(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療用具が、血液と接触する医療用具であり、
下記一般式（１）で表されるアセチルサリチル酸誘導体もしくはその塩を含有する高分子材料を用いたことを特徴とする医療用具。
【化１】
0003555307.tif 000019
但し、一般式（１）において、Ｒ１は水素原子又はメチル基、Ｒ２は−Ｏ−又は−ＮＨ−で、Ｗは水酸基、炭素数１〜１０の低級アルコキシ基、炭素数２〜１０の低級アルケニルオキシ基、炭素数２〜１０の低級アルキニルオキシ基、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基及び−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）から選択され、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基又はアルコキシ基を示し、前記低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基及びアシルオキシ基は水酸基、カルボキシル基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基及びアミノ基で置換されていてもよく、ｎは整数である。
【請求項２】
医療用具が、一般式（１）で表されるアセチルサリチル酸誘導体もしくはその塩を含有する高分子材料を血液との接触面に用いた医療用具であることを特徴とする請求項１に記載の医療用具。
【請求項３】
医療用具が、血液と接触する医療用具であり、
下記一般式（１）で表されるアセチルサリチル酸誘導体もしくはその塩を含有する高分子材料を医療用具の表面に被覆したことを特徴とする医療用具。
【化２】
0003555307.tif 000020
但し、一般式（１）において、Ｒ１は水素原子又はメチル基、Ｒ２は−Ｏ−又は−ＮＨ−で、Ｗは水酸基、炭素数１〜１０の低級アルコキシ基、炭素数２〜１０の低級アルケニルオキシ基、炭素数２〜１０の低級アルキニルオキシ基、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基及び−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）から選択され、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基又はアルコキシ基を示し、前記低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基及びアシルオキシ基は水酸基、カルボキシル基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基及びアミノ基で置換されていてもよく、ｎは整数である。
【請求項４】
医療用具が、一般式（１）で表されるアセチルサリチル酸誘導体もしくはその塩を含有する高分子材料を、医療用具の血液と接触する表面に被覆した医療用具であることを特徴とする請求項３に記載の医療用具。
【請求項５】
高分子材料が、一般式（１）で表されるアセチルサリチル酸誘導体もしくはその塩を、６重量％以上含有する高分子材料であることを特徴とする請求項１又は請求項３に記載の医療用具。
【請求項６】
高分子材料が、一般式（１）で表されるアセチルサリチル酸誘導体もしくはその塩及び下記一般式（２）で表される単量体単位を含有することを特徴とする請求項１又は請求項３に記載の医療用具。
【化３】
0003555307.tif 000021
但し、一般式（２）において、Ｒ５は水素原子、メチル基又はハロゲン原子、Ａは直接結合、酸素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−及び炭素数１〜３のアルキレン基から選択され、Ｒ６は水素原子又は低級アルキル基で該低級アルキル基はアミノ基又はアルキルアミノ基で置換していてもよく、Ｂは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数３〜１６のアリール基、ヘテロ原子の少なくとも一つが窒素原子又は酸素原子である１、２又は３個のヘテロ原子を含む４〜８員環のヘテロ環及びアラルキル基から選択され、前記Ｂのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロ環及びアラルキル基は水酸基、カルボキシル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基及びアルキルアミノ基で置換されていてもよく、ｍは整数である。
【請求項７】
医療用具が、カテーテル、ホース、容器及び人工心臓、人工心肺のような人工臓器であることを特徴とする請求項１又は請求項３に記載の医療用具。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アセチルサリチル酸のアクリルもしくはメタクリル誘導体又この単量体部位を含む高分子材料であり、高分子材料は生体適合性で抗血栓性を有しており、医療用具として好適に使用される。
【０００２】
【従来の技術】
医療分野においては高分子材料が種々使用されている。多くの医療用具、例えばカテーテル、ホース、容器、膜等は高分子材料から製造されている。膜とは透析等のように血液中のある特定成分を分離するのに使用されるものである。
血液に曝されるような医療用具は、血液が医療用具表面との接触によって凝集するという問題が不可避的に生じる。生体適合性材料からできている、また生体適合性材料で被覆されている医療用具は、血液の凝固を防止できることが期待される。
一般に、生体適合性の高分子材料中には、血液等の体液との接触界面のエネルギーを低減させるために、水酸基、カルボキシル基、カルボン酸イオン、アミノ基等のような親水性基を含んでいる。新水性基と疎水性基との両方を有し、ミクロなドメイン構造を形成するよな生体適合性の重合体材料は、タンパクの付着を抑制し、結果として血小板の凝集を抑制することが知られている。
【０００３】
特公平４ー４９０２号公報、特公平５ー２８１５０２号公報等には、生体由来物質であるヘパリンのような抗凝固性物質を導入した生体適合性の高分子材料が開示されている。しかしながら、これら高分子材料は容易に変性し、またその製造や加工に多大のコストと労力を必要とする。さらには高分子材料は高いレベルの品質管理を必要とする。
【０００４】
サンロマン（Ｊ．ＳａｎＲｏｍａｎ）は、生体適合性を改良するために重合体鎖にサリチル酸誘導体を担持させることを提案した〔ジャーナルオブポリマーサイエンス：パートＡ：ポリマーケミストリイ（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｏｌｙｍｅｒＳｃｉｅｎｃｅ：ＰａｒｔＡ：Ｐｏｌｙｍｅｒｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｖｏｌ．２５，２０３〜２１４（１９８７）及びバイオマテリアルズ（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ）Ｖｏｌ．１５，Ｎｏ．１０，７５９〜７６５（１９９４）〕。
サリチル酸の２−位に存在する水酸基を、アクリル酸又はメタクルリル酸のカルボン酸とエステル結合させ、サリチル酸固定ビニル単量体又は重合体を得るというものである。
しかしながら、生体内にはスーパーオキサイドのようなラジカルが存在しており、これらラジカルによりサリチル酸とビニル部位とのエステル結合が切断され、それによって生体内にサリチル酸が遊離、溶出することは十分に予想される。また提案された特殊な部位のエステル結合は酵素の活性によって容易に加水分解される傾向にある。さらにはエステル結合を形成しているサリチル酸の２−位の水酸基は、サリチル酸の薬理活性に重要な役割を果しているものであり、このようなエステル結合にて重合体鎖に固定を行なうとサリチル酸の薬効低下は避けられない。
【０００５】
サリチル酸及びその誘導体を重合体鎖に固定化する試みとしてサリチル酸のフェニル基にエステル結合もしくはアミド結合を介してビニル化合物を結合させることが提案されている（特開平３ー２４０７６２号公報、特開平４ー３２３２８３号公報）。
特開平３ー２４０７６２号公報には、単量体として５ーメタクリルアミドサリチル酸及び５ーアクリルアミドサリチル酸が開示されている。この単量体からなる高分子材料は、ゆっくりと消炎及び鎮痛剤として作用しながら５ーアミノサリチル酸を放出する。
特開平４ー３２３２８３号公報には、（メタ）アクリロイルサリチル酸誘導体が開示されている。しかしながらその用途は接着剤の用途に限られている。さらにこれら提案の（メタ）アクリルアミドサリチル酸誘導体は限定された抗血栓性しか有しておらず、血液凝固を抑制するためには未だ多くの改良の余地がある。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、血液との接触面における血液凝固を抑制することができる高分子材料を用いる医療用具を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、医療用具が、血液と接触する医療用具であり、
下記一般式（１）で表されるアセチルサリチル酸誘導体もしくはその塩を含有する高分子材料を用いたことを特徴とする医療用具を提供することである。
【化４】
0003555307.tif 000002
但し、一般式（１）において、Ｒ１は水素原子又はメチル基、Ｒ２は−Ｏ−又は−ＮＨ−で、Ｗは水酸基、炭素数１〜１０の低級アルコキシ基、炭素数２〜１０の低級アルケニルオキシ基、炭素数２〜１０の低級アルキニルオキシ基、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基及び−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）から選択され、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基又はアルコキシ基を示し、前記低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基及びアシルオキシ基は水酸基、カルボキシル基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基及びアミノ基で置換されていてもよく、ｎは整数である。
【０００８】
本発明は、医療用具が、血液と接触する医療用具であり、
下記一般式（１）で表されるアセチルサリチル酸誘導体もしくはその塩を含有する高分子材料を被覆したことを特徴とする医療用具を提供することである。
【化５】
0003555307.tif 000003
但し、一般式（１）において、Ｒ１は水素原子又はメチル基、Ｒ２は−Ｏ−又は−ＮＨ−で、Ｗは水酸基、炭素数１〜１０の低級アルコキシ基、炭素数２〜１０の低級アルケニルオキシ基、炭素数２〜１０の低級アルキニルオキシ基、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基及び−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）から選択され、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基又はアルコキシ基を示し、前記低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基及びアシルオキシ基は水酸基、カルボキシル基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基及びアミノ基で置換されていてもよく、ｎは整数である。
【０００９】
上記の高分子材料は、一般式（１）で表されるアセチルサリチル酸誘導体もしくはその塩を、６重量％以上含有する高分子材料であることが好ましい。
【００１０】
上記の高分子材料が、一般式（１）で表されるアセチルサリチル酸誘導体もしくはその塩及び下記一般式（２）で表される単量体単位を含有することが好ましい。
【化６】
0003555307.tif 000004
但し、一般式（２）において、Ｒ５は水素原子、メチル基又はハロゲン原子、Ａは直接結合、酸素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−及び炭素数１〜３のアルキレン基から選択され、Ｒ６は水素原子又は低級アルキル基で該低級アルキル基はアミノ基又はアルキルアミノ基で置換していてもよく、Ｂは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数３〜１６のアリール基、ヘテロ原子の少なくとも一つが窒素原子又は酸素原子である１、２又は３個のヘテロ原子を含む４〜８員環のヘテロ環及びアラルキル基から選択され、前記Ｂのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロ環及びアラルキル基は水酸基、カルボキシル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基及びアルキルアミノ基で置換されていてもよく、ｍは整数である。
【００１１】
一般式（１）において、Ｗが水酸基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、アリールオキシ基及び−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）から選択され、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基であることが好ましい。
【００１２】
一般式（１）において、Ｗが水酸基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、フェノキシ基及び−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）から選択され、Ｒ３及びＲ４が水素原子であることが好ましい。
【００１３】
一般式（１）において、Ｒ２が−ＮＨ−で、Ｗが水酸基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、アリールオキシ基及び−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）から選択され、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基であることが好ましい。
【００１４】
一般式（１）において、Ｒ２が−ＮＨ−で、Ｗが水酸基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、フェノキシ基及び−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）から選択され、Ｒ３及びＲ４が水素原子であることが好ましい。
【００１５】
一般式（２）において、Ｒ５が水素原子、メチル基又は塩素原子、Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−で、Ｂが水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数１〜２０のアルケニル基、炭素数１〜２０のアルキニル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数５〜１２のアリール基及び１又は２個のヘテロ原子を含む５〜７員環のヘテロ環から選択されることが好ましい。
【００１６】
図１は参考例３で得られた２−アセチル−５−メタアクリルアミドサリチル酸の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル図である。
図２は参考例４で得られた２−アセチル−４−メタアクリルアミドサリチル酸の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル図である。
【００１７】
本明細書において、（メタ）アクリルの用語はメタクリルとアクリルの両方を意味し、同様に（メタ）アクリレートはメタクリレートとアクリレートを意味する。
低級アルキル基の用語は独立にもしくは他の語と併用されて、炭素数１〜１０の脂肪族飽和炭化水素基を意味し、好ましくは炭素数１〜８、さらに好ましくは炭素数１〜６のアルキル基が含まれる。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル等が挙げられる。アルキル基は炭素数１〜４０、好ましくは炭素数１〜２０、さらに好ましくは低級アルキル基である。
【００１８】
低級アルケニル基の用語は少なくとも二重結合を１つを有する不飽和鎖状炭化水素基を意味する。低級アルケニル基は炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数２〜６である。低級アルケニル基の例としてはエテニル、プロペニル、１−メチルビニル、ブテニル、２−メチルブテン−１−イル、ペンテン−１−イル、３−メチルブテン−１−イル、ヘキセン−１−イル、２−２−メチルブテン−１−イル、オクテン−１−イル等が挙げられる。アルケニル基は炭素数１〜４０、好ましくは炭素数１〜２０、さらに好ましくは低級アルケニル基である。
【００１９】
低級アルキニル基の用語は少なくとも三重結合を１つを有する不飽和鎖状炭化水素基を意味する。低級アルキニル基は炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数２〜６である。低級アルキニル基の例としてはエチニル、プロピニル、１−メチルエチニル、ブチニル、２−メチルブチン−１−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−１−イル、２−２−メチルブチン−１−イル、オクチン−１−イル等が挙げられる。アルキニル基は炭素数１〜４０、好ましくは炭素数１〜２０、さらに好ましくは低級アルキニルである。
【００２０】
シクロアルキル基の用語は炭素数３〜１０、好ましくは炭素数３〜８の環状脂肪族基を意味する。好適なシクロアルキル基の例としてはシクロプロピル、シクロプロピレニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセン−１−イレニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。
【００２１】
アリール基の用語は炭素数３〜１６、好ましくは炭素数５〜１２、さらに好ましくは炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基を意味する。好適なアリール基の例としてはフェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル等が挙げられる。
【００２２】
ヘテロ環は飽和、不飽和のいずれでもよい。窒素原子を含む飽和のヘテロ環の例としてはピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、インドール、ベンズイミダゾール、キノリン等を挙げることができる。窒素原子を含む飽和のヘテロ環にはピロリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン等も包含される。酸素原子を含むヘテロ環の例としてはフラン、ベンゾフラン等を挙げることができる。酸素原子を含むヘテロ環にはさらにテトラヒドロフラン、クロマン等も包含される。窒素原子と酸素原子を含む飽和のヘテロ環の例としてはオギザロール、フラザン、ベンゾオキサゾール等を挙げることができ、ジヒドロオキサゾール、モルホリン等も包含される。
【００２３】
低級アルコキシ基の用語は独立にもしくは他の語と併用されて、アルキルエーテルラジカルを意味する。アルキルの定義は前記アルキル基と同じである。好ましい低級アルコキシ基は炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜８、さらに好ましくは炭素数１〜６である。好適な低級アルコキシ基の例としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【００２４】
アルケニルオキシ基の用語はアルケニルエーテルラジカルを意味する。アルケニルの定義は前記アルケニル基と同じである。好ましい低級アルケニルオキシ基は炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜８、さらに好ましくは炭素数１〜６である。低級アルケニルオキシ基の例としてはエテニルオキシ、プロペニルオキシ、１−メチルビニルオキシ、ブテニルオキシ、２−メチルブテン−１−イルオキシ、ペンテン−１−イルオキシ、３−メチルブテン−１−イルオキシ、ヘキセン−１−イルオキシ、２−２−メチルブテン−１−イルオキシ、オクテン−１−イルオキシ等が挙げられる。
【００２５】
アルキニルオキシ基の用語はアルキニルエーテルラジカルを意味する。アルキニルの定義は前記アルキニル基と同じである。好ましい低級アルキニルオキシ基は炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜８、さらに好ましくは炭素数１〜６である。低級アルキニルオキシ基の例としてはエチニルオキシ、プロピニルオキシ、１−メチルエチニルオキシ、ブチニルオキシ、２−メチルブチン−１−イルオキシ、ペンチン−１−イルオキシ、３−メチルブチン−１−イルオキシ、ヘキシン−１−イルオキシ、２−２−メチルブチン−１−イルオキシ、オクチン−１−イルオキシ等が挙げられる。
【００２６】
シクロアルキロキシ基の用語はシクロアルキルエーテルラジカルを意味する。シクロアルキルの定義は前記と同じである。シクロアルキロキシ基の例としてはシクロプロピルオキシ、シクロプロピレニルオキシ、シクロブチロキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、２−シクロヘキセン−１−イレニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ等が挙げられる。
【００２７】
アリールオキシ基の用語はアリールエーテルラジカルを意味する。アリールの定義は前記と同じである。好適なアリールオキシ基の例としてはフェノキシ、トリルオキシ、キシリルオキシ、ナフチルオキシ等を挙げることができる。アラルキル基の例としてはベンジル、フェネチル、スチリル、シンナミル等が挙げられ、またアラルキルオキシ基の例としてはベンジルオキシ、フェネチルオキシ、スチリルオキシ、シンナミルオキシ等が挙げられる。
【００２８】
アシルオキシ基の用語には、アルカノイルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ等の基が包含される。アルカノイルオキシ基の例としてはホルミルオキシ、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
シクロアルキルカルボニルオキシ基の例としてはシクロブチルカルボニルオキシ、シクロペンチルカルボニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシ、２−シクロヘキセン−１−イレニルカルボニルオキシ、シクロヘキセニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
アリールカルボニルオキシ基の例としてはベンゾイルオキシ、ベンゼンジカルボニルオキシ、ナフタレンカルニルシオキシ等が挙げられる。アラルキルカルボニルオキシ基の例としてはフェニルメチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００２９】
ハロゲン原子の用語にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が含まれる。アルキル部位の水素原子の置換に際してはフッ素原子、塩素原子及び臭素原子が好ましい。またアリール部位の水素原子の置換に際しては塩素原子及び臭素原子が好ましい。
アルキルアミノ基の用語はアルキルアミンラジカルを意味し、アルキルの定義は前記アルキル基の場合と同じである。アルキルアミノ基の例としてはＮ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ等が挙げられる。
【００３０】
カルボン酸誘導体の用語には次の１〜３の構造ものが包含される。
１：エステル（ＣＯＯＲ）
Ｒは低級アルキル、シクロアルキル又はアリール基である。
２：アミド（ＣＯＮＲ７Ｒ８）
Ｒ７とＲ８は独立して水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基又はアルコキシ基である。
３：酸無水物（ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ９）
Ｒ９は低級アルキル、シクロアルキル又はアリール基である。
【００３１】
塩の用語は一般式（１）又は一般式（３）の化合物と塩基とを接触させて調製される塩を意味している。塩の例としてはナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛のようなアルカリ土類金属等から調製された金属塩やテトラアルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等から調製された有機塩が含まれる。これらの塩は、例えば適当な塩と対応する一般式（３）の化合物とを、それ自体公知の一般的な方法で反応させることによって調製することができる。
本明細書で示した化合物の構造及び式において、芳香環を貫通している結合線は芳香環上の結合可能な任意の原子との結合を示すしている。このような式で示される化合物には種々の異性体があるが、このような異性体もすべて本発明に包含される。同様にお互変体も本発明に包含される。
【００３２】
【化７】
0003555307.tif 000005
但し、一般式（３）において、Ｒ１は水素原子又はメチル基、Ｒ２は−Ｏ−又は−ＮＨ−で、Ｗは水酸基、炭素数１〜１０の低級アルコキシ基、炭素数２〜１０の低級アルケニルオキシ基、炭素数２〜１０の低級アルキニルオキシ基、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基及び−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）から選択され、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基又はアルコキシ基を示し、前記低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基及びアシルオキシ基は水酸基、カルボキシル基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基及びアミノ基で置換されていてもよい。
【００３３】
本発明において、一般式（３）で表されるアセチルサリチル酸誘導体には、アミド誘導体（３ａ）及びエステル誘導体（３ｂ）を含み、さらにＷが水酸基である誘導体（３ｃ）及び（３ｄ）を包含する。アミド誘導体（３ａ）は加水分解され難く、また種々の用途、特に血液と接触するような医療用具の原材料として好適である。
【００３４】
【化８】
0003555307.tif 000006
【００３５】
前述した一連の化合物は一般的な合成法によって得ることができる。
次に一般的な２つの合成経路の概要をスキーム１及びスキーム２に示す。
【００３６】
【化９】
0003555307.tif 000007
【００３７】
Ｒ１，Ｒ２及びＷは前記と同じで、Ｘは塩素原子、臭素原子のようなハロゲン原子、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ基等、反応に好ましい一群の脱離基を示す。Ｙは水酸基、（ＯＨ）、又はアミノ基（−ＮＨ２）を示す。
【００３８】
スキーム１において、（メタ）アクリル酸誘導体（ＩＩ）はアセチルサリチル酸誘導体（ＩＩＩ）と反応し、アセチルサリチル酸誘導体（３）を与える。（メタ）アクリル酸誘導体（ＩＩ）はアルキル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリル酸無水物、（メタ）アクリルハライド等が用いられる。
この反応は有機溶媒中、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中で行われる。有機溶媒としては無水のものが好ましい。また重合禁止剤を添加してくのが望ましい。重合禁止剤としては、例えばヒドロキノン、ジメチル１，４−シクロヘキサンジカルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシトルエン等を挙げることができる。
反応は−７７℃から室温の範囲の温度、又は室温から１５０℃の範囲の温度、好ましくは４０〜１５０℃の温度で行われる。また反応は窒素、アルゴン等不活性雰囲気下に行なうのが好適である。
【００３９】
スキーム２において、サリチル酸誘導体（ＩＶ）はアセチル化され、アセチルサリチル酸誘導体（３）を与える。代表的なアセチル化の方法としては、氷酢酸と無水酢酸の混合物をアセチル化剤及び溶媒として使用する。氷酢酸と無水酢酸はそのいずれかだけ用いてもよい。
【００４０】
【化１０】
0003555307.tif 000008
【００４１】
Ｒ１及びＲ２は前記と同じで、Ｗ１は前記Ｗから水酸基を除いた以外Ｗと同じである。
スキーム３において、式（３ｅ）で表される化合物は、式（３ｆ）で示される別の化合物に変換される。又この逆の場合も同様である。
アセチルサリチル酸のビニル誘導体（３ｅ）は、化合物Ｗ１−Ｚと反応し別のアセチルサリチル酸の誘導体（３ｆ）を与える。Ｚは脱離基である。またアセチルサリチル酸の誘導体（３ｆ）は加水分解され、アセチルサリチル酸の誘導体（３ｅ）を与える。加水分解反応は酸性又はアルカリ性条件下で進行する。
スキーム３の変換反応において、重合禁止剤を添加しておくのが望ましい。重合禁止剤としては、例えばヒドロキノン、ジメチル１，４−シクロヘキサンジカルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシトルエン等を挙げることができる。
反応は、好ましくは酸性条件下で行うのがよい。例えば触媒として強酸を加える。酸としては塩酸、硫酸、燐酸等のような無機酸を使用することができ、同様に有機酸も使用することができる。
【００４２】
例えばアルキルエステルは、単量体のアルコール溶液に１〜２重量％の重合禁止剤と０．１〜１％の硫酸を加え、数時間リフラックスする。溶媒を蒸発させた後、水とアルコールの混合液で再結晶することで得ることができる。得られた化合物は、さらに例えばクロマトグラフィー及び再結晶等によって精製するのが好ましい。精製は高分子材料の用途では特に必要である。
一般式（３）の化合物は、従来公知の例えば２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、ベンゾールパーオキサイド等の重合開始剤の存在下でのフリーラジカル重合法で重合することができる。
また一般式（３）の化合物は、強塩基例えばリチウム、ナトリウムのようなアルカリ金属、アルミニウムリチウムハイドライドのような有機金属化合物の存在下に、陰イオン重合を行うこともできる。
【００４３】
一般式（３）のアセチルサリチル酸誘導体は、他の単量体と共重合することができる。共重合体はランダム共重合体、交互友重合体、ブロック共重合体、グラフト共重合体のいずれでもよい。
一般式（３）のアセチルサリチル酸誘導体と共重合に好適な単量体には、ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ５）−Ａ−Ｂで表される化合物が含まれる。Ｒ５、Ａ及びＢは前記一般式（３）の場合と同じ意味である。−Ａ−Ｂ群の例には、次のものが挙げられる。次の式中のＬは１〜４０の整数、好ましくは１〜３０、さらに好ましくは１〜２０の整数である。
【００４４】
【化１１】
0003555307.tif 000009
【００４５】
単量体としては（メタ）アクリル酸誘導体を含むビニル単量体が挙げられる。（メタ）アクリル酸誘導体には、（メタ）アクリル酸、ナトリウム（メタ）アクリレートやカリウム（メタ）アクリレートのような（メタ）アクリル酸金属塩；メチル（メタ）アクリレート、オクチル（メタ）アクリレート、トリデシル（メタ）アクリレート及びオクタデシル（メタ）アクリレートのようなアルキル（メタ）アクリレート；ベンジル（メタ）アクリレートのようなアラルキル（メタ）アクリレート；フェニル（メタ）アクリレートのようなアリール（メタ）アクリレート；及び（メタ）アクリロニトリル等が包含される。
さらに（メタ）アクリル酸誘導体には、例えば２−メトキシエチル（メタ）アクリレート、３，６−ジオキサオクタン−８−オル−１−イル（メタ）アクリレート等のアルコキシアルキル（メタ）アクリレート；２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート等のヒドロキシアルキル（メタ）アクリレート；２，２，２，−トリフルオロエチル（メタ）アクリレート等のハロゲン化アルキル（メタ）アクリレート；２−（ジメチルアミノ）エチル（メタ）アクリレート等のアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレート；グリシジル（メタ）アクリレート等のような置換アルキル（メタ）アクリレートが包含される。
また（メタ）アクリル酸誘導体には、（メタ）アクリルアミド誘導体、例えば（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル〕（メタ）アクリルアミドも包含される。（メタ）アクリル酸誘導体にはヘテロ環を含むことができ、このような誘導体にはテトラハイドロフルフリル（メタ）アクリレートや（メタ）アクリロイルモルホリン等が包含される。
【００４６】
またビニル単量体は、エチレン、プロピレン、及び２−メチル−１−プロペンのようなα−オレフィン；ビニルアセテート、ビニルプロピオネート、ビニルブチレート、ビニルピバレート及びビニルベンゾエートのようなアシロキシビニル；ビニルエチルエーテル、ビニルブチルエーテルのようなビニルエーテル；ビニルクロライド；及びＮ−ビニルピロリドンが包含される。
単量体はビニル単量体だけに限定されることはなく、単量体にはビニリデンクロライドや無水マレイン酸でもよい。
【００４７】
本発明において、医療用具には、カテーテル、ホース、容器及び人工心臓、人工心肺のような人工臓器が包含される。医療用具は、本発明の高分子材料で押出成形、射出成形等の一般的成形加工方法によって作ることができる。また医療用具の表面は本発明の高分子材料で被覆してもよい。
【００４８】
本発明の高分子材料は、医療用具表面での血小板凝集を避けるためにアセチルサリチル酸誘導体を含んでいる。さらに本発明の高分子材料において、アセチルサリチル酸誘導体はアセチルサリチル酸の２位−のアセチル部位及びカルボン酸部位はそのままにして、アセチルサリチル酸部位にエステル結合又はアミド結合によって高分子重合体鎖中に固定され、それによりアセチルサリチル酸部位はアスピリンとしての機能が期待される。従って本発明の高分子材料は抗菌剤としての作用が期待される。
次に代表的な実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。
【００４９】
【発明の実施の形態】
【実施例】
参考例１
２−アセチル−４−メタクリロイルオキシサリチル酸の合成
（１）２−アセチル−４−ヒドロキシサリチル酸（中間体）
２，４−ジヒドロキシ安息香酸（３２．４ミリモル，５．０ｇ）を無水酢酸（４．０ｇ）及び氷酢酸（５．０ｇ）の混合液に懸濁させた。懸濁液を密封後、温度を６０℃に上げて懸濁液を撹拌下に３０分保持した。次いで懸濁液に濃硫酸（１部）と氷酢酸（１０部）との混合液（１．０ミリリットル）を加え、温度を９０℃まで昇温し、９０℃に保持して１時間反応を行った。
反応終了後、０℃に冷却し無色の固体粉末を析出させた。これを濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、その後５０℃の温水で再結晶を行った。
次いで濾過後、粉末を減圧乾燥し、２−アセチル−４−ヒドロキシサリチル酸の無色の粉末を得た。収量３．８２ｇ、収率６０．１％。
【００５０】
（２）２−アセチル−４−メタクリロイルオキシサリチル酸
（１）で得た２−アセチル−４−ヒドロキシサリチル酸（１５．０ミリモル，２．９ｇ）及びブチルヒドロキシトルエン（１０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ミリリットル）に溶解させた。これにトリエチルアミン（０．５ｇ）を加え、氷水浴にて０℃に冷却した。窒素ガス流通下に撹拌しながら、メタクリル酸クロライド（２０ミリモル，２．４１ｇ）をシリンジを用いて２０分かけて滴下し、さらに１時間撹拌を継続した。反応終了後、溶媒を蒸発して淡黄色の固体粉末を得た。この粉末をジクロロメタンで洗浄後、０．５％ヒドロキノン水溶液で再結晶を行った。減圧乾燥し、無色の針状結晶として融点１５２．７℃の２−アセチル−４−メタクリロイルオキシサリチル酸を得た。収量２．５４ｇ、収率６４．１％。
【００５１】
0003555307.tif 000010
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ：１３．０８（ＣＯＯＨ）、８．００、７．９６、７．２１、７．２０、７．１６、７．１５、７．１０、７．０９（Ｃ６Ｈ３）、５．８７、５．６２（＝ＣＨ２）、２．２５（ＯＣＯＣＨ３）、１．９９（ＣＨ３）
【００５２】
参考例２
２−アセチル−５−メタクリロイルオキシサリチル酸の合成
（１）２−アセチル−５−ヒドロキシサリチル酸（中間体）
原料として２，５−ジヒドロキシ安息香酸を用いた以外は参考例１と同様の操作を行い、２−アセチル−５−ヒドロキシサリチル酸の無色の粉末を得た。収量４．３３ｇ、収率６８．１％。
【００５３】
（２）２−アセチル−５−メタクリロイルオキシサリチル酸
原料に２−アセチル−５−ヒドロキシサリチル酸を用いた以外は参考例１（２）と同様の操作を行い、無色の針状結晶として融点１４９．６℃の２−アセチル−５−メタクリロイルオキシサリチル酸を得た。収量３．２７ｇ、収率８２．５％。
【００５４】
0003555307.tif 000011
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ：１２．７４（ＣＯＯＨ）、７．９６、７．３０、７．２７（Ｃ６Ｈ３）、６．２１、５．８９（＝ＣＨ２）、２．１９（ＯＣＯＣＨ３）、１．９７（ＣＨ３）
【００５５】
参考例３
２−アセチル−５−メタクリルアミドサリチル酸の合成
（１）５−メタクリルアミドサリチル酸（中間体）
５−アミノサリチル酸（５０．０ミリモル，７．７ｇ）、メタクリル酸無水物（６０．０ミリモル，９．３ｇ）及びブチルヒドロキシトルエン（２０．０ｍｇ）をジメチルスルホキシド（５０．０ミリリットル）に懸濁させた。懸濁液を密封後、オイル浴で温度を６０℃に加熱、撹拌すると速やかに均一溶液になった。さらに５時間撹拌を継続すると濃褐色の粘稠な液体が得られた。さらに撹拌を継続すると褐色の沈殿がでた。これを濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、茶灰色の固体粉末を得た。粉末を０．５％ヒドロキノンのメタノール溶液で再結晶し、減圧乾燥し、茶灰色の固体粉末として５−メタクリルアミドサリチル酸を得た。収量９．２７ｇ、収率８３．８％。
【００５６】
（２）２−アセチル−５−メタクリルアミドサリチル酸
（１）で得た５−メタクリルアミドサリチル酸（３０．０ミリモル，６．７ｇ）及びブチルヒドロキシトルエン（２０ｍｇ）を、無水酢酸（１０．０ｇ）及び氷酢酸（１５．０ｇ）に混合した。これを密封し、オイル浴で６０℃に加熱、撹拌しながら３０分間保持した。次いで濃硫酸（１部）と氷酢酸（１０部）との混合液（１．０ミリリットル）を加え、温度を９０℃まで昇温し、９０℃に保持して１時間反応を行った。反応終了後、室温まで放置、冷却すると褐色の結晶が析出した。この結晶を濾過し、０．５％ヒドロキノンのメタノール溶液で再結晶し、減圧乾燥し、淡赤褐色の針状結晶として融点１９２．４℃の２−アセチル−５−メタクリルアミドサリチル酸を得た。収量４．１３ｇ、収率５２．７％。
【００５７】
0003555307.tif 000012
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ：１３．１１（ＣＯＯＨ）、９．９９（ＣＯＮＨ）、８．２７、７．９６、７．９３、７．９２、７．１６、７．１２（Ｃ６Ｈ３）、５．８５、５．５５（＝ＣＨ２）、２．２３（ＯＣＯＣＨ３）、１．９６（ＣＨ３）
この化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図１に示す。
【００５８】
参考例４
２−アセチル−４−メタクリルアミドサリチル酸の合成
（１）４−メタクリルアミドサリチル酸（中間体）
原料として４−アミノサリチル酸を用いた以外は参考例３（１）と同様の操作を行い、黄色の固体粉末として４−メタクリルアミドサリチル酸を得た。収量７．６４ｇ、収率６８．９％。
【００５９】
（２）２−アセチル−４−メタクリルアミドサリチル酸
原料に４−メタクリルアミドサリチル酸を用いた以外は参考例３（２）と同様の操作を行い、淡黄色の針状結晶として融点１７８．１℃の２−アセチル−４−メタクリルアミドサリチル酸を得た。収量３．５１ｇ、収率４４．８％。
【００６０】
0003555307.tif 000013
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ：１２．８６（ＣＯＯＨ）、１０．１８（ＣＯＮＨ）、７．９３、７．９２、７．８８、７．７４、７．６５、７．６１（Ｃ６Ｈ３）、５．８５、５．６０（＝ＣＨ２）、２．２５（ＯＣＯＣＨ３）、１．９５（ＣＨ３）
この化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図２に示す。
【００６１】
参考例５
２−アセチル−４−アクリルアミドサリチル酸の合成
（１）４−アクリルアミドサリチル酸（中間体）
原料としてアクリル酸無水物を用いた以外は参考例４（１）と同様の操作を行い、黄色の固体粉末として４−アクリルアミドサリチル酸を得た。収量８．２２ｇ、収率７９．３％。
【００６２】
（２）２−アセチル−４−アクリルアミドサリチル酸
原料に４−アクリルアミドサリチル酸を用いた以外は参考例４（２）と同様の操作を行い、黄白色の針状結晶として融点１７１．２℃の２−アセチル−４−アクリルアミドサリチル酸を得た。収量５．９６ｇ、収率７９．７％。
【００６３】
0003555307.tif 000014
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ：１２．８１（ＣＯＯＨ）、１０．５６（ＣＯＮＨ）、７．９０、７．６５、７．５４、７．５３（Ｃ６Ｈ３）、６．４４、６．３９、５．８６、５．８５、５．８１、５．８０（＝ＣＨ２）、６．３５、６．３４（ＣＨ）、２．２５（ＯＣＯＣＨ３）
【００６４】
参考例６
２−アセチル−４−メタクリロイルオキシサリチル酸の合成
（１）４−メタクリロイルオキシサリチル酸（中間体）
２，４−ジヒドロキシ安息香酸（６４．８８ミリモル，１０．０ｇ）を濃度１．７重量％の水酸化ナトリウム水溶液（３００ｇ）に溶解させるとオレンジ色の溶液が得られた。これを氷水浴で０℃に冷却した。窒素ガス流通下に撹拌しながら、メタクリロイルクロリド（８．０ｇ）を含むジクロロメタン溶液（１００ミリリットル）を６０分間で加え、０℃で４時間撹拌を継続した。その後ゆっくりと室温までもどした後、さらに一夜撹拌した。有機層から水層を分離し、水層に１Ｎの塩酸溶液を加えてＰＨを１に調整した。これを一夜放置して濾過し、無色の固体粉末を得た。粉末を冷酸性水（１００ミリリットル）で３回洗浄し、室温で減圧乾燥した後、少量のヒドロキノンを含んだメタノール溶液で６０℃に温度で再結晶して、無色の針状結晶として４−メタクリロイルオキシサリチル酸を得た。収量１０．１１ｇ、収率７０．１％。
【００６５】
（２）２−アセチル−４−メタクリロイルオキシサリチル酸
（１）で得た４−メタクリロイルオキシサリチル酸（４５．０ミリモル，１０．０ｇ）を無水酢酸（８ｇ）と氷酢酸（１０．０ｇ）の混合液中に懸濁させた。懸濁液を密封し、温度を６０℃に上げ、撹拌下に６０℃で３０分間保持した。その後氷酢酸（１０部）と濃硫酸（１部）の混合物（２ｇ）を加え、温度を９０℃に上げて９０℃で１時間反応を行った。
反応終了後、懸濁液を０℃まで冷却すると、無色の結晶が沈殿した。沈殿物を濾過し、室温で減圧乾燥した後、少量のヒドロキノンを含んだメタノール溶液で６０℃に温度で再結晶して、無色の針状結晶として２−アセチル−４−メタクリロイルオキシサリチル酸を得た。収量９．３２ｇ、収率７８．４％。
【００６６】
0003555307.tif 000015
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ：１３．０８（ＣＯＯＨ）、８．００、７．９６、７．２１、７．２０、７．１６、７．１５、７．１０、７．０９（Ｃ６Ｈ３）、５．８７、５．６２（＝ＣＨ２）、２．２５（ＯＣＯＣＨ３）、１．９９（ＣＨ３）
【００６７】
参考例７
２−アセチル−５−メタクリルアミドサリチル酸ナトリウムの合成
２−アセチル−５−メタクリルアミドサリチル酸を、ヒドロキノン（０．５重量％）を含む炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に溶解させ、４０〜５０℃の温度で撹拌した。酸性条件下で溶媒を除去し、残渣を水とエタノールの混合液で再結晶して２−アセチル−５−メタクリルアミドサリチル酸ナトリウムを得た。
【００６８】
参考例８
２−アセチル−５−メタクリルアミドサリチル酸メチルの合成
２−アセチル−５−メタクリルアミドサリチル酸を濃度１重量％のヒドロキノンのメタノール溶液に溶解させ、濃度０．５重量％の濃硫酸を加え、６時間還流した。溶媒を蒸発させた後、残渣を水とメタノールの混合液で再結晶して２−アセチル−５−メタクリルアミドサリチル酸メチルを得た。
【００６９】
参考例９
２−アセチル−５−メタクリルアミドサリチル酸フェニルの合成
２−アセチル−５−メタクリルアミドサリチル酸（１部）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．１部）、フェノール（１．１部）及び触媒としてｐ−ジメチルアミノピリジン（０．１部）を乾燥ジクロロメタン（５０ミリリットル）中で反応させた。一夜室温で撹拌後、ジシクロヘキシル尿素を含んだ沈殿を濾過除去し、溶液は蒸留水で３回、濃度５重量％の酢酸で３回、さらに蒸留水で３回洗浄した。溶液は再度沈殿物を除去するために濾過し、溶液から溶媒ジクロロメタンを蒸発させ、残渣を再結晶して２−アセチル−５−メタクリルアミドサリチル酸フェニルを得た。
【００７０】
参考例１０
２−アセチル−５−メタクリルアミドサリチル酸サリチルの合成
２−アセチル−５−メタクリルアミドサリチル酸（１部）とジシクロヘキシルカルボジイミド（１．１部）の乾燥ジクロロメタン溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１．１部）を加え、さらにサリチル酸（１．１部）を加えエステル化反応を行った。一夜室温で撹拌した後、ジシクロヘキシル尿素を含んだ沈殿を濾過除去し、溶液を蒸留水で３回、濃度５重量％の酢酸で３回、さらに蒸留水で３回洗浄した。溶液は再度沈殿物を除去するために濾過し、溶液から溶媒ジクロロメタンを蒸発させ、残渣を再結晶して２−アセチル−５−メタクリルアミドサリチル酸サリチルを得た。
【００７１】
参考例１１
２−アセチル−５−メタクリルアミドサリチルアミドの合成
参考例１０のサリチル酸に代えて３０％アンモニア溶液を用いた以外は参考例１０と同様にして、２−アセチル−５−メタクリルアミドサリチルアミドを得た。
【００７２】
実施例１〜４
２−アセチル−５−メタクリルアミドサリチル酸重合体は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に目的とする組成の単量体を溶解し、フリーラジカル重合で製造した。開始剤として２，２−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を使用し、重合反応は高真空下、４８時間行った。
実施例１〜３では、２−アセチル−５−メタクリルアミドサリチル酸と２−ヒドロキシエチルメタクリレ−トを共重合させ、ランダム共重合体を得た。
実施例４では、２−アセチル−５−メタクリルアミドサリチル酸の単独重合を同様にして行い、ホモ重合体を得た。
重合体は低温のジエチルエーテル／ヘキサン（４：１、Ｖ／Ｖ）に反応液を滴下することで再沈殿を行い、精製した。
サンプルは、重量変化が無くなるまで室温で減圧乾燥し、分析・実験に供した。実験条件を表１に示す。なお、表１中の「化合物４」は、２−アセチル−５−メタクリルアミドサリチル酸を、「ＨＥＭＡ」は、２−ヒドロキシエチルメタクリレ−トである。
数平均分子量（Ｍｎ）、重量平均分子量（Ｍｗ）は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定した。測定結果を表２に示す。
【００７３】
【表１】
0003555307.tif 000016
【００７４】
【表２】
0003555307.tif 000017
【００７５】
比較例１〜２
５−メタクリルアミドサリチル酸を、参考例３の（１）と同様の方法で調製し、これを実施例１〜３と同様の操作で２−ヒドロキシエチルメタクリレ−トと重合させて共重合体を得た。表３において、化合物５は５−メタクリルアミドサリチル酸を示す。また「ＨＥＭＡ」は、２−ヒドロキシエチルメタクリレ−トである。
【００７６】
比較例３
実施例４と同様の操作で５−メタクリルアミドサリチル酸の単独重合を行い５−メタクリルアミドサリチル酸の単独重合体を得た。
【００７７】
【発明の効果】
〔生体適合性の評価〕
各種の（共）重合体を試験管内部にコーティングし、山羊新鮮血と接触させた。リーホワイト（Ｌｅｅ−Ｗｈｉｔｅ）試験により、凝固時間と、溶血の有無を評価した。その結果を表３に示す。
表３中で、実施例１、実施例３及び実施例４は、２−アセチル−５−メタクリルアミドサリチル酸を含む本発明の高分子材料（重合体）で、比較例１、比較例２及び比較例３は２−位がアセチル化されていない５−メタクリルアミドサリチル酸を含む高分子材料（重合体）群である。
実施例１、実施例３及び実施例４における凝固時間は、それぞれに対応する比較例１、比較例２及び比較例３の場合よりも延びた。
この結果が示すように、サリチル酸部位におけるアセチル基の存在は、凝固時間の延長に有効であるということができる。また公知の医療材料（比較例４〜６）と比較しても生体適合性に優れているということができる。
【００７８】
【表３】
0003555307.tif 000018
【図面の簡単な説明】
【図１】参考例３の２−アセチル−５−メタクリルアミドサリチル酸の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル図。
【図２】参考例４の２−アセチル−４−メタクリルアミドサリチル酸の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル図。
【図１】
0003555307.tif 000022
【図２】
0003555307.tif 000023