(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
陰イオン交換樹脂に対し１４〜２０重量％の水および陰イオン交換樹脂に対し２重量％以下の二酸化ケイ素を含有し、陰イオン交換樹脂を活性成分として含有する素錠にヒドロキシプロピルメチルセルロースをコーティングしてなる経口コレステロ−ル低下剤。
【請求項２】
陰イオン交換樹脂が２−メチルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体であることを特徴とする請求項１記載の経口コレステロール低下剤。
【請求項３】
コーティング層の厚さが３０μｍ〜１６０μｍであることを特徴とする請求項１または２記載の経口コレステロール低下剤。
【請求項４】
異形錠であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の経口コレステロール低下剤。
【請求項５】
１０〜３０ｃＳｔのヒドロキシプロピルメチルセルロ−スの水溶液をコ−ティングして得られる請求項１記載の経口コレステロ−ル低下剤。
【請求項６】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの水溶液が５０重量％以下の固形成分を含むことを特徴とする請求項５記載の経口コレステロール低下剤。
【請求項７】
下記工程から成る経口コレステロール低下剤の製造方法。
工程１：陰イオン交換樹脂に、陰イオン交換樹脂に対し１４〜２０重量％の水を加え混合し、さらに陰イオン交換樹脂に対し２重量％以下の二酸化ケイ素を加え混合後打錠して素錠を得る。
工程２：素錠に、１０〜３０ｃＳｔのヒドロキシプロピルメチルセルロ−スの水溶液からなるコ−ティング液をコーティングする。
【請求項８】
コ−ティング液の重量が素錠に対し１〜５重量％であることを特徴とする請求項７記載の経口コレステロ−ル低下剤の製造方法。
【請求項９】
コ−ティング液がヒドロキシプロピルメチルセルロースに対し５０重量％以下の固形成分を含むことを特徴とする請求項７または８記載の経口コレステロ−ル低下剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は経口コレステロ−ル低下剤に関し、更に詳しくは、打錠成形性に優れ、加湿下でも安定で、且つ流動性に優れた、服用しやすい経口コレステロ−ル低下剤に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
従来、陰イオン交換樹脂は１回の服用量が多いため、錠剤も大きくなり、服用性を考慮すると異形錠が好ましいとされている。しかし、異形錠の場合、円形錠と異なり打錠時、杵の一部に歪みが生じ杵が破損しやすい。従来行われている一定量の水分を含有させて打錠する方法（特開平２−２８６６２１号公報および特開平３−２３６３２６号公報）では、さらに大きな打錠圧が必要であり、素錠の製造法としては不十分であった。
【０００３】
一方、陰イオン交換樹脂を活性成分とする錠剤のコ−ティングに関しては、コレスチラミン樹脂を用い無溶媒でポリエチレングリコ−ルの中にステアリン酸を加熱溶融しコ−ティングする方法（特開平３−２３６３２６号公報）が知られている。しかしこの方法でコ−ティングされた錠剤は、開放状態では保存安定性が悪く、室温下、数時間で錠剤が吸湿崩壊してしまい、包装を開封した後の安定性が極めて悪いという難点があった。さらに、コ−ティング膜の強度が弱く摩損度が大きいため、錠剤の包装工程や輸送中に破損が生じるという欠点もあった。現在市販されているコレスチラミンは用時懸濁用ドライシロップであり、取り扱いのしやすさ及び服用のしやすさからも、錠剤化が望まれているが、上記のような理由から望ましい錠剤は得られていなかった。
【０００４】
また、本発明者らは、先に陰イオン交換樹脂に対しヒドロキシプロピルセルロ−スをコ−ティングする方法を見出だした（特願平４−３２０１５５号）。しかし、この方法でコ−ティングされた錠剤は、加湿下での安定性は向上したが、コ−ティング膜に使用しているヒドロキシプロピルセルロ−スが吸湿して粘性が増すため、錠剤同志が付着し流動性が損なわれるという欠点があった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記問題に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、陰イオン交換樹脂を活性成分とし、一定量の水分および従来流動化剤として使用されている二酸化ケイ素を副成分として含ませることにより、著しい打錠成形性の向上がみられることを見出だした。さらに、通常使用するものよりも高粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロ−スをコ−ティングに使用することにより、加湿下でも安定で、かつ、流動性が低下しない服用しやすい経口コレステロ−ル低下剤が得られることを見出だした。
【０００６】
すなわち、本発明の要旨は、陰イオン交換樹脂に対し１４〜２０重量％の水および陰イオン交換樹脂に対し２重量％以下の二酸化ケイ素を含有し、陰イオン交換樹脂を活性成分として含有する素錠にヒドロキシプロピルメチルセルロースをコーティングしてなる経口コレステロ−ル低下剤および該経口コレステロール低下剤の素錠に１０〜３０ｃＳｔのヒドロキシプロピルメチルセルロ−スの水溶液をコ−ティングして得られる経口コレステロ−ル低下剤に存する。
【０００７】
さらに本発明の要旨は、下記工程からなる経口コレステロール低下剤の製造方法に存する。
工程１：陰イオン交換樹脂に、陰イオン交換樹脂に対し１４〜２０重量％の水を加え混合し、さらに陰イオン交換樹脂に対し２重量％以下の二酸化ケイ素を加え混合後打錠して素錠を得る。
【０００８】
工程２：素錠に、１０〜３０ｃＳｔのヒドロキシプロピルメチルセルロ−スの水溶液からなるコ−ティング液をコーティングする。
本発明において、活性成分として用いられる陰イオン交換樹脂としては、血中のコレステロ−ルを低下させるためにコレステロ−ル低下剤として使用されるものであれば特に限定されないが、特開昭６０−２０９５２３号公報に記載の方法により得られる２−メチルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体が特に好ましいものとして挙げられる。２−メチルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体（以下、「ＭＣＩ−１９６」と称することもある）は、不規則に入り乱れた複雑な立体構造を有するが、下記式（Ｉ）の基本構造で示され、また、その構造は部分的には下記式（ＩＩ）で示される。
【０００９】
【化１】
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【００１０】
【化２】
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【００１１】
これらの陰イオン交換樹脂に対し、１４〜２０重量％、好ましくは１５〜１９重量％の水を含むように水を加え混合する。このとき、水のほかにヒドロキシプロピルセルロ−ス等の結合液を加えてもよい。さらに陰イオン交換樹脂に対し、２重量％以下、好ましくは０．２〜１．０重量％の二酸化ケイ素を加え混合した後、スピ−ドミルで整粒する。これに、硬化油等の滑沢剤を加え、混合後打錠する。ここで、上記の水分が２０％を越えると錠剤がスポンジ状になり好ましくない。また、二酸化ケイ素の量が２％を越えると打錠成形性が低下する。
【００１２】
こうして製造された陰イオン交換樹脂を含む素錠に、１０〜３０ｃＳｔ（センチスト−クス：日本薬局方に２％水溶液の２０℃における粘度と定義されている）のヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス（以下、「高粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス」と称することもある。）を含むコ−ティング液を、ハイコ−タ−ＨＣＴ−３０（フロイント産業（株）製）等のコ−ティング装置を用いて、例えば、吸気温度８０〜９０℃、スプレ−速度５〜１０ｇ／分の条件でコ−ティングを行う。
【００１３】
本発明においては、コ−ティング液の溶媒として水の使用が可能である。水溶媒のコ−ティングでは陰イオン交換樹脂に対し、水分が１４％未満の素錠では、コ−ティング中に素錠が膨潤してスポンジ状になり、コ−ティング膜の破損が生じる。従って、水溶媒を使用したコ−ティングを行うためには、上記のように素錠は１４％以上の水分を含む必要がある。
【００１４】
本発明においては、コ−ティング液中に目的に応じ酸化チタン、タルク、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ−ス、エチルセルロ−ス、色素等の固形成分を加えることも可能である。このとき、これらの固形成分の量を、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−スに対し５０重量％以下にするとコ−ティング膜の強度を高めることができる。固形成分の量が５０％を越えると、湿度に対するコ−ティング錠の安定性が著しく低下する。
【００１５】
コ−ティング液には、上記の高粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス以外に、低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、さらに、ｐＨ非依存性であり、かつ、水溶性であるヒドロキシプロピルセルロ−ス、メチルセルロ−ス等のセルロ−ス類を単独あるいは適宜組み合わせて使用することも可能である。
さらに、錠剤の崩壊時間の調整や防湿効果を上げるため、これらの水溶性のセルロ−ス類に、水不溶性であるエチルセルロ−スや少量のワックスを加えてもよい。
【００１６】
ヒドロキシプロピルセルロ−スや低粘度のヒドロキプロピルメチルセルロ−ス等を高粘度のヒドロキプロピルメチルセルロ−スと組み合わせて使用する場合、それらを混合すると、コ−ティング膜の安定性が大きく低下する。従って、この場合は、まずヒドロキシプロピルセルロ−スや低粘度のヒドロキプロピルメチルセルロ−ス等からなるコ−ティング液を素錠にアンダ−コ−ティングし、その上に、高粘度のヒドロキプロピルメチルセルロ−スから成るコ−ティング液をオ−バ−コ−ティングすることにより、加湿下でも安定な錠剤を得ることができる。
【００１７】
コ−ティング量は、高粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス単独の場合、陰イオン交換樹脂を含む素錠に対し、１〜５重量％が好ましい。このようにして得られた本発明の経口コレステロール低下剤はコーティング層の厚さが約３０μｍ〜約１６０μｍ、好ましくは約６０〜約１２０μｍである。なお、二重にコ−ティングする場合は、アンダ−コ−ティングが１〜４重量％、オ−バ−コ−ティングが０．５〜２重量％が好ましい。
【００１８】
本発明の経口コレステロール低下剤は、錠剤、好ましくは異形錠の形態に成形される。
本発明の経口コレステロール低下剤の服用量は、成人１日量１〜１０ｇ、好ましくは１．５〜４ｇであり、１日１〜３回に分けて、食前、食後又は食間に服用する。
【００１９】
【実施例】
以下、実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下に限定されるものではない。
（実施例１）
スピ−ドニ−ダ−（岡田精工（株）製）にＭＣＩ−１９６（水分５％）５００ｇを入れ、５％ヒドロキシプロピルセルロ−ス水溶液５８．７ｇを加え練合する。さらに攪拌しながら含水二酸化ケイ素２．３８ｇを加え混合する。取り出し後、スピ−ドミル（岡田精工（株）製）で整粒する。これに硬化油１．９ｇを加え混合後打錠する。このようにして得られた素錠は、陰イオン交換樹脂に対し、１７重量％の水分および０．５重量％の含水二酸化ケイ素を含む。
【００２０】
得られた素錠に対し、ハイコ−タ−ＨＣＴ−３０（フロイント産業（株））を用いて、吸気温度８０℃、スプレ−速度５ｇ／分の条件で、コ−ティングを行い、経口コレステロ−ル低下剤を製造した。コ−ティング液は、下記に示した組成で、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス（１５ｃＳｔ）を水に溶解後、酸化チタン、タルク、ポリエチレングリコ−ルを加え良く混合し、８０メッシュ篩を通したのち、コ−ティングに供した。コ−ティング量は、素錠に対し、２．５重量％とした。コーティング層の厚さは約９０μｍであった。
【００２１】
【表１】
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【００２２】
（実施例２）
実施例１と同様にして得られた素錠に対し、下記に示した組成のアンダ−コ−ティングを行った後、次いで、下記に示した組成のオ−バ−コ−ティングを行って経口コレステロ−ル低下剤を製造した。コ−ティングは実施例１と同様の条件でハイコ−タ−ＨＣＴ−３０を用いて行った。コ−ティング量は、素錠に対し、アンダ−コ−ティングの場合は２．０重量％、オ−バ−コ−ティングの場合は１．５重量％とした。コーティング層の厚さは約１１０μｍであった。
【００２３】
【表２】
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【００２４】
【表３】
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【００２５】
（実施例３）
以下のような処方で素錠中の二酸化ケイ素の量を陰イオン交換樹脂（ＭＣＩ−１９６）に対し０．１〜２．０重量％に変化させて、二酸化ケイ素の添加量と錠剤硬度との関係を調べた。錠剤硬度はモンサント硬度計を用い、打錠圧７００ｋｇで測定した。結果を図１に示す。二酸化ケイ素の量が２．０重量％以下の場合、より優れた打錠成形性が得られることがわかる。
【００２６】
【表４】
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【００２７】
（比較例１）
実施例１において、素錠中の５％ヒドロキシプロピルセルロ−ス水溶液の量を３８．７ｇとした（得られた素錠は、陰イオン交換樹脂に対し、１３重量％の水分を含む）以外は同様にして素錠を製造し、実施例１と同様な方法でコ−ティングを行ったが、コ−ティング中にコ−ティング膜が破損し、コ−ティング錠は得られなかった。
【００２８】
（比較例２）
実施例１において、コ−ティング液の組成を以下のようにした（ヒドロキシプロピルメチルセルロースの代わりにヒドロキシプロピルセルロースを用いた）以外は同様にして経口コレステロ−ル低下剤を製造した。
【００２９】
【表５】
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【００３０】
（比較例３）
実施例１において、コーティング液の組成を以下のようにした（酸化チタン、タルクの固形成分量を５５％とした）以外は同様にして経口コレステロール低下剤を製造した。
【００３１】
【表６】
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【００３２】
（試験例１）
実施例１及び２並びに比較例２及び３で得られた経口コレステロ−ル低下剤を用いて加湿条件下（４０℃、湿度７５％、瓶開放）における安定化試験を行った。以下の結果より本発明の経口コレステロ−ル低下剤は、加湿下でも安定で、かつ、流動性が低下しないことがわかる。
【００３３】
【表７】
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【００３４】
（実施例４）
実施例１で５％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液５８．７ｇを７．１％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液６０．０ｇに、コーティング量を２．５重量％から２．７重量％に変えた以外は同様にして得られた経口コレステロール低下剤（錠剤）、ＭＣＩ−１９６（原体）およびＭＣＩ−１９６を後述の参考例に示す方法に従って顆粒に調製したもの（顆粒剤）の同等性を、ウサギ高コレステロール食モデルを用いて調べた。
【００３５】
体重２．２〜３．２ｋｇのＮｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ  Ｗｈｉｔｅ系雄ウサギ（１０〜１２週令）を１群５〜９匹として実験に供した。
予備飼育中、高コレステロール食（０．５％コレステロール含有ウサギ飼料（オリエンタル酵母（株）製）で５日間飼育し、高脂血症ウサギを得た。Ａ群のウサギ５匹には引続き高コレステロール食および１０ｍｌ生理食塩水を与え、Ｂ群のウサギ９匹には高コレステロール食および原体（投与量５００ｍｇ／匹）を１０ｍｌ生理食塩水に懸濁させたものを、Ｃ群のウサギ７匹には高コレステロール食および顆粒剤（投与量５００ｍｇ／匹）を１０ｍｌ生理食塩水に懸濁させたものを、Ｄ群のウサギ８匹には高コレステロール食、錠剤（投与量２５０ｍｇ×２錠／匹）および１０ｍｌ生理食塩水を与えた。原体、顆粒剤および錠剤は１日１回強制経口投与を行った。
【００３６】
高コレステロール食投与開始日、高コレステロール食および薬物投与開始日、投与から３日目、７日目および１１日目の各々薬物投与３時間後にウサギの耳介静脈より採血し、遠心分離した血漿中の総コレステロール量を和光純薬社製コレステロールテストワコーキットを用いて定量した。結果を図２に示す。図中、○はＡ群の、●はＢ群の、△はＣ群の、■はＤ群の結果を表す。
【００３７】
図２より、本願発明の経口コレステロール低下剤（錠剤）は、原体および顆粒剤による投与の場合と比較して同等の生物学的活性を有することがわかる。
（実施例５）胆汁酸吸着試験
実施例４と同様にして得られた本発明の経口コレステロール低下剤の錠剤（１ｇ錠１錠および５００ｍｇ錠２錠）並びに顆粒剤（１ｇ）を３７±０．５℃に保った６ｍＭコール酸ナトリウム水溶液１０００ｍｌ中に投入した後、経時的に液をサンプリングし、コール酸ナトリウム濃度を測定した。
【００３８】
装置は日局の溶出試験法（第２法）を用い、回転数５０ｒｐｍで行った。
なお、コール酸ナトリウム吸着率は、ＭＣＩ−１９６原薬１ｇを６０ｍＭコール酸ナトリウム水溶液１０００ｍｌに投入し吸着した量を１００％として算出した。
結果を図３に示す。図中、○は１ｇ錠１錠、●は５００ｍｇ錠２錠、□は１ｇ顆粒状の結果を示す。これより、本発明の経口コレステロール低下剤（錠剤）は、胆汁酸吸着試験においても顆粒剤と同等の効果を示すことがわかる。
【００３９】
（参考例）顆粒剤製造方法
ＭＣＩ−１９６  １０ｋｇおよびヒドロキシプロピルセルロース１．２０ｋｇをバーチカルグラニュレータ（パウレック社製）に入れ混合する。さらにモノステアリン酸グリセリン５３０ｇをエタノールに加温溶解して混合後、押し出し造粒を行う。造粒物を乾燥した後、スピードミル（岡田精工社製）で整粒し、篩分を行う（１２メッシュから４２メッシュを素顆粒とする）。素顆粒８２１０ｇをスパイラフロー（フロイント社製）に仕込み、モノステアリン酸グリセリン７５０ｇおよびエチルセルロース１８７ｇをエタノールに加温度溶解した液でコーティングする。次いで、ヒドロキシプロピルセルロース４７ｇをエタノールに溶解し、ラウリル硫酸ナトリウム１９ｇ、酸化チタン７５ｇを懸濁させた液でコーティングする。
【００４０】
コーティングした顆粒を篩分、１２メッシュから４２メッシュを採取する（１２メッシュから４２メッシュをコーティング顆粒とする）。コーティング顆粒に対し、０．５ｇのステアリン酸カルシウムを加え混合することにより顆粒剤を得る。
【００４１】
【発明の効果】
本発明によれば、打錠成形性に優れ、加湿下でも安定で、且つ流動性に優れた、服用しやすい経口コレステロ−ル低下剤が得られる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例３の二酸化ケイ素の添加量と錠剤硬度の関係を示す図である。
【図２】実施例４の本発明の経口コレステロール低下剤（錠剤）、原体、顆粒剤の生物学的活性を示す図である。
【図３】実施例５の本発明の経口コレステロール低下剤（錠剤）および顆粒剤の胆汁酸吸着試験結果を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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