(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式
【化１】
0003594793.tif 000004
（Ｒ１  およびＲ２  は、各々、置換基を有していてもよい炭化水素基または複素環基を示す）
で表わされるα−アミノニトリル類の製造方法であって、次式
Ｒ１  ＣＨＯ            （ＩＩ）
（Ｒ１  は前記と同じものを示す）
で表わされるアルデヒド類と、次式
Ｒ２  ＮＨ２              （ＩＩＩ）
（Ｒ２  は前記と同じものを示す）
で表わされるアミン類、並びに
Ｂｕ３  ＳｎＣＮ
で表わされるトリブチル錫シアニドとを、希土類ルイス酸触媒の存在下に反応させることを特徴とするα−アミノニトリル類の製造方法。
【請求項２】
水または有機溶媒中において反応させる請求項１のα−アミノニトリル類の製造方法。
【請求項３】
請求項１または２の方法において、反応混合物より（Ｂｕ３  Ｓｎ）２  Ｏを分離回収し、シアノ化剤Ｂｕ３  ＳｎＣＮとして再使用するα−アミノニトリル類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願は、α−アミノニトリルの製造方法に関するものである。さらに詳しくは、この出願の発明は、生理活性物質としてα−アミノ酸の合成等にとって有用なα−アミノニトリルの製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術と発明の課題】
α−アミノ酸は、医薬品等に用いられる生理活性物質として各種のものが知られており、このような有用性の高いα−アミノ酸を、α−アミノニトリル類をその合成中間体として合成することが従来より考えられてきている。
α−アミノニトリル類は、α−アミノ酸だけでなく、たとえばチアジアゾール類やイミダゾール類等の含窒素複素環化合物のための合成中間体としても有用なものであるが、その代表的な製造方法の一つとして、Ｓｔｒｅｃｋｅｒ反応が知られている。
【０００３】
しかしながら、このＳｔｒｅｃｋｅｒ反応では原料物質の一つとして青酸（ＨＣＮ）を用いることから安全性に大きな問題があった。そこで、これまでにも、より安全性の高い合成方法の開発が検討されてきており、具体的にも、改良されたＳｔｒｅｃｋｅｒ反応として、シアノ源としてトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）を用いる方法が提案されてもいる。
【０００４】
このトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）を用いる方法は確かに反応性が良好で、より安全なものであるが、トリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）そのものが水分の存在によって容易に加水分解されやすく、反応は、厳密に水分の存在しない状態において行わなければならないという問題があった。
このような制約は、実際上Ｓｔｒｅｃｋｅｒ型反応によりα−アミノニトリル合成を行う場合の極めて大きな問題となっていた。
【０００５】
そこで、この出願の発明は、以上のとおりのＳｔｒｅｃｋｅｒ型反応における従来技術の問題を解消し、水分が存在する状態であっても安定して優れた効率のもとにα−アミノニトリル合成を可能とし、さらには有機溶媒中だけでなく、水媒体中での反応としても安定して高い収率でα−アミノニトリルを製造することのできる、α−アミノニトリルの新しい製造方法を提供することを課題としている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
この出願は、上記の課題を解決するために、次式
【０００７】
【化２】
0003594793.tif 000002
【０００８】
（Ｒ１  およびＲ２  は、各々、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示す）
で表わされるα−アミノニトリル類の製造方法であって、次式
Ｒ１  ＣＨＯ            （ＩＩ）
（Ｒ１  は前記と同じものを示す）
で表わされるアルデヒド類と、次式
Ｒ２  ＮＨ２              （ＩＩＩ）
（Ｒ２  は前記と同じものを示す）
で表わされるアミン類、並びに
Ｂｕ３  ＳｎＣＮ
で表わされるトリブチル錫シアニドとを、希土類ルイス酸触媒の存在下に反応させることを特徴とするα−アミノニトリル類の製造方法を提供する。
【０００９】
また、この出願は、第１の発明に関連して、第２の発明として、水または有機溶媒中において反応させるα−アミノニトリル類の製造方法を、第３の発明として、反応混合物より（Ｂｕ３  Ｓｎ）２  Ｏを分離回収し、シアノ化剤Ｂｕ３  ＳｎＣＮとして再使用するα−アミノニトリルの製造方法を提供する。
【００１０】
【発明の実施の形態】
この出願の発明は以上のとおりの特徴を持つものであるが、以下にその実施の形態について説明する。
まず、この発明の方法における出発物質としては、前記のとおりのＲ１  ＣＨＯ（ＩＩ）のアルデヒド類とＲ２  ＮＨ２  （ＩＩＩ）  のアミン類を用いるが、両者の符号Ｒ１  およびＲ２  は、反応を阻害しない限り任意のものであってよく、置換基を有していてもよい炭化水素基あるいは複素環基である。
【００１１】
炭化水素基としては、鎖状または環状の、飽和または不飽和の、脂肪族、脂環式、あるいは芳香族の炭化水素や芳香脂肪族の炭化水素の各種のものでよく、複素環化合物についても、含窒素複素環化合物、含酸素複素環化合物、含硫複素環化合物等の各種のものであってよい。
そして、これらの炭化水素および複素環化合物は、反応を阻害しない限り、各種の置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、たとえばアルキル基、アルケニル基、アリール基等の炭化水素基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基等の各種のものが考慮される。
【００１２】
また、この発明の方法の出発物質のもう一つのものが、Ｂｕ３  ＳｎＣＮ：トリブチル錫シアニドである。
このＢｕ３  ＳｎＣＮ：トリブチル錫シアニドそのものは、公知のもの〔（ａ）  Ｊ．Ｇ．Ａ．Ｌｕｉｊｔｅｎ  ａｎｄ  Ｇ．Ｊ．Ｍ．ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｋｅｒｋ，  “Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｆｉｅｌｄ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｔｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ”Ｔｉｎ  Ｒｅｓｅａｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，  Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，  １９９５，  ｐ．１０６；  （ｂ）  Ｍ．Ｔａｎａｋａ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  １９８０，  ２１，  ２９５９；  （ｃ）  Ｓ．Ｈａｒｕｓａｗａ，  Ｒ．Ｙｏｎｅｄａ，  Ｙ．Ｏｍｏｒｉ  ａｎｄ  Ｔ．Ｋｕｒｉｈａｒａ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  １９８７，  ２８，  ４１８９．〕であるが、Ｓｔｒｅｃｋｅｒ型反応においてこのものを用いること、並びにその結果として、有機溶媒中での反応、さらには水媒体中での反応のいずれにおいても安定して、優れた収率でα−アミノニトリルの合成が可能とされることは従来全く知られていない。
【００１３】
そして、この発明においては、Ｂｕ３  ＳｎＣＮを用いることにともなって、毒性の高いＳｎ化合物の反応後の回収とその再利用を可能としていることも大きな特徴である。
前記式（ＩＩ）のアルデヒド類と、式（ＩＩＩ）  アミン類と、このＢｕ３  ＳｎＣＮとを反応させて、式（Ｉ）のα−アミノニトリル類を製造する際には、その使用割合については、モル比としては、アルデヒド類：アミン類：Ｂｕ３  ＳｎＣＮが１：０．５〜１．５：０．５〜２．５程度を目安とすることができる。より好ましくは１：０．８〜１．２：１〜１．８の割合である。
【００１４】
反応には、希土類ルイス酸触媒を用いる。この場合の希土類元素としては各種のもの、すなわち、Ｓｃ，Ｙｂ，Ｙ，Ｓｍ，Ｎｄ，Ｅｕ等の各種のものでよく、なかでも、Ｓｃ（スカンジウム），Ｙｂ（イッテルビウム）が適当なものとして挙げられる。これら希土類金属元素をもって構成されるルイス酸触媒は、希土類元素の有機酸エステル塩、アルコラート、有機金属化合物等のうちのルイス酸性を持つ化合物の各種のものとして使用される。なかでも、希土類トリフレート：ＲＥ（ＯＴｆ）３  、すなわち希土類トリフルオロメタンスルホネートが好適なものの一つとして例示される。たとえばＳｃ（ＯＴｆ）３  ，Ｙｂ（ＯＴｆ）３  等である。
【００１５】
以上のような希土類ルイス酸触媒は、α−アミノニトリルの合成反応では、前記アルデヒド類に対しての使用割合としては、一般的には０．０１〜１００モル％、より好ましくは、１〜５０モル％、さらには５〜３０モル％とすることが考慮される。
反応は、有機溶媒中において、あるいは水中において行われる。有機溶媒については、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素等の適宜なものが、単独もしくは混合溶媒として使用される。この際に特筆すべきことは、この発明においては、モレキュラーシーブ、ＭｇＳＯ４  等の脱水剤、吸湿剤等を一切必要とする必要がないことである。水分が存在しても反応は安定に進行し、高い収率でのα−アミノニトリルの合成が可能とされる。
【００１６】
また、水中においても反応も、安定に進行し、界面活性剤を一切使用する必要がない。この場合にも、高い収率でα−アミノニトリルの合成が可能とされる。
反応温度は、一般的には−２０〜４０℃程度でよく、反応基質や触媒の種類とその使用量によっても相違するが、室温あるいはその近傍の温度であってもよい。
【００１７】
反応の終了後、毒性のあるＳｎ化合物がこの発明において（Ｂｕ３  Ｓｎ）２  Ｏとして回収される。このものは、すでに知られている方法〔Ａ．Ｇ．Ｄａｖｉｅｓ，  Ｄ．Ｃ．Ｋｌｅｉｎｓｃｈｍｉｄｔ，  Ｐ．Ｒ．Ｐａｌａｎ  ａｎｄ  Ｓ．Ｃ．Ｖａｓｉｓｈｔｈａ，  Ｊ．Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  （Ｃ），  １９７１，  ３９７２．〕〔（ａ）  Ｊ．Ｇ．Ａ．Ｌｕｉｊｔｅｎ  ａｎｄ  Ｇ．Ｊ．Ｍ．ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｋｅｒｋ，  “Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｆｉｅｌｄ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｔｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ”Ｔｉｎ  Ｒｅｓｅａｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，  Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，  １９９５，  ｐ．１０６；  （ｂ）  Ｍ．Ｔａｎａｋａ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  １９８０，  ２１，  ２９５９；  （ｃ）  Ｓ．Ｈａｒｕｓａｗａ，  Ｒ．Ｙｏｎｅｄａ，  Ｙ．Ｏｍｏｒｉ  ａｎｄ  Ｔ．Ｋｕｒｉｈａｒａ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  １９８７，  ２８，  ４１８９．〕に従って、Ｂｕ３  ＳｎＣｌ、さらにはＢｕ３  ＳｎＣＮに変換して再利用することが可能となる。
【００１８】
希土類ルイス酸触媒についても同様に回収して再利用することが可能である。
毒性のあるＳｎ化合物を循環再利用することは、この発明の方法が環境面への配慮にも優れたものとして実用的価値が大きいものであることを意味している。
なお、この発明の方法により合成されたα−アミノニトリルは、たとえば従来公知の方法〔Ｍ．Ｓ．Ｉｙｅｒ，  Ｋ．Ｍ．Ｇｉｇｓｔａｄ，  Ｎ．Ｄ．Ｎａｍｄｅｖ  ａｎｄ  Ｍ．Ｌｉｐｔｏｎ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，  １９９６，  １１８，  ４９１０．〕等によりα−アミノ酸へと導くことができ、さらに別途に有用な複素環化合物へと導くことができる。
【００１９】
そこで以下に実施例を示し、さらに詳しくこの出願の発明について説明する。
【００２０】
【実施例】
（実施例１）
Ｓｃ（ＯＴｆ）３  （０．０５ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）の水溶液（３ｍｌ）を、ジフェニルメチルアミン（０．５ｍｍｏｌ），Ｂｕ３  ＳｎＣＮ（０．７５ｍｍｏｌ）およびバレルアルデヒド（０．５ｍｍｏｌ）と混合し、室温において攪拌した。
【００２１】
２０時間後、反応混合物を水で稀釈し、水性相を酢酸エチルで抽出した。
水性相より定量的にＳｃ（ＯＴｆ）３  を回収し、このものは再利用した。また、全ての有機相は乾燥、濾過および濃縮した。
得られた粗生成物は、ＴＨＦ：ＩＮ  ＨＣｌ（４：１，３ｍｌ）により室温において１時間処理した。ヘキサンおよび飽和ＮａＨＣＯ３  水溶液を加え、水性相を酢酸エチルにより抽出した。全ての有機相を乾燥、濾過および濃縮した。
【００２２】
アルミナのカラムクロマトグラフにより精製し、生成物α−アミノニトリルである、α−（Ｎ−ジフェニルメチル）−バレロニトリルを収率９４％で得た。
また、メタノールで溶出することにより、（Ｂｕ３  Ｓｎ）２  Ｏを定量的（＞９８％）に回収した。
（実施例２）
実施例１において、アセトニトリル：トルエン（１：１）の混合溶媒を用いて反応を行った。その結果、α−（Ｎ−ジフェイルメチル）−バレロニトリル）を収率８４％で得た。
（実施例３）
実施例１および実施例２と同様にして、表１に示したとおりの各種のアルデヒド類を出発物質として反応を行った。
【００２３】
その結果を表１に示した。
【００２４】
【表１】
0003594793.tif 000003
【００２５】
【発明の効果】
この発明によって、以上詳しく説明したとおり、有機溶媒中だけでなく、水媒体中での反応としても安定して高い収率でα−アミノニトリルの製造を可能とする。
また、触媒とともに、毒性のあるＳｎ化合物の回収と再利用をも可能とする。