(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
マラリアに対し複数の活性成分の相乗作用を有する医薬組成物であって、
次式I:
0003560970.tif 000005
の化合物の相乗作用的に有効な量と、
クロロキニン、その二リン酸塩及び硫酸塩並びにピロナリジンから成る群から選ばれる少なくとも１種の化合物の相乗作用的に有効な量を含んでなる、前記医薬組成物。
【請求項２】
マラリアに対する治療に於て使用するための請求の範囲第１項に係る医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、相乗作用の抗マラリア性組成物、該組成物を投与することによるマラリアの治療方法および該相乗作用の抗マラリア性組成物の製造方法に関する。
薬物耐性マラリアは、重大な臨床上のおよび公衆の健康上の問題がある。マラリア性の寄生生物プラスモジゥム  ファルシパラム（Plasmodium falciparum）は、遺伝学上の変化又は非遺伝学上の適応方法のいずれかにより、クロロキニンの如き標準薬の効果を回避する変りやすさを明らかにした。クロロキニンおよび他の抗マラリア薬に抵抗性のプラスモジゥム  ファルシパラム（Plasmodium falciparum）のまん延、熱帯地方および亜熱帯地方の国に於て、健康の配慮のプログラムに対する主な挑戦である。従って、マラリア性の寄生生物に対する耐性を減少させる新規医薬組成物が、好結果の治療に対して要求される。
薬剤ベンフルメトールを含有する組成物の抗マラリア効果は、Chemical Abstracts 97:28538hおよび101:136941uにおいて報告されている。他の組成物は、公知の抗マラリア剤の組合せを含む。例えば、アモジアキニンとテトラサイクリンの組合せは、治療所において用いられた〔スファト  ノエイパティマモンド等（1983）、タイ中心部において、アモジアキニンとテトラサイクリンの組合わせによるプラスモジウム  ファルシパラム  マラリアの治療、Trans.R.Soc.Trop.Med.and Hyg.73（３）,338−340〕。別の抗マラリア組合わせ（FANSIMED,メフロキニン，プリメタミンおよびサルファドキシン）が市場に出された〔Tropical Diseases Research Seventh Programme Report,2章;Malaria,UNDP World Bank/WHO.WHOにより出版、1985〕。
アルテミシニン、その誘導体および他の抗マラリア化合物の組合せ剤の使用はドイツ特許出願P3715378において公開されている。また、アルテミシニンおよびプリマキニンの組合せの相乗効果も公知である。（Wan Yaode,Cang Qizhong,Pharmacy Bulletin,Vol.16,NO1,1981）。
抗マラリア剤アルテメーテル、アルティーテル、ジヒドロアルテミシニン、又はアルテスネートとキニジンもしくはメフロキニンとの組合せは、ヨーロッパ特許出願362810に開示されている。
本発明に対する動機づけは、プラスモジゥム  ファルシパラム（Plasmodium falciparum）の如きマラリア性寄生生物に対する高活性と低耐性の改良された抗マラリア組成物に対し治療における必要性からもたらされた。
課題を解決するための手段
今や以下の内容が見出された。すなわち、薬剤キニン又はその誘導体と組合せた薬剤ベンフルメトールを含有する医薬組成物は、抗マラリア活性を改善しそして個々の成分ベンフルメトール、又は択一的にキニン誘導体のみを含有する組成物よりもより活性である。
次の発明は、マラリアに対して活性成分の相乗作用に対して適した医薬組成物に関するものであり、この組成物は、キニン、メフロキン、ハロファトリン、クロロキン、プリマキンおよびピロナリジンから成る群から選ばれる少なくとも１種の化合物又は抗マラリア効能を有するそれらの医薬として許容し得る塩もしくは誘導体の相乗作用的に有効な量と組合せた
次式：
0003560970.tif 000002
の化合物の相乗的に有効な量を含んでなる。
本発明のこの明細書中で用いられる一般的定義および語句は、好ましくは次の意味を有する：
語句、医薬組成物は、式Ｉの化合物と群（II）の少なくとも１種の化合物の組合せを含んでなる混合物と定義づける。この混合物は、凍結乾燥品の如き活性成分（Ｉ）および（II）の乾燥製剤から成るか、又は好ましくは錠剤、カプセル剤、坐剤の如き投薬形態の製造に適した添加剤を含有する。
語句、相乗作用は与えられた用量で少なくとも１個の個々の活性成分（Ｉ）又は（II）の効能レベルを超える組成物の効能の増力と定義づける。
好ましくは、医薬組成物中に存在する活性成分の効能は増加している。相乗作用効果は最も好ましい、と言うのは、該効果は個々の成分の低用量の使用を可能ならしめおよび／又は個々の成分の活性レベルを超えた活性の改善を可能ならしめるからである。
権利要求された組成物の相乗作用は、試験管内モデルおよび生体内モデルからの実験結果により証明される。結果は以下の内容を示している、すなわち式Ｉに係る化合物の活性は個々の投薬形態におけるベンフルメトール（Ｉ）の活性と比較して上昇しており更に成分（II）の活性も又上昇している。
本発明に係る組成物のマラリアに対する相乗作用は、１日につき１個又は２個の錠剤の如く１つの投薬形態で投与することにより、治療中異なる薬物養生法の組合せ適用を許容する。
活性成分ベンフルメトール（Ｉ）を含んでなる投薬形態の適用は、マラリアに対する永続した作用を与える。このことは、異なる標準の試験管内および生体内の薬理学モデルに於て行った試験から明らかである。第二の活性成分（II）の同じ投薬形態の存在は、疾患の発生後原生動物に対する迅速かつ速やかな作用を許容する。
前記式Ｉ（式中、Buはｎ−ブチルを示す）の活性成分（Ｉ）は、ベンフルメトールの名称で公知である、C.A.R.N.82186−77−４参照。個別的にベンフルメトールを含有する医薬組成物およびそれらのマラリアに対する活性は又公知である、C.A.97:28538hおよび101:136941による要約を参照のこと。ベンフルメトールの調製は公開された中国特許出願88/076666.Xに於て開示されている。
キニン、メフロキン、ハロファントリン、プリマキンのおよびピロナリジンから成る群（II）から選ばれた活性成分は、マラリアの治療に於て有用な公知の活性成薬剤である。
キニンの医薬として許容し得る塩は、例えば一塩基性無機もしくは有機酸の１もしくは２当量との酸付加塩であるか、又は二塩基性無機もしくは有機塩との酸付加塩である。このような酸付加塩は、例えば、キニンのヒドロハリド塩、例えばヒドロクロリド、ヒドロブロミド、又はヒドロアイオダイド塩、ジヒドロハリド塩、例えばジヒドロクロリド、ジヒドロブロミド、又はジヒドロアイオダイド塩、硫酸水素塩又は硫酸塩、炭酸水素塩又は炭酸塩、炭酸エチル、ギ酸塩、アセテート、グルコネート又はタンネート塩である。
キニンの医薬として許容し得る誘導体は、例えば構造的に関係のあるキニジン、シンコニン又はそのシンコニジン誘導体である。これらの誘導体は好ましくは酸付加塩として、例えばハロゲン化水素塩もしくはハロゲン化二水素塩として、例えば塩化水素塩もしくは塩化二水素塩として組成物中に存在する。
キニンおよび上記の塩並びにそれらの誘導体は、公知の抗マラリア剤である。メルク社により出版されたメルク  インデックス、10版（1983年）および1164〜1166頁の種々の記載を参照されたい。
メフロキニン（Mefloquine）（CAS登録番号53230−10−７）は、ヒドロクロリド酸付加塩（CAS登録番号36167−63−２）として組成物中に好ましく存在する。Mareindale,The Extra Pharmacopoeia（los.cito.）の512頁の記載No.16829−ｐを参照のこと。
クロロキニン、７−クロロ−４−〔４−ジエチルアミノ−１−メチル−ｎ−ブチルアミノ〕‐キノリンは、４−アミノキノリン群から公知の抗マラリア剤であり、そして好ましくはそのジホスフェートもしくはスルフェート塩の形で組成物中に存在する。メルク  インデックス、11版の334頁の記載番号2163を参照のこと。
プリマキン、８−（４−アミノ−１−メチル−ｎ−ブチルアミノ）−６−メトキシ−キノリンは、８−アミノキノリン群から公知の抗マラリア剤であり、次の構造式によって表わされる。
0003560970.tif 000003
この化合物の抗マラリア効能は又、34章、Parasite Chemotherapy,E.B.ロッシュ等、Principles of Medicinal Chemistry W.O.フォィエ（編集者、リーアンド  フェビゲル、フィラデルフィア／ロンドン1989において報告されている。
ピロナリジンは次の構造式によって表わされる公知の抗マラリア剤である：
0003560970.tif 000004
この化合物の合成は、Acta Pharmaceutica Sinica 15:630〜632（1980）に報告されている。この化合物の抗マラリア効能は又、WHOの科学グループのレポート、Practical Chemotherapy of Malariaに報告されており、テクニカル  レポート  シリーズ805,ゼネバ1990,8.5章122〜124頁を参照のこと。
マラリアに対し複数の活性成分の相乗作用に対して適当な医薬組成物が好ましく、この組成物は、相乗作用的に有効な量のベンフルメトール（Ｉ）と、キニン、メフロキニンおよびから成る群から選ばれる、相乗作用的に有効量の少なくとも１種の化合物又は抗マラリア効能を有するそれらの医薬として許容し得る塩又は誘導体を含んでなる。
マラリアに対し複数の活性成分の相乗作用に対して適当な医薬組成物は特に好ましく、この組成物は相乗作用的に有効なベンフルメトール（Ｉ）化合物と相乗作用的に有効な量のキニンの医薬として許容し得る酸付加塩を含んでなる。
医薬として許容し得る添加剤は、本発明に係る組成物中に好ましく存在する。添加剤は通常の配合法に従い好ましくは腸内もしくは非経口投薬形態の調製に対して用いられる。
経口投与に対し、適当な添加剤には不活性稀釈剤又は充てん剤が含まれ、これにより固体もしくは液体の投薬形態、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤等を形成する。医薬組成物は、所望により付加的成分、例えば矯味剤、結合剤、賦形剤等を含有できる。
例えば、錠剤は種々の固体添加剤、例えばデンプン、デキストリン、アルギン酸および幾つかの複合した珪酸塩、並びに結合剤、例えばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアを含有する。更に、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクが、しばしば製剤化の目的に対して有用である。同様のタイプの固体組成物が又、軟および硬ゼラチンカプセル剤中に充てん剤として用いられ、従って好ましい物質には、ラクトースもしくは乳糖および高分子量のポリエチレングリコールが含まれる。
他の経口投与形態に対し、化合物の混合物が、例えばゼラチンカプセル剤中に与えられる。このような製剤は、適当に精製した食用油、例えばひまわり油、とうもろこし油、ピーナッツ油又はごま油を基剤とし得る。
本発明の好ましい態様において、活性成分（Ｉ）および（II）は単一投薬形態、例えば錠剤又はカプセル剤として配合される。
活性成分（Ｉ）および（II）は又、１つの投与系（キット  オブ  パート（kit of parts）（これは、同時に又は連続的に投与される）内に含まれる２種の個々の投薬形態内に配合され得る。同じ投薬方法が可能であり、例えば１種のキット  オブ  パート内に含まれる２種の個々の投薬形態の投与である。成分（Ｉ）を含有する１種の錠剤又はカプセル剤および連続して成分（II）を含有する第二の投薬形態が投与される。
個別の用量養生法を特に臨床治療中、例えば、マラリアの最初の発生後に高用量の有効成分（Ｉ）を含有する錠剤もしくはカプセル剤を投与することにより、又は対応して、マラリアの攻撃の初期において低用量を増加させ、次いで低用量の有効成分（II）を含有する錠剤もしくはカプセル剤を投与することによって特に発展させ得る。治療の過程に於て、低用量の成分（Ｉ）と高用量の成分（II）を含有する投薬形態が投与される。
１種のキット  オブ  パート内に存在する異なる投薬形態も又、例えば成分（Ｉ）を含有する錠剤および成分（II）を含有する坐剤を投薬することにより、同時に又は連続的に投与され得る。投薬の範囲は又、上記の用量養生法に従って変化し得る。
マラリアに対する治療に於て、本発明に係る医薬組成物の有用性は、確立された試験モデルに於て行なわれた実験からの試験管内および生体内結果から明らかである。他の抗マラリア剤に対し極めて耐性のあることで知られているP.ベルゲイの株に対してさえ、有効かつ長期作用の抗マラリア剤として作用する組成物の能力は、本発明の有用性を反映している。
本発明は又、マラリアに対する治療方法に関し、この方法は、マラリアの発生後、組合された活性成分（Ｉ）および（II）を含んでなる前記の医薬組成物を患者に投与することを含んでなる。組成物は、少なくとも４日間、好ましくは５日もしくはそれ以上の日数の期間、患者に投与される。
語句、治療方法は又、汚染の高い危険地域、特に南回帰線と北回帰線の間の地方に於ける患疾の発生を防止するため健康な患者に組成物予防的に投与することを含んでなる。
医薬組成物中に含有される如き活性成分ベンフルメトール（Ｉ）の用量は、広範囲内で変化することができ、そして患者の状態および患疾の発生後に経過した期間に依存する。実施例において以下に報告する如くモデル実験からの生体内デーを基にして、以下の内容が確立される。すなわち、ベンフルメトールの日用量は約0.2〜50.0mg/kg、好ましくは0.2〜10.0mg/kg更に特に約0.2〜5.0mg/kgである。この日用量は、ベンフルメトールの低毒性と高耐性を考慮して必要に応じ相当に高めることができる。また、以下の内容も確立されている。すなわち、組成物中の成分（II）の日用量は、0.2〜50mg/kg、好ましくは0.3〜5.0mg/kgそして特に約0.4〜3.0mg/kgである。
成分（II）に対する成分（Ｉ）の用量割合は、広い範囲内で変化し得る。相乗効果は、もしもベンフルメトールが投与される成分（II）の重量に比較して同じ重量で、又は好ましくは荷重量で投与される場合に特に効果があるであろう。従って、ベンフルメトールの重量は投与される各部の成分（II）に対して１〜10部で変化し得る。好ましくは、３〜７部、特に５〜６部のベンフルメトールが成分（II）の各部に対して投与される。与えられた用量および用量割合は、一日の投与に関連する。
本発明は又、マラリアに対し活性成分の相乗作用に対して適当な医薬組成物の製造方法に関し、この方法は、有効量の式Ｉの化合物と有効量の式IIの化合物を組合せ、次いで医薬的に許容し得る添加剤の任意の添加のもとで活性成分のこの組合せを適当な投薬形態に製剤化することを含んでなる。
新規医薬組成物は、例えば活性成分の組合せの10〜80％、好ましくは、20〜60％を含有する。本発明に係る医薬組成物は、経腸投与に対して適当であり、そして、例えば経口投薬単位形態、例えば糖剤、錠剤、カプセル剤、又は坐剤である。これらは自体公知の方法により、例えば通常の混合、
造粒、糖皮かけ、溶解又は凍結乾燥法により製造される。例えば、経口投与用の医薬組成物は、活性成分を固体担体と組合せ、所望により得られた混合物を造粒し、次いで所望により又は必要により、適当な補助薬を添加後、混合物又は粒質物を加工し、錠剤又は糖剤コアを形成する。
プロセスの好ましい態様に於て、活性成分（Ｉ）および（II）を個々に又は一緒に練り粒径約10μ〜約400μ、好ましくは20μ〜200μとする。活性成分の少なくとも90％の結晶がこれらの範囲内に存在する。
この大きさの粒子は、通常の方法、例えばエアジェット微粉砕機、ボールミル又は振動ミル中で粉砕することによって得られる。超微粉砕化は、好ましくは例えばJ.Pharm.Sci.53（９）,1040−1045（1965）に記載される如き例えばブランソン  ソルファイアー  タイプの超音波破解機を用いる公知の方法により、又は高速撹拌器、例えばホメレックスタイプの撹拌機（ボロギー  アンド  カンパニー、バーゼルより販売）を用いて懸濁液を撹拌することにより行なわれる。これらの好ましい方法に於て、超微粉砕化は、約500〜10,000rpm（１分当たりの回転数）で活性成分の組合せ物を有機溶剤、例えばメタノール、エタノール、又はプロピレングリコール中に溶解もしくは懸濁させ、次いでそれを微晶質の形で約０゜〜５℃で水又は水性塩溶液中、例えば２％の塩化ナトリウム溶液（これは更に保護コロイド、例えばゼラチン又はセルロースエーテル、例えばメチルセルロース、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースを低濃度（0.1〜１％）で含有することができる）中で沈殿させ、次いで得られた撹拌懸濁液を濾過することによって行なわれる。フイルターケークは、低温度、例えば約０゜〜５゜で、真空下（例えば50ミリバール未満、好ましくは0.5ミリバールで）乾燥させる。その後の乾燥は、約50゜〜90℃で行うことができる。
このようにして得られた結晶を、次いで好ましくは標準方法に従って行なわれる湿式造粒により粒質物に製剤化する。
医薬組成物は、好ましくは例えば篩分けによって得られた粒状物を圧縮し、次いで所望により賦形剤と共に又はそれなしで微粉砕にし、他の溶剤、例えばエタノール又は水と共に圧縮し、溶剤を除去するか又は乾燥させ、滑沢剤又は滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はトゥィーンを添加し又は添加しないで、顆粒を微粉砕にし次いで篩分けすることによって調製される。
顆粒は、通常の錠剤機、例えばEKOコルシェ偏心錠剤機内で約10KNの圧力で錠剤コアに圧縮され得る。コーティングは例えばポリエチレングリコールおよびサッカロースが溶解もしくは分散している水性エタノール溶液を適用することによって行うことができる。
糖剤コアには、胃液に抵抗する適当なコーティングが設けられ、特にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、又はポリエチレングリコールを含有し得る濃厚糖溶液が用いられる。色着剤、矯味剤又は顔料が例えば同一性の目的のため、味を隠すため又は活性成分の異なる用量を示すため、シロップ、錠剤又は糖皮に添加される。
更に経口投与可能な医薬組成物は、ゼラチンから成る乾燥充てんカプセル剤であり、更に又ゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセリン又はソルビトールから成る軟封止カプセル剤である。乾燥充てんカプセル剤は、例えば充てん剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプンおよび／又は滑剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウムおよび所望により安定化剤と共に粒質物の形で活性成分を含有することができる。軟カプセル剤中で、活性成分は好ましくは適当な液体、例えば脂肪油、パラフィン油もしくは液体ポリエチレングリコール（これらには安定化剤も添加できる）中に溶解されもしくは懸濁される。
坐剤も又経腸投与に対して適当であり、この坐剤は活性成分と坐剤の基剤の組合せから成る。坐剤基剤をして適当な物は、例えば、天然もしくは合成トリグリセリド、パラフィン、ポリエチレングリコール又は高級アルカノールである。又ゼラチン直腸カプセル剤を用いることも可能であり、このカプセル剤は活性成分と基材物質の組合せ物を含有しており、適当な基材物質は、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール又はパラフィン系炭化水素である。
次の実施例は、以上述べた本発明を説明するが、しかし如何なる場合も本発明の範囲を限定するものではない。
実施例
実施例：錠剤の調製
ベンフルメトール                           120mg
キニンジヒドロクロリド                      20mg
コーンスターチ                             100mg
デキストリン                                40mg
トゥィーン（Tween）（登録商標）−80        0.6mg
コーンスターチの15％ペースト            “十分”
ステアリン酸マグネシウム                     3mg
キニンジヒドロクロリドの結晶を100メッシュサイズの篩にかける。ベンフルメトールの結晶を60メッシュサイズにかけ、次いで固体キニン、デンプンおよびデキストリンと混合する。この混合物を40メッシュサイズの篩に３回かける。トゥィーン（Tween）（登録商標）−80を、前記の配合物と混合されるデンプンのペーストに添加する。この混合物を湿式造粒法により造粒し、40メッシュサイズの篩を通し、減圧下、50〜60℃が乾燥させる。ステアリン酸マグネシウムを添加し、次いで錠剤を加圧する。