(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0003558154.tif 000011
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3のいずれか一つは３−ピリジル基または３−ピリジルアルキル基を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3の他の基はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子または置換基を有してもよいＣ1〜Ｃ8のアルキル基（置換基はハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはフェニル基を表す）を表す。Ｒ4は水素原子、メチル基またはエチル基を表す。Ｒ5は水素原子、メチル基、エチル基またはＣ3〜Ｃ7のシクロアルキル基を表す。Ａは結合、Ｃ1〜Ｃ8のアルキレン基、Ｃ2〜Ｃ8のアルケニレン基またはＣ2〜Ｃ8のアルキニレン基を表す。）で表されるＮ−ヒドロキシ尿素誘導体。
【請求項２】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３のいずれか一つは３−ピリジル基または３−ピリジルアルキル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の他の基はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子または置換基を有してもよいＣ１〜Ｃ５のアルキル基（置換基はカルボキシル基、メトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基を表す）を表す。Ｒ４は水素原子、メチル基またはエチル基を表す。Ｒ５は水素原子、メチル基、エチル基またはＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基を表す。Ａは結合、Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン基、Ｃ２〜Ｃ５のアルケニレン基またはＣ２〜Ｃ５のアルキニレン基を表す。）で表される請求項１記載のＮ−ヒドロキシ尿素誘導体。
【請求項３】
Ｒ１が３−ピリジルメチル基または３−ピリジルプロピル基であり、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子またはメチル基であり、Ｒ４、Ｒ５は水素原子またはメチル基であり、Ａは結合、メチレン基、エチレン基、ビニレン基またはエチニレン基である請求項２記載のＮ−ヒドロキシ尿素誘導体。
【請求項４】
Ｒ２が３−ピリジル基であり、Ｒ１、Ｒ３は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子または置換基を有してもよいＣ１〜Ｃ５のアルキル基（置換基はカルボキシル基またはエトキシカルボニル基を表す）であり、Ｒ４、Ｒ５は水素原子またはメチル基であり、Ａは結合、メチレン基、エチレン基、ビニレン基またはエチニレン基である請求項２記載のＮ−ヒドロキシ尿素誘導体。
【請求項５】
Ｒ３が３−ピリジル基であり、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して水素原子またはメチル基であり、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立して水素原子またはメチル基であり、Ａは結合、メチレン基、エチレン基、ビニレン基またはエチニレン基である請求項２記載のＮ−ヒドロキシ尿素誘導体。
【請求項６】
Ｒ１が３−ピリジルメチル基または３−ピリジルプロピル基であり、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して水素原子またはメチル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ａは結合である請求項３記載のＮ−ヒドロキシ尿素誘導体。
【請求項７】
Ｒ２が３−ピリジル基であり、Ｒ１は、メチル基、カルボキシブチル基またはエトキシカルボニルブチル基であり、Ｒ３はメチル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ａは結合、エチレン基、ビニレン基またはエチニレン基である請求項４記載のＮ−ヒドロキシ尿素誘導体。
【請求項８】
Ｒ１が３−ピリジルメチル基である請求項６記載のＮ−ヒドロキシ尿素誘導体。
【請求項９】
Ｒ２が３−ピリジル基であり、Ｒ１、Ｒ３は、メチル基であり、Ｒ４は水素原子またはメチル基であり、Ｒ５は水素原子であり、Ａは結合である請求項７記載のＮ−ヒドロキシ尿素誘導体。
【請求項１０】
Ｒ３が３−ピリジル基であり、Ｒ５が水素原子であり、Ａが結合である請求項５記載のＮ−ヒドロキシ尿素誘導体。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項１０記載のＮ−ヒドロキシ尿素誘導体、その薬理学上許容しうる塩またはその水和物または溶媒和物と担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１ないし請求項１０記載のＮ−ヒドロキシ尿素誘導体、その薬理学上許容しうる塩またはその水和物または溶媒和物を有効成分とする、抗アレルギー剤または抗炎症剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、新規なＮ−ヒドロキシ尿素誘導体に関するものである。本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ阻害作用とトロンボキサン合成酵素阻害作用を有するものであり、アレルギー性疾患または炎症性疾患の治療または緩和に有用なものである。
【０００２】
【従来の技術】
近年、喘息等のアレルギー性疾患におけるケミカルメディエーターの役割が急速に解明され、ヒスタミンに加えＰＡＦ、ロイコトリエン類、トロンボキサン等が知られるようになった。このうち、ロイコトリエン類は、アラキドン酸より５−リポキシゲナーゼの作用により生成されることが、また、トロンボキサンＡ２は、アラキドン酸よりシクロオキシゲナーゼの作用を経た後トロンボキサン合成酵素により生成されることが解明された。そして、ロイコトリエン類及びトロンボキサンＡ２は、いずれも、喘息、乾癬、腸炎、腎炎、潰瘍、虚血などの各種疾患の原因となるアレルギー反応における重要なケミカルメディエーターであることが判明した。従って、これらのケミカルメディエーターの生成を両方とも抑制することができれば、単独で抑制するものより、上記の各種疾患の治療または緩和により大きな効果をもたらすことができる。
最近になり、このような両メディエーターの生成を抑制する化合物としてベンゾチアゾール誘導体（特開平５−１７８８５５号）、キノン誘導体（特開平５−７８３２１号）、イミダゾリルフェノール誘導体（特開平６−９５７１号）、Ｎ−ヒドロキシウレア誘導体（ＷＯ９６／２３７７２号）が知られるようになった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は、ロイコトリエン類とトロンボキサンＡ２の生成を両方とも抑制することができる化合物、即ち、リポキシゲナーゼ阻害作用とトロンボキサン合成酵素阻害作用の二つの作用を併せ持つ新規な化合物を見いだすべく、広範囲にわたって種々検討を行った結果、上記公報に記載の化合物とは全く構造を異にする、新規なＮ−ヒドロキシ尿素誘導体が優れた作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明は式（Ｉ）
【０００５】
【化２】
0003558154.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３のいずれか一つは３−ピリジル基または３−ピリジルアルキル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の他の基はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子または置換基を有してもよいＣ１〜Ｃ８のアルキル基（置換基はハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基またはフェニル基を表す）を表す。Ｒ４は水素原子または低級アルキル基を表す。Ｒ５は水素原子、低級アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル基または置換基を有しても良いフェニル基（置換基はハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表す）を表す。Ａは結合、Ｃ１〜Ｃ８のアルキレン基、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニレン基またはＣ２〜Ｃ８のアルキニレン基を表す。）で表されるＮ−ヒドロキシ尿素誘導体、またはその光学活性体、薬理学的に許容される塩、もしくはこれらの水和物または溶媒和物を有効成分とする医薬特に抗アレルギー剤または抗炎症剤に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明は前記の通りであるが、好ましい化合物としては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３のいずれか一つは３−ピリジル基、３−ピリジルメチル基または３−ピリジルプロピル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の他の基は水素原子、ハロゲン原子または置換基を有してもよいＣ１〜Ｃ５のアルキル基（置換基はカルボキシル基、メトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基を表す。）、特に、水素原子、メチル基、カルボキシブチル基またはエトキシカルボニルブチル基を表す。  Ｒ４は好ましくは水素原子、メチル基またはエチル基、特に水素原子またはメチル基を表す。Ｒ５は好ましくは水素原子、メチル基、エチル基またはＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、特に水素原子を表す。  Ａは結合、Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン基、Ｃ２〜Ｃ５のアルケニレン基またはＣ２〜Ｃ５のアルキニレン基、特に結合、エチレン基、ビニレン基またはエチニレン基を表すＮ−ヒドロキシ尿素誘導体である。
【０００８】
本発明では、式（Ｉ）で表されるＮ−ヒドロキシ尿素誘導体は、薬理学的に許容される塩であってもよい。具体的には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、重亜硫酸、燐酸等から形成される無機酸塩、及びギ酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等から形成される有機酸塩等を挙げることができる。
【０００９】
以下に、本発明の好ましい化合物の具体例を示す。
（化合物１）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［５−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］メチル］尿素
（化合物３）Ｎ−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］メチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素
（化合物４）５−［１−［５−（Ｎ−ヒドロキシウレイドメチル）−３−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］ペンタンカルボン酸エチルエステル
（化合物８）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［５−［１−メチル−３−（３−ピリジル）インドリル］メチル］尿素
（化合物９）Ｎ−［１−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］エチル］］−Ｎ−ヒドロキシ尿素
（化合物１０）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−［５−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］］エチル］尿素
（化合物１１）Ｎ−［３−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素
（化合物１２）Ｎ−［２−［４−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］−３−ブチニル］］−Ｎ−ヒドロキシ尿素
（化合物１３）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−［５−［１−メチル−３−（３−ピリジル）インドリル］］エチル］尿素
（化合物１４）Ｎ−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］メチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素塩酸塩
【００１０】
本発明によって提供されるＮ−ヒドロキシ尿素誘導体は多くの方法により製造することができ、また、用いられる出発物質は、商業的に入手可能な化合物または既知の化合物から公知の方法にもとづいて合成される。
即ち、式（Ｉ）で表される本発明化合物は以下の反応工程（１）にしたがって合成することができ、また、この反応工程以外の方法によって合成することもできる。
【００１１】
【化３】
0003558154.tif 000003
【００１２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａは、式（Ｉ）のそれと同一の意味を表す。）
この製造方法に用いられている反応は、公知の標準的な方法である。即ち、ヒドロキシルアミン（ｖｉ）とトリメチルシリルイソシアナートを反応させることにより目的物（ｖｉｉ）を得る。また、式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ５がメチル基、シクロヘキシル基などで表される化合物は、ヒドロキシルアミンにそれぞれ対応するＲ５−ＮＣＯ（メチルイソシアネート、シクロヘキシルイソシアナートなど）を反応させることにより合成することができる。
また、別の方法として、Ｒ５が水素原子のものは、ヒドロキシルアミン（ｖｉ）から、公知の標準的な方法を用いて容易に合成される。例えば、ヒドロキシルアミンに酸性条件下で、シアン酸カリウムまたはシアン酸ナトリウムを反応させ、ヒドロキシ尿素へ導く（ＷＯ９５／１２５８９号公報参照）。
【００１３】
ヒドロキシルアミン（ｖｉ）は、ケトンもしくはアルデヒド（ｉｉ）、または、アルコール（ｉ）またはハロゲン化合物（ｉｖ）から、公知の標準的な方法を用いて容易に合成される。例えば、相当するアルコール（ｉ）を光延反応の条件を用いて、Ｎ，Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドロキシルアミンと反応させ、ＮとＯが保護されたヒドロキシルアミン（ｖｉ）を合成し、次いで、酸加水分解を行うことにより、ヒドロキシルアミン（ｖｉ）に導くことができる（ＷＯ９２／０１６８２号公報参照）。
別の方法として、ヒドロキシルアミン（ｖｉ）は、カルボニル化合物（ｉｉ）すなわちケトンもしくはアルデヒド等を塩酸ヒドロキシルアミンと反応させてオキシム（ｉｉｉ）を合成し、次に適当な還元剤で還元することによって合成される（ジャーナル  オブ  アメリカン  ケミカル  ソサイエティー  １９７１年９３巻２８９７頁参照）。還元剤としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ボラン−ピリジン錯体、ボラン−トリエチルアミン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体などが挙げられ、好適なものとしてはシアノ水素化ホウ素ナトリウム、ボラン−ピリジン錯体等を挙げることができる。
【００１４】
また、別な方法としてヒドロキシルアミン（ｖｉ）は、反応中間体であるハロゲン化合物（ｉｖ）から、公知の標準的な方法を用いて容易に合成される。例えば、相当するハロゲン化合物を、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン中、５０％ヒドロキシルアミン水溶液を反応させ、ヒドロキシルアミン（ｖｉ）に導く（ＷＯ９７／１０，２０６号公報参照）。
更に、合成中間体のアルデヒド、ケトン等のカルボニル化合物（ｉｉ）は、標準的な方法で合成される。例えば、アルコール（ｉ）を酸化することによって合成する。用いる酸化反応は、二酸化マンガン酸化、ジョーンズ酸化、スワン酸化等が挙げられる。
【００１５】
一方、合成中間体のアルコール（ｉ）も、標準的な方法で合成される。例えば、アルデヒド、ケトン、エステルなどの、カルボニル化合物（ｉｉ）を種々の還元剤で還元することによって合成する。ここで用いる還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどが挙げられる。
更に、前記アルコール（ｉ）は、別の方法として、カルボニル化合物にグリニャール試薬、あるいは、有機金属化合物などを用いて合成することができる。反応試薬として好適なものは、メチルマグネシウムブロミドを挙げることができる。また、反応は−７８℃から室温の範囲で行われるが、この場合０℃が好ましい。
【００１６】
合成中間体であるハロゲン体（ｉｖ）は、アルコール体（ｉ）を標準的な方法でハロゲン化することにより合成される。例えば、塩化メチレン中、該当するアルコール体を、四ハロゲン化炭素とトリフェニルフォスフィンとを反応させることにより合成される。
【００１７】
式（Ｉ）中のＡが、ビニレン基またはエチレン基である化合物は、前駆体に相当するアルデヒドにウィッティヒ反応、ホーナー・エモンズ反応などを用いることによって増炭される。ここで用いるホスホニウム塩、ホスホン酸エステルとしては、トリメチルホスホノアセテート、エチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートまたはジエチルホスホノ酢酸エチルエステルなどが挙げられる。また、ホーナー・エモンズ反応では、アルキル亜リン酸ジエステルを塩基処理して生成するホスホノカルボアニオンと反応させることによって合成される。ここで用いる塩基は、水素化ナトリウム、ナトリウムアミドなどが挙げられる。
【００１８】
また、オレフィンの二重結合は、公知の方法（接触水素添加）により還元される。ここで用いられる触媒は、酸化白金、白金付活性炭、パラジジウム付活性炭、ラネーニッケルなどが挙げられ、好適なものとしては、パラジウム付活性炭が挙げられる。反応は常圧から５気圧の範囲内で行うことができる。
合成中間体である三重結合を有するアルコール体は、触媒を用いた公知の方法により容易に合成される。例えば、各種のパラジウム触媒を用いた反応があげられ、好適なものとして、対応するハロゲン体を１０％パラジウム炭素，トリフェニルフォスフィン、ヨウ化銅、炭酸カリウムと１，２−ジメトキシエタン、水混液中で反応させ、三重結合を有するアルコールへと導く方法があげられる（シンレット  １９９５年１１１５頁参照）。
【００１９】
本発明では、次の式（ＩＩ）
【００２０】
【化４】
0003558154.tif 000004
【００２１】
（式中Ｒ６、Ｒ７は、水素原子、メチル基またはハロゲン原子を表す。）で表されるインドール化合物の出発物質は文献（米国特許第３，４６８，８９４号公報、ジャーナル  オブ  ケミカル  ソサイエティー  １９５５年２８６５頁参照）に記載のもの、あるいは縮合剤、例えばエタノール性塩化水素またはポリ燐酸の存在下で対応する置換されたフェニルヒドラジンおよび式３−ＰｙＣＯＣＨ２Ｒ６のケトンから、周知のフィッシャーのインドール合成（フリーハン編集「ヘテロ  サイクリック  コンパウンズ  インドールス  パートＩ」２３２〜３１７頁、ジャーナル  オブ  アメリカン  ケミカル  ソサイエティー  １９４３年６５巻２４５２〜２４５４頁参照）によって同様に製造される。
【００２２】
また、式（ＩＩＩ）
【００２３】
【化５】
0003558154.tif 000005
【００２４】
（式中Ｘは水素原子、メチル基、３−ピリジル低級アルキル基または４位がＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基で置換されたブチル基または４−カルボキシブチル基を表し、Ｒ６、Ｒ７は、式（ＩＩ）のそれと同一の意味を表し、Ｒ８は水素原子を表す。）で表される中間体のうち、Ｘがメチル基、３−ピリジル低級アルキル基、４位がＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基で置換されたブチル基または４−カルボキシブチル基であるインドール化合物は、Ｘが水素原子であるインドール化合物から合成される。例えば、原料であるインドール化合物を強塩基（水素化ナトリウム等）で処理し、次に不活性溶媒（ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中でそれぞれに対応するアルキル化剤（低級アルキルハライド等）と反応させることによって合成される。この反応は、１５−クラウン−５等のクラウンエーテル類、または４−ジメチルアミノピリジンなどによって促進される。
【００２５】
更に、次の式（ＩＶ）
【００２６】
【化６】
0003558154.tif 000006
【００２７】
（式中Ｒ７は、式（ＩＩ）のそれと同一の意味を表し、Ｒ９は、水素原子またはメチル基を表す。）で表されるインドール化合物の出発物質は文献（欧州特許第６４３０５９号公報）に記載のもの、または、例えば濃塩酸などの縮合剤の存在下で対応する置換されたフェニルヒドラジンおよび対応するピリジン誘導体から同様に製造される。
上記、各反応で得られた化合物は、再結晶、あるいはシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の既知の方法によって単離、精製することができる。
【００２８】
本発明の化合物をアレルギー性疾患または炎症性疾患の治療薬として用いる場合、経口、または非経口などの適当な投与方法により投与することができる。経口投与用の形態としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、散剤、液剤などが、また非経口投与用の形態としては、例えば注射剤、吸入剤、座剤、液剤などが挙げられる。これら医薬投与用組成物の製剤化に際しては、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩を常法に従い調製することができる。
【００２９】
例えば、経口剤の場合には、乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリコールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤などを使用して所望の投与剤形に調製することができる。
また、非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、寒天、トラガラントガムなどの希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤などを使用することができる。
【００３０】
本発明の化合物を、アレルギー性疾患および炎症性疾患の治療薬として処方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人一人あたり、経口投与の場合、１日５〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜１００ｍｇ、非経口投与の場合、１日１〜２００ｍｇ、好ましくは１〜２０ｍｇの範囲で投与され、それぞれ１日１〜３回の分割投与により所望の治療効果が期待できる。
【００３１】
【実施例】
次に本発明の実施例について説明する。
実施例１
（化合物１）  Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［５−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］］メチル尿素
（１）インドール−５−カルボン酸メチルエステルの合成
インドール−５−カルボン酸（５．１５ｇ）のメタノール（２００ｍｌ）溶液を、濃硫酸（３ｍｌ）存在下、８５℃で４．５時間還流した。反応後、０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、インドール−５−カルボン酸メチルエステル（４．８ｇ）を得た。
（２）１−（３−ピリジルメチル）インドール−５−カルボン酸メチルエステルの合成
アルゴン下、６０％水素化ナトリウム（４．９４ｇ）を懸濁させたジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）中に、（１）で得た生成物（９．８４ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で３０分間攪拌した。０℃で３−クロロメチルピリジン塩酸塩（９．２１ｇ）のジメチルホルムアミド（６５ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１４．５時間攪拌した。反応後、０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（３−ピリジルメチル）インドール−５−カルボン酸メチルエステル（１２．７６ｇ）を得た。
【００３２】
（３）５−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］メタノールの合成
アルゴン下、（２）で得た生成物（１．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、０℃で水素化アルミニウムリチウム（４２８ｍｇ）を懸濁し、０℃で１時間攪拌した。反応後、０℃で水（０．５ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）を滴下し、室温で１５分間攪拌した。硫酸マグネシウムを加え、さらに１時間攪拌した後不溶分を濾去、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］メタノール（１．３２ｇ）を得た。
（４）１−（３−ピリジルメチル）インドール−５−アルデヒドの合成
（３）で得た生成物（８．９８ｇ）の塩化メチレン溶液（６０ｍｌ）溶液に、二酸化マンガン（４４．５ｇ）を懸濁させ、室温で７時間攪拌した。反応後、セライトで濾過し、溶媒を減圧留去し、１−（３−ピリジルメチル）インドール−５−アルデヒド（８．２５ｇ）を得た。
【００３３】
（５）１−（３−ピリジルメチル）インドール−５−アルデヒドオキシムの合成
（４）で得た生成物（５．３ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、ピリジン（１５ｍｌ）と塩酸ヒドロキシルアミン（２．４ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去し、１−（３−ピリジルメチル）インドール−５−アルデヒドオキシム（６．２１ｇ）得た。
（６）Ｎ−［５−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］メチル］ヒドロキシルアミンの合成
アルゴン下、（５）で得た生成物（５．３ｇ）の酢酸（４ｍｌ）溶液に、０℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５３ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応後、０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−［５−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］メチル］ヒドロキシルアミン（２５３ｍｇ）を得た。
【００３４】
（７）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［５−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］メチル］尿素の合成
アルゴン下、（６）で得た生成物（２５３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に、トリメチルシリルイソシアナート（１５０μｌ）加え室温で６時間撹拌した。反応後、水を滴下して２０分間撹拌したのち溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［５−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］メチル］尿素（８６．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ：  δ４．５４（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），６．２６（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ）
【００３５】
実施例２
（化合物２）  Ｎ−［３−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］−２−プロペニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素
（１）４−［１−（３−ピリジル）プロピレンヒドラジノ］安息香酸メチルエステルの合成
４−ヒドラジノ安息香酸（２８．１ｇ）と３−プロピオニルピリジン（２５ｇ）をメタノール（５００ｍｌ）溶媒中、６０℃で２時間攪拌した。反応液を０℃に冷却後、濃硫酸（４０ｍｌ）を滴下し、８５℃で２．５時間還流した。反応後、０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して４−［１−（３−ピリジル）プロピレンヒドラジノ］安息香酸メチルエステルを得た。
（２）３−メチル−２−（３−ピリジル）インドール−５−カルボン酸・酢酸塩の合成
（１）で得た生成物（８１．６２ｇ）の酢酸（１０００ｍｌ）溶液を、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（３５０ｍｌ）中、１２０℃で３７．５時間還流した。反応後、沈殿物を濾取後乾燥し、３−メチル−２−（３−ピリジル）インドール−５−カルボン酸・酢酸塩（２０６ｇ）を得た。
【００３６】
（３）３−メチル−２−（３−ピリジル）インドール−５−カルボン酸メチルエステルの合成
（２）で得た生成物を、実施例１の（１）と同様の反応により、３−メチル−２−（３−ピリジル）インドール−５−カルボン酸メチルエステルを得た。
（４）１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドール−５−カルボン酸メチルエステルの合成
アルゴン下、６０％水素化ナトリウム（１２．３ｇ）を懸濁させたジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中に、（３）で得た生成物（５５ｇ）のジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）溶液を滴下し、室温で３０分間攪拌する。０℃でメチルイオダイド（１９．１ｍｌ）を滴下し、室温で３０分間攪拌した。反応後、０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドール−５−カルボン酸メチルエステル（４８ｇ）を得た。
【００３７】
（５）１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドール−５−アルデヒドの合成
（４）で得た生成物を、実施例１の（３）〜（４）と同様の反応により、１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドール−５−アルデヒドを得た。
（６）５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］−２−プロペニルカルボン酸メチルエステルの合成
（５）で得た生成物（１．９ｇ）とトリフェニルフォスフォラニリデン酢酸メチルエステル（２．７９ｇ）をトルエン溶媒（１２０ｍｌ）中、１３０℃で２４時間還流した。反応後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］−２−プロペニルカルボン酸メチルエステル（３．８３ｇ）を得た。
【００３８】
（７）３−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］−２−プロペノールの合成
アルゴン下、（６）で得た生成物（４．４４ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム１Ｍトルエン溶液（３２ｍｌ）を滴下し、−７８℃で０．５時間攪拌した。反応後、エタノール、水を滴下し室温で１５分間撹拌し、硫酸マグネシウムを加え、１時間撹拌したのち不溶分を濾去し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し３−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］−２−プロペノール（６１７ｍｇ）を得た。
（８）３−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］アクリルアルデヒドオキシムの合成
（７）で得た生成物から、実施例１の（４）〜（５）と同様の反応により、３−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］アクリルアルデヒドオキシムを得た。
【００３９】
（９）３−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］−２−プロペニルヒドロキシルアミンの合成
アルゴン下、（８）で得た生成物（８６ｍｇ）の酢酸（０．５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）溶液に、０℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。反応後、０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］−２−プロペニルヒドロキシルアミン（９５ｍｇ）を得た。
（１０）Ｎ−［３−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］−２−プロペニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素の合成
（９）で得た生成物から、実施例１の（７）と同様の反応により、Ｎ−［５−［３−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］−２−プロペニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．２６（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｄ，２Ｈ），６．２２（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），７．３９〜８．７９（ｍ，７Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ）
【００４０】
実施例３
（化合物３）  Ｎ−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］メチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素
（１）５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］メチルヒドロキシルアミンの合成
実施例２の（５）で得た生成物から、実施例１の（５）〜（６）と同様の反応により、５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］メチルヒドロキシルアミンを得た。
（２）Ｎ−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］メチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素の合成
（１）で得た生成物（１ｇ）を、酢酸エチル（１１ｍｌ）に溶解し、水（１．２ｍｌ）に溶解したシアン酸カリウム（３３４ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応後、０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルムで再結晶し、Ｎ−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］メチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素（７３４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．２２（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ）
【００４１】
実施例４
（化合物４）  ５−［１−［５−（Ｎ−ヒドロキシウレイドメチル）−３−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］ペンタンカルボン酸エチルエステル
（１）５−［３−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］メタノールの合成
実施例２の（３）で得た生成物（５．８５ｇ）を実施例１の（３）と同様に処理して５−［３−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］メタノール（４．５９ｇ）を得た。
（２）５−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−３−メチル−２−（３−ピリジル）インドールの合成
アルゴン下、（１）で得た生成物（３．５７ｇ）、ジメチルホルムアミド（１７ｍｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（３．５５ｇ）をイミダゾール（２．０４ｇ）存在下、室温で１時間攪拌し、反応後、水を滴下し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−３−メチル−２−（３−ピリジル）インドール（７．１５ｇ）を得た。
【００４２】
（３）５−［１−［５−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−３−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］ペンタンカルボン酸エチルエステルの合成
アルゴン下、６０％水素化ナトリウム（３００ｍｇ）を懸濁させたジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中に、（２）で得た生成物（２．９９ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で３０分間攪拌する。０℃で５−ブロモペンタンカルボン酸エチルエステル（１．１９ｍｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌する。反応後、０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水を滴下し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−［１−［５−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−３−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］ペンタンカルボン酸エチルエステル（２．３５ｇ）を得た。
（４）５−［１−［５−ヒドロキシメチル−３−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］ペンタンカルボン酸エチルエステルの合成
（３）で得た生成物（３．３ｇ）をｎ−テトラブチルアンモニウムフロリド（４．２８ｇ）存在下、テトラヒドロフラン（８５ｍｌ）中、室温で１５．５時間攪拌した。反応後、０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−［１−［５−ヒドロキシメチル−３−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］ペンタンカルボン酸エチルエステル（１．７７ｇ）を得た。
【００４３】
（５）５−［１−［Ｎ，Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドロキシルアミノメチル−３−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］ペンタンカルボン酸エチルエステルの合成
アルゴン下、（４）で得た生成物（１．７７ｇ）のテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）溶液に、−１０℃でトリフェニルホスフィン（１．６８ｇ）とＮ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミン（１．５ｇ）を加え、次いでジエチルアゾジカルボキシレート４０％トルエン溶液（２．８ｍｌ）を滴下し、同温で１時間攪拌した。反応後、揮発物を減圧留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−［１−［Ｎ，Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドロキシルアミノメチル−３−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］ペンタンカルボン酸エチルエステル（１．７５ｇ）を得た。
（６）５−［１−［５−（Ｎ−ヒドロキシルアミノメチル）−３−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］ペンタンカルボン酸エチルエステルの合成
（５）で得た生成物（１．７５ｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（７．５ｍｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥ののち溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−［１−［５−（Ｎ−ヒドロキシルアミノメチル）−３−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］ペンタンカルボン酸エチルエステル（１．０５ｇ）を得た。
【００４４】
（７）５−［１−［５−（Ｎ−ヒドロキシウレイドメチル）−３−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］ペンタンカルボン酸エチルエステルの合成
（６）で得た生成物（１．０５ｇ）を実施例１の（５）と同様の反応により５−［１−［５−（Ｎ−ヒドロキシウレイドメチル）−３−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］ペンタンカルボン酸エチルエステル（８５９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．１８（ｔ，３Ｈ），１．２４〜１．４３（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｔ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），５．５６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５４〜７．６８（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｍ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）
【００４５】
実施例５
（化合物５）  ５−［１−［５−（Ｎ−ヒドロキシウレイドメチル）−３−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］ペンタンカルボン酸
実施例４の（７）で得た生成物（３８１ｍｇ）を３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中、室温で２．５時間攪拌した。反応後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−［１−［５−（Ｎ−ヒドロキシウレイドメチル）−３−メチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］ペンタンカルボン酸（２３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．２４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｔ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），８．６６（ｍ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），１１．９４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【００４６】
実施例６
（化合物６）  Ｎ−［３−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］プロピル］］−Ｎ−ヒドロキシ尿素
（１）３−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］プロピルカルボン酸メチルエステルの合成
実施例２の（６）で得られた化合物（９．００ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１．００ｇ）を加え、水素雰囲気下、４．５気圧で１５時間振とうした。反応後、触媒を濾去し溶媒を減圧留去して３−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］プロピルカルボン酸メチルエステル（８．３３ｇ）を得た。
（２）３−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］プロパノールの合成
（１）で得た化合物（９．７０ｇ）から、実施例１の（３）と同様の反応により３−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］プロパノール（８．２３ｇ）を得た。
【００４７】
（３）３−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］プロパナールの合成
アルゴン下、オキザリルクロリド（４．７３ｍｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍｌ）に、−７８℃でジメチルスルホキシド（７．８３ｍｌ）を滴下し、１５分間攪拌した。ついで、同温で（２）で得られた化合物（７．７３ｇ）のジクロロメタン溶液（７０ｍｌ）を滴下し、−７８℃で１時間攪拌した。更に、トリエチルアミン（２３ｍｌ）を加え、０℃で１時間攪拌した。反応後、水を滴下し酢酸エチルで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を、減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］プロパナール（５．５６ｇ）を得た。
（４）Ｎ−［３−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］プロピル］］−Ｎ−ヒドロキシ尿素の合成
（３）で得た化合物から、実施例１の（５）〜（７）と同様の反応により、Ｎ−［３−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］プロピル］］−Ｎ−ヒドロキシ尿素を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．８３（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ）
【００４８】
実施例７
（化合物７）  Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［５−［１−［３−（３−ピリジル）プロピル］インドリル］メチル］尿素
実施例１の（２）における３−クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりに３−（３−ピリジン）プロピルブロミドを用い、以下、同様に処理することにより、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［５−［１−［３−（３−ピリジルプロピル）］インドリル］メチル］尿素を得た。
出発原料の３−（３−ピリジン）プロピルブロミドは、以下の方法で得られた。３−（３−ピリジン）プロピルプロパノールを塩化メチレン中、四臭化炭素、トリフェニルフォスフィンと室温で３０分攪拌し、反応後、０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、塩化メチレン、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．２０（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），９．３６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【００４９】
実施例８
（化合物８）  Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［５−［１−メチル−３−（３−ピリジル）インドリル］メチル］尿素
（１）３−（３−ピリジル）インドール−５−カルボン酸エチルエステルの合成
４−ヒドラジノ安息香酸（１８ｇ）と３−（２−メトキシエテニル）ピリジン（１６ｇ）を濃塩酸（１００ｍｌ）中、１００℃で２．５時間撹拌した。反応液を０℃に冷却後、エタノール（３００ｍｌ）を滴下し、１０５℃で３時間還流した。反応後、０℃で水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して３−（３−ピリジル）インドール−５−カルボン酸エチルエステル（１２．６ｇ）を得た。
出発原料の３−（２−メトキシエテニル）ピリジンは、欧州特許第６４３，０５９号公報に記載の方法で合成した。
【００５０】
（２）１−メチル−［３−（３−ピリジル）インドール］−５−アルデヒドの合成
（１）で得た生成物を、実施例２の（４）〜（５）と同様に処理することより、１−メチル−［３−（３−ピリジル）インドール］−５−アルデヒドを得た。
（３）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［５−［１−メチル−３−（３−ピリジル）インドリル］メチル］尿素の合成
（２）で得た生成物を、実施例１の（５）〜（７）と同様に処理することにより、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［５−［１−メチル−３−（３−ピリジル）インドリル］メチル］尿素を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ３．８４（ｓ，３Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．４４〜７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｍ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ）
【００５１】
実施例９
（化合物９）  Ｎ−［１−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］エチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素
（１）１−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］エタノールの合成
アルゴン下、実施例２の（５）で得た生成物（２．６ｇ）のテトラヒドロフラン（６５ｍｌ）溶液に０℃でメチルマグネシウム１Ｍテトラヒドロフラン溶液（２１ｍｌ）を加え、室温で１時間反応した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、１−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］エタノール（２．７ｇ）を得た。
（２）Ｎ−［１−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］エチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素の合成
（１）で得た生成物を、実施例１の（４）〜（７）と同様に処理することにより、Ｎ−［１−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］エチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．４８（ｄ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），５．４０〜５．４５（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）
【００５２】
実施例１０
（化合物１０）  Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−［５−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］］エチル］尿素
（１）１−［５−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］］エタノールの合成
実施例１の（４）で得た生成物を実施例９の（１）と同様に処理することにより、１−［５−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］］エタノールを得た。
（２）１−［５−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］］エタナールオキシムの合成
（１）で得た生成物を、実施例１の（４）〜（５）と同様に処理することにより、１−［５−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］］エタナールオキシムを得た。
【００５３】
（３）１−［５−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］］エチルヒドロキシルアミンの合成
（２）で得た生成物（２．２ｇ）に、エタノール（３２ｍｌ）に溶解した濃硫酸（４ｍｌ）を０℃で滴下した。ここにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．６ｇ）を０℃で加え、室温で１．５時間攪拌した。反応後、希水酸化ナトリウム水溶液を滴下し中和後、塩化メチレンで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、１−［５−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］］エチルヒドロキシルアミン（１．７ｇ）を得た。
（４）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−［５−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］］エチル］尿素の合成
（３）で得た生成物を、実施例１の（７）と同様に処理することにより、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−［５−［１−（３−ピリジルメチル）インドリル］］エチル］尿素を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．４２（ｄ，３Ｈ）５．３６（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｄ，２Ｈ），６．４５（ｄｌｉｋｅ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ）
【００５４】
実施例１１
（化合物１１）  Ｎ−［３−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素
（１）５−ブロモ−１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドールの合成
実施例２の（４）における３−メチル−２−（３−ピリジル）インドール−５−カルボン酸メチルエステルの代わりに、５−ブロモ−３−メチル−２−（３−ピリジル）インドールを用い、同様に処理することにより、５−ブロモ−１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドールを得た。
出発原料の５−ブロモ−３−メチル−２−（３−ピリジル）インドールは、米国特許第３，４６８，８９４号公報に記載の方法で合成した。
（２）３−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］−２−プロピノールの合成
（１）で得た生成物（１６．７ｇ）を１，２−ジメトキシエタン（５７ｍｌ），水（５７ｍｌ）混液に溶解し、１０％パラジウム炭素（１．５ｇ），トリフェニルフォスフィン（２．９ｇ），ヨウ化銅（１．１ｇ），炭酸カリウム（１９．２ｇ）を懸濁させ、２−プロピン−１−オール（８．２ｍｌ）を入れ、８０℃で２日間攪拌した。反応後、セライトで濾過した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］−２−プロピノール（４．４ｇ）を得た。
【００５５】
（３）３−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］−２−プロピニルブロミドの合成
（２）で得た生成物（１８２ｍｇ）を塩化メチレンに溶解し、四臭化炭素（２６１ｍｇ）、トリフェニルフォスフィン（２５８ｍｇ）と室温で３０分攪拌し、反応後、０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、塩化メチレン、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去し、３−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］−２−プロピニルブロミド（１５５ｍｇ）を得た。
（４）３−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］−２−プロピニルヒドロキシルアミンの合成
（３）で得た生成物（９１３ｍｇ）を、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（２．１ｍｌ）に溶解し、０℃で５０％ヒドロキシルアミン水溶液（２．１ｍｌ）を滴下し、１時間攪拌した。反応後、水、続いて塩化メチレン（７０ｍｌ）を滴下し攪拌した後、塩化メチレンで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去し、３−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］−２−プロピニルヒドロキシルアミンを得た。
（５）Ｎ−［３−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素の合成
（４）で得た生成物を、実施例１の（７）と同様に処理することにより、Ｎ−［３−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．２１（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｓｌｉｋｅ，１Ｈ），７．９３（ｄｌｉｋｅ，１Ｈ），８．６７（ｄｌｉｋｅ，１Ｈ），８．６９（ｓｌｉｋｅ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ）
【００５６】
実施例１２
（化合物１２）  Ｎ−［２−［４−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］−３−ブチニル］］−Ｎ−ヒドロキシ尿素
（１）４−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］−３−ブチン−２−オールの合成
実施例１１の（２）における２−プロピン−１−オールの代わりに、１−ブチン−３−オールを用い同様に処理することにより、４−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］−３−ブチン−２−オールを得た。
（２）  Ｎ−［２−［４−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］−３−ブチニル］］−Ｎ−ヒドロキシ尿素の合成
（１）で得られた生成物を、実施例１１の（３）〜（５）と同様に処理することにより、  Ｎ−［２−［４−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］］−３−ブチニル］］−Ｎ−ヒドロキシ尿素を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．３９（ｄ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｓｌｉｋｅ，１Ｈ），７．９４（ｄｌｉｋｅ，１Ｈ），８．６７（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ）
【００５７】
実施例１３
（化合物１３）  Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−［５−［１−メチル−３−（３−ピリジル）インドリル］］エチル］尿素
実施例８の（２）で得た生成物を、実施例９の（１）〜（２）と同様に処理することにより、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−［５−［１−メチル−３−（３−ピリジル）インドリル］］エチル］尿素を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．４９（ｄ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄｌｉｋｅ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓｌｉｋｅ，１Ｈ），８．０２（ｄｌｉｋｅ，１Ｈ），８．４３（ｄｌｉｋｅ，１Ｈ），８．８８（ｄ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ）
【００５８】
実施例１４
（化合物１４）  Ｎ−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］メチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素塩酸塩
Ｎ−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］メチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素（１．３５ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶かし、０℃で０．１Ｎ塩酸―エタノール溶液（４４ｍｌ）で結晶化させ、Ｎ−［５−［１，３−ジメチル−２−（３−ピリジル）インドリル］メチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素塩酸塩（７６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．２５（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．９８〜８．５５（ｍ，１Ｈ），８．４４〜８．５２（ｍ，１Ｈ），８．８７〜８．８９（ｍ，１Ｈ），８．９９（ｄ，１Ｈ）
【００５９】
（製剤例）
実施例１５（錠剤の調製）
本発明化合物（化合物１）      ２５０ｇ
乳糖                          ６２０ｇ
コーンスターチ                ４００ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース    ２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム        １０ｇ
上記の本発明化合物、乳糖およびコーンスターチを均一になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの５Ｗ／Ｖ％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。１６メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、１錠当たりの重量１３０ｍｇ、直径７ｍｍ、主薬含量２５ｍｇの錠剤とした。
【００６０】
実施例１６（カプセル剤の調製）
本発明化合物（化合物３）      ２５０ｇ
乳糖                          ６２０ｇ
アビセル                      ６２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム        １０ｇ
上記の本発明化合物、乳糖、アビセル及びステアリン酸マグネシウムを均一になるまで充分に混合した後、３号カプセルに充填し、１カプセル当たりの内容物の重量１５０ｍｇ、主薬含量２５ｍｇのカプセル剤とした。
【００６１】
試験例１（トロンボキサン合成酵素阻害作用試験）
ヒト血小板ミクロソームを用い、トロンボキサンＡ２の安定代謝物であるトロンボキサンＢ２の産生量を指標として実験を行った。ヒト血小板ミクロソーム（５０μｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍｌ）と被験化合物（最終濃度１０−６Ｍ）とを含む緩衝液（２０ｍＭ  ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｂｕｆｆｅｒ，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，ｐＨ  ７．５）を攪拌後、０℃で３０分間インキュベートした。これにプロスタグランジンＨ２（１００ｎｇ／２μｌ）を加え、酸性にして反応を停止させた後、１Ｍ  Ｔｒｉｓ−Ｂａｓｅで中和し、３０００ｒｐｍで２０分間遠心分離し、その上清中のトロンボキサンＢ２量をＥＩＡ法（Ｃａｙｍａｎ社製キット）により測定した。
被験化合物として、前記の化合物３、８、９、１２、１３を用い上記の試験を行い、各化合物のトロンボキサンＢ２産生抑制作用（ＴｘＳＩ）をＩＣ５０で表１に示した。
【００６２】
試験例２（リポキシゲナーゼ阻害作用試験）
ラット多形核白血球を用い、ロイコトリエンＢ４の産生量を指標として実験を行った。Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（日本クレア）に１２％カゼインナトリウムをラットに腹腔内投与し、１６時間後に腹腔内洗浄を行い多形核白血球を回収した。得られた多形核白血球はリン酸緩衝液（１３７ｍＭ  ＮａＣｌ，３ｍＭ  ＫＣｌ，８ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４，２ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４）に懸濁し（２．５ｘ１０５  ｃｅｌｌｓ／０．４ｍｌ）、被験化合物（最終濃度１０−５Ｍ）を添加して１０分間、さらに、カルシウム溶液（１０ｍＭ  ＣａＣｌ２，０．８６％  ＮａＣｌ）０．１ｍｌを添加して５分間、３７℃でインキュベートを行った後、カルシウムイオノフォア（２０μＭ  Ａ−２３１８７）１．２５μｌにより反応を開始した。反応時間は５分間とし、メタノール２５０μｌにて反応を停止した。反応停止後、２０分間遠心し（４℃，３０００ｒｐｍ）、上清中のロイコトリエンＢ４量をＥＩＡ法（Ｃａｙｍａｎ社製キット）により測定した。
被験化合物として、試験例１と同一の化合物を用い上記の試験を行い、各化合物のロイコトリエンＢ４産生抑制作用（ＬＴＢＩ）をＩＣ５０で表１に示した。
【００６３】
【表１】
0003558154.tif 000007
【００６４】
試験例３（ラットのｅｘ  ｖｉｖｏにおけるトロンボキサン合成酵素阻害活性測定および５−リポキシゲナーゼ阻害活性測定）
実験動物はＳＤ系雄性ラットを用い、実験前日から絶食した。被験薬は０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムにて懸濁し、採血１時間前に経口投与した。採血は腹部大動脈より行い、トロンボキサン合成酵素阻害活性測定および５−リポキシゲナーゼ阻害活性測定用に分注した。
トロンボキサン合成酵素活性はトロンボキサンＡ２の安定代謝物であるトロンボキサンＢ２の産生量を指標とした。分注した血液は自然凝集反応（２５℃、９０分間）を行い、血清を遠心分離し（３０００ｒｐｍ、２０分間、４℃）、血清中のトロンボキサンＢ２量をＥＩＡ法により測定した。トロンボキサン合成酵素阻害活性は、溶媒対照群に対する被験薬群の抑制率より５０％阻害用量を算出した。
５−リポキシゲナーゼ活性はロイコトリエンＢ４の産生量を指標とした。分注した血液に５０μＭカルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７）を添加して反応を開始し（３７℃、３０分間）、１ｍＭ  Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ、１ｍＭ  Ｐｈｅｎｉｄｏｎｅ、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡを添加して反応を停止した。血漿を遠心分離し（３０００ｒｐｍ、２０分間、４℃）、血漿中のロイコトリエンＢ４量をＥＩＡ法により測定した。５−リポキシゲナーゼ阻害活性は、溶媒対照群に対する被験薬群の抑制率より５０％阻害用量を算出した。
被験化合物として、前記の化合物１、３、８、９、１３を用いて上記の試験を行い、その結果を表２に示した。
【００６５】
【表２】
0003558154.tif 000008
【００６６】
試験例４（モルモットの抗原誘発気道収縮モデルに対する薬物作用）
卵白アルブミンで感作したモルモットを用い、５％アラビアゴムに懸濁した被験化合物を経口投与し、投与１時間後の抗原誘発気道収縮に対する抑制作用をコンセントレズラー法にて測定した。
感作モルモットを３５ｍｇ／ｋｇペントバルビタール麻酔下にて、気道内にカニューレを挿入して人工呼吸器に接続し、頸静脈内にカニューレを挿入して５ｍｇ／ｋｇスキサメトニウム及び５ｍｇ／ｋｇメピラミン処置を行った。次いでモルモットにネブライザーより、霧化した卵白アルブミンを吸入させて気道収縮を惹起し、人工呼吸器からの送気量に対する検出器への流出量の比を気道収縮率とし、気道収縮抑制活性を求めた。
被験化合物として化合物１を用い、対照薬として、トロンボキサン合成酵素阻害薬であるＯＫＹ−０４６及び５−リポキシゲナーゼ阻害薬であるＡ−６４０７７を用いて、上記の試験を行い、その結果を表３に示した。
【００６７】
【表３】
0003558154.tif 000009
【００６８】
上記、試験例１〜３の結果より本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ阻害作用とトロンボキサン合成酵素阻害作用の二つの作用を併せ持つ化合物であることが分かる。また、試験例４よりモルモットの抗原誘発気道収縮モデルにおいて気道収縮抑制作用を示すことから、喘息治療薬等として有用な化合物であることが分かる。
【００６９】
試験例５（急性毒性試験）
Ｃｒｊ−ＩＣＲ系雄性マウス（７週齢、一群５匹）を用いた。被験化合物（化合物３）を０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムで懸濁して、１０ｍｌ／ｋｇの割合で腹腔内に投与した。動物の生死は投与後７日まで観察を行なった。
その結果、１０００ｍｇ／ｋｇ以下の用量での死亡例は認められなかった。
【００７０】
上記試験例で用いた化合物の各置換基の構造を表４に示す。
【００７１】
【表４】
0003558154.tif 000010
【本発明の効果】
本発明化合物は、強いリポキシゲナーゼ阻害作用と強いトロンボキサン合成酵素阻害作用を有することから、アレルギー性疾患または炎症性疾患の治療用薬剤として、具体的にはアラキドン酸の代謝産物に起因する各種疾患、たとえば喘息、乾癬、腸炎、腎炎、虚血などの治療薬、予防薬として有用である。