(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0003545477.tif 000008
式中、
記号∽はステロイド骨格に連結するときはαまたはβ配置、二重結合に連結するときはＺまたはＥ配置を意味し、
Ａは（ＣＨ2 ）m または−（ＣＨ＝ＣＨ）n −を表わし；
ｍは１〜６の整数を表わし；
ｎは１〜３の整数を表わし；
Ｒ1 は水素原子、非置換またはＮＲ4 Ｒ5 により置換されたＣ2 〜Ｃ4 アルキル基を表わし、ここでＲ4 、Ｒ5 は同一または相違してもよく、水素原子、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル基を表わし、あるいはＲ4 とＲ5 は窒素原子と共に、場合によっては酸素および窒素から選ばれる１個またはそれ以上の別のヘテロ原子を含有する五または六員ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ2 は水素原子またはヒドロキシ基を表わし；
Ｒ3 はＮＨＣ（＝Ｘ）ＮＲ6 Ｒ7 またはＯＲ8 を表わし、ここでＲ6 、Ｒ7 は同一または相違してもよく、水素原子、メチル基または非置換もしくはＮＲ4 Ｒ5 により置換されたＣ2 〜Ｃ4 アルキル基を表わし、ここでＲ4 およびＲ5 は先に定義した意味を有し；
Ｒ8 は水素原子、メチル基、非置換または１個またはそれ以上のＮＲ4 Ｒ5 またはＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2 により置換されたＣ2 〜Ｃ6 アルキル基を表わし、ここでＲ4 およびＲ5 は先に定義した意味を有し；
ＸはＯ、ＳまたはＮ∽Ｒ9 を表わし；
Ｒ9 は水素原子、メチル基、Ｃ2 〜Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 〜Ｃ4 アシル基またはフェニル基を表わし、ここでＣ2 〜Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 〜Ｃ4 アシル基は非置換またはＮＲ4 Ｒ5 により置換されていて、ここでＲ4 およびＲ5 は先に定義した意味を有し；そして
Ｒ6 とＲ7 は窒素原子と共に五または六または七員ヘテロ環式環を形成可能で、Ｒ6とＲ9 はヘテロ原子と共に五または六または七員ヘテロ環式環を形成可能である、
の１７−イミノメチルアルケニル−および１７−イミノアルキル−１４β−ヒドロキシ−５β−アンドロスタン誘導体。
−ヒドロキシ−５β−アンドロスタン誘導体。
【請求項２】
一般式（Ｉ）の化合物の立体異性体、ＺおよびＥ異性体およびそれらの混合物、光学的異性体およびそれらの混合物並びに薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
次の化合物：
（Ｅ，Ｅ）−１７β−（３−グアニジノイミノ−１−プロペニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（３−メチルグアニジノイミノ）−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（３，３−ジメチルグアニジノイミノ）−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノ−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノ−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（５−オキソ−２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノ−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（２−イミダゾリル）ヒドラゾノ−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）ヒドラゾノ−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−｛３−〔３−（２−ジメチルアミノエチル）グアニジノイミノ〕−１−プロペニル｝−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（３−フェニル）グアニジノイミノ−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−（３−セミカルバゾノ−１−プロペニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−（３−チオセミカルバゾノ−１−プロペニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−（３−ヒドロキシイミノ−１−プロペニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−（３−メトキシイミノ−１−プロペニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（２−アミノエトキシイミノ）−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（３−アミノプロポキシイミノ）−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（３−ジメチルアミノプロポキシイミノ）−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（２−グアニジノエトキシイミノ）−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（３−グアニジノプロポキシイミノ）−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−（５−グアニジノイミノ−１，３−ペンタジエニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−〔５−（３−メチルグアニジノイミノ）−１，３−ペンタジエニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−〔５−（３，３−ジメチルグアニジノイミノ）−１，３−ペンタジエニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−〔５−（２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノ−１，３−ペンタジエニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−〔５−（１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノ−１，３−ペンタジエニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−〔５−（５−オキソ−２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノ−１，３−ペンタジエニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−〔５−（２−イミダゾイル）ヒドラゾノ−１，３−ペンタジエニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−〔５−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）ヒドラゾノ−１，３−ペンタジエニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−｛５−〔３−（２−ジメチルアミノエチル）グアニジノイミノ〕−１，３−ペンタジエニル｝−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−〔５−（３−フェニルグアニジノイミノ）−１，３−ペンタジエニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−（５−セミカルバゾノ−１，３−ペンタジエニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−（５−チオセミカルバゾノ−１，３−ペンタジエニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−（５−ヒドロキシイミノ−１，３−ペンタジエニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−（５−メトキシイミノ−１，３−ペンタジエニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−〔５−（２−アミノエトキシイミノ）−１，３−ペンタジエニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−〔５−（３−アミノプロポキシイミノ）−１，３−ペンタジエニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−〔５−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）−１，３−ペンタジエニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−〔５−（３−ジメチルアミノプロポキシイミノ）−１，３−ペンタジエニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−〔５−（２−グアニジノエトキシイミノ）−１，３−ペンタジエニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−〔５−（３−グアニジノプロポキシイミノ）−１，３−ペンタジエニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−（２−グアニジノイミノ）エチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔２−（３−メチルグアニジノイミノ）エチル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔２−（３，３−ジメチルグアニジノイミノ）エチル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔２−（２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾンエチル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔２−（１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾンエチル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔２−（５−オキソ−２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾンエチル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔２−（２−イミダゾイル）ヒドラゾンエチル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔２−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）ヒドラゾンエチル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−｛２−〔３−（２−ジメチルアミノエチル）グアニジノイミノ〕エチル｝−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔２−（３−フェニルグアニジノイミノ）エチル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−（２−セミカルバゾノエチル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−（２−チオセミカルバゾノエチル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−（２−ヒドロキシイミノエチル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−（２−メトキシイミノエチル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔２−（２−アミノエトキシイミノ）エチル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔２−（３−アミノプロポキシイミノ）エチル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔２−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）エチル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔２−（３−ジメチルアミノプロポキシイミノ）エチル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔２−（２−グアニジノエトキシイミノ）エチル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔２−（３−グアニジノプロポキシイミノ）エチル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−（３−グアニジノイミノプロピル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔３−（３−メチルグアニジノイミノ）プロピル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔３−（３，３−ジメチルグアニジノイミノ）プロピル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔３−（２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノプロピル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔３−（２−イミダゾイル）ヒドラゾノプロピル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔３−（１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノプロピル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔３−（５−オキソ−２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノプロピル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）ヒドラゾノプロピル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−｛３−〔３−（２−ジメチルアミノエチル）グアニジノイミノ〕プロピル｝−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔３−（３−フェニルグアニジノイミノ）プロピル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−（３−セミカルバゾノプロピル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−（３−チオセミカルバゾノプロピル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−（３−ヒドロキシイミノプロピル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−（３−メトキシイミノプロピル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔３−（２−アミノエトキシイミノ）プロピル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔３−（３−アミノプロポキシイミノ）プロピル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔３−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）プロピル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔３−（３−ジメチルアミノプロポキシイミノ）プロピル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔３−（２−グアニジノエトキシイミノ）プロピル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔３−（３−グアニジノプロポキシイミノ）プロピル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
そして（Ｅ）異性体さらに対応する（Ｚ）異性体；および上述の化合物の対応する１７α−ヒドロキシ化合物；および上述の化合物の対応する３β−（３−アミノプロピル）、３β−（３−ジメチルアミノプロピル）、３β−（３−ジエチルアミノプロピル）、３β−（３−（１−ピロリジニル）プロピル）、３β−（２−アミノエチル）、３β−（２−ジメチルアミノエチル）、３β−（２−ジエチルアミノエチル）および３β−（２−（１−ピロリジニル）エチル）エーテル；および３β−ヒドロキシ誘導体の対応する３α−ヒドロキシ化合物；および上述の化合物の対応する３α−（３−アミノプロピル）、３α−（３−ジメチルアミノプロピル）、３α−（３−ジエチルアミノプロピル）、３α−（３−（１−ピロリジニル）プロピル）、３α−（２−アミノエチル）、３α−（２−ジメチルアミノエチル）、３α−（２−ジエチルアミノエチル）および３α−（２−（１−ピロリジニル）エチル）エーテルから選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
一般式（II）：
【化２】
0003545477.tif 000009
（式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 および記号∽は上記に定義したとおりである）の化合物と、一般式(III)および（IV）
【化３】
0003545477.tif 000010
の化合物との縮合反応により一般式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする前記一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項５】
薬学的に許容しうる担体および／または希釈剤と共に一般式（Ｉ）の化合物を含有する心臓血管疾患用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、心臓血管系に活性な新しい１７−イミノメチルアルケニル−および１７−イミノアルキル−１４β−ヒドロキシ−５β−アンドロスタン誘導体、それらの製造方法および心臓不全症および高血圧症のような心臓血管の疾患の治療のための前述のものを含有する薬学的組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
既知の１７β−グアニジノイミノメチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオールおよび１７−グアニジノイミノ−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオールは、Ｎａ＋  ，Ｋ＋  −ＡＴＰアーゼの弱い阻害剤および弱い陽性の変力剤であることが報告されている（Ｇｅｌｂａｒｔ  Ａ．  ａｎｄ  Ｔｈｏｍａｓ  Ｒ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，１９７８，  ２１，  ２８４；  Ｓｃｈｏｅｎｆｅｌｄ  Ｗ．  ａｎｄ  Ｒｅｐｋｅ  Ｋ．，  Ｑｕａｎｔ．  Ｓｔｒｕｃｔ．  Ａｃｔ．  Ｒｅｌａｔ．，  １９８８，  ７，  １６０）  。ほかの置換１７β−ヒドラゾノメチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（ウレイドイミノおよびヒドラゾノ）はＮａ＋  ，Ｋ＋  −ＡＴＰアーゼを阻害しないことが報告されいる（Ｔｈｏｍａｓ  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．，  １９７４，  １９１，  ２１９；  Ｂｏｕｔａｇｙ  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｕｓｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７３，  ２，  ４１）。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：
【０００４】
【化４】
0003545477.tif 000002
【０００５】
式中、
記号∽はステロイド骨格に連結するときはαまたはβ配置、二重結合に連結するときはＺまたはＥ配置を意味し、
Ａは（ＣＨ2 ）m または−（ＣＨ＝ＣＨ）n −を表わし；
ｍは１〜６の整数を表わし；
ｎは１〜３の整数を表わし；
Ｒ1 は水素原子、非置換またはＮＲ4 Ｒ5 により置換されたＣ2 〜Ｃ4 アルキル基を表わし、ここでＲ4 、Ｒ5 は同一または相違してもよく、水素原子、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル基を表わし、あるいはＲ4 とＲ5 は窒素原子と共に、場合によっては酸素および窒素から選ばれる１個またはそれ以上の別のヘテロ原子を含有する五または六員ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ2 は水素原子またはヒドロキシ基を表わし；
Ｒ3 はＮＨＣ（＝Ｘ）ＮＲ6 Ｒ7 またはＯＲ8 を表わし、ここでＲ6 、Ｒ7 は同一または相違してもよく、水素原子、メチル基または非置換もしくはＮＲ4 Ｒ5 により置換されたＣ2 〜Ｃ4 アルキル基を表わし、ここでＲ4 およびＲ5 は先に定義した意味を有し；
Ｒ8 は水素原子、メチル基、非置換または１個またはそれ以上のＮＲ4 Ｒ5 またはＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2 により置換されたＣ2 〜Ｃ6 アルキル基を表わし、ここでＲ4 およびＲ5 は先に定義した意味を有し；
ＸはＯ、ＳまたはＮ∽Ｒ9 を表わし；
Ｒ9 は水素原子、メチル基、Ｃ2 〜Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 〜Ｃ4 アシル基またはフェニル基を表わし、ここでＣ2 〜Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 〜Ｃ4 アシル基は非置換またはＮＲ4 Ｒ5 により置換されていて、ここでＲ4 およびＲ5 は先に定義した意味を有し；そして
Ｒ6 とＲ7 は窒素原子と共に五または六または七員ヘテロ環式環を形成可能で、Ｒ6とＲ9 はヘテロ原子と共に五または六または七員ヘテロ環式環を形成可能である、
を有する。
【０００６】
一般式（Ｉ）の化合物が互変異性を示すことができる場合、その式はすべての互変異性体を含むことを意図し；本発明はその範囲内にすべての可能な立体異性体、ＺおよびＥ異性体およびそれらの混合物、光学異性体およびそれらの混合物、一般式（Ｉ）の化合物の代謝生成物および代謝前駆物質を包含する。
【０００７】
また薬学的に許容しうる塩は、本発明の範囲内に包含される。薬学的に許容しうる塩は、塩基の生物学的活性を保持して、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマール酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン酸または安息香酸のような既知の薬学的に許容しうる酸およびこの技術分野において普通に使用されている他の酸から誘導される塩である。
【０００８】
本発明の化合物はまた溶媒和物（例えば水和物）を包含する。
窒素原子が水素原子で置換されていないＮ−オキシドもまた本発明に包含される。
アルキル基は、分枝または直鎖基または環状基である。
Ｃ２  〜Ｃ４  アルキル基は、好ましくはエチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
Ｃ１  〜Ｃ４  アルキル基は、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
Ｃ２  〜Ｃ４  アシル基は、好ましくはアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリルまたはｉｓｏ−ブチリルである。
Ｒ１  基は、好ましくは水素原子、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、２−（１−ピロリジニル）エチル、３−（１−ピロリジニル）プロピルである。
【０００９】
ＮＲ６  Ｒ７  基は、好ましくはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ｉｓｏ−プロピルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル、２−ジメチルアミノエチルアミノ、２−ジエチルアミノエチルアミノ、（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ、（２−ジエチルアミノエチル）メチルアミノ、３−ジメチルアミノプロピルアミノ、（３−ジメチルアミノプロピル）メチルアミノ、２−（１−ピロリジニル）エチルアミノ、３−（１−ピロリジニル）プロピルアミノ、〔２−（１−ピロリジニル）エチル〕メチルアミノである。
【００１０】
Ｒ８  基は、好ましくは水素原子、メチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、２−（１−ピロリジニル）エチル、３−（１−ピロリジニル）プロピル、２−グアニジノエチル、３−グアニジノプロピルである。
【００１１】
Ｒ９  基は、好ましくは水素原子、メチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−（１−ピロリジニル）エチル、３−（１−ピロリジニル）プロピル、アセチル、フェニルである。
【００１２】
Ｒ６  およびＲ９  基はヘテロ原子と一緒に、好ましくは２−イミダゾリン−２−イル、１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル、５−オキソ−２−イミダゾリン−２−イル、１−メチル−５−オキソ−２−イミダゾリン−２−イル、２−イミダゾリル、２−（１−メチル）イミダゾリル、１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル、１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピルミジニル、１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソ−２−ピリミジニルまたは１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソ−２−ピリミジニルに結合する。
【００１３】
本発明に係る具体的な化合物の好ましい例は、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−（３−グアニジノイミノ−１−プロペニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（３−メチルグアニジノイミノ）−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（３，３−ジメチルグアニジノイミノ）−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノ−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノ−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（５−オキソ−２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノ−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（２−イミダゾイル）ヒドラゾノ−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）ヒドラゾノ−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−｛３−〔３−（２−ジメチルアミノエチル）グアニジノイミノ〕−１−プロペニル｝−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（３−フェニル）グアニジノイミノ−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−（３−セミカルバゾノ−１−プロペニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−（３−チオセミカルバゾノ−１−プロペニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−（３−ヒドロキシイミノ−１−プロペニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−（３−メトキシイミノ−１−プロペニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（２−アミノエトキシイミノ）−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（３−アミノプロポキシイミノ）−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（３−ジメチルアミノプロポキシイミノ）−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（２−グアニジノエトキシイミノ）−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（３−グアニジノプロポキシイミノ）−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−（５−グアニジノイミノ−１，３−ペンタジエニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−〔５−（３−メチルグアニジノイミノ）−１，３−ペンタジエニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−〔５−（３，３−ジメチルグアニジノイミノ）−１，３−ペンタジエニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−〔５−（２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノ−１，３−ペンタジエニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−〔５−（１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノ−１，３−ペンタジエニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−〔５−（５−オキソ−２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノ−１，３−ペンタジエニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−〔５−（２−イミダゾリル）ヒドラゾノ−１，３−ペンタジエニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−〔５−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）ヒドラゾノ−１，３−ペンタジエニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−｛５−〔３−（２−ジメチルアミノエチル）グアニジノイミノ〕−１，３−ペンタジエニル｝−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−〔５−（３−フェニルグアニジノイミノ）−１，３−ペンタジエニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−（５−セミカルバゾノ−１，３−ペンタジエニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−（５−チオセミカルバゾノ−１，３−ペンタジエニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−（５−ヒドロキシイミノ−１，３−ペンタジエニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−（５−メトキシイミノ−１，３−ペンタジエニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−〔５−（２−アミノエトキシイミノ）−１，３−ペンタジエニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−〔５−（３−アミノプロポキシイミノ）−１，３−ペンタジエニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−〔５−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）−１，３−ペンタジエニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−〔５−（３−ジメチルアミノプロポキシイミノ）−１，３−ペンタジエニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−〔５−（２−グアニジノエトキシイミノ）−１，３−ペンタジエニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−〔５−（３−グアニジノプロポキシイミノ）−１，３−ペンタジエニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−（２−グアニジノイミノ）エチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔２−（３−メチルグアニジノイミノ）エチル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔２−（３，３−ジメチルグアニジノイミノ）エチル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔２−（２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノエチル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔２−（１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノエチル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔２−（５−オキソ−２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノエチル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔２−（２−イミダゾリル）ヒドラゾノエチル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔２−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）ヒドラゾノエチル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−｛２−〔３−（２−ジメチルアミノエチル）グアニジノイミノ〕エチル｝−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔２−（３−フェニルグアニジノイミノ）エチル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−（２−セミカルバゾノエチル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−（２−チオセミカルバゾノエチル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−（２−ヒドロキシイミノエチル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−（２−メトキシイミノエチル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔２−（２−アミノエトキシイミノ）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔２−（３−アミノプロポキシイミノ）エチル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔２−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）エチル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔２−（３−ジメチルアミノプロポキシイミノ）エチル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔２−（２−グアニジノエトキシイミノ）エチル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔２−（３−グアニジノプロポキシイミノ）エチル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−（３−グアニジノイミノプロピル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔３−（３−メチルグアニジノイミノ）プロピル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔３−（３，３−ジメチルグアニジノイミノ）プロピル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔３−（２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノプロピル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔３−（２−イミダゾイル）ヒドラゾノプロピル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔３−（１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノプロピル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔３−（５−オキソ−２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノプロピル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）ヒドラゾノプロピル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−｛３−〔３−（２−ジメチルアミノエチル）グアニジノイミノ〕プロピル｝−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔３−（３−フェニルグアニジノイミノ）プロピル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−（３−セミカルバゾノプロピル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−（３−チオセミカルバゾノプロピル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−（３−ヒドロキシイミノプロピル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−（３−メトキシイミノプロピル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔３−（２−アミノエトキシイミノ）プロピル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔３−（３−アミノプロポキシイミノ）プロピル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔３−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）プロピル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔３−（３−ジメチルアミノプロポキシイミノ）プロピル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔３−（２−グアニジノエトキシイミノ）プロピル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
（Ｅ）−１７β−〔３−（３−グアニジノプロポキシイミノ）プロピル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、
【００１４】
そして（Ｅ）異性体さらに対応する（Ｚ）異性体およびそれらの混合物；
および上述の化合物の対応する１７α−ヒドロキシ化合物；
【００１５】
および上述の化合物の対応する３β−（３−アミノプロピル）、３β−（３−ジメチルアミノプロピル）、３β−（３−ジエチルアミノプロピル）、３β−（３−（１−ピロリジニル）プロピル）、３β−（２−アミノエチル）、３β−（２−ジメチルアミノエチル）、３β−（２−ジエチルアミノエチル）および３β−（２−（１−ピロリジニル）エチル）エーテル；
および３β−ヒドロキシ誘導体の対応する３α−ヒドロキシ化合物；
【００１６】
および上述の化合物の対応する３α−（３−アミノプロピル）、３α−（３−ジメチルアミノプロピル）、３α−（３−ジエチルアミノプロピル）、３α−（３−（１−ピロリジニル）プロピル）、３α−（２−アミノエチル）、３α−（２−ジメチルアミノエチル）、３α−（２−ジエチルアミノエチル）および３α−（２−（１−ピロリジニル）エチル）エーテルである。
【００１７】
本発明は、更に一般式（ＩＩ）
【００１８】
【化５】
0003545477.tif 000003
【００１９】
（式中、Ａ、Ｒ１  、Ｒ２  および記号∽は上記に定義したとおりである）の化合物と、一般式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）
【００２０】
【化６】
0003545477.tif 000004
【００２１】
の化合物との縮合反応により一般式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする製造方法を提供する。化合物（ＩＩＩ）および（ＩＶ）は、遊離塩基としてまたは例えば塩酸、炭酸、シュウ酸、ヨウ化水素酸または硫酸のような酸との塩の形で使用できる。反応は、エタノール、メタノール、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、水または前記溶媒の混合物のような溶媒中で、０℃と上述の溶媒またはそれらの混合物の沸点の間の温度で行うことができる。反応混合物に、所望のｐＨを維持するために、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、リン酸のような酸、および例えば水酸化ナトリウムまたはカリウムのような塩基は勿論、例えばＮａＨ２  ＰＯ４  、Ｎａ２  ＨＰＯ４  、ＮａＯＡｃのような追加の塩を添加できる。
【００２２】
場合によってはＲ１  および／またはＲ２  に存在する基は、必要ならば既知の方法により保護されて、保護基の既知の方法による除去の後、もしあれば、既知の方法により一般式（Ｉ）の他の化合物に転換させることができる一般式（Ｉ）の化合物を与える。
【００２３】
Ａが−（ＣＨ＝ＣＨ）−であり、Ｒ１  およびＲ２  が水素原子であって記号∽がβ配置を意味する一般式（ＩＩ）の化合物は、既知の化合物である（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ  Ｄ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，１９７６，  １９，  １９３０）。
【００２４】
一般式（ＩＩ）の未知化合物は、当業者に周知の方法によって合成される。
例えば、Ａが−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ  −であり、ここでｎが１〜２の整数であり、Ｒ１  およびＲ２  が水素原子であって記号∽がαまたはβ配置を意味する一般式（ＩＩ）の化合物は、既知の３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−カルボキアルデヒドから（Ｂｏｕｔａｇｙ  Ｊ．  ａｎｄ  Ｔｈｏｍａｓ  Ｒ．，  Ａｕｓｔ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．１９７１，  ２４，  ２７２３）または未知の３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−カルボキアルデヒドから、塩基の存在化にホスホノ酢酸トリメチルまたは（Ｅ）−４−ホスホノクロトン酸トリエチルとの反応により、続いて対応するアルコールへのエステル官能基の還元、その後不飽和アルデヒドへのアリル酸化により合成される。一連の工程は、ｎが３であり、Ｒ１  およびＲ２  が水素原子であって記号∽がαまたはβ配置を意味する一般式（ＩＩ）の化合物を得るまで適切な不飽和アルデヒドについて繰返することができる。
【００２５】
例えば、Ａが−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ  −であり、ここでｎが１であり、Ｒ１  が水素原子であり、Ｒ２  がヒドロキシ基であって記号∽がαまたはβ配置を意味する一般式（ＩＩ）の化合物は、既知のメチル（Ｅ）−３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシレートから（Ｂｏｕｔａｇｙ  Ｊ．  ａｎｄ  Ｔｈｏｍａｓ  Ｒ．，  Ａｕｓｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  １９７２，  ＮＳＩ，  ６７  ）または未知のメチル（Ｅ）−３α，１４β−ジヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシレートから、例えば二酸化セレンを使用するアリル酸化により、続いて対応するアルコールへのエステル官能基の還元により、その後不飽和アルデヒドへのアリル酸化により合成される。この化合物とホスホン酢酸トリメチルまたはトリエチル（Ｅ）−４−ホスホノクロトネートとの塩基の存在における反応により、続いて対応するアルコールヘのエステル官能基の還元、その後不飽和アルデヒドへのアリル酸化により、Ａが−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ  −であり、ここでｎが２または３であり、Ｒ１  が水素原子であり、Ｒ２  がヒドロキシ基であって記号∽がαまたはβ配置を意味する一般式（ＩＩ）の化合物が合成される。
【００２６】
例えば、Ａが−（ＣＨ２  ）ｍ  −であり、ここでｍが２、４または６であり、Ｒ１  が水素原子であり、Ｒ２  が水素原子またはヒドロキシ基であって記号∽がαまたはβ配置を意味する一般式（ＩＩ）の化合物は、Ａが−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ  −であり、ここでｎが１、２または３であり、Ｒ１  が水素原子であり、Ｒ２  が水素原子またはヒドロキシ基であって記号∽がαまたはβを意味する一般式（ＩＩ）の対応する化合物から、例えばパラジウム、白金またはラネ−ニッケルから選ばれる触媒上の水素添加により合成される。
【００２７】
Ａが−（ＣＨ２  ）ｍ  −であり、ここでｍが１、３または５であり、Ｒ１  が水素原子であり、Ｒ２  が水素原子またはヒドロキシ基であって記号∽がαまたはβ配置を意味する一般式（ＩＩ）の化合物は、Ａが−（ＣＨ２  ）ｍ  −であり、ここでｍが０、２または４である一般式（ＩＩ）の対応する化合物から、例えば塩基の存在下でのメトキシメチルトリフェルホスホニウムクロリドとの伸長および、その後の酸化水分解；例えば塩基の存在下のニトロメタンを使用する処理、及び引き続いてのアセチル化ならびにアセトキシ基の還元、続いてニトロ基のニトリルへの変換および所望のアルデヒドへの最終的な還元により合成される。
【００２８】
例えば、未知の３α−ヒドロキシ化合物は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムまたはトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシ水素化アルミニウムリチウムを使用する反応により対応する既知の３−ケト化合物から合成される。対応する未知の３−ケト化合物は、ジョーンズ試薬、ピリジン中の無水第ニクロム塩またはテトラプロピルアンモニウムパールテネートおよびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドのような既知の方法による酸化により３β−ヒドロキシ誘導体から得られる。
【００２９】
Ａが（ＣＨ２  ）ｍ  （ここでｍが１〜６の整数である）−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ  −（ここでｎが１〜３の整数である）であり、Ｒ２  が水素原子またはヒドロキシ基であって記号∽がαまたはβ配置を意味し、そしてＲ１  が水素原子と異なる化合物（ＩＩ）は、Ｒ１  がヒドロキシ基である対応する化合物（ＩＩ）から式（Ｖ）
Ｒ１０Ｗ                        （Ｖ）
式中、Ｒ１０はＲ１  について定義したとおりであるが水素原子と異なり、またはＲ１  に転換できる基であってＷは、結合された炭素原子に求電子性の性質を与える、ハロゲン原子、メシロキシ、またはトシロキシ基のような電子求引性基であり、そしてＲ１  は上記に定義したとおりである、の化合物との反応により合成される。反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドのような不活性の非プロトン性の溶媒中でまたは適切なＲ１０Ｗ中で塩基、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムの存在下に、０〜１１０℃の範囲の温度で最善に行なわれる。
【００３０】
上述のすべての変換方法において、場合によってはＲ２  中に存在するヒドロキシ基およびアルデヒド官能基は、必要ならば既知の方法により保護されて、保護基の既知の方法による除去の後に、もしあれば、一般式（ＩＩ）の化合物を生じる。
【００３１】
一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、一般に市販されているかまたは既知の方法により既知の化合物から合成できる既知の化合物である。
【００３２】
本発明によって合成された一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、心不全症および高血圧症のような心臓血管の疾患の治療のために有用な薬剤である。
【００３３】
本発明によって合成した一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、ウーアバイン（ｏｕａｂａｉｎ  ）およびジギトキシン（ｄｉｇｉｔｏｘｉｎ  ）のような既知の陽性の変力剤に比べて低い毒性を有する。
その上前記化合物（Ｉ）は、Ｎａ＋  、Ｋ＋  −ＡＴＰアーゼの受容位置に対して良好な親和性を示す。
【００３４】
酵素に関するＮａ＋  、Ｋ＋  −ＡＴＰアーゼの受容位置に対する親和性および作用薬または遮断薬活性を試験するために、次の試験を使用した：
ａ）ジョーゲンセン（Ｊｏｒｇｈｅｎｓｅｎ  Ｐ．，  ＢＢＡ，  １９７４，  ３５６，  ３６  ）およびアードマン（Ｅｒｄｍａｎｎ  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｚｎｅｉｍ．  Ｆｏｒｓｈ．，  １９８４，  ３４，  １３１４）の方法によって精製したＮａ＋  、Ｋ＋  −ＡＴＰアーゼによる特定の３  Ｈ−ウーアバイン（ｏｕａｂａｉｎ  ）結合の変位；
ｂ）試験化合物の存在および不在下の３２Ｐ−ＡＴＰの加水分解率として測定した精製Ｎａ＋  、Ｋ＋  −ＡＴＰアーゼの活性の阻害（Ｄｏｕｃｅｔ  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９８６，  ２５１，  Ｆ８５１  ）。
【００３５】
同時諸感官病性の血圧（ＳＢＰ）および心博度数（ＨＲ）を、尾打ち法によって、ＳＢＰの基礎値を記録するために高血圧症の発現前の若い未高血圧性の雄のラット（ＭＨＳまたはＳＨＲ）系統（年令４週間）について測定した。７匹のラットからなる群を作って対照および処理群に再分割した。メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）０．５％（Ｗ／Ｖ）中に懸濁した化合物を、処理群に少なくとも５週間毎日経口投与した。対照群にはメトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）だけを投与した。
【００３６】
ＳＢＰおよびＨＲを、週に１回処理後６および２４時間で測定した。処理の５週間後、高血圧症が対照群（年令９週）に完全に発現したときに、流失を少なくとも１週間開始して、処理が血圧を低く保持したかまたは基礎値を回復したか確かめた。
低血圧性の活性を検出するためのこの手順の確認は、β阻止物について前もって試験したところ、それは低血圧性のラット（ＳＨＲ）に正確に投与されたとき如何なる低血圧性効果も生じなかったが、５週間以上離乳してから投与が始まるとき高血圧症の発現を防止することに効果的であった（Ｔａｋｅｄａ  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊａｐａｎ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  １９７９，  ２９，  １７１；  Ｔａｋｅｄａ  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊａｐａｎ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  １９８２，  ３２，  ２８３  ；  Ｒｉｃｈｅｒ  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  １９７８，  ４７，  ３９３）。
【００３７】
二つの試験におけるいくつかの化合物の親和性及び阻害活性を次の表に示す：
【００３８】
【表１】
0003545477.tif 000005
【００３９】
高血圧症の発現を防止することにおけるいくつかの新しい化合物の活性を次の表に示す：
【００４０】
【表２】
0003545477.tif 000006
【００４１】
【表３】
0003545477.tif 000007
【００４２】
〔１７ａ−１〕
本発明の化合物の毒性は低く、したがって治療に安全に使用できる。９時間食物を与えなかったマウスを漸増する服用量の１回の投与によって経口的に処置をし、次いで収容して標準的に給餌した。有向性（ｏｒｉｅｎｔａｔｉｖｅ  ）急性毒性（ＬＤ５０）を処置後７日目に評価した。
【００４３】
〔１７ａ−２〕
化合物                            マウス                ＬＤ５０（ｍｇ／ｋｇ）
化合物Ｉ−ａａ                ４                            ＞１０００
化合物Ｉ−ａｃ                ４                            ＞１０００
化合物Ｉ−ａｅ                ４                            ＞１０００
化合物Ｉ−ａｇ                ４                            ＞１０００
〔１７ａ−３〕
本発明の化合物は、さまざまな投薬様式で、例えば錠剤、カプセル、糖衣錠またはフィルムコート錠剤、液状溶液または懸濁液の形で経口的に；座薬の形で直腸に；例えば筋肉内、または静脈注射もしくは点滴により非経口的に；内移植（例えば皮下にまたは筋肉内に）によりまたは筋肉内注射により投与された蓄積質調合薬の形で投与することができる。
〔１７ａ−４〕
投薬量は、患者の年令、体重、状態および投与径路によって決まり、例えば、成人（体重約７０ｋｇの）に適合させた投薬量は、日に１〜３回の経口投与では、服用量当り０．１〜１００ｍｇであり、そして日に１〜３回の非経口的投与では、服用量当り０．０１〜５０ｍｇである。
【００４４】
〔１７ｂ−１〕
経口的経路は、一般に、前記の化合物を必要とする全ての状態に使用される。急性の高血圧症のためには、非経口的な経路、例えば静脈注射または点滴が好ましい。
〔１７ｂ−２〕
もちろん、これらの投薬量の投与計画は、最適の治療的応答を与えるために適合させることができる。
〔１７ｂ−３〕
本発明は、薬学的に許容しうる賦形剤（それは担体または希釈剤でありうる）と連合した本発明の化合物を含む薬学的組成物を包含する。
〔１７ｂ−４〕
本発明の薬学的組成物は、普通、次の慣例的な方法で調製されて薬学的に適当な形で投与される。例えば、固形の経口的形態は、活性化合物、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチおよびジャガイモデンプン、潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、解離剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギネート、デンプンゴリコール酸ナトリウム；起発混合物、染料；甘味料；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェートを一緒に含有してもよく、そして一般に、非毒性で薬理学的に不活性な物質が薬学的処方において使用される。
〔１７ｂ−５〕
前記の薬学的調合薬は、既知の方法、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖衣またはフィルムコーティング法によって製造することができる。
〔１７ｂ−６〕
経口投与のための分散液は、例えば、シロップ、エマルジョン、懸濁液および溶液であってもよい。
【００４５】
〔１７ｃ−１〕
シロップは、例えば、サッカロースまたはグリセリンおよび／またはマンニトールおよび／またはソルビトールと一緒のサッカロースを担体として含有でき、特に、糖尿病患者に投与されるシロップは、グルコースに代謝されないかまたはソルビトールのような、非常に小量がグルコースに代謝される生成物だけを担体として含有できる。
〔１７ｃ−２〕
懸濁液および乳濁液は、例えば、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを担体として含有してもよい。
〔１７ｃ−３〕
経口投与用溶液は、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、サッカロースおよびことによると、薬学的に許容しうる塩を担体として含有してもよい。
〔１７ｃ−４〕
筋肉内注射用溶液は、活性化合物と共に薬学的に許容しうる担体、例えば無菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、そして所望ならば、適当量の塩酸ライドカインを含有してもよい。
〔１７ｃ−５〕
静脈内注射または点滴のための溶液は、担体として、例えば、無菌水、エタノール、プロピレングリコールおよびことによると、無菌の等張食塩水を調製するために薬学的に許容しうる塩を含有してもよい。
〔１７ｃ−６〕
座薬は、活性化合物と一緒に薬学的に許容しうる担体、例えがカカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含有してもよい。
【００４６】
【実施例】
次の実施例は、それに限定されることなく本発明を説明する。
実施例１
（Ｅ，Ｅ）−１７β−（３−グアニジノイミノ−１−プロペニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ａａ）
水２３ｍｌ中の１．０５ｇのアミノグアニジンヒドロゲンカルボネートと７０ｍｌのジオキサンの混合物を３Ｎ    ＨＣｌによってｐＨ３の酸性にした。ジオキサン２０ｍｌ中の２．０８ｇの（Ｅ）−３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシアルデヒド（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ  Ｄ．  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，１９７６，  １９，  １３３０）の溶液を室温で添加した。３日後混合物を減圧下で乾燥まで蒸発させた。粗製生成物を溶離剤としてクロロホルム／メタノール／２８％水酸化アンモニウム（８０／２０／３）を使用してフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ）により精製した。標記の化合物を含有する留分を収集して乾燥まで蒸発させた。残留物をジエチルエーテルおよびエタノールを使用して摩砕して白色固体として標記の化合物（Ｉ−ａａ）１．５８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８６（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９７（３Ｈ，ｓ）；  ２．２２−２．３２（１Ｈ，  ｍ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｓ）；  ５．９８（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．１８（１Ｈ，  ｄｄ）；  ７．６３（１Ｈ，  ｄ）。
【００４７】
実施例２
１７β−〔３−（Ｚ）−グアニジノイミノ−１−（Ｅ）プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ａｂ）
標記の化合物（Ｉ−ａｄ）（０．０８ｇ）は、実施例１に記載した反応の副生物であって、白色固体として単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８７（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９７（３Ｈ，  ｓ）；  ２．２５−２．３５（１Ｈ，  ｍ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｓ）；  ６．３０（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．６５（１Ｈ，  ｄｄ）；  ７．１５（１Ｈ，  ｄ）  。
【００４８】
実施例３
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノ−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ａｃ  ）
水２０ｍｌ中の１．１９ｇの２−ヒドラジノ−２−イミダゾリン臭化水素酸塩と６０ｍｌのジオキサンの溶液を０．１Ｎ    ＨＢｒを使用してｐＨ３に酸性にした。ジオキサン２５ｍｌ中の２．０８ｇの（Ｅ）−３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシアルデヒド（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ  Ｄ．  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，１９７６，  １９，  １３３０）の溶液を室温で添加した。３日後、減圧下で溶液を乾燥まで蒸発させた。粗製生成物を溶離剤としてクロロホルム／メタノール／２８％水酸化アンモニウム（９０／１０／１）を使用してフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ）により精製した。標記の化合物を含有する留分を収集して乾燥まで蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびエタノールによって摩砕して１．５４ｇの標記の化合物（Ｉ−ａｃ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）  ：  ０．８３（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９８（３Ｈ，ｓ）；  ２．２０−２．３５（１Ｈ，  ｍ）；  ３．５０（４Ｈ，  ｓ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｓ）；  ５．９７（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．２０（１Ｈ，  ｄｄ）；７．６５（１Ｈ，
ｄ）  。
【００４９】
実施例４
１７β−〔３−（Ｚ）−（  ２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノ−１−（Ｅ）プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ａｄ）標記の化合物は、実施例１に記載した反応の副生物であって、白色固体として単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）  ：  ０．８５（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９８（３Ｈ，ｓ）；  ２．２７−２．３７（１Ｈ，  ｍ）；  ３．５１（４Ｈ，  ｓ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｓ）；  ６．２８（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．５９（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．９５（１Ｈ，  ｄ）。
【００５０】
実施例５
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノ−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ａｅ）
標記の化合物（Ｉ−ａｅ）（０．８２ｇ）を、（Ｅ）−３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシアルデヒド（１．０４ｇ）（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ  Ｄ．  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，１９７６，  １９，  １３３０）および１−メチル−２−ヒドラジノ−２−イミダゾリンヨウ化水素酸塩（２−メチルチオ−１−メチル−２−イミダゾリンヨウ化水素酸塩とヒドラジンとからＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｉｌ，  Ｍｅｔｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  ｃｈｅｍｉｅ，  Ｂａｎｄ  ＶＩＩＩ，  ｐａｇｅ  １８３に記載の手順を続けて合成した）から出発して実施例１に記載したのと同一手順を使用して白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）  ：  ０．８４（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９９（３Ｈ，ｓ）；  ２．２０−２．３５（１Ｈ，  ｍ）；  ３．００（３Ｈ，  ｓ）；  ３．５３（４Ｈ，  ｓ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｓ）；  ５．９８（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．２１（１Ｈ，
ｄｄ）；７．６６（１Ｈ，  ｄ）。
【００５１】
実施例６
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（５−オキソ−２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノ−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ａｆ）
標記の化合物（Ｉ−ａｆ）（０．７８ｇ）を、（Ｅ）−３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシアルデヒド（１．０４ｇ）（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ  Ｄ．  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，１９７６，  １９，  １３３０）および５−オキソ−２−ヒドラジノ−２−イミダゾリンヨウ化水素酸塩（２−メチルチオ−５−オキソ−２−イミダゾリンヨウ化水素酸塩とヒドラジンとからＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｉｌ，  Ｍｅｔｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  ｃｈｅｍｉｅ，  Ｂａｎｄ  ＶＩＩＩ，  ｐａｇｅ  １８３に記載の手順を続けて合成した）から出発して実施例１に記載したのと同一手順を使用して、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）  ：  ０．８４（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９８（３Ｈ，ｓ）；  ２．３０−２．４０（１Ｈ，  ｍ）；  ３．６０（１Ｈ，  ｄ）；  ３．８２（１Ｈ，  ｄ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｓ）；  ５．９５（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．１８（１Ｈ，
ｄｄ）；  ７．１２（１Ｈ，  ｄ）  。
【００５２】
実施例７
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）ヒドラゾノ−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ａｇ）
標記の化合物（Ｉ−ａｇ）（０．７５ｇ）を、（Ｅ）−３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシアルデヒド（１．０４ｇ）（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ  Ｄ．  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，１９７６，  １９，  １３３０）および２−ヒドラジノ−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジンヨウ化水素酸塩（２−メチルチオ−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジンヨウ化水素酸塩およびヒドラジンからＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｉｌ，  Ｍｅｔｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  ｃｈｅｍｉｅ，  Ｂａｎｄ  ＶＩＩＩ，  ｐａｇｅ  １８３に記載の手順を続けて合成した）から出発して実施例１に記載したのと同一の手順を使用して、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）  ：  ０．８２（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９８（３Ｈ，  ｓ）；  ２．２５−２．３５（１Ｈ，  ｍ）；  ３．１４（４Ｈ，  ｍ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｓ）；  ５．９５（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．１８（１Ｈ，  ｄｄ）；  ７．５９（１Ｈ，  ｄ）  。
【００５３】
実施例８
１７β−〔３−（Ｚ）−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）ヒドラゾノ−１−（Ｅ）−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ａｈ）
標記の化合物は、実施例７に記載した反応の副生物であって、白色固体として単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）  ：  ０．８２（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９８（３Ｈ，ｓ）；  ２．２７−２．３７（１Ｈ，  ｍ）；  ３．１６（４Ｈ，  ｍ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｓ）；  ６．３０（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．５８（１Ｈ，  ｄｄ）；７．００（１Ｈ，
ｄ）  。
【００５４】
実施例９
（Ｅ，Ｅ）−１７β−｛３−〔３−（２−ジメチルアミノエチル）グアニジノイミノ〕−１−プロペニル｝−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ａｉ）
標記の化合物（Ｉ−ａｉ）（０．９０ｇ）を、（Ｅ）−３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシアルデヒド（１．０４ｇ）（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ  Ｄ．  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，１９７６，  １９，  １３３０）および１−アミノ−３−（２−ジメチルアミノエチル）グアニジンヨウ化水素酸塩（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｉｌ，  Ｍｅｔｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  ｃｈｅｍｉｅ，  Ｂａｎｄ  ＶＩＩＩ，  ｐａｇｅ  １８３に記載の手順を続けて合成した）から出発して実施例１に記載したのと同一の手順を使用して、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８８（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９９（３Ｈ，  ｓ）；  ２．２５−２．３５（１Ｈ，  ｍ）；  ２．３８（６Ｈ，  ｓ）；  ２．７０（２Ｈ，  ｔ）；  ３．５０（２Ｈ，  ｔ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｓ）；  ６．０３（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．２０（１Ｈ，  ｄｄ）；  ７．５７（１Ｈ，  ｄ）。
【００５５】
実施例１０
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（３−フェニル）グアニジノイミノ−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ａｊ）
標記の化合物（Ｉ−ａｊ）（０．８５ｇ）を、（Ｅ）−３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシアルデヒド（１．０４ｇ）（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ  Ｄ．  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，１９７６，  １９，  １３３０）および３−フェニル−１−アミノグアニジンヨウ化水素酸塩（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｉｌ，  Ｍｅｔｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  ｃｈｅｍｉｅ，  Ｂａｎｄ  ＶＩＩＩ，  ｐａｇｅ  １８３に記載の手順を続けて合成した）から出発して実施例１に記載したのと同一の手順を使用して、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９３（３Ｈ，  ｓ）；  １．００（３Ｈ，  ｓ）；  ２．２０−２．２５（１Ｈ，  ｍ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｓ）；  ５．９８（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．２２（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．７０（１Ｈ，  ｍ）；  ７．１５（２Ｈ，  ｍ）；  ７．３５（２Ｈ，  ｍ）；  ７．８６（１Ｈ，  ｄ）。
【００５６】
実施例１１
（Ｅ，Ｅ）−１７β−（３−セミカルバゾノ）−１−プロペニル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ａｋ）
標記の化合物（Ｉ−ａｋ）（０．８２ｇ）を、（Ｅ）−３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシアルデヒド（１．０４ｇ）（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ  Ｄ．  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，１９７６，  １９，  １３３０）およびセミカルバジド塩酸塩から出発して実施例１に記載したのと同一の手順を使用して、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８８（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９５（３Ｈ，  ｓ）；  ２．３０−２．４２（１Ｈ，  ｍ）；  ４．１３（１Ｈ，  ｓ）；  ５．３５（２Ｈ，  ｂｂ）；  ５．９７（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．２０（１Ｈ，  ｄｄ）；  ７．２０（１Ｈ，  ｄ）；  ７．８０（１Ｈ，  ｓ）。
【００５７】
実施例１２
（Ｅ，Ｅ）−１７β−（３−チオセミカルバゾノ−１−プロペニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ａｌ）
標記の化合物（Ｉ−ａｌ）（０．８０ｇ）を、（Ｅ）−３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシアルデヒド（１．０４ｇ）（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ  Ｄ．  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，１９７６，  １９，  １３３０）およびチオセミカルバジドから出発して実施例１に記載したのと同一の手順を使用して、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８９（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９８（３Ｈ，  ｓ）；  ２．２０−２．２５（１Ｈ，  ｍ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｓ）；  ５．９７（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．１７（１Ｈ，  ｄｄ）；  ７．７５（１Ｈ，  ｄ）  。
【００５８】
実施例１３
（Ｅ，Ｅ）−１７β−（３−ヒドロキシイミノ−１−プロペニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ａｍ）
１Ｎ    ＮａＯＨ４１ｍｌとジオキサン３０ｍｌ中の０．６５ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液に、ジオキサン４０ｍｌ中の２．７０ｇの（Ｅ）−３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシアルデヒド（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ  Ｄ．  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，１９７６，  １９，  １３３０）を室温で滴下様式で添加した。２０時間水で希釈した溶液を塩化メチレンで抽出した。粗製生成物を溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１／１）を使用してフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ）により精製した。標記の化合物を含有する留分を収集して乾燥まで蒸発させた。残留物をジ−イソ・プロピルエーテルを使用して摩砕して１．８０ｇの標記の化合物（Ｉ−ａｍ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８３（３Ｈ，  ｓ）；  ０．８７（３Ｈ，  ｓ）；  ２．３８−２．４７（１Ｈ，  ｍ）；  ４．１５（１Ｈ，  ｓ）；  ５．９０（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．３３（１Ｈ，  ｄｄ）；  ７．５０（１Ｈ，  ｄ）  。
【００５９】
実施例１４
（Ｅ，Ｅ）−１７β−（３−メトキシイミノ−１−プロペニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ａｎ）
標記の化合物（Ｉ−ａｎ）（０．６４ｇ）を、（Ｅ）−３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシアルデヒド（１．３５ｇ）（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ  Ｄ．  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，１９７６，  １９，  １３３０）およびメトキシルアミン塩酸塩から出発して実施例１３に記載したのと同一の手順を使用して、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８４（３Ｈ，  ｓ）；  ０．８９（３Ｈ，  ｓ）；  ２．３５−２．４５（１Ｈ，  ｍ）；  ３．８０（３Ｈ，  ｓ）；  ４．１３（１Ｈ，  ｓ）；  ５．８７（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．３１（１Ｈ，  ｄｄ）；  ７．４３（１Ｈ，  ｄ）。
【００６０】
実施例１５
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（２−アミノエトキシイミノ）−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ａｏ）
標記の化合物（Ｉ−ａｏ）（０．９２ｇ）を（Ｅ）−３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシアルデヒド（１．８０ｇ）（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ  Ｄ．  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，１９７６，  １９，  １３３０）および２−アミノエトキシアミン二塩酸塩から出発して実施例１３に記載したのと同一の手順を使用して、ただし溶剤としてクロロホルム／メタノール／２８％水酸化アンモニウム（９０／１０／１）を使用して、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８５（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９８（３Ｈ，  ｓ）；  ２．２３−２．３４（１Ｈ，  ｍ）；  ２．８５（２Ｈ，  ｔ）；  ４．００−４．２０（３Ｈ，  ｍ）；  ５．８８（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．２９（１Ｈ，  ｄｄ）；  ７．２３（１Ｈ，  ｄ）  。
【００６１】
実施例１６
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（３−アミノプロポキシイミノ）−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ａｐ）
標記の化合物（Ｉ−ａｐ）（０．９５ｇ）を（Ｅ）−３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシアルデヒド（１．３５ｇ）（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ  Ｄ．  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，１９７６，  １９，  １３３０）および３−アミノプロポキシアミン二塩酸塩から出発して実施例１３に記載したのと同一の手順を使用して、ただし溶離剤としてクロロホルム／メタノール／２８％水酸化アンモニウム（９０／１０／１）を使用して、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８６（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９４（３Ｈ，  ｓ）；  ２．２５−２．３５（１Ｈ，  ｍ）；  ２．７５（２Ｈ，  ｍ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｓ）；  ４．１３（２Ｈ，  ｔ）；  ５．８９（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．３０（１Ｈ，
ｄｄ）；  ７．７３（１Ｈ，  ｄ）  。
【００６２】
実施例１７
１７β−〔３−（ＥＺ）−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）−１−（Ｅ）−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ａｇ）標記の化合物（Ｉ−ａｇ）（０．８０ｇ）を（Ｅ）−３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシアルデヒド（１．３５ｇ）（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ  Ｄ．  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，１９７６，  １９，  １３３０）および２−ジメチルアミノエトキシアミン二塩酸塩から出発して実施例１３に記載したのと同一の手順を使用して、ただし溶離剤としてクロロホルム／メタノール／２８％水酸化アンモニウム（９０／１０／１）を使用して、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８５（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９５（３Ｈ，  ｓ）；  ２．２２−２．３９（１Ｈ，  ｍ）；  ２．３２（６Ｈ，  ｓ）；  ２．７２（２Ｈ，  ｔ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｓ）；  ４．１５（２Ｈ，  ｔ）；  ５．８８（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．２２−６．３５（１Ｈ，  ｍ）；  ７．０９（０．１Ｈ，  ｄ）；  ７．７１（０．９Ｈ，  ｄ）  。
【００６３】
実施例１８
１７β−〔３−（３−（ＥＺ）−ジメチルアミノプロポキシイミノ）−１−（Ｅ）−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ａｒ）
標記の化合物（Ｉ−ａｒ）（０．８２ｇ）を（Ｅ）−３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシアルデヒド（１．３５ｇ）（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ  Ｄ．  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，１９７６，  １９，  １３３０）および３−ジメチルアミノプロポキシアミン二塩酸塩から出発して実施例１３に記載したのと同一の手順を使用して、ただし溶離剤としてクロロホルム／メタノール／２８％水酸化アンモニウム（９０／１０／１）を使用して、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８４（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９２（３Ｈ，ｓ）；  ２．２０−２．２８（１Ｈ，  ｍ）；  ２．３０（６Ｈ，  ｓ）；  ２．６２（２Ｈ，  ｔ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｓ）；  ４．１３（２Ｈ，  ｔ）；  ５．８９（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．１５−６．３０（１Ｈ，  ｍ）；  ７．１１（０．１Ｈ，  ｄ）；  ７．７０（０．９Ｈ，  ｄ）  。
【００６４】
実施例１９
１７β−〔３−（ＥＺ）−（２−グアニジノエトキシイミノ）−１−（Ｅ）−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ａｓ）
エタノール２０ｍｌの１．００ｇの（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（２−アミノエトキシイミノ）−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ａｏ）および１．０５ｇの１−アミジノ−３，５−ジメチルピラゾール硝酸塩の溶液を還流下に１０時間加熱した。溶液を減圧下に乾燥まで蒸発させて粗製生成物を水で次いでジエチルエーテル／エタノールで摩砕して、０．６５ｇの標記の化合物（Ｉ−ａｓ）を、硝酸塩、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８５（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９６（３Ｈ，  ｓ）；  ２．２３（１Ｈ，  ｍ）；  ３．４０（２Ｈ，  ｔ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｓ）；  ４．３３（２Ｈ，  ｔ）；  ５．９０（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．２３−６．３７（１Ｈ，  ｍ）；  ７．２１（０．１Ｈ，  ｄ）；  ７．８２（０．９Ｈ，  ｄ）。
【００６５】
実施例２０
１７β−〔３−（ＥＺ）−（３−グアニジノプロポキシイミノ）−１−（Ｅ）−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ａｔ）
標記の化合物（Ｉ−ａｔ）（０．３０ｇ）を（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（３−アミノプロポキシイミノ）−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ａｐ）（０．５０ｇ）および１−アミジノ−３，５−ジメチルピラゾール硝酸塩から出発して実施例１９に記載した手順を使用して、硝酸塩、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８５（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９６（３Ｈ，  ｓ）；  ２．２３（１Ｈ，  ｍ）；  ３．４２（２Ｈ，  ｔ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｓ）；  ４．２５（２Ｈ，  ｔ）；  ５．９１（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．２０−６．４０（１Ｈ，  ｍ）；  ７．０９（０．１Ｈ，  ｄ）；  ７．８４（０．９Ｈ，  ｄ）。
【００６６】
実施例２１
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−（５−グアニジノイミノ）−１，３−ペンタジエニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ａｕ）
水１０ｍｌ中の０．４０ｇの炭酸水素アミノグアニジンとジオキサン２０ｍｌの混合物を１Ｎ    ＨＣｌによってｐＨ３に酸性にした。ジオキサン５ｍｌ中の０．７２ｇの（Ｅ，Ｅ）−５−（３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イル）−２，４−ペンタジエニル（合成．１）の溶液を室温で添加して１３日間放置した。混合物を減圧下で乾燥まで蒸発させた。粗製生成物をエタノール／水によってついでエタノールによって結晶化させて０．５２ｇの標記の化合物（Ｉ−ａｕ）を白色固体、塩酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．７８（３Ｈ，  ｓ）；  ０．８８（３Ｈ，  ｓ）；  ２．１０−２．２２（１Ｈ，  ｍ）；  ３．８５−３．９７（３Ｈ，  ｍ）；  ６．０２（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．１０−６．２８（２Ｈ，  ｍ）；  ６．７５（１Ｈ，  ｄｄ）；  ７．４３−７．７２（４Ｈ，  ｂｂ）；  ７．８０（１Ｈ，  ｄ）；  １１．６０（１Ｈ，  ｓ）  。
【００６７】
実施例２２
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−〔５−（２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノ−１，３−ペンタジエニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ａｖ）
標記の化合物（Ｉ−ａｖ）（０．２５ｇ）を（Ｅ，Ｅ）−５−（３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イル）２，４−ペンタジエナル（合成．１）（０．３６ｇ）、２−ヒドラジノ−２−イミダゾリン臭化水素酸塩および０．１Ｎ    ＨＢｒから出発して実施例２１に記載した手順を使用して、臭化水素酸塩、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．７８（３Ｈ，  ｓ）；  ０．８８（３Ｈ，  ｓ）；  ２．１２−２．２５（１Ｈ，  ｍ）；  ３．６１（４Ｈ，  ｓ）；  ３．８６−３．９６（３Ｈ，  ｍ）；  ５．９８（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．１０−６．２５（２Ｈ，ｍ）；  ６．７６（１Ｈ，  ｄｄ）；  ７．８１（１Ｈ，  ｄ）；  ７．９５−８．８０（２Ｈ，  ｂｂ）；  １１．８０（１Ｈ，  ｂｂ）。
【００６８】
実施例２３
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−〔５−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）ヒドラゾノ−１，３−ペンタジエニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ａｗ）
標記の化合物（Ｉ−ａｗ）（０．２７ｇ）を（Ｅ，Ｅ）−５−（３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イル）２，４−ペンタジエナル（合成．１）（０．３６ｇ）、２−ヒドラジノ−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジンヨウ化水素酸塩および０．１Ｎヨウ化水素から出発して実施例２１に記載した手順を使用して、白色固体、ヨウ化水素酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．７７（３Ｈ，  ｓ）；  ０．８９（３Ｈ，  ｓ）；  ２．１８−２．３０（１Ｈ，  ｍ）；  ３．６０（４Ｈ，  ｓ）；  ３．８７−３．９６（３Ｈ，  ｍ）；  ６．００（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．１２−６．２８（２Ｈ，  ｍ）；  ６．７６（１Ｈ，  ｄｄ）；  ７．４８−７．８５（２Ｈ，  ｂｂ）；  ７．８７（１Ｈ，  ｄ）；  １１．８０（１Ｈ，  ｂｂ）  。
【００６９】
実施例２４
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−｛５−〔３−（２−ジメチルアミノエチル）グアニジノイミノ〕−１，３−ペンタジエニル｝−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ａｘ）
標記の化合物（Ｉ−ａｘ）（０．２５ｇ）を（Ｅ，Ｅ）−５−（３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イル）−２，４−ペンタジエナル（合成．１）（０．３６ｇ）、１−アミノ−３−（２−ジメチルアミノエチル）グアニジンヨウ化水素酸塩（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｉｌ，  Ｍｅｔｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  ｃｈｅｍｉｅ，  Ｂａｎｄ  ＶＩＩＩ，  ｐａｇｅ  １８３に記載の手順を続けて合成した）および０．１Ｎヨウ化水素から出発して実施例２１に記載した手順を使用してヨウ化水素酸塩、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８０（３Ｈ，  ｓ）；  ０．８９（３Ｈ，  ｓ）；  ２．１０−２．２５（１Ｈ，  ｍ）；  ２．８０（６Ｈ，  ｓ）；  ３．１５（２Ｈ，  ｍ）；  ３．６５（２Ｈ，  ｍ）；  ３．８８（１Ｈ，  ｍ）；  ６．０５（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．１２−６．２９（２Ｈ，  ｍ）；  ６．７６（１Ｈ，  ｄｄ）；  ７．６８（１Ｈ，  ｄ）；  ７．８０−８．１０（３Ｈ，  ｂｂ）；  １１．５０（１Ｈ，  ｂｂ）  。
【００７０】
実施例２５
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−（５−セミカルバゾノ−１，３−ペンタジエニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ａｙ）
標記の化合物（Ｉ−ａｙ）（０．２７ｇ）を（Ｅ，Ｅ）−５−（３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イル）−２，４−ペンタジエナル（合成．１）（０．３６ｇ）およびセミカルバジド塩酸塩から出発して実施例２１に記載した手順を使用して、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８７（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９４（３Ｈ，ｓ）；  ２．３２−２．４３（１Ｈ，  ｍ）；  ４．１３（１Ｈ，  ｓ）；  ５．３３（２Ｈ，  ｂｂ）；  ５．９９（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．１５−６．３０（２Ｈ，  ｍ）；  ６．７０（１Ｈ，  ｄｄ）；  ７．１８（１Ｈ，  ｄ）；  ７．７９（１Ｈ，  ｓ）  。
【００７１】
実施例２６
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−（５−ヒドロキシイミノ−１，３−ペンタジエニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ａｚ）
標記の化合物（Ｉ−ａｚ）（０．２２ｇ）を（Ｅ，Ｅ）−５−（３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イル）−２，４−ペンタジエナル（合成．１）（０．３６ｇ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して実施例２１に記載した手順を使用して、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８０（３Ｈ，  ｓ）；  ０．８５（３Ｈ，  ｓ）；  ２．３９−２．４８（１Ｈ，  ｍ）；  ４．１５（１Ｈ，  ｓ）；  ５．９５（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．２０−６．３２（２Ｈ，  ｍ）；  ６．６８（１Ｈ，  ｄｄ）；  ７．４２（１Ｈ，  ｄ）。
【００７２】
実施例２７
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−〔５−（２−アミノエトキシイミノ）−１，３−ペンタジエニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ｂａ）
標記の化合物（Ｉ−ｂａ）（０．３２ｇ）を（Ｅ，Ｅ）−５−（３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イル）−２，４−ペンタジエナル（合成．１）（０．３６ｇ）および２−アミノエトキシアミン二塩酸塩から出発して実施例２１に記載した手順を使用して、ただし粗製生成物を溶離剤としてクロロホルム／メタノール／２８％水酸化アンモニウム（９０／１０／１）を使用するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ）により精製して、白色固体、塩基として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８３（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９７（３Ｈ，ｓ）；  ２．２４−２．３６（１Ｈ，  ｍ）；  ２．８５（２Ｈ，  ｔ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｓ）；  ４．１５（２Ｈ，  ｔ）；  ５．９０（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．２５−６．３３（２Ｈ，  ｍ）；  ６．５０（１Ｈ，  ｄｄ）；  ７．１８（１Ｈ，  ｄ）  。
【００７３】
実施例２８
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−〔５−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）−１，３−ペンタジエニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ｂｂ）
標記の化合物（Ｉ−ｂｂ）（０．２５ｇ）を（Ｅ，Ｅ）−５−（３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イル）−２，４−ペンタジエナル（合成．１）（０．３６ｇ）および２−ジメチルアミノエトキシアミン二塩酸塩から出発して実施例２７に記載した手順を使用して、白色固体、塩基として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８６（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９７（３Ｈ，  ｓ）；  ２．２３−２．４０（１Ｈ，  ｍ）；  ２．３２（６Ｈ，  ｓ）；  ２．７２（２Ｈ，  ｔ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｓ）；  ４．１３（２Ｈ，  ｔ）；  ５．９２（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．２５−６．３３（２Ｈ，  ｍ）；  ６．５０（１Ｈ，  ｄｄ）；  ７．７５（１Ｈ，  ｄ）  。
【００７４】
実施例２９
（ＥＺ）−１７β−（２−グアニジノイミノ）エチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ｂｃ）
水１０ｍｌ中の０．１５ｇの炭酸水素アミノグアニジンとジオキサン２０ｍｌの混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化した。ジオキサン５ｍｌ中の０．６７ｇの３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イルアルデヒド（合成．２）の溶液を室温で添加した。２０時間後混合物を減圧下で乾燥まで蒸発させた。粗製生成物を溶離剤としてクロロホルム／メタノール／２８％水酸化アンモニウム（８０／２０／３）を使用するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ）により精製した。標記の化合物を含有する留分を収集して乾燥まで蒸発させた。残留物をジエチルエーテルとエタノールを使用して摩砕して０．５０ｇの標記の化合物（Ｉ−ｂｃ）を白色固体、塩基として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９３（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９８（３Ｈ，  ｓ）；  ２．２０−２．３０（１Ｈ，  ｍ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｓ）；  ６．５４（０．１Ｈ，  ｔ）；  ７．２４（０．９Ｈ，  ｔ）。
【００７５】
実施例３０
（ＥＺ）−１７β−〔２−（２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノエチル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ｂｄ）
標記の化合物（Ｉ−ｂｄ）（０．２６ｇ）を３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イルアセトアルデヒド（合成．２）（０．３４ｇ）および２−ヒドラジノ−２−イミダゾリン臭化水素酸塩から出発して実施例２９に記載した手順を使用して、白色固体、塩基として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９６（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９８（３Ｈ，  ｓ）；  ２．２０−２．３５（１Ｈ，  ｍ）；  ３．４８（４Ｈ，  ｓ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｓ）；  ６．６７（０．３Ｈ，  ｔ）；  ７．４５（０．７Ｈ，  ｔ）  。
【００７６】
実施例３１
（ＥＺ）−１７β−〔２−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）ヒドラゾノエチル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ｂｅ）
標記の化合物（Ｉ−ｂｅ）（０．２４ｇ）を３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イルアセトアルデヒド（合成．２）（０．３４ｇ）および２−ヒドラジノ−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジンヨウ化水素酸塩から出発して実施例２９に記載した手順を使用して、白色固体、塩基として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９４（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９７（３Ｈ，  ｓ）；  ２．２５−２．３５（１Ｈ，  ｍ）；  ３．１２（４Ｈ，  ｍ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｓ）；  ６．６９（０．１Ｈ，  ｔ）；  ７．３９（０．９Ｈ，  ｔ）  。
【００７７】
実施例３２
（ＥＺ）−１７β−〔２−（２−アミノエトキシイミノ）エチル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ｂｆ）
１Ｎ    ＮａＯＨ１６ｍｌおよびジオキサン２０ｍｌ中の０．４７ｇの２−アミノエトキシアミン塩酸塩の溶液に、ジオキサン１５ｍｌ中の０．８９ｇの３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イルアセトアルデヒド（合成．２）の溶液を室温で添加した。２０時間溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥して乾燥まで蒸発させた。粗製生成物を溶離剤としてメタノールの量を増加させながら（６〜２０％）クロロホルムを使用するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ）により精製した。標記の化合物を含有する留分を収集して乾燥まで蒸発させた。残留物をジ−イソ・プロピルエーテルで摩砕して０．５５ｇの標記の化合物（Ｉ−ｂｆ）を、白色発泡体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９５（３Ｈ，  ｓ）；  １．００（３Ｈ，  ｓ）；  ２．２３−２．３４（１Ｈ，  ｍ）；  ２．８３（２Ｈ，  ｔ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｓ）；  ４．１５（２Ｈ，  ｔ）；  ６．６９（０．３Ｈ，  ｔ）；  ７．５２（０．７Ｈ，  ｔ）。
【００７８】
実施例３３
（ＥＺ）−１７β−〔２−（３−アミノプロポキシイミノ）エチル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ｂｇ）
標記の化合物（Ｉ−ｂｇ）（０．２６ｇ）を３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イルアセトアルデヒド（合成．２）（０．４５ｇ）および３−アミノプロポキシアミン二塩酸塩から出発して実施３２に記載した手順を使用して、白色の発泡体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９７（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９９（３Ｈ，  ｓ）；  ２．２５−２．３５（１Ｈ，  ｍ）；  ２．７０（２Ｈ，  ｔ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｓ）；  ４．１１（２Ｈ，  ｔ）；  ６．４８（０．３Ｈ，  ｔ）；  ７．３８（０．７Ｈ，  ｔ）。
【００７９】
実施例３４
（ＥＺ）−１７β−〔２−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）エチル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ｂｈ）
標記の化合物（Ｉ−ｂｈ）（０．３３ｇ）を３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イルアセトアルデヒド（合成．２）（０．４５ｇ）および２−ジメチルアミノエトキシアミン二塩酸塩から出発して実施例３２に記載した手順を使用して、化学量論的量のシュウ酸による遊離塩基の造塩後に、白色固体、シュウ酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９５（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９７（３Ｈ，  ｓ）；  ２．２３−２．３２（１Ｈ，  ｍ）；  ２．９２（６Ｈ，  ｓ）；  ３．４５−３．５０（２Ｈ，  ｍ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｓ）；  ４．４０−４．４８（２Ｈ，  ｍ）；
６．９６（０．４Ｈ，  ｔ）；  ７．４６（０．６Ｈ，  ｔ）  。
【００８０】
実施例３５
（ＥＺ）−１７β−（３−グアニジノイミプロピル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ｂｉ）
標記の化合物（Ｉ−ｂｉ）（０．５５ｇ）を３−（３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イル）プロピオンアルデヒド（合成．３）（０．７０ｇ）および炭酸水素アミノグアニジンから出発して実施例２９に記載した手順を使用して、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９４（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９７（３Ｈ，  ｓ）；  ２．２１−２．３２（１Ｈ，  ｍ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｓ）；  ６．６０（０．１Ｈ，  ｔ）；  ７．３０（０．９Ｈ，  ｔ）。
【００８１】
実施例３６
（ＥＺ）−１７β−〔３−（２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノプロピル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ｂｊ）
標記の化合物（Ｉ−ｂｊ）（０．３０ｇ）を３−（３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イル）プロピオンアルデヒド（合成．３）（０．３５ｇ）および２−ヒドラジノ−２−イミダゾリン臭化水素酸塩から出発して、実施例２９に記載した手順を使用して、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９４（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９９（３Ｈ，  ｓ）；  ２．２０−２．３４（１Ｈ，  ｍ）；  ３．４９（４Ｈ，  ｓ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｓ）；  ６．７８（０．１Ｈ，  ｔ）；  ７．４８（０．９Ｈ，  ｔ）  。
【００８２】
実施例３７
（ＥＺ）−１７β−〔３−（１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノプロピル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ｂｋ）標記の化合物（Ｉ−ｂｋ）（０．２８ｇ）を３−（３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イル）プロピオンアルデヒド（合成．３）（０．３５ｇ）および１−メチル−２−ヒドラジノイミダゾリンヨウ化水素酸塩（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｉｌ，  Ｍｅｔｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  ｃｈｅｍｉｅ，  Ｂａｎｄ  ＶＩＩＩ，  ｐａｇｅ  １８３に記載の手順を続けて２−メチルチオ−１−メチルイミダゾリンヨウ化水素酸塩とヒドラジンから合成した）から出発して実施例２９に記載した手順を使用して、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９７（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９９（３Ｈ，  ｓ）；  ２．２０−２．３５（１Ｈ，  ｍ）；  ３．００（３Ｈ，  ｓ）；  ３．４８（４Ｈ，  ｓ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｍ）；  ６．７６（０．１Ｈ，  ｔ）；  ７．４６（０．９Ｈ，  ｔ）。
【００８３】
実施例３８
（ＥＺ）−１７β−〔３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）ヒドラゾノプロピル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ｂｌ）
標記の化合物（Ｉ−ｂｌ）（０．４５ｇ）を３−（３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イル）プロピオンアルデヒド（合成．３）（０．３５ｇ）および２−ヒドラジノ−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジンヨウ化水素酸塩（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｉｌ，  Ｍｅｔｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  ｃｈｅｍｉｅ，  Ｂａｎｄ  ＶＩＩＩ，  ｐａｇｅ  １８３に記載の手順を続けて２−メチルチオ−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジンヨウ化水素酸塩とヒドラジンから合成した）から出発して実施例２９に記載した手順を使用して、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９３（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９８（３Ｈ，  ｓ）；  ２．２１−２．３３（１Ｈ，  ｍ）；  ３．１４（４Ｈ，  ｓ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｍ）；  ６．７１（０．１Ｈ，  ｔ）；  ７．４１（０．９Ｈ，  ｔ）  。
【００８４】
実施例３９
（ＥＺ）−１７β−〔３−（２−アミノエトキシイミノ）プロピル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ｂｍ）
標記の化合物（Ｉ−ｂｍ）（０．２５ｇ）を３−（３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イル）プロピオンアルデヒド（合成．３）（０．９２ｇ）および２−アミノエトキシアミン塩酸塩から出発して実施例３２に記載した手順を使用して、白色の発泡体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９４（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９８（３Ｈ，  ｓ）；  ２．１９−２．３３（１Ｈ，  ｍ）；  ２．８２（２Ｈ，  ｔ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｓ）；  ４．１３（２Ｈ，  ｔ）；  ６．３８（０．３Ｈ，  ｔ）；  ７．２５（０．７Ｈ，  ｔ）。
【００８５】
実施例４０
（ＥＺ）−１７β−〔３−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）プロピル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ｂｎ）
標記の化合物（Ｉ−ｂｎ）（０．３０ｇ）を３−（３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イル）プロピオンアルデヒド（合成．３）（０．４５ｇ）および２−ジメチルアミノエトキシアミン二塩酸塩から出発して実施例３２に記載した手順を使用して、化学量論的な量のシュウ酸による遊離塩基の造塩後、白色固体、シュウ酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９３（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９８（３Ｈ，  ｓ）；  ２．１５−２．３０（１Ｈ，  ｍ）；  ２．９２（６Ｈ，  ｓ）；  ３．４５−３．４９（２Ｈ，  ｍ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｓ）；  ４．３０−４．３８（２Ｈ  ，ｍ）；
６．８１（０．４Ｈ，  ｔ）；  ７．４９（０．６Ｈ，  ｔ）  。
【００８６】
実施例４１
（Ｅ，Ｅ）−１７β−（３−グアニジノイミノ−１−プロペニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β，１７α−トリオール（Ｉ−ｂｏ）
標記の化合物（Ｉ−ｂｏ）（０．３３ｇ）を（Ｅ）−（３β，１４β，１７α−トリヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシアルデヒド（合成．４）（０．５４ｇ）および炭酸水素アミノグアニジンから出発して実施例１に記載した手順を使用して、白色固体、塩基として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８２（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９７（３Ｈ，  ｓ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｓ）；  ６．００（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．５０（１Ｈ，  ｄｄ）；  ７．６５（１Ｈ，  ｄ）  。
【００８７】
実施例４２
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノ−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β，１７α−トリオール（Ｉ−ｂｐ）
標記の化合物（Ｉ−ｂｐ）（０．３５ｇ）を（Ｅ）−（３β，１４β，１７α−トリヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシアルデヒド（合成．４）（０．５４ｇ）および２−ヒドラジノ−２−イミダゾリン臭化水素酸塩から出発して実施例３に記載した手順を使用して、白色固体、塩基として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．７９（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９５（３Ｈ，  ｓ）；  ３．５１（４Ｈ，  ｓ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｓ）；  ６．１０（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．３０（１Ｈ，  ｄｄ）；  ７．６４（１Ｈ，  ｄ）。
【００８８】
実施例４３
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β，１７α−トリオール（Ｉ−ｂｑ）
標記の化合物（Ｉ−ｂｑ）（０．３２ｇ）を（Ｅ）−（３β，１４β，１７α−トリヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシアルデヒド（合成．４）（０．５４ｇ）および２−ジメチルアミノエトキシアミン二塩酸塩から出発して実施例１３に記載したのと同一の手順を使用して、ただし溶離剤としてクロロホルム／メタノール／２８％水酸化アンモニウム（９０／１０／１）を使用して、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８１（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９２（３Ｈ，ｓ）；  ２．２８（６Ｈ，ｓ）；  ２．６２（２Ｈ，  ｍ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｓ）；  ４．１２（２Ｈ，  ｍ）；  ６．２４（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．８０（１Ｈ，  ｄｄ）；  ７．７６（１Ｈ，  ｄ）  。
【００８９】
実施例４４
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１７β−（５−グアニジノイミノ−１，３−ペンタジエニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β，１７α−トリオール（Ｉ−ｂｒ）
標記の化合物（Ｉ−ｂｒ）（０．４０ｇ）を（Ｅ，Ｅ）−５−（３β，１４β，１７α−トリヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イル）−２，４−ペンタジエナル（合成．５）（０．７５ｇ）および炭酸水素アミノグアニジンから出発して実施例２１に記載した手順を使用して、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８４（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９８（３Ｈ，  ｓ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｓ）；  ６．００（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．２０−６．３２（２Ｈ，  ｍ）；  ６．７３（１Ｈ，  ｄｄ）；  ７．７７（１Ｈ，  ｄ）  。
【００９０】
実施例４５
（Ｅ，Ｅ）−１７β−（２−グアニジノイミノ）エチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β，１７α−トリオール（Ｉ−ｂｓ）
標記の化合物（Ｉ−ｂｓ）（０．３８ｇ）を３β，１４β，１７α−トリヒドロキシ−５β−アンドロスタン１７β−イルアセトアルデヒド（合成．６）（０．７０ｇ）および炭酸水素アミノグアニジンから出発して実施例２９に記載した手順を使用して、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９５（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９９（３Ｈ，ｓ）；  ４．０５（１Ｈ，
ｓ）；  ６．９４（０．１Ｈ，  ｔ）；  ７．６０（０．９Ｈ，  ｔ）  。
【００９１】
実施例４６
（ＥＺ）−１７β−〔２−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）エチル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β，１７α−トリオール（Ｉ−ｂｔ）
標記の化合物（Ｉ−ｂｔ）（０．２０ｇ）を３β，１４β，１７α−トリヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イルアセトアルデヒド（合成．６）（０．３５ｇ）および２−ジメチルアミノエトキシアミン二塩酸塩から出発して実施例３２に記載した手順を使用して、ただし反応を２０時間行って溶離剤としてクロロホルム／メタノール／２８％水酸化アンモニウム（９０／１０／１）を使用して、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９６（３Ｈ，  ｓ）；  １．００（３Ｈ，  ｓ）；  ２．３２（６Ｈ，  ｓ）；  ３．４５−３．５０（２Ｈ，  ｍ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｓ）；  ４．４０−４．４８（２Ｈ，  ｍ）；  ６．９６（０．４Ｈ，  ｔ）；  ７．４６（０．６Ｈ，  ｔ）  。
【００９２】
実施例４７
（ＥＺ）−１７β−（３−グアニジノイミノプロピル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β，１７α−トリオール（Ｉ−ｂｕ）
標記の化合物（Ｉ−ｂｕ）（０．５０ｇ）を３−（３β，１４β，１７α−トリヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イル）プロピオンアルデヒド（合成．７）（０．７０ｇ）および炭酸水素アミノグアニジンから出発して実施例２９に記載した手順を使用して、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９３（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９７（３Ｈ，  ｓ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｓ）；  ６．９８（０．１Ｈ，  ｔ）；  ７．６３（０．９Ｈ，  ｔ）。
【００９３】
実施例４８
（ＥＺ）−１７β−〔３−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）プロピル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β，１７α−トリオール（Ｉ−ｂｗ）
標記の化合物（Ｉ−ｂｗ）（０．２０ｇ）を３−（３β，１４β，１７α−トリヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イル）プロピオンアルデヒド（合成．７）（０．３６ｇ）および２−ジメチルアミノエトキシアミン二塩酸塩から出発して実施例３２に記載した手順を使用して、シュウ酸塩、白色固体として得た。遊離塩基を次いで化学量論的な量のシュウ酸で造塩した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９６（３Ｈ，  ｓ）；  １．００（３Ｈ，  ｓ）；  ２．９２−２．９４（６Ｈ，  ２ｓ）；  ３．４０−３．５０（２Ｈ，  ｍ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｓ）；  ４．２８−４．３８（２Ｈ，  ｍ）；  ６．８０（０．４Ｈ，  ｔ）；  ７．５０（０．６Ｈ，  ｔ）  。
【００９４】
実施例４９
３β−〔２−（１−ピロリジニル）エトキシ〕−１７β−（３−（ＥＺ）−グアニジノイミノ−１−（Ｅ）−プロペニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ｂｘ）
ジオキサン４０ｍｌ中の０．５３ｇの（Ｅ）−３β−〔２−（１−ピロリジニル）エトキシ〕−２１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−プレグ−２０−ネン−１４β−オル（合成．８）および１５ｍｌの０．１Ｍ塩酸の溶液を室温に維持した。１日後に０．１５ｇの炭酸水素アミノグアニジンを添加した。２日後に溶液を減圧下で乾燥まで蒸発させた。粗製生成物を溶離剤としてクロロホルム／メタノール／２８％水酸化アンモニウム（８０／２０／３）を使用するフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２  ）により精製した。標記の化合物を含有する留分を収集して乾燥まで蒸発させた。遊離塩基を次いで化学量論的な量のシュウ酸で造塩して０．３２ｇの標題の化合物（Ｉ−ｂｘ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９２（３Ｈ，  ｓ）；  １．０５（３Ｈ，  ｓ）；  ２．４０−２．５２（１Ｈ，  ｍ）；  ３．２０−３．５０（６Ｈ，  ｍ）；  ３．６５−３．８２（３Ｈ，  ｓ）；  ５．９８（０．９Ｈ，  ｄｄ）；  ６．１８（０．９Ｈ，  ｄｄ）；  ６．３２（０．１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．６１（０．１Ｈ，  ｄｄ）；  ７．１０（０．１Ｈ，  ｄ）；  ７．６２（０．９Ｈ，  ｄ）  。
【００９５】
実施例５０
３β−〔２−（１−ピロリジニル）エトキシ〕−１７β−〔３−（ＥＺ）−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）−１−（Ｅ）−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−１４β−オール（Ｉ−ｂｙ）
標記の化合物（Ｉ−ｂｙ）（０．３４ｇ）を（Ｅ）−３β−〔２−（１−ピロリジニル）エトキシ〕−２１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−プレグ−２０−ネン−１４β−オール（合成．８）（０．５３ｇ）および２−ジメチルアミノエトキシアミン二塩酸塩から出発して実施例４９に記載したのと同一の手順を使用して、ただし溶離剤としてクロロホルム／メタノール／２８％水酸化アンモニウム（９０／１０／１）を使用して、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８４（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９５（３Ｈ，  ｓ）；  ２．２０−２．３８（７Ｈ，  ｍ）；  ２．５０−２．６５（４Ｈ，  ｍ）；  ２．７０（２Ｈ，  ｔ）；  ２．８０（２Ｈ，  ｔ）；  ３．５５（２Ｈ，  ｍ）；  ３．６５（１Ｈ，  ｍ）；  ４．１０（２Ｈ，  ｔ）；  ５．８９（０．９Ｈ，  ｄｄ）；  ６．２０−６．４０（１．１Ｈ，  ｍ）；  ７．１０（０．１Ｈ，ｄ）；  ７．７２（０．９Ｈ，  ｄ）  。
【００９６】
実施例５１
３β−〔２−（１−ピロリジニル）プロポキシ〕−１７β−〔（ＥＺ）−３−グアニジノイミノ−１−（Ｅ）−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β−，１４β−ジオール（Ｉ−ｂｚ）
標記の化合物（Ｉ−ｂｚ）（０．４１ｇ）を（Ｅ）−３β−〔２−（１−ピロリジニル）プロポキシ〕−２１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−プレグ−２０−ネン−１４β−オール（合成．９）（０．５４ｇ）および炭酸水素アミノグアニジンから出発して実施例４９に記載したのと同一の手順を使用して、白色固体、シュウ酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９１（３Ｈ，  ｓ）；  １．０３（３Ｈ，  ｓ）；  ２．３９−２．５５（１Ｈ，  ｍ）；  ３．２０−３．５６（６Ｈ，  ｍ）；  ３．６５−３．８５（３Ｈ，  ｓ）；  ５．９６（０．９Ｈ，  ｄｄ）；  ６．１９（０．９Ｈ，  ｄｄ）；  ６．３０（０．１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．６３（０．１Ｈ，  ｄｄ）；  ７．１０（０．１Ｈ，  ｄ）；  ７．６２（０．９Ｈ，  ｄ）  。
【００９７】
実施例５２
３β−〔２−（１−ピロリジニル）プロポキシ〕−１７β−〔３−（ＥＺ）−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）−１−（Ｅ）−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−１４β−オール（Ｉ−ｃａ）
標記の化合物（Ｉ−ｃａ）（０．１３ｇ）を（Ｅ）−３β−〔２−（１−ピロリジニル）プロポキシ〕−２１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−プレグ−２０−ネン−１４β−オール（合成．９）（０．５４ｇ）および２−ジメチルアミノエトキシアミン二塩酸塩から出発して実施例４９に記載したのと同一の手順を使用して、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８４（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９５（３Ｈ，  ｓ）；  ２．２０−２．３８（７Ｈ，  ｍ）；  ２．４２−２．５８（４Ｈ，  ｍ）；  ２．７３（２Ｈ，  ｔ）；  ２．８０（２Ｈ，  ｔ）；  ３．５５（２Ｈ，  ｍ）；  ３．６５（１Ｈ，  ｍ）；  ４．１０（２Ｈ，  ｔ）；  ５．９０（０．９Ｈ，  ｄｄ）；  ６．２０−６．４２（１．１Ｈ，  ｍ）；  ７．１２（０．１Ｈ，  ｄ）；
７．７１（０．９Ｈ，  ｄ）。
【００９８】
実施例５３
〔３β−（２−アミノエトキシ）−１７β−（３−（ＥＺ）−グアニジノイミノ−１−（Ｅ）−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ｃｂ）
標記の化合物（Ｉ−ｃｂ）（０．１８ｇ）を（Ｅ）−３β−（３−アミノエトキシ）−２１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−プレグ−２０−ネン−１４β−オール（合成．１０）（０．４７ｇ）および炭酸水素アミノグアニジンから出発して実施例４９に記載したのと同一の手順を使用して、二シュウ酸塩、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９２（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９８（３Ｈ，  ｓ）；  ２．４０−２．５２（１Ｈ，  ｍ）；  ３．０８（２Ｈ，  ｔ）；  ３．５５（２Ｈ，  ｔ）；  ３．８０（１Ｈ，  ｓ）；  ６．００（０．９Ｈ，  ｄｄ）；  ６．１７（０．９Ｈ，  ｄｄ）；  ６．３０（０．１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．６３（０．１Ｈ，  ｄｄ）；  ７．１０（０．１Ｈ，  ｄ）；  ７．６２（０．９Ｈ，  ｄ）。
【００９９】
実施例５４
３β−（２−アミノエトキシ）−１７β−〔３−（ＥＺ）−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）−１−（Ｅ）−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−１４β−オール（Ｉ−ｃｃ）
標記の化合物（Ｉ−ｃｃ）（０．３４ｇ）を（Ｅ）−３β−（２−アミノエトキシ）−２１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−プレグ−２０−ネン−１４β−オール（合成．１０）（０．４７ｇ）および２−ジメチルアミノエトキシアミン二塩酸から出発して実施例４９に記載したのと同一の手順を使用して、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８５（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９５（３Ｈ，  ｓ）；  ２．１２−２．３９（７Ｈ，  ｍ）；  ２．６５（２Ｈ，  ｔ）；  ２．８０（２Ｈ，  ｔ）；  ３．５０（２Ｈ，  ｔ）；  ３．６２（１Ｈ，  ｓ）；  ４．１０（２Ｈ，  ｔ）；  ５．８８（０．９Ｈ，  ｄｄ）；  ６．２０−６．４１（１．１Ｈ，  ｍ）；  ７．１３（０．１Ｈ，  ｄ）；  ７．７２（０．９Ｈ，  ｄ）。
【０１００】
実施例５５
（Ｅ，Ｅ）−３β−（３−アミノプロポキシ）−１７β−（３−グアニジノイミノ−１−プロペニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ｃｄ）
標記の化合物（Ｉ−ｃｄ）を（Ｅ）−３β−（３−アミノプロポキシ）−２１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−プレグ−２０−ネン−１４β−オール（合成．１１）（０．４８ｇ）および炭酸水素アミノグアニジンから出発して実施例４９に記載したのと同一の手順を使用して、二シュウ酸塩、白色固体として得た。遊離塩基を次いで化学量論的な量のシュウ酸を使用して造塩した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８６（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９５（３Ｈ，  ｓ）；  ２．４０−２．５８（１Ｈ，  ｍ）；  ３．０９（２Ｈ，  ｔ）；  ３．６０（１Ｈ，  ｓ）；  ３．７８（１Ｈ，  ｔ）；  ５．９８（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．２０（１Ｈ，
ｄｄ）；  ７．６６（１Ｈ，  ｄ）  。
【０１０１】
実施例５６
３β−（３−アミノプロポキシ）−１７β−〔３−（ＥＺ）−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）−１−（Ｅ）−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−１４β−オール（Ｉ−ｃｅ）
標記の化合物（Ｉ−ｃｅ）（０．１３ｇ）を（Ｅ）−３β−（２−アミノプロポキシ）−２１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−プレグ−２０−ネン−１４β−オール（合成．１１）（０．４５ｇ）および２−ジメチルアミノエトキシアミン二塩酸塩から出発して実施例４９に記載したのと同一の手順を使用して、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８４（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９５（３Ｈ，  ｓ）；  ２．１２−２．４０（７Ｈ，  ｍ）；  ２．６０（２Ｈ，  ｔ）；  ２．７８（２Ｈ，  ｔ）；  ３．４７（２Ｈ，  ｔ）；  ３．６１（１Ｈ，  ｓ）；  ４．０５−４．２０（２Ｈ，  ｍ）；  ５．８９（０．６Ｈ，  ｄｄ）；  ６．１８−６．３８（１．４Ｈ，  ｍ）；  ７．１０（０．４Ｈ，  ｄ）；  ７．７３（０．６Ｈ，  ｄ）  。
【０１０２】
実施例５７
（ＥＺ）−３β−〔２−（１−ピロリジニル）エトキシ〕−１７β−（２−グアニジノイミノ）−エチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ｃｆ）
標記の化合物（Ｉ−ｃｆ）（０．３１ｇ）を（Ｅ）−３β−〔２−（１−ピロリジニル）エトキシ〕−１７β−〔２−（１，３−ジオキソラニル）メチル−５β−アンドロスタン−１４β−オール（合成．１２）（０．４７ｇ）および炭酸水素アミノグアニジンから出発して実施例４９に記載したのと同一の手順を使用して、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９２（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９７（３Ｈ，  ｓ）；  ２．２２−２．３２（１Ｈ，  ｍ）；  ２．４０−２．５８（４Ｈ，  ｍ）；  ２．７０（２Ｈ，  ｔ）；  ３．５５（２Ｈ，  ｍ）；  ３．６５（１Ｈ，  ｍ）；  ６．８０（１Ｈ，  ｔ）；  ７．４０（０．９Ｈ，  ｔ）。
【０１０３】
実施例５８
３β−〔２−（１−ピロリジニル）エトキシ〕−１７β−〔３−（ＥＺ）−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）エチル−５β−アンドロスタン−１４β−オール（Ｉ−ｃｇ）
標記の化合物（Ｉ−ｃｇ）（０．３４ｇ）を（Ｅ）−３β−〔２−（１−ピロリジニル）エトキシ〕−１７β−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕メチル−５β−アンドロスタン−１４β−オール（合成．１２）（０．４７ｇ）および２−ジメチルアミノエトキシアミン二塩酸塩から出発して実施例４９に記載したのと同一の手順を使用して、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９４（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９８（３Ｈ，  ｓ）；  ２．２０−２．３５（７Ｈ，  ｍ）；  ２．４０−２．５８（４Ｈ，  ｍ）；  ２．６５−２．７３（２Ｈ，  ｍ）；  ２．８２（２Ｈ，  ｔ）；  ３．５５（２Ｈ，  ｍ）；３．６０−３．７２（１Ｈ，  ｍ）；  ４．１０（２Ｈ，  ｔ）；  ６．８０（０．４Ｈ，  ｄ）；  ７．４０（０．６Ｈ，  ｄ）。
【０１０４】
実施例５９
（ＥＺ）−３β−〔３−（１−ピロリジニル）プロポキシ〕−１７β−（２−グアニジノイミノ）エチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ｃｈ）
標記の化合物（Ｉ−ｃｈ）（０．３１ｇ）を（Ｅ）−３β−〔３−（１−ピロリジニル）プロポキシ〕−１７β−〔２−（１，３−ジオキソラニル）メチル−５β−アンドロスタン−１４β−オール（合成．１３）（０．４８ｇ）および炭酸水素アミノグアニジンから出発して実施例４９に記載したのと同一の手順を使用して、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９３（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９８（３Ｈ，  ｓ）；  ２．２２−２．３５（１Ｈ，  ｍ）；  ２．３８−２．５９（４Ｈ，  ｍ）；  ２．７０（２Ｈ，  ｔ）；  ３．５５（２Ｈ，  ｍ）；  ３．６８（１Ｈ，  ｍ）；  ６．８１（０．１Ｈ，  ｔ）；  ７．４２（０．９Ｈ，  ｔ）。
【０１０５】
実施例６０
３β−〔３−（１−ピロリジニル）プロポキシ〕−１７β−〔３−（ＥＺ）−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）エチル−５β−アンドロスタン−１４β−オール（Ｉ−ｃｉ）
標記の化合物（Ｉ−ｃｉ）（０．３４ｇ）を〔（Ｅ）−３β−〔３−（１−プロピニジル）プロポキシ〕−１７β−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕メチル−５β−アンドロスタン−１４β−オール（合成．１３）（０．４８ｇ）および２−ジメチルアミノエトキシアミン二塩酸塩から出発して実施例５０に記載したのと同一の手順を使用して、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９４（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９８（３Ｈ，  ｓ）；  ２．２０−２．３５（７Ｈ，  ｍ）；  ２．３６−２．５６（４Ｈ，  ｍ）；  ２．６５−２．８５（４Ｈ，  ｍ）；  ３．５３−３．６０（２Ｈ，  ｍ）；  ３．６５（１Ｈ，  ｍ）；  ４．１０（２Ｈ，  ｔ）；  ６．７８（０．４Ｈ，  ｄ）；  ７．３９（０．６Ｈ，  ｄ）  。
【０１０６】
実施例６１
（Ｅ，Ｅ）−１７β−（３−グアニジノイミノ−１−プロペニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ｃｊ）
標記の化合物（Ｉ−ｃｊ）（０．３０ｇ）を（Ｅ）−３α，１４β−ジヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシアルデヒド（合成．１４）（０．４１ｇ）および炭酸水素アミノグアニジンから出発して実施例１に記載したのと同一の手順を使用して白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８３（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９５（３Ｈ，  ｓ）；  ２．２０−２．３４（１Ｈ，  ｍ）；  ３．６８（１Ｈ，  ｓ）；  ５．９７（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．１８（１Ｈ，  ｄｄ）；  ７．６２（１Ｈ，  ｄ）  。
【０１０７】
実施例６２
（Ｅ，Ｅ）−１７β−〔３−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）−１−プロペニル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ｃｋ）
標記の化合物（Ｉ−ｃｋ）（０．３２ｇ）を（Ｅ）−３α，１４β−ジヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシアルデヒド（合成．１４）（０．４１ｇ）および２−ジメチルアミノエトキシアミン二塩酸塩から出発して実施例１３に記載したのと同一の手順を使用して、ただし溶離剤としてクロロホルム／メタノール／２８％水酸化アンモニウム（９０／１０／１）を使用して、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８６（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９７（３Ｈ，  ｓ）；  ２．２３−２．４０（１Ｈ，  ｍ）；  ２．３２（６Ｈ，  ｓ）；  ２．７４（２Ｈ，  ｔ）；  ３．６８（１Ｈ，  ｓ）；  ４．１３（２Ｈ，  ｔ）；  ５．８８（０．９Ｈ，  ｄｄ）；  ６．２２−６．３５（１．１Ｈ，  ｍ）；  ７．０９（１Ｈ，  ｄ）；  ７．７１（０．９Ｈ，  ｄ）  。
【０１０８】
実施例６３
（ＥＺ）−１７β−（２−グアニジノイミノ）エチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ｃｌ）
標記の化合物（Ｉ−ｃｌ）（０．３２ｇ）を３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イルアセトアルデヒド（合成．１５）（０．６７ｇ）および炭酸水素アミノグアニジンから出発して実施例２９に記載したのと同一の手順を使用して白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９４（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９９（３Ｈ，  ｓ）；  ２．２０−２．３４（１Ｈ，  ｍ）；  ３．６８（１Ｈ，  ｓ）；  ６．５２（０．１Ｈ，  ｔ）；  ７．２３（０．９Ｈ，  ｔ）。
【０１０９】
実施例６４
（ＥＺ）−１７β−〔２−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）エチル〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ｃｍ）
標記の化合物（Ｉ−ｃｍ）（０．２４ｇ）を３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イルアセトアルデヒド（合成．１５）（０．４５ｇ）および２−ジメチルアミノエトキシアミン二塩酸塩から出発して実施例３２に記載した手順を使用して、遊離塩基の化学量論的な量のシュウ酸による造塩後に、白色固体、シュウ酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９３（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９８（３Ｈ，  ｓ）；  ２．２０−２．３５（１Ｈ，  ｍ）；  ２．９２（６Ｈ，  ｓ）；  ３．４３−３．５２（２Ｈ，  ｍ）；  ３．６８（１Ｈ，  ｓ）；  ４．４１−４．４７（２Ｈ，  ｍ）；
６．９６（０．４Ｈ，  ｔ）；  ７．４７（０．６Ｈ，  ｔ）  。
〔４５ａ−１〕
【０１１０】
実施例６５
おのおの１１０ｍｇの重量を有して１０ｍｇの活性物質を含有する錠剤が、次のように製造することができる。
〔４５ａ−２〕
組成（錠剤１０，０００個に対する）
（Ｅ，Ｅ）−１７β−（３−グアニジノイミノ）−１−プロペニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
（Ｉ−ａａ）                                                                    １００．０ｇ
ラクトース                                                                        ７１０．０ｇ
コーンスターチ                                                                ２４０．０ｇ
タルク粉末                                                                            ３５．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                                １５．０ｇ
〔４５ａ−３〕
活性成分を適当なふるいを通してふるい分けてラクトースおよびコーンスターチと混合した。適当な体積の純水を添加して粉体を顆粒化した。乾燥後、顆粒を選別してタルクおよびステアリン酸マグネシウムと混合した。顆粒を直径７ｍｍのパンチを使用して錠剤に圧縮した。別の強度の錠剤を活性成分とラクトースとの比または圧縮重量および使用するパンチを適当に変更することにより調製できる。
〔４５ａ−４〕
【０１１１】
実施例６６
５ｍｇの活性物質を含有する経口投与のための溶液を、５ｍｇの（Ｅ，Ｅ）−１７β−（３−グアニジノイミノ）−１−プロペニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ａａ）を７０％エタノール１０ｍｌ中に溶解して製造できた。適当数の小滴を水に希釈することができた。
〔４５ｂ−１〕
【０１１２】
実施例６７
１ｍｇの活性物質を含有する筋肉内注射のためのアンプルを次のように製造することができた。
〔４５ｂ−２〕
組成（アンプル１０，０００本に対する）
（Ｅ，Ｅ）−１７β−（３−グアニジノイミノ）−１−プロペニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
（Ｉ−ａａ）                                                                        １０．０ｇ
エタノール                                                                                ４．０ｌ
プロピレングリコール                                                            ４．０ｌ
無菌水                                                                                    １２．０ｌ
〔４５ｂ−３〕
活性成分をエタノールに溶解してプロピレングリコールと水を順に添加した。溶液を適当なフィルターを通して濾過して滅菌してアンプル中に充填した。
【０１１３】
合成    １
（Ｅ，Ｅ）−５−（３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イル）−２，４−ペンタジエニル（ＩＩ−ａ）
乾燥テトラヒドロフラン３９０ｍｌ中の７．９５ｇのメチル（Ｅ，Ｅ）−５−（３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イル）−２，４−ペンタジエノエート  （Ｂｏｕｔａｇｙ  Ｊ．  ａｎｄ  Ｔｈｏｍａｓ  Ｒ．，  Ａｕｓｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｃｈｅｍ．，１９７２，  ＮＳＩ，  ６７）の溶液に、ヘキサン中の１３３ｍｌの１Ｍ    ｉ−Ｂｕ２  ＡｌＨを−７８℃で窒素下に滴下様式で添加した。２時間後に反応物を硫酸ナトリウム水（水３９０ｍｌ中の６３ｇ）を使用して急冷して室温で一夜攪拌した。混合物を次いでセライト  （Ｃｅｌｉｔｅ）  を通して濾過して酢酸エチルで洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥して乾燥まで蒸発させて灰色がかった白色の固体として４．９０ｇの（Ｅ，Ｅ）−５−（３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イル）−２，４−ペンタジエン−１−オールを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．７０（３Ｈ，  ｓ）；  ０．８５（３Ｈ，  ｓ）；  ２．０５−２．１５（１Ｈ，  ｍ）；  ３．９９（２Ｈ，  ｓ）；  ４．０５（１Ｈ，  ｍ）；  ５．５５−５．６５（１Ｈ，  ｍ）；  ５．６９−５．８５（２Ｈ，  ｍ）；  ６．０５−６．１５（１Ｈ，  ｍ）  。
【０１１４】
クロロホルム１６０ｍｌおよびイソプロパノール４０ｍｌ中の４．９０ｇの（Ｅ，Ｅ）−５−（３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イル）−２，４−ペンタジエン−１−オールの溶液に、１０．４０ｇのＭｎＯ２  を室温で添加した。混合物を一夜攪拌し次いでセライトを通して濾過した。有機溶剤を乾燥まで蒸発させて４．８０ｇの標題の化合物（ＩＩ−ａ）を灰色がかった白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．７３（３Ｈ，  ｓ）；  ０．８９（３Ｈ，  ｓ）；  ２．１９−２．３０（１Ｈ，  ｍ）；  ３．８８（１Ｈ，  ｓ）；  ３．９２（１Ｈ，  ｓ）；  ４．１８（１Ｈ，  ｓ）；  ６．０２（１Ｈ，ｄｄ）；  ６．１４（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．５５（１Ｈ，  ｄｄ）；  ７．３１（１Ｈ，  ｄｄ），  ９．４９（１Ｈ，  ｄ）。
【０１１５】
合成    ２
３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イルアセトアルデヒド（ＩＩ−ｂ）
ジエチルエーテル４４０ｍｌおよびエタノール４４０ｍｌ中の１３．８６ｇの３β−アセトキシ−２１−ニトロ−５β−プレグ−２０−ネン−１４β−オール（Ｅｖｅｒｌｅｉｎ  Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｂｅｒ．１９７４，  １０７，  １２７５）の溶液に、２．８６ｇのＮａＢＨ４  を室温で添加した。１時間後に混合物をリン酸二水素ナトリウム水で中和して塩化メチレンによって抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥して乾燥まで蒸発させて１３．４０ｇの３β−アセトキシ−２１−ニトロ−５β−プレグナン−１４β−オールを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  １．００（６Ｈ，  ｓ）；  ２．０７（３Ｈ，  ｓ）；  ２．２８−２．４５（１Ｈ，  ｍ）；  ４．２９−４．４９（２Ｈ，  ｍ）；  ５．０９（１Ｈ，  ｓ）。
【０１１６】
乾燥塩化メチレン３７０ｍｌ中の１３．３４ｇの３β−アセトキシ−２１−ニトロ−５β−プレグナン−１４β−オールおよび３９．１ｇのトリフェニルホスフィンの溶液を窒素下に０℃に維持した。ジエチルアゾジカルボキシレート１９．３ｍｌを１時間かけて滴下様式で添加した。２時間後に溶媒を真空にして除去して粗製生成物を溶離剤として塩化メチレン／ジエチルエーテル（９５／５）を使用するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、１１．２０ｇの３β−アセトキシ−１４β−ヒドロキシ−５β−プレグナン−２，１−ニトリルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９２（６Ｈ，  ｓ）；  １．９９（３Ｈ，  ｓ）；  ２．０６−２．１５（１Ｈ，  ｍ）；  ２．４０−２．６２（２Ｈ，  ｍ）；  ５．０９（１Ｈ，  ｓ）。
【０１１７】
メタノール２６０ｍｌ、テトラヒドロフラン２６０ｍｌおよび１Ｎ    ＮａＯＨ１４３ｍｌ中の１１．１８ｇの３β−アセトキシ−１４β−ヒドロキシ−５β−プレグナン−２１−ニトリルの溶液を室温で２０時間攪拌した。混合物を次いでリン酸二水素ナトリウムで中和して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥して溶媒を減圧下で乾燥まで蒸発させて８．５５ｇの３β，１４β−ヒドロキシ−５β−プレグナン−２１−ニトリルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９４（６Ｈ，  ｓ）；  ２．１０−２．２９（１Ｈ，  ｍ）；  ２．４６−２．７０（２Ｈ，  ｍ）；  ４．１２（１Ｈ，  ｓ）  。
【０１１８】
乾燥テトラヒドロフラン５００ｍｌ中の８．５０ｇの３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−プレグナン−２１−ニトリルの溶液に、ヘキサン中の１Ｍ    ｉ−Ｂｕ２  ＡｌＨを１０５ｍｌ、０℃で窒素下に滴下様式で添加した。１時間後に混合物をクエン酸水（水３２．５ｍｌ中の７．０５ｇ）で急冷して室温で１時間攪拌した。混合物を次いでセライトを通して濾過して酢酸エチルで洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥して乾燥まで蒸発させて６．０５ｇの部分的に内部ヘミアセタール形の標記の化合物（ＩＩ−ｂ）を、白色発泡体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９６−１．００（６Ｈ，６ｓ）；  ２．５２−２．７２（１Ｈ，ｍ）；  ４．１２（１Ｈ，  ｓ）；  ４．６０（０．２５Ｈ，  ｍ）；  ５．１３（０．２５Ｈ，  ｍ）；  ９．７２（０．５Ｈ，  ｍ）  。
【０１１９】
合成    ３
３−（３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イル）プロピオンアルデヒド（ＩＩ−ｃ）
エタノール１．２０リットル中の６．００ｇの（Ｅ）−３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシアルデヒド  （Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ  Ｄ．Ｓ．  ａｎｄ  Ｐａｎｋａｓｋｉｅ  Ｍ．Ｃ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９７６，  １９，  １３３０）  および１．２０ｇの木炭上の５％パラジウムを室温で大気圧にて３０分間水素添加した。混合物を次いでセライトを通して濾過してエタノールを乾燥まで蒸発させて５．９５ｇの標記の化合物（ＩＩ−ｃ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９７（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９８（３Ｈ，  ｓ）；  ２．２０−２．５３（２Ｈ，  ｍ）；  ４．１２（１Ｈ，  ｓ）；  ９．７３（１Ｈ，  ｍ）  。
【０１２０】
合成    ４
（Ｅ）−３β，１４β，１７α−トリヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシアルデヒド（ＩＩ−ｄ）
ジオキサン２００ｍｌ中の１８．４０ｇのメチル（Ｅ）−３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシレート  （Ｂｏｕｔａｇｙ  Ｊ．  ａｎｄ  Ｔｈｏｍａｓ  Ｒ．，  Ａｕｓｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  １９７２，  ＮＳＩ，  ６７）の溶液に、１６．００ｇの二酸化セレンを窒素下に添加した。混合物を１時間還流させ、室温に一夜維持し次いで濾過した。溶媒を減圧下で除去した。水を粗製生成物に添加し、混合物を濾過して１３．６０ｇのメチル（Ｅ）−３β，１４β，１７α−トリヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシレートを淡黄色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８０（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９２（３Ｈ，  ｓ）；  ３．６９（３Ｈ，  ｓ）；  ４．１２（１Ｈ，  ｓ）；  ５．９９（１Ｈ，  ｄ）；  ７．６５（１Ｈ，  ｄ）  。
【０１２１】
１３．５５ｇのメチル（Ｅ）−３β，１４β，１７α−トリヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシレートを先ずｉ−Ｂｕ２  ＡｌＨと次いでＭｎＯ２  と反応させ、合成．１に記載した手順を続けて６．０８ｇの標記の化合物（ＩＩ−ｄ）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．６９（３Ｈ，  ｓ）；  ０．８７（３Ｈ，  ｓ）；  ３．８９（１Ｈ，  ｍ）；  ４．１６（１Ｈ，  ｓ）；  ４．１９（１Ｈ，  ｄ）；  ４．３３（１Ｈ，  ｓ）；  ６．１１（１Ｈ，  ｄｄ）；  ７．６８（１Ｈ，  ｄ）；  ９．５０（１Ｈ，  ｄ）  。
【０１２２】
合成    ５
（Ｅ，Ｅ）−５−（３β，１４β，１７α−トリヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イル）−２，４−ペンタジエナル（ＩＩ−ｅ）
乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌ中の０．２８ｇの水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）の懸濁液に、ホスホノ酢酸トリメチル１．２０ｍｌを窒素下に室温で滴下様式で添加した。混合物を１５分間攪拌し次いで乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌ中の１．６０ｇの（Ｅ）−３β，１４β，１７α−トリヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシアルデヒド（合成．４）の溶液を滴下様式で添加した。３０分後に反応物をリン酸二水素ナトリウム水で中和して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥して乾燥まで蒸発させて１．８０ｇのメチル（Ｅ，Ｅ）−５−（３β，１４β，１７α−トリヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イル）−２，４−ペンタジエノエートを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８２（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９０（３Ｈ，  ｓ）；  ３．７０（３Ｈ，  ｓ）；  ４．１２（１Ｈ，  ｓ）；  ６．０９（１Ｈ，  ｄ）；  ６．３６（１Ｈ，  ｄ）；  ６．９８（１Ｈ，  ｄｄ）；  ７．７８（１Ｈ，  ｄｄ）  。
【０１２３】
５．００ｇのメチル（Ｅ，Ｅ）−５−（３β，１４β，１７α−トリヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イル）−２，４−ペンタジエノエートを先ずｉ−Ｂｕ２  ＡｌＨと次いでＭｎＯ２  と反応させ、合成．１に記載した手順を続けて、０．８０ｇの標記の化合物（ＩＩ−ｅ）を白色発泡体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．７０（３Ｈ，  ｓ）；  ０．８７（３Ｈ，  ｓ）；  ３．８８（１Ｈ，  ｍ）；  ４．１２（１Ｈ，  ｓ）；  ４．１４（１Ｈ，  ｄ）；  ４．３２（１Ｈ，  ｓ）；  ６．０５（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．２０（１Ｈ，  ｄ）；  ６．６４（１Ｈ，  ｄｄ）；  ７．７５（１Ｈ，  ｄｄ）；  ９．５０（１Ｈ，  ｄ）  。
【０１２４】
合成    ６
３β，１４β，１７α−トリヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イルアセトアルデヒド（ＩＩ−ｆ）
ピリジン４０ｍｌ中の９．００ｇのメチル（Ｅ）−３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシレート  （Ｂｏｕｔａｇｙ  Ｊ．  ａｎｄ  Ｔｈｏｍａｓ  Ｒ．，  Ａｕｓｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  １９７２，  ＮＳＩ，  ６７）の溶液に、０．０４ｇの４−ジメチルアミノピリジンおよび１１．５ｍｌの無水酢酸を室温で、窒素雰囲気下に添加した。４時間後に反応物を減圧下で濃縮し、リン酸二水素ナトリウム中で中和し次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し乾燥まで蒸発させて９．０５ｇのメチル（Ｅ）−３β−アセトキシ−１４β−ヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシレートを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８６（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９８（３Ｈ，  ｓ）；  ２．０５（３Ｈ，  ｓ）；  ３．７０（３Ｈ，  ｓ）；  ５．０８（１Ｈ，  ｓ）；  ５．６２（１Ｈ，  ｄ）；  ７．１５（１Ｈ，  ｄｄ）  。
【０１２５】
ジオキサン１００ｍｌ中の９．００ｇのメチル（Ｅ）−３β−アセトキシ−１４β−ヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシレートと７．００ｇの二酸化セレンの混合物を還流温度で窒素下に攪拌した。３時間後に反応物を冷却して炭酸水素ナトリウム水溶液中に注いで塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥して乾燥まで蒸発させた。粗製生成物を溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（４／６）を使用するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ）により精製して、４．８０ｇのメチル（Ｅ）−３β−アセトキン−１４β，１７α−ジヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシレートを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８０（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９８（３Ｈ，  ｓ）；  ２．０５（３Ｈ，  ｓ）；  ３．７３（３Ｈ，  ｓ）；  ５．０８（１Ｈ，  ｓ）；  ６．００（１Ｈ，  ｄ）；  ７．６５（１Ｈ，  ｄｄ）  。
【０１２６】
酢酸エチル１００ｍｌおよびメタノール２００ｍｌ中の４．７５ｇのメチル（Ｅ）−３β−アセトキシ−１４β，１７α−ジヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシレートの溶液を−７８℃で３０分間オゾン化した。反応物を室温まであたたまるにまかせて、窒素を３０分間バブリングした。溶液にテトラヒドロチオフェン３０ｍｌを添加して室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して粗製生成物を溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（４／６）を使用するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ）により精製して、２．６０ｇの３β−アセトキシ−１４β，１７α−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−カルボキシアルデヒドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．７９（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９９（３Ｈ，  ｓ）；  ２．０６（３Ｈ，  ｓ）；  １０．００（１Ｈ，  ｓ）。
【０１２７】
イソプロパノール４０ｍｌ中の２．５０ｇの３β−アセトキシ−１４β，１７α−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−カルボキシアルデヒド、０．８０ｍｌのニトロメタンおよび０．３５ｇのフッ化カリウムの混合物を室温で攪拌した。２０時間後に溶媒を減圧下で除去し、残留物を水で溶解して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥して乾燥まで蒸発させた。残留物を乾燥テトラヒドロフランに溶解し、１．５ｍｌの無水酢酸および０．１０ｇの４−ジメチルアミノピリジンを窒素下に添加した。室温で２０時間攪拌後、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテル１００ｍｌおよびエタノール５０ｍｌに溶解した。０．５０ｇの水素化ホウ素ナトリウムを添加した。１時間後に反応物をリン酸二水素ナトリウム水で急冷して塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥して乾燥まで蒸発させて、２．３０ｇの３β−アセトキシ−２１−ニトロ−５β−プレグナン−１４β，１７α−ジオールを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９６（３Ｈ，  ｓ）；  １．００（３Ｈ，  ｓ）；  ２．０７（３Ｈ，  ｓ）；  ４．１９−４．３９（２Ｈ，  ｍ）；  ５．０９（１Ｈ，  ｓ）  。
【０１２８】
乾燥塩化メチレン８０ｍｌ中の２．２５ｇの３β−アセトキシ−２１−ニトロ−５β−プレグナン−１４β，１７α−ジオールと８．００ｇのトリフェニルホスフィンの溶液を窒素下に０℃に維持した。４．０ｍｌのアゾジカルボン酸ジエチルを１時間かけて滴下様式で添加した。２時間後に溶媒を減圧下に除去して残留物を溶離剤として塩化メチレン／ジエチルエーテル（９５／５）を使用するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ）により精製して２．４０ｇの３β−アセトキシ−１４β，１７α−ジヒドロキシ−５β−プレグナン−２１−ニトリルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８８（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９２（３Ｈ，  ｓ）；  １．９９（３Ｈ，  ｓ）；  ２．４０−２．６２（２Ｈ，  ｍ）；  ５．０９（１Ｈ，  ｓ）  。
【０１２９】
メタノール５０ｍｌ、テトラヒドロフラン５０ｍｌおよび１Ｎ    ＮａＯＨ２８ｍｌ中の２．３５ｇの３β−アセトキシ−１４β，１７α−ジヒドロキシ−５β−プレグナン−２１−ニトリルの溶液を室温で２０時間攪拌した。混合物を次いでリン酸二水素ナトリウムで中和して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥して溶媒を乾燥まで蒸発させて２．３０ｇの３β，１４β，１７α−トリヒドロキシ−５β−プレグナン−２１−ニトリルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８９（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９４（３Ｈ，  ｓ）；  ２．４６−２．７０（２Ｈ，  ｍ）；  ４．１２（１Ｈ，  ｓ）。
【０１３０】
１３．５５ｇのメチル（Ｅ）−３β，１４β，１７α−トリヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシレートをｉ−Ｂｕ２  ＡｌＨと反応させ、合成．２に記載した手順を続けて１．２５ｇの部分的に内部ヘミアセタール形の標記の化合物（ＩＩ−ｆ）を、白色の発泡体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９４−１．００（６Ｈ，６ｓ）；  ２．４９−２．７３（１Ｈ，ｍ）；  ４．１２（１Ｈ，  ｓ）；  ４．６２（０．２５Ｈ，  ｍ）；  ５．１０（０．２５Ｈ，  ｍ）；  ９．７４（０．５Ｈ，  ｍ）  。
【０１３１】
合成    ７
３−（３β，１４β，１７α−トリヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イル）プロピオンアルデヒド（ＩＩ−ｇ）
標記の化合物（ＩＩ−ｇ）（１．１０ｇ）を（Ｅ）−３β，１４β，１７α−トリヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシアルデヒド（合成．４）（１．１５ｇ）から出発して合成．３に記載したのと同一の手順を使用して白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９４（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９７（３Ｈ，  ｓ）；  ２．２０−２．５２（２Ｈ，  ｍ）；  ４．１２（１Ｈ，  ｓ）；  ９．７４（１Ｈ，  ｍ）  。
【０１３２】
合成    ８
（Ｅ）−３β〔２−（１−ピロリジニル）エトキシ〕−２１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−プレグ−２０−ネン−１４β−オール（ＩＩ−ｈ）
エチレングリコール１２．０ｍｌ、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン５６ｍｌおよび０．０６ｇのシュウ酸中の３．００ｇの（Ｅ）−３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシアルデヒド（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ  Ｄ．  Ｓ．  ａｎｄ  Ｐａｎｋａｓｋｉｅ  Ｍ．  Ｃ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，１９７６，  １９，  １３３０）  の混合物を４０℃で３日間加熱した。冷却後に混合物を炭酸水素ナトリウム５％水で希釈して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥して乾燥まで蒸発させて２．８０ｇの（Ｅ）−２１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−プレグ−２０−ネン−３β，１４β−ジオールを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８４（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９３（３Ｈ，  ｓ）；  ３．８５−４．０５（４Ｈ，  ｍ）；  ４．１２（１Ｈ，  ｍ）；  ５．１９（１Ｈ，  ｄ）；  ５．２８（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．１２（１Ｈ，  ｄｄ）  。
【０１３３】
乾燥テトラヒドロフラン３００ｍｌ中の２．７０ｇの（Ｅ）−２１−〔２（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−プレグ−２０−ネン−３β，１４β−ジオール、１７．０ｇの１−（２−クロロエチル）ピロリドンおよび５．４０ｇの水素化ナトリウム（鉱油中の５５％分散液）を１２時間還流させた。冷却後、水を添加して混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥して乾燥まで蒸発させた。粗製生成物を溶離剤としてクロロホルム／メタノール（９５／５）を使用してフラッシュクロマイグラフィー（ＳｉＯ２  ）により精製した。標記の化合物を含有する留分を収集して蒸発させて２．５０ｇの標記の化合物（ＩＩ−ｈ）を濃厚油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８５（３Ｈ，  ｓ）；  １．００（３Ｈ，  ｓ）；  ２．８５（６Ｈ，  ｍ）；  ３．６５（３Ｈ，  ｍ）；  ３．８５−４．０５（４Ｈ，  ｍ）；  ５．１９（１Ｈ，  ｄ）；  ５．２７（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．１１（１Ｈ，  ｄｄ）。
【０１３４】
合成    ９
（Ｅ）−３β−〔３−（１−ピロリジニル）プロポキシ〕−２１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−プレグ−２０−ネン−１４β−オール（ＩＩ−ｉ）
標記の化合物（ＩＩ−ｉ）（１．７０ｇ）を２．１０ｇの（Ｅ）−２１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−プレグ−２０−ネン−３β，１４β−ジオール（合成．８参照）および１５．０ｇの１−（３−クロロプロピル）ピロリジンから出発して合成．８に記載したのと同一の手順を使用して濃厚な油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８５（３Ｈ，  ｓ）；  １．００（３Ｈ，  ｓ）；  ２．５５（６Ｈ，  ｍ）；  ３．４２（２Ｈ，ｔ）；  ３．６２（１Ｈ，  ｍ）；  ３．８５−４．０５（４Ｈ，  ｍ）；  ５．１８（１Ｈ，  ｄ）；  ５．２８（１Ｈ，
ｄｄ）；  ６．１１（１Ｈ，  ｄｄ）。
【０１３５】
合成    １０
（Ｅ）−３β−（２−アミノエトキシ）−２１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−プレグ−２０−ネン−１４β−オール（ＩＩ−ｊ）
乾燥テトラヒドロフラン６００ｍｌ中の７．７５ｇのＮａＯＨ（鉱油中の６０％分散液）の懸濁液に、１０．５ｇの（Ｅ）−２１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−プレグ−２０−ネン−３β，１４β−ジオール（合成．８参照）を室温で窒素雰囲気にて添加した。混合物を還流で７時間攪拌し、次いで４０ｍｌのブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールを添加して懸濁液を還流で４時間攪拌した。室温に冷却後に８０ｍｌの水を慎重に添加し、そしてテトラヒドロフランを減圧下で蒸留した。残留物を塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥して乾燥まで蒸発させた。精製生成物を溶離剤としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル（７５／２５）を使用してフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ）により精製して１０．２５ｇの（Ｅ）−３β−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−プレグ−２０−ネン−１４β−オールを、濃厚な油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８５（３Ｈ，  ｓ）；  １．００（３Ｈ，  ｓ）；  １．２３（６Ｈ，  ｔ）；  ３．４５−３．５０（２Ｈ，  ｍ）；  ３．５０−３．８０（５Ｈ，  ｍ）；  ３．８５−４．０５（４Ｈ，  ｍ）；  ４．６３（１Ｈ，  ｔ）；  ５．１９（１Ｈ，  ｄ）；  ５．２９（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．１３（１Ｈ，  ｄｄ）。
【０１３６】
ジオキサン８２０ｍｌおよび酒石酸の飽和水溶液６４０ｍｌ中の１０．２０ｇの３β−（２，２−ジエトキシエトキシ）−１７β−〔（２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−アンドロスタン−１４β−オールの溶液を７０℃で２時間窒素雰囲気にて加熱した。室温に冷却後、３００ｍｌの水を添加して混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して乾燥まで蒸発させた。精製生成物を溶離剤としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル（６５／３５）を使用してフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ）により精製して３．２５ｇの（Ｅ）−３β−ホルミルメトキシ−２１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−プレグ−２０−ネン−１４β−オールを白色ワックス状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８５（３Ｈ，  ｓ）；  １．０２（３Ｈ，  ｓ）；  ３．７０（１Ｈ，  ｂｓ）；  ３．８５−４．０５（４Ｈ，  ｍ）；  ４．１０（２Ｈ，  ｄ）；  ５．１９（１Ｈ，  ｄ）；  ５．２８（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．１３（１Ｈ，  ｄｄ）；  ９．７５（１Ｈ，  ｔ）。
【０１３７】
メタノール３００ｍｌ中の３．２０ｇの（Ｅ）−３β−ホルミルメトキシ−２１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−プレグ−２０−ネン−１４β−オールの溶液に、０．９０ｇの水素化ホウ素ナトリウムを０℃でゆっくり添加した。３０分後、混合物の温度が２５℃になるまで放置した。２時間後に６０ｍｌの水を添加し、メタノールを減圧下で蒸留し、残留物を塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して乾燥まで蒸発させた。精製生成物を溶離剤としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル（７５／２５）を使用してフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ）により精製して２．５５ｇの（Ｅ）−３β−（２−ヒドロキシエトキシ）−２１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−プレグ−２０−ネン−１４β−オールを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８６（３Ｈ，  ｓ）；  １．００（３Ｈ，  ｓ）；  ３．４８（２Ｈ，  ｔ）；  ３．６２  ；１Ｈ，  ｂｓ）；  ３．７０（２Ｈ，  ｔ）；  ３．８５−４．０５（４Ｈ，  ｍ）；  ５．１９（１Ｈ，  ｄ）；  ５．２８（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．１２（１Ｈ，  ｄｄ）  。
【０１３８】
０．９０ｍｌのアゾジカルボン酸ジエチルの溶液を、テトラヒドロフラン２３ｍｌ中の２．５５ｇの（Ｅ）−３β−（２−ヒドロキシエトキシ）−２１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−プレグ−２０−ネン−１４β−オール、０．９０ｇのフタルイミドおよび１．５０ｇのトリフェニルホスフィンの溶液に攪拌しながら室温にて、窒素下に、滴下様式で添加した。２時間後に溶媒を真空にて除去し、精製生成物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥して乾燥まで蒸発させた。精製生成物をｎ−ヘキサン／酢酸エチルを使用してフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ）により精製して２．５０ｇの（Ｅ）−３β−（２−ナフタルイミドエトキシ）−２１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−プレグ−２０−ネン−１４β−オールを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８５（３Ｈ，  ｓ）；  １．００（３Ｈ，  ｓ）；  ３．６０−３．６８（３Ｈ，  ｍ）；  ３．８５−４．２０（６Ｈ，  ｍ）；  ５．１９（１Ｈ，  ｄ）；  ５．２８（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．１２（１Ｈ，  ｄｄ）；  ７．７０−７．７５（２Ｈ，  ｍ）；  ７．８０−７．９０（２Ｈ，  ｍ）。
【０１３９】
エタノール（９６％）８０ｍｌ中の２．５０ｇの３β−（２−フタルイミドエトキシ）−１７β−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−アンドロスタン−１４β−オールの溶液に０．７５ｍｌのヒドラジン水和物を室温で添加した。混合物を還流で４時間攪拌し、次いで２０ｍｌの水を添加してエタノールを減圧下で蒸留した。残留物を塩化メチレンで抽出した。有機溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して減圧下で乾燥まで蒸発させた。精製生成物を溶離剤として塩化メチレン／メタノール（９０／１０）を使用してフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ）により精製して１．３５ｇの標記の化合物（ＩＩ−ｊ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８５（３Ｈ，  ｓ）；  １．０２（３Ｈ，  ｓ）；  ２．８４（２Ｈ，  ｔ）；  ３．４０（２Ｈ，  ｍ）；  ３．６５（１Ｈ，  ｂｓ）；  ３．８５−４．０５（４Ｈ，  ｍ）；  ５．１９（１Ｈ，  ｄ）；  ５．２７（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．１２（１Ｈ，  ｄｄ）。
【０１４０】
合成    １１
（Ｅ）−３β−（３−アミノプロポキシ）−２１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−プレグ−２０−ネン−１４β−オール（ＩＩ−ｋ）
アセトニトリル２４０ｍｌ中の１２．００ｇの３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−カルボキシアルデヒド（Ｂｏｕｔａｇｙ  Ｊ．  ａｎｄ  ＴｈｏｍａｓＲ．，  Ａｕｓｔ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．，１９７１，  ２４，  ２７２３）  、１．６０ｇのシュウ酸および２０．０ｍｌのエチレングリコールの溶液を室温で２４時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基化後に混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥して乾燥まで蒸発させて１３．１０ｇの１７β−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオールを濃厚な油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９８（３Ｈ，  ｓ）；  １．０５（３Ｈ，  ｓ）；  ３．８０−４．２０（５Ｈ，  ｍ）；  ４．９８（１Ｈ，  ｄ）。
【０１４１】
乾燥テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の１３．０５ｇの１７β−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオールの溶液に、８．８０ｇの水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）を窒素雰囲気下に室温で添加して得られた混合物を還流温度で６時間攪拌した。冷却後、２８．０ｇの臭化アリルを添加して還流を更に２０時間継続した。混合物を水で急冷して有機溶媒を減圧下で蒸留した。残留物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥して乾燥まで蒸発させた。残留物を溶離剤としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル（８０／２０）を使用してフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ）により精製して１１．９０ｇの３β−プロプ−（２−エン）オキシ−１７β−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−アンドロスタン−１４β−オールを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９７（３Ｈ，  ｓ）；  １．０４（３Ｈ，  ｓ）；  ３．６９（１Ｈ，  ｂｓ）；  ３．８０−４．２０（６Ｈ，  ｍ）；  ４．９９（１Ｈ，  ｄ）；  ５．１２−５．１８（１Ｈ，  ｍ）；  ５．２２−５．３２（１Ｈ，  ｍ）；  ５．８７−６．０１（１Ｈ，  ｍ）。
【０１４２】
乾燥テトラヒドロフラン３５０ｍｌ中の８．１０ｇの９−ボラビシクロ〔３．３．１〕ノナンの溶液に、テトラヒドロフラン２３０ｍｌ中の１１．８０ｇの３β−プロプ−（２−エン）オキシ−１７β−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−アンドロスタン−１４β−オールを窒素雰囲気下に、室温にて添加した。６時間攪拌後、１２ｍｌのエタノール、６．０ｍｌの６Ｎ水酸化ナトリウムおよび１２ｍｌの３０％過酸化水素を添加した。混合物を５０℃で１時間攪拌し、水４４０ｍｌ中の１８．０５ｇの炭酸カリウムの溶液で急冷して有機溶媒を減圧下で蒸留した。残留物を塩化メチレンで抽出し、有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥して乾燥まで蒸発させた。残留物を溶離剤としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル（７０／３０）を使用してフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ）により精製して９．７０ｇの３β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１７β−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−アンドロスタン−１４β−オールを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９６（３Ｈ，  ｓ）；  １．０５（３Ｈ，  ｓ）；  ３．５７−３．６７（３Ｈ，  ｍ）；  ３．８０−４．２０（６Ｈ，  ｍ）；  ４．９８（１Ｈ，  ｄ）。
【０１４３】
ジオキサン１００ｍｌ中の９．６５ｇの３β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１７β−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−アンドロスタン−１４β−オールの溶液を０．１Ｎ塩酸でｐＨ２．０まで酸性化して２時間攪拌した。溶液を炭酸水素ナトリウム５％水中へ注ぎ入れて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥して乾燥まで蒸発させて７．８０ｇの３β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１４β−ヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−カルボキシアルデヒドを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９６（３Ｈ，  ｓ）；  １．０５（３Ｈ，  ｓ）；  ３．５５−３．６５（３Ｈ，  ｍ）；  ３．８０−４．２０（２Ｈ，  ｍ）；  ９．２３（１Ｈ，  ｄ）。
【０１４４】
７．７５ｇの３β（３−ヒドロキシプロポキシ）−１４β−ヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−カルボキシアルデヒドを水素化ナトリウムの存在下に酢酸ホスホノトリメチルと反応させて、合成．５に記載したのと同一の手順を使用して、８．５５ｇのメチル（Ｅ）−３β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１４β−ジヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシレートを白色の発泡体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９０（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９６（３Ｈ，  ｓ）；  ３．５５−３．６５（３Ｈ，  ｍ）；  ３．６９（３Ｈ，  ｓ）；  ４．００−４．２０（２Ｈ，  ｍ）；  ５．１２（１Ｈ，  ｄ）；  ７．１８（１Ｈ，  ｄｄ）  。
【０１４５】
８．５０ｇのメチル（Ｅ）−３β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１４β−ジヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシレートをｉ−Ｂｕ２  ＡｌＨと引き続き合成．１に記載したようにＭｎＯ２  と反応させて、７．９５ｇの（Ｅ）−３β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１４β−ジヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシアルデヒドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９０（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９６（３Ｈ，  ｓ）；  ３．５５−３．６５（３Ｈ，  ｍ）；  ４．００−４．２０（２Ｈ，  ｍ）；  ５．９１（１Ｈ，  ｄ）；  ７．１１（１Ｈ，  ｄｄ）；  ９．４８（１Ｈ，  ｄ）  。
【０１４６】
７．９０ｇの（Ｅ）−３β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１４β−ジヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシアルデヒドを、合成．８に記載したようにエチレングリコールと反応させて、８．５０ｇの（Ｅ）−３β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−プレグ−２０−ネン−１４β−オールを白色の発泡体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９０（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９６（３Ｈ，  ｓ）；  ３．５５−３．６５（３Ｈ，  ｍ）；  ４．００−４．２０（２Ｈ，  ｍ）；  ５．１８（１Ｈ，  ｄ）；  ５．２９（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．１２（１Ｈ，  ｄｄ）。
【０１４７】
０．６５ｍｌのアジドカルボン酸ジエチルを、テトラヒドロフラン８０ｍｌ中の８．４５ｇの（Ｅ）−３β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−プレグ−２０−ネン−１４β−オール、２．７５ｇのフタルイミドおよび５．７０ｇのトリフェニルホスフィンの溶液で室温で、窒素下に、滴下様式で添加した。２時間後に溶媒を真空にて除去し、精製生成物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥して乾燥まで蒸発させた。粗製生成物をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（８０／２０）を使用してフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ）により精製して７．５０ｇの（Ｅ）−３β−（３−フタルイミドプロポキシ）−２１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−プレグ−２０−ネン−１４β−オールを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８４（３Ｈ，  ｓ）；  １．００（３Ｈ，  ｓ）；  ３．３８−３．５５（３Ｈ，  ｍ）；  ３．８０−４．２０（６Ｈ，  ｍ）；  ５．１９（１Ｈ，  ｄ）；  ５．２９（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．１２（１Ｈ，  ｄｄ）；  ７．６８−７．７５（２Ｈ，  ｍ）；  ７．８０−７．９０（２Ｈ，  ｍ）。
【０１４８】
エタノール（９６％）７５０ｍｌ中の７．５０ｇの（Ｅ）−３β−（３−フタルイミドプロポキシ）−２１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−プレグ−２０−ネン−１４β−オールの溶液に、３．２０ｇのヒドラジン水和物を室温で添加した。混合物を還流で４時間攪拌した。冷却後に１０ｍｌの水を添加してエタノールを減圧下で蒸留した。残留物を塩化メチレンで抽出し、有機溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して乾燥まで蒸発させた。精製残留物を溶離剤として塩化メチレン／メタノール（９０／１０）を使用してフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ）により精製して４．５０ｇの標記の化合物（ＩＩ−ｋ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８５（３Ｈ，  ｓ）；  １．００（３Ｈ，  ｓ）；  ２．６０−２．８０（２Ｈ，  ｍ）；  ３．３０−３．４０（２Ｈ，  ｍ）；  ３．５８（１Ｈ，  ｂｓ）；  ３．８５−４．０５（４Ｈ，  ｍ）；  ５．１９（１Ｈ，  ｄ）；  ５．２８（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．１２（１Ｈ，  ｄｄ）。
【０１４９】
合成    １２
３β−〔２−（１−ピロリジニル）エトキシ〕−１７β−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕メチル−５β−アンドロスタン−１４−オール（ＩＩ−ｌ）
標記の化合物（ＩＩ−ｌ）（１．７０ｇ）を２．５０ｇの３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イルアセトアルデヒド（ＩＩ−ｂ）から出発して合成．８に記載したのと同一の手順を使用して白色の発泡体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９３（３Ｈ，  ｓ）；  １．０４（３Ｈ，  ｓ）；  ２．８５（６Ｈ，  ｍ）；  ３．６３（３Ｈ，  ｍ）；  ３．８０−４．１５（４Ｈ，  ｍ）；  ４．９８（１Ｈ，  ｄ）。
【０１５０】
合成    １３
３β−〔３−（１−ピロリジニル）プロポキシ〕−１７β−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕メチル−５β−アンドロスタン−１４β−オール（ＩＩ−ｍ）
標記の化合物（ＩＩ−ｍ）（１．４０ｇ）を２．４０ｇの３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イルアセトアルデヒド（ＩＩ−ｂ）から出発して合成．８に記載したのと同一の手順を続けて、ただし１−（２−クロロエチル）ピロリジンの代わりに１−（３−クロロプロピル）ピロリジンを使用して白色の発泡体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．９３（３Ｈ，  ｓ）；  １．０４（３Ｈ，  ｓ）；  ２．５５（６Ｈ，  ｍ）；  ３．４３（２Ｈ，  ｔ）；  ３．６２（１Ｈ，  ｍ）；  ３．８０−４．１５（４Ｈ，  ｍ）；  ５．００（１Ｈ，  ｄ）  。
【０１５１】
合成    １４
（Ｅ）−３α，１４β−ジヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシアルデヒド（ＩＩ−ｎ）
塩化メチレン７０ｍｌ中の５００ｇの（Ｅ）−２１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−プレグ−２０−ネン−３β，１４β−ジオール（合成．８参照）の溶液に、２．５５ｇの４−メチルモルホリンＮ−オキシド、０．２５ｇのテトラプロピルアンモニウムパールテネートおよび４．００ｇの粉体化した４Åのモレキュラーシーブを室温で添加した。３時間後に溶媒を乾燥まで蒸発させて精製生成物を溶離剤としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル（６０／４０）を使用してフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ）により精製して４．５５ｇの（Ｅ）−２１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−プレグ−２０−ネン−１４β−オール−３−オンを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８５（３Ｈ，  ｓ）；  １．０２（３Ｈ，  ｓ）；  ２．６９（１Ｈ，  ｔ）；  ２．７９（１Ｈ，  ｄｄ）；  ３．８５−４．０５（４Ｈ，  ｍ）；  ５．１９（１Ｈ，  ｄ）；  ５．２９（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．１２（１Ｈ，  ｄｄ）  。
【０１５２】
−７８℃の乾燥テトラヒドロフラン３５ｍｌ中の４．５０ｇの（Ｅ）−２１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−プレグ−２０−ネン−１４β−オール−３−オンの溶液に、乾燥テトラヒドロフラン９０ｍｌ中の９．６０ｇのトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム水素化物の溶液を滴下様式で添加した。混合物を２０時間攪拌し、次いで３５ｍｌの水を添加して温度を２５℃まで上昇するにまかせた。混合物をセライトを通して濾過して不溶物をメタノールで洗浄した。溶液を減圧下に濃縮して塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥して蒸発させて４．２０ｇの（Ｅ）−２１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−プレグ−２０−ネン−３α，１４β−ジオールを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８６（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９０（３Ｈ，  ｓ）；  ３．６９（１Ｈ，  ｍ）；  ３．８５−４．０５（４Ｈ，  ｍ）；  ５．２０（１Ｈ，  ｄ）；  ５．２８（１Ｈ，  ｄｄ）；  ６．１２（１Ｈ，  ｄｄ）  。
【０１５３】
ジオキサン４０ｍｌ中の４．１０ｇの（Ｅ）−２１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕−５β−プレグ−２０−ネン−３α，１４β−ジオールを０．１Ｎ塩酸でｐＨ２．０まで酸性化して２時間攪拌した。溶液を炭酸水素ナトリウム５％水溶液中に注ぎ入れて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥して乾燥まで蒸発させて３．４０ｇの（Ｅ）−３α，１４β−ジヒドロキシ−５β−プレグ−２０−ネン−２１−カルボキシアルデヒド（ＩＩ−ｎ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８５（３Ｈ，  ｓ）；  ０．９２（３Ｈ，  ｓ）；  ２．４０−２．５０（１Ｈ，  ｍ）；  ３．６８（１Ｈ，  ｍ）；  ５．９０（１Ｈ，  ｄ）；  ７．１０（１Ｈ，  ｄｄ）；  ９．４７（１Ｈ，  ｄ）。
【０１５４】
合成    １４
（３α，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イル）アセトアルデヒド（ＩＩ−ｏ）
標記の化合物（ＩＩ−ｏ）（１．７０ｇ）を２．５０ｇの１７β−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕メチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−イルアセトアルデヒド（ＩＩ−ｂ）から出発して合成．８に記載したように合成した）から出発して合成．１４に記載したのと同一の手順を使用して白色の発泡として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：  ０．８５−１．００（６Ｈ，６ｓ）；  ２．５２−２．７２（１Ｈ，ｍ）；  ３．６８（１Ｈ，  ｍ）；  ４．６０（０．２５Ｈ，  ｍ）；  ５．１３（０．２５Ｈ，  ｍ）；  ９．７２（０．５Ｈ，  ｍ）  。
【０１５５】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明によれば、心臓不全病および高血圧病のような心臓血管の疾患の治療に有用な薬学組成物が得られる。