(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２枚のコラーゲンからなる膜を、平均孔径１００〜２０００μｍのメッシュ状の中間材を挟んで互いにコラーゲン溶液又はゼラチン溶液からなる接着剤により密着せしめてなることを特徴とする医用材料。
【請求項２】
コラーゲンからなる膜が、アルカリ可溶化コラーゲン又は酵素可溶化コラーゲンからなるものである請求項１に記載の医用材料。
【請求項３】
コラーゲンからなる膜が、ヒト羊膜又はヒト絨毛膜である請求項１に記載の医用材料。
【請求項４】
メッシュ状の中間材の平均孔径が、１００〜１５００μｍである請求項１に記載の医用材料。
【請求項５】
メッシュ状の中間材が、生体内分解吸収性材料または生体内非分解吸収性材料である請求項１〜４のいずれか１項に記載の医用材料。
【請求項６】
生体内分解吸収性材料が、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコール酸と乳酸の共重合体、ポリジオキサノン、グリコール酸とトリメチレンカーボネートの共重合体又はポリグリコール酸とポリ乳酸の混合物である請求項５に記載の医用材料。
【請求項７】
生体内非分解吸収性材料が、シリコーン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、ポリビニルアルコール又はナイロンである請求項５に記載の医用材料。
【請求項８】
平均孔径１００〜２０００μｍのメッシュ状の中間材の両側に、コラーゲン溶液又はゼラチン溶液からなる接着剤を介して２枚のコラーゲンからなる膜を積層し、減圧下に保持することにより２枚のコラーゲンからなる膜を密着させた後、架橋処理を施すことを特徴とする医用材料の製造方法。
【請求項９】
請求項８で製造された医用材料に、更にサクシニル化処理を施すことを特徴とする医用材料の製造方法。
【請求項１０】
コラーゲンからなる膜が、アルカリ可溶化コラーゲン又は酵素可溶化コラーゲンからなるものである請求項８又は請求項９に記載の医用材料の製造方法。
【請求項１１】
コラーゲンからなる膜が、ヒト羊膜又はヒト絨毛膜である請求項８又は請求項９に記載の医用材料の製造方法。
【請求項１２】
メッシュ状の中間材の平均孔径が、１００〜１５００μｍである請求項８又は請求項９に記載の医用材料の製造方法。
【請求項１３】
メッシュ状の中間材が、生体内分解吸収性材料又は生体内非分解吸収性材料である請求項８〜１２のいずれか１項に記載の医用材料の製造方法。
【請求項１４】
生体内分解吸収性材料が、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコール酸と乳酸の共重合体、ポリジオキサノン、グリコール酸とトリメチレンカーボネートの共重合体又はポリグリコール酸とポリ乳酸の混合物である請求項１３に記載の医用材料の製造方法。
【請求項１５】
生体内非分解吸収性材料が、シリコーン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、ポリビニルアルコール又はナイロンである請求項１３に記載の医用材料の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、医用材料及びその製造方法に関し、更に詳しくは、人工器官、人工臓器、更には創傷カバー材、創傷補填材、創傷治癒材、手術後の癒着防止材などに利用される医用材料及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
生体組織などに異常が生じたり、損傷したり、機能不全となった場合に、人工物をもって代替したり、補綴したり、損傷部の癒着を防ぐことは古くから考えられており、従来から、血管、気管、食道、弁、各種臓器及び損傷部などに合成高分子材料、生体由来材料などを用いることが検討されている。このような医用材料においては、生体親和性のあること、血液等の体液や組織に対する適合性があること、毒性や抗原性のないこと、移植部位によっては所定の機械的強度があることなどの種々の条件が要求されている。
【０００３】
一般に、生体由来材料は、移植に伴う障害や免疫反応による障害が生じる恐れがあるものの、生体由来材料であるコラーゲンは、生体親和性及び組織適合性に優れ、抗原性が低く、細胞培養の培地として利用されているように宿主細胞の伸展・増殖を促進させる作用を有し、更には止血作用を有する。また更には生体内で完全に吸収されることから医用材料の素材として優れた特性を有している。しかしながら、コラーゲン単独では、細胞侵入性や増殖性が高く、かつある程度の機械的強度を有する材料に成形するのが困難である。そのため、従来は、合成高分子材料との複合材料として使用されている。
【０００４】
このような医用材料は、フィルム、シート、織布、不織布、チューブ、スポンジなどの形態をした、シリコーン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、ポリビニルアルコール、ナイロンなどからなる合成高分子材料の表面に、抗原性が低減されたアルカリ可溶化コラーゲン又は酵素可溶化コラーゲンからなるコラーゲン被覆層を塗布または流し込みなどの方法により形成せしめ、次いで凍結乾燥などの方法によりコラーゲン被覆層を固着化せしめたものである。なお、合成高分子材料の表面には、生体組織やコラーゲン被覆層との親和性を高めるために、プラズマ照射などにより親水化処理が行われている。
【０００５】
また、合成高分子材料の代わりに、生体内で加水分解、酵素分解などにより分解し吸収され、ある程度の機械的強度を有する生体内分解性材料とコラーゲンを組み合わせた医用材料が提案されている。
【０００６】
この医用材料は、フィルム、シート、織物、不織布などの形態をした、ポリグリコール酸、グリコール酸と乳酸との共重合体、ポリグリコール酸とポリ乳酸との混合物からなる生体内分解性材料の表面に、アルカリ可溶化コラーゲンまたは酵素可溶化コラーゲンからなる被覆層を、前記方法で固着化せしめたものである。この医用材料を生体内に移植しても、コラーゲンは勿論のこと、生体内分解性材料は、生体内で加水分解、酵素分解などにより分解し吸収されるので、従来のように再手術や内視鏡術で抜去する必要はない。なお、生体内分解性材料は、合成高分子材料の場合と同様にプラズマ照射により親水化処理が行われている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、生体内分解性材料などの中間材の織物、不織布にコラーゲン被覆層を設けた医用材料を臓器や損傷部などに縫合するときに、手術針がこの孔を通し難く、手術針が孔を貫通したとしても力がコラーゲン被覆層にかかると機械的強度の小さいコラーゲン被覆層が破壊されることがあるなどの縫合性に問題がある。また中間材の表面にプラズマ照射してコラーゲン溶液との親和性を高めているにもかかわらず、中間材とコラーゲン被覆層との接着性が不充分であるために、生体内に移植後、コラーゲン被覆層が中間材から剥離してしまうことがあり、その場合には再手術して移植し直さねばなければならないなどの問題点がある。
【０００８】
本発明は、かかる問題点を解決すべく開発されたものであり、人工器官、人工臓器、更には創傷カバー材、創傷補填材、創傷治癒材、手術後の癒着防止材などに利用され、生体親和性、組織適合性、機械的強度に優れ、抗原性が低く、特に縫合性に優れた医用材料及びその製造方法を提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明の医用材料は、２枚のコラーゲンからなる膜を、１００〜２０００μｍのメッシュ状の中間材を挟んで互いに接着剤により密着せしめたものであり、その製造方法は、平均孔径１００〜２０００μｍのメッシュ状の中間材の両側に、接着剤を介して２枚のコラーゲンからなる膜を積層し、減圧下に保持することにより２枚のコラーゲンからなる膜を密着させた後、架橋処理を施すことからなる。更に、目的に応じ、サクシニル化処理を施すこともできる。
【００１０】
本発明にかかるコラーゲンからなる膜の原料となるコラーゲンとしては、従来から用いられている各種のコラーゲンを用いることができ、例えば、中性可溶化コラーゲン、酸可溶化コラーゲン、アルカリ可溶化コラーゲン、酵素可溶化コラーゲンなどがある。これらのうち、アルカリ可溶化コラーゲン及び酵素可溶化コラーゲンは、不溶性コラーゲンをそれぞれアルカリ処理又はペプシン、トリプシン、キモトリプシン、パパイン、プロナーゼなどの酵素で処理したもので、これらの処理によりコラーゲン分子中の抗原性の強いテロペプチド部分が除去されて抗原性が低減されているので、好適に使用される。
【００１１】
これらコラーゲンの由来は、特に限定されず、一般に、ウシ、ブタ、ウサギ、ヒツジ、ネズミ等の哺乳動物の皮膚、骨、軟骨、腱、臓器などから得られるコラーゲンが用いられる。また、魚類、鳥類などから得られるコラーゲン様蛋白も用いることができる。
【００１２】
コラーゲンからなる膜の原料として、アルカリ可溶化コラーゲン又は酵素可溶化コラーゲンを用いる場合には、先ず、コラーゲン溶液の塗布、流し込みなどの慣用の方法にて、コラーゲン溶液層を形成し、次いで冷凍乾燥等の手段によりコラーゲンからなる膜を形成する。コラーゲン溶液層の厚さは、最終的に形成されたコラーゲンからなる膜の厚さが、２ｍｍ〜２０ｍｍ程度、好ましくは５ｍｍ〜１０ｍｍ程度となるように調整される。コラーゲンからなる膜の厚さが２ｍｍ未満であると、生体内でのコラーゲンの吸収が早く、充分な効果が得られず、また２０ｍｍを超えても効果的に格別の問題はないが、作業性等の点で問題を生じる恐れがある。コラーゲンからなる膜は、生体内に移植した時に細胞の侵入、伸展、増殖が容易になるように多孔質に形成することが好ましい。ここで使用されるコラーゲン溶液の濃度は、所望するコラーゲンからなる膜の厚さ、密度などにより適宜調整することができるが、通常、０．１〜５重量％、好ましくは０．５〜２重量％がよい。なお、この際、コラーゲンからなる膜を多孔質とする場合には、コラーゲン溶液は攪拌して気泡化させたものを用いる。
【００１３】
また、上記凍結乾燥は、常法に準じて行うことができる。この際、コラーゲンからなる膜の強度を高めるために凍結乾燥に先立ち、コラーゲンを線維化しておくのが好ましく、この線維化は、コラーゲン溶液の水素イオン濃度の変化、温度上昇などにより行うことができる。
【００１４】
更に、コラーゲンからなる膜の原料としては、生体由来の精製コラーゲンをそのまま用いてもよく、ヒト胎盤から得られるヒト羊膜又はヒト絨毛膜が好ましい。これらは、ヒト由来のコラーゲンを主成分としているため、抗原性が低く、可溶化、塗布などの処理を省くことができ、かつ好適な強度を有している。
【００１５】
コラーゲンからなる膜として、ヒト羊膜又はヒト絨毛膜を用いる場合には、例えば、特開平５−５６９８７号公報に記載されているように行えばよい。すなわち、分娩直後の一体となったヒト胎児膜、胎盤及び臍帯から１％塩化ベンザルコニウム溶液又は臭化ベンザルコニウム溶液中で、胎児膜のみを分離し、更にこの４層からなる胎児膜から基質Ｖ型コラーゲン膜である羊膜または絨毛膜を剥離し、残存組織などを物理的及び酵素的に除去した後、超音波洗浄すれば精製ヒト羊膜又はヒト絨毛膜が得られる。
【００１６】
ヒト羊膜には、表裏に構造の違いがあることが認められている。胎児に接する側の面は、表面が平滑で０．１μｍ以下の細線維からなり細胞が癒着しにくい。一方、絨毛膜に接する側の面は、表面が粗で０．５〜０．２μｍの太い線維束からなり細胞の増殖、生着に適している。したがって、用途に応じて、本発明の医用材料を生体との癒着防止材として用いる場合は、胎児に接する側の面を外側にしてメッシュ状の中間材を挟むことが好ましい。一方、細胞増殖、生着を目的として用いる場合は、絨毛膜に接する側の面を外側にしてメッシュ状の中間材を挟むことが好ましい。
【００１７】
上記コラーゲンからなる膜には、架橋処理が施されている。架橋処理は、後述する接着剤により互いに接着した２枚のコラーゲンからなる膜を一体に固定化すると同時に、本発明の医用材料の使用目的に応じて、コラーゲンからなる膜の分解吸収速度を調整するものである。すなわち、架橋処理の反応条件を適宜変更して、コラーゲンからなる膜を生体内非分解吸収性又は生体内分解吸収性とし、後述する生体内非分解吸収材料又は生体内分解吸収性材料からなるメッシュ状の中間材と組み合わせることにより、人工器官、人工臓器、創傷カバー材、創傷補填材、創傷治癒材などの種々の医用材料とする。
【００１８】
例えば、生体内分解吸収性コラーゲンからなる膜と生体内分解吸収性材料からなるメッシュ状の中間材と組み合わせることにより、生体組織と医用材料が入れかわって再生するような縫合補強材、補填材、人工臓器などに利用することができ、生体内分解吸収性コラーゲンからなる膜と生体内非分解吸収性材料からなるメッシュ中間材とを組み合わせることにより、コラーゲンからなる膜が生体組織と入れかわった後、永久に生体組織強度を保持する必要のある補填材、人工臓器などに利用することができる。また、生体内非分解性コラーゲンからなる膜と、生体内非分解吸収性材料とを組み合わせることにより、人工弁のように成形加工性のみが要求されて永久に生体組織と反応しないような人工臓器に利用することができる。
【００１９】
架橋処理の方法としては、グルタールアルデヒド架橋、エポキシ架橋又は熱架橋による方法がある。グルタールアルデヒド架橋は、濃度０．０５〜３％、好ましくは０．１〜２％のグルタールアルデヒド溶液に浸漬した後、風乾すればよい。濃度が０．０５％未満の場合には、コラーゲンからなる膜が容易に剥離し、３％を超える場合には、コラーゲンからなる膜が硬化し生体親和性を失うからである。なお、グルタールアルデヒド架橋は、コラーゲン分子中のアミノ基とグルタールアルデヒドのアルデヒド基とが反応して進行するものと考えられる。
【００２０】
エポキシ架橋は、１分子中に２個のエポキシ基を有するエポキシ化合物と硬化促進剤等を含浸させて行えばよく、例えば、親水性架橋剤のデナコール原液（ナガセ化成（株）製）５ｍｌに、０．１Ｍ炭酸緩衝液４７．５ｍｌ及びエタノール４７．５ｍｌを加えて調製した２％デナコール液（ｐＨ１０）中に、室温で１２〜２４時間浸漬後、十分に水洗し、風乾すればよい。エポキシ架橋は、コラーゲン分子中のアミノ基とエポキシ化合物のエポキシ基が反応して進行すると考えられる。
【００２１】
熱架橋としては、真空中で、９０〜２００℃、好ましくは１０５〜１５０℃に加熱し、脱水して架橋すればよい。加熱時間は、加熱温度、減圧度、所望する架橋度などにより適宜調整されるが、通常、６〜２４時間程度である。なお、コラーゲンの熱架橋は、主として、コラーゲン分子中の糖鎖や酸化により生じたアルデヒド基とコラーゲン分子中のリジンやヒドロキシリジンなどとのシッフ塩基形成、アルドール縮合などにより進行すると考えられる。かかる点を勘案すると、アルカリ可溶化コラーゲン又は酵素可溶化コラーゲンを用いたコラーゲンからなる膜の場合は、ブタ由来のコラーゲンは糖鎖含有量が多く、架橋構造を形成し易いので特に好適である。
【００２２】
上記コラーゲンからなる膜に挟まれるメッシュ状の中間材は、その形態として、例えば、メッシュシート、織布、不織布、パンチ穴を形成せしめたシートなどが好適であり、生体内での分解性や伸縮性などから、またメッシュ中間材の孔でコラーゲンからなる膜が互いに密着できるように、平均孔径は１００〜２０００μｍとする。平均孔径が１００μｍ未満であるとコラーゲンからなる膜が互いに密着し難くなり、２０００μｍを超えると縫合時にコラーゲンからなる膜にさけ目が入り縫合性が悪くなるからである。好ましくは１００〜１５００μｍ、更に好ましくは１５０〜１０００μｍ、最も好ましくは１５０〜５００μｍである。厚さは１００〜１０００μｍであることが好ましい。なお、不織布などの場合、それぞれの孔の大きさは異なるので、本発明で述べる平均孔径とは、孔の面積と同じ面積の円の直径を孔径として計算した場合の算術平均である。
【００２３】
また、メッシュ状の中間材の材質としては、生体内分解性材料又は生体内非分解性材料を用いることができる。すなわち、本発明の医用材料を生体内に移植する場合には生体内分解性材料を使用すればよく、再生組織の強度を永久に保持しようとする場合や人工皮膚などに適用する場合には、生体内非分解性材料を使用することもできる。
【００２４】
このような生体内分解性材料としては、生体内で加水分解、酵素分解などにより分解し吸収され、毒性がなく、ある程度の機械的強度を有するものであれば種々の材料を用いることができるが、好適にはポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコール酸と乳酸との共重合体、ポリジオキサノン、グリコール酸とトリメチレンカーボネートの共重合体、ポリグリコール酸とポリ乳酸との混合物などを用いることができる。
【００２５】
また、生体内非分解性材料としては、従来から用いられているシリコーン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、ポリビニルアルコール、ナイロンなどの合成高分子化合物を用いることができる。
【００２６】
なお、これらのメッシュ状の中間材料には、生体組織やコラーゲンからなる膜との親和性を高めるため、プラズマ照射などにより親水化処理を行うことが好ましい。上記コラーゲンからなる膜を互いに直接密着させる接着剤としては、ゼラチン溶液又はコラーゲン溶液を用いることが好ましく、接着剤のゼラチン溶液の原料となるゼラチンとしては、一般の日局精製ゼラチンを用いることができ、コラーゲン溶液の原料となるコラーゲンとしては、酸可溶化コラーゲン、アルカリ可溶化コラーゲン、酵素可溶化コラーゲンを用いることができる。ゼラチン溶液の濃度は、１．０〜５．０重量％、好ましくは２．０〜３．０重量％、コラーゲン溶液の濃度は、０．５〜３．０重量％、好ましくは１．０〜３．０重量％である。
【００２７】
次に、本発明の医用材料の製造方法を、以下に説明する。すなわち、第１工程として、上記メッシュ状の中間材に、プラズマ放電処理を行った後、上記ゼラチン溶液又はコラーゲン溶液からなる接着剤に浸漬またはこの接着剤を塗布する。次いで、メッシュ状の中間材を２枚の上記コラーゲンからなる膜で挟んで積層するが、コラーゲンからなる膜としてヒト羊膜を用いる場合は、用途に応じて必要な面のヒト羊膜が外側になるようにメッシュ状の中間材を挟んで積層する。第２工程として、得られた積層体を、常温下、１０〜２０Ｔｏｒｒの減圧下に約０．１時間保持することにより、２枚のコラーゲンからなる膜の間又はメッシュ状の中間材とコラーゲンからなる膜との間の空気を除去して、２枚のコラーゲンからなる膜を互いに密着せしめると同時に乾燥する。なお、この第２工程は減圧せずに、風乾のみにても可能である。第３工程として、減圧乾燥された積層体にグルタールアルデヒド架橋、エポキシ架橋又は熱架橋を施してコラーゲンからなる膜を一体に固定化すると共に、使用目的に応じて、生体内非分解吸収性又は生体内分解吸収性とする。
【００２８】
必要ならば、得られた積層体をグリセリン溶液などに浸漬することにより、コラーゲンからなる膜に柔軟性を付与することができる。以上の工程により、２枚のコラーゲンからなる膜でメッシュ状の中間材を挟んで互いに接着剤により密着させた本発明の医用材料が得られ、生体内に埋設される人工器官、人工臓器、創傷カバー材、創傷補填材、創傷治癒材などに応用することができる。
【００２９】
更に、コラーゲンからなる膜が、生体内分解吸収性である本発明の医用材料にサクシニル化処理を施して、コラーゲン分子中の残りの大部分のアミノ基を、無水コハク酸と反応させることにより、癒着防止材に適用することもできる。このサクシニル化は、通常行われている方法でよく、例えば、０．０２Ｍホウ砂緩衝液（ｐＨ９．０）２５０ｍｌと５％無水コハク酸アセトン溶液５０ｍｌとの混合液に、１〜４８時間、好ましくは１２〜２４時間浸漬後、水洗し、次いで減圧乾燥すればよい。なお、コラーゲンからなる膜がサクシニル化されていることを確認するためには、サクシニル化された医用材料を、例えば、０．３３％のニンヒドリン水溶液に３〜５分間浸漬すればよい。ニンヒドリンの発色反応は、コラーゲン中のアミノ基とニンヒドリンが反応して生じる縮合生成物に基づくものであるので、サクシニル化されるほど、コラーゲンからなる膜は染色され難くなる。
【００３０】
【実施例】
次に、本発明を実施例、比較例及び試験例に基づいてより詳細に説明する。
実施例１〜２、比較例１〜４
ポリグリコール酸からなる２種類のメッシュ状の中間材として、ＤＥＸＯＮ  ＭＥＳＨ（日本レダリー（株）製）、ＰＧＡメッシュ（グンゼ（株）製）、ポリエチレンフタレートからなるＴＧＰ１８００（グンゼ（株）製）を用意し、これらと同じ大きさのアルミホイル上に置いてテスラコイルで１０分間放電処理をして親水化した後、これらを２．０％ゼラチン溶液又は１．０％コラーゲン溶液に浸漬した。なお、メッシュ中間材の平均孔径は、ＤＥＸＯＮ  ＭＥＳＨが５０μｍ、ＰＧＡメッシュが２００μｍ、ＴＧＰ１８００が１０μｍである。ゼラチンは日局精製ゼラチン、コラーゲンはブタＩ型コラーゲンを用いた。
【００３１】
次いで、ヒト胎児膜より羊膜を剥離・異物を除去した後、０．０１％フィシンのｐＨ７．４、０．２Ｍリン酸緩衝液中に浸漬することにより、フィシン処理を施し、次いで精製水中で超音波処理を施して異物を完全に除去した後、塩化ベンザルコニウム水溶液中に浸漬することにより得られた２枚のヒト羊膜を用いて、コラーゲン溶液浸漬後のメッシュ状の中間材を挟んで積層した。次いで、得られた積層体を、乾燥剤として五酸化リンを使用したデシケータ中に室温で１５時間放置して乾燥した。乾燥後、デシケータを真空ポンプに接続し、１０分間吸引して２枚のヒト羊膜を互いに密着させた。次いで、得られた積層体をデシケータと共に恒温槽に入れ、真空中で、温度を１０５℃にセットし、昇温開始時から２４時間放置して熱架橋させて医用材料を得た。更に、５％グリセリン溶液に３０分間浸漬してヒト羊膜に柔軟性を付与した。次いで、デシケータ中で減圧乾燥して医用材料を得た。
【００３２】
実施例３〜６
メッシュ状の中間材として、実施例１で使用した平均孔径２００μｍのＰＧＡメッシュを用い、架橋処理として、熱架橋の代わりに、０．０５％、０．１％、０．５％、１．０％のグルタールアルデヒド溶液に１時間浸漬して架橋処理をしたこと以外は、実施例１と同様にして医用材料を製造した。
【００３３】
比較例５〜６
メッシュ状の中間材として、実施例１で使用した平均孔径２００μｍのＰＧＡメッシュの両面を、プラズマ照射装置で各５分間処理し親水化した。ブタ皮由来酵素可溶化コラーゲン１％溶液（ｐＨ３．０）５０ｍｌ又はブタ由来アルカリ可溶化コラーゲン溶液１％（ｐＨ９．０）５０ｍｌを、撹拌装置にて３０００ｒｐｍで５分間撹拌し、発泡化し、ＰＧＡメッシュの両面に塗布した後、アンモニア雰囲気下で３０分間中和処理しコラーゲンをゲル化した。中和処理後、蒸留水中でよく洗浄しアンモニアを除き、ただちに凍結乾燥を行い、多孔質状のコラーゲン層で被覆されたＰＧＡメッシュを得た。凍結乾燥後、さらに１０５℃で１２時間、真空下で熱処理を行い、医用材料を得た。
【００３４】
実施例７
実施例１で得られた医用材料に、０．０２Ｍホウ砂緩衝液（ｐＨ９．０）２５０ｍｌと５％無水コハク酸アセトン溶液５０ｍｌの混合溶液に、室温で２４時間浸漬後、水洗し、一晩風乾して、サクシニル化した。
【００３５】
比較例７
溶融防止法で得た１２フィラメント３５デニールのポリグリコール酸糸を１０６℃で３時間熱処理し、筒編み機にて編成しチューブ状の平編み生地を得た。これを４重に重ねニードルパンチングして編み目が殆どわからない状態のポリグリコール酸不織布を得た。これを１００℃で５分間熱プレスし毛羽立ちやほつれをなくした。このポリグリコール酸不織布を１０ｃｍ四方に裁断し、両面をプラズマ照射装置で５分間処理し親水化した。ブタ皮由来酵素可溶化コラーゲン１％溶液（ｐＨ３．０）５０ｍｌを、攪拌装置にて３０００ｒｐｍで５分間攪拌し、発泡化し、上記ポリグリコール酸不織布の片面に塗布した後、アンモニア雰囲気下で３０分間中和処理しコラーゲンをゲル化した。中和処理後、蒸留水中でよく洗浄しアンモニアを除き、ただちに凍結乾燥を行い、多孔質状のコラーゲン層で被覆されたポリグリコール酸不織布を得た。凍結乾燥後、さらに１０５℃で１２時間、真空下で熱処理を行い、医用材料を得た。
【００３６】
試験例１
実施例１〜７及び比較例１〜７で製造された医用材料の剥離強度を乾燥状態で測定した。コラーゲンからなる膜の剥離強度は、医用材料を１ｃｍ四方の大きさに切断して試料とした後、試料の片面を床面に貼り、もう一方の面は糸の付いたプラスチック板に貼り付けた。次に、プラスチック板の糸をひずみ計に接続して、コラーゲンからなる膜が剥離するまで引張り、糸の張力を測定した。また、３７℃の生理食塩液に浸漬してコラーゲンからなる膜の剥離の有無を調べた。その結果を表１に示した。
【００３７】
【表１】
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【００３８】
試験例２
本発明の医用材料の有用性を確認するため、ウサギ（体重３ｋｇ）とイヌ（体重１５ｋｇ）の肺、心臓、小腸、筋肉に、実施例１〜２、実施例４〜６及び比較例１〜６で製造した医用材料（１ｃｍ×１ｃｍ）をポリプロピレン縫合糸を用いて縫合したところ、実施例１〜２及び実施例４〜６の医用材料は、手術針をメッシュ状の中間材の孔に容易に通すことができ、コラーゲンからなる膜が破壊されることはなかった。しかしながら、比較例１〜６の医用材料はコラーゲンからなる膜が破壊された。また、イヌ（体重１５ｋｇ）の心膜の一部（５ｃｍ×５ｃｍ）を切除し、切除した部分に実施例７で製造した医用材料を置換した。６週間後、再手術したところ、癒着することなく心膜が再生していた。更に、ウサギ（体重３ｋｇ）の卵管側の筋肉の一部（２ｃｍ×２ｃｍ）と腹膜の一部（２ｃｍ×２ｃｍ）を切除した後、切除した部分に実施例４〜６及び実施例７で製造した医用材料をその間に挟んだ。３週間後再手術したところ、卵管と腹膜は癒着していなかった。
【００３９】
【発明の効果】
本発明の医用材料は、コラーゲンからなる膜を用いているので、生体親和性、組織適合性に優れ、抗原性が低い。また、メッシュ状の中間材の平均孔径が、１００〜２０００μｍと大きいため、臓器や損傷部などに縫合するときに手術針を孔に容易に通すことができる。また、メッシュ状の中間材がコラーゲンからなる膜の間に挟まれ、架橋処理によりコラーゲンからなる膜の機械的強度が大きいので手術針を通してもコラーゲンからなる膜が容易に破壊されることはない。したがって、縫合性に優れている。また、架橋処理により接着剤で互いに密着した２枚のコラーゲンからなる膜を一体に固定化されているので、生体内に移植してもコラーゲンからなる膜が剥離することはなく、再手術して移植し直すこともない。また更に、コラーゲンからなる膜に架橋処理を施すことにより、コラーゲンからなる膜を生体内分解吸収性又は生体内非分解吸収性とし、これらを生体内分解吸収性材料又は生体内非分解性材料のメッシュ状の中間材と組み合わせて、種々の医用材料として使用することができる。