(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003598421.tif 000004
（式中、Ｒは置換基を有していてもよいアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す。）で示されるアルデヒドを、沸点が５０℃より高いエーテル系溶媒中、０〜５℃の温度範囲で、塩基性触媒の存在下にホルマリン水溶液と反応させてα位をモノヒドロキシメチル化し、次いで還元反応に付すことを特徴とする一般式（II）
【化２】
0003598421.tif 000005
（式中、Ｒは前記定義のとおりである。）で示される２−置換−１，３−プロパンジオールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、２−置換−１，３−プロパンジオールの製造方法に関する。本発明により製造される２−置換−１，３−プロパンジオールは、各種医薬、農薬の合成中間体として、例えば抗炎症剤、鎮痛剤として効果が期待されている（１Ｓ，４Ｒ）−シス−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−４−（フェニルメチル）ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸の合成中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
２−置換−１，３−プロパンジオールの合成法としては、例えば、マロン酸ジエチルをナトリウムエトキシドの存在下にベンジルクロリドでアルキル化したのち、水素化リチウムアルミニウムで還元することにより２−ベンジル−１，３−プロパンジオールを得る方法が知られている［マクロモレキュラズ（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）、２０巻、１４１６〜１４１９頁（１９８７年）参照］。また、アルデヒドのα位にヒドロキシメチル基を導入する方法としては、イソバレルアルデヒドを、炭酸カリウム水溶液を用いてジエチルエーテルとホルマリン水溶液の二相系で反応させ、目的物であるヒドロキシメチル体を得る方法が知られている［ザ  ジャーナル  オブ  アメリカン  ケミカル  ソサエティー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｓｏｃｉｅｔｙ）、７０巻、１６９４〜１６９９頁（１９４８年）参照］。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記の２−ベンジル−１，３−プロパンジオールの製造方法は、原料であるマロン酸ジエチルおよび還元剤である水素化リチウムアルミニウムが高価であること、さらに水素化リチウムアルミニウムは工業的に取り扱いが困難であることから、工業的に有利な製造方法とは言い難い。また、上記のアルデヒドのα位にヒドロキシメチル基を導入する方法は、反応溶媒にジエチルエーテルを使用しており、該溶媒の引火性、揮発性、過酸化物の蓄積性等の理由から、工業的に有利な製造方法とは言い難い。一方、ヒドロキシメチル化反応溶媒として一般的なアルコール系の溶媒は、後述の比較例からも明らかなように、反応速度が非常に速く、反応調節が困難なため、目的物であるモノヒドロキシメチル体がジヒドロキシメチル体および脱水体に変換し、収率が低下するという欠点を有している。
しかして、本発明の目的は、工業的に取り扱いの困難な溶剤を用いることなく、２−置換−１，３−プロパンジオールを選択的に製造し得る方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明よれば、上記の目的は、一般式（Ｉ）
【０００５】
【化３】
0003598421.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒは置換基を有していてもよいアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す。）
で示されるアルデヒド（以下、これをアルデヒド（Ｉ）と略記することがある）を、沸点が５０℃より高いエーテル系溶媒中、塩基性触媒の存在下にホルマリン水溶液と反応させてα位をモノヒドロキシメチル化し、次いで還元反応に付すことを特徴とする一般式（ＩＩ）
【０００７】
【化４】
0003598421.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒは前記定義のとおりである。）
で示される２−置換−１，３−プロパンジオール（以下、これを２−置換−１，３−プロパンジオール（ＩＩ）と略記することがある）の製造方法を提供することにより達成される。
【０００９】
【発明の実施の形態】
前記一般式（Ｉ）および（ＩＩ）においてＲが表すアルキル基は、直鎖状または分岐鎖状のいずれでもよく、炭素数１〜１０のアルキル基が好ましい。かかるアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、イソアミル基、イソバレル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基等が挙げられる。Ｒが表すアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、アラルキル基としてはベンジル基等が挙げられる。これらのアルキル基、アリール基およびアラルキル基は置換基を有していてもよく、置換基としては塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子が挙げられる。また、アリール基およびアラルキル基のアリール基部分の置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等の炭素数１〜６の低級アルキル基が挙げられる。
【００１０】
本発明において使用される沸点が５０℃より高いエーテル系溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、１，１−ジメトキシエタン、１，２−ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル等が挙げられる。中でもテトラヒドロフランが好ましい。
【００１１】
本発明において使用される塩基性触媒としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物等が挙げられるが、特に炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が好ましい。塩基性触媒の使用量は、アルデヒド（Ｉ）１モルに対して０．０５〜２０モルの範囲が好ましく、１〜２モルの範囲がより好ましい。かかる塩基性触媒は通常水溶液として使用するが、水溶液中の塩基性触媒の濃度は５〜２０ｗ／ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００１２】
反応に用いられるホルマリン水溶液の濃度は特に限定されず、例えば、市販品の２０〜４５％水溶液を用いることができる。その使用量は、反応速度、経済性、副生成物の分離等の観点から、アルデヒド（Ｉ）１モルに対して１〜１００モルの範囲が好ましく、２〜２０モルの範囲がより好ましい。
【００１３】
反応温度は、０〜５０℃の範囲であることが好ましく、０〜５℃の範囲であることがより好ましい。
【００１４】
上記の方法により製造されるアルデヒドのヒドロキシメチル体の反応混合物からの単離精製は、通常の有機化合物の単離精製において用いられる方法と同様にして行われる。例えば、反応混合物を水にあけ、酢酸エチル、イソプロピルエーテル等の有機溶媒で抽出する。抽出液を水で洗浄中和し、次いで飽和食塩水で洗浄したのち、乾燥、濃縮して粗生成物が得られる。この粗生成物は、通常の分離方法に従って精製することも可能であるが、粗生成物をそのまま次の還元反応に用いることも可能である。
【００１５】
還元は、一般的な接触水素添加方法で行うことができる。かかる反応に使用される触媒としては、ニッケル、コバルト、ロジウム、パラジウム、プラチナ等の適当な金属触媒が挙げられる。好ましくはラネーニッケル等であるが、モリブデン変性のラネーニッケルを使用することがより好ましい。この反応は溶媒中で行うのが好ましく、溶媒としては、例えばエタノール、メタノール等のアルコール系溶媒等が使用される。水添温度は、２０〜１５０℃の範囲であることが好ましく、９０〜１１０℃の範囲であることがより好ましい。反応水素圧は、通常、５〜１００ｋｇ／ｃｍ２  の範囲であることが好ましく、１０〜３０ｋｇ／ｃｍ２  の範囲であることがより好ましい。
【００１６】
このようにして得られた２−置換−１，３−プロパンジオール（ＩＩ）の反応混合物からの単離・精製は、上記の方法により製造される水添生成物から触媒を濾別したのち、濾液を減圧下に濃縮することによって粗生成物を得、該生成物を必要に応じて蒸留、再結晶またはクロマトグラフィー等により精製することによって行われる。
【００１７】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００１８】
比較例１
３−フェニルプロピオンアルデヒド１ｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、得られた溶液に、２０℃で３７％ホルマリン水溶液３．０ｍｌ、１０％炭酸カリウム水溶液１０．４ｍｌを順次加え、３０分間撹拌した。得られた２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオンアルデヒド（目的物）、並びに副生成物であるジヒドロキシメチル体（２，３−ジヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオンアルデヒド）および脱水体（Ｃ６  Ｈ５  −ＣＨ２  −Ｃ（＝ＣＨ２  ）−ＣＨＯ）のＨＰＬＣでの収率はそれぞれ５．９％、４５．２％、３１．８％であった。
【００１９】
実施例１
２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオンアルデヒドの合成
実施例１−ａ
３−フェニルプロピオンアルデヒド１ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、得られた溶液に２０℃で３７％ホルマリン水溶液３．０ｍｌ、１０％炭酸カリウム水溶液１０．４ｍｌを順次加え、３時間撹拌した。得られた２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオンアルデヒド、ジヒドロキシメチル体（２，３−ジヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオンアルデヒド）および脱水体（Ｃ6 Ｈ5 −ＣＨ2 −Ｃ（＝ＣＨ2 ）−ＣＨＯ）のＨＰＬＣでの収率はそれぞれ４５．６％、１６．３％、２７．６％であった。
【００２０】
実施例１−ｂ
反応温度を１℃、反応時間を１５時間にした以外は実施例１−ａと同様の条件で反応を行った。得られた２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオンアルデヒド、ジヒドロキシメチル体（２，３−ジヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオンアルデヒド）および脱水体（Ｃ6 Ｈ5 −ＣＨ2 −Ｃ（＝ＣＨ2 ）−ＣＨＯ）のＨＰＬＣでの収率はそれぞれ５６．０％、６．７％、１２．９％であった。
【００２１】
実施例１−ｃ
３−フェニルプロピオンアルデヒド１０ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解したのち、１℃に冷却した。この溶液に、３７％ホルマリン水溶液を加え、次いで、１４％炭酸カリウム水溶液７３．５ｍｌを滴下し、１℃のまま５時間撹拌した。反応終了液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄中和し、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させたのち、減圧下に濃縮し、粗ヒドロキシメチル体１４．４ｇを得た。
【００２２】
実施例２
２−ベンジル−１，３−プロパンジオールの合成
実施例１−ｃで得られた粗ヒドロキシメチル体１４．４ｇにエタノール１４４ｍｌを加えたのち、モリブデン変性ラネーニッケル１．４４ｇを添加し、１００℃、水素圧２０気圧、１１時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、ラネーニッケルを除去したのち、濾液を濃縮、真空蒸発した。これにトルエンを加え再結晶することによって２−ベンジル−１，３−プロパンジオール５．６ｇを得た。
【００２３】
【発明の効果】
本発明によって、２−置換−１，３−プロパンジオールを工業的に有利に製造することができる。