(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エストラムスチン−17−ホスフェート及びエストラムスチン−17−ホスフェート二ナトリウム塩から選択されるエストラムスチン誘導体及びシクロデキストリンを含んでなる、経口用医薬組成物。
【請求項２】
シクロデキストリンがα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、部分エーテル化したβ−シクロデキストリン又はジメチル−β−シクロデキストリンである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンである請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
シクロデキストリンがヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
シクロデキストリンがγ−シクロデキストリンである請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
シクロデキストリンが脱水シクロデキストリンである請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
エストラムスチン誘導体とシクロデキストリンとのモル比が1:１〜1:４である請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
更に医薬的に許容可能なキャリヤー又は希釈剤を含んでいる請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
療法によるヒト又は動物身体の治療方法に使用される請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
腫瘍の治療方法に使用される請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
患者にエストラムスチン誘導体を経口投与するのに適した、エストラムスチン−17−ホスフェート及びエストラムスチン−17−ホスフェート二ナトリウム塩から選択されるエストラムスチン誘導体及びシクロデキストリンを含んでなる薬剤の製造におけるシクロデキストリンの使用。
【請求項１２】
エストラムスチン−17−ホスフェート及びエストラムスチン−17−ホスフェート二ナトリウム塩から選択されるエストラムスチン誘導体の経口投与に適した薬剤の製造における、該エストラムスチン誘導体の胃腸管内への沈殿を阻害するためのシクロデキストリンの使用。
【請求項１３】
エストラムスチン−17−ホスフェート及びエストラムスチン−17−ホスフェート二ナトリウム塩から選択されるエストラムスチン誘導体及びシクロデキストリンを含んでなる腫瘍治療用薬剤の製造におけるシクロデキストリンの使用。
【発明の詳細な説明】
改善された医薬特性を示すエストラムスチン処方物
本発明はエストラムスチン誘導体及びシクロデキストリンを含んでなる医薬組成物に関する。
シクロデキストリン（以後CDと称する）は、種々のゲスト分子を含み得る円筒形空洞状構造を有するＤ−グルコース残基からなるよく知られた環状オリゴ糖である。実際、CDの最も有利な特性の一つは包接化合物又は錯体を生成し得ることである。この相互作用はゲスト分子の疎水性、薬剤とCDとの間の立体障害、及びCDの空洞寸法に大きく依存する。ともかく、この種の錯生成は薬剤に新たな物理化学特性を付与し、活性薬剤の溶解性や安定性［O.Bekers等,Drug  Dev.Ind.Pharm.,17,1503（1991）;J.Szejtli,Pharm.Tech.Int.,1991年２月,15］、従ってその溶解特性や生体内利用効率を改善するために医学分野で広く使用されている。
更に一般的には、水への溶解度は非常に低いが、生体膜内の吸収速度が良好である活性分子の生体内利用効率を改善するために薬剤−CDの錯生成が使用されている。前記包接錯体は通常液体媒質中で製造され、次いでこれを乾燥すると、粉末形態で得られる。固体包接化合物の製造には、捏和［K.Uekama等,Int.J.Pharm.,10,1（1982）］、共沈［K.Uekama等,Int.J.Pharm.,16,327（1983）］、噴霧乾燥［H.P.R.Bootma等,Int.J.Pharm.,51,213（1989）］、凍結乾燥［P.Chiesi等、米国特許第4,603,123号、（1986年）７月29日］のような種々の方法が適している。
場合によって固相中での錯生成は熱力学的に自然発生的であって、包接は通常粉砕によって達成され得る［C.Torricelli等,Int.J.Pharm.,71,19（1991）］。
今回驚くべきことに、水への溶解度が高く、医学剤形からの溶解度又は溶解速度を改善するために特に使用される特殊な処方手順を理論的に必要としない分子であってもCDによってある種の薬剤の生体内利用効率特性を更に改善できることが知見された。
本発明はエストラムスチン誘導体及びシクロデキストリンを含んでなる医薬組成物に関する。
本発明のエストラムスチン誘導体は例えば、式（Ｉ）：
0003568957.tif 000002
（式中、Ｒは
0003568957.tif 000003
又は
0003568957.tif 000004
であり、ここでR1はC1−C4アルキルであり、ｎは０、１又は２である）の化合物及びその医薬的に許容可能な塩である。
特に好ましいエストラムスチン誘導体は、式（Ｉ）中Ｒが
0003568957.tif 000005
である化合物（即ちエストラムスチン−17−ホスフェート）及びその二ナトリウム塩（即ちエストラムスチン−17−二ナトリウムホスフェート）、又は式中Ｒが
0003568957.tif 000006
である化合物（即ちエストラムスチン−17−Ｌ−アラニネート）及びそのメタンスルホン酸塩（即ちエストラムスチン−17−Ｌ−アラニネートメタンスルホネート）である。
エストラムスチン−17−ホスフェート二ナトリウム塩（英国特許第1016959号）は、前立腺癌の治療に、最も広範にはもはやホルモン治療を行うことができない患者や、予後の良くない患者の治療に使用されている薬剤である。この薬剤はとりわけ、転移性腫瘍によって病変の拡大した患者で使用されている。腫瘍の大きさが小さくなるので、癌によって生ずる痛みも緩和される。エストラムスチン−17−ホスフェート二ナトリウム塩は治療に効果的で胃腸壁に吸収され得るが、食物や飲み物と相互作用するために経口投与では厳しく制限されている。カチオン、特にカルシウムイオンによって誘発される薬剤の共沈を回避するために薬剤を絶食条件下で投与する必要がある［P.O.Gunnarsson等,Europ.J.Clin.Pharmac.,38,189（1990）］。
この事実によって、薬剤の生体内利用効率は劇的に低下し、胃腸で副作用が生ずる。
エストラムスチン−17−Ｌ−アラニネート（ヨーロッパ特許第351561号）はエストラムスチン−17−ホスフェート二ナトリウム塩と同一の治療的適応を示し、また塩素イオンのようなアニオン種によって誘発されるとはいえ、全く同じ共沈の問題を有する。
本発明は一般に、天然CD（α−CD、β−CD及びγ−CD）、合成又は半合成CD（例えばヒドロキシプロピル−β−CDもしくはジメチル−β−CD）又は脱水CDの使用に関する［A.Martini等、米国特許第5,126,333号（1992年）６月30日］。特に好ましいシクロデキストリンはβ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリンである。
驚くべきことに、シクロデキストリンはエストラムスチン−17−ホスフェートとカルシウム又は他のカチオンとの相互作用部位を遮蔽し得るので、シクロデキストリンをエストラムスチン−17−ホスフェート二ナトリウム塩と混合すると、薬剤自体の溶解度はそれほど変化せず、カチオンによって誘発される共沈の薬剤への作用は非常に小さいことが知見された。
溶液中で薬剤と適切なシクロデキストリンとの錯体を生成すれば、遊離薬剤又は薬剤の塩の生理学的条件下での共沈は回避され得る。この現象は絶食／非絶食条件の如何を問わず、薬剤投与での生体内利用効率が高まるという大きな利点を提供し得る。
シクロデキストリンは驚くべきことに、カチオンの存在下でのエストラムスチン−17−ホスフェートの共沈を回避させるだけでなく、例えばカルシウムイオンが溶解媒質中に存在するときに薬剤を溶液中に通して、既に生成したエストラムスチン−17−ホスフェート沈殿物をカルシウムで再度溶解させることができる。
シクロデキストリンがエストラムスチン−17−Ｌ−アラニネートと相互作用してアニオン種による共沈作用を妨げることも判明した。
更には、この場合薬剤とシクロデキストリンとの錯体を固体状態で生成する必要はなく、２種の化学物質の単なる物理的混合物を投与するだけで十分であることが判明した。
薬剤とシクロデキストリンとの比率は例えば1:0.5〜1:10（モル比）で変動し得る。好ましいモル比は1:1〜1:4である。適切な範囲は1:1〜1:2である。
本発明の薬剤−シクロデキストリン組成物を含み、本発明の範囲に包含される医薬処方物は、以下の慣用的な公知の手順に従って製造され得る。本発明の薬剤−シクロデキストリン系を使用して、医薬処方物で慣用的な１種以上の賦形剤を所要により添加した経口剤形（例えば錠剤、硬質又は軟質ゼラチンカプセル剤、サッシェ等）の固体、半個体又は液体処方物を調製することができる。医薬的に許容可能なキャリヤー又は希釈剤が存在してもよい。
用量は、患者の年齢、体重、症状や投与経路に依存する。例えばヒトへの経口投与に適した用量は50〜1,500mg/日である。
本発明は更に、療法によるヒト又は動物身体の治療方法、特に腫瘍の治療方法に使用される上記定義の医薬組成物を提供する。
本発明は更に、患者にエストラムスチン誘導体を経口投与するのに適した、エストラムスチン誘導体及びシクロデキストリンを含んでなる薬剤の製造におけるシクロデキストリンの使用、並びにエストラムスチン誘導体及びシクロデキストリンを含んでなる腫瘍治療用薬剤の製造におけるシクロデキストリンの使用を提供する。
本発明の組成物は、腫瘍に羅患した又は腫瘍にかかりやすい被験者に有効量の組成物を投与することからなる腫瘍の治療又は予防方法で使用され得る。
以下の実施例は本発明をより良く説明するためのものであって、本発明の範囲自体を制限するものと考えてはならない。
実施例１
640mcg/mlのエストラムスチン−17−ホスフェート二ナトリウム塩（EPS）を含むpH3.1のHCl/KCl緩衝液（Ｉ＝0.1）の溶液に、薬剤：塩のモル比が1:0〜1:1になるように適量の塩化カルシウムを添加した。試料を濾過し、溶液中のエストラムスチン−17−ホスフェートナトリウム塩の量を紫外分光法で分析した。
結果を表１に示す。
0003568957.tif 000007
実施例２
約1mg/mlのエストラムスチン−17−ホスフェート二ナトリウム塩（EPS）及び異なる量のシクロデキストリン：β−シクロデキストリン（β−CD）、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（HP−β−CD）又はγ−シクロデキストリン（γ−CD）を含むpH3.1のHCl/KCl緩衝液（Ｉ＝0.1）の溶液に、薬剤：塩のモル比が1:1になるように適量の塩化カルシウムを添加した。試料を濾過し、溶液中のエストラムスチン−17−ホスフェート二ナトリウム塩の量を紫外分光法で分析した。
結果を表2a、2b及び2cに示す。
0003568957.tif 000008
0003568957.tif 000009
0003568957.tif 000010
実施例３
約1mg/mlのエストラムスチン−17−ホスフェート二ナトリウム塩（EPS）及び異なる量のシクロデキストリン：β−シクロデキストリン（β−CD）、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（HP−β−CD）又はγ−シクロデキストリン（γ−CD）を含むpH3.1のHCl/KCl緩衝液（Ｉ＝0.1）の溶液に、薬剤：塩のモル比が1:2になるように適量の塩化カルシウムを添加した。試料を濾過し、溶液中のエストラムスチン−17−ホスフェート二ナトリウム塩の量を紫外分光法で分析した。
結果を表3a、3b及び3cに示す。
0003568957.tif 000011
0003568957.tif 000012
0003568957.tif 000013
実施例４
約1mg/mlのエストラムスチン−17−ホスフェート二ナトリウム塩（EPS）及び異なる量のシクロデキストリン：β−シクロデキストリン（β−CD）、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（HP−β−CD）又はγ−シクロデキストリン（γ−CD）を含むpH3.1のHCl/KCl緩衝液（Ｉ＝0.1）の溶液に、薬剤：塩のモル比が1:4になるように適量の塩化カルシウムを添加した。試料を濾過し、溶液中のエストラムスチン−17−ホスフェート二ナトリウム塩の量を紫外分光法で分析した。
結果を表4a、4b及び4cに示す。
0003568957.tif 000014
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0003568957.tif 000016
実施例５
約1mg/mlのエストラムスチン−17−ホスフェート二ナトリウム塩（EPS）及びEPS1モル当たり１モルの塩化カルシウムを含むpH3.1のHCl/KCl緩衝液（Ｉ＝0.1）の溶液に、薬剤：シクロデキストリンのモル比が1:0〜1:4になるように異なる量のシクロデキストリン：β−シクロデキストリン（β−CD）、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（HP−β−CD）又はγ−シクロデキストリン（γ−CD）を添加して、予め生成したEPS沈殿物のカルシウムによる溶解におけるシクロデキストリンの可溶化特性を評価した。試料を濾過し、溶液中のエストラムスチン二ナトリウム塩の量を紫外分光法で分析した。
結果を表5a、5b及び5cに示す。
0003568957.tif 000017
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0003568957.tif 000019
実施例６
約1mg/mlのエストラムスチン−17−ホスフェート二ナトリウム塩（EPS）及びEPS1モル当たり２モルの塩化カルシウムを含むpH3.1のHCl/KCl緩衝液（Ｉ＝0.1）の溶液に、薬剤：シクロデキストリンのモル比が1:0〜1:4になるように異なる量のシクロデキストリン：β−シクロデキストリン（β−CD）、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（HP−β−CD）又はγ−シクロデキストリン（γ−CD）を添加して、予め生成したEPS沈殿物のカルシウムによる溶解におけるシクロデキストリンの可溶化特性を評価した。試料を濾過し、溶液中のエストラムスチン−17−ホスフェート二ナトリウム塩の量を紫外分光法で分析した。
結果を表6a、6b及び6cに示す。
0003568957.tif 000020
0003568957.tif 000021
0003568957.tif 000022
実施例７
約1mg/mlのエストラムスチン−17−ホスフェート二ナトリウム塩（EPS）及びEPS1モル当たり４モルの塩化カルシウムを含むpH3.1のHCl/KCl緩衝液（Ｉ＝0.1）の溶液に、薬剤：シクロデキストリンのモル比が1:0〜1:4になるように異なる量のシクロデキストリン：β−シクロデキストリン（β−CD）、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（HP−β−CD）又はγ−シクロデキストリン（γ−CD）を添加して、予め生成したEPS沈殿物のカルシウムによる溶解におけるシクロデキストリンの可溶化特性を評価した。試料を濾過し、溶液中のエストラムスチン−17−ホスフェート二ナトリウム塩の量を紫外分光法で分析した。
結果を表7a、7b及び7cに示す。
0003568957.tif 000023
0003568957.tif 000024
0003568957.tif 000025
実施例８
既に市販されているシクロデキストリンを含まないエストラムスチン−17−ホスフェート二ナトリウム塩処方物と、エストラムスチン−17−ホスフェート二ナトリウム塩及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを1:2のモル比で含んでいる処方物（EPS/HP−β−CD）との性能を比較する溶解速度試験を実施した。条件はシンク条件、37℃、100r.p.m.、HCl/KCl緩衝液（pH3.1）（Ｉ＝0.1）のUSP  XXII  No.1溶解速度試験（バスケット法）であり、溶解媒質中に薬剤１モル当たり１モルの塩化カルシウムを添加した。結果を表８に示す。
0003568957.tif 000026
実施例９
種々のシクロデキストリン：β−シクロデキストリン（β−CD）、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（HP−β−CD）、γ−シクロデキストリン（γ−CD）又は脱水β−シクロデキストリン（de−β−CD）及び薬剤を2:1のモル比で含んでいる種々のエストラムスチン−17−ホスフェート二ナトリウム塩（EPS）処方物の性能を比較する溶解速度試験を実施した。条件はシンク条件、37℃、100r.p.m.、HCl/KCl緩衝液（pH3.1）（Ｉ＝0.1）のUSP  XXII  No.1溶解速度試験（バスケット法）であり、溶解媒質中に薬剤１モル当たり１モルの塩化カルシウムを添加した。
結果を表９に示す。
0003568957.tif 000027
実施例10
種々のシクロデキストリン：β−シクロデキストリン（β−CD）又は２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（HP−β−CD）及び薬剤を2:1のモル比で含んでいる種々のエストラムスチン−17−ホスフェート二ナトリウム塩（EPS）処方物の性能を比較する溶解速度試験を実施した。条件はシンク条件、37℃、100r.p.m.、リン酸緩衝液（pH6.8）（Ｉ＝0.1）のUSP  XXII  No.1溶解速度試験（バスケット法）であり、溶解媒質中に薬剤１モル当たり１モルの塩化カルシウムを添加した。
結果を表10に示す。
0003568957.tif 000028
実施例11
種々のシクロデキストリン：β−シクロデキストリン（β−CD）又は２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（HP−β−CD）及び薬剤を2:1のモル比で含んでいる種々のエストラムスチン−17−ホスフェート二ナトリウム塩（EPS）処方物の性能を比較する溶解速度試験を実施した。条件はシンク条件、37℃、100r.p.m.、HCl/KCl緩衝液（pH3.1）（Ｉ＝0.1）のUSP  XXII  No.1溶解速度試験（バスケット法）であり、溶解媒質中に薬剤１モル当たり５モルの塩化カルシウムを添加した。
結果を表11に示す。
0003568957.tif 000029