(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに糖又は糖アルコールを含浸させた後、乾燥して得られる乾式直打用基剤であって、上記含浸が、上記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに対して２００〜６００重量％の水を用いて行われ、上記糖又は糖アルコールが、上記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに対して３０〜１００重量％含まれる乾式直打用基剤。
【請求項２】
上記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが圧縮度３５％以上である請求項１に記載の乾式直打用基剤。
【請求項３】
流動性指数が６０以上である請求項１又は請求項２に記載の乾式直打用基剤。
【請求項４】
上記糖又は糖アルコールが、エリスリトール、マンニトール、ソルビトールからなる一群から選ばれる一又は二以上である請求項１〜３のいずれかに記載の乾式直打用基剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品又は食品分野等において製剤を製造する際に崩壊性又は結合性を付与するために添加する低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
医薬品又は食品分野等の固形製剤において、主薬のみで作製された製剤では、薬物を投与しても十分な崩壊性が得られず、薬効が十分に発揮されない場合や結合性が劣るため、錠剤や顆粒剤とした際にその形状を保つことができない場合等の問題がある。このような場合に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを製剤に添加することにより、崩壊性や結合性を付与することができる。
【０００３】
このような目的で使用されるものとして、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの他にカルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルスターチ等があるが、この低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは非イオン性であるため、イオン性の薬物等との反応による変質が起きにくい等の利点を有する。
【０００４】
上記利点を利用して低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの粉末と薬物やその他の賦型剤等を乾式混合後に打錠する方法や水又は水溶性結合剤の水溶液と混練して造粒することにより顆粒剤を成型する方法等がある。この低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは日本薬局方収載の医薬品添加物であり、これを医薬品添加物として使用することは特公昭４６−４２７９２号公報、特公昭５７−５３１００号公報に記載がある。
【０００５】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの製造方法は、パルプを苛性ソーダ水溶液に浸せき後、圧搾することにより作製されたアルカリセルロースとプロピレンオキサイドを反応させるか、粉末状パルプをイソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ―ブチルアルコール、ヘキサン等の有機溶剤中で苛性ソーダ水溶液を添加してアルカリセルロースを作製し、プロピレンオキサイドを添加して反応させる等により、反応生成物を得ることができる。
【０００６】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースはアルカリ水溶液に可溶であり、反応品中には触媒として利用した苛性ソーダが残存する。この反応生成物に水を加えて溶解後、残存するアルカリを酸により中和し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの中和析出粒子を形成させる。
この工程において生成される塩及びその他の不純物を除去するために水又は熱水を用いて洗浄を行い、洗浄品を圧搾して水分を除去後、乾燥・粉砕等の工程を経て最終的に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが得られる。
【０００７】
この低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの形状は繊維状物と球状物の混合物からなる粉体であり、錠剤等に成形する際の結合性はこの繊維状物の絡み合いにより得られるといわれている。一方、この結合性を高めるために、この様な繊維状物が多くすると粉体が嵩高いものとなり、その流動性が低下する。そのため、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと薬物やその他の賦型剤等を乾式混合後に打錠する方法、一般的に乾式直打といわれる方法においては、この流動性が低いことにより打錠機のホッパーから流出せず打錠不可能となるか、あるいは錠剤の重量偏差が著しく大きくなる問題があった。特開昭７−３２４１０１号公報には安息角が４５度以下で膨潤率１００％以上であることを特徴とする低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが開示されている。これは、流動性は若干改善されてはいるが繊維状物が減少することにより、結合性が低下する問題があった。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、錠剤を成形する際に添加する結合材及び崩壊剤として使用される低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの結合性が高く、流動性が高い乾式直打用の基剤とすることを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに糖又は糖アルコールを含浸させたものが結合性及び流動性が改善された乾式直打用の基剤となることを知見し、本発明をなすに至ったものである。
従って、本発明は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと糖又は糖アルコールを含浸させた後、乾燥して得られる結合性及び流動性が改善された乾式直打用基剤を提供する。
【００１０】
【発明の実施の形態】
以下、本発明につき更に詳しく説明する。
本発明の乾式直打用基剤とは、乾式で錠剤等を作製する際に使用される薬物以外の賦形剤や結合剤又は崩壊剤のことをいう。乾式直打とは、薬物と賦形剤や結合剤又は崩壊剤とを水又は溶媒を用いず、粉体のまま混合し、その混合物を錠剤成型機を用いて圧縮成型することにより、錠剤等を作製する方法をいい、粉体をそのまま混合して圧縮成型するのみであるため、工程が簡略であるという利点を持つ。
【００１１】
本発明に使用される低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基の置換モル数が０．１〜０．５であることが好ましい。ヒドロキシプロポキシル基の置換モル数が０．１未満だと目的の結合性を示さず、０．５を超えると目的の崩壊性を示さず、成型された錠剤等の製剤の崩壊時間が長くなる場合がある。
【００１２】
本発明に使用される糖又は糖アルコールとしては、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、乳糖、蔗糖などからなる一群から選ばれる一又は二以上があげられるが、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール等の還元末端がない糖アルコールが保存安定性に優れるため好ましい。
【００１３】
この低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと糖又は糖アルコールを含浸させた後、乾燥して得られる乾式直打用基剤の製法の好ましい一態様としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと糖又は糖アルコールを乾式で混合後、撹拌しながら水を加えることにより湿粉造粒物を作製するか、又は、糖又は糖アルコールの水溶液を低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに撹拌しながら添加することにより湿粉造粒物を作製する。その後、この造粒物を定法に従い乾燥し、必要に応じて粉砕、分級することにより目的の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと糖又は糖アルコールを含浸する乾式直打用基剤を得ることができる。上記の様な撹拌造粒の他、流動層造粒、噴霧乾燥等でも製造できる。
【００１４】
ここで使用する低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、特に制限はないが結合性を高めるためにできるだけ繊維状のものを使用するのが好ましい。その指標として圧縮度があるが、３５％以上のものが好ましく、さらには好ましくは４０％以上である。圧縮度が高い程繊維状物が多いことを意味し、圧縮度は次式から求められる。
圧縮度（％）  ＝  ［  （固め嵩密度−ゆるめ嵩密度）／固め嵩密度］×１００
【００１５】
ここで、ゆるめ嵩密度とは疎充填の嵩密度をいい、ゆるめ嵩密度の測定方法は、直径５．０３ｃｍ、高さ５．０３ｃｍ（容積１００ｍｌ）円筒容器に試料をＪＩＳ２２メッシュ（７１０μｍ）の篩を通して２３ｃｍ上方から均一に供給して、上面をすり切ってその重量を秤量することにより測定でき、最も典型的にはホソカワミクロン社製パウダーテスター（ＰＴ−Ｄ）を用いて測定できる。
固め嵩密度は、ゆるめ嵩密度測定後にさらにこの容器上部にホソカワミクロン社製パウダーテスターの備品である専用キャップをはめ、この上縁まで試料を追加し１．８ｃｍのタップ高さで１８０回タッピングを行った後、キャップをはずして容器の上面で試料をすり切って１００ｍｌ容器への試料充填量により測定できる。
【００１６】
粉体の流動性を表す指標としてカル（Ｃａｒｒ）によって提唱された流動性指数がある。その求め方は、上記の圧縮度の他に安息角、スパチュラ角、凝集度の４種の値を測定し、その値からそれぞれについて指数を求め、それらを総和して流動性指数を求める。詳細は、「改訂増補粉体物性図説」粉体工学会・日本粉体工業技術協会編、日経技術図書、１９８５年、第１５１頁に記載がある。
【００１７】
通常、圧縮度が高い繊維状の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、結合性は高いが流動性は低く、乾式直打用の基剤としては利用し難い。しかし、本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに糖又は糖アルコールを含浸させた後、乾燥して得られるものは、流動性の優れるものとなる。
【００１８】
また、単に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを水を用いて造粒し乾燥することにより得られる粉体は流動性は改善されるが乾燥収縮により、緻密な粒子となり、打錠時に加える力に対して変形し難く結合性が低下する。しかしながら、本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに糖又は糖アルコールを含浸させた後、乾燥して得られる物は、水により膨潤した低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの空隙に糖又は糖アルコールが存在した状態のものを乾燥することにより、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの乾燥収縮を抑制し、また、打錠時に加える力に対して糖又は糖アルコールの部分があるため変形しやすく結合性が保たれるものと考えられる。
【００１９】
この糖又は糖アルコールの添加量は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに対して３０〜１００重量％が好ましい。３０重量％未満では低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが湿潤後乾燥する際に収縮することによる結合性の低下を抑制できない恐れがあり、１００重量％を超えると低置換度ヒドロキシプロピルセルロース含有量が低下するため結合性が低下する恐れがある。
【００２０】
造粒時に使用する水の量としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに対して概ね２００〜６００重量％であり、使用する糖又は糖アルコールを溶解させた状態で使用するのが好ましい。含浸は、ディップ法等によって行われる。
【００２１】
湿粉造粒物を乾燥後、得られた乾燥物を必要に応じて粉砕、分級することは自由である。なお、乾燥方法は、特に限定されないが、送風オーブンを用いて６０〜８０℃程度で乾燥する方法や流動層にて吸気温度６０〜８０℃程度で乾燥する方法等が挙げられる。
【００２２】
本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに糖又は糖アルコールを含浸させた後、乾燥して得られる物の流動性指数は６０以上が好ましい。流動指数６０未満では、流動性が低く、打錠時にホッパーから流出せず打錠不可能となるおそれがある。
また、本発明の乾式直打用基剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと糖又は糖アルコールに加えて、一般に使用される乳糖、コーンスターチ等の賦形剤や微結晶セルロース等の結合剤、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム等の崩壊剤等を含むことができ、この場合は乾式直用基剤全体として流動性指数は６０以上が好ましい。
【００２３】
【実施例】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
実施例１
ヒドロキシプロポキシル基の置換モル数が０．２５、圧縮度４５％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学工業社製）５００ｇを内容積５リットルの撹拌造粒装置（バーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−０５、パウレック社製）に仕込み、回転数８００ｒｐｍ、チョッパー回転数９００ｒｐｍで撹拌しながら、１７重量％エリスリトール水溶液１４７０ｇ（低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに対して５０重量％のエリスリトール）を添加して、その後５分間造粒操作を行なった。
得られた造粒物を８０℃、１昼夜送風オーブンにて乾燥後、小型粉砕機にて粉砕し、８０メッシュ（目開き１７７μｍ）篩いで篩過することにより目的物を得た。得られた目的物の流動性指数、結合性、崩壊性を表１に記載した。
【００２４】
実施例２
ヒドロキシプロポキシル基の置換モル数が０．２５、圧縮度５０％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５００ｇを内容積５リットルの撹拌造粒装置（バーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−０５、パウレック社製）に仕込み、回転数８００ｒｐｍ、チョッパー回転数９００ｒｐｍで撹拌しながら、１７重量％エリスリトール水溶液１４７０ｇ（低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに対して５０重量％のエリスリトール）を添加して、その後５分間造粒操作を行なった。
得られた造粒物を８０℃、１昼夜送風オーブンにて乾燥後、小型粉砕機にて粉砕し、８０メッシュ篩いで篩過することにより目的物を得た。得られた目的物の流動性指数、結合性、崩壊性を表１に記載した。
【００２５】
実施例３
ヒドロキシプロポキシル基の置換モル数が０．２５、圧縮度４５％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、  信越化学工業社製）５００ｇを内容積５リットルの撹拌造粒装置（バーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−０５、パウレック社製）に仕込み、回転数８００ｒｐｍ、チョッパー回転数９００ｒｐｍで撹拌しながら、１７重量％マンニトール水溶液１４７０ｇ（低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに対して５０重量％のマンニトール）を添加して、その後５分間造粒操作を行なった。
得られた造粒物を８０℃、１昼夜送風オーブンにて乾燥後、小型粉砕機にて粉砕し、８０メッシュ篩いで篩過することにより目的物を得た。得られた目的物の流動性指数、結合性、崩壊性を表１に記載した。
【００２６】
実施例４
ヒドロキシプロポキシル基の置換モル数が０．２５、圧縮度４５％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学工業社製）５００ｇを内容積５リットルの撹拌造粒装置（バーチカルグラニュレーター  ＦＭ−ＶＧ−０５  （株）パウレック社製）に仕込み、回転数８００ｒｐｍ、チョッパー回転数９００ｒｐｍで撹拌しながら、１７重量％ソルビトール水溶液１４７０ｇ（低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに対して５０重量％のソルビトール）を添加して、その後５分間造粒操作を行なった。
得られた造粒物を８０℃、１昼夜送風オーブンにて乾燥後、小型粉砕機にて粉砕し、８０メッシュ篩いで篩過することにより目的物を得た。得られた目的物の流動性指数、結合性、崩壊性を表１に記載した。
【００２７】
比較例１
ヒドロキシプロポキシル基の置換モル数が０．２５、圧縮度４５％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学工業社製）５００ｇを内容積５リットルの撹拌造粒装置（バーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−０５、パウレック社製）に仕込み、回転数８００ｒｐｍ、チョッパー回転数９００ｒｐｍで撹拌しながら、水１２２０ｇ（実施例１と同様の水量）を添加して、その後５分間造粒操作を行なった。
得られた造粒物を８０℃、１昼夜送風オーブンにて乾燥後、小型粉砕機にて粉砕し、８０メッシュ篩いで篩過することにより目的物を得た。得られた目的物の流動性指数、結合性、崩壊性を表１に記載した。
【００２８】
以下、評価試験法について記載する。
流動性指数
パウダーテスター（ホソカワミクロン社製）を用いて圧縮度、安息角、スパチュラ角、凝集度を測定して各指数を総和して求めた。
結合性
各目的物を２００ｍｇずつ秤取り、ＩＲ錠剤成形器にて９．８ＭＰａ、３０秒加圧して直径１０ｍｍの錠剤を作製し、その錠剤の硬度を測定した。
崩壊性
日本薬局方１３の崩壊試験に準じて、試験液；３７℃、水にて崩壊時間を測定した。
【００２９】
以上の試験結果を表１に示す。参考として、実施例１に使用した低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学工業社製）  の流動性指数、結合性、崩壊性も表１に記載する。
【表１】
0003595765.tif 000002
【００３０】
上記の結果から、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに糖又は糖アルコールを含浸させた後、乾燥して得られるものは、結合性が高く、流動性の優れた粉体であることが判る。また、その崩壊性も優れた乾式直打用の基剤として利用できる。
【００３１】
【発明の効果】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに糖又は糖アルコールを含浸させた後、乾燥して得られるものは、結合性及び流動性が高い結合材及び崩壊剤として乾式直打用の基剤として利用できる。