(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ′）：
【化１】
0003572012.tif 000048
〔式中、
Ｒ1は、ハロゲン原子、又はＲ、ＯＲ、ＳＲ、ＳＯ2ＮＲＲ′、−ＮＲＲ′、下記の式：
【化２】
0003572012.tif 000049
（式中、Ｚは、硫黄原子、又は酸素原子を表し、そしてＲ、Ｒ′及びＲ″は、同一又は異なって、水素原子或いは非置換若しくは置換されている直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、非置換若しくは置換されている直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、非置換若しくは置換されている直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基、非置換若しくは置換されている（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基、非置換若しくは置換されている（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖若しくは分岐鎖である）、アリール基、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖若しくは分岐鎖である）、ヘテロアリール基又はヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖若しくは分岐鎖である）であり、ここで、（Ｒ及びＲ′）又は（Ｒ′及びＲ″）は、それらが結合する窒素原子と一緒になってモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル若しくはピロリジニル基を形成してよい）の基を表し、
Ｇは、−（ＣＨ2）2−であり、
Ａは、−ＨＮＣＯＲ
（式中、Ｒは、上記と同義である）の基を表し、
Ｒ2は、ハロゲン原子又はＲ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ又はＯＣＯＲ（ここで、Ｒは、上記と同義である）の基を表し、
ここで、
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」又は「シクロアルキル」に適用されている用語「置換されている」は、これらの基がヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ポリハロアルキル、アミノ（これは、非置換又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基の１又は２個により置換されている）及びハロゲン原子から選択される同一又は異なる基の１個以上により置換されてよいことを意味し、
「シクロアルキルアルキル」に適用されている用語「置換されている」は、該基の環状部分が、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ポリハロアルキル、アミノ（これは、非置換又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基の１又は２個により置換されている）及びハロゲン原子から選択される同一又は異なる基の１個以上により置換されていることを意味し、
「アリール」は、フェニル、ナフチル又はビフェニル基を意味し、これらの基は、非置換又はヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ポリハロアルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミド及びハロゲン原子から選択される同一又は異なる基の１個以上により置換されており、
「ヘテロアリール」は、酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子の１〜３個を含有するモノ−又は二環式芳香族基を意味し、これらの基は、非置換又はヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ポリハロアルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミド及びハロゲン原子から選択される同一又は異なる基の１個以上により置換されている〕の化合物、その鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩とのその付加塩。
【請求項２】
Ｒ1がＯＲ基を表す、請求項１記載の式（Ｉ′）の化合物、その鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩とのその付加塩。
【請求項３】
Ｒ2が水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ′）の化合物、その鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩とのその付加塩。
【請求項４】
Ｒ2が非置換又は置換されているフェニル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ′）の化合物、その鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩とのその付加塩。
【請求項５】
Ｎ−〔２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕ブタンアミド、Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕−３−ブテンアミド、Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕−２−フルアミド、Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド又は、Ｎ−〔２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕−２−フルアミドである、請求項１記載の式（Ｉ′）の化合物、その鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩とのその付加塩。
【請求項６】
Ｎ−〔２−（６−メトキシ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（６−メトキシ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド、Ｎ−〔２−（６−メトキシ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕−２−フルアミド、Ｎ−〔２−（６−メトキシ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕ブタンアミド、Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕−２−フルアミド、Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド、Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕ブタンアミド又は、Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミドである、請求項１記載の式（Ｉ′）の化合物、その鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩とのその付加塩。
【請求項７】
請求項１記載の式（Ｉ′）の化合物の調製方法であって、
出発物質として、式（II′）：
【化５】
0003572012.tif 000050
（式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１と同義である）の化合物を用い、これと、塩基媒体中で、式（III）：
【化６】
0003572012.tif 000051
（式中、Ｇは、請求項１と同義である）の化合物を反応させて、式（IV′）：
【化７】
0003572012.tif 000052
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＧは、上記と同義である）の化合物を得て、この化合物を、酸性又は塩基条件下に加水分解して、式（Ｖ′）：
【化８】
0003572012.tif 000053
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＧは、上記と同義である）の化合物を得て、この化合物を、結合剤の存在下で又は対応する酸塩化物に変換した後に、アミンＨＮＲＲ′（ここでＲ及びＲ′は、請求項１と同義である）の作用に付して、式（I/a′）：
【化９】
0003572012.tif 000054
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｇ、Ｒ及びＲ′は、上記と同義である）の化合物を得て、式（I/a′）の化合物を、Ｒ及びＲ′が、同時に水素原子を表す場合、ＮａＯＢｒの作用に付し、加水分解の後、式（VI′）：
【化１０】
0003572012.tif 000055
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＧは、上記と同義である）の化合物（これは、式（IV′）の化合物を還元することによっても得ることができる）を得て、式（VI′）の化合物を、
−式（VII)：
【化１１】
0003572012.tif 000056
（式中、Ｒは、上記と同義である）の塩化アシル又は対応する（混合若しくは対称）酸無水物の作用に付して、式（Ｉ′）の化合物を得、
場合により、この化合物を、精製してよく、所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換してよく、場合により、その異性体に分離してよいことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規の置換（ジヒドロ）ベンゾオキサジン及び（ジヒドロ）ベンゾチアジン化合物、その調製方法及びそれを含有する薬剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
合成における使用（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ５３（２６），  １９９７，  ｐｐ．  ８８５３−８８７０；  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  ２（３），  １９９６，  ｐｐ．  ２７３−２７４；  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  １，  （１０），  １９９１，  ｐｐ．  ２５２５−２５２９；  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，  ３４（１），  １９８６，  ｐｐ．  １３０−１３９；  Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．，  ３５（２），  １９７３，  ｐｐ．  ５８−５９）及びカリウムチャンネルの調節物質としての使用（Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ３３（１２），  １９９８，  ｐｐ．  ９５７−９６７；  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，  ４４（１，  １９９６，  ｐｐ．  １０３−１１４）の両方、また、抗癌剤としての使用（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  ３（３），  １９９７，  ｐｐ．  ２７９−２８４；  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  ２（６），  １９９６，  ｐｐ．  ５８７−５９２；  Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ，  ６（５），  １９９５，  ｐｐ．  ６９３−６９６）のための数多くの置換されているベンゾオキサジン及びベンゾチアジン構造が、文献において見出される。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の化合物は、新規であり、メラトニン作働性受容体に関する非常に重要な薬理学的特性を示す。
【０００４】
過去１０年間に数多くの試験が、メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）が多くの生理病理学的現象及び日周期リズムの制御において、主要な役割を演ずることが実証されている。その半減期は、かなり短期であるが、それは、急速に代謝されるからである。したがって、代謝性がより安定し、作働薬又は拮抗薬の性質を有し、ホルモン自体の治療効果よりも優れたものを有すると期待されるメラトニン相似体を、臨床医に提供することの可能性に対して、強い関心が存在する。
【０００５】
日周期リズム障害（Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．  １９８５，  ６３，  ｐｐ．  ３２１−３４１）及び睡眠障害（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  １９９０，  １００，  ｐｐ．  ２２２−２２６）に対する有益な作用に加えて、メラトニン作働系のリガンドは、中枢神経に関する重要な薬理学的特性、特に抗不安薬及び抗精神病薬の特性（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｔｙ  ｏｆ  Ｐｉ８ｎｅａｌ  Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎｓ，  １９９０，  ８（３−４），  ｐｐ．  ２６４−２７２）及び鎮痛薬特性（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔ．，  １９８７，  ２０，  ｐｐ．  ２２２−２２３）並びにパーキンソン病（Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．  １９８５，  ６３，  ｐｐ．  ３２１−３４１）及びアルツハイマー病（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １９９０，  ５２８，  ｐｐ．  １７０−１７４）の治療のための重要な薬理学的特性を有する。これらの化合物は、また、特定の癌（Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  −  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ，  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８８，  ｐｐ．  １６４−１６５）、排卵（Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８７，  ２２７，  ｐｐ．  ７１４−７２０）、糖尿病（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，  １９８６，  ２４，  ｐｐ．  ３５９−３６４）関して及び肥満症（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅａｔｉｎｇ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，  １９９６，  ２０（４），  ｐｐ．  ４４３−４４６）の治療において作用を示した。各種の効果が特定のメラトニン受容体の中間体を経て作用している。分子生物学試験では、そのホルモンを結合できる多数の受容体亜類の存在が示された（Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  １９９５，  １６，  ｐ．  ５０；  ＷＯ  ９７  ０４０９４）。哺乳動物を含む各種の種において、これらの受容体のうちの数個は、定位され、特徴付られることが可能であった。これらの受容体の生理学的機能をよりよく理解できるように、特定のリガンドが利用可能になることが顕著に有利である。さらに、そのような化合物は、これらの受容体と互いに選択的に相互作用することにより、メラトニン作働系に関連する病理学の治療において臨床医のための優れた医薬となり得、それらのうちの幾つかは上記に記載されている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明の化合物が新規であるという事実に加えて、それらは、メラトニン受容体に対して強力な親和性を示し、及び／又はメラトニン作働性結合部位に対して相互に選択性を示す。
【０００７】
本発明は、より特に式（Ｉ）：
【０００８】
【化１９】
0003572012.tif 000002
【０００９】
〔式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子、又はＲ、ＯＲ、ＳＲ、ＳＯ２ＮＲＲ′、−ＮＲＲ′、下記の式：
【００１０】
【化２０】
0003572012.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｚは、硫黄原子、又は酸素原子を表し、そしてＲ、Ｒ′及びＲ″は、同一又は異なって、水素原子或いは非置換若しくは置換されている直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、非置換若しくは置換されている直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、非置換若しくは置換されている直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、非置換若しくは置換されている（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、非置換若しくは置換されている（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、アルキル基は、直鎖若しくは分岐鎖である）、アリール基、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、アルキル基は、直鎖若しくは分岐鎖である）、ヘテロアリール基又はヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、アルキル基は、直鎖若しくは分岐鎖である）であり、ここで、（Ｒ及びＲ′）又は（Ｒ′及びＲ″）は、それらが担持する窒素原子と一緒になってモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル若しくはピロリジニル基を形成してよい）の基を表し、
Ｇは、Ａが、下記の式：
【００１２】
【化２１】
0003572012.tif 000004
【００１３】
の基を表す場合、炭素数２〜４、他の全ての場合は、炭素数１〜４のアルキレン鎖を表し、Ｇは、場合により、Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ又はＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、上記と同義である）の基により置換されており、
Ａは、下記の式：
【００１４】
【化２２】
0003572012.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″及びＺは、上記と同義である）の基を表し、
Ｒ２は、ハロゲン原子又はＲ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ又はＯＣＯＲ（ここで、Ｒは、上記と同義である）の基を表し、
Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
符合−−−−は、結合が、原子価に関連して、単結合又は二重結合であることを意味し、
ここで、
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」又は「シクロアルキル」に適用されている用語「置換されている」は、これらの基がヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ポリハロアルキル、アミノ（これは、非置換又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の１又は２個により置換されている）及びハロゲン原子から選択される同一又は異なる基の１個以上により置換されてよいことを意味し、
「シクロアルキルアルキル」に適用されている用語「置換されている」は、該基の環状部が、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ポリハロアルキル、アミノ（これは、非置換又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の１又は２個により置換されている）及びハロゲン原子から選択される同一又は異なる基の１個以上により置換されていることを意味し、
「アリール」は、フェニル、ナフチル又はビフェニル基を意味し、これらの基は、非置換又はヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ポリハロアルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミド及びハロゲン原子から選択される同一又は異なる基の１個以上により置換されており、
「ヘテロアリール」は、酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子の１〜３個を含有するあらゆるモノ−又は二環式芳香族基を意味し、これらの基は、非置換又はヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ポリハロアルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミド及びハロゲン原子から選択される同一又は異なる基の１個以上により置換されている〕の化合物、その鏡像異性体及びジアステレオ異性体並びに薬学的に許容しうる酸又は塩とのその付加塩。
【００１６】
薬学的に許容しうる酸のうち、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸、シュウ酸等が挙げられるが、それらには限定されない。
【００１７】
薬学的に許容しうる塩基のうち、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン等が挙げられるが、それらには限定されない。
【００１８】
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｘは、酸素原子を表す）の化合物である。
【００１９】
本発明は、より特にベンゾオキサジン化合物、更に好ましくはジヒドロベンゾオキサジン化合物に関する。
【００２０】
好ましい置換基Ｒ１は、アルキル基、アルコキシ基及びヒドロキシ基である。
【００２１】
好ましい置換基Ｒ２は、水素原子並びにアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基及びヘテロアリールアルキル基であり、より特に非置換又は置換されているフェニル基である。
【００２２】
有利には、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｇは、（ＣＨ２）ｎ鎖（ここで、ｎは、２又は３である）を表す〕の化合物に関する。
【００２３】
好ましい置換基Ａは、ＮＨＣＯＲ基及びＣＯＮＨＲ基である。
【００２４】
本発明は、更により特に、式（Ｉ）の下記の化合物に関する：
Ｎ−〔２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕アセトアミド、
Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕アセトアミド、
Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕ブタンアミド、
Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕−３−ブテンアミド、
Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕−２−フルアミド、
Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド、
Ｎ−〔２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕−２−フルアミド、
Ｎ−〔２−（６−メトキシ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕アセトアミド、
Ｎ−〔２−（６−メトキシ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド、
Ｎ−〔２−（６−メトキシ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕−２−フルアミド、
Ｎ−〔２−（６−メトキシ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕ブタンアミド、
Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕アセトアミド、
Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕−２−フルアミド、
Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド、
Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕ブタンアミド、
Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド。
【００２５】
本発明の好ましい化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、また、薬学的に許容しうる酸又は塩とのその付加塩は、本発明の必要不可欠な部分を形成する。
【００２６】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の調製方法であり、
出発物質として、式（ＩＩ）：
【００２７】
【化２３】
0003572012.tif 000006
【００２８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及び符合−−−−は、式（Ｉ）と同義である）の化合物と、塩基媒体中に、式（ＩＩＩ）：
【００２９】
【化２４】
0003572012.tif 000007
【００３０】
（式中、Ｇは、式（Ｉ）と同義である）の化合物を反応させて、式（ＩＶ）：
【００３１】
【化２５】
0003572012.tif 000008
【００３２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｇ及び符合−−−−は、上記と同義である）の化合物を得て、その化合物を、酸性又は塩基条件下に加水分解して、式（Ｖ）：
【００３３】
【化２６】
0003572012.tif 000009
【００３４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｇ及び符合−−−−は、上記と同義である）の化合物を得て、その化合物を、結合剤の存在下又は対応する酸塩化物に変換した後に、アミンＨＮＲＲ′（ここでＲ及びＲ１は、請求項１と同義である）の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特別の場合である式（Ｉ／ａ）：
【００３５】
【化２７】
0003572012.tif 000010
【００３６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｇ、Ｒ、Ｒ′及び符合−−−−は、上記と同義である）の化合物を得て、式（Ｉ／ａ）の化合物を、Ｒ及びＲ′が、同時に水素原子を表す場合、ＮａＯＢｒの作用に付し、加水分解の後、式（ＶＩ）：
【００３７】
【化２８】
0003572012.tif 000011
【００３８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｇ及び符合−−−−は、上記と同義である）の化合物（この化合物は、更に、式（ＩＶ）の化合物を還元することによって得ることができる）を得て、式（ＶＩ）の化合物を、
式（ＶＩＩ）：
【００３９】
【化２９】
0003572012.tif 000012
【００４０】
（式中、Ｒは、上記と同義である）の塩化アシル又は対応する（混合若しくは対称）酸無水物の作用に付して、式（Ｉ）の特定の場合である式（Ｉ／ｂ）：
【００４１】
【化３０】
0003572012.tif 000013
【００４２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、Ｘ、Ｇ及び符合−−−−は、上記と同義である）の化合物を得るか、又は
式（ＶＩＩＩ）：
【００４３】
【化３１】
0003572012.tif 000014
【００４４】
（式中、Ｒは、上記と同義である）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｃ）：
【００４５】
【化３２】
0003572012.tif 000015
【００４６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、Ｘ、Ｇ及び符合−−−−は、上記と同義である）の化合物を得、
ここで、式（Ｉ／ｂ）及び（Ｉ／ｃ）の化合物は、式（ＩＸ）：
【００４７】
【化３３】
0003572012.tif 000016
【００４８】
（式中、Ｒａは、水素を除いて、Ｒのあらゆる意味を有してよく、そしてＪは、離脱基、例えばハロゲン原子又はトシル基を表す）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｄ）：
【００４９】
【化３４】
0003572012.tif 000017
【００５０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｇ、Ｒａ及び符合−−−−は、上記と同義であり、そしてＷは、Ｒ又は−ＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、上記と同義である）の基を表す）の化合物を得てよく、
及び／又は式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｃ）及び（Ｉ／ｄ）は、チオン化剤、例えばＬａｗｅｓｓｏｎ試薬の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｅ）：
【００５１】
【化３５】
0003572012.tif 000018
【００５２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｇ及び符合−−−−は、上記と同義であり、そしてＹは、下記の式：
【００５３】
【化３６】
0003572012.tif 000019
【００５４】
（式中、Ｒ、Ｒ′及びＷは、上記と同義である）の基を表す）の化合物を得てよく、
式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｅ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の全体を構成し、これらの化合物を、従来の分離技術に従って精製してよく、所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換してよく、場合により、従来の分離技術に従ってその異性体に分離してよいことを特徴とする方法。
【００５５】
式（ＩＩ）の化合物は、市販されているか、又は従来の化学反応により当業者に入手可能である。
【００５６】
特に、式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）：
【００５７】
【化３７】
0003572012.tif 000020
【００５８】
（式中、Ｒ１及びＸは、上記と同義である）の化合物から出発して、その化合物を接触水素添加に付して、式（ＸＩ）：
【００５９】
【化３８】
0003572012.tif 000021
【００６０】
（式中、Ｒ１及びＸは、上記と同義である）の化合物を得て、その化合物をアセチル化して、式（ＸＩＩ）：
【００６１】
【化３９】
0003572012.tif 000022
【００６２】
（式中、Ｒ１及びＸは、上記と同義である）の化合物を得て、その化合物を式（ＸＩＩＩ）：
【００６３】
【化４０】
0003572012.tif 000023
【００６４】
（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、そしてＲ２は、上記と同義である）の化合物の作用に付して、式（ＸＩＶ）：
【００６５】
【化４１】
0003572012.tif 000024
【００６６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、上記と同義である）の化合物を得て、その化合物を塩基媒体中で加水分解して、式（ＩＩ）の化合物の特定の場合である式（ＸＶ）：
【００６７】
【化４２】
0003572012.tif 000025
【００６８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、上記と同義である）の化合物を得ることができ、
式（ＸＶ）の化合物は、同様に、式（Ｘ）の化合物から出発して、その化合物を式（ＸＶＩ）：
【００６９】
【化４３】
0003572012.tif 000026
【００７０】
（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、そしてＲ２は、上記と同義である）の化合物の作用に付して、式（ＸＶＩＩ）：
【００７１】
【化４４】
0003572012.tif 000027
【００７２】
（式中、Ｒ１、Ｘ及びＲ２は、上記と同義である）の化合物を得て、その化合物を接触水素添加に付して、式（ＩＩ）の特定の場合である式（ＸＶ）の化合物を得ることが可能であり、
更に同様に、式（ＸＶ）（式中、基Ｒ２は、Ｘのオルト位置である）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物から出発して、その化合物を式（ＸＶＩＩＩ）：
【００７３】
【化４５】
0003572012.tif 000028
【００７４】
（式中、Ｒ２は、上記と同義である）の化合物の作用に塩基媒体中で付して、次にＫ２ＣＯ３の作用に付して、式（ＸＩＸ）：
【００７５】
【化４６】
0003572012.tif 000029
【００７６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、上記と同義である）の化合物を得て、その化合物を還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４の作用に付して、式（ＸＶ）の化合物の特定の場合である式（ＸＶ′）：
【００７７】
【化４７】
0003572012.tif 000030
【００７８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、上記と同義である）の化合物を得ることが可能であり、
ここで、式（ＸＶ）の化合物は、酸化条件に付して、式（ＩＩ）の化合物の特定の場合である式（ＸＸ）：
【００７９】
【化４８】
0003572012.tif 000031
【００８０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、上記と同義である）の化合物を得てもよい。
【００８１】
本発明の化合物及びそれらを含有する薬剤組成物は、メラトニン作働系の障害の治療に有用であることが証明さている。
【００８２】
本発明の化合物の薬理学的試験は、これらは無毒であり、メラトニン受容体に対して高度な選択的親和性を有し、中枢神経に関して実質的に作用し、特に睡眠障害に関する治療特性、抗不安薬、抗神経病薬及び鎮痛剤特性を有することを事実上示し、並びに微小循環に関する特性が見出されており、それは、本発明の化合物が、ストレス、睡眠障害、不安、季節に影響される障害、心臓血管病理学、消化器系の病理学、ジェットラグによる不眠症及び疲労、神経分裂症、パニック発作、うつ病、摂食障害、肥満症、不眠症、精神病性障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性痴呆、通常又は病理学的加齢に関する各種の障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病及び脳循環障害における治療に有用であることを確立させた。
【００８３】
化合物は、好ましくは、季節に影響される障害、睡眠障害、心臓血管病理学、ジェットラグによる不眠症及び疲労、節食障害及び肥満症の治療に使用される。
【００８４】
例えば、化合物は、季節に影響される障害及び睡眠障害の治療に使用される。
【００８５】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１個を、単独又は薬学的に許容しうる賦形剤の１個以上と組み合わせて含む薬剤組成物に関する。
【００８６】
本発明の薬剤組成物のうち、経口、非経口、経鼻、経皮、直腸、経舌、経眼又は呼吸器への投与に適したもの、特に、錠剤若しくは糖衣錠、舌下錠、サッシェ、ゼラチンカプセル、グロセット、ロゼンジ、座薬、クリーム剤、軟膏剤、皮膚ゲル剤及び注射用又は飲用アンプルがより特に挙げられる。
【００８７】
投与量は、患者の年齢及び体重、投与経路、適応症の治療の性質又は可能な関連治療により変更され、１日１回以上の投与で２４時間当たり０．０１ｍｇ〜１ｇの範囲である。
【００８８】
【実施例】
以下の実施例により、本発明を説明するが、それにより本発明が制限されるものではない。下記の調製から、本発明の化合物の調製に有用な合成中間体を得た。
【００８９】
実施例１：Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１、４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕アセトアミド
工程Ａ：１−アミノ−４−メトキシフェノール
４−メトキシ−２−ニトロフェノール（５ｇ；２９．５６ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解した。次に、パラジウム担持炭（５重量％、２５０ｍｇ）を加えた。混合物を、４０ｐｓｉの水素圧下にＰａｒｒ装置で１時間撹拌した。続いて溶液をセライトで濾過し、次に溶媒を減圧下に除去して、標記生成物を、金属微光を有する黒色の固形物の形態で得た。
融点：１３８〜１４０℃
【００９０】
工程Ｂ：Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）アセトアミド
工程Ａで得られた化合物（１ｇ；７．１９ｍｍｏｌ）を、濃塩酸（０．５８ｍｌ）の助けにより水１６ｍｌに溶解した。無水酢酸（１．２当量；８．６２ｍｍｏｌ；８１３μｌ）を加えて、赤色の溶液を得た。混合物を均質化して、酢酸ナトリウム溶液５ｍｌ（１．７当量；１２．２２ｍｍｏｌ；１．０７５ｇ）に注いだ。混合物を１５分間撹拌した後、沈殿物を、Ｂｕｅｃｈｎｅｒ漏斗を使用して濾過し、次に水ですすぎ洗いをした。続いて固形物を酢酸エチルに溶解し、次にＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧下に除去して、標記生成物を赤色の固形物の形態で得た。
融点：１５６〜１５７℃
【００９１】
工程Ｃ：１−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−１−エタノン
無水条件下で、工程Ｂで得られた化合物（１ｇ；５．５２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル／ジクロロメタン混合物（４／６）に溶解した。予め粉砕した水酸化ナトリウム（４当量；２２．１ｍｍｏｌ；８８３ｍｇ）、ジブロモエタン（４当量；２２．１ｍｍｏｌ；１．９６ｍｍｏｌ）及びＡｌｉｑｕａｔ  ３３６（触媒量）を溶液に加えた。全体をアルゴン下に３０℃で２４時間撹拌し、次に水酸化ナトリウム２２０ｍｇ（１当量）を加えて、反応を終了させた。溶液を溶融したガラスを通して濾過し、茶色の固形物を水ですすぎ洗いをした。赤色の濾液を収集し、溶媒を減圧下に除去した。得られた残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＡｃＯＥｔ（１／１））により精製した。標記生成物を赤色の固形物の形態で得た。
融点：７６〜７７℃
【００９２】
工程Ｄ：６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
工程Ｃで得られた化合物（１．５ｇ；７．２６ｍｍｏｌ）をメタノール７ｍｌに溶解し、次に水（１４当量；１０１．６ｍｍｏｌ；１．９ｍｌ）及び水酸化カリウム（６当量；４３．５ｍｍｏｌ；２．４４ｇ）を加えた。溶液を６０℃で２時間激しく撹拌した。ジクロロメタンで３回抽出した後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、次に減圧下に除去した。得られた残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＡｃＯＥｔ（１／１））により精製した。標記生成物を赤色の固形物の形態で得た。
融点：５９〜６１℃
【００９３】
｛又は工程Ａ′：６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
工程Ａで得られた化合物（５．９４ｇ；４２．７ｍｍｏｌ）を、メチルイソブチルケトン６０ｍｌに溶解し、続いて炭酸水素ナトリウム（３当量；１２８．１ｍｍｏｌ；水６０ｍｌに溶解された１０．７６ｇ）を加えた。次にクロロアセチルクロリド（１．１当量；４６．９ｍｍｏｌ；３．７４ｍｌ）を徐々に加えた。混合物を１時間還流下に保持し、次にメチルイソブチルケトンを減圧下に除去した。残渣を酢酸エチルに取り、有機相を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、続いて減圧下に除去して、標記生成物を固形物の形態で得た。
【００９４】
工程Ｄ：６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
不活性雰囲気下に、工程Ａ′で得られた化合物（２．１ｇ；１１．７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解し、次に水素化アルミニウムリチウム（５．５当量；２．４５ｇ；６４．５ｍｍｏｌ）を一部づつ加えた。混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。溶液の温度を０℃に下げて、次に水２．４５ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム２．４５ｍｌ及び水７．３５ｍｌを徐々に加えた。混合物を３０分間撹拌し、次にＢｕｅｃｈｎｅｒ漏斗を使用して濾過した。溶媒を減圧下に除去した後、得られた残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＡｃＯＥｔ（６／４））により精製した。標記生成物を赤色の固形物の形態で得た。
融点：５９〜６１℃｝
【００９５】
工程Ｅ：２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセトニトリル
工程Ｄで得られた化合物（４００ｍｇ；２．４２ｍｍｏｌ）を水１０ｍｌに懸濁した。次に炭酸カリウム（１０当量；２４．２ｍｍｏｌ；３．３５ｇ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．０５当量；０．１２ｍｍｏｌ；４０ｍｇ）及びブロモアセトニトリル（８当量；１９．３７ｍｍｏｌ；１．３５ｍｌ）を加えた。混合物を７０℃で１２時間激しく撹拌した。周囲温度に戻した後、形成された生成物をジクロロメタンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次に減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＡｃＯＥｔ（１／１））により精製した。標記生成物を固形物の形態で得た。
融点：７３〜７４℃
【００９６】
工程Ｆ：Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕アセトアミド
工程Ｅで得られた化合物（５９０ｍｇ；２．８８ｍｍｏｌ）をＰａｒｒ反応器で無水酢酸により溶解した。次にラネーニッケル（１０重量％、６０ｍｇ）及び酢酸ナトリウム（１．５当量；４．３３ｍｍｏｌ；３５５ｍｇ）を加えた。混合物を４０ｐｓｉの水素圧下に５０℃で１２時間放置した。周囲温度に戻した後、溶液をセライトで濾過し、濾液を蒸発させた。得られた残渣を水に取り、次に酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次に減圧下に濃縮した。粗反応生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＡｃＯＥｔ（４／６）次にＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（９５／５））、により精製した。エーテルで洗浄した後、標記生成物を白色の結晶の形態で得た。
融点：１０７〜１０８℃
0003572012.tif 000032
【００９７】
実施例２：Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕ブタンアミド
不活性雰囲気下に、実施例１の工程Ｅで得られた化合物を、無水エーテル（１ｍｌ／０．１ｍｍｏｌ）に溶解し、次に水素化アルミニウムリチウム（１．５当量）を一部づつ加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次に溶液を水及び１５％水酸化ナトリウムで加水分解した。溶液を３０分間撹拌し、次に形成された塩を、Ｂｕｅｃｈｎｅｒ漏斗を使用して濾取した。溶媒を減圧下に除去し、得られた黄色の油状物をＰ２Ｏ５下で動的な減圧下に２時間配置した。更なる精製をしないで、得られたアミンをアシル化反応に直接使用した。
不活性雰囲気下に、アミンを蒸留ジクロロメタンに溶解し、次に溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（３当量）、次にブチリルクロリド（１．５当量）を徐々に加えた。混合物をアミンが消滅するまで周囲温度で放置し、次に有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。得られた残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＡｃＯＥｔ（２／８））により精製して、標記生成物を固形物の形態で得て、それをエーテルから再結晶した。
融点：７３〜７４℃
0003572012.tif 000033
【００９８】
実施例３：Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕−３−ブテンアミド
不活性雰囲気下に、実施例１の工程Ｅで得られた化合物（２９４ｍｇ；１．４４ｍｍｏｌ）を、無水エーテル１４ｍｌに溶解し、次に水素化アルミニウムリチウム（１．５当量；２．１６ｍｍｏｌ；８２ｍｇ）を一部づつ加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次に溶液を水８２μｌ、１５％水酸化ナトリウム溶液８２μｌ及び水２４６μｌで加水分解した。溶液を３０分間撹拌し、次に形成された塩を、Ｂｕｅｃｈｎｅｒ漏斗を使用して濾取した。溶媒を減圧下に除去し、得られた黄色の油状物を、続く反応に直接使用した。
不活性雰囲気下に、−１０℃で、蒸留ジクロロメタン７ｍｌで稀釈した酢酸ビニル（１．５当量；２．１６ｍｍｏｌ；１９０μｌ）を、ＥＤＣＩ（１．５当量；２．１６ｍｍｏｌ；４２２ｍｇ）及びＨＯＢｔ（１．５当量；２．１６ｍｍｏｌ；２９２ｍｇ）の存在下に配置した。全体をアルゴン下に−１０℃で３０分間撹拌した。同時に、アミンを蒸留ジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン（１当量；１．４４ｍｍｏｌ；２００μｌ）の存在下に配置した。次に活性化酢酸ビニルを、遊離アミンの溶液に加えた。反応混合物を−１０℃で１時間、次に周囲温度で２４時間放置した。混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液及び水で続いて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＡｃＯＥｔ（３／７））により精製した。標記生成物を固形物の形態で得て、それをＥｔ２Ｏ／ｉ−ＰｒＯＨ混合物から再結晶した。
融点：８０〜８１℃
0003572012.tif 000034
【００９９】
実施例４：Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド
ブチリルクロリドをシクロプロパンカルボニルクロリドに代えて、手順は実施例２と同様にした。Ｅｔ２Ｏ／ｉ−ＰｒＯＨ（９９／１）から再結晶した。
融点：１２１〜１２２℃
0003572012.tif 000035
【０１００】
実施例５：Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕−２−フルアミド
ブチリルクロリドを２−フロイルクロリドに代えて、手順は実施例２と同様にした。Ｅｔ２Ｏから再結晶した。
融点：９５〜９６℃
0003572012.tif 000036
【０１０１】
実施例６：Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド
ブチリルクロリドをベンゾイルクロリドに代えて、手順は実施例２と同様にした。Ｅｔ２Ｏ／ｉ−ＰｒＯＨから再結晶した。
融点：１１４〜１１７℃
0003572012.tif 000037
【０１０２】
実施例７：Ｎ−〔２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕アセトアミド
アルゴン下に、実施例１で得られた化合物（３４２ｍｇ；１．３７ｍｍｏｌ）を、蒸留ジクロロメタン８ｍｌに溶解した。溶液を−７８℃に冷却し、次にジクロロメタン５ｍｌで稀釈した三臭化ホウ素（４当量；５．４７ｍｍｏｌ；５．１７μｌ）を徐々に加えた。混合物を−７８℃で１時間、周囲温度で２時間放置した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７に加水分解し、次に水性相をジクロロメタンで４回抽出した。有機相を合わせて、次に減圧下に除去した。得られた固形物をジクロロメタンの最小量に溶解し、ペンタンの存在下に沈殿させ、濾過し、次にＥｔ２Ｏ／ペンタン混合物で洗浄した。
融点：１７９〜１８１℃
0003572012.tif 000038
【０１０３】
実施例８：Ｎ−〔２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕−２−フルアミド
アルゴン下に、実施例５で得られた化合物（２４５ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ）を、蒸留ジクロロメタン８ｍｌに溶解した。溶液を−７８℃に冷却し、次にジクロロメタン５ｍｌで稀釈した三臭化ホウ素（４当量；３．２５ｍｍｏｌ；３０７μｌ）を徐々に加えた。混合物を−７８℃で１時間、周囲温度で２時間放置した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７に加水分解し、次に水性相をジクロロメタンで４回抽出した。有機相を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次に減圧下に濃縮した。租反応生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＡｃＯＥｔ（１／１）次に（１／９））により精製した。ペンタンで粉砕した後、標記生成物を固形物の形態で得た。
融点：５９〜６２℃
0003572012.tif 000039
【０１０４】
実施例９：Ｎ−〔２−（６−エチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕アセトアミド
４−エチル−２−ニトロフェノールから出発して、手順は実施例１と同様にした。
【０１０５】
実施例１０：Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）エチル〕アセトアミド
４−メトキシ−２−ニトロベンゼンチオールから出発して、手順は実施例１と同様にした。
【０１０６】
実施例１１：Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）エチル〕−２−フェニルアセトアミド
４−メトキシ−２−ニトロベンゼンチオールから出発して、ブチリルクロリドを２−フェニルアセチルクロリドに代えて、手順は実施例２と同様にした。
【０１０７】
実施例１２：４−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルブタンアミド
工程Ａ：３−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ブタンニトリル
ブロモアセトニトリルを４−ブロモブタンニトリルに代えて、手順は実施例１の工程Ｅと同様にした。
【０１０８】
工程Ｂ：４−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ブタン酸
工程Ａで得られた化合物をＮａＯＨの存在下に加水分解した。
【０１０９】
工程Ｃ：４−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルブタンアミド
工程Ｂで得られた酸をＳＯＣｌ２の作用に付して、酸塩化物中間体を得て、それをＮ−メチルアミンで縮合して、標記生成物を得た。
【０１１０】
実施例１３：Ｎ−シクロブチル−４−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ブタンアミド
Ｎ−メチルアミンをＮ−シクロブチルアミンに代えて、手順は実施例１２と同様にした。
【０１１１】
実施例１４：Ｎ−〔２−（６−メトキシ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕アセトアミド
工程Ａ：２−（４−メトキシ−２−ニトロフェノキシ）−１−フェニル−１−エタノン
不活性雰囲気下に、４−メトキシ−２−ニトロフェノール（１．５ｇ；８．８６ｍｍｏｌ）をアセトン３０ｍｌに溶解し、次に２−ブロモアセトフェノン（１．５当量；１３．２９ｍｍｏｌ；２．７９ｇ）及び炭酸カリウム（１．２当量；１０．６４ｍｍｏｌ；１．４７ｇ）を加えた。混合物を還流下に３時間激しく撹拌した。周囲温度に戻した後、炭酸カリウムを濾取し、濾液を蒸発させ、残渣を水／酢酸エチル混合物に取った。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、次に減圧下に濃縮した。粗反応生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＡｃＯＥｔ（８／２））により精製した。標記生成物を黄色の固形物の形態で得た。
融点：８８〜９０℃
【０１１２】
工程Ｂ：６−メトキシ−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
工程Ａで得られた化合物（３ｇ；１０．４４ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒ反応器でエタノール／テトラヒドロフラン混合物（１／１）により溶解した。次にラネーニッケル（３０重量％、９００ｍｇ）を加えた。混合物を５０ｐｓｉの水素圧下に５０℃で４８時間放置した。周囲温度に戻した後、溶液をセライトで濾過し、濾液を蒸発させた。粗反応生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＡｃＯＥｔ（８５／１５））により精製した。標記生成物を黄色の固形物の形態で得た。
融点：７９〜８１℃
【０１１３】
工程Ｃ：２−（６−メトキシ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセトニトリル
工程Ｂで得られた化合物（４８０ｍｇ；１．９９ｍｍｏｌ）を水８ｍｌ（４ｍｌ／ｌｍｍｏｌ）に懸濁した。次に炭酸水素カリウム（１０当量；１９．８９ｍｍｏｌ；１．６７ｇ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１当量；１．９９ｍｍｏｌ；６４１ｍｇ）及びブロモアセトニトリル（８当量；１５．９１ｍｍｏｌ；１．１１ｍｌ）を加えた。混合物を９０℃で８時間激しく撹拌した。周囲温度に戻した後、形成された生成物をジクロロメタンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次に減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＡｃＯＥｔ（８／２））により精製した。標記生成物を無色の油状物の形態で得た。
【０１１４】
工程Ｄ：Ｎ−〔２−（６−メトキシ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕アセトアミド
工程Ｃで得られた化合物（２００ｍｇ；０．７１ｍｍｏｌ）をＰａｒｒ反応器で無水酢酸により溶解した。次にラネーニッケル（３０重量％、６０ｍｇ）及び酢酸ナトリウム（１．５当量；１．０７ｍｍｏｌ；８８ｍｇ）を加えた。混合物を４０ｐｓｉの水素圧下に５０℃で３６時間放置した。周囲温度に戻した後、溶液をセライトで濾過し、濾液を蒸発させた。粗反応生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ）により精製した。標記生成物を白色の結晶の形態で得て、それをＥｔ２Ｏ／ｉ−ＰｒＯＨ混合物から再結晶した。
融点：１２５〜１２６℃
0003572012.tif 000040
【０１１５】
実施例１５：Ｎ−〔２−（６−メトキシ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド
不活性雰囲気下に、実施例１４の工程Ｃで得られた化合物を無水エーテル（１ｍｌ／０．１ｍｍｏｌ）に溶解し、次に水素化アルミニウムリチウム（１．５当量）を一部づつ加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次に溶液を０℃で水及び１５％水酸化ナトリウム溶液で加水分解した。溶液を３０分間撹拌し、次に形成された塩を、Ｂｕｅｃｈｎｅｒ漏斗を使用して濾取した。溶媒を減圧下に除去し、得られた黄色の油状物を、Ｐ２Ｏ５下で動的な減圧下に２時間配置した。更なる精製をしないで、得られたアミンをアシル化反応に直接使用した。
不活性雰囲気下に、アミンを蒸留ジクロロメタンに溶解し、次に溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（３当量）、次にベンゾイルクロリド（１．５当量）を徐々に加えた。混合物をアミンが消滅するまで周囲温度で放置し、次に有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。得られた残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＡｃＯＥｔ（７／３）次に（６／４））により精製して、油状物を得て、それをＣＨ２Ｃｌ２から再結晶した後、固形物を得た。
融点：６１〜６２℃
0003572012.tif 000041
【０１１６】
実施例１６：Ｎ−〔２−（６−メトキシ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕−２−フルアミド
ベンゾイルクロリドを２−フロイルクロリドに代えて、手順は実施例１５と同様にした。
融点：５２〜５４℃
0003572012.tif 000042
【０１１７】
実施例１７：Ｎ−〔２−（６−メトキシ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕ブタンアミド
ベンゾイルクロリドをブチリルクロリドに代えて、手順は実施例１５と同様にした。
融点：６０〜６２℃
0003572012.tif 000043
【０１１８】
実施例１８：Ｎ−（２−｛６−メトキシ−３〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
工程Ａ：２−｛６−メトキシ−３−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝アセトニトリル
工程Ａの２−ブロモアセトフェノンを２−ブロモ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１−エタノンに代えて、手順は実施例１４の工程Ａ、Ｂ及びＣと同様にした。
【０１１９】
工程Ｂ：Ｎ−（２−｛６−メトキシ−３−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
工程Ａで得られた化合物から出発して、ベンゾイルクロリドをシクロプロピルカルボニルクロリドに代えて、手順は実施例１５と同様にした。
【０１２０】
実施例１９：Ｎ−〔２−（３−ベンジル−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕アセトアミド
工程Ａの２−ブロモアセトフェノンを１−ブロモ−３−フェニルアセトンに代えて、手順は実施例１４と同様にした。
【０１２１】
実施例２０：２−メチル−Ｎ−〔２−（３−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）エチル〕プロパンアミド
工程Ａ：２−（３−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）アセトニトリル
４−メトキシ−２−ニトロベンゼンチオールから出発して、手順は実施例１４の工程Ａ、Ｂ及びＣと同様にした。
【０１２２】
工程Ｂ：２−メチル−Ｎ−〔２−（３−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）エチル〕プロパンアミド
工程Ａで得られた化合物から出発して、ベンゾイルクロリドをイソブチリルクロリドに代えて、手順は実施例１５と同様にした。
【０１２３】
実施例２１：４−（６−メトキシ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルブタンアミド
工程Ａ：４−（６−メトキシ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ブタンニトリル
工程Ｃのブロモアセトニトリルを４−ブロモブタンニトリルに代えて、手順は実施例１４の工程Ａ、Ｂ及びＣと同様にした。
【０１２４】
工程Ｂ：４−（６−メトキシ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルブタンアミド
手順は実施例１２の工程Ｂ及びＣと同様にした。
【０１２５】
実施例２２：Ｎ−ヘキシル−４−（６−メトキシ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）ブタンアミド
Ｎ−メチルアミンをＮ−ヘキシルアミンに代えて、手順は実施例２１と同様にした。
【０１２６】
実施例２３：Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕アセトアミド
工程Ａ：２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−フェニルアセトアミド
２−ブロモフェニルアセチルクロリド（１．２当量：３２．５５ｍｍｏｌ；７．６０ｇ）を、水（１．２ｍｌ／１ｍｍｏｌ）３３ｍｌ及び炭酸水素ナトリウム（１．５当量；４０．７ｍｍｏｌ；３．４２ｇ）の存在下に、酢酸エチル（１．２ｍｌ／１ｍｍｏｌ）３３ｍｌに溶解した実施例１の工程Ａで得られた化合物（３．７７ｇ；２７．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で徐々に加えた。混合物を２時間撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に加えた後、有機相を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。固形物が沈積した後、粗反応生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＡｃＯＥｔ（７／３）次に（６／４））により精製した。標記生成物を栗色の固形物の形態で得て、それをＥｔ２Ｏ／ｉ−ＰｒＯＨ混合物から再結晶した。
融点：１４５〜１４７℃
【０１２７】
工程Ｂ：６−メトキシ−２−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
工程Ａで得られた化合物（５ｇ；１４．８７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１ｍｌ／１ｍｍｏｌ）１５ｍｌに溶解し、次に炭酸カリウム（１．５当量；２２．３１ｍｍｏｌ；３．０８ｇ）を加えた。溶液を周囲温度で２．５時間撹拌し、次に水６０ｍｌを加えて、沈殿物を形成させた。冷蔵庫に一晩配置した後、固形物を溶融ガラスを通して濾過し、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５下に動的な減圧下で乾燥して、標記生成物を得て、それを更なる精製をしないで続く反応に使用した。
【０１２８】
工程Ｃ：６−メトキシ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
不活性雰囲気下に、工程Ｂで得られた化合物（３．２６ｇ；１２．７７ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（６ｍｌ／１ｍｍｏｌ）７０ｍｌに溶解し、次に水素化アルミニウムリチウム（５当量、６３．８５ｍｍｏｌ；２．４２ｇ）を０℃で一部づつ加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次に溶液を０℃で水２．４ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム溶液２．４ｍｌ及び水７．２ｍｌにより加水分解した。溶液を３０分間撹拌し、形成された塩を、Ｂｕｅｃｈｎｅｒ漏斗を使用して濾取し、溶媒を減圧下に除去した。粗反応生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＡｃＯＥｔ（８／２））により精製した。標記生成物を固形物の形態で得た。
融点：９５〜１００℃
【０１２９】
工程Ｄ：２−（６−メトキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセトニトリル
工程Ｃで得られた化合物（１．５ｇ；６．２２ｍｍｏｌ）を水（４ｍｌ／１ｍｍｏｌ）２５ｍｌに懸濁した。次に炭酸水素カリウム（１０当量；６２．２ｍｍｏｌ；５．２２ｇ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．０５当量；０．３１ｍｍｏｌ；１００ｍｇ）及びブロモアセトニトリル（８当量；４９．７ｍｍｏｌ；３．４６ｍｌ）を加えた。混合物を７０℃で１６時間激しく撹拌した。周囲温度に戻した後、形成された生成物をジクロロメタンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次に減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＡｃＯＥｔ（８／２））により精製した。標記生成物を固形物の形態で得た。
融点：１５４〜１５６℃
【０１３０】
工程Ｅ：Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕アセトアミド
工程Ｄで得られた化合物（３５０ｍｇ；１．２５ｍｍｏｌ）をＰａｒｒ反応器で無水酢酸により溶解した。次にラネーニッケル（３０重量％、１１５ｍｇ）及び酢酸ナトリウム（１．５当量；１．８７ｍｍｏｌ；１５４ｍｇ）を加えた。混合物を４０ｐｓｉの水素圧下に５０℃で１６時間放置した。周囲温度に戻した後、溶液をセライトで濾過し、濾液を蒸発させた。粗反応生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＡｃＯＥｔ（１／９））により精製した。標記生成物を白色の結晶の形態で得て、Ｅｔ２Ｏ／ｉ−ＰｒＯＨ（６／４）混合物から再結晶した。
融点：１５３〜１５４℃
0003572012.tif 000044
【０１３１】
実施例２４：Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド
不活性雰囲気下に、実施例２３の工程Ｄで得られた化合物を無水エーテル（２ｍｌ／０．１ｍｍｏｌ）に溶解し、次に水素化アルミニウムリチウム（１．５当量）を一部づつ加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次に溶液を０℃で水及び１５％水酸化ナトリウム溶液で加水分解した。溶液を３０分間撹拌し、次に形成された塩をＢｕｅｃｈｎｅｒ漏斗を使用して濾取した。溶媒を減圧下に除去し、得られた黄色の油状物をＰ２Ｏ５で動的な真空下に２時間配置した。更なる精製をしないで、得られたアミンをアシル化反応に直接使用した。
不活性雰囲気下に、アミンを蒸留ジクロロメタンに溶解し、次に溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（３当量）、次にベンゾイルクロリド（１．５当量）を徐々に加えた。混合物をアミンが消滅するまで周囲温度で放置し、次に有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。得られた残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、固形物を得て、それをＥｔ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ（９９／１）から再結晶した。
融点：１７４〜１７５℃
0003572012.tif 000045
【０１３２】
実施例２５：Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕ブタンアミド
ベンゾイルクロリドをブチリルクロリドに代えて、手順を実施例２４と同様にした。Ｅｔ２Ｏ／ｉ−ＰｒＯＨから再結晶した。
融点：１２４〜１２５℃
0003572012.tif 000046
【０１３３】
実施例２６：Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕−２−フルアミド
ベンゾイルクロリドを２−フロイルクロリドに代えて、手順を実施例２４と同様にした。Ｅｔ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ（９９／１）から再結晶した。
融点：１２９〜１３０℃
0003572012.tif 000047
【０１３４】
実施例２７：Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド
ベンゾイルクロリドをシクロプロパンカルボニルクロリドに代えて、手順を実施例２４と同様にした。
【０１３５】
実施例２８：Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕−Ｎ′−フェニルウレア
フェニルイソシアナート０．０１１ｍｏｌを、ピリジン５ｃｍ３中の実施例２４で得られたアミンヒドロクロリド（アシル化する前）０．０１ｍｏｌの懸濁液に加えた。８０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ、次に１ＮＨＣｌで酸性化した。形成された沈殿物を吸引濾取し、洗浄し、乾燥し、次に再結晶して標記生成物を得た。
【０１３６】
実施例２９：Ｎ−〔２−（２−アセチル−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕ペンタンアミド
工程Ａ：２−（２−アセチル−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセトニトリル
工程Ａの２−ブロモフェニルアセチルクロリドを２−ブロモ−３−オキソブタノイルクロリドに代えて、手順を実施例２３と同様にした。
【０１３７】
工程Ｂ：Ｎ−〔２−（２−アセチル−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕ペンタンアミド
ベンゾイルクロリドをペンタノイルクロリドに代えて、手順は実施例２４と同様にした。
【０１３８】
実施例３０：Ｎ−（２−フリルメチル）−４−（６−メトキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ブタンアミド
工程Ａ：２−（６−メトキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ブタンニトリル
工程Ｄのブロモアセトニトリルを４−ブロモブタンニトリルに代えて、手順は、実施例２３の工程Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤと同様にした。
【０１３９】
工程Ｂ：Ｎ−（２−フリルメチル）−４−（６−メトキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ブタンアミド
工程ＣのＮ−メチル−アミンをＮ−（２−フリルメチル）アミンに代えて、実施例１２の工程Ｂ及びＣと同様にした。
【０１４０】
実施例３１：Ｎ−〔２−（６−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕シクロヘキサンカルボキサミド
工程Ａ：２−（６−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセトニトリル
４−シクロプロピル−２−ニトロフェノールから出発して、手順は実施例１（工程Ａ〜Ｅ）と同様にした。
【０１４１】
工程Ｂ：Ｎ−〔２−（６−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕シクロヘキサンカルボキサミド
工程Ａで得られた化合物から出発して、ブチリルクロリドをシクロヘキシルカルボニルクロリドに代えて、手順は実施例２と同様にした。
【０１４２】
実施例３２：Ｎ−〔２−（６−メトキシ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕アセトアミド
手順は実施例１と同様にして、工程Ｄで得られた化合物を、Ｂｏｃ基（（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル）によりＮＨ官能基で保護した後、ＡＩＢＮ、次にアセトン中のＮａＩの存在下にＮＢＳの作用に付して、ギ酸を使用して脱保護した後、６−メトキシ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンを得た。次に手順は実施例１の工程Ｅ及びＦと同様にした。
【０１４３】
実施例３３：Ｎ−（２−｛６−〔（メチルアミノ）スルホニル〕−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝エチル）アセトアミド
４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを出発材料として使用して、手順は実施例３２と同様にした。
【０１４４】
実施例３４：Ｎ−〔２−（６−メトキシ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド
工程Ｆにおいて実施例２で使用した手順を使用し、ブチリルクロリドをシクロプロパンカルボニルクロリドに代えて、手順は実施例３２と同様にした。
【０１４５】
実施例３５：メチル４−｛２−〔（シクロプロピルカルボニル）アミノ〕エチル｝−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イルカルバマート
メチル４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニルカルバマートを出発物質として使用して、手順は実施例３４と同様にした。
【０１４６】
実施例３６：Ｎ−｛２−〔２−（３−アミノフェニル）−６−メトキシ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル〕エチル｝アセトアミド
工程Ａのブロモ（フェニル）アセチルクロリドを（３−アミノフェニル）（ブロモ）アセチルクロリドに代えて、手順は実施例２３と同様にし、工程Ｃで得られた化合物をＮＢＳ／ＡＩＢＮ及びＮａＩの作用に連続して付して、その後工程Ｄ及びＥを実施した。
【０１４７】
薬理学的試験
実施例Ａ：急性毒性試験
それぞれ８匹のマウス（２６±２ｇ）の群において経口投与後の急性毒性を評価した。動物は、最初の１日は一定間隔で、そして次の２週間は毎日観察した。ＬＤ５０（動物の５０％を死亡させる投与量）を求めたところ、本発明の化合物は、低毒性であることが証明された。
【０１４８】
実施例Ｂ：ヒツジ隆起部細胞に対するメラトニン受容体結合試験
本発明の化合物のメラトニン結合試験を、ヒツジ隆起部細胞に対して、従来の技術に従って実施した。腺下垂体の隆起部は、哺乳動物においては、メラトニン受容体の密度が高いことを特徴としている（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，  １，  ｐｐ．  １−４，  １９８９）。
【０１４９】
プロトコール
１）ヒツジ隆起部細胞を用意し、飽和試験において標的組織としてしようして、２−〔１２５Ｉ〕−ヨードメラトニンに対する結合能及び親和性を測定した。
【０１５０】
２）ヒツジ隆起部膜を、各種試験化合物をメラトニンと比較して使用した競合結合実験において標的組織として使用した。
【０１５１】
それぞれの実験は、三重に実施し、各化合物について各種濃度を試験した。その結果、統計処理の後、試験化合物の結合親和性を測定することができた。
【０１５２】
結果
本発明の化合物は、メラトニン受容体に対して強力な親和性を有すると考えられる。
【０１５３】
実施例Ｃ：
１．メラトニンｍｔ１及びＭＴ２受容体結合試験
メラトニンｍｔ１及びＭＴ２受容体結合試験を、基準放射リガンドとして２−〔１２５Ｉ〕−ヨードメラトニンを使用して実施した。保持された放射能は、液体シンチレーション計数器を使用して測定した。
【０１５４】
次に競合結合試験を、各種試験化合物を使用して三重に実施した。、各化合物について各種濃度を試験した。結果から、試験化合物の結合親和性（ＩＣ５０）を測定することができた。
【０１５５】
２．メラトニンＭＴ３結合部位の結合試験
ＭＴ３部位に対する結合試験を、放射リガンドとして２−〔１２５Ｉ〕−ヨードメラトニンを使用して、ハムスター脳膜に対して実施した。膜を、２−〔１２５Ｉ〕−ヨードメラトニンと一緒に、各種濃度の試験化合物において、４℃で３０分間インキュベートした。インキュベートした後、膜を速やかに濾過し、次に濾過系の助けにより冷却した緩衝剤で洗浄した。結合された放射能は、シンチレーション計数器を使用して測定した。ＩＣ５０値（特異結合を５０％阻害する濃度）を、非直線回帰モデルに従って競合曲線から計算した。
【０１５６】
したがって、本発明の化合物で見出されたＩＣ５０値は、いずれかのメラトニン作働性結合部位への結合を示し、それらの値は１０μＭ以下であった。
【０１５７】
実施例Ｄ：ラットの運動活性の日周期リズムに対する本発明の化合物の作用
昼／夜の交替による生理学的、生化学的及び行動学的日周期リズムの大多数においてメラトニンが関与していることにより、メラトニン作働性リガンドの研究にために薬理学的モデルを確立することが可能である。
【０１５８】
化合物の効果を、多数のパラメーター、特に内因性日周期時計の活性を示す信頼できる指標である運動活性の日周期リズムに関して試験した。
【０１５９】
本試験では、特定の実験モデル、即ち一時的に単離した（恒久的暗闇）ラットに対するこれらの化合物の効果を評価した。
【０１６０】
実験プロトコール
月齢１ヶ月の雄ラットを、実験室到着後すぐに、２４時間当たり１２時間照明の照明周期（ＬＤ１２：１２）に付した。
２〜３週間馴れさせた後に、運動活性相を検出し、それによって昼夜（ＬＤ）又は日周期（ＤＤ）リズムを監視するために、記録システムと接続したホイールを取り付けたケージにラットを入れた。
【０１６１】
記録したリズムが、照明周期（ＬＤ１２：１２）において安定なパターンを示したら、ラットを恒久的暗闇（ＤＤ）に入れた。
【０１６２】
２〜３週間後、自由な走行〔ｆｒｅｅ  ｃｏｕｒｓｅ〕（内因性時計を反映するリズム）が明らかに確立されたら、ラットは試験化合物を連日投与した。
【０１６３】
活性リズムを視覚化するために、以下の観察を行った：
照明リズムの活性リズムに対する影響、
恒久的暗闇におけるリズムに対する影響の消滅、
化合物の連日投与による影響；一時的又は持続的効果。
【０１６４】
ソフトウエアパッケージにより、以下のことが可能であった：
活性の期間及び強度、ｆｒｅｅ  ｃｏｕｒｓｅ及び処置間の動物のリズムの期間を測定すること、
日周期及び非日周期（例えば超慨日性）成分の存在をスペクトル分析により照明すること。
【０１６５】
結果
本発明の化合物は、明らかにメラトニン作働系を介して日周期リズムに強力な作用を有すると考えられる。
【０１６６】
実施例Ｅ：照明／暗闇ケージ試験
本発明の化合物を、化合物の抗不安薬作用を明らかにすることができる行動学的モデル（照明／暗闇ケージ試験）において試験した。
【０１６７】
装置は、プレキシグラスに被われたポリビニル製の箱２個からなる。一方の箱は暗くした。他方の箱の上方に電灯を配置し、箱の中央において約４０００ルックスの光度を出した。不透明なプラスチックのトンネルにより、照射された箱と暗くした箱を分離した。動物は、５分間個別に試験した。それぞれの箱の床は、各試験の後に洗浄した。各試験の始めに、マウスを、暗くした箱の方に向けてトンネルの中に置いた。マウスが照明された箱の中で過ごした時間及び暗くした箱に最初に入った後でトンネルを通過した回数を、記録した。
【０１６８】
試験開始３０分前に化合物を投与すると、本発明の化合物は、照明された箱の中で過ごす時間及びトンネルを通過する回数を著しく増加し、本発明の化合物の抗不安薬作用が立証された。
【０１６９】
実施例Ｆ：ラットの尾動脈における本発明の化合物の作用
本発明の化合物を、ラットの尾動脈においてｉｎ  ｖｉｔｏｒｏで試験した。メラトニン作働性受容体がこれらの血管に存在することにより、メラトニン作働性リガンド活性を試験するための適切な薬理学的モデルを提供している。受容体の刺激は、試験される動脈分節によって血管収縮又は拡張のいずれかを誘導できる。
【０１７０】
プロトコール
月齢１ヶ月のラットを、１２時間／１２時間の照明／暗闇周期に２〜３週間かけて慣れさせた。
屠殺した後、尾動脈を単離して、高度に酸素化された媒体に保持した。次に動脈の両端にカニュウーレを装入し、適切な媒体中の器官の房に垂直に吊り下げて、近位端から潅流した。潅流の圧力変化は、化合物の血管収縮又は血管拡張効果の評価を可能にした。
化合物の作用は、フェニレフェリン（１μＭ）によって予め収縮させた分節に対して評価した。濃度／反応曲線は、予め収縮させた分節に試験化合物の濃度を追加することにより、非累積的に決定した。観察される効果が平衡状態に達したとき、同濃度のフェニレフェリンと試験化合物の更なる濃度を加える前に、媒体を代えて、調製物を２０分間放置した。
【０１７１】
結果
本発明の化合物は、フェニレフェリンによって予め収縮させた尾動脈の直径を著しく変化させた。
【０１７２】
実施例Ｇ：薬剤組成物：錠剤
それぞれＮ−〔２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド（実施例６）５ｍｇの用量を含有する錠剤１０００錠
実施例６の化合物                                    ５ｇ
小麦デンプン                                      ２０ｇ
トウモロコシデンプン                              ２０ｇ
乳糖                                              ３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                            ２ｇ
シリカ                                              １ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                        ２ｇ