(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0003542826.tif 000008
式中、
ＡはＣＨ又はＣＨ2を表わし、
Ｒ1は水素原子を表わし、
Ｒ2は（ｉ）Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する複素環式基；
（ｉｉ）α−アミノ酸からＮＨ2を除いた残りの基（ここで該基中に存在するカルボキシル基は塩、エステル又はアミドの形態であることができる）；
（ｉｉｉ）−（ＣＨ2）ｎ−ＣＯＯＨの基（ここでｎは２〜５の整数を表わす）；又は
（ｉｖ）ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基
を表わすか、或いは、
Ｒ1とＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、さらにＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい複素環式基を形成していてもよく、
Ｒ3及びＲ4は各々水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基又はヒドロキシ基を表わし、
破線はＡがＣＨであるとき追加の結合を表わす、
で示される二環式化合物縮合［２，１−ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項２】
Ｒ2が低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基より選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよい単環又は二環式のＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する５又は６員の不飽和複素環式基；天然由来の蛋白質を構成するα−アミノ酸からＮＨ2を除いた残りの基（ここで該基中に存在するカルボキシル基は金属塩；低級アルキルエステル、アリールエステルもしくはアラルキルエステル；又は未置換のアミド、モノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミドもしくはＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する複素環式基で置換されたアミドの形態であることができる）；−（ＣＨ2）ｎ−ＣＯＯＨの基（ここでｎは２〜５の整数を表わす）；又は１もしくは２個のヒドロキシ基もしくは低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基を表わす請求項１に記載の二環式化合物縮合［２，１−ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項３】
Ｒ1とＲ2がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、さらにＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１個含んでいてもよく、さらに環が低級アルキル基；低級アルコキシ基；ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基；カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル基；オキソ基及び保護されたオキソ基より選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい５又は６員の単環式の飽和複素環式基を表わす請求項１記載の二環式化合物縮合［２，１−ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項４】
Ｒ3が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基又はヒドロキシ基を表わし、Ｒ4が水素原子又は低級アルキル基を表わす請求項１〜３のいずれかに記載の二環式化合物縮合［２，１−ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項５】
Ｒ3が縮合イソキサゾール環の７位に置換しており、Ｒ4が縮合イソキサゾール環の８位に置換している請求項４記載の二環式化合物縮合［２，１−ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の二環式化合物縮合［２，１−ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする抗潰瘍剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は新規な二環式化合物縮合［２，１−ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸誘導体に関する。本発明の化合物は抗潰瘍作用を有しており、消化性潰瘍、例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の治療剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、二環式化合物縮合［２，１−ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸骨格を持つ誘導体として、鎮痛、抗炎症作用を有するいくつかのナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸誘導体及びその４，５−ジヒドロ誘導体が知られている（特公昭４６−１７２３５号公報；特公昭４６−３２１７７号公報；薬学雑誌，９５巻，８１５頁（１９７５年）参照）。
【０００３】
一方、胃酸分泌抑制作用を有する二環式化合物縮合イソキサゾール−３−カルボン酸誘導体としては、ナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−３−カルボン酸骨格を持つある種の誘導体が知られているが（特公昭４７−３７１６８号公報参照）、これらの作用は決して強いものではなく、未だ医薬品として満足のいくものとは言えない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、強力な抗潰瘍作用を示す化合物を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ある種の二環式化合物縮合［２，１−ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸誘導体が強力な抗ストレス潰瘍作用及び／又は胃酸分泌抑制作用を有することを見いだした。
【０００６】
しかして、本発明によれば一般式（Ｉ）
【０００７】
【化２】
0003542826.tif 000002
【０００８】
式中、
ＡはＣＨ、ＣＨ2、Ｓ、Ｏ又はＳＯ2を表わし、
Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を表わし、
Ｒ2は（ｉ）Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する複素環式基；
（ｉｉ）α−アミノ酸からＮＨ2を除いた残りの基（ここで該基中に存在するカルボキシル基は塩、エステル又はアミドの形態であることができる）；
（ｉｉｉ）−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨの基（ここでｎは２〜５の整数を表わす）；又は
（ｉｖ）ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基を表わすか、或いは、
Ｒ1とＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、さらにＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい複素環式基を形成していてもよく、Ｒ3及びＲ4は各々水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基又はヒドロキシ基を表わし、
破線はＡがＣＨであるとき追加の結合を表わす、
ただし、ＡがＣＨ又はＣＨ2であるとき、Ｒ1は水素原子に限る、
で示される二環式化合物縮合［２，１−ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸誘導体又はその塩が提供される。
【０００９】
本明細書において「低級」なる語は、この語が付された基又は化合物の炭素原子数が６個以下、好ましくは４個以下であることを意味する。
【００１０】
しかして、「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基等を挙げることができ、「低級アルコキシ基」としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソペンチルオキシ基等を挙げることができる。また、「低級アルケニルオキシ基」の例としては、アリルオキシ、イソプロペニルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシ基等が挙げられる。
【００１１】
前記式（Ｉ）において、Ｒ2で表されうる「Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する複素環式基」は、任意の置換基を有していてもよい単環又は多環、好ましくは単環又は二環式の複素環式基であることができ、該基における複素環は、飽和のものであってもよいが、一般には不飽和のもの（芳香系）が好ましく、また、単環の複素環に単環の炭化水素基が縮合したものであってもよい。該複素環は通常５又は６員環であることができる。さらに、該複素環基の置換基としては、好ましくは、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基より選ばれる１の又は２個の置換基が挙げられる。
【００１２】
該複素環式基の置換基の具体例としては、例えばメチル、エチル、メトキシ、イソプロポキシ、クロロ、ブロモ、ニトロ基等が挙げられ、また、該複素環式基の環の具体例としては、例えばチエニル、フリル、ピロリル、フラニル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリジノチアゾリル、ピペリジニル等を挙げることができる。
【００１３】
また、Ｒ2で表されうる「α−アミノ酸からＮＨ2を除いた残りの基」とは、α−Ｌ−アミノ酸又はα−Ｄ−アミノ酸からアミノ基を除いた残りの部分からなる基を意味し、ここでいうα−アミノ酸には、天然由来の蛋白質を構成するアミノ酸の他に、それらの官能基保護誘導体、それらのホモ又はノル誘導体、それらのデヒドロ誘導体等のあらゆる種類のα−アミノ酸が包含される。その中でも特に好適な基としては、天然由来の蛋白質を構成するα−Ｌ−又は−Ｄ−アミノ酸、例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リジン、アルギニンからアミノ基を除いた残りの部分からなる基を挙げることができる。
【００１４】
ここで「該基中に存在するカルボキシル基は塩、エステル又はアミドの形態であることができる」という場合における塩の形態としては、好ましくは金属塩、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；亜鉛との塩；アルミニウムとの塩等を挙げることができ、エステルの形態としては、好ましくは低級アルキルエステル（例えばメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル等）；アリールエステル（例えばフェニルエステル、４−クロロフェニルエステル等）；アラルキルエステル（例えばベンジルエステル、フェネチルエステル等）等、特に好ましくは低級アルキルエステルを挙げることができ、アミドの形態としては、未置換のアミド；モノ−又はジ−低級アルキル置換アミド（例えばメチルアミド、エチルアミド、プロピルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド、ジ−ｎ−ペンチルアミド等）；Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する複素環式基で置換されたアミド（例えばＮ−チエニルアミド、フリルアミド、Ｎ−ピロリルアミド、Ｎ−フラニルアミド、Ｎ−ピリジルアミド、Ｎ−イミダゾリルアミド、Ｎ−ピラゾリルアミド、Ｎ−トリアゾリルアミド、Ｎ−テトラゾリルアミド、Ｎ−オキサゾリルアミド、Ｎ−イソキサゾリルアミド、Ｎ−チアゾリルアミド、Ｎ−チアジアゾリルアミド、Ｎ−ピリミジニルアミド、Ｎ−ピリダジニルアミド基等の５又は６員の単環式の不飽和複素環式基）等を挙げることができる。
【００１５】
さらに、Ｒ2で表されうる「ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基」には、１又は２個のヒドロキシ基又は低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基が包含され、具体的には、例えば２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１，５−ジヒドロキシ−２−ペンチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、１，５−ジメトキシ−２−ペンチル基等を挙げることができる。
【００１６】
一方、Ｒ1とＲ2が「それらが結合している窒素原子と一緒になって、さらにＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい複素環式基を形成していてもよい」という場合における該複素環式基としては、単環式で飽和している、特に５又は６員のものが好ましく、また、該複素環式基の置換基としては、好ましくは、低級アルキル基；低級アルコキシ基；ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基；カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル基；オキソ基及び保護されたオキソ基（例えばエチレンジオキシ基等）より選ばれる１個の置換基が挙げられる。さらに、該複素環がヘテロ原子としてＳ（硫黄原子）を更に含んでいる場合、該硫黄原子はモノ−又はジ−オキサイドの形態であってもよい。
【００１７】
しかして、該複素環式基の置換基の具体例としては、例えばメチル、エチル、メトキシ、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、オキソ、エチレンジオキシ、フェニル、４−クロロフェニル基等が挙げられ、また該複素環式基の環の具体例としては、例えば１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−イミダゾリジニル、１−ピペラジニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル等を挙げることができる。
【００１８】
本発明において、好ましい一群の化合物は、ＡがＣＨ又はＣＨ2を表わす場合の式（Ｉ）化合物である。
【００１９】
好ましい別の群の化合物は、Ｒ1が水素原子を表わす場合の化合物である。
【００２０】
好ましいさらに別の群の化合物は、Ｒ2が低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基より選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよい単環又は二環式のＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する５又は６員の不飽和複素環式基；天然由来の蛋白質を構成するα−アミノ酸からＮＨ2を除いた残りの基（ここで該基中に存在するカルボキシル基は金属塩；低級アルキルエステル、アリールエステルもしくはアラルキルエステル；又は未置換のアミド、モノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミドもしくはＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する複素環式基で置換されたアミドの形態であることができる）；−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨの基（ここでｎは２〜５の整数を表わす）；又は１もしくは２個のヒドロキシ基もしくは低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２１】
好ましい他の群の化合物は、Ｒ1とＲ2がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、さらにＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１個含んでいてもよく、さらに環が低級アルキル基；低級アルコキシ基；ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基；カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル基；オキソ基及び保護されたオキソ基より選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい５又は６員の単環式の飽和複素環式基を表わす場合の式（Ｉ）化合物である。
【００２２】
一方、基Ｒ3及びＲ4に関し、好ましい一群の化合物は、Ｒ3が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基又はヒドロキシ基を表わし、Ｒ4が水素原子又は低級アルキル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。好ましい別の群の化合物は、Ｒ3及びＲ4が上記の意味を表わし、且つＲ3が縮合イソキサゾール環の７位に置換しており、Ｒ4が縮合イソキサゾール環の８位に置換している式（Ｉ）の化合物である。さらに、薬理作用の面から特に好ましいものとしては、Ｒ3が水素原子、低級アルコキシ基又は低級アルケニルオキシ基を表わし、Ｒ4が水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物を挙げることができる。
【００２３】
なお、本明細書における「ハロゲン原子」には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が包含される。
【００２４】
本発明の前記式（Ｉ）の化合物は、また塩として存在することができ、かかる塩の例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩；酢酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩等を挙げることができ、中でも、薬理学的に許容し得る塩が適している。
【００２５】
本発明により提供される前記式（Ｉ）の化合物の代表例としては、後記実施例に掲げるものの他に次のものを挙げることができる。
【００２６】
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−８−メトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−７，８−ジメトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−７−ヒドロキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−７−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）ナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（２−ピリミジルアミノカルボニル）−７−メトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−［４−（１−エトキシカルボニルピペリジル）アミノカルボニル］−７−メチルナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−７，８−ジメトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−７−クロロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−７−ヒドロキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−７−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）ナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（メトキシカルボニルメチルアミノカルボニル）ナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル−７−メトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（１−（Ｒ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）ナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−７−メトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（１−（Ｒ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−７−メトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−７，８−ジメトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（１−（Ｒ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−７−メチルナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチルアミノカルボニル）ナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−７−メトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−７−クロロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−７−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）ナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（２−カルバモイル−１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−７−メトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−４−ヒドロキシブチルアミノカルボニル）−７−メチルナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（１−カルボキシビニルアミノカルボニル）−７−メトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（２−カルボキシエチルアミノカルボニル）−７−メトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（２−カルボキシエチルアミノカルボニル）−７−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）ナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（３−カルボキシプロピルアミノカルボニル）−７−メトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（３−カルボキシプロピルアミノカルボニル）−７，８−ジメトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（３−カルボキシプロピルアミノカルボニル）−７−クロロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）ナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−７−メトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（２−メトキシエチルアミノカルボニル）−７−メトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−［５−（１−Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−７−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（４−ピリジルアミノカルボニル）−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−７−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−カルバモイルメチルアミノカルボニル−７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（１−（Ｒ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−７−クロロ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−７−メチル−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−７−クロロ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−７−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（２−カルボキシエチルアミノカルボニル）−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（３−カルボキシプロピルアミノカルボニル）−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（３−カルボキシプロピルアミノカルボニル）−７−クロロ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（２−メトキシエチルアミノカルボニル）−７−クロロ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−オキサ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−オキサ−７−メチル−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−オキサ−７−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−オキサ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−オキサ−７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−メチルプロピルアミノカルボニル）−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（３−カルボキシプロピルアミノカルボニル）−５−オキサ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−チオモルホリノカルボニル−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（１−ピペリジニルカルボニル）−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（４−オキソ−１−ピペリジニルカルボニル）−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（４，４−エチレンジオキシ−１−ピペリジニルカルボニル）−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（４−カルボキシ−１−ピペリジニルカルボニル）−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（２−カルボキシ−１−ピロリジニルカルボニル）−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（４−フェニル−１−ピペラジニルカルボニル）−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニルカルボニル］−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−チア−７−メチル−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−５−チア−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−５−チア−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（２−カルボキシエチルアミノカルボニル）−５−チア−７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５−チア−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール、
３−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５−チア−７−クロロ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール等。
【００２７】
本発明によれば、前記式（Ｉ）の化合物又はその塩は、式
【００２８】
【化３】
0003542826.tif 000003
【００２９】
式中、Ａ、Ｒ3及びＲ4は前記の意味を有する、
のカルボン酸又はその反応性誘導体を、式
【００３０】
【化４】
0003542826.tif 000004
【００３１】
式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有する、
のアミン又はその反応性誘導体と反応させ、必要に応じて反応生成物を塩に変えることにより製造することができる。
【００３２】
本発明の方法によれば、前記式（ＩＩ）のカルボン酸又はその反応性誘導体が式（ＩＩＩ）のアミン又はその反応性誘導体によりアミド化される。
【００３３】
アミド化反応は、出発原料であるカルボン酸又はその反応性誘導体及びアミン又はその反応性誘導体の種類に応じた、それ自体既知の種々の方法に従って行うことができる。
【００３４】
例えば、出発原料として前記式（ＩＩ）のカルボン酸の反応性誘導体を用いる場合、反応性誘導体としては、ペプチド化学の分野においてアミド化反応を行うに際してカルボキシル基の活性化に使用されているものはいずれも使用可能であり、それらの反応性誘導体と式（ＩＩＩ）のアミンとの反応には、例えば次のものが挙げられる。
【００３５】
(i)酸塩化物法：
式（ＩＩ）のカルボン酸に、溶媒の不在下又はクロロホルム、ジエチルエーテル、ベンゼン等の溶媒中、氷冷下乃至室温で塩化チオニル、ホスゲン、五塩化リン等を反応させ、生成する酸塩化物に式（ＩＩＩ）のアミンを反応させる。なお、本反応は必要に応じて水酸化ナトリウム、ピリジン等の塩基の存在下に行ってもよい。
【００３６】
(ii)アジド法：
式（ＩＩ）のカルボン酸の低級アルキルエステルを出発原料とし、まずメタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、室温付近の反応温度でヒドラジンを反応させてヒドラジドに変え、次いでこれを塩酸又は塩酸と酢酸又はそれらとジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランの混合液に溶解し、室温付近で亜硝酸ナトリウムを反応させ生成したアジドに式（ＩＩＩ）のアミンを反応させる。
【００３７】
(iii)カルボジイミド法：
式（ＩＩ）のカルボン酸と式（ＩＩＩ）のアミンを塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒に溶解し、氷冷下にＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを反応させる。
【００３８】
(iv)エステル法；
式（ＩＩ）のカルボン酸の低級アルキルエステル、例えばメチルエステルを式（ＩＩＩ）のアミンと無溶媒下に加熱するか、或いは、式（ＩＩ）のカルボン酸に、ｐ−ニトロフェノール、クロルアセトニトリル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド等を反応させて活性エステルに変え、次いで式（ＩＩＩ）のアミンを反応させる。
【００３９】
(v)混合酸無水物法：
式（ＩＩ）のカルボン酸に、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、クロロホルム、酢酸エチル等の溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下に、約−２０〜０℃の反応温度でクロル炭酸低級アルキル、オキシ塩化リン、リン酸ジベンジル等の酸誘導体を反応させて混合酸無水物を生成させ、これに式（ＩＩＩ）のアミンを反応させる。
【００４０】
(vi)活性アミド法：
式（ＩＩ）のカルボン酸に、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、約−２０〜０℃の反応温度でＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールを反応させ、生成するイミダゾリドと式（ＩＩＩ）のアミンとを反応させる。
【００４１】
一方、出発原料として前記式（ＩＩＩ）のアミンの反応性誘導体を用いる場合、反応性誘導体としてはペプチド化学の分野においてアミド化反応を行うに際してアミノ基の活性化に使用されているものはいずれも使用可能であり、それらの反応性誘導体と式（ＩＩ）のカルボン酸との反応には、例えば次のものが挙げられる。
【００４２】
(１)ホスファゾ法：
式（ＩＩＩ）のアミンに、ピリジン、トルエン−トリエチルアミン等の溶媒中、氷冷下に三塩化リンを反応させ、生成するホスファゾ化合物と式（ＩＩ）のカルボン酸とを反応させる。なお、三塩化リンの使用割合は、式（ＩＩＩ）のアミン１モルに対して三塩化リンは約０．５モルである。
【００４３】
(２)イソシアナート法：
式（ＩＩＩ）のアミンに、トルエン、ピリジン等の溶媒中で加熱下にホスゲンを作用させ、生成するイソシアナートと式（ＩＩ）のカルボン酸とを反応させる。
【００４４】
(３)亜リン酸エステル法：
式（ＩＩＩ）のアミンに、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ベンゾニトリル等の溶媒中、ピリジン等の塩基の存在下に、室温乃至還流下に、クロル亜リン酸ジエステル、例えばクロル亜リン酸ジエチル、クロル亜リン酸ｏ−フェニレン等を反応させ、次いで式（ＩＩ）のカルボン酸を反応させる。
【００４５】
また、アミド化反応は式（ＩＩ）のカルボン酸と式（ＩＩＩ）のアミンを直接縮合させることにより行うこともできる。反応は、例えばベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム等の溶媒中、室温乃至反応混合物の還流温度で、必要に応じて縮合剤、例えば四塩化珪素、四塩化チタン、トリクロロフェニルシラン等のルイス酸、アンバーライトＩＲ−120等の強酸性イオン交換樹脂等の存在下に行うことができる。
【００４６】
かくして、本発明が目的とする前記式（Ｉ）の二環式化合物縮合［2,1-d］イソキサゾール−３−カルボン酸誘導体が生成し、該化合物は必要に応じて前記した如き無機酸又は有機酸で処理することにより対応する塩に変えることができる。
【００４７】
以上述べたアミド化反応において出発原料として用いられる式（ＩＩ）のカルボン酸において、ＡがＣＨ又はＣＨ2を表わす場合の化合物の一部及びＡがＳ、Ｏ又はＳＯ2を表わす場合の化合物は従来の文献に未載の新規な化合物であり、例えば下記反応式１に従って合成することができる。
【００４８】
【化５】
0003542826.tif 000005
【００４９】
【化６】
0003542826.tif 000006
【００５０】
上記反応式中、Ａ、Ｒ3及びＲ4は前記の意味を有する。
【００５１】
上記反応式１における式（ＩＶ）の化合物と蓚酸ジメチルとの反応は、例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等の不活性溶媒中、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等の塩基の存在下に、氷冷下乃至室温の反応温度で行うことができる。生成する上記式（Ｖ）の化合物は、次いでヒドロキシルアミンとの環化反応に付される。環化反応は、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の不活性溶媒中、必要に応じて脱水剤、例えばポリリン酸、濃硫酸、ハロゲン化水素酸等の存在下に、塩酸ヒドロキシルアミンで処理することにより行うことができる。反応温度は室温乃至反応混合物の還流温度が好ましく、塩酸ヒドロキシルアミンの使用割合は式（Ｖ）の化合物１モル当たり１〜１．５モル程度が好適である。
【００５２】
かくして、前記式（ＩＩ）においてＡがＣＨ2、Ｏ又はＳである場合の化合物の反応性誘導体の一つであるメチルエステル、すなわち式（ＩＩ−１）の化合物が得られる。得られる式（ＩＩ−１）の化合物は、必要に応じて加水分解することにより式（ＩＩ−２）の遊離カルボン酸に変えることができる。加水分解は、常法に従い、例えばメタノール、エタノール、等の不活性溶媒中、アルカリ例えば水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより容易に行うことができる。
【００５３】
前記式（ＩＩ）において、ＡがＣＨであり破線が追加の結合を表わす場合の化合物は、前記式（ＩＩ−１）の化合物を脱水素反応に付することにより合成することができる。
【００５４】
脱水素反応は、酸化剤、例えば二酸化マンガン、四酢酸鉛、五塩化リン、ハロゲン、酸素、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン、クロラニル、１，１−ジフェニル−２−ピクリルヒドラジル等で処理することにより行うことができる。反応条件は、用いる酸化剤の種類により異なるが、それ自体は既知のものであり、例えば酸化剤として臭素を選択した場合、反応はクロロホルム、四塩化炭素等の溶媒中、室温乃至反応混合物の還流温度の反応温度で、式（ＩＩ−１）の化合物１モル当たり臭素を１〜１．１モル程度使用して行えばよい。また、酸化剤として五塩化リンを選択した場合、反応は四塩化炭素、クロロホルム、ジクロルメタン等の溶媒中、室温乃至反応混合物の還流温度の反応温度で、式（ＩＩ−１）の化合物１モル当たり五塩化リンを１〜１．１モル程度使用して行うことができる。
【００５５】
得られる式（ＩＩ−３）の化合物は、必要に応じて上記と同様に加水分解することにより、式（ＩＩ−４）の遊離カルボン酸に変えることができる。
【００５６】
なお、前記式（ＩＩ）において、ＡがＳＯ2を表わす場合の化合物は、ＡがＳを表わす場合の前記式（ＩＩ−２）の化合物を、過マンガン酸カリウム、クロム酸、四酸化ルテニウム、ハロゲン、オゾン、過酸化水素、過安息香酸等の酸化剤で酸化することにより容易に得ることができる。酸化剤として過酸化水素を選択した場合、反応は、例えば酢酸、アセトン等の溶媒中で室温程度の反応温度において行うことができる。
【００５７】
かくして、本発明の方法に従い製造される前記式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の手段、例えば再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の方法により、反応混合物から単離、精製することができる。
【００５８】
【発明の効果】
以上に説明した本発明の式（Ｉ）で示される二環式化合物縮合［2,1-d］イソキサゾール−３−カルボン酸誘導体は、優れた抗ストレス潰瘍作用及び／又は胃酸分泌抑制作用を有しており、消化性潰瘍例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の治療に有効である。
【００５９】
本発明の式（Ｉ）の化合物の抗潰瘍作用は以下の動物実験により示される。
【００６０】
（１）胃酸分泌抑制作用の測定
実験には７週齢の雄性ウイスター系ラットを用い、薬物投与前の一昼夜を絶食とした。薬物は２％アラビアゴム溶液に懸濁し、３０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。薬物投与１時間後、エーテル軽麻酔下にラットの幽門を結紮した。幽門結紮４時間後にラットを過量のエーテルで屠殺し、胃の内容物を目盛り付き試験管に回収した。回収した胃液は遠心処理により残渣と分離後、液量およびその酸度を計測した。酸度の計測はラジオメーター（Radiometer）社製の自動滴定装置により０．１Ｎ−水酸化ナトリウムを用いて行った。薬物の効果は幽門結紮４時間における酸排泄量（酸度と液量の積）を指標に溶媒投与群の酸排泄量との比較で行い、抑制率（％）として示した。
【００６１】
その結果を下記表１に示す。
【００６２】
表１
化合物 抑制率（％）
実施例１                   ４４．２
実施例２                   ３５．７
実施例４                   ４１．１
実施例５                   ６０．４
実施例７                   ７４．２
実施例１１                 ４９．４
実施例４９                 ３５．７
実施例５０                 ４７．５
実施例７９                 ４１．０
（２）抗ストレス潰瘍作用の測定
実験には９週齢の雄性ウイスター系ラットを用い、薬物投与前の一昼夜を絶食とした。薬物は２％アラビアゴム溶液に懸濁し、３０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。薬物投与３０分後ラットを拘束ケ−ジに入れ、２１℃の恒温水槽に胸部剣状突起まで漬けた。水浸拘束６時間後、ラットを過量のエーテルで屠殺し胃を摘出した。組織像をビデオカメラより画像解析装置（ＬＡ−５５５，（株）ピアス）に取り込み、障害部面積をコンピューターで算出した。薬物の効果は胃障害部面積を指標に溶媒投与群の胃障害部面積との比較で行い、抑制率（％）として示した。
【００６３】
その結果を下記表２に示す。
【００６４】
表２
化合物 抑制率（％）
実施例１                   ７０．３
実施例６                   ６１．８
実施例１２                 ６０．２
実施例１３                 ７９．８
実施例２７                 ８２．４
実施例２９                 ６１．１
実施例３０                 ７９．２
実施例３１                 ５９．７
実施例３９                 ６６．２
実施例４０                 ７２．５
実施例７３                 ７０．２
実施例７７                 ８５．３
実施例８３                 ７９．１
かくして、本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、抗潰瘍剤として、人間その他の哺乳動物に対する治療、処置のため経口投与又は非経口投与（例えば筋注、静注、直腸投与、経皮投与など）することができる。
【００６５】
本発明に係る化合物は、薬剤として用いる場合、その用途に応じて、固体形態（例えば錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など）、半固体形態（例えば坐剤、軟膏など）又は液体形態（注射剤、乳剤、懸濁液、ローション、スプレーなど）のいずれかの製剤形態に調製して用いることができる。しかして、上記製剤に使用し得る無毒性の添加物としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロップ、エタノール、プロピレングリコール、ワセリン、カーボワックス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学的に有用な他の薬剤を含有することもできる。
【００６６】
該薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形に応じて異なるが、一般に固体及び半固体形態の場合には０．１〜５０重量％の濃度で、そして液体形態の場合には０．０５〜１０重量％の濃度で含有していることが望ましい。
【００６７】
本発明の化合物の投与量は、対象とする人間をはじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の診断等により広範に変えることができるが、一般に１日当たり、０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好適には０．５〜１０ｍｇ／ｋｇとすることができる。しかし、上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に応じて上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与することはもちろん可能である。上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与することができる。
【００６８】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに説明する。
【００６９】
実施例１
（ａ）３−メトキシカルボニル−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール１３８８ｇを四塩化炭素１５リットルに溶解し、加熱環流下、臭素１０５９ｇを滴下する。滴下終了後、反応液を冷却し、析出する結晶をろ取し、メタノール３０リットルより再結晶し、３−メトキシカルボニルナフト[2,1-d]イソキサゾール１３１２ｇを得た。
【００７０】
1H-NMR(CDCl3,δ)：4.12(3H,s),7.60-7.88(3H,m),7.90-8.13(2H,m),8.35-8.55(1H,m)
（ｂ）３−メトキシカルボニルナフト[2,1-d]イソキサゾール１３１２ｇをメタノール３７リットルに懸濁させ、１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液６．５リットルを加え、１時間撹拌する。反応液を１Ｎ−塩酸で弱酸性とした後、大量の水に注ぐ。析出する結晶をろ取、風乾し、３−カルボキシナフト[2,1-d]イソキサゾール１２９１ｇを得た。
【００７１】
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：7.51(2H,s),7.52-7.83(2H,m),7.85-8.06(1H,m),8.20-8.46(1H,m)
（ｃ）３−カルボキシナフト[2,1-d]イソキサゾール１０９ｇをクロロホルム６５０ｍｌに懸濁し、五塩化リン２００ｇを加える。３０分撹拌後、クロロホルムおよび生成するオキシ塩化リンを留去し、残渣を氷冷下、５−アミノ−１Ｈ−テトラゾール４３．１ｇのピリジン溶液１．２リットルに加え、一夜撹拌する。反応終了後、ピリジンを減圧留去し、残渣を水に注ぎ、１Ｎ−塩酸で弱酸性とする。析出する結晶をろ取し、ジメチルホルムアミド−アセトンより再結晶して、３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］ナフト[2,1-d]イソキサゾール１０３ｇを得た。
【００７２】
m.p.：281.7-283.4℃分解
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：7.69-7.96(2H,m),8.03(2H,s),8.10-8.36(1H,m),8.36-8.65(1H,m),14.00(1H,br.s)
出発原料として適切なカルボン酸及びアミンを適宜選択し実施例１と同様に操作して、以下の実施例２〜１１の化合物を合成した。
【００７３】
実施例２
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−７−メトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：3.96(3H,s), 7.44(1H,dd,J=2.5,8.9Hz), 7.66(1H,d,J=2.5Hz), 7.94(2H,d,J=2.2Hz), 8.38(1H,d,J=8.8Hz)
MS(m/e)：310(M+), 199(base)
実施例３
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−７−クロロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：350℃以上
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：7.84(1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 8.00(1H, d, J=8.8Hz)，8.10(1H, d, 8.8Hz), 8.37(1H, d, J=2.2Hz), 8.52(1H, d, J=8.8Hz)
MS(m/e)：314(M+), 203(base)
実施例４
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−７−メチルナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：292.2-293.0℃分解
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：2.58(3H,s),7.68(1H,d,J=8.6Hz),7.80-8.10(3H,m),8.37(1H,d,J=8.6Hz)
実施例５
３−（カルボキシメチルアミノカルボニル）ナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：222.7-232.6℃分解
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：4.04(2H,d,J=6.2Hz),7.66-7.90(2H,m),7.99(2H,d,J=3.5Hz),8.05-8.30(1H,m),8.30-8.53(1H,m),9.25(1H,t,J=6.2Hz),12.72(1H,br.s)
実施例６
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−７−メトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：223.4-226.2℃分解
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：3.95(3H,s),4.03(2H,d,J=6.2Hz),7.41(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.63(1H,d,J=2.4Hz),7.82(1H,d,J=8.8Hz),7.99(1H,d,J=8.8Hz),8.33(1H,d,J=9.0Hz),9.20(1H,t,J=6.2Hz),12.65(1H,br.s)
実施例７
３−（１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）ナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：225.0-227.0℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：1.47(3H, d, J=7.5Hz), 4.55(1H, q, d, J=7.5Hz), 7.83(2H, m), 7.99(2H, m), 8.20(1H, m), 8.45(1H, m), 9.25(1H,br. d, J=7.5Hz),12.6(1H, br. s)
MS(m/e)：284(M+), 169
実施例８
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）ナフト[2,1-d]イソキサゾール  塩酸塩
m.p.：188.3-192.6℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：1.23-2.13(6H,m),2.60-2.95(2H,m),4.50(1H,q,J=7.0Hz),7.50-8.60(6H,m),9.20(1H,d,J=7.0Hz)
実施例９
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−７−メトキシナフト[2,1-d]イソキサゾール  塩酸塩
m.p.：233.2-238.8℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：1.10-2.10(6H,m),2.60-2.93(2H,m),3.96(3H,s),4.49(1H,q,J=7.5Hz),7.42(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),7.64(1H,d,J=2.4Hz),7.83(1H,d,J=9.0Hz),7.97(1H,d,J=9.0Hz),8.34(1H,d,J=9.0Hz),9.14(1H,d,J=7.9Hz),12.40(1H,br.s)
実施例１０
３−（２−カルボキシエチルアミノカルボニル）ナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：208.0-211.0℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：2.6(2H, t, J=7.0Hz), 3.58(2H, q, J=7.0Hz), 7.70-7.92(2H, m), 7.99(2H, m), 8.18(1H, m), 8.45(1H, m), 9.04(1H. br.t), 12.25(1H, br. s)
MS(m/e)：284(M+), 169(base)
実施例１１
３−（３−カルボキシプロピルアミノカルボニル）ナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：194.5-196.6℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：1.85(2H, q, J=6.8Hz), 2.33(2H, d, J=6.8Hz),3.38(2H,m), 7.70-7.95(2H, m), 8.00(2H, m), 8.19(1H, m), 8.44(1H,m), 9.09(1H, br.t), 11.9(1H, br. s)
MS(m/e)：289(M+), 169(base)
実施例１２
（ａ）３−メトキシカルボニル−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール２２．２ｇのエタノール溶液７０ｍｌにヒドラジン１水和物２０ｍｌを加え、３０分加熱する。冷後、析出する結晶をとり、エタノールより再結晶し、無色結晶の３−ヒドラジノカルボニル−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール１９．１ｇを得た。
【００７４】
1N-MNR((CD3)2SO,δ)：2.75-3.05(4H,m),3.79(3H,s),4.60(2H,br.s),6.78-7.04(2H,m),7.64(2H,d,J=8.1Hz),9.80(1H,br.s)
MS(m/e)：259(M+,base),200
（ｂ）３−ヒドラジノカルボニル−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール２５．９ｇの酢酸１．２リットル、ジメチルホルムアミド３４０ｍｌ溶液を０℃に冷却し、１Ｎ−塩酸１００ｍｌ、亜硝酸ナトリウム６．９ｇの水溶液を滴下し、３０分攪拌する。反応液を氷−水４リットルに注ぎ、析出する結晶２６ｇを得る。得られたアジド２０ｇのジメチルホルムアミド３００ｍｌ溶液にε-ベンジルオキシカルボニル−リジン  エチルエステル  ｐ−トルエンスルホン酸塩３５．５６ｇ、トリエチルアミン２０ｍｌを加え、一夜攪拌する。反応液を酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、無色油状の３−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−５−ベンジルオキシカルボニルアミノペンチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール３７ｇを得た。
【００７５】
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.29(3H,t,J=7.3Hz)，1.35-2.04(6H,m),3.00(4H,s),3.18(2H,m),3.84(3H,s),4.22(2H,q,J=7.3Hz),4.72(1H,m),5.09(2H,s),6.73-6.8(2H,m),7.31(5H,br.s),7.60(1H,m)
MS(m/e)：535(M+),427,91(base)
［α］25D：-6.68°(c  1.08,MeOH)
（ｃ）３−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−５−ベンジルオキシカルボニルアミノペンチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール３６．４ｇのエタノール溶液３００ｍｌに１Ｎ−水酸化ナトリウム８０ｍｌを加え、３０分攪拌する。反応液に２Ｎ−塩酸を加え、弱酸性とし、析出する結晶をろ取後、酢酸エチルより再結晶し、無色結晶の３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−５−ベンジルオキシカルボニルアミノペンチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール３０ｇを得た。
【００７６】
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：1.20-2.05(6H,m),2.73-3.15(4H,m),3.81(3H,s),4.32(1H,m),4.99(2H,s),6.80-7.05(2H,m),7.32(5H,s),7.59(1H,d,J=7.9Hz),8.70(1H,br.s)
MS(m/e)：507(M+),290,91(base)
[α]25D：+6.48°(c  1.03,MeOH)
（ｄ）３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−５−ベンジルオキシカルボニルアミノペンチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール２９．７ｇのトリフルオロ酢酸１８０ｍｌ溶液を室温で２日間攪拌する。減圧下、溶媒留去して得られる残渣を２Ｎ−塩酸−酢酸エチルに溶解し、留去する操作を２回行い、残渣をメタノール-酢酸エチルより再結晶し、無色結晶の３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール  塩酸塩１７．２ｇを得た。
【００７７】
m.p.：207.6-209.2℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：1.30-2.00(6H,m),2.60-3.10(6H,m),4.36(1H,m),6.93(2H,m),7.58(1H,d,J=8.1Hz),7.94(1H,br.s),8.85(1H,d,J=8.1Hz),12.8(1H,br.s)
MS(m/e)：256(M+-17), 201, 113(base)
[α]25D：+6.44°(c 1.025,MeOH)
出発原料として適切なカルボン酸及びアミンを適宜選択し実施例１２と同様に操作して、以下の実施例１３〜７２の化合物を合成した。
【００７８】
実施例１３
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：258.3 - 260.3℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：2.80-3.10(4H,m), 3.82(3H,s), 6.83-7.10(3H,m) 7.65(1H,d,J=8.1Hz), 12.70(1H,br.s)
MS(m/e)：312(M+), 200(base)
IR(KBr,ν)：3348, 1594, 1428, 1256
実施例１４
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−６−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：266.4-268.5℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：2.99(4H, s), 3.85(3H, s), 7.05-7.40(3H, m), 12.70(1H, br. s)
MS(m/e)：312(M+), 200(base)
実施例１５
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−８−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：267.6-271.1℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：2.97(4H,s), 3.83(3H,s), 6.98(1H,dd,J=2.8,8.4Hz)，7.23(1H,d,J=2.4Hz), 7.34(1H,d,J=8.4Hz), 12.4-13.2(1H,br.s)
MS(m/e)：312(M+), 200(base)
実施例１６
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：287.0-290.9℃
1H-NMR(CDCl3,δ)：2.98(4H,s), 3.83(3H,s), 3.84(3H,s,), 7.06(1H,s),7.25(1H,s), 7.5-7.9(1H,br.s), 12.72(1H,s)
MS(m/e)：342(M+), 230, 150(base)
実施例１７
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：249.1-256.8℃分解
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：2.80-3.39(4H,m),7.20-7.56(3H,m),7.60-7.83(1H,m)
実施例１８
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−７−クロロ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：271.5-273.1℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：3.03(4H, m), 7.46(1H, dd, J=7.9, 1.8Hz), 7.47(1H,d，J=1.8Hz), 7.71(1H, d, J=7.9Hz), 12.8(1H, br.s)
MS(m/e)：316(M+), 204(base)
実施例１９
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−７−メチル−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：255.5-265.7℃分解
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：2.34(3H,s),2.99(4H,s),7.19(1H,d,J=7.5Hz),7.23(1H,s),7.59(1H,d,J=7.5Hz)
実施例２０
３−（２−ピリジルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：206.7-207.7℃
1H-NMR(CDCl3,δ)：3.08(4H,s), 3.85(3H,s), 6.7-7.0(2H,m), 7.0-7.2(1H,m),7.65(1H,d,J=9.1Hz), 7.6-7.9(1H,m), 8.2-8.4(2H,m), 9.22(1H,br.s)
MS(m/e)：321(M+), 94(base)
実施例２１
３−（２−ピリミジルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：221.8-223.1℃
1H-NMR(CDCl3,δ)：2.9-3.1(4H,m), 3.85(3H,s), 6.7-7.0(2H,m), 7.09(1H,t,J=4.8Hz), 7.64(1H,d,J=9.2Hz), 8.69(2H,d,J=4.8Hz), 9.32(1H,br.s)
MS(m/e)：322(M+), 200, 95(base)
実施例２２
３−［２−（５−ニトロチアゾリル）アミノカルボニル］−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：282.0-284.7℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：3.82(3H, s), 6.85-7.10(2H, m), 7.72(1H, d, J=8.1Hz),8.69(1H, s)
MS(m/e)：272(M+), 200(base), 172
実施例２３
３−［２−（４−メチルベンゾチアゾリル）アミノカルボニル］−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：216.5-217.9℃
1H-NMR(CDCl3,δ)：2.69(3H,s), 3.12(4H,s), 3.85(3H,s), 6.8-7.0(2H,m),7.25(1H,d,J=1.0Hz), 7.30(1H,s), 7.6-7.8(2H,m)
MS(m/e)：391(M+), 191(base)
実施例２４
３−［２−（４−クロロベンゾチアゾリル）アミノカルボニル］−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：261.8-262.9℃
1H-NMR(CDCl3,δ)：3.10(4H,s), 3.86(3H,s), 6.8-7.0(2H,m), 7.2-7.8(5H,m)
MS(m/e)：411(M+), 184(base)
実施例２５
３−［２−（７−アザベンゾチアゾリル）アミノカルボニル］−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：250.8-252.0℃
1H-NMR(CDCl3,δ)：3.10(4H,s), 3.86(3H,s), 6.8-6.9(2H,m), 7.3-7.5(1H,m),7.66(1H,d,J=9.2Hz), 8.11(1H,dd,J=1.4,8.4Hz), 8.54(1H,dd,J=1.5,4.8Hz)
MS(m/e)：378(M+), 151(base)
実施例２６
３−［４−（１−エトキシカルボニルピペリジル）アミノカルボニル］−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：172.0-172.7℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：1.19(3H,t,J=7.0Hz),1.30-1.95(4H,m),2.65-3.13(6H,m),3.60-4.20(3H,m),3.81(3H,s),4.04(2H,q,J=7.0Hz),6.79-7.05(2H,m),7.58(1H,d,J=8.4Hz),8.60(1H,br.d,J=7.9Hz)
実施例２７
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：206.7-207.7℃
1H-NMR(CD3OD,δ)：2.99(4H,s), 3.84(3H,s), 4.09(2H,s), 6.8-7.0(2H,m),7.58(1H,dd,J=1.3,7.2Hz)
MS(m/e)：302(M+), 200(base)
実施例２８
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−６−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：214.2-218.0℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：2.85-3.05(4H, m), 3.85(3H, s), 3.90(2H, d, J=6.2
Hz), 7.10(1H, dd, J=7.9, 2.6Hz), 7.20-7.46(2H, m), 8.87(1H, br. t), 12.6(1H, br. s)
MS(m/e)：302(M+), 200(base)
実施例２９
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：240.3-246.2℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：2.8-3.0(4H,m), 3.82(3H,s), 3.83(3H,s), 3.91(2H,d,J=5.9Hz), 7.03(1H,s), 7.21(1H,s), 8.83(1H,t,J=5.8Hz), 12.6(1H,br.s)
MS(m/e)：332(M+), 230(base)
実施例３０
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：211.2-214.1℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：2.8-3.1(4H,m), 3.92(2H,d,J=5.9Hz), 7.2-7.5(3H,m),7.5-7.8(1H,m), 8.58(1H,t,J=5.5Hz), 12.7(1H,br.s)
MS(m/e)：272(M+), 170(base)
実施例３１
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−７−クロロ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：212.3-215.1℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：2.75-3.15(4H, m), 3.93(2H, d, J=5.9Hz), 7.30-7.48(2H, m), 7.68(1H, d, J=8.1Hz), 8.92(1H, t, J=5.9Hz), 12.5(1H. br. s)
MS(m/e)：306(M+), 204
実施例３２
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−７−メチル−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：212.1-217.0℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：2.34(3H,s),2.86-3.10(4H,m),3.92(2H,d,J=5.9Hz),7.18(1H,d,J=7.7Hz),7.22(1H,s),7.56(1H,d,J=7.7Hz),8.88(1H,t,J=5.9Hz)
実施例３３
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール  ナトリウム
m.p.：266.5-268.1℃
1H-NMR(CD3OD,δ)：2.9-3.1(4H,m), 3.86(3H,s), 3.92(2H,s), 6.7-7.0(2H,m),7.58(1H,dd,J=7.5,1.5Hz)
MS(m/e)：201, 148(base)
実施例３４
３−メトキシカルボニルメチルアミノカルボニル−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：155.4-156.4℃
1H-NMR(CDCl3,δ)：3.02(4H,s), 3.80(3H,s), 3.84(3H,s), 4.23(2H,d,J=5.5Hz)，6.7-7.0(2H,m), 7.25(1H,br.s), 7.62(1H,d,J=9.2Hz)
MS(m/e)：316(M+), 200(base)
実施例３５
３−エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：133.1-134.7℃
1H-NMR(CD3OD,δ)：1.29(3H,t,J=7.1Hz), 2.8-3.1(4H,m), 3.84(3H,s), 4.0-4.5(4H,m), 6.8-7.0(2H,m), 7.58(1H,dd,J=1.6,7.3Hz)
MS(m/e)：330(M+), 200(base)
実施例３６
３−カルバモイルメチルアミノカルボニル−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：247.1-249.1℃分解
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：2.85-3.03(4H,m),3.81(3H,s),3.82(2H,d,J=5.7Hz),6.79-7.13(2H,m),7.35(1H,br.s),7.59(1H,d,J=8.1Hz),8.53(1H,t,J=5.7Hz)
実施例３７
３−ジアミルアミノカルボニルメチルアミノカルボニル−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：121.2-121.9℃
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.7-1.1(6H,m), 1.1-1.8(12H,m), 3.02(4H,s), 3.1-3.5(4H,m), 3.84(3H,s), 4.23(2H,d,J=4.4Hz), 6.7-6.9(2H,m), 7.62(1H,d,J=9.2Hz), 7.81(1H,br.s)
MS(m/e)：441(M+), 200, 184, 142(base)
実施例３８
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニルメチルアミノカルボニル］−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：280.4-282.5℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：2.85-3.05(4H,m),3.82(3H,s),4.19(2H,d,J=5.9Hz),6.83-7.50(2H,m),7.61(1H,d,J=8.1Hz)
実施例３９
３−（１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：217.4-218.8℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：1.40(3H, d, J=7.3Hz), 2.75-3.10(4H, m), 3.81(3H,s)，4.41(1H, m), 6.80-7.03(2H, m), 7.56(1H, d, J=8.1Hz), 8.76(1H,d, J=7.5Hz), 12.7(1H, br. s)
MS(m/e)：316(M+）, 200(base)
実施例４０
３−（１−（Ｒ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：231.0-233.0℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：2.40(3H, d, J=7.3Hz), 2.68-3.12(4H, m), 3.81(3H,s)，4.42(1H, q, J=7.3Hz), 6.80-7.02(2H, m), 7.58(1H, d, J=8.1Hz), 8.73(1H，d, J=7.3Hz), 12.7(1H, br.s)
MS(m/e)：316(M+), 200(base)
[α]26D ：+11.9゜ (c 1.36, DMF)
実施例４１
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−メチルプロピルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：151.4-154.6℃
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.06(3H, d, J=6.8Hz), 1.08(3H, d, J=6.8Hz), 2.33(1H, m)，3.02(4H, s), 3.84(3H, s), 4.72(1H, dd, J=8.8, 6.8Hz), 6.15(1H, br. s), 6.81(2H, m), 7.22(1H, m), 7.60(1H, d, J=8.8Hz)
MS(m/e)：344(M+), 200(base)
[α]23D：+23.4゜ (c 0.5, EtOH)
実施例４２
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：135.0-136.2℃
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.99(6H, s, J=5.7Hz), 1.80(2H, m), 3.02(4H, s), 3.84(3H, s), 4.82(1H, m), 5.30(H, br. s), 6.82(2H, m), 7.15(1H, br. d,J=8.1Hz), 7.60(1H, d, J=8.1)
MS(m/e)：358(M+), 200(base)
[α]23D：+4.8゜ (c 0.48, EtOH)
実施例４３
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：159.2-160.6℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：2.85(7H, m), 3.80(3H, s), 4.75(1H, m), 6.96(2H,m), 7.26(5H, s), 7.57(1H, d, J=8.1Hz), 8.78(1H, d, J=8.3Hz), 12.8(1H,br. s)MS(m/e)：392(M+), 200, 91(base)
実施例４４
３−（１−（Ｓ）−カルバモイル−フェニルエチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1d]イソキサゾール
m.p.：177.4 - 178.6℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：2.60-3.13(6H,m), 3.80(3H,s), 4.47-4.80(1H,m), 6.75-7.67(8H,m) 8.37(1H,d,J=8.4Hz)
MS(m/e)：391(M+), 91(base)
IR(KBr,ν)：3412, 1680, 1464, 1254
実施例４５
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：199.8-203.1℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：2.82-3.05(4H, m), 3.81(3H, s), 4.46(2H, m), 6.92(2H, m), 7.68(1H, d, J=8.1Hz), 8.40(1H, d, J=7.7Hz)
MS(m/e)：332(M+), 200(base)
実施例４６
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：166.5-168.3℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：1.16(3H, d, J=6.4Hz), 2.75-3.20(4H, m), 3.81(3H,s),4.18(1H, m), 4.37(1H, m), 6.94(2H, m), 7.69(1H, d, J=8.1Hz), 7.91(1H, d，J=8.6Hz)
MS(m/e)：346(M+), 200, 148(base)
[α]28D：+11.62゜ (c 1.13, MeOH)
実施例４７
３−［１−（Ｓ）−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノカルボニル］−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：226.9-229.4℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：2.60-3.15(6H,m),3.80(3H,s),4.40-4.72(1H,m),6.50-6.75(2H,m),6.94(2H,d,J=13.4),7.04(2H,d,J=13.4Hz),7.58(1H,d,J=8.1Hz),8.59(1H,d,J=8.1Hz),9.12(1H,br.s)
実施例４８
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール塩酸塩
m.p.：199.9-203.6℃
1H-NMR(CD3OD,δ)：1.3-2.2(6H,m), 2.97(4H,s), 2.8-3.1(2H,m), 3.88(3H,s),3.89(3H,s), 4.5-4.8(1H,m), 6.96(1H,s), 7.22(1H,s)
MS(m/e)：403(M+), 385, 231(base)
実施例４９
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール塩酸塩
m.p.：175.6-177.2℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：1.20-2.05(4H, m), 2.80(2H, m), 2.82-3.15(4H, m),
4.38(1H, m), 7.30-8.10(4H, m), 8.78(1H, d, J=7.7Hz)
MS(m/e)：344(M++ 1), 155, 113(base)
[α]23D：+6.01゜ (c 1.16, MeOH)
実施例５０
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−７−クロロ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール塩酸塩
m.p.：201.2-202.4℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：1.20-2.05(4H, m), 2.74(2H, m), 2.85-3.15(4H, m)，4.38(1H, m), 7.34-7.57(2H, m), 7.68(1H, d, J=8.1Hz), 7.83(1H, br.s), 8.83(1H, br. d, J=7.7Hz)
MS(m/e)：377(M+), 359, 113(base)
[α]24D：+5.53゜ (c 1.035, MeOH)
実施例５１
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−７−メチル−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール塩酸塩
m.p.：177.6-179.3℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：1.20-2.10(6H,m),2.34(3H,s),2.63-3.03(4H,m),4.38(1H,q,J=8.1Hz),7.18(1H,d,J=7.9Hz),7.22(1H,s),7.55(1H,d,J=7.9Hz),8.76(1H,d,J=8.1Hz)
実施例５２
３−（５−アミノ−１−（Ｒ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール塩酸塩
m.p.：194.8-197.3℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：1.30-2.00(6H, m), 2.60-3.10(6H, m), 4.36(1H, m)，6.93(2H, m), 7.58(1H, d, J=8.1Hz), 7.94(1H, br. s), 8.85(1H, d, J=8.1Hz)，12.7(1H, br. s)
MS(m/e)：374(M+-17), 201, 113(base)
[α]29D：-7.18゜ (c 1.04, MeOH)
実施例５３
３−（５−アミノ−５−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール塩酸塩
m.p.：210.3-213.3℃
1H-NMR(CD3OD,δ)：1.4-2.1(6H,m), 2.9-3.1(4H,m), 3.3-3.5(2H,m), 3.84(3H,s),4.6-4.9(1H,m), 6.8-7.0(2H,m), 7.53(1H,dd,J=1.5,7.5Hz)
MS(m/e)：330, 201(base)
実施例５４
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチオプロピルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：166.0-169.3℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：2.06(3H,s),2.13(2H,t,J=7.0Hz),2.50-2.63(2H,m),2.80-3.06(4H,m),3.81(3H,s),4.54(1H,q,J=7.7Hz),6.89-7.05(2H,m),7.60(1H,d,J=8.1Hz),8.85(1H,d,J=8.1Hz),12.73(1H,br.s)
実施例５５
３−（（１Ｓ）−１，２−ジカルボキシエチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：194.2-198.1℃
1H-NMR(CD3OD,δ)：2.8-3.1(6H,m), 3.84(3H,s), 4.8-5.0(1H,m), 6.8-7.0(2H,m), 7.58(1H,dd,J=1.5,7.5Hz)
MS(m/e)：360(M+), 342, 200(base)
実施例５６
３−（（１Ｓ）−１，３−ジカルボキシプロピルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：171.4-173.5℃
1H-NMR(CD3OD,δ)：2.0-2.6(4H,m), 2.98(4H,s), 3.83(3H,s), 4.5-4.8(1H,m)，6.8-7.0(2H,m), 7.58(1H,dd,J=7.2,1.8Hz)
MS(m/e)：374(M+), 200(base)
実施例５７
３−（２−カルバモイル−１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：196.4-200.6℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：2.69(2H,d,J=5.9Hz),2.80-3.03(4H,m),3.81(3H,s),4.56-4.86(1H,m),6.76-7.03(3H,m),7.39(1H,br.s),7.59(1H,d,J=8.1Hz),8.64(1H,d,J=8.4Hz)
実施例５８
３−（３−カルバモイル−１−（Ｓ）−カルボキシプロピルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：202.9-205.0℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：1.8-2.3(4H,m), 2.8-3.1(4H,m), 3.81(3H,s), 4.2-4.5(1H,m), 6.6-7.4(4H,m), 7.60(1H,d,J=8.1Hz), 8.83(1H,d,J=7.5Hz), 13.0(1H,br.s)
MS(m/e)：373(M+), 355, 200(base)
実施例５９
３−［１−（Ｓ）−カルボキシ−２−（３−インドリル）エチルアミノカルボニル］−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：アモルファス
1H-NMR(CDCl3,δ)：2.83(4H,s), 3.2-3.5(2H,m), 3.78(3H,s), 4.8-5.2(1H,m)，6.6-6.8(2H,m), 6.8-7.7(7H,m), 8.21(1H,br.s)
MS(m/e)：431(M+), 130(base)
実施例６０
３−［２−（４−イミダゾリル）−１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル］−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：265.9-267.8℃分解
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：2.70-3.23(6H,m),3.81(3H,s),4.63(1H,q,J=7.5Hz),6.79-7.05(3H,m),7.46-7.70(2H,m),8.81(1H,d,J=7.5Hz)
実施例６１
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−４−ヒドロキシブチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：131.0-133.4℃
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.5-2.3(4H,m), 2.5-3.2(4H,m), 3.5-3.9(2H,m), 3.84(3H,s), 4.4(1H,t,J=6.2Hz), 4.5-5.0(1H,m), 6.4-7.6(4H,m)
MS(m/e)：360(M+), 200(base)
実施例６２
３−（２−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール塩酸塩
m.p.：188.1-191.7℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：2.80-3.15(4H, m), 4.86(1H, m), 6.80-7.05(2H, m),7.62(1H, d, J=8.4Hz), 8.10(1H, br. s), 8.96(1H, br. s), 8.98(1H,br. d, J=8.4Hz)
MS(m/e)：314(M+-17), 244, 200(base)
[α]23D：-11.42゜ (c 0.74, MeOH)
実施例６３
３−（４−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシブチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール塩酸塩
m.p.：190.1-192.0℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：1.45-2.05(4H, m), 2.80(2H, m), 2.80-3.12(4H, m),3.81(3H, s), 4.38(1H, m), 6.82-7.06(2H, m), 7.59(1H, d, J=8.4Hz),7.85(2H, br. s), 8.76(1H, d, J=8.0Hz), 12.8(1H, br. s)
MS(m/e)：343(M+ - NH2), 200, 99(base)
[α]24D：+4.29゜ (c 1.05, MeOH)
実施例６４
３−（５−アセトアミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：149.6-150.7℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：1.25-1.75(6H, m), 2.0(3H, s), 2.99(3H, s), 3.26(2H，m), 3.82(4H, br. s), 4.72(1H, m), 6.63-6.90(2H, m), 7.55(1H,m), 7.80(1H, br. s)
MS(m/e)：415(M+), 200
[α]25D：+49.36゜ (c 0.505, CHCl3)
実施例６５
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−４−ニトログアニジルブチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：172.9-174.1℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：1.42-2.05(4H, m), 2.70-3.15(4H, m), 3.81(3H, s)，4.36(1H, m), 6.80-7.02(2H, m), 7.58(1H, d, J=8.4Hz), 7.98(1H, br.s), 8.76(1H, d, J=8.0Hz)
MS(m/e)：347(M+ - 117), 200(base)
[α]25D：-0.55゜ (c 0.95, DMF)
実施例６６
３−（１−カルボキシビニルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：210.3-211.3℃ 分解
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：2.80-3.05(4H, m), 3.81(3H, s), 5.86(1H, br. s), 6.48(1H, br. s), 6.80-7.05(2H, m), 7.60(1H, d, J=8.1Hz)
MS(m/e)：314(M+), 214, 200(base)
実施例６７
３−（２−カルボキシエチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：175.4-178.2℃
1H-NMR(CDCl3,δ)：2.73(2H,t,J=6.0), 3.03(4H,s), 3.6-3.9(2H,m), 3.84(3H,s),6.7-6.9(2H,m), 7.4-7.7(2H,m)
MS(m/e)：316(M+), 200(base)
実施例６８
３−（３−カルボキシプロピルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：162.5-163.5℃
1H-NMR(CD3OD,δ)：1.7-2.1(2H,m), 2.39(2H,t,J=7.1Hz), 2.9-3.1(4H,m),3.43(2H,t,J=6.8Hz), 3.83(3H,s), 6.7-7.0(2H,m), 7.57(1H,dd,J=1.5,7.5Hz)
MS(m/e)：320(M+), 98(base)
実施例６９
３−（５−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：176.4-178.6℃
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.2-1.9(6H,m), 2.38(2H,t,J=6.6Hz), 3.03(4H,s), 3.3-3.7(2H,m), 3.84(3H,s), 6.6-7.0(3H,m), 7.61(1H,d,J=9.0Hz)
MS(m/e)：358(M+), 200(base)
実施例７０
３−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：140.3-140.9℃
1H-NMR(CDCl3,δ)：3.02(4H,s), 3.5-3.75(2H,m), 3.75-3.95(2H,m), 3.84(3H,s), 6.7-6.9(2H,m), 7.2(1H,br.s), 7.60(1H,d,J=9.2Hz)
MS(m/e)：288(M+), 200(base)
実施例７１
３−（１−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシブチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：134.9-135.9℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：1.2-1.8(4H,m), 2.7-3.1(4H,m), 3.3-3.6(4H,m), 3.6-4.1(1H,m), 3.81(3H,s), 4.31(1H,t,J=5.2Hz), 4.66(1H,t,J=5.6Hz), 6.90(1H,dd,J=8.1,2.6Hz), 6.99(1H,d,J=2.4Hz), 7.58(1H,d,J=8.1Hz), 8.12(1H,d,J=8.8Hz)MS(m/e)：346(M+), 200(base)
実施例７２
３−（２−メトキシエチルアミノカルボニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：142.9-143.7℃
1H-NMR(CDCl3,δ)：3.03(4H,s), 3.39(3H,s), 3.4-3.8(4H,m), 3.83(3H,s),6.7-6.9(2H,m), 7.13(1H,br.s), 7.61(1H,d,J=9.2Hz)
MS(m/e)：302(M+), 200(base)
実施例７３
（ａ）３−（３−メトキシフェノキシ）プロピオン酸１６．０ｇをポリリン酸１００ｇに加え８０℃で５時間撹拌する。冷後、反応液に氷水を加え１０％水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、クロロホルムで抽出する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）で精製し、７−メトキシ−４−クロマノン７．７５ｇを得た。
【００７９】
1H-NMR(CDCl3,δ)：2.35(3H,s),2.75(2H,t,J=6.4Hz),4.51(2H,t,J=6.5Hz),6.7-6.9(2H,m),7.78(1H,d,J=8.1Hz)
MS(m/e)：162(M+), 134(base)
（ｂ）ナトリウムメトキシド２．２ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに分散し、氷冷下７−メトキシ−４−クロマノン６．９ｇ、シュウ酸ジメチル４．８ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解して滴下する。室温で２時間撹拌後、反応液に１０％塩酸を加えて酸性とし、クロロホルムで抽出する。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、３−メトキザリル−７−メトキシ−４−クロマノン１０．０５ｇを得た。
【００８０】
1H-NMR(CDCl3,δ)：3.85(3H,s),3.92(3H,s),3.8-4.0(1H,m),5.39(2H,s),6.40(1H,d,J=2.2Hz),6.67(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),7.84(1H,d,J=8.8Hz)
MS(m/e)：264(M+), 205(base)
（ｃ）３−メトキザリル−７−メトキシ−４−クロマノン１０．０ｇをメタノール１００ｍｌ中で塩酸ヒドロキシルアミン３．０ｇと２時間加熱撹拌する。反応液を冷却して析出した結晶をろ取し、冷メタノールで洗浄して得られた結晶７．０ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、氷冷下５％水酸化ナトリウム２５ｍｌを滴下する。１時間撹拌後、１０％塩酸を加え酸性としてテトラヒドロフランを減圧留去し、析出した結晶をろ取して、３−カルボキシ−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール６．５０ｇを得た。
【００８１】
1H-NMR(CD3OD,δ)：3.81(3H,s),5.49(2H,s),6.5-6.7(2H,m),7.48(1H,d,J=8.5Hz)MS(m/e)：247(M+), 203, 150(base)
（ｄ）３−カルボキシ−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール２．０ｇをクロロホルム１０ｍｌに分散し、塩化チオニル３ｍｌを加えて２時間加熱撹拌した後、過剰な試薬と溶媒を留去し酸クロリドを得る。グリシンメチルエステル塩酸塩１．１０ｇ、トリエチルアミン２．５ｍｌを塩化メチレン５０ｍｌに溶解し、これに酸クロリドを加え１時間撹拌する。反応液に水５０ｍｌを加え析出した結晶をろ取し、３−メトキシカルボニルメチルアミノカルボニル−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール２．２５ｇを得た。
【００８２】
1H-NMR(CDCl3,δ)：3.80(3H,s),3.81(3H,s),4.21(2H,d,J=5.5Hz),5.57(2H,s),6.5-6.6(2H,m),7.25(1H,s),7.47(1H,dd,J=1.1,8.4Hz)
MS(m/e)：318(M+), 202(base)
（ｅ）３−メトキシカルボニルメチルアミノカルボニル−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール２．２５ｇをメタノール５０ｍｌに分散し、氷冷下５％水酸化ナトリウム８ｍｌを滴下する。１時間撹拌後、１０％塩酸を加え酸性とし、メタノールを減圧留去する。析出した結晶をろ取して、３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール１．６０ｇを得た。
【００８３】
m.p.：254.5-257.7℃
1H-NMR(CD3OD,δ)：3.81(3H,s), 4.06(2H,s), 5.51(2H,s), 6.5-6.7(2H,m),7.48(1H,d,J=7.7Hz)
MS(m/e)：304(M+), 202(base)
出発原料として適切なカルボン酸及びアミンを適宜選択し実施例７３と同様に操作して、以下の実施例７４〜８０の化合物を合成した。
【００８４】
実施例７４
３−モルホリノカルボニル−５−オキサ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：142.1 - 143.7℃
1H-NMR(CDCl3,δ)：3.63-3.90(6H,m), 4.00-4.23(2H,m), 5.53(2H,s), 6.83-7.63(4H,m)
MS(m/e)：286(M+), 172(base)
IR(KBr,ν)：3460, 1626, 1436, 1256
実施例７５
３−モルホリノカルボニル−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：176.5-178.3℃
1H-NMR(CDCl3,δ)：3.81(3H,s), 3.6-3.9(6H,m), 3.9-4.2(2H,m), 5.51(2H,s)，6.4-6.7(2H,m), 7.48(1H,dd,J=1.2,7.5Hz)
MS(m/e)：316(M+), 202, 70(base)
実施例７６
３−モルホリノカルボニル−５−オキサ−７−メチル−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：190.3-191.4℃
1H-NMR(CDCl3,δ)：2.33(3H,s), 3.6-3.9(6H,m), 4.15(2H,t,J=5.0Hz), 5.50(2H,s), 6.7-6.9(2H,m), 7.44(1H,dd,J=1.5,7.0Hz)
MS(m/e)：300(M+), 186, 70(base)
実施例７７
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：279.8-285.1℃(分解)
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：3.80(3H,s), 5.58(2H,s), 6.6-6.8(2H,m), 7.58(1H,dd,J=0.9,7.9Hz)
MS(m/e)：314(M+), 202(base)
実施例７８
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−オキサ−７−メチル−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：264℃ 昇華
1H-NMR(CD3OD,δ)：2.34(3H,s), 5.58(2H,s), 6.7-7.0(2H,m), 7.49(1H,d,J=7.7Hz)
MS(m/e)：298(M+), 186(base)
実施例７９
３−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５−オキサ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：141.3-145.2℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：3.1-3.7(4H,m), 4.68(1H,t,J=5.4Hz), 5.53(2H,s), 6.9-7.7(4H,m), 8.63(1H,br.s)
MS(m/e)：260(M+), 172(base)
実施例８０
３−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５−オキサ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：179.7-181.4℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：3.1-3.7(4H,m), 3.79(3H,s), 4.70(1H,t,J=5.3Hz), 5.5(2H,s), 6.60(1H,s), 6.75(1H,dd,J=2.4,8.1Hz), 7.52(1H,dd,J=1.8,7.3Hz), 8.61(1H,br.s)
MS(m/e)：290(M+), 202(base)
実施例８１
（ａ）３−メトキシチオフェノール１２．４ｇ、３−クロロプロピオン酸９．６ｇ、水酸化カリウム１２．０ｇを水１００ｍｌ中で１時間加熱撹拌する。反応液を冷却した後、ジエチルエーテルで洗浄し、１０％塩酸を加え酸性として酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、３−（３−メトキシフェニルチオ）プロピオン酸１８．６ｇを得た。
【００８５】
（ｂ）３−（３−メトキシフェニルチオ）プロピオン酸１８．５ｇをベンゼン２００ｍｌに溶解し、五酸化リン４０ｇを加え１５時間加熱撹拌する。冷後、反応液に氷水を加えベンゼン層を分取し、１０％水酸化ナトリウムで洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、７−メトキシチオクロマン-４-オン９．６ｇを得た。
【００８６】
（ｃ）ナトリウムメトキシド２．８ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに分散し、氷冷下７−メトキシチオクロマン-４-オン９．２ｇ、シュウ酸ジメチル５．６ｇをテトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解して滴下する。室温で２時間撹拌後、反応液に１０％塩酸を加え酸性としてクロロホルムで抽出する。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去して得られた残渣１３．３ｇをメタノール１００ｍｌ中で塩酸ヒドロキシルアミン３．５ｇと１時間加熱撹拌する。反応液を冷却して析出した結晶をろ取し、冷メタノールで洗浄して、３−メトキシカルボニル−５−チア−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール７．６７ｇを得た。
【００８７】
1H-NMR(CDCl3,δ)：3.83(3H,s),3.99(3H,s),4.25(2H,s),6.75(1H,dd,J=2.2,8.5Hz),6.87(1H,d,J=2.2Hz),7.69(1H,d,J=8.6Hz)
MS(m/e)：277(M+), 218(base)
（ｄ）３−メトキシカルボニル−５−チア−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール７．６７ｇをメタノール１００ｍｌに分散し、５％水酸化ナトリウム２５ｍｌを滴下する。２時間撹拌した後１０％塩酸を加え酸性とし、メタノールを留去して析出した結晶をろ取し、メタノール−水より再結晶して、３−カルボキシ−５−チア−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール６．４ｇを得た。
【００８８】
1H-NMR(CD3OD,δ)：3.83(3H,s),4.26(2H,s),6.81(1H,dd,J=2.4,8.6Hz),6.91(1H,d,J=2.2Hz),7.65(1H,d,J=8.6Hz)
MS(m/e)：277(M+), 218(base)
（ｅ）３−カルボキシ−５−チア−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール２．０ｇをクロロホルム１０ｍｌに分散し、塩化チオニル５ｍｌを加えて９０分加熱撹拌後、過剰な試薬と溶媒を留去して酸クロリドを得る。５−アミノ−１Ｈ−テトラゾール７５０ｍｇをピリジン５０ｍｌに溶解し、これに酸クロリドを加えて１日撹拌する。１０％塩酸を加え酸性とし析出した結晶をろ取し、ジメチルホルムアミド−水より再結晶して、３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−チア−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール１．６ｇを得た。
【００８９】
m.p.：271.4-273.1℃
1H-NMR((CH3)2SO,δ)：3.82(3H,s),4.32(2H,s),6.88(1H,dd,J=8.6,2.4Hz),7.02(1H,d,J=2.2Hz), 7.73(1H,d,J=8.6Hz), 12.78(1H,br.s)
MS(m/e)：330(M+), 218(base)
出発原料として適切なカルボン酸及びアミンを適宜選択し実施例８１と同様に操作して、以下の実施例８２〜８４の化合物を合成した。
【００９０】
実施例８２
３-モルホリノカルボニル-５-チア-４,５-ジヒドロナフト［2,1-ｄ］イソキサゾール
m.p.：109.7-111.2℃
1H-NMR(CDCl3,δ)：3.60-4.13(8H,m), 4.19(2H,s), 7.03-7.80(4H,m)
MS(m/e)：302(M+), 188(base)
IR(KBr,ν)：3450, 1652, 1634, 1228, 1116
実施例８３
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−チア−７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：243.6-248.7℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：3.81(3H,s), 3.92(2H,d,J=6.2Hz), 4.26(2H,s), 6.86(1H,dd,J=8.6,2.4Hz), 7.01(1H,d,J=2.4Hz), 7.69(1H,d,J=8.6Hz), 8.97(1H,t,J=6.1Hz)
MS(m/e)：320(M+), 218(base)
実施例８４
５，５−ジオキソ−３−モルホリノカルボニル−５−チア−４，５−ジヒドロナフト[2,1-d]イソキサゾール
m.p.：193.0-193.9℃
1H-NMR((CD3)2SO,δ)：3.69(8H,br.s),4.89(2H,s),7.76-8.13(4H,m)
次に本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示す。
【００９１】
0003542826.tif 000007
活性成分を７０ミクロン以下の粒度に粉砕し、それに澱粉、乳糖及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを加えてよく混合する。１０％の澱粉のりを上記混合粉体に加えて撹拌混合し、顆粒を製造する。乾燥後粒径１０００ミクロン前後に整粒し、これにタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠する。