(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の（Ｎ−（ピリジニルメチル）−ヘテロサイクリック）イリデンアミン化合物：
【化１】
0003542893.tif 000031
ならびにその薬剤学的に許容しうる塩。
［式中、Ａは−ＣＨ（Ｒ）−であり、Ｒは水素または所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、ここで置換基はヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、オキソ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイルおよびＮＲ4Ｒ5から別個に選択される１またはそれ以上の基を含み；
Ｒ3は水素またはハロであり；
Ｂは以下の（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のいずれかであり、
【化２】
0003542893.tif 000032
ここで、ｍは１であり；
Ｒ2は、水素、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、および所望により置換された（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイルからそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル基またはアルカノイル基上の置換基はヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、オキソ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイルおよびＮＲ4Ｒ5から選択され、
【化３】
0003542893.tif 000033
【化４】
0003542893.tif 000034
Ｒ4およびＲ5は、水素および所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからそれぞれ独立して選択され、ここでこれらの置換基は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびハロから選択される。］
【請求項２】
下記よりなる群から選択される化合物：
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−５−メチル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデンアミン；
３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；
３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；
５，７−ジメチル−１−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−イリデンアミン；および
５−メチル−３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン。
【請求項３】
ラセミ体、立体異性体およびその混合物を含む、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
薬剤学的に許容しうる酸付加塩類が、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸およびマンデル酸よりなる群から選択される酸の塩類である、請求項１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、複素環式化合物に関する。より詳細には、本発明は後記式Ｉの（Ｎ−（ピリジニルメチル）−ヘテロサイクリック）−２−イリデンアミン化合物に関する。式Ｉの化合物は、嗜癖性障害、たとえばタバコその他のニコチン含有製品の使用の治療に有用である。これらの化合物は、神経障害および精神障害、たとえばアルツハイマー型老年痴呆、パーキンソン病、注意機能亢進障害、不安、肥満症、ツレット症候群および潰瘍性大腸炎の治療にも有用である。
【０００２】
【従来の技術】
薬理学的作用を示す量のニコチンを中枢神経系に送達しうる物質が、知られているうちでは最も乱用される物質である。これらにはタバコシガレット、および“かみタバコ”が含まれるが、これらに限定されない（Ｊ．Ｅ．Ｈｕｎｎｉｎｇｆｉｅｌｄ，Ｐｈ．Ｄ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄ．，１１９６，１９９５参照）。喫煙は肺癌、気腫および心臓疾患の危険性の増大に関連があり、米国内で１９９５年にニコチン乱用の複合作用のため４０００，０００人が死亡すると推定されている（Ｊ．Ａ．Ｃａｌｉｆａｎｏ，Ｊｒ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄ．，１２１４，１９９５参照）。ニコチンは嗜癖性の高い薬物であり、喫煙を試みた者のうち４０％がのちにそれに身体的に依存するようになる。喫煙などによるニコチン使用を禁断する試みは大部分が効果をもたず、その試みの８０％以上が失敗に終わっている。禁断の試みの大部分は、激しい禁断症状および欲求症状のため、第１週で失敗に終わる。効果的な療法は、禁断症状を阻止し、欲求を軽減し、同時に喫煙により得られていた、ニコチンによる加強効果に対抗するものでなければならない。現在、禁煙に有用な療法はほとんどなく、大部分はシガレットの代わりにパッチやガムの形のニコチンを用いる。ニコチン使用の禁断に際して再発率が高く、全体として成功率が低いのは、ニコチン嗜癖治療のためのニコチンパッチやガムより有効な他の療法が必要な証拠である。
【０００３】
慢性ニコチン中毒およびニコチン嗜癖の治療に用いられる薬剤組成物は２群に分けることができる。第１群には銀、鉄および銅の塩類が含まれる。これらの物質は喫煙に対する負の反射を発現するために、通常は溶液の形で、またはチューインガム組成物に含有させることにより用いられる。生じる反射は、予めそれらの塩類溶液で口腔をすすいだのち、またはそれらの塩類を含有するチューインガムを使用したのちには、喫煙に際して口の中に強い不快な味が現れることに基づく（Ｎａｓｉｒｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，“塩酸アナバシン−新規な喫煙防止薬”，Ｃｈｅｍｉｃｏ−Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，ｖｏｌ．ＸＩＩ，１９７８，Ｎｏ．２，１４９−１５２参照）。
【０００４】
ニコチン嗜癖の抑制に用いられる第２群の薬剤には、ニコチンの作用に類似する生体Ｈ−コリン反応系に対する作用をもつアルカロイド性物質、たとえばシチシン、ロベリンおよび塩酸アナバシンが含まれる。それらの作用機構は、それらとニコチンとの構造類似性、およびこれらのアルカロイドとニコチンとの“競合性”拮抗作用によるものである（Ｆ．Ｒ．Ｋｈａｌｉｋｏｖａ，Ｓ．Ｈ．Ｎａｓｉｒｏｖ，“アルカロイド、アナバシンならびにその幾つかのポリマー型およびコポリマー型誘導体の薬理について”，Ｃｏｌｌ．“植物性化合物の薬理”中，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  Ｔａｓｈｋｅｎｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，４５７，１９７３，５−１６）。
【０００５】
米国特許第４，９７１，０７９号には、アナバシンまたはシチシンのような抗ニコチン作用アルカロイドで改質された、カチオン交換基を含む生体吸収性ポリマーを含む組成物、およびそれを含有するガムが記載されている。しかしシチシンは脳関門を透過することができないため、その力価は高くないことが認められている（Ｒｅａｖｉｌｌ，ｅｔ  ａｌ．，“ニボチン、シチシンおよびロベリンに関する挙動試験および薬物動態試験”，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２９，６１９−６２４（１９９０））。
【０００６】
Ｌａｂａｄｉｅ  Ｌ．Ｃ．（“慢性気管支疾患の危険性因子、特にタバコの抑制は可能か”，Ｍｅｄｉａｔｅｒ．ｍｅｄ．，１９７６，４，Ｎｏ．１１２，９７，９９）は、タバコ代替品として他のナス属植物、たとえばジャガイモ、トマト、ナス、およびジギタリスの葉を使用することにつき記載している。
【０００７】
喫煙頻度を減らすのに現在最も有効な方法のひとつは、喫煙禁断症状を少なくするためにデザインされたニコチン含有チューインガムによるものである。報告された成功率はなおかなり低いが、従来用いられている他の方法の約２倍である（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２８６（１９８３）参照）。
【０００８】
ニコチンガムの使用には、味の悪さ、歯科装置の破壊、および胃腸の不快感を含めた幾つかの問題があり、このためニコチン嗜癖抑制にそれらを使用するのは少ない。さらに、ニコチン含有ガムは大部分の喫煙者が経験するニコチンに対する欲求を完全に満たすわけではなく、またニコチンガムがしばしば患者に嗜癖性となることが認められている。
【０００９】
揮発性ニコチン源を用いる擬似喫煙装置が米国特許第４，２８４，０８９号に記載されている。そのシガレット自体は非燃焼性であるが、ニコチン含有蒸気を送り出す。これは喫煙者を満足させるほどには血中ニコチン濃度を上昇させ得ない。したがって多くの喫煙者が慣れている一定の血中ニコチン濃度に対する欲求を満足させないことが示されており、それにもかかわらず多くの喫煙者がそれに依存性となった。さらに、米国特許第４，２８４，０８９号に教示されている種類の擬似喫煙装置には、口腔内に導入される実質量のニコチンの味が悪いという欠点もある。より重要な点は、このニコチンは胸郭に透過しないので、普通にニコチンが与える、かつ喫煙者が慣れている感覚刺激を刺激および付与しない点である。
【００１０】
現在の中心的な禁煙療法として、米国特許第５，０１６，６５２号には、使用者の血流中へニコチンを制御送達することにより喫煙頻度を低下させるのに有用な経皮パッチが記載されている。臨床試験では、最初の６週間の適用でプラシーボについての４〜２１％と比較してニコチンパッチにつき３０〜４０％の禁断率を達成しうることが示された（Ｋ．Ｊ．Ｐａｌｍｅｒ，Ｍ．Ｍ．Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｄ．Ｆａｕｌｄｓ；Ｄｒｕｇｓ  ４４（３）４９８−５２９（１９９２））。しかし長期禁断率（６カ月以上）はかなり低く、１１〜１８％に低下する。したがって、禁煙できる喫煙者の割合を高める、より効果的な療法が明らかに必要である。
【００１１】
国際特許出願公開第ＷＯ  ９２／１５５６４号には、式（Ｒ）の化合物が記載されている：
【化１０】
0003542893.tif 000002
式中のＺは特に所望により置換されたピリジン−３−イルであると定義され、ＸおよびＹはそこに定義されたものである。Ｒ2が水素である式（Ｒ）の化合物は、Ｒ2が水素でない式（Ｒ）の化合物の製造に際しての中間体として有用である。Ｒ2が水素でない式（Ｒ）の化合物は殺虫薬として有用であると述べられている。その特許明細書には、Ｒ2が水素であるか、または指示された他の意味をもつ式（Ｒ）の化合物を、タバコその他のニコチン含有製品の使用のような嗜癖性障害の治療、または神経障害および精神障害の治療に使用しうるという教示や示唆はない。
【００１２】
本出願人による出願中の特許明細書（代理人書類番号ＰＣ９５８２、その全体が本明細書に参考として含まれるものとする）に、タバコその他のニコチン含有製品の使用のような嗜癖性障害の治療、または神経障害および精神障害の治療に有用なピリジン縮合複素環式化合物につき述べられている。
【００１３】
本出願人による出願中の特許明細書（代理人書類番号ＰＣ９７２８、その全体が本明細書に参考として含まれるものとする）に、タバコその他のニコチン含有製品の使用のような嗜癖性障害の治療、または神経障害および精神障害の治療に有用な７−アザビシクロヘプタン縮合複素環式化合物につき述べられている。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、次式の（Ｎ−（ピリジニルメチル）−ヘテロサイクリック）イリデンアミン：
【化１１】
0003542893.tif 000003
ならびにその薬剤学的に許容しうる塩類およびプロドラッグ類
［式中、
Ａは−ＣＨ（Ｒ）−であり、Ｒは水素または所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、ここで置換基はヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、オキソ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイルおよびＮＲ4Ｒ5から別個に選択される１またはそれ以上の基を含み；そして
Ｂは次式の基：
【化１２】
0003542893.tif 000004
であり、ここでＹ−ＷはＣＨ2、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＮＨ−ＣＨ2、ＯＣＨ2またはＳＣＨ2であり；
点線は任意に結合を表し；
ＺはＣ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
ｍは１または２であり；
ｎは０、１または２であり、ただしＺがＯまたはＳである場合にはｎは０であり、ＺがＮである場合にはｎは１であり、ＺがＣである場合にはｎは２であり；Ｒ1およびＲ2は、水素、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、および所望により置換された（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイルからそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル基またはアルカノイル基上の置換基はヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、オキソ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイルおよびＮＲ4Ｒ5から選択されるか、あるいはＲ1とＲ2はそれらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個の異種原子を含む所望により置換された６員ヘテロ芳香環を形成し、それらの置換基が所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから選択される場合にはＺはＣであり、ここでこれらの置換基は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、および所望により置換された（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイルから選択されるか、あるいはＲ1と１つのＲ2は一緒に結合を形成し、ただしＺがＯまたはＳである場合にはＲ1とＲ2は結合を形成することができず；
Ｒ3は水素またはハロであり；そして
Ｒ4およびＲ5は、水素および所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからそれぞれ独立して選択され、ここでこれらの置換基は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびハロから選択され；
ただし
−Ｂ−Ａがピリジン環の３−位に結合し、Ｒが水素であり、かつ
ａ）Ｒ3が６−クロロであり、かつ
ｉ）ＺがＣであり、点線が結合を表し、ｍおよびｎが共に１であり、Ｒ1およびＲ2が共に水素である場合、Ｗ−ＹはＣＨ＝ＣＨ、Ｓ、ＣＨ2、ＮＨ、ＣＨ＝Ｎ、ＯＣＨ2またはＳＣＨ2からは選択されず；あるいは
ｉｉ）ＺがＮであり、点線が結合を表し、ｎが０であり、かつｍが１である場合、Ｒ2はＣＦ3ではなく；あるいは
ｉｉｉ）ＺがＣであり、点線が単結合を表し、ｍおよびｎが共に２であり、かつＲ1およびＲ2がそれぞれ水素である場合、Ｗ−ＹはＳではなく；あるいは
ｂ）Ｒ3が水素、６−ブロモまたは６−フルオロであり、ＺがＣであり、点線が結合を表し、ｍおよびｎが共に１であり、Ｒ1およびＲ2が共に水素である場合、Ｗ−ＹはＳではない］
に関する。
【００１５】
好ましい式Ｉの化合物は、ＺがＮであり、ｍが１または２であり、Ｗ−ＹがＳまたはＣＨ＝ＣＨであり、Ｒ3がハロまたは水素であり、Ｒ2が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはハロであり、かつ点線が結合である化合物である。
【００１６】
他の好ましい式Ｉの化合物は、ＺがＣであり、Ｒが（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは水素であり、ｍが１であり、Ｗ−ＹがＳまたはＣＨ＝ＣＨであり、点線が結合であり、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであるか、あるいはＢの
【化１３】
0003542893.tif 000005
に対応する部分が
【化１４】
0003542893.tif 000006
および
【化１５】
0003542893.tif 000007
から選択される化合物である。
【００１７】
最も好ましい式Ｉの化合物は、下記よりなる群から選択される：
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；
５−メチル−３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−５−メチル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；
６−クロロ−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−イリデンアミン；
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデンアミン；
３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；
３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；
３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；
３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−チアゾリジン−２−イリデンアミン；
３−ピリジン−３−イルメチル−チアゾリジン−２−イリデンアミン；
５，７−ジメチル−１−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−イリデンアミン；
６−クロロ−２−ピリジン−３−イルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−イリデンアミン；および
５−メチル−３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン。
【００１８】
別途指示しない限り、本明細書中で用いる用語“ハロ”にはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。
【００１９】
別途指示しない限り、本明細書中で用いる用語“アルキル”は直鎖、分枝鎖または環状のいずれであってもよく、直鎖と環状部分および分枝鎖と環状部分が含まれてもよい。
【００２０】
式Ｉの化合物は光学中心をもつこともあり、したがって異なる立体異性配置で得られる場合がある。本発明はこのような式Ｉの化合物のすべての立体異性体およびその混合物を含む。
【００２１】
本発明はまた、好ましくは3Ｈ、11Ｃおよび14Ｃから選択される少なくとも１種の放射性標識を含む放射性標識形の式Ｉの化合物すべてに関する。そのような放射性標識化合物は、代謝薬物動態試験、ならびに動物およびヒトでの結合アッセイにおける、研究用および診断用の道具として有用である。
【００２２】
さらに、本発明は哺乳動物においてニコチン嗜癖を減退させるために用いる薬剤組成物であって、ニコチン嗜癖を減退させるのに有効な量の前記式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ
［式中、
Ａは−ＣＨ（Ｒ）−であり、Ｒは水素または所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、ここで置換基はヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、オキソ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイルおよびＮＲ4Ｒ5から別個に選択される１またはそれ以上の基を含み；そして
Ｂは次式の基：
【化１６】
0003542893.tif 000008
であり、ここでＹ−ＷはＣＨ2、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＮＨ−ＣＨ2、ＯＣＨ2またはＳＣＨ2であり；
点線は任意に結合を表し；
ＺはＣ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
ｍは１または２であり；
ｎは０、１または２であり、ただしＺがＯまたはＳである場合にはｎは０であり、ＺがＮである場合にはｎは１であり、ＺがＣである場合にはｎは２であり；Ｒ1およびＲ2は、水素、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、および所望により置換された（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイルからそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル基またはアルカノイル基上の置換基はヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、オキソ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイルおよびＮＲ4Ｒ5から選択されるか、あるいはＲ1とＲ2はそれらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個の異種原子を含む所望により置換された６員ヘテロ芳香環を形成し、それらの置換基が所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから選択される場合にはＺはＣであり、ここでこれらの置換基は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、および所望により置換された（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイルから選択されるか、あるいはＲ1と１つのＲ2は一緒に結合を形成し、ただしＺがＯまたはＳである場合にはＲ1とＲ2は結合を形成することができず；
Ｒ3は水素またはハロであり；そして
Ｒ4およびＲ5は、水素および所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからそれぞれ独立して選択され、ここでこれらの置換基は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびハロから選択される］
ならびに薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む組成物に関する。
【００２３】
本発明は、式Ｉの化合物が下記よりなる群から選択される、前記の組成物に関する：
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；
３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−４−メチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−４−メチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；
５−メチル−３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−５−メチル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；
６−クロロ−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−イリデンアミン；
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデンアミン；
３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；
３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；
３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；
３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−チアゾリジン−２−イリデンアミン；
３−ピリジン−３−イルメチル−チアゾリジン−２−イリデンアミン；
５，７−ジメチル−１−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−イリデンアミン；
６−クロロ−２−ピリジン−３−イルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−イリデンアミン；および
５−メチル−３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン。
【００２４】
他の態様において本発明は、哺乳動物においてニコチン嗜癖を減退させる方法であって、該哺乳動物に、ニコチン嗜癖を減退させるのに有効な量の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ
［式中、
Ａは−ＣＨ（Ｒ）−であり、Ｒは水素または所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、ここで置換基はヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、オキソ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイルおよびＮＲ4Ｒ5から別個に選択される１またはそれ以上の基を含み；そして
Ｂは次式の基：
【化１７】
0003542893.tif 000009
であり、ここでＹ−ＷはＣＨ2、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＮＨ−ＣＨ2、ＯＣＨ2またはＳＣＨ2であり；
点線は任意に結合を表し；
ＺはＣ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
ｍは１または２であり；
ｎは０、１または２であり、ただしＺがＯまたはＳである場合にはｎは０であり、ＺがＮである場合にはｎは１であり、ＺがＣである場合にはｎは２であり；Ｒ1およびＲ2は、水素、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、および所望により置換された（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイルからそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル基またはアルカノイル基上の置換基はヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、オキソ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイルおよびＮＲ4Ｒ5から選択されるか、あるいはＲ1とＲ2はそれらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個の異種原子を含む所望により置換された６員ヘテロ芳香環を形成し、それらの置換基が所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから選択される場合にはＺはＣであり、ここでこれらの置換基は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、および所望により置換された（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイルから選択されるか、あるいはＲ1と１つのＲ2は一緒に結合を形成し、ただしＺがＯまたはＳである場合にはＲ1とＲ2は結合を形成することができず；
Ｒ3は水素またはハロであり；そして
Ｒ4およびＲ5は、水素および所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからそれぞれ独立して選択され、ここでこれらの置換基は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびハロから選択される］
を該哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００２５】
上記の他の態様において式Ｉの化合物は下記よりなる群から選択される：
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；
３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−４−メチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−４−メチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；
５−メチル−３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−５−メチル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；
６−クロロ−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−イリデンアミン；
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデンアミン；
３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；
３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；
３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；
３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−チアゾリジン−２−イリデンアミン；
３−ピリジン−３−イルメチル−チアゾリジン−２−イリデンアミン；
５，７−ジメチル−１−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−イリデンアミン；
６−クロロ−２−ピリジン−３−イルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−イリデンアミン；および
５−メチル−３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン。
【００２６】
本発明のさらに他の態様は、薬剤学的に許容しうる酸付加塩類が、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸およびマンデル酸よりなる群から選択される酸の塩類である、式Ｉの化合物に関する。
【００２７】
本発明の他の態様は、哺乳動物において嗜癖性障害および神経障害または精神障害を治療する方法であって、該哺乳動物に、嗜癖性障害および神経障害または精神障害を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物
［式中、
Ａは−ＣＨ（Ｒ）−であり、Ｒは水素または所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、ここで置換基はヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、オキソ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイルおよびＮＲ4Ｒ5から別個に選択される１またはそれ以上の基を含み；そして
Ｂは次式の基：
【化１８】
0003542893.tif 000010
であり、ここでＹ−ＷはＣＨ2、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＮＨ−ＣＨ2、ＯＣＨ2またはＳＣＨ2であり；
点線は任意に結合を表し；
ＺはＣ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
ｍは１または２であり；
ｎは０、１または２であり、ただしＺがＯまたはＳである場合にはｎは０であり、ＺがＮである場合にはｎは１であり、ＺがＣである場合にはｎは２であり；Ｒ1およびＲ2は、水素、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、および所望により置換された（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイルからそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル基またはアルカノイル基上の置換基はヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、オキソ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイルおよびＮＲ4Ｒ5から選択されるか、あるいはＲ1とＲ2はそれらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個の異種原子を含む所望により置換された６員ヘテロ芳香環を形成し、それらの置換基が所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから選択される場合にはＺはＣであり、ここでこれらの置換基は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、および所望により置換された（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイルから選択されるか、あるいはＲ1と１つのＲ2は一緒に結合を形成し、ただしＺがＯまたはＳである場合にはＲ1とＲ2は結合を形成することができず；
Ｒ3は水素またはハロであり；そして
Ｒ4およびＲ5は、水素および所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからそれぞれ独立して選択され、ここでこれらの置換基は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびハロから選択される］
を該哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００２８】
上記の他の態様によれば、式Ｉの化合物は下記よりなる群から選択される：
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；
３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−４−メチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−４−メチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；
５−メチル−３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−５−メチル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；
６−クロロ−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−イリデンアミン；
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデンアミン；
３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；
３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；
３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；
３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−チアゾリジン−２−イリデンアミン；
３−ピリジン−３−イルメチル−チアゾリジン−２−イリデンアミン；
５，７−ジメチル−１−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−イリデンアミン；
６−クロロ−２−ピリジン−３−イルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−イリデンアミン；および
５−メチル−３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン。
【００２９】
本発明のさらに他の態様は、哺乳動物において嗜癖性障害および神経障害または精神障害を治療するための組成物であって、嗜癖性障害および神経障害または精神障害を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物
［式中、
Ａは−ＣＨ（Ｒ）−であり、Ｒは水素または所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、ここで置換基はヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、オキソ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイルおよびＮＲ4Ｒ5から別個に選択される１またはそれ以上の基を含み；そして
Ｂは次式の基：
【化１９】
0003542893.tif 000011
であり、ここでＹ−ＷはＣＨ2、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＮＨ−ＣＨ2、ＯＣＨ2またはＳＣＨ2であり；
点線は任意に結合を表し；
ＺはＣ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
ｍは１または２であり；
ｎは０、１または２であり、ただしＺがＯまたはＳである場合にはｎは０であり、ＺがＮである場合にはｎは１であり、ＺがＣである場合にはｎは２であり；Ｒ1およびＲ2は、水素、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、および所望により置換された（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイルからそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル基またはアルカノイル基上の置換基はヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、オキソ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイルおよびＮＲ4Ｒ5から選択されるか、あるいはＲ1とＲ2はそれらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個の異種原子を含む所望により置換された６員ヘテロ芳香環を形成し、それらの置換基が所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから選択される場合にはＺはＣであり、ここでこれらの置換基は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、および所望により置換された（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイルから選択されるか、あるいはＲ1と１つのＲ2は一緒に結合を形成し、ただしＺがＯまたはＳである場合にはＲ1とＲ2は結合を形成することができず；
Ｒ3は水素またはハロであり；そして
Ｒ4およびＲ5は、水素および所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからそれぞれ独立して選択され、ここでこれらの置換基は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびハロから選択される］
を含む組成物に関する。
【００３０】
上記の他の態様によれば、式Ｉの化合物は下記よりなる群から選択される：
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；
３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−４−メチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−４−メチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；
５−メチル−３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−５−メチル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；
６−クロロ−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−イリデンアミン；
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデンアミン；
３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；
３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；
３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；
３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−チアゾリジン−２−イリデンアミン；
３−ピリジン−３−イルメチル−チアゾリジン−２−イリデンアミン；
５，７−ジメチル−１−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−イリデンアミン；
６−クロロ−２−ピリジン−３−イルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−イリデンアミン；および
５−メチル−３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン。
【００３１】
式Ｉの化合物の薬剤学的に許容しうる酸付加塩の例は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、およびマンデル酸の塩類である。
【００３２】
以下の反応経路において、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｗ−Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎは前記の意味をもつ。
【００３３】
【化２０】
0003542893.tif 000012
以下に述べる反応または上記の反応経路に示す反応それぞれにおいて、圧力は別途明記しない限り決定的ではない。約０．５〜約５気圧の圧力が一般に許容され、周囲圧力、すなわち約１気圧が簡便さの点で好ましい。
【００３４】
反応経路に示したように、化合物Ｉは化合物ＩＩ（式中、Ｘはアミノ基で置換されうる脱離基である）を式ＩＩＩの化合物と反応させることにより製造される。脱離基は当技術分野で周知であり、メシレート、トシレート、トリフレート、アセテートおよびハロがこれに含まれる。好ましい脱離基はハロである。この反応は通常は、ケトン、たとえばアセトン、または（Ｃ1〜Ｃ6）アルコール、たとえばエタノールのような不活性溶剤中で、所望により添加した塩基の存在下に、ほぼ室温から溶剤または溶剤混合物の還流温度で、塩基の存在下に実施される。この反応はアセトンまたはエタノール中で、溶剤の還流温度において実施するのが好ましい。上記の反応に有用な塩基には、過剰量のいずれかの反応体、生成物が含まれるか、またはアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素塩および水酸化物、ならびに有機アミン、たとえばＴＥＡなどから選択される。一般にこの反応は添加した塩基の不在下に行われる。
【００３５】
化合物ＩＩ中のＸがヨウ素でない場合、反応は触媒量または過剰モル量（ピリジルメチルクロロ基に対し）のヨウ化物イオンの存在下で行うこともできる。ヨウ化物イオンは、アルカリ金属ヨウ化物、たとえばＮａＩおよびＫＩの形で、また有機塩基のヨウ化水素酸塩、たとえばヨウ化水素酸トリエチルアミンの形で供給できる。ヨウ化物イオンはこの反応を行うのに必須ではないが、それらは特定の反応についてはアルキルクロリドをより容易にアミノ化される対応するヨウ化物に変換することにより、反応に影響を与えると考えられる。すなわちヨウ化物イオンの存在によりアミノ化速度が通常は高まり、その速度はヨウ化物イオン濃度に比例する。好ましくはヨウ化物イオンは過剰量で用いられる。
【００３６】
式ＩＩの化合物は市販されているか、また当技術分野で知られている方法で製造することができる（たとえばＪ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，１６，３３３−３６参照）。
【００３７】
式ＩＩＩの化合物は市販されている。
【００３８】
Ｒ3がハロゲン原子である式Ｉの化合物は、水素添加触媒、たとえばカーボン上Ｐｄ、Ｐｄ（ＯＨ）2、Ｐｄ／Ｃおよびラネーニッケルなどの存在下に水素で処理することにより脱ハロゲン化して、Ｒ3が水素である式Ｉの化合物にすることができる。この反応は一般に（Ｃ1〜Ｃ6）アルコール、たとえばメタノールのような不活性溶剤中において、ほぼ大気圧から約３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）のＨ2圧で、室温から溶剤の還流温度までの温度において行われる。好ましくはこの反応はメタノール中において室温で、Ｐｄ／Ｃおよび約３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）のＨ2圧を用いて行われる。あるいは還元剤、たとえばＬｉＡｌＨ4および（ｎ−ブチル）3ＳｎＨ、ならびにＬｉＡｌＨ4とＡｌＣｌ3の混合物で処理することにより脱ハロゲンを行ってもよい。好ましくは脱ハロゲン化は、水素添加触媒の存在下に水素で処理することにより行われる。
【００３９】
式Ｉの化合物の塩類は、その遊離塩基形を当技術分野で知られている一般的条件下に適切な酸で処理することにより製造される。たとえばそれらは式Ｉの化合物（基）を適宜、水性、非水性または部分水性媒質中で、通常は化学量論的比率の適切な酸と接触させることにより製造できる。これらの塩類は適宜、濾過により、非溶剤で沈殿させたのち濾過により、溶剤の蒸発により、または水性溶液の場合は凍結乾燥により回収される。製造できる代表的な塩類は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸およびマンデル酸の塩類である。
【００４０】
式Ｉの化合物およびそれらの薬剤学的に許容しうる塩類（以下、“有効化合物”）を経口、経皮（たとえばパッチの使用による）、経鼻、舌下、直腸内、非経口または局所経路で投与することができる。経皮および経口投与が好ましい。これらの化合物は、約０．２５〜約１５００ｍｇ／日、好ましくは約０．２５〜約３００ｍｇ／日（１回量または分割量）の量で投与するのが最も望ましいが、処置される対象の体重および状態、ならびに選ばれる個々の投与経路に応じて必然的に変更がなされるであろう。しかし約０．０２〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量を用いるのが最も望ましい。それにもかかわらず、治療される者の体重および状態、ならびにその薬剤に対する各人の反応、ならびに選ばれる薬剤配合物の種類、ならびにその投与を行う期間および間隔に応じて変更がなされるであろう。場合によっては上記範囲の下限未満の投与量が十分に適切であるかもしれず、他の場合にはより多量を用いても、そのような多量を１日にわたって投与するためにまず幾つかの少量に分割するならば有害な副作用がないかもしれない。
【００４１】
有効化合物を単独で、または薬剤学的に許容しうるキャリヤーもしくは希釈剤と組み合わせて、前記に上げた幾つかの経路のいずれかにより投与することができる。より具体的には、有効化合物は多様な投与形態で投与できる。たとえばそれらを薬剤学的に許容しうる種々の不活性キャリヤーと組み合わせて、錠剤、カプセル剤、経皮パッチ、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンデー、散剤、噴霧剤、クリーム剤、膏剤（ｓａｌｖｅ）、坐剤、ジェリー剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射液、エリキシル剤、シロップ剤などの形にすることができる。このようなキャリヤーには、固体状の希釈剤または充填剤、無菌の水性媒質、および各種の無毒性有機溶剤が含まれる。さらに、経口用薬剤組成物には適宜、甘味剤および／または芳香剤を添加することができる。一般に有効化合物はそれらの剤形中に約５．０〜約７０重量％の濃度で存在する。
【００４２】
経口投与のためには、種々の賦形剤、たとえば微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンを含有する錠剤を、各種の崩壊剤、たとえばデンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカのデンプン）、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩、ならびにポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの造粒用結合剤と共に使用できる。
【００４３】
さらに、滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクを錠剤成形のために使用できる。同様な種類の固体組成物をゼラチンカプセル中の充填剤としても使用できる。これに関して好ましい物質には、乳糖および高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。経口投与のために水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が望ましい場合は、有効成分を種々の甘味剤または芳香剤、着色剤、ならびに所望により乳化剤および／または懸濁化剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリシンなどの希釈剤、およびその種々の組合わせと共に用いてもよい。
【００４４】
非経口投与のためには、ゴマ油中またはプロピレングリコール水溶液中の有効化合物の溶液を使用できる。水溶液は必要ならば適切に緩衝化し、液体希釈剤をまず等張にすべきである。これらの水溶液は静脈内注射用として適している。油性溶液は関節内、筋肉内および皮下注射用として適している。無菌条件下でのこれらすべての溶液の調製は、当業者に周知の標準的な製剤技術で容易に達成される。
【００４５】
皮膚の炎症状態を治療する場合、有効化合物を局所投与することもでき、これは標準的な薬剤実務に従ってクリーム剤、ジェリー剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤などにより行うことができる。
【００４６】
生物学的アッセイ
特異的受容体部位へのニコチン結合の抑制における有効化合物の有効性は、下記の方法で測定される。これはＬｉｐｐｉｅｌｌｏ，Ｐ．Ｍ．ａｎｄ  Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ，Ｋ．Ｇ．（“ラット脳膜における一群の高親和性部位へのＬ−［3Ｈ］ニコチンの結合”，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍ．，２９，４４８−５４（１９８６））、およびＡｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｊ．ａｎｄ  Ａｒｎｅｒｉｃ，Ｓ．Ｐ．（“ラット脳における3Ｈ−シスチシン、3Ｈ−ニコチンおよび3Ｈ−メチルカルムバミルコリンのニコチン受容体結合”，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２５３，２６１−６７（１９９４））の方法の変法である。
【００４７】
方法
チャールズ・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）から入手した雄スプラーグ−ドーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（２００〜３００ｇ）を、吊るしたステンレス鋼製金網ケージにグループで収容し、１２時間の明暗サイクル（午前７時から午後７時までの明期間）で維持した。ラットには標準的なプリナ（Ｐｕｒｉｎａ）ラット用飼料と水を任意に与えた。
【００４８】
ラットを断頭により屠殺した。断頭直後に脳を摘出した。Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏａｎｄ  Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ（Ｍｏｌｅｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２９，４４８−４５４（１９８６））の方法を若干変更したものに従って、脳組織から膜を調製した。全脳を摘出し、氷冷した緩衝液ですすぎ、０℃で１０容量の緩衝液（ｗ／ｖ）中でブリンクマン（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ）社ポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ、商標）（６に設定）により３０秒間ホモジナイズした。緩衝液は５０ｍＭトリスＨＣｌからなり、室温でｐＨ７．５であった。ホモジネートを遠心分離により沈降させた（１０分；５０，０００×ｇ；０〜４℃）。上清を注ぎ出し、膜をポリトロンで緩和に再懸濁し、再び遠心分離した（１０分；５０，０００×ｇ；０〜４℃）。２回目の遠心分離ののち、膜をアッセイ用緩衝液に１．０ｇ／１００ｍＬの濃度で再懸濁した。標準的なアッセイ用緩衝液の組成は、５０ｍＭトリスＨＣｌ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２ｍＭ  ＣａＣｌ2であり、室温でｐＨ７．４であった。
【００４９】
ホウケイ酸ガラス試験管中でルーチンアッセイを行った。アッセイ混合物は一般に最終インキュベーション容量１．０ｍＬ中０．９ｍｇの膜タンパク質からなっていた。３組の試験管を用意し、各組の試験管にそれぞれ５０μＬのベヒクル、ブランク、または被験化合物溶液を入れた。各試験管にアッセイ用緩衝液中の２００μＬ［3Ｈ］ニコチンを添加し、次いで７５０μＬの膜懸濁液を添加した。各試験管中のニコチンの最終濃度は０．９ｎＭであった。ブランク中のシチシンの最終濃度は１μＭであった。ベヒクルは、水５０ｍＬ当たり３０μＬの１Ｎ酢酸を含有する脱イオン水からなっていた。被験化合物およびシチシンをそれぞれベヒクルに溶解した。アッセイは、試験管に膜懸濁液を添加したのち渦撹拌することにより開始された。これらの試料を、氷冷した振盪水浴中０〜４℃でインキュベートした。真空下でブランデル（Ｂｒａｎｄｅｌ、商標）マルチマニホールド組織採集装置を用いて、ワットマンＧＦ／Ｂ（商標）ガラス繊維フィルターで急速濾過することにより、インキュベーションを終結させた。アッセイ混合物の最初の濾過ののち、氷冷したアッセイ用緩衝液で２回（５ｍＬずつ）、フィルターを洗浄した。次いでフィルターを計数バイアルに入れ、２０ｍＬのレディー・セイフ（Ｒａｅｄｙ  Ｓａｆｅ、商標、ベックマン社）と激しく混合したのち、放射能を定量した。試料をＬＫＢ  ワラク（ＬＫＢ  Ｗａｌｌａｃｈ）社ラックベータ（Ｒａｃｋｂｅｔａ、商標）液体シンチレーション計数管により４０〜５０％の効率で計数した。測定はすべて三重に行われた。
【００５０】
計算
膜への特異的結合量ＩＸは、ベヒクル単独および膜を含有する試料における全結合量ＶＩＩと、膜およびシチシンを含有する試料における非特異的結合量ＶＩＩＩの差である。すなわち
特異的結合＝ＩＸ＝ＶＩＩ−ＶＩＩＩ
被験化合物の存在下での特異的結合量ＸＩは、被験化合物の存在下での全結合量Ｘと、非特異的結合量ＶＩＩＩの差、すなわちＸＩ＝Ｘ−ＶＩＩＩである。
【００５１】
阻害率％＝（Ｉ−（ＸＩ／ＩＸ））×１００
試験した本発明化合物は、２μＭ未満のＩＣ50値を示した。
【００５２】
【実施例】
実施例１
Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン
Ａ．  Ｎ−クロロメチル−６−クロロピリジン（７１７ｍｇ，４．４３ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，１６，３３３−３３６の方法で製造）、５３７ｍｇ（５．３１ｍｍｏｌ）の２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール、および１．９９ｇ（１３．２９ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウムを６０ｍＬのアセトン中で互いに混合し、１８時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶剤を蒸発させた。残渣を５０ｍＬの１０％ＮａＯＨと５０ｍＬの塩化メチレンとの１：１混合物に溶解した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶剤を蒸発させた。残渣をシリカ上で、塩化メチレン中の２％メタノールを溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理した。適切な画分を合わせて、表題生成物２８２ｍｇ（２８％）を油として得た。
【００５３】
【化２１】
0003542893.tif 000013
Ｂ．  Ａ部分で得た油を酢酸エチルに溶解し、ＨＣｌガスで処理した。固体沈殿が生じた。溶剤を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させて、表題生成物の塩酸塩２５６ｍｇを白色の非晶質固体として得た。
【００５４】
【化２２】
0003542893.tif 000014
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２２７，２２９。
【００５５】
実施例２〜１３
実施例２〜１３の表題化合物を実施例１Ａの方法に従って製造した。
【００５６】
実施例２
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン
【化２３】
0003542893.tif 000015
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝１９２（ｐ＋１）。
【００５７】
実施例３
Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−４−メチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン
【化２４】
0003542893.tif 000016
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２４０，２４２。
【００５８】
実施例４
Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−４−メチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン
【化２５】
0003542893.tif 000017
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２４０，２４２。
【００５９】
実施例５
５−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン
【化２６】
0003542893.tif 000018
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２０６（ｐ＋１）。
【００６０】
実施例６
Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−５−メチル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン
【化２７】
0003542893.tif 000019
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２４１，２４３。
【００６１】
実施例７
６−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−イリデンアミン
【化２８】
0003542893.tif 000020
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２５５，２５７。
【００６２】
実施例８
Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデンアミン
【化２９】
0003542893.tif 000021
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２７６，２７８。
【００６３】
実施例９
Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン
【化３０】
0003542893.tif 000022
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝１９３（ｐ＋１）。
【００６４】
実施例１０
Ｎ−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン
【化３１】
0003542893.tif 000023
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２３９，２４１。
【００６５】
実施例１１
Ｎ−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン
【化３２】
0003542893.tif 000024
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２４０，２４２。
【００６６】
実施例１２
Ｎ−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−チアゾリジン−２−イリデンアミン
【化３３】
0003542893.tif 000025
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２２８，２３０。
【００６７】
実施例１３
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−チアゾリジン−２−イリデンアミン
【化３４】
0003542893.tif 000026
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝１９４（ｐ＋１）。
【００６８】
実施例１４
５，７−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−イリデンアミン
１．２７ｇ（０．０１ｍｏｌ）の３−クロロメチルピリジンおよび１．４３ｇ（０．０８３ｍｏｌ）の７−アミノ−２，４−ジメチル−１，８−ナフチリジンの、エタノール１５ｍＬ中における混合物を１６時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。溶剤を蒸発させ、残渣を１５０ｇのシリカ上で、１０：１  ＣＨＣｌ3：メタノールを溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理した。適切な画分を合わせて溶剤を蒸発させた。残渣をイソプロピルアルコールから再結晶して、遊離塩基形の表題生成物６０ｍｇを得た。融点２５６〜２５９℃。
【００６９】
【化３５】
0003542893.tif 000027
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２６５．２（ｐ＋１）。
【００７０】
実施例１５
６−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−イリデンアミン
この化合物は実施例１４の方法に従って製造された。
【００７１】
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２２１，２２３。
【００７２】
実施例１６
５−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン
Ａ．  実施例６の表題生成物の塩酸塩１００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の、メタノール１００ｍＬ中における溶液に、２００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。この混合物を３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）で１２時間、水素添加した。反応混合物を濾過し、濾液から溶剤を蒸発により除去した。残渣を２５ｍＬの酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶剤を蒸発させて、５０ｍｇの表題生成物を非晶質固体として得た。
【００７３】
【化３６】
0003542893.tif 000028
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２０７（ｐ＋１）。
【００７４】
実施例１７の化合物は実施例１６の方法に従って製造された。
【００７５】
実施例１７
５，７−ジメチル−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−イリデンアミン
塩基：
【化３７】
0003542893.tif 000029
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２９９，３０１（ｐ，ｐ＋２）。
【００７６】
実施例１８
塩酸３−ピリジン−２−イルメチル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン
２−クロロメチルピリジン（１．７５ｇ，０．０１３７ｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール（１．０９ｇ，０．０１０８ｍｏｌ）の、エチルアルコール２０ｍＬ中における混合物を２０時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。沈殿を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、表題生成物０．６８０ｇを得た。融点１８７〜１８９℃。
【００７７】
【化３８】
0003542893.tif 000030
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝１９３（ｐ＋１）。