(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
σ受容体のリガンドである式（Ｉ）
0003594310.tif 000019
（式中、Arは場合によりハロゲン、炭素原子数１〜４の炭素鎖を含む低分子量アルキル基、低分子量ハロアルキル基、低分子量アルコキシ基でモノ〜トリ置換された、アリール又は、窒素及び／又は硫黄のヘテロ原子をもつヘテロアリールであり、ｍは１又は２の値であり、ｎは１〜３の値であり、Ｒはフェニル又は炭素原子数３〜７のシクロアルキルである）の２−アリールアルケニルアザシクロアルカン誘導体、その異性体、１原子がその放射性同位体の１種で置換されたその誘導体、及び医薬的に許容可能な酸を付加した塩。
【請求項２】
Arが場合によりハロゲン、炭素原子数１〜４の炭素鎖を含む低分子量アルキル基、低分子量ハロアルキル基、低分子量アルコキシ基でモノ〜ジ置換された、フェニル基を表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１又は２であることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒがシクロプロピル又はシクロブチルであることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の２−アリールアルケニルアザシクロアルカン（Ｉ）の製造方法であって、
−中間体アザシクロアルカン（III）：
0003594310.tif 000020
［式中、ｎ及びArは（Ｉ）に定義した通りである］を反応体（IV）：
0003594310.tif 000021
［式中、ｍ及びＲは（Ｉ）に定義した通りであり、Ｘは−OH又はハロゲンである］でアシル化し、中間体カルボキサミド誘導体（II）：
0003594310.tif 000022
を得る段階と、
−次いで、金属水素化物又は有機金属水素化物でカルボキサミド（II）を還元する段階を含むことを特徴とする前記方法。
【請求項６】
請求項１から４のいずれか一項に記載の２−アリールアルケニルアザシクロアルカン誘導体（Ｉ）を含有することを特徴とする神経障害の予防又は治療用医薬。
【請求項７】
請求項１から４のいずれか一項に記載の２−アリールアルケニルアザシクロアルカン誘導体（Ｉ）を含有することを特徴とする胃腸疾患の予防又は治療用医薬。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明はシグマ（σ）受容体のin  vitroリガンドであり、胃腸疾患の治療及び神経障害及び／又は精神病状態の治療に潜在的に有用な２−アリールアルケニルアザシクロアルカンから誘導される新規化合物に関する。
発明の技術的背景
ヨーロッパ特許第362,001号は、σ受容体に対して特異的親和性をもち、精神病及び胃腸疾患の治療に有用な式：
0003594310.tif 000002
（式中、R1及びR5はフェニルであり、R2はアルキルであり、R3は水素又は低分子量アルキルであり、R4はシクロアルキルであり、ｍは１又は２である）のα，α−ジ置換Ｎ−シクロアルキルアルキルアミンを記載している。
ヨーロッパ特許出願第445,013号は、σ受容体に対して特異的親和性をもち、精神病及び胃腸疾患の治療に有用な式：
0003594310.tif 000003
［式中、R1はフリルもしくはチエニル基又は、Ｑが1,2−シクロプロパンジイルであるという条件でフェニル基であり、R2は低分子量アルキルであり、R3は水素又は低分子量アルキルであり、ｍは１又は２の値であり、R4はシクロアルキル−CH（CH2）ｎであり、ここでｎは２〜５であり、R5はフェニル又はチエニルであり、Ｑは1,2−エチレンジイル又は1,2−シクロプロパンジイルである］のＮ−シクロアルキルアルキルアミンを記載している。
これらの２件の文献に開示されているアミンは本発明の化合物と同一型の受容体に対する親和性をもつが、その構造は異なり、アミン構造はシクロアルカン配列中に窒素原子を含まない。
国際特許出願公開第WO91/03243号は、σ受容体に対して特異的拮抗活性をもち、精神病及び運動異常症の治療に有用な式：
0003594310.tif 000004
（式中、好ましくはＸはＣ＝Ｏ、CHOH又はＯであり、及び／又はｍは０であり、及び／又はｎ及びｐは１であり、及び／又はR3〜R5はＨであり、及び／又はArは場合によりハロゲン、OCH3、NH2、NO2又は別のフェニル基で置換されたフェニルであり、ａ及びｂは単結合を表すか又はいずれか一方が二重結合を表す）の１−シクロアルキルピペリジンを記載している。
国際特許出願公開第WO93/09094号は抗精神病剤である式：
0003594310.tif 000005
（式中、好適化合物においてｎ及びｐは１であり、及び／又はｍは１〜３であり、及び／又はＲはフェニルであり、及び／又はＸはトランス−CH＝CH−であり、及び／又はArはフェニル、ｐ−Ｆ−フェニル又はｐ−CF3−フェニルであり、及び／又は側鎖はピペリジン環の４位に位置する）のアルキルピペリジン又はピロリジンから誘導されるエーテルを記載している。
国際特許出願公開第WO91/03243号およびWO93/09094号の化合物は特に、含酸素官能基（Ｃ＝Ｏ、CHOH）又は酸素原子−Ｏ−がその中間鎖に存在する点が本発明の化合物と明らかに相違する。更に特筆すべき点として、この鎖はピペリジン環の４（パラ）位に位置するか又は好ましくはこの位置で炭素原子と結合すると述べられており、いずれにせよ窒素原子に隣接する２位の炭素原子には位置しない。これらの出願は胃腸疾患の治療に化合物を利用することは記載していない。
国際特許出願公開第WO92/22527号は式：
0003594310.tif 000006
（式中、特にＲはC1-8アルキルC3-8シクロアルキルであり、ｐは０〜２であり、ｎは０〜６であり、Ａは−CH＝CH−であり、Arはアリールである）のカルシウムチャンネルアンタゴニスト化合物を記載している。
国際特許出願公開第WO93/15052号は式：
0003594310.tif 000007
［式中、Arは場合により置換されたアリール又はヘテロアリールであり、好適化合物においてｍは０〜３の値であり、ＲはC1-8アルキル（フェニル）ｐであり、ここでｐは０もしくは１であり、又はＲはC2-8アルケニル（フェニル）ｐであり、ここでｐは１であり、Ａは酸素又は−CH＝CH−であり、−（CH2）nA（CH2）ｍ−鎖長は２〜６原子である］のカルシウムチャンネルアンタゴニスト化合物を記載している。
後者２件の出願はカルシウムチャンネルアンタゴニスト化合物を目的とし、その用途が本発明の化合物とは異なる。更に、Ｒ、Ａ、Ar、ｎ及びｍの定義から予想されるものに反して、これらの文献に記載されている化合物のうちで本発明の目的である２−アルケニルアザシクロアルカン（Ｉ）の新規性を妨げるものは皆無である。
発明の概要
本発明は式（Ｉ）：
0003594310.tif 000008
（式中、Arは場合によりモノ〜トリ置換されたアリール又はヘテロアリールであり、ｍは１又は２の値であり、Ｒは場合により置換されたフェニル、又は炭素原子数３〜７のシクロアルキルであり、ｎは１〜３の値である）の新規２−アリールアルケニルアザシクロアルカン誘導体、その異性体、１個の原子がその放射性同位体の１種で置換されたその誘導体、及び医薬的に許容可能な酸を付加した塩に関する。
本発明の化合物はσ受容体に対して特に有利なin  vitro親和性を示し、このことは神経障害及び／又は精神病状態の予防又は治療に有用であることを意味し、in  vivoでは特に胃腸疾患の治療に有用であることを表す薬理活性を示す。
本発明の好適化合物は、Arが場合により置換されたフェニル基であり、ｎが１又は２の値であり、Ｒがシクロプロピル、シクロブチル又はフェニル基である化合物である。
本発明は更にアザシクロアルカン（Ｉ）の製造方法及び、医薬的に許容可能な賦形剤、希釈剤又は溶剤と化合物（Ｉ）を併有する医薬組成物に関する。
発明の詳細な説明
本発明の化合物（Ｉ）に関して、アリールとはフェニル、インデニル、ナフチルなどの不飽和単環式又は二環式炭素含有基を意味し、インダニル又はテトラヒブロナフチルなどのように部分的に飽和してもよい。場合によりモノ〜トリ置換されたフェニル基が好適である。この場合、置換基は多重置換の場合には同一でも異なってもよく、ハロゲン、ニトロ基、低分子量アルキル基、低分子量ハロアルキル基、低分子量アルコキシ基及び低分子量ハロアルキル基から構成される群から選択され、ここで「低分子量」とは炭素原子数１〜４の炭素鎖を意味する。非置換基又は、ハロゲン原子及び／又は低分子量アルコキシ基、例えば好ましくはメトキシ基によりモノもしくはジ置換されたフェニル基が特に好ましい。
ヘテロアリールとは酸素、窒素及び硫黄から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む不飽和単環式又は二環式基を意味する。窒素及び／又は硫黄を含む複素環、特にピリジニル又はチエニル基が好適である。
異性体は、アリールアルケニル配列のπ結合により生じる幾何異性体と、アザシクロアルカン環の２位の炭素原子の不斉により生じる光学異性体及びその混合物、特にラセミ混合物との両者を含む。
化合物（Ｉ）の酸付加塩に関して、医薬的に許容可能な酸とは、通常薬量で非毒性であることが立証されている無機又は有機酸を意味する。その非限定的な例としては酢酸、ベンゼンスルホン酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、臭化水素酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、リン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸及び塩酸が挙げられ、塩酸が好適である。医薬的に許容可能な塩についてはJ.Pharm.Sci.,1977,Vol.66,p.1−19に記載されている。
別の態様によると、本発明はアザシクロアルカン（III）：
0003594310.tif 000009
［式中、ｎ及びArは（Ｉ）に定義した通りである］から合成経路１に従って化合物（Ｉ）を製造する方法に関し、該方法は
−中間体（III）をハロゲン化アルキル（IV'）：
0003594310.tif 000010
［式中、ｍ及びＲは（Ｉ）に定義した通りであり、Ｙはハロゲン、好ましくは塩素又は臭素である］でアルキル化するか、又は
−好適手順として、中間体（III）を反応体（IV）：
0003594310.tif 000011
［式中、ｍ及びＲは（Ｉ）に定義した通りであり、Ｘは−OH又は塩素もしくは臭素などのハロゲンである］でアシル化し、中間体カルボキサミド誘導体（II）：
0003594310.tif 000012
を得、ホウ素又は好ましくはアルミニウムから誘導される金属水素化物又は有機金属水素化物で還元することからなる。
より特定的には、ハロゲン化物（IV'）、好ましくは塩化アルキル又は臭化アルキルで中間体（III）をアルキル化する方法は、トルエン又はアセトニトリルなどの不活性溶剤中で実施される。場合により、炭酸ナトリウムなどの無機塩基性物質又はトリエチルアミンなどの有機塩基性物質を反応混合物に添加し、反応を助長する。使用する中間体（III）１モルにつきハロゲン化アルキル0.5〜1.5モルを使用することができ、反応は選択溶剤２〜31中で実施される。反応体に依存して20〜110℃の温度条件で１〜24時間の反応時間後に満足な結果が得られる。
好適製造方法は、第１段階で中間体（III）からカルボキサミド（II）を得た後に、金属水素化合物又は有機金属水素化物で還元する方法であり、反応体（IV）においてＸが塩素又は臭素などのハロゲンであるとき、トルエン又は好ましくはジクロロメタン中で実施される反応は、１モルの（III）を含む溶液にトリエチルアミンなどの有機アミン1.0〜1.5モルを加えた後、アミンに等モル量の反応体（IV）を加えることにより実施される。その後、溶液を反応体の種類に応じて０〜30℃の温度に３〜48時間維持する。
0003594310.tif 000013
0003594310.tif 000014
反応体（IV）においてＸが−OHであるとき、適切な方法は場合により混合酸である酸無水物をin  situ調製した後、この無水物で（III）をアシル化することにより実施される。好ましくはテトラヒドロフラン（THF）などのエーテル−オキシド類の非極性無水溶剤で反応させるのが好ましい。第１段階で酸（IV）１モルにつき1.0〜1.5モルの第３アミン（例えばＮ−メチルモルホリン）、次いで0.9〜1.2モルのクロロギ酸イソブチルを加えることにより−40〜０℃の温度で混合無水物を調製する。次に中間体（III）１モルを加え、０〜60℃の温度で反応を１〜48時間進行させる。一般に10〜25℃の温度で10〜20時間後に満足な結果が得られる。
別法として脱水剤を使用する方法もある。これらの方法は特にMarch,J.,Advanced  Organic  Chemistry,第３版,New−York:Wiley−Interscience,1985,p.372に記載されており、ジシクロヘキシルカルボジイミド又はＮ−N'−カルボニルジイミダゾールを使用する方法が特に適切である。
第２段階はカルボキサミド（II）の還元であり、ホウ素又はアルミニウムから誘導される金属水素化物又は有機金属水素化物を使用する。このような水素化物としては錯体形態のボラン（BH3）、好ましくはアルミニウムから誘導される水素化物を使用することができ、例えばAlH3又はDibal［（CH3）２−CH−CH2］2AlHなどの単純水素化物や、アルミニウムとナトリウムやリチウムなどのアルカリ金属の混合水素化物が挙げられ、水素化リチウムアルミニウム（LiAlH4又はLAH）と水素化アルミニウムAlH3が好適還元剤である。
反応はジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン及びテトラヒドロフラン（THF）などのエーテル−オキシド類の溶剤中で実施され、特に水素化アルミニウムで還元する場合にはテトラヒドロフランが特に好適であり、カルボキサミド（II）を還元するにはこの方法を実施するのが好ましい。このために、水素化物は例えばGaylord,N.J.編,Reduction  with  complex  metal  hydrides,Interscience,1956,p.6−８及びp.51−53に記載されているようにハロゲン化アルミニウムと金属水素化物からin  situ調製される。
好適条件下では、THF中でカルボキサミド（II）１モルを還元するにはまず1:3の理論比でAlCl30.75〜２モルをLAH2.2〜６モルと反応させることにより水素化アルミニウムをin  situ生成し、次いで−10〜＋30℃の温度で（II）を加えて還元する。反応混合物を前記温度に１〜24時間維持した後、得られた錯体を分解し、当業者に慣用の適切な方法により本発明の化合物（Ｉ）を単離する。これらの還元では、10〜20℃の温度で２〜６時間反応後に一般に満足な結果が得られる。
化合物（Ｉ）の上記製造方法は、合成経路２に示すように２−（２−ヒドロキシエチル）アザシクロアルカン（VIII）又はＮ−ニトロソアザシクロアルカン（Ｘ）から文献記載の方法又はその応用方法により調製した必須中間体アザシクロアルカン（III）を利用する。
市販品であるか又は従来技術の方法により調製した２−（２−ヒドロキシエチル）アザシクロアルカン（VIII）からアザシクロアルカン（III）を製造する方法は、Ｚがアルキル、アリール又はポリアルキルアリールである中間カルバメート（VII）を第１段階で調製し、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｎ−Boc）保護基ではＺはｔ−ブチル基が好ましい。これらの調製を実施するためには、例えばGeiger,R.とKoenig,W.,InGron,E.とMeienhofer,J.,The  peptides.New−York:Academic  Press,1980,vol.3,p.3−136などに広く記載されている条件を利用する。好適反応体はジ−ｔ−ブチルカルボネートであり、０〜30℃の温度でジクロロメタン溶液中で化合物（VIII）に対して僅かに過剰量を反応させる。
0003594310.tif 000015
次にカルバメート（VII）を制御下に酸化する。このために使用する反応体は、例えばMarch,J.、Advanced  Organic  Chemistry.第３版,p.1057−1060に記載されている反応体から選択することができる。好適反応体はクロロクロム酸ピリジニウムであり、エーテル性溶媒、ニトロベンゼン、ピリジン又はジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素中で使用し、このうちではハロゲン化炭化水素が好ましい。一般に、中間体アルデヒド（VI）を得るためには、酸化すべき化合物（VII）１モルにつき1.5〜４モルのクロロクロム酸ピリジニウムを０〜40℃の温度で８〜30時間使用する。
この化合物を次に式Ar−CH2−Ｐ≡（C6H5）3+Hal-［式中、Arは（Ｉ）に定義した通りであり、Halは塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲンを表す］のハロゲン化トリフェニルホスホニウムとWittig反応させる。反応体の種々の使用法は、例えばOrganic  Reactions,vol.14,p.270に記載されている。このような方法は塩基性反応体を使用し、２相不均質溶媒中で実施され得る。ともかく、使用する方法では３個までの炭素原子を含むアルコール中でin  situ形成されるナトリウムアルコキシドの存在下に反応を実施する。エタノールが好適であり、ほぼ理論量のトリフェニルホスホニウム誘導体とアルカリ物質を使用し、10〜50℃の温度で反応を実施し、中間体Ｎ−カルバミル−２−アリールアルケニルアザシクロアルカン（Ｖ）を得、例えばトリフルオロ酢酸によりＮ脱保護反応を行い、Ｚ及びＥ異性体の混合物として必須中間体アザシクロアルカン（III）を得る。これらの異性体を慣用技術、特にシリカカラムクロマトグラフィーと塩酸塩の選択的結晶化により分離する。Ｚ又はＥ異性体の同定はプロトンNMRにより実施し、実際に−CHa＝CHb−においてHaとHbの間の結合定数は、分子がＺである場合には典型的には10Hzであり、分子がＥである場合には約17Hzである（Silverstein  R.M.ら,Spectrometric  identification  of  organic  compounds,第４版,New  York:Wiley,1981,p.235）。
化合物（III）の別の製造方法は、危険であるか又は潜在的に発癌性であると報告されている反応体及び中間体を使用するので、特に多量に取り扱う場合には慎重に実施すべきである。この方法は、市販品であるか又はアザシクロアルカンのニトロ化反応により調製したＮ−ニトロソアザシクロアルカン（Ｘ）をアルキル化剤Ar−CH＝CH−CH2−Hal（式中、ハロゲンは塩素又は臭素である）でアルキル化し、中間体Ｎ−ニトロソ−２−アリールアルケニルアザシクロアルカン（IX）を得、Ｎ脱ニトロソ化反応を経て必須中間体（III）を得る。本発明の実験説明の範囲内では、この方法はSeebach,D.とEnders,D.,Chem.Ber.,1975,vol.108,p.1293−1320に記載の手順に従って少量で実施される。
光学活性化合物（III）を調製するためには、
−アミン官能基を保護したＤ系又はＬ系に属するαアミノ酸誘導体とラセミ化合物（III）を縮合し、脱保護基、得られた生成物をクロマトグラフィーによりそのジアステレオマーに分離し、次いでエドマン分解によりアミン（III）の２種のエナンチオマーを得るか、又は
−光学活性酸、例えばＮ−アセチルフェニルアラニンのエナンチオマーの溶液中にラセミ化合物（III）を溶かし、２種のジアステレオマー塩を形成した後、溶解度の差により適当な溶剤中で一方の塩を選択的に結晶させる。
以下、実施例により本発明を非限定的に説明する。生成物の純度状態、物理的化学的特徴及び構造同一性は次のように測定及び報告する。
−生成物は適当な方法、特にカラムクロマトグラフィーにより精製し、このためにはシリカカラム（Merck製品Kieselgel  Ｈ  60、粒度230〜400メッシュ）で所謂クロマトフラッシュ法を使用するのが好ましい。得られた生成物の純度状態はシリカ薄層クロマトグラフィー（TLC）法（Merck既製プレート）により測定し、実測Rf値と使用した溶離溶剤を実施例に示す。
−生成物の物理化学的特徴は以下のデータにより表す。
ａ）毛管法により測定した融点の未補正値。
ｂ）KBrディスクによる化合物の赤外（IR）スペクトル分析。最高強度の吸収帯を波長値（cm-1）により報告する。
ｃ）長さ10cmのセルからなるPolartronic装置で約20℃の温度で測定した旋光能。
−生成物の構造同一性は下記に従って測定する。
ａ）生成物をジュウテロクロロホルムに可溶化し、90又は400MHzで測定したプロトン核磁気共鳴（NMR）。シグナル外観と、内部基準として使用したテトラメチルシランに対するppmで表したその化学シフトを報告する。酸化ジュウテリウムの添加後に所謂交換可能なプロトンも示す。
ｂ）元素百分率分析。許容基準に合致する結果については報告せず、定量元素の表示通りに実施したことを示す。
ｃ）光学純度の評価基準として、キラルαAGP（α糖タンパク質）カラム上の高圧液体クロマトグラフィーと220nmにおけるUV検出。
化学実験の部
調製例１:E−２−シンナミルピロリジン（式III;Ar＝C6H5,n＝１）
−段階ａ）  窒素雰囲気下で湿気から保護した１リットル容反応器に、分子篩で脱水したTHF600mlとジイプロピルアミン25.3g（35.0ml;0.25mol）を導入する。ドライアイス／アセトン混合物で溶液を−70℃まで冷却し、−60/−50℃に維持しながらｎ−ブチルリチウムの2.5M（0.25mol）ヘキサン溶液100mlを加える。
混合物を−70℃で15分間撹拌下に維持した後、同一温度で無水THF25ml中のＮ−ニトロソピロリジン（式X;n＝１）25.0g（0.25mol）の溶液を５分間かけて加える。オレンジ色の溶液を10分間撹拌した後、−70℃で無水THF50ml中の臭化シンナミル49.3g（0.25mol）を15分間かけて加える。
反応混合物を−70℃に２時間維持し、次いで−20/−25℃で16時間撹拌下に維持した後、純酢酸15.0mlを導入し、黄色がかった不溶分を形成する。懸濁液を飽和NaCl溶液600ml及びジクロロメタン600ml中で撹拌下に沈殿させる。水相を分離し、ジクロロメタン200mlで抽出する。有機相をあわせて飽和NaCl溶液200mlで抽出した後、Na2SO4で脱水する。
水浴上で溶剤を減圧蒸発後、残留茶色油状物（60.0g）をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製する。ジクロロメタンで溶離すると、黄色がかった粘性油状物として精製Ｅ−２−シンナミル−Ｎ−ニトロソピロリジン（式IX;Ar＝C6H5,n＝１）が得られる。収量24.9g、収率46％。
−TLC:Rf＝0.75−0.85（50:50v/vヘキサン／酢酸エチル）。
−NMR:1.80−2.40（m,4H）,2.40−3.20（m,2H）,3.30−3.90（m,2H）,4.25−4.70（m,1H）,6.00−6.60（m,2H）,7.10−7.50（m,5H）。
−段階ｂ）  湿気から保護した反応器に、上記段階ａ）で得たＮ−ニトロソ誘導体24.0g（0.111mol）を無水ジエチルエーテル1200mlに溶かした溶液を導入する。温度を25±５℃に維持しながら撹拌下に塩化水素ガスをバブリングして約１時間30分間溶液を飽和する。溶液を15〜20℃で撹拌下に16時間放置した後、窒素バブリングにより過剰の酸を除去する。
エーテル相を水３×800mlで抽出する。酸性水相をあわせ、水酸化ナトリウム溶液をpH12まで加えることにより10℃未満の温度でアルカリ性にする。混合物をエーテル３×750mlで抽出し、エーテル相をあわせ、飽和NaCl水溶液３×400mlで抽出して洗浄した後、Na2SO4で脱水する。エーテルの蒸発後、粗生成物（13.6g）をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製する。
ジクロロメタン、次いでジクロロメタン/10％アンモニア性メタノール92:8v/v混合物で溶離すると、薄黄色粘性油状物として精製物が得られる。収量9.0g、収率43％。
−TLC:0.35−0.45（92:8v/vジクロロメタン/10％アンモニア性メタノール）。
−NMR:1.20−2.10（m,4H）,2.35（t,2H）,2.70−3.20（m,3H）,3.3（s,1H交換D2O）,6.00−6.60（m,2H）,7.00−7.50（m,5H）。
−段階ｃ）  （−）−Ｅ−２−シンナミルピロリジン
上記段階ａ）で得られた（±）−Ｅ−２−シンナミルピロリジン13.5g（0.072mmol）とＮ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン7.46g（0.036mmol）を沸騰アセトン250mlに溶かす。珪藻土で濾過後、20±３℃で16時間冷却して沈殿した不溶分を濾過し、その後、同様に２回再結晶させる。
アルカリ溶媒で処理し、エーテル抽出とそれに続く蒸発後、薄黄色油状物として（−）−Ｅ−２−シンナミルピロリジンが得られる。収量2.5g。［α］Ｄ＝−12.8゜（ｃ＝1,ジクロロメタン）。
−段階ｄ）  （＋）−Ｅ−２−シンナミルピロリジン
上記段階ｃ）の最初の濾過時に得られた濾液をアルカリ溶媒で処理し、（＋）エナンチオマー濃度の高い塩基9.5gを得る。Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニンを使用した以外は上記段階と同様にアセトン中でジアステレオマー塩を調製する。（＋）−Ｅ−２−シンナミルピロリジン2.6gが得られる。［α］Ｄ＝＋13.6゜（ｃ＝1,ジクロロメタン）。
調製例２
中間帯（VI）
１）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（２−アセトアルデヒド）ピペリジン（式VI;n＝２）
−段階１：湿気から保護した２リットル容反応器に、分子篩で脱水したジクロロメタン600ml中の２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（式VIII;n＝２）40.0g（0.309mol）を導入する。得られた薄黄色溶液にジ−ｔ−ブチルジカーボネート80.0g（0.370mol）を迅速に加える。混合物を20〜25℃で１時間撹拌した後、20℃で16時間放置する。
溶剤を水浴上で減圧留去する。残留黄色油状物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製する。ジクロロメタン／メタノール95:5v/v混合物で溶離すると、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（式VII;Z＝ｔ−ブチル,n＝２）が得られる。収量66.7g、収率94％。
−TLC:Rf＝0.70−0.80（90:10v/v酢酸エチル／ヘキサン）。
−NMR:1.20−2.20（m,18H）,2.50−3.00（m,1H）,3.20−3.80（m,2H）,3.80−4.50（m,2H）。
−段階２：湿気から保護した３リットル容反応器で上記段階ａ）で得られたＮ保護アルコール66.0g（0.287mol）を無水ジクロロメタン2.4リットルに溶かす。クロロクルム酸ピリジニウム125.0g（0.58mol）を溶液に加える。オレンジ色の懸濁液は迅速に黒変し、これを20±３℃で撹拌下に16時間維持する。
その後、有機相をデカントし、1N  NaOH溶液１リットルで抽出する。珪藻土を充填したブフナー漏斗で乳化混合物を濾過する。濾液をデカントし、水相を廃棄する。有機相をNa2SO4で脱水した後、溶剤を留去する。黒色がかった残渣（35.0g）をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製する。酢酸エチルで溶離すると、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（２−アセトアルデヒド）ピペリジン（式VI;Z＝ｔ−ブチル,n＝２）が得られる。収量16.2g、収率25％。
−TLC:Rf＝0.50−0.60（50:50v/vジクロロメタン／ジエチルエーテル）。
−NMR:1.20−2.00（m,15H）,2.35−3.00（m,3H）,3.80−4.20（m,1H）,4.70−5.00（m,1H）,9.70−9.80（m,1H）。
２）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（２−アセトアルデヒド）ピロリジン（式VI;n＝１）
−段階１:N−Boc−２−ピロリジンメタノール
２−ピロリジンエタノールから上記１）段階１に記載したように標記化合物を調製する（収率100％）。
−TLC:Rf＝0.70−0.85（95:15v/v酢酸エチル／ヘキサン）。
−段階２:N−Boc−２−ピロリジンメタノール
上記１）の段階２に記載した手順に従って上記２）の段階１で得られたＮ保護アルコールから標記化合物を調製する（収率68％）。
−TLC:Rf＝0.85−0.95（80:20v/v酢酸エチル／ヘキサン）。
−段階３:N−Boc−２−（２−メトキシエテニル）ピロリジン
湿気から保護した反応器に無水エタノール895ml、次いで撹拌下に酸洗い済みナトリウム11.8g（0.510mol）を導入する。20〜25℃で溶解後、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド174.7gを加える。白色懸濁液を20〜25℃で30分間撹拌した後、前段階２で得られたアルデヒド71g（0.356mol）を無水エタノール199mlに溶解してなる溶液を導入する。反応混合物を２時間30分間沸騰状態に維持した後、冷却し、水浴上で減圧蒸発させる。オレンジ色の残渣をペンタンにとった後、濾過する。瀘液を濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル85:15v/v混合物を溶離剤としてシリカクロマトグラフィーにかける。収量60g、収率74％。
−TLC:Rf＝0.75−0.90（70:30v/vヘキサン／酢酸エチル）。
−段階４：反応器にテトラヒドロフラン１リットルと前段階で得たビニルエーテル102gを導入した後、10％（w/v）塩酸150mlを導入する。茶色溶液を40℃で30分間撹拌下に維持した後、冷却する。エーテル１リットルを加え、有機相をデカントして飽和NaCl溶液で洗浄した後、蒸発させる。ヘキサン／酢酸エチル75:25v/v混合物を溶離剤として茶色残渣をシリカクロマトフラッシュ法により精製する。収量71.9g、収率75％。
調製例2A:Z及びＥ−２シンナミルピペリジン（式III;Ar＝C6H5,n＝２）
−段階ａ）  湿気から保護した反応器に無水エタノール180ml、次いで撹拌下に酸洗い済みナトリウム1.63g（0.071mol）を導入する。20〜25℃で溶解後、ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド27.3g（0.071mol）を加える。黄色がかった懸濁液を20〜25℃で30分間撹拌下に維持した後、先に得られたアセトアルデヒド（式VI:n＝２）16.0g（0.070mol）を無水エタノール35mlに溶解してなる溶液を約２分間かけて導入する。得られた白色溶液を20〜25℃に30分間維持し、不溶分をブフナー漏斗で濾過し、廃棄する。濾液を水浴上で減圧蒸発させる。油状残渣をｎ−ペンタン500mlで固化させ、この新しい不溶分を濾過し、除去する。濾液を濃縮する。粗Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−シンナミルピペリジン（式V;Z＝ｔ−ブチル,Ar＝C6H4,n＝２）19.0g（収率＝90％）が得られ、これを次段階でそのまま使用する。
−段階ｂ）  湿気から保護した反応器で、前段階で得られた化合物（Ｖ）19.0g（0.063mol）を無水ジクロロメタン400mlに溶かす。溶液を氷浴で冷却し、５℃未満の温度で10分間撹拌しながら純トリフルオロ酢酸190mlを加える。溶液をこの温度に30分間維持した後、水浴上で減圧濃縮する。残渣をエーテル600mlに溶かし、1N  NaOH溶液200mlで抽出する。エーテル相を水洗後、Na2SO4で脱水する。
エーテルを蒸発させ、薄茶色油状物として粗生成物（12.0g）を得、これを無水ジクロロメタン120mlに溶かす。この溶液に5Nエーテル性塩酸25mlを加えた後、溶剤を留去する。残渣を沸騰イソプロパノール150mlに溶かす。撹拌下に冷却して沈殿する不溶分をブフナー漏斗で濾過した後、無水エタノール中で再結晶させる。残留溶剤の減圧除去後にＥ−２−シンナミルピペリジン塩酸塩（式III;Ar＝C6H5,n＝２）が得られる。収量4.6g、収率30.7％。mp225℃。
−TLC:Rf＝0.30−0.40（90:10v/vジクロロメタン/10％アンモニア性メタノール）。
−元素分析（C14N20ClN）：％C,H,Cl,N合致。
塩酸塩4.0g（16.8mmol）をアルカリ溶媒で処理し、エーテル抽出とそれに続く蒸発後に薄黄色粘性油状物としてＥ−２−シンナミルピペリジン3.3gが得られる。
−NMR:1.00−1.90（m,6H）,1.95（s,1H交換D2O）,2.10−2.40（m,2H）,2.40−2.80（m,2H）,2.90−3.20（m,1H）,6.00−6.60（m,2H）,7.10−7.45（m,5H）。
先に得られたイソプロパノール含有濾液を蒸留により濃縮する。残渣（9.0g）をアルカリ溶媒中でエーテルにより処理及び抽出する。エーテルを除去し、油状残渣（6.4g）をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製する。ジクロロメタン/10％アンモニア性メタノール95:5v/v混合物で溶離すると、高粘性の油状物として純粋なＺ−２−シンナミルピペリジン（式III−Z;Ar＝C6H5,n＝２）が得られ、この油状物は常温でゆっくりと固化する。収量3.0g、収率23.7％。
−TLC:Rf＝0.40−0.50（90:10v/vジクロロメタン/10％アンモニア性メタノール）。
−NMR:1.00−1.90（m,6H）,2.20（s,1H交換D2O）,2.30−2.80（m,4H）,2.90−3.20（m,1H）,5.50−5.85（m,1H）,6.40−6.60（m,1H）,7.10−7.40（m,5H）。
−段階ｃ）  （−）−Ｅ−２−シンナミルピペリジン
最後の再結晶を水性溶媒中で実施する以外は調製例１の段階ｃ）と同様の手順に従い、前段階で得た（±）−Ｅ−２−シンナミルピペリジンから（−）−Ｅ−２−シンナミルピペリジン（収率33％）を油状物として得る。
［α］Ｄ＝−8.1゜（ｃ＝２、ジクロロメタン）。
−段階ｄ）  （＋）−Ｅ−２−シンナミルピペリジン
最後の再結晶を水性溶媒中で実施する以外は調製例１の段階ｄ）に記載した方法に従い、塩基に戻した後に（＋）−Ｅ−２−シンナミルピペリジン（収率30％）が得られる。
［α］Ｄ＝＋8.1゜（ｃ＝２、ジクロロメタン）。
調製例2B：Ｚ及びＥ−２−（ｐ−フルオロシンナミル）ピペリジン（式III;Ar＝ｐ−フルオロフェニル,n＝２）
−段階ａ）  調製例2A、段階ａ）の手順に従い、ｐ−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムクロリドからＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（ｐ−フルオロシンナミル）ピペリジンを黄色油状物として得る（収率96％）。
−段階ｂ）  調製例2A、段階ｂ）の手順に従ってトリフルオロ酢酸による脱保護を行う。オレンジがかった黄色い油状物として得られる粗生成物はＺ及びＥ異性体の混合物であり、シリカカラムクロマトフラッシュ法により分離する。95:5v/v→90/10v/vジクロロメタン/10％アンモニア性メタノール混合物で溶離すると、種々のフラクションが順次得られる。低極性フラクションをジクロロメタンにとり、5Nエーテル性塩基を加えた後、溶剤を蒸発させ、残渣をイソプロパノールに溶かし、エーテルを加えて撹拌下に固化させる。Ｚ−２−（ｐ−フルオロシンナミル）ピペリジン塩酸塩の白色沈殿が得られる。mp135℃。
アルカリ溶媒で処理し、エーテルで抽出し、蒸発させると、Ｚ−２−（ｐ−フルオロシンナミル）ピペリジンが黄色油状物として得られる（収率13％）。
−TLC:Rf＝0.70−0.85（80:20v/vジクロロメタン/10％アンモニア性メタノール）。
高極性フラクションを同様に処理すると、Ｅ−２−（ｐ−フルオロシンナミル）ピペリジンの塩酸塩が白色沈殿として得られる。mp193℃（イソプロパノール）。
塩基に戻すと、Ｅ−２−（ｐ−フルオロシンナミル）ピペリジンが得られる（収率25％）。
−TLC:Rf＝0.60−0.75（80:20v/vジクロロメタン/10％アンモニア性メタノール）。
調製例2C:E−２−（ｐ−クロロシンナミル）ピペリジン（式III;Ar＝ｐ−クロロフェニル,n＝２）
−段階ａ）  調製例2A、段階ａ）の手順に従い、ｐ−クロロベンジルトリフェニルホスホニウムクロリドからＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（ｐ−クロロシンナミル）ピペリジンを黄色油状物として得る（収率94％）。
−段階ｂ）  調製例2A、段階ｂ）の手順に従い、トリフルオロ酢酸による脱保護を行う。黄色油状物として得られる生成物はＺ及びＥ異性体の混合物である。シリカクロマトフラッシュ法によりジクロロメタン/10％アンモニア性メタノール90:10v/v混合物で溶離すると、Ｅ−２−（ｐ−クロロシンナミル）ピペリジンが薄黄色として得られる（収率24％）。
調製例2D:E−２−（ｍ−クロロシンナミル）ピペリジン（式III;Ar＝ｐ−クロロフェニル,n＝２）
−段階ａ）  調製例2A、段階ａ）と類似の手順に従い、ｍ−クロロベンジルトリフェニルホスホニウムクロリドからＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（ｍ−クロロシンナミル）ピペリジンを得る（収率99％）。
−段階ｂ）  調製例2A、段階ｂ）の手順に従ってトリフルオロ酢酸による脱保護を行う。得られる生成物はＺ及びＥ異性体の混合物である。シリカクロマトフラッシュ法によりジクロロメタン/10％アンモニア性メタノール90:10v/v混合物で溶離すると、高極性フラクション中にＥ異性体が得られる。中間フラクションを同一条件下で第２回目のクロマトグラフィーにかける。Ｅ異性体濃度の高いフラクションを集め、調製例2B、段階ｂ）に記載したように塩酸塩に変換し、イソプロパノール中で再結晶させた後、アルカリ溶媒で処理し、エーテルで抽出して濃縮すると、Ｅ−２−（ｍ−クロロシンナミル）ピペリジンが得られる（収率24％）。
調製例2E:E−２−（3,4−ジクロロ）シンナミルピペリジン（式III;Ar＝3,4−ジクロロフェニル,n＝２）
−段階ａ）  調製例2A、段階ａ）の手順に従い、3,4−ジクロロベンジルトリフェニルホスホニウムクロリドから黄色油状物としてＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（3,4−ジクロロ）シンナミルピペリジンを得る（収率91％）。
−TLC:Rf＝0.60−0.80（ジクロロメタン）。
−段階ｂ）  調製例2D、段階ｂ）に記載した手順に従い、トリフルオロ酢酸による脱保護とＥ異性体の分離を行う。Ｅ−２−（3,4−ジクロロ）シンナミルピペリジンが黄色油状物として得られる（収率18％）。
−TLC:Rf＝0.35−0.55（90:10v/vジクロロメタン/10％アンモニア性MeOH）。
調製例2F:E−２−（ｐ−メチルシンナミル）ピペリジン（式III;Ar＝ｐ−トルイル,n＝２）
−段階ａ）  調製例2A、段階ａ）の手順に従い、ｐ−メチルベンジルトリフェニルホスホニウムクロリドからＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（ｐ−メチルシンナミル）ピペリジン（式V;Ar＝ｐ−トルイル,n＝２）をオレンジがかった黄色油状物として得る（収率98％）。
−TLC:Rf＝0.25−0.55（ジクロロメタン）。
−段階ｂ）  調製例2D、段階ｂ）の手順に従い、前段階からの中間体Ｖを脱保護し、Ｅ異性体を分離する。Ｅ−２−（ｐ−メチルシンナミルピペリジン）が黄色油状物として得られる（収率14％）。対応する塩酸塩は融点178℃（イソプロパノール）の白色固体である。
調製例2G:E−２−（ｐ−トリフルオロメチルシンナミル）ピペリジン（式III;Ar＝ｐ−トリフルオロメチルフェニル,n＝２）
−段階ａ）  調製例2A、段階ａ）の手順に従い、ｐ−トリフルオロメチルベンジルトリフェニルホスホニウムクロリドからＮ−Boc−２−（ｐ−トリフルオロメチルシンナミル）ピペリジン（式V;Ar＝ｐ−トリフルオロメチルフェニル,n＝２）を黄色油状物として得る（収率94％）。
−段階ｂ）  調製例2B、段階ｂ）の手順をＥ異性体に適用して前段階からの中間体Ｖを脱保護し、Ｅ異性体を分離する。Ｅ−２−（ｐ−トリフルオロメチルシンナミル）ピペリジンが得られる（収率17％）。
調製例2F:E−２−（ｐ−メトキシシンナミル）ピペリジン（式III;Ar＝ｐ−メトキシフェニル,n＝２）
−段階ａ）  方法2A、段階ａ）の手順に従い、ｐ−メトキシベンジルトリフェニルホスホニウムクロリドからＮ−Boc−２−（ｐ−メトキシシンナミル）ピペリジン（式V;Ar＝ｐ−メトキシフェニル,n＝２）を黄色油状物として得、ジクロロメタン／アセトン98:2v/v混合物を溶離剤としてシリカカラムクロマトグラフィーにより精製する（収率94％）。
−TLC:Rf＝0.55−0.75（98:2v/vジクロロメタン／アセトン）。
−段階ｂ）  方法2D、段階ｂ）の手順に従い、前段階からの中間体Ｖを脱保護し、Ｅ異性体を精製する。Ｅ−２−（ｐ−メトキシシンナミル）ピペリジンが黄色油状物として得られる（収率15％）。
−TLC:Rf＝0.45−0.70（90:10v/vジクロロメタン/10％アンモニア性MeOH）。
調製例2I:E−２−（１−ナフト−１−イルプロペン−３−イル）ピペリジン（式III;Ar＝ナフト−１−イル,n＝２）
−段階ａ）  調製例2A、段階ａ）の手順に従い、ナフト−１−イルメチルトリフェニルホスホニウムクロリドからＮ−Boc−２−（１−ナフト−１−イルプロペン−３−イル）ピペリジン（式V;Ar＝ナフト−１−イル,n＝２）を得る（収率79％）。
−段階ｂ）  調製例2B、段階ｂ）と類似の手順に従い、前段階からの中間体Ｖを脱保護し、Ｅ異性体を分離する。Ｅ−２−（１−ナフト−１−イルプロペン−３−イル）ピペリジンが得られる（収率19％）。
調製例2J:E−２−（１−チエン−２−イルプロペン−３−イル）ピペリジン（式III;Ar＝チエン−２−イル,n＝２）
−段階ａ）  調製例2A、段階ａ）と類似の手順に従い、チエン−２−イルメチルトリフェニルホスホニウムクロリドからＮ−Boc−２−（１−チエン−２−イル−プロペン−３−イル）ピペリジンを得る（収率91％）。
−段階ｂ）  調製例2B、段階ｂ）の手順に従って脱保護を行う。Ｅ−２−（１−チエン−２−イル−プロペン−３−イル）ピペリジンが得られる（収率５％）。
調製例2K:Z−２−シンナミルピロリジン（式III;Ar＝C6H5,n＝１）
−段階ａ）  湿気から保護した反応器に無水エタノール235ml、次いで撹拌下に酸洗い済みナトリウム2.16g（0.94mol）を導入する。20〜25℃で溶解後、ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド36.5g（0.094mol）を加える。黄色い溶液を撹拌下に30分間維持した後、先に得られたアセトアルデヒド（式VI;n＝１）20g（0.094mol）を無水エタノール47mlに溶解してなる溶液を約２分間かけて導入する。白色懸濁液を20〜25℃で45分間撹拌下に維持した後、不溶分をブフナー漏斗で濾過し、廃棄する。瀘液を水浴上で減圧蒸発させる。油状残査をペンタン300mlにとり、０℃で撹拌下に２時間維持した後、濾過及び濃縮する。この最後の工程を繰り返す。粗Ｎ−Boc−２−シンナミルピロリジン（式V;Ar＝C6H5,n＝１）24.5g（収率＝91％）が黄色油状物として得られ、これを次段階でそのまま使用する。
−段階ｂ）  調製例2D、段階ｂ）と類似の手順に従って前段階からの中間体Ｖを脱保護し、Ｚ異性体を分離する。Ｚ−２−シンナミルピロリジンが得られる（収率28％）。
−TLC:Rf＝0.35−0.50（90:10v/vジクロロメタン/10％アンモニア性MeOH）。
調製例2L:E−２−（ｐ−フルオロシンナミル）ピロリジン（式III;Ar＝ｐ−フルオロフェニル,n＝１）
−段階ａ）  湿気から保護した反応器に、分子篩で脱水したトルエン235ml中のｐ−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド42g（0.103mol）を導入する。次にｎ−ブチルリチウムの2.5Mヘキサン溶液60mlを10分間かけて導入する。赤色懸濁液を20〜25℃で撹拌下に２時間維持した後、先に得られたアセトアルデヒド（式VI;n＝１）20g（0.094mol）をトルエン42.2mlに溶解してなる溶液を５分間かけて導入する。得られた濃赤色懸濁液を16時間撹拌下に維持した後、20℃に冷却しながら飽和塩化アンモニウム溶液80mlを導入する。15分間撹拌後、不溶分を濾過し、廃棄する。濾液のトルエン相をデカントし、Na2SO4で脱水し、蒸発させる。茶色油状残渣をｎ−ペンタン300mlで固化させ、新しい不溶分を濾過及び除去し、濾液を濃縮する。この最後の精製段階を繰り返す。粗Ｎ−Boc−２−（ｐ−フルオロシンナミル）ピロリジン（式V;Ar＝ｐ−フルオロフェニル,n＝１）23.6g（収率82％）がオレンジ色油状物として得られる。
−段階ｂ）  調製例2B、段階ｂ）の手順を異性体Ｅに適用し、トリフルオロ酢酸による脱保護及びＥ異性体の分離を行い、酢酸エチル中で再結晶させる。Ｅ−２−（ｐ−フルオロシンナミル）ピロリジン塩酸塩が白色沈殿として得られる。塩基に戻すと、Ｅ−２−（ｐ−フルオロシンナミル）ピロリジンが得られる（収率19％）。
−TLC:Rf＝0.30−0.50（90:10v/vジクロロメタン/10％アンモニア性MeOH）。
実施例1.1:（±）−Ｅ−２−シンナミル−１−シクロプロピルメチルピロリジン（式I;Ar＝C6H5,m＝1,n＝1,R＝シクロプロピル）
−段階ａ）  湿気から保護した反応器に、分子篩で脱水したジクロロメタン100mlにＥ−２−シンナミルピロリジン（調製例１、段階ｂ）4.5g（0.024mol）を溶解してなる溶液を導入する。撹拌下にトリエチルアミン2.5g（3.5ml,0.025mol）を加え、次いで10℃未満の温度で約10分間かけてシクロプロパンカルボン酸クロリド（式IV;m＝1,R＝シクロプロピル）2.5g（2.2ml,0.024mol）を加える。茶色溶液を撹拌下に１時間維持し、混合物を
−10％アンモニア溶液30ml、次いで水30ml、
−10％HCl溶液30ml、次いで水30ml、
−飽和NaHCO3溶液30ml、次いで水30ml
で順次抽出する。
有機相をNa2SO4で脱水した後、溶剤を水浴上で減圧蒸発させる。油状残渣（5.9g）をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製する。ジクロロメタン／アセトン95:5v/v混合物で溶離すると、純粋な２−シンナミル−１−シクロプロパンカルボニルピロリジン（式II;Ar＝C6H5,m＝1,n＝1,R＝シクロプロピル）が黄色油状物として得られる。収量4.2g、収率65.8％。
−TLC:Rf＝0.35−0.45（95:5v/vジクロロメタン／アセトン）。
−NMR:0.60−1.20（m,4H）,1.40−2.05（m,5H）,2.10−2,90（m,2H）,3.40−3.75（m,2H）,4.00−4.35（m,1H）,5.85−6.60（m,2H）,7.10−7.50（m,5H）。
−段階ｂ）  窒素雰囲気下、湿気から保護し且つ０℃を越えないようにしながら、分子篩で脱水したTHF25ml中の水素化リチウムアルミニウム（LAH）1.9g（0.049mol）の懸濁液と、同様に分子篩で脱水したジエチルエーテル25ml中の塩化アルミニウム2.15g（0.016mol）の溶液を調製する。
各調製毎に30分間接触後、LAH/THF懸濁液をAlCl3のエーテル溶液に０℃で10分間かけて加えた後、前段階で得られたアミド（II）4.0g（0.016mol）を無水THF16mlに溶解してなる溶液をこの温度で10分間かけて導入する。０℃で30分後に混合物を10分間加熱還流した後、０℃まで迅速に冷却する。15％（w/v）NaOH溶液2.9ml、次いで水3.6mlを注意しながら滴下する。30分間接触後、珪藻土床を充填したブフナー漏斗で混合物を濾過する。濾液を水浴上で減圧濃縮すると、Ｅ−２−シンナミル−Ｎ−シクロプロピルメチルピロリジンが得られ、TLCにより純粋であることが確認される。収量3.2g、収率84.6％。
−TLC:Rf＝0.55−0.75（95:5v/vジクロロメタン／アセトン）。
−NMR:0.00−0.30（m,2H）,0.40−0.70（m,2H）,0.80−1.20（m,1H）,1.40−3.00（m,10H）,3.20−3.50（m,1H）,6.00−6.60（m,2H）,7.10−7.55（m,5H）。
塩酸塩：塩基をジクロロメタン50mlに溶かし、5Nエーテル性塩酸5mlを加えた後、溶剤を留去する。固体残渣を酢酸エチル50mlに溶かして結晶させる。白色不溶分を濾過し、重量が一定になるまで減圧乾燥する。mp163℃。
−元素分析（C17H24ClN）：％C,H,Cl,N合致。
−IR（KBr）:2950,2500,1460,1440,1050,1020,970,940,830,740,690cm-1。
実施例1.2:（＋）−Ｅ−２−シンナミル−１−シクロプロピルメチルピロリジン（式I;Ar＝C6H5,m＝1,n＝1,R＝シクロプロピル）
（−）−Ｅ−２−シンナミルピロリジン（調製例１、段階ｃ）から上記実施例1.1に記載したように標記化合物を調製する。
−段階ａ）  （＋）−Ｅ−２−シンナミル−１−シクロプロパンカルボニルピロリジン（式II;Ar＝C6H5,m＝1,n＝1,R＝シクロプロピル）。収率100％。［α］Ｄ＝24.5゜（ｃ＝１、ジクロロメタン）。
−TLC:Rf＝0.35−0.50（95:5v/vジクロロメタン／アセトン）。
−段階ｂ）  （＋）−Ｅ−２−シンナミル−１−シクロプロピルメチルピロリジン。収率96％。［α］Ｄ＝＋91.9゜（ｃ＝１、ジクロロメタン）。
−TLC:Rf＝0.45−0.60（95:5v/vジクロロメタン/10％アンモニア性MeOH）。
−NMR:ラセミ生成物（実施例1.1）に同じ。
塩酸塩:mp196〜198℃（イソプロパノール）。
−元素分析（C17H21ClN）：％C,H,N合致。
−IR（KBr）：ラセミ生成物（実施例1.1）に同じ。
実施例1.3:（−）−Ｅ−２−シンナミル−１−シクロプロピルメチルピロリジン（式I;Ar＝C6H5,m＝1,n＝1,R＝シクロプロピル）
（＋）−Ｅ−２−シンナミルピロリジン（調製例１、段階ｄ）から上記実施例1.1に記載したように標記化合物を調製する。
−段階ａ）  （−）−Ｅ−２−シンナミル−１−シクロプロパンカルボニルピロリジン（式II;Ar＝C6H5,m＝1,n＝1,R＝シクロプロピル）。収率100％。［α］Ｄ＝−20.8゜（ｃ＝１、ジクロロメタン）。
−TLC:Rf＝0.35−0.50（95:5v/vジクロロメタン／アセトン）。
−段階ｂ）  （−）−Ｅ−２−シンナミル−１−シクロプロピルメチルピロリジン。収率94％。［α］Ｄ＝＋91.8゜（ｃ＝１、ジクロロメタン）。
−TLC:Rf＝0.45−0.60（95:5v/vジクロロメタン/10％アンモニア性MeOH）。
−NMR:ラセミ生成物（実施例1.1）に同じ。
塩酸塩:mp196〜198℃（イソプロパノール）。
−元素分析（C17H24ClN）：％C,H,N合致。
−IR:ラセミ生成物（実施例1.1）に同じ。
実施例1.4:Ｅ−２−シンナミル−１−シクロブチルメチルピロリジン（式I;Ar＝C6H5,m＝1,n＝1,R＝シクロブチル）
−段階ａ）  ２−シンナミルピロリジンとシクロブタンカルボン酸クロリドから上記実施例1.1、段階ａ）の手順に従い、２−シンナミル−１−シクロブタンカルボニルピロリジン（式II;Ar＝C6H5,m＝1,n＝1,R＝シクロブチル）を得（収率95％）、次段階でそのまま使用する。
−段階ｂ）  LAH−AlCl3を用いて実施例1.1、段階ｂ）の手順に従って還元すると、２−シンナミル−１−シクロブチルメチルピロリジンが得られる（収率45％）。
−TLC:Rf＝0.50−0.60（95:5v/vジクロロメタン/10％アンモニア性MeOH）。
−NMR:1.40−3.20（m,18H）,5.95−6.95（m,2H）,7.00−7.45（m,5H）。
塩酸塩：実施例1.1に記載したように調製した生成物をジクロロメタン／エチルエーテル混合物中で結晶させる。mp170〜171℃。
−元素分析（C18H26ClN）：％C,H,Cl,N合致。
−IR（KBr）:2950,2500,1440,1240,1020,970,740,680cm-1。
実施例1.5:Ｅ−２−シンナミル−１−シクロプロピルエチルピロリジン（式I;Ar＝C6H5,m＝2,n＝1,R＝シクロプロピル）
−段階ａ）  湿気から保護した反応器にシクロプロパン酢酸1g（0.010mol）、分子篩で脱水したジクロロメタン80ml中のＥ−２−シンナミルピロリジン2.34g（0.012mol）の溶液及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩2.9g（0.015mol）を導入する。茶色溶液を20〜25℃で16時間撹拌下に維持し、混合物を
−1N  HCl溶液50ml、次いで水２×50ml、
−飽和NaHCO3溶液50ml、次いで水２×50mlで順次抽出する。
有機相をNa2SO4で脱水し、濾過した後、溶剤を水浴上で減圧蒸発させる。２−シンナミル−１−シクロプロパンアセチルピロリジン（式II;Ar＝C6H5,m＝2,n＝1,R＝シクロプロピル）が茶色油状物として得られる。収量2.2g、収率82％。
−TLC:Rf＝0.85−0.95（92:8v/vジクロロメタン/10％アンモニア性MeOH）。
−段階ｂ）  実施例1.1、段階ｂ）に記載した手順に従って前段階からのアミドIIを還元した後、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製する。ジクロロメタン/10％アンモニア性メタノール90:10v/v混合物で溶離すると、Ｅ−２−シンナミル−１−シクロプロピルエチルピロリジンが黄色油状物として得られる。終了1.7g、収率81％。
−TLC:Rf＝0.85−1.00（90:10v/vジクロロメタン/10％アンモニア性MeOH）。
−NMR:0−0.10（m,2H）,0.40−0.50（m,2H）,0.70−0.80（m,1H）,1.30−1.90（m,7H）,2.10−2.30（m,2H）,2.30−2.40（m,1H）,2.50−2.60（m,1H）,2.90−3.00（m,1H）,3.10−3.20（m,1H）,6.10−6.20（m,1H）,6.45（d,1H）,7.10−7.40（m,5H）。
塩酸塩:mp188℃（イソプロパノール）。
−元素分析（C18H26ClN）：％C,H,Cl,N合致。
−IR（KBr）:2900,2400,1420,1020,960,900,740,700cm-1。
実施例1.6:Ｅ−２−シンナミル−１−フェネチルピロリジン（式I;Ar＝C6H5,m＝2,n＝1,R＝C6H5）
−段階ａ）  Ｅ−２−シンナミルピロリジンとフェニル酢酸クロリドから実施例1.1、段階ａ）と同様に操作する。Ｅ−２−シンナミル−１−フェニルアセチルピロリジン（収率＝97％）が得られ、これを次段階でそのまま使用する。
−段階ｂ）  実施例1.5、段階ｂ）の手順に従って還元すると、Ｅ−２−シンナミル−１−フェネチルピロリジンが得られる（収率45％）。
−TLC:Rf＝0.80−0.95（90:10v/vジクロロメタン/10％アンモニア性MeOH）。
−NMR:1.50−2.00（m,4H）,2.10−2.30（m,2H）,2.30−2.60（m,3H）,2.70−2.90（m,2H）,3.00−3.20（m,1H）,3.20−3.30（m,1H）,6.10−6.20（m,1H）,6.45（d,1H）,7.10−7.40（m,10H）。
塩酸塩:mp120〜122℃（酢酸エチル／エチルエーテル）。
−元素分析（C21H26ClN）：％C,H,Cl,N合致。
−IR（KBr）:2900,2450,1600,1490,1450,1050,990,740,690cm-1。
実施例2A.1:Ｅ−２−シンナミル−１−シクロプロピルメチルピペリジン（式I;Ar＝C6H5,m＝1,n＝2,R＝シクロプロピル）
−段階ａ）  Ｅ−２−シンナミルピペリジン（調製例2A、段階ｂ）とシクロプロパンカルボン酸クロリドから実施例1.1、段階ａ）と同様に操作すると、Ｅ−２−シンナミル−１−シクロプロパンカルボニルピペリジン（式II;Ar＝C6H5,m＝1,n＝2,R＝シクロプロピル）が得られる（収率＝95％）。
−TLC:Rf＝0.80−0.90（酢酸エチル）。
−NMR:0.50−1.10（m,5H）,1.30−1.90（m,8H）,4.00−5.00（m,1H）,5.90−6.60（m,2H）,7.10−7.40（m,5H）。
−段階ｂ）  実施例1.1、段階ｂ）に記載したように前段階からのアミド（II）を還元すると、Ｅ−２−シンナミル−１−シクロプロパンカルボニルピペリジンが得られる（収率86％）。
−TLC:Rf＝0.65−0.80（95:5v/vジクロロメタン/10％アンモニア性MeOH）。
−NMR:0.10−0.20（m,2H）,0.20−0.60（m,2H）,0.60−1.00（m,1H）,1.10−1.80（m,6H）,2.10−2.80（m,6H）,2.60−3.20（m,1H）,5.95−6.55（m,2H）,7.10−7.40（m,5H）。
塩酸塩：沸騰酢酸エチル中で結晶させた以外は実施例1.1に記載した条件下で生成物を調製する。mp152℃。
−元素分析（C18H26ClN）：％C,H,Cl,N合致。
−IR（KBr）:2950,2680,2500,1440,1360,1260,1200,1120,1020,980,950,820,800,770,740,680cm-1。
実施例2A.2:（＋）−Ｅ−２−シンナミル−１−シクロプロピルメチルピペリジン（式I;Ar＝C6H5,m＝1,n＝2,R＝シクロプロピル）
（−）−Ｅ−２−シンナミルピペリジン（調製例2A、段階ｃ）から上記実施例2Aに記載したように標記化合物を調製する。
−段階ａ）  （−）−Ｅ−２−シンナミル−１−シクロプロパンカルボニルピペリジン（式II;Ar＝C6H5,m＝1,n＝2,R＝シクロプロピル）。収率100％。［α］Ｄ−6.4゜（ｃ＝４、ジクロロメタン）。
−TLC:Rf＝0.60−0.75（95:5v/vジクロロメタン／アセトン）。
−段階ｂ）  （＋）−Ｅ−２−シンナミル−１−シクロプロピルメチルピペリジン。収率95％。［α］Ｄ＝＋27.7゜（ｃ＝１、ジクロロメタン）。
−TLC:Rf＝0.60−0.75（95:5v/vジクロロメタン／アセトン）。
−NMR:ラセミ生成物（実施例2A.1）に同じ。
塩酸塩:mp153℃（酢酸エチル）。
−元素分析（C18H26ClN）：％C,H,Cl,N合致。
−IR（KBr）：ラセミ生成物（実施例2A.1）に同じ。
実施例2A.3:（−）−Ｅ−２−シンナミルシクロプロピルメチルピペリジン（式I;Ar＝C6H5,m＝1,n＝2,R＝シクロプロピル）
（＋）−Ｅ−２−シンナミルピペリジン（調製例2A、段階ｄ）から上記実施例2A.1に記載したように標記化合物を調製する。
−段階ａ）  （＋）−Ｅ−２−シンナミル−１−シクロプロパンカルボニルピペリジン（式II;Ar＝C6H5,m＝1,n＝2,R＝シクロプロピル）。収率100％。［α］Ｄ＋6.3゜（ｃ＝4.5、ジクロロメタン）。
−TLC:Rf＝0.60−0.75（95:5v/vジクロロメタン／アセトン）。
−段階ｂ）  （−）−Ｅ−２−シンナミル−１−シクロプロピルメチルピペリジン。収率94％。［α］Ｄ＝−28.5゜（ｃ＝１、ジクロロメタン）。
−TLC:Rf＝0.45−0.65（95:5v/vジクロロメタン/10％アンモニア性MeOH）。
−NMR:ラセミ生成物（実施例2A.1）に同じ。
塩酸塩:mp151〜152℃（エチルエーテル／イソプロパノール）。
−元素分析（C18H26ClN）：％C,H,Cl,N合致。
−IR（KBr）：ラセミ生成物（実施例2A.1）に同じ。
実施例2A.4:Ｅ−２−シンナミル−１−シクロブチルメチルピペリジン（式I;Ar＝C6H5,m＝1,n＝2,R＝シクロブチル）
−段階ａ）  Ｅ−２−シンナミルピペリジンとシクロブタンカルボン酸クロリドから実施例1.1、段階ａ）と同様に操作すると、Ｅ−２−シンナミル−１−シクロブタンカルボニルピペリジン（式II;Ar＝C6H5,m＝1,n＝2,R＝シクロブチル）が得られる。収率99％。
−TLC:Rf＝0.40−0.55（95:5v/vジクロロメタン／アセトン）。
−段階ｂ）  実施例1.1、段階ｂ）に記載した条件下で前段階からの中間体を還元すると、Ｅ−２−シンナミル−１−シクロブタンカルボニルピペリジンが得られる。収率86％。
−TLC:Rf＝0.65−0.90（95:5v/vジクロロメタン/10％アンモニア性MeOH）。
−NMR:1.20−2.60（m,18H）,2.70−2.80（m,2H）,6.10−6.20（m,1H）,6.40（d,1H）,7.10−7.40（m,5H）。
塩酸塩:mp163℃（酢酸エチル）。
−元素分析（C19H26ClN）：％C,H,Cl,N合致。
−IR（KBr）:2900,2500,1440,1210,1080,980,860,700cm-1。
実施例2A.5:Ｅ−２−シンナミル−１−フェネチルピペリジン（式I;Ar＝C6H5,m＝2,n＝2,R＝C6H5）
Ｅ−２−シンナミルピペリジンとフェニル酢酸クロリドから上記実施例1.6に記載したように標記化合物を調製する。
−段階ａ）  Ｅ−２−シンナミル−１−フェニルアセチルピペリジン（式II;Ar＝C6H5,m＝2,n＝2,R＝C6H5）。収率99％。
−TLC:Rf＝0.50−0.60（95:5v/vジクロロメタン／アセトン）。
−段階ｂ）  Ｅ−２−シンナミル−１−フェネチルピペリジン。収率73％。
−TLC:Rf＝0.60−0.80（98:2v/vジクロロメタン/10％アンモニア性MeOH）。
−NMR:1.30−1.80（m,6H）,2.30−2.60（m,4H）,2.80−3.00（m,5H）,6.10−6.20（m,1H）,6.40（d,1H）,7.10−7.40（m,10H）。
塩酸塩：吸湿性生成物。mp95〜100℃（エチルエーテル／イソプロパノール）。
−元素分析（C22H28ClN）：％C,H,Cl,N合致。
−IR（KBr）:3400,2900,2500,1600,1430,1260,1080,740,690cm-1。
実施例2A.6:Ｚ−２−シンナミル−１−シクロプロピルメチルピペリジン（式I;Ar＝C6H5,m＝1,n＝2,R＝シクロプロピル）
Ｚ−２−シンナミルピペリジン（調製例1A、段階ｂ）から上記実施例2A.1に記載したように標記化合物を調製する。
−段階ａ）  Ｚ−２−シンナミル−１−シクロプロパンカルボニルピペリジン（式II;Ar＝C6H5,m＝1,n＝2,R＝シクロプロピル）。収率96％。
−TLC:Rf＝0.75−0.80（酢酸エチル）。
−NMR:0.60−0.85（m,2H）,0.85−1.10（m,2H）,1.10−1.90（m,9H）,2.40−3.00（m,2H）,3.80−5.00（m,1H）,5.45−5.85（m,1H）,6.40−6.70（m,1H）,7.10−7.50（m,5H）。
−段階ｂ）  Ｚ−２−シンナミル−１−シクロプロピルメチルピペリジン。収率91.2％。
−TLC:Rf＝0.50−0.70（95:5v/vジクロロメタン/10％アンモニア性MeOH）。
−NMR:0.00−0.10（m,2H）,0.30−0.60（m,2H）,0.60−1.00（m,1H）,1.10−1.80（m,6H）,2.00−2.65（m,6H）,2.90−3.20（m,1H）,5.45−5.90（m,1H）,6.35−6.60（m,1H）,7.10−7.50（m,5H）。
塩酸塩:mp112℃（エチルエーテル）。
−元素分析（C18H26ClN）：％C,H,Cl,N合致。
−IR（KBr）:3400,2800,2600,2500,1440,1200,1020,1000,960,800,770,680cm-1。
実施例2B.1:Ｅ−２−（ｐ−フルオロシンナミル）−１−シクロプロピルメチルピロリジン（式Ｉ−E;Ar＝ｐ−フルオロフェニル、ｍ＝1,n＝2,R＝シクロプロピル）
湿気から保護した反応器にアセトニトリル25.2ml中のＥ−２−（ｐ−フルオロシンナミル）ピペリジン（調製例2B）2.3g（0.010mol）の溶液、次いでブロモメチルシクロプロパン1.56g（1.1ml,0.012mol）を２分間かけて導入する。反応混合物を室温で１時間30分間撹拌下に維持した後、４時間かけて60℃まで昇温し、次いで16時間かけて20±３℃に戻す。溶剤を水浴上で減圧蒸発させる。油状残渣を水にとり、酸性化し、エーテルで抽出する。デカント後、水相を冷却して水酸化ナトリウムによりアルカリ化し、エーテルで抽出し、飽和NaCl溶液で洗浄する。有機相をNa2SO4で脱水した後、溶剤を留去する。ジクロロメタン/10％アンモニア性メタノール90:10v/v混合物を溶離剤としてクロマトフラッシュ法により残渣を精製し、第２回目の酸−アルカリ処理にかける。黄色油状物としてＥ−２−（ｐ−フルオロシンナミル）−１−シクロプロピルメチルピロリジンが得られる。収量0.9g、収率31％。
−TLC:Rf＝0.35−0.60（90:10v/vジクロロメタン/10％アンモニア性MeOH）。
−NMR:0.00−0.20（m,2H）,0.40−0.60（m,2H）,0.70−1.00（m,1H）,1.10−1.90（m,6H）,2.00−2.70（m,6H）,2.8−3.20（m,1H）,5.90−6.50（m,2H）,6.80−7.40（m,4H）。
塩酸塩:mp135℃（酢酸エチル）。
−元素分析（C18H25ClFN）：％C,H,Cl,F,N合致。
−IR（KBr）:3500,2850,2450,1590,1500,1450,1220,1000,860,520cm-1。
実施例2B.2:Ｚ−２−（ｐ−フルオロシンナミル）−１−シクロプロピルメチルピロリジン（式Ｉ−Z;Ar＝ｐ−フルオロフェニル、ｍ＝1,n＝2,R＝シクロプロピル）
Ｚ−２−（ｐ−フルオロシンナミル）ピペリジン（調製例2B）から上記実施例2B.1に記載したように標記化合物を調製する（収率43％）。
−TLC:Rf＝0.35−0.60（90:10v/vジクロロメタン/10％アンモニア性MeOH）。
−NMR:0.00−0.20（m,2H）,0.20−0.60（m,2H）,0.60−1.00（m,1H）,1.10−1.80（m,6H）,2.00−2.60（m,6H）,2.80−3.20（m,1H）,5.50−5.90（m,1H）,6.30−6.60（m,1H）,6.90−7.30（m,4H）。
塩酸塩:mp102℃（酢酸エチル）。
−元素分析（C18H25ClFN）：％C,H,Cl,F,N合致。
−IR（KBr）:3400,2900,2400,1600,1500,1440,1220,1160,1000,1090,1030,860,840,750,620,520cm-1。
実施例2C:Ｅ−２−（ｐ−クロロシンナミル）−１−シクロプロピルメチルピペリジン（式I;Ar＝ｐ−クロロフェニル、ｍ＝1,n＝2,R＝シクロプロピル）
Ｅ−２−（ｐ−クロロシンナミル）ピペリジン（調製例2C）から上記実施例2B.1に記載したように標記化合物を調製する（収率44％）。
−NMR:0.00−0.20（m,2H）,0.40−0.60（m,2H）,0.60−1.00（m,1H）,1.10−1.80（m,6H）,2.10−2.80（m,6H）,2.90−3.20（m,1H）,5.90−6.70（m,2H）,7.30（m,4H）。
塩酸塩:mp173℃（酢酸エチル）。
−元素分析（C18H25ClN）：％C,H,Cl,N合致。
−IR（KBr）:3500,2900,2500,1440,1080,970,950,850cm-1。
実施例2D:Ｅ−２−（ｍ−クロロシンナミル）−１−シクロプロピルメチルピペリジン（式I;m−クロロフェニル,m＝1,n＝2,R＝シクロプロピル）
Ｅ−２−（ｍ−クロロシンナミル）ピペリジン（調製例2D）から実施例1.1に記載したように標記化合物を調製する。
−段階ａ）  Ｅ−２−（ｍ−クロロシンナミル）−１−シクロプロパンカルボニルピペリジン（式II;Ar＝ｍ−クロロフェニル,m＝1,n＝2,R＝シクロプロピル）。収率＝91％。
−段階ｂ）  Ｅ−２−（ｍ−クロロシンナミル）−１−シクロプロピルメチルピペリジン。収率95％。
−TLC:Rf＝0.7（90:10v/vジクロロメタン/10％アンモニア性MeOH）。
−NMR:0.00−0.30（m,2H）、0.60−0.70（ｍ、2H）,0.90−1.10（m,1H）,1.30−1.90（m,6H）,2.30−2.80（m,6H）,3.10−3.20（m,1H）,6.30−6.50（m,2H）,7.20−7.50（m,4H）。
塩酸塩:mp129℃（酢酸エチル）。
−元素分析（C18H25Cl2N）：％C,H,Cl,N合致。
−IR（KBr）:3400,2950,2500,1590,1560,1440,1210,970,780,680,560cm-1。
実施例2E:Ｅ−２−（3,4−ジクロロシンナミル）−１−シクロプロピルメチルピペリジン（式I;Ar＝3,4−ジクロロフェニル,m＝1,n＝2,R＝シクロプロピル）
Ｅ−２−（3,4−ジクロロシンナミル）ピペリジン（調製例2E）から実施例1.1に記載したように標記化合物を調製する。
−段階ａ）  Ｅ−２−（3,4−ジクロロシンナミル）−１−シクロプロパンカルボニルピペリジン（式II;Ar＝3,4−ジクロロフェニル,m＝1,n＝2,R＝シクロプロピル）。収率91％。
−TLC:Rf＝0.90−1.00（90:10v/vジクロロメタン/10％アンモニア性MeOH）。
−段階ｂ）  Ｅ−２−（3,4−ジクロロシンナミル）−１−シクロプロピルメチルピペリジン。収率79％。
−TLC:Rf＝0.65−0.80（90:10v/vジクロロメタン/10％アンモニア性MeOH）。
−NMR:0.00−0.20（m,2H）,0.40−0.70（m,2H）,0.70−1.10（m,1H）,1.10−1.80（m,6H）,2.10−2.80（m,6H）,2.90−3.20（m,1H）,6.20−6.40（m,sH）,7.10−7.50（m,3H）。
塩酸塩:mp153℃（酢酸エチル）。
−元素分析（C18H24Cl3N）：％C,H,Cl,N合致。
−IR（KBr）:3400,2900,2500,1450,1130,1020,990,820,800cm-1。
実施例2F:Ｅ−２−（ｐ−メチルシンナミル）−１−シクロプロピルメチルピペリジン（式I;Ar＝ｐ−トルイル,m＝1,n＝2,R＝シクロプロピル）
Ｅ−２−（ｐ−メチルシンナミル）ピペリジン（調製例2F）から実施例1.1に記載したように標記化合物を調製する。
−段階ａ）  Ｅ−２−（ｐ−メチルシンナミル）−１−シクロプロパンカルボニルピペリジン（式II;Ar＝ｐ−トルイル,m＝1,n＝2,R＝シクロプロピル）。収率100％。
−段階ｂ）  Ｅ−２−（ｐ−メチルシンナミル）−１−シクロプロピルメチルピペリジン。収率98％。
−NMR:0.00−0.20（m,2H）,0.40−0.60（m,2H）,0.70−1.10（m,1H）,1.10−1.90（m,6H）,2.35（s,3H）,2.10−2.80（m,6H）,2.80−3.20（m,1H）,5.90−6.50（m,2H）,6.90−7.30（m,4H）。
塩酸塩:mp152℃（酢酸エチル）。
−元素分析（C19H28ClN）：％C,H,Cl,N合致。
−IR（KBr）:3300,2900,2500,1500,1450,1420,1250,1020,960,800,490cm-1。
実施例2G:Ｅ−２−（ｐ−トリフルオロメチルシンナミル）−１−シクロプロピルメチルピペリジン（式I;Ar＝ｐ−トリフルオロメチルフェニル,m＝1,n＝2,R＝シクロプロピル）
Ｅ−２−（ｐ−トリフルオロメチルシンナミル）ピペリジン（調製例2G）から実施例1.1に記載したように標記化合物を調製する。
−段階ａ）  Ｅ−２−（ｐ−トリフルオロメチルシンナミル）−１−シクロプロパンカルボニルピペリジン（式II;Ar＝ｐ−トリフルオロメチルフェニル,m＝1,n＝2,R＝シクロプロピル）。収率98％。
−段階ｂ）  Ｅ−２−（ｐ−トリフルオロメチルシンナミル）−１−シクロプロピルメチルピペリジン。収率92％。
−TLC:Rf＝0.6（90:10v/vジクロロメタン/10％アンモニア性MeOH）。
−NMR:0.00−0.20（m,2H）,0.40−0.60（m,2H）,0.80−1.00（m,1H）,1.20−1.80（m,6H）,2.30−2.70（m,6H）,3.00−3.10（m,1H）,6.20−6.40（m,1H）,6.45（d,1H）,7.30−7.70（m,4H）。
塩酸塩:mp125℃（酢酸エチル）。
−元素分析（C19H25F3ClN）：％C,H,F,Cl,N合致。
−IR（KBr）:2950,2450,1430,1320,1160,1120,1070,960,790,690cm-1。
実施例2H:Ｅ−２−（ｐ−メトキシシンナミル）−１−シクロプロピルメチルピペリジン（式I;Ar＝ｐ−メトキシフェニル,m＝1,n＝2,R＝シクロプロピル）
Ｅ−２−（ｐ−メトキシシンナミル）ピペリジン（調製例2H）から実施例1.1に記載したように標記化合物を調製する。
−段階ａ）  Ｅ−２−（ｐ−メトキシシンナミル）−１−シクロプロパンカルボニルピペリジン（式II;Ar＝ｐ−メトキシフェニル,m＝1,n＝2,R＝シクロプロピル）。収率90％。
−TLC:Rf＝0.90−1.00（90:10v/vジクロロメタン/10％アンモニア性MeOH）
−段階ｂ）  Ｅ−２−（ｐ−メトキシシンナミル）−１−シクロプロピルメチルピペリジン。収率72％。
−TLC:Rf＝0.80−1.00（90:10v/vジクロロメタン/10％アンモニア性MeOH）。
ジクロロメタン/10％アンモニア性メタノール95:5v/v混合物を溶離剤としてシリカカラムクロマトフラッシュ法による最終精製段階を導入する。
−NMR:0.10−0.30（m,2H）,0.40−0.70（m,2H）,0.70−1.10（m,1H）,1.20−2.00（m,6H）,2.00−2.80（m,6H）,2.80−3.20（m,1H）,3.75（s,3H）,5.90−6.50（m,2H）,6.70−7.00（m,2H）,7.20−7.40（m,2H）。
−元素分析（C19H27NO）：％C,H,N,O合致。
−IR（NaCl）:2800,1600,1500,1450,1260,1170,1050,980,820cm-1。
実施例2I:Ｅ−２−（１−ナフト−１−イル−プロペン−３−イル）−１−シクロプロピルメチルピペリジン（式I;Ar＝ナフト−１−イル,m＝1,n＝2,R＝シクロプロピル）
Ｅ−２−（１−ナフト−１−イル−プロペン−３−イル）ピペリジン（調製例2I）から実施例1.1に記載したように標記化合物を調製する。
−段階ａ）  Ｅ−２−（１−ナフト−１−イル−プロペン−３−イル）−１−シクロプロパンカルボニルピペリジン（式II;Ar＝ナフト−１−イル、ｍ＝1,n＝2,R＝シクロプロピル）。収率99％。
−段階ｂ）  Ｅ−２−（１−ナフト−１−イル−プロペン−３−イル）−１−シクロプロピルメチルピペリジン。収率92％。
−TLC:Rf＝0.75（90:10v/vジクロロメタン/10％アンモニア性MeOH）。
−NMR:0.00−0.20（m,2H）,0.40−0.60（m,2H）,0.80−1.00（m,1H）,1.10−1.40（m,1H）,1.40−1.90（m,5H）,2.30−2.80（m,6H）,3.00−3.20（m,1H）,6.10−6.30（m,1H）,7.10（d,1H）,7.30−7.60（m,4H）,7.70−7.90（m,2H）,8.10（d,1H）。
塩酸塩:mp118℃（酢酸エチル）。
−元素分析（C22H28ClN）：％C,H,Cl,N合致。
−IR（KBr）:3400,2950,2450,1450,1430,1210,1020,980,880,500cm-1。
実施例2J:Ｅ−２−（１−チエン−２−イル−プロペン−３−イル）−１−シクロプロピルメチルピペリジン（式I;Ar＝チエン−２−イル,m＝1,n＝2,R＝シクロプロピル）
Ｅ−２−（１−チエン−２−イル−プロペン−３−イル）ピペリジン（調製例2J）から実施例1.1に記載したように標記化合物を調製する。
−段階ａ）  Ｅ−２−（１−チエン−２−イル−プロペン−３−イル）−１−シクロプロパンカルボニルピペリジン（式II;Ar＝チエン−２−イル,m＝1,n＝2,R＝シクロプロピル）。収率96％。
−段階ｂ）  Ｅ−２−（１−チエン−２−イル−プロペン−３−イル）−１−シクロプロピルメチルピペリジン。収率76％。
−TLC:Rf＝0.8（90:10v/vジクロロメタン/10％アンモニア性MeOH）。
ジクロロメタン/10％アンモニア性メタノール95:5v/v混合物を溶離剤としてシリカカラムクロマトフラッシュ法による精製段階を導入する。
−NMR:0.00−0.20（m,2H）,0.50−0.60（m,2H）,0.80−0.90（m,1H）,1.20−1.80（m,6H）,2.20−2.60（m,6H）,3.00−3.10（m,1H）,6.00−6.10（m,1H）,6.50（d,1H）,6.80−7.00（m,2H）,7.10（d,1H）。
塩酸塩:mp175〜177℃（酢酸エチル）。
−元素分析（C16H24ClNS）：％C,H,Cl,N,S合致。
−IR:2980,2500,1470,1210,980,830,740,560cm-1。
実施例2K:Ｚ−２−シンナミル−１−シクロプロピルメチルピロリジン（式Ｉ−Z;Ar＝フェニル,m＝1,n＝1,R＝シクロプロピル）
Ｚ−２−シンナミルピロリジン（調製例2K）から実施例1.1に記載したように標記化合物を調製する。
−段階ａ）  Ｚ−２−シンナミル−１−シクロプロパンカルボニルピロリジン（式II;Ar＝フェニル,m＝1,n＝1,R＝シクロプロピル）。収率87％。
−TLC:Rf＝0.35−0.55（95:5v/vジクロロメタン／アセトン）。
−段階ｂ）  Ｚ−２−シンナミル−１−シクロプロピルメチルピロリジン。収率97％。
ジクロロメタン/10％アンモニア性メタノール96:4v/v混合物を溶離剤としてシリカカラムクロマトフラッシュ法による精製段階を導入する。
−TLC:Rf＝0.50−0.80（98:2v/vジクロロメタン/10％アンモニア性メタノール）。
−NMR:0.00−0.20（m,2H）,0.40−0.60（m,2H）,0.80−0.90（m,1H）,1.50−2.00（m,5H）,2.10−2.20（m,1H）,2.30−2.40（m,2H）,2.60−2.80（m,2H）,3.80−3.90（m,1H）,5.60−5.70（m,1H）,6.50（s,1H）,7.10−7.30（m,5H）。
塩酸塩:mp129℃（エチルエーテル／イソプロパノール）。
−元素分析（C17H24ClN）：％C,H,Cl,N合致。
−IR（KBr）:2900,2480,1440,1180,1060,940,800,700,500cm-1。
実施例2L:Ｅ−２−（ｐ−フルオロシンナミル）−１−シクロプロピルメチルピロリジン（式I;Ar＝ｐ−フルオロフェニル,m＝1,n＝1,R＝シクロプロピル）
Ｅ−２−（ｐ−フルオロシンナミル）ピロリジン（調製例2L）から実施例1.1に記載したように標記化合物を調製する。
−段階ａ）  Ｅ−２−（ｐ−フルオロシンナミル）−１−シクロプロパンカルボニルピロリジン（式II;Ar＝ｐ−フルオロフェニル,m＝1,n＝2,R＝シクロプロピル）。収率100％。
−TLC:Rf＝0.40−0.55（95:5v/vジクロロメタン／アセトン）。
−段階ｂ）  Ｅ−２−（ｐ−フルオロシンナミル）−１−シクロプロピルメチルピロリジン。収率84％。
−TLC:Rf＝0.75−0.95（90:10v/v）ジシクロメタン/10％アンモニア性MeOH。
−NMR:0.10−0.20（m,2H）,0.40−0.60（m,2H）,0.90−1.00（m,1H）,1.50−2.10（m,1H）,2.10−2.30（m,2H）,2.30−2.40（m,1H）,2.50−2.60（m,1H）,2.70−2.80（m,1H）,3.30−3.40（m,1H）,6.00−6.20（m,1H）,6.40（d,1H）,6.90−7.00（m,2H）,7.20−7.30（m,2H）。
−IR（NaCl）:2950,2850,1600,1500,1220,1160,980,840cm-1。
塩酸塩：塩酸塩は非常に吸湿性である。
−元素分析（C17H23ClFN）：％C,H,F,N合致。
薬理試験
σ受容体の特異的標識リガンドである（＋）［3H］SKF10.047の存在下でin  vitro固定又は結合実験を実施すると、本発明の化合物（Ｉ）とその塩はσ受容体と相互作用し得ることが明らかである。フェニルシクリジンの受容体（PCP受容体）の特異的リガンドである［3H］TCPの存在下でPCP受容体と結合させ、本発明の化合物がこれらの受容体と望ましくない相互作用を生じる可能性を試験した。
更に、本発明の化合物（Ｉ）はシステアミンの投与により誘発した十二指腸潰瘍を抑制することができ、好ましいことにはイグメシン塩酸塩（提案INN）即ちヨーロッパ特許第362001号の好適化合物である（＋）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−エチル−Ｎ−メチル−1,4−ジフェニルブト−３−エン−１−イルアミン塩酸塩よりも有効であることが判明した。
また、本発明の化合物が細菌内毒素であるサルモネラリポ多糖により実験的に誘発した下痢に対して防御を与えることもマウスで立証された。
in  vitro試験
Largent,B.L.らによりJ.Pharmacol.Exp.Ther.,1986,vol.238,p.739−748に記載されている方法に従ってそれぞれリガンド（＋）［3H］SKF10.047及び［3H］TCPを用いてσ及びPCP受容体との結合実験を行う。この方法の原理は、試験化合物の親和性と被験受容体の特異的リガンドの親和性を競合させるものである。
この方法は、被験受容体の特異的標識リガンドを予め固定したラット大脳の膜調製物を試験化合物の種々の濃度の溶液中でインキュベートすることからなる。濾過後、溶液の放射能を測定し、この標識リガンドが試験生成物によりどの程度移動したかを調べる。
使用した膜調製物においてその結合部位の50％から三重水素化リガンドを移動させる濃度である試験化合物のIC50として結果を表す。従って、IC50が低いほど、受容体に対する化合物の親和性は高い。得られた値を下表１に示す。σ受容体に対する親和性をもつことで特に知られるハロペリドール（INN）を参考として示す。
0003594310.tif 000016
これらの結果から明らかなように、本発明の化合物（Ｉ）はσ受容体に対して強い親和性をもち、特に実施例1.4の化合物が顕著である。更に、ハロペリドールと比較すると、PCP受容体に対する本発明の化合物（Ｉ）の親和性はゼロとみなすことができる。
第２の実験では、ラット大脳膜で［3H］SKF10.047に対する本発明の他の化合物のIC50を測定し、この値をハロペリドールのCI50と比較し、ハロペリドールのIC50と被験化合物のIC50の比として表した。結果を表２に示す。
0003594310.tif 000017
これらの結果、本発明の化合物（Ｉ）はσ受容体の１例である［3H］SKF10.047に対してハロペリドールと同等以上の強い親和性をもち、場合によっては２〜４倍であることが確認される。
結論として、これらの結果はσ受容体に対する本発明の化合物の高い親和性を実証するものである。更に、ハロペリドールと異なり、PCP受容体と競合しないので、この親和性は顕著な特異性をもつ。
in  vivo試験：システアミンにより誘発した十二指腸潰瘍
システアミンの投与により誘発した十二指腸潰瘍を抑制する能力により、本発明の化合物が胃腸管に及ぼす活性をラットで立証した。具体的には、この試験はRobert  A.ら,Digestion,1974,vol.11,p.199−214に記載の方法に従い、平均体重200gの雄Sprague−Dewleyラット群にシステアミン塩酸塩溶液を400mg/kgの薬量で皮下注射することにより実施する。経口投与経路を使用するか腹腔内投与経路を使用するかに依存して潰瘍誘発剤よりもそれぞれ１時間又は30分前に被験化合物を動物に投与する。18時間後にラットを殺し、胃と十二指腸を取り出し、生理的食塩水で濯ぎ、板紙に固定する。胃洞幽門−十二指腸領域の潰瘍の存在を試験し、病巣の直交する２本の主軸を乗じることによりその表面積を計算し、mm2で表す。潰瘍表面積を対照群と比較し、スチューデントのテストにより結果の統計分析を行う。腹腔内投与後に得られた結果を表３に示し、システアミンにより誘発した潰瘍の50％を抑制する化合物の有効薬量（mg/kg）であるED50として報告する。比較としてイグメシンも示す。
0003594310.tif 000018
本発明の化合物は比較した従来技術の化合物の約30〜60倍の活性をもつことが明らかである。
サルモネラリポ多糖により誘発した下痢
Ciancio  M.J.ら,Gastroenterology,1992,vol.103,p.1437−1443から着想を得たプロトコルに従い、Salmonella  enteritidisのリポ多糖（LPS）により誘発した分泌性下痢のモデルで本発明の化合物の活性を試験した。体重20〜25gの雄dBA2マウスを底に金網を張った独立した檻に入れ、試験化合物を１時間経口投与し、これと並行して15mg/kgの薬量でS.enteritidisのLPS（SigmaリファレンスL6761）を静脈内注射する。各檻の下に予め計量した濾紙を敷き、２時間の間に排泄された糞を計量する。LPSにより誘発された糞の増加を50％低下させる薬量であるED50を計算し、内毒素を単独投与した対照群と比較する。
このモデルで試験した本発明の化合物（Ｉ）は特に有利な活性を示し、ED50は一般に100μg/kg未満であった。
これらの結果は、毒性、ウイルス性を含む感染性、炎症性、抗生物質投与後など種々の病因の分泌性下痢及び粘膜の器質的損傷に伴う下痢の症状治療に本発明の化合物を利用可能なことを示す。
ラットに経口投与後に本発明の化合物の急性毒性を試験した。この結果に基づき、実験条件下の動物の50％の致死量であるLD50の近似値を決定した。生理的活性薬量の100倍を越える薬量でもこの毒性は極めて低いことが判明した。
製剤
本発明の化合物は上述のように薬理的性質と低毒性とを兼備するため、ｉ）神経障害、特に精神病状態、抑鬱状態、記憶及び行動傷害、ストレス、不安、並びにii）例えば或る形態の胃十二指腸潰瘍又は特に分泌性の下痢などの胃腸管疾患の予防又は治療用医薬として有用であると考えられる。
一般に、薬量は治療する疾患の種類及び重度に応じて生成物0.1〜1000mg、より特定的には１〜500mgである。これらの１日薬量を数回に分けて投与してもよい。一般に、化合物5mg〜250mgの１日薬量を２〜４回に分けて投与すると、満足な治療結果が得られる。
本発明の化合物を施療患者に投与する際には、治療しようとする疾患に適した医薬剤形で投与する。
医薬製剤の非限定的な例は症例に応じて錠剤、糖衣錠、カプセル、散剤、溶液、懸濁液、ゲル又は座薬である。これらの種々の医薬剤形は、医薬実務で慣用の方法により塩基又はその塩の形態の生成物から製造される。
一般に、固体種の医薬剤形では、活性成分は最終剤形の合計の２〜50重量％に相当し、賦形剤が98〜50重量％を占める。液体剤形又は液体とみなされる剤形では、活性成分の量は最終剤形の0.1〜10重量％であり、賦形剤は最終剤形の99.9〜90重量％に相当し得る。
例示として、実施例1.4の化合物を含有する錠剤及び等張溶液の組成例と製造例を説明する。
錠剤
組成：
−活性成分（実施例1.4の化合物）        5.0〜25.0mg
−ポリビニルピロリドン                      20.0mg
−カルボキシメチル澱粉                       8.0mg
−ステアリン酸マグネシウム                   2.0mg
−コロイドシリカ                             0.4mg
−ラクトース         合計が200.0mgとなるに十分な量
製造例：
水性アルコール溶液中の活性成分をラクトースと混合した後、同じく溶液中のポリビニルピロリドンと顆粒化する。粒子を乾燥し、メッシュ1mmの篩で篩別する。カルボキシメチル澱粉をコロイドシリカ、次いで顆粒と混合する。次にステアリン酸マグネシウムと混和した後、１錠当たり200.0mgの割合で圧縮する。
注射用等張溶液
組成：
−活性物質（Ｉ）（実施例1.4の塩酸塩）       10.0mg
−塩化ナトリウム                             9.0mg
−蒸留水               合計が1.0mlとなるに十分な量
製造例：
等張溶液を適当な容量のアンプルに分配し、密閉後に慣用熱手段で滅菌するか又は、溶液を濾過滅菌してアンプルに分配した後に密閉する。これらの全操作は滅菌雰囲気下で行う。