(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列表中SEQ ID NO.1〜56及び137に規定された核酸配列からなる、但し各々の核酸はDNA−またはRNA−型構造を有する、トランスフォーミング成長因子−β（TGF−β）をコードする遺伝子領域とハイブリダイズするアンチセンス−オリゴヌクレオチド類。
【請求項２】
前記核酸がトランスフォーミング成長因子−β１をコードする遺伝子領域とハイブリダイズする請求項１に記載のアンチセンス−オリゴヌクレオチド類。
【請求項３】
前記核酸がTGF−βをコードする遺伝子部分の複数の領域及び／またはTGF−βをコードするおよびコードしない遺伝子部分の複数の領域とハイブリダイズする請求項１または２に記載のアンチセンス−オリゴヌクレオチド類。
【請求項４】
アンチセンス−オリゴヌクレオチドがフォスフォロチオエート  オリゴデオキシヌクレオチドである請求項１〜３のいずれか１項に記載のアンチセンス−オリゴヌクレオチド類。
【請求項５】
ヌクレオチド鎖を3'−5'方向に成長させることによる亜リン酸トリエステル化学を用いる固相合成法、但し、前記合成法中、各ヌクレオチドが固相に共有結合している第１のヌクレオチドと結合し、前記合成法は
−原料ヌクレオチドの5'DMT保護基を切断し、
−鎖増殖用原料ヌクレオチドを添加し、
−亜リン酸基を修飾し、次いで未反応5'−水酸基を封鎖し、かつ
−固相支持体から切断し、
−次いで合成生成物を得る
の工程を含む、により得られる請求項１〜４のいずれか１項に記載のアンチセンス−オリゴヌクレオチド類。
【請求項６】
SEQ ID NO.1〜56及び137のオリゴヌクレオチド類がTGF−β１のアンチセンス−オリゴデオキシヌクレオチド類である請求項１〜５のいずれか１項に記載のアンチセンス−オリゴヌクレオチド類。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のアンチセンス−核酸を含有する組成物。
【請求項８】
TGF−βの発想が病原性及び／または病気に起因するアンギオゲネシス（angiogenesis）の抑制に関連する腫瘍の治療用の請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
TGF−βの免疫抑制効果の治療用、細胞障害性のリンパ球の増殖の増大の治療用、TGF−βの内因性発現過多の治療用、神経線維腫の治療用、及び膠芽腫を含む悪性神経膠腫の治療用の請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のアンチセンス−TGF−β−オリゴヌクレオチド類を含有する、TGF−βを抑制し、かつ、それによる免疫抑制および／または病気に起因するアンギオゲネスの抑制の減少により、TGF−βの発現が病原性に関係する腫瘍を治療するための組成物。
【請求項１１】
免疫抑制の減少が、アンチセンス−TGF−β−オリゴヌクレオチド類の投与前の状態に比較して細胞障害性のリンパ球の増殖の増大を伴い、その結果、始まった細胞障害性の活動が腫瘍細胞の数を減らす請求項10に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、トランスフォーミング成長因子（腫瘍増殖因子）−β（TGF−β）をコードする遺伝子領域とハイブリダイズするアンチセンス−オリゴヌクレオチド類またはその有効な誘導体、ナンセンス−コントロール−ヌクレオチドとしてのオリゴヌクレオチド、TGF−βをコードする遺伝子領域とハイブリダイズする少なくとも一つのアンチセンス−オリゴヌクレオチドまたはその有効な誘導体を含有する医療組成物、並びに腫瘍の治療用及び／またはTGF−βの免疫抑制効果の治療用の医薬組成物の製造のためのアンチセンス−オリゴヌクレオチド類の使用に関する。
トランスフォーミング成長因子−β（TGF−β）は、例えば、ヒト神経膠腫（glioma）細胞により分泌される因子である。膠芽腫（glioblastoma）等のヒト神経膠腫は、現在満足な治療方法が存在しないヒト腫瘍である。TGF−βはそれぞれの腫瘍細胞の成長をオートクリン様式で支持する。この因子は、免疫抑制効果を示し、さもなければ神経膠腫細胞を破壊することができるであろうそのような細胞障害性Ｔ−リンパ球の増殖を減じる。
免疫応答性の抑制は、悪性神経膠腫の患者についてよく報告されてきた。これらの患者は、皮膚アネルギー（anergy）、抑制された抗体生産、循環Ｔ−細胞の数の減少を含む種々の免疫学的欠乏を表わす〔ブルクス  W.H.、ネトスキーM.G.、ハーワイズD.A.、ノーマンセンD.E.、初期の脳腫瘍患者の細胞伸介免疫、J.Exp.Med.、136:1931〜1947、1972及びローズマンT.、エリオットL.、ブルクスW.、神経膠腫によるＴ−細胞機能の調整、Immunol Today 12:370〜374、1991〕。更に最近の研究では、これらの損傷は、正常なＴ−細胞活性化に必要とされる生理学的経路の機能不全及びＴ−細胞の一部の量的及び質的欠陥に起因する可能性があることを示す。
第82回アメリカ癌研究協会総会、米国テキサス州ヒューストン、1991年５月15〜18日、の会報Proc AM ASSOC CANCER RES ANNU MEET 32（０）、1991、427には、因子−β−アンチセンス−オリゴヌクレオチド類が、ヒト黒色腫細胞を濃厚な血清下では阻害し、かつ無血清培養条件下では促進することが開示された。得られた結果は、培地中の血清の含有量に依存して、HTZ−19−細胞の成長調整において、細胞性TGF−β１に異なる役割があることを示す。加えて、これは外部から投与したTGF−β−アンチセンスの生物学的潜在力と欠点の可能性を示すかもしれない。
J.Exp.Med.、174（４）、1991、925〜930、ハズフィールドJ.等「アンチセンストランスフォーミング成長因子β−１またはRbオリゴヌクレオチド類による初期のヒト造血機関の無活動からの開放」には、アンチセンストランスフォーミング成長因子β１またはRbオリゴヌクレオチド類による初期のヒト造血関係の無活動からの開放が開示されている。RbアンチセンスTGF−βは、Rb遺伝子生成物との相互作用を介して、初期のヒト造血機関の循環状態を消極的に調整する。
Proceedings of the National Academy of Science of USA、Vo.88、1991年２月、ワシントンUSA、1516〜1520頁、ポッツJ.等「未発達心臓のアンチセンス−オリゴデオキシヌクレオチドのトランスフォーミング成長因子−β3'への上皮間葉のトランスフォーメーション」には、未発達心臓の内皮細胞の上皮間葉のトランスフォーミング成長因子−β３へのトランスフォーメーションは、修飾されたアンチセンス−オリゴデオキシヌクレオチドにより抑制されることが開示されている。このトランスフォーメーションは、心臓により生成するトランスフォーミング成長因子−β（TGF−β）分子の活性に依存する。TGF−β１、−２、−３及び−４の非保存領域に発生させた修飾されたアンチセンス−オリゴデオキシヌクレオチド類は、この変化においてこれらのメンバーの可能な役割を試験するために製造された。その結果、TGF−β群（TGF−β３）のある特定のメンバーが上皮間葉トランスフォーメーションに不可欠であることが解明された。
WO−A92/17206には、治癒の間に傷痕組織の形成を抑制するために、医薬的に許容し得る担体と共に、最適の繊維的（fibrotic）成長因子のみに対して特異的な成長因子中和剤または剤類の有効活性抑制量を含有する、傷の治療用組成物が開示されている。前記組成物の製造方法及び組織に損傷を受けた宿主に前記組成物を投与する方法も開示されている。
WO−A90/09180には、オートロガス（autologous）骨髄移植及び癌治療に有用な方法が開示されている。癌を有する患者の骨髄細胞は、骨髄提供者に逆に注入する前に悪性細胞の骨髄を空にするために、選ばれたアンチセンス−オリゴヌクレオチドで処理する。
本発明の目的は、免疫抑制と相関する癌細胞の治療方法を提供することである。本発明の他の目的は、免疫抑制に関係する腫瘍細胞の成長を抑制する効果のある薬剤を提供することである。
本発明によれば、配列表中にSEQ ID NO.1〜56及び137として規定された以下の核酸配列を含むか、または配列表中SEQ ID NO.57〜136として規定された以下の核酸配列を含有する、但し、おのおのの核酸はDNA−またはRNA−型構造を有する、トランスフォーミング成長因子−β（TGF−β）をコードする遺伝子領域とハイブリダイズするアンチセンス−オリゴヌクレオチド類またはその有効な誘導体により、上記に述べた問題点を解決することができる。好ましくは、アンチセンス−オリゴヌクレオチド類は、成長因子−β１、β２及び／または−β３をコードする遺伝子領域とハイブリダイズする。このアンチセンス−オリゴヌクレオチドは、TGF−βをコードする遺伝子領域及び／またはTGF−βをコードする遺伝子領域およびコードしない遺伝子領域とハイブリダイズする。例えば、トランスフォーミング成長因子−βをコードする遺伝子領域とハイブリダイズするアンチセンス−オリゴヌクレオチドのヌクレオチド配列の幾つかは、トランスフォーミング成長因子をコードしない領域とハイブリダイズする一方、それぞれの配列のその他の部分がTGF−βをコードする遺伝子領域とハイブリダイズする。もちろん、アンチセンス−オリゴヌクレオチドが成長因子−βのみをコードする遺伝子領域とハイブリダイズすることも本発明の範囲内である。当業者には、TGF−βの生成が減少または抑制されるかぎり、前記アンチセンス−オリゴヌクレオチドの後続部分を有する断片は、本発明に従って機能することも理解される。
本発明の好ましい具体化において、アンチセンス−オリゴヌクレオチドまたはその有効な誘導体はフォスフォチオエート−オリゴデオキシヌクレオチドである。
本発明によれば、アンチセンス−オリゴヌクレオチド類は、3'−5'方向のヌクレオチド鎖の成長により亜リン酸チオエステル化学を用いる固相合成により得ることができ、その中で各ヌクレオチドは、固相に共有結合した最初のヌクレオチドと結合し、以下の工程を含む。
原料ヌクレオチドの5'DMT保護基を切断し、
鎖の増殖のための各ヌクレオチドを加え、
亜リン酸基を修飾した後に、未反応の5'−水酸基封鎖し、
固体支持体からオリゴヌクレオチドを切断し、
次いで合成生成物を得る。
オリゴデオキシ−リボヌクレオチド類の化学構造を図１に示す。同様に、アンチセンス  オリゴーリボヌクレオチド類のそれぞれの構造を図２に示す。オリゴヌクレオチド鎖は、ヌクレオチド長鎖からの細部として理解されるべきものである。
図１において、lit.Bは、デオキシリボーズにN9（A,G）、N1（D,T）を介して結合するアデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、シトシン（Ｃ）及びチミン（Ｔ）等の有機塩酸を意味する。これらの塩基配列は、対象配列の遺伝子の逆相補物（mRNA−配列）である。用いた修飾；
1.全てのR1が
1.1  R1＝Ｏ
1.2  R1＝Ｓ
1.3  R1＝Ｆ
1.4  R1＝CH3
1.5  R1＝OEt
で置換されるオリゴデオキシ−リボヌクレオチド類、
2.R1が一つのオリゴヌクレオチド；
0003555952.tif 000002
上記式中、Ｂ＝遺伝子配列に依存するデオキシ−リボヌクレオチドdA、dC、dGまたはdT、
ｐ＝核酸内リン酸
ｎ＝６〜20塩基の長さのオリゴデオキシ−リボヌクレオチドの範囲
2.1  R1a＝S;    R1b＝Ｏ
2.2  R1a＝CH3;  R1b＝Ｏ
2.3  R1a＝S;    R1b＝CH3
2.4  R1a＝CH3;  R1b＝Ｓ
の中の核酸内のリン酸において変わるオリゴデオキシ−リボヌクレオチド、
3.R1が一つのオリゴヌクレオチド；
0003555952.tif 000003
上記式中、Ｂ＝遺伝子配列に依存するデオキシ−リボヌクレオチドdA、dC、dGまたはdT、
ｐ＝核酸内リン酸
ｎ＝４〜12ジヌクレオチドの長さのオリゴデオキシ−リボヌクレオチドの範囲
3.1  R1a＝S;    R1b＝Ｏ
3.2  R1a＝CH3;  R1b＝Ｏ
3.3  R1a＝S;    R1b＝CH3
の中の核酸内のリン酸において代わりになるオリゴデオキシ−リボヌクレオチド、
4.R2において、共有結合して細胞の取り込みを促進する下記の化合物
4.1  コレステロール
4.2  ポリ（Ｌ）リジン
4.3  トランスフェリン
と結合した化合物1.1〜1.5;2.1〜2.4;3.1〜3.3のいずれか、
5.R3において、共有結合して細胞の取り込みを促進する下記の化合物
5.1  コレステロール
5.2  ポリ（Ｌ）リジン
5.3  トランスフェリン
と結合した化合物1.1〜1.5;2.1〜2.4;3.1〜3.3のいずれかである。
RNA−オリゴヌクレオチド類（図２）の場合は、リボーズにN9（Ａ、Ｇ）またはN1（U,C）を介して結合した塩基（アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ））である。この塩基配列は、対象配列の遺伝子の逆相補物（mRNA配列）である。オリゴヌクレオチド配列において用いた修飾は以下のとおり：
6.全てのR1が
6.1  R1＝Ｏ
6.2  R1＝Ｓ
6.3  R1＝Ｆ
6.4  R1＝CH3
6.5  R1＝OEt
で置換されたオリゴデオキシ−リボヌクレオチド類、
7.R1が一つのオリゴヌクレオチド；
0003555952.tif 000004
上記式中、Ｂ＝遺伝子配列に依存するリボヌクレオチドＡ、Ｃ、ＧまたはＴ
ｐ＝核酸内リン酸
ｎ＝４〜20塩基の長さのオリゴ−リボヌクレオチドの範囲
7.1  R1a＝S;    R1b＝Ｏ
7.2  R1a＝CH3;  R1b＝Ｏ
7.3  R1a＝S;    R1b＝CH3
7.4  R1a＝CH3;  R1b＝Ｓ
の中の核酸内のリン酸において変わるオリゴ−リボヌクレオチド、
8.R1が一つのオリゴヌクレオチド；
0003555952.tif 000005
上記式中、Ｂ＝遺伝子配列に依存するリボヌクレオチドＡ、Ｃ、ＧまたはＴ
ｐ＝核酸内リン酸
ｎ＝４〜12ジヌクレオチドの長さのオリゴ−リボヌクレオチドの範囲
8.1  R1a＝S;    R1b＝Ｏ
8.2  R1a＝CH3;  R1b＝Ｏ
8.3  R1a＝S;    R1b＝CH3
の中の核酸内のリン酸において代わりになるオリゴ−リボヌクレオチド、
9.R2において、共有結合して細胞の取り込みを促進する下記の化合物
9.1  コレステロール
9.2  ポリ（Ｌ）リジン
9.3  トランスフェリン
と結合した化合物6.1〜6.5;7.1〜7.4;8.1〜8.3のいずれか、
10.R3において、共有結合して細胞の取り込みを促進する下記の化合物
10.1  コレステロール
10.2  ポリ（Ｌ）リジン
10.3  トランスフェリン
と結合した化合物6.1〜6.5;7.1〜7.4;8.1〜8.3のいずれか、
11.全てのR4が
11.1  R4＝Ｏ
11.2  R4＝Ｆ
11.3  R4＝CH3
で置換される化合物6.1〜6.5;7.1〜7.4;8.1〜8.3;9.1〜9.3;10.〜10.3のいずれかである。
アンチセンス−オリゴヌクレオチド類の修飾は、有利である。何故なら、これが自然に存在するヌクレオチド配列に有効な程、それらが応用された場合に、内因性の因子によって速く破壊されないからである。しかしながら、開示した配列を有する自然に存在するヌクレオチドもまた本発明に使用しうることが当業者には理解される。特に好ましい具体例において、上記修飾はフォスフォロチオエート修飾である。
本発明のオリデオキシ−ヌクレオチドの合成を、以下の詳細な説明中に例として述べる。
オリゴデオキシ−ヌクレオチドは、亜リン酸チオエステル化学を用いる保護ヌクレオチドの段階的な5'付加により合成した。ヌクレオチドＡは5'−ジメトキシトリチル−デオキシアデノシン（N4−ベンゾイル）−N,N'−ジイソプロピル−２−シアノエチルフォスフォルアミダイト（0.1M）として導入され;Cは5'−ジメトキシトリチル−デオキシシチジン（N4−ベンゾイル）−N,N'−ジイソプロピル−２−シアノエチルフォスフォルアミダイトとして導入され;Gは5'−ジメトキシトリチル−デオキシグアノシン（N8−イソブチリル）−N,N'−ジイソプロピル−２−シアノエチルフォスフォルアミダイトとして導入され、かつＴは5'−ジメトキシトリチル−デオキシチミジン−N,N'−ジイソプロピル−２−シアノエチルフォスフォルアミダイトである。これらのヌクレオチドは、好ましくは0.1Mの濃度のアセトニトリル溶液として用いられた。
合成は、殆どの3'−ヌクレオチドが長鎖アルキルアミンリンカーを介して共有結合する（平均担持30μmol/g固体支持体）、直径ほぼ150μｍに調節された細孔ガラス粒子（細孔直径500Å）上で行う。
固体支持体は、円筒状の合成カラムに充填し、試薬類は十分流れることができるけれども、固体合成支持体は漏れないフィルターで、両末端をキャップした。試薬類は、不活性ガスの加圧を利用して合成カラムに供給し、回収した。ヌクレオチド類は、3'→5'方向に伸長するオリゴヌクレオチド鎖に付加した。おのおのヌクレオチドは以下の合成サイクルを一巡して結合した：
原料ヌクレオチドの5'DMT（ジメトキシトリチル）保護基をジクロロメタン中で３−クロロ酢酸を用いて開裂し、ついで無水アセトニトリルでカラムを洗浄した。そして同時に、配列に応じて、それらの保護誘導体の形態の塩基の一つをアセトニトリル中のテトラゾ−ルに添加した。反応後、反応混合物を回収し、亜リン酸を、二硫化炭素／ピリジン／トリエチルアミン中、硫黄（S8）混合物で酸化した。酸化反応の後、混合物を回収し、カラムをアセトニトリルで洗浄した。未反応5'−水酸基は１−メチルイミダゾール及び無水酢酸／ルチジン／テトラヒドロフランを同時に添加して封鎖した。その後、合成カラムはアセトニトリルで洗浄し、次サイクルを開始した。
得られた合成生成物の処理及び精製操作は以下の通りである。
最後のヌクレオチドの付加後に、デオキシヌクレオチドをアンモニア溶液中でインキュベーションすることにより固体支持体から分離した。エキソキシクリック（exoxyclic）塩基の保護基は更にアンモニア中でインキュベーションすることにより除去した。そしてアンモニアを減圧留去した。依然として5'DMT保護基を有する全長合成生成物は、シリカC18固定相上で逆相高速液体クロマトグラフィーを用いて短い破損不純物から分離した。生成物のピーク溶離液を採取し、減圧下で乾燥し、5'DMT保護基を酢酸中でインキュベーションして開裂した。酢酸はその後減圧留去した。合成生成物は、脱イオン水に溶解し、ジエチルエーテルで３回抽出した。そして、生成物は減圧下で乾燥した。再度HPLC−AXクロマトグラフィーを実施し、生成物のピークの溶離液は、脱イオン水に対する二度目の透析と同様に過剰のトリス緩衝液に対して透析した。最終生成物は凍結乾燥し、乾燥貯蔵した。
本発明のアンチセンス−オリゴヌクレオチド類は医薬組成物、すなわち医薬として用いることができる。この医薬は、トランスフォーミング成長因子−βの抑制、及びそれによる免疫抑制の減少および／または病気に起因するアンギオゲネシス（angiogenesis）の抑制により、TGF−βの発現が発病に関係する腫瘍の治療に用いることができる。アンチセンス−TGF−β−オリゴヌクレオチド類の有効投与量の投与により引き起こされた免疫抑制の減少は、医薬の投与前の状態に比較して細胞障害性のリンパ球の大幅な増殖を伴って起こることがある。その結果、これらのリンパ球は、腫瘍細胞の数を減じるその細胞障害性活動を開始する。
本発明の医薬は、TGF−βの内生の発現過剰の治療、残余腫瘍（rest  tumors）の治療、神経性維腫の治療、膠芽腫を含む悪性神経膠腫の治療、及び、食道癌及び胃癌の治療と同様に皮膚癌の治療と予防に有用である。
オートロガス（autologous）培養した神経膠腫細胞を用いた刺激の際のヒトＴ−細胞の増殖と細胞障害性に対するTGF−β２−特異的アンチセンス−オリゴヌクレオチドの効果を研究した。TGF−β２−誘導フォスフォロチオエート誘導体Ｓ−ODN'sは、神経膠腫細胞内のTGF−βの蛋白発現を特異的に抑制するであろう。加えて、TGF−β２−特異的Ｓ−ODN'sは、Ｔ−細胞の増殖および細胞障害性に対するTGF−βの免疫抑制効果を、相当量、逆転（revers）する。
ヒト脳腫瘍患者におけるＴ−細胞の応答は、明らかに減り、腫瘍侵入リンパ球は、個々の患者の腫瘍の進行に単に付帯的な影響を有するにすぎないことが明らかにされてきた〔パルマL.、ジ  ロレンゾN.、ガイデットB.、初期の膠芽腫および慢性神経膠腫へのリンパ球侵入物、J.Neurosurg.、49:854〜861、1978、及びリドレイA.、カバナフJ.B.、神経膠腫へのリンパ球の浸入、可能な宿主耐性の証拠、Brain、4:117から124、1971〕。脳腫瘍から単離した腫瘍侵入リンパ球は機能上役に立たず、これらの免疫抑制効果は、生体外（in vitro）及び生体内（in vivo）において、TGF−β２が原因であった〔ボードマーS.、ストロマーK.、フレイK.、シープルCh.、デ  トリボレットN.、ヘイドI.、フォンタナA.、膠芽腫における免疫抑制およびトランスフォーミング成長因子−β２、J.Immunol.、143:3222〜3229、1989;コールウェルW.T.、ドレダフィP.、アプッゾM.L.J、アンテルJ.P.、免疫機能の悪性神経膠腫調整：異なる溶解因子の相関的な寄与、J.Neuroimmunol.、33:89〜96、1991;カップナーM.C.、ハモウM.F.、サワムラY.、ボードナーS.、デ  トリボレットN.、膠芽腫誘導トランスフォーミング成長因子β２によるリンパ球機能の抑制Neurosung.,71:211〜217、1989;マクスウェスM.、ガラノポーラスT.、ネビル−ゴールデンJ.、アントニアデスH.N.、免疫抑制及び免疫監視の損失に対する初期のヒト膠芽腫におけるトランスフォーミング成長因子β２の発現効果、J.Neurosung.、76:799〜804、1992;パーラディノM.A.、モーリスR.E.、フレッシャー  ターネスH.、レビンソンA.D.、トランスフォーミング成長因子β、新種の免疫調節分子、Ann.N.Y.Acad.Sci.、59:181〜187、1990;ローズマンT.、エリオットL.、ブルックスW.、神経膠腫によるＴ−細胞機能の調整、Immunol Today、12:370〜374、1991〕。
図3:血清を含まない神経膠腫培養細胞溶解物（lysates）のIGF−βウェスタン・ブロット解析。レーン２（HTZ−153）、３（HTZ−209）および４（HTZ−243）は、TGF−β２特異抗体で、それぞれの細胞溶解物のブロット部分を示す。レーン１は、50ng純粋TGF−β２を用いたTGF−βポジティブコントロールを表す。TGF−β２−アンチセンス処理細胞は、レーンＡに示す。未処理のコントロール細胞は、レーンＢに示す。細胞はアンチセンス−オリゴヌクレオチドで48時間（最終濃度１μＭ）処理した。
図4:神経膠腫細胞中のIGF−β１−mRNA発現。それぞれのレーンは、32PでラベルしたTGF−β１オリゴヌクレオチドプローブにハイブリダイズした、腫瘍Ａ（HTZ−153）、Ｂ（HTZ−209）およびＣ（HTZ−243）由来の、細胞質RNA20μＭを含有した。RNAの等量を確認するため、ハイブリダイザーションに先立ち、ブロット点はメチレンブルーで着色した（レーンA'、B'、C'）。
図5:神経膠腫細胞中のTGF−β２−mRNA発現。それぞれのレーンは、32PでラベルしたTGF−β２オリゴヌクレオチドプローブにハイブリダイズした、腫瘍Ａ（HTZ−153）、Ｂ（HTZ−209）およびＣ（HTZ−243）由来の、細胞質RNA 20μＭを含有した。RNAの等量を確認するために、ハイブリダイザーションに先立ち、ブロット点はメチレンブルーで着色した（レーンA'、B'、C'）。
図6:TGF−β２−Ｓ−ODN処理後の神経膠腫細胞中のTGF−β２−mRNA発現。未処理の神経膠腫細胞Ａ（HTZ−153）、Ｂ（HTZ−209）およびＣ（HTZ−243）、または、血清含有培養条件下、１μＭ（最終濃度）のTGF−β２−特異的Ｓ−ODN'sで48時間処理した神経膠腫細胞A'、B'およびC'の細胞質RNAを分離し、ノーザン・ブロット解析を行った。それぞれのレーンは、32PでラベルしたTGF−β２オリゴヌクレオチドプローブにハイブリダイズした、20μＭの細胞質RNAを含有した。
図7:オートロガス（autologous）培養した神経膠腫細胞へのPBMC'sの細胞障害性に対するTGF−β２−特異的Ｓ−ODN'sおよびTGF−β中和抗体の効果（ターゲット・エフェクター  1:10）。IL−１α及びII−２を用いたPBMC'sの培養６日後、細胞を集め、洗浄し、照射し（30Gy）、そして、ターゲット／エフェクター比1:10、1:5、1:1で、オートロガス神経膠腫細胞に添加した。神経膠腫ターゲットは、TGF−β−特異的Ｓ−ODN'sまたはTGF−β抗体で前処理した。細胞障害性は、修飾微小細胞毒性分析を用いて算定した。データは、３重反復検体を意味し、誤差棒はSEを表す。データの点数は、腫瘍ターゲットを培地のみで処理した個々のコントロールを反映する。細胞障害性の参照としてのＳ−ODN's（１μＭ、５μＭ）またはTGF−β抗体（100μg/ml）。それによって、抗体またはＳ−ODN's単独のターゲット細胞への影響を除外することができた。
図8:リンパ球、神経膠腫細胞およびオートロガス神経膠腫細胞と共に培養したリンパ球（MLTC）の増殖に対するTGF−β２−特異的およびナンセンスＳ−ODN'sの投与依存効果。A:HTZ−153、B:HTZ−209、C:HTZ−243。PBMC'xは、IL−１αおよびIL−２で６日間前もって活性化し、さらにオートロガス照射（60Gy）と、TGF−β２−（No.6）及びナンセンスＳ−ODSN（No.5）処理神経膠腫細胞（MLTC）を用いて更に６日間インキュベートした。同時に、神経膠腫細胞（腫瘍）および前もって活性化したPBMC's（リンパ液）の一部は、TGF−β２−特異的（Ly:No.2、Tu:No.4）およびナンセンスＳ−ODN's（Ly:No.1、Tu:No.3）で３時間、インキュベートして、推定上のＳ−ODN'sのエフェクター細胞またはターゲット細胞への単独の影響を評価した。リンパ球と神経膠腫細胞の増殖は3H Tdr取り込み検査を用いて評価した。データは３重反復検体法で示し、誤差棒はSEを表す。
本発明は以下の制限されることのない例により更に説明される。
実施例１  腫瘍細胞（オートロガス・ターゲット細胞）の特定
３人の高度の悪性神経膠腫〔HTZ−153およびHTZ−209、膠芽腫、HTZ−243、悪性アストロシトマ（astrocytoma）、Gr.III−WHO〕患者の腫瘍細胞およびそれぞれのオートロガスリンパ球について調査した。標準腫瘍細胞種は、牛胎児血清20％（FCS、Seromed、ベルリン、ドイツ）、Ｌ−グルタミン１μＭ、MEMビタミン溶液及び非必須アミノ酸（GIBCO、Paisley、スコットランド、英国）（ボクダンU.、フレイシェルB.、ラプニアクH.T.R.、アリ−オスマンF.、ヒト神経膠腫におけるＴ−細胞媒介細胞障害性、脳腫瘍の生物学、マルティナスニホフ出版、ボストン、70:501〜507、1986）を含有するDulbeccoの最小栄養培地中で決定した。他のターゲット細胞はK562（NK−感受性エリスロマイロイド（erythromyeloid）白血病細胞ライン、アメリカン・タイプカルチャー・コレクション、ロックビル、MD、USA）を含んだ。腫瘍細胞種は、GFAP、サイトケラチン、ニュウロフィラメント、デスミン、ビメンチン,NSE、HLA、DrO、W6/32（クラスＩ抗原）、β２−マイクロブロブリン、フィブロネクチン、ラミニンン、Ki 67（ダコパッツ、グラフトラップ、デンマーク）及びアンチ−TGF−β（Ｒ＆ＤシステムスInc.、ミネアポリス、MN、USA）に対するモノまたはポリクローナル抗体を用い、ラブテック組織培養スライド（マイルス・ラボラトリーInc.、ナッパービル、IL、USA）において、PAP−法（ボーネJ.A.、ハンドブック・オブ・イミュノパーオキシダーゼ・ステイニング・メソッド、DAKO社、カルピンテリアCA、USA、1983）を用いる免疫細胞化学により特定した。TGF−β特異的免疫細胞化学は、最終濃度１μＭのTGF−β２−特異的Ｓ−ODN'sおよび最終濃度１μＭのナンセンスＳ−ODN's処理コントロールを用いて神経膠腫培養スライドを48時間インキュベーシションした後に行った。
実施例２  リンパ球（エフェクター細胞）の特定
全神経膠腫患者からの抹消血液単核は、手術日にフィコル−ハイパク（Ficoll−Hypaque）（ファルマシア、Uppsala、スウェーデン）傾斜遠心分離を用いてヘパリン添加した静脈血から採取し、標準状態で液体窒素中に凍結保存した（ボクダンU.、フレイシェルB.、ラプニアクH.T.R.、アリーオスマンF.、ヒト神経膠腫におけるＴ−細胞媒介細胞障害性、脳腫瘍の生物学、マルティナスニホフ出版、ボストン、70:501〜507、1986）。リンパ球はRPMI 1640（フロウ・ラボラトリーInc.、スコットランド、英国）中で、10％ヒト鬱血AB−血清（フロウ・ラボラトリーInc.、マクリーン、VA、USA）及びＬ−グルタミン2mMと共に培養した。天然のおよび活性化した（下記参照）抹消血液単核は、以下の抗原:CD3、CD4、CD8、CD16、CD25、HLA DR（ベクトン・ディキンソン、Mountain View、CA USA）に対するモノクローナル抗体と、アルカリフォスファターゼおよびモノクローナルアンチ−アルカリフォスファターゼ複合体を用いる、免疫細胞化学により特定した（APAAP−法、Dakoratts GmbH、ハンブルグ、ドイツ）（コーデルJ.L.、ファリニB.、イーバーW.N.等、アルカリフォスファターゼとモノクローナルアンチ−アルカリフォスファターゼの免疫複合体（APAAP−錯体）を用いるモノクローナル抗体の免疫酵素標識、J.Histochem.Cytochem.、32:219〜229、1984）。
実施例３  LAK−細胞生成
神経膠腫患者から抹消血液単核細胞の増殖及び細胞障害性の応答が抑制されるので、細胞（２×106cells/ml）は、底の浅い組織培養プレート（２×106cells/ml）（Costar、Cambridge、MA、USA）中で、インターロイキン−１α（Ｒ＆ＤシステムズInc.ミネアポリス、MN、USA）及びインターロイキン−２（100U/ml）（BIOTEST、AG Frankfurt/M.ドイツ）を用いて生体外（in vitro）で６日間、前もって活性化した。
実施例４  増殖検定
混合リンパ球−腫瘍細胞培養（MLTC）15×103に、致死照射（60Gy、64Co−源）した腫瘍細胞を活性化剤として供給し、96ウェルの平底組織培養プレート（NUNC、コペンハーゲン、デンマーク）の中で、６日間25×103の前もって活性化した単核細胞（LAK−細胞、上記参照）と共に培養した。MLTC−実験において、前培養の間、同様の培地条件を用いた。アンチセンス実験において、TGF−β２−特異性フォスフォロチオエートオリゴデキシヌクレオチド類（Ｓ−ODN's）及びナンセンスオリゴデオキシヌクレオチド類（前記参照）をMLTC検定の12時間前に培地に添加した。抗−TGF−β中和抗体（Ｒ＆ＤシステムスInc、ミネアポリス、MN、USA）をMLTCの２時間前に培地に添加した。
実施例５  細胞毒性検定
細胞毒性実験は修飾微小細胞毒性検定（ボクダンU.、フレイシェルB.、ラプニアクH.T.R.、アリ−オスマンF.、ヒト神経膠腫におけるＴ−細胞媒介細胞障害性、脳腫瘍の生物学、マルティナスニホフ出版、ボストン、70:501〜507、1986）により行った。簡潔には、1.5×103ターゲット細胞を、96ウェル平底組織培養プレートに接種した。プレーティングから12時間後、TGF−β２−特異的Ｓ−ODN's及びナンセンスオリゴデオキシヌクレオチド（アンチセンスコントロール）を培地に添加した。抗−TGF−β中和抗体及び正常兎血清（抗体コントロール、Ｒ＆ＤシステムスInc、ミネアポリス、MN、USA）をプレーティングから22時間後に培地に添加した。種々の比（ターゲット／エフェクターの比1:1、1:5、1:10）の前もって活性化したエフェクター細胞（LAK−細胞）を照射（30Gy）し、プレーティングから24時間後にそれぞれのターゲットに添加し、３日後、標準培養条件下（10％の鬱血AB−Ｒ血清及び2PμMMのＬ−グルタミンを含有る1640培地）にした。細胞毒性実験の間、細胞毒素は培地に添加しなかった。統計上のデータの評価値はこの時点で最適であることが判明したため、３日間のインキュベーション期間を選択した。ターゲット細胞の死滅はトリパン・ブルー染料（データは示さず）の混入により示された。LAK−細胞処理したターゲット中のターゲット細胞の増殖は、標準3H−チミジン取り込み検定（６−3H−チミジン、１μCi/ウェル、比活性27cI/mmol）により評価した。取り込まれた3H−チミジンを計量する液体シンチレーションは18時間の細胞培養の後に行った。比細胞毒性は：
0003555952.tif 000006
より算出した。
実施例６  ノーザンおよびウェスタンブロット解析。
細胞質RNAは、１μＭ（最終濃度）のTGF−β２−特異的Ｓ−ODN'sで、48時間処理した神経膠腫細胞及び0.5％NP−40含有緩衝液中の未処理コントロールを溶解することにより調製した（サンブルックJ.、フリシュE.F.、マニアティスT.、モレキュラー・クローニング．ア・ラボラトリー・マニュアル、第２版、コールド・スプリング・ハーバー・ラボラトリー・プレス、1989）。ノーザンハイブリダイゼーション用に、２μｇの変性RNAアリコートを、１％のアガロース−ホルムアルデヒドゲル上で電気泳動により分離した。固定化したRNAの質および量は、移動の後、ハイボンド（Hybond）−Ｎメンブラン（Amersham/Buchler、Baunschweig、ドイツ）のメチレン−ブルー染色により確認した。ブロットは一昼夜、特異的TGF−β１またはTGF−β２合成オリゴヌクレオチド  プローブ（40−マー、オンコゲン・サイエンス、シアトル、USA）ハイブリダイズし、5'をT4ポリヌクレオチドキナーゼ（ファルマシア、フライブルグ、ドイツ）を用いて（γ−32P）−ATPでラベルし、Ｘ−線フィルムに暴露した。
ウェスタンブロット用に、TGF−β−特異的Ｓ−ODN'sでそれぞれ処理した未処理の神経膠腫細胞を10％Ｆむ培地で生育させ、洗浄し、更に、24時間前記無血清培地で培養した。細胞は、NP−40Wを含有する溶解バッファーを用いて溶解した。30μｇの全細胞蛋白質は12％ポリアクリルアミド−SDSゲルの各レーンに充填した。分別した蛋白質は、次いでニトロセルロース  メンブランに20分間、0.8mA//cm2で上記のように電気ブロットした（トウビンH.、スターヘリンT.、ゴードンJ.、蛋白質にPAGEからニトロセルロース膜への電気泳動転写、操作及び幾つかの応用、Pros.Natl.Acad.Sci.、USA、76:4350〜4354、1979。フィルターは、TGF−β２のポリクローナル抗体（Ｒ＆ＤシステムスInc、ミネアポリス、MN、USA）でプローブした。50μｇのTGF−βをコントロールとして用いた。
実施例７  フォスフォロチオエートで修飾したアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド類（Ｓ−ODN's）
TGF−β２−特異的アンチセンス  オリゴデオキシヌクレオチド類（TGF−β2mRNAプライマー  シークエンス  オリゴヌクレオチド  シークエンス:CAGCACACAGTACTのアンチセンス方向）および特異的Ｓ−ODN'sと同様のGC−含量で無作為化したナンセンス  シークエンス（ナンセンス  オリゴヌクレオチド  シークエンス:GTCCCTATACGAAC）は、アプライド  バイオシステムズ  モデル380 B DNAシンセサイザー〔シュリンゲンシューペンK.H.、ブリッシュW.、フォスフォロチオエート  オリゴマーズ．腫瘍細胞中のオンコジーン発現の抑制剤および遺伝子機能解析手段：エリクソンR.、アイザントJ.（Eds.）アンチセンス核酸による遺伝子調節、ラヴァン・プレス・ニュー・ヨーク1992〕で合成した。Ｓ−ODN'sは33％アンモニアを用いて固体支持体より除去した。依然として5'トリエチル保護基を有するオリゴヌクレオチチド類は、アクアポア（Aquapore）RP−300、C8カラム（Brownlee）で逆相HPLCにより精製した。溶剤:A−0.1M TEAA pH7、Ｂ−アセトニトリル。勾配３〜35％B 30分以上直線的な。全長生成物に相当する、オリゴヌクレオチド類のトリチルを有するフラクションは、80％酢酸/ETOH中、20分間脱トリチル化し、ジエチルエーテルで２回抽出し、セファデックス（Sephadax）G 25（ファルマシア）カラムで脱塩し、エタノールで沈殿させ（２×）、最後に0.Mトリス/HCL pH7.6で希釈した。Ｓ−ODN'sは、ポリアクリルアミド−ゲル−電気泳動により全長物質の85％以上であると判定された。
実施例８  腫瘍細胞のキャラクタリゼーション
全神経膠腫細胞培養物は、β−ミクログロブリン、フィブロネクチン及びKI−67と同様に、GFAP、TGF−β、ビメンチン及びHLA−クラスＩ抗原を発現し、デスミン、HLA−クラスII抗原（ポジティブ:HTZ−209）およびNSE（ポジティブ:HTZ−209、HTZ−243）については矛盾の多い（inconsistent）な発現がみられた。これら腫瘍細胞のグリアル（glial）起源を示す、サイトケラチン、ラミニン及び神経繊維については発現は見られなかった。
腫瘍細胞溶解物のウェスタンブロット解析はHTX−153、HTZ−209及びHTZ−243細胞がTGF−β２蛋白質を生成したことを示した（図３）。
全ての３つの腫瘍由来の細胞障害性RNA'sのノーザンブロット解析は、TGF−β１（2.3kB）およびTGF−β２（4.1kB）（図５及び５）についてのメッセージを示した:TGF−β２についてのメッセージは、全ての３つの腫瘍においてかなりよく表され（図４）、しかし、腫瘍HTZ−209は残りの腫瘍と比較してかすかなTGF−β２シグナルを示した（図５）。
実施例９  TGF−β２特異的Ｓ−ODN'sでの神経膠腫細胞の処理によるTGF−β発現の調節
TGF−β２−特異的Ｓ−ODN's処理のTGF−β2 mRNA−および神経膠腫細胞内の蛋白質発現に対する効果はノーザン・ブロッティング、ウェスタン・ブロッティングおよび免疫細胞化学により解析した。TGF−β２−特異的Ｓ−ODN's（48時間で最終濃度１μＭ）で処理した神経膠腫細胞のノーザン・ブロット解析は矛盾した結果を示した。即ち、HTZ−153はTGF−β２におけるメッセージの増加を示したが、腫瘍HTZ−209及びHTZ−243は、アンチセンス−オリゴデオキシヌクレオチド類処理の結果起こる検出可能なメッセージを示さなかった（図６）。ウェスタンブロット解析は、Ｓ−ODNで処理後の全ての３つの腫瘍についてTGF−β２−特異的Ｓ−ODN'sシグナルの減少を示した（図３）。
TGF−β２−特異的Ｓ−ODN's（48時間で最終濃度１μＭ）で処理した神経膠腫培養物の免疫着色は、ナンセンスＳ−ODN処理及び未処理コントロールに比較して、TGF−β依存性の免疫反応性の減少を全て３つの腫瘍について示した。正常マウス血清及びヒトAB−血清を用いたコントロールはネガティブであった。（スライドは示していない）
実施例10  リンパ球のキャラクタリゼーション
以下の腫瘍依存性のリンパ球増殖及び神経膠腫細胞障害性の実験に用いたオウトロガス  エフェクターリンパ球は通常のリンパ球識別抗原によりキャラクタライズした。キャラクタリゼーション実験のデータは表１に示し、細胞数は、天然の（０日）及び活性化した（６日）エフェクター細胞増殖及び細胞毒性実験に使用したリンパ球サブセットの表現型を反映する。CD3+細胞のパーセンテージは培養時間の間に85％に増加した。CD4+も同様である（80％まで）。CD8+（18％まで）細胞、CD25+（60％まで）細胞、CD16+細胞のフラクションは、培養の最初の６日の間に最高50％（HTZ−243）まで増加した。
実施例11  細胞毒性実験
腫瘍患者の生来のPBMC'sを、オートロガス  ターゲットに低い細胞障害性活性を示すわれわれの研究において調査した（ターゲット／エフェクター比1:10で20％以下）。予備実験はオートロガス  エフェクターPBMC'sの前活性化が、細胞を10U/ML IL−１α及び100U/ML IL−２で、６日間インキュベートした場合、最も効果的であることを示した。これらのLAK細胞は、全て更に細胞毒性／増殖実験に使用した。
ターゲット／エフェクター比が1/10のとき、LAK細胞はオートロガス  ターゲット  システムにおいて25％までの細胞障害性活性を達成した（図７）。中性化したTGF−β抗体（最終濃度100μg/ml）との腫瘍細胞を前培養は、30〜50％（未処理コントロールより５から30％増加）の細胞障害性という結果を示した。腫瘍細胞をTGF−β２特異的アンチセンスＳ−ODN'sと前培養した場合、細胞障害性は投与のしかたに依存して最高79％（Ｓ−ODN's 5μＭ、未処理コントロールより25〜60％増加）及び67％（Ｓ−ODN's 1μＭ、未処理オートロガス  リンパ球より15〜45％増加）増加する。全ての３つのエフェクター細胞数は、K 562細胞系に対する細胞毒性検定によって検出されたように、60％〜70％の範囲の、高いNK−活性を示した。
実施例12  増殖実験
TGF−β２−特異的Ｓ−ODN'sで処理したオウトロガス腫瘍細胞（MLTC）で刺激した際のリンパ球増殖は、腫瘍HTZ−153（図8a）及び腫瘍HTZ−209（図8b）では増加したが、しかし、HTZ−243（図8c）細胞に影響は見られなかった。最終濃度（f.c.）１μＭでのナンセンスＳ−ODN'sはリンパ球増殖を変化させなかった（図８）。TGF−β２−特異的Ｓ−ODN'sの効果が、0.1μＭから１μＭまで投与のしかたに依存して観察され、より高い濃度（５μＭ）は、PBMC'sおよび腫瘍細胞に対して非特異的障害性を示した（図８）:S−ODNで処理したMLTC's及び腫瘍細胞中のPBMC'sの増殖（図８）:S−ODNで処理したMLTC's中のPBMC'sの増殖は、オリゴヌクレオチド濃度１μＭ以上について永続的に低かった。高濃度の中性化したTGF−β抗体（100μg/ml）はリンパ球増殖を高めなかった。TGF−β２−特異的アンチセンスＳ−ODN'sは、培養したリンパ球数（境界効果）またはＳ−ODN's濃度５μＭ（最終濃度）での最高75％を達成するオートロガスターゲット細胞（図８）に対しても抑制効果がなかった。大きくはない抑制効果が無作為化したコントロールナンセンスＳ−ODN'sに観察された（平均20％、最終濃度５μＭで40％まで）。
配列表
（１）一般情報
（ｉ）出願人
（Ａ）名称：バイオグノスティック・ゲゼルシャフト・フュア・バイオモレキュラーレ・ダイアグノスティック・ミットベシュレンクテル・ハフツング
（Ｂ）ストリート：カール−ギーゼック−シュトラーセ  ３
（Ｃ）都市：ゲッティンゲン
（Ｅ）国：ドイツ
（Ｆ）郵便番号（ZIP）:37079
（ii）発明の名称：トランスフォーミング成長因子ベータ（TGF−ベータ）の免疫抑制効果の治療用アンチセンス−オリゴヌクレオチド類
（iii）配列の数:137
（iv）コンピューター読み出し可能フォーム：
（Ａ）媒体の形式：フロッピーディスク
（Ｂ）コンピューター:IBM PCコンパチブル
（Ｃ）オペレーティングシステム:PC−DOS/MS−DOS
（Ｄ）ソフトウェアー:PatentIn Release ＃1.0 Version ＃1.25（EPO）
（ｖ）現在の出願データ：
出願番号：
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（iii）アンチセンス:YES
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（Ｄ）トポロジー：不明
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（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:18塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
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（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
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（ｉ）配列の特徴：
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（ｉ）配列の特徴：
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（ｉ）配列の特徴：
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（ｉ）配列の特徴：
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（２）SEQ ID NO:67についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:18塩基対
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（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
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（２）SEQ ID NO:68についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
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（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
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（２）SEQ ID NO:69についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:14塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
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（２）SEQ ID NO:70についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
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（ｉ）配列の特徴：
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（２）SEQ ID NO:73についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
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（２）SEQ ID NO:76についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
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（２）SEQ ID NO:77についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
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（２）SEQ ID NO:79についての情報：
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（２）SEQ ID NO:88についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:14塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:88:
0003555952.tif 000094
（２）SEQ ID NO:89についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:16塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:89:
0003555952.tif 000095
（２）SEQ ID NO:90についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:14塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:90:
0003555952.tif 000096
（２）SEQ ID NO:91についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:14塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:91:
0003555952.tif 000097
（２）SEQ ID NO:92についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:16塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:92:
0003555952.tif 000098
（２）SEQ ID NO:93についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:18塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:93:
0003555952.tif 000099
（２）SEQ ID NO:94についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:16塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:94:
0003555952.tif 000100
（２）SEQ ID NO:95についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:14塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:95:
0003555952.tif 000101
（２）SEQ ID NO:96についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:18塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:96:
0003555952.tif 000102
（２）SEQ ID NO:97についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:16塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:97:
0003555952.tif 000103
（２）SEQ ID NO:98についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:18塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:98:
0003555952.tif 000104
（２）SEQ ID NO:99についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:20塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:99:
0003555952.tif 000105
（２）SEQ ID NO:100についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:18塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:100:
0003555952.tif 000106
（２）SEQ ID NO:101についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:14塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:101:
0003555952.tif 000107
（２）SEQ ID NO:102についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:14塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:102:
0003555952.tif 000108
（２）SEQ ID NO:103についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:14塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:103:
0003555952.tif 000109
（２）SEQ ID NO:104についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:18塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:104:
0003555952.tif 000110
（２）SEQ ID NO:105についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:16塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:105:
0003555952.tif 000111
（２）SEQ ID NO:106についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:14塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:106:
0003555952.tif 000112
（２）SEQ ID NO:107についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:16塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:107:
0003555952.tif 000113
（２）SEQ ID NO:108についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:14塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:108:
0003555952.tif 000114
（２）SEQ ID NO:109についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:16塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:109:
0003555952.tif 000115
（２）SEQ ID NO:110についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:14塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:110:
0003555952.tif 000116
（２）SEQ ID NO:111についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:14塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:111:
0003555952.tif 000117
（２）SEQ ID NO:112についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:18塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:112:
0003555952.tif 000118
（２）SEQ ID NO:113についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:16塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:113:
0003555952.tif 000119
（２）SEQ ID NO:114についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:14塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:114:
0003555952.tif 000120
（２）SEQ ID NO:115についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:18塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:115:
0003555952.tif 000121
（２）SEQ ID NO:116についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:14塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:116:
0003555952.tif 000122
（２）SEQ ID NO:117についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:14塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:117:
0003555952.tif 000123
（２）SEQ ID NO:118についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:14塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:118:
0003555952.tif 000124
（２）SEQ ID NO:119についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:14塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:119:
0003555952.tif 000125
（２）SEQ ID NO:120についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:14塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:120:
0003555952.tif 000126
（２）SEQ ID NO:121についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:16塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:121:
0003555952.tif 000127
（２）SEQ ID NO:122についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:14塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:122:
0003555952.tif 000128
（２）SEQ ID NO:123についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:14塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:123:
0003555952.tif 000129
（２）SEQ ID NO:124についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:14塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:124:
0003555952.tif 000130
（２）SEQ ID NO:125についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:14塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:125:
0003555952.tif 000131
（２）SEQ ID NO:126についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:14塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:126:
0003555952.tif 000132
（２）SEQ ID NO:127についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:14塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:127:
0003555952.tif 000133
（２）SEQ ID NO:128についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:18塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:128:
0003555952.tif 000134
（２）SEQ ID NO:129についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:18塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:129:
0003555952.tif 000135
（２）SEQ ID NO:130についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:14塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:130:
0003555952.tif 000136
（２）SEQ ID NO:131についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:16塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:131:
0003555952.tif 000137
（２）SEQ ID NO:132についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:18塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:132:
0003555952.tif 000138
（２）SEQ ID NO:133についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:18塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:133:
0003555952.tif 000139
（２）SEQ ID NO:134についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:14塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:134:
0003555952.tif 000140
（２）SEQ ID NO:135についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:14塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:135:
0003555952.tif 000141
（２）SEQ ID NO:136についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:14塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:136:
0003555952.tif 000142
（２）SEQ ID NO:137についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ:14塩基対
（Ｂ）配列の型：核酸
（Ｃ）鎖の数：不明
（Ｄ）トポロジー：不明
（ii）配列の種類:DNA（ゲノミック）
（iii）アンチセンス:YES
（xi）配列の記載:SEQ ID NO:137:
0003555952.tif 000143
【図３】
0003555952.tif 000144
【図４】
0003555952.tif 000145
【図１】
0003555952.tif 000146
【図２】
0003555952.tif 000147
【図５】
0003555952.tif 000148
【図６】
0003555952.tif 000149
【図７】
0003555952.tif 000150
【図８ａ】
0003555952.tif 000151
【図８ｂ】
0003555952.tif 000152
【図８ｃ】
0003555952.tif 000153