(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラロキシフェン塩酸塩を、界面活性剤、ポリビニルピロリドン及び水溶性希釈剤と一緒に含有する製剤であって、界面活性剤がソルビタン脂肪酸エステル又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであり、水溶性希釈剤が多価アルコール又は糖類である経口投与可能な医薬製剤。
【請求項２】
界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである請求項１記載の製剤。
【請求項３】
界面活性剤がポリソルベート８０である請求項１又は２に記載の製剤。
【請求項４】
水溶性希釈剤が糖類である請求項１〜３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項５】
水溶性希釈剤が乳糖である請求項１〜４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項６】
さらに，潤滑剤及び崩壊剤をも含有する請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７】
潤滑剤がステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸であり崩壊剤が架橋結合したポリビニルピロリドンである請求項６記載の製剤。
【請求項８】
さらにフィルムコーティングをも含む請求項１〜７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９】
ラロキシフェン塩酸塩を、ポリソルベート８０、乳糖、ポリビニルピロリドン、及びステアリン酸マグネシウムと一緒に含有する経口投与可能な医薬製剤。
【請求項１０】
さらに、崩壊剤をも含有する請求項９記載の製剤。
【請求項１１】
崩壊剤が架橋結合したポリビニルピロリドンである請求項１０記載の製剤。
【請求項１２】
さらにフィルムコーティングをも含む請求項９〜１１のいずれか１項に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、経口投与可能な製剤に関する。
【０００２】
【従来技術及び発明が解決しようとする課題】
以下の式：
【化１】
0003574210.tif 000002
（式中、Ｒ及びＲ１は独立して水素、ＣＯＲ２、又はＲ３；Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ１４アルキル、Ｃ１−Ｃ３クロロアルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、フェニル、又はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロ、トリクロロメチルまたはトリフルオロメチルから選択される１又は２個の置換基で置換されたフェニル；Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、又はベンジルを表す）
で示されるベンゾチオフェン又はその製剤的に許容される塩の内、幾つかの化合物は、非ステロイド系抗エストロゲン剤及び抗アンドロゲン剤である。これらの化合物は乳癌及び前立腺癌の治療、及び乳腺及び前立腺の線維嚢胞疾患の治療に有用である。式Ｉの化合物は、米国特許第４，４１８，０６８号（１９８３年１１月２９日発効）に記載されている。この特許には、これら化合物の製造方法、並びに、抗エストロゲン及び抗アンドロゲン治療における有用性が記載されている。また、抗エストロゲン及び抗アンドロゲン治療に有用な医薬組成物も記載されている。
【０００３】
ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎ）、即ち６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、はこのべンゾチオフェン系列の化合物の内で、特に有用な化合物である。ラロキシフェンは、多くのインビトロ及びインビボのモデル系で、エストロゲン作用を競合的に阻害する［Ｂｌａｃｋｓ，  Ｊｏｎｅｓ及びＦａｌｃｏｎｅ，  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，  ３２：  １０３１−１０３６，  （１９８３）；  Ｋｎｅｃｈｔ，  Ｔｓａｉ−Ｍｏｒｒｉｓ及びＣａｔｔ，  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，  １１６：  １７７１−１７７７  （１９８５）；  Ｓｉｍａｒｄ  及びＬａｂｒｉｅ，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，  ３９：  １４１−１４４  （１９８５］。この化合物はまた、そのエストロゲン拮抗剤作用に加えて、ある種のエストロゲン様作用をも示す［Ｏｒｔｍａｎｎ，  Ｅｍｏｎｓ，  Ｋｎｕｐｐｅｎ及びＣａｔｔ，  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，  １２３：  ９６２−９６８  （１９８８）］。最近のレポートでは、ラロキシフェンは、閉経後の女性の骨粗鬆症の治療に有用である［Ｔｕｒｎｅｒ，  Ｓａｔｏ及び  Ｂｒｙａｎｔ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  （印刷中）］。
【０００４】
式Ｉの化合物は製剤的に許容される塩として投与できる。特に有用な製剤的に許容されるラロキシフェンの塩は塩酸塩である。この形の塩は、ラロキシフェンの、テトラヒドロフラン又はメタノール等の有機溶媒中の溶液に塩酸を加えることで容易に製造できる。しかしながら、ラロキシフェン塩酸塩の水溶解性は２つのフェノール性水酸基を含有する有機塩酸塩に関して予測されるよりもはるかに低い。この溶解性の低さは、この好ましい塩の生物学的利用率（バイオアベイラビリティ）を幾分制限している。ラロキシフェン塩酸塩の最適で一貫した吸収を妨げている他の重要な障害はその疎水性である。
制限されたバイオアベイラビリティを克服するために、本発明は、経口投与可能なラロキシフェン、そのエステル又はエーテル、又は製剤的に許容される塩と、親水性担体組成物とを含有する、水性媒質への溶解性が増大された医薬製剤を提供する。さらに詳しくは、本発明は、ラロキシフェン、そのエステル又はエーテル、又はその製剤的に許容される塩と、界面活性剤、水溶性希釈剤及び所望により、親水性結合剤とを含有する経口投与が可能な医薬製剤を提供するものである。本発明はまた、潤滑剤及び崩壊剤をも含有する医薬製剤を提供する。
【０００５】
本発明は、ラロキシフェン、そのエステル又はエーテル、又はその製剤的に許容される塩と、界面活性剤、水溶性希釈剤、及び所望により親水性結合剤とを含有する経口的に投与可能な医薬製剤を提供するものである。ラロキシフェン、そのエステル又はエーテルは式：
【化２】
0003574210.tif 000003
（式中、Ｒ及びＲ１は独立して水素、ＣＯＲ２、又はＲ３；Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ１４アルキル、Ｃ１−Ｃ３クロロアルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、フェニル、又はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロ及びトリクロロメチルまたはトリフルオロメチルから選択される１又は２個の置換基で置換されたフェニル；Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、又はベンジルを表す）
で示される。ラロキシフェンは、Ｒ及びＲ１が水素である化合物である。この化合物の製造は、米国特許第４，４１８，０６８号に記載されており、それを、本明細書に引用して組み込む。薬化学者ならば、この化合物を、そのフェノール性水酸基の１方又は両方において形成されるエーテル又はエステルとして有効に投与され得ることを容易に認めるであろう。これらエステルの製造も米国特許第４，４１８，０６８号に記載されている。
【０００６】
上記の式で用いた一般的な化学用語はそれらの通常の意味を有する。
「Ｃ１−Ｃ１４アルキル」という語句は、炭素原子数１〜１４個の直鎖または分岐鎖状のアルキル鎖を表す。代表的なＣ１−Ｃ１４アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、ｎ−オクチル、デシル、２−メチルデシル、２，２−ジメチルデシル、ウンデシル、ドデシル等がある。
「Ｃ１−Ｃ１４アルキル」という語句は、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」なる語句を包含する。代表的なＣ１−Ｃ４アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルがある。
【０００７】
「Ｃ１−Ｃ３クロロアルキル」及び「Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル」なる語句は、１置換から、完全な置換まで、任意の程度に、塩素又はフッ素原子で置換されたメチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを意味する。代表的なＣ１−Ｃ３クロロアルキル基には、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２−クロロエチル、２，３−ジクロロプロピル、２，２−ジクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，２−ジクロロエチル、１，１，２，２−テトラクロロエチル、１，２，２，２−テトラクロロエチル、ペンタクロロエチル、３−クロロプロピル、２−クロロプロピル、３，３−ジクロロプロピル、２，３−ジクロロプロピル、２，２−ジクロロプロピル、３，３，３−トリクロロプロピル及び２，２，３，３，３−ペンタクロロプロピルがある。代表的なＣ１−Ｃ３フルオロアルキル基には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、１，２，２，２−テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、２，３−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル及び２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルがある。
【０００８】
「Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル」という語句は、炭素原子５〜７個を含有する炭化水素基を意味する。Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルとして、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを挙げることができる。
「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」という語句は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等の基を表す。
「製剤的に許容される塩」という語句は、製剤的な使用に適したラロキシフェン、そのエステル又はエーテルの塩を表す。製剤的に許容される塩はラロキシフェン、そのエステル、又はエーテルの酸付加塩、第一級、第二級、第三級又は第四級アンモニウム塩、アルカリ金属塩、又はアルカリ土類金属塩として存在し得る。一般に、酸付加塩は、酸と、式ＩにおいてＲ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記の定義に従う化合物とを反応させることにより、調製される。アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩は、一般に、所望の金属塩のための金属の水酸化物と式Ｉにおいて少なくともＲ及びＲ１の１つが水素である化合物とを反応させることにより、調製される。
【０００９】
そのような酸付加塩の形成に一般的に用いられる酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、及びリン酸のような無機酸、及びトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、カルボン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、及び酢酸などの有機酸及び近縁の無機酸及び有機酸が含まれる。そのような製剤的に許容される塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、アンモニウム塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプロラート、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、馬尿酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、アンモニウム塩、マグネシウム塩、テトラメチルアンモニウム塩、カリウム塩、トリメチルアンモニウム塩、ナトリウム塩、メチルアンモニウム塩、カルシウム塩等の塩がある。
【００１０】
「親水性結合剤」という語句は、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、スクロース、デキストロース、コーンシロップ、多糖類（アカシア、トラガカント、グアー、アルギナートを含む）、ゼラチン、及びセルロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロセルロース、及びカルボキシメチルセルロース  ナトリウムを含む）等の、製剤の製造に一般的に用いられる結合剤を表す。
「界面活性剤」という語句は、本明細書において、エトキシ化ひまし油、多解糖グリセリド（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｙｚｅｄ  ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン誘導体、モノグリセリド又はそのエトキシ化誘導体、ジグリセリド又はそのポリオキシエチレン誘導体、ナトリウムドクサート（ｓｏｄｉｕｍ  ｄｏｃｕｓａｔｅ）、ラルリル硫酸ナトリウム、コール酸又はその誘導体、レシチン類、及びリン脂質等の、製剤の製造に一般的に用いられるイオン性又は非イオン性の界面活性剤又は湿潤剤を表す。
【００１１】
「水溶性希釈剤」という語句は、糖類（乳糖、スクロース、及びデキストロース等を含む）、多糖類（デキストラート及びマルトデキストリンを含む）、多価アルコール（マンニトール、キシリトール、ソルビトール等を含む）等の、製剤の製造に一般的に用いられている化合物を表す。
「崩壊剤」という語句は、澱粉、クレイ、セルロース、アルギナート、ゴム、架橋結合重合体（架橋結合したポリビニルピロリドン、架橋結合したカルボキシメチルセルロースナトリウム等）、ソディウム・スターチ・グリコラート、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、及び大豆多糖類等の化合物を表す。架橋結合重合体が好ましい崩壊剤であり、架橋結合したポリビニルピロリドンがより好ましい。
「潤滑剤」という語句は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、コロイド状二酸化ケイ素、カルボン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、澱粉、鉱油、ロウ類、グリセリルベヘナート、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、及び水素添加植物油等の製剤の製造にしばしば用いられる潤滑剤又は滑沢剤（グライダント）を表す。
【００１２】
本発明の全製剤は水性媒質への溶解性が増大しているので、より高いバイオアベイラビリティーが予測されるが、幾つかの製剤が好ましい。好ましくは、界面活性剤は、陰イオン性又は非イオン性界面活性剤である。この好ましい群に属する代表的な界面活性剤には、ラルリル硫酸ナトリウム、ナトリウムドクサート（ｓｏｄｉｕｍ  ｄｏｃｕｓａｔｅ）、エトキシ化ひまし油、多解糖グリセリド（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｙｚｅｄ  ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン誘導体、モノグリセリド又はそのエトキシ化誘導体、ジグリセリド又はそのポリオキシエチレン誘導体が含まれる。好ましくは、水溶性希釈剤は糖類又は多価アルコールである。親水性結合剤が存在するとき、好ましい結合剤は、スクロース、デキストロース、コーンシロップ、ゼラチン、セルロース誘導体又はポリビニルピロリドンである。
【００１３】
本発明の製剤のあるものがより好ましい。より好ましくは、界面活性剤はエトキシ化ひまし油、多解糖グリセリド（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｙｚｅｄ  ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン誘導体、モノグリセリド又はそのエトキシ化誘導体、ジグリセリド又はそのポリオキシエチレン誘導体である。さらに好ましくは、水溶性希釈剤は乳糖、スクロース、及びデキストロース等の糖類である。さらに好ましくは、親水性結合剤はセルロース誘導体又はポリビニルピロリドンである。
本発明の幾つかの製剤が最も好ましい。最も好ましくは、界面活性剤はポリソルベート８０の様なポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである。最も好ましくは、水溶性希釈剤は乳糖である。親水性結合剤が存在するとき、最も好ましくはポリビニルピロリドンである。
経口投与可能な本発明の組成物は製剤化学の分野で周知の方法で好適に投与される［Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  ｅｄ．，  Ａ．Ｏｓｏｌｅｄ．，  （１９８５）参照］。例えば、本発明の組成物は錠剤やカプセル剤等の固形剤形で投与され得る。好ましくは、組成物は、錠剤の形で製剤化される。これらの錠剤は湿造粒法、乾造粒法又は直接の圧縮法によって製造される。
【００１４】
本発明の錠剤は通常の打錠法によって調製される。製造の一般的な手法には、ラロキシフェン、そのエステル、エーテル又はその塩と水溶性希釈剤、及び所望により崩壊剤の一部とを混合することを含む。この混合物を、次いで、親水性結合剤及び界面活性剤の水及び／又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、塩化メチレン、及びアセトンのような有機溶媒中の溶液を用いて造粒し、必要に応じて粉砕する。顆粒を乾燥し、所望のサイズに細かくする。任意の他の添加物、例えば潤滑剤（例、ステアリン酸マグネシウム等）や付加的な崩壊剤を顆粒に加えて混合する。次いで、ロータリー打錠機のような通常の打錠機を用いて、この混合物を適当な多きさ及び形に打錠する。錠剤を当業界既知の方法で、フィルムコーティングしてもよい。
【００１５】
本発明のカプセル剤は、通常のカプセル封入法で製造される。製造の一般的な手法には、ラロキシフェン、そのエステル、エーテル又はその塩と水溶性希釈剤、及び所望により崩壊剤の一部とを混合することを含む。この混合物を、次いで、親水性結合剤及び界面活性剤の水及び／又は有機溶媒中の溶液を用いて造粒し、必要に応じて粉砕する。顆粒を乾燥し、所望のサイズに細かくする。任意の他の添加物、例えば潤滑剤（例、コロイド状二酸化ケイ素等）を顆粒に加え、混合する。次いで、得られた混合物を通常のカプセル充填機を用いて適当な大きさのゼラチン硬カプセルに充填する。
【００１６】
【実施例】
以下に実施例を挙げ、本発明の製剤例を説明するが、これらはいかなる意味からも、本発明を制限する意図ではない。錠剤は下記の成分及び方法で調製され得る。
0003574210.tif 000004
ラロキシフェン塩酸塩、乳糖、及び架橋結合ポリビニルピロリドンの一部をポリビニルピロリドン及びポリソルベート８０の水溶液で造粒する。顆粒を乾燥し、適当な大きさに減じ、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、及び残りの架橋結合ポリビニルピロリドンと混合する。混合物をそれぞれ５２５ｍｇの錠剤に打錠する。
【００１７】
0003574210.tif 000005
ラロキシフェン塩酸塩、乳糖無水物、デキストロース、及び架橋結合ポリビニルピロリドンの一部をポリビニルピロリドン及びポリソルベート８０のアルコール溶液で造粒する。顆粒を乾燥し、適当な大きさに減じ、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、及び残りの架橋結合ポリビニルピロリドンと混合する。混合物をそれぞれ５２５ｍｇの錠剤に打錠する。
【００１８】
0003574210.tif 000006
ラロキシフェン塩酸塩、乳糖無水物、デキストロース、及び架橋結合カルボキシメチルセルロースナトリウムの一部をヒドロキシプロピルセルロース及びラウリル硫酸ナトリウムの水溶液で造粒する。顆粒を乾燥し、適当な大きさに減じ、ステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物をそれぞれ４００ｍｇの錠剤に打錠する。
【００１９】
0003574210.tif 000007
ラロキシフェン塩酸塩、乳糖無水物、スプレー乾燥した含水乳糖、及び架橋結合ポリビニルピロリドンの一部をポリビニルピロリドン及びポリソルベート８０の水溶液で造粒する。顆粒を乾燥し、適当な大きさに減じ、ステアリン酸マグネシウム、及び残りの架橋結合ポリビニルピロリドンと混合する。混合物をそれぞれ２４０ｍｇの錠剤に打錠する。
【００２０】
0003574210.tif 000008
ラロキシフェン塩酸塩、乳糖無水物、及び架橋結合カルボキシメチルセルロースナトリウムをポロキサマー及びヒドロキシプロピルセルロースの水溶液で造粒する。顆粒を乾燥し、適当な大きさに減じ、ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物をそれぞれ２４０ｍｇの錠剤に打錠する。
【００２１】
0003574210.tif 000009
ラロキシフェン塩酸塩、乳糖、デキストロース及び架橋結合ポリビニルピロリドンをヒドロキシプロピルメチルセルロース及びラウリル硫酸ナトリウムの水溶液で造粒する。顆粒を乾燥し、適当な大きさに減じ、ステアリン酸と混合する。混合物をそれぞれ２４０ｍｇの錠剤に打錠する。
【００２２】
0003574210.tif 000010
ラロキシフェン塩酸塩、乳糖無水物及び架橋結合ポリビニルピロリドンをポリビニルピロリドン及びポリソルベート８０の水溶液で造粒する。顆粒を乾燥し、適当な大きさに減じ、ステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物をそれぞれ２４０ｍｇの錠剤に打錠する。
【００２３】
0003574210.tif 000011
ラロキシフェン塩酸塩、乳糖無水物、スプレー乾燥した含水乳糖、及び架橋結合ポリビニルピロリドンの一部をポリビニルピロリドン及びポリソルベート８０の水溶液で造粒する。顆粒を乾燥し、適当な大きさに減じ、ステアリン酸マグネシウム及び残りの架橋結合ポリビニルピロリドンと混合する。混合物をそれぞれ２４０ｍｇの錠剤に打錠する。
【００２４】
0003574210.tif 000012
ラロキシフェン塩酸塩、マンニトール、デキストロース、及びソディウム・スターチ・グリコラートをポリソルベート８０及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの水溶液で造粒する。顆粒を乾燥し、適当な大きさに減じ、ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物をそれぞれ２４０ｍｇの錠剤に打錠する。
【００２５】
0003574210.tif 000013
ラロキシフェン塩酸塩、乳糖無水物、スプレー乾燥した含水乳糖及び架橋結合ポリビニルピロリドンの一部をポリビニルピロリドン及びポリソルベート８０の水溶液で造粒する。顆粒を乾燥し、適当な大きさに減じ、ステアリン酸マグネシウム及び残りの架橋結合ポリビニルピロリドンと混合する。混合物をそれぞれ２３０ｍｇの錠剤に打錠する。
0003574210.tif 000014
ラロキシフェン塩酸塩、スプレー乾燥した含水乳糖及び架橋結合ポリビニルピロリドンの一部をポリビニルピロリドン及びポリソルベート８０の水溶液で造粒する。顆粒を乾燥し、適当な大きさに減じ、ステアリン酸マグネシウム及び残りの架橋結合ポリビニルピロリドンと混合する。混合物をそれぞれ２３０ｍｇの錠剤に打錠する。
【００２６】
0003574210.tif 000015
ラロキシフェン塩酸塩及び乳糖無水物をポリソルベート８０及びポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒を乾燥し、適当な大きさに減じ、ポリエチレングリコール８０００と混合する。混合物をそれぞれ２３０ｍｇの錠剤に打錠する。
以下のようにしてカプセル剤を調製する。
【００２７】
0003574210.tif 000016
ラロキシフェン塩酸塩、スプレー乾燥した含水乳糖及び架橋結合ポリビニルピロリドンの混合物をラウリル硫酸ナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの水溶液で造粒する。顆粒を乾燥し、適当な大きさに減じ、コロイド状二酸化ケイ素と混合する。次いで、この混合物を通常の封入機を用いて、サイズ３のゼラチン硬カプセル充填し、それぞれ、最終混合物２３０ｍｇを含有するゼラチン硬カプセル剤を得る。
【００２８】
0003574210.tif 000017
ラロキシフェン塩酸塩、スプレー乾燥した含水乳糖及び架橋結合ポリビニルピロリドンの混合物をラウリル硫酸ナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの水溶液で造粒する。顆粒を乾燥し、適当な大きさに減じ、コロイド状二酸化ケイ素と混合する。次いで、この混合物を通常の封入機を用いて、サイズ３のゼラチン硬カプセル充填し、それぞれ、最終混合物２３０ｍｇを含有するゼラチン硬カプセル剤を得る。
【００２９】
0003574210.tif 000018
ラロキシフェン塩酸塩、スプレー乾燥した含水乳糖及び架橋結合ポリビニルピロリドンの混合物をラウリル硫酸ナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの水溶液で造粒する。顆粒を乾燥し、適当な大きさに減じ、コロイド状二酸化ケイ素と混合する。次いで、この混合物を通常の封入機を用いて、サイズ３のゼラチン硬カプセル充填し、それぞれ、最終混合物２３０ｍｇを含有するゼラチン硬カプセル剤を得る。