(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）アルギン酸塩繊維1gにつき少なくとも40.0gの脱イオン水の吸収度をもち、ii）アルギン酸塩繊維の重量を基準にして少なくとも10重量％のタンパク質性物質を繊維の構造中に吸収する能力をもち、さらにiii）第一及び第二カチオンをもつ混合塩アルギン酸塩を含み、該第一カチオンが不溶性アルギン酸塩を形成することができるものであり、第二カチオンが可溶性アルギン酸塩を形成することができるものであるアルギン酸塩繊維からなることを特徴とするタンパク質性物質を傷の周囲から繊維の構造中に吸収するためのタンパク質性物質吸収材。
【請求項２】
該繊維が繊維の重量を基準にして少なくとも30重量％、特に50〜60重量％、のタンパク質性物質を繊維の構造中に吸収する請求項１記載の吸収材。
【請求項３】
タンパク質性物質がプロテアーゼである請求項１又は２記載の吸収材。
【請求項４】
該繊維が100〜400℃の範囲内にある温度に対する温度による繊維のパーセンテージ重量損失の一次誘導のプロットに二つの極大点をもつ請求項１〜３のいずれか１項記載の吸収材。
【請求項５】
該繊維が200〜300℃、好ましくは220〜290℃、の範囲に温度に対する温度によるパーセンテージ重量損失の一次誘導のプロット中に二つの極大点をもつ請求項１〜４のいずれか１項記載の吸収材。
【請求項６】
下記の工程からなる方法により製造されるアルギン酸塩繊維であり、
（１）アルギン酸塩繊維を適当な酸で処理して90〜98％、例えば95〜98％、のアルギン酸塩繊維を製造し、
（２）該繊維を１価又は２価カチオンの飽和水溶液で処理し、
（３）該繊維による水の吸収膨潤が効果的に終わるまで繊維を水で洗い、そして
（４）該繊維を、
得られる繊維が不溶性アルギン酸塩を形成できる第一カチオンと可溶性アルギン酸塩を形成できる第二カチオンとを含むようにカチオン源で処理する各工程からなる方法によって製造されるタンパク質性物質吸収材用アルギン酸塩繊維。
【請求項７】
工程１のアルギン酸塩繊維がカルシウムアルギン酸塩である請求項６記載のアルギン酸塩繊維。
【請求項８】
他のイオン及び／又は薬剤を工程４の処理後に又は処理中に包含させる請求項６又は７記載のアルギン酸塩繊維。
【請求項９】
該繊維がヒアルロン酸又はその製薬的に許容し得る塩を含有する請求項６〜８のいずれか１項記載のアルギン酸塩繊維。
【請求項１０】
該繊維が30℃以下のガラス転移範囲をもつ請求項６〜９のいずれか１項記載のアルギン酸塩繊維。
【請求項１１】
該繊維が０〜15Hzの範囲のTanδ値もつ請求項６〜10のいずれか１項記載のアルギン酸塩繊維。
【請求項１２】
第一カチオン対第二カチオンの割合が重量基準で70以上対30以下である請求項６〜11のいずれか１項記載のアルギン酸塩繊維。
【請求項１３】
第一カチオンがカルシウムであり、そして第二カチオンがナトリウムである請求項６〜12のいずれか１項記載のアルギン酸塩繊維。
【請求項１４】
第一カチオン対第二カチオンの割合が重量基準で80以上対20以下である請求項６〜12のいずれか１項記載のアルギン酸塩繊維。
【請求項１５】
該繊維が繊維自身の重量の少なくとも60倍、好ましくは少なくとも80倍の脱イオン水の吸収度をもつ請求項６〜14のいずれか１項記載のアルギン酸塩繊維。
【発明の詳細な説明】
本発明はアルギン酸塩繊維に関するものであり、詳しくは外傷手当材としてのその用途及びその製法に関するものである。
アルギン酸塩繊維はアルギン酸塩布帛の外傷手当材の製造に有用であるとしてかなり前から知られていた。普通のアルギン酸塩繊維を製造する多くの方法が従来技術に記載されている。例えば、英国特許第567641号、568177号、571657号及び624987号明細書には、アルギン酸カルシウムフィラメンを形成するためにアルギン酸溶液をカルシウムイオン含有水溶液中に押し出すことが記載されている。英国特許第653341号明細書からは、アルギン酸カルシウム中のカルシウムイオンの分部をナトリウムイオンで置換してより可溶性の繊維を製造することが知られる。
アルギン酸塩繊維を含む外傷手当材が多量の滲出物を生ずる傷の治療に有用であることは知られている。例えば、EP0476756号明細書は多量の滲出物を生ずる傷の治療に使用するための適当なアルギン酸塩繊維の布帛を記載している。この布帛は布帛の１グラム当たり25.0グラム以上の脱イオン水を吸収する。傷から多量の滲出物が生ずる場合、高い吸収性をもつ外傷手当材の使用は、それに伴われる毒素及びプロテアーゼ等の他の好ましくない物質と一緒に滲出物の十分な吸収を達成するために有利である。
傷の周囲（環境）におけるプロテアーゼ等のタンパク質性物質の存在は傷の回復処置に有害になることがある。例えば、成長因子が傷の通常の回復を妨げるプロテアーゼによって退化される。従って、上記の有害なプロテアーゼを含む痂皮（slough）を傷の周囲から取り除くことが回復処置を増すための通常の方法である。この回復は痂皮の大部分を含んでいる黄色の傷が赤又はピンク色の治癒性の傷に変化することによって観察できる。一般に、プロテアーゼは、市販されている、使用後に洗浄により除去されるデクスラノーマー（DEXRANOMER）ビーズ又はペーストを用いることにより傷の周囲から除かれる。上記物質の除去は外傷治療用であり、この問題はアルギン酸塩外傷手当材等の繊維性製品の使用によって多少とも解決できる。しかしながら、周知のアルギン酸塩外傷手当材はプロテアーゼを布帛の繊維間の間隙空間中に吸収し、そして吸収可能なプロテアーゼの取り込みの量を制限してしまう。例えば、カルトスタット（KALTOSTAT）の登録商標名で入手し得るアルギン酸塩外傷手当材は、この手当材の４重量％の程度のプロテアーゼの取り込みを行い、この取り込みは傷の周囲にプロテアーゼの望ましくない維持をもたらすことが知られている。
従って、傷の周囲に存在するプロテアーゼについて改良された吸収特性を示す外傷手当材を提供することが望まれている。アルギン酸塩繊維が上記問題を多少とも解決する傷の治療に適切あることが明らかにされている。
本発明は傷の周囲からタンパク質性物質を繊維の構造中に吸収させるために使用するアルギン酸塩繊維を提供する。
上記の繊維の構造中への吸収は単なる繊維間の間隙空間とは相違して繊維それ自体の中への取り込みを意味する。タンパク質性物質を繊維の構造中に吸収するアルギン酸塩繊維の能力は吸収特性を大いに改良する。アルギン酸塩繊維中の繊維間の間隙空間に反して、繊維の構造中へのタンパク質性物質の取り込みから生じる改良された吸収特性は次の例により明らかにすることができる。より詳しくは、カルトスタット（KALTOSTAT）の登録商標名で入手し得る従来のアルギン酸塩は、上記の如く、アルギン酸塩の重量を規準にして４重量％の程度のプロテアーゼを取り込むのに対して、繊維の構造中にプロテアーゼを吸収できるアルギン酸塩は、アルギン酸塩の重量を規準にして50〜60重量％の高いプロテアーゼを取り込む。
都合のよいことに、繊維の構造中に吸収されるタンパク質性物質はプロテアーゼを含んでいる。先に記載した如く、傷の回復を増すために傷の周囲からプロテアーゼを除くことが好ましい。傷の回復は、傷の周囲に存在する他の成分をアルギン酸塩繊維の構造中に取り込むことにより、即ち本発明によりさらに増すことができる。これは傷からの化合物の取り込みに基づき濃厚な傷滲出物の粘度の減少をしばしばもたらすことができる。特に、ヘモグロビンが繊維の構造中に吸収され、より薄い滲出物を生じそしてその色を赤又はピンク色の滲出物から透き通った滲出物へ付随的に変化させる。当業者はその滲出物の上記変化がその傷の回復を助けるであろうことを認めるであろう。
従って、本発明は傷の周囲からプロテアーゼを繊維の構造中に吸収するために使用するアルギン酸塩繊維をさらに提供する。
適切には、アルギン酸塩繊維の重量を規準にして少なくとも10％のタンパク質性物質、好ましくはプロテアーゼ、が本発明で使用するアルギン酸繊維の構造中に吸収される。より好ましくは、アルギン酸塩繊維の重量を規準にして少なくとも30重量％、特に好ましくは少なくとも50〜60重量％、のタンパク質性物質、好ましくはプロテアーゼ、が吸収される。
本発明はアルギン酸塩繊維の重量を規準にして少なくとも10％のプロテアーゼを傷の周囲からアルギン酸繊維の構造中に吸収するために使用すアルギン酸塩繊維をさらに提供する。
本発明による本明細書で記載するアルギン酸塩繊維の用途は適切には傷の鮮創を含む。ここで使用される用語「鮮創（debriding）」は傷からプロテアーゼのような望ましくない物質の通常の除去を意味し、そしてその範囲に傷の部位からかさぶたを取り除くこと及び固い焼痂の除去の両方を含む。
本発明の第一の態様では、タンパク質性物質を傷の周囲から繊維の構造中に吸収するために使用するアルギン酸塩繊維の用途は傷の周囲からかさぶたを取り除くために繊維を使用することを含み、それによりプロテアーゼがアルギン酸塩繊維の構造中に吸収される。このかさぶたの除去は黄色のかさぶたの傷から赤色の治癒性の傷への傷の周囲の観察可能な変化を伴う。傷の周囲のかさぶたを取り除く場合には、アルギン酸塩繊維を湿った又は乾いた状態で傷に適用し得るけれども、アルギン酸塩繊維は湿った状態で使用することが好ましい。
この繊維が傷の周囲からの固い焼痂の除去に使用される本発明の第二の態様では、焼痂を可溶化するために、そして可溶化された焼痂から及び傷の周囲からのプロテアーゼの取り込みを可能にするために、アルギン酸塩繊維は湿った状態で使用される。
本発明によって、傷からアルギン酸塩繊維の構造中へのタンパク質性物質の取り込みを実施するためにアルギン酸塩繊維を傷に適用することからなる傷を治療する方法がさらに提供される。
下記に記載する如く、便利なことに、タンパク質性物質はプロテアーゼを含んでいる、従って本発明は傷からアルギン酸塩繊維の構造中へのプロテーゼの取り込みを実施するためにアルギン酸塩繊維を傷に適用することからなる傷を治療する方法がさらに提供される。
本発明の方法は、適切には、アルギン酸塩繊維の重量を規準にして少なくとも10％のタンパク質性物質、好ましくはプロテアーゼのアルギン酸塩繊維の構造中への取り込みを包含する。より好ましくは、アルギン酸塩繊維の重量を規準にして少なくとも30重量％、特に好ましくは少なくとも50〜60重量％のタンパク質性物質、好ましくはプロテアーゼが本発明の方法によりアルギン酸塩繊維の構造中に吸収される。
本発明の第一の態様によれば、繊維の構造中へのかさぶたの取り込みを行うために、アルギン酸塩繊維を傷の周囲に適用ことからなる傷の治療方法が提供される。通常且つ好ましくは随伴されたプロテアーゼが吸収される。本発明の第一の態様による方法は、湿った又は乾いた状態、好ましくは湿った状態でアルギン酸塩繊維を傷に適用することを包含し得る。従って、この方法は典型的には湿った繊維を傷に適用することからなる。
本発明によって傷のかさぶたを取り除く時にはアルギン酸塩繊維を純水又は好ましくは塩水のいずれかで湿らせることができる。繊維の高い保水能力は湿った繊維から傷の周囲へかなりの水の供給を保証するであろう。本発明のさらなる有用性は、アルギン酸塩繊維がヒトの体のように曲がった表面に適用される時に、水を流出させる傾向を持つ外科用ガーゼ及び綿のような従来の外傷手当材とは対照的に、液をしたたらせないことにある。
この繊維は湿らす前の状態で適当に供給できる。別法として、傷の周囲に適用する前に湿らすことの指示書と共に乾燥状態で供給できる。もし湿らす前の状態で供給されるならば、この繊維は、繊維成分の生物学的分解を防止又は阻止するために、従来の保存剤、例えばメタゾール  D3T（メルク社製）、パラセット（メチル  パラベン）（カロマ  ケミカル社製）又はブロモポール（２−ブロモ−２−ニトロ−1,3−プロパンジオール）（ボーツ社製）、を効果的に混合できるであろう。
本発明の第二の態様によれば、傷上に固い焼痂をもつ傷の周囲に湿った状態のアルギン酸塩繊維を適用し、この焼痂を可溶化させ、そして溶解した焼痂の少なくとも一部を繊維の構造中に吸収させることからなる傷の治療法を提供する。通常そして好ましくは随伴されたプロテアーゼが吸収される。
本発明の第二の態様で使用される繊維の湿潤は本発明の態様について上記したように達成される。それによって、繊維は純水又は好ましくは塩水で湿らすことができ、そして湿らす前の状態で供給するとができ、あるいは別法として適用前に湿らすことの指示書とともに乾燥状態で供給し得る。
本発明の方法は観察された傷の深刻さ及び回復の程度に依存して、１日から６日間の選択された期間アルギン酸塩繊維を傷の周囲に適用することを必要とする。迅速に治癒し、比較的深刻でない傷の場合には、本方法は１日〜２日間の間傷の周囲に該繊維を適用することが必要である。別法として、多量に滲出する潰瘍又は火傷のような深刻な傷の場合にいは、本発明の方法は16日以下の間アルギン酸塩繊維を傷の周囲に適用することを含む。
適切には、本発明の方法は１日に１度又は２度の基準で治療を受けている傷の周囲からの繊維の除去を必要とする。適切には、繊維の除去は純水又は塩水の灌注を必要とし、そして、例えば、かさぶた又は焼痂の上部層の除去によって、かさぶた又は焼痂の切除をさらに含んでもよい。
従って、本発明は、タンパク質性物質、特にプロテアーゼの傷の周囲からアルギン酸塩繊維の構造中への吸収に使用するアルギン酸塩繊維を含む外傷手当材を提供する。
本発明の方法は典型的には外傷手当材の型のアルギン酸塩繊維を実質的に上記の方法で傷の周囲に適用することからなる。
タンパク質性物質をアルギン酸塩繊維の構造中に吸収するために使用する適当なアルギン酸塩繊維はこれらがもつ独特な熱特性を特徴とすることができる。より詳しくは、繊維は温度に対する温度によるパーセンテージ重量損失の一次誘導（first  order  derivative）のプロットが100〜450℃の範囲に二つの極大点をもつことを特徴とすることができる。
一般に、上記の如く、維持の温度に対する温度のパーセンテージ重量損失の一次誘導のプロットの二つの極大点は200〜300℃の範囲に含まれ、好ましくは220〜290℃の範囲内に含まれる。
図１は従来の方法で製造された80:20のカルシウム：ナトリウムのアルギン酸塩繊維の熱重量分析（TAG）を示す。
図２は図１の繊維と同一の原材料から製造された本発明で使用される繊維の熱重量分析（TAG）を示す。
図３は従来の方法で製造された80:20のカルシウム：ナトリウムのアルギン酸塩繊維及び本発明で使用される対応する繊維に関する温度による熱の流れの変化を示す。
図４は従来の繊維、本発明による高吸収性の繊維、及びカルシウムイオンで処理されたその繊維の熱重量分析を示す。
図５は吸収性を測定するための適切な装置を示す。
熱重量分析は米国（デラウエア州）のTA  Instruments社製の2950TGAを使用して実施された。差動走査熱量測定（DSC）はPerkin−Elmer社製のDSC7を使用して実施された。
図１は熱の増加による従来のアルギン酸塩繊維のパーセンテージ重量損失、及びその機能の一次誘導を示す。その誘導は約240℃で単一の極大点を示す。これに反して、図２に示される、本発明で使用される対応する繊維に関する温度によるパーセンテージ重量損失の一次誘導は２つのピーク、即ち従来のアルギン酸塩繊維で観察された極大点よりも低い温度での１つのピーク（約225℃）及び従来のアルギン酸塩繊維で観察された極大点よりも高い温度での他の１つピーク（約280℃）、をもつ。同じ組成物の従来の繊維に代わる誘導体の極大点のこの「分割（splittng）」は本発明で用いる繊維の特性である。図３は従来のアルギン酸塩繊維と本発明で用いる繊維との熱特性の相違をまた示す。熱の流れは転移、反応又は分解に伴なわれるエンタルピーの測定に有効である。図３に示されるガラス転移温度（Tg）は両方の繊維に対して同一である。しかしながら、従来の繊維の転移は広く、そして50℃にわたって生ずるのに対して、本発明で用いる繊維の転移は鋭く、そして20℃以下にわたって生ずる。
さらなる且つ別の観点において、本発明はガラス転移温度が30℃以下、例えば約26℃、であることを特徴とする、傷の周囲から繊維の構造中にタンパク質性物質を吸収するために使用するアルギン酸塩繊維を提供する。
本発明によって繊維に使用されるアルギン酸塩繊維はそれらの誘電作用をさらに特徴とすることができる。ポリマーについては、誘電率はポリマーが適用場に応答してそれ自体配向する容易さに依存する。定数はダイナミック  フィールドの同相（in−phase）成分及び相遊離（out−of−phase）成分の間の関係によって最も容易に表現される。これは一般にTanδとして表現される。複数のピークは弛緩現象の変化に基づくTanδを測定するときに通常記録される。本発明の繊維の使用に適当なアルギン酸塩繊維は１より小さく且つ15Hz以下の範囲のTanδをもつ。従来のアルギン酸塩繊維は40Hz〜7000HzのTanδ値をもつ。
本発明で用いるアルギン酸塩繊維は次の工程によって製造することができる。
（１）約90〜98％、例えば95〜98％、のアルギン酸繊維を含む繊維を製造するために、アルギン酸塩繊維を適当な酸で処理し、
（２）このアルギン酸繊維を１価又は２価のカチオンの飽和水溶液で処理し、
（３）この繊維をこの繊維による水の吸収が効果的に終了するまで水で洗い、そして
（４）この繊維を水溶性アルギン酸塩を形成できるカチオン源で処理する。
本発明は、アルギン酸塩繊維を上記記載の方法によって製造することを特徴とするタンパク質性物質を傷の周囲から繊維の構造中に吸収するために使用するアルギン酸塩繊維を提供する。
工程１で出発物質として用いられる繊維は通常の塩に形成されたアルギン酸塩繊維（例えば、通常の方法で製造されるナトリウム、カルシウム、混合ナトリウム／カルシウム繊維、例えば２−10％溶液、例えば２−６％溶液）であってよい。
工程１で用いられる最も適切なアルギン酸塩繊維はカルシウムアルギン酸塩繊維である。これらの繊維はこの技術で通常の方法を使用することによってナトリウムアルギン酸塩の２〜10重量％、適当にはナトリウムアルギン酸塩の４〜６重量％、を含有するドープ溶液から紡ぐ（スパン）ことができる。
工程１の用途に適当な酸はアルギン酸をプロトン化し得る酸を含み、そして有機酸及び無機酸の両方を含むことができる。好ましくは塩酸が使用されるであろう。好ましくは、生成したアルギン酸繊維は塩に形成されていない型の酸残留物の少なくとも95％をもつ。
工程２で使用される適当な１価又は２価のカチオンにはナトリウム、カリウム及びマグネシウムカチオンの溶液がある。好ましくは、製薬的に許容し得る１価カチオンが用いられ、最も好ましくは、ナトリウムイオンが用いられる。工程３は脱イオン水の流れの中で繊維を洗うことによって好ましくは実施される。望ましくは、工程３は膨張が終了したとき中断される。
水溶性アルギン酸塩を形成することができるカチオンには、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム及びマグネシウムカチオンがある。好ましくは、工程４で用いられる水溶性アルギン酸塩を形成することができるカチオン源には、ナトリウムカチオン源、より好ましくは炭酸ナトリウムがある。他の炭酸塩が別の塩を製造するために同様な方法で使用できる。
少量の他のイオン（例えば、亜鉛又は銀）が所望により工程４に存在してもよい。しかし、もしこれらの存在が必要であるのならば、通常これらを工程４の完了後に繊維中に含有させてもよい。
上記生成物に他のイオンを含有させるための処理方法はこれらのイオン源の水溶液でこの生成物を処理することである。
この繊維を工程４の終了時に濾過又は他の適当な方法で集め、そして、例えばアセトンで処理し、次いで空気中で乾燥させることにより、乾燥させるとができる。本発明の利点の一つは、その高吸収性繊維を再湿潤化したときにその高吸収性能力を失うことなしに乾燥できることである。
アルギン酸塩は従来の原料、例えばエル  ハイパーボラ（L.Hyperbola）又はエクロニア  マキシマ（Eclinia  Maxima），この中でエクロニア  マキシマが好ましい、から得ることができる。
上記記載により製造される繊維は従来の方法を使用して、例えばアセトン又は熱空気乾燥を使用して乾燥することができる。
上記方法で製造したアルギン酸塩繊維は従来のアルギン酸塩繊維に比べて大いに改良された吸収性をもつ。
傷の周囲に存在するタンパク質性物質の吸収に用いられる本発明のアルギン酸塩繊維は、図５に示された試験方法により測定されるとき、繊維のグラム当たり少なくとも40.0グラムの脱イオン水を吸収することを特徴とすることができる。
繊維は繊維自身の重さの少なくとも40倍の脱イオン水、より適切には少なくとも60倍そして最も適切には繊維自身の重さの少なくとも80倍の脱イオン水を吸収する。典型的には、繊維はこれよりも多い吸収性、例えば繊維のグラム当たり120グラムの脱イオン水を吸収するように、繊維自身の重さの少なくとも80〜120倍の吸収性をもつ。
さらなる態様において、本発明は傷の周囲に存在するタンパク質性物質を繊維の構造中に吸収するために用いるアルギン酸塩布帛を提供する。この布帛は上記のアルギン酸塩繊維からその全体が又は部分が形成される。
繊維の溶解度はイオンを可溶性にすることによって塩を形成しないカルボニル基の中和の程度を選択することによって変更できる。従って、例えば高吸収性であるがゲル化繊維としてそのまま残る繊維のシート（包帯に使用できる）が必要であるのならば、繊維は残留カルボキシ基が少ない割合で保持される条件下（例えば、完全な中和を達成するために不充分なNa2CO3等を使用することによって）で製造される。別法として、塩を形成しないカルボキシ基の全てをナトリウムのような可溶性イオン（例えば完全な中和を達成するために少なくとも充分な量のNa2CO3等を使用することによって）で本質的に置換することによってこの物質を完全に溶解させることができる。
適切には、本発明により使用されるアルギン酸塩繊維は第一及び第二カチオン、即ち不溶性のアルギン酸塩を形成し得る第一カチオン及び可溶性アルギン酸塩を形成し得る第二カチオンもつ混合されたアルギン酸塩を含む。適当には、第一カチオンはカルシウムであるが、亜鉛等の他のカチオンも使用できる。代表的には、第二カチオンは可溶性カチオン、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、マグネシウム等を含むが、ナトリウムが好ましい。
第一（不溶化）カチオン対第二（可溶化）カチオンの適切な割合は30:70重量％〜100:0重量％の範囲内にあり、より適切には、不溶化カチオン対可溶化カチオンの適切な割合は70:30重量％〜100:0重量％の範囲内にあり、そして最も適切には、80:20重量％〜100:0重量％の範囲内にある。
充分な量のNa2CO3を使用する上記記載の方法により直接に製造される繊維よりもより高い（カルシウムのような）不溶化イオン含量をもつ繊維を製造する方法は、ある量のナトリウムイオンがカルシウムイオンのような不溶化イオンで置換されるように、塩化カルシウム、硫酸カルシウム等の不溶化イオン源でその繊維を処理することである。熱による繊維のパーセンテージ重量損失の一次誘導は200〜300℃の範囲に二つの極大点を保持する。そのよな処理繊維では、（280〜300℃の範囲に一般に見られる）二つの極大点のより高い点が（200〜250℃の範囲に極大点が一般に見られる）二つの極大点のより低い点の肩にまで減少される傾向がある。しかしながら、当業者は肩が第二のピークを表しそしてこの二つのピークは所望ならば標準のコンピューター補助計算を用いて別々に描くことができる。
本発明によるタンパク質性物質の吸収に用いるアルギン酸塩繊維はこの中に組み入れられる薬剤を含むことができる。適当な薬剤は傷の回復を助ける薬剤、例えば、（メトロニダゾールのような）抗真菌薬、（クロルヘキシジンのような）抗菌剤、バクテリア  ストレプトコッカス  ラクチスの種々の菌株から天然に得られるナイシンポリペプチド、アンギオネニシス促進剤等を包含する。薬剤を組み入れた繊維は薬剤又はその塩の水溶液でその繊維を処理することによって製造される。
本発明で使用される高吸収性繊維の驚くべき利点の一つは、これらは膨張し、（例えば、アセトンで）乾燥され、そして再水和され、しかもまだこれらの高い吸収性を保持することにある。これは例えば乾燥、照射及び再水和することによって容易な滅菌を可能にする。
ヒアルロン酸が本発明の繊維中に組み入れられ得ることがさらに明らかにされている。
ヒアルロン酸（以下HAとする）は（13×106の高い分子量をもつとの報告もあるけれども）原料、単離方法及び決定方法に依存するけれども通常３×103〜８×106ダルトンの分子量をもつ中性の高粘性ムコ多糖である。HAの単離及び特徴は、Meyer他、J.Biol.Chem.107,629,（1934）;J.Biol.Chem.114,689,（1936）;Balazs,Fed.Proc.17,1086,（1958）;Laurent他、Biochem.Biophys.Acta.42,476,（1960）;Weissman他、J.Am.Chem.Soc.,76,1753,（1954）；及びMeyer,Fed.Proc.17,1075,（1958）に記載されている。
HAはそのナトリウム塩として通常使用し得るが、カリウム又はカルシウム等の他の塩形成イオンとしても存在し得る。全てのそのような生理学的に許容し得る型及び特にナトリウム塩がここで用いる用語HAの範囲に包含される。
HAは目の手術でサブレチナル液及びガラス体液の代わりとしてしばしば使用される。HAは手術又はリウマチ様関節炎のような慢性の炎症性疾患の結果として失われる滑液の代わりとしてまた使用できる。HAは傷の治療及びアンギオネニシスに包含されることがまた知られている。従ってヒアルロン酸の持続放出を提供することができる外傷手当材が傷の治療及び／又はアンギオネニシスの促進に期待される。
ヒアルロン酸を付加的に含む実質的に上記記載の繊維の、傷の周囲に存在するタンパク質性物質の繊維構造中への吸収における用途をさらに提供する。
本発明の繊維に使用するためのHAの適切な平均分子量は1.5×103〜２×106、例えば１×104〜１×106、好ましくは1.5×104〜１×105、最も好ましくは7.5×103〜104である。
本発明の繊維に組み入れられたHAは繊維の内部構造の空間又は「ポケット」中に残留し、そして使用環境への繊維からのHAの放出は繊維が使用される条件下で膨張するときに維持されたままで起こるものと信じられる。例えば、HAを含有する本発明の繊維は外傷手当材を製造するために用いる布帛中に形成される。外傷手当材がタンパク質性物質のような傷滲出物を吸収するとき、その繊維は膨張しそしてHAが維持されたままで傷に排出される。本発明で用いられる繊維へのHAの組み入れは繊維をHAの水溶液と接触させ、次いでカルシム、マグネシウム、又は亜鉛カチオンのような適当なイオン水溶液、好ましくは、カルシウムカチオン、より好ましくは塩化カルシウム水溶液と接触させることによって達成できる。
ある環境下では、本発明で使用するヒアルロン酸を含有する比較的低い吸収性の繊維を製造することが望ましい。そのような（グラム当たり５〜40gの吸収度をもつ）繊維によるタンパク質性物質の吸収のための用途は本発明の一側面を形成する。同様に、上記吸収度をもつヒアルロン酸を含有する繊維からなる外傷手当材の用途は本発明の一側面を形成する。そのような繊維は、上記記載の方法、次いで所望の溶解度を生ずるために充分な濃度及び充分な時間カルシウムイオン、例えば塩化カルシウムの溶液、のような不溶化カチオン源で処理することにより製造される。
本発明により使用されるアルギン酸塩繊維は、タンパク質性物質特にプロテアーゼを外傷手当材に用いるアルギン酸塩繊維の構造中に吸収するために使用する外傷手当材の形成に適切である。
本発明により使用される外傷手当材のアルギン酸塩繊維は、例えば、織られていない又は織られているあるいは編まれているものでもよく、そして従来の方法で製造できる。構造の完全さを高めた外傷手当材を製造するために、繊維を例えば部分的にステッチし又はカレンダーに付して装飾することができる。外傷手当材は上記記載の如く又は繊維の一部をアルギン酸塩繊維から本質的に構成できる。
本発明によるアルギン酸塩繊維は製紙工業で一般に使用されている湿潤状態（ウエットーレイイング）にする技術を使用して外傷手当材にまた形成できる。従来のアルギン酸塩繊維は通常の製紙技術を用いて湿潤状態（ウエット−レイド）にすることができない。通常の方法で湿潤状態にできる本発明で使用される繊維の能力は従来のアルギン酸塩繊維に比べて本発明の繊維の重要な有利性を示す。
外傷手当材はアルギン酸塩繊維をパッド又はスライバーの型にすることができる。最も適切には、パッドは0.5〜7.5mmの厚さであり、そして好ましくは１〜5mmの厚さ、例えば1.5〜3mmの厚さである。代表的なパッドのサイズは、４〜20cm、例えば５〜15cm,10×10cm等の辺をもつ長方形であるが、他の形、例えば円形、長円形等を使用することもできる。適切には、スライバーは１〜40cmの長さ及び１〜3cmの直径、例えば1.5〜2.5cmの直径をもつ。
本発明による外傷手当材の用途は、とこずれ、潰瘍、火傷等の多量に滲出する傷の治療に適切であるが、切り傷、ただれ、水疱、発疹、又は他の外傷又は疾患皮膚の患部等の他の傷の治療にも勿論使用できる。
ここで使われている如く、用語「火傷（バーン）」は火傷、熱傷等を含む。
火傷の治療では、患部の下にある皮膚の層に長期間にわたり冷たい水を浸透させることが火傷の治療に極めて効果的であることが知られているので、患部を湿らした状態にたもつことが望ましい。従って、本発明の火傷用の外傷手当材は、傷の周囲からのプロテアーゼの取り込み前に、固い焼痂の可溶化のために上記記載の如く湿った状態で適用されることが考えられる。
本発明に含まれる外傷手当材はこの技術で周知の外傷手当材成分の１種以上を包含することができる。例えば、外傷手当材は１種以上の接着層を含むことができる。また外傷手当材は本発明のアルギン酸塩繊維に加えて１種以上のさらなる吸収層を含むことができる。適当なさらなる吸収層はアルギン酸塩繊維、カラヤガム、ローカストビーンガム、グアーガム、アクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ペクチン、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、高分子量のカルボワックス、カルボキシポリメチルコラーゲン及びコットンからなる群から選ばれる。
適切には、この吸収層はアルギン酸塩繊維からなる。アルギン酸塩は一般に市販されている種々の微生物及び海産藻類（algae）によって製造される。天然物質であるアルギン酸はかなりの変化を示すが、ブロック共重合体であると特徴付けられる。個々の単糖単位はマンヌロン酸（Ｍ）及びグルロン酸（Ｇ）残基のブロックとして基の中に配置される。繰り返しブロックに加えて、各ポリマー鎖が交互のＭ及びＧ単糖単位の割合を含有することができる。
吸収層に使用される適当なアルギン酸塩繊維は高いＭ又は高いＧ、代表的にはＭ又はＧがそれぞれ60〜80重量％、であってもよい。アルギン酸塩繊維は上記した如く実質的に高吸収性であることができる。
さらなる吸収層のアルギン酸塩繊維は、例えば織られていない又は織られているあるいは編まれているものでもよい。布帛は、製造が容易であるという見地からだけでなく、織られていない布帛が通常の次元で安定である故に、織られていないものが好ましい。織られていない布帛は、例えば編まれた布帛のように、それほど容易には伸びないことが認められている。
織られていない布帛の製造では、コットンのカードを織物を形成するために使用できる。この織物は、例えばガーネット  バイウオーター  クロス−ラッパーにより相互に重ね合せられ、次いで、ガーネット  バイウオーター  ニードル  ルームで針で打ち抜かれる。織られた布帛の製造では、プレカーサーアルギン酸塩繊維はカードにかけられ、次いで従来の織機で織ることができる紡ぎ糸に紡がれる。別法として、繊維は英国特許第568177号明細書の記載にしたがってスピニングボックスに集められ、そして織られる。編まれた布帛の製造では、繊維がまた英国特許第568177号明細書の記載にしたがって連続する単繊維の紡ぎ糸として作られ、次いでこの紡ぎ糸は従来の編み機で編まれる。
本発明による外傷手当材は、湿気が透過し得る形態のもの、例えばポリウレタン、ポリエーテルエステル、ポリエーテルアミド等、からなる閉塞フィルムをさらに備えることもできる。一般に、これらのポリマーは、例えばEP0279118号明細書に記載されている如く、親水性のものである。適切には、そのようなフィルムは15から50ミクロンの厚さ、より一般的には20〜30ミクロン、例えば25ミクロンの厚さである。このフィルム層はアルギン酸塩のパッドの表面に直接に適用できるが、例えばWO90/01954又はEP0279118号明細書に記載されているように、接着剤により接着させることがより適切である。そのような接着剤は湿気が透過し得る形態のもの、例えばアクリル、ポリウレタン又はポリエーテル系接着剤であり、その中でアクリル系接着剤が好ましい。
本発明で使用される外傷手当材は好都合なことにこの技術で周知の従来の外傷手当材であることができる。適当な外傷手当材としては、包帯、接着性ストリップ外傷手当材、アイランド外傷手当材、種々のパッド、手術用のスポンジ及びパック、及び保護外傷手当材が含まれる。そのような外傷手当材はこの技術で周知の標準的な方法で便利に製造できる。
本発明の外傷手当材は密封状に閉じられた包みに都合よくパッケージされ、そして、例えば酸化エチレンにより又はガンマー線又は電子ビームを用いる照射により滅菌される。
本発明による布帛の吸収度は次の方法によって決定できる。
試験方法１
吸収度の測定に用いるに装置を図５に示す。この装置は0.9％（w/w）塩水溶液、又は脱イオン水を含有する水浴１、吸収材ストリップ２、ビューレット３、上皿天秤４及びオーバーフロー５から構成される。
吸収材ストリップの厚さは外傷手当材７の厚さに実質的に等しい。濾紙８は外傷手当材７と同じ平面寸法を実質的にもつが、かなずしも同じ厚さをもたなくてもよい。
装置に上皿天秤４の上表面をもつ塩水溶液又は水のレベルの表面６を設定する。次いでビューレット３からの液体の流れを毎分ほぼ1.5mLに調節する。吸収材ストリップ２を飽和させ、図５に示す如く、水浴１と上皿天秤４との間に置く。上皿天秤４の風袋を計る。計量した外傷手当材７及び（サイズにカットした）濾紙８を図５に示す如き位置に置く。水浴１から最も離れている吸収材ストリップ２の末端が、図５に示す如く、外傷手当材７の対応する末端を越えないように注意しなければならない。
６分後に、上皿天秤４に示めされた重量を記録する。次いで外傷手当材７及び濾紙８を取り除き、そして上皿天秤４上の全ての重量を記録する。
吸収度を下記の式に基づき決定する。
吸収された液体の重量＝天秤上の全重量−［外傷手当材の乾燥重量＋飽和した濾紙の重量＋天秤上の残留物重量］
試験方法２
繊維のTanδ値をThurlby  Thandor  TG502  スイープ／ファンクション  ジェネレータ、Tectronics  2212  デジタル  ストレージ  オシロスコープ及び（プレート面積16cm2及び22KΩ抵抗器を備える）キャパシタンス  テスト  セルを使用して測定した。試験する材料を小さな技術者用のバイスに置き、このバイスを閉じた。プレート間の距離をノギス及びこのバイスとキャパシタンス  テスト  セルのアース末端との間で行われたアース接続を用いて測定した。次いでファンクション  ジェネレータ及びオシロスコープを接続し、適用した単一周波電圧の振幅を、抵抗器を通る電圧及び適用した電圧信号と電流との間の位相角と共に測定した。次いで、適用した場の頻度を変えて、測定を5mHz〜5MFzの範囲内の多数の点で繰り返した。
次の実施例は本発明を限定するものではなく、本発明を説明することを意図するものである。
実施例１
アルギン酸カルシウム繊維を従来の技術を使用して４〜６％のアルギン酸ナトリウムを含有するドープ溶液から紡ぎ、そして4gの得られたアルギン酸カルシウム繊維を20〜30秒間1M塩酸（1L）に浸した。酸変換の程度を赤外スペクトルの1720cm-1及び1600cm-1でのピークの相対強度から決定し、変換の程度が95％以上であることを確認した。次いで繊維を水で洗い、そして飽和塩水溶液（2L）に浸した。繊維を必要な短繊維の長さ（10〜30mm）に切った。適当な長さに切った後に、繊維を脱イオン水（2L）を入れた攪拌容器に分散させた。繊維を水道水で洗い最大の程度に膨張させ、そして塩化ナトリウムが溶出液中に検出されなくなるまで洗つた。次いで、炭酸ナトリウム溶液（0.1M）を1mLずつ加え、同時に媒質のpH及び導電率をモニターした。pHが6.5を越えないように注意した。ほぼ12mLの炭酸ナトリウムの添加後（導電率メータの読みは180及び200マイクロジーメンスの間にある）に、この物質を濾過し、アセトンで乾燥させ、次いで空気乾燥させた。
得られた物質は、傷の周囲に存在するタンパク質性物質をアルギン酸塩繊維の構造中に吸収することができる、本発明で使用するのに適した高吸収性のアルギン酸塩繊維のパッドであった。
実施例２
実施例１の生成物を水（200cm3）に再懸濁し、そしてブフナー漏斗により濾過した。塩化カルシウム溶液（0.1M）の三つに等分した部分（50cm3）をゆっくりパッド中にしみ込ませ、次いで水（200cm3）で洗った。このパッドを取り出し、そしてカルシウム／ナトリウム含有量を原子吸光分光測定法により決定した（99％カルシウム、１％ナトリウム）。
同様に、このパッドは本発明にしたがってタンパク質性物質の吸収に使用することができる。
実施例３
実施例２で得たパッドを2mmスクリーンを備えたナイフミル中に入れ、そして一度粉砕した。得られた生成物は1mm平均の繊維の長さを持ち、そして本発明による用途に適切であった。
実施例４
実施例２で得たサンプルを縮小型カード（WIRA  LTD）中に置き、そして無定形の塊として繊維の分離後に集めた。
実施例５
この実施例は本発明で使用される繊維により取り込まれるプロテアーゼの調査を記載する。全プロテアーゼ活性を決定するために用いたこの分析では、タンパク質分解を受けやすいタンパクとしてアゾカゼイン（スルファニルアミド染料で赤に染まるカゼイン）を使用した。この基質をタンパクに晒しそして予め定めた時間の間インキュベートした後に、この基質を酸沈殿によって生成物から分離して、生成物の濃度をラベルによって分光測光法的に決定した。
実施例１の生成物を塩化カルシウム溶液（1M、20cm3）で処理し、そして脱イオン水（30cm3）で洗い過剰のカルシウムを除き、そして乾燥させた。次いで、この再処理繊維（0.8070g）をトリス−HCl緩衝液（pH7.2）中の0.008mg/cm3プロテアーゼ溶液（Sigma社製、ウシ膵臓からの粗製品）を入れた再循環システムに置いた。従来の高Ｇアルギン酸塩（KALTOSTATの登録商標の名で入手し得る）（99％Ca,0.4540g）を再循環システムで同様に調査した。
周期的に等分した部分（0.2cm3）を除き、そしてアゾカゼイン溶液（トリス−HCl緩衝液pH7.2中0.11g/100cm3）中で10分間37℃でインキュベートした。この時間後に、インキュベーションの0.5cm3を５％（w/v）トリクロロ酢酸の1mLに加え、10000×ｇで２分間遠心分離し、消化されていない基質を成形した。次いで、上澄みを除き、そしてその吸光度を340nmの波長で測定した。ブランクの測定を再循環溶液としてトリスーHCl緩衝液（pH7.2、0.2cm3）を用いて実施した。
再循環サンプルの吸光度がブランクの水準まで落ちたとき、再循環溶液のプロテアーゼ溶液をさらに加えた。プテアーゼのさらなる添加が再循環溶液中のプロテアーゼの活性の減少を生じなくなるまで、この操作を継続した。
消費されたプロテアーゼの量
取り込みの割合がかなり衰えたときに、再処理されたアルギン酸塩及び高Ｇアルギン酸塩を取り除き、濾紙で軽く叩き過剰の水を除き、そして重量を測った。次いで、それぞれ知られている量のアルギン酸塩をオーブン中52℃で乾燥させてプロテアーゼの取り込みに基づくパーセンテージ増量を決定した。
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時間による吸光度の減少の割合は、本発明で使用される再処理繊維は市販されている高Ｇアルギン酸塩よりもプロテアーゼの取り込みがより急速であることを指摘している。
また、本発明で使用される再処理繊維は市販されている高Ｇアルギン酸塩よりも著しく多量のプロテアーゼを保持した。この実験の最後では、プロテアーゼの458.08mgの量が本発明で利用される繊維の処理に使用された再循環溶液に加えられている。ここで再処理繊維はアルギン酸繊維の重量を基準にして56.8％のプロテアーゼの取り込みを示した。
表１から、高Ｇアルギン酸塩はたった15.587mgのプロテアーゼが加えられた後に飽和に達しているように思われることが明らかである。ここで高Ｇアルギン酸塩はアルギン酸繊維の重量を基準にしてたった4.3％のプロテアーゼの取り込みを示したに過ぎない。
実施例６
実施例２で製造された二つのアルギン酸塩繊維パッドをそれぞれ黄色のかさぶたの傷と硬い焼痂で覆われた傷との治療に使用した。
両者の場合に、パッドを塩溶液でぬらし、そして傷に適用した。塩溶液による洗浄及びかさぶた又は焼痂の上層の切除によって、パッドを毎日１回の基準でそれぞれの傷から取り除いた。
かさぶたの傷の場合には、プロテアーゼのアルギン酸塩繊維の構造中への取り込みに基づき傷が赤くなりそして肉芽を形成したので、黄色が５〜６日間の間に消失したことが確かめられた。パッドは傷の周囲に８日間適用した。
硬い焼痂で覆われた傷の場合には、傷の周囲へのパッドの１〜２日間の適用後に焼痂が可溶化し始めたことが確かめられた。このパッドは５日間傷に適用された。
実施例７
Tanδ値を繊維サンプルの範囲について上記の試験方法２に従って測定した。この結果は次の如くである。
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【図５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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