(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）’
【化１】
0003562770.tif 000026
（式中、Ｒ１  は水素原子またはアシル基を意味する。Ｒ２  は水素原子または低級アルキル基を意味する。Ｒ３ａ  は、置換されていてもよいフェニル基を意味する。Ｒ４  は水素原子、低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味する。ｎは、１又は２の整数を意味する。ｌ、ｍは、それぞれ独立して０又は１―２の整数を意味する。ただし、ｌ＝ｍ＝０、かつＲ４が
【化２】
0003562770.tif 000027
である場合を除く。）で示されるベンズアゼピン―２―オン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）’
【化３】
0003562770.tif 000028
（式中、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を意味する。Ｒ３ａは、置換されていてもよいフェニル基を意味する。ｎは、１又は２の整数を意味する。）で示されるベンズアゼピン―２―オン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項３】
請求項１記載のベンズアゼピン―２―オン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする心房性ナトリウム利尿ペプチド分解酵素阻害剤。
【請求項４】
請求項１記載のベンズアゼピン―２―オン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするアンジオテンシンＩ変換酵素阻害剤。
【請求項５】
請求項１記載のベンズアゼピン―２―オン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする心不全治療・予防剤。
【請求項６】
請求項１記載のベンズアゼピン―２―オン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする高血圧症治療・予防剤。
【請求項７】
請求項１記載のベンズアゼピン―２―オン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする狭心症治療・予防剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ベンズアゼピン−２−オン誘導体に関し、さらに詳しくは、医薬として優れた作用を有するベンズアゼピン−２−オン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般に心不全と称される心疾患は、急性心不全は勿論のこと、慢性心不全のような疾患であっても、進行すれば生命の危機に直接結びついてしまうことから、治療薬に関する研究が古くから盛んに行われ、その結果、現在に至るまでに様々な作用機序の薬剤が開発されてきた。
【０００３】
例えば、ジギタリスで代表される強心配糖体は、心拍数を増加させることなく心収縮力や運動耐容能を改善するものとして古くから使用されている。しかし、これら強心配糖体は安全域が狭く、投与できる患者の範囲が狭いという欠点があり、さらには重篤な不整脈を引き起こすなどの副作用があることから、使用しづらい面があった。
また、心不全の後方障害によるうっ血を軽減させる薬剤として、フロセミドやスピロノラクトンなどの利尿剤を使用することがある。しかし、これらの薬剤は、軽症心不全にも使用可能で、自覚症状を改善するという長所はあるものの、電解質異常や糖代謝異常などの副作用が出現する、あるいは運動耐容能や、いわゆるクオリティ・オブ・ライフの改善に結びつかないという欠点があった。
【０００４】
冠血管の血流改善を目的とする血管拡張剤としては、硝酸イソソルビドなどの硝酸薬や、ブナゾシン、プラゾシンに代表されるα遮断薬も用いられる。しかし、前者は、前負荷を軽減して自覚症状や運動耐容能を改善するなどの特徴を有し、速効性で重篤な副作用も見られないことから広く使用されているものの、耐性が生じ易いという欠点がある。また、後者は、前負荷、後負荷の両方を軽減して心拍出量を増加させるという特徴を有するが、自覚症状や運動耐容能の改善に効果がないという報告がなされている。
また、ドパミン、ドブタミンなどのβ刺激剤は、強力な心収縮力増加作用をもたらし、急性心不全の救急治療の第一選択薬として知られているが、耐性を起こし易く、不整脈などを引き起こす可能性もあり、さらに心筋障害などの副作用も知られていることから、使用に際しては注意を要する薬剤であった。
【０００５】
ところで、近年、新たな心不全治療剤として、アンジオテンシンＩ変換酵素（以下、ＡＣＥと記す。）阻害剤及び心房性ナトリウム利尿ペプチド分解酵素（Ｎｅｕｔｒａｌ  ＥｎｄＰｅｐｔｉｄａｓｅ：ＮＥＰ−２４．１１）阻害剤が注目されてきている。
上記心房性ナトリウム利尿ペプチド（以下、ＡＮＰと記す。）は、生体内に存在するホルモンで、強力な水・ナトリウム利尿作用及び血管拡張作用などの他、交感神経抑制によるノルエピネフリン遊離抑制作用、腎からのレニン分泌抑制作用、副腎からのアルドステロン分泌抑制作用、さらには静脈における水透過性を亢進させることによる灌流圧低下作用なども示す。例えば、前負荷の上昇を伴ううっ血性心不全患者におけるＡＮＰの作用は、心房伸展刺激に比例して分泌が亢進し、循環体液量を代謝的に調節していると考えられている。実際に、心不全患者へのＡＮＰ投与の結果、肺動脈楔入圧の減少や利尿作用が認められており、心係数及び一回拍出係数を改善する結果も得られている。さらに、ＡＮＰは、心不全の悪循環を助長する内因性ホルモン、例えばアルドステロンやノルエピネフリンなどの遊離も抑制し、心不全の病態を多面的に改善することが報告されている。これらのＡＮＰの作用は、心不全のみならず、高血圧症の治療薬としても好ましいと考えられるものである。
【０００６】
しかしながら、ＡＮＰはペプチドであるため、経口投与が不可能な上に代謝的安定性も低く、現在のところ臨床での使用は急性期に限られているという問題があり、また、長期間投与による心機能の悪化例も報告されている。
そこで、ＡＮＰの上記特徴をふまえ、経口投与型のＡＮＰ関連製剤として注目を集めてきたのが、先に述べたＡＮＰ分解酵素阻害剤（以下、ＮＥＰ阻害剤と記す。）である。ＮＥＰ阻害剤は、心不全患者への投与により血中ＡＮＰ濃度を上昇させ、ナトリウム利尿作用を示すことが報告されている。しかしながら、既存のＮＥＰ阻害剤は、心血行動態に対する作用が軽微であり、前負荷及び後負荷の作用が明確ではなかった。
【０００７】
一方、血管拡張薬の一つであるＡＣＥ阻害剤は、心不全の増悪因子であるアンジオテンシンＩＩ（以下、ＡＴ−ＩＩと記す。）の生成を抑制することにより、慢性心不全に対しＮＹＨＡ重症度の有為な改善と運動耐用能の向上が認められ、延命効果をも含めた有用性が証明されている。しかしながら、既存のＡＣＥ阻害剤の有用率は必ずしも高いものではなく、また、低血圧症を起こす等の副作用を有するために腎機能低下例では投与が制限されるなどの問題も指摘されている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
以上述べたように、現在、ＮＥＰ阻害剤及びＡＣＥ阻害剤が新たな心不全治療薬として注目されているが、既存のＮＥＰ阻害剤及びＡＣＥ阻害剤は、何れも有用性の点で限界があることから、両阻害剤の長所を同時に示す様なより有用性の高い心不全治療薬の開発が渇望されている。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記事情に鑑み、経口投与が可能で、かつ代謝的安定性も良好であり、有効率が高く、合併症のある患者にも広く使用できる薬剤の研究に取り組んだ結果、以下一般式（Ｉ）に示すベンズアゼピン−２−オン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩が、ＮＥＰとＡＣＥを同時に阻害して所期の目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
【化５】
0003562770.tif 000002
【００１１】
（式中、Ｒ１  は水素原子またはアシル基を意味する。
Ｒ２  は水素原子、低級アルキル基を意味する。
Ｒ３  は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基またはハロゲン原子、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味する。
Ｒ４  は水素原子、低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味する。
ｌ及びｍは、それぞれ独立して０、１又は２の整数を意味する。
ｎは、１または２の整数を意味する。）
【００１２】
Ｒ２  、Ｒ３  、Ｒ４  の定義において、低級アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、  ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基（アミル基）、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基などを意味する。
【００１３】
Ｒ３  の定義にみられる低級アルコキシ基とは、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｎ−プトキシ基などの上記低級アルキル基から誘導される基を意味する。
【００１４】
Ｒ３  及びＲ４  の定義にみられる置換基を有していてもよいアリール基において、アリールとは、フェニル、ナフチルなどを意味する。
【００１５】
Ｒ３  及びＲ４  の定義にみられる置換基を有していてもよいヘテロアリール基において、ヘテロアリールとは、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、イソキサゾリル、ピラニル、チアゾリルなどの単環系のヘテロアリールや、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノキサリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ベンゾフラニルなどの縮合複素環から誘導される基などを意味する。
【００１６】
また、Ｒ３  及びＲ４  の定義にみられる「置換されていてもよいアリール基」及び「置換されていてもよいヘテロアリール基」において、「置換基」とは、メチル、エチル、イソプロピルなどの低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシなどの低級アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子などのハロゲン原子、置換されていてもよいアリール基などを例としてあげることができる。
【００１７】
Ｒ１  の定義にみられるアシル基とは、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基などの脂肪族飽和モノカルボン酸から誘導される基、アクリロイル基、プロピオロイル基などの脂肪族不飽和カルボン酸から誘導される基、グリコロイル基、ラクトイル基、サリチロイル基、アニソイル基などのヒドロキシカルボン酸やアルコキシカルボン酸から誘導される基、ニコチノイル、フロイル、テノイルなどの複素環式カルボン酸から誘導される基、ベンゾイル、トルオイルなどの炭素環式カルボン酸から誘導される基などを挙げることができるが、すなわちカルボン酸から誘導される基であればいかなるものでもよい。
【００１８】
Ｒ３  、Ｒ４  の定義にみられるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。
薬理学的に許容できる塩とは、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、りん酸塩などの無機酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。
【００１９】
以下に本発明を得るための方法の一例を記す。
製造方法１
【００２０】
【化６】
0003562770.tif 000003
【００２１】
（式中、Ｒ３  、Ｒ４  、ｎ、ｍ、ｌは前記と同様の意味を有する。
Ｒ１ａは、アシル基を意味する。
Ｒ２ａは、低級アルキル基を意味する。）
【００２２】
（第１工程）
本工程は、３−アミノ−ベンズアゼピン−２−オン誘導体（ＩＩＩ  ）と、公知もしくは公知の方法によって得られるカルボン酸誘導体（ＩＶ）あるいはその酸ハロゲン化物などの活性誘導体を縮合し、アミド誘導体（Ｖ）を得る工程である。縮合は、通常用いられる方法により行われるが、例をあげれば、化合物（ＩＩＩ  ）および（ＩＶ）をＥＥＤＱ（１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン）、ＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＥＣ［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩］、またはジエチルシアノホスホネートのような通常使用する縮合試薬の存在下に塩化メチレンやテトラヒドロフランなどに代表される不活性溶媒中で反応させることにより化合物（Ｖ）が得られる。化合物（ＩＶ）の酸クロライドを経由する場合は、化合物（ＩＶ）を適当な不活性溶媒中で塩化チオニル、シュウ酸クロライドなどの通常用いられるクロル化剤により酸フロライドとし、アミン体（ＩＩＩ  ）を反応させることにより、化合物（Ｖ）を得ることができる。
【００２３】
（第２工程）
本工程は、第１工程で得られたアミド誘導体（Ｖ）のエステル基及びアシルチオ基を常法により脱保護し、メルカプトカルボン酸誘導体（ＶＩ）を得る工程である。脱保護は、アミド誘導体（Ｖ）を、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの希アルカリ水溶液あるいは希鉱酸水溶液中で加水分解させることにより行われる。
【００２４】
製造方法２
Ｒ３  が置換基を有していていてもよいアリール基の場合の化合物（ＩＩＩ  ）は、以下の方法によって合成することができる。
【００２５】
【化７】
0003562770.tif 000004
【００２６】
【化８】
0003562770.tif 000005
【００２７】
【化９】
0003562770.tif 000006
【００２８】
（式中、Ｒ２ａ、ｎは前記と同様の意味を有する。
Ｒ３ａは、置換基を有していてもよいアリール基を意味する。
Ｘは、ハロゲン原子を意味する。）
【００２９】
（第１工程）
本工程は、公知もしくは公知の方法によって得られるヒドロキシテトラロン誘導体（ＶＩＩ  ）のトリフルオロメタンスルホニル化により、トリフルオロメタンスルホニルオキシ体を得る工程である。トリフルオロメタンスルホニル化は、化合物（ＶＩＩ）を、ピリジンなどの塩基存在下に塩化メチレンやテトラヒドロフランなどに代表される不活性溶媒中で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物あるいはトルフルオロメタンスルホニルクロライドを反応させることにより行われる。
【００３０】
（第２工程）
本工程は、第１工程で得られたトリフルオロメタンスルホニルオキシ体（ＶＩＩ  ）とアリールほう酸化合物（ＩＸ）あるいはアリールすず化合物（Ｘ）をカップリングし、アリールテトラロン誘導体（ＸＩ）を得る工程である。（ＶＩＩＩ）と（ＩＸ）あるいは（Ｘ）とのカップリング反応は本反応を阻害しない適当な溶媒中、適当な塩基およびパラジウム触媒の存在下に行われる。溶媒としては、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類があげられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等のアルカリ若しくはアルカリ土類金属炭酸塩、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基があげられる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）があげられる。
【００３１】
（第３工程）
本工程は、第２工程で得られたアリールテトラロン誘導体（ＸＩ）を、一般的に知られるベックマン転位あるいはシュミット転位により、ベンズアゼピン誘導体（ＸＩＩ  ）を得る工程である。転位反応は、化合物（ＸＩ）をヒドロキシルアミン塩酸塩で処理してオキシム体とした後、適当な酸存在下で加熱するか（ベックマン転位）、適当な酸存在下、アジ化水素酸あるいはアジ化ナトリウムを反応させる（シュミット転位）ことにより行われる。酸としては、硫酸、ポリリン酸、トリクロロ酢酸、メタンスルホン酸などがあげられる。
【００３２】
（第４および第５工程）
本工程は、第３工程で得られたベンズアゼピン誘導体（ＸＩＩ  ）のハロゲン化および還元反応により、３−ハロ−ベンズアゼピン誘導体（ＸＩＶ  ）を得る工程である。ジハロゲン化および還元反応は、Ｎａｇａｓａｗａ等の方法［Ｊ．Ｍｅｄ．ｃｈｅｍ．，  １４，  ５０１（１９７９）  〕に従って行われる。すなわち、まず（ＸＩＩ  ）をＰＸ５  （Ｘ＝ＢｒあるいはＣｌ）と反応させて（ＸＩＩＩ）を得、次いでパラジウム触媒下、接触水素添加を行うことにより（ＸＩＶ  ）を得ることができる。
【００３３】
（第６工程）
本工程は、第５工程で得られたハロ体（ＸＩＶ  ）のアジド化により、アジド体（ＸＶ）を得る工程である。アジド化は、ハロ体（ＸＩＶ  ）を適当な溶媒、例えばエタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド中、アジ化ナトリウム、あるいはアジ化リチウムを反応させることにより行われる。
【００３４】
（第７工程）
本工程は、第６工程で得られたアジド体（ＸＶ）のアルキル化により、Ｎ−アルキル体（ＸＶＩ  ）を得る工程である。アルキル化はアジド体（ＸＶ）を適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミドあるいはテトラヒドロフラン中、水素化ナトリウムのような強塩基存在下ヨードアルキルエステルを反応させるか、あるいはテトラヒドロフラン中、炭酸カリウムなどの塩基存在下、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、ベンジルトリエチルアンモニウムヨーダイド等のような相間移動触媒を用いて、ハロアルキルエステルを反応させることによって行われる。
【００３５】
（第８工程）
本工程は、第７工程で得られたＮ−アルキル体（ＸＶＩ  ）の還元反応によりアミン体（ＩＩＩ  ）を得る工程である。還元反応はＮ−アルキル体（ＸＶ）を適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル中、パラジウム−炭素のような触媒の存在下、接触水素添加することにより行われる。
このアミン体（ＸＶＩＩ）またはその誘導体である一般式（ＩＩ）で示されるベンズアゼピン−２−オン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩は新規物質であり、本発明の前記一般式（Ｉ）で示されるベンズアゼピン−２−オン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の製造中間体として有用である。
【００３６】
以下に本発明化合物の効果を示すために、薬理実験例を示す。
薬理実験例１
ラット腎皮質を用いた薬物のＮＥＰ阻害活性の測定
１．実験方法
ラットの腎皮質より  Ｂｏｏｔｈ  ａｎｄ  Ｋｅｎｎｙの方法（Ａ  Ｒａｐｉｄ  Ｍｅｔｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｏｎ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｖｉｌｌｉ  ｆｒｏｍ  Ｒａｂｂｉｔ  Ｋｉｄｎｅｙ．，  Ａｎｄｒｅｗ  Ｇ．  Ｂｏｏｔｈ  ａｎｄ  Ａ．Ｊｏｈｎ  Ｋｅｎｎｙ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ｊ．，  １９７４，  １４２，  ５７５−５８１．）に準じて調製した膜画分を用いて、ＮＥＰ活性を測定した。
【００３７】
ＮＥＰ活性は、Ｏｒｌｏｗｓｋｙ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋ  の方法（Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ａ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ−Ｂｏｕｎｄ  Ｍｅｔａｌｌｏｅｎｄｐｅｐｔｉｄａｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｐｉｔｕｉｔａｒｉｅｓ．，  Ｍａｒｉａｎ  Ｏｒｌｏｗｓｋｙ  ａｎｄ  Ｓｈｒｗｉｎ  Ｗｉｌｋ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９８１，  ２０，  ４９４２−４９５０．）に準じて、以下の方法によって測定した。
基質としてベンゾイル−グリシン−アルギニン−アルギニン−２−ナフチルアミド（ベンゾイル−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−２ナフチルアミド（Ｎｏｖａ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ  ））を用い、ＮＥＰ酵素標品及び過剰のロイシンアミノペプチダーゼ（ｌｅｕｃｉｎｅ  ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ（ｓｉｇｍａ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｕ．Ｓ．Ａ．））存在下、遊離するナフチルアミン（Ｎａｐｈｔｈｙｌ  ａｍｉｎｅ）をファーストガーネット（ｆｉｒｓｔ  ｇａｒｎｅｔ（Ｓｉｇｍａ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｕ．Ｓ．Ａ．））で発色させて  ５４０ｎｍの波長の吸光度を測定した。
【００３８】
ＮＥＰの阻害活性は、上記の実験系に、阻害剤の最終濃度が１、３、１０、３０、  １００、  ３００及び１０００ｎＭになるように添加し、阻害曲線を求め、５０％阻害を示す濃度をＩＣ５０として求めた。
２．実験結果
上記実験の結果を薬理実験例２の結果と共に以下の表１に示す。
【００３９】
薬理実験例２
ラット肺を用いた薬物のＡＣＥ阻害活性の測定
１．実験方法
ラットの肺より  Ｗｕ−Ｗｏｎｇらの方法（Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｎｄｔｈｅｌｉｎ  Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  Ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎ  Ｒａｔ  Ｌｕｎｇ．，  Ｊｕｎｓｈｙｕｍ  Ｒ．Ｗｕ−Ｗｏｎｇ，  Ｇｅｒａｌｄ  Ｐ．Ｂｕｄｚｉｋ，  Ｅｄｗａｒｄ  Ｍ．Ｄｅｖｉｎｅ  ａｎｄ  Ｔｅｒｒｙ  Ｊ．Ｏｐｇｅｎｏｒｔｈ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  １９９０，  １７１，  １２９１−１２９６．  ）に従って調製した膜画分を用いて、ＡＣＥ阻害活性を見た。
【００４０】
ＡＣＥ活性は、Ｃｕｓｈｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｈｅｕｎｇ（Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ  Ａｓｓａｙ  ａｎｄ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  Ｅｎｚｙｍｅ  ｏｆ  Ｒａｂｂｉｔ  Ｌｕｎｇ．，  Ｃｕｓｈｍａｎ  Ｄ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｃｈｅｕｎｇ  Ｈ．Ｓ．，  １９７１，  ２０，  １６３７−１６４８．）の変法（ホウ酸塩バッファー（ｂｏｒａｔｅ
ｂｕｆｆｅｒ  ）ｐｌｌ  ８．３  に改変）を用いて測定した。
ＡＣＥ存在下、ヒプリル−ヒスチジン−ロイシン（Ｈｉｐｐｕｒｙｌ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ（Ｐｅｐｔｉｄ  ｅｌｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｌｎｃ．，  Ｊａｐａｎ  ））から遊離するヒプレート（Ｈｉｐｐｕｒａｔｅ  ）を酢酸エチルで抽出後  ２２８ｎｍの波長の吸光度を測定した。
ＡＣＥの阻害活性は、上記実験系に、阻害剤の最終濃度が１、３、１０、３０、  １００、  ３００及び１０００ｎＭになるように添加し、阻害曲線を求め、５０％阻害を示す濃度をＩＣ５０として求めた。
２．実験結果
上記実験方法により行った実験結果を以下の表１に示す。
【００４１】
【表１】
0003562770.tif 000007
【００４２】
上記実験より本発明の化合物は、ＡＣＥ阻害作用及びＮＥＰ阻害作用の両方を有していることが明らかとなった。従って、本発明の化合物は、上述したＡＣＥ阻害作用及びＮＥＰ阻害作用により、心不全における病態の代償機構であるＡＮＰの作用を増強するとともに、心不全の増悪因子であるＡＴ−ＩＩの生成を抑制し、体液減少、前負荷軽減、後負荷軽減など、心不全に対して多面的な治療効果が期待でき、加えて利尿降圧剤としての応用も可能である。
【００４３】
さらに具体的に本発明の化合物が適用される疾患を挙げれば、急性又は慢性心不全、狭心症、高血圧症などを挙げることができる。また、本発明の化合物は、毒性が低く、安全性が高いという性質を有することからも、医薬品として極めて価値の高い物質である。
【００４４】
また、本発明の化合物は、上述した疾患の予防あるいは治療剤として用いる場合、経口投与あるいは非経口投与で用いることができる。なお、投与量は、患者の症状の程度、年齢、性別、薬物に対する感受性差、投与方法、投与の時期、投与間隔、医薬製剤の性質、医薬製剤の種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、通常成人１日当たり、約  ０．１〜１０００ｍｇを１〜数回にわたって投与するのが好適である。
【００４５】
本発明の化合物を製剤化する際は、通常の製剤用担体を用い、常法により行うことができる。
すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は、主薬の賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、抗酸化剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
【００４６】
上記賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが用いられる。
また、結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が用いられ、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が用いられる。
【００４７】
また、着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものであればよく、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。抗酸化剤としては、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、α−トコフェロール（ビタミンＥ）など、医薬品に添加することが許可されているものであればよい。また、これらの錠剤、顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要に応じ適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
【００４８】
一方、注射剤を調製する場合は、主薬に、必要に応じてｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、抗酸化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射を調製することができる。また、その際、必要に応じ、凍結乾燥物とすることも可能である。
【００４９】
上記懸濁化剤としての例を挙げれば、例えばメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
【００５０】
また、溶解補助剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができる。
【００５１】
また、安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテル等が用いられ、保存剤としては、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどを挙げることができる。
【００５２】
【実施例】
以下、本発明の理解を容易にするために実施例を挙げるが、本発明がこれらのみに限定されることがないことは言うまでもない。
なお、本発明の原料化合物の合成例も以下に示す。
【００５３】
合成例１
７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン
【００５４】
【化１０】
0003562770.tif 000008
【００５５】
７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（９．９４ｇ、６１．２９ｍｍｏｌ  ）およびピリジン２４．８ｍｌ（３０６ｍｍｏｌ  ）のジクロロメタン溶液１００ｍｌ  を０℃で攪拌しながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物１１．８６ｍｌ  を５℃を超えないように少量ずつ滴下した。同温度で１０分、次いで室温で３０分攪拌した後、反応液に水を加えた。ジクロロメタン層を分取し、１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１、ｖ／ｖ  より８：１、ｖ／ｖ  まで漸次溶出し、表記化合物を淡黄色油状物として１５．３３  ｇ得た。収率８５％。
【００５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３  ）δ：    ７．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ），  ７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），  ３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），  ２．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），  ２．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），  ２．１８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）
【００５７】
合成例２
７−フェニル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン
【００５８】
【化１１】
0003562770.tif 000009
【００５９】
合成例１で得られた７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン１５．３２  ｇ（５２．０６ｍｍｏｌ  ）、フェニルほう酸１２．７ｇ（１０４．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１０．８ｇ（７８．０９ｍｍｏｌ  ）、トルエン４５０ｍｌ  の混合物を室温で攪拌しながら、窒素ガスを３０分通した。次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１．８１ｇ（１．５７ｍｍｏｌ）を加え、徐々に加熱し、内温を９０℃前後に保った。この温度で９０分攪拌後、反応液を冷却し水を加えた。不溶物をセライトで濾過し、酢酸エチルでよく洗った。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１、ｖ／ｖ  より１２：１、ｖ／ｖ  まで漸次溶出し、表記化合物を白色結晶として９．５３ｇを得た。収率８２％。
【００６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３  ）δ：    ８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），  ７．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），  ７．６４〜７．３３（８Ｈ，ｍ），  ３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），  ２．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），  ２．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），  ２．１８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）
【００６１】
合成例３
８−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン
【００６２】
【化１２】
0003562770.tif 000010
【００６３】
合成例２で得られた７−フェニル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン９．１９ｇ（４１．３４ｍｍｏｌ  ）と、ポリリン酸１５０  ｇの混合物を５０℃〜６０℃で攪拌し、アジ化ナトリウム２．９６ｇ（４５．４７ｍｍｏｌ  ）を固体のまま少量ずつ加えた。この温度でさらに９０分攪拌した後、反応液を氷水に加えた。析出した結晶を濾取し、水、ｎ−ヘキサンで洗浄し、７０℃で一晩温風乾燥し、表記化合物９．３  ｇを得た。収率９５％。
【００６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６  ）δ：    ９．６０（１Ｈ，ｓ），  ７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．３５−７．２９（３Ｈ，ｍ），  ７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），  ２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ２．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ２．０９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
【００６５】
合成例４
３，３−ジクロロ−８−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン
【００６６】
【化１３】
0003562770.tif 000011
【００６７】
合成例３で得られた８−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン８．９４ｇ（３７．６７ｍｍｏｌ  ）と、キシレン１８０ｍｌ  の混合物に五塩化リン２３．５３  ｇ（１１３ｍｍｏｌ  ）を加え、徐々に加熱した。９０℃前後で３０分攪拌後、反応液に水を加えて、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和した。ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣の油状物に酢酸エチルを加えて結晶化させ、表記した化合物２．６０ｇを得た。母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル：２０：１、ｖ／Ｖ  まで漸次溶出し、さらに表記化合物を０．３８ｇ得た。トータル２．９８ｇ。収率２６％。
【００６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３  ）δ：    ７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），  ７．６１〜７．３５（６Ｈ，ｍ），  ７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ３．０９〜３．０１（４Ｈ，ｍ）
【００６９】
合成例５
３−クロロ−８−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン
【００７０】
【化１４】
0003562770.tif 000012
【００７１】
合成例４で得られた３，３−ジクロロ−８−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン２．８８ｇ（９．４ｍｍｏｌ  ）、酢酸ナトリウム０．８９ｇ（１１．８９ｍｍｏｌ  ）、１０％Ｐｄ−Ｃ０．２  ｇおよび酢酸４０ｍｌの混合物を室温下３ａｔｍ  で２時間接触水素添加した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮後、残渣にジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。ジクロロメタン層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣に少量のジクロロメタンを加えて結晶を濾取し、表記化合物を０．５３ｇ得た。母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝６：１、ｖ／ｖ  より３：１、ｖ／ｖ  まで、さらにＣＨ２  Ｃｌ２  ：メタノール＝  ２００：１、ｖ／ｖ  で漸次溶出して、さらに表記化合物を０．４  ｇ得た。トータル０．９３ｇ。収率３６％。
【００７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３  ）δ：    ７．５５〜７．２１（８Ｈ，ｍ），  ４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），  ３．０９〜２．５１（４Ｈ，ｍ）
【００７３】
合成例６
３−アジド−８−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン
【００７４】
【化１５】
0003562770.tif 000013
【００７５】
合成例５で得られた３−クロロ−８−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン０．９３ｇ（３．４２ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム０．２７ｇ（４．１８ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド１５ｍｌの混合物を８０℃で３時間攪拌した。アジ化ナトリウムをさらに０．０５ｇ追加し、３０分攪拌後、反応液を氷水に加えて結晶を濾取し、減圧乾燥することにより表記化合物を０．７７ｇ得た。収率８１％。
【００７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６  ）δ：    ７．６０〜７．３３（７Ｈ，ｍ），  ７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），  ３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），  ２．８１〜２．６９（２Ｈ，ｍ），  ２．４０（１Ｈ，ｍ），  ２．１０（１Ｈ，ｍ）
【００７７】
合成例７
３−アジド−１−エトキシカルボニルメチル−８−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン
【００７８】
【化１６】
0003562770.tif 000014
【００７９】
合成例６で得られた３−アジド−８−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン０．７５ｇ（２．７０ｍｍｏｌ）、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド０．０９３  ｇ（０．２８８ｍｍｏｌ  ）、粉末炭酸カリウム０．１７ｇ（３．０３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフランの混合物３０ｍｌを室温で攪拌しながら、ブロモ酢酸エチル０．３５ｍｌ（３．１６ｍｍｏｌ）を加えて２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えて、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１、ｖ／ｖ  で溶出して、表記化合物を淡黄色油状物として０．８  ｇ得た。収率８１％。
【００８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３  ）δ：    ７．５５〜７．３４（７Ｈ，ｍ），  ７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），  ４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），  ４．２０（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），  ３．８７（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），  ３．４０（１Ｈ，ｍ），  ２．７４（１Ｈ，ｍ），  ２．５２〜２．３３（２Ｈ，ｍ），  １．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
【００８１】
実施例１
３−アミノ−１−エトキシカルボニルメチル−８−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン
【００８２】
【化１７】
0003562770.tif 000015
【００８３】
合成例７で得られた３−アジド−１−エトキシカルボニルメチル−８−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン０．７８５  ｇ（２．１５ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ−Ｃ０．０５ｇおよびエタノール２０ｍｌの混合物を室温下４ａｔｍ  で１時間接触水素添加した。触媒を濾去し、濾液を濃縮し、表記化合物を淡黄色油状物として０．７３ｇ得た。収率  １００％。
【００８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３  ）δ：    ７．５６〜７．３５（６Ｈ，ｍ），  ７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），  ７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），  ４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），  ４．２１（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），  ３．２８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），  ２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），  ２．４６（１Ｈ，ｍ），  １．９６（１Ｈ，ｍ）
【００８５】
実施例２
（ＲＳ）−３−［（２Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピオニルアミノ］−１−エトキシカルボニルメチル−８−フェニル−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン
【００８６】
【化１８】
0003562770.tif 000016
【００８７】
実施例１で得られた３−アミノ−１−エトキシカルボニルメチル−８−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン３４１ｍｇ  （１ｍｍｏｌ  ）、（２Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピオン酸２４７ｍｇ  （１．１ｍｍｏｌ  ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、ＥＥＤＱ３００ｍｇ  （１．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合溶液を一晩攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１、ｖ／ｖ  より、３：１、ｖ／ｖ  まで漸次溶出し、表記化合物を無色アモルファスとして３２９ｍｇ  を得た。収率７２％。
【００８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３  ）δ：    ７．５５〜７．１５（１３Ｈ，ｍ），  ７．０４  ａｎｄ  ６．８８（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｂｒ），  ４．８２  ａｎｄ  ４．７８（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），  ４．５０（１Ｈ，ｍ），  ４．３９  ａｎｄ  ４．３４（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），  ４．２７〜４．１２（３Ｈ，ｍ），  ３．４２〜３．２２（２Ｈ，ｍ），  ２．９４（１Ｈ、ｍ），  ２．７７〜２．４９（２Ｈ，ｍ），  ２．３４  ａｎｄ  ２．３３（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｅａｃｈ  Ｓ），  １．２４（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）
【００８９】
実施例３
（ＲＳ）−１−カルボキシメチル−３−［（２Ｓ）−メルカプト−３−フェニルプロピオニルアミノ］−８−フェニル−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン
【００９０】
【化１９】
0003562770.tif 000017
【００９１】
実施例２で得られた（ＲＳ）−３−［（２Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピオニルアミノ］−１−エトキシカルボニルメチル−８−フェニル−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン３５８ｍｇ  （０．６５７ｍｍｏｌ  ）と脱気したエタノール１０ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、０℃で攪拌しながら脱気した１規定水酸化ナトリウム水溶液３．３ｍｌ  を加え、次いで室温で２時間３０分攪拌した。反応液を冷却し、１規定塩酸で酸性とし、さらに水を加えた。析出した白色結晶を濾取し水、ｎ−ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥することにより、表記化合物を２６７ｍｇ  得た。収率８６％。
【００９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３  ）δ：    ７．５４〜７．１４（１３Ｈ，ｍ），  ４．７４  ａｎｄ  ４．７３（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），  ４．５４（１Ｈ，ｍ），  ４．４７  ａｎｄ  ４．４５（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），  ３．５６  ａｎｄ  ３．４２（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｍ），  ３．３  〜３．１６（２Ｈ，ｍ），  ３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），  ２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），  ２．７４〜２．５２（２Ｈ，ｍ），  ２．０８  ａｎｄ  １．９７（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）  
【００９３】
実施例４
（ＲＳ）−３−［（２Ｓ）−アセチルチオ−３−メチルブチリルアミノ］−１−エトキシカルボニルメチル−８−フェニル−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン
【００９４】
【化２０】
0003562770.tif 000018
【００９５】
実施例１で得られた３−アミノ−１−エトキシカルボニルメチル−８−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン３５２ｍｇ  （１．０４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−アセチルチオ−３−メチルブタン酸２０２ｍｇ  （１．１４ｍｍｏｌ）を実施例２と同様の方法で反応させ、表記化合物を無色アモルファスとして３９６ｍｇ  得た。収率７７％。
【００９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３  ）δ：    ７．５５〜７．２９（８Ｈ，ｍ），  ７．１０  ａｎｄ  ７．０３（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｂｒｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ４．８６  ａｎｄ  ４．８３（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），  ４．６１〜４．５４（１Ｈ，ｍ），  ４．３９  ａｎｄ  ４．３７（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），  ４．２４〜４．１３（３Ｈ，ｍ），  ３．８５  ａｎｄ  ３．８４（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ３．４０（１Ｈ，ｍ），  ２．８０〜２．６０（２Ｈ，ｍ），  ２．３７（３Ｈ，ｓ），  ２．２６  ａｎｄ  ２．９５（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｍ），  １．２５（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ０．９９  ａｎｄ  ０．９６（ｔｏｔａｌ  ６Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，ｄｄ，ｅａｃｈ  Ｊ＝７Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
【００９７】
実施例５
（ＲＳ）−１−カルボキシメチル−３−［（２Ｓ）−メルカプト−３−メチルブチリルアミノ］−８−フェニル−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン
【００９８】
【化２１】
0003562770.tif 000019
【００９９】
実施例４で得られた（ＲＳ）−３−［（２Ｓ）−アセチルチオ−３−メチルブチリルアミノ］−１−エトキシカルボニルメチル−８−フェニル−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン３４７ｍｇ  （０．７ｍｍｏｌ  ）を実施例３と同様の方法で加水分解し、表記化合物を白色結晶として２４３ｍｇ  を得た。収率８１％。
【０１００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３  ）δ：    ７．５５〜７．２９（８Ｈ，ｍ），  ４．８０  ａｎｄ  ４．７８（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），  ４．６０（１Ｈ，ｍ），  ４．４８  ａｎｄ  ４．４６（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），  ３．３３（１Ｈ，ｍ），  ３．１１（１Ｈ，ｍ），  ２．７８〜２．６２（２Ｈ，ｍ），  ２．１８（１Ｈ，ｍ），  ２．０１（１Ｈ，ｍ），  １．８４  ａｎｄ  １．８３（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），  ０．９９〜０．９４（６Ｈ，ｍ）
【０１０１】
実施例６
（ＲＳ）−３−［（２Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピオニルアミノ］−１−エトキシカルボニルメチル−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン
【０１０２】
【化２２】
0003562770.tif 000020
【０１０３】
３−アミノ−１−エトキシカルボニルメチル−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン０．７６ｇ（２．９ｍｍｏｌ  ）、（２Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピオン酸０．６５ｇ（２．９ｍｍｏｌ  ）およびテトラヒドロフラン３０ｍｌの混合溶液にＤＥＣ０．６１ｇ（３．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン０．３５ｍｌ（３．１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンズトリアゾール０．４３ｇ（３．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１Ｎ塩酸、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。トルエン：酢酸エチル＝７：１、ｖ／ｖ  で溶出して、表記化合物を無色アモルファスとして０．９５ｇを得た。収率７０％。
【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３  ）δ：    ７．３０〜７．０８（９Ｈ，ｍ），  ７．０４  ａｎｄ  ６．８８（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｂｒｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ４．７７  ａｎｄ  ４．７２（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），  ４．４２（１Ｈ，ｍ），  ４．３３  ａｎｄ  ４．２８（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），  ４．２４〜４．０８（３Ｈ，ｍ），  ３．３８〜３．２１（２Ｈ，ｍ），  ２．９３（１Ｈ，ｍ），  ２．７５〜２．４６（２Ｈ，ｍ），  ２．３３  ａｎｄ  ２．３２（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），  １．８３  ａｎｄ  １．６６（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｍ）
【０１０５】
実施例７
（ＲＳ）−１−カルボキシメチル−３−［（２Ｓ）−メルカプト−３−フェニルプロピオニルアミノ］１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン
【０１０６】
【化２３】
0003562770.tif 000021
【０１０７】
実施例６で得られた（ＲＳ）−３−［（２Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピオニルアミノ］−１−エトキシカボニルメチル−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン０．６５ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）を脱気したエタノール１０ｍｌの混合溶液を窒素雰囲気下、０℃で攪拌しながら脱気した１規定水酸化ナトリウム水溶液７ｍｌを加え、次いで室温で３時間攪拌した。反応液を冷却して１規定塩酸で酸性としジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表記化合物を無色アモルファスとして０．５３ｇを得た。収率９６％。
【０１０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３  ）δ：    ７．３１〜７．１１（９Ｈ，ｍ），  ４．６８  ａｎｄ  ４．６５（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），  ４．５１〜４．３８（２Ｈ，ｍ），  ３．５５  ａｎｄ  ３．４２（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｍ），  ３．２８〜３．１４（２Ｈ，ｍ），  ３．０５  ａｎｄ  ２．９７（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），  ２．７２〜２．４８（２Ｈ，ｍ），  ２．０７  ａｎｄ  １．９６（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），  １．８８  ａｎｄ  １．６４（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｍ）
【０１０９】
実施例８
（ＲＳ）−３−［（２Ｓ）−アセチルチオ−（３Ｓ）−メチルバレリルアミノ］−１−エトキシカルボニルメチル−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン
【０１１０】
【化２４】
0003562770.tif 000022
【０１１１】
３−アミノ−１−エトキシカルボニルメチル−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン０．５２５ｇ（２ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−アセチルチオ−（３Ｓ）−メチルバレリン酸０．４１８ｇ（２．２ｍｍｏｌ）を実施例２と同様の方法で反応させ表題化合物０．４２ｇを無色アモルファスとして得た。収率４８％。
【０１１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３  ）δ：    ７．３１〜７．００（５Ｈ，ｍ），  ４．８１  ａｎｄ  ４．７８（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），  ４．５３〜４．４５（１Ｈ，ｍ），  ４．３３  ａｎｄ  ４．３１（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），  ４．２２〜４．１２（２Ｈ，ｍ），  ３．９１  ａｎｄ  ３．８９（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ３．４４〜３．３３（１Ｈ，ｍ），  ２．７８〜２．５６（２Ｈ，ｍ），  ２．３７（３Ｈ，ｓ），  ２．０７〜１．８７（２Ｈ，ｍ），  １．５９〜１．５０（１Ｈ，ｍ），  １．２８〜１．２２（３Ｈ，ｍ），  ０．９６  ａｎｄ  ０．９５（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ０．８５（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｅａｃｈ  ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
【０１１３】
実施例９
（ＲＳ）−１−カルボキシメチル−３−［（２Ｓ）−メルカプト−（３Ｓ）−メチルバレリルアミノ］−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン
【０１１４】
【化２５】
0003562770.tif 000023
【０１１５】
実施例８で得られた（ＲＳ）−３−［（２Ｓ）−アセチルチオ−（３Ｓ）−メチルバレリルアミノ］−１−エトキシカルボニルメチル−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン０．３８５ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）と脱気したエタノール１５ｍｌの混合溶液を窒素雰囲気下０℃で攪拌しながら、脱気した１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物０．３４ｇ  を無色アモルファスとして得た。（収率：定量的）。
【０１１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３  ）δ：    ７．３９〜７．１４（５Ｈ，ｍ），  ４．７４  ａｎｄ  ４．７１（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），  ４．５７〜４．５０（１Ｈ，ｍ），  ４．４４  ａｎｄ  ４．４３（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），  ３．３４〜３．１０（２Ｈ，ｍ），  ２．７７〜２．５８（２Ｈ，ｍ），  ２．０３〜１．８７（２Ｈ，ｍ），  １．８５  ａｎｄ  １．８４（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），  １．６４〜１．５０（１Ｈ，ｍ），  １．２２〜１．１５（１Ｈ，ｍ），  ０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
【０１１７】
実施例１０
（３Ｓ）−［（２Ｓ）−アセチルチオ−（３Ｓ）−メチルバレリルアミノ］−１−エトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン
【０１１８】
【化２６】
0003562770.tif 000024
【０１１９】
（３Ｓ）−アミノ−１−エトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン０．５５ｇ  （２．１ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−アセチルチオ−（３Ｓ）−メチルバレリン酸０．４３４ｇ  （２．３ｍｍｏｌを実施例２と同様の方法で反応させ表題化合物０．６１４ｇ  を無色アモルファスとして得た。収率６７％。
【０１２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３  ）δ：    ７．３１〜７．１７（３Ｈ，ｍ），  ７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），  ７．０１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），  ４．４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），  ４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），  ４．２４〜４．１２（２Ｈ，ｍ），  ３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ３．３８（１Ｈ，ｍ），  ２．７４〜２．５６（２Ｈ，ｍ），  ２．３７（３Ｈ，ｓ），  ２．０４〜１．８７（２Ｈ，ｍ），  １．５６（１Ｈ，ｍ），  １．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），  １．１４（１Ｈ，ｍ），  ０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）
【０１２１】
実施例１１
（３Ｓ）−１−カルボキシメチル−［（２Ｓ）−メルカプト−（３Ｓ）−メチルバレリルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン
【０１２２】
【化２７】
0003562770.tif 000025
【０１２３】
実施例１０で得られた（３Ｓ）−［（２Ｓ）−アセチルチオ−（３Ｓ）−メチルバレリルアミノ］−１−エトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン０．６ｇ  （１．３８ｍｍｏｌ）を実施例９の方法と同様に加水分解し、表題化合物０．４９ｇ  を無色アモルファスとして得た。収率９７％。
【０１２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３  ）δ：    ７．４０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ７．３３〜７．１４（４Ｈ，ｍ），  ４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），  ４．５４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１，７Ｈｚ），  ４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），  ３．２９（１Ｈ，ｍ），  ３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），  ２．７４〜２．５９（２Ｈ，ｍ），  ２．０４〜１．８９（２Ｈ，ｍ），  １．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），  １．５５（１Ｈ，ｍ），  １．１７（１Ｈ，ｍ），  ０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）