(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
0003563411.tif 000051
〔式中、
R1及びR2は、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロC1-6アルキル、ヘテロアルキル、若しくは−（C1-6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｘ（ここで、Ｘは、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、又はヘテロアリールである）から選択されるか、；又はR1とR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3-8炭素還又はヘテロシクロを形成し；
R3は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールC2-6アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC2-6アルケニル、ヘテロシクロC1-6アルキル、ヘテロアルキル、（ジフェニルメチル）C1-6アルキル、若しくは−（C1-6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｘ（ここで、Ｘは、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、又はヘテロアリールである）であるか；又はR3は、R1若しくはR2のいずれか及びそれらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアミノ基を形成し；
R10は、−NR11OR12であり；ここで、
R11及びR12は、独立して、水素、C1-6アルキル又はアリールC1-6アルキルから選択され；
R20及びR21は、独立して、水素、C1-6アルキル、ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールC2-6アルケニル、ヘテロアリールC1-6アルキル、若しくはヘテロアリールC2-6アルケニルから選択されるか；又はR20とR21は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアミノ基、若しくは場合により置換されたテトラヒドロピリジン若しくはヘキサヒドロアゼピン環を形成するか；又はR20若しくはR21のいずれかは、R3と一緒になって、C1-6アルキレン基を形成する。
（ここで、
アリールは、６〜10個の環原子の一価の、単環又は双環式芳香族炭化水素基であり、場合により、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ハロ、ニトロ、アシルオキシ、シアノ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルC1-6アルキル、へテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキル、−OR（ここで、Ｒは、水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、ヘテロアリール、場合により置換されたフェニルC1-6アルキル、又はヘテロアリールC1-6アルキルである）、−NRR'（ここで、Ｒ及びR'は、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルC1-6アルキル、場合により置換されたフェニルC2-6アルケニル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールC1-6アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルC1-6アルキル、場合により置換されたフェニルC2-6アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキル、又はヘテロアリールC2-6アルケニルである）、−Ｓ（Ｏ）nR（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてＲは、水素（ただし、ｎが０である）、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、ヘテロアリール、場合により置換されたフェニルC1-6アルキル、又はヘテロアリールC1-6アルキルである）、−SO2NRR'（ここで、Ｒ及びR'は、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルC1-6アルキル、場合により置換されたフェニルC2-6アルケニル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールC1-6アルキルである）、−COOH、−（C1-6アルキレン）COOH、−（C2-6アルケニレン）COOH、−COORa、−（C2-6アルケニレン）COORa、−（C1-6アルキレン）COORa（ここで、Raは、C1-6アルキル、場合により置換されたフェニルC1-6アルキル、又はヘテロアリールC1-6アルキル）、−CONR'R"、−（C1-6アルキレン）CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルC1-6アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールC1-6アルキルから選択される）、−NRC（Ｏ）R'（ここで、Ｒは、水素又はC1-6アルキルであり、そしてR'は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルC1-6アルキル、場合により置換されたフェニルC2-6アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC2-6アルケニル又はヘテロアリールC1-6アルキルである）、−NRSO2R'（ここで、Ｒは、水素又はC1-6アルキルであり、そしてR'は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル���C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルC1-6アルキル、場合により置換されたフェニルC2-6アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC2-6アルケニル、又はヘテロアリールC1-6アルキルである）、又は−NRSO2NR'R"（ここで、Ｒは、水素又はC1-6アルキルであり、そしてR'及びR"は、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルC1-6アルキル、又は場合により置換されたフェニルC2-6アルケニルである）から選択される置換基の１個以上で、独立して置換されており、
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である５〜10個の環原子の一価の、単環又は双環式芳香族基であり、ヘテロアリール環は、場合により、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、場合に置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルC1-6アルキル、−OR（ここで、Ｒは、水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、又は場合により置換されたフェニルC1-6アルキルである）、−NRR'（ここで、Ｒ及びR'は、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルC1-6アルキル、又は場合により置換されたフェニルC2-6アルケニルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルC1-6アルキル、又は場合により置換されたフェニルC2-6アルケニルである）、−Ｓ（Ｏ）nR（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてＲは、水素（ただし、ｎが０である）、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、又は場合により置換されたフェニルC1-6アルキルである）、−SO2NRR'（ここで、Ｒ及びR'は、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルC1-6アルキル、又は場合により置換されたフェニルC2-6アルケニルである）、−COOH、−（C1-6アルキレン）COOH、−（C2-6アルケニレン）COOH、−COORa、−（C2-6アルケニレン）COORa、−（C1-6アルキレン）COORa（ここで、Raは、C1-6アルキル、又は場合により置換されたフェニルC1-6アルキルである）、−CONR'R"、−（C1-6アルキレン）CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、又は場合により置換されたフェニルC1-6アルキルから選択される）、−NRC（Ｏ）R'（ここで、Ｒは、水素又はC1-6アルキルであり、そしてR'は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルC1-6アルキル、又は場合により置換されたフェニルC2-6アルケニルである）、−NRSO2R'（ここで、Ｒは、水素又はC1-6アルキルであり、そしてR'は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルC1-6アルキル、又は場合により置換されたフェニルC2-6アルケニルである）、又は−NRSO2NR'R"（ここで、Ｒは、水素又はC1-6アルキルであり、そしてR'及びR"は、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シク��アルキルC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルC1-6アルキル、又は場合により置換されたフェニルC2-6アルケニルである）、又はアミノ保護基から選択される置換基の１個以上で、独立して置換されており、
ヘテロシクロは、１個又は２個の環原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子（ここで、１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基により置き換えられていてもよい）である３〜８個の環原子の飽和環式基であり、ヘテロシクロ環は、場合により、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキル、ハロ、シアノ、アシルアミノ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、−OR（ここで、Ｒは、水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-6アルキル、又はヘテロアリールC1-6アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールC2-6アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキル、又はヘテロアリールC2-6アルケニルである）、−Ｓ（Ｏ）nR（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてＲは、水素（ｎが０のとき）、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-6アルキル、又はヘテロアリールC1-6アルキルである）、−COOH、−（C1-6アルキレン）COOH、−COORa、−（C1-6アルキレン）COORa、（ここで、Raは、C1-6アルキル、ヘテロアルキル、アリールC1-6アルキル、又はヘテロアリールC1-6アルキルである）、−CONR'R"、−（C1-6アルキレン）CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールC1-6アルキルから選択される）、又はアミノ保護基から選択される置換基の１、２又は３個で、独立して置換されていてもよく、
モノ置換アミノは、基−NHR（ここで、Ｒは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールC2-6アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキル、又はアミノ保護基である）であり、
ジ置換アミノは、基−NRR'（ここで、Ｒ及びR'は、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールC2-6アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキル、又はアミノ保護基である）であり、
アシルは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールC2-6アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC2-6アルケニル、又はヘテロシクロである）であり、
ヘテロアルキルは、NRaRb、−ORc、−Ｓ（Ｏ）nRd、−Ｐ（Ｏ）（ORe）（ORf）、−Ｐ（Ｏ）（ORe）Rg、又は−Ｐ（Ｏ）（NRhRi）２（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、Raは、水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールC2-6アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC2-6アルケニル、又はアシルであり、;Rbは、水素、C1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、アシル、−SO2R（ここで、Ｒは、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、アミノ、モノ置換アミノ又はジ置換アミノである）、−COOR（ここで、Ｒは、水素、C1-6アルキル、アリールC1-6アルキル又はヘテロアリールC1-6アルキルである）、−CONR1'R"、−（C1-6アルキレン）CONR1'R"（ここで、R1'及びR"は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールC1-6アルキルから選択される）、−Ｐ（Ｏ）（OR）２（ここで、それぞれのＲは、独立して、C1-6アルキル、アリール、又はアリールC1-6アルキルである）、−Ｐ（Ｏ）（NR1'R"）２（ここで、R1'及びR"は、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールC1-6アルキルから選択される）、又は−Ｐ（Ｏ）（OR）R1'（ここで、Ｒは、C1-6アルキル、アリール、又はアリールC1-6アルキルであり、そしてR1'は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールC1-6アルキルである）であり;Rcは、水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールC2-6アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC2-6アルケニル、アシル、−CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールC1-6アルキルから選択される）、−Ｐ（Ｏ）（OR）２（ここで、Ｒは、独立して、C1-6アルキル、アリール又はアリールC1-6アルキルである）、Ｐ（Ｏ）（NR1'R"）２（ここで、R1'及びR"は、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ヘテロアルキル、ハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールC1-6アルキルから選択される）、又は−Ｐ（Ｏ）（OR）R1'（ここで、Ｒは、C1-6アルキル、アリール、又はアリールC1-6アルキルであり、そしてR1'は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールC1-6アルキルである）であり;Rdは、水素（ただし、ｎは、０である）、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキル、アミノ、モノ置換アミノ、又はジ置換アミノであり;Re及びRfは、独立して、C1-6アルキル又���アリールから選択され;Rgは、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールC1-6アルキルであり;Rh及びRiは、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ヘテロアルキル、ハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールC1-6アルキルである）から選択される置換基をもつ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、又はC3-6シクロアルキルC1-6アルキルであり、
ヘテロシクロアミノは、少なくとも１個の環原子が、Ｎであり、そして場合により、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）からなる群から選択される１個又は２個の更なる環へテロ原子を含み、残りの環原子が炭素原子（ここで、１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基により置き換えられていてもよい）である４〜８個の環原子の飽和一価環式基であり、ヘテロシクロアミノ環は、C3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環と縮合していることができ、場合により、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキル、ジフェニルメチル、（ジフェニルメチル）C1-6アルキル、ハロ、シアノ、アシル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、−OR（ここで、Ｒは、水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-6アルキル、又はヘテロアリールC1-6アルキルである）、−Ｓ（Ｏ）nR（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてＲは、水素（ただし、ｎが０である）、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、アリールC1-6アルキル、又はヘテロアリールC1-6アルキルである）、−Ｐ（Ｏ）（NRbRc）２（ここで、Rb及びRcは、独立して、C1-6アルキル又はアリールC1-6アルキルから選択される）、−COOH、−（C1-6アルキレン）COOH、−（C2-6アルケニレン）COOH、−COORa、−（C1-6アルキレン）COORa、−（C2-6アルケニレン）COORa、（ここで、Raは、C1-6アルキル、ヘテロアルキル、アリールC1-6アルキル、又はヘテロアリールC1-6アルキルである）、−CONR'R"、−（C1-6アルキレン）CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールC1-6アルキルから選択される）、アミノ保護基、又はＮ−１及びＣ−３位が場合により、それぞれ独立してC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、アシル及びヘテロアリールC1-6アルキルから選択される置換基で置換されている1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オンから選択される、１個以上の置換基で、置換されていてもよく、
場合により置換されたフェニルは、場合により、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−NRR'（ここで、Ｒ及びR'は、独立して、水素又はC1-6アルキルから選択される）、−OR（ここで、Ｒは、水素、C1-6アルキル、又はハロC1-6アルキルである）、−COORa（ここで、Raは、水素又はC1-6アルキルである）、又は−CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素又はC1-6アルキルから選択される）から選択される置換基の１個以上で、置換されているフェニル環であり、
場合により置換されたテトラヒドロピリジン又はヘキサヒドロアゼピン環は、場合により、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキル、ジフェニルメチル、（ジフェニルメチル）C1-6アルキル、アシル、ヒドロキシ、−COOH、−（C1-6アルキレン）COOH、−（C2-6アルケニレン）COOH、−COORa、−（C1-6アルキレン）COORa、−（C2-6アルケニレン）COORa、（ここで、Raは、C1-6アルキル、ヘテロアルキル、アリールC1-6アルキル、又はヘテロアリールC1-6アルキルである）、−Ｓ（Ｏ）nR（ここで、ｎは、１〜２の整数であり、そしてＲは、水素（ｎが０のとき）、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-6アルキル、又はヘテロアリールC1-6アルキルである）、−CONR'R"、及び−（C1-6アルキレン）CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールC1-6アルキルから選択される）から選択される置換基の１又は２個で、置換されているテトラヒドロピリジン又はヘキサヒドロアゼピン環である）〕
で示される化合物、及びそれらの製薬学的に許容し得る塩、個々の異性体、並びに異性体の混合物
（ただし、
（ｉ）R1及びR3が水素であり、そしてR2がアリールC1-6アルキルであるか、又は
（ii）R1とR3がそれらが結合する原子と一緒になって、テトラヒドロイソキノリン環を形成し、そしてR2が水素であるかのいずれかであるとき、R20とR21は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリノ環を形成しないこととする）。
【請求項２】
R10が、−NHOHである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R20とR21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアミノ基を形成する、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
それらが結合する窒素原子と一緒になってR20R21により形成されるヘテロシクロアミノ基が、
（ａ）ピペリジノ環（これは、アリール、ヘテロアリール、アシル、−CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールC1-6アルキルから選択される）、−OR（ここで、Ｒは、アリール又はヘテロアリールである）、又は−Ｓ（Ｏ）nR（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてＲは、アリール又はヘテロアリールである）から選択される置換基で置換されている）であるか、又は
（ｂ）ピペラジノ環（これは、アリール、ヘテロアリール、−SO2アリール、又は−CONR'R"（ここで、R'およびR"は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアリールC1-6アルキル、アリール、アルキルC1-6アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールC1-6アルキルから選択される）から選択される置換基で置換されている）である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
それらが結合する窒素原子と一緒になってR20とR21により形成される、ピペリジノ又はピペラジノ環の置換基が、４位にある、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
R1とR2が、それらが結合する原子と一緒になって、炭素環又はヘテロシクロ環を形成し、そしてR3が、水素、C1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、又はヘテロアルキルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ヘテロシクロ環が、アシル、−SO2R（ここで、Ｒは、C1-6アルキル、アミノ、モノ置換アミノ又はジ置換アミノである）、又は−CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールC1-6アルキルから選択される）で、場合によりＮ−置換されたピペリジノ環であり、そしてもしR20とR21により形成されるヘテロシクロ環が、ピペリジノであるならば、R3が、水素であり、そしてもしR20とR21により形成されるヘテロシクロ環が、ピペラジノであるならば、R3が、水素、C1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、又はヘテロアルキルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
R1が、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、又はヘテロアルキルであり;R2が、水素であり、そしてR3が、水素、C1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、又はヘテロアルキルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
R1が、２−プロピル、tert−ブチル、（１−メチル−１−メチルチオ）エチル、１−ヒドロキシエチル、tert−ブトキシメチル、2,2−ジメチルプロピル、２−メチルプロピル、１−メチルプロピル、ｎ−プロピル、ベンジル、フェニル、４−フルオロフェニル、シクロへキシル、フェニルチオメチル、ベンジルチオメチル、チオフェン−２−イルチオメチル、ピリジン−２−イルチオメチル、４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル、又はベンジルオキシメチルであり、そしてR3が、水素、N,N−ジメチルアミノエチル、又はピリジン−３−イルメチルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
それらが結合する窒素原子と一緒になってR20とR21により形成されるピペリジノ環上の置換基が、フェニル、フェノキシ、４−（イミダゾール−１−イル）フェノキシ、５−クロロピリジン−２−イルオキシ、４−クロロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェニル、４−クロロベンゾイル、４−メチルベンゾイル、４−シアノベンゾイル、４−クロロフェニルスルホニル、フェニルチオ、ピリジン−４−イルチオ、ピリジン−２−イルチオ、ベンゾキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イルチオ、５−フェニルチアゾール−２−イル、５−フルオロインドール−３−イル、６−クロロインドール−３−イル、５−フェニルイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、４−メチルフェニルチオ、４−クロロフェニルチオ、４−シアノフェニル、４−フルオロフェニルアミノカルボニル、４−フルオロベンゾイル、５−クロロインドール−３−イル、５−クロロベンゾトリアゾール−１−イル、６−メチルインドール−３−イル、５−フルオロインドール−３−イルカルボニル、６−フルオロインドール−３−イル、4,5,6,7−テトラフルオロインドール−３−イル、４−クロロインドール−３−イル、７−メチルインドール−３−イル、５−シアノインドール−３−イル、６−シアノインドール−３−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、キノリン−３−イル、５−クロロ−ベンズイミダゾール−１−イル、ピリジン−２−イルオキシ、６−クロロピリジン−２−イルオキシ、ナフタ−１−イル、ナフタ−２−イル、1,2,3,6−テトラヒドロ−β−カルボリン、７−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン−５−イル、８−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン−５−イル、７−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン−５−イル、又は８−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン−５−イルである、請求項４〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
R1が、ｎ−プロピル、２−プロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、又は2,2−ジメチル−プロピルであり;R3が、水素であり；それらが結合する窒素原子と一緒になってR20とR21により形成されるピペリジノ環上の置換基が、４−クロロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、ピリジン−２−イルオキシ、６−クロロピリジン−２−イルオキシ、又は５−クロロピリジン−２−イルオキシであり、そしてR1及びR2が結合する炭素がＲ立体化学を有する、請求項８〜10のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
R1が、２−プロピルであり；そしてそれらが結合する窒素原子と一緒になってR20とR21により形成されるピペリジノ環上の置換基が、５−クロロピリジン−２−イルオキシである、すなわちＮ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチルアミドである、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
それらが結合する窒素原子と一緒になってR20とR21により形成されるピペラジノ環上の置換基が、４−クロロ−フェニル、４−シアノフェニル、５−クロロピリジン−２−イル、５−ニトロピリジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−ベンジルオキシフェニル、４−（ピリジン−４−イルメチルオキシ）フェニル、ピリジン−４−イル、２−フェニル−ベンゾキサゾール−５−イル、４−ビフェニルアミノカルボニル、４−フェノキシフェニルアミノカルボニル、４−ベンジルオキシフェニルアミノカルボニル、４−クロロフェニルアミノカルボニル、又は５−トリフルオロ−メチルピリジン−２−イルであり、そしてR3が、水素である、請求項８又は９記載の化合物。
【請求項１４】
R1が、ｎ−プロピル、２−プロピル、又は２−メチルプロピルであり、そしてR1及びR2が結合する炭素が、（Ｒ）立体化学を有する、請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
R1が、２−プロピルであり、そしてそれらが結合する窒素原子と一緒になってR20とR21により形成されるピペラジノ環上の置換基が、４−クロロフェニルである、すなわちＮ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−２−｛［４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラミドである、請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
R3とR1が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアミノ基を形成し;R2が、水素であり；そしてR21が、アリール、アリールC1-6アルキル、又はヘテロアリールC1-6アルキルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１７】
R3とR1が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアミノ基を形成し；そしてR2が、水素である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
それらが結合する原子と一緒になってR3とR1により形成されるヘテロシクロアミノ基が、ピペリジノ又は場合により置換されたピペラジノ環である、請求項17記載の化合物。
【請求項１９】
それらが結合する窒素原子と一緒になってR20とR21により形成されるピペリジノ又はピペラジノ環上の置換基が、４位にある、請求項18記載の化合物。
【請求項２０】
それらが結合する原子と一緒になってR3とR1により形成されるピペラジノ環が、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、アシル、−（C1-6アルキレン）−COORa（ここで、Raは、C1-6アルキルである）、−SO2R（ここで、Ｒは、C1-6アルキル、アミノ、モノ置換アミノ又はジ置換アミノである）、−CONR'R"又は−（C1-6アルキレン）−CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールC1-6アルキルから選択される）から選択される置換基で、４位の窒素原子上に場合により置換されている、請求項19記載の化合物。
【請求項２１】
それらが結合する原子と一緒になってR3とR1により形成されるピペラジノ環上の置換基が、アセチル、ホルミル、ピリジン−３−イルメチル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、モルホリン−４−イルカルボニル、1,4−ピラジン−２−イル−カルボニル又は−CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、C1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールC1-6アルキルから選択される）である、請求項20記載の化合物。
【請求項２２】
それらが結合する窒素原子と一緒になってR20とR21により形成されるピペリジノ環上の置換基が、フェニル、フェノキシ、４−（イミダゾール−１−イル）フェノキシ、５−クロロピリジン−２−イルオキシ、４−クロロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェニル、４−クロロベンゾイル、４−シアノベンゾイル、４−メチルベンゾイル、４−クロロフェニルスルホニル、フェニルチオ、ピリジン−４−イルチオ、ピリジン−２−イルチオ、ベンゾキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イルチオ、５−フェニルチアゾール−２−イル、５−フルオロインドール−３−イル、６−クロロインドール−３−イル、５−フェニルイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、４−メチルフェニルチオ、４−クロロフェニルチオ、４−シアノフェニル、４−フルオロフェニルアミノカルボニル、４−フルオロベンゾイル、５−クロロインドール−３−イル、５−クロロベンゾトリアゾール−１−イル、６−メチルインドール−３−イル、５−フルオロインドール−３−イルカルボニル、６−フルオロインドール−３−イル、4,5,6,7−テトラフルオロインドール−３−イル、４−クロロインドール−３−イル、７−メチルインドール−３−イル、５−シアノインドール−３−イル、６−シアノインドール−３−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、キノリン−３−イル、５−クロロ−ベンズイミダゾール−１−イル、ピリジン−２−イルオキシ、６−クロロピリジン−２−イルオキシ、ナフタ−１−イル、ナフタ−２−イル、７−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン−５−イル、８−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン−５−イル、７−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン−５−イル、８−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン−５−イル、又は1,2,3,6−テトラヒドロ−β−カルボリンである、請求項17〜21のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（4,5,6,7−テトラフルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］−４−ホルミルピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］−４−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（4,5,6,7−テトラフルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、及び
Ｎ−ヒドロキシ−４−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドよりなる群から選択される請求項22記載の化合物。
【請求項２４】
それらが結合する原子と一緒になってR3及びR1により形成されるヘテロシクロアミノ基が、ピペリジノ環であり、そしてそれらが結合する窒素原子と一緒になってR20とR21により形成されるピペリジノ環上の置換基が、４−クロロ−フェニル、４−シアノフェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−ニトロピリジン−２−イル、５−ブロモピリジン−２−イル、４−ベンジンオキシフェニル、４−（ピリジン−４−イルメチルオキシ）フェニル、ピリジン−４−イル、２−フェニル−ベンゾキサゾール−５−イル、４−ビフェニルアミノカルボニル、４−フェノキシフェニルアミノカルボニル、４−ベンジル−オキシフェニルアミノカルボニル、４−クロロフェニルアミノカルボニル、又は５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルである、請求項19記載の化合物。
【請求項２５】
R20とR21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、−SO2アリール、又は−CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールC1-6アルキルから選択される）から選択される置換基で、４位に置換されているピペラジノ環であり、そしてそれらが結合する原子と一緒になってR3及びR1により形成されるピペラジノ環が、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、アシル、−（C1-6アルキレン）COORa（ここで、Raは、C1-6アルキルである）、−SO2R（ここで、Ｒは、C1-6アルキル、アミノ、モノ置換アミノ又はジ置換アミノである）、−CONR'R"又は−（C1-6アルキレン）−CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールC1-6アルキルから選択される）から選択される置換基で、４位の窒素原子上に場合により置換されている、請求項19記載の化合物。
【請求項２６】
R20とR21が、それが結合する窒素原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、−SO2アリール、又は−CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールC1-6アルキルから選択される）から選択される置換基で、４位に置換されているピペラジノ環であり、そしてそれらが結合する原子と一緒になってR3及びR1により形成されるヘテロシクロアミノ基が、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−1,1−ジオキシド、又は2,2−ジメチルチオモルホリノ環である、請求項19記載の化合物。
【請求項２７】
R20とR21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換された1,2,3,6−テトラヒドロピリジン環を形成する、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項２８】
1,2,3,6−テトラヒドロピリジン環が、４位で置換されている、請求項27記載の化合物。
【請求項２９】
1,2,3,6−テトラヒドロピリジン環の置換基が、アリール又はヘテロアリール環である、請求項27又は28記載の化合物。
【請求項３０】
1,2,3,6−テトラヒドロピリジン環の置換基が、フェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、５−クロロインドール−３−イル、５−フルオロインドール−３−イル、又は3,4−ジフルオロフェニルであり、そしてR3が、水素である、請求項27〜29のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３１】
R1が、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、又はヘテロアルキルであり;R2が、水素であり、そしてR3が、水素、C1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、又はヘテロアルキルである、請求項27〜30のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３２】
R1が、２−プロピル、tert−ブチル、（１−メチル−１−メチルチオ）エチル、１−ヒドロキシエチル、tert−ブトキシメチル、2,2−ジメチルプロピル、２−メチル−プロピル、１−メチルプロピル、ｎ−プロピル、フェニル、４−フルオロフェニル、シクロへキシル、フェニルチオメチル、ベンジルチオメチル、チオフェン−２−イルチオメチル、ピリジン−２−イルチオメチル、４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル、又はベンジンオキシメチルである、請求項31記載の化合物。
【請求項３３】
R1が、４−フルオロフェニルであり、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン環の置換基が、４−フルオロフェニルであり、そしてR1およびR2が結合する炭素の立体化学が、（Ｒ）である、すなわち、Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝アセタミドである、請求項32の化合物。
【請求項３４】
R1とR2が、それらが結合する原子と一緒になって、炭素環又はヘテロシクロ環を形成し、そしてR3が、水素、C1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、又はヘテロアルキルである、請求項27又は28記載の化合物。
【請求項３５】
ヘテロシクロ環が、アシル、−SO2R（ここで、Ｒは、C1-6アルキル、アミノ、モノ置換アミノ又はジ置換アミノである）、又は−CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールC1-6アルキルから選択される）で場合によりＮ−置換されているピペリジノ環であり、そしてR3が、水素である、請求項34記載の化合物。
【請求項３６】
R3とR1が、それら結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアミノ基を形成し、そしてR2が、水素である、請求項27又は28記載の化合物。
【請求項３７】
それらが結合する原子と一緒になってR3とR1により形成されるヘテロシクロアミノ基が、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−1,1−ジオキシド、又は2,2−ジメチルチオモルホリノ環である、請求項36記載の化合物。
【請求項３８】
それらが結合する原子と一緒になってR3とR1により形成されるヘテロシクロアミノ基が、ピペリジノ環又は場合により置換されたピペラジノ環である、請求項36記載の化合物。
【請求項３９】
それらが結合する原子と一緒になってR3とR1により形成されるピペラジノ環基が、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、アシル、−（C1-6アルキレン）−COOR（ここで、Ｒは、C1-6アルキルである）、−SO2R（ここで、Ｒは、C1-6アルキル、アミノ、モノ置換アミノ又はジ置換アミノである）、又は−CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールC1-6アルキルから選択される）から選択される置換基で、４位の窒素原子上に場合により置換されている、請求項38記載の化合物。
【請求項４０】
ピペラジノ環の置換基が、ホルミル、アセチル、2,2,2−トリフルオロエチル、アミノカルボニル、N,N−ジメチルアミノカルボニル、N,N−ジメチルアミノ−スルホニル、モルホリン−４−イルカルボニル、1,4−ピラジン−２−イルカルボニル、又はtert−ブチルアミノカルボニルである、請求項39記載の化合物。
【請求項４１】
1,2,3,6−テトラヒドロピリジン環の置換基が、アリール又はヘテロアリール環である、請求項38〜40のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４２】
1,2,3,6−テトラヒドロピリジン環の置換基が、フェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、５−クロロインドール−３−イル、５−フルオロインドール−３−イル、又は3,4−ジフルオロフェニルである、請求項41記載の化合物。
【請求項４３】
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］−４−（2,2,2,−トリフルオロエチル）−ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（N,N−ジメチルアミノスルホニル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、及び
Ｎ−ヒドロキシ−４−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドの群から選択される、請求項38記載の化合物。
【請求項４４】
式（Ｉ）：
0003563411.tif 000052
〔式中、
R1及びR2は、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロC1-6アルキル、ヘテロアルキル、又は−（C1-6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｘ（ここで、Ｘは、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、又はヘテロアリールである）から選択されるか、；又はR1とR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3-8炭素環又はヘテロシクロを形成し；
R3は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールC2-6アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC2-6アルケニル、ヘテロシクロC1-6アルキル、ヘテロアルキル、（ジフェニルメチル）C1-6アルキル、若しくは−（C1-6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｘ（ここで、Ｘは、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、アリールC1-6アルコキシ、ヘテロアリールC1-6アルコキシ、又はヘテロアリールである）であるか；又はR3は、R1若しくはR2のいずれか及びそれらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアミノ基を形成し；
R10は、−OHであり；
R20は、水素若しくはC1-6アルキルであり、そして
R21は、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールC2-6アルケニル、ヘテロアリールC1-6アルキル、若しくはヘテロアリールC2-6アルケニルであり；又は
R20とR21は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
（ｉ）へテロシクロアミノ基（これは、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル−Ｑ−、アリール−Ｑ−、又はヘテロアリール−Ｑ−（ここで、Ｑは、メチレン基が場合により−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは、０〜２の整数である）、−NR−（ここで、Ｒは、水素、又はC1-6アルキルである）、−NRaC（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）NRa−（ここで、Raは、水素又はC1-6アルキルである）、−NRbSO2−又は−SO2NRb（ここで、Rbは、水素又はC1-6アルキルである）で置き換えられているC1-6アルキレン鎖である）から選択される少なくとも１個の置換基で置換されている）；
（ii）C3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環に縮合したヘテロシクロアミノ基；又は
（iii）場合により置換されたテトラヒドロピリジン若しくはヘキサヒドロアゼピン環を形成するか、あるいは
R20又はR21のいずれかは、R3と一緒になって、C1-6アルキレン基を形成する（ここで、
アリールは、６〜10個の環原子の一価の、単環又は双環式芳香族炭化水素基であり、場合により、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ハロ、ニトロ、アシルオキシ、シアノ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルC1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキル、−OR（ここで、Ｒは、水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、ヘテロアリール、場合により置換されたフェニルC1-6アルキル、又はヘテロアリールC1-6アルキルである）、−NRR'（ここで、Ｒ及びR'は、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルC1-6アルキル、場合により置換されたフェニルC2-6アルケニル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールC1-6アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルC1-6アルキル、場合により置換されたフェニルC2-6アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキル、又はヘテロアリールC2-6アルケニルである）、−Ｓ（Ｏ）nR（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてＲは、水素（ただし、ｎが０である）、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、ヘテロアリール、場合により置換されたフェニルC1-6アルキル、又はヘテロアリールC1-6アルキルである）、−SO2NRR'（ここで、Ｒ及びR'は、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルC1-6アルキル、場合により置換されたフェニルC2-6アルケニル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールC1-6アルキルである）、−COOH、−（C1-6アルキレン）COOH、−（C2-6アルケニレン）COOH、−COORa、−（C2-6アルケニレン）COORa、−（C1-6アルキレン）COORa（ここで、Raは、C1-6アルキル、場合により置換されたフェニルC1-6アルキル、又はヘテロアリールC1-6アルキル）、−CONR'R"、−（C1-6アルキレン）CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルC1-6アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールC1-6アルキルから選択される）、−NRC（Ｏ）R'（ここで、Ｒは、水素又はC1-6アルキルであり、そしてR'は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルC1-6アルキル、場合により置換されたフェニルC2-6アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC2-6アルケニル又はヘテロアリールC1-6アルキルである）、−NRSO2R'（ここで、Ｒは、水素又はC1-6アルキルであり、そしてR'は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル���C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルC1-6アルキル、場合により置換されたフェニルC2-6アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC2-6アルケニル、又はヘテロアリールC1-6アルキルである）、又は−NRSO2NR'R"（ここで、Ｒは、水素又はC1-6アルキルであり、そしてR'及びR"は、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルC1-6アルキル、又は場合により置換されたフェニルC2-6アルケニルである）から選択される置換基の１個以上で、独立して置換されており、
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個の環へテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である５〜10個の環原子の一価、単環又は双環式芳香族基であり、ヘテロアリール環は、場合により、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルCC1-6アルキル、場合に置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルC1-6アルキル、−OR（ここで、Ｒは、水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、又は場合により置換されたフェニルC1-6アルキルである）、−NRR'（ここで、Ｒ及びR'は、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルC1-6アルキル、又は場合により置換されたフェニルC2-6アルケニルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルC1-6アルキル、又は場合により置換されたフェニルC2-6アルケニルである）、−Ｓ（Ｏ）nR（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてＲは、水素（ただし、ｎが０である）、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、又は場合により置換されたフェニルC1-6アルキルである）、−SO2NRR'（ここで、Ｒ及びR'は、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルC1-6アルキル、又は場合により置換されたフェニルC2-6アルケニルである）、−COOH、−（C1-6アルキレン）COOH、−（C2-6アルケニレン）COOH、−COORa、−（C2-6アルケニレン）COORa、−（C1-6アルキレン）COORa（ここで、Raは、C1-6アルキル、又は場合により置換されたフェニルC1-6アルキルである）、−CONR'R"、−（C1-6アルキレン）CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、又は場合により置換されたフェニルC1-6アルキルから選択される）、−NRC（Ｏ）R'（ここで、Ｒは、水素又はC1-6アルキルであり、そしてR'は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルC1-6アルキル、又は場合により置換されたフェニルC2-6アルケニルである）、−NRSO2R'（ここで、Ｒは、水素又はC1-6アルキルであり、そしてR'は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルC1-6アルキル、又は場合により置換されたフェニルC2-6アルケニルである）、又は−NRSO2NR'R"（ここで、Ｒは、水素又はC1-6アルキルであり、そしてR'及びR"は、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロ���ルキルC1-6アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルC1-6アルキル、又は場合により置換されたフェニルC2-6アルケニルである）、又はアミノ保護基から選択される置換基の１個以上で、独立して置換されており、
ヘテロシクロは、１個又は２個の環原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子（ここで、１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基により置き換えられていてもよい）である３〜８個の環原子の飽和環式基であり、ヘテロシクロ環は、場合により、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキル、ハロ、シアノ、アシルアミノ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、−OR（ここで、Ｒは、水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-6アルキル、又はヘテロアリールC1-6アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールC2-6アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキル、又はヘテロアリールC2-6アルケニルである）、−Ｓ（Ｏ）nR（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてＲは、水素（ｎが０のとき）、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-6アルキル、又はヘテロアリールC1-6アルキルである）、−COOH、−（C1-6アルキレン）COOH、−COORa、−（C1-6アルキレン）COORa、（ここで、Raは、C1-6アルキル、ヘテロアルキル、アリールC1-6アルキル、又はヘテロアリールC1-6アルキルである）、−CONR'R"、−（C1-6アルキレン）CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールC1-6アルキルから選択される）、又はアミノ保護基から選択される置換基の１、２又は３個で、独立して置換されていてもよく、
モノ置換アミノは、基−NHR（ここで、Ｒは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールC2-6アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキル、又はアミノ保護基である）であり、
ジ置換アミノは、基−NRR'（ここで、Ｒ及びR'は、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールC2-6アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキル、又はアミノ保護基である）であり、
アシルは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールC2-6アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC2-6アルケニル、又はヘテロシクロである）であり、
ヘテロアルキルは、NRaRb−ORc、−Ｓ（Ｏ）nRd、−Ｐ（Ｏ）（ORe）（ORf）、−Ｐ（Ｏ）（ORe）Rg、又は−Ｐ（Ｏ）（NRhRi）２（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、Raは、水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールC2-6アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC2-6アルケニル、又はアシルであり;Rbは、水素、C1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、アシル、−SO2R（ここで、Ｒは、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、アミノ、モノ置換アミノ又はジ置換アミノである）、−COOR（ここで、Ｒは、水素、C1-6アルキル、アリールC1-6アルキル又はヘテロアリールC1-6アルキルである）、−CONR1'R"、−（C1-6アルキレン）CONR1'R"（ここで、R1'及びR"は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールC1-6アルキルから選択される）、−Ｐ（Ｏ）（OR）２（ここで、それぞれのＲは、独立して、C1-6アルキル、アリール、又はアリールC1-6アルキルである）、−Ｐ（Ｏ）（NR1'R"）２（ここで、R1'及びR"は、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールC1-6アルキルから選択される）、又は−Ｐ（Ｏ）（OR）R1'（ここで、Ｒは、C1-6アルキル、アリール、又はアリールC1-6アルキルであり、そしてR1'は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールC1-6アルキルである）であり;Rcは、水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールC2-6アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC2-6アルケニル、アシル、−CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールC1-6アルキルから選択される）、−Ｐ（Ｏ）（OR）２（ここで、それぞれのＲは、独立して、C1-6アルキル、アリール又はアリールC1-6アルキルである）、−Ｐ（Ｏ）（NR1'R"）２（ここで、R1'及びR"は、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ヘテロアルキル、ハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールC1-6アルキルから選択される）、又は−Ｐ（Ｏ）（OR）R1'（ここで、Ｒは、C1-6アルキル、アリール、又はアリールC1-6アルキルであり、そしてR1'は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールC1-6アルキルである）であり;Rdは、水素（ただし、ｎは、０である）、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキル、アミノ、モノ置換アミノ、又はジ置換アミノであり;Re及びRfは、独立して、C1-6ア���キル又はアリールから選択され;Rgは、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールC1-6アルキルであり;Rh及びRiは、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ヘテロアルキル、ハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールC1-6アルキルである）から選択される置換基をもつ、C1-6アルキル、C1-6シクロアルキル、又はC3-6シクロアルキルC1-6アルキルであり、
ヘテロシクロアミノは、少なくとも１個の環原子が、Ｎであり、そして場合により、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）からなる群から選択される１個又は２個の更なる環へテロ原子を含み、残りの環原子が炭素原子（ここで、１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基により置き換えられていてもよい）である４〜８個の環原子の飽和一価環式基であり、ヘテロシクロアミノ環は、C3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環と縮合していることができ、場合により、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキル、ジフェニルメチル、（ジフェニルメチル）C1-6アルキル、ハロ、シアノ、アシル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、−OR（ここで、Ｒは、水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-6アルキル、又はヘテロアリールC1-6アルキルである）、−Ｓ（Ｏ）nR（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてＲは、水素（ただし、ｎが０である）、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、アリールC1-6アルキル、又はヘテロアリールC1-6アルキルである）、−Ｐ（Ｏ）（NRbRc）２（ここで、Rb及びRcは、独立して、C1-6アルキル又はアリールC1-6アルキルから選択される）、−COOH、−（C1-6アルキレン）COOH、−（C2-6アルケニレン）COOH、−COORa、−（C1-6アルキレン）COORa、−（C2-6アルケニレン）COORa、（ここで、Raは、C1-6アルキル、ヘテロアルキル、アリールC1-6アルキル、又はヘテロアリールC1-6アルキルである）、−CONR'R"、−（C1-6アルキレン）CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールC1-6アルキルから選択される）、アミノ保護基、又はＮ−１及びＣ−３位が場合により、それぞれ独立してC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、アシル及びヘテロアリールC1-6アルキルから選択される置換基で置換されている1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オンから選択される、１個以上の置換基で、置換されていてもよく、
場合により置換されたフェニルは、場合により、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、NRR'（ここで、Ｒ及びR'は、独立して、水素又はC1-6アルキルから選択される）、−OR（ここで、Ｒは、水素、C1-6アルキル、又はハロC1-6アルキルである）、−COORa（ここで、Raは、水素又はC1-6アルキルである）、又は−CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素又はC1-6アルキルから選択される）から選択される置換基の１個以上で、置換されているフェニル環であり、
場合により置換されたテトラヒドロピリジン又はヘキサヒドロアゼピン環は、場合により、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキル、ジフェニルメチル（ジフェニルメチル）C1-6アルキル、アシル、ヒドロキシ、−COOH、−（C1-6アルキレン）COOH、−（C2-6アルケニレン）COOH、−COORa、−（C1-6アルキレン）COORa、−（C2-6アルケニレン）COORa、（ここで、Raは、C1-6アルキル、ヘテロアルキル、アリールC1-6アルキル、又はヘテロアリールC1-6アルキルである）、−Ｓ（Ｏ）nR（ここで、ｎは、１〜２の整数であり、そしてＲは、水素（ｎが０のとき）、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-6アルキル、又はヘテロアリールC1-6アルキルである）、−CONR'R"、及び−（C1-6アルキレン）CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールC1-6アルキルから選択される）から選択される置換基の１又は２個で、置換されているテトラヒドロピリジン又はヘキサヒドロアゼピン環である）〕
で示される化合物の群から選択される化合物、及びそれらの製薬学的に許容し得る塩、個々の異性体、並びに異性体の混合物
（ただし
（ｉ）R1、R2及びR3は、すべてが水素であるというわけではなく；そして
（ii）R1とR3が水素であり、そしてR2が、C1-6アルキルであるときには、R21は、ピリジルC1-6アルキルではなく、そして
２−ヘキサヒドロアゼピン−１−イルスルホニルアミノ−４−メチルペンタン酸を除くものとする）。
【請求項４５】
R1とR2が、水素、C1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、又はヘテロアリールであり;R3が、C1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、又はヘテロアルキルであり；そしてR21が、アリール、アリールC1-6アルキル、又はヘテロアリールC1-6アルキルである、請求項44記載の化合物。
【請求項４６】
R1が、C1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、又はヘテロアルキルであり;R2が、水素であり;R3が、水素、C1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、又はヘテロアルキルであり；そしてR21が、アリール、アリールC1-6アルキル、又はヘテロアリールC1-6アルキルである、請求項44記載の化合物。
【請求項４７】
R1が、水素又はC1-6アルキルであり、そしてR3が、アリールC1-6アルキル又はヘテロアルキルである、請求項45記載の化合物。
【請求項４８】
R1が、水素、メチル、又は２−プロピルであり;R3が、ベンジル又は２−フェニルエチルであり;R20が、水素又はメチルであり、そしてR21が、ベンジル又はピリジン−３−イルメチルである、請求項47記載の化合物。
【請求項４９】
R20とR21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアミノ基（これは、アリール又はヘテロアリールにより置換されている）を形成する、請求項44記載の化合物。
【請求項５０】
それらが結合する窒素原子と一緒になってR20とR21により形成されるヘテロシクロアミノ基が、ピペリジノ環又はピペラジノ環（これは、アリール又はヘテロアリールにより４位に置換されている）を形成する、請求項49記載の化合物。
【請求項５１】
R1とR2が、それらが結合する原子と一緒になって、炭素環又はヘテロシクロ環を形成し、そしてR3が、水素、C1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、又はヘテロアルキルである、請求項49又は50記載の化合物。
【請求項５２】
ヘテロシクロ環が、アシル、−SO2R（ここで、Ｒは、C1-6アルキル、アミノ、モノ置換アミノ又はジ置換アミノである）、又は−CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールC1-6アルキルから選択される）で場合によりＮ−置換されているピペリジノ環であり、そしてR3が、水素である、請求項51記載の化合物。
【請求項５３】
R1が、水素、C1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、又はヘテロアルキルであり;R2が、水素であり；そしてR3が、水素、C1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、又はヘテロアルキルである、請求項50記載の化合物。
【請求項５４】
R1が、メチル、２−プロピル、tert−ブチル、（１−メチル−１−メチルチオ）エチル、１−ヒドロキシエチル、tert−ブトキシメチル、2,2−ジメチルプロピル、２−メチルプロピル、１−メチルプロピル、ｎ−プロピル、ベンジン、フェニル、４−フルオロフェニル、シクロヘキシル、フェニルチオメチル、ベンジルチオメチル、チオフェン−２−イルチオメチル、ピリジン−２−イルチオメチル、４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル、又はベンジルオキシメチルであり、そしてR3が、水素、ベンジル、又はピリジン−３−イルメチルである、請求項53記載の化合物。
【請求項５５】
R20とR21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジノ環又はピペラジノ環（これは、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、４−（ピリジン−４−イルメチルオキシ）フェニル、４−（ピリジン−３−イルメチルオキシ）フェニル、５−クロロピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イルオキシ、６−フルオロベンズイソチアゾール−３−イル、６−クロロインドール−３−イル、５−クロロインドール−１−イル、５−フルオロインドール−３−イル、4,5,6,7−テトラフルオロインドール−３−イル又は６−フルオロインドール−３−イルから選択される置換基で置換されている）であり、そしてR20とR21が、ピペリジノ環を形成するとき、更なる置換基は、５−クロロピリジン−２−イルオキシであり、そしてR3が、水素である、請求項53又は54記載の化合物。
【請求項５６】
R1が、２−プロピルであり、それらが結合する窒素原子と一緒になってR20とR21により形成されるピペリジノ環上の置換基が、４−フルオロフェニルであり、そしてR1及びR2が結合する炭素が、Ｒ立体化学を有する、すなわち２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブタン酸である、請求項55記載の化合物。
【請求項５７】
R3とR1が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアミノ基を形成し;R2が、水素であり；そしてR21が、アリール、アリールC1-6アルキル、又はヘテロアリールC1-6アルキルである、請求項44記載の化合物。
【請求項５８】
R3及びR1が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアミノ基を形成し、そしてR2が、水素である、請求項50記載の化合物。
【請求項５９】
それらが結合する窒素原子と一緒になってR3とR1により形成されるヘテロシクロアミノ基が、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−1,1−ジオキシド、又は2,2−ジメチルチオモルホリノ環である、請求項58記載の化合物。
【請求項６０】
それらが結合する原子と一緒になってR3とR1により形成されるヘテロシクロアミノ基が、ピペリジノ環又は場合により置換されたピペラジノ環である、請求項58記載の化合物。
【請求項６１】
それらが結合する原子と一緒になってR3及びR1により形成されるピペラジノ環が、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アシル、−（C1-6アルキレン）−COOR（ここで、Ｒは、C1-6アルキルである）、−SO2R（ここで、Ｒは、C1-6アルキル、アミノ、モノ置換アミノ又はジ置換アミノである）、−CONR'R"、又は−（C1-6アルキレン）CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールC1-6アルキルから選択される）から選択される置換基で、４位の窒素に場合により置換されている、請求項60記載の化合物。
【請求項６２】
R20とR21が、ピペリジノ環又はピペラジノ環（これらは、独立して、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、４−（ピリジン−４−イルメチルオキシ）フェニル、４−（ピリジン−３−イルメチルオキシ）フェニル、５−クロロピリジン−２−イル、６−フルオロベンズイソチアゾール−３−イル、６−クロロインドール−３−イル、５−クロロインドール−１−イル、５−フルオロインドール−３−イル、4,5,6,7−テトラフルオロインドール−３−イル、又は６−フルオロインドール−３−イルから選択される置換基によって４位で置換されている）を形成し、そしてR20とR21が、ピペリジノ環を形成するとき、更なる置換基は、５−クロロピリジン−２−イルオキシである、請求項60又は61記載の化合物。
【請求項６３】
それらが結合する原子と一緒になってR3及びR1により形成されるピペラジノ環上の置換基が、N,N−ジメチルアミノ−カルボニルであり、そしてそれらが結合する窒素原子と一緒になってR20及びR21により形成されるピペリジノ環上の置換基が、４−フルオロフェニルである、すなわち４−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボン酸である、請求項62記載の化合物。
【請求項６４】
R20とR21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン環（これは、アリール又はヘテロアリールにより４位で置換されている）を形成する、請求項44記載の化合物。
【請求項６５】
R1が、水素、C1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、又はヘテロアルキルであり;R2が、水素であり、そしてR3が、水素、C1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、又はヘテロアルキルである、請求項64記載の化合物。
【請求項６６】
R1が、メチル、２−プロピル、tert−ブチル、（１−メチル−１−メチルチオ）エチル、１−ヒドロキシエチル、tert−ブトキシメチル、2,2−ジメチルプロピル、２−メチルプロピル、１−メチルプロピル、ｎ−プロピル、ベンジル、フェニル、４−フルオロフェニル、シクロへキシル、フェニルチオメチル、ベンジルチオメチル、チオフェン−２−イルチオメチル、ピリジン−２−イルチオメチル、４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル、又はベンジルオキシメチルであり、そしてR3が、水素、ベンジル、又はピリジン−３−イルメチルである、請求項65記載の化合物。
【請求項６７】
1,2,3,6−テトラヒドロピリジン環上の置換基が、４−クロロ−フェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、４−（ピリジン−４−イルメチルオキシ）フェニル、４−（ピリジン−３−イルメチルオキシ）フェニル、５−クロロピリジン−２−イル、６−フルオロベンズイソチアゾール−３−イル、６−クロロインドール−３−イル、５−クロロインドール−１−イル又は６−フルオロインドール−３−イルであり、そしてR3が、水素である、請求項64〜66のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６８】
R1が、２−プロピルであり、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン環上の置換基が、４−フルオロフェニルであり、そしてR1とR2が結合する炭素が、（Ｒ）である、すなわち２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブタン酸である、請求項67記載の化合物。
【請求項６９】
R1とR2が、それらが結合する原子と一緒になって、炭素環又はヘテロシクロ環を形成し、そしてR3が、水素、C1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、又はヘテロアルキルである、請求項64記載の化合物。
【請求項７０】
ヘテロシクロ環が、アシル、−SO2R（ここで、Ｒは、C1-6アルキル、アミノ、モノ置換アミノ又はジ置換アミノである）、又は−CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールC1-6アルキルから選択される）で、場合によりＮ−置換されているピペリジノ環であり、そしてR3が、水素である、請求項69記載の化合物。
【請求項７１】
R3とR1が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアミノ基を形成し、そしてR2が、水素である、請求項64記載の化合物。
【請求項７２】
それらが結合する原子と一緒になってR3及びR1により形成されるヘテロシクロアミノ基が、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−1,1−ジオキシド、又は2,2−ジメチルチオモルホリノ環である、請求項71記載の化合物。
【請求項７３】
それらが結合する原子と一緒になってR3及びR1により形成されるヘテロシクロアミノ基が、ピペリジノ環又は場合により置換されたピペラジノ環である、請求項71記載の化合物。
【請求項７４】
それらが結合する原子と一緒になってR3及びR1により形成されるピペラジノ環が、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、アシル、−（C1-6アルキレン）−COOR（ここで、Ｒは、C1-6アルキルである）、−SO2R（ここで、Ｒは、C1-6アルキル、アミノ、モノ置換アミノ又はジ置換アミノである）、又は−CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールC1-6アルキルから選択される）から選択される置換基で、４位の窒素上で場合により置換されている、請求項73記載の化合物。
【請求項７５】
1,2,3,6−テトラヒドロピリジン環上の置換基が、４−クロロ−フェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、４−（ピリジン−４−イルメチルオキシ）フェニル、４−（ピリジン−３−イルメチルオキシ）フェニル、５−クロロピリジン−２−イル、６−フルオロベンズイソチアゾール−３−イル、６−クロロインドール−３−イル、５−クロロインドール−１−イル、又は６−フルオロインドール−３−イルである、請求項73又は74記載の化合物。
【請求項７６】
１−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸、
１−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸、及び
４−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボン酸の群から選択される、請求項73記載の化合物。
【請求項７７】
請求項１記載の化合物を製造する方法であって、
（ｉ）下記式：
0003563411.tif 000053
（式中、
Ｙは、ヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキル、又はスクシンイミドエステルである）の２−［（アミノスルホニル）アミノ］酢酸を、式NR11OR12（ここで、R11及びR12は、請求項１と同義である）のヒドロキシアミンと反応させ、式（Ｉ）の化合物を得るか、又は
（ii）下記式：
0003563411.tif 000054
（式中、
R12は、水素ではない）の化合物を、スルファモイルクロリドNR20R21SO2C1（ここで、R20及びR21は、請求項１と同義である）と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得、そして
（iii）場合により、R12が水素でない場合に、R12を水素に置き換え、相当するR12が水素である式（Ｉ）の化合物を得；
（iv）場合により、上記工程（ｉ）、（ii）又は（iii）で調製した式（Ｉ）の化合物を、酸で処理することにより相当する酸付加塩へ変換し；
（ｖ）場合により、上記工程（ｉ）、（ii）又は（iii）で調製した式（Ｉ）の化合物を、塩基で処理することにより相当する遊離の塩基へ変換し、そして
（vi）場合により、上記の工程（ｉ）〜（ｖ）で調製した化合物の立体異性体の混合物を分離し、それぞれの立体異性体を得ることを特徴とする方法。
【請求項７８】
医薬としての、請求項１〜76のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７９】
請求項１〜76のいずれか１項記載の化合物の治療的有効量及び製薬学的に許容し得る賦形剤を含む製薬組成物。
【請求項８０】
リウマチ様関節炎、変形性関節炎、骨そしょう症、歯周病、慢性閉塞性肺疾患、迷走性脈管形成、多発性硬化症、再狭窄、動脈瘤疾患、腫瘍転移、又は角膜潰瘍形成に対する医薬の製造のための、請求項１〜76のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項８１】
疾患、好適にはリウマチ様関節炎、変形性関節炎、骨そしょう症、歯周病、慢性閉塞性肺疾患、迷走性脈管形成、多発性硬化症、再狭窄、動脈瘤疾患、腫瘍転移、又は角膜潰瘍形成の治療に用いるための、請求項１〜76のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８２】
２−（Ｒ）−｛〔1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−スルホニル〕アミノ｝プロピオン酸である、請求項44記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼ、特に間質コラゲナーゼ、及びTNFαコンバーターゼ及び関連するシェダーゼのようなメタロプロテアーゼを阻害し、したがってこのようなマトリックスメタロプロテアーゼの阻害により緩和する疾患状態を有する哺乳動物の治療に有用である化合物に関する。
マトリックスメタロプロテアーゼ（「MMP」）は、結合組織の分解と再構築に関係するプロテアーゼ（酵素）のファミリーである。エンドペプチダーゼ酵素のこのファミリーのメンバーは、結合組織に存在するか、又は結合組織に関連している種々の型の細胞（繊維芽細胞、単球、マクロファージ、内皮細胞、及び侵襲性又は移転性腫瘍細胞など）に存在する。MMPの発現は、局所的組織環境（ここで、これらの酵素が作用して、細胞外マトリックスのタンパク質成分（コラーゲン、プロテオグリカン（タンパク質コアなど）、フィブロネクチン及びラミニン）を特異的に分解する）中の増殖因子及びサイトカインにより刺激される。これらの遍在する細胞外マトリックス成分は、関節の内層（linings）、間質結合組織、基底膜、及び軟骨に存在する。MMPによる細胞外マトリックスの過剰な分解は、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、脳卒中に関連する脳出血、歯周病、異所性脈管形成、腫瘍の侵襲及び転移、角膜潰瘍、並びに糖尿病の合併症を含む、多くの疾患の病因に関係している。したがってMMPの阻害は、治療目標として認識されている。
MMP類は、亜鉛及びカルシウムに対する依存性、チモーゲンとしての分泌、及び40〜50％のアミノ酸配列相同性を含む多くの性質を共有する。現在のところMMPファミリーは、少なくとも15個の酵素よりなり、以下に更に詳細に検討されるように、コラゲナーゼ、ストロメリシン（stromelysins）、ゼラチナーゼ、マトリリシン（matrilysin）、メタロエラスターゼ、及び膜型MMPを含む。
間質コラゲナーゼは、未変性のＩ、II、及びIII型コラーゲンの最初でかつ律速の切断を触媒する。哺乳動物の主な構造タンパク質であるコラーゲンは、多くの組織（例えば、軟骨、骨、腱及び皮膚）のマトリックスの必須成分である。間質コラゲナーゼは、これらのコラーゲンを切断して２つの断片にする非常に特異的なマトリックスメタロプロテアーゼであり、切断された断片は、自然に生理学的温度で変性するため、あまり特異的でない酵素による切断を受けやすくなる。コラゲナーゼによる切断は、標的組織の構造的完全性を損う、本質的に不可逆的なプロセスである。現在３つのヒトコラゲナーゼが知られている。第１のものは、繊維芽細胞及びマクロファージを含む種々の細胞により産生される、ヒト繊維芽細胞型コラゲナーゼ（HFC、MMP−１、又はコラゲナーゼ−１）である。第２のものは、これまでに好中球により産生されることが証明されたのみである、ヒト好中球型コラゲナーゼ（HNC、MMP−８、又はコラゲナーゼ−２）である。最も最近発見されたMMPのこの群のメンバーは、元々乳ガンで発見されたが、その後軟骨細胞により産生されることが証明された、ヒトコラゲナーゼ−３（MMP−13）である。齧歯類に存在することが知られている唯一のコラゲナーゼは、ヒトコラゲナーゼ−３の相同体である。
ゼラチナーゼは、２つの、全く別ではあるが関連性の高い酵素：繊維芽細胞及び種々の他の型の細胞により分泌される72kDの酵素（ゼラチナーゼＡ、HFG、MMP−２）、並びに単核食細胞、好中球、角膜表皮細胞、腫瘍細胞、細胞栄養芽層及びケラチノサイトにより放出される92kDの酵素（ゼラチナーゼＢ、HNG、MMP−９）を含む。これらのゼラチナーゼは、ゼラチン（変性コラーゲン）、IV型コラーゲン（基底膜）及びＶ型コラーゲン、フィブロネクチン並びに不溶性エラスチンを分解することが証明されている。
ストロメリシン１及び２は、ラミニン、フィブロネクチン、プロテオグリカン、並びにIV型及びIX型コラーゲンを含む広い範囲のマトリックス物質をその非らせんドメインで切断することが証明されている。
マトリリシン（MMP−７、PUMP−１）は、プロテオグリカン、ゼラチン、フィブロネクチン、エラスチン、及びラミニンを含む広い範囲のマトリックス物質を分解することが証明されている。その発現は、単核食細胞、ラット子宮外植片及び時々は腫瘍で報告されている。他のあまり性状解析されていないMMPは、マクロファージメタロエラスターゼ（MME、MMP−12）、膜型MMP（MMP−14）、及びストロメリシン−３（MMP−11）を含む。
MMP阻害剤は、細胞外マトリックスの過剰な分解に関連する疾患［関節炎（慢性関節リウマチ及び変形性関節症）、多発性硬化症、骨再吸収疾患（骨粗しょう症など）、糖尿病に関連したコラーゲン分解の増加、慢性閉塞性肺疾患、脳卒中に関連する脳出血、歯周病、角膜潰瘍又は胃潰瘍、皮膚潰瘍、腫瘍の侵襲及び転移、並びに迷走性脈管形成など］に有用な治療法を提供する。組織コラーゲンの分解における個々のコラゲナーゼの関与は、その組織に著しく依存するのであろう。ヒトコラゲナーゼの組織分布により、コラゲナーゼ−３が、軟骨のコラーゲンマトリックスの分解に主に関与し、一方コラゲナーゼ−１は、皮膚及び他の軟組織の組織再構築に関与しているらしいことが示唆されている。すなわち、コラゲナーゼ−１よりもコラゲナーゼ−３に対して選択的な阻害剤は、軟骨びらんに関連する疾患（関節炎など）の治療に好適である。
MMPの阻害剤のいくつかはまた、細胞からの腫瘍壊死因子（TNF）の放出を実質的に阻害することが知られており、このため、TNFにより仲介される症状の治療に使用することができる。このような用途としては、炎症、発熱、心血管作用、出血、血液凝固及び急性期応答、悪液質及び食欲不振、急性感染症、ショック状態、再狭窄、動脈瘤疾患、対宿主性移植片反応並びに自己免疫疾患の治療が挙げられる。本発明の化合物は、MMPを阻害せずに、TNF放出を阻害することができる。
細胞からのTNFの放出に及ぼすこれらの効果に加えて、MMP阻害剤はまた、可溶性受容体（CD30並びにTNF（p55及びp75）、IL−６、1L−１及びTSHの受容体）、接着分子（例えば、Ｌ−セレクチン、ICAM−１、フィブロネクチン）、並びに他の増殖因子及びサイトカイン（Fasリガンド、TGF−α、EGF、HB−EGF、SCF及びＭ−CSFを含む）を含む、細胞からの他の生物学的に活性な分子の放出を阻害することが証明されている。このようなタンパク質の放出又は発散の阻害は、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、血管疾患、II型糖尿病、HIV、悪液質、乾癬、アレルギー、肝炎、炎症性腫疾患、及びガンを含む多くの疾患状態に恩恵をもたらしうる。発散する酵素（シェダーゼ（sheddases））の非特異的な阻害は、反対の薬理学的作用をもたらすことがあるため、選択性を有するということは特に有利になろう（例えば、TNF受容体放出の阻害を伴うことのないTNF放出の阻害）。
MMP阻害剤の設計及び用途は、例えば、J.Enzyme Inhibition,2,1−22（1987）;Drug News ＆ Prospectives,3（８）,453−458（1990）;Arthritis and Rheumatism,36（２）,181−189（1993）;Arthritis and Rheumatism,34（９）,1073−1075（1991）;Seminars in Arthritis and Rheumatism,19（４）,Supplement 1（February）,16−20（1990）；及びDrugs of the Future,15（５）,495−508（1990）に記載されている。MMP阻害剤はまた、種々の特許及び特許出願の主題である（例えば、米国特許第5,189,178号及び第5,183,900号、ヨーロッパ特許出願公開438 233号、606 436号、及び276 436号、並びにPCT出願公開WO 92/21360、WO 92/06966、WO 92/09563、及びWO 94/25434）。
第一の特徴として、本発明は、式（Ｉ）：
0003563411.tif 000002
（式中、
R1及びR2は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラリキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、又は−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｘ（ここで、Ｘは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、又はヘテロアリールである）から選択されるか；又はR1とR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、炭素環又はヘテロ環を形成し；
R3は、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、（ジフェニルメチル）アルキル、若しくは−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｘ（ここで、Ｘは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、又はヘテロアリールである）であるか；又はR3は、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアミノ基を形成し；
R10は、−NR11OR12であり；ここで、
R11及びR12は、独立して、水素、アルキル又はアラルキルから選択され；
R20及びR21は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルキル、若しくはヘテロアラルケニルから選択されるか；又はR20とR21は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアミノ基、若しくは場合により置換テトラヒドロピリジン若しくはヘキサヒドロアゼピン環を形成するか；又はR20若しくはR21のいずれかは、R3と一緒になって、アルキレン基を形成する）で示されるが、ただし
（ｉ）R1及びR3が水素であり、そしてR2がアラルキルであるか、又は
（ii）R1とR3がそれらが結合する原子と一緒になって、テトラヒドロイソキノリン環を形成し、そしてR2が水素であるかのいずれかであるとき、R20とR21は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成しない化合物、及びそれらの製薬学的に許容し得るその塩、プロドラッグ、個々の異性体、並びに異性体の混合物に関する。
第二の特徴として、本発明は、式（Ｉ）：
0003563411.tif 000003
（式中、
R1及びR2は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、又は−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｘ（ここで、Ｘは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、又はヘテロアリールである）から選択されるか；又はR1とR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、炭素環又はヘテロ環を形成し；
R3は、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、（ジフェニルメチル）アルキル、若しくは−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｘ（ここで、Ｘは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、又はヘテロアリールである）であるか；又はR3は、R1若しくはR2のいずれか及びそれらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアミノ基を形成し；
R10は、−OHであり；
R20は、水素若しくはアルキルであり、そして
R21は、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルキル、若しくはヘテロアラルケニルであり；又は
R20とR21は、それら結合する窒素原子と一緒になって、
（ｉ）へテロシクロアミノ基（これは、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル−Ｑ−、アリール−Ｑ−、又はヘテロアリール−Ｑ−（ここで、Ｑは、メチレン基が場合により−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは、０〜２の整数である）、−NR−（ここで、Ｒは、水素、又はアルキルである）、−NRaC（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）NRa−（ここで、Raは、水素又はアルキルである）、−NRbSO2−又は−SO2NRb（ここで、Rbは、水素又はアルキルである）で置き換えられているアルキレン鎖である）から選択される少なくとも１個の置換基で置換されている）；
（ii）シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環に縮合したヘテロシクロアミノ基；又は
（iii）場合により置換されたテトラヒドロピリジン又はヘキサヒドロアゼピン環を形成するか、あるいは
R20又はR21のいずれかは、R3と一緒になって、アルキレン基を形成する）で示されるが、ただし
（ｉ）R1、R2及びR3は、すべてが水素であるというわけではなく；そして
（ii）R1とR3が水素であり、そしてR2が、アルキルであるときには、R21は、ピリジルアルキルではないカルボン酸化合物、及びそれらの製薬学的に許容し得るその塩、プロドラッグ、個々の異性体、並びに異性体の混合物に関する。
第三の特徴として、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩の治療的有効量及び製薬学的に許容し得る賦形剤を含む製薬学的組成物に関する。
第四の特徴として、本発明は、メタロプロテアナーゼ阻害剤の投与により治療し得る哺乳動物での疾患の治療での本発明の化合物の使用に関し、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩の治療的有効量を投与することを含む。
第五の特徴として、本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供する。
定義
「アルキル」は、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖飽和一価炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ペンチルなどを意味する。
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖飽和二価炭化水素基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどを意味する。
「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含む、２〜６個の炭素原子の直鎖不飽和一価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖不飽和一価炭化水素基、例えばエテニル、プロペニルなどを意味する。
「アルケニレン」は、少なくとも１個の二重結合を含む、２〜６個の炭素原子の直鎖不飽和二価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖不飽和二価炭化水素基、例えばエテニレン、２−プロペニレンなどを意味する。
「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、又はヘテロシクロである）、例えばアセチル、ベンゾイル、テノイルなどを意味する。
「アシルオキシ」は、基−OC（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はハロアルキルである）、例えばアセトキシ、ベンゾイルオキシなどを意味する。
「アシルアミノ」は、基−NRC（Ｏ）R'（ここで、Ｒは、水素又はアルキルであり、そしてR'は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、又はヘテロアラルキルである）、例えばアセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルアセチルアミノなどを意味する。
「スルホニルアミノ」は、基−NRSO2R'（ここで、Ｒは、水素又はアルキルであり、そしてR'は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、又はヘテロアラルキルである）、例えばメチルスルホニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ、Ｎ−メチルアミノスルホニルアミノなどを意味する。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード、好適にはフルオロ及びクロロを意味する。
「ハロアルキル」は、１個以上の同一又は異なるハロ原子で置換されたアルキル、例えば−CH2Cl、−CF3、−CH2CF3、−CH2CCl3などを意味する。
「シクロアルキル」は、３〜６個の環炭素の飽和一価環式炭化水素基、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを意味する。
「炭素環」は、すべての環原子が炭素である３〜８個の環原子の飽和環式基、例えばシクロペンチル、シクロへヘキシルなどを意味する。
「モノ置換アミノ」は、基−NHR（ここで、Ｒは、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又はアミノ保護基である）、例えばメチルアミノ、（１−メチルエチル）アミノ、フェニルアミノなどを意味する。
「ジ置換アミノ」は、基−NRR'（ここで、Ｒ及びR'は、独立して、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又はアミノ保護基である）である。代表的例は、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノ、メチルベンジルアミノなどを含む。
「アリール」は、場合により、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、アシルオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合に置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−OR（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されたフェニル、ヘテロアリール、場合により置換されたフェニルアルキル、又はヘテロアラルキルである）、−NRR'（ここで、Ｒ及びR'は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルアルキル、場合により置換されたフェニルアルケニル、ヘテロアリール、又はヘテロアルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルアルキル、場合により置換されたフェニルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はヘテロアラルケニルである）、−Ｓ（Ｏ）nR（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてＲは、水素（ただし、ｎが０である）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されたフェニル、ヘテロアリール、場合により置換されたフェニルアルキル、又はヘテロアラルキルである）、−SO2NRR'（ここで、Ｒ及びR'は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルアルキル、場合により置換されたフェニルアルケニル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルケニルである）、−COOH、−（アルキレン）COOH、−（アルケニレン）COOH、−COORa、−（アルケニレン）COORa、−（アルキレン）COORa、（ここで、Raは、アルキル、場合により置換されたフェニルアルキル、又はヘテロアルキル）、−CONR'R"、−（アルキレン）CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアルキルから選択される）、−NRC（Ｏ）R'（ここで、Ｒは、水素又はアルキルであり、そしてR'は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルアルキル、場合により置換されたフェニルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、又はヘテロアラルキルである）、−NRSO2R'（ここで、Ｒは、水素又はアルキルであり、そしてR'は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルアルキル、場合により置換されたフェニルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、又はヘテロアラルキルである）、又は−NRSO2NR'R"（ここで、Ｒは、水素又はアルキルであり、そしてR'及びR"は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルアルキル、又は場合により置換されたフェニルアルケニルである）から選択される置換基の１個以上、好ましくは１個又は２個の置換基で独立して置換された。６〜10個の環原子の一価の、単環又は双環式芳香族炭化水素基を意味する。更に特定的には、用語アリールは、フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチル及びそれの誘導体を含むが、それに限定されない。
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個の環へテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である５〜10個の環原子の一価の、炭環又は双環式芳香族基を意味する。ヘテロアリール環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルアルキル、−OR（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されたフェニル、又は場合により置換されたフェニルアルキルである）、−NRR'（ここで、Ｒ及びR'は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルアルキル、又は場合により置換されたフェニルアルケニルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルアルキル、又は場合により置換されたフェニルアルケニルである）、−Ｓ（Ｏ）nR（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてＲは、水素（ただし、ｎが０である）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されたフェニル、又は場合により置換されたフェニルアルキルである）、−SO2NRR'（ここで、Ｒ及びR'は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルアルキル、又は場合により置換されたフェニルアルケニルである）、−COOH、−（アルキレン）COOH、−（アルケニレン）COOH、−COORa、−（アルケニレン）COORa、−（アルキレン）COORa、（ここで、Raは、アルキル、又は場合により置換されたフェニルアルキルである）、−CONR'R"、−（アルキレン）CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されたフェニル、又は場合により置換されたフェニルアルキルから選択される）、−NRC（Ｏ）R'（ここで、Ｒは、水素又はアルキルであり、そしてR'は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルアルキル、又は場合により置換されたフェニルアルケニルである）、−NRSO2R'（ここで、Ｒは、水素又はアルキルであり、そしてR'は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルアルキル、又は場合により置換されたフェニルアルケニルである）、又は−NRSO2NR'R"（ここで、Ｒは、水素又はアルキルであり、そしてR'及びR"は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルアルキル、又は場合により置換されたフェニルアルケニルである）、又はアミノ保護基から選択される、置換基の１個以上、好ましくは���個又は２個の置換基で独立して置換されている。更に特定的には、用語ヘテロアリールは、ピリジル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イミダゾイル、イソキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチオフェニル、及びベンゾジアゼピン−２−オン−５−イル及びそれらの誘導体を含むが、それに限定されない。
「場合により置換されたフェニル」は、場合により、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、NRR'（ここで、Ｒ及びR'は、水素又はアルキルから選択される）、−OR（ここで、Ｒは、水素、アルキル、又はハロアルキルである）、−COORa（ここで、Raは、水素又はアルキルである）、又は−CONRR'（ここで、Ｒ及びR'は、独立して、水素又はアルキルから選択される）から選択される、、置換基の１個以上、好ましくは１個又は２個の置換基で置換されているフェニル環を意味する。代表的な例は、フェニル、３−クロロフェニル、４−（メチルチオ）フェニルなどを含むが、それらに限定されない。
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子が、Ｎであり、そして場合により、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）からなる群から選択される１個又は２個の更なる環へテロ原子を含み、残りの環原子が炭素原子（ここで、１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基により置き換えられていてもよい）である４〜８個の環原子の飽和一価環式基を意味する。ヘテロシクロアミノ環は、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環と縮合していることができ、場合により、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ジフェニルメチル、（ジフェニルメチル）−アルキル、ハロ、シアノ、アシル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、−OR（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルである）、−Ｓ（Ｏ）nR（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてＲは、水素（ただし、ｎが０である）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルである）、−Ｐ（Ｏ）（NRbRc）２（ここで、Rb及びRcは、独立して、アルキル又はアラルキルから選択される）、−COOH、−（アルキレン）COOH、−（アルケニレン）COOH、−COORa、−（アルキレン）COORa、−（アルケニレン）COORa（ここで、Raは、アルキル、ヘテロアルキル、アラルキル、又はヘテロアラルキルであるである）、−CONR'R"、−（アルキレン）CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル。ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルから選択される）、−COCH（R'）NH2（ここで、R'は、存在しているいかなる官能基は、保護されていることができる、天然又は非天然αアミノ酸の側鎖である）、アミノ保護基、又はＮ−１及びＣ−３位が場合により、それぞれ独立してアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アシル及びヘテロアラルキルから選択される置換基で置換されている1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オンから選択される、置換基の１個以上、好ましくは１個又は２個の置換基で置換されていることができる。更に特定的には、用語ヘテロシクロアミノは、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、インドリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−1,1−ジオキシド、1,2,3,4−テトラヒドロ−α，−β又は−γカルボリノ、テトラヒドロイソキノリル、及び1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾアゼピン−２−オン−５−イル、並びにその誘導体を含むが、それに限定されない。
「場合により置換されたテトラヒドロピリジン又はヘキサヒドロアゼピン」は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ジフェニルメチル、（ジフェニルメチル）アルキル、アシル、ヒドロキシ、−COOH、−（アルキレン）COOH、−（アルケニレン）COOH、−COORa、−（アルキレン）COORa、−（アルケニレン）COORa、（ここで、Raは、アルキル、ヘテロアルキル、アラルキル、又はヘテロアラルキルである）、−Ｓ（Ｏ）nR（ここで、ｎは、１〜２の整数であり、そしてＲは、水素（ｎが０のとき）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであるである）、−CONR'R"、及び−（アルキレン）CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルから選択される）から選択される、１個又は２個の基により場合により置換されているテトラヒドロピリジン又はヘキサヒドロアゼピンを意味する。代表的な例は、４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンなどを含むが、それに限定されない。
「ヘテロ環」又は「ヘテロシクロ」は、１個又は２個の環原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素原子（ここで、１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基により置き換えられていてもよい）である３〜８個の環原子の飽和環式基を意味する。ヘテロ環は、独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、アシルアミノ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、−OR（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又はヘテロアラルケニルである）、−Ｓ（Ｏ）nR（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてＲは、水素（ｎが０のとき）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであるである）、−COOH、−（アルキレン）COOH、−COORa、−（アルキレン）COORa、（ここで、Raは、アルキル、ヘテロアルキル、アラルキル、又はヘテロアラルキルである）、−CONR'R"、−（アルキレン）CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルから選択される）、又はアミノ保護基から選択される、１、２又は３個の置換基により場合により置換されていることができる。更に特定的には、用語へテロ環は、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、及びチオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−1,1−ジオキシド及びそれの誘導体を含むが、それに限定されない。
「ヘテロアルキル」は、NRaRb、−ORc、−Ｓ（Ｏ）nRd、−Ｐ（Ｏ）（ORe）（ORf）、−Ｐ（Ｏ）（ORe）Rg、又は−Ｐ（Ｏ）（NRhRi）２（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、Raは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、又はアシルであり、Rbは、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、−SO2R（ここで、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、アミノ、モノ置換アミノ又はジ置換アミノである）、−COOR（Ｒは、水素、アルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルである）、−CONR1'R"、−（アルキレン）CONR1'R"（ここで、R1'及びR"は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルから選択される）、−Ｐ（Ｏ）（OR）２（ここで、それぞれのＲは、独立して、アルキル、アリール、又はアラルキルである）、−Ｐ（Ｏ）（NR1'R"）２（ここで、R1'及びR"は、独立して、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルから選択される）、又は−Ｐ（Ｏ）（OR）R1'（ここで、Ｒは、アルキル、アリール、又はアラルキルであり、そしてR1'は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルである）である;Rcは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、アシル、−CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルから選択される）、−Ｐ（Ｏ）（OR）２（ここで、Ｒは、独立して、アルキル、アリール又はアラルキルである）、Ｐ（Ｏ）（NR1'R"）２（ここで、R1'及びR"は、独立して、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルから選択される）、又は−Ｐ（Ｏ）（OR）R1'（ここで、Ｒは、アルキル、アリール、又はアラルキルであり、そしてR1'は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルである）である;Rdは、水素（ただし、ｎは、０である）、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミノ、モノ置換アミノ、又はジ置換アミノである;Re及びRfは、独立して、アルキル又はアリールから選択され;Rgは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;Rh及びRiは、独立して、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルである）から選択される置換基をもつ、上記で定義されたアルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルを意味する。代表的例は、２−メトキシエチル、ベンジルオキシメチル、チオフェン−２−イルチオメチルなどを含むが、これに限定されない。
「シクロアルキルアルキル」は、基−RaRb（ここで、Raは、アルキレン基であり、そしてRbは、上に定義したようにシクロアルキルである）、例えばシクロプロピルメチル、シクロヘキシルプロピル、３−シクロヘキシル−２−メチルプロピルなどを意味する。
「アラルキル」は、基−RaRb（ここで、Raは、アルキレン基であり、そしてRbは、上に定義したようにアリール基である）、例えばベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどを意味する。
「アラルケニル」は、基−RaRb（ここで、Raは、アルケニル基であり、そしてRbは、上に定義したようにアリール基である）、例えば３−フェニル−２−フェニル−プロペニルなどを意味する。
「ヘテロアラルキル」は、基−RaRb（ここで、Raは、アルキレン基であり、そしてRbは、上に定義したようにヘテロアリール基である）、例えばピリジン−３−イルメチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピルなどを意味する。
「ヘテロアラルケニル」は、基−RaRb（ここで、Raは、アルケニル基であり、そしてRbは、上に定義したようにヘテロアリール基である）、例えば３−ピリジン−３−イルプロペン−２−イルなどを意味する。
「ヘテロシクロアルキル」は、基−RaRb（ここで、Raは、アルキレン基であり、そしてRbは、上に定義したようにヘテロシクロ基である）、例えばテトラヒドロピラン−２−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルエチルなどを意味する。
「アルコキシ」、「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「アラルキルオキシ」又は「ヘテロアラルキルオキシ」は、基−OR（ここで、Ｒは、上に定義したように、それぞれアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルである）、例えばメトキシ、フェノキシ、ピリジン−２−イルオキシ、ベンジルオキシなどを意味する。
「場合の」又は「場合により」は、続いて記載された事件又は状況が発生してもよいが、発生する必要がないこと、及びその記載がその事件又は状況が発生する例及び発生しない例を含むことを意味する。例えば、「アルキル基で場合によりモノ−又はジ−置換されているヘテロシクロ基」はアルキルが存在してもよいが存在する必要はなく、そして記載がヘテロシクリル基がアルキル基でモノ−又はジ−置換されている状況及びヘテロシクリル基がアルキル基でモノ−又はジ−置換されていない状況を含むことを意味する。
「アミノ保護基」は、合成過程中の望ましくない反応に対して窒素原子を保護する意図であるそれらの有機基、例えばベンジル、ベンジルカルボニル（CBZ）、tert−ブトキシカルボニル（Boc）、トルフルオロアセチル、２−トリメチルシリルエタンスルホニル（SES）などを意味する。
同一の分子式を有するが、性質又はそれらの原子の結合順序又は空間的にそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と名づけられている。空間でのそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と名づけられている。
互いに鏡像を持たない立体異性体は、「ジアステレオマー」と名づけられ、互いの非−重ね合わせ性鏡像であるそれは、「エナンチオマー」と名づけられている。化合物が、不斉中心を有するとき、例えば４つの異なる基が結合しているとき、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対立体配置により特徴付けられ、Chan and PrelogのＲ−及びＳ−順位法則によるか、又は分子が偏光面を回転する方法により右施性、又は左施性（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）異性体）として示される方法により記載される。キラル化合物は、それぞれのエナンチオマー又はそれらの混合物として存在することができる。エナンチオマーの等しい割合を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を有することができ；そのような化合物は、したがって、それぞれの（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体異性体として、又はその混合物として製造することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物のR1及びR2が、異なるならば、それら結合する炭素は、不斉中心であり、したがって、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体異性体として存在することがてきる。特に断らない限り、明細書及び請求項での特定の化合物の記載又は名前つけは、それぞれのエナンチオマー及び混合物の両方、それらのラセミ体又はその他を含むことを意図している。立体化学の決定及び立体異性体の分離の方法は、当業者には公知である（“Advanced Organic Chemistry"4thedition J.March,John Wiley and Sons,New York,1992の４章の論考参照）。
「製薬学的に許容し得る賦形剤」は、一般的に安全、非−毒性及び生物学的に望ましくないものでない製薬学的に有用な賦形剤を意味し、そして獣医学的用途及びヒトの製薬学的用途に許容し得る賦形剤を含む。明細書及び請求項で用いたように「製薬学的に許容し得る賦形剤」は、そのような賦形剤の１種及び２種以上の両方を含む。
「製薬学的に許容し得る塩」は、製薬学的に許容し得、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩は、
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸で形成されるか、又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［2.2.2］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、4,4'−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル酢酸、グルコン酸ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機で形成された酸付加塩；又は
（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオンにより置き換えられるか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどで配位されるときに形成される塩を含む。
「プロ−ドラッグ」は、そのようなプロドラッグが、哺乳動物に投与されたときに生体内で式（Ｉ）の活性な親ドラッグを放出するすべての化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、改質物が生体内で開裂し、親化合物を放出するような方法で、式（Ｉ）の化合物中に存在する官能基を改質することにより調製される。化合物（Ｉ）の、ヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基が、生体内で開裂することができ、遊離の、ヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基をそれぞれ再生するいかなる基にも結合している式（Ｉ）の化合物を含む。プロドラッグの例は、式（Ｉ）の化合物のヒドロキシ官能基の、エステル（例えば、アセタート、ホーマート、及びベンゾアート誘導体）、カーバマート（例えば、N,N−ジメチルアミノカルボニル）を含むが、これに限定されない。
命名法
本発明の化合物の命名及び番号つけは、下記に示した。
0003563411.tif 000004
本明細書に用いた命名方法は、一般的にIUPAC推奨に基づき、例えば式（Ｉ）の化合物：
R10が−NHOHであり、R1が２−プロピルであり、R2が水素であり、R3がベンジルであり、R1及びR2が結合している炭素の立体化学が（RS）であり、R20とR21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４位のフェノキシで置換されたピペリジノ環を形成する場合、それは、Ｎ−ヒドロキシ−２−（RS）−｛［ベンジル−４−（フェノキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラミドと命名され；
R10が−OHであり、R1がMeであり、R2及びR3が水素であり、R1及びR2が結合している炭素の立体化学が（RS）であり、R20とR21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４位に４−クロロフェニルで置換されたピペラジノ環を形成する場合、それは、２−（RS）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝プロピオン酸と命名され；
R10が−NHOHであり、R1とR2がシクロペンタン環を形成し、R3が水素であり、R1及びR2が結合している炭素の立体化学が（RS）であり、R20とR21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４位に４−クロロフェニルで置換されたピペラジノ環を形成する場合、それは、Ｎ−ヒドロキシ−１−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝シクロペンタン−１−（RS）−カルボキサミドと命名され；及び
R10が−NHOHであり、R1とR3がピペリジン環を形成し、R2が水素であり、R1及びR2が結合している炭素の立体化学が（Ｒ）であり、R20とR21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４位にフェノキシで置換されたピペラジノ環を形成する場合、それは、Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（フェノキシ）ピペラジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドと命名される。
R10が−NHOHであり、R2が水素であり、R1とR3がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４位にN,N−ジメチルアミノカルボニルで置換されたピペラジノ環を形成し、そしてR20とR21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４位に４−フルオロフェニルで置換された1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを形成する場合、それは、Ｎ−ヒドロキシ−４−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドと命名される。
好適な実施態様
（Ｉ）ヒドロキサム酸及びそれらの誘導体:R10が−NR11OR12である式（Ｉ）の化合物
この群の中で、化合物の好適群は、R10が−NHOHであるものである。
この好適な群の中で、化合物の更に好適な群は、
R1が、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロアルキル、更に好適には２−プロピル、tert−ブチル、１−ヒドロキシエチル、tert−ブトキシメチル、2,2−ジメチルプロピル、２−メチルプロピル、１−メチルプロピル、ｎ−プロピル、ベンジル、フェニル、４−フルオロフェニル、シクロヘキシル、（１−メチル−１−メチルチオ）エチル、フェニルチオメチル、ベンジルチオメチル、チオフェン−２−イルメチル、ピリジン−２−イルチオメチル、４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル、又はベンジルオキシメチル、最も好適には２−プロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｎ−プロピル、又は４−フルオロフェニルであり；
R2が、水素であり、そして
R3が、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロアルキル、好適には水素、メチル、N,N−ジメチルアミノエチル、ピリジン−３−イルメチル、ベンジル、又は２−フェノキシエチル、最も好適には水素、N,N−ジメチルアミノエチル、又はピリジン−３−イルメチルであるそれである。
この群の中で、特に好適な化合物は、R1及びR2が結合する炭素原子での基の空間配列が、下記図１に示されるそれらである。
0003563411.tif 000005
化合物の別の更に好適な群は、R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、炭素環又はヘテロ環、好適には３〜６個の炭素原子、更に好適には５又は６個の炭素原子、又は１個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含む６個の環原子のヘテロ環形成し、R1及びR2が結合する炭素原子は、ヘテロ環の４位に位置し、最も好適にはシクロペンチル、シクロヘキシル、又はピペリジノ（ここで、ピペリジノ環の窒素が場合によりアシル、−SO2R（ここで、Ｒは、アルキル、アミノ、モノ置換アミノ、又はジ置換アミノである）、又は−CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルから選択される）により置換されている）であり、そして
R3が、上に記載されているのと同義であり、好適には水素であるそれである。
化合物の別の更に好適な群は、R3とR1が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロアミノ基、好適には６個の環原子の環サイズで、場合により好適には４位にＮ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）からなる群から選択される第二のヘテロ原子を含み、R3が結合している窒素原子がヘテロシクリルアミノ基の１位である、それらである。R1とR2により形成される好適なヘテロシクロアミノ基は、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−1,1−ジオキシド、2,2−ジメチルチオモルホリノ、又はピペラジノ（ここで、ピペラジノ環は、場合により好適には４位の窒素で、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、−COORa（ここで、Raは、アルキルである）、−SO2R（ここで、Ｒは、アルキル、アミノ、モノ置換アミノ、又はジ置換アミノである）、−CONR'R"、−（アルキレン）CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルから選択される）、好適にはアシル、ハロアルキル、−SO2R（ここで、Ｒは、アルキル、アミノ、モノ置換アミノ、又はジ置換アミノである）、又は−CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルから選択される）、更に好適には、アセチル、ホルミル、2,2,2−トリフルオロエチル、アミノカルボニル、tert−ブチルアミノカルボニル、N,N−ジメチルアミノカルボニル、2,4−ジフルオロアミノスルホニル、ビス（N,N−ジメチルアミノホスホリル）、モルホリン−４−イルカルボニル、モルホリン−４−イルスルホニル又は1,4−ピラジン−２−イルカルボニルで置換されている）を含むが、それに限定されない。好適にはR2は、水素である。
この群の中で、特に好適な化合物は、R1及びR2が結合する炭素原子での基の空間配列が、（Ｒ）立体配位を有するそれらである。
それらの更に好適な下位の群を含む、上述の好適、更に好適なR1、R2及びR3の群の中で、更に好適な化合物の群は、それらの基のいずれか一つが以下のものと組合されている：
（ｉ）R20及びR21が、独立して、水素、アルキル、アシル、アラルキル、アラルケニル又はヘテロアルケニル；
（ii）R20及びR21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアミノ基を形成し、更に好適にはR20及びR21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジノ又はピペラジノ環を形成し、ここで、
ピペリジノ環は、場合により、アリール、ヘテロアリール、アシル、−CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルから選択される）、−OR（ここで、Ｒは、アリール又はヘテロアリールである）、又は−Ｓ（Ｏ）nR（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてＲは、アリール又はヘテロアリールである）、更に好適には、フェニル、フェノキシ、４−（イミダゾール−１−イル）フェノキシ、５−クロロピリジン−２−イルオキシ、４−クロロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、４−クロロベンゾイル、４−シアノベンゾイル、４−メチルベンゾイル、４−クロロフェニルスルホニル、フェニルチオ、ピリジン−４−イルチオ、ピリジン−２−イルチオ、ベンゾキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イルチオ、５−フェニルチアゾール−２−イル、５−フルオロインドール−３−イル、６−クロロインドール−３−イル、５−フェニルイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、４−メチルフェニルチオ、４−クロロフェニルチオ、４−シアノフェニル、４−フルオロフェニル、４−フルオロベンゾイル、４−フルオロフェニルアミノカルボニル、５−クロロインドール−３−イル、５−クロロベンゾトリアゾール−１−イル、６−メチルインドール−３−イル、５−フルオロリンドール−３−イルカルボニル、６−フルオロインドール−３−イル、4,5,6,7−テトラフルオロインドール−３−イル、４−クロロインドール−３−イル、７−メチルインドール−３−イル、５−シアノインドール−３−イル、６−シアノインドール−３−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、キノリン−３−イル、５−クロロ−ベンズイミダゾール、−１−イル、ピリジン−２−イルオキシ、６−クロロピリジン−２−イルオキシ、ナフタ−１−イル、ナフタ−２−イル、1,2,3,6−テトラヒドロ−β−カルボリン、７−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン−５−イル、８−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン−５−イル、７−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン−５−イル、又は８−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン−５−イル、更に好適には、４−クロロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェニル、５−クロロピリジン−２−イルオキシ、６−クロロピリジン−２−イルオキシ、ピリジン−２−イルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、ピリジン−４−イルチオ、４−クロロベンゾイル、５−フルオロインドール−３−イル、4,5,6,7−テトラフルオロインドール−３−イル、６−メチルインドール−３−イル、５−クロロインドール−３−イル、５−シアノインドール−３−イル、５−クロロベンゾトリアゾール−１−イル、1,2,3,6−テトラヒドロ−β−カルボリン、又は６−クロロ−インドール−３−イル、最も好適には、４−クロロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、５−クロロピリジン−２−イルオキシ、６−クロロピリジン−２−イルオキシ、ピリジン−２−イルオキシで４位に置換されており；そし��
ピペラジノ環は、場合により、アリール、ヘテロアリール、−CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルから選択される）、又は−SO2アリール、更に好適には、４−クロロフェニル、５−クロロピリジン−２−イル、４−ベンジルオキシフェニル、４−（ピリジン−４−イル）メチルオキシフェニル、２−フェニルベンゾキサゾール−５−イル、ピリジン−４−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−シアノフェニル、５−ニトロ−ピリジン−２−イル、５−ブロモピリジン−２−イル、４−ビフェニルアミノカルボニル、４−フェノキシフェニル−アミノカルボニル、４−、ベンジルオキシフェニルアミノカルボニル、又は４−クロロフェニルアミノカルボニル、最も好適には、４−クロロフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、５−クロロピリジン−２−イル、４−シアノフェニル、４−クロロフェニルアミノカルボニル、又は２−フェニルベンゾキサゾール−５−イルで４位に置換されている；又は
（iii）R20及びR21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン環（これは、アリール又はヘテロアリール環、好適にはフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、５−クロロインドール−３−イル、５−フルオロインドール−３−イル又は3,4−ジフルオロフェニル、最も好適には４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、又は３−クロロ−４−フルオロフェニルにより置換されている）を形成する。
好適には、ピペリジノ環、ピペラジノ環又は1,2,3,6−テトラヒドロピリジン環は、４位で置換されている。
（II）カルボン酸:R10が−OHである式（Ｉ）の化合物
この化合物の群の中で、好適な群は、R1が水素、アルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロアルキル、好適にはアルキル、アリール、又はヘテロアルキル、最も好適には水素、２−プロピル、tert−ブチル、１−ヒドロキシエチル、tert−ブトキシメチル、2,2−ジメチルプロピル、２−メチルプロピル、１−メチルプロピル、プロピル、ベンジル、フェニル、４−フルオロフェニル、シクロヘキシル、（１−メチル−１−メチルチオ）エチル、フェニルチオメチル、ベンジルチオメチル、チオフェン−２−イルチオメチル、ピリジン−２−イルチオメチル、４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル、又はベンジルオキシメチル、最も好適には水素、メチル又は２−プロピルであり；
R2が、水素であり；そして
R3が、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロアルキル、好適には水素、ベンジル、N,N−ジメチルアミノエチル、又はピリジン−３−イルメチル、最も好適には水素、ベンジル、又はピリジン−３−イルメチルであるが、ただしR1、R2及びR3は、すべて水素ではないそれらである。
この群の中で、特に好適な化合物は、R1及びR2が結合する炭素原子での基の空間配列が、下記図１に示されるそれらである。
0003563411.tif 000006
化合物の別の更に好適な群は、R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、炭素環又はヘテロ環、好適には３〜６個の炭素原子、更に好適には５又は６個の炭素原子、又は１個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含む６個の環原子のヘテロ環を形成し、R1及びR2が結合する炭素原子は、ヘテロ環の４位に位置し、最も好適にはヘテロシクリルの４位に位置し、最も好適にはシクロペンチル、シクロヘキシル、又はピペリジノ環の窒素が場合によりアシル、−SO2R（ここで、Ｒは、アルキル、アミノ、モノ置換アミノ、又はジ置換アミノである）、又は−CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルから選択される）により置換されているピペリジノであり、そして
R3が、上に記載されているのと同義であり、好適には水素であるそれである。
化合物の別の更に好適な群は、R3とR1が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロアミノ基、好適には６個の環原子の環サイズで、場合により好適には４位にＮ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）からなる群から選択される第二のヘテロ原子を含み、R3が結合している窒素原子がヘテロシクリルアミノ基の１位である、それらである。R3とR1により形成される好適なヘテロシクロアミノ基は、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−1,1−ジオキシド、2,2−ジメチルチオモルホリノ、又はピペラジノ（ここで、好適には、ピペラジノ環は、場合により４位の窒素で、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アシル、−（アルキレン）COORa（ここで、Raは、アルキルである）、−SO2R（ここで、Ｒは、アルキル、アミノ、モノ置換アミノ、又はジ置換アミノである）、−CONR'R"、−（アルキレン）CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルから選択される）、好適にはアシル、ハロアルキル、−SO2R（ここで、Ｒは、アルキル、アミノ、モノ置換アミノ、又はジ置換アミノである）、又は−CONR'R"（ここで、R'及びR"は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルから選択される）、更に好適には、アセチル、ホルミル、2,2,2−トルフルオロエチル、アミノカルボニル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、ビス（N,N−ジメチルアミノスルホリル）、モルホリン−４−イルカルボニル、モルホリン−４−イルスルホニル、又は1,4−ピラジン−２−イルカルボニルで置換されている）を含むが、それに限定されない。好適にはR2は、水素である。この群の中で、特に好適な化合物は、R1及びR2が結合する炭素原子での基の空間配列が、（Ｒ）立体配位を有するそれらである。
上記の好適な群及び更に好適な下位の群の中で、更に好適な化合物の群は、以下のいずれかがある：
（ｉ）R20が水素又はアルキル、好適には水素又はメチル；最も好適にはメチルであり、そして
R21が、アリール、アラルキル、又はヘテロアラルキル、好適にはベンジル、４−ビフェニルメチル、３−（４−ビフェニル）プロピル又は２−フェニルエチル、最も好適にはベンジル、４−ビフェニルメチル又はピリジン−３−イルメチルであり；
（ii）R20及びR21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アリール又はヘテロアリール環で置換されているヘテロシクロアミノ基を形成し、更に好適にはR20及びR21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジノ又はピペラジノ環を形成し、ここで、
ピペリジノ環は、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル、４−（ピリジン−３−イルメチルメトキシ）フェニル、５−クロロピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イルオキシ、６−フルオロベンズイソチアゾール−３−イル、６−クロロインドール−３−イル、５−クロロインドール−１−イル、５−フルオロインドール−３−イル、4,5,6,7−テトラフルオロインドール−３−イル、又は６−フルオロインドール−３−イル、最も最適には４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、５−クロロインドール−２−イルオキシ、４−（ピリジン−４−イルメチルオキシ）フェニル、又は６−フルオロベンズイソチアゾール−３−イルで置換されている；そして
ピペラジノ環は、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、3,4−ジフオロフェニル、４−（ピリジン−４−イルメチルオキシ）フェニル、４−（ピリジン−３−イルメチルオキシ）フェニル、４−（ピリジン−４−イルメチルオキシ）フェニル、５−クロロピリジン−２−イル、６−フルオロベンズイソチアゾール−３−イル、６−クロロインドール−３−イル、５−クロロインドール−１−イル、５−フルオロインドール−３−イル、4,5,6,7−テトラフルオロインドール−３−イル、又は６−フルオロインドール−３−イル、最も好適には４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（ピリジン−４−イルメチルオキシ）フェニル、又は６−フルオロベンズイソチアゾール−３−イルで置換されている；
（iii）R20及びR21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン環（これは、好適には４位で、アリール又はヘテロアリール、更に好適には４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、４−（ピリジン−４−イルメチルオキシ）フェニル、４−（ピリジン−３−イルメチルオキシ）フェニル、４−（ピリジン−３−イルメチルオキシ）フェニル、５−クロロピリジン−２−イル、６−フルオロベンズイソチアゾール−３−イル、６−クロロインドール−３−イル、５−クロロインドール−１−イル、又は６−フルオロインドール−３−イル、最も好適には４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、又は４−フルオロ−３−メチルフェニルで置換されている）を形成するか；又は
（iv）R20及びR21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環に縮合しているヘテロシクロアミノ基を形成する。
化合物の好適な群は、R1及びR2が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロアリールであり;R3が、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロアルキルであり；そしてR21がアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルである。好適には、R1、水素又はアルキルであり；そしてR3が、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、最も好適にはR1は、水素、メチル、又は２−プロピルであり;R3が、ベンジル又は２−フェニルエチルであり;R20が、水素又はメチルであり；そしてR21がベンジル又はピリジン−３−イルメチルである。
特に好ましい化合物の例は、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチル］−ブチラミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチル−ブチラミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチル−ブチラミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチル−ブチラミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−ベンジルオキシフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチル−ブチラミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチル−ブチラミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（２−フェニルベンゾキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（フェノキシ）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（RS）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（フェニルチオ）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（RS）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（ピリジン−４−イルチオ）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（RS）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（６−クロロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（RS）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（RS）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−アセチル−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（RS）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−３−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルバレラミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−４−メチル−バレラミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−３−（Ｓ）−｛［４−（６−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルバレラミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（６−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−4,4−ジメチルバレラミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（RS）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（５−クロロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（RS）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（５−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（RS）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−アセチル−１−［４−（６−メチルインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（RS）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］−４−ホルミルピペラジン−２−（RS）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−バレラミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−４−メチル−バレラミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチル−ブチラミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニルアミノカルボニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝バレラミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（RS）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］−４−（N,N−ジメチルアミノ−カルボニル）ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−（ヒドロキシ−４−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（4,5,6,7−テトラフルオロインドール−３−イル）−ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（N,N−ジメチルアミノスルホニル）−１−［４−（4,5,6,7−テトラフルオロインドール−３−イル）−ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］−４−（N,N−ジメチルアミノ−スルホニル）ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］−４−（1,4−ピラジン−２−イルカルボニル）ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］−４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（4,5,6,7−テトラフルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝アセトアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］−４−（2,2,2−トリフルオロエチル）ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］−４−（2,2,2−トリフルオロエチル）ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］−４−（モルホリン−４−イルスルホニル）ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］−４−（モルホリン−４−イルスルホニル）ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（N,N−ジメチルアミノスルホニル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（N,N−ジメチルアミノスルホニル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−［ビス（N,N−ジメチルアミノスルホニル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−［ビス（N,N−ジメチルアミノスルホニル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（2,4−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−ピペラジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−1,2,3,6−テトラヒドロピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
２−［ベンジル−（ベンジルメチルアミノスルホニル）アミノ］酢酸、
２−（Ｒ）−｛ベンジル−［（４−ビフェニルメチル）メチルアミノスルホニル）アミノ］−３−メチルブタン酸、
２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝プロピオン酸、
２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブタン酸、
１−［４−（６−フルオロベンズイソチアゾール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸、
１−［４−（６−クロロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸、
１−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］−４−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボン酸、
４−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボン酸、
２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジノ−１−スルホニル］アミノ｝プロピオン酸、
２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジノ−１−スルホニル］アミノ｝酢酸、
２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジノ−１−スルホニル］アミノ｝酢酸、
２−（Ｒ）−｛［４−ピリジン−４−イルメチルオキシフェニル）ピペラジノ−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブタン酸、
６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロフェニル）ピペラジノ−１−スルホニル］アミノ｝−ヘキサノ酸、
２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブタン酸、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブタン酸、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝−3,3−ジメチルブチラミド、
１−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸、
１−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸、
１−［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］−４−（N,N−ジメチルアミノ−カルボニル）ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸、
１−［４−（４−クロロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］−４−（N,N−ジメチルアミノ−スルホニル）ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボン酸、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）−１−［７−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−アルミカルボニル−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］−ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］−４−ホルミルピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−アセチル−１−［４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−tert−ブチルアミノカルボニル−１−［４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］−４−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］−４−（2,2,2−トリフルオロエチル）−ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド。
他の好ましい化合物は、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］−４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝−２−シアノへキシルアセトアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛（ピリジン−３−イルメチル）−［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−（Ｓ）−ヒドロキシブチラミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］−４−（Ｓ）−ヒドロキシピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝−４−メチルバレラミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−フェニルプロピオンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−（Ｓ）−メチルバレラミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］−４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝バレラミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝−４−ペンテンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−（チエン−２−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝−４−メチルチオブチラミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−tert−ブトキシプロピオンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−ベンジルオキシプロピオンアミド、
１−［６−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸、
２−（Ｒ）−｛［1,2,3,6−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−スルホニル］アミノ｝プロピオン酸、
２−（Ｒ）−｛（ピリジン−２−イルメチル）−［1,2,3,6−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−スルホニル］アミノ｝プロピオン酸、
２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝−４−メチルバレル酸、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−（Ｒ）−メチルバレラミド。
本発明の代表的な化合物は下記である：
I.式（Ｉ）（式中、R2＝水素、R10＝−NR11OR12（式中、R11及びR12は、水素である）であり、他の基は下記に定義したとおりである）の化合物は：
0003563411.tif 000007
0003563411.tif 000008
0003563411.tif 000009
0003563411.tif 000010
0003563411.tif 000011
0003563411.tif 000012
0003563411.tif 000013
0003563411.tif 000014
0003563411.tif 000015
0003563411.tif 000016
0003563411.tif 000017
0003563411.tif 000018
であり、名称は、
1.  Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−［ベンジル−（ピペリジン−１−スルホニル）アミノ］−３−メチルブチラミド、
5.  Ｎ−ヒドロキシ−２−［ベンジル−（４−クロロペピリンジン−１−スルホニル）アミノ］アセトアミド、
15.  Ｎ−ヒドロキシ−２−｛メチル−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩、
23.  Ｎ−ヒドロキシ−２−｛［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝アセトアミド、
33.  Ｎ−ヒドロキシ−２−｛［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝アセトアミド、
41.  Ｎ−ヒドロキシ−２−（RS）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝アセトアミド、
50.  Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝ブチラミド、
51.  Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝アセトアミド、
54.  Ｎ−ヒドロキシ−２−｛［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝アセトアミド、
57.  Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝プロピオンアミド、
59.  Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝ブチルアミド、
62.  Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチル−３−メチルチオブチラミド、
66.  Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロベンジルカルバモイル）メチル］ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝プロピオンアミド、
74.  Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−ベンジルオキシフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチル−ブチラミド、
78.  Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−ピリジン−３−イルメチル−［４−（フェノキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラミド、
84.  Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛４−ベンジル−［４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラミド、
90.  Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛メチル−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−ベンジルオキシプロピオンアミド、
93.  Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−フェニルチオプロピオンアミド、
96.  Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛｛４−［４−（ピリジン−４−イルメチルオキシ）フェニル｝ピペラジン−１−スルホニル｝アミノ｝−３−メチルブチラアミド、
100.  Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラミド、
103.  Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド、
114.  Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−ピリジン−２−イルチオ）プロピオンアミド、
125.  Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−｛［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝プロピオンアミド、
136.  Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（５−フェニルチアゾール−２−イル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラミド、
148.  Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フェノキシベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝プロピオンアミド、
159.  Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（メチル−４−クロロベンゾイルアミノカルボニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝プロピオンアミド、
170.  Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（２−フェニルベンゾキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチブチラミド、
183.  Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（６−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチブチラミド、
196.  Ｎ−ヒドロキシ−２−（RS）−｛［N,N−ジメチルアミノエチル−［４−（フェニル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラミド、
206.  Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−２−シクロヘキシルアセトアミド、
213.  Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フェノキシフェニルアミノカルボニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝プロピオンアミド、
224.  Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝バレラミド、
230.  Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、
である。
II.式（Ｉ）（式中、R2＝水素、R10＝−NR11OR12（式中、R11及びR12は、水素である）であり、他の基は下記に定義したとおりである）の化合物は：
0003563411.tif 000019
0003563411.tif 000020
0003563411.tif 000021
0003563411.tif 000022
0003563411.tif 000023
0003563411.tif 000024
であり、名称は
232.  Ｎ−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−スルホニル）ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
234.  Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル）ピペリジン−２−（RS）−カルボキサミド、
237.  Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−スルホニル）ピペリジン−２−（RS）−カルボキサミド、
238.  Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フェノキシ）ピペリジン−１−スルホニル）ピペリジン−２−（RS）−カルボキサミド、
239.  Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フェニルチオ）ピペリジン−１−スルホニル）ピペリジン−２−（RS）−カルボキサミド、
240.  Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（ピリジン−２−イルチオ）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（RS）−カルボキサミド、
249.  Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−（RS）−カルボキサミド、
258.  Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］−４−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピペラジン−２−（RS）−カルボキサミド、
267.  Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］モルホリン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
277.  Ｎ−ヒドロキシ−４−アセチル−１−［４−（６−メチルインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（RS）−カルボキサミド、
289.  Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロ−２−メチル）ピペラジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（RS）−カルボキサミド、
299.  Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（4,5,6,7−テトラフルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
310.  Ｎ−ヒドロキシ−４−シクロプロピルメチル−１−［４−（６−フルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
321.  Ｎ−ヒドロキシ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、
331.  Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］−４−ヒドロキシピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド
である。
III.式（Ｉ）（式中、R3＝水素、R10＝−NR11OR12（式中、R11及びR12は、水素である）であり、他の基は下記に定義したとおりである）の化合物は：
0003563411.tif 000025
0003563411.tif 000026
であり、名称は下記である。
337.  Ｎ−ヒドロキシ−１−｛［（４−フェノキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝シクロペンタン−１−カルボキサミド、
339.  Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝テトラヒドロピラン−４−イル−４−カルボキサミド、
347.  Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［４−（４−フェノキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝テトラヒドロピラン−４−イル−４−カルボキサミド、
351.  Ｎ−ヒドロキシ−２−｛［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−２−メチルプロピオンアミド。
IV.式（Ｉ）（式中、R2＝水素、R10＝−NR11OR12（式中、R11及びR12は、水素である）であり、他の基は下記に定義したとおりである）の化合物は：
0003563411.tif 000027
であり、名称は、
358.  Ｎ−ヒドロキシ−２−（RS）−｛［ベンジル−（メチル−ベンジル−アミノスルホニル）アミノ｝−３−メチルブチラミド、
360.  Ｎ−ヒドロキシ−２−（RS）−｛［ベンジル−（メチル−アミノスルホニル）アミノ｝−３−メチルブチラミド、
363.  Ｎ−ヒドロキシ−１−［（メチル−ベンジル−アミノスルホニル）アミノ］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド
である。
V.式（Ｉ）（式中、R2＝水素、R10＝−NR11OR12であり、他の基は下記に定義したとおりである）の化合物は：
0003563411.tif 000028
0003563411.tif 000029
であり、名称は、
365.  Ｎ−ベンジルオキシ−４−ホルミル−１−［４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（RS）−カルボキサミド、
372.  Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−［４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド
である。
VI.式（Ｉ）（式中、R2＝水素、R10＝−NR11OR12（式中、R11及びR12は水素であり、他の基は下記に定義したとおりである）の化合物は：
0003563411.tif 000030
0003563411.tif 000031
0003563411.tif 000032
であり、名称は、
375.  Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（RS）−カルボキサミド、
381.  Ｎ−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−１−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（RS）−カルボキサミド、
393.  Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］−2,2−ジメチルチオモルホリン−３−（Ｒ）−カルボキサミド、
399.  Ｎ−ヒドロキシ−４−［ビス（N,N−ジメチルアミノホスホリル）］−１−［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（RS）−カルボキサミド
である。
VII.式（Ｉ）（式中、R2＝水素、R10＝−NR11OR12（式中、R11及びR12は水素である）であり、他の基は下記に定義したとおりである）の化合物は：
0003563411.tif 000033
であり、名称は、
401.  Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−１−［４−（４−クロロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］プロピオンアミド、
406.  Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］−３−メチルブチラミド
である。
VIII.式（Ｉ）（式中、R2＝水素、R10＝−OH、及び他の基は下記に定義したとおりである）の化合物は：
0003563411.tif 000034
であり、名称は、
410.  １−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（RS）−カルボン酸、
413.  ２−（Ｒ）−｛［４−（ピリジン−４−イルメチルオキシフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブタン酸、
427.  ４−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］テトラヒドロピラン−４−（RS）−カルボン酸
である。
IX.式（Ｉ）（式中、R10＝−OHであり、他の基は下記に定義したとおりである）の化合物は：
0003563411.tif 000035
であり、名称は、
429.  ２−（RS）−｛［ベンジル−［メチル−（４−ビフェニルメチル）−アミノスルホニル］アミノ｝−３−メチルブタン酸、
433.  ２−（Ｒ）−［２−フェニルエチル−（２−フェニルエチルアミノスルホニル）アミノ］プロピオン酸
である。
雑化合物
436.  R10＝−OH、R1及びR2＝水素、R3及びR4は一緒に＝−（CH2）2-であり、そしてR21＝４−ビフェニルメチルである式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−ヒドロキシ−５−（ビフェニル−４−イルメチル）−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−２−アセタミド（361M＋）と名付けられる。
437.  R10＝−NHOH、R1及びR2＝水素、R3及びR4は一緒に＝−（CH2）２−であり、そしてR21＝４−フェノキシベンゾイルである式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−フェノキシベンゾイル）−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−２−アセタミド（361M＋）と名付けられる。
一般合成スキーム
本発明の化合物は、以下に示す反応スキームに示した方法により製造することができる。
これらの化合物の製造に用いた出発物資及び試薬は、Aldrich Chemical Co.,（Milwaukee,Wisconsin,USA）,Bachem（Torrance,Calfornia,USA）,Emka−Chemie,又はSigma（St.Louis,Missouri,USA）のような商業的供給者から入手し得るか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1−15（John Wiley and Sons,1991）,Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,Volumes 1−5 and Supplements（Elsevier Science Publishers,1989）,Organic Reactions,Volumes 1−４−（John Wiley and Sons,1991）,March's Advanced Organic Chemistry（John Wiley and Sons,4th Edition,）及びLarock's Comprehensive Organic Transformations（VCH Publishers Inc.,1989）のような文献に記載されている方法による当業者に知られた方法により製造される。これらのスキームは、それにより本発明の化合物を製造することができ、それらのスキームの種々の改変ができ、そしてこの開示を参照して当業者に示唆される、いくつかの方法の単なる説明である。
反応の出発物質及び中間体は、単離することができ、所望により慣用の方法、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィなどを含むが限定されない方法により精製することができる。そのような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む慣用の手段により特徴づけることができる。
一般に、式（Ｉ）の化合物は、式（I a）のアルキル  ２−［（アミノスルホニル）アミノ］アセタートから製造することができる。
式（I a）の化合物の製造
スキームＡ、Ｂ及びＣは、式（I a）の化合物を製造する別々の方法を記載している。
R3が、場合により水素である式（I a）の化合物は、スキームＡに示すように、α−アミノ酸から製造される。
0003563411.tif 000036
工程１において、式２の２−［（クロロスルホニル）アミノ］アセタートは、（ａ）又は（ｂ）により製造される：
（ａ）α−アミノアセタート１（ここでは、Ｒは、アルキル、好適にはメチル、エチル、又はtert−ブチルであり、そしてR3は発明の要約での定義と同義である）と、スルフリルクロリドとの非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルなど）中での反応による。反応は、有機塩基（例えば、トリエチルアミン又はピリジン）の存在又は非存在下に行うことができる。有機塩基が用いられるならば、反応は、−78℃〜25℃の範囲の温度で実施され、そうでないならば25〜80℃で実施される。
（ｂ）クロロスルホン酸と、化合物１の過剰量、又は非−求核有機塩基の存在下での化合物１の当モル量の反応によりスルファミン酸中間体を得ることによる。反応は、クロル化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）中で、０℃〜30℃で行われる。スルファミン酸中間体は、次いで式２の２−［（クロロスルホニル）アミノ］アセタートへ、それと適切なクロル化剤（例えば、５塩化リン、チオニルクロリド、オキシ塩化リン、好適には５塩化リンなど）との反応により転換する。反応は、70℃〜110℃の温度範囲で加熱することに進行する。反応のための適切な溶媒は、ベンゼン、トルエンなどのような芳香族炭化水素である。
一般に、式（Ｉ）の化合物は、商業的に入手し得るか、又は有機化学の分野で公知の方法により製造することができる。例えば、アラニン、バリン、ピペコリン酸などの天然及び非天然のアミノ酸エステルは、容易にAldrichから入手し得る。
R1及びR3が、一緒になって、モルホリン環を形成する式１の化合物は、Brown,G.R.,Foubister,A.J.,Wrigth,B.,J,Chem.Soc.Perk.Trans.I.2577,（1985）and Kogami.Y.,Okawa,K.Bull.Chem.Soc.Jpn.,60,2963,（1987）に記載された方法に従い製造することができる。α−チオメチルアミノ酸は、Arnold,L.D.,Kalantar,T.H.,Vederas,J.C.J.Am.Chem.Soc.,107,7108,（1985）に記載の方法に従い製造することができる。
R3が水素でない式１の化合物は、還元的アミノ化の反応条件下で、相当する、R3が水素である式１の化合物を、適切な還元剤（たとえばナトリウムシアノヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなど）及び有機酸（例えば、氷酢酸、トリフルオロ酢酸など）の存在下に、周囲温度で、アルデヒド又はケトンと反応させることにより製造することができる。この反応のための適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素（例えば、1,2−ジクロロエタン、クロロホルムなど）である。
工程２において、式（I a）の化合物は、式２の化合物を、式３のアミンの過剰量、又は非−求核有機塩基（例えば、トリエチルアミン又はピリジン、好適にはピリジン）の存在下での化合物１の当モル量の反応により製造することができる。反応は、−78℃〜30℃の温度、好適には０℃で行われる。この反応のための適切な溶媒は、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどである。別の方法として、式（I a）の化合物は、式２の化合物を、式３の化合物の過剰量、又は水溶性塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、又は水酸化ナトリウム）の過剰量の存在下でのその相当するアンモニウム塩との反応により製造される。この反応のための適切な溶媒は、ジオキサン／水又はテトラヒドロフラン／水のような水性溶媒混合物である。反応は、０℃〜100℃の範囲の温度、好適にはRTで行われる。
一般に、式３のアミンは、商業的に入手し得る。例えば、ベンジルアミン、Ｎ−エチルメチルアミン、４−クロロフェニルピペラジン、４−フェノキシピペリジン、４−（４−メチルフェニル）−ピペラジン、４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンなどは、商業的に入手し得る。他のものは、１−tert−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン、１−tert−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸、１−tert−ブトキシカルボニルピペラジン、１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン、ピペラジンなどのような出発材料から、以下に列記したような文献方法により製造することができる。
一般的なピペラジン合成及びアリール化のために、Saari,W.S.,Halczenko,W.,King,S.W.,Huff,J.R.,Guare,J.P.,Hunt,C.A.,Randall,W.C.,Anderson,P.S.,Lott,V.J.,Taylor,D.A.,Clineschmidt,B.U.J.Med.Chem.,26,1696,（1983）;Kuipers,W.,Wijingaarden,I.,Knose,C.G.,Amstel,M.,Tulp,M.I.,Zerman,A.J.Med.Chem,38,1942,（1995）;Verderame,M.J.Med.Chem.,15,693,（1972）;and Herrin,T.R.;Paullik,J.M.,Schuber,E.V.,Geiszler,A.O.J.Med.Chem.,18,1216（1975）参照。
インドール−置換ピペリジン類似体のために、Guillaume,J.,Dumont,C.,Laurent,J.,Nedelec,L.Eur.J.Med.Chem.,22,23,（1987）;Perregaad,J.,Arnt,J.,Bogeso,K.P.,Hyttel,J.,Sanchez,C.J.Med.Chem.,35,1092,（1992）;Andesen,K.,Perregaard,J.,Arnt,J.,Nielsen,J.B.,Begtrup,M.J.Med.Chem.35,4823,（1992）,Bergman,J.,Venemaln,L.,Tetrahedron,46,6061,（1990）;and Sasakura,K.Adachi,M.Sugasawa,T.Synth.Comm.,18（３）265（1988）参照。
ベンゾトリアゾール及びベンズイソキサゾール−置換ピペリジン類似体のために、Sato,M.,Arimoto,M.,Ueno,K.J.Med.Chem.,21,1116,（1987）;4−ベンゾキサゾール−２−イルピペリジンNestor,J.J.Jr.,Horner,B.L.,Ho,T.L.Jones,G.H.,McRae,G.I.,Vickery,B.H.J.Med.Chem.,27,320（1984）;and Strupczewski,J.T.,Allen,R.C.,Gardner,B.A.,Schmid,B.L.,Stache,U.,Glamkowski,E.J.,M.C.,Ellis,D.B.,Huger,F.P.,Dunn,R.W.J.Med.Chem.,28,761（1985）のそれぞれを参照。
４−（ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペリジン及び４−（インダゾール−３−イル）ピペリジンのために、Fink,D.M.,Strupczewski,J.T.Tetrahedron Lett.,6525,（1993）and Strupczewski,J.T.European Patent 0135781,1989参照。
ベンズイミダゾール−置換及び関連ピペリジン並びにピペラジン類似体のために、Henning,R.,Lattrell,R.,Gerhards,H.J.,Leven,M.J.Med.Chem.,30,814−9,（1987）;Nomoto,Y.,Obase,H.,Takai,H.,Hirata,T.,Teranishi,M.,Nakamura,J.,Kubo,K,Chem.Pharam.Bull.,38（６）,1591,（1990）;Nestor,J.J.,Horner,B.L.,Ho,T.L.,Jones,G,H.,Mcrae,G.I.,Vickery,B.H.J,Med.Chem.,27,320（1984）;Chen,J.J.,Zhang,Y.,Hammond,S.,Dewdney,N.,Ho,T.,Lin,X.,Browner,M.F.,Castelhano,A.Tetrahedron Lett.,1601（1996）and Von Geldern,T.W.,Hutchins,C.,Kester,J.A.,Wu−Wong,J.R.,Chiou,W.,Dixon,D.B.,Opgenorth,T.J.,J.Med.Chem.,39,957,（1996）参照。
1,2,3,4−テトラヒドロγ−又はβ−カルボリンのために、Harbert,C.A.,Plattner,J.J.,Welch,W.M.J.Med.Chem.,23,635（1980）;and Still,I,W,J.,Strautmanis,J,R,Can.J.Chem.,68,1408,（1990）and Ho,B.T.,McIsaac,W.M.,Tansey,L.W.J.Phaem.Sci.,58,998（1969）参照。
４−アリールチアゾール−２−イルピペリジン及び４−アリールイミダゾール−２−イルピペリジンのために、Von Geldern,T.W.,Hutchins,C.,Kester,J.A.,Wu−Wong,J.R.,Chiou,W.,Duxon,D.B.,Opgenorth,T.J.J.Med.Chem.,39,957（1996）参照。
ヒドロキシ−置換ピペコリン酸のために、Gillard,J.,Abraham,A.,Anderson,P.C.,Beaulieu,P.L.,Bogri,T.,Bousquet,Y.,Grenier,L.,Guse,I.,Lavallee,P.J.Org.Chem.,61,2226（1996）参照。
４−置換1,2,3,6−テトラヒドロピリジン類似体のために、Wustrow,D.J.,Wise,L.D.Synthesis,993,（1991）;Perregaad,J.,Moltzen,E.K.,Meier,E.,Sanchez,C.J.Med.Chem.,38,1998,（1995）and Bolttcher,H.,Barnickel,G.,Hausbery,H.,Hasse,A.F.,Seyfied,C.A.,Eiermann,V.J.Med,Chem.,35,4020（1992）参照。
別の方法として、化合物I aは、工程１、２（別法）に示したように、α−アミノアセタート１とスルファモイルクロリド４との反応により、上記の工程２に記載した反応条件を用いて、１工程で製造することができる。
スルファモイルクロリド４は、相当するアミンから、上記の工程１に記載のように進行させて製造することができる。３が、電子が豊富なヘテロ芳香族環で置換されているならば、そのとき、いくつかの場合に、スルホニル化反応を行う前に脱活性化保護基でヘテロ芳香族環を脱活性化することが必要になる。これは、ヘテロ芳香族環に起こることからスルホニル化を阻止するために行われる。例えば、３が４−（インドール−３−イル）ピペリジン基である場合、インドール窒素は、スルホニルクロリドに対しそれを転換する前に、脱活性化保護基（例えば、トリメチルシリルエタン−スルホニル、アセチルなど）で保護されねばならない。
式（I a）の化合物は、エステル及びスルファミド基に影響を与えない方法を用いて、式（I a）の新しい化合物へ転換することができることは当業者により知られれいるであろう。例えば、R3が水素である式（I a）の化合物は、R3が水素でない式（I a）の化合物へ、必要ならば、
（ａ）R3が水素である式（I a）の化合物を、アルキル化剤R3X（ここで、Ｘは、クロロ、ブロモ、メシラート、トリフラートなどの、アルキル化条件下での脱離基である）と、塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなど）の存在下、かつ０℃〜30℃の反応温度で反応させることのよる。反応のための適切な溶媒は、THF、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミドなどである；又は
（ｂ）式（I a）の化合物を、式R3OHのヒドロキシ化合物と、トリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィン、好適にはトリフェニルホスフィン及びジエチル又はジイソプロピルアゾジカルボキシラートのようなジアルキルアゾジカルボキシラートの存在下に反応させることによるかのいずれかで、転換させることができる。
更に、R20及びR21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４−ピペリドン環を形成する式（I a）の化合物は、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート及び３−非置換ピロール又はインドールのような求核剤と反応させて、用いた求核剤の反応性に依存して、R20及びR21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４−置換−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン環、4,4−ジ置換ピペリジノ環、又は４−ヒドロキシ−４−置換ピペリジノ環である式（I a）の化合物を得ることができる。反応は、非−ヒドロキシル溶媒、好適にはメチレンクロリド又はアセトニトリル中で、−30℃〜30℃の反応温度で行われる。
R3が、水素ではなく、そしてR21が場合により水素であることができる式（I a）の化合物は、スキームＢに示すようにα−アミノアセタートから製造される。
0003563411.tif 000037
工程１において、R3が、水素ではなく、そしてR21が水素である式（I a）の化合物は、スキームＡの工程１、２（別法）に記載されたように進行させて製造することができるが、式４の化合物のためには式５のスルファモイルクロリドを置き換える。
式５のスルファモイルクロリドは、相当するイソシアナートから、Kloek,J.A.and Leschinsky,K.L.,J.Org.Chem,46,4028,（1976）に記載されているそれらのような反応条件を用いて製造される。必要なイソシアナートは、商業的に入手し得るか、又は当業者に既知の方法により製造することができる。
工程２（場合による）において、R21が水素である化合物（I a）は、R21が水素でない式（I a）の化合物へ、スキームＡの工程３（場合による）に記載したように進行させて、変換することができる。
R2が水素であり、そしてR3が場合により水素であることができる式（I a）の化合物は、スキームＣに示されるように、α−ヒドロキシアセタート８又はその誘導体６から製造される。
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工程１において、R2及びR3が、水素である式（I a）の２−［（アミノスルホニル）アミノ］アセタートは、Ｌがアルキル化条件（例えば、パラ−トルエンスルホナート、トリフラートなど）下で脱離基である式６のアセタート誘導体を、式７の混合スルファミドと、−78℃〜−30℃の反応温度で、反応させることにより製造される。反応は、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、tert−ブトキシなど）の存在下に、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのような適切な極性有機溶媒中で実施される。
混合されたスルファミド７は、商業的に入手し得るスルファミド（NH2SO2NH2）を式３（ここで、R20及びR21は、発明の要約に定義されたように水素以外である）のアミンと、水性媒体中で加熱することにより製造される。
別の方法として、化合物I aは、工程１で示したように二つの工程で製造することができ、式10のＮ−tert−ブトキシカルボニル−２−［（アミノスルファニル）アミノ］アセタートを先ず製造し、次いでＮ−保護基を除去して式（I a）の化合物へ変換する。化合物10が、tert−ブチルエステルであるならば、tert−ブトキシカルボニル基の除去のために用いた反応条件下で加水分解し、式（I a）の化合物に代えた、式（Ｉ）（ここで、R10＝−OH）の化合物を得る。化合物10は、式８の２−ヒドロキシアセタートを式９のＮ−Boc保護されたスルファミドとの、スキームＡの方法（ｂ）の工程３で記載したそれらのような反応条件下での反応により製造される。
化合物９は、式７の相当するスルファミドのアミノ基をジ−tert−ジカルボナートで保護することにより製造される。
R3が水素である化合物I aは、R3が水素でない式（I a）の相当する化合物へ、スキームＡ工程３（場合による）に記載されているように進行させて変換される。
式（Ｉ）の化合物の製造
スキームＤ及びＥは、式（I a）の化合物から式（Ｉ）の化合物を製造する方法を記載している。
R10が、ヒドロキシである式（Ｉ）の化合物は、スキームＤに示した方法により製造することができる。
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工程１において、R10が、ヒドロキシである式（Ｉ）の化合物は、式（I a）の相当する化合物からエステル基の加水分解により製造される。一般に、加水分解は、水性塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、など）の存在下に、メタノール、エタノールなどのアルコール性有機溶媒中で行われる。しかしながら、化合物I aが、光学的に活性であり、R1及びR2が結合する炭素原子がキラル中心であり、そしてR1又はR2のいずれか水素であるならば、加水分解は、そのキラル中心で起こるラセミ化を防ぐために水性水酸化リチウムで行われる。加水分解反応は、周囲温度又は加熱で進行する。更にまた、化合物I aがtert−ブチルエステルのような、酸分解性であるならば、そのとき、加水分解は、酸（例えば、パラ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、乾燥塩酸など）の存在下にメチレンクロリド、ベンゼンなどの不活性有機溶媒中で行うことができる。
別の方法として、R10が、ヒドロキシである式（Ｉ）の化合物は、α−アミノ酸11（Ｚ＝水素）から、又は相当する塩（Ｚ＝ナトリウム、アンモニウムなど）から直接的に製造することができる。酸11又はその塩は、先ずトリメチルシリルシアニドのような適切な溶解化剤で溶解し、次いで式４のスルファモイルクロリドと反応させる。
R10が−NR11OR12基（ここで、R11及びR12基は、発明の要約に定義されている）である式（Ｉ）の化合物は、スキームＥに示した方法により製造される。
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方法（ａ）
工程１において、R11及びR12が、R12を除いて発明の要約に記載と同義である式（I a）の化合物は、式（Ｉ）（R10＝−OH）の相当する酸化合物を、N,O−ジ置換ヒドロキシルアミン（例えば、N,O−ジメチルヒドロキシアミンなど）又はＯ−置換ヒドロキシルアミン（例えば、Ｏベンジルヒドロキシルアミン、Ｏ−tert−ブチルヒドロキシルアミンなど）と反応させることにより製造される。反応は、カップリング剤（例えば、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−N'−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミドなど）、有機塩基（例えば、ジメチルアミノ−ピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなど）及び場合によりヒドロキシベンゾトリアールの存在下に行われる。反応は、０℃〜40℃の温度範囲、好適には周囲温度で行われる。この反応のための適切な溶媒は、メチレンクロリド、ジクロロエタン、DMFなどである。
工程２（場合による）において、R12が水素である化合物式（Ｉ）の化合物は、R12が水素でない式（Ｉ）の相当する化合物から、R12基を除去することにより製造される。用いられる反応条件は、R12基の性質、例えばもしR12がtert−ブチルならば、そのとき、反応は、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、酸（例えば、乾燥塩酸、トリフルオロ酢酸など）の存在下に、０℃〜25℃で行われる。R12がベンジルならば、そのとき、酢酸エチル又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、パラジウムのような金属触媒を用いる水酸化分解条件が必要である。
別の方法として、R11及びR12が両方水素である式（Ｉ）の化合物は、上述の酸での処理に引き続き、式（Ｉ）（R10＝−OH）の相当する酸化合物を、Ｏ−tert−ブチルジメチルシリルヒドロキシルアミンのようなＯ−置換ヒドロキシルアミンと反応させることにより製造される。R11又はR12のいずれかが、水素でない式（Ｉ）の化合物は、この分野で公知の他の方法により製造できることは、当業者に知られており、例えば、R11が水素でない式（Ｉ）の化合物は、R11が、水素でない式（Ｉ）の化合物の、上のスキームＡに記載された反応条件でのアルキル化により製造できる。
方法（ｂ）
R11が、本発明の要約に定義されており、そしてR12が水素でない式（Ｉ）の化合物は、式13のＯ−置換又は、N,O−ジ置換Ｎ−ヒドロキシ−２−アミノアセタミドを、スルファモイルクロリド４との、スキームＡの工程１、２（別法）に記載された反応条件での反応により製造することができる。化合物13は、式（Ｉ）の酸を、適切な直角にＮ−保護されたアミノ酸（例えば、Ｎ−CBZ−グリシン又はＮ−BOC−αアミノイソブタン酸）に代える以外は、方法（ａ）（上記）に記載したように進行させ、続いてα−アミノ保護基を除去することにより製造される。
方法（ｃ）
R10が、−NR11OHである式（Ｉ）の化合物は、Ｙが脱離基（例えば、クロロ、スクシンイミドなど）である式14のアシル誘導体を、N,O−ビス−トリメチルシリルヒドロキシルアミン、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミンの水性溶液のような、適切なN,O−ジ保護されたヒドロキシルアミン又はＯ−保護されたヒドロシキルアミンと、アシル化条件下で反応させることによる製造することができる。反応は、−30℃〜25℃の温度範囲、メチレンクロリド、テトラヒドロフラン、tert−ブタノールなどの適切な有機溶媒中で行われる。N,O−ビス（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミンが用いられるとき、R10が−NHOHである化合物（Ｉ）は、トリメチルシリル基が、酸性処理の間又は反応混合物へのメタノールの添加により開裂するので、直接に得られる。
アシル誘導体14は、R10が水素である式（Ｉ）の相当する化合物から、当業者に既知の方法により製造することができる。例えば、Ｙがクロロである化合物14は、R10がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を、オキザリルクロリドのようなクロル化剤とメチレンクロリドのような適切な有機溶媒中での反応により製造することができる。
方法（ｄ）
R10が−NHOHである化合物（Ｉ）は、R1及びR2の少なくとも１個が、水素である式（I a）のメチル  ２−［（アミノスルホニル）アミノ］アセタートとヒドロキスルアミンの反応（Naruse et.al.,J.Org,Chem.,59,1358,（1994）に記載されている）により直接に製造するすることができる。
有用性、試験及び投与
有用性
式（Ｉ）の化合物は、ストロメリシン、ゲラチナーゼ、マトリシン及びコラゲナーゼのような、哺乳動物のマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP's）を阻害する。本化合物及びそれらを含む配合物は、したがって、哺乳動物のMMP−誘導のマトリックス及び結合組織の過剰崩壊に関連する疾患、例えば関節炎（リウマチ様関節炎及び変形性関節炎）、多発性硬化症、骨吸収疾患（骨そしょう症のような）、糖尿病に関連する増強されたコラーゲン崩壊、慢性肺閉塞症、発作に関連する脳出血、歯周病、角膜及び胃潰瘍形成、皮膚潰瘍形成、腫瘍侵襲及び転移、動脈瘤疾患、及び迷走性脈管形成の治療に有用である。
式（Ｉ）の化合物は、細胞からの腫瘍壊死因子（TNF）の放出を実質的に阻害し、したがってTFNに仲介される状態、例えば炎症、熱、心臓血管作用、出血、凝集及び急性相応答、悪液質及び食欲不振、急性感染、ショック状態、再狭窄、宿主に対する移植反応及び自己免疫疾患の治療に有用である。本発明の化合物は、MMP'sの重大な阻害なしにTNFの放出を阻害することもできる。
本発明の化合物は、したがって、数多くの疾患、例えばリウマチ様関節、多発性硬化症、血管疾患、II型糖尿病、悪液質、乾癬、アレルギー、腸炎症疾患感染の治療に有用である。
試験
コラーゲナーゼ−１、−２及び−３、ストロメリシン−１、ゲラチナーゼＡ及びＢ、マトリシン並びにヒトメタロエラスターゼーのようなマトリックスメタロプロテアーゼ活性を阻害する式（Ｉ）の化合物の能力は、FEBS,296,263,（1992）に記載されているMMP酵素的評価に記載されている評価、又は実施例32に更に詳細に記載したようにそれらの改変のような、当業者に既知の種々の試験内評価により示されることができる。それは、実施例33及び34に詳細に記載されている、インターロイキン−１刺激軟骨外植評価及び軟骨移植評価により評価することもできる。
TNFの放出を阻害する式（Ｉ）の化合物の能力は、TNFモノマック（Monomac）評価による試験管内評価並びにLPS誘導TNF放出評価及び実施例35、36及び37に更に詳細に記載されているようにTNF受容体シェデング（Shedding）評価のような試験管内評価により評価することができる。
投与及び製薬学的配合物
一般に、本発明の化合物は、同様の用途で働く薬剤のための投与に受容されたあらゆる様式において治療的有効量で投与される。本発明の化合物の実際量、例えば活性成分は、治療されるべき疾患の重篤度、患者の年齢および相対的健康度、用いる化合物の能力、投与の経路及び形態、並びに他の要因のような数多くの要因に依存する。薬剤は、１日に１回以上、好適には１日に１回又は２回投与される。
式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、１日当たり、患者の体重当たり約0.05〜35mg/kg、好適には約0.3〜20mg/kg/日である。したがって、70kgの人への投与のために、用量範囲は、最も好適には、約21mg〜1.4g/日である。
一般に、本発明の化合物は、製薬学的配合物として以下の経路のいずれか一つにより投与される：経口、全身的（例えば、経皮、経鼻又は座薬）、又は非経口的（筋肉内、静脈内又は皮下）投与。投与の好適な方法は、苦悩の程度により調節することができる、慣用の日の用量処方を用いる経口である。配合物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体、粉末、持続放出配合物、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾル、又は他の全ての適切な配合物の形態をとることができる。
配合物の選択は、薬剤投与の様式（例えば、経口投与のために、錠剤の形態での配合物、丸薬又はカプセルが好適である）及び薬剤基質の生物学的利用能のような種々な要因に依存している。最近、製薬学的配合物が、生物学的利用能が表面領域の増大、すなわち粒子寸法の減少により増強されることができるとの原理に基づいて、生物学的利用能が低い薬剤のために、特に開発されている。例えば、U.S.Pat.No.4,107,288は、活性材料が高分子の架橋マトリックスに支持されている10〜1,000nmの範囲の寸法の粒子を有する製薬学配合物を記載している。U.S.Pat.No.5,145,684は、薬剤基質が、表面改質剤の存在下にナノ粒子（平均400nm）まで粉末化され、次いで液体媒体中に分散され、顕著に高い生物学的利用能を示す製薬学的配合物の製造を記載している。
配合物は、一般に、式（Ｉ）の化合物を、製薬学的に許容し得る賦形剤の少なくとも１種と組み合わせて含む。許容し得る賦形剤は、非−毒性、補助投与剤であり、式（Ｉ）の化合物の治療的利益を損なわない。そのような賦形剤は、どのような固体、液体、半−固体又はエアロゾル配合物の場合に、当業者に一般的に入手し得るガス状賦形剤であることができる。
固体の製薬学的賦形剤は、澱粉、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、サクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、グリセロールモノステアリン酸、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどを含む。液体及び半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール及び石油、動物、植物又は合成由来、例えばピーナッツ、大豆油、鉱油、ゴマ油のそれらを含む油から選択されることができる。好適な液体の担体、特に注射し得る溶液は、水、塩水、水性デキストロース、及びグリコールである。
圧縮ガスは、本発明の化合物を、エアロゾル形態に分散させるために用いることができる。この目的のために適切な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
他の適切な製薬学的賦形剤及びその配合物は、E.W.Martinにより編集されたRemington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company,18th ed.,1990）に記載されている。
配合物中の化合物の量は、当業者により用いられるに十分な範囲で変えることができる。典型的には、配合物は、重量パーセント（wt％）で、全配合物に基づいて、適切な製薬学的賦形剤の１種以上でバランスさせて、式（Ｉ）の化合物の約0.01〜99.99wt％を含む。好適には、化合物は、約１〜80wt％の水準で存在する。式（Ｉ）の化合物を含む代表的な製薬学的配合物は、実施例30に記載されている。
実施例
以下の製造及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるように与えられる。それらは、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明を説明し代表するものと考えられるべきである。
実施例で用いる略語を以下に定義する。「HCl」は塩化水素、「DMF」はジメチルホルムアミド、「NaOH」は水酸化ナトリウム、「DMSO」はジメチルスルホキシド、「MgSO4」は硫酸マグネシウム、「RT」は室温、「PTLC」は分取薄層クロマトグラフィー、「SiO2」はシリカゲル、「EtOAc」は酢酸エチル、「APMA」はアミノフェニル−酢酸水銀（II）、「IL−１」はインターロイキン−１、「RPMI」はRoswell Park Memorial Instituteである。
合成実施例
実施例１
エチル２−［ベンジル−（モルホリン−４−スルホニル）アミノ］アセテートの合成
工程１
塩化メチレン（5mL）にトリエチレンアミン（2.0mL、14.4mmol）及びＮ−ベンジルグリシンエチルエステル（2.5mL、12.0mmol）を溶かした溶液を、塩化メチレン（30mL）に塩化スルフリル（0.96mL、12.0mmol）を溶かした溶液に−78℃で加えた。反応混合物を−78℃で４時間撹拌し、次いで濃縮した。エーテル（75mL）を加え、生じた沈殿を濾過した。有機層を、1M HCl及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮し、無色の油としてエチル２−［ベンジル−（クロロスルホニル）アミノ］アセテートを得た（69％）。
工程２
塩化メチレン（10mL）にモルホリン（1.05mL、12mmol）及びトリエチルアミン（1.84mL、12mmol）を溶かした溶液を、塩化メチレン（30mL）にエチル２−［ベンジル−（クロロスルホニル）アミノ］アセテート（2.3g、8.3mmol）［上記の工程１に記載のとおり調製］を溶かした溶液に０℃で加えた。反応混合物を、ゆっくりと室温まで温め、６時間後1M HClを加えた。生成物を塩化メチレン中に抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機溶媒を真空で除去し、粗生成物をクロマトグラフ（PTLC、SiO2、25％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、無色の油としてエチル２−［ベンジル−（モルホリン−４−スルホニル）アミノ］アセテートを得た（６％）。
モルホリンを、
４−メトキシピペリジン
ベンジルメチルアミン及び
４−フェノキシピペリジンに代えて、実施例１に記載のとおり合成すると、それぞれ、
エチル２−［ベンジル−（４−メトキシピペリジン−１−スルホニル）アミノ］アセテート（対応する４−ヒドロキシピペリジン類似体のメチル化により）
エチル２−［ベンジル−（ベンジルメチルアミノスルホニル）アミノ］アセテート
エチル２−｛［ベンジル−（４−フェノキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝アセテート
を得た。
実施例２
メチル２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−スルホニル］−アミノ｝−３−メチルブチラートの合成
工程１
クロロスルホン酸（0.23mL、3.46mmol）を、（Ｄ）−バリンメチルエステル（1.36g、10.37mmol）を塩化メチレン（9mL）に溶かした溶液に０℃で加え、反応混合物を室温まで温めた。1.5時間後、溶媒を真空下で除去し、生じた固体をベンゼン（10mL）中でスラリー状にした。五塩化リン（0.72g、3.46mmol）を加え、反応混合物を還流しながら加熱した。45分後、溶媒を蒸発させ、エーテル（75mL）を粗生成物に加えた。固形分を濾過し、濾液を濃縮して、無色の油状物として（Ｄ）−バリンスルファモイルクロライドメチルエステルを得た（87％）。
工程２
（Ｄ）−バリンスルファモイルクロライドメチルエステル（1.3g、5.6mmol）［上記の工程１に記載のとおり調製］を４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン（1.2g、5.6mmol）とトリエチルアミン（3.21mL、22.5mmol）をテトラヒドロフラン（50mL）に溶かした溶液に−78℃で加えた。２時間後、反応混合液を酢酸エチルで希釈し、次いで0.5M塩化アンモニウムで反応停止した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮し、淡黄色の油としてメチル２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラートを得た（75％）。
４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピペリジンを
４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン、
４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン、
４−（４−クロロフェニル）ピペラジン、
４−［（４−ベンジルオキシ）フェニル］ピペラジン、
４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン、
４−［（２−フェニルベンゾキサゾール−５−イル）ピペラジン、
４−［（４−クロロベンジルアミノカルボニル）メチル］ピペリジン及び
４−（４−フェニルイミダゾール−２−イル）ピペリジンに代えて、実施例１に記載のとおり合成すると、それぞれ、
メチル２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラート、
メチル２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラート、
メチル２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラート、
メチル２−（Ｒ）−｛［４−（４−ベンジルオキシフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラート、
メチル２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラート、
メチル２−（Ｒ）−｛［４−（２−フェニルベンゾキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラート、
メチル２−（Ｒ）−｛［４−［（４−クロロベンジルアミノカルボニル）メチル］ピペリジン−１−スルホニル］−アミノ｝−３−メチルブチラート、
メチル２−（Ｒ）−｛［４−（４−フェニルイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラートを得た。
実施例３
メチル１−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］−ピペリジン−２−（RS）−カルボキシラートの合成
工程１
クロロスルホン酸（3.0mL、44.0mmol）を、４−（４−クロロフェニル）ピペラジン（7.12g、44.0mmol）及びトリエチルアミン（12.26mL、88.0mmol）を塩化メチレン（50mL）に溶かした溶液に、０℃で滴下により加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をエーテルで洗浄し、高真空下で10分間乾燥し、ベンゼン（80mL）に再溶解した。五塩化リン（9.24g、44.0mmol）を加え、反応混合物を還流しながら１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（250mL）で希釈し、有機層を５％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をエーテル中で５分間沸騰した。固形物を濾過し、黄褐色の固体（40％）で融点170.5〜172.0℃の４−（４−クロロフェニル）ピペラジンスルファモイルクロライドを得た。
工程２
トリエチルアミン（0.59mL、4.22mmol）を、４−（４−クロロフェニル）ピペラジンスルファモイルクロライド（0.56g、1.9mmol）［上記の工程１に記載のとおりに調製］及びメチルピペリジン−２−（RS）−カルボキシラート塩酸塩（0.38g、2.11mmol）をテトラヒドロフラン（15mL）に溶かした溶液に滴下して加え、反応混合物を還流しながら加熱した。19時間後、メチルピペリジン−２−カルボキシラート塩酸塩（189g）及びトリエチルアミン（0.15mL）を追加し、加熱を続けた。５時間後、反応混合物を冷却し、塩化メチレン（40ml）で希釈し、10％クエン酸、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機溶媒を真空で除去し、残留物をクロマトグラフ（SiO2、10〜35％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、無色のガラスとしてメチル１−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（RS）−カルボキシラートを得た（21％）。
1.  ４−（４−クロロフェニル）−ピペラジンを
４−フェノキシピペリジン及び
４−フェニルチオピペリジンに代えて、上記の工程２に記載したとおり合成すると、それぞれ
メチル１−［４−フェノキシピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（RS）−カルボキシラート及び
メチル１−［４−フェニルチオピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（RS）−カルボキシラートを得た。
2.  ４−（４−クロロフェニル）ピペラジンを
４−（ピリジン−４−イルチオ）ピペリジン及び
４−（４ークロロベンゾイル）ピペリジンに代え、
メチルピペリジン−２−（RS）−カルボキシラート塩酸塩をメチルピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキシラート塩酸塩に代えて上記の実施例３に記載したとおり合成すると、それぞれ
メチル１−［４−（ピリジン−４−イルチオ）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキシラート及び
メチル１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキシラートを得た。
3.  ４−（４−クロロフェニル）ピペラジンを４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジンに、メチルピペラジン−２−（RS）−カルボキシラート塩酸塩をメチル２−（RS）−アミノ−４−フェニルブチラート塩酸塩に加えて上記の実施例３に記載したとおりに合成して、メチル２−（RS）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−４−フェニルブチラートを得た。
実施例４
tert−ブチル２−（Ｒ）−｛メチル−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラートの合成
工程１
N,N−ジメチルホルムアミドジ−tert−ブチルアセタール（134mg、0.66mmol）を、２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチル酪酸（90mg、0.22mmol）をトルエン（2.5mL）に溶かした溶液に90℃で加えた。反応を３時間撹拌し、濃縮し、tert−ブチル２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチル酪酸を得、更に精製することなく次の工程で用いた。
工程２
無水炭酸カリウム（152mg、1.1mmol）及びヨードメタン（0.034mL、0.5mmol）を、DMF（1.5mL）にtert−ブチル２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラート（100mg、0.22mmol）を溶かした溶液に室温で加えた。３時間後、反応混合物を酢酸エチル（30mL）で希釈し、次いで0.1M HCl及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残留物をクロマトグラフ（PTLC、SiO2、25％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、無色の油としてtert−ブチル２−（Ｒ）−｛メチル−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラートを得た（63％）。
tert−ブチル２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラートを、メチル２−（RS）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−４−フェニルブチラート（実施例３に記載のとおりに調製）に代えて上記の実施例工程２に記載のとおりに合成して、メチル２−（RS）−｛メチル−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−４−フェニルブチラートを得た。
実施例５
メチル２−（Ｒ）−｛（ピリジン−３−イルメチル）−［４−（４−メチルブロモフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラートの合成
トリ−ｎ−ブチルホスフィン（0.37mL、1.5mmol）を、メチル２−（Ｒ）−｛［４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラート（560mg、1.25mmol）、３−ピリジルカルビノール（0.15mL、1.5mmol）及び1,1'−（アゾジカルボニル）ピペリジン（377mg、1.5mmol）をベンゼン（30mL）に溶かした溶液に加えた。室温で48時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、残留物をエーテル（60mL）と共に摩砕した。固体を濾過し、エーテル層を真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフ（SiO2、40％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、無色の油としてメチル２−（Ｒ）−｛（ピリジン−３−イルメチル）−［４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラートを得た（41％）。
３−ピリジルカルビノールを３−（３−ピリジル）プロパノールに代えて上記の実施例５に記載のとおりに合成して、メチル２−（Ｒ）−｛３−（ピリジン−３−イル）プロピル−［４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラートを得た。
実施例６
メチル２−（Ｒ）−［ベンジル−（ベンジルメチルアミノスルホニル）−アミノ］−３−メチル酢酸の合成
工程１
エーテル（25mL）に（Ｄ）−Ｎ−ベンジルバリンメチルエステル（1.5g、6.78mmol）及びトリエチルアミン（1.13mL、8.14mmol）を溶かした溶液を、エーテル（25mL）にメチルアミノスルホニルクロライド（0.97g、7.5mmol）［Kloek,J.A.and Leschinsky,K.L.,J.Org.Chem,46,4028,（1976）に記載のとおりに調製］を溶かした溶液に室温で加えた。６時間後、反応を1M HClで停止し、生成物をエーテル中へ抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮し、無色の油状物として、メチル２−（Ｒ）−［ベンジル−（メチルアミノ−スルホニル）アミノ］−３−メチルブチラートを得た。
工程２
ヨウ化ベンジル（280mg、1.28mmol）及び無水炭酸カリウム（440mg、3.2mmol）を、DMF（3mL）にメチル２−（Ｒ）−［ベンジル−（メチルアミノ−スルホニル）アミノ］−３−メチルブチラート（200mg、0.64mmol）［上記の工程１に記載のとおりに調製］を溶かした溶液に室温で加えた。96時間後、1M HClを加え、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を希チオ硫酸ナトリウム及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機溶媒を真空下で除去し、残留物をクロマトグラフ（PTLC、SiO2、20％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、無色の油としてメチル２−（Ｒ）−［ベンジル−（ベンジルメチルアミノスルホニル）アミノ］−３−メチルブチラートを得た（60％）。
実施例７
メチル２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝プロピオナートの合成
工程１
４−（４−クロロフェニル）ピペラジン（6.63g、33.7mmol）及びスルファミド（3.89g、40.5mmol）を水（10mL）に混合した混合物を120℃で加熱した。96時間後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（100mL）で希釈した。水（100mL）を加え、反応混合物を数分間激しく撹拌した。固体を濾過し、融点が218.0〜220.0℃の白色粉体として［４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］アミンを得た（59％）。
工程２
カリウムtert−ブトキシド（0.87mL、テトラヒドロフラン中1M）を、テトラヒドロフラン（10mL）に［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミン（200mg、0.73mmol）［上記の工程１に記載のとおりに調製］を溶かした溶液に−60℃で加えた。10分後、（Ｓ）−乳酸メチルのトリフラート誘導体（604mg、2.56mmol）をテトラヒドロフラン（3mL）に溶かした溶液を加え、反応混合物を30分にわたって−30℃に温めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止し、生成物を酢酸エチル中へ抽出した。溶媒を真空で除去し、残留物をクロマトグラフ（SiO2、30％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、無色の油状物としてメチル２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝プロピオナートを得た（60％）。
カリウムtert−ブトキシド及び［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミンを、tert−ブチルクロロアセテート及び５−ビフェニル−４−イルメチル）−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジンに代えて、上記の実施例７工程２に記載のとおりに合成して、tert−ブチル５−（ビフェニル−４−イルメチル）−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−２−アセテートを得た。
実施例８
２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−フェニルプロピオン酸の合成
工程１
ジ−tert−ブチルジカーボネート（2.85g、13mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（90mg、0.7mmol）を、テトラヒドロフラン（60mL）に［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミン（3.0g、15.2mmol）を溶かした溶液に室温で加えた。12時間後、反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフ（SiO2、25％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、白色粉体としてＮ−tert−ブトキシカルボニル−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミンを得た（55％）。
工程２
ジエチルアゾジカルボキシラート（0.35mL、2.24mmol）を、テトラヒドロフラン（20mL）にトリフェニルホスフィン（586mg、2.24mmol）を溶かした溶液に−78℃で加え、反応混合物を５分間撹拌した。tert−ブチル−３−（Ｌ）−フェニルラクテート（800mg、2.13mmol）を加え、撹拌を更に５分間続けた。テトラヒドロフラン（5mL）にＮ−tert−ブトキシカルボニル−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミン（757mg、3.41mmol）［上記の工程１に記載のとおりに調製］を溶かした溶液をシリンジで加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフ（SiO2、14％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、淡黄色の油としてtert−ブチル２−（Ｒ）−｛tert−ブトキシカルボニル−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−フェニルピロピオネートを得た（88％）。
工程３
塩化メチレン（20mL）にtert−ブチル２−（Ｒ）−｛tert−ブトキシカルボニル−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ−３−フェニルピロピオネート（579mg、1.15mmol）［上記の工程２に記載のとおりに調製］を溶かした溶液を、０℃で、乾燥塩化水素ガスで飽和させた。反応容器を密閉し、反応混合物を室温で撹拌した。72時間後、反応混合物に窒素を流し、真空下で濃縮した。残留物を塩化メチレンで処理し、生成物を濾過して、融点が176.0〜178.0℃の白色固体として、２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−フェニルプロピオン酸を得た（74％）。
tert−ブチル５−（ビフェニル−４−イルメチル）−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−２−アセテート（上記の実施例７工程２に記載のとおりに調製）を用いて実施例８工程３に記載のとおりに合成して、５−（ビフェニル−４−イルメチル）−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−２−アセテートを得た。
実施例９
２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチル酪酸の合成
トリメチルシリルシアニド（1.6mL、12.6mmol）を、アセトニトリル中の（Ｄ）−バリン（0.89g、7.6mmol）の懸濁液に加え、反応混合物を還流しながら処理した。20分後、反応混合物は均一になった。４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジンスルファモイルクロライド（1.4g、4.5mmol）［４−（４−クロロフェニル）ピペラジンを４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジンに代えて実施例３工程１に記載のとおりに調製］を加え、反応混合物を還流しながら一晩撹拌した。濃縮の後、メタノール（25mL）を加え、反応混合物を30分間撹拌した。有機層を蒸発させ、残留物をクロマトグラフ（SiO2、1.5％メタノール／塩化メチレン）にかけ、無色の油状物として２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチル酪酸を得た（78％）。
1.（Ｄ）−バリン及び４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジンスルファモイルクロライドを、それぞれＨ−（Ｄ）−リジン−Cbz−OH及び４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−スルファモイルクロライド［実施例３工程１に記載のとおりに調製］に代えて上記に記載のとおりに合成して、６−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−ヘキサン酸を得た。
2.（Ｄ）−バリン及び４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジンスルファモイルクロライドを、それぞれ、４−アミノピペリジン−４−カルボン酸２塩酸塩及び４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジンスルファモイルクロライドに代えて以上に記載のとおりに合成して、５当量のトリメチルシリルシアニドを用い、次いで水酸化ナトリウムの存在下で粗反応混合物をBoc無水物で反応停止すると、１−tert−ブトキシカルボニル−４−｛［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝ピペリジン−４−カルボン酸を得た。
実施例10
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］−ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドの合成
工程１
Ｏ−tert−ブチルヒドロキシアミン塩酸塩（127mg、1.01mmol）、１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（129mg、0.67mmol）、N,N−ジメチルアミノピリジン（41mg、0.34mmol）及びＮ−メチルモルホリン（0.15mL、1.3mmol）を、塩化メチレン（2mL）に１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸（140mg、0.34mmol）［（Ｄ）−バリン及び４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジンスルファモイルクロライドを、それぞれＤ−ピペコリン酸及び４−（４−クロロベンゾイル）−ピペリジンスルファモイルクロライドに代えて、実施例９に記載のとおりに調製］に加えた。一晩撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1M HCl及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をクロマトグラフ（PTLC、SiO2、40％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、白色固体として、Ｎ−tert−ブトキシ−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドを得た（65％）。
工程２
Ｎ−tert−ブトキシ−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド（100mg、0.22mmol）［上記の工程１に記載のとおりに調製］を1,2−ジクロロエタン（10mL）に溶かした溶液を−30℃に冷却し、HClガスを10分間バブリングした。次いで、反応容器を密閉し、室温で撹拌した。２日後、反応混合物に窒素を流し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフ（PTLC、SiO2、10％メタノール／塩化メチレン）にかけ、融点が84.4〜86.4℃の白色固体として、Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］−ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドを得た（51％）。
１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸を１−tert−ブトキシカルボニル−４−｛［４−（４−クロロベンゾイル）−ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝ピペリジン−４−カルボン酸［上記の実施例９に記載のとおりに調製］に代えて、上記の実施例10工程１に記載のとおりに合成して、Ｎ−tert−ブトキシ−１−tert−ブトキシカルボニル−４−｛［４−（４−クロロベンゾイル）−ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝ピペリジン−４−カルボキサミドを得た。
実施例11
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチルアミドの合成
工程１
水（5mL）に水酸化リチウム一水和物（0.35g、8.3mmol）を溶かした溶液を、メチル（Ｒ）−２−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラート（1.7g、4.2mmol）［実施例２に記載のとおりに調製］をメタノール／テトラヒドロフラン（1:1、25mL）に溶かした溶液に加え、反応混合物を45℃に温めた。一晩撹拌後、1M HClを用いて反応混合物をpH6に調整し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフ（SiO2、２％メタノール／塩化メチレン）にかけ、白色のゴム状固体として２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチル酪酸を得た（66％）。
工程２
（Ｒ）−２−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチル酪酸（1.05g、2.7mmol）［上記の工程１に記載のとおりに調製］を塩化メチレン（85mL）に溶かした溶液、塩化オキサリル（0.58mL、6.7mmol）及びDMF（数滴）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。有機溶媒を除去した後、残留物を塩化メチレン（40mL）に再溶解し、N,O−ビス−トリメチルシリルヒドロキシアミン（1.7g、9.4mmol）を加えた。３時間後、反応物を濃縮し、メタノール（20mL）を加え、更に30分撹拌後、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶かし、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフ（SiO2、１〜２％メタノール／塩化メチレン）にかけ、融点が97.0〜98.4℃の白色固体としてＮ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチルアミドを得た（35％）。
1.メチル（Ｒ）−２−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラートを、
メチル２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラート（実施例２参照）；
メチル２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラート（実施例２参照）；
メチル２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラート；
メチル２−（Ｒ）−｛［４−［（４−ベンジルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラート（実施例２参照）；
メチル２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラート（実施例２参照）；
メチル２−（Ｒ）−｛［４−（２−フェニルベンゾキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラート（実施例２参照）；
メチル２−（Ｒ）−｛［４−（４−フェニルイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラート（実施例２参照）；
メチル１−［４−フェノキシピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（RS）−カルボキシラート（上記の実施例３参照）；
メチル２−（RS）−｛メチル−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−４−フェニルブチラート（上記の実施例４参照）；
メチル２−（Ｒ）−｛３−（ピリジン−３−イル）プロピル−［４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラート（上記の実施例５参照）；及び
メチル２−（Ｒ）−｛（ピリジン−３−イルメチル）−［４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラート（上記実施例５参照）に代えて、それぞれ、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチル−ブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチル−ブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−［（４−ベンジルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチル−ブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチル−ブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（２−フェニルベンゾキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フェニルイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチル−ブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−フェノキシピペリジン−１−スルホニル）ピペリジン−２−（RS）−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（RS）−｛メチル−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−４−フェニルブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛３−（ピリジン−３−イル）プロピル−［４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチルアミド及び
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛（ピリジン−３−イルメチル）−［４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチルアミドを得た。
2.メチル（Ｒ）−２−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラートを、メチル１−［４−（ピリジン−４−イルチオ）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキシラート［上記実施例３に記載のとおりに調整］に代えて上記の実施例11工程１に記載のとおりに合成して、１−［４−（ピリジン−４−イルチオ）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸を得た。
実施例12
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］−ピペリジン−２−（RS）−カルボキサミドの合成
工程１
メチル１−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］−ピペリジン−２−（RS）−カルボキシラート（164mg、0.41mmol）［実施例３に記載のとおりに調整］及びNaOH（33mg、0.82mmol）をメタノール／水（9:1の比で5mL）に溶かした溶液を還流しながら加熱した。２時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、水（5mL）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を５％重硫酸カリウム溶液でpH3の酸性とし、生成物を酢酸エチル中へ抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、１−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］−ピペリジン−２−（RS）−カルボン酸を泡状物として得た。（125mg、79％）。
工程２
Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミン（57mg、0.39mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（59mg、0.31mmol）を、１−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］−ピペリジン−２−（RS）−カルボン酸（100mg、0.26mmol）［上記記載のとおりに調製］を塩化メチレン（4mL）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、塩化メチレンで希釈した。溶液を水、10％クエン酸及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフ（SiO2、20〜30％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、無色の泡状物としてＮ−tert−ブチルジメチルシロキシ−１−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］−ピペリジン−２−（RS）−カルボキサミドを得た（56％）。
工程３
トリフルオロ酢酸（数滴）を、Ｎ−tert−ブチルジメチルシロキシ−１−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］−ピペリジン−２−（RS）−カルボキサミド（63mg、0.12mmol）［上記の実施例２に記載のとおりに調製］を塩化メチレン（2mL）に溶かした溶液に加え、反応混合物を室温で45分間撹拌した。有機溶媒を真空下で除去し、残留物を塩化メチレン（23mL）に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空で除去して泡状物を得、これを最少量の塩化メチレンに再溶解した。ジエチルエーテルを加え、生じた白色沈殿を濾過し、Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］−ピペリジン−２−（RS）−カルボキサミドを得た（67％）。
1.  メチル１−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］−ピペリジン−２−（RS）−カルボキシラートをメチル１−［４−フェニルチオ−ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（RS）−カルボキシラート［上記の実施例３に記載のとおりに調製］に代えて上記の実施例12に記載のとおりに合成して、Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−フェニルチオ−ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（RS）−カルボキサミドを得た。
2.  １−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］−ピペリジン−２−（RS）−カルボン酸を、１−［４−（ピリジン−４−イルチオ）ピペリジン−１−スルホニル］−ピペリジン−２−（RS）−カルボン酸［上記の実施例11に記載のとおりに調製］に代えて、上記実施例12工程２及び３に記載のとおりに合成して、Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（ピリジン−４−イルチオ）ピペリジン−１−スルホニル］−ピペリジン−２−（RS）−カルボキサミドを得た。
実施例13
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛ベンジル−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝プロピオンアミドの合成
メタノール（9.8mL）に水酸化カリウム（1.6g、29.2mmol）を溶かした溶液を、メタノール（9.8mL）にヒドロキシルアミン塩酸塩（1.02g、14.6mmol）を溶かした溶液に０℃で加えた。５分後、メチル２−（Ｒ）−｛ベンジル−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−プロピオナート（1.101g、2.44mmol）［Ｄ−バリンスルファモイルクロライドメチルエステル及び４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピペリジンを、それぞれＤ−アラニンスルファモイルクロライドメチルエステル及び４−（４−クロロフェニル）−ピペラジンに代えて、実施例２工程２に記載のとおりに調製し、実施例４に記載のとおりベンジル化を行った］をメタノール（9.8mL）に溶かした溶液をを加え、反応温度を室温まで上げた。５時間後、反応混合物を塩化メチレン（147mL）で希釈し、10％HClで中性とした。溶媒を真空下で除去し、残留物をメタノールに溶解した。不溶性の塩を濾過して除き、逆層分取HPLC（20〜70％アセトニトリル/0.1％水性トリフルオロ酢酸溶液）を用いて、結晶性の固体として、Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛ベンジル−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝プロピオンアミドを得た（23％）。
メチル２−（Ｒ）−｛ベンジル−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−プロピオナートを、メチル２−（Ｒ）−｛［４−［（４−クロロ−ベンジルアミノカルボニル）メチル］ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−プロピオナート［上記の実施例２に記載のとおりに調製］に代えて上記の実施例13に記載のとおりに合成して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−［（４−クロロベンジルアミノカルボニル）メチル］−ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝プロピオンアミドを得た。
実施例14
Ｎ−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−１−［４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペラジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（RS）−カルボキサミドの合成
工程１
アルゴンで脱酸素したメタノール（80mL）に４−（５−フルオロインドール−３−イル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン（3.68g、17.0mmol）［Guillaume,J.,Dumont,C.,Laurent,J.,Nedelec,L.,Eur.J.Med.Chem.,22,33,（1987）に記載のとおりに調製］を溶かした溶液に10％Pd−Ｃ（740mg）を加え、生じた混合物を水素雰囲気下（１気圧）で撹拌した。３時間後、反応混合物をアルゴン雰囲気下で脱気し、ジ−tert−ブチルジカーボネート（5.03g、23.0mmol）を加え、水素化を更に21時間継続した。アルゴンで脱気したスラリーを、セライトを通して濾過し、塩化メチレンで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶し、白色固体としてＮ−tert−ブトキシカルボニル−４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジンを得た（65％）。母液（2g）をクロマトグラフ（SiO2、15％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、更に0.9gの生成物を得た（12％）。
工程２
水素化ナトリウム（96mg、4.07mmol）を、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジン（1.28g、4.07mmol）［上記の工程１に記載のとおりに調製］をDMF（6mL）に溶かした溶液に０℃で加え、反応混合物を30分間撹拌した。２−トリメチルシリル−エタンスルホニルクロライド（820mg、4.07mmol）を加え、反応混合物を30分にわたってゆっくりと室温まで温めた。2.5時間後、反応混合物を水（10mL）で反応停止し、生成物を塩化メチレン中に抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥し、真空下に濃縮した。不完全な反応のため、上記の工程を単離した粗反応混合物について繰り返した。最終的な残留物をクロマトグラフ（PTLC、SiO2、20％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、透明な油状物としてＮ−tert−ブトキシカルボニル−４−［５−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエタンスルホニル）インドール−３−イル］ピペリジン（84％）を得た。
工程３
Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−［５−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエタンスルホニル）インドール−３−イル］ピペリジン（1.33g、2.73mmol）［上記の工程２に記載のとおりに調製］を塩化メチレン（3mL）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸（4mL）を加えた。２時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を塩化メチレン（50mL）と1M NaOH（10mL）の間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮し、４−［５−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエタンスルホニル）インドール−３−イル］ピペリジンを得た（100％）。この物質を、更に精製することなく次の工程に用いた。
工程４
４−［５−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエタンスルホニル）インドール−３−イル］ピペリジン（1.05g、2.73mmol）［上記の工程３に記載のとおりに調製］及びトリエチルアミン（0.837mL、6.01mmol）を塩化メチレン（14.4mmol）に溶かした溶液に、０℃で、クロロスルホン酸（0.191mL、2.87mmol）を５分にわたって加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をベンゼン（14.4mL）で希釈し、五塩化リン（568mg、2.73mmol）を加え、生じた混合物を還流しながら２時間加熱した。不均一な反応混合物を室温まで冷却し、30％酢酸エチル／ヘキサン（250mL）を用いてシリカゲル（20g）の栓を通して濾過した。溶離液を2.4規定HCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮し、淡黄色の泡状物として、４−［５−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエタンスルホニル）インドール−３−イル］ピペリジンスルファモイルクロライドを得た（83％）。
工程５
ピペラジン酸アンモニウム塩（7.5g、57mmol）及びトリエチルアミン（17mL、122mmol）を水（22mL）に溶かした溶液に、０℃で、Ｏ−カルボベンジルオキシ−スクシンイミド（14.4g、57.8mmol）をジオキサン（22mL）に溶かした溶液を1.25時間にわたって加えた。反応混合物を２時間にわたって室温に温まるにまかせ、撹拌を継続した。20時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を温エタノールと共にですりつぶし、濾過し、エーテルで洗浄して、淡黄褐色の固体として４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−２−（RS）−カルボン酸アンモニウム塩を得た（63％）。この物質を、更に精製することなく用いた。
工程６
４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−２−（RS）−カルボン酸アンモニウム塩（503mg、1.90mmol）［上記工程５に記載のとおりに調製］をアセトニトリル（3mL）に溶かしたスラリーに、０℃で、トリメチルシリルシアニド（0.476mL、3.80mmol）を加え、反応混合物を10分にわたって室温まで温めた。４−［５−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエタンスルホニル）インドール−３−イル］ピペリジンスルファモイルクロライド（300mg、0.62mmol）［上記の工程４に記載のとおりに調製］を一回で加え、混合物を14時間還流しながら加熱した。溶液を室温まで冷却し、メタノール（2mL）を加え、生じた不均一な混合物を10分間撹拌した。スラリーを、10％塩化メチレン／ヘキサン（250mL）を用いてシリカゲル（20g）の栓を通して濾過し、濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフ（PTLC、SiO2、10％メタノール／塩化メチレン）にかけ、黄色の泡状物として、４−ベンジルオキシカルボニル−１−｛４−［５−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエタンスルホニル）インドール−３−イル］ピペリジン−１−スルホニル｝ピペラジン−２−（RS）−カルボン酸を得た（63％）。
工程７
４−ベンジルオキシカルボニル−１−｛４−［５−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエタンスルホニル）インドール−３−イル］ピペリジン−１−スルホニル｝ピペラジン−２−（RS）−カルボン酸（288mg、0.40mmol）［上記の工程６に記載のとおりに調製］を塩化メチレン（5mL）で溶かした溶液に、０℃で、数滴のDMF及び塩化オキサリル（89mL、1.0mmol）を加えた。反応混合物を１時間にわたって室温まで温め、更に14時間撹拌を継続した。反応混合物を真空下で濃縮し、塩化メチレン（5mL）に再溶解し、０℃に冷却した。N,O−ビス−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（0.304mL、1.42mmol）を加え、反応物を室温まで温め、３時間撹拌し、次いで０℃に再冷却した。メタノール（3mL）を加えた後、混合物を更に30分間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を、塩化メチレン（50mL）及び2.4M HCl水溶液（10mL）に分配し、有機層を分離して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して、黄色の泡状物としてＮ−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−１−｛４−［５−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエタンスルホニル）インドール−３−イル］ピペリジン−１−スルホニル｝ピペラジン−２−（RS）−カルボキサミドを得た（250mg、86％）。残留物を更に精製することなく用いた。
工程８
テトラブチルアンモニウムフルオライド（0.194mL、テトラヒドロフラン中1M溶液）を、Ｎ−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−１−｛４−［５−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエタンスルホニル）インドール−３−イル］ピペリジン−１−スルホニル｝ピペラジン−２−（RS）−カルボキサミド（67mg、0.093mmol）［上記の工程７に記載のとおりに調製］をテトラヒドロフラン（1.6mL）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を約20分間45℃で加熱し、次いで氷酢酸（0.011mL、0.194mmol）で反応停止した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取TLC（10％メタノール／塩化メチレン）でクロマトグラフにかけ、融点が85.7〜89.7℃の、Ｎ−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−１−｛４−［５−フルオロインドール−３−イル］ピペリジン−１−スルホニル｝ピペラジン−２−（RS）−カルボキサミドを得た（71％）。
実施例15
Ｎ−ヒドロキシ−４−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（4,5,6,7−テトラフルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド
工程１
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン（20.2g、90.6mmol）を塩化メチレン（600mL）に溶かした溶液に、０℃で、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（35.1mL、181.2mmol）を加え、次いで4,5,6,7−テトラフルオロインドール（17.1g、90.6mmol）を塩化メチレン（300mL）に溶かした溶液を、2.5時間にわたりゆっくりと滴下して加えた。1.5時間後、トリエチルシラン（57.9mL、362.4mmol）を加え、反応物を30分にわたって室温まで温めた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止し、分離した有機層をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を50％アセトニトリル／ヘキサン（1400mL）間で分配し、分離したアセトニトリル層を真空下で濃縮した。固体残留物を無水EtOHから再結晶し、白色固体としてＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−（4,5,6,7−テトラフルオロインドール−３−イル）ピペリジンを得た（66％）。
工程２
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−（4,5,6,7−テトラフルオロインドール−３−イル）ピペリジン（20.0g、49.21mmol）［上記の工程１に記載のとおりに調製］をアルゴンで脱酸素化した80％エタノール／テトラヒドロフラン（800mL）に溶かした溶液に、10％Pd−Ｃ（5g）を加え、生じた混合物を水素雰囲気下（１気圧）で３時間撹拌した。混合物をアルゴンで脱気し、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮した。固体残留物を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶し、白色固体として４−（4,5,6,7−テトラフルオロインドール−３−イル）ピペリジンを得た（90％）。
工程３
クロロスルホン酸（2.9mL、44.10mmol）を、４−（4,5,6,7−テトラフルオロインドール−３−イル）ピペリジン（12.0g、44.10mmol）［上記工程２に記載のとおりに調製］及びトリエチルアミン（12.9mL、92.61mmol）を塩化メチレン（220mL）に溶かした溶液に、０℃で、５分にわたって滴下して加えた。反応を、撹拌しながら一晩かけて室温まで温まるにまかせ、真空下で濃縮した。残留物をベンゼン（220mL）で希釈し、５塩化リン（9.74g、46.78mmol）を加え、生じた混合物を２時間還流しながら加熱した。不均一な反応混合物を、室温まで冷却し、30％酢酸エチル−ヘキサンを溶離液として用いてシリカゲルの詰め物を通して濾過した。生じた濾液を、2.4M塩酸で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮し、オレンジ色の油状物として４−（4,5,6,7−テトラフルオロインドール−３−イル）ピペリジンスルファモイルクロライドを得た（99％）。
工程４
４−（Ｎ）−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−２−（Ｒ）−カルボン酸（34g、148mmol）［Bigge,C.F.;Hays,S.J.;Novak,P.M.;Drummond,J.T.;Johnson,G.;Bobovski,T.P.Tet.Lett.5193,（1989）に記載のとおりに調製］をアセトニトリル（500mL）に混合したスラリーに、０℃で、トリメチルシリルシアニド（47.7mL、381mmol）を加えた。反応混合物を50分にわたって室温まで温め、４−（4,5,6,7−テトラフルオロインドール−３−イル）ピペリジンスルファモイルクロライド（16.38g、44.1mmol）［上記の工程３に記載のとおりに調製］を一回で加えた。反応混合物を36時間還流しながら加熱し、室温まで冷却した。メタノール（10mL）を加え、生じた不均一な混合物を10分間撹拌した。スラリーを、10％塩化メチレン／ヘキサンを溶離液として用いてシリカゲルの詰め物を通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフ（SiO2、10％メタノール／塩化メチレン）にかけ、25gの４−tert−ブトキシカルボニル−１−［４−（4,5,6,7−テトラフルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボン酸を得、すぐに塩化メチレン（400mL）に溶かして０℃に冷却した。この溶液に、Ｏ−ベンジル−ヒドロキシアミン（15.92g、129.5mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（5.27g、43.15mmol）及び４−メチルモルホリン（14.2mL、129.5mmol）を加え、次いで、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（17.37g、90.62mmol）を15分にわたって加えた。反応混合物を一晩かけて室温まで温め、2M HCl水溶液を加えた。分離した塩化メチレン層をMgSO4で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフ（SiO2、１％メタノール／塩化メチレン）にかけ、黄色の泡状物として、Ｎ−ベンジルオキシ−４−tert−ブトキシカルボニル−１−［４−（4,5,6,7−テトラフルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドを得た（78％）。
工程５
Ｎ−ベンジルオキシ−４−tert−ブトキシカルボニル−１−［４−（4,5,6,7−テトラフルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド（24.40g、36.40mmol）［上記の工程４に記載のとおりに調製］を塩化メチレン（90mL）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸（60mL）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、真空下で濃縮し、酢酸エチル（500mL）と飽和炭酸水素ナトリウム（200mL）の間で分配した。水層を酢酸エチルで洗浄し、一緒にした有機層をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（40mL）に溶かし、激しく撹拌しながらヘキサン（200mL）にゆっくりと加えた。生じたスラリーを濾過し、20.65gのＮ−ベンジルオキシ−１−［４−（4,5,6,7−テトラフルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドを白色固体として得た。
工程６
Ｎ−ベンジルオキシ−１−［４−（4,5,6,7−テトラフルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド（12g、21.08mmol）［上記の工程５に記載のとおりに調製］及び2,6−ルチジン（4.0ml、33.73mmol）を塩化メチレン（100mL）に溶かした溶液を、ジメチルカルバモイルクロライド（3.10mL、33.73mmol）で処理し、14時間撹拌した。反応混合物を、3M HCl水溶液（20mL）及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフ（SiO2、30％酢酸エチル／ヘキサン、次いで５％メタノール／塩化メチレン）にかけた。生成物を酢酸エチル（25mL）に溶かし、激しく撹拌しながらヘキサン（200mL）に滴下して加えた。固体を濾過し、白色固体としてＮ−ベンジルオキシ−４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（4,5,6,7−テトラフルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドを得た（76％）。
工程７
Ｎ−ベンジルオキシ−４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（4,5,6,7−テトラフルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド（8.90g、13.97mmol）［上記の工程６に記載のとおりに調製］をアルゴンで脱酸素化した80％エタノール／テトラヒドロフラン（470mL）に溶かした溶液を10％Pd/C（3.5g）で処理し、水素雰囲気下（１気圧）で45分間撹拌した。反応をアルゴン雰囲気下で脱気し、セライトを通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。酢酸エチル（5mL）を加え、溶液を激しく撹拌しながらヘキサン（250mL）に加えた。固体を濾過し、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（4,5,6,7−テトラフルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドを得た（96％）。
1.  Ｎ−ベンジルオキシ−４−tert−ブトキシカルボニル−１−［４−（4,5,6,7−テトラフルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドをＮ−tert−ブトキシ−１−tert−ブトキシカルボニル−４−｛［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝ピペリジン−４−カルボキサミド［上記の実施例10に記載のとおりに調製］に代えて実施例15工程５に記載のとおりに合成して、Ｎ−tert−ブトキシ−４−｛［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝ピペリジン−４−カルボキサミドを得た。
2.  Ｏ−ベンジル−ヒドロキシアミン及び４−（4,5,6,7−テトラフルオロインドール−３−イル）ピペリジンスルファモイルクロライドを、それぞれ、Ｏ−tert−ブチルヒドロキシアミン及び４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジンスルファモイルクロライドに代えて、上記の実施例15工程４に記載のおりに合成して、Ｎ−tert−ブトキシ−４−tert−ブトキシカルボニル−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドを得た。この物質を、塩化メチレン中15〜20％のトリフルオロ酢酸で加水分解を行い、反応をTLCで詳細にモニターすることにより、Ｎ−tert−ブトキシ−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドに変換した。
実施例16
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−［４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドの合成
工程１
クロロスルホン酸（14.25mL、214.5mmol）を、２−（Ｒ）−メトキシカルボニルピペリジン塩酸塩（35.0g、195mmol）及びトリエチルアミン（86.96mL、624mmol）を塩化メチレン（550mL）に溶かした溶液に、０℃で滴下により加えた。反応を５時間撹拌し、真空下で濃縮し、高真空下で一晩乾燥した。生じた黄色の固体をベンゼン（500mL）に懸濁し、五塩化リン（40.6g、195mmol）を加えた。反応混合物を激しく撹拌しながら、５時間還流しながら加熱し、真空下で濃縮した。生じたスラリーをエーテル（300mL）で撹拌し、濾過した。固体を追加のエーテル（300mL）で洗浄し、一緒にした濾液を水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、暗黄色の油状物として２−（Ｒ）−メトキシカルボニルピペリジン−１−スルファミルクロライドを得たが（88％）、更に精製することなく用いた。
工程２
４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジン（0.40g、1.83mmol）及びトリエチルアミン（1.02mL、7.33mmol）をテトラヒドロフラン（13mL）に溶かした溶液を、２−（Ｒ）−メトキシカルボニルピペリジン−１−スルファモイルクロライド（0.66g、2.75mmol）［上記の工程１に記載のとおりに調製］で処理し、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液で停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフ（PTLC、SiO2、20〜35％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、透明な油状物として１−［４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキシラートを得た（61％）。この物質を、メチル（Ｒ）−２−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラートをメチル１−［４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキシラートに代えて実施例11工程１に記載のとおりに合成することにより、１−［４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸に変換した。
工程３
１−［４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸（0.46g、1.12mmol）［上記の工程２に記載のとおりに調製］を塩化メチレン（10mL）に溶かした溶液に、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（0.54g、3.36mmol）を加え、次いで、４−ジメチルアミノピリジン（0.15g、1.23mmol）、４−メチルモルホリン（0.38mL、3.47mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（0.43g、2.24mmol）を加えた。反応を室温で２時間撹拌し、塩化メチレン（50mL）で希釈し、1M HClで洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、透明な油状物としてＮ−ベンジルオキシ−１−［４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドを得た（95％）。この物質は更に精製することなく用いた。
工程４
無水炭酸カリウム（736mg、5.33mmol）及びヨードメタン（0.133mL、2.13mmol）を、Ｎ−ベンジルオキシ−１−［４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド（549mg、1.07mmol）［上記工程３に記載のとおりに調製］をジメチルホルムアミド（11mL）に室温で加えた。２時間後、反応混合物を酢酸エチル（50mL）で希釈し、0.1M HCl、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残留物をクロマトグラフ（PTLC、SiO2、40％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、白色固体としてＮ−ベンジルオキシ−Ｎ−メチル−１−［４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドを得た（71％）。
工程５
10％Pd/C（0.20g）及びＮ−ベンジルオキシ−Ｎ−メチル−１−［４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド（0.40g、0.75mmol）［上記工程４に記載のとおりに調製］を80％エタノール／テトラヒドロフラン（6mL）に混合した懸濁液を、水素雰囲気下（１気圧）で70分間撹拌した。反応物を窒素雰囲気下で脱気し、セライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフ（PTLC、SiO2、10％メタノール／塩化メチレン）にかけ、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−［４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドを得た（83％）。
1.  ２−（Ｒ）−メトキシカルボニルピペリジン−１−スルファモイルクロライド及び４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジンを、それぞれ、２−（RS）−エトキシカルボニルピペリジン−１−スルファモイル−クロライド及び４−（６−フルオロベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン（Strupczewski,J.T.,Allen,R.C.,Gardner,B.A.,Schmid,B.L.,Stache,U.,Glamkowski,E.J.,Jones,M.C.,Ellis,D.B.,Huger,F.P.,Dunn,R.W.,J.Med.Chem.,28,761,（1985）に記載のとおりに調製）に代えて、実施例16工程２に記載のとおりに合成して、エチル１−［４−（６−フルオロベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（RS）−カルボキシラートを得た。この物質を、実施例11に記載の手順に従って、Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（６−フルオロベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（RS）−カルボキサミドに変換した。
2.  ４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジンを1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンに代えて実施例16工程２に記載のとおりに合成して、メチル１−［1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキシラートを得、これを上記の実施例16工程３及び５に従い、Ｎ−ヒドロキシ−１−［1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドに変換した。
3.  １−［４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸を５−（ビフェニル−４−イルメチル）−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−２−アセテート［上記の実施例８に記載のとおりに調製］に代えて上記実施例16工程３に記載のとおりに合成して、Ｎ−ベンジルオキシ−５−（ビフェニル−４−イルメチル）−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−２−アセトアミドを得、実施例16工程５に従い、Ｎ−ヒドロキシ−５−（ビフェニル−４−イルメチル）−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−２−アセトアミドに変換した。
実施例17
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（RS）−カルボキサミドの合成
工程１
カリウムtert−ブトキシド（2.81g、25.02mmol）を、５−ヒドロキシ−インドール（1.11g、8.34mmol）をtert−ブチルアルコールに溶かした溶液に加えた。１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン（3.89g、16.67mmol）を、前記の紫色の反応混合物に室温で加えた。16時間後、反応混合物を酢酸エチル（100mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフ（SiO2、25〜45％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、白色固体として４−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを得た（92％）。
工程２
テトラヒドロフラン（96mL）を、４−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン（2.67g、7.64mmol）［上記工程１に記載のとおりに調製］及びカーボン上の10％パラジウム（2.61g）を含む、アルゴンで脱気したフラスコに加えた。反応混合物を、パールの装置で60psiで15時間水素化した。反応混合物を脱気し、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮して、白色固体として４−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）ピペリジンを得た（95％）。この物質を、４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジン及び２−（Ｒ）−メトキシカルボニルピペリジン−１−スルファモイルクロライドを、それぞれ４−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）ピペリジン及び２−（RS）−メトキシカルボニルピペリジン−１−スルファモイルクロライドに代えて、上記実施例16工程２に記載のとおりに合成して、１−［４−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（RS）−カルボン酸（99％）に変換した。
工程３
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（0.181g、1.57mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（96mg、0.78mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.33g、1.73mmol）を、１−［４−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（RS）−カルボン酸（0.32g、0.78mmol）［上記工程２に記載のとおりに調製］を30％ジメチルホルムアミド／塩化メチレン（5.5mL）に溶かした溶液に加えた。室温で２時間撹拌後、反応を塩化メチレン（50mL）で希釈し、1M HCl、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を50％酢酸エチル／メタノール（13.4mL）に溶かした。この溶液を、50％水性ヒドロキシルアミン（6.7mL、109mmol）溶液をメタノール（6.7mL）に溶かした溶液に−30℃で激しく撹拌しながら加えた。10分後、反応混合物を1M HClで反応停止し（最終pH＝３）、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をクロマトグラフ（SiO2、10％メタノール／塩化メチレン）にかけ、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−１−［４−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（RS）−カルボキサミドを得た（22％）。
30％ジメチルホルムアミド／塩化メチレンを100％塩化メチレンに代え、１−［４−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（RS）−カルボン酸を６−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−ヘキサン酸［上記実施例９に記載のとおりに調製］に代えて実施例17工程３に記載のとおりに合成して、Ｎ−ヒドロキシ−６−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−ヘキサノアミドを得た。
実施例18
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（ピロール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドの合成
工程１
Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（7.77g、39mmol）を塩化メチレン（200mL）に溶かした溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸（70mL）を加え、生じた溶液を1.5時間にわたって室温まで温まるにまかせた。反応混合物を真空下で濃縮し、高真空下で３時間乾燥し、25％水／ジオキサン（70mL）を加えた。この溶液に、炭酸ナトリウム（8.3g、78mmol）及び２−（Ｒ）−メトキシカルボニル−ピペリジン−１−スルファモイルクロライド（3.5g、15.6mmol）を加え、生じた懸濁液を室温で急速に撹拌した。24時間後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（150mL）、水（200mL）で希釈し、1M HClで酸性とした。水層を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機溶媒を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、淡黄色の油状物として、メチル１−（４−ピペリドン−１−スルホニル）ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキシラートを得（96％）、更に精製することなく用いた。
工程２
Ｎ−トリイソプロピルシリルピロール（1.62mL、6.57mmol）を塩化メチレン（50mL）に溶かした溶液を、メチル１−（４−ピペリドン−１−スルホニル）ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキシラート［上記工程１に記載のとおりに調製］及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（2.54mL、13.14mmol）を塩化メチレン（110mL）に溶かした溶液に、−78℃で、1.5時間にわたって加えた。トリエチルシラン（4.2mL、26.28mmol）を加え、２時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムと食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をクロマトグラフ（SiO2、10〜20％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、メチル１−［４−（１−トリイソプロピルシリルピロール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキシラートを得、更に精製することなく次の工程で用いた。
工程３
テトラブチルアンモニウムフルオライド（2.45mL、2.45mmol）を、メチル１−［４−（１−トリイソプロピルシリルピロール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキシラート（2.5g、4.89mmol）［上記工程２に記載のとおりに調製］をテトラヒドロフラン（48mL）に溶かした溶液に０℃で加えた。30分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフ（SiO2、15〜40％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、透明な油状物としてメチル１−［４−（ピロール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキシラートを得た（31％）。この物質を、メチル（Ｒ）−２−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラートをメチル１−［４−（ピロール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキシラートに代えて実施例11工程１に記載のとおりに合成して、１−［４−（ピロール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸を得た（93％）。
工程４
30％ジメチルホルムアミド／塩化メチレンを100％塩化メチレンに代え、１−［４−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（RS）−カルボン酸を１−［４−（ピロール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（RS）カルボン酸［上記の工程３に記載のとおりに調製］に代えて、実施例17工程４に記載のとおりに合成して、Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（ピロール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドを白色固体として得た（21％）。
実施例19
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（５−シアノ−１−メタンスルホニルインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドの合成
工程１
５−シアノインドール（10.00g、70.34mmol）をアセトニトリル（120mL）に溶かした溶液を、１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン（8.20g、35.17mL）及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（6.80mL、35.17mmol）をアセトニトリル（230mL）に溶かした溶液に、添加漏斗を通して０℃で1.5時間にわたって加えた。トリエチルシラン（4.2mL、26.28mmol）を、０℃で加え、反応混合物を２時間にわたって徐々に室温まで温まるにまかせた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（300mL）及びヘキサン（200mL）で希釈し、20分間撹拌した。有機溶媒を真空下で除去し、残留物をクロマトグラフ（SiO2、20〜40％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、白色の結晶性の固体として１−ベンゾイルオキシカルボニル−４−（５−シアノインドール−３−イル）ピペリジンを得た（59％）。
工程２
水素化ナトリウム（115mg、4.8mmol）を、１−ベンジルオキシカルボニル−４−（５−シアノインドール−３−イル）ピペリジン（1.5g、4.17mmol）［上記の工程１に記載のとおりに調製］をジメチルホルムアミド（12mL）に溶かした溶液に、０℃で加えた。30分後、メタンスルホニルクロライド（0.81mL、10.43mmol）を加え、2.5時間撹拌後、反応混合物を１時間にわたって室温まで温まるにまかせた。反応混合物を酢酸エチル（100mL）で希釈し、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機溶媒を真空下で除去し、残留物をクロマトグラフ（PTLC、SiO2、40％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、淡黄色の油状物として１−ベンジルオキシカルボニル−４−（５−シアノ−１−メタンスルホニルインドール−３−イル）ピペリジンを得た。（54％）。
工程３
カーボン上の10％パラジウム（0.49g）を、１−ベンジルオキシカルボニル−４−（５−シアノ−１−メタンスルホニルインドール−３−イル）ピペリジン（0.98g、2.24mmol）［上記工程２に記載のとおりに調製］を80％エタノール／テトラヒドロフラン（10mL）に溶かした溶液に、アルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を水素ガス雰囲気下（１気圧）で２時間撹拌した。反応混合物を脱気し、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮して、４−（５−シアノ−１−メタンスルホニルインドール−３−イル）ピペリジンを白色固体として得た（97％）。この物質を、実施例16工程１に従い４−（５−シアノ−１−メタンスルホニルインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニルクロライドに変換し、実施例14工程６に従い前記スルホニルクロライドを（Ｒ）−ピペコリン酸（Ｌ）酒石酸塩と結合させて１−［４−（５−シアノ−１−メタンスルホニルインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸（86％）を得、実施例16工程３及び５に従いその塩を最終化合物に変換することにより、Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（５−シアノ−１−メタンスルホニルインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、融点143.3〜143.9℃、に変喚した。
１−ベンジルオキシカルボニル−４−（５−シアノ−１−メタンスルホニルインドール−３−イル）ピペリジンを、１−ベンジルオキシカルボニル−４−［（５−シアノ−１−（２−トリメチルシリルエタンスルホニル）インドール−３−イル］ピペリジン［１−ベンジルオキシカルボニル−４−（５−シアノインドール−３−イル）ピペリジンをＮ−tert−ブトキシカルボニル−４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジンに代えて実施例14工程２に記載のとおりに調製］に代えて、実施例19工程３に記載のとおりに合成して、４−［５−シアノ−１−（２−トリメチルシリル−エタンスルホニル）インドール−３−イル］ピペリジンを得た。
実施例20
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）−ピペリジン−１−スルホニル］−４−（N,N−ジメチルアミノスルホニル）ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドの合成
工程１
N,N−ジメチルスルファモイルクロライド（0.14mL、1.31mmol）、炭酸ナトリウム（0.46g、4.37mmol）及び水（3mL）を、Ｎ−ベンジルオキシ−１−｛４−［５−シアノ−１−（２−トリメチルシリルエタンスルホニル）インドール−３−イル］ピペリジン−１−スルホニル｝−1,4−ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド（0.6g、0.87mmol）［実施例19工程３、実施例14工程４、並びに実施例15工程４及び５に記載の手順に従い、４−［５−シアノ−１−（２−トリメチルシリルエタンスルホニル）インドール−３−イル］ピペリジンから調製］をジオキサン（6mL）に溶かした溶液に室温で加えた。１時間後、反応混合物を1M HClで酸性とし、真空下で濃縮した。水層を酢酸エチル（75mL）及び水で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフ（PTLC、SiO2、35％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、白色固体として、Ｎ−ベンジルオキシ−１−｛４−［５−シアノ−１−（２−トリメチルシリルエタンスルホニル）インドール−３−イル］ピペリジン−１−スルホニル｝−４−（N,N−ジメチルアミノスルホニル）−ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドを得た（71％）。
工程２
テトラブチルアンモニウムフルオライドをテトラヒドロフラン（1.54mL、1.54mmol）に溶かした溶液を、Ｎ−ベンジルオキシ−１−｛４−［５−シアノ−１−（２−トリメチルシリルエタンスルホニル）インドール−３−イル］ピペリジン−１−スルホニル｝−４−（N,N−ジメチルアミノスルホニル）−ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド（0.49g、0.62mmol）の溶液に加え、反応物を55℃の油浴中に30分置いた。反応物を1M HClで希釈し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮し、Ｎ−ベンジルオキシ−１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］−４−（N,N−ジメチルアミノ−スルホニル）−ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドを黄褐色の固体として得た（99％）。この物質を、実施例16工程５に従い、Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］−４−（N,N−ジメチルアミノ−スルホニル）−ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドに変換した。
Ｎ−ベンジルオキシ−１−｛４−［５−シアノ−１−（２−トリメチルシリルエタンスルホニル）インドール−３−イル］ピペリジン−１−スルホニル｝−1,4−ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドを、Ｎ−tert−ブトキシ−４−｛［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−ピペリジン−４−カルボキサミド［上記の実施例15に記載のとおりに調製］に代えて、実施例20工程１に記載のとおりに合成して、Ｎ−tert−ブトキシ−４−｛［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−１−メタンスルホニルピペリジン−４−カルボキサミドを得た。この物質を、実施例10工程２に従い、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−１−メタンスルホニルピペリジン−４−カルボキサミドに変換した。
実施例21
Ｎ−ヒドロキシ−１−｛４−［５−（４−クロロフェニル）ピロール−２−イル］ピペリジン−１−スルホニル｝−ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドの合成
工程１
２−（４−クロロフェニル）ピロール（409mg、2.3mmol）を塩化メチレン（15mL）に溶かした溶液を、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（0.45mL、2.3mmol）及びメチル（Ｒ）−１−（４−ピペリドン−１−スルホニル）ピペリジン−２−カルボキシラート（700mg、2.3mmol）［実施例18工程１に記載のとおりに調製］を塩化メチレン（20mL）に溶かした溶液に、０℃で、15分にわたって加えた。トリエチルシラン（0.71mL、9.2mmol）を加え、10分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（35mL）を加えた。反応混合物を塩化メチレンで２回抽出し、一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。前記有機抽出物を真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフ（SiO2、25％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、白色固体として１−｛４−［５−（４−クロロフェニル）−ピロール−２−イル］ピペリジン−１−スルホニル｝ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキシラートを得た（47％）。この物質を、実施例11工程１及び工程17工程４に従い、Ｎ−ヒドロキシー１−｛４−［５−（４−クロロフェニル）−ピロール−２−イル］ピペリジン−１−スルホニル｝ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドに変換した（47％）。
実施例22
Ｎ−ヒドロキシ−６−アミノ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝ヘキサノアミドの合成
工程１
トリメチルシリルヨーダイド（0.026mL、0.19mmol）を、Ｎ−ヒドロキシ−６−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−ヘキサノアミド（103mg、0.19mmol）［実施例17工程３に記載のとおりに調製］をアセトニトリル（2mL）に溶かした溶液に、０℃で加えた。反応混合物を室温まで温まるにまかせ、追加のトリメチルシリルヨーダイド（0.47mmol、0.065mL）を2.5時間にわたって、0.5当量ずつ加えた。メタノール（1.0mL）を加え、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフ（SiO2、２〜10％メタノール／塩化メチレン）にかけ、黄褐色の固体としてＮ−ヒドロキシ−６−アミノ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝ヘキサノアミドを得た（43.5％）。
実施例23
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］−４−シクロプロピルメチルピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドの合成
Ｎ−ベンジルオキシ−１−｛４−［５−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエタンスルホニル）インドール−３−イル］ピペリジン−１−スルホニル｝ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド（424mg、0.68mmol）［４−（4,5,6,7−テトラフルオロインドール−３−イル）ピペリジンスルファモイルクロライドを、４−［５−フルオロ−１−（２−トリメチル−シリルエタンスルホニル）インドール−３−イル］ピペリジンスルファモイルクロライドに代えて、実施例15工程４及び５に記載のとおりに合成して調製］をDMF（3mL）に溶かした溶液に、炭酸カリウム（470mg、3.4mmol）及びシクロプロピルメチルブロマイド（101mg、0.75mmol）を加え、懸濁液を室温で24時間激しく撹拌した。水を加え、反応を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフ（SiO2、PTLC、50％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、Ｎ−ベンジルオキシ−１−｛４−［５−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエタンスルホニル）インドール−３−イル］ピペリジン−１−スルホニル｝−４−シクロプロピルメチルピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドを淡黄色の油状物を得た。この物質を、実施例20工程２に従い、Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］−４−シクロプロピルメチルピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドに変換した。
実施例24
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］−４−アミノカルボニルピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドの合成
工程１
Ｎ−tert−ブトキシ−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド［上記の実施例15に記載のとおりに調製］（600mg、1.23mmol）を塩化メチレン（8mL）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（0.15mL、1.1mmol）及びtert−ブチル−イソシアナート（0.15mL、1.33mmol）を加えた。反応物を４時間撹拌し、真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフ（SiO2、PTLC、50％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、Ｎ−tert−ブトキシ−４−tert−ブチルアミノカルボニル−１−［４−（４−クロロベンゾイル）−ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド（75％）を透明な油状物として得た。
工程２
トリフルオロ酢酸（15mL）を、Ｎ−tert−ブトキシ−４−tert−ブチルアミノカルボニル−１−［４−（４−クロロベンゾイル）−ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド（0.45g、0.92mmol）［上記の工程２に記載のとおりに調製］に加え、反応を36時間撹拌した。反応を真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフ（SiO2、PTLC、10％メタノール／塩化メチレン）にかけ、Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロベンゾイル）−ピペリジン−１−スルホニル］−４−アミノカルボニルピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドを、淡桃色の固体として得た（55％）。
実施例25
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニルアミノカルボニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝プロピオンアミドの合成
工程１
塩化水素ガスを、メチル２−（Ｒ）−［（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−１−スルホニル）アミノ］プロピオナート（3.6g、10.7mmol）［４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン及びＤ−バリンメチルエステルを、それぞれ、１−tert−ブトキシカルボニル−1,4−ピペラジン及びＤ−アラニンメチルエステルに代えて、実施例２に記載のとおりに調製］を10％ジオキサン／塩化メチレン（100mL）に溶かした溶液に10分間バブリングした。反応物を室温で４時間撹拌し、真空下で濃縮して、白色の固体としてメチル２−（Ｒ）−［（ピペラジン−１−スルホニル）−アミノ］プロピオナートを得（91％）、更に精製することなく用いた。
工程２
４−クロロフェニルイソシアナート（0.33g、2.14mmol）をジエチルエーテル（30mL）に溶かした溶液に、メチル２−（Ｒ）−［（ピペラジン−１−スルホニル）−アミノ］プロピオナート（0.42g、1.8mmol）［上記工程１に記載のとおりに調製］を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、濾過した。固体を追加のエーテルで洗浄し、集めて、メチル２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニルアミノカルボニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝プロピオナートを得た。この物質を、実施例13に従い、Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニルアミノカルボニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝プロピオンアミドに変換した。
４−クロロフェニルイソシアナートを４−クロロベンジルイソシアナートに代えて実施例25工程２に記載のとおりに合成して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロベンジルアミノカルボニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝プロピオンアミドを得た。
実施例26
Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−（フェニルチオ）プロピオンアミドの合成
工程１
塩化水素ガスを、Ｎ−tert−ブトキシ−２−（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（フェニルチオ）プロピオンアミド（3.45g、9.16mmol）［１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸を、２−（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（フェニルチオ）プロピオン酸に代え、実施例10工程１に記載のとおりに調製］を塩化メチレンに溶かした溶液に、室温で20分間バブリングした。２時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、白色固体としてＮ−tert−ブトキシ−２−（Ｒ）−アミノ−３−（フェニルチオ）プロピオンアミド塩酸塩を得（79％）、更に精製することなく用いた。
工程２
Ｎ−tert−ブトキシ−２−（Ｒ）−アミノ−３−（フェニルチオ）プロピオンアミド塩酸塩（0.40g、1.31mmol）及びトリエチルアミン（0.3mL、2.6mmol）をテトラヒドロフラン（25mL）に溶かした溶液に、４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジンスルファモイルクロライド（0.39g、1.31mmol）を加えた。反応物を還流しながら一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（70mL）で希釈し、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機溶媒を真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフ（SiO2、30％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、白色固体としてＮ−tert−ブトキシ−２−（Ｒ）｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−（フェニルチオ）プロピオンアミドを得た（23％）。この物質を、実施例24工程２に従い、Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−（フェニルチオ）プロピオンアミドに変換した。
実施例27
Ｎ−ヒドロキシ−１−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−シクロヘキサン−１−カルボキサミドの合成
工程１
メチル１−アミノシクロヘキサン−１−カルボキシラート塩酸塩（4.06g、20.9mmol）をアセトニトリル（37mL）に混合した懸濁液に、塩化スルフリル（26.2mL、326mmol）及び五塩化アンチモン（0.17mL、2.4mmol）を加えた。反応物を、硫酸カルシウム乾燥管を用いて、80℃で一晩加熱した。反応物を真空下で濃縮し、黄色の油状物としてメチル１−（クロロスルホニルアミノ）シクロヘキサン−１−カルボキシラートを得（85％）、更に精製することなく用いた。この物質を、反応が45℃に加熱することを除き、実施例２及び実施例13に従い、Ｎ−ヒドロキシ−１−｛［４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝シクロヘキサン−１−カルボキサミドに変換した。
実施例28
Ｎ−ヒドロキシ−４−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドの合成
工程１
ピペラジン−２（Ｒ）−カルボン酸二塩酸塩（5.0g、24.6mmol）を、ヘキサメチルジシラザン（50mL）に懸濁した。反応混合物を約120℃に加熱して、完全に溶解し、その後80℃に冷却した。ジメチルカルバモイルクロライド（3.18g、29.5mmol）をアセトニトリル（5mL）に溶かした溶液を加え、反応混合物を一晩80℃で撹拌した。４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンスルファモイルクロライド（5.4g、19.58mmol）をアセトニトリル（10mL）に溶かした溶液を加え、生じた反応混合物を反応完了まで（HPLCにより追跡）、約80℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、メタノールで反応停止した。生じたスラリーを濃縮し、水中に入れた。水性スラリーを塩化アンモニウムで塩基とし、ジクロロメタンで洗浄した。水相を希塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、蒸発乾固し、ベージュ色の固体として４−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンスルホニル］−ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボン酸を得た（6.1g）。
工程２
４−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンスルホニル］−ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボン酸（1.0g、2.27mmol）［上記工程１に記載のとおりに調製］を、DMF（0.05mL）を含むジクロロメタン（8mL）に懸濁させた。反応混合物を−５℃に冷却し、ジクロロメタン（1mL）に溶かした塩化オキサリル（340mg、2.67mmol）を加えた。反応混合物をゆっくりと約15℃まで温まるにまかせ、透明な溶液になるまで約２時間撹拌した。反応混合物を約−10℃まで冷却し、ヒドロキシルアミン水溶液（48％、0.85g、12.35mL）、THF（4.8mL）及びtert−ブタノール（1.9g）からなる試薬混合物を、反応温度を５℃未満に保ちながら、ゆっくりと加えた。反応混合物を５〜15℃で約１時間撹拌し、次いで減圧蒸留して、アセトニトリル（15mL）中へ置いた。水（10mL）を加えて透明な溶液とした。アセトニトリルを減圧下でゆっくりと蒸留し、結晶化させた。最終体積約15mLになると、蒸留を停止し、生じたスラリーを室温で１時間撹拌した。沈殿した生成物を、濾過により単離し、水、エタノール及び酢酸イソプロピルで次々と洗浄し、真空下で乾燥し、無色の結晶性固体として、Ｎ−ヒドロキシ−４−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドを得た（850mg）。
1.  ４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンスルファモイルクロライドを、ジメチルアミノスルファモイルクロライドに代え、３当量のトリメチルシリルシアニドを用いて、実施例28工程１に記載のとおりに合成して、１−ベンジルオキシカルボニル−４−ジメチルアミノスルホニルピペラジン−２−（RS）−カルボン酸を得た。この物質を、実施例28工程３〜５に記載のとおりに合成して、Ｎ−ヒドロキシ−４−（N,N−ジメチルアミノスルホニル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］−ピペラジン−２−（RS）−カルボキサミドに変換した。
2.  １−ベンジルオキシカルボニル−４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−２−（Ｒ）−カルボン酸を、ベンジル１−ベンジルオキシカルボニル−４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−２−（RS）−カルボキシラート［Ono,N.,et.al.,Bull.Chem.Soc.Jpn.,51,2401,（1978）に記載のとおり、１−ベンジルオキシカルボニル−４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−２−（RS）−カルボン酸から調製］に代えて、実施例28工程１に記載のとおりに合成して、ベンジル１−ベンジルオキシカルボニル−ピペラジン−２−（RS）−カルボキシラートを得た。この物質を、まず、Gao,Y.,et.al.,J.Med.Chem.,33,39,（1990）に記載のとおり、2,2,2−トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホネートと反応させて、ベンジル１−ベンジルオキシ−カルボニル−４−（2,2,2−トリフルオロエチル）ピペラジン−２−（RS）−カルボキシラートに変換し、次いで、実施例28工程３〜５に従い、Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］−４−（2,2,2−トリフルオロエチル）ピペラジン−２−（RS）−カルボキサミドに変換した。
実施例29
Ｎ−ヒドロキシ−４−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドの合成
４−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボン酸（1.39g、3.16mmol）［実施例28工程１〜４に記載のとおりに調製］及び10％Pd/C（0.7g）を10％テトラヒドロフラン／エタノール（45mL）中に混合した混合物を、水素雰囲気下（１気圧）で一晩撹拌した。反応混合物を、過剰のエタノールとともにセライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、白色固体として、４−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボン酸を得た（88％）。この物質を、上記の実施例28工程５に記載の手順に従い、Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチルアミノカルボニル−１−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドに変換した。
実施例30
処方例
以下は、式（Ｉ）の化合物を含有する代表的な薬剤形態である。
錠剤形態
以下の成分をよく混合し、プレスして単一切込み錠剤にした。
0003563411.tif 000041
カプセル製剤
以下の成分をよく混合し、硬質殻ゼラチンカプセルに詰めた。
0003563411.tif 000042
懸濁剤製剤
以下の成分を混合し、経口用の懸濁剤を形成させた。
0003563411.tif 000043
注射製剤
以下の成分を混合して、注射剤製剤を形成させた。
0003563411.tif 000044
坐薬製剤
全重量が2.5gの坐薬は、本発明の化合物をWitepsol（登録商標）Ｈ−15（飽和植物性脂肪酸のトリグリセライド;Riches−Nelson,Inc.,New York）を混合して調製され、以下の組成である。
0003563411.tif 000045
実施例31
マトリックスメタロプロテアーゼの単離
ヒトコラゲナーゼ−１の触媒領域は、Gehring,E.R.,et al.,J.Biol.Chem.,270,22507（1995）に記載されているとおり、E.Coli中にユビキチンとともに融合蛋白として発現されている。融合蛋白の精製後、コラゲナーゼ−１触媒領域を、37℃で１時間、1mMアミノフェニル酢酸水銀（APMA）で処理することにより放出し、その後亜鉛キレートクロマトグラフィーで精製した。
ヒトコラゲナーゼ−２及びゼラチナーゼＢを、Mookhtiar,K.A.et.al.,Biochemistry,29,10620,（1990）に記載のとおり、バフィコートから活性型で単離した。
プロペプチド及びヒトコラゲナーゼ−３の触媒領域部分は、E.Coli中にユビキチンとともに、Ｎ末端融合蛋白として発現されている。精製後、触媒領域を1mM APMAで処理することにより放出し、その後亜鉛キレートクロマトグラフィーで精製した。
ラットコラゲナーゼ−３を、Roswit,W.T.et.al.,Arch.Biochem.Biophys.,225,285−295（1983）に記載のとおり、子宮平滑筋細胞の培地から活性型として精製した。
ヒトプロゲラチナーゼＡの触媒及びフィブロネクチン様部分は、E.Coli中にユビキチンとともに、融合蛋白として発現されている。効力検定を、自動的に活性化された物質に対して行った。
ラットプロゲラチナーゼＡを、インターロイキン−１で刺激したケラチン細胞の培地から精製し、１時間37℃で1mM APMAにより処理することにより活性化し、過剰のAPMAを除くため透析した。
ヒトプロストロメライシン−１を、固定化モノクローナル抗体を用い、アフィニティークロマトグラフィーにより、滑液線維芽細胞の培地から精製した。チモーゲンを、１時間23℃でトリプシン（1.5μg/mL）処理することにより活性化し、45及び28kD種の混合物を得た。ヒトストロメリシン−１の触媒領域を、E.Coliからプロストロメリシンを発現及び精製することにより調製し、１時間37℃で1mM APMA処理することにより活性化し、その後透析した。
ラットプロストロメリシン−１は、チャイニーズハムスター卵巣細胞に発現させ、培地から精製した。それを、１時間37℃で1mM APMA処理することにより活性化し、その後透析した。
ヒトプロマトリリシンを発現させ、Barnett,J.et.al.,Prot.Expres.Pur.5,27,（1994）に記載のとおり、チャイニーズハムスター卵巣細胞から精製した。チモーゲンを、１時間37℃で1mM APMA処理することにより活性化し、その後亜鉛キレートクロマトグラフィーで精製した。
実施例32
in vitroでのマトリックスメタロプロテアーゼの阻害
in  vivoでの、本発明の化合物のマトリックスメタロプロテアーゼ阻害活性を、Knight,C.G.,et.al.,FEBS Lett.,296,263−266（1992）に記載のとおり、37℃で、MCA−Pro−Leu−Gly−Leu−DPA−Ala−Arg−NH2（Bachem,Inc.）の加水分解に基づき測定した。
マトリックスメタロプロテアーゼ酵素を、DMSOに溶解した10μモルの上記基質を含む検定緩衝液（50mMトリシンpH7.5、200mM NaCl、10mM CaCl2及び0.005％Brij−35）で希釈した。DMSOに溶解した本発明の化合物又はDMSOのみ（対照試料）を、全試験で最終的なDMSO濃度が2.5％になるよう加えた。蛍光変化を、励起波長328nm及び発光波長393nmを用いて、Perkin−ElmerLS−50B蛍光光度計でモニターした。
本発明の化合物は、この検定で活性であった。
本発明の数種の化合物のMMP阻害活性（対照の活性の50％阻害を起こす阻害物質濃度、IC50で表示）は以下のとおりであった。
0003563411.tif 000046
実施例33
in vitroでの軟骨栓の劣化
本発明の化合物がコラーゲンマトリックスの劣化を阻害する能力（ヒドロキシプロリンの放出により判定）を、Spirito,S.,Doughty,E.,et.al.,“Metalloproteinase inhibitors halt collagen breakdown in IL−1 induced bovine nasal cartilage cultures"Inflamm.Res.,44,Supp.2:S131−S132,（1995）に記載の方法をわずかに変更した方法に従い、in vitroでの軟骨栓劣化検定で測定した。
直前に屠殺したウシ膝関節から調製した軟骨外植片を、フェノールレッドは含まないが、HEPES及びＬ−グルタミン及びフンギソン2.5μg/mL、ゲンタマイシン50μg/mL、ペニシリン100U/mL及びストレプトマイシン100μg/mLを含む培地（Dubelcoの改質イーグル培地、Gibco ♯21063−001,Gibco BRL Products,Gaithersburg,MD）に加えた。培養物を、最終濃度20ng/mLのIL−１−αで刺激した。式（Ｉ）の化合物を、10〜300nmの濃度でDMSOに加えた。対照試料は、IL−１−αのみを含んでいた。培養を、６％のCO2を含む空気中で、37℃で、21日間培養し、その間週に２回培地を交換した。軟骨栓を除去し、加水分解してヒドロキシプロリンの含量を測定した。被験物質のMMP阻害活性は、ビヒクル処理群（対照群）に対する試験群のヒドロキシプロリン含量の値である。
この検定における、本発明の数種の化合物のMMP阻害活性は、以下のとおりであった。
0003563411.tif 000047
実施例34
in vivoでの軟骨栓劣化
本発明の化合物がコラーゲンマトリックスの破壊を阻害する能力を、Bishop,J.,et al.,J.Pharm.Tox.Methods,30,19,（1993）に記載の方法をわずかに変更した方法を用いた、ラットの軟骨栓移植検定により測定した。
この検定において、重さが約20mgのウシ鼻軟骨栓を、Mycobacterium tuberculosisを含浸させたポリビニルスポンジに埋め、メスのLewisラットの皮下に移植した。１週間後、0.9％塩化ナトリウム、0.5％カルボキシメチルセルロースナトリウム、0.4％polysorbate 80、0.9％ベンジルアルコールを含む水性ビヒクル（CMCビヒクル）の溶液又は懸濁液として調製された、DMSOに溶かした被験物質（最終濃度５％に必要なだけの体積を用いる）をメスのラットに投与した。対照ラットにはビヒクルのみを与えた。実験は、８日又は９日後に終了した。栓を除去し、重さを量り、加水分解し、ヒドロキシプロリン含量を測定した。被験物質のMMP阻害活性は、ビヒクル処理群（対照群）に対する試験群のヒドロキシプロリン含量の値である。
この検定における、本発明の数種の化合物のMMP阻害活性は、以下のとおりであった。
0003563411.tif 000048
実施例35
in Vitroでの、TNF放出阻害検定
本発明の化合物がTNF放出を阻害する能力を、Pradines−Figueres,A.and Raetz,C.R.H.,J.Biol.Chem.,267（32）,23261（1992）に記載の方法をわずかに変更した方法を用いて、決定した。
ヒトモノマック６細胞（Ziegler−Heitbrock,H.W.L.,et al.,Int.J.Cancer,41,456,（1988））を、37℃で、10％ウシ胎児血清を含むRPMI1640培地で、１×105細胞/mLの密度まで培養した。これらの細胞の0.23mLを、細胞培養プレートの各穴に入れ、細胞を15分間培養した。被験物質を上記の培地に溶解し、加え、培養を更に15分間続けた。リポ多糖／ホルボール−12−ミリステート−13−アセテート（LPS/PMA）混合物を、リポ多糖の最終濃度が10ng/mLに、ホルボール−12−ミリステート−13−アセテートの最終濃度が30ng/mLになるように、10μＬ加えた。細胞を２時間培養し、その後プレートを遠心分離し、培地を除き、TNF含量を分析した。分析は、製造者のプロトコルに従い、TNF Quantikine（登録商標）Immunoassay（Ｒ＆D Systems,Minneapolis,MN 55413）を用いて行った。
本発明の化合物は、この検定で活性であった。
被験物質のTNF−α阻害活性、すなわちビヒクル処理群（対照群）に対する試験群のTNF−α含量の値は、以下のとおりであった。
0003563411.tif 000049
実施例36
in vivoでのマウスのLPS誘起TNF−α産生阻害検定
本発明の化合物が、TNF−α放出を阻害する活性は、Zanetti,G.;Heumann,D.,et al.,“Cytokine production after intravenous or peritoneal Gram−negative bacterial challenge in mice"J.Immunol.,148,1890,（1992）及びSekut,L.,Menius,J.A.,et al.,“Evaluation if the significance of elevated levels of systematic and localized tumor necrosis factor in different animal models ofinflammation"J.Lab.Clin.Med.,124,813,（1994）に記載の方法をわずかに変更した方法を用いて決定した。
メスのBalb/cマウスに麻酔をかけ、CMCビヒクルすなわちヒドロキシプロピルメチルセルロースを主成分としたビヒクルに溶解した被験物質を皮下注射した。対照動物には、ビヒクルのみを与えた。１時間後、LPS（50μg/マウス、Sigma ♯13129,Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO）を腹腔内に注射した。1.5時間後、動物の眼窩後方叢から血液を、microtainer血清分離管（Becton Dickinson,Cat.No.♯5960,Becton Dickinson ＆ Co.,Franklin Lakes,NJ）に集めた。血清を分離し、TNF−αの量を、EM−TNFA（登録商標）キット（Endogen,Woburn,MA）を製造者のプロトコルに従って用い、測定した。
本発明の数種の化合物のTNF阻害活性は以下のとおりであった。
0003563411.tif 000050
実施例37
TNF受容体放出免疫学的検定
ヒトモノマック６細胞を、10％ウシ胎児血清を補ったRPMI  1640培地で、37℃で、１×106細胞/mLの密度まで培養した。以下の培養は全て37℃で行った。これらの細胞の230μＬを96穴細胞培養プレートの各穴に入れ、細胞を15分間培養した。式（Ｉ）の化合物を上記の培地中に所望の濃度で含んだ溶液10μＬを適当な穴に加え、更に15分間培養した。各穴に、10μＬのPMAを最終濃度30ng/mLで加えた。次いで、細胞を16時間培養し、その後プレートを遠心分離にかけ、培地を除き、TNF受容体含量を分析した。分析は、Ｒ＆D Systems TNF receptor Quantikine（登録商標）Immunoassay（Endogen,Woburn,MA）を製造者のプロトコルに従って用い、行った。各TNF受容体（受容体Ｉ及び受容体II）の測定はこのように行った。IC50を、培地中に放出されたTNFの阻害パーセントから計算した。
式（Ｉ）の化合物は、この検定で試験されたとき、選択的にTNF生産を阻害する能力を示した。
以上の発明は、説明と例示のため、明確さと理解の目的で、やや詳細に説明されてきた。当業者には、添付の特許請求の範囲内で変更と改変を実施できることが明らかであろう。したがって、上記の記載は、説明のためであり制限するためのものではない。したがって、本発明の範囲は、上記の記載ではなく、以下に添付の特許請求の範囲を基準にして、これらの特許請求の範囲に包含される同等物の全範囲によって決定されるべきである。