(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0003541829.tif 000026
｛式中、Ｗは、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲ10であり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ10のそれぞれは、Ｈ、(ＣＨ2)nＡｒ、ＣＯＲ4、(ＣＨ2)nＣ3−Ｃ5ヘテロアリール、(ＣＨ2)nＣ3−Ｃ6複素環、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルおよびＣ2−Ｃ10アルキニル［ここで、ｎは０〜６であり、そして(ＣＨ2)nＡｒ、(ＣＨ2)nヘテロアリール、複素環、アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、場合により、ＮＲ5Ｒ6、Ｎ(Ｏ)Ｒ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6Ｒ7Ｙ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル、置換されたフェニル、(ＣＨ2)nヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、フェノキシ、チオール、Ｃ1−Ｃ4チオアルキル、ハロゲン、ＣＯＲ5、ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2Ｒ5、ＳＯ3Ｒ5、ＰＯ3Ｒ5、Ｃ1−Ｃ5アルデヒド、ニトリル、ニトロ、Ｃ3−Ｃ6ヘテロアリールオキシ、Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ4、
【化２】
0003541829.tif 000027
Ｃ(Ｏ)Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ5、ＮＨＣ(Ｏ)Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ5、Ｔ(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ5ＮＲ6およびＴ(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ5（ここで、ｍ、ｍ′およびｍ″のそれぞれは、独立して１−６であり、Ｔは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ7、Ｎ(Ｏ)Ｒ7、ＮＲ7Ｒ8ＹまたはＣＲ7Ｒ11であり、そしてＱはＯ、Ｓ、ＮＲ11、Ｎ(Ｏ)Ｒ11またはＮＲ11Ｒ8Ｙである）から選ばれる５個までの基によって置換されている］からなる群から独立して選ばれ；
Ｒ3およびＲ9は、それぞれＯＨ、ＮＲ12Ｒ13、ＣＯＯＲ12、ＯＲ12、ＣＯＮＲ12Ｒ13、(ＣＨ2)nＣＯＲ12、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ12、ハロゲン、ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13、ＳＯ3Ｒ12、ＰＯ3Ｒ12、Ｔ′(ＣＨ2)mＱ′Ｒ4、
【化３】
0003541829.tif 000028
（ここで、Ｔ′およびＱ′はそれぞれＴおよびＱについて上記定義された通りである）であるか、またはＲ2について上記定義された通りであり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、それぞれ水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)1またはＮ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)2、(ＣＨ2)nＡｒ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6複素環およびＣ3−Ｃ6ヘテロアリールからなる群から独立して選ばれるか、またはＲ5およびＲ6、もしくはＲ7およびＲ8、もしくはＲ12およびＲ13は、それらが付いている窒素と一緒に場合により、３〜７個の炭素原子を有する環を形成し、そして前記環は場合により窒素、置換された窒素、酸素、硫黄および置換された硫黄からなる群から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含み；または
Ｒ5およびＲ6、もしくはＲ7およびＲ8、もしくはＲ12およびＲ13は、それらが付いている窒素と一緒になって環を形成する時、前記環は、場合により、Ｃ1−Ｃ3アルキル、ＯＨ、ＯＲ14、ＮＲ14Ｒ15、(ＣＨ2)mＯＲ14、(ＣＨ2)mＮＲ14Ｒ15、Ｔ″−(ＣＨ2)mＱ″Ｒ14、ＣＯＴ″−(ＣＨ2)mＱ″Ｒ14、ＮＨ(ＣＯ)Ｔ″(ＣＨ2)mＱ″Ｒ14、Ｔ″−(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ14、またはＴ″(ＣＨ2)mＣＯＮＲ14Ｒ15（ここで、Ｔ″およびＱ″は、ＴおよびＱについて上記定義した通りである）から選ばれる１〜３個の基によって置換されており；
Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアリルであり；そして
Ｙは、ハロゲン対イオンである｝
の化合物およびその医薬上許容しうる塩。
【請求項２】
ＷがＮＨであり、そしてＸがＮである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＺがＮＲ10である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＺがＯである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が水素である請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルキル、置換されたアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ピリジルまたは置換されたピリジルである請求項１、２、３、４または５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2がアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキルまたは置換されたシクロアルキルである請求項１、２または４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ9が水素またはアルキルである請求項１、２、３、４または５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3が水素、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルキル、置換されたアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ピリジルまたは置換されたピリジルである請求項１、２、３、４または５に記載の化合物。
【請求項１０】
ＷがＳ、ＳＯ、またはＳＯ2である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
５−シクロペンチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−
ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−８−メチル３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
４−（５−シクロペンチル−６−オキソ−５,６−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｅ］１,２,４−トリアジン−３−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−シクロペンチル−８−メチル−６−オキソ−５,６−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−３−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド；
５−シクロペンチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
４−［４−（５−シクロペンチル−６−オキソ−５,６−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−３−イルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸アミド；
５−シクロペンチル−８−メチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
４−［４−（５−シクロペンチル−８−メチル−６−オキソ−５,６−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−３−イルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸アミド；
５−シクロペンチル−３−［４−（３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
４−［４−（５−シクロペンチル−６−オキソ−５,６−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−３−イルアミノ）−フェニル］−２,６−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸アミド；
５−シクロペンチル−３−［４−（３,５−ジメチル−ピペラジン１−イル）−フェニルアミノ］−８−メチル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
４−［４−（５−シクロペンチル−８−メチル−６−オキソ−５,６−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−３−イルアミノ）−フェニル]−２,６−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸アミド；
７−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−５−エチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
７−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−５−エチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
７−（３,５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル）−５−エチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
７−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−５−エチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
７−（３,５−ジメトキシ−２,６−ジメチル−フェニル）−５−エチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−７−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
７−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−５−シクロペンチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−７−(２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル)−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−７−（３,５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル）−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド−［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６
−オン；
５−シクロペンチル−７−(３,５−ジメトキシ−２,６−ジメチル−フェニル)−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
７−（２,６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−５−エチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
７−（３−クロロ−２,６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−５−エチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
７−（３,５−ジクロロ−２,６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−５−エチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−７−（２,６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
７−（３−クロロ−２,６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−５−シクロペンチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−７−（３,５−ジクロロ−２,６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ]−１,２,４−トリアジン−６−オン；
７−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
７−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−［４−（２−ジエチルアミノエトキシ）−フェニルアミノ］−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
３−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−７−（３,５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル）−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−７−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
３−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−７−（３,５−ジメトキシ−２,６−ジメチル−フェニル）−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−３−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−７−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
７−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−５−シクロペンチル−３−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−７−(２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル)−３−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−３−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−７−（３,５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−３−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−７−（３,５−ジメトキシ−２,６−ジメチル−フェニル）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
３−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−７−（２,６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
７−（３−クロロ−２,６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−３−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
７−（３,５−ジクロロ−２,６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−３−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
７−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
７−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−７−（３,５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル）−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−７−（３,５−ジメトキシ−２,６−ジメチル−フェニル）−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−７−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
７−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−５−シクロペンチル−３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−７−(２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル)−３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−７−（３,５−ジメトキシ−２−メチルフェニル）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−７−（３,５−ジメトキシ−２,６−ジメチル−フェニル）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−７−（２,６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
７−（３−クロロ−２,６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
７−（３,５−ジクロロ−２,６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ]−１,２,４−トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−７−（２,６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
７−（３−クロロ−２,６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−５−シクロペンチル−３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４
−トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−７−（３,５−ジクロロ−２,６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；
７−アセチル−５−シクロペンチル−８−メチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］[１,２,４］トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−８−メチル−６−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−５,６−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｅ］[１,２,４］トリアジン−７−カルボン酸エチルエステル；
７−アセチル−５−シクロペンチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］[１,２,４］トリアジン−６−オン;
７−ベンジル−５−シクロペンチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］[１,２,４］トリアジン−６−オン;
７−ベンジル−５−シクロペンチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−シクロヘキシルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］[１,２,４］トリアジン−６−オン；
７−ベンジル−５−シクロペンチル−３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］[１,２,４］トリアジン−６−オン;
７−ブロモ−５−シクロペンチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］[１,２,４］トリアジン−６−オン；
７−ブロモ−５−シクロペンチル−８−メチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］[１,２,４］トリアジン−６−オン；
７−ベンジル−５−シクロペンチル−３−（１−プロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］[１,２,４］トリアジン−６−オン;
７−ベンジルオキシ−５−シクロペンチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］[１,２,４］トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−７−エチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］[１,２,４］トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−７−プロポキシ−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］[１,２,４］トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−７−ｏ−トリルアミノ−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］[１,２,４］トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−７−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］[１,２,４］トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−７−（２−エトキシ−エトキシ）−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］[１,２,４］トリアジン−６−オン；
７−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−５−エチル−３−(ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン；および
３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−７−(３,５−ジメトキシ−フェニル）−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２,３−ｅ］−１,２,４−トリアジン−６−オン
から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効な量を含む哺乳類における癌を治療するための医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物および医薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の技術分野】
本発明は、サイクリン−依存性キナーゼもしくはチロシンキナーゼ酵素または両方を阻害する二環式複素環に関し、そしてこれは細胞増殖性疾患、例えば脈管形成、アテローム性動脈硬化症、再狭窄および癌ならびに免疫学的疾患、例えば喘息、慢性関節リウマチ、自己免疫性糖尿病、および哺乳動物における移植手術に関連した移植片拒絶を治療するのに有用である。
【０００２】
関連技術のまとめ
チロシンキナーゼは、タンパク質基質においてアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の末端ホスフェートのチロシン残基への転移に触媒作用を及ぼす酵素の一種である。チロシンキナーゼは、増殖因子受容体の不可欠な部分であり、そして細胞の増殖、分化および移動をもたらす増殖因子のシグナル伝達の伝播に必須である。増殖因子受容体は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）としても知られている。増殖因子またはそれらの同種の受容体の異常調節は、増殖性疾患の進行において重要な役割を果たしている。例えば、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）は、腫瘍促進脈管形成の重要な媒介物質として関係していることがわかった（Ｓｕｎ  Ｌ．  ａｎｄ  ＭｃＭａｈｏｎ  Ｇ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｕｍｏｒ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｂｙ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｄｒｕｇ  ＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴｏｄａｙ，  ２０００；  ５（８）：  ３４４−３５３）。充実性腫瘍は、先在する血管からの新たな血管形成（脈管形成）に依存しており、これが増殖を助長して転移のための導管を提供している。従って、ＦＧＦおよびＶＥＧＦ  ＲＴＫ、ならびに他のチロシンキナーゼの阻害剤は、これらの酵素に依存性の増殖性疾患の予防および治療に有用な薬剤である。
【０００３】
細胞周期キナーゼは、細胞周期の調節に含まれる自然に生じる酵素である（Ｍｅｉｊｅｒ  Ｌ．，“Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｃｙｃｌｉｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋｉｎａｓｅｓ，”  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １９９５；  １：  ３５１−３６３）。典型的な酵素には、サイクリン−依存性キナーゼ（ｃｄｋ）  ｃｄｋ１（ｃｄｃ２としても知られている）、ｃｄｋ２、ｃｄｋ４、ｃｄｋ５、ｃｄｋ６およびｗｅｅ−１キナーゼが含まれる。これらのキナーゼの活性の増加または一時的な異常活性化は、ヒト腫瘍および他の増殖性疾患、例えば再狭窄を生じることがわかっている（Ｆｒｙ  Ｄ．  ａｎｄ  Ｇａｒｒｅｔｔ  Ｍ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｃｙｃｌｉｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋｉｎａｓｅｓ  ａｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ”  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃ，  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ，  ａｎｄ  ＭｅｔａｂｏｌｉｃＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，  ２０００；  ２（１）：  ４０−５９）。したがって、サイクリンとそのキナーゼパートナー間の相互作用を妨げることによって、またはキナーゼに結合して失活させることによってｃｄｋを阻害する化合物は、腫瘍または他の異常増殖性細胞を治療するために有用である。
【０００４】
ｃｄｋを阻害するいくつかの化合物は、臨床前および臨床上の両方で抗腫瘍活性を示した。例えば、フラボピリドールは、いくつかのタイプの乳房および肺の癌細胞の強力な阻害剤であることがわかっているフラボノイドである（Ｋａｕｒ，等，  Ｊ．  Ｎａｉｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，  １９９２；  ８４：  １７３６−１７４０；  ｍｔ．  Ｊ．  Ｏｎｃｏｌ．，  １９９６；  ９：  １１４３−１１６８）。この化合物は、ｃｄｋ２およびｃｄｋ４を阻害することがわかった。オロモウシン［２−（ヒドロキシエチルアミン）−６−ベンジルアミン−９−メチルプリン］は、ｃｄｋ２およびｃｄｋ５の強力な阻害剤であり（Ｖｅｓｅｌｙ，  等，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  １９９４；  ２２４：  ７７１−７８６）、そして国立癌研究所（ＮＣＩ）によって新たな癌治療のためにスクリーニングに使用される約６０個の異なるヒト腫瘍細胞株の増殖を阻害することがわかった（Ａｂｒａｈａｍ，  等，  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ，  １９９５；  ８３：  １０５−１２０）。
【０００５】
経口的に生物学的に利用可能であり、しかも多種多様なヒト腫瘍および他の増殖性疾患、例えば再狭窄、脈管形成、糖尿病性網膜症、乾癬、外科手術上の癒着、黄斑変性症、およびアテローム性動脈硬化症および免疫学的疾患、例えば喘息、慢性関節リウマチ、自己免疫性糖尿病、ならびに哺乳動物の移植片手術に関連した移植片拒絶を治療するための有用である、低分子量の化合物の調査は、これまでに進展してきているが、なお続いている。
【０００６】
【発明の概要】
本発明は、細胞増殖性疾患、例えば癌、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、脈管形成、糖尿病性網膜症、乾癬および子宮内膜症および免疫学的疾患を治療するために有用である二環式複素環を提供する。これらのピリドトリアジンおよびピリドピリダジン類似物は、チロシンキナーゼおよびサイクリン−依存性キナーゼ（ｃｄｋ）の阻害剤である。開示された化合物は容易に合成され、そして様々な経路（経口的なおよび非経口的なものを含む）によって投与することができる。
【０００７】
本発明の化合物は、式Ｉ
【化４】
0003541829.tif 000002
｛式中、
Ｗは、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ１０のそれぞれは、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｎＣ３−Ｃ５ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎＣ３−Ｃ５複素環、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルおよびＣ２−Ｃ１０アルキニル［ここで、ｎは０、１、２または３であり、そして（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、場合により、ＮＲ５Ｒ６、Ｎ（Ｏ）Ｒ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６Ｒ７Ｙ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、置換されたフェニル、（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、フェノキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、ハロゲン、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、ＰＯ３Ｒ５、Ｃ１−Ｃ５アルデヒド、ニトリル、ニトロ、Ｃ３−Ｃ６ヘテロアリールオキシ、Ｔ（ＣＨ２）ｍＱＲ４、
【化５】
0003541829.tif 000003
Ｃ（Ｏ）Ｔ（ＣＨ２）ｍＱＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｔ（ＣＨ２）ｍＱＲ５、Ｔ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ６およびＴ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ５（ここで、ｍ、ｍ′およびｍ″のそれぞれは、独立して１−６であり、Ｔは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７、Ｎ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８ＹまたはＣＲ７Ｒ１１であり、そしてＱはＯ、Ｓ、ＮＲ１１、Ｎ（Ｏ）Ｒ１１またはＮＲ１１Ｒ８Ｙである）から選ばれる５個までの基によって置換されている］からなる群から独立して選ばれ；
【０００８】
Ｒ３およびＲ９は、Ｒ２（ここで、Ｒ２は上記定義された通りである）の意味を有するだけでなく、ＯＨ、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＯＲ１２、ＯＲ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１２、ＰＯ３Ｒ１２、Ｔ′（ＣＨ２）ｍＱ′Ｒ４、
【化６】
0003541829.tif 000004
（ここで、Ｔ′およびＱ′はそれぞれＴおよびＱについて上記定義された通りである）であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）１またはＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、（ＣＨ２）ｎＡｒ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６複素環およびＣ３−Ｃ６ヘテロアリールからなる群から独立して選ばれるか、または
Ｒ５およびＲ６、またはＲ７およびＲ８、またはＲ１２およびＲ１３は、それらが付いている窒素と一緒に場合により、３〜７個の炭素原子を有する環を形成し、そして前記環は場合により窒素、置換された窒素、酸素、硫黄および置換された硫黄からなる群から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含み；または
Ｒ５およびＲ６、もしくはＲ７およびＲ８、もしくはＲ１２およびＲ１３は、それらが付いている窒素と一緒になって環を形成する時、前記環は、場合により、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、（ＣＨ２）ｍＯＲ１４、（ＣＨ２）ｍＮＲ１４Ｒ１５、Ｔ″（ＣＨ２）ｍＱ″Ｒ１４、ＣＯＴ″−（ＣＨ２）ｍＱ″Ｒ１４、ＮＨ（ＣＯ）Ｔ″（ＣＨ２）ｍＱ″Ｒ１４、Ｔ″（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ１４、またはＴ″（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｔ″およびＱ″は、ＴおよびＱについて上記定義した通りである）から選ばれる１〜３個の基によって置換されており；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアリルであり；そして
Ｙは、ハロゲン対イオンである｝
の化合物の種類の要素：およびその医薬上許容しうる塩である。
【０００９】
また、本発明は、式Ｉの化合物と共にそのための医薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬処方物および医薬組成物を提供する。
本発明の範囲内の化合物は、サイクリン−依存性キナーゼのような多種多様なキナーゼ、例えばｃｄｋ２、ｃｄｃ２およびｃｄｋ４の阻害剤であり、そして特に、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）および上皮増殖因子（ＥＧＦ）、ならびに非受容体チロシンキナーゼ、例えばラウス肉腫レトロウィルス（Ｓｒｃ）系統群、ｃ−ＳｒｃおよびＬｃｋの形質転換遺伝子のものを含む増殖因子の介在するチロシンキナーゼの阻害剤である。
【００１０】
サイクリン−依存性キナーゼならびに増殖因子の介在するおよび非受体チロシンキナーゼの阻害剤として、開示された化合物は、増殖性疾患、例えば癌、乾癬、糖尿病性網膜症、脈管形成、血管平滑筋細胞増殖、アテローム性動脈硬化症と関連した血管平滑筋細胞増殖、糖尿病性網膜症、脈管形成、外科手術後の血管の狭窄症および再狭窄、および免疫学的疾患、例えば喘息、慢性関節リウマチ、自己免疫性糖尿病、ならびに哺乳動物における移植片手術と関連した移植片拒絶を抑制する際に有用である。このように、本発明は、哺乳類における上記疾患のいずれかを治療するための方法を提供し、前記方法は、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含む医薬組成物の治療上有効な量を前記哺乳類に投与することからなる。
【００１１】
本発明のさらなる実施態様は、細胞増殖によって生じる疾患にかかっている患者を治療する方法である。その方法には、治療が必要な患者に式Ｉの化合物の治療上有効な量を投与することによって上皮起始の腫瘍形成性細胞の増殖および血管の平滑筋増殖、および／または細胞の移動を阻害することが含まれる。
【００１２】
本発明のさらなる実施態様は、免疫系の疾患にかかっている患者を治療する方法である。その方法には、治療が必要な患者に式Ｉの化合物の治療上有効な量を投与することによってプロテインキナーゼ、具体的には、Ｔ細胞チロシンキナーゼｐ５６ｌｃｋを阻害することが含まれる。
【００１３】
本発明の別の実施態様は、サイクリン−依存性キナーゼ、増殖因子の介在するキナーゼおよび非受容体チロシンキナーゼから選ばれた酵素を阻害するための方法であり、前記方法は前記酵素を生体内でまたは試験管内で、式Ｉの化合物またはその代謝物質の阻害量にさらすことからなる。
【００１４】
本発明のさらなる実施態様は、哺乳類におけるＴ細胞チロシンキナーゼまたはＢ細胞チロシンキナーゼに関連した免疫学的疾患を治療するための方法であり、前記方法は、前記哺乳類に式Ｉの化合物の治療上有効な量を投与することからなる。
【００１５】
本発明のさらなる実施態様は、ｗｅｅ−１キナーゼを阻害するための方法であり、前記方法は、前記酵素を生体内でまたは試験管内で、式Ｉの化合物またはその代謝物質の阻害量にさらすことからなる。
本発明のさらなる実施態様は、ＤＮＡ腫瘍ウィルス、例えばヘルペスウィルスによって生じる疾患にかかっている患者の治療方法である。
【００１６】
さらに、本発明は、上記疾患のいずれかを治療または予防する医薬を製造するための式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩の使用を提供する。
さらに、本発明は、上記疾患のいずれかを治療または予防するための式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩の使用を提供する。
【００１７】
【発明の詳述】
本発明は、様々なキナーゼを阻害する化合物を特徴としており、したがって化合物は、異常な細胞増殖および免疫系疾患によって生じる疾患にかかっている患者を治療するための有用な薬剤である。本発明の範囲内の化合物は、サイクリン−依存性キナーゼのような多種多様なキナーゼ、例えばｃｄｋ２、ｃｄｃ２およびｃｄｋ４の阻害剤であり、そして特に、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）および上皮増殖因子（ＥＧＦ）、ならびに非受容体チロシンキナーゼ、例えばラウス肉腫レトロウィルス（Ｓｒｃ）系統群、ｃ−ＳｒｃおよびＬｃｋの形質転換遺伝子のものを含む増殖因子の介在するチロシンキナーゼの阻害剤である。サイクリン−依存性キナーゼならびに増殖因子の介在するおよび非受体チロシンキナーゼの阻害剤として、本発明の化合物は、増殖性疾患、例えば癌、乾癬、アテローム性動脈硬化症と関連した血管平滑筋細胞増殖、糖尿病性網膜症および脈管形成、外科手術後の血管の狭窄症および再狭窄、ならびに免疫学的疾患、例えば喘息、慢性関節リウマチ、自己免疫性糖尿病ならびに哺乳動物における移植片手術と関連した移植片拒絶を抑制する際に有用である。
【００１８】
本発明は、式Ｉ
【化７】
0003541829.tif 000005
｛式中、Ｗは、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ１０のそれぞれは、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｎＣ３−Ｃ５ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎＣ３−Ｃ６複素環、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルおよびＣ２−Ｃ１０アルキニル［ここで、ｎは０−６であり、そして（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、複素環、アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、場合により、ＮＲ５Ｒ６、Ｎ（Ｏ）Ｒ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６Ｒ７Ｙ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、置換されたフェニル、（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、フェノキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、ハロゲン、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５、ＰＯ３Ｒ５、Ｃ１−Ｃ５アルデヒド、ニトリル、ニトロ、Ｃ３−Ｃ６ヘテロアリールオキシ、Ｔ（ＣＨ２）ｍＱＲ４、
【化８】
0003541829.tif 000006
Ｃ（Ｏ）Ｔ（ＣＨ２）ｍＱＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｔ（ＣＨ２）ｍＱＲ５、Ｔ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ６およびＴ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ５（ここで、ｍ、ｍ′およびｍ″のそれぞれは、独立して１−６であり、Ｔは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７、Ｎ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８ＹまたはＣＲ７Ｒ１１であり、そしてＱはＯ、Ｓ、ＮＲ１１、Ｎ（Ｏ）Ｒ１１、またはＮＲ１１Ｒ８Ｙである）から選ばれる５個までの基によって置換されている］からなる群より独立して選ばれ；
【００１９】
Ｒ３およびＲ９は、それぞれＯＨ、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＯＲ１２、ＯＲ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１２、ハロゲン、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１２、ＰＯ３Ｒ１２、Ｔ′（ＣＨ２）ｍＱ′Ｒ４、
【化９】
0003541829.tif 000007
（ここで、Ｔ′およびＱ′は、ＴおよびＱについて上記定義された通りである）であるか、またはＲ２について上記定義された通りであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）１もしくはＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、（ＣＨ２）ｎＡｒ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６複素環およびＣ３−Ｃ６ヘテロアリールからなる群より選ばれるか、
またはＲ５およびＲ６、もしくはＲ７およびＲ８、もしくはＲ１２およびＲ１３は、場合によりそれらが付いている窒素と一緒に３〜７個の炭素原子を有する環を形成し、前記環は、場合により窒素、置換された窒素、酸素、硫黄および置換された硫黄からなる群から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含み；または
Ｒ５およびＲ６、もしくはＲ７およびＲ８、もしくはＲ１２およびＲ１３は、それらが付いている窒素と一緒に環を形成する時は、前記環は、場合によりＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＨ、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、（ＣＨ２）ｍＯＲ１４、（ＣＨ２）ｍＮＲ１４Ｒ１５、Ｔ″（ＣＨ２）ｍＱ″Ｒ１４、ＣＯ−Ｔ″−（ＣＨ２）ｍＱ″Ｒ１４、ＮＨ（ＣＯ）Ｔ″（ＣＨ２）ｍＱ″Ｒ１４、Ｔ″（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ１４、またはＴ″（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ１４Ｒ１５（ここでＴ″およびＱ″は、ＴおよびＱについて上記定義された通りである）から選ばれる１〜３個の基によって置換されており；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そして
Ｙは、ハロゲン対イオンである｝
の化合物およびその医薬上許容しうる塩を提供する。
【００２０】
式Ｉの化合物の好ましい群は、（ａ）ＷがＮＨであり；（ｂ）ＸがＮであり；（ｃ）ＺがＯであり；（ｄ）Ｒ１が、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルキル、置換されたアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ピリジルまたは置換されたピリジルであり；（ｅ）Ｒ２が、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、または置換されたシクロアルキルであり；（ｆ）Ｒ９が、水素またはアルキルであり；そして（ｇ）Ｒ３が、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルキル、置換されたアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ピリジルまたは置換されたピリジルであるか；またはより好ましくは、Ｒ３は水素でありるか；または（ｈ）それらの組合せ：であるものである。
【００２１】
式Ｉの化合物の別の好ましい群は、（ａ）ＷがＮＨであり；（ｂ）ＸがＮであり；（ｃ）ＺがＮＲ１０であり；（ｄ）Ｒ２が水素であり；（ｅ）Ｒ１が、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルキル、置換されたアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ピリジル、または置換されたピリジルであり；（ｆ）Ｒ９が、水素またはアルキルであり；そして（ｇ）Ｒ３が、水素、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルキル、置換されたアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ピリジルまたは置換されたピリジルでありるか；または（ｈ）それらの組合せであるものである。
【００２２】
式Ｉの化合物のさらなる群は、（ａ）ＷがＮＨであり；（ｂ）ＸがＣＨであり；（ｃ）Ｚが、ＯまたはＮＲ１０であり；（ｄ）Ｒ１は、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルキル、置換されたアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ピリジル、または置換されたピリジルであり；（ｅ）Ｒ２が、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、または置換されたシクロアルキルであるかまたはその代わりにＲ２が水素であり；（ｆ）Ｒ９が水素またはアルキルであり；そして（ｇ）Ｒ３が、水素、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルキル、置換されたアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ピリジルまたは置換されたピリジルであるか；または（ｈ）それらの組合せ：であるものである。
【００２３】
式Ｉの化合物の別の群は、（ａ）ＷがＮＨであり；（ｂ）ＸがＮであり；（ｃ）ＺがＯまたはＮＲ１０であり、そしてＲ３がＨまたは置換されたアリールもしくはピリジルであり；（ｄ）Ｒ９が水素であり；（ｅ）ＺがＯであり、そして、Ｒ２がＭｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｉ−ペンチルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；（ｆ）ＸがＣＨであり；（ｇ）Ｒ９がメチルであり；（ｈ）Ｒ２がシクロアルキルであり、そしてＲ９は複素環であり；（ｉ）Ｒ３が（ＣＨ２）ｎＡｒであるか；または（ｊ）それらの組合せ：であるものである。化合物の特に好ましい群においては、ＺはＯであり、そしてＲ２はシクロペンチルまたはエチルである。
【００２４】
式Ｉの化合物のさらに別の好ましい群においては：（ｈ）ＺがＯであり、ＷがＮＨであり、そしてＲ１がアルキル、置換されたアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ピリジルまたは置換されたピリジルであり；（ｉ）好ましいＲ１置換されたフェニル基には、４−ピペリジニルおよび４−モルホリノ（置換されたまたはされていない）、４−（２−ジエチルアミノエトキシ）、４−ピロール、４−ピラゾールおよび４−（４−置換されたピペラジン−１−イル）が含まれ；（ｊ）ＺがＯであり、そしてＲ１がヒドロキシ、アルコキシ、ＮＲ５Ｒ６またはＴ（ＣＨ２）ｍＱＲ４で置換されたフェニルである。さらに好ましい化合物においては、Ｚは、Ｏであり、そしてＲ１は、ＮＲ５Ｒ６またはＴ（ＣＨ２）ｍＱＲ４で置換されたピリジルであるか、または、ＺはＯであり、そしてＲ３はヒドロキシ、アルコキシ、ＮＲ５Ｒ６またはＴ（ＣＨ２）ｍＱＲ４で置換されたフェニルである。
【００２５】
ＷがＳ、ＳＯまたはＳＯ２である式Ｉの化合物は、ＷがＮＨである化合物になる中間体として特に有用であるが、しかしこのような化合物もサイクリン−依存性キナーゼおよびチロシンキナーゼに対して阻害活性を示す。
【００２６】
特記しない限り、以下の定義は本開示の全体にわたって適用される。
「アルキル」または「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝炭化水素基（特記しない限り）のことであり、そして、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、などが含まれる。用語「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」には、その定義の中に例えば用語「Ｃ１−Ｃ３アルキル」、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」および「Ｃ１−Ｃ６アルキル」が含まれる。
「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。
【００２７】
「アルケニル」または「Ｃ２−Ｃ１０アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子および一つまたは二つの二重結合を有する直鎖および分枝炭化水素基のことであり、そしてエテニル、３−ブテン−１−イル、２−エテニルブチル、３−ヘキセン−１−イル、３，６−オクタジエン−１−イルなどを含む。用語「Ｃ２−Ｃ１０アルケニル」は、その定義の範囲内に例えば用語「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」および「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」を含む。
【００２８】
「アルキニル」または「Ｃ２−Ｃ１０アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子および一つまたは二つの三重結合を有する直鎖および分枝炭化水素基のことであり、そしてエチニル、３−ブチン−１−イル、プロピニル、２−ブチン−１−イル、３−ペンチン−１−イル、３，６−オクタジエン−１−イルなどを含む。用語「Ｃ２−Ｃ１０アルキニル」は、その定義の範囲内に例えば用語「Ｃ２−Ｃ４アルキニル」および「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」を含む。
【００２９】
「シクロアルキル」または「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」は、単環式または多環式のヒドロカルビル基、例えばシクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブチル、アダマンチル、ノルピナニル、デカリニル、ノルボルニル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルのことである。このような基は、ヒドロキシ、ケト、などのような基で置換することができる。また、１〜３個のヘテロ原子が炭素を置換している環も含まれる。このような基は「複素環」または「Ｃ３−Ｃ６複素環」と称し、これはＯ、ＳまたはＮＲ２から選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子がついているシクロアルキル基のことであり、例としてはオキシラニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピランおよびモルホリンである。用語「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」は、その定義の範囲内に例えば、用語「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」および「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」を含む。用語「Ｃ３−Ｃ６複素環」は、その定義の範囲内に例えば「Ｃ３−Ｃ５複素環」を含む。
【００３０】
「アルコキシ」または「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」は、酸素を通して結合されたアルキルのことであり、この例にはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。さらに、アルコキシは例えばポリエーテル、例えば−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＯＨ３などを指す。
【００３１】
「アルカノイル」基は、カルボニル（すなわちＣ１−Ｃ９−Ｃ（Ｏ）−）を通して結合したアルキルである。このような基には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルおよびイソブチリルが含まれる。
【００３２】
「アシル」は、カルボニル基、すなわちＲ−Ｃ（Ｏ）−を通して結合したアルキルまたはアリール（Ａｒ）基のことである。例えば、アシルには置換されたアルカノイルを含むＣ１−Ｃ１０アルカノイル（ここで、アルキル部分は、ＮＲ４Ｒ５またはカルボン酸基もしくは複素環式基によって置換されることができる）が含まれる。典型的なアシル基には、アセチル、ベンゾイルなどが含まれる。
【００３３】
上記のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシおよびアルキニル基は、場合により、好ましくはＮＲ５Ｒ６、Ｎ（Ｏ）Ｒ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６Ｒ７Ｙ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、置換されたフェニル、チオＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシカルボニル、ハロゲン、ニトリル、シクロアルキル、ならびに窒素、置換された窒素、酸素および硫黄から選ばれた１つまたは２つのヘテロ原子を有する５−または６−員の炭素環または複素環式環から選ばれた１〜３個の基によって置換されている。「置換された窒素」は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたは（ＣＨ２）ｎＰｈ（ここで、ｎは０、１、２または３である）がついている窒素のことである。「置換された硫黄」は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたは（ＣＨ２）ｎＰｈ（ここで、ｎは０、１、２または３である）がついている硫黄のことである。また、ペルハロおよびポリハロ置換も包含される。
【００３４】
置換されたアルキル基の例には、２−アミノエチル、ペンタクロロエチル、トリフロロメチル、２−ジエチルアミノエチル、２−ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、３−フェニルブチル、メタニルスルファニルメチル、メトキシメチル、３−ヒドロキシペンチル、２−カルボキシブチル、４−クロロブチル、３−シクロプロピルプロピル、ペンタフルオロエチル、３−モルホリノプロピル、ピペラジニルメチルおよび２−（４−メチルピペラジニル）エチルが含まれる。
【００３５】
置換されたアルキニル基の例には、２−メトキシエチニル、２−エチルスルファニエチニル、４−（１−ピペラジニル）−３−（ブチニル）、３−フェニル−５−ヘキシニル、３−ジエチルアミノ−３−ブチニル、４−クロロ−３−ブチニル、４−シクロブチル−４−ヘキセニルなどが含まれる。典型的な置換されたアルコキシ基には、２−アミノエトキシ、トリフルオロメトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−エトキシカルボニルエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、６−カルボクスヘキシルオキシなどが含まれる。
【００３６】
置換されたアルキル、アルケニルおよびアルキニル基のさらなる例には、ジメチルアミノメチル、カルボキシメチル、４−ジメチルアミノ−３−ブテン−１−イル、５−エチルメチルアミノ−３−ペンチン−１−イル、４−モルホリノブチル、４−テトラヒドロピリニジルブチル、３−イミダゾリジン−１−イルプロピル、４−テトラヒドロチアゾール−３−イル−ブチル、フェニルメチル、３−クロロフェニルメチル、などが含まれる。
【００３７】
用語「Ａｒ」および「アリール」は、非置換のおよび置換された芳香族基のことである。「ヘテロアリール」または「Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール」基は、３〜９個の環原子を有し、このうちの１〜４個は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選ばれる。好ましいヘテロアリール基は、５−または６−員の芳香環中に１個または２個のヘテロ原子を有する。単環式および二環式の芳香環系は、アリールおよびヘテロアリールの定義に含まれる。典型的なアリールおよびヘテロアリール基には、フェニル、３−クロロフェニル、２，６−ジブロモフェニル、２−ピリジル、３−メチル−２−ピリジル、３−ベンゾチエニル、２，４，６−トリブロモフェニル、４−エチル−２−ベンゾチエニル、２−フラニル、３，４−ジエチル−２−フラニル、１−ナフチル、４，７−ジクロロ−２−ナフチル、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾールなどが含まれる。特に好ましいヘテロアリール基は、ピリジルである。用語「Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール」は、その定義の範囲内に、例えば用語「Ｃ３−Ｃ６ヘテロアリール」および「Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリールを含む。
【００３８】
用語「アリールオキシ」および「ヘテロアリールオキシ」、例えばフェノキシおよびＣ３−Ｃ６ヘテロアリールオキシは、それぞれ、酸素を通して結合された上記のアリールおよびヘテロアリールのことである。
【００３９】
好ましいＡｒ基は、フェニル、ならびにアルキル、アルコキシ、チオ、チオアルキル、ヒドロキシ、−ＣＯＯＲ７、式−ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６およびＴ（ＣＨ２）ｍＱＲ４またはＴ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ４［ここで、ｍは１〜６であり、Ｔは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４、Ｎ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ５Ｒ６ＹまたはＣＲ４Ｒ５であり、Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５、Ｎ（Ｏ）Ｒ５またはＮＲ５Ｒ６Ｙ（ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記の通りであり、そしてＲ７は、Ｈ、アルキルまたは置換されたアルキル、例えばメチル、２−アミノエチル、トリクロロエチル、ジフェニルメチルなどである）である］のアミノからなる群から独立して選ばれた１、２または３個の基によって置換されたフェニルである。アルキルおよびアルコキシ基は、上記定義されたように置換されることができる。例えば、典型的な基は、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシおよびアルコキシアルキルである。
【００４０】
本発明化合物は、本明細書中では以下の位置の指示に従って命名した。
【化１０】
0003541829.tif 000008
式Ｉによって定義される化合物が互変異性の形で存在することができることは、当業者によって認められている。例えば、以下のようにＲ２が水素である時、６−ケト化合物は６−エノールに互変異性化することができる：
【化１１】
0003541829.tif 000009
【００４１】
同様に、６−イミノ化合物は、以下のように６−アミノ化合物に互変異性化することができる：
【化１２】
0003541829.tif 000010
６−チオンは、以下のようにチオールに互変異性化することができる：
【化１３】
0003541829.tif 000011
【００４２】
化合物のすべての互変異性形態は、本発明の範囲内で予想され含まれる。
本発明の化合物が、溶媒和された形態（水和形態を含む）と同じように、溶解されていない形態で存在することができる。一般に、溶媒和された形態（水和形態を含む）は、溶解されていない形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００４３】
式Ｉの化合物は、塩（酸付加塩および／または塩基性塩、溶媒和物およびＮ−酸化物を含むがこれらに限定されない）を含む両方の医薬上許容しうる処方物を形成することができる。また、本発明は、式Ｉの化合物をそのための医薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬処方物および組成物を提供する。これらの形態の全ては、本発明の範囲内にある。
【００４４】
式Ｉの化合物の医薬上許容しうる酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等から誘導された塩、ならびに有機酸、例えば脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル−置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等から誘導された塩を含む。したがって、このような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸ニ水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロベンゾアート、フタル酸塩、ベンゼンスルホナート、トルエンスルホナート、フェニルアセテート、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホネート、などが含まれる。また、アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩なども考えられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，  等，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９７７；  ６６：  １−１９を参照）。
【００４５】
塩基性化合物の酸付加塩は、慣用の方法で遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて塩を製造することによって製造される。遊離塩基形態は、慣用の方法で塩形態を塩基と接触させて遊離塩基を単離させることによって再生することができる。遊離塩基形態は、極性溶媒中の溶解度のようなある種の物理的な性質においてそのそれぞれの塩形態とはいくぶん異なるが、しかし、その他の点では、塩は、本発明の目的ではそれらのそれぞれの遊離塩基と同等である。医薬上許容しうる塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属水酸化物、または有機アミンを用いて形成される。カチオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適切なアミンの例は、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインである（例えば、上記Ｂｅｒｇｅ等を参照）。
【００４６】
酸性化合物の塩基付加塩は、慣用の方法で遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させて塩を製造することによって製造される。遊離酸形態は、慣用の方法で塩形態を酸と接触させて遊離酸を単離することによって再生することができる。遊離酸形態は、極性溶媒中の溶解度のようなある種の物理的性質においてそれらのそれぞれの塩形態といくぶん異なるが、しかし、その他の点では、塩は本発明の目的ではそれらのそれぞれの遊離酸と同等である。
【００４７】
用語「患者」は、全ての動物、好ましくはヒトを含む哺乳動物を意味する。患者すなわち哺乳動物の例には、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジおよびブタが含まれる。
本発明の目的の「治療する」の用語は、列記した疾患の予防または防止、または一旦、病気が確認されたら病気の回復または除去を指す。
【００４８】
本発明の化合物は、免疫学的疾患（例えば喘息、炎症性疾患、例えば慢性関節リウマチ、自己免疫性疾患、例えば自己免疫性糖尿病、および移植片手術と関連した移植片拒絶）、癌（例えば白血病および肺、乳房、前立腺および皮ふの癌、例えば黒色腫）ならびに他の増殖性疾患（脈管形成、糖尿病性網膜症、子宮内膜症、血管平滑筋細胞増殖、アテローム性動脈硬化症と関連した血管平滑筋細胞増殖、外科手術後の血管狭窄症、乾癬、外科手術上の癒着、黄斑変性症、ＨＳＶ、ＨＩＶ、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症が含まれるがこれらに限定されない）を治療するために有用である。癌を治療するために本発明の化合物を利用するためには、癌を有する患者に治療上有効な量の開示された化合物または開示された化合物を含む医薬上許容しうる組成物を投与する。
【００４９】
本発明のさらなる実施態様は、血管平滑筋細胞増殖によって生じる疾患にかかっている患者を治療する方法である。本発明の範囲内の化合物は、血管平滑筋細胞の増殖および移動を効果的に阻害する。その方法には、治療が必要な患者に式Ｉの化合物の有効な量を投与することによって血管平滑筋の増殖および／または移動を阻害することが含まれる。
【００５０】
本発明の化合物は、多種多様な経口用および非経口（経皮的および直腸投与を含む）の投薬形態で処方して投与することができる。以下の投薬形態は、活性成分として式Ｉの化合物または対応する医薬上許容しうる塩もしくはその溶媒和物を含むことができることが当業者に認められている。したがって、本発明のさらなる実施態様は、式Ｉの化合物と共に、医薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬処方物である。本発明の化合物を用いて医薬組成物を製造する際、医薬上許容しうる担体は、固体または液体であることができる。固体形態の製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分配可能な顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、着香剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化物質としても作用することができる一つまたはそれ以上の物質であることができる。
【００５１】
散剤では、担体は、細かく粉砕された固体、例えばタルクまたはデンプンであり、これは細かく粉砕された活性成分との混合物中にある。錠剤では、活性成分は、必要な結合性を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形状およびサイズに成形される。
【００５２】
本発明の処方物は、活性化合物を約５％〜約７０％またはそれ以上含むのが好ましい。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカンタ、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオバターなどが含まれる。経口使用のための好ましい形態はカプセル剤であり、これにはカプセルを提供する担体としてカプセル封入物質を用いた活性化合物の処方物が含まれており、この中では他の担体があってもまたなくても、活性成分は担体に囲まれているためこれと会合状態にある。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびトローチ剤は、経口投与に適した固体投薬形態として使用することができる。
【００５３】
坐剤を製造するためには、低融点ロウ、例えば脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオバターを最初に溶解し、そして活性成分を撹拌によってその中に均一に分散する。次いで、溶融した均質の混合物を都合のよいサイズの金型中に注ぎ、冷却することによって凝固させる。
【００５４】
液体形態の製剤には、溶液、懸濁液およびエマルジョン、例えば水または水／プロピレングリコール溶液が含まれる。注射剤については、液体製剤を、水性ポリエチレングリコール溶液、等張性の生理食塩水、５％水性グルコースなど中の溶液中に処方することができる。経口使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解し、所望の適切な着色剤、着香剤、安定化剤および濃厚化剤を加えることによって製造することができる。経口使用に適した水性懸濁液は、細かく粉砕された活性成分を水中に分散し、そして粘性物質、例えば天然または合成のガム質、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは他のよく知られた懸濁化剤と混合することによって製造することができる。
【００５５】
また、使用直前に、経口投与のための液体形態の製剤に転化することになっている固体形態の製剤も含まれる。このような液体状態には、溶液、懸濁液および乳濁液が含まれる。これらの製造は、活性成分に加えて、着色剤、着香剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、溶解剤などを含むことができる。ロウ、ポリマー、微小粒子、などは、持効性投薬形態を製造するために利用することができる。また、浸透ポンプは長時間にわたって均一に活性化合物を供給するために使用することができる。また、開示された化合物は、吸入するための粉末または液体として処方することができる。
【００５６】
本発明の製剤は、好ましくは単位投薬形態である。このような形態においては、製剤は、適当な量の活性成分を含む単位服用量に小分けされる。単位投薬形態は、パッケージされた製剤であることができる、そのパッケージには離散的な量の製剤、例えばガラス瓶またはアンプル中のパケット単位に区切られた錠剤、カプセル剤および散剤が含まれている。また、単位投薬形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤それ自体であることができるか、またはこれらのいずれかが適当な数でパッケージされた形態であることができる。式Ｉの化合物の治療上有効な服用量すなわち量は、一般に１日当たり約１ｍｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇである。
【００５７】
典型的な成人の服用量は、１日当たり約５０ｍｇ〜約８００ｍｇである。単位服用量の製剤の活性成分の量は、特定の用法および活性成分の効力に従って約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ〜１００ｍｇで変化するすなわち調節することができる。また、所望により、組成物は、他の適合しうる治療剤を含むことができる。式Ｉの化合物を用いた治療を必要とする患者は、１日当たりの１〜約５００ｍｇの投与量を、１回でまたは２４時間の間に複数回の投薬で投与される。
【００５８】
本発明の化合物は、他のタンパク質、例えばｃｄｋ、ＰＤＧＦｒ、ＦＧＦｒ、ＶＥＧＦ、ｃ−Ｓｒｃ、ＬｃｋおよびＥＧＦｒ−ＦＬをリン酸化する能力を有するタンパク質に結合して活性を阻害することができる。本発明の化合物はこのリン酸化を阻害するので、癌および／または再狭窄ならびに他の増殖性疾患の治療のための抗増殖剤として使用することができる。
【００５９】
ｃｄｋおよび他のキナーゼに対するそれらの阻害力のため、本発明の化合物は、試験管内でおよび生体内で、それらのキナーゼの作用機構を研究するための有用な調査手段でもある。
【００６０】
本明細書中では本発明の形態は、好ましい実施態様を構成しているが、多くの別法が可能である。本明細書中では、本発明の分枝にあたる同等の可能なすべての形態を記載しようとするものではない。本願明細書で使用する用語は、制限するものではなく単に記述するためのものであり、当業者が本発明の精神または範囲から逸脱することなく種々の変更を行うことができることは理解される。
【００６１】
以下の化合物は、本発明によって得られる具体的な実施態様を例示しており、そして下に記載した化合物は、好ましい実施態様の中のものである：
５−シクロペンチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−８−メチル３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
４−（５−シクロペンチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］１，２，４−トリアジン−３−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−シクロペンチル−８−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−３−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド；
５−シクロペンチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
４−［４−（５−シクロペンチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−３−イルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸アミド；
５−シクロペンチル−８−メチル３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
４−［４−（５−シクロペンチル−８−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−３−イルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸アミド；
５−シクロペンチル−３−［４−（３，５−ジメチル−ピペラジン１−イル）−フェニルアミノ］−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
４−［４−（５−シクロペンチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−３−イルアミノ）−フェニル］−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸アミド；
５−シクロペンチル−３−［４−（３，５−ジメチル−ピペラジン１−イル）−フェニルアミノ］−８−メチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
４−［４−（５−シクロペンチル−８−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−３−イルアミノ）−フェニル］−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸アミド；
７−（２−クロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−エチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
【００６２】
７−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−エチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
７−（３，５−ジメトキシ−２−メチルフェニル）−５−エチル−３−ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
７−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−エチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド−［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
７−（３，５−ジメトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−エチル−３−ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド−［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−７−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
７−（２−クロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−シクロペンチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−７−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−７−（３，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル）−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド−［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−７−（３，５−ジメトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
【００６３】
７−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−５−エチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
７−（３−クロロ−２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−５−エチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
７−（３，５−ジクロロ−２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−５−エチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−７−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
７−（３−クロロ−２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−５−シクロペンチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−７−（３，５−ジクロロ−２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
７−（２−クロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−［４−（２−ジエチルアミノエトキシ）−フェニルアミノ］−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
７−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−［４−（２−ジエチルアミノエトキシ）−フェニルアミノ］−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
３−［４−（２−ジエチルアミノエトキシ）−フェニルアミノ］−７−（３，５−ジメトキシ−２−メチルフェニル）−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
【００６４】
３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−７−（（３，５−ジメトキシフェニル）−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
３−［４−（２−ジエチルアミノエトキシ）−フェニルアミノ］−７−（３，５−ジメトキシ−２，６−ジメチルフェニル）−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−３−［４−（２−ジエチルアミノエトキシ）−フェニルアミノ］−７−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
７−（２−クロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−シクロペンチル−３−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−７−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−３−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−７−（３，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−３−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−７−（３，５−ジメトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
３−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−７−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
７−（３−クロロ−２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−３−［４−（２−ジエチルアミノエトキシ）−フェニルアミノ］−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
７−（３，５−ジクロロ−２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−３−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
【００６５】
７−（２−クロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
７−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシ−２−メチルフェニル）−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
７−（２−クロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−シクロペンチル−３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−７−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシ−２−メチルフェニル）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
【００６６】
３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−７−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
７−（３−クロロ−２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
７−（３，５−ジクロロ−２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−７−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
７−（３−クロロ−２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−５−シクロペンチル−３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−７−（３，５−ジクロロ−２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
７−アセチル−５−シクロペンチル−８−メチル３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−８−メチル−６−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸エチルエステル；
７−アセチル−５−シクロペンチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−６−オン；
【００６７】
７−ベンジル−５−シクロペンチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−６−オン；
７−ベンジル−５−シクロペンチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−シクロヘキシルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−６−オン；
７−ベンジル−５−シクロペンチル−３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−６−オン；
７−ブロモ−５−シクロペンチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−６−オン；
７−ブロモ−５−シクロペンチル−８−メチル３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−６−オン；
７−ベンジル−５−シクロペンチル−３−（１−プロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−６−オン；
７−ベンジルオキシ−５−シクロペンチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−７−エチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−７−プロポキシ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−６−オン；
【００６８】
５−シクロペンチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−７−ｏ−トリルアミノ５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−７−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−６−オン；
５−シクロペンチル−７−（２−エトキシエトキシ）−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−６−オン；
７−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−エチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン；
および
３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−７−｛３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン。
【００６９】
ＸがＮまたはＣＨである式Ｉの化合物は、スキーム１〜３に概説された合成に従って製造することができる。これらのスキームは、しばしば正確な構造を示しているが、当業者は、有機化学分野の標準的な方法による反応性官能基の保護および脱保護を適当に考慮すれば、その方法が式Ｉの類似化合物に広く適用されることを認めるであろう。例えば、ヒドロキシ基は、望ましくない副反応を防止するために、分子の他の場所での化学反応の際に、一般にエーテルまたはエステルに転化する必要がある。ヒドロキシ保護基は容易に除去され遊離ヒドロキシ基となる。アミノ基およびカルボン酸基は、同様に誘導体化されて望ましくない副反応から保護される。典型的な保護基ならびにそれらを付けるおよび脱離するための方法は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  （第２版，  １９９１），  および  ＭｃＯｍｉｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９７３によって十分に記載されている。
【００７０】
スキーム１は、式ＩＩ
【化１４】
0003541829.tif 000012
によって示される本発明の化合物を製造するための典型的な方法を記載している。
【００７１】
合成は、エタノール中のジエチルケトマロネートおよびチオセミカルバジドの酸触媒化カップリングから始める。冷めた反応物にナトリウム金属を加えて環化を完了して５−ヒドロキシ−３−メルカプト−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸エチルエステルを得る。ジメチルホルムアミドのような溶媒中でアルキル化剤、例えばヨウ化メチルおよび一般の塩基、例えば炭酸カリウムを用いて硫黄をアルキル化して５−ヒドロキシ−３−メチルスルファニル−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸、エチルエステルを得る。塩化チオニルを用いてヒドロキシ基をクロロに変換して重要な中間体を得、これにアミノ基を付加して５−アルキルアミノ−３−メチルスルファニル−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸、エチルエステルを得る。使用するアミンは、メチルもしくはエチルアミンまたはシクロペンチルアミンであるような無水であるかまたは水溶液中のアミンであることができる。水性水酸化アンモニウムを使用すると、Ｃ−５位置で対応する第一級アミンが得られる。エステル基のアルデヒドへの転化は、テトラヒドロフランのような溶媒中で還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムを用いてアルコールに還元し、続いて二酸化マンガンを用いて穏やかに酸化して５−アルキルアミノ−３−メチルスルファニル−１，２，４−トリアジン−６−カルバルデヒドを得ることによって実施される。環化は、テトラヒドロフランのような溶媒中で上記トリアジンを試薬、例えば置換されたフェニルアセトニトリルおよび塩基、例えば炭酸カリウムと反応させて実施される。得られたＣ−６イミンを穏やかな酸性反応条件下で加水分解して７−置換フェニル−５−アルキル−３−メチルスルファニル−ピリド−１，２，４−トリアジン−６−オンを得る。最終的に、溶媒を用いてまたは用いずにメチルチオ化合物をアミンと反応させることによって７−置換フェニル−５−アルキル−３−アミノピリド−１，２，４−トリアジン−６−オンを得る。置換のために必要な温度および条件は、使用するアミンに左右される。芳香族、第二級および第三級アミンは、通常、第一級脂肪族またはベンジルアミンより高い温度を必要とする。アニリンまたはアミノピリジンのような芳香族アミンを使用するときは、通常、高い温度（例えば８０−１５０℃）で溶媒としてアミンを用いて反応を実施する。
【００７２】
スキーム２は、アンモニアを使用して５−クロロ−３−メチルスルファニル−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸、エチルエステルのクロロ基を置換して５−アミノ−３−メチルスルファニル−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸、エチルエステルを得る場合の、式ＩＩＩ
【化１５】
0003541829.tif 000013
によって示される、本発明の好ましい化合物の別の一群がどのようにして製造できるかを記載している。アルデヒドを得、そして上記のように置換されたフェニルアセトニトリルと反応させて６−アミノピリドトリアジンを得る。また、メチルチオ基を上記のように置換し、そして得られた６−アミノ−７−置換フェニル−３−置換アミノピリド−１，２，４−トリアジンの６−アミノ基を標準的な方法、例えばアルキル化またはアシル化によって誘導体化して式ＩＩＩの化合物を得る。
【００７３】
スキーム３は、式ＩＶ
【化１６】
0003541829.tif 000014
で示される、本発明の化合物のさらに別の一群を製造するための典型的な方法を記載している。
【００７４】
ヒドラジンとクロロマレイン酸のジアルキルエステルとのカップリングから合成を開始し、続いて得られたカルボニル基をオキシ塩化リンを用いてクロロ基に転化して３，４，６−トリクロロピリダジンを得る。冷たい反応温度（例えば０℃以下）で、ジエチルエーテルまたはジクロロメタンのような溶媒中でエチルアミンまたはシクロペンチルアミンのような第一級アミンを用いてＣ−４でクロロ基を置換し、続いてアニリンまたは４−アミノピリジンのような適当な別の第一級アミンを用いてＣ−６でクロロ基を置換して中間体が得られ、それによってピリダジンのＣ−４およびＣ−６の位置は、アミノ基で適切に置換される。ＤＭＳＯ中のＫＩとの加熱反応でまたはブチルリチウムおよびヨウ素の反応によってＣ−３に残っているクロロ基をヨードにハロゲン交換すると、３−ヨード中間体が得られ、一酸化炭素およびトリブチルスズヒドリドを用いて、パラジウム触媒によるカルボニル化を通してカアルボキシアルデヒドに変換する。次いで、得られた４，６−ジアミノピリダジン−３−カアルボキシアルデヒドを、ホーマー−エモンズ反応条件によってＲ３がＨである式ＩＶの化合物に転化するか、またはアルドール縮合条件、例えばジメチルホルムアミド中の炭酸カリウムまたはテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムによってＲがアリール基のような置換基である式ＩＶの化合物に転化する。
【００７５】
ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアジニン−６−オンは、スキーム４に示された経路を通して入手可能である。スキーム１からの中間体アルデヒドは、ホーマーエモンズまたはアルドール条件下で、種々の置換基Ｒ３を用いてピリドトリアジノンに転化することができる。第一級アミンのような強い求核試薬を用いてスルフィドを直鎖置換するか、またはスルフィドを最初に塩化物に転化してからＣｌを置換すると最終的な生成物が得られる。Ｒ９で置換基を有する化合物は、グリニャール反応／酸化の順序を経てアルデヒドを最初にケトンに転化した後、同様に入手可能である。ハロゲン化生成物は、スキーム５−８に示すようにエーテル、エステル、ケトンおよびアミンにさらに転化することができる。
【００７６】
【化１７】
0003541829.tif 000015
【００７７】
【化１８】
0003541829.tif 000016
【００７８】
【化１９】
0003541829.tif 000017
【００７９】
【化２０】
0003541829.tif 000018
【００８０】
【化２１】
0003541829.tif 000019
【００８１】
【化２２】
0003541829.tif 000020
【００８２】
【化２３】
0003541829.tif 000021
【００８３】
【化２４】
0003541829.tif 000022
【００８４】
開示された全ての化合物は、所望により標準的な方法によって容易に精製される。使用される典型的な精製工程には、固体担体、例えばシリカゲルまたはアルミナ上でのクロマトグラフィが含まれる。溶離は、概して一般の溶媒、例えばアセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エタノール、トリエチルアミンおよびこのような溶媒の混合物を使用して実施される。他の精製方法は、同様に使用することができ、一般の溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジエチルエーテル、酢酸エチルなどからの結晶化が含まれる。このような結晶化では、しばしば水和物と同様にエタノール溶媒和物のような溶媒和物を得ることができ、そして全てのこのような溶媒和物および水和物は、本発明の範囲に含まれる。
【００８５】
前述の一般の反応スキームを、以下の詳細な実施例によってさらに説明するが、これらは、例示することのみが目的であって、限定するものではなく、またそれらは如何様にも本発明を制限するものとして解釈されるべきではない。当業者は、本発明の精神または範囲を侵害することなく変更および改良を行うことができることを認めるであろう。
【００８６】
実施例１
５−ヒドロキシ−３−メルカプト−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸、エチルエステル
エタノール１．１Ｌ中のジエチルケトマロネート５０．０ｇ（４３．８ｍＬ、２８７．１ｍｍｏｌ）の室温溶液に、チオセミカルバジド２６．２ｇ（２８７．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に、濃ＨＣｌ  １０．３ｍＬ（１２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は５０℃〜５５℃で２時間加熱し、次いで５℃に冷やした。
反応温度を４０℃より下に保ちながら、上記反応混合物にナトリウム金属９．４５ｇ（４１０．５ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。すべてのナトリウムが溶解した時に反応を完了した。反応混合物を乾燥近くまで濃縮し、酢酸エチル６００ｍＬで希釈し、そして２Ｎ  ＨＣｌ（２０５ｍＬ）、次いで水および食塩水を用いて洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥してろ過した。水相を固体塩化ナトリウムを用いて飽和状態にして、酢酸エチルを用いて二回抽出した。この後者の有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、前者のものと合わせて濃縮し、そしてハウス真空下で乾燥して黄色固体５２．８ｇ（９１％）を得た。
Ｍｐ＝２０２−２０５℃（分解）
【００８７】
実施例２
５−ヒドロキシ−３−メチルスルファニル−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ  ７５ｍＬ中の５−ヒドロキシ−３−メルカプト−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル２９．０ｇ（１４４．１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、炭酸カリウム１４．４ｇ（１４４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、そして泡立ちするほど速くヨウ化メチル２４．２ｍＬ（３８９．２ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去し、そして窒素充填されたバルーンを用いて反応物を覆い、そして室温で一夜撹拌した。
反応混合物を真空下で濃縮した。泡立ちがなくなるまで、約２２５ｍｌ飽和重炭酸ナトリウムを加えた。この水相を酢酸エチルを用いて２回洗浄し、氷浴中で冷まし、そして濃ＨＣｌを加えてｐＨを３−５に調節した。この水相をジクロロメタンを用いて４回抽出した。合わせたジクロロメタンを、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。ＤＭＦを含む溶媒の最後の微量を高真空下で除去して黄橙色固体２９．２ｇを得た。残留物を２：３酢酸エチル／ヘキサン５０ｍＬ下で数時間磨砕し、ろ過し、オフホワイト色の固体１３．９ｇ（４５％）を得た。
Ｍｐ＝１３９−１４１℃
ＮＭＲ：  Ｊ．  Ｈｕａｎｇ，  ＪＯＣ  １９８５；  ５０：  ２２９４に報告されたものと一致した
ＭＳ  （ＡＰＣＩ）  （ｍ＋１）／ｚ  ２１６
Ｃ７Ｈ９Ｎ３Ｏ３Ｓについての分析
計算値：Ｃ，  ３９．０６；  Ｈ，  ４．２１；  Ｎ，  １９．５２
実測値：Ｃ，  ３８．９５；  Ｈ，  ４．０７；  Ｎ，  １９．４０
【００８８】
実施例３
５−エチルアミノ−３−メチルスルファニル−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸、エチルエステル
５−ヒドロキシ−３−メチルスルファニル−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸、エチルエステル１７．０ｇ（７８．９８ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル８６ｍＬ  （１１８４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃に２時間加熱し、冷まして濃縮した。残留物をトルエンで二回懸濁し、濃縮して黄橙色固体、５−クロロ−３−メチルスルファニル−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸、エチルエステルを得た。
ジエチルエーテル４００ｍＬ中の先の粗生成物の溶液の表面下でエチルアミンガスを１５分間導入した。反応完了後、シリカタルク：酢酸エチル／ジクロロメタン（１：９）をベースにして、反応混合物をろ過し、そして固体をジエチルエーテルを用いて洗浄した。ろ液を黒ずんだ油に濃縮し、それを放置すると凝固した。酢酸エチル／ジクロロメタン／ヘキサン（２：２：６）を用いてシリカ７００ｇ上で固形物をクロマトグラフィー処理して黄色固体１６．２ｇ（８５％）を得た。
粗生成物の一部をエタノール／水から結晶化して以下の特性評価を得た。
ＭＳ  （ＡＰＣＩ）  （ｍ＋１）／ｚ  ２４３
Ｃ９Ｈ１４Ｎ４Ｏ２Ｓについての分析
計算値：Ｃ，  ４４．６１；  Ｈ，  ５．８２；  Ｎ，  ２３．１２
実測値：Ｃ，  ４４．７８；  Ｈ，  ５．８２；  Ｎ，  ２２．９６
【００８９】
実施例４
５−エチルアミノ−３−メチルスルファニル−１，２，４−トリアジン−６−カルバルデヒド
無水ＴＨＦ  ４００ｍＬ中水素化アルミニウムリチウム５．１ｇ（１３３．７ｍｍｏｌ）の室温懸濁液にＴＨＦ  １５０ｍＬ中の５−エチルアミノ−３−メチルスルファニル−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸、エチルエステル１６．２ｇ（６６．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を室温で６時間撹拌し、そこで氷浴を用いて反応温度を２５℃より下に保ちながら、硫酸アンモニウムの飽和溶液約１６ｍＬを滴加した。反応混合物は沈殿で重くなり、そしてＴＨＦ  ２００ｍＬ、続いて飽和硫酸アンモニウムを５ｍＬより多く加えた。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、そしてデカントした。残った固体をろ過し、そして合計１Ｌの熱ＴＨＦを用いて数回洗浄した。合わせたＴＨＦ溶液を濃縮し、ジクロロメタン中に二回溶解して、濃縮して淡橙色半固体、（５−エチルアミノ−３−メチルスルファニル−１，２，４−トリアジン−６−イル）−メタノールを得た。
ジクロロメタン６４０ｍＬ中の上記粗生成物の溶液に二酸化マンガン９６ｇ（１．１ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、これをジクロロメタンおよび酢酸エチルを用いて十分に洗浄した。合わせた有機溶液を濃縮し、そして黒ずんだ残留物をシリカ５００ｇ上で酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）、次いで酢酸エチルを用いて溶離してクロマトグラフィー処理して表題化合物５．９ｇ（４４％）を得た。
ＭＳ  （ＡＰＣＩ）  （ｍ＋１）／ｚ  １９９．１
【００９０】
実施例５
７−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−エチル−３−メチルスルファニル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−イリデンアミン
ＴＨＦ  １２５ｍＬ中の５−エチルアミノ−３−メチルスルファニル−１，２，４−トリアジン−６−カルバルデヒド５．０ｇ（２５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジメトキシフェニルアセトニトリル６．７ｇ（３７．８ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム１７．４ｇ（１２６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃に２日間暖め、真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして重炭酸ナトリウムの飽和溶液で３回、水および食塩水で１回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、木炭を用いて脱色し、セライトを通してろ過し、そして濃縮して黒ずんだオレンジ油を得た。粗油をシリカを通してジクロロメタン／酢酸エチル／ヘキサン（２：２：６〜２：３：５）で溶離してクロマトグラフィー処理して黄色無定形の固体として表題化合物５．４ｇ（５９％）を得た。
ＭＳ  （ＡＰＣＩ）  （ｍ＋１）／ｚ  ３５８．１
Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓについての分析
計算値：Ｃ，  ５７．１３；  Ｈ，  ５．３６；  Ｎ，  １９．５９
実測値：Ｃ，  ５７．１０；  Ｈ，  ５．３２；  Ｎ，  １９．３９
【００９１】
実施例６
７−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−エチル−３−メチルスルファニル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン
７−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−エチル−３−メチルスルファニル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−イリデンアミン４．７ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）に無水酢酸５５ｍＬを加えた。反応混合物を９０℃で一夜暖め、そして非常に黒ずんだ赤色溶液をハウス真空下４０℃で濃縮して濃褐色の残留物、Ｎ−［７−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−エチル−３−メチルスルファニル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−イリデン］−アセトアミドを得た。
ＭＳ  （ＡＰＣＩ）  （ｍ＋１）／ｚ  ４００．１
【００９２】
黒ずんだ褐色の残留物に酢酸６０ｍＬを加え、そして混合物を４０℃〜５０℃に暖めた。反応混合物に水２０ｍＬを加え、そして混合物を５０℃で２．５時間撹拌し、ハウス真空下４０℃で濃縮した。残留物をジクロロメタン／ヘキサンに溶解し、濃縮し、そして７×１５ｃｍのＢｉｏｔａｇｅシリカカラム上で酢酸エチル／ジクロロメタン／ヘキサン（１：１：８〜２．５：１：６．５）を用いて溶離してクロマトグラフィー処理して黄色固体として表題化合物３．２ｇ（６６％）を得た。クロマトグラフィ溶媒から結晶化した少量を分析に使用した。
ＭＳ  （ＡＰＣＩ）  （ｍ＋１）／ｚ  ３５９．１
Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓについての分析
計算値：Ｃ，  ５６．９７；  Ｈ，  ５．０６；  Ｎ，  １５．６３
実測値：Ｃ，  ５６．９８；  Ｈ，  ４．９５；  Ｎ，  １５．５９
【００９３】
実施例７
３−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−７−（３．５−ジメトキシ−フェニル）−５−エチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン
７−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−エチル−３−メチルスルファニル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン３００ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジエチルアミノブチルアミン１．２５ｇ（８．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、７０℃で１．５時間暖め、そして室温に冷ました。種晶を溶液に加えて一夜置いた。得られた結晶性物質を集め、ジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）で洗浄し、そしてハウス真空下で乾燥して淡黄色固体として表題化合物３１８ｍｇ（８３％）を得た。
Ｍｐ  ＝  １２０−１２１℃（分解）；１１９℃の融点装置中に置いた時
ＭＳ  （ＡＰＣＩ）  （ｍ＋１）／ｚ  ４５５．２
Ｃ２４Ｈ３４Ｎ６Ｏ３についての分析
計算値：Ｃ，  ６３．４１；  Ｈ，  ７．５４；  Ｎ，  １８．４９
実測値：Ｃ，  ６３．５１；  Ｈ，  ７．５３；  Ｎ，  １８．５８
【００９４】
実施例８
７−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−エチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン
７−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−エチル−３−メチルスルファニル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン１．８ｇ（５．０ｍｍｏｌ）および４−アミノピリジン３．３ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）の同種の混合物を密閉された反応容器中で１５０℃で２日加熱し、その間、昇華された４−アミノピリジンを反応混合物に再び入れた。２日の終わりに、昇華された４−アミノピリジンを除去し、そして残った混合物を室温でメタノール／クロロホルム（１：９）下で磨砕し、そしてろ過した。固形物を熱クロロホルム６０ｍＬ中に懸濁すると同時にメタノールを加え、均一に近い溶液を調製し、これをろ過して６日間とっておいた。結晶を集め、クロロホルムで洗浄し、ハウス真空下で乾燥して黄色血小板として表題化合物６１０ｍｇ（３０％）を得た。
Ｍｐ＝３１６−３１８℃（分解）
ＭＳ  （ＡＰＣＩ）  （ｍ＋１）／ｚ  ４０５．１
Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６Ｏ３についての分析
計算値：Ｃ，  ６２．３７；  Ｈ，  ４．９８；  Ｎ，  ２０．７８
実測値：Ｃ，  ６２．１０；  Ｈ，  ４．８３；  Ｎ，  ２０．５９
【００９５】
上記したように、本発明の化合物は、様々なキナーゼの阻害剤であり、従ってアテローム性動脈硬化症および癌のような他の細胞増殖性疾患の治療および予防に有用である。化合物は、低い毒性を有する。キナーゼ活性に対する阻害作用を測定するために型通りに利用されるアッセイ系で化合物を評価し、そして多種多様なキナーゼ、特にチロシンキナーゼに対する阻害活性を示した。また、化合物は、サイクリン−依存性キナーゼに対する活性を測定するために利用されるアッセイでも評価することができ、類似の活性を示すと予想される。典型的なアッセイでは、例えばサイクリンＤ依存性キナーゼ４酵素（ｃｄｋ４／Ｄ）に対する阻害活性を測定する。ｃｄｋ４アッセイは、次のように実施する。
【００９６】
サイクリン−依存性キナーゼ４（ｃｄｋ４）アッセイ
ＩＣ５０測定および動的評価のための酵素アッセイを９６穴フィルタプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭＡＤＶＮ６５５０）で実施した。総容積は、ｐＨ７．４で最終濃度２０ｍＭのＴＲＩＳ（トリス［ヒドロキシメチル］−アミノメタン）、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭジチオスレイトール、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．２５μＣｉの［３２Ｐ］ＡＴＰを含む２５μＭ  ＡＴＰ、ｃｄｋ４（２０ｎｇ）、網膜芽腫（１μｇ）および本発明の化合物の適当な希釈物を含み、０．１ｍＬであった。ＡＴＰ以外の全ての成分をウェルに加え、そしてプレートをプレートミキサー上に２分間置いた。［３２Ｐ］ＡＴＰを加えることによって反応を開始して、プレートを２５℃で１５分間インキューベートした。２０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）０．１ｍＬを加えて反応を終了した。プレートを少なくとも１時間の４℃に保ち、基質を沈殿させた。次いで、ウェルを１０％ＴＣＡ（０．２ｍＬ）を用いて５回洗浄し、そしてベータプレートカウンター（Ｗａｌｌａｃ  Ｉｎｃ．，  Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，  ＭＤ）を用いて３２Ｐの移入を測定した。
【００９７】
サイクリン−依存性キナーゼアッセイ（ｃｄｋ２／サイクリンＥ、ｃｄｋ２／サイクリンＡ、ｃｄｃ２／サイクリンＢ）
ＩＣ５０測定および動的評価のための酵素アッセイを９６−穴フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭＡＤＶＮ６５５０）中で、ｐＨ７．４で、２０ｍＭ  ＴＲＩＳ（トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン）、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭジチオスレイトール、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．２５μＣｉの［３２Ｐ］ＡＴＰを含む１２ｍＭ  ＡＴＰ、酵素（ｃｄｋ２／サイクリンＥ、ｃｄｋ２／Ａまたはｃｄｃ２／サイクリンＢのいずれか）（２０ｎｇ）、網膜芽腫（１μｇ）および特定の発明化合物の適当な希釈物の総容積０．１ｍＬ中で実施した。ＡＴＰ以外の全ての成分をウェルに加え、そしてプレートをプレートミキサー上に２分間置いた。［３２Ｐ］ＡＴＰを加えることによって反応を開始して、プレートを２５℃で１５分間インキューベートした。２０％（ＴＣＡ）０．１ｍＬを加えて反応を終了した。プレートを少なくとも１時間の４℃に保ち、基質を沈殿させた。次いで、ウェルを１０％ＴＣＡ（０．２ｍＬ）を用いて５回洗浄し、そしてベータプレートカウンター（Ｗａｌｌａｃ  Ｉｎｃ．，  Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，  ＭＤ）を用いて３２Ｐの移入を測定した。
【００９８】
ｃｄｋ６／Ｄ２およびｃｄｋ６／Ｄ３酵素に対する活性を測定するために使用するアッセイは、ｃｄｋ４のために上記したのと類似の方法で、単に適当なｃｄｋ６キナーゼ酵素を使用することによって実施した。
【００９９】
式Ｉの化合物は、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）および血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）のものを含む特定の増殖因子受容体チロシンキナーゼ酵素に対して良好な阻害活性を示した。これらの活性を測定するために使用するアッセイは、次のように実施した：
ＰＤＧＦおよびＦＧＦ受容体チロシンキナーゼアッセイ
マウスＰＤＧＦ−βおよびヒトＦＧＦ−１（ｆｌｇ）受容体チロシンキナーゼに対する完全長のｃＤＮＡをＪ．  Ｅｓｃｏｂｅｄｏから得、そしてＪ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９１；２６２：  １４８２−１４８７に記載されたように製造した。ＰＣＲプライマーは、細胞内チロシンキナーゼドメインについてコード化しているＤＮＡの断片を増幅するように設計した。断片をバキュロウイルスベクターに挿入し、ＡｃＭＮＰＶ  ＤＮＡを用いて同時形質転換し、そして組換え型ウイルスを単離した。ＳＦ９昆虫細胞をウイルスに感染させてタンパク質を過剰発現し、そして細胞溶菌液をアッセイに使用した。アッセイを９６−穴プレート（１００μＬ／インキュベーション／ウェル）中で実施し、そしてγ３２Ｐ−ＡＴＰからグルタメート−チロシン共ポリマー基質中への３２Ｐの移入を測定するために条件を最適化した。短時間で、各ウェルに２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．２ｍＭ  ＰＭＳＦ、０．２ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、および７５０μｇ／ｍＬのポリ（４：１）グルタメート−チロシンを含むインキュベーションバッファー（８２．５μＬ）、続いて２．５μＬの阻害剤および５μＬの酵素溶菌液（７．５μｇ／μＬ  ＦＧＦ−ＴＫまたは６．０μｇ／μＬ  ＰＤＧＦ−ＴＫ）を加えて反応を開始した。２５℃で１０分間インキュベーションした後、γ３２Ｐ−ＡＴＰ（０．４μＣｉおよび５０μＭ  ＡＴＰ）１０ｍＬを各ウェルに加え、そして試料を２５℃でさらに１０分間インキューベートした。２０ｍＭピロリン酸ナトリウムを含む３０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）１００μＬを加えてガラス繊維マット（Ｗａｌｌａｃ）上に物質を沈殿させて反応を終了した。１００ｍＭピロリン酸ナトリウムを含む１５％ＴＣＡを用いてフィルタを３回洗浄し、そしてフィルタに残った放射活性をＷａｌｌａｃ  １２５０  Ｂｅｔａｐｌａｔｅ読取り器でカウントした。非特異的活性は、バッファー単独（酵素なし）で試料をインキュベーションした後のフィルタに残った放射活性として定義される。特異的酵素活性（酵素プラスバッファー）は、全活性から非特異的活性を引いたものとして定義される。５０％の特異的活性を阻害した化合物の濃度（ＩＣ５０）は、阻害曲線に基づいて測定した。
【０１００】
非受容体プロテインキナーゼのＳｒｃ（ラウス肉腫レトロウィルスの形質転換遺伝子）系統群は、非受容体プロテインキナーゼであり、すべてＳＨ２ドメインを含み、多くの細胞のシグナル伝達経路に含まれる。例えば、Ｓｒｃは、増殖因子受容体のシグナル伝達；インテグリンの介在するシグナル伝達；Ｔ−およびＢ細胞活性化ならびに破骨細胞活性化に含まれる。Ｓｒｃ  ＳＨ２ドメインは、いくつかの重要な受容体および非受容体チロシンキナーゼ、例えばＰＤＧＦ、ＥＧＦ、ＨＥＲ２／Ｎｅｕ（ＥＧＦの発ガン遺伝子形態）、ＦＧＦ、局所付着キナーゼ、ｐ１３０タンパク質およびｐ６８タンパク質のための受容体を含んでいるチロシンキナーゼに結合することが知られている。さらに、ｐｐ６０ｃ−Ｓｒｃは、ＤＮＡ合成、有糸分裂および他の細胞活性の調節に含まれることがわかった。
【０１０１】
したがって、ＳＨ２ドメインを含むタンパク質の同種のリン酸化されたタンパク質への結合の阻害は、増殖性疾患、例えば癌、骨粗鬆症、炎症、アレルギー、再狭窄および心臓血管疾患を治療するために使用することができ、これらは全て細胞のシグナル伝達過程の間に、リン酸化されたタンパク質に結合するＳＨ２ドメインを含むタンパク質が関与するシグナル伝達に依存しているので、ＳＨ２ドメインを含むタンパク質の同種のリン酸化されたタンパク質への結合を阻害する化合物を有することは有用である。細胞のＳｒｃプロテインキナーゼ（ｃ−Ｓｒｃ）に対して、発明の化合物の阻害活性を測定するために使用するアッセイは、次のように実施する：
ｃ−ＳｒｃのＮ末端アミノ酸（アミノ酸２−１７）に対するペプチド抗モノクローナル抗体を使用してバキュロウイルスを感染させた昆虫細胞溶菌液からｃ−Ｓｒｃキナーゼを精製した。０．６５μｍラテックスビーズに共有結合した抗体を１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５０ｍＭトリスｐＨ７．５、１ｍＭ  ＤＴＴ、１％ＮＰ−４０、２ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭバナジウム酸ナトリウム、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、各１μｇ／ｍＬのロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニンからなる昆虫細胞溶菌バッファーの懸濁液に加えた。ｃ−Ｓｒｃタンパク質を含む昆虫細胞溶菌液をこれらのビーズと共に回転させながら４℃で３〜４時間インキューベートした。溶菌液のインキュベーションの終わりに、ビーズを溶菌バッファーで３回すすぎ、１０％グリセロールを含む溶菌バッファー中に再懸濁して、冷蔵した。これらのラテックスビーズを解凍し、アッセイバッファー（４０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、５ｍＭｇＣｌ２）中で３回すすぎ、そして同様のバッファー中に懸濁した。０．６５μｍピリビニリデン膜底部を有するＭｉｌｌｉｐｏｒｅ９６−穴プレート中に反応成分：１０μＬ  ｃ−Ｓｒｃビーズ、２．５ｍｇ／ｍＬポリＧｌｕＴｙｒ基質１０ｕＬ、０．２μＣｉ標識化３２Ｐ−ＡＴＰを含む５μＭ  ＡＴＰ、阻害剤を含むまたは溶媒対照として５ｕＬ  ＤＭＳＯを加え、そしてバッファーを最終容積１２５μＬにした。ＡＴＰを加えることによって室温で反応を開始し、そして１０分後、３０％ＴＣＡ  １２５μＬ、０．１Ｍピロリン酸ナトリウムを加えて氷上で５分間急冷した。次いで、プレートをろ過し、そして１５％ＴＣＡ、０．１Ｍピロリン酸塩の２つ２５０ｍＬアリコートを用いてウェルを洗浄した。次いで、フィルタを打ち込み、液体シンチレーションカウンタで計数し、そしてデータをエルブスタチンのような知られている阻害剤と比較して阻害活性について評価した。方法は、Ｊ．  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，  １９９４；  ３７：５９８−６０９にも記載されている。
【０１０２】
また、実施例７および８の化合物の阻害活性は、Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｌａｎｔｈａｎｉｄｅ  Ｆｌｕｏｒｏｉｍｍｕｎｏ  Ａｓｓａｙ  （ＤＥＬＦＩＡ）  （Ｆｒａｎｋ  Ｌｏｇａｎｚｏ  ａｎｄ  Ｃａｒｏｌｙｎ  Ｈａｒａｄｙ、ホスホチロシンキナーゼの阻害剤の検出のための敏感な、時間−分割されたフルオロ測定基準のアッセイ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、１９９８年１２月）を使用して評価した。ＤＥＬＦＩＡプレート（ＥＧ  ＆  Ｇ  Ｗａｌｌａｃ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）を、室温でＰｏｌｙ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  （４：１）  （Ｓｉｇｍａ，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ）を用いて一夜コートし、洗浄し（ＤＥＬＦＩＡ洗浄剤、ＥＧ  ＆  Ｇ  Ｗａｌｌａｃ）、そしてウェル毎に１μＬ阻害剤希釈物またはＤＭＳＯキャリア対照を配した。いくつかの場合、キナーゼは、４ｍＭ  ＡＴＰおよび２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２の存在下、４℃で４５分間インキューベートすることによって分析前に自己リン酸化された。典型的な１００μＬキナーゼアッセイ反応には、２０ｍＭトリス（ｐＨ７．５）、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭＤＴＴ、２００μＭ  ＡＴＰおよびプロテアーゼインヒビター（小型のＥＤＴＡ−遊離プロテアーゼインヒビター反応混液錠剤、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ，  Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，  ＩＮ）、４０μＭ  ＡＴＰ、ならびに適当な濃度の阻害剤が含まれる。室温で３０分間反応を続けた。プレートを室温で洗浄し、３０分間ブロックし（ＤＥＬＦＩＡアッセイバッファー中の０．５％ウシ血清アルブミン、ＥＧ  ＆  Ｇ  Ｗａｌｌａｃ）、そして洗浄した。ＤＥＬＦＩＡアッセイバッファー中のユウロピウム−標識された抗ホスホチロシン抗体１００マイクロリットルを各ウェルに加えた。プレートを１時間インキューベートしてデカントした。１００マイクロリットルのＤＥＬＦＩＡ促進溶液（ＥＧ＆  Ｇ  Ｗａｌｌａｃ）を加え、そして反応物の時間−分割された蛍光（ｔｉｍｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）を、ＶＩＣＴＯＲ２  １４２０マルチラブルカウンター（ＥＧ  ＆  Ｇ  Ｗａｌｌａｃ）を使用して測定した。化合物は、１０〜０．０００１μＭで試験した。ｃ−Ｓｒｃ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｌａｋｅ  Ｐｌａｃｉｄ，  ＮＹ）を反応当たり３ユニットで使用した。ＦＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＬｃｋおよびＰＤＧＦからのキナーゼドメインをバキュロウイルスのベクター発現系から精製し、そして２０ｎＭでアッセイ中に使用した。実施例７および８の化合物の阻害活性の結果を表１に示した。
【０１０３】
【表１】
0003541829.tif 000023
【０１０４】
式Ｉの化合物は、脈管形成に関する細胞増殖性疾患を治療するために有用であり、そしてヒト臍静脈内皮細胞インビトロアッセイにおいて評価された。後述するアッセイは、ヒト臍静脈内皮細胞における本発明化合物の抗増殖効果を測定するために使用する。
【０１０５】
細胞増殖アッセイ
ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ，  Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，  ＣＡ）をウェル当たり２０００細胞で、２％血清を含む増殖培地（ＥＧＭ，  Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）中に播種、そして一夜付着させた（３７℃、５％ＣＯ２、１００％湿度）。Ｃ６ラットグリオーマ細胞（ＡＴＣＣ）をウェル当たり６００細胞で播種、そして１５％ウマ血清、２．５％ウシ胎児血清および１ｍＭグルタミンを補充されたＦ１０培地（ＧＴＢＣＯ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）中でインキューベートした。Ａ９０ヒト卵巣細胞（Ｄｒ．  Ｋｅｎｔ  Ｃｒｉｃｋａｒｄ，  ＳＵＮＹ／ＡＢ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｈｏｏｌ）をウェル当たり６００細胞で１０％ウシ胎児血清を加えたＲＰＭＩ  １６４０（ＧＩＢＣＯ）中に播種した。プレートを一夜インキューベート（３７℃、５％ＣＯ２、１００％湿度）して細胞を付着させた。試験化合物の希釈物を適当なウェルに加え、そしてインキュベーションをさらに４日続けた。１０％トリクロロ酢酸（４℃で３０分）中に定着した単層を蒸留水で洗浄し、そしてスルホローダミンＢ（１％酢酸中０．０７５％）を用いて染色した。プレートを１％酢酸中で洗浄し、そして結合した色素を、緩衝化されてないトリス塩基１００ｕＬ中で可溶化した。吸光度は、６３０ｎｍの参照フィルタ波長を使用して５４０ｎｍで測定した。阻害剤の効力（ＩＣ５０）を吸収された測定値から確定した。スルホローダミンＢおよびトリスは、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手した。酢酸およびトリクロロ酢酸は、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  ＡＲから入手した。
【０１０６】
本発明化合物は、慣用の方法で処方することができ、経口、非経口（すなわち、皮下、静脈内、筋肉内）、経皮的、例えば遅延放出皮ふ貼付剤またはクリーム、ならびに遅延放出供給手段、例えば浸透ポンプ、坐剤および舌下シールを含む種々の経路によって、哺乳動物に供給するための都合のよい投薬形態が提供される。以下の実施例は、さらに化合物がいかに容易に処方されるかを説明している。
【０１０７】
実施例９
５０ｍｇ錠剤処方物
【表２】
0003541829.tif 000024
【０１０８】
ピリドトリアジン、ラクトースおよびコーンスターチ（混合用）を均一に配合する。コーンスターチ（ペースト用）を水６００ｍＬ中に懸濁して、撹拌しながら加熱してペーストを形成した。このペーストを使用して混合粉末を造粒した。湿った顆粒を８番ハンドスクリーンを通して通過させ、８０℃で乾燥した。次いで乾燥顆粒を１６番スクリーンを通して通過させた。１％ステアリン酸マグネシウムを用いて混合物をなめらかにし、そして慣用の錠剤成型機で錠剤に圧縮した。錠剤は、全ての発明化合物と同様に癌、例えば乳房、前立腺、肺、卵巣、大腸、膵臓、黒色腫、食道、脳の癌、カポシ肉腫およびリンパ腫および平滑筋増殖を治療するのに有用である。治療するのに特に関心がもたれるものには、小細胞肺癌腫、若年ヒト膀胱癌腫およびヒト結直腸癌が含まれる。
【０１０９】
実施例１０
経口懸濁剤の製造
【表３】
0003541829.tif 000025
ソルビトール溶液を蒸留水４０ｍＬに加え、そしてピリドトリアジンをその中に懸濁した。サッカリン、安息香酸ナトリウムおよび香料を加えて、溶解した。蒸留水を用いて体積を１００ｍＬに調節した。シロップ剤の各々のミリリットルには、発明化合物５ｍｇが含まれる。
【０１１０】
実施例１１
非経口溶液の製造
プロピレングリコール７００ｍＬおよび注射剤のための水２００ｍＬの溶液中に、７−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−エチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン（２０．０ｇ）を撹拌しながら懸濁した。懸濁を完了した後、塩酸を用いてｐＨを５．５に調節し、そして注射剤用の水を用いて体積を１０００ｍＬにした。処方物は殺菌して、各々２．０ｍＬ（発明化合物の４０ｍｇを表す）を含む５．０ｍＬのアンプルに充填し、そして窒素下で密封した。
【０１１１】
実施例１２
坐剤
７−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−エチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン４００ｍｇ、およびカカオ脂６００ｍｇの混合物を６０℃で均一に撹拌した。混合物を冷まし、そして先細りの金型中で固めて１ｇの坐剤を得た。
【０１１２】
実施例１３
遅延放出処方物
７−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−エチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン５００ｍｇを塩酸塩に転化し、そしてアテローム性動脈硬化症の治療のために放出を調節するためのＯｒｏｓ浸透ポンプ中に入れた。
【０１１３】
実施例１４
皮ふ貼付剤処方物
７−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−エチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン５０ｍｇをポリジメチルシロキサン粘着剤中のプロピレングリコールモノラウレート５０ｍｇと混合した。ポリブテン、ポリイソブチレン、およびプロピレングリコールモノラウレートの粘着性処方物でできた弾力性の膜上へ混合物を層にした。層をポリウレタンフィルムの２つの層の間に置いた。放出ライナーを粘着性表面に付着して、皮ふ表面に塗布する前に除去する。プロピレングリコールモノラウレートは、浸透−促進剤として役立つ。
【０１１４】
他の実施態様
上記開示および実施例から、ならびに特許請求の範囲から、本発明の必須の特徴は、容易に明らかである。また、本発明の範囲は、当業者の知識の範囲内の種々の変更と改作を含む。例としては、保護基の付加または除去によって修飾された開示化合物、またはエステル、医薬塩、水和物、酸、または開示された化合物のアミドが含まれる。本明細書中では引用された公示は、それらの全体において本願明細書に引用したものとする。