(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）一種または二種以上の薬物、（２）一種または二種以上の、１ｇが溶解するのに必要な水の量が５ｍｌ以下の溶解性を示す製剤内部に水を浸入させるための添加剤を製剤全体に対し５乃至８０重量％、および（３）一種または二種以上の、平均分子量が２００万以上または１％水溶液２５℃の粘度が１０００ｃｐｓ以上のハイドロゲルを形成する高分子物質１錠あたり７０ｍｇ以上で、製剤全体に対し１０乃至９５重量％を配合し、圧縮成形、カプセル圧縮充填、押出成形または射出成形することを特徴とするゲル化率７０％以上１００％未満のハイドロゲル徐放性錠剤の製造法。
【請求項２】
製剤内部に水を浸入させるための添加剤が、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、白糖、無水マルトース、Ｄ−フルクトース、デキストラン、ブドウ糖、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、クエン酸、酒石酸、グリシン、竈−アラニン、塩酸リジン、メグルミンからなる群より選択される一種または二種以上である請求項１記載のゲル化率７０％以上１００％未満のハイドロゲル徐放性錠剤の製造法。
【請求項３】
ハイドロゲルを形成する高分子物質が、ポリエチレンオキサイド、ハイドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ハイドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマーからなる群より選択される一種または二種以上の高分子物質である請求項１または２に記載のゲル化率７０％以上１００％未満のハイドロゲル徐放性錠剤の製造法。
【請求項４】
有核錠剤である請求項１乃至３のいずれか一項に記載のゲル化率７０％以上１００％未満のハイドロゲル徐放性錠剤の製造法。
【請求項５】
更に、その他の添加剤を配合することを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載のゲル化率７０％以上１００％未満のハイドロゲル徐放性錠剤の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は薬物を長時間に亘り放出することを可能とした徐放性製剤の製造法に関する。更に詳しくは、消化管上部のみならず消化管下部の結腸においても良好な薬物の放出を可能としたハイドロゲル徐放性製剤の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、薬物の徐放化を行うことを目的として種々のハイドロゲル製剤が提唱されてきた。これらの一例として、例えば、特開昭６２−１２０３１５号公報には薬物とハイドロゲル形成能のある水溶性高分子と腸溶性コーティング基剤を形成圧縮したものが、特開昭６３−２１５６２０号公報には、薬物と水溶性高分子物質からなる核に水溶性高分子物質を基剤とする外層からなるハイドロゲル製剤、また特公昭４０−２０５３号公報には、薬物とエチレンオキサイド高重合物、更に必要に応じて親水性物質等を含有する持続性製剤等が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの薬剤は、いずれも胃、小腸といった消化管上部に滞留している間に持続的な薬物の放出を行うことを目的としており、結腸等といった水分の少い消化管下部での薬物の放出を目的としてはいない。即ち、消化管内で下降しながら薬物が放出・吸収されていく徐放性製剤では、消化管上部での薬物の吸収性、放出性が生物学的利用能に大きな影響を与えるが、結腸においては、少ない水分量、老廃内容物等の影響により、従来、薬物放出は、困難と考えられており、薬物放出性についての研究は殆どされていなかった（日本薬剤学会第６年会講演要旨集（平成２年）、３０頁、Ｐｈａｒｍ．  Ｔｅｃｈ，Ｊａｐａｎ  ８（１），（１９９２），４１頁）。
更に、薬物自体の生物学的半減期も徐放性製剤を検討するに際し重要な因子となるが、薬物自体の半減期が短い薬物については、十分な徐放化は困難であると考えられてきた（月刊薬事  ２５（１１），（１９８３），２９頁）。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、薬物の徐放化研究において胃、小腸といった消化管上部に滞留中に、製剤内部まで水分を吸収し、はぼ完全にゲル化した状態で消化管下部へ移行させることにより、水分の少ない結腸においても薬物を放出できることを見出し本発明を完成した。
即ち、本発明は、（１）一種または二種以上の薬物、（２）一種または二種以上の、１ｇが溶解するのに必要な水の量が５ｍｌ以下の溶解性を示す製剤内部に水を浸入させるための添加剤を製剤全体に対し５乃至８０重量％、および（３）一種または二種以上の、平均分子量が２００万以上または１％水溶液２５℃の粘度が１０００ｃｐｓ以上のハイドロゲルを形成する高分子物質１錠あたり７０ｍｇ以上で、製剤全体に対し１０乃至９５重量％を配合し、圧縮成形、カプセル圧縮充填、押出成形または射出成形することを特徴とするゲル化率７０％以上１００％未満のハイドロゲル徐放性錠剤の製造法である。
尚、本発明において製剤がほぼ完全にゲル化した状態とは、製剤の約70％好ましくは約80％以上がゲル化した状態をいう。
本発明の徐放性製剤は、結腸をも吸収部位として利用することにより、薬物の吸収時間を大幅に延長できることから安定した薬物血中濃度を達成できる。即ち、本発明の製剤は、消化管上部に滞留中に水分を吸収し、ほぼ完全にゲル化し、製剤表面が浸蝕を受けながら、消化管下部へ移行し、更に浸蝕を受け薬物を放出し続けるため、水分の少ない結腸においても良好な且つ持続的な薬物吸収が達成される。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明の徐放性製剤を更に詳細に説明すると以下の通りである。
本発明製剤に適用される一種以上の薬物としては、徐放化を目的とした薬物であれば、特に制限はない。
代表的な薬物としては、インドメタシン、ジクロフェナック、ジクロフェナックＮａ、コデイン、イブプロフェン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、メピリゾール、アスピリン、エテンザミド、アセトアミノフェン、アミノピリン、フェナセチン、臭化ブチルスコポラミン、モルヒネ、エトミドリン、ペンタゾシン、フェノプロフェンカルシウム等の消炎、解熱、鎮痙または鎮痛薬、イソニアジド、塩酸エタンブトール等の抗結核薬、硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、ニフェジピン、塩酸バルニジピン、塩酸ニカルジピン、ジピリダモール、アムリノン、塩酸インデノロール、塩酸ヒドララジン、メチルドーパ、フロセミド、スピロノラクトン、硝酸グアネチジン、レセルピン、塩酸アモスラロール等の循環器官用薬、塩酸クロルプロマジン、塩酸アミトリプチリン、ネモナプリド、ハロペリドール、塩酸モペロン、ペルフェナジン、ジアゼパム、ロラゼパム、クロルジアゼポキシド等の抗精神薬、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン等の抗ヒスタミン薬、硝酸チアミン、酢酸トコフェロール、シコチアミン、リン酸ピリドキサール、コバマミド、アスコルビン酸、ニコチン酸アミド等のビタミン薬、アロプリノール、コルヒチン、プロベネジド等の痛風薬、アモバルビタール、ブロムワレリル尿素、ミダゾラム、抱水クロラール等の催眠鎮静薬、フルオロウラシル、カルモフール、塩酸アクラルビシン、シクロホスファミド、チオテパ等の抗悪性腫瘍薬、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン類等の抗うつ血薬、アセトヘキサミド、インシュリン、トルブタミド等の糖尿病薬、ヒドロクロロチアジド、ポリチアジド、トリアムテレン等の利尿薬、アミノフイリン、フマル酸フォルモテロール、テオフィリン等の気管支拡張薬、リン酸コデイン、ノスカピン、リン酸ジメモルファン、デキストロメトルファン等の鎮咳薬、硝酸キニジン、ジキトキシン、塩酸プロパフェノン、プロカインアミド等の抗不整脈薬、アミノ安息香酸エチル、リドカイン、塩酸ジブカイン等の表面麻酔薬、フェニトイン、エトスクシミド、プリミドン等の抗てんかん薬、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、べタメタゾン等の合成副腎皮質ステロイド類、ファモチジン、塩酸ラニチジン、シメチジン、スクラルファート、スルピリド、テプレノン、プラウノトール等の消化器官用薬、インデロキサジン、イデベノン、塩酸チアプリド、塩酸ビフェメラン、ホパテン酸カルシウム等の中枢神経系用薬、プラバスタチンナトリウム等の高脂血症治療剤、塩酸アンピシリンフタリジル、セフォテタン、ジョサマイシン等の抗生物質等が挙げられる。これらの薬物の中で特に代表的なものは、塩酸ニカルジピンである。なお、生物学的半減期の短い薬物であってもよい。薬物の量は薬効を呈する量であれば如何程でもよいが、通常は製剤全体の８５重量％以下、好ましくは８０重量％以下である。
【０００６】
これらの薬物は、水分の少い結腸においても吸収させやすくするため、その溶解性を良好にしておくことが好ましい。溶解性を改善する方法（可溶化処理）としては、ハイドロゲル製剤に適用できる公知の方法、例えば界面活性剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類、ショ糖脂肪酸エステル類等）を添加する方法、薬物と可溶化剤例えば高分子（ハイドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の水溶性高分子、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ハイドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸共重合体（オイドラギットＬ，Ｓ、商品名；ローム・アンド・ハース社製）等の腸溶性高分子）との固体分散体を形成する方法が挙げられる。薬物が塩基性物質の場合はクエン酸、酒石酸等の有機酸を添加する方法も挙げられる。更に必要により、可溶性の塩にする方法、サイクロデキストリン等を用いて包接化合物を形成させる方法等も採用できる。可溶化の手段は、目的とする薬物に応じて適宜変更できる
〔「最近の製剤技術とその応用Ｉ」，内海勇ら，医薬ジャーナル  １５７−１５９（１９８３）及び「薬学モノグラフＮｏ．１，生物学的利用能」，永井恒司ら，ソフトサイエンス社，７８−８２（１９８８）〕。
このうち、好ましくは、薬物と可溶化剤との固体分散体を形成させ溶解性を改善する方法が採用される（特開昭５６−４９３１４号，ＦＲ２４６０６６７号）。
【０００７】
次に、本発明製剤の製剤内部まで水を浸入させるための添加剤（以下、この製剤内部まで水を浸入させるための添加剤を親水性基剤という）としては、この親水性基剤１ｇが溶解するのに必要な水の量が２０±５℃下で５ｍｌ以下、好ましくは４ｍｌ以下のものであり、水への溶解性が高い程、製剤中に水を浸入させる効果が高い。このような親水性基剤としては、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ；例えば、商品名ＰＥＧ４００，ＰＥＧ１５００，ＰＥＧ４０００，ＰＥＧ６０００，ＰＥＧ２００００日本油脂社製）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；例えば、商品名ＰＶＰ  Ｋ３０  ＢＡＳＦ社製）のような水溶性の高い高分子や、Ｄ−ソルビトール、キシリトール等の糖アルコール類、白糖、無水マルトース、Ｄ−フルクトース、デキストラン（例えばデキストラン４０）、ブドウ糖等の糖類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（例えばプルロニックＦ６８旭電化社製等）等の界面活性剤や塩化ナトリウム、塩化マグネシウム等の塩類あるいはクエン酸、酒石酸等の有機酸、グリシン、β−アラニン、塩酸リジン等のアミノ酸類、メグルミン等のアミノ糖類である。
特に好ましいものとしては、ＰＥＧ６０００，ＰＶＰ，Ｄ−ソルビトール等が挙げられる。
【０００８】
この親水性基剤の割合は、薬物の特性（溶解性、治療効果等）並びにその含有量、親水性基剤の溶解性、ハイドロゲルを形成する高分子の特性、あるいは、投与時の患者の状態等種々の因子により左右されるが、製剤が消化管上部に滞留する間にほぼ完全にゲル化ができる程度の割合が好ましい。製剤が消化管上部に滞留する時間は、種によって異なり、又個体差もあるが、イヌでは投与後約２時間、ヒトでは、投与後約４〜５時間である（Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．，（１９８８）
２６，４３５−４４３）。ヒトの場合であれば投与後４〜５時間で製剤がはぼ完全にゲル化ができる程度の割合が好ましい。一般的には、製剤全体に対して、５〜８０重量％、好ましくは５〜６０重量％程度である。
親水性基剤の含量は、その含量が少いとゲル化が内部にまで進まず、結腸での放出が十分ではない。一方、含量が多すぎると短時間でゲル化が進むが、ゲルが崩れやすく、薬物の溶出が早まり、十分な徐放化が達成できない恐れがあり、又、基剤の量も多くなることから製剤自体が大型化する等の欠点を夫々有する。
【０００９】
次にハイドロゲルを形成する高分子物質としては、本発明製剤がほぼ完全にゲル化された状態で、食物消化に伴う消化管の収縮運動に耐え、ある程度の形状を保ったまま消化管下部の結腸に移行し得る程度の、ゲル化時の粘度等の性状を有することが必要である。
本発明製剤に適用できるハイドロゲルを形成する高分子物質としては、ゲル化時の粘度が高いものが好ましい。例えば、１％水溶液（２５℃）の粘度が１０００ｃｐｓ以上を有するものが特に好ましい。
また、高分子物質の性状はその分子量に依存し、本発明製剤に適用可能なハイドロゲルを形成する高分子物質としてはより高分子量のものが好ましく、平均分子量２００万以上更に好ましくは平均分子量４００万以上のものが挙げられる。
このような高分子物質としては、例えば分子量２００万以上のポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）（例えば、商品名Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−３０３（平均分子量：７００万、粘度：７５００−１００００ｃｐｓ（１％水溶液２５℃））、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔ（平均分子量５００万、粘度：５５００−７５００ｃｐｓ（同））、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−３０１（平均分子量：４００万、粘度：１６５０−５５００ｃｐｓ（同））、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−Ｎ−６０Ｋ（平均分子量：２００万、粘度：２０００−４０００ｃｐｓ（２％水溶液２５℃））いずれもユニオンカーバイド社製）、ハイドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（例えば商品名メトローズ９０ＳＨ１０００００（粘度：４１００−５６００ｃｐｓ（１％水溶液２０℃））、メトローズ９０ＳＨ５００００（粘度：２９００−３９００ｃｐｓ（同））、メトローズ９０ＳＨ３００００（粘度：２５０００−３５０００ｃｐｓ（２％水溶液２０℃））いずれも信越化学社製）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）（例えば、商品名サンローズＦ−１５０ＭＣ（平均分子量：２０万、粘度１２００−１８００ｃｐｓ（１％水溶液２５℃））、サンローズＦ−１０００ＭＣ（平均分子量：４２万、粘度８０００−１２０００ｃｐｓ（同））、サンローズＦ−３００ＭＣ（平均分子量：３０万、粘度２５００−３０００ｃｐｓ（同））日本製紙社製）、ハイドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）（例えば、商品名  ＨＥＣダイセルＳＥ８５０（平均分子量：１４８万、粘度２４００−３０００ＣＰＳ（１％水溶液２５℃））、ＨＥＣダイセルＳＥ９００（平均分子量：１５６万、粘度４０００−５０００ｃｐｓ（同））ダイセル化学工業社製）、もしくはカルボキシビニルポリマー（例えばカーボポール９４０（平均分子量約２５０万）Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）等が挙げられる。
好ましくは平均分子量２００万以上のＰＥＯである。長期間、例えば１２時間以上の放出の持続を必要とする場合にはより高分子、好ましくは平均分子量４００万以上もしくはより粘度の高い、好ましくは１％水溶液２５℃の粘度が３０００ｃｐｓ以上である高分子が好適なものとして挙げられる。
これらのハイドロゲルを形成する高分子物質は、一種もしくは二種以上を混合して用いることができる。又、二種以上の高分子物質からなり、全体として上記本発明に適する性状を有する混合物も本発明のハイドロゲルを形成する高分子物質として好適に用いることができる。
【００１０】
ヒトにおいて、結腸における薬物の放出能を有するためには、投与後少なくとも６〜８時間経過時、更に好ましくは１２時間以上経過時において結腸中にゲル化された製剤の一部が残存していることが必要である。
このような性状を有するハイドロゲル製剤を形成するには、製剤の大きさ、高分子物質の種類、薬物および錠剤中に水を浸入させるための添加剤の性質、含有量等によっても異なるが、一般的には一錠６００ｍｇ以下の製剤において、ハイドロゲルを形成する高分子物質を製剤全体に対する配合割合としては１０〜９５重量％、好ましくは１５〜９０重量％、又、製剤一錠当りの配合量としては、一錠中に７０ｍｇ以上、好ましくは１００ｍｇ以上含有することが好ましい。これより少ない量では長期間に亘る消化管内での浸蝕に耐えられず、十分な徐放化が達成されない可能性がある。
上記本発明製剤の親水性基剤、ハイドロゲルを形成する高分子物質（以下ハイドロゲル形成基剤という）の種類及び配合量については、以下の実験によりその有用性を確認した。
【００１１】
実験例（親水性基剤並びにハイドロゲル形成基剤の種類および配合量について）
（１）本発明ハイドロゲル徐放性製剤の経時的なゲル形成速度
試料
ハイドロゲル形成基剤Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−３０３（以下ＰＯＬＹＯＸ３０３という）１００重量部に対して、親水性基剤ＰＥＧ６０００を１５０重量部配合し、乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧１ｔｏｎ／杵で打錠し、直径８．０ｍｍ、一錠重量２００ｍｇの錠剤を得た。
ゲル形成試験
試験液として日本薬局方１２改正（以下、日局という）（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ  ＸＩＩ）崩壊試験法第２液を用い、日局溶出試験法第２法（パドル法）によりパドル回転速度２５ｒｐｍで試験を行った。各時間毎に錠剤を取り出し、ゲル層を剥離後、ゲル化していない部分の直径（Ｄ  ｏｂｓ）を測定した。Ｄ  ｏｂｓより、ゲル化率（Ｇ）を算出した（表１、図１、数式１）。
ここに、ゲル化率とは錠剤中のゲルを形成した部分の割合を示す。ゲル化率を算出する方法は、特に限定しないが、例えば下記算出方法が挙げられる。
算出方法は、錠剤を一定時間湿潤させた後、ゲル化していない部分の体積（または重量）を測定し、試験開始前の錠剤の体積（または重量）から減じて求める方法である。
具体的には、一定時間湿潤させた錠剤のゲル層を剥離し、ゲル化していない部分の直径（または厚み）を測定し、数式１を用いて算出する方法が挙げられる。同様に、後記数式２から求めてもよい。
さらには、ゲル層とゲル形成していない部分の強度の差を利用して、一定圧力をかけたときの直径（または厚み）をゲル化していない部分の直径（または厚み）とみなして、数式１より算出することができる。
従って、本発明において「ゲル化率」とは、これらの算出方法により算出されたものを意味し、本発明の「７０％以上１００％未満のゲル化率」とは上記試験法の試験開始後２時間のゲル化率が７０％以上１００％未満であることを意味する。
【００１２】
【表１】
0003598049.tif 000002
【００１３】
【数１】
0003598049.tif 000003
【００１４】
試験結果
親水性基剤として、ＰＥＧ６０００を含むハイドロゲル錠は、ほぼ一定の速度で内径が縮小し、ゲル化が進行した。試験開始２時間でほぼ完全に（８０％以上）ゲル化した。
【００１５】
（２）親水性基剤の含有量について
試料
ハイドロゲル形成基剤ＰＯＬＹＯＸ３０３  １００重量部に対して、親水性基剤ＰＥＧ６０００を０重量部から１５０重量部以下の割合で配合し、乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧１ｔｏｎ／杵で打錠し、直径８．０  ｍｍ、一錠重量２００ｍｇの錠剤を得た。
ゲル形成試験
試験液として日局崩壊試験法第２液を用い、日局溶出試験法第２法（パドル法）によりパドル回転速度２５ｒｐｍで試験を行った。各時間毎に錠剤を取り出し、ゲル層を剥離後、ゲル化していない部分の直径（Ｄ  ｏｂｓ）を測定した。Ｄ  ｏｂｓより、ゲル化率（Ｇ）を算出した（表２、図２）。
【００１６】
【表２】
0003598049.tif 000004
【００１７】
試験結果
親水性基剤ＰＥＧ６０００を１５重量部（錠剤重量の１３．０％）配合することにより、２時間で８０％以上ゲル化することが示された。また、親水性基剤ＰＥＧ６０００を１０重量部（錠剤重量の９．１％）配合することにより、４時間で８０％以上ゲル化することが示された。
【００１８】
（３）親水性基剤のスクリーニング
試料
ハイドロゲル形成基剤ＰＯＬＹＯＸ３０３  １００重量部に対して、各種親水性基剤１００重量部を配合し、乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧１ｔｏｎ／杵で打錠し、直径８．０ｍｍ、一錠重量２００ｍｇの錠剤を得た。
ゲル形成試験
試験液として日局崩壊試験法第２液を用い、日局溶出試験法第２法（パドル法）によりパドル回転速度２５ｒｐｍで試験を行った。試験開始２時間後に錠剤を取り出し、ゲル層を剥離後、ゲル化していない部分の直径（Ｄ  ｏｂｓ）を測定した。Ｄ  ｏｂｓより、ゲル化率（Ｇ）を算出した（表３、図３）。
【００１９】
【表３】
0003598049.tif 000005
【００２０】
試験結果
添加剤１ｇを溶解するのに必要な水の量がそれぞれ６ｍｌまたは８ｍｌの溶解性を有するＤ−マンニ卜ールおよび乳糖を添加した場合、ＰＯＬＹＯＸ３０３単独時とほぼ同等のゲル化率を示し、錠剤内部までゲル化させる効果は小さいことが示された。
２時間で８０％以上ゲル化させる為の親水性基剤としてはグリシン、ＰＶＰ  Ｋ３０、ＰＥＧ６０００、Ｄ−ソルビトール等溶解性の高い基剤（少なくとも添加剤１ｇが溶解するのに必要な水の量が５ｍｌ以下、好ましくは４ｍｌ以下）が適当であることが判明した。
【００２１】
（４）ハイドロゲル形成基剤の検討
アセトアミノフェン及び塩酸ニカルジピン（Ｐｄ）をモデル薬物とし、徐放性製剤として必要なハイドロゲル形成基剤配合量および分子量について検討した。
その１．好適配合量についての検討
ゲル形成基剤の配合量と溶出挙動との関係を調べた。
▲１▼  アセトアミノフェン
【００２２】
【表４】
0003598049.tif 000006
【００２３】
表４に示す成分を乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧１ｔｏｎ／杵で打錠し、錠剤（アセトアミノフェン５０ｍｇ含有）を得た。
▲２▼  塩酸ニカルジピン（Ｐｄ）
Ｐｄ  ｌ重量部、ＨＣＯ−６０  ０．２重量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学社製）０．４重量部を水−メタノール混液（１：９）に溶解し、スプレードライヤーを用いて、噴霧乾燥したものを、スプレードライ品１とした。
【００２４】
【表５】
0003598049.tif 000007
【００２５】
表５に示す成分を乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧１ｔｏｎ／杵で打錠し、錠剤（Ｐｄ  ８０ｍｇ含有）を得た。
溶出試験
試験液として日局崩壊試験法第１液もしくは第２液を用いて日局溶出試験法第２法（パドル法）によりアセトアミノフェン及び塩酸ニカルジピン（Ｐｄ）のモデル製剤につき、試験を行った。各時間毎にサンプリングを行い、溶液中の薬剤量はＵＶ法により測定した（図４、図５）。
試験結果
ハイドロゲル形成基剤ＰＯＬＹＯＸ３０３の含有量により溶出速度をコントロールすることが可能であった。主薬としてアセトアミノフェン５０ｍｇを用いた場合、ＰＯＬＹＯＸ３０３含量１００ｍｇ（錠剤重量の５０％）以上配合することにより、高攪拌下（パドル回転速度２００ｒｐｍ、ｐＨ６．８）においても１２時間以上放出を持続させることが可能であった。同様に主薬として、Ｐｄ  ８０ｍｇを用いた場合、ＰＯＬＹＯＸ３０３含量９６ｍｇ（錠剤重量の３７．５％）以上配合することにより、高攪拌下（パドル回転速度２００ｒｐｍ、ｐＨｌ．２）においても１２時間以上放出を持続させることが可能であった。
ハイドロルゲル形成基剤の好適な含有割合は、薬剤や親水性基剤の種類や量、求められる溶出速度等により異なるが、含有割合が大きい程放出が遅くなることが示された。また、１２時間以上の放出の持続を期待する場合には、１錠当り、おおむね７０ｍｇ以上好ましくは１００ｍｇ以上のハイドロゲル形成基剤の含有が必要であることが示された。
【００２６】
その２．ゲル形成基剤の分子量と放出持続時間との関係を検討した。
▲１▼  アセトアミノフェン
【００２７】
【表６】
0003598049.tif 000008
【００２８】
ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）としては、平均分子量９０万、１００万、２００万、４００万、５００万または７００万のものを用いた。乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧１ｔｏｎ／杵で打錠し、直径９．０ｍｍ、一錠重量３５０ｍｇを得た。
▲２▼  塩酸ニカルジピン（Ｐｄ）
Ｐｄ  ｌ重量部、ＨＣＯ−４０  ０．４重量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学社製）０．８重量部を水・メタノール混液（１：９）に溶解し、スプレードライヤーを用いて、噴霧乾燥したものを、スプレードライ品２とした。
【００２９】
【表７】
0003598049.tif 000009
【００３０】
ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）としては、分子量９０万、１００万、２００万、４００万、５００万または７００万のものを用いた。乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧１ｔｏｎ／杵で打錠し、直径１１．０ｍｍ、一錠重量５６８ｍｇの錠剤（Ｐｄ  ８０ｍｇ含有）を得た。
溶出試験
前記その１好適配合量についての検討で行った溶出試験と同様にアセトアミノフェン処方製剤及び塩酸ニカルジピン処方製剤を処理した（図６、図７）。
試験結果
ハイドロゲル形成基剤ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）の平均分子量により溶出速度が変化した。主薬としてアセトアミノフェン５０ｍｇを用いた場合、ＰＥＯの平均分子量４００万以上のグレードを用いることにより、高攪拌下（パドル回転速度２００ｒｐｍ、ｐＨ６．８）においても１２時間以上放出を持続させることが可能であった。同様に主薬として、Ｐｄ  ８０ｍｇを用いた場合、ＰＥＯの平均分子量２００万以上のグレードを用いることにより、１２時間以上の放出を持続させることが可能であった。
【００３１】
（５）ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるゲル形成の確認
試料
ハイドロゲル形成基剤（ＰＯＬＹＯＸ３０３）に対し、親水性基剤（ＰＥＧ６０００、ＰＶＰ  Ｋ３０、Ｄ−ソルビトール）を、以下の配合割合で添加したものを夫々乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧１ｔｏｎ／杵で打錠し、直径８．０ｍｍ、一錠重量２００ｍｇの錠剤を得た。
ＰＯＬＹＯＸ３０３：ＰＥＧ６０００＝１００：１０，２５，５０，１００
ＰＯＬＹＯＸ３０３：ＰＶＰ  Ｋ３０＝１００：１０，２５，１００
ＰＯＬＹＯＸ３０３：Ｄ−ソルビトール＝１００：１０，２５，１００
イヌ解剖試験
約２０時間絶食した雄ビーグル犬（ＤＯＧ  Ａ，Ｂ）に各種製剤を水３０ｍｌとともに経口投与した。２時間後にペントバルビタールＮａ麻酔後、脱血し、開腹した。消化管内より、錠剤を回収し、Ｄ  ｏｂｓを測定した。Ｄ  ｏｂｓよりゲル化率（Ｇ）を算出した（表８）。
【００３２】
【表８】
0003598049.tif 000010
【００３３】
試験結果
Ｄｏｇ  Ａでは投与後２時間で錠剤はすでに結腸まで移動しており、錠剤の消化管上部滞留時間は２時間以下であった。しかしながら、ＰＥＧ６０００  １０部配合した錠剤以外は、すべて８０％以上ゲル化しており、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの結果とはぼ対応していた。
Ｄｏｇ  Ｂでは投与後２時間で錠剤は胃内に滞留しており、すべての錠剤が８０％以上ゲル化していた。
以上の結果より、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで８０％以上ゲル化させることのできる親水性基剤（ＰＶＰ  Ｋ３０、ＰＥＧ６０００、Ｄ−ソルビトール）を適量配合したハイドロゲル錠はｉｎ  ｖｉｖｏにおいても水が錠剤内部まで浸入し、ゲル化しやすいことが明らかとなった。
【００３４】
本発明製剤には必要に応じ、他の薬学的に許容され得る添加剤、例えば乳糖、マンニトール、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、結晶セルロース等の賦形剤、ハイドロキシプロピルメチルセルロース、ハイドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム等の膨潤剤、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、クルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム等の潤沢剤、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル等の流動化剤、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄等の着色剤、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル等の界面活性剤、ゼイン、ハイドロキシプロピルメチルセルロース、ハイドロキシプロピルセルロース等のコーティング剤、ｌ−メントール、ハッカ油、ウイキョウ油等の芳香料、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、バラ安息香酸メチル、パラ安息香酸エチル等の保存剤等を加えることができる。
【００３５】
また、本発明製剤は、ハイドロゲル形成能を有する一定の形状を有する固形製剤であり、その製造法としては、通常のハイドロゲル製剤に適用し得る方法であれば、いずれでもよい。例えば、薬物、親水性基剤及びハイドロゲルを形成する高分子物質、更に必要により他の添加剤を加えて混合し、圧縮成形する打錠法、カプセル圧縮充填法、あるいは、混合物を融解後固化して成形する押し出し成形法、射出成形法等が挙げられる。従って、本発明において「錠剤」とは、これらの製法により製造された一定の形状を有する固形製剤を意味する。又、成形後通常の糖衣、フィルムコーティング等のコーティング処理を施すこともできる。あるいは成形後カプセルに充填してもよい。
【００３６】
本発明製剤に適用する薬物に可溶化処理を行う場合には上記製剤化の前に行うことができる。可溶化剤を用いて可溶化を行う場合には、本発明の親水性基剤は当該可溶化剤を兼ねていてもよく、例えば親水性基剤、並びに必要により他の添加剤により可溶化された薬物とハイドロゲルを形成する高分子物質、更に必要により他の添加剤を加えて打錠する方法により製造することもできる。
尚、本発明の徐放性製剤は、更に必要に応じて速放部（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｐａｒｔ）を有していてもよく、例えば本発明製剤に速放部をコートすることができる。
さらに目的によっては有核錠剤とすることができる。たとえば一定時間後により高い血中濃度が要求される場合には、薬物溶出速度の速い（例えば、薬物含量を多くする、ハイドロゲル形成基剤含量を少なくする、及び／又は親水性基剤含量を多くする等）処方で核錠とし、外層部分は薬物溶出速度を遅くする（薬物含量を少なくする、ハイドロゲル形成基剤含量を多くする及び／又は親水性基剤含量を少なくする等）ことにより、一定時間後薬物溶出速度を早くすることも可能である。
【００３７】
【実施例】
以下に本発明製剤を更に詳細に説明する。なお、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。
実施例１
ＡＡＰ                  １００（重量部）
ＰＥＧ６０００          ４００
ＰＯＬＹＯＸ３０３      ３００
アセトアミノフェン（ＡＡＰ）及びＰＥＧ６０００を８０℃で溶融した後、冷却固化し、粉砕した。粉砕物とＰＯＬＹＯＸ３０３を乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧１ｔｏｎ／杵で打錠し、直径９ｍｍ、一錠重量４００ｍｇ（ＡＡＰ  ５０ｍｇ含有）の錠剤を得た。
比較処方１
ＡＡＰ                  １００（重量部）
ＰＯＬＹＯＸ３０３      ２００
ＡＡＰとＰＯＬＹＯＸ３０３を乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧１ｔｏｎ／杵で打錠し、直径８．５ｍｍ、一錠重量３００ｍｇ（ＡＡＰ  ｌ００ｍｇ含有）の錠剤を得た。
上記で得られた実施例１及び比較処方１につき以下の試験を行った。
（１）溶出試験１
試験液として日局崩壊試験法第２液を用い、日局溶出試験法第２法（パドル法）により試験を行った。各時間毎にサンプリングを行い、溶液中のＡＡＰはＵＶ法にて測定した（表９、図８）。
【００３８】
【表９】
0003598049.tif 000011
【００３９】
（２）ゲル形成試験
試験液として日局崩壊試験法第２液を用い、日局溶出試験法第２法（パドル法）によりパドル回転速度２５ｒｐｍで試験を行った。各時間毎に錠剤を取り出し、ゲル化していない部分の直径（Ｄ  ｏｂｓ）を測定した。Ｄ  ｏｂｓ  より、ゲル化率  （Ｇ）を算出した（表１０、図９）
【００４０】
【表１０】
0003598049.tif 000012
【００４１】
（３）イヌ投与試験１
約２０時間絶食した雄ビーグル犬（ｎ＝４）に実施例１の錠剤×２錠（ＡＡＰ  １００ｍｇ）および比較処方１（ＡＡＰ  １００ｍｇ）を水３０ｍｌとともに経口投与した。経時的に採血し、血漿中薬物濃度はＨＰＬＣ／ＵＶ法で測定した（表１１、図１０）。吸収速度は、ＡＡＰ  １００ｍｇ水溶液ｉ．ｖ．投与時の血漿中薬物濃度データを重み関数としてＤｅｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎ法により算出した。実施例の錠剤投与後２４時間後の吸収率を１００とした（表１２）。
【００４２】
【表１１】
0003598049.tif 000013
【００４３】
【表１２】
0003598049.tif 000014
【００４４】
試験結果
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出試験では比較処方１と実施例１は、ほば同様の溶出挙動を示した（図８、表９）が、水の浸入速度（ゲル化率）は大きく異なった（図９、表１０）。これらの製剤をイヌに経口投与した結果、比較処方１投与時と比較して実施例１投与時の血漿中薬物濃度推移は明らかに持続的である（図１０）。また、比較処方１投与時の血漿中薬物濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）および平均体内滞留時間（ＭＲＴ）のバラツキは大きく、これは消化管移動時間の個体差に基づくものと推定される（表１１）。これに対し、実施例１投与時のＡＵＣおよびＭＲＴはバラツキが小さく、消化管移動速度の影響を受けにくいことが示唆された。さらに、吸収時間が持続することから、実施例１投与時の最高血漿中薬物濃度（Ｃ  ｍａｘ）は比較処方１投与時とはぼ同等であったが、ＡＵＣは約１．８倍増大した。
Ｄｅｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎによる吸収挙動と溶出試験結果を比較した。比較処方１投与では製剤が消化管上部に滞留する約２時間はｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出結果と同様の吸収を示したが、２時間以降は顕著に吸収が抑制された（図１１、表１２）。イヌ絶食条件における製剤の消化管上部滞留時間は約２時間であり、消化管下部では薬物が溶出・吸収されにくいことが判る。これに対して、実施例１投与時は  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出試験の結果とはぼ同等の吸収を示した。すなわち、消化管上部と同様に、消化管下部においても薬物が良好に溶出・吸収されていることが明らかである（図１２、表１２）。
（４）イヌ解剖試験
約２０時間絶食した雄ビーグル犬３頭を用いた。解剖する２、４及び６時間前に各種製剤を水３０ｍｌとともに経口投与した。解剖はペントバルビタールＮａ麻酔下、脱血後開腹し、製剤の消化管内の位置を調べた（表１３）。尚、小腸部は５等分しそれぞれ上部より小腸１、２、３、４、５とした。
試験結果：
【００４５】
【表１３】
0003598049.tif 000015
【００４６】
ゲル化率の低い比較処方１と親水性基剤を配合することによりゲル化率を向上させた実施例１は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいてはぼ同様な消化管移動を示すことが明らかとなった。投与２時間後では、両製剤とも１例は胃に滞留していたが、残りは小腸５および結腸に存在していた。したがって、これまでの知見通り、イヌ絶食条件下では製剤の消化管上部滞留時間は約２時間であることが示された。すなわち
実施例１投与時、２時間以降に示された高い血中濃度は、製剤が消化管下部に存在していたにも関わらず、製剤から薬物が良好に溶出され、充分に吸収されたことに起因することが確認された。
【００４７】
実施例２
Ｐｄ                  １６０（重量部）
ＨＣＯ−６０            ８０
ＴＣ−５Ｅ            １６０
ＰＥＧ６０００        ４００
ＰＯＬＹＯＸ３０３    ２４０
塩酸ニカルジピン（Ｐｄ）、ＨＣＯ−６０、ＴＣ−５ＥおよびＰＥＧ６０００を混合溶媒（ジクロロメタン・メタノール）に溶解し、スプレードライヤーを用いて、噴霧乾燥した。乾燥品とＰＯＬＹＯＸ３０３を乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧１ｔｏｎ／杵で打錠し、直径９．０ｍｍ、一錠重量３４６．７ｍｇ（Ｐｄ  ５３．３ｍｇ含有）の錠剤を得た。
比較処方２
Ｐｄ                  １３０（重量部）
Ｔｗｅｅｎ８０          ２６              徐放部（ＳＲ）
ＣＭＥＣ              １３０
ＰＯＬＹＯＸ３０３      ５７．２
Ｐｄ                    ３０              速放部（ＱＲ）
ＴＣ−５Ｅ              １５
塩酸ニカルジピン（Ｐｄ）、Ｔｗｅｅｎ８０およびＣＭＥＣを混合溶媒（ジクロロメタン・メタノール）に溶解し、スプレードライヤーを用いて、噴霧乾燥した。乾燥品とＰＯＬＹＯＸ３０３を混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧０．８ｔｏｎ／杵で打錠し、直径８．０ｍｍ、一錠重量１７１．６ｍｇ（Ｐｄ  ６５ｍｇ含有）の錠剤（ＳＲ）を得た。別に、ＰｄおよびＴＣ−５Ｅを混合溶媒（ジクロロメタン・メタノール）に溶解し、ハイコーターを用いて、ＳＲ（Ｐｄ  ６５ｍｇ）に速放部（ＱＲ、Ｐｄ  １５ｍｇ）をコートし、一錠重量１９４．１ｍｇの比較処方２（Ｐｄ  ８０ｍｇ）を得た。
【００４８】
上記で得られた実施例２及び比較処方２につき、以下の試験を行った。
（１）溶出試験
試験液として日局崩壊試験法第１液を用い、日局溶出試験法第２法（パドル法）によりパドル回転速度２００ｒｐｍで試験を行った。各時間毎にサンプリングを行い、溶液中のＰｄはＵＶ法にて測定した（表１４）。
【００４９】
【表１４】
0003598049.tif 000016
【００５０】
（２）ゲル形成試験
試験液として日局崩壊試験法第１液を用い、日局溶出試験法第２法（パドル法）によりパドル回転速度２５ｒｐｍで試験を行った。２時間後に錠剤を取り出し、ゲル化していない部分の直径（Ｄ  ｏｂｓ）を測定した。Ｄ  ｏｂｓより、ゲル化率（Ｇ）を算出した（表１５）。
【００５１】
【表１５】
0003598049.tif 000017
【００５２】
（３）イヌ投与試験
約２０時間絶食した雄ビーグル犬（ｎ＝６）に実施例２の錠剤×３錠（Ｐｄ  １６０ｍｇ）および比較処方２の錠剤×２錠（Ｐｄ  １６０ｍｇ）を水３０ｍｌとともに経口投与した。経時的に採血し、血漿中薬物濃度はＨＰＬＣ／ＵＶ法で測定した（表１６、図１３）。
【００５３】
【表１６】
0003598049.tif 000018
【００５４】
試験結果
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出試験では比較処方２（ＳＲ）と実施例２は、ほぼ同様の溶出挙動を示した（表１４）が、水の浸入速度（ゲル化率）は大きく異なった（表１５）。これらの製剤をイヌに経口投与した結果、比較処方２投与時と比較して実施例２投与時の血漿中薬物濃度推移は明らかに持続的である。比較処方２投与では製剤が消化管下部に移行する２時間以降は顕著に血漿中薬物濃度が減少しており、消化管下部では薬物が溶出・吸収されにくいことが判る。これに対して、実施例２投与時は消化管下部に移行する２時間以降も血漿中薬物濃度が持続しており、消化管下部で薬物が良好に溶出・吸収されていることが明らかである。さらに、吸収時間が持続することから、実施例２投与時のＣ  ｍａｘは比較処方２投与時とほぼ同等であったが、ＡＵＣは約３．０倍増大した。
【００５５】
実施例３
Ｐｄ                    ６５（重量部）
Ｔｗｅｅｎ８０          １３              徐放部（ＳＲ）
ＣＭＥＣ                ６５
ＰＥＧ６０００          ６５
ＰＯＬＹＯＸ３０３      ６５
Ｐｄ                    １５              速放部（ＱＲ）
塩酸ニカルジピン（Ｐｄ）、Ｔｗｅｅｎ８０およびＣＭＥＣを混合溶媒（ジクロロメタン・メタノール）に溶解し、スプレードライヤーを用いて、噴霧乾燥した。乾燥品とＰＥＧ６０００およびＰＯＬＹＯＸ３０３を混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧１．０ｔｏｎ／杵で打錠し、直径８．５ｍｍ、一錠重量２７３ｍｇ（ＱＲ、Ｐｄ  ６５ｍｇ含有）の錠剤（ＳＲ）を得た。
尚、速放部（ＱＲ）として別途Ｐｄ  １５ｍｇを含有する錠剤を得た。
比較処方３
Ｐｄ                    ６５（重量部）
Ｔｗｅｅｎ８０          １３              徐放部（ＳＲ）
ＣＭＥＣ                ６５
ＰＯＬＹＯＸ３０３      ２８．６
Ｐｄ                    １５              速放部（ＱＲ）
ＴＣ−５Ｅ                ７．５
塩酸ニカルジピン（Ｐｄ）、Ｔｗｅｅｎ８０およびＣＭＥＣを混合溶媒（ジクロロメタン・メタノール）に溶解し、スプレードライヤーを用いて噴霧乾燥した。乾燥品とＰＯＬＹＯＸ３０３を混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧０．８ｔｏｎ／杵で打錠し、直径８．０  ｍｍ、一錠重量１７１．６ｍｇ（Ｐｄ  ６５ｍｇ含有）の錠剤（ＳＲ）を得た。別に、ＰｄおよびＴＣ−５Ｅを混合溶媒（ジクロロメタン・メタノール）に溶解し、ハイコーターを用いて、ＳＲ（Ｐｄ  ６５ｍｇ）に速放部（ＱＲ、Ｐｄ  １５ｍｇ）をコートし、一錠重量１９４．１ｍｇの錠剤（Ｐｄ  ８０ｍｇ）を得た。
【００５６】
（１）溶出試験
試験液として日局崩壊試験法第２液を用い、日局溶出試験法第２法（パドル法）によりパドル回転速度２００ｒｐｍで試験を行った。各時間毎にサンプリングを行い、溶液中のＰｄはＵＶ法にて測定した。
比較処方３（ＳＲ）と実施例３（ＳＲ）の溶出試験結果を図１４に示す。
（２）ゲル形成試験
試験液として日局崩壊試験法第１液を用い、日局溶出試験法第２法（パドル法）によりパドル回転速度２５ｒｐｍで試験を行った。２時間後に錠剤を取り出し、ゲル層を剥離後、ゲル化していない部分の重量（Ｗ  ｏｂｓ）を測定した。Ｗ  ｏｂｓより、以下の数式２を用いてゲル化率（Ｇ）を算出した（表１７）。
【００５７】
【表１７】
0003598049.tif 000019
【００５８】
【数２】
0003598049.tif 000020
【００５９】
（３）イヌ投与試験
約２０時間絶食した雄ビーグル犬（ｎ＝６）に実施例３  ＳＲ及びＱＲ各２錠（Ｐｄ  １６０ｍｇ）および比較処方３  ２錠（Ｐｄ  １６０ｍｇ）を水３０ｍｌとともに経口投与した。経時的に採血し、血漿中薬物濃度はＨＰＬＣ／ＵＶ法で測定した（図１５、表１８）。
【００６０】
【表１８】
0003598049.tif 000021
【００６１】
（４）イヌ解剖試験
約２０時間絶食した雄ビーグル犬３頭を用いた。解剖する２，４及び６時間前に各種製剤を水３０ｍｌともに経口投与した。解剖はペントバルビタールＮａ麻酔下、脱血後開腹し、製剤の消化管内の位置を調べた（表１９）。尚、小腸は５等分し、それぞれ上部より小腸１，２，３，４及び５とした。
【００６２】
【表１９】
0003598049.tif 000022
【００６３】
試験結果
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出試験では比較処方３（ＳＲ）と実施例３（ＳＲ）は、ほぼ同様の溶出挙動を示した（図１４）が、ゲル化率は大きく異なった（表１７）。解剖実験の結果、実施例３及び比較処方３はほぼ同様の消化管移動を示した（表１９）。これらの製剤をイヌに経口投与した結果、比較処方３と比較して実施例３投与時の血漿中薬物濃度推移は明らかに持続的である。比較処方３投与では製剤が消化管下部に移行する２時間以降は顕著に血漿中薬物濃度が減少しており、消化管下部では薬物が溶出・吸収されにくいことが判る。これに対して、実施例３投与時は消化管下部に移行する２時間以降も血漿中薬物濃度が持続しており、消化管下部で薬物が良好に溶出・吸収されていることが明らかである（図１５）。さらに、吸収時間が持続することから、実施例３投与時のＣ  ｍａＸは比較処方３投与時とはぼ同等であったが、ＡＵＣは約４．４倍増大した（表１８）。
【００６４】
実施例４
Ｐｄ                    ８０（ｍｇ）
ＰＶＰ  Ｋ３０          ３２
ＨＣＯ−６０            １６
ＰＯＬＹＯＸ３０３    ２４０
滑沢剤                    ４
塩酸ニカルジピン（Ｐｄ）、ＰＶＰ  Ｋ３０およびＨＣＯ−６０をメタノールに溶解した。流動層造粒機を用いてＰＯＬＹＯＸ３０３に溶解液を噴霧造粒した。造粒品に滑沢剤を加え、混合し、打錠し、直径９．５ｍｍ、一錠重量３７２ｍｇ（Ｐｄ  ８０ｍｇ含有）の錠剤を得た。
【００６５】
実施例５
Ｐｄ                    ８０（ｍｇ）
ＴＣ−５Ｅ              ３２
ＨＣＯ−６０            １６
ＰＥＧ６０００          ３２
ＰＯＬＹＯＸ３０３    ２４０
滑沢剤                    ８
流動化剤                  ４
塩酸ニカルジピン（Ｐｄ）、ＴＣ−５ＥおよびＨＣＯ−６０を水・メタノール混液（１：９）に溶解し、その溶解液を噴霧乾燥した。噴霧乾燥品にＰＯＬＹＯＸ３０３、滑沢剤４ｍｇ相当量を加え、乾式造粒した。造粒品に滑沢剤４ｍｇ相当量および流動化剤を加え、混合し、打錠し、直径９．５ｍｍ、一錠重量４１２ｍｇ（Ｐｄ  ８０ｍｇ含有）の錠剤を得た。
【００６６】
実施例６
Ｐｄ                    ８０（ｍｇ）
ＴＣ−５Ｅ              ３２
ＨＣＯ−６０            ３２
ＰＥＧ６０００          ３２
ＰＯＬＹＯＸ３０３    ３８４
滑沢剤                  １１．２
流動化剤                  ５．６
塩酸ニカルジピン（Ｐｄ）、ＴＣ−５Ｅ、ＨＣＯ−６０およびＰＥＧ６０００を水・メタノール混液（１：９）に溶解し、その溶解液を噴霧乾燥した。噴霧乾燥品にＰＯＬＹＯＸ３０３、滑沢剤５．６ｍｇ相当量を加え、乾式造粒した。造粒品に滑沢剤５．６ｍｇ相当量および流動化剤を加え、混合し、打錠し、直径１１ｍｍ、一錠重量５７６．８ｍｇ（Ｐｄ  ８０ｍｇ含有）の錠剤を得た。
【００６７】
実施例７
Ｐｄ                    ８０（ｍｇ）
ＴＣ−５Ｅ              ６４
Ｔｗｅｅｎ８０          ３２
ＰＥＧ６０００          ３２
ＰＯＬＹＯＸ３０３    ３６０
滑沢剤                  １１．４
流動化剤                  ５．７
塩酸ニカルジピン（Ｐｄ）、ＴＣ−５ＥおよびＴｗｅｅｎ８０を水・メタノール混液（１：９）に溶解した。溶解液を噴霧乾燥した。噴霧乾燥品にＰＥＧ６０００、ＰＯＬＹＯＸ３０３、滑沢剤５．７ｍｇ相当量を加え、乾式造粒した。造粒品に滑沢剤５．７ｍｇ相当量および流動化剤を加え、混合し、打錠し、直径１１ｍｍ、一錠重量５８５．１ｍｇ（Ｐｄ  ８０ｍｇ含有）の錠剤を得た。
【００６８】
実施例８
ＰｄおよびＴＣ−５Ｅを水・メタノール混液（１：９）に溶解し、ハイコーターを用いて、実施例７（Ｐｄ  ８０ｍｇ）に速放部（Ｐｄ  ２０ｍｇ）をコートし、一錠重量６２５．１ｍｇの錠剤（Ｐｄ  ｌ００ｍｇ）を得た。
【００６９】
実施例９
ＰｄおよびＨＰＣ−ＳＬをメタノールに溶解し、ハイコーターを用いて、実施例７（Ｐｄ  ８０ｍｇ）に速放部（Ｐｄ  ２０ｍｇ）をコートし、一錠重量６２５．１ｍｇの錠剤（Ｐｄ  ｌ００ｍｇ）を得た。
【００７０】
実施例１０
Ｐｄ                    ８０（ｍｇ）
ＴＣ−５Ｅ              ６４
ＨＣＯ−４０            ３２
ＰＥＧ６０００          ４８
ＰＯＬＹＯＸ３０３    ３４４
滑沢剤                  １１．４
流動化剤                  ５．７
Ｐｄ、ＴＣ−５ＥおよびＨＣＯ−４０を水・メタノール混液（１：９）した。溶解液を噴霧乾燥した。噴霧乾燥品にＰＥＧ６０００、ＰＯＬＹＯＸ３０３、滑沢剤５．７ｍｇ相当量を加え、乾式造粒した。造粒品に滑沢剤５．７ｍｇ相当量および流動化剤を加え、混合し、打錠し、直径１１ｍｍ、一錠重量５８５．１ｍｇ（Ｐｄ  ８０ｍｇ含有）の錠剤を得た。
【００７１】
実施例１１
Ｐｄ                  １００（ｍｇ）
ＴＣ−５Ｅ              ８０
ＨＣＯ−４０            ４０
ＰＥＧ６０００          ４８
ＰＯＬＹＯＸ３０３    ３００
滑沢剤                  １１．４
流動化剤                  ５．７
Ｐｄ、ＴＣ−５ＥおよびＨＣＯ−４０を水・メタノール混液（１：９）に溶解した。溶解液を噴霧乾燥した。噴霧乾燥品にＰＥＧ６０００、ＰＯＬＹＯＸ３０３、滑沢剤５．７ｍｇ相当量を加え、乾式造粒した。造粒品に滑沢剤５．７ｍｇ相当量および流動化剤を加え、混合し、打錠し、直径１１ｍｍ、一錠重量５８５．１ｍｇ（Ｐｄ  １００ｍｇ含有）の錠剤を得た。
【００７２】
（１）溶出試験
試験液として日局崩壊試験法第１液を用い、日局溶出試験法第２法（パドル法）によりパドル回転速度２００ｒｐｍで試験を行った。各時間毎にサンプリングを行い、溶液中のＰｄはＵＶ法にて測定した。
実施例４と実施例５の溶出試験結果を図１６に示す。
実施例６と実施例７と実施例１０の溶出試験結果を図１７に示す。
（２）イヌ投与試験
雄ビーグル犬（ｎ＝６）に実施例５  ２錠または実施例６  ２錠を１日１回４日間連続投与した。経時的に採血し、血漿中薬物濃度はＨＰＬＣ／ＵＶ法で測定した。
試験結果
実施例５及び６のいずれも１日１回投与において高いＣ２４ｈ値（投与２４時間後の血中濃度）および高い生物学的利用率を示した。
【００７３】
実施例１２
ＤＦ                    ３７．５（ｍｇ）
ＰＥＧ６０００          ３７．５
ＰＯＬＹＯＸ３０３      ７５．０
ジクロフェナックＮａ（ＤＦ）、ＰＥＧ６０００およびＰＯＬＹＯＸ３０３を乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧１ｔｏｎ／杵で打錠し、直径７ｍｍ、一錠重量１５０ｍｇ（ＤＦ  ３７．５ｍｇ）の錠剤を得た。
比較処方４
ＤＦ                    ３７．５（ｍｇ）
ＰＯＬＹＯＸ            ７５．０
ＤＦとＰＯＬＹＯＸ３０３を乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧１ｔｏｎ／杵で打錠し、直径６．０  ｍｍ、一錠重量１１２．５ｍｇ（ＤＦ  ３７．５ｍｇ含有）の錠剤を得た。
（１）溶出試験
試験液として日局崩壊試験法第２液を用い、日局溶出試験法第２法（パドル法）により試験を行った。各時間毎にサンプリングを行い、溶液中のＤＦはＵＶ法にて測定した（図１８）。
（２）ゲル形成試験
試験液として日局崩壊試験法第２液を用い、日局溶出試験法第２法（パドル法）によりパドル回転速度２５ｒｐｍで試験を行った。２時間毎に錠剤を取り出し、ゲル化していない部分の直径（Ｄ  ｏｂｓ）を測定した。Ｄ  ｏｂｓより、ゲル化率（Ｇ）を算出した（表２０）。
【００７４】
【表２０】
0003598049.tif 000023
【００７５】
（３）イヌ投与試験
約２０時間絶食した雄ビーグル犬（ｎ＝５）に実施例１２（ＤＦ  ３７．５ｍｇ）および比較処方４（ＤＦ  ３７．５ｍｇ）を水３０ｍｌとともに経口投与した。経時的に採血し、血漿中薬物濃度はＨＰＬＣ／ＵＶ法で測定した（表２１、図１９）。
【００７６】
【表２１】
0003598049.tif 000024
【００７７】
実験結果
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出試験では実施例１２と比較処方４は、ほぼ同様の溶出挙動を示した（図１８）が、水の浸入速度（ゲル化率）はは大きく異なつた（表２０）。これらの製剤をイヌに経口投与した結果、比較処方４投与時と比較して実施例１２投与時の血中濃度推移は明らかに持続的であった（図１９）。さらに、比較処方４と比較して実施例１２投与時のＡＵＣは約１．７倍増大した（表２１）。すなわち、酸性薬物であるジクロフェナックＮａについても本発明を適用することにより、消化管下部において薬物が良好に溶出・吸収されていることが確認された。
【００７８】
実施例１３
ＤＦ                    ７５（ｍｇ）
ＰＥＧ６０００          ７５
ＰＯＬＹＯＸ３０３    １５０
ジクロフェナックＮａ（ＤＦ）、ＰＥＧ６０００およびＰＯＬＹＯＸ３０３を乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧１ｔｏｎ／杵で打錠し、直径８．５ｍｍ、一錠重量３００ｍｇ（ＤＦ  ７５ｍｇ含有）の錠剤を得た。
【００７９】
実施例１４
ＤＦ                    ７５（ｍｇ）
ＰＥＧ６０００          ７５
ＰＯＬＹＯＸ３０３    ３００
ジクロフェナックＮａ（ＤＦ）、ＰＥＧ６０００およびＰＯＬＹＯＸ３０３を乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧１ｔｏｎ／杵で打錠し、直径９．５ｍｍ、一錠重量４５０ｍｇ（ＤＦ  ７５ｍｇ含有）の錠剤を得た。
【００８０】
実施例１５
ファモチジン            ４０（ｍｇ）
ＰＥＧ６０００          ３０
ＰＯＬＹＯＸ３０３    １５０
滑沢剤                    ２
ファモチジン、ＰＥＧ６０００、ＰＯＬＹＯＸ３０３および滑沢剤を混合後、打錠し、直径８．０ｍｍ、一錠重量２２２ｍｇ（ファモチジン４０ｍｇ含有）の錠剤を得た。
【００８１】
実施例１６
塩酸バルニジピン        １５（ｍｇ）
ＴＣ−５Ｅ              ３０
ＨＣＯ−４０              ５
ＰＥＧ２００００        ４０
ＰＯＬＹＯＸ３０３    ２０７
滑沢剤                    ３
塩酸バルニジピン、ＴＣ−５ＥおよびＨＣＯ−４０を水・メタノール混液（１：９）に溶解した。別にＰＥＧ２００００およびＰＯＬＹＯＸ３０３を混合した。流動層造粒機を用いて、混合品に溶解液を噴霧造粒した。造粒品を乾燥後、滑沢剤を混合し、打錠し、直径９．０ｍｍ、一錠重量３００ｍｇ（塩酸バルニジピン１５ｍｇ含有）の錠剤を得た。
【００８２】
実施例１７
塩酸アモスラロール      ４０（ｍｇ）
プルロニックＦ６８      ４０
ＰＯＬＹＯＸ３０３    １９６
滑沢剤                    ４
塩酸アモスラロール、プルロニックＦ６８、ＰＯＬＹＯＸ３０３および滑沢剤を混合粉砕後、乾式造粒した。造粒品を打錠し、直径８．５ｍｍ、一錠重量２８０ｍｇ（塩酸アモスラロール４０ｍｇ含有）の錠剤を得た。
【００８３】
実施例１８
塩酸タムスロシン                        ０．２（ｍｇ）
Ｄ−ソルビトール                      １７．８
ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ    １８０
滑沢剤                                  ２
塩酸タムスロシン、Ｄ−ソルビトールおよびＰＥＯ（ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ）をエタノールを用いて、湿式造粒し、乾燥した。乾燥品に滑沢剤を加え、混合し、打錠し、直径８ｍｍ、一錠重量２００ｍｇ（塩酸タムスロシン０．２ｍｇ含有）の錠剤を得た。
【００８４】
実施例１９
塩酸インデロキサジン                  ６０（ｍｇ）
白糖                                  ３７
ＨＰＭＣ（９０ＳＨ３００００）      １８０
滑沢剤                                  ３
塩酸インデロキサジン、白糖、ＨＰＭＣおよび滑沢剤を混合後、乾式造粒した。造粒品を打錠し、直径９ｍｍ、一錠重量２８０ｍｇ（塩酸インデロキサジン６０ｍｇ含有）の錠剤を得た。
【００８５】
実施例２０
フマル酸フォルモテロール                ０．１６（ｍｇ）
無水マルトース                        ４７．８４
カーボポール９４０                  １００
滑沢剤                                  ２
フマル酸フォルモテロール、無水マルトース、カーボポール９４０および滑沢剤を混合後、打錠し、直径７ｍｍ、一錠重量１５０ｍｇ（フマル酸フォルモテロール０．２ｍｇ含有）の錠剤を得た。
【００８６】
実施例２１
ＡＡＰ                                      １００（ｍｇ）
ＰＥＧ６０００                              ２００
ＰＥＯ（ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ）  ３００
アセトアミノフェン（ＡＡＰ）、ＰＥＧ６０００およびＰＥＯ（ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ  平均分子量：２００万）を乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧１ｔｏｎ／杵で打錠し、直径１１ｍｍ、一錠重量６００ｍｇ（ＡＡＰ  １００ｍｇ含有）の錠剤を得た。
【００８７】
比較例５
ＡＡＰ                                      １００（ｍｇ）
ＰＥＯ（ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ）  ３００
ＡＡＰおよびＰＥＯ（ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ）を乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧１ｔｏｎ／杵で打錠し、直径９ｍｍ、一錠重量４００ｍｇ（ＡＡＰ  １００ｍｇ含有）の錠剤を得た。
【００８８】
（１）溶出試験１
試験液として日局崩壊試験法第２液を用い、日局溶出試験法第２法（パドル法）によりパドル回転速度２００ｒｐｍで試験を行った。各時間毎にサンプリングを行い、溶液中のＡＡＰはＵＶ法にて測定した。
（２）ゲル形成試験
試験液として日局崩壊試験法第２液を用い、日局溶出試験法第２法（パドル法）によりパドル回転速度２５ｒｐｍで試験を行った。２時間後に錠剤を取り出し、ゲル化していない部分の直径（Ｄ  ｏｂｓ）を測定した。Ｄ  ｏｂｓ  より、ゲル化率  （Ｇ）を算出した。
（３）イヌ投与試験１
約２０時間絶食した雄ビーグル犬（ｎ＝６）に比較例５（ＡＡＰ  １００ｍｇ）および実施例２１（ＡＡＰ  １００ｍｇ）を水３０ｍｌとともに経口投与した。経時的に採血し、血漿中薬物濃度はＨＰＬＣ／ＵＶ法で測定した。
【００８９】
試験結果
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出試験では比較例５と実施例２１は、ほぼ同様の溶出挙動を示したが、親水性基剤を添加した実施例２１は比較例５よりも大きなゲル化率を示した。これらの製剤をイヌに経口投与した結果、比較例５投与時と比較して実施例２１投与時の血漿中薬物濃度推移は明らかに持続的であった。実施例２１投与時の最高血漿中薬物濃度（Ｃ  ｍａｘ）は比較例５投与時とほぼ同等であったが、ＡＵＣ、ＭＲＴは増大した。また、実施例２１投与時の血中濃度は投与１２時間後まで高い血中濃度を示した。
【００９０】
【発明の効果】
本発明製剤によれば、製剤が消化管上部に滞留中に水分を吸収し、ほぼ完全にゲル化し、製剤表面が浸蝕を受けながら消化管下部へ移行し、更に浸蝕により薬物を放出し続ける。従って水分の少ない結腸においても良好且つ、持続的な薬物の放出が行われ６〜１８時間程度（消化管上部の放出時間を加えるとして１２〜２４時間程度）の長い時間、持続した薬物の放出が可能となり、安定した薬物の血中濃度を達成できる。
従来の徐放性製剤は、消化管上部においてのみ薬物を放出するものであるため放出時間はせいぜい６時間程度であり、その後は薬物自体の生物学的半減期の長さにより血中濃度を延長させていたものである。本発明製剤においては薬物放出時間そのものを延長させるものであるから従来困難とされていた生物学的半減期の短い薬物においても１２時間を超える持続的な血中薬物濃度の達成を可能とするものである。
従って本発明製剤は、薬物の効力を持続させて投与回数を少なくできるとともに、血中の薬物濃度の急激な立ち上がりを抑制して副作用を軽減でき、一定の血中薬物濃度を保つ等の利点を有するものである。
本発明は前記実施例に記載されているように例えば中性薬物であるアセトアミノフェン、塩基性薬物である塩酸ニカルジピンおよび酸性薬物であるジクロフェナックＮａ等のいずれの薬物にいても吸収持続時間を延長できることが確認された。従って、薬物の物性に依らず汎用性の高い製剤技術である。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、ＰＥＧ６０００含有ハイドロゲル徐放性製剤のゲル形成試験結果を示す。
【図２】図２は、ＰＥＧ６０００含有量を変化させた場合のゲル形成試験結果を示す。
【図３】図３は、各種親水性基剤の２時間後のゲル化率の結果を示す。
【図４】図４は、ＰＯＬＹＯＸ３０３の配合量と溶出挙動との関係（薬物：アセトアミノフェン）を示す。
【図５】図５は、ＰＯＬＹＯＸ３０３の配合量と溶出挙動との関係（薬物：塩酸ニカルジピン）を示す。
【図６】図６は、ＰＥＯ分子量と溶出挙動との関係（薬物：アセトアミノフェンを使用）を示す。
【図７】図７は、ＰＥＯ分子量と溶出挙動との関係（薬物：塩酸ニカルジピンを使用）を示す。
【図８】図８は、実施例１及び比較処方１のパドル法による溶出試験結果を示す。
【図９】図９は、実施例１及び比較処方１のゲル形成試験結果を示す。
【図１０】図１０は、実施例１及び比較処方１のイヌ血漿中薬物濃度推移の結果を示す。
【図１１】図１１は、比較処方１の溶出試験結果とＤｅｃｏｎｖｏｌｕｔｌｏｎ法による吸収挙動の比較を示す。
【図１２】図１２は、実施例１の溶出試験結果とＤｅｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎ法による吸収挙動の比較を示す。
【図１３】図１３は、実施例２及び比較処方２のイヌ血漿中薬物濃度推移を示す。
【図１４】図１４は、実施例３（ＳＲ）及び比較処方３（ＳＲ）のパドル法による溶出試験結果を示す。
【図１５】図１５は、実施例３及び比較処方３のイヌ血漿中薬物濃度推移を示す。
【図１６】図１６は、実施例４及び５のパドル法による溶出試験結果を示す。
【図１７】図１７は、実施例６、７及び１０のパドル法による溶出試験結果を示す。
【図１８】図１８は、実施例１２及び比較処方４のパドル法による溶出試験結果を示す。
【図１９】図１９は、実施例１２及び比較処方４のイヌ血漿中薬物濃度推移を示す。
【図１】
0003598049.tif 000025
【図２】
0003598049.tif 000026
【図３】
0003598049.tif 000027
【図４】
0003598049.tif 000028
【図５】
0003598049.tif 000029
【図６】
0003598049.tif 000030
【図７】
0003598049.tif 000031
【図８】
0003598049.tif 000032
【図９】
0003598049.tif 000033
【図１０】
0003598049.tif 000034
【図１１】
0003598049.tif 000035
【図１２】
0003598049.tif 000036
【図１３】
0003598049.tif 000037
【図１４】
0003598049.tif 000038
【図１５】
0003598049.tif 000039
【図１６】
0003598049.tif 000040
【図１７】
0003598049.tif 000041
【図１８】
0003598049.tif 000042
【図１９】
0003598049.tif 000043