(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ；カルボキシビニルポリマーを全量に対し０．２〜１５重量％配合し、Ｂ；塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン及び塩酸フェニレフリンのうち少なくとも１種、及びＣ；リドカイン又はジブカインからなり、ＡとＢとＣの配合の重量比がＡ：Ｂ：Ｃ＝４０〜３０００：１〜１００：１０〜１２００である痔疾治療用組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は痔疾治療用組成物に関し、さらに詳しくはリドカイン又はジブカインに塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン及び塩酸フェニレフリンを配合した際、これら薬剤が安定に保持された痔疾治療用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
カルボキシビニルポリマーを坐剤に配合することは特開昭５９−１６３３１０号公報により知られている。また、現在、カルボキシビニルポリマー、リドカイン及びジブカインは痔疾治療剤に使用されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
痔疾等の疾病により、直腸内もしくはその近傍において出血する場合、局所止血作用を有する薬物、とりわけ、血管収縮剤が坐剤、注入式軟膏剤、注入式液剤、外用軟膏剤等の種々の剤形により投与される。また、その疾病の性質上、主症状の出血の他に痛み、炎症等も伴うことから、局所麻酔・鎮痛剤と組み合わせて用いることが望まれる。しかしながら、血管収縮剤の塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン及び塩酸フェニレフリンは、局所麻酔・鎮痛剤のリドカイン又はジブカインを配合すると不安定になり易いという問題がある。
【０００４】
本発明の目的は、リドカイン又はジブカインに塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン及び塩酸フェニレフリンのうち少なくとも１種を配合した場合にこれらの薬剤が安定に保持される痔疾治療用組成物を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、リドカイン又はジブカインに塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン及び塩酸フェニレフリンのうち少なくとも１種を配合した痔疾治療用組成物について種々検討した結果、カルボキシビニルポリマーを配合することにより塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン及び塩酸フェニレフリンの安定性が改善されることを見い出し、本発明を完成した。本発明はＡ；カルボキシビニルポリマー、Ｂ；塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン及び塩酸フェニレフリンのうち少なくとも１種、及びＣ；リドカイン又はジブカインからなる痔疾治療用組成物であり、ＡとＢとＣの配合の重量比がＡ：Ｂ：Ｃ＝４０〜３０００：１〜１００：１０〜１２００である痔疾治療用組成物である。より好ましい重量比はＡ；カルボキシビニルポリマーは２００〜２０００、Ｂ；塩酸テトラヒドロゾリンは２〜２０、塩酸ナファゾリンは２〜２０、塩酸フェニレフリンは１０〜８０、Ｃ；リドカインは３００〜１０００、ジブカインは５０〜２００である。
【０００６】
本発明の痔疾治療用組成物において配合量を具体的に示すと、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン及び塩酸フェニレフリンは全量に対し０．００５〜０．５重量％を配合し、好ましくは塩酸テトラヒドロゾリン及び塩酸ナファゾリンは０．０１〜０．０８重量％を配合し、塩酸フェニレフリンは０．０５〜０．４２重量％を配合する。リドカイン又はジブカインは全量に対し０．０５〜６重量％を配合し、好ましくはリドカインは１．５〜５重量％を配合し、ジブカインは０．２５〜０．８３重量％を配合する。カルボキシビニルポリマーは全量に対し０．２〜１５重量％を配合し、好ましくは１〜１０重量％を配合する。カルボキシビニルポリマーの配合量が０．２重量％未満であると塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン及び塩酸フェニレフリンが安定に保持されず、また１５重量％より多いと粘性が高くなり、製剤の製造及びその充填が困難になる。
【０００７】
また、本発明の痔疾治療用組成物には、その他必要に応じて通常痔疾治療用組成物に用いられる薬剤を用いることができる。ここで薬剤とは、特に制限はないが、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、デキサメタゾン又は酢酸デキサメタゾン等のステロイド剤、酸化亜鉛、タンニン酸、タンニン酸アルブミン又は硫酸アルミニウムカリウム等の収れん剤、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン又は塩酸ジフェニルピラリン等の抗ヒスタミン剤、クロタミトン等の鎮痒剤、アラントイン等の創傷治癒促進剤、塩化リゾチーム又はグリチルレチン酸等の消炎剤、塩酸クロルヘキシジン、セトリミド、塩化デカリニウム又は塩化ベンザルコニウム等の殺菌剤、スルフイソミジン、スルフイソミジンナトリウム、ホモスルファミン又はスルファジアジン等のサルファ剤、肝油、エルゴカルシフェロール、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、トコフェロール又は酢酸トコフェロール等のビタミン類、カンフル、メントール、ハッカ油又はユーカリ油等の清涼化剤等が挙げられる。
【０００８】
本発明の痔疾治療用組成物に用いる基剤は、坐剤の場合、一般に坐剤基剤として用いられる基剤であれば特に制限はないが、代表的な基剤としては、親油性基剤と親水性基剤を用いることができ、また両者を混合して用いても良い。例えば親油性基剤としては、カカオ脂、ラノリン脂、ウイテプゾル（ダイナミットノーベル社製）、サポサイアー（ガッテフォッセ社製）、イソカカオ（花王製）、ファーマゾル（日本油脂製）等の天然及び合成脂肪酸トリグリセリドが挙げられる。親水性基剤としては、マクロゴール等が挙げられる。
【０００９】
また、軟膏剤の場合、一般に軟膏基剤として用いられる基剤であれば特に制限はないが、代表的な基剤としては、植物性油脂、動物性油脂、鉱物性油脂、脂肪酸、高級アルコール、脂肪酸トリグリセリド等が挙げられる。植物性油脂としては、例えばオリーブ油、大豆油、ホホバ油、ナタネ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、ハッカ油、やし油、カカオ油、パーム油、ゴマ油、ツバキ油、トウモロコシ油、硬化油、モクロウ、カルナウバロウ等が挙げられる。動物性油脂として、例えばラノリン油、ミツロウ、スクワラン、スクワレン、牛脂、豚脂、卵黄油、鯨ロウ等が挙げられる。鉱物性油脂としては、例えば流動パラフィン、パラフィン、ワセリン等があげられる。脂肪酸としては、例えばオレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸等が挙げられる。高級アルコールとしては、例えばセタノール、ステアリルアルコール等が挙げられる。
【００１０】
さらに、必要に応じて界面活性剤、防腐剤等を用いることができる。界面活性剤としては、例えばソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、デキストリン脂肪酸エステル、デカグリン、ポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル等が挙げられる。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル類及びソルビン酸等が挙げられる。
【００１１】
本発明の痔疾治療用組成物は、製造方法においては特に通常の方法と変わるものではないが、例えば可溶成分である基剤を５０℃〜９５℃に加温して溶融した後、Ａ；カルボキシビニルポリマー、Ｂ；塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン及び塩酸フェニレフリンのうち少なくとも１種、Ｃ；リドカイン又はジブカイン、また必要に応じてその他の薬剤を基剤中に分散又は溶解し、撹拌しながら冷却することにより製造することができる。
【００１２】
【発明の効果】
本発明の痔疾治療用組成物は、リドカイン又はジブカインに配合した塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン及び塩酸フェニレフリンの薬剤が安定に保持され、また、痔疾等の疾病に対し改善効果が高く、痔疾治療用剤として有用である。
【００１３】
【実施例】
次に、本発明を実施例及び試験例を挙げてさらに詳細に説明する。
【００１４】
実施例１
（処方）
塩酸フェニレフリン                      ５ｇ
ジブカイン                            １０ｇ
酢酸ヒドロコルチゾン                    ５ｇ
酸化亜鉛                            １００ｇ
軽質無水ケイ酸                        ３０ｇ
カルボキシビニルポリマー            １５０ｇ
ウイテプゾルＨ１５                          １４５０ｇ
（製造方法）
加温溶融（５０℃〜７０℃）した坐剤基剤（ウイテプゾルＨ１５）に、他の成分を撹拌しながら順次分散せしめ、約４０℃に冷却後、坐剤コンテナに充填し、更に冷却して成型し、坐剤を得た。
【００１５】
実施例２
（処方）
塩酸テトラヒドロゾリン                  １ｇ
リドカイン                            ６０ｇ
酢酸ヒドロコルチゾン                    ５ｇ
アラントイン                          ２０ｇ
酢酸トコフェロール                    ６０ｇ
軽質無水ケイ酸                        ２０ｇ
カルボキシビニルポリマー              ７５ｇ
ウイテプゾルＷ３５                １４０９ｇ
（製造方法）
実施例１と同様の方法で製造した。
【００１６】
実施例３
（処方）
塩酸ナファゾリン                        １ｇ
リドカイン                            ６０ｇ
酢酸プレドニゾロン                      １ｇ
アラントイン                          ２０ｇ
酢酸トコフェロール                    ６０ｇ
カルボキシビニルポリマー              ８０ｇ
ウイテプゾルＨ１５                １５２８ｇ
（製造方法）
実施例１と同様の方法で製造した。
【００１７】
実施例４
（処方）
塩酸フェニレフリン                  ０．２５ｇ
ジブカイン                          ０．５  ｇ
ジフェンヒドラミン                      １  ｇ
酢酸ヒドロコルチゾン                ０．５  ｇ
アラントイン                            １  ｇ
カルボキシビニルポリマー                ３  ｇ
白色ワセリン                          ９４  ｇ
（製造方法）
加熱溶融した軟膏基剤（白色ワセリン）に、他の成分を撹拌しながら順次分散せしめ、約４０℃に冷却後、ガラス瓶に充填し軟膏を得た。
【００１８】
実施例５
（処方）
塩酸テトラヒドロゾリン              ０．０５ｇ
リドカイン                              ３  ｇ
酢酸ヒドロコルチゾン                ０．５  ｇ
アラントイン                            １  ｇ
カルボキシビニルポリマー                ３  ｇ
流動パラフィン                    ８２．４５ｇ
デキストリン脂肪酸エステル            １０  ｇ
（製造方法）
加熱溶融（７０℃〜９０℃）した軟膏基剤（流動パラフィン＋デキストリン脂肪酸エステル）を約６０℃に冷却後、他の成分を撹拌混合することよりゲル軟膏を得た。
【００１９】
実施例６
（処方）
塩酸テトラヒドロゾリン              ０．０５ｇ
リドカイン                              ３  ｇ
酢酸ヒドロコルチゾン                ０．５  ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン                                    １  ｇ
カルボキシビニルポリマー                １  ｇ
脂肪酸トリグリセリド              ６０．４５ｇ
白色ワセリン                          ２０  ｇ
デキストリン脂肪酸エステル            １４  ｇ
（製造方法）
加温溶融（７０℃〜９５℃）した軟膏基剤に、他の成分を撹拌しながら順次分散し、約６５℃に冷却後、ガラス瓶に充填し、ゲル軟膏を得た。
【００２０】
実施例７
（処方）
塩酸フェニレフリン                  ０．２５ｇ
ジブカイン                          ０．５  ｇ
酢酸ヒドロコルチゾン                ０．５  ｇ
クロタミトン                                                ２．５  ｇ
塩酸クロルヘキシジン                                ０．２５ｇ
カルボキシビニルポリマー                ２  ｇ
スクワラン                            ６０  ｇ
白色ワセリン                          ２０  ｇ
デキストリン脂肪酸エステル                        １４  ｇ
（製造方法）
実施例６と同様の方法で製造した。
【００２１】
実施例８
（処方）
塩酸ナファゾリン                    ０．０５ｇ
リドカイン                              ３  ｇ
酢酸プレドニゾロン                  ０．２５ｇ
酢酸トコフェロール                                            １  ｇ
アラントイン                                                ０．５  ｇ
酸化亜鉛                                ２  ｇ
カルボキシビニルポリマー                ３  ｇ
セタノール                                                            ２  ｇ
ステアリルアルコール                                        ５  ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油                    ５  ｇ
パラオキシ安息香酸メチル                        ０．０５ｇ
流動パラフィン                        １８  ｇ
セイセイスイ                      ６０．１５ｇ
（製造方法）
加熱溶融したクリーム基剤に、他の主薬成分を撹拌しながら順次分散し、さらにセイセイスイを加え乳化を行い、約４０℃に冷却後、ガラス瓶に充填しクリーム剤を得た。
【００２２】
試験例１
検体として実施例１、実施例２及び実施例３の坐剤を温度３５℃、湿度７５％の条件下で８ヶ月間保管後、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン及び塩酸フェニレフリンを高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ法）を用いて定量した。比較検体として実施例１、実施例２及び実施例３の処方からそれぞれカルボキシビニルポリマーを除きそれと等量分の基剤を増量した比較例１、比較例２及び比較例３を用い、同様の方法で定量した。各検体に含まれる塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン及び塩酸フェニレフリンの安定性（％）を重量に基づいて算出し、その結果を表１に示した。
【００２３】
【表１】
0003593716.tif 000002
【００２４】
試験例２
検体として実施例４、実施例５、実施例６、実施例７及び実施例８の軟膏及びクリームを温度４０℃、湿度７５％の条件下で６ヶ月間保管後、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン及び塩酸フェニレフリンを高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ法）を用いて定量した。比較検体として実施例４、実施例５、実施例６、実施例７及び実施例８の処方からそれぞれカルボキシビニルポリマーを除きそれと等量分の基剤を増量した比較例４、比較例５、比較例６、比較例７及び比較例８を用い、同様の方法で定量した。各検体に含まれる塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン及び塩酸フェニレフリンの安定性（％）を重量に基づいて算出し、その結果を表２に示した。
【００２５】
【表２】
0003593716.tif 000003