ2が（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、
Ｒ3がＣＯＲ6であり、
ｎが０に等しく、
Ｒ4がＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ7、ＳＯ2−ＮＨＣＯ−ＮＨＲ7またはＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ7であり、
Ｒ6が水素またはＯＲ7であり、そして
Ｒ7が水素または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルに等しい化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。
【０００８】
アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい。
シクロアルキルは、また、アルキル−置換された環を意味するものとして理解されるものである。
（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールは、例えばフェニル、ナフチルまたはビフェニル、好ましくはフェニルである。
【０００９】
（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールは、特に１個または２個以上のＣＨ基がＮにより置換されたおよび（または）少なくとも２個の隣接ＣＨ基がＳ、ＮＨまたはＯによって置換された（５員芳香族環を形成）フェニルまたはナフチルから誘導された基を意味するものとして理解されるものである。さらに、二環式基の縮合位置の１個または２個の原子は、また（インドリジニルのように）窒素原子であってもよい。
【００１０】
ヘテロアリールは、特にフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソチノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルである。
【００１１】
存在し得る立体中心は、(Ｒ)−配置および(Ｓ)−配置を有することができる。式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容し得る塩は、RemingtonのPharmaceutical Sciences（１７版、１４１８頁）（１９８５）に記載されているような有機および無機の塩を意味するものとして理解されるべきである。物理的および化学的安定性および溶解性のために、酸性基については、とりわけ、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩およびアンモニウム塩であることが好ましい。塩基性基については、とりわけ、塩酸、硫酸および燐酸の塩またはカルボン酸またはスルホン酸、例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸の塩であることが好ましい。
【００１２】
本発明は、また、式（Ｉ）の新規な化合物およびその生理学的に許容し得る塩の製法に関するものでありそして該方法は、式（II）
【化５】
0003542813.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｎは上述した通りである）の化合物を式（III）
【００１３】
【化６】
0003542813.tif 000004
(式中、Ｒ4は上述した通りでありそしてＵは除去基である）の化合物でアルキル化し、場合によっては一時的に導入された保護基を再び除去し、場合によっては得られた式（Ｉ）のスルホンアミドを式（Ｉ）のウレタンに変換し、場合によっては得られた式（Ｉ）のスルホンアミドまたは得られた式（Ｉ）のウレタンを式（Ｉ）のスルホニル尿素に変換しそして場合によっては得られた式（Ｉ）の化合物をその生理学的に許容し得る塩に変換することからなる。
【００１４】
適当な除去基Ｕは、好ましくはハロゲン、ｏ−トリエンスルホネート、メシレートまたはトリフレートのような離核性基である〔Angew. Chem. 72（1960）71参照〕。
【００１５】
式（II）のプレカーサーの製法は、とりわけ、すでに上述した米国特許第４,３５５,０４４号、ＥＰ−Ａ−３２４,３７７およびＥＰ−Ａ−３２３,８４１から既知である。
【００１６】
さらに、他の方法は、G. Labbe〔Chem. Rew. 69. 345（1969)〕、T. Srodsky〔“The Chemistry of the Azido Group"、Wiley, New York, 1971, p. 331〕、H. Wamhoff（“Comprehensive Heterocyclic Chemistry"）およびP. Katritzky〔Ed., Pergamon Press, New York（1984)〕により記載されている。
【００１７】
式（II）の化合物の他の製造方法は、１−シアノグリオキシル酸−２−オキシム誘導体から出発しそして文献から知られている還元剤を使用したオキシムの還元および適当な保護基を使用したニトリル基に対するメルカプト化合物の付加後、プレカーサーを得る。この化合物は、水−除去条件下でイミダゾールに環化することができる。環化工程に対しては、とりわけ、ＰＣｌ5およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の混合物、ＰＯＣｌ3およびＳＯＣｌ3およびこれらの混合物とＤＭＡＰとの混合物を使用することができる。
【００１８】
式（II）の化合物のアルキル化に対しては、例えば適当なベンジルハライド、トシレート、メシレートまたはトリフレートまたは適当なアルキルハライド、トシレート、メシレートまたはトリフレートが適している。
【００１９】
これらの化合物は、それ自体既知の方法で、例えば相当するメチルプレカーサーのハロゲン化により製造される。Ｎ−ブロモサクシンイミドがこの目的に対して使用するのに好ましい。例えば、J. Org. Chem. 44, 4733（1979）およびHelv. Chim. Acta 62, 2661（1979）参照。
【００２０】
ビフェニル誘導体は、例えば遷移金属触媒、特にパラジウムを使用した置換されたアリールハライドとのカップリングによって、アリールボロン酸誘導体から出発して合成することができる。適当な反応は、R.B. Miller等（Organometallics 1984, 3, 1261）によりまたはA. Zuzuki等〔Synthetic Commun, 11(7), 513（1981)〕によって記載されている。
【００２１】
式（Ｉ）のスルホニルウレタン誘導体は、好ましくは適当な溶剤の沸点までの温度において不活性溶剤中でクロロ炭酸エステルおよび塩基、例えば炭酸カリウムと反応させることによって、式（Ｉ）の相当するスルホンアミドから得ることができる。
【００２２】
式（Ｉ）のスルホニル尿素誘導体は、例えばＤＭＳＯのような不活性な高沸点溶剤中でイソシアネートまたは適当なアミンの２,２,２−トリクロロアセトアミド誘導体と反応させることにより式（Ｉ）の相当するスルホンアミドから、または、それぞれの溶剤の沸点までの温度において例えばトルエンのような不活性な高沸点溶剤中で相当するアミンと反応させることにより式（Ｉ）のスルホニルウレタンから製造することができる。
【００２３】
同様に、スルホニルスルホンアミドは、塩化スルホニルまたは塩化スルファモイルとの反応によって、相当するスルホンアミドから製造することができる。
【００２４】
必要ならば、スルホンアミド基は、Meerweinの転位によってアミノ基から出発して製造することができる。この目的のために、はじめに、アミンの塩酸塩をジアゾ化しそしてそれから銅触媒の存在下において氷酢酸中で二酸化硫黄と反応させる。次のアンモニアの作用によって、スルホンアミド基を得る。
【００２５】
スルホンアミド基は、例えば２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノホルミルスルホンアミド基に変換することにより一時的に保護される。この変換は、相当するスルホンアミド化合物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させることによってまたは脱水剤、例えばＳＯＣｌ3、ＰＯＣｌ3、ＰＣｌ5またはクロロギ酸エチルの存在下でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドで相当するスルホンアミド化合物を変換することによって、実施される。
【００２６】
この保護基は、塩基性条件下および酸性条件下の両方の条件下で除去することができる。
このようにする代りに、適当なチオフェノールを、塩素による酸化および次のアンモニアの作用によってスルホンアミドに変換することができる。
【００２７】
アルキル化は、原則的に同様な方法で既知の方法で実施する。
式（II）のイミダゾールは、例えば塩基の存在下において金属化する。好ましい塩基は、例えば溶剤としてのＤＭＦまたはＤＭＳＯ中の水素化リチウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのような金属水酸化物または式ＭＯＲ（式中Ｒはメチル、エチルまたはｔ−ブチルである）の金属アルコキシドであってそして反応は、相当するアルコール、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ中で実施される。この方法で形成されたイミダゾール誘導体の塩をＤＭＦまたはＤＭＳＯのような非プロトン性溶剤に溶解しそして適当な量のアルキル化試薬で処理する。
【００２８】
イミダゾール誘導体を脱プロトン化する他の可能性は、例えばＤＭＦまたはＤＭＳＯ中における炭酸カリウムとの反応である。
式（Ｉ）のチオ化合物（ｎ＝０）は、好ましくは、例えばＣＨ2Ｃｌ2のような適当な溶剤中における過酸によって相当するスルホン（ｎ＝１）およびスルホキシド（ｎ＝２）に酸化される。
反応は、室温以下の温度〜反応混合物の沸点の温度、好ましくは＋２０°と反応混合物の沸点との間の温度で約１〜１０時間実施される。
【００２９】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、アンジオテンシンII−受容体に対する拮抗作用を有しそしてそれ故に、例えばアンジオテンシンII−依存性高血圧の治療に使用することができる。さらに、適用の可能性は、心臓機能不全、心臓保護、心筋梗塞、心臓肥大症、動脈硬化症、ネフロパシー、腎不全症および移行性虚血発作および発作のような脳の心臓血管疾患に存する。
【００３０】
レニンは、アスパルチルプロテアーゼ級の蛋白分解酵素であり、これは、種々な刺激（血液容量枯渇、ナトリウム欠損、β−受容体刺激）の結果として、腎臓の糸球体近接細胞により血液循環中に分泌される。それは、肝臓から排出されるアンジオテンシノゲンから、デカペプチドアンジオテンシンＩを分解する。このアンジオテンシンＩは、“アンジオテンシン−変換酵素”（ＡＣＥ）によってアンジオテンシンIIに変換される。アンジオテンシンIIは、血管収縮により血圧を直接的に増大するので、血圧調節において重要な役割を果たす。さらに、それは副腎からのアルドステロンの分泌を刺激しそしてこの方法において、ナトリウム排出の抑制を経て細胞外液容量を増大する。これは、血圧の増大に寄与する。
【００３１】
受容体刺激後の作用は、とりわけ、ホスホイノシトール変換（Ｃａ2+放出）の刺激、プロティンキナーゼＣの活性化およびｃ−ＡＭＰ−依存性ホルモン受容体の促進である。
アンジオテンシンII受容体に対する式（Ｉ）の化合物の親和性は、牛の副腎の糸球帯の膜上の受容体からの125Ｉ−アンジオテンシンIIまたは3Ｈ−アンジオテンシンII置換の測定によって決定される。このために、準備した膜をpH７.４の緩衝液中に懸濁する。
【００３２】
培養中の放射リガンドの分解を阻止するために、ペプチダーゼ阻害剤であるアプロチニンを加える。さらに、７４ＴＢｑ／ミリモルの比活性を有するトレーサー（Amersham Buchler, Brunswick, FRGから商業的に入手できる）約１４,０００cpmおよびこのトレーサーの５０％を結合する受容体蛋白の量を使用する。反応は、緩衝液＋アプロチニン１００μｌ、アンジオテンシンIIまたは受容体アンタゴニストを有しているかまたは有していない緩衝液５０μｌおよびトレーサー５０μｌの混合物に膜懸濁液５０μｌを添加することにより開始する。２５℃の温度で６０分の培養時間の後に、結合したおよび遊離の放射リガンドを濾過検査（例えばSkatronRセルコレクター上のWhatmanR GFICフイルターを使用）により分離する。
【００３３】
０.３％のポリエチレンイミンpH１０（例えば、Sigma, No.3143）でフイルターを処理することにより、非特異的結合を防止する。ガンマシンチレーションカウンターにおける放射能の測定により、受容体からの放射リガンドの置換の強度を測定する。
【００３４】
リガンドの５０％を置換する阻害剤の濃度であるＩＣ50値を、J. Theor. Biol. 59, 253（1970）により測定する。式(Ｉ)の化合物について、これらのＩＣ50値は、１×１０-4〜１×１０-9Ｍの範囲にある。
また、アンジオテンシンII受容体に対する式（Ｉ）の化合物の親和性は、種々な器官（肝臓、肺、副腎、脳など）からの受容体標本の125Ｉ−アンジオテンシンIIまたは3Ｈ−アンジオテンシンII置換の測定によって、決定することができる。
【００３５】
この目的のために、準備した膜を培養緩衝液（例えば１３５mMのＮａＣｌ、１０mMのＫＣｌ、１０mMのＭｇＣｌ2、５mMのグルコース、０.２％の牛血清アルブミンおよび０.３mMのプロテアーゼ阻害剤ＰＭＳＦおよび０.１mMのバシトラシンを含有する２０mMのトリス、pH７.４）中に懸濁しそして放射線標識したアンジオテンシンIIおよび種々な濃度の試験化合物と一緒に、２５℃で９０分培養する。それから、結合したおよび遊離の放射リガンドを、微小ガラス繊維フイルター〔例えば、ＧＦ５１、Schleicher & Schuell, セルコレクター（SKATRON）上〕を通して濾過することにより分離する。
【００３６】
ベーターまたはガンマスペクトロメーターによるフイルター上の受容体−結合放射能の測定によって、試験化合物による受容体からの放射リガンドの置換の程度を測定する。試験化合物による受容体からの放射リガンドの置換の強度は、ＩＣ50、すなわち、受容体から結合放射リガンドの５０％を置換する阻害剤の濃度によって示される。ＩＣ50値は、ＰＣソフトウエアー（例えば、Ligand, G.A. McPherson 1985, Elsevier-BIOSOFT, 68 Hills Road, Cambridge CB 2 ILA, U.K.）により計算される。式（Ｉ）の化合物に対して測定されたＩＣ50値は、１×１０-5〜１×１０-11Ｍの範囲にある。
生体内の式（Ｉ）の化合物の拮抗作用を測定するために、骨髄除去されたSprague-Dawleyラット（Moellegard, Denmark）におけるアンジオテンシンII−誘発血圧増加に対する化合物の阻害作用を測定することができる。静脈内投与を、陰茎静脈において実施する。
【００３７】
動物を準備しそして血行動態パラメーターを安定化するための２０分の待ち時間の後に、水溶液０.１ml中のアンジオテンシンII １０、３０および１００mgの３回の連続した注射量を５分の間隔で投与する。式（Ｉ）の化合物は、もし必要ならば１０％強度のエタノールおよび（または）塩基（pH＜１０）または酸（pH＞３）を添加して、蒸留水に溶解しそして１〜３００μｇ／kgの投与量で静脈内的にまたは５〜１０００μｇ／kgの投与量で十二脂腸内的に投与する。
【００３８】
十二脂腸内的投与の場合においては、アンジオテンシンII注射は、２０、４０および６０分後に実施し、そして他方、静脈内投与の場合においては、昇圧応答連鎖（pressor response sequence）を、１０分の間隔で行う。
式(Ｉ)の化合物は、特に１〜３００μｇ／kgの範囲において静脈内的に活性でありまたは特に５〜３００μｇ／kgの範囲において十二脂腸内的に活性である。本発明は、また実質的に式（Ｉ）の化合物および必要に応じて例えば利尿剤または非ステロイド性の抗炎症的に活性な物質のような他の活性物質を含有する医薬製剤に関するものである。式（Ｉ）の化合物は、また、レニン−アンジオテンシン系に対する診断剤として使用することもできる。
【００３９】
医薬製剤は、無機または有機の医薬的に利用できる賦形剤および必要に応じて他の添加剤または補助剤と一緒に、式（Ｉ）の活性物質の有効量および必要に応じて他の活性物質を含有する。投与は、鼻内的、静脈内的、皮下的または経口的に実施することができる。活性物質の投与量は、温血動物の種類、体重、年令および投与方式に依存する。
本発明の医薬製剤は、それ自体既知の溶解、混合、顆粒化または被覆方法で製造される。
【００４０】
経口投与形態においては、活性化合物を、賦形剤、安定剤または不活性稀釈剤のような慣用の添加剤と混合しそして慣用の方法によって錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコール性または油性の懸濁液または水性、アルコール性または油性の溶液のような適当な投与形態にする。使用し得る不活性の賦形剤は、例えばアラビヤゴム、マグネシヤ、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコース、フマール酸ステアリルマグネシウムまたは澱粉、特にとうもろこし澱粉である。製造は乾式または湿性の顆粒として行うことができる。可能な油性賦形剤または溶剤は、例えば植物または動物油、例えばヒマワリ種子油および魚肝油である。
【００４１】
皮下または静脈内投与に当っては、活性化合物またはその生理学的に許容し得る塩を、必要に応じて可溶化剤、乳化剤または他の補助剤のような慣用の物質を使用して、溶液、懸濁液または乳濁液にする。適当な溶剤は、例えば水、生理食塩溶液またはアルコール、例えばエタノール、プロパンジオールまたはグリセロール、および糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液または上述した溶剤の混合物である。
【００４２】
略号のリスト
Ａｃ    アセチル
ＤＭＦ  Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＥ  ジメトキシエタン
ＥＡ    酢酸エチル
ＤＣＩ  脱着−化学イオン化
ＦＡＢ  速原子衝撃
ＲＴ    室温
Ｍ.Ｐ.  融点
ｈ      時間
min.    分
本発明を、さらに以下の実施例によって説明する。
【００４３】
実施例１
エチル１−〔（２′−ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−プロピル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボキシレート
【化７】
0003542813.tif 000005
【００４４】
(ａ)  エチル２−アミノ−２−シアノアセテート
亜ニチオン酸ナトリウム２２８ｇ（１.３モル）を、水７００mlおよび飽和ＮａＨＣＯ3溶液５６０ml中のエチル２−シアノグリオキシレート−２−オキシム７０ｇ（０.４９２モル）に、室温で２０分にわたって少量ずつ加える。混合物を３５℃で１２時間撹拌し、そして冷却およびＮａＣｌによる飽和後、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして濃縮乾固して油として標記化合物３０ｇを得た。
Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９：１）＝０.６
【００４５】
(ｂ)  エチル２−シアノ−２−ｎ−プロピルカルボニルアミノアセテート
ＣＨ2Ｃｌ2 ２５ml中の塩化ブチリル２４.２ml（０.２３モル）の溶液を、０〜５℃で、無水のＣＨ2Ｃｌ2 ２５０mlおよびピリジン１８.９ml（０.２３３モル）中の１(ａ)からの化合物３０ｇ（０.２３３モル）に滴加する。それから、混合物を室温で１２時間撹拌する。有機相を、Ｈ2Ｏ（３×）および飽和ＮａＣｌ溶液（１×）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を使用して乾燥し次に濃縮する。ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、標記化合物２９.５ｇを得た。
Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１）＝０.７
Ｍ.Ｐ. １０６℃。
【００４６】
(ｃ)  エチル３−アミノ−２−ｎ−プロピルカルボニルアミノ−３−メチル−チオアクリレート
濃縮したメチルメルカプタン１４.３ｇ（０.２９７モル）を、ＲＴで、エタノール５００ml中の１(ｂ)からの化合物２９.５ｇ（０.１４９モル）およびトリエチルアミン２.０５ml（０.０１４５モル）に加える。ＲＴで４日間放置した後、溶剤を除去しそして残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化させて標記化合物３６.２ｇを得た。
Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１）＝０.４
Ｍ.Ｐ. １１９℃。
【００４７】
(ｄ)  エチル−２−ｎ−プロピル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボキシレート
ＣＨ2Ｃｌ2 １２０ml中の４−ジメチルアミノピリジン１９.３ｇ（０.１５７モル）を、−７８℃で、ＣＨ2Ｃｌ2 ２４０ml中の五塩化燐２９.１６ｇ（０.１４２モル）に滴加する。１０分後に、ＣＨ2Ｃｌ2 ２００ml中の１(ｃ)からの化合物１７.６ｇ（０.０７１モル）を滴加する。混合物を、ＲＴに加温しそしてＲＴで２.５時間撹拌する。それから、１Ｎ ＮａＨＣＯ3溶液１.６リットルを氷冷下で加えそして混合物を１時間撹拌しそして一夜放置する。相を分離した後、水性相をＥＡ（３×）で抽出しそして合した有機相をＮａ2ＳＯ4を使用して乾燥し次に濃縮する。ＣＨ2Ｃｌ2／ＥＡ（４：１）を使用してＳｉＯ2上でクロマトグラフィー処理して、油として標記化合物５.６ｇを得た。
Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥＡ ４：１）＝０.４、
ＭＳ（ＤＣＩ）：２２９（Ｍ＋Ｈ）。
【００４８】
(ｅ)  スルホンアミドブロモベンゼン
Ｏ−ブロモアニリン５１.６ｇ（０.３モル）を、アルゴン雰囲気下において、濃ＨＣｌ １００mlおよび氷酢酸３０mlの溶液に加え、水３０ml中の亜硝酸ナトリウム２２.４ｇの溶液を−１０℃で滴加しそして反応溶液を−５℃で６０分撹拌する。得られた溶液を、ＳＯ2で飽和した氷酢酸３００ml中のＣｕＣｌ2×２Ｈ2Ｏ ７ｇおよびＣｕＣｌ ０.５ｇの溶液に滴加し、混合物を、室温で６０分撹拌した後、氷／水混合物に注加しそしてエーテルで抽出しそしてエーテル抽出液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥しそして濃縮する。得られたスルホニルクロライド化合物６７.８ｇを、冷却しながら、アセトン５００ml中の濃アンモニア３００mlで処理する。アセトンの除去後、得られた懸濁液を水でうすめそして沈降した白色結晶を吸引濾去し、Ｈ2Ｏで洗浄しそして高真空中で乾燥する。標記化合物は、さらに精製することなしに次の反応に使用する。
Ｍ.Ｐ. １９０℃。
【００４９】
(ｆ)  ２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノホルミルスルホンアミドブロモベンゼン
無水のＤＭＦ １５０ml中の実施例１(ｅ)からの化合物０.２３６モルを、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール４０mlと一緒に、室温で２時間撹拌する。反応溶液を５％強度のＮａＨＳＯ4溶液／氷（１：１）２００mlに注加しそして沈降した沈澱を吸引濾去し、Ｈ2Ｏで洗浄しそして真空乾燥する。標記化合物６７ｇが得られた。
Ｍ.Ｐ. １４８℃、
Ｒｆ（ＳｉＯ2、ＥＡ／ヘプタン １：１）＝０.１、
ＭＳ（ＤＣＩ）：２９１／２９３（Ｍ＋Ｈ）。
【００５０】
(ｇ)  ４′−メチルビフェニル−２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノホルミルスルホンアミド
アルゴン下において、トルエン１５０mlおよびＨ2Ｏ ４０ml中の実施例１(ｆ)からの化合物１１ｇ（３７.９ミリモル)、トリフェニルホスフィン１ｇおよびＮａ2ＣＯ3 ８ｇに、はじめにＰｄ(ＯＡｃ)2 ４２０mgそしてそれからエタノール１００ml中のトリルボロン酸５.６６ｇ（４１.９ミリモル）を加える。混合物を４時間加熱沸騰し、それから濃縮しそしてＥＡ ５００mlおよびＨ2Ｏ ５００mlにとる。得られた沈澱を濾去しそして標記化合物として特徴づける。ＥＡ相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥しそして濃縮する。ＥＡを使用してＳｉＯ2上でクロマトグラフィー処理してさらに標記化合物の量を得た。
全体の収量：７.６ｇ、
Ｍ.Ｐ. １８１〜１８４℃、
Ｒｆ（ＳｉＯ2、ＥＡ／ヘプタン １：１）＝０.２、
ＭＳ（ＤＣＩ）：３０３（Ｍ＋Ｈ）。
【００５１】
(ｈ)  ４′−ブロモメチルビフェニル−２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノホルミルスルホンアミド
１(ｇ)からの化合物７.４ｇ（０.０２５モル）を、過酸化ベンゾイル３００mgの存在下において、クロロベンゼン１３０ml中のＮ−ブロモサクシンイミド４.６ｇ(０.０２６モル）とともに、２時間加熱還流する。冷却後、飽和Ｎａ2ＳＯ3溶液５０mlを加えそして有機相を分離し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥しそして濃縮する。残留物をＥＡとともに撹拌しそして標記化合物６.７ｇを吸引濾去した。
Ｍ.Ｐ. １６８〜１７１℃、
Ｒｆ（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.５、
ＭＳ（ＤＣＩ） ３８１／３８３（Ｍ＋Ｈ）。
【００５２】
(ｉ)  エチル１−〔（２′−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノホルミルスルホンアミドビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−プロピル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボキシレート
１(ｄ)からの化合物２.０ｇ（８.７５ミリモル）、１(ｈ)からの化合物（７５％強度）４.１５ｇ（８.７５ミリモル）およびＫ2ＣＯ3 １.２５ｇ（９.０ミリモル）を、無水のＤＭＦ ５０ml中で、ＲＴで一夜撹拌する。この混合物を、濃縮し、残留物をＥＡ ４００mlに溶解しそしてＥＡ溶液を水で３回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥しそして濃縮する。残留物をエタノールおよびジイソプロピルエーテルとともに撹拌しそして標記化合物４.１４ｇを沈降した沈澱として吸引濾去する。
Ｍ.Ｐ. １６９〜１７１℃、
Ｒｆ（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.４、
ＭＳ（ＦＡＢ）：５２９（Ｍ＋Ｈ）。
【００５３】
(ｊ)  エチル１−〔（２′−スルホンアミドビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−プロピル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボキシレート
メタノール４０ml中の１(ｉ)からの化合物４ｇ（７.６０ミリモル）を、濃塩酸２０mlと一緒に３時間還流下で沸騰させる。混合物をＲＴに冷却し、溶剤を蒸溜により除去し、水溶液のpHを、６Ｎ ＮａＯＨ溶液により５〜６に調節しそして混合物をＥＡで数回抽出する。合したＥＡ相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥しそして濃縮する。得られたフォーム状物質をエタノールおよびジイソプロピルエーテルと一緒に撹拌しそして沈澱を吸引濾去する。標記化合物３ｇが得られた。
Ｍ.Ｐ. １２５〜１２７℃、
Ｒｆ（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.７、
ＭＳ（ＦＡＢ）：４７４（Ｍ＋Ｈ）。
【００５４】
(ｋ)  エチル１−〔（２′−ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノスルホニル−ビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−プロピル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボキシレート
１(ｊ)からの化合物２ｇ(４.２２ミリモル)を、無水のアセトン５０ml中で無水のＫ2ＣＯ3 １.７５ｇ（１２.６６ミリモル）で処理する。３０分還流下で加熱した後、溶液をイソシアン酸プロピル３９５μl（４.２２ミリモル）で処理しそして還流下で１時間撹拌する。それから、それを冷却し、２Ｎ ＨＣｌ １５mlで処理し、そして真空中で濃縮しそしてＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出する。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮しそしてＥＡから結晶化させて、標記化合物１.９ｇを得た。Ｍ.Ｐ. １６０〜１６５℃、
Ｒｆ（ＳｉＯ2、ＥＡ／ヘプタン ２：１）＝０.２５、
ＭＳ（ＦＡＢ）：５５９（Ｍ＋Ｈ）。
【００５５】
実施例２
１−〔（２′−ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−プロピル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボン酸
【化８】
0003542813.tif 000006
メタノール４０ml中の実施例１(ｋ)からの化合物７００mg（１.２５ミリモル）を、２Ｎ ＮａＯＨ溶液１０mlと一緒にＲＴで３日間撹拌する。それから、溶剤を真空中で除去し、水溶液を２Ｎ塩酸でpH＝６に調節しそして沈降した沈澱を吸引濾去しそして高真空中で乾燥する。標記化合物６００mgが得られた。
Ｍ.Ｐ. １３３〜１３５℃、
Ｒｆ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール １０：１）＝０.１９、
ＭＳ（ＦＡＢ）：５３１（Ｍ＋Ｈ）。
【００５６】
実施例３
エチル１−〔（２′−エトキシカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−プロピル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボキシレート
【化９】
0003542813.tif 000007
アルゴン雰囲気下、無水のＤＭＥ ２５ml中の実施例１(ｊ)からの化合物１.５ｇ（３.１７ミリモル）を、Ｋ2ＣＯ3 ０.８７６ｇ（６.３４ミリモル）およびクロロギ酸エチル０.３５ml（３.１７ミリモル）と一緒に、３時間還流下で沸騰させる。それから、溶剤を大部分除去する。残留溶液のpHを、１０％強度のＫＨ2ＰＯ4溶液で約４に調節しそしてそれを、ＥＡで数回抽出する。合したＥＡ抽出液を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し次に濃縮し、そして残留物を、高真空中で乾燥する。標記化合物１.７９ｇが、黄色のフォーム状物質として得られた。
Ｒｆ（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.５、
ＭＳ（ＦＡＢ）：５４６（Ｍ＋Ｈ）。
【００５７】
実施例４
１−〔（２′−エトキシカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−プロピル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボン酸
【化１０】
0003542813.tif 000008
エタノール３ml中の実施例３からの化合物５００mg（０.９２ミリモル）を、２Ｎ ＮａＯＨ溶液２.５mlと一緒に、ＲＴで２４時間撹拌する。溶剤を真空中で除去し、残留水溶液を２Ｎ塩酸で約pH５に調節しそして沈降した沈澱を吸引濾去する。標記化合物３８０mgが、僅かに黄色に着色した固体生成物の形態で得られた。
Ｍ.Ｐ. １５６〜１６０℃、
Ｒｆ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９：１）＝０.３、
ＭＳ（ＦＡＢ）：５１８（Ｍ＋Ｈ）。
【００５８】
実施例５
エチル１−〔（２′−メチルアミノカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−エチル−４−メチルチオイミダゾール−４−カルボキシレート
【化１１】
0003542813.tif 000009
(ａ)  エチル２−シアノ−２−エチルカルボニルアミノアセテート
標記化合物は、実施例１(ｂ)に示した方法により製造される。この場合においては、塩化ブチリルの代りに塩化プロピオニルを実施例１(ａ)からの化合物と反応させる。実施例１(ａ)の化合物１２.８ｇ（０.１モル）から出発して、標記化合物１１.４ｇが得られた。
Ｍ.Ｐ. １１１〜１１３℃、
Ｒｆ（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.６、
ＭＳ（ＤＣＩ）：１８５（Ｍ＋Ｈ）。
【００５９】
(ｂ)  エチル３−アミノ−２−エチルカルボニルアミノ−３−メチルチオアクリレート
この化合物は、実施例１(ｃ)に示した方法と同様にして製造される。
Ｍ.Ｐ. １２７℃、
Ｒｆ（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.１８、
ＭＳ（ＤＣＩ）：２３３（Ｍ＋Ｈ）。
(ｃ) エチル２−エチル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボキシレート
この化合物は、実施例１(ｄ)に示した方法と同様にして製造される。
Ｍ.Ｐ. １４１〜１４３℃、
Ｒｆ（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.４、
ＭＳ（ＤＣＩ）：２１５（Ｍ＋Ｈ）。
(ｄ)  エチル１−〔（２′−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノホルミルスルホンアミドビフェニル−４−イル）メチル〕−２−エチル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボキシレート
標記化合物は、実施例１(ｉ)に記載した方法によって実施例５(ｃ)および化合物１(ｈ)から製造される。
Ｍ.Ｐ. １８９〜１９４℃、
Ｒｆ（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.３、
ＭＳ（ＦＡＢ）：５１５（Ｍ＋Ｈ）。
【００６０】
(ｅ)  エチル１−〔（２′−スルホンアミドビフェニル−４−イル）メチル〕−２−エチル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボキシレート
標記化合物は、実施例１(ｊ)の方法によって化合物５(ｄ)の化合物から製造される。
Ｍ.Ｐ. １５３〜１５５℃、
Ｒｆ（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.５、
ＭＳ（ＦＡＢ）：４６０（Ｍ＋Ｈ）。
(ｆ)  ２,２,２−トリクロロ−Ｎ−メチルアセトアミド
メチルアミン１.６ｇ（５１.５ミリモル）を凝縮させそして無水のジオキサン２０ml中において、無水のジオキサン１０mlに溶解したトリエチルアミン７.１４ml（５１.５ミリモル）および塩化トリクロロアセチル５.７ml（５１.５ミリモル）で処理しそして得られた溶液を、ＲＴで３時間撹拌する。それから、それを水で処理し、溶液のpHを２Ｎ塩酸で約１に調節しそして沈降した標記化合物を吸引濾去する。
Ｍ.Ｐ. ９０〜９５℃。
【００６１】
(ｇ)  エチル１−〔（２′−メチルアミノカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−エチル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボキシレート
無水のＤＭＳＯ ２ml中の５(ｅ)からの化合物１３５mg（０.３１６ミリモル）を、アルゴン雰囲気下８０°で３０分、粉末状のＮａＯＨ ３８mg（０.１ミリモル）および５(ｆ)からの化合物６１mg（０.３４８ミリモル）と一緒に撹拌する。反応溶液を、氷水に注加し、２Ｎ塩酸で酸性にしそしてＥＡで数回抽出する。合したＥＡ相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄しＭｇＳＯ4上で乾燥しそして濃縮した後、得られた結晶性残留物を少量のＥＡと一緒に撹拌する。沈澱を吸引濾去して標記化合物９７mgを得た。
Ｍ.Ｐ. ２２０〜２２３℃、
Ｒｆ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９：１）＝０.６、
ＭＳ（ＦＡＢ）：５１７（Ｍ＋Ｈ）。
【００６２】
実施例６
１−〔（２′−メチルアミノカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−エチル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボン酸
【化１２】
0003542813.tif 000010
標記化合物は、実施例２の方法によって５(ｇ)の化合物から製造される。化合物５(ｇ)５０mg（０.１ミリモル）から出発して、標記化合物４０.５mgが得られた。
Ｍ.Ｐ. １５５℃、
Ｒｆ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／酢酸 ９：１：０.２）＝０.４６、
ＭＳ（ＦＡＢ）：４８９（Ｍ＋Ｈ）。
【００６３】
実施例７
エチル１−〔（２′−エトキシカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−エチル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボキシレート
【化１３】
0003542813.tif 000011
実施例５(ｅ)からの化合物１.４ｇ（３ミリモル）およびＫ2ＣＯ3 ８２５mg（６ミリモル）を、無水のＤＭＥ ２５ml中において、クロロギ酸エチル０.３ml（３.０５ミリモル）と一緒に、３時間還流下で沸騰させる。混合物を濃縮し、１０％強度のＫＨ2ＰＯ4溶液で約pH５に調節しそしてＥＡで抽出する。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥しそして濃縮した後、標記化合物１.４５ｇを得た。
Ｒｆ（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.３、
ＭＳ（ＦＡＢ）：５３２（Ｍ＋Ｈ）。
【００６４】
実施例８
エチル１−〔（２′−ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−エチル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボキシレート
【化１４】
0003542813.tif 000012
実施例７からの化合物３００mg（０.５６ミリモル）を、無水のトルエン７ml中において、ｎ−プロピルアミン１.５mlと一緒に、３時間還流下で沸騰させる。濃縮および溶離剤としてＥＡを使用したＳｉＯ2上のクロマトグラフィー処理後、標記化合物１３０mgを得た。
Ｍ.Ｐ. ２０２〜２０３℃、
Ｒｆ（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.２４、
ＭＳ（ＦＡＢ）：５４５（Ｍ＋Ｈ）。
【００６５】
実施例９
１−〔(２′−ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル)メチル〕−２−エチル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボン酸
【化１５】
0003542813.tif 000013
標記化合物は、実施例２の方法によって実施例８の化合物から製造される。化合物８ １００mg（０.１８ミリモル）から出発して標記化合物７０mgが得られた。
Ｍ.Ｐ. １３５〜１４０℃、
Ｒｆ（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.１、
ＭＳ（ＦＡＢ）：５１７（Ｍ＋Ｍ）。
【００６６】
実施例１０
１−〔（２′−ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−プロピル−４−メチルスルホキシルイミダゾール−５−カルボキシレート
【化１６】
0003542813.tif 000014
実施例１からの化合物９５.０mg（０.１７ミリモル）を、ｍ−クロロ過安息香酸（５０％濃度）５９mg（０.１７ミリモル）と一緒に、無水のＣＨ2Ｃｌ2 １０ml中において−７８℃で２０分撹拌する。混合物を、１０％強度の酸性亜硫酸ナトリウム溶液１０mlで処理し、室温に加温し、そして相分離後、ＥＡで抽出する。合した有機相を、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥しそして濃縮する。標記化合物１１０mgが得られた。
Ｍ.Ｐ. ６５〜６８℃、
Ｒｆ（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.１、
ＭＳ（ＦＡＢ）：５７５（Ｍ＋Ｍ）。
【００６７】
実施例１１
１−〔（２′−ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−プロピル−４−メチルスルホキシルイミダゾール−５−カルボン酸
【化１７】
0003542813.tif 000015
標記化合物は、実施例２の方法によって実施例１０の化合物から得られる。実施例１０からの化合物１００mg（０.１７ミリモル）から出発して、標記化合物８３mgが得られた。
Ｍ.Ｐ. １０５〜１０８℃、
Ｒｆ（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.１、
ＭＳ（ＦＡＢ）：５４７（Ｍ＋Ｍ）。
【００６８】
実施例１２
１−〔（２′−エトキシカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−プロピル−４−メチルスルホニルイミダゾール−５−カルボキシレート
【化１８】
0003542813.tif 000016
実施例３からの化合物３５０mg（０.６４ミリモル）を、無水のＣＨ2Ｃｌ2 ２０ml中において、ｍ−クロロ過安息香酸（５０％濃度）４４３mg（１.２８ミリモル）と一緒に１時間還流下で加熱する。処理を実施例１０の方法と同様にして実施しそして無色のフォーム状物質として標記化合物３６４mgを得た。
Ｒｆ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１）＝０.７４、
ＭＳ（ＦＡＢ）：５７８（Ｍ＋Ｈ）。
【００６９】
実施例１３
１−〔（２′−エトキシカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−プロピル−４−メチルスルホニルイミダゾール−５−カルボン酸
【化１９】
0003542813.tif 000017
実施例１２からの化合物１２０mg（０.２ミリモル）から出発して、実施例２の方法により標記化合物８４mgを得た。
Ｍ.Ｐ．１５６〜１５９℃、
Ｒｆ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１：０.２）＝０.５、
ＭＳ（ＦＡＢ）：５５０（Ｍ＋Ｈ）。
【００７０】
実施例１４
１−〔（２′−エチルアミノカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−プロピル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボキシレート
【化２０】
0003542813.tif 000018
実施例１(ｋ)の方法によりイソシアン酸エチル３４μl（０.４２ミリモル）を使用した実施例１(ｊ)からの化合物２００mg（０.４２ミリモル）の変換によって、標記化合物１７０mgを得た。
Ｍ.Ｐ．１６１〜１６２℃、
Ｒｆ（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.４３、
ＭＳ（ＦＡＢ）：５４５（Ｍ＋Ｈ）。
【００７１】
実施例１５
１−〔（２′−エチルアミノカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル)メチル〕−２−ｎ−プロピル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボン酸
【化２１】
0003542813.tif 000019
実施例２の方法によって、実施例１４からの化合物６１mg（０.１１ミリモル）から出発して標記化合物５６mgを得た。
Ｍ.Ｐ．１３１℃、
Ｒｆ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ １０：１）＝０.２、
ＭＳ（ＦＡＢ）：５１７（Ｍ＋Ｈ）。
【００７２】
実施例１６
１−〔（２′−アリルアミノカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−プロピル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボキシレート
【化２２】
0003542813.tif 000020
実施例１(ｋ)の方法によりイソシアン酸アリル３８μl（０.４２ミリモル）を使用して実施例１(ｊ)からの化合物２００mg（０.４２ミリモル）を変換して、標記化合物１５０mgを得た。
Ｍ.Ｐ．１８４℃、
Ｒｆ（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.４３、
ＭＳ（ＦＡＢ）：５５７（Ｍ＋Ｈ）。
【００７３】
実施例１７
１−〔（２′−アリルアミノカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル)メチル〕−２−ｎ−プロピル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボン酸
【化２３】
0003542813.tif 000021
実施例１６からの化合物６０mg（０.１ミリモル）から出発して、実施例２の方法により標記化合物５４mgを得た。
Ｍ.Ｐ．１４８℃、
Ｒｆ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ １０：１）＝０.３、
ＭＳ（ＦＡＢ）：５２９（Ｍ＋Ｈ）。
【００７４】
実施例１８
１−〔（２′−メトキシカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−プロピル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボキシレート
【化２４】
0003542813.tif 000022
実施例１(ｊ)からの化合物５００mg（１.０６ミリモル）を、ジエチレングリコールジメチルエーテル２０ml中で、Ｋ2ＣＯ3 ２９３mg（２.１２ミリモル）、ジメチルジカーボネート１０６ml（１.０６ミリモル）およびＤＭＡＰ ５３mgと一緒に２時間還流下で沸騰させる。溶剤を回転蒸発器中で除去し、残留物をＥＡ／ＫＨ2ＰＯ4溶液で処理し、そして有機相を分離しそしてそれからＮａ2ＳＯ4上で乾燥した後、濃縮する。ＳｉＯ2（ＥＡ／ヘプタン ２：１）上のクロマトグラフィー処理により、標記化合物２２５mgを得た。
Ｍ.Ｐ．１４６℃、
Ｒｆ（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.３７、
ＭＳ（ＦＡＢ）：５３２（Ｍ＋Ｈ）。
【００７５】
実施例１９
１−〔（２′−メトキシカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−プロピル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボン酸
【化２５】
0003542813.tif 000023
実施例２の方法と同様にして実施例１８からの化合物１５０mg（０.２６３ミリモル）を処理して、標記化合物１１０mgを得た。
Ｍ.Ｐ．１３１℃、
Ｒｆ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ １０：１）＝０.１５、
ＭＳ（ＦＡＢ）：５０４（Ｍ＋Ｈ）。
【００７６】
実施例２０
１−〔（２′−シクロプロピルメチルアミノカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−プロピル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボキシレート
【化２６】
0003542813.tif 000024
実施例１(ｊ)からの化合物５００mg(１.０６ミリモル)を、無水のＣＨ2Ｃｌ2 ２０ml中で、ジヒドロキシベンゾトリアゾリルカーボネート（７０％強度）４０８mg（１.０６ミリモル）およびピリジン８５ml（１.０６ミリモル）と一緒に、室温で２時間撹拌する。それから、反応溶液を、シクロプロピルメチルアミン塩酸塩１１４mg（１.０６ミリモル）およびピリジン１７０ml(２.１２ミリモル)と一緒に、再び２時間撹拌する。混合物を、回転蒸発器中で濃縮し、残留物をＥＡにとりそしてＥＡ相をＮａＨＣＯ3溶液およびＮａＨＳＯ4溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥しそして濃縮する。ＳｉＯ2（ＥＡ／ヘプタン １：３）上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物７２mgを得た。
Ｍ.Ｐ．１２５℃、
Ｒｆ（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.４７
ＭＳ（ＦＡＢ）：５７１（Ｍ＋Ｈ）。
【００７７】
実施例２１
１−〔（２′−シクロプロピルメチルアミノカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−プロピル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボン酸
【化２７】
0003542813.tif 000025
実施例２と同様に実施例２０からの化合物４５mg（０.０８ミリモル）を加水分解して、標記化合物３４mgを得た。
Ｍ.Ｐ．１３８℃、
Ｒｆ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１）＝０.１、
ＭＳ（ＦＡＢ）：５４３（Ｍ＋Ｈ）。
【００７８】
実施例２２
１−〔（２′−プロピルオキシカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−プロピル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボキシレート
【化２８】
0003542813.tif 000026
実施例３と同様にして、クロロギ酸プロピル７０ml（０.６３ミリモル）で実施例１(ｊ)からの化合物２００mg（０.４２ミリモル）を変換して、ＳｉＯ2（ＥＡ／ヘプタン ２：１）上のクロマトグラフィー処理後標記化合物２００mgを得た。
Ｍ.Ｐ．１４４℃、
Ｒｆ（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.５４、
ＭＳ（ＦＡＢ）：５６０（Ｍ＋Ｈ）。
【００７９】
実施例２３
１−〔（２′−プロピルオキシカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−プロピル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボン酸
【化２９】
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この化合物は、実施例２の方法によって実施例２２の化合物から得られた。
Ｍ.Ｐ．１２４℃、
Ｒｆ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ １０：１）＝０.１、
ＭＳ（ＦＡＢ）：５３２（Ｍ＋Ｈ）。
【００８０】
実施例２４
１−〔（２′−ベンジルオキシカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−プロピル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボキシレート
【化３０】
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実施例３と同様にしてクロロギ酸ベンジル８９μl（０.６３３ミリモル）を使用して実施例１(ｊ)からの化合物２００mg（０.４２ミリモル）を変換して、ＳｉＯ2（ＥＡ／ヘプタン ２：１）上のクロマトグラフィー処理後標記化合物２５０mgを得た。
Ｍ.Ｐ．１５８℃、
Ｒｆ（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.５５、
ＭＳ（ＦＡＢ）：６０８（Ｍ＋Ｈ）。
【００８１】
実施例２５
１−〔（２′−ベンジルオキシカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−プロピル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボン酸
【化３１】
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標記化合物は、実施例２の方法によって実施例２４の化合物から得られた。
Ｍ.Ｐ．１１５℃、
Ｒｆ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ １５：１）＝０.１、
ＭＳ（ＦＡＢ）：５８０（Ｍ＋Ｈ）。