(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水相及び油相を含む徐放性医薬組成物であって、前記組成物が1000nm〜250nmの平均油粒径、4.5〜8.0のpH値及び20〜25℃で１〜100cpsの粘度を有する水中油エマルションを含み、前記水相が全組成物の少なくとも25重量％を構成し、前記油相が全組成物の３〜30％の量で存在する40℃〜80℃の融点を有するワックスであるワックスマトリックスを含み、その中に90℃以下の温度で分解しない医薬上有効な量の薬理活性化合物が溶解または分散され、前記油相及び水相が4.5〜８のpH値で相分離せず、2.0未満のpH値で相分離し、かつ全組成物の２〜20重量％で存在する乳化剤により乳化され、前記組成物が０〜35重量％の付加的な賦形剤を含むことを特徴とする徐放性医薬組成物。
【請求項２】
前記ワックスマトリックスが全組成物の５〜20重量％の量で存在し、かつ45℃〜70℃の融点を有する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記水相及び油相が0.5〜20重量％のリン脂質及び０〜３重量％の８〜16のHLBを有するノニオン表面活性剤を含む乳化剤により乳化される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記リン脂質乳化剤がレシチンである請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
水相及び油相を含む水中油エマルションを含む徐放性医薬組成物であって、前記エマルションが5.5〜7.5のpH値で安定であるが、2.0未満のpH値で水相及び油相に分離し、前記組成物が100nm〜250nmの平均油相粒径、5.5〜7.5のpH値及び20〜25℃で１〜200cpsの粘度を有し、前記水相が全組成物の少なくとも50重量％を構成し、前記油相が45℃〜70℃の融点を有し、かつ全組成物の５〜20重量％の量で存在するワックスを含み、前記ワックスが90℃以下の温度で分解しない医薬上有効な量の薬理活性化合物をその中に溶解または分散し、前記油相及び水相が0.5〜20重量％のリン脂質及び０〜35重量％の８〜16のHLBを有するノニオン表面活性剤を含む２〜20重量％の合計量で存在する乳化剤により乳化され、前記組成物が０〜10重量％の付加的な賦形剤を含むことを特徴とする徐放性医薬組成物。
【請求項６】
前記ワックスが蜜蝋及びC14−C22脂肪酸とC14−C22脂肪アルコースのエステルからなる群から選ばれる請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ワックスが蜜蝋である請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記粘度が１〜100cpsである請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ワックスが全組成物の７〜15重量％で存在する請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記リン脂質がレシチン、油を含まないレシチン及びエトキシル化モノ−ジグリセリド及びプロピレングリコールを更に含むレシチンからなる群から選ばれる請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ノニオン表面活性剤がノニオン表面活性剤の混合物（そのうちの２種のHLB値が５以上異なる）である請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記乳化剤がノニオン表面活性剤を含まず、かつ２〜10重量％の前記リン脂質を含む請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記リン脂質がエトキシル化モノ−ジグリセリド及びプロピレングリコールを更に含むレシチンである請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
水相及び油相を有する水中油エマルションを含む徐放性医薬組成物であって、前記エマルションが5.5〜7.5のpH値で安定であるが、2.0未満のpH値で水相及び油相に分離し、前記組成物が100nm〜250nmの平均油相粒径、5.5〜7.5のpH値及び20〜25℃で１〜100cpsの粘度を有し、前記水相が全組成物の少なくとも70重量％を構成し、前記油相が全組成物の７〜10重量％の量で存在し、かつ90℃以下の温度で分解しない医薬上有効な量の薬理活性化合物をその中に溶解した蜜蝋を含み、前記油相及び水相がエトキシル化モノ−ジグリセリド及びプロピレングリコールと混合されたレシチンであるリン脂質乳化剤により乳化され、前記乳化剤が全組成物の２〜10重量％の量で存在し、前記組成物が０〜10重量％の付加的な賦形剤を含むことを特徴とする徐放性医薬組成物。
【請求項１５】
前記薬理活性化合物がイブプロフェンである請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記薬理活性化合物がトリメトプリムである請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
（ａ）85℃以下の温度で均一な溶融混合物を用意する工程（前記溶融混合物は（ｉ）その中に溶解または分散したワックスマトリックス、（ii）医薬上有効な量の薬理活性化合物及び（iii）リン脂質乳化剤を含み、前記マトリックスは40℃〜80℃の融点を有するワックスであり、前記薬理活性化合物は90℃以下の温度で分解せず、前記ワックスマトリックス対前記乳化剤の比は1:1〜5:1である）、
（ｂ）前記溶融混合物の温度より５℃高い温度の水性相を用意する工程、
（ｃ）油相としての前記溶融混合物を前記水性相の温度で充分な量の水性相で微乳化して水性相が外部である安定なエマルションを生成する工程（平均油相粒径は100〜250nmであり、かつ水性相と油相の相対量はこれらの相に所望される最終％の20％以内である）、
（ｄ）得られたエマルションを10℃〜40℃の温度に冷却する工程、及び
（ｅ）０〜10％の付加的な賦形剤、充分な水を混合し、pHを調節する工程（その結果、生成された医薬組成物は20〜25℃で１〜1000cpsの粘度、4.5〜8.0のpH値、少なくとも25重量％を構成する水相、（ｉ）３〜30重量％を構成するワックスマトリックス、（ii）全組成物の２〜20重量％を構成する乳化剤、及び（iii）薬理活性化合物を含む油相を有する）
を含むことを特徴とする徐放性水中油エマルション医薬組成物の調製方法。
【請求項１８】
前記の均一な溶融混合物が前記水相と混合された時に70℃〜80℃の温度である請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
前記ワックスマトリックスのワックスが45℃〜70℃の融点を有する請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
前記乳化剤がリン脂質である請求項17に記載の方法。
【請求項２１】
前記乳化剤がエトキシル化モノ−ジグリセリド及びプロピレングリコールと混合された植物レシチンである請求項20に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は薬理活性化合物の徐放、更に特別には注入液である水性徐放性組成物に関する。
背景技術
薬理活性化合物、薬物または薬剤の徐放は公知の現象である。このような製剤の実質的に全てが錠剤またはカプセル形態の固体である。このようなものとして、これらの組成物は幼児更には成人が飲み込むのに困難なことがある。
幾つかの固体製剤において、個々の薬物粒子は種々の厚さの被覆物中に入れられる。異なる被覆厚さは胃腸（GI）道中の粒子の通過中に溶解するのに異なる時間を要し、それにより薬物の徐放を与える。
経口摂取用の水性媒体中に分散性であると言われる徐放性微粒子が米国特許第4,952,402号明細書に開示されている。その特許によれば、ポリマー被覆溶液がポリマー用溶媒中で生成される。薬理活性薬剤がそのポリマー溶液中に溶解または分散される。次いで得られた溶液が乾燥されて、0.1〜125μｍの平均サイズを有するファーマソーム（pharmasome）と称される微粒子を形成し、その中に薬理活性薬剤が、ポリマーにより封入される場合と較べて、ポリマー物質中に均一に分布される。
米国特許第4,952,402号のファーマソームはダスチング粉末として固体形態で製剤化でき、カプセルだけでなく、錠剤形態または座薬中に入れられると言われている。また、ファーマソームは局所適用のためのクリーム及び軟膏中に製剤化し得ると言われている。ファーマソームを含む経口懸濁液及びシロップがまた開示されている。
開示された懸濁液及びシロップは、若干の水を含むが、実質的に非水性である。例えば、70重量％のソルビトール中のグアイフェネシン含有ファーマソームの沈降性分散液が報告され、同様に、水中66重量％の糖溶液中のセオフィリン含有ファーマソームからつくられたシロップが報告された。89.9重量％の70重量％ソルビトール溶液、10重量％のグリセリン及び0.1重量％のポリソルベート−80を含むビヒクル中の別のセオフィリン含有ファーマソーム懸濁液が記載されていた。また、アセトアミノフェン含有ファーマソームを使用する同様の懸濁液が報告されていた。
水性液体形態で有益であると言われる別の既知の系はイオン交換樹脂粒子に結合されたイオン帯電した薬物を利用した。薬物／樹脂が膜内に被覆されていた。ここで、水性環境がその他のイオン種を比較的含まない限り、薬物はその環境中で樹脂に結合されたままである。一旦摂取されると、GI道中に存在するイオンが膜中に吸収され、薬物を置換する。この系の放出速度は典型的には膜被覆物の多孔度及び厚さにより調節される。
上記技術の一つの商用実施態様は、ニューヨーク、ロチェスターのフィソンズ・コーポレーションによりトレードマーク・ツシオネックスとして販売される物質であると考えられる。その製品はプロトン化ヒドロコドン及びプロトン化クロルフェニラミンを含み、これらの夫々がエチルセルロース膜で個々に被覆されているスルホン化スチレン−ジビニルベンゼンコポリマー粒子に錯生成される。得られた粒子が高フラクトースコーンシロップ、ポリエチレングリコール3350、ポリソルベート80、ポリエチレングリコール、精製水、蔗糖及びキサンタンガムを含むビヒクル中に沈降可能に懸濁される。トレードマーク・デルシムとして販売される別の市販製品は同様のビヒクル中の樹脂に錯生成されたデクストロメトルファンの錯体を含む。
1993年２月18日に公表された国際特許出願WO 93/02665明細書は徐放性を有する油中水ミクロエマルションを記載している。これらのエマルションは混合すると自然に形成し、長鎖脂肪酸トリグリセリド及び低HLB表面活性剤を有する親油性相、高HLB表面活性剤、水性親水性相並びに水溶性治療薬を含むと言われている。開示されたミクロエマルションは治療薬の局所投与、または軟質ゼラチンカプセル内に配合された時には経口投与に有益であると言われている。
Domb,Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mat.,20:121−122（1993）は所謂リポスフェアーTM注射送出系を記載していた。その系はレシピエントに注射される水溶液中にリン脂質とともに分散された固体トリグリセリド（これは30℃以下の温度で固化する）を有していた。その粒子は薬剤を含み、約１〜20μｍの平均サイズを有していた。その系はラットへの筋肉内注射後にオキシテトラサイクリンの持続放出を与えると言われていた。
また、持続放出は、経口投与経路に較べて、薬剤含有リポソームの注射を使用して達成された。リポソームは典型的にはリン脂質分子を含む二層膜を含む。二層は水溶性薬剤を含み得る水性コアを包囲し、または脂質−可溶性薬剤が脂質二層に埋め込まれてもよい。殆どの場合、内部水性スペースからの水溶性薬剤の外向きフラックスが非常に制限される。リポソームは典型的には0.02μｍから20μｍまでのサイズで変化する。１−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンを含むリポソームを使用してマウス白血病を治療することがMayhewら，Cancer Treatment Rep.,83（11−12）:1923−1928（1979）、及びその中の引用文献に説明されている。
非沈降性の水性の徐放性薬剤組成物が利用できることは、医薬工業及び公衆、特に呑み込み難い錠剤及びカプセルを有する公衆のメンバーにとって重要であろう。以下の開示は一つのこのような組成物を記載する。
発明の要約
本発明は薬理活性化合物、薬剤または薬物の徐放性を与える飲用水性エマルション、並びにその投与方法及び調製方法を意図している。
こうして、水相及び油相を含む徐放性液体医薬組成物が意図されている。その組成物は約100〜約250nmの平均油相粒径、約4.5〜約8.0のpH値及び20〜25℃で１〜約1000cpsの粘度を有する水中油エマルションである。水相は全組成物の少なくとも25重量％、好ましくは少なくとも50重量％を構成する。油相は約40℃〜約80℃の融点を有するワックスマトリックスを含み、かつ全組成物の約３〜約30％の量で存在する。約90℃より低い温度で分解しない有効量の薬理活性化合物がワックスマトリックスに溶解または分解される。油相及び水相は約4.5〜約８のpH値で相分離からの自由度を与えるとともにまた約2.0未満のpH値でエマルションの相分離または破壊を与える乳化剤により乳化される。組成物は０〜35重量％の付加的な賦形剤、例えば、甘味料、香料、防腐剤等を含む。
好ましいワックスマトリックスはC14−C221価アルコールとC14−C22モノカルボン酸から生成されたエステルまたは天然ワックスである。ワックスマトリックスは全組成物の約５重量％〜約20重量％の量で存在し、約45℃〜約70℃の融点を有することが更に好ましい。特に好ましいワックスマトリックスは蜜蝋である。更に特に好ましいワックスマトリックスはトレードマーク・ケスター62としてコスター・カイナン社により販売されるセテアリールベヘナートである。特に好ましいリン脂質乳化剤は、12のHLB数を有する、エトキシル化モノ−ジグリセリド及びプロピレングリコールを更に含む植物レシチン（即ち、レシチン、エトキシル化モノ−ジグリセリド及びプロピレングリコールの混合物）である。
上記水性液体徐放性医薬組成物エマルションは、このような組成物を薬物を要するレシピエントに与えることにより、また液体組成物をレシピエントに経口投与することにより、哺乳類患者に投与されて薬物の徐放を与える。
また、徐放性の水中油医薬組成物の調製方法が意図されている。その方法は
（ａ）約85℃以下の温度で均一な溶融混合物を用意する工程を含む。その溶融混合物は（ｉ）その中に溶解または分散したワックスマトリックス、（ii）医薬上有効量の薬理活性化合物及び（iii）乳化剤を含む。意図されるワックスマトリックスは約40℃〜約80℃の融点を有するワックスである。ワックスマトリックス対乳化剤の比は約1:1〜約5:1、好ましくは約3:2〜約5:1である。使用される薬理活性化合物は約90℃以下で分解しない。
（ｂ）溶融混合物の温度より約５℃高い温度を有する水相を用意する。
（ｃ）油相としての溶融混合物を水相の温度で充分な量の水相で微乳化して約100〜約250nmの粒径を有する非沈降性エマルション（水相が外部である）を生成する。
（ｄ）次いで得られたエマルションを約10℃〜約25℃の温度（周囲室温）に冷却する。
（ｅ）０〜約35％の付加的な賦形剤及び充分な水を混合し、必要により、pHを調節し、その結果、生成された医薬組成物は20〜25℃で約１〜約1000cpsの粘度、約4.5〜約8.0のpH値、全組成物の少なくとも25重量％を構成する水相、及び（ｉ）全組成物の約３〜約30重量％を構成するワックスマトリックス、（ii）全組成物の約２〜約20重量％を構成する乳化剤、及び（iii）有効量の薬理活性化合物を含む油相を有する。
【図面の簡単な説明】
本開示の一部を形成する図面において、
図１はpH1.2（○）、pH2.5（●）、pH4.5（▽）、pH7.0（▼）、及びpH7.5（□）における模擬胃液及び模擬腸液中のイブプロフェン即時放出錠剤の経時の比較放出％を示すグラフである。
図２は図１のpH値及び記号を使用する、エマルションの破壊及びその後の模擬胃液及び模擬腸液との破壊したエマルションの混合後の意図されるエマルションからのイブプロフェンの経時の比較放出％を示すグラフである。
図３はpH1.2（●）、pH2.5（▽）、pH4.5（▼）、pH7.0（□）、及びpH7.5（■）における図１の条件と同様の条件下のトリメトプリム即時放出錠剤の経時の比較放出％を示す図１のグラフと同様のグラフである。
図４は図３のpH値及び記号を使用する、エマルションの破壊及びその後の模擬胃液及び模擬腸液との破壊したエマルションの混合後の意図されるエマルションからのトリメトプリムの経時の比較放出％を示す図２のグラフと同様のグラフである。
本発明は幾つかの利益及び利点を有する。
本発明の一つの利益は、錠剤、カプセルまたはその他の固体薬物系を飲み込みにくい幼児及び成人に容易に投与し得る飲用徐放性薬物組成物である。
本発明の別の利益は、意図される組成物が調製するのに比較的容易かつ安価であることである。
本発明の利点は、貯蔵時にエマルションの油相から水相への薬物のブリージングがあったとしてもわずかであることである。
本発明の更に別の利益及び利点が以下の説明から当業者に明らかであろう。
発明の詳細な説明
本発明は薬理活性化合物（薬物または薬剤）の注入可能な水性の徐放性エマルション組成物を意図している。また、このような組成物の調製方法が意図されている。
A.組成物
水相及び油相を含む徐放性医薬組成物が意図されている。その組成物は約100〜約250nmの平均油相粒径、約4.5〜約8.0のpH値及び20〜25℃で１〜約1000cpsの粘度を有する非沈降性（安定な）水中油エマルションであり、その結果、その組成物は通常投与に使用される温度で液体である。水相は全組成物の少なくとも25重量％を構成する。油相は約40℃〜約80℃の融点を有するワックスマトリックスを含み、全組成物の約３〜約30重量％の量で存在する。約90℃以下の温度で分解しない有効量の薬理活性化合物がワックスマトリックスに溶解される。油相及び水相は組成物のpH値、例えば、約4.5〜約8.0で相分離せず、また約2.0以下のpH値でエマルションを破壊して油相及び水相を生成させる乳化剤により乳化される。組成物は０〜約35重量％の付加的な賦形剤、即ち、乳化剤、油相及び水相以外の不溶性成分を含む。
こうして、意図される液体エマルションは２種の不混和性相を含み、これらは通常の用語によれば水相（水性相）及び油相と称される。これらの用語の使用から、水相または水性相は水を含むことができるだけでなく、甘味料、香料、緩衝塩、防腐剤及び補助溶媒、例えば、プロピレングリコールまたはグリセリン及びその他の水溶性成分（付加的な賦形剤）を含むことができ、一方、油相は油それ自体を含む必要はないが、むしろ水に不混和性である疎水性の油性物質を含むことが理解されるべきである。
水中油（O/W）エマルションであるので、水相は外相であり、油相は内相である。意図されるエマルションへの水の添加は、ミルクが水で希釈される場合のように単に希釈を生じる。水（水性）相の水は全エマルション組成物の少なくとも約25重量％、更に好ましくは少なくとも50重量％を構成する。水性相は全組成物の少なくとも約60重量％を構成することが更に好ましく、約70重量％を構成することが最も好ましい。
意図されるエマルションは均一にされたミルクのように非沈降性または非分離性である。こうして、エマルションは１年の期間にわたって組成物のpH値で約20℃〜約30℃の温度で貯蔵された時に放置されるとその水性相及び油相に分離しない。エマルションが非沈降性であることの結果として、エマルションは均一であり、しかも使用前に再度振とうされる必要はないが、振とうは組成物に対し悪影響せず、通常の慣例に従って好ましい。油相の乳化粒子は約100〜約250nm、更に好ましくは約150nm〜約200nmの平均サイズを有する。
エマルション組成物は約4.5〜約8.0、更に好ましくは約5.5〜約7.5のpH値を有し、しかもこれらのpH値で沈降または分離しない。これらのpH値は公知の薬理学上許される緩衝物質の使用により得られるが、使用される成分の混合＋所望のpH値範囲を得るための医薬上許される酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸もしくは酢酸または塩基、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、またはその両方による典型的にわずかな調節の結果であることが更に好ましい。
意図されるエマルションは飲用液であるように設計され、このようなものとして医薬上許されるpH値を有するように設計される。こうして、上記pH範囲は普通の食品により示されるpH値内に良くある。加えて、以下に詳しく説明されるように、意図されるエマルションはまた約2.0以下のpH値、即ち、ヒトまたはその他の動物の胃のpH値付近で破壊するように設計される。
意図されるエマルションは通常の室温、例えば、20℃〜25℃で注入可能な液体である。数字上、意図されるエマルションは約20℃〜25℃の温度で約１〜約1000センチポイズ（cps）の粘度を有することが好ましく、これはこれらの温度で夫々水及びグリセリンにより示される粘度の範囲付近である。組成物粘度はこれらの温度で約１〜約200cpsであることが更に好ましく、約１〜約100cpsであることが最も好ましい。
意図されるエマルションの油相は、薬物が溶解または分散されているワックスマトリックスにより構成される。ワックスマトリックスはエマルションの約３〜約30重量％、更に好ましくはエマルションの約５〜約20重量％、最も好ましくはエマルションの約７〜約15重量％を構成する。約３重量％未満の使用が許されるが、典型的には市販の製品について薬物の充分な配合量を許さない。典型的には30重量％を越える使用は飲めない粘度を与える。
ワックスマトリックスは真のワックス、即ち、長鎖モノ脂肪酸と長鎖モノ脂肪アルコールのエステルであり、またはそれはその他の成分と混合された真のワックスの混合物であってもよい。
ワックスの例はC14−C221価アルコールとC14−C22モノカルボン酸から生成されたエステルである。ワックスマトリックスは約40℃〜約80℃、更に好ましくは約45℃〜70℃、最も好ましくは約60℃〜約70℃の融点を示す。
有益なワックスの例として、ミリスチルパルミテート、ミリスチルステアレート、セチルミリステート、セチルパルミテート、セチルステアレート、ステアリルミリステート、ステアリルパルミテート、ステアリルステアレート、ステアリルベヘネート、セテアリールベヘネート、ベヘニルベヘネート及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。これらの物質の幾つかに関する融点が以下に例示される。
ワックス               脂肪鎖の長さ 融点、℃
ミリスチルミリステート  C14−C14      37−38
ミリスチルパルミテート  C14−C16      44−46
ミリスチルステアレート  C14−C18      45−46
セチルミリステート      C16−C14      47−49
セチルパルミテート      C16−C16      48−50
セチルステアレート      C16−C18      48−50
ステアリルミリステート  C18−C14      47−49
ステアリルパルミテート  C18−C16      54−56
ステアリルステアレート  C18−C18      53−55
上記の表からわかるように、ミリスチルミリステートは約40℃未満で融解し、このようなものとしてここでの使用について意図されていない。また、その表からわかるように、C14のアルコールまたは酸を含む幾つかのワックスが適した融点を有し、従って、融点と一緒にアルコール及び酸の鎖長がワックスを特定する。
上記ワックスの混合物は、マトリックスの融点が約40℃〜約80℃である限り、また混合物である天然ワックスと同様に使用し得る。“天然ワックス”という用語は、研究所で合成されることに較べて、天然産の源から単離された物質、例えば、蜜蝋または綿蝋を意味するためにここで使用される。
一つのこのような天然ワックスである蜜蝋がここでは好ましい。蜜蝋はワックスエステルの混合物であり、その幾つかが24〜36個の炭素原子を含み、またC21からC33までの奇数の炭素直鎖を有する約20重量％の炭化水素を含む。
付加的な有益な天然ワックスの例がそれらの融点とともに以下にリストされる。
天然ワックス１
ワックス       融点、℃
粗蜜蝋          62−66
白色蜜蝋、USP   61−69
綿蝋            68−71
とう皮蝋        44−46.5
鯨蝋            42−50
1Handbook of Chemistry and Physics,第54編，
R.C.Weast編集，ケミカル・ラバー社,CRC Press,
クリーブランド,1973−1974,C−753頁
ワックスマトリックスは刺激の少ない味を有するか、または実質的に無味であることが好ましい。こうして、特に好ましい蜜蝋は一部その実質的に無味の特性のために好ましい。
ワックスマトリックス物質は市販されている。例えば、蜜蝋はジャージィ市、NJのフランクB.ロス社またはウェスト・バビロン、NYのストラール＆ピッチ社から入手し得る。C14−C22アルコールとカルボン酸のエステルの幾つかがパーシパニィ、NJのクロダ社、ノースフィールド、ILのステパン社、及びセイビル、NYのコスター・カイナン社、並びにクリフトン、NJのシェル・ケミカルズ社から入手し得る。市販されていないC14−C22アルコールとカルボン酸のこれらのエステルは通常のエステル化方法により相当するアルコールと酸から得られる。更に別の供給業者がInternational Cosmetic Ingredient Dictionary，第５編,Wenninger及びMcBiven編集,The Cosmetic,Toiletry,and Fragrance Association,ワシントン,D.C.にリストされている。
意図されるエマルション組成物は約4.5〜約8.0のpH値で安定な非沈降性エマルションを与える乳化剤を含む。また、その乳化剤は約2.0未満のpH値でエマルションに不安定性を与え、その結果、このようなpH値で、エマルションが破壊し、またはその水性相と油相に分離する。エマルションのこの破壊は意図されるエマルションと、またワックスの溶剤を含まない2.0以下のpH値を有する水性溶液との混合後に通常の研究用ガラスウェア中でワックスの一つ以上の容易に見られる粒子の形成により観察し得る。この現象が以下に詳しく説明される。乳化剤は典型的には全組成物の約２〜約20重量％の量で存在する。
リン脂質乳化剤が意図されるエマルション中の使用に特に好ましい。動物源からのリン脂質として、ホスファチジルコリン、セファリン（ホスファチジルエタノールアミン）及びスフィンゴミエリンが挙げられる。ホスファチジルコリンとセファリンの混合物だけでなく、ホスファチジン酸の金属塩及びホスファチジルイノシトールを含む植物リン脂質が当業界でレシチンと称される。
一つの製造業者であるセントラル・ソイアからの植物レシチンの典型的なリン脂質分析は23％のホスファチジルコリン、20％のホスファチジルエタノールアミン、14％のホスファチジルイノシトール及びレシチンのアセトン不溶分の８％のホスファチジン酸を含む。The Lecithin Book，セントラル・ソイア，農産化学部門，フォース・ワイン,IN（1993）。植物または野菜レシチンがここでは好ましいリン脂質乳化剤であり、約60〜65％のリン脂質及び約35〜40％の植物油を含む商用レシチン、油を含まないレシチンまたは商用レシチン、エトキシル化モノ−ジグリセリド及びプロピレングリコールの混合物であってもよい。リン脂質及び植物油を含む物質である商用レシチンが当業界の命名法に従って以下レシチンと称されるが、ホスファチジルコリンがまた時々レシチンと称される。
大豆レシチンが特に好ましく、純粋なリン脂質（油を含まない）、大豆油／リン脂質混合物、またはエトキシル化モノ−ジグリセリド及びプロピレングリコールと混合されたリン脂質／大豆油として使用し得る。また、綿実レシチン、アマニレシチン、落花生レシチン及びトウモロコシレシチンがまた純粋なリン脂質として有益であり、または種子油と混合して有益である。
レシチン乳化剤は0.5〜約20重量％の量で組成物中に存在する。リン脂質が純粋な形態で使用される場合、それは典型的には全組成物の約７〜約20重量％で存在する。レシチン／エトキシレート／プロピレングリコール混合物が好ましく、またこうして使用される場合、約２〜約10重量％で存在することが好ましく、約５〜約８重量％の量で存在することが更に好ましい。それより多い量が多量のワックスマトリックスと使用される。
特に好ましいレシチン／エトキシレート／プロピレングリコール乳化剤が、12のHLB、17の酸価、25℃で6500cpsのブルックフィールド粘度、１％未満の水、0.3％未満のヘキサン不溶分及び約50％のアセトン不溶分を有する黄褐色の液体としてトレードマーク・セントロミックスＥとしてセントラル・ソイア、フォートワイン、INにより販売されている。セントロミックスＥは約85重量％のレシチン、約7.5重量％のエトキシル化モノ−ジグセリド及び約7.5重量％のプロピレングリコールを含むものと理解される。トレードマーク・セントロレックスＰとして販売される別の有益なレシチンは実質的に純粋なレシチンであり、即ち、油を含まないレシチンであり、またセントラル・ソイアから入手し得る。この製品は粒状であり、色が淡褐色〜黄色であり、97％のアセトン不溶分であり、約７のHLBを有し、かつ36の最高酸価（これは通常約25である）を有する。セントラル・ソイアから入手し得る有益なレシチンの別の群はセントロフェーズ（商標）HR、HR2B、HR4B及びHR6Bという商品名を有する物質であり、これらの夫々が約54〜62％のアセトン不溶分、約1800〜5500cpsの粘度、約20〜23の酸価及び約7.5のHtoB値を有する黄褐色の液体である。その他のレシチン製品がアメリカン・レシチン、ダンバリィ、CT、その他から入手し得る。
また、リン脂質乳化剤は一種以上の補助ノニオン表面活性剤乳化剤と混合し得る。有益なノニオン表面活性剤の例はエトキシル化C12−C22脂肪アルコール、例えば、ポリオキシエチレン（２）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（10）ミリスチルエーテル、ポリオキシエチレン（25）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（15）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（30）ベヘニルエーテル及びこれらの混合物、例えば、ポリオキシエチレン（28）セチル／ステアリルエーテルである。上記物質は、International Cosmetic Ingredient Dictionary，第５編,Wenningerら編集,The Cosmetic,Toiletry,and Fragrance Association,ワシントン,D.C.（1993）に示されているようにそれらの国際命名化粧品成分（INCI）名称によりしばしば称される。INCI命名法を使用して、上記物質はラウレス−２、ミレス−10、セテス−25、ステアレス−15、ベネネス−30及びセテアレス−28と称される。
ノニオン表面活性剤の別の有益なクラスはソルビトールから誘導されたヘキシトール酸無水物のモノ−C12−C18脂肪酸エステルである。これらの物質はINCI命名法ではソルビタンエステル、例えば、ソルビタンラウレート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンオレエート、ソルビタンステアレート等と称される。
有益なノニオン表面活性剤の更に別のクラスは種々の量のエチレンオキサイドと縮合されたソルビトール及びソルビタン酸無水物のモノ−C12−C18脂肪酸エステルの混合物である。これらの物質はINCI命名法ではポリソルベートと称され、続いて番号が付される。これらの表面活性剤の例はポリソルベート20（ラウレートエステル）、ポリソルベート40（パルミテートエステル）、ポリソルベート60（ステアレートエステル）、及びポリソルベート80（オレエートエステル）である。番号20、40、60及び80を有するこの群の表面活性剤は夫々分子当たり平均20モルのエチレンオキサイドを有する。21、61及び81と表示されるポリソルベートは夫々前記ポリソルベート20、60及び80と同じエステル化脂肪酸を含むが、ポリソルベート21及び61は分子当たり平均４モルのエチレンオキサイドを含み、またポリソルベート81は平均５モルのエチレンオキサイドを含む。
有益なノニオン表面活性剤の更に別のクラスはポリオキシエチレンモノ−C12−C22脂肪酸エステルである。これらの物質はINCI命名法ではPEG、ポリエチレングリコール、エステルと称され、この場合、番号が用語PEGと脂肪酸の名称の間に置かれて、エトキシル化脂肪アルコールで使用された番号の場合と同様に、表面活性剤１モル当たりの反応したエチレンオキサイドの平均モル数を示す。これらのエステルの例はPEG−10ラウレート、PEG−20ミリステート、PEG−18パルミテート、PEG−２オレエート、PEG−30ステアレート、PEG−８ベヘネート、及びPEG−15ココエート（ヤシ油脂肪酸）である。
上記ノニオン表面活性剤は表面活性剤１モル当たり平均２〜約30モルの反応したエチレンオキサイドを有することができる。反応したエチレンオキサイドと脂肪酸の相対量が所定の表面活性剤のHLB数を決めるのに使用される。公知であるように、HLB数は表面活性剤について相対的な親水性／疎水性の値を表し、より一層疎水性の物質は約８より大きいHLB数を有する。
２種以上のノニオン表面活性剤（そのうちの少なくとも２種が約５単位以上離れたHLB数を有する）がリン脂質乳化剤とともに使用されることが好ましい。ノニオン表面活性剤の合計のHLBは約８〜約16であることが好ましく、約12〜約14であることが更に好ましい。
ノニオン乳化剤は高いpH値で所望の乳化安定性を与えるのに有益であるが、約2.0未満のpH値ではあまりに大きい安定性を与え得る。リン脂質乳化剤と混合されたノニオン表面活性剤は全組成物の０〜約３重量％、好ましくは約０〜約2.0重量％で存在する。ノニオン表面活性剤は0.5〜約２重量％のリン脂質量とともに使用されることが好ましく、またワックスマトリックスが全組成物の約20〜約30重量％のような、その範囲の上限付近で存在しない限り、リン脂質乳化剤が約２重量％を越えて存在する時には使用されないことが好ましい。
ワックスマトリックス対乳化剤の重量比は約1:1〜約5:1である。その比は約3:2〜約5:1であることが更に好ましい。ワックスマトリックスが両方の成分の先に説明された量の範囲内で約20重量％以上で存在する場合、約1:1〜約3:2に近い比が使用される。
意図される組成物中に存在する薬理活性化合物（薬物または薬剤）は、ワックスマトリックス中に充分に可溶性または分散性であり、意図される組成物中で通常の投与量〜通常の投与量の約２倍〜約３倍の薬物を与えるあらゆる薬物であってもよい。その量は医薬上有効な量と称される。ワックスマトリックスはそれ自体で疎水性物質であるので、疎水性薬物が好ましい。
薬物の例として、イブプロフェン、テルフェナジン、アルブテロール、トリメトプリム、アセトアミノフェン、インドメタシン、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ケトプロフェン、デキストロメトルファン、アステミゾール、セファロスポリン、クロラールヒドレート、クロモリン、ジフェンヒドラミン、グアイフェネシン、ロラタジン、メチルフェニデート、ミダゾラム、ナプロキセン、ペニシリン類等が挙げられる。これらの薬物は全て公知であり、また成人及び適当な場合の幼児に関するそれらの通常の医薬上有効な投与量も公知である。また、このような医薬上有効な量がPhysicians' Desk Reference，メディカル・エコノミクス社，オラデル,NJ（1991）から入手し得る。アミン含有薬物は無機酸ではなく有機酸の塩として存在することが好ましく、その結果、マトリックス中の溶解性が増大でき、また水中の溶解性が減少し得る。また、カルボン酸含有薬物は塩としてではなく、プロトン化された遊離酸形態で存在することが好ましい。
薬物の量の上限は、以下に説明される溶融ワックスマトリックス／乳化剤中のその溶解性または分散性である。また、下限は通常の医薬上有効な量に対するその溶解性または分散性の関係と同様に溶融マトリックス／乳化剤中の溶解性または分散性に関係し得る。こうして、薬物の溶解性が5mlの投与量当たり約0.1mgを与える組成物が調製し得ない程低い場合、その薬物は使用されない。それ故、上限及び下限は商用についての制限である。
また、薬物は90℃以下の温度で分解しないものでなければならない。この要件の基礎は、以下に説明されるように、意図される組成物が調製される方法にある。
また、意図される組成物は０〜約35重量％、更に好ましくは約10重量％の一種以上の付加的な賦形剤を含むことができる。付加的な賦形剤物質の例として、補助溶媒、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、防腐剤、例えば、パラベンまたは安息香酸ナトリウム、甘味料、例えば、サッカリン、アスパルテートもしくは蔗糖またはソルビトールシロップが挙げられ、人工甘味料が唯一の甘味料として存在する場合に必要とされる比較的高い濃度（10％より大きい）の天然甘味料のために好ましい。香料、例えば、通常使用される天然または人工のチエリー風味またはオレンジ風味の濃厚物、及び着色剤がまた意図される付加的な賦形剤である。賦形剤はエマルションの水相の一部である。
これらの賦形剤は“付加的”であると称される。何となれば、それらは水、ワックスマトリックス及び乳化剤（これらはまた賦形剤と考えられる）と同様に薬物として不活性であるからである。こうして、“付加的な”賦形剤は水、ワックスマトリックス及び乳化剤の他に存在する。
B.徐放プロセス
以下の特別な実施例に示されるように、意図されるエマルションは約2.0未満のpH値で破壊して油相及び水相を分離し、油相が水性媒体中に存在する比較的少ない大きい粒子に凝集する組成物を生成し、粒径は攪拌の苛酷性に依存する。例えば、5mlの投与量のエマルションは模擬された胃酸（pH1.2）に入れられると攪拌されなくても１〜約20のワックス状の片を形成する。こうして、油相がエマルションの約20％を構成する場合、単一の凝集片は1mLの体積を有するであろう。
胃の酸性環境中に一旦入ると、意図される液体エマルション組成物は脱乳化（破壊または分離）して比較的大きいワックス状の片を形成する。エマルションの破壊は典型的には数秒〜数分、即ち、殆ど直ちに、かつ胃が空になる前に起こる。これらのワックス状の片は、胃中で形成された片から放出でき、または胃からpH値が更に高い腸に出た後に放出し得る薬物を含む。また、薬物の放出は胃及び腸道の両方中で起こり得る。放出が起こる場所にかかわらず、その放出は薬物が水性媒体中に溶解され、またはその中で懸濁液として用意された場合に得られる放出と較べて比較的延長される。こうして、ヒトまたはその他のレシピエントは液体組成物を飲んで、従来固体投薬形態のみで利用できたような選択された薬物の経口投与された徐放を得ることができる。
徐放性薬物組成物の投与方法がまだ意図されている。幼児または成人の如き薬物を要する哺乳類患者、ウサギ、マウスもしくはラットの如き実験動物、または家畜動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシもしくはヒツジが意図されるレシピエントである。
前記徐放性液体水性エマルション組成物が用意され、レシピエントに経口投与され、例えば、飲むことにより投与される。徐放性液体組成物について前記の選択が組成物の使用においても同様に当てはまる。
好ましい慣例において、薬物は正常の投与量約２倍〜約３倍で意図される組成物中に存在し、患者の体へのその薬物の徐放の結果として、意図されるエマルションは即時放出製剤の約1/2〜1/3の頻度で投与される必要があるにすぎない。投薬が反復される場所を異にすると、意図されるエマルション組成物は通常の間隔よりも約２倍〜約３倍長い間隔で投与し得る。通常の投薬が利用される場所でさえも、薬物は通常の即時放出投薬形態よりも比較的長い期間にわたって放出される。
ワックスマトリックスはそのブランドについて選択されることが好ましく、実質的に無味の特性であるので、またしばしば悪い味の薬物がエマルションの油相のワックスマトリックスに溶解されるという事実のために、通常のエマルションはあったとしても味を殆ど有しておらず、こうしてレシピエントはその味のための組成物の飲用及び呑み込みの難点または問題が殆どない。既に注目されたように、甘味料及び味覚増進剤がまた嗜好性を改善するためにエマルションに添加でき、また添加されることが好ましい。
C.調製方法
また、意図される水性油エマルション徐放性組成物の調製方法が意図されている。意図される方法によれば、
（ａ）約85℃以下の温度の均一な溶融混合物が用意される。溶融混合物は（ｉ）その中に溶解または分散したワックスマトリックス、（ii）医薬上有効な量の薬理活性化合物及び（iii）乳化剤を含む。意図されるワックスマトリックスは約40℃〜約80℃の融点を有するワックスである。ワックスマトリックス対乳化剤の比は約1:1〜約5:1、約3:2〜約5:1である。使用される薬理活性化合物は約90℃以下で分解しない。
（ｂ）溶融混合物の温度よりも約５℃高い温度を有する水（水性）相が用意される。水相のpH値が必要により調節されて約4.5〜約8.0のpH値を有するエマルション組成物を得る。pH調節は必要とされないことが好ましい。
（ｃ）油相としての溶融混合物が安定な非沈降性エマルション（水性相が外部であり、かつ油相粒子が約100nm〜約250nmの平均サイズを有する）を生成するのに充分な量の水（水性）相とともに水相の温度で微乳化される。この段階で存在する水性相及び油相の相対量は所望される最終％の約20％以内である。
（ｄ）次いで得られたエマルションが約10℃〜約25℃の温度に冷却される。
（ｅ）０〜約35％、更に好ましくは約10％までの付加的な賦形剤及び充分な水が混合され、pH値が必要により調節され、その結果、20〜25℃で約１〜約1000cpsの粘度、約4.5〜約8.0のpH値、全組成物の少なくとも25重量％、更に好ましくは少なくとも50重量％を構成する水相、並びに（ｉ）全組成物の約３〜約30重量％を構成するワックスマトリックス、（ii）全組成物の約１〜約20重量％を構成する乳化剤、及び（iii）有効量の薬理活性化合物を含む油相を有する。
溶融混合物の温度は使用される特定のワックスマトリックス及び特定の乳化剤の関数であり得る。ワックスマトリックスが通常最初に融解され、均一な混合物が得られるまで薬物と混合される。次いで更に均一な混合が得られるまで乳化剤が更に混合して添加される。
溶融混合物はワックスマトリックスの融点（範囲）程度に低い温度〜約85℃の温度を有し得る。しかしながら、溶融混合物は約60℃〜約80℃の温度を有することが好ましく、約60℃〜約70℃の温度が更に好ましい。
ワックスマトリックス対リン脂質乳化剤の重量比は約3:2〜約5:1である。再度、この比は使用される特定の物質、所定の組成物中に存在するワックスマトリックスの量、及びセントロレックス（商標）Ｐの如き純粋なリン脂質またはリン脂質／種子油エトキシル化モノ−ジグリセリド／プロピレングリコール混合物乳化剤、例えば、セントロミックス（商標）Ｅが使用されるか否かの関数であり、純粋なリン脂質の多くが混合物よりも必要とされる。ワックスマトリックス対リン脂質乳化剤の更に好ましい重量比はワックスマトリックスの更に好ましい量について約2:1〜約4:1である。
溶融混合物とともに微乳化される水相は、溶融混合物の温度よりも少なくとも約５℃高い温度である。こうして、低融点ワックスマトリックスが使用される場合、水相は約90℃まで、かつ約45℃程度に低い温度を有し得る。溶融混合物は通常約60℃〜約80℃の温度で使用されるので、水相は通常約65℃〜約85℃の温度である。
溶融混合物中に溶解または分散された薬物は約90℃以下の温度で分解してはならない。何となれば、溶融混合物は約85℃までの温度を有することがあり、水性相が溶融混合物よりも約５℃高い温度で用意され、その温度が微乳化中に使用されるからである。また、薬物は薬物がその中に溶解または分散されるような溶融混合物の温度で独立に溶融される必要はない。
水性相は典型的には油相溶融混合物との混合の時点で水のみを含む。何となれば、防腐剤、甘味料及び香料は微乳化中に使用される比較的高い温度に対し感受性であるからである。使用される温度に非感受性である物質、例えば、プロピレングリコールまたはグリセリンは加熱された水性相中に存在し得る。
溶融混合物及び水性相は水性相の温度で微乳化される。ミクロフルイディクス・コーポレーション、ニュートンMAから入手し得る小型流動装置型式110Tが研究室での調製に使用するのに好ましい機械であり、一方、ユニオン・ポンプ社、ノース・アンドバー、MAから入手し得るユニオン・ホモジナイザーが大規模の製造に使用し得る。これらの機械は、粒子が約100nm〜約250nm、更に好ましくは約150nm〜約200nmの平均サイズを有する不透明なミクロエマルションを与える高圧均一化を与える。
次いで温められたエマルションが約10℃〜約25℃の温度（周囲室温）に冷却され、更に水及び付加的な賦形剤が所望により添加され、その結果、組成物は前記の成分量を含み、所望のpH値及び粘度を示す。
組成物の成分、pH値、粘度等についての前記の選択がまたこのような組成物の調製方法に適用される。
D.本発明を実施するのに最良の様式
実施例1:エマルション調製
下記の表１に示された物質の相対的組成を使用して、一連の意図されるエマルションを以下に説明されるように調製した。
0003583435.tif 000002
0003583435.tif 000003
ミクロフルイディクス・コーポレーション、ニュートン、MAからの小型流動化装置型式110T微乳化装置（ホモジナイザー）を30分間にわたって沸騰付近の温度の水の循環により予熱する。ワックスマトリックスを別々に溶融し、組成物番号１〜４のマトリックスを65℃に保ち、組成物番号５を45℃に保ち、また組成物番号６を60℃に保つ。
穏やかに攪拌しながら薬物を約５分間の期間にわたって溶融ワックスと混合し、得られる混合物を穏やかに攪拌して均一性を与え、その間上記温度を保つ。次いで乳化剤を徐々に添加し、リン脂質セントロミックス（商標）Ｅを最初に添加し、続いて使用する場合には補助ソルビトール誘導体乳化剤を添加し、次いで使用する場合にはセントロレックス（商標）Ｐを添加する。再度、得られる溶融混合物を均一になるまで穏やかに攪拌し、その間上記温度を保ってエマルションの油相を完成する。
必要量の水−プロピレングリコール混合物を溶融ワックスより約５℃温かい温度に別の容器中で加熱する。水−プロピレングリコール混合物が所望の温度に一旦なると、循環している加熱水を微乳化装置から排出し、予熱された油相及び水性相を微乳化装置の溜めに添加する。微乳化装置を約15分間にわたって循環様式で始動させる。その後得られるエマルションを適当な容器中で回収し、穏やかに攪拌して周囲室温に冷却し、その時点でメチルパラベン及びプロピルパラベン防腐剤を更に攪拌しながら添加する。
実施例2:徐放性イブプロフェン及びトリメトプリム蜜蝋エマルション
A.調製
種々のpH値における放出挙動を研究するために、弱酸性薬物（イブプロフェン）及び弱塩基性薬物（トリメトプリム）を使用して、蜜蝋エマルションを調製した。実施例１に説明された操作に従った。
イブプロフェン及びトリメトプリムを最後に生成されたエマルションの夫々10％及び７％で存在する大豆レシチン（セントロミックス（商標）Ｅ）とともに溶融蜜蝋と混合して油相を形成した。イブプロフェン（200mg/20mL）またはトリメトプリム（200mg/20mL）をその配合物に添加して油相を形成した。次いで小型流動化装置を使用して、この油相を水性相中で分散させた。この薬物配合量を含むエマルションを、以下に説明されるように溶解にかけた。
エマルションは非常に低い粘度を有し、色がオフホワイトであった。イブプロフェンエマルションはわずかに酸性のpH値（5.0）を有し、トリメトプリムエマルションは薬物を含まない同様のエマルション（偽薬）（そのpHは6.3である）のpHと較べてわずかにアルカリ性のpH値（6.8）を有していた。これらのエマルションの粒径は150nmから210nmの範囲であった。これらのエマルションは不快な味を有しておらず、しかも３ケ月以上にわたって室温で安定であった。粘度は25℃で10cps未満であった。
B.溶解の研究
in vitro溶解の研究を1.2、2.5、4.5、7.0及び7.5のpH値で行った。模擬した胃液及び腸液を、酵素を添加しないで、米国薬局方XXII、USPコンベンション社、ロックビル、MD、1990、頁1788−1789（以下、USP）に従って調製し、混合して所望のpH値の溶液を誘導した。
これらのエマルションは2.0未満のpHでワックスマトリックス及び水性相に分解するので、pH1.2におけるその溶解の研究を容易に行った。しかしながら、エマルションは２より大きいpH値を有する溶解媒体中に分散して濁った溶液を生成するので、溶解方法を改良した。
それ故、２より上のpHにおける研究のためのエマルションを最初に0.1NのHCl10mL中の混合により破壊した。次いで得られる混合物を溶解容器に移した。溶解媒体のpH値を若干アルカリ側に向かって維持して0.1NのHCl 10mLの添加後にpHの低下を調節した。このpH値の低下をpH2.5、4.5、7.0及び7.5についてブランク溶液中で研究した。pHの調節を行ってpH値の低下を調節し、その結果、最終pH値は2.5、4.5、7.0及び7.5付近に留まった。
USP溶解装置II（パドル）（USP、上記文献）を使用して溶解を研究した。水浴温度を37±0.5℃に保ち、パドル速度を50rpmに調節した。
1.2、2.5、4.5、7.0及び7.5のpH値の水性溶液中の市販のイブプロフェン錠剤（200mg;ディクソン−シャン社、ロット番号3418）及びトリメトプリム錠剤（200mg;ラグビィ・ラボラトリィズ社、ロット番号13853）の溶解に関するデータを夫々図１及び３に示す。図２及び４のデータは0.1NのHCl
中で最初に破壊され、次いでpH1.2における研究を除いて示されたpH値の溶液に移されたエマルションからのイブプロフェン及びトリメトプリムの夫々の放出を示す。
一般に、徐放性が市販の即時放出錠剤と比較してエマルションから観察された。エマルションに関する溶解データは、イブプロフェンエマルションについて腸型放出を示唆し、トリメトプリムエマルションについて遅い放出を示唆した。腸型放出はアルカリ性pH値における薬剤の固有の溶解性及びワックス粒子の可溶化のためであった。トリメトプリムは酸性pH値で更に可溶性であるので、その放出はワックスマトリックスにより抑制された。何となれば、ワックスは酸性媒体に不溶性であるからである。酸性媒体中のワックスによる薬剤の放出は主として拡散のためであると考えられた。エマルションからの薬剤放出データは一次放出速度論モデルに合致することが明らかである。
C.溶解の研究に使用した方法
1.較正プロット
pH1.2、2.5、4.5、7.0及び7.5の溶解液中のイブプロフェン、USP及びトリメトプリム、USPの較正プロットを、夫々220nm及び270nmの波長を使用して５〜25μg/mLの濃度範囲について作成した。吸光度対濃度をプロットすることより、較正曲線を得た。傾斜、切片及び相関関係係数を吸光度対濃度の線形回帰により得た。較正プロットの相関関係係数を使用してベアーの法則への適合度を評価した。
2.即時放出のイブプロフェン200mg錠剤及びトリメトプリム200mg錠剤の溶解
USP溶解装置II（パドル方法）を使用して、溶解の研究を行った。適当な量の溶解液を特別なpH値における溶解のために調製した。900mLの溶解容積を37±0.5℃で使用し、スピンドル速度を50rpmにセットした。両方の薬剤の即時放出錠剤をpH1.2、2.5、4.5、7.0及び7.5で試験した。イブプロフェン錠剤の場合、試料を高いpH値（4.5、7.0、7.5）における溶解について、また低いpH値（1.2、2.5、4.5）におけるトリメトプリムについて15分間の間隔で抜取った。何となれば、２種の薬剤の溶解性がpH依存性であるからである。標準曲線を夫々の媒体中で作成し、作業曲線を選択して錠剤からの薬剤の放出を計算した。三つの連続試料が一定の吸光度の読みを与えるまで、溶解を行った。既知濃度及び作業標準の吸光度を使用し、試料の吸光度を知って、放出された量を特別なサンプリング時間で計算した。
3.in vitro溶解の研究
（ａ）溶解媒体
模擬胃液及び模擬腸液を、酵素を添加しないでUSPに記載されたようにして調製した。必要とされる容積の５種の異なる媒体（pH1.2、2.5、4.5、7.0、7.5）を、下記の表に示されたような胃液（pH1.2）及び腸液（pH7.5）の両方の一定の比率を混合することにより調製した。
0003583435.tif 000004
（ｂ）微流動化された蜜蝋−イブプロフェンエマルション及び蜜蝋−トリメトプリムエマルションの溶解
USP溶解装置II（パドル方法）を使用してin vitro溶解の研究を行って薬剤放出パターンを測定した。適当な量の溶解液を特別なpH値における溶解のために調製した。900mLの溶解容積を37±0.5℃で使用し、スピンドル速度を50rpmにセットした。両方の薬剤の別々のエマルションを1.2、2.5、4.5、7.0及び7.5のpH値で研究した。試料を蜜蝋−イブプロフェンエマルションについて高いpH値（4.5、7.0、7.5）における溶解について、また蜜蝋−トリメトプリムエマルションについて低いpH値（1.2、2.5、4.5）における溶解について15分間の間隔で抜取った。標準曲線を夫々の媒体中で作成し、作業曲線を選択して薬剤放出を計算した。三つの連続試料が一定の吸光度の読みを与えるまで、溶解を行った。
夫々の試料を0.45μｍのシリンジフィルターで濾過し、溶解媒体で希釈した。紫外分光計を使用して、試料を適当な最大波長で読み取った。既知濃度及び作業標準の吸光度を使用し、試料の吸光度を知って、放出された薬剤の量を特別なサンプリング時間で計算した。
4.合計薬剤含量の測定
既知の量の夫々のエマルション（トリメトプリム及びイブプロフェン）を夫々0.1NのHCl及びリン酸緩衝液pH7.2と混合した。偽薬エマルションを調製し、0.1NのHCl及びリン酸緩衝液pH7.2と混合してブランクとして利用した。混合物を良く混合し、遠心分離した。イブプロフェン及びトリメトプリムの即時放出錠剤（エマルション試料中に存在する量に相当する）を乳鉢及び乳棒中で微粉末に砕いた。正確に計量した量のイブプロフェン錠剤及びトリメトプリム錠剤を夫々0.01NのHCl及びリン酸緩衝液pH7.2と溶解し、良く混合した。
実施例3:徐放性イブプロフェンエマルション及びアルブテロールエマルション
A.調製
種々のpH値における放出挙動を研究するために、弱酸性薬物（イブプロフェン）及び弱塩基性薬物（アルブテロール）を使用して、蜜蝋及び３種の合成ワックス（ケスターTM48、ケスターTM62及びケスターTM72）エマルションを調製した。実施例１及び２に説明した操作に従った。
イブプロフェン及びアルブテロールを適当な乳化剤とともに溶融ワックスと混合し、ワックス及び乳化剤は最終的に生成されたエマルションの10％及び２％で存在して油相を形成した。乳化剤の含量は使用したワックスにより変化した。夫々について好ましい乳化剤HLB値は以下のとおりであった。蜜蝋（8.2〜9.9）、ケスターTM48（8.2〜9.9）、ケスターTM62（約9.9）及びケスターTM72（約8.2）。乳化剤ブレンドはセントロミックス（商標）Ｅ及び好ましい乳化剤HLB値を与えるノニオン表面活性剤乳化剤の組み合わせ（スパン（商標）及びトゥイーン（商標））を含んでいた。
イブプロフェン（100mg/10mL）またはアルブテロール（4mg/10mL）を配合物に添加して油相の形成を完結した。次いで微流動化装置を使用して、この油相を水性相に分散させた。この薬剤配合量を有するエマルションを、以下に説明されるように溶解の研究にかけた。
エマルションは非常に低い粘度（20℃で10cps未満）を有し、色がオフホワイトであった。イブプロフェンエマルションは夫々4.5〜5.0のわずかに酸性のpH値を有し、一方、アルブテロールエマルションは薬物を含まない同様のエマルション（偽薬）のpH値（そのpH値は5.4〜6.0である）と較べてわずかにアルカリ性のpH値を有していた。これらのエマルションの粒径は150nm〜210nmの範囲であった。エマルションは不快な味を有しておらず、しかも３ケ月以上にわたって室温で安定であった。
B.溶解の研究
in vitro溶解の研究を1.2、4.5及び7.5のpH値で行った。模擬した胃液及び腸液を、酵素を添加しないで、米国薬局方XXII、USPコンベンション社、ロックビル、MD、1990、頁1788−1789（以下、USP）に従って調製し、混合して所望のpH値の溶液を誘導した。
これらのエマルションは約2.0未満のpH値でワックスマトリックス及び水性相に分解するので、pH1.2におけるその溶解の研究を容易に行った。しかしながら、エマルションは２より大きいpH値を有する溶解媒体中に分散して濁った溶液を生成するので、溶解方法を改良した。
それ故、２より上のpH値における研究のためのエマルションを最初に0.1NのHCl 10mL中の混合により破壊した。次いで得られる混合物を溶解容器に移した。溶解媒体のpH値を若干アルカリ側に向かって維持して0.1NのHCl 10mLの添加後にpHの低下を調節した。このpH値の低下をpH4.5及び7.5についてブランク溶液中で研究した。pHの調節を行ってpH値の低下を調節し、その結果、最終pH値は4.5及び7.5付近に留まった。
USP溶解装置II（パドル）（USP、上記文献）を使用して溶解を研究した。水浴温度を37±0.5℃に保ち、パドル速度を50rpmに調節した。
1.2、4.5及び7.5のpH値の水性溶液中の市販の即時放出イブプロフェン錠剤（100mg;ペジアプロフェン（商標））及び市販の二重投薬アルブテロール錠剤（プロベンチル（商標）レペタブ（repetabs））の溶解に関するデータを得た。ペジアプロフェン放出は1.2、4.5及び7.5のpH値について図１に示されたデータと同様であった。プロベンチルTMレペタブはpH1.2、4.5及び7.5でそれらの最初の投薬量を直ちに放出した。しかしながら、プロベンチル（商標）レペタブからのアルブテロールの第二の投薬が６時間後にpH1.2のみで観察された。pH1.2の研究を除いて、エマルションは最初に0.1NのHCl中で破壊され、次いで示されたpH値の溶液に移された。
一般に、イブプロフェンの徐放が市販の即時放出錠剤と比較して蜜蝋エマルション、ケスターTM48エマルション、ケスターTM62エマルション及びケスターTM72エマルションから観察された。放出速度はpH値に依存した。薬剤がpH4.5及び7.5で更に遅く放出された。
ケスターTM72エマルションでは、pH4.5及び7.5における放出が遅く、かつ調節され、６時間後にプラトーに達した。しかしながら、pH1.2では、薬剤の20％が放出され、２時間後にプラトーに達した。
アルブテロールの徐放性が三つの全てのpH値でエマルションの夫々から観察された。一方、市販の二重投薬プロベンチルTMレペタブはpH1.2でそれらの第二投与量のみを放出した。
蜜蝋エマルションからの放出は遅く、しかもおそらく低い薬剤配合量のために12時間の期間にわたって不完全であった。
ケスターTM48エマルションからのアルブテロールの放出はpH値により変化した。pH1.2における放出は遅く、60％が12時間にわたって放出された。pH4.5及び7.5では、殆どの薬剤がおそらくアルカリ性pHにおけるワックスマトリックスのケン化のために夫々６時間及び４時間で放出された。薬剤放出は一次速度論に従うことが明らかであった。
また、ケスターTM62エマルションからのアルブテロールの放出はpH値により変化した。pH1.2における放出は遅く、しかも不完全であり、薬剤の殆どが最初の４時間で放出された。pH4.5及び7.5における放出は、おそらくワックスマトリックスの保全性の損失のために速かった。pH4.5及び7.5における放出は一次速度論に従うことが明らかであった。
ケスターTM72エマルションからのアルブテロールの放出はpH1.2で遅く、しかも不完全であった。pH4.5及び7.5では、薬剤の殆どが夫々４時間及び３時間で放出された。
これらのエマルションに関する溶解データはイブプロフェンエマルションについて腸型放出を示唆し、またアルブテロールエマルションについて遅い放出を示唆した。腸型放出はアルカリ性pHにおける薬剤の固有の溶解性及びワックス粒子の可溶化のためであった。アルブテロールは酸性pH値で更に可溶性であるので、その放出はワックスマトリックスにより抑制された。何となれば、ワックスは酸性媒体に不溶性であるからである。酸性媒体中のワックスによる薬剤の放出は主として拡散のためであると考えられた。
C.溶解の研究に使用した方法
1.較正プロット
pH1.2、4.5及び7.5の溶解液中のイブプロフェン、USP及びアルブテロール、USPの較正プロットを実施例２に説明されたようにして調製した。
2.即時放出イブプロフェン100mg錠剤及びアルブテロール二重投与錠剤の溶解
溶解の研究を実施例２に説明されたようにして行った。イブプロフェンの即時放出錠剤及びアルブテロール二重投与錠剤をpH1.2、4.5及び7.5で試験した。イブプロフェン錠剤の場合、試料を高いpH値（4.5、7.5）における溶解、また低いpH値（1.2、2.5、4.5）におけるアルブテロールについて15分間の間隔で抜き取った。何となれば、２種の薬剤の溶解性がpH依存性であるからである。標準曲線を実施例２に説明されたようにして作成した。
3.in vitro溶解の研究
錠剤２に説明された操作を使用して、in vitro溶解の研究を３種の異なる媒体（pH1.2、4.5及び7.5）中で行った。
4.合計薬剤含量の測定
合計薬剤含量を実施例２に説明されたようにして測定した。
実施例4:イブプロフェン蜜蝋エマルションのウサギにおけるin vivo研究
実施例３のイブプロフェンエマルションを使用してウサギにおけるin vivo研究を行った。この研究は蜜蝋エマルション、ケスターTM48エマルション及びケスターTM62エマルションからのイブプロフェンの改良された遅い放出を示した。ケスターTM62エマルションは最高の生物利用能及び最も遅い放出を示し、蜜蝋エマルションそしてケスターTM48エマルションがこれに続いた。
ここで使用した特別なケスターTM72エマルションは徐放性を示さなかった。どちらかといえば、薬剤放出はペジアプロフェン（商標）即時放出錠剤からの放出に似ていた。ケスターTM72エマルションの不合格は使用した特定の配合並びに選択された薬剤及び動物モデルのためであったと考えられる。
以上は本発明の例示として意図され、限定として意図されるものではない。多数の変化及び改良が、本発明の真の精神及び範囲から逸脱しないでなし得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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