(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0003541060.tif 000028
［式中、
【化２】
0003541060.tif 000029
はココエート基を表わし、ｎは平均値７を有する］の化合物を懸濁液安定剤及び／又は弁滑剤として含有することを特徴とする、生物学的活性物質を吸入により適用するためのエーロゾル圧力ガス充填物。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化３】
0003541060.tif 000030
［式中、
【化４】
0003541060.tif 000031
はココエート基を表わし、ｎは平均値３０を有する］の化合物を懸濁液安定剤及び／又は弁滑剤として含有することを特徴とする、請求項１に記載のエーロゾル圧力ガス充填物。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化５】
0003541060.tif 000032
［式中、ｎは平均値12を有する］の化合物を懸濁液安定剤及び／又は弁滑剤として含有することを特徴とする、請求項１に記載のエーロゾル圧力ガス充填物。
【請求項４】
式ＩＶ：
【化６】
0003541060.tif 000033
［式中、ｎは平均値20を有する］の化合物を懸濁液安定剤及び／又は弁滑剤として含有することを特徴とする、請求項１に記載のエーロゾル圧力ガス充填物。
【請求項５】
式Ｖ：
【化７】
0003541060.tif 000034
［式中、ｎは平均値３０を有する］の化合物を懸濁液安定剤及び／又は弁滑剤として含有することを特徴とする、請求項１に記載のエーロゾル圧力ガス充填物。
【請求項６】
式ＶＩ：
【化８】
0003541060.tif 000035
［式中、ｎは平均値25を有する］の化合物を懸濁液安定剤及び／又は弁滑剤として含有することを特徴とする、請求項１に記載のエーロゾル圧力ガス充填物。
【請求項７】
式ＶＩＩ：
【化９】
0003541060.tif 000036
［式中、ｎは平均値15を有する］の化合物を懸濁液安定剤及び／又は弁滑剤として含有することを特徴とする、請求項１の記載のエーロゾル圧力ガス充填物。
【請求項８】
式ＶＩＩＩ：
【化１０】
0003541060.tif 000037
［式中、ｎは20の値を有する］の化合物を懸濁液安定剤及び／又は弁滑剤として含有することを特徴とする、請求項１に記載のエ−ロゾル圧力ガス充填物。
【請求項９】
式ＩＸ：
【化５】
0003541060.tif 000038
［式中、ｎは平均値５を有する］の化合物を懸濁液安定剤及び／又は弁滑剤として含有することを特徴とする、請求項１に記載のエーロゾル圧力ガス充填物。
【請求項１０】
式Ｘ：
【化１２】
0003541060.tif 000039
［式中、ｎは平均値10を有する］の化合物を懸濁液安定剤及び／又は弁滑剤として含有することを特徴とする、請求項１に記載のエーロゾル圧力ガス充填物。
【請求項１１】
式ＸＩ：
【化１３】
0003541060.tif 000040
［式中、ｎは２０の値を有する］の化合物を懸濁液安定剤及び／又は弁滑剤として含有することを特徴とする、請求項１に記載のエーロゾル圧力ガス充填物。
【請求項１２】
式ＸＩＩ：
【化６】
0003541060.tif 000041
［式中、ｎは平均値３０を有する］の化合物を懸濁液安定剤及び／又は弁滑剤として含有することを特徴とする、請求項１に記載のエーロゾル圧力ガス充填物。
【請求項１３】
式ＸＩＩＩ：
【化１５】
0003541060.tif 000042
［式中、ｎは平均値１２０を有する］の化合物を懸濁液安定剤及び／又は弁滑剤として含有することを特徴とする、請求項１に記載のエーロゾル圧力ガス充填物
。
【請求項１４】
式ＸＩＶ：
【化１６】
0003541060.tif 000043
［式中、
【化１７】
0003541060.tif 000044
はトール酸を表わし、ｎは平均値２８を有する］の化合物を懸濁液安定剤及び／又は弁滑剤として含有することを特徴とする、請求項１に記載のエーロゾル圧力ガス充填物。
【請求項１５】
式ＸＶ：
【化１８】
0003541060.tif 000045
［式中、
【化１９】
0003541060.tif 000046
はイソステアリール基を表わし、ｎ＝３０〜４０である］の化合物を懸濁液安定剤及び／又は弁滑剤として含有することを特徴とする、請求項１の記載のエーロゾル圧力ガス充填物。
【請求項１６】
式ＸＶＩ：
【化７】
0003541060.tif 000047
［式中、
【化８】
0003541060.tif 000048
はイソステアリール基を表わし、ｎは平均値２０を有する］の化合物を懸濁液安定剤及び／又は弁滑剤として含有することを特徴とする、請求項１に記載のエ−ロゾル圧力ガス充填物。
【請求項１７】
式ＸＶＩＩ：
【化２２】
0003541060.tif 000049
［式中、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は平均４０〜４５であり、
【化２３】
0003541060.tif 000050
は１２−ヒドロキシステアリール基を表わす］の化合物を懸濁液安定剤及び／又は弁滑剤として含有することを特徴とする、請求項１に記載のエーロゾル圧力ガス充填物。
【請求項１８】
式ＸＶＩＩＩ：
【化２４】
0003541060.tif 000051
［式中、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は平均６０であり、
【化２５】
0003541060.tif 000052
は１２−ヒドロキシステアリール基を表わす］の化合物を懸濁液安定剤及び／又は弁滑剤として含有することを特徴とする、請求項１に記載のエ−ロゾル圧力ガス充填物。
【請求項１９】
式ＸＩＸ：
【化２６】
0003541060.tif 000053
［式中、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は平均３５であり、
【化２７】
0003541060.tif 000054
はリシノール酸基を表わす］の化合物を懸濁液安定剤及び／又は弁滑剤として含有することを特徴とする、請求項１に記載のエーロゾル圧力ガス充填物。
【請求項２０】
式Ｉ〜ＸＩＸによる物質の含分が混合物の全重量に対して、０．０１〜５重量％であることを特徴とする、請求項１から１９項までのいずれか１項に記載のエーロゾル圧力ガス充填物。
【請求項２１】
式Ｉ〜ＸＩＸによる物質の含分が混合物の全重量に対して、０．２〜２．５重量％であることを特徴とする、請求項１から１９項までのいずれか１項に記載のエーロゾル圧力ガス充填物。
【請求項２２】
式Ｉ〜ＸＩＸによる物質の含分が混合物の全重量に対して、０．７５〜１．５重量％であることを特徴とする、請求項１から１９項までのいずれか１項に記載のエーロゾル圧力ガス充填物。
【請求項２３】
噴射剤としてＴＧ２２７及び／又はＴＧ１３４ａを使用することを特徴とする、請求項１から２２項までのいずれか１項に記載のエーロゾル圧力ガス充填物。
【請求項２４】
請求項１から１９項までのいずれか１項に記載の懸濁液安定剤及び／又は弁滑剤を使用することを特徴とする、エーロゾル圧力ガス充填物の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、生物学的活性物質を適用するためのエーロゾル圧力ガス充填物及びその製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
エーロゾル-圧力ガス充填物は、長年種々の目的に使用されてきた。エーロゾル-圧力ガス充填物とは、液体噴射ガス及び作用物質から成る圧力下にある混合物が、弁の操作によって放出してくる耐圧性容器のことである。圧力ガス充填物は、例えば、ズッケル（Sucker）、フックス（Fuchs）及びシュパイザー（Speiser）（出版者）、“ファルマツオーテイッシェ  テクノロジー（Pharmazeutische  Technologie）”（Thieme、Stuttgart、1991年）673〜688頁に記載されており、更にエーロゾル及び圧力ガス充填物は、リスト（List）著“アルツナイフォルメンレーレ（Arzneiformenlehre）”（Wissenschaftlische  Verlagsgesellschaft、Stuttgart、1985年）”８〜18頁及びフォイクト（Voigt）著“レーレブーフ  デル  ファルマツオーテイッシェ  テクノロジー”（VCh、Weinheim、1987年）427〜436頁に記載されている。更に、この一般的な適用形式は、トーマ（Thoma）著“エーロゾル（Aerosole）”（Selbstverlag、Frannkfurt  am  Main、1979年）に詳説されている。これらは、医薬分野では作用物質を直接肺中へ輸送し、そこで沈着すべきである場合に使用される。エーロゾル-圧力ガス充填物の利点は、使用する際に患者が吸入することができる微細な粒子の雲状物が生じることにある。その結果、作用部位肺で迅速な作用開始が起こり、このことは、例えば気管支喘息の治療で非常に重要である。他方、喘息発作の予防に際しては、この種の局所適用では予防作用物質を直接肺中へ適用することによって用量を低く保つことができる。従って、胃／腸経路経由の適用に比して不所望な副作用の発生を抑えることができる。
【０００３】
従って、エーロゾル-圧力ガス充填物は、気管の病気の治療で広く使用されている。これは簡単、確実であり、安価である。患者の呼吸とエーロゾル適用の開始の調節の際に起こりうる問題は、エーロゾル容器と患者の口の間の膨張空間（“Spacer”）によってか又は患者の吸気路にエーロゾル投与を行う吸入器の特別な構造によって回避される。
【０００４】
気管支喘息の予防及び急性喘息発作の治療用の吸入使用の他に、本発明による調製物は、鼻スプレー及び口腔スプレー（舌及び口腔適用）としても使用することができる。
【０００５】
調剤エーロゾル用の噴射剤としては、従来はＦＣＫＷ（弗素化塩素化炭化水素）が使用されていた。噴射剤として、例えば下記の弗素化塩素化炭化水素及び炭化水素が使用可能である：ペンタン、ｎ-ブタン、イソ-ブタン、ＴＧ11、ＴＧ12、ＴＧ21、ＴＧ22、ＴＧ23、ＴＧ113、ＴＧ114、ＴＧ115、ＴＧ142ｂ及びＴＧＣ318。
【０００６】
前記弗素化塩化炭化水素の型名称は下記の符号システムから誘導される：
１の位の数＝弗素原子（Ｆ）の数
１０の位の数−１＝水素原子（Ｈ）の数
１００の位の数＋１＝炭素原子（Ｃ）の数
自由原子価標の数＝塩素原子（Ｃｌ）の数
オゾン理論（ＦＣＫＷ及びその他の塩素含有有機化合物による成層圏のオゾンの破壊）が樹立されて以来、可燃性でもなく、オゾンを破壊せず、更に健康に有害でない、噴射剤として好適な液体ガスが求められている。
【０００７】
数年前から、非塩素化弗化炭化水素、例えば1,1,1,2-テトラフルオルエタン（ＴＧ134ａ）又は2H-ヘプタフルオルプロパン（ＴＧ227）が用いられている。
【０００８】
ＴＧ134ａ及びＴＧ227の他に、なおＴＧ152ａ（ジフルオルエタン、ＣＨ3ＣＨＦ2）、ＴＧ143ａ（トリフルオルエタン、ＣＨ3ＣＦ3）及びＴＧ161（フルオルエタン、ＣＨ3ＣＨ2Ｆ）も挙げられるであろう。
【０００９】
これらの噴射剤の使用に必要な懸濁液安定剤及び弁滑剤がこれら噴射剤に十分に可溶性でないことが、当然これら噴射剤の欠点である。従って、ＴＧ134ａの使用には、エーロゾル-懸濁液中にこれまで使用されてきたソルビタントリオレエート（Span（Ｒ）85）を十分に溶かすために、約25％のエタノールが必要である（欧州特許第372777Ａ2参照）。例えば、更に下記の化合物を使用することができる：多価アルコール、例えば、グリセロール、エステル、例えば、酢酸エチル、ケトン、例えば、アセトン及び炭化水素、例えば、ヘキサン及びヘプタン、ペンタン及びイソプロパノール。この種の高い濃度では、懸濁液中に存在する作用物質の溶解現象が起こる恐れがあり、それによって粒子成長の危険性が存在するという欠点がある。この種の懸濁液の貯蔵に際して、作用物質粒子が10μmの大きさ以上に成長すると、一方ではエーロゾル弁の閉塞が起こり、他方では、作用物質粒子がその大きさのためにもはや肺深部まで達することができないので、作用減少が起こり、エーロゾルの効力がなくなるまでになる。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
従って、生理学的に認容性であり、ＴＧ134ａ又はＴＧ227のエーロゾル懸濁液を安定化し、施与弁の機能を改善するために技術的に好適であり、ＴＧ134ａ又はＴＧ227中にその他の生理学的に認容性の溶解助剤を全くか又は少量しか使用しないでも可溶性であり、味覚上認容性である、物質が緊急に必要とされている。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
さて、意外にもポリオキシエチレン-グリセリル-脂肪酸エステルの種類の中に、前記特性を有し、従って前記課題を解決することができる好適な化合物を見いだすことができることが判明した。
【００１２】
ポリエチレン（7）-グリセリルココエートが前記の所望される特性を有する物質であることが判明した（市販名Cetiol  HE、製造会社：Henkel）PEG-7グリセリルココエートは下記構造式を有する：
【００１３】
【化２８】
0003541060.tif 000002
【００１４】
［式中、ｎは約７の値を有する］。前記特性を有するその他の懸濁液安定化作用化合物は：
略語ＰＥＧ-30グリセリルココエートを有するポリオキシエチレン（30）-グリセリルココエート：
【００１５】
【化２９】
0003541060.tif 000003
【００１６】
［式中、ｎは約30の値を有する］であり、化合物の市販名は、バロニック（Varonic）LI-63（製造会社Aschland  Chemical  Company）である。
【００１７】
式Ｉ及びII中の
【００１８】
【化３０】
0003541060.tif 000004
【００１９】
はココエート基を表わす。
【００２０】
ポリオキシエチレン（12）-グリセリルラウレートの名前を有する化合物を使用することもできる：
【００２１】
【化３１】
0003541060.tif 000005
【００２２】
ｎは平均値12を有し、化合物はラマシット（Lamacit）GML-12（製造会社：Chemische  Fabrik  Grunau）の名称で市販されている。
【００２３】
その他に、懸濁液安定剤として、ポリオキシエチレン（20）-グリセリルラウレートを使用することができる：
【００２４】
【化３２】
0003541060.tif 000006
【００２５】
ｎは平均値20を有する。これはラマシットGML-12（製造会社：Chemische  Fabrik  Grunau）の名称又はタガット（Tagat）L2（Goldschmidt  AG製造）の名前で市販されている。タガットL2はＨＬＢ値15.7±1を有する。
【００２６】
その他に、ポリオキシエチレン（30）-グリセリルラウレートを使用することができる：
【００２７】
【化３３】
0003541060.tif 000007
【００２８】
ｎは平均値30を有する。これは市販名タガットL（Goldschmidt社製造）で市販されている。タガットLはＨＬＢ値17.0±1を有する。
【００２９】
その他に、ポリオキシエチレン（25）-グリセリルオレエートを使用することができる：
【００３０】
【化３４】
0003541060.tif 000008
【００３１】
ｎは平均値25を有する。この化合物はラマシットGMO-25（Chemische  FabrikGrunau製造）の名称で市販されている。
【００３２】
ラマシットGMO-25はＨＬＢ値16.2±1を有する。
【００３３】
また、ポリオキシエチレン（15）-グリセリルリシノレートを使用することもできる：
【００３４】
【化３５】
0003541060.tif 000009
【００３５】
ｎは平均値15を有する。この化合物はタガットR1（製造会社：GoldschmidtAG）の名称で市販されている。
【００３６】
タガットR1はＨＬＢ値14±1を有する。
【００３７】
その他に、式VIIIによるポリオキシエチレン（20）−グリセリルリシノレエートを使用することができる：
【００３８】
【化３６】
0003541060.tif 000010
【００３９】
［式中、ｎは平均値20を有する］。この化合物はラマシットＥＲ（Chemische  Fabrik、Greunau製造）の名称で市販されている。
【００４０】
更に、ポリオキシエチレン（5）-グリセリルステアレートを使用することができる：
【００４１】
【化３７】
0003541060.tif 000011
【００４２】
［式中、ｎは約５の値であってよい］。この化合物はPOEM-S-105の名称で市販されている。
【００４３】
また、ポリオキシエチレン（10）-グリセリルステアレートを使用することができる：
【００４４】
【化３８】
0003541060.tif 000012
【００４５】
ｎは平均値10を有する。
【００４６】
更に、ポリオキシエチレン（20）-グリセリルステアレートを使用することもできる：
【００４７】
【化３９】
0003541060.tif 000013
【００４８】
［式中、ｎは値20を有する］。これは、クチーナ（Cutina）E-24（Henkel社製造）及びタガットS2（GoldschmidtAG製造）の名称で市販されている。
【００４９】
タガットS2はＨＬＢ値15.0±1を有する。
【００５０】
同じく、ポリオキシエチレン（30）-グリセリルステアレートを使用することができる：
【００５１】
【化４０】
0003541060.tif 000014
【００５２】
ｎは約30の値であってよい。これはタガットS（GoldschmidtAG製造）の名称で市販されている。
【００５３】
タガットSはＨＬＢ値16.4±1を有する。
【００５４】
同じく、ポリオキシエチレン（120）-グリセリルステアレートを使用することもできる：
【００５５】
【化４１】
0003541060.tif 000015
【００５６】
ｎは平均値120を有する。これはドリュムルス（Dremulse）1128（製造会社：Drew  Chemical  Corporation）の名称で市販されている。
【００５７】
同じく、式XIVによるポリオキシエチレン（28）-グリセリルタロウェートを使用することができる：
【００５８】
【化４２】
0003541060.tif 000016
【００５９】
【化４３】
0003541060.tif 000017
【００６０】
はトール酸を表わす。
【００６１】
ｎは平均値28を有する。これはヴァロニックLI2（Firma  Ashland  ChemicalCompany製造）の名称で市販されている。
【００６２】
その他に好適な化合物は、下記のポリオキシエチレン-グリセリル脂肪酸エステルである：
【００６３】
【化４４】
0003541060.tif 000018
【００６４】
【化４５】
0003541060.tif 000019
【００６５】
は式XV中でイソステアリール基を表わす。
【００６６】
エチレンオキシ鎖は、エチレンオキシド単位約30〜40個（ｎ＝30〜40）の長さである。この物質はタガットIの名称で市販されている。
【００６７】
またポリオキシエチレン-（20）-グリセリル-モノイソステアレートを使用することもできる：
【００６８】
【化４６】
0003541060.tif 000020
【００６９】
【化４７】
0003541060.tif 000021
【００７０】
はイソステアリール基を表わす。
【００７１】
エチレンオキシド鎖は、エチレンオキシド単位約20個（ｎ＝約20）の長さである。この物質はタガットI2の名称で市販されている。
【００７２】
更にポリオキシエチレン-（40）グリセリル-トリヒドロキシステアレートを使用することもできる：
【００７３】
【化４８】
0003541060.tif 000022
【００７４】
ｍ＋ｎ＋ｏの合計は平均40〜45である。
【００７５】
【化４９】
0003541060.tif 000023
【００７６】
は12-ヒドロキシステアリール基である。この物質はタガットR40（GoldschmidtAG）又はクレモフォル（Cremophor）RH40（BASF）の名称で市販されている。
【００７７】
更にポリオキシエチレン-（60）-グリセリル-トリヒドロキシステアレートを使用することができる：
【００７８】
【化５０】
0003541060.tif 000024
【００７９】
ｍ＋ｎ＋ｏの合計は平均60である。
【００８０】
【化５１】
0003541060.tif 000025
【００８１】
は12-ヒドロキシステアリール基である。この物質はクレモフォルRH40（BASF-Wyandotte）又はタガットR60（GoldschmidtAG）の名称で市販されている。
【００８２】
更にポリオキシエチレン-（35）-グリセリル-トリリシノレートを使用することができる：
【００８３】
【化５２】
0003541060.tif 000026
【００８４】
ｍ＋ｎ＋ｏの合計は平均35である。
【００８５】
【化５３】
0003541060.tif 000027
【００８６】
はリシノール酸基である。この物質はクレモフォルELの名称で市販されている。
【００８７】
式ＩからXIXによるポリオキシエチレン-グリセリル-脂肪酸エステルは、
−生理的に認容性であり、
−ＴＧ134ａ又はＴＧ227のエーロゾル懸濁液を安定化し、添加弁の機能を改善するために技術的に好適であり、
−ＴＧ134ａ又はＴＧ227中に、10容量％より少ない、有利には１〜２容量％のエタノール又は類似アルコールの同時存在下で可溶性であり、
−味覚上認容性である。
【００８８】
一般的な作用物質用のエタノール１〜２％を有するＴＧ134ａ又はＴＧ227の混合物の溶解能は、作用物質の考えられる結晶成長に何の役割も演じない程僅かである。従来の市販製品中に使用されている懸濁液安定剤は５より下のＨＬＢ値（例えばSpan  85：ＨＬＢ＝1.8）を有し、従って油中水型-乳化剤の範囲であった。（Voigt、Lehrbuch  der  pharmazeutischen  Technologie、Weinheim、1987年、332頁）。
【００８９】
従って、ＨＬＢ値＞10を有する式Ｉ〜XIXによる化合物のような物質が、この目的に好適であることは意外である。
【００９０】
ＨＬＢ値は、レンプス（Rompps）著“ヒェミー-レキシコン”（Chemie-Lexikon）（Stuttgart1973年）、第３巻、1478〜1479頁に詳説されている。
【００９１】
作用物質の使用量に対する式Ｉ〜XIVの化合物の使用量は、例えば0.1〜8000重量％、特に５〜4000重量％、特に有利には15〜2500重量％である。
【００９２】
作用物質としては、下記のものを使用することができる：
鎮痛剤、抗アレルギー剤、抗生物質、抗コリン作用物質、抗ヒスタミン剤、抗炎症作用物質、鎮咳剤、気管支拡張剤、利尿剤、酵素、心循環作用物質、ホルモン、蛋白質及びペプチド。鎮痛剤の例は、コデイン、ジアモルフィン、ジヒドロモルフィン、エルゴタミン、フェンタニル、モルフィンであり；抗アレルギー剤の例は、クロモ-グリシン酸、ネドクロミル；抗生物質の例は、セファロスポリン、フサフンギン、ネオマイシン、ペニシリン、ペンタアミジン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン；抗コリン作用物質の例は、アトロピン
、アトロピンメトニトレート、イプラトロピウムブリミド、オキシトロピウムブロミド、トロスピウムクロリド；抗ヒスタミン剤の例は、アゼラスチン、フレゼラスチン、メタピリレン；抗炎症作用物質の例はベクロメタゾン、ブデゾニド、デキサメタゾン、フルニソリド、フルチカソン、トリプレダン、トリアムシノロン；鎮咳薬の例は、ナルコチン、ノスカピン；気管支拡張剤の例は、バムブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、エフェドリン、エピネフィリン、フォルモテロール、フェノテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソプレナリン、イソプロテレノール、メタプロテレノール、オルシプレナリン、フェニレフィリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、スルホンテロール、テルブタリン、トロブテロール；利尿剤の例は、アミロリド、フロセミド；酵素の例はトリプシン；心-循環作用物質の例はジルチアゼム及びニトログリセリン；ホルモンの例は、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン；蛋白質及びペプチドの例は、シクロスポリン、セトロレリックス、グルカゴン、インシュリンである。使用することのできるその他の作用物質は、アドレノクロム、コルヒチン、ヘパリン、スコポラミンである。
【００９３】
前記物質の組合せを使用することもできる。
【００９４】
例として挙げた作用物質は、遊離の塩基又は酸として使用することもできるし、製薬的に認容性の塩として使用することもできる。反対イオンとして、例えば生理学的に認容性のアルカリ土類金属又はアルカリ金属又はアミン並びに例えば酢酸塩、ベンゼンスルホネート、安息香酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物、塩化物、よう化物、炭酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、りんご酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、パモエート、ヒドロキシナフトエート及び硫酸塩を使用することができる。エステル、例えばアセテート、アセトニド、プロピオネート、ジプロピオネート、バレレートを使用することもできる。
【００９５】
作用物質、噴射ガス又は噴射ガス混合物、場合により助剤から成る全混合物に対する、式Ｉ〜XIXによる物質の量は、例えば0.01〜５重量％、特に0.2〜2.5重量％及び特に有利には0.75〜1.5重量％である。
【００９６】
共溶剤(Cosolventin)、例えば、Ｃ原子２〜６個を有するアルコール又はそのエステル又はケトン又はポリグリコールの添加が可能である。例えば、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、アセトン、酢酸エチルエステル、ｎ-プロパノール、有利には、エタノール及びイソプロパノールである。
【００９７】
全混合物に対するエタノール又はイソプロパノールの量は、０〜10重量％、特に0.1〜２重量％及び特に有利には0.2〜１重量％である。
【００９８】
例えば、欧州特許第0372777号明細書に記載されているようなその他の界面活性物質の添加ももちろん可能である。
【００９９】
作用物質の懸濁化は、普通の大気圧で実施することもできるが、その際、懸濁媒体を低い温度（例えば−35〜−55℃）に冷却すべきであり、又は圧力容器内で実施することもでき、その際、常温（室温15〜25℃）で操作することができる。
【０１００】
懸濁液を均質化し、引き続き添加弁で閉塞されているか又は引続き閉塞する圧力容器中に充填する。
【０１０１】
次に本発明を実施例につき詳説する。
【０１０２】
例１
2H-ヘプタフルオルプロパン（噴射剤227）1000ｇを約−55℃の温度に冷却し、攪拌下に無水エタノール11.7ｇ中のポリオキシエチレン（20）-グリセリル-モノオレエート（市販名：Tagat  L2、Goldschmidt  AG）11.7ｇから成る溶液を加える。引き続き、微細にしたクロモグリシン酸二ナトリウム塩16.8ｇ及び微細にした塩酸レプロテロール8.4ｇ及び微細にしたサッカリン-ナトリウム0.9ｇ及び薄荷油6.75ｇを添加し、生成した懸濁液を強力に均質化する。更に攪拌及び冷却下に、懸濁液に冷却された噴射剤227を加えて1170.0ｇにし、次いで一押し当り懸濁液50μlを放出する、配量弁で閉じられる金属缶中に充填する。従って一押し当り、クロモグリシン酸二ナトリウム塩１mg及び塩酸レプロテロール0.5mgが放出される。
【０１０３】
例２
2H-ヘプタフルオルプロパン（噴射剤227）900ｇを約−55℃の温度に冷却し、攪拌下に無水エタノール11.7ｇ中のポリオキシエチレン（30）-グリセリル-ステアレート（市販名：Tagat  Ｓ、Goldschmidt  AG）11.7ｇから成る溶液を加える。引き続き、微細にした塩酸レプロテロール8.4ｇ及び微細にしたサッカリン-ナトリウム0.9ｇ及び薄荷油6.75ｇを添加し、生成した懸濁液を強力に均質化する。更に攪拌及び冷却下に、懸濁液に、冷却された噴射剤227を加えて1170.0ｇにし、次いで一押し当り懸濁液50μlを放出する、配量弁で閉じられる金属缶中に充填する。従って一押し当り、塩酸レプロテロール0.5mgが放出される。
【０１０４】
例３
例１に記載したように操作するが、微細にしたクロモグリシン酸二ナトリウム塩16.8ｇ、微細にした塩酸レプロテロール8.4ｇ、微細にしたサッカリン-ナトリウム0.9ｇ及び薄荷油6.75ｇの代わりに、微細にしたブデゾニド4.2ｇを使用する。一押し当り、ブデゾニド0.25mgを含有する。