(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0003545341.tif 000158
（ここで：
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ1-6アルキル）であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＯ（Ｃ1-6アルキル）、ＣＯ2（Ｃ1-6アルキル）、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ハロ、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ、Ｃ2-6アルケニル、アリール1、ハロ及びＣ3-7シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、並びにフルオロ及びＣ3-7シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシであり；
Ａは３つまでのＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい非分岐Ｃ3-5アルキレンであり；
ＤはＯ又はＳであり；
ＥはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）又はＣＲ11Ｒ12であり；
ＧはＣ1-14アルキル又はＣ2-14アルケニルであって、これらは各々、ハロ、アリール、Ｃ1-4アルコキシ、シクロａｌｋ、ｈｅｔ及びＮＲ5Ｒ6から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5及びＲ6は、各々独立にＨもしくはＣ1-6アルキルであるか、又は、それらが結合する窒素原子と共に、ＮＲ7、Ｏ及びＳ（Ｏ）pから選択される別のヘテロ部分を含んでいてもよい４ないし７員複素環を形成し、該４ないし７員複素環はＣ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシから独立に選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ7はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ＣＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＣＯ2Ｒ8又はＳＯ2ＮＲ9Ｒ10であり；
Ｒ8はＣ3-7シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、アリール1、又はＣ3-7シクロアルキルもしくはアリール1で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9及びＲ10は、各々独立に、Ｈ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、又はＣ3-7シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり；
Ｒ11及びＲ12は、各々独立に、Ｈ、アリール、Ｃ2-8アルケニル又はＣ1-8アルキルであって、該Ｃ2-8アルケニル及びＣ1-8アルキル基はハロ、ＮＯ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、シクロａｌｋ、ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ＮＨ2、アリール及びｈｅｔから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
ｐは０、１又は２であり；
ここで、“アリール”はフェニル又はナフチルを意味し、これらの各々は、１つ以上のハロもしくはＣ3-7シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、ＯＨ、ハロ、ＮＯ2、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニル及びＮＨ2から独立に選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく；
“アリール1”はフェニル、ナフチル又はベンジルを意味し、これらの各々は、１つ以上のハロもしくはＣ3-7シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ及びハロから独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよく；
“シクロａｌｋ”は、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、ＯＨ、ハロ、及び１つ以上のハロで置換されていてもよいＣ1-6アルキルから独立に選択される３つまでの置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキルであり；
並びに“ｈｅｔ”は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１ないし３個のヘテロ原子を含み、１つ以上のハロもしくはＣ3-7シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、ＯＨ、ハロ、ＮＯ2、フェニルオキシ、ベンジルオキシ及びＮＨ2から独立に選択される３つまでの置換基で置換されていてもよい５もしくは６員単環式又は８、９もしくは１０員二環式複素環を意味し；
ただし、該化合物はメチル１−（５−クロロ−２−ベンゾキサゾリル）プロリンではない。）
もしくは薬学的に許容し得る塩、又はそのいずれかの溶媒和物。
【請求項２】
ＸがＯ又はＮＨである請求項１に記載される化合物。
【請求項３】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のうちの少なくとも２つがＨである請求項１又は２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がＨ、ハロ又はＣＯ2（Ｃ1-6アルキル）である請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2がＨ、ハロ、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ、Ｃ2-6アルケニル、ハロ及びＣ3-7シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、又はフルオロ及びＣ3-7シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシである請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3がＨ、ハロ、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ、Ｃ2-6アルケニル、ハロ及びＣ3-7シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、又はフルオロ及びＣ3-7シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシである請求項１ないし５に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＯ又はＮＨであり、かつＲ2及びＲ3が各々独立にＨ、ハロ又はＣＦ3である請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4がＨ、ハロ又はＣ1-6アルキルである請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ａが非分岐Ｃ3-5アルキレンである請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
ＤがＯである請求項１ないし９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
ＥがＮＨである請求項１ないし１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
ＧがＣ1-14アルキル又はＣ2-14アルケニルであり、これらの各々がｈｅｔ、アリール、シクロａｌｋ又はＮＲ5Ｒ6から独立に選択される置換基で一もしくは二置換されている請求項１ないし１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が下記式（ＩＢ）に示される立体化学を有する請求項１ないし１２のいずれかに記載の化合物。
【化２】
0003545341.tif 000159
【請求項１４】
Ｒ1がＨ又はＣＯ2ＣＨ3である請求項１ないし１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ2がＨ、ハロ、ハロ及びＣ3-7シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、又は１つ以上のＣ3-7シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシである請求項１ないし６及び８ないし１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ3がＨ、ハロ、ハロ及びＣ3-7シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、又は１つ以上のＣ3-7シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシである請求項１ないし６及び８ないし１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ4がＨ又はＣＨ3である請求項１ないし１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ａが（ＣＨ2）4である請求項１ないし１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
ＧがＣ2-4アルキル又はＣ2-4アルケニルであり、これらの各々がＮＲ5Ｒ6で末端が一置換されている請求項１ないし１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ2がＨ、ハロ、１つ以上のハロで置換されていてもよいＣ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシである請求項１ないし６及び８ないし１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ3がＨ、ハロ、１つ以上のハロで置換されていてもよいＣ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシである請求項１ないし６及び８ないし２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
ＧがＣ2-4アルキル又はＣ2-4アルケニルであり、これらの各々がＮＲ5Ｒ6で末端が一置換されており、ここで、Ｒ5及びＲ6は各々独立にＨもしくはＣ1-6アルキルであるか、又は、それらが結合する窒素原子と共に、ＮＲ7もしくはＯから選択される別のヘテロ部分を含んでいてもよく、かつＣ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシから独立に選択される３つまでの置換基で置換されていてもよい５ないし７員環を形成し、ここで、Ｒ7はＨ、Ｃ1-6アルキル、ＣＯＲ8又はＣＯＮＲ9Ｒ10である請求項１ないし２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ2がＨ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＦ3、ＯＣＨ3又はＯＣＨ（ＣＨ3）2である請求項１ないし６及び８ないし２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ3がＨ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＦ3、ＯＣＨ3又はＯＣＨ（ＣＨ3）2である請求項１ないし６及び８ないし２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｇが（ＣＨ2）mＮＲ5Ｒ6であり、ここで、ｍは２、３もしくは４であり、並びにＲ5及びＲ6は各々が共にＨであるか、又は、それらが結合する窒素原子と共に、（ＣＨ2）m部分に直接結合する環窒素に対して４位に別のヘテロ部分を含んでいてもよく、該ヘテロ部分はＮＨ、ＮＣＯＣＨ3、ＮＣＨ3、ＮＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ3）2もしくはＯから選択され、かつ（ＣＨ2）m部分に直接結合する環窒素に隣接する環原子上で２つまでのＣＨ3置換基で置換されていてもよい６員環を形成する請求項１ないし２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ2がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣＦ3である請求項１ないし２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ3がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣＦ3である請求項１ないし２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｇが（ＣＨ2）2ＮＲ5Ｒ6であり、ここで、Ｒ5及びＲ6は両者ともＨであるか、又は、それらが結合する窒素原子と共に、（ＣＨ2）m部分に直接結合する環窒素に対して４位に別のヘテロ部分を含んでいてもよく、該ヘテロ部分はＮＨ、ＮＣＯＣＨ3、ＮＣＨ3、ＮＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ3）2もしくはＯから選択され、かつ（ＣＨ2）2部分に直接結合する環窒素に隣接する環原子上で２つまでのＣＨ3置換基で置換されていてもよい６員環を形成する請求項１ないし２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｇが（ＣＨ2）2ＮＲ5Ｒ6であり、ここで、ＮＲ5Ｒ6はピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、
【化３】
0003545341.tif 000160
であり、ここで、Ｒ13はＨ、ＣＯＣＨ3、ＣＨ3、もしくはＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ3）2である請求項１ないし２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンゾキサゾル−２−イル）−Ｎ2−２−［（シス）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル］エチル−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンゾキサゾル−２−イル）−Ｎ2−２−［（シス）−２，４，６−トリメチル−１−ピペラジニル］エチル−２−ピペリジンカルボキサミド；
（ｃｉｓ）−４−〔２−（〔（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジニル〕カルボニルアミノ）エチル〕−Ｎ1−イソプロピル−３，５−ジメチル−１−ピペラジンカルボキサミド：
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ2−〔２−（３，５−ジメチルモルホリノ）エチル〕−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ2−２−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕エチル−１−〔６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール−２−イル〕−２−ピペリジンカルボキサミド；
一般式：
【化４】
0003545341.tif 000161
［式中、Ｙは
【化５】
0003545341.tif 000162
である。］で表される化合物；及び
（２Ｓ）−Ｎ2−２−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕エチル−１−〔５，６−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル〕−２−ピペリジンカルボキサミド；並びに
それらの塩及び溶媒和物
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
請求項１ないし３０のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容し得る賦形剤、希釈剤もしくは担体と共に含み、他の神経栄養性薬剤を含んでいてもよい医薬組成物。
【請求項３２】
医薬として用いるための、請求項１ないし３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
ニューロン変性を治療するための医薬の製造のための、請求項１ないし３０のいずれか１項に記載の但し書きなしでの化合物の使用。
【請求項３４】
ニューロンの再生及び成長を促成するための医薬の製造のための、請求項１ないし３０のいずれか１項に記載の但し書きなしでの化合物またはそれを含む組成物の使用。
【請求項３５】
神経学的疾患又は障害を治療するための医薬の製造のための、請求項１ないし３０のいずれか１項に記載の但し書きなしでの化合物の使用。
【請求項３６】
神経学的疾患又は障害が老人性痴呆症及び他の痴呆症、筋萎縮性側索硬化症及び他の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、発作に関連する神経学的欠損、中枢又は末梢神経系に影響を及ぼす全ての形態の変性性疾患、全ての形態の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性延髄性筋萎縮、中枢又は末梢神経系に対する物理的又は外傷性の損傷、ヘルニア様、破裂性、又は脱出性椎間板症候群、頚部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、全ての形態の末梢神経障害、三叉神経痛、舌咽神経痛、顔面麻痺、中枢又は末梢神経系の損傷を生じる全ての形態の自己免疫関連疾患、神経系のＡＩＤＳ関連障害、ダプソンチック、視神経の延髄及び延髄後障害、聴覚障害、並びにプリオン疾患からなる群より選択される請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
神経学的疾患又は障害が老人性痴呆症もしくは他の痴呆症、筋萎縮性側索硬化症もしくは他の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、発作に関連する神経学的欠損、中枢もしくは末梢神経系に対する物理的又は外傷性の損傷、末梢神経障害、多発性硬化症又は聴覚障害である請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
ニューロン変性を治療するための医薬組成物であって、有効量の但し書きなしの請求項１ないし３０のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項３１に記載の組成物を含む組成物。
【請求項３９】
ニューロンの再生及び成長を促進するための医薬組成物であって、有効量の但し書きなしの請求項１ないし３０のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項３１に記載の組成物を含む組成物。
【請求項４０】
神経学的疾患又は障害を治療するための医薬組成物であって、有効量の但し書きなしの請求項１ないし３０のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項３１に記載の組成物を含む組成物。
【請求項４１】
神経学的疾患又は障害が老人性痴呆症及び他の痴呆症、筋萎縮性側索硬化症及び他の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、発作に関連する神経学的欠損、中枢又は末梢神経系に影響を及ぼす全ての形態の変性性疾患、全ての形態の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性延髄性筋萎縮、中枢又は末梢神経系に対する物理的又は外傷性の損傷、ヘルニア様、破裂性、又は脱出性椎間板症候群、頚部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、全ての形態の末梢神経障害、三叉神経痛、舌咽神経痛、顔面麻痺、中枢又は末梢神経系の損傷を生じる全ての形態の自己免疫関連疾患、神経系のＡＩＤＳ関連障害、ダプソンチック、視神経の延髄及び延髄後障害、聴覚障害、並びにプリオン疾患からなる群より選択される請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
神経学的疾患又は障害が老人性痴呆症もしくは他の痴呆症、筋萎縮性側索硬化症もしくは他の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、発作に関連する神経学的欠損、中枢もしくは末梢神経系に対する物理的又は外傷性の損傷、末梢神経障害、多発性硬化症又は聴覚障害である請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、下記式（II）の化合物（適切であるならば、それらの幾何異性体（IIＡ）を含む）（ここで、Ｘ1はＯ、Ｓ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）又はＮ（ＡＰＧ）（ここで、“ＡＰＧ”は容易に除去して対応するＮＨ化合物を得ることができるアミノ保護基である）であり、かつＬ1は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ、ＳＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＯＳＯ2ＣＨ3およびＯＳＯ2ＣＦ3からなる群から選択される脱離基である）と式（III）の化合物との反応を含み、ここで、他に指定されない限り、置換基は請求項１に定義される通りである方法。
【化６】
0003545341.tif 000163
【請求項４４】
ＸがＯ又はＳであり、ＤがＯであり、かつＥがＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ1-6アルキル）である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、下記式の化合物：
【化７】
0003545341.tif 000164
（ここで、ＸはＯ又はＳであり、かつＬ2は、アジド、メシレート、トシレート、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択される脱離基である）（ＣＯＬ2部分が、式ＩＶにおいてＬ２がＯＨの化合物と、（ａ）ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびカルボジイミド；（ｂ）ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートもしくはＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；（ｃ）ペンタフルオロフェノールおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミド；（ｄ）イソブチルクロロホルメートおよびビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライド；または（ｅ）Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール；との反応により得られる活性化エステルである場合を含む）と式Ｇ−Ｅ−Ｈの化合物、又はそれらの塩との反応を含み、ここで他に指定されない限り、置換基は請求項１に定義される通りである方法。
【請求項４５】
ＸがＮＨである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、式（IVＡ）又は（IVＢ）の化合物：
【化８】
0003545341.tif 000165
（ここで、Ｘ2はＮ−ＡＰＧであり、ここでＡＰＧは除去することで対応するＮＨ化合物を与えることができるアミノ保護基であり、Ｌ2は、アジド、メシレート、トシレート、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択される脱離基である）（ＣＯＬ2部分が、式ＩＶＡまたはＩＶＢにおけるＬ２がＯＨである化合物と、（ａ）ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびカルボジイミド；（ｂ）ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートもしくはＯ−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；（ｃ）ペンタフルオロフェノールおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミド；（ｄ）イソブチルクロロホルメートおよびビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニック  クロライド；または、（ｅ）Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール；との反応により得られる適切な活性化エステルである場合を含む）と式Ｇ−Ｅ−Ｈの化合物、又はそれらの塩との反応を含み、ここで他に指定されない限り、置換基は請求項１に定義される通りである方法。
【請求項４６】
ＥがＣＲ11Ｒ12である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、請求項４４及び４５に記載の式（IV）、（IVＡ）又は（IVＢ）の化合物と有機金属種ＭnＣＲ11Ｒ12Ｇ（このとき、Ｍは単一の金属又は金属の組み合わせであり、ｎは１以下である。）との反応を含む方法。
【請求項４７】
ＤがＳである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、ＤがＯである対応する式（Ｉ）の化合物とイオウ求核体との反応を含む方法。
【請求項４８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、式（Ｖ）の化合物と（VI）の化合物との反応を含む方法。
【化９】
0003545341.tif 000166
（ここで、Ｌ3は、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択される脱離基である。）
【請求項４９】
請求項４４に記載の式（IV）の化合物、又はそれらの塩
（ただし、ＸがＯであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＣｌであり、Ｒ4がＨであり、Ａがプロピレンであり、及びＬ2がＯＣＨ3である化合物；及び
ＸがＳであり、Ｒ1がＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ2がＯＨであり、Ｒ3がＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ4がＨであり、Ａがプロピレンであり、及びＬ2がＯＨである化合物
を除く。）。
【請求項５０】
請求項４５に記載の式（IVＡ）もしくは（IVＢ）に記載の化合物、又はそれらの塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は１−ヘテロアリール−ピロリジン、−ピペリジン及び−ホモピペリジン誘導体並びにそのような誘導体の調製方法、それらの調製において用いられる中間体、それらを含む組成物及びそれらの使用に関する。
【０００２】
免疫抑制剤ＦＫ−５０６がニューロン細胞系及び培養モデルにおいてイン・ビトロで神経突起の成長を促進することが報告されている（Ｌｙｏｎｓ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ， １９９４， ９１， ３１９１−９５ 及び Ｓｎｙｄｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １９９５， １， ３２−３７ を参照）。国際特許出願公開 ＷＯ ９６／４０１４０、ＷＯ ９６／４０６３３ 及び ＷＯ ９７／１６１９０ には、神経栄養性活性を有するがプロテインホスファターゼ・カルシニュリンでの阻害活性を欠き、したがって免疫抑制活性を持たない化合物が開示されている。
【０００３】
国際特許出願公開 ＷＯ ９６／４０１４０ 及び ＷＯ ９６／４０６３３ には、これらの化合物の神経栄養性効果に、少なくとも部分的に、ＦＫ−５０６結合性タンパク質、例えば、ＦＫＢＰ−１２又はＦＫＢＰ−５２との高親和性相互作用が介在することが示唆されている。しかしながら、このＦＫＢＰ型イムノフィリンとの相互作用が神経栄養性効果を生じる機構は現時点では不明である。この神経栄養性／非免疫抑制クラスの化合物を介して実現され得る神経栄養性活性の範囲が探索されており、顔面神経の破壊及び座骨神経の破壊の後に軸索の再生が促進され得ることがラットにおいて見出されている。マウスにおいて毒素ＭＰＴＰで損傷したドーパミンニューロンの機能再生がそれらに開示される化合物によって促進されることも観察された。加えて、ラットにおける線条体の神経分布の回復が、ドーパミン作動性ニューロンの６−ヒドロキシドーパミン傷害に続いて、そこに開示される化合物によって促進されることも報告された（Ｈａｍｉｌｔｏｎ ＆ Ｓｔｅｉｎｅｒ， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ， １９９７， ３， ４０５−４２８）。
【０００４】
国際特許出願公開 ＷＯ ９８／００２７８、ＷＯ ９８／１３３４３、ＷＯ ９８／１３３５５、Ｗ０ ９８／２０８９１、Ｗ０ ９８／２０８９２ 及び Ｗ０ ９８／２０８９３ には、複素環の１位にアシル、アミド、オキザリル、又は類似の連結基を有する様々な神経栄養性ピロリジン、ピペリジン及びホモピペリジン誘導体が記載されている。
【０００５】
米国特許第 ５，７２１，２５６ 号には、複素環の１位にＳＯ２連結基を有する様々なピロリジン、ピペリジン及びホモピペリジン誘導体がロタマーゼ酵素に対する親和性を有するものとして記載されている。
【０００６】
欧州特許出願公開 ０ ６５７ ４５１ Ａ２ ではロイコトリエン生合成阻害剤としての幾つかの２−（１−ピロリジノ）−ベンゾキサゾールが包括的に開示されており、具体的にはメチル１−（５−クロロ−２−ベンゾキサゾリル）プロリンが開示されている。
【０００７】
今では、現在開示されている物質がＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有する神経栄養剤であることが見出されている。特には、これらはＦＫＢＰ型イムノフィリン、特にはイムノフィリンＦＫＢＰ−１２及びＦＫＢＰ−５２の酵素活性、特にはシス−トランスプロリルイソメラーゼ（ロタマーゼ）活性の強力な阻害剤である。本発明の物質はプロテインホスファターゼ・カルシニュリンを大きく阻害することはなく、したがって、いかなる重要な免疫抑制活性をも欠いている。
【０００８】
本発明の物質はニューロンの変性を緩和し、かつニューロンの再生及び成長を促進し、そのようなものとして神経変性疾患から生じる神経学的障害又は神経の損傷が関与する他の障害の治療に用いることができる。治療することができる神経学的障害には、老人性痴呆症（アルツハイマー病）及び他の痴呆症、筋萎縮性側索硬化症及び他の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、発作に関連する神経学的欠損、中枢及び末梢神経系に影響を及ぼす全ての形態の変性性疾患（例えば、小脳−脳幹萎縮、進行性運動失調症候群）、全ての形態の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性延髄性筋萎縮、中枢又は末梢神経系（例えば、脊髄）に対する物理的又は外傷性の損傷、ヘルニア様、破裂性、又は脱出性椎間板症候群、頚部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、全ての形態の末梢神経障害（糖尿病性及び非糖尿病性の両者）、三叉神経痛、舌咽神経痛、顔面麻痺、中枢又は末梢神経系の損傷を生じる全ての形態の自己免疫関連疾患（例えば、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン−バレー症候群）、神経系のＡＩＤＳ関連障害、ダプソンチック（ｄａｐｓｏｎｅ ｔｉｃｋｓ）、視神経の延髄及び延髄後障害（例えば、網膜症及び延髄後神経炎）、耳鳴りのような聴覚障害、並びにプリオン疾患が含まれる。
【０００９】
好ましくは、本発明の物質は、老人性痴呆症（アルツハイマー病）もしくは他の痴呆症、筋萎縮性側索硬化症もしくは他の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、発作に関連する神経学的欠損、中枢もしくは末梢神経系（例えば、脊髄）に対する物理的又は外傷性の損傷、末梢神経障害（糖尿病性及び非糖尿病性の両者）、多発性硬化症又は耳鳴りのような聴覚障害の治療に用いることができる。
【００１０】
本発明の物質は式（Ｉ）の化合物：
【００１１】
【化１０】
0003545341.tif 000002
【００１２】
もしくは薬学的に許容し得る塩、又はそのいずれかの溶媒和物であり、ここで：  ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ１−６アルキル）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、アリール１、ハロ及びＣ３−７シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、並びにフルオロ及びＣ３−７シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシであり；
Ａは３つまでのＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい非分岐Ｃ３−５アルキレンであり；
ＤはＯ又はＳであり；
ＥはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）又はＣＲ１１Ｒ１２であり；
ＧはＣ１−１４アルキル又はＣ２−１４アルケニルであって、これらは各々、ハロ、アリール、Ｃ１−４アルコキシ、シクロａｌｋ、ｈｅｔ及びＮＲ５Ｒ６から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５及びＲ６は、各々独立にＨもしくはＣ１−６アルキルであるか、又は、それらが結合する窒素原子と共に、ＮＲ７、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｐから選択される別のヘテロ部分を含んでいてもよい４ないし７員複素環を形成し、該４ないし７員複素環はＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ８又はＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ８はＣ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール１、又はＣ３−７シクロアルキルもしくはアリール１で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９及びＲ１０は、各々独立に、Ｈ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、又はＣ３−７シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立に、Ｈ、アリール、Ｃ２−８アルケニル又はＣ１−８アルキルであって、該Ｃ２−８アルケニル及びＣ１−８アルキル基はハロ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シクロａｌｋ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ＮＨ２、アリール及びｈｅｔから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
ｐは０、１又は２であり；
ここで、“アリール”はフェニル又はナフチルを意味し、これらの各々は、１つ以上のハロもしくはＣ３−７シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、ＯＨ、ハロ、ＮＯ２、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニル及びＮＨ２から独立に選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく；
“アリール１”はフェニル、ナフチル又はベンジルを意味し、これらの各々は、１つ以上のハロもしくはＣ３−７シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロから独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよく；
“シクロａｌｋ”は、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、ＯＨ、ハロ、及び１つ以上のハロで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから独立に選択される３つまでの置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルであり；
並びに“ｈｅｔ”は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１ないし３個のヘテロ原子を含み、１つ以上のハロもしくはＣ３−７シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、ＯＨ、ハロ、ＮＯ２、フェニルオキシ、ベンジルオキシ及びＮＨ２から独立に選択される３つまでの置換基で置換されていてもよい５もしくは６員単環式又は８、９もしくは１０員二環式複素環を意味し；
ただし、該化合物はメチル１−（５−クロロ−２−ベンゾキサゾリル）プロリンではない。
【００１３】
上記定義を通して、“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキレン及びアルケニレン基は、指示される場合を除いて、炭素原子数が許容する限り非分岐鎖であっても分岐鎖であってもよい。
【００１４】
ここでは、ＸがＮＨであるとき、特定の条件においてＮＨプロトンが移動可能であり、ベンズイミダゾール環の他の窒素に存在し得ること、すなわち、下記式（ＩＡ）：
【００１５】
【化１１】
0003545341.tif 000003
【００１６】
が明らかである。
このような式（ＩＡ）の化合物の全てが式（Ｉ）の化合物の範囲内にそれらの互変異性体として含まれることは理解されるはずである。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩にはそれらの酸付加塩及び塩基塩が含まれる。
適切な酸付加塩は非毒性塩を形成する酸から形成され、その例は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩である。
【００１８】
適切な塩基塩は非毒性塩を形成する塩基から形成され、その例はナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛及びジエタノールアミン塩である。
【００１９】
適切な塩に付いて再検討するには、例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １９７７， ６６， １−１９ を参照のこと。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る溶媒和物にはそれらの水和物が含まれる。
【００２０】
本発明の物質の範囲内に含まれるものには、それらの多形及び放射標識誘導体もある。
式（Ｉ）の化合物は１つ以上の非対称炭素原子を含み、したがって、２つ以上の立体異性体形態が存在する。本発明は式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性及び、適切である場合には、それらの個々の互変異性体形態をそれらの混合物と共に含む。
【００２１】
特定の式（Ｉ）の化合物は幾何異性体として存在し得る。本発明は式（Ｉ）の化合物の個々の幾何異性体をそれらの混合物と共に含む。
ジアステレオ異性体及び幾何異性体の分離は通常の技術により、例えば、式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物又はそれらの適切な塩もしくは誘導体の分別結晶化、クロマトグラフィー又はＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によって達成することができる。式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像体は、適切であるならば、対応する光学的に純粋な中間体から、又は適切なキラル支持体を用いる対応するラセミ化合物の分離、例えば、Ｈ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．により、又は対応するラセミ化合物と適切な光学的に活性の酸もしくは塩基との反応によって形成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶化によっても調製することができる。
【００２２】
特定の式（Ｉ）の化合物は互変異性体として存在し得る。本発明が式（Ｉ）の化合物の個々の互変異性体の全てをそれらの混合物と共に包含することは理解されるはずである。
【００２３】
好ましくは、ＸはＯ又はＮＨである。
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも２つはＨである。
好ましくは、Ｒ１はＨ、ハロ又はＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）である。
【００２４】
より好ましくは、Ｒ１はＨ又はＣＯ２ＣＨ３である。
好ましくは、Ｒ２はＨ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、ハロ及びＣ３−７シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又はフルオロ及びＣ３−７シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシである。
【００２５】
より好ましくは、Ｒ２はＨ、ハロ、ハロ及びＣ３−７シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又は１つ以上のＣ３−７シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシである。
【００２６】
さらにより好ましくは、Ｒ２はＨ、ハロ、１つ以上のハロで置換されていてもよいＣ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシである。
さらにより好ましくは、Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＨ３又はＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００２７】
最も好ましくは、Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣＦ３である。
好ましくは、Ｒ３はＨ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、ハロ及びＣ３−７シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又はフルオロ及びＣ３−７シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシである。
【００２８】
より好ましくは、Ｒ３はＨ、ハロ、ハロ及びＣ３−７シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又は１つ以上のＣ３−７シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシである。
【００２９】
さらにより好ましくは、Ｒ３はＨ、ハロ、１つ以上のハロで置換されていてもよいＣ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシである。
さらにより好ましくは、Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＨ３又はＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００３０】
最も好ましくは、Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣＦ３である。
ＸがＯ又はＮＨであるとき、Ｒ２及びＲ３は、好ましくは、各々独立にＨ、ハロ又はＣＦ３である。
【００３１】
好ましくは、Ｒ４はＨ、ハロ又はＣ１−６アルキルである。
より好ましくは、Ｒ４はＨ又はＣＨ３である。
好ましくは、ＡはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい非分岐Ｃ３−５アルキレンである。
【００３２】
より好ましくは、Ａは非分岐Ｃ３−５アルキレンである。
最も好ましくは、Ａはブチレン、すなわち、（ＣＨ２）４である。
好ましくは、ＤはＯである。
【００３３】
好ましくは、ＥはＮＨ又はＮ（Ｃ１−６アルキル）である。
最も好ましくは、ＥはＮＨである。
好ましくは、ＧはＣ１−１４アルキル又はＣ２−１４アルケニルであり、これらの各々はｈｅｔ、アリール、シクロａｌｋ又はＮＲ５Ｒ６から独立に選択される置換基で一もしくは二置換されている。
【００３４】
より好ましくは、ＧはＣ２−４アルキル又はＣ２−４アルケニルであり、これらの各々はＮＲ５Ｒ６で末端が置換されている。
さらにより好ましくは、ＧはＣ２−４アルキル又はＣ２−４アルケニルであり、これらの各々はＮＲ５Ｒ６で末端が一置換されており、ここで、Ｒ５及びＲ６は各々独立にＨもしくはＣ１−６アルキルであるか、又は、それらが結合する窒素原子と共に、ＮＲ７もしくはＯから選択される別のヘテロ部分を含んでいてもよく、かつＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される３つまでの置換基で置換されていてもよい５ないし７員環を形成し、ここで、Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＲ８又はＣＯＮＲ９Ｒ１０である。
【００３５】
さらにより好ましくは、Ｇは（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６であり、ここで、ｍは２、３もしくは４であり、並びにＲ５及びＲ６は各々が共にＨであるか、又は、それらが結合する窒素原子と共に、（ＣＨ２）ｍ部分に直接結合する環窒素に対して４位に別のヘテロ部分を含んでいてもよく、該ヘテロ部分はＮＨ、ＮＣＯＣＨ３、ＮＣＨ３、ＮＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２もしくはＯから選択され、かつ（ＣＨ２）ｍ部分に直接結合する環窒素に隣接する環原子上で２つまでのＣＨ３置換基で置換されていてもよい６員環を形成する。
【００３６】
さらにより好ましくは、Ｇは（ＣＨ２）２ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５及びＲ６は両者ともＨであるか、又は、それらが結合する窒素原子と共に、（ＣＨ２）ｍ部分に直接結合する環窒素に対して４位に別のヘテロ部分を含んでいてもよく、該ヘテロ部分はＮＨ、ＮＣＯＣＨ３、ＮＣＨ３、ＮＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２もしくはＯから選択され、かつ（ＣＨ２）２部分に直接結合する環窒素に隣接する環原子上で２つまでのＣＨ３置換基で置換されていてもよい６員環を形成する。
【００３７】
最も好ましくは、Ｇは（ＣＨ２）２ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、ＮＲ５Ｒ６はピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、
【００３８】
【化１２】
0003545341.tif 000004
【００３９】
であり、ここで、Ｒ１３はＨ、ＣＯＣＨ３、ＣＨ３、もしくはＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２である。
好ましくは、これらの化合物は下記式（ＩＢ）に示される立体化学を有する。
【００４０】
【化１３】
0003545341.tif 000005
【００４１】
好ましい物質の群は、置換基Ｘ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が下記実施例に見出される値を有するものであり、その立体化学は上で式（ＩＢ）に示されるようなものである。
【００４２】
最も好ましい物質の群は、下記実施例の化合物並びにそれらの塩及び溶媒和物である。
特に好ましい物質は、実施例３、１０、１１、１２、１６、１７、１８、１９、２０、２２、２７及び３１の化合物、並びにそれらの塩及び溶媒和物である。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は通常の手順を用いる幾つかの方法、例えば、以下に説明される方法、及びそれらの適切な適用によって調製することができる。そのような方法は本発明のさらなる側面である。
【００４４】
以下で他に指定されない限り、置換基は上で式（Ｉ）の化合物について定義される通りである。
方法１
全ての式（Ｉ）の化合物は下記式（ＩＩ）の化合物（適切であるならば、それらの幾何異性体（ＩＩＡ）を含む）（ここで、Ｘ１はＯ、Ｓ、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）又はＮ（ＡＰＧ）（ここで、“ＡＰＧ”は容易に除去して対応するＮＨ化合物を得ることができるアミノ保護基である）であり、かつＬ１は適切な脱離部分、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３又はＯＳＯ２ＣＦ３である）と下記式（ＩＩＩ）の化合物との反応によって製造することができる。
【００４５】
【化１４】
0003545341.tif 000006
【００４６】
適切なアミノ保護基は熟練化学者に公知であり、かつ ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ” ｂｙ ＴＷ Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ ＰＧＭ Ｗｕｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．， １９９１ に例示されており、これは参照することによりここに組み込まれる。好ましくは、アミノ保護基はｔ−ブチルオキシカルボニル（“Ｂｏｃ”）基であり、これは上記（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の反応の過程でその場で、又は後にジクロロメタンのような適切な溶媒中においてトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理することにより、容易に除去することができる。
【００４７】
典型的には、この反応は基質（ＩＩ）（適切であるならば、それらの幾何異性体（ＩＩＡ）を含む）及び（ＩＩＩ）を適切な有機溶媒、例えば、ジメチルアセトアミド中で２５−２００℃の範囲、好ましくは約８０℃の温度に加熱することによって行い、場合によっては塩基、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下において、また場合によっては金属、例えば、銅の存在下において行うこともできる。
【００４８】
式（ＩＩ）（適切であるならば、それらの幾何異性体（ＩＩＡ）を含む）及び（ＩＩＩ）の化合物は通常の方法、例えば、以下の調製において例示されるものによって入手することができる。
方法２
ＸがＯ又はＳであり、ＤがＯであり、かつＥがＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ１−６アルキル）である式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物：
【００４９】
【化１５】
0003545341.tif 000007
【００５０】
（ここで、ＸはＯ又はＳであり、かつＬ２は適切な脱離基、例えば、アジド、メシレート、トシレート、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等である。）（ＣＯＬ２部分が適切な活性化エステルである場合を含む）と式Ｇ−Ｅ−Ｈの化合物、又はそれらの塩との反応によって調製することができる。このような活性化エステルの例は親の酸（ＩＶ；Ｌ２がＯＨ）から、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール型試薬、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、及びカルボジイミド試薬、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドとの反応によって誘導することができる。これらの型の酸活性化試薬は単独で、又は組み合わせて用いることができる。それら自体で用いることができるヒドロキシベンゾトリアゾール・ベースの試薬の例は、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート及びＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。Ｌ２のさらなる例には、（ＩＶ；Ｌ２がＯＨ）とペンタフルオロフェノール及びＮ−ヒドロキシスクシンイミドとの反応から誘導される部分が含まれる。同様に、式（ＩＶ）の化合物を混合無水物とするＬ２部分を用いることができ、その例には式（ＩＶ；Ｌ２がＯＨ）の化合物とイソブチルクロロホルメート及びビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物のような試薬との反応から誘導される化合物が含まれる。加えて、Ｌ２はイミダゾリルであってもよく、そのような化合物は式（ＩＶ；Ｌ２がＯＨ）の化合物とＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールとの反応から誘導される。
【００５１】
式（ＩＶ）の化合物と式Ｇ−Ｅ−Ｈの化合物との反応は、適切な溶媒中で、任意の塩基、例えば、Ｎ−メチルモルホリンの存在下において適切に行われる。
加えて、ＸがＯ又はＳであり、ＤがＯであり、かつＥがＯ、ＮＨ又はＮ（Ｃ１−６アルキル）である式（Ｉ）の化合物は、例えばＬ２がＯＨである式（ＩＶ）の化合物（適切であるならば、それらの互変異性体を含む）とＥがＯ、ＮＨ又はＮ（Ｃ１−６アルキル）である式Ｇ−Ｅ−Ｈの化合物とを一緒に直接加熱することによって調製することができ、これは、場合によっては触媒、例えば、適切な酸又は塩基の存在下において、及び、場合によっては適切な溶媒中で行うこともできる。
【００５２】
加えて、同様の合成において、ＸがＮＨである式（Ｉ）の化合物を式（ＩＶＡ）又は（ＩＶＢ）の化合物：
【００５３】
【化１６】
0003545341.tif 000008
【００５４】
（ここで、Ｘ２はＮ−ＡＰＧであり、ＡＰＧは上記方法１と同様に定義される。）
の反応によって製造することができる。
【００５５】
Ｘ２がＮ−Ｂｏｃであり、かつＬ２がＯＨである式（ＩＶＡ）及び（ＩＶＢ）の化合物は、特定の環境、例えば、特定の脱水系の存在下、例えば、ジクロロメタンのような適切な有機溶媒中のヒドロキシベンゾトリアゾール／１−（３−ジメチルアミノ）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩／Ｎ−メチルモルホリンにおいて、式（ＩＶＣ）及び（ＩＶＤ）の化合物：
【００５６】
【化１７】
0003545341.tif 000009
【００５７】
を形成することができ、これらは安定かつ単離可能であり得る。
式（ＩＶ）の化合物（適切であるならば、それらの互変異性体を含む）は標準法、例えば、下記製造例において概述されるもの及びそれらの適切な変形によって調製することができる。
【００５８】
式Ｇ−Ｅ−Ｈの化合物は商業的に入手可能であるか、又は通常の経路、例えば、下記製造例に記述される経路によって入手することができる。
方法３
ＥがＣＲ１１Ｒ１２である式（Ｉ）の化合物は、上で定義される式（ＩＶ）の化合物（適切であるならば、それらの互変異性体を含む）と有機金属種ＭｎＣＲ１１Ｒ１２Ｇ（ここで、ｎは金属種Ｍの原子価に応じて１以下である。）との反応によって調製することができる。Ｍは単一の金属であっても金属の組み合わせであってもよく、場合によっては他の配位子、例えば、ハロゲン化物（例えば、グリニヤール型試薬）との組み合わせであってもよい。この型の試薬の一例は、Ｌ２がハロゲン化物であり、ＭがＣｕＬｉであり、かつｎが０．５であるものである。この型の反応は ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ｂｙ Ｊ． Ｍａｒｃｈ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ の第 ０−１０６ 項及び第 ０−１０７ 項並びにその参考文献に記載されており、これらは参照することによりここに組み込まれる。
方法４
ＤがＳである式（Ｉ）の化合物（適切であるならば、それらの互変異性体を含む）は、ＤがＯである対応する式（Ｉ）の化合物（適切であるならば、それらの互変異性体を含む）から、イオウ求核体、例えば、 ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ｂｙ Ｊ Ｍａｒｃｈ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， １９８５、第 ６−１１ 項及びそれらの参考文献（これらは、参照することによりここに組み込まれる）において言及されるものとの反応によって製造することができる。
【００５９】
このような変形を行うのに適する試薬は２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ 試薬）である。この試薬及び反応を再検討するには、例えば、Ｐｅｄｅｒｓｏｎ， ｅｔ ａｌ． Ｂｕｌｌ． Ｃｈｉｍ． Ｓｏｃ． Ｂｅｌｇｅｓ ８７， ２２３ （１９７８） を参照のこと。
方法５
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物：
【００６０】
【化１８】
0003545341.tif 000010
【００６１】
（ここで、Ｌ３は適切な脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。）の反応によって入手することができる。この反応は、トリエチルアミンのようなさらなる塩基の存在下、及びジクロロメタンのような適切な非プロトン性有機溶媒中で適切に行われる。
【００６２】
この反応は、幾つかの環境、すなわち、特定の置換基、溶媒、塩基、反応条件等において、直接進行して式（Ｉ）の化合物を生じる。他の環境においては、この形成は式（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の中間体又はそれらの塩：
【００６３】
【化１９】
0003545341.tif 000011
【００６４】
を介して段階的に進行することがあり、これらは安定かつ単離可能である。
式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物は商業的に、又は当該技術分野において公知の標準法もしくはそれらの適切な適用によって入手可能である。
【００６５】
本発明の物質のあるものは、通常の官能基相互変換法により、本発明の他の物質に相互変換することができる。
本発明の全ての物質が当該技術分野において公知の方法並びにここで概述され、かつ例証される方法及び当該技術分野において公知の方法を用いるそれらの適切な適用によって利用可能であることは理解されるであろう。熟練化学者は自信の技術及び判断を必要とされるあらゆる適用について、例えば、試薬、条件、基質及び試薬と望ましい反応との適合性、反応工程の順序、保護／脱保護、さらなる反応等の選択において発揮するであろう。
【００６６】
本発明の物質の合成の過程で敏感な官能基を保護及び脱保護する必要があり得ることは当業者には明らかであろう。これらの工程は通常の技術により、例えば、 ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ” ｂｙ ＴＷ Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ ＰＧＭ Ｗｕｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．， １９９１ に記載されるように達成することができる。
【００６７】
ここで概述される反応工程の幾つかは、それが存在するのであれば、特定の感受性立体化学的中心でラセミ化を生じることがある。望ましい立体化学を有する化合物は、例えば、キラルＨＰＬＣによるもののような通常の方法を用いる引き続く分離により、又は、その代わりに、関連する変形をラセミ化につながらない方法、例えば、反応体中でキラル補助剤を用いることによって行うことにより製造することができる。
【００６８】
前記方法において用いられる上記反応及び新規出発物質の調製の全ては通常のものであり、それらの実施又は調製はもちろん、所望の生成物の単離手順に適切な試薬及び反応条件は、前記文献並びに本明細書の実施例及び製造例を参照して、当業者に公知のものである。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩は、適切であるならば、式（Ｉ）の化合物及び望ましい酸もしくは塩基の溶液を一緒に混合することによって容易に調製することができる。塩は溶液から沈殿し、濾過により集めることができ、又は溶媒を蒸発させることによって回収することができる。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物のＦＫＢＰ−１２に対する親和性は、公開された方法（例えば、Ｋｏｆｒｏｎ， Ｊ．Ｌ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９１， ３０， ６１２７−６１３４、Ｚａｒｎｔ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ． １９９５， ３０５， １５９−１６４、Ｈｏｌｔ， Ｄ．Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９９３， １１５， ９９２５−９９３８ を参照）に類似する手順を用いるカップルド比色ＰＰＩアーゼアッセイにおいてイン・ビトロで決定することができる。これらの方法においては、テトラペプチド基質における疎水性アミノ酸−プロリン結合（例えば、Ｎ−スクシニル−ａｌａ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリド［スクシニル−ＡＦＰＦ−ｐＮＡ］におけるフェニルアラニン−プロリン結合）のシス−トランス異性化を、過剰のキモトリプシンによるトランスＰｒｏ含有ペプチドからのｐＮＡの開裂を監視することにより決定することができる。
【００７１】
ＩＣ５０（５０％阻害を生じる式（Ｉ）の化合物の濃度）値は以下のアッセイ法を用いて決定した。アッセイバッファ（２．１７５ｍｌ）（５０ｍＭ  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、ｐＨ８．０）をキュベット内で１０℃に平衡化する。ＤＭＳＯ中の本発明の化合物の溶液１２．５μｌ、１ｍＭ塩酸水溶液中のα−キモトリプシンの６０ｍｇ／ｍｌ溶液２５０μｌ、次いでアッセイバッファ中のヒト組換えＦＫＢＰ−１２（４．５μＭ）の溶液５０μｌを添加し、混合する。ＤＭＳＯ中２０ｍＭのスクシニル−ＡＦＰＦ−ｐＮＡの溶液１２．５μｌを添加することにより反応を開始させる。３９０ｎＭでの吸光度を０．２５秒毎にデータを収集して１分間監視する。データをオフセットと共に一次速度式に当てはめ、得られた速度定数をその基質の非触媒異性化の速度について補正した。異なる阻害剤濃度（１０ｎＭないし１００μＭ）で決定された速度定数を対照速度定数の阻害％として表す。Ｓ字型用量応答データに定型的な非線形最小自乗曲線法を用いてＩＣ５０を見積もる。
【００７２】
以下に記載されるアッセイ手順を用いて、本発明の化合物のＫｉ，ａｐｐ（見かけの阻害定数）を決定した。アッセイバッファ（２．１７５ｍｌ）（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、ｐＨ８．０）をキュベット内で１０℃に平衡化する。ＤＭＳＯ中の本発明の化合物の溶液１２．５μｌ、１ｍＭ塩酸水溶液中のα−キモトリプシンの６０ｍｇ／ｍｌ溶液２５０μｌ、次いでアッセイバッファ中のヒト組換えＦＫＢＰ−１２（１．５μＭ）の溶液５０μｌを添加し、混合する。ＬｉＣｌの４００ｍＭトリフルオロエタノール溶液中の無水スクシニル−ＡＦＰＦ−ｐＮＡの溶液（最終濃度１００μＭ）１２．５μｌを添加することにより反応を開始させる。３９０ｎＭでの吸光度を、０．５秒毎にデータを収集して３分間監視する。データをオフセットと共に一次速度式に当てはめ、初期速度（ｖ）を、ｔ０でのシス（ｌｅｕ−ｐｒｏ結合に関して）−スクシニル−ＡＦＰＦ−ｐＮＡの濃度及び種々の阻害剤濃度（Ｉ）での一次速度定数から算出する。ｖｉｎｈ／ｖｃｏｎｔｒｏｌｖ．［Ｉ］の形のデータを可逆緊密結合阻害の式に当てはめ、Ｋｉ，ａｐｐの値を生成する（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ， Ｊ．Ｆ．， ｅｔ ａｌ， Ｃｏｍｍｅｎｔｓ Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｐｈｙｓ．， １９８５， ２， ３４７−３６８ を参照）。この分析は、Ｋｉ，ａｐｐがアッセイにおけるＦＫＢＰ−１２の濃度（３０ｎＭ）に接近するときに用いる。Ｄｉｘｏｎ 分析（Ｄｉｘｏｎ， Ｍ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ．， １９５３， ５５， １７０−１７１ を参照）は、効力に劣る化合物のＫｉ，ａｐｐ値を生成するのに用いる。
【００７３】
同じ方法論がＦＫＢＰ−５２のＫｉ，ａｐｐの測定に、以下の変更を伴って用いられる：４０μｌのヒト組換えＦＫＢＰ−５２（５．２μＭ）をＦＫＢＰ−１２の代わりに用い、２．１８５ｍｌのアッセイバッファをアッセイにおいて用いる。
【００７４】
但し書きなしでの式（Ｉ）の化合物の神経突起成長促進活性は、胚性雛後根神経節の外殖培養において決定することができる。後根神経節（ＤＲＧ）を Ｂｒａｙ の方法（”Ｃｕｌｔｕｒｉｎｇ Ｎｅｒｖｅ Ｃｅｌｌｓ”， Ｅｄ． Ｇ． Ｂａｎｋｅｒ ａｎｄ Ｋ． Ｇｏｓｌｉｎ， ＭＩＴ Ｐｒｅｓｓ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， ＭＡ， １９９１， ｐ．１１９ を参照）に従って無菌的に単離する。個々の神経節は、幾つかの神経節が集められるまで、氷上でＣａ２＋／Ｍｇ２＋非含有タイロードバッファ中に保持した。次に、個々の神経節を、Ｂ２７補助剤を加えた Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ 培地を収容するコラーゲン・コートした２４ウェル培養プレートに移し、３７℃、５％ＣＯ２雰囲気中でインキュベートした。神経節を４時間付着させた後に試験物質を添加した。外殖片を固定し、２４又は４８時間培養後にクーマシーブルーで染色した。各々の処理毎に４ないし６個の神経節を分析し、画像分析を用いて外殖片の直径に対する神経突起の成長の程度を見積もることによってスコアを付けた。本発明の物質を１０ｎｇ／ｍｌの神経成長因子（ＮＧＦ）の有り無しで試験し、１０ｎｇ／ｍｌの神経成長因子のみの存在下における成長と比較した。
【００７５】
ＦＫＢＰ−１２  ＰＰＩアーゼ阻害剤の神経突起成長促進活性を測定するための代替システムは、Ｇｏｌｄ， Ｂ．Ｇ．， ｅｔ ａｌ， ｉｎ Ｅｘｐ． Ｎｅｕｒｏｌ．， １９９７， １４７（２）， ２６９−２７８ によって記載されるＳＨ−ＳＹ−５Ｙ神経芽細胞腫のモデルである。細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、５０Ｕ／ｍｌペニシリン、５０μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補足したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中に３７℃、７％ＣＯ２雰囲気中で維持する。細胞をウェル当たり１×１０６細胞で塗布し、４００ｎＭアフィジコリンで５日間処理する。次に、細胞を洗浄して１０ｎｇ／ｍｌのＮＧＦ±様々な化合物濃度で７日間処理し、それらの化合物が最適未満のＮＧＦ濃度の存在下において（及び／又はＮＧＦの非存在下において）神経突起の成長を促進するかどうかを決定する。神経突起の成長は、画像分析を用いて２０の無作為領域における神経突起の長さを測定することにより決定する。
【００７６】
本発明の物質の神経栄養活性をイン・ビボで評価するには、ラットにおける座骨神経破砕モデルを末梢神経再生のモデルとして用いて（Ｂｒｉｄｇｅ， Ｐ．Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ， １９９４， １２７， ２８４−２９０、Ｍｅｄｉｎａｃｅｌｉ， Ｌ．， ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｌ． Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ， １９８２， ７７， ６３４−６４３、Ｇｏｌｄ， Ｂ．Ｇ．， ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｓｔｏｒａｔｉｖｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， １９９４， ６， ２８７−２９６ を参照）、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）及び６−ヒドロキシドーパミンモデルを様々な種におけるパーキンソン病における再生のモデルとして用いて（Ｍｏｋｒｙ， Ｊ．， Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｒｅｓ．， １９９５， ４４（３）， １４３−１５０ を参照）、及び海馬采−脳弓病変をアルツハイマー病における再生のモデルとして用いて（Ｃａｓｓｅｌ， Ｊ．Ｃ．， Ｄｕｃｏｎｓｅｉｌｌｅ， Ｅ．， Ｊｅｌｔｓｃｈ， Ｈ． ａｎｄ Ｗｉｌｌ， Ｂ．， Ｐｒｏｇ． Ｎｅｕｒｏｌ．， １９９７， ５１， ６６３−７１６ を参照）、評価することができる。
【００７７】
本発明の物質は単独で投与することができるが、一般には、意図する投与経路及び標準的な医薬の実務について選択される適切な医薬賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与される。
【００７８】
例えば、本発明の物質は、即時又は徐放適用のため、錠剤、カプセル、オビュール（ｏｖｕｌｅｓ）、エリキシル、溶液又は懸濁液（これらは香料又は着色料を含んでいてもよい）の形態で経口又は舌下投与することができる。
【００７９】
このような錠剤は賦形剤、例えば、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシン、崩壊剤、例えば、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモもしくはタピオカデンプン）、アルギン酸及び特定の複合ケイ酸塩、並びに顆粒化結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアラビアゴムを含むことができる。
【００８０】
加えて、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクを含めることができる。
同様の型の固体組成物をゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる。これに関して好ましい賦形剤には、ラクトース、すなわち乳糖に加えて、高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液及び／又はエリキシルについては、本発明の物質を様々な甘味料もしくは香料、着色物質もしくは色素、乳化剤及び／又は懸濁剤、並びに希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール及びグリシン、並びにそれらの組み合わせと組み合わせることができる。
【００８１】
本発明の物質は非経口的に、例えば、静脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内又は皮下に注射することもでき、又は輸液技術によって投与することができる。これらは無菌の水溶液の形態で最良に用いられ、これは他の物質、例えば、その溶液を血液と等張とするのに十分な塩又はグルコースを含んでいてもよい。これらの水溶液は、必要であるならば、適切に（好ましくは、３ないし９のｐＨに）緩衝されるべきである。無菌条件下での適切な非経口製剤の調製は、当業者に公知の標準医薬技術によって容易に達成される。
【００８２】
ヒトの患者への経口及び非経口投与については、本発明の物質の１日投与量レベルは、通常、１μｇ／ｋｇないし２５ｍｇ／ｋｇ（単一又は分割用量で）である。
【００８３】
したがって、錠剤又はカプセルは、適切であるならば、一度に１錠又は２錠以上の投与について０．０５ｍｇないし１．０ｇの活性物質を含むことができる。医師は、あらゆる場面において、あらゆる個々の患者に最も適する実際の投与量を決定し、それはその患者の年齢、体重及び応答に従って変化する。上記投与量は平均的な事例の例示である。もちろん、より高いかより低い投与量範囲に利点がある個々の場合が存在することがあり、そのようなものは本発明の範囲内にある。
【００８４】
本発明の化合物は鼻腔内に、又は吸入により投与することもでき、乾燥粉末吸入器又はエアロゾルスプレーの体裁で加圧容器又は噴霧器から適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４Ａ［商標名］）又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ［商標名］）、二酸化炭素又は他の適切な気体を用いて都合よく送達される。加圧エアロゾルの場合、投与単位は弁を備えて計測した量を送達することにより決定することができる。加圧容器又は噴霧器は、例えばエタノール及び噴霧剤の混合液を溶媒として用いて、活性化合物の溶液又は懸濁液を収容することができ、これは潤滑剤、例えば、ソルビタントリオレエートをさらに含むことができる。吸入器又は吹き入れ器において用いるための（例えば、ゼラチンから作製される）カプセル及びカートリッジは、本発明の物質及び適切な粉末基剤、例えば、ラクトース又はデンプンの粉末混合物を収容するように処方することができる。
【００８５】
エアロゾル又は乾燥粉末製剤は、好ましくは、各々の計測された用量、すなわち“パフ”が患者に送達するための本発明の物質を２０μｇないし２０ｍｇ含むように準備する。エアロゾルでの１日用量は全体で２０μｇないし２０ｍｇの範囲であり、これは単一用量で、又は、より一般的には、その日を通しての分割用量で投与することができる。
【００８６】
その代わりに、本発明の物質は座剤又は膣座薬の形態で投与することがで、又はローション、溶液、クリーム、軟膏もしくは粉剤の形態で局所的に塗布することができる。また、本発明の物質は、皮膚パッチを用いることによって経皮投与することもできる。また、特には眼の神経学的障害を治療するため、眼球経路で投与することもできる。
【００８７】
眼用については、これらの物質を等張ｐＨ調整無菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、又は、好ましくは、等張ｐＨ調整無菌生理食塩水中の溶液として処方することができ、これらは塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤と組み合わせることもできる。
【００８８】
皮膚への局所塗布については、本発明の物質を、例えば以下のものの１つ以上との混合物中に懸濁又は溶解した活性化合物を含む適切な軟膏として処方することができる：鉱物油、液状ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化性ワックス及び水。その代わりに、例えば以下のものの１つ以上の混合液中に懸濁又は溶解した、適切なローション又はクリームとして処方することもできる：鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水。
【００８９】
但し書きなしでの本発明の物質は、他の神経栄養性薬剤、例えば、神経栄養性成長因子（ＮＧＦ）、グリア誘導成長因子、脳誘導成長因子、毛様体神経栄養性因子及び／又はニューロトロフィン−３と共に投与することもできる。神経栄養性薬剤の投与量レベルはその組み合わせの神経栄養的な有効性及び用いられる投与経路に依存する。
【００９０】
本明細書における治療への言及の全てが治癒的、対症的及び予防的処置を含むことは理解されるべきである。
したがって、本発明は以下のものをさらに提供する：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容し得る賦形剤、希釈剤もしくは担体と共に含み、他の神経栄養性薬剤を含んでいてもよい医薬組成物；
（ｉｉ）医薬として用いるための、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは組成物；
（ｉｉｉ）ニューロン変性を治療するための医薬の製造への、式（Ｉ）の化合物の但し書きなしでの、又はそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは組成物の使用；
（ｉｖ）ニューロンの再生及び成長を促成するための医薬の製造への、式（Ｉ）の化合物の但し書きなしでの、又はそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは組成物の使用；
（ｖ）神経学的疾患又は障害、例えば、神経変性性疾患を治療するための医薬の製造への、式（Ｉ）の化合物の但し書きなしでの、又はそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは組成物の使用；
（ｖｉ）（ｖ）と同様の使用であって、神経学的疾患又は障害が老人性痴呆症（アルツハイマー病）及び他の痴呆症、筋萎縮性側索硬化症及び他の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、発作に関連する神経学的欠損、中枢又は末梢神経系に影響を及ぼす全ての形態の変性性疾患（例えば、小脳−脳幹萎縮、進行性運動失調症候群）、全ての形態の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性延髄性筋萎縮、中枢又は末梢神経系（例えば、脊髄）に対する物理的又は外傷性の損傷、ヘルニア様、破裂性、又は脱出性椎間板症候群、頚部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、全ての形態の末梢神経障害（糖尿病性及び非糖尿病性の両者）、三叉神経痛、舌咽神経痛、顔面麻痺、中枢又は末梢神経系の損傷を生じる全ての形態の自己免疫関連疾患（例えば、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン−バレー症候群）、神経系のＡＩＤＳ関連障害、ダプソンチック、視神経の延髄及び延髄後障害（例えば、網膜症及び延髄後神経炎）、耳鳴りのような聴覚障害、並びにプリオン疾患からなる群より選択される使用；
（ｖｉｉ）（ｖｉ）と同様の使用であって、神経学的疾患又は障害が老人性痴呆症（アルツハイマー病）もしくは他の痴呆症、筋萎縮性側索硬化症もしくは他の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、発作に関連する神経学的欠損、中枢もしくは末梢神経系（例えば、脊髄）に対する物理的又は外傷性の損傷、末梢神経障害（糖尿病性及び非糖尿病性の両者）、多発性硬化症又は耳鳴りのような聴覚障害である使用。
（ｖｉｉｉ）ニューロン変性を治療するヒトの治療方法であって、該ヒトを有効量の但し書きなしの式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは組成物で治療することを含む方法。
（ｉｘ）ニューロンの再生及び成長を促進するヒトの治療方法であって、該ヒトを有効量の但し書きなしの式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは組成物で治療することを含む方法；
（ｘ）神経変性性疾患のような神経学的疾患又は障害を治療するヒトの治療方法であって、該ヒトを有効量の但し書きなしの式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは組成物で治療することを含む方法；
（ｘｉ）（ｘ）と同様の方法であって、神経学的疾患又は障害が老人性痴呆症（アルツハイマー病）及び他の痴呆症、筋萎縮性側索硬化症及び他の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、発作に関連する神経学的欠損、中枢又は末梢神経系に影響を及ぼす全ての形態の変性性疾患（例えば、小脳−脳幹萎縮、進行性運動失調症候群）、全ての形態の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性延髄性筋萎縮、中枢又は末梢神経系（例えば、脊髄）に対する物理的又は外傷性の損傷、ヘルニア様、破裂性、又は脱出性椎間板症候群、頚部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、全ての形態の末梢神経障害（糖尿病性及び非糖尿病性の両者）、三叉神経痛、舌咽神経痛、顔面麻痺、中枢又は末梢神経系の損傷を生じる全ての形態の自己免疫関連疾患（例えば、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン−バレー症候群）、神経系のＡＩＤＳ関連障害、ダプソンチック、視神経の延髄及び延髄後障害（例えば、網膜症及び延髄後神経炎）、耳鳴りのような聴覚障害、並びにプリオン疾患からなる群より選択される方法；
（ｘｉｉ）（ｘｉ）と同様の方法であって、神経学的疾患又は障害が老人性痴呆症（アルツハイマー病）もしくは他の痴呆症、筋萎縮性側索硬化症もしくは他の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、発作に関連する神経学的欠損、中枢もしくは末梢神経系（例えば、脊髄）に対する物理的又は外傷性の損傷、末梢神経障害（糖尿病性及び非糖尿病性の両者）、多発性硬化症又は耳鳴りのような聴覚障害である方法。
【００９１】
以下の実施例では式（Ｉ）の化合物の調製が説明される。実施例及び／又は製造例の化合物がベンズイミダゾールであるときには原子価互変異性体も開示されることは理解されるべきである。以下の実施例及び製造例において、室温は２０ないし２５℃を意味する。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０、２３０−４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーを指す。融点は修正されていない。１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ３００、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ−３００ 又は Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ−４００ 分光計を用いて記録し、全ての場合において提唱された構造と一致した。特徴的な化学シフトは、テトラメチルシランの低磁場側に、主要ピークを指定するための通常の略語：例えば、ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、ブロードを用いて百万分率で示す。質量スペクトルは Ｆｉｎｎｉｇａｎ Ｍａｔ． ＴＳＱ ７０００ 又は Ｆｉｓｏｎｓ Ｉｎｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｔｒｉｏ １０００ 質量分析計を用いて記録した。ＭＳは低解像度質量スペクトルを意味し、引用される算出及び観察されたイオンは最小質量の同位体組成物を指す。ヘキサンはヘキサン（ｈｐｌｃ級）ｂ．ｐ．６５−７０℃の混合液を指す。エーテルはジエチルエーテルを指す。酢酸は氷酢酸を指す。旋光度は２５℃で決定した。以下で言及される化合物の学名はＩＵＰＡＣ命名法プログラムによって命名した。
実施例１
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンゾキサゾル−２−イル）−Ｎ２−（２−ピペリジノエチル）−２−ピペリジンカルボキサミド
【００９２】
【化２０】
0003545341.tif 000012
【００９３】
Ｎ−メチルモルホリン（０．０８５ｍｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中の（２Ｓ）−１−（１，３−ベンゾキサゾル−２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸（９５．５ｍｇ）［製造例３を参照］、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８９．０ｍｇ）、２−ピペリジノエチルアミン（５０ｍｇ）［Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ， （１９３５）， １４２１−１４２６ を参照］及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４０ｍｇ）の溶液に添加した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌し、その後、その混合物を水で希釈して有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下で溶媒を除去した。その粗製生成物を、容量基準で４：１：０から０：９５：５に変化するヘキサン：酢酸エチル：０．８８アンモニア溶液の溶媒勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンゾキサゾル−２−イル）−Ｎ２−（２−ピペリジノエチル）−２−ピペリジンカルボキサミド（１０９ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０（１Ｈ、ｄ）、７．２５（１Ｈ、ｄ）、７．２０（１Ｈ、ｔ）、７．００（１Ｈ、ｔ）、６．９５（１Ｈ、ｂｓ）、４．９５（１Ｈ、ｂｓ）、４．２５（１Ｈ、ｄ）、３．４５（１Ｈ、ｍ）、３．３０（２Ｈ、ｍ）、２．４０（３Ｈ、ｍ）、２．２５（４Ｈ、ｂｓ）、１．８０−１．６０（５Ｈ、ｍ）、１．３０（６Ｈ、ｍ）。
ＭＳ：３５７（ＭＨ＋）。
分析：実測値Ｃ、６１．６５；Ｈ、７．４７；Ｎ、１３．６４；Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ２・１．７５Ｈ２Ｏ・０．０５ＣＨ２Ｃｌ２はＣ、６１．３６；Ｈ、８．１３；Ｎ、１４．３０％を必要とする。
実施例２
（２Ｓ）−Ｎ２−（２−アミノエチル）−１−（１，３−ベンゾキサゾル−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド
【００９４】
【化２１】
0003545341.tif 000013
【００９５】
ベンジルＮ−［２−（［（２Ｓ）−１−（１，３−ベンゾキサゾル−２−イル）−２−ピペリジニル］カルボニルアミノ）エチル］カルバメート（４８０．６ｍｇ）［製造例４を参照］をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム付着炭素（４８ｍｇ）を添加した。次に、この反応混合物を４気圧（６０ｐ．ｓ．ｉ．）、室温で３時間水素化し、その後、その混合物を濾過して減圧下で溶媒を除去した。次いで、その生成物をジクロロメタンと共に共沸し、（２Ｓ）−Ｎ２−（２−アミノエチル）−１−（１，３−ベンゾキサゾル−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド（２９６ｍｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０（１Ｈ、ｄ）、７．２５（１Ｈ、ｄ）、７．２０（１Ｈ、ｔ）、７．０５（１Ｈ、ｔ）、６．７５（１Ｈ、ｂｓ）、４．９０（１Ｈ、ｓ）、４．２５（１Ｈ、ｄ）、３．４０−３．２０（３Ｈ、ｍ）、２．８０（２Ｈ、ｔ）、２．４０（１Ｈ、ｄ）、１．８０−１．６０（３Ｈ、ｍ）、１．６０−１．４０（４Ｈ、ｍ）。
ＭＳ：２８９（ＭＨ＋）。
分析：実測値Ｃ、５７．１３；Ｈ、６．６９；Ｎ、１６．２７；Ｃ１５Ｈ２０Ｎ４Ｏ２・０．５ＣＨ２Ｃｌ２はＣ、５７．０５；Ｈ、６．２８；Ｎ、１６．６３％を必要とする。
実施例３
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンゾキサゾル−２−イル）−Ｎ２−２−［（シス）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル］エチル−２−ピペリジンカルボキサミド
【００９６】
【化２２】
0003545341.tif 000014
【００９７】
標題の化合物を、実施例１と同様の方法により、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンゾキサゾル−２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸［製造例３を参照］及び２−［（シス）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル］エチルアミン［Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２７；５， （１９８４）， ６８４−６９１］から調製した。この粗製生成物を、容量基準で９３：７：１のジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア水溶液の溶媒系で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンゾキサゾル−２−イル）−Ｎ２−２−［（シス）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル］エチル−２−ピペリジンカルボキサミドを無色のゴム状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０（１Ｈ、ｄ）、７．２５（１Ｈ、ｄ）、７．２０（１Ｈ、ｔ）、７．０５（１Ｈ、ｔ）、６．６５（１Ｈ、ｂｓ）、５．００（１Ｈ、ｓ）、４．３０（１Ｈ、ｄ）、３．４０−３．２０（３Ｈ、ｍ）、２．８０（２Ｈ、ｍ）、２．４０（３Ｈ、ｍ）、１．８０−１．６０（６Ｈ、ｍ）、１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．４０−１．１０（９Ｈ、ｍ）。
ＭＳ：３８５（ＭＨ＋）。
分析：実測値Ｃ、６７．６３；Ｈ、８．４０；Ｎ、１４．３８；Ｃ２２Ｈ３２Ｎ４Ｏ２・０．１ＣＨ２Ｃｌ２はＣ、６７．５４；Ｈ、８．２６；Ｎ、１４．２６％を必要とする。
実施例４ないし７
一般式：
【００９８】
【化２３】
0003545341.tif 000015
【００９９】
を有する以下に表にした例（表１）の化合物を、実施例１について上述されるものに類似する方法により、２−［（シス）−２，６−ジメチル−１（２Ｈ）−ピペリジニル］エチルアミン［Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２７；５， （１９８４）， ６８４−６９１］及び対応するカルボン酸から調製した。
表１
【０１００】
【表１】
0003545341.tif 000016
【０１０１】
0003545341.tif 000017
【０１０２】
実施例８
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンゾキサゾル−２−イル）−Ｎ２−２−［（シス）−２，６−ジメチル−１−ピペラジニル］エチル−２−ピペリジンカルボキサミド
【０１０３】
【化２４】
0003545341.tif 000018
【０１０４】
トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（シス）−４−［２−（［（２Ｓ）−１−（１，３−ベンゾキサゾル−２−イル）−２−ピペリジニル］カルボニルアミノ）エチル］−３，５−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（０．９５ｇ）［製造例８を参照］の溶液に０℃で添加した。次に、この反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、その後、減圧下で溶媒を除去して残滓を飽和炭酸カリウム溶液と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。その生成物をジクロロメタンと共に数回共沸し、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンゾキサゾル−２−イル）−Ｎ２−２−［（シス）−２，６−ジメチル−１−ピペラジニル］エチル−２−ピペリジンカルボキサミド（０．６５ｇ）を白色の泡状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０（１Ｈ、ｍ）、７．２５（１Ｈ、ｍ）、７．２０（１Ｈ、ｍ）、７．００（１Ｈ、ｍ）、６．６０（１Ｈ、ｂｓ）、４．９５（１Ｈ、ｓ）、４．３０（１Ｈ、ｄ）、３．４０−３．２０（３Ｈ、ｍ）、２．８０（４Ｈ、ｍ）、２．５０−２．３０（５Ｈ、ｍ）、１．８０−１．６０（６Ｈ、ｍ）、１．００（６Ｈ、ｍ）。
分析：実測値Ｃ、６２．０８；Ｈ、８．０４；Ｎ、１６．９８；Ｃ２１Ｈ３１Ｎ５Ｏ２・０．５Ｈ２Ｏ・０．２ＣＨ２Ｃｌ２はＣ、６１．８８；Ｈ、７．９４；Ｎ、１７．０２％を必要とする。
旋光度：［α］Ｄ＝−７８．０゜（ｃ＝０．１メタノール）
ＭＳ：３８７（ＭＨ＋）。
実施例９
（２Ｓ）−Ｎ２−２−［（シス）−４−アセチル−２，６−ジメチル−１−ピペラジニル］エチル−１−（１，３−ベンゾキサゾル−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド
【０１０５】
【化２５】
0003545341.tif 000019
【０１０６】
塩化アセチル（０．０１８ｍｌ）をアセトニトリル（２ｍｌ）中の（２Ｓ）−１−（１，３−ベンゾキサゾル−２−イル）−Ｎ２−２−［（シス）−２，６−ジメチル−１−ピペラジニル］エチル−２−ピペリジンカルボキサミド（０．１ｇ）［実施例８を参照］及び炭酸カリウム（３６ｍｇ）の溶液に添加した。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後、減圧下で溶媒を除去して残滓を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下で溶媒を除去した。その粗製生成物を、容量基準で９７：３．５：０．５から９７：３：１に変化するジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア水溶液（９３：７：１）の溶媒勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、（２Ｓ）−Ｎ２−２−［（シス）−４−アセチル−２，６−ジメチル−１−ピペラジニル］エチル−１−（１，３−ベンゾキサゾル−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド（９１．６ｍｇ）を白色の泡状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０（１Ｈ、ｄ）、７．２５（１Ｈ、ｄ）、７．２０（１Ｈ、ｔ）、７．００（１Ｈ、ｔ）、６．６０（１Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｓ）、４．３０−４．１５（２Ｈ、ｍ）、３．４０−３．１５（４Ｈ、ｍ）、２．７５（３Ｈ、ｍ）、２．５０（３Ｈ、ｍ）、２．３０（１Ｈ、ｑ）、２．００（３Ｈ、ｓ）、１．８０−１．６０（５Ｈ、ｍ）、１．１０（６Ｈ、ｍ）。
分析：実測値Ｃ、６２．６４；Ｈ、７．７９；Ｎ、１５．７３；Ｃ２３Ｈ３３Ｎ５Ｏ３・０．１Ｈ２Ｏ・０．４ＣＨ２Ｃｌ２はＣ、６２．４３；Ｈ、７．５９；Ｎ、１５．６９％を必要とする。
旋光度：［α］Ｄ＝−６７．０゜（ｃ＝０．１メタノール）
ＭＳ：４２８（ＭＨ＋）。
実施例１０
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンゾキサゾル−２−イル）−Ｎ２−２−［（シス）−２，４，６−トリメチル−１−ピペラジニル］エチル−２−ピペリジンカルボキサミド
【０１０７】
【化２６】
0003545341.tif 000020
【０１０８】
アセトニトリル（３ｍｌ）中の（２Ｓ）−１−（１，３−ベンゾキサゾル−２−イル）−Ｎ２−２−［（シス）−２，６−ジメチル−１−ピペラジニル］エチル−２−ピペリジンカルボキサミド（１０８ｍｇ）［実施例８を参照］及び３７％ホルムアミド水溶液（０．２１ｍｌ）の溶液を水素化シアノホウ素ナトリウム（８６．５ｍｇ）に添加し、次いで氷酢酸（０．１ｍｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１．５時間攪拌した後、氷酢酸（０．１ｍｌ）を添加し、その混合物をさらに３０分間攪拌した。その混合物にジエチルエーテルを添加し、有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で数回洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下で溶媒を除去した。その粗製生成物を、容量基準で９７：３．５：０．５から９７：３：１に変化するジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア水溶液の溶媒勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンゾキサゾル−２−イル）−Ｎ２−２−［（シス）−２，４，６−トリメチル−１−ピペラジニル］エチル−２−ピペリジンカルボキサミド（５３．１ｍｇ）を白色固体として得た。
実施例  １１
（ｃｉｓ）−４−〔２−（〔（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジニル〕カルボニルアミノ）エチル〕−Ｎ１−イソプロピル−３，５−ジメチル−１−ピペラジンカルボキサアミド
【０１０９】
【化２７】
0003545341.tif 000021
【０１１０】
イソプロピルイソシアネート（０．０２９ｍｌ）を（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−２−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペラジニル〕エチル−２−ピペリジンカルボキサアミド（１０５ｍｇ）〔実施例８参照〕と炭酸カリウム（３７．５ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌し、その後、減圧で溶剤を除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶剤を除去した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア水溶液の溶剤勾配を９４．６：５．６：０．８〜９３：７：１に変化させて溶離させることにより、粗製の生成物を精製すると、（ｃｉｓ）−４−〔２−（〔（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジニル〕カルボニルアミノ）エチル〕−Ｎ１−イソプロピル−３，５−ジメチル−１−ピペラジンカルボキサミド（７２．８ｇ）を白色固体として与えた。
【０１１１】
【化２８】
0003545341.tif 000022
【０１１２】
実施例  １２
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−〔２−（３，５−ジメチルモルホリノ）エチル〕−２−ピペリジンカルボキサアミド
【０１１３】
【化２９】
0003545341.tif 000023
【０１１４】
実施例１と同様の方法により、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸〔製造例３参照〕と２−（３，５−ジメチルモルホリノ）エチルアミン〔製造例１２参照〕とから標題化合物を製造した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、ジクロロメタン：メタノールの溶剤勾配１００：０を９５：５に変化させて粗製の生成物を精製すると、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−〔２−（３，５−ジメチルモルホリノ）エチル〕−２−ピペリジンカルボキサアミドを固体として与えた。
【０１１５】
【化３０】
0003545341.tif 000024
【０１１６】
実施例  １３
（２Ｓ）−Ｎ２−３−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕プロピル−１−（５−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサアミド
【０１１７】
【化３１】
0003545341.tif 000025
【０１１８】
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸（２７０ｍｇ）〔製造例３参照〕と３−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕プロピルアミン（１８０ｍｇ）〔Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．（１９７１），７１，３８３９およびその文献中で参考とされている文献〕とをジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させた。ついで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２９０ｍｇ）と触媒量の４−ジメチルアミノピリジンとを反応混合物に加えた。ついで、反応混合物を室温で１８時間攪拌し、その後、減圧下で溶剤を除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下溶剤を除去した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、ジクロロメタン：メタノールの溶剤システム２０：１で溶離することにより粗製の生成物を精製すると、（２Ｓ）−Ｎ２−３−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕プロピル−１−（５−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサアミド（３７ｍｇ）を固体として与えた。
【０１１９】
【化３２】
0003545341.tif 000026
【０１２０】
実施例  １４
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−４−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕ブチル−２−ピペリジンカルボキサアミド
【０１２１】
【化３３】
0003545341.tif 000027
【０１２２】
実施例１３と同様の方法により、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸〔製造例３参照〕と４−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕ブチルアミン〔Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  （１９８４），２７，６８４−６８９〕とから標題化合物を製造し、精製すると、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ２−４−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１（２Ｈ）−ピペリジニル〕ブチル−２−ピペリジンカルボキサアミドを固体として与えた。
【０１２３】
【化３４】
0003545341.tif 000028
【０１２４】
実施例  １５
（２Ｓ）−Ｎ２−２−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕エチル−１−（５−フルオロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサアミド
【０１２５】
【化３５】
0003545341.tif 000029
【０１２６】
実施例１３と同様の方法により、（２Ｓ）−１−（５−フルオロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸〔製造例２０参照〕および２−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕エチルアミン〔Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，２７；５，（１９８４），６８４−６９１〕より標題化合物を製造し精製して、（２Ｓ）−Ｎ２−２−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕エチル−１−（５−フルオロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサアミドを固体として与えた。
【０１２７】
【化３６】
0003545341.tif 000030
【０１２８】
実施例  １６
（２Ｓ）−Ｎ２−２−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕エチル−１−〔６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール−２−イル〕−２−ピペリジンカルボキサアミド
【０１２９】
【化３７】
0003545341.tif 000031
【０１３０】
ジメチルアセトアミド（０．５ｍｌ）を（２Ｓ）−Ｎ２−２−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕エチル−２−ピペリジンカルボキサアミド（１３４ｍｇ）〔製造例１５参照〕およびｔ−ブチル２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（４６３ｍｇ）〔製造例１６参照〕の混合物に加えた。反応混合物を８０℃まで１２時間加熱し、その後、その混合物を低体積に減じ、キシレン（５０ｍｌ）を加え、減圧下で全ての溶剤を除いた。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で、残渣を分配し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で、溶剤を除去した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、０．５％の増分で、酢酸エチル：ジエチルアミンの溶剤勾配を１００：０〜９８：２に変化させて溶離することにより、粗製の生成物を精製すると、（２Ｓ）−Ｎ２−２−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕エチル−１−〔６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール−２−イル〕−２−ピペリジンカルボキサアミド（５５ｍｇ）を白色の固体として与えた。
【０１３１】
【化３８】
0003545341.tif 000032
【０１３２】
実施例  １７−２２
実施例１６と同様の方法により、（２Ｓ）−Ｎ２−２−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕エチル−２−ピペリジンカルボキサアミド〔製造例１５参照〕および対応するベンズイミダゾリルクロライドから、一般式：
【０１３３】
【化３９】
0003545341.tif 000033
【０１３４】
で表される以下の表２にまとめた実施例（表２）の化合物を製造した。
【０１３５】
【表２】
0003545341.tif 000034
【０１３６】
0003545341.tif 000035
【０１３７】
0003545341.tif 000036
【０１３８】
実施例  ２３
（２Ｓ）−Ｎ２−２−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチルシクロヘキシル〕エチル−１−（５−メトキシ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサアミド
【０１３９】
【化４０】
0003545341.tif 000037
【０１４０】
実施例１６と同様の方法により、（２Ｓ）−Ｎ２−２−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕エチル−２−ピペリジンカルボキサアミド〔製造例１５を参照〕および２−クロロ−５−メトキシ−１，３−ベンズオキサゾール〔Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．（１９８８），３１，１７１９−１７２８参照〕から標題化合物を製造した。シリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、体積で、１％の増分でジクロロメタン：メタノールの溶剤勾配９８：２を９０：１０に変化させて溶離することにより粗製の生成物を精製すると、（２Ｓ）−Ｎ２−２−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチルシクロヘキシル〕エチル−１−（５−メトキシ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサアミドをオイルとして与えた。
【０１４１】
【化４１】
0003545341.tif 000038
【０１４２】
実施例  ２４
（２Ｓ）−Ｎ２−２−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチルシクロヘキシル〕エチル−１−（５−エチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサアミド
【０１４３】
【化４２】
0003545341.tif 000039
【０１４４】
実施例１６と同様の方法により、（２Ｓ）−Ｎ２−２−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕エチル−２−ピペリジンカルボキサアミド〔製造例１５参照〕および２−クロロ−５−エチル−１，３−ベンズオキサゾール〔Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ（１９８８），３１，１７１９−１７２８参照〕から標題化合物を製造した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、１％増分でジクロロメタン：メタノールの溶剤勾配９８：２から９０：１０に変化させて溶離することにより、粗製の生成物を精製すると、（２Ｓ）−Ｎ２−２−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチルシクロヘキシル〕エチル−１−（５−エチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサアミドをオイルとして与えた。
【０１４５】
【化４３】
0003545341.tif 000040
【０１４６】
実施例  ２５
（２Ｓ）−Ｎ２−２−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕エチル−１−（６−イソプロポキシ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサアミド
【０１４７】
【化４４】
0003545341.tif 000041
【０１４８】
オイル中６０％の分散液としてのナトリウムハイドライド（６ｍｇ）を、（２Ｓ）−Ｎ−２〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕エチル−１−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサアミド（５４．５ｍｇ）〔製造例３９参照〕のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の０℃溶液に加えた。５分後、２−ヨードプロパン（０．０１４ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、その後、ナトリウムハイドライド（３ｍｇ）、続いて、２−ヨードプロパン（０．００７ｍｌ）を加えた。混合物をさらに１８時間攪拌し、その後、溶剤を除去し、残渣を水とジエチルエーテルとの間で分配させた。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶剤を除去した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、ジクロロメタン／メタノール／０．８８アンモニア水溶液９７：３．５：０．５の溶剤システムで溶離することによって粗製の生成物を精製すると、（２Ｓ）−Ｎ−２−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕エチル−１−（６−イソプロポキシ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサアミド（２４ｍｇ）を褐色の固体として与えた。
【０１４９】
【化４５】
0003545341.tif 000042
【０１５０】
実施例  ２６
（２Ｓ）−Ｎ２−２−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕エチル−１−〔５，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール−２−イル〕−２−ピペリジンカルボキサアミド
【０１５１】
【化４６】
0003545341.tif 000043
【０１５２】
ジメチルアセトアミド（１ｍｌ）を（２Ｓ）−Ｎ２−２−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕エチル−２−ピペリジンカルボキサアミド（２６７ｍｇ）〔製造例１５参照〕およびｔ−ブチル２−クロロ−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ）〔製造例４３参照〕の混合物に加えた。反応混合物を６０℃まで４時間加熱し、その後、混合物を低体積に減じ、キシレン（５０ｍｌ）を加え、全ての溶剤を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）で処理した。室温で２時間攪拌後、混合物を低体積に減じた。残渣をジクロロメタンに溶解させ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニア水溶液の溶剤勾配を１００：０〜９５：４．５：０．５に変化させて溶離することにより、粗製の生成物を精製すると、（２Ｓ）−Ｎ２−２−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕エチル−１−〔５，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール−２−イル〕−２−ピペリジンカルボキサアミド（５０ｍｇ）を白色固体として与えた。
【０１５３】
【化４７】
0003545341.tif 000044
【０１５４】
実施例  ２７−２９
実施例２６と同様の方法により、特定した温度および時間で、（２Ｓ）−Ｎ２−２−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕エチル−２−ピペリジンカルボキサアミド〔製造例１５参照〕および対応するベンズイミダゾリルクロライドから、一般式：
【０１５５】
【化４８】
0003545341.tif 000045
【０１５６】
で表される以下の表にまとめて示す実施例（表３）の化合物を製造した。
【０１５７】
【表３】
0003545341.tif 000046
【０１５８】
0003545341.tif 000047
【０１５９】
実施例  ３０
（２Ｓ）−Ｎ２−２−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕エチル−１−〔７−（メトキシ）カルボニル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル〕−２−ピペリジンカルボキサアミド
【０１６０】
【化４９】
0003545341.tif 000048
【０１６１】
実施例１と同様の方法により、（２Ｓ）−１−〔７−（メトキシ）カルボニル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル〕−２−ピペリジンカルボン酸〔製造例５１参照〕および２−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕エチルアミン〔Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，２７（５），（１９８４），６８４−６９１〕から標題化合物を製造した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア水溶液の１００：０：０の溶剤勾配を９９：１：０、次に、〜８０：２０：１０に変化させて溶離することにより、粗製の生成物を精製すると、（２Ｓ）−Ｎ−２−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕エチル−１−〔７−（メトキシ）カルボニル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル〕−２−ピペリジンカルボキサアミドを白色の固体として与えた。
【０１６２】
【化５０】
0003545341.tif 000049
【０１６３】
実施例  ３１
（２Ｓ）−Ｎ２−２−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕エチル−１−〔５，６−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル〕−２−ピペリジンカルボキサアミド
【０１６４】
【化５１】
0003545341.tif 000050
【０１６５】
実施例１と同様の方法により、（２Ｓ）−１−〔５，６−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル〕−２−ピペリジンカルボン酸〔製造例５３参照〕および２−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕エチルアミン〔Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，２７（５），（１９８４）  ６８４−６９１〕より標題化合物を製造した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア水溶液の溶剤勾配９３：７：１で溶離することにより粗製の生成物を精製すると、（２Ｓ）−Ｎ−２−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕エチル−１−〔１−（５，６−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル〕−２−ピペリジンカルボキサアミドを白色の固体として与えた。
【０１６６】
【化５２】
0003545341.tif 000051
【０１６７】
実施例３２−４４は、また、以下で明らかなある種の製造例として示す。
製造例  １
（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）ピペリジニウムクロライド
【０１６８】
【化５３】
0003545341.tif 000052
【０１６９】
（２Ｓ）−ピペリジンカルボン酸Ｌ−タータレート（２０．０ｇ）〔国際特許出願公開番号ＷＯ−Ａ−９６／１１１８５参照〕をチオニルクロライド（５４ｍｌ）のメタノール（２７０ｍｌ）０℃溶液に滴下した。ついで、反応混合物を室温で１８時間攪拌し、その後、減圧下で溶剤を除き、残渣をトルエン（３×１００ｍｌ）で共沸させた。メタノールからジエチルエーテルの添加により濁らせると再結晶により粗製の生成物が精製され、（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）ピペリジニウムクロライド（１１．０６ｇ）を白色の結晶として与えた。
【０１７０】
【化５４】
0003545341.tif 000053
【０１７１】
製造例  ２／実施例３２
メチル（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレート
【０１７２】
【化５５】
0003545341.tif 000054
【０１７３】
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（６．５２ｍｌ）を２（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）ピペリジニウムクロライド（３．０５７ｇ）〔製造例１参照〕および２−クロロベンズオキサゾール（２．１３ｍｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、ついで、５０℃でさらに２時間攪拌した。減圧下で溶剤を除き、残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶剤を除去した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、ヘキサン：酢酸エチル：メタノールの溶剤勾配を８０：１０：０〜０：１００：０まで変化させて、続いて、体積で、ヘキサン：酢酸エチル：メタノール０：９５：５で溶離することによって粗製の生成物を精製すると、メチル（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレート（３．１８ｇ）を固体として与えた。
【０１７４】
【化５６】
0003545341.tif 000055
【０１７５】
製造例  ３
（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸
【０１７６】
【化５７】
0003545341.tif 000056
【０１７７】
水酸化リチウム水溶液（１Ｎ，５１ｍｌ）をメチル（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレート（８．９８７ｇ）（製造例２参照）のメタノール（３０６ｍｌ）０℃溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、その後、減圧下で溶剤を除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を分離し、２Ｎの塩酸水溶液でｐＨ２とし、生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶剤を除去すると、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸（８．１７ｇ）を白色固体として与えた。
【０１７８】
【化５８】
0003545341.tif 000057
【０１７９】
製造例  ４
ベンジルＮ−〔２−（〔（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジニル〕カルボニルアミノ）エチル〕−カルバメート
【０１８０】
【化５９】
0003545341.tif 000058
【０１８１】
Ｎ−メチルモルホリン（０．４７ｍｌ）を（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸（３５２．６ｍｇ）〔製造例３参照〕、ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（３３８．４ｍｇ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１，２−ジアミノエタン塩酸塩（４９９．５ｍｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５５２．７ｍｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、その後、混合物を水で希釈し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶剤を除いた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、ヘキサン：酢酸エチルの溶剤勾配を１：１〜１：９に変化させて溶離することにより、粗製の生成物を精製すると、ベンジルＮ−〔２−（〔（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジニル〕カルボニルアミノ）エチル〕−カルバメート（５５０ｍｇ）をオイルとして与えた。
【０１８２】
【化６０】
0003545341.tif 000059
【０１８３】
製造例  ５
ｔ−ブチル（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート
【０１８４】
【化６１】
0003545341.tif 000060
【０１８５】
（ｃｉｓ）−３，５−ジメチルピペラジン（５．０１ｇ）をジオキサン（９ｍｌ）および水（４ｍｌ）に溶解させ、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（９．５９ｇ）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。ついで、減圧下で溶剤を除き、残る水溶液を２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９．０まで塩基性化した。ついで、生成物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶剤を除いた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア水溶液の溶剤システム９３：７：１で溶離し、粗製の生成物を精製すると、ｔ−ブチル（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペリジンカルボキシレート（６．４０ｇ）を黄色の液体として与えた。
【０１８６】
【化６２】
0003545341.tif 000061
【０１８７】
製造例  ６
ｔ−ブチル（ｃｉｓ）−４−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕−３，５−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート
【０１８８】
【化６３】
0003545341.tif 000062
【０１８９】
炭酸カリウム（１．７９ｇ）をｔ−ブチル（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（２．５７ｇ）〔製造例５参照〕のアセトニトリル（１０ｍｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で５分間攪拌し、その後、Ｎ（２−ブロモエチル）フタルイミド（３．３６ｇ）を加え、混合物をさらに４時間攪拌した。ナトリウムヨーダイド（０．１ｇ）を加え、反応混合物を１８時間加熱還流した。ついで、混合物を冷却させ、減圧下で溶剤を除去した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶剤を除いた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、ヘキサン：酢酸エチル：０．８８アンモニア水溶液の溶剤勾配４：１：０〜０：９５：５で溶離することによって粗製の生成物を精製すると、ｔ−ブチル（ｃｉｓ）−４−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕−３，５−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（０．９４ｇ）をオイルとして与えた。
【０１９０】
【化６４】
0003545341.tif 000063
【０１９１】
製造例  ７
ｔ−ブチル（ｃｉｓ）−４−（２−アミノエチル）−３，５−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート
【０１９２】
【化６５】
0003545341.tif 000064
【０１９３】
ヒドラジン・水和物（０．１１ｍｌ）をｔ−ブチル（ｃｉｓ）−４−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕−３，５−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（０．７３６ｇ）〔製造例６参照〕のメタノール（１．１ｍｌ）溶液に加えた。ついで、反応混合物を５０℃で１８時間攪拌し、その後、減圧下で溶剤を除き、残渣を酢酸エチルと１０％のクエン酸との間で分配した。水層を分離し、炭酸カリウムで塩基性とし、生成物をテトラヒドロフラン：酢酸エチル１：１で数回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下溶剤を除くと、ｔ−ブチル（ｃｉｓ）−４−（２−アミノエチル）−３，５−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（０．３３ｇ）をオイルとして与えた。
【０１９４】
【化６６】
0003545341.tif 000065
【０１９５】
製造例８／実施例３３
ｔ−ブチル（ｃｉｓ）−４−〔２−（〔（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジニル〕カルボニルアミノ）エチル〕−３，５−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート
【０１９６】
【化６７】
0003545341.tif 000066
【０１９７】
製造例４と同様の方法により、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸〔製造例３参照〕およびｔ−ブチル（ｃｉｓ）−４−（２−アミノエチル）−３，５−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート〔製造例７参照〕から、標題化合物を製造した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア水の溶剤勾配を１％の増分で４：１：０〜９３：７：１に変化させて溶離することにより、粗製の生成物を精製すると、ｔ−ブチル（ｃｉｓ）−４−〔２−（〔（２Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジニル〕カルボニルアミノ）エチル〕−３，５−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレートをオイルとして与えた。
【０１９８】
【化６８】
0003545341.tif 000067
【０１９９】
製造例  ９
２−〔（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ〕−１−プロパノール
【０２００】
【化６９】
0003545341.tif 000068
【０２０１】
二酸化白金（４０ｍｇ）をｄｌ−２−アミノ−１−プロパノール（６．４ｍｌ）およびヒドロキシアセトン（７．０ｇ）の３Ａモレキュラーシーブ上のメタノール（７５ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を６０ｐｓｉ．で１８時間水素化し、その後、触媒を濾過し、減圧で溶剤を除いた。０．２ｍｂａｒで沸点９４℃で蒸留することによって粗製の生成物を精製すると、２−〔（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ〕−１−プロパノール（３．６６ｇ）を黄色のオイルとして与えた。
【０２０２】
【化７０】
0003545341.tif 000069
【０２０３】
製造例  １０
３，５−ジメチル−１，４−オキサジナン−４−イウムクロライド
【０２０４】
【化７１】
0003545341.tif 000070
【０２０５】
濃硫酸（２．５ｍｌ）を２−〔（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ〕−１プロパノール（３．６６ｇ）〔製造例９参照〕に０℃で素早く攪拌しつつ加えた。ついで、反応混合物を加熱還流し、８時間攪拌した。ついで、水酸化カリウム水溶液（３１ｍｌ水中６．１ｇ）を冷却した混合物に加え、沈殿を形成し、沈殿は、濾過によって取りだし、水で数回洗浄した。ついで、水性洗浄液を合わせ、３Ｍの塩酸水溶液でｐＨ１の酸性とし、減圧下で水を除くと、３，５−ジメチル−１，４−オキサジナン−４−イウムクロライド（３．６７ｇ）を褐色の結晶として与えた。
【０２０６】
【化７２】
0003545341.tif 000071
【０２０７】
製造例  １１
２−〔２−（３，５−ジメチルモルホリノ）エチル〕−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【０２０８】
【化７３】
0003545341.tif 000072
【０２０９】
製造例６と同様の方法により、３，５−ジメチル−１，４−オキサアジナン−４−イウムクロライド〔製造例１０参照〕およびＮ（２−ブロモエチル）フタルイミドから、標題化合物を製造した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、ヘキサン：酢酸エチル８：１の溶剤システムで溶離することにより、粗製の生成物を精製すると、２−〔２−（３，５−ジメチルモルホリノ）エチル〕−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン  （４５５ｍｇ）をオイルとして与えた。
【０２１０】
【化７４】
0003545341.tif 000073
【０２１１】
製造例  １２
２−（３，５−ジメチルモルホリノ）エチルアミン
【０２１２】
【化７５】
0003545341.tif 000074
【０２１３】
製造例７と同様な方法により、２−〔２−（３，５−ジメチルモルホリノ）エチル〕−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン〔製造例１１参照〕およびヒドラジン・水和物から標題化合物を製造すると、２−（３，５−ジメチルモルホリノ）エチルアミンを白色固体として与えた。
【０２１４】
【化７６】
0003545341.tif 000075
【０２１５】
製造例  １３
（２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸
【０２１６】
【化７７】
0003545341.tif 000076
【０２１７】
〔（２Ｓ）−ピペリジンカルボン酸Ｌ−タータレート（５５．０ｇ）〔ＷＯ−Ａ−９６／１１１８５〕を水（２００ｍｌ）に溶解させた。生ずる溶液を０℃まで冷却し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（８６ｇ）のジオキサン液（２０３ｍｌ）を加え、続いて、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（６１０ｍｌ）を２０分間かけて加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、ついで、室温で５６時間攪拌した。ついで、減圧下で溶剤を除き、生ずる固体を水（１００ｍｌ）に溶解させ、ジエチルエーテル（１０００ｍｌ）で洗浄し、１Ｍのクエン酸（５００ｍｌ）で水層をｐＨ２．０の酸性とし、生成物を酢酸エチル（４×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶剤を除去すると、（２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸（１９．５５ｇ）を白色固体として与えた。
【０２１８】
【化７８】
0003545341.tif 000077
【０２１９】
製造例  １４
ｔ−ブチル（２Ｓ）−２−〔（２−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕エチルアミノ）カルボニル〕−１−ピペリジンカルボキシレート
【０２２０】
【化７９】
0003545341.tif 000078
【０２２１】
製造例４と同様の方法により、（２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸〔製造例１３参照〕および２−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕エチルアミン〔Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，２７；５，（１９８４），６８４−６９１〕から、標題化合物を製造した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、１％増分でジクロロメタン：メタノール／０．８８アンモニア水溶液（２０／ｌ）の溶剤勾配を１００：０〜９２：８に変化させて溶離することにより、粗製の生成物を精製すると、ｔ−ブチル（２Ｓ）−２−〔（２−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕エチルアミノ）カルボニル〕−１−ピペリジンカルボキシレートをオイルとして与えた。
【０２２２】
【化８０】
0003545341.tif 000079
【０２２３】
製造例  １５
（２Ｓ）−Ｎ２−２−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕エチル−２−ピペリジンカルボキサアミド
【０２２４】
【化８１】
0003545341.tif 000080
【０２２５】
実施例８と同様の方法により、ｔ−ブチル（２Ｓ）−２−〔（２−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕エチルアミノ）カルボニル〕−１−ピペリジンカルボキシレート〔製造例１４参照〕およびトリフルオロ酢酸から、標題化合物を製造すると、（２Ｓ）−Ｎ２−２−〔（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル〕エチル−２−ピペリジンカルボキサアミドをガムとして与えた。
【０２２６】
【化８２】
0003545341.tif 000081
【０２２７】
製造例１６
第三級ブチル２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１．３−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート
【０２２８】
【化８３】
0003545341.tif 000082
【０２２９】
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾール（５００ｍｇ）［ＪＰ  ０２３０６９１６  Ａ２  ９０１２２０参照］のアセトニトリル（５ｍｌ）中の溶液にジ第三級ブチルジカルボネート（５９３ｍｇ）を加えた後、ジメチルアミノピリジン（２７ｍｇ）を加えた。この反応混合物を室温で１０分間撹拌した後溶剤を減圧除去し、シリカゲルを用い、ヘキサン：酢酸エチルの容量比を１００：０から５％間隔で８５：１５に変える溶剤勾配によって溶離させるカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、第三級ブチル２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート（６７８ｍｍ）をガム（レギオ異性体の１：１混合物）として得た。
【０２３０】
【化８４】
0003545341.tif 000083
【０２３１】
製造例１７／実施例３４
ベンジル（２Ｓ）−１−（５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレート
【０２３２】
【化８５】
0003545341.tif 000084
【０２３３】
２−クロロ−５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９８８，３１，１７１９−１７２８参照］及び（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジニウムクロリド［ＥＰ  ５３０１６７  Ａｌ
９３０３０３参照］から製造例２と同様の方法によって標記化合物を調製した。シリカゲルを用い、ヘキサン：酢酸エチルの容量比を９０：１０から７０：３０に変える溶剤勾配によって溶離させるカラムクロマトグラフィーによりこの粗製物を精製して、ベンジル（２Ｓ）−１−（５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレートを油状物として得た。
【０２３４】
【化８６】
0003545341.tif 000085
【０２３５】
製造例１８
（２Ｓ）−１−（５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸
【０２３６】
【化８７】
0003545341.tif 000086
【０２３７】
ベンジル（２Ｓ）−１−（５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレート（０．１９ｇ）［製造例１７参照］をエタノール（５ｍｌ）に溶解して、１０％のパラジウムを担持した炭素（０．０５ｇ）を加えた。この反応混合物を室温において１５ｐｓｉで３時間水素化した後、１０％のパラジウムを担持した炭素（２５ｍｇ）を加えて、混合物をさらに１時間水素化した後、アラボセル（ａｒａｂｏｃｅｌ）のプラグ（ｐｌｕｇ）で触媒を濾別して、エタノールで洗った。溶剤を減圧除去して、（２Ｓ）−１−（５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸（０．１４ｇ）を固体として得た。
【０２３８】
【化８８】
0003545341.tif 000087
【０２３９】
製造例１９／実施例３５
エチル（２Ｓ）−１−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレート
【０２４０】
【化８９】
0003545341.tif 000088
【０２４１】
（２Ｓ）−２−（エトキシカルボニル）ピペリジニウムクロリド［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９３），１１５，９９２５−９９３８参照］及び２−クロロ−５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８８），３１，１７１９−１７２８参照］から製造例２と同様の方法によって標記化合物を調製した。シリカゲルを用い、ヘキサン：酢酸エチルの容量比が３：１の溶剤系で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより該粗製物を精製して、エチル（２Ｓ）−１−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレートを油状物として得た。
【０２４２】
【化９０】
0003545341.tif 000089
【０２４３】
製造例２０
（２Ｓ）−１−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）−ピペリジンカルボン酸
【０２４４】
【化９１】
0003545341.tif 000090
【０２４５】
エチル（２Ｓ）−１−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレート［製造例１９参照］および１Ｎ水酸化リチウム水溶液から、製造例３と同様の方法により標記化合物を調製して、（２Ｓ）−１−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸を固体として得た。
【０２４６】
【化９２】
0003545341.tif 000091
【０２４７】
製造例２１
第三級ブチル２−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート
【０２４８】
【化９３】
0003545341.tif 000092
【０２４９】
２−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾール（３６４ｍｇ）及びジメチルアミノピリジン（２４ｍｇ）のアセトニトリル（４ｍｌ）中の溶液にジ第三級ブチルジカルボネート（５２３ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、溶剤を減圧除去した。シリカゲルを用い、ヘキサン：酢酸エチルの容量比を９０：１０から８５：１５に変える溶剤勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、第三級ブチル２−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート（４７０ｍｇ）を灰白色固体（レギオ異性体の１：１混合物）として得た。
【０２５０】
【化９４】
0003545341.tif 000093
【０２５１】
製造例２２
第三級ブチル２−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート
【０２５２】
【化９５】
0003545341.tif 000094
【０２５３】
２−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾール［ＪＰ  ６２０６１９７８  Ａ２  ８７０３１８．Ｓｈｏｗａおよびその中の引用文献参照］から製造例２１と同様の方法によって標記化合物を調製した。シリカゲルを用い、ヘキサン：酢酸エチルの容量比を１００：０から９０：１０に変える溶剤勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、第三級ブチル２−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレートを白色固体（レギオ異性体の１：１混合物）として得た。
【０２５４】
【化９６】
0003545341.tif 000095
【０２５５】
製造例２３
第三級ブチル２，６−ジクロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート
【０２５６】
【化９７】
0003545341.tif 000096
【０２５７】
２，６−ジクロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾール［ＵＳ，４４ｐｐ．ＵＳ５，２４８，６７２の一部係属出願、ＣＯＤＥＮ：ＵＳＸＸＡＭ、ＵＳ  ５５７４０５８  Ａ  ９６１１１２参照］から製造例２１と同様の方法によって標記化合物を調製した。シリカゲルを用い、ヘキサン：酢酸エチルの容量比を１００：０から５％間隔で８０：２０に変える溶剤勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、第三級ブチル２，６−ジクロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレートを固体（レギオ異性体の１：１混合物）として得た。
【０２５８】
【化９８】
0003545341.tif 000097
【０２５９】
製造例２４
５−ヨード−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾル−２−オン
【０２６０】
【化９９】
0003545341.tif 000098
【０２６１】
１，１′−カルボニルジイミダゾール（１３．６ｇ）を、２−アミノ−４−ヨードフェニルアミン（１３．２ｇ）［Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９３），１９４（３），８５９−８６８参照］のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、溶剤を減圧除去して残留物を１Ｎ水酸化ナトリウムとジエチルエーテルとの間に分配させた。水相を濃塩酸水溶液で酸性にし、得られた白色沈殿を濾過して水洗し、５−ヨード−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾル−２−オン（１４．０ｇ）を白色固体として得た。
【０２６２】
【化１００】
0003545341.tif 000099
【０２６３】
製造例２５
２−クロロ−６−ヨード−１Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾール
【０２６４】
【化１０１】
0003545341.tif 000100
【０２６５】
５−ヨード−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾル−２−オン（７ｇ）［製造例２４参照］をホスホリルクロリド（１３５ｍｌ）溶液に加えた。次に反応混合物を１２０℃に加熱して２時間撹拌した後、ホスホリルクロリドを減圧除去して残留物を水で希釈した。残留水溶液を炭酸水素カリウム水溶液で中和して生成物を容量比が９０：１０のジクロロメタン：メタノールで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を減圧除去して２−クロロ−６−ヨード−１Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾール（３．６８ｇ）を白色固体として得た。
【０２６６】
【化１０２】
0003545341.tif 000101
【０２６７】
製造例２６
第三級ブチル２−クロロ−６−ヨード−１Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート
【０２６８】
【化１０３】
0003545341.tif 000102
【０２６９】
２−クロロ−６−ヨード−１Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾール［製造例２５参照］から製造例２１と同様の方法によって標記化合物を調製した。シリカゲルを用い、９５：５の容量比のヘキサン：酢酸エチルの溶剤系で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、第三級ブチル２−クロロ−６−ヨード−１Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレートを白色固体（レギオ異性体の１：１混合物）として得た。
【０２７０】
【化１０４】
0003545341.tif 000103
【０２７１】
製造例２７
第三級ブチル２，５，６−トリクロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート
【０２７２】
【化１０５】
0003545341.tif 000104
【０２７３】
２，５，６−トリクロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾール［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９５），４０９８参照］から製造例２１と同様の方法によって標記化合物を調製した。シリカゲルを用い、ヘキサン：酢酸エチルの容量比を１００：０から９０：１０に変える溶剤勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、第三級ブチル２，５，６−トリクロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレートを白色固体として得た。
【０２７４】
【化１０６】
0003545341.tif 000105
【０２７５】
製造例２８／実施例３６
ベンジル（２Ｓ）−１−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレート
【０２７６】
【化１０７】
0003545341.tif 000106
【０２７７】
（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジニウムクロリド［ＥＰ  ５３０１６７  Ａ１  ９３０３０３参照］および２，５−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール［Ｊ．Ｏ．Ｃ．（１９９６），６１（１０），３２８９−３２９７参照］から製造例２と同様の方法によって標記化合物を調製した。シリカゲルを用い、容量比が９５：５のヘキサン：酢酸エチルの溶剤系で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、ベンジル（２Ｓ）−１−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレートを油状物として得た。
【０２７８】
【化１０８】
0003545341.tif 000107
【０２７９】
製造例２９
（２Ｓ）−１−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸
【０２８０】
【化１０９】
0003545341.tif 000108
【０２８１】
ベンジル（２Ｓ）−１−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレート［製造例２８参照］及び１Ｎ水酸化リチウム水溶液から製造例３と同様の方法によって標記化合物を調製して、（２Ｓ）−１−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸を油状物として得た。
【０２８２】
【化１１０】
0003545341.tif 000109
【０２８３】
製造例３０／実施例３７
ベンジル（２Ｓ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル］−２−ピペリジンカルボキシレート
【０２８４】
【化１１１】
0003545341.tif 000110
【０２８５】
（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジニウムクロリド［ＥＰ  ５３０１６７  Ａ１  ９３０３０３参照］および２−クロロ−５−トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８８），３１，１７１９−１７２８参照］から製造例２と同様の方法によって標記化合物を調製した。シリカゲルを用い、ヘキサン：酢酸エチルの容量比を９８：２から９０：１０に変える溶剤勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、ベンジル（２Ｓ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル］−２−ピペリジンカルボキシレートを油状物として得た。
【０２８６】
【化１１２】
0003545341.tif 000111
【０２８７】
製造例３１
（２Ｓ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル］−２−ピペリジンカルボン酸
【０２８８】
【化１１３】
0003545341.tif 000112
【０２８９】
ベンジル（２Ｓ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル］−２−ピペリジンカルボキシレート［製造例３０参照］および１Ｎ水酸化リチウム水溶液から、製造例３と同様の方法によって標記化合物を調製して、（２Ｓ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル］−２−ピペリジンカルボン酸を油状物として得た。
【０２９０】
【化１１４】
0003545341.tif 000113
【０２９１】
製造例３２
第三級ブチル２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート
【０２９２】
【化１１５】
0003545341.tif 000114
【０２９３】
２−クロロベンゾイミダゾール及びジ第三級ブチルジカルボネートから製造例２１と同様の方法によって標記化合物を調製した。シリカゲルを用い、ヘキサン：酢酸エチルの容量比を１００：０から９０：１０に変える溶剤勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、第三級ブチル２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレートを油状物として得た。
【０２９４】
【化１１６】
0003545341.tif 000115
【０２９５】
製造例３３
２−スルファニル−１，３−ベンゾオキサゾル−６−オール
【０２９６】
【化１１７】
0003545341.tif 000116
【０２９７】
２，４−ジヒドロキシアニリン塩酸塩（６．００７ｇ）およびエチルキサントゲン酸カリウム（１７．９ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）中の溶液に、粉末水酸化カリウム（３．１３ｇ）を加えた。次いで反応混合物を還流下で１８時間加熱した後、溶剤を減圧除去し、残留物を水に溶解して氷酢酸でｐＨを５に調節した。生成した褐色固体を１８時間放置後濾過し、水洗、乾燥して、２−スルファニル−１，３−ベンゾオキサゾル−６−オール（５．１ｇ）を褐色固体として得た。
【０２９８】
【化１１８】
0003545341.tif 000117
【０２９９】
製造例３４
２−クロロ−６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール
【０３００】
【化１１９】
0003545341.tif 000118
【０３０１】
２−スルファニル−１，３−ベンゾオキサゾル−６−オール（２．０８ｇ）［製造例３３参照］をチオニルクロリド（１２．３ｍｌ）に加え、次いでジメチルホルムアミド（０．９３ｍｌ）を加えた。反応混合物を還流下で５分間加熱した後、混合物を冷却した。溶剤を減圧除去して、残留物をキシレンと２回共沸させた後、残留物をジエチルエーテルと水との間に分配させた。有機層を分離し硫酸マグネシウムで乾燥して溶剤を減圧除去した。シリカゲルを用い、ヘキサン：酢酸エチルの容量比を１００：０から５０％間隔で０：１００に変える溶剤勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、２−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾル−６−オール（１．７１５ｇ）を白色固体として得た。
【０３０２】
【化１２０】
0003545341.tif 000119
【０３０３】
製造例３５
２−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾル−６−イル酢酸塩
【０３０４】
【化１２１】
0003545341.tif 000120
【０３０５】
２−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾル−６−オール（１．６３ｇ）［製造例３４参照］のジクロロメタン（２０ｍｌ）中の懸濁液にトリエチルアミン（１．４８ｍｌ）を加え、５分後に無水酢酸（１．０１ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後溶剤を減圧除去した。シリカゲルを用い、ヘキサン：酢酸エチルの容量比を１００：０から４０：１０に変え、さらに０：１００に変える溶剤勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、２−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾル−６−イル酢酸塩（１．６３ｇ）を油状物として得た。
【０３０６】
【化１２２】
0003545341.tif 000121
【０３０７】
製造例３６／実施例３８
ベンジル（２Ｓ）−１−［６−（アセチルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル］−２−ピペリジンカルボキシレート
【０３０８】
【化１２３】
0003545341.tif 000122
【０３０９】
（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジニウムクロリド［ＥＰ  ５３０１６７  Ａ１  ９３０３０３参照］及び２−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾル−６−イル酢酸塩［製造例３５参照］から、製造例２と同様の方法によって標記化合物を調製した。シリカゲルを用い、ヘキサン：酢酸エチルの容量比を８０：１０から４０：１０に変える溶剤勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、ベンジル（２Ｓ）−１−［６−（アセチルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル］−２−ピペリジンカルボキシレートをガムとして得た。
【０３１０】
【化１２４】
0003545341.tif 000123
【０３１１】
旋光度：［α］Ｄ＝−１３６゜（ｃ＝０．１メタノール）
製造例３７
（２Ｓ）−１−［６−（アセチルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル］−２−ピペリジンカルボン酸
【０３１２】
【化１２５】
0003545341.tif 000124
【０３１３】
ベンジル（２Ｓ）−１−［６−（アセチルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル］−２−ピペリジンカルボキシレート［製造例３６参照］から、製造例１８と同様の方法により標記化合物を調製して、（２Ｓ）−１−［６−（アセチルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル］−ピペリジンカルボン酸を白色発泡体として得た。
【０３１４】
【化１２６】
0003545341.tif 000125
【０３１５】
旋光度：［α］Ｄ＝−７６．０゜（ｃ＝０．１メタノール）
製造例３８／実施例３９
２−［（２Ｓ）−２−［（２−［（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル］エチルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾル−６−イル酢酸塩
【０３１６】
【化１２７】
0003545341.tif 000126
【０３１７】
（２Ｓ）−１−［６−（アセチルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル］−２−ピペリジンカルボン酸［製造例３７参照］および２−［（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル］エチルアミン［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２７（５），（１９８４），６８４−６９１］から、実施例１と同様の方法によって標記化合物を調製した。シリカゲルを用い、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア水溶液の容量比を１００：０：０から９９．４：１．４：０．２に変える溶剤勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、２−［（２Ｓ）−２−［（２−［（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル］エチルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾル−６−イル酢酸塩を白色発泡体として得た。
【０３１８】
【化１２８】
0003545341.tif 000127
【０３１９】
製造例３９／実施例４０
（２Ｓ）−Ｎ−２−［（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル］エチル−１−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド
【０３２０】
【化１２９】
0003545341.tif 000128
【０３２１】
２Ｎアンモニア水溶液（１０ｍｌ）及びアセトン（２０ｍｌ）を０℃において２−［（２Ｓ）−２−［（２−［（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル］エチルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾル−６−イル酢酸塩（０．３８９ｇ）［製造例３８参照］に加えた。次いで反応混合物を冷蔵庫内に１８時間放置後、溶剤を減圧除去した。残留水層を酢酸エチルで２回洗い、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を減圧除去した。シリカゲルを用い、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア水溶液の容量比を９９：１．７５：０．２５から９７：３．５：０．５に変える溶剤勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、（２Ｓ）−Ｎ−２−［（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル］エチル−１−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド（０．２ｇ）を白色発泡体として得た。
【０３２２】
【化１３０】
0003545341.tif 000129
【０３２３】
旋光度：［α］Ｄ＝−７５．８２゜ｃ＝０．１メタノール）
製造例４０／実施例４１
メチル（２Ｓ）−１−（６−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレート
【０３２４】
【化１３１】
0003545341.tif 000130
【０３２５】
２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘキサジエン−１−オン（４．７ｇ）を−１０℃において１０分間にわたってメチル（２Ｓ）−１−（１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレート（３．０ｇ）［製造例２参照］のジクロロメタン（６０ｍｌ）中の溶液に加えた。ついで反応混合物を室温に温めてジクロロメタンで希釈した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗った後、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧除去して、メチル（２Ｓ）−１−（６−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレート（３．７ｇ）を紫色油状物として得た。
【０３２６】
【化１３２】
0003545341.tif 000131
【０３２７】
製造例４１／実施例４２
メチル（２Ｓ）−１−（６−イソブチル−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレート
【０３２８】
【化１３３】
0003545341.tif 000132
【０３２９】
イソブチルホウ酸（４７５ｍｇ）、炭酸カリウム（６４４ｍｇ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２６９ｍｇ）を窒素雰囲気中で逐次メチル（２Ｓ）−１−（６−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレート（７９０ｍｇ）［製造例４０参照］のトルエン：テトラヒドロフラン（容量比；６０：４０）混合溶剤（２０ｍｌ）中の溶液に加えた。ついで反応混合物を８０℃に２０時間加熱した後、溶剤を減圧除去して残留物を水とジクロロメタンの間に分配させた。有機層を分離して水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶剤を減圧除去した。シリカゲルを用い、容量比が８０：２０のヘキサン：酢酸エチルの溶剤系で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、メチル（２Ｓ）−１−（６−イソブチル−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレート（１００ｍｇ）を油状物として得た。
【０３３０】
【化１３４】
0003545341.tif 000133
【０３３１】
製造例４２
（２Ｓ）−１−（６−イソブチル−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸
【０３３２】
【化１３５】
0003545341.tif 000134
【０３３３】
メチル（２Ｓ）−１−（６−イソブチル−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）−２−ピペリジンカルボキシレート［製造例４１参照］および１Ｎ水酸化リチウム水溶液から、製造例３と同様の方法によって標記化合物を調製して、（２Ｓ）−１−（６−イソブチル−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸を発泡体として得た。
【０３３４】
【化１３６】
0003545341.tif 000135
【０３３５】
製造例４３
第三級ブチル２−クロロ−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート
【０３３６】
【化１３７】
0003545341.tif 000136
【０３３７】
２−クロロ−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾール［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０（５），８１１］から、製造例２１の方法によって標記化合物を調製した。
【０３３８】
【化１３８】
0003545341.tif 000137
【０３３９】
製造例４４
第三級ブチル２−クロロ−５−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート
【０３４０】
【化１３９】
0003545341.tif 000138
【０３４１】
２−クロロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾール［ＷＯ．９０１５０５８］から製造例２１の方法によって標記化合物を調製した。
【０３４２】
【化１４０】
0003545341.tif 000139
【０３４３】
製造例４５
第三級ブチル２−クロロ−５−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート
【０３４４】
【化１４１】
0003545341.tif 000140
【０３４５】
２−クロロ−５−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾール［Ｇ．Ｂ．１０１５９３７］から製造例２１の方法によって標記化合物を調製して、標記化合物をレギオ異性体の１：１混合物として得た。
【０３４６】
【化１４２】
0003545341.tif 000141
【０３４７】
製造例４６
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾル−２−オン
【０３４８】
【化１４３】
0003545341.tif 000142
【０３４９】
１，２−ジアミノ−３−フルオロベンゼン［Ｊ．Ｏ．Ｃ．１９６９，３４（２），３８４］及び１，１′−カルボニルジイミダゾールから製造例２４の方法によって標記化合物を調製した。
【０３５０】
【化１４４】
0003545341.tif 000143
【０３５１】
元素分析：実測値：Ｃ，５４．９９；Ｈ，３．１９；Ｎ，１８．１９％；Ｃ７Ｈ５ＦＮ２ＯはＣ，５５．２７；Ｈ，３．３１；Ｎ，１８．４１％を必要とする。
製造例４７
２−クロロ４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾール
【０３５２】
【化１４５】
0003545341.tif 000144
【０３５３】
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾル−２−オン［製造例４６参照］から製造例２５の方法によって標記化合物を調製した。
【０３５４】
【化１４６】
0003545341.tif 000145
【０３５５】
製造例４８
第三級ブチル２−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート
【０３５６】
【化１４７】
0003545341.tif 000146
【０３５７】
２−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾール［製造例４７参照］から製造例２１の方法によって標記化合物を調製した。
【０３５８】
【化１４８】
0003545341.tif 000147
【０３５９】
製造例４９
２−スルファニル−７−（メトキシ）カルボニル−１，３−ベンゾオキサゾール
【０３６０】
【化１４９】
0003545341.tif 000148
【０３６１】
メチル２−ヒドロキシ−３−アミノベンゾエート（１．８１ｇ）のメタノール中の溶液にエチルキサントゲン酸カリウム（１．９１ｇ）を加えて、混合物を還流下で１８時間加熱した。反応物を冷却して溶剤を減圧除去して、残留物を水に溶解した。この溶液に氷酢酸を加えて、生成した白色沈殿を真空濾過して捕集した。この固体を水洗し、乾燥して２−スルファニル−７−（メトキシ）カルボニル−１，３−ベンゾオキサゾール（１．５９ｇ）を白色粉末として得た。
【０３６２】
【化１５０】
0003545341.tif 000149
【０３６３】
製造例５０／実施例４３
ベンジル（２Ｓ）−１−［７−（メトキシ）カルボニル−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル］−２−ピペリジンカルボキシレート
【０３６４】
【化１５１】
0003545341.tif 000150
【０３６５】
２−スルファニル−７−（メトキシ）カルボニル−１，３−ベンゾオキサゾール（１．００ｇ）［製造例４９参照］をチオニルクロリド（４．９ｍｌ）に加え、次いでジメチルホルムアミド（０．３７ｍｌ）を加えて、混合物を還流下で１０分間加熱した。この混合物を冷却し、溶剤を減圧除去して残留物をキシレンと２回共沸させて淡褐色固体を得た。この固体を直ちにアセトニトリル（２０ｍｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（３．３ｍｌ）に溶解し、（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジニウムクロリド（１．２２ｇ）を加えた後、混合物を還流下で７時間加熱した。反応物を冷却して溶剤を減圧除去し、残留物を酢酸エチルに溶解して、逐次１Ｍクエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶剤を減圧除去した。シリカゲルを用い、容量比が５：１のヘキサン：酢酸エチルの溶剤系で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、ベンジル（２Ｓ）−１−［７−（メトキシ）カルボニル−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル］−２−ピペリジンカルボキシレート（０．４４ｇ）を橙色ガムとして得た。
【化１５２】
0003545341.tif 000151
【０３６６】
正確な質量測定値：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ２Ｏ５（ＭＨ＋）は３９５．１６０７を必要とする。実測値：３９５．１６１０。
製造例５１
（２Ｓ）−１−［７−（メトキシ）カルボニル−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル］−２−ピペリジンカルボン酸
【０３６７】
【化１５３】
0003545341.tif 000152
【０３６８】
ベンジル（２Ｓ）−１−［７−（メトキシ）カルボニル−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル］−２−ピペリジンカルボキシレート［製造例５０参照］から、製造例１８と同様の方法で標記化合物を調製して、（２Ｓ）−１−［７−（メトキシ）カルボニル−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル］−２−ピペリジンカルボン酸を褐色ガムとして得た。
【０３６９】
【化１５４】
0003545341.tif 000153
【０３７０】
正確な質量測定値：Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋）は３０４．１０５９を必要とする。実測値：３０４．１０６４。
製造例５２／実施例４４
ベンジル（２Ｓ）−１−［５，６−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル］−２−ピペリジンカルボキシレート
【０３７１】
【化１５５】
0003545341.tif 000154
【０３７２】
２−クロロ−５，６−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾール［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７２），１５，５２３−９参照］及び（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン［ＥＰ  ５３０１６７  Ａｌ  ９３０３０３参照］から、製造例２と同様の方法で標記化合物を調製した。シリカゲルを用い、ヘキサン：酢酸エチルの容量比を１００：０から８０：２０に変える溶剤勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、ベンジル（２Ｓ）−１−［５，６−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル］−２−ピペリジンカルボキシレートを黄色固体として得た。
【０３７３】
【化１５６】
0003545341.tif 000155
【０３７４】
製造例５３
（２Ｓ）−１−［５，６−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル］−２−ピペリジンカルボン酸
【０３７５】
【化１５７】
0003545341.tif 000156
【０３７６】
ベンジル（２Ｓ）−１−［５，６−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル］−２−ピペリジンカルボキシレート［製造例５２参照］から製造例１８と同様の方法により標記化合物を調製して、（２Ｓ）−１−［５，６−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル］−２−ピペリジンカルボン酸を白色発泡体として得た。
【０３７７】
【化１５８】
0003545341.tif 000157
【０３７８】
生物学的データ
本発明の物質のＦＫＢＰ阻害性を実証するために、前記のようにＦＫＢＰ−１２および／またはＦＫＢＰ−５２に対して実施例３、１１、１２、１７、１８、１９、２７および３１の化合物を試験した。ＩＣ５０およびＫｉ，ａｐｐについて１μＭ未満の値が認められた。