(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0003540959.tif 000015
［式中、Ｒ1は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは所望により置換されたベンジルであり；
Ｒ2とＲ3は独立に（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであるかまたはＲ2とＲ3は一緒になって三〜七員のシクロアルキル、ピラン−４−イル環または次式のビシクロ環を形成し、
【化２】
0003540959.tif 000016
［式中、星印はＲ2とＲ3とに共通の炭素原子を示す。］；
Ｑは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；
ここで、前記（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールの、各（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール部分は、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ及び（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシから独立に選択される、環毎に一つ以上の置換基により、追加の結合を形成できる任意の環炭素原子上で所望により置換され；ここで、前記Ｑについて定義した基がヘテロアリールであるかヘテロアリールを含むとき、そのヘテロアリールは、ピリジル、フリル、ピロイル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリルおよびベンゾオキサゾリルからなる芳香族複素環式基の群から選択され；
及びＹは水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。］
で表わされる化合物。
【請求項２】
Ｒ2とＲ3は一緒になってシクロブチル、シクロペンチル、ピラン−４−イル環または次式：
【化３】
0003540959.tif 000017
［式中、星印はＲ2とＲ3とに共通の炭素原子を示す。］
のビシクロ環を形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑは４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式：
【化４】
0003540959.tif 000018
［式中、Ｒ1は所望により置換されたベンジルであり；
Ｒ2とＲ3は独立に（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであるかまたはＲ2とＲ3は一緒になって三〜七員のシクロアルキル、ピラン−４−イル環または次式：
【化５】
0003540959.tif 000019
［式中、星印はＲ2とＲ3とに共通の炭素原子を示す。］
のビシクロ環を形成し；
Ｑは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；
ここで、前記（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールの、各（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール部分は、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ及び（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシから独立に選択される、環毎に一つ以上の置換基により、追加の結合を形成できる任意の環炭素原子上で所望により置換され；ここで、前記Ｑについて定義した基がヘテロアリールであるかヘテロアリールを含むとき、そのヘテロアリールは、ピリジル、フリル、ピロイル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリルおよびベンゾオキサゾリルからなる芳香族複素環式基の群から選択され；
及びＹは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。］
の化合物を製造するための方法であって；
式：
【化６】
0003540959.tif 000020
［式中、Ｒ1は所望により置換されたベンジルであり；
及びＲ2、Ｒ3、Ｒ4及びＱは上記に定義した通りである。］
の化合物と；
式：
【化７】
0003540959.tif 000021
［式中、Ｙは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。］
の化合物を；
塩基と極性溶媒との存在下で反応させるステップを含む方法。
【請求項５】
前記塩基はテトラブチルアンモニウムフルオリドである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒はテトラヒドロフランである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記式：
【化８】
0003540959.tif 000022
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｙ及びＱは請求項４に定義した通りである。］
の化合物を、還元剤を用いて溶媒中で還元させ、
式：
【化９】
0003540959.tif 000023
［式中、Ｒ5は水素であり；及び
Ｒ2、Ｒ3、Ｙ及びＱは上記に定義した通りである。］
の化合物を形成するステップをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記還元剤はパラジウム担体炭素上の水素である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒はエタノールである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
式ＩＩＩの前記化合物、式中Ｒ5は水素である、をジシクロヘキシルアミンと反応させて、式ＩＩＩの前記化合物のジシクロヘキシルアンモニウム塩を形成するステップをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、プロピオレート類へのマイケル付加によって、束縛されたスルホンアミド類をアルキル化するための方法と、この方法において製造される新規な中間体類とに関する。前述の反応の生成物を、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤類に変換できる。
【０００２】
【従来の技術】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤類は、関節炎（変形性関節症及び慢性関節リウマチを含む）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌、組織潰瘍、再発狭窄症、歯周疾患、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節インプラントのゆるみ、アテローム性動脈硬化症（アテローム斑破裂（rupture）を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤及び脳大動脈瘤を含む）、うっ血性心不全、心筋梗塞症、卒中、脳虚血、頭部外傷、脊椎損傷、神経変性疾患（急性及び慢性）、自己免疫疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、疼痛、脳アミロイドアンギオパシー、向知性（nootropic）または認知増強、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼の血管形成、角膜損傷、黄斑変性症、異常な創傷治癒、熱傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜搬痕、強膜炎、ＡＩＤＳ、敗血症、敗血症性ショック、及びメタロプロテイナーゼまたはＡＤＡＭ（ＴＮＦ−αを含む）発現の阻害を特徴とする他の疾病からなる群から選択される状態の治療に有用であることは周知である。加えて、本発明の化合物と方法とから製造できる生成物は、標準的な非ステロイド性抗炎症薬（下文ではＮＳＡＩＤ’Ｓ）、ＣＯＸ−２阻害剤類及び関節炎治療用鎮痛薬との併用治療において使用でき、また、アドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチナム、エトポシド、タキソール、タキソテール（taxotere）、及びビンクリスチン等のアルカロイド類のような細胞毒性薬剤と併用して癌治療において使用できる。
【０００３】
本発明の方法により製造できるアルキルスルホンアミド類は、文献で説明されている。各々１９９６年３月７日と１９９８年２月２６日に公開されたＰＣＴ公開ＷＯ９６／２７５８３とＷＯ９８／０７６９７は、アリールスルホニルヒドロキサム酸類に言及している。上記参考文献は、本発明に説明する方法とは異なる方法を使用してスルホンアミド類を製造する方法に言及している。上記に参照した公開の各々は、本明細書において、参考のためにその全体を引用する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式：
【０００５】
【化１０】
0003540959.tif 000002
【０００６】
［式中、Ｒ1は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは所望により置換されたベンジルであり；
Ｒ2とＲ3は独立に（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであるかまたはＲ2とＲ3は一緒になって三〜七員のシクロアルキル、ピラン−４−イル環または次式のビシクロ環を形成し、
【０００７】
【化１１】
0003540959.tif 000003
【０００８】
［式中、星印はＲ2とＲ3とに共通の炭素原子を示す。］；
Ｑは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；
ここで、前記（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールの、各（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール部分は、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ及び（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシから独立に選択される、環毎に一つ以上の置換基により、追加の結合を形成できる任意の環炭素原子上で所望により置換され；
及びＹは水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは適切な保護基である。］
で表わされる化合物に関する。
【０００９】
式ＩＶの好ましい化合物は、式中Ｒ2とＲ3が一緒になってシクロブチル、シクロペンチル、ピラン−４−イル環または次式のビシクロ環を形成し、
【００１０】
【化１２】
0003540959.tif 000004
【００１１】
［式中、星印はＲ2とＲ3とに共通の炭素原子を示す。］
かつ、Ｑが４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルであるような化合物である。
【００１２】
本発明はまた、式：
【００１３】
【化１３】
0003540959.tif 000005
【００１４】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｑ及びＹは上記に定義した通りである。］
の化合物を製造するための方法であって；
式：
【００１５】
【化１４】
0003540959.tif 000006
【００１６】
［式中、Ｒ1は所望により置換されたベンジルであり；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＱは上記に定義した通りである。］
の化合物と；
式：
【００１７】
【化１５】
0003540959.tif 000007
【００１８】
［式中、Ｙは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。］
の化合物を；
塩基、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド、炭酸カリウム、第三級アミン類及び炭酸セシウム、好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリドと、極性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコール類及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、好ましくはテトラヒドロフランとの存在下で反応させるステップを含む方法に関する。
【００１９】
本発明はまた、前記式：
【００２０】
【化１６】
0003540959.tif 000008
【００２１】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｙ及びＱは上記に定義した通りである。］
の化合物を、
還元剤として例えばパラジウム触媒類と水素源、好ましくはパラジウム坦持炭素上の水素を用いて、溶媒として例えばアルコール類またはテトラヒドロフラン、好ましくはエタノール中で還元させ、
式：
【００２２】
【化１７】
0003540959.tif 000009
【００２３】
［式中、Ｒ5は水素であり；及び
Ｒ2、Ｒ3、Ｙ及びＱは上記に定義した通りである。］
の化合物を形成するステップを含む方法に関する。
【００２４】
本発明はまた、前記式ＩＩＩ中Ｒ5が水素である化合物をジシクロヘキシルアミン等のアミン類と反応させて、式ＩＩＩの化合物のジシクロヘキシルアンモニウム塩等のアミン塩類を形成するステップをさらに含む方法に関する。
【００２５】
Ｙの置換基としての「保護基」という用語は、Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis, (John Wiley & Sons, Inc., Wiley Interscience
Second Edition, 1991)に説明されている。
【００２６】
本明細書において使用する「アルキル」という用語は、特に断らない限り、直鎖、分岐鎖または環状部分またはこれらの組合せを有する飽和一価炭化水素ラジカル類を含む。
【００２７】
本明細書において使用する「アルコキシ」という用語は、Ｏ−アルキル基を含み、式中「アルキル」は上記に定義したものである。
本明細書において使用する「アリール」という用語は、特に断らない限り、一個の水素の除去によって芳香族炭化水素から誘導される有機ラジカル、例えばフェニルまたはナフチルを含む。
【００２８】
本明細書において使用する「ヘテロアリール」という用語は、特に断らない限り、一個の水素の除去によって芳香族複素環式化合物ら誘導される有機ラジカル、例えば、ピリジル、フリル、ピロイル（pyroyl）、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリルまたはベンゾオキサゾリルを含む。好ましいヘテロアリール類としては、ピリジル、フリル、チエニル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルまたはオキサゾリルが挙げられる。最も好ましいヘテロアリール類としては、ピリジル、フリルまたはチエニルが挙げられる。
【００２９】
本明細書において使用する「アシル」という用語は、特に断らない限り、一般式Ｒ−（Ｃ＝Ｏ）−のラジカルを含み、式中Ｒは、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキルまたはアリールアルコキシであり、「アルキル」または「アリール」という用語は上記に定義した通りである。
【００３０】
本明細書において使用する「アシルオキシ」という用語は、Ｏ−アシル基を含み、式中「アシル」は上記に定義したものである。
式ＩＶにおける短く不規則に曲がる線、すなわち、
【００３１】
【化１８】
0003540959.tif 000010
【００３２】
は、カルボキシ基がシスまたはトランス立体配置で存在できることを示す。
式Ｉ〜Ｖの化合物はキラル中心を有することができ、従って、様々なジアステレオ異性または鏡像異性形態で存在する。本発明は、式Ｉ〜Ｖの化合物の全ての光学異性体、互変異性体及び立体異性体とこれらの混合物とに関する。
【００３３】
好ましくは式Ｉ′の化合物は、式
【００３４】
【化１９】
0003540959.tif 000011
【００３５】
のエキソ異性体として存在する。
【００３６】
【発明の実施の形態】
以下の反応スキームは、本発明の化合物の製造を示す。特に断らない限り、この後に続く反応スキームと検討とにおけるｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｑ及びＺは、上記に定義した通りである。
【００３７】
スキーム１
【００３８】
【化２０】
0003540959.tif 000012
【００３９】
スキーム１（続き）
【００４０】
【化２１】
0003540959.tif 000013
【００４１】
スキーム１は、式Ｉのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害化合物の製造を表わす。
スキーム１を参照すると、式Ｉの前記化合物を式ＩＩの化合物から製造するために、現場で（in situ）形成されたケイ酸化（silyated）ヒドロキシルアミンと反応させ、続いて酸を用いて処理する。特に、現場で形成されたケイ酸化ヒドロキシルアミン化合物を製造するために、塩酸ヒドロキシルアミンまたは硫酸ヒドロキシルアミン、好ましくは塩酸ヒドロキシルアミンを（（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル）3シリルハライドと、塩基の存在下で反応させて、Ｏ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルヒドロキシルアミンまたはこれらの組合せを形成する。適切な塩基類としては、ピリジン、２，６−ルチジンまたはジイソプロピルエチルアミン、好ましくはピリジンが挙げられる。反応を、温度約０℃〜約２２℃（すなわち、室温）で、約１〜約１２時間、好ましくは約１時間実行する。適切な酸類としては、塩酸または硫酸、好ましくは塩酸が挙げられる。
【００４２】
好ましくは単離しない式ＩＩの前記化合物を、式中Ｒ5は水素である式ＩＩＩの化合物から製造するために、塩化オキサリルまたは塩化チオニル、好ましくは塩化オキサリルと、触媒、好ましくは約２％のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとを、不活性溶媒の例えば塩化メチレンまたはトルエン中で反応させる。反応を、温度約０℃〜約２２℃（すなわち、室温）で、約１〜約１２時間、好ましくは１時間実行する。
【００４３】
式中Ｒ5は水素である式ＩＩＩの化合物は、式中Ｒ1は所望により置換されたベンジルである式ＩＶの化合物から、極性溶媒中で還元することで製造できる。適切な還元剤類としては、水素源とパラジウム触媒類、例えばパラジウム上の水素、パラジウム坦持炭素上の水素または水酸化パラジウム坦持炭素が挙げられ、好ましくはパラジウム坦持炭素上の水素である。適切な溶媒類としては、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール及びイソプロパノール及びこれらの混合物、好ましくはエタノールが挙げられる。前述の反応を、温度約２２℃（すなわち、室温）で、１〜７日の期間、好ましくは約２日実行する。
【００４４】
式中Ｒ5は水素とは異なる式ＩＩＩの化合物、例えばＲ5がプロトン化アミン（例えばプロトン化第一級アミン、第二級アミンまたは第三級アミン）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属である式ＩＩＩの化合物を、式中Ｒ5は水素である式ＩＩＩの化合物から製造でき、そのために、許容可能な陽イオン（例えば、ナトリウム、カリウム、ジシクロヘキシルアミン、カルシウム及びマグネシウム、好ましくはジシクロヘキシルアミン）を含む水性またはアルカノール性溶液を用いて処理し、次に得られた溶液を蒸発乾固、好ましくは減圧下で、させるか、または沈殿物、好ましくはジシクロヘキシルアミン塩沈殿物をろ過する。
【００４５】
式中Ｒ1は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは所望により置換されたベンジルである式ＩＶの化合物を、式中Ｒ1は所望により置換されたベンジルである式Ｖの化合物から、極性溶媒中、塩基の存在下で、プロピオレートエステル類へのマイケル付加により製造できる。適切なプロピオレート類は、式Ｈ−Ｃ≡Ｃ−ＣＯ2Ｙ、式中Ｙは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである、を有する。式Ｈ−Ｃ≡Ｃ−ＣＯ2Ｙの化合物は、市販されており、または当業者に周知方法により作ることができる。適切な塩基類としては、テトラブチルアンモニウムフルオリド、炭酸カリウム、第三級アミン類及び炭酸セシウム、好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリドが挙げられる。適切な溶媒類としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコール類及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。前述の反応を、温度約−１０℃〜約６０℃で、好ましくは０℃と２２℃の間の範囲（すなわち、室温）で実行する。式ＩＶの化合物は、オレフィン二重結合を中心とする幾何異性体（すなわち、シス及びトランス異性体）の混合物として得られる；諸異性体の分離は必要ではない。
【００４６】
式中Ｙは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである式Ｉの前記化合物をけん化して遊離酸にすることができ（すなわち、Ｙは水素）、その際、プロトン性溶媒の例えばエタノール、メタノールまたは水または、それらの混合物の例えば水とエタノール、水とトルエン、または水とＴＨＦの中で、水酸化ナトリウム等の塩基を使用してけん化する。好ましい溶媒系は水とトルエンである。反応は、３０分〜２４時間、好ましくは約２時間行う。
【００４７】
式中Ｒ1は所望により置換されたベンジルである式Ｖの化合物を、従来技術において周知の方法に従って製造できる。本発明の方法により製造できるアルキルスルホンアミド類と、式Ｖの出発物質も、文献で説明されている。各々１９９６年３月７日と１９９８年２月２６日に公開されたＰＣＴ公開ＷＯ９６／２７５８３とＷＯ９８／０７６９７は、アリールスルホニルヒドロキサム酸類に言及している。上記に参照した公開の各々は、本明細書において、参考のためにその全体を引用する。
【００４８】
式Ｖの化合物で、式中、Ｒ2とＲ3はテトラヒドロピラン−４−イル環または次式のビシクロ環である
【００４９】
【化２２】
0003540959.tif 000014
【００５０】
［式中、星印はＲ2とＲ3とに共通の炭素原子を示す。］
ものは、実施例２及び３の方法に類似の方法に従って製造できる。
事実上塩基性である式Ｉの化合物は、様々な無機酸類及び有機酸類と共に広範囲の様々な塩類を形成できる。そのような塩類は、動物に投与するためには薬学的に許容可能でなければならないが、実際にはしばしば望ましいのは、最初に式Ｉの化合物を反応混合物から薬学的に許容可能でない塩として単離し、次に単に後者を変換して遊離塩基化合物に戻すためにアルカリ性試薬で処理して、その後にこの遊離塩基を薬学的に許容可能な酸付加塩に変換することである。水性溶媒媒質中またはメタノールまたはエタノールのような適切な有機溶媒中において、塩基化合物を実質的に同等な量の選択された鉱酸または有機酸で処理することで、本発明の塩基化合物の酸付加塩類は容易に製造できる。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体塩が得られる。
【００５１】
本発明の薬学的に許容可能な酸付加塩類を製造するために使用される酸類は、非毒性酸付加塩類を形成するものであり、すなわち、薬理学的に許容可能な陰イオン類を含有する塩類、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩及びパモエート［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩類を形成するものである。
【００５２】
また事実上酸性である式Ｉの化合物は、様々な薬理学的に許容可能な陽イオン類と共に塩基塩類を形成できる。そのような塩類の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩類、特にナトリウム及びカリウム塩類が挙げられる。こうした塩類は全て、従来の技術により製造される。本発明の薬学的に許容可能な塩基塩類を製造するための試薬類として使用する化学的塩基類は、本明細書において説明した式Ｉの酸性化合物と共に非毒性塩基塩類を形成するものである。こうした非毒性塩基塩類としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム等のような薬理学的に許容可能な陽イオン類から得られるものが挙げられる。こうした塩類は容易に製造でき、そのために、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容可能な陽イオン類を含む水溶液を用いて処理し、次に得られた溶液を蒸発乾固、好ましくは減圧下で、させる。代わりにこれは、酸性化合物の低級アルカノール性溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを共に混合し、次に得られた溶液を前と同じ方法で蒸発乾固することで製造できる。どちらの場合にも、化学量論的量の試薬類を好ましくは用いることで、確実に反応を完了させかつ最大の生成物収率を得る。
【００５３】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩類（下文ではまた有効化合物とも呼ぶ）が、マトリックスメタロプロテイナーゼまたはＡＤＡＭｓを阻害（例えば腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生産を阻害）し、そして、その結果として、マトリックスメタロプロテイナーゼまたはＡＤＡＭを特徴とする疾病（例えば腫瘍壊死因子の生産）を治療する際の有効性を証明する能力は、当業者には周知の生体外アッセイ試験に従って決定できる。本発明の方法により製造された最終生成物を証明すると認められているアッセイの一つの例は、以下のヒトコラゲナーゼ阻害のアッセイである。
バイオアッセイ
ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害
ヒト組換えコラゲナーゼを、以下の比：１０μgトリプシン／１００μgのコラゲナーゼを使用してトリプシンにより活性化する。トリプシンとコラゲナーゼとを室温で１０分間インキュベーションし、次に５倍過剰（５０μg／１０μgトリプシン）のダイズトリプシンインヒビターを加える。
【００５４】
阻害剤類の１０mMの貯蔵溶液をジメチルスルホキシド中に作り、次に以下のスキームを使用して希釈する：
１０mM−−＞１２０μM−−＞１２μM−−＞１．２μM−−＞０．１２μM
各濃度の２５マイクロリッターを次に、３回、９６穴のマイクロフルオル（microfluor）プレートの適切な穴に加える。阻害剤の最終濃度は、酵素と基質とを加えた後で１：４希釈となる。陽性対照（酵素、阻害剤無し）を穴Ｄ１〜Ｄ６中に作り、ブランク（酵素無し、阻害剤無し）を穴Ｄ７〜Ｄ１２中に作る。
【００５５】
コラゲナーゼを４００ng／mlに希釈し、次に２５μlをマイクロフルオルプレートの適切な穴に加える。アッセイにおけるコラゲナーゼの最終濃度は、１００ng／mlである。
【００５６】
基質（ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ2）を、ジメチルスルホキシド中に５mMストックとして作り、次にアッセイ緩衝液中で希釈して２０mMにする。アッセイを開始するために、マイクロフルオルプレート穴毎に５０μlの基質を加え、最終濃度１０μMを与える。
【００５７】
蛍光読み取り値（３６０nM励起、４６０nm発光）を時刻０に記録し、次に２０分間隔で記録した。アッセイは室温で行い、典型的なアッセイ時間は３時間である。
【００５８】
次にブランクとコラゲナーゼ含有試料の両方に関して、蛍光対時間のグラフを作図する（３回の測定から得たデータを平均する）。良好な信号を得られ（ブランク）、かつ、グラフの直線部分（通常約１２０分）にある時点を選択して、ＩＣ50値を決定する。ゼロ時間を、各濃度の各化合物につきブランクとして使用し、この値を１２０分データから引く。データを、阻害剤濃度対％対照（コラゲナーゼ単独の蛍光で割った阻害剤蛍光×１００）としてグラフにする。ＩＣ50は、対照の５０％である信号を生じるような阻害剤濃度から決定する。
【００５９】
ＩＣ50が＜０．０３μMであると報告された場合、阻害剤を、０．３μM、０．０３μM、０．０３μM及び０．００３μMでアッセイする。
【００６０】
【実施例】
以下の実施例は、本発明の化合物の製造を示す。融点は補正していない。ＮＭＲデータは、百万分の一（δ）で報告し、また、試料溶媒（特に断わらない限り、ジュウテリオクロロホルム）から得られた重水素ロック信号を基準とする。市販の試薬はそれ以上精製せずに利用した。ＴＨＦはテトラヒドロフランを指す。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指す。クロマトグラフィーはカラムクロマトグラフィーを指し、これは３２〜６３mmシリカゲルを使用して実行し、かつ、窒素圧力（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実行する。室温または周囲温度は、２０〜２５℃を指す。便宜上かつ収率を最大にするために、全ての非水性反応を、窒素雰囲気下で実行した。減圧での濃縮とは、ロータリーエバポレーターを使用したことを意味する。
実施例１
３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル）アミノ］プロピオン酸
Ａ）１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステル
１２．４１g（０．０３２mol）の１−アミノシクロペンタンカルボン酸ベンジルエステル、トルエン−４−スルホン酸塩（例えば米国特許第4,745,124号に説明されるような文献上の方法に従って製造できる）、及び１０．０g（０．０３５mol、１．１当量）の４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（製造例３に従って製造する）の１１３mLのトルエン中の混合物に、１１．０mL（０．０７９mol、２．５当量）のトリエチルアミンを加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、２N塩酸（２×１００mL）とブライン（１００mL）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して３０mLにした。１４９mLのヘキサンを３時間にわたって滴下し、固体沈殿物を与え、これを０℃で１時間造粒し、ろ過し、１２．５９g（８５％）の１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］シクロペンタン−カルボン酸ベンジルエステルを生じた。
【００６１】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ7.78-7.82(m, 2H)、7.30-7.39(m, 5H)、7.06-7.12(m, 2H)、6.99-7.04(m, 2H)、6.93-6.97(m, 2H)、5.15(s, 1H)、5.02(s, 2H)、2.04-2.13(m, 2H)、1.92-1.98(m, 2H)、1.62-1.69(m, 4H)。
【００６２】
４．０gの試料を、４mLの酢酸エチルと４０mLのヘキサン類との混合物中で一晩造粒し、３．７２g（回収率９３％）の１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステルを淡黄褐色固体として与え、ｍｐ97.0-97.5℃だった。
Ｂ）１−｛（２−エトキシカルボニルビニル）−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステル
２５．０g（５３．２mmol）の１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステルと１０．８mL（１０６mmol、２当量）のエチルプロピオレートとの１℃の２００mLのドライテトラヒドロフラン中の溶液を、５３．２mL（５３．２mmol、１当量）のテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン（１M）中の溶液で４５分にわたって処理した。得られた溶液をゆっくり暖めて周囲温度にし、一晩撹拌した。テトラヒドロフランを減圧でトルエンと置換してから、トルエン溶液を水とブラインとで洗浄し、トルエンで希釈して６００mLにし、９０gのシリカゲルと共に３時間撹拌し、ろ過、濃縮して２５．１４g（８３％）の１−｛（２−エトキシカルボニルビニル）−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステルをオレンジ色の油として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、１．５：１トランス／シス比を示した。
【００６３】
トランスδ7.74-7.78(m, 2H)、7.72(d, J=14Hz, 1H)、7.26-7.36(m, 5H)、6.96-7.12(m,4H)、6.78-6.84(m, 2H)、5.44(d, J=14Hz, 1H)、5.11(s, 2H)、4.12(q, J=7.1Hz, 2H)、2.08-2.43(m, 4H)、1.63-1.80(m, 4H)、1.24(t, J=7.1Hz, 3H)。シスδ7.68-7.72(m, 2H)、7.26-7.36(m, 5H)、6.96-7.12(m, 4H)、6.86-6.91(m, 2H)、6.47(d, J=8.1Hz, 1H)、5.90(d, J=8.1Hz, 1H)、5.11(s, 2H)、3.93(q,J=7.2Hz, 2H)、2.08-2.43(m, 4H)、1.63-1.80(m, 4H)、1.17(t, J=7.2Hz, 3H)。
Ｃ）１−｛（２−エトキシカルボニルエチル）−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸
２．５０g（４．４mmol）の１−｛（２−エトキシカルボニルビニル）−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステルの２５mLのエタノール中の溶液を、２．５gの５０％水湿潤（water wet）１０％パラジウム坦持炭素触媒で処理してから、５３psiの水素下で２１時間振とうした。触媒をろ過により除去して、エタノール（４×２５mL）で洗浄した。ろ液と洗液を合わせ、真空下で濃縮し、１．７４g（８２％）の粗１−｛（２−エトキシカルボニルエチル）−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸を粘稠な油として得た。
【００６４】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ7.78-7.82(m, 2H)、6.94-7.09(m, 6H)、4.09(q, J=7.2Hz, 2H)、3.56-3.60(m, 2H)、2.75-2.79(m, 2H)、2.33-2.39(m, 2H)、1.93-2.03(m, 2H)、1.69-1.76(m, 2H)、1.56-1.63(m, 2H)、1.22(t, J=7.2Hz, 3H)。
Ｄ）１−｛（２−エトキシカルボニルエチル）−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、ジシクロヘキシルアミニウム塩
３．１０g（６．５mmol）の粗１−｛（２−エトキシカルボニルエチル）−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸の３０mLのエタノール中の溶液を、１．２８mL（６．５mmol、１当量）のジシクロヘキシルアミンを用いて周囲温度で処理し、５分以内に固体を生成した。この混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次に０℃で５時間撹拌した。白色の固体をろ過により単離し、１０mLの冷エタノールで洗浄し、風乾して、２．８９g（６７％）の１−｛（２−エトキシカルボニルエチル）−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸、ジシクロヘキシルアミニウム塩を与えた。
【００６５】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ7.86-7.91(m, 2H)、6.99-7.09(m, 4H)、6.90-6.94(m, 2H)、5.3(br s, 2H)、4.07(q, J=7.1Hz, 2H)、3.54-3.59(m, 2H)、2.88-2.95(m, 4H)、2.31-2.38(m, 2H)、1.95-2.22(m, 6H)、1.68-1.77(m, 6H)、1.53-1.60(m, 4H)、1.40-1.50(m, 4H)、1.21(t, J=7.1Hz, 3H)、1.14-1.22(m, 6H)。ｍｐ164.5-165.9℃。
Ｅ）１−｛（２−エトキシカルボニルエチル）−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸
３．０g（４．５mmol）の１−｛（２−エトキシカルボニルエチル）−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸、ジシクロヘキシルアミニウム塩の３０mLのジクロロメタン中の溶液を、３０mLの２N塩酸を用いて周囲温度で処理し、直ちに固体を沈殿させた。この混合物を周囲温度で３時間撹拌した。固体をろ過し、水性相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して２．２g（１００％）の１−｛（２−エトキシカルボニルエチル）−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸を透明な油として得た。
【００６６】
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ12.68(bs, 1H)、7.76-7.80(m, 2H)、7.25-7.31(m, 2H)、7.16-7.21(m, 2H)、7.03-7.08(m, 2H)、4.01(q, J=7.1Hz, 2H)、3.48-3.54(m, 2H)、2.64-2.70(m, 2H)、2.13-2.21(m, 2H)、1.90-1.98(m, 2H)、1.52-1.59(m, 4H)、1.14(t, J=7.1Hz, 3H)。
Ｆ）３−｛（１−クロロカルボニルシクロペンチル）−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝プロピオン酸エチルエステル
７．２６g（１５．１mmol）の１−｛（２−エトキシカルボニルエチル）−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸の７３mLのジクロロメタン中の溶液を、１．４mL（１７mmol、１．１当量）の塩化オキサリルと０．０２mL（０．３mmol、０．０２当量）のジメチルホルムアミドとを用いて周囲温度で処理して若干のバブリングを生じさせ、一晩撹拌した。得られた３−｛（１−クロロカルボニルシクロペンチル）−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝プロピオン酸エチルエステルの溶液を、３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル）アミノ］プロピオン酸エチルエステルの製造に、単離せずに使用した。
【００６７】
同様に製造した３−｛（１−クロロカルボニルシクロペンチル）−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝プロピオン酸エチルエステルの溶液を真空下で濃縮して、油を得た。
【００６８】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ7.84-7.87(m, 2H)、6.97-7.12(m, 6H)、4.10(q, J=7.2Hz, 2H)、3.55-3.59(m, 2H)、2.68-2.72(m, 2H)、2.47-2.53(m, 2H)、1.95-2.02(m, 2H)、1.71-1.76(m, 4H)、1.24(t, J=7.1Hz, 3H)。
Ｇ）３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル）アミノ］プロピオン酸エチルエステル
１．３７g（１９．７mmol、１．３当量）の塩酸ヒドロキシルアミンの０℃の９．２mL（１１４mmol、７．５当量）のドライピリジン中の溶液を、５．８mL（４５mmol、３．０当量）の塩化トリメチルシリルで処理し、白色の固体を沈殿させた。混合物を暖めて周囲温度にし、一晩置いた。この混合物を次に冷却して０℃にしてから、７３mLのジクロロメタン中の７．５４g（１５．１mmol）の３−｛（１−クロロカルボニルシクロペンチル）−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニル］アミノ｝プロピオン酸エチルエステル（上記に説明したように製造し、単離せず使用）の溶液を用いて処理し、発熱させて約８℃にした。この混合物を０℃で３０分間、そして周囲温度で約１時間撹拌した。次に反応物を５０mLの２N水性塩酸で処理し、周囲温度で１時間撹拌した。水性相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を２N水性塩酸（２×５０mL）と水（５０mL）とで洗浄した。ジクロロメタン中の３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル）アミノ］プロピオン酸エチルエステルのこの溶液を、３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル）アミノ］プロピオン酸の製造に、単離せずに使用した。アリコートを濃縮して発泡体にした。
【００６９】
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ10.37(s, 1H)、8.76(s, 1H)、7.74-7.79(m, 2H)、7.24-7.30(m, 2H)、7.14-7.20(m, 2H)、7.01-7.05(m, 2H)、3.99(q, J=7.1Hz, 2H)、3.42-3.47(m, 2H)、2.62-2.67(m, 2H)、2.16-2.23(m, 2H)、1.77-1.85(m, 2H)、1.43-1.52(m, 4H)、1.13(t, J=7.1Hz, 3H)。
【００７０】
同様に製造した溶液を真空下で濃縮して、６．７１g（８９％）の３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル）アミノ］プロピオン酸エチルエステルを硬質乾燥発泡体として得た。
Ｈ）３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル）アミノ］プロピオン酸
７．４８g（１５．１mmol）の３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル）アミノ］プロピオン酸エチルエステルのジクロロメタン中の溶液を、７５mLのトルエンを加えてロータリーエバポレーターで蒸発させることにより、濃縮した。この溶液を７５mLの水で処理し、０℃に冷却し、６．０５g（１５１mmol、１０当量）の水酸化ナトリウムペレットと共に１０分間にわたって激しく撹拌しながら処理した。この混合物を１５分間、０℃で撹拌し、暖めて１時間にわたって周囲温度にした。水性相を分離し、７．５mLのテトラヒドロフランで希釈し、冷却して０℃にし、３３mLの６N水性塩酸を用いて２０分にわたって処理した。この混合物を７５mLの酢酸エチルと共に０℃から周囲温度までの温度で撹拌してから、酢酸エチル相を分離し、水で洗浄した。酢酸エチル溶液を１５０mLのヘキサンを用いて周囲温度でゆっくり処理し、固体を沈殿させ、一晩撹拌した。ろ過により、５．０１gの３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル）アミノ］プロピオン酸を白色の固体として生じた（１−｛（２−エトキシカルボニルエチル）−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸からの収率７１％）。
【００７１】
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ12.32(s, 1H)、10.43(s, 1H)、8.80(s, 1H)、7.82(d, J=8.6Hz, 2H)、7.28-7.35(m, 2H)、7.20-7.26(m, 2H)、7.08(d, J=8.9Hz, 2H)、3.44-3.49(m, 2H)、2.61-2.66(m, 2H)、2.24-2.29(m, 2H)、1.86-1.90(m, 2H)、1.54-1.55(m, 4H)。ｍｐ162.9-163.5℃(dec)。
実施例２
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸
Ａ）４−［Ｎ−（ジフェニルメチレン）アミノ］テトラヒドロピラン−４−カルボン酸ベンジルエステル
水素化ナトリウム（６．５６グラム、０．１６４モル）の０℃のエチレングリコールジメチルエーテル（１５０mL）中の懸濁液に、Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシンベンジルエステル（０．０７３９８モル）のエチレングリコールジメチルエーテル（５０mL）中の溶液を、添加漏斗（addition funnel）により滴下する。２−ブロモエチルエーテル（２３．２１グラム、０．０９０モル）のエチレングリコールジメチルエーテル（５０mL）中の溶液を次に、１０mLずつ約５分間にわたって、エチレングリコールジメチルエーテル溶液に加える。氷浴を除去し、反応物を室温で１６時間撹拌する。混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄する。水性層をジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を生じる。シリカゲル上のクロマトグラフィーでは、最初に４リットルの５％酢酸エチル／ヘキサンで、続いて４リットルの１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、４−［Ｎ−（ジフェニルメチレン）アミノ］テトラヒドロピラン−４−カルボン酸ベンジルエステルを透明な黄色油として得る。
Ｂ）４−アミノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸ベンジルエステル
４−［Ｎ−（ジフェニルメチレン）アミノ］テトラヒドロピラン−４−カルボン酸ベンジルエステル（０．０４７モル）のジエチルエーテル（１２０mL）中の溶液に、１M水性塩酸溶液（１００mL）を加える。混合物を室温で１６時間激しく撹拌する。各層を分離して、水性層をジエチルエーテルで洗浄する。水性層を、希薄水性水酸化アンモニウム溶液でpH１０にし、ジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して４−アミノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸ベンジルエステルを与える。
Ｃ）４−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］テトラヒドロピラン−４−カルボン酸ベンジルエステル
４−アミノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸ベンジルエステル（０．０４０４モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０mL）中の溶液に、トリエチルアミン（５．９４mL、０．０４３モル）を加える。固体４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（１２．１６５グラム、０．０４２４モル）を上記溶液に少しずつ加える。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次に溶媒の大部分を真空下で蒸発させることにより除去する。残渣を飽和重炭酸ナトリウムとジクロロメタンとの間で分配した。水性層を分離し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。真空下で溶媒を蒸発させ、粗４−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］テトラヒドロピラン−４−カルボン酸ベンジルエステルを得る。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーでは、２５％酢酸エチル／ヘキサンで、続いて５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、４−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］テトラヒドロピラン−４−カルボン酸ベンジルエステルを得る。
Ｄ）４−｛（２−エトキシカルボニル−ビニル）−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ベンジルエステル
（５３．２mmol）の前のステップの生成物と１０．８mL（１０６mmol、２当量）のエチルプロピオレートとの１℃の２００mLのドライテトラヒドロフラン中の溶液を、５３．２mL（５３．２mmol、１当量）のテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン（１M）中の溶液を用いて４５分間にわたって処理する。得られた溶液をゆっくり暖めて周囲温度にし、一晩撹拌する。テトラヒドロフランを減圧でトルエンと置換してから、トルエン溶液を水とブラインとで洗浄し、トルエンで希釈して６００mLにし、９０gのシリカゲルと共に３時間撹拌し、ろ過、濃縮して標題化合物を得る。
Ｅ）４−｛（２−エトキシカルボニル−エチル）−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸
（４．４mmol）のステップＤの生成物の２５mLのエタノール中の溶液を、２．５gの５０％水湿潤１０％パラジウム坦持炭素触媒で処理してから、５３psiの水素下で２１時間振とうする。触媒をろ過により除去して、エタノール（４×２５mL）で洗浄する。ろ液と洗液を合わせ、真空下で濃縮し、粗生成物として得る。
Ｆ）３−｛（４−クロロカルボニル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル
（１５．１mmol）のステップＥの生成物の７３mLのジクロロメタン中の溶液を、１．４mL（１７mmol、１．１当量）の塩化オキサリルと０．０２mL（０．３mmol、０．０２当量）のジメチルホルムアミドとを用いて周囲温度で処理して若干のバブリングを生じさせ、一晩撹拌した。得られた標題化合物の溶液を、ステップＧで単離せずに使用する。
Ｇ）３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル
（１９．７mmol、１．３当量）の塩酸ヒドロキシルアミンの０℃の９．２mL（１１４mmol、７．５当量）のドライピリジン中の溶液を、５．８mL（４５mmol、３．０当量）の塩化トリメチルシリルで処理し、白色の固体を沈殿させる。混合物を暖めて周囲温度にし、一晩置く。この混合物を次に冷却して０℃にしてから、（１５．１mmol）のステップＦの生成物の７３mLのジクロロメタン中の溶液を用いて処理し、発熱させて約８℃にする。この混合物を０℃で３０分間、そして周囲温度で約１時間撹拌する。次に反応混合物を５０mLの２N水性塩酸で処理し、周囲温度で１時間撹拌した。水性相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を２N水性塩酸（２×５０mL）と水（５０mL）とで洗浄する。ジクロロメタン中の標題化合物のこの溶液を、次のステップで使用する。
Ｈ）３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸
１５．１mモルのステップＧの生成物のジクロロメタン中の溶液を、７５mLのトルエンを加えてロータリーエバポレーターで蒸発させることにより、濃縮する。この溶液を７５mLの水で処理し、０℃に冷却し、６．０５g（１５１mmol、１０当量）の水酸化ナトリウムペレットと共に１０分間にわたって激しく撹拌しながら処理する。この混合物を１５分間、０℃で撹拌し、暖めて１時間にわたって周囲温度にする。水性相を分離し、７．５mLのテトラヒドロフランで希釈し、冷却して０℃にし、３３mLの６N水性塩酸を用いて２０分にわたって処理する。この混合物を７５mLの酢酸エチルと共に０℃から周囲温度までの温度で撹拌してから、酢酸エチル相を分離し、水で洗浄する。酢酸エチル溶液を濃縮して標題化合物を生じた。
実施例３
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（３−ヒドロキシカルバモイル−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−アミノ］−プロピオン酸
Ａ）３−（ベンズヒドリリデンアミノ）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステル
水素化ナトリウム（０．４１グラム、１７．１mモル）の０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中の懸濁液に、Ｎ−ジフェニルメチレングリシンベンジルエステル（７．８mモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中の溶液を滴下する。３０分間、室温で撹拌後、シス−２，５−ビス（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフランジトシラート（４．１グラム、９．３mモル）（例えばJOC, 47, 2429-2435 (1982)に説明されるような文献上の方法により製造する）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中の溶液を滴下する。反応混合物を油浴中で徐々に加熱して１００℃にし、そしてこの温度で一晩撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を水中に入れ、ジエチルエーテルで２回抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を生じる。
Ｂ）３−アミノ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステルヒドロクロリド
３−（ベンズヒドリリデンアミノ）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステル（３．９mモル）の水性１N塩酸溶液（１００mL）とジエチルエーテル（１００mL）との中の二相混合物を、室温で一晩撹拌する。水性層を濃縮して、標題化合物を得る。
Ｃ）３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステル
３−アミノ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステルヒドロクロリド（２．９mモル）、４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（９２３mg、３．２mモル）及びトリエチルアミン（０．９mL、６．５mモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５mL）中の溶液を室温で一晩撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液中に入れる。塩化メチレンで２回抽出後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して褐色の油を生じる。標題化合物は、塩化メチレン中の１％メタノールを溶出液として使用して、シリカ上のクロマトグラフィーにより単離する。
Ｄ）３−｛（２−エトキシカルボニル−ビニル）−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステル
（５３．２mmol）の前のステップの生成物と１０．８mL（１０６mmol、２当量）のエチルプロピオレートとの１℃の２００mLのドライテトラヒドロフラン中の溶液を、５３．２mL（５３．２mmol、１当量）のテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン（１M）中の溶液を用いて４５分間にわたって処理する。得られた溶液をゆっくり暖めて周囲温度にし、一晩撹拌する。テトラヒドロフランを減圧でトルエンと置換してから、トルエン溶液を水とブラインとで洗浄し、トルエンで希釈して６００mLにし、９０gのシリカゲルと共に３時間撹拌し、ろ過、濃縮して標題化合物を得る。
Ｅ）３−｛（２−エトキシカルボニル−エチル）−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
（４．４mmol）のステップＤの生成物の２５mLのエタノール中の溶液を、２．５gの５０％水湿潤１０％パラジウム坦持炭素触媒で処理してから、５３psiの水素下で４８時間振とうする。触媒をろ過により除去して、エタノール（４×２５mL）で洗浄する。ろ液と洗液を合わせ、真空下で濃縮し、粗生成物として得る。
Ｆ）３−｛（３−クロロカルボニル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル
１５．１mmolのステップＥの生成物の７３mLのジクロロメタン中の溶液を、１．４mL（１７mmol、１．１当量）の塩化オキサリルと０．０２mL（０．３mmol、０．０２当量）のジメチルホルムアミドとを用いて周囲温度で処理して若干のバブリングを生じさせ、一晩撹拌する。得られた標題化合物の溶液を、ステップＧで単離せずに使用する。
Ｇ）３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（３−ヒドロキシカルバモイル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル
（１９．７mmol、１．３当量）の塩酸ヒドロキシルアミンの０℃の９．２mL（１１４mmol、７．５当量）のドライピリジン中の溶液を、５．８mL（４５mmol、３．０当量）の塩化トリメチルシリルで処理し、白色の固体を沈殿させる。混合物を暖めて周囲温度にし、一晩置く。この混合物を次に冷却して０℃にしてから、（１５．１mmol）のステップＦの生成物の７３mLのジクロロメタン中の溶液を用いて処理し、発熱させて約８℃にする。この混合物を０℃で３０分間、そして周囲温度で約１時間撹拌する。次に反応物を５０mLの２N水性塩酸で処理し、周囲温度で１時間撹拌する。水性相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を２N水性塩酸（２×５０mL）と水（５０mL）とで洗浄する。ジクロロメタン中の標題化合物のこの溶液を、次のステップで使用する。
Ｈ）３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（３−ヒドロキシカルバモイル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−アミノ］−プロピオン酸
１５．１mモルのステップＧの生成物のジクロロメタン中の溶液を、７５mLのトルエンを加えてロータリーエバポレーターで蒸発させることにより、濃縮する。この溶液を７５mLの水で処理し、０℃に冷却し、６．０５g（１５１mmol、１０当量）の水酸化ナトリウムペレットと共に１０分間にわたって激しく撹拌しながら処理する。この混合物を１５分間、０℃で撹拌し、暖めて１時間にわたって周囲温度にする。水性相を分離し、７．５mLのテトラヒドロフランで希釈し、冷却して０℃にし、３３mLの６N水性塩酸を用いて２０分にわたって処理する。この混合物を７５mLの酢酸エチルと共に０℃から周囲温度までの温度で撹拌してから、酢酸エチル相を分離し、水で洗浄する。酢酸エチル溶液を濃縮して標題化合物を生じる。
製造例１
４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホン酸４−フルオロフェニルエステル
２７mLのドライＮ−メチルピロリジノン中の１４．６８g（０．１３１mol、２．０当量）のカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液を、２７mLのドライＮ−メチルピロリジノン中の１５．３９g（０．１３７mol、２．１当量）の４−フルオロフェノールの溶液を用いて周囲温度で処理し、穏やかに発熱させて４５℃にした。２７mLのドライＮ−メチルピロリジノン中の１３．８１g（０．０６５mol）の４−塩化ベンゼンスルホニルの溶液を、暗色の反応混合物にゆっくり加えて、穏やかに発熱させて４４℃にした。反応混合物を室温で１時間、次に１３０℃で１１時間撹拌した。冷却した反応混合物を１６２mLの水で処理し、微量の４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホン酸４−フルオロフェニルエステルを加え、室温で一晩で造粒した。得られた固体をろ過して、２０．２４g（８５％）の４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホン酸４−フルオロフェニルエステルを生じた。
【００７２】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ7.74(dd, J=7.0, 2.0Hz, 2H)、7.14-6.97(m, 10H)。ｍｐ78-83℃。
製造例２
４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホン酸、ナトリウム塩
４７５mLのエタノール中の４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホン酸４−フルオロフェニルエステルの４７．４３g（０．１３１mol）のスラリーに、１３．０９g（０．３２７mol、２．５当量）の水酸化ナトリウムペレットを加えた。この混合物を環流して３時間加熱し、一晩室温で撹拌した。得られた固体をろ過して３７．１６g（９８％）の４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホン酸、ナトリウム塩を生じた。
【００７３】
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ7.73-7.78(m, 2H)、7.05-7.13(m, 2H)、6.99-7.05(m, 2H)、6.90-6.95(m, 2H)。
製造例３
４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド
１５０mlのドライトルエン中の１５．０g（０．０５２mol）の４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホン酸、ナトリウム塩のスラリーに、１１．３mL（０．１５５mol、３当量）の塩化チオニルと０．０４mL（０．０５mmol、０．０１当量）のジメチルホルムアミドとを加えた。得られた混合物は、室温で４８時間撹拌し、ケイソウ土を通してろ過し、減圧下で濃縮して４０mLにした。この溶液をそれ以上精製せずに使用して、１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステルを製造した。
【００７４】
この溶液の５．０mLの部分を濃縮して、１．７７gの４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリドを油として得、これは収率９６％に対応した。
【００７５】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ7.92-7.97(m, 2H)、7.01-7.13(m, 6H)。同様に製造した油の一部をヘキサンから結晶化し、ｍｐ80℃だった。