(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸およびラノラジンから選択される有効薬剤成分の治療上有効量を含んで成る医薬製剤であって、該有効薬剤成分が、その融点以上の第一温度まで加熱され、該有効薬剤成分が融解状態を維持するその融点以下の第二温度まで冷却され、さらに該冷却された融解状態のままで医薬投与形態に充填されたものである、医薬製剤。
【請求項２】
該医薬投与形態がカプセルである、請求の範囲第１項記載の医薬製剤。
【請求項３】
該第二温度が該カプセルの融点より低い、請求の範囲第２項記載の医薬製剤。
【請求項４】
医薬製剤が、更に、該有効薬剤成分と混和された第二材料を含んでおり、該第二材料が第二有効薬剤成分または医薬的に許容され得る賦形剤である、請求の範囲第１項記載の医薬製剤。
【請求項５】
該混和された有効薬剤成分と第二材料が該第二材料の融点以上の温度まで加熱される、請求の範囲第４項記載の医薬製剤。
【請求項６】
更に、医薬的に許容され得る崩壊剤を含んで成る、請求の範囲第１項記載の医薬製剤。
【請求項７】
該崩壊剤がクロスカルメロ−スナトリウムである、請求の範囲第６項記載の医薬製剤。
【請求項８】
該有効薬剤成分がミコフェノール酸モフェチルである、請求の範囲第１項記載の医薬製剤。
【請求項９】
該有効薬剤成分がミコフェノール酸モフェチルである、請求の範囲第１項記載の医薬製剤。
【請求項１０】
該有効薬剤成分がミコフェノール酸である、請求の範囲第１項記載の医薬製剤。
【請求項１１】
更に、結晶抑制剤を含んで成る、請求の範囲第10項記載の医薬製剤。
【請求項１２】
該結晶抑制剤がソルビトールである、請求の範囲第11項記載の医薬製剤。
【請求項１３】
ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸およびラノラジンから選択される有効薬剤成分を含有する医薬製剤の製法であって：
有効薬剤成分をその融点以上の第一温度まで加熱して、有効薬剤成分を融解させ；
融解状態の有効薬剤成分を、その融点以下の第二温度まで冷却し、その第二温度で該有効薬剤成分は融解状態を維持しており；さらに、
融解状態の有効薬剤成分を医薬投与形態に充填する：
各工程を含んで成る製法。
【請求項１４】
該医薬投与形態がカプセルである、請求の範囲第13項記載の製法。
【請求項１５】
該第二温度が該カプセルの融点よりも低い、請求の範囲第14項記載の製法。
【請求項１６】
更に、第二有効薬剤成分または医薬的に許容され得る賦形剤である第二材料を該有効薬剤成分と混合する工程を含んで成り、該融解工程が、混合した有効薬剤成分と第二材料を少なくとも該有効薬剤成分の融点以上まで加熱することを含んで成る、請求の範囲第13項記載の製法。
【請求項１７】
該融解工程が、混合した有効薬剤成分と第二材料を少なくとも該有効薬剤成分の融点以上、かつ第二材料の融点以上の温度まで加熱することを含んで成る、請求の範囲第16項記載の製法。
【請求項１８】
有効薬剤成分としてミコフェノール酸モフェチルを含有する医薬製剤の製法であって：
ミコフェノール酸モフェチルを９５℃ないし120℃の温度まで加熱して、融解させ；
クロスカルメロースナトリウムを製剤化終了時に製剤中で崩壊剤として働くのに充分な量で、融解したミコフェノール酸モフェチルと混和し；
混和した融解状態のミコフェノール酸モフェチルとクロスカルメロースナトリウムを８０℃以下の温度まで冷却し；さらに、
クロスカルメロースナトリウムと混和して冷却した融解状態のミコフェノール酸モフェチルを硬または軟ゼラチンカプセル中に充填する：
各工程を含んで成る、製法。
【請求項１９】
混和した融解状態のミコフェノール酸モフェチルとクロスカルメロースナトリウムを６０℃以下の温度まで冷却する、請求の範囲第18項記載の製法。
【請求項２０】
ミコフェノール酸モフェチルを治療上有効量含んで成る医薬製剤であって、該ミコフェノール酸モフェチルが９５℃以上の第一温度まで加熱して融解させ、次いで、８０℃以下の第二温度まで冷却し、その後、第二温度のままで液体として医薬投与形態に充填されたものである、医薬製剤。
【請求項２１】
１号カプセル中ミコフェノール酸モフェチル500mg、０号カプセル中ミコフェノール酸モフェチル750mg、および00号カプセル中ミコフェノール酸モフェチル1000mgの群から選択される、請求の範囲第20項記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸およびラノラジンに関し、特にそれらの改良製剤、具体的には高用量製剤に関する。本発明は、また、該製剤の製法にも関する。
背景情報
ミコフェノール酸（“MPA"）は、化学名６−（1,3−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−５−イソベンゾフラニル）−４−メチル−４−ヘキセン酸として知られており、最初、ペニシリウム・ブレビコンパクタムの発酵液中に見い出された弱活性抗生物質として報告されたもので、下記の構造式を有する。
0003584037.tif 000002
MPAおよびある種の関連化合物類、例えば、ミコフェノール酸モフェチル（MPAのモルホリノエチルエステル、化学名Ｅ−６−（1,3−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−５−イソベンゾフラニル）−４−メチル−４−ヘキセン酸モルホリノエチルとして知られている）は、下記構造式を有し：
0003584037.tif 000003
最近、特に有利な治療的特性を有するものとして、例えば、免疫抑制剤として記載されている。例えば、米国特許第3,880,995号;4,727,069号;4,753,935号および4,786,637号、これらは全て本明細書に参照して組み込んである、を参照。
MPAおよびミコフェノール酸モフェチルは、後者の改良された経口バイオアベイラビリティー特性にもかかわらず、処置する患者および疾患状態によって変わるが、2.0ないし3.5または4.0グラムのオーダーの（または、MPAの場合、例えば、米国特許第3,880,995号に記載されているように、１日当たり5.0グラムにも達する）毎日用量を必要とする。標準１号カプセル（0.48cc容積）中に250mgを含有する、通常用量の製剤を使用すると、3.0グラムの毎日用量を服用する患者は、毎日12個のカプセルを飲む必要があり、患者の便宜およびコンプライアンスという問題が持ち上がってくる。MPAおよびミコフェノール酸モフェチルの高用量経口製剤を提供することは、特に、それらが比較的高い毎日用量であることから、依然として待望されている。
ラノラジンは、化学名（±）Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−１−ピペラジンアセトアミドとして知られており、例えば、不整脈、変形狭心症および運動性狭心症、心筋梗塞を含む心臓血管疾患に対する、および心臓麻痺、心筋または骨格筋または脳組織に対する低酸素性損傷および／または再潅流損傷の処置を含む肉体的または化学的障害を被った組織の処置に対する、更には、移植時の使用に対する、有利な治療的特性を有するものとして、米国特許第4,567,264号に記載されている。
モルテン液またはチキソトロピー液およびペースト物を硬ゼラチンカプセルに充填することは、常用の医薬製剤製法の問題点を減少する手法として報告されており、これを目的としたカプセル充填機の適用は、文献に記載されている。例えば、ウォーカー等、“ザ・フィリング・オブ・モルテン・アンド・チキソトロピック・フォーミュレーションズ・イントゥ・ハード・ゼラチン・カプセルズ”、ジャーナル・オブ・ファーマシュウティカル・ファーマコロジー、32巻、389−393頁（1980年）；およびマックタガート等、“ザ・エバリュエーション・オブ・アン・オートマティック・システム・フォア・フィリング・リキッズ・イントゥ・ハード・ゼラチン・カプセルズ”、ジャーナル・オブ・ファーマシュウティカル・ファーマコロジー、36巻、119−121頁（1984年）。この製剤技術の利点は、“含量均一性の低変動、交差汚染領域の縮小をもたらす粉塵発生の減少、固溶体または遅延放出系を用いる溶出速度の制御、低融点薬剤または液体薬剤を処理できる能力、および自社内での製剤開発および製剤生産の可能性”、を含むものとして記載されている（マックタガート等、119頁）。液体充填硬ゼラチンカプセル製剤は、“遅延放出製剤の開発”を含み、特に“融点の低い薬剤類、低用量であるか、または、酸素または水分に不安定な薬剤類、およびバイオアベイラビリティー増強を必要とする薬剤類”のために提案されたものである。コール、“リキッド−フィルド・ハード・ゼラチン・カプセルズ”、ファーマシュウティカル・テクノロジー、13巻、９号、134−140頁の134頁（1989年）。
更に、最近、液体−ペースト充填の新しい態様が報告され、“それによって、低レベルの賦形剤を使用しながら、同時に広範囲の薬剤放出速度を獲得する能力を保持して、低融点熱安定性薬剤（イブプロフェン）の高充填量を達成できる”というものであった。スミス等、“ザ・フィリング・オブ・モルテン・イブプロフェン・イントゥ・ハード・ゼラチン・カプセルズ”、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシュウティックス、59巻、115−119頁の115頁（1990年）。ここでは、イブプロフェン（融点77℃）を、単独で、または各種賦形剤と共に、70−80℃に加熱し、様々な号数のカプセルに充填した。イブプロフェン単独のおおよその最大充填量は、450mg（１号）、605mg（０号）、680mg（伸長０号）および825mg（00号）と報告された。
ミコフェノール酸モフェチルは、融点95℃を有する。MPAは、融点141℃を有する。ラノラジン遊離塩基は、融点120℃を有する。どれも、硬ゼラチンカプセルの場合、カプセル自身の融解特性のため、充填温度が最高80℃、好ましくは60℃以下である熱融解充填に適すると思われるような低融点薬剤ではない。驚いたことに、ミコフェノール酸モフェチルは、一度その融点以上に加熱すると、有意に低い温度まで冷却した後一定時間液体状態を維持するという予期せぬ特性を有することを見いだした。このような、融点以下まで冷却した後の凝固までのかなりの遅れ（“過冷”現象）は、パール状の薬物製造において克服すべき“課題”であると報告されている（米国特許第5,188,838号参照）。
本発明では、この発見を熱融解充填に応用することにより、ミコフェノール酸モフェチルの過冷される能力を、これまで達成できなかった高用量製剤の製造にまで及ばしめている。また、MPAが過冷される能力を示すこと、および、その期間は、ミコフェノール酸モフェチルの場合に測定した期間よりも短いにもかかわらず、MPAの過冷期間は、これまで達成できなかった高用量製剤の製造に充分であることも見い出した。
発明の概要
驚いたことに、ミコフェノール酸モフェチル、MPAおよびラノラジンは、過冷状態のミコフェノール酸モフェチル、MPAまたはラノラジン液体を医薬的投与形態に熱融解充填することにより、好便に、高用量経口製剤を製造できることを見いだした。
発明の一態様は、治療上有効量のミコフェノール酸モフェチルを含有する医薬製剤に関し、そのミコフェノール酸モフェチルは、約95℃以上の第一温度まで加熱して融解させ、次いで、ミコフェノール酸モフェチルの融解状態を維持しながら約80℃以下の第二温度まで冷却し、その後、そのミコフェノール酸モフェチルを該冷却融解状態にある間に医薬投与形態に充填する。好ましい実施態様では、製剤は、クロスカルメロースナトリウムなどの崩壊剤を含む。
もう一つの態様では、本発明は、１号カプセル中に500mg、０号カプセル中に750mg、または00号カプセル中に1000mgを含有する、ミコフェノール酸モフェチルの高用量製剤に関する。
本発明のまた別の態様は、MPAまたはミコフェノール酸モフェチルの医薬製剤の製法に関し：該製法は、
有効薬剤成分をその融点以上の第一温度まで加熱して、有効薬剤成分を融解させ；
融解させた有効薬剤成分を、その融点以下の温度、即ち、有効薬剤成分が融解状態を維持する第二温度、まで冷却し；さらに
融解状態の有効薬剤成分を医薬投与形態に充填する：
工程を含む。好ましい一態様では、該製法は：
ミコフェノール酸モフェチルを約95℃以上の温度（好ましくは、約95−120℃）まで加熱して、融解させ；
製剤化終了時に製剤中で崩壊剤として働くのに充分な量のクロスカルメロースナトリウムを融解状態のミコフェノール酸モフェチルと混和し；
混和した融解状態のミコフェノール酸モフェチルとクロスカルメロースナトリウムを約80℃以下の温度（好ましくは、約60℃以下）まで冷却し；さらに、
クロスカルメロースナトリウムと混和して冷却した融解状態のミコフェノール酸モフェチルを硬または軟カプセル中に充填する：
各工程を含む。
発明の詳細な説明
定義および一般的パラメーター
下記定義は、本明細書に本発明を記載するのに使用した様々な用語の意味および範囲を例示説明および定義するために記載するものである。
本発明の製剤に使用した有効薬剤成分について言及すると、“ミコフェノール酸モフェチル”は、それらの医薬的に許容され得る塩類を含むことを意図し、“ラノラジン”は、それらの医薬的に許容され得る塩類を含むことを意図する。
本発明の製剤に使用したカプセルの号数および容積は、シノギ（前エランコ）クオリキャップス・カプセル・テクニカル・インフォーメーション・マニュアル（F6.200、10頁）に記載のとおり下記である：
号数  容積
1    0.48cc
0    0.67cc
0EL  0.74cc
00    0.95cc
材料
ミコフェノール酸モフェチルは、予め参照して組み込んである、米国特許第4,753,935号に記載のようにして製造できる。ミコフェノール酸は、例えば、ミズーリ州、セント・ルイスのシグマ・ケミカル・カンパニーから商業的に入手できる。ラノラジンは、本明細書に参照して組み込んである米国特許第4,567,264号に記載のようにして製造できる。医薬的に許容され得る賦形剤、硬および軟ゼラチンカプセル、セルロースカプセル（ワーナー・ランバート社から商業的に入手できる澱粉ベースのカプセルとしても引用される）およびカプセル充填機は、通常商業的に入手できる。
製剤
ミコフェノール酸モフェチル、MPAまたはラノラジンは、単独で、または医薬的に許容され得る賦形剤および／または他の薬剤と組み合わせて、本発明の製剤中の有効薬剤成分として使用できる。一般に、この製剤は、有効薬剤成分を約90重量％ないし100重量％、好ましくは約95重量％ないし96重量％含有し、残りは、適切な医薬賦形剤、キャリアー等、好ましくは約４重量％の崩壊剤（最も好ましくは、クロスカルメロースナトリウム）である。
通常採用される賦形剤には、例えば、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、グリコール酸スターチナトリウムまたは同等物）、希釈剤（例えば、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムまたは同等物）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたは同等物）、結合剤（例えば、澱粉、アカシアゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリジン、セルロースおよびそれらの誘導体類および同等物）、粘性補助剤（例えば、セルロース）および結晶修飾補助剤（例えば、塩化ナトリウム）がある。結晶抑制剤または毒物［ソルビトール５−７％w/wなど（例えば、本明細書に参照して組み込んである、トーマス等、“ザ・ユース・オブ・キシリトール・アズ・ア・キャリアー・フォア・リキッド−フィルド・ハード−ゼラチン・カプセルズ”、ファーマシューティカル・テクノロジー・インターナショナル、３巻、36、38−40頁（1991年）に記載）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース］を、投与形態充填に最適な所望の期間より短い期間、例えば、有効薬剤成分が融解する前後に、過冷状態を示す（その融解温度以下で液体状態である）有効薬剤成分に加えても良い。
本発明のミコフェノール酸モフェチル製剤は、ミコフェノール酸モフェチルの治療上有効量を有し、そのミコフェノール酸モフェチルは、約95℃以上の第一温度まで加熱することにより融解させ、次いで、ミコフェノール酸モフェチルが融解状態を維持する約80℃以下の第二温度まで冷却し、その後、そのミコフェノール酸モフェチルを該冷却融解状態で、医薬投与形態、例えば、カプセル（例えば、硬ゼラチンカプセル、軟ゼラチンカプセル、またはセルロースカプセル）または錠剤型（例えば、射出成形）に充填されている。本発明の錠剤製剤は、好ましくは、医薬的に許容され得るコーティング剤（ペンシルバニア州、ウエスト・ポイントのコロロン・インコーポレイテッドから商業的に入手できるオパドライなど）で、例えば、当該分野で常用されるスプレーコーティングまたは他のコーティング法により被覆されている。
好ましい実施態様では、特にカプセルの場合、この製剤は、冷却前に融解状態のミコフェノール酸モフェチルと混和したクロスカルメロースナトリウムを、崩壊剤として働くのに充分な量含む。
好ましい製剤は、ゼラチンカプセル内に充填されたミコフェノール酸モフェチル（95−100％w/w、最も好ましくは、96％w/w）およびクロスカルメロースナトリウム（０−５％w/w、最も好ましくは、４％w/w）を含む。
製法
医薬製剤の製法は：
有効薬剤成分をその融点以上の第一温度まで加熱して、有効薬剤成分を融解させ；
融解した有効薬剤成分を、その融点以下の第二温度まで冷却し、この第二温度では有効薬剤成分は、融解状態を維持しており；さらに
融解状態の有効薬剤成分を医薬投与形態に充填する；
各工程を含む。充填後は、融解状態の有効薬剤成分は、凝固するに任せる。
好ましい製法は、有効薬剤成分がミコフェノール酸モフェチルである場合：
ミコフェノール酸モフェチルを約95℃以上の温度（好ましくは、約95ないし120℃）まで加熱して、融解させ；
クロスカルメロースナトリウム（製剤化終了時に製剤中で崩壊剤として働くのに充分な量）を、融解したミコフェノール酸モフェチルと混和し；
混和した融解状態のミコフェノール酸モフェチルとクロスカルメロースナトリウムを約80℃以下の温度（好ましくは、約60℃以下、最も好ましくは、約35ないし45℃）まで冷却し；さらに、
クロスカルメロースナトリウムと混和して冷却した融解状態のミコフェノール酸モフェチルを硬または軟カプセルに（好ましくは、冷却混合物の温度に調整した温度制御充填装置を用いて）充填する；
各工程を含む。
冷却および混合速度は、個々の有効薬剤成分、製法、サイズおよび採用した装置に合わせて最適化できる。過冷液体製剤の基礎理論は、完全に理解されていない（例えば、下記実施例６に例示したように、特定の有効薬剤成分が、本当に過冷を示すかどうか予測できない状態である）が、特に、大規模生産工程の場合には、考えられる幾つかの要因には、攪拌速度（例えば、ミコフェノール酸モフェチルの場合、攪拌時の剪断力の発生を避ける、または攪拌を全く排除するほうが有利であり得る）、攪拌装置（例えば、オーバーヘッドまたは磁気棒）、冷却速度、冷却温度、および充填装置温度がある。
上記本発明の方法により製造した製剤は、カプセルの固体（ぎっしり詰まった粉末または顆粒とは全く異なる）内容物により見分け得る。例えば、ミコフェノール酸モフェチルは、カプセル内で冷却した場合、砕け易い固形のオフホワイト色塊を形成する。このような固形塊の存在は、本発明および／または本発明の方法の使用により製造した製剤の検出法である。
好ましい方法
目下、好ましい方法では、ミコフェノール酸モフェチルを約95℃以上の温度まで加熱して、融解させ；製剤化終了時に製剤中で崩壊剤として働くのに充分な量のクロスカルメロースナトリウムを、融解したミコフェノール酸モフェチルと混和し；混和した融解状態のミコフェノール酸モフェチルとクロスカルメロースナトリウムを約80℃以下（最も好ましくは、約60℃以下）の温度まで冷却し；さらに冷却したクロスカルメロースナトリウムと混和した融解状態のミコフェノール酸モフェチルを硬または軟カプセルに充填する。
好ましい製剤
目下、好ましいのは、ミコフェノール酸モフェチル96％w/wとクロスカルメロースナトリウム４％w/wとの製剤であり、最も好ましくは、有効成分500mgを含有する１号硬ゼラチンカプセル、有効成分750mgを含有する０号硬ゼラチンカプセル、または有効成分1000mgを含有する00号硬ゼラチンカプセルである。
投与
本発明の製剤は、MPA、ミコフェノール酸モフェチルまたはラノラジンの何らかの経口処置法での経口投与に有用である。ヒトへの投与レベルは、まだ最終決定されていないが、一般に、ミコフェノール酸モフェチルまたはミコフェノール酸の毎日用量は、約2.0から5.0グラム、好ましくは、約2.0ないし3.5グラムである。投与される有効化合物量は、勿論、処置される対象および疾患状態、苦痛の深刻さ、投与法および投与スケジュールおよび主治医の判断によって変わるものである。例えば、１日当たりミコフェノール酸モフェチルを3.0グラム投与するための処置法は、以前は、１日に２回１号カプセル（250mg）を６回摂取する必要があったが、本発明の製剤を投与する場合は、１日に２回０号カプセル（750mg）を２個摂取すれば良い。
実施例
下記実施例は、当業者が、本発明をより明確に理解および実施できるように設けたものである。これらは、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、単に本発明を例示説明および代表するものと見なされるべきである。
実施例１
ミコフェノール酸モフェチル（50g）を250mlビーカーに加え、低く設定したホットプレート上で融解した。融解した材料を、その温度で液体状態を維持している、40−50℃まで冷まし、それを20ml使い捨て注射器内にプランジャーを用いて吸引した。注射器を用い、充填ノズルとしてルアー接合を使って０号硬ゼラチンカプセルのボディに充填した。材料を逆さまにして調剤し、ノズルを引張って充填を行った。次いで、カプセルキャップを充填ボディに取り付け、封止したカプセルを一晩立てて置いて、高用量ミコフェノール酸モフェチルカプセルを得た。
上記操作を用いて、ミコフェノール酸モフェチルの０号高用量カプセルを20ないし30バッチ製造できる。
実施例２
本実施例は、有効化合物としてミコフェノール酸モフェチルを含有する経口投与用の代表的な高用量医薬製剤2.0kgバッチの製造を、例示説明するものである。
ミコフェノール酸モフェチル（1920g;96％w/w）をジャケット巻きケトル（jacketed kettle）に加える。温度を95℃と120℃の間の温度まで上げる。クロスカルメロースナトリウム（80g;4％w/w）を混合しながら被覆化ケトルに加える。混合を続けながら、温度を35℃と45℃の間の温度まで下げる。冷ました混合物（750mg）を０号硬ゼラチンカプセル2,500個のボディに充填し（少量の余りを見込んでおく）、充填装置の温度を35℃と45℃の間に調整する。
実施例３
別の投与量形態
軟カプセル
実施例１または２の操作に従い、そこで採用した硬ゼラチンカプセルの代わりに、軟ゼラチンカプセルを用い、かつ回転台充填法を用いて、対応する軟ゼラチンカプセル投与形態を得る。
セルロースカプセル
実施例１または２の操作に従い、そこで採用した硬ゼラチンカプセルの代わりに、セルロースカプセルを用い、かつ融解した材料を80℃まで冷却して、対応するセルロースカプセル投与形態を得る。
実施例４
ミコフェノール酸90％w/w（90g）を500mlビーカーに加え、145℃の温度でホットプレート上で融解する。融解した材料に、クロスカルメロースナトリウム４％w/w（4g）とソルビトール６％w/w（70％溶液、滴下）を穏やかに混合しながら加える。混合物を50−60℃まで冷ますが、その温度で液体状態を維持していおり、これをプランジャーを用いて20ml使い捨て注射器内に吸引する。注射器を用い、充填ノズルとしてルアー接合を使って０号硬ゼラチンカプセルのボディに充填する。次いで、カプセルキャップを充填ボディに取り付け、封止したカプセルを一晩立てて置いて、高用量ミコフェノール酸カプセルを得た。
実施例５
各種カプセル号数の場合の平均および最大充填量の測定
ミコフェノール酸モフェチル硬ゼラチンカプセル製剤を実施例１に記載の方法に従って、製造し、様々な号数の硬ゼラチンカプセル内に充填した。各号数の場合の平均（ｎ＝６）および最大充填量を計算し、下記に報告する。
号数   容積   平均充填量  最大充填量
1    0.48cc     508mg       580mg
0    0.67cc     767mg       810mg
0EL  0.74cc      n/a        890mg
00    0.95cc    1037mg      1080mg
本発明の製剤は、従来の製剤に含まれる、例えば、１号カプセル中ミコフェノール酸モフェチル250mg（520mg/cc）よりも、１カプセル当たりミコフェノール酸モフェチルを有意に多く含有する。
実施例６
過冷試験
50mlビーカー中の鉱物油（15ml）を、ホットプレートを用いて、試験化合物の融点より高い、予め測定しておいた温度まで加熱する。試験化合物の試料２−5g（室温で固体）をシンチレーションバイアル中に測り取り、そのバイアルを予め加熱しておいた鉱物油中に置く。試験化合物を融解させ、その後、シンチレーションバイアルを鉱物油から取り出し、室温まで戻す。再結晶化を含む、試験化合物の外観の変化および凝固までの時間を記録する。
ミコフェノール酸モフェチル（融点95℃）を試験化合物として上記方法に採用して、120℃まで加熱した場合、化合物は、室温で２時間まで液体状態を維持した。融解するまで加熱し、０号カプセルに充填したミコフェノール酸モフェチルは、室温条件で約12時間貯蔵した場合、カプセル内で再結晶化して、固体塊を形成した。
上記操作で試験し、融解するまで加熱した場合、室温まで冷ました後のミコフェノール酸（融点141℃）は、約10分間結晶種核形成を示さず、完全な再結晶化まで35分間液体状態を維持した。ミコフェノール酸にソルビトール70％溶液を１滴（約７％wt/wt）加えたものは、上記操作で試験し、融解するまで加熱した場合、室温まで冷ました後に約10分間結晶種核形成を示さず、１時間以上液体状態を維持した。
同様にして、上記操作で試験し、120℃（融解）まで加熱した場合：
酢酸トレンベロン（融点97℃）、メトカルバモール（融点94℃）、カプトプリル（融点87/104℃）、およびラノラジン（融点120℃）は、室温で少なくとも２時間液体状態を維持し；
ゲンフィブロジル（融点58℃）、グエフェネシン（guaifenesin）（融点79℃）、フルルビプロフェン（融点110℃）およびフルトアミド（融点112℃）は、約10分間液体状態を維持し；さらに、
ナブメトン（融点80℃）は、直ちに再結晶化した。
本発明は、それらの特定の実施態様を参照して記載してきたが、当業者には、様々な変化を為し得ること、および発明の真の精神および範囲から離れることなく、同等物で置換し得ることが理解されるべきである。加えて、特定の状況、材料、材料組成、操作、操作工程または数工程を本発明の目的、精神および範囲に適応させるために多くの修飾を為すことが出来る。これらの修飾は、すべて、添付の請求の範囲内にあることを意図してなされるものである。