(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
0003541008.tif 000005
〔式中、
Ｒ１ は、水素原子、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基またはアルキルアリールオキシ基、基−ＯＣＯＮＨＲ９ａまたは−ＯＣＯＯＲ９ａであり、この場合Ｒ９ａは、水素原子、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基またはアルキルアリール基を表わし、
Ｒ２ は、水素原子、ヒドロキシ基、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アシル基、アリール基、アラルキル基またはアルキルアリール基、基−（ＣＨ２ ）ｎ ＣＨ２ Ｙ、
この場合ｎは、０、１または２であり、Ｙは、弗素原子、塩素原子、臭素原子もしくは沃素原子、シアノ基、アジド基もしくはロダノ基、基−ＯＲ１０もしくは−ＳＲ１０（但し、Ｒ１０は、水素原子、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基もしくはアルキルアリール基を表わすものとする）またはアシル基ＣＯＲ９ｂ（但し、Ｒ９ｂは、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基もしくはアルキルアリール基を表わすものとする）または基−ＯＲ９ａ（但し、Ｒ９ａは、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基もしくはアルキルアリール基を表わすものとする）を表わし、
基−（ＣＨ２ ）ｍ −ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２ ）ｎ −Ｒ８ 、
この場合ｍは、０、１、２または３であり、ｎは、０、１または２であり、Ｒ８ は、水素原子、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基もしくはアルキルアリール基またはヒドロキシル基、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ基もしくはアシルオキシ基を表わし、または
基−（ＣＨ２ ）ｏ Ｃ≡ＣＲ１１表わし、
この場合ｏは、０、１または２であり、Ｒ１１は、弗素原子、塩素原子、臭素原子もしくは沃素原子、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルキルアリール基もしくはアシル基を表わし、
Ｒ１ およびＲ２ は、ケト基、メチレン基もしくはジフルオルメチレン基を表わし、
Ｃ−６とＣ−７との間には、二重結合が存在していてもよく、
Ｃ−１４とＣ−１５との間には、α−またはβ−シクロプロパン基Ｘが存在し、この場合Ｘは、ＣＺ２ −基（但し、Ｚは、水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子もしくは沃素原子を表わすものとする）を表わし、
Ｒ３ およびＲ４ は、互いに無関係に水素原子、１〜１０個の炭素原子を有するα−またはβ−アルキル基を表わし、
Ｒ５ は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表わす〕で示される不飽和１４，１５−シクロプロパノ−アンドロスタン。
【請求項２】
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン（Ｊ  １１９３）、
１７α−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、１７α−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、１７α−メチル，１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−メチル，１７α−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７α−メチル，１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−メチル，１７α−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−６α−メチル−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７α−ヒドロキシ−６α−メチル−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−６α−メチル−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７α−ヒドロキシ−６α−メチル−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−７α−メチル−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７α−ヒドロキシ−７α−メチル−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−７α−メチル−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７α−ヒドロキシ−７α−メチル−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン、
１７α−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン、
１７α−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン、
１７α−メチル，１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン、
１７β−メチル，１７α−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン、
１７α−メチル，１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン、
１７β−メチル，１７α−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−７α，１７α−ジメチル−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７α−ヒドロキシ−７α，１７β−ジメチル−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−７α，１７α−ジメチル−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、または、
１７α−ヒドロキシ−７α，１７β−ジメチル−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オンであることを特徴とする、不飽和１４，１５−シクロプロパノ−アンドロスタン化合物。
【請求項３】
請求項１記載の化合物またはその製薬学的に認容性の塩を製造する方法において、
【化２】
0003541008.tif 000006
〔式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ およびＲ５ は、請求項１記載の意味を有し、
Ｃ−１４とＣ−１５との間には、α−またはβ−シクロプロパン基Ｘが存在し、この場合Ｘは、ＣＺ２ −基（但し、Ｚは、水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子もしくは沃素原子を表わすものとする）を表わし、
Ｒ４ は、水素原子、ヒドロキシ基、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシル基、アシルオキシ基またはアルキル基を表わし、
Ｒ６ は、水素原子、ヒドロキシ基、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシル基、アシルオキシ基またはアルキル基を表わす〕で示される化合物中で３，５−シクロプロパン基を有機酸およびルイス酸を用いて分解し、自体公知の方法で一般式Ｉの化合物に変換することを特徴とする、請求項１記載の化合物およびその製薬学的に認容性の塩を製造する方法。
【請求項４】
請求項１および２に記載の少なくとも１つの化合物、またはその酸付加塩を、場合によっては希釈剤および担持剤と一緒に含有する製薬学的組成物。
【請求項５】
請求項１および２に記載の少なくとも１つの化合物、またはその酸付加塩を有効成分とする男性の繁殖力コントロール剤。
【請求項６】
請求項１および２に記載の少なくとも１つの化合物、またはその酸付加塩を有効成分とするホルモン置換治療（ＨＲＴ）剤またはホルモンに応じた疾病の治療剤。
【請求項７】
請求項１および２に記載の少なくとも１つの化合物、またはその酸付加塩を有効成分とする子宮内膜症、乳癌もしくは性機能低下症の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規の不飽和１４，１５−シクロプロパノ−アンドロスタン、その製造法および該化合物を含有する製薬学的調製剤に関する。
欧州特許出願公開第０７６８３１６号明細書Ａ１の記載から、１４，１５−メチレン基を有するステロイドが公知であり、このステロイドは、プロゲステロン作用を有し、ひいては少なくとも１つの適当なエストロゲンとの組合せでホルモン作用による避妊および更年期のホルモン置換治療（ＨＲＴ、ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ ）ならびに子宮内膜症またはゲスターゲン依存性腫瘍の治療に適している。
【０００２】
本発明は、一般式Ｉ
【化３】
0003541008.tif 000002
で示される不飽和１４，１５−シクロプロパノ−アンドロスタンに関する。
【０００３】
一般式Ｉにおいて、Ｒ１ は、水素原子、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基またはアルキルアリールオキシ基、基−ＯＣＯＮＨＲ９ａまたは−ＯＣＯＯＲ９ａであり、この場合Ｒ９ａは、水素原子、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基またはアルキルアリール基を表わし、
Ｒ２ は、水素原子、ヒドロキシ基、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アシル基、アリール基、アラルキル基またはアルキルアリール基、
基−（ＣＨ２ ）ｎ ＣＨ２ Ｙ、
この場合ｎは、０、１または２であり、Ｙは、弗素原子、塩素原子、臭素原子もしくは沃素原子、シアノ基、アジド基もしくはロダノ基、基−ＯＲ１０もしくは−ＳＲ１０（但し、Ｒ１０は、水素原子、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基もしくはアルキルアリール基を表わすものとする）またはアシル基ＣＯＲ９ｂ（但し、Ｒ９ｂは、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基もしくはアルキルアリール基を表わすものとする）または基−ＯＲ９ａ（但し、Ｒ９ａは、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基もしくはアルキルアリール基を表わすものとする）を表わし、
基−（ＣＨ２ ）ｍ −ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２ ）ｎ −Ｒ８ 、
この場合ｍは、０、１、２または３であり、ｎは、０、１または２であり、Ｒ８ は、水素原子、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基もしくはアルキルアリール基またはヒドロキシル基、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ基もしくはアシルオキシ基を表わし、または
基−（ＣＨ２ ）ｏ Ｃ≡ＣＲ１１表わし、
この場合ｏは、０、１または２であり、Ｒ１１は、弗素原子、塩素原子、臭素原子もしくは沃素原子、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルキルアリール基もしくはアシル基を表わし、
Ｒ１ およびＲ２ は、ケト基、メチレン基もしくはジフルオルメチレン基を表わし、
Ｃ−６とＣ−７との間には、二重結合が存在していてもよく、
Ｃ−１４とＣ−１５との間には、α−またはβ−シクロプロパン基Ｘが存在し、この場合Ｘは、ＣＺ２ −基（但し、Ｚは、水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子もしくは沃素原子を表わすものとする）を表わし、
Ｒ３ およびＲ４ は、互いに無関係に水素原子、１〜１０個の炭素原子を有するα−またはβ−アルキル基を表わし、
Ｒ５ は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表わす。
【０００４】
本発明による化合物、新規の不飽和１４，１５−シクロプロパノ−アンドロスタン、は、これまで記載されたことがない。この化合物の生物学的作用は、なお公知ではない。
【０００６】
更に、本発明は、一般式Ｉの少なくとも１つの化合物またはその製薬学的に認容性の塩を含有する製薬学的調製剤に関する。
【０００７】
一般式Ｉ
【化５】
0003541008.tif 000003
において、Ｒ１ は、水素原子、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基またはアルキルアリールオキシ基、基−ＯＣＯＮＨＲ９ａまたは−ＯＣＯＯＲ９ａであり、この場合Ｒ９ａは、水素原子、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基またはアルキルアリール基を表わし、
Ｒ２ は、水素原子、ヒドロキシ基、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アシル基、アリール基、アラルキル基またはアルキルアリール基、
基−（ＣＨ２ ）ｎ ＣＨ２ Ｙ、
この場合ｎは、０、１または２であり、Ｙは、弗素原子、塩素原子、臭素原子もしくは沃素原子、シアノ基、アジド基もしくはロダノ基、基−ＯＲ１０もしくは−ＳＲ１０（但し、Ｒ１０は、水素原子、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基もしくはアルキルアリール基を表わすものとする）またはアシル基ＣＯＲ９ｂ（但し、Ｒ９ｂは、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基もしくはアルキルアリール基を表わすものとする）または基−ＯＲ９ａ（但し、Ｒ９ａは、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基もしくはアルキルアリール基を表わすものとする）を表わし、
基−（ＣＨ２ ）ｍ −ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２ ）ｎ −Ｒ８ 、
この場合ｍは、０、１、２または３であり、ｎは、０、１または２であり、Ｒ８ は、水素原子、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基もしくはアルキルアリール基またはヒドロキシル基、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ基もしくはアシルオキシ基を表わし、または
基−（ＣＨ２ ）ｏ Ｃ≡ＣＲ１１表わし、
この場合ｏは、０、１または２であり、Ｒ１１は、弗素原子、塩素原子、臭素原子もしくは沃素原子、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルキルアリール基もしくはアシル基を表わし、
Ｒ１ およびＲ２ は、ケト基、メチレン基もしくはジフルオルメチレン基を表わし、
Ｃ−６とＣ−７との間には、二重結合が存在していてもよく、
Ｃ−１４とＣ−１５との間には、α−またはβ−シクロプロパン基Ｘが存在し、この場合Ｘは、ＣＺ２ −基（但し、Ｚは、水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子もしくは沃素原子を表わすものとする）を表わし、
Ｒ３ およびＲ４ は、互いに無関係に水素原子、１〜１０個の炭素原子を有するα−またはβ−アルキル基を表わし、
Ｒ５ は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表わす。
【０００８】
最も好ましいのは、
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン（Ｊ  １１９３）、
１７α−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、１７α−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、１７α−メチル，１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−メチル，１７α−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７α−メチル，１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−メチル，１７α−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−６α−メチル−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７α−ヒドロキシ−６α−メチル−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−６α−メチル−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７α−ヒドロキシ−６α−メチル−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−７α−メチル−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７α−ヒドロキシ−７α−メチル−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−７α−メチル−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７α−ヒドロキシ−７α−メチル−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン、
１７α−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン、
１７α−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン、
１７α−メチル，１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン、
１７β−メチル，１７α−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン、
１７α−メチル，１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン、
１７β−メチル，１７α−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−７α，１７α−ジメチル−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７α−ヒドロキシ−７α，１７β−ジメチル−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−７α，１７α−ジメチル−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７α−ヒドロキシ−７α，１７β−ジメチル−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オンである。
【０００９】
更に、本発明は、一般式Ｉによる化合物およびその製薬学的に認容性の塩を製造する方法に関し、この方法は、一般式ＩＩ
【化６】
0003541008.tif 000004
〔式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ およびＲ５ は、前記の意味を有し、
Ｒ４ は、水素原子、ヒドロキシ基、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシル基、アシルオキシ基またはアルキル基を表わし、
Ｒ６ は、水素原子、ヒドロキシ基、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシル基、アシルオキシ基またはアルキル基を表わし、
Ｃ−１４とＣ−１５との間には、α−またはβ−シクロプロパン基Ｘが存在し、この場合Ｘは、ＣＺ２ −基（但し、Ｚは、水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子もしくは沃素原子を表わすことができるものとする）を表わす〕で示される化合物中で３，５−シクロプロパン基を酸、この場合には鉱酸、有機酸およびルイス酸が有利である、を用いて分解し、その後に当業者に公知の方法により一般式Ｉの望ましい化合物に変換することによって特徴付けられる。
【００１０】
本発明の対象は、常用の担持剤および希釈剤と共に一般式Ｉの少なくとも１つの化合物またはその酸付加塩を作用物質として含有する、経口的、直腸的、皮下的、静脈内または筋肉内使用のための医薬品である。
【００１１】
本発明の製薬学的調製剤は、常用の固体または液状の担持剤および／または希釈剤および一般に常用されている助剤と一緒に望ましい投与形に相応して適当な用量で自体公知の方法で製造される。好ましい経口的投与形の場合には、有利に錠剤、皮膜錠剤、施糖衣剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、溶液または懸濁液に調製され、またデポー製剤形としても調製される。
【００１２】
それと共に、非腸管外の医薬形、例えば注射液または座薬も考慮される。
【００１３】
錠剤としての剤形は、例えば作用物質を公知の助剤、例えばデキストロース、糖、ソルビット、マンニット、ポリビニルピロリドン、崩壊剤、例えばトウモロコシ澱粉もしくはアルギン酸、結合剤、例えば澱粉もしくはゼラチン、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはタルクおよび／またはデポー製剤効果を達成しうる薬剤、例えばカルボキシルポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレートもしくはポリ酢酸ビニルと混合することによって得ることができる。また、錠剤は、多数の層からなることもできる。
【００１４】
同様に、施糖衣剤は、錠剤と同様にして得られた芯材を、通常施糖衣剤被覆に使用される薬剤、例えばポリビニルピロリドンもしくはシェラック（Ｓｃｈｅｌｌａｃｋ ）、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンもしくは糖で被覆することによって調製することができる。この場合、施糖衣剤の皮膜は、多数の層からなることができ、この場合には、例えば上記の助剤が使用される。
【００１５】
本発明による作用物質を有する溶液または懸濁液は、味覚の改善のために物質、例えばサッカリン、シクラメートもしくは糖および／または芳香物質、例えばバニラもしくはオレンジエキスが添加されてもよい。更に、前記の溶液または懸濁液は、懸濁助剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸と混合されてもよい。
【００１６】
カプセル剤の調製は、医薬品を担持剤、例えば乳糖またはソルビットと混合することによって行なうことができ、次にこの医薬品は、カプセル中に導入される。
【００１７】
座剤の製造は、有利に作用物質を適当な担持材料、例えば中性脂肪もしくはポリエチレングリコールまたはその誘導体と混合することによって行なわれる。
【００１８】
更に、製薬学的調製剤の形は、経皮調製剤形、例えば経皮治療系（ＴＴＳ）またはゲル剤、噴霧剤もしくは軟膏であるか、或いは鼻腔内剤形、例えば鼻内スプレー剤もしくは点鼻薬である。
【００１９】
一般式Ｉの本発明による不飽和１４，１５−シクロプロパノ−アンドロスタンは、ホルモン（ゲスターゲン作用および／またはアンドロゲン作用を有する）化合物である。
【００２０】
即ち、例えばＲ１ がヒドロキシル基を表わし、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ が水素原子を表わし、Ｒ５ がメチル基を表わし、ＸがＣＨ２ 基を表わし、かつ１４，１５−シクロプロパン環がα位である一般式Ｉの化合物は、１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン（Ｊ  １１９３）、アンドロゲンである。
【００２１】
物質１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン（Ｊ  １１９３）は、ラット前立腺のアンドロゲン受容体に対して２４±３％で結合する（参照物質［１００％で結合］：１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−エストラ−４，９，１１−トリエン−３−オン；Ｒ  １８８１）けれども、実際には、カイウサギ子宮のプロゲステロン受容体に対する結合は存在しない（参照物質［１００％で結合］：プロゲステロン）。ハーシュバーガー試験（Ｈｅｒｓｈｂｅｒｇｅｒ−Ｔｅｓｔ）において、明らかなアンドロゲン活性は、検出することができたが、しかし、これに対し妊娠維持試験において、ゲスターゲン作用は、殆んど存在しない。物質１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン（Ｊ  １１９３）は、純粋なアンドロゲン作用プロフィールを示し、殆んどゲスターゲンの性質を有していない。
【００２２】
この試験結果は、一般式Ｉの本発明による化合物に、男性における繁殖力コントロール、男性および女性におけるホルモン置換治療または男性および女性におけるホルモンに応じた疾病、例えば子宮内膜症、乳癌もしくは性器機能低下症の治療のための幾多の可能性が開かれることを示している。
【００２３】
一般式Ｉの本発明による化合物は、次の実施例につき詳説されるが、しかし、これに限定されるものではない。
【００２４】
実施例１
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン
１７β−アセトキシ−３，５−シクロ−６β−メトキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスタン１ｇをアセトン５０ｍｌ中に溶解し、６０％の過塩素酸０．１ｍｌを添加し、４５℃で４０分間攪拌する。水２０ｍｌを添加し、その後に炭酸水素ナトリウムで中和する。溶剤を排出させ、結晶生成物を吸引濾過し、トルオール２００ｍｌ中に入れる。この溶液から５０ｍｌを留去し、その後にアルミニウムイソプロピラート１５０ｍｇおよびシクロヘキサノン２ｍｌを添加し、４０分間９０℃に加熱する。冷却させ、１Ｎ塩酸で酸性にし、抽出することにより後処理する。有機抽出液を蒸発濃縮させ、残留物を１Ｎメタノール性水酸化カリウム溶液１００ｍｌと一緒にして還流下に６０分間加熱する。冷却後、１Ｎ塩酸で中和し、溶剤を排出させ、その際、生成物は、固体として沈殿する。結晶物を吸引濾過し、水で洗浄する。残留物をシリカゲル（流展剤：トルオール／酢酸エステル１０：２）でクロマトグラフィー処理し、酢酸エステルから再結晶させる。
融点１６７〜１７２℃；Ｈ−ＮＭＲ：０．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｉ＝５．６，３．２Ｈｚ，ＣＨ２橋）０．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｉ＝８．３，５．６Ｈｚ，ＣＨ２ 橋）１．０１（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）１．２６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｉ＝９．４，６．６Ｈｚ，Ｈ−１７）５．７１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４）
【００２５】
実施例２
１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン
物質を１７β−アセトキシ−３，５−シクロ−６β−メトキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスタンから実施例１の方法と同様にして得る。
融点２１４〜２１６℃；Ｈ−ＮＭＲ：０．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｉ＝８．３，４．９Ｈｚ，ＣＨ２橋）０．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｉ＝４．９，３．８Ｈｚ，ＣＨ２ 橋）１．０９（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）１．２０（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｉ＝６．３Ｈｚ，Ｈ−１７）５．７１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４）
【００２６】
実施例３
１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン
１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスタ−４−エン−３−オン１ｇ（製造例２）を第三ブタノール５０ｍｌ中のクロルアニル１．２ｇと一緒にして還流下に３０分間煮沸する。冷却させ、乾燥するまで蒸発濃縮させる。残留物をシリカゲル（流展剤：ジクロルメタン／酢酸エステル１０：１）でクロマトグラフィー処理する。後精製のために、酢酸エステルから再結晶させる。
融点１８０〜１９０℃；Ｈ−ＮＭＲ：０．８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２橋）１．１２（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）１．１３（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｉ＝６．２Ｈｚ，Ｈ−１７）５．６７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４）５．９５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，Ｈ−２）
【００２７】
実施例４
１７β−ヒドロキシ−７α−メチル−１４β，１５β−メチレン−アンドロスタ−４−エン−３−オン
メチルマグネシウムヨージド（マグネシウム２．５ｇおよびジエチルエーテル８０ｍｌ中の沃化メチル６．４ｍｌから調製した）の溶液にＴＨＦ８０ｍｌを添加し、−５℃に冷却し、ＴＨＦ５０ｍｌ中に溶解された酢酸銅一水和物１ｇを添加する。この混合物を−２０℃に冷却し、次にＴＨＦ８０ｍｌ中の１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン５ｇの溶液を滴加する。２時間後、氷水／２Ｎ硫酸上に流し込み、３回酢酸エステル８０ｍｌで抽出する。有機抽出液を乾燥させ、蒸発濃縮させる。残留物をシリカゲル（流展剤：ジクロルメタン／酢酸エステル１０：１）でクロマトグラフィー処理する。後精製のために、酢酸エステルから再結晶させる。
融点１４０〜１４５℃；Ｈ−ＮＭＲ：０．５９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ 橋）１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｉ＝８Ｈｚ，Ｈ−７）１．０３（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）１．１２（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｉ＝６Ｈｚ，Ｈ−１７）５．６８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４）