(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
0003545446.tif 000027
により表される環状誘導体及びその互変異性体、立体異性体並びにこれらの塩。［式中、
Ｘは窒素原子の位置でシアノ基により置換されたカルボイミノ基を表し、またはＸはカルボニル基もしくはスルホニル基を表し、
Ｙは必要によりＲc またはＲc とＲd により置換されていてもよい−ＣＨ2 ＣＨ2 −基、ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −基、−ＣＨ＝ＣＨ−基、−ＣＨ2 ＣＯ−基または−ＣＯＣＨ2 −基、または
必要によりＲc またはＲd により置換されていてもよい−ＣＯ−ＮＨ−基、−ＮＨ−ＣＯ−基、−ＣＨ＝Ｎ−基もしくは−Ｎ＝ＣＨ−基を表し、
基Ｒa 〜Ｒd の第一の基がＡ−Ｂ基を表し、
｛式中、
Ａは式
【化２】
0003545446.tif 000028
の一つの基であり、
（式中、
上記の基のベンゾ部分はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはアルキル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基により置換されていてもよく、または１〜３個のメチン基は夫々窒素原子により置換されていてもよく、
Ｇ1 は結合またはメチレン基（これはアルキル基により一置換または二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）を表し、
Ｇ2 は結合またはＲ7 及びＲ8 により置換されたメチレン基を表し、
Ｇ3 はＲ9 及びＲ10により置換されたメチレン基を表し、
Ｇ4 は結合を表し、
Ｇ5 は窒素原子または必要によりアルキル基により置換されていてもよいメチン基を表し、
Ｒ2 は水素原子またはアルキル基を表し、
Ｒ3 は水素原子またはアルキル基を表し、
Ｒ4 は水素原子、夫々シクロアルキル部分中に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基もしくはシクロアルキルアルキル基、C1-6アルキル基、C3-6アルケニル基（そのアルケニル基はビニル基を介して窒素原子に結合されていなくてもよい）、またはヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノカルボニルアルキル基、Ｎ−アルキルアミノカルボニルアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルアルキル基、アリールアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリールメチルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基もしくはR11CO-O-(R12CR13)-O-CO- 基を表し、
（式中、
Ｒ11はアルキル基を表し、
Ｒ12は水素原子またはアルキル基を表し、かつ
Ｒ13は水素原子を表す）、または
Ｒ4 はＲ3 と一緒になって直鎖C2-3アルキレン基を表してもよく、
Ｒ5 は水素原子またはアルキル基を表し、またはＧ1 が結合を表す場合には、Ｒ4 はＲ5 と一緒になって別の結合を表してもよく、
Ｒ6 は水素原子またはアルキル基を表し、またはＧ1 が結合を表し、かつＲ4 がＲ5 と一緒になって別の結合を表す場合には、Ｒ6 はアミノ基を表してもよく、
Ｒ7 は水素原子またはアルキル基を表し、
Ｒ8 は水素原子またはアルキル基を表し、またはＲ8 はＲ4 と一緒になって直鎖C3-4アルキレン基を表してもよく、
Ｒ9 は水素原子またはアルキル基を表し、
Ｒ10は水素原子またはアルキル基を表し、またはＲ10はＲ4 と一緒になって直鎖C3-4アルキレン基を表してもよく、
Ｒ14は水素原子またはアルキル基を表し、
Ｒ15は水素原子またはアルキル基を表し、
Ｒ16は水素原子またはアルキル基を表し、
Ｒ17は水素原子またはアルキル基を表し、またはＲ16はＲ17と一緒になって別の結合を表してもよく、
Ｒ18は水素原子またはアルキル基を表し、またはＲ16とＲ17が一緒になって別の結合を表す場合には、Ｒ18は塩素原子またはアミノ基を表してもよく、
ｎは数１または２を表し、かつ
Ｂは結合、または
アルキレン基、または
アリーレン基、または
必要により１個または２個のアルキル基により置換されていてもよいピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基もしくはピリダジニレン基、または  必要により１個または２個のアルキル基により置換されていてもよいシクロヘキシレン基、または  ピペリジニレン基（これは必要により１個または２個のアルキル基により置換されていてもよく、窒素原子に隣接するメチレン基はカルボニル基により置換されていてもよい）を表す｝
基Ｒa 〜Ｒd の第二の基が式
Ｆ−Ｅ−Ｄ−
の基を表し、
｛式中、
Ｄはアルキレン基、または  アリーレン基、または  必要により１個または２個のアルキル基により置換されていてもよいピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基もしくはピリダジニレン基、または  インダニレン基、ナフチレン基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチレン基またはベンゾスベラニレン基（環の一つは基Ｅに結合されており、またその他の環は一般式Ｉの環式基に結合されている）、または  必要により１個または２個のアルキル基により置換されていてもよいC4-7シクロアルキレン基、または  C5-7シクロアルキレン基（これは必要により１個または２個のアルキル基により置換されていてもよく、＞ＣＨ単位は窒素原子により置換されており、更に上記の５〜７員環中で、窒素原子に隣接するメチレン基はカルボニル基により置換されていてもよい）を表し、または
Ｅが環状イミノ基を表す場合には、Ｄはアルキレンカルボニル基（そのカルボニル基は基Ｅの環状イミノ基の窒素原子に結合されている）を表してもよく、または  Ｅが結合を表さない場合には、Ｄはまた結合を表してもよく、
Ｅは結合、または
アルキレン基（これはC1-6アルキル基、またはアミノ基、アリール基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ＨＮＲ21基もしくはＮ−アルキル−ＮＲ21−基により置換されていてもよい（式中、Ｒ21は夫々アルキル部分中に１〜６個の炭素原子を有するアルキルカルボニル基もしくはアルキルスルホニル基、合計２〜５個の炭素原子を有するアルキルオキシカルボニル基、夫々シクロアルキル部分中に５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルカルボニル基もしくはシクロアルキルスルホニル基、アリールアルキルカルボニル基、アリールアルキルスルホニル基、アリールアルコキシカルボニル基、アリールカルボニル基またはアリールスルホニル基を表す））、または
C2-4アルケニレン基、または
アリーレン基、または
必要により１個または２個のアルキル基により置換されていてもよいピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基もしくはピリダジニレン基、または  C5-7シクロアルキレン基（これは必要により１個または２個のアルキル基により置換されていてもよく、＞ＣＨ単位は基Ｄの炭素原子に結合された窒素原子により置換されている）、または
必要により１個または２個のアルキル基により置換されていてもよいC4-7シクロアルキレン基を表し、または
Ｄが結合を表さない場合には、Ｅはまた基Ｗを介して基Ｄに結合されたアルキレン基を表してもよく、（Ｗは酸素原子もしくは硫黄原子またはスルフィニル基、スルホニル基、−ＮＲ20−ＣＯ−基もしくは−ＣＯ−ＮＲ20−基（式中、Ｒ20は水素原子またはアルキル基を表す）を表し、そのアルキレン基は更にC1-6アルキル基、アミノ基、アリール基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ＨＮＲ21基またはＮ−アルキル−ＮＲ21−基により置換されていてもよく、その付加的な置換基のヘテロ原子は少なくとも２個の炭素原子だけ基Ｗのヘテロ原子から分離されており、Ｒ21は先に定義されたとおりである）、かつ  Ｆはヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールアルコキシ基またはＲ22Ｏ基により置換されたカルボニル基（式中、Ｒ22はC5-7シクロアルキル基またはシクロアルキル部分中に５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基を表す）、または
R23CO-O-CHR24-O-CO基、ホスホノ基またはＯ−アルキルホスホノ基を表し、
（式中、
Ｒ23はアルキル基、アルコキシ基、夫々シクロアルキル部分中に５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を表し、かつ
Ｒ24は水素原子またはアルキル基を表す）、かつ
基Ｆと基Ａ−Ｂの窒素原子（これは基Ｆから最も離れている）の最短距離は少なくとも11の結合である｝
基Ｒa 〜Ｒd の第三の基が水素原子、アルコキシ基（そのアルコキシ基は窒素原子に結合されていなくてもよい）、またはアルキル基、トリフルオロメチル基もしくはアリール基を表し、かつ
基Ｒa 〜Ｒd の第四の基が水素原子またはアルキル基を表し、
特にことわらない限り、
上記の基の定義中に記載されたアリール部分の夫々はフェニル基であり、これはＲ25により一置換されていてもよく、Ｒ26により一置換、二置換または三置換されていてもよく、またはＲ25により一置換され、更にＲ26により一置換または二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつ
Ｒ25はシアノ基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルスルフェニル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基またはトリフルオロメチル基を表し、かつ
Ｒ26はアルキル基、ヒドロキシ基もしくはアルコキシ基、またはフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子を表し、２個のＲ26基は、それらが隣接炭素原子に結合されている場合には、また直鎖C3-4アルキレン基、１，３−ブタジエン−１，４−ジイレン基またはメチレンジオキシ基を表してもよく、かつ
上記の基の定義中に記載された夫々のアリーレン部分はフェニレン基であり、これはＲ25により一置換されていてもよく、Ｒ26により一置換または二置換されていてもよく、またはＲ25により一置換され、更にＲ26により一置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつ先に定義されたとおりであり、
また特にことわらない限り、上記のアルキル部分、アルキレン部分またはアルコキシ部分は夫々１〜４個の炭素原子を含み、また上記のアルキレン部分及びシクロアルキレン部分中の夫々の炭素原子は多くても１個のヘテロ原子に結合されている。]
【請求項２】
Ｘがカルボニル基またはスルホニル基を表し、
Ｙが必要により１個または２個のメチル基により置換されていてもよい−ＣＨ2 ＣＨ2 −基、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −基、−ＣＨ＝ＣＨ−基、−ＣＨ2 ＣＯ−基または−ＣＯＣＨ2 −基、または
必要によりＲc により置換されていてもよい−ＣＯ−ＮＨ−基、−ＣＨ＝Ｎ−基または−Ｎ＝ＣＨ−基を表し、
基Ｒa 〜Ｒc の第一の基がＡ−Ｂ基を表し、
｛式中、
Ａは式
【化３】
0003545446.tif 000029
の一つの基を表し、
（式中、
上記の基のベンゾ部分中で、１個または２個のメチン基は夫々窒素原子により置換されていてもよく、
Ｇ1 は結合またはメチレン基を表し、
Ｇ2 は結合を表し、
Ｇ3 はメチレン基を表し、
Ｇ4 は結合を表し、
Ｇ5 は窒素原子またはメチン基を表し、
Ｒ2 は水素原子を表し、
Ｒ3 は水素原子を表し、
Ｒ4 は水素原子、シクロプロピル基もしくはシクロプロピルメチル基、C1-6アルキル基、またはアリル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはベンジル基を表し、
Ｒ5 は水素原子を表し、
Ｒ6 は水素原子を表し、
Ｒ14は水素原子またはアルキル基を表し、
Ｒ15は水素原子またはアルキル基を表し、
Ｒ16は水素原子またはアルキル基を表し、
Ｒ17は水素原子を表し、またはＲ16はＲ17と一緒になって別の結合を表し、
Ｒ18は水素原子を表し、またはＲ16とＲ17が一緒になって別の結合を表す場合には、Ｒ18はアミノ基を表してもよく、
ｎは数１または２を表し、かつ
Ｂは結合またはフェニレン基を表す｝
基Ｒa 〜Ｒc の第二の基が式
Ｆ−Ｅ−Ｄ−
の基を表し、
｛式中、
Ｄはアルキレン基、または
フェニレン基、または
シクロヘキシレン基、または
ピペリジニレン基（その環窒素原子は基Ｅの必要により置換されていてもよい直鎖アルキレン基に結合されている）、または
結合を表し、
Ｅは直鎖アルキレン基（これはアルキル基またはフェニル基により置換されていてもよい）、または
C2-4アルケニレン基、または
フェニレン基を表し、または
Ｄが結合を表さない場合には、Ｅは酸素原子を介して基Ｄに結合された直鎖Ｏ−アルキレン基を表してもよく、かつ
Ｆはヒドロキシ基またはアルコキシ基により置換されたカルボニル基を表し、かつ
基Ｆと基Ａ−Ｂの窒素原子（これは基Ｆから最も離れている）の最短距離は少なくとも11の結合である｝
基Ｒa 〜Ｒc の第三の基が水素原子、アルコキシ基（そのアルコキシ基は窒素原子に結合されていなくてもよい）、またはアルキル基もしくはフェニル基を表し、
特にことわらない限り、
上記のアルキル部分、アルキレン部分またはアルコキシ部分は夫々１〜４個の炭素原子を含み、また上記のアルキレン部分及びシクロアルキレン部分中の夫々の炭素原子は多くても１個のヘテロ原子に結合されている
請求項１に記載の一般式Ｉの環状誘導体及びその互変異性体、立体異性体並びにこれらの塩。
【請求項３】
Ｘがカルボニル基を表し、
Ｙが−ＣＨ2 ＣＨ2 −基、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −基、−ＣＨ＝ＣＨ−基、−ＣＨ2 ＣＯ−基または−ＣＯＣＨ2 −基、または
必要によりメチル置換されていてもよい−Ｎ＝ＣＨ−基を表し、
基Ｒa がＡ−Ｂ基を表し、
｛式中、
Ａは式
【化４】
0003545446.tif 000030
の一つの基を表し、
（式中、
上記の基のベンゾ部分中で、１個または２個のメチン基は夫々窒素原子により置換されていてもよく、
Ｇ1 は結合またはメチレン基を表し、
Ｇ2 は結合を表し、
Ｇ3 はメチレン基を表し、
Ｇ4 は結合を表し、
Ｇ5 はメチン基を表し、
Ｒ2 は水素原子を表し、
Ｒ3 は水素原子を表し、
Ｒ4 は水素原子、C1-4アルキル基、またはアリル基もしくはベンジル基を表し、
Ｒ5 は水素原子を表し、
Ｒ6 は水素原子を表し、
Ｒ14は水素原子またはメチル基を表し、
Ｒ15は水素原子を表し、
Ｒ16はＲ17と一緒になって結合を表し、
Ｒ18は水素原子またはアミノ基を表し、かつ
ｎは数１を表し、
Ｂは結合を表す｝
基Ｒb が式
Ｆ−Ｅ−Ｄ−
の基を表す、
｛式中、
Ｄは−ＣＨ2 ＣＨ2 −基、または
１，４−フェニレン基、または
１，４−シクロヘキシレン基を表し、
Ｅは必要によりメチル置換されていてもよい−ＣＨ2 ＣＨ2 −基、−ＣＨ＝ＣＨ−基、１，４−フェニレン基または−Ｏ−ＣＨ2 −基（その−Ｏ−ＣＨ2 −基の酸素原子は基Ｄに結合されている）を表し、かつ
Ｆはヒドロキシ基またはC1-4アルコキシ基により置換されたカルボニル基を表し、かつ  基Ｆと基Ａ−Ｂの窒素原子（これは基Ｆから最も離れている）の最短距離は少なくとも11の結合である｝
請求項１に記載の一般式Ｉの環状誘導体及びその互変異性体、立体異性体並びにこれらの塩。
【請求項４】
(a) １−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
(b) １−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
(c) １−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−３−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
(d) １−［４−［２−（イソブチルオキシカルボニル）エチル］フェニル］−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
(e) １−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
(f) １−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
(g) １−［４−［２−（イソプロピルオキシカルボニル）エチル］フェニル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
(h) １−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
(i) ４−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−５−メチル−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
(j) １−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
(k) １−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
(l) １−［４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］フェニル］−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
(m) １−［４−［２−（イソプロピルオキシカルボニル）エチル］フェニル］−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
(n) １−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
(o) １−［トランス−４−［２−（イソプロピルオキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
(p) １−［トランス−４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
(q) １−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
(r) １−［トランス−４−［（カルボキシメチル）オキシ］シクロヘキシル］−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
(s) ３−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−１−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−ヒダントイン及び
(t) １−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
である請求項１に記載の一般式Ｉの化合物及びその互変異性体並びにこれらの塩。
【請求項５】
１−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン、そのメチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、及び塩。
【請求項６】
１−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−３−ピリダジノ[２，３−ｄ]アゼピン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン、１−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−３−ピラジノ[２，３−ｄ]アゼピン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン、及びその塩。
【請求項７】
請求項１〜６の少なくとも一つに記載の化合物と無機または有機の酸または塩基との生理学上許される塩。
【請求項８】
必要により一種以上の医薬上許される不活性担体及び／または希釈剤と一緒に、請求項１〜６の少なくとも一つに記載の化合物または請求項７に記載の生理学上許される塩を含むことを特徴とするフィブリノーゲン結合阻害剤又は血小板凝集阻害剤。
【請求項９】
請求項１〜７の少なくとも一つに記載の化合物を非化学的方法により一種以上の医薬上許される不活性担体及び／または希釈剤に混入することを特徴とする請求項８に記載のフィブリノーゲン結合阻害剤又は血小板凝集阻害剤の調製方法。
【請求項１０】
一般式Ｉの化合物（式中、Ｆがカルボキシル基を表す）を調製するために、  一般式
【化５】
0003545446.tif 000031
（式中、
Ｒa 、Ｒb 、Ｘ及びＹは、請求項１〜６に定義されたとおりである。但し、基Ｒa 〜Ｒd の一つがＦ’−Ｅ−Ｄ基（式中、Ｅ及びＤは請求項１〜６に定義されたとおりであり、かつＦ’は加水分解、酸による処理、熱分解または水添分解によりカルボキシル基に変換し得る基を表す）を表すことを条件とする）
の化合物を加水分解、酸による処理、熱分解または水添分解により一般式Ｉの化合物（式中、Ｆがカルボキシル基を表す）に変換することを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載の環状誘導体の調製方法。
【請求項１１】
一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ16及びＲ17が一緒になって別の結合を表し、Ｇ4 が結合を表し、かつ基Ｒ18がアミノ基を表す）を調製するために、
一般式
【化６】
0003545446.tif 000032
［式中、
Ｒa 、Ｒb 、Ｘ及びＹは、請求項１〜６に定義されたとおりである。但し、基Ｒa 〜Ｒd の一つがＡ−Ｂ基（式中、Ｂは請求項１〜６に定義されたとおりであり、かつＡは式
【化７】
0003545446.tif 000033
（式中、ベンゾ部分、Ｒ15及びＧ5は請求項１〜６に定義されたとおりであり、
Ｚ2は求核性脱離基を表す）
の基を表すことを条件とする］
の化合物を一般式
Ｈ−Ｒ27      (IV)
（式中、Ｒ27はアミノ基を表す）
の化合物と反応させることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載の環状誘導体の調製方法。
【請求項１２】
一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ16及びＲ17が一緒になって別の結合を表し、Ｇ4 が結合を表し、かつＲ18が塩素原子または臭素原子を表す）を調製するために、
一般式
【化８】
0003545446.tif 000034
［式中、
Ｒa 、Ｒb 、Ｘ及びＹは、請求項１〜６に定義されたとおりである。但し、基Ｒa 〜Ｒd の一つがＡ−Ｂ基（式中、Ｂは請求項１〜６に定義されたとおりであり、かつＡは式
【化９】
0003545446.tif 000035
（式中、ベンゾ部分及びＧ5 は請求項１〜６に定義されたとおりであり、かつ
Ｒ15' は水素原子を表し、または請求項１〜６でＲ15に関して記載されたアルキル基及びアリール基を表す）
の基を表すことを条件とする］
の化合物を酸ハライドと反応させることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載の環状誘導体の調製方法。
【請求項１３】
一般式Ｉの化合物（式中、Ｘがシアノ置換されたカルボイミノ基またはカルボニル基もしくはスルホニル基を表し、かつＹが必要によりＲc もしくはＲd またはＲc とＲd により置換されていてもよい直鎖C2-4アルキレン基を表す）を調製するために、
一般式
【化１０】
0003545446.tif 000036
（式中、
Ｒa 及びＲb は請求項１〜６に定義されたとおりであり、
Ｘ’はシアノ置換されたカルボイミノ基またはカルボニル基もしくはスルホニル基を表し、
基Ｕ1 またはＵ2 の一つは水素原子を表し、かつ
その他の基Ｕ1 またはＵ2 は必要によりＲc もしくはＲd またはＲc とＲd により置換されていてもよい直鎖C2-4アルキレン基（これには、更に求核性脱離基が末端に結合されている）を表す）
の化合物を環化することを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載の環状誘導体の調製方法。
【請求項１４】
一般式Ｉの化合物（式中、Ｘがカルボニル基を表し、かつＹが請求項１〜６に記載されたアルキレン基またはアルケニレン基の一つを表す）を調製するために、
一般式
Ｒ28−ＮＨ−Ｔ      (VII)
の化合物を一般式
Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ29    (VIII)
のイソシアネートと反応させ、
［式中、
基Ｒ28またはＲ29の一つは請求項１〜６でＲa に関して示された意味を有し、かつその他の基Ｒ28またはＲ29は請求項１〜６でＲb に関して示された意味を有し、かつ
Ｔは必要によりアルキリデン部分中でＲc もしくはＲd またはＲc とＲd により置換されていてもよい式
−（ＣＨ2 ）m −ＨＣ（ＯＲ30）2
（式中、
ｍは数１、２または３を表し、かつ
Ｒ30はC1-4アルキル基を表す）
の基を表す］
続いて、必要により、こうして得られた化合物を水素化することを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載の環状誘導体の調製方法。
【請求項１５】
一般式Ｉの化合物（式中、Ｇ1 及びＧ2 が夫々結合を表し、Ｇ3 が必要によりC1-4アルキル基により置換されていてもよいメチレン基を表し、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ5 が夫々水素原子を表し、かつＲ3 及びＲ6 （これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が夫々水素原子またはC1-4アルキル基を表す）を調製するために、
一般式
【化１１】
0003545446.tif 000037
［式中、
Ｒa 、Ｒb 、Ｘ及びＹは、請求項１〜６に定義されたとおりである。但し、基Ｒa 〜Ｒd の一つがＡ−Ｂ基（式中、Ｂは請求項１〜６に定義されたとおりであり、かつＡは式
【化１２】
0003545446.tif 000038
（式中、ベンゾ部分は請求項１〜６に定義されたとおりであり、かつ
Ｇ5 ' は必要によりC1-4アルキル基により置換されていてもよいメチン基を表し、
Ｒ15" 及びＲ18' （これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は夫々水素原子またはC1-4アルキル基を表す）
の基を表すことを条件とする。］
の化合物を水素化することを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載の環状誘導体の調製方法。
【請求項１６】
一般式Ｉの化合物（式中、ＦがC1-6アルコキシ基、アリールアルコキシ基（そのアルコキシ部分中に１〜４個の炭素原子を有し、かつそのアリール部分は請求項１〜６に定義されたとおりである）、またはＲ22Ｏ基により置換されたカルボニル基を表す）を調製するために、
一般式
【化１３】
0003545446.tif 000039
［式中、
Ｒa 、Ｒb 、Ｘ及びＹは、請求項１〜６に定義されたとおりである。但し、基Ｒa 〜Ｒd の一つがＦ”−Ｅ−Ｄ基
（式中、
Ｅ及びＤは請求項１〜６に定義されたとおりであり、かつ
Ｆ”はカルボキシ基またはアルコキシカルボニル基を表す）
を表すことを条件とする］
の化合物を一般式
ＨＯ−Ｒ31      (XI)
（式中、
Ｒ31は請求項１〜６でＲ22に関して示された意味を有し、またはC1-6アルキル基またはアリールアルキル基（そのアリール部分は請求項１〜６に定義されたとおりであり、かつそのアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含む）を表す）
のアルコールと反応させることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載の環状誘導体の調製方法。
【請求項１７】
一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ4 、Ｒ14またはＲ16の一つがＲ4 、Ｒ14またはＲ16の定義において請求項１〜６に記載された必要により置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基またはアラルキル基の一つを表す）を調製するために、
一般式
【化１４】
0003545446.tif 000040
［式中、
Ｒa 、Ｒb 、Ｘ及びＹは、請求項１〜６に定義されたとおりである。但し、基Ｒa 〜Ｒd の一つがＡ−Ｂ基（式中、Ａ及びＢは、Ｒ4 、Ｒ14及びＲ16が夫々水素原子を表すことを条件として、請求項１〜６に定義されたとおりである）
を表すことを条件とする］
の化合物を、必要により還元剤の存在下で、一般式
Ｚ3 −Ｒ32      (XIII)
（式中、
Ｒ32はC1-8アルキル基、シクロアルキル基もしくはシクロアルキルアルキル基（そのシクロアルキル部分は３〜７個の炭素原子を含み、またアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含む）、C3-8アルケニル基、またはアリールアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、シアノアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノカルボニルアルキル基、Ｎ−アルキルアミノカルボニルアルキル基またはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル基（そのアリール部分及びそのアルキル部分は請求項１〜６に定義されたとおりである）を表し、かつ
Ｚ3 は求核性脱離基を表し、または
Ｚ3 は基Ｒ32の隣接水素原子と一緒になって酸素原子を表す）
の化合物と反応させることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載の環状誘導体の調製方法。
【請求項１８】
一般式Ｉの化合物（式中、Ｘがカルボイミノ基（これは窒素原子の位置でシアノ基により置換されている）を表し、またはＸがカルボニル基もしくはスルホニル基を表す）を調製するために、
一般式
【化１５】
0003545446.tif 000041
の化合物を一般式
Ｚ4 −Ｒ34      (XV)
（式中、
Ｙは請求項１〜６に定義されたとおりであり、
Ｘ”は窒素原子の位置でシアノ基により置換されたカルボイミノ基を表し、またはＸ”はカルボニル基もしくはスルホニル基を表し、
基Ｒ33またはＲ34の一つは請求項１〜６でＲa に関して示された意味を有し、またその他の基Ｒ33またはＲ34は請求項１〜６でＲb に関して示された意味を有し、かつ
Ｚ4 は求核性脱離基を表す）
の化合物と反応させることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載の環状誘導体の調製方法。
【請求項１９】
一般式Ｉの化合物［式中、Ｒ4 またはＲ14がアルコキシカルボニル基、アリールメチルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、アリルオキシカルボニル基またはR11CO-O-(R12CR13)-O-CO基を表す
（式中、Ｒ11〜Ｒ13及びアリール部分は請求項１〜６に定義されたとおりであり、またアルコキシ部分は１〜４個の炭素原子を含む）］を調製するために、
一般式
【化１６】
0003545446.tif 000042
（式中、
Ｒa 、Ｒb 、Ｘ及びＹは、Ｒ4 またはＲ14が水素原子を表すことを条件として、請求項１〜６に定義されたとおりである）
の化合物を一般式
Ｚ5 −Ｒ35        (XVII)
（式中、
Ｒ35は合計２〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、アリールメチルオキシカルボニル基（そのアリール部分は請求項１〜６に定義されたとおりである）、またはホルミル基、アセチル基、アリルオキシカルボニル基、R11CO-O-(R12CR13)-O-CO基（式中、Ｒ11〜Ｒ13は請求項１〜６に定義されたとおりである）もしくはトリフルオロアセチル基を表し、かつ
Ｚ5 は求核性脱離基を表す）
の化合物と反応させることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載の環状誘導体の調製方法。
【請求項２０】
一般式Ｉの化合物［式中、Ｆがカルボニル基（これはC1-6アルコキシ基、アリールアルコキシ基（そのアリール部分は請求項１〜６に定義されたとおりであり、またアルコキシ部分は１〜４個の炭素原子を含む）、またはＲ22Ｏ基もしくはR23CO-O-CHR24O- 基（式中、Ｒ22〜Ｒ24は請求項１〜６に定義されたとおりである）により置換されている）を表す］を調製するために、
一般式
【化１７】
0003545446.tif 000043
［式中、
Ｒa 、Ｒb 、Ｘ及びＹは、請求項１〜６に定義されたとおりである。但し、基Ｒa 〜Ｒd の一つがＦ”' −Ｅ−Ｄ−基
（式中、
Ｅ及びＤは請求項１〜６に定義されたとおりであり、かつ
Ｆ”' はカルボキシル基を表す）
を表すことを条件とする］
の化合物を一般式
Ｚ6 −Ｒ36        (XIX)
［式中、
Ｒ36はC1-6アルキル基、アリールアルキル基（そのアリール部分は請求項１〜６に定義されたとおりであり、またアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含む）、またはＲ22−基もしくはR23CO-O-CHR24 基（式中、Ｒ22〜Ｒ24は請求項１〜６に定義されたとおりである）を表し、かつ
Ｚ6 は求核性脱離基を表す］
の化合物と反応させることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載の環状誘導体の調製方法。
【請求項２１】
一般式Ｉの化合物［式中、Ｘがカルボニル基を表し、かつＹが直鎖C2-4アルキレン基（これは必要によりＲc もしくはＲd またはＲc とＲd により置換されていてもよく、その末端位置のメチレン基はカルボニル基により置換されている）を表す］を調製するために、
必要により反応混合物中で生成されてもよい一般式
【化１８】
0003545446.tif 000044
［式中、
Ｒa 及びＲb は請求項１〜６に定義されたとおりであり、
Ｘ”はカルボニル基を表し、
基Ｕ3 またはＵ4 の一つは水素原子を表し、かつ
その他の基Ｕ3 またはＵ4 は直鎖C2-4アルキレン基（これは必要によりＲc もしくはＲd またはＲc とＲd により置換されていてもよく、末端メチレン基はＺ7 −ＣＯ基（式中、Ｚ7 は求核性脱離基を表す）により置換されている）を表す］
の化合物を環化することを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載の環状誘導体の調製方法。
【請求項２２】
請求項１０〜２１のいずれか１項に記載の方法により得られた一般式Ｉの化合物（これは不飽和炭素−炭素結合を含む）を接触水素化により一般式Ｉの相当する飽和化合物に変換し、かつ／または
必要により、反応性基を保護するために反応中に使用された保護基を開裂し、かつ／または
こうして得られた一般式Ｉの化合物をその立体異性体に分割し、かつ／または
こうして得られた一般式Ｉの化合物をその塩、更に特別に医薬上の使用のために有機または無機の酸または塩基とそれらの生理学上許される塩に変換することを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の環状誘導体の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は環状誘導体、それらの調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００２】
【課題を解決するための手段】
本発明は一般式
【０００３】
【化２１】
0003545446.tif 000002
【０００４】
の環状誘導体、その互変異性体、これらの混合物を含む立体異性体、及びこれらの塩、特に無機または有機の酸または塩基とのそれらの生理学上許される塩（これらは、とりわけ、有益な薬理学的性質、好ましくは凝集抑制性を有する）、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用並びにそれらの調製方法に関する。
上記の一般式Ｉにおいて、
Ｘは必要により窒素原子の位置でアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはシアノ基により置換されていてもよいカルボイミノ基、または
カルボニル基、チオカルボニル基、スルホニル基、１−ニトロ−エテン−２，２−ジイル基もしくは１，１−ジシアノ−エテン−２，２−ジイル基を表し、
Ｙは直鎖C2-4アルキレン基またはアルケニレン基（これは必要によりＲc もしくはＲd またはＲc とＲd により置換されていてもよく、これは更に１個または２個のアルキル基により置換されていてもよく、更に１個または２個のメチレン基は夫々カルボニル基により置換されていてもよい）、または
必要によりＲc もしくはＲd またはＲc とＲd により置換されていてもよい５〜７個の炭素原子を含む１，２−シクロアルキレン基、または
必要によりＲc もしくはＲd またはＲc とＲd により置換されていてもよい５〜７個の炭素原子を含む１，２−シクロアルケニレン基、または
１，２アリーレン基、または
【０００５】
１，２フェニレン基（１個または２個のメチン基は夫々窒素原子により置換されており、または１個または２個の−ＣＨ＝ＣＨ−基は夫々−ＣＯ−ＮＨ−基により置換されており、または１個のメチン基は窒素原子により置換されており、かつ１個の−ＣＨ＝ＣＨ−基は−ＣＯ−ＮＨ−基により置換されており、上記の複素環基は更に１個または２個のアルキル基により置換されていてもよい）、または
必要によりＲc またはＲd により置換されていてもよい−ＣＯ−ＮＨ−基、−ＮＨ−ＣＯ−基、−ＣＨ＝Ｎ−基もしくは−Ｎ＝ＣＨ−基を表し、
基Ｒa 〜Ｒd の第一の基はＡ−Ｂ基を表し、
｛式中、
Ａは式
【０００６】
【化２２】
0003545446.tif 000003
【０００７】
の一つの基であり、
（式中、
上記の基のベンゾ部分はＲ25により一置換されていてもよく、またはＲ26により一置換または二置換されていてもよく、またはＲ25により一置換され、更にＲ26により一置換されていてもよく、置換基Ｒ25及びＲ26（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は以下に定義されるとおりであり、更に上記のベンゾ部分中で、１〜３個のメチン基は夫々窒素原子により置換されていてもよく、または−ＣＨ＝ＣＨ−基は−ＣＯ−ＮＲ1 −基により置換されていてもよく、またはメチン基は窒素原子により置換されていてもよく、かつ−ＣＨ＝ＣＨ−基は−ＣＯ−ＮＲ1 −基により置換されていてもよく、
（式中、
Ｒ1 は水素原子またはアルキル基を表す）
Ｇ1 及びＧ4 は夫々結合またはメチレン基（これはアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基により一置換または二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）を表し、
Ｇ2 は結合またはＲ7 及びＲ8 により置換されたメチレン基を表し、
Ｇ3 は結合またはＲ9 及びＲ10により置換されたメチレン基を表し、またはＧ2 が結合を表さない場合には、Ｇ3 はまたカルボニル基を表してもよく、
Ｇ5 は窒素原子または必要によりアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基により置換されていてもよいメチン基を表し、
【０００８】
Ｒ2 は水素原子またはアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基を表し、またはＧ2 及びＧ3 の少なくとも一つが結合を表さない場合には、Ｒ2 はまたヒドロキシ基またはアルコキシ基を表してもよく、
Ｒ3 は水素原子またはアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基を表し、またはＧ2 及びＧ3 の少なくとも一つが結合を表さない場合には、Ｒ3 はまたＲ2 と一緒になって酸素原子を表してもよく、
Ｒ4 及びＲ14は夫々水素原子、夫々シクロアルキル部分中に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基もしくはシクロアルキルアルキル基、C1-8アルキル基、C3-8アルケニル基（そのアルケニル基はビニル部分を介して窒素原子に結合されていなくてもよい）、またはヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、シアノアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノカルボニルアルキル基、Ｎ−アルキルアミノカルボニルアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリールメチルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、アリルオキシカルボニル基、アミジノ基もしくはR11CO-O-(R12CR13)-O-CO基を表し、
【０００９】
（式中、
Ｒ11はC1-8アルキル基、C5-7シクロアルキル基またはアリール基もしくはアリールアルキル基を表し、
Ｒ12は水素原子、アルキル基、C5-7シクロアルキル基またはアリール基を表し、かつ
Ｒ13は水素原子またはアルキル基を表す）、または
Ｒ4 はＲ3 と一緒になって２〜４個の炭素原子を有する直鎖アルキレン基を表してもよく、またはＧ2 が結合を表さない場合には、Ｒ4 はメチレン基を表してもよく、
Ｒ5 は水素原子、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、またはＧ1 が結合を表さない場合には、Ｒ5 はまたヒドロキシ基またはアルコキシ基を表してもよく、またはＧ1 が結合を表す場合には、Ｒ4 はＲ5 と一緒になって別の結合を表してもよく、かつ
Ｒ6 は水素原子、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、またはＧ1 が結合を表し、かつＲ4 がＲ5 と一緒になって別の結合を表す場合には、Ｒ6 は塩素原子またはヒドロキシ基、メトキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、もしくはジアルキルアミノ基を表してもよく、または、Ｇ1 が結合を表さない場合には、Ｒ6 はＲ5 と一緒になって酸素原子を表してもよく、
Ｒ7 は水素原子またはアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基を表し、
Ｒ8 は水素原子またはアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基を表し、またはＲ8 はＲ4 と一緒になって直鎖C2-5アルキレン基を表してもよく、
Ｒ9 は水素原子またはアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基を表し、またはＧ2 が結合を表さない場合には、Ｒ9 はまたヒドロキシ基またはアルコキシ基を表してもよく、
【００１０】
Ｒ10は水素原子またはアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基を表し、またはＲ10はＲ4 と一緒になって直鎖C2-4アルキレン基を表してもよく、
Ｒ15は水素原子もしくは塩素原子またはアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、メトキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基を表し、
Ｒ16は水素原子、夫々シクロアルキル部分中に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基もしくはシクロアルキルアルキル基、C1-8アルキル基、C3-8アルケニル基（そのアルケニル基はビニル基を介して窒素原子に結合されていなくてもよい）、またはヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、シアノアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノカルボニルアルキル基、Ｎ−アルキルアミノカルボニルアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルアルキル基もしくはアリールアルキル基を表し、
Ｒ17は水素原子またはアルキル基を表し、またはＧ4 が結合を表す場合には、Ｒ16はＲ17と一緒になって別の結合を表してもよく、
Ｒ18は水素原子またはアルキル基を表し、またはＧ4 が結合を表し、かつＲ16とＲ17が一緒になって別の結合を表す場合には、Ｒ18はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはヒドロキシ基、メトキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基を表してもよく、かつ
【００１１】
ｎは数１または２を表し、かつ
Ｂは結合、C1-6アルキレン基、C2-6アルケニレン基またはアリーレン基、または
ピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基もしくはピリダジニレン基（１個または２個の−ＣＨ＝Ｎ−基は夫々−ＣＯ−ＮＨ−基により置換されていてもよく、窒素原子の一つは、水素原子に結合される代わりに、基Ａに結合されていてもよく、上記の複素環基は更に１個または２個のアルキル基により置換されていてもよい）を表し、または
Ｂは必要により１個または２個のアルキル基により置換されていてもよいC4-7シクロアルキレン基、または
C5-7シクロアルキレン基（これは必要により１個または２個のアルキル基により置換されていてもよく、＞ＣＨ単位が窒素原子により置換されており、更に上記の５〜７員環中で、窒素原子に隣接するメチレン基はカルボニル基により置換されていてもよい）を表す｝
【００１２】
基Ｒa 〜Ｒd の第二の基は式
Ｆ−Ｅ−Ｄ−
の基を表し、
｛式中、
ＤはC1-6アルキレン基（メチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子またはスルフィニル基、スルホニル基もしくはＮＲ19基により置換されていてもよく、またはエチレン基は−ＣＯ−ＮＲ20−基または−ＮＲ20−ＣＯ−基により置換されていてもよい（式中、Ｒ19は水素原子またはアルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールカルボニル基もしくはアリールスルホニル基を表し、かつＲ20は水素原子またはアルキル基を表す））を表し、または
ＤはC2-6アルケニレン基、または
アリーレン基、または
ピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基もしくはピリダジニレン基（１個または２個の−ＣＨ＝Ｎ−基は夫々−ＣＯ−ＮＨ−基により置換されていてもよく、窒素原子の一つは、水素原子に結合される代わりに、基Ｅに結合されていてもよく、但し、これはそれ自体が結合を表さず、またヘテロ原子またはカルボニル基で基Ｄに結合しないことを条件とし、上記の複素環基は更に１個または２個のアルキル基により置換されていてもよい）を表し、または
Ｄはインダニレン基、ナフチレン基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチレン基またはベンゾスベラニレン基（環の一つは基Ｅに結合されており、またその他の環は一般式Ｉの環式基に結合されており、飽和環は夫々１個または２個のアルキル基により置換されていてもよく、芳香族環は夫々フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子またはアルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルスルフェニル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基もしくはシアノ基により置換されていてもよい）、または
【００１３】
必要により１個または２個のアルキル基により置換されていてもよいC4-7シクロアルキレン基、または
C5-7シクロアルキレン基（これは必要により１個または２個のアルキル基により置換されていてもよく、＞ＣＨ単位は窒素原子により置換されており、更に上記の５〜７員環中で、窒素原子に隣接するメチレン基はカルボニル基により置換されていてもよい）、または
ピペラジニレン基（これは必要により１個または２個のアルキル基により置換されていてもよく、窒素原子に隣接するメチレン基はカルボニル基により置換されていてもよい）を表し、または
Ｅが環状イミノ基を表す場合には、Ｄはまた合計２〜６個の炭素原子を有するアルキレンカルボニル基（そのカルボニル基は基Ｅの環状イミノ基の窒素原子に結合されている）を表してもよく、または
Ｅが結合を表さない場合には、Ｄは結合を表してもよく、
【００１４】
Ｅは結合、または
C1-6アルキレン基（これは１個または２個のC1-8アルキル基、C2-4アルケニル基もしくはC2-4アルキニル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アリール基もしくはヘテロアリール基、C1-8アルコキシ基もしくはC1-8アルキルアミノ基、合計２〜10個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、またはＨＮＲ21基もしくはＮ−アルキル−ＮＲ21基により置換されていてもよい（式中、Ｒ21は夫々アルキル部分中に１〜８個の炭素原子を有するアルキルカルボニル基もしくはアルキルスルホニル基、合計２〜５個の炭素原子を有するアルキルオキシカルボニル基、夫々シクロアルキル部分中に５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルカルボニル基もしくはシクロアルキルスルホニル基、またはアリールアルキルカルボニル基、アリールアルキルスルホニル基、アリールアルコキシカルボニル基、アリールカルボニル基もしくはアリールスルホニル基を表す））、または
C2-6アルケニレン基、または
アリーレン基、または
必要により１個または２個のアルキル基により置換されていてもよいピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基もしくはピリダジニレン基、またはC5-7シクロアルキレン基（これは必要により１個または２個のアルキル基により置換されていてもよく、＞ＣＨ単位は基Ｄの炭素原子に結合された窒素原子により置換されている）、または
【００１５】
必要により１個または２個のC1-8アルキル基、C2-4アルケニル基もしくはC2-4アルキニル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アリール基もしくはヘテロアリール基、C1-8アルコキシ基もしくはC1-8アルキルアミノ基、合計２〜10個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、またはＨＮＲ21基もしくはＮ−アルキル−ＮＲ21基（式中、Ｒ21は先に定義されたとおりである）により置換されていてもよいC4-7シクロアルキレン基を表し、または
Ｄが結合を表さない場合には、基Ｗを介して基Ｄに結合されたアルキレン基を表してもよく、（Ｗは酸素原子もしくは硫黄原子またはスルフィニル基、スルホニル基、ＮＲ19基、−ＮＲ20−ＣＯ−基、もしくは−ＣＯ−ＮＲ20−基（式中、Ｒ19及びＲ20は先に定義されたとおりである）を表し、そのアルキレン基は更に１個または２個のC1-8アルキル基、C2-4アルケニル基もしくはC2-4アルキニル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アリール基もしくはヘテロアリール基、C1-8アルコキシ基もしくはC1-8アルキルアミノ基、合計２〜10個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、ＨＮＲ21基またはＮ−アルキル−ＮＲ21−基により置換されていてもよく、その付加的な置換基のヘテロ原子は少なくとも２個の炭素原子だけ基Ｗのヘテロ原子から分離されており、Ｒ21は先に定義されたとおりである）、かつ
【００１６】
Ｆはヒドロキシ基、C1-8アルコキシ基、アリールアルコキシ基またはＲ22Ｏ基により置換されたカルボニル基を表し、（式中、Ｒ22はC4-8シクロアルキル基またはシクロアルキル部分中に３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基を表し、そのシクロアルキル基はアルキル基、アルコキシ基もしくはジアルキルアミノ基またはアルキル基、特に１〜３個のメチル基により置換されていてもよく、更に４〜８員シクロアルキル環中のメチレン基は酸素原子またはアルキルイミノ基により置換されていてもよく、またはＲ22はC9-12 ベンゾシクロアルキル基またはアリール基を表す）または
Ｆはスルホ基、ホスホノ基、Ｏ−アルキルホスホノ基、Ｏ，Ｏ’−ジアルキルホスホノ基、テトラゾール−５−イル基またはR23CO-O-CHR24-O-CO基を表し、
（式中、
Ｒ23はC1-8アルキル基もしくはC1-8アルコキシ基、夫々シクロアルキル部分中に５〜７個の原子を有するシクロアルキル基もしくはシクロアルキルオキシ基、またはアリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基もしくはアリールアルコキシ基を表し、かつ
Ｒ24は水素原子またはアルキル基を表す）、かつ
基Ｆと基Ａ−Ｂの窒素原子（これは基Ｆから最も離れている）の最短距離は少なくとも11の結合である｝
【００１７】
基Ｒa 〜Ｒd の第三の基は水素原子、アルキル基、ペルフルオロアルキル基、アルコキシ基、アルキルスルフェニル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基またはアリールアルキル基を表し、かつ
基Ｒa 〜Ｒd の第四の基は水素原子またはアルキル基もしくはアリール基を表し、
特にことわらない限り、
上記の基の定義中に記載されたアリール部分の夫々はフェニル基であり、これはＲ25により一置換されていてもよく、Ｒ26により一置換、二置換または三置換されていてもよく、またはＲ25により一置換され、更にＲ26により一置換または二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつ
Ｒ25はシアノ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルスルフェニル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルオキシ基、ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、フェニルアルキルカルボニルアミノ基、フェニルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニルアルキルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、Ｎ−アルキル−アルキルカルボニルアミノ基、Ｎ−アルキル−フェニルアルキルカルボニルアミノ基、Ｎ−アルキル−フェニルカルボニルアミノ基、Ｎ−アルキル−アルキルスルホニルアミノ基、Ｎ−アルキル−フェニルアルキルスルホニルアミノ基、Ｎ−アルキル−フェニルスルホニルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基またはジアルキルアミノスルホニル基を表し、かつ
【００１８】
Ｒ26はアルキル基、ヒドロキシ基もしくはアルコキシ基またはフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子を表し、また２個のＲ26基が隣接炭素原子に結合されている場合には、それらはまたＣ3-6アルキレン基、１,３ブタジエン−１,４−ジイレン基またはメチレンジオキシ基を表してもよく、かつ
上記の基の定義中に記載されたアリーレン部分の夫々はフェニレン基であり、これはＲ25により一置換されていてもよく、Ｒ26により一置換または二置換されていてもよく、またはＲ25により一置換され、更にＲ26により一置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつ先に定義されたとおりであり、かつ
上記の基の定義中に記載されたヘテロアリール部分の夫々は５員ヘテロ芳香族環（これは酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子、または窒素原子と酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子、または２個の窒素原子と酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子を含む）であり、または６員へテロ芳香族環（これは１個、２個または３個の窒素原子を含む）であり、更に１個または２個の−ＣＨ＝Ｎ−基は夫々−ＣＯ−ＮＲ20−基（式中、Ｒ20は先に定義されたとおりである）により置換されていてもよく、更に上記のヘテロ芳香族環は１個または２個のアルキル基により置換されていてもよく、または炭素骨格で、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子またはヒドロキシ基もしくはアルコキシ基により置換されていてもよく、
また特にことわらない限り、上記のアルキル部分、アルキレン部分及びアルコキシ部分は夫々１〜４個の炭素原子を含んでいてもよく、また上記のアルキレン部分及びシクロアルキレン部分中の夫々の炭素原子は多くても１個のヘテロ原子に結合されている。また、これらの互変異性体、立体異性体及びこれらの塩が本発明に含まれる。
【００１９】
しかしながら、上記の一般式Ｉの好ましい化合物は、
Ｘが必要により窒素原子の位置でアルキル基またはシアノ基により置換されていてもよいカルボイミノ基を表し、またはＸがカルボニル基、チオカルボニル基もしくはスルホニル基を表し、
Ｙが直鎖C2-3アルキレン基（これは必要によりＲc もしくはＲd またはＲc とＲd により置換されていてもよく、これは更に１個または２個のアルキル基により置換されていてもよく、更にメチレン基はカルボニル基により置換されていてもよい）、または
直鎖C2-3アルケニレン基（これは必要によりＲc もしくはＲd またはＲc とＲd により置換されていてもよく、更にその中に存在するメチレン基はカルボニル基により置換されていてもよい）、または
必要によりＲc もしくはＲd またはＲc とＲd により置換されていてもよい５〜７個の炭素原子を含む１，２−シクロアルキレン基、または
５〜７個の炭素原子を含む１，２−シクロアルケニレン基、または
１，２−アリーレン基、または
１，２−フェニレン基（１個または２個のメチン基は夫々窒素原子により置換されており、上記の複素環基は更に１個または２個のアルキル基により置換されていてもよい）、または
必要によりＲc またはＲd により置換されていてもよい−ＣＯ−ＮＨ−基、−ＮＨ−ＣＯ−基、−ＣＨ＝Ｎ−基もしくは−Ｎ＝ＣＨ−基を表し、
【００２０】
基Ｒa 〜Ｒd の第一の基がＡ−Ｂ基を表し、
｛式中、
Ａは式
【００２１】
【化２３】
0003545446.tif 000004
【００２２】
の一つの基であり、
（式中、
上記の基のベンゾ部分はＲ25により一置換されていてもよく、またはＲ26により一置換または二置換されていてもよく、またはＲ26により一置換されていてもよく、置換基Ｒ25及びＲ26（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は以下に定義されるとおりであり、更に上記のベンゾ部分中で、１〜３個のメチン基は夫々窒素原子により置換されていてもよく、または−ＣＨ＝ＣＨ−基は−ＣＯ−ＮＲ1 基により置換されていてもよく、またはメチン基は窒素原子により置換されていてもよく、かつ−ＣＨ＝ＣＨ−基は−ＣＯ−ＮＲ1 基により置換されていてもよく、
（式中、
Ｒ1 は水素原子またはアルキル基を表す）
Ｇ1 及びＧ4 は夫々結合またはメチレン基（これはアルキル基またはアリール基により一置換または二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）を表し、
Ｇ2 は結合またはＲ7 及びＲ8 により置換されたメチレン基を表し、
Ｇ3 は結合またはＲ9 及びＲ10により置換されたメチレン基を表し、
Ｇ5 は窒素原子または必要によりアルキル基もしくはアリール基により置換されていてもよいメチン基を表し、
Ｒ2 は水素原子またはアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基を表し、またはＧ2 及びＧ3 の少なくとも一つが結合を表さない場合には、Ｒ2 はまたヒドロキシ基またはアルコキシ基を表してもよく、
【００２３】
Ｒ3 は水素原子またはアルキル基もしくはアリール基を表し、
Ｒ4 及びＲ14は夫々水素原子、夫々シクロアルキル部分中に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基もしくはシクロアルキルアルキル基、C1-6アルキル基、C3-6アルケニル基（そのアルケニル基はビニル部分を介して窒素原子に結合されていなくてもよい）、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノカルボニルアルキル基、Ｎ−アルキルアミノカルボニルアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルアルキル基、アリールアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリールメチルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、アリルオキシカルボニル基、アミジノ基もしくはR11CO-O-(R12CR13)-O-CO- 基を表し、
（式中、
Ｒ11はC1-8アルキル基、C5-7シクロアルキル基またはアリール基もしくはアリールアルキル基を表し、
Ｒ12は水素原子、アルキル基、C5-7シクロアルキル基またはアリール基を表し、かつ
Ｒ13は水素原子を表す）、または
Ｒ4 はＲ3 と一緒になって直鎖C2-4アルキレン基を表してもよく、またはＧ2 が結合を表さない場合には、メチレン基を表してもよく、
【００２４】
Ｒ5 は水素原子、アルキル基またはアリール基を表し、またはＧ1 が結合を表さない場合には、ヒドロキシ基またはアルコキシ基を表し、またはＧ1 が結合を表す場合には、Ｒ4 はＲ5 と一緒になって別の結合を表してもよく、かつ
Ｒ6 は水素原子またはアルキル基もしくはアリール基を表し、またはＧ1 が結合を表し、かつＲ4 がＲ5 と一緒になって別の結合を表す場合には、Ｒ6 は塩素原子またはヒドロキシ基、メトキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基を表してもよく、
Ｒ7 は水素原子またはアルキル基もしくはアリール基を表し、
Ｒ8 は水素原子またはアルキル基もしくはアリール基を表し、またはＲ8 はＲ4 と一緒になって直鎖C2-5アルキレン基を表してもよく、
Ｒ9 は水素原子またはアルキル基もしくはアリール基を表し、またはＧ2 が結合を表さない場合には、Ｒ9 はヒドロキシ基またはアルコキシ基を表してもよく、
Ｒ10は水素原子またはアルキル基もしくはアリール基を表し、またはＲ10はＲ4 と一緒になって直鎖C2-4アルキレン基を表してもよく、
Ｒ15は水素原子もしくは塩素原子またはアルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、メトキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基を表し、
【００２５】
Ｒ16は水素原子、夫々シクロアルキル部分中に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基もしくはシクロアルキルアルキル基、C1-6アルキル基、C3-6アルケニル基（そのアルケニル基はビニル基を介して窒素原子に結合されていなくてもよい）、またはヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノカルボニルアルキル基、Ｎ−アルキルアミノカルボニルアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルアルキル基もしくはアリールアルキル基を表し、
Ｒ17は水素原子またはアルキル基を表し、またはＧ4 が結合を表す場合には、Ｒ16はＲ17と一緒になって別の結合を表してもよく、
Ｒ18は水素原子またはアルキル基を表し、またはＧ4 が結合を表し、かつＲ16とＲ17が一緒になって別の結合を表す場合には、Ｒ18はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはヒドロキシ基、メトキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基を表してもよく、かつ
ｎは数１または２を表し、かつ
【００２６】
Ｂは結合またはアルキレン基もしくはアリーレン基、または
ピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基もしくはピリダジニレン基（１個または２個の−ＣＨ＝Ｎ−基は夫々−ＣＯ−ＮＨ−基により置換されていてもよく、上記の複素環基は更に１個または２個のアルキル基により置換されていてもよい）、または
必要により１個または２個のアルキル基により置換されていてもよいC4-7シクロアルキレン基、または
C5-7シクロアルキレン基（これは必要により１個または２個のアルキル基により置換されていてもよく、＞ＣＨ単位が窒素原子により置換されており、更に上記の５〜７員環中で、窒素原子に隣接するメチレン基はカルボニル基により置換されていてもよい）を表す｝
【００２７】
基Ｒa 〜Ｒd の第二の基が式
Ｆ−Ｅ−Ｄ−
の基を表し、
｛式中、
ＤはC1-6アルキレン基（メチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子またはスルフィニル基、スルホニル基もしくはＮＲ19基により置換されていてもよく、またはエチレン基は−ＣＯ−ＮＲ20−基または−ＮＲ20−ＣＯ−基により置換されていてもよい（式中、Ｒ19は水素原子またはアルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールカルボニル基またはアリールスルホニル基を表し、かつＲ20は水素原子またはアルキル基を表す））、または
C2-6アルケニレン基もしくはアリーレン基、または
ピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基もしくはピリダジニレン基（１個または２個の−ＣＨ＝Ｎ基は夫々−ＣＯ−ＮＨ−基により置換されていてもよく、上記の複素環基は更に１個または２個のアルキル基により置換されていてもよい）、または
インダニレン基、ナフチレン基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチレン基またはベンゾスベラニレン基（環の一つは基Ｅに結合されており、またその他の環は一般式Ｉの環式基に結合されており、飽和環は夫々１個または２個のアルキル基により置換されていてもよく、芳香族環は夫々フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子またはアルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルスルフェニル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基もしくはシアノ基により置換されていてもよい）、または
【００２８】
必要により１個または２個のアルキル基により置換されていてもよいC4-7シクロアルキレン基、または
C5-7シクロアルキレン基（これは必要により１個または２個のアルキル基により置換されていてもよく、＞ＣＨ単位は窒素原子により置換されており、更に上記の５〜７員環中で、窒素原子に隣接するメチレン基はカルボニル基により置換されていてもよい）、または
ピペラジニレン基（これは必要により１個または２個のアルキル基により置換されていてもよく、窒素原子に隣接するメチレン基はカルボニル基により置換されていてもよい）を表し、または
Ｅが環状イミノ基を表す場合には、Ｄはまた合計２〜６個の炭素原子を有するアルキレンカルボニル基（そのカルボニル基は基Ｅの環状イミノ基の窒素原子に結合されている）を表してもよく、または
Ｅが結合を表さない場合には、Ｄはまた結合を表してもよく、
【００２９】
Ｅは結合、または
C1-6アルキレン基（これは１個または２個のC1-6アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基もしくはアリール基、夫々１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基もしくはアルキルアミノ基、合計２〜８個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、またはＨＮＲ21基もしくはＮ−アルキル−ＮＲ21−基により置換されていてもよい（式中、Ｒ21は夫々アルキル部分中に１〜６個の炭素原子を有するアルキルカルボニル基もしくはアルキルスルホニル基、合計２〜５個の炭素原子を有するアルキルオキシカルボニル基、夫々シクロアルキル部分中に５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルカルボニル基もしくはシクロアルキルスルホニル基、アリールアルキルカルボニル基、アリールアルキルスルホニル基、アリールアルコキシカルボニル基、アリールカルボニル基またはアリールスルホニル基を表す））、または
C2-6アルケニレン基、または
アリーレン基、または
必要により１個または２個のアルキル基により置換されていてもよいピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基もしくはピリダジニレン基、またはC5-7シクロアルキレン基（これは必要により１個または２個のアルキル基により置換されていてもよく、＞ＣＨ単位は基Ｄの炭素原子に結合された窒素原子により置換されている）、または
必要により１個または２個のC1-6アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基もしくはアリール基、C1-6アルコキシ基もしくはC1-6アルキルアミノ基、合計２〜８個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、またはＨＮＲ21基もしくはＮ−アルキル−ＮＲ21−基（式中、Ｒ21は先に定義されたとおりである）により置換されていてもよいシクロアルキレン部分中に４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキレン基を表し、または
【００３０】
Ｄが結合を表さない場合には、Ｅは基Ｗを介して基Ｄに結合されたアルキレン基を表してもよく、（Ｗは酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、−ＮＲ19−基、−ＮＲ20−ＣＯ−基または−ＣＯ−ＮＲ20−基（式中、Ｒ19及びＲ20は先に定義されたとおりである）を表し、そのアルキレン基は更に１個または２個のC1-6アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基もしくはアリール基、夫々１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基もしくはアルキルアミノ基、合計２〜８個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、またはＨＮＲ21基もしくはＮ−アルキル−ＮＲ21−基により置換されていてもよく、その付加的な置換基のヘテロ原子は少なくとも２個の炭素原子だけ基Ｗのヘテロ原子から分離されており、Ｒ21は先に定義されたとおりである）、かつ
Ｆはヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、アリールアルコキシ基またはＲ22Ｏ基により置換されたカルボニル基（式中、Ｒ22はC4-7シクロアルキル基またはシクロアルキル部分中に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基を表し、そのシクロアルキル基はアルキル基、アルコキシ基もしくはジアルキルアミノ基またはアルキル基、特に１〜３個のメチル基により置換されていてもよく、更に５〜７員シクロアルキル環中のメチレン基は酸素原子またはアルキルイミノ基により置換されていてもよく、またはＲ22はC9-11 ベンゾシクロアルキル基を表す）、または
ホスホノ基、Ｏ−アルキルホスホノ基、Ｏ，Ｏ’−ジアルキルホスホノ基、テトラゾール−５−イル基またはR23CO-O-CHR24-O-CO基を表し、
（式中、
Ｒ23は夫々１〜８個の炭素原子を有するアルキル基もしくはアルコキシ基、夫々シクロアルキル部分中に５〜７個の原子を有するシクロアルキル基もしくはシクロアルキルオキシ基、またはアリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基もしくはアリールアルコキシ基を表し、かつ
Ｒ24は水素原子またはアルキル基を表す）、かつ
基Ｆと基Ａ−Ｂの窒素原子（これは基Ｆから最も離れている）の最短距離は少なくとも11の結合である｝
【００３１】
基Ｒa 〜Ｒd の第三の基が水素原子、アルコキシ基（そのアルコキシ基は窒素原子に結合し得ない）、アルキル基、トリフルオロメチル基、アリール基、アリールアルキル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基またはピリダジニル基を表し、かつ
基Ｒa 〜Ｒd の第四の基が水素原子またはアルキル基を表し、
特にことわらない限り、
上記の基の定義中に記載されたアリール部分の夫々はフェニル基であり、これはＲ25により一置換されていてもよく、Ｒ26により一置換、二置換または三置換されていてもよく、またはＲ25により一置換され、更にＲ26により一置換または二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつ
Ｒ25はシアノ基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルスルフェニル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基またはトリフルオロメチル基を表し、かつ
Ｒ26はアルキル基、ヒドロキシ基もしくはアルコキシ基またはフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子を表し、２個のＲ26基が隣接炭素原子に結合されている場合には、それらはまたC3-6アルキレン基、１，３ブタジエン−１，４−ジイレン基またはメチレンジオキシ基を表してもよく、かつ
【００３２】
上記の基の定義中に記載されたアリーレン部分の夫々はフェニレン基であり、これはＲ25により一置換されていてもよく、またはＲ26により一置換または二置換されていてもよく、またはＲ25により一置換され、更にＲ26により一置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつ先に定義されたとおりであり、
また特にことわらない限り、上記のアルキル部分、アルキレン部分またはアルコキシ部分は夫々１〜４個の炭素原子を含んでいてもよく、また上記のアルキレン部分及びシクロアルキレン部分中の夫々の炭素原子は多くても１個のヘテロ原子に結合されている
化合物及びその互変異性体、立体異性体並びにこれらの塩である。
【００３３】
Ｘが窒素原子の位置でシアノ基により置換されたカルボイミノ基を表し、またはＸがカルボニル基もしくはスルホニル基を表し、
Ｙが必要によりＲc またはＲc とＲd により置換されていてもよい−ＣＨ2 ＣＨ2 −基、ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −基、−ＣＨ＝ＣＨ−基、−ＣＨ2 ＣＯ−基または−ＣＯＣＨ2 −基、または
必要によりＲc またはＲd により置換されていてもよい−ＣＯ−ＮＨ−基、−ＮＨ−ＣＯ−基、−ＣＨ＝Ｎ−基もしくは−Ｎ＝ＣＨ−基を表し、
基Ｒa 〜Ｒd の第一の基がＡ−Ｂ基を表し、
｛式中、
Ａは式
【００３４】
【化２４】
0003545446.tif 000005
【００３５】
の一つの基であり、
（式中、
上記の基のベンゾ部分はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはアルキル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基により置換されていてもよく、または１〜３個のメチン基は夫々窒素原子により置換されていてもよく、
Ｇ1 は結合またはメチレン基（これはアルキル基により一置換または二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）を表し、
Ｇ2 は結合またはＲ7 及びＲ8 により置換されたメチレン基を表し、
Ｇ3 はＲ9 及びＲ10により置換されたメチレン基を表し、
Ｇ4 は結合を表し、
Ｇ5 は窒素原子または必要によりアルキル基により置換されていてもよいメチン基を表し、
【００３６】
Ｒ2 は水素原子またはアルキル基を表し、
Ｒ3 は水素原子またはアルキル基を表し、
Ｒ4 は水素原子、夫々シクロアルキル部分中に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基もしくはシクロアルキルアルキル基、C1-6アルキル基、C3-6アルケニル基（そのアルケニル基はビニル基を介して窒素原子に結合されていなくてもよい）、またはヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノカルボニルアルキル基、Ｎ−アルキルアミノカルボニルアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルアルキル基、アリールアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリールメチルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基もしくはR11CO-O-(R12CR13)-O-CO- 基を表し、
（式中、
Ｒ11はアルキル基を表し、
Ｒ12は水素原子またはアルキル基を表し、かつ
Ｒ13は水素原子を表す）、または
Ｒ4 はＲ3 と一緒になって直鎖C2-3アルキレン基を表してもよく、
Ｒ5 は水素原子またはアルキル基を表し、またはＧ1 が結合を表す場合には、Ｒ4 はＲ5 と一緒になって別の結合を表してもよく、
Ｒ6 は水素原子またはアルキル基を表し、またはＧ1 が結合を表し、かつＲ4 がＲ5 と一緒になって別の結合を表す場合には、Ｒ6 はアミノ基を表してもよく、
【００３７】
Ｒ7 は水素原子またはアルキル基を表し、
Ｒ8 は水素原子またはアルキル基を表し、またはＲ8 はＲ4 と一緒になって直鎖C3-4アルキレン基を表してもよく、
Ｒ9 は水素原子またはアルキル基を表し、
Ｒ10は水素原子またはアルキル基を表し、またはＲ10はＲ4 と一緒になって直鎖C3-4アルキレン基を表してもよく、
Ｒ14は水素原子またはアルキル基を表し、
Ｒ15は水素原子またはアルキル基を表し、
Ｒ16は水素原子またはアルキル基を表し、
Ｒ17は水素原子またはアルキル基を表し、またはＲ16はＲ17と一緒になって別の結合を表してもよく、
Ｒ18は水素原子またはアルキル基を表し、またはＲ16とＲ17が一緒になって別の結合を表す場合には、Ｒ18は塩素原子またはアミノ基を表してもよく、
ｎは数１または２を表し、かつ
【００３８】
Ｂは結合、または
アルキレン基、または
アリーレン基、または
必要により１個または２個のアルキル基により置換されていてもよいピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基もしくはピリダジニレン基、または必要により１個または２個のアルキル基により置換されていてもよいシクロヘキシレン基、または
ピペリジニレン基（これは必要により１個または２個のアルキル基により置換されていてもよく、窒素原子に隣接するメチレン基はカルボニル基により置換されていてもよい）を表す｝
基Ｒa 〜Ｒd の第二の基が式
Ｆ−Ｅ−Ｄ−
の基を表し、
｛式中、
Ｄはアルキレン基、または
アリーレン基、または
必要により１個または２個のアルキル基により置換されていてもよいピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基もしくはピリダジニレン基、またはインダニレン基、ナフチレン基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチレン基またはベンゾスベラニレン基（環の一つは基Ｅに結合されており、またその他の環は一般式Ｉの環式基に結合されている）、または
【００３９】
必要により１個または２個のアルキル基により置換されていてもよいC4-7シクロアルキレン基、または
C5-7シクロアルキレン基（これは必要により１個または２個のアルキル基により置換されていてもよく、＞ＣＨ単位は窒素原子により置換されており、更に上記の５〜７員環中で、窒素原子に隣接するメチレン基はカルボニル基により置換されていてもよい）を表し、または
Ｅが環状イミノ基を表す場合には、Ｄはアルキレンカルボニル基（そのカルボニル基は基Ｅの環状イミノ基の窒素原子に結合されている）を表してもよく、または
Ｅが結合を表さない場合には、Ｄはまた結合を表してもよく、
Ｅは結合、または
アルキレン基（これはC1-6アルキル基、またはアミノ基、アリール基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ＨＮＲ21基もしくはＮ−アルキル−ＮＲ21−基により置換されていてもよい（式中、Ｒ21は夫々アルキル部分中に１〜６個の炭素原子を有するアルキルカルボニル基もしくはアルキルスルホニル基、合計２〜５個の炭素原子を有するアルキルオキシカルボニル基、夫々シクロアルキル部分中に５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルカルボニル基もしくはシクロアルキルスルホニル基、またはアリールアルキルカルボニル基、アリールアルキルスルホニル基、アリールアルコキシカルボニル基、アリールカルボニル基もしくはアリールスルホニル基を表す））、または
C2-4アルケニレン基、または
アリーレン基、または
必要により１個または２個のアルキル基により置換されていてもよいピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基もしくはピリダジニレン基、またはC5-7シクロアルキレン基（これは必要により１個または２個のアルキル基により置換されていてもよく、＞ＣＨ単位は基Ｄの炭素原子に結合された窒素原子により置換されている）、または
【００４０】
必要により１個または２個のアルキル基により置換されていてもよいC4-7シクロアルキレン基を表し、または
Ｄが結合を表さない場合には、Ｅはまた基Ｗを介して基Ｄに結合されたアルキレン基を表してもよく、（Ｗは酸素原子もしくは硫黄原子またはスルフィニル基、スルホニル基、−ＮＲ20−ＣＯ−基もしくは−ＣＯ−ＮＲ20−基（式中、Ｒ20は水素原子またはアルキル基を表す）を表し、そのアルキレン基は更にC1-6アルキル基、またはアミノ基、アリール基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ＨＮＲ21基もしくはＮ−アルキル−ＮＲ21−基により置換されていてもよく、その付加的な置換基のヘテロ原子は少なくとも２個の炭素原子だけ基Ｗのヘテロ原子から分離されており、Ｒ21は先に定義されたとおりである）、かつ
Ｆはヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールアルコキシ基またはＲ22Ｏ基により置換されたカルボニル基（式中、Ｒ22はC5-7シクロアルキル基またはシクロアルキル部分中に５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基を表す）、または
R23CO-O-CHR24-O-CO- 基、ホスホノ基またはＯ−アルキルホスホノ基を表し、（式中、
Ｒ23はアルキル基、アルコキシ基、夫々シクロアルキル部分中に５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基を表し、かつ
Ｒ24は水素原子またはアルキル基を表す）、かつ
基Ｆと基Ａ−Ｂの窒素原子（これは基Ｆから最も離れている）の最短距離は少なくとも11の結合である｝
【００４１】
基Ｒa 〜Ｒd の第三の基が水素原子、アルコキシ基（そのアルコキシ基は窒素原子に結合されていなくてもよい）、またはアルキル基、トリフルオロメチル基もしくはアリール基を表し、かつ
基Ｒa 〜Ｒd の第四の基が水素原子またはアルキル基を表し、
特にことわらない限り、
上記の基の定義中に記載されたアリール部分の夫々はフェニル基であり、これはＲ25により一置換されていてもよく、Ｒ26により一置換、二置換または三置換されていてもよく、またはＲ25により一置換され、更にＲ26により一置換または二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつ
Ｒ25はシアノ基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルスルフェニル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基またはトリフルオロメチル基を表し、かつ
Ｒ26はアルキル基、ヒドロキシ基もしくはアルコキシ基、またはフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子を表し、２個のＲ26基は、それらが隣接炭素原子に結合されている場合には、また直鎖C3-4アルキレン基、１，３−ブタジエン−１，４−ジイレン基またはメチレンジオキシ基を表してもよく、かつ
【００４２】
上記の基の定義中に記載された夫々のアリーレン部分はフェニレン基であり、これはＲ25により一置換されていてもよく、Ｒ26により一置換または二置換されていてもよく、またはＲ25により一置換され、更にＲ26により一置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつ先に定義されたとおりであり、
また特にことわらない限り、上記のアルキル部分、アルキレン部分またはアルコキシ部分は夫々１〜４個の炭素原子を含んでいてもよく、また上記のアルキレン部分及びシクロアルキレン部分中の夫々の炭素原子は多くても１個のヘテロ原子に結合されている
一般式Ｉの化合物及びその互変異性体、立体異性体並びにこれらの塩が特に好ましい。
【００４３】
一般式Ｉの特に好ましい化合物は、
Ｘがカルボニル基またはスルホニル基を表し、
Ｙが必要により１個または２個のメチル基により置換されていてもよい−ＣＨ2 ＣＨ2 −基、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −基、−ＣＨ＝ＣＨ−基、−ＣＨ2 ＣＯ−基または−ＣＯＣＨ2 −基、または
必要によりＲc により置換されていてもよい−ＣＯ−ＮＨ−基、−ＣＨ＝Ｎ−基または−Ｎ＝ＣＨ−基を表し、
基Ｒa 〜Ｒc の第一の基がＡ−Ｂ基を表し、
｛式中、
Ａは式
【００４４】
【化２５】
0003545446.tif 000006
【００４５】
の一つの基を表し、
（式中、
上記の基のベンゾ部分中で、１個または２個のメチン基は夫々窒素原子により置換されていてもよく、
Ｇ1 は結合またはメチレン基を表し、
Ｇ2 は結合を表し、
Ｇ3 はメチレン基を表し、
Ｇ4 は結合を表し、
Ｇ5 は窒素原子またはメチン基を表し、
Ｒ2 は水素原子を表し、
Ｒ3 は水素原子を表し、
Ｒ4 は水素原子、シクロプロピル基もしくはシクロプロピルメチル基、C1-6アルキル基、またはアリル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはベンジル基を表し、
Ｒ5 は水素原子を表し、
Ｒ6 は水素原子を表し、
Ｒ14は水素原子またはアルキル基を表し、
Ｒ15は水素原子またはアルキル基を表し、
Ｒ16は水素原子またはアルキル基を表し、
Ｒ17は水素原子を表し、またはＲ16はＲ17と一緒になって別の結合を表してもよく、
Ｒ18は水素原子を表し、またはＲ16とＲ17が一緒になって別の結合を表す場合には、Ｒ18はアミノ基を表してもよく、
ｎは数１または２を表し、かつ
【００４６】
Ｂは結合またはフェニレン基を表す｝
基Ｒa 〜Ｒc の第二の基が式
Ｆ−Ｅ−Ｄ−
の基を表し、
｛式中、
Ｄはアルキレン基、または
フェニレン基、または
シクロヘキシレン基、または
ピペリジニレン基（その環窒素原子は基Ｅの必要により置換されていてもよい直鎖アルキレン基に結合されている）、または
結合を表し、
Ｅは直鎖アルキレン基（これはアルキル基またはフェニル基により置換されていてもよい）、または
C2-4アルケニレン基、または
フェニレン基を表し、または
Ｄが結合を表さない場合には、Ｅは酸素原子を介して基Ｄに結合された直鎖Ｏ−アルキレン基を表してもよく、かつ
【００４７】
Ｆはヒドロキシ基またはアルコキシ基により置換されたカルボニル基を表し、かつ
基Ｆと基Ａ−Ｂの窒素原子（これは基Ｆから最も離れている）の最短距離は少なくとも１１の結合である｝
基Ｒa〜Ｒcの第三の基が水素原子、アルコキシ基（そのアルコキシ基は窒素原子に結合されていなくてもよい）、またはアルキル基もしくはフェニル基を表し、
特にことわらない限り、
上記のアルキル部分、アルキレン部分またはアルコキシ部分は夫々１〜４個の炭素原子を含んでいてもよく、また上記のアルキレン部分及びシクロアルキレン部分中の夫々の炭素原子は多くても１個のヘテロ原子に結合されている化合物及びその互変異性体、立体異性体並びにこれらの塩である。
【００４８】
一般式Ｉの特に最も好ましい化合物は、
Ｘがカルボニル基を表し、
Ｙが−ＣＨ2 ＣＨ2 −基、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −基、−ＣＨ＝ＣＨ−基、−ＣＨ2 ＣＯ−基または−ＣＯＣＨ2 −基、または
必要によりメチル置換されていてもよい−Ｎ＝ＣＨ−基を表し、
基Ｒa がＡ−Ｂ基を表し、
｛式中、
Ａは式
【００４９】
【化２６】
0003545446.tif 000007
【００５０】
の一つの基を表し、
（式中、
上記の基のベンゾ部分中で、１個または２個のメチン基は夫々窒素原子により置換されていてもよく、
Ｇ1 は結合またはメチレン基を表し、
Ｇ2 は結合を表し、
Ｇ3 はメチレン基を表し、
Ｇ4 は結合を表し、
Ｇ5 はメチン基を表し、
Ｒ2 は水素原子を表し、
Ｒ3 は水素原子を表し、
Ｒ4 は水素原子、C1-4アルキル基、またはアリル基もしくはベンジル基を表し、
Ｒ5 は水素原子を表し、
Ｒ6 は水素原子を表し、
Ｒ14は水素原子またはメチル基を表し、
Ｒ15は水素原子を表し、
Ｒ16はＲ17と一緒になって結合を表し、
Ｒ18は水素原子またはアミノ基を表し、かつ
ｎは数１を表し、
Ｂは結合を表す｝
【００５１】
基Ｒb が式
Ｆ−Ｅ−Ｄ−
の基を表す、
｛式中、
Ｄは−ＣＨ2 ＣＨ2 −基、または
１，４−フェニレン基、または
１，４−シクロヘキシレン基を表し、
Ｅは必要によりメチル置換されていてもよい−ＣＨ2 ＣＨ2 −基、−ＣＨ＝ＣＨ−基、１，４−フェニレン基または−Ｏ−ＣＨ2 −基（その−Ｏ−ＣＨ2 −基の酸素原子は基Ｄに結合されている）を表し、かつ
Ｆはヒドロキシ基またはC1-4アルコキシ基により置換されたカルボニル基を表し、かつ
基Ｆと基Ａ−Ｂの窒素原子（これは基Ｆから最も離れている）の最短距離は少なくとも11の結合である｝
化合物及びその互変異性体、立体異性体並びにこれらの塩である。
【００５２】
特に好ましい化合物の例として、以下の化合物が挙げられる。
(a) １−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
(b) １−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
(c) １−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−３−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
(d) １−［４−［２−（イソブチルオキシカルボニル）エチル］フェニル］−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
(e) １−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
(f) １−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
(g) １−［４−［２−（イソプロピルオキシカルボニル）エチル］フェニル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
【００５３】
(h) １−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
(i) ４−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−５−メチル−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
(j) １−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
(k) １−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
(l) １−［４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］フェニル］−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
(m) １−［４−［２−（イソプロピルオキシカルボニル）エチル］フェニル］−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
【００５４】
(n) １−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
(o) １−［トランス−４−［２−（イソプロピルオキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
(p) １−［トランス−４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
(q) １−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
(r) １−［トランス−４−［（カルボキシメチル）オキシ］シクロヘキシル］−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
(s) ３−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−１−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−ヒダントイン及び
(t) １−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン、
及びその互変異性体並びにこれらの塩。
【００５５】
本発明によれば、一般式Ｉの化合物は、例えば、下記の方法により得ることができる。
a)一般式Ｉの化合物（式中、Ｆがカルボキシル基を表す）を調製するために、
一般式
【００５６】
【化２７】
0003545446.tif 000008
【００５７】
（式中、
Ｒa 、Ｒb 、Ｘ及びＹは、基Ｒa 〜Ｒd の一つがＦ’−Ｅ−Ｄ基（式中、Ｅ及びＤは先に定義されたとおりであり、かつＦ’は加水分解、酸による処理、熱分解または水添分解によりカルボキシル基に変換し得る基を表す）を表すことを条件として、先に定義されたとおりである）
の化合物を一般式Ｉの化合物（式中、Ｆがカルボキシル基を表す）に変換する方法。
例えば、カルボキシル基の官能性誘導体、例えば、未置換または置換アミド、エステル、チオエステル、トリメチルシリルエステル、オルトエステル、イミノエステル、アミジンもしくは酸無水物、またはニトリル基は、加水分解によりカルボキシル基に変換でき、三級アルコールとのエステル、例えば、tert. ブチルエステルは酸による処理または熱分解によりカルボキシル基に変換でき、またアラルカノールとのエステル、例えば、ベンジルエステルは水添分解によりカルボキシル基に変換し得る。
【００５８】
その加水分解は、酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、トリクロロ酢酸もしくはトリフルオロ酢酸、またはこれらの混合物の存在下で、また塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下で、適当な溶媒、例えば、水、水／メタノール、水／エタノール、水／イソプロパノール、メタノール、エタノール、水／テトラヒドロフランまたは水／ジオキサン中で、-10 ℃〜120 ℃の温度、例えば、周囲温度〜反応混合物の沸騰温度の温度で適当に行われる。
前記の反応条件下で、存在するＮ−アシルアミノ基またはＮ−アシルイミノ基、例えば、Ｎ−トリフルオロアセチルイミノ基は、相当するアミノ基またはイミノ基に変換し得る。更に、有機酸、例えば、トリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸による処理中に存在するアルコール性ヒドロキシ基が、同時に相当するアシルオキシ基、例えば、トリフルオロアセトキシ基に変換し得る。
式IIの化合物中のＦ’がシアノ基またはアミノカルボニル基を表す場合、これらの基はまた酸、例えば、硫酸（これは同時に溶媒として適当に使用し得る）の存在下で０〜50℃の温度で亜硝酸塩、例えば、亜硝酸ナトリウムでカルボキシル基に変換し得る。
【００５９】
式IIの化合物中のＦ’が例えばtert. ブチルオキシカルボニル基を表す場合、そのtert. ブチル基はまた必要により不活性溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン中で、好ましくは-10 ℃〜120 ℃の温度、例えば、０〜60℃の温度で酸、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、リン酸またはポリリン酸で処理することにより開裂でき、または必要により不活性溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランまたはジオキサン中で、好ましくは触媒量の酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、リン酸またはポリリン酸の存在下で、好ましくは使用される溶媒の沸騰温度、例えば、40℃〜100 ℃の温度で熱により開裂し得る。前記の反応条件下で、存在するＮ−tert. ブチルオキシカルボニルアミノ基またはＮ−tert. ブチルオキシカルボニルイミノ基が相当するアミノ基またはイミノ基に変換し得る。
式IIの化合物中のＦ’が例えばベンジルオキシカルボニル基を表す場合、そのベンジル基はまた水素化触媒、例えば、パラジウム／木炭の存在下で、適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、エタノール／水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド中で、好ましくは０〜50℃の温度、例えば、周囲温度で、１〜５バールの水素圧のもとに水添分解により開裂し得る。水添分解中に、その他の基がまた同時に還元でき、例えば、ニトロ基がアミノ基に還元でき、またベンジルオキシ基がヒドロキシ基に還元でき、またＮ−ベンジルアミノ基、Ｎ−ベンジルイミノ基、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ基またはＮ−ベンジルオキシカルボニルイミノ基が相当するアミノ基またはイミノ基に変換し得る。
【００６０】
b)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ16及びＲ17が一緒になって別の結合を表し、Ｇ4 が結合を表し、かつ基Ｒ15またはＲ18の少なくとも一つがヒドロキシ基、メトキシ基、アミノ基、アルキル部分中に１〜４個の炭素原子を有するアルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基を表す）を調製するために、
一般式
【００６１】
【化２８】
0003545446.tif 000009
【００６２】
［式中、
Ｒa 、Ｒb 、Ｘ及びＹは、基Ｒa 〜Ｒd の一つがＡ−Ｂ基（式中、Ｂは先に定義されたとおりであり、かつＡは式
【００６３】
【化２９】
0003545446.tif 000010
【００６４】
（式中、ベンゾ部分及びＧ5 は先に定義されたとおりであり、
Ｚ1 及びＺ2 （これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は夫々求核性脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子または臭素原子を表すが、基Ｚ1 はまた先にＲ15に関して示された意味を有してもよく、または基Ｚ2 は先にＲ18に関して示された意味を有してもよい）
の基を表すことを条件として、先に定義されたとおりである］
の化合物を一般式
Ｈ−Ｒ27      (IV)
（式中、Ｒ27はヒドロキシ基、メトキシ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、アルキル部分中に１〜４個の炭素原子を有するアルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基を表す）
の化合物と反応させる方法。
その反応は、溶媒、例えば、水、アセトン、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で、必要により溶媒として使用される過剰の一般式IVの化合物中で、必要により塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、ナトリウムアミドまたは水素化ナトリウムの存在下で０〜250 ℃の温度、好ましくは50〜225 ℃の温度で適当に行われる。
【００６５】
c)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ16及びＲ17が一緒になって別の結合を表し、Ｇ4 が結合を表し、かつＲ18が塩素原子または臭素原子を表す）を調製するために、
一般式
【００６６】
【化３０】
0003545446.tif 000011
【００６７】
［式中、
Ｒa 、Ｒb 、Ｘ及びＹは、基Ｒa 〜Ｒd の一つがＡ−Ｂ基（式中、Ｂは先に定義されたとおりであり、かつＡは式
【００６８】
【化３１】
0003545446.tif 000012
【００６９】
（式中、ベンゾ部分及びＧ5 は先に定義されたとおりであり、かつ
Ｒ15' は水素原子を表し、または先にＲ15に関して記載されたアルキル基及びアリール基を表す）
の基を表すことを条件として、先に定義されたとおりである］
の化合物を反応させる方法。
その反応は、酸ハライド、例えば、オキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンを用いて、必要により溶媒、例えば、ベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、または四塩化炭素の存在下で、必要により相当するハロゲン化水素酸の塩、例えば、塩化ナトリウムまたは臭化ナトリウムの存在下で、高温、例えば、50〜250 ℃の温度、好ましくは反応混合物の沸騰温度で行われる。
【００７０】
d)一般式Ｉの化合物（式中、Ｘがシアノ置換されたカルボイミノ基またはカルボニル基もしくはスルホニル基を表し、かつＹが必要によりＲc もしくはＲd またはＲc とＲd により置換されていてもよい直鎖C2-4アルキレン基を表す）を調製するために、
一般式
【００７１】
【化３２】
0003545446.tif 000013
【００７２】
（式中、
Ｒa 及びＲb は先に定義されたとおりであり、
Ｘ’はシアノ置換されたカルボイミノ基またはカルボニル基もしくはスルホニル基を表し、
基Ｕ1 またはＵ2 の一つは水素原子を表し、かつ
その他の基Ｕ1 またはＵ2 は必要によりＲc もしくはＲd またはＲc とＲd により置換されていてもよい直鎖C2-4アルキレン基（これには、更に求核性脱離基、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはスルホン酸エステル基、例えば、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子またはヒドロキシ基、メタンスルホニルオキシ基もしくはｐ−トルエンスルホニルオキシ基が末端に結合されている）を表す）
の化合物を環化する方法。
その反応は、溶媒、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で、必要により塩基、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムtert. ブトキシドまたはＮ−エチル−ジイソプロピルアミンの存在下で、または必要により脱水剤、例えば、トリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で、-20 〜100 ℃の温度、好ましくは０〜60℃の温度で行われることが好ましい。
【００７３】
e)一般式Ｉの化合物（式中、Ｘがカルボニル基を表し、かつＹが上記のアルキレン基またはアルケニレン基の一つを表す）を調製するために、
一般式
Ｒ28−ＮＨ−Ｔ      (VII)
の化合物を一般式
Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ29    (VIII)
のイソシアネートと反応させ、
［式中、
基Ｒ28またはＲ29の一つは先にＲa に関して示された意味を有し、かつ
その他の基Ｒ28またはＲ29は先にＲb に関して示された意味を有し、かつ
Ｔは必要によりアルキリデン部分中でＲc もしくはＲd またはＲc とＲd により置換されていてもよい式
−（ＣＨ2 ）m −ＨＣ（ＯＲ30）2 
（式中、
ｍは数１、２または３を表し、かつ
Ｒ30はC1-4アルキル基を表す）
の基を表す］
続いて、必要により、水素化する方法。
【００７４】
その反応は、必要により不活性溶媒、例えば、ジオキサンまたはトルエン中で20〜200 ℃の温度、好ましくは20〜160 ℃の温度で行われる。しかしながら、その環はまた溶媒を使用しないで行われてもよい。
一般式VII の化合物と一般式VIIIのイソシアネートの反応中に中間体生成物として必要により得られてもよい開鎖尿素は、続いて、所望により、酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸または塩酸の存在下で、必要により溶媒、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランまたは塩化メチレン中で０℃〜反応混合物の沸騰温度で所望の化合物に変換される。
任意のその後の水素化は、水素を用いて触媒、例えば、パラジウム／木炭または白金の存在下で、溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチルまたは氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して、０〜100 ℃の温度、好ましくは周囲温度〜50℃の温度で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧のもとに行われることが好ましい。
【００７５】
f)一般式Ｉの化合物（式中、Ｇ1 及びＧ2 が夫々結合を表し、Ｇ3 が必要によりC1-4アルキル基により置換されていてもよいメチレン基を表し、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ5 が夫々水素原子を表し、かつＲ3 及びＲ6 （これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が夫々水素原子またはC1-4アルキル基を表す）を調製するために、
一般式
【００７６】
【化３３】
0003545446.tif 000014
【００７７】
［式中、
Ｒa 、Ｒb 、Ｘ及びＹは、基Ｒa 〜Ｒd の一つがＡ−Ｂ基（式中、Ｂは先に定義されたとおりであり、かつＡは式
【００７８】
【化３４】
0003545446.tif 000015
【００７９】
（式中、ベンゾ部分は先に定義されたとおりであり、かつ
Ｇ5 ' は必要によりC1-4アルキル基により置換されていてもよいメチン基を表し、
Ｒ15" 及びＲ18' （これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は夫々水素原子またはC1-4アルキル基を表す）
の基を表すことを条件として、先に定義されたとおりである］
の化合物の水素化。
その水素化は、適当な溶媒、例えば、メタノール、メタノール／水、酢酸、酢酸エチル、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド中で水素を用いて水素化触媒、例えば、ラネーニッケル、白金、二酸化白金、ロジウムまたはパラジウム／木炭の存在下で、必要により塩酸の如き酸を添加して０〜100 ℃の温度、好ましくは20〜80℃の温度で行われることが好ましい。一般式IXの化合物中に存在する必要により置換されていてもよいアルケニレン基は、それにより、必要により置換されていてもよいアルキレン基に変換し得る。
【００８０】
g)一般式Ｉの化合物（式中、ＦがC1-6アルコキシ基、アリールアルコキシ基（そのアルコキシ部分中に１〜４個の炭素原子を有し、かつそのアリール部分は先に定義されたとおりである）、またはＲ22Ｏ基により置換されたカルボニル基を表す）を調製するために、
一般式
【００８１】
【化３５】
0003545446.tif 000016
【００８２】
［式中、
Ｒa 、Ｒb 、Ｘ及びＹは、基Ｒa 〜Ｒd の一つがＦ”−Ｅ−Ｄ基
（式中、
Ｅ及びＤは先に定義されたとおりであり、かつ
Ｆ”はカルボキシ基またはアルコキシカルボニル基を表す）
を表すことを条件として、先に定義されたとおりである］
の化合物を一般式
ＨＯ−Ｒ31      (XI)
（式中、
Ｒ31は先にＲ22に関して示された意味を有し、またはC1-6アルキル基またはアリールアルキル基（そのアリール部分は先に定義されたとおりであり、かつそのアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含んでいてもよい）を表す）
のアルコールと反応させる方法。
【００８３】
カルボキシ化合物の反応は、必要により溶媒または溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフランまたはジオキサン中で、または特に有利には、一般式XIの相当するアルコール中で、必要により塩酸の如き酸の存在下で、または脱水剤、例えば、イソブチル−クロロホルメート、テトラエチルオルトカーボネート、トリメチル−オルトアセテート、２，２−ジメトキシ−プロパン、テトラメトキシシラン、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたはトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、必要により塩基、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミンを添加して、適当に０〜150 ℃の温度、好ましくは０〜100 ℃の温度で行われる。相当するアルコキシカルボニル化合物と一般式XIのアルコールの反応は、溶媒としての相当するアルコール中で、必要により更に別の溶媒、例えば、塩化メチレンまたはエーテルの存在下で、好ましくは塩酸の如き酸の存在下で０〜150 ℃の温度、好ましくは50〜100 ℃の温度で行われることが好ましい。
【００８４】
h)一般式Ｉの化合物（式中、基Ｒ4 、Ｒ14またはＲ16の一つが基Ｒ4 、Ｒ14またはＲ16の定義において先に記載された必要により置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基またはアラルキル基の一つを表す）を調製するために、
一般式
【００８５】
【化３６】
0003545446.tif 000017
【００８６】
［式中、
Ｒa 、Ｒb 、Ｘ及びＹは、基Ｒa 〜Ｒd の一つがＡ−Ｂ基
（式中、Ａ及びＢは、Ｒ4 、Ｒ14及びＲ16が夫々水素原子を表すことを条件として、先に定義されたとおりである）
を表すことを条件として、先に定義されたとおりである］
の化合物を一般式
Ｚ3 −Ｒ32      (XIII)
（式中、
Ｒ32はC1-8アルキル基、シクロアルキル基もしくはシクロアルキルアルキル基（そのシクロアルキル部分は３〜７個の炭素原子を含んでいてもよく、またアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含んでいてもよい）、C3-8アルケニル基、またはアリールアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、シアノアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノカルボニルアルキル基、Ｎ−アルキルアミノカルボニルアルキル基またはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル基（そのアリール部分及びそのアルキル部分は先に定義されたとおりである）を表し、かつ
Ｚ3 は求核性脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素原子、もしくはヨウ素原子、またはスルホン酸エステル基、例えば、メタンスルホニルオキシ基もしくはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を表し、または
Ｚ3 は基Ｒ32の隣接水素原子と一緒になって酸素原子を表す）
の化合物と反応させる方法。
【００８７】
式XIIIの化合物（式中、Ｚ3 が求核性脱離基を表す）によるアルキル化は、溶媒、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミド中で、必要により塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは水酸化ナトリウム溶液の存在下で、または三級有機塩基、例えば、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンもしくはＮ−メチル−モルホリン（これらは同時に溶媒として使用し得る）の存在下で、-30 〜150 ℃の温度、好ましくは20〜120 ℃の温度で適当に行われる。
一般式XIIIのカルボニル化合物による還元アルキル化は、錯体金属水素化物、例えば、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムの存在下で、適当に６〜７のpHで周囲温度で、または水素化触媒の存在下で、例えば、パラジウム／木炭の存在下で１〜５バールの水素圧のもとに水素を用いて行われる。しかしながら、メチル化は還元剤としてのギ酸の存在下で高温、例えば、60〜120 ℃の温度で行われることが好ましい。
【００８８】
i)一般式Ｉの化合物（式中、Ｘがカルボイミノ基（これは窒素原子の位置でシアノ基により置換されている）を表し、またはＸがカルボニル基もしくはスルホニル基を表す）を調製するために、
一般式
【００８９】
【化３７】
0003545446.tif 000018
【００９０】
の化合物を一般式
Ｚ4 −Ｒ34      (XV)
の化合物と反応させる方法。
（式中、
Ｙは先に定義されたとおりであり、
Ｘ”は窒素原子の位置でシアノ基により置換されたカルボイミノ基を表し、またはＸ”はカルボニル基もしくはスルホニル基を表し、
基Ｒ33またはＲ34の一つは先にＲa に関して示された意味を有し、またその他の基Ｒ33またはＲ34は先にＲb に関して示された意味を有し、かつ
Ｚ4 は求核性脱離基、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはスルホン酸エステル基、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子またはメタンスルホニルオキシ基もしくはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を表す）その反応は、溶媒、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリドン中で、必要により一種以上の塩基、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムtert. ブトキシド、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン、トリス−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミンまたはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンの存在下で、必要により脱水剤、例えば、トリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で、必要により反応促進剤としての銅粉末または一種以上の銅塩、例えば、ヨウ化銅(I) の存在下で、-20 〜250 ℃の温度、好ましくは０〜60℃の温度（Ｚ4 が脂肪族炭素原子に結合されている場合）、または60〜180 ℃の温度（Ｚ4 が芳香族炭素原子に結合されている場合；この場合にはＺ4 がハロゲン原子のみを表し得る）で行われることが好ましい。
【００９１】
j)一般式Ｉの化合物［式中、Ｒ4 またはＲ14がアルコキシカルボニル基、アリールメチルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、アリルオキシカルボニル基またはR11CO-O-(R12CR13)-O-CO基を表す
（式中、Ｒ11〜Ｒ13及びアリール部分は先に定義されたとおりであり、またアルコキシ部分は１〜４個の炭素原子を含んでいてもよい）］を調製するために、
一般式
【００９２】
【化３８】
0003545446.tif 000019
【００９３】
（式中、
Ｒa 、Ｒb 、Ｘ及びＹは、Ｒ4 またはＲ14が水素原子を表すことを条件として、先に定義されたとおりである）
の化合物を一般式
Ｚ5 −Ｒ35        (XVII)
（式中、
Ｒ35は合計２〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、アリールメチルオキシカルボニル基（そのアリール部分は先に定義されたとおりである）、またはホルミル基、アセチル基、アリルオキシカルボニル基、R11CO-O-(R12CR13)-O-CO基（式中、Ｒ11〜Ｒ13は先に定義されたとおりである）もしくはトリフルオロアセチル基を表し、かつ
Ｚ5 は求核性脱離基、例えば、ハロゲン原子、またはアリールオキシ基、アリールチオ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アラルコキシカルボニルオキシ基もしくはＮ−イミダゾリル基、例えば、塩素原子もしくは臭素原子または４−ニトロ−フェノキシ基を表す）
の化合物と反応させる方法。
そのアシル化は、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、水またはこれらの溶媒の混合物中で、必要により塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは水酸化ナトリウム溶液の存在下で、または三級有機塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチル−モルホリンもしくはピリジン（これらは同時に溶媒として利用できる）の存在下で、-30 〜100 ℃の温度、好ましくは-10 〜60℃の温度で適当に行われる。
【００９４】
k)一般式Ｉの化合物［式中、Ｆがカルボニル基（これはC1-6アルコキシ基、アリールアルコキシ基（そのアリール部分は先に定義されたとおりであり、またアルコキシ部分は１〜４個の炭素原子を含んでいてもよい）、またはＲ22Ｏ基もしくはR23CO-O-CHR24O基（式中、Ｒ22〜Ｒ24は先に定義されたとおりである）により置換されている）を表す］を調製するために、
一般式
【００９５】
【化３９】
0003545446.tif 000020
【００９６】
［式中、
Ｒa 、Ｒb 、Ｘ及びＹは、基Ｒa 〜Ｒd の一つがＦ”' −Ｅ−Ｄ−基
（式中、
Ｅ及びＤは先に定義されたとおりであり、かつ
Ｆ”' はカルボキシル基を表す）
を表すことを条件として、先に定義されたとおりである］
の化合物を一般式
Ｚ6 −Ｒ36        (XIX)
［式中、
Ｒ36はC1-6アルキル基、アリールアルキル基（そのアリール部分は先に定義されたとおりであり、またアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含んでいてもよい）、またはＲ22−基もしくはR23CO-O-CHR24 −基（式中、Ｒ22〜Ｒ24は先に定義されたとおりである）を表し、かつ
Ｚ6 は求核性脱離基、例えば、ハロゲン原子またはスルホン酸エステル基、例えば、塩素原子もしくは臭素原子またはメタンスルホニルオキシ基もしくはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を表す］
の化合物と反応させる方法。
その反応は、溶媒、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミド中で、必要により反応促進剤、例えば、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの存在下で、好ましくは塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは水酸化ナトリウム溶液の存在下で、または三級有機塩基、例えば、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンもしくはＮ−メチルモルホリン（これらは同時に溶媒として利用できる）の存在下で、または必要により炭酸銀もしくは酸化銀の存在下で、-30 〜100 ℃の温度、好ましくは-10 〜80℃の温度で行われることが好ましい。
【００９７】
l)一般式Ｉの化合物［式中、Ｘがカルボニル基を表し、かつＹが直鎖C2-4アルキレン基（これは必要によりＲc もしくはＲd またはＲc とＲd により置換されていてもよく、その末端位置のメチレン基はカルボニル基により置換されている）を表す］を調製するために、
必要により反応混合物中で生成されてもよい一般式
【００９８】
【化４０】
0003545446.tif 000021
【００９９】
［式中、
Ｒa 及びＲb は先に定義されたとおりであり、
Ｘ”はカルボニル基を表し、
基Ｕ3 またはＵ4 の一つは水素原子を表し、かつ
その他の基Ｕ3 またはＵ4 は直鎖C2-4アルキレン基（これは必要によりＲc もしくはＲd またはＲc とＲd により置換されていてもよく、末端メチレン基はＺ7 −ＣＯ基（式中、Ｚ7 は求核性脱離基、例えば、ハロゲン原子またはヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基もしくはアリールアルコキシ基、例えば、塩素原子もしくは臭素原子またはヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、フェノキシ基もしくはベンジルオキシ基を表す）により置換されている）を表す］の化合物を環化する方法。
その反応は、溶媒、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で、必要により塩基、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムtert. ブトキシドもしくはＮ−エチルジイソプロピルアミンの存在下で、または必要により脱水剤、例えば、トリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレートもしくはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの存在下で、-20 〜200 ℃の温度、好ましくは０〜160 ℃の温度で行われることが好ましい。
本発明により一般式Ｉの化合物（これは不飽和炭素−炭素結合を含む）が得られる場合、これは接触水素化により一般式Ｉの相当する飽和化合物に変換し得る。
その接触水素化は、水素を用いてパラジウム／木炭の如き触媒の存在下で、溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチルまたは氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して０〜100 ℃の温度、好ましくは20〜60℃の温度で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧のもとに行われることが好ましい。
【０１００】
前記の反応において、存在する反応性基、例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ホスホノ基、アミジノ基、Ｏ−アルキルホスホノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、イミノ基またはアミジノ基は、通常の保護基（これらは反応後に再度開裂される）により反応中に保護し得る。
例えば、ヒドロキシ基の保護基はトリメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、tert. ブチル基、トリチル基、ベンジル基またはテトラヒドロピラニル基であってもよく、カルボキシル基の保護基はトリメチルシリル基、メチル基、エチル基、tert. ブチル基、ベンジル基またはテトラヒドロピラニル基であってもよく、ホスホノ基の保護基はアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基もしくはｎ−ブチル基、フェニル基またはベンジルであってもよく、必要によりアルキル置換されていてもよいアミジノ基の保護基はベンジルオキシカルボニル基であってもよく、またアミノ基、アルキルアミノ基またはイミノ基の保護基はホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、tert. ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基または２，４−ジメトキシベンジル基であってもよく、またイミノ基に関してメチル基が可能であり、またアミノ基に関してフタリル基が考えられる。
【０１０１】
保護基の任意のその後の開裂は、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水またはジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、もしくは硫酸の存在下で、またはアルカリ金属塩基、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解により行われてもよく、または、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で、０〜120 ℃の温度、好ましくは10〜100 ℃の温度でエーテル開裂により行い得る。
しかしながら、ベンジル基、メトキシベンジル基またはベンジルオキシカルボニル基は、例えば、水素を使用してパラジウム／木炭の如き触媒の存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチルまたは氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して０〜100 ℃の温度、好ましくは20〜60℃で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧のもとに水添分解により開裂し得る。しかしながら、２，４−ジメトキシベンジル基はアニソールの存在下でトリフルオロ酢酸中で開裂されることが好ましい。
tert. ブチル基またはtert. ブチルオキシカルボニル基はトリフルオロ酢酸または塩酸の如き酸で処理することにより、または必要により溶媒、例えば、塩化メチレン、ジオキサン、メタノールまたはエーテルを使用して、ヨードトリメチルシランで処理することにより開裂されることが好ましい。
【０１０２】
トリフルオロアセチル基は必要により溶媒、例えば、酢酸またはメタノールの存在下で50〜120 ℃の温度で塩酸の如き酸で処理することにより、または必要により溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはメタノールの存在下で０〜50℃の温度で水酸化ナトリウム溶液で処理することにより開裂されることが好ましい。
メチルイミノ基からメチル基の開裂は、１−クロロエチルクロロホルメートの如き１−クロロアルキルクロロホルメートの存在下で、好ましくは１，８−ビス−（ジメチルアミノ）−ナフタレンの如き塩基の存在下で溶媒、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、トルエンまたはジオキサンの存在下で、０〜150 ℃の温度、好ましくは20℃〜反応混合物の沸騰温度の温度で行われることが好ましく、続いて20℃〜使用されるアルコールの沸騰温度の温度でメタノールの如きアルコールで処理されることが好ましい。
フタリル基はヒドラジンまたは一級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミンもしくはｎ−ブチルアミンの存在下で、溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水またはジオキサン中で20〜50℃の温度で開裂されることが好ましい。
【０１０３】
Ｏ，Ｏ’−ジアルキルホスホノ基から１個のアルキル基のみの開裂は、ヨウ化ナトリウムを用いて溶媒、例えば、アセトン、エチルメチルケトン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中で40〜150 ℃の温度、好ましくは60〜100 ℃の温度で行われることが好ましい。
Ｏ，Ｏ’−ジアルキルホスホノ基から両方のアルキル基の開裂は、例えば、ヨードトリメチルシラン、ブロモトリメチルシランまたはクロロトリメチルシラン／ヨウ化ナトリウムを用いて溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルムまたはアセトニトリル中で０℃〜反応混合物の沸騰温度の温度、好ましくは20〜60℃の温度で行われる。
【０１０４】
更に、得られた一般式Ｉの化合物は、前記のそれらの鏡像体及び／またはジアステレオマーに分割し得る。こうして、例えば、シス／トランス混合物はそれらのシス異性体及びトランス異性体に分割でき、そして少なくとも１個の光学活性炭素原子を有する化合物は、それらの鏡像体に分割し得る。
こうして、例えば、得られたシス／トランス混合物は、クロマトグラフィーによりそのシス異性体及びトランス異性体に分割でき、そしてラセミ形態で生じる一般式Ｉの化合物は、それ自体知られている方法（Allinger N.L. 及びEliel E.L.著“Topics in Stereochemistry"、６巻、Wiley Interscience、1971を参照のこと) によりそれらの光学鏡像体に分離でき、そして少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物は既知の方法を使用して、例えば、クロマトグラフィー及び／または分別結晶化によりそれらの物理化学的差異に基いて、そのジアステレオマーに分離でき、それらがラセミ形態で生じる場合には、それらは続いて上記のように鏡像体に分離し得る。
【０１０５】
鏡像体の分離は、キラル相によるカラム分離もしくは光学活性溶媒による再結晶により、またはラセミ化合物と塩または誘導体、例えば、エステルまたはアミドを生成する光学活性物質（特に酸及びその活性誘導体またはアルコール）と反応させ、こうして得られたジアステレオマーの塩混合物または誘導体の分離（例えば、それらの異なる溶解性に基く分離）により行われることが好ましく、一方、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマーの塩から遊離し得る。特に普通の光学活性の酸として、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸及びキナ酸のＤ形態及びＬ形態が挙げられる。光学活性のアルコールの例として、（＋）メントールまたは（−）メントールが挙げられ、そしてアミド中の光学活性アシル基の例として、（＋）メンチルオキシカルボニルまたは（−）メンチルオキシカルボニルが挙げられる。
更に、得られた式Ｉの化合物は、その塩、特に医薬用途のために無機または有機の酸とのそれらの生理学上許される塩に変換し得る。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはマレイン酸が挙げられる。
加えて、こうして得られた式Ｉの新規化合物は、それらがカルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、Ｏ−アルキル−ホスホノ基またはテトラゾール−５−イル基を含む場合、続いて所望により、無機または有機の塩基とそれらの付加塩、更に特別に、医薬用途のために、それらの生理学上許される付加塩に変換し得る。好適な塩基の例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
【０１０６】
出発物質として使用される化合物は、或る場合には文献により知られており、または文献により知られている方法（例を参照のこと）により得ることができる。
こうして、例えば、“The Organic Chemistry of Heterocyclic Compounds",37 巻,C.Temple Jr著,1981 年にJohn Wiley＆Sonsにより発行は、13章、14章及び19章に相当するトリアゾール化合物の調製を記載している。
Houben-Weyl,“Methoden der Organischen Chemie",E4 巻,H.Hagemann 著,Georg Thieme Verlag,1983 には、相当する環状尿素化合物の調製が368 頁以下に記載されている。また、同じ巻の355 頁以下に、おそらく出発化合物として必要とされる相当する開鎖尿素化合物の調製の例としての記載がある。
こうして、例えば、相当する環状尿素誘導体は、適当に置換された尿素（これは、順に、相当するアミンを相当するイソシアネートと反応させることにより得られる）を環化することにより、または適当に置換されたジアミンをホスゲンの如きカルボン酸誘導体と反応させることにより得られ、また相当するトリアゾロン誘導体は相当するセミカルバジド（これは、順に、相当するイソシアネートを相当するヒドラジドと反応させることにより得られる）を環化することにより得られる。
【０１０７】
こうして得られた環状尿素誘導体において、カルボニル基は続いて、所望により、既知の方法を使用して相当するチオカルボニル基またはカルボイミノ基に変換し得る。
得られる環状出発化合物またはそれらを調製するのに必要とされる出発化合物において、存在するエステル基は加水分解によりカルボキシル基に変換でき、また存在するカルボキシル基はエステル基に変換し得る。
前記のように、一般式Ｉの新規な環状誘導体及びその付加塩、特に無機または有機の酸または塩基とその生理学上許される付加塩は、有益な性質を有する。こうして、一般式Ｉの化合物は、有益な薬理学的性質を有し、そして炎症及び骨退化に対する抑制効果を有することの他に、特に、抗血栓作用、抗凝集作用及び腫瘍または転移の抑制作用を有する。
【０１０８】
例えば、一般式Ｉの化合物を、以下のようにしてそれらの生物作用に関して調べた。
１．ヒト血小板への3H-BIBU 52の結合の抑制
血漿中のヒト血小板の懸濁液を、3H-BIBU 52［即ち、（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］−３−［（カルボキシル）メチル］−２−ピロリジノン［３−3H−４−ビフェニリル］］（これは文献により知られているリガンド125I- フィブリノーゲンに代わるものである）（本件出願人のドイツ特許出願第P 4214245.8 号（1992年４月30日出願）を参照のこと）及び種々の濃度の試験物質と共にインキュベートする。遊離リガンドと結合リガンドを遠心分離により分離し、シンチレーションカウントにより定量的に測定する。試験物質により生じた3H-BIBU 52結合の抑制を、得られた測定値から求める。
【０１０９】
これを行うために、提供者の血液を逆肘脈(anticubital vein)から採取し、クエン酸三ナトリウム（最終濃度13mM）で凝固阻止する。その血液を170 x g で10分間遠心分離し、上澄みの血小板に富む血漿(PRP) を除去する。血漿を回収するために残りの血液をもう一度激しく遠心分離する。PRP を自己血漿で1:10に希釈する。750 μl を周囲温度で20分間にわたって生理塩類溶液50μl 、試験物質溶液100 μl 、14C-蔗糖（3700 Bq ）50μl 及び3H-BIBU 52（最終濃度：５nM) 50μl と共にインキュベートする。非特異的結合を測定するために、試験物質に代えてBIBU 52 （最終濃度：30μM)５μl を使用する。試料を10000 x g で20秒間遠心分離し、上澄みを取り出す。遊離リガンドを測定するために、その100 mlを測定する。そのペレットを0.2NのNaOH 500μl に溶解し、450 μl をシンチレーター２ml及び5Nの塩酸25μl と混合し、測定する。ペレット中に残っている残留血漿を14C 含量から測定し、結合リガンドを3H測定から求める。非特異的結合を引いた後に、ペレットの活性を試験物質の濃度に対してプロットし、結合の50％抑制に関する濃度を求める。
【０１１０】
２．抗血栓活性
方法
血小板凝集を、ボーン(Born)及びクロス(Cross) の方法(J.Physiol.170、397(1964))を使用して健康な被験者から採取した血小板に富む血漿中で測定する。凝固を抑制するために、血液を1:10の容積比で3.14％のクエン酸ナトリウムと混合する。
コラーゲン誘発凝集
血小板懸濁液中の光学密度の減少のパターンを、凝集を誘発する物質の添加後に光度計で測定し、記録する。凝集の速度を密度曲線の勾配の角度から求める。最高の光透過率がある曲線の点を使用して光学密度を計算する。
使用されるコラーゲンの量は、できるだけ少ないが、不可逆反応曲線を得るのに充分である。ミュンヘンのホルモンケミ(Hormonchemie)により製造された通常の市販のコラーゲンを使用する。
コラーゲンの添加前に、血漿を試験物質と共に37℃で10分間インキュベートする。
得られた測定値から、EC50をグラフにより測定し、これは凝集の抑制に関して光学密度の50％の変化を示す。
下記の表は、得られた結果を含む。
【０１１１】
【表１】
0003545446.tif 000022
【０１１２】
更に、実施例７及び19の化合物は、例えば、１mg/kg の経口投与後に、夫々５時間以上及び８時間以上にわたって、アカゲザルの半ビボのコラーゲン誘発血小板凝集を抑制する。
本発明の化合物は良く寛容される。何となれば、３匹のマウスへの実施例8(1)及び19の化合物30mg/kg の静脈内投与後に、３匹の試験動物のいずれもが死亡しなかったからである。
細胞間の相互作用及び細胞と基質の相互作用に関するそれらの抑制作用に鑑みて、一般式Ｉの新規な環状尿素誘導体及びその生理学上許される付加塩は、大小の細胞凝集物が生じる疾患または細胞と基質の相互作用が役割を果たす疾患を治療または予防するのに適し、例えば、静脈及び動脈の血栓、脳血管疾患、肺塞栓症、心不全、動脈硬化、骨多孔症及び腫瘍の転移を治療または予防すること、並びに細胞間の相互作用または細胞と固体構造の相互作用の遺伝によりひき起こされた疾患または後天性疾患の治療に適する。また、それらは、血栓溶解薬または管腔内外の(transluminal)血管形成の如き血管介入を伴う血栓の平行治療、またはショック、乾癬、糖尿病及び炎症の治療に適する。
【０１１３】
上記の疾患の治療または予防に関して、投与量は、毎日４回までの投与で、体重１kg当たり0.1 μg 〜30mg、好ましくは体重１kg当たり１μg 〜15mgである。この目的のため、本発明により製造された式Ｉの化合物は、必要によりその他の活性物質、例えば、トロンボキサンレセプター拮抗物質及びトロンボキサン合成インヒビターまたはこれらの組み合わせ、セロトニン拮抗物質、α−レセプター拮抗物質、グリセロールトリニトレートの如きアルキルニトレート、ホスホジエステラーゼインヒビター、プロスタサイクリン及びこれらの類縁体、血栓溶解薬、例えば、tPA 、プロウロキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、または血液凝固阻止薬、例えば、ヘパリン、デルマタンスルフェート、活性プロテインＣ、ビタミンＫ拮抗物質、ヒルジン、トロンビンまたはその他の活性凝固因子のインヒビターと組み合わせて、一種以上の不活性の通常の担体及び／または希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、蔗糖、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロースまたは脂肪物質、例えば、硬質脂肪またはこれらの適当な混合物と一緒に通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、スプレーまたは座薬中に混入し得る。
以下の実施例は本発明を説明することを目的とする。
【０１１４】
例Ｉ
１−（イソキノリン−Ｎ−オキサイド−６−イル）−３−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン        
１−（イソキノリン−６−イル）−３−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン2.6gを加熱しながら塩化メチレン175 mlに溶解する。その混合物を氷浴中で冷却し、３−クロロペルオキシ安息香酸（濃度90％）1.46g と混合する。０℃で24時間攪拌した後、その混合物を塩化メチレンで希釈し、炭酸水素ナトリウム及びチオ硫酸ナトリウム溶液で２回抽出し、次いで水洗する。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させる。
収量：2.4g（理論値の88％)
Ｒf 値：0.15（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／酢酸エチル=20:1:1)
【０１１５】
例II
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（イソキノリン−６−イル）−Ｎ−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］−尿素              
ジメチルホルムアミド100 ml中のイミダゾール7.2g及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール10.1g に、０〜10℃の温度で、ジメチルホルムアミド70ml中の６−アミノイソキノリン9.0gを滴下して添加する。周囲温度で２時間攪拌した後、ジメチルホルムアミド20ml中のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］−アニリン15.3g を滴下して添加し、その混合物を周囲温度で2.5 日間攪拌する。その混合物を酢酸エチル750 mlで希釈し、水そして飽和食塩溶液で２回抽出する。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させる。酢酸エチル／塩化メチレン／メタノール=70:30:10 を使用して、残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにより精製する。
収量：4.8g（理論値の19％) 、
Ｒf 値：0.48（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／酢酸エチル=20:1:1)
【０１１６】
例IIと同様にして下記の化合物を得る。
(1) Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ’−（イソキノリン−６−イル）−Ｎ−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］−尿素
Ｒf 値：0.50（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=20:1)
(2) Ｎ−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ’−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］−シクロヘキシル］−尿素
融点：101 〜104 ℃
Ｒf 値：0.63（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水=90:10:2)
(3) Ｎ−（７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ−［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−Ｎ’−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ’−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）−エチル］シクロヘキシル］−尿素
１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）を用いて行った。
融点：100 〜102 ℃
Ｒf 値：0.41（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=9:1)
計算値：Ｃ  62.40   Ｈ  8.73  Ｎ  13.48
実測値：Ｃ  62.19   Ｈ  8.79  Ｎ  13.62
(4) Ｎ−（７−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド−［４，５−ｄ］アゼピン−２−イル）−Ｎ’−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ’−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）−エチル］シクロヘキシル］−尿素
１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）を用いて行った。
Ｒf 値：0.23（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
【０１１７】
例III 
Ｎ−（３−tert. ブチルオキシカルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］−フェニル］−尿素        
３−（tert. ブチルオキシカルボニル）−７−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン4.5g及び４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］−フェニル−イソシアネート（相当するアミンからホスゲンとの反応により調製した）3.7gをジオキサン35ml中で周囲温度で3.5 時間攪拌する。その反応混合物を蒸発させ、残渣をtert. ブチルメチルエーテルですり砕き、吸引濾過する。その生成物をtert. ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。
収量：6.3g（理論値の76％) 、
融点：115 〜117 ℃
Ｒf 値：0.30（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=1:1)
【０１１８】
例III と同様にして下記の化合物を得る。
(1) １−アセチル−４−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］−セミカルバジド
（アセチルヒドラジンと４−［２−（メトキシカルボニル）−エチル］−フェニルイソシアネートの反応）
融点：159 〜165 ℃
Ｒf 値：0.37（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=9:1)
(2) Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］−シクロヘキシル］−Ｎ’−（３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−尿素融点：150 〜152 ℃
Ｒf 値：0.31（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=1:1)
(3) Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−Ｎ’−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）−エチル］−シクロヘキシル］−尿素
使用した［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−イソシアネートは、相当するアミン塩酸塩からホスゲンとの反応により得られる。使用した７−［（２，２−ジエトキシエチル）アミノ］−３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン［Ｒf 値：0.76（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=3:2) ］は、７−アミノ−３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンをＮ−エチル−ジイソプロピルアミンの存在下でブロモアセトアルデヒド−ジエチルアセタールと反応させることにより得られる。
Ｒf 値：0.26（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=3:2)
【０１１９】
(4) Ｎ−［トランス−［［（メトキシカルボニル）メチル］オキシ］シクロヘキシル］−Ｎ’−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ’−（３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−尿素
使用した［トランス−４−［［（メトキシカルボニル）メチル］オキシ］シクロヘキシル］−イソシアネートは、相当するアミン塩酸塩からホスゲンとの反応により得られる。
Ｒf 値：0.20（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=1:1)
(5) Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［４−［トランス−２−（メトキシカルボニル）−エテニル］フェニル］−Ｎ’−（３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−尿素
使用した（３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イソシアネートは、相当するアミンからホスゲンとの反応により得られる。
融点：118 ℃から
Ｒf 値：0.18（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=1:1)
(6) Ｎ−［４−（２−（エトキシカルボニル）−１−プロピル］フェニル］−Ｎ’−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ’−（３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−尿素
使用した［４−［２−（エトキシカルボニル）−１−プロピル］フェニル］−イソシアネートは、相当するアミンをホスゲンと反応させることにより得られる。
Ｒf 値：0.35（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=2:1)
【０１２０】
(7) Ｎ−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−Ｎ’−［（ベンジルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ’−（３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−尿素
使用した７−［［（ベンジルオキシカルボニル）メチル］アミノ］−３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン［Ｒf 値：0.24（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=4:1) ］は、７−アミノ−３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンをＮ−エチル−ジイソプロピルアミンの存在下でベンジルブロモアセテートと反応させることにより得られる。
Ｒf 値：0.51（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=1:1)
(8) Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−Ｎ’−（３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−尿素融点：129 〜130 ℃
(9) １−アセチル−４−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−セミカルバジド
融点：176 〜179 ℃
Ｒf 値：0.24（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=95:5)
【０１２１】
(10)１−ホルミル−４−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−セミカルバジド
融点：169 〜171 ℃
(11)Ｎ−［４−［２−（エトキシカルボニル）−１−フェニル−エチル］フェニル］−Ｎ’−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ’−（３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−尿素
使用した［４−［２−（エトキシカルボニル）−１−フェニル−エチル］フェニル］−イソシアネートは、相当するアミンからホスゲンと反応させることにより得られる。
粗生成物を直接使用して実施例5(6)の化合物を調製する。
(12)１−ホルミル−４−（３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−セミカルバジド
Ｒf 値：0.41（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=9:1)
【０１２２】
例IV
３−（tert. ブチルオキシカルボニル）−７−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン        
メタノール130 ml中の７−アミノ−３−（tert. ブチルオキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンからジ−tert. ブチルピロカーボネートと反応させ、続いてパラジウム／活性炭の存在下で水素化することにより調製した）7.2gを攪拌しながら氷酢酸1.53ml及びグリコールアルデヒド（二量体）1.8gと混合する。次いでシアノホウ水素化ナトリウム1.9gを添加し、その混合物を周囲温度で１時間攪拌する。その反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間に分配する。有機相を分離し、２回水洗し、乾燥させ、蒸発させる。シクロヘキサン／酢酸エチル(4:6) を用いて残渣をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製する。
収量：5.4g（理論値の64％) 、
融点：86〜89℃
Ｒf 値：0.39（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=4:6)
例IVと同様にして下記の化合物を得る。
(1) メチルトランス−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−シンナメート
融点：117 〜118 ℃
Ｒf 値：0.25（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=1:1)
【０１２３】
例Ｖ
（４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−［（２，２−ジメトキシエチル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン                                                          
アセトニトリル90ml中の（４ａＲＳ，８ａＲＳ）−２−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン9.0g及びアミノアセトアルデヒド−ジメチルアセタール6.8gの溶液に、3Nの塩酸31mlを添加し、その混合物を周囲温度で30分間攪拌する。次いでそれを氷浴中で冷却し、シアノホウ水素化ナトリウム4.4gを数回に分けて添加する。周囲温度で30分間攪拌し、一夜放置した後、その混合物を蒸発させ、氷水で希釈し、10〜11のpHに調節する。その混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた酢酸エチル抽出液を飽和食塩液で２回洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。残渣を酸化アルミニウムカラム（塩基性）によるクロマトグラフィーにより精製する。
収量：7.35g （理論値の53％) 、
Ｒf 値：0.25（酸化アルミニウム；酢酸エチル)
(1) （４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［（２，２−ジメトキシエチル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリンを例Ｖの副生物として単離する。
Ｒf 値：0.56（酸化アルミニウム；酢酸エチル)
【０１２４】
例VI
７−ヨード−３−トリフルオロアセチル２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン                                                  
７−アミノ−３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン2.6gを攪拌しながら10％の塩酸50mlと共に短時間加熱し、次いで０℃に冷却し、水14ml中の亜硝酸ナトリウム695mg を更に冷却しながら０℃でそれに滴下して添加する。水10ml中のヨウ化カリウム1.7g及びヨウ素1.3gの溶液を０℃で滴下して添加し、その混合物を周囲温度で一夜攪拌する。次いでそれをデカントし、得られた残渣を塩化メチレンに溶解する。有機相をナトリウムジスルファイト溶液で洗浄し、水洗し、分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発させる。シクロヘキサン／酢酸エチル(4:1) を用いて粗生成物をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製する。
収量：2.4g（理論値の65％) 、
融点：80〜82℃
Ｒf 値：0.61（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=4:1)
【０１２５】
例VII 
７−アミノ−３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン                                                
７−ニトロ−３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン3gを10％のパラジウム／活性炭3gを含む酢酸エチル200 ml中で周囲温度で3.5kg/cm2(50psi)の水素圧のもとに１時間にわたって水素化する。触媒を吸引濾過により除去し、濾液を蒸発させる。残渣をtert. ブチルメチルエーテルと共に加熱し、次いで冷却する。沈殿を吸引濾過し、tert. ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。
収量：12.2g （理論値の79％) 、
融点：102 〜104 ℃
Ｒf 値：0.31（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=2:1)
【０１２６】
例VII と同様にして下記の化合物を得る。
(1) ７−アミノ−３−tert. ブチルオキシカルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン
出発物質として使用した３−tert. ブチルオキシカルボニル−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンは、７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩を水酸化ナトリウム溶液の存在下でジ−tert. ブチルピロカーボネートと反応させることにより得られる。
Ｒf 値：0.40（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=7:3)
(2) ７−アミノ−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン
メタノール中でラネーニッケルを使用して行った。
Ｒf 値：0.58（シリカゲル；トルエン／ジオキサン／メタノール／濃アンモニア水=20:50:20:3)
(3) エチル３−（４−アミノフェニル）−３−フェニル−プロピオネート塩酸塩エタノール中でエタノール性塩酸の存在下で行った。出発物質エチル３−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルアクリレート［Ｒf 値：0.36（シリカゲル；シクロヘキサン／塩化メチレン=1:1) ］は、４−ニトロベンゾフェノンをトリエチルホスホノ酢酸と反応させることにより得られる。
Ｒf 値：0.40（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
【０１２７】
例VIII
７−ニトロ−３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン                                                
濃硫酸60ml中の３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン［Ｒf 値：0.76（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=1:1) 、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンをＮ−エチル−ジイソプロピルアミンの存在下でトリフルオロ無水酢酸と反応させることにより調製した］23.3g の溶液に、０〜８℃で、硝酸カリウム9.7g及び濃硫酸50mlの混合物を1.5 時間以内に滴下して添加する。その混合物を周囲温度に加熱し、氷１リットルに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた酢酸エチル相を水洗し、飽和食塩液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。残渣をtert. ブチルメチルエーテルと共に加熱する。次いでそれを冷却し、生成物を吸引濾過し、tert. ブチルメチルエーテルで洗浄する。
収量：16.2g （理論値の59％) 、
融点：116 〜119 ℃
Ｒf 値：0.57（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=2:1)
例VIIIと同様にして下記の化合物を得る。
(1) ７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩
硫酸／硝酸カリウムを用いて行い、塩酸塩として単離した。
融点：235 〜238 ℃（分解）
計算値：  Ｃ  52.52   Ｈ  5.74  Ｎ  12.25   Cl  15.50
実測値：      52.44       5.80      12.07       15.36
【０１２８】
例IX
４−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン                              
１−アセチル−４−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］−セミカルバジド8.1gをスチーム浴の上で1Nの水酸化ナトリウム溶液60mlと共に1.5 時間加熱する。次いでその混合物を若干冷却し、濾過し、濾液をクエン酸でわずかに酸性にする。それを濾過し、濾液を濃塩酸と合わせる。沈殿を濾過し、水洗し、乾燥させる。中間体生成物を少量のメタノール性塩酸と共にメタノール中で一夜攪拌する。その反応混合物を蒸発させ、残渣をtert. ブチルメチルエーテルですり砕き、吸引濾過し、乾燥させる。
収量：4.98g （理論値の65％) 、
Ｒf 値：0.40（シリカゲル；トルエン／ジオキサン／エタノール／氷酢酸=90:10:10:6)
計算値：  Ｃ  59.76   Ｈ  5.79  Ｎ  16.08
実測値：      59.54       5.86      16.05
【０１２９】
例IXと同様にして下記の化合物を得る。
(1) ４−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
融点：179 〜181 ℃
(2) ４−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
融点：142 〜144 ℃
(3) ４−（３−tert. ブチルオキシカルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
出発物質：例III(12) の化合物
その中間体を、メタノール性塩酸に代えてジ−tert. ブチル−ピロカーボネートと反応させる。
融点：185 〜186 ℃
Ｒf 値：0.25（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=2:3)
【０１３０】
例Ｘ
Ｎ−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−エタノールアミン                                                  
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−エタノールアミン5.0gを、10％のパラジウム／活性炭1.0gを含むメタノール150 ml中で1.75時間にわたって50℃で3.5kg/cm2(50psi)の水素圧のもとに水素化する。その混合物を濾過し、蒸発させる。
収量：3.3g（理論値の92％) 、
Ｒf 値：0.20（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水=9:1:0.4)
【０１３１】
例Ｘと同様にして下記の化合物を得る。
(1) tert. ブチル（トランス−４−アミノシクロヘキシル）オキシアセテート
出発物質であるtert. ブチル［トランス−（４−ジベンジルアミノ）シクロヘキシル］−オキシアセテート［Ｒf 値：0.51（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=4:1) ］は、トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノールをテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩の存在下でトルエン／50％の水酸化ナトリウム溶液中でtert. ブチルブロモアセテートと反応させることにより得られる。
Ｒf 値：0.56（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
(2) Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−アミン
Ｒf 値：0.10（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=9:1)
(3) メチル［［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］アミノ］−アセテート塩酸塩
融点：166 〜168 ℃
メタノール性塩酸の存在下で水素化する。
Ｒf 値：0.69（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水=95:5:1)
【０１３２】
例XI
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−エタノールアミン                                    
Ｎ−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−ベンジルアミン塩酸塩6.2g、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン12.8g 及び２−ブロモエタノール5.0gを100 ℃で22時間攪拌し、次いで冷却する。その混合物を酢酸エチルと水の間に分配し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エチル相を飽和食塩液で洗浄する。酢酸エチル相を蒸発させ、塩化メチレン／メタノール(9:1) を使用して残渣をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製する。
収量：5.1g（理論値の80％) 、
Ｒf 値：0.67（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=9:1)
【０１３３】
例XIと同様にして下記の化合物を得る。
(1) Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−ベンジルアミン
Ｒf 値：0.70（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=9:1)
(2) メチルＮ−ベンジル−［［トランス−４−［（２−メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］アミノ］−アセテート
Ｒf 値：0.86（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=3:7)
(3) ３−エチル−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン
Ｒf 値：0.32（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=95:5)
【０１３４】
例XII 
Ｎ−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−ベンジルアミン塩酸塩                                              
メタノール150 ml中のメチル３−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）プロピオネート塩酸塩8.0g、ベンズアルデヒド4.3g及びトリエチルアミン5.0 mlを、ラネーニッケル1.0gを用いて50℃で3.5kg/cm2(50psi)の水素圧のもとに４時間にわたって水素化する。冷却後、その混合物を吸引濾過し、濾液を蒸発させる。残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、水相を水酸化ナトリウム溶液でpH８〜９に調節し、酢酸エチルで抽出する。合わせた酢酸エチル相を飽和食塩液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。残渣をジエチルエーテルに懸濁させ、メタノール性塩酸と混合する。沈殿を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。
収量：7.4g（理論値の66％) 、
融点：170 〜172 ℃
計算値：  Ｃ  65.47   Ｈ  8.40  Ｎ  4.49   Cl  11.37
実測値：      65.38       8.44      4.46       11.40
【０１３５】
例XIII
メチル（トランス−４−アミノシクロヘキシル）オキシアセテート塩酸塩
塩酸ガスを、氷浴中で冷却したメタノール500 ml中のtert. ブチル（トランス−４−アミノシクロヘキシル）オキシアセテート59.4g の溶液に１時間にわたってパイプ輸送し、次いでその混合物を周囲温度で一夜攪拌する。それを蒸発、乾燥させ、残渣をアセトンですり砕き、固体を吸引濾過し、乾燥させる。
収量：34.3g （理論値の59％) 、
融点：157 〜160 ℃
【０１３６】
例XIV 
２−（３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−１，２，５−チアジアゾール−１，１−ジオキサイド                                  
a)Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ’−（３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−硫酸ジアミド
塩化メチレン70ml中の７−アミノ−３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン7.6g及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミン7.7 mlの混合物に、-5℃で、塩化メチレン30ml中の［（２−クロロエチル）アミノ］スルホニルクロリド4.8gを滴下して添加する。その混合物を０℃で１時間攪拌し、周囲温度で一夜攪拌する。その反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水洗し、1Nの塩酸で洗浄し、再度水洗する。有機相を乾燥させ、蒸発させ、シクロヘキサン／酢酸エチル(1:1) を使用して残渣をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製する。
収量：7.8g（理論値の72％) 、
融点：128 〜130 ℃
Ｒf 値：0.64（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=1:1)
【０１３７】
b)２−（３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−１，２，５−チアジアゾール−１，１−ジオキサイド                                  
例XIVa) の化合物7.8gをジメチルホルムアミド20mlに溶解し、カリウムtert. ブトキシド2.5gと混合する。周囲温度で３時間攪拌した後、それを15％のクエン酸水溶液300 mlに添加し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させ、シクロヘキサン／酢酸エチル(1:1) を使用して残渣をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製する。
収量：2.1g（理論値の30％) 、
融点：165 〜167 ℃
Ｒf 値：0.30（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=1:1)
【０１３８】
例XV
（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−ホウ酸                                                    
ジエチルエーテル50ml中の７−ヨード−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン［Ｒf 値：0.85（シリカゲル；トルエン／ジオキサン／メタノール／濃アンモニア水=20:50:20:5)；例VIの化合物から水酸化ナトリウム溶液／メタノールとの反応、続いてホルマリン／ギ酸との反応により調製した］7.1gに、-70 〜-75 ℃で、ヘキサンに溶解した1.6Mのｎ−ブチルリチウム17.7mlを添加する。-70 ℃で30分間攪拌した後、ジエチルエーテル30ml中のトリイソプロピルボレート5.7 mlを反応混合物に添加する。続いて、その混合物を-75 ℃で１時間攪拌し、次いで-50 ℃まで温める。水70mlを添加し、室温で１時間攪拌した後、水相を分離した。水相を氷酢酸で８〜8.5 のpH値に調節する。沈殿を濾過し、少量の冷水で洗浄し、60℃で乾燥させる。
収量：3.7g（理論値の73％) 、
融点：153 〜155 ℃（148 ℃から焼結）
Ｒf 値：0.80（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
【０１３９】
例XVI 
１−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−３−［４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］−イミダゾリジン−２−オン              
a)Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−４−ベンジルオキシ−アニリン
Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンの存在下で４−ベンジルオキシアニリンとブロモアセトアルデヒド−ジエチルアセタールから調製した。
Ｒf 値：0.42（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=85:15)
b)Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ’−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−尿素                      
Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−４−ベンジルオキシ−アニリンと［２−（エトキシカルボニル）エチル］−イソシアネートから調製した。
Ｒf 値：0.45（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=1:1)
c)１−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−３Ｈ−イミダゾール−２−オン                                  
塩化メチレン中でＮ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ’−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−尿素とトリフルオロ酢酸から調製した。
融点：66〜68℃
Ｒf 値：0.41（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=1:1)
【０１４０】
d)１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−イミダゾリジン−２−オン                                          
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−３Ｈ−イミダゾール−２−オンから、パラジウム／木炭の存在下でエタノール中で40℃で3.5kg/cm2(50psi)の水素圧で水素化により調製した。
Ｒf 値：0.20（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=100:2)
e)１−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−３−［４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］−イミダゾリジン−２−オン              
ピリジン中で０℃で１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−イミダゾリジン−２−オンとトリフルオロメタン無水スルホン酸から調製した。
融点：81〜83℃
Ｒf 値：0.66（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=100:1)
計算値：  Ｃ  43.90   Ｈ  4.18  Ｎ  6.83  Ｓ  7.81
実測値：      43.92       4.20      6.98      7.91
【０１４１】
実施例１
１−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−３−［４−（２−カルボキシエチル）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン x  １水 x 1.2酢酸        
３−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−１−（１−クロロイソキノリン−６−イル）−イミダゾリジン−２−オン300mg 、アセトアミド895mg 及び炭酸カリウム524mg を乳鉢中で充分に混合し、次いで窒素雰囲気下で攪拌しながら３時間にわたって200 ℃に加熱する。冷却後、その混合物を水20mlと合わせ、1Nの塩酸を使用してpH８〜９に調節する。沈殿を吸引濾過し、水で数回洗浄する。乾燥後、その沈殿を塩化メチレン／メタノール(4:1)50 ml中に懸濁させ、超音波浴中で30分間にわたって超音波に暴露する。沈殿を吸引濾過し、超音波浴中の塩化メチレン／メタノールによる処理を２回繰り返す。フィルター残渣をメタノール30mlと氷酢酸10mlの混合物中で穏やかに加熱しながら攪拌する。不溶性物質を濾別し、母液を蒸発、乾燥させる。残渣をもう一度トルエンと混合し、蒸発させる。次いでそれを減圧で60℃で乾燥させる。
収量：70mg（理論値の20％) 、
融点：>250℃
Ｒf 値：0.78（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=8:4)
計算値：  Ｃ  60.25   Ｈ  5.79  Ｎ  12.01
実測値：      60.20       5.43      11.54
質量スペクトル：Ｍ+ =376
【０１４２】
実施例２
３−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−１−（１−クロロイソキノリン−６−イル）−イミダゾリジン−２−オン                            
１−（１−クロロイソキノリン−６−イル）−３−［４−［２−（メトキシカルボニル）−エチル］フェニル］−イミダゾリジン−２−オン1g、ジオキサン100 ml、水80ml及び1Nの水酸化ナトリウム溶液8.5 mlを周囲温度で３時間攪拌する。1Nの塩酸９mlを添加し、その混合物を蒸発させ、沈殿を吸引濾過する。生成物を水洗し、50℃で乾燥させる。
収量：0.78g （理論値の80％) 、
融点：236 〜240 ℃（分解）
Ｒf 値：0.36（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール／酢酸エチル=20:1:1)
【０１４３】
実施例２と同様にして下記の化合物を得る。
(1) １−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−３−（イソキノリン−６−イル）−３Ｈ−イミダゾール−２−オン
融点：305 〜310 ℃
Ｒf 値：0.49（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=9:1)
計算値：  Ｃ  70.18   Ｈ  4.77  Ｎ  11.69
実測値：      69.95       4.93      11.64
(2) １−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３Ｈ−イミダゾリジン−２−オン
Ｒf 値：0.44（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
計算値：  Ｃ  67.54   Ｈ  6.21  Ｎ  11.25
実測値：      67.58       6.42      11.23
(3) １−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−３Ｈ−イミダゾール−２−オン
(4) ２−［トランス−４−（２−メトキシカルボニル）エチル］−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−１，２，５−チアジアゾール−１，１−ジオキサイド
メタノール／水酸化ナトリウム溶液中で行った。出発物質：実施例18の化合物。
Ｒf 値：0.36（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
(5) ３−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【０１４４】
(6) １−［４−［２−カルボキシ−２−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）エチル］フェニル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン
(7) １−［４−［２−カルボキシ−２−（ｎ−ペンチルカルボニルアミノ）エチル］フェニル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン
(8) １−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
(9) １−［４−［（カルボキシメチル）スルホニル］フェニル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン
(10)１−［（４−カルボキシ−１−ピペリジニル）カルボニルメチル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン
(11)１−［２−［（２−カルボキシエチル）アミノカルボニル］エチル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン
(12)１−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン
(13)１−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−３−（１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−イミダゾリジン−２−オン
【０１４５】
実施例３
１−（１−クロロイソキノリン−６−イル）−３−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン              
１−（イソキノリン−Ｎ−オキシド−６−イル）−３−［４−［２−（メトキシカルボニル）−エチル］フェニル］−イミダゾリジン−２−オン2.2g及びオキシ塩化リン25mlを２時間還流させる。次いでオキシ塩化リンを蒸留して除き、残渣を氷と混合する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を使用して、その混合物のpHを８〜９に調節する。それを塩化メチレンで数回抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発させ、塩化メチレン／メタノール(20:1)を使用して残渣をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製する。
収量：1.0g（理論値の43％) 、
Ｒf 値：0.66（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=20:1)
【０１４６】
実施例４
１−（イソキノリン−６−イル）−３−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］−イミダゾリジン−２−オン                          
アセトニトリル105 ml中のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（イソキノリン−６−イル）−Ｎ−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］−尿素3.0g及びトリフェニルホスフィン2.0gの溶液に、42〜52℃の内部温度で、アセトニトリル36ml中のジエチルアゾジカルボキシレート1.31mlを添加する。45℃で２時間攪拌した後、その混合物を-5℃に冷却し、更に２時間攪拌する。沈殿を吸引濾過し、少量の冷アセトニトリルで洗浄する。
収量：2.6g（理論値の90％) 、
融点：213 〜215 ℃
Ｒf 値：0.60（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=20:1)
【０１４７】
実施例４と同様にして下記の化合物を得る。
(1) １−（３−tert. ブチルオキシカルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−３−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］−イミダゾリジン−２−オン
融点：165 〜167 ℃
Ｒf 値：0.77（シリカゲル；塩化メチレン／酢酸エチル=9:1)
(2) １−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−３−（３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン
融点：250 〜255 ℃（分解）
Ｒf 値：0.45（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=1:1)
(3) １−［４−［トランス−２−（メトキシカルボニル）エテニル］フェニル］−３−（３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン
融点：216 〜220 ℃
Ｒf 値：0.38（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=1:1)
(4) １−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−３−（３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オン
融点：125 〜127 ℃
Ｒf 値：0.54（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=1:2)
【０１４８】
実施例５
１−（イソキノリン−６−イル）−３−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］−３Ｈ−イミダゾール−２−オン                      
Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ’−（イソキノリン−６−イル）−Ｎ−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］−尿素7.3gをトリフルオロ酢酸35ml中で周囲温度で２時間攪拌する。次いでその混合物を一部蒸発させ、氷水を添加する。それを攪拌し、冷却しながら水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、沈殿を吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄する。次いで生成物をメタノールで再結晶する。
収量：4.45g （理論値の76％) 、
融点：158 〜161 ℃
Ｒf 値：0.29（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=95:5)
計算値：  Ｃ  70.76   Ｈ  5.13  Ｎ  11.25
実測値：      70.52       5.08      11.35
【０１４９】
実施例５と同様にして下記の化合物を得る。
(1) １−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−３−（３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−３Ｈ−イミダゾール−２−オン
160 〜170 ℃に乾燥、加熱することにより行った。
融点：121 〜124 ℃
Ｒf 値：0.35（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=1:1)
(2) １−［トランス−４−［［（メトキシカルボニル）メチル］オキシ］シクロヘキシル］−３−（３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−３Ｈ−イミダゾール−２−オン
融点：148 〜149 ℃
Ｒf 値：0.28（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン=2:1)
(3) １−［４−［２−（エトキシカルボニル）−１−プロピル］フェニル］−３−（３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−３Ｈ−イミダゾール−２−オン
Ｒf 値：0.32（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=2:1)
(4) １−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−３−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−３Ｈ−イミダゾール−２−オン
Ｒf 値：0.30（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
【０１５０】
(5) １−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−３−（７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾール−２−オン
融点：135 〜136 ℃
計算値：  Ｃ  64.61   Ｈ  7.78  Ｎ  16.38
実測値：      64.82       7.84      16.27
(6) １−［４−［２−（エトキシカルボニル）−１−フェニル−エチル］フェニル］−３−（３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−３Ｈ−イミダゾール−２−オン
Ｒf 値：0.24（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=7:3)
(7) １−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−３−（７−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾール−２−オン
融点：131 〜134 ℃
Ｒf 値：0.38（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=20:1)
【０１５１】
実施例６
１−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−イミダゾリジン−２−オン酢酸塩                                                              
氷酢酸50ml中の１−（イソキノリン−６−イル）−３−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］−フェニル］−３Ｈ−イミダゾール−２−オン2.0gを、二酸化白金0.5gを用いて周囲温度で3.5kg/cm2(50psi)の水素圧のもとに水素化する。触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、残渣をメタノールで再結晶する。
収量：1.7g（理論値の72％) 、
融点：170 〜173 ℃（分解）
計算値：  Ｃ  65.59   Ｈ  6.65  Ｎ  9.56
実測値：      65.90       6.78      9.69
Ｒf 値：0.30（シリカゲル；トルエン／ジオキサン／メタノール／濃アンモニア水=20:50:20:5)
質量スペクトル：Ｍ+ =379
【０１５２】
実施例６と同様にして下記の化合物を得る。
(1) １−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−イミダゾリジン−２−オン酢酸塩
(2) １−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（３−メチル−２，３，４，５，５ａ，６，７，８，９，９ａ−デカヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン x 1.35 HCl x 1.9 H2O
ジオキサン／水及び白金−ロジウム触媒を使用する。
出発物質として、実施例19の化合物を使用する。
質量スペクトル：Ｍ+ =405
計算値：  Ｃ  56.49   Ｈ  9.10  Ｎ  8.5   Cl  9.79
実測値：      56.63       8.81      8.60      9.92
(3) １−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（２，３，４，５，５ａ，６，７，８，９，９ａ−デカヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン x 1.05 HCl x 0.9 H2O
ジオキサン／水及び白金−ロジウム触媒を使用する。出発物質として、実施例14(1) の化合物を使用する。
質量スペクトル：Ｍ+ =391
計算値：  Ｃ  59.43   Ｈ  9.03  Ｎ  9.45  Cl  8.05
実測値：      59.49       8.83      9.35      8.30
【０１５３】
実施例７
１−［４−［２−（イソブチルオキシカルボニル）エチル］フェニル］−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩 x  １水                                                
イソブタノール4.6 ml中の１−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−イミダゾリジン−２−オン150mg の懸濁液に、攪拌しながら塩酸を30分間にわたってパイプ輸送する。その混合物を周囲温度で一夜攪拌し、アセトンを添加し、沈殿を吸引濾過する。生成物をアセトン中に懸濁させ、吸引濾過し、アセトン及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。
収量：140mg （理論値の77％) 、
計算値：  Ｃ  65.56   Ｈ  7.04  Ｎ  9.18  Cl  7.74
実測値：      65.38       7.03      9.47      7.92
Ｒf 値：0.19（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩溶液=6:4)
質量スペクトル：Ｍ+ =421
【０１５４】
実施例７と同様にして下記の化合物を得る。
(1) １−［４−［２−（イソプロピルオキシカルボニル）エチル］フェニル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
計算値：  Ｃ  63.08   Ｈ  7.20  Ｎ  8.83  Cl  7.45
実測値：      62.79       7.14      8.83      7.80
Ｒf 値：0.21（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩溶液=6:4)
質量スペクトル：Ｍ+ =421
(2) １−［４−［２−（シクロヘキシルオキシカルボニル）エチル］フェニル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
(3) １−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩 x 0.75 H2O
融点：248 〜250 ℃
計算値：  Ｃ  63.01   Ｈ  6.94  Ｎ  9.19  Cl  7.75
実測値：      63.09       6.98      9.22      7.88
Ｒf 値：0.28（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
【０１５５】
(4) １−［４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］フェニル］−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
Ｒf 値：0.22（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
(5) １−［４−［２−（イソプロピルオキシカルボニル）エチル］フェニル］−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
Ｒf 値：0.19（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
(6) １−［トランス−４−［２−（イソプロピルオキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
塩化チオニル及び塩酸ガスを使用する。
融点：>250℃
Ｒf 値：0.17（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
計算値：  Ｃ  65.32   Ｈ  8.43  Ｎ  8.79  Cl  7.42
実測値：      65.10       8.41      8.91      7.66
【０１５６】
(7) １−［トランス−４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
塩化チオニル及び塩酸ガスを使用する。
融点：>250℃
Ｒf 値：0.24（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
計算値：  Ｃ  64.71   Ｈ  8.25  Ｎ  9.09  Cl  7.64
実測値：      64.09       8.22      9.08      7.72
(8) １−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
塩化チオニル及び塩酸ガスを使用する。
融点：>250℃
Ｒf 値：0.29（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
計算値：  Ｃ  64.05   Ｈ  8.04  Ｎ  9.34  Cl  7.88
実測値：      64.10       7.97      9.52      8.11
(9) １−［トランス−４−［２−（イソプロピルオキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
塩化チオニル及び塩酸ガスを使用する。
Ｒf 値：0.20（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
【０１５７】
(10)１−［トランス−４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
塩化チオニル及び塩酸ガスを使用する。
Ｒf 値：0.23（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
計算値：  Ｃ  64.05   Ｈ  8.06  Ｎ  9.34  Cl  7.88
実測値：      63.77       8.23      9.07      7.91
(11)１−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
塩化チオニル及び塩酸ガスを使用する。
Ｒf 値：0.26（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
計算値：  Ｃ  63.36   Ｈ  7.86  Ｎ  9.64  Cl  8.13
実測値：      63.34       7.88      9.73      8.11
【０１５８】
実施例８
１−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−３−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−イミダゾリジン−２−オンx 0.2 水                                                              
１−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−イミダゾリジン−２−オン酢酸塩350mg 、水0.7 ml、ギ酸0.15ml及び37％のホルムアルデヒド水溶液0.7 mlを65℃で１時間攪拌する。トルエンを添加し、その混合物を蒸発させる。それをトルエンと混合し、もう一度蒸発させる。残渣をテトラヒドロフラン２ml、水１ml及び4Nの水酸化ナトリウム溶液0.8 mlと共に周囲温度で2.5 日攪拌する。水１ml中の塩化アンモニウム220mg を添加し、その混合物を２時間攪拌する。その反応混合物を一部蒸発させ、氷で冷却し、固体生成物を吸引濾過する。固体を水洗し、アセトンそしてジエチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥させる。
収量：220mg （理論値の72％) 、
融点：245 〜248 ℃
計算値：  Ｃ  68.98   Ｈ  6.68  Ｎ  10.97
実測値：      68.91       6.69      10.92
Ｒf 値：0.41（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
質量スペクトル：Ｍ+ =379
【０１５９】
実施例８と同様にして下記の化合物を得る。
(1) １−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩 x 1.5水
最後のエステル開裂を、水酸化ナトリウム溶液に代えて氷酢酸／塩酸を使用して行う。
計算値：  Ｃ  60.45   Ｈ  6.84  Ｎ  9.20  Cl  7.76
実測値：      60.45       6.86      9.18      8.09
Ｒf 値：0.31（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水=4:1:0.2)
質量スペクトル：Ｍ+ =393
【０１６０】
実施例９
１−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン                                                                    
１−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩800mg を半濃塩酸10ml及び氷酢酸10mlと共に攪拌する。２時間後、半濃塩酸更に５ml及び氷酢酸５mlを添加し、その混合物を周囲温度で一夜攪拌する。その反応混合物を蒸発させ、残渣を水10ml中に懸濁させる。2Nの水酸化ナトリウム溶液を使用してpH６を得、固体を吸引濾過し、氷水で洗浄し、次いで乾燥させる。
収量：560mg （理論値の79％) 、
Ｒf 値：0.40（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
質量スペクトル：Ｍ+ =379
【０１６１】
実施例９と同様にして下記の化合物を得る。
(1) １−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−３−（４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン−６−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
塩酸塩として単離した。
Ｒf 値：0.41（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
質量スペクトル：Ｍ+ =371
(2) １−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−３−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
Ｒf 値：0.36（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
質量スペクトル：Ｍ+ =407
(3) １−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−３−（３−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
【０１６２】
(4) １−（２−カルボキシエチル）フェニル］−３−［４−（イソキノリン−６−イル）フェニル］−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
(5) １−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−３−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
(6) １−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−３−（３−ブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
Ｒf 値：0.33（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
質量スペクトル：Ｍ+ =435
【０１６３】
(7) １−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−３−（１−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−６−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
(8) １−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−３−（2 −メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
(9) １−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−３−（４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
【０１６４】
(10)３−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−ヒダントイン塩酸塩
融点：>250℃
Ｒf 値：0.36（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
計算値：  Ｃ  60.61   Ｈ  6.94  Ｎ  9.64  Cl  8.13
実測値：      60.45       6.90      9.61      8.28
(11)１−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン x 2 HCl x 0.9 H2O
融点：283 〜286 ℃
Ｒf 値：0.46（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
計算値：  Ｃ  52.36   Ｈ  7.35  Ｎ  13.88  Cl  14.05
実測値：      52.70       7.44      13.86      14.01
(12)１−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−３Ｈ−イミダゾール−２−オン塩酸塩 x 0.5 H2O
Ｒf 値：0.38（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
計算値：  Ｃ  63.08   Ｈ  7.72  Ｎ  9.19  Cl  7.76
実測値：      63.26       7.69      9.28      7.64
【０１６５】
(13)１−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−ヒダントイン塩酸塩
Ｒf 値：0.16（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水=80:20:2)
計算値：  Ｃ  60.61   Ｈ  6.94  Ｎ  9.64  Cl  8.13
実測値：      60.34       6.94      9.58      8.27
(14)１−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オン x 1.65 HCl x 0.7 H2O
融点：230 〜235 ℃
Ｒf 値：0.40（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
計算値：  Ｃ  58.27   Ｈ  7.71  Ｎ  8.86  Cl  12.33
実測値：      58.04       7.70      8.82      12.43
(15)１−（２−カルボキシエチル）−３−［４−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）フェニル］−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
融点：>250℃
Ｒf 値：0.20（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
【０１６６】
(16)１−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
Ｒf 値：0.60（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
(17)１−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
(18)１−［トランス−４−（２−カルボキシメチル）シクロヘキシル］−３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
【０１６７】
(19)１−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
(20)１−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（２，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
(21)１−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
融点：>270℃
Ｒf 値：0.35（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
【０１６８】
(22)１−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン x 1.07 HCl x 1 H2O
融点：>250℃
Ｒf 値：0.32（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
計算値：  Ｃ  61.96   Ｈ  8.33  Ｎ  8.67  Cl  7.83
実測値：      62.10       8.14      8.77      7.94
(23)１−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（３−アリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン x 1.1 HCl x 1.5 H2O
融点：>250℃
Ｒf 値：0.30（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
計算値：  Ｃ  60.94   Ｈ  8.00  Ｎ  8.53  Cl  7.91
実測値：      61.32       7.63      8.47      7.82
(24)１−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（３−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
【０１６９】
(25)１−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル］−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
融点：257 〜260 ℃
Ｒf 値：0.46（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
(26)１−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−［３−（カルボキシメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル］−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
融点：>280℃
Ｒf 値：0.39（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
(27)１−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（３−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
融点：>250℃
Ｒf 値：0.21（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
【０１７０】
(28)１−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−［３−（シクロプロピルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル］−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
融点：>280℃
Ｒf 値：0.31（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
(29)１−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（３−シクロプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
(30)１−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−［３−（シクロヘキシルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル］−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
(31)１−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（３−シクロヘキシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
【０１７１】
実施例10
１−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩                                                  
１−（３−tert. ブチルオキシカルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−３−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］−イミダゾリジン−２−オン2.3gをメタノール性塩酸30ml中で周囲温度で２時間攪拌する。その反応混合物を蒸発させ、残渣を氷水と共に攪拌し、吸引濾過し、少量のメタノール及びtert. ブチルメチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥させる。
収量：1.8g（理論値の90％）
計算値：  Ｃ  64.25   Ｈ  6.56  Ｎ  9.77  Cl  8.25
実測値：      64.08       6.60      9.92      8.51
Ｒf 値：0.26（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
質量スペクトル：Ｍ+ =393
【０１７２】
実施例11
１−［（４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン−６−イル］−３−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩      
１，２−ジクロロエタン５ml中の１−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］−３−［（４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン−６−イル］−イミダゾリジン−２−オン216mg 及び１，８−ビス−（ジメチルアミノ）−ナフタリン185mg に、１−クロロエチル−クロロホルメート0.09mlを添加し、その混合物を周囲温度で20分間攪拌し、次いで2.5 時間還流させる。その反応混合物を蒸発させ、残渣をメタノール10mlと合わせ、３時間還流させる。その反応混合物をメタノール性塩酸で酸性にし、蒸発させ、塩化メチレン／メタノール(92:8)を使用してシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製する。
収量：200mg （理論値の87％）
Ｒf 値：0.35（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
【０１７３】
実施例12
１−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］−３−［（４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン−６−イル］−イミダゾリジン−２−オン
酢酸エチル50ml中の１−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］−３−［（４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−２−オン950mg を、パラジウム／活性炭の存在下で3.5kg/cm2(50psi)の水素圧のもとに周囲温度で５時間、次いで50℃で５時間にわたって水素化する。触媒を濾別し、濾液を蒸発させる。残渣をtert. ブチルメチルエーテルと共に短時間加熱し、次いで攪拌しながら冷却する。固体を吸引濾過し、tert. ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。
収量：300mg （理論値の31％）
融点：155 〜157 ℃
Ｒf 値：0.29（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
【０１７４】
実施例12と同様にして下記の化合物を得る。
(1) １−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル−３−（３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン
融点：165 〜168 ℃
Ｒf 値：0.44（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=1:1)
(2) １−トランス−４−［［（メトキシカルボニル）メチル］オキシ］シクロヘキシル］−３−（３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン
融点：146 〜147 ℃
Ｒf 値：0.62（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン=3:1)
(3) １−［４−［２−（エトキシカルボニル）−１−プロピル］フェニル］−３−（３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−３Ｈ−イミダゾリジン−２−オン
Ｒf 値：0.32（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=2:1)
【０１７５】
(4) １−［２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル］−３−（３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン
融点：143 〜144 ℃
Ｒf 値：0.46（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=1:1)
(5) １−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−３−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
融点：230 ℃から分解
Ｒf 値：0.22（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
(6) １−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−３−（７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
融点：136 〜138 ℃
Ｒf 値：0.33（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=9:1)
(7) １−［４−［２−（エトキシカルボニル）−１−フェニル−エチル］フェニル］−３−（３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン
Ｒf 値：0.22（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=7:3)
【０１７６】
実施例13
１−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］−３−［（４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−２−オン                                                                    
ジオキサン30ml中の（４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−［（２，２−ジメトキシエチル）−アミノ］−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン6.9gに、４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］−フェニルイソシアネート6.4gを添加し、その混合物を周囲温度で２時間攪拌する。その反応混合物を蒸発させ、メタノール100 ml中に吸収させ、メタノール性塩酸と混合し、20分間還流させる。その反応混合物を蒸発させ、残渣を水200 mlと共に攪拌する。沈殿を吸引濾過により除去し、濾液を酢酸エチルで抽出する。有機相を廃棄する。水相を炭酸カリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで数回抽出する。合わせた酢酸エチル抽出液を飽和食塩液で１回洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。酢酸エチルを用いて粗生成物を酸化アルミニウムカラム（塩基性）によるクロマトグラフィーにより精製し、続いてtert. ブチルメチルエーテルですり砕く。
収量：1.03g(理論値の９％）、
Ｒf 値：0.55（シリカゲル；トルエン／ジオキサン／メタノール／濃アンモニア水=20:50:20:5)
【０１７７】
実施例13と同様にして下記の化合物を得る。
(1) １−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］−３−［（４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−２−オン x 0.3水
融点：140 〜145 ℃
計算値：  Ｃ  68.56   Ｈ  7.91  Ｎ  10.43
実測値：      68.49       7.97      10.51
(2) １−［２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル］−３−（３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−３Ｈ−イミダゾール−２−オン
アミンとイソシアネートをジオキサン中で最初に周囲温度で攪拌し、次いでスチーム浴上で攪拌する。メタノール性塩酸による処理を省く。
使用した［２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル］−イソシアネートは、相当するアミン塩酸塩をホスゲンと反応させることにより得られる。
融点：165 〜167 ℃
Ｒf 値：0.31（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=1:1)
【０１７８】
実施例14
４−［４−［２−（カルボキシエチル）フェニル］−５−メチル−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩・水和物                        
４−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］−５−メチル−２−（３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン410mg を氷酢酸10ml及び半濃塩酸10mlと共に90℃で７時間攪拌する。冷却後、その混合物を蒸発させ、残渣を水と共に攪拌し、吸引濾過し、水洗し、アセトンで洗浄する。
収量：240mg(理論値の57％）、
融点：>250℃
Ｒf 値：0.43（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
計算値：  Ｃ  59.12   Ｈ  6.09  Ｎ  12.53  Cl  7.93
実測値：      58.96       6.13      12.31      7.74
【０１７９】
実施例14と同様にして下記の化合物を得る。
(1) １−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
融点：>250℃
Ｒf 値：0.46（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
計算値：  Ｃ  62.62   Ｈ  7.64  Ｎ   9.98  Cl  8.40
実測値：      62.24       7.67      10.01      8.86
(2) １−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−３−ベンゾアゾシン−８−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
(3) ２−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩
(4) ４−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−５−フェニル−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩
(5) ４−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩
【０１８０】
(6) １−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オン塩酸塩
(7) ４−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−５−エチル−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩
(8) ５−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−４−メチル−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩
(9) ４−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−３−メチル−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
(10)２−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−２Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジオン塩酸塩
【０１８１】
(11)１−［３−（２−カルボキシエチル）フェニル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
(12)１−［４−（カルボキシメチル）フェニル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
(13)２−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−１，２，５−チアジアゾール−１，１−ジオキサイド
Ｒf 値：0.50（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
(14)１−［４−（２−カルボキシ−１−オクチル）フェニル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
(15)２−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−１−メチル−２Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジオン塩酸塩
【０１８２】
(16)１−［４−（３−カルボキシプロピル）フェニル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
(17)１−（５−カルボキシペンチル）−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
(18)１−［４−（２−カルボキシエチル）−２−フルオロフェニル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
(19)１−［４−（２−カルボキシエチル）−３−メチル−フェニル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
(20)１−［トランス−４−［（カルボキシメチル）オキシ］シクロヘキシル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
融点：316 〜317 ℃（分解）
Ｒf 値：0.66（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
計算値：  Ｃ  59.50   Ｈ  7.13  Ｎ  9.91  Cl  8.36
実測値：      59.26       7.13      9.94      8.44
【０１８３】
(21)１−［４−（トランス−２−カルボキシエテニル）フェニル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
Ｒf 値：0.64（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
質量スペクトル：Ｍ+ =377
(22)１−［４−（２−カルボキシ−１−プロピル）フェニル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩 x H2O
Ｒf 値：0.34（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
計算値：  Ｃ  61.66   Ｈ  6.71  Ｎ  9.38  Cl  7.91
実測値：      61.56       6.75      9.30      8.14
(23)１−トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−３Ｈ−イミダゾール−２−オン塩酸塩
(24)１−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
(25)２−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩
2Nの塩酸及び出発物質としての実施例18(1) の化合物を使用する。
融点：>220℃
Ｒf 値：0.50（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
計算値：  Ｃ  59.92   Ｈ  6.94  Ｎ  13.31  Cl  8.42
実測値：      60.03       6.99      13.32      8.46
【０１８４】
(26)２−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩
(27)２−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩
(28)４−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩
融点：>240℃
Ｒf 値：0.64（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
(29)４−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩
Ｒf 値：0.48（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
計算値：  Ｃ  60.75   Ｈ  7.18  Ｎ  12.88  Cl  8.15
実測値：      60.54       7.26      12.68      8.54
(30)４−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩
【０１８５】
(31)１−［４−（２−カルボキシ−１−フェニル−エチル）フェニル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
Ｒf 値：0.31（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
(32)１−［１−（２−カルボキシエチル）ピペリジン−４−イル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
(33)１−（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−３−［２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）エチル］−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
(34)１−［２−（４−カルボキシフェニル）エチル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩 x H2O
Ｒf 値：0.40（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
質量スペクトル：Ｍ+ =379
計算値：  Ｃ  60.89   Ｈ  6.50  Ｎ  9.68  Cl  8.17
実測値：      60.57       6.62      9.77      8.22
【０１８６】
実施例15
４−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］−５−メチル−２−（３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン  
７−ヨード−３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン1.6g、４−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン1.1g、トリス−［２−（２−メトキシエトキシ）−エチル］−アミン0.19ml、塩化銅(I)130mg、ヨウ化銅(I)130mg及び炭酸カリウム1.1gをジメチルホルムアミド30ml中で２時間還流させる。冷却後、その混合物を蒸発させ、残渣を水と塩化メチレンに分配する。固体を吸引濾過し、有機相を分離し、水洗し、乾燥させ、濾過し、蒸発させる。シクロヘキサン／酢酸エチル=1:1を使用して残渣をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製する。
収量：340mg （理論値の16％）、
融点：160 〜162 ℃
Ｒf 値：0.51（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=1:1)
【０１８７】
実施例15と同様にして下記の化合物を得る。
(1) ４−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−２−（３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
融点：175 〜177 ℃
Ｒf 値：0.50（シリカゲル；塩化メチレン／酢酸エチル=90:10)
(2) ４−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−２−（３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
Ｒf 値：0.40（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=100:1)
【０１８８】
実施例16
１−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−３−（３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−ヒダントイン                          
アセトニトリル50ml中の（３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イソシアネート4.1g及びメチル［［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］アミノ］−アセテート塩酸塩3.7gに、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン3.2 mlを添加し、その混合物を周囲温度で2.5 日間攪拌する。その反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に吸収させ、水洗し、食塩液で洗浄する。有機相を乾燥させ、蒸発させ、残渣を氷浴中で少量のメタノールで結晶化させる。生成物を吸引濾過し、冷メタノールで洗浄し、乾燥させる。
収量：4.1g（理論値の56％）、
融点：118 〜120 ℃
Ｒf 値：0.85（シリカゲル；酢酸エチル)
【０１８９】
実施例17
１−［トランス−４−［２−（イソプロポキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−３−（３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩              
１−［トランス−４−［２−（イソプロポキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−３−（３−アリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩230mg をイソプロパノール10ml中で30℃で3.5kg/cm2(50psi)の水素圧のもとに10％のパラジウム／活性炭50mgの存在下で６時間にわたって水素化する。触媒を吸引濾過し、濾液を蒸発させる。
収量：240mg 、
Ｒf 値：0.55（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水=95:5:1)
【０１９０】
実施例18
２−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−５−（３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−１，２，５−チアジアゾール−１，１−ジオキサイド                                
アセトニトリル２ml中の２−（３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−１，２，５−チアジアゾール−１，１−ジオキサイド1.25g 、メチル３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロピオネート［Ｒf 値：0.58（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=1:1) ；シス／トランス混合物から、シクロヘキサン／酢酸エチル(1:1) を使用してシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより単離した］0.64g 及びトリフェニルホスフィン0.90g に、ジエチルアゾジカルボキシレート0.54mlを添加する。アセトニトリル２ml中のメチル３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロピオネート更に1.5g及びトリフェニルホスフィン0.90g とジエチルアゾジカルボキシレート0.54mlの混合物を添加する。周囲温度で30分間攪拌した後、トリフェニルホスフィン0.90g とジエチルアゾジカルボキシレート0.54mlの混合物をもう一度添加する。周囲温度で一夜攪拌した後、その混合物を蒸発させ、シクロヘキサン／酢酸エチル／塩化メチレン(1:1:1) を使用して残渣をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製する。
収量：700mg （理論値の38％）、
融点：169 〜173 ℃
Ｒf 値：0.61（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル／塩化メチレン=1:1:1)
【０１９１】
実施例18と同様にして下記の化合物を得る。
(1) ２−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−４−（３−tert. ブチルオキシカルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
融点：162 〜164 ℃
Ｒf 値：0.43（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル／塩化メチレン=1:1:1)
【０１９２】
実施例19
１−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩                                  
１−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩5.0g、ギ酸4.5 ml、37％のホルムアルデヒド水溶液3.6 ml及び水20mlの混合物に、氷で冷却しながら、炭酸水素ナトリウム2.0gを添加し、次いでその混合物を65℃に加熱する。８時間後に、それを冷却し、一夜攪拌し、その混合物を蒸発させる。残渣を水と共に攪拌し、もう一度蒸発させる。次いで残渣をもう一度水と共に攪拌し、塩酸を使用してpH１に調節する。それを蒸発させ、残渣を少量の水と共に攪拌し、吸引濾過する。濾過ケークをアセトンと共に攪拌し、生成物を吸引濾過し、アセトンで洗浄し、減圧で乾燥させる。
収量：3.7g（理論値の71％）、
融点：292 〜295 ℃（分解）
Ｒf 値：0.38（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
【０１９３】
実施例19と同様にして下記の化合物を得る。
(1) １−［トランス−４−［（カルボキシメチル）オキシ］シクロヘキシル］−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩 x NaCl x 0.5 H2O
Ｒf 値：0.62（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
計算値：  Ｃ  52.28   Ｈ  6.58  Ｎ  8.31  Cl  13.49
実測値：      52.28       6.68      8.33      14.03
(2) １−［４−（２−カルボキシ−１−プロピル）フェニル］−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩 x 0.5 H2O
Ｒf 値：0.29（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
計算値：  Ｃ  63.63   Ｈ  6.90  Ｎ  9.28  Cl  7.83
実測値：      63.32       6.99      9.32      7.81
(3) ３−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−１−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−ヒダントイン塩酸塩
融点：>250℃
Ｒf 値：0.32（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
計算値：  Ｃ  61.39   Ｈ  7.17  Ｎ  9.34  Cl  7.88
実測値：      61.39       7.25      9.37      7.92
【０１９４】
(4) １−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−ヒダントイン塩酸塩
Ｒf 値：0.37（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水=80:20:2)
計算値：  Ｃ  61.39   Ｈ  7.17  Ｎ  9.34  Cl  7.88
実測値：      61.11       7.26      9.36      7.86
(5) ２−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−４−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−１−メチル−２Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジオン塩酸塩
(6) ２−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−４−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩 x 1.1水
融点：>220℃
Ｒf 値：0.48（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
計算値：  Ｃ  58.10   Ｈ  7.36  Ｎ  12.32  Cl  7.80
実測値：      58.07       7.36      12.28      7.83
【０１９５】
(7) ２−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−４−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩
(8) ２−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−４−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩
(9) ４−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−２−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩
【０１９６】
(10)４−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−２−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン x 1.1 HCl x0.2 H2O
融点：238 〜240 ℃
Ｒf 値：0.37（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
計算値：  Ｃ  60.55   Ｈ  7.40  Ｎ  12.28  Cl  8.55
実測値：      60.68       7.53      12.31      8.36
(11)４−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−２−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩
(12)１−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オン x 1.05 HCl x 0.3 H2O
融点：237 〜240 ℃
Ｒf 値：0.37（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
計算値：  Ｃ  63.04   Ｈ  8.07  Ｎ  9.18  Cl  8.14
実測値：      62.97       8.05      9.15      8.16
【０１９７】
(13)１−［４−（２−カルボキシ−１−フェニル−エチル）フェニル］−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
(14)１−［１−（２−カルボキシエチル）ピペリジン−４−イル］−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
(15)１−（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−３−［２−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）エチル］−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
【０１９８】
(16)１−［２−（４−カルボキシフェニル）エチル］−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
(17)１−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
Ｒf 値：0.56（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
質量スペクトル：Ｍ+ =401
(18)１−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
(19)１−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
(20)１−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
(21)１−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
(22)１−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−３−（３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−３−ベンゾアゾシン−８−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
(23)２−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］−４−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−２Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジオン塩酸塩
【０１９９】
実施例20
１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−３−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル−イミダゾリジン−２−オン                                              
１−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩600mg 及び水素化ナトリウム（パラフィンオイル中55％）128 mgを超音波浴中でジメチルホルムアミド15ml中で2.5 時間処理する。ヨウ化エチル125 μl を添加し、その混合物を更に2.5 時間処理する。その反応混合物を水50mlと合わせ、沈殿を吸引濾過し、水洗し、乾燥させる。塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水(9:1:0.1) を使用して粗生成物をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製する。
収量：260mg （理論値の44％）、
融点：168 〜170 ℃
Ｒf 値：0.45（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水=4:1:0.2)
【０２００】
実施例20と同様にして下記の化合物を得る。
(1) １−（３−ブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−３−［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］−イミダゾリジン−２−オン
Ｒf 値：0.64（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水=4:1:0.2)
(2) １−［トランス−４−［２−（イソプロポキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−３−（３−アリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
アセトニトリル中でアリルブロミド／Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンを用いて行った。
Ｒf 値：0.63（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水=95:5:1)
(3) １−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−３−（３−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
Ｒf 値：0.63（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=95:5)
【０２０１】
(4) １−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−３−［３−（シクロプロピルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−イミダゾリジン−２−オン・ヨウ化水素酸塩
ヨウ化ナトリウム及びＮ−エチル−ジイソプロピルメチルアミンの存在下でアセトニトリル及びシクロプロピルブロミドを使用する。
融点：225 〜230 ℃（分解）
Ｒf 値：0.72（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水=90:10:2)
(5) １−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル］−イミダゾリジン−２−オン・ヨウ化水素酸塩
ヨウ化ナトリウム及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミンの存在下でアセトニトリル及び２−ブロモエタノールを使用する。
融点：>200℃
Ｒf 値：0.55（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水=90:10:2)
(6) １−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−３−［３−（メトキシカルボニルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル］−イミダゾリジン−２−オン
ヨウ化ナトリウム及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミンの存在下でアセトニトリル及びメチル２−ブロモアセテートを使用し、遊離塩基を単離する。
融点：127 〜129 ℃
Ｒf 値：0.28（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
【０２０２】
実施例21
３−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−ヒダントイン塩酸塩                                              
塩酸ガスをメタノール50ml中の３−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−１−（３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−ヒダントイン920mg に10分間通し、次いでその混合物を５時間還流させる。それを冷却し、生成物を吸引濾過し、メタノールそしてジエチルエーテルで洗浄し、80℃で乾燥させる。
収量：770mg （理論値の95％）、
融点：>250℃
Ｒf 値：0.23（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
【０２０３】
実施例21と同様にして下記の化合物を得る。
(1) １−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−ヒダントイン塩酸塩
融点：>250℃
Ｒf 値：0.43（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
計算値：  Ｃ  61.39   Ｈ  7.17  Ｎ  9.34  Cl  7.88
実測値：      61.10       7.21      9.29      8.03
(2) １−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オン塩酸塩
Ｒf 値：0.31（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
【０２０４】
実施例22
３−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−１−（３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−ヒダントイン                          
カリウムtert. ブトキシド40mgを沸騰トルエン25ml中のＮ−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−Ｎ’−［（ベンジルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ’−（３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−尿素2.1gに添加し、その混合物を30分間還流させる。その反応混合物を冷却し、数滴の氷酢酸と共に攪拌し、蒸発させ、シクロヘキサン／酢酸エチル(8:2〜7:3)を使用してシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製し、メタノールで結晶化させる。
収量：0.95g （理論値の55％）、
融点：132 〜134 ℃
Ｒf 値：0.59（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=1:1)
【０２０５】
実施例23
１−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン                            
１−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−３−（７−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾール−２−オン1.0gをメタノール15ml中でパラジウム／活性炭(10 ％のパラジウム)500mgの存在下で周囲温度で3.5kg/cm2(50psi)の水素圧のもとに17時間にわたって水素化する。触媒を濾別し、濾液を蒸発させる。残渣を直接使用して実施例9(16) の化合物を調製する。
Ｒf 値：0.44（逆相シリカゲル；メタノール／５％の食塩水溶液=6:4)
実施例23と同様にして下記の化合物を得る。
(1) １−［トランス−４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］シクロヘキシル］−３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
【０２０６】
実施例24
１−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−３−［４−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）フェニル］−イミダゾリジン−２−オン                                            
（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−ホウ酸3.1g、１−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−３−［４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］−イミダゾリジン−２−オン4.1g、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム3.5g及びトリエチルアミン6.5 mlをジメチルホルムアミド25ml中で窒素雰囲気下で100 ℃で４時間にわたって攪拌する。その反応混合物を冷却し、減圧で蒸発させ、得られた残渣を塩化メチレンに溶解する。その混合物をケイ素質の土で濾過し、濾液を蒸発させ、塩化メチレン／メタノール(100:7) を用いて、得られた残渣をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製する。
収量：2.7g（理論値の63％）、
Ｒf 値：0.31（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=100:7)
【０２０７】
実施例25
１ml当たり活性物質2.5mg を含む乾燥アンプル
組成：
活性物質                2.5mg
マンニトール           50.0mg
注射用の水             1.0mlまで添加
調製：
活性物質及びマンニトールを水に溶解する。その溶液をアンプルに移した後、それを凍結乾燥する。
使用の時点で、その溶液に注射用の水を補給する。
【０２０８】
実施例26
２ml当たり活性物質35 mg を含む乾燥アンプル
組成：
活性物質               35.0mg
マンニトール          100.0mg
注射用の水             2.0mlまで添加
調製：
活性物質及びマンニトールを水に溶解する。その溶液をアンプルに移した後、それを凍結乾燥する。
使用の時点で、その溶液に注射用の水を補給する。
【０２０９】
実施例27
活性物質50mgを含む錠剤
0003545446.tif 000023
調製：
(1) 、(2) 及び(3) を一緒に混合し、(4) の水溶液でグラニュールにする。(5) を乾燥グラニュールに添加する。この混合物から、二層の(biplanar)、両面で刻み、一面にノッチを付けた圧縮錠剤を製造する。錠剤の直径：９mm。
【０２１０】
実施例28
活性物質350 mgを含む錠剤
0003545446.tif 000024
調製：
(1) 、(2) 及び(3) を一緒に混合し、(4) の水溶液でグラニュールにする。(5) を乾燥グラニュールに添加する。この混合物から、二層の、両面で刻み、一面にノッチを付けた圧縮錠剤を製造する。錠剤の直径：12mm。
【０２１１】
実施例29
活性物質50mgを含むカプセル
0003545446.tif 000025
調製：
(1) を(3) と共にすり砕く。このすり砕いた物質を(2) と(4) の混合物に添加し、充分に混合する。
この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ３の硬質ゼラチンの細長いカプセルに詰める。
【０２１２】
実施例30
活性物質350 mgを含むカプセル
0003545446.tif 000026
調製：
(1) を(3) と共にすり砕く。このすり砕いた物質を(2) と(4) の混合物に添加し、充分に混合する。
この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ０の硬質ゼラチンの細長いカプセルに詰める。