(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程：
（１）以下の式
【化１】
0003574954.tif 000004
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素を示す）
で示されるラセミ体２−アリールプロピオン酸と、１−フェニルエチルアミンの光学対掌体および１−（４−メチルフェニル）エチルアミンの光学対掌体からなる群より選択されるいずれか一種の分割剤とを水混合媒体中で反応させる工程；
（２）反応液から析出する２−アリールプロピオン酸と該分割剤とのジアステレオマーを取り出す工程；および
（３）取得した該ジアステレオマーを分解し、光学活性な２−アリールプロピオン酸を得る工程；を含み、
該水混合媒体が、酢酸エステルと水との混合媒体、アセトンと水との混合媒体、メチルイソブチルケトンと水との混合媒体、またはメチルエチルケトンと水との混合媒体である、
ラセミ体２−アリールプロピオン酸の光学分割方法。
【請求項２】
前記反応液に、さらに前記ジアステレオマーと同じジアステレオマーを接種する、請求項１に記載の分割方法。
【請求項３】
水混合媒体中、ラセミ体２−アリールプロピオン酸１モルに対し、１−フェニルエチルアミンの光学対掌体および１−（４−メチルフェニル）エチルアミンの光学対掌体からなる群より選択されるいずれか一種の分割剤を対掌体相当量反応させる工程を包含し、
該水混合媒体が、酢酸エステルと水との混合媒体、アセトンと水との混合媒体、メチルイソブチルケトンと水との混合媒体、またはメチルエチルケトンと水との混合媒体である、
２−アリールプロピオン酸と該分割剤とのジアステレオマーの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
この発明は、有機カルボン酸化合物、とりわけ２−アリールプロピオン酸化合物を光学的に活性な状態で取得するための光学分割方法に係わるものである。従って、光学的に活性な２−アリールプロピオン酸を取得するうえで利用されるものである。
【０００２】
【従来の技術】
ラセミ体を、それぞれの対掌体に分離するために最も普通に採られている方法は、ラセミ体と光学活性なアミンや酸とを反応させて塩をつくり生成した塩の溶解度の差を利用して分別し、得られる塩に中和等の適宜方法を講じてもとの物質を再生し、それぞれの対掌体を得るというものである。
【０００３】
ここでは、ラセミ体が塩基化合物である場合には分割試薬として、（＋）又は（−）−酒石酸、（−）−リンゴ酸、（−）−マンデル酸などが用いられ、酸性化合物の場合には、分割試薬としてブルシン、シンコニン、キニーネ、ストリキニーネ、モルヒネ等の光学活性なアミンを用いるのが一般である。
【０００４】
しかしながら、どのラセミ体に、どの分割試薬を使用すれば良いかということについて、一義的あるいは法則的に定めることができるというものではなく、現実に分割を受けるラセミ体に種々の分割試薬、溶媒等を、条件を変えながら、適用してみて事の成否を究明するという方法が採られているのである。
【０００５】
本件発明が対象としている２−アリールプロピオン酸の光学分割に係わる事例として、
（１）２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸を（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンを使って光学分割し、（Ｓ）−（＋）−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸を得ているものがある（Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．６２１，３４，１９５９年）。
【０００６】
（２）２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸をモルヒネを使って分割した事例があるが、分割試薬の取り扱いに法的制約があることや、左旋性の化合物はモルヒネと塩をつくるので分離が容易であるが、右旋性のものは然程簡単にはゆかない（Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ．２５，４８３，１９０２年）。
などがある。
【０００７】
本件発明者らの実験的確認によれば、ラセミ体２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸を分割するために、前出のＬｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．６２１，３４（１９５９年）に記載されている条件を２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸を２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸に代えた以外は同じにして、実験を試みたがジアステレオマーの結晶を取得するに至らなかったという経緯がある。（参考例２参照）
【０００８】
酵素による反応の特異性を利用して、ラセミ体２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチルエステルの一方対掌体だけを選択的に加水分解させて取り除き、残った他方対掌体を取得する方法（特開昭６３−６３３９７号）があるが、生成物の光学純度が悪い。
【０００９】
いづれの方法を採るにしても、分割後の光学純度が満足されるものでなければならないことは無論のことであるから、同じ手法を何度も繰り返すとか、他の方法と組み合わせるとかして満足のゆく対掌体を取り出すこととなるのである。
このような状況のもとにおいて、本件発明者らは、試行錯誤のすえ、２−アリールプロピオン酸の光学活性体を満足すべき光学純度で取得することができる極めてシンプルな分割方法を見い出したものである。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
0003574954.tif 000002
（式中Ａｒは置換されていてもよい芳香族炭化水素を示す）
で示されるラセミ体２−アリールプロピオン酸を原料として極めて簡単な操作でもって、光学対掌体を優れた光学純度で取得する方法を提供する。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
0003574954.tif 000003
（式中Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素を示す）
で示されるラセミ体２−アリールプロピオン酸化合物に分割剤として１−フェニルエチルアミン又は１−（４−メチルフェニル）エチルアミンから選ばれる光学対掌体の一つを選定された溶媒中、反応させ、析出する結晶を取得する。
【００１２】
ここにおいて、原料化合物における置換基を有していてもよい置換基としては、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３Ｏ−、Ｃ２Ｈ５Ｏ−、ＣＨ３−、Ｃ２Ｈ５−、Ｃ３Ｈ７−（ノルマル及びイソ）、Ｃ４Ｈ９−（ノルマル、イソ、ターシャリー）が挙げられ、選定された溶媒としては、水を加えないアルコール、水を加えられていてもよいアセトン、メチルエチルケトン、水を加えられている酢酸エステル（メチルエステル、エチルエステル）、水を加えられているメチルイソブチルケトンが挙げられる。
【００１３】
反応は冷却下乃至加熱下に行われ、反応後室温にて撹拌することによって、ジアステレオマーが析出する。分割剤として使用される１−フェニルエチルアミン又は１−（４−メチルフェニル）エチルアミンから選ばれる光学対掌体は、ラセミ体２−アリールプロピオン酸１モルに対し、理論上は０．５モル、即ち対掌体と当モル使用すればよいことになるが、多すぎるとジアステレオマーの光学純度が低下するし、少なすぎるとジアステレオマーの取得量が減少するので、対掌体相当量として、５〜１０％過剰に使用するのがよく、Ｒ体、Ｓ体いづれの対掌体を先に加えても支障はない。場合によっては、分割剤としての１−フェニルエチルアミン又は１−（４−メチルフェニル）エチルアミンと２−アリールプロピオン酸とのジアステレオマーの一つを反応液中に存在させることがジアステレオマーの析出を助長することがある。ここに得たジアステレオマーを前記選定された溶媒に懸濁等して、洗浄処理を施すと取得物の光学純度の向上に有効である。
【００１４】
かくて、取得したジアステレオマーを適宜溶媒中塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、蓚酸等の水溶液を用いて塩を分解し、目的物たる２−アリールプロピオン酸光学対掌体を取得することができる。
【００１５】
かくて、得られる２−アリールプロピオン酸の光学対掌体は、その光学純度において極めて優れているという特徴を備えている。一回限りの分割操作で驚くべき光学純度のものが得られることになる。
【００１６】
以下、実施例を記述して、本件発明の手順を具体的に説明する。
【実施例１】
（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（［α］Ｄ２０＝＋４０．６゜（ｎｅａｔ））１９０．８９ｇ、トルエン１２５０ｍｌらなる溶液に２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸２５０ｇを室温で分割添加した。室温で０．５時間、続いて内温９０〜９５℃で１時間攪拌した後冷却した。氷水冷却攪拌を１時間行なった後結晶を濾取しトルエンで洗浄し、２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩４２６．９ｇを得た。ｍｐ．１２４−１３４℃
【００１７】
【実施例２】
２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩２００ｇにアセトン１８００ｍｌを加え１時間加熱還流した。（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩を接種しつつゆっくり冷却し内温２５℃で１時間攪拌した。析出結晶を濾取しアセトンで洗浄し類白色結晶７１．４４ｇ（ＨＰＬＣ９６．６％ｅｅ）を得た。これをアセトン２８５ｍｌに懸濁し１時間加熱還流後、内温２０℃で１時間攪拌し結晶を濾取しアセトンで洗浄して（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩６５．５２ｇ（ｍｐ．１５１−１５３℃［α］Ｄ２０＝＋１４．６゜（ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ）、ＨＰＬＣ９８．２％ｅｅ）を得た。
【００１８】
（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩６０ｇ、酢酸エチル３００ｍｌ、水１５０ｍｌの混合物に氷水冷却下濃塩酸２３．９８ｇを加えｐＨ２とした。有機層を分取し更に酢酸エチルで水層を再抽出した。有機層を合わせ水洗し無水硫酸マグネシウム乾燥し、減圧濃縮して３３．６８ｇの結晶を得た。これを水で再結晶して（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸の針状結晶３１．８２ｇを得た。（ｍｐ．１６４−１６５℃  ［α］Ｄ２０＝＋７０．３゜（ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ）  ＨＰＬＣ９８．９％ｅｅ）
【００１９】
先の二つのアセトン母液を減圧濃縮し残さにトルエンを加え分散後、析出結晶を濾取し１１１．０９ｇの類白色結晶を得た。この結晶に酢酸エチル５００ｍｌ、水２００ｍｌを加え、氷水冷却下濃塩酸４４．３９ｇを加えてｐＨ２とした後有機層を分取した。水層を酢酸エチルで再抽出した後有機層を合わせ水洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥し減圧濃縮した。残さにヘキサンを加え分散後結晶を濾取し、６１．４６ｇ（ＨＰＬＣ６０．２％ｅｅ）を得た。この結晶６０ｇを（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（［α］Ｄ２０＝−４０．７°（ｎｅａｔ））４５．８１ｇ、トルエン３００ｍｌからなる溶液に室温で分割添加した。室温で０．５時間、続いて内温８５〜９０℃で１時間攪拌した後冷却した。氷水冷却攪拌を１時間行なった後結晶を濾取し、トルエンで洗浄し１０３．２９ｇの結晶を得た。この結晶にアセトン４１０ｍｌを加え１時間加熱還流した後冷却し、３０℃で１時間攪拌してから結晶を濾取し７０．８８ｇ（ＨＰＬＣ９４．２％ｅｅ）を得た。更にこの結晶をアセトン２８０ｍｌに懸濁し、１時間加熱還流後冷却し２５℃で１時間攪拌して結晶を濾取、アセトン洗浄して（Ｒ）−（−）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン塩６１．９４ｇ（ｍｐ．１５２−１５４℃［α］Ｄ２０＝−１４．７°（ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ）  ＨＰＬＣ９８．２％ｅｅ）を得た。（Ｒ）−（−）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン塩６１．９ｇ、酢酸エチル２００ｍｌ、水１００ｍｌの混合物に氷水冷却下濃塩酸２４．７８ｇを加えｐＨ２とした。有機層を分取し更に水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を合わせ水洗し、無水硫酸マグネシウム乾燥して減圧濃縮して３３．０５ｇの結晶を得た。これを水で再結晶して（Ｒ）−（−）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸３１．４０ｇを得た。（ｍｐ−１６５−１６６℃  ［α］Ｄ２０＝−７１．２°（ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ）  ＨＰＬＣ９９％ｅｅ以上）
【００２０】
【実施例３】
２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩５０ｇにエタノール２５０ｍｌを加え１０分間加熱還流した。（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩を接種しつつゆっくり冷却し内温２５℃で１６時間攪拌した。析出結晶を濾取しエタノールで洗浄し（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩を類白色結晶として１２．８８ｇ得た。（ｍｐ１５１−１５３℃  ［α］Ｄ２０＝＋１４．８°（ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ）  ＨＰＬＣ９８．３％ｅｅ）
【００２１】
【実施例４】
２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸３０ｇ、エタノール２６０ｍｌの溶液に水冷下（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（［α］Ｄ２０＝−４０．７°（ｎｅａｔ））２２．９１ｇを滴下した。同温で０．５時間攪拌後１０分間加熱還流した。（Ｒ）−（−）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン塩を接種しつつゆっくり冷却し内温２５℃で１６時間攪拌した。析出結晶を濾取しエタノールで洗浄し（Ｒ）−（−）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン塩１３．４９ｇを得た。（ｍｐ１５１−１５３℃  ［α］Ｄ２０＝−１４．７°（ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ）  ＨＰＬＣ９８．２％ｅｅ）
【００２２】
【実施例５】
２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸１０ｇ、酢酸エチル７０ｍｌ、水３．５ｍｌの溶液に（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩を接種し、続いて２０〜２５℃で（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（［α］Ｄ２０＝＋４０．６°（ｎｅａｔ））３．８５ｇを滴下した。同温で１６時間攪拌し、続いて氷水冷却下３時間攪拌した後析出結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄して（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩５．５７ｇを得た。（ｍｐ．１５２−１５４℃  ［α］Ｄ２０＝＋１４．８°（ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ）  ＨＰＬＣ９９％ｅｅ以上）
酢酸エチル母液を希塩酸２０ｍｌで洗浄し（ｐＨ２−３）酢酸エチル層を分取し、水２０ｍｌで洗浄した。全水層をあわせ酢酸エチル３０ｍｌで二回再抽出し、先の酢酸エチル層とあわせ無水硫酸マグネシウム乾燥した。乾燥剤を濾別後全容量６０ｍｌまで酢酸エチルを減圧濃縮した。水３ｍｌを加え（Ｒ）−（−）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン塩を接種し、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（［α］Ｄ２０＝−４０．７°（ｎｅａｔ））３．８５ｇを２０〜２５℃で滴下した。同温で１６時間攪拌し、続いて氷水冷却下３時間攪拌した後析出結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄して（Ｒ）−（−）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン塩７．３４ｇを得た。（ｍｐ．１５２−１５４℃  ［α］Ｄ２０＝−１４．６°（ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ）  ＨＰＬＣ９８．０％ｅｅ）
【００２３】
【実施例６】
２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸２０ｇ、酢酸エチル１４０ｍｌ、水７ｍｌの溶液に（Ｒ）−（−）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン塩を接種し、続いて２０〜２５℃で（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（［α］Ｄ２０＝−４０．７°（ｎｅａｔ））７．７１ｇを滴下した。同温で１４時間攪拌し、続いて氷水冷却下３時間攪拌した後析出結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄して（Ｒ）−（−）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン塩１１．３９ｇを得た。（ｍｐ．１５２−１５４℃    ［α］Ｄ２０＝−１４．６°（ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ）  ＨＰＬＣ９８．２％ｅｅ）酢酸エチル母液を希塩酸４０ｍｌで洗浄し（ｐＨ２−３）酢酸エチル層を分取し、水４０ｍｌで洗浄した。全水層をあわせ酢酸エチル５０ｍｌで二回再抽出し、先の酢酸エチル層とあわせ無水硫酸マグネシウム乾燥した。乾燥剤を濾別後全容量１３０ｍｌまで酢酸エチルを減圧濃縮した。水６．５ｍｌを加え（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩を接種し、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（［α］Ｄ２０＝＋４０．６°（ｎｅａｔ））７．６６ｇを２０〜２５℃で滴下した。同温で１５時間攪拌し、続いて氷水冷却下３時間攪拌した後折出結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄して（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩１４．５５ｇを得た。（ｍｐ．１５２−１５４℃  ［α］Ｄ２０＝＋１４．０°（ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ）  ＨＰＬＣ９７．０％ｅｅ）
【００２４】
【実施例７】
２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸２０ｇ、メチルイソブチルケトン１４０ｍｌ、水７ｍｌの溶液に（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩を接種し、続いて２０〜２５℃で（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（［α］Ｄ２０＝＋４０．６°（ｎｅａｔ））７．７１ｇを滴下した。同温で１４時間攪拌し、続いて氷水冷却下４時間攪拌した後折出結晶を濾取し、メチルイソブチルケトンで洗浄して（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩１２．０５ｇを得た。  （ｍｐ．１５２−１５４℃  ［α］Ｄ２０＝＋１４．３°（ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ）  ＨＰＬＣ９７．５％ｅｅ）
メチルイソブチルケトン母液を希塩酸４０ｍｌで洗浄し（ｐＨ２−３）メチルイソブチルケトン層を分取し、水４０ｍｌで洗浄した。全水層をあわせメチルイソブチルケトン５０ｍｌで二回再抽出し、先のメチルイソブチルケトン層とあわせ無水硫酸マグネシウム乾燥した。乾燥剤を濾別後全容量１２０ｍｌまでメチルイソブチルケトンを減圧濃縮した。水６ｍｌを加え（Ｒ）−（−）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン塩を接種し、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（［α］Ｄ２０＝−４０．７°（ｎｅａｔ））７．６４ｇを２０〜２５℃で滴下した。同温で１５時間攪拌し、続いて氷水冷却下３時間攪拌した後析出結晶を濾取し、メチルイソブチルケトンで洗浄して（Ｒ）−（−）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン塩１５．５９％を得た。    （ｍｐ．１５２−１５４℃  ［α］Ｄ２０＝−１４．５°（ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ）  ＨＰＬＣ９７．８％ｅｅ）
【００２５】
【実施例８】
２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸１０ｇ、メチルエチルケトン７０ｍｌ、水３．５ｍｌの溶液に（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩を接種し、続いて２０〜２５℃で（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（［α］Ｄ２０＝＋４０．６°（ｎｅａｔ））３．８５ｇを滴下した。同温で１３時間攪拌し、続いて氷水冷却下４時間攪拌した後析出結晶を濾取し、メチルエチルケトンで洗浄して（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩５．１７ｇを得た。（ｍｐ．１５２−１５４℃［α］Ｄ２０＝＋１４．７°（ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ）  ＨＰＬＣ９８．７％ｅｅ）
【００２６】
【実施例９】
（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩（［α］Ｄ２０＝＋１４．０°（ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ）、ＨＰＬＣ９７．０％ｅｅ）２００ｇを酢酸エチル８００ｍｌ、水６００ｍｌに懸濁し氷水冷却下濃塩酸７９．８４ｇを加えた。酢酸エチル層を分取し更に水層を酢酸エチル２００ｍｌで再抽出した。有機層をあわせ水２００ｍｌで洗浄後無水硫酸マグネシウム乾燥し、減圧濃縮して１１２．０８ｇの結晶を得た。これを水で再結晶して針状晶の（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸１０５．８９ｇを得た。
ｍｐ．１６５−１６６℃
［α］Ｄ２０＝＋７０．４°（ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ）    ＨＰＬＣ９９％ｅｅ以上
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
１．３４（３Ｈ，ｄ），３．５３（１Ｈ，ｑ），６．６９（２Ｈ，ｄ），７．０８（２Ｈ，ｄ），９．２−１２．２（２Ｈ，ｂｒ）
【００２７】
【実施例１０】
（Ｒ）−（−）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン塩（［α］Ｄ２０＝−１４．６°（ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ）、ＨＰＬＣ９８．０％ｅｅ）５０ｇを用いた他は実施例９と同様に処理して（Ｒ）−（−）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸２６．３０ｇを得た。
ｍｐ．１６５−１６６℃
［α］Ｄ２０＝−７１．０°（ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ）  ＨＰＬＣ９９％ｅｅ以上
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
１．３４（３Ｈ，ｄ），３．５４（１Ｈ，ｑ），６．７３（２Ｈ，ｄ），７．１２（２Ｈ，ｄ），９．２−１２．１（２Ｈ，ｂｒ）
【００２８】
【実施例１１】
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸１０ｇ、酢酸エチル７０ｍｌ、水７ｍｌの溶液に（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（［α］Ｄ２０＝−４０．７°（ｎｅａｔ））３．１１ｇを２０〜２５℃で滴下した。同温で１５時間攪拌し、続いて氷水冷却下５時間攪拌した後析出結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄して（Ｓ）−（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン塩７．００ｇを得た。これを酢酸エチル１００ｍｌ、水３０ｍｌに懸濁し氷水冷却下濃塩酸２．４５ｇを加えた。酢酸エチル層を分取し、水層を更に酢酸エチルで再抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後残渣に水を加えた。析出結晶を濾取し水洗浄して（Ｓ）−（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸４．３７ｇを得た。
［α］Ｄ２０＝＋５０．３°（ｃ＝２．００，ＥｔＯＨ）８５．３％ｅｅ  （Ａｌｄｒｉｃｈ：［α］Ｄ２０＝＋５９°（ｃ＝２，ＥｔＯＨ））
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
０．８９（６Ｈ，ｄ），１．４９（３Ｈ，ｄ），１．８４（１Ｈ，ｔｑ），２．４４（２Ｈ，ｄ），３．７０（１Ｈ，ｑ），７．０９（２Ｈ，ｄ），７．２１（２Ｈ，ｄ），１２．０５（１Ｈ，ｂｓ）
【００２９】
【実施例１２】
２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸１０ｇ、酢酸エチル７０ｍｌ、水３．５ｍｌの溶液に（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩を接種し、続いて２０〜２５℃で（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン（［α］Ｄ２０＝＋３７．２°（ｎｅａｔ））４．３１ｇを滴下した。同温で４時間攪拌した後析出結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄して（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩６．５８ｇを得た。（ｍｐ．１６９−１７２℃  ［α］Ｄ２０＝＋１４．６°（ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ）ＨＰＬＣ９３．１％ｅｅ）
【００３０】
【参考例１】
２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸４０ｇ、酢酸エチル２８０ｍｌの溶液に（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩を接種し、続いて２０〜２５℃で（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（［α］Ｄ２０＝＋４０．６°（ｎｅａｔ））１５．４２ｇを滴下した。同温で１５時間攪拌し、続いて氷水冷却下３時間攪拌した後析出結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄して（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩３３．３７ｇを得た。（ＨＰＬＣ４４．４％ｅｅ）
【００３１】
【参考例２】
２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸８．３１ｇ、３０％含水エタノール７５ｍｌの溶液に（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩を接種し、続いて２０〜２５℃で（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（［α］Ｄ２０＝＋４０．６°（ｎｅａｔ））３．０３ｇを滴下した。同温で１８時間攪拌したが結晶の析出は認められなかった。続いて氷水冷却下３時間攪拌したが同様に均一溶液のままであった。そこで再び（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩を接種し、氷水冷却下５時間攪拌したが結晶の析出は認められなかった。
ＨＰＬＣ測定条件  カラム  Ｏｐｔｉ−Ｐａｋ  ＴＡ（ウオーターズ社製）
移動相  ヘキサン：２−プロパノール：トリフルオロ酢酸＝８０：２０：０．３
流速    １ｍｌ／分
検出    ＵＶ２３０ｎｍ