(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）式
【化１】
0003599855.tif 000005
［式中、
Ｒ1はアミノ保護基を示し、Ｒ2は水素又はα−アミノカルボン酸の特性決定基（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）を示し、Ｒ3は低級アルキルを示す］
のエステルを低級アルキルリチウムならびにＲ4、Ｒ5及びＲ6が低級アルキル又はフェニルを示す式ＣｌＳｉ（Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6）の有機クロロシランと反応させ、
ｂ）中間体として生成する式
【化２】
0003599855.tif 000006
［式中、Ｒ1〜Ｒ6は上記の意味を有する］
のシリル−保護化合物をジハロゲン化メタン及び低級アルキルリチウムの存在下で反応させ、
ｃ）所望に応じて、得られる、Ｑ1及びＱ2が一緒になってオキソを示す式Ｉのケトンをアルコールに還元する
ことを特徴とする式
【化３】
0003599855.tif 000007
［式中、
Ｘはハロゲンを示し、Ｑ1及びＱ2の一方は水素を示し且つ他方はヒドロキシを示すか、あるいはＱ1及びＱ2は一緒になってオキソを示し、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有する］
のハロゲン化α−アミノケトン及びα−アミノアルコールの製造法。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ3又はＲ4、Ｒ5及びＲ6がメチルである式ＩＩのエステル出発材料及び／又は式ＣｌＳｉ（Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6）の有機クロロシランを用いる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ジハロゲン化メタンとしてブロモクロロメタンを用い、及び／又は低級アルキルリチウムとしてヘキシルリチウムを用いる請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
還元剤としてアルミニウムトリアルコキシド又はリチウムアルミニウムトリアルコキシハイドライドを用いる請求項１、２又は３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式
【０００２】
【化５】
0003599855.tif 000002
【０００３】
［式中、
Ｘはハロゲンを示し、Ｑ１及びＱ２の１つは水素を示し、他はヒドロキシを示すか、あるいはＱ１及びＱ２は一緒になってオキソを示し、Ｒ１はアミノ保護基を示し、Ｒ２は水素又はα−アミノカルボン酸の特性決定基（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）を示す］
のハロゲン化α−アミノケトン及びα−アミノアルコールの製造のための新規な方法に関する。
【０００４】
これらの化合物は例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，１２８５−１２８８ならびにそれぞれヨーロッパ特許公開第０  ４３２  ６９５及び米国特許第５，１９６，４３８号に記載されており、薬理学的活性化合物、特にウィルス感染の処置に適した化合物の製造のための有用な中間体である。
【０００５】
本発明の方法は、
ａ）式
【０００６】
【化６】
0003599855.tif 000003
【０００７】
［式中、
Ｒ３は低級アルキルを示し、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する］
のエステルを低級アルキルリチウムならびにＲ４、Ｒ５及びＲ６が低級アルキル又はフェニルを示す式ＣｌＳｉ（Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６）の有機クロロシランと反応させ、
ｂ）中間体として生成される式
【０００８】
【化７】
0003599855.tif 000004
【０００９】
［式中、Ｒ１〜Ｒ６は上記の意味を有する］
のシリル−保護化合物をジハロゲン化メタン及び低級アルキルリチウムの存在下で反応させ、
ｃ）所望に応じて、得られる、Ｑ１及びＱ２が一緒になってオキソを示す式Ｉのケトンをアルコールに還元する
ことからなる。
【００１０】
本発明の範囲において“ハロゲン”という用語は臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を示す。アミノ保護基としてアミノ基とカルバメートを形成する低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル又は９−フルオレニルメトキシカルボニルなどの基、あるいはアミノ基とアミドを形成するホルミル、アセチル又はベンゾイルなどの基、ならびにさらにアリル又はトリチルなどの基が考えられる。“α−アミノカルボン酸の特性決定基”という用語は天然又は合成α−アミノカルボン酸、Ｈ２ＮＣＨ（Ｒ２）ＣＯＯＨにおける基Ｒ２を示す。天然α−アミノカルボン酸に存在するＲ２基はメチル（アラニンにおいて）、イソプロピル（バリン）、ｓｅｃ．ブチル（ロイシン）、メチルチオエチル（メチオニン）、ベンジル（フェニルアラニン）、３−インドリルメチル（トリプトファン）、ヒドロキシメチル（セリン）、１−ヒドロキシエチル（トレオニン）、メルカプトメチル（システイン）、ｐ−ヒドロキシベンジル（チロシン）、カルバモイルメチル（アスパラギン）、カルバモイルエチル（グルタミン）、４−アミノブチル（リシン）、３−グアニジノプロピル（アルギニン）及び５−イミダゾリルメチル（ヒスチジン）である。合成α−アミノカルボン酸における基Ｒ２の例としてシクロヘキシルメチルを挙げることができる。“低級アルキル”という用語は炭素数が１〜８、好ましくは１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．ブチル、ｔｅｒｔ．ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルを言う。
【００１１】
式ＩＩのエステルから、Ｑ１及びＱ２が一緒になってオキソを示す式Ｉの対応するケトンへのハロメチル化は、その場で生成されるハロゲン化メチルリチウムを用いて行うのが好ましい。後者はジハロゲン化メタン、好ましくはブロモクロロメタン及び低級アルキル−リチウム、好ましくはブチルリチウム又はヘキシルリチウムを用いて、エーテル、好ましくはテトラヒドロフラン中で、−２０〜−１２０℃、好ましくは−８０℃において簡単に生成される。
【００１２】
予想に反して、中間体として上記の式ＩＩＩの化合物を生成する、式ＩＩのエステルに存在し、すでに基Ｒ１により保護されているアミノ基のシリル基による前記の保護は、収率を有意に向上させることが見いだされた。低級アルキルリチウムとしてブチルリチウム又はヘキシルリチウムを用いるのが好ましく、有機クロロシランＣｌＳｉ（Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４）としてクロロトリメチルシランを用いるのが好ましい。さらに有意に少量の低級アルキルリチウム及びジハロゲン化メタンを用いてほとんど完全な変換を達成することができる。
【００１３】
得られるハロメチルケトンＩの場合による還元は、トルエン、テトラヒドロフラン又はアルコール、好ましくはメタノール、エタノールもしくはイソプロパノールなどの溶媒中で、−３０〜８０℃、好ましくは−１５〜５０℃の温度で、場合により減圧下で、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライド、リチウムアルミニウムハイドライド、リチウムアルミニウムトリ−ｔｅｒｔ．−ブトキシハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、テトラメチルアンモニウムボロハイドライドを用いて、あるいは好ましくはアルミニウムトリ−アルコキシド又はリチウムアルミニウムトリ−アルコキシハイドライドを用いて簡単に行われる。“アルコキシド”という用語は、炭素数が１〜８、好ましくは３〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素オキシド、すなわちメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．−ブチルオキシド、ならびにペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルオキシドを含む。アルミニウム化合物は同一の、又は異なるアルコキシド基を有することができる。アルミニウムトリ−イソプロポキシド及びアルミニウムトリ−ｓｅｃ．−ブトキシドが特に好ましい化合物である。試薬であるリチウムアルミニウムトリ−ｔｅｒｔ．−ブトキシハイドライド、アルミニウムトリ−イソプロポキシド及びアルミニウムトリ−ｓｅｃ．−ブトキシドは、９５：５の（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）異性体ハロヒドリンＩという予想に反する高い立体選択率を与え、それは９９％より高い光学純度及び高収率で反応媒体から結晶化することができた。
【００１４】
式ＩＩのエステル出発材料及びそれらが誘導される対応する第１アミンは既知であるか、あるいは既知の化合物に類似の方法で製造することができる。
【００１５】
【実施例】
実施例１
Ａ）１６０ｍｌのチオニルクロリドを８００ｍｌのメタノールに０℃で滴下した。続いて混合物を３３０．４ｇのＬ−フェニルアラニンで処理し、４５℃に２．５時間加熱した。得られた溶液を完全に濃縮し、残留物を１．６ｌの水に取り上げ、０℃において４０％の水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを６〜７に保持しながら１８５ｍｌのメチルクロロホルメートで処理した。溶液をトルエンで抽出し、抽出物を水で洗浄した後に濃縮し、残留物を４５℃／０．１ミリバールで乾燥し、４７４．６ｇ（１００％）の純粋なメチル（Ｓ）−２−メトキシカルボニル−アミノ−３−フェニル−プロピオネートが得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３８ｍ（ＮＨ）、１７２６ｓ  ｂｒ．（Ｃ＝Ｏ）、１５３１ｓ（アミドＩＩ）。
【００１６】
Ｂ）ヘキサン中のヘキシルリチウムの２．６モル溶液４１．７ｍｌを６０ｍｌのテトラヒドロフラン中の９．５０ｇのメチル（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオネート及び３．２２ｍｌのブロモクロロメタンの溶液に−８０℃で滴下した。続いてさらに２．１４ｍｌのブロモクロロメタンを加え、混合物を再度２３ｍｌのヘキシルリチウム溶液で処理し、さらに１．５４ｍｌのブロモクロロメタンを加え、混合物を再度７．７ｍｌのヘキシルリチウム溶液で処理した。溶液を−８０℃において１５ｍｌの２０％メタノール性塩酸で処理し、２２℃に温め、１００ｍｌの水及び４０ｍｌのテトラヒドロフランで希釈した。相を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物を４０ｍｌの酢酸エチル及び１６０ｍｌのヘキサンから再結晶し、結晶を乾燥し、３．８３ｇ（３７％）の純粋なメチル（Ｓ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−オキソ−プロピル）−カルバメート、融点１２１〜１２２℃が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３６ｓ（ＮＨ）、１７３７ｓ及び１６８６ｓ（Ｃ＝Ｏ）、１５３５ｓ（アミドＩＩ）。
【００１７】
Ｃ）ヘキサン中のヘキシルリチウムの２．６モル溶液１５．４ｍｌを−８０℃において６０ｍｌのテトラヒドロフラン中の９．５０ｇのメチル（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオネートの溶液に滴下した。続いて混合物を５．６０ｍｌのクロロトリメチルシランで処理した。得られた懸濁液を撹拌し、３．２２ｍｌのブロモクロロメタンで処理した。続いて１８．４ｍｌのヘキシルリチウム溶液を加えた。溶液を−８０℃において１１ｍｌの２０％メタノール性塩酸で処理し、２２℃に温め、１００ｍｌの水及び４０ｍｌのテトラヒドロフランで希釈した。相を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチル及びヘキサンから再結晶し、結晶を乾燥し、７．２０ｇ（７０％）の純粋なメチル（Ｓ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−オキソ−プロピル）−カルバメート、融点１２２〜１２３℃を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３６ｓ（ＮＨ）、１７３７ｓ及び１６８６ｓ（Ｃ＝Ｏ）、１５３５ｓ（アミドＩＩ）。
【００１８】
Ｄ）変法１
ａ）３３．０６ｇのリチウムアルミニウムトリ−ｔｅｒｔ．−ブトキシハイドライドを２８０ｍｌのエタノール中の２５．５７ｇのメチル（Ｓ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−オキソ−プロピル）−カルバメートの懸濁液に−１５℃において分けて加え、続いて混合物を０℃において１４０ｍｌの３Ｎ塩酸及び１７０ｍｌの水を用いて加水分解した。懸濁液を３７０ｍｌに濃縮し、濾過し、残留物を水／エタノール（４：１）で洗浄し、乾燥し、２３．２７ｇ（９０％）の異性体的に純粋な（１Ｓ，２Ｓ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバメート、融点１６３〜１６４．５℃を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２３ｓ，ｂｒ．（ＮＨ，ＯＨ）、１６８９（Ｃ＝Ｏ）、１５４６ｓ（アミドＩＩ）。
【００１９】
ｂ）２５．５７ｇのメチル（Ｓ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−オキソ−プロピル）−カルバメートを２２℃において２６０ｍｌのイソプロパノール中の２１．４４ｇのアルミニウムイソプロポキシドの懸濁液に分けて加えた。懸濁液を５０℃／４００ミリバールで２時間撹拌し、０℃において１００ｍｌの３Ｎ塩酸を用いて加水分解し、続いて１２５ｍｌの体積に濃縮し、１２５ｍｌの水で希釈し、０℃に冷却し、濾過した。残留物を水／イソプロパノール（４：１）で洗浄し、乾燥し、２３．０１ｇ（８９％）の異性体的に純粋な（１Ｓ，２Ｓ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバメート、融点１６２〜１６３．５℃を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２３ｓ，ｂｒ．（ＮＨ，ＯＨ）、１６８９（Ｃ＝Ｏ）、１５４６ｓ（アミドＩＩ）。
【００２０】
ｃ）３．７５ｇのナトリウムボロハイドライドを−１５℃において２７５ｍｌのメタノール中の４６．０３ｇのメチル（Ｓ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−オキソ−プロピル）−カルバメートの懸濁液に分けて加えた。混合物を１．５時間撹拌し、２１ｍｌの酢酸及び４６０ｍｌの水で希釈し、−１５℃で１時間撹拌し、濾過した。残留物を水で洗浄し、４３０ｍｌのイソプロパノールから再結晶し、結晶を乾燥し、２８．６８ｇ（６２％）のメチル（１−ベンジル−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバメートの（１Ｓ，２Ｓ）：（１Ｓ，２Ｒ）−異性体の９８：２の混合物、融点１６１．５〜１６２．５℃を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２３ｓ，ｂｒ．（ＮＨ，ＯＨ）、１６８９ｓ（Ｃ＝Ｏ）、１５４６ｓ（アミドＩＩ）。
【００２１】
実施例２
実施例１と類似の方法で、５０．８ｇのＬ−ロイシンメチルエステルヒドロクロリドから５５．３ｇ（９７％）のメチル（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−４−メチル−バレレート、ＩＲ（フィルム）：３３４１ｍ（ＮＨ）、１７２７ｓ  ｂｒ．（Ｃ＝Ｏ）、１５３３ｓ（アミドＩＩ）が得られ、
２０．３ｇの後者の化合物から、ジイソプロピルエーテル／ヘキサンからの結晶化の後、１５．５ｇ（７０％）のメチル（Ｓ）−（１−イソブチル−３−クロロ−２−オキソ−プロピル）−カルバメート、融点４１〜４２℃、ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２１ｓ（ＮＨ）、１７３９ｓ及び１６８６ｓ（Ｃ＝Ｏ）、１５３４ｓ（アミドＩＩ）が得られ、
４．０３ｇの後者の化合物から２．３２ｇ（５７％）のメチル（１Ｓ，２Ｓ）−（１−イソブチル−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−カルバメート、融点７７〜７９℃、ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１６ｓ，ｂｒ．（ＮＨ，ＯＨ）、１６９０ｓ（Ｃ＝Ｏ）、１５４９ｓ（アミドＩＩ）が得られる。
【００２２】
実施例３
実施例１と類似の方法で、１４９ｇのＬ−メチオニンから２２１ｇ（１００％）のメチル（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−４−メチルチオブチレートが得られ、
２２．１ｇの後者の化合物から１６．８ｇ（７０％）のメチル（Ｓ）−（３−クロロ−１−メチルチオエチル−２−オキソプロピル）カルバメートが得られ、２４．０ｇの後者の化合物から２０．５ｇ（８５％）のメチル（１Ｓ，２Ｓ）−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−１−メチルチオエチル−プロピル）−カルバメートが得られる。
【００２３】
実施例４
実施例１と類似の方法で、５０．０ｇのＬ−セリンメチルエステルヒドロクロリドから５０．９ｇ（８９％）のメチル（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニルアミノ−プロピオネート、ＩＲ（フィルム）：３３８０ｍ，ｂｒ．（ＮＨ，ＯＨ）、１７２２ｓ，ｂｒ．（Ｃ＝Ｏ）、１５３４ｓ（アミドＩＩ）が得られ、１９．９ｇの後者の化合物から実施例１Ｃと類似の方法で、ＮＨ及びＯＨ基の保護のために２倍量のヘキシルリチウム及びクロロトリメチルシランを用いることにより、ヘキサン／テトラヒドロフラン／メタノール（５：１：１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーの後に５．３ｇ（３３％）の純粋なメチル（Ｓ）−（３−クロロ−１−ヒドロキシ−メチル−２−オキソ−プロピル）−カルバメート、ＩＲ（フィルム）：３３８９ｓ，ｂｒ．（ＮＨ，ＯＨ）、１７０６ｓ，ｂｒ．（Ｃ＝Ｏ）、１５２９（アミドＩＩ）が得られ、２．６ｇの後者の化合物から、酢酸エチルを用いた抽出の後に１．７１ｇ（７３％）のメチル（１Ｓ，２Ｓ）−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−カルバメート、ＩＲ（フィルム）：３３８８ｓ，ｂｒ．（ＮＨ，ＯＨ）、１７０５ｓ（Ｃ＝Ｏ）、１５２９ｓ（アミドＩＩ）が得られる。