(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）：
【化１】
0003599351.tif 000018
の全ての可能なラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形の化合物或いは式（Ｉ）の化合物の無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基付加塩
（式中、Ｒ２及びＲ３は同一であっても異なっていてもよく水素原子、トリフルオルメチル基又は遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシル基を表わし、
Ａ１、Ａ２及びＡ３は同一であっても異なっていてもよく、窒素原子又は基
【化２】
0003599351.tif 000019
を表わし、
ここでＲ４は水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又はフェニル基を表わし、
Ａ１〜Ａ３の内の１つ又は２つは窒素原子を表わし、
Ｒ５は−ＣＨ２−又は−ＯＣＨ２−を表わし、
Ｙはビフェニル基を表わし、このビフェニル基は遊離の、塩形成された又はエステル化されたカルボキシル基及びテトラゾリル基から選択される１個以上の基で随意に置換されていてもよく、
但し、Ｒ５が−ＯＣＨ２−である場合にはＡ１は窒素原子であり、Ａ２は基
【化３】
0003599351.tif 000020
であり、Ａ３は基
【化４】
0003599351.tif 000021
であり、Ｒ２は得られるキノリン環の８位にあるＣＦ３であり、Ｒ３はＨであり且つＹは２’位において遊離の、塩形成された又はエステル化されたカルボキシル基で置換されたビフェニル基である）。
【請求項２】
４’−［（２−ブチル−４−キノリニル）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸。
【請求項３】
４’−［［［２−（２−メチルプロピル）−８−（トリフルオルメチル）−４−キノリニル］オキシ］メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸。
【請求項４】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
次式（ＶＩ）：
【化５】
0003599351.tif 000022
（式中、Ｒ２Ｂ’及びＲ３Ｂ’はそれぞれＲ２及びＲ３について請求項１に記載した意味を持ち、但し、随意としての反応性官能基は随意に保護基で保護されているものとする）
の化合物を次式（ＶＩＩ）：
Ｒ４Ｂ’−ＣＨ（ＣＯＯａｌｋ）−ＣＯ−Ｒ４Ｂ’’  （ＶＩＩ）
（式中、Ｒ４Ｂ’及びＲ４Ｂ’’は同一であっても異なっていてもよく、Ｒ４について請求項１に記載した意味を持ち、
ａｌｋは多くとも６個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）
の化合物と反応させて次式（ＶＩＩＩ）：
【化６】
0003599351.tif 000023
（式中、Ｒ２Ｂ’、Ｒ３Ｂ’、Ｒ４Ｂ’、Ｒ４Ｂ’’及びａｌｋは前記の意味を持つ）
の化合物を得て、
この式（ＶＩＩＩ）の化合物を環化させて次式（ＩＩｂ）：
【化７】
0003599351.tif 000024
（式中、Ｒ２Ｂ’、Ｒ３Ｂ’、Ｒ４Ｂ’及びＲ４Ｂ’’は前記の意味を持つ）
の化合物を得て、
次いでこのケト形の化合物を対応するエノール形の化合物に転化させ、これを次いで（ｉ）初めのヒドロキシル基のハロゲン原子による置換反応及び続いての式Ｙ−ＣＨ２−Ｍ−Ｈａｌ（ここで、Ｙは請求項１に記載した意味を持ち、但し、随意としての反応性官能基は随意に保護基で保護されているものとし、Ｍはマグネシウム、銅及び亜鉛から選択される金属原子を表わし、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の化合物の作用、又は（ｉｉ）式Ｙ−ＣＨ２−Ｈａｌ（ここで、Ｙ及びＭは前記の意味を持つ）の化合物の作用に付して、対応する式（Ｉ）の化合物を得て、
得られた化合物を所望ならばそして必要ならば次の反応：
・保護された反応性官能基が有し得る保護基の除去反応、
・対応する塩を得るための無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基による塩形成反応、
・酸官能基のエステル化反応、
・エステル官能基の酸官能基への鹸化反応、
・ラセミ体の分割反応
の１つ以上の任意の順に付して式（Ｉ）の対応する化合物を得て、
こうして得られた式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形にある
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項５】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
次式（ＩＸ）：
【化８】
0003599351.tif 000025
（式中、Ｒ２Ｂ’及びＲ３Ｂ’は請求項４に記載した意味を持つ）
の化合物を次式（Ｘ）：
Ｒ４Ｂ’’’−Ｃ≡ＣＨ        （Ｘ）
（式中、Ｒ４Ｂ’’’はＲ４について請求項１に記載した意味を持つ）
の化合物と反応させて次式（ＸＩ）：
【化９】
0003599351.tif 000026
（式中、Ｒ２Ｂ’、Ｒ３Ｂ’及びＲ４Ｂ’’’は前記の意味を持つ）
の化合物を得て、
この式（ＸＩ）の化合物を亜硝酸ナトリウムのような窒素供与体の存在下で環化反応に付して次式（ＩＩｃ）：
【化１０】
0003599351.tif 000027
（式中、Ｒ２Ｂ’、Ｒ３Ｂ’及びＲ４Ｂ’’’は前記の意味を持つ）
の化合物を得て、
次いでこのケト形の化合物を対応するエノール形の化合物に転化させ、これを次いで（ｉ）初めのヒドロキシル基のハロゲン原子による置換反応及び続いての式Ｙ−ＣＨ２−Ｍ−Ｈａｌ（ここで、Ｙは請求項１に記載した意味を持ち、但し、随意としての反応性官能基は随意に保護基で保護されているものとし、Ｍはマグネシウム、銅及び亜鉛から選択される金属原子を表わし、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の化合物の作用、又は（ｉｉ）式Ｙ−ＣＨ２−Ｈａｌ（ここで、Ｙ及びＭは前記の意味を持つ）の化合物の作用に付して、対応する式（Ｉ）の化合物を得て、
得られた化合物を所望ならばそして必要ならば次の反応：
・保護された反応性官能基が有し得る保護基の除去反応、
・対応する塩を得るための無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基による塩形成反応、
・酸官能基のエステル化反応、
・エステル官能基の酸官能基への鹸化反応、
・ラセミ体の分割反応
の１つ以上の任意の順に付して式（Ｉ）の対応する化合物を得て、
こうして得られた式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形にある
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項６】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
次式（ＸＶ）：
【化１１】
0003599351.tif 000028
（式中、Ｒ２Ｂ’及びＲ３Ｂ’は請求項４に記載した意味を持つ）
の化合物を次式（ＸＶＩ）  ：
Ｒ４Ｂ’−ＣＯ−Ｃｌ            （ＸＶＩ）
（式中、Ｒ４Ｂ’は請求項４に記載した意味を持つ）
の化合物と反応させて次式（ＸＶＩＩ）：
【化１２】
0003599351.tif 000029
（式中、Ｒ２Ｂ’、Ｒ３Ｂ’及びＲ４Ｂ’は前記の意味を持つ）
の化合物を得て、環化させた後に次式（ＩＩｆ）：
【化１３】
0003599351.tif 000030
（式中、Ｒ２Ｂ’、Ｒ３Ｂ’及びＲ４Ｂ’は前記の意味を持つ）
の化合物を得て、
次いでこのケト形の化合物を対応するエノール形の化合物に転化させ、これを次いで（ｉ）初めのヒドロキシル基のハロゲン原子による置換反応及び続いての式Ｙ−ＣＨ２−Ｍ−Ｈａｌ（ここで、Ｙは請求項１に記載した意味を持ち、但し、随意としての反応性官能基は随意に保護基で保護されているものとし、Ｍはマグネシウム、銅及び亜鉛から選択される金属原子を表わし、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の化合物の作用、又は（ｉｉ）式Ｙ−ＣＨ２−Ｈａｌ（ここで、Ｙ及びＭは前記の意味を持つ）の化合物の作用に付して、対応する式（Ｉ）の化合物を得て、
得られた化合物を所望ならばそして必要ならば次の反応：
・保護された反応性官能基が有し得る保護基の除去反応、
・対応する塩を得るための無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基による塩形成反応、
・酸官能基のエステル化反応、
・エステル官能基の酸官能基への鹸化反応、
・ラセミ体の分割反応
の１つ以上の任意の順に付して式（Ｉ）の対応する化合物を得て、
こうして得られた式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形にある
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項７】
請求項２又は３記載の全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形にある化合物或いは該化合物の製薬上許容できる無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基付加塩から成る、アンジオテンシンIIによって又はエンドテリンの血管収縮作用によって引き起こされる心臓血管疾患の治療用の薬剤。
【請求項８】
請求項７記載の少なくとも１種の薬剤を活性成分として含有する、アンジオテンシンIIによって又はエンドテリンの血管収縮作用によって引き起こされる心臓血管疾患の治療用の製薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
この発明は、新規の窒素系二環式誘導体、その製造方法、その薬剤としての使用及びそれを含有する製薬組成物に関する。
【０００２】
【発明の具体的な説明】
本発明の主題は、次式（Ｉ）：
【化１４】
0003599351.tif 000002
の全ての可能なラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形の化合物或いは式（Ｉ）の化合物の無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基付加塩にある。
（式中、Ｒ２及びＲ３は同一であっても異なっていてもよく水素原子、トリフルオルメチル基又は遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシル基を表わし、
Ａ１、Ａ２及びＡ３は同一であっても異なっていてもよく、窒素原子又は基
【化１５】
0003599351.tif 000003
を表わし、
ここでＲ４は水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又はフェニル基を表わし、
Ａ１〜Ａ３の内の１つ又は２つは窒素原子を表わし、
Ｒ５は−ＣＨ２−又は−ＯＣＨ２−を表わし、
Ｙはビフェニル基を表わし、このビフェニル基は遊離の、塩形成された又はエステル化されたカルボキシル基及びテトラゾリル基から選択される１個以上の基で随意に置換されていてもよく、
但し、Ｒ５が−ＯＣＨ２−である場合にはＡ１は窒素原子であり、Ａ２は基
【化１６】
0003599351.tif 000004
であり、Ａ３は基
【化１７】
0003599351.tif 000005
であり、Ｒ２は得られるキノリン環の８位にあるＣＦ３であり、Ｒ３はＨであり且つＹは２’位において遊離の、塩形成された又はエステル化されたカルボキシル基で置換されたビフェニル基である。）
【０００５】
式（Ｉ）の化合物について及び／又は以下に説明する製造方法においての用語は次の通りである。
用語「ハロゲン原子」は、好ましくは塩素原子を表わすが、弗素、臭素又は沃素原子を表わすこともできる。
用語「エステル化されたカルボキシル」は、好ましくは低級アルキルオキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル若しくはｔ−ブトキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニル基を表わす。
用語「１〜４個の炭素原子を有するアルキル基」はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチル基を表わし、「多くとも６個の炭素原子を有するアルキル基」は、これらのものに加えて、ペンチル又はヘキシル基、特にイソペンチル及びイソヘキシルを表わすこともできる。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸付加塩は、例えば、次の酸：
塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、プロピオン酸、酢酸、蟻酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、くえん酸、蓚酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルカンモノスルホン酸（例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸）、アルカンジスルホン酸（例えばメタンジスルホン酸、α，β−エタンジスルホン酸）、アリールモノスルホン酸（例えばベンゼンスルホン酸）及びアリールジスルホン酸：
と共に形成される塩であることができる。
式（Ｉ）の化合物のカルボキシル基は、例えば等価のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム若しくはアンモニウムのような無機塩基又は例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミンのような有機塩基によって塩形成されることができる。
【００２６】
本発明の主題である化合物の中では、全く特定的には、４’−［（２−ブチル−４−キノリニル）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸を挙げることができる。
【００２７】
本発明の主題はまた、下記の（ａ）〜（ｃ）のそれぞれから成る、前記の式（Ｉ）の化合物の製造方法にもある。
（ａ）次式（ＶＩ）：
【化１８】
0003599351.tif 000006
（式中、Ｒ２Ｂ’及びＲ３Ｂ’はそれぞれＲ２及びＲ３について前記した意味を持ち、但し、随意としての反応性官能基は随意に保護基で保護されているものとする）
の化合物を次式（ＶＩＩ）：
Ｒ４Ｂ’−ＣＨ（ＣＯＯａｌｋ）−ＣＯ−Ｒ４Ｂ’’  （ＶＩＩ）
（式中、Ｒ４Ｂ’及びＲ４Ｂ’’は同一であっても異なっていてもよく、Ｒ４について前記した意味を持ち、
ａｌｋは多くとも６個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）
の化合物と反応させて次式（ＶＩＩＩ）：
【化１９】
0003599351.tif 000007
（式中、Ｒ２Ｂ’、Ｒ３Ｂ’、Ｒ４Ｂ’、Ｒ４Ｂ’’及びａｌｋは前記の意味を持つ）
の化合物を得て、
この式（ＶＩＩＩ）の化合物を環化させて次式（ＩＩｂ）：
【化２０】
0003599351.tif 000008
（式中、Ｒ２Ｂ’、Ｒ３Ｂ’、Ｒ４Ｂ’及びＲ４Ｂ’’は前記の意味を持つ）
の化合物を得て、
次いでこのケト形の化合物を対応するエノール形の化合物に転化させ、これを次いで（ｉ）初めのヒドロキシル基のハロゲン原子による置換反応及び続いての式Ｙ−ＣＨ２−Ｍ−Ｈａｌ（ここで、Ｙは前記した意味を持ち、但し、随意としての反応性官能基は随意に保護基で保護されているものとし、Ｍはマグネシウム、銅及び亜鉛から選択される金属原子を表わし、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の化合物の作用、又は（ｉｉ）式Ｙ−ＣＨ２−Ｈａｌ（ここで、Ｙ及びＭは前記の意味を持つ）の化合物の作用に付して、対応する式（Ｉ）の化合物を得て、
得られた化合物を所望ならばそして必要ならば次の反応：
・保護された反応性官能基が有し得る保護基の除去反応、
・対応する塩を得るための無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基による塩形成反応、
・酸官能基のエステル化反応、
・エステル官能基の酸官能基への鹸化反応、
・ラセミ体の分割反応
の１つ以上の任意の順に付して式（Ｉ）の対応する化合物を得て、
こうして得られた式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形にある
ことを特徴とする方法。
（ｂ）次式（ＩＸ）：
【化２１】
0003599351.tif 000009
（式中、Ｒ２Ｂ’及びＲ３Ｂ’は前記した意味を持つ）
の化合物を次式（Ｘ）：
Ｒ４Ｂ’’’−Ｃ≡ＣＨ        （Ｘ）
（式中、Ｒ４Ｂ’’’はＲ４について前記した意味を持つ）
の化合物と反応させて次式（ＸＩ）：
【化２２】
0003599351.tif 000010
（式中、Ｒ２Ｂ’、Ｒ３Ｂ’及びＲ４Ｂ’’’は前記の意味を持つ）
の化合物を得て、
この式（ＸＩ）の化合物を亜硝酸ナトリウムのような窒素供与体の存在下で環化反応に付して次式（ＩＩｃ）：
【化２３】
0003599351.tif 000011
（式中、Ｒ２Ｂ’、Ｒ３Ｂ’及びＲ４Ｂ’’’は前記の意味を持つ）
の化合物を得て、
次いでこのケト形の化合物を対応するエノール形の化合物に転化させ、これを次いで（ｉ）初めのヒドロキシル基のハロゲン原子による置換反応及び続いての式Ｙ−ＣＨ２−Ｍ−Ｈａｌ（ここで、Ｙは前記した意味を持ち、但し、随意としての反応性官能基は随意に保護基で保護されているものとし、Ｍはマグネシウム、銅及び亜鉛から選択される金属原子を表わし、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の化合物の作用、又は（ｉｉ）式Ｙ−ＣＨ２−Ｈａｌ（ここで、Ｙ及びＭは前記の意味を持つ）の化合物の作用に付して、対応する式（Ｉ）の化合物を得て、
得られた化合物を所望ならばそして必要ならば次の反応：
・保護された反応性官能基が有し得る保護基の除去反応、
・対応する塩を得るための無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基による塩形成反応、
・酸官能基のエステル化反応、
・エステル官能基の酸官能基への鹸化反応、
・ラセミ体の分割反応
の１つ以上の任意の順に付して式（Ｉ）の対応する化合物を得て、
こうして得られた式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形にある
ことを特徴とする方法。
（ｃ）次式（ＸＶ）：
【化２４】
0003599351.tif 000012
（式中、Ｒ２Ｂ’及びＲ３Ｂ’は前記した意味を持つ）
の化合物を次式（ＸＶＩ）：
Ｒ４Ｂ’−ＣＯ−Ｃｌ            （ＸＶＩ）
（式中、Ｒ４Ｂ’は前記した意味を持つ）
の化合物と反応させて次式（ＸＶＩＩ）：
【化２５】
0003599351.tif 000013
（式中、Ｒ２Ｂ’、Ｒ３Ｂ’及びＲ４Ｂ’は前記の意味を持つ）
の化合物を得て、環化させた後に次式（ＩＩｆ）：
【化２６】
0003599351.tif 000014
（式中、Ｒ２Ｂ’、Ｒ３Ｂ’及びＲ４Ｂ’は前記の意味を持つ）
の化合物を得て、
次いでこのケト形の化合物を対応するエノール形の化合物に転化させ、これを次いで（ｉ）初めのヒドロキシル基のハロゲン原子による置換反応及び続いての式Ｙ−ＣＨ２−Ｍ−Ｈａｌ（ここで、Ｙは前記した意味を持ち、但し、随意としての反応性官能基は随意に保護基で保護されているものとし、Ｍはマグネシウム、銅及び亜鉛から選択される金属原子を表わし、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の化合物の作用、又は（ｉｉ）式Ｙ−ＣＨ２−Ｈａｌ（ここで、Ｙ及びＭは前記の意味を持つ）の化合物の作用に付して、対応する式（Ｉ）の化合物を得て、
得られた化合物を所望ならばそして必要ならば次の反応：
・保護された反応性官能基が有し得る保護基の除去反応、
・対応する塩を得るための無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基による塩形成反応、
・酸官能基のエステル化反応、
・エステル官能基の酸官能基への鹸化反応、
・ラセミ体の分割反応
の１つ以上の任意の順に付して式（Ｉ）の対応する化合物を得て、
こうして得られた式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形にある
ことを特徴とする方法。
【００２８】
本発明の好ましい実施条件において、上記の方法は次の態様で実施される。
式（ＶＩ）の化合物への式（ＶＩＩ）の化合物の付加反応は、当業者に周知の慣用の方法に従って、例えばモレキュラーシーブのような乾燥剤、又は例えばｐ−トルエンスルホン酸のような酸の存在下で実施することができる。
式（ＶＩＩＩ）の化合物の式（ＩＩｂ）の化合物への環化反応は、例えばジフェニルエーテル『ダウサーム（ＤＯＷＴＨＥＲＭ）（登録商標名）』のような溶媒中で実施することもでき、また、溶媒の不在下で化合物を融点に加熱することによって実施することもできる。
式（ＸＩ）の化合物を得るための式（ＩＸ）の化合物への式（Ｘ）の化合物の付加反応は、例えば銅塩の存在下で、好ましくは例えばパラジウム触媒のような触媒の存在下で例えばトリエチルアミン又はジエチルイソプロピルアミンのような塩基性溶媒中で実施することができる。
式（ＸＩ）の化合物の式（ＩＩｃ）の化合物への環化反応は、例えば亜硝酸ナトリウムのような窒素供与体の存在下で例えば塩酸のような酸性媒体中で実施することができる。
【００２９】
式（ＸＶＩＩ）の化合物を得るための式（ＸＶ）のアミン誘導体への式（ＸＶＩ）の酸クロリドの付加反応は、例えばピリジンのような溶媒の還流下で実施することができる。
こうして得られる式（ＸＶＩＩ）の化合物の式（ＩＩｆ）の化合物を得るための環化反応は、例えば水酸化ナトリウム水溶液の存在下の過酸化水素中で例えばジオキサンのような溶媒の還流下でもたらされる。
【００３１】
こうして得られる式（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩｆ）の化合物は、特に式（Ｉ）の化合物を与えるために、所望ならばそして必要ならば、前記した１種以上の反応に付すことができ、これらの反応は好ましい条件下で以下に記載される態様で実施することができる。
上記のようにして得られる式（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩｆ）の化合物中に存在する又はそれらのオキソ互変異性体の形から由来するヒドロキシル基は、必要ならばそして所望ならば、メチン基への完全な還元反応に付すことができる。
前記のようなメチン基へのこの完全な還元反応は、ヒドロキシル官能基を例えばハロゲン又はメシレートに転化させた後に、例えば水素化アルミニウムリチウムのような還元剤を用いて又は水素の存在下におけるパラジウムを用いた接触還元によって実施することができる。
【００３２】
式（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩｆ）の化合物は、前もって、ヒドロキシル基の置換反応を実施して例えばハロゲン誘導体を製造する（例えば塩素化誘導体は、随意にジオキサン若しくはテトラヒドロフランのような溶媒中で五塩化燐若しくはオキシ塩化燐のような塩素化剤で処理することによって製造される）か、又はヒドロキシル基の付加反応を実施して例えばトリフルオル酢酸エステル若しくはスルホン酸エステルを製造した後に、基Ｙ−ＣＨ２−による置換反応に付される。
前記の基Ｙ−ＣＨ２−による置換反応は、例えば、所望ならば触媒量の遷移金属錯体（例えばパラジウム又はニッケル）の存在下で溶媒（例えばテトラヒドロフラン）の還流下で、有機金属化合物、例えば式Ｙ−ＣＨ２−Ｚｎ−Ｂｒの有機亜鉛化合物と反応させることによって実施することができる。
【００３３】
前記の反応化合物のうちのあるものが有することのある各種反応性官能基は、必要ならば保護することができる。これは例えばヒドロキシル、アシル、遊離のカルボキシル又はアミノ及びモノアルキルアミノ基であり、これらは適宜な保護基で保護することができる。
反応性官能基の保護の例としては、次の非網羅的なリストを挙げることができる。
ヒドロキシル基は、例えばアルキル、トリアルキルシリル、ジヒドロピラン、メトキシメチル又はテトラヒドロピラニル基で保護することができる。
アミノ基は、例えばアセチル、トリチル、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニル、フタルイミド基又はペプチドの化学において周知の他の基で保護することができる。
ホルミル基のようなアシル基は、例えばジメチルケタール、ジエチルケタール又はエチレンジオキシケタールのような環状又は非環状ケタールの形で保護することができる。
前記の化合物の酸官能基は、所望ならば、例えば塩化メチレン中で１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の存在下で周囲温度において第１又は第２アミンによってアミド化することができる。
酸官能基は、例えば、容易に解裂し得るエステル、例えばベンジルエステル、ｔ−ブチルエステル又はペプチドの化学において周知の他のエステルで形成されるエステルの形で保護することができる。
これら保護基の除去は、当業者に周知の慣用の条件下で、特に塩酸、ベンゼンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸、蟻酸又はトリフルオル酢酸のような酸を用いて実施される酸加水分解によって実施される。
フタルイミド基は、ヒドラジンによって除去される。用いることのできる様々な保護基のリストは、例えばフランス国特許第２４９９９９５号に見出されよう。
【００３４】
前記の化合物は、所望ならば、無機若しくは有機酸又は特に随意としてのカルボキシ官能基に対する無機若しくは有機塩基による塩形成反応に付すことができ、これらの反応は当業者に周知の慣用の方法に従って実施することができる。
前記の化合物は、所望ならば、随意としてのカルボキシル官能基に対するエステル化反応に付すことができ、この反応は当業者に周知の慣用の方法に従って実施することができる。
前記の化合物の随意としてのエステル官能基は、所望ならば、鹸化して酸官能基にすることができ、これらの鹸化反応は当業者に周知の慣用の条件下で、特に酸又はアルカリ加水分解によって、例えばアルコール媒体（例えばメタノール）中で苛性ソーダ若しくは苛性カリによって、又は塩酸若しくは硫酸によって実施することができる。
前記の化合物の随意としての特にメトキシ基のようなアルキルオキシ官能基は、所望ならば、当業者に周知の慣用の条件下で、例えば溶媒（例えば塩化メチレン）中で三臭化硼素によって、ピリジン臭化水素酸塩若しくは塩酸塩によって、又は還流下の酢酸若しくは水中の臭化水素酸若しくは塩酸によって、ヒドロキシル又はアルコール官能基に転化させることができる。
前記の化合物の随意としてのエステル化されたカルボキシル官能基は、所望ならば、当業者に周知の方法によって、特に例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン又はエチルエーテルのような溶媒中で水素化アルミニウムリチウムによって還元してアルコール官能基にすることができる。
前記の化合物の随意としてのカルボキシル官能基は、所望ならば、当業者に周知の方法によって還元してアルコール官能基にすることができ、従って例えば初めにエステル化し、次いで例えば前記のようにアルコール官能基に転化させることができる。
式（Ｉ）の化合物の随意としての光学的に活性な形は、慣用の方法に従ってラセミ体を分割することによって製造することができる。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩は有用な薬理学的特性を示す。
これらの化合物はアンギオテンシンＩＩ受容体についての拮抗特性を持ち、従って特にアンギオテンシンＩＩの作用、特に血管収縮作用及び筋細胞レベルにおける栄養作用の抑止剤である。
また、本発明のいくつかの化合物は、エンドテリン受容体についての拮抗特性を持ち、従って特にエンドテリンの血管収縮作用の拮抗剤である。
式（Ｉ）の化合物はまた、認識機能を向上させる特性をも有する。
【００３６】
これらの特性はこれらの化合物を治療に用いることを正当化し、本発明の主題はまた、薬剤としての前記の式（Ｉ）の全ての可能なラセミ体又は光学活性体の形にある化合物並びに式（Ｉ）のかかる化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸又は無機及び有機塩基付加塩にある。
【００３９】
本発明のより特定的な主題は、薬剤としての下記の実施例に記載した化合物、特に
・４’−［（２−ブチル−４−キノリニル）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸
及びその製薬上許容できる無機又は有機酸付加塩にある。
【００４０】
本発明の主題である薬剤は、血管運動の変化を示す心臓血管の病気、即ち心筋梗塞、心不全、腎不全、狭心症、大脳血管痙縮、レイノー（Ｒａｙｎｏｕｄ）病、動脈性高血圧、並びに虚血に由来する全ての病気の治療に用いることができる。本発明の主題であるこれらの薬剤は、緑内障、動脈硬化症、喘息及び様々なタイプの内臓痙縮の治療に用いることもでき、神経保護物質として用いることもでき、また、血管形成手術後の狭窄再発の予防に用いることもできる。
これらの薬剤はまた、ある種の胃腸障害及び婦人科障害の治療、特に子宮レベルでのそれらの緩和作用に用いることもできる。
本発明の主題である薬剤はまた、記憶障害、老人性痴呆症及びアルツハイマー病の治療に用いることもできる。
【００４１】
本発明は、前記の少なくとも１種の薬剤を活性成分として含有する製薬組成物にも及ぶものである。
これら製薬組成物は、経口若しくは直腸経路で、非経口で、又は皮膚及び粘膜上への局部的適用のような局所経路で投与することができる。
これら組成物は固体状又は液状であることができ、ヒトの医薬に通常用いられる全ての製薬上の形、例えば無味錠剤、糖衣錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲル及びエーロゾル製剤の形にあることができる。これらは、慣用の方法に従って製造される。活性成分はこれら製薬組成物に通常用いられる賦形剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、及び保存剤と共に配合することができる。
通常の薬量は使用する化合物、治療される患者及び対象とする病気に応じて変化するが、例えば成人に対して経口投与する場合には、１日当たり１〜１００ｍｇの範囲であってよい。
【００４２】
式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＶ）及び（ＸＶＩ）の出発化合物は商品として入手でき、また、当業者に周知の通常の方法に従って製造することもできる。
式（ＶＩ）の化合物はアニリン誘導体を形成することができる。
商業的に見出すことのできる式（ＶＩ）の化合物としては、例えばＲ２又はＲ３の一方がカルボメトキシ基である式（ＶＩ）のある種の化合物、例えばアントラニル酸メチル、３−アミノ安息香酸メチルを挙げることができ、これらは例えばアルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）社によって市販されている製品の形で見出すことができる。
式（ＶＩＩ）の化合物はホルミル酢酸から誘導されるエステルを形成することができる。
式（ＩＸ）の化合物は特にｏ−ハロアニリン誘導体を形成することができる。
文献に記載されたかかる式（ＩＸ）の化合物の製造例の中では、特に次の文献を挙げることができる：
・「アナル・ド・シミ（Ａｎｎａｌｅｓ  ｄｅ  Ｃｈｉｍｉｅ）」（１９６２）、５２、７２７。
式（Ｘ）の化合物は特にアセチレン誘導体を形成することができる。
文献に記載されたかかる式（Ｘ）の化合物の製造例の中では、特に次の文献を挙げることができる：
・「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）」（１９３７）、５９、１４９０。
【００４３】
式（ＸＶ）の化合物はシアノアニリン誘導体を形成することができる。
これらの化合物は商業的に見出すことができる。例えばアルドリッチ社によって市販されている２−アミノベンゾニトリル又はバイエル（Ｂａｙｅｒ）社によって市販されている５−クロル−２−シアノアニリンを挙げることができる。
式（ＸＶＩ）の化合物は例えば塩化アシル誘導体を形成することができる。
文献に記載されたかかる式（ＸＶＩ）の化合物の製造例の中では、特に次の文献を挙げることができる：
・「オルガニック・シンセシス−コレクション（Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）」、第ＩＩＩ巻、第１９０頁。
また、ある種の中間体化合物、例えば塩素化誘導体、例えば４−クロル−２−フェニルキナゾリン化合物（これはアルドリッチ社によって供給され得る）も商業的に見出すことができる。この化合物の製造例は次の文献に見出すことができる：
・「ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー」、３７、１６８１（１９７２）。
４−クロル−２−フェニルキナゾリン化合物は、２−フェニルキナゾリンから誘導される式（Ｉ）の化合物を製造することを可能にし、前記のような基Ｒ４は、当業者に周知の慣用の条件下で例えばＲ４−Ｚｎ−Ｂｒのような有機金属化合物を用いて塩素原子を置換することによって、又はトリフルオルメタンスルホネート基を介して導入することができる。
【００４４】
式（Ｉ）において−Ｒ５−Ｙが特にビフェニルメチル基を表わす場合、かかる基の製造方法は、例えばヨード安息香酸メチルをヨードトルエンの作用に付して（この反応は、例えば粉末銅の存在下で約１００℃〜３００℃の温度において実施される）次式（ｃ）
【化２７】
0003599351.tif 000015
の化合物を得て成り、
この化合物のエステル化されたカルボキシル基は所望ならば当業者に周知の標準的方法によって又は前記のように例えば酸又はアルカリ加水分解によってアルキル基から遊離させることができ、
この化合物は、当業者に周知の標準的方法によって、例えば四塩化炭素中でＮ−ブロムスクシンイミドを作用させることによって、メチル基に対する臭素化反応に付すことができる。
前記の式−Ｒ５−Ｙのかかる化合物の製造例は文献に記載されており、特に米国特許第４８８０８０４号明細書に製造例が与えられている。
【００４６】
本発明の化合物は、
・動脈性高血圧、心不全及び腎不全の治療並びに血管形成手術後の狭窄再発の予防、又は
・ある種の胃腸若しくは婦人科障害の治療
のための薬剤の製造にも用いることができる。
【００４８】
本発明の特定的な主題は、
・動脈性高血圧、心不全及び腎不全の治療並びに血管形成手術後の狭窄再発の予防、又は
・ある種の胃腸若しくは婦人科障害の治療
のための薬剤の製造に式（Ｉ）の全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形の化合物並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基付加塩を使用することにある。
【００５１】
本発明の全く特定的な主題は、動脈性高血圧、心不全及び腎不全の治療並びに血管形成手術後の狭窄再発の予防のための薬剤の製造に式（Ｉ）の化合物を使用することを特徴とする前記の使用にある。
【００５３】
【化７０】
0003599351.tif 000016
【００５４】
上記の式の化合物の中で、ＹＢ  は特に、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシル基、シアノ基、随意に塩形成されたテトラゾリル基又は前記の−（ＣＨ２  ）ｍ１−ＳＯ２  −Ｘ−Ｒ１４基で置換されたビフェニル基を表わす。
【００５５】
【実施例】
以下の実施例は本発明を例示するものであり、本発明を何ら限定するものではない。なお、例５〜１２、１５〜２１、２６〜３３は参考例である。
【００５６】
例１：４’−［（３−ブチル−４−キノリニル）メチル］−（１，１−ビフェニル）−２−カルボン酸メチル
電気亜鉛４７５ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２７５ｍｇ及び４’−（ブロムメチル）−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸メチル（ヨーロッパ特許第０２５３３１０号に従って製造）２．０８ｇをテトラヒドロフラン１３ｃｍ３  中に導入した。下記の製造例の工程Ｆにおいて得られる３−ブチル−４−クロルキノリン５０３ｍｇを導入した。超音波浴中で１５時間撹拌を実施し、温度を６５℃に上げた。０．１Ｎ塩酸５０ｃｍ３  を添加し、酢酸エチルで抽出を実施し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はクロロホルムとヘキサンと酢酸エチルとの比１００：１００：１０の混合物）にかけた。所期の化合物６２４ｍｇが得られた。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
ＣＯＯＭｅ  ：  １７２０〜１４３６ｃｍ−１
芳香族及び複素環  ：  １６１５、１６００、１５７４、１５０８ｃｍ−１
【００５７】
例１の製造例：３−ブチル−４−クロルキノリン
例１の出発時に用いた化合物は、次のようにして製造した。
工程Ａ：２−ブチル−３−オキソブタン二酸ジエチル
ナトリウム２．３ｇ及びエタノール１５０ｃｍ３  を４０℃において１時間撹拌することによって調製したナトリウムエチラートの溶液にエーテル１００ｃｍ３  及び次いで蓚酸ジエチル１３．５５ｃｍ３  を添加した。この混合物を１５分間加熱還流し、僅かに冷却し、カプロン酸エチル５０ｃｍ３  を添加し、還流下で３時間、次いで３０〜３５℃で１６時間撹拌した。水５０ｃｍ３  を添加し、デカンテーションによって水相を分離し、エーテルで２回洗浄し、２Ｎ塩酸で酸性にした。エーテルで３回抽出を実施し、有機相を水で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた生成物９．５ｇをそのまま次の工程で使用した。
【００５８】
工程Ｂ：２−ブチル−３−（フェニルアミノ）−２−ブテン二酸ジエチル
アニリン１ｇ、上記工程Ａにおいて得られた生成物２．６５ｇ及び『シリポライト（Ｓｉｌｉｐｏｒｉｔｅ）（登録商標名）ＮＫ１０』１５０ｍｇの混合物を７５℃において３日間撹拌し、反応混合物を冷却し、シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はヘキサンと酢酸エチルとの比９：１の混合物）にかけて、所期の化合物１．５５ｇが得られた。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
＝Ｃ−ＮＨ  ：  ３２６０ｃｍ−１
Ｃ＝Ｏ  ：  １７３３、１６５６ｃｍ−１
Ｃ＝Ｃ及び芳香族  ：  １６１０、１５９６、１５８４、１５００ｃｍ−１
【００５９】
工程Ｃ：３−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−キノリンカルボン酸エチル及び３−ブチル−４−ヒドロキシ−２−キノリンカルボン酸エチル
上記工程Ｂにおいて得られた生成物２．５ｇ及びジフェニルエーテル３０ｃｍ３  の混合物を２５０℃の金属製の浴を用いて３０分間加熱した。この混合物を周囲温度に戻し、分離し、ペンタンで洗浄して、所望の化合物１．８２ｇが得られた。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
＝Ｃ−ＮＨ  ：  ３４２５、３３８３ｃｍ−１
Ｃ＝Ｏ  ：  １７４６、１７０６ｃｍ−１
他のＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｃ及び芳香族  ：  １６２４、１６０５、１５８５、１５７２、１５３２ｃｍ−１
【００６０】
工程Ｄ：３−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−キノリンカルボン酸上記工程Ｃにおいて得られたエステル１．８ｇを１Ｎ苛性ソーダ溶液２５ｃｍ３  と共に６０℃に１時間加熱した。この混合物を冷却し、１Ｎ塩酸で酸性にし、ろ過し、水で洗浄し、減圧下で６０℃において乾燥させた。所望の化合物１．５８ｇが得られた。
ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）
ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−  ０．８９  （ｔ）
ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−  １．３９  （ｍ）
ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−  ２．７８
Ｈ６及びＨ７          ７．３０  （ｔ）  −  ７．６３  （ｔ）
Ｈ５及びＨ８          ７．８０  （ｄ）  −  ８．０８  （ｄ）
易動性プロトン    １１．６４
【００６１】
工程Ｅ：３−ブチル−４（１Ｈ）−キノロン
上記工程Ｄにおいて得られた生成物１．５５ｇ及びジフェニルエーテル１０ｃｍ３  の混合物を２５０℃に３０分間加熱した。この混合物を冷却し、ろ過し、ペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。生成物１．１７ｇが得られ、これをエタノール８０ｃｍ３  中に溶解させ、活性炭の存在下で還流下で１５分間処理し、次いでハイフロスーパーセル（Ｈｙｆｌｏｓｕｐｅｒｃｅｌ）を用いてろ過し、乾固するまでエタノールを蒸発させ、残渣をペンタン中に取り出し、ろ過し、ペンタンで洗浄し、減圧下で５０℃において乾燥させた。所望の化合物０．９７１ｇが得られた。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
（エノール及びケトの２つの形の混合物）
＝Ｃ−ＮＨ  ：  ３４４０ｃｍ−１
Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｃ及び芳香族  ：  １６３２、１５９０、１５７０、１５５８、１５２４、１５０６ｃｍ−１
【００６２】
工程Ｆ：３−ブチル−４−クロルキノリン
上記工程Ｅにおいて得られた生成物５１５ｍｇ及びオキシ塩化燐０．６ｃｍ３  の混合物を１２０℃に２時間加熱した。この混合物を冷却し、水１０ｃｍ３  を添加し、濃水酸化アンモニウムでｐＨ９のアルカリ性にした。塩化メチレンで２回抽出を実施し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をエタノール３０ｃｍ３  中に溶解させ、活性炭の存在下で還流下で１５分間処理し、次いでハイフロスーパーセルを用いてろ過して、所望の化合物５１１ｍｇが得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  、２５０ＭＨｚ）
ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ    ０．９８  （ｔ）
ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ    １．４５  （ｍ）
ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ    １．６８  （ｍ）
ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ    ２．９６  （ｍ）
芳香族の  Ｈ          ７．６３  （ｄｔ）  、７．７２  （ｄｔ）  、８．１０  （ｄｄ）  、８．２５  （ｄｄ）
ピリジン核の  Ｈ      ８．７４  （ｓ）
【００６３】
例２：４’−［（３−ブチル−４−キノリニル）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸
例１において得られた化合物５５０ｍｇを苛性ソーダ１６ｃｍ３  及びメタノール３ｃｍ３  中に導入した。８０℃において３時間３０分撹拌を実施した。苛性ソーダ溶液１ｃｍ３  及びメタノール１ｃｍ３  を添加し、この混合物を再び７時間加熱した。メタノールを蒸発させ、得られた混合物を水中に取り出し、濃塩酸で酸性にし、ろ過し、沈殿を水中に取り出し、水で洗浄し、減圧下で６０℃において２４時間乾燥させた。前記沈殿を塩化メチレン５０ｃｍ３  中で加熱することによって溶解させた。ろ過を実施し、次いで蒸発させ、シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレン単独及び続いて塩化メチレンとメタノールとの比９：１の混合物）にかけた。溶出液をろ過し、蒸発させ、エーテル中に取り出した。結晶化した生成物を五塩化燐の存在下で減圧下で６０℃において乾燥させた。所期の化合物４２２ｍｇが得られた。
ＩＲスペクトル（ヌジョール法）
Ｃ＝Ｏ  ：  １６９５ｃｍ−１
芳香族及び複素環  ：  １６１０、１５９５、１５７５、１５１０ｃｍ−１
分析（Ｃ２７Ｈ２５ＮＯ２  ＝３９５．５１）
計算値（％）  ：Ｃ  ８１．０９；Ｈ  ６．３７  ；Ｎ  ３．５４
実測値（％）  ：Ｃ  ８２．００；Ｈ  ６．３０  ；Ｎ  ３．４０
【００６４】
例３：４’−［（２−ブチル−４−キノリニル）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸メチル
下記の製造例の工程Ｄにおいて得られる２−ブチル−４−クロルキノリン５００ｍｇから出発し、これを、テトラヒドロフラン１３ｃｍ３  中に電気亜鉛４７５ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２７５ｍｇ及び例１に示したようにして製造した［２’−（メトキシカルボニル）−１，１’−ビフェニル）−４−イル］メチル亜鉛ブロミド２．０７５ｇの前もって調製した溶液中に導入して、例１におけるように操作を実施した。シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はクロロホルムとヘキサンと酢酸エチルとの比１００：１００：１０の混合物）にかけた後に、所期の化合物６２１ｍｇが得られた。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
ＣＯＯＭｅ  ：  １７２０、１４３５ｃｍ−１
芳香族及び複素環  ：  １６０２、１５６０、１５０８、１４８０ｃｍ−１
【００６５】
例３の製造例：２−ブチル−４−クロルキノリン
例３の出発時に用いた化合物は、次のようにして製造した。
工程Ａ：３−オキソヘプタン酸エチル
油中５０％の水素化ナトリウム（前もってヘプタン中で洗浄したもの）２７．３ｇ及びエーテル２５０ｃｍ３  の懸濁液に、エーテル５０ｃｍ３  中の溶液状の炭酸エチル７０．８ｇを添加した。１０分間撹拌を実施し、ヘキサノン３０ｇを３０分かけて添加し、得られた混合物を２時間加熱還流した。エタノール１２ｃｍ３  を含有するエーテル３５ｃｍ３  を添加し、周囲温度において１６時間撹拌を実施した。０℃に冷却した後に、水３００ｃｍ３  中に酢酸３６ｃｍ３  の溶液を添加し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液１２ｃｍ３  を添加し、次いでｐＨを７にした。エーテルで抽出を実施し、抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。３ミリバールの減圧下で７０℃において蒸留した後に、所望の化合物３２．５ｇが得られた。
ＮＭＲスペクトル
ＣＨ３−ＣＨ２−          ０．９１  ｐｐｍ
中央の２個のＣＨ２    １．３４  −  １．５９  ｐｐｍ
−ＣＨ２−ＣＯ−                  ２．５５  ｐｐｍ  （ｔ）
ＣＯ２Ｅｔ                        １．２８  ｐｐｍ  （ｔ）、４．２０  ｐｐｍ  （ｑ）
−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯ−        ３．４４  ｐｐｍ  （ｓ）
【００６６】
工程Ｂ：３−（フェニルアミノ）−２−ヘプテン酸エチル
上記工程Ａにおいて得られた生成物４５ｇから出発して例１の製造例の工程Ｂにおけるように操作を実施した。シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はヘキサンと酢酸エチルとの比９５：５の混合物）にかけた後に、所期の化合物２８．７ｇが得られた。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
ＮＨ  ：  ３２６０ｃｍ−１
Ｃ＝Ｏ  ：  １６４８ｃｍ−１
Ｃ＝Ｃ及び芳香族  ：  １６１２、１５９４、１５８８ｃｍ−１
【００６７】
工程Ｃ：２−ブチル−４（１Ｈ）−キノロン
上記工程Ｂにおいて得られた化合物２８．７ｇから出発して例１の製造例の工程Ｃにおけるように操作を実施した。所望の化合物１６．９５ｇが得られた。融点１４０℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
＝Ｃ−ＮＨ  ：  ３４２８ｃｍ−１及び強い一般吸収
Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ及び芳香族  ：  １６３６、１５９６、１５４７、１５０２ｃｍ−１
【００６８】
工程Ｄ：４−クロル−２−ブチルキノリン
上記工程Ｃにおいて得られた化合物４ｇから出発して例１の製造例の工程Ｆにおけるように操作を実施して、所望の化合物３．８９ｇが得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ）
ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ    ０．９７  （ｔ）
ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ    １．４５  （ｍ）
ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ    １．７２  （ｍ）
ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ    ２．９５  （ｍ）
芳香族の  Ｈ          ７．４１  （ｄｔ）  、７．７４  （ｄｔ）  、８．０６  （ｄｄ）  、８．１９  （ｄｄ）
ピリジンの  Ｈ        ７．４１  （ｓ）
【００６９】
例４：４’−［（２−ブチル−４−キノリニル）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸
例３において得られた生成物６１４ｍｇを１Ｎ苛性ソーダ１０ｃｍ３  及びエタノール１０ｃｍ３  中に導入した。この混合物を７０℃に２時間加熱した。エタノールを蒸発させ、残渣を水中に取り出し、１Ｎ塩酸で酸性にした。沈殿をろ別し、水で洗浄し、減圧下で６０℃において乾燥させた。沈殿を還流下のエタノール中に取り出し、活性炭で処理し、ろ過した後に、蒸発させ、シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとエタノールとの比９：１の混合物）にかけた。エーテルから結晶化させた後に、所期の化合物３６３ｍｇが得られた。
塩酸塩の製造
上で得られた生成物を０．１Ｎ苛性ソーダ２０ｃｍ３  及び１Ｎ苛性ソーダ１０ｃｍ３  中に取り出した。この透明溶液を濃塩酸でｐＨ１の酸性にした。白色沈殿をろ別し、水中で洗浄し、減圧下で６０℃において乾燥させた。エーテルから再結晶し、再びろ過した。所期の塩酸塩１８０ｍｇが得られた。融点約２２７℃。分析（Ｃ２７Ｈ２５ＮＯ２  ＝３９５．５１）
計算値（％）  ：Ｃ  ８１．９９；Ｈ  ６．３７  ；Ｎ  ３．５４
実測値（％）  ：Ｃ  ８１．８  ；Ｈ  ６．５０  ；Ｎ  ３．４０
分析（Ｃ２７Ｈ２６ＮＣｌＯ２  ＝４３１．９７）
計算値（％）  ：Ｃ  ７５．０７；Ｈ  ６．０６  ；Ｎ  ３．２４  ；Ｃｌ  ８．２１
実測値（％）  ：Ｃ  ７５．４  ；Ｈ  ６．１    ；Ｎ  ３．１    ；Ｃｌ  ８．１
ＩＲスペクトル（ヌジョール法）
ＯＨ及びＮＨ領域の吸収  ：  約２６４０ｃｍ−１
Ｃ＝Ｏ複合  ：  １７２５ｃｍ−１（肩）、１７２０ｃｍ−１（最大）、１７０８ｃｍ−１（最大）
芳香族及び複素環  ：  １６４０、１６００、１５１８、１４９５ｃｍ−１
【００７０】
例５：４−［（３−ブチル−４−キノリニル）アミノ］安息香酸
例１の製造例の工程Ｆにおいて得られた生成物０．５２０ｇ及び４−アミノ安息香酸０．３９０ｇを２Ｎ塩酸６ｃｍ３  中に導入した。この溶液を６３時間加熱還流し、沈殿をろ別し、水で洗浄し、２Ｎ苛性ソーダ１０ｃｍ３  で水４０ｃｍ３  中に取り出し、次いで酢酸エチルで洗浄した。水相を酢酸中に取り出し、沈殿をろ過し、水で洗浄し、分離し、エーテル中に取り出した。乾燥させた後に、所期の化合物２２０ｍｇが得られた。融点２７６℃。
塩酸塩の製造
上で得られた生成物１５６ｍｇを塩化メチレンとエタノールとの比５０：５０の混合物１０ｃｍ３  中で撹拌し、次いで還流し、ろ過した。蒸発させた後に、乾燥抽出物を９６％エタノール中に取り出し、ｐＨがほぼ１に達するまで濃塩酸を添加した。再び蒸発を実施し、エーテルから再結晶した。ろ過し、減圧下で６５℃において乾燥させた後に、所期の塩酸塩１６２ｍｇが得られた。
分析（Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２  Ｏ２  ・ＨＣｌ＝３５６．８５）
計算値（％）  ：Ｃ  ６７．３２；Ｈ  ５．９３  ；Ｎ  ７．８５  ；Ｃｌ    ９．９３
実測値（％）  ：Ｃ  ６７．０  ；Ｈ  ６．０    ；Ｎ  ７．６    ；Ｃｌ  １０．０
ＩＲスペクトル（ヌジョール法）
ＯＨ／ＮＨ  ：  ３２６０ｃｍ−１
−Ｃ＝Ｏ  ：  １７３６、１６６８ｃｍ−１
芳香族、複素環及びＮＨ２    ：  １６０５、１５７０、１５１８、１５００ｃｍ−１
【００７１】
例６：４−［［（２−ブチル−４−キノリニル）オキシ］メチル］ベンゾニトリル
例３の製造例の工程Ｃにおいて得られた生成物０．６ｇを無水アセトン３０ｃｍ３  中に導入した。炭酸カリウム０．８２８ｇを添加し、１０分間撹拌を実施し、４−（ブロムメチル）ベンゾニトリル１．１６ｇを添加した。この反応混合物を３時間還流した。アセトンを蒸発させ、残渣を水１００ｃｍ３  中に取り出した。水相を酢酸エチル５０ｃｍ３  で３回抽出した。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液１００ｃｍ３  で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとメタノールとの比９８：２の混合物）にかけた後に、所期の化合物０．７８ｇが得られた。融点７４℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
Ｃ≡Ｎ  ：  ２２３６ｃｍ−１
Ｃ＝Ｃ  ：  １６２１、１５９８ｃｍ−１
芳香族  ：  １５６８、１５０７ｃｍ−１
【００７２】
例７：４−［［（２−ブチル−４−キノリニル）オキシ］メチル］安息香酸塩酸塩
例６において得られた生成物０．７５ｇをエタノール２０ｃｍ３  中に導入した。撹拌した後に、５Ｎ苛性ソーダ２．１ｃｍ３  を添加した。この反応混合物を一晩加熱還流し、次いで０℃に冷却し、濃塩酸で酸性にした。得られた結晶をろ別し、次いでエタノール２０ｃｍ３  及び濃苛性ソーダ１５ｃｍ３  中に取り出した。この溶液を２時間加熱還流し、次いで０℃に冷却し、濃塩酸で酸性にし、次いで０℃において１時間撹拌した。得られた結晶を水で洗浄し、９０℃において乾燥させた。所望の化合物０．４５ｇが得られた。融点１４３℃。エタノール２０ｃｍ３  から再結晶した後に、所期の化合物０．２９５ｇが得られた。融点１４５℃。
分析（Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ３  ・ＨＣｌ＝３７１．８１）
計算値（％）  ：Ｃ  ６７．８２；Ｈ  ５．９；Ｎ  ３．７６  ；Ｃｌ  ９．５３
実測値（％）  ：Ｃ  ６７．５  ；Ｈ  ６．１；Ｎ  ３．６    ；Ｃｌ  ９．２
ＩＲスペクトル（ヌジョール法）
Ｃ＝Ｏ  ：  １７００ｃｍ−１
Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、芳香族  ：  １６４０、１６１２、１５９９、１５７６、１５３６、１４９０ｃｍ−１
【００７３】
例８：４’−［［（２−ブチル−４−キノリニル）オキシ］メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸メチル
例３の製造例の工程Ｃにおいて得られた生成物０．４５ｇから出発して無水アセトン２５ｃｍ３  中で、炭酸カリウム０．６ｇ及び４’−（ブロムメチル）−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸メチル（ヨーロッパ特許第０２５３３１０号に従って製造）０．７ｇを用いて例６におけるように操作を実施した。シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとメタノールとの比９８：２の混合物）にかけた後に、所期の化合物０．８ｇが得られた。融点１０５℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
ＣＯＯＭｅ  ：  １７２０、１４３６ｃｍ−１
芳香族及び複素原子  ：  １６２０、１５９８、１５６８、１５０７、１４８５ｃｍ−１
【００７４】
例９：４’−［［（２−ブチル−４−キノリニル）オキシ］メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸
例８において得られた生成物０．７５ｇを１Ｎ苛性ソーダ１２０ｃｍ３  中に導入した。この溶液を９０℃に５時間加熱し、次いでエタノール２０ｃｍ３  を添加した。この混合物を９０℃において１時間、次いで周囲温度において一晩撹拌した。エタノールを蒸発させ、残渣を０℃に冷却し、濃塩酸で酸性にした。０℃において１時間撹拌した後に、結晶を分離し、水で洗浄し、５０℃において乾燥させた。生成物０．７０ｇが採集され、これをエタノール１５０ｃｍ３  から再結晶した。所期の化合物５５０ｍｇが得られた。融点１４５℃。
分析（Ｃ２７Ｈ２５ＮＯ３  ＝４１１．５１）
計算値（％）  ：Ｃ  ７８．８  ；Ｈ  ６．１２  ；Ｎ  ３．４
実測値（％）  ：Ｃ  ７８．６  ；Ｈ  ６．１２  ；Ｎ  ３．３
ＩＲスペクトル（ヌジョール法）
ＯＨ／ＮＨ領域の吸収
−Ｃ＝Ｏ  ：  １７１０ｃｍ−１
複素環及び芳香族  ：  １５９９、１５７０、１４９９ｃｍ−１
【００７５】
例１０：４−［（２−ブチル−４−キノリニル）オキシ］安息香酸エチル
例３の製造例の工程Ｄにおいて得られた生成物０．９５０ｇ及び４−ヒドロキシ安息香酸エチル２．２ｇを混合し、撹拌下で１７０℃に３０分間加熱した。冷却した後に、この反応混合物をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はヘキサンと酢酸エチルとの比９：１の混合物）にかけた。所期の化合物０．２５０ｇが得られた。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
Ｃ＝Ｏ  ：  １７１４ｃｍ−１
複素環及び芳香族  ：  １６２１、１６０９、１５９８、１５６４、１４９８ｃｍ−１
【００７６】
例１１：４−［（２−ブチル−４−キノリニル）オキシ］安息香酸塩酸塩
ａ）４−［（２−ブチル−４−キノリニル）オキシ］安息香酸
例１０において得られた生成物２５０ｍｇを２Ｎ苛性ソーダ６ｃｍ３  及びエタノール５ｃｍ３  中に導入した。この混合物を８０℃に１時間加熱し、エタノールを蒸発させ、残渣を水中に取り出した。
ｂ）４−［（２−ブチル−４−キノリニル）オキシ］安息香酸塩酸塩
上で得られた溶液にｐＨが１になるまで２Ｎ塩酸を添加し、次いでろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、生成物をペンタンから再結晶した。結晶を五塩化燐の存在下で減圧下で６０℃において乾燥させた。所期の化合物２０４ｍｇが得られた。
分析（Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ３  ・ＨＣｌ＝３５７．８４）
計算値（％）  ：Ｃ  ６７．１３；Ｈ  ５．６３  ；Ｎ  ３．９１  ；Ｃｌ  ９．９１
実測値（％）  ：Ｃ  ６７．１  ；Ｈ  ５．５    ；Ｎ  ３．８    ；Ｃｌ  ９．９
ＩＲスペクトル（ヌジョール法）
ＯＨ／ＮＨ領域の吸収
Ｃ＝Ｏ  ：  １７０４ｃｍ−１
共役系及び芳香族  ：  １６４４、１６０８、１５９４、１５３８、１５００、１４９０ｃｍ−１
【００７７】
例１２：４−［（２−ブチル−４−キノリニル）アミノ］安息香酸塩酸塩
例３の製造例の工程Ｄにおいて得られた生成物０．８４０ｇ及びアミノ安息香酸０．６４０ｇを１Ｎ塩酸１５ｃｍ３  中に導入した。この溶液を３時間加熱還流し、得られた沈殿をろ過し、水で洗浄し、減圧下で６０℃において乾燥させた。所期の化合物０．８３０ｇが得られた。
分析（Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２  Ｏ２  ・ＨＣｌ＝３５６．８５）
計算値（％）  ：Ｃ  ６７．３２；Ｈ  ５．９３  ；Ｎ  ７．８５  ；Ｃｌ  ９．９３
実測値（％）  ：Ｃ  ６７．１  ；Ｈ  ５．９    ；Ｎ  ７．７    ；Ｃｌ  ９．６
ＩＲスペクトル（ヌジョール法）
ＯＨ／ＮＨ領域の吸収
Ｃ＝Ｏ  ：  １７１０ｃｍ−１
芳香族及び複素環  ：  １６４０、１６１３、１５９１、１５５４、１５１７、１４９５ｃｍ−１
【００７８】
例１３：４’−［（３−ブチル−４−シンノリニル）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸メチル
下記の製造例の工程Ｃにおいて得られる３−ブチル−４−クロルシンノリン１．１ｇ、４’−（ブロムメチル）−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸メチル（ヨーロッパ特許第０２５３３１０号に従って製造）１．８３ｇ、エタノール性亜鉛０．４ｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム７００ｍｇ（テトラヒドロフラン１００ｃｍ３  中）から出発して例１におけるように操作を実施した。この反応混合物を超音波の作用下に１５時間置き、次いで水中に取り出し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとアセトニトリルとの比８：２の混合物）にかけた後に、所期の化合物７６０ｍｇが得られた。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
Ｃ＝Ｏ  ：  １７２０ｃｍ−１
共役系及び芳香族  ：  １６１４、１５９９、１５６７、１５３５、１５１５ｃｍ−１
【００７９】
例１３の出発時に用いた化合物の製造例：３−ブチル−４−クロルシンノリン
工程Ａ：２−（１−ヘキシニル）ベンゼンアミン
トリエチルアミン１００ｃｍ３  中に２−ヨードアニリン４．４ｇの溶液に沃化銅３２ｍｇ、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド１４０ｍｇ及び１−ヘキシン２．３ｃｍ３  を添加した。この混合物を周囲温度において１５時間撹拌し、次いで蒸発乾固させ、エーテル中に取り出し、不溶性部分をろ別し、エーテルで洗浄し、エーテル部分を蒸発乾固させた。残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はヘキサンと酢酸エチルとの比９：１の混合物）にかけた。所望の化合物３．２７ｇが得られた。
ＩＲスペクトル
Ｃ６  Ｈ４  −ＮＨ２    ：  ３４８６ｃｍ−１
ＮＨ２  （ｄｅｆ）及び芳香族  ：  １６１３、１５７０、１４９３ｃｍ−１
【００８０】
工程Ｂ：３−ブチル−４−ヒドロキシシンノリン
濃塩酸１００ｃｍ３  中に上記工程Ａにおいて得られた生成物３．２ｇの０℃の懸濁液に、水６０ｃｍ３  中に亜硝酸ナトリウム２ｇの溶液を０℃において添加し、この混合物を０℃において１時間３０分、次いで１００℃において１時間撹拌した。この反応混合物を氷冷水１００ｃｍ３  中に注入し、分離し、氷冷水で洗浄した。湿った生成物を水１００ｃｍ３  中に取り出し、濃水酸化アンモニウムでアルカリ性にした。分離した後に、残渣を水で洗浄し、減圧下で７０℃において乾燥させた。所期の化合物１．４７ｇが得られた。融点１８０℃。
ＩＲスペクトル（ヌジョール法）
ＯＨ及びＮＨ領域の吸収
Ｃ＝Ｃ及び芳香族  ：  １６３６ｃｍ−１、１６０４ｃｍ−１（肩）、１５８０ｃｍ−１、１５７８ｃｍ−１、１４９８ｃｍ−１
【００８１】
工程Ｃ：３−ブチル−４−クロルシンノリン
上記工程Ｂにおいて得られた生成物１．２ｇから出発し、オキシ塩化燐１０ｃｍ３  を用いて、例１の製造例の工程Ｆにおけるように操作を実施した。シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はヘキサンと酢酸エチルとの比６：４の混合物）にかけた後に、所望の化合物１．１６ｇが得られた。融点＜５０℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
Ｃ＝Ｃ及び芳香族  ：  １６１６、１５５８ｃｍ−１
【００８２】
例１４：４’−［（３−ブチル−４−シンノリニル）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸
例１３において得られた生成物７００ｍｇから出発して２Ｎ塩酸１０ｃｍ３  及びエタノール２０ｃｍ３  中で例２におけるように操作を実施した。反応混合物を２時間還流し、水中に注入し、濃塩酸を添加することによって酸性にした。沈殿を水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、アセトニトリル２０ｃｍ３  から再結晶した。所期の化合物０．２７ｇが得られた。融点２１０℃。
分析（Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２  Ｏ２  ・ＨＣｌ＝３９６．４８９）
計算値（％）  ：Ｃ  ７８．７６；Ｈ  ６．１；Ｎ  ７．０６
実測値（％）  ：Ｃ  ７８．６  ；Ｈ  ６．０；Ｎ  ７．１
ＩＲスペクトル（ヌジョール法）
ＯＨ／ＮＨ領域の吸収
Ｃ＝Ｏ  ：  １７１８ｃｍ−１
共役系及び芳香族  ：  １６２２、１５９８、１５７６、１５５８、１５２２ｃｍ−１
【００８３】
例１５：４−［［（３−ブチル−４−シンノリニル）オキシ］メチル］ベンゾニトリル
例１３の製造例の工程Ｂにおいて得られた生成物及び４−（ブロムメチル）ベンゾニトリルから出発して例６におけるように操作を実施した。
【００８４】
例１６：４−［［（３−ブチル−４−シンノリニル）オキシ］メチル］安息香酸例１５において得られた生成物から出発して例７におけるように操作を実施した。
【００８５】
例１７：４’−［［（３−ブチル−５−メチルチオ−４−キノリニル）オキシ］メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸メチル
下記の製造例の工程Ｄにおいて得られる生成物１．１ｇ及び４’−（ブロムメチル）−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸メチル（ヨーロッパ特許第０２５３３１０号に従って製造）１．６３ｇのアセトン５０ｃｍ３  中の溶液を撹拌下で調製し、重炭酸ナトリウム１．２ｇを添加した。この反応混合物を２時間還流した。この懸濁液を分離し、不溶性部分をアセトンで洗浄し、ろ過し、乾燥させた。シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチルとヘキサンとの比５：５の混合物）にかけた後に、所期の化合物１．８ｇが得られた。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
ＣＯＯＭｅ  ：  １７２０、１４３５ｃｍ−１
芳香族及び複素原子  ：  １６００、１５９３、１５５７、１５０５、１４８３ｃｍ−１
【００８６】
例１７の製造例：３−ブチル−５−メチルチオ−４（１Ｈ）−キノロン
工程Ａ：２−ブチル−３−［［３−（メチルチオ）フェニル］アミノ］−２−ブテン二酸ジエチル
トルエン１００ｃｍ３  中に２−ブチル−３−オキソブタン二酸ジエチル４．３ｇ及び３−（メチルチオ）アニリン２ｃｍ３  の溶液にｐ−トルエンスルホン酸５０ｍｇを添加した。この混合物を生成水を除去しながら還流下で４時間撹拌した。蒸発乾固させた後に、残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はヘキサン３０％を含有する塩化メチレン）にかけて、所望の化合物５．１ｇが得られた。融点５５℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
＝Ｃ−ＮＨ（複合）  ：  ３２４０ｃｍ−１
Ｃ＝Ｏ  ：  １７３２−１６５８ｃｍ−１
Ｃ＝Ｃ及び芳香族  ：  １５９８、１５８３、１４８８ｃｍ−１
【００８７】
２−ブチル−３−オキソブタン二酸ジエチルの製造：
ナトリウム２．３ｇ及びエタノール１５０ｃｍ３  を４０℃において１時間撹拌することによって調製したナトリウムエチラートの溶液にエーテル１００ｃｍ３  及び次いで蓚酸ジエチル１３．５５ｃｍ３  を添加した。この混合物を１５分間加熱還流し、僅かに冷却し、カプロン酸エチル５０ｃｍ３  を添加した。還流下で３時間、次いで３０〜３５℃で１６時間撹拌を実施した。水５０ｃｍ３  を添加し、デカンテーションによって水相を分離し、エーテルで２回洗浄し、２Ｎ塩酸で酸性にした。エーテルで３回抽出を実施し、有機相を水で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた生成物９．５ｇをそのまま次の工程で使用した。
【００８８】
工程Ｂ：３−ブチル−１，４−ジヒドロ−５−（メチルチオ）−４−オキソ−２−キノリンカルボン酸エチル
上記工程Ａにおいて得られた生成物１ｇを２５０℃に４５分間加熱した。これを冷却し、粗反応生成物をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレン）にかけた。所望の化合物７００ｍｇが得られた。融点８０℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
ＮＨ（複合）  ：  ３３３０ｃｍ−１（Ｆ）
Ｃ＝Ｏ  ：  １７４３、１７０７ｃｍ−１（Ｆ）
Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｃ及び芳香族  ：  １６１０、１５９６、１５５９、１５３０ｃｍ−１
【００８９】
工程Ｃ：３−ブチル−１，４−ジヒドロ−５−（メチルチオ）−４−オキソ−２−キノリンカルボン酸塩酸塩
上記工程Ｂにおいて得られた生成物０．６３ｇを１Ｎ苛性ソーダ溶液１０ｃｍ３  中で還流下で２時間撹拌した。この混合物を氷冷水中に注入し、濃塩酸で酸性にし、分離し、水で洗浄し、乾燥させ、酢酸エチル１００ｃｍ３  中でペースト状にした。所望の化合物４９５ｍｇが得られた。融点２４０℃。
ＩＲスペクトル（ヌジョール法）
ＯＨ／ＮＨの吸収  ：  ３３２８ｃｍ−１
Ｃ＝Ｏ  ：  １７４４ｃｍ−１
Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｃ及び芳香族  ：  １６１０、１５９２、１５６０、１５４０、１５１６ｃｍ−１
【００９０】
工程Ｄ：３−ブチル−５−（メチルチオ）−４（１Ｈ）−キノロン
上記工程Ｃにおいて得られた生成物３９０ｍｇを２６０℃に５時間加熱した。所望の化合物３００ｍｇが得られた。融点１４４℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
＝Ｃ−ＮＨ  ：  ３３６５ｃｍ−１
Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｃ及び芳香族  ：  １６２７、１６０９、１５８５、１５６０、１５２０ｃｍ−１
【００９１】
例１８：４’−［［（３−ブチル−１，４−ジヒドロ−５−（メチルチオ）−４−キノリニル）オキシ］メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸ジエチルアミン塩
エタノール２０ｃｍ３  中に例１７において得られた生成物１．８ｇ及び５Ｎ苛性ソーダ溶液２０ｃｍ３  の混合物を還流下で２時間撹拌した。この混合物を水中に注入し、燐酸水素ナトリウムで酸性にし、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとメタノールとの比９：１の混合物）にかけた。得られた生成物を酢酸エチル５０ｃｍ３  中に溶解させ、ジエチルアミン０．１５ｃｍ３  を添加し、３０分間撹拌を実施した。分離し、酢酸エチル１０ｃｍ３  で２回洗浄し、次いでイソプロピルエーテル５０ｃｍ３  で洗浄した後に、残渣を周囲温度において乾燥させた。所期の化合物３８０ｍｇが得られた。融点１６０℃。
分析（Ｃ３２Ｈ３８Ｎ２  Ｏ３  Ｓ＝５３０．７３５）
計算値（％）  ：Ｃ  ７２．４２；Ｈ  ７．２２  ；Ｎ  ５．２８  ；Ｓ  ６．０４
実測値（％）  ：Ｃ  ７１．６  ；Ｈ  ７．１    ；Ｎ  ５．１    ；Ｓ  ５．９
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
ＮＨ２＋及び（又は）−Ｎ−Ｈ＋−Ｈタイプの吸収  ：  約３１００、２２００ｃｍ−１
Ｃ＝Ｏ及び芳香族  ：  １６２４、１５９２、１５５８、１５１６ｃｍ−１
【００９２】
例１９：３−ブチル−４−［［２’−メトキシカルボニル−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］メトキシ］−２−キノリンカルボン酸エチル
無水アセトン５ｃｍ３  中で例１の製造例の工程Ｃにおいて得られた生成物０．２ｇから出発して例８におけるように操作を実施し、炭酸カリウム０．２ｇを添加した。撹拌した後に、４’−（ブロムメチル）−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸メチル（ヨーロッパ特許第０２５３３１０号に従って製造）０．２１ｇを添加した。シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとメタノールとの比９９：１の混合物）にかけた後に、所期の化合物１８０ｍｇが得られた。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
＝Ｏ  ：  ３１００、２２００ｃｍ−１
共役系及び芳香族  ：  １６１８、１５９９、１５８４、１５６２、１４９２ｃｍ−１
【００９３】
例２０：３−ブチル−４−［［２’−カルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］メトキシ］−２−キノリンカルボン酸
濃苛性ソーダ５ｃｍ３  中の例１９において得られた生成物０．３ｇから出発して例９におけるように操作を実施した。水２ｃｍ３  及びエタノール５ｃｍ３  を添加し、この混合物を３時間加熱還流した。エタノールを蒸発させ、溶液を０℃に冷却し、塩酸で酸性にした。結晶を分離し、水で洗浄し、乾燥させた。約１％の水を含有するジメチルホルムアミド１０ｃｍ３  から再結晶した後に、所期の化合物０．１７６ｇが得られた。融点１６２℃。
分析（Ｃ２８Ｈ２５ＮＯ５  ＝４５５．５２）
計算値（％）  ：Ｃ  ７３．１２；Ｈ  ５．６８  ；Ｎ  ３．１６
実測値（％）  ：Ｃ  ７２．８  ；Ｈ  ５．７    ；Ｎ  ３．１
ＩＲスペクトル（ヌジョール法）
＝Ｏ  ：  １７１０、１６７２ｃｍ−１
芳香族及び複素原子  ：  １６４５、１６１５、１６０３、１５２２、１４８５ｃｍ−１
【００９４】
例２１：４’−［［（３−ブチル−４−キノリニル）オキシ］メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸
この化合物は、例２０において得られた生成物から、２５０℃に５分間加熱することによるビフェニルエーテル中での脱カルボキシルによって得られる。
【００９５】
例２２：４’−［（２−フェニル−４−キナゾリニル）メチル］−（１，１−ビフェニル）−２−カルボン酸メチル
テトラヒドロフラン１ｃｍ３  中の亜鉛４００ｍｇ及び４’−（ブロムメチル）−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸メチル｛クノシェル（Ｋｎｏｃｈｅｌ）による「ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー」（１９８８）、第５３巻、第５７８９〜５７９１頁を参照｝１．５３ｇから、［［２’−（メトキシカルボニル）−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］メチル］亜鉛ブロミドを前もって製造した。こうして得られた溶液に４−クロル−２−フェニルキナゾリン２４０．６９ｍｇ及びパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）錯体１１５ｍｇを添加し、この全体を５０℃に６時間置いた。この反応混合物を水と氷と酢酸との混合物中に注入した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチルとヘキサンとの比１：９の混合物及び次いで２：８の混合物）にかけた後に、所期の化合物２６０ｍｇが得られた。イソプロピルエーテルから再結晶した後の融点１２１〜１２２℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
Ｃ＝Ｏ  ：  １７２２ｃｍ−１
芳香族及び共役系  ：  １６１８、１６００、１５３４、１５２０、１４５９ｃｍ−１
【００９６】
例２３：４’−［（２−フェニル−４−キナゾリニル）メチル］−（１，１−ビフェニル）−２−カルボン酸
例２２において得られた生成物２４０ｍｇをエタノール２ｃｍ３  中に導入し、２Ｎ苛性ソーダ０．５５ｃｍ３  を添加した。この溶液を周囲温度において２日間撹拌し、次いで２時間還流した。次いでこの溶液を蒸発乾固させ、水中に取り出し、濃塩酸で中和した。沈殿をろ過し、乾燥させ、水とイソプロピルアルコールとの比１０：９０の混合物から再結晶した。所期の化合物１５０ｍｇが得られた。融点２１０℃。
分析（Ｃ２８Ｈ２０Ｎ２  Ｏ２  ＝４１６．４８）
計算値（％）  ：Ｃ  ８０．７５；Ｈ  ４．８４  ；Ｎ  ６．７２
実測値（％）  ：Ｃ  ８０．７  ；Ｈ  ４．９    ；Ｎ  ６．７
ＩＲスペクトル（ヌジョール法）
Ｃ＝Ｏ  ：  １６９８ｃｍ−１
芳香族  ：  １６１８、１６００、１５７２、１５４８、１５１８、１４９８ｃｍ−１
【００９７】
例２４：４’−［（２−ブチル−４−キナゾリニル）メチル］−（１，１−ビフェニル）−２−カルボン酸メチル
下記の製造例の工程Ｃにおいて得られる４−クロル−２−ブチルキナゾリン及び例２２に示したようにして製造した有機亜鉛化合物から出発して例２２におけるように操作を実施した。
【００９８】
例２４の製造例：４−クロル−２−ブチルキナゾリン
工程Ａ：Ｎ−（２−シアノフェニル）バレルアミド
ｏ−シアノアニリン１０ｇを無水ピリジン５０ｃｍ３  中に溶解させ、次いで塩化バレロイル１１．２ｃｍ３  を添加し、この混合物を２時間還流した。この反応混合物を氷冷水１００ｃｍ３  中に注入し、ｐＨが７になるまで２Ｎ塩酸水溶液を添加した。酢酸エチルで抽出を実施し、有機相を一緒にし、初めに水１００ｃｍ３  で、次いで飽和塩化ナトリウム溶液１００ｃｍ３  で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、蒸発させた。得られた固形分をイソプロピルエーテル中でペースト状にし、次いでろ過し、蒸発させた。所期の化合物１３．７ｇが得られた。融点７６℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
−ＮＨ    ：  ３４１６ｃｍ−１
−Ｃ≡Ｎ  ：  ２２２２ｃｍ−１
芳香族及びアミド  ：  １６０５、１５８３、１５２０ｃｍ−１
【００９９】
工程Ｂ：２−ブチル−４−オキソキナゾリン
工程Ａにおいて得られた生成物１３．７ｇをジオキサン１５０ｃｍ３  中に溶解させた。苛性ソーダ水溶液４００ｃｍ３  及び次いで３０％過酸化水素１８ｃｍ３  を添加した。この混合物を２時間還流し、氷浴中でｐＨが３になるまで酢酸を添加し、次いでｐＨが８になるまで２８％水酸化アンモニウムを添加した。ろ過を実施し、次いで水で洗浄し、減圧下で５０℃において乾燥させた。所期の化合物１０．５６ｇが得られた。融点１５６℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
−ＮＨ    ：  ３３８５ｃｍ−１
−Ｃ＝Ｏ  ：  １６７４ｃｍ−１
芳香族    ：  １６１３、１５６５ｃｍ−１
【０１００】
工程Ｃ：２−ブチル−４−クロルキナゾリン
オキシ塩化燐１ｃｍ３  中に、電磁的な撹拌下で０℃において、工程Ｂにおいて得られた生成物１００ｍｇを添加し、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８５マイクロリットルを添加した。この混合物を周囲温度に戻し、２時間加熱還流し、次いで周囲温度に戻した。これを蒸発乾固させ、次いで最少量の塩化メチレン中に溶解させ、水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。酢酸エチルで抽出を実施し、抽出液を硫酸マグネシウムによって乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。得られた残渣をシリカを用いて精製（溶離剤は塩化メチレンと酢酸エチルとの比９５：５の混合物）した。所期の化合物２８ｍｇが得られ、これをそのまま使用した。
【０１０１】
例２５：４’−［（２−ブチル−４−キナゾリニル）メチル］−（１，１−ビフェニル）−２−カルボン酸
例２４において得られた生成物から出発して例２３におけるように操作を実施した。
【０１０２】
本発明を限定することなく例示する上記の例に記載した化合物に加えて、以下に記載する例２６〜２９の化合物も、本発明の範囲内で得ることができる式（Ｉ）の化合物である。
例２６：４’−［［［３−ブチル−２−（ヒドロキシメチル）−４−キノリニル］オキシ］メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸メチル
例２７：４’−［［［３−ブチル−２−（ヒドロキシメチル）−４−キノリニル］オキシ］メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸
例２８：４−［２−［（２−ブチル−４−キノリニル）オキシ］エチル］安息香酸メチル
例２９：４−［２−［（２−ブチル−４−キノリニル）オキシ］エチル］安息香酸
例２６〜２９の化合物は、前記の例に示したように製造した。
例２７及び２９のカルボン酸はそれぞれ例２６及び２８のメチルエステルから製造され、それぞれ次の融点によって特徴づけられる：
例２７の化合物の融点１７４℃。例２９の化合物の融点２０５℃。
【０１０３】
例３０の製造例：３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキソ−１−キノリン
工程ａ）で得た１ｇの化合物を６０ｃｃのメタノールに導入する。約１０ｍｇの酸化白金を添加し、全混合物を約２００ミリバールの圧力下に水素化する。周囲温度で約３時間撹拌した後、１０ｍｇの酸化白金を添加し、２００ミリバールの水素圧下に１６時間撹拌する。溶液をろ過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタノール９８−２）した後、０．６ｇの所期化合物を得た。融点２２３℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
＝Ｃ−Ｎ−Ｈ  ：  ３４３０ｃｍ−１
Ｃ＝Ｏ    ：    １６３２ｃｍ−１
共役系  ：  １５３８、  １５１０ｃｍ−１
【０１０４】
例３０：
（Ｂ）：４’−［［（３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４−キノリニル）オキシ］メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸メチル並びに
（Ａ）：４’−［（３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキソ−１−キノリニル）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸メチル
例３０の製造例で得た０．４ｇの化合物を１０ｃｃの無水アセトンに導入する。０．５２ｇの炭酸カリウム及び０．６ｇのブロムメチル−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸メチルを添加する。この混合物を一晩加熱還流し、次いで１００ｃｃの水に注ぎ、水性相を５０ｃｃの酢酸エチルで３回抽出する。抽出物を乾燥し、蒸発乾固する。クロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタノール９８−２）した後、０．１５ｇの所期化合物Ｂと０．４５ｇの化合物Ａとを得た。
化合物ＡのＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
Ｃ＝Ｏ    ：    １７２６ｃｍ−１
Ｃ＝Ｃ、芳香族及びＣ＝Ｏ  ：    １６３７、１５９５、１５４７、１４９５ｃｍ−１
化合物ＢのＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
Ｃ＝Ｏ    ：    １７２０ｃｍ−１
芳香族  ：    １６１７、１６００、１５８９、１５１９、１４８２ｃｍ−１
【０１０５】
例３１：
４’−［［（３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４−キノリニル）オキシ］メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸並びに
４’−［（３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキソ−１−キノリニル）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸
ａ）４’−［（３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキソ−１−キノリニル）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸
０．４３ｇの例３０で得た化合物Ａを１０ｃｃの１Ｎ苛性ソーダ溶液に導入する。混合物を６０℃に１時間加熱し、約１時間撹拌し、１ｃｃのエタノールを添加する。約４０℃で一晩撹拌する。周囲温度に冷却した後に、氷酢酸を酸が結晶化するまで添加する。約１時間撹拌した後に、混合物を分離し、水、次いでエーテルで洗浄する。８０ｃｃのエタノールで再結晶し、０．３１０ｇの所期化合物を得た。融点２６０℃。
ＩＲスペクトル（ヌジョール法）
Ｃ＝Ｏ    ：    １６７２ｃｍ−１
共役系Ｃ＝Ｏ  ：  １６３０ｃｍ−１
Ｃ＝Ｃ  ：  １６００ｃｍ−１
芳香族  ：  １５３５、１５２０ｃｍ−１
ｂ）４’−［［（３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４−キノリニル）オキシ］メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸
例３０で得た化合物Ｂより出発し、例３０の化合物Ａから出発する上記ａ）について前記したのと同じ条件で実施することにより、所期の化合物を得た。
【０１０６】
例３２の製造例：
工程Ａ：３−ブチル−４−ヒドロキシ−２，６−キノリンジカルボン酸２−エチル−６−メチル
ａ）２−ブチル−３−［［４−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ］−２−ブテン二酸ジエチル
２７．８ｇの４−アミノ安息香酸メチルと４７ｇの２−ブチル−３−オキソブタン二酸ジエチルを混合し、２ｇの活性化シリポライトを添加する。６０℃で約３０時間撹拌する。クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン−酢酸エチル９５−５）した後、７０ｇの所期化合物を得た。
ｂ）３−ブチル−４−ヒドロキシ−２，６−キノリンジカルボン酸２−エチル６−メチル
上記ａ）で得た７０ｇの化合物を７０ｃｃのダウサームと混合する。この混合物を約２５０℃に３０分間加熱し、冷却し、エーテルでぺースト状にし、分離する。４５ｇの所期化合物を得た。融点１６０℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
＝Ｃ−ＮＨ−  ：  ３４２２、３３８０ｃｍ−１
Ｃ＝Ｏ    ：    １７４２、１７１５、１６３１ｃｍ−１
芳香族及びＣ＝Ｃ  ：    １６０３、１５７７、１５２５ｃｍ−１
【０１０７】
工程Ｂ：３−ブチル−４−ヒドロキシ−６−キノリンカルボン酸
ａ）３−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２，６−キノリンジカルボン酸
上記工程Ａで得た４０ｇの化合物を１５０ｃｃの濃苛性ソーダ溶液に導入し、１５ｃｃのエタノールを添加する。混合物を約８０℃に約４時間加熱し、１００ｃｃの氷と水の混合物を添加し、全体を濃塩酸で酸性化し、次いで分離し、水洗し、乾燥する。２４ｇの所期化合物を得た。融点＞２６０℃。
ｂ）３−ブチル−４−ヒドロキシ−６−キノリンカルボン酸
上記のａ）で得た２４ｇの化合物を３５０ミリリットルのダウサーム中に導入する。混合物を約２５０℃に５時間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、エーテル中でぺースト状にし、分離し、水洗し、乾燥する。１７．８ｇの所期化合物を得た。融点２６０℃。
ＩＲスペクトル（ヌジョール法）
Ｃ＝Ｏ    ：    １７０２、１６８２、１６４０ｃｍ−１
Ｃ＝Ｃ    ：  １６１６ｃｍ−１
芳香族  ：  １５９７、１５６８、１４９２ｃｍ−１
【０１０８】
工程Ｃ：３−ブチル−６−ヒドロキシメチル−４（１Ｈ）−キノリノン
３ｇの上記工程Ｂで得た化合物を８００ｃｃのテトラヒドロフランに導入する。１．８ｇの水素化アルミニウムリチウムを添加し、次いで周囲温度で約５時間撹拌する。約５ｃｃのテトラヒドロフラン／水の溶液（８０／２０）を添加し、酒石酸複塩の飽和溶液をゆっくりと添加し、次いでろ過する。沈殿をテトラヒドロフランで洗浄し、乾燥する。２．５ｇの所期化合物を得た。融点２６０℃。
ＩＲスペクトル（ヌジョール法）
Ｃ＝Ｏ    ：    １６３８ｃｍ−１
共役系及び芳香族  ：  １６２０、１５６８、１５５０、１５０８、１４９０ｃｍ−１
【０１０９】
工程Ｄ：３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−メチル−４（１Ｈ）−キノリノン（１）並びに３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシメチル−４（１Ｈ）−キノリノン（２）
０．５ｇの上記工程Ｃで得た化合物を１００ｃｃのメタノール中に導入し、１０ｍｇの酸化白金を添加し、混合物を約３００ミリバールで約２４時間水素化する。ろ過し、次いでメタノールで洗浄し、乾燥する。クロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタノール９５−５）した後、０．４７ｇの所期化合物（１）を得た。融点約２６０℃。
ＩＲスペクトル（ヌジョール法）
Ｃ＝Ｏ、共役系、Ｃ＝Ｃ及びＣ−Ｎ  ：  １６３２、１６０３、１５００ｃｍ−１
【０１１０】
例３２：
（Ｂ）：４’−［［（３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−メチル−４−キノリニル）オキシ］メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸メチル
並びに
（Ａ）：４’−［（３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−メチル−４−オキソ−１−キノリニル）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸メチル
例３２の製造例の工程Ｄで得た０．４５ｇの化合物（１）を２０ｃｃの無水アセトンに溶解して成る溶液、０．５５ｇの炭酸カリウム及び０．６１ｇのブロムメチル−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸メチルから出発して、例３０におけるように操作を行う。混合物を３時間加熱還流し、この反応媒体を１００ｃｃの水に注ぎ、水性相を５０ｃｃの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を乾燥し、蒸発させる。クロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタノール９５−５）した後、０．１ｇの化合物（Ｂ）及び０．５８ｇの所期化合物（Ａ）を得た。
化合物（Ａ）のＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３  ）
−ＣＯ−ＯＣＨ３    ：  １７２５、１４３４ｃｍ−１
Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｃ及び芳香族    ：    １６３８、１６００、１５４５、１５９４ｃｍ−１
【０１１１】
例３３：
４’−［［（３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−メチル−４−キノリニル）オキシ］メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸
並びに
４’−［（３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−メチル−４−オキソ−１−キノリニル）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸
ａ）４’−［（３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−メチル−４−オキソ−１−キノリニル）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸
０．４ｇの例３２で得た化合物（Ａ）と１０ｃｃの２Ｎ苛性ソーダ溶液から出発して、例３１におけるように操作を行う。約６０℃で一晩撹拌し、混合物を周囲温度に冷却し、氷酢酸で酸性化し、デカンテーションし、２Ｎ塩酸溶液中でペースト状にし、分離し、乾燥し、５０ｃｃのエタノールと水との混合物（比４９：１）から再結晶し、０．２２０ｇの所期化合物を得た。融点２５５℃。
ＩＲスペクトル（ヌジョール法）
Ｃ＝Ｏ    ：    １６７５、１６２８ｃｍ−１
Ｃ＝Ｃ及び芳香族  ：  １６００、１５３３、１５１７ｃｍ−１
ｂ）４’−［［（３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−メチル−４−キノリニル）オキシ］メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸
例３２で得た化合物（Ｂ）より出発し、例３２の化合物（Ａ）から出発する上記ａ）について前記したのと同じ条件で進めることにより、所期の化合物を得ることができる。
【０１１２】
例３２の製造例の工程Ｄで得た化合物（２）より出発し、例３２の製造例の工程Ｄで得た化合物（１）から出発する例３２の化合物の製造と同じ条件で進めることにより、次の化合物を得ることができる：
（Ｂ１  ）４’−［［（３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシメチル−４−キノリニル）オキシ］メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸メチル
並びに
（Ａ１  ）４’−［（３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−１−キノリニル）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸メチル
【０１１３】
上記化合物（Ａ１  ）及び（Ｂ１  ）より出発し、例３３の化合物の製造と同じ方法で進めることにより、それぞれ次の化合物を得ることができる：
４’−［（３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−１−キノリニル）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸（化合物（Ａ１  ）から出発した場合）
並びに
４’−［［（３−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシメチル−４−キノリニル）オキシ］メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸（化合物（Ｂ１  ）から出発した場合）
【０１１４】
例３４：４’−［［［２−（２−メチルプロピル）−８−（トリフルオルメチル）−４−キノリニル］オキシ］メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸メチル
この化合物は、前記の例に示したようにして製造した。
例３５：４’−［［［２−（２−メチルプロピル）−８−（トリフルオルメチル）−４−キノリニル］オキシ］メチル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸
融点１６４℃。この化合物は、例３４のカルボン酸メチルエステル（ビフェニル基の２’位置）から出発して前記の例に示したようにして製造した。
【０１１５】
例３６及び３７：
下記の式の化合物もまた前記の条件下で製造することができた。
【化７１】
0003599351.tif 000017
【０１１６】
例３８：製薬組成物
次の処方に従って錠剤を調製した。
例４の化合物：  １０ｍｇ
賦形剤      ：１００ｍｇ／１錠にするのに充分な量
（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム）
【０１１７】
薬理学的結果
１．アンギオテンシンＩＩ受容体についての試験
ラットの肝臓から得られた新鮮な膜標本を用いる。その組織をポリトロン（ＰＯＬＹＴＲＯＮ）においてトリス（Ｔｒｉｓ）５０ｍＭ緩衝液（ｐＨ７．４）中で粉砕する。粉砕した後に、組織を３００００Ｇにおいて１５分間ずつで３回遠心分離し、各回の間において堆積物をトリス緩衝液（ｐＨ７．４）中に取り出す。
最後の堆積物をｐＨ７．４のインキュベート用緩衝液｛トリス：２０ｍＭ、ＮａＣｌ：１３５ｍＭ、ＫＣｌ：１０ｍＭ、グルコース：５ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ：１０ｍＭ、弗化フェニルメチルスルホニル：０．３ｍＭ、バシトラシン：０．１ｍＭ（牛血清アルブミン０．２％）｝中に懸濁させる。
２ミリリットルずつのアリコートを一連の溶血用試験管中に配分し、  １２５Ｉ−アンギオテンシンＩＩ（各試験管に２５０００ＤＰＭ）及び被検化合物を添加する。被検化合物を、初めに３×１０−５Ｍの濃度で３回試験する。被検化合物が受容体に特異的に結合した放射能の５０％以上と入れ替わった時に、受容体に特異的に結合する放射能を５０％抑止する濃度を測定するために、被検化合物を７通りの濃度で再び試験する。かくして、５０％抑止濃度が決定される。
非特異的な結合は、ヨーロッパ特許第０２５３３１０号の例９４の化合物を１０−５Ｍの濃度で添加することによって決定される（３回）。堆積物を２５℃において１５０分間インキュベートし、０℃の水浴中に５分間入れ、真空ろ過し、ｐＨ７．４のトリス緩衝液ですすぎ、シンチレーション用トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）の存在下で放射能を測定する。
結果は、５０％抑止濃度ＩＣ５０（即ち、研究される受容体に結合する比放射能の５０％と入れ替わるのに必要な、ｎＭで表わした被検化合物の濃度）で直接表わされる。
結果：
例４の化合物についてのＩＣ５０は５４０ｎＭだった。
【０１１８】
２．切り取られた門脈に対するアンギオテンシンＩＩの拮抗活性の証明
雄のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）種ラット（体重約３５０ｇ）（ＩＦＦＡ  Ｃｒｅｄｏ  Ｆｒａｎｃｅ）を頸部脱臼させた後にその門脈を切り取る。これを周囲温度において生理溶液（下記参照）中に素早く入れる。次の生理溶液（組成：ＮａＣｌ：１１８．３ｍＭ、ＫＣｌ：４．７ｍＭ、ＭｇＳＯ４  ：１．２ｍＭ、ＫＨ２  ＰＯ４  ：１．２ｍＭ、ＮａＨＣＯ３  ：２５ｍＭ、グルコース：１１．１ｍＭ、ＣａＣｌ２  ：２．５ｍＭ）２０ミリリットルを含有させた、分離手段を備えた浴中に、約１ｍｍの輪状物を置く。この媒体を３７℃に保ち、Ｏ２  （９５％）とＣＯ２  （５％）との混合物によって酸素を供給する。初めに課した圧力は１Ｇであり、輪状物は６０〜９０分間静止させる。自然収縮を防止するために、インキュベート浴にベラパミルを添加する（１×１０−６Ｍ）。
静止期間の終わりにアンギオテンシンＩＩ（Ｃｉｂａ、ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｎ  ）を３×１０−８Ｍの濃度でインキュベート浴に添加し、１分間標本と接触させておく。この操作を３０分ごとに繰り返し、その際アンギオテンシンによる２回の刺激の間に組織を３〜４回洗浄するものとする。被検化合物は、アンギオテンシンによる新たな刺激の１５分前に浴中に導入する。モル濃度を次第に増加させていくことによって、ＩＣ５０（即ち、アンギオテンシンに対する応答の５０％抑止をもたらす濃度）を計算することができ、これをｎＭで表わす。
結果：
例４の化合物についてのＩＣ５０は１３１ｎＭだった。
【０１１９】
３．エンドテリン受容体についての活性の研究
ラットの後脳皮質及び小脳から膜標本を調製する。その組織をポリトロンにおいてトリス５０ｍＭ緩衝液（ｐＨ７．４）中で粉砕する。
２５℃（ＷＢ）において３０分後に、ホモジネート物を３００００Ｇにおいて１５分間ずつ遠心分離する（２回の遠心分離の間にｐＨ７．４のトリス緩衝液中に取り出す）。
堆積物をインキュベート用緩衝液（トリス：２５ｍＭ、ペプスタチン：５μｇ／ミリリットル、アプロチニン：３μｇ／ミリリットル、ＰＭＳＦ：０．１ｍＭ、ＥＤＴＡ：３ｍＭ、ＥＧＴＡ：１ｍＭ、ｐＨ７．４）中に懸濁させる。
２ミリリットルずつのアリコートを一連の溶血用試験管中に配分し、  １２５Ｉ−エンドテリン（各試験管に約５００００ＤＰＭ）及び被検化合物を添加する。被検化合物を初めに３×１０−５Ｍの濃度で３回試験する。被検化合物が受容体に特異的に結合した放射能の５０％以上と入れ替わった時に、受容体に特異的に結合する放射能を５０％抑止する濃度を測定するために、被検化合物を７通りの濃度で再び試験する。かくして、５０％抑止濃度が決定される。
非特異的な結合は、エンドテリンを１０−６Ｍの濃度で添加することによって決定される（３回）。アリコートを２５℃において６０分間インキュベートし、０℃の水浴中に５分間入れ、真空ろ過し、ｐＨ７．４のトリス緩衝液ですすぎ、シンチレーション用トリトンの存在下で放射能を測定する。
結果は、５０％抑止濃度ＩＣ５０（即ち、研究される受容体に結合する比放射能の５０％と入れ替わるのに必要な、ｎＭで表わした被検化合物の濃度）で直接表わされる。
結果：
例３５の化合物についてのＩＣ５０は１４０００ｎＭだった。
【０１２０】
４．脱髄されたラットにおけるエンドテリンの血管収縮作用の拮抗活性についての研究
エンドテリンを累積薬量（１、３、１０、３０μｇ／ｋｇ）で注射することによって起こる血管収縮（ＩＶ）を、麻酔をかけ、次いで脱髄した対照用グループのラット｛スプラグ・ダウリー（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）種｝における平均動脈圧の上昇によって測定する。
被検化合物を１０分前にエンドテリンの濃度範囲で注射する。エンドテリンに対する応答の低下が拮抗作用を示す。
例３５の化合物は、１ｍｇ／ｋｇの拮抗作用を示した。