(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造のいずれか１つを有する化合物またはその医薬として許容される塩。
0003540317.tif 000080
0003540317.tif 000081
【請求項２】
請求項１に記載の化合物の治療有効量および医薬上で許容される担体からなる、ヒトを含む動物における痛みを処置するための医薬組成物。
【請求項３】
有効成分として請求項１に記載の化合物を含む、ヒトを含む動物におけるプロスタグランジン−E2媒介疾患を処置するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
（１）発明の分野
本発明は一般に、医薬として、さらに特に痛みを処置するための鎮痛剤として、およびまたプロスタグランジン−E2媒介疾患の処置用のプロスタグランジン−E2拮抗薬として、有用な薬理学的活性を有する化合物、これらの化合物の１種または２種以上を含有する医薬組成物、およびこれらの化合物を使用する処置方法に関するものである。さらに特に、本発明は置換ジベンズオキサアゼピン化合物、これらの化合物の１種または２種以上を医薬上で許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物、およびこれらの化合物を使用する痛みを処置するための、およびまたプロスタグランジン−E2媒介疾患を処置するための医療方法に関する。
鎮痛性化合物は、意識を失わせることなく、痛みを軽減する医薬であり、従って痛みの処置に、かつまた多くの場合に、炎症を減少させるために有用である。
主要な種類の鎮痛性化合物には、麻酔性鎮痛剤、あるいはアヘン剤、痛みを軽減しかつまた睡眠を誘発させる化合物、およびまた鎮痛鎮静性化合物、痛みを軽減しかつまた発熱を下げる化合物、例えばサリチル酸塩類が包含される。痛み軽減に係わるアヘン剤の効果は充分に確立されているが、アヘン剤が付随する薬物依存性はこれらの化合物の重大な欠点である。
サリチル酸塩類およびサリチル酸塩様薬剤（非ステロイド系抗炎症剤またはNSAIDS）はまたしばしば、アスピリンの場合と同様の胃腸刺激、アスピリンの場合と同様のアレルギー反応、および（または）アセトアミノフェンの場合と同様の延長した期間にわたる使用に関連する肝臓毒性などの望ましくない副作用を示す。
本発明の化合物はアヘン剤ではなく、またサリチル酸塩類でもなく、鎮痛剤として有用な別種の一群の化合物である。
（２）関連技術の説明
米国2,852,528には、11−未置換10−（三級アミノアルキル）−ジベンゾ−［b:f］−チア−［１］−アザ−［４］−シクロヘプタジエン−［2,6］−化合物が記載されている。
米国特許第4,290,953号には、ジベンズ［b:f］［1,4］オキサアゼピン誘導体が記載され、この化合物は血清コレステロール低下活性、血清脂質低下活性、血中脂質酸化物低下活性および血小板活性の抗凝集活性を有するものと記載されている。
米国特許第3,534,019号には、三環状Ｎ−カルボン酸のヒドラジド化合物である化合物が記載されている。
米国特許第4,379,150号には、分子中の10位置の側鎖に存在するヘテロ環を有していてもよいジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン誘導体が記載されている。
ヨーロッパ特許出願公開第0480641A1号公報には、三環状ヘテロ環状化合物が記載され、この化合物は抗痛覚過敏性を有するものと記載されている。
上記刊行物はそれぞれ、本発明の化合物とは構造上で相違する化合物を開示している。従って、本発明の化合物は、従来技術で開示された化合物とは構造上で相違している。
発明の要旨
本発明は下記式Ｉで表わされる構造を有する化合物またはその医薬として許容される塩を提供する：
0003540317.tif 000002
式中、Ｘは、酸素、硫黄、
0003540317.tif 000003
または
0003540317.tif 000004
であり；
ＹおよびＺは、同一または相違していてもよく、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、アルキルアミノ、アリールアミノまたは−CF3であることができ；
Ａは、−CH2−または
0003540317.tif 000005
であり；
ＥおよびＦは、−CH、酸素、窒素または硫黄であることができ、そして同一または相違していてもよく；
Ｇは、酸素、窒素または硫黄であり；
Ｂは、アルキレン、アルキレン−Ｓ−アルキレン、アルキレン−Ｏ−アルキレン、
0003540317.tif 000006
であり；
Ｄは、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ジヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、
0003540317.tif 000007
アリール、アルキルアリール、
0003540317.tif 000008
であり；
Ｒは、ヒドロキシ、アルコキシまたは−NH−アルキルアリールであり；
R1は、水素またはアルキルであり；
ｍは、０〜４の整数であり；そして
ｎは、０〜４の整数である；
ただし、Ｇが酸素または硫黄である場合には、ＥまたはＦの一方は窒素である。
本発明はまた、医薬として許容され、式Ｉで表わされる化合物の治療有効量を、医薬上で許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物を提供し、さらにまた式Ｉで表わされる化合物の治療有効量を動物に投与することからなる、動物における痛みの排除または軽減方法、あるいはまたプロスタグランジン−E2媒介疾患の処置方法を提供する。
発明の詳細な説明
（１）定義
簡潔にするために、本明細書全体を通しておよび添付請求の範囲で使用されている用語および文章を、すぐ下に示す方法で定義する。
本明細書および添付請求の範囲に示されている化学構造のうちのいくつかは、当業者に公知である、アルキル基を示すための線を使用する慣例を用いて示されている。
例に示され、説明されている本発明の化合物はいずれも、肉太の数字および（または）文字により同定することができる。これらの肉太の数字および（または）文字は、肉太の数字および（または）文字に相当する例番号および（または）文字を有する例中に示され、説明されている。
ここで使用されているものとして、略語「AcOH」および「HOAc」は、酢酸を意味する。
ここで使用されているものとして、略語「Ac」および用語「アセチル」は、
0003540317.tif 000009
を意味する。
ここで使用されているものとして、略語「AIBN」は、2,2′−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）を意味する。
ここで使用されているものとして、「アルキル」の用語は、炭素原子１〜10個を有する飽和炭化水素基を意味し、この中には、炭素原子１〜６個を有する基、さらにまた炭素原子１〜３個を有する基が包含され、この基は直鎖状または分枝鎖状であることができる。このような基の代表例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルなどがある。
ここで使用されているものとして、「アルキルアミノ」の用語は、上記定義のとおりのアルキルであって、以下に定義するようなアミノ基をそこに結合して有する基を意味する。
ここで使用されているものとして、「アルキルアリール」の用語は、上記定義のとおりのアルキルであって、以下に定義するようなアリール基をそこに結合して有する基を意味する。
ここで使用されているものとして、「アルキレン」の用語は、炭素原子１〜10個を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖スペーサー手を意味し、この中には、炭素原子１〜６個を有するもの、さらにまた炭素原子１〜３個を有するものが包含される。
ここで使用されているものとして、「アルコキシ」の用語は、酸素原子をそこに結合して有する、上記定義のとおりのアルキルである。代表的なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert−ブトキシなどがある。
ここで使用されているものとして、「アルコキシカルボニル」の用語は、以下に定義するとおりのカルボニル基をそこに結合して有する、上記定義のとおりのアルコキシ基を意味する。
ここで使用されているものとして、「AlMe3」の略語は、トリメチルアルミニウムを意味する。
ここで使用されているものとして、「アミノ」の用語は、−NH2基を意味する。
ここで使用されているものとして、「アミノカルボニル」の用語は、上記定義のとおりのアミノ基をそこに結合して有する、以下で定義するとおりのカルボニル基を意味する。
ここで使用されているものとして、「アミド」の用語は、基：
0003540317.tif 000010
を意味する：
ここで使用されているものとして、「鎮痛」の用語は、痛みに対する感受性の減少または無存在を意味し、特に意識を失うことなく、痛みを軽減することを意味する。
ここで使用されているものとして、「動物」の用語は、哺乳動物および非哺乳動物を包含し、さらにまたヒトおよびヒト以外の哺乳動物を包含する。
ここで使用されているものとして、「アリール」の用語は、５−および６−員の単環状芳香族基を意味し、この基は０〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、およびまたこの中には、０〜２個のヘテロ原子を含有する基が包含され、さらにまた０〜１個のヘテロ原子を含有する基が包含される。代表的アリールには、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、（イソ）オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピリジニル−Ｎ−オキシドなどが包含される。
ここで使用されているものとして、「アリールアミノ」の用語は、上記定義のとおりのアリールであって、前記定義のとおりのアミノ基をそこに結合して有する基を意味する。
ここで使用されているものとして、略語「Boc」は、ｔ−ブチルオキシカルボニルを意味する。
ここで使用されているものとして、略語「Calc.」は、計算値を意味する。
ここで使用されているものとして、「カルボニル」の用語は、
0003540317.tif 000011
基を意味する。
ここで使用されているものとして、「カルボキシ」の用語は、基
0003540317.tif 000012
を意味する。
ここで使用されているものとして、「組成物」の用語は、１種以上の要素または成分の組み合わせから得られる生成物を意味する。
ここで使用されているものとして、「シアノ」の用語は、−CN基を意味する。
ここで使用されているものとして、略語「DCC」は、ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味する。
ここで使用されているものとして、略語「DCM」は、ジクロロメタンを意味する。
ここで使用されているものとして、略語「DEAD」は、ジエチルアゾジカルボキシレートを意味する。
ここで使用されているものとして、略語「DMAc」は、ジメチルアセトアミドを意味する。
ここで使用されているものとして、「ジアルキルアミノ」の用語は、前記定義のとおりのアミノ基であって、その水素原子の両方が、前記定義のとおりのアルキル基により置き換えられている基を意味する。
ここで使用されているものとして、略語「DMA」は、ジメチルアセトアミドを意味する。
ここで使用されているものとして、略語「DMAP」は、４−（ジメチルアミノ）ピリジンを意味する。
ここで使用されているものとして、略語「DMF」は、ジメチルホルムアミドを意味する。
ここで使用されているものとして、略語「DSC」は、示差走査熱量測定を意味する。
ここで使用されているものとして、「EC50濃度」の用語は、最大生物学的応答の50％を誘発させるのに要する、すなプロスタグランジン拮抗作用試験において、モルモット回腸切片の収縮を50％減少させるのに要する化合物または医薬の濃度を意味する。
ここで使用されているものとして、「EC50用量」の文章は、化合物または医薬が投与された動物の50％に、生物学的効果、例えば鎮痛を生じさせる化合物または医薬の投与量を意味する。
ここで使用されているものとして、略語「EDC」は、N,N−ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド塩酸塩を意味する。
ここで使用されているものとして、略語「Et」は、エチル（−CH2CH3）を意味する。
ここで使用されているものとして、略語「EtOAc」は、酢酸エチルを意味する。
ここで使用されているものとして、略語「EtOH」は、エタノール（CH3CH2OH）を意味する。
ここで使用されているものとして、略語「Et3N」は、トリエチルアミンを意味する。
ここで使用されているものとして、略語「Et2O」は、ジエチルエーテルを意味する。
ここで使用されているものとして、略語「Gly」は、グリセリンを意味する。
ここで使用されているものとして、「ハロ」または「ハロゲン」の用語は、塩素（Cl）、臭素（Br）、フッ素（Ｆ）および（または）ヨウ素（Ｉ）を意味する。
ここで使用されているものとして、「ヘテロ原子」の用語は、炭素または水素以外のいずれかの元素の原子を意味する。
ここで使用されているものとして、略語「1H  NMR」は、プロトン核磁気共鳴を意味する。
ここで使用されているものとして、略語「HPLC」は、高速液体クロマトグラフイを意味する。
ここで使用されているものとして、略語「HOBT」は、ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味する。
ここで使用されているものとして、「ヒドロキシ」の用語は、基−OHを意味する。
ここで使用されているものとして、「胃内」および（または）「i.g.」の用語は、化合物または医薬が胃に投与されることを意味する。
ここで使用されているものとして、略語「i.p.」は、化合物または医薬が腹腔内投与されることを意味する。
ここで使用されているものとして、略語「ｉ−Pr2EtN」は、N,N−ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
ここで使用されているものとして、略語「IR」は、赤外部スペクトルに関連して、赤外部を意味する。
ここで使用されているものとして、略語「LAH」は、水素化リチウムアルミニウムを意味する。
ここで使用されているものとして、略語「Me」は、メチル（−CH3）を意味する。
ここで使用されているものとして、略語「MeOH」は、メタノール（CH3OH）を意味する。
ここで使用されているものとして、略語「mp」は、融点を意味する。
ここで使用されているものとして、略語「MPLC」は、中圧液体クロマトグラフイを意味する。
ここで使用されているものとして、略語「NBS」は、Ｎ−ブロモスクシンイミドを意味する。
ここで使用されているものとして、「ニトロ」の用語は、−NO2基を意味する。
ここで使用されているものとして、略語「ｎ−BuLi」は、ｎ−ブチルリチウムを意味する。
ここで使用されているものとして、略語「NMR」は、核磁気共鳴を意味する。
ここで使用されているものとして、略語「ｎ−Pr」は、ｎ−プロピルを意味する。
ここで使用されているものとして、「非経口投与」および「非経口により投与」の用語は、通常注射による、腸内および局所投与以外の投与方式を意味し、これらに限定されないものとして、静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹膜組織内、経気管、皮下、表皮内、関節内、被膜内、クモ膜下、脊髄内および胸骨内への注射および注入が包含される。
ここで使用されているものとして、「医薬として許容される」の文章は、安全医療判定の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な利益／危険比に相応して、過剰の毒性、刺激、アレルギー性応答またはその他の問題または併発症を付随しない化合物、物質、組成物および（または）剤型に関連して使用される。
ここで使用されているものとして、「医薬上で許容される担体」の文章は、直前に定義されているとおりの医薬として許容される物質、組成物またはベヒクルを意味し、化学化合物または薬剤を担持するか、または一つの臓器または身体の一部から別の臓器または身体の別の一部に移送するのに包含される、例えば液体または固体充填剤、稀釈剤、賦形剤、溶剤または封入材料を意味する。医薬上で許容される担体として働くことができる物質の若干の例には、（１）糖類、例えば乳糖、グルコースおよびショ糖；（２）デンプン類、例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；（３）セルロースおよびその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロースアセテート；（４）粉末状トラガカントゴム；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えばカカオ脂および座薬ワックス；（９）油類、例えば落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；（10）グリコール類、例えばプロピレングリコール；（11）ポリオール類、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；（12）エステル類、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（13）寒天；（14）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（15）アルギン酸；（16）発熱性物質を含有していない物質；（17）等張性塩類；（18）リンゲル溶液；（19）エチルアルコール；（20）リン酸塩緩衝溶液；および（21）その他の医薬組成物に使用される無毒性で適応性の物質がある。
ここで使用されているものとして、「医薬として許容される塩」の文章は、本発明の化合物の無毒性塩を意味し、これらは一般に、遊離塩基を適当な有機または無機酸と反応させることによって製造され、あるいはまた遊離酸を適当な塩基と反応させることによって製造される。代表的塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナプシル酸塩、クラバラン酸塩（clavulanate）などの塩およびまたアルカリ金属塩、例えばカリウムおよびナトリウム塩およびアルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩が包含される。
ここで使用されているものとして、略語「Ph」は、フェニル（ベンゼンから誘導される基C6H5−）を意味する。
ここで使用されているものとして、略語「p.o.」は、化合物または医薬が経口投与されることを意味する。
ここで使用されているものとして、「保護基」の文章は、反応性の官能性基を望ましくない化学反応から保護する置換基を意味する。このような保護基の例には、カルボン酸のエステル、アルコールのエーテル並びにアルデヒドおよびケトンのアセタールおよびケタールが包含される。
ここで使用されているものとして、「Ｎ−保護基」または「Ｎ−保護」の文章は、アミノ酸またはペプチドのＮ−末端を保護し、アミノ基を合成経路中の望ましくない反応から保護する基を意味し、これらに制限されないものとして、スルホニル、アセチル、ピバロイル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Boc）、カルボニルベンジルオキシ（Cbz）、ベンゾイルおよびＬ−またはＤ−アミノアシル残基（この基はそれ自体が同様にＮ−保護されていてもよい）がある。
ここで使用されているものとして、略語「RaNi」は、ラネイニッケルを意味する。
ここで使用されているものとして、略語「Rh」は、ロジウムを意味する。
ここで使用されているものとして、略語「s.c.」は、化合物または医薬が皮下投与されることを意味する。
ここで使用されているものとして、「スルホニル」の用語は、基：
0003540317.tif 000013
を意味する。
ここで使用されているものとして、略語「ｔ−Bu」は、tert−ブチルを意味する。
ここで使用されているものとして、略語「TEA」は、トリエチルアミンを意味する。
ここで使用されているものとして、略語「THF」は、テトラヒドロフランを意味する。
ここで使用されているものとして、「治療有効量」の文章は、いずれかの医療処置に適用できる、妥当な利益／危険比で、動物における痛みを排除または軽減するのに有効な投与量またはある種のその他の望ましい治療効果を生じさせるのに有効な投与量である、化合物、物質または組成物の量を意味する。
ここで使用されているものとして、「標題の化合物」、「標題の生成物」および「標題の物質」の文章は、そこに引用されている、特に例またはその支持記載において、その化学名が示されているか、および（または）その構造が示されている化合物、生成物または物質を意味する。特定の例またはその支持記載がない場合には、その化学名が示されているか、および（または）その構造が示されている特定の例またはその支持記載から明白である化合物、生成物または物質を意味する。
ここで使用されているものとして、「トリフルオロメチル」の用語は、
−CF3基を意味する。
（２）発明の説明
態様の一つにおいて、本発明は前記式Ｉで表わされる構造に包含される化合物およびその医薬として許容される塩を提供する。
本発明の化合物は、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−および（または）10−位置が置換されている、一群の置換ジベンズオキサアゼピン化合物からなる。本発明の範囲内の化合物は、プロスタグランジン−E2拮抗薬として活性を示すことが証明された。
本発明の範囲内の特定の化合物には、これらに制限されないものとして、以下に示す例に記載されている化合物並びにそれらの医薬として許容される塩が包含される。
式Ｉで記載される化合物の意図する同等物質には、別の点では式Ｉに相当し、かつまた同一の性質を有するが、当該化合物の効果に有害に作用しない１個または２個以上の置換基が変更されている化合物が包含される。
本発明の或る群の化合物は、幾何学異性体または立体異性体形態で存在することができる。本発明はこのような化合物の全部を包含するものであり、これらにはシス−およびトランス−幾何学異性体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、ｄ−異性体、ｌ−異性体、そのラセミ体混合物、およびまたその他のその混合物が本発明の範囲内に入るものとして包含される。追加の不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基に存在することがある。このような異性体はいずれも、およびまたその混合物も本発明に包含されるものとする。
本発明の或る群の化合物は、塩基性官能性基、例えばアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を含有することができ、従って医薬上で許容される酸と医薬として許容される塩を形成することができる。この点に関して、「医薬として許容される塩」の用語は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機または有機酸付加塩を意味する。これらの塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中に、その場で調製することができ、あるいは精製した本発明の化合物を、その遊離塩基の形態で適当な有機または無機酸と別個に反応させ、次いでこのようにして生成された塩を単離することによって製造することができる。代表的塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナプシル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリル硫酸塩などが包含される（例えば、S.M.Berge等による“Pharmaceutical Salts",J.Pharm.Sci.,66,1〜19（1977）、およびまたその他の本明細書で引用されている刊行物参照、これらの記載を引用してここに組み入れる）。
他の場合に、本発明の化合物は１個または２個以上の酸官能性基、例えばカルボキシル基などを含有することがあり、従って医薬上で許容される塩基との医薬として許容される塩を形成することができる。この場合に、「医薬として許容される塩」の用語は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機または有機塩基付加塩を意味する。これらの塩は同様に、本発明の化合物の最終単離および精製中に、その場で調製することができ、あるいは精製した本発明の化合物をその遊離酸の形態で適当な塩基、例えば金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩と、あるいはアンモニアと、あるいはまた医薬上で許容される有機一級、二級または三級アミンと別個に反応させることによって製造することができる。代表的アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩等が包含される。
塩基付加塩の形成に有用な代表的有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが包含される。（例えば、前記S.M.Berge等による“Pharmaceutical Salts"参照）。
もう一つの態様において、本発明は前記定義のとおりの式Ｉで表わされる化合物の１種または２種以上の治療有効量を、１種または２種以上の医薬上で許容される担体とともに含有する医薬として許容される組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、固体または液体形態で経口投与用に、非経口注射用に、または直腸または膣投与用に特別に処方することができる。
さらにもう一つの態様において、本発明は動物における痛みを排除または軽減する方法、あるいはまた以下で詳細に説明するような、その他の治療効果を生じさせる方法を提供し、この方法は前記定義のとおりの式Ｉで表わされる化合物の治療有効量を動物に投与することからなる。
本発明の好適態様は、例７、９、11、15、20、21、26、27、28、29、32、34A、34Bおよび36に記載の化合物にある。本発明の最も好適な態様は、以下の例15に記載の化合物にある。
（３）有用性
本発明の化合物は、プロスタグランジンE2拮抗薬（一連のE2系のプロスタグランジン拮抗薬）として活性を示すことが見出された。
本発明の範囲内の化合物およびまたこれらの化合物の１種または２種以上を含有する医薬組成物は、動物における痛みを排除または軽減するための鎮痛剤として有用である。
痛みの処置に加えて、これらの化合物および組成物は、プロスタグランジンE2拮抗薬としてのそれらの活性の観点から、プロスタグランジンE2媒介疾患、例えば痙攣、虚血およびその他の中枢神経系障害、並びに骨粗鬆症、月経困難症、喘息、遺尿症、不整脈、尿失禁、胃運動過剰、過敏性腸症候群および下痢の処置に有用であると見做される。
（４）製造方法
一般に、本発明の化合物は下記の一般反応経路に例示されている方法によって、あるいはその変法によって、容易に入手できる出発物質、試薬および慣用の合成方法を使用して、製造することができる。別段の記載がないかぎり、化合物の種種の置換基は、「発明の要旨」の項において式Ｉに係わり定義されている方法と同一の方法で定義される。
本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望まれる場合には、これらはキラル合成によって、またはキラル試薬による誘導体化によって製造することができる。キラル試薬を用いる場合に、生成するジアステレオマー混合物を分離し、次いでその補助基を分離して、純粋な所望のエナンチオマーを生成させる。別法として、分子が塩基性官能性基、例えばアミノ基、あるいは酸官能性基、例えばカルボキシル基を含有している場合には、ジアステレオマー塩を適当な光学活性の酸または塩基を用いて形成し、次いでこのようにして形成されたジアステレオマーを、当業者に周知の分別結晶化またはクロマトグラフイ手段により分割し、引き続いて純粋なエナンチオマーを採取する。
一般反応経路No.1においては、置換サリカルデヒドまたはチオサリカルデヒド（これらの化合物において、Ｘは酸素または硫黄でありそしてＹは、Ｚと同一であることができ、またはＺと相違していてもよく、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、アルキルアミノ、アリールアミノまたは−CF3である）を、塩基と反応させ、次いでここに置換２−クロロニトロベンゼン（これらの化合物において、Ｚは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−CN、−NO2、−NH2、アルキルアミノ、アリールアミノまたは−CF3である）を添加する。生成するエーテル（またはチオエーテル）を還元して、置換ジベンズオキサアゼピン（ジベンゾチアアゼピン）（これらの化合物において、ＹおよびＺは上記のとおりである）を生成させる。ジベンゾチアアゼピンの場合には、その硫黄の酸化は過酸化水素を用いて達成される。
一般反応経路No.2においては、置換または未置換のジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピンを、メチルリチウムにより処理し、次いでメトキシメチルイソチオシアネートにより処理して、チオ尿素を生成させ、このチオ尿素をアルコール溶媒中でモル当量のエチルブロモピルベートとともに加熱して、４−チアゾールカルボン酸エチルエステル（化合物−Ｉ）を生成させた。化合物−Ｉに存在するエステル基を水酸化リチウムを用いて加水分解し、酸（化合物−II）を生成させた。アミンとの反応に４−メチルモルホリンを存在させて、化合物−IIをイソブチルクロロホーメートにより処理することによって製造された、混合酸無水物はアミド化合物をもたらした。このアミド化合物の塩酸塩は、塩化水素または塩酸を含有する溶剤中に、このアミド化合物を溶解することによって製造することができる。一般反応経路No.2において、Ｘは酸素、硫黄、
0003540317.tif 000014
または
0003540317.tif 000015
であり、そしてＹおよびＺは、一般反応経路No.1に係わり前記したとおりであることができる。Ｘが硫黄である場合には、この硫黄の酸化は過酸化水素を用いて達成することができる。
一般反応経路No.3において、４−チアゾールカルボン酸（一般反応経路No.2の化合物−II）のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミンアミド（化合物−III）は、一般反応経路No.2に記載のとおりに製造された。このアミド化合物をリチエート化アセチレンピリジン（この化合物は、１当量のブチルリチウムをエチニルピリジンと反応させることによって製造される）と反応させ、プロパルギルケトン化合物を生成させた。この三重結合を水素添加すると、所望のケトン誘導体が得られた。このケトン化合物の塩酸塩は、塩化水素または塩酸を含有する溶剤中に、このケトン化合物を溶解することによって製造することができる。一般反応経路No.3において、Ｘ、ＹおよびＺは一般反応経路No.2に係わり上記したとおりである。
一般反応経路No.4においては、４−チアゾールカルボン酸エチルエステル（一般反応経路No.2の化合物−Ｉ）中のエステル官能基を、水素化ジイソブチルアルミニウムにより還元して、相当するアルデヒド化合物（化合物−IV）とアルコール化合物（化合物−Ｖ）との混合物を生成させた。化合物IVとリチエート化アセチレン（この化合物は、一般反応経路No.3に係わり記載の方法で製造される）とを反応させ、プロパルギルアルコール化合物を生成させた。このプロパルギルアルコール化合物中の三重結合を水素添加して、シス−アリルアルコール化合物と飽和アルコール化合物との混合物を生成させた。この混合物はシリカゲルにおけるクロマトグラフイにより分離した。これらのアルコール化合物の塩酸塩は、塩化水素または塩酸を含有する溶剤中に、このアルコール化合物を溶解することによって製造することができる。一般反応経路No.4において、Ｘ、ＹおよびＺは一般反応経路No.1に係わり上記したとおりである。
一般反応経路No.5においては、一般反応経路No.4からの化合物−Ｖをトリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびジフェノキシホスホリルアジドと反応させ、アジド誘導体を生成させ、次いでこの誘導体を水素化リチウムアルミニウムにより還元して、相当するアミン化合物（化合物−VI）を生成させた。この化合物−VIを活性カルボン酸化合物、例えば酸クロライド、と反応させ、相当するアミド化合物を生成させた。これらのアミド化合物の塩酸塩は、塩化水素または塩酸を含有する溶剤中に、このアルコール化合物を溶解することによって製造することができる。
一般反応経路No.6においては、４−または５−カルボキシエチル−２−メチルオキサゾールの溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよびAIBNを添加する。この反応容器を４時間加熱し、太陽灯を照射した後に、生成物を単離する。
一般反応経路No.7においては、トリブロモイミダゾールをアルキルハライドにより処理して、環窒素を保護する。この保護したイミダゾール化合物を、−78℃でｎ−BuLiおよびDMFにより処理する。引き続いて、このアルデヒド化合物を還元し、生成するアルコール化合物を保護する。このジブロモイミダゾール化合物を−78℃でｎ−BuLiおよび２−プロパノールにより処理し、次いで再度、−78℃でｎ−BuLiおよびエチルクロロホーメートにより処理する。このアルコール化合物の保護基を分離し、次いでこのアルコール化合物を臭素化する。生成するブロマイドを一般反応経路No.8で使用する。
一般反応経路No.8においては、トルエン中に溶解した相当して置換されているジベンズオキサアゼピン化合物またはジベンゾチアアゼピン化合物に、４−または５−カルボエトキシ−２−ブロモメチル−オキサゾールまたは−チアゾールを添加する。上記溶液を、三級アミンの存在の下に、110℃で20時間加熱する。この生成エステル化合物を、トルエンまたはジクロロメタン中でトリメチルアルミニウムの存在下に、アミンにより処理する。16時間加熱した後に、この生成物を反応混合物から単離し、最終生成物を得る。イミダゾールの場合に、その保護基は3N  HClにより分離し、最終生成物を得る。一般反応経路No.8において、Ｘ、ＹおよびＺは一般反応経路No.1に係わり上記したとおりである。
一般反応経路No.9においては、一般反応経路No.7に記載のエステル化合物を、1N  NaOHで処理することにより加水分解する。生成する酸化合物を活性化させ、次いでアミン化合物に結合させ、最終生成物を得る。一般反応経路No.9において、Ｘ、ＹおよびＺは一般反応経路No.1に係わり上記したとおりであり、そしてＥは−CH、酸素、窒素または硫黄である。
一般反応経路No.10においては、ここに示されている酸化合物を、相当するアルコールの存在の下に、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートにより処理する。このエステル化合物を単離し、次いで処理して、その保護基を除去する。一般反応経路No.10において、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＥは一般反応経路No.9に係わり上記したとおりである。
一般反応経路No.11においては、トルエン中に溶解した相当して置換されているジベンズオキサアゼピンまたはジベンゾチアアゼピン化合物に、４−または５−カルボエトキシ−２−置換−オキサゾールまたはチアゾールあるいは−イミダゾールを添加する。上記溶液をトリメチルアルミニウムの存在の下に、110℃で20時間加熱する。この時間の終了時点で、生成物を単離する。一般反応経路No.11において、Ｘ、ＹおよびＺは一般反応経路No.1に係わり上記したとおりである。
一般反応経路No.12においては、酢酸中のＮ−置換−ジベンゾチアアゼピンに、過酸化水素を添加する。１時間後に、このスルホキシド化合物を単離する。相当するスルホンを得るためには、この過酸化水素溶液を50℃に加熱する。一般反応経路No.12において、Ｘ、ＹおよびＺは一般反応経路No.1に係わり上記したとおりである。
0003540317.tif 000016
0003540317.tif 000017
0003540317.tif 000018
0003540317.tif 000019
0003540317.tif 000020
0003540317.tif 000021
0003540317.tif 000022
0003540317.tif 000023
0003540317.tif 000024
0003540317.tif 000025
0003540317.tif 000026
0003540317.tif 000027
0003540317.tif 000028
一般反応経路のそれぞれの各工程の実施条件は、慣用であり、周知であり、かつまた広く変更することができる。
当業者に公知の別法もまた、本発明の化合物の合成に使用することができる。
（５）投与の用量および方式
本発明の化合物およびこれらの化合物の１種または２種以上を医薬上で許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物は、動物における痛みの処置に有用である。通常の技術を有する医師または獣医師は、患者が痛みを感じているか否かを容易に判断することができる。
代表的には、活性成分として式Ｉで表わされる化合物の１種または２種以上を、１種または２種以上の医薬上で許容される担体と、およびまた場合により１種または２種以上の別の化合物、医薬または物質と混合して含有する、本発明の医薬組成物は、治療に使用される、すなわち医師の指示の下に使用される。これらの組成物の投与量および投与方式は慣用の調剤技術に従い適当に選択される。
本発明の医薬組成物は、経口投与用には固形または液体形態で、非経口注射剤として、および（または）直腸または膣投与用に特別に処方することができる。これらの組成物は、経口により、鼻に（例えばスプレイによる）、直腸に、膣内に、腹腔内に、鞘内に、および粉末、軟膏または滴剤により局所に、さらにまた舌下および頬内を包含するいずれか適当な投与経路により、ヒトおよびその他の動物に治療のために投与することができる。好適投与経路は、経口および非経口投与であり、最も好ましい投与方式は経口である。
選択された投与経路に関係なく、適当な水和物の形態で使用できる本発明の化合物、および（または）本発明の組成物は、当業者に公知の慣用の方法により、医薬として許容される投与剤型に調剤することができる。
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、患者に対する毒性を伴うことなく、特定の患者、組成物および投与方式に対して所望の治療的応答を獲得するのに有効な量の活性成分が得られるように、変えることができる。
選択された用量レベルは、使用する特定の本発明の化合物またはその塩の活性、投与経路、投与の時機、使用された特定の化合物の排泄速度、痛みの重篤度、処置の持続時間、使用された特定の化合物と組み合わせて使用される別の化合物、医薬および（または）物質、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、一般健康状態および以前の病歴などの医療分野で周知の種々の因子に依存して変わる。
通常の技術を有する医師または獣医師は、特定の患者の痛みを軽減または排除するのに必要な医薬組成物の有効量を容易に決定し、指示することができる。例えば、医師または獣医師は、医薬組成物中に使用される本発明の化合物の出発投与量を、所望の治療効果を得るために要する量よりも低いレベルにし、所望の効果が得られるまで、この量を次第に増加していくことができる。
一般に、本発明の化合物の適当な一日薬用量は、治療効果を生じさせるのに有効な最低量である。一般に、約0.001mg〜約10g活性化合物／体重kg/日の範囲、さらに好ましくは約1mg〜約1000mg活性化合物／体重kg/日の範囲のレベルの投与量が哺乳動物患者に投与される。しかしながら、式ぃで表わされる化合物またはこのような化合物を含有する医薬組成物の総一日薬用量は、安全医療判定の範囲内で、担当の医師または獣医師により決定される。
所望により、活性化合物の有効一日薬用量は、一日の間に適当な間隔で、場合により単位用量形態で、別々に投与される２回、３回、４回、５回、６回または７回以上の分割用量として投与することができる。
本発明の化合物は単独で投与することができるが、当該化合物を医薬製剤（組成物）として投与すると好ましい。
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を１種または２種以上の医薬上で許容される担体、およびまた場合によりその他の治療剤とともに含有する。担体はそれぞれ、組成物中の他の成分と適合し、かつまた患者に有害ではないという観点から、「許容される」ものでなければならない。
湿潤剤、乳化剤および滑剤（例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）、並びに着色剤、放出剤、被覆剤、甘味剤、風味付与剤および香付与剤、保存剤および酸化防止剤をまた、組成物中に存在させることができる。
医薬上で許容される酸化防止剤の例には、（１）水溶性酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性酸化防止剤、例えばアスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、プロピルガレート、アルファ−トコフェロールなど；および’（３）金属キレート形成剤、例えばクエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（EDTA）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが包含される。
本発明の製剤は、経口、鼻、局所（舌下および頬内を含む）、直腸、膣および（または）非経口投与に適する製剤を包含する。これらの製剤は、単位用量剤型で好ましく提供することができ、これらの製剤は調剤技術で周知の方法によって調製することができる。単次用量形態を生成するために、担体物質と組み合わせることができる活性成分（式Ｉで表わされる化合物）の量は、処置されるホスト、特定の投与方式および前記その他の因子の全部に依存して変えられる。単次用量形態を生成するために、担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は一般に、治療効果を生じさせるのに有効な最低量である。一般に、100パーセントの中で、活性成分約１％〜約99％、好ましくは約５％〜約70％、最も好ましくは約10％〜約30％の範囲である。
これらの製剤または組成物の調製方法は、本発明の化合物を担体と、およびまた場合により、１種または２種以上の補助成分と配合する工程を包含する。一般に、製剤は、本発明の化合物を液状担体または微粉砕した固形担体、あるいはその両方と組み合わせて、均一にかつまた均質に配合し、次いで必要に応じて、この生成物を成形することによって製造される。
経口投与に適する本発明の製剤は、カプセル、カシェ剤、丸剤、錠剤、トローチ（風味付与した基剤、通常ショ糖とアラビアゴムまたはトラガカントゴムを使用する）、粉末、顆粒の形態で、あるいは水性または非水性液体中の溶液または懸濁液の形態で、あるいはまた水中油型または油中水型液体エマルジョンの形態で、あるいはまたエレキシルまたはシロップの形態で、あるいはまたペストリー（ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアラビアゴムなどの不活性基剤を使用する）の形態で、および（または）口腔洗浄剤の形態であることができ、それぞれ活性成分として、予め定められた量の本発明の化合物を含有する。本発明の化合物はまた、塊剤、舐剤またはペーストとして投与することもできる。
経口投与用の本発明の固形剤型（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒など）においては、活性成分（式Ｉで表わされる化合物）を１種または２種以上の医薬上で許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および（または）下記の成分のいずれかと混合する：（１）充填剤または展延剤、例えばデンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、および（または）ケイ酸など；（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および（または）アラビアゴムなど；（３）湿潤剤、例えばグリセロールなど；（４）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩類、および炭酸ナトリウムなど；（５）溶解遅延剤、例えばパラフィンなど；（６）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物など；（７）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど；（８）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレイなど；（９）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物など；および（10）着色剤。カプセル、錠剤および丸剤の場合に、本発明の組成物はまた、緩衝剤を含有することができる。類似の形態の固形組成物はまた、乳糖もしくはラクトースなどの、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質または硬質充填ゼラチンカプセルの充填物質として使用することもできる。
錠剤は、場合により、１種または２種以上の補助成分とともに圧縮または成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性稀釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコレートまたは交差結合したナトリウムカルボキシメチルセルロース）、界面活性剤または分散剤を使用して調製することができる。成形錠剤は、適当な機械において、不活性液体稀釈剤により湿らせた粉末状化合物の混合物を成型することによって調製することができる。
本発明の組成物の錠剤またはその他の固形剤型、例えば糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒などは、所望により、刻み目を入れることができ、あるいは腸溶被覆およびその他の医薬製剤技術で周知の被覆などのコーティングまたはシェルを施して調製することができる。これらはまた、その中の活性成分のゆっくりした、または遅延した放出が得られるように処方することもでき、この場合には、例えば所望の放出プロフィールを得るために、種々の割合でヒドロキシプロピルメチルセルロースを、あるいはその他のポリマーマトリックス、リポソームおよび（または）極小球体を使用する。これらはまた、例えば細菌保留フィルターを通す濾過により、または使用の直前に、無菌の水またはその他の無菌注射用媒質中に溶解することができる無菌固形組成物の形態の場合に、殺菌剤を配合することにより、殺菌することができる。これらの組成物はまた、所望により、不透明化剤を含有することができ、また活性成分（１種または２種以上）を、好ましくは胃腸器管のある部位のみに、所望により遅延様相で放出する組成物の形態であることもできる。埋め込み式の組成物を使用することもでき、これはポリマー材料およびワックスを含有する。活性成分はまた、必要に応じて１種または２種以上の前記賦形剤を用いて、マイクロカプセルの形態にすることもできる。
本発明の化合物の経口投与用の液状剤型には、医薬として許容されるエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエレキシルが包含される。これらの液状剤型は、活性成分（前記のとおりの式Ｉで表わされる化合物）に加えて、当技術で慣用の不活性稀釈剤、例えば水またはその他の溶剤、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびまたその混合物を含有することができる。
不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、風味付与剤、着色剤、香料および保存剤などの助剤を含有することができる。
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン、ソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカントゴムおよびまたその混合物などを含有する。
直腸または膣投与用の本発明の医薬組成物は、座薬として提供することができ、この座薬は、１種または２種以上の本発明の化合物を、１種または２種以上の適当な無刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、このような賦形剤または担体には、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、座薬用ワックスまたはサリチル酸塩が包含される。座薬は、室温において固体であるが、体温で液化し、従って直腸または膣空洞内で溶融して、活性化合物を放出する。
膣投与に適する本発明の製剤にはまた、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレイが包含され、これらは適当であることが当業者に知られている担体を含有する。
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤型には、粉末、スプレイ、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、貼付剤および吸入剤が包含される。活性成分を無菌条件の下に、医薬上で許容される担体と、およびまた必要に応じて、保存剤、緩衝剤または推進剤と混合することができる。
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば動物性および植物性脂肪、油類、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン類、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化アエンまたはその混合物を含有することができる。
粉末およびスプレイは、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えば乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレイはさらに、慣用の推進剤、例えばクロロフルオロ炭化水素およびブタンおよびプロパンなどの揮発性未置換炭化水素を含有することができる。
経皮貼付剤は、本発明の化合物を身体に制御放出する附加利点を有する。この剤型は、適当な媒質中に化合物を溶解または分散させることにより製造することができる。皮膚を横切る化合物の流動を強めるために、吸収強化剤を使用することもできる。この流動速度は、速度制御膜を使用するか、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることによって制御することができる。
眼用製剤、眼用軟膏および粉末溶液などはまた、本発明の範囲内にある。
非経口投与に適する本発明の医薬組成物は、１種または２種以上の医薬上で許容される、無菌の等張水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、あるいはまた使用の直前に、無菌の注射溶液または分散液中で再構成することができる無菌粉末と組み合わせて、本発明の化合物の１種または２種以上を含有する。この組成物はまた、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、組成物を意図する摂取者の血液と等張にする溶質、懸濁剤あるいは増粘剤を含有することができる。
本発明の医薬組成物に使用できる適当な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール類（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびまたその適当な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）および注射用有機エステル類（例えばオレイン酸エステル）が包含される。適度の流動性は、例えばコーティング物質（例えばレシチン）を使用することによって、分散液の場合に、要求される粒子サイズを維持することによって、およびまた界面活性剤を使用することによって、維持することができる。
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有することができる。微生物の作用の防止は、各種の抗細菌剤および抗カビ剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを配合することによって確保することができる。等張化剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを組成物に配合することが望ましいこともある。さらにまた、アルミニウムモノステアレートおよびゼラチンのような吸収を遅らせる助剤を配合することによって、延長された期間にわたり吸収される注射用医薬剤型にすることもできる。
いくつかの場合に、医薬の効果を延長させるために、皮下または筋肉注射からの医薬の吸収を遅くすることが望まれることがある。これは貧弱な水溶解性を有する結晶形または無定形の液状懸濁液を使用することによって達成することができる。この場合の医薬の吸収速度は、その溶解速度に依存し、この溶解速度は結晶の大きさおよび結晶型に依存する。別法として、非経口投与した医薬剤型の遅延吸収は、医薬を油性媒質中に分散または懸濁することによって達成することもできる。
注射用のデポー剤型は、ポリラクチド−ポリグリコライドなどの生体分解性ポリマー中で医薬の極小封入マトリックスを形成することによって製造される。医薬対ポリマーの割合、およびまた使用された特定のポリマーの種類に依存して、医薬の放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が包含される。デポー型注射用製剤はまた、生体組織に適合できるリポソームまたはミクロエマルジョンに、医薬を取り込ませることによって製造される。
注射用材料は、例えば細菌保留フィルターを通して濾過することにより、または無菌固形組成物の形態の場合に、使用の直前に、無菌水または他の無菌注射用媒質に溶解または分散させることができる殺菌剤を配合することによって、殺菌することができる。
これらの組成物は、単位用量または多回用量のシールした容器、例えばアンプルおよびバイアル中に入れて提供することができ、また凍結乾燥状態で保存することができ、この凍結乾燥物は、使用の直前に、注射用水などの無菌液体担体を添加することを必要とするのみである。即時使用用の注射溶液および懸濁液は、前記形態の無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
本発明の組成物はまた、投与に適した下記の形態を包含する動物用製剤の形態で使用することもできる：（１）経口投与、例えば水薬（水性または非水性の溶液または懸濁液）、錠剤、塊剤、粉末、顆粒または飼料と混合するペレット、舌に施すためのペースト；（２）非経口投与、例えば無菌溶液または懸濁液として皮下、筋肉内または静脈注射することによる、あるいは相当する場合に、乳房中への注射による（この場合には、懸濁液または溶液を動物の乳房中にその乳頭を経て導入する）；（３）局所施用、例えば皮膚に施用するクリーム、軟膏またはスプレイによる；あるいは（４）膣内投与、例えばペッサリー、クリームまたはフォームによる。
本発明の種々の態様を若干の特定の態様に係わりここに説明したが、本発明の精神内にある数多くの修正および変更は、当業者に認識されるであろう。これらの修正および変更はここに記載され、特許請求されている本発明の範囲内にある。
（６）例
下記の例は、本発明の化合物の製造方法、並びに本発明の他の多様およびまたこれにより達成された結果を、さらに詳細に説明し、例示するものである。相当する場合に、本発明の種々の態様に係わる説明および実施方法を記載する。これらの例は本発明を単に説明しようとするものであって、精神および範囲の両方で本発明を制限するものではない。これらの例に記載されている製造方法の条件および処理に係る公知の変法を本発明の化合物の製造、並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物の製造に使用できることは、当業者の容易に理解できることである。
これらの例において、別段の記載がないかぎり、部はいずれも重量によるものである。
これらの例で使用した装置はいずれも、市販されている。別段の記載がないかぎり、これらの例で使用した出発物質はいずれも、市販されている。これらの物質の供給源には、Sigma Chemical Co.（St.Louis,MO）、Aldrich Chemical Co.（Milwaukee,WI）、Lancaster Synthesis（Windham,NH）、Fisher Scientific（Pittsburgh,PA）、Boehringer Mannheim Biochemicals（Indianapolis,IN）、Fluka Chemical Corp.（Ronkonkoma,NY）、Chemical Dynamics Corp.（South Plainfield,NJ）およびTrans World Chemicals（Rockville,MD）が包含される。出発物質の大部分は、Aldrich Chemical Co.（Milwaukee,WI）から入手した。
これらの例におよび本明細書全体を通して引用されている特許および刊行物をいずれも、これらが従来技術であることを承認することなく、引用してここに組み入れる。
例１
２−フェニル−４−クロロメチルオキサゾール（１）
0003540317.tif 000029
化合物１の合成は、I.Smiti,E.ChindrisによるArch.Pharmaz.1971,304,425に記載されている。
固形のベンズアミド（12.1g）および1,3−ジクロロアセトン（12.6g）を丸底フラスコ中で一緒に混合し、アルゴン雰囲気の下に、120℃で２時間加熱した。この反応混合物を25℃で１時間冷却させ、次いで濃H2SO4（50ml）を添加した。生成するシロップ状物を氷上に注ぎ入れ、沈殿を濾別し、水で洗浄し、次いで乾燥させ、化合物１  13.3gを得た。
例２
８−クロロ−10,11−ジヒドロ−10−［（２−フェニル−４−オキサゾリル）メチル］ジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン（２）
0003540317.tif 000030
８−クロロ−10,11−ジヒドロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピンは、米国特許第3,534,019号に記載の方法で合成される（この特許の記載を引用してここに組み入れる）。
簡単に説明すると、2,5−ジクロロ−ニトロベンゼン200部を、160℃に加熱、撹拌し、次いでサリチルアルデヒドのカリウム塩160部を30分間にわたり添加した。この添加が完了した後に、発熱反応が生じ、温度は約195℃に上昇した。この反応が静まるまで、加熱を中止し、次いでこの混合物を150℃で１時間加熱した。この混合物を冷却し、氷および水を添加し、次いでエーテルにより抽出した。このエーテル層を濾過して、不溶性物質を分離し、生成した溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。このエーテル溶剤を蒸発させ、残留する油状物をヘキサンとベンゼンとの混合物から再結晶させ、約100〜101℃の融点を有する２−（２−ニトロ−４−クロロ−フェノキシ）ベンズアルデヒドを得た。
エタノール800部中の前項で得られたエーテル化合物55部の溶液を、ラネイニッケル触媒上で室温および大気圧において、水素添加した。水素の吸収が止んだ時点で、触媒を濾過により分離し、次いでこのエタノール溶液を蒸発させた。この残留物をヘキサン500容量部中に溶解し、濾過し、次いで冷却させた。帯黄白色結晶を得た。この生成物を濾過により分離し、約94〜95℃の融点を有する８−クロロ−10,11−ジヒドロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピンを得た。
アセトニトリル中の化合物１（1.85g）、８−クロロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン（2.0g）、炭酸カリウム（2.4g）およびヨウ化カリウム（225mg）の混合物を、24時間還流させた。この溶媒を減圧の下に分離し、残留物を酢酸エチル（EtOAc）とH2Oとに分配し、次いでHCl（1H）およびブライン（飽和）により抽出し、無水H2SO4上で乾燥させ、次いで蒸発させて、油状物を得た。この油状物を中圧液体クロマトグラフイ（MPLC）においてシリカゲルクロマトグラフイに付し、CH2Cl2:ヘキサン;CH2Cl2に対して3:7、100％の勾配により溶離して、油状物を得た。この生成物をエタノール（EtOH）/HClで処理し、次いでジエチルエーテル（Et2O）により沈殿させ、減圧の下に置き、黄色泡状物（1.18g）を得た。C23H17N2O2Cl・0.05HClに対するＣ、Ｈ、Ｎ、Cl:
計算値:C:70.71;H:4.40;N:7.17;Cl:9.53
実測値:C:70.62;H:4.57;N:7.08;Cl:9.59
例３
２−ペンチル−４−クロロメチル−オキサゾール（３）
0003540317.tif 000031
化合物３の合成は、上記例１と同様に行った。固形のヘキサノアミド（5g）および1,3−ジクロロアセトン（5.5g）を丸底フラスコ中で一緒に混合し、アルゴン雰囲気の下に120℃で２時間加熱した。この混合物を25℃で１時間冷却させ、次いで濃H2SO4（50ml）を添加した。生成するシロップ状物を氷上に注ぎ入れ、次いでNaOH（1M）によりpHを10に調整した。生成する溶液をCHCl3により抽出し、乾燥させ（Na2SO4）、次いで蒸発させ、褐色液体（1.56g）を得た。この生成物をStill等に従い（J.Org.Chem.,1978,43,2923）、EtOAc中のシリカゲルにおいてクロマトグラフイに付し、化合物３を黄色液体として得た（1.4g）。
例４
10−［（２−ペンチル−４−オキサゾリル）メチル］−８−クロロ−10,11−ジヒドロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン、１塩酸塩（４）
0003540317.tif 000032
テトラヒドロフラン（THF）10ml中の８−クロロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン（617mg）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気の下に−78℃において、ｎ−BuLi（1.1ml、2.5M）を添加した。この溶液を０℃まで冷却させ、次いで−78℃に冷却させ、次いでTHF（4ml）中の化合物３（500mg）を添加した。この反応溶液を25℃まで温め、EtOAc上に注ぎ入れ、ブラインにより抽出し、次いで乾燥させた（Na2SO4）。この残留物をフラッシュクロマトグラフイに付し（シリカゲル、CH2Cl2:ヘキサン（3:7））、油状物（600mg）を得た。この油状物をエーテル中に溶解し、次いでHCl/ジオキサンの添加により沈殿させた。生成する沈殿を採取し、次いで乾燥させ、化合物４（385mg）を得た。C23H23N2O2Cl・1HClに対するＣ、Ｈ、Ｎ、Cl:
計算値:C:63.01;H:5.77;N:6.68;Cl:16.91.
実測値:C:62.65;H:5.87;N:6.58;Cl:17.02.
例５
エチル  ２−ジアゾ−３−オキソ−プロパノエート（５）
0003540317.tif 000033
化合物５は、F.M.Stojanovic、Z.ArnoldによるColl.Czech.Chem.Commun,1967,32,2155〜2160に従い合成した。
（クロロメチレン）−ジメチルアンモニウムクロライド（12,5ml;0.025モル）の2Mクロロホルム溶液を、15分間にわたり、エチルジアゾアセテート（5.7g;0.05モル）により処理した。温度は−５℃〜＋10℃に維持し、この反応混合物を次いで、室温で１時間放置した。全量800ml（0.036モル）の窒素を通した。溶媒を減圧の下に蒸発させ、残留物を無水エーテルにより処理し、生成する沈殿（4.42g）を濾別した。このエーテル濾液から、エチルクロロアセテートを得た、沸点:130〜136℃、n20D:1.4242。この沈殿を10％酢酸水溶液中に溶解し、この溶液を数時間放置した。分離した油状生成物を、エーテルにより繰り返し抽出した。このエーテル抽出液を集め、塩化ナトリウム飽和溶液、10％炭酸水素カリウム水溶液、次いで10％硫酸水溶液により順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで蒸留して、1.7g（48％）のエステル化合物５を得た、沸点:35〜36℃/0.7mmHgまたは82〜83℃/10mmHg（浴温度:n20D:1.4792）。
C5H6N2O3（142.1）に対する分析値：
計算値:42.25％ C,4.26％ H,19.71％ N;
実測値:42.65％ C,4.42％ H,19.57％ N.
紫外線スペクトル（エタノール）：
λmax217および249nm（logε4.24および4.08）。
分子量（質量スペクトルから）:142。
例６
エチル  ２−（ブロモメチル）−４−オキサゾールカルボキシレート（６）
0003540317.tif 000034
化合物６は、A.R.Gangloff等の方法（J.Org.Chem.,1992,57,4797〜4799）に従い合成した。
ブロモアセトニトリル50mlに、Rh2（OAc）４  0.12gを添加した。このロジウムアセテートの撹拌溶液を70℃に加熱し、ここにシリンジポンプを経て、5ml/時間の速度で、化合物５（2.84g、20ミリモル）のブロモアセトニトリル溶液50mlを滴下して添加した。この添加が完了した時点で、この反応混合物をさらに８時間、70℃に維持した。この反応混合物から過剰のブロモアセトニトリルを蒸留により除去した。この残留物を、ヘキサンおよびジクロロメタンで洗浄したシリカゲルのパッドを通して濾過した。このジクロロメタン洗浄液から溶剤を減圧で除去した。化合物６の収量は、3.67g（78％）であった。
例７
エチル  ２−［（８−クロロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン−10（11H）−イル）メチル］−４−オキサゾールカルボキシレート（７）
0003540317.tif 000035
トルエン50ml中の８−クロロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン（1.16g、５ミリモル）に、化合物６（1.17g、５ミリモル）、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（1.7ml、10ミリモル）およびNaI（5mg）を添加した。この反応混合物を24時間加熱還流させた。この反応混合物を、シリカゲルのカラムに直接に注ぎ入れ、Still等（上記）に従いクロマトグラフイに付した。化合物７の収量は、1.38g（72％）であった。
C20H18N2O4Clに対する分析値：
計算値:C:62.42;H:4.45;N:7.28;Cl:9.21.
実測値:C:62.14;H:4.42;N;7.25;Cl:9.10.
例８
２−［（８−クロロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン−10（11H）−イル）メチル］−４−オキサゾールカルボン酸（８）
0003540317.tif 000036
MeOH:THF（1:1）10ml中の化合物７（0.56g、1.5ミリモル）の撹拌溶液に、Ｎ  NaOH4,5mlを添加した。１時間後に、この反応混合物をpH3に調整した。この有機溶媒を減圧の下に除去した。白色沈殿を濾別し、水により洗浄し、次いで減圧オーブン中で60℃において乾燥させた。化合物８の収量は、0.48g（89％）であった。C18H13N2O4Clに対する分析値：
計算値:C:60.60;H:3.67;N:7.85;Cl:9.94.
実測値:C:60.56;H:3.67;N:7.86;Cl:10.24.
例8A
２−［（８−クロロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン−10（11H）−イル）メチル］−４−オキサゾールカルボン酸、ナトリウム塩（8A）
0003540317.tif 000037
水2ml中の化合物８（0.063g、0.177ミリモル）の溶液に、Ｎ  NaOH  0.177mlを添加した。この溶液を凍結乾燥させ、化合物８のナトリウム塩を得た。C18H12N2O4ClNa・1.5H2Oに対する分析値：
計算値:C:53.28;H:3.73;N:6.90.
実測値:C:53.54;H:3.78;N:6.94.
例９
２−［（８−クロロベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン−10（11H−イル）メチル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−４−オキサゾールカルボキシアミド、塩酸塩（９）
0003540317.tif 000038
ジメチルアセトアミド（DMA）5ml中の化合物８（0.47g、1.3ミリモル）の撹拌溶液に、氷浴中において、２−（２−エチルアミノ）ピリジン（0.17g、1.6ミリモル）、N,N−ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド塩酸塩（0.31g、1.6ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.22g、1.6ミリモル）およびトリエチルアミン（0.23ml）を添加した。室温まで温めながら、この反応混合物を一夜にわたり撹拌した。この反応混合物に、EtOAc25mlおよびH2O25mlを添加した。この有機層を２×25mlのH2Oにより洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧の下に濃縮し、遊離塩基0.51g（85％）を得た。この残留物を、Et2O  100mlに溶解し、ここに6.8N  HCl/ジオキサンを添加した。この沈殿を濾別し、Et2Oにより洗浄し、次いで減圧オーブン中で60℃において乾燥させた。C25H21N4O3ClNa・1.2HCl・0.3H2Oに対する分析値：
計算値:C:58.78;H:4.51;N:10.98;Cl:14.87.
実測値:C:58.50;H:4.44;N:10.66;Cl:15.29.
例10
２−［（８−クロロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン−10（11H）−イル）メチル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−４−オキサゾールカルボキシアミド、１塩酸塩（10）
0003540317.tif 000039
化合物10は、２−アミノメチルピリジン（0.073g、0.67ミリモル）を使用して、化合物９と同一の方法で製造した。化合物10の収率は、58％であった。C24H19N4O3Cl・0.9HCl・0.5H2Oに対する分析値：
計算値:C:58.98;H:4.31;N:11.46;Cl:13.78.
実測値:C:59.13;H:4.27;N:11.44;Cl:13.73.
例11
２−［（８−クロロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン−10（11H）−イル）メチル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−４−オキサゾールカルボキシアミド、１塩酸塩（11）
0003540317.tif 000040
化合物11は、４−アミノメチルピリジン0.67ミリモルから出発して、化合物９と同一の方法で製造し、化合物11を0.14g（56％）の収量で得た。
C24H19N4O3Cl・HCl・1.5H2Oに対する分析値：
計算値:C:56.48;H:4.54;N:10.98;Cl:13.89.
実測値:C:56.79;H:4.54;N:10.70;Cl:13.59.
例12
４−ピリジニルメチル  ２−［（８−クロロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン−10（11H）−イル）メチル］−４−オキサゾールカルボキシレート、塩酸塩（12）
0003540317.tif 000041
化合物12は、４−ヒドロキシメチルピリジン（0.45g、0.45ミリモル）から出発して、化合物９と同一の方法で製造した。C24H28N3O4Cl・1.6HCl・0.4H2Oに対する分析値：
計算値:C:56.15;H:4.00;N:8.18;Cl:17.95.
実測値:C:55.99;H:4.11;N:8.07;Cl:18.07.
例13
2,3−ジヒドロキシプロピル  ２−［（８−クロロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン−10（11H）−イル）メチル］−４−オキサゾールカルボキシレート（13）
0003540317.tif 000042
氷浴冷却したTHF10ml中の化合物８（0.36g、１ミリモル）の溶液に、ソルケタール（0.26g、２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（0.29g、1.1ミリモル）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（0.22g、1.1ミリモル）を添加した。氷浴温度で２時間撹拌した後に、この反応混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。この反応混合物を前記のとおりにクロマトグラフイに付した。この保護した生成物をＮ  HClにより処理し、アセトニドを分離した。この反応混合物を再度、クロマトグラフイに付し、化合物13を得た。C21H19N2O6Cl・0.1HClに対する分析値：
計算値:C:58.05;H:4.43;N:6.45;Cl:8.98.
実測値:C:57.68;H:4.38;N:6.34;Cl:9.08.
例14
２−［（８−クロロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン−10（11H）−イル）メチル］−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−４−オキサゾールカルボキシアミド、塩酸塩、酢酸塩（14）
0003540317.tif 000043
DCM5ml中の化合物７（0.19g、0.5ミリモル）の撹拌溶液に、４−（２−アミノエチル）ピリジン（0.065g、0.6ミリモル）およびトリメチルアルミニウム（2M溶液、0.3ml）を添加した。この反応混合物を５時間加熱還流させた後に、この反応混合物をＮ  NaOH5mlに添加した。この有機層をH2O5mlにより洗浄した。この有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧の下に濃縮した。この生成物を前記のとおりにクロマトグラフイに付した。この遊離塩基を酢酸中に溶解し、Ｎ  HClにより処理し、次いで凍結乾燥させ、0.06g（26％）の化合物14を得た。
C25H21N4O3Cl・1.5HCl・1.5H2O・0.6HOAcに対する分析値：
計算値:C:54.38;H:4.86;N:9.68;Cl:15.32.
実測値:C:54.78;H:4.65;N:9.33;Cl:15.01.
例15
２−［（８−クロロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン−10（11H）−イル）メチル］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−４−オキサゾールカルボキシアミド（15）
0003540317.tif 000044
化合物15は、２−アミノメチルチオフェン（0.06g、0.5ミリモル）から出発して、化合物14と同一の方法で製造し、0.10g（45％）を得た。
C23H18N3O3ClSに対する分析値：
計算値:C:60.81;H:3.93;N:9.10;Cl:7.84.
実測値:C:61.13;H:4.01;N:9.30;Cl:8.52.
例16
２−［（８−クロロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン−10（11H）−イル）メチル］−Ｎ−５−ピリミジニル−４−オキサゾールカルボキシアミド（16）
0003540317.tif 000045
化合物16は、２−アミノピリミジン（0.06g、0.5ミリモル）から出発して、化合物15と同一の方法で製造し、0.19g（86％）を得た。
C22H16N5O3Cl・0.2H2oに対する分析値：
計算値:C:60.40;H:3.78;N:16.01;Cl:8.10.
実測値:C:60.38;H:3.85;N:15.92;Cl:8.20.
例17
２−［（８−クロロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン−10（11H）−イル）メチル］−Ｎ−４−ピリジニル−４−オキサゾールカルボキシアミド、塩酸塩（17）
0003540317.tif 000046
化合物17は、２−アミノピリジン（0.05g、0.5ミリモル）から出発して、化合物15と同一の方法で製造し、0.10g（45％）を得た。
C23H17N4O3Cl・0.6HCl・0.2H2Oに対する分析値：
計算値:C:60.27;H:3.96;N:12.22;Cl:12.38.
実測値:C:60.03;H:3.96;N:12.07;Cl:12.27.
例18
２−ブロモメチル−４−カルボキシエチル−チアゾール（18）
0003540317.tif 000047
CCl4（１リットル）中の４−カルボキシエチル−２−メチルチアゾール（30.3g）の撹拌溶液に、NBS（37.7g）およびAIBN（2.2g）を添加した。生成する混合物を還流させ、次いで紫外部光を４時間照射した。この混合物を室温まで冷却し、次いで濾過した。この溶液をフラッシュクロマトグラフイに付し（CH2Cl2）、赤色油状物36.6gを得た。この物質は、さらに精製することなく使用した。
例19
エチル  ２−［（８−クロロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン−10（11H）−イル）メチル］−４−チアゾールカルボキシレート（19）
0003540317.tif 000048
８−クロロジベンズオキサアゼピン（4g）およびトルエン（500ml）中の化合物18（8g）、ジイソプロピルエチルアミン（4.5g）およびヨウ化ナトリウム（500mg）の溶液を、N2雰囲気の下に20時間、還流させた。この反応混合物を冷却させ、次いでシリカゲルにおいてクロマトグラフイに付し（CH2Cl2）、粗製生成物6.46gを黄色固形物として得た。この生成物を次いで、エタノールから結晶化し、化合物19を白色固形物として得た（3.4g）。DSC:151.29℃。C20H17N2O3SClに対する分析値：
計算値:C:59.92;H:4.27;N:6.99;Cl:8.84;S:8.00.
実測値:C:59.78;H:4.29;N:6.95;Cl:8.78;S:8.63.
例20
２−［（８−クロロベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン−10,（11H）イル）メチル］−４−チアゾールカルボン酸、ナトリウム塩（20）
0003540317.tif 000049
THF（30ml）中の化合物19（1.72g）、MeOH（15ml）およびNaOH（1M、13ml）の溶液を、１時間撹拌した。溶媒を減圧の下に減少させ、白色沈殿を得た。この沈殿を濾別し、冷水により洗浄し、次いで減圧の下に乾燥させ、化合物20  1.7gを白色固形物として得た。
C18H12N2O3SClNa×0.75H2Oに対する分析値：
計算値:C:52.95;H:3.33;N:6.86;Cl:8.68;S:7.85.
実測値:C:53.29;H:3.11;N:6.85;Cl:8.59;S:7.37.
例21
２−［（８−クロロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン−10,（11H）イル）メチル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−４−チアゾールカルボキシアミド、酢酸塩、塩酸塩（21）
0003540317.tif 000050
Et3N（81mg）およびDMF（5ml）中の化合物20（300mg）および４−アミノメチルピリジン（92mg）の撹拌溶液に、N2雰囲気の下に０℃で、HOBT（109mg）およびEDC（155mg）を添加した。この反応混合物を室温までゆっくり温め、次いで20時間撹拌した。溶媒を除去して、次いでEtOAc（400ml）を添加し、次いでブライン（４×100ml）により抽出し、次いで乾燥させ（Na2SO4）、白色固形物365mgを生成させた。この生成物をフラッシュクロマトグラフイに付し、白色固形物251mgを得た。
この生成物をHCl（1M、6ml）中に溶解し、次いで凍結乾燥させ、氷酢酸（10ml）から再結晶させ、化合物21を白色泡状物として得た（275mg）。C24H19N4O2SCl×1.66HCl×1AcOH×0.33H2Oに対して計算した分析値：
計算値:C:52.97;H:4.33;N:9.50;Cl:16.00;S:5.44.
実測値:C:52.69;H:4.14;N:9.45;Cl:15.81;S:5.78.
例22
２−［（８−クロロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン−10,（11H）イル）メチル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−４−チアゾールカルボキシアミド（22）
0003540317.tif 000051
化合物19（500mg）と２−アミノメチルピリジン（2ml）との混合物を、120℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、次いでシリカゲルにおいてフラッシュクロマトグラフイに付し（CHCl3:EtOH（95:59）、黄色泡状物380mgを得た。C24H19N4O2SClに対して計算した分析値：
計算値:C:62.26;H:4.14;N:12.10;Cl:7.66.
実測値:C:62.11;H:4.52;N:11.80;Cl:7.65.
例23
８−クロロ−10,11−ジヒドロ−10−［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］ジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン、塩酸塩（23）
0003540317.tif 000052
アセトニトリル中の８−クロロジベンズオキサアゼピン（2g）、４−クロロメチル−２−メチルチアゾール塩酸塩（1.75g）、KI（1.6g）の溶液を、16時間還流させた。溶媒を減圧の下に除去した。この残留物をEtOAc（300ml）中に取り、HCl（1M、２×150ml）により抽出し、乾燥させ（Na2SO4）、次いで蒸発させて、褐色油状物を得た。この生成物をシリカゲルにおいてフラッシュクロマトグラフイに付し（CHCl3）、次いで再度クロマトグラフイに付し（トルエン）、褐色ガム状物465mgを得た。この生成物をアセトン中に溶解し、次いでHCl/ジオキサンにより処理し、化合物23を黄色固形物として得た（407mg）。C18H15N2OSCl×1.17HClに対して計算された分析値：
計算値:C:56.08;H:4.23;N:7.27;Cl:19.96.
実測値:C:55.77;H:4.14;N:7.20;Cl:19.60.
例24
８−クロロ−Ｎ−（メトキシメチル）ジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン−10（11）−カルボチオアミド（24）
0003540317.tif 000053
テトラヒドロフラン（50ml）中の８−クロロ−ジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン（2.6g）の撹拌溶液に、−23℃において、メチルリチウムの1.5Mエーテル溶液（7.5ml）に添加した。１時間後に、メトキシメチルイソチオシアネート（1.2g）を添加した。１時間後に、飽和NH4Cl水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルにより抽出した。この有機相をMgSO4上で乾燥させ、次いで減圧の下に蒸発させた。この残留物をエーテルとすり混ぜると、淡黄色固形物（2g）として化合物24が沈殿した。この生成物はさらに精製することなく、例25で使用した。
例25
２−（８−クロロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン−10（11H）−イル）−４−チアゾールカルボン酸（25）
0003540317.tif 000054
化合物24（1.13g）、エチルブロモアセテート（0.47ml）およびエタノール（15ml）の混合物を、加熱還流させた。５分後に、揮発性物質を除去し、残留物（エチルエステル−１、一般反応経路No.2）を、水蒸気浴上で１時間、THF（5ml）と1N水酸化リチウム（15ml）との混合物とともに加熱した。この混合物を10℃に冷却し、1N塩酸で酸性とした。この混合物を酢酸エチルにより抽出した。この有機抽出液を乾燥させ、次いで濃縮して、化合物25を淡黄色固形物として得た。この生成物は、さらに精製することなく使用した。
例26
２−（８−クロロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン−10（11H）−イル）−Ｎ−（４−ピリジルメチル）−４−チアゾールカルボキシアミド、１塩酸塩（26）
0003540317.tif 000055
CH2Cl2（10ml）中の化合物25（0.55g）の撹拌溶液に、０℃において４−メチルモルホリン（0.168ml）およびイソブチルクロロホーメート（0.199ml）を順次添加した。30分後に、４−（アミノメチル）ピリジン（0.156ml）を添加した。この混合物を16時間、室温まで温まるままに置いた。この混合物を酢酸および水により抽出した。この有機抽出液をMgSO4上で乾燥させ、次いで濃縮した。この残留物を、シリカゲルにおいて、溶離液として酢酸エチルを用いるクロマトグラフイにより精製し、標題の化合物の遊離塩基を白色固形物として得た。この遊離塩基の塩酸塩は、方法−Ａまたは方法−Ｂのどちらかにより製造した。
方法−A:クロロホルム（3ml）中の上記遊離塩基（0.4g）の溶液に、ジオキサン中の塩化水素溶液（7N、1ml）を添加した。揮発性物質を減圧の下に除去し、この残留物を減圧（1mmHg）の下に78℃で乾燥させ、化合物25を白色固形物として得た。
方法−B:上記遊離塩基を最低量のエタノールに溶解し、次いで過剰量の1NHClを添加した。生成する溶液を凍結乾燥させた。この残留物をさらに、減圧（1mmHg）の下に78℃で乾燥させた。C23H17ClN4O2S・HCl・0.5H2Oに対して計算した分析値：
計算値:C:55.88;H:3.87;N:11.33;Cl:14.34;S:6.49。
実測値:C:55.51;H:3.68;N:11.08;Cl:14.31;S:6.51。
例27
２−（８−クロロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン−10（11H）−イル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−チアゾールカルボキシアミド、１塩酸塩（27）
0003540317.tif 000056
４−（アミノメチル）ピリジンの代わりにN,N−ジメチルエチレンジアミンを使用して、例26の方法を反復して、化合物27を白色固形物として得た。
C21H21ClN4O2S・HCl・H2Oに対して計算した分析値：
計算値:C:51.28;H:5.00;N:11.59;Cl:14.67;S:6.63.
実測値:C:52.33;H:4.70;N:11.20;Cl:14.46;S:6.68.
例28
２−（８−クロロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン−10（11H）−イル）−Ｎ−４−ピリジニル−４−チアゾールカルボキシアミド、塩酸塩（28）
0003540317.tif 000057
４−（アミノメチル）ピリジンの代わりに４−メチルピリジンを使用して、例26の方法を反復して、化合物28を白色固形物として得た。
C22H15ClN4O2S・1.3HCl・0.9H2Oに対して計算した分析値：
計算値:C:53.01;H:3.66;N:11.24;Cl:16.36;S:6.43.
実測値:C:53.42;H:3.78;N:10.66;Cl:16.72;S:5.89.
例29
２−（８−クロロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン−10（11H）−イル）−Ｎ−３−ピリジニル−４−チアゾールカルボキシアミド、塩酸塩（29）
0003540317.tif 000058
４−（アミノメチル）ピリジンの代わりに３−アミノピリジンを使用して、例26の方法を反復して、化合物29を白色固形物として得た。
C22H15ClN4O2S・1.2HCl・H2Oに対して計算した分析値：
計算値:C:53.20;H:3.69;N:11.28;Cl:15.70;S:6.46.
実測値:C:53.42;H:3.45;N:11.29;Cl:15.92;S:6.46.
例30
２−（８−クロロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン−10（11H）−イル）−Ｎ−２−ピリジニル−４−チアゾールカルボキシアミド、塩酸塩（30）
0003540317.tif 000059
４−（アミノメチル）ピリジンの代わりに２−アミノピリジンを使用して、例26の方法を反復して、化合物30を白色固形物として得た。
C22H15ClN4O2S・0.75HCl・0.5H2Oに対して計算した分析値：
計算値:C:56.07;H:3.58;N:11.89;Cl:13.17;S:6.80.
実測値:C:53.42;H:3.71;N:11.43;Cl:13.34;S:6.78.
例31
２−（８−クロロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン−10（11H）−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−チアゾールカルキシアミド（31）
0003540317.tif 000060
４−（アミノメチル）ピリジンの代わりにＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミンを使用して、例26の方法を反復して、化合物31を白色固形物として得た。
例32
１−［２−（８−クロロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン−10（11H）−イル）−４−チアゾリル］−３−（４−ピリジニル）−１−プロパノン、１塩酸塩（32）
0003540317.tif 000061
４−エチニルピリジンは、Tetrahedron Letters,32（６）,757（1991）に記載の方法で合成した。簡単に説明すると、トリメチルシリルアセチレン（25g）、４−ブロモピリジン塩酸塩（25g）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（1.1g）、ヨウ化銅（0.4g）およびジエチルアミン（100ml）の混合物を、室温で16時間、撹拌した。この混合物を濃縮し、次いで水とエーテルとに分配した。この有機相を中性アルミナのパッドに通して濾過した。この濾液を濃縮し、次いでメタノール（150ml）および炭酸カリウム（20g）とともに、室温で10分間撹拌した。この混合物を濾過し、この濾液を濃縮した。この残留物をヘキサン中70％エーテルを使用してシリカゲルにおいてクロマトグラフイに付し、標題の生成物を格別に着色した固形物として得た。この固形物をエーテル−ヘキサンにより迅速に洗浄し、４−エチニルピリジンを淡黄色固形物として得た。
THF（10ml）中の４−エチニルピリジン（0.21g）の撹拌溶液に、−78℃において、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の1.6M溶液、1.28ml）を添加した。30分後に、THF（3ml）中の化合物31（0.7g）の溶液を添加した。温度を３時間にわたって10℃まで上昇させた。次いで、過剰の飽和NH4Cl水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルにより抽出した。この有機相をMgSO4上で乾燥させ、次いで濃縮した。この残留物（0.66g）の酢酸エチル（25ml）中の溶液を、パール水素添加器内で5psiの水素圧の下に大気温度において0.95時間、ラネイニッケル（0.5g）とともに振り混ぜた。この混合物を濾過して、触媒を除去し、この濾液を濃縮した。この残留物を、酢酸エチル中の２％メタノールを用いるクロマトグラフイにより精製し、化合物32の遊離塩基を白色固形物として得た。この固形物（0.4g）のクロロホルム（3ml）中の溶液に、塩化水素のジオキサン溶液（7N、1ml）を添加した。揮発性物質を減圧の下に除去し、残留物を減圧（1mmHg）の下に78℃で乾燥させ、化合物32を白色固形物として得た。C24H18ClN3O2S・HCl・0.5H2Oに対して計算した分析値：
計算値:C:58.42;H:4.09;N:8.52;Cl:14.37;S:6.50。
実測値:C:58.30;H:3.95;N:8.39;Cl:14.21;S:6.25。
例33
化合物Ａ
２−（８−クロロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン−10（11H）−イル）−４−チアゾールメタノール（33、化合物Ａ）
0003540317.tif 000062
化合物Ｂ
２−（８−クロロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン−10（11H）−イル）−ａ−［（４−ピリジニル）エチニル］−４−チアゾールメタノール（33、化合物Ｂ）
0003540317.tif 000063
トルエン（200ml）中の化合物25のエチルエステル（エチルエステル−１、一般合成経路No.2、5.5g）の撹拌溶液に、−78℃において、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の1M溶液、14.21ml）を添加した。15分後に、過剰の飽和NH4Cl水溶液を添加した。冷却浴を取り除いた。次いで、2N  HCl  200mlを添加した。層を分離させた。この水性層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を集め、ブライン溶液により洗浄し、次いで濃縮した。この残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフイに付し、先ず出発エステルとアルデヒドとの混合物（3.5g、エステル：アルデヒド、0.9:1）を、次いで化合物（33）、化合物Ａ（1g）を無色濃厚ガム状物として得た。このエステルとアルデヒドとの混合物（3.3g）のTHF（5ml）中の溶液を、−78℃において、リチエート化４−エチニルピリジン（この化合物は、32の場合と同様にして、４−エチニルピリジン0.6gおよび1Mのｎ−ブチルリチウムからヘキサン中で製造される）の撹拌THF（30ml）溶液に添加した。30分後に、この反応混合物を32の場合と同様に仕上げ処理した。この粗製生成物を、ヘキサン中60％酢酸エチルを用いるクロマトグラフイに付した。相当するフラクションを集め、化合物33、化合物Ｂを無色白色固形物として得た（1.5g）。
例34
化合物Ａ
２−（８−クロロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン−10（11H）−イル）−ａ−［2Z−（４−ピリジニル）エテニル］−４−チアゾールメタノール、塩酸塩（34、化合物Ａ）
0003540317.tif 000064
化合物Ｂ
２−（８−クロロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン−10（11H）−イル）−４−チアゾリル］−４−ピリジンプロパノール、２塩酸塩（34、化合物Ｂ）
0003540317.tif 000065
THF（30ml）中の化合物33、化合物Ｂ（1g）の溶液を、パール水素添加器内で5psiの水素圧の下に大気温度において１時間、ラネイニッケル（0.5g）とともに振り混ぜた。この混合物を濾過して、触媒を除去し、濾液を濃縮した。触媒を濾別し、濾液を減圧の下に濃縮した。この残留物をヘキサン中の80％酢酸エチルを用いるクロマトグラフイに付し、化合物34、化合物Ａ（0.4g）の遊離塩基を白色固形物として得た。酢酸エチル中の５％メタノールを用いてクロマトグラフイを継続し、化合物34、化合物Ａ（0.13g）の遊離塩基を白色固形物として得た。この遊離塩基の塩酸塩を例26に記載のとおりに生成させ、淡帯赤色水性溶液を得た。
化合物Ａ
C24H18ClN3O2S・1.5HCl・0.5H2Oに対して計算した分析値：
計算値:C:56.34;H:4.04;N:8.21;Cl:17.32;S:6.27。
実測値:C:56.00;H:4.07;N:8.09;Cl:17.58;S;6.29。
化合物Ｂ
C24H20ClN3O2S・2.0HCl・0.5H2Oに対して計算した分析値：
計算値:C:54.20;H:4.36;N:7.90;Cl:20.00;S:6.03。
実測値:C:54.48;H:4.40;N:7.85;Cl:19.28;S:6.00。
例35
２−（８−クロロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン−10（11H）−イル）−４−チアゾールメタンアミン（35）
0003540317.tif 000066
THF（30ml）中の化合物33、化合物Ａ（1g）およびトリフェニルホスフィン（0.76）の撹拌溶液に、−78℃において、ジエチルアゾジカルボキシレート（0.457）およびジフェノキシホスホリルアジド（0.625ml）を添加した。この混合物を、大気温度で20時間撹拌した。次いでこの混合物を濃縮し、この残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフイに付した。ヘキサン中の10％酢酸エチルを用いて溶離し、相当するフラクションを集め、帯赤色溶液1gを得た。この生成物をエーテル（30ml）中に取り、この溶液を−78℃まで冷却した。この撹拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム（THF中の1M溶液15ml）を添加した。１時間の後に、冷却浴を取り除き、次いで水素化リチウムアルミニウム（THF中の1M溶液3ml）を添加した。この混合物を大気温度で１時間撹拌し、次いで−78℃まで冷却した。ここに、水（0.29ml）、15％水性NaOH（0.29ml）および水（0.9ml）を、20分の間隔で順次添加した。さらに20分間撹拌した後に、この混合物をNa2SO4の短いカラムに通して濾過した。この濾液を濃縮し、残留物をそれぞれ10％のメタノールおよびトリエチルアミンを含有する酢酸エチルを用いて、クロマトグラフイに付した。相当するフラクションを集め、化合物35（0.25g）を無色の濃厚液体として得た。
例36
Ｎ−｛［２−（８−クロロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン−10（11H）−イル）−４−チアゾリル］メチル｝−４−ピリジンカルボキシアミド、塩酸塩（36）
0003540317.tif 000067
CH2Cl2（5ml）中の化合物35（0.22g）の撹拌溶液に、ピリジン（4ml）、イソニコチノイルクロライド（120mg）およびトリエチルアミン（2ml）を添加した。この混合物を、大気温度で48時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残留物を酢酸エチルおよび水により抽出した。この有機抽出液を、飽和NaHCO3により洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、次いで濃縮した。この残留物を、シリカゲルにおいて、溶離液として酢酸エチルを用いるクロマトグラフイに付した。相当するフラクションを集め、白色固形物として化合物36の遊離塩基（0.15g）を得た。この遊離塩基のHCl塩を、例26に記載のとおりにして生成させ、化合物36を白色固形物として得た（0.15g）。
C23H17ClN4O2S・1.5HCl・1H2Oに対する分析値：
計算値:C:52.96;H:3.96;N:10.74;Cl:16.99;S:6.15.
実測値:C:52.89;H:3.99;N:10.26;Cl:16.62;S:6.08.
例37
２−（８−クロロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン−10（11H）−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−４−チアゾールカルボキシアミド、塩酸塩（37）
0003540317.tif 000068
４−（アミノメチル）ピリジンの代わりに、３−（アミノメチル）ピリジンを使用して、例26の方法を反復し、化合物37を白色固形物として得た。
C23H17ClN4O2S・1.4HCl・1H2Oに対する分析値：
計算値:C:53.33;H:3.97;N:10.82;Cl:16.43;S:6.19.
実測値:C:53.32;H:3.90;N:10.73;Cl:16.29;S:6.14.
例38
１−［（ベンジルオキシ）メチル］−2,4,5−トリブロモイミダゾール（38）
0003540317.tif 000069
DMF25ml中のトリブロモイミダゾール（2.0g、6.6ミリモル）の溶液を、粉末状K2CO3（12.7g、91.6ミリモル）により処理した。この激しく撹拌した懸濁液に、ベンジルクロロメチルエーテル（1.4g、9.2ミリモル）を滴下して添加した。18時間後に、この反応混合物を濾過した。この濾液を減圧の下に濃縮した。この残留物を前記のとおりにしてクロマトグラフイに付した。この生成物は、例39に直ちに使用した。
例39
１−［（ベンジルオキシ）メチル］−4,5−ジブロモイミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（39）
0003540317.tif 000070
−78℃に冷却したTHF15ml中の化合物38（1.0g、2.4ミリモル）の撹拌溶液に、ｎ−BuLi（1.58ml、1.6M溶液）を添加した。１時間後に、この反応混合物にDMF（1.2ml）を添加した。15分間撹拌した後に、氷浴を取り除き、この反応混合物を大気温度に温め、次いで飽和NH4Cl溶液15mlにより反応を静めた。この水性層を３×60mlのEtOAcにより抽出した。この有機層を集め、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧の下に濃縮した。この残留物を前記のとおりにクロマトグラフイに付した。この生成物は、例40で直ちに使用した。
例40
１−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−ヒドロキシメチル−4,5−ジブロモイミダゾール（40）
0003540317.tif 000071
EtOH50ml中の化合物39（0.68g、1.8ミリモル）およびNaBH4（0.08g、２ミリモル）の溶液を、大気温度において1.25時間放置した。過剰の反応剤を酢酸の添加により分解させた。この溶液を蒸留した。この残留物をH2O30ml中に溶解し、次いで３×50mlのEt2Oにより抽出した。この有機層を１×30mlのブラインにより洗浄し、乾燥させ、濾過し、次いで蒸留した。この生成物は、例41で直ちに使用した。
例41
１−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−ブロモメチル−4,5−ジブロモイミダゾール（41）
0003540317.tif 000072
−65℃に冷却したEt2O  35ml中の化合物40（2.17g、5.8ミリモル）の撹拌溶液に、PBr3（0.57g、2.1ミリモル）を滴下して添加した。室温まで次第に温めながら、総合して４時間撹拌した後に、この溶液にEtOAc50mlを添加した。この有機層を、２×50mlのKHSO4および１×100mlのブラインにより洗浄した。この有機層を乾燥させ、濾過し、次いで蒸留した。この生成物は、例42で直ちに使用した。
例42
２−［（８−クロロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン−10（11H）−イル）メチル］−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−4,5−ジブロモイミダゾール（42）
0003540317.tif 000073
例７と同様の方法によるが、化合物６の代わりに化合物41を使用して、化合物42を製造した。
例43
２−［（８−クロロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン−10（11H）−イル）メチル］−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−ブロモイミダゾール（43）
0003540317.tif 000074
−78℃に冷却したTHF10ml中の化合物42（0.45g、0.76ミリモル）の撹拌溶液に、ｎ−BuLi（0.53ml、1.6M溶液）を添加した。１時間後に、２−プロパノール（0.07ml、0.8ミリモル）を添加した。１時間にわたり室温まで次第に温めた後に、NH4Cl（15ml）の飽和溶液を添加した。この反応混合物を、３×25mlのEtOAcにより抽出した。この有機層を乾燥させ、濾過し、次いで蒸留した。この生成物は、例44で直ちに使用した。
例44
２−［（８−クロロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン−10（11H）−イル）メチル］−１−［（フェニルメトキシ）メチル］−４（1H）−イミダゾールカルボン酸（44）
0003540317.tif 000075
THF中の化合物44（10ミリモル）をマグネシウムにより処理した。グリニヤール試薬が生成された時点で、この反応混合物にCO2を泡立てて通した。この反応混合物を1N  HClにより処理し、次いでEtOAcにより抽出した。この有機層を乾燥させ、濾過し、次いで蒸留した。この生成物は、例45で直ちに使用した。
例45
８−クロロ−10（11H）−［（２−（２−フェニルエチル）−４−チアゾリル］カルボニル］ジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン（45）
0003540317.tif 000076
氷浴中において、ジメチルアセトアミド（DMA）5ml中の化合物44（10ミリモル）の撹拌溶液に、２−（２−エチルアミノ）ピリジン、N,N−ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド塩酸塩、ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびトリエチルアミンを添加した。室温まで温めながら、この反応混合物を一夜にわたり撹拌した。この反応混合物に、EtOAc25mlおよびH2O  25mlを添加した。この有機層を２×25mlのH2Oにより洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧の下に濃縮して、遊離塩基を生成させた。この残留物を、6.8N  HCl/ジオキサン2mlを添加したEt2O  100ml中に溶解し、化合物45の塩酸塩を得た。
例46
８−クロロ−10（11H）−［（２−メチル−４−チアゾリル）カルボニル］ジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン（46）
0003540317.tif 000077
トルエン（200ml）中の８−クロロジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン（2.0g、8.63ミリモル）および化合物18（8.6ミリモル）の撹拌溶液に、室温で、Me3Al（7ml、14ミリモル）を添加した。生成する溶液を次いで、16時間加熱還流させた。この反応混合物に、MeOH（15ml）を添加し、次いでEtOAc300ml上に注ぎ入れた。この有機層をNaOH（1M、３×200ml）およびブライン（２×200ml）により抽出した。この有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧の下に濃縮した。この生成物を前記のとおりにクロマトグラフイに付した。
C18H13N2O2ClSに対する分析値：
計算値:C:60.59;H:3.67;N:7.85;Cl:9.84;S:8.99.
実測値:C:60.44;H:3.80;N:7.83;Cl:9.66;S:9.19.
例47
８−クロロ−10（11H）−［２−（２−フェニルエチル）−４−チアゾリル］カルボニル］ジベンズ［b,f］［1,4］オキサアゼピン（47）
0003540317.tif 000078
トルエン（100ml）およびEt3N（8.1g、80ミリモル）中のヒドロシンナムアルデヒド（10g、74.5ミリモル）の撹拌溶液に、Ｌ−システインエチルエーテル塩酸塩（14.11g、76ミリモル）を添加した。生成する混合物を室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を濾過し、次いでトルエンにより洗浄した。この溶剤を減圧の下に除去した。生成するチアゾリジンを、MnO2（90％、電池用）により酸化した。
生成するチアゾールを、例46に記載のジベンズオキサアゼピンに付加した。
前記例は当業者が本発明を実施できるようにするためのものである。これらの例は単に説明するものであって、添付請求の範囲に記載の本発明の範囲を制限するものとして読まれるべきではない。
（７）もがき挙動試験（Writhing Assay）
もがき挙動試験は、種々の麻酔性または無麻酔性の鎮痛剤の鎮痛活性を評価するための最も広く使用されている試験方法の１つであり、マウスまたはラットなどの動物に対する内臓起源の連続する化学的に誘発された痛みを含む方法である。［Gyires等によるArch.int.Pharmacodyn,267,131〜140（1984）;C.Vander Wende等によるFed.Proc.,15,494（1956）;Koster等によるFed.Proc.,18,412（1959）；よびWitken等によるJ.Pharmacol.exp.Ther.,133,400〜408（1961）］。この痛みの誘発に使用できる化学物質には、フェニルベンゾキノン（PBQ）および酢酸が包含される。動物に対する化学的刺激の結果として、銅の特徴的伸び挙動およびもがき挙動（動物の背中の背屈、その後肢の伸長およびその腹部筋組織の強力な収縮）が一般に生じる。この痛み反応の強度は、一定の期間の間に動物により示されたもがき挙動の数によって決定される。この動物のもがき挙動の数を減少させる薬物は動物の正常な痛覚しきい値を回復させるものと見做される。
本発明の化合物は、下記の表１に示されているもがき挙動試験の結果により証明されているように、マウスにおいて鎮痛活性を示す。
この試験には、体重20〜30gのチャールス  リバー（Charles River）種の雄の白マウスを使用した。
９匹または10匹のマウスに、本発明の化合物を30mg/体重kgの量で胃内投与した後の25分の時点で、各マウスにPBQの0.025％（重量／容量）溶液を0.1mg/体重kgの量で腹腔内注入した。本発明の被験化合物の代わりに塩類溶液を投与したマウスを対照群として使用した。
５分後に、各マウスをそれぞれ、観察用のガラスビーカーに入れ、引き続く10分間の間に生じたもがき挙動の数を測定した。
上記条件に従いかつまた当該試験に採用される試験基準の下に、本発明の化合物を30mg/体重kgの量でマウスに投与した後に、PBQが注入されたマウスに誘発されたもがき挙動の数が、その日に塩類溶液で処置した対照群について記録された平均もがき挙動数の半分に等しいか、または半分よりも少ない場合に、この被験化合物は、マウスにおいて鎮痛作用を生じさせたものと考えた。この点に関しては、Taberにより“Predictive Value of Analgesic Assays in Mice and Rats",Advances in Biochemical Psychopharmacology,8,191（1974）に記載されている。
この試験で検定し、以下に示されている例において説明した、本発明の特定の化合物に係わる結果を、以下の「もがき挙動試験」の表題で表１に関数として示す。この関数は９匹または10匹の動物のうちの被験化合物が鎮痛効果を生じさせたマウスの数を示している。
この試験に使用した被験化合物の標準初期スクリーニング投与量は、30ミリグラム／体重キログラムであった。被験化合物が、この初期スクリーニング投与量により、９匹または10匹の動物のうちの７匹で鎮痛効果を生じさせた場合に、この被験化合物を追加の投与量で試験して、もがき挙動応答効果を評価し、ED50用量を計算した。（試験した全被験化合物に係わる投与量−応答曲線を、TallaridaおよびMurrayによりManual of Pharmacologic Calculations,11頁（Springer Verlag,New York,1981）に開示されたとおりに比較した）。
計算されたED50用量をまた、「もがき挙動試験」の表題で表１に整数として示す。
（ｂ）プロスタグランジン（PGE）拮抗作用試験
数種の本発明の化合物のプロスタグランジンE2拮抗薬としての効果を評価するために、以下に記載するようにプロスタグランジン拮抗作用試験を行い、モルモットの回腸切片のプロスタグランジンE2誘発収縮を抑制する、これらの化合物の能力を測定した。被験化合物がプロスタグランジンE2誘発収縮を抑制する場合には、この化合物はプロスタグランジンE2に対して機能的に拮抗することを示唆する。
体重200〜500グラムの雄の白モルモットを、断首により犠牲にした。次いで、その回腸をモルモットから迅速に取り出し、常量の半分のマグネシウムイオンを含有する変性チロード（Tyrod）溶液（この溶液は当業者に公知である）に入れた。
約2cm長さの回腸切片を次いで切り取り、変性チロード溶液を含有する10ml組織浴に入れた。この溶液を37℃に維持し、98％酸素および５％二酸化炭素の気体混合物を通した。次いで、同等に検出したプロスタグランジンE2濃度対収縮強度をグラフに描いた対照プロスタグランジンE2投与量応答曲線に係わるデータを、当業者に公知の方法で組織浴に注入するプロスタグランジンE2の量を実験的に調節することによって得た。
変性チロード溶液中に初期濃度（３ミクロモル）の被験化合物を含有する溶液または懸濁液を、対照浴溶液と別々に置き換えた。各被験溶液／懸濁液を次いで、回腸組織と一定接触の下においた。ただし、標本浴中の溶液は短時間排出して、新鮮な被験溶液／懸濁液によりすすいだ。次いで、被験化合物の存在下におけるプロスタグランジンE2に関して、第二のプロスタグランジンE2投与量応答曲線を作成した。
各試験の結果から、当業者に公知の方法で、ED50用量の用量比を計算した。使用した初期濃度がプロスタグランジンE2に係わる投与量応答曲線を少なくとも２倍移動させた（用量比が２より大きいか、または２に等しい）場合に、この被験化合物は「活性」であると評価した。推定pA2値（特定の医薬の拮抗薬としての能力を表わす慣用の尺度である統計学的定数）を、シルド（Schild）プロット投与量の勾配が−1.0から有意に離れていないという仮定の下に、「活性」化合物について記録した。初期濃度の被験化合物が、プロスタグランジンE2に係わる投与量応答曲線を少なくとも５倍移動させた（用量比が５より大きいか、または５に等しい）場合には、被験化合物の濃度を変えて試験し、この被験化合物のpA2値を、H.O.Schildにより“pA,A New Scale for the Measurement of Drug Antagonism",Br.J.Pharmacol.,2,189（1947）に記載されたシルド  プロット計算法により計算した。pA2の計算値が大きいほど、この特定の化合物のプロスタグランジンE2拮抗薬としての能力は大きい。
このプロスタグランジン拮抗作用試験の結果を、以下の表１にまた示す。この試験で試験され、その結果が表１に示されている本発明の化合物は、表１に示されている特定の例に相当する化合物である。
0003540317.tif 000079
本発明をかなり詳細に、或る好適態様を引用して、ここに説明したが、ここに記載されており、本発明の範囲および精神の範囲内にあるものに係わる数多くの修正、変更および修飾をなすことができることは当業者に認識されるものと見做される。例えば、前記の好適範囲以外の有効薬用量を、被処置動物の応答に係わる変化、生じる場合に、投与量関連有害作用、および同様の考慮されるべき因子の結果として、採用することができる。同様に、観察された特定の薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物に、あるいは或る種の調剤担体が存在するか否かに、およびまた使用された製剤および投与方式に、に従い、かつまた依存して、変えることができる。この結果におけるこのような予想される変化および（または）差異は、本発明の目的および実施に従うものとする。従って、これらの修正および変更はいずれも、本明細書に記載され、特許請求されている本発明の範囲内にあり、かつまた本発明は以下に示す請求の範囲の範囲にのみ制限され、およびまたこのような請求の範囲は、妥当な程度に広く解釈されるべきであるものとする。