(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）フルルビプロフェンからなる非ステロイド性抗炎症剤、
（Ｂ）カプサイシン、
（Ｃ）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
を含有し、
（Ａ）を、０．１〜５．０重量％含有し、
（Ｂ）を、（Ａ）の皮膚吸収・皮膚深部移行促進剤として、０．００１〜０．１重量％含有することを特徴とする外用消炎鎮痛用貼付剤。
【請求項２】
（Ａ）を、０．３〜１．０重量％含有することを特徴とする請求項１記載の外用消炎鎮痛用貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、外用消炎鎮痛用貼付剤に関し、詳しくはフルルビプロフェンからなる非ステロイド性抗炎症剤とカプサイシンを配合することにより、炎症に対する治療効果の飛躍的な改善に関する。
【０００２】
【従来の技術】
インドメタシン、ケトプロフェン及びフルルビプロフェンは整形外科領域で、変形性関節症、肩関節周囲炎、筋肉痛などの治療に内服で広く使用され、優れた効果が認められている。
【０００３】
一方、近年、これらの成分の副作用である胃腸障害を防ぐために、これらの成分を配合した液剤、軟膏剤、貼付剤が開発されている。（特開昭５３−８１６１６、特開昭５６−１３５４１４、特開昭５７−３５５０９、特開昭５８−８３６２１、特開昭５８−３９６１６、特開昭５５−６２０１３、特開昭５５−６２０１４、特開昭５７−１４０７１１、特開昭６１−２７５２１２、特開昭６３−８８１２５）。しかし、これらの成分は皮膚からの吸収が悪く、外用投与では内服以上の治療効果は得られていないのが現状であり、皮膚からの吸収改善による治療効果のアップが最大の課題とされていた。
【０００４】
この課題を解決する方法としては、これらの成分の基剤への溶解性を改良する方法（特開昭５６−３６４１１、特開昭５８−１２４７１６、特開昭５８−４７１３、特開昭５９−１３７４１２、特開昭６１−１２６１４、特開昭６２−２７０５２４）、皮膚からの吸収を促進する成分を配合する方法（特開昭５８−１５０５０８、特開昭５８−５２２１６、特開昭６０−１４６８２３、特開昭６１−１７２８３３、特開昭６１−１９４０１５）、皮膚を適度に蒸れさせて吸収を促進する方法（特開昭５６−５１４１２、特開昭５９−２７９７８）などが知られている。しかし、これらの方法も、インドメタシン、ケトプロフェン及びフルルビプロフェンの表皮への移行は促進するものの、血液、筋肉及び関節液中への移行は促進しないために、これらの薬物の効果を改善する方法ではない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、フルルビプロフェンの血液、筋肉及び関節液中への移行を促進できる外用消炎鎮痛用貼付剤を提供するものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明の外用消炎鎮痛用貼付剤は、（Ａ）フルルビプロフェンからなる非ステロイド性抗炎症剤、
（Ｂ）カプサイシン、
（Ｃ）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
を含有し、
（Ａ）を、０．１〜５．０重量％含有し、
（Ｂ）を、（Ａ）の皮膚吸収・皮膚深部移行促進剤として、０．００１〜０．１重量％含有することを特徴とする。
上記（Ａ）の含有率は、０．３〜１．０重量％とするのが好ましい。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明に係る外用消炎鎮痛用貼付剤は、外用基剤に、（Ａ）フルルビプロフェンと、（Ｂ）カプサイシンと、（Ｃ）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとを配合してなるものである。
カプサイシンとしては合成品、生薬抽出物を用いても、カプサイシンを含有する生薬末又は生薬エキス又は生薬チンキを用いてもよい。また、これらの配合量は、カプサイシンの場合、合成品、生薬抽出物では０．００１〜０．１重量％、カプサイシンを含有する生薬末では０．５〜１０重量％、生薬エキスでは０．０１〜１．０重量％、生薬チンキでは０．１〜１０重量％が好ましい。
この配合量の下限未満の場合、カプサイシンによる治療効果の改善が少なく、また、この配合量の上限を超えると、皮膚の発赤、かゆみ等の皮膚刺激が発生するため好ましくない。
【０００８】
本発明の外用消炎鎮痛用貼付剤は、通常の基剤及び配合成分を含有させることができる。
例えば、粘着性高分子、保湿剤、硬化剤、無機粉体、界面活性剤及び水などが用いられるが、粘着性高分子としてはポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ゼラチン、ペクチン、ポリビニルピロリドン、ビニルアセテート共重合体、ポリエチレンオキサイド、メチルビニルエーテル・無水マレイン酸共重合体、アルギン酸ナトリウム、カルボキメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、アラビアガム、トラガントガムなどが、保湿剤としてはグリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどが、硬化剤としては硫酸アルミニウムカリウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、トリグリシジルイソシアネート、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、エチレングリコールジグリシジルエーテル、グリセリンジグリシジルエーテル、トリグリセリンジグリシジルエーテルなどが、無機粉体としてはカオリン、無水ケイ酸、酸化亜鉛、酸化チタンなどが、（Ｃ）成分以外の界面活性剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリコールエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンフィトステロール、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられる。
【０００９】
さらに、本発明の外用消炎鎮痛用貼付剤には有効性の改善、使用実感の改善を目的として、各種の佐薬、例えば、ｌ−メントール、ｄｌ−カンフル、酢酸トコフェロール、オオバクエキス、セイヨウトチノミエキス、アルニカチンキなど、有効成分の安定化を目的として、各種の安定化剤、例えば、エデト酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエンなどが配合できる。
【００１０】
【実施例】
［試験例１］
（Ａ）フルルビプロフェンからなる非ステロイド性抗炎症剤、（Ｂ）カプサイシン、（Ｃ）ポリソルベート８０を配合した実施例と、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）成分のうちのいずれかを除いた比較例を、貼付剤配合組成（表１）について抗炎症効果を比較した。
【００１１】
【表１】
0003540246.tif 000002
【００１２】
実験方法は試験薬剤（軟膏は０．２ｇを塗布、パップ剤は３×３．５ｃｍを貼付）をウィスター系ラット（日本チャールズ・リバー）雄、６週令の右足に投与し、１時間後に１％カラゲニン（LAMBA CARRAGEENIN,Minsei Rikagaku Co）溶液０．１ｍｌを右足皮下に注射してから直ちに容積測定装置（Ugo Basile社）で測定した。２、４、６時間後にも同様の操作を行い、下記の式より浮腫率及び抑制率を算出した。なお、パップ剤の場合は、各時間毎に剥離して容積を測定する必要があり、同一薬剤を繰り返し使用することが困難なため、各時間毎に新しい薬剤に貼り変えた。
浮腫率Ｅ（％）＝（Ｖｔ−Ｖｎ）／Ｖｎ×１００
Ｖｔ：カラゲニン注射ｔ時間後の足蹠容積
Ｖｎ：カラゲニン注射直後の足蹠容積
抑制率Ｉ（％）＝（Ｅｃ−Ｅｔ）／Ｅｃ×１００
Ｅｔ：試験薬剤群ｔ時間後の浮腫率
Ｅｃ：対照群ｔ時間後の浮腫率
【００１３】
評価結果は表２及び３に示した。表２及び３から明かなように、カプサイシンの配合により、フルルビプロフェンの抗炎症効果が改善されていることが確認された。
【００１４】
【表２】
0003540246.tif 000003
【００１５】
【表３】
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【００１６】
［試験例２］
上記試験例１の実施例、参考例１、２、比較例１〜３をヘアレスラット（埼玉実験動物、雄、７週令）の背部に投与（軟膏は０．１ｇを直径３ｃｍの円内に塗布、パップ剤は３×２ｃｍを貼付）し、４時間後に全採血し、血清を分離後、ＨＰＬＣ法で各有効成分の血清中濃度を測定した。
【００１７】
結果は表４に示した。表４から明かなように、カプサイシンを配合した製品では、血清中濃度が高く、フルルビプロフェンが皮膚の深部まで移行していることが確認された。
【００１８】
【表４】
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【００１９】
実施例において、薬物の深部への移行の改善に伴う優れた治療効果がみられた。以下に、本発明における製剤での参考例および比較例を示す。
【００２０】
［参考例３及び比較例４］
下記表５に示す配合組成を調製し外用消炎鎮痛クリームとした。試験例１及び２の評価方法に準じ評価した。結果について表６に示す。
【００２１】
【表５】
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【００２２】
ケトプロフェンをプロピレングリコールに、トウガラシエキスを精製水に加熱溶解する。次に、他成分を８０℃に加熱し、溶解した溶液にケトプロフェン及びトウガラシエキス溶液を添加し、乳化練合後、脱泡、冷却して、外用消炎鎮痛クリームとした。
【００２３】
【表６】
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【００２４】
［比較例５及び比較例６］
下記表７に示す配合組成を調製し貼付剤とした。試験例１及び２の評価方法に準じ評価した。結果について表８に示す。
【００２５】
【表７】
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【００２６】
インドメタシン、ｌ−メントール、ｄｌ−カンフル、ヒマシ油及びＰＯＥ（１０）ノニルフェニルエーテルを溶解する。次に、他の成分を溶解、分散した後、インドメタシン溶液を添加、練合したものを、ポリエステル不織布上に１ｍ２当たり、１０００ｇとなるように展延し、貼付剤とした。
【００２７】
【表８】
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【００２８】
【発明の効果】
本発明にしたがうと、フルルビプロフェンからなる非ステロイド性抗炎症剤の皮膚からの吸収と皮膚深部への移行を高め、治療効果が飛躍的に改善された外用消炎鎮痛用貼付剤が得られる。