(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの血漿、血漿成分又はそれらから得られた血漿生成物（処理用物質）の乾燥方法であって、
該生成物は、液体状態又は溶解状態でエバキュアブル容器中に噴霧され、
流動層中の流動ガスにより処理されて粒子状となるまで乾燥され、
かつ、該生成物の温度が前記乾燥処理中に測定され、そして、
それによって流動ガスの加熱が調整され、その際、各々の生成物に対して可能な限り温和な乾燥が行われ、
乾燥終了時点からウイルスを不活性化するための追加の加熱処理が流動状態下で行われることを特徴とするヒトの血漿の乾燥方法。
【請求項２】
被処理物質に応じて、善基流動ガスの温度を15〜75℃の範囲に保持することを特徴とする請求項１に記載の乾燥方法。
【請求項３】
前記流動ガスを、前記エバキュアブル容器に通して循環させ、脱湿用凝縮器と加熱用熱交換器によって、循環路において再調整を行うことを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の乾燥方法。
【請求項４】
空気や窒素等の不活性ガスを、流動ガスとして用いることを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載の乾燥方法。
【請求項５】
前記乾燥プロセスの際に、前記流動層内に、エネルギーを更に入力させることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１つに記載の乾燥方法。
【請求項６】
マイクロ波システムを前記流動層内に結合させることを特徴とする請求項５記載の乾燥方法。
【請求項７】
前記マイクロ波システムによって、前記熱処理が行われることを特徴とする請求項１乃至６のいずれか１つに記載の乾燥方法。
【請求項８】
前記ウイルスの不活性化が、紫外線光源を使用して行われることを特徴とする請求項１乃至７のいずれか１つに記載の乾燥方法。
【請求項９】
前記液体生成物を前記エバキュアブル容器内に噴霧する前に、該液体生成物に、溶剤／洗浄剤方法に適用される溶剤を添加することを特徴とする請求項１乃至８のいずれか１つに記載の乾燥方法。
【請求項１０】
請求項１乃至９のいずれか１つに記載の方法を実施するための装置であって、
前記エバキュアブル容器（２）は、液体生成物を噴霧するための供給口（14）と、前記流動ガスを流入させる流入口（９）と、この流入した流動ガスを流出させる流出口（11）とを備え、更に、マイクロ波放射線が流動床に結合するように配設されたマイクロ波装置（７）を備えることを特徴とする装置。
【請求項１１】
前記エバキュアブル容器（２）に、前記流入口（９）と前記流出口（11）を連結させる環状回路（10）を備え、該環状回路（10）には、少なくとも１つの凝縮器（４）、熱交換器（５）、真空ポンプ（６）が配設されることを特徴とする請求項10記載の装置。
【請求項１２】
前記エバキュアブル容器（２）は、紫外線透過窓（８）を備え、外部紫外線光源からの紫外線が該紫外線透過窓（８）を通過して流動床に結合することを特徴とする請求項10又は11記載の装置。
【請求項１３】
前記流動ガスを導入させる前記流入口（９）は、ちょうつがい支持流動方向変更基板であることを特徴とする請求項10乃至12のいずれか１つに記載の装置。
【発明の詳細な説明】
この発明は、流動床プロセスの手段によって、血漿、血漿成分、又はそれらから得られた血漿生成物（処理用物質）の乾燥方法、及び該方法を行なう装置に関する。
ヒトの血漿生成物（タンパク質、タンパク質成分）による患者の治療は、レトロウイルス又は肝炎ウイルス等のウイルスによる極端に高い感染の危険性を有することが知られている。特に、血友病患者の場合、極端に高い感染の危険性がある。それ故、先行技術において、ウイルスの様々な不活性化方法や除去方法が記述されている。しかしながら、これらの全てのプロセスは、血漿生成物の生物学的活性に影響を及ぼしてしまう。
ほとんどの方法は、加熱不活性化を提案している。それ故、例えば、液体（60℃で10時間以上）及び凍結乾燥された血漿生成物（窒素雰囲気下、60℃で10時間以上）の加熱不活性化処理を、刊行物（″Le fractionnement plasmatique.Progres,Problemes at Perspectives″．「血漿分画：進展、問題点、及び見込」、Burnouf,T:Ann pharmaceutiques francaises:1994,52,No.3,p.124−136）は記述している。
凍結乾燥等の乾燥された血漿タンパク質等では、活性損失が少なく低温殺菌が行えることが知られている（欧州特許No.EP 0 094 611）。しかし、このような乾燥加熱方法の特徴は、特に、処理量が多い場合、そのようなサンプル中での熱伝達が極めて少なくかつ不規則になるので、一方では局所的過熱が生じると共に、他方では加熱が不十分な箇所が発生してしまう。これにより、一方で、生物学的活性成分に大きな損傷がもたらされ、他方では、全ウイルス不活性化を実現させる信頼性を確保できなくなってしまう。
ウイルスを不活性化させる化学的方法もまた、先行例で知られている。ここでの引用例は、例えば、脂質包絡面で包囲されたウイルスを不活性化させる溶剤／洗浄剤方法であり、そこでは例えば、「Tween 80（登録商標）」等の洗浄剤を更に添加すると共に、トリ−ｎ−ブチル−ホスフェートが用いられている。他の化学的方法において、紫外線処理と組み合わせた、β−プロピオラクトンのようなアルキル化物質の不活性化がある（Bundesanzeiger No.161,1994,″Bekanntmachungen uber Massnahmen zur Abwehr von Arzneimittelrisiken−Verhinderung des Risikos der Ubertragung von hamatogenen viren bei Arzneimitteln,die durch Fraktionierung aus Plasma humanen Ursprungs hergestellt werden″．「薬剤使用に伴う危険を防止する方法に関する論述−ヒト由来の血漿の分画により生成される薬剤中において、血行による病原感染ウイルスの伝染の危険を防止すること）。
従って、上記の方法はすべて、血漿生成物の生物学的活性が否定的に影響されるという問題点がある。
それ故、いわゆる「温和な（″gentle″）乾燥方法」の手段によって、補助を行なうという試みが行なわれてきた。そのような方法は、凍結乾燥及び真空乾燥である。実際、これらの方法は、生成物を温和に扱えるという利点があるが、プロセス技術が極めて複雑になり、結果として設備投資と運転コストが高くなってしまうという不利益点がある。また、これらの方法において、処理効率が低下し、プロセス体系の変更が困難になるという短所もある。
従って、上記の問題点を考慮して、本発明の目的は、血漿、血漿成分、それらから得られる血漿生成物の温和な乾燥方法を提供することであり、そこでは、血漿生成物の生物学的活性の影響が無いか又は最小レベルの影響だけが及ぼされる。同時に、この方法は、実行するに簡易且つ費用効果がある。
請求項１に記載の特徴と、請求項10に記載の特徴を有する装置によって、上記目的が達成される。また、従属請求項によって、更なる有益な展開を示す。従って、本発明によれば、流動床室において血漿生成物を乾燥させることを提案する。そのために、被処理血漿生成物は、（欧州特許No.EP−Ａ−0 194 266 B1に従い）液体状態で排出可能な容器（エバキュウアブル容器）中に噴霧され、流動床内で流動ガスによって乾燥される。この場合、その液体は流動ガスと逆方向（上層噴射方法）、又は流動ガスと同方向（下層噴射方法）のどちらか一つの方向で、通過させることができる。適当なノズルによって、エバキュアブル容器中に、液体物質が高精度で分配されるので、流動ガスによって最適な処理を行なうことができる。それ故、流動ガスの目的は処理されるべき物質内に乱流を発生させると共に、他方では、対流熱伝達を発生させる。このために、本発明によれば、流動ガスとして加熱されたガスが用いられる。流動床プロセスの際に生成物温度を測定すること及びそれらに基づくプロセス制御パターンによって、生成物を優しく取り扱う乾燥が保持できる。当然、被処理物質に応じて、流動ガスの温度が選択される。可能な限り温和な乾燥が実施されるように、その温度選択が行なわれる。処理のために選択された物質に応じて、15〜75℃の範囲内で温度が設定される。先行例からそれ自体周知のように、空気又は例えば、窒素等のような不活性ガスのどちらか一つを、流動ガスとして用いることができる。乾燥は、処理物質が微細に分布された粒子状になるまで継続される。本発明の方法で生成された粒子は、100〜200μｍの大きさである。これにより、被処理物質が極めて微細に分布された形態になるので、流動ガスから処理物質への最適な熱伝達が確保される。
流動ガスがエバキュアブル容器を通って循環するように、この方法を行なうことが望ましい。それ故、この場合、流動ガスは、湿潤生成物から蒸発液体や乾燥液体を確実に除去するという目的も同時に達成する。更に、流動ガスを調節するために、脱湿用凝縮器と加熱用熱交換器を設ける。
特に、温和な乾燥状態を保持できるように、減少された操作圧力下で行なわれることも可能である。この場合、この圧力を500mbal未満に減じることができる。この減少操作圧力下での対流乾燥性能の低下を償うために、追加熱量源を介して乾燥処理に利用可能な熱量を供給するが、この熱伝達機構は対流熱伝達に拘束されない。例えば、この熱量供給は流動床に導入されたマイクロ波放射により行なうことができる。このようにして、乾燥プロセス及び制御加熱の制御及び運転において、自由度が更に増される。
更に、本発明によれば、処理されるべき物質の乾燥の終了と共に、ウイルス不活性化のための追加の制御された加熱処理が行なわれる。微細粒の形態における乾燥された物質は、プロセスの開始時において用いられた液体物質より著しく熱的に安定であるので、そのような熱処理は、乾燥がほぼ完了した後にのみ行われる。それ故、本発明によれば、熱処理は乾燥後にのみ適用される。しかし、乾燥プロセスの最終段階の開始時点で、加熱処理を行なうことも可能である。どのような場合においても、この条件は、被処理物質は、微細分布された粒形態に既になっているべきであるということである。
乾燥された血漿生成物の場合は、ウイルスを不活性化させるために必要とされる以前から知られている操作条件を、加熱処理のために設定することができる。本質的な点は、流動状態において不活性化が起こなわれることである。それにより、理想的な熱伝達状態が提供され、温度の均一な付与と、それに伴う均一な不活性化が達成される。不活性化は、空気中やオゾンに富む空気媒体中で、行なうことができる。
流動媒体を通過させたエネルギーの対流供給に加えて、熱は、外部エネルギー源の手段による生成物内に制御された手法で発生させることもできる。この方法をマイクロ放射によって行なえば、更に有益である。
更に、ウイルスを不活性化させるために、流動床の領域内の反応器の周囲に設けた紫外線透過物質の窓から、紫外光で流動生成物を照射してもよい。また、これと同時に、反応容器内に設置された紫外線放射器の手段によって、生成物は直接的に同時に照射されてもよい。
また、本発明の方法によれば、化学的不活性化をも許容されることができる。ウイルスの化学的不活性化は、溶剤／洗浄剤方法により提供され、そのような方法においては、液体生成物を内容物排出可能室に噴霧する前に、相応の溶剤が添加される。
これらの溶剤は、先行例により知られている（詳細な説明の導入物質を参照せよ）。
更に、本発明は、血漿の乾燥方法を行なう装置に関する。本発明によれば、流動ガスの適切な流入口と流出口と、液体生成物の適切な供給系とを備えるエバキュアブル容器を用いる。流動ガスが該容器を通って、底部から上方へ流れるように、流動ガスの流入口を配設することが望ましい。該容器自体はどんな形態でも可能であるが、該容器の流動ガス流入側に円錐形のテーパ状部を有するように設計することが望ましい。この場合には、ガス流入口側がテーパ状になるように構成された円筒形容器を用いる。この設計により、プロセス完了後、きめ細かく配列させた粒子を、円錐形状テーパ容器の下側に集中させることが可能となる。また、エバキュアブル容器に、マイクロ波装置、及び／又は紫外線透過可能窓を備えることも可能である。本発明の方法において、環状回路管によって、流動ガスが循環するように該容器中に通過させることが望ましい。この場合、該環状回路管内に相応の再調節装置を設ける。
次に、下記の例と図１から、本発明の有益性と望ましい形態を明白にする旨、更に詳細に記述する。
図１は、本発明の血漿の乾燥方法を行なう装置の構造を概略的に示しており、流動ガスを循環させる望ましい実施例を示す。
この例において、容器２は円筒形状であり、流動ガスの流入側に円錐形テーパ状部を有する。流入口９は、該エバキュアブル容器２の円錐形状側に設けられ、図１の例において、ちょうつがい支持流動方向変更基板である。また同時に、該容器２の円錐形状側の外縁部には、紫外線の透過が可能な窓８が設けられている。外部光源（図示を略す）によって、引き続き、生成物を紫外線で追加的に照射させても構わないように、該窓８を設計する。
ここで、紫外線強度は、１〜2mW/cm2の範囲内に設定できる。また、乾燥処理を向上させるための、及び／又は、その後の熱処理のためのマイクロ波装置７を、該容器２は有する。流動ガスを循環させるために、該容器２の該流出口11から該流入口９までを連結させる環状回路10を設ける。再調節のために、該環状回路10に、凝縮器４と熱交換器５を配設する。
補足的方策として、不活性化処理のために、オゾンを付加してもよい。次に、送風器３によって、流動ガスを循環させる。該エバキュアブル容器２に、減じた動作圧力を印加しなければならない場合のために、バルブ12によって、該環状回路10から取り外し自在の真空ポンプ６を設ける。液体生成物を、前室１から供給し、更に流入口14を通過させ噴射ヘッドまで導く。
次に、例を用いて、血漿の乾燥方法を更に詳細に記述する。下記の例は、図１の装置によるヒトの血漿の乾燥処理に関する。
解凍直後のヒトの血漿を、該ノズル13（二つの構成部分を備えるノズル９）から空の流動床室２内に、概略０〜４℃の温度範囲で噴射する。上部噴射方法（図１参照）によって、上方から該流動床上に、又は、流動方向変更基板の上部に取り付けられた噴射装置を用いて、キャリヤーガスと同流動方向に下方から該流動床室内に（下部噴射方法）、該液体を噴射する。
ここで、平均流速は、概略0.4〜0.6m/sである。
文書（独国特許公報No.DE 35 16 967 A1）記載の方法に基づいて、該プロセスを開始させることが望ましい。引き続き、実際の流動床乾燥の間に、動作圧力を該ポンプ６によって概略10KPaまで下げる。導入空気の温度は、概略35℃である。該導入空気や該キャリヤーガスの水分含有量を、30％未満にする。該動作圧力を概略10KPaまで下げることによって、除去する液体の沸点が下降して（例えば、10KPaにおける水の沸騰温度は45℃である）、冷却しきい値や物質表面温度も減少する（理論的には、概略15℃ある）。このように、生成物に優しい低乾燥温度を実現できる（測定生成物温度は、概略10〜15℃の範囲である）。この段階において、該マイクロ波加熱７によって乾燥を増進させる。2450MHzの周波数、且つ、1.2kWの最大出力で、マイクロ波系を結合させる。生成物温度に応じて調節しながら、マイクロ波系による照射を行なう。即ち、所定の最大許容生成物温度に基づいて、マイクロ波照射時点と照射時間、及び印加最大出力を調節する。マイクロ波を用いれば、周知のように、非慣性エネルギー伝達による極めて高速のプロセス調節が可能になり、このエネルギー供給形態によって、乾燥プロセスと加熱プロセスにおける個々のプロセス管理を行なうことができる。最大許容生成物温度を、25℃に定める。温度荷重と、生成物含水率と、それらに応じた活性成分の活性の減少との間の公式関係を表す物体力学を決定することによって、該活性減少を正確に決定してよい。対流のみによる流動床乾燥において、これらの条件下での可能な噴霧率は、概略0.9kg/hとなる。生成物温度に応じて調節されるマイクロ波照射によって乾燥性能を補助する場合、概略1.9kg/hの噴霧率で乾燥処理を行なうことができる。該流動生成物の平均生成物含水率として、一定の含水率を概略10〜13％に設定する。更なる処理、貯蔵、又は配列に対して、活性成分が十分に安定化する生成物水分含有量まで、乾燥が行なわれる。
実際の乾燥段階の完了後、又は、該乾燥段階の完了に向けて、同一の流動床室２内で、ウイルスの不活性化のための加熱処理を行なう。乾燥生成物の流動によって、キャリヤーガスと個々の粒子の間の熱伝達を、最大限に均質化し、高効率することが確実にできる。例えば、100KPaの圧力で、且つ、60℃に加熱した不活性ガス媒体（窒素等）中で、加熱処理を行なってよい。測定生成物温度に基づいて、最高温度が70℃を越えないように、不活性ガス媒体の温度を調節する。マイクロ波放射によって、更に加熱を補い、紫外線放射によって、追加的なウイルスの不活性化を可能にする。要求するウイルスの不活性化（力価（″titre″）の減少）に基づいて、加熱処理の継続時間を決定する。理想的な熱伝達条件と理想的な加熱均一性によって、明確な過熱点や加熱不足点が存在しないので、加熱継続時間が従来の10時間より、確実に短くなる。
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