(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表わされる化合物を、臭化マンガン存在下に塩基性条件でＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドを作用させてフッ素化することを特徴とする下記式（２）で表されるジフルオロ化合物の製造方法。
【化１】
0003598611.tif 000004
【化２】
0003598611.tif 000005
（ただし、Ｒは、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数３０以下の１価の鎖状炭化水素基、置換あるいは非置換のアリール基、置換あるいは非置換のアルアルキル基、または置換あるいは非置換の複素環基を表し、Ｚは−ＣＯＸ（ただし、Ｘは、置換あるいは非置換のアリール基、またはアルコキシ基を表す。）を表す。）
【請求項２】
臭化マンガンの使用量が、式（１）で表される化合物の１重量部に対して０．０１〜２０重量部である、請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医農薬またはその中間体として有用なジフルオロ化合物の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
ジフルオロ化合物は、医農薬またはその中間体として重要な化合物である。例えば、抗腫瘍剤の中間体（L.W.Hertelら、J.Org.Chem.,53,2406(1988)）、ジフルオロプロスタグランジン類の中間体（特表昭５６−５０１３１９）、ジフルオロペプチド類（S.Thaisrivongsら、J.Med.Chem.,29, 2080 (1986)）などが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、これらの化合物の製造法はいずれも、原料の入手が困難であったり、厳しい反応条件を用いるため反応制御が困難であったり、一般性のない方法であったりするため、ジフルオロ化合物類の実用的な製造法の開発が強く望まれていた。
【０００４】
求電子的フッ素化剤はフッ素ガス、キセノンフルオリド、パークロリルフルオリドなどが比較的古くから知られており、また、近年、Ｎ−フルオロスルホンイミド、Ｎ−フルオロスルホンアミドなどの求電子的フッ素化剤も用いられてきている。Ｎ−フルオロスルホンイミド、Ｎ−フルオロスルホンアミドなどの求電子的フッ素化剤は、D.H.R.Bartonら（USP 3,917,688、 J. Chem. Soc.Perkin I, 732 (1974)）、W.E.Barnetteら（USP 4,479,901 ）、 E. Differdingら（EP 0,311,086）、E. Differding ら（Synlett,187(1991) ）、B.Wilkesら（DE 3,623,184 A1 ）、D.D.DesMarteauら（特開昭62−26264）、F.A.Davis ら（Tetrahedron Lett., 32, 1631 (1991)）などにより公知である。
【０００５】
これらフッ素化剤を用いて、電子求引基のα位を直接ジフルオロ化した例は、Ｎ−フルオロサッカリンサルタムを用いて、ケトン、エステルなどのカルボニル基のα位を直接ジフルオロ化した例（E.Differdingら、Tetrahedron Lett., 32, 1779(1991) ）、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドを用いて、ホスホン酸エステルのα位を２段階で１個ずつフッ素化した例（E.Differdingら、Synlett, 395 (1991) ）だけであり、しかも収率や選択性、実用性、汎用性の点で問題があった。また前者は、フッ素化剤の取り扱いや製造の困難さといった問題もあった。ラクトンを直接ジフルオロ化した例も本発明者らの例（ＥＰ０６６９３２９）以外全く知られていなかった。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は上記の欠点や問題点を解決するためになされたものである。本発明者らはジフルオロ化合物を効率的に製造する実用的な製造方法を見出した。本発明は、医農薬またはその中間体として有用なジフルオロ化合物の製造方法に関する下記の発明である。
【０００７】
下記式（１）で表わされる化合物を、臭化マンガン存在下に塩基性条件でＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドを作用させてフッ素化することを特徴とする下記式（２）で表されるジフルオロ化合物の製造方法。
【０００８】
【化３】
0003598611.tif 000002
【０００９】
【化４】
0003598611.tif 000003
【００１０】
（ただし、Ｒは、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数３０以下の１価の鎖状炭化水素基、置換あるいは非置換のアリール基、置換あるいは非置換のアルアルキル基、または置換あるいは非置換の複素環基を表し、Ｚは−ＣＯＸ（ただし、Ｘは、置換あるいは非置換のアリール基、またはアルコキシ基を表す。）を表す。）
【００１１】
【発明の実施の形態】
本明細書の以下の説明において、有機基が「低級」とは炭素原子１〜６個を意味する。より好ましい低級の有機基は炭素数１〜４の有機基である。「アルキル基」は直鎖状あるいは分岐状のいずれでもよく、特に言及しない限り低級アルキル基が好ましい。その適当な例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。また、「アルケニル基」としては、特に言及しない限り低級アルケニル基が好ましく、さらに好ましくは炭素数が２〜６である、不飽和基１個の直鎖状あるいは分岐状のアルケニル基であり、その適当な例としては、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、３−ブテニル基、３−ペンテニル基、４−ヘキセニル基等が挙げられる。「アルキニル基」としては、特に言及しない限り低級アルキニル基が好ましく、さらに好ましくは炭素数が２〜６である、不飽和基１個の直鎖状あるいは分岐状のアルキニル基であり、その適当な例としては、１−プロピニル基、２−プロピニル基、３−ブチニル基、３−ペンチニル基、４−ヘキシニル基等が挙げられる。
【００１２】
「アルコキシ基」としては、広く一般のアルコキシ基が用いられるが、低級アルコキシ基が好ましく、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖状あるいは分岐状のアルコキシ基であり、その適当な例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などが挙げられる。
【００１３】
さらに、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「アリール基」とは１価の芳香族炭化水素基をいい、置換基（例えば、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基など）を有していてもよく、好ましくはフェニル基やその誘導体であり、例えば、フェニル基、トリル基、ｐ−ハロフェニル基（例えばｐ−クロロフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基など）、アルコキシフェニル基（例えば、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−エトキシフェニル基など）などが挙げられる。また「アルアルキル基」とはアリール基置換アルキル基をいい、置換基としてのアリール基としては上記のものが挙げられ、またアルキル基の炭素数は１〜４が好ましい。その適当な例としては、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フェネチル基などが挙げられる。
【００１４】
本発明における炭素数３０以下の１価の鎖状炭化水素基としては、直鎖あるいは分岐状のものであってもよく、飽和の炭化水素基は勿論、１以上の不飽和基を含む不飽和炭化水素基であってもよい。これら１価の鎖状炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基などがあり、それらには置換基が結合していてもよい。この１価の鎖状炭化水素基の炭素数は１６以下が好ましく、さらに上記のように低級の鎖状炭化水素基が好ましい。具体的なこれら鎖状炭化水素基としては、上記したもの以外に、たとえば以下のような鎖状炭化水素基がある。
【００１５】
ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−オクタデシル基、ｎ−エイコシル基などの直鎖のアルキル基。ネオペンチル基、１−メチルペンチル基、１，１−ジメチルペンチル基、１−メチル−３−ヘキシル基、２−メチルペンチル基、２−メチルヘキシル基などの分岐状のアルキル基。１−メチル−３−ペンテニル基、１，１−ジメチル−ヘキセニル基、オクテニル基、１−メチル−３−ヘキシニル基、１，１−ジメチル−３−ペンチニル基、１，１−ジメチル−３−ヘキシニル基などの直鎖あるいは分岐状のアルケニル基あるいはアルキニル基。
【００１６】
上記１価の鎖状炭化水素基の置換基としては、例えば、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、置換または非置換のアリール基（後記アルアルキル基となるものを除く）、ハロゲン原子、保護された水酸基、保護されたアミノ基、保護されたカルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、オキシム基、アルコキシム基などの置換基が挙げられる。ここにおける炭素数３〜１０のシクロアルキル基としては、炭素数３〜８のシクロアルキル基が好ましい。またこのシクロアルキル基には置換基として低級アルキル基が結合していてもよい。
【００１７】
本発明におけるアリール基は前記のように１価の芳香族炭化水素基をいい、置換基を有していてもいなくてもよい。好ましくはフェニル基、ナフチル基、およびそれらの誘導体であり、誘導体としては、たとえば、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシル基、低級アルキルアミノ基、ニトロ基などの置換基を有しているものが好ましい。具体的にはたとえば、前記したもの以外に、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｏ−ブロモフェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｏ−エトキシフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基などが好ましい。
【００１８】
保護された水酸基としては、水酸基の保護基として用いられる公知ないしは周知の保護基で保護された水酸基が採用できる。保護基としては、たとえば、トリオルガノシリル基、アシル基、環状エーテル基、置換基を有していてもよいアルキル基やアルアルキル基が用いられる。
【００１９】
トリオルガノシリル基は、アルキル基、アリール基、アルアルキル基、アルコキシ基などの有機基がケイ素原子に３個結合した基であり、特に低級アルキル基あるいはアリール基から選ばれる少なくとも１種の基を３個有するトリオルガノシリル基が好ましい。具体的にはたとえば、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などが好ましい。アシル基としては、アセチル基、ベンゾイル基やｐ−フェニルベンゾイル基が好ましい。環状エーテル基としてはテトラヒドロピラニル基やテトラヒドロフラニル基が好ましい。また、置換を有していてもよいアルキル基やアルアルキル基としては、メトキシメチル基、１−エトキシエチル基、２−メトキシエトキシメチル基などのアルコキシアルキル基、およびベンジル基、メトキシベンジル基、トリチル基などがある。
【００２０】
保護されたアミノ基としては、アミノ基の保護基として用いられる公知ないしは周知の保護基で保護されたアミノ基が採用できる。保護基としては、たとえば、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、アルケニル基、アルアルキル基、トリオルガノシリル基、スルホニル基などがあり、アシル基としてはアセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基などが好ましい。アルコキシカルボニル基としては、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル基、等が好ましく、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基としては、メトキシメチル基、アリル基、ベンジル基、トリチル基、メトキシベンジル基等が好ましい。トリオルガノシリル基としては、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などが好ましい。スルホニル基としては、ｐ−トルエンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−クロロベンゼンスルホニル基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル基、メタンスルホニル基などが好ましい。
【００２１】
保護されたカルボキシ基としては、カルボキシ基の保護基あるいは等価体として用いられる公知ないしは周知の保護基で保護されたカルボキシル基が採用できる。保護基としては、オルトエステル基、テトラゾール基などが好ましい。
【００２２】
アルアルキル基としては前記したような広く一般のアルアルキル基が用いられるが、その適当な例としては、前記したベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フェネチル基などが挙げられる。置換されたアルアルキル基としては、アリール部分の置換基として上記アリール基の置換基として説明した置換基、アルキル部分の置換基として上記アルキル基の置換基として説明した置換基、を有するアルアルキル基がある。
【００２３】
複素環基としては、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、リン原子などのヘテロ原子を一個または複数含む複素環化合物の環から水素原子を除いて誘導される一価の基が広く用いられる。この複素環化合物は単環化合物であってもよく縮合環化合物であってもよい。この複素環基には、前記したような種々の置換基が結合していてもよい。具体的な複素環化合物としては、たとえば以下のような化合物が挙げられる。
【００２４】
フラン、チオフェン、ピロール、２Ｈ−ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザン、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、４Ｈ−クロメン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、プリン、プテリジン、キサンテン、カルバゾール、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェナントロリン、インドリン、イソインドリン、クロマンチエノフラン、イミダゾチアゾール、フォスファナフタレン、ジチアナフタレンアジリジン、チオラン、シロレン、アゼピン、ジオキソラン、トリアジン、オキサチアン、ジチアジン。
【００２５】
複素環基の置換基としては、たとえば、炭素数３０以下の直鎖または分岐状の飽和または不飽和炭化水素基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、置換または非置換のアリール基、ハロゲン原子、保護された水酸基、アルコキシ基、保護されたアミノ基、保護されたカルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルコキシム基、チオカルボキシ基、ジチオカルボキシ基、アルコキシカルボキシ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルアルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、アルアルキルスルフィニル基、アルキルスルフェニル基、アリールスルフェニル基、アルアルキルスルフェニル基、カルバモイル基、イソシアノ基、オキソ基、チオホルミル基、チオキソ基、ホスホリル基などの置換基が挙げられる。
【００２６】
【００２７】
Ｚは、−ＣＯＸ（ただし、Ｘは、置換あるいは非置換のアリール基、またはアルコキシ基を表す）で表される１価の基である。ここにおける、置換あるいは非置換のアリール基、アルコキシ基については、前記したものが適当である。
【００２８】
【００２９】
【００３０】
【００３１】
上記の一般式（２）で表されるジフルオロ化合物は、一般式（１）で表される化合物をジフルオロ化せしめることにより製造できる。一般式（１）で表される化合物をジフルオロ化せしめて一般式（２）で表されるジフルオロ化合物を製造する方法としては、本発明においては、金属化合物反応剤としての臭化マンガンの存在下に求電子的フッ素化剤としてのＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドと反応せしめる方法が採用される。金属化合物反応剤は反応の中間段階で生じる活性物質をフッ素化反応に関して活性化していると考えられる。金属化合物反応剤の不存在下にフッ素化を行うとモノフルオロ化物は生じてもジフルオロ化物はほとんど生成しない。
【００３２】
【００３３】
【００３４】
【００３５】
金属化合物の使用量としては、通常の場合、式（１）で表される化合物の１重量部に対して０．０１〜２０重量部程度、好ましくは０．１〜１０重量部程度がよい。
【００３６】
求電子的フッ素化剤としては、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドである。
【００３７】
求電子的フッ素化剤の量としては、通常、目的とするジフルオロ化に必要なフッ素原子を与える量以上が使用される。通常の反応では、基質となる一般式（１）で表される化合物の１重量部に対して０．５〜２０重量部程度、好ましくは２〜１０重量部程度がよい。
【００３８】
上記のジフルオロ化反応は、塩基性条件で、不活性溶媒中で実施するのが好ましい。塩基としてはリチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、アンモニアと第二級アミンのアミド、アルカリ金属の水素化物、アルカリ金属アルコキシド、またはアルカリ金属の有機化物等が用いられる。具体的にはリチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムジエチルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウム−３−アミノプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムナフタレニド、リチウムビフェニリド等が挙げられる。
【００３９】
塩基の量としては、通常の場合基質となる化合物の１重量部に対して０．５〜２０重量部、好ましくは、２〜１０重量部がよい。
【００４０】
不活性溶媒としてはエーテル系溶媒、炭化水素系溶媒、極性溶媒、またはこれらの混合溶媒が好ましい。エーテル系溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム、ｔ−ブチルメチルエーテル等が、炭化水素系溶媒としてはヘキサン、トルエン、ベンゼン、ペンタン、キシレン、石油エーテル等が、極性溶媒としてはジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）等が好ましい。不活性溶媒の量としては、通常の場合、一般式（１）で表される化合物の１重量部に対して５〜１０００重量部程度、好ましくは１０〜１００重量部がよい。
【００４１】
上記のフッ素化反応の反応温度は、通常の場合、−１５０〜＋１００℃程度であり、−８０〜＋４０℃が好ましい。
【００４２】
本発明の一般式（２）で表される化合物は、様々なジフルオロユニットを含む医農薬へ誘導可能な重要中間体である。
【００４３】
本発明の化合物の出発原料である化合物は、入手容易な化合物である。本発明の合成方法は、いずれも厳しい反応条件や、長時間の反応を必要せず、かつ、特別な反応試薬や反応装置も必要としない優れた方法である。したがって、本発明の製造方法は汎用性があり、数多くの誘導体の合成にも適用可能な極めて優れた方法である。
【００４４】
以下本発明を実施例や参考例により具体的に説明する。しかし本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００４５】
【実施例】
（実施例１：２，２−ジフルオロフェニル酢酸メチルの合成）
無水臭化マンガン１８５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）に無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）を加えた後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド４７３ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３ｍｌ）を室温で加え、１時間撹拌した。次に、−７８℃でフェニル酢酸メチル１５０ｍｇのＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を−７８℃で加え、カリウムヘキサメチルジシラジド（０．５Ｍのトルエン溶液）４ｍｌを加え、−７８℃で１時間０℃で１時間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物１０１ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 3.8(s,3H),7.3-7.8(m,5H).
19F-NMR(CDCl3,ppm): -114(s).
【００４６】
（実施例２：２，２−ジフルオロフェニルプロピオン酸メチルの合成）
フェニルプロピオン酸メチル１６４ｍｇを用い、実施例１と同様にして表題化合物９６ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 3.4(t,J=7.5Hz,2H),3.8(s,3H),7.3(m,5H).
19F-NMR(CDCl3,ppm): -106(t,J=17Hz).
【００４７】
（実施例３：２，２−ジフルオロ（２−ピリジル）酢酸メチルの合成）
２−ピリジル酢酸メチル１５０ｍｇを用い、実施例１と同様にして表題化合物８７ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 3.9(s,3H),7.3-8.6(m,4H).
19F-NMR(CDCl3,ppm): -115(s).
【００４８】
（実施例４：２，２−ジフルオロ−５−ベンジロキシペンタン酸メチルの合成）
５−ベンジロキシペンタン酸メチル２２２ｍｇを用い、実施例１と同様にして表題化合物８７ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.5-2.6(m,4H),3.5(t,J=7,2H),3.8(s,3H), 4.6(s,2H),7.3-7.6(m,5H).
19F-NMR(CDCl3,ppm): -106(t,J=17Hz).
【００４９】
（実施例５：２，２−ジフルオロブチロフェノンの合成）
ブチロフェノン１４８ｍｇを用い、実施例１と同様にして表題化合物１１７ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.2(t,J=7Hz,3H),2.3(s,3H),7.3-8.0(m,5H).
19F-NMR(CDCl3,ppm): -100(t,J=17Hz).
【００５０】
【発明の効果】
本発明のフッ素化方法は、いずれも厳しい反応条件や、長時間の反応を必要せず、かつ、特別な反応試薬や反応装置を必要としない優れた方法である。さらに、原料となる化合物も入手容易な化合物である。従って、本発明の製造方法は、汎用性の点においても優れ、他の数多くの誘導体の合成にも適用できる。