(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0003572074.tif 000026
［式中、
それぞれの点線は独立して場合により存在しうる結合を示し；
R1は水素、ハロ、C1-4アルキル、ヒドロキシ又はC1-4アルキルオキシを示し；
R2は水素、ハロ、C1-4アルキル、ヒドロキシ又はC1-4アルキルオキシを示し；
R3は水素、C1-4アルキル又はハロを示し；
−Ｂ＝Ｄ−は式
−Ｃ（R4）＝Ｎ−  （ａ−１）；又は
−Ｎ＝Ｃ（R5）−  （ａ−２）
の２価の基であり；
R4は水素、C1-4アルキル、ヒドロキシカルボニルもしくはC1-4アルキルオキシカルボニルで置換されたエテニル、ヒドロキシカルボニルもしくはC1-4アルキルオキシカルボニルで置換されたC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、ホルミル又はヒドロキシカルボニルを示し；
R5は水素、C1-4アルキル、ヒドロキシカルボニルもしくはC1-4アルキルオキシカルボニルで置換されたエテニル、ヒドロキシカルボニルもしくはC1-4アルキルオキシカルボニルで置換されたC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、フェニル又はピリジニルを示し；
Ｌは水素;C1-6アルキル；ヒドロキシ、C1-4アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、C1-4アルキルオキシカルボニル、C1-4アルキルオキシカルボニルC1-4アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニルC1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルアミノカルボニルアミノ、C1-4アルキルアミノチオカルボニルアミノ、アリール及びアリールオキシから成る群より選ばれる１つの置換基で置換されたC1-6アルキル；ヒドロキシ及びアリールオキシの両方で置換されたC1-6アルキル;C3-6アルケニル；アリールで置換されたC3-6アルケニルを示し；
ここで各アリールはフェニル又はハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ又はアミノカルボニルで置換されたフェニルを示すか；あるいは
Ｌは式
−Alk−Ｙ−Het1  （ｂ−１）、
−Alk−NH−CO−Het2  （ｂ−２）、もしくは
−Alk−Het3  （ｂ−３）
の基を示し、ここで
AlkはC1-4アルカンジイルを示し；
ＹはＯ、Ｓ又はNHを示し；
Het1、Het2及びHet3はそれぞれ、場合により１つ又は２つのC1-4アルキル置換基で置換されていることができるフラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル又はイミダゾリル；場合によりホルミル、ヒドロキシC1-4アルキル、ヒドロキシカルボニル、C1-4アルキルオキシカルボニル又は１つもしくは２つのC1-4アルキル置換基で置換されていることができるピロリル又はピラゾリル；場合によりアミノ又はC1-4アルキルで置換されていることができるチアジアゾリル又はオキサジアゾリル；それぞれ場合によりC1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ又はハロにより置換されていることができるピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルを示し；
Het3はまたC1-4アルキルで置換された4,5−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾリル、２−オキソ−３−オキサゾリジニル、2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル又は式
0003572074.tif 000027
の基を示すこともでき、ここで
−Ａ−Ｚ−は−Ｓ−CH＝CH−、−Ｓ−CH2−CH2−、−Ｓ−CH2−CH2−CH2−、−CH＝CH−CH＝CH−又は−CH2−CH2−CH2−CH2−を示す］
の化合物、それらの製薬学的に許容し得る付加塩又は立体化学的異性体。
【請求項２】
−Ｂ＝Ｄ−が式−Ｃ（R4）＝Ｎ−（ａ−１）の２価の基である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＬがC1-4アルキル又は式Alk−Ｙ−Het3（ｂ−３）の基を示す請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
該化合物が6,11−ジヒドロ−11−（１−メチルー４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−1,2,4−トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン、それらの立体化学的異性体又はそれらの酸付加塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
医薬品として用いるための請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式
0003572074.tif 000028
［式中、
それぞれの点線は独立して場合により存在しうる結合を示し、
R1は水素、ハロ、C1-4アルキル、ヒドロキシ又はC1-4アルキルオキシを示し；
R2は水素、ハロ、C1-4アルキル、ヒドロキシ又はC1-4アルキルオキシを示し；
R3は水素、C1-4アルキル又はハロを示し；
−Ｂ＝Ｄ−は式
−Ｃ（R4）＝Ｎ−  （ａ−１）；又は
−Ｎ＝Ｃ（R5）−  （ａ−２）
の２価の基であり；
R4は水素、C1-4アルキル、ヒドロキシカルボニルもしくはC1-4アルキルオキシカルボニルで置換されたエテニル、ヒドロキシカルボニルもしくはC1-4アルキルオキシカルボニルで置換されたC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、ホルミル又はヒドロキシカルボニルを示し；
R5は水素、C1-4アルキル、ヒドロキシカルボニルもしくはC1-4アルキルオキシカルボニルで置換されたエテニル、ヒドロキシカルボニルもしくはC1-4アルキルオキシカルボニルで置換されたC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、フェニル又はピリジニルを示し；
ＱはC1-6アルキルオキシカルボニル、C1-4アルキルカルボニル又はハロ、シアノ、アミノもしくはメチルスルホニルオキシで置換された
C1-6アルキルを示す］
を有する化合物、それらの付加塩又はそれらの立体化学的異性体。
【請求項７】
式
0003572074.tif 000029
［式中、点線、R1、R2、R3及び−Ｂ＝Ｄ−は請求項１において定義された通りであり、但し11Ｈ−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｂ］［３］ベンズアゼピンを除く］
を有する化合物、それらの付加塩の形態又はそれらの立体化学的異性体。
【請求項８】
式（Ｖ）又は（VI）のアルコールを当該技術分野において既知の方法に従って脱水剤を用いて脱水し、ピペリジニル部分及びトリアゾロアゼピン部分の間に二重結合が存在する式（Ｉ−ａ）の化合物を得；
0003572074.tif 000030
〔式中、点線、R1、R2、R3、−Ｂ＝Ｄ−及びＬは請求項１において定義されたとおりである〕
そして必要に応じてさらに、当該技術分野において既知の官能基変換法に従って式（Ｉ−ａ）の化合物を互いに変換し；式（Ｉ−ａ）の化合物を製薬学的に許容し得る酸又は塩基で処理することにより塩の形態に変換し；あるいは逆にそれぞれアルカリ又は酸で処理することにより塩の形態を遊離の塩基又は遊離の酸に変換し；及び／又はそれらの立体化学的異性体を製造する
ことを特徴とする上記式（Ｉ−ａ）に記載の化合物、その製薬学的に許容しうる付加塩又は立体化学的異性体の製造法。
【発明の詳細な説明】
本発明は抗アレルギー活性を有するトリアゾロベンズアゼピン誘導体に関する。
EP−Ａ−0,339,978に、PAF拮抗剤、抗ヒスタミン薬及び／又は抗炎症薬として有用な（ベンゾ−又はピリド）シクロヘプタヘテロ環式化合物が記載されている。
WO92/06981に、抗アレルギー及び抗炎症活性を有する置換イミダゾベンズアゼピン及びイミダゾピリドアゼピンが記載されている。
J.Med.Chem.,26（1983）,974−980に、神経安定性を有するいくつかの１−メチル−４−ピペリジニリデン−９−置換ピロロ［2,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン誘導体が記載されている。
DE−27,35,158に、鎮痛活性を有するトリアゾロベンズアゼピン誘導体が記載されている。
本発明の化合物は、中心７−員環が必ず縮合トリアゾール環の窒素原子を含む点で、及びそれらの好ましい抗アレルギー活性により引用文献から既知の化合物と構造的に異なる。
本発明は式
0003572074.tif 000002
［式中、
それぞれの点線は独立して任意の結合を示し；
R1は水素、ハロ、C1-4アルキル、ヒドロキシ又はC1-4アルキルオキシを示し；
R2は水素、ハロ、C1-4アルキル、ヒドロキシ又はC1-4アルキルオキシを示し；
R3は水素、C1-4アルキル又はハロを示し；
−Ｂ＝Ｄ−は式
−Ｃ（R4）＝Ｎ−  （ａ−１）；又は
−Ｎ＝Ｃ（R5）−  （ａ−２）
の２価の基であり；
R4は水素、C1-4アルキル、ヒドロキシカルボニルもしくはC1-4アルキルオキシカルボニルで置換されたエテニル、ヒドロキシカルボニルもしくはC1-4アルキルオキシカルボニルで置換されたC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、ホルミル又はヒドロキシカルボニルを示し;R5は水素、C1-4アルキル、ヒドロキシカルボニルもしくはC1-4アルキルオキシカルボニルで置換されたエテニル、ヒドロキシカルボニルもしくはC1-4アルキルオキシカルボニルで置換されたC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、フェニル又はピリジニルを示し；
Ｌは水素;C1-6アルキル；ヒドロキシ、C1-4アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、C1-4アルキルオキシカルボニル、C1-4アルキルオキシカルボニルC1-4アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニルC1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルアミノカルボニルアミノ、C1-4アルキルアミノチオカルボニルアミノ、アリール及びアリールオキシから成る群より選ばれる１つの置換基で置換されたC1-6アルキル；ヒドロキシ及びアリールオキシの両方で置換されたC1-6アルキル;C3-6アルケニル；アリールで置換されたC3-6アルケニルを示し；
ここで各アリールはフェニル又は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ又はアミノカルボニルで置換されたフェニルを示すか；あるいは
Ｌは式
−Alk−Ｙ−Het1  （ｂ−１）、
−Alk−NH−CO−Het2  （ｂ−２）、もしくは
−Alk−Het3  （ｂ−３）
の基を示し、ここで
AlkはC1-4アルカンジイルを示し；
ＹはＯ、Ｓ又はNHを示し；
Het1、Het2及びHet3はそれぞれ、場合により１つ又は２つのC1-4アルキル置換基で置換されていることができるフラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル又はイミダゾリル；場合によりホルミル、ヒドロキシC1-4アルキル、ヒドロキシカルボニル、C1-4アルキルオキシカルボニル又は１つもしくは２つのC1-4アルキル置換基で置換されていることができるピロリル又はピラゾリル；場合によりアミノ又はC1-4アルキルで置換されていることができるチアジアゾリル又はオキサジアゾリル；それぞれ場合によりC1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ又はハロにより置換されていることができるピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルを示し；
Het3はまたC1-4アルキルで置換された4,5−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾリル、２−オキソ−３−オキサゾリジニル、2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル又は式
0003572074.tif 000003
の基を示すこともでき、ここで
−Ａ−Ｚ−は−Ｓ−CH＝CH−、−Ｓ−CH2−CH2−、−Ｓ−CH2−CH2−CH2−、−CH＝CH−CH＝CH−又は−CH2−CH2−CH2−CH2−を示す］
の新規トリアゾロベンズアゼピン、それらの製薬学的に許容し得る付加塩及び立体化学的異性体に関する。
前記の定義で用いられているハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを定義し;C1-4アルキルは炭素数が１〜４の直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル及び1,1−ジメチルエチルを定義し;C1-6アルキルは前記で定義したC1-4アルキル及び炭素数が５又は６のより高級なそれらの同族体、例えばペンチル及びヘキシルを定義し;C3-6アルケニルは二重結合を１つ含み、炭素数が３〜６の直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えば２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、3,3−ジメチル−２−プロペニル、ヘキセニルなどを定義し;C1-4アルカンジイルは炭素数が１〜４の２価の直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えばメチレン、1,1−エタンジイル、1,2−エタンジイル、1,3−プロパンジイル、1,4−ブタンジイルなどを定義する。
上文で用いられた製薬学的に許容し得る付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる無毒性の治療的活性付加塩の形態を定義する。塩基性を有する式（Ｉ）の化合物は、遊離の塩基の形態を従来の方法に従って適量の適した酸で処理することにより対応する治療的活性無毒性酸付加塩の形態に変換することができる。適した酸の例は、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；又は有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）−２−ブテン二酸、２−ヒドロキシブタン二酸、2,3−ジヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などの酸である。
酸性を有する式（Ｉ）の化合物は同様の方法で対応する治療的活性無毒性塩基付加塩の形態に変換することができる。そのような塩基付加塩の形態の例は、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム塩、及び又、製薬学的に許容し得るアミン、例えばアンモニア、アルキルアミン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン、アミノ酸、例えばアルギニン、リシンとの塩である。製薬学的に許容し得る付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる溶媒和物、例えば水和物、アルコレートなども含む。
上文で用いられた立体化学的異性体という用語は、式（Ｉ）の化合物が有することができる可能な種々の異性体及びコンホーメーション的形態を定義する。他に言及又は指示がなければ、化合物の化学的命名はすべての可能な立体化学的及びコンホーメーション的異性体の混合物を示し、該混合物は基本的分子構造のすべてのジアステレオマー、エナンチオマー及び／又はコンホーマーを含む。純粋な形態又は互いの混合物の両方における式（Ｉ）のすべての立体化学的異性体は本発明の範囲内に含まれるものとする。
本発明のいくつかの化合物は異なる互変異性体の形態で存在することができ、そのような互変異性体のすべては本発明の範囲内に含まれるものとする。
R1及びR2が互いに独立して水素、ハロ、C1-4アルキル又はC1-4アルキルオキシである式（Ｉ）の化合物は、特別な群の化合物である。R1、R2、R3、R4及びR5が水素を示す式（Ｉ）の化合物は興味深い化合物である。
R1、R2又はR3がハロである式（Ｉ）の化合物も興味深い化合物である。
さらに興味深い式（Ｉ）の化合物は式
0003572074.tif 000004
［式中、R1、R2、R3、−Ｂ＝Ｄ−及びＬは式（Ｉ）において定義した通りである］
の化合物である。
さらに別の群の興味深い化合物は、−Ｂ＝Ｄ−が式−Ｃ（R4）＝Ｎ−（ａ−１）の２価の基である式（Ｉ）の化合物である。
好ましい化合物はＬがC1-4アルキル又は式Alk−Ｙ−Het3（ｂ−３）を示す式（Ｉ）の化合物である。
より好ましい化合物は、Ｌがメチル、ピリジニル、２−オキソ−３−オキサゾリジニル又は式
0003572074.tif 000005
の基である好ましい化合物である。
最も好ましい化合物は：
6,11−ジヒドロ−11−（１−メチルー４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−1,2,4−トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン、それらの立体化学的異性体及び製薬学的に許容し得る酸付加塩である。
次章において式（Ｉ）の化合物の種々の製造法を記載する。式（Ｉ）の化合物及びその製造法に介在する中間体の構造式を簡単にするため、後文においてトリアゾロベンズアゼピン部分を記号Ｔにより示す。
0003572074.tif 000006
式（Ｉ）の化合物は式（II）のアルコール又は式（III）のケトンの環化により製造することができる。
0003572074.tif 000007
該環化反応は式（II）又は（III）の中間体を適した酸で処理し、かくして反応性中間体を与え、それを式（Ｉ）の化合物に環化することにより簡単に行われる。適した酸は例えば強酸、特に超酸系、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、三フッ化酢酸、メタンスルホン酸／三フッ化ホウ素、フッ化水素酸／三フッ化ホウ素、又はルイス酸、例えば塩化アルミニウムなどである。Ｌが与えられた反応条件下で安定な式（Ｉ）の化合物のみを上記の反応法に従って製造できることは明らかである。
前記及び以下の製造において、反応混合物は当該技術分野において既知の方法に従って仕上げられ、反応生成物は単離され、必要ならさらに精製される。
３環状部分の中心環が任意の結合を含まない式（Ｉ）の化合物は、式（IV）の中間体の環化によっても製造することができる。
0003572074.tif 000008
式（IV）及び下文においてＷは適した脱離基、例えばクロロ、ブロモなどを例とするハロ；又はメタンスルホニルオキシ、４−メチルベンゼンスルホニルオキシなどを例とするスルホニルオキシ基を示す。該環化反応は、例えば芳香族炭化水素、アルカノール、ケトン、エーテル、双極性非プロトン性溶媒、ハロゲン化炭化水素、又はそのような溶媒の混合物などの反応に不活性な溶媒中で簡単に行うことができる。適した塩基、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩、水素炭酸塩、アルコキシド、水素化物、アミド、水酸化物又は酸化物；あるいは有機塩基、例えばアミンの添加を、反応の経路で遊離される酸を取り上げるために用いることができる。いくつかの場合にはヨウダイド塩、好ましくはアルカリ金属ヨウダイドの添加が適している。いくらかの高温及び撹拌は、反応の速度を向上させることができる。
別の場合、式（Ｉ−ａ）により示されるピペリジニル部分及びトリアゾロベンズアゼピン部分の間に二重結合が存在する式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）又は（VI）のアルコールの脱水により製造することができる。
0003572074.tif 000009
該脱水反応は当該技術分野において既知の方法に従って従来の脱水剤を用いることにより簡単に行うことができる。適した脱水剤は、例えば酸、例えば硫酸、リン酸、塩酸、メタンスルホン酸、カルボン酸、例えば酢酸、三フッ化酢酸及びそれらの混合物；無水物、例えば酢酸無水物、５酸化リンなど；他の適した試薬、例えば塩化亜鉛、チオニルクロリド、三フッ化ホウ素エーテレート、塩化リン、水素硫酸カリウム、水酸化カリウムである。いくつかの場合には、該脱水反応は反応混合物の加熱、さらに特定的には還流温度までの加熱を必要とし得る。この場合もＬが与えられた反応条件下で安定な式（Ｉ−ａ）の化合物のみを上記の反応法に従って製造することができる。
式（Ｉ−ａ）の化合物は、当該技術分野において既知の方法に従って接触水素化することにより式（Ｉ−ｂ）の化合物に変換することができる。
0003572074.tif 000010
式（Ｉ−ｃ）により示されるＬがC1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｄ）により示されるＬが水素である式（Ｉ）の化合物に複数の方法で変換することができる。第１の方法は、式（Ｉ−ｃ）の化合物をC1-4アルキルクロロホルメートを用いて脱アルカル化−カルボニル化し、続いてかくして得られた式（VII−ａ）の化合物を加水分解することを含む。
0003572074.tif 000011
C1-4アルキルクロロホルメートとの反応は、出発材料（Ｉ−ｃ）を適した溶媒中で、及び適した塩基の存在中で試薬と共に撹拌及び加熱することにより簡単に行われる。適した溶媒は、例えば芳香族炭化水素類、例えばメチルベンゼン、ジメチルベンゼン、クロロベンゼン；エーテル類、例えば1,2−ジメトキシエタンなどの溶媒である。適した塩基は、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩、水素炭酸塩、水酸化物、あるいは有機塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンなどである。式（VII−ａ）の化合物は従来の方法に従って酸性又は塩基性媒体中で加水分解される。例えば臭化水素酸、塩酸又は硫酸などの濃酸を用いることができ、あるいは代わりに水、アルカノール又は水−アルカノールの混合物中のアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物を用いることができる。適したアルカノールはメタノール、エタノール、２−プロパノールなどである。反応の速度を増すために、反応混合物を特に還流温度にまで加熱するのが有利である。
式（Ｉ−ｃ）の化合物は、それらを適した溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン；芳香族炭化水素、例えばメチルベンゼン、ジメチルベンゼン；エーテル、例えば1,2−ジメトキシエタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール中で、場合により塩基、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩、水素炭酸塩、水酸化物又はアミン、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンなどの存在中でα−ハロ−C1-4アルキルクロロホルメートと共に撹拌及び加熱することにより式（Ｉ−ｄ）の化合物に直接変換することもできる。
式（Ｉ−ｄ）の化合物は、反応に不活性な溶媒中で水素及び適した触媒の存在中において接触水素化することにより式（Ｉ−ｅ）の化合物を脱ベンジル化することによっても製造することができる。
0003572074.tif 000012
上記の反応における適した触媒は、例えば活性炭担持白金、活性炭担持パラジウムなどである。該脱ベンジル化反応に適した反応に不活性な溶媒は、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノールなど、エステル、例えば酢酸エチルなど、酸、例えば酢酸などである。
Ｌが水素以外である式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｆ）により示され、該ＬはL1により示され、それは式（Ｉ−ｄ）の化合物を式L1−Ｗ（VIII）の試薬を用いてＮ−アルキル化することにより製造できる。
0003572074.tif 000013
該Ｎ−アルキル化反応は、反応に不活性な溶媒、例えば芳香族炭化水素、アルカノール、ケトン、エーテル、双極性非プロトン性溶媒、ハロゲン化炭化水素又はそのような溶媒の混合物中で簡単に行うことができる。適した塩基、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩、水素炭酸塩、アルコキシド、水素化物、アミド、水酸化物又は酸化物；あるいは有機塩基、例えばアミンの添加を、反応の経路で遊離される酸を取り上げるために用いることができる。いくつかの場合にはヨウダイド塩、好ましくはアルカリ金属ヨウダイドの添加が適している。いくらかの高温及び撹拌は、反応の速度を向上させることができる。別の場合、相移動触媒反応の当該技術分野において既知の条件を適用することにより該Ｎ−アルキル化反応を行うことができる。
ＬがC1-6アルキル又は置換C1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物は当該技術分野において既知の方法に従う式（Ｉ−ｄ）の化合物の還元的Ｎ−アルキル化によっても製造することができる。ＬがC1-6アルキル又は置換C1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物はさらに、当該技術分野において既知の方法に従う式（Ｉ−ｄ）の化合物と適したアルケンの付加反応により製造することができる。Ｌがヒドロキシで置換されたC1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野において既知の方法に従い、式（Ｉ−ｄ）の化合物を適したエポキシドと反応させることにより製造することができる。
R4又はR5がヒドロキシC1-4アルキルである式（Ｉ）の化合物は、R4又はR5が水素である対応する式（Ｉ）の化合物を酸、例えば酢酸の存在中でアルデヒド、例えばホルムアルデヒドと反応させることにより製造できる。
式（Ｉ）の化合物はさらに当該技術分野において既知の官能基変換法（functional  group  transformation  procedures）に従って互いに変換することができる。
そのような方法のいくつかの例を下文に挙げる。シアノ置換基を有する式（Ｉ）の化合物を、例えばラネイニッケルなどの適した触媒の存在中において水素含有媒体中で反応させると対応するアミンに変換することができる。アミノ基は当該技術分野において既知の方法に従ってＮ−アルキル化又はＮ−アシル化することができる。さらにエステル基を有する式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野において既知の加水分解法により対応するカルボン酸に変換することができる。芳香族エーテル類は当該技術分野において既知のエーテル切断法に従って対応するアルコールに変換することができる。
上文に記載の製造に介在する式（VII−ａ）の化合物は新規であり、特に該製造における中間体として用いるために開発された。結局、本発明は式
0003572074.tif 000014
［式中、
それぞれの点線は独立して任意の結合を示し、
R1、R2、R3及び−Ｂ＝Ｄ−は式（Ｉ）において定義された通りであり；
ＱはC1-6アルキルオキシカルボニル、C1-4アルキルカルボニル又はハロ、シアノ、アミノもしくはメチルスルホニルオキシで置換されたC1-6アルキルを示す］
の新規化合物、それらの付加塩の形態及びそれらの立体化学的異性体にも関している。
特に興味深い式（VII）の化合物はＱがC1-6アルキルオキシカルボニル又はシアノもしくはアミノで置換されたC1-6アルキルを示す化合物その付加塩及びその立体化学的異性体である。
次章において、前記の製造において用いられた出発材料のいくつかの製造法を説明する。
式（II）の中間体は対応する式（III）のケトンから還元により製造することができる。
0003572074.tif 000015
該還元は出発ケトン（III）を、溶媒、例えばメタノール、エタノールを例とするアルコール；酢酸を例とする酸；酢酸エチルを例とするエステル中において、水素化触媒、例えば活性炭担持パリジウム、活性炭担持白金、ラネイニッケルの存在中で水素と反応させることにより簡単に行うことができる。反応の速度を増すために、反応混合物を加熱することができ、必要なら水素ガスの圧力を上げることができる。
別の場合、式（II）のアルコールは例えば1,1'−オキシビスエタン、テトラヒドロフランを例とするエーテル；メタノール、エタノールなどを例とするアルコールなどの適した溶媒中で例えばリチウムアルミニウムハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、ナトリウムシアノボロハイドライドなどの還元剤を用いてケトン（III）を還元することによっても製造することができる。
式（III）のケトンは式（IX）の化合物の式（Ｘ）の試薬への付加により製造することができる。
0003572074.tif 000016
点線が任意の結合でない式（III）のケトンは、式（IX）の中間体をＷが上文で定義された反応性脱離基を示す式（XI）の試薬を用いてＮ−アルキル化することにより製造することができる。
0003572074.tif 000017
該Ｎ−アルキル化反応は、式（Ｉ−ｄ）の化合物からの式（Ｉ−ｆ）の化合物の製造において用いられる方法に従って簡単に行うことができる。
式（Ｖ）の中間体は反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中におけるグリニヤル試薬（XII）の式（XIII）のケトンへの付加により製造することができる。
0003572074.tif 000018
式（XIII）の３環状ケトン自身は、式（XIV）又は（XV）の中間体から反応に不活性な溶媒中における適した酸化剤を用いた酸化により製造される。
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適した酸化剤は例えば二酸化マンガン、二酸化セレン、セリウムアンモニウムナイトレートなどである。反応に不活性な溶媒は例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン又は双極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
点線が任意の結合を示さない式（XIV）の化合物は、該点線が任意の結合を示す式（XIV）の対応する化合物から当該技術分野において既知の水添法に従って、例えば水素化触媒の存在中における水素との反応により製造することができる。
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式（XIV）の中間体は式（XVI）の中間体の環化から製造することができる。
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該環化反応はルイス酸、例えば塩化アルミニウムなどの存在中で簡単に行うことができる。いくつかの場合には反応混合物に適量の塩化ナトリウムを補足するのが適している。
式（XV）の中間体は、例えばメタンスルホン酸などの酸の存在中における式（XVII）の中間体の環化から製造することができる。
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式（Ｖ）の中間体は反応に不活性な溶媒中で酸の存在中において式（III）の中間体を環化することからも製造できる。
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上記の反応における適した酸は、例えば塩化錫（IV）、三塩化アルミニウムなどを例とするルイス酸である。適した反応に不活性な溶媒は、例えばジクロロメタン、1,2−ジクロロエタンなどを例とするハロゲン化炭化水素である。
式（VI）の中間体は、例えばテトラヒドロフランなどの反応に不活性な溶媒中で例えばリチウムジイソプロピルアミドの存在中において式（XVIII）のケトンと式（XIV）の中間体を反応させることにより製造することができる。
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上文に記載の製造に介在する式（Ｖ）、（XIII）及び（XIV）の化合物は、11Ｈ−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｂ］［３］ベンズアゼピンの場合を除いて新規であり、該製造における中間体として用いるために特に開発された。結局、本発明は式
0003572074.tif 000025
［式中、Ｌ、R1、R2、R3及び−Ｂ＝Ｄ−は式（Ｉ）において定義した通りであり、但し11Ｈ−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｂ］［３］ベンズアゼピンを除く］
の新規化合物、それらの付加塩の形態、及びそれらの立体化学的異性体にも関している。
式（Ｉ）の化合物及び式（VII）の化合物のいくつか、特にＱがC1-6アルキルオキシカルボニル又はシアノもしくはアミノで置換されたC1-6アルキルである化合物、それらの付加塩ならびに立体化学的異性体は有用な薬理学的性質を有する。特にそれらは活性な抗アレルギー薬であり、その活性は複数の指示試験で得られる試験結果により明白に示すことができる。抗ヒスタミン活性は「化合物48/80−誘導致死からのラットの保護」試験（'Protection  of  Rats  from  Compound48/80−induced  Lethality'test）（Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.,234,164−176,1978）において示すことができる。化合物１〜８、10、16、20〜33、36〜38、40〜42、44及び45に関するED50−値は0.31mg/kgと等しいかそれより低いことが見いだされた。
本発明の化合物の有利な特徴はその優れた経口活性にある。本発明の化合物は経口的に投与すると、皮下に投与された場合と実際に同等の効力であることが見いだされた。
本発明の化合物の興味深い特徴はその作用の速い開始及びその作用の好ましい持続性に関連する。
その抗アレルギー性の観点から、式（Ｉ）及び（VII）の化合物及びそれらの酸付加塩は広範囲のアレルギー性疾患、例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性じんま疹、アレルギー性喘息などの処置に非常に有用である。
その有用な抗アレルギー性の観点から、本化合物は投与を目的とした種々の製薬学的形態に調製することができる。本発明の抗アレルギー性組成物の製造のために、有効量の特定の化合物を塩基又は酸付加塩の形態で活性成分として、製薬学的に許容し得る担体との均質な混合物において組み合わせ、その担体は投与に望ましい製剤の形態に依存して多様な形態を取ることができる。これらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的に、直腸内に、経皮的に又は被経口的注射により投与するために適した単位投薬形態であることが望ましい。例えば経口的投薬形態の組成物の製造において、懸濁剤、シロップ、エリキサー（elixirs）及び溶液などの経口的液体製剤の場合には例えば水、グリコール類、油類、アルコール類などのいずれの通常の製薬学的媒体も、あるいは散剤、丸剤、カプセル及び錠剤などの場合には澱粉類、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さの故に、錠剤及びカプセルが最も有利な経口投薬単位形態となり、その場合固体製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口的投与の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水から成るが、例えば溶解を促進するための他の成分を含むことができる。例えば担体が食塩液、グルコース溶液又は食塩液とグルコース溶液の混合物から成る注射可能な溶液を製造することができる。注射可能な懸濁液も製造することができ、その場合適した液体担体、懸濁剤などを用いることができる。経皮的投与に適した組成物の場合、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を、場合により小さい割合でいずれかの性質の適した添加剤と組み合わせて含み、添加剤は皮膚に有意な悪影響を導入しないものである。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、及び／又は所望の組成物の製造に有用であることができる。これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オンとして、又は軟膏として投与することができる。本化合物の付加塩は、対応する基本的形態より向上した水溶性のために、明らかに水性組成物の製造により適している。
投与の容易さ及び投薬量の一貫性のために前記の製薬学的組成物を投薬単位形態で調製するのが特に有利である。ここで明細書及び請求の範囲において用いられる投薬単位形態は、単位投薬量として適した物理的に分離された単位を言い、各単位は所望の治療効果を与えるために計算され、あらかじめ決められた量の活性成分を必要な製薬学的担体と共に含む。そのような投薬単位形態の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸剤、分包散剤、ウェハース、注射可能溶液又は懸濁液、小さじ１杯、大さじ１杯など、及びそれらの分離された複数体（segregated  multiples）である。
本発明は該アレルギー性疾患に苦しむ温血動物を、有効抗アレルギー量の式（Ｉ）及び（VII）の化合物又はそれらからの製薬学的に許容し得る付加塩の形態を該温血動物に投与することにより処置する方法にも関している。
一般に有効抗アレルギー量は体重1kg当たり約0.001mg〜約20mg、より好ましくは体重1kg当たり約0.01mg〜約5mgであると思われる。
以下の実施例は本発明を例示するものであり、いかようにも本発明の範囲を制限するものではない。
実験部
A.中間化合物の製造
実施例１
ａ）ヘキサン（119ml）中のブチルリチウムの溶液を−70℃においてアルゴン下でテトラヒドロフラン（280ml）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（26.7ml）の溶液に滴下し、混合物を30分間撹拌した。テトラヒドロフラン（20ml）中の１−（２−フェニルエチル）−1,2,4−トリアゾール（0.173モル）を加え、混合物を−70℃で１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（17.4ml）を滴下し、混合物を−70℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、1,1'−オキシビスエタンで抽出した。有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過し、蒸発させた。残留物（11.7g）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH99/1/0.1）（35〜70μｍ）。純粋な画分を集め、蒸発させ、7g（40％）の２−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−1,2,4−トリアゾール−３−カルボキシアルデヒド（中間体１）を得た。
同様の方法で：
２−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２Ｈ−1,2,4−トリアゾール−３−カルボキシアルデヒド；融点87.5℃（中間体２）；
２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２Ｈ−1,2,4−トリアゾール−３−カルボキシアルデヒド（中間体３）；
［２−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−1,2,4−トリアゾール−３−イル］（１−メチル−４−ピペリジニル）−メタノール（中間体４）；及び
［２−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−２Ｈ−1,2,4−トリアゾール−３−イル］（１−メチル−４−ピペリジニル）−メタノン（中間体５）
を製造した。
ｂ）メタンスルホン酸（30ml）中の中間体（１）（0.0398モル）を室温で３時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、アンモニアで塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過し、蒸発させた。残留物（37.3g）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH98/2/0.1）（35〜70μｍ）。純粋な画分を集め、蒸発させ、14g（47％）の（±）−6,11−ジヒドロ−５Ｈ−1,2,4−トリアゾロ−［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−オール（中間体６）を得た。
同様の方法で：
（±）−８−フルオロ−6,11−ジヒドロ−５Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−オール；融点179.8℃（中間体７）；及び
（±）−９−クロロ−6,11−ジヒドロ−５Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−オール；融点138.8℃（中間体８）
を製造した。
ｃ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（30ml）中の中間体（６）（0.0235モル）及び二酸化マンガン（50g）の混合物を40℃で２時間加熱し、次いで室温で終夜撹拌した。混合物をセライト上で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を蒸発乾固した。残留物（10.58g）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤:CH2Cl2/CH3OH98/2）（35〜70μｍ）。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物（8.95g）を2,2'−オキシビスプロパンから結晶化し、7.16g（77％）の5,6−ジヒドロ−11Ｈ−1,2,4−トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−オン（中間体９）を得た。
同様の方法で：
８−フルオロ−5,6−ジヒドロ−11Ｈ−［1,2,4］−トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−オン（中間体10）；及び
９−クロロ−5,6−ジヒドロ−11Ｈ−［1,2,4］−トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−オン；融点160.6℃（中間体11）
を製造した。
実施例２
ａ）メタノール（980ml）中の１Ｈ−4,5−ジヒドロ−ベンズアゼピン−２−アミン（0.068モル）及び蟻酸ヒドラジド（12.25g）の混合物を72時間撹拌還流した。混合物を真空中で蒸発させた。残留物を炭酸カリウム５％（150ml）中に取り上げ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、蒸発させた。残留物（9.9g）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤:CH2Cl2/CH3OH95/5）。純粋な画分を集め、蒸発させ、8.8g（70％）の生成物を得た。試料（1.9g）を2,2'−オキシビスプロパンから結晶化し、1.6gの6,11−ジヒドロ−５Ｈ−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｂ］［３］ベンズアゼピン；融点191.4℃（中間体12）を得た。
同様の方法で：
6,11−ジヒドロ−３−フェニル−５Ｈ−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｂ］［３］ベンズアゼピン（中間体13）；
6,11−ジヒドロ−３−メチル−５Ｈ−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｂ］［３］ベンズアゼピン（中間体14）；及び
6,11−ジヒドロ−３−（４−ピリジル）−５Ｈ−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｂ］［３］ベンズアゼピン；融点214.4℃（中間体15）
を製造した。
ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（220ml）中の中間体（12）（0.035モル）及び二酸化マンガン（64.4g）の混合物を40℃において24時間激しく撹拌した。混合物をセライト上で熱濾過し、熱いＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄し、80℃において真空中で蒸発させた。残留物を2,2'−オキシビスプロパン中に取り上げ、濾過した。沈澱を2,2'−オキシビスプロパンで洗浄し、乾燥し、5.8g（83％）の生成物を得た。試料（2.1g）をメタノールから再結晶し、0.92gの5,6−ジヒドロ−11Ｈ−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−オン；融点187.2℃（中間体16）を得た。
同様の方法で：
11Ｈ−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−オン（中間体17）；
5,6−ジヒドロ−３−フェニル−11Ｈ−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−オン；融点188.3℃（中間体18）；
5,6−ジヒドロ−３−メチル−11Ｈ−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−オン（中間体19）；及び
5,6−ジヒドロ−３−（４−ピリジニル）−11Ｈ−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−オン（中間体20）
を製造した。
実施例３
マグネシウムリボン（1.91g）及び1,2−ジブロモエタン（３滴）をテトラヒドロフラン（数ml）中で撹拌した。４−クロロ−１−メチルピペリジン（数ml）を加え、反応が開始されたらテトラヒドロフラン（40ml）中の４−クロロ−１−メチルピペリジン（9.52g）を滴下し、混合物を還流した。混合物を２時間還流し、テトラヒドロフラン（90ml）中の中間体（９）（0.036モル）を60℃において加え、混合物を３時間還流した。混合物を冷却し、塩化アンモニウム／氷の混合物中に注ぎ、抽出した。水層をジクロロメタン及びメタノールで抽出した。有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過し、蒸発させた。残留物（16.5g）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH95/5/0.05）（15μｍ）。純粋な画分を集め、蒸発させ、4.14g（39％）の（±）−6,11−ジヒドロ−11−（１−メチル−４−ピペリジニル）−５Ｈ−1,2,4−トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−オール（中間体21）を得た。
同様の方法で：
（±）−８−フルオロ−6,11−ジヒドロ−11−（１−メチル−４−ピペリジニル）−５Ｈ−1,2,4−トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−オール（中間体22）；
（±）−11−（１−メチル−４−ピペリジニル）−11Ｈ−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−オール（中間体23）；
（±）−6,11−ジヒドロ−11−（１−メチル−４−ピペリジニル）−５Ｈ−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−オール（中間体24）；
（±）−6,11−ジヒドロ−11−（１−メチル−４−ピペリジニル）−３−フェニル−５Ｈ−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−オール（中間体25）；
（±）−6,11−ジヒドロ−３−メチル−11−（１−メチル−４−ピペリジニル）−５Ｈ−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−オール（中間体26）；
（±）−6,11−ジヒドロ−11−（１−メチル−４−ピペリジニル）−３−（４−ピペリジニル）−５Ｈ−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−オール（中間体27）；及び
（±）−９−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−（１−メチル−４−ピペリジニル）−５Ｈ−1,2,4−トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−オール（中間体28）
を製造した。
実施例４
1,2−ジクロロエタン（400ml）中の中間体（５）（0.098モル）及び三塩化アルミニウム（65.35g）の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、アンモニアを用いて塩基性とした。無機物をセライト上で濾過し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過し、蒸発させた。残留物（25g）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH96/4/0.2）（15〜40μｍ）。画分１を集め、蒸発させた。残留物を2,2'−ジオキシビスプロパンから結晶化し、1.33g（４％）の（±）−6,11−ジヒドロ−７−メチル−11−（１−メチル−４−ピペリジニル）−５Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−オール；融点190.8℃（中間体29）を得た。
B.最終化合物の製造
実施例５
メタンスルホン酸（220ml）中の中間体（４）（0.127モル）の混合物を終夜撹拌還流した。混合物を冷却し、氷中に注ぎ、アンモニアを用いて塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過し、蒸発させた。残留物（44.8g）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH90/10/0.5〜80/20/0.5）（15〜40μｍ）。純粋な画分を集め、蒸発させた。画分１（8.8g）を２−ブタノン/2,2'−オキシビスプロパンから再結晶し、3.8g（20％）の6,11−ジヒドロ−８−メトキシ−11−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン；融点165.6℃（化合物１）を得た。画分２（6g）をメタノール/2,2'−オキシビスプロパンから結晶化し、5.1g（16％）の6,11−ジヒドロ−11−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−８−オール；融点285.3℃（化合物２）を得た。
実施例６
1,2−ジクロロメタン（400ml）中の中間体（５）（0.098モル）及び三塩化アルミニウムの混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を冷水中に注ぎ、アンモニアを用いて塩基性とした。無機物をセライト上で濾過し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過し、蒸発させた。残留物（25g）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH96/4/0.2）（15〜40μｍ）。画分１を集め、蒸発させた。残留物を2,2'−オキシビスプロパンから結晶化し、1.33g（４％）の（±）−6,11−ジヒドロ−７−メチル−11−（１−メチル−４−ピペリジニル）−５Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−オールを得た。画分２を集め、蒸発させた。残留物（14.2g）を2,2'−オキシビスプロパンから再結晶し、6.66g（49％）の−6,11−ジヒドロ−７−メチル−11−（１−メチル−４−ピペリジニデン）−５Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン；融点150.2℃（化合物３）を得た。
実施例７
ホスホリルクロリド（80ml）中の中間体（28）（0.006モル）の混合物を24時間撹拌還流した。混合物を蒸発させ、残留物を氷水及び酢酸エチル中に取り上げ、水酸化ナトリウムを用いて塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH95/5/0.5）。純粋な画分を集め、蒸発させ、1.5g（80％）を得た。生成物を2,2'−オキシビスプロパンから結晶化し、1.04g（55％）の（±）−９−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−（１−メチル−４−ピペリジニデン）−５Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン；融点176.2℃（化合物４）を得た。
実施例８
ａ）硫酸（40ml）中の中間体（21）（0.0139モル）の混合物を80℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、氷水中に注ぎ、アンモニアを用いて塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過し、蒸発させた。残留物（2.28g）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH95/5/0.1〜90/10/0.1）（15μｍ））。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物（1.93g）を2,2'−オキシビスプロパンから結晶化し、1.36g（49％）の6,11−ジヒドロ−11−（１−メチル−４−ピペリジニデン）−５Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン；融点126.8℃（化合物５）を得た。
同様の方法で：
８−フルオロ−6,11−ジヒドロ−11−（１−メチル−４−ピペリジニデン）−５Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン；融点146.2℃（化合物６）；
11−（１−メチル−４−ピペリジニデン）−11Ｈ−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｂ］［３］ベンズアゼピン；融点252.2℃（化合物７）；
6,11−ジヒドロ−11−（１−メチル−４−ピペリジニデン）−５Ｈ−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｂ］［３］ベンズアゼピン；融点213.8℃（化合物８）；
6,11−ジヒドロ−11−（１−メチル−４−ピペリジニデン）−３−フェニル−５Ｈ−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｂ］［３］ベンズアゼピン；融点221.5℃（化合物９）；
6,11−ジヒドロ−３−メチル−11−（１−メチル−４−ピペリジニデン）−５Ｈ−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｂ］［３］ベンズアゼピン；融点226.7℃（化合物10）；及び
6,11−ジヒドロ−11−（１−メチル−４−ピペリジニデン）−３−（４−ピリジニル）−５Ｈ−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｂ］［３］ベンズアゼピン；融点239.6℃（化合物11）
を製造した。
実施例９
ａ）カルボノクロリド酸（carbonochloridic  acid）エチルエステル（34.1ml）をＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（12.4ml）及びメチルベンゼン（800ml）中の化合物（５）（0.0446モル）の溶液に80℃で滴下し、混合物を２時間撹拌還流した。混合物を冷却し、水中に注ぎ、デカンテーションし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、蒸発させた。残留物は19.3g（100％）の生成物を与え、それ以上精製せずに用いた。試料（2g）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH96/4/0.1）（15μｍ）。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物を２−プロパノール/2,2'−オキシビスプロパンから再結晶し、1gの４−（5,6−ジヒドロ−11Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−イリデン）−１−ピペリジンカルボン酸エチル；融点105.9℃（化合物12）を得た。
同様の方法で：
４−（８−フルオロ−5,6−ジヒドロ−11Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−イリデン）−１−ピペリジンカルボン酸エチル；融点118.2℃（化合物13）；
４−（5,6−ジヒドロ−７−メチル−11Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−イリデン）−１−ピペリジンカルボン酸エチル（化合物14）；融点163.0℃；及び
４−（９−クロロ−5,6−ジヒドロ−11Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−イリデン）−１−ピペリジンカルボン酸エチル（化合物15）
を製造した。
ｂ）臭化水素酸48％水溶液（315ml）中の化合物（12）（0.051モル）の混合物を100℃で６時間撹拌した。混合物を冷却し、氷中に注ぎ、アンモニアを用いて塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過し、蒸発させた。残留物（10.2g）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH93/7/0.2）（15〜40μｍ）。純粋な画分を集め、蒸発させ、9.2g（68％）の生成物を得た。試料（2g）を２−ブタノン/2,2'−オキシビスプロパンから結晶化し、1.88gの6,11−ジヒドロ−11−（４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］ベンズアゼピン半水和物；融点116.2℃（化合物16）を得た。
同様の方法で：
８−フルオロ−6,11−ジヒドロ−11−（４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン半水和物；融点125.3℃（化合物17）；
９−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−（４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピンエタン二酸塩；融点117.5℃（化合物18）；及び
6,11−ジヒドロ−７−メチル−11−（４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン半水和物；融点144.0℃（化合物19）
を製造した。
実施例10
４−メチル−２−ペンタン酸（50ml）中の化合物（16）（0.00751モル）、１−（２−ブロモエチル）−４−メトキシベンゼン（0.0113モル）、ヨウ化カリウム（0.125g）及び炭酸カリウム（2.1g）の混合物を終夜撹拌還流した。混合物を冷却し、蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に取り上げた。有機層を水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、蒸発させた。残留物（4.5g）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH99.5/1.5/0.2〜98/2/0.2）（15μｍ）。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物（2.5g）を２−プロパノン/2,2'−オキシビスプロパンから再結晶し、1.94g（88％）の6,11−ジヒドロ−11−［１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン、融点129.3℃（化合物20）を得た。
同様の方法で：
８−フルオロ−6,11−ジヒドロ−11−［１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン、融点128.2℃（化合物21）；
６−［２−［４−（８−フルオロ−5,6−ジヒドロ−11Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−イリデン）−１−ピペリジニル］エチル］−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ［3,2−ａ］ピリミジン−５−オン、融点196.2℃（化合物22）；
８−フルオロ−6,11−ジヒドロ−11−［１−［２−（２−ピリジニル）エチル］−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピンエタン二酸塩（1:2）半水和物、融点161.7℃（化合物23）；
６−［２−［４−（８−フルオロ−5,6−ジヒドロ−11Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−イリデン）−１−ピペリジニル］エチル］−2,3−ジヒドロ−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ［3,2−ａ］ピリミジン−５−オン一水和物、融点129.7℃（化合物24）；
３−［２−［４−（８−フルオロ−5,6−ジヒドロ−11Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−イリデン）−１−ピペリジニル］エチル］−２−メチル−４Ｈ−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−５−オン、融点176.4℃（化合物25）；
１−［３−［４−（８−フルオロ−5,6−ジヒドロ−11Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−イリデン）−１−ピペリジニル］プロピル］−1,3−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン半水和物、融点131.8℃（化合物26）；
１−エチル−４−［２−［４−（８−フルオロ−5,6−ジヒドロ−11Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−イリデン）−１−ピペリジニル］エチル］−1,4−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オンエタン二酸塩（2:5）、融点190.0℃（化合物27）；
11−［１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−４−ピペリジニリデン］−6,11−ジヒドロ−５Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピンエタン二酸塩；融点185.5℃（化合物28）；
（Ｅ）−８−フルオロ−6,11−ジヒドロ−11−［１−（３−フェニル−２−プロペニル）−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピンエタン二酸塩（1:1）半水和物；融点212.9℃（化合物29）；
３−［２−［４−（5,6−ジヒドロ−11Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−イリデン）−１−ピペリジニル］エチル］−２−オキサゾリジノンエタン二酸塩（1:1）半水和物；融点160.2℃（化合物30）；
11−［１−（２−エトキシエチル）−４−ピペリジニリデン］−6,11−ジヒドロ−５Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン；融点99.0℃（化合物31）；及び
４−（5,6−ジヒドロ−11Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−イリデン）−１−ピペリジン−アセトニトリル；融点161.5℃（化合物32）
を製造した。
実施例11
三臭化ホウ素（28ml）をジクロロメタン（50ml）中の化合物（21）（0.00471モル）の溶液に０℃で滴下し、混合物を室温で24時間撹拌した。混合物を氷中に注ぎ、炭酸カリウムを用いて塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過し、蒸発させた。残留物（1.8g）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH96/4/0.5）（15〜40μｍ）。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物（0.61g）を２−プロパノン中でエタン二酸塩（1:1）に変換し、0.57g（32％）の４−［２−［４−（８−フルオロ−5,6−ジヒドロ−11Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−イリデン）−１−ピペリジニル］エチル］−フェノールエタン二酸塩（1:1）半水和物；融点181.2℃（化合物33）を得た。
実施例12
アンモニアを飽和させたメタノール（200ml）中の化合物（32）（0.0245モル）の混合物をParr装置において（室温；圧力:3バール）ラネイニッケル（7.5g）を触媒として用いて12時間水添した。水素（２当量）の吸収の後、フラスコに窒素をフラッシし、触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、7.3g（96％）の４−（5,6−ジヒドロ−11Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−イリデン）−１−ピペリジンエタナミン（これ以上精製せずに次の反応段階で用いた）（化合物34）を得た。生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH90/10/1）（15〜40μｍ）。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物（2.7g）を（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（1:2）に変換し、メタノール（無水）から再結晶して1.53gの４−（5,6−ジヒドロ−11Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−イリデン）−１−ピペリジンエタナミン（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（1:2）水和物（2:5）；融点184.3℃（化合物35）を得た。
実施例13
テトラヒドロフラン中の1,1'−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（0.028モル）の溶液をテトラヒドロフラン中の化合物（34）（0.00937モル）の溶液に室温において滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。水中のメタナミン（40％）（1.5g）の溶液を滴下し、混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン中に取り上げた。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、蒸発させた。残留物（3.6g）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH92/8/0.5）（15〜40μｍ）。純粋な画分を集め、蒸発させ、2.4gの生成物を得た。試料（1.95g）をエタノール中で（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（1:1）に変換し、1.95g（56.8％）のＮ−［２−［４−（5,6−ジヒドロ−11Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−イリデン）−１−ピペリジニル］エチル］−N'−メチルウレア（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（1:1）；融点196.3℃（化合物36）を得た。
実施例14
ジクロロメタン中の３−フランカルボン酸（0.00741モル）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウダイド（0.00744モル）及びＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（1.5g）の混合物を室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン中の化合物（34）（0.00743モル）の溶液を滴下し、混合物を室温で48時間撹拌した。混合物を炭酸カリウム５％中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH95/5/0.5）（15〜40μｍ）。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物（1.9g）を２−ブタノンから再結晶し、1.15g（38％）のＮ−［２−［４−（5,6−ジヒドロ−11Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−イリデン）−１−ピペリジニル］エチル］−３−フランカルボキシアミド半水和物；融点167.2℃（化合物37）を得た。
実施例15
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（100ml）中の化合物（34）（0.00969モル）、２−クロロピリミジン（0.0116モル）及び炭酸カリウム（0.0194モル）の混合物を12時間撹拌還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物を水中で撹拌し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。分離された有機層を水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（3.1g）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（300g;15〜40μm;溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH95/5/0.2）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（1.95g）を２−ブタノンから再結晶した。沈澱を濾過し、乾燥し、1.1g（29％）のＮ−［２−［４−（5,6−ジヒドロ−11Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−イリデン）−１−ピペリジニル］エチル］−２−ピリミジンアミン；融点161.5℃（化合物38）を得た。
実施例16
ａ）２−プロペン酸メチル（0.0176モル）をメタノール（30ml）中の化合物（17）（0.0088モル）の混合物に滴下し、混合物を12時間撹拌還流した。混合物を蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97/3/0.1）。純粋な画分を油として集め、2.8g（86％）の生成物を得た。生成物をエタノール中で（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（1:1）に変換し、2.7g（61％）の４−（８−フルオロ−5,6−ジヒドロ−11Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−イリデン）−１−ピペリジンプロパン酸メチル（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（1:1）一水和物；融点170.6℃（化合物39）を得た。
同様の方法で：
４−（5,6−ジヒドロ−11Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−イリデン）−１−ピペリジンプロパン酸メチル（Ｅ）−エタン二酸塩（2:3）半水和物；融点144.4℃（化合物40）
を製造した。
ｂ）水（10ml）及びテトラヒドロフラン（80ml）中の化合物（39）（0.0081モル）及び水酸化カリウム（0.45g）の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をジクロロメタンで抽出した。水層を蒸発させ、残留物を1NのHClで中和し、蒸発乾固した。生成物（2.05g）を水から再結晶し、1.2g（38％）の４−（８−フルオロ−5,6−ジヒドロ−11Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−イリデン）−１−ピペリジンプロパン酸二水和物；融点120.1℃（化合物41）を得た。
実施例17
０℃においてオキシラン（２当量）をメタノール中で泡立てて通過させた。この混合物を室温で撹拌したメタノール中の化合物（16）（0.0113モル）の溶液に滴下した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタン中で取り上げ、水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（3.1g）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（260g;15〜40μm;溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH95/5/0.3）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（2.3g）を２−ブタノンから再結晶した。沈澱を濾過し、乾燥し、1.62g（46％）の４−（5,6−ジヒドロ−11Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−イリデン）−１−ピペリジンエタノール；融点153.7℃（化合物42）を得た。
実施例18
アセトニトリル（150ml）中の化合物（17）（0.01モル）、（±）−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］オキシラン（0.02モル）及び炭酸カリウム（1.38g）の混合物を20時間撹拌還流した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。油状の残留物をジクロロメタン中で取り上げた。有機層を水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97/3/0.1）。純粋な画分を集め、蒸発させ、2.6g（57％）を得た。生成物を1,1'−オキシビスエタンから結晶化し、1.7g（38％）の（±）−４−（８−フルオロ−5,6−ジヒドロ−11Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−イリデン）−α−［（４−フルオロフェノキシ）−メチル］−１−ピペリジンエタノール；融点134.4℃（化合物43）を得た。
実施例19
エタノール（200ml）中の化合物（５）（0.00767モル）をParr装置において３バールの圧力下で５時間かけ、50℃において活性炭担持パラジウム（2.2g）を触媒として用いて水添した。水素（１当量）の吸収の後、触媒をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発させた。残留物（2.1g）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH94/6/0.5〜90/10/0.5）（15〜40μｍ）。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物2,2'−オキシビスプロパンから結晶化し、1.22g（83％）の（±）−6,11−ジヒドロ−11−（１−メチル−４−ピペリジニル）−５Ｈ−［1,2,4］トリアゾロ［5,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン；融点133.8℃（化合物44）を得た。
実施例20
ホルムアルデヒド（540ml）中の化合物（８）（0.0327モル）及び酢酸ナトリウム（数ｇ）の混合物を130℃で終夜撹拌した。混合物を冷却し、氷中に注ぎ、アンモニアで塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、蒸発乾固した。残留物を3NのHCl中に取り上げ、酢酸メチルで洗浄した。水層を3Nの水酸化ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過し、蒸発乾固した。残留物（2.1g）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH90/10/1）。純粋な画分を集め、蒸発させ、7.71g（76％）を得た。試料（2g）を２−プロパノールから再結晶し、1.2gの6,11−ジヒドロ−11−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｂ］［３］ベンズアゼピン−３−メタノール半水和物；融点250.1℃（化合物45）を得た。
C.組成物実施例
以下の調剤は本発明に従う、温血動物への全身的又は局所的投与に適した投薬単位形態の典型的製薬学的組成物を例示する。これらの実施例を通じて用いられる“活性成分”（A.I.）は、式（Ｉ）の化合物又は式（VII）の化合物、それらの製薬学的に許容し得る酸付加塩又は立体化学的異性体に関する。
実施例21:経口ドロップ
500gのA.I.を60〜80℃において0.5lの２−ヒドロキシプロパン酸及び1.5lのポリエチレングリコールに溶解する。30〜40℃に冷却した後、そこに35lのポリエチレングリコールを加え、混合物を十分に撹拌する。次いでそこに2.5lの精製水中の1750gのサッカリンナトリウムの溶液を加え、撹拌しながら2.5lのココア風味料及び体積を50lとする量のポリエチレングリコールを加え、10mg/mlのA.I.を含む経口ドロップ溶液を与える。得られる溶液を適した容器に充填する。
実施例22:経口溶液
9gの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び1gの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを4lの煮沸精製水に溶解する。この溶液の3lに最初に10gの2,3−ジヒドロキシブタン二酸及びその後20gのA.I.を溶解する。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合わせ、12lの1,2,3−プロパントリオール及び3lのソルビトール70％溶液をそこに加える。40gのサッカリンナトリウムを0.5lの水に溶解し、2mlのラズベリー及び2mlのグースベリーエッセンスを加える。後者の溶液を前者の溶液と合わせ、20lとなる量まで水を加え、小さじ１杯（5ml）当たり5mgのA.I.を含む経口溶液を与える。得られる溶液を適した容器に充填する。
実施例23:カプセル
20gのA.I.、6gのラウリル硫酸ナトリウム、56gの澱粉、56gのラクトース、0.8gのコロイドシリカ及び1.2gのステアリン酸マグネシウムを一緒に激しく撹拌する。得られる混合物を続いて1000個の適した硬質ゼラチンカプセルに充填し、それぞれが20mgのA.I.を含む。
実施例24:フィルムコーティング錠
錠剤芯の製造
100gのA.I.、570gのラクトース及び200gの澱粉の混合物を十分に混合し、その後約200mlの水中の5gのドデシル硫酸ナトリウム及び10gのポリビニルピロリドン（Kollidon−Ｋ  90R）の溶液で加湿する。湿潤粉末混合物をふるい、乾燥し、再度ふるう。次いでそこに100gの微結晶セルロース（AvicelR）及び15gの水添植物油（SterotexR）を加える。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ10mgの活性成分を含む10.000個の錠剤を与える。
コーティング
75mlの変性エタノール中の10gのメチルセルロース（Methocel  60HGR）の溶液に150mlのジクロロメタン中の5gのエチルセルロース（Ethocel  22cpsR）の溶液を加える。次いで75mlのジクロロメタン及び2.5mlの1,2,3−プロパントリオールを加える。10gのポリエチレングリコールを融解し、75mlのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に加え、次いで2.5gのオクタデカン酸マグネシウム、5gのポリビニルピロリドン及び30mlの着色剤懸濁濃厚液（Opaspray  Ｋ−１−2109R）を加え、全体を均質化する。かくして得られる混合物を用い、コーティング装置において錠剤芯を被覆する。
実施例25:注射可能溶液
1.8gの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び0.2gの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約0.5lの注射用の煮沸水に溶解する。約50℃に冷却した後、撹拌しながら4gの乳酸、0.05gのプロピレングリコール及び4gのA.I.を加える。溶液を室温に冷却し、11となる量の注射用水を補足し、1ml当たり4mgのA.I.の溶液を与える。溶液を濾過により滅菌し（U.S.P.XVII  p.811）、無菌の容器に充填する。
実施例26:座薬
3gのA.I.を25mlのポリエチレングリコール400中の3gの2,3−ジヒドロキシブタン二酸の溶液に溶解する。12gの界面活性剤（SPANR）及び300gとする量のトリグリセリド（Witepsol  555R）を一緒に融解する。後者の混合物を前者の溶液と十分に混合する。かくして得られる混合物を37〜38℃の温度で金型中に注ぎ、それぞれ30mgのA.I.を含む100個の座薬を形成する。