(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
食物配合物の日ごと用量が、１日当り１０−６０グラムの加水分解グアゴムを供給する量の加水分解グアゴム、並びに炭水化物、蛋白質，必須脂肪酸、ビタミン及びミネラルを含む栄養的に完全な液体食物配合物。
【請求項２】
管による供給装置で用いるためのものである、請求項１に記載の液体食物配合物。
【請求項３】
腸内の偏性嫌気性細菌数を増加させるためのものである、請求項１に記載の液体食物配合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本明細書は加水分解可溶性繊維を含む低粘度腸用、及び医療用食物、ならびに健康な大腸細胞の保持、及び細菌性敗血症の予防へのこれらの食物の利用に関する。
【０００２】
完全栄養液体食物は経口的に、又は供給管を通して（腸内に）患者にしばしば投与される。この種の食物の副作用として多いのは下痢であることが分かっていた。下痢は液体、及び／又は電解質の不均衡、及び栄養不良を引き起こす。さらにそれは不快、及び衛生の問題を起こし、医員の時間をかなり必要とし、その結果患者の世話にかかる経済性が増す。
【０００３】
又、多くの重病患者が集中介護単位における死の主原因である細菌性敗血症にかかることがわかっていた。
【０００４】
大豆多糖繊維を含む食物配合物が現在知られている。大豆多糖繊維は不溶性繊維であると思われる。最近の研究が下痢の予防におけるそのような配合物の効果につき疑問を提出した。例えばＦｒａｎｋｅｎｆｉｅｌｄ等、１９８９．”Ｓｏｙ−Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  Ｆｉｂｅｒｓ：Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  Ｄｉａｒｒｈｅａ  ｉｎ  Ｔｕｂｅ−ｆｅｄ，Ｈｅａｄ  Ｉｎｊｕｒｅｄ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ”Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．５０：５３３−５３８を参照せよ。ある可溶性の繊維、特にペクチンが下痢の治療、又は予防に提案されたが、これらの製品は技術的理由、例えば可溶性繊維を含む腸用配合物に必要な熱処理を行った後に生成物が非常に増粘するなどの理由で腸用配合物への適用は成功しなかった。
【０００５】
【発明の説明】
他の点では栄養的に完全な液体食物配合物に加水分解可溶性繊維を補うと、食物配合物の低粘度性を保持しながら下痢を抑制し、細菌性敗血症及び腸萎縮を予防することができることを見いだした。従って本発明はそのような加水分解可溶性繊維を含む食物配合物、及び下痢、細菌性敗血症、及び腸萎縮の予防へのそのような食物配合物の利用に関する。
【０００６】
明細書、及び特許請求の範囲を通じて使用する”完全栄養”という言葉は患者が長期間栄養不良にならずにその配合物のみを摂取することができる量の炭水化物、蛋白質、必須脂肪酸、ビタミン、及びミネラルを含む食物配合物を言う。配合物には水を加え、配合物を液体状とし、飲料に適する、又は管による供給装置を用いた使用に適するようにできる。別の場合は配合物は乾燥した形態であることができる。
【０００７】
Ｓａｎｄｏｚ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｃｏｒｐ．からＲＥＳＯＵＲＣＥＲ、及びＩＳＯＳＯＵＲＣＥＲ（両者共液体配合物）、ＳＴＲＥＳＳＴＥＩＮＲ（乾燥製品）、ＮＵＴＲＯＤＲＩＰＲ及びＩＭＰＡＣＴＲの商標で商品として入手できるものを含めて多くの食物配合物が周知であり、商品として入手できる。これらの配合物は典型的に炭水化物の形態でカロリーの約２０−７０％、蛋白質の形態でカロリーの１３−３０％、脂質（必須脂肪酸を含む）の形態でカロリーの２０−５０％、ならびにビタミン、ミネラル、及び任意に水、調味料、充填剤、結合剤、着色剤、被覆材料、又は他の栄養補給剤を与える。
【０００８】
明細書、及び特許請求の範囲を通じて使用する”可溶性繊維”という言葉は、腸内で発酵することができ、短鎖の脂肪酸（ＳＣＦＡ）を製造することができる繊維を言う。可溶性繊維の例は：ペクチン、グア、及びアラビアゴムである。
【０００９】
本発明に従い、加水分解可溶性繊維を食物配合物に加え、下痢、細菌性敗血症、及び腸萎縮を予防する配合物とすることができることを見いだした。加水分解可溶性繊維は食物配合物中の唯一の繊維であることもでき、すなわちそれまで繊維を含まなかった食物配合物に加えることもでき、又はそれまで食物配合物中に存在した繊維と置換することもできる。別の場合、加水分解可溶性繊維は非加水分解可溶性繊維、及び／又は食物配合物に存在する大豆多糖などの不溶性繊維に追加することもできる。
【００１０】
加水分解可溶性繊維は、いなごまめゴム、キサンタンゴム、グアゴム、及びペクチンを含む多くの周知の可溶性繊維から誘導することができる。下記に示す多くの理由から、好ましい繊維は加水分解グアゴム、及び加水分解ペクチンであり；加水分解グアゴムが最も好ましい。本文で使用する加水分解可溶性繊維は従来の方法で、例えば化学的、又は酵素的に加水分解し、分子量を下げた可溶性繊維を言い、加水分解生成物は所望の１日量で投与する場合、管供給に適合している。
【００１１】
腸用配合物の管適合性に関するひとつの主な要求は、加水分解可溶性繊維が生成物の粘度を実質的に約５０ｃｐ以上に増加させてはならないことであり、粘度は２５ｃｐ以下に保つのが好ましく、１０−２５ｃｐに保つのがより好ましい。明細書、及び特許請求の範囲を通じて使用する”低粘度”という言葉は５０ｃｐ以下の粘度、好ましくは２５ｃｐもの低粘度を意味する。
【００１２】
腸用配合物（管供給）として使用するために、配合物は基本的に中性、すなわちｐＨが約７でなければならない。
【００１３】
特に好ましい加水分解グアゴムはＴａｉｙｏ  Ｋａｇａｋｕ  Ｃｏ，Ｌｔｄ．（日本）からＳＵＮＦＩＢＥＲＲの商品名で商業的に入手できる。ＳＵＮＦＩＢＥＲＲはアスペルギルス  ニゲル（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）からのβ−マンナースを用いてグアゴムを加水分解することにより製造した精製加水分解グアゴムで、約７５重量％の可溶性繊維を含む。加水分解の前、グアゴムの分子量は約２００，０００であり；加水分解後、それは２０，０００−３０，０００である。本発明に従い使用する場合、最終生成物の粘度が５０ｃｐを越えない限り加水分解グアゴムの分子量範囲は変えることができる。
【００１４】
食物配合物に加える加水分解可溶性繊維の量は患者の必要に応じて、及び配合物を経口的に摂取するか又は腸から摂取するかに依存して変えることができる。従って配合物の繊維含有量は１日当たり摂取する予定量により変えることができる。一般に配合物中の加水分解可溶性繊維含有量は、患者が約１０−６０ｇ／日の可溶性繊維を得る量が好ましく、約１０−４５ｇ／日の可溶性繊維、例えば１０−３０ｇ／日、特に２０−３０ｇ／日の可溶性繊維を得る量がより好ましい。そのような液体配合物は１日当たり最高３０００ｋｃａｌ、例えば１５００−２５００ｋｃａｌを簡便に与える。それらには一般に配合物１００ｍｌ当たり０．３−１０グラム、好ましくは０．５−７．５グラム、より好ましくは０．６−３．０グラムの範囲の可溶性繊維が含まれる。
【００１５】
液体食物のみで栄養を与えられた腸細胞が萎縮することは周知である。この萎縮は腸粘液バリヤーの崩壊として現れ、グラム陰性バクテリア、及び／又はこれらのバクテリアにより製造されるバクテリア性内毒素が患者の循環系に侵入し、ショックを起こさせる。腸細胞に、発酵により酪酸となることができる加水分解繊維の供給源を与えると腸細胞の健康、及び粘液バリヤーの完全な状態が保たれ、細菌性ショックの発生を減少させることを本発明に従って見いだした。さらに健康な腸細胞はミネラルを十分保持することができ、水を再吸収することができる。下記の実施例１に詳細に述べる通り、加水分解ペクチン、及び加水分解グアゴムは特に良い酪酸の供給源である。
【００１６】
加水分解グアゴム、又は加水分解ペクチンなどの加水分解可溶性繊維の添加により認められる他の利点は下痢を抑制することができることである（治療、又は予防）。
【００１７】
本発明を以下の実施例にてさらに説明するが、これは制限を加えるものではない。
【００１８】
【実施例】
実施例１
繊維の発酵
種々の繊維を水中に懸濁させ、中性に緩衝する。通常腸内に見られる微生物の試料を加え、マノメーター中で３７℃にて２４時間発酵させる。得られたフラグメントを繊維１ｇ当たりの酪酸の量に関して分析する。結果を下記に示す：
【００１９】
【表１】
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上記からわかる通りペクチン、及びグアを加水分解すると、これらの繊維の酪酸への発酵が増加する。
【００２０】
実施例２
可溶性繊維を含む経口補給物
以下の成分を用いて経口補給物を作る。
【００２１】
【表２】
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油を１５５−１６５ｏＦに加熱する。１４０ｏＦに加熱した脱イオン水に湿潤塩、及びゴム予備混合物を加える。次にマルトリン、糖、カゼイネート、及び大豆蛋白質を加える。その後可溶性繊維供給源を加える。可溶性繊維は加水分解グアゴム、又は前処理ペクチンであることができる（少なくとも０．８５％，これは２，０００カロリー当たり少なくとも１５ｇに相当する）。ｐＨを６．８に調節する。次にクエン酸カリウム、及びミネラル予備混合物を加え、温度を１５０ｏＦに上げる。その後熱油を加え、１６５ｏＦに加熱する。混合物を均質化する。ビタミン予備混合物、及び風味料を加え、全体を混合する。その後混合物を熱処理し、無菌で包装する。
【００２２】
実施例３
不溶性繊維の可溶性繊維への置換
現在入手できる製品、ＦＩＢＥＲＳＯＵＲＣＥＲは不溶性繊維である大豆多糖を含む。加水分解グアゴムを使用して大豆多糖を置換する、又は大豆多糖の他に加えることができる。下記は大豆多糖を１−対−１で加水分解グアゴムに置換した例であるが、他の比率も使用することができる。大豆多糖を加水分解ペクチンで置換したい場合、別の乳化系が必要である。
【００２３】
【表３】
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実施例４
マウスにおける腸フロラ、腸組織、及び細菌の移行への食物中の可溶性、及び不溶性繊維の効果
１．バクテリアへの影響
４つの群のマウスに正常なマウス飼料、商業的に入手できる液体食物配合物（略字Ｌｉｑ）、２．５％大豆繊維を補った液体配合物（Ｌｉｑ＋Ｓ）、又は２．５％ＳＵＮＦＩＢＥＲＲを補った液体配合物（Ｌｉｑ＋Ｇ）のいずれかを与える。１４日後、腸のバクテリアの種類、及び量を測定する。結果を下表４Ａに示す。”Ｗｔ”は１４日中の平均（ｎ＝２４）体重増加である。バクテリアの欄の下の数字は１グラム当たりの腸バクテリアの平均（ｎ＝８）、及び標準偏差（ｌｏｇ１０）を示す。
【００２４】
【表４】
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表は、液体食物、及び大豆繊維を補った液体食物が両方とも好気性、及び通性グラム陰性バクテリアの量を非常に増加させることを示す。グラム陰性バクテリアはそれら、又はそれらが生産する内毒素が血流に移行するとバクテリア性敗血症を起こすことができるバクテリアである。加水分解グアを補った液体食物では、統計的に重大な増加は観察されなかった。偏性嫌気性細菌数は液体＋加水分解グアの場合に増加したが、これらのバクテリアは好気性グラム陰性バクテリアより”良性”であると思われる。
【００２５】
２．バクテリアの移行
バクテリア、又はその内毒素が血流中に入った後に細菌性ショックが起こる。この過程の第１段階のひとつは腸バクテリアの腸間膜リンパ節（ＭＬＮ）への移行である。液体食物はグラム陰性バクテリアの量を増加させる傾向があり、移行を防ぐために血粘液バリヤーを保持することが重要である。この移行に対する食物の影響を研究し、結果を下表４Ｂに示す。それぞれの群のマウスに飼料、Ｌｉｑ．、Ｌｉｑ＋Ｓ、又はＬｉｑ＋Ｇを上記の通りに１４日間与えた。
【００２６】
【表５】
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ａカイ２乗分析によると飼料を与えたマウスと、Ｌｉｑ，Ｌｉｑ＋Ｓ，又はＬｉｑ＋Ｇを与えたマウスの間に重大な差は示されない。
【００２７】
従って上記の表に示す通り加水分解グア繊維の添加はバクテリアのＭＬＮへの移行に悪影響を及ぼさない。
【００２８】
３．内毒素リポ多糖処理（ＬＰＳ）マウス中のバクテリアへの食物の影響
各群のマウスに前記の通り食物を与え、細菌性ショックに含まれる毒素である内毒素リポ多糖２００μｇを腹腔内注射により与えた。結果を下表４Ｃに示す。略字及び単位は表４Ａと同様である。
【００２９】
【表６】
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液体食物はいずれもＬＰＳ−処理マウスの腸フロラに悪影響を及ぼさないようであった。予想どおりすべての処理群に関して、腸のグラム陰性バクテリア（主に大腸菌）の数は腹腔内ＬＰＳ処理に伴って増加した。
【００３０】
４．ＬＰＳ−処理マウスにおけるバクテリアのＭＬＮへの移行
上文に記載の通りにマウスに食物を与え、上文に記載の通りにＬＰＳで処理した。ＭＬＮ中に見られるバクテリアの数を決定し、同定した。結果を下表４Ｄに示す。
【００３１】
【表７】
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【００３２】
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【００３３】
飼料を与えたマウスと比較して、Ｌｉｑ＋Ｓ及びＬｉｑ＋Ｇはマウスの腸バクテリアの腸間膜リンパ節への移行の予防を強化する。飼料を与えたマウスと比較してＬｉｑはバクテリアの移行をいくらか（Ｐ＝０．０８）増加させる。しかし大豆又は加水分解グア繊維を補うとバクテリアの移行を減少させるという有利な影響を与える。しかし大豆繊維を補った液体配合物は管供給に適さない。
【００３４】
実施例５
無作為、二重盲検、交叉研究において、管供給配合物に加水分解可溶性繊維を補足した場合の腸通過時間への影響を、１２人の健康なボランティアにおいて調べた。試験食物は自己選択食物（ＳＳＤ）、標準配合食物ＮＵＴＲＯＤＲＩＰＲ（ＳＡＮＤＯＺ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ）、及び２重量％のＳＵＮＦＩＢＥＲＲ（２１ｇ／ｌ）を補った同配合物であった。食物はボーラス法で、必要エネルギー供給量（１日当たり２０００−２５００Ｋｃａｌ）を満足する等カロリー量を投与した。口−盲嚢通過時間（ＯＣＴ）をラクツロースＨ２呼吸試験により調べ、腸通過時間（ＣＴＴ）を放射不透明マーカー法により調べた。大便頻度（ＳＦ）を同様に記録した。表５に示した結果は、加水分解可溶性繊維がＯＣＴにあまり影響を与えずにＣＴＴを延長し、下痢患者に腸から供給するのに有利であることを示す。１日のＳＦは違わないが、ＮＵＴＲＯＤＲＩＰＲを用いるとＳＦが増加する傾向が見られ、ＳＵＮＦＩＢＥＲはこの効果の逆である。
【００３５】
結果は以下である：
【００３６】
【表８】
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本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。
【００３７】
１．完全栄養食物配合物において、食物配合物の１日の投薬量により１日当たり１０−６０グラムの加水分解可溶性繊維を得られる量の加水分解可溶性繊維を含むことを特徴とする配合物。
【００３８】
２．第１項に記載の配合物において、液体配合物であることを特徴とする配合物。
【００３９】
３．第２項に記載の配合物において、粘度が５０ｃｐ以下であることを特徴とする配合物。
【００４０】
４．第３項に記載の配合物において、粘度が２５ｃｐ以下であることを特徴とする配合物。
【００４１】
５．第１−４項に記載の配合物において、最高３０００ｋｃａｌのエネルギーを与える配合物体積中に１０−４５グラムの加水分解可溶性繊維を与えることを特徴とする配合物。
【００４２】
６．第５項に記載の配合物において、１５００−２５００ｋｃａｌのエネルギーを与える配合物体積中に１０−４５グラムの加水分解可溶性繊維を与えることを特徴とする配合物。
【００４３】
７．第１−６項に記載の配合物において、可溶性繊維を加水分解グアゴム、及び加水分解ペクチンから成る群より選ぶことを特徴とする配合物。
【００４４】
８．第７項に記載の配合物において、加水分解グアゴムを含むことを特徴とする配合物。
【００４５】
９．第１−９項に記載の腸用配合物。
【００４６】
１０．第１−９項に記載の低粘度食物配合物において：
全カロリーの約２０−７０％を与える炭水化物；
全カロリーの約１０−３０％を与える蛋白質；
全カロリーの約２０−５０％を与える必須脂肪酸を含む脂質；
ビタミン；
ミネラル；
水；及び
加水分解可溶性繊維を含むことを特徴とする配合物。
【００４７】
１１．患者における細菌性敗血症を予防する方法において、請求項１に記載の食物配合物を患者に投与することから成ることを特徴とする方法。
【００４８】
１２．患者における腸萎縮を予防する方法において、請求項１に記載の食物配合物を患者に投与することから成ることを特徴とする方法。
【００４９】
１３．患者における下痢を治療、又は予防する方法において、請求項１に記載の食物配合物を患者に投与することから成ることを特徴とする方法。