(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003593362.tif 000022
（式中、Ｒ1、Ｒ2は、（ａ）同一又は異なって、水素原子もしくはヒドロキシル基の保護基を示すか、又は（ｂ）Ｒ1、Ｒ2とが隣接する酸素原子と共に置換基を有していてもよい５〜１０員環を形成し、前記Ｒ1とＲ2とが一緒になって、置換基を有していてもよいＣ1-4アルキレン基、カルボニル基もしくはチオカルボニル基を形成していてもよい。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4ハロアルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、ニトロ基又はハロゲン原子を示し、Ｘは、保護基で保護されていてもよいヒドロキシル基、置換基を有していてもよいＣ1-4アルキルスルホニルオキシ基もしくはＣ6-20アリールスルホニルオキシ基、又はハロゲン原子を示す）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2が、（ａ）同一又は異なって、（１）水素原子、（２）Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ7-20アラルキルオキシ基、ベンゾイル基、Ｃ1-4アルキルチオ基およびハロゲン原子からなる群から選択された置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基、（３）置換基を有していてもよいアリル基、（４）置換基を有していてもよいＣ3-10シクロアルキル基、（５）ヘテロ原子として酸素原子又はイオウ原子を有する置換基を有していてもよい５〜６員の複素環基、（６）置換基を有していてもよいＣ7-20アラルキル基、（７）置換基を有していてもよいシリル基、（８）置換基を有していてもよく、芳香環又は複素環を有していてもよいアシル基、（９）置換基を有していてもよいＣ2-5アルコキシカルボニル基、（１０）置換基を有していてもよいＣ7-20アリールオキシカルボニル基、（１１）置換基を有していてもよいＣ8-20アラルキルオキシカルボニル基、（１２）置換基を有していてもよいＣ1-4アルキルスルホニル基、もしくは（１３）置換基を有していてもよいＣ6-20アリールスルホニル基であるか、又は（ｂ）Ｒ1、Ｒ2とが一緒になって、置換基を有していてもよいＣ1-4アルキレン基、カルボニル基もしくはチオカルボニル基を形成している請求項１記載の（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体。
【請求項３】
Ｒ1とＲ2とで形成される置換基を有していてもよいＣ1-4アルキレン基が、下記式（ＩＸ）
【化２】
0003593362.tif 000023
（式中、Ｒa、Ｒbは、（ｉ）同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4ハロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ6-20アリール基、Ｃ1-4アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、カルボキシル基もしくはその塩、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、又は置換基を有していてもよいアルコキシメチル基であるか、又は（ｉｉ）ＲaとＲbとが隣接する炭素原子と共にＣ5-7シクロアルキル基を形成してもよい）で表される置換基を有していてもよいメチレン基である請求項２記載の（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体。
【請求項４】
Ｘが、（１）Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ7-20アラルキルオキシ基、ベンゾイル基、Ｃ1-4アルキルチオ基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基、置換基を有していてもよいアリル基、置換基を有していてもよいＣ3-10シクロアルキル基、ヘテロ原子として酸素原子又はイオウ原子を有する置換基を有していてもよい５〜６員の複素環基、置換基を有していてもよいＣ7-20アラルキル基、置換基を有していてもよいシリル基、置換基を有していてもよく、芳香環又は複素環を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいＣ2-5アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ7-20アリールオキシカルボニル基、及び置換基を有していてもよいＣ8-20アラルキルオキシカルボニル基からなる群から選択された保護基で保護されていてもよいヒドロキシル基、（２）置換基を有していてもよいＣ1-4アルキルスルホニルオキシ基、（３）置換基を有していてもよいＣ6-20アリールスルホニルオキシ基、又は（４）ハロゲン原子である請求項１記載の（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体。
【請求項５】
Ｒ1、Ｒ2が、（ａ）同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基、置換基を有していてもよいＣ7-20アラルキル基、置換基を有していてもよいＣ1-6アシル基であるか、又は（ｂ）Ｒ1とＲ2とが下記式（ＩＸ）
【化３】
0003593362.tif 000024
（式中、Ｒa、Ｒbは、（ｉ）同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-4アルキル基、カルボキシル基もしくはその塩、置換基を有していてもよいＣ2-5アルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、又は置換基を有していてもよいＣ1-4アルコキシ−メチル基であるか、又は（ｉｉ）ＲaとＲbとが隣接する炭素原子と共にＣ5-7シクロアルキル基を形成してもよい）で表わされる置換基を有していてもよいメチレン基を形成し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5が、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-4アルキル基であり、Ｘが、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよいＣ1-2アルキルスルホニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ6-15アリールスルホニルオキシ基、又はハロゲン原子である請求項１記載の（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体。
【請求項６】
一般式（ＩＩ）
【化４】
0003593362.tif 000025
（式中、Ｒ1、Ｒ2は、（ａ）同一又は異なって、水素原子もしくはヒドロキシル基の保護基を示すか、又は（ｂ）Ｒ1、Ｒ2とが隣接する酸素原子と共に置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基又はハロゲン原子を示す）で表されるフェニルアセトン誘導体に、前記フェニルアセトン誘導体を対応する一般式（ＩＩＩ）
【化５】
0003593362.tif 000026
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は前記と同じ）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−プロパノール誘導体に不斉還元する能力を有する微生物又はその処理物を作用させ、生成した（Ｓ）−１−フェニル−２−プロパノール誘導体を回収する（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体の製造法であって、前記微生物が、アエロモナス(Aeromonas)属、アグロバクテリウム(Agrobacterium)属、オレオバクテリウム(Aureobacterium)属、バシルス(Bacillus)属、セルロモナス(Cellulomonas)属、グルコノバクター(Gluconobacter)属、ジェンセニア(Jensenia)属、コマモナス(Comamonas)属、シュードモナス(Pseudomonas)属、アルテルナリア(Alternaria)属、アマニタ(Amanita)属、アスペルギルス(Aspergillus)属、コリネスポラ(Corynespora)属、ダクチリウム(Dactylium)属、ドレクスレラ(Drechslera)属、エチノポドスポラ(Echinopodospora)属、ゲラシノスポラ(Gelasinospora)属、ヘルミントスポリウム(Helminthosporium)属、モルチエレラ(Mortierella)属、パエシロミセス(Paecilomyces)属、フィアロホラ(Phialophora)属、フィトフトラ(Phytophthora)属、ポドスポラ(Podospora)属、リゾムコール(Rhizomucor)属、セプトリア(Septoria)属、タラロミセス(Talaromyces)属、ウスチラゴ(Ustilago)属、ウエステルディケラ(Westerdykella)属、アンブロシオジマ(Ambrosiozyma)属、デッケラ(Dekkera)属、カンジダ(Candida)属、クラビスポラ(Clavispora)属、クリプトコッカス(Cryptococcus)属、デバリオミセス(Debaryomyces)属、ガラクトミセス(Galactomyces)属、フィロバシジウム(Filobasidium)属、ゲオトリクム(Geotrichum)属、ハンセヌラ(Hansenula)属、イサチェンキア(Issatchenkia)属、クルイベロミセス(Kluyveromyces)属、ルコスポリジウム(Leucosporidium)属、メチュニコイア(Metschnikowia)属、ミクソジマ(Myxozyma)属、パチソレン(Pachysolen)属、ピチア(Pichia)属、マラセジア(Malassezia)属、ロドスポリジウム(Rhodosporidium)属、コンドア(Kondoa)属、ロドトルラ(Rhodotorula)属、サッカロミセス(Saccharomyces)属、スポリジオボルス(Sporidiobolus)属、スポロボロミセス(Sporobolomyces)属、スポロパチデルミア(Sporopachydermia)属、ステリグマトミセス(Sterigmatomyces)属、トルラスポラ(Torulaspora)属、トルロプシス(Torulopsis)属、トリゴノプシス(Trigonopsis)属、ウイッケルハミア(Wickerhamia)属、ウインゲア(Wingea)属、ジゴアスクス(Zygoascus)属、ジゴサッカロミセス(Zygosaccharomyces)属及びジゴジマ(Zygozyma)属に属する微生物群から選ばれた微生物であり、
前記カンジダ属微生物が、カンジダ アアセリ(Candida aaseri)、カンジダ アトムスフェリカ(Candida atomspherica)、カンジダ ビイチイ(Candida beechii)、カンジダ フシホルマテ(Candida fusiformate)、カンジダ グラブラタ(Candida glabrata)、カンジダ ハロニトラトフィラ(Candida halonitratophila)、カンジダ インコンスピクア(Candida inconspicua)、カンジダ ケフィル(Candida kefyr)、カンジダ ランビカ(Candida lambica)、カンジダ モギイ(Candida mogii)、カンジダ メリビオシカ(Candidamelibiosica)、カンジダ メンブラナエファシエンス(Candida membranaefaciens)、カンジダ オレオフィラ(Candida oleophila)、カンジダ パラプシロシス(Candida parapsilosis)、カンジダ ピントロペシイ(Candida pintolopesii)、カンジダ カテヌラタ(Candida catenulata)、カンジダ ルゴサ(Candida rugosa)、カンジダ サイトアナ(Candida saitoana)、カンジダ サケ(Candida sake)、カンジダ サルマンチセンシス(Candida salmanticensis)、カンジダ サンタマリアエ(Candida santamariae)、カンジダ シャタビイ(Candida schatavii)、カンジダ シエハタエ(Candida shehatae)、カンジダ シルバノルム(Candida silvanorum)、カンジダ ソルボフィラ(Candida sorbophila)、カンジダ ユチリス(Candida utilis)、又はカンジダ アルビカンス(Candida albicans)である（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体の製造法。
【請求項７】
微生物が、アエロモナス ヒドロフィラ(Aeromonas hydrophila)、アグロバクテリウム ラジオバクター(Agrobacterium radiobacter)、オレオバクテリウムテスタセウム(Aureobacterium testaceum)、バシルス セレウス(Bacillus cereus)、セルロモナス フラビゲナ(Cellulomonas flavigena)、グルコノバクター オキシダンス(Gluconobacter oxydans)、ジェンセニア カニクルリア(Jensenia canicruria)、コマモナス アシドボランス(Comamonas acidovorans)、シュードモナス フルオレッセンス(Pseudomonas fluorescens)、シュードモナス プチダ(Pseudomonas putida)、アルテルナリア ジャポニカ(Alternaria japonica)、アマニタシトリナ(Amanita citrina)、アスペルギルス アワモリ ナカザワ(Aspergillus awamori nakazawa)、アスペルギルス フィクウム(Aspergillus ficuum)、アスペルギルス ニガー(Aspergillus niger)、コリネスポラ カッシコーラ(Corynespora cassiicola)、ダクチリウム デントロイデス(Dactylium dendroides)、ドレクスレラアベナエ(Drechslera avenae)、エチノポドスポラ ジャマイセンシス(Echinopodospora jamaicensis)、ゲラシノスポラ セレアリス(Gelasinospora cerealis)、ヘルミントスポリウム シグモイデウム(Helminthosporium sigmoideum)、モルチエレラ イサベイリナ(Mortierella isabeilina)、パエシロミセス バリオッティ(Paecilomyces variotii)、フィアロホラ ペデロソイ(Phialophora pedrosoi)、フィトフトラ カプシシ(Phytophthora capsici)、ポドスポラ カルボナリア(Podospora carbonaria)、リゾムコール プシルス(Rhizomucor pusillus)、セプトリア グリシネス(Septoria glycines)、タラロミセス フラブス(Talaromyces flavus)、ウスチラゴ シノドンチス(Ustilago cynodontis)、ウエステルディケラ ムルチスポラ(Westerdykella multispora)、アンブロシオジマ シカトリコサ(Ambrosiozyma cicatricosa)、アンブロシオジマ モノスポラ(Ambrosiozyma monospora)、デッケラ クステルシアヌス(Dekkera custersianus)、カンジダ アアセリ(Candida aaseri)、カンジダ アトムスフェリカ(Candida atomspherica)、カンジダ ビイチイ(Candida beechii)、カンジダ フシホルマテ(Candida fusiformate)、カンジダ グラブラタ(Candida glabrata)、カンジダ ハロニトラトフィラ(Candida halonitratophila)、カンジダ インコンスピクア(Candida inconspicua)、カンジダ ケフィル(Candida kefyr)、カンジダ ランビカ(Candida lambica)、カンジダ モギイ(Candida mogii)、カンジダ メリビオシカ(Candidamelibiosica)、カンジダ メンブラナエファシエンス(Candida membranaefaciens)、カンジダ オレオフィラ(Candida oleophila)、カンジダ パラプシロシス(Candida parapsilosis)、カンジダ ピントロペシイ(Candida pintolopesii)、カンジダ カテヌラタ(Candida catenulata)、カンジダ ルゴサ(Candida rugosa)、カンジダ サイトアナ(Candida saitoana)、カンジダ サケ(Candida sake)、カンジダ サルマンチセンシス(Candida salmanticensis)、カンジダ サンタマリアエ(Candida santamariae)、カンジダ シャタビイ(Candida schatavii)、カンジダ シエハタエ(Candida shehatae)、カンジダ シルバノルム(Candida silvanorum)、カンジダ ソルボフィラ(Candida sorbophila)、カンジダ ユチリス(Candida utilis)、カンジダ アルビカンス(Candida albicans)、クラビスポラ ルシタニアエ(Clavispora lusitaniae)、クリプトコッカス フミコルス(Cryptococcus humicolus)、クリプトコッカス ネオホルマンス(Cryptococcus neoformans)、デバリオミセス バリジアエ(Debaryomyces varijiae)、ガラクトミセス レッシイ(Galactomyces reessii)、フィロバシジウム カプスリゲヌム(Filobasidium capsuligenum)、ゲオトリクム カンジドゥム(Geotrichumcandidum)、ゲオトリクム ファーメンタンス(Geotrichum fermentans)、ゲオトリクム フラグランス(Geotrichum fragrans)、ハンセヌラ ポリモルファ(Hansenula polymorpha)、ハンセヌラ カプスラタ(Hansenula capsulata)、ハンセヌラ グルコジマ(Hansenula glucozyma)、ハンセヌラ ウィッケルハミイ(Hansenula wickerhamii)、イサチェンキア シュツラタ(Issatchenkia scutulata)、クルイベロミセス ラクチス(Kluyveromyces lactis)、クルイベロミセス マルキシアヌス(Kluyveromyces marxianus)、クルイベロミセス ポリスポルス(Kluyveromyces polysporus)、ルコスポリジウム スコッティ(Leucosporidium scottii)、メチュニコイア ビクスピダタ(Metschnikowia bicuspidata)、メチュニコイア プルチェリマ(Metschnikowia pulcherrima)、メチュニコイア レウカウフィ(Metschnikowia reukaufii)、ミクソジマ リポミコイデス(Myxozyma lipomycoides)、パチソレン タンノフィルス(Pachysolen tannophilus)、ピチア セロビオサ(Pichia cellobiosa)、ピチア ファリノサ(Pichia farinosa)、ピチア リンドネリ(Pichia lindnerii)、ピチア オメリ(Pichia ohmeri)、ピチア サーモトレランス(Pichia thermotolerans)、ピチア パストリス(Pichia pastoris)、ピチア トレハロフィラ(Pichia trehalophila)、ピチア カルソニイ(Pichia carsonii)、ピチア スブペリクロサ(Pichia subpelliculosa)、マラセジア フルフル(Malassezia furfur)、ロドスポリジウム ジオボバトゥム(Rhodosporidium diobovatum)、ロドスポリジウム トルロイデス(Rhodosporidium toruloides)、コンドア マルビネラ(Kondoa malvinella)、ロドトルラ グルチニス(Rhodotorula glutinis)、ロドトルラ ルブラ(Rhodotorula rubra)、サッカロミセス ロキシイ(Saccharomyces rouxii)、スポリジオボルス ジョンソニイ(Sporidiobolus johnsonii)、スポリジオボルス パラロセウス(Sporidiobolus pararoseus)、スポリジオボルス サルモニコロル(Sporidiobolus salmonicolor)、スポロボロミセス パラロセウス(Sporobolomyces pararoseus)、スポロパチデルミア ラクタチボラ(Sporopachydermia lactativora)、ステリグマトミセス エルビアエ(Sterigmatomyces elviae)、トルラスポラ デルブルエッキイ(Torulaspora delbrueckii)、トルロプシス ネモデンドラ(Torulopsis nemodendra)、トリゴノプシス バリアビリス(Trigonopsis variabilis)、ウイッケルハミア フルオレッセンス(Wickerhamia fluorescens)、ウイッケルハミエラ ドメルックイ(Wickerhamiella domercquii)、ウインゲア ロベルツイ(Wingea robertsii)、ジゴアスクス ヘレニクス(Zygoascus hellenicus)、ジゴサッカロミセス バイリイ(Zygosaccharomyces bailii)、ジゴサッカロミセス ビスポルス(Zygosaccharomyces bisporus)又はジゴジマ オリゴファガ(Zygozyma oligophaga)である請求項６記載の（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体の製造法。
【請求項８】
Ｒ1、Ｒ2が、同一又は異なって、Ｃ1-4アルキル基であるか、又はＲ1、Ｒ2とが一緒になって、置換基を有していてもよいメチレン基を形成し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5が水素原子であるフェニルアセトン誘導体（ＩＩ）に、微生物又はその処理物を作用させる請求項６記載の（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体の製造法。
【請求項９】
一般式（ＩＩＩ）
【化６】
0003593362.tif 000027
（式中、Ｒ1、Ｒ2は、（ａ）同一又は異なって、水素原子もしくはヒドロキシル基の保護基を示すか、又は（ｂ）Ｒ1、Ｒ2とが隣接する酸素原子と共に置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基又はハロゲン原子を示す）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−プロパノール誘導体に、スルホニル化剤又はハロゲン化剤を反応させて、一般式（ＩＶ）
【化７】
0003593362.tif 000028
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は前記と同じであり、Ｙは、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基もしくはアリールスルホニルオキシ基、又はハロゲン原子を示す）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体を得る（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体の製造法。
【請求項１０】
一般式（ＩＩ）
【化８】
0003593362.tif 000029
（式中、Ｒ1、Ｒ2は、（ａ）同一又は異なって、水素原子もしくはヒドロキシル基の保護基を示すか、又は（ｂ）Ｒ1、Ｒ2とが隣接する酸素原子と共に置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基又はハロゲン原子を示す）で表されるフェニルアセトン誘導体に、前記フェニルアセトン誘導体を対応する一般式（ＩＩＩ）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−プロパノール誘導体に不斉還元する能力を有する微生物又はその処理物を作用させ、生成した（Ｓ）−１−フェニル−２−プロパノール誘導体（ＩＩＩ）にスルホニル化剤又はハロゲン化剤を反応させる請求項９記載の（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体の製造法。
【請求項１１】
一般式（Ｖ）
【化９】
0003593362.tif 000030
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基又はハロゲン原子を示し、Ｚは、水素原子又はヒドロキシル基の保護基を示す）で表される（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体と、一般式（ＩＶ）
【化１０】
0003593362.tif 000031
（式中、Ｒ1、Ｒ2は、（ａ）同一又は異なって、水素原子もしくはヒドロキシル基の保護基を示すか、又は（ｂ）Ｒ1、Ｒ2とが隣接する酸素原子と共に置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基又はハロゲン原子を示し、Ｙは、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基もしくはアリールスルホニルオキシ基、又はハロゲン原子を示す）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体とを反応させて、一般式（ＶＩ）
【化１１】
0003593362.tif 000032
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＺは前記と同じ）で表される（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体又はその塩を得る（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体の製造法。
【請求項１２】
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4ハロアルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、ニトロ基又はハロゲン原子であり、Ｚが水素原子又はヒドロキシル基の保護基である（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体（Ｖ）を反応に供する請求項１１記載の（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体の製造法。
【請求項１３】
Ｒ9が、Ｃ1-4ハロアルキル基、ハロゲン原子又はニトロ基であり、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10が、同一又は異なって、水素原子又はＣ1-4アルキル基であり、Ｚが水素原子又はヒドロキシル基の保護基である（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体（Ｖ）を反応に供する請求項１１記載の（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体の製造法。
【請求項１４】
（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体と（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体とを、塩基の存在下で反応させる請求項１１記載の（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体の製造法。
【請求項１５】
（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体と（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体とを、ジアルキルアミンの存在下で反応させる請求項１１記載の（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体の製造法。
【請求項１６】
一般式（ＩＩ）
【化１２】
0003593362.tif 000033
（式中、Ｒ1、Ｒ2は、（ａ）同一又は異なって、水素原子もしくはヒドロキシル基の保護基を示すか、又は（ｂ）Ｒ1、Ｒ2とが隣接する酸素原子と共に置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基又はハロゲン原子を示す）で表されるフェニルアセトン誘導体に、前記フェニルアセトン誘導体を対応する一般式（ＩＩＩ）
【化１３】
0003593362.tif 000034
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は前記と同じ）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−プロパノール誘導体に不斉還元する能力を有する微生物又はその処理物を作用させ、生成した（Ｓ）−１−フェニル−２−プロパノール誘導体（ＩＩＩ）にスルホニル化剤又はハロゲン化剤を反応させて、一般式（ＩＶ）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体を得、前記（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体を、一般式（Ｖ）で表される（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体と反応させて、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体又はその塩を得る請求項１１記載の（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体の製造法であって、前記微生物が、アエロモナス(Aeromonas)属、アグロバクテリウム(Agrobacterium)属、オレオバクテリウム(Aureobacterium)属、バシルス(Bacillus)属、セルロモナス(Cellulomonas)属、グルコノバクター(Gluconobacter)属、ジェンセニア(Jensenia)属、コマモナス(Comamonas)属、シュードモナス(Pseudomonas)属、アルテルナリア(Alternaria)属、アマニタ(Amanita)属、アスペルギルス(Aspergillus)属、コリネスポラ(Corynespora)属、ダクチリウム(Dactylium)属、ドレクスレラ(Drechslera)属、エチノポドスポラ(Echinopodospora)属、ゲラシノスポラ(Gelasinospora)属、ヘルミントスポリウム(Helminthosporium)属、モルチエレラ(Mortierella)属、パエシロミセス(Paecilomyces)属、フィアロホラ(Phialophora)属、フィトフトラ(Phytophthora)属、ポドスポラ(Podospora)属、リゾムコール(Rhizomucor)属、セプトリア(Septoria)属、タラロミセス(Talaromyces)属、ウスチラゴ(Ustilago)属、ウエステルディケラ(Westerdykella)属、アンブロシオジマ(Ambrosiozyma)属、デッケラ(Dekkera)属、カンジダ(Candida)属、クラビスポラ(Clavispora)属、クリプトコッカス(Cryptococcus)属、デバリオミセス(Debaryomyces)属、ガラクトミセス(Galactomyces)属、フィロバシジウム(Filobasidium)属、ゲオトリクム(Geotrichum)属、ハンセヌラ(Hansenula)属、イサチェンキア(Issatchenkia)属、クルイベロミセス(Kluyveromyces)属、ルコスポリジウム(Leucosporidium)属、メチュニコイア(Metschnikowia)属、ミクソジマ(Myxozyma)属、パチソレン(Pachysolen)属、ピチア(Pichia)属、マラセジア(Malassezia)属、ロドスポリジウム(Rhodosporidium)属、コンドア(Kondoa)属、ロドトルラ(Rhodotorula)属、サッカロミセス(Saccharomyces)属、スポリジオボルス(Sporidiobolus)属、スポロボロミセス(Sporobolomyces)属、スポロパチデルミア(Sporopachydermia)属、ステリグマトミセス(Sterigmatomyces)属、トルラスポラ(Torulaspora)属、トルロプシス(Torulopsis)属、トリゴノプシス(Trigonopsis)属、ウイッケルハミア(Wickerhamia)属、ウインゲア(Wingea)属、ジゴアスクス(Zygoascus)属、ジゴサッカロミセス(Zygosaccharomyces)属及びジゴジマ(Zygozyma)属に属する微生物群から選ばれた微生物であり、
前記カンジダ属微生物が、カンジダ アアセリ(Candida aaseri)、カンジダ アトムスフェリカ(Candida atomspherica)、カンジダ ビイチイ(Candida beechii)、カンジダ フシホルマテ(Candida fusiformate)、カンジダ グラブラタ(Candida glabrata)、カンジダ ハロニトラトフィラ(Candida halonitratophila)、カンジダ インコンスピクア(Candida inconspicua)、カンジダ ケフィル(Candida kefyr)、カンジダ ランビカ(Candida lambica)、カンジダ モギイ(Candida mogii)、カンジダ メリビオシカ(Candidamelibiosica)、カンジダ メンブラナエファシエンス(Candida membranaefaciens)、カンジダ オレオフィラ(Candida oleophila)、カンジダ パラプシロシス(Candida parapsilosis)、カンジダ ピントロペシイ(Candida pintolopesii)、カンジダ カテヌラタ(Candida catenulata)、カンジダ ルゴサ(Candida rugosa)、カンジダ サイトアナ(Candida saitoana)、カンジダ サケ(Candida sake)、カンジダ サルマンチセンシス(Candida salmanticensis)、カンジダ サンタマリアエ(Candida santamariae)、カンジダ シャタビイ(Candida schatavii)、カンジダ シエハタエ(Candida shehatae)、カンジダ シルバノルム(Candida silvanorum)、カンジダ ソルボフィラ(Candida sorbophila)、カンジダ ユチリス(Candida utilis)、又はカンジダ アルビカンス(Candida albicans)である製造法。
【請求項１７】
一般式（ＶＩＩ）
【化１４】
0003593362.tif 000035
（式中、Ｒ1、Ｒ2は、（ａ）同一又は異なって、水素原子もしくはヒドロキシル基の保護基を示すか、又は（ｂ）Ｒ1、Ｒ2とが隣接する酸素原子と共に置換基を有していてもよい５〜１０員環を形成し、前記Ｒ1とＲ2とが一緒になって、置換基を有していてもよいＣ1-4アルキレン基、カルボニル基もしくはチオカルボニル基を形成していてもよい。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4ハロアルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、ニトロ基又はハロゲン原子を示し、Ｘは、保護基で保護されていてもよいヒドロキシル基、置換基を有していてもよいＣ1-4アルキルスルホニルオキシ基もしくはＣ6-20アリールスルホニルオキシ基、又はハロゲン原子を示す）で表される（Ｒ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体。
【請求項１８】
Ｒ1、Ｒ2が、（ａ）同一又は異なって、（１）水素原子、（２）Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ7-20アラルキルオキシ基、ベンゾイル基、Ｃ1-4アルキルチオ基およびハロゲン原子からなる群から選択された置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基、（３）置換基を有していてもよいアリル基、（４）置換基を有していてもよいＣ3-10シクロアルキル基、（５）ヘテロ原子として酸素原子又はイオウ原子を有する置換基を有していてもよい５〜６員の複素環基、（６）置換基を有していてもよいＣ7-20アラルキル基、（７）置換基を有していてもよいシリル基、（８）置換基を有していてもよく、芳香環又は複素環を有していてもよいアシル基、（９）置換基を有していてもよいＣ2-5アルコキシカルボニル基、（１０）置換基を有していてもよいＣ7-20アリールオキシカルボニル基、（１１）置換基を有していてもよいＣ8-20アラルキルオキシカルボニル基、（１２）置換基を有していてもよいＣ1-4アルキルスルホニル基、もしくは（１３）置換基を有していてもよいＣ6-20アリールスルホニル基であるか、又は（ｂ）Ｒ1、Ｒ2とが一緒になって、置換基を有していてもよいＣ2-4アルキレン基、カルボニル基、チオカルボニル基もしくは下記式（ＩＸ）
【化１５】
0003593362.tif 000036
（式中、Ｒa、Ｒbは、（ｉ）同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4ハロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ6-20アリール基、Ｃ1-4アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、カルボキシル基もしくはその塩、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、又は置換基で置換されていてもよいアルコキシメチル基であるか、又は（ｉｉ）ＲaとＲbとが隣接する炭素原子と共にＣ5-7シクロアルキル基を形成してもよい）で表される置換基を有していてもよいメチレン基を形成し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4ハロアルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、ニトロ基又はハロゲン原子であり、Ｘが、（１）Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ7-20アラルキルオキシ基、ベンゾイル基、Ｃ1-4アルキルチオ基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基、置換基を有していてもよいアリル基、置換基を有していてもよいＣ3-10シクロアルキル基、ヘテロ原子として酸素原子又はイオウ原子を有する置換基を有していてもよい５〜６員の複素環基、置換基を有していてもよいＣ7-20アラルキル基、置換基を有していてもよいシリル基、置換基を有していてもよく、芳香環又は複素環を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいＣ2-5アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ7-20アリールオキシカルボニル基、及び置換基を有していてもよいＣ8-20アラルキルオキシカルボニル基から選択された保護基で保護されていてもよいヒドロキシル基、（２）置換基を有していてもよいＣ1-4アルキルスルホニルオキシ基、（３）置換基を有していてもよいＣ6-20アリールスルホニルオキシ基、又は（４）ハロゲン原子である請求項１７記載の（Ｒ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体。
【請求項１９】
一般式（ＩＩ）
【化１６】
0003593362.tif 000037
（式中、Ｒ1、Ｒ2は、（ａ）同一又は異なって、水素原子もしくはヒドロキシル基の保護基を示すか、又は（ｂ）Ｒ1、Ｒ2とが隣接する酸素原子と共に置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基又はハロゲン原子を示す）で表されるフェニルアセトン誘導体に、前記フェニルアセトン誘導体を対応する一般式（ＶＩＩ’）
【化１７】
0003593362.tif 000038
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は前記と同じ）で表される（Ｒ）−１−フェニル−２−プロパノール誘導体に不斉還元する能力を有する微生物又はその処理物を作用させ、生成した（Ｒ）−１−フェニル−２−プロパノール誘導体を回収する（Ｒ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体の製造法であって、前記微生物が、コリネバクテリウム(Corynebacterium）属、及びキサントモナス(Xanthomonas)属に属する微生物群から選ばれた微生物であり、前記コリネバクテリウム属微生物がコリネバクテリウム バリアビリス(Corynebacterium variabilis）である製造法。
【請求項２０】
微生物が、コリネバクテリウム バリアビリス(Corynebacterium variabilis）、又はキサントモナス エスピー(Xanthomonas sp.)である請求項１９記載の（Ｒ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体の製造法。
【請求項２１】
一般式（ＶＩＩ）
【化１８】
0003593362.tif 000039
（式中、Ｒ1、Ｒ2は、（ａ）同一又は異なって、水素原子もしくはヒドロキシル基の保護基を示すか、又は（ｂ）Ｒ1、Ｒ2とが隣接する酸素原子と共に置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基又はハロゲン原子を示し、Ｘは、保護基で保護されていてもよいヒドロキシル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基もしくはアリールスルホニルオキシ基、又はハロゲン原子を示す）で表される（Ｒ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体に、Ｘ又はＸに変換可能な基を導入できる求核試薬を反応させ、立体的に反転した一般式（Ｉ）
【化１９】
0003593362.tif 000040
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘは、前記と同じ）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体を得る（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体の重要な合成中間体である光学活性な（Ｓ）及び（Ｒ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体とその製造法、及び医薬又はその中間原料として有用な前記エタノール誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】
１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体は、生体内のβ3受容体に選択的に作用することから、副作用が極めて低く、インシュリンによらない新しいタイプの抗肥満薬、糖尿病治療薬として注目されている。そして、前記１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体の薬理学的な研究から、上記のβ3作用は、実質的に（Ｒ，Ｒ）−エナンチオマーに因るものであることが判明している［ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（J. Med. Chem.）、第３５巻、第３０８１頁（１９９２年）、及び米国特許第５０６１７２７号明細書等参照］。例えば、前記米国特許明細書には、（Ｒ，Ｒ）−５−［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジナトリウム塩は、対応する（Ｓ，Ｓ）−エナンチオマーと比較して４７倍もの高い活性を示すことが記載されている。
【０００３】
従来、光学活性（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体の製造法として、ラセミ体の光学分割による方法と不斉合成による方法が知られている。
【０００４】
例えば、前記米国特許第５０６１７２７号明細書には、２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体のラセミ体、フェニルアセトン誘導体、及びソジウムシアノボロハイドライドを反応させて１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体の４種の光学異性体の混合物を得、このうち（Ｒ，Ｓ）体と（Ｓ，Ｒ）体とを分離除去し、次いでジアステレオマー法により（Ｒ，Ｒ）体と（Ｓ，Ｓ）体とを光学分割することにより、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体を製造する方法が開示されている。しかし、この方法では、４種の光学異性体の混合物から（Ｒ，Ｒ）体のみを分離精製する必要があるため、工程が煩雑となり、収率も低下する。また、多量の原料が必要となるため、経済的にも不利である。
【０００５】
一方、同米国特許明細書及び前記ジャーナル オブ メディシナル ケミストリーには、（Ｒ）−３−クロロスチレンオキサイド誘導体と（Ｒ）−１−メチル−２−フェニルエチルアミン誘導体とを反応させる方法が開示されている。しかし、この方法において反応原料として用いる（Ｒ）−１−メチル−２−フェニルエチルアミン誘導体は強い覚醒作用を示すため、取扱いには格別の注意が必要であり、工業的スケールでの使用には適していない。また、上記の２つの反応原料を得るために、多くの工程を必要とする。例えば、上記（Ｒ）−３−クロロスチレンオキサイド誘導体は、アセトフェノン誘導体から、塩素化、不斉還元、エポキシ化の３工程を経て製造され、また、上記（Ｒ）−１−メチル−２−フェニルエチルアミン誘導体は、Ｌ−ドーパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）から、アミノ基への保護基の導入、エステル化、エステルの還元、ヒドロキシル基のメシルオキシ化、脱保護、還元の６工程を経て製造される。
【０００６】
従って、本発明の目的は、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体を良好な収率で効率よく製造するために有用な光学活性化合物を提供することにある。
【０００７】
また、本発明の他の目的は、前記光学活性化合物を、効率よく、しかも高い光学純度で、収率よく製造する方法を提供することにある。
【０００８】
さらに、本発明の他の目的は、前記エタノール誘導体を製造する上で有用であり、しかも入手及び取扱いが容易な光学活性化合物を提供することにある。
【０００９】
さらにまた、本発明の目的は、光学純度の高い（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体を、高い収率で効率よく製造できる方法を提供することにある。
【００１０】
さらに、本発明の目的は、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体を製造する上で有用な光学活性化合物を得るのに好適である光学活性な（Ｒ）−エナンチオマー及びその製造法を提供する。
【００１１】
【発明の構成】本発明者らは、前記目的を達成するため、鋭意検討した結果、フェニルアセトン誘導体に、これを不斉還元する能力を有する微生物を作用させると、光学純度の高い光学活性（Ｓ）又は（Ｒ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体が収率よく得られること、そして、前記（Ｓ）又は（Ｒ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体から容易に、しかも高い収率及び選択率で光学活性な（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体を製造できることを見出だし本発明を完成した。
【００１２】すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
【００１３】
【化２０】
0003593362.tif 000002
（式中、Ｒ1、Ｒ2は、（ａ）同一又は異なって、水素原子もしくはヒドロキシル基の保護基を示すか、又は（ｂ）Ｒ1、Ｒ2とが隣接する酸素原子と共に置換基を有していてもよい５〜１０環を形成し、前記Ｒ1とＲ2とが一緒になって、置換基を有していてもよいＣ1-4アルキレン基、カルボニル基もしくはチオカルボニル基を形成していてもよい。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4ハロアルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、ニトロ基又はハロゲン原子を示し、Ｘは、保護基で保護されていてもよいヒドロキシル基、置換基を有していてもよいＣ1-4アルキルスルホニルオキシ基もしくはＣ6-20アリールスルホニルオキシ基、又はハロゲン原子を示す）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体を提供する。
【００１４】本発明は、また、一般式（ＩＩ）
【００１５】
【化２１】
0003593362.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は前記と同じ）で表されるフェニルアセトン誘導体に、前記フェニルアセトン誘導体を一般式（ＩＩＩ）
【００１６】
【化２２】
0003593362.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は前記と同じ）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−プロパノール誘導体に不斉還元する能力を有する微生物又はその処理物を作用させ、生成した（Ｓ）−１−フェニル−２−プロパノール誘導体を回収する（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体の製造法を提供する。
前記微生物は、アエロモナス(Aeromonas)属、アグロバクテリウム(Agrobacterium)属、オレオバクテリウム(Aureobacterium)属、バシルス(Bacillus)属、セルロモナス(Cellulomonas)属、グルコノバクター(Gluconobacter)属、ジェンセニア(Jensenia)属、コマモナス(Comamonas)属、シュードモナス(Pseudomonas)属、アルテルナリア(Alternaria)属、アマニタ(Amanita)属、アスペルギルス(Aspergillus)属、コリネスポラ(Corynespora)属、ダクチリウム(Dactylium)属、ドレクスレラ(Drechslera)属、エチノポドスポラ(Echinopodospora)属、ゲラシノスポラ(Gelasinospora)属、ヘルミントスポリウム(Helminthosporium)属、モルチエレラ(Mortierella)属、パエシロミセス(Paecilomyces)属、フィアロホラ(Phialophora)属、フィトフトラ(Phytophthora)属、ポドスポラ(Podospora)属、リゾムコール(Rhizomucor)属、セプトリア(Septoria)属、タラロミセス(Talaromyces)属、ウスチラゴ(Ustilago)属、ウエステルディケラ(Westerdykella)属、アンブロシオジマ(Ambrosiozyma)属、デッケラ(Dekkera)属、カンジダ(Candida)属、クラビスポラ(Clavispora)属、クリプトコッカス(Cryptococcus)属、デバリオミセス(Debaryomyces)属、ガラクトミセス(Galactomyces)属、フィロバシジウム(Filobasidium)属、ゲオトリクム(Geotrichum)属、ハンセヌラ(Hansenula)属、イサチェンキア(Issatchenkia)属、クルイベロミセス(Kluyveromyces)属、ルコスポリジウム(Leucosporidium)属、メチュニコイア(Metschnikowia)属、ミクソジマ(Myxozyma)属、パチソレン(Pachysolen)属、ピチア(Pichia)属、マラセジア(Malassezia)属、ロドスポリジウム(Rhodosporidium)属、コンドア(Kondoa)属、ロドトルラ(Rhodotorula)属、サッカロミセス(Saccharomyces)属、スポリジオボルス(Sporidiobolus)属、スポロボロミセス(Sporobolomyces)属、スポロパチデルミア(Sporopachydermia)属、ステリグマトミセス(Sterigmatomyces)属、トルラスポラ(Torulaspora)属、トルロプシス(Torulopsis)属、トリゴノプシス(Trigonopsis)属、ウイッケルハミア(Wickerhamia)属、ウインゲア(Wingea)属、ジゴアスクス(Zygoascus)属、ジゴサッカロミセス(Zygosaccharomyces)属及びジゴジマ(Zygozyma)属に属する微生物群から選ばれた微生物であり、前記カンジダ属微生物が、カンジダ アアセリ(Candida aaseri)、カンジダ アトムスフェリカ(Candida atomspherica)、カンジダ ビイチイ(Candida beechii)、カンジダ フシホルマテ(Candida fusiformate)、カンジダ グラブラタ(Candida glabrata)、カンジダ ハロニトラトフィラ(Candida halonitratophila)、カンジダ インコンスピクア(Candida inconspicua)、カンジダ ケフィル(Candida kefyr)、カンジダ ランビカ(Candida lambica)、カンジダ モギイ(Candida mogii)、カンジダ メリビオシカ(Candidamelibiosica)、カンジダ メンブラナエファシエンス(Candida membranaefaciens)、カンジダ オレオフィラ(Candida oleophila)、カンジダ パラプシロシス(Candida parapsilosis)、カンジダ ピントロペシイ(Candida pintolopesii)、カンジダ カテヌラタ(Candida catenulata)、カンジダ ルゴサ(Candida rugosa)、カンジダ サイトアナ(Candida saitoana)、カンジダ サケ(Candida sake)、カンジダ サルマンチセンシス(Candida salmanticensis)、カンジダ サンタマリアエ(Candida santamariae)、カンジダ シャタビイ(Candida schatavii)、カンジダ シエハタエ(Candida shehatae)、カンジダ シルバノルム(Candida silvanorum)、カンジダ ソルボフィラ(Candida sorbophila)、カンジダ ユチリス(Candida utilis)、又はカンジダ アルビカンス(Candida albicans)である。
【００１７】
さらに、本発明は、前記一般式（ＩＩＩ）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−プロパノール誘導体に、スルホニル化剤又はハロゲン化剤を反応させて、一般式（ＩＶ）
【００１８】
【化２３】
0003593362.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は前記と同じであり、Ｙは置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基もしくはアリールスルホニルオキシ基、又はハロゲン原子を示す）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体を得る（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体の製造法を提供する。
【００１９】
さらにまた、本発明は、一般式（Ｖ）
【００２０】
【化２４】
0003593362.tif 000006
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基又はハロゲン原子を示し、Ｚは水素原子又はヒドロキシル基の保護基を示す）で表される（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体と、前記一般式（ＩＶ）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体とを反応させて、一般式（ＶＩ）
【００２１】
【化２５】
0003593362.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＺは前記と同じ）で表される（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体又はその塩を得る（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体の製造法を提供する。
【００２２】さらにまた、本発明は、一般式（ＶＩＩ）
【００２３】
【化２６】
0003593362.tif 000008
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＸは前記と同じ）で表される（Ｒ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体を提供する。
【００２４】さらにまた、本発明は、前記一般式（ＩＩ）で表されるフェニルアセトン誘導体に、前記フェニルアセトン誘導体を対応する一般式（ＶＩＩ'）
【００２５】
【化２７】
0003593362.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は前記と同じ）で表される（Ｒ）−１−フェニル−２−プロパノール誘導体に不斉還元する能力を有する微生物又はその処理物を作用させ、生成した（Ｒ）−１−フェニル−２−プロパノール誘導体を回収する（Ｒ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体の製造法を提供する。前記微生物は、コリネバクテリウム(Corynebacterium）属、及びキサントモナス(Xanthomonas)属に属する微生物群から選ばれた微生物であり、前記コリネバクテリウム属微生物は、コリネバクテリウム バリアビリス(Corynebacterium variabilis）である。
【００２６】
さらに、本発明は、前記一般式（ＶＩＩ）で表される（Ｒ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体に、Ｘ又はＸに変換可能な基を導入できる求核試薬を反応させ、立体的に反転した前記一般式（Ｉ）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体を得る（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体の製造法を提供する。
【００２７】
前記一般式（Ｉ）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体は、医薬又はその中間原料として用いられる（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体の合成中間体として極めて有用である。
【００２８】
前記一般式（Ｉ）のＲ1、Ｒ2におけるヒドロキシル基の保護基としては、有機合成の分野で通常用いられるヒドロキシル基の保護基などが挙げられる。なお、ヒドロキシル基の保護基、及びその導入法ならびに除去法については、例えば、Ｔ.Ｗ．グリーン（T.W.Greene）、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、１９８１年などを参照できる。
【００２９】
前記ヒドロキシル基の保護基として、例えば、（Ａ）酸素原子と共にエーテル結合を形成する基、（Ｂ）酸素原子と共にエステル結合を形成する基、（Ｃ）酸素原子と共にカーボネートを形成する基、（Ｄ）酸素原子と共にスルホン酸エステルを形成する基などが挙げられる。
【００３０】
酸素原子と共にエーテル結合を形成する基（Ａ）には、（１）置換基を有していてもよい低級アルキル基、（２）置換基を有していてもよいアリル基、（３）置換基を有していてもよいシクロアルキル基、（４）置換基を有していてもよい複素環基、（５）置換基を有していてもよいアラルキル基、（６）置換基を有していてもよいシリル基などが含まれる。
【００３１】
置換基を有していてもよい低級アルキル基（１）には、（ａ）置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル基など）などが含まれる。Ｃ1-4アルキル基の置換基として、例えば、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ7-20アラルキルオキシ基、ベンゾイル基、Ｃ1-4アルキルチオ基、ハロゲン原子などが例示できる。このような置換基を有するアルキル基には、（ｂ）Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、１−メトキシエチル、１−エトキシエチル、２−メトキシエチルなどのＣ1-4アルコキシ−Ｃ1-2アルキル基など）、（ｃ）Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル基（例えば、２−メトキシエトキシメチル、２−エトキシメトキシメチルなどのＣ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-2アルキル基など）、（ｄ）Ｃ7-20アラルキルオキシ−Ｃ1-4アルキル基（例えば、ベンジルオキシメチルなどのＣ7-20アラルキルオキシメチル基など）、（ｅ）フェナシル基、（ｆ）Ｃ1-4アルキルチオ−Ｃ1-4アルキル基（例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチルなどのＣ1-4アルキルチオメチル基など）、（ｇ）１又は２以上のハロゲン原子を有するＣ1-4ハロアルキル基（例えば、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルなど）などが含まれる。
【００３２】
置換基を有していてもよいアリル基（２）には、例えば、アリル基などが含まれる。置換基を有していてもよいシクロアルキル基（３）には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルなどのＣ3-10シクロアルキル基などが含まれる。
【００３３】
置換基を有していてもよい複素環基（４）には、ヘテロ原子として酸素原子又はイオウ原子を有する置換基を有していてもよい５〜６員の複素環基などが含まれる。置換基を有していてもよい複素環基は、パーヒドロ複素環基であることが多い。前記５〜６員の複素環基には、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル基などが含まれる。前記複素環基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなど）及び前記低級アルキル基（１）の説明箇所に例示の置換基などが含まれる。
【００３４】
置換基を有する複素環基の例として、置換基を有していてもよいテトラヒドロピラニル基（例えば、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニルなど）、置換基を有していてもよいテトラヒドロチオピラニル基（例えば、テトラヒドロチオピラニル、３−ブロモテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルなど）、置換基を有していてもよいテトラヒドロフラニル基（例えば、テトラヒドロフラニルなど）、置換基を有していてもよいテトラヒドロチオフラニル基（例えば、テトラヒドロチオフラニルなど）などが例示できる。
【００３５】
置換基を有していてもよいアラルキル基（５）には、ベンジルなどの置換基を有していてもよいＣ7-20アラルキル基などが含まれる。アラルキル基の置換基として、Ｃ1-4アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ6-12アリール基（フェニルなど）などが挙げられる。そのような置換基の例として、前記（４）で例示したものが挙げられる。置換基を有していてもよいアラルキル基の例として、ベンジル、ｏ−クロロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−ニトロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ジフェニルメチル、トリチルなどの置換基を有していてもよいＣ7-20アラルキル基などが挙げられる。
【００３６】
シリル基（６）の置換基には、ベンジルなどのＣ7-20アラルキル基及び前記アラルキル基（５）で記載した置換基などが含まれる。置換基を有していてもよいシリル基（６）として、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル基などが挙げられる。
【００３７】
酸素原子と共にエステル結合を形成する基（Ｂ）としては、例えば、置換基を有していてもよいアシル基などが挙げられる。前記アシル基には、（１）置換基を有していてもよいＣ1-6アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイルなど）、（２）置換基を有していてもよい芳香環を有するＣ7-16アシル基（例えば、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなど）、（３）置換基を有していてもよい複素環を有するアシル基（例えば、フロイル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなど）などが含まれる。
【００３８】
酸素原子と共にカーボネートを形成する基（Ｃ）には、例えば、（１）置換基を有していてもよいＣ2-5アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなど）、（２）置換基を有していてもよいＣ8-20アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルなど）、（３）置換基を有していてもよいＣ7-20アリールオキシカルボニル基（例えば、フェノキシカルボニル、４−メチルフェニルオキシカルボニル、４−ニトロフェニルオキシカルボニル、４−クロロフェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなど）などが含まれる。
【００３９】
酸素原子と共にスルホン酸エステルを形成する基（Ｄ）には、（１）置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、トリクロロメタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルなどの置換基を有していてもよいＣ1-4アルキルスルホニル基など）、（２）置換基を有していてもよいアリールスルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル、ｍ−ニトロベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、ｐ−クロロベンゼンスルホニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ナフタレンスルホニルなどの置換基を有していてもよいＣ6-20アリールスルホニル基など）等が含まれる。
【００４０】
Ｒ1、Ｒ2の好ましい例としては、（ｉ）水素原子、（ｉｉ）ヒドロキシル基の保護基のうち、（Ａ）酸素原子と共にエーテル結合を形成する基、特に、置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基、置換基を有していてもよいＣ7-20アラルキル基など、とりわけＣ1-4アルキル基、および（Ｂ）酸素原子と共にエステル結合を形成する基、特にＣ1-6アシル基（例えばアセチルなど）などが挙げられる。
【００４１】
Ｒ1とＲ2とが一緒になって隣接する酸素原子と共に環を形成する場合、前記環は、例えば５〜１０員環、好ましくは５〜８員環、さらに好ましくは５又は６員環である。そのようなＲ1、Ｒ2には、例えば、置換基を有していてもよいアルキレン基、カルボニル基及びチオカルボニル基などが含まれる。
【００４２】
前記アルキレン基として、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレンなどの炭素数１〜４のアルキレン基などが挙げられる。好ましいアルキレン基には、メチレン基などが含まれる。
【００４３】
置換基を有していてもよいメチレン基には、例えば、下記式（ＩＸ）
【００４４】
【化２８】
0003593362.tif 000010
（式中、Ｒa、Ｒbは、（ｉ）同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4ハロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ6-20アリール基、Ｃ1-4アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、カルボキシル基もしくはその塩、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、又は置換基を有していてもよいアルコキシメチル基であるか、又は（ii）ＲaとＲbとが隣接する炭素原子と共にＣ5-7シクロアルキル基を形成してもよい）で表わされる基などが含まれる。
【００４５】
Ｒa、ＲbにおけるＣ1-4アルキル基、Ｃ1-4ハロアルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基には、Ｒ1、Ｒ2において例示した基などが含まれる。Ｒa、Ｒbにおける置換基を有していてもよいＣ6-20アリール基には、例えば、フェニル、４−メトキシフェニル、２−ニトロフェニルなどが含まれる。置換基を有するアミノ基には、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノなどのモノ又はジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基などが含まれる。
【００４６】
Ｒa、Ｒbにおけるカルボキシル基の塩としては、特に限定されないが、生理学的に許容できる塩を用いる場合が多い。前記塩として、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩など）、その他の金属塩（例えば亜鉛塩、アルミニウム塩など）、アンモニウム塩等の無機塩基との塩；ピリジン、トリ−Ｃ1-3アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンなど）等の有機塩基との塩などが挙げられる。
【００４７】
Ｒa、Ｒbにおける置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基には、例えば、Ｒ1、Ｒ2において例示した置換基を有していてもよいＣ2-5アルコキシカルボニル基などが含まれる。
【００４８】
Ｒa、Ｒbにおける置換基を有していてもよいアルコキシメチル基には、アルキル部分に置換基を有していてもよいＣ1-4アルコキシ−メチル基などが含まれる。前記置換基として、例えば、カルボキシル基、Ｃ2-5アルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-4アルコキシ基などが挙げられる。前記Ｃ1-4アルコキシ−メチル基におけるＣ1-4アルコキシ、Ｃ2-5アルコキシカルボニル基、Ｃ1-4アルコキシ基としては、Ｒ1、Ｒ2において例示した基などが使用できる。置換基を有していてもよいアルコキシメチル基には、（ａ）Ｃ1-4アルコキシ−メチル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓ−ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルなど）、（ｂ）カルボキシ−Ｃ1-4アルコキシ−メチル基（例えば、カルボキシメトキシメチル、カルボキシエトキシメチル、カルボキシプロポキシメチル、カルボキシブトキシメチルなど）、（ｃ）Ｃ2-5アルコキシカルボニル−Ｃ1-4アルコキシ−メチル基（例えば、メトキシカルボニルメトキシメチル、エトキシカルボニルメトキシメチル、イソプロポキシカルボニルメトキシメチル、２−ブトキシカルボニルエトキシメチルなど）、（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ1-4アルコキシ−メチル基（例えば、２−ヒドロキシエトキシメチル、３−ヒドロキシプロポキシメチルなど）、（ｅ）Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ−メチル基（例えば、２−メトキシエトキシメチル、２−エトキシエトキシメチル、３−メトキシプロポキシメチルなど）等が例示できる。
【００４９】
Ｃ5-7シクロアルキル基には、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基などが含まれる。
【００５０】
前記式（ＩＸ）で表わされる置換基を有していてもよいメチレン基の好ましい例として、（ａ）式（ＩＸ）において、Ｒa、Ｒbが、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-4アルキル基、又はＲaとＲbが隣接する炭素原子と共に形成されるＣ5-7シクロアルキル基である基（例えば、メチレン基；エチリデン基、イソプロピリデン基などのＣ2-4アルキリデン基；シクロペンチリデン、シクロヘキシリデンなどのＣ5-7シクロアルキリデン基など）、（ｂ）式（ＩＸ）において、Ｒa、Ｒbが、同一又は異なって、カルボキシル基又はその塩、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、又は置換基を有していてもよいアルコキシメチル基である基などが挙げられる。
【００５１】
特に好ましいＲ1、Ｒ2には、水素原子；Ｃ1-4アルキル基（特に、メチル基）；及びＲ1とＲ2とが一体となって形成される前記式（ＩＸ）で表わされる置換基を有していてもよいメチレン基において、Ｒa、Ｒbが、同一又は異なってカルボキシル基又はその塩、又はＣ2-5アルコキシカルボニル基である基などが含まれる。
【００５２】
前記Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5における低級アルキル基には、Ｒ1、Ｒ2において例示した炭素数１〜４のアルキル基が含まれる。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5における低級ハロアルキル基には、クロロメチル、２−クロロエチル、４−クロロブチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル基などの炭素数１〜４のハロアルキル基が含まれる。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5における低級アルコキシ基には、Ｒ1、Ｒ2において例示したＣ1-4アルコキシ基が含まれる。ハロゲン原子には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が含まれる。
【００５３】
好ましいＲ3、Ｒ4、Ｒ5には、水素原子、低級アルキル基等、特に水素原子等が含まれる。
【００５４】
前記Ｘにおけるヒドロキシル基の保護基としては、有機合成の分野で通常用いられるアルコール性ヒドロキシル基の保護基などを使用できる。前記保護基には、Ｒ1、Ｒ2におけるヒドロキシル基の保護基として例示した保護基（Ａ）〜（Ｃ）などが含まれる。
【００５５】
前記Ｘにおけるハロゲン原子としては、前記例示のものが挙げられる。Ｘにおける置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基には、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどの置換基を有していてもよいＣ1-4アルキルスルホニルオキシ基などが含まれる。Ｘにおける置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ基には、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｏ−トルエンスルホニル、ナフタレンスルホニルオキシなどの置換基を有していてもよいＣ6-20アリールスルホニルオキシ基等が含まれる。
【００５６】
好ましいＸには、ヒドロキシル基、及び置換反応において脱離基として機能する基、例えば、置換基を有していてもよいＣ1-4アルキルスルホニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ6-20アリールスルホニルオキシ基、ハロゲン原子等が含まれる。なかでも、ヒドロキシル基；メタンスルホニルオキシ基などの置換基を有していてもよい炭素数１〜２のアルキルスルホニルオキシ基；ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの置換基を有していてもよい炭素数６〜１５のアリールスルホニルオキシ基；塩素原子；臭素原子；ヨウ素原子等が特に好ましい。
【００５７】
一般式（Ｉ）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体のうち、好ましい化合物には、Ｒ1、Ｒ2が、同一又は異なって、（ｉ）水素原子、Ｃ1-4アルキル基（特に、メチル基）であるか、又は（ii）Ｒ1とＲ2が一体となって形成される式（ＩＸ）で表わされる置換基を有していてもよいメチレン基であって、Ｒa、Ｒbが、同一又は異なって、カルボキシル基もしくはその塩、又はＣ2-5アルコキシカルボニル基であり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5が、同一又は異なって、水素原子又はＣ1-4アルキル基であり；Ｘが、ヒドロキシル基、Ｃ1-2アルキルスルホニル基、Ｃ6-15アリールスルホニル基、又はハロゲン原子である化合物が含まれる。
【００５８】
一般式（Ｉ）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体には、（１）（Ｓ）−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−置換プロパン誘導体、（２）（Ｓ）−１−（３，４−ジ−Ｃ1-4アルコキシフェニル）−２−置換プロパン誘導体、（３）（Ｓ）−１−（２，２−ジ−Ｃ1-4アルキル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−置換プロパン誘導体、（４）（Ｓ）−１−［２，２−ビス（Ｃ2-5アルコキシカルボニル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−２−置換プロパン誘導体、（５）（Ｓ）−１−（２，２−ジカルボキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−置換プロパン誘導体などが含まれる。
【００５９】
（Ｓ）−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−置換プロパン誘導体（１）として、例えば、（Ｓ）−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロパノール、（Ｓ）−ｐ−トルエンスルホン酸２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル、（Ｓ）−メタンスルホン酸２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−クロロ−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン、（Ｓ）−２−ブロモ−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパンなどが挙げられる。
【００６０】
（Ｓ）−１−（３，４−ジ−Ｃ1-4アルコキシフェニル）−２−置換プロパン誘導体（２）として、例えば、（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロパノール、（Ｓ）−ｐ−トルエンスルホン酸２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル、（Ｓ）−メタンスルホン酸２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−クロロ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン、（Ｓ）−２−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンなどが挙げられる。
【００６１】
（Ｓ）−１−（２，２−ジ−Ｃ1-4アルキル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−置換プロパン誘導体（３）として、例えば、（Ｓ）−１−（２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−プロパノール、（Ｓ）−ｐ−トルエンスルホン酸１−メチル−２−（２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル、（Ｓ）−メタンスルホン酸１−メチル−２−（２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル、（Ｓ）−２−クロロ−１−（２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパン、（Ｓ）−２−ブロモ−１−（２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパンなどが挙げられる。
【００６２】
（Ｓ）−１−［２，２−ビス（Ｃ2-5アルコキシカルボニル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−２−置換プロパン誘導体（４）として、例えば、（Ｓ）−５−（２−ヒドロキシプロピル）−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジメチル、（Ｓ）−５−（２−ヒドロキシプロピル）−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジエチル、（Ｓ）−５−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロピル］−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジメチル、（Ｓ）−５−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロピル］−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジエチル、（Ｓ）−５−［２−（メタンスルホニルオキシ）プロピル］−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジメチル、（Ｓ）−５−［２−（メタンスルホニルオキシ）プロピル］−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジエチル、（Ｓ）−５−（２−クロロプロピル）−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジメチル、（Ｓ）−５−（２−クロロプロピル）−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジエチル、（Ｓ）−５−（２−ブロモプロピル）−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジメチル、（Ｓ）−５−（２−ブロモプロピル）−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジエチルなどが例示できる。
【００６３】
（Ｓ）−１−（２，２−ジカルボキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−置換プロパン誘導体（５）として、例えば、（Ｓ）−５−（２−ヒドロキシプロピル）−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジナトリウム、（Ｓ）−５−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロピル］−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジナトリウム、（Ｓ）−５−［２−（メタンスルホニルオキシ）プロピル］−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジナトリウム、（Ｓ）−５−（２−クロロプロピル）−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジナトリウム、（Ｓ）−５−（２−ブロモプロピル）−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジナトリウムなどが挙げられる。
【００６４】
前記一般式（Ｉ）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体は、化学的な合成法、または微生物もしくはその処理物の作用を利用する方法により、有利に製造できる。
【００６５】
前記一般式（Ｉ）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体のうち、（ａ）Ｘがヒドロキシル基である化合物、すなわち、一般式（ＩＩＩ）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−プロパノール誘導体は、前記一般式（ＩＩ）で表されるフェニルアセトン誘導体を、（ｉ）特定の微生物又はその処理物を作用させるか、又は（ii）化学的な方法によって不斉還元し、次いで、生成した（Ｓ）−１−フェニル−２−プロパノール誘導体を回収することによって容易に得ることができる。前記（ｉ）の方法について以下に説明する。
【００６６】
この方法において、反応原料として用いられる前記一般式（ＩＩ）で表されるフェニルアセトン誘導体は、慣用の方法、例えば、酢酸のアルカリ土類金属塩（例えば、酢酸カルシウム、酢酸バリウムなど）などの酢酸塩と、一般式（ＩＩ）の化合物に対応するフェニル酢酸のアルカリ土類金属塩（例えば、フェニル酢酸カルシウム、フェニル酢酸バリウムなど）などのフェニル酢酸塩との混合物を乾留する方法等により容易に製造することができる。
【００６７】
この方法に使用する微生物は、一般式（ＩＩ）で表されるフェニルアセトン誘導体を不斉還元し、光学活性な一般式（ＩＩＩ）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体を生成する能力を有する微生物であれば何れも使用可能である。
【００６８】
このような微生物としては、例えば、スフィンゴバクテリウム(Sphingobacterium)属、アエロモナス(Aeromonas)属、アグロバクテリウム(Agrobacterium)属、オレオバクテリウム(Aureobacterium)属、バシルス(Bacillus)属、セルロモナス(Cellulomonas)属、クロモバクテリウム(Chromoobacterium)属、コリネバクテリウム(Corynebacterium)属、グルコノバクター(Gluconobacter)属、ジェンセニア(Jensenia)属、コマモナス(Comamonas)属、シュードモナス(Pseudomonas)属、アルテルナリア(Alternaria)属、アマニタ(Amanita)属、アスペルギルス(Aspergillus)属、コクリオボラス(Cochliobolus)属、コリネスポラ(Corynespora)属、ダクチリウム(Dactylium)属、ドレクスレラ(Drechslera)属、エチノポドスポラ(Echinopodospora)属、ゲラシノスポラ(Gelasinospora)属、ゴナトボトリウム(Gonatobotryum)属、ヘルミントスポリウム(Helminthosporium)属、モルチエレラ(Mortierella)属、パエシロミセス(Paecilomyces)属、フィアロホラ(Phialophora)属、フィトフトラ(Phytophthora)属、ポドスポラ(Podospora)属、リゾムコール(Rhizomucor)属、セプトリア(Septoria)属、スポロルミエリア(Sporormielia)属、ステムフィリウム(Stemphylium)属、タラロミセス(Talaromyces)属、トルラ(Torula)属、ウスチラゴ(Ustilago)属、ウエステルディケラ(Westerdykella)属、アンブロシオジマ(Ambrosiozyma)属、デッケラ(Dekkera)属、カンジダ(Candida)属、クラビスポラ(Clavispora)属、クリプトコッカス(Cryptococcus)属、デバリオミセス(Debaryomyces)属、ガラクトミセス(Galactomyces)属、フィロバシジウム(Filobasidium)属、ゲオトリクム(Geotrichum)属、ハンセヌラ(Hansenula)属、イサチェンキア(Issatchenkia)属、クロエッケラ(Kloeckeva)属、クルイベロミセス(Kluyveromyces)属、ルコスポリジウム(Leucosporidium)属、ロデロミセス(Lodderomyces)属、メチュニコイア(Metschnikowia)属、ミクソジマ(Myxozyma)属、オオスポリジウム(Oosporidium)属、パチソレン(Pachysolen)属、ピチア(Pichia)属、マラセジア(Malassezia)属、ロドスポリジウム(Rhodosporidium)属、コンドア(Kondoa)属、ロドトルラ(Rhodotorula)属、サッカロミセス(Saccharomyces)属、オクトスポロミセス(Octosporomyces)属、スポリジオボルス(Sporidiobolus)属、スポロボロミセス(Sporobolomyces)属、スポロパチデルミア(Sporopachydermia)属、ステリグマトミセス(Sterigmatomyces)属、トルラスポラ(Torulaspora)属、トルロプシス(Torulopsis)属、トリゴノプシス(Trigonopsis)属、ウイッケルハミア(Wickerhamia)属、ウインゲア(Wingea)属、ジゴアスクス(Zygoascus)属、ジゴサッカロミセス(Zygosaccharomyces)属及びジゴジマ(Zygozyma)属に属する微生物等が例示できる。
【００６９】
前記(1)スフィンゴバクテリウム(Sphingobacterium)属に属する微生物には、スフィンゴバクテリウム エスピー(Sphingobacterium sp.)ＩＦＯ １３３１０等が含まれる。
【００７０】
(2)アエロモナス(Aeromonas)属に属する微生物には、アエロモナス ヒドロフィラ(Aeromonas hydrophila subsp.proteolytiga)ＩＦＯ １３２８７等が含まれる。
【００７１】
(3)アグロバクテリウム(Agrobacterium)属に属する微生物には、アグロバクテリウム ラジオバクター(Agrobacterium radiobacter)ＩＦＯ １２６６４等が含まれる。
【００７２】
(4)オレオバクテリウム(Aureobacterium)属に属する微生物には、オレオバクテリウム テスタセウム(Aureobacterium testaceum)ＩＦＯ １２６７５等が含まれる。
【００７３】
(5)バシルス(Bacillus)属に属する微生物には、バシルス セレウス(Bacillus cereus)ＡＨＵ １３５５等が含まれる。
【００７４】
(6)セルロモナス(Cellulomonas)属に属する微生物には、セルロモナス フラビゲナ(Cellulomonas flavigena)ＩＦＯ ３７５４等が含まれる。
【００７５】
(7)クロモバクテリウム(Chromoobacterium)属に属する微生物には、クロモバクテリウム イオディヌム(Chromobacterium iodinum)ＩＦＯ ３５５８等が含まれる。
【００７６】
(8)コリネバクテリウム(Corynebacterium)属に属する微生物には、コリネバクテリウム アクアティクム(Corynebacterium aquaticum)ＩＦＯ １２１５４等が含まれる。
【００７７】
(9)グルコノバクター(Gluconobacter)属に属する微生物には、グルコノバクター オキシダンス(Gluconobacter oxydans)ＩＦＯ ３２５５等が含まれる。
【００７８】
(10)ジェンセニア(Jensenia)属に属する微生物には、ジェンセニア カニクルリア(Jensenia canicruria)ＩＦＯ １３９１４等が含まれる。
【００７９】
(11)コマモナス(Comamonas)属に属する微生物には、コマモナス アシドボランス(Comamonas acidovorans)ＩＦＯ １３５８２等が含まれる。
【００８０】
(12)シュードモナス(Pseudomonas)属に属する微生物には、シュードモナスフルオレッセンス(Pseudomonas fluorescens)ＩＦＯ ３０８１、シュードモナス プチダ(Pseudomonas putida)ＩＦＯ ３７３８等が含まれる。
【００８１】
(13)アルテルナリア(Alternaria)属に属する微生物には、アルテルナリア ジャポニカ(Alternaria japonica)ＩＦＯ ５２４４等が含まれる。
【００８２】
(14)アマニタ(Amanita)属に属する微生物には、アマニタ シトリナ(Amanitacitrina)ＩＦＯ ８２６１等が含まれる。
【００８３】
(15)アスペルギルス(Aspergillus)属に属する微生物としては、アスペルギルス アワモリ ナカザワ(Aspergillus awamori nakazawa)ＩＦＯ ４０３３、アスペルギルス フィクウム(Aspergillus ficuum)ＩＦＯ ４０１８、アスペルギルス ニガー(Aspergillus niger)ＡＨＵ ７１０５、アスペルギルスニガー(Aspergillus niger)ＩＦＯ ５３７４等が例示できる。
【００８４】
(16)コクリオボラス(Cochliobolus)属に属する微生物には、コクリオボラスミヤベアヌス(Cochliobolus miyabeanus)ＩＦＯ ６６３１等が含まれる。
【００８５】
(17)コリネスポラ(Corynespora)属に属する微生物には、コリネスポラ カッシコーラ(Corynespora cassiicola)ＩＦＯ ６７２４等が含まれる。
【００８６】
(18)ダクチリウム(Dactylium)属に属する微生物には、ダクチリウム デントロイデス(Dactylium dendroides)ＡＴＣＣ ４６０３２等が含まれる。
【００８７】
(19)ドレクスレラ(Drechslera)属に属する微生物には、ドレクスレラ アベナエ(Drechslera avenae)ＩＦＯ ６６３６等が含まれる。
【００８８】
(20)エチノポドスポラ(Echinopodospora)属に属する微生物には、エチノポドスポラ ジャマイセンシス(Echinopodospora jamaicensis)ＩＦＯ ９８１９等が含まれる。
【００８９】
(21)ゲラシノスポラ(Gelasinospora)属に属する微生物にはゲラシノスポラセレアリス(Gelasinospora cerealis)ＩＦＯ ６７５９等が含まれる。
【００９０】
(22)ゴナトボトリウム(Gonatobotryum)属に属する微生物には、ゴナトボトリウム アピクラトゥム(Gonatobotryum apiculatum)ＩＦＯ ９０９８等が含まれる。
【００９１】
(23)ヘルミントスポリウム(Helminthosporium)属に含まれる微生物には、ヘルミントスポリウム シグモイデウム(Helminthosporium sigmoideum var.irregulare)ＩＦＯ ５２７３等が含まれる。
【００９２】
(24)モルチエレラ(Mortierella)属に属する微生物には、モルチエレラ イサベイリナ(Mortierella isabeilina)ＩＦＯ ６３３６等が含まれる。
【００９３】
(25)パエシロミセス(Paecilomyces)属に属する微生物には、パエシロミセスバリオッティ(Paecilomyces variotii)ＩＦＯ ４８５５等が含まれる(26)フィアロホラ(Phialophora)属に属する微生物には、フィアロホラ ペデロソイ(Phialophora pedrosoi)ＩＦＯ ６０７１等が含まれる。
【００９４】
(27)フィトフトラ(Phytophthora)属に属する微生物には、フィトフトラ カプシシ(Phytophthora capsici)ＩＦＯ ８３８６等が含まれる。
【００９５】
(28)ポドスポラ(Podospora)属に属する微生物には、ポドスポラ カルボナリア(Podospora carbonaria)ＩＦＯ ３０２９４等が含まれる。
【００９６】
(29)リゾムコール(Rhizomucor)属に属する微生物には、リゾムコール プシルス(Rhizomucor pusillus)ＩＦＯ ４５７８等が含まれる。
【００９７】
(30)セプトリア(Septoria)属に属する微生物には、セプトリア グリシネス(Septoria glycines)ＩＦＯ ５２９４等が含まれる。
【００９８】
(31)スポロルミエリア(Sporormielia)属に属する微生物には、スポロルミエリア イソメラ(Sporormielia isomera)ＩＦＯ ８５３８等が含まれる。
【００９９】
(32)ステムフィリウム(Stemphylium)属に属する微生物には、ステムフィリウム サルシニホルメ(Stemphylium sarciniforme)ＩＦＯ ７２４３等が含まれる。
【０１００】
(33)タラロミセス(Talaromyces)属に属する微生物には、タラロミセス フラブス(Talaromyces flavus var.flavus)ＩＦＯ ７２３１等が含まれる。
【０１０１】
(34)トルラ(Torula)属に属する微生物には、トルラ ジエアンセルメイ(Torula jeanselmei)ＩＦＯ ６８５７等が含まれる。
【０１０２】
(35)ウスチラゴ(Ustilago)属に属する微生物には、ウスチラゴ シノドンチス(Ustilago cynodontis)ＩＦＯ ７５３０等が含まれる。
【０１０３】
(36)ウエステルディケラ(Westerdykella)属に属する微生物には、ウエステルディケラ ムルチスポラ(Westerdykella multispora)ＩＦＯ ５８１３等が含まれる。
【０１０４】
(37)アンブロシオジマ(Ambrosiozyma)属に属する微生物には、アンブロシオジマ シカトリコサ(Ambrosiozyma cicatricosa)ＩＦＯ １８４６、アンブロシオジマ モノスポラ(Ambrosiozyma monospora)ＩＦＯ １９６５等が含まれる。
【０１０５】
(38)デッケラ(Dekkera)属に属する微生物には、デッケラ クステルシアヌス(Dekkera custersianus)ＩＦＯ １５８５等が含まれる。
【０１０６】
(39)カンジダ(Candida)属に属する微生物としては、カンジダ アアセリ(Candida aaseri)ＩＦＯ １０１０４、カンジダ アトムスフェリカ(Candida atomspherica)ＩＦＯ １９６９、カンジダ ビイチイ(Candida beechii)ＩＦＯ １０２２９、カンジダ ディベルサ(Candida diversa)ＩＦＯ １０９１、カンジダ エルガテンシス(Candida ergatensis)ＩＦＯ １０２３３、カンジダ フルビアチリス(Candida fluviatilis)ＩＦＯ １０２３４、カンジダフシホルマテ(Candida fusiformate)ＩＦＯ １０２２５、カンジダ グラブラタ(Candida glabrata)ＩＦＯ ０６２２、カンジダ グロペンギエセリ(Candida gropengiesseri)ＩＦＯ ０６５９、カンジダ ハロニトラトフィラ(Candida halonitratophila)ＩＦＯ １５９５、カンジダ インコンスピクア(Candida inconspicua)ＩＦＯ ０６２１、カンジダ ケフィル(Candida kefyr)ＤＳＭ ７００７３、カンジダ クルセイ(Candida krusei)ＤＳＭ ７００７５、カンジダ ランビカ(Candida lambica)ＤＳＭ ７００９０、カンジダ モギイ(Candida mogii)ＩＦＯ ０４３６、カンジダ マルトサ(Candidamaltosa)ＩＦＯ １９７８、カンジダ メリビオシカ(Candida melibiosica)ＩＦＯ １０２３８、カンジダ メンブラナエファシエンス(Candida membranaefaciens)ＩＦＯ １２４６、カンジダ オレオフィラ(Candida oleophila)ＪＣＭ ２４４４、カンジダ パラプシロシス(Candida parapsilosis)ＩＦＯ １０２２、カンジダ ピントロペシイ(Candida pintolopesii var, pintolopesii)ＩＦＯ ０７２９、カンジダ シュウドインテルメディア(Candida pseudointermedia)ＩＦＯ １６９３、カンジダ カテヌラタ(Candida catenulata)ＤＳＭ ７０１３６、カンジダ ルゴサ(Candida rugosa)ＩＦＯ ０５９１、カンジダ サイトアナ(Candida saitoana)ＩＦＯ ０７６８、カンジダサケ(Candida sake)ＩＦＯ １１４９、カンジダ ナタレンシス(Candida natalensis)ＩＦＯ １９８１、カンジダ サルマンチセンシス(Candida salmanticensis)ＩＦＯ １０２４２、カンジダ サンタマリアエ(Candida santamariae)ＩＦＯ １９８２、カンジダ シャタビイ(Candida schatavii)ＩＦＯ １０２５８、カンジダ シエハタエ(Candida shehatae)ＩＦＯ １９８３、カンジダ シルバノルム(Candida silvanorum)ＩＦＯ １０４１９、カンジダ ソルボフィラ(Candida sorbophila)ＩＦＯ １５８３、カンジダ テヌイス(Candida tenuis)ＩＦＯ １０３１５、カンジダ ユチリス(Candida utilis)ＩＦＯ ０３９６、カンジダ ユチリス(Candida utilis)ＩＦＯ ０９８８、カンジダ アルビカンス(Candida albicans)ＩＦＯ ０７５９等が例示できる。
【０１０７】
(40)クラビスポラ(Clavispora)属に属する微生物には、クラビスポラ ルシタニアエ(Clavispora lusitaniae)ＩＦＯ １０１９等が含まれる。
【０１０８】
(41)クリプトコッカス(Cryptococcus)属に属する微生物には、クリプトコッカス フミコルス(Cryptococcus humicolus)ＩＦＯ ０７６０、クリプトコッカス ネオホルマンス(Cryptococcus neoformans)ＩＡＭ ４７８８等が含まれる。
【０１０９】
(42)デバリオミセス(Debaryomyces)属に属する微生物には、デバリオミセスバリジアエ(Debaryomyces varijiae)ＤＳＭ ７０２５２等が含まれる。
【０１１０】
(43)ガラクトミセス(Galactomyces)属に属する微生物には、ガラクトミセスレッシイ(Galactomyces reessii)ＩＦＯ １１１２等が含まれる。
【０１１１】
(44)フィロバシジウム(Filobasidium)属に属する微生物には、フィロバシジウム カプスリゲヌム(Filobasidium capsuligenum)ＩＦＯ １１１９等が含まれる。
【０１１２】
(45)ゲオトリクム(Geotrichum)属に属する微生物としては、ゲオトリクム カンジドゥム(Geotrichum candidum)ＩＦＯ ４５９８、ゲオトリクム ファーメンタンス(Geotrichum fermentans)ＪＣＭ ２４６７、ゲオトリクム フラグランス(Geotrichum fragrans)ＪＣＭ ２４５０等が例示される。
【０１１３】
(46)ハンセヌラ(Hansenula)属に属する微生物としては、ハンセヌラ ポリモルファ(Hansenula polymorpha)ＡＴＣＣ ２６０１２、ハンセヌラ カプスラタ(Hansenula capsulata)ＤＳＭ ７０２６９、ハンセヌラ グルコジマ(Hansenula glucozyma)ＤＳＭ ７０２７１、ハンセヌラ ウィッケルハミイ(Hansenula wickerhamii)ＤＳＭ ７０２８０等が挙げられる。
【０１１４】
(47)イサチェンキア(Issatchenkia)属に属する微生物には、イサチェンキアシュツラタ(Issatchenkia scutulata var.scutulata)ＩＦＯ １００７０等が含まれる。
【０１１５】
(48)クロエッケラ(Kloeckera)属に属する微生物には、クロエッケラ アフリカナ(Kloeckera africana)ＩＦＯ ０８６９等が含まれる。
【０１１６】
(49)クルイベロミセス(Kluyveromyces)属に属する微生物には、クルイベロミセス ラクチス(Kluyveromyces lactis)ＩＦＯ ０４３３、クルイベロミセスマルキシアヌス(Kluyveromyces marxianus)ＤＳＭ ７０８００、クルイベロミセス ポリスポルス(Kluyveromyces polysporus)ＤＳＭ ７０２９４等が含まれる。
【０１１７】
(50)ルコスポリジウム(Leucosporidium)属に属する微生物には、ルコスポリジウム スコッティ(Leucosporidium scottii)ＩＦＯ １９２４等が含まれる。
【０１１８】
(51)ロデロミセス(Lodderomyces)属に属する微生物には、ロデロミセス エロンギスポルス(Lodderomyces elongisporus)ＩＦＯ １６７６等が含まれる。
【０１１９】
(52)メチュニコイア(Metschnikowia)属に属する微生物としては、メチュニコイア ビクスピダタ(Metschnikowia bicuspidata)ＩＦＯ １４０８、メチュニコイア プルチェリマ(Metschnikowia pulcherrima)ＤＳＭ ７０３３６、メチュニコイア レウカウフィ(Metschnikowia reukaufii)ＤＳＭ ７０８８０等が挙げられる。
【０１２０】
(53)ミクソジマ(Myxozyma)属に属する微生物には、ミクソジマ リポミコイデス(Myxozyma lipomycoides)ＩＦＯ １０３５０等が含まれる。
【０１２１】
(54)オオスポリジウム(Oosporidium)属に属する微生物には、オオスポリジウム マルガリチフェルム(Oosporidium margaritiferum)ＩＦＯ １２０８等が含まれる。
【０１２２】
(55)パチソレン(Pachysolen)属に属する微生物には、パチソレン タンノフィルス(Pachysolen tannophilus)ＩＦＯ １００７等が含まれる。
【０１２３】
(56)ピチア(Pichia)属に属する微生物としては、ピチア セロビオサ(Pichiacellobiosa)ＤＳＭ ２１４７、ピチア ファリノサ(Pichia farinosa)ＩＦＯ １１６３、ピチア リンドネリ(Pichia lindnerii)ＤＳＭ ７０７１８、ピチア オメリ(Pichia ohmeri)ＤＳＭ ７０８１５、ピチア サーモトレランス(Pichia thermotolerans)ＩＦＯ １００２５、ピチア パストリス(Pichia pastoris)ＤＳＭ ７０３８２、ピチア トレハロフィラ(Pichia trehalophila)ＤＳＭ ７０３９１、ピチア カルソニイ(Pichia carsonii)ＤＳＭ ７０３９２、ピチア スブペリクロサ(Pichia subpelliculosa)ＩＦＯ０８０８等が例示できる。
【０１２４】
(57)マラセジア(Malassezia)属に属する微生物には、マラセジア フルフル(Malassezia furfur)ＩＦＯ ０６５６等が含まれる。
【０１２５】
(58)ロドスポリジウム(Rhodosporidium)属に属する微生物には、ロドスポリジウム ジオボバトゥム(Rhodosporidium diobovatum)ＩＦＯ １８３０、ロドスポリジウム トルロイデス(Rhodosporidium toruloides)ＩＦＯ １６３８等が含まれる。
【０１２６】
(59)コンドア(Kondoa)属に属する微生物には、コンドア マルビネラ(Kondoamalvinella)ＩＦＯ １９３６等が含まれる。
【０１２７】
(60)ロドトルラ(Rhodotorula)属に属する微生物には、ロドトルラ グルチニス(Rhodotorula glutinis)ＡＨＵ ３４５４、ロドトルラ ルブラ(Rhodotorula rubra)ＩＦＯ ０３８３等が含まれる。
【０１２８】
(61)サッカロミセス(Saccharomyces)属に属する微生物には、サッカロミセスロキシイ(Saccharomyces rouxii)ＩＡＭ ０４８７等が含まれる。
【０１２９】
(62)オクトスポロミセス(Octosporomyces)属に属する微生物には、オクトスポロミセス オクトスポルス(Octosporomyces octosporus)ＩＦＯ ０３５３等が含まれる。
【０１３０】
(63)スポリジオボルス(Sporidiobolus)属に属する微生物には、スポリジオボルス ジョンソニイ(Sporidiobolus johnsonii)ＩＦＯ ６９０３、スポリジオボルス パラロセウス(Sporidiobolus pararoseus)ＩＦＯ １１０４、スポリジオボルス サルモニコロル(Sporidiobolus salmonicolor)ＩＦＯ １８４５等が含まれる。
【０１３１】
(64)スポロボロミセス(Sporobolomyces)属に属する微生物には、スポロボロミセス パラロセウス(Sporobolomyces pararoseus)ＩＦＯ １０３６等が含まれる。
【０１３２】
(65)スポロパチデルミア(Sporopachydermia)属に属する微生物には、スポロパチデルミア ラクタチボラ(Sporopachydermia lactativora)ＩＦＯ １８６７等が含まれる。
【０１３３】
(66)ステリグマトミセス(Sterigmatomyces)属に属する微生物には、ステリグマトミセス エルビアエ(Sterigmatomyces elviae)ＤＳＭ ７０８５２等が含まれる。
【０１３４】
(67)トルラスポラ(Torulaspora)属に属する微生物には、トルラスポラ デルブルエッキイ(Torulaspora delbrueckii)ＩＦＯ ０３８１等が含まれる。
【０１３５】
(68)トルロプシス(Torulopsis)属に属する微生物には、トルロプシス ネモデンドラ(Torulopsis nemodendra)ＤＳＭ ７０６４７等が含まれる。
【０１３６】
(69)トリゴノプシス(Trigonopsis)属に属する微生物には、トリゴノプシスバリアビリス(Trigonopsis variabilis)ＩＦＯ ０７５５等が含まれる。
【０１３７】
(70)ウイッケルハミア(Wickerhamia)属に属する微生物には、ウイッケルハミア フルオレッセンス(Wickerhamia fluorescens)ＤＳＭ ７０７１５、ウイッケルハミエラ ドメルックイ(Wickerhamiella domercquii)ＩＦＯ １８５７等が含まれる。
【０１３８】
(71)ウインゲア(Wingea)属に属する微生物には、ウインゲア ロベルツイ(Wingea robertsii)ＩＦＯ １２７７等が含まれる。
【０１３９】
(72)ジゴアスクス(Zygoascus)属に属する微生物には、ジゴアスクス ヘレニクス(Zygoascus hellenicus)ＩＦＯ １５７５等が含まれる。
【０１４０】
(73)ジゴサッカロミセス(Zygosaccharomyces)属に属する微生物としては、ジゴサッカロミセス バイリイ(Zygosaccharomyces bailii)ＩＦＯ ０４６８、ジゴサッカロミセス ビスポルス(Zygosaccharomyces bisporus)ＤＳＭ ７０４１５等が挙げられる。
【０１４１】
(74)ジゴジマ(Zygozyma)属に属する微生物には、ジゴジマ オリゴファガ(Zygozyma oligophaga)ＩＦＯ １０３６０等が含まれる。
【０１４２】
上記の微生物は、前記能力を有する限り、野生株、変異株、又は細胞融合もしくは遺伝子操作等の遺伝子的手法により誘導される組み替え株等、いずれの株でも好適に用いることができる。
【０１４３】
なお、ＩＦＯ番号の付された微生物は（財）醗酵研究所（ＩＦＯ）発行のListof Cultures、第９版に記載されており、該ＩＦＯから入手することができる。ＪＣＭ番号の付された微生物は、理化学研究所微生物系保存施設発行の微生物カタログ第５版（１９９２）に記載されており、該施設から入手することができる。ＤＳＭ番号の付された微生物は、Deutsch Sammlung von Mikroorganismen（ＤＳＭ）発行のCatalogue of strains（１９８９）に記載されており、該ＤＳＭから入手することができる。ＡＴＣＣ番号の付された酵母（ハンセヌラ ポリモルファ ＡＴＣＣ ２６０１２）は、American Type Culture Collection（ＡＴＣＣ）発行のCatalogue of YEASTS （第１８版、１９９０）に、またＡＴＣＣ番号の付された糸状菌（ダクチリウム デントロイデス ＡＴＣＣ ４６０３２）は、American Type Culture Collection（ＡＴＣＣ）発行のCatalogue of Filamentous fungi（第１８版、１９９１）に記載されており、それぞれ該ＡＴＣＣから入手することができる。ＩＡＭ番号の付された微生物は、東京大学応用微生物研究所から入手することができる。ＡＨＵ番号の付された微生物は、北海道大学農学部から入手することができる。
【０１４４】
本発明に用いる微生物を培養するための培地は、その微生物が増殖し得るものであれば特に制限はない。培地は、通常、炭素源、窒素源、その他の養分などを含む液体培地が使用される。例えば、炭素源としては、上記微生物が利用可能なものであればいずれも使用でき、具体的には、グルコース、フルクトース、シュクロース、デキストリン、デンプン等の糖類；ソルビトール、メタノール、エタノール、グリセロール等のアルコール類；フマル酸、クエン酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類及びその塩類；パラフィン等の炭化水素類；あるいはこれらの混合物などを使用することができる。窒素源としては、例えば、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム等の無機酸のアンモニウム塩；フマル酸アンモニウム、クエン酸アンモニウムなどの有機酸のアンモニウム塩；肉エキス、酵母エキス、麦芽エキス、ペプトン、コーンスティープリカー、カゼイン加水分解物、尿素等の無機又は有機含窒素化合物；あるいはこれらの混合物を使用することができる。培地には、他に無機塩、微量金属塩、ビタミン類等、通常の培養に用いられる栄養源を適宜添加してもよい。また、必要に応じて、培地には、微生物の増殖を促進する因子、本発明の目的化合物の生成能力を高める因子、あるいは培地のｐＨ保持に有効な緩衝物質等を添加してもよい。
【０１４５】
微生物の培養は、生育に適した条件下、例えば、培地のｐＨ２．０〜９．５、好ましくは３〜８、培養温度２０〜４５℃、好ましくは２５〜３７℃で行うことができる。微生物の培養は、嫌気的又は好気的条件下で行うことができる。培養時間は、５〜１２０時間、好ましくは１２〜７２時間程度である。
【０１４６】
不斉還元の方法としては、微生物又はその処理物が、一般式（ＩＩ）で表わされるフェニルアセトン誘導体に作用して、一般式（Ｉ）で表わされる（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体が生成する方法であれば特に限定されず、例えば、(1)微生物の培養時に培地中に前記フェニルアセトン誘導体を添加して反応させる方法、(2)培養液に上記フェニルアセトン誘導体を添加して反応させる方法、(3)培養液から遠心分離などにより分離した菌体を、そのまま使用したり、又は洗浄した後、緩衝液、水等に再懸濁して、前記フェニルアセトン誘導体を処理する方法などが挙げられる。反応の際、エネルギー源として、グルコース、シュクロース、メタノール、エタノール、パラフィン等の炭素源を添加すると、反応が円滑に進行し、目的化合物の生成効率が高まる場合がある。
【０１４７】
また、菌体は生菌体のままで使用してもよく、菌体処理物、例えば、菌体破砕物、アセトン処理、凍結乾燥等の処理を施した処理物を使用してもよい。これらの菌体又は菌体処理物は、例えば、ポリアクリルアミドゲル法、含硫多糖ゲル法（カラギーナンゲル法等）、アルギン酸ゲル法、寒天ゲル法等の慣用の方法で固定化して用いることもできる。さらに、菌体処理物から取得した酵素も使用できる。前記酵素は、慣用の方法を適宜組み合わせて精製することにより得ることができる。
【０１４８】
前記フェニルアセトン誘導体は、そのまま使用してもよく、溶媒による溶液、懸濁又は分散液として使用してもよい。前記溶媒としては、水、反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒が使用できる。懸濁又は分散液では、界面活性剤などを必要に応じて使用できる。フェニルアセトン誘導体は、反応当初から反応系に存在させてもよく、反応系に分割して添加してもよい。
【０１４９】
菌体量は、反応生成物の生成量及び光学純度が低下しない範囲で適宜選択できる。菌体濃度は、乾燥菌体基準で、例えば０．１〜５００ｇ／Ｌ、好ましくは１〜３００ｇ／Ｌ程度である。基質であるフェニルアセトン誘導体はの使用濃度は、特に制限されないが、例えば、０．０１〜２０重量％、好ましくは０．１〜１０重量％程度である。
【０１５０】
不斉還元条件は、目的化合物の生成を損なわない範囲で選択できる。反応系のｐＨは、例えば、ｐＨ２〜１０、好ましくはｐＨ３〜８程度、反応温度は、例えば、１０〜６０℃、好ましくは２０〜４０℃、さらに好ましくは２０〜３５℃程度である。前記反応は、攪拌下又は静置下、１〜１２０時間程度行うことができる。
【０１５１】
こうして、前記フェニルアセトン誘導体に、前記微生物又はその処理物を作用させると、不斉還元が円滑に進行し、Ｓの立体配置を有する対応する１−フェニル−２−プロパノール誘導体が高い選択率で生成する。
【０１５２】
反応により生成した一般式（ＩＩＩ）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−プロパノール誘導体は、慣用の分離精製手段により回収できる。例えば、反応液から直接又は菌体を分離した後、膜分離、有機溶媒による抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィー、減圧濃縮、蒸溜などの通常の精製方法に供することにより、光学純度の高い（Ｓ）−１−フェニル−２−プロパノール誘導体を容易に得ることができる。なお、光学純度は、光学異性体分離カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定できる。
【０１５３】
前記一般式（Ｉ）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体のうち、（ｂ）Ｘが置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基若しくはアリールスルホニルオキシ基、又はハロゲン原子である化合物、すなわち、一般式（ＩＶ）で表される化合物は、前記一般式（ＩＩＩ）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−プロパノール誘導体から、立体を保持しつつ反応を進行させる試薬、触媒、反応条件を適当に選択することにより得ることができる。例えば、下記式に示されるように、一般式（ＩＩＩ）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−プロパノール誘導体に、スルホニル化剤又はハロゲン化剤を反応させることにより容易に得ることができる。
【０１５４】
【化２９】
0003593362.tif 000011
前記スルホニル化剤には、ヒドロキシル基をアルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシ基に変換する慣用のスルホニル化剤、例えば、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルハライド、アリールスルホニルハライド等が含まれる。前記置換基を有していてもよいアルキルスルホニルハライドとしては、アルキル基がハロゲン原子等で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルスルホニルハライド、例えば、塩化メタンスルホニル、臭化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、臭化エタンスルホニル、塩化トリクロロメタンスルホン酸、塩化トリフルオロメタンスルホニル等が挙げられる。前記置換基を有していてもよいアリールスルホニルハライドとしては、芳香環にアルキル基、ニトロ基、ハロゲン原子などの置換基を有していてもよい炭素数６〜１５のアリールスルホニルハライド、例えば、塩化ベンゼンスルホニル、臭化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、臭化ｐ−トルエンスルホニル、塩化ｏ−トルエンスルホニル、塩化ｍ−ニトロベンゼンスルホニル、塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、塩化ｐ−クロロベンゼンスルホニル、塩化ｐ−ブロモベンゼンスルホニル、塩化ナフタレンスルホニル等が挙げられる。
【０１５５】
一般式（ＩＩＩ）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−プロパノール誘導体とスルホニル化剤との反応は、通常、塩基の存在下、例えば、−２０〜１００℃、好ましくは−１０〜４０℃、さらに好ましくは０〜３０℃程度の温度で行うことができる。反応温度が−２０℃未満では反応速度が遅くなり、１００℃を越えると副反応が生じやすい。
【０１５６】
前記塩基には、無機塩基及び有機塩基が含まれる。無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムなどのアルカリ金属の炭酸塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウムなどのアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属の炭酸水素塩などが挙げられる。有機塩基としては、例えば、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムプロポキシド、カリウムブトキシドなどのナトリウムまたはカリウムのＣ1-4アルコキシド等）などの金属アルコキシド；アルキルアミン（例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミンなどのＣ1-8アルキルアミン等）などの第１級アミン；ジアルキルアミン（例えば、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジ−ｓ−ブチルアミン、ジ−ｔ−ブチルアミン、ジペンチルアミン、ジヘキシルアミン、ジヘプチルアミン、ジオクチルアミンなどのジ−Ｃ1-8アルキルアミン等）、及びピペコリン、ピペリジン、モルホリン、ピロリジンなどの環状アミン等の第２級アミン；トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミンなどのトリ−Ｃ1-8アルキルアミン等）、Ｎ，Ｎ−ジ置換アルカノールアミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンなどのＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1-4アルキルアルカノールアミン等）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンなどの第３級アミン；ピリジン、ピコリン、キノリンなどの含窒素複素環化合物などが挙げられる。なお、この反応においては、ピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基を使用する場合が多い。
【０１５７】
塩基の使用量は、例えば、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物１モルに対して、０．９グラム当量以上（例えば０．９〜２グラム当量程度）である。ピリジンなどの有機塩基を用いる場合には、有機塩基を溶媒として用いてもよい。
【０１５８】
反応は、反応に不活性な溶媒中で行ってもよい。前記溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼンなどの芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素類；シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂環式炭化水素類；四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類；酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。
【０１５９】
スルホニル化剤の使用量は、反応速度及び経済性を考慮して適宜選択できるが、通常、一般式（ＩＩＩ）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−プロパノール誘導体１グラム当量に対して、０．９グラム当量以上、好ましくは０．９〜１．５グラム当量、さらに好ましくは１〜１．３グラム当量程度である。
【０１６０】
一般式（ＩＩＩ）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−プロパノール誘導体と前記スルホニル化剤との反応により、対応する（Ｓ）−２−アルキルスルホニルオキシ−１−フェニルプロパン誘導体又は（Ｓ）−２−アリールスルホニルオキシ−１−フェニルプロパン誘導体が、選択的に且つ収率よく生成する。
【０１６１】
一方、前記ハロゲン化剤としては、不斉炭素にヒドロキシル基の結合した光学活性なアルコールを、立体を保持しつつハロゲン化する際に用いられる慣用のハロゲン化剤、例えば、塩化チオニル、臭化チオニル等が挙げられる。
【０１６２】
一般式（ＩＩＩ）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−プロパノール誘導体とハロゲン化剤との反応は、例えば、−２０〜１５０℃、好ましくは１０〜１２０℃程度の温度で行うことができる。反応温度が−２０℃未満では反応速度が遅くなり、１５０℃を越えると副反応が生じやすい。反応は、反応に不活性な溶媒中で行ってもよい。溶媒としては、前記例示の溶媒が挙げられるが、反応が立体保持で進行するのに有利な溶媒、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、アニソール等のエーテル類などの酸素原子、イオウ原子を有する溶媒などが好適に用いられる。前記ハロゲン化剤を溶媒として用いることもできる。
【０１６３】
ハロゲン化剤の使用量は、一般式（ＩＩＩ）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−プロパノール誘導体１グラム当量に対して、例えば０．９グラム当量以上、好ましくは０．９〜１．５グラム当量程度である。また、反応を円滑に進行させるために、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの反応促進剤；前記例示の塩基等を添加することもできる。
【０１６４】
一般式（ＩＩＩ）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−プロパノール誘導体と前記ハロゲン化剤との反応により、対応する（Ｓ）−２−ハロ−１−フェニルプロパン誘導体が選択的に収率よく生成する。
【０１６５】
上記のスルホニル化反応又はハロゲン化反応により生成した一般式（ＩＶ）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体は、慣用の分離精製手段により回収できる。例えば、反応液のｐＨ調整、有機溶媒による抽出、晶析、再結晶、減圧濃縮、カラムクロマトグラフィー、蒸溜などの通常の精製手段に供することにより、光学純度の高い（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体を容易に得ることができる。
【０１６６】
こうして得られた一般式（ＩＶ）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体は、医薬又はその中間原料として有用な一般式（ＶＩ）で表される（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体の合成中間体として好適に用いられる。
【０１６７】
一般式（Ｉ）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体のうち、（ｃ）一般式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表される化合物以外の化合物、すなわち、Ｘが保護基により保護されたヒドロキシル基である化合物は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物のヒドロキシル基を、慣用の方法により当該保護基で保護することにより容易に得ることができる。こうして得られる化合物は、例えば、一般式（Ｉ）で表される化合物を化学反応に供して他の誘導体に導く場合において、ヒドロキシル基を保護する必要のある時に好適に用いられる。
【０１６８】
本発明の一般式（Ｉ）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体において、Ｒ1、Ｒ2は、慣用の方法により、ある１つの置換基から他の置換基へ変換することができる。
【０１６９】
例えば、Ｒ1、Ｒ2が共にメチル基である（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体は、下記式に従い、容易に、Ｒ1、Ｒ2が一体となって前記式（ＩＸ）で表わされる基である化合物に変換することができる。
【０１７０】
【化３０】
0003593362.tif 000012
上記式において、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13は、それぞれ、置換基を有していてもよいアルキル基を示し、Ｘa、Ｘbは、それぞれハロゲン原子を示し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＸは、前記と同意義を示す。
【０１７１】
すなわち、一般式（Ｉ）においてＲ1、Ｒ2が共にメチル基である式（Ｉａ）の化合物に、ＢＢｒ3などの脱メチル化剤を作用させて脱メチル化し、得られた式（Ｉｂ）の化合物に炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ジブロモマロン酸ジエチルなどのジハロマロン酸エステル（ＸＩ）を反応させると、Ｒa、Ｒbが置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基である前記式（ＩＸ）で表わされる基を有する化合物（Ｉｃ）が得られる。この化合物（Ｉｃ）は、水素化ホウ素リチウムなどの還元剤により、Ｒa、Ｒbがヒドロキシメチル基である前記式（ＩＸ）で表わされる基を有する化合物（Ｉｄ）に誘導できる。さらに、化合物（Ｉｄ）に、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、式（ＸＩＩ）で表わされるハロゲン化アルキルを反応させると、Ｒa、Ｒbが置換基を有していてもよいアルコキシメチル基である前記式（ＩＸ）で表わされる基を有する化合物（Ｉｅ）に変換できる。また、化合物（Ｉｃ）を、慣用の加水分解法、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムなど）などのアルカリを用いたアルカリ加水分解などに供すると、Ｒa、Ｒbがカルボキシル基又はその塩である前記式（ＩＸ）で表わされる基を有する化合物（Ｉｆ）を得ることができる。この置換基の変換方法に関しては、例えば、前記ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（ J. Med. Chem.）、第３５巻、第３０８１頁（１９９２年）、及び米国特許第５０６１７２７号明細書の記載を参照できる。
【０１７２】
本発明の一般式（ＶＩ）で表される（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体の製造法の特徴は、一般式（Ｖ）で表される（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体と一般式（ＩＶ）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体との立体反転を伴った置換反応により、前記（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体を得る点にある。
【０１７３】
一般式（Ｖ）のＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10における低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子としては、それぞれ前記例示の低級アルキル基等が挙げられる。このうち、Ｒ9としては、Ｃ1-4ハロアルキル基などの低級ハロアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基等が好ましく、特に塩素原子などのハロゲン原子が好適である。Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10としては、水素原子、Ｃ1-4アルキル基などの低級アルキル基等が好ましく、特に水素原子が好ましい。
【０１７４】
一般式（Ｖ）のＺにおけるヒドロキシル基の保護基としては、前記Ｘ、Ｒ1、Ｒ2に関する説明箇所においてヒドロキシル基の保護基として例示した基等が挙げられる。好ましいＺには、水素原子、及び（Ａ）酸素原子と共にエーテル結合を形成する基、特に、Ｃ1-4アルキル基、ヘテロ原子として酸素原子又はイオウ原子を有し、置換基を有していてもよい５〜６員複素環基、置換基を有していてもよいシリル基など、（Ｂ）酸素原子と共にエステル結合を形成する基、特に、置換基を有していてもよいＣ1-6アシル基、置換基を有していてもよい芳香環を有するＣ7-16アシル基、置換基を有していてもよい複素環を有するアシル基など、（Ｃ）酸素原子と共にカーボネートを形成する基、特に、置換基を有していてもよいＣ2-5アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ8-20アラルキルオキシカルボニル基、Ｃ7-20アリールオキシカルボニル基など、のヒドロキシル基の保護基が含まれる。特に、Ｚとして、水素原子を用いる場合が多い。
【０１７５】
前記一般式（Ｖ）で表される（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の具体例として、例えば、（ａ）（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール、（ｂ）（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−ニトロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−メチル−３−ニトロフェニル）エタノールなどの（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−ニトロフェニル）エタノール誘導体、（ｃ）（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３−ジクロロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３−ジブロモフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，４−ジブロモフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３−ジフルオロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタノールなどの（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−ハロフェニル）エタノール誘導体、（ｄ）（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロメチルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−［３−（２−クロロエチル）フェニル］エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−［３−（４−クロロブチル）フェニル］エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−トリクロロメチルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−［３−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）フェニル］エタノールなどの（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−Ｃ1-4ハロアルキル−フェニル）エタノール誘導体、（ｆ）（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−メチルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−エチルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−プロピルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−ｔ−ブチルフェニル）エタノールなどの（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−Ｃ1-4アルキル−フェニル）エタノール誘導体、（ｇ）（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−クロロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−ブロモフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−メトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−エトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−メチルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−エチルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−プロピルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−ｔ−ブチルフェニル）エタノールなどの（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−置換フェニル）エタノール誘導体、（ｈ）（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−エトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−メチルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−エチルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−プロピルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−ｔ−ブチルフェニル）エタノールなどの（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−置換フェニル）エタノール誘導体等が例示できる。
【０１７６】
前記一般式（Ｖ）で表される（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体は、例えば、対応する２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体のラセミ体を、慣用の光学分割法に供することにより得ることができる。すなわち、例えば、前記ラセミ体に、光学活性なカルボン酸、例えば、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニンなどのアミノ基が保護されたアミノ酸（Ｄ−アラニンなど）等を作用させてジアステレオマー塩を形成させ、再結晶することにより容易に取得することができる。なお、前記２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体のラセミ体は、慣用の方法、例えば、対応するベンズアルデヒド誘導体に、無水塩化アルミニウム等のルイス酸の存在下、トリメチルシリルシアニドなどのトリアルキルシリルシアニドを作用させてＯ−トリメチルシリルマンデロニトリル誘導体などのＯ−トリアルキルシリルマンデロニトリル誘導体とし、次いで、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理した後、酸で加水分解し、必要に応じてヒドロキシル基を適当な保護基で保護する方法等により得ることができる。
【０１７７】
一般式（Ｖ）で表される化合物と一般式（ＩＶ）で表される化合物との反応は、反応を立体反転で進行させる試薬、触媒、反応条件等を選択して行うことができる。例えば、反応は、必要に応じて塩基の存在下、例えば０〜１５０℃、好ましくは２０〜１２０℃程度で行うことができる。反応温度が０℃未満では反応速度が遅くなり、１５０℃を越えると副反応が生じやすい。
【０１７８】
反応は、塩基の存在下で行うのが好ましい。塩基の存在下で反応を行うと、目的化合物の光学純度が向上する。塩基としては、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物とスルホニル化剤との反応に用いる塩基として例示したものを使用できる。好ましい塩基には、有機塩基、とりわけ第２級アミン及び第３級アミンが含まれる。なかでも、鎖状の第２級アミン、特にジ−Ｃ1-8アルキルアミンなどのジアルキルアミンなどが好適に使用される。このようなジアルキルアミンを塩基として用いると、目的化合物の収率が顕著に増大する。また、前記環状アミンのなかでも、ピペコリンなどの嵩高いアミンを用いると、高収率で目的化合物が得られる場合がある。
【０１７９】
塩基の使用量は、例えば、一般式（ＩＶ）で表される化合物１モルに対して、約０．５〜１０グラム当量、好ましくは約１．０〜５グラム当量、さらに好ましくは約１．２〜３．５グラム当量程度である。
【０１８０】
反応は、反応に不活性な溶媒中で行うこともできる。溶媒としては、前記例示の溶媒を用いることができる。好ましい溶媒には、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、脂環式炭化水素類などの炭化水素類などが含まれる。
【０１８１】
一般式（ＩＶ）で表される化合物の使用量は、反応速度及び経済性を考慮して適宜選択できるが、通常、一般式（Ｖ）で表される化合物１モルに対して、０．３〜１．５グラム当量、好ましくは０．５〜１．３グラム当量、さらに好ましくは０．８〜１．２グラム当量程度である。
【０１８２】
この方法によれば、前記（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体のアミノ基が、前記一般式（ＩＶ）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体の２位の炭素を、置換基Ｙの逆方向から攻撃するため、立体反転を伴った立体選択的な置換反応が円滑に進行する。そのため、対応する一般式（ＶＩ）で表される（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体又は副生する酸ＨＹ（Ｙは前記に同じ）との塩が、高い反応収率及び光学収率で生成する。こうして得られる（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体及びその塩は、生体内のβ3 受容体に選択的に作用し、血糖値を大幅に低下させると共に肥満を著しく抑制する。（Ｒ，Ｒ）−体に見られるこの薬理活性は、他の光学異性体と比較して著しく高い。例えば、（Ｒ，Ｒ）−５−［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジナトリウム塩は、対応する（Ｓ，Ｓ）−エナンチオマーと比較して４７倍もの高い活性を示す（前記米国特許明細書参照）。
【０１８３】
なお、上記反応において、前記（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体に代えて、対応する（Ｒ）体を使用した場合には、目的化合物である（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体はほとんど生成しない。また、１−フェニル−２−置換プロパン誘導体のラセミ体を用いた場合には、精々５０％の収率でしか目的化合物を得ることができず、しかも副生する光学異性体の分離工程を必要とする。
【０１８４】
このように、本発明の（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体は、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体を選択的に高収率でしかも簡易に得るための極めて有効な合成中間体であり、対応する（Ｒ）体及びラセミ体と比較してその有用性は著しく高い。
【０１８５】
さらに、本発明の（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体は、従来の合成中間体である（Ｒ）−１−メチル−２−フェニルエチルアミン誘導体と異なり、覚醒作用を示さないため、取扱いが容易であり、工業的スケールの生産にも適している。
【０１８６】
前記一般式（ＶＩ）で表される化合物のＲ1、Ｒ2は、慣用の方法により、ある１つの置換基から別の置換基に変換することができる。そのような方法として、前記一般式（Ｉ）で表される化合物のＲ1、Ｒ2の説明箇所で記載した方法などが利用できる。例えば、前記記載の方法により、Ｒ1、Ｒ2が共にメチル基である（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体を、Ｒ1とＲ2とが一体となって式（ＩＸ）で表わされる基を形成した誘導体に容易に誘導できる。
【０１８７】
すなわち、Ｒ1、Ｒ2が共にメチル基である式（ＶＩ）の化合物に、ＢＢｒ3などの脱メチル化剤を作用させて脱メチル化し、次いで、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ジブロモマロン酸ジエチルなどのジハロマロン酸エステル（ＸＩ）を反応させると、Ｒa、Ｒbが置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基である前記式（ＩＸ）で表わされる基を有する化合物が得られる。この化合物は、水素化ホウ素リチウムなどの還元剤により、Ｒa、Ｒbがヒドロキシメチル基である前記式（ＩＸ）で表わされる基を有する化合物に誘導できる。さらに、得られた化合物に、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、式（ＸＩＩ）で表わされるハロゲン化アルキルを反応させると、Ｒa、Ｒbが置換基を有していてもよいアルコキシメチル基である前記式（ＩＸ）で表わされる基を有する化合物に変換できる。また、前記Ｒa、Ｒbが置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基である式（ＩＸ）で表わされる基を有する化合物を、慣用の加水分解法、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムなど）などのアルカリを用いたアルカリ加水分解などに供すると、Ｒa、Ｒbがカルボキシル基またはその塩である前記式（ＩＸ）で表わされる基を有する化合物を得ることができる。
【０１８８】
前記の反応により生成した一般式（ＶＩ）で表される（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体又はその塩は、慣用の分離精製手段により回収できる。例えば、必要に応じて反応液をアルカリ性とした後、有機溶媒による抽出、減圧濃縮、カラムクロマトグラフィー、蒸溜、晶析、再結晶などの通常の精製手段に供することにより、光学純度の高い（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体又はその塩を容易に得ることができる。
【０１８９】
こうして得られた（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体又はその塩は、そのまま、あるいは必要に応じて、適当な化学的修飾を施すことにより、抗肥満薬、糖尿病治療薬などの医薬等として好適に使用できる。上記化学的修飾の方法は、例えば、前記ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（J. Med. Chem.）、第３５巻、第３０８１頁（１９９２年）、及び米国特許第５０６１７２７号明細書の記載を参照できる。
【０１９０】
次に、前記一般式（ＶＩＩ）で表される（Ｒ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体及びその製造法について説明する。
【０１９１】
前記一般式（ＶＩＩ）のＲ1〜Ｒ5、Ｘ及びそれらの好ましい例としては、前記一般式（Ｉ）について例示した置換基等が挙げられる。
【０１９２】
一般式（ＶＩＩ）で表される（Ｒ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体のうち好ましい化合物には、Ｒ1、Ｒ2が、同一または異なって、（ｉ）水素原子、またはＣ1-4アルキル基（特に、メチル基）であるか、または（ii）Ｒ1とＲ2が一体となって形成される一般式（ＩＸ）で表わされる基であって、Ｒa、Ｒbが、それぞれ、カルボキシル基もしくはその塩、またはＣ2-5アルコキシカルボニル基であるメチレン基であり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5が、同一または異なって、水素原子またはＣ1-4アルキル基であり；Ｘがヒドロキシル基、Ｃ1-2アルキルスルホニルオキシ基、またはＣ6-15アリールスルホニルオキシ基、またはハロゲン原子である化合物が含まれる。
【０１９３】
一般式（ＶＩＩ）で表される（Ｒ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体の具体例としては、前記一般式（Ｉ）で表わされる（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体の具体例として例示した化合物に対応するエナンチオマーなどが挙げられる。すなわち、一般式（ＶＩＩ）で表される（Ｒ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体には、（１）（Ｒ）−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−置換プロパン誘導体、（２）（Ｒ）−１−（３，４−ジ−Ｃ1-4アルコキシフェニル）−２−置換プロパン誘導体、（３）（Ｒ）−１−（２，２−ジ−Ｃ1-4アルキル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−置換プロパン誘導体、（４）（Ｒ）−１−［２，２−ビス（Ｃ2-5アルコキシカルボニル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−２−置換プロパン誘導体、（５）（Ｒ）−１−（２，２−ジカルボキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−置換プロパン誘導体などが含まれる。
【０１９４】
（Ｒ）−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−置換プロパン誘導体（１）として、例えば、（Ｒ）−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロパノール、（Ｒ）−ｐ−トルエンスルホン酸２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル、（Ｒ）−メタンスルホン酸２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル、（Ｒ）−２−クロロ−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン、（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパンなどが挙げられる。
【０１９５】
（Ｒ）−１−（３，４−ジ−Ｃ1-4アルコキシフェニル）−２−置換プロパン誘導体（２）として、例えば、（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロパノール、（Ｒ）−ｐ−トルエンスルホン酸２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル、（Ｒ）−メタンスルホン酸２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル、（Ｒ）−２−クロロ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン、（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンなどが挙げられる。
【０１９６】
（Ｒ）−１−（２，２−ジ−Ｃ1-4アルキル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−置換プロパン誘導体（３）として、例えば、（Ｒ）−１−（２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−プロパノール、（Ｒ）−ｐ−トルエンスルホン酸１−メチル−２−（２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル、（Ｒ）−メタンスルホン酸１−メチル−２−（２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル、（Ｒ）−２−クロロ−１−（２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパン、（Ｒ）−２−ブロモ−１−（２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパンなどが挙げられる。
【０１９７】
（Ｒ）−１−［２，２−ビス（Ｃ2-5アルコキシカルボニル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−２−置換プロパン誘導体（４）として、例えば、（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシプロピル）−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジメチル、（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシプロピル）−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジエチル、（Ｒ）−５−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロピル］−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジメチル、（Ｒ）−５−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロピル］−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジエチル、（Ｒ）−５−［２−（メタンスルホニルオキシ）プロピル］−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジメチル、（Ｒ）−５−［２−（メタンスルホニルオキシ）プロピル］−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジエチル、（Ｒ）−５−（２−クロロプロピル）−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジメチル、（Ｒ）−５−（２−クロロプロピル）−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジエチル、（Ｒ）−５−（２−ブロモプロピル）−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジメチル、（Ｒ）−５−（２−ブロモプロピル）−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジエチルなどが例示できる。
【０１９８】
（Ｒ）−１−（２，２−ジカルボキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−置換プロパン誘導体（５）として、例えば、（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシプロピル）−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジナトリウム、（Ｒ）−５−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロピル］−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジナトリウム、（Ｒ）−５−［２−（メタンスルホニルオキシ）プロピル］−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジナトリウム、（Ｒ）−５−（２−クロロプロピル）−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジナトリウム、（Ｒ）−５−（２−ブロモプロピル）−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジナトリウムなどが挙げられる。
【０１９９】
前記一般式（ＶＩＩ）で表される（Ｒ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体は、種々の方法、例えば、前記一般式（Ｉ）で表わされる（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体の製法に準じた方法により製造できる。
【０２００】
例えば、前記一般式（ＶＩＩ）で表される（Ｒ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体のうち、Ｘがヒドロキシル基である化合物、すなわち、一般式（ＶＩＩ'）で表される（Ｒ）−１−フェニル−２−プロパノール誘導体は、前記一般式（ＩＩ）で表されるフェニルアセトン誘導体に、特定の微生物又はその処理物を作用させて不斉還元し、次いで、生成した（Ｒ）−１−フェニル−２−プロパノール誘導体を回収することによって容易に得ることができる。
【０２０１】
この方法において使用する微生物は、一般式（ＩＩ）で表されるフェニルアセトン誘導体を不斉還元し、光学活性な一般式（ＶＩＩ）で表される（Ｒ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体を生成する能力を有する微生物であれば何れも使用可能である。
【０２０２】
このような微生物としては、例えば、コリネバクテリウム(Corynebacterium）属、キサントモナス(Xanthomonas)属、ミクロコッカス(Micrococcus)属、ボトリオアスクス(Botryoascus)属及びカンジダ(Candida)属に属する微生物等が例示できる。
【０２０３】
前記(75)コリネバクテリウム(Corynebacterium）属に属する微生物には、コリネバクテリウム バリアビリス(Corynebacterium variabilis ） ＪＣＭ ２１５４等が含まれる。
【０２０４】
前記(76)キサントモナス(Xanthomonas)属に属する微生物には、キサントモナス エスピー(Xanthomonas sp.)ＩＦＯ ３０８５等が含まれる。
【０２０５】
前記(77)ミクロコッカス(Micrococcus)属に属する微生物には、ミクロコッカス ルテウス(Micrococcus luteus)ＡＨＵ １４２７等が含まれる。
【０２０６】
前記(78)ボトリオアスクス(Botryoascus)属に属する微生物には、ボトリオアスクス シナエデンドルス(Botryoascus synaedendrus)ＩＦＯ １６０４等が含まれる。
【０２０７】
前記(79)カンジダ(Candida)属に属する微生物には、カンジダ パラプシロシス(Candida parapsilosis)ＩＦＯ ０５８５等が含まれる。
【０２０８】
上記の微生物は、前記能力を有する限り、野生株、変異株、又は細胞融合もしくは遺伝子操作等の遺伝子的手法により誘導される組み替え株等、いずれの株でも好適に用いることができる。
【０２０９】
なお、ＩＦＯ、ＪＣＭ、ＡＨＵの各番号の付された微生物は、前記の施設等から入手できる。
【０２１０】
前記微生物の培養、不斉還元反応、及び反応生成物の回収は、前記一般式（ＩＩＩ）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体を製造する場合と同様にして行うことができる。
【０２１１】
前記一般式（ＶＩＩ）で表される（Ｒ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体において、Ｒ1、Ｒ2は、前記一般式（Ｉ）の化合物の場合と同様、慣用の方法により、ある１つの置換基から他の置換基へ変換することができる。
【０２１２】
一般式（ＶＩＩ）で表される（Ｒ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体は、例えば、立体反転を伴う求核置換反応に供することにより、一般式（Ｉ）で表わされる（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体に変換することができる。この反応は、前記ＸまたはＸに変換可能な基を導入できる求核試薬を用いることによって行うことができ。
【０２１３】
例えば、一般式（ＶＩＩ）で表される（Ｒ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体のうちＸがヒドロキシル基である化合物、すなわち一般式（ＶＩＩ'）で表される（Ｒ）−１−フェニル−２−プロパノール誘導体は、反応を立体反転で進行させる試薬、触媒、反応条件等を選択することにより、下記式に従い、容易に、一般式（Ｉ）で表わされる（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体のうちＸがヒドロキシル基又はハロゲン原子である化合物、すなわち一般式（ＶＩＩＩ）で表わされる化合物に変換することができる。
【０２１４】
【化３１】
0003593362.tif 000013
一般式（ＶＩＩＩ）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は前記と同意義を示し、Ｘ1は、ヒドロキシル基又はハロゲン原子を示す。ハロゲン原子には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子が含まれる。
【０２１５】
一般式（ＶＩＩ'）で表される化合物から、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物のうちＸ1がヒドロキシル基である化合物への転換は、より具体的には、例えば、以下の方法で行うことができる。
【０２１６】
すなわち、トリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィンなど）及びアゾジカルボン酸エチルなどのアゾジカルボン酸エステルの存在下、一般式（ＶＩＩ'）の化合物に有機酸を反応させ、立体反転した対応する有機酸エステルとした後、加水分解することにより、前記一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物のうちＸ1がヒドロキシル基である化合物を得ることができる。前記有機酸としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸等が挙げられる。上記の有機酸エステル生成反応は、例えば−６０〜６０℃程度の温度で行うことができる。反応は、例えば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、テトラヒドロフランなどのエーテル類など、反応に不活性な溶媒中で行うこともできる。トリアリールホスフィン、有機酸、及びアゾジカルボン酸エステルの使用量は、一般式（ＶＩＩ'）で表される化合物１モルに対して、それぞれ、０．７〜２．０モル程度である。また、前記有機酸エステルの加水分解は、慣用の酸又はアルカリ加水分解法等により行うことができる（Synthesis, 1(1981)；Tetrahedron Lett., 1619(1973)；Bull. Chem. Soc. Jpn.,44, 3427(1971)参照）。
【０２１７】
光学活性なアルコールを立体反転した対応するエナンチオマーに変換する方法として、次の方法も本発明に適用できる。すなわち、光学活性アルコールを、トリクロロ酢酸エステルなどのカルボン酸エステルにした後、例えば７５％水−ジオキサンなどの水−エーテル系溶媒中で加水分解することにより、立体反転した対応する光学活性アルコールを得ることができる（Chem. Lett.,1976, 893 参照）。また、光学活性なアルコールをｐ−トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステルとし、このスルホン酸エステルにテトラエチルアンモニウムアセテート、酢酸ナトリウム（及び酢酸）などの有機酸塩を反応させて、立体的に反転した対応する有機酸エステルに変換し、次いで加水分解することによっても、対応する反転した光学活性アルコールを得ることができる（J. Am. Chem. Soc.,87, 3682,(1965)；J. Chem. Soc.,1954, 965 参照）。
【０２１８】
一方、一般式（ＶＩＩ'）で表される化合物から、反応を立体反転で進行させる試薬、触媒、溶媒、その他の反応条件を選択することにより、容易に、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物のうちＸ1がハロゲン原子である化合物に変換することができる。このような変換は、例えば、以下の方法で行うことができる（J. Chem. Soc., 1709(1953)；J. Chem. Soc., 3795(1954)参照）。
【０２１９】
すなわち、一般式（ＶＩＩ'）の化合物に、前記例示の無機塩基（例えば、炭酸カルシウム）または有機塩基などの塩基の存在下、五塩化リン、五臭化リン、塩化チオニル、臭化チオニルなどのハロゲン化剤を作用させ、立体反転によって、対応する前記式（ＶＩＩＩ）中、Ｘ1がハロゲン原子である（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体を得ることができる。ハロゲン化反応は、例えば、−２０〜１５０℃程度の温度で行うことができる。反応は、例えば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素などの反応に不活性な溶媒中で行ってもよい。なお、ハロゲン化剤として塩化チオニルまたは臭化チオニルを用いる際には、反転率を向上させるため、有機塩基を溶媒として用いる場合が多い。有機塩基には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジンなどのアミン類；ピリジン、ピコリンなどの含窒素複素環化合物などが含まれる。
【０２２０】
前記ハロゲン化剤の使用量は、一般式（ＶＩＩ'）で表される（Ｒ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体１グラム当量に対して、例えば０．９グラム当量以上、好ましくは０．９〜１．５グラム当量程度である。また、反応を円滑に進行させるため、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの反応促進剤を添加することもできる。
【０２２１】
一般式（ＶＩＩ'）で表される（Ｒ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体を、一般式（ＶＩＩＩ）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体のうちＸ1がハロゲン原子である化合物へ変換する方法として、次の方法を適用することもできる。
【０２２２】
（１）塩基、及び塩化リチウムなどのハロゲン化リチウムの存在下、光学活性アルコールに、塩化メタンスルホニルなどのハロゲン化メタンスルホニルを作用させる方法（J. Org. Chem.,56, 2769(1991)参照）
（２）塩基の存在下、光学活性アルコールに、塩化ｐ−トルエンスルホニルなどのスルホン酸ハライドを作用させて、対応するスルホン酸エステルとした後、テトラアルキルアンモニウムクロリドなどのテトラアルキルアンモニウムハライドを反応させる方法（Tetrahedron Lett., 3425(1990)参照）
（３）光学活性アルコールに、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−１，２，２−トリハロビニルアミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，２，２−トリクロロビニルアミンなど）を作用させる方法（J. Am. Chem. Soc.,82, 909(1960)参照）
（４）光学活性アルコールに、テトアラルキル−α−ハロゲノエナミン（例えば、テトラメチル−α−ハロゲノエナミンなど）を反応させる方法（Tetrahedron Lett.,30, 3077(1989)参照）
（５）光学活性アルコールとニトリルとの混合物に塩酸ガスを作用させ、イミデートを経由して立体反転したハロゲン化物に変換する方法（J. Am. Chem. Soc.,77, 2341(1955)；Ber. Deusch Chem. Ges.,92, 370(1959)；TetrahedronLett., 2517(1970)参照）
（６）トリフェニルホスフィンの存在下、光学活性アルコールに、四塩化炭素、四臭化炭素などのカーボンテトラハライドを作用させる方法（J. Org. Chem.,56,3009(1991)；Chem. Ind(London), 1017(1969)参照）
（７）トリフェニルホスフィンの存在下、光学活性アルコールに、アゾジカルボン酸エチルなどのアゾジカルボン酸エステル、及び臭化メチルなどのハロゲン化メチルを作用させる方法（Tetrahedron 39, 2591(1983)参照）
（８）光学活性アルコールに、ハロゲン化亜鉛（例えば、塩化亜鉛など）、アゾジカルボン酸エステル（例えば、アゾジカルボン酸エチルなど）及びトリフェニホスフィンを作用させる方法（J. Org. Chem.,49,3027(1984)；TetrahedronLett.,28, 4199(1987)；Helv. Chim. Acta 32, 184(1949)参照）
（９）光学活性アルコールに、２−ジメチルアミノ−Ｎ，Ｎ'−ジフェニル−１，３，２−ジアザホスホランなどの２−ジアルキルアミノ−Ｎ，Ｎ'−ジフェニル−１，３，２−ジアザホスホランを反応させて、対応する２−アルコキシ−Ｎ，Ｎ'−ジフェニル−１，３，２−ジアザホスホランとした後、塩化スルフリル、臭素、ヨウ化メチルなどのハロゲン化剤を作用させる方法（Tetrahedron Lett.,23, 4411(1982)参照）
（１０）メタルハライド（例えば、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウムなど）の存在下、光学活性アルコールに、３−アルキル−２−フルオロベンゾチアゾリウム テトラフルオロボレート（例えば、３−エチル−２−フルオロベンゾチアゾリウム テトラフルオロボレートなど）を作用させる方法（Chem. Lett., 619(1976)参照）。
【０２２３】
こうして得られる一般式（ＶＩＩＩ）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体は、前記のように、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体の極めて重要な合成中間体である。従って、本発明の前記一般式（ＶＩＩ）で表される（Ｒ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体は、上記の合成中間体の中間原料として非常に有用である。
【０２２４】
なお、前記の一般式（ＶＩＩ）で表される（Ｒ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体から一般式（Ｉ）で表される（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体への変換方法は、また、対応する（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体から（Ｒ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体への変換にも適用できる。
【０２２５】
【発明の効果】
本発明の（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体は、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体を良好な収率で効率よく製造するための合成中間体として極めて有用であり、入手及び取扱いも容易である。また、本発明の（Ｒ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体は、前記（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体の中間原料として好適に用いることができる。
【０２２６】
さらに、本発明の（Ｓ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体の製造法、及び（Ｒ）−１−フェニル−２−置換プロパン誘導体の製造法によれば、それぞれ、光学活性な目的化合物を、簡便にしかも高い光学純度で収率よく得ることができる。
【０２２７】
さらにまた、本発明の（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体の製造法によれば、光学純度の高い（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体を、簡便な方法により、高い収率で製造することができる。
【０２２８】
【実施例】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
【０２２９】
なお、実施例において、反応液中の１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロパノールの定量と光学純度の測定は、光学分割カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー［カラム：ダイセル化学工業（株）製キラルセルＯＦ、溶媒：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０、流速：１．０ｍｌ／分、温度：４０℃、検出波長：２２０ｎｍ］により行った。
【０２３０】
実施例１〜１１８及び参考例１〜２１［（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロパノールの製造］
酵母に属する菌株の場合には、ＹＭ培地（酵母エキス０．３％、麦芽エキス０．３％、ペプトン０．５％、グルコース２％、ｐＨ６．０）５ｍｌを、又、細菌に属する菌株の場合には、ＰＭ培地（グルコース２％、ペプトン０．３％、酵母エキス０．５％、肉エキス０．３％、硫酸アンモニウム０．２％、リン酸一カリウム０．１％、硫酸マグネシウム０．０５％、ｐＨ７．０）５ｍｌを、直径２１ｍｍの試験管に入れ、滅菌した後、下記の菌株を植菌し、３０℃で２４時間往復振盪培養した。
【０２３１】
参考例１：スフィンゴバクテリウム  エスピー  ＩＦＯ  １３３１０
実施例１：アエロモナス  ヒドロフィラ  ＩＦＯ  １３２８７
実施例２：アグロバクテリウム  ラジオバクター  ＩＦＯ  １２６６４
実施例３：オレオバクテリウム  テスタセウム  ＩＦＯ  １２６７５
実施例４：バシルス  セレウス  ＡＨＵ  １３５５
実施例５：セルロモナス  フラビゲナ  ＩＦＯ  ３７５４
参考例２：クロモバクテリウム  イオディヌム  ＩＦＯ  ３５５８
参考例３：コリネバクテリウム  アクアティクム  ＩＦＯ  １２１５４
実施例６：グルコノバクター  オキシダンス  ＩＦＯ  ３２５５
実施例７：ジェンセニア  カニクルリア  ＩＦＯ  １３９１４
実施例８：コマモナス  アシドボランス  ＩＦＯ  １３５８２
実施例９：シュードモナス  フルオレッセンス  ＩＦＯ  ３０８１
実施例１０：シュードモナス  プチダ  ＩＦＯ  ３７３８
実施例１１：アルテルナリア  ジャポニカ  ＩＦＯ  ５２４４
実施例１２：アマニタ  シトリナ  ＩＦＯ  ８２６１
実施例１３：アスペルギルス  アワモリ  ナカザワ  ＩＦＯ  ４０３３
実施例１４：アスペルギルス  フィクウム  ＩＦＯ  ４０１８
実施例１５：アスペルギルス  ニガー  ＡＨＵ  ７１０５
実施例１６：アスペルギルス  ニガー  ＩＦＯ  ５３７４
参考例４：コクリオボラス  ミヤベアヌス  ＩＦＯ  ６６３１
実施例１７：コリネスポラ  カッシコーラ  ＩＦＯ  ６７２４
実施例１８：ダクチリウム  デントロイデス  ＡＴＣＣ  ４６０３２
実施例１９：ドレクスレラ  アベナエ  ＩＦＯ  ６６３６
実施例２０：エチノポドスポラ  ジャマイセンシス  ＩＦＯ  ９８１９
実施例２１：ゲラシノスポラ  セレアリス  ＩＦＯ  ６７５９
参考例５：ゴナトボトリウム  アピクラトゥム  ＩＦＯ  ９０９８
実施例２２：ヘルミントスポリウム  シグモイデウム  ＩＦＯ  ５２７３
実施例２３：モルチエレラ  イサベイリナ  ＩＦＯ  ６３３６
実施例２４：パエシロミセス  バリオッティ  ＩＦＯ  ４８５５
実施例２５：フィアロホラ  ペデロソイ  ＩＦＯ  ６０７１
実施例２６：フィトフトラ  カプシシ  ＩＦＯ  ８３８６
実施例２７：ポドスポラ  カルボナリア  ＩＦＯ  ３０２９４
実施例２８：リゾムコール  プシルス  ＩＦＯ  ４５７８
実施例２９：セプトリア  グリシネス  ＩＦＯ  ５２９４
参考例６：スポロルミエリア  イソメラ  ＩＦＯ  ８５３８
参考例７：ステムフィリウム  サルシニホルメ  ＩＦＯ  ７２４３
実施例３０：タラロミセス  フラブス  ＩＦＯ  ７２３１
参考例８：トルラ  ジエアンセルメイ  ＩＦＯ  ６８５７
実施例３１：ウスチラゴ  シノドンチス  ＩＦＯ  ７５３０
実施例３２：ウエステルディケラ  ムルチスポラ  ＩＦＯ  ５８１３
実施例３３：アンブロシオジマ  シカトリコサ  ＩＦＯ  １８４６
実施例３４：アンブロシオジマ  モノスポラ  ＩＦＯ  １９６５
実施例３５：デッケラ  クステルシアヌス  ＩＦＯ  １５８５
実施例３６：カンジダ  アアセリ  ＩＦＯ  １０１０４
実施例３７：カンジダ  アトムスフェリカ  ＩＦＯ  １９６９
実施例３８：カンジダ  ビイチイ  ＩＦＯ  １０２２９
参考例９：カンジダ  ディベルサ  ＩＦＯ  １０９１
参考例１０：カンジダ  エルガテンシス  ＩＦＯ  １０２３３
参考例１１：カンジダ  フルビアチリス  ＩＦＯ１０２３４
実施例３９：カンジダ  フシホルマテ  ＩＦＯ  １０２２５
実施例４０：カンジダ  グラブラタ  ＩＦＯ  ０６２２
参考例１２：カンジダ  グロペンギエセリ  ＩＦＯ  ０６５９
実施例４１：カンジダ  ハロニトラトフィラ  ＩＦＯ  １５９５
実施例４２：カンジダ  インコンスピクア  ＩＦＯ  ０６２１
実施例４３：カンジダ  ケフィル  ＤＳＭ  ７００７３
参考例１３：カンジダ  クルセイ  ＤＳＭ  ７００７５
実施例４４：カンジダ  ランビカ  ＤＳＭ  ７００９０
実施例４５：カンジダ  モギイ  ＩＦＯ  ０４３６
参考例１４：カンジダ マルトサ  ＩＦＯ  １９７８
実施例４６：カンジダ  メリビオシカ  ＩＦＯ  １０２３８
実施例４７：カンジダ  メンブラナエファシエンス  ＩＦＯ  １２４６
実施例４８：カンジダ  オレオフィラ  ＪＣＭ  ２４４４
実施例４９：カンジダ  パラプシロシス  ＩＦＯ  １０２２
実施例５０：カンジダ  ピントロペシイ  ＩＦＯ  ０７２９
参考例１５：カンジダ  シュウドインテルメディア  ＩＦＯ  １６９３
実施例５１：カンジダ  カテヌラタ  ＤＳＭ  ７０１３６
実施例５２：カンジダ  ルゴサ  ＩＦＯ  ０５９１
実施例５３：カンジダ  サイトアナ  ＩＦＯ  ０７６８
実施例５４：カンジダ  サケ  ＩＦＯ  １１４９
参考例１６：カンジダ  ナタレンシス  ＩＦＯ  １９８１
実施例５５：カンジダ  サルマンチセンシス  ＩＦＯ  １０２４２
実施例５６：カンジダ  サンタマリアエ  ＩＦＯ  １９８２
実施例５７：カンジダ  シャタビイ  ＩＦＯ  １０２５８
実施例５８：カンジダ  シエハタエ  ＩＦＯ１９８３
実施例５９：カンジダ  シルバノルム  ＩＦＯ  １０４１９
実施例６０：カンジダ  ソルボフィラ  ＩＦＯ  １５８３
参考例１７：カンジダ  テヌイス  ＩＦＯ  １０３１５
実施例６１：カンジダ  ユチリス  ＩＦＯ  ０３９６
実施例６２：カンジダ  ユチリス  ＩＦＯ  ０９８８
実施例６３：カンジダ  アルビカンス  ＩＦＯ  ０７５９
実施例６４：クラビスポラ  ルシタニアエ  ＩＦＯ  １０１９
実施例６５：クリプトコッカス  フミコルス  ＩＦＯ  ０７６０
実施例６６：クリプトコッカス  ネオホルマンス  ＩＡＭ  ４７８８
実施例６７：デバリオミセス  バリジアエ  ＤＳＭ  ７０２５２
実施例６８：ガラクトミセス  レッシイ  ＩＦＯ  １１１２
実施例６９：フィロバシジウム  カプスリゲヌム  ＩＦＯ  １１１９
実施例７０：ゲオトリクム  カンジドゥム  ＩＦＯ  ４５９８
実施例７１：ゲオトリクム  ファーメンタンス  ＪＣＭ  ２４６７
実施例７２：ゲオトリクム  フラグランス  ＪＣＭ  ２４５０
実施例７３：ハンセヌラ  ポリモルファ  ＡＴＣＣ  ２６０１２
実施例７４：ハンセヌラ  カプスラタ  ＤＳＭ  ７０２６９
実施例７５：ハンセヌラ  グルコジマ  ＤＳＭ  ７０２７１
実施例７６：ハンセヌラ  ウィッケルハミイ  ＤＳＭ  ７０２８０
実施例７７：イサチェンキア  シュツラタ  ＩＦＯ  １００７０
参考例１８：クロエッケラ  アフリカナ  ＩＦＯ  ０８６９
実施例７８：クルイベロミセス  ラクチス  ＩＦＯ  ０４３３
実施例７９：クルイベロミセス  マルキシアヌス  ＤＳＭ  ７０８００
実施例８０：クルイベロミセス  ポリスポルス  ＤＳＭ  ７０２９４
実施例８１：ルコスポリジウム  スコッティ  ＩＦＯ  １９２４
参考例１９：ロデロミセス  エロンギスポルス  ＩＦＯ  １６７６
実施例８２：メチュニコイア  ビクスピダタ  ＩＦＯ  １４０８
実施例８３：メチュニコイア  プルチェリマ  ＤＳＭ  ７０３３６
実施例８４：メチュニコイア  レウカウフィ  ＤＳＭ  ７０８８０
実施例８５：ミクソジマ  リポミコイデス  ＩＦＯ  １０３５０
参考例２０：オオスポリジウム  マルガリチフェルム  ＩＦＯ  １２０８
実施例８６：パチソレン  タンノフィルス  ＩＦＯ  １００７
実施例８７：ピチア  セロビオサ  ＤＳＭ  ２１４７
実施例８８：ピチア  ファリノサ  ＩＦＯ  １１６３
実施例８９：ピチア  リンドネリ  ＤＳＭ  ７０７１８
実施例９０：ピチア  オメリ  ＤＳＭ  ７０８１５
実施例９１：ピチア  サーモトレランス  ＩＦＯ  １００２５
実施例９２：ピチア  パストリス  ＤＳＭ  ７０３８２
実施例９３：ピチア  トレハロフィラ ＤＳＭ  ７０３９１
実施例９４：ピチア  カルソニイ  ＤＳＭ  ７０３９２
実施例９５：ピチア  スブペリクロサ  ＩＦＯ  ０８０８
実施例９６：マラセジア  フルフル  ＩＦＯ  ０６５６
実施例９７：ロドスポリジウム  ジオボバトゥム  ＩＦＯ １８３０
実施例９８：ロドスポリジウム  トルロイデス  ＩＦＯ １６３８
実施例９９：コンドア  マルビネラ  ＩＦＯ  １９３６
実施例１００：ロドトルラ  グルチニス  ＡＨＵ  ３４５４
実施例１０１：ロドトルラ  ルブラ  ＩＦＯ  ０３８３
実施例１０２：サッカロミセス  ロキシイ  ＩＡＭ  ０４８７
参考例２１：オクトスポロミセス  オクトスポルス  ＩＦＯ  ０３５３
実施例１０３：スポリジオボルス  ジョンソニイ  ＩＦＯ  ６９０３
実施例１０４：スポリジオボルス  パラロセウス  ＩＦＯ  １１０４
実施例１０５：スポリジオボルス  サルモニコロル  ＩＦＯ  １８４５
実施例１０６：スポロボロミセス  パラロセウス  ＩＦＯ  １０３６
実施例１０７：スポロパチデルミア  ラクタチボラ  ＩＦＯ  １８６７
実施例１０８：ステリグマトミセス  エルビアエ  ＤＳＭ  ７０８５２
実施例１０９：トルラスポラ  デルブルエッキイ  ＩＦＯ  ０３８１
実施例１１０：トルロプシス  ネモデンドラ  ＤＳＭ  ７０６４７
実施例１１１：トリゴノプシス  バリアビリス  ＩＦＯ  ０７５５
実施例１１２：ウイッケルハミア  フルオレッセンス  ＤＳＭ  ７０７１５
実施例１１３：ウイッケルハミエラ  ドメルックイ  ＩＦＯ  １８５７
実施例１１４：ウインゲア  ロベルツイ  ＩＦＯ  １２７７
実施例１１５：ジゴアスクス  ヘレニクス  ＩＦＯ  １５７５
実施例１１６：ジゴサッカロミセス  バイリイ  ＩＦＯ  ０４６８
実施例１１７：ジゴサッカロミセス  ビスポルス  ＤＳＭ  ７０４１５
実施例１１８：ジゴジマ  オリゴファガ  ＩＦＯ  １０３６０
次いで、菌体を遠心分離により集め、３，４−ジメトキシフェニルアセトンを０．５％、及びグルコースを５％含有する０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）１ｍｌに懸濁し、直径２１ｍｍの試験管中、３０℃で４８時間往復振盪し、反応させた。反応終了後、反応液に食塩を少量添加し、ｎ−ヘキサン５ｍｌで抽出し、ｎ−ヘキサン層を分析し、生成した１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロパノールの光学純度と生成率を測定した。結果を表１〜７に示す。
【０２３２】
【表１】
0003593362.tif 000014
【０２３３】
【表２】
0003593362.tif 000015
【０２３４】
【表３】
0003593362.tif 000016
【０２３５】
【表４】
0003593362.tif 000017
【０２３６】
【表５】
0003593362.tif 000018
【０２３７】
【表６】
0003593362.tif 000019
【０２３８】
【表７】
0003593362.tif 000020
実施例１１９  ［（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロパノールの製造］
２．６リットル容のミニジャーファーメンターに、実施例１〜１１８に示したのと同様の組成のＹＭ培地１．５リットルを入れ、オートクレーブを用いて滅菌した後、トルラスポラ  デルブルエッキイ  ＩＦＯ  ０３８１を植菌し、３０℃、通気１ｖｖｍ、攪拌速度４００ｒｐｍの条件で２４時間培養した。培養終了後、菌体を遠心分離により集め、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）１リットルに懸濁し、３，４−ジメトキシフェニルアセトン５ｇ、及びグルコース５０ｇを添加し、３０℃、通気１ｖｖｍ、攪拌速度４００ｒｐｍの条件で４８時間反応させた。反応終了後、遠心分離により菌体を除去した後、得られた上清に食塩を４００ｇ添加し、１リットルの酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下脱溶媒し、油状物質３．１ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）により精製し、（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロパノールの結晶を２．７ｇ得た（融点：５１℃）。この比旋光度は、［α］Ｄ20＋２８．３°（ｃ＝１．０６、クロロホルム）を示した。光学分割カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー［カラム：ダイセル化学工業（株）製キラルセルＯＦ］により分析した結果、光学純度は１００％ｅｅであった。
【０２３９】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２４（ｄ，３Ｈ），１．７２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，６Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，３Ｈ）
ＩＲ（ｃｍ-1）：３４００，２８８０，１５１５，１４６０，１２６０，１２４０，８００なお、得られた１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロパノールの絶対配置は、以下の方法により決定した。
【０２４０】
上記で得られた１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロパノールを塩化ｐ−トルエンスルホニルによりスルホニル化した後、ベンジルアミンを反応させてＮ−ベンジル−３，４−ジメトキシアンフェタミンとし、続いて水素雰囲気下、５％Ｐｄ−Ｃで水素化分解することにより、３，４−ジメトキシアンフェタミンに変換した。
【０２４１】
得られた３，４−ジメトキシアンフェタミンの比旋光度を測定した結果、［α］D25−２６．５゜（ｃ＝４．５８、クロロホルム）であった。また、続いて、上記３，４−ジメトキシアンフェタミンのエタノール溶液に、当量（１／２モル倍）の濃硫酸を加えて、３，４−ジメトキシアンフェタミン・１／２Ｈ2ＳＯ4を結晶で得た。この硫酸塩の比旋光度は、［α］D25−１９．０３゜（ｃ＝２．２７、Ｈ2Ｏ）であった。文献値［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.）、第２２巻、第３３頁（１９５７）］は以下の通りであることから、上記で得られた３，４−ジメトキシアンフェタミンは、Ｒ体であることがわかった。
【０２４２】
（Ｒ）−３，４−ジメトキシアンフェタミン：［α］D−３０．９゜（ｃ＝４．１３、クロロホルム）
（Ｒ）−３，４−ジメトキシアンフェタミン・１／２Ｈ2ＳＯ4：［α］D−２１．４゜（ｃ＝２．０、Ｈ2Ｏ）
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロパノールから３，４−ジメトキシアンフェタミンを得る前記反応は反転を伴うことから、上記で得られた１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロパノールはＳ体であることが判明した。
【０２４３】
実施例１２０  ［（Ｓ）−ｐ−トルエンスルホン酸２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチルの製造］
（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロパノ−ル  ４０４ｍｇのピリジン（２ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、氷浴上で、塩化ｐ−トルエンスルホニル  ４７２ｍｇを加えた。２０℃で１７時間攪拌した後、氷粒を加えて反応を停止させ、さらに３０分撹拌を続けた。反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にした後、２０ｍｌのクロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、脱溶媒することにより、白色結晶として、（Ｓ）−ｐ−トルエンスルホン酸２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル  ７１６ｍｇを得た（収率９８％）。光学分割カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー［カラム：ダイセル化学工業（株）製キラルセルＯＦ］により分析した結果、光学純度は１００％ｅｅであった。
【０２４４】
融点：６２．４〜６２．８℃
［α］Ｄ25＋２０．６°（ｃ＝１．０、クロロホルム）
ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ-1）：３０４４，２９９５，２９３７，１５９４，１５１７，１３５７，１３４６，１２６２，１２４３，１１８７，１１７８，１１６９，１１５７，１１４２，１０２９，９１３，８８９，８５４，８０６，７６６，６６６，５７８，５５８
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．３４（ｄ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｄｄ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２０．７４，２１．４９，４２．４８，５５．５４，５５．７６，８０．８８，１１０．９０，１１２．２１，１２１．４４，１２７．４８，１２８．８０，１２９．４１，１３３．４８，１４４．１９，１４７．８１，１４８．６１
実施例１２１  ［（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［  ［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールの製造］
窒素雰囲気下、（Ｓ）−ｐ−トルエンスルホン酸２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル  ７００ｍｇに、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール  ８０６ｍｇを加え、６０℃で３１時間攪拌した。反応混合液に１０％水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性にした後、２０ｍｌのクロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、脱溶媒し、さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール）で精製することにより、白色結晶として、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［  ［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール  ５５０ｍｇを得た（収率：７９％）。この化合物のＮＭＲスペクトルデータを以下に示す。
【０２４５】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．０９（ｄ，３Ｈ），２．０８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６１−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．８７−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｄｄ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２０．３７，４３．３９，５４．０９，５４．２６，５５．８７，５５．８９，７１．１１，１１１．２１，１１２．３６，１２１．１９，１２３．８９，１２５．９４，１２７．５５，１２９．６１，１３１．５６，１３４．３２，１４４．６６，１４７．５７，１４８．８７
この化合物の光学純度は、対応する環状ウレタン誘導体に変換することにより決定した。すなわち、上記化合物に、テトラヒドロフラン中、カルボニルジイミダゾール及びＮ−メチルモルホリンを室温で２時間作用させ、続いて３時間加熱還流することにより、（Ｒ，Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−３−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］−２−オキサゾリジノンに変換した。光学分割カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー［カラム：ダイセル化学工業（株）製キラルセルＡＳ］により分析した結果、光学純度は９０％であった。得られた環状ウレタン誘導体のＮＭＲスペクトルデータを以下に示す。
【０２４６】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（ｄ，３Ｈ），２．６７（ｄｄ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｄｄ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｄｄｑ，１Ｈ），５．３５（ｄｄ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤｌ3）δ：１７．７２，３９．７１，４７．６９，４９．５５，５５．７５，５５．７９，７３．３８，１１１．０３，１１１．７５，１２０．７６，１２３．４４，１２５．５６，１２８．７３，１２９．７６，１３０．０７，１３４．６２，１４１．１４，１４７．７１，１４８．９０，１５６．９０
実施例１２２〜１２３及び参考例２２〜２４  ［（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロパノールの製造］
下記の菌株を用いた以外は、実施例１〜１１８と同様にして、菌体の培養及び反応を行った。結果を表８に示す。
【０２４７】
実施例１２２：コリネバクテリウム  バリアビリス  ＪＣＭ  ２１５４
実施例１２３：キサントモナス  エスピー  ＩＦＯ  ３０８５
参考例２２：ミクロコッカス  ルテウス  ＡＨＵ  １４２７
参考例２３：ボトリオアスクス  シナエデンドルス  ＩＦＯ１６０４
参考例２４：カンジダ  パラプシロシス  ＩＦＯ  ０５８５
【０２４８】
【表８】
0003593362.tif 000021
実施例１２４  ［（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロパノールの製造］
ＹＭ培地に代えてＰＭ培地を用い、トルラスポラ デルブルエッキイ ＩＦＯ ０３８１に代えてキサントモナス エスピー  ＩＦＯ ３０８５を用いた外は、実施例１１９と同様にして、菌体の培養、反応及び精製を行い、（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロパノールの結晶を０．９ｇ得た。この結晶を1ＮＭＲで分析した結果、実施例１１９で得られた（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロパノールと同一のシグナルを与えた。  また、この結晶の比旋光度が−を示したことから、この結晶は（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロパノールであることが判明した。光学分割カラムを用いた高速液体クロマグラフィーにより分析した結果、光学純度８５．５％ｅｅであった。
【０２４９】
得られた（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロパノール７４４ｍｇ（３．８０ミリモル）、トリフェニルホスフィン１１９６ｍｇ及びギ酸２１０ｍｇをテトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解し、次いで、アゾジカルボン酸ジエチル７９４ｍｇのテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加えた。室温で１５時間攪拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）により精製し、（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロパノールのギ酸エステルを５９５ｍｇ得た。このエステルを、常法によりアルカリ加水分解し、酢酸エチルで抽出した後、減圧下に脱溶媒した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）により精製し、（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロパノールの結晶を４５０ｍｇ得た。光学分割カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、光学純度は９９％ｅｅであった。
【０２５０】
実施例１２５  ［（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールの製造］
窒素雰囲気下、（Ｓ）−ｐ−トルエンスルホン酸２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル  ５７．０ｇ（０．１６３モル）、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール  ３３．７ｇ（０．１９６モル）、無水炭酸カリウム３３．７ｇ（０．２４４モル）及びトルエン（１３３ｍｌ）の混合物を、９０℃で４８時間撹拌した。反応混合液に１０％水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性にした後、５００ｍｌのトルエンで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、脱溶媒し、さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、白色結晶として、題記化合物３４．８ｇを得た（収率：６１％）。高速液体クロマトグラフィー［カラム：キラルパックＡＤ、ダイセル化学工業（株）製］により分離分析した結果、光学純度は８６．８％［（Ｒ，Ｒ）／（Ｒ，Ｓ）＝８６．８／１３．２］であった。
【０２５１】
実施例１２６  ［（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールの製造］
窒素雰囲気下、（Ｓ）−ｐ−トルエンスルホン酸２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル  ４．２０ｇ（０．０１２０モル）、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール  ２．４７ｇ（０．０１４４モル）、ジイソプロピルアミン１．８２ｇ（０．０１８０モル）の混合物を、６０℃で４８時間撹拌した。反応混合液に１０％水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性にした後、１００ｍｌのトルエンで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、脱溶媒し、さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、白色結晶として、題記化合物３．２３ｇを得た（収率：７７％）。高速液体クロマトグラフィー［カラム：キラルパックＡＤ、ダイセル化学工業（株）製］により分離分析した結果、光学純度は９２．８％［（Ｒ，Ｒ）／（Ｒ，Ｓ）＝９２．８／７．２］であった。
【０２５２】
実施例１２７  ［（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールの製造］
窒素雰囲気下、（Ｓ）−ｐ−トルエンスルホン酸２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル  ７０１ｍｇ（２．００ミリモル）、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール  ４１２ｍｇ（２．４０ミリモル）、無水炭酸カリウム２０７ｍｇ（１．５０ミリモル）及びトルエン（２．５ｍｌ）の混合物を、９０℃で２４時間撹拌した。反応混合液に１０％水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性にした後、３０ｍｌのトルエンで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、脱溶媒し、さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、白色結晶として、題記化合物３１３ｍｇを得た（収率：４５％）。高速液体クロマトグラフィー［カラム：キラルパックＡＤ、ダイセル化学工業（株）製］により分離分析した結果、光学純度は８８．３％［（Ｒ，Ｒ）／（Ｒ，Ｓ）＝８８．３／１１．７］であった。
【０２５３】
実施例１２８  ［（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールの製造］
炭酸カリウムの使用量を４１５ｍｇ（３．００ミリモル）とした以外は、実施例１２７と同様の操作を行った。その結果、題記化合物４３１ｍｇ（収率６２％）を得た。光学純度は８７．５％［（Ｒ，Ｒ）／（Ｒ，Ｓ）＝８７．５／１２．５］であった。
【０２５４】
実施例１２９  ［（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールの製造］
溶媒としてｎ−オクタンを用いた以外は、実施例１２７と同様の操作を行った。その結果、題記化合物を収率５４％で得た。光学純度は８８．３％［（Ｒ，Ｒ）／（Ｒ，Ｓ）＝８８．３／１１．７］であった。
【０２５５】
実施例１３０  ［（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールの製造］
溶媒としてアセトニトリルを用い、反応温度を６０℃とした以外は、実施例１２７と同様の操作を行った。その結果、題記化合物を収率３２％で得た。光学純度は７４．１％［（Ｒ，Ｒ）／（Ｒ，Ｓ）＝７４．１／２５．９］であった。
【０２５６】
実施例１３１  ［（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールの製造］
溶媒として用いるトルエンの量を５ｍｌとし、炭酸カリウムに代えてナトリウムエトキシド（同グラム当量）を用いた以外は、実施例１２７と同様の操作を行った。その結果、題記化合物を収率４４％で得た。光学純度は８７．９％［（Ｒ，Ｒ）／（Ｒ，Ｓ）＝８７．９／１２．１］であった。
【０２５７】
実施例１３２  ［（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールの製造］
溶媒として用いるトルエンの量を５ｍｌとし、炭酸カリウムに代えてジイソプロピルアミン（同グラム当量）を用いた以外は、実施例１２７と同様の操作を行った。その結果、題記化合物を収率６５％で得た。光学純度は７４．６％［（Ｒ，Ｒ）／（Ｒ，Ｓ）＝７４．６／２５．４］であった。
【０２５８】
実施例１３３  ［（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールの製造］
窒素雰囲気下、（Ｓ）−ｐ−トルエンスルホン酸２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル  ３５０ｍｇ（１．００ミリモル）、及び（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール  ２０６ｍｇ（１．２０ミリモル）の混合物を、６０℃で２４時間撹拌した。反応混合液に１０％水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性にした後、３０ｍｌのトルエンで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、脱溶媒し、さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、白色結晶として、題記化合物１８７ｍｇを得た（収率：５４％）。高速液体クロマトグラフィー［カラム：キラルパックＡＤ、ダイセル化学工業（株）製］により分離分析した結果、光学純度は９５．２％［（Ｒ，Ｒ）／（Ｒ，Ｓ）＝９５．２／４．８］であった。
【０２５９】
実施例１３４  ［（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールの製造］
窒素雰囲気下、（Ｓ）−メタンスルホン酸２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル  ２７４ｍｇ（１．００ミリモル）、及び（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール  ２０６ｍｇ（１．２０ミリモル）の混合物を、６０℃で２４時間撹拌した。反応混合液に１０％水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性にした後、３０ｍｌのトルエンで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、脱溶媒し、さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、白色結晶として、題記化合物１６１ｍｇを得た（収率：４６％）。高速液体クロマトグラフィー［カラム：キラルパックＡＤ、ダイセル化学工業（株）製］により分離分析した結果、光学純度は９５．８％［（Ｒ，Ｒ）／（Ｒ，Ｓ）＝９５．８／４．２］であった。
【０２６０】
実施例１３５  ［（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールの製造］
（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノールの使用量を４０３ｍｇ（２．３５ミリモル）とした以外は、実施例１３４と同様の操作を行った。その結果、題記化合物２５２ｍｇ（収率７２％）を得た。光学純度は９６．４％［（Ｒ，Ｒ）／（Ｒ，Ｓ）＝９６．４／３．６］であった。
【０２６１】
実施例１３６  ［（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールの製造］
窒素雰囲気下、（Ｓ）−メタンスルホン酸２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル  ２７４ｍｇ（１．００ミリモル）、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール  ２０６ｍｇ（１．２０ミリモル）、及びジブチルアミン１９４ｍｇ（１．５０ミリモル）の混合物を、６０℃で２４時間撹拌した。反応混合液に１０％水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性にした後、３０ｍｌのトルエンで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、脱溶媒し、さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、白色結晶として、題記化合物１９０ｍｇを得た（収率：５４％）。高速液体クロマトグラフィー［カラム：キラルパックＡＤ、ダイセル化学工業（株）製］により分離分析した結果、光学純度は９５．２％［（Ｒ，Ｒ）／（Ｒ，Ｓ）＝９５．２／４．８］であった。
【０２６２】
実施例１３７  ［（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールの製造］
反応温度を７５℃とした以外は、実施例１３６と同様の操作を行った。その結果、題記化合物を６９％の収率で得た。光学純度は８６．８％［（Ｒ，Ｒ）／（Ｒ，Ｓ）＝８６．８／１３．２］であった。
【０２６３】
実施例１３８  ［（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールの製造］
ジブチルアミンに代えて、トリエチルアミンを１．５ミリモル用いた以外は、実施例１３６と同様の操作を行った。その結果、題記化合物を４７％の収率で得た。光学純度は９６．９％［（Ｒ，Ｒ）／（Ｒ，Ｓ）＝９６．９／３．１］であった。
【０２６４】
実施例１３９  ［（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールの製造］
ジブチルアミンに代えて、ピリジンを１．５ミリモル用いた以外は、実施例１３６と同様の操作を行った。その結果、題記化合物を３９％の収率で得た。光学純度は９８．３％［（Ｒ，Ｒ）／（Ｒ，Ｓ）＝９８．３／１．７］であった。
【０２６５】
実施例１４０  ［（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールの製造］
ジブチルアミンに代えて、２−ピペコリンを１．５ミリモル用いた以外は、実施例１３６と同様の操作を行った。その結果、題記化合物を５７％の収率で得た。光学純度は９６．０％［（Ｒ，Ｒ）／（Ｒ，Ｓ）＝９６．０／４．０］であった。
【０２６６】
実施例１４１  ［（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールの製造］
ジブチルアミンに代えて、Ｎ−メチルモルホリンを１．５ミリモル用いた以外は、実施例１３６と同様の操作を行った。その結果、題記化合物を３９％の収率で得た。光学純度は９５．９％［（Ｒ，Ｒ）／（Ｒ，Ｓ）＝９５．９／４．１］であった。
【０２６７】
実施例１４２  ［（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールの製造］
ジブチルアミンに代えて、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンを１．５ミリモル用いた以外は、実施例１３６と同様の操作を行った。その結果、題記化合物を４４％の収率で得た。光学純度は９５．３％［（Ｒ，Ｒ）／（Ｒ，Ｓ）＝９５．３／４．７］であった。
【０２６８】
実施例１４３  ［（Ｓ）−メタンスルホン酸２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチルの製造］
（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロパノ−ル  ４．９１ｇ（０．０２５モル）及びトリエチルアミン３．７９ｇ（０．０３８モル）の塩化メチレン溶液（２０ｍｌ）に、窒素雰囲気下、氷浴上で、塩化メタンスルホニル  ３．４３ｇ（０．０３０モル）の塩化メチレン溶液（１０ｍｌ）を３０分かけて滴下した。１時間攪拌した後、２Ｎ塩酸を加えて反応を停止させ、５０ｍｌの塩化メチレンで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、脱溶媒することにより、結晶として、（Ｓ）−メタンスルホン酸２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル  ６．６５ｇを得た（収率９７％）。高速液体クロマトグラフィー［カラム：ダイセル化学工業（株）製キラルパックＡＳ］により分析した結果、光学純度は１００％ｅｅであった。
【０２６９】
融点：７９．５〜８０．３℃［α］D25＋２６．５゜（ｃ＝１．２４、クロロホルム）
ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ-1）：３０１８，２９７３，２９３７，２８４３，１６０７，１５９０，１５１８，１４６９，１４４７，１３４２，１２６５，１２３８，１１７４，１１４８，１１２２，１０２８，９８４，９１６，８８３，８５６，８２８，８０１，７６５，７１９，６３６，５４６，５３０，４７７1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４５（ｄ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ）