(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0003572617.tif 000053
で示されるピラゾロピリジン化合物およびその医薬として許容しうる塩。
式中、
R1はアリールであり、
R2は、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキル；または、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニルである。
【請求項２】
請求の範囲第１項の化合物であって、
R1がフェニルであり、
R2が、オキソ、低級アルキレンジオキシ基、ヒドロキシ、アシルオキシ、トリ（低級）アルキルシリルオキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、アシル、低級アルキル、低級アルキリデン、アシル（低級）アルキル、アシル（低級）アルキリデン、シアノ、シアノ（低級）アルキル、シアノ（低級）アルキリデン、１〜４個の窒素原子を含有し、１〜４個の低級アルキルを有していてもよい不飽和３〜８員複素単環基で置換された低級アルキリデン、１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有し、１〜４個の低級アルキルを有していてもよい不飽和３〜８員複素単環基で置換された低級アルキリデン、ヒドロキシイミノ、低級アルコキシイミノ、アシル（低級）アルコキシイミノおよびアシルオキシイミノからなる群から選ばれた１〜３個の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキル；または、オキソ、低級アルキレンジオキシ基、ヒドロキシ、アシルオキシ、トリ（低級）アルキルシリルオキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、アシル、低級アルキル、低級アルキリデン、アシル（低級）アルキル、アシル（低級）アルキリデン、シアノ、シアノ（低級）アルキル、シアノ（低級）アルキリデン、１〜４個の窒素原子を含有し、１〜４個の低級アルキルを有していてもよい不飽和３〜８員複素単環基で置換された低級アルキリデン、１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有し、１〜４個の低級アルキルを有していてもよい不飽和３〜８員複素単環基で置換された低級アルキリデン、ヒドロキシイミノ、低級アルコキシイミノ、アシル（低級）アルコキシイミノおよびアシルオキシイミノからなる群から選ばれた１〜３個の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニルである化合物。
【請求項３】
請求の範囲第２項の化合物であって、
R2が、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、カルボキシ、保護されたカルボキシ、低級アルキル、低級アルキリデン、カルボキシ（低級）アルキル、保護されたカルボキシ（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキリデン、保護されたカルボキシ（低級）アルキリデン、シアノ、シアノ（低級）アルキル、シアノ（低級）アルキリデン、１〜４個の低級アルキルを有していてもよいジヒドロオキサジニル（低級）アルキリデン、１〜４個の低級アルキルを有していてもよいテトラゾリル（低級）アルキリデン、ヒドロキシイミノ、低級アルコキシイミノ、カルボキシ（低級）アルコキシイミノ、保護されたカルボキシ（低級）アルコキシイミノおよびヒドロキシスルホニルオキシイミノからなる群から選ばれた１〜３個の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキル；または、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイル（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、保護されたカルボキシ（低級）アルキルおよびシアノ（低級）アルキルからなる群から選ばれた１〜３個の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニルである化合物。
【請求項４】
請求の範囲第３項の化合物であって、
R2が、カルボキシ（低級）アルキル、カルバモイル（低級）アルキル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル（低級）アルキル、N,N−ジ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル、Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル、Ｎ−ヒドロキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル、式
0003572617.tif 000054
［ここに、A1は低級アルキルであり、式
0003572617.tif 000055
の基は、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基、１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜８員複素単環基または１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜８員複素単環基であり、それらの各々は、低級アルキル、低級アルカノイル、モノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキルおよび低級アルキルアミノからなる群から選ばれた１〜３個の適当な置換基を有していてもよい］の基から選ばれた１〜３個の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニルである化合物。
【請求項５】
請求の範囲第４項の化合物であって、
R2がカルボキシ（低級）アルキルを有するシクロ低級アルケニルである化合物。
【請求項６】
請求の範囲第５項の化合物であって、
３−［２−（２−カルボキシメチル−１−シクロヘキセニル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン、
３−［２−｛２−（２−カルボキシエチル）−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンまたは
３−［２−（２−カルボキシメチル−１−シクロヘプテニル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンである化合物。
【請求項７】
式
0003572617.tif 000056
（ここに、R1は上に定義した通りである）の化合物またはその塩を、式
R2−Ｘ
（ここに、R2は上に定義した通りであり、Ｘは酸残基である）の化合物またはその塩と反応させることを特徴とする、式
0003572617.tif 000057
（ここにR1およびR2は各々上に定義した通りである）で示されるピラゾロピリジン化合物またはその塩の製造法。
【請求項８】
式
0003572617.tif 000058
（ここに、R1は上に定義した通りである）の化合物またはその塩を、式
0003572617.tif 000059
の化合物（ここに、式
0003572617.tif 000060
の化合物は、１個以上の適当な置換基を有していてもよいエポキシを有するシクロ（低級）アルカン；または、１個以上の適当な置換基を有していてもよいエポキシを有するシクロ（低級）アルケンである）と反応させることを特徴とする、式
0003572617.tif 000061
（ここに、R1は上に定義した通りであり、
R2bは、１個以上の適当な置換基を有していてもよいヒドロキシを有するシクロ（低級）アルキル；または、１個以上の適当な置換基を有していてもよいヒドロキシを有するシクロ（低級）アルケニルである）で示されるピラゾロピリジン化合物またはその塩の製造法。
【請求項９】
式
0003572617.tif 000062
（ここに、R1およびR2bは各々上に定義した通りである）の化合物またはその塩を、酸化反応に付すことを特徴とする、式
0003572617.tif 000063
（ここにR1およびR2aは各々上に定義した通りである）で示されるピラゾロピリジン化合物またはその塩の製造法。
【請求項１０】
式
0003572617.tif 000064
（ここにR1は上に定義した通りであり、
R2cは、１個以上の適当な置換基を有していてもよい、オキソを有するシクロ（低級）アルキル；または、１個以上の適当な置換基を有していてもよい、オキソを有するシクロ（低級）アルケニルである）の化合物またはその塩を、ウィッティヒ型反応に付すことを特徴とする、式
0003572617.tif 000065
（ここにR1は上に定義した通りであり、
R2dは、１個以上の適当な置換基を有していてもよい、低級アルキリデンを有するシクロ（低級）アルキル;1個以上の適当な置換基を有していてもよい、アシル（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルキル;1個以上の適当な置換基を有していてもよい、シアノ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルキル;1個以上の適当な置換基を有していてもよい、複素環（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルキル;1個以上の適当な置換基を有していてもよい、低級アルキリデンを有するシクロ（低級）アルケニル;1個以上の適当な置換基を有していてもよい、アシル（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルケニル;1個以上の適当な置換基を有していてもよい、アシル（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルケニル;1個以上の適当な置換基を有していてもよい、シアノ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルケニルである）で示されるピラゾロピリジン化合物またはその塩の製造法。
【請求項１１】
有効成分として請求の範囲第１項の化合物またはその医薬として許容しうる塩を、製薬上許容しうる担体または賦形剤との混合物として含有する、腎不全、腎毒性、ネフローゼ症候群および腎炎用医薬組成物。
【請求項１２】
請求の範囲第１項の化合物またはその医薬として許容しうる塩を有効成分とする、腎不全、腎毒性、ネフローゼ症候群および腎炎の予防および／または治療剤。
【請求項１３】
請求の範囲第１項の化合物またはその医薬として許容しうる塩の医薬の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医薬として有用な新規ピラゾロピリジン化合物およびその医薬として許容しうる塩に関するものである。
背景技術
いくつかの種類のピラゾロピリジン化合物が、精神刺激剤、降圧剤、腎不全用剤、利尿剤などとして有用であることは、既知である（たとえばEP−0299209、EP−0379979など）。
発明の開示
本発明は、医薬として有用な新規ピラゾロピリジン化合物およびその医薬として許容しうる塩；該ピラゾロピリジン化合物またはその塩の製造法；該ピラゾロピリジン化合物またはその医薬として許容しうる塩を活性成分として含有する医薬組成物；該ピラゾロピリジン化合物またはその医薬として許容しうる塩の医薬としての使用；および、該ピラゾロピリジン化合物またはその医薬として許容しうる塩をヒトまたは動物に投与することからなる該ピラゾロピリジン化合物の医療目的での使用方法に関するものである。
該ピラゾロピリジン化合物またはその医薬として許容しうる塩は、アデノシン拮抗剤（とくにA1受容体拮抗剤）であり、認識増強作用、鎮痛作用、自発運動量増加作用、抗うつ作用、利尿作用、心臓保護作用、強心作用、血管拡張作用（たとえば脳血管拡張作用など）、腎血流増加作用、腎保護作用、腎機能改善作用、脂肪分解増進作用、抗喘息作用、インシュリン分泌促進作用、エリスロポエチン産生増進作用、血小板凝集抑制作用など、種々の薬理作用を有し、認識増強薬、抗痴呆薬、精神刺激剤、鎮痛薬、心臓保護薬、抗うつ薬、脳循環改善薬、トランキライザー、心不全用薬、強心薬、降圧薬、腎不全用薬、腎毒性治療薬、腎保護薬、腎機能改善薬、利尿薬、浮腫治療薬、抗肥満薬、抗喘息薬、気管支拡張薬、無呼吸治療薬、痛風治療薬、高尿酸血症治療薬、乳幼児突然死症候群（SIDS）治療薬、アデノシンによる免疫抑制の改善薬、抗糖尿病薬、抗潰瘍薬、膵炎治療薬、メニエール症候群治療薬、抗貧血薬；血栓症治療薬、心筋梗塞治療薬、塞栓症治療薬、閉塞性動脈硬化症治療薬、血栓性動脈炎治療薬、脳梗塞治療薬、一過性脳虚血治療薬、狭心症治療薬などとして有用であり、うつ病、痴呆（たとえばアルツハイマー病、脳血管性痴呆、パーキンソン病など）、不安、疼痛、脳血管性疾患（たとえば本態性高血圧、腎性高血圧など）；たとえば虚血／再潅流障害（たとえば心筋の虚血／再潅流障害、脳の虚血／再潅流障害、末梢の虚血／再潅流障害など）、ショック［たとえばエンドトキシンショック、出血性ショックなど）、外科的処置などに起因する循環不全（急性循環不全）；蘇生後収縮不全；徐脈性不整脈；電気機械的機能不全（electro−mechanical dissociation）；心血行動態不全（hemodynamic collapse）;SIRS（systemic inflammatory response syndrome）；多臓器不全；腎不全（たとえば急性腎不全など）、腎毒性［たとえば、シスプラチン類、ゲンタミシン、FR−900506（EP−0184162に開示されている）、シクロスポリン（たとえばシクロスポリンＡ）など；グリセロールなどの薬剤に起因する腎毒性］、ネフローゼ症候群、腎炎、浮腫（たとえば心性浮腫、腎性浮腫、肝性浮腫、特発性浮腫、薬剤性浮腫、急性血管神経性浮腫、遺伝性血管神経性浮腫、癌性腹水、妊娠性浮腫など）；肥満症、気管支喘息、痛風、高尿酸血症、乳幼児突然死症候群、免疫抑制、糖尿病、消化性潰瘍（たとえば胃潰瘍、十二指腸潰瘍など）などの潰瘍、膵炎、メニエール症候群、貧血；心筋梗塞、血栓症（たとえば動脈血栓、脳血栓など）、閉塞栓症、閉塞性動脈硬化症、血栓性動脈炎、脳梗塞、一過性虚血性発作、狭心症などの予防および／または治療に有用である。
本発明の新規ピラゾロピリジン化合物は、次の一般式（Ｉ）によって示すことができる。
0003572617.tif 000002
ここに、R1はアリールであり、
R2は、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキル;1個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニル；アリールとアシルとで置換された低級アルキル;1個以上の適当な置換基を有していてもよいアリール;1〜４個の窒素原子を含有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよい飽和３〜８員複素単環基;1〜４個の窒素原子を含有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよい不飽和３〜８員複素単環基;1〜４個の酸素原子を含有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよい飽和３〜８員複素単環基；または、１〜４個の酸素原子を含有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよい飽和縮合複素環基である。
本発明の目的化合物（Ｉ）またはその塩は、次の反応により製造できる。
0003572617.tif 000003
0003572617.tif 000004
0003572617.tif 000005
0003572617.tif 000006
0003572617.tif 000007
0003572617.tif 000008
0003572617.tif 000009
0003572617.tif 000010
ここに、R1およびR2は各々上に定義した通りであり、
0003572617.tif 000011
は、オキソを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキル；オキソを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニル；オキソを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基；オキソを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基；オキソを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基；または、オキソを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環基であり、
0003572617.tif 000012
は、ヒドロキシを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキル；ヒドロキシを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニル；ヒドロキシを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基；ヒドロキシを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基；ヒドロキシを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基；または、ヒドロキシを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環基であり、
0003572617.tif 000013
は、オキソを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキル；または、オキソを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニルであり、
0003572617.tif 000014
は、低級アルキリデンを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキル；アシル（低級）アルキリデンを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキル；シアノ（低級）アルキリデンを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキル；複素環（低級）アルキリデンを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキル；低級アルキリデンを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニル；アシル（低級）アルキルを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニル；アシル（低級）アルキリデンを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニル；シアノ（低級）アルキリデンを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニル；または、複素環（低級）アルキリデンを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニルであり、
0003572617.tif 000015
は、保護されたカルボキシを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキル；保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキル；保護されたカルボキシ（低級）アルキリデンを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキル;N−保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキル;N−低級アルキル−Ｎ−保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキル；保護されたカルボキシ（低級）アルコキシイミノを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキル；保護されたカルボキシを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニル；保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニル；保護されたカルボキシ（低級）アルキリデンを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニル;N−保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニル;N−低級アルキル−Ｎ−保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニル；保護されたカルボキシ（低級）アルコキシイミノを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニル；保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基；保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基；保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基；または、保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環基であり、
0003572617.tif 000016
は、カルボキシを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキル；カルボキシ（低級）アルキルを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキル；カルボキシ（低級）アルキリデンを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキル;N−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキル;N−低級アルキル−Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキル；カルボキシ（低級）アルコキシイミノを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキル；カルボキシを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニル；カルボキシ（低級）アルキルを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニル；カルボキシ（低級）アルキリデンを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニル;N−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニル;N−低級アルキル−Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニル；カルボキシ（低級）アルコキシイミノを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニル；カルボキシ（低級）アルキルを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基；カルボキシ（低級）アルキルを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基；カルボキシ（低級）アルキルを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基；または、カルボキシ（低級）アルキルを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環基であり、
0003572617.tif 000017
は、カルボキシ（低級）アルキルを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキル；カルボキシ（低級）アルキリデンを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキル；カルボキシ（低級）アルキルを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニル；カルボキシ（低級）アルキリデンを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニルであり、
0003572617.tif 000018
は、アミド化されたカルボキシ（低級）アルキルを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキル；アミド化されたカルボキシ（低級）アルキリデンを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルキル；アミド化されたカルボキシ（低級）アルキルを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニル；アミド化されたカルボキシ（低級）アルキリデンを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケニルであり、
式：
0003572617.tif 000019
の化合物は、エポキシを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルカン；エポキシを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アルケン；エポキシを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環化合物；エポキシを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環化合物；エポキシを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複素単環化合物；または、エポキシを有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環化合物であり、
Ｘは酸残基である。
上記の諸方法に加えて、たとえば本明細書中で実施例において説明した操作法またはそれらに類似の操作法に従って、目的化合物（Ｉ）またはその塩を製造することができる。
出発化合物のなかには、新規化合物もあるが、たとえば本明細書中で製造例において説明した操作法またはそれらに類似の操作に従ってそれらを製造することができる。
目的化合物（Ｉ）は、二重結合に基づく幾何異性体および／または不斉炭素原子に基づく立体異性体を包含しうることを注記しておかなければならない。この点に関しては、この技術分野における常法に従って、ある異性体を他の異性体に転化させることができる。
目的化合物（Ｉ）の医薬として許容しうる好適な塩は、慣用のものであって、それらとしては、アルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）などの金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩（たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン塩など）、有機酸塩（たとえば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機酸塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）、アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩などが挙げられる。
本明細書の上記および後記の説明において本発明がその範囲内に包含する種々の定義の好適な例、具体例を詳細に説明すれば、つぎの通りである。
「低級」なる語は、とくに断わらない限り、炭素原子数が１〜６であることを意味するものとする。
「高級」なる語は、とくに断わらない限り、炭素原子数が７〜20であることを意味するものとする。
好適な「アリール」としては、フェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル（たとえば1,2−ジヒドロナフチル、1,4−ジヒドロナフチルなど）、テトラヒドロナフチル（たとえば1,2,3,4−テトラヒドロナフチルなど）、インデニル、アントリルなどが挙げられ、それらのうちでも好ましいのは（C6〜C10）アリールであり、より好ましいのはフェニルおよびテトラヒドロナフチルである。
該「アリール」は、ヒドロキシ；オキソ；低級アルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど）；アシル（低級）アルコキシ［好ましくはカルボキシ（低級）アルコキシまたは低級アルコキシカルボニル（低級）アルコキシ］などからなる群から選ばれた１個以上（好ましくは１〜３個）の適当な置換基を有していてもよく、それら置換基のうちで好ましいのは、ヒドロキシ；オキソ；（C1〜C4）アルコキシ；カルボキシ（C1〜C4）アルコキシ；（C1〜C4）アルコキシカルボニル（C1〜C4）アルコキシであり、より好ましいのは、ヒドロキシ；オキソ；メトキシ；カルボキシメトキシ；または、メトキシカルボニルメトキシである。
好適な「低級アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられ、好ましいのは（C1〜C4）アルキルであり、より好ましいのは、メチル、エチル、または、プロピルである。
好適な「低級アルキリデン」としては、メチレン、エチリデン、プロピリデン、１−メチルエチリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデンなどが挙げられ、好ましいのは（C1〜C4）アルキリデンであり、より好ましいのはメチレンである。
好適な「シクロ（低級）アルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチルなどのシクロ（C3〜C8）アルキルであり、なかでも好ましいのは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチルなどのシクロ（C5〜C7）アルキルである。
該「シクロ（低級）アルキル」は、オキソ；保護されたオキソ（たとえばエチレンジオキシなどの低級アルキレンジオキシ基など）；ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ［たとえばアシルオキシ；トリメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシなどのトリ（低級）アルキルシリルオキシ；など］；ヒドロキシ（低級）アルキル（たとえばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシメチル−２−メチルエチル、５−ヒドロキシペンチル、３−ヒドロキシヘキシルなど）［これらのうちでも好ましいのはヒドロキシ（C1〜C4）アルキルであり、より好ましいのは２−ヒドロキシエチルである］；アシル；低級アルキル；低級アルキリデン；アシル（低級）アルキル；アシル（低級）アルキリデン；シアノ；シアノ（低級）アルキル（たとえばシアノメチル、２−シアノエチル、２−シアノプロピル、１−シアノメチルエチル、４−シアノブチル、２−シアノメチル−２−メチルエチル、５−シアノペンチル、３−シアノヘキシルなど）［これらのうちでも好ましいのはシアノ（C1〜C4）アルキルであり、より好ましいのはシアノメチルである］；シアノ（低級）アルキリデン（たとえばシアノメチレン、２−シアノエチリデン、２−シアノプロピリデン、４−シアノブチリデン、５−シアノペンチリデン、３−シアノヘキシリデンなど）［これらのうちでも好ましいのはシアノ（C1〜C4）アルキリデンであり、より好ましいのはシアノメチレンである］;1個以上の適当な置換基を有していてもよい複素環（低級）アルキリデン；ヒドロキシイミノ；低級アルコキシイミノ（たとえばメトキシイミノ、エトキシイミノ、プロポキシイミノ、ブトキシイミノ、ｔ−ブトキシイミノ、ペンチルオキシイミノ、ヘキシルオキシイミノなど）［これらのうちでも好ましいのは（C1〜C4）アルコキシイミノであり、より好ましいのはメトキシイミノである］；アシル（低級）アルコキシイミノ［なかでも好ましいのはカルボキシ（低級）アルコキシイミノまたは保護されたカルボキシ（低級）アルコキシイミノであり、より好ましいのはカルボキシ（低級）アルコキシイミノまたは低級アルコキシカルボニル（低級）アルコキシイミノであり、さらに好ましいのはカルボキシ（C1〜C4）アルコキシイミノまたは（C1〜C4）アルコキシカルボニル（C1〜C4）アルコキシイミノであり、とくに好ましいのはカルボキシメトキシイミノまたはｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノである］；アシルオキシイミノ［なかでも好ましいのはヒドロキシスルホニルオキシイミノである］；ヒドラゾノ；アシルヒドラゾノ［なかでも好ましいのはカルバモイルヒドラゾノである］などからなる群から選ばれた１個以上（好ましくは１〜３個）の適当な置換基を有していてもよい。
好適な「シクロ（低級）アルケニル」は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどのシクロ（C3〜C8）アルケニルであり、なかでも好ましいのは、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどのシクロ（C5〜C7）アルケニルであり、より好ましいのはシクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルである。
該「シクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ（低級）アルキル」に関して上に例示したごとき１個以上（好ましくは１〜３個）の適当な置換基を有していてもよい。
好適な「アシル」としては、低級アルカノイル（たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、ヘキサノイルなど）；カルボキシ；保護されたカルボキシ；ヒドロキシスルホニルなどが挙げられる。
好適な「保護されたカルボキシ」としては、次のものが挙げられる：
（１）エステル化されたカルボキシ、その具体例としては、たとえば低級アルカノイルオキシ（低級）アルコキシカルボニル［たとえばアセトキシメトキシカルボニル、プロピオニルオキシメトキシカルボニル、ブチリルオキシメトキシカルボニル、バレリルオキシメトキシカルボニル、ピバロイルオキシメトキシカルボニル、１−アセトキシエトキシカルボニル、１−プロピオニルオキシエトキシカルボニル、ピバロイルオキシメトキシカルボニル、２−プロピオニルオキシエトキシカルボニル、ヘキサノイルオキシメトキシカルボニルなど］などの適当な置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニルなど）；低級アルカンスルホニル（低級）アルコキシカルボニル［たとえば２−メシルエトキシカルボニルなど］；モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルコキシカルボニル［たとえば２−ヨードエトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルなど］；低級アルケニルオキシカルボニル［たとえばビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルなど］；低級アルキニルオキシカルボニル［たとえばエチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニルなど］；適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルコキシカルボニル［好ましくはモノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルコキシカルボニル［たとえばベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、トリチルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ビス（メトキシフェニル）メトキシカルボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチルベンジルオキシカルボニルなど］；適当な置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル［たとえばフェノキシカルボニル、４−クロロフェノキシカルボニル、トリルオキシカルボニル、４−ｔ−ブチルフェノキシカルボニル、キシリルオキシカルボニル、メシチルオキシカルボニル、クロメニルオキシカルボニルなど］などが挙げられる；
（２）アミド化されたカルボキシ、その具体例としては、カルバモイル;N−低級アルキルカルバモイル（たとえばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモイルなど）;N−高級アルキルカルバモイル（たとえばＮ−ヘプチルカルバモイル、Ｎ−（２−メチルヘプチル）カルバモイル、Ｎ−ノニルカルバモイル、Ｎ−デカニルカルバモイル、Ｎ−トリシクロ［3.3.1.1.3,7］デカニルカルバモイル、Ｎ−ウンデカニルカルバモイル、Ｎ−（ビシクロ［4.3.2］ウンデカニル）カルバモイル、Ｎ−ドデカニルカルバモイル、Ｎ−トリデカニルカルバモイル、Ｎ−テトラデカニルカルバモイル、Ｎ−ペンタデカニルカルバモイル、Ｎ−ヘキサデカニルカルバモイル、Ｎ−ヘプタデカニルカルバモイル、Ｎ−オクタデカニルカルバモイル、Ｎ−ノナデカニルカルバモイル、Ｎ−イコサニルカルバモイルなど）;N,N−ジ（低級）アルキルカルバモイル［たとえばN,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、N,N−ジプロピルカルバモイル、N,N−ジ（ｔ−ブチル）カルバモイル、Ｎ−ペンチル−Ｎ−ヘキシルカルバモイルなど］;N−低級アルキル−Ｎ−アル（低級）アルキルカルバモイル（たとえばＮ−メチル−Ｎ−ベンジルカルバモイルなど）;N−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル［たとえばＮ−カルボキシメチルカルバモイル、Ｎ−（２−カルボキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（２−カルボキシプロピル）カルバモイル、Ｎ−（３−カルボキシプロピル）カルバモイル、Ｎ−（１−カルボキシメチルエチル）カルバモイル、Ｎ−（４−カルボキシブチル）カルバモイル、Ｎ−（２−カルボキシメチル−２−メチルエチル）カルバモイル、Ｎ−（５−カルボキシペンチル）カルバモイル、Ｎ−（３−カルボキシヘキシル）カルバモイルなど］;N−保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル、好ましくはＮ−エステル化されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル、より好ましくはＮ−低級アルコキシカルボニル（低級）アルキルカルバモイル［たとえばＮ−（メトキシカルボニルメチル）カルバモイル、Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）カルバモイル、Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）カルバモイル、Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピル）カルバモイル、Ｎ−（１−プロポキシカルボニルプロピル）カルバモイル、Ｎ−（１−イソプロポキシカルボニルメチルエチル）カルバモイル、Ｎ−（ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル、Ｎ−（４−イソブトキシカルボニルブチル）カルバモイル、Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−メチルエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−ペンチルオキシカルボニルペンチル）カルバモイル、Ｎ−（６−ヘキシルオキシカルボニルヘキシル）カルバモイル、Ｎ−［（１−シクロプロピルエトキシ）カルボニルメチル］カルバモイルなど］;N−低級アルキル−Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル［たとえばＮ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル、Ｎ−メチル−���−（２−カルボキシエチル）カルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−カルボキシプロピル）カルバモイル、Ｎ−プロピル−Ｎ−（３−カルボキシプロピル）カルバモイル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（１−カルボキシメチルエチル）カルバモイル、Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−カルボキシブチル）カルバモイル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−カルボキシメチル−２−メチルエチル）カルバモイル、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（５−カルボキシペンチル）カルバモイル、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（３−カルボキシヘキシル）カルバモイルなど］;N−低級アルキル−Ｎ−保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル、好ましくはＮ−低級アルキル−Ｎ−エステル化されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル、より好ましくはＮ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシカルボニル（低級）アルキルカルバモイル［たとえばＮ−メチル−Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）カルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）カルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）カルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルエチル）カルバモイル、Ｎ−プロピル−Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピル）カルバモイル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（１−プロポキシカルボニルプロピル）カルバモイル、Ｎ−プロピル−Ｎ−（１−イソプロポキシカルボニルメチルエチル）カルバモイル、Ｎ−ブチル−Ｎ−（ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル、Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−イソブトキシカルボニルブチル）カルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−メチルエチル）カルバモイル、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（３−ペンチルオキシカルボニルペンチル）カルバモイル、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（６−ヘキシルオキシカルボニルヘキシル）カルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−［（１−シクロプロピルエトキシ）カルボニルメチル］カルバモイルなど;N−ヒドロキシ（低級）アルキルカルバモイル［たとえばＮ−ヒドロキシメチルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（１−ヒドロキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル、Ｎ−（１−ヒドロキシブチル）カルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−２−メチルエチル）カルバモイル、Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）カルバモイル、Ｎ−（３−ヒドロキシヘキシル）カルバモイルなど］；式
0003572617.tif 000020
（ここに、式
0003572617.tif 000021
の基は、１個以上の適当な置換基を有していてもよいＮ−含有複素単環基であり、このＮ−含有複素単環基は、その環中にＮ、ＯまたはＳなどの他のヘテロ原子を含有していてもよい）などが挙げられる。
好適な前記「Ｎ−含有複素単環基」としては、
１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５〜７員）複素単環基、たとえばアゼピニル（たとえば1H−アゼピニルなど）、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルとそのＮ−オキシド、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（たとえば4H−1,2,4−トリアゾリル、1H−1,2,3−トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば1H−テトラゾリル、2H−テトラゾリルなど）など；
１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員（より好ましくは５〜７員）複素単環基、たとえばペルヒドロアゼピニル（たとえばペルヒドロ−1H−アゼピニルなど）、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど；
１〜４個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルなど；
１〜４個の窒素原子を含有する飽和縮合複素環基、たとえば７−アザビシクロ［2.2.1］ヘプチル、３−アザビシクロ［3.2.2］ノナニルなど；
１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばジヒドロオキサジニル（たとえば5,6−ジヒドロ−4H−ジヒドロ−1,3−オキサジニルなど）、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリルなど）など；
１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばモルホリニル、シドノニルなど；
１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど；
１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（たとえば1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリルなど）、ジヒドロチアジニルなど；
１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばチアゾリジニル、チオモルホリニルなど；
１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなどの飽和または不飽和の、単環または多環の複素環基が挙げられ、
なかでも好ましいのは、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基、１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜８員複素単環基および１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜８員複素単環基である。
このように定義される「Ｎ−含有複素環基」は、上述の低級アルキル；ヒドロキシ（低級）アルキル（たとえばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、１−メチル−１−ヒドロキシメチルエチル、４−ヒドロキシペンチル、３−ヒドロキシヘキシルなど）；低級アルコキシ（低級）アルキル（たとえばメトキシメチル、２−メトキシエチル、１−エトキシエチル、３−プロポキシプロピル、２−（ｔ−ブトキシ）ブチル、５−ペンチルオキシペンチル、３−ヘキシルオキシへキシルなど）；アシルオキシ（低級）アルキル、たとえば低級アルカノイルオキシ（低級）アルキル（たとえばアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、２−アセトキシエチル、２−プロピオニルオキシエチル、３−プロピオニルオキシプロピル、２−ブチリルオキシブチル、４−ピバロイルオキシペンチル、６−ヘキサノイルオキシヘキシルなど）など；保護されたカルボキシ、たとえば上述の低級アルコキシカルボニル；カルボキシ；アル低級アルキル、たとえばフェニル（低級）アルキル（たとえばベンジル、フェネチルなど）、ジフェニル（低級）アルキル（たとえばベンズヒドリルなど）、トリフェニル（低級）アルキル（たとえばトリチルなど）；低級アルキルアミノ（たとえばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノなど）；アシル、たとえば前述の低級アルカノイル；などの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜３個）有していてもよい。
「アシル（低級）アルコキシ」、「アシル（低級）アルキル」、「アシル（低級）アルキリデン」、「アシルオキシ」、「アシル（低級）アルコキシイミノ」、「アシルオキシイミノ」および「アシルヒドラゾノ」なる表現における好適な「アシル」部分としては、「アシル」として先に例示したものを挙げることができる。
「アシル（低級）アルキル」なる表現における好適な「低級アルキル」部分としては、「低級アルキル」として先に例示したものが挙げられる。
「アシル（低級）アルキル」の好適な例としては、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、１−カルボキシメチルエチル、４−カルボキシブチル、２−カルボキシメチル−２−メチルエチル、５−カルボキシペンチル、３−カルボキシヘキシルなどのカルボキシ（低級）アルキル、アセチルメチル、ホルミルメチル、２−アセチルエチル、２−プロピオニルプロピル、４−ブチリルブチル、３−ペンタノイルペンチル、６−ヘキサノイルヘキシルなどの低級アルカノイル（低級）アルキルが挙げられ、それらのうちでも、カルボキシ（C1〜C4）アルキルまたは（C1〜C4）アルカノイル（C1〜C4）アルキルが好ましく、より好ましいのは、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピルまたはアセチルメチルである。
「アシル（低級）アルキル」の他の好適な例としては、保護されたカルボキシ（低級）アルキルが挙げられ、それらのうちでも好ましいのは、エステル化されたカルボキシ（低級）アルキルであり、より好ましいのは、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、２−エトキシカルボニルエチル、１−プロポキシカルボニルプロピル、２−イソプロポキシカルボニルプロピル、ブトキシカルボニルメチル、ｔ−ブトキシカルボニルメチル、４−イソブトキシカルボニルブチル、３−ペンチルオキシカルボニルペンチル、６−ヘキシルオキシカルボニルヘキシル（１−シクロプロピルエトキシカルボニル）メチルなどの低級アルコキシカルボニル（低級）アルキル、ベンジルオキシカルボニルメチル、２−ベンジルオキシカルボニルエチル、１−フェネチルオキシカルボニルエチル、３−ベンジルオキシカルボニルプロピル、２−ベンジルオキシカルボニルブチル、２−フェネチルオキシカルボニルメチル−２−メチルエチル、３−ベンジルオキシカルボニルペンチル、６−ベンジルオキシカルボニルヘキシルなどのフェニル（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキルであり、より好ましいのは、（C1〜C4）アルコキシカルボニル（C1〜C4）アルキルまたはフェニル（C1〜C4）アルコキシカルボニル（C1〜C4）アルキルであり、とくに好ましいのは、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ｔ−ブトキシカルボニルメチル、２−ベンジルオキシカルボニルエチル、３−ベンジルオキシカルボニルプロピルである。
上記「保護されたカルボキシ（低級）アルキル」における他の好適な例は、アミド化されたカルボキシ（低級）アルキルであり、なかでも好ましいのは、カルバモイル（低級）アルキル、Ｎ−（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル、N,N−ジ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル、−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル、Ｎ−低級アルコキシカルボニル（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシカルボニル（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル、Ｎ−ヒドロキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルまたは式；
0003572617.tif 000022
［ここに、A1は低級アルキルであり、式
0003572617.tif 000023
の基は、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基、１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜８員複素単環基または１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜８員複素単環基であり、各々の複素環基は、低級アルキル、低級アルカノイル、モノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキルおよび低級アルキルアミノからなる群から選ばれた１〜３個の適当な置換基を有していてもよい］の基であり、さらに好ましいのは、カルバモイル（C1〜C4）アルキル、Ｎ−（C1〜C4）アルキルカルバモイル（C1〜C4）アルキル、N,N−ジ（C1〜C4）アルキルカルバモイル（C1〜C4）アルキル、Ｎ−カルボキシ（C1〜C4）アルキルカルバモイル（C1〜C4）アルキル、Ｎ−（C1〜C4）アルコキシカルボニル（C1〜C4）アルキルカルバモイル（C1〜C4）アルキル、Ｎ−（C1〜C4）アルキル−Ｎ−カルボキシ（C1〜C4）アルキルカルバモイル（C1〜C4）アルキル、Ｎ−（C1〜C4）アルキル−Ｎ−（C1〜C4）アルコキシカルボニル（C1〜C4）アルキルカルバモイル（C1〜C4）アルキル、Ｎ−ヒドロキシ（C1〜C4）アルキルカルバモイル（C1〜C4）アルキルまたは式：
0003572617.tif 000024
［ここに、A1は（C1〜C4）アルキルであり、式
0003572617.tif 000025
の基は、１−ピロリジニル;1〜３個の（C1〜C4）アルキルアミノを有していてもよいピペリジノ;1〜３個の（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルカノイルまたはトリフェニル（C1〜C4）アルキルを有していてもよい１−ピペラジニル；モルホリノ；またはチオモルホリン−４−イルである］の基であり、とくに好ましいのは、カルバモイルメチル、３−カルバモイルプロピル、（Ｎ−メチルカルバモイル）メチル、３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル、（N,N−ジメチルカルバモイル）メチル、３−（N,N−ジメチルカルバモイル）プロピル、（Ｎ−カルボキシメチルカルバモイル）メチル、［Ｎ−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］メチル、［Ｎ−（３−カルボキシプロピル）カルバモイル］メチル、３−（Ｎ−カルボキシメチルカルバモイル）プロピル、（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルカルバモイル）メチル、［Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルエチル）カルバモイル］メチル、［Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピル）カルバモイル］メチル、３−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル）プロピル、（Ｎ−メチル−Ｎ−カルボキシメチルカルバモイル）メチル、［（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］メチル、（Ｎ−メチル−Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル）メチル、［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）カルバモイル］メチル、［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］メチル、ピロリジン−１−イルカルボニルメチル、ピペリジノカルボニルメチル、（４−メチルアミノピペリジノ）カルボニルメチル、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルメチル、（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニルメチル、ピペラジン−１−イルカルボニルメチル、（４−トリチルピペラジン−１−イル）カルボニルメチル、モルホリノカルボニルメチル、チオモルホリン−４−イルカルボニルメチルである。
「アシル（低級）アルキリデン」および「１個以上の適当な置換基を有していてもよい複素環（低級）アルキリデン」なる表現における好適な「低級アルキリデン」部分としては、「低級アルキリデン」として先に例示したものが挙げられる。
「アシル（低級）アルキリデン」の好適な例としては、カルボキシメチレン、２−カルボキシエチリデン、２−カルボキシプロピリデン、４−カルボキシブチリデン、５−カルボキシペンチリデン、３−カルボキシヘキシリデンなどのカルボキシ（低級）アルキリデンが挙げられ、それらのうちでも好ましいのはカルボキシ（C1〜C4）アルキリデンであり、より好ましいのはカルボキシメチレンである。
「アシル（低級）アルキリデン」の他の好適な例としては、保護されたカルボキシ（低級）アルキリデンが挙げられ、なかでも好ましいのはエステル化されたカルボキシ（低級）アルキリデンであり、より好ましいのは、メトキシカルボニルメチレン、エトキシカルボニルメチレン、２−エトキシカルボニルエチリデン、１−プロポキシカルボニルプロピリデン、２−イソプロポキシカルボニルプロピリデン、ブトキシカルボニルメチレン、ｔ−ブトキシカルボニルメチレン、４−イソブトキシカルボニルブチリデン、３−ペンチルオキシカルボニルペンチリデン、６−ヘキシルオキシカルボニルヘキシリデン、（１−シクロプロピルエトキシカルボニル）メチレンなどの低級アルコキシカルボニル（低級）アルキリデンであり、さらに好ましいのは（C1〜C4）アルコキシカルボニル（C1〜C4）アルキリデンであり、とくに好ましいのは、メトキシカルボニルメチレン、エトキシカルボニルメチレン、ｔ−ブトキシカルボニルメチレンである。
「１個以上の適当な置換基を有していてもよい複素環低級アルキリデン」なる表現における好適な「複素環」部分としては、「Ｎ−含有複素環基」として先に例示したものを挙げることができ、それらのうちでも好ましいのは、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基または１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和３〜８員複素単環基であり、それらのうちでも好ましいのは、シヒドロオキサジニルまたはテトラゾリルである。
「複素環（低級）アルキリデン」は、低級アルキルなどの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜４個）（好ましくはその複素環部分に）有していてもよい。
「１〜４個の窒素原子を含有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよい飽和３〜８員複素単環基」なる表現における好適な「１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」としては、ペルヒドロアゼピニル（たとえばペルヒドロ−1H−アゼピニルなど）、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニルなどが挙げられ、それらのうちでも好ましいのは５〜７員環のものであり、より好ましいのはピロリジニルまたはピペリジルである。
「１〜４個の窒素原子を含有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよい不飽和３〜８員複素単環基」なる表現における好適な「１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基」としては、アゼピニル（たとえば1H−アゼピニルなど）、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルとそのＮ−オキシド、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル（たとえば1,2−ジヒドロピリミジニルなど）、テトラヒドロピリミジニル（たとえば1,2,3,4−テトラヒドロピリミジニルなど）、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（たとえば4H−1,2,4−トリアゾリル、1H−1,2,3−トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば1H−テトラゾリル、2H−テトラゾリル）などが挙げられ、好ましいのは５〜７員のものであり、より好ましいのはテトラヒドロピリミジニルである。
「１〜４個の酸素原子を含有し、１個以上の適当な置換基を有してもよい飽和３〜８員複素単環基」なる表現における好適な「１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」としては、ペルヒドロフリル、ペルヒドロピラニル、ジオキサニルなどが挙げられ、好ましいのは５〜７員のものであり、より好ましいのはペルヒドロフリルである。
「１〜４個の酸素原子を含有し、１個以上の適当な置換基を有していてもよい飽和縮合複素環基」なる表現における好適な「１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環基」としては、ペルヒドロクロマニル、ペルヒドロイソクロマニル、ペルヒドロベンゾフリル（たとえばペルヒドロベンゾ［ｂ］フリル、ペルヒドロベンゾ［ｃ］フリルなど）などが挙げられ、好ましいのはペルヒドロベンゾフリルである。
上記「１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」、「１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基」、「１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」および「１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環基」は、各々、オキソ；ヒドロキシ；前述の低級アルキル；前述のアシル（好ましくは保護されたカルボキシ、より好ましくは低級アルコキシカルボニル、とくに好ましくはｔ−ブトキシカルボニル）；前述のアシル（低級）アルキル（好ましくはカルボキシ（低級）アルキルまたは保護されたカルボキシ（低級）アルキル、より好ましくはカルボキシ（低級）アルキルまたは低級アルコキシカルボニル（低級）アルキル、とくに好ましくはカルボキシメチル、メトキシカルボニルメチルまたはエトキシカルボニルメチル）などからなる群から選ばれた１個以上（好ましくは１〜４個）の適当な置換基を有していてもよい。
「アリールとアシルとで置換された低級アルキル」なる表現における「低級アルキル」、「アリール」および「アシル」としては、「アシル（低級）アルキル」なる表現における「低級アルキル」部分、「アリール」および「アシル」としてそれぞれ先に例示したものを挙げることができる。
「アリールとアシルとで置換された低級アルキル」の好適な例としては、フェニルおよびカルボキシで置換された低級アルキル、たとえばα−カルボキシベンジル、１−カルボキシ−２−フェニルエチル、１−カルボキシメチル−２−フェニルエチル、４−カルボキシ−２−フェニルブチル、１−ベンジル−２−カルボキシ−１−メチルエチル、５−フェニル−３−カルボキシペンチル、４−フェニル−３−カルボキシヘキシルなどが挙げられ、なかでも好ましいのは、フェニルおよびカルボキシで置換された（C1〜C4）アルキルであり、より好ましいのはα−カルボキシベンジルである。
好適な「エポキシを有するシクロ（低級）アルカン」としては、エポキシシクロブタン、エポキシシクロペンタン、エポキシシクロヘキサン、エポキシシクロヘプタン、エポキシシクロオクタンなどが挙げられる。
好適な「エポキシを有するシクロ（低級）アルケン」としては、3,4−エポキシシクロペンテン、4,5−エポキシシクロヘキセン、3,4−エポキシシクロヘプテン、5,6−エポキシシクロオクテンなどが挙げられる。
「エポキシを有し、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環化合物」は、置換基としてエポキシを有する「１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」に対応する複素環化合物であり、この「エポキシを有し、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環化合物」は、「１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜３個）有していてもよい。
「エポキシを有し、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環化合物」は、置換基としてエポキシを有する、「１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基」に対応する複素環化合物であり、この「エポキシを有し、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環化合物」は、「１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜３個）有していてもよい。
「エポキシを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複素単環化合物」は、置換基としてエポキシを有する、「１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」に対応する複素環化合物であり、この「エポキシを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複素単環化合物」は、「１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜３個）有していてもよい。
「エポキシを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環化合物」は、置換基としてエポキシを有する、「１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環基」に対応する複素環化合物であり、この「エポキシを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環化合物」は、「１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環基」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜３個）有していてもよい。
「オキソを有するシクロ（低級）アルキル」は、先に説明した通りのシクロ（低級）アルキルであって、置換基としてオキソを有するものであり、この「オキソを有するシクロ（低級）アルキル」は、「シクロ（低級）アルキル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「オキソを有するシクロ（低級）アルケニル」は、先に説明した通りのシクロ（低級）アルケニルであって、置換基としてオキソを有するものであり、この「オキソを有するシクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ（低級）アルケニル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「オキソを有し、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」は、置換基としてオキソを有し、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基であり、この「オキソを有し、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」は、「１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜３個）有していてもよい。
「オキソを有し、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基」は、置換基としてオキソを有し、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基であり、この「オキソを有し、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基」は、「１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜３個）有していてもよい。
「オキソを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」は、置換基としてオキソを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基であり、この「オキソを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基は、「１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜３個）有していてもよい。
「オキソを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環基」は、置換基としてオキソを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環基であり、この「オキソを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環基」は、「１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環基」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜３個）有していてもよい。
「ヒドロキシを有するシクロ（低級）アルキル」は、先に説明した通りのシクロ（低級）アルキルであって、置換基としてヒドロキシを有するものであり、この「ヒドロキシを有するシクロ（低級）アルキル」は、「シキロ（低級）アルキル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「ヒドロキシを有するシクロ（低級）アルケニル」は、先に説明した通りのシクロ（低級）アルケニルであって、置換基としてヒドロキシを有するものであり、この「ヒドロキシを有するシクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ（低級）アルケニル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「ヒドロキシを有し、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」は、置換基としてヒドロキシを有し、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基であり、この「ヒドロキシを有し、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」は、「１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜３個）有していてもよい。
「ヒドロキシを有し、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基」は、置換基としてヒドロキシを有し、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基であり、この「ヒドロキシを有し、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基」は、「１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜３個）有していてもよい。
「ヒドロキシを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」は、置換基としてヒドロキシを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基であり、この「ヒドロキシを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」は、「１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜３個）有していてもよい。
「ヒドロキシを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環基」は、置換基としてヒドロキシを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環基であり、この「ヒドロキシを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環基」は、「１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環基」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜３個）有していてもよい。
「低級アルキリデンを有するシクロ（低級）アルキル」は、置換基として低級アルキリデンを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルキルであり、この「低級アルキリデンを有するシクロ（低級）アルキル」は、「シクロ（低級）アルキル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「アシル（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルキル」は、置換基としてアシル（低級）アルキリデンを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルキルであり、この「アシル（低級）アルキリデンを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルキル」であり、この「アシル（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルキル」は、「シクロ（低級）アルキル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「シアノ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルキル」は、置換基としてシアノ（低級）アルキリデンを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルキルであり、この「シアノ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルキル」は、「シクロ（低級）アルキル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「複素環（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルキル」は、置換基として複素環（低級）アルキリデンを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルキルであり、この「複素環（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルキル」は、「シクロ（低級）アルキル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「低級アルキリデンを有するシクロ（低級）アルケニル」は、置換基として低級アルキリデンを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルケニルであり、この「低級アルキリデンを有するシクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ（低級）アルケニル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「アシル（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルケニル」は、置換基としてアシル（低級）アルキルを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルケニルであり、この「アシル（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ（低級）アルケニル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「アシル（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルケニル」は、置換基としてアシル（低級）アルキリデンを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルケニルであり、この「アシル（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ（低級）アルケニル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「シアノ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルケニル」は、置換基としてシアノ（低級）アルキリデンを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルケニルであり、この「シアノ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ（低級）アルケニル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「複素環（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルケニル」は、置換基として複素環（低級）アルキリデンを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルケニルであり、この「複素環（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ（低級）アルケニル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「保護されたカルボキシを有するシクロ（低級）アルキル」は、置換基として保護されたカルボキシを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルキルであり、この「保護されたカルボキシを有するシクロ（低級）アルキル」は、「シクロ（低級）アルキル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルキル」は、置換基として保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルキルであり、この「保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルキル」は、「シクロ（低級）アルキル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「保護されたカルボキシ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルキル」は、置換基として保護されたカルボキシ（低級）アルキリデンを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルキルであり、この「保護されたカルボキシ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルキル」は、「シクロ（低級）アルキル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「Ｎ−保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルキル」は、置換基としてＮ−保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルキルであり、この「Ｎ−保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルキル」は、「シクロ（低級）アルキル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「Ｎ−低級アルキル−Ｎ−保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルキル」は、置換基としてＮ−低級アルキル−Ｎ−保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルキルであり、この「Ｎ−低級アルキル−Ｎ−保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルキル」は、「シクロ（低級）アルキル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「保護されたカルボキシ（低級）アルコキシイミノを有するシクロ（低級）アルキル」は、置換基として保護されたカルボキシ（低級）アルコキシイミノを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルキルであり、この「保護されたカルボキシ（低級）アルコキシイミノを有するシクロ（低級）アルキル」は、「シクロ（低級）アルキル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「保護されたカルボキシを有するシクロ（低級）アルケニル」は、置換基として保護されたカルボキシを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルケニルであり、この「保護されたカルボキシを有するシクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ（低級）アルケニル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルケニル」は、置換基として保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルケニルであり、この「保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ（低級）アルケニル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「保護されたカルボキシ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルケニル」は、置換基として保護されたカルボキシ（低級）アルキリデンを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルケニルであり、この「保護されたカルボキシ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ（低級）アルケニル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「Ｎ−保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルケニル」は、置換基としてＮ−保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルケニルであり、この「Ｎ−保護されたカルボキシ低級アルキルカルバモイルを有するシクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ（低級）アルケニル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「Ｎ−低級アルキル−Ｎ−保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルケニル」は、置換基としてＮ−低級アルキル−Ｎ−保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルケニルであり、この「Ｎ−低級アルキル−Ｎ−保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ（低級）アルケニル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「保護されたカルボキシ（低級）アルコキシイミノを有するシクロ（低級）アルケニル」は、置換基として保護されたカルボキシ（低級）アルコキシイミノを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルケニルであり、この「保護されたカルボキシ（低級）アルコキシイミノを有するシクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ（低級）アルケニル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」は、置換基として保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基であり、この「保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」は、「１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜３個）有していてもよい。
「保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基」は、置換基として保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基であり、この「保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基」は、「１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜３個）有していてもよい。
「保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」は、置換基として保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基であり、この「保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」は、「１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜３個）有していてもよい。
「保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環基」は、置換基として保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環基であり、この「保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環基」は、「１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環基」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜３個）有していてもよい。
「カルボキシを有するシクロ（低級）アルキル」は、置換基としてカルボキシを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルキルであり、この「カルボキシを有するシクロ（低級）アルキル」は、「シクロ（低級）アルキル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「カルボキシ（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルキル」は、置換基としてカルボキシ（低級）アルキルを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルキルであり、この「カルボキシ（低級）アルキルを有する（シクロ）（低級）アルキル」は、「シクロ（低級）アルキル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「カルボキシ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルキル」は、置換基としてカルボキシ（低級）アルキリデンを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルキルであり、この「カルボキシ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルキル」は、「シクロ（低級）アルキル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルキル」は、置換基としてＮ−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルキルであり、この「Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルキル」は、「シクロ（低級）アルキル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「Ｎ−低級アルキル−Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルキル」は、置換基としてＮ−低級アルキル−Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルキルであり、この「Ｎ−低級アルキル−Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルキル」は、「シクロ（低級）アルキル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「カルボキシ（低級）アルコキシイミノを有するシクロ（低級）アルキル」は、置換基としてカルボキシ（低級）アルコキシイミノを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルキルであり、この「カルボキシ（低級）アルコキシイミノを有するシクロ（低級）アルキル」は、「シクロ低級アルキル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「カルボキシを有するシクロ（低級）アルケニル」は、置換基としてカルボキシを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルケニルであり、この「カルボキシを有するシクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ（低級）アルケニル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「カルボキシ（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルケニル」は、置換基としてカルボキシ低級アルキルを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルケニルであり、この「カルボキシ（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ（低級）アルケニル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「カルボキシ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルケニル」は、置換基としてカルボキシ（低級）アルキリデンを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルケニルであり、この「カルボキシ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ（低級）アルケニル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルケニル」は、置換基としてＮ−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルケニルであり、この「Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ（低級）アルケニル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「Ｎ−低級アルキル−Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルケニル」は、置換基としてＮ−低級アルキル−Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルケニルであり、この「Ｎ−低級アルキル−Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ（低級）アルケニル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「カルボキシ（低級）アルコキシイミノを有するシクロ（低級）アルケニル」は、置換基としてカルボキシ（低級）アルコキシイミノを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルケニルであり、この「カルボキシ（低級）アルコキシイミノを有するシクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ（低級）アルケニル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「カルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」は、置換基としてカルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基であり、この「カルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」は、「１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜３個）有していてもよい。
「カルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基」は、置換基としてカルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基であり、この「カルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基」は、「１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜３個）有していてもよい。
「カルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」は、置換基としてカルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基であり、この「カルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基」は、「１〜４個の酸素原子を含有する飽和３〜員複素単環基」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜３個）有していてもよい。
「カルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環基」は、置換基としてカルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環基であり、この「カルボキシ（低級）アルキルを有し、１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環基」は、「１〜４個の酸素原子を含有する飽和縮合複素環基」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜３個）有していてもよい。
「カルボキシ（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルキル」は、置換基としてカルボキシ（低級）アルキルを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルキルであり、この「カルボキシ（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルキル」は、「シクロ（低級）アルキル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「カルボキシ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルキル」は、置換基としてカルボキシ（低級）アルキリデンを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルキルであり、この「カルボキシ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルキル」は、「シクロ（低級）アルキル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「カルボキシ（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルケニル」は、置換基としてカルボキシ（低級）アルキルを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルケニルであり、この「カルボキシ（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ（低級）アルケニル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「カルボキシ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルケニル」は、置換基としてカルボキシ（低級）アルキリデンを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルケニルであり、この「カルボキシ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ（低級）アルケニル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「アミド化されたカルボキシ（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルキル」は、置換基としてアミド化されたカルボキシ（低級）アルキルを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルキルであり、この「アミド化されたカルボキシ（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルキル」は、「シクロ低級アルキル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「アミド化されたカルボキシ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルキル」は、置換基としてアミド化されたカルボキシ（低級）アルキリデンを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルキルであり、この「アミド化されたカルボキシ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルキル」は、「シクロ（低級）アルキル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「アミド化されたカルボキシ（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルケニル」は、置換基としてアミド化されたカルボキシ（低級）アルキルを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルケニルであり、この「アミド化されたカルボキシ（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ（低級）アルケニル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
「アミド化されたカルボキシ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルケニル」は、置換基としてアミド化されたカルボキシ（低級）アルキリデンを有する先に説明した通りのシクロ（低級）アルケニルであり、この「アミド化されたカルボキシ（低級）アルキリデンを有するシクロ（低級）アルケニル」は、「シクロ（低級）アルケニル」の置換基として例示した通りの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜２個）有していてもよい。
好適な「酸残基」としては、ハロゲン（たとえばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、アシルオキシ、たとえば低級アルカノイルオキシ（たとえばアセトキシ、プロピオニルオキシなど）、スルホニルオキシ（たとえばメチルスルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシなど）などが挙げられる。
目的化合物（Ｉ）またはその塩の製造法（方法１〜８）を、以下に詳細に説明する。
方法１
化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（II）またはその塩を化合物（III）またはその塩と反応させることにより製造できる。
化合物（II）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示した酸付加塩を挙げることができる。
化合物（III）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示したものを挙げることができる。
本反応は、水、燐酸塩緩衝液、アセトン、クロロホルム、アセトニトリル、ニトロベンゼン、トルエン、塩化メチレン、塩化エチレン、ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、第二級ブタノール、アミルアルコール、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドなどの溶媒、その他反応に悪影響を及ぼさない任意の有機溶媒、好ましくは強い極性を有する溶媒中で実施できる。これらの溶媒のうち、親水性の溶媒は、水との混合物として使用してもよい。化合物（III）が液状である場合には、それを溶媒として使用することもできる。
反応は、塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水素化物などの無機塩基、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、トリアルキルアミンなどの有機塩基の存在下で実施するのが好ましい。
反応温度はとくに限定されないが、通常は、外界温度、加温下または加熱下で反応を実施する。
本反応は、ハロゲン化アルカリ金属［たとえばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなど］、チオシアン酸アルカリ金属［たとえばチオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウムなど］などの存在下で実施するのが好ましい。
方法２
化合物（I b）またはその塩は、化合物（I a）またはその塩を還元反応に付すことにより製造できる。
化合物（I a）および（I b）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示したものを挙げることができる。
この方法の還元反応は、この技術分野での慣用的還元方法（たとえば化学還元、接触還元など）に従って実施できる。
方法３
化合物（I b）またはその塩は、化合物（II）またはその塩を化合物（IV）と反応させることにより製造できる。
この方法の反応は、方法１と同様にして実施できる。
方法４
化合物（I a）またはその塩は、化合物（I b）またはその塩を酸化反応に付すことにより製造できる。
この方法の酸化反応は、この技術分野での慣用的酸化方法に従って実施できる。
方法５
化合物（I d）またはその塩は、化合物（I c）またはその塩をいわゆるウィッティヒ型反応に付すことにより製造できる。
化合物（I c）および（I d）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示したものを挙げることができる。
この方法の反応は、化合物（I c）またはその塩を下記の式に示したいわゆるウィッティヒ試薬と反応させることにより実施できる：
0003572617.tif 000026
［ここに、R3は、各々上述した通りのアリールまたは低級アルキルであり、
R5は上述の通りの低級アルキルであり、
R4は水素；上述の通りのアシル；シアノ；または１個以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基であり［ここに、好適な「複素環基」としては、「Ｎ−含有複素環基」として先に例示したものを挙げることができ、この「複素環基」は、上記低級アルキルなどの適当な置換基を１個以上（好ましくは１〜４個）有していてもよい］；
A2は低級アルキリデンであり、
A3は上述の通りの低級アルキルである］。
上記ウィッティヒ試薬（VI）および（VII）は、常法により調製できる。
この方法の反応は、ウィッティヒ試薬（VII）を使用する場合には、アルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナトリウム、水素化カリウムなど）、アルカリ金属低級アルコキシド（たとえばカリウムｔ−ブトキシドなど）などの塩基の存在下で実施できる。
反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、その他反応に悪影響を及ぼさない任意の溶媒中で実施する。
反応温度はとくに限定されず、冷却下、室温で、加温下または加熱下に反応を実施できる。
反応条件は、化合物（I c）の種類および使用するウィッティヒ試薬に応じて定めることができる。
方法６
化合物（I f）またはその塩は、化合物（I e）またはその塩をカルボキシ保護基脱離反応に付すことにより製造できる。
化合物（I e）および（I f）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示したものを挙げることができる。
この反応は、加水分解などの常法に従って実施する。
加水分解は、塩基もしくはルイス酸を含めての酸の存在下に実施するのが好ましい。好適な塩基としては、アルカリ金属［たとえばナトリウム、カリウムなど］、アルカリ土類金属［たとえばマグネシウム、カルシウムなど］、これらの水酸化物または炭酸塩または重炭酸塩、トリアルキルアミン［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリン、1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−５−エン、1,4−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ−７−エンなどの無機塩基および有機塩基が挙げられる。
好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］および無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素など］が挙げられる。トリハロ酢酸［たとえばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］などのルイス酸を用いての脱離は、カチオン捕捉剤［たとえばアニソール、フェノールなど］の存在下に実施するのが好ましい。
反応は、通常、水、アルコール［たとえばメタノール、エタノールなど］、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、これらの混合物などの溶媒または反応に悪影響を及ぼさないその他任意の溶媒中で実施する。液状の塩基または酸は、溶媒としても使用できる。
反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下で反応を実施する。
方法７
化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（Ｖ）またはその塩を環化反応に付すことにより製造できる。
化合物（Ｖ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示した酸付加塩を挙げることができる。
この方法の環化反応は、たとえば、化合物（Ｖ）またはその塩をグリオキサル酸またはその反応性誘導体もしくはそれらの塩および式
H2N−NH−R2                             （VIII）
（ここに、R2は上に定義した通りである）の化合物またはその塩と反応させることにより定義できる。
グリオキサル酸の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示した塩基との塩を挙げることができる。
化合物（VIII）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示した酸付加塩を挙げることができる。
グリオキサル酸の好適な反応性誘導体としては、活性エステルなど、この技術分野で慣用されているものが挙げられる。
反応は、溶媒の存在下または不存在下で実施できる。
反応温度はとくに限定されないが、通常は、加温ないし加熱下で反応を実施する。
方法８
化合物（I h）またはその塩は、化合物（I g）またはそのカルボキシ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩をアミド化反応に付すことにより製造できる。
化合物（I g）および（I h）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示したものを挙げることができる。
この反応は、化合物（I g）またはそのカルボキシ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩をアミド化剤と反応させることにより実施できる。
このアミド化剤は、目的のアミドに対応する「アミン化合物」またはそのアミノ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩であり、その好適な例としては、アンモニア；低級アルキルアミン；高級アルキルアミン;N,N−ジ（低級）アルキルアミン;N−低級アルキル−Ｎ−アル（低級）アルキルアミン;N−カルボキシ（低級）アルキルアミン;N−保護されたカルボキシ（低級）アルキルアミン;N−低級アルキル−Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルアミン;N−低級アルキル−Ｎ−保護されたカルボキシ（低級）アルキルアミン;N−ヒドロキシ（低級）アルキルアミン；式
0003572617.tif 000027
（ここに、式
0003572617.tif 000028
の基は上に定義した通りである）の化合物などが挙げられる。
「アミン化合物」の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示したものを挙げることができる。
化合物（I g）のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどが挙げられる。それら反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；置換燐酸［たとえばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸など］、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸［たとえばメタンスルホン酸など］、脂肪族カルボン酸［たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など］、芳香族カルボン酸［たとえば安息香酸など］などの酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール;4−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール、テトラゾールまたは１−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾールとの活性アミド；活性エステル［たとえばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、
0003572617.tif 000029
ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、2,4−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステルなど］またはＮ−ヒドロキシ化合物［たとえばN,N−ジメチルヒドロキシアミン、１−ヒドロキシ−２（1H）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾールなど］とのエステルなどが挙げられる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物（I g）の種類に応じて、それらのなかから適宜選択できる。
「アミン化合物」のアミノ基における好適な反応性誘導体としては、「アミン化合物」とアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物との反応により形成されるシッフ塩基型イミノ体またはその互変異性体であるエナミン型異性体；「アミン化合物」とビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（トリメチルシリル）尿素などのシリル化合物との反応により形成されるシリル誘導体；「アミン化合物」と三塩化燐またはホスゲンとの反応により形成される誘導体などが挙げられる。
反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール［たとえばメタノール、エタノールなど］、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジン、その他反応に悪影響を及ぼさない任意の有機溶媒中で実施する。これら慣用の溶媒は、水との混合物として使用してもよい。
この反応において、式（I g）を遊離酸または塩の形で使用するときには、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの慣用の縮合剤の存在下で反応を実施するのが好ましい。
反応は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン（たとえばトリエチルアミンなど）、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、N,N−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの無機塩基または有機塩基の存在下で実施することもできる。
反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし過熱下に反応を実施する。
本発明の目的化合物（Ｉ）は、アデノシン拮抗剤であり、前述した通り、種々の薬理作用を有する。
本発明の目的化合物（Ｉ）のこの有用性を示すために、本発明の代表化合物の薬理試験結果を以下に示す。
試験1.シスプラチン誘発腎不全に対する効果
〔Ｉ〕試験方法
体重280〜300gの９週令雄性JCL:SD系ラットに、シスプラチン（4.5mg/kg）を腹腔内投与する。正常ラットに、シスプラチンの代りに同量の生理食塩液を注射する。ラットにおけるシスプラチン誘発腎不全に対する試験化合物の反復静脈内投与（0.1mg/kg、１日２回）の効果を調べる。シスプラチンは試験化合物（試験群）または溶媒（生理食塩液）（対照群）の最初の投与と同時に投与し、試験化合物または溶媒は３日間投与する。第８日にすべての動物の血漿クレアチニン濃度を測定する。
〔II〕試験化合物
３−［２−（２−カルボキシメチル−１−シクロヘプテニル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
〔III〕試験結果
血清クレアチニン（mg/dl）
対照群                            4.76  ±  1.26
試験群                          1.32＊＊±  0.32
＊＊対照群に対しＰ＜0.01（各値は平均±標準誤差として表現）
試験2.シスプラチン誘発腎不全に対する効果
〔Ｉ〕試験方法
体重280〜300gの９週令雄性JCL:SD系ラットに、シスプラチン（4.5mg/kg）を腹腔内投与する。正常ラットに、シスプラチンの代りに同量の生理食塩液を注射する。ラットにおけるシスプラチン誘発腎不全に対する試験化合物の長期静脈内投与（0.1mg/kg、１日２回）の効果を調べる。シスプラチンは試験化合物（試験群）または溶媒（生理食塩液）（対照群）の最初の投与の60分後に投与し、試験化合物または担体は８日間投与する。第８日にすべてのラットの血漿クレアチニン濃度を測定する。
〔II〕試験化合物
３−［２−（２−カルボキシメチル−１−シクロヘキセニル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
〔III〕試験結果
血清クレアチニン（mg/dl）
対照群                            3.60  ±  1.07
試験群                            1.10＊±  0.45
＊対照群に対しＰ＜0.05（各値は平均±標準誤差として表現）
この発明の医薬組成物は、直腸、経肺（経鼻またはバッカル吸入）、点鼻、点眼、外用（局所）、経口または非経口（皮下、静脈内および筋肉内を含む）投与または吸入に適した有機または無機担体または賦形剤との混合物の形でピラゾロピリジン化合物（Ｉ）またはその医薬として許容しうる塩を有効成分として含有する、たとえば固形、半固形または液状の医薬製剤の形態で使用できる。該有効成分は、たとえば、錠剤、ペレット剤、トローチ剤、カプセル剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾール剤、吸入用散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、その他使用に適した任意の剤型のための医薬として許容しうる通常の無毒性担体と混合できる。必要ならば、さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、着色剤、香料を用いてもよい。ピラゾロピリジン化合物（Ｉ）またはその医薬として許容しうる塩は、疾患の過程または状態に対して所望の前記医薬としての効果を奏するのに十分な量を医薬組成物に含有させる。
該組成物をヒトまたは動物に投与するには、それを静脈内、筋肉内、経肺または経口投与または吸入により適用するのが好ましい。ピラゾロピリジン化合物（Ｉ）の治療有効量は、処置すべき各個の患者の年令および状態により変化し、それらに依存もするが、静脈内投与の場合には、一般にヒトまたは動物の体重1kg当り0.01〜100mgのピラゾロピリジン化合物（Ｉ）を１日量として、筋肉内投与の場合には、ヒトまたは動物の体重1kg当り0.1〜100mgのピラゾロピリジン化合物を１日量として、経口投与の場合には、ヒトまたは動物の体重1kg当り0.5〜100mgのピラゾロピリジン化合物（Ｉ）を１日量として、前記諸疾患の予防および／または治療のために投与する。
以下の製造例および実施例は、本発明をより詳細に説明するために示すものである。
製造例１
3,6−ジクロロピリダジン（5.0g）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（純度98％;0.24g）、沃化銅（純度95％;67mg）、沃化テトラーｎ−ブチルアンモニウム（0.12g）、トリエチルアミン（9.4ml）およびN,N−ジメチルホルムアミド（34ml）からなる混合物に、フェニルアセチレン（5.5ml）のN,N−ジメチルホルムアミド（17ml）溶液を１時間かけて滴下する。添加終了後、混合物を外界温度に48時間放置する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンと水とに分配する。有機層を分離し、水および食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、10:1n−ヘキサン−ジクロロメタン→10:1ジクロロメタン−酢酸エチル）に付して、６−クロロ−３−（２−フェニルエチニル）ピリダジン（3.2g）および3,6−ビス（２−フェニルエチニル）ピリダジン（1.0g）を得る。これらの混合物を含有する若干の画分をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、10:1n−ヘキサン−ジクロロメタン→25:1ジクロロメタン−酢酸エチル→酢酸エチル）に付して、６−クロロ−３−（２−フェニルエチニル）ピリダジン（0.50g）および3,6−ビス（２−フェニルエチニル）ピリダジン（0.50g）を追加産物として得る。
１）６−クロロ−３−（２−フェニルエチニル）ピリダジン：分析用試料はジイソプロピルエーテルから再結晶した。
mp:112−114℃
IR（ヌジョール）:3050,2220,1560cm-1
NMR（CDCl3,δ）:7.3−7.7（7H,m）
EIMS（m/z）:216（M+）,214（M+）,188,186,126（基準）
元素分析:C12H7ClN2として、
計算値:C 67.15,H 3.29,N 13.05
実測値:C 67.12,H 3.31,N 12.97
２）3,6−ビス（２−フェニルエチニル）ピリダジン：分析用試料は酢酸エチルから再結晶した。
mp:180−182℃
IR（ヌジョール）:2220,1600,1570cm-1
NMR（CDCl3,δ）:7.3−7.7（12H,m）
EIMS（m/z）:280（M+）,252,126（基準）
元素分析:C20H12N2として、
計算値:C 85.69,H 4.31,N 9.99
実測値:C 85.82,H 4.30,N 9.53
製造例２
６−クロロ−３−（２−フェニルエチニル）ピリダジン（2.3g）、沃化Ｎ−アミノピリジニウム（純度90％;5.3g）、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム（0.20g）、ジクロロメタン（23ml）および水（23ml）からなる二相混合物に、水酸化ナトリウム（3.4g）を一挙に加える。外界温度で一夜撹拌後、反応混合物を濃塩酸で処理し、続いてジクロロメタンと水とで希釈する。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで１回抽出する。有機層を合わせ、水および食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（25:1ジクロロメタン−酢酸エチルで溶出）により精製して、３−（３−クロロピリダジン−６−イル）−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（0.92g）を得る。
mp:206−208℃
IR（ヌジョール）:1620,1580cm-1
NMR（CDCl3,δ）:6.9−7.0（1H,m）,7.1−7.7（8H,m）,6.4−6.6（2H,m）
EIMS（m/z）:308（M+）,307,306（M+）,305（基準）
元素分析:C17H11ClN4として、
計算値:C 66.56,H 3.61,N 18.26
実測値:C 66.73,H 3.58,N 18.24
製造例３
６−クロロ−３−（２−フェニルエチニル）ピリダジンと3,6−ビス（２−フェニルエチニル）ピリダジンとの4:1混合物（10.2g）を、沃化Ｎ−アミノピリジニウム（純度90％;11g）、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム（1.4g）、水酸化ナトリウム（5.9g）、ジクロロメタン（51ml）および水（51ml）からなる二相混合物中、外界温度で１時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンと水とで希釈する。有機層を分解し、水層をジクロロメタンで１回抽出する。有機層を合わせ、水および食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（25:1ジクロロメタン−酢酸エチルで溶出）に付して、３−（３−クロロピリダジン−６−イル）−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（0.72g）および３−［３−（２−フェニルエチニル）ピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（0.5g）を得る。これらの混合物を含有するいくつかの画分をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（50:1ジクロロメタン−酢酸エチルで溶出）に付して、３−（３−クロロピリダジン−６−イル）−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（0.34g）と３−［３−（２−フェニルエチニル）ピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（0.50g）を追加産物として得る。
３−［３−（２−フェニルエチニル）ピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン：（分析用試料は酢酸エチルから再結晶）
mp:196−198℃
NMR（CDCl3,δ）:6.9−7.0（1H,m）,7.1−7.7（13H,m）,8.4−8.6（2H,m）
EIMS（m/z）:373,372（M+）,3.71（基準）,343,218
元素分析:C25H16N4として、
計算値:C 80.63,H 4.33,N 15.04
実測値:C 80.78,H 4.42,N 15.06
製造例４
テトラヒドロフラン（80ml）と水（80ml）との混合物に４−アミノ酪酸（7.5g）を溶解させ、氷浴中で０〜５℃に冷却する。生じた溶液に、30％水酸化ナトリウム水溶液でpHを8.0〜9.0に維持しながら、０〜５℃で、塩化ベンジルオキシカルボニル（10.4ml）を滴下する。反応混合物を酢酸エチル（300ml）で洗い、水層を分離し、6N塩酸でpH1.0に調整し、酢酸エチル（300ml）で抽出する。有機層を分離し、食塩水（100ml×２）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール（200ml）に溶解させ、濃硫酸（1ml）を加える。生じた溶液を３時間還流下に加熱する。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（300ml）に溶解させ、水（100ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml×３）および食塩水（100ml×２）で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下で溶媒を除去して、４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸メチル（14.65g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.76−1.90（2H,m）,2.36（2H,t,J＝7.2Hz）,3.23（2H,m）,3.66（3H,s）,4.97（1H,br s）,5.09（2H,s）,7.29−7.37（5H,m）
（＋）−APCI/MS:252（M+＋１）
製造例５
３−アミノプロピオン酸エチル塩酸塩（10g）をテトラヒドロフラン（100ml）と水との混合物に溶解させ、氷浴中で０〜５℃に冷却し、30％水酸化ナトリウム水溶液でpH8.2に調整する。生じた溶液に、30％水酸化ナトリウム水溶液でpHを8.0〜9.0に保ちながら、０〜５℃で、塩化ベンジルオキシカルボニルを加える。反応混合物を酢酸エチル（300ml）で抽出し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去して、３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸エチル（15.3g）を得る。
NMR（DMSO−d6,δ）:1.17（3H,t,J＝7.1Hz）,2.45（2H,t,J＝6.8Hz）,3.19−3.29（2H,m）,4.05（2H,q,J＝7.1Hz）,5.01（2H,s）,7.29−7.41（5H,m）
（＋）−APCI/MS:252（M+＋１）
製造例６
水素化ナトリウム（1.92g、油中60％）のテトラヒドロフラン（200ml）−N,N−ジメチルホルムアミド（50ml）混合物中懸濁液に、窒素雰囲気下30℃で、３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸エチル（10g）を滴下し、30分間撹拌する。反応混合物に沃化メチル（3ml）を加え、さらに６時間撹拌する。生じた混合物に水（5ml）を注意しながら加え、酢酸エチル（500ml）−ｎ−ヘキサン（150ml）−水（100ml）混合物中に注ぐ。有機層を分離し、水（100ml×３）、1N塩酸（100ml）、食塩水（100ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml）および食塩水（100ml×２）で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（250ml）クロマトグラフィーに付す。ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘキサン中10％、50％の酢酸エチルで順次溶出して、３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸エチル（8.32g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.24（3H,t,J＝7.1Hz）,2.45−2.70（2H,m）,2.58（3H,s）,3.58（2H,t,J＝7.0Hz）,4.12（2H,q,J＝7.1Hz）,5.13（2H,s）,7.28−7.38（5H,m）
製造例７
３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸エチル（8g）、10％パラジウム炭（1.6g、50湿潤）、濃塩酸（5.1ml）のメタノール（160ml）中混合物を、室温で、水素雰囲気下に撹拌する。
0003572617.tif 000030
して触媒を除き、母液を減圧下で濃縮して、３−（メチルアミノ）プロピオン酸エチル塩酸塩（4.31g）を得る。
NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（3H,t,J＝7.1Hz）,2.70−2.83（2H,m）,3.00−3.20（2H,m）,4.10（2H,q）,9.12（1H,br s）
製造例８
製造例７と同様にして、４−アミノ酪酸メチル塩酸塩を得る。
NMR（DMSO−d6,δ）:1.77−1.92（2H,m）,2.46（2H,t,J＝7.5Hz）,2.72−2.85（2H,m）,3.61（3H,s）,8.28（2H,br s）
（＋）−APCI/MS:118（M+＋1HCl）
製造例９
1,3−シクロヘキサンジオール（シス−トランス混合物、25g）とイミダゾール（8.8g）とのジクロロメタン（150ml）−テトラヒドロフラン（150ml）混合物溶液に、０℃で、塩化第三級ブチルジメチルシリル（16.2g）のジクロロメタン（40ml）−テトラヒドロフラン（40ml）溶液を滴下する。反応混合物を外界温度まで昇温するにまかせ、一夜撹拌する。
0003572617.tif 000031
して不溶物を除去し、母液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（300ml）に溶解させ、1N塩酸（100ml）、食塩水（100ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（500ml）クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン中10％および20％酢酸エチルで順次溶出して、３−（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ−１−シクロヘキサノール（シス−トランス混合物）（12.52g）を得る。
FT IR（ヌジョール）:3361.3,1465.6,1365.4cm-1
NMR（CDCl3,δ）:0.08（6H,s）,0.88,0.90（9H（1:2.3）,2Xs）,1.20−2.10（8H,m）,3.75−4.20（2H,m）
（＋）−APCI/MS:231（M+＋１）
製造例10
３−（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ−１−シクロヘキサノール（12.5g）とトリエチルアミン（9.8ml）とのジクロロメタン（200ml）溶液に、窒素雰囲気下５℃で、塩化メチルスルホニル（4.6ml）を滴下する。反応混合物を外界温度まで昇温するにまかせ、２時間撹拌する。
0003572617.tif 000032
して不溶物を除去し、母液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（200ml）に溶解させ、1N塩酸（50ml×２）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml×２）および飽和塩化ナトリウム水溶液（50ml×２）で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（300ml）クロマトグラフィーに付し、10％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで溶出して、３−（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ−１−（メチルスルホニルオキシ）シクロヘキサン（シス−トランス混合物、16.0g）を得る。
FT IR（ヌジョール）:1467.6,1357.6cm-1
NMR（CDCl3,δ）:0.06（6H,s）,0.88,0.89（9H（2:1）,2Xs）,1.15−2.30（8H,m）,2.93,2.95（3H（1:2）,2Xs）,3.45−3.63,4.00−4.15（1H（2:1）,2Xm）,4.40−4.63,4.90−5.05（1H（2:1）,2Xm）
（＋）−APCI/MS:309（M+＋１）
製造例11
３−（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ−１−（メチルスルホニルオキシ）シクロヘキサン（15.9g）と沃化ナトリウム（8.5g）とのN,N−ジメチルホルムアミド（80ml）溶液を、３時間撹拌下に100℃に加熱する。外界温度まで冷却後、反応混合物を酢酸エチル（250ml）−ｎ−ヘキサン（150ml）混合物中に注ぎ、
0003572617.tif 000033
して不溶物を除去する。母液を水（100ml×３）、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（50ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液（100ml×２）で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（300ml）クロマトグラフィーに付し、10％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで溶出して、３−（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ−１−ヨードシクロヘキサン（シス−トランス混合物）を得る。
FT IR（ヌジョール）:1461.8,1373.1cm-1
NMR（CDCl3,δ）:0.05,0.07（6H（1.2:1）,2Xs）,0.87,0.89（9H（1:2.3）,2Xs）,1.20−2.65（8H,m）,3.40−4.10（1H,m）,4.60−4.75,5.45−5.75（1H（1:2.7）,2Xm）
（＋）−APCI/MS:341（M+＋１）
製造例12
1,2,3,6−テトラヒドロピリジン（10g）のテトラヒドロフラン（100ml）溶液に、０℃で、二炭酸ジ第三級ブチル（25.2g）と触媒量の４−ジメチルアミノピリジンとを加える。反応混合物を外界温度まで昇温するにまかせ、15時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（300ml）に溶解させ、1N塩酸（100ml）、飽和塩化ナトリウム水溶液（100ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液（100ml）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下で溶媒を蒸発させて、１−第三級ブトキシカルボニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン（19.9g）を得る。
FT IR（ニート）:1704.8cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.47（9H,s）,2.13（2H,br s）,3.49（2H,t,J＝5.7Hz）,3.88（2H,t,J＝2.5Hz）,5.60−5.90（2H,m）
製造例13
１−第三級ブトキシカルボニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン（18.9g）のジクロロメタン（400ml）溶液に、炭酸水素ナトリウム（11.3g）およびｍ−クロロ過安息香酸（23.4g）を０℃で注意しながら順次加え、２時間撹拌する。
0003572617.tif 000034
して不溶物を除去し、母液を飽和塩化ナトリウム水溶液（100ml）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をｎ−ヘキサン（300ml）に溶解させ、
0003572617.tif 000035
して不溶物を除去する。母液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（300ml）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml×５）および飽和塩化ナトリウム水溶液（100ml×２）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（350ml）クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン中10％、20％および30％の酢酸エチルで順次溶出する。所望生成物含有画分を集め、減圧下で濃縮して、１−第三級ブトキシカルボニル−3,4−エポキシピペリジン（13.7g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.45（9H,s）,1.75−2.10（2H,m）,3.00−4.00（6H,m）
製造例14
１−ヒドロキシ−５−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン（10g）、炭酸カリウム（9.4g）、ブロモ酢酸メチル（6.2ml）のアセトニトリル（250ml）中混合物を、3.5時間撹拌、還流下に加熱する。混合物を
0003572617.tif 000036
し、
0003572617.tif 000037
を減圧下で蒸発させる。残留物を酢酸エチルと水とに分配する。分離した有機層を1N塩酸、1N水酸化ナトリウム、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をｎ−ヘキサンに懸濁させ、固体を
0003572617.tif 000038
して、１−メトキシカルボニルメトキシ−５−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン（13.90g）を得る。
mp:82−83℃
IR（ヌジョール）:1755,1670,1590,1570cm-1
NMR（CDCl3,δ）:2.04−2.19（2H,m）,2.64（2H,t,J＝6.1Hz）,2.99（2H,t,J＝6.1Hz）,3.81（3H,s）,4.69（2H,s）,6.89（1H,d,J＝8.1Hz）,7.20−7.28（1H,m）,7.60（1H,d,J＝7.9Hz）
（＋）−APCI/MS:235（M+＋１）
元素分析:C13H14O4として、
計算値:C 66.66,H 6.02
実測値:C 66.99,H 6.16
製造例15
１−メトキシカルボニルメトキシ−５−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン（0.5g）の乾燥ジクロロメタン（3ml）溶液に、０℃で、臭素（0.14ml）を加える。混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌する。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲル（30ml）クロマトグラフィーに付す。ジクロロメタン−ｎ−ヘキサン混合物を用い、所望画分を集め、減圧下で溶媒を蒸発させて、１−メトキシカルボニルメトキシ−５−オキソ−６−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン（0.41g）を得る。粗結晶（50mg）を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶して、白色結晶31mgを得る。
mp:76−77℃
IR（ヌジョール）:1755,1680,1590,1575cm-1
NMR（CDCl3,δ）:2.49（2H,dd,J＝5.8,10.3Hz）,3.08−3.15（2H,m）,3.82（3H,s）,4.69−4.74（1H,m）,4.71（2H,s）,6.94（1H,d,J＝8.0Hz）,7.25−7.33（1H,m）,7.75（1H,d,J＝8.0Hz）
（＋）−APCI/MS:315（M+＋２）
元素分析:C13H13BrO4として、
計算値:C 49.86,H 4.18
実測値:C 49.79,H 4.14
実施例１
３−（３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル）−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（14.44g）と臭化シクロヘキシル（18.5ml）および40％水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムのメタノール溶液（61.5ml）のジメトキシエタン（140ml）中混合物を、70℃で60時間撹拌下に加熱する。混合物を減圧下で蒸発させる。残留物を希塩酸と酢酸エチルとに分配し、不溶性の出発物質を
0003572617.tif 000039
する。分離した有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲル（600ml）クロマトグラフィーにより精製する。ジクロロメタン−メタノール混合物を用い、所望画分を集め、減圧下で蒸発させる。残留物をジクロロメタン−エタノール（1:1）混合物に溶解させ、混合物をつぎに減圧下で約15mlにまで濃縮する。得られた溶液をエタノール（10ml）で希釈する。生じた黄色結晶を
0003572617.tif 000040
して、３−（２−シクロヘキシル−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル）−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（5.93g）を得る。
mp:115−117℃
IR（ヌジョール）:1655,1585cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:1.20−1.85（10H,m）,4.70−4.90（1H,m）,6.87（1H,d,J＝9.6Hz）,7.08（1H,dt,J＝1.3Hz,7.0Hz）,7.15（1H,d,J＝9.6Hz）,7.30−7.61（6H,m）,7.88（1H,d,J＝9Hz）,8.80（1H,d,J＝7Hz）
EIMS（m/z）：（M+）＝370
元素分析:C23H22N4O,1/4EtOHとして、
計算値:C 73.90,H 6.20,N 14.67
実測値:C 74.06,H 6.51,N 14.44
実施例２
３−（３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル）−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（6.96g）のN,N−ジメチルホルムアミド（100ml）溶液に、５〜10℃で、水素化ナトリウム（鉱油中60％分散物、1.06g）を加える。混合物を５℃で30分間撹拌し、つぎに、これに、５℃で、２−クロロシクロヘキサノン（4.81g）のN,N−ジメチルホルムアミド（10ml）溶液を10分間にわたって滴下する。混合物を室温で１時間撹拌し、つぎに120℃で8.5時間加熱する。反応混合物を氷水（300ml）中に注ぎ、混合物を酢酸エチル（100ml×２）で抽出する。抽出液を合わせ、水（100ml）および食塩水（50ml）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗製品をシリカゲル（200g）カラムクロマトグラフィーにより精製する。トルエン−酢酸エチル（10:1）混合物で溶出して、２種の化合物を得る。極性が低い方の化合物３−［３−（２−オキソシクロヘキシル）オキシピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンの淡黄色結晶（3.76g）と極性が高い方の化合物３−［２−（２−オキソシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンの淡黄色結晶（2.35g）である。
３−［３−（２−オキソシクロヘキシル）オキシピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:214 to 216℃（EtOH−EtOAc）
IR（ヌジョール）:1725,1620,1600cm-1
NMR（CDCl3,δ）:2.00−2.21（5H,m）,2.26−2.63（3H,m）,5.98（1H,dd,J＝11.8Hz,6.4Hz）,6.90（1H,d,J＝6.3Hz）,6.89（1H,t,J＝7.0Hz）,7.19（1H,d,J＝9.3Hz）,7.27（1H,t,J＝7.0Hz）,7.42−7.46（3H,m）,7.58−7.62（2H,m）,8.27（1H,d,J＝7.0Hz）,8.52（1H,d,J＝7.0Hz）
元素分析:C23H20N4O2として、
計算値:C 71.86,H 5.24,N 14.57
実測値:C 71.51,H 5.20,N 14.48
３−［２−（２−オキソシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:166−168℃（EtOAc−IPE）
IR（ヌジョール）:1720,1660,1585,1520cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.65−2.26（4H,m）,2.34−2.73（4H,m）,5.79（1H,dd,J＝11.7Hz,7.1Hz）,6.79（1H,d,J＝9.7Hz）,6.88（1H,t,J＝6.9Hz）,7.03（1H,d,J＝9.7Hz）,7.28（1H,t,J＝6.9Hz）,7.43−7.48（3H,m）,7.61−7.66（2H,m）,7.88（2H,d,J＝6.9Hz）,8.51（1H,d,J＝6.9Hz）
元素分析:C23H20N4O2として、
計算値:C 71.86,H 5.24,N 14.57
実測値:C 71.71,H 5.12,N 14.40
実施例３
実施例２と同様にして、３−［２−（２−オキソシクロペンチル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンを得る。
mp:167−168℃（EtOAc−IPE）
IR（ヌジョール）:1740,1660,1630,1590,1520cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.86−2.12（1H,m）,2.00−2.68（5H,m）,5.36（1H,dd,J＝11.0Hz,8.5Hz）,6.77（1H,d,J＝9.7Hz）,6.90（1H,t,J＝7.0Hz）,7.01（1H,d,J＝9.7Hz）,7.29（1H,t,J＝8.0Hz）,7.44−7.49（3H,m）,7.59−7.64（2H,m）,7.85（1H,d,J＝8.0Hz）,8.51（1H,d,J＝7.01Hz）
元素分析:C22H18N4Oとして、
計算値:C 71.34,H 4.90,N 15.13
実測値:C 70.92,H 4.79,N 14.97
実施例４
３−［２−（２−オキソシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（679mg）のテトラヒドロフラン（14ml）懸濁液に、５℃で、水素化トリ第三級ブトキシアルミニウムリチウム（676mg）を加える。反応混合物を５〜10℃で45分間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去する。残留物に氷水20mlを加える。つぎに、混合物を1N塩酸で酸性化し、ジクロロメタン（25ml×２）で抽出する。抽出液を合わせ、水（20ml）および食塩水（20ml）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル（30g）カラムクロマトグラフィーにより精製する。ジクロロメタン−酢酸エチル（10:3）混合物で溶出して、シス−３−［２−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンの淡黄色結晶（677.4mg）を得る。
mp:195−197℃（EtOAc−IPE）
IR（ヌジョール）:3400,1650,1580,1525cm-1
NMR（CDCl3＋D2O,δ）:1.48−2.05（7H,m）,2.18−2.39（1H,m）,4.37（1H,br s）,4.99（1H,dm,J＝10.7Hz）,6.82（1H,d,J＝9.6Hz）,6.96（1H,t,J＝6.9Hz）,7.05（1H,d,J＝9.6Hz）,7.36（1H,t,J＝8.0Hz）,7.44−7.47（3H,m）,7.57−7.62（2H,m）,7.89（1H,d,J＝8.0Hz）,8.54（1H,d,J＝6.9Hz）
元素分析:C23H22N4O2・1H2Oとして、
計算値:C 68.05,H 5.98,N 13.85
実測値:C 67.76,H 6.11,N 13.66
実施例５
３−（３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル）−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（1.58g）のN,N−ジメチルホルムアミド（80ml）溶液に、５℃で、水素化ナトリウム（鉱油中60％分散物、242mg）を加える。５℃で15分間撹拌後、混合物をエポキシシクロヘキサン（1.62g）で処理し、127℃に4.5時間加熱する。反応混合物を氷水（200ml）中に注ぎ、混合物を酢酸エチル（100ml、50ml）で抽出する。抽出液を合わせ、水（50ml）および食塩水（50ml）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗製品をシリカゲル（40g）カラムクロマトグラフィーにより精製する。ジクロロメタン−酢酸エチル（10:1−10:2）混合物で溶出する少量成分であるシス異性体を含有する画分を集め、減圧下で溶媒を除去して、シス−３−［２−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（65.1mg）を得る。この化合物の物理学的データは、実施例４記載の方法により製造される標品のそれらと同じである。
他方、ジクロロメタン−メタノール（10:1）混合物で溶出する多量成分のトランス異性体を含有する画分を集め、減圧下で溶媒を除去して、トランス−３−［２−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンの淡黄色結晶（1.48g）を得る。
mp:229−230℃（EtOH−EtOAc）
IR（ヌジョール）:3370,1650,1580,1520,1495cm-1
NMR（CDCl3＋D2O,δ）:1.19−2.62（3H,m）,1.73−2.23（5H,m）,3.96（1H,td,J＝10.0Hz,4.3Hz）,4.94（1H,td,J＝10.0Hz,4.3Hz）,6.78（1H,d,J＝9.6Hz）,6.91（1H,t,J＝7.0Hz）,7.02（1H,d,J＝9.6Hz）,7.31（1H,t,J＝8.0Hz）,7.42−7.47（3H,m）,7.57−7.63（2H,m）,7.93（1H,d,J＝8.0Hz）,8.53（1H,d,J＝7.0Hz）
元素分析:C23H22N4O2として、
計算値:C 71.48,H 5.74,N 14.50
実測値:C 71.62,H 5.71,N 14.45
実施例６
トランス−３−［２−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（157mg）のジクロロメタン（20ml）溶液に、５℃で、重クロム酸ピリジニウム（307mg）とモレキュラーシーブ4A（144mg）とを加える。反応混合物を室温で28.5時間撹拌する。セライトを用いて不溶物を
0003572617.tif 000041
し、
0003572617.tif 000042
を1N塩酸（10ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10ml）および食塩水（10ml）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させる。粗製品をシリカゲル（2g）カラムクロマトグラフィーにより精製する。ジクロロメタン−酢酸エチル（4:1）混合物で溶出して、３−［２−（２−オキソシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（116.5mg）を得る。この化合物のnmrスペクトルは、実施例２記載の方法により製造した標品のそれと一致する。
実施例７
ホスホノ酢酸トリエチル（414mg）のトルエン（10ml）溶液に、５℃で、水素化ナトリウム（鉱油中60％分散物、74mg）を加える。この混合物に、３−［２−（２−オキソシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンを加える。室温まで昇温させたのち、反応混合物を100℃で３時間加熱する。トルエンを減圧下で除去し、残留物を水（30ml）とジクロロメタン（30ml）とに分配する。ジクロロメタン（20ml）でさらに抽出後、抽出液を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（20ml）および食塩水（30ml）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をメタノール10mlに溶解させる。これに1N水酸化ナトリウム水溶液（4ml）を加え、混合物を室温で20時間45分撹拌する。混合物に1N水酸化ナトリウム水溶液（1ml）を再度加え、混合物をさらに17時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、残留物を水と酢酸エチルとに分配する。水層をつぎに1N塩酸で酸性化し、混合物をジクロロメタン（20ml×２）で抽出する。抽出液を合わせ、食塩水（10ml）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル（メルク270−400メッシュ、25g）カラムクロマトグラフィーにより精製する。ジクロロメタン−酢酸エチル（1:1）混合物で溶出して、つぎの２種の化合物を得る。
（ａ）３−［２−（２−カルボキシメチレンシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（ＥまたはＺ異性体）（酢酸エチルから再結晶後58.9mg）
mp:200−241℃
IR（ヌジョール）:1700,1640,1575cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.40−2.22（7H,m）,4.07（1H,d,J＝14.1Hz）,5.16（1H,s）,5.66（1H,dd,J＝10.5Hz,3.5Hz）,6.82（1H,d,J＝9.6Hz）,6.91（1H,t,J＝7.0Hz）,7.05（1H,d,J＝9.6Hz）,7.31（1H,t,J＝8.0Hz）,7.44−7.48（3H,m）,7.58−7.63（2H,m）,7.90（1H,d,J＝8.0Hz）,8.54（1H,d,J＝7.0Hz）
（＋）−APCI/MS:427（M+＋１）
（ｂ）３−［２−（２−カルボキシメチル−１−シクロヘキセニル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶後156mg）
mp:194−195℃
IR（ヌジョール）:1710,1630,1565,1520cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.66−2.03（4H,m）,2.07−2.66（4H,m）,2.91（1H,d,J＝14.0Hz）,3.15（1H,d,J＝14.0Hz）,6.91（1H,d,J＝9.6Hz）,6.94（1H,t,J＝7.0Hz）,7.15（1H,d,J＝9.6Hz）,7.36（1H,t,J＝8.0Hz）,7.94（1H,d,J＝8.0Hz）,8.56（1H,d,J＝7.0Hz）
（＋）−APCI/MS:427（M+＋１）
元素分析:C25H22N4O3として、
計算値:C 70.41,H 5.20,N 13.14
実測値:C 70.29,H 5.21,N 13.05
実施例５と同様にして、次の化合物（実施例８および９）を得る。
実施例８
３−［２−｛（1R＊,2R＊,4S＊）−２−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルシクロヘキシル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:169−172℃（EtOAc）
IR（ヌジョール）:3380,1720,1650,1580,1530cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.59−2.25（7H,m）,2.50（2H,m）,3.00（1H,br 2）,3.71（3H,s）,4.1（1H,m）,4.97（1H,dt,J＝4.1Hz,11.0Hz）,6.78（1H,d,J＝9.6Hz）,6.95（1H,dt,J＝1.2Hz,6.9Hz）,7.05（1H,d,J＝9.6Hz）,7.31（1H,t,J＝8.9Hz）,7.27−7.36（3H,m）,7.57−7.87（2H,m）,7.89（1H,d,J＝8.9Hz）,8.54（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:445（M+＋１）
元素分析:C25H24N4O4・1H2Oとして、
計算値:C 64.92,H 5.66,N 12.11
実測値:C 64.68,H 5.54,N 11.81
実施例９
トランス−３−［２−（２−ヒドロキシシクロヘプチル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:181−182℃（EtOAc）
IR（ヌジョール）:3360,1650,1590,1530cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.40−2.10（10H,m）,2.96（1H,d,J＝5.10Hz）,4.05−4.20（1H,m）,5.12（1H,dt,J＝3.5Hz,8.9Hz）,6.80（1H,d,J＝9.62Hz）,6.92（1H,dt,J＝1.40Hz,6.95Hz）,7.04（1H,d,J＝9.62Hz）,7.32（1H,dt,J＝1.40Hz,6.8Hz）,7.42−7.49（3H,m）,7.57−7.64（2H,m）,7.93（1H,dd,J＝1.40Hz,8.94Hz）,8.53（1H,dd,J＝1.40Hz,6.95Hz）
元素分析:C24H24N4O2・1/4H2Oとして、
計算値:C 71.18,H 6.10,N 13.83
実測値:C 71.35,H 6.06,N 13.98
実施例６と同様にして、次の化合物（実施例10および11）を得る。
実施例10
シス−３−［２−（４−メトキシカルボニル−２−オキソシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:164−165℃
IR（ヌジョール）:1725,1660,1590cm-1
NMR（CDCl3,δ）:2.05−2.21（1H,m）,2.40−2.53（3H,m）,2.78−2.90（3H,m）,3.76（3H,s）,5.76（1H,dd,J＝7.3Hz,6.5Hz）,6.80（1H,d,J＝9.6Hz）,6.90（1H,dt,J＝1.4Hz,6.9Hz）,7.05（1H,d,J＝9.6Hz）,7.28（1H,t,J＝8.0Hz）,7.44−7.47（3H,m）,7.60−7.65（2H,m）,7.84（1H,d,J＝8.0Hz）,8.51（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:443（M+＋１）
元素分析:C25H22N4O4・1/2H2Oとして、
計算値:C 66.51,H 5.13,N 12.41
実測値:C 66.24,H 4.98,N 12.01
実施例11
３−［２−（２−オキソシクロヘプチル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:112−114℃（IPE）
IR（ヌジョール）:1710,1660,1630,1590,1530cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.44−2.30（8H,m）,2.56−2.72（1H,m）,2.78−2.95（1H,m）,5.72（1H,dd,J＝4.0Hz,9.4Hz）,6.76（1H,d,J＝9.7Hz）,6.89（1H,dt,J＝1.1Hz,6.9Hz）,7.03（1H,d,J＝9.7Hz）,7.28（1H,dt,J＝1.1Hz,6.9Hz）,7.42−7.49（3H,m）,7.57−7.88（2H,m）,7.90（1H,dd,J＝1.1Hz,7.8Hz）,8.50（1H,dd,J＝1.1Hz,6.9Hz）
元素分析:C24H22N4O2・H2Oとして、
計算値:C 69.22,H 5.81,N 13.45
実測値:C 69.60,H 5.37,N 13.39
実施例12
実施例７と同様にして、３−［２−（２−オキソシクロペンチル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンをホスホノ酢酸トリエチルと反応させて、次の２化合物を得る。
（１）３−［２−（２−エトキシカルボニルメチル−１−シクロペンテニル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
NMR（CDCl3,δ）:1.195（3H,t,J＝7.1Hz）,2.047−2.300（2H,m）,2.400−3.000（4H,m）,3.000−3.157（2H,m）,4.056（2H,q,J＝7.20Hz）,6.722（1H,d,J＝9.67Hz）,6.751−7.034（1H,m）,7.009（1H,d,J＝9.67Hz）,7.265−7.316（1H,m）,7.443−7.655（3H,m）,7.955−8.018（2H,m）,7.996（1H,d,J＝8.95Hz）,8.524（1H,d,J＝9.96Hz）
（＋）−APCI MS:441（M+＋１）
（２）３−［２−（２−エトキシカルボニルメチレンシクロペンチル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（ＥまたはＺ異性体）
NMR（CDCl3,δ）:1.261（3H,t,J＝7.1Hz）,2.000−2.400（4H,m）,2.800−3.250（2H,m）,4.176（2H,q,J＝7.15Hz）,5.615−5.651（1H,m）,6.096（1H,m）,6.784（1H,d,J＝9.66Hz）,6.899（1H,t,J＝6.87Hz）,7.010（1H,d,J＝9.66Hz）,7.198−7.283（1H,m）,7.447−7.493（3H,m）,7.586−7.635（2H,m）,7.836（1H,d,J＝8.92Hz）,8.509（1H,d,J＝6.94Hz）
（＋）−APCI MS:441（M+＋１）
実施例13
シス−３−［２−（４−メトキシカルボニル−２−オキソシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（80mg）と1N水酸化ナトリウム水溶液（2ml）とのメタノール（4ml）中混合物を、50℃で４時間加熱する。溶液を1N塩酸で酸性化し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をジエチルエーテルを用いて粉末化させて、シス−３−［２−（４−カルボキシ−２−オキソシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（57mg）を得る。
mp:186−188℃
IR（ヌジョール）:1725,1700,1640,1570cm-1
（＋）−APCI/MS:429（M+＋１）
元素分析:C24H20N4O4・3/4H2Oとして、
計算値:C 65.22,H 4.90,N 12.67
実測値:C 65.33,H 4.99,N 12.35
実施例13と同様にして、次の化合物（実施例14および15）を得る。
実施例14
３−［２−（２−カルボキシメチル−１−シクロペンテニル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
IR（ヌジョール）:1730,1700,1650,1635,1570cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:1.80−2.20（2H,m）,2.30−2.80（4H,m）,2.88（2H,s）,6.864（1H,d,J＝9.67Hz）,6.975（1H,d,J＝9.67Hz）,7.000−7.200（1H,m）,7.300−7.615（6H,m）,7.954（1H,d,J＝8.93Hz）,8.789（1H,d,J＝6.93Hz）
（＋）−APCI MS:413（M+＋１）
実施例15
３−［２−（２−カルボキシメチレンシクロペンチル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（ＥまたはＺ異性体）
IR（ヌジョール）:1710,1630,1565,1525cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:1.900−2.500（4H,m）,2.794および3.063（2H,ABq,J＝16.3Hz）,5.944（1H,br s）,6.106（1H,m）,6.746（1H,d,J＝9.66Hz）,7.035−7.116（1H,m）,7.059（1H,d,J＝9.66Hz）,7.371−7.626（6H,m）,7.870（1H,d,J＝8.88Hz）,8.808（1H,d,J＝6.92Hz）,12.140（1H,s）
（＋）−APCI MS:413（M+＋１）
実施例16
実施例２と同様にして、シス−３−［２−（５−エトキシカルボニル−２−オキソシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンを得る。
mp:160−162℃（Et2O）
IR（ヌジョール）:1720,1660,1590,1520cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.29（3H,t,J＝7.14Hz）,2.99（1H,ddd,J＝5.50Hz,12.85Hz,18.30Hz）,2.35−2.85（4H,m）,3.0−3.20（1H,m）,5.86（1H,t,J＝8.50Hz）,6.78（1H,d,J＝9.70Hz）,6.90（1H,dt,J＝1.3Hz,6.90Hz）,7.15（1H,d,J＝9.70Hz）,2.22−7.33（1H,m）,7.42−7.49（3H,m）,7.60−7.66（2H,m）,7.87（1H,d,J＝8.92Hz）,8.51（1H,d,J＝6.90Hz）
（＋）−APCI/MS:457（M+＋１）
元素分析:C26H24N4O4として、
計算値:C 68.41,H 5.30,N 12.27
実測値:C 68.65,H 5.36,N 12.16
実施例17
実施例13と同様にして、シス−３−［２−（５−カルボキシ−２−オキソシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンを得る。
mp:155−165℃（H2O）
IR（ヌジョール）:1720,1660,1590,1530cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:1.60−1.90（1H,m）,2.20−2.60（4H,m）,2.70−2.90（1H,m）,3.10−3.30（1H,m）,5.70−5.90（1H,m）,6.92（1H,d,J＝6.70Hz）,7.07（1H,t,J＝6.90Hz）,7.17（1H,d,J＝6.70Hz）,7.35−7.70（6H,m）,7.79（1H,d,J＝8.90Hz）,8.83（1H,d,J＝6.90Hz）,12.58（1H,s）
（＋）−APCI/MS:429（M+＋１）
元素分析:C24H20N4O4・H2Oとして、
計算値:C 64.57,H 4.97,N 12.55
実測値:C 64.85,H 4.60,N 12.55
実施例18
実施例７と同様にして、３−［２−（２−オキソシクロヘプチル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンを２−（ジエトキシホスホリル）酢酸ｔ−ブチルと反応させて、次の２化合物を得る。
（１）３−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−１−シクロヘプテニル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（油状物）
IR（ヌジョール）:1705,1650,1630,1590,1520cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.28（9H,s）,1.27−1.47（2H,m）,1.60−2.0（5H,m）,2.35−2.80（3H,m）,2.90（2H,s）,6.76（1H,d,J＝9.7Hz）,6.89（1H,t,J＝6.7Hz）,7.00（1H,d,J＝9.7Hz）,7.14−7.34（2H,m）,7.44−7.50（3H,m）,7.60−7.64（2H,m）,8.03（1H,d,J＝7.9Hz）,8.50（1H,d,J＝6.0Hz）
（＋）−APCI/MS:497（M+＋１）
元素分析:C29H32N4O3・1/2H2O・0.7トルエンとして、
計算値:C 72.96,H 6.97,N 10.04
実測値:C 72.85,H 6.78,N  9.58
（２）３−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルメチレンシクロヘプチル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（油状物）
IR（ヌジョール）:1700,1650,1585,1520cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.03−1.63（3H,m）,1.47（9H,s）,1.70−2.36（5H,m）,2.67（1H,t,J＝10.0Hz）,3.31−3.42（1H,m）,5.71（1H,s）,5.76（1H,dd,J＝5.6Hz,10.2Hz）,6.77（1H,d,J＝9.6Hz）,6.90（1H,t,J＝5.7Hz）,7.00（1H,d,J＝9.6Hz）,7.10−7.32（2H,m）,7.19−7.32（3H,m）,7.58−7.64（2H,m）,7.86（1H,d,J＝9.0Hz）,8.52（1H,d,J＝7.0Hz）
（＋）−APCI/MS:497（M+＋１）
元素分析:C29H32N4O3・H2O・1/2トルエンとして、
計算値:C 71.88,H 6.98,N 10.21
実測値:C 72.24,H 6.84,N 10.51
実施例19
３−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−１−シクロヘプテニル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（0.15g）の乾燥ジクロロメタン（0.5ml）溶液に、トリフルオロ酢酸（0.46ml）を加える。室温で１日間撹拌後、溶液を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配する。水層を分取し、1N塩酸でpH3まで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をエタノール−水から再結晶して、３−［２−（２−カルボキシメチル−１−シクロヘプテニル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（0.083g）を得る。
mp:171−172℃（EtOH−H2O）
IR（ヌジョール）:1720,1640,1570,1520cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:1.40−1.85（6H,m）,2.25−2.50（4H,m）,2.85（2H,s）,6.89（1H,d,J＝9.7Hz）,7.00−7.11（2H,m）,7.30−7.70（6H,m）,7.88（1H,d,J＝8.6Hz）,8.80（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:441（M+＋１）
元素分析:C25H24N4O3として、
計算値:C 70.89,H 5.49,N 12.72
実測値:C 70.84,H 5.42,N 12.62
実施例２と同様にして、次の化合物（実施例20〜30）を得る。
実施例20
３−［２−（４−エトキシカルボニルシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（シス−トランス混合物）
mp:156−160℃（EtOAc−IPE）
IR（ヌジョール）:1718,1650,1625,1580,1525cm-1
NMR（CDCl3,δ）：（シス−トランス混合物）1.22（3H,m）,1.64−2.74（9H,m）,4.11−4.24（2H,m）,5.03−5.14（1H,m）,6.70−6.79（1H,m）,6.89−7.03（2H,m）,7.29−7.37（1H,m）,7.43−7.47（3H,m）,7.58−7.63（2H,m）,7.92 and 8.08（2H比1.59:1,d,J＝8.9Hz）,8.50−8.55（1H,m）
元素分析:C26H26N4O3として、
計算値:C 70.57,H 5.92,N 12.66
実測値:C 70.46,H 5.97,N 12.47
実施例21
３−［２−（4,4−エチレンジオキシシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:189−190℃（EtOAc−EtOH）
IR（ヌジョール）:1650,1580cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.54−1.91（5H,m）,2.05−2.18（3H,m）,3.93−4.07（4H,m）,5.28−5.38（1H,m）,6.76（1H,d,J＝9.6Hz）,6.92（1H,t,J＝7.0Hz）,6.99（1H,d,J＝9.6Hz）,7.33（1H,t,J＝8.0Hz）,7.43−7.48（3H,m）,7.58−7.63（2H,m）,7.92（1H,d,J＝8.0Hz）,8.53（1H,d,J＝7.0Hz）
元素分析:C25H24N4O3として、
計算値:C 70.08,H 5.65,N 13.08
実測値:C 69.89,H 5.50,N 12.98
（＋）−APCI/MS:429（M+＋１）
実施例22
トランス−３−［２−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
IR（CH2Cl2）:1725,1660,1590,1530cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.26−2.22（7H,m）,2.36（1H,dm,J＝13.0Hz）,2.99（1H,t,J＝Ca.4Hz）,3.76（3H,s）,5.10−5.30（1H,m）,6.76（1H,d,J＝9.6Hz）,6.91（1H,td,J＝7.0Hz,1.4Hz）,7.01（1H,d,J＝9.6Hz）,7.31（1H,dd,J＝8.9Hz,7.0Hz）,7.43−7.46（3H,m）,7.58−7.63（2H,m）,7.90（1H,d,J＝8.9Hz）,8.53（1H,d,J＝7.0Hz）
（＋）−APCI/MS:429（M+＋１）
元素分析:C25H24N4O3・1/2H2Oとして、
計算値:C 68.63,H 5.75,N 12.82
実測値:C 68.77,H 6.02,N 12.10
実施例23
３−［２−（２−オキソピロリジン−３−イル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:133−134℃（分解）（Et2O）
IR（ヌジョール）:1720,1710,1665,1655,1630,1570,1520cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:2.10−2.40（2H,m）,5.67（1H,t,J＝9.0Hz）,6.91（1H,d,J＝9.7Hz）,7.06−7.10（2H,m）,7.41（1H,dd,J＝8.9,7.0Hz）,7.37−7.51（3H,m）,7.59−7.62（2H,m）,7.93（1H,d,J＝8.9Hz）,8.20（1H,s）,8.83（1H,d,J＝7.0Hz）
（＋）−APCI/MS:372（M+＋１）
実施例24
３−［２−（2,6−ジオキソシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
IR（ヌジョール）:1670,1650,1630,1600,1560cm-1
NMR（CDCl3,δ）:2.00−2.80（6H,m）,5.30（1H,s）,6.86（1H,d,J＝9.7Hz）,6.84−6.89（1H,m）,7.11（1H,d,J＝9.7Hz）,7.27−7.37（1H,m）,7.45−7.62（3H,m）,7.62−7.67（2H,m）,8.16（1H,d,J＝8.9Hz）,8.51（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:399（M+＋１）
実施例25
３−［２−（２−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロフラン−３−イル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:179−180℃（Et2O）
IR（ヌジョール）:1780,1665,1625,1585,1530cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:2.50−2.90（2H,m）,4.35−4.55（2H,m）,5.95（1H,t,J＝9.5Hz）,6.97（1H,d,J＝9.7Hz）,7.05−7.16（2H,m）,7.41−7.53（4H,m）,7.58−7.64（2H,m）,7.88（1H,d,J＝8.9Hz）,8.84（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:373（M+＋１）
実施例26
３−［２−（２−オキソピペリジン−３−イル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:140−145℃（分解）（Et2O）
IR（ヌジョール）:1670,1660,1655,1630,1580,1570,1530cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:1.89−1.99（2H,m）,2.08−2.25（2H,m）,3.21（2H,m）,5.41（1H,t,J＝8.3Hz）,6.90（1H,d,J＝9.7Hz）,7.04−7.12（2H,m）,7.37−7.53（4H,m）,7.58−7.63（2H,m）,7.90（1H,d,J＝9.0Hz）,8.82（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:386（M+＋１）
実施例27
３−［２−（1,3−ジプロピル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−６−イル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:155.3℃（Et2O）
IR（ヌジョール）:1705,1665,1630,1600,1525cm-1
NMR（CDCl3,δ）:0.85（3H,t,J＝7.4Hz）,1.01（3H,t,J＝7.4Hz）,1.60−1.83（4H,m）,3.53（1H,五重線,J＝7.4Hz）,3.81−4.01（3H,m）,5.93（1H,s）,6.83（1H,d,J＝9.9Hz）,6.99（1H,t,J＝6.9Hz）,7.14（1H,d,J＝9.9Hz）,7.39（1H,t,J＝6.9Hz）,7.49−7.59（5H,m）,7.93（1H,d,J＝8.9Hz）,8.56（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:483（M+＋１）
元素分析:C27H26N6O3として、
計算値:C 66.20,H 5.43,N 17.42
実測値:C 66.73,H 5.31,N 17.26
実施例28
３−［２−（2,4−ジオキソ−１−メトキシカルボニルメチル−３−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−６−イル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:143−145℃（Et2O）
IR（ヌジョール）:1720,1700,1680,1660,1590,1520cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.00（3H,t,J＝7.5Hz）,1.75（2H,hept,J＝7.5Hz）,3.55（3H,s）,3.98（2H,t,J＝7.5Hz）,6.02（1H,s）,6.78（1H,d,J＝9.9Hz）,6.98（1H,dt,J＝1.3,6.9Hz）,7.13（1H,d,J＝9.9Hz）,7.36−7.44（1H,m）,7.49−7.64（5H,m）,8.05（1H,d,J＝8.9Hz）,8.54（1H,d,J＝6.9Hz）
元素分析:C27H24N6O5として、
計算値:C 63.27,H 4.72,N 16.40
実測値:C 62.99,H 4.58,N 16.20
（＋）−APCI/MS:513（M+＋１）
実施例29
３−［２−（2,4−ジオキソ−３−メトキシカルボニルメチル−１−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−６−イル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:191−195℃（AcOEt−ヘキサン）
IR（ヌジョール）:1750,1710,1670,1600,1520cm-1
NMR（CDCl3,δ）:0.84（3H,t,J＝7.5Hz）,1.57−1.80（2H,m）,3.40−3.69（1H,m）,3.81（3H,s）,3.70−4.03（1H,m）,4.73（1H,d,J＝14.0Hz）,4.83（1H,d,J＝14.0Hz）,5.99（1H,s）,6.82（1H,d,J＝9.9Hz）,7.00（1H,dt,J＝1.4,6.9Hz）,7.15（1H,d,J＝9.9Hz）,7.42（1H,dt,J＝1.0,6.9Hz）,7.49−7.63（5H,m）,7.98（1H,d,J＝8.9Hz）,8.57（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:513（M+＋１）
元素分析:C27H24N6O5として、
計算値:C 63.27,H 4.72,N 16.40
実測値:C 62.98,H 4.66,N 15.96
実施例30
トランス−３−［２−（６−ヒドロキシ−２−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−５−ナフチル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:146−150℃（EtOH）
IR（ヌジョール）:1645,1575cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.98−2.11（2H,m）,2.23−2.31（1H,m）,2.93−2.99（2H,m）,3.48（1H,d,J＝4.5Hz）,3.83（3H,s）,4.31−4.47（1H,m）,6.31（1H,d,J＝6.9Hz）,6.72−7.01（7H,m）,7.43−7.60（5H,m）,8.41（1H,d,J＝6.7Hz）
（＋）−APCI/MS:465（M+＋１）
実施例31
３−（３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル）−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（271mg）のN,N−ジメチルホルムアミド（6ml）溶液に、５℃で、カリウム第三級ブトキシド（111mg）と18−クラウン−６（24.8mg）とを加える。この溶液に、（Ｅ）−１−メチルスルホニルオキシ−２−メトキシカルボニルメチレンシクロヘキサン（467mg）のN,N−ジメチルホルムアミド（2ml）溶液を滴下する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、つぎに、110〜125℃に７時間加熱する。反応混合物を氷水（30ml）中に注ぎ、酢酸エチル（20ml×２）で抽出する。抽出液を合わせ、水（20ml）および食塩水（20ml）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させる。粗製品をSiO2カラムクロマトグラフィーにより精製する。ジクロロメタン−酢酸エチル（20:1）混合物を溶離剤として用いて、（Ｅ）−３−［２−（２−メトキシカルボニルメチレンシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンの無色結晶（191.4mg）を得る。
mp:156−157℃（EtOAc）
IR（ヌジョール）:1700,1670,1640,1595,1520cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.40−2.43（7H,m）,3.64（3H,s）,4.10（1H,brd d,J＝12.9Hz）,5.14（1H,s）,5.65（1H,dd,J＝11.9,3.3Hz）,6.81（1H,d,J＝9.7Hz）,6.91（1H,td,J＝6.9,1.0Hz）,7.05（1H,d,J＝9.7Hz）,7.29（1H,dd,J＝9.0,6.9Hz）,7.45−7.48（3H,m）,7.60−7.64（2H,m）,7.91（1H,d,J＝9.0Hz）,8.53（1H,d,J＝6.9Hz）
元素分析:C26H24N4O3として、
計算値:C 70.89,H 5.49,N 12.72
実測値:C 70.54,H 5.52,N 12.67
実施例32
実施例31と同様にして、次の化合物を得る。
トランス−３−［２−（３−メトキシカルボニルメチルシクロペンチル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:105−107℃（IPE−EtOAc）
IR（ヌジョール）:1730,1655,1630,1590,1525cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.30−1.46（1H,m）,1.74−2.52（7H,m）,2.63−2.81（1H,m）,3.69（3H,s）,5.60−5.73（1H,m）,6.73（1H,d,J＝9.6Hz）,6.92（1H,td,J＝7.0Hz,1.3Hz）,7.00（1H,d,J＝9.6Hz）,7.37（1H,ddd,J＝9.0,7.0,1.0Hz）,7.43−7.48（3H,m）,7.58−7.63（2H,m）,8.01（1H,d,J＝9.0Hz）,8.53（1H,d,J＝7.0Hz）
（＋）−APCI/MS:429（M+＋１）
元素分析:C25H24N4O3として、
計算値:C 70.08,H 5.65,N 13.08
実測値:C 69.67,H 5.48,N 12.99
実施例33
３−（３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル）−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（1.23g）のN,N−ジメチルホルムアミド（30ml）中懸濁液に、カリウム第三級ブトキシド（502mg）を５℃で加える。５分後、これに、18−クラウン−６（113mg）とトランス−２−（２−メチルスルホニルオキシシクロヘキシル）酢酸エチルエステル（2.25g）のN,N−ジメチルホルムアミド（10ml）溶液を加える。反応混合物を室温まで昇温させ、つぎに、110〜130℃で６時間45分撹拌下に加熱する。反応混合物を氷水（200ml）中に注ぎ、酢酸エチル（50ml）で抽出する。酢酸エチル（50ml）でさらに抽出し、合わせた抽出液を水（50ml）および食塩水（50ml）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させる。シス−トランス混合物の粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離する。溶離剤としてトルエン−酢酸エチル（10:1−10:2）混合物を用いる。
（１）極性の低い方の異性体（トランス異性体）
トランス−３−［２−（２−エトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（58.4mg）（無色結晶）
mp:172−173℃（EtOAc）
IR（ヌジョール）:1720,1650,1625,1580,1520cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.18（3H,t,J＝7.1Hz）,1.32−2.35（10H,m）,2.47−2.70（1H,m）,3.98−4.10（2H,m）,4.91（1H,td,J＝10.0,4.1Hz）,6.72（1H,d,J＝9.7Hz）,6.92（1H,td,J＝6.9,1.4Hz）,6.95（1H,d,J＝9.7Hz）,7.36（1H,dd,J＝8.9,6.9Hz）,7.43−7.47（3H,m）,7.60−7.65（2H,m）,8.08（1H,d,J＝8.9Hz）,8.53（1H,d,J＝6.9Hz）
元素分析:C27H28N4O3・0.2H2Oとして、
計算値:C 70.47,H 6.16,N 12.18
実測値:C 70.36,H 6.07,N 11.93
（２）極性の高い方の化合物（シス異性体）
シス−３−［２−（２−エトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（130mg）（無色結晶）
mp:151−152℃（EtOAc−IPE）
IR（ヌジョール）:1715,1640,1625,1590,1525cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.10（3H,t,J＝7.1Hz）,1.41−2.55（10H,m）,2.95−3.03（1H,m）,3.83−4.13（2H,m）,5.15（1H,dt,J＝12.0,4.0Hz）,6.75（1H,d,J＝9.6Hz）,6.91（1H,td,J＝6.9,1.3Hz）,7.00（1H,d,J＝9.6Hz）,7.32（1H,ddd,J＝9.0,6.9,1.3Hz）,7.43−7.48（3H,m）,7.57−7.62（2H,m）,7.94（1H,d,J＝9.0Hz）,8.53（1H,d,J＝6.9Hz）
元素分析:C27H28N4O3・0.2H2Oとして、
計算値:C 70.47,H 6.16,N 12.18
実測値:C 70.36,H 6.22,N 12.07
実施例34
３−（３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル）−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（870mg）、１−（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ−３−ヨードシクロヘキサン（1.5g）、カリウム第三級ブトキシド（472mg）および18−クラウン−６（80mg）のN,N−ジメチルホルムアミド（10ml）溶液を、室温で２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（150ml）とｎ−ヘキサン（50ml）との混合物で希釈し、水（50ml）、1N水酸化ナトリウム水溶液（50ml×３）および飽和塩化ナトリウム水溶液（50ml×２）で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（80ml）クロマトグラフィーに付す。ジクロロメタン中25％、33％および50％の酢酸エチルで順次溶出して、３−［２−｛３−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（0.23g）を得る。
FT IR（KBr）:1664.3,1591.0,1531.2cm-1
NMR（CDCl3,δ）:0.09（6H,s）,0.90（9H,s）,1.20−2.30（8H,m）,3.70−3.90（1H,m）,4.95−5.20（1H,m）,6.76（1H,d,J＝9.6Hz）,6.80−7.00（1H,m）,7.00（1H,d,J＝9.6Hz）,7.28−7.40（1H,m）,7.40−7.70（5H,m）,7.98（1H,d,J＝9.0Hz）,8.54（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:501（M+＋１）
実施例35
３−（３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル）−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（2.25g）、１−メチル−1,2−エポキシシクロヘキサン（1.31g）、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム（178mg）、1N水酸化ナトリウム水溶液（7.8ml）、水（17ml）およびトルエンからなる混合物を、８時間20分還流下に過熱する。反応混合物を室温まで冷却させたのち、沈殿を
0003572617.tif 000043
し、水で洗い、乾燥する。この粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2:EtOAc＝10:2）により精製して、３−［２−｛（1R＊,2R＊）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンの無色結晶（189mg）を得る。
mp:197−198℃（EtOAc）
IR（ヌジョール）:3280,1640,1570,1520cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.24（3H,s）,1.37−2.38（8H,m）,2.96（1H,brd s,OH）,5.13（1H,dd,J＝12.4,3.5Hz）,6.82（1H,d,J＝9.6Hz）,6.93（1H,t,J＝6.9Hz）,7.04（1H,d,J＝9.6Hz）,7.33（1H,dd,J＝8.9,6.9Hz）,7.45−7.48（3H,m）,7.56−7.61（2H,m）,7.95（1H,d,J＝8.9Hz）,8.56（1H,d,J＝6.9Hz）
元素分析:C24H24N4O2として、
計算値:C 71.98,H 6.04,N 13.99
実測値:C 72.16,H 6.19,N 14.17
実施例36
実施例35と同様にして、３−（３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル）−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンと２−（2,3−エポキシシクロヘキシル）酢酸メチルとから、次の化合物を得る。
３−［２−（２−オキソペルヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
IR（ヌジョール）:1775,1665,1635,1600,1535cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.62−2.10（6H,m）,2.45−2.69（2H,m）,2.83−3.08（1H,m）,5.00−5.20（2H,m）,6.81（1H,d,J＝9.6Hz）,6.92（1H,t,J＝6.9Hz）,7.05（1H,d,J＝9.6Hz）,7.32（1H,dd,J＝9.0,6.9Hz）,7.44−7.47（3H,m）,7.59−7.61（2H,m）,7.84（1H,d,J＝9.0Hz）,8.83（1H,d,J＝6.9Hz）
実施例37
（１）水酸化ナトリウム（1.3g）、３−（３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル）−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（9.34g）および塩化ベンジルトリメチルアンモニウム（740mg）をトルエン（100ml）−水（100ml）混合物に溶解させ、１−第三級ブトキシカルボニル−3,4−エポキシピペリジン（11.62g）を加え、9.5時間還流下に加熱する。反応混合物に酢酸エチル（500ml）を加え、有機層を分離し、1N水酸化ナトリウム水溶液（100ml×２）および飽和塩化ナトリウム水溶液（100ml×２）で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。50％ジクロロメタン−酢酸エチルおよび酢酸エチルで順次溶出して、中間体［３−［２−（１−第三級ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンと３−［２−（１−第三級ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンとの混合物］を得る。
（２）その次の酸化反応は以下のように行なう。
塩化オキサリル（2.66ml）のジクロロメタン（100ml）溶液に、ジメチルスルホキシド（4.5ml）、上で得た中間体（9.9g）のジクロロメタン（50ml）溶液およびトリエチルアミン（14.2ml）を、窒素雰囲気下、−70℃で順次加える。反応混合物を室温まで昇温させ、酢酸エチル（600ml）中に注ぎ、水（200ml）、1N塩酸（100ml×３）、食塩水（100ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml）および食塩水（100ml）で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（270−400メッシュ、600ml）クロマトグラフィーに付す。ジクロロメタン−クロロホルム−酢酸エチル（5:5:1）混合物で溶出して、３−［２−（１−第三級ブトキシカルボニル−４−オキソピペリジン−３−イル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（2.18g）と３−［２−（１−第三級ブトキシカルボニル−３−オキソピペリジン−４−イル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（4.58g）とを得る。
（ａ）３−［２−（１−第三級ブトキシカルボニル−４−オキソピペリジン−３−イル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
Rf:0.2（CH2Cl2:CHCl3:EtOAc＝5:5:1）
FT IR（KBr）:1727.9,1699.0,1666.2,1637.3,1592.9,1529.3cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.52（9H,s）,2.60−2.80（2H,m）,3.18−3.28（1H,m）,3.60−3.80（1H,m）,4.35−4.80（2H,m）,5.55−5.70（1H,m）,6.81（1H,d,J＝9.7Hz）,6.88−6.96（1H,m）,7.06（1H,d,J＝9.7Hz）,7.26−7.35（1H,m）,7.40−7.50（3H,m）,7.60−7.70（2H,m）,7.83（1H,d,J＝9.0Hz）,8.55（1H,d,J＝7.0Hz）
（＋）−APCI/MS:486（M+＋１）
（ｂ）３−［２−（１−第三級ブトキシカルボニル−３−オキソピペリジン−４−イル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
Rf:0.09（CH2Cl2:CHCl3:EtOAc＝5:5:1）
FT IR（KBr）:1737.5,1697.1,1666.2,1591.0,1529.3cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.48（9H,s）,2.20−2.80（2H,m）,3.0−3.65（1H,m）,4.0−4.4（1H,m）,4.08（1H,d,J＝17.8Hz）,4.48（1H,d,J＝17.8Hz）,5.79（1H,dd,J＝6.1,12.3Hz）,6.80（1H,d,J＝9.7Hz）,6.91（1H,t,J＝6.8Hz）,7.05（1H,d,J＝9.7Hz）,7.26−7.50（1H,m）,7.40−7.50（3H,m）,7.59−7.65（2H,m）,7.81（1H,d,J＝8.9Hz）,8.53（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:486（M+＋１）
実施例38
シス−３−［２−（２−エトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（89.7mg）、1N水酸化ナトリウム水溶液（1ml）およびジオキサン（4ml）からなる混合物を、室温で５時間、70℃で４時間撹拌する。ジオキサンを減圧下で除去する。残留水溶液を水で希釈し、酢酸エチル（10ml）で抽出する。水層を1N塩酸で酸性化し、ジクロロメタン（10ml×２）で抽出する。合わせた抽出液を食塩水（10ml）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて、シス−３−［２−（２−カルボキシメチルシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンの無色結晶（71.4mg）を得る。
mp:252−253℃（EtOAc）
IR（ヌジョール）:1720,1630,1560,1520cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.36−2.57（10H,m）,2.81−3.01（1H,m）,5.11（1H,dt,J＝11.2Hz,4.0Hz）,6.76（1H,d,J＝9.6Hz）,6.90（1H,t,J＝7.0Hz）,6.99（1H,d,J＝9.6Hz）,7.32（1H,dd,J＝8.9,7.0Hz）,7.04−7.44（3H,m）,7.55−7.57（2H,m）,7.90（1H,d,J＝8.9Hz）,8.53（1H,d,J＝7.0Hz）
実施例38と同様にして、次の化合物（実施例39〜42）を得る。
実施例39
トランス−３−［２−（２−カルボキシメチルシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:238−240℃（EtOAc）
IR（ヌジョール）:1720,1635,1567,1530cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.22−2.62（11H,m）,4.92（1H,td,J＝10.5Hz,4.0Hz）,6.77（1H,d,J＝9.6Hz）,6.90（1H,t,J＝6.9Hz）,6.99（1H,d,J＝9.6Hz）,7.31（1H,dd,J＝8.9,6.9Hz）,7.43−7.46（3H,m）,7.56−7.59（2H,m）,8.03（1H,d,J＝8.9Hz）,8.52（1H,d,J＝6.9Hz）
実施例40
トランス−３−［２−（３−カルボキシメチルシクロペンチル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:212−213℃（EtOH）
IR（ヌジョール）:1723,1635,1570,1520cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.33−1.47（1H,m）,1.77−2.80（8H,m）,5.62−5.75（1H,m）,6.76（1H,d,J＝9.6Hz）,6.88（1H,td,J＝6.9,1.3Hz）,7.00（1H,d,J＝9.6Hz）,7.31（1H,dd,J＝8.9,6.9Hz）,7.43−7.46（3H,m）,7.56−7.61（2H,m）,7.97（1H,d,J＝8.9Hz）,8.52（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:415（M+＋１）
元素分析:C24H22N4O3として、
計算値:C 69.55,H 5.35,N 13.52
実測値:C 69.32,H 5.40,N 13.21
実施例41
トランス−３−［２−（３−カルボキシメチルシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:218−222℃
IR（ヌジョール）:1720,1660,1580,1530cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:1.47−2.07（8H,m）,2.80−2.90（1H,m）,4.92−5.06（1H,m）,6.88（1H,d,J＝9.6Hz）,7.07（1H,t,J＝6.9Hz）,7.16（1H,d,J＝9.6Hz）,7.42−7.49（4H,m）,7.56−7.59（2H,m）,7.88（1H,d,J＝8.9Hz）,8.82（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:415（M+＋１）
元素分析:C24H22N4O3・1/2H2Oとして、
計算値:C 68.07,H 5.47,N 13.23
実測値:C 68.29,H 5.42,N 13.29
実施例42
３−［２−（１−カルボキシメチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:250−251℃（Et2O）
IR（ヌジョール）:1735,1730,1710,1650,1570,1530cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:2.10−2.70（2H,m）,3.45−3.60（2H,m）,4.01−4.07（2H,m）,5.81（1H,t,J＝10.0Hz）,6.91（1H,d,J＝9.7Hz）,7.04−7.20（2H,m）,7.30−7.70（6H,m）,7.89（1H,d,J＝9.0Hz）,8.81（1H,d,J＝6.5Hz）
（＋）−APCI/MS:430（M+＋１）
実施例43
３−［２−｛２−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルカルバモイル）メチル−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（710mg）のジオキサン（7ml）−水（4ml）混合物溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液（3.4ml）を加え、室温で２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（100ml）中に注ぎ、水層を集め、6N塩酸でpH1.5に調整し、酢酸エチル（100ml×２）で抽出する。有機層を合わせ、水（50ml×３）および食塩水（50ml×２）で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（80ml）クロマトグラフィーに付す。ジクロロメタン、５％、10％、15％メタノール−ジクロロメタンで順次溶出する。所望生成物含有画分を集める。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン−ｎ−ヘキサン混合物から再結晶して、３−［２−｛２−（Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−メチルカルバモイル）メチル−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（300mg）を得る。
mp:135−138℃
FT IR（KBr）:1729.8,1656.6,1585.2,1529.3cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:1.60−1.85（4H,m）,2.05−2.40（4H,m）,2.70−3.00（5H,m）,3.80−3.90（2H,m）,6.83−7.12（3H,m）,7.35−7.65（6H,m）,7.85−7.96（1H,m）,8.81（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:498（M+＋１）
実施例43と同様にして、次の化合物（実施例44〜49）を得る。
実施例44
３−［２−｛２−（３−（Ｎ−カルボキシメチルカルバモイル）プロピル）−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
IR（フィルム）:3350,1720,1640,1580,1520cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.50−2.60（14H,m）,4.01（2H,d,J＝4.7Hz）,6.90（1H,d,J＝9.6Hz）,6.92（1H,t,J＝6.7Hz）,7.09（1H,t,J＝4.7Hz）,7.11（1H,d,J＝9.6Hz）,7.33（1H,t,J＝6.7Hz）,7.44−7.50（3H,m）,7.57−7.62（2H,m）,7.89（1H,d,J＝9.0Hz）,8.55（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:512（M+＋１）
実施例45
３−［２−｛２−（Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）メチル−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:138.0−140.0℃（CH2Cl2−ｎ−ヘキサン）
FT IR（KBr）:1720.2,1660.4,1633.4,1587.1,1529.3cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:1.60−1.85（4H,m）,2.05−2.40（6H,m）,2.60−3.20（7H,m）,6.82−6.91（1H,m）,7.00−7.11（2H,m）,7.40−7.65（6H,m）,7.85−7.95（1H,m）,8.80（1H,d,J＝6.8Hz）
（＋）−APCI/MS:512（M+＋１）
元素分析:C29H29N5O4・2H2Oとして、
計算値:C 63.61,H 6.07,N 12.79
実測値:C 63.75,H 5.83,N 12.47
実施例46
３−［２−｛２−（Ｎ−（３−カルボキシプロピル）カルバモイル）メチル−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:92.5−93.0℃
FT IR（KBr）:1726.0,1658.5,1585.2,1529.3cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:1.43−1.85（6H,m）,2.09−2.35（6H,m）,2.65−3.10（4H,m）,6.95（1H,d,J＝9.7Hz）,7.04−7.11（1H,m）,7.15（1H,d,J＝9.7Hz）,7.35−7.70（7H,m）,7.91（1H,d,J＝8.8Hz）,8.82（1H,d,J＝6.8Hz）
（＋）−APCI/MS:512（M+＋１）
実施例47
（１）シス−３−［２−（４−カルボキシシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:296−298℃（EtOH）
IR（ヌジョール）:1710,1645,1575cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:1.58−2.02（6H,m）,2.15（2H,d,J＝11.5Hz）,2.65（1H,brd s）,4.88（1H,m）,6.84（1H,d,J＝9.6Hz）,7.04（1H,d,J＝9.6Hz）,7.09（1H,t,J＝8.0Hz）,7.42−7.89（6H,m）,7.91（1H,d,J＝8.0Hz）,8.83（1H,d,J＝7.0Hz）
（＋）−APCI/MS:415（M+＋１）
元素分析:C24H22N4O3として、
計算値:C 69.55,H 5.35,N 13.52
実測値:C 69.04,H 5.14,N 13.38
（２）トランス−３−［２−（４−カルボキシシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:193−195℃（EtOH）
IR（ヌジョール）:1700,1660,1590,1530cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:1.20−2.05（8H,m）,2.22（1H,t,J＝10.5Hz）,4.80（1H,m）,6.88（1H,d,J＝9.6Hz）,7.09（1H,d,J＝6.9Hz）,7.14（1H,d,J＝9.6Hz）,7.43−7.59（6H,m）,7.90（1H,d,J＝8.9Hz）,8.83（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:415（M+＋１）
元素分析:C24H22N4O3として、
計算値:C 69.55,H 5.35,N 13.52
実測値:C 69.48,H 5.25,N 13.65
実施例48
３−［２−（３−カルボキシメチル−2,4−ジオキソ−１−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−６−イル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:〜250℃で分解（EtOH）
IR（ヌジョール）:1660,1620,1590,1515cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:0.76（3H,t,J＝7.5Hz）,1.52（2H,hept,J＝7.5Hz）,3.35−3.54（1H,m）,3.63−3.87（1H,m）,4.23（2H,s）,6.20（1H,s）,7.07−7.14（1H,m）,7.09（1H,d,J＝9.9Hz）,7.26（1H,d,J＝9.9Hz）,7.46−7.53（4H,m）,7.62−7.66（2H,m）,7.89（1H,d,J＝8.9Hz）,8.85（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:499（M+＋１）
元素分析:C26H22N6O5・2.5H2Oとして、
計算値:C 57.45,H 5.01,N 15.46
実測値:C 57.02,H 4.53,N 15.31
実施例49
３−［２−（１−カルボキシメチル−2,4−ジオキソ−３−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−６−イル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:〜234℃で分解（IPE）
IR（ヌジョール）:1700,1670,1630,1595,1520cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:0.90（3H,t,J＝7.3Hz）,1.50−1.70（2H,m）,3.64（1H,d,J＝17.5Hz）,3.82（2H,t,J＝7.3Hz）,4.47（1H,d,J＝17.5Hz）,6.13（1H,s）,6.97（1H,d,J＝9.8Hz）,7.06（1H,t,J＝6.9Hz）,7.10（1H,d,J＝9.8Hz）,7.37（1H,t,J＝6.9Hz）,4.82−7.51（3H,m）,7.65−7.69（2H,m）,8.31（1H,d,J＝8.9Hz）,8.79（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:499（M+＋１）
元素分析:C26H22N6O5・2.7H2Oとして、
計算値:C 57.08,H 5.04,N 15.36
実測値:C 57.07,H 4.53,N 14.80
実施例50
（±）−シス−３−［２−（２−エトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（600ml）のジオキサン（7ml）−メタノール（2ml）−水（4ml）混合物溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液（2.8ml）を加え、室温で２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（100ml）中に注ぎ、水層を集め、6N塩酸でpH2.3に調整し、酢酸エチル（60ml）で抽出する。有機層を分離し、水（30ml）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル混合物から再結晶して、（±）−シス−３−［２−（２−カルボキシメチル−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（392mg）を得る。
mp:219−220℃
FT IR（KBr）:1720.2,1643.1,1577.5,1529.3cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:1.30−1.95（7H,m）,2.20−2.45（1H,m）,2.34（2H,s）,4.90−5.05（1H,m）,6.88（1H,d,J＝9.7Hz）,7.05−7.15（2H,m）,7.40−7.65（6H,m）,8.14（1H,d,J＝8.9Hz）,8.83（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:445（M+＋１）
元素分析:C25H24N4O4・1/2H2Oとして、
計算値:C 66.21,H 5.56,N 12.35
実測値:C 66.46,H 5.57,N 12.15
実施例51
実施例50と同様にして、次の化合物を得る。
３−［２−（４−カルボキシメチレンシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:188−190℃（EtOH−EtOAc）
IR（ヌジョール）:1705,1635,1560cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.68−2.40（8H,m）,5.70（1H,s）,5.79（1H,brd s）,6.78（1H,d,J＝9.6Hz）,6.84（1H,t,J＝6.9Hz）,7.00（1H,d,J＝9.6Hz）,7.28（1H,dd,J＝8.9Hz,6.9Hz）,7.44−7.47（3H,m）,7.56−7.61（2H,m）,8.05（1H,d,J＝8.9Hz）,8.49（1H,d,J＝6.9Hz）
元素分析:C25H22N4O3・1/2H2Oとして、
計算値:C 68.95,H 5.32,N 12.87
実測値:C 69.11,H 5.20,N 12.63
実施例52
３−［２−｛２−（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（74mg）と1N水酸化ナトリウム（0.28ml）とのテトラヒドロフラン（4ml）中混合物を、還流、撹拌下に５時間加熱する。混合物の溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物を水に溶解させる。水層を酢酸エチルで洗い、1N塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をエタノール−水から再結晶して、３−［２−｛２−（２−カルボキシエチル）−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（54mg）を得る。
mp:184−185℃
IR（ヌジョール）:1695,1655,1625,1585,1520cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:1.55−1.81（4H,m）,2.00−2.35（8H,m）,6.91（1H,d,J＝9.7Hz）,7.07（1H,dt,J＝1.3,6.9Hz）,7.14（1H,d,J＝9.7Hz）,7.20−7.70（6H,m）,7.79（1H,d,J＝8.9Hz）,8.82（1H,d,J＝6.9Hz）,12.06（1H,s）
（＋）−APCI/MS:441（M+＋１）
元素分析:C26H24N4O3として、
計算値:C 70.89,H 5.49,N 12.72
実測値:C 70.57,H 5.60,N 12.42
実施例53
実施例52と同様にして、３−［２−｛２−（３−カルボキシプロピル）−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンを得る。
mp:145−147℃（AcOEt−ｎ−ヘキサン）
IR（ヌジョール）:1700,1655,1585,1510cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:1.20−1.90（8H,m）,2.00−2.500（6H,m）,6.90（1H,d,J＝9.7Hz）,7.07（1H,t,J＝6.9Hz）,7.13（1H,d,J＝9.7Hz）,7.38−7.65（6H,m）,7.80（1H,d,J＝8.8Hz）,8.82（1H,d,J＝6.9Hz）,11.92（1H,s）
（＋）−APCI/MS:455（M+＋１）
元素分析:C27H26N4O3として、
計算値:C 71.35,H 5.77,N 12.33
実測値:C 70.93,H 5.76,N 12.23
実施例54
（Ｚ）−３−［２−（２−第三級ブトキシカルボニルメチレンシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（206mg）のジクロロメタン（0.4ml）溶液に、トリフルオロ酢酸（487mg）を加える。溶液を２時間撹拌する。減圧下で溶媒を蒸発させる。残留物を1N水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配する。水層を1N塩酸で酸性化し、混合物をジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン抽出液を水（３回）および食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて、結晶143mgを得る。これを分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製する。溶離剤としてジクロロメタン−メタノール（10:1）混合物を用いて、（Ｚ）−３−［２−（２−カルボキシメチレンシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンの淡黄色結晶（118mg）を得る。
mp:213−215℃（分解）（EtOAc）
IR（ヌジョール）:1695,1630,1560,1520cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.41−1.70（2H,m）,1.80−2.60（6H,m）,5.85−6.19（2H,m）,6.93（2H,t,J＝6.2Hz）,7.17−7.34（2H,m）,7.43−7.46（3H,m）,7.55−7.56（2H,m）,7.80（1H,d,J＝8.8Hz）,8.56（1H,d,J＝6.9Hz）
元素分析:C25H22N4O3・1/2H2Oとして、
計算値:C 68.95,H 5.32,N 12.86
実測値:C 69.19,H 5.12,N 12.70
実施例54と同様にして、次の化合物（実施例55〜57）を得る。
実施例55
３−［２−｛２−（Ｎ−カルボキシメチルカルバモイル）メチル−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:190−192℃（EtOAc）
IR（ヌジョール）:3280,1727,1675,1650,1580,1530cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.72−2.63（8H,m）,2.79（1H,d,J＝14.9Hz）,3.15（1H,d,J＝14.9Hz）,3.96（2H,t,J＝5.7Hz）,6.92（1H,td,J＝7.0,1.3Hz）,6.94（1H,d,J＝9.7Hz）,7.11（1H,d,J＝9.7Hz）,7.35（1H,dd,J＝8.9,7.0Hz）,7.45−7.50（3H,m）,7.57−7.63（2H,m）,7.72（1H,t,J＝5.8Hz）,7.88（1H,d,J＝8.9Hz）,8.55（1H,d,J＝7.0Hz）
元素分析:C27H25N5O4として、
計算値:C 67.07,H 5.21,N 14.48
実測値:C 66.88,H 5.38,N 14.10
実施例56
３−［２−｛２−（Ｎ−（２−カルボキシエチル）カルバモイル）メチル−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:183−184℃（EtOAc）
IR（ヌジョール）:3275,1720,1670,1650,1580,1530cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.69−2.01（4H,m）,2.09−2.48（4H,m）,2.54（2H,t,J＝6.5Hz）,2.74（1H,d,J＝15.0Hz）,3.09（1H,d,J＝15.0Hz）,3.41−3.52（2H,m）,6.89（1H,d,J＝9.7Hz）,6.93（1H,td,J＝7.0,1.3Hz）,7.11（1H,d,J＝9.7Hz）,7.34（1H,dd,J＝8.9,7.0Hz）,7.45−7.50（3H,m）,7.57−7.64（3H,m）,7.88（1H,d,J＝8.9Hz）,8.55（1H,d,J＝7.0Hz）
元素分析:C28H27N5O4として、
計算値:C 67.59,H 5.47,N 14.08
実測値:C 67.25,H 5.57,N 13.77
実施例57
３−［２−（２−カルボキシメトキシイミノシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:208℃（分解）（Et2O）
IR（ヌジョール）:1703,1635,1567,1539cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:1.32−2.22（7H,m）,3.19（1H,d,J＝14.2Hz）,4.38（2H,s）,5.57（1H,dd,J＝10.8,5.0Hz）,6.85（1H,d,J＝9.6Hz）,7.04（1H,d,J＝9.6Hz）,7.07（1H,t,J＝6.9Hz）,7.39−7.49（3H,m）,7.56−7.59（2H,m）,7.80（1H,d,J＝8.9Hz）,8.81（1H,d,J＝6.9Hz）,12.6（1H,brd s）
（＋）−APCI/MS:458（M+＋１）
元素分析:C25H23N5O4・0.2H2Oとして、
計算値:C 65.12,H 5.12,N 15.19
実測値:C 65.26,H 5.30,N 14.69
実施例58
３−［２−（２−第三級ブトキシカルボニルメチル−１−シクロヘキセニル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（248g）のジクロロメタン（500ml）溶液に、５℃で、トリフルオロ酢酸（396ml）を適下する。添加後、反応混合物を外界温度まで昇温させ、20時間撹拌する。蒸留およびトルエン共沸（500ml×２）により溶媒を除去する。残留物を1N水酸化ナトリウム水溶液（3.5l）と水（0.5l）との混合物に溶解させ、酢酸エチル（600ml）で洗う。水層にジクロロメタン（2l）を加え、2N塩酸でpHを3.5に調整する。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（1l）で抽出する。有機層を合わせ、水（1l×２）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、粗製の固体物質を85％含水エタノール（1.25l）から再結晶し、
0003572617.tif 000044
して、３−［２−（２−カルボキシメチル−１−シクロヘキセニル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（152.2g）を得る。母液を濃縮し、粗製固体物質を同様にして再結晶して、目的化合物の第二晶（27.63g）を得る。
mp:218.0−219.0℃
FT IR（KBr）:1724.0,1639.2,1579.4,1531.2cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.70−2.00（4H,m）,2.20−2.70（4H,m）,2.91（1H,d,J＝14.0Hz）,3.18（1H,d,J＝14.0Hz）,6.89−7.00（2H,m）,7.17（1H,d,J＝9.6Hz）,7.30−7.61（6H,m）,7.94（1H,d,J＝9.0Hz）,8.55（1H,d,J＝6.9Hz）,12.16（1H,s）
（＋）−APCI/MS:427（M+＋１）
実施例59
実施例58と実質的に同様にして、３−［２−（２−カルボキシメチル−２−シクロヘキセン−１−イル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンを得る。
mp:164.0−166.0℃
FT IR（KBr）:2931.3,1720.2,1641.1,1571.7,1529.3cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:1.50−2.20（6H,m）,2.77（2H,ABq,J＝15.9,15.8Hz）,5.67（1H,br s）,5.97（1H,s）,6.86（1H,d,J＝9.6Hz）,7.03−7.11（2H,m）,7.38−7.63（6H,m）,7.93（1H,d,J＝8.9Hz）,8.81（1H,d,J＝6.9Hz）,12.13（1H,br s）
（＋）−APCI/MS:427（M+＋１）
元素分析:C25H22N4O3として、
計算値:C 70.41,H 5.20,N 13.14
実測値:C 70.58,H 5.27,N 13.51
実施例60
実施例58と実質的に同様にして、（Ｅ）−３−［２−（２−カルボキシメチレンシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンを得る。
mp:250−253℃
FT IR（KBr）:2950.6,1714.4,1650.8,1595.2,1527.3cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:1.20−2.20（7H,m）,3.80−4.00（1H,m）,4.93（1H,s）,5.40−5.51（1H,m）,6.98（1H,d,J＝9.7Hz）,7.04−7.11（1H,m）,7.21（1H,d,J＝9.7Hz）,7.40−7.63（6H,m）,7.85（1H,d,J＝8.9Hz）,8.84（1H,d,J＝6.9Hz）,12.21（1H,br s）
（＋）−APCI/MS:427（M+＋１）
元素分析:C25H22N4O3として、
計算値:C 70.41,H 5.20,N 13.14
実測値:C 70.18,H 5.02,N 13.51
実施例61
３−［２−（２−カルボキシメチル−１−シクロヘキセニル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（16.74g）を0.1N水酸化ナトリウム水溶液（393ml）に溶解させる。溶液を
0003572617.tif 000045
したのち、
0003572617.tif 000046
を減圧下で蒸発させる。残留物をアセトン−水（10:1）混合物から再結晶して、３−［２−（２−カルボキシメチル−１−シクロヘキセニル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンナトリウム塩の黄色結晶（13.23g）を得る。
mp:192−193℃
IR（ヌジョール）:1640,1600,1515cm-1
NMR（D2O,δ）:1.43−1.96（8H,m）,2.35（1H,d,J＝16.1Hz）,2.43（1H,d,J＝16.1Hz）,6.42（1H,d,J＝9.6Hz）,6.54（1H,d,J＝9.6Hz）,6.56（1H,t,J＝6.9Hz）,6.87−7.16（6H,m）,7.23（1H,d,J＝8.9Hz）,7.87（1H,d,J＝6.9Hz）
実施例62
３−［２−（２−カルボキシメチル−１−シクロヘキセニル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（1.11g）を0.1N水酸化ナトリウム水溶液（35ml）とエタノール（10ml）との混合物に溶解させる。溶液のpHを、13〜15℃で撹拌下、1N塩酸で4.8に調整する。淡黄色結晶を
0003572617.tif 000047
し、水で洗い、減圧下で乾燥して、３−［２−（２−カルボキシ−１−シクロヘキセニル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンＡ型結晶（1.03g）を無色結晶として得る。
mp:209−210℃
FT IR（KBr）:2935,2837,1722,1639,1576,1529,1487,1468,1417,1348,1309,1188,1144,1012,922,849,750,700,619,573cm-1
実施例63
３−［２−（２−カルボキシメチル−１−ジクロヘキセニル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（1.32g）を沸騰80％含水エタノール（26ml）に溶解させる。溶液を外界温度で３時間撹拌し、つぎに、氷浴中で撹拌下、２時間冷却する。無色結晶を
0003572617.tif 000048
し、80％含水エタノールで洗い、減圧下で乾燥して、３−［２−（２−カルボキシメチル−１−シクロヘキセニル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンＢ型結晶（1.19g）を無色結晶として得る。
mp:218.5−219.5℃
FT IR（KBr）:2937,1724,1639,1579,1531,1470,1421,1348,1315,1265,1234,1190,1147,1016,860,760,702,669,617,567cm-1
実施例64
（Ｅ）−３−［２−（２−カルボキシメチレンシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（36.8mg）をジクロロメタンに懸濁させ、混合物を氷浴中で冷却する。これに塩化チオニル（0.1ml）を加える。反応混合物を室温で４時間撹拌したのち、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をメタノール（2ml）に溶解させ、室温で10分間撹拌する。減圧下でメタノールを蒸発させ、残留物をジクロロメタン（10ml）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配する。ジクロロメタン（10ml）でさらに抽出し、抽出液を合わせ、食塩水（10ml）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。油状残留物を酢酸エチルから結晶化させて、（Ｅ）−３−［２−（２−メトキシカルボニルメチレンシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンの無色結晶（36.3mg）を得る。この化合物のスペクトルデータは、実施例31で得られる標品のそれらに等しい。
実施例65
３−［２−（２−カルボキシメチル−１−シクロヘキセニル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（222mg）とN,N−ジメチルホルムアミド（１滴）とのジクロロメタン（4ml）溶液を、氷浴（５℃）中で冷却する。これに、塩化オキサリル（99mg）を滴下する。混合物を５℃で20分間、室温でさらに２時間、撹拌したのち、減圧下で揮発分を除去して、酸塩化物を得る。一方、グリシン第三級ブチルエステル塩酸塩（95.8mg）とトリエチルアミン（158mg）とをジクロロメタン（5ml）に溶解させ、溶液を氷浴（５℃）中で冷却する。これに、上記酸塩化物のジクロロメタン（2ml）溶液を加える。反応混合物を室温で5.5時間撹拌する。反応混合物を1N塩酸（5ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（8ml）および食塩水（5ml）で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させる。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。ジクロロメタン−酢酸エチル（10:1）混合物を溶離剤として、３−［２−｛２−（Ｎ−（第三級ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル）メチル−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（152.9mg）を得る。
IR（CH2Cl2）:3280,1735,1650,1585,1525cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.44（9H,s）,1.75−1.92（4H,m）,2.11−2.52（4H,m）,2.78（1H,d,J＝14.7Hz）,3.16（1H,d,J＝14.7Hz）,3.74（1H,dd,J＝17.6,5.5Hz）,3.91（1H,dd,J＝17.6,6.0Hz）,6.84（1H,d,J＝9.7Hz）,6.93（1H,td,J＝6.9,1.4Hz）,7.10（1H,d,J＝9.7Hz）,7.32（1H,ddd,J＝8.9,6.9,1,1Hz）,7.46−7.51（3H,m）,7.60−7.68（3H,m）,7.88（1H,d,J＝8.9Hz）
（＋）−APCI/MS:540（M+＋１）
実施例66
３−［２−（２−カルボキシメチル）−１−シクロヘキセニル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（0.20g）の乾燥ジクロロメタン（4ml）懸濁液に、室温で、塩化チオニル（0.046ml）を加える。２時間30分撹拌後、混合物を減圧下で蒸発させる。残留物をテトラヒドロフラン−アセトニトリル（1:1、4ml）に溶解させ、０℃で、10％トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液を加える。混合物を０℃で３時間撹拌し、つぎに減圧下で蒸発させる。残留物にベンジルアルコール（1ml）と2,4,6−トリメチルピリジン（1ml）とを加える。混合物を180〜185℃で７分間撹拌する。混合物に酢酸エチルを加える。混合物を10％クエン酸水溶液、水および食塩水で洗う。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒と過剰のベンジルアルコールとを減圧下で蒸発させる。残留物を、ジクロロメタン−メタノール（100:1）を用いてのシリカゲル（20ml）クロマトグラフィーに付す。所望の画分を集め、減圧下で溶媒を蒸発させる。残留物をジエチルエーテルから再結晶して、３−［２−｛２−（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（73mg）を得る。
mp:111−113℃
IR（ヌジョール）:1735,1710,1670,1630,1595,1530cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.65−2.00（4H,m）,2.10−2.60（8H,m）,5.02（2H,s）,6.76（1H,d,J＝9.7Hz）,6.88（1H,dt,J＝1.4,6.9Hz）,7.00（1H,d,J＝9.7Hz）,7.20−7.30（6H,m）,7.43−7.47（3H,m）,7.60−7.66（2H,m）,7.89（1H,d,J＝8.9Hz）,8.50（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:531（M+＋１）
元素分析:C33H30N4O3・1/2H2Oとして、
計算値:C 73.45,H 5.79,N 10.38
実測値:C 73.67,H 5.68,N 10.45
実施例67
実施例66と同様にして、３−［２−｛２−（３−ベンジルオキシカルボニルプロピル）−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンを得る。
IR（ヌジョール）:1720,1660,1590,1520cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.67−2.60（14H,m）,5.00（2H,s）,6.76（1H,d,J＝9.6Hz）,6.87（1H,t,J＝6.9Hz）,7.00（1H,d,J＝9.6Hz）,7.20−7.37（6H,m）,7.40−7.50（3H,m）,7.61−7.67（2H,m）,7.90（1H,d,J＝9.0Hz）,8.50（1H,d,J＝6.4Hz）
（＋）−APCI/MS:545（M+＋１）
実施例68
３−［２−（２−カルボキシメチル−１−シクロヘキセニル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（1.5g）のテトラヒドロフラン（20ml）−ジクロロメタン（20ml）混合物溶液に、室温で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（563mg）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（950μｌ）およびサルコシンエチルエステル塩酸塩（640mg）を順次加える。反応混合物を２時間撹拌し、酢酸エチル（300ml）中に注ぎ、水（30ml×２）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）および食塩水（50ml×２）で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（200ml）クロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する。所望生成物含有画分を集める。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合物から再結晶して、３−［２−｛２−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルカルバモイル）メチル−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（1.12g）を得る。
mp:56−60℃
FT IR（KBr）:1743.3,1670.1,1639.2,1591.0,1527.3cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:0.96−1.67（3H,m）,1.60−1.85（4H,m）,2.05−2.40（4H,m）,2.70−3.00（5H,m）,3.90−4.10（4H,m）,6.80−7.13（3H,m）,7.35−7.63（6H,m）,7.89（1H,d,J＝8.9Hz）,8.81（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:526（M+＋１）
元素分析:C30H31N5O4として、
計算値:C 68.55,H 5.94,N 13.32
実測値:C 68.32,H 6.06,N 12.86
実施例68と同様にして、次の化合物（実施例69〜86）を得る。
実施例69
３−［２−（２−カルバモイルメチル−１−シクロヘキセニル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:204.0−205.0℃（CH2Cl2−ｎ−ヘキサン）
FT IR（KBr）:1672.0,1658.5,1589.1,1527.3cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:1.60−1.85（4H,m）,2.05−2.40（4H,m）,2.71（2H,ABq,J＝14.7,20.7Hz）,6.96（1H,d,J＝9.7Hz）,7.04−7.18（2H,m）,7.38−7.70（6H,m）,7.92（1H,d,J＝8.9Hz）,8.82（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:426（M+＋１）
元素分析:C25H23N5O2・1/2H2Oとして、
計算値:C 69.11,H 5.57,N 16.12
実測値:C 69.49,H 5.41,N 15.83
実施例70
３−［２−｛２−（３−カルバモイルプロピル）−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
IR（フィルム）:3320,3200,3050,1660,1590,1525cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.60−2.60（14H,m）,5.43（1H,s）,6.77（1H,s）,6.80（1H,d,J＝9.7Hz）,6.92（1H,t,J＝6.8Hz）,7.09（1H,d,J＝9.7Hz）,7.32（1H,t,J＝6.8Hz）,7.45−7.64（5H,m）,7.87（1H,d,J＝8.9Hz）,8.53（1H,d,J＝6.5Hz）
（＋）−APCI/MS:454（M+＋１）
実施例71
３−［２−｛２−（N,N−ジメチルカルバモイル）メチル−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:80.0−81.0℃（CH2Cl2−ｎ−ヘキサン）
FT IR（KBr）:1666.2,1639.2,1591.0,1527.3cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:1.60−1.85（4H,m）,2.05−2.40（4H,m）,2.69（3H,s）,2.80（3H,s）,2.93（2H,s）,6.89（1H,d,J＝9.7Hz）,7.00−7.11（2H,m）,7.37−7.66（6H,m）,7.90（1H,d,J＝8.9Hz）,8.81（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:454（M+＋１）
元素分析:C27H27N5O2・１・2H2Oとして、
計算値:C 70.11,H 6.10,N 15.14
実測値:C 70.00,H 6.17,N 14.98
実施例72
３−［２−｛２−（Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）メチル−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
FT IR（KBr）:1735.6,1666.2,1645.0,1592.9,1529.3cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:0.95−1.16（3H,m）,1.55−1.80（4H,m）,2.10−2.50（6H,m）,2.65−3.20（7H,m）,3.80−4.05（2H,m）,6.88（1H,d,J＝9.7Hz）,7.00−7.12（2H,m）,7.30−7.65（6H,m）,7.90（1H,d,J＝8.9Hz）,8.81（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:540（M+＋１）
実施例73
３−［２−｛２−（Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピル）カルバモイル）メチル−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
FT IR（KBr）:1735.6,1668.1,1589.1,1529.3cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:1.45−1.85（6H,m）,2.16−2.35（6H,m）,2.65−3.10（4H,m）,3.53（3H,s）,6.95（1H,d,J＝9.7Hz）,7.03−7.12（1H,m）,7.15（1H,d,J＝9.7Hz）,7.35−7.67（7H,m）,7.91（1H,d,J＝8.9Hz）,8.82（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:526（M+＋１）
実施例74
３−［２−｛２−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）メチル−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
FT IR（KBr）:3315.0,1656.6,1585.2,1529.3cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.75−2.00（4H,m）,2.10−2.50（4H,m）,2.60−2.80（1H,m）,3.10−3.30（2H,m）,3.50−3.90（4H,m）,6.83（1H,d,J＝9.7Hz）,6.90−7.00（1H,m）,7.14（1H,d,J＝9.7Hz）,7.30−7.40（1H,m）,7.45−7.70（6H,m）,7.87（1H,d,J＝8.9Hz）,8.54（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:470（M+＋１）
実施例75
３−［２−｛２−（Ｎ−（２−（第三級ブトキシカルボニル）エチル）カルバモイル）メチル）−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
IR（CH2Cl2）:3280,1720,1655,1585,1525cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.45（9H,s）,1.75−1.96（4H,m）,2.15−2.30（2H,m）,2.43（4H,t,J＝6.9Hz）,2.71（1H,d,J＝14.7Hz）,3.09（1H,d,J＝14.7Hz）,3.35−3.49（2H,m）,6.82（1H,d,J＝9.7Hz）,6.93（1H,td,J＝7.0,1.3Hz）,7.09（1H,d,J＝9.7Hz）,7.32（1H,dd,J＝8.9,7.0Hz）,7.46−7.49（4H,m）,7.60−7.65（2H,m）,7.87（1H,d,J＝8.9Hz）,8.53（1H,d,J＝7.0Hz）
（＋）−APCI/MS:554（M+＋１）
実施例76
３−［２−｛２−（Ｎ−メチルカルバモイル）メチル−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
FT IR（KBr）:1658.5,1587.1,1529.3cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.80−2.00（4H,m）,2.15−2.50（4H,m）,2.60−2.70（1H,m）,2.74（3H,d,J＝4.7Hz）,3.12（1H,d,J＝14.8Hz）,6.84（1H,d,J＝9.6Hz）,6.90−7.00（1H,m）,7.11（1H,d,J＝9.6Hz）,7.29−7.65（6H,m）,7.86（1H,d,J＝9.0Hz）,8.54（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:440（M+＋１）
実施例77
３−［２−｛２−（３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル）−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
IR（フィルム）:3320,1650,1590,1530cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:1.40−2.40（14H,m）,2.46（3H,d,J＝4.6Hz）,6.90（1H,d,J＝9.7Hz）,7.05（1H,t,J＝6.9Hz）,7.12（1H,d,J＝9.7Hz）,7.39−7.66（7H,m）,7.80（1H,d,J＝8.9Hz）,8.82（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:468（M+＋１）
実施例78
３−［２−｛２−（３−（N,N−ジメチルカルバモイル）プロピル）−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
IR（フィルム）:1650,1590,1520cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:1.40−2.40（14H,m）,2.65（3H,s）,2.73（3H,s）,6.89（1H,d,J＝9.7Hz）,7.07（1H,t,J＝6.8Hz）,7.12（1H,d,J＝9.7Hz）,7.38−7.67（6H,m）,7.81（1H,d,J＝8.9Hz）,8.82（1H,d,J＝6.8Hz）
（＋）−APCI/MS:482（M+＋１）
実施例79
３−［２−｛（２−（３−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル）カルバモイル）プロピル）−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:128−130℃（AcOEt−Et2O）
IR（ヌジョール）:3290,1750,1655,1590,1535cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:1.13（3H,t,J＝7.1Hz）,1.50−2.40（14H,m）,3.71（2H,d,J＝5.9Hz）,4.01（2H,q,J＝7.1Hz）,6.90（1H,d,J＝9.6Hz）,7.06（1H,t,J＝6.8Hz）,7.11（1H,d,J＝9.6Hz）,7.39−7.63（6H,m）,7.80（1H,d,J＝8.9Hz）,8.14（1H,t,J＝5.9Hz）,8.81（1H,d,J＝6.8Hz）
（＋）−APCI/MS:540（M+＋１）
実施例80
３−［２−｛２−（チオモルホリン−４−イルカルボニル）メチル−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:180.5−182.5℃
FT IR（KBr）:1660.4,1587.1,1529.3cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.60−2.00（4H,m）,2.10−2.70（8H,m）,3.10（2H,m）,3.60−4.00（4H,m）,6.78（1H,d,J＝9.7Hz）,6.94（1H,t,J＝6.9Hz）,7.05（1H,d,J＝9.7Hz）,7.26−8.05（6H,m）,8.00（1H,d,J＝9.0Hz）,8.55（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:512（M+＋１）
実施例81
３−［２−｛２−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）メチル−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:188−191℃（H2O）
IR（ヌジョール）:2675,2600,1650,1630,1580,1530cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:1.55−1.90（3H,m）,2.00−2.50（3H,m）,2.0−3.60（10H,m）,2.66（3H,s）,3.87（1H,s）,4.34（1H,s）,6.90（1H,d,J＝9.7Hz）,7.05−7.13（1H,m）,7.10（1H,d,J＝9.7Hz）,7.40−7.60（4H,m）,7.61−7.70（2H,m）,7.89（1H,d,J＝8.8Hz）,8.83（1H,d,J＝6.9Hz）,11.01（1H,s）
（＋）−APCI/MS:509（M+＋１）
実施例82
３−［２−｛２−（４−トリフェニルメチルピペラジン−１−イルカルボニル）メチル−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:249.5−250.5℃
FT IR（KBr）:1666.2,1637.3,1594.8,1529.3cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.56−2.60（12H,m）,2.80−3.20（2H,m）,3.40−3.90（4H,m）,6.69（1H,d,J＝9.7Hz）,6.83（1H,t,J＝6.9Hz）,6.95（1H,d,J＝9.7Hz）,7.10−7.77（21H,m）,7.92（1H,d,J＝8.8Hz）,8.48（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−FAB/MS:737.2（M+＋１）
実施例83
３−［２−（２−モルホリノカルボニルメチル−１−シクロヘキセニル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:202−204℃（AcOEt−ヘキサン）
IR（ヌジョール）:1655,1590,1530cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.70−2.0（4H,m）,2.10−2.60（4H,m）,3.10（2H,s）,3.30−3.70（8H,m）,6.76（1H,d,J＝9.8Hz）,6.92（1H,t,J＝6.9Hz）,7.05（1H,D,J＝9.8Hz）,7.34（1H,t,J＝6.9Hz）,7.45−7.49（3H,m）,7.59−7.63（2H,m）,7.99（1H,d,J＝9.0Hz）,8.52（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:496（M+＋１）
実施例84
３−［２−｛２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）メチル−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:178−179℃（EtOAc）
IR（ヌジョール）:1660,1635,1585,1525cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.51−2.76（12H,m）,2.86−3.55（6H,m）,6.77（1H,d,J＝9.7Hz）,6.92（1H,t,J＝6.9Hz）,7.03（1H,d,J＝9.7Hz）,7.36（1H,dd,J＝8.9,6.9H）,7.45−7.48（3H,m）,7.60−7.65（2H,m）,8.11（1H,d,J＝8.9Hz）,8.53（1H,d,J＝6.9Hz）
実施例85
３−［２−｛２−（ピペリジノカルボニル）メチル−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:184−185℃（EtOAc−Et2O）
IR（ヌジョール）:1660,1635,1585,1530cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.28−2.00（6H,m）,1.70−1.97（4H,m）,2.20−2.58（4H,m）,3.09（2H,s）,3.20−3.43（4H,m）,6.78（1H,d,J＝9.7Hz）,6.93（1H,dd,J＝8.9,6.7Hz）,7.03（1H,d,J＝9.7Hz）,7.35（1H,dd,J＝6.7,8.9Hz）,7.46−7.49（3H,m）,7.60−7.63（2H,m）,8.05（1H,d,J＝8.9Hz）,8.52（1H,d,J＝6.7Hz）
実施例86
３−［２−｛２−（４−メチルアミノピペリジノカルボニル）メチル−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:101−105℃（H2O）
IR（ヌジョール）:1660,1630,1590,1525cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:0.60−1.30（2H,m）,1.70−2.10（8H,m）,2.20−2.80（7H,m）,2.82−3.05（1H,m）,3.11（2H,s）,3.76−3.83（1H,m）,4.37（1H,brd s）,6.77（1H,d,J＝9.7Hz）,6.92（1H,t,J＝6.9Hz）,7.03（1H,d,J＝9.7Hz）,7.35（1H,t,J＝8.9Hz）,7.45−7.49（3H,m）,7.60−7.64（2H,m）,8.03（1H,d,J＝8.9Hz）,8.51（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:523（M+＋１）
実施例87
３−［２−（２−オキソシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（231mg）、セミカルバジド塩酸塩（101mg）、炭酸カリウム（125mg）、水（2ml）およびエタノール（10ml）からなる混合物を、還流下に４時間加熱する。減圧下でエタノールを蒸発させ、残留物をジクロロメタン（30ml）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（30ml）とに分配する。ジクロロメタンでさらに１回抽出し、抽出液を合わせ、食塩水（20ml）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて、３−［２−（２−カルバモイルヒドラゾノシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（125.8mg）を得る。
mp:227−229℃（EtOH）
IR（ヌジョール）:1680,1650,1580,1520cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:1.22−1.46（1H,m）,1.58−2.24（6H,m）,3.04（1H,d,J＝14.7Hz）,3.33−3.50（1H,m）,5.52（1H,dd,J＝10.4,5.1Hz）,6.91（1H,d,J＝9.6Hz）,7.03−7.13（2H,m）,7.37−7.54（7H,m）,7.79（1H,d,J＝8.8Hz）,8.82（1H,d,J＝6.8Hz）,9,47（1H,s）
（＋）−APCI/MS:442（M+＋１）
元素分析:C24H23N7O2・H2Oとして、
計算値:C 62.73,H 5.48,N 21.33
実測値:C 62.50,H 5.47,N 20.89
実施例87と同様にして、次の化合物（実施例82〜92）を得る。
実施例88
３−［２−（２−ヒドラゾノシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:161−162℃（EtOAc−IPE）
IR（ヌジョール）:1650,1580cm-1
NMR（CDCl3,δ）：（Ｅ）−（Ｚ）混合物1.48−2.54（7H,m）,2.77−3.16（1H,m）,5.62−5.85（1H,m）,6,59−7.35（4H,m）,7.41−7.50（3H,m）,7.58−7.64（2H,m）,7.80−7.96（1H,m）,8.40 and 8.51（1H,1:1.6,d,J＝6.8Hz）
（＋）−APCI/MS:399（M+＋１）
実施例89
３−［２−（２−ヒドロキシイミノシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:238−240℃（EtOH−H2O）
IR（ヌジョール）:1650,1580,1530cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:1.19−1.40（1H,m）,1.58−2.30（6H,m）,3.03−3.23（1H,m）,5.42−5.56（1H,m）,6.91（1H,d,J＝9.6Hz）,7.10（1H,d,J＝6.7Hz）,7.22（1H,d,J＝9.6Hz）,7.41−7.57（6H,m）,7.85（1H,d,J＝8.8Hz）,8.76（1H,d,J＝6.7Hz）
（＋）−APCI/MS:400（M+＋１）
元素分析:C23H21N5O2・0.2H2Oとして、
計算値:C 68.54,H 5.35,N 17.38
実測値:C 68.67,H 5.47,N 17.28
実施例90
３−［２−｛２−（メトキシイミノ）シクロヘキシル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:85−87℃（Et2O）
IR（ヌジョール）:1670,1635,1600cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.42−2.16（7H,m）,2.33−2.55（1H,m）,3.27（1H,dm,J＝15.4Hz）,3.53（3H,s）,5.72（1H,dd,J＝11.0,4.9Hz）,5.78（1H,d,J＝9.6Hz）,6.89（1H,td,J＝7.0Hz,1.4Hz）,7.00（1H,d,J＝9.6Hz）,7.26（1H,dd,J＝8.9,7.0Hz）,7.42−7.47（3H,m）,7.60−7.84（2H,m）,7.95（1H,d,J＝8.9Hz）,8.52（1H,d,J＝7.0Hz）
（＋）−APCI/MS:414（M+＋１）
元素分析:C24H23N5O2・0.2H2Oとして、
計算値:C 69.11,H 5.65,N 16.79
実測値:C 69.28,H 5.80,N 16.53
実施例91
３−［２−｛２−（第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノ）シクロヘキシル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
IR（フィルム）:1745,1660,1570cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.32（9H,s）,1.43−2.46（7H,m）,3.38（1H,dm,J＝15.1Hz）,4.37（2H,s）,5.71（1H,dd,J＝11.0,4.8Hz）,6.75（1H,d,J＝9.7Hz）,6.88（1H,t,J＝6.9Hz）,6.98（1H,d,J＝9.7Hz）,7.31（1H,dd,J＝8.9,6.9Hz）,7.41−7.48（3H,m）,7.60−7.65（2H,m）,7.93（1H,d,J＝8.9Hz）,8.51（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:514（M+＋１）
実施例92
３−［２−｛（２−ヒドロキシスルホニルオキシイミノ）シクロヘキシル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:230℃（CH2Cl2−MeOH）
NMR（DMSO−d6,δ）:1.20−2.40（6H,m）,2.80−3.00（2H,m）,5.60（1H,d,J＝10.0,4.0Hz）,6.89（1H,d,J＝9.6Hz）,7.00−7.20（2H,m）,7.36（1H,m）,7.40−7.55（3H,m）,7.55−7.70（2H,m）,7.93（1H,d,J＝8.2Hz）,8.78（1H,d,J＝6.1Hz）
（＋）−APCI/MS:480（Ｍ＋１）
実施例93
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（1.39g）のテトラヒドロフラン（30ml）懸濁液に、窒素雰囲気下、０℃で撹拌しながら、カリウム第三級ブトキシド（437mg）を加える。混合物を０〜５℃で1.5時間撹拌後、これに、３−［２−（２−オキソシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（500mg）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液を加える。混合物を室温で４時間撹拌し、室温で一夜放置する。不溶物を
0003572617.tif 000049
し、
0003572617.tif 000050
を減圧下で蒸発させる。残留物をジクロロメタン（30ml）に溶解させる。ジクロロメタン溶液を食塩水（20ml）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させる。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。ジクロロメタンを溶離剤として、３−［２−（２−メチレンシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンの無色結晶（186mg）を得る。
mp:229−230℃（分解）（EtOH）
IR（ヌジョール）:1660,1585,1520cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.40−1.72（2H,m）,1.88−2.60（6H,m）,4.19（1H,s）,4.82（1H,s）,5.58（1H,dm,J＝Ca.10Hz）,6.80（1H,d,J＝9.6Hz）,6.90（1H,t,J＝7.0Hz）,7.02（1H,d,J＝9.6Hz）,7.30（1H,t,J＝8.0Hz）,7.44−7.48（3H,m）,7.60−7.64（2H,m）,7.97（1H,d,J＝8.0Hz）,8.52（1H,d,J＝7.0Hz）
（＋）−APCI/MS:383（M+＋１）
元素分析:C24H22N4O・1/4H2Oとして、
計算値:C 74.49,H 5.86,N 14.48
実測値:C 74.54,H 5.73,N 14.23
実施例94
ホスホノ酢酸トリエチル（374mg）のテトラヒドロフラン（3ml）溶液に、５℃で、鉱油中60％水素化ナトリウム（67mg）を加える。５分後、これに、３−［２−（４−オキソシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（533mg）のテトラヒドロフラン（5ml）−N,N−ジメチルホルムアミド（5ml）混合物溶液を加える。反応混合物を室温まで昇温させ、３時間撹拌する。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物を水（30ml）と酢酸エチル（40ml）とに分配する。酢酸エチル（40ml）でさらに抽出し、抽出液を合わせ、重炭酸ナトリウム水溶液（30ml）および食塩水（30ml）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、得られた結晶（0.74g）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。ジクロロメタン−酢酸エチル（10:1）混合物で溶出して、３−［２−（４−エトキシカルボニルメチレンヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンの無色結晶（412mg）を得る。
mp:166−168℃（EtOAc）
IR（ヌジョール）:1700,1650,1580cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.30（3H,t,J＝7.2Hz）,1.44−1.70（1H,m）,1.85−2.15（4H,m）,2.53−2.81（2H,m）,3.93（1H,d,J＝13.3Hz）,4.17（2H,q,J＝7.2Hz）,5.10−5.22（1H,m）,5.76（1H,s）,6.78（1H,d,J＝9.6Hz）,6.93（1H,t,J＝6.9Hz）,7.00（1H,d,J＝9.6Hz）,7.33（1H,dd,J＝9.0,6.9Hz）,7.44−7.47（3H,m）,7.58−7.63（2H,m）,7.92（1H,d,J＝9.0Hz）,8.54（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:455（M+＋１）
元素分析:C27H26N4O3として、
計算値:C 71.35,H 5.77,N 12.33
実測値:C 71.10,H 5.82,N 12.26
実施例95
水素化ナトリウム（44.2g、油中60％）のトルエン（5.6l）懸濁液に、窒素雰囲気下、０℃で、（ジエトキシホスホリル）酢酸第三級ブチル（278.3g）を注意しながら加える。30分間撹拌後、反応混合物に、３−［２−（２−オキソシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（282.7g）を少量ずつ分割して加え、外界温度でさらに68時間撹拌する。反応混合物を氷水（3l）中に注ぎ、有機層を分離する。水層を酢酸エチル（2l）で再抽出する。有機層を合わせ、水（2l×３）および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（270−400メッシュ、7kg）クロマトグラフィーに付し、９％、17％および33％酢酸エチル−トルエンで順次溶出する。もう一つの異性体を含有する画分を、同条件下（シリカゲル1kg）でさらに精製する。所望生成物の各々を含有する画分を集め、減圧下で濃縮して、３−［２−｛２−（第三級ブトキシカルボニルメチル）−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（252.9g）、３−［２−｛２−（第三級ブトキシカルボニルメチル）−２−シクロヘキセン−１−イル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（31.68g）および（Ｅ）−３−［２−｛２−（第三級ブトキシカルボニルメチレン）シクロヘキシル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（16.08g）をそれぞれ得る。
（１）３−［２−｛２−（第三級ブトキシカルボニルメチル）−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
Rf:0.35（CH2Cl2:EtOAc＝10:1,2回）
FT IR（KBr）:1727.9,1668.1,1635.3,1592.9,1529.3cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.31（9H,s）,1.70−2.00（4H,m）,2.00−2.60（4H,m）,2.80−3.00（2H,m）,6.77（1H,d,J＝9.7Hz）,6.85−6.94（1H,m）,7.01（1H,d,J＝9.7Hz）,7.25−7.35（1H,m）,7.40−7.50（3H,m）,7.61−7.67（2H,m）,8.02（1H,d,J＝8.9Hz）,8.51（1H,d,J＝7.0Hz）
（＋）−APCI/MS:483（M+＋１）
（２）３−［２−｛２−（第三級ブトキシカルボニルメチル）−２−シクロヘキセン−１−イル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
Rf:0.52（CH2Cl2:EtOAc＝10:1,2回）
mp:145.5−147.0℃
FT IR（KBr）:1726.0,1668.1,1631.5,1592.9,1523.5cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.40（9H,s）,1.60−2.30（6H,m）,2.82（2H,ABq,J＝15.6,15.5Hz）,5.82（1H,br s）,6.06（1H,br s）,6.73（1H,d,J＝9.7Hz）,6.85−6.94（1H,m）,7.00（1H,d,J＝9.7Hz）,7.20−7.65（6H,m）,8.07（1H,d,J＝9.0Hz）,8.51（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:483（M+＋１）
元素分析:C29H30N4O3として、
計算値:C 72.18,H 6.27,N 11.61
実測値:C 72.13,H 6.51,N 11.58
（３）（Ｅ）−３−［２−｛２−（第三級ブトキシカルボニルメチレン）シクロヘキシル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
Rf:0.65（CH2Cl2:EtOAc＝10:1,2回）
mp:110−116℃
FT IR（KBr）:1712.5,1666.2,1592.9,1531.2cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.42（9H,s）,1.45−2.50（7H,m）,4.00−4.15（1H,m）,5.05（1H,s）,5.65（1H,dd,J＝11.8,3.1Hz）,6.81（1H,d,J＝9.6Hz）,6.86−6.95（1H,m）,7.03（1H,d,J＝9.6Hz）,7.10−7.65（6H,m）,7.89（1H,d,J＝8.9Hz）,8.53（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:483（M+＋１）
元素分析:C29H30N4O3・2/3トルエンとして、
計算値:C 74.33,H 6.55,N 10.30
実測値:C 74.26,H 6.49,N 10.58
実施例96
水素化ナトリウム（820mg、油中60％）のテトラヒドロフラン（100ml）懸濁液に、窒素雰囲気下、50℃で、（ジエトキシホスホリル）アセトニトリル（1.74ml）を滴下する。20分間撹拌後、反応混合物に、３−［２−（２−オキソシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（6g）を少量ずつに分割して加え、混合物をさらに５時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、これに水（10ml）を注意して加え、酢酸エチル（500ml）−ｎ−ヘキサン（150ml）混合物中に注ぐ。生じた混合物を水（100ml×３）および飽和塩化ナトリウム水溶液（100ml×２）で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。３％および５％酢酸エチル−ジクロロメタンで順次溶出する。前者の画分は（Ｅ）異性体を含有しており、これをエタノールから再結晶する（342mg）。後者の画分は（Ｚ）異性体を含有しており、これをジイソプロピルエーテル−エタノール混合物から再結晶する（237mg）。
（Ｅ）−異性体
（Ｅ）−３−［２−｛２−シアノメチレンシクロヘキシル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:174.0−175.0℃（CH2Cl2−ｎ−ヘキサン）
FT IR（KBr）:2215.8,1664.3,1591.0,1531.2cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:1.10−1.50（1H,m）,1.60−2.15（5H,m）,2.30−2.50（1H,m）,2.80−3.00（1H,m）,4.97（1H,s）,5.40−5.60（1H,m）,6.96（1H,d,J＝9.7Hz）,7.04−7.12（1H,m）,7.21（1H,d,J＝9.7Hz）,7.40−7.69（6H,m）,7.85（1H,d,J＝8.9Hz）,8.83（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:408（M+＋１）
元素分析:C25H21N5Oとして、
計算値:C 73.69,H 5.19,N 17.19
実測値:C 73.65,H 5.31,N 17.08
（Ｚ）−異性体
（Ｚ）−３−［２−｛２−シアノメチレンシクロヘキシル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:70.0−72.0℃
FT IR（KBr）:2235.0,1662.3,1591.0,1529.3cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:1.50−2.20（6H,m）,3.18（2H,s）,5.50−5.65（1H,m）,6.18（1H,br s）,6.98−7.12（2H,m）,7.39−7.65（6H,m）,7.88（1H,d,J＝8.9Hz）,8.82（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:408（M+＋１）
実施例97
実施例96と実質的に同様にして、（Ｅ）−３−［２−｛２−（4,4,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−２−イル）メチレンシクロヘキシル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンおよび（Ｚ）−３−［２−｛２−（4,4,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−２−イル）メチレンシクロヘキシル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンを得る。
（１）（Ｅ）−異性体
mp:156.0−158.0℃（CH2Cl2−ｎ−ヘキサン）
FT IR（KBr）:1662.3,1589.1,1527.3cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:1.10（3H,s）,1.04（3H,s）,1.09（3H,d,J＝7.1Hz）,1.0−1.8（8H,m）,2.10−2.25（2H,m）,4.0−4.1（1H,m）,5.71（1H,s）,6.14（1H,m）,6.90（1H,d,J＝9.6Hz）,7.01−7.08（1H,m）,7.18（1H,d,J＝9.6Hz）,7.36−7.60（6H,m）,7.72（1H,d,J＝8.9Hz）,8.81（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:508（M+＋１）
元素分析:C31H33N5O2・1/3H2Oとして、
計算値:C 72.49,H 6.54,N 13.63
実測値:C 72.60,H 6.49,N 13.70
（２）（Ｚ）−異性体
FT IR（KBr）:1662.3,1591.0,1531.2cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:0.95（3H,s）,1.05（3H,s）,1.10−1.90（11H,m）,2.05−2.25（2H,m）,4.0−4.1（1H,m）,5.70（1H,br s）,6.15−6.28（1H,m）,6.89（1H,d,J＝9.6Hz）,7.00−7.08（1H,m）,7.16（1H,d,J＝9.6Hz）,7.30−7.60（6H,m）,7.73（1H,d,J＝8.8Hz）,8.81（1H,d,J＝6.8Hz）
（＋）−APCI/MS:508（M+＋１）
実施例98
２−（ジエトキシホスホリル）酢酸第三級ブチル（1.08g）のトルエン（22ml）溶液に、５℃で、カリウム第三級ブトキシド（480mg）および18−クラウン−６（75.5mg）を加える。反応混合物を室温で15.5時間撹拌する。つぎに、それを水（25ml）で洗う。水層を酢酸エチル（20ml）で抽出し、抽出液を合わせて、食塩水（20ml）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させる。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。トルエン−酢酸エチル（10:1）混合物で溶出して、（Ｚ）−３−［２−｛２−（第三級ブトキシカルボニルメチレン）シクロヘキシル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（487mg）を得る。
mp:171−172℃（EtOAc）
IR（ヌジョール）:1705,1660,1635,1595,1530cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.42（9H,s）,1.53−1.93（4H,m）,2.23−2.46（3H,m）,2.67−2.91（1H,m）,5.85（1H,s）,6.43（1H,t,J＝4.2Hz）,6.79（1H,d,J＝9.6Hz）,6.88（1H,td,J＝7.0,1.3Hz）,7.02（1H,d,J＝9.6Hz）,7.26（1H,dd,J＝9.0,7.0Hz）,7.41−7.45（3H,m）,7.57−7.63（2H,m）,7.81（1H,d,J＝9.0Hz）,8.51（1H,d,J＝7.0Hz）
元素分析:C29H30N4O3として、
計算値:C 72.18,H 6.27,N 11.61
実測値:C 71.93,H 6.51,N 11.59
実施例99
３−アセチル−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（2.5g）、グリオキシル酸１水和物（5g）および1,2−ジメトキシエタン（125ml）からなる混合物を、５時間還流下に加熱する。減圧下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと水とに分配する。有機層を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させる。残留物に、28％アンモニア水（10ml）およびフェニルヒドラジン塩酸塩（1.92g）を加える。混合物を６時間還流下に加熱する。室温まで冷却後、混合物を水と酢酸エチルとに分配する。有機層を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させる。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。溶離剤としてｎ−ヘキサン−酢酸エチル（10:1）混合物を用いて、３−（２−フェニル−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル）−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンの黄色結晶（250mg）を得る。
mp:170℃（EtOAc）
IR（ヌジョール）:1640,1600,1585cm-1
NMR（CDCl3,δ）:6.80−6.99（4H,m）,7.17−7.25（4H,m）,7.33−7.43（5H,m）,7.77−7.82（2H,m）,8.54（1H,d,J＝7.0Hz）
実施例99と同様にして、次の化合物（実施例100および101）を得る。
実施例100
３−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:158℃（Et2O）
IR（ヌジョール）:1630,1615,1600,1580,1530cm-1
NMR（CDCl3,δ）:3.75（3H,s）,6.77−6.94（3H,m）,6.91（1H,d,J＝9.1Hz）,7.22（1H,t,J＝6.8Hz）,7.33−7.43（6H,m）,7.77−7.82（2H,m）,8.54（1H,d,J＝7.0Hz）
実施例101
３−［２−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン
mp:163℃（ｎ−ヘキサン−EtOAc）
IR（ヌジョール）:1620,1595cm-1
NMR（CDCl3,δ）:3.92（3H,s）,6.83−7.19（4H,m）,7.19−7.26（1H,m）,7.42−7.56（5H,m）,7.68−7.72（3H,m）,8.15（1H,d,J＝9.0Hz）,8.47（1H,d,J＝7.0Hz）
実施例102
塩化オキサリル（160μｌ）のジクロロメタン（10ml）溶液に、ジメチルスルホキシド（210μｌ）、３−［２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（366mg）のジクロロメタン（10ml）溶液およびトリエチルアミン（663μｌ）を、窒素雰囲気下、−70℃で、順次加える。反応混合物を外界温度まで昇温するにまかせ、酢酸エチル（100ml）で希釈し、1N塩酸（50ml×２）、食塩水（50ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）および食塩水（50ml×２）で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。30％および50％酢酸エチル−ジクロロメタンで順次溶出する。所望生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、得られた固体をエタノールから再結晶して、３−［２−（３−オキソシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（310mg）を得る。
mp:126−127℃
FT IR（KBr）:1712.5,1660.4,1633.4,1591.0,1531.2cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.70−2.60（6H,m）,2.65−2.80（1H,m）,2.90−3.03（1H,m）,5.40−5.50（1H,m）,6.81（1H,d,J＝9.6Hz）,6.96（1H,t,J＝6.7Hz）,7.05（1H,d,J＝9.6Hz）,7.30−7.65（6H,m）,7.86（1H,d,J＝8.9Hz）,8.60（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:385（M+＋１）
元素分析:C23H20N4O2・0.5H2Oとして、
計算値:C 70.21,H 5.38,N 14.24
実測値:C 70.58,H 5.51,N 13.90
実施例103
３−［２−（4,4−エチレンジオキシシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（0.68g）、1N塩酸（5ml）およびジオキサン（10ml）からなる混合物を、室温で１時間撹拌し、50℃に２時間加熱する。反応混合物を水50ml中に注ぎ、混合物を酢酸エチル（20ml×２）で抽出する。合わせた抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（30ml）および食塩水（30ml）で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて、３−［２−（４−オキソシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンの黄色結晶（610mg）を得る。
mp:138−140℃（EtOAc）
IR（ヌジョール）:1700,1650,1580,1515cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.85（1H,m）,2.05−2.44（5H,m）,2.72（1H,dd,J＝14.3,5.0Hz）,2.97（1H,dd,J＝14.3,10.6Hz）,5.38−5.50（1H,m）,6.80（1H,d,J＝9.6Hz）,6.97（1H,t,J＝7.0Hz）,7.05（1H,d,J＝9.6Hz）,7.34（1H,t,J＝8.0Hz）,7.44−7.48（3H,m）,7.57−7.62（2H,m）,7.85（1H,d,J＝8.0Hz）,8.54（1H,d,J＝7.0Hz）
（＋）−APCI/MS:385（M+＋１）
実施例104
３−［２−｛３−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（570mg）と70％テトラブチルアンモニウムフルオライド水溶液（4.3g）とのテトラヒドロフラン（10ml）溶液を、室温で一夜撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（100ml）で希釈し、水（50ml×４）および飽和塩化ナトリウム水溶液（50ml×２）で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（40ml）クロマトグラフィーに付す。30％、50％酢酸エチル−ジクロロメタン及び酢酸エチルで順次溶出する。所望生成物含有画分を減圧下で濃縮し、残留物をエタノールから再結晶して、３−［２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（430mg）を得る。
mp:117−118℃
FT IR（KBr）:3380.0,1658.5,1587.1,1531.2cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.20−2.40（8H,m）,3.80−4.00（1H,m）,5.00−5.20（1H,m）,6.79（1H,d,J＝9.6Hz）,6.90−7.00（1H,m）,7.02（1H,d,J＝9.6Hz）,7.30−7.40（1H,m）,7.40−7.50（3H,m）,7.55−7.70（2H,m）,7.95（1H,d,J＝8.9Hz）,8.57（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:387（M+＋１）
元素分析:C23H22N4O2・3/4H2Oとして、
計算値:C 69.07,H 5.92,N 14.01
実測値:C 68.98,H 6.02,N 13.61
実施例105
３−［２−（２−カルボキシメチル−１−シクロヘキセニル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（2.07g）のテトラヒドロフラン（40ml）溶液に、窒素雰囲気下、−10℃で、ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（1M溶液、9.72ml）を10分間にわたって滴下する。反応混合物を室温で5.5時間撹拌する。つぎに、混合物を氷浴中で10℃まで冷却し、1N塩酸で処理する。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出する。合わせた抽出液を1N水酸化ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させる。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン:MeOH＝10:1）により精製して、３−［２−｛２−（２−ヒドロキシエチル）−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンの無色結晶（1.14g）を得る。
mp:198−199℃（含水EtOH）
IR（ヌジョール）:3375,1650,1630,1585,1520cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.66−1.97（4H,m）,2.01−2.24（2H,m）,2.33−2.47（4H,m）,3.23（1H,t,J＝5.4Hz）,3.63−3.83（2H,m）,6.85（1H,d,J＝9.7Hz）,6.92（1H,t,J＝6.9Hz）,7.08（1H,d,J＝9.7Hz）,7.32（1H,dd,J＝8.9,6.9Hz）,7.45−7.50（3H,m）,7.60−7.65（2H,m）,7.91（1H,d,J＝8.9Hz）,8.53（1H,d,J＝6.9Hz）
元素分析:C25H24N4O2・0.2H2Oとして、
計算値:C 72.16,H 5.91,N 13.46
実測値:C 72.11,H 5.90,N 13.48
実施例106
３−［２−（２−カルボキシメチル−１−シクロヘキセニル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（2g）のジクロロメタン（20ml）溶液に、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン（750mg）、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド（1.1g）および４−ジメチルアミノピリジン（720mg）を、０℃で順次加える。反応混合物を外界温度まで昇温するにまかせ、一夜撹拌する。
0003572617.tif 000051
して沈殿を除去し、
0003572617.tif 000052
を1N塩酸で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸（15ml）−水（15ml）混合物に溶解させ、10時間還流下に加熱する。反応混合物を酢酸エチル（200ml）で抽出し、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和する。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）および食塩水（50ml×２）で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（100g）クロマトグラフィーに付し、33％、50％、80％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルで順次溶出して、３−［２−｛２−（２−オキソプロピル）−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（0.5g）を得る。
FT IR（KBr）:1712.5,1666.2,1633.4,1592.9,1529.3cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.70−2.00（4H,m）,2.08（3H,s）,2.20−2.60（4H,m）,3.04（2H,s）,6.79（1H,d,J＝9.7Hz）,6.88−6.96（1H,m）,7.04（1H,d,J＝9.7Hz）,7.28−7.37（1H,m）,7.45−7.47（3H,m）,7.60−7.70（2H,m）,7.93（1H,d,J＝8.9Hz）,8.52（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:425（M+＋１）
実施例107
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（20.5g、1.0モルヘキサン溶液）のテトラヒドロフラン（50ml）溶液に、窒素雰囲気下、−70℃で、酢酸エチル（2.05ml）を滴下する。１時間撹拌後、反応混合物に、３−［２−（２−オキソシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（3.85g）のテトラヒドロフラン（40ml）溶液を注意して加え、反応混合物を−70℃でさらに１時間撹拌する。反応混合物を室温まで昇温するにまかせ、6N塩酸（20ml）および食塩水（50ml）を順次加える。生じた溶液を酢酸エチル（400ml）中に注ぎ、有機層を分離し、食塩水（50ml）で２回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（250ml）クロマトグラフィーに付し、40％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで溶出する。所望生成物含有画分を集める。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン−ｎ−ヘキサン混合物から再結晶して、シス−３−［２−（２−エトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン］（3.0g）を得る。
mp:181.0−182.0℃
FT IR（KBr）:1708.6,1666.2,1592.9,1529.3cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:1.11（3H,t,J＝7.1Hz）,1.30−1.95（7H,m）,2.20−2.45（1H,m）,2.41（2H,s）,3.85−4.10（2H,m）,4.63（1H,br s）,4.85−5.05（1H,m）,6.88（1H,d,J＝9.6Hz）,7.04−7.12（2H,m）,7.40−7.70（6H,m）,8.08（1H,d,J＝8.9Hz）,8.84（1H,d,J＝6.9Hz）
実施例108
３−［２−（２−オキソシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（384mg）およびトシルメチルイソシアニド（430mg）の1,2−ジメトキシエタン（4ml）溶液に、０℃で、カリウム第三級ブトキシド（448mg）の1,2−ジメトキシエタン−第三級ブタノール混合物（1:1、2ml）中溶液を滴下する。反応混合物を０℃で１時間、室温で30分撹拌する。つぎに、それを水と酢酸エチルとに分配する。有機層を食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させる。粗製物をジエチルエーテルから結晶化して、３−［２−（２−シアノシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンの黄色結晶（0.12g）を得る。
mp:214℃
IR（ヌジョール）:2125,1660,1655,1625,1585,1520cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.80−2.00（4H,m）,2.30−2.50（4H,m）,5.10（1H,m）,5.74（1H,m）,6.68（1H,d,J＝9.7Hz）,6.70（1H,t,J＝6.9Hz）,7.02（1H,d,J＝9.7Hz）,7.24−7.28（1H,m）,7.40−7.70（3H,m）,7.70−7.90（2H,m）,8.20（1H,d,J＝8.9Hz）,8.56（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:396（M+＋１）
実施例109
３−［２−（２−シアノシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（130mg）と濃硫酸（1.5ml）との混合物を、室温で45分間撹拌する。つぎに、混合物を氷浴中で冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理して、混合物のpHを2.0とする。混合物を酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合物で抽出する。有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させる。粗製物をジエチルエーテルから結晶化させて、３−［２−（２−カルボキシシクロヘキシル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンの無色結晶（0.10g）を得る。
mp:164℃
IR（ヌジョール）:1690,1650,1630,1580,1520cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.30−2.60（8H,m）,5.15（1H,m）,5.60（1H,m）,6.52（1H,d,J＝9.7Hz）,6.90−7.10（2H,m）,7.20−7.90（6H,m）,8.35（1H,d,J＝8.9Hz）,8.60（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:415（M+＋１）
実施例110
３−［２−（２−カルバモイルメチル−１−シクロヘキセニル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（2.15g）とピリジン（2.1ml）とのジクロロメタン（25ml）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、無水トリフルオロ酢酸（1.1ml）を滴下する。反応混合物を室温まで昇温するにまかせ、３時間撹拌する。生じた混合物を酢酸エチル（500ml）中に注ぎ、水（100ml×２）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml×２）、1N塩酸（50ml×２）、食塩水（100ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml×２）および食塩水（100ml×２）で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（200ml）クロマトグラフィーに付す。３％および５％酢酸エチル−ジクロロメタンで順次溶出する。所望生成物含有画分を集める。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン−ｎ−ヘキサン混合物から再結晶して、３−［２−（２−シアノメチル−１−シクロヘキセニル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（1.28g）を得る。
mp:74.0−76.0℃
FT IR（KBr）:2250.5,1733.7,1670.1,1633.4,1594.8,1529.3cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:1.60−1.85（4H,m）,2.05−2.40（4H,m）,3.26（2H,s）,6.94（1H,d,J＝9.7Hz）,7.04−7.17（2H,m）,7.38−7.69（6H,m）,7.87（1H,d,J＝8.9Hz）,8.83（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:408（M+＋１）
元素分析:C25H21N5O1・1/2H2Oとして、
計算値:C 72.10,H 5.32,N 16.82
実測値:C 72.03,H 5.13,N 16.54
実施例111
３−［２−（２−シアノメチル−１−シクロヘキセニル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（1g）、アジ化ナトリウム（480mg）および塩化アンモニウム（200mg）の１−メチル−２−ピロリドン（10ml）中混合物を、撹拌下140〜150℃に６時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、水中に注ぎ、1N塩酸でpH1.0に調整する。生じた溶液を酢酸エチル（100ml）で３回抽出する。有機層を合わせ、食塩水（50ml×２）て洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物を２％、３％、５％、10％メタノール−ジクロロメタンで順次溶出する。所望生成物含有画分を集める。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルから再結晶して、３−［２−｛２−（1H−テトラゾール−５−イル）メチレンシクロヘキシル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（85mg）を得る。
mp:129−131℃
FT IR（KBr）:1654.6,1585,1529.3cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:1.50−2.20（6H,m）,5.51（1H,br s）,5.96（1H,s）,6.83（1H,d,J＝9.7Hz）,7.01−7.11（2H,m）,7.39−7.70（6H,m）,7.90（1H,d,J＝8.9Hz）,8.82（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:451（M+＋１）
実施例112
３−［２−｛２−（ピペラジン−１−イルカルボニル）メチル−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（500mg）とピリジン（123μｌ）とのジクロロメタン（10ml）溶液に、室温で、塩化アセチル（79μｌ）を加え、30分間撹拌する。反応混合物をジクロロメタン（80ml）と食塩水（30ml）との混合物中に注ぎ、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（40ml）クロマトグラフィーに付す。５％メタノール−ジクロロメタノールで溶出する。所望生成物含有画分を集め、減圧下で溶媒を除去して、３−［２−｛２−（４−アセチルピペラジン−１−イルカルボニル）メチル−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（0.49g）を得る。
FT IR（KBr）:1662.3,1635.3,1591.0,1527.3cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.60−2.60（8H,m）,2.03（3H,s,3.00−3.70（8H,m）,6.78（1H,d,J＝9.7Hz）,6.90−7.00（1H,m）,7.07（1H,d,J＝9.7Hz）,7.25−7.70（6H,m）,7.90−8.10（1H,m）,8.54（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:537（M+＋１）
実施例113
３−［２−｛２−（４−トリフェニルメチルピペラジン−１−イルカルボニル）メチル−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（4.2g）、蟻酸（10ml）および濃塩酸（1.43ml）からなる混合物を、室温で２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（200ml）と水（100ml）との混合物中に注ぐ。水層を分離し、4N水酸化ナトリウム水溶液でpH12.0に調整し、ジクロロメタン（300mlおよび150ml）で抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、５％および10％メタノール−ジクロロメタンで溶出する。所望生成物含有画分を集め、溶媒を減圧下で除去し、得られた固体を酢酸エチルから再結晶して、３−［２−｛２−（ピペラジン−１−イルカルボニル）メチル−１−シクロヘキセニル｝−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（2.2g）を得る。
mp:208.5−209.0℃
FT IR（KBr）:1662.3,1637.3,1587.1,1529.3cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.70−2.00（4H,m）,2.20−2.60（4H,m）,2.70−2.80（4H,m）,3.10（2H,s）,3.30−3.70（4H,m）,6.77（1H,d,J＝9.7Hz）,6.89−6.96（1H,m）,7.04（1H,d,J＝9.7Hz）,7.30−7.40（1H,m）,7.45−7.70（5H,m）,8.00（1H,d,J＝8.9Hz）,8.52（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:495（M+＋１）
実施例114
３−［２−（１−第三級ブトキシカルボニル−４−オキソピペリジン−３−イル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（500mg）のジクロロメタン（10ml）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（5ml）を加え、２時間撹拌する。トルエン共沸により溶媒を蒸発させて除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、５％および10％メタノール−ジクロロメタンで順次溶出する。所望生成物含有画分を集め、減圧下で濃縮し、残留物をメタノールに溶解させて、アンバーライトIRA−910（10ml）に通し、メタノールで溶出する。減圧下で溶媒を除去して、３−［２−（４−オキソピペリジン−３−イル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（0.3g）を得る。
FT IR（KBr）:1724.0,1660.4,1589.1,1529.3cm-1
NMR（CDCl3,δ）:2.60−2.70（2H,m）,2.99−3.14（1H,m）,3.48−3.80（3H,m）,5.71（1H,dd,J＝6.6,10.9Hz）,6.80（1H,d,J＝9.6Hz）,6.90（1H,t,J＝6.9Hz）,7.04（1H,d,J＝9.6Hz）,7.24−7.33（1H,m）,7.40−7.50（3H,m）,7.60−7.65（2H,m）,7.87（1H,d,J＝8.9Hz）,8.52（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:386（M+＋１）
実施例115
実施例114と実質的に同様にして、３−［２−（３−オキソピペリジン−４−イル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンを得る。
FT IR（KBr）:1729.8,1664.3,1635.3,1591.0,1529.3cm-1
NMR（CDCl3,δ）:2.00−3.80（6H,m）,5.80−5.95（1H,m）,6.80（1H,d,J＝9.6Hz）,6.89（1H,t,J＝6.9Hz）,7.05（1H,d,J＝9.6Hz）,7.26−7.65（6H,m）,7.88（1H,d,J＝8.9Hz）,8.51（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:386（M+＋１）
実施例116
３−［２−（２−オキソピロリジン−３−イル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（740mg）のN,N−ジメチルホルムアミド（5ml）溶液に、０℃で、鉱油中60％水素化ナトリウム（120mg）を加える。混合物を30分間撹拌後、これに２−ブロモ酢酸エチル（0.22ml）を加える。反応混合物を０℃で１時間撹拌したのち、これを水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させる。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3−CHCl3:MeOH（30:1））により精製して、３−［２−（１−エトキシカルボニルメチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジン（0.7g）（黄色油状物）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.29（3H,t,J＝7.1Hz）,2.30−2.90（2H,m）,3.50−3.80（2H,m）,4.04（1H,d,J＝17.5Hz）,4.22（2H,q,J＝7.1Hz）,4.36（1H,d,J＝17.5Hz）,5.93（1H,t,J＝9.2Hz）,6.77（1H,d,J＝9.7Hz）,6.90（1H,t,J＝7.0Hz）,7.00（1H,d,J＝9.7Hz）,7.26−7.34（1H,m）,7.44−7.48（3H,m）,7.59−7.64（2H,m）,8.03（1H,d,J＝9.0Hz）,8.50（1H,d,J＝7.0Hz）
（＋）−APCI/MS:458（M+＋１）
実施例117
実施例116および38と同様にして、３−［２−（１−カルボキシメチル−２−オキソピペリジン−３−イル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンを得る。
mp:145−150℃（Et2O）
IR（ヌジョール）:1730,1715,1690,1575,1525cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:1.90−2.30（4H,m）,3.20−3.40（2H,m）,3.90−4.39（2H,m）,5.50−5.78（1H,m）,6.80−7.20（3H,m）,7.40−7.70（6H,m）,7.80−8.10（2H,m）,8.81（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:444（M+＋１）
実施例118
実施例２と同様にして、３−［２−（１−メトキシカルボニルメトキシ−５−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−６−ナフチル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンを得る。
mp:175−176℃（AcOEt）
IR（ヌジョール）:1740,1700,1665,1630,1595,1525cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:2.28−2.64（1H,m）,2.74−3.21（2H,m）,3.52（1H,d,J＝16.4Hz）,4.74（2H,s）,6.05（1H,dd,J＝4.7,13.3Hz）,6.81（1H,d,J＝7.2Hz）,7.85（1H,dd,J＝1.3,7.8Hz）,6.96（1H,d,J＝7.5Hz）,7.05（1H,d,J＝7.2Hz）,7.16−7.36（2H,m）,7.44−7.48（3H,m）,7.61−7.66（2H,m）,7.77−7.85（2H,m）,8.48（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:521（M+＋１）
元素分析:C30H24N4O5・1/2H2Oとして、
計算値:C 68.05,H 4.76,N 10.58
実測値:C 68.45,H 4.59,N 10.57
実施例119
実施例38と同様にして、３−［２−（１−カルボキシメトキシ−５−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−６−ナフチル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリジンを得る。
mp:225−227℃（EtOH−CH2Cl2）
IR（ヌジョール）:1740,1695,1635,1560,1530cm-1
NMR（DMSO−d6,δ）:2.40−3.55（4H,m）,4.81（2H,s）,5.94（1H,dd,J＝3.5,13Hz）,6.97（1H,d,J＝9.7Hz）,7.04（1H,dt,J＝1.3,8.4Hz）,7.17（1H,d,J＝9.7Hz）,7.23（1H,s）,7.32−7.59（8H,m）,7.78（1H,d,J＝8.9Hz）,8.80（1H,d,J＝6.9Hz）
（＋）−APCI/MS:507（M+＋１）
元素分析:C29H22N4O5・1/2H2Oとして、
計算値:C 67.57,H 4.50,N 10.87
実測値:C 67.81,H 4.76,N 10.62