(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エナラプリルとニトレンジピンとの組合せを含んでなる医薬組成物であって、
前記エナラプリルがナトリウム塩の形態にあり、
前記ニトレンジピンが微粉化形態にあり、
この両者の組合せが各々１：４〜４：１の比でなるものであり、かつ、
単一用量製剤形で投与されることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２】
前記エナラプリルの用量が２．５〜２０ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ニトレンジピンの用量が５〜２０ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記単一用量製剤形がカプセルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記単一用量製剤形が錠剤である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記単一用量製剤形が即席溶液向け粉末の単一用量小包である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載された医薬組成物を含んでなり、
前記単一用量製剤が、塑性希釈剤、フラグメント希釈剤、崩壊剤、凝集剤、湿潤剤、および滑沢剤をさらに含んでなることを特徴とする、薬学上許容される組成物。
【請求項８】
前記塑性希釈剤が微結晶セルロースであり、
前記フラグメント希釈剤がラクトースであり、
前記崩壊剤がコーンスターチであり、
前記凝集剤がポリビニルピロリドンであり、
前記湿潤剤がラウリル硫酸ナトリウムであり、
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項７に記載の薬学上許容される組成物。
【請求項９】
（ａ）水中で、マレイン酸エナラプリルと無機塩とを溶解させ、
（ｂ）微粉化されたニトレンジピンと、既に篩にかけられた、一部の崩壊賦形剤、湿潤剤、フラグメント希釈剤、凝集剤、および塑性希釈剤とを混合し、
（ｃ）工程（ｂ）でホモジナイズされた産物を工程（ａ）で得られた溶液と共に造粒し、
（ｄ）３％未満の残留湿度まで前記造粒物を乾燥させ、
（ｅ）滑沢剤と残留部分の崩壊賦形剤を配合して、検量された顆粒をホモジナイズし、
（ｆ）顆粒を圧縮して、カプセルまたは単一用量小包を満たすようにすることを含んでなる、請求項７または８に記載の薬学上許容される組成物を得るための方法。
【請求項１０】
（ａ）水中で、マレイン酸エナラプリルと無機塩とを溶解させ、
（ｂ）微粉化されたニトレンジピンと、既に篩にかけられた、一部の崩壊賦形剤、コーンスターチ、ラウリル硫酸ナトリウム、ラクトース一水和物、ポリビニルピロリドン、および微結晶セルロースとを混合し、
（ｃ）工程（ｂ）でホモジナイズされた産物を工程（ａ）で得られた溶液と共に造粒し、
（ｄ）１．５％未満の残留湿度まで前記造粒物を乾燥させ、
（ｅ）ステアリン酸マグネシウムと残留部分の崩壊賦形剤を配合して、検量された顆粒をホモジナイズし、
（ｆ）顆粒を圧縮して、カプセルまたは単一用量小包を満たすようにすることを含んでなる、請求項７または８に記載の薬学上許容される組成物を得るための方法。
【請求項１１】
工程（ｂ）の湿潤剤および凝集剤が工程（ａ）で既に溶解されている、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
エナラプリルおよびニトレンジピンの医薬組成物の有効量の投与により、哺乳動物の心血管系の病気を治療する薬剤の製造における、エナラプリルの用量とニトレンジピンのもう１つの用量またはそれらの薬学上許容される塩の医薬組成物としての利用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）エナラプリルとカルシウムチャンネル阻害剤（ＣＣＩ）ニトレンジピンとの固定用量組合せに、上記固定用量組合せを包含した医薬組成物の製造法に、そして心血管系の病気、特に動脈性高血圧の治療におけるその用途に、関する。
【０００２】
本発明の組成物は、１日１回の単一投与でその投薬から２４時間にわたり効果を発揮するように、固定量のエナラプリルおよびニトレンジピンの固体単一用量の形で提供される。本発明の医薬製剤は、活性成分エナラプリルおよびニトレンジピンの量が単独で投与される各薬剤の通常の治療用量よりも少ないときに、高血圧および心血管系の他の病気で治療効果を有する。本発明の製剤は、同様の治療効果を発揮させるために別々に各活性成分のもっと多い用量の投与により生じる場合よりも低い用量関連有害作用を有する。本発明の医薬組成物は投与法を簡素化しており、患者にうけいれやすい。
【０００３】
発明の背景
国際的な一致が軽度−中度高血圧（ＡＨＴ）の初期治療について存在する。健康食事処置が高血圧患者を扱う上で避けられない第一段階である。血圧値の適切なコントロールがこれらの処置で行われていないならば、薬理学的治療が開始されねばならない。
【０００４】
第一選択肢として勧められる薬理学的治療は、近年に至る過程で変わってきている。最初、これらはチアジド系利尿剤であり、その後それにβ−ブロッカーが加えられ、この状況はＡＣＥ阻害剤、ＣＣＡ、およびα１−ブロッカーのような他の薬理グループにも現在拡張されてきている。前記薬理学的グループのすべては血圧値のコントロールについて同様の効力を有しており、第一選択肢として認められている。
【０００５】
単剤療法はＡＨＴの薬理学的治療で第一段階として現在も必須の慣行である。初期療法がうまくいかない場合、エキスパートの様々な委員会がいくつかの可能性を考える。満足できる応答は、動脈圧値を１４０／９０ｍｍＨｇ未満に保つ応答であるように通常維持される。この目的が１〜３月間にわたる期間後も達成されないならば、基本的に同様であるが、何らかの差異を体に応じて生じさせる様々な可能性が考えられる。
【０００６】
初期療法がうまくいかない場合、初期薬剤を異なるグループに属するものに代えることをＷＨＯは勧める。一部応答があるときは、第一の用量を増す代わりに、もう１つのグループからの第二薬剤を低用量で加えることが好ましいと思われる。
【０００７】
ＡＨＴの治療が生じる罹患−死亡率について疑いのない利益にもかかわらず、結果は予期されたほどいつも奨励されるものではなく、患者は正常な動脈圧の患者よりも心血管系合併症にかかりやすい大きなリスクにさらされる。降圧療法のこの相対的失敗に関与するファクターの１つは、高用量の降圧薬剤に伴う有害作用と多剤療法から生じる迎合性失敗の結果として、高血圧患者の多くの場合に、不十分なまたはさほど最適ではないコントロールにある。
【０００８】
更に、高血圧にかかった患者の３５〜５０％は初期の単剤治療に満足すべき応答を示さない（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｐａｒｔｙ，Ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｉｌｄ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：  ｐｒｉｎｃｉｐａｌ  ｒｅｓｕｌｔｓ，Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．，１９８５，２９１，９７−１０４  およびＭｏｓｅｒ  Ｍ．，Ｔｈｅ  ｆｉｆｔｈ  ｒｅｐｏｒｔｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｊｏｉｎｔ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｉｇｈ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ：  ａ  ｃｒｉｔｉｑｕｅ，Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｃａｒｄｉｏｌ．，１９９３，１６，６６−７３を参照されたい）。ＡＨＴの治療におけるこの高い応答欠如の原因の１つは、降圧効果を部分的に制限する逆調節メカニズムの作用をうけることである。何らかの動脈圧調節系が変化したとき、補充応答が上記コントロールに関与する他のファクターから生じる。各薬理学的グループはこれらメカニズムの１つでより特別に作用するため、複合治療で根本的な正当性の１つは動脈性高血圧を生じるファクターのうち２以上で同時作用を有することである。
【０００９】
こうして、降圧剤の固定用量組合せは、３つの目的、すなわち、血圧を調節するメカニズムのうち２以上での同時作用に起因する効力の増加、別々なそれら成分の各々の場合よりも低い用量でのそれらの投与に起因する許容性の改善、少ない摂取回数で済むことによる改善、という治療迎合性を果たすはずである。
【００１０】
そのため、相乗作用をさがすことによりＡＣＥ阻害剤およびＣＣＡの組合せを明らかにしようとする関心は、血圧の低下、ＣＣＡに固有な有害作用の減少、および投与が１回で済むことによる改善された治療迎合性にある。
【００１１】
双方の活性成分が増強されるメカニズムは複雑である。ＣＣＡはレニン−アンギオテンシン系を刺激するネガティブなナトリウムのバランスを生じて、その効果はＡＣＥ阻害剤により妨げられる。更に、ＡＣＥ阻害剤の投与はジヒドロピリジングループのＣＣＡにより誘導される交感神経活性化および頻脈を相殺する迷走神経状態の増加を起こす。
【００１２】
本発明の組合せでＡＣＥ阻害剤としてエナラプリルの選択は、それがすべての程度の本態性および腎血管性高血圧で血圧を低下させるという事実に基づいている。それは、他のＡＣＥ阻害剤および利尿剤、β‐ブロッカー、ＣＣＡ、およびα１‐ブロッカーのような他の薬理学的グループからの他の降圧剤と少くとも同じくらい有効である。その効力および安全性は多くの比較臨床試験で証明されており、それは多くの国で数年間利用されている。常用される用量範囲は１日１回５〜４０ｍｇである。通常の初期用量は軽度の動脈性高血圧で１日１回１０ｍｇ、他の程度の動脈性高血圧で１日１回２０ｍｇである。通常の維持用量は１日１回２０ｍｇであり、各患者の個別必要性に応じて１日１回最大４０ｍｇ以内まで増加させることができる。単剤療法に通常応答しない患者では、異なる薬理学的グループからの別な薬剤が追加応答を発揮させるために加えることができる。
【００１３】
ＡＣＥ阻害剤はうっ血性心不全の患者の生存率も改善して、有症状および無症状左心室機能不全の患者で左心室拡張および心不全の進行を防止または遅延させることができる。うっ血性心不全の患者でエナラプリルによる一時的および長期双方の治療に伴う血行力学変化には、全身血管抵抗の減少（２０〜４５％）、平均動脈圧の低下（７〜１５％）、肺毛細管圧の低下（２５〜５０％）、および心拍数増加（２５〜３０％）がある。長期治療（１年間以上）後における死亡率および罹患率は、軽度および中度心不全の患者で約１５％（ＳＯＬＶＤ  Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９８７，３１６：  １４２９−１４３５  による研究）、および重度心不全の患者で約３０％（コンセンサス研究、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９１，３２５：  ２９３−３０２  ）、改善する。この目的に勧められるエナラプリル用量は最初２．５ｍｇ／日であり、臨床応答に応じて１０〜２０ｍｇ／日以内、で増加させる。
【００１４】
糖尿病性腎症とは、持続性タンパク尿、腎糸球体ろ過速度の漸進的減少と、動脈圧上昇により特徴付けられる臨床症状である。これらの変化に先立ち、不定期の沈静期間があり、その最中は糖尿病患者が持続的なミクロアルブミン尿を示す。ミクロアルブミン尿の存在は、糖尿病性腎症の臨床的進行についての予測ファクターであることが示された点で重要である。ニフェジピンでコントロールされている非インシュリン依存性または高血圧性の真性糖尿病の正常圧患者において、５ｍｇ／日エナラプリルの追加は４８月間にわたり４０〜５０％までミクロアルブミン尿を有意に減少させる。５年以内のモニタリングでは、エナラプリル投用はプラセボ投用よりも良好に非インシュリン依存性糖尿病の正常血圧患者でミクロアルブミン尿を安定化させる。
【００１５】
本発明の組合せでＣＣＡとしてニトレンジピンの選択は、収縮期および拡張期血圧の持続的減少を誘導する末梢血管拡張性質をそれが主に有していることに基づく。ニトレンジピンが軽度−中度高血圧の患者で血圧を減少させて、この効果が長期投与後も持続することが、様々な臨床試験で観察されている。利尿剤、β−ブロッカー、および他のＣＣＡとの比較試験において、ニトレンジピンは軽度−中度動脈性高血圧のコントロールで同様の効力を有することが観察された。ニトレンジピンは多くの国で数年間にわたり市販されている。軽度−中度動脈性高血圧の患者で通常の初期用量は１日１回５〜２０ｍｇである。応答の関数として、用量は、単剤療法であろうと、あるいは利尿剤またはβ−ブロッカーと組み合わされようと、１日１回または２回５〜２０ｍｇで調節される。
【００１６】
ＡＣＥ阻害剤とＣＣＡとのいくつかの組合せが研究された。例えば、シラザプリルおよびニトレンジピン（Ｎａｋａｎｉｓｈｉ  ａｎｄ  ｃｏｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｔｈｅｒ．Ｒｅｓ．，１９９２，５２：５１４−５２３  ）、カプトプリルおよびニトレンジピン（Ｇｅｎｎａｒｉ  ａｎｄ  ｃｏｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇ．Ｔｈｅｒ．，１９８９，３：３１９−３２５  ）、エナラプリルおよびフェロジピン（Ｍｏｒｇａｎ  ａｎｄ  ｃｏｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１９９２，４１（ｓｕｐｐｌ．３６）：Ｓ７８−Ｓ８１）、である。ＡＣＥ阻害剤とＣＣＡとの組合せについて行われたこれらおよび他の研究に基づくと、複合治療は各薬剤別々の単剤治療よりも有効で良く許容されると結論付けることができる。
【００１７】
例えばＥＰ４８８０５９号、ＥＰ１８０７８５号、ＥＰ２６５６８５号、ＷＯ９６０７４００号、ＥＰ２７２１７７号の各明細書では、患者数例の動脈性高血圧の治療について、ＡＣＥ阻害剤とジヒドロピリジンタイプのＣＣＡとの異なる組合せも記載されている。
【００１８】
それにもかかわらず、固定用量組合せの発展で考えられた第一要件として、双方の成分が薬物動態および薬力学の観点から適合することが、考慮されねばならない。
【００１９】
発明の説明
前記背景を考慮して、本発明ではアンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）エナラプリルとカルシウムチャンネル拮抗剤（ＣＣＡ）ニトレンジピンとの固定用量組合せが開発されたが、これらは単独で投与されたときに動脈性高血圧および他の心血管病の治療で効力と安全性を広く証明した薬物である。更に、エナラプリルとニトレンジピンは降圧効果の異なる薬理学的グループに属しているため、それらの複合投与は２以上の血圧調節メカニズムで同時作用している。
【００２０】
本発明は、新規医薬組成物、ならびに経口投与向けおよび動脈性高血圧および心血管系の他の病気の治療用の該医薬組成物の製造法、にも関する。この医薬組成物は固定量のエナラプリルおよびニトレンジピンを含有した単一用量形からなる。
【００２１】
エナラプリル（式Ｉ）に相当する分子は３つのキラル中心を有しており、そのため８つの異なるエナンチオマー形が存在しうる。エナラプリルの名称で知られて本発明で用いられるエナンチオマーは、１‐〔Ｎ‐（（Ｓ）‐１‐エトキシカルボニル‐３‐フェニルプロピル）‐Ｌ‐アラニル〕‐Ｌ‐プロリンである。有機および無機酸との塩（マレイン酸塩、塩酸塩など）、および塩基との塩（ナトリウム、カリウム、マグネシウムの塩）のようなエナラプリル塩も使用できる。
【００２２】
【化１】
0003576806.tif 000002
ニトレンジピン（式ＩＩ）は１つのキラル中心を有しており、したがって２つのエナンチオマー形で提供できる。それにもかかわらず、市販製品は１，４‐ジヒドロ‐２，６‐ジメチル‐４‐（３‐ニトロフェニル）‐３，５‐ピリジンジカルボン酸のエチルおよびメチルエステルの２異性体のラセミ混合物である。有機および無機酸とのニトレンジピン塩も使用できる。
【００２３】
【化２】
0003576806.tif 000003
マレイン酸エナラプリルは不安定であることならびにニトレンジピンは顕著に不溶性であることが知られている。この理由から、ナトリウム塩の形でエナラプリルの良好な安定性と、ニトレンジピンの良好な溶解性とを果たすことで、エナラプリル‐ニトレンジピン組合せの急速な放出を達成しうる、製剤処方の製造法が開発され、本発明の目的を形成している。一方、その処方物の製造法は、十分な量の水にマレイン酸エナラプリルと重炭酸ナトリウムを溶解させることによる、造粒溶液の調製からなる。他方、一部の崩壊賦形剤（デンプン、微結晶セルロース）および滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を除いて、残留成分が混合される。上記混合物は前記造粒溶液と共に造粒される。顆粒の乾燥後、ニトレンジピンを溶解させる保湿剤（ラウリル硫酸ナトリウム）の作用で結び付いた、高親水性環境の塊状物が得られる。アグルチンと湿潤剤（ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウム）も任意の成分として造粒溶液中に配合できる。こうして、１．５％未満の残留湿度まで乾燥した後に、残留賦形剤の検量と添加により、活性成分双方を急速に放出させる安定な錠剤を提供するために慣用的なプレスで圧縮することができる顆粒が得られる。
【００２４】
エナラプリルの投与量範囲は、組合せの単一固定用量形で、２．５〜２０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇ、である。ニトレンジピンの投与量範囲は、組合せ中で固定された単一固定用量形で、５〜２０ｍｇ、好ましくは５〜１０ｍｇ、である。
【００２５】
この形の単一用量投与は摂取法を容易にして、患者による受け入れを改善する。
【００２６】
【実施例】
下記例１および２は、本発明のエナラプリルおよびニトレンジピン組合せの２種の異なる医薬処方物を、それらを得る方法と一緒に記載するものである。例３は例１および２で得られる処方物のエナラプリルおよびニトレンジピンの溶解性に関する試験の結果を記載するものである。
【００２７】
例４は、２つの実験モデルである、ａ）実験的高血圧ラット、およびｂ）正常血圧のビーグル犬で評価したエナラプリルおよびニトレンジピンの組合せの薬理効果について記載するものである。
【００２８】
エナラプリル、ニトレンジピンとエナラプリルおよびニトレンジピンの固定用量組合せの固体投薬形との比較臨床試験で、例５は薬物動態適合性について、例６は本発明の医薬処方物の有効性について記載するものである。
【００２９】
例１
この例は、本発明の組合せの好ましい処方の定量的組成物と、その製造方法とを記載するものである。
定量的組成物
マレイン酸エナラプリル            １０．００ｍｇ
微粉化ニトレンジピン              １０．００ｍｇ
重炭酸ナトリウム                    ５．００ｍｇ
コーンスターチ                    ６４．５０ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム              ２．００ｍｇ
ラクトース一水和物              １７０．００ｍｇ
ポリビニルピロリドン                ８．００ｍｇ
微結晶セルロース                  ３３．００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            １．１５ｍｇ
【００３０】
製造法は、下記ａ）〜ｅ）の工程に示す通りである。
ａ）十分な量の脱ミネラル水にマレイン酸エナラプリルと対応量の重炭酸ナトリウムを溶解させる工程。
ｂ）既に篩にかけられた、８０％のコーンスターチ、ラウリル硫酸ナトリウム、ラクトース一水和物、ポリビニルピロリドンおよび２０％の微結晶セルロースとニトレンジピンを適切に混合する工程。
ｃ）高速造粒装置を用いて、工程ｂ）２でホモジナイズされた産物を工程ａ）で得られた溶液と共に造粒する工程。
ｄ）１．５％未満の残留湿度が得られるまで、造粒物を流動層装置で乾燥させる工程。
ｅ）乾燥顆粒を検量する工程。既に篩にかけられた残り２０％のコーンスターチと残り８０％の微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを加え、検量された顆粒とホモジナイズする工程。
ｆ）慣用的プレスで圧縮する工程。
【００３１】
添付した表１および２は、時間の関数で、この処方におけるエナラプリルおよびニトレンジピンの安定性結果を示するものである。この目的に対しては、分解産物の形成は、エナラプリルの場合にはジセトピペラジンおよびエナラプリル酸について、ニトレンジピンの場合にはピリジン誘導体について、定量される。
【００３２】
表１は、時間の関数で例１の処方のエナラプリルの安定性結果を示すものである。
0003576806.tif 000004
【００３３】
表２は、時間の関数で例１の処方のニトレンジピンの安定性結果を示すものである。
0003576806.tif 000005
【００３４】
例２
この例は、エナラプリルおよびニトレンジピンの組合せのもう１つの好ましい処方と、その製造法とを記載するものである。
定量的組成物
マレイン酸エナラプリル            ２０．００ｍｇ
微粉化ニトレンジピン                ５．００ｍｇ
重炭酸ナトリウム                  １０．００ｍｇ
コーンスターチ                    ４０．００ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム              ７．５０ｍｇ
ラクトース一水和物              １１６．７５ｍｇ
ポリビニルピロリドン              １１．２０ｍｇ
微結晶セルロース                  ８０．００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ２．２０ｍｇ
【００３５】
製造方法は、下記のａ）〜ｅ）の工程で示す通りである。
ａ）十分な量の脱ミネラル水にマレイン酸エナラプリルと相当量の重炭酸ナトリウムを溶解させる工程。
ｂ）既に篩にかけられた、９０％のコーンスターチ、ラウリル硫酸ナトリウム、ラクトース一水和物、ポリビニルピロリドンおよび２０％の微結晶セルロースとニトレンジピンを適切に混合する工程。
ｃ）高速造粒装置を用いて、工程ｂ）でホモジナイズされた産物を工程ａ）で得られた溶液と共に造粒する工程。
ｄ）１．５％未満の残留湿度が得られるまで、造粒物を流動層装置で乾燥させる。
ｅ）乾燥顆粒を検量する工程。既に篩にかけられた残り１０％のコーンスターチとステアリン酸マグネシウムを加え、検量された顆粒とホモジナイズする工程。
ｆ）慣用的プレスで圧縮する工程。
【００３６】
下記表３および４は、時間の関数で、この例の処方で２種の活性成分エナラプリルおよびニトレンジピンの安定性結果を示すものである。
【００３７】
表３は、時間の関数で例２の処方のエナラプリルの安定性結果を示すものである。
0003576806.tif 000006
【００３８】
表４は、時間の関数で例２の処方のニトレンジピンの安定性結果を示すものである。
0003576806.tif 000007
【００３９】
例３
インビトロ溶解試験を、例１および２に記載された処方の各々から６つの錠剤について行なった。エナラプリルおよびニトレンジピンについて得られた平均結果は下記表に記載されている。
【００４０】
表５は、時間の関数で例１および２の処方のエナラプリルの溶解性結果を示すものである。
0003576806.tif 000008
【００４１】
表６は、時間の関数で例１および２の処方のニトレンジピンの溶解性結果である。
0003576806.tif 000009
【００４２】
上記結果は図１および２に示す通りであり、図１および図２は例１および２の処方の試験錠剤６個についてエナラプリルおよびニトレンジピンのインビトロ溶解の累積的プロフィールを示すものである。
【００４３】
例４
本発明のエナラプリルおよびニトレンジピンの組合せの薬理学的効果を下記２つの実験モデルａ）およびｂ）で評価した。
【００４４】
ａ）大動脈縮窄により実験的に高血圧にしたラットでの降圧活性
エナラプリルおよびニトレンジピンの組合せの降圧活性を、ラットで大動脈縮窄による高血圧の実験モデルで、個別成分の各々と比較して試験した。
【００４５】
動脈圧の測定を覚醒した動物で行った。試験された用量は下記のとおりであった。
マレイン酸エナラプリル１ｍｇ／ｋｇ  （ｐ．ｏ．）
ニトレンジピン３ｍｇ／ｋｇ  （ｐ．ｏ．）
マレイン酸エナラプリルおよびニトレンジピン（１および３）ｍｇ／ｋｇ
（ｐ．ｏ．）
マレイン酸エナラプリルおよびニトレンジピン（０．５および１．５）ｍｇ／ｋｇ
（ｐ．ｏ．）
【００４６】
コントロールグループにはキャリア（蒸留水中ＣＭＣ１％）が投与され、投与容量は１０ｍｇ／ｋｇ  （ｐ．ｏ．）であった。
得られたデータは表７および図３に示す通りである。マレイン酸エナラプリル（１ｍｇ／ｋｇ  ）の経口投与は中度の降圧効果を生じたが、投与から６時間以内にわたり持続した。
【００４７】
ニトレンジピン（３ｍｇ／ｋｇ  ）の経口投与は非常に顕著な降圧効果を生じたが、さほど持続的ではなく、投与から４時間後に基底値に戻った。
【００４８】
マレイン酸エナラプリル（１ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．）およびニトレンジピン（３ｍｇ／ｋｇ  ，  ｐ．ｏ．）の複合投与は、単独で投与されたエナラプリル（１ｍｇ／ｋｇ  ，  ｐ．ｏ．）の場合よりも大きな降圧効果を生じた。マレイン酸エナラプリルおよびニトレンジピンの組合せで初めに用いられた場合よりも低い投与量（０．５および１．５ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．）での試験は、個別処置で得られる降圧効果期間の延長と一緒に、マレイン酸エナラプリルおよびニトレンジピンの組合せ（１および３ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．）に相当する降圧効果を発揮し、そのことからその組合せが相乗効果を有していると結論付けられる。
【００４９】
【表１】
0003576806.tif 000010
【００５０】
ｂ）正常動脈圧のビーグル犬における降圧活性
ビーグル犬でエナラプリルおよびニトレンジピン（１：１）の組合せの降圧効果について研究し、生理学的データを慢性毒性の２６週研究から得た。すなわち、マレイン酸エナラプリルおよびニトレンジピン（１：１）はカプセル形で２６週間にわたり経口投与される１および１、３および３、そして６および６ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与した。
【００５１】
処置期間中、収縮期および拡張期動脈圧を記録して、平均圧を１、４、１３、および２６週間の処置後に基底状態で計算した。これら期間の各々で、動脈圧を投与前と投与から４および８時間後に記録した。得られた結果は表８に示した通りである。
【００５２】
１および１、３および３、そして６および６ｍｇ／ｋｇ／日の用量で２６週間にわたるマレイン酸エナラプリルおよびニトレンジピン（１：１）の経口投与は、処置の１週目からかなりの降圧効果を生じた。最大効果は投与から４時間後に現れ、投与後更に８時間にわたり持続した。
【００５３】
この降圧効果は処置期間中ずっと強く、最低動脈圧は１３週目に記録された。
【００５４】
このため、この研究では１および１、３および３、そして６および６ｍｇ／ｋｇ／日（ｐ．ｏ．）の用量でマレイン酸エナラプリルおよびニトレンジピン（１：１）の組合せの明らかな薬理学的効果を示している。
【００５５】
【表２】
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【００５６】
例５
活性成分としてエナラプリル２０ｍｇ、ニトレンジピン２０ｍｇと、エナラプリルおよびニトレンジピン各２０ｍｇの固定用量組合せの単一用量による薬物動態相互作用について、健康なボランティア２４例（男性１０例および女性１４例）について研究した。この目的のため、３×３のラテン方格を用いてランダム化された開放および交差臨床試験を計画し、各処置期間の間には１５日間のオフ期間を設けた。各処置期間には、血液のサンプル１６例を各ボランティアから投与後＋９６時間以内の基底時に採取し、エナラプリレートおよびニトレンジピンの血漿濃度を測定した。これらのデータはバイオアベイラビリティの大きさ（ＡＵＣ０−ｉｎｆｉｎｉｔｅ）および速度（Ｃｍａｘ  、Ｃｍａｘ  ／ＡＵＣ０−ｉｎｆｉｎｉｔｅおよびＴｍａｘ  ）を計る薬物動態パラメーターの計算の基礎として用い、これら各パラメーターの平均間の統計学的有意差を調べるために統計学的分析（ＡＮＯＶＡ）を行った。この分析では、ニトレンジピンまたはエナラプリルの個別摂取と固定用量組合せの複合摂取との間に統計学的な有意差を示さなかった。個別摂取と比較した複合摂取後におけるエナラプリレートの相対的バイオアベイラビリティ（ＡＵＣ０−ｉｎｆｉｎｉｔｅ）は１．１２であった。個別摂取と比較した複合摂取後におけるニトレンジピンの相対的バイオアベイラビリティ（ＡＵＣ０−ｉｎｆｉｎｉｔｅ）は０．９１であった。したがって、各活性成分２０ｍｇの単一用量の別々な投与後におけるニトレンジピンおよびエナラプリルと、本発明の医薬処方中におけるそれらの固定用量組合せとで、臨床的に重要な薬物動態相互作用は存在しない、と結論付けられる。
【００５７】
例６
プラセボコントロール開放臨床試験を、５分間の安静後に臥床姿勢をとった、１６５〜１４４ｍｍＨｇの収縮期血圧値（ＳＡＴ）および９５〜１０５ｍｍＨｇの拡張期血圧値（ＤＡＴ）として規定される軽度‐中度ＡＨＴの男性患者で行った。２週間のプラセボ期間後に、軽度‐中度ＡＨＴ基準に合った患者が２週間にわたり１日１回ニトレンジピン５ｍｇ（患者９例）および１日１回エナラプリル５ｍｇ  （患者１１例）の治療をうけ、その終了時に治療に応答しなかった患者（ＤＡＴ＜９０ｍｍＨｇ）は更に２週間の治療期間にわたりニトレンジピン５ｍｇおよびエナラプリル５ｍｇの固定用量組合せによる複合治療を１日１回うけた。単剤治療は患者３例の血圧を正常化させただけであり（１５％）、そのうち２例はエナラプリルで治療し、１例はニトレンジピンで治療した。組合せによる複合治療では、患者１４例の血圧を正常化させた（８２％）。プラセボ期間の終了時に対するＳＡＴおよびＤＡＴの平均減少値は、単剤治療期間後に５ｍｍＨｇ／２ｍｍＨｇ（有意差なし）、固定用量組合せによる複合治療期間後に２４ｍｍＨｇ／１６ｍｍＨｇ（ｐ＜０．００１）であった。したがって、固定用量組合せによるニトレンジピンおよびエナラプリルの複合投与は、単剤療法で投与されたときにはＡＨＴの治療で臨床的に重要な効果を有しない用量で、ほとんどの患者において軽度‐中度ＡＨＴの有効なコントロールが達成されると結論付けられる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、例１および２の処方の試験錠剤６個についてエナラプリルのインビトロ溶解の累積的プロフィールを示すものである。
【図２】図２は、例１および２の処方の試験錠剤６個についてニトレンジピンのインビトロ溶解の累積的プロフィールを示すものである。
【図３】図３は、大動脈縮窄によるラット高血圧での降圧効果、収縮期動脈圧（ｍｍＨｇ，平均値）および平均値を示すものである。
【図４】図４は、大動脈縮窄によるラット高血圧での降圧効果、拡張期動脈圧（ｍｍＨｇ，平均値）および平均値を示すものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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