(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
0003593031.tif 000019
〔式中、
Ｒは、ハロゲン又は低級アルキルを表し；
ｎは、０〜３を表し；
Ｒ1は、低級アルキル；シクロアルキル；場合によりヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ若しくは低級アルキルにより置換されているベンジル；場合によりアミノ、低級アルキルアミノ若しくはジ−低級アルキルアミノにより置換されているベンゾイル；アセチル又はシクロアルキル−カルボニルを表し；そして
【化２】
0003593031.tif 000020
は、Ｎ原子を介して結合しており、かつ結合Ｎ原子に加えて更に１〜３個のＮ原子を含有する５員芳香族残基を表す〕で示される化合物、及びこれらの薬学的に許容しうる塩の、バイパス手術又は移植により引き起こされる脳機能の制限；脳への不十分な血液供給；脊髄損傷；頭部損傷；並びに妊娠、心停止及び低血糖により引き起こされる低酸素；から選択される急性及び／又は慢性神経学的障害；アルツハイマー病；ハンチントン舞踏病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ＡＩＤＳによる引き起こされる痴呆；眼損傷；網膜症；認識障害；特発性パーキンソン症候群又は医薬により引き起こされるパーキンソン症候群；並びに筋萎縮、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、精神病、アヘン中毒、不安、嘔吐、慢性疼痛、ジスキネジー、うつ病及び疼痛から選択されるグルタミン酸欠乏機能に至る症状の制御又は予防のための医薬の製造のための使用。
【請求項２】
Ｒが、塩素を表し；ｎが、１又は２を表し；Ｒ1が、低級アルキル、シクロヘキシル又はベンジルを表し；そして
【化３】
0003593031.tif 000021
が、Ｎ原子を介して結合しており、かつ結合Ｎ原子に加えて更に２又は３個のＮ原子を含有する５員芳香族環を表す、請求項１記載の一般式Ｉの化合物の使用。
【請求項３】
請求項２記載の、
１−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−シクロヘキシルオキシ−ビニル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール、
１−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ベンジルオキシ−ビニル〕−１Ｈ−テトラゾール、
２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−ブトキシ−ビニル〕−２Ｈ−テトラゾール、
１−〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−ブトキシ−ビニル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール、及び
１−〔２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２−ブトキシ−ビニル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾールの使用。
【請求項４】
請求項１記載の一般式Ｉの化合物であって、Ｒ及びＲ1が、請求項１と同義であり、そして
【化４】
0003593031.tif 000022
が、Ｎ原子を介して結合しており、かつ結合Ｎ原子に加えて更に３個のＮ原子を含有する５員芳香環を表す、一般式Ｉの化合物。
【請求項５】
請求項１記載の一般式Ｉの化合物であって、Ｒ及び
【化５】
0003593031.tif 000023
が、請求項１と同義であり、そしてＲ1が、シクロアルキルを表す、一般式Ｉの化合物。
【請求項６】
請求項５記載の、１−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−シクロヘキシルオキシ−ビニル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール。
【請求項７】
請求項４〜６のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、式II：
【化６】
0003593031.tif 000024
〔式中、Ｒ、
【化７】
0003593031.tif 000025
及びｎは、請求項１と同義である〕で示される化合物をアルキル化又はアシル化し、かつ所望であれば、得られた式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項８】
治療上活性な物質として使用するための、請求項４〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
病気の制御又は予防のための医薬の製造のための、請求項４〜６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１０】
１つ以上の請求項４又は５記載の化合物及び治療上不活性な賦形剤を含有する医薬。
【請求項１１】
バイパス手術又は移植により引き起こされる脳機能の制限；脳への不十分な血液供給；脊髄損傷；頭部損傷；並びに妊娠、心停止及び低血糖により引き起こされる低酸素；から選択される急性及び／又は慢性神経学的障害；アルツハイマー病；ハンチントン舞踏病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ＡＩＤＳによる引き起こされる痴呆；眼損傷；網膜症；認識障害；特発性パーキンソン症候群又は医薬により引き起こされるパーキンソン症候群；並びに筋萎縮、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、精神病、アヘン中毒、不安、嘔吐、慢性疼痛、ジスキネジー、うつ病及び疼痛から選択されるグルタミン酸欠乏機能に至る症状の制御又は予防のための、請求項１０記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、病気の治療又は予防のための、一般式Ｉ：
【０００２】
【化８】
0003593031.tif 000002
【０００３】
〔式中、
Ｒは、ハロゲン又は低級アルキルを表し；
ｎは、０〜３を表し；
Ｒ１は、低級アルキル；シクロアルキル；場合によりヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ若しくは低級アルキルにより置換されているベンジル；場合によりアミノ、低級アルキルアミノ若しくはジ−低級アルキルアミノにより置換されているベンゾイル；アセチル又はシクロアルキル−カルボニルを表し；そして
【０００４】
【化９】
0003593031.tif 000003
【０００５】
は、Ｎ原子を介して結合しており、かつ結合Ｎ原子に加えて更に１〜３個のＮ原子を含有する５員芳香族残基を表す〕で示される複素環式ビニルエーテル、及びこれらの薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００６】
式Ｉに該当する幾つかのトリアゾール誘導体は、長い間知られている。これらは、例えば、農芸化学的な病害虫制御のため、好ましくは微生物による攻撃の制御又は予防のための活性物質として使用することについて、ヨーロッパ特許出願第０７９，８５６号に記載されている。更にまた、ＤＥ３４１７４６８及びＤＥ２８３９３８８にも記載されている。
【０００７】
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物は、代謝共役型グルタミン酸受容体アンタゴニスト及び／又はアゴニストであることが見い出された。
【０００８】
中枢神経系（ＣＮＳ）では、刺激の伝達は、ニューロンにより送り出される神経伝達物質の、神経受容体との相互作用により生じる。
【０００９】
ＣＮＳにおける最も一般に存在する神経伝達物質であるＬ−グルタミン酸は、多数の生理学プロセスにおいて決定的に重要な役割を果している。グルタミン酸依存性刺激受容体は、２つの主な群に分類される。第１の主な群は、リガンド制御性イオンチャネルを形成する。代謝共役型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、第２の主な群に属し、かつ更には、Ｇ−タンパク−結合性受容体のファミリーに属している。
【００１０】
目下これらｍＧｌｕＲの８つの異なるメンバーが知られており、このうち幾つかにはサブタイプさえ存在する。構造上のパラメーターである、二次代謝物の合成に及ぼす異なる作用、及び低分子量化合物に対する異なる親和性に基づき、これら８つの受容体は、３つのサブグループに細分することができる：
【００１１】
ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５は、第Ｉ群に属し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３は、第ＩＩ群に属し、そしてｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８は、第ＩＩＩ群に属する。
【００１２】
第２群に属する代謝共役型グルタミン酸受容体のリガンドは、バイパス手術又は移植により引き起こされる脳機能の制限；脳への不充分な血液供給；脊髄損傷；頭部損傷；妊娠、心停止及び低血糖により引き起こされる低酸素のような、急性及び／又は慢性神経学的障害の治療又は予防のために使用することができる。
【００１３】
これに関係する他の治療可能な適応症は、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳにより引き起こされる痴呆、眼損傷、網膜症、認識障害、特発性パーキンソン症候群又は医薬により引き起こされるパーキンソン症候群、及び例えば、筋痙縮、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、精神病、アヘン中毒、不安、嘔吐、慢性疼痛、ジスキネジー、うつ病及び疼痛のような、グルタミン酸欠乏機能に至る症状である。
【００１４】
本発明の目的は、式Ｉの化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩の、医薬の製造のための治療上活性な物質としての使用、更には新規化合物に基づく医薬、式Ｉの新規な化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩自体、及び前述の種類の病気の制御又は予防のための薬学的に活性な物質としてのこれらである。
【００１５】
式Ｉの新規な化合物は、特にＲ及びＲ１が、上記と同義であり、そして
【００１６】
【化１０】
0003593031.tif 000004
【００１７】
が、Ｎ原子を介して結合しており、かつ結合Ｎ原子に加えて更に３個のＮ原子を含有する５員芳香環を表すか、あるいはＲが、上記と同義であり、
【００１８】
【化１１】
0003593031.tif 000005
【００１９】
が、Ｎ原子を介して結合しており、かつ結合Ｎ原子に加えて更に１〜３個のＮ原子を含有する５員芳香環を表し、そしてＲ１が、シクロアルキルを表す化合物である。
【００２０】
本説明に使用される「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルなどのような、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐の飽和炭化水素残基を意味する。
【００２１】
「シクロアルキル」という用語は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのような、環に３〜７個の炭素原子を含む環状飽和炭化水素残基を意味する。
【００２２】
「低級アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して結合している、前記定義の意味での低級アルキル残基を意味する。
【００２３】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【００２４】
本発明の範囲において、Ｒが、塩素を表し、ｎが、１又は２であり、Ｒ１が、低級アルキル、シクロヘキシル又はベンジルを表し、そして
【００２５】
【化１２】
0003593031.tif 000006
【００２６】
が、Ｎ原子を介して結合しており、かつ結合Ｎ原子に加えて更に２又は３個のＮ原子を含有する５員芳香環を表す、一般式Ｉの化合物は、治療上活性な物質として使用するのに好ましい。
【００２７】
以下は、一般式Ｉの好ましい化合物の例である：
１−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−シクロヘキシルオキシ−ビニル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール、
１−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ベンジルオキシ−ビニル〕−１Ｈ−テトラゾール、
２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−ブトキシ−ビニル〕−２Ｈ−テトラゾール、
１−〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−ブトキシ−ビニル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール、及び
１−〔２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２−ブトキシ−ビニル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール。
【００２８】
一般式Ｉの新規な化合物は、本発明により、式ＩＩ：
【００２９】
【化１３】
0003593031.tif 000007
【００３０】
〔式中、Ｒ、ｎ及び
【００３１】
【化１４】
0003593031.tif 000008
【００３２】
は、前記と同義である〕で示される化合物をアルキル化又はアシル化し、かつ所望であれば、得られた式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することにより、製造することができる。
【００３３】
所望であれば、式Ｉの化合物中の官能基は、異なる官能基に変換することができる：詳細には、アミノ基をアルキル化して、低級アルキルアミノ又はジ−低級アルキルアミノ基にすることができるか、あるいはヒドロキシ基をアルキル化することができる。これらの手順は、当業者にはよく知られている。
【００３４】
アルキル化又はアシル化において、式ＩＩのアセトフェノン誘導体は、適切なアルキル化剤又はアシル化剤、好ましくは臭化ベンジル、塩化ベンゾイル、塩化アセチル、シクロヘキシルトリフラート、塩化シクロプロピル、臭化イソプロピル、臭化ｎ−ブチル、塩化４−メトキシベンジル、イソプロピルトリフラート、塩化４−ジメチルアミノベンゾイル、塩化ベンジルなどと反応させる。この反応は、既知の方法により、好ましくは水素化ナトリウムの存在下で行われる。３：１比のＴＨＦ（テトラヒドロフラン）及びＤＭＰＵ（１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン）は、溶媒として特に適している。
【００３５】
この製造の変法は、実施例１ｂ）に詳細に記載されている。
【００３６】
薬学的に利用しうる塩は、塩に変換すべき化合物の性質を考慮して、それ自体既知の方法により容易に製造することができる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸又はクエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機又は有機酸は、式Ｉの塩基性化合物の薬学的に利用しうる塩の形成に適している。例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのような、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属を含有する化合物、塩基性アミン又は塩基性アミノ酸は、酸性化合物の薬学的に利用しうる塩の形成に適している。
【００３７】
以下のスキーム１は、式ＩＩＩ及びＩＶの既知化合物から出発する、式Ｉの化合物の製造を概観として図解する。
【００３８】
【化１５】
0003593031.tif 000009
【００３９】
このスキームにおいて、Ｒ、ｎ及び
【００４０】
【化１６】
0003593031.tif 000010
【００４１】
は、上記と同義であり、Ｘは、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素を表す。式ＩＶの化合物は、好ましくは一般式ＩＶａ、ＩＶｂ又はＩＶｃ：
【００４２】
【化１７】
0003593031.tif 000011
【００４３】
で示されるトリアゾール、テトラゾール又はイミダゾールであることができる。
【００４４】
一般式ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、既知であるか、又はそれ自体既知の方法により調製することができる。
【００４５】
以下の表１は、ｍＧｌｕＲ親和性試験において治療上活性な物質として使用するための試験化合物の選択を示す（以降を参照のこと）：
【００４６】
【表１】
0003593031.tif 000012
【００４７】
【表２】
0003593031.tif 000013
【００４８】
Ａ  １−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−イソプロポキシ−ビニル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
Ｂ  １−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−イソブトキシ−ビニル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
Ｃ  １−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ブトキシ−２−ビニル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
Ｄ  １−〔２−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−２−イソプロポキシ−ビニル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
Ｅ  １−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メトキシ−ビニル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
Ｆ  １−〔２−（４−ブロモ−フェニル）−２−ブトキシ−ビニル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
Ｇ  １−〔２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−イソプロポキシ−ビニル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
Ｈ  １−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロポキシ−ビニル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
Ｉ  １−〔２−（フェニル）−２−イソプロポキシ−ビニル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
Ｊ  １−〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−ブトキシ−ビニル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
Ｋ  １−〔２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２−ブトキシ−ビニル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
Ｌ  １−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ベンジルオキシ−ビニル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
Ｍ  安息香酸１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−ビニルエステル
Ｎ  酢酸１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−ビニルエステル
Ｏ  １−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−シクロヘキシルオキシ−ビニル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
Ｐ  シクロプロパンカルボン酸１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−ビニルエステル
Ｑ  １−〔２−（４−トリル）−２−イソプロポキシ−ビニル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
Ｒ  １−〔２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２−ベンジルオキシ−ビニル〕−２Ｈ−テトラゾール
Ｓ  ２−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ブトキシ−ビニル〕−２Ｈ−テトラゾール
Ｔ  ２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−ブトキシ−ビニル〕−２Ｈ−テトラゾール
Ｕ  ２−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−イソプロポキシ−ビニル〕−２Ｈ−テトラゾール
Ｖ  ２−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ビニル〕−２Ｈ−テトラゾール
Ｗ  安息香酸１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−テトラゾール−１−イル−ビニルエステル
Ｘ  １−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−イソプロポキシ−ビニル〕−１Ｈ−テトラゾール
Ｙ  ４−ジメチルアミノ安息香酸１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−テトラゾール−１−イル−ビニルエステル
Ｚ  １−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ベンジルオキシ−ビニル〕−１Ｈ−テトラゾール
ＡＡ  １−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−イソプロポキシ−ビニル〕−１Ｈ−イミダゾール
ＢＢ  １−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ブトキシ−ビニル〕−１Ｈ−イミダゾール
【００４９】
上述のように、式Ｉの化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩は、代謝共役型グルタミン酸受容体アンタゴニスト及び／又はアゴニストであり、かつ急性及び／又は慢性神経学的障害の治療又は予防のために使用することができる。
【００５０】
第ＩＩ群の代謝共役型グルタミン酸受容体への本発明の式Ｉの化合物の結合をインビトロで測定した。この調製物は、本明細書に後述の試験法により試験した：
【００５１】
ＧＴＰγ３５Ｓ試験を利用して、第ＩＩ群ｍＧｌｕＲに対する化合物の親和性を求めた。ラットｍＧｌｕＲ２受容体に接着する膜を使用した。これらを１０μＭ  １Ｓ，３Ｒ−ＡＣＰＤにより刺激した。
【００５２】
試験される化合物のＫｉ値を示す。Ｋｉ値は、下記式：
【００５３】
【数１】
0003593031.tif 000014
【００５４】
〔式中、ＩＣ５０値は、１Ｓ，３Ｒ−ＡＣＰＤの効果の５０％が拮抗される、試験される化合物の濃度（μＭ）である。〔Ｌ〕は、１Ｓ，３Ｒ−ＡＣＰＤの濃度であり、そしてＥＣ５０値は、約５０％の刺激をもたらす１Ｓ，３Ｒ−ＡＣＰＤの濃度（ｎＭ）である〕により定義される。
【００５５】
【表３】
0003593031.tif 000015
【００５６】
式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうるその塩は、例えば、医薬製剤の形で医薬として使用することができる。本医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤型で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤型で直腸内に、又は注射用液剤の剤型で非経口的に行うことができる。
【００５７】
式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうるその塩は、医薬製剤の製造のために薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のための担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである；しかし活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には一般には担体を必要としない。例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどは、液剤及びシロップ剤の製造のための適切な担体である。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などのような補助剤は、式Ｉの化合物の水溶性塩の水性注射用液剤に使用することができるが、概して必要ではない。坐剤のための適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【００５８】
更には、本医薬製剤は、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝化剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含有してよい。これらはまた、更に他の治療上有用な物質を含有することができる。
【００５９】
前述のように、式Ｉの化合物又は薬学的に許容しうるその塩及び治療上不活性な賦形剤を含有する医薬もまた、本発明の目的であり、更にはこのような医薬の製造法も本発明の目的であり、この方法は、１つ以上の式Ｉの化合物又は薬学的に許容しうるその塩、及び所望であれば１つ以上の他の治療上有用な物質を、１つ以上の治療上不活性な担体と一緒に製剤化することを特徴とする。
【００６０】
用量は、広い範囲内で変化してよく、当然ながら各特定症例における個々の要件に適合させる。一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の間であり、前述の全ての適応症には０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量が好ましい。したがって体重７０ｋｇの成人では１日用量は、０．７〜１，４００ｍｇ／日の間であり、好ましくは７〜７００ｍｇ／日の間である。
【００６１】
以下の実施例は、具体的な新規化合物の製造法を更に詳細に説明するものである。
【００６２】
実施例１
１−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ベンジルオキシ−ビニル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
ａ）  ２，２′，４′−トリクロロアセトフェノン１０ｇ（４４．８ｍｍｏｌ）を室温でジメチルホルムアミド５０ｍｌ中のトリアゾール９．３ｇ（１３４ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加えて、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１００ｍｌに加えて、各回酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、１００：５）により精製した。１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−エタノン２．８ｇ（２５％）を黄褐色の固体として得た。
【００６３】
ｂ）  テトラヒドロフラン１２ｍｌ及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン４ｍｌ中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−エタノン６７０ｍｇ（２．６２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１５ｍｌ及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）５ｍｌ中の水素化ナトリウム（鉱物油中５５％）１７１ｍｇ（３．９２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えて、室温で３時間撹拌した。次に、臭化ベンジル３９６ｍｇ（５．２４ｍｍｏｌ）を加えて、〔この混合物を〕室温で更に１６時間撹拌した。テトラヒドロフランを真空下で除去して、残渣を水５０ｍｌに加えて、各回ジエチルエーテル５０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して、ジエチルエーテルを真空下で除去した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ペンタン、１：４）により精製した。Ｃ−アルキル化生成物を含む混合画分に加えて、純粋な１−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ベンジルオキシ−ビニル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール６５ｍｇ（７％）を無色の油状物として得た。〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝３４５．３４７。
【００６４】
実施例２
安息香酸１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−ビニルエステル
実施例１ａ、ｂと同様にして、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−エタノンと塩化ベンゾイルとの反応後に、純粋な安息香酸１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−ビニルエステルを得た。シュウ酸との反応後、融点１３０℃のＣ１７Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｃｌ２・２Ｃ２Ｈ２Ｏ４の組成の塩を得た。
【００６５】
実施例３
酢酸１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−ビニルエステル
実施例１ａ、ｂと同様にして、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−エタノンと塩化アセチルとの反応後に、酢酸１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−ビニルエステルを融点１２７℃の白色の固体として得た。
【００６６】
実施例４
１−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−シクロヘキシルオキシ−ビニル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
実施例１ａ、ｂと同様にして、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−エタノンとシクロヘキシルトリフラートとの反応後に、１−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−シクロヘキシルオキシ−ビニル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾールを融点８４℃の白色の固体として得た。
【００６７】
実施例５
シクロプロパンカルボン酸１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−ビニルエステル
実施例１ａ、ｂと同様にして、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−エタノンと塩化シクロプロピルとの反応後に、シクロプロパンカルボン酸１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−ビニルエステルを融点１０８℃の白色の固体として得た。
【００６８】
実施例６
１−〔２−（４−トリル）−２−イソプロポキシ−ビニル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
実施例１ａ、ｂと同様にして、１−（４−メチルフェニル）−２−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−エタノンと臭化イソプロピルとの反応後に、１−〔２−（４−トリル）−２−イソプロポキシ−ビニル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾールを得た。ジオキサン中でＨＣｌとの反応後、Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ・ＨＣｌの組成の塩を得た。〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝２４３。
【００６９】
実施例７
１−〔２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２−ベンジルオキシ−ビニル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
実施例１ａ、ｂと同様にして、１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−エタノンと塩化ベンジルとの反応後に、１−〔２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２−ベンジルオキシ−ビニル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾールを得た。シュウ酸との反応後、＞７１℃で分解する、Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３ＯＣｌ２・Ｃ２Ｈ２Ｏ４の組成の塩を得た。
【００７０】
実施例８
２−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ブトキシ−ビニル〕−２Ｈ−〔１，２，４〕テトラゾール
ａ）  塩化メチレン１００ｍｌ中の２，２′，４′−トリクロロアセトフェノン１５．９ｇ（７１ｍｍｏｌ）の溶液を、氷で冷却しながら、塩化メチレン１００ｍｌ中のテトラゾール４．９８ｇ（７１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１４．４ｇ（１４２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下によりゆっくり加え、１６時間加熱還流した。反応混合物を水１００ｍｌに加えて、各回塩化メチレン１００ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）により精製した。１−（２，４−ジクロロ）−２−テトラゾール−１−イル−エタノン４．７５ｇ（２６％）及び１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル−エタノン７．８０ｇ（４３％）を得た。
【００７１】
ｂ）  実施例１ｂと同様にして、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル−エタノンと臭化ｎ−ブチルとの反応後、２−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ブトキシ−ビニル〕−２Ｈ−〔１，２，４〕テトラゾールを無色の油状物として得た。〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝３１３。
【００７２】
実施例９
２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−ブトキシ−ビニル〕−２Ｈ−テトラゾール
実施例７ａ、ｂと同様にして、１−（４−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル−エタノンと臭化ｎ−ブチルとの反応後に、２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−ブトキシ−ビニル〕−２Ｈ−テトラゾールを無色の油状物として得た。〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝２７９。
【００７３】
実施例１０
２−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−イソプロポキシ−ビニル〕−２Ｈ−テトラゾール
実施例７ａ、ｂと同様にして、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル−エタノンと臭化イソプロピルとの反応後に、２−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−イソプロポキシ−ビニル〕−２Ｈ−テトラゾールを無色の油状物として得た。〔Ｍ〕＋＝２９９。
【００７４】
実施例１１
２−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ビニル〕−２Ｈ−テトラゾール
実施例７ａ、ｂと同様にして、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル−エタノンと塩化４−メトキシベンジルとの反応後に、２−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ビニル〕−２Ｈ−テトラゾールを無色の油状物として得た。〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝３７６。
【００７５】
実施例１２
安息香酸１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−テトラゾール−１−イル−ビニルエステル
実施例７ａ、ｂと同様にして、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−テトラゾール−１−イル−エタノンと塩化ベンゾイルとの反応後に、安息香酸１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−テトラゾール−１−イル−ビニルエステルを無色の油状物として得た。〔Ｍ〕＋＝３６０。
【００７６】
実施例１３
１−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−イソプロポキシ−ビニル〕−１Ｈ−テトラゾール
実施例７ａ、ｂと同様にして、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−テトラゾール−１−イル−エタノンとイソプロピルトリフラートとの反応後に、１−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−イソプロポキシ−ビニル〕−１Ｈ−テトラゾールを融点８２℃の白色の粉末として得た。
【００７７】
実施例１４
４−ジメチルアミノ−安息香酸１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−テトラゾール−１−イル−ビニルエステル
実施例７ａ、ｂと同様にして、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−テトラゾール−１−イル−エタノンと塩化４−ジメチルアミノ−ベンゾイルとの反応後に、４−ジメチルアミノ−安息香酸１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−テトラゾール−１−イル−ビニルエステルを融点１３５℃の無色の結晶として得た。
【００７８】
実施例１５
１−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ベンジルオキシ−ビニル〕−１Ｈ−テトラゾール
実施例７ａ、ｂと同様にして、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−テトラゾール−１−イル−エタノンと塩化ベンジルとの反応後に、１−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ベンジルオキシ−ビニル〕−１Ｈ−テトラゾールを融点９２℃の無色の結晶として得た。
【００７９】
実施例１６
１−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−イソプロポキシ−ビニル〕−１Ｈ−イミダゾール
ａ）  実施例１ａと同様にして、２，２′，４′−トリクロロアセトフェノンとイミダゾールとの反応後に、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール）−１−イル−エタノンを得た。
【００８０】
ｂ）  実施例１ｂと同様にして、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール）−１−イル−エタノンと臭化イソプロピルとの反応後に、１−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−イソプロポキシ−ビニル〕−１Ｈ−イミダゾールを得たが、これを融点１８４〜１８６℃のＣ１４Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・ＨＣｌの組成の塩として単離した。
【００８１】
実施例１７
１−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ブトキシ−ビニル〕−１Ｈ−イミダゾール
実施例１６ａ、ｂと同様にして、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール）−１−イル−エタノンと臭化ｎ−ブチルとの反応後に、１−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ブトキシ−ビニル〕−１Ｈ−イミダゾールを得たが、これを融点２０５〜２０７℃のＣ１５Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・ＨＣｌの組成の塩として単離した。
【００８２】
実施例Ａ
下記組成の錠剤を通常の方法で製造した：
0003593031.tif 000016
【００８３】
実施例Ｂ
下記組成の錠剤を従来法で製造した：
0003593031.tif 000017
【００８４】
実施例Ｃ
下記組成のカプセル剤を製造した：
0003593031.tif 000018
【００８５】
適切な粒径の活性成分、結晶乳糖及び微結晶セルロースを相互に均質に混合し、篩過し、次にタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合した。仕上げた混合物を適切なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填した。