(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホスホジエステラーゼIVに対する酵素阻害活性を有して且つ投与後に血液−脳関門を通過し得る化合物としてのロリプラム、Ro20−1724またはIBMXを有効成分として含有し、また有効成分用に製薬学的に許容される担体を組合わせて含有することを特徴とする、遅発性ジスキネジアの治療用医薬組成物。
【請求項２】
遅発性ジスキネジアの治療用医薬組成物の製造において、ホスホジエステラーゼIVに対する酵素阻害活性を有して且つ投与後に血液−脳関門を通過し得る化合物であるロリプラム、Ro20−1724またはIBMXを使用する方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はホスホジエステラーゼIVの酵素作用を阻害する活性を有する化合物であるロリプラム、Ro20−1724またはIBMXを有効成分として含有する遅発性ジスキネジアの治療用の新規な医薬組成物に関し、また該組成物の製造において前記の化合物を使用する方法に関する。
背景技術
遅発性ジスキネジアは種々な薬物、主として、脳内の線条体のドパミン神経系のドパミンD2受容体に対して拮抗剤として作用する抗精神病薬の、特に精神分裂病治療薬の長期投与に関連して患者に出現する顔面、頭部又は躯幹に起る慢性の不随意運動を伴う病気である。この不随意運動の発症時期は前記の抗精神病薬の投与開始時より数カ月経過後から数年経過後に見られる。時には、この病気は前記の抗精神病薬の投与量の減量をした後ないし休薬した後に出現することもあり、該薬物の投与中止後にも長く持続する。その不随意運動の一部は非可逆的である即ち完治しないこともある。
例えば、ハロペリドール（haloperidol）はブチロフェノン系の化合物であって脳内の線条体のドパミン神経系のドパミンD2受容体に拮抗剤として作用する代表的な精神分裂病治療薬であり、ハロペリドールは40年近く臨床で広く使用されている。しかし、ハロペリドールの長期の投与により遅発性ジスキネジアを誘発する副作用があることは良く知られている。
遅発性ジスキネジアに伴なう前記の不随意に起る異常運動は口部を中心に、顔面、特に頬・舌・顎の筋群に現れ、もぐもぐ運動が特徴的であるが、頭部・躯幹・四肢に現れることもある。遅発性ジスキネジアは、神経学的には、脊髄の運動ニューロンに接続する運動性の脊髄中枢経路のうちの錐体外路系の活動亢進に分類され、さらに脳内の線条体の抑制機構の機能不全に原因すると解されている。臨床上の解決すべき問題は、遅発性ジスキネジアの異常運動が抗精神病薬の休薬後も遷延して、しかも慢性に経過し、遂には不治の転帰をとるところにある（Inada T,K.Ohnishi,M.Kamisada,G.Matsuda,O.Tajima,Y.Yanagisawa,K.Hashiguchi,S.Shima,Y.Oh−e,Y.Masuda,T.Chiba,K.Kamijima,R.W.Rockholdand G.Yagi,A prospective study of tardive dyskinesia in Japan,Psychiat.Clin.Neurosci.,240,250−254頁（1991）参照）。
しかしながら、現時点においては遅発性ジスキネジアに対して十分有効な治療薬は見出されていない。遅発性ジスキネジアが発症すると、抗精神病薬の投与を中止するか又は減薬する以外に方法はない。これら投与中止又は減薬の方法では、元の神経病の悪化あるいは再発がみられ、必ずしも有効な対策とはなっていない。従って、現在、遅発性ジスキネジアの有効な治療薬を提供することが長らく要望されている。
抗精神病薬の長期投与により起される遅発性ジスキネジアの発症時においては、特に脳内の線条体のドパミン神経系におけるドパミンD2受容体またはその機能（function）が過感受性（supersenitivity）を起していると主張する仮設があるが、この仮設を裏づけて例証できる実験的結果は未だ確立されていない（Waddington,J.L.,Spontaneous orofacial movements induced in rodents by very long−term neuroleptic drug administstration:phenomenology,pathology and putative relationship to tradive dyskinesia,Psychopharmachlogy,101,431−447頁（1990）参照）。遅発性ジスキネジアが発症した場合に、運動性の脊髄中枢経路の錐体外路系の急性期の症状の治療に使われる抗パーキンソン病薬を投与すると、遅発性ジスキネジアの症状は憎悪をきたすことが観察される。また、遅発性ジスキネジアの発症した後には、抗精神病薬の投与を中止しても、この病気の症状は一過性に増悪することがしばしば認められ、またその減少に長い時間がかかるか、または非可逆的状態となることが多い。
一方、前記のドパミンD2受容体は、抑制性のGTP（グアノシン−５′−三リン酸）結合蛋白質（Gi）の働きを介してアデニル酸シクラーゼ（AC）の活性を抑制し、ATP（アデノシン−三リン酸）からの変換によるcAMP（環状アデノシン−３′,5′−一リン酸）の生成を抑制していることは知られている。このように神経細胞内の二次情報伝達系を通じてドパミンD2受容体は、神経細胞の生理的活動に影響を及ぼしている。
さらにまた、ホスホジエステラーゼ（PDEと略記される）はcAMPなどの環状ヌクレオチドを加水分解する酵素である。PDEには、酵素活性制御因子や基質特異性から、少なくとも五つのサブタイプ（Ｉ、II、III、IV、Ｖ）のPDEが存在することが知られている。PDE  Ｉ、PDE  II、PDE  IIIはcAMPとcGMP（環状グアノシン−３′,5′−一リン酸）をほぼ同程度に（非特異的に）加水分解するが、PDE  IVはcAMPに特異性が高く、PDE  ＶはcGMPに特異性が高いことが知られている。
他方、ロリプラム（Rolipram;（±）−４−〔３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル〕−２−ピロリジノン）は、PDEの酵素活性を阻害する化合物、すなわちPDE阻害剤の一つであり、脳血管障害による痴呆の治療薬として有効であることが知られている（米国特許第5,059,612号、欧州特許出願公開第0 432 856号及び日本特開平３−181418号明細書参照）。しかも、cAMPを加水分解するPDEに対する阻害剤は脳内に移行できると、脳内のcAMP濃度を上昇させることが知られている（「Biochem.Pharmacol.」33巻,1690−1693頁（1984）のSchneiderの論文「Brain cAMP responese to phosphodiesterase inhibitors in rats killed by microwave irradiation or decapitation」参照）。
遅発性ジスキネジアの発症機序について、脳線条体または脳内のcAMPの低下が重要な役割を担っているとの仮説を本発明者らは今般有するに至ったが、このような仮設は従来も報告されておらず、またそのようなcAMPの低下に関連した研究の報告もみられない。
発明の開示
本発明者らは、遅発性ジスキネジアの治療に有効である医薬を開発する目的で多くの研究を行った。それらの研究の集積した結果から、今回、本発明者らは、遅発性ジスキネジアはドパミンD2受容体の拮抗剤として作用する抗精神病薬の長期投与の影響に惹起されたドパミンD2受容体の過感受性な状態に原因して起るとの結論を確認することができた。即ち、遅発性ジスキネジアを発症した患者の脳細胞内におけるACによるATPからのcAMPの生成量が脳の内在性ドパミンの作用によりGiの働きを介して異常に強く減少しており、そしてこのことに起因して、ジスキネジア症状（不随意運動）を引き起こしているとの推察を本発明者らは得るに至った。
それで脳内のcAMP量の異常な減少を抑制的に制御することができるならば、ジスキネジアの症状が改善され得るとの予測を本発明者らは今回得ることができた。
前述のように、ホスホジエステラーゼ（PDE）はcAMPなどの環状ヌクレオチドを加水分解する酵素である。また、前記したように、cAMPを加水分解するPDEの酵素作用を阻害する活性を持つ化合物（以下、単にPDE阻害剤と言うこともある）は、脳内に移行できた場合に、脳内のcAMP濃度を上昇させることが知られている。さらに、PDE阻害剤の生理的作用が神経伝達物質の受容体に依存しない作用であることを勘案することによって、ドパミンD2受容体が過感受性（supersensitivity）の状態となっていた場合でも、PDE阻害剤の投与により正常な状態の方向へ二次神経伝達の段階で改善できるとの期待を本発明者らは得ることができた。これらの理由から、本発明者らは、今回、血液−脳関門を通過する能力を有するPDE阻害剤、特にPDE  IVに対する阻害剤であるロリプラム、Ro20−1724またはIBMXが遅発性ジスキネジア治療薬として有効である可能性をもつことを初めて予測するに到った。
本発明者が今回得た上記の予測に基づいて、本発明者らは、PDE  IV（cAMP特異的PDE）に対する選択的阻害活性を有するロリプラム（Rolipram;化学物質名は（±）−４−〔３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル〕−２−ピロリジノン）及びその他の数種類のPDE阻害剤を、ラットのハロペリドール長期投与で実験的に誘発させた遅発性ジスキネジア・モデルの治療に用いる試験を行い、ロリプラムが遅発性ジスキネジアの治療に実際に有効であることを初めて確認することに成功した。そして、cAMPを加水分解するホスホジエステラーゼIVに対する酵素阻害活性を有する化合物であるロリプラム、Ro20−1724またはIBMXは、脳内のドパミン神経系のドパミンD2受容体に対して拮抗剤として作用する抗精神病薬、特に精神分裂病治療薬の長期投与で起された遅発性ジスキネジアの治療に有効であることを本発明者らは今回、知見した。
そして、本発明者らは、そのようなPDE阻害活性を有する化合物が慣用の製薬的に許容できる固体又は液体状の担体と混合することにより、遅発性ジスキネジアの治療用の医薬組成物の形に調合できること、および一般には経口的又は非経口的な経路で遅発性ジスキネジアの治療を要する者に投与できることを認めた。
従って、第１の本発明においては、ホスホジエステラーゼIVに対する酵素阻害活性を有して且つ投与後に血液−脳関門を通過し得る化合物としてのロリプラム、Ro20−1724またはIBMXを有効成分として含有し、また有効成分用に製薬学的に許容される担体を組合わせて含有することを特徴とする、遅発性ジスキネジアの治療用医薬組成物が提供される。
発明を実施するための最良の形態
第１の本発明による医薬組成物は、環状アデノシン−３′,5′−一燐酸（cAMP）に特異的に作用するホスホジエステラーゼであるホスホジエステラーゼIVに対する酵素阻害活性を有して且つ投与後に血液−脳関門を通過し得る化合物としてロリプラムを有効成分として含有することが好ましい。
上記の医薬組成物で有効成分として使用できるPDE阻害活性を有する化合物には、上記のロリプラムの他に、Ro−20−1724（Journal of Medicinal Chemistry,34巻１号,293頁（1991年）参照）、及びIBMX（化学物質名は３−イソブチル−１−メチルキサンチン）等がある。
上記の有効成分化合物を含む本発明の医薬組成物は、医薬で常用される固体又は液体状の担体を有効成分と混和して含有して種々の剤型で製剤でできる。
第１の本発明による医薬組成物に有効成分として使用できて前記に例示したPDE IV阻害活性を有する化合物が試験管内でホスホジエステラーゼの酵素活性を50％阻害する濃度（IC50）の値は既刊のいくつかの文献に記載されてあり、そのIC50値をそれらの文献名と共に次の表１に示す。
0003598116.tif 000002
本発明による遅発性ジスキネジアの治療用医薬組成物で有効成分として使用されるPDE阻害活性を有する化合物は、哺乳動物の脳内に存在しており且つcAMPに特異的に作用するPDE  IVの酵素活性を選択的に阻害できる活性をもつPDE阻害剤である。本発明で有効成分として利用できるPDE IV阻害活性を有する化合物のホスホジエステラーゼに対する阻害活性の強さは、一般的には、試験管内において酵素阻害剤の酵素阻害活性の標準的な測定法で検定できる。
更に、前述のように、遅発性ジスキネジアが脳細胞内のcAMP濃度の異常な減少に起因するとする本発明者の推察が妥当であるならば、抗精神病薬の長期投与により遅発性ジスキネジアの発症が予想される場合には、本発明で使用されるホスホジエステラーゼIV阻害活性を有する化合物を遅発性ジスキネジアの発症前に予じめ投与することにより脳細胞内のcAMP濃度の異常な減少を軽減又は防止して、これにより遅発性ジスキネジアの発症を予防することが可能であると期待される。
第１の医薬組成物の成人への投与量は、経口投与の場合に１日当りに有効成分化合物に換算して、0.001〜1000mgの範囲である。本発明で用いるPDE IV阻害活性を有する有効成分を含む医薬組成物を製剤化するには、製剤の技術分野における通常の方法により行われる。経口投与の場合の剤形は特に限定されるものではないが、例えば錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等とすることができる。即ち、有効成分に賦形剤、更に必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等にすることができる。また、本発明の医薬組成物は非経口的投与の場合、有効成分化合物をとかした溶液又は分散した懸濁液の形にして投与できる。
更に詳しく言えば、本発明で用いるPDE IV阻害活性を有する有効成分は、賦形剤又は担体と混合して注射剤または経口剤などの製剤化した医薬組成物の形で投与される。賦形剤又は担体として製薬学的に許容されるものが選ばれ、その種類及び組成物は投与経路や投与方法によって決まる。例えば、液状担体として水、アルコールもしくは大豆油、ミネラル油、ゴマ油などの動植物油、または合成油などが用いられる。固体担体としてはマルトース、シュークロースなどの糖類、リジンなどのアミノ酸類、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体、シクロデキストリンなどの多糖類、ステアリン酸マグネシウムなどの有機酸塩類などが使用される。注射剤として製剤化する場合には、液状担体は一般に生理食塩水、各種緩衝液、グルコース、イノシトール、マンニトールなどの糖類溶液、エチレングリコール、ポリエチレングリコールなどのグリコール類であることができる。また、イノシトール、マンニトール、グルコース、マンノース、マルトース、シュークロースなどの糖類、フェニルアラニンなどのアミノ酸類などの賦形剤と共に凍結乾燥製剤として製剤し、それを投与時に注射用の適当な溶剤、例えば滅菌水、生理食塩水、ブドウ糖液、電解質溶液、アミノ酸などの静脈投与用液体に溶解又は懸濁して使用できる。その有効成分化合物の溶解を助けるために、可溶化剤として適当な表面活性剤を添加できる。
製剤された医薬組成物中における有効成分の含量は製剤型により種々異なるが、通常は、0.001〜99重量％、好ましくは0.01〜90重量％である。例えば注射液の場合には、通常、0.01〜５重量％の含量で有効成分化合物を含むようにすることがよい。経口投与の場合には、前記固体担体もしくは液状担体と共に錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、ドライシロップ剤、液剤、シロップ剤などの形態で用いられる。カプセル、錠剤、顆粒、粉剤の場合、一般に、有効成分化合物の含量は0.01〜99重量％、好ましくは0.02〜90重量％であり、残部は担体である。
本発明で用いる有効成分の投与量は、一般的には、患者の年令、体重、症状、治療目的などにより決定される。しかし、その投与量は動物試験の結果などの種々の状況を勘案して総投与量が一定量を越えない範囲で、連続的又は間欠的に投与できる。一定条件下における投与の適量と投与回数は、専門医の決定による。
また、本発明は別の要旨においては、遅発性ジスキネジアの治療用医薬組成物の製造において、ホスホジエステラーゼIVに対する酵素阻害活性を有して且つ投与後に血液−脳関門を通過し得る化合物であるロリプラム、Ro20−1724またはIBMXを使用する方法を包含する。
本発明において好ましく使用できる有効成分化合物はロリプラムである。ロリプラムはcAMPに特異的なホスホジエステラーゼに対する選択的阻害剤であり、動物実験でラット脳内のcAMP濃度を上昇させることが知られている（「Journal  of Medicinal Chemistry」34巻１号,291〜293頁（1991年）参照）。
次に、ラットにおけるロリプラムの急性毒性を試験した結果の例を示す。
投与経路 LD50値
腹腔内     約 500mg/kg
経  口     約1200mg/kg
以下に、ロリプラムを有効成分として用いて腹腔内投与により遅発性ジスキネジア・モデルラットを治療した試験例を示す。
試験例１
ハロペリドールをSD系ラット（雄性，一群６匹）に１日１回、1.5mg/kgの投与量で腹腔内に３週間連続投与した。その投与完了後から96時間目におけるラットの無目的な口かみ運動（chewing）と異常な舌出し運動（tongue protrusions）の出現回数を遅発性ジスキネジアの症状の指標として測定した。
上記の供試ラットに対して、10重量％クレモフォア（Cremophor:界面活性剤）を含む生理食塩水からなるビヒクル（vihicle）にロリプラムを一部溶解し且つ一部分散させた懸濁液の形で、供試化合物としてロリプラムを0.5mg/kgと1.0mg/kgの投与量で腹腔内に投与した。ロリプラムの投与３分後から15分間ラットを観察し、その間の上記の異常運動の出現回数を、10％クレモフォア（Cremophor）を含む生理食塩水よりなるビヒクル（Vehicle）のみを投与したラット対照群での出現回数と比較して計測した。異常運動の出現回数の値（平均値±標準誤差）を算出してその結果は表２に示す。
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0.5mg/kgと1.0mg/kgの投与量で投与されたロリプラムはラットにハロペリドール連続投与したことにより生じた遅発性ジスキネジアの実験モデルの症状を用量依存的に抑制する治療効果を示したことが認められる。
試験例２
SD系ラット（雄性，一群６匹）に、ハロペリドール・デカノエイトを25mg/kgの投与量で４週に１回、24週にわたって大腿部に筋肉注射した。
ハロペリドール・デカノエイトの最終投与から８週後に、これらの供試ラットに対してロリプラム又はIBMXを、10％クレモフォアを含有する生理食塩水に一部溶解し且つ一部分散した懸濁液として腹腔内投与した。陰性対照群のラットには10％クレモフォアを含有する生理食塩水のみを投与した。
供試化合物の投与15分後から15分間にわたり観察し、この観察の間にラットの口部ジスキネジアとして、無目的な口かみ運動及び異常な舌出し運動の出現回数を計測した。
異常運動の出現回数の値（平均値±標準誤差）を算出してその結果を表３に示す。ロリプラムはハロペリドール・デカノエイトの長期投与によってラットに生じた口部ジスキネジアを用量依存的に抑制したことが認められる。また、IBMXの投与によっても、上記の口部ジスキネジアを抑制する傾向があることが認められた。
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試験例３
SD系ラット（雌性，一群７〜８匹）に、ハロペリドールを1.5mg/kgの投与量で0.5％カルボキシメチルセルロース懸濁液として５週間連続で１日１回、腹腔内に反復投与した。
ハロペリドール最終投与の翌日に、これらの供試ラットに対してRo20−1724を3,10又は30mg/kgの投与量で、10％クレモフォアを含有する生理食塩水に一部溶解し且つ一部分散した懸濁液として腹腔内投与した。陰性対照群のラットには10％クレモフォアを含有する生理食塩水のみを投与した。
供試化合物の投与15分後から15分間にわたり観察し、この観察の間にラットの口部ジスキネジアとして、無目的な口かみ運動及び異常な舌出し運動の出現回数を計測した。この15分間の観察時間のうち、ラットが探索行動や身繕い行動に費やした時間を差し引いて正味の観察時間とし、前記ジスキネジアの正味観察時間１分間当たりの異常運動の出現回数を算出した。
異常運動の出現回数の値（平均値±標準誤差）を算出してその結果を表４に示す。Ro20−1724はハロペリドールの反復投与によってラットに生じた口部ジスキネジアを用量依存的に抑制したことが認められる。
0003598116.tif 000005
製造実施例１
ロリプラムの0.05重量部と、乳糖の55重量部と、結晶セルロースの45重量部と、ステアリン酸マグネシウムの0.3重量部と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの2.6重量部を良く混合して均一な粉末混合物を得た。この混合物を市販の打錠機で錠剤に圧縮成形して１錠当り重量が約200mgであり0.05mgの有効成分を含む錠剤を得た。
製造実施例２
Ro20−1724の1.0重量部と、乳頭の55重量部と、結晶セルロースの45重量部と、ステアリン酸マグネシウムの0.3重量部と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの2.6重量部を良く混合して均一な粉末混合物を得た。この混合物を市販の打錠機で錠剤に圧縮成形して１錠当り重量が約200mgであり1.0mgの有効成分を含む錠剤を得た。
産業上の利用可能性
以上に記載したように、本発明によると、ホスホジエステラーゼに対して酵素阻害活性を有する化合物を有効成分とすることを特徴とする遅発性ジスキネジアの治療又は予防用の新規な医薬組成物が提供される。この医薬組成物は遅発性ジスキネジアの症状を抑制するのに有用であり、また遅発性ジスキネジアの新しい治療又は予防方法を提供できる。