(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
200〜3000nmの凝集体の粒度を有する非対称性層状リン脂質凝集体として水性系中にリン脂質と共に存在する１種以上のフッ化炭素中に溶解又は分散されたメラニンを含有する、局所に使用するための製剤において、メラニンが非対称性層状リン脂質凝集体のコア中にカプセル化され、リン脂質の親油性部分がコア中でフッ化炭素と相互作用し、その際このリン脂質は30〜99重量％のホスファチジルコリン含量を有することを特徴とする、上記製剤。
【発明の詳細な説明】
本発明は、特定の適用形にある、光保護特性を有する化粧品または皮膚用組成物に関し、その際、フッ化炭素含有非対称性層状リン脂質凝集体が、メラニンのキャリヤーの機能を果たす。
短波UV光（UV/A、UV/B、UV/C、400〜200nmの波長範囲）は、皮膚に損傷効果を及ぼし得、早すぎる皮膚の老化のための重要なファクターである。極端な形で、その作用により、個々の皮膚細胞は細胞遺伝学的に変化して、皮膚癌（メラノーマ）が形成され得る。これらの危険は、環境関連ファクター（オゾンホール）により、UV負担が高まると共に連続的に高まっている。この事実に打ち勝つために、特別な化粧品および皮膚用剤を用いて、特別なUV光保護フィルターを用いることによってさらされた皮膚組織を保護するのが通常である。これらの組成物の活性化合物は次の原理に基づいている：
1.UV活性有機化合物の使用によるUV光の吸収
2.微分散二酸化チタンまたは別の微小顔料によるUV光の散乱
波長範囲250〜400nmのUV吸収極大を記録することにより、または、散乱曲線により簡単に検出され得るこれらの系の有効性は明らかである。しかしながら、問題は、物質の生物学的許容性、特に、エネルギー豊富な放射線の影響下で起こり得る化学物質の変化である。
さらに別の重大な点は、化粧品または皮膚用剤の成分として使用される場合の、皮膚へのUVフィルターの浸透深さである。適当な作用部位は、角質層および基底層の間の領域である。これらの要求を満たすために、薬理学的に活性な化合物について以前に指示されたように、１年の試験が必要である。それらの意図された用途およびそれらの個々の有効性により、UVフィルターは、１〜10％の広い濃度範囲で適当な媒体中で局所的に適用される。
従って、例えばドイツ連邦共和国特許出願公開第3242385号明細書（Zabotto）は、他の活性化合物に加えて、1.5％のParsol Ultra（Givaudan）を含む、光の作用による皮膚の老化を減じるための化粧品組成物を記載している。
ヒトおよび動物細胞、メラニン形成細胞中にも生じるメラニンは、高等生物の自然の光保護活性化合物として知られている。メラニンは、脊椎動物の茶色〜黒色高分子色素であり、それは、特にアミノ酸チロシンから形成され、皮膚、髪の毛および虹彩を着色する。皮膚のメラニン形成細胞中で形成されたメラニンは、皮膚の基底層に移動してそこで表皮細胞中に色素を放出する。高分子物質であるメラニンは、ほとんど溶解しないので、局所適用を用いてその作用部位にこの物質をもたらす以前の試みは、まったく成功していないと考えられる。
本発明の目的は、メラニンをその作用部位で局所的に使用することを可能にすることである。
本発明によれば、光保護特性を有する局所使用のための製剤は、200〜3000nmの範囲の凝集体の粘度をもった、リン脂質と一緒に水性系中で非対称性層状リン脂質凝集体として存在している１種またはそれ以上の親油性フッ化炭素中に溶解または分散したメラニンを含むことによって特徴づけられる。
天然に得られる（例えばセピア・オフィシナリス（Sepia officinalis）からの）または合成で製造した（例えばH2O2での、チロシンの酸化）メラニンは、フッ化炭素によって溶解または懸濁されて、非対称性層状リン脂質凝集体のコア中にカプセル化されて存在している。層状凝集体の構造上の配列は、水性リポソーム（ベシクル）のものと根本的に異なっている。親油性脂肪酸基が、フッ化炭素と、凝集体のコアー中で、分散力によって相互作用するので、フッ化炭素の疎水性は、リン脂質分子の極性の逆転を要求する。この配列で、さらに別のリン脂質二層フィルムが構成されて、特定の条件に従った非対称性層状球形凝集体を与える。
新規非対称性構造は、31P−NMR研究および分光研究によって確認された。凝集体の特別優れた安定性は、それらの層状構造から、そして対応する表面電荷から生じる。
多数のフッ化炭素、例えば脂肪族直鎖または分枝フルオロアルカン、単環式または二環式の場合によりフルオロアルキル置換されたフルオロシクロアルカン、過フッ素化された脂肪族または二環式アミン、ビス（ペルフルオロアルキル）エテン、ペルフルオロポリエーテルおよびそれらの混合物が使用できる。特に好ましいフッ化炭素は、ペルフルオロデカリン、Ｆ−ブチルテトラヒドロフラン、ペルフルオロトリブチルアミン、ペルフルオロオクチルブロミド、ビス−フルオロ（ブチル）エテンまたはビス−フルオロ（ヘキシル）−エテンまたはC6〜C9−ペルフルオロアルカンのようなものである。ここでのフッ化炭素の量は、20〜100％w/v、好ましくは40〜100％の範囲にある。特に好ましい範囲は、70〜100％w/vである。
浸透速度および浸透深さが凝集体の粘度に依存していることは、標識化されたカプセルに包まれたフッ化炭素を用いる別個の研究によって実験的に測定することができた。これらの実験によれば、より小さい粒子は、より大きい粒子よりも、より速く、より深く皮膚組織に移動する。それらの脂質溶解性（それらの、ｎ−ヘキサン中の臨界溶解温度CSTによって表される）によるフッ化炭素またはその混合物の選択は、さらに別の重要な基準として、組織中の滞留時間の調節を可能にする。例えば、高いCST値と低い脂質溶解性を有するペルフルオロトリブチルアミン（Ｆ−TBA,CST59℃）は、このペルフルオロデカリン（PFD,CTS22℃）に比べて、比較的大きい滞留時間を有するが、Ｆ−ブチルテトラヒドロフラン、Ｆ−ヘキサンなども、対応して、組織からより素早く放出される。フッ化炭素混合物を用いて、意図された用途に関して所望のCST値、すなわち脂質および膜溶解性をもつ系が特に製造できる。
層状凝集体中のフッ化炭素の含有率は、意図された用途に応じて１〜100％w/vの間で変化し得る。適当なフッ化炭素は特に；
炭素原子数６〜12の脂肪族直鎖または分枝アルカン、例えばペルフルオロヘキサン、ペルフルオロオクタン、ペルフルオロノナン；
単環式または二環式の場合によりＦ−アルキル置換されたシクロアルカン、例えばペルフルオロメチルシクロヘキサン、ペルフルオロデカリン；
脂肪族第三アミン、Ｎ−含有多環、例えばペルフルオロトリプロピルアミン、ペルフルオロトリブチルアミン、Ｆ−シクロヘキシルメチルモルホリン；
ペルフルオロエーテル、例えば脂肪族エーテル、Ｆ−アルキルフラン、分子中に２または３個の酸素原子を有する二環式および置換された二環式エーテル、例えばペルフルオロジヘキシルエーテル、ペルフルオロブチルテトラヒドロフラン、ペルフルオロポリエーテル；
ペルフルオロアルキルハロゲン化物、例えばペルフルオロオクチルブロミド、ペルフルオロヘキシルブロミド、ペルフルオロオクチルクロリド；
ビス−Ｆ（アルキル）エテン、例えばビス−Ｆ（ブチル）エテン、ビス−Ｆ（ヘキシル）エテンである。
ここで使用される術語「フッ化炭素」は、過フッ素化または高度にフッ素化された炭素化合物または混合物−それらは気体、例えばO2およびCO2を輸送できる−を意味する。本発明の意味の中での部分的にフッ素化された炭化水素化合物は、検出され得る限り化学的、生物学的に不活性、従って非毒性である、水素原子の大部分がフッ素原子と置換されているもの、例えばビス−Ｆ（アルキル）エテンである。このことは、ほぼ90％までの水素原子がフッ素原子によって置換されている場合に通常達成される。本発明の意味における好ましいフッ化炭素は、少なくとも95％、より好ましくは98％、最も好ましくは100％の水素原子が置換されているものである。
適当なリン脂質は、天然に発生するリン脂質、例えば大豆レシチンおよび卵レシチン、ならびに、合成で製造できるレシチン（リン脂質）であり、それらは全て皮膚適合性で、皮膚に好ましいと知られている。非対称性層状凝集体の安定性に及ぼす有利な作用のため、別の天然に発生する付随生成物に加えて、10〜99％、好ましくは30〜99％、特に60〜90％のホスファチジルコリンを含有するリン脂質混合物を使用するのが好ましい。局所配合物中のリン脂質含有率は、0.5〜20％、好ましくは10〜20％の間で変動する。
凝集体およびリン脂質の粒度は、皮膚のより深いところの層、例えば表皮または真皮領域への浸透が起こらず、従って本発明による光保護フィルターが、それが角質層に浸透した後に、その作用部位に達するように選択される。粒度は、200〜3000nmの範囲、好ましくは250〜1000nmの範囲にある。
本発明は、メラニンを１種またはそれ以上のフッ化炭素中に溶解または分散し、この分散体をリン脂質と共に水性系中で均質化して、フッ化炭素およびメラニンを含む、粒度200〜3000nmの非対称性層状リン脂質凝集体にすることを特徴とする、局所に使用するための製剤の製造方法にも関する。
高分子メラニンの溶解性は、親油性物質を、溶解剤としてのフッ化炭素に添加することにより高めることができる。適当な親油性物質は、天然油、トリグリセリドまたは脂肪族アルカンであり、オリーブ油、大豆油、ヒマワリ油、ペンタン、ヘプタン、ノナン、デカンまたはそれらの混合物からなる群から選択される。
均質化は、粒度が保証されるように、慣用の方法によって、例えば高速攪拌機（12,000〜15,000rpm）を用いて、超音波によりまたは圧力均質化により行なうことができる。
以下、実施例を用いて本発明をさらに詳細に説明する。関連図面中、
図１は、出発点としてペルフルオロデカリンを用いたｎ−ヘキサン中の過フッ化炭素混合物の臨界溶解温度（CST）のグラフである。
図２は、出発点としてＦ−オクチルブロミドを用いたｎ−ヘキサン中の過フッ化炭素混合物の臨界溶解温度のグラフである。
いくつかの選択されたフッ化炭素およびそれらのO2溶解性、それらの蒸気圧ならびにそれらの臨界溶解温度を表１に示す。これらの値から出発して、フッ化炭素の混合物のために、本発明による組成物を用いた皮膚への浸透の際の所望の特性が選択できる。
0003599113.tif 000002
例１
40％ホスファチジルコリンを有する、大豆レシチンの10％濃度リン脂質水溶液を、ペルフルオロデカリン（90％）およびＦ−ジブチルメチルアミン（10％）からなるフッ化炭素混合物ならびにメラニンと超音波破壊器中で冷却しながら混合した。こうして得られた非対称性層状リン脂質凝集体は約240nmの平均粒度を有し、メラニンを含有する。
こうして作られた凝集体を、慣用の方法により光保護剤の以下の加工形に加えた。
例２  エマルション（ボディーローション）
ポリアクリル酸                            0.30％
TEA                                       0.30％
ｐ−メチルヒドロキシベンゾアート          0.20％
ｐ−プロピルヒドロキシベンゾアート        0.10％
イミダゾリジニル尿素                      0.20％
Na  EDTA                                  0.06％
セチル／ステアリルアルコール              1.00％
ステアリン酸                              1.00％
イソプロピルミリスタート／パルミタート    3.00％
液体パラフィン                            4.00％
ホホバ油                                  2.00％
メラニン／リン脂質凝集体                 10.00％
香油                                      1.00％
脱イオン水                                  適宜
例３  エマルション（クリーム）
ポリアクリル酸                            0.30％
プロピレングリコール                      5.00％
TEA                                       0.30％
乳化剤１                                  6.00％
乳化剤２                                  4.50％
アロエ・ベラ（Aloe vera）                 2.00％
もみ殻油                                  1.50％
セチル／ステアリルアルコール              1.00％
ホホバ油                                  1.50％
ｐ−メチルヒドロキシベンゾアート          0.20％
ｐ−プロピルヒドロキシベンゾアート        0.10％
イミダゾリジニル尿素                      0.20％
メラニン／リン脂質凝集体                 20.00％
香油                                      1.00％
脱イオン水                                  適宜
例４  ローション
水、安定剤、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレンエステル、イソプロピルパルミタートからなる乳化剤系                                   34.00％
グリセロール                              5.00％
MgSO4・7H2O                               0.50％
メラニン／リン脂質凝集体                  6.00％
ｐ−メチルヒドロキシベンゾアート          0.20％
ｐ−プロピルヒドロキシベンゾアート        0.10％
イミダゾリジニル尿素                      0.30％
香油                                      1.00％
脱イオン水                                  適宜
例５  光保護ファクターと共に圧して作ったアイシャドー
タルク                                   40.00％
Mgカルボナート                            1.50％
Mgステアラート                            2.50％
カオリン                                  2.20％
着色剤                                   15.80％
真珠光沢顔料                             21.50％
香油                                      1.50％
絹タンパク質                              5.00％
加工手段としてのエマルション
乳化剤                                    4.50％
シリコーン油，揮発性                      2.50％
メラニン／リン脂質凝集体                  4.50％
防腐剤                                    0.30％
脱イオン水                                  適宜
【図１】
0003599113.tif 000003
【図２】
0003599113.tif 000004