(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
Ｘ１−ＣＨＲ−Ｘ２          （Ｉ）
〔式中Ｒは水素または有機基を表し、かつＸ１ならびにＸ２は同じかまたは異っていてもよく、電子吸引基を表す〕のＣ−Ｈ−酸化合物を、水および不活性有機溶剤の存在下で、亜硝酸塩からその他の酸により遊離する亜硝酸と反応させることにより、ニトロソ化する方法において、不活性有機溶剤として、水と少なくとも部分的に混和可能な不活性有機溶剤または溶剤混合物を使用し、その際、該溶剤または該溶剤混合物に対して水を０．０１〜５０重量％の量で使用し、かつＣ−Ｈ−酸化合物１重量部あたり該不活性有機溶剤または有機溶剤混合物を０．０５〜２．５重量部の量で使用して、出発物質（Ｉ）、そのニトロソ化生成物、水ならびに不活性有機溶剤または溶剤混合物、ならびに亜硝酸塩および亜硝酸を遊離するその他の酸の少なくとも一部が、ニトロソ化反応が進行しかつ亜硝酸の遊離の際に生じる塩の少なくとも大部分が析出するような均一な液相を形成するように、不活性有機溶剤または溶剤混合物および水の量を互いに調整することを特徴とするＣ−Ｈ−酸化合物のニトロソ化方法。
【請求項２】
式Ｉ中Ｘ１およびＸ２が−ＣＯＯＲ、−Ｃ（ＮＲ）ＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＣＯ−Ｒ、−ＣＮ、−ＮＯ２または芳香族基を表し、この場合Ｒが式Ｉ中のために定義したものを表す、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒが水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、または６〜１０個の炭素原子を有するアリール基を表す、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
亜硝酸塩がアルカリ金属亜硝酸塩で、かつ式Ｉの化合物１モル当たり１〜１．５モルの量で使用する、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
亜硝酸を遊離する酸として、アルカリ金属亜硝酸塩を少なくとも部分的にプロトン化することが可能である酸を、場合により完全にあるいは部分的に無水物の形で、しかも使用する亜硝酸塩の量と少なくとも同量で使用する、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
該酸が酢酸または硫酸である、請求項５記載の方法。
【請求項７】
水と少なくとも部分的に混和可能である不活性有機溶剤として、亜硝酸を亜硝酸塩から遊離するような脂肪族または環式エーテル、カルボン酸エステル、カルボン酸アミドまたはカルボン酸を使用する、請求項１から６までのいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
ニトロソ化終了後の反応混合物に水と結合する物質を添加する、請求項１から７までのいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
ニトロソ化反応終了後の反応混合物から蒸留またはストリッピングにより水を除去する、請求項１から８までのいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は一般式Ｘ１−ＣＨＲ−Ｘ２（Ｉ）〔式中Ｒは水素または有機基を表し、かつＸ１ならびにＸ２は同じかまたは異なっていてもよく、かつ電子吸引基を表す〕のＣ−Ｈ−酸化合物のニトロソ化に関する。
【０００２】
【従来の技術】
Ｃ−Ｈ−酸化合物のニトロソ化生成物は例えば、様々な医薬品および植物保護剤のための作用物質の合成に必要とされる適切なアミンの製造のための前生成物として使用される。例としてはマロン酸誘導体のヒドロキシイミノ化合物およびニトロソ化合物が挙げられる。マロン酸誘導体、例えばエステル、アミド、イミドエステル、またはマロジニトリルのニトロソ化のための一連の方法は公知である。Ｊ．Ｂ．Ｐａｉｎｅ  ＩＩＩ等著“Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０”（１９８５），  ５５９８〜５６０４にはヒドロキシイミノマロン酸ジエチルエステルの製造方法が記載されており、この場合氷酢酸中のマロン酸ジエチルエステルの溶液に、徐々に亜硝酸ナトリウム水溶液を添加し、均一な溶液である反応混合物に苛性ソーダ溶液を添加し、かつ反応生成物をジエチルエーテルで酢酸ナトリウムを含有する液相から抽出することにより分離する。該方法では酢酸ナトリウムが水溶液として、かつマロン酸ジエチルエステルに対して約４倍モル量生じる。
【０００３】
ドイツ国特許出願公開第２３５２７０６号明細書によれば、シアン酢酸エチルエステルをまず塩化水素を用いて無水アルコール中でモノイミドマロン酸ジエチルエステル塩酸塩に転化させ、かつこれを酢酸に溶解する。次いで該溶液に少量づつ亜硝酸ナトリウム水溶液を添加し、かつ該反応混合物にニトロソ化反応終了後、水を添加する。反応生成物を、生成した酢酸ナトリウムを含有する液相から、再び溶剤を用いた抽出により分離する。
【０００４】
ヨーロッパ特許出願公開（Ａ１）第０５１７０４１号明細書にはヒドロキシイミノマロン酸ジエチルエステルの製造例が記載されており、この場合マロン酸ジメチルエステルおよび水の混合物に亜硝酸ナトリウムおよび酢酸を添加している。該反応混合物を２度ジクロロエタンで抽出し、かつこのようにして液相中に残留している酢酸ナトリウムからヒドロキシイミノマロン酸ジエチルエステルを分離する。この場合確かにマロン酸エステル１モル当たり亜硝酸ナトリウム１．２モルの量で使用するのみであるが、しかし２１時間という反応時間が工業的方法にとっての反応を実質的に使用不可能にしている。さらに該方法は水に難溶のマロン酸エステルの反応には不適切である。
【０００５】
前記の方法全てにおいて酢酸ナトリウムは不純物を含有する、廃水処理が困難な水溶液の形で生じる。そのためこれらの方法は、生態学上の理由から工業規模への転用には不適切である。
【０００６】
ドイツ国特許第９５４８７３号明細書にはヒドロキシイミノマロン酸ジエチルエステルの製造方法が記載されており、この場合マロン酸ジエチルエステルを、水と殆ど混和できない、最終生成物から蒸留により分離が可能であるような溶剤例えばトルエンに溶解し、該溶液に亜硝酸ナトリウムを少なくともモル量、ならびにマロン酸エステルに対して水１〜１０重量％を添加し、懸濁液に３０〜７０℃の温度でニトロソ化が終了するまで氷酢酸を徐々に添加し、反応溶液から未溶解の酢酸ナトリウムを分離し、かつ該溶液から結晶化したヒドロキシイミノマロン酸ジエチルエステルを収得する。該方法は溶剤抽出なしで行い、かつ少なくとも酢酸ナトリウム約２／３を固体の形で収得する。該方法は「スムーズで、かつ迅速な反応および良好な収率」を生じると記載されている。しかし少なくとも後者は該当しない、というのは収得した、融点８６．５〜８８℃の結晶生成物は全くヒドロキシイミノマロン酸ジエチルエステルではなく、ヒドロキシイミノマロン酸ジエチルエステルと酢酸ナトリウムの錯体だったからである。該生成物は、不純物を多く含有しているため、溶剤として特に有利である無水酢酸中で白金触媒を用いて水素添加しアセトアミノマロン酸ジエチルエステルを生成することが不可能である。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
したがって本発明の課題は、Ｃ−Ｈ−酸化合物、および特に水に難溶のＣ−Ｈ−酸化合物をもまた、可能な限り僅かな過剰のアルカリ金属亜硝酸塩を、可能な限り短い反応時間に、高い反応率かつ良好な収率で反応させ、後続反応で必要とされる高い純度を有するヒドロキシイミノ化合物またはニトロソ化合物を生成し、この場合に副生成物として生成する塩を可能な限り十分に再使用が可能な固体の形で収得し、かつ極めて不純物の多い廃水の生成を十分または完全に回避する方法を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
ところで前記課題は本発明により、不活性有機溶剤として、少なくとも部分的に水と混和可能な不活性有機溶剤または溶剤混合物を使用し、かつ該溶剤または該溶剤混合物および水の量を、出発物質（Ｉ）、該出発物質のニトロソ化生成物、水ならびに不活性有機溶剤、ならびに亜硝酸塩および亜硝酸を遊離するその他の酸の少なくとも一部が、ニトロソ化反応が進行し、かつ亜硝酸の遊離の際に生じる塩の大部分が析出するような均一な液相を形成するように、互いに調整する場合に、一般式：
Ｘ１−ＣＨＲ−Ｘ２          （Ｉ）
〔式中Ｒは水素または有機基を表し、かつＸ１ならびにＸ２は同じかまたは異なっていてもよく、電子吸引基を表す〕のＣ−Ｈ−酸化合物を、水および不活性有機溶剤の存在下で、亜硝酸塩からその他の酸により遊離される亜硝酸と反応させることにより、解決されることが判明した。
【０００９】
一般式Ｉの有利なＣ−Ｈ−酸化合物でＲは水素を表す。ニトロソ化生成物はこの場合ニトロソ化合物としてではなく、互変異性のヒドロキシイミノ化合物の形で生じる。亜硝酸塩から亜硝酸を遊離するその他の酸がカルボン酸である場合、この他に変動的な量で相応のＯ−アシル化ヒドロキシイミノ化合物が生成する。ニトロソ化生成物はしたがってＣ＝ＮＯＲ′基を含有し、Ｒ′は水素またはアシル基を表す。その他の適切な出発物質（Ｉ）でＲは、例えば１〜４個の炭素原子を有するアルキル基のような脂肪族基、または６〜１０個の炭素原子を有するアリール基を表す。
【００１０】
電子吸引基であるＸ１およびＸ２は同じかまたは異なっていてもよい。  Ｘ１およびＸ２は、特に−ＣＯＯＲ、−Ｃ（ＮＲ）ＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＣＯ−Ｒ基を表し、この場合Ｒは有利な基を含む、式Ｉに示したもの、ならびに−ＣＮ、−ＮＯ２または芳香族基、特に不活性基または原子により置換されていてもよい、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基を表す。本発明による方法のための出発物質として適切なＣ−Ｈ−酸化合物は例えば次のものである：マロン酸、ならびにマロン酸のエステルおよびイミドエステル、例えばマロン酸ジメチルエステル、２−メチルマロン酸ジメチルエステル、マロン酸ジエチルエステル、２−フェニルマロン酸ジエチルエステル、マロン酸ジイソブチルエステル、マロン酸ジ−２−エチルヘキシルエステル、およびモノイミドマロン酸ジエチルエステル；マロン酸アミドまたはマロン酸アミドエステル、例えばマロン酸ジアミド、Ｎ，Ｎ′−ジメチルマロン酸ジアミド、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルマロン酸ジアミド、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミドマロン酸エチルエステル；マロン酸ジニトリル；シアン酢酸のエステル、例えばシアン酢酸およびシアン酢酸エチルエステル；２−シアンプロピオン酸のエステル、例えば２−シアンプロピオン酸および２−シアンプロピオン酸エチルエステル；β−ケト酸およびβ−ケト酸の誘導体、例えばアセト酢酸またはベンゾイル酢酸、およびこれらのエステルまたはアミド、例えばアセト酢酸エチルエステル、アセト酢酸−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、およびベンゾイル酢酸エチルエステル；１，３−ジケトン、例えばアセチルアセトン、ベンゾイルアセトンおよびジベンゾイルメタン；ニトロ化合物、例えばジニトロメタン、ニトロ酢酸エチルエステル、およびニトロアセトニトリル；−ＣＨＲ−基が側面に並ぶ電子吸引性基をもう一つ有する芳香族化合物、例えばフェニル酢酸エステル、フェニルアセトントリル（ベンジルニトリル）およびｐ−ニトロフェニルアセトンニトリルである。
【００１１】
実際のニトロソ化剤である亜硝酸は現場で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）亜硝酸塩からその他の酸により遊離する。適切な亜硝酸塩は特に亜硝酸ナトリウムおよび亜硝酸カリウムのようなアルカリ金属亜硝酸塩であり、これらを一般にＣ−Ｈ−酸化合物（１）１モル当たり３モルまでの量で使用する。有利にはＣ−Ｈ−酸化合物１モル当たり、亜硝酸塩を１〜１．５モル、特に１．０５〜１．２モルの量で使用する。
【００１２】
亜硝酸を亜硝酸塩から遊離するその他の酸としては、亜硝酸塩を少なくとも部分的にプロトン化することが可能である全ての無機または有機酸が適切である。適切な無機酸は特に塩酸、硫酸、亜硝酸、および燐酸である。適切な有機酸には特にカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、およびプロピオン酸が挙げられる。特に有利には硫酸および酢酸である。有利には酸を少なくとも亜硝酸塩に相当する化学量論的量で使用する。酸の量がより多くても有害ではなく、かつニトロソ化生成物を前もって分離または洗浄せずに引き続き水素添加してアミンを生成する場合には、カルボン酸の量がより多いことは特に好ましい。酸を完全にまたは部分的に酸無水物で代用することも可能である。このことは特に、  Ｃ−Ｈ−酸化合物および／またはそのニトロソ化生成物が水ないしは水分が多い反応混合物に難溶である場合に好ましい。つまり酸無水物がニトロソ化反応の際に生じる水を奪うので、反応混合物に望ましくない量の水が付加されることがない。もちろん酸無水物は添加した水を使い果たす程大量に存在していてはいけない。というのはその場合前記の均一な液相である反応媒体中の亜硝酸塩の溶解度が、実地で使用可能な反応速度にとって小さくなりすぎるからである。
【００１３】
つまり水は、亜硝酸塩からの亜硝酸の遊離を可能にしかつ促進するので、反応混合物の必須の成分なのである。可能な限り完全でかつ迅速な反応を比較的高い温度で達成するためには、個々の事例の状態による、ある一定の最低量の水がなくてはならない。使用する水の量は少なすぎると、亜硝酸塩の一部が未反応のまま残留し、かつ反応の際に形成された塩の廃棄処理ないしは再使用を妨げる可能性がある。他方、水は、特にＣ−Ｈ−酸化合物および／またはそのニトロソ化生成物が水に難溶の場合には、可能な限り少量であるべきである。両者の要求は一般に、水と少なくとも部分的に混合可能な不活性有機溶剤、または溶剤混合物に対して、水０．０１〜５０、有利には０．０３〜２０重量％を併用すれば満たすことができる。
【００１４】
そのような溶剤または溶剤混合物の併用は本発明による方法の重要な特徴である。これにより、マロン酸エステル、β−ケト酸エステル、およびより高級β−ジケトンの様な、特に水に難溶のＣ−Ｈ−酸化合物をもまた、有利にニトロソ化することが可能となる。溶剤または溶剤混合物は、反応混合物の全成分が存在し、ニトロソ化反応が進行し、かつそこからニトロソ化反応の際に形成された塩が十分に析出するような、均一な相の形成に寄与する。該相において亜硝酸塩は全て溶解している必要はない。亜硝酸塩の一部が溶解し迅速な反応に必要な量の亜硝酸が遊離することができ、他方その他の部分量は懸濁したままで、かつ溶解した亜硝酸塩がニトロソ化反応で使用される量と同量が次第に溶解していけば十分である。この条件は、前記の量の水を併用すれば満たされる。反応媒体、つまり前記の均一な相に溶解しているその他の、亜硝酸塩から亜硝酸を遊離する酸の量は、もちろん少なくとも溶解した亜硝酸塩の量に相当しなくてはならない。しかし反応混合物中のその他の酸は、一般に明らかに亜硝酸塩よりも良好に溶解するので、この点では問題はなく、かつその他の酸は通常完全に溶解している。このことはもちろん特に後述の酸を計量供給する実施態様にいえるが、しかしまた一般に酸を一緒に装入する変更例にもいえる。
【００１５】
部分的に水と混和可能である有機溶剤とは、本発明との関連において、特に室温で少なくとも水１重量％、有利には少なくとも３重量％、および特に５重量％以上を溶解することのできるようなものをいう。しばしば該有機溶剤はあらゆる量比で水と混和し均一な溶液を作ることが可能である。水に対して前記の最低溶解度を有する限り、溶剤混合物も同様に適切である。つまり水を殆ど溶解しない溶剤と、水を良好に溶解するか、または水と良好に混和可能である別の溶剤との混合物でも、該混合物が水を前記の最低量で溶解する限り、作業することが可能である。有利には不活性有機溶剤または有機溶剤混合物をＣ−Ｈ−酸化合物１重量部当たり０．０５〜２．５重量部、有利には０．３５〜２．０重量部使用する。もちろん不活性有機溶剤または溶剤混合物をより多くの量で使用することも可能であるが、しかしこのことにより空時収率は低下する。
【００１６】
適切な不活性有機溶剤は、脂肪族または環式エーテル、例えばジブチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジアルコキシアルカン、（例えば１，２−ジメトキシエタン）およびポリエチレングリコエーテル；  カルボン酸と１〜４個の炭素原子を有するアルコールからなるカルボン酸エステル、特に酢酸メチルおよび酢酸エチル；および１〜４個の炭素原子を有するカルボン酸のＮ，Ｎ−２置換カルボン酸アミド、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ならびにニトリル、例えばアセトンニトリルおよびプロピオンニトリルである。有利な溶剤は１，４−ジオキサンである。亜硝酸の遊離に、ギ酸、酢酸、およびプロピオン酸のような有機酸を使用する場合には、これらの酸を同時に溶剤として用いることも可能である。このことは、一方ではニトロソ化反応が均一な相で進行し、かつ他方では亜硝酸の遊離の際に生じる塩の少なくとも大部分が析出するように、有機酸および反応混合物のその他の成分の量を選択する限りにおいて可能である。
【００１７】
つまり本発明による方法の重要な特徴に従い、不活性の、少なくとも部分的に水と混和可能な有機溶剤または溶剤混合物および水の量は、反応媒体として一方ではＣ−Ｈ−酸化合物およびそのニトロソ化生成物は完全に、ならびに亜硝酸塩と亜硝酸塩から亜硝酸を遊離する酸とは少なくとも部分的に溶解し、かつ他方ではニトロソ化反応の際に生じる塩の少なくとも大部分、有利には少なくとも６０重量％および特に少なくとも８０重量％が固体の形で析出するような均一な液相が生じるように、互いに調整する。当業者はある種のニトロソ化の課題、つまり亜硝酸塩、および亜硝酸塩から亜硝酸を分離する酸が十分に溶解するために十分な水を使用しながら、ニトロソ化反応の際に生じる塩をできる限り十分に析出させるために、できる限り少量の水を使用するという課題のための矛盾した目標を、オリエンテーション実験により前記の量が観察されるときに困難なく最善に解決することができる。いずれにせよ塩の大部分は析出しかつ水溶液として生じないべきである。
【００１８】
本発明による方法は有利には温度範囲０〜１００℃で実施する。好ましくは２０〜６０℃、特に３０〜４０℃の範囲で作業する。０℃未満では反応は極めて緩慢に進行し、１００℃を越えると分解が始まり、および／または副生成物が生じる可能性がある。反応を完了するために、温度を反応の終わり頃に、前記の範囲内で上昇させることは望ましい。通例大気圧で作業する。より高い反応温度でかつ低沸点の、少なくとも部分的に水と混和可能な不活性有機溶剤、例えばメチルアセテートを使用する場合は、溶剤が流出しないように高い圧力を使用することが有利である。
【００１９】
本発明による方法の実施には、不活性有機溶剤、水、亜硝酸塩、およびＣ−Ｈ−酸化合物を撹拌反応器に装入し、かつ次第に亜硝酸を遊離する酸を添加する。別の方法としてはＣ−Ｈ−酸化合物、不活性有機溶剤、水、および酸を装入し、かつ少量ずつ亜硝酸塩を添加することも可能である。このような作業方法は、亜硝酸塩から亜硝酸を遊離するカルボン酸が、同時に不活性有機溶剤として働く場合に推奨される。いずれの変更例でも水を一緒に装入せずに、次第に酸ないしは亜硝酸塩と別々にまたは一緒に供給することも可能である。結局のところ、水以外の前記の成分を全て装入し、かつ水を次第に添加することもまた可能である。既述のように、酸を少なくとも部分的に酸無水物で代用することも可能であり、これにより反応相の水含有量は望ましくないような量に増加することがない。これは特に酸を装入せずに、次第に添加するときに有効である。
【００２０】
所望の反応温度を一定に保つために、全ての変更例において場合により冷却する。反応時間は、Ｃ−Ｈ−酸化合物の種類、反応温度、冷却容量、ならびにその他の状態によって決まる。好ましくは温度を酸の添加の終わり頃に１０〜２０℃まで上げ、かつこの温度で後反応させる。これにより最終的な余剰の亜硝酸塩は分解されるため、析出して生じた塩は実質的には亜硝酸塩を含まず、かつ残留した酸化窒素ガスは反応混合物から追出される。ガスの追出は例えば窒素のような不活性ガスを導通することにより達成することが可能である。２０〜６０℃の有利な温度では反応は一般に約２時間までを必要とする。
【００２１】
ニトロソ化反応の際に生じる塩の反応相中の溶解量は、反応相の水の含有量が少ないほど、少なくなる。水の含有量は、例えば反応混合物に結晶水を付加する無水塩を添加して後から減少させることが可能である。これにより通例、析出した塩の濾過性もまた改善される。亜硝酸ナトリウムおよび酢酸または硫酸を亜硝酸の遊離に使用する場合には、先行するバッチから得られ、予め１００〜２００℃に加熱することにより脱水した酢酸ナトリウムまたは硫酸ナトリウムが考えられる。
【００２２】
もちろん水を反応終了後に蒸留またはストリッピングにより除去することで、反応混合物から取り除くこともまた可能である。
【００２３】
生じた塩を分離する前の反応混合物を、メチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロオクタン、またはイソオクタンのような、可能な限り無極性の、不活性溶剤で希釈するのが多くの場合において有利であることが判明した。こうして反応混合物をより良好に処理し、かつ塩をより良好に濾別することができる。さらに、これによりニトロソ化生成物がより純粋な形で得られることが判明した。このことによりしばしばこれに引き続く接触水素添加の際の触媒の需要は減少される。
【００２４】
生じた塩は反応混合物を希釈しなくても著しい純度で生成し、かつ適切な溶剤例えばメチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロヘキサン、および酢酸エチルで洗浄しかつ乾燥した後、その他の方法において使用することが可能である。廃水処理が困難な塩溶液は、本発明による方法ではせいぜい副次的な量で生じるのみである。
【００２５】
【実施例】
以下の例は本発明による方法をさらに詳述するが、しかし本発明による方法の適用範囲を限定するものではない。
【００２６】
例１
マロン酸ジメチルエステル１３２．０ｇ（１．０モル）、１，４−ジオキサン２５０．０ｇ、水３５．６ｇ、および亜硝酸ナトリウム８０．０ｇ（１．１５モル）からなる、３５〜４０℃に保った、撹拌した混合物に、２時間以内に酢酸１１２．２ｇ（９６％；１．８モル）を滴加した。５０℃で２時間後反応させ、次いで無水酢酸ナトリウム３５ｇならびにメチル−ｔ−ブチルエーテル４００ｇを添加した。室温まで冷却後、析出した粗結晶質の固体を吸引濾過し、かつ２度、その都度メチル−ｔ−ブチルエーテル１５０ｍｌで洗浄した。濾過液および洗浄液から６０℃で水流真空中で低沸点物質を除去した。融点範囲４７〜５６℃の固体残留物が残留した。これはガスクロマトグラフィー／質量分光分析（ＧＣ／ＭＳ）の分析によれば、ヒドロキシイミノマロン酸ジメチルエステルおよびアセトキシイミノマロン酸ジメチルエステルであった。生成物はＧＣ分析によれば、未反応のマロン酸ジメチルエステル０．５ＦＩＤ面積％未満を含有していた。
【００２７】
例２
マロン酸ジエチルエステル３２０．４ｇ（２．０モル）、１，４−ジオキサン５００ｇ、脱塩水７１．２ｇ、および亜硝酸ナトリウム１６０ｇ（２．３モル）からなる、４０℃に保った混合物に、２時間以内に酢酸２２４．３ｇを滴加した。反応混合物を５０℃で１時間後反応させ、室温まで冷却し、かつ均一な混合物にスパチュラの尖端で酢酸ナトリウム−三水化物を接種し、該酢酸ナトリウム−三水化物上に反応中に形成された０〜３分子の結晶水を有する酢酸ナトリウムが粗結晶となって析出した。該混合物を濾過し、フィルターケークを１，４−ジオキサンで洗浄し、かつ低沸点物質を濾液および洗浄液から留去した。未反応のマロン酸ジエチルエステル０．６ＦＩＤ面積％未満を含有する、透明で淡黄色の油状物４２３．０ｇが残留した。接触水素添加および粗生成物の再結晶後、使用したマロン酸ジエチルエステルに対して、理論値の８５％の収率でアセトアミドマロン酸ジエチルエステルが、９９．８ＦＩＤ面積％より高い純度で得られた。
【００２８】
例３
例２と同様に実施したが、但しこの場合には反応終了後無水酢酸ナトリウム（先行するバッチから濾過および１３０℃で水流ポンプ真空中の乾燥により得られた）７０ｇを添加した。これにより、生成した酢酸ナトリウムを例２におけるよりも容易に濾別することができた。収量は未反応のマロン酸ジエチルエステル０．６ＦＩＤ面積％未満を有する淡黄色の油状物４１７．２ｇであった。粗生成物の接触水素添加および再結晶により、使用したマロン酸ジエチルエステルに対して理論値の８５％の収率でアセトアミドマロン酸ジエチルエステルを、９９．８％ＦＩＤ面積％より高い純度で収得した。
【００２９】
例４
例３と同様に実施したが、但しこの場合には無水酢酸ナトリウムの添加後、付加的にメチル−ｔ−ブチルエーテル４００ｇを添加した。淡黄色の油状物４２６ｇが残留し、ここから接触水素添加および粗生成物の再結晶により、使用したマロン酸ジエチルエステルに対して、理論値の８８％の収率、および９９ＦＩＤ面積％より高い純度でアセトアミドマロン酸ジエチルエステルが得られた。
【００３０】
例５
マロン酸ジエチルエステル３２０．４ｇ（２．０モル）、および亜硝酸ナトリウム１６０ｇ（工業用、２．３モル）からなる３５℃に保った、撹拌した混合物に、先行するバッチから低沸点物質を留去することにより得られた１，４−ジオキサン、酢酸、および水からなる混合物を配量した。その後水１２．０ｇを計量供給し、かつ２時間以内に酢酸（９６％）１６６ｇ（２．７モル）を滴加した。該混合物を４０℃で２時間後反応させ、かつ例４に記載したように後処理した。淡黄色の油状物４２５ｇが残留し、ここから接触水素添加および粗生成物の再結晶により、使用したマロン酸ジエチルエステルに対して理論値の８６％の収率、および９９．８ＦＩＤ面積％より高い純度でアセトアミドマロン酸ジエチルエステルが得られた。
【００３１】
例６
例２と同様に実施したが、但しこの場合には１，４−ジオキサンの代わりにテトラヒドロフランを使用した。未反応のマロン酸ジエチルエステル１ＦＩＤ面積％未満を含有する、透明で淡黄色の油状物４２７ｇが残留した。
【００３２】
例７
例３と同様に実施したが、但しこの場合には１，４−ジオキサンの代わりに、添加した水の量を２０ｇまで減少させる酢酸エチル６００ｇを使用し、酢酸の代わりに無水酢酸１６６．６ｇを使用した。淡黄色の油状物４２５ｇが残留し、ここから接触水素添加および粗生成物の再結晶により、使用したマロン酸ジエチルエステルに対して理論値の８５％の収率、および９９ＦＩＤ面積％以上の純度でアセトアミドマロン酸ジエチルエステルが得られた。
【００３３】
例８
例３と同様に実施したが、但しこの場合には１，４−ジオキサンの代わりに、同量のポリエチレングリコエーテル（分子量約５００）を使用した。ニトロソ化生成物を含有する溶液９２１ｇが得られた。該溶液は未反応のマロン酸ジエチルエステル１ＦＩＤ面積％未満を含有していた。
【００３４】
例９
マロン酸ジイソブチルエステル２１６．０ｇ（１モル）、１，４−ジオキサン２５０ｇ、脱塩水３５．６ｇ、および亜硝酸ナトリウム８０ｇ（工業用、１．１５モル）からなる、３５〜４０℃に保った、撹拌した混合物に、２時間以内に酢酸（９６％）１１２．２ｇを滴加した。反応混合物を５０℃で２時間後反応させ、かつ次いで無水酢酸ナトリウム３５．０ｇならびにメチル−ｔ−ブチルエーテルを添加した。該混合物の冷却後、析出した酢酸ナトリウム−三水化物の粗結晶を濾別しかつメチル−ｔ−ブチルエーテルで洗浄した。低沸点物質を６０℃で水流真空中で留去後、主にヒドロオキシイミノマロン酸ジイソブチルエステルからなる残留物２５８．７ｇ（理論値の８８．６％）が得られた。未反応のマロン酸ジイソブチルエステルの含有量は０．４ＦＩＤ面積％であった。
【００３５】
例１０
シアン酢酸エチルエステル１１３．１ｇ（１．０モル）、１，４−ジオキサン２５０ｇ、脱塩水３５．６ｇ、および亜硝酸ナトリウム８０ｇ  （工業用、１．１５モル）からなる、２５℃に保った、撹拌した混合物に２時間以内に濃硫酸５７．０ｇを滴加した。該混合物を２５℃で２時間追反応させ、メチル−ｔ−ブチルエーテル４００ｇを添加し、該混合物を室温まで冷却し、かつ得られた懸濁液を濾過した。フィルターケークを２度、その都度メチル−ｔ−ブチルエーテル１００ｍｌで洗浄した。濾液および洗浄液から６０℃で低沸点物質１６ｍｍＨｇを除去した。未反応のシアン酢酸エチルエステル０．４ＦＩＤ面積％未満を含有する油状／結晶質残留物１３６．７ｇが残留した。
【００３６】
例１１
アセト酢酸エチルエステル１３０．２ｇ、１，４−ジオキサン２５０ｇ、脱塩水３５．６ｇ、および亜硝酸ナトリウム８０ｇからなる、３５℃に保った、撹拌した混合物に、２時間以内に酢酸１１２．２ｇ  （９６％；１．８モル）を滴加した。反応混合物を５０℃で２時間後反応させ、得られた透明な溶液にメチル−ｔ−ブチルエーテル２００ｇを添加し、かつ室温まで冷却した。析出した固体の濾別および洗浄後、濾過液および洗浄液を６０℃で水流真空中で濃縮した。アセトキシイミノアセト酢酸エチルエステル１７０．４ｇ（理論値の９９％）が残留し、未反応のアセト酢酸エチルエステルの含有量は０．５ＦＩＤ面積％であった。
【００３７】
例１２
ジベンゾイルメタン２２４．０ｇ、１，４−ジオキサン２５０ｇ、脱塩水３５．６ｇ、および亜硝酸ナトリウム（工業用）８０ｇからなる、３５℃に保った、撹拌した混合物に、２時間以内に酢酸１１２．２ｇ  （９６％；１．８モル）を配量した。混合物を最高４０℃で２時間後反応させ、メチル−ｔ−ブチルエーテル６００ｇを添加し、かつ該混合物を室温まで冷却した。析出した酢酸ナトリウムの濾別および洗浄後、濾液および洗浄液から６０℃で水流真空中で低沸点物質を除去した。未反応のジベンゾイルメタンの含有量が４ＦＩＤ面積％未満の、結晶質残留物２１６．６ｇが残留した。
【００３８】
例１３
マロン酸ジアミド５１．０ｇ、脱塩水４１．８ｇ、１，４−ジオキサン２５０ｇ、および亜硝酸ナトリウム（工業用）１９．９ｇからなる、２０℃に保った、撹拌した混合物に３時間以内に硫酸２８．２ｇを滴加した。３０℃で２時間後反応させ、該混合物に酢酸エチル３００ｍｌ、および次いで無水硫酸ナトリウム２０．０ｇを添加し、かつ室温まで冷却した。析出した固体を濾別し、かつ数回酢酸メチルで洗浄した。濾液および洗浄液から減圧下で低沸点物質を除去した。残留物として融点範囲１５８℃〜１６７℃、および未反応のマロン酸ジアミド２ＦＩＤ面積％未満を含有するニトロソ化生成物が残留した。
【００３９】
例１４
マロン酸ジエチルエステル３２０ｇ（２モル）、脱塩水１５ｇ、および亜硝酸ナトリウム１６０ｇ（２．３モル）からなる、３５℃に保った、撹拌した混合物に２時間以内に酢酸２２５．０ｇを滴下した。５０℃で２時間後反応させ、次いで該混合物を濾過し、かつフィルターケークを若干の氷酢酸で洗浄した。濾液および洗浄液から６０℃で水流真空中で低沸点物質を除去した。残留物として透明で淡黄色の油状物４１０．１ｇが残留し、該油はクロマトグラフィーの分析により、ヒドロキシイミノマロン酸ジエチルエステルおよびＯ−アセトキシイミノマロン酸ジエチルエステル以外に未反応のマロン酸ジエチルエステル５ＦＩＤ面積％を含有していた。分離した酢酸ナトリウムを水流真空中で６０℃で乾燥した（秤量１６０．０ｇ）。該酢酸ナトリウムは脱塩水に完全に可溶性であった。
【００４０】
例１５
例１４と同様に実施したが、但しこの場合には反応終了後にメチル−ｔ−ブチルエーテル８００ｇを添加し、該混合物を室温で濾過した。透明で淡黄色の油状物が残留し、該油はクロマトグラフィーの分析によりヒドロキシイミノマロン酸ジエチルエステルおよびＯ−アセトキシイミノマロン酸ジエチルエステル以外に未反応のマロン酸ジエチルエステル５ＦＩＤ面積％を含有していた。