(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
0003588126.tif 000023
〔式中、R1は水素原子、ヒドロキシ基、アラルキルオキシ基又はハロゲン原子を示し；
R2は水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ａは−Ｃ（R3）＝CH−（ここでR3は水素原子又はヒドロキシ基を示す）、
−CH＝Ｎ−、−Ｎ（R4）−（ここでR4は低級アルキル基又はアルコキシアルキル基を示す）、−Ｏ−、又は−Ｓ−を示し；
Ｂは単結合、−Ｃ（R5）（R6）−（CH2）ｋ−（ここでR5及びR6は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示し、ｋは０〜２の数を示す）、
−Ｓ（Ｏ）qCH（R7）−（ここでｑは０〜２の数を示し、R7は水素原子又はヒドロキシ基を示す）、又は−CH＝CH−を示し；
Ｅは単結合又は−（CH2）３−を示し；
Ｗ及びＹは同一又は異なって−CH2−又は−CO−を示し；
Ｚは酸素原子又はイオウ原子を示し；
ｌは０又は１、ｍは２又は３、ｎは１〜４の数を示す。但し、Ｂが単結合のときＥは−（CH2）３−であり、Ｂが単結合以外の基のときＥは単結合である。〕
で表されるジアミン誘導体又はその塩。
【請求項２】
７−｛２−［４−（Ｎ−メチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ホモピペラジニル］エトキシ｝−1,2−ジヒドロキノリン−２−オン又はその塩。
【請求項３】
請求項１又は２記載のジアミン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
【請求項４】
アレルギー性疾患の予防又は治療薬である請求項３記載の医薬。
【請求項５】
請求項１又は２記載のジアミン誘導体又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、抗ヒスタミン作用及び抗ロイコトリエン作用を有する新規なジアミン誘導体及びこれを含有する医薬に関する。
背景技術
ヒスタミンは、細胞膜のH1受容体と結合することにより、気管支平滑筋収縮作用や毛細血管透過性亢進作用を示し、アレルギー疾患における重要なメディエイターであると考えられている。すなわち、ヒスタミンは、気管支収縮作用により喘息症状の悪化を引き起こしたり、毛細血管透過性亢進により細胞間隙への血液成分の漏出を増大させ、アレルギー性鼻炎、結膜炎等の浮腫形成などに関与するものと考えられている。従って、これらアレルギー性疾患の治療に抗ヒスタミン剤が用いられているが、従来の抗ヒスタミン剤は、脳内のH1受容体と結合することにより、特に眠気などの中枢神経系に対する副作用が危惧されている。近年、気管支喘息は好酸球性の気道の慢性炎症として捉えられており、気管支粘膜への炎症細胞の浸潤や粘膜の過剰分泌などにより喘息特有の気道狭窄の症状を示す遅発相が問題になっている。遅発相に対しては抗ヒスタミン剤は有効でなくこの治療には新たな種類の薬剤が望まれている。
一方、ロイコトリエン（LT）は、特に喘息、乾せん、リウマチ、炎症性大腸炎などほとんどの炎症性疾患の病因に関与しており、細胞障害による炎症反応において重要な役割を果していると考えられている。ロイコトリエンがアレルギーや炎症の主要なメディエイターであることから、これらの疾患の治療を目的にロイコトリエンの作用や合成を抑制する多くの物質が発見されつつある（S.T.Holgate et al.:J.Allergy Clin.Immunol.,98,1−13（1996））。
ロイコトリエンは５−リポキシゲナーゼ（５−LO）により合成されるアラキドン酸代謝物であり、２種類のグループで構成される。その一つのグループはLTB4であり、白血球に対する強い走化性を有している。他のグループはシステインロイコトリエン（CysLT）と総称されLTC4、LTD4及びLTE4が含まれ、これらは生物学的活性物質として、長い間「slow−reacting substance of anaphylaxis（SRS−Ａ）」と呼ばれていた。人の組織においてCysLTは受容体と結合することによりその作用を発揮する。選択的LTD4受容体阻害剤がヒト肺組織においてLTC4及びLTD4の収縮作用をともに抑制することが見出され、LTC4はLTD4受容体の共通部位で結合することが示唆されている（Buckner CK et al.:Ann.NY Acad.Sci.,1988,524;181−186、Aharony D.et al.:New Trends in Lipid Mediators Research,Basel:Karger 1989;67−71）。LTE4もLTD4と同じ受容体を介して作用すると考えられているが、活性が低く、部分活性物質と言われている。
すなわち、喘息などのアレルギー疾患においては、主にヒスタミンなどが関与する気管支収縮、浮腫形成などの即時相と、ロイコトリエンなどが関与する細胞浸潤、粘液分泌、粘膜肥厚などによる気道狭窄の遅発相が、病態形成に重要とされている。また同様にアレルギー性鼻炎においても、くしゃみ、鼻汁分泌亢進などの即時相におけるヒスタミンと、鼻粘膜浮腫による鼻閉症状などの遅発相におけるロイコトリエンが深く関与する二相反応として、病態が理解されつつある。
従って、ヒスタミンH1受容体及びLTD4受容体の両者に対して拮抗作用を有し、脳内移行性が少ない化合物は、広範なアレルギー性疾患、特に喘息や鼻炎の即時相から遅発相までの一連の症状を治療又は予防し、しかも副作用の少ない薬剤になりうるものと考えられる。
しかしながら、LTD4受容体及びヒスタミンH1受容体の両者に対して充分な拮抗作用を有する化合物は見出されていないのが現状である。また、すでに開発中の多くのLTD4拮抗薬は少なくとも一つの酸性基を有するため、極性が高く親水性化合物であることから、吸入投与又は経口投与した際の吸収性が充分でないことが避けられず、このことがこれら薬剤の投与量増大、ひいては副作用の発現につながっていると考えられる。
従って、本発明は、抗ヒスタミン作用と抗ロイコトリエン作用の両者を併用するとともに、脳内移行性が低くかつ分子内に酸性基を有しない化合物及びこれを有効成分とする医薬を提供することを目的とする。
発明の開示
かかる実情において本発明者らは鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で表される新規なジアミン誘導体及びその塩が上記要件を満たすものであることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、次の一般式（１）
0003588126.tif 000002
〔式中、R1は水素原子、ヒドロキシ基、アラルキルオキシ基又はハロゲン原子を示し；
R2は水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ａは−Ｃ（R3）＝CH−（ここでR3は水素原子又はヒドロキシ基を示す）、−CH＝Ｎ−、−Ｎ（R4）−（ここでR4は低級アルキル基又はアルコキシアルキル基を示す）、−Ｏ−、又は−Ｓ−を示し；
Ｂは単結合、−Ｃ（R5）（R6）−（CH2）ｋ−（ここでR5及びR6は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示し、ｋは０〜２の数を示す）、−Ｓ（Ｏ）qCH（R7）−（ここでｑは０〜２の数を示し、R7は水素原子又はヒドロキシ基を示す）、又は−CH＝CH−を示し；
Ｅは単結合又は−（CH2）３−を示し；
Ｗ及びＹは同一又は異なって−CH2−又は−CO−を示し；
Ｚは酸素原子又はイオウ原子を示し；
ｌは０又は１、ｍは２又は３、ｎは１〜４の数を示す。但し、Ｂが単結合のときＥは−（CH2）３−であり、Ｂが単結合以外の基のときＥは単結合である。〕
で表されるジアミン誘導体又はその塩を提供するものである。
また、本発明は上記一般式（１）で表されるジアミン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
また、本発明は上記一般式（１）で表されるジアミン誘導体又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
さらに、本発明は上記一般式（１）で表されるジアミン誘導体又はその塩の医薬としての使用を提供するものである。
さらにまた、本発明は上記一般式（１）で表されるジアミン誘導体又はその塩の有効量を投与することを特徴とするアレルギー性疾患の処置方法を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
一般式（１）中、R1におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。アラルキルオキシ基としては、フェニルアルキルオキシ基が挙げられるが、フェニル−C1−C6アルキルオキシ基が好ましく、特にベンジルオキシ基が好ましい。R1としては水素原子又はヒドロキシ基が好ましい。
R2、R4、R5及びR6における低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられるが、特にメチル基が好ましい。
R4におけるアルコキシアルキル基としては、炭素数１〜６のアルコキシル基が置換した炭素数１〜６のアルキル基、例えばメトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、エトキシブチル基、プロポキシメチル基、プロポキシエチル基、プロポキシプロピル基、プロポキシブチル基等が挙げられるが、特にエトキシエチル基が好ましい。
0003588126.tif 000003
0003588126.tif 000004
〔式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ｚ、ｌ、ｋ及びｑは前記と同じ〕
本発明のジアミン誘導体（１）の塩としては、薬学上許容される塩であれば特に制限されないが、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩、又は安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩のような有機酸の酸付加塩を挙げることができる。
また、本発明化合物は、水和物に代表される溶媒和物の形態やケト−エノールの互変異性体の形態でも存在し得るが、かかる溶媒和物及び異性体も本発明に包含される。
本発明化合物（１）は例えば次に示す方法によって製造される。
0003588126.tif 000005
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、R1、R2、Ｗ、Ｙ、Ｚ、ｌ、ｍ及びｎは前記と同じものを示し、Ｘは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。〕
すなわち、Ｙが−CH2−である本発明化合物（１）は、方法Ａに示すように、ジアミン体（２）とハロアルキル化されたフェノール体（３）とを反応させることにより、あるいは方法Ｂに示すように、ハロアルキル化されたジアミン体（４）とフェノール体（５）とを反応させることにより製造することができる。また、Ｙが−CO−である本発明化合物（１）は、方法Ｂに示すように、ハロアシル化されたジアミン体（４）とフェノール体（５）とを反応させることにより製造することができる。
上記反応はいずれも、不活性ガス気流下、無溶媒にてあるいはアセトン、２−ブタノン、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ヘキサメチルホスホロアミド（HMPA）等の非プロトン性溶媒中、１〜24時間加熱（好ましくは100〜200℃）することにより実施することができる。また、この際、炭酸カリウム等の無機塩基とヨウ化カリウム等の無機塩を添加してもよい。
またR1がヒドロキシ基である本発明化合物（１）は、R1がアラルキルオキシ基である本発明化合物（１）をパラジウム炭素などの触媒存在か常法により接触水素化反応を行うことにより得ることができる。
次に、上記反応において用いられる化合物（２）〜（５）の合成法について説明する。
方法Ａに用いられるジアミン体（２）は、公知の方法、例えばPesson.Marcel et al.;Eur.J.Med.Chem.−Chim.Ther.,10（６）,567−572,1975、Imura,Ryuichi et al.,J.Heterocysl.Chem.24,1987,31−37、Meyer,Walter E.et al.:J.Med.Chem.,32（３）,593−597,1989等に記載の方法に従って、又は以下に示す反応式に従って製造することができる。
0003588126.tif 000006
〔式中、Ａ、R1、Ｗ、ｌ及びｍは前記と同じものを示し、Bnはベンジル基を示し、Ｘは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。〕
すなわちＷが−CH2−であり、ｍが２である化合物（２）は、方法Ｃに示すように、ハロメチル体（６）とＮ−ホルミルピペラジンとを、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基存在下、メタノール、エタノール等の極性溶媒中、０℃から還流温度の間（好ましくは室温）にて１〜７日間反応させ化合物（７）を得た後、この化合物（７）をメタノール、エタノール等の極性溶媒中、濃硫酸等の酸を加え、０℃から還流温度の間（好ましくは還流温度）にて１〜４日間反応させ脱ホルミル化することで得られる。
Ｗが−CH2−であり、ｍが３である化合物（２）は、方法Ｄに示すように、ハロメチル体（６）とホモピペラジンとを、トリエチルアミン等の塩基存在下、メタノール、エタノール等の極性溶媒中、０℃から還流温度の間（好ましくは室温）にて１〜７日間反応させることで得られる。
また、Ｗが−CO−である化合物（２）は、方法Ｅに示すように、カルボン酸（８）を塩化チオニル等でクロル化した後、Ｎ−ベンジルピペラジンあるいはＮ−ベンジルホモピペラジンと反応させ化合物（９）を得、この化合物（９）を、例えば水素気流下パラジウム−炭素触媒等を用いて還元的に脱ベンジル化して得られた化合物（２）の塩酸塩を遊離塩基とすることで得られる。
方法Ａに用いられるハロアルキル化されたフェノール体（３）は、以下に示すように、フェノール体（10）と直鎖のアルカンのジハロゲン化物とをアセトン、２−ブタノン、DMF、DMSO、HMPA等の非プロトン性溶媒中、０℃から還流温度の間（好ましくは還流温度）にて１〜24時間反応させることで得られる。
0003588126.tif 000007
〔式中、Ｂ、Ｅ、R2及びｎは前記と同じものを示し、Ｘ及びＸ′は同一又は異なって塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。〕
方法Ｂに用いられるジアミン体（４）のうちＹが−CH2−である化合物（4a）は、以下に示すように、化合物（２）と直鎖のアルカンのジハロゲン化物とをアセトン、２−ブタノン、DMF、DMSO、HMPA等の非プロトン性溶媒中、０℃から還流温度の間（好ましくは還流温度）にて１〜24時間反応させることで得られる。
0003588126.tif 000008
〔式中、Ａ、R1、Ｗ、ｌ、ｍ及びｎは前記と同じものを示し、Ｘ及びＸ′は同一又は異なって塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。〕
方法Ｂに用いられるジアミン体（４）のうち、Ｙが−CO−である化合物（4b）は、以下に示すように、化合物（２）と常法によりハロアシル化することで得ることができる。
0003588126.tif 000009
〔式中、Ａ、R1、Ｗ、ｌ、ｍ及びｎは前記と同じものを示し、Ｘ及びＸ′は同一又は異なって塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。〕
なお、化合物（５）、化合物（６）、化合物（８）及び化合物（10）としては、公知の化合物を用いるか、あるいは公知の方法、例えばMusser,John H.et al.;J.Med.Chem.33（１）,240−245,1990、Iemura,Ryuichi et al.;J.Heterocyclic.Chem.24（１）,31−37,1987、Jaromin Gunter E et al.;Chem.Ber.120,649−651,1987、White,James D.et al.;J.O.C.58,3466−3468,1993等に記載の方法により製造したものを用いることができる。
本発明化合物（１）は、前記方法Ａ又はＢによる反応後、常法に従って反応混合物を処理することによって得られ、さらに必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法に従い前記した所望の塩にすることもできる。
かくして得られる本発明化合物（１）又はその塩は、後記実施例に示すように優れた抗ロイコトリエン作用と抗ヒスタミン作用を併有し、またテルフェナジンと比較しても中枢への移行性が少なく、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、じんましん、乾せん等の広範なアレルギー性疾患に対する医薬として有用である。
本発明の医薬は、前記化合物（１）、その塩又は溶媒和物を有効成分とするものであるが、これらの有効成分及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物として用いるのが好ましい。かかる医薬組成物の投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与又は静脈注射剤、筋肉注射剤、坐薬、吸入薬、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤などによる非経口投与が挙げられる。またこのような種々の剤型の医薬製剤を調製するにあたっては、この有効成分を単独で、又は他の薬学的に許容される担体、例えば賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、希釈剤等を適宜組み合わせて用いることができる。
本発明の医薬の投与量は年令、体重、症状、投与形態及び投与回数などによって異なるが、通常は成人に対して化合物（１）、その塩又はその溶媒和物として１日１〜1000mgを１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
実施例
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例になんら限定されるものではない。
製造例１
１−ホルミル−４−（２−キノリルメチル）ピペラジンの合成
２−クロロメチルキノリン塩酸塩（85.64g,400mmol）、トリエチルアミン（80.95g,800mmol）、Ｎ−ホルミルピペラジン（45.66g,400mmol）及びエタノール900mlの混液を室温にて７日間攪拌後、減圧にて溶媒留去した。得られる残渣を水に溶解し、エーテルで洗浄後、クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥後、減圧にて溶媒を留去し、標題化合物を淡黄色油状物として86.00g（収率82.9％）得た。
1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.16（1H,d,J＝8.3Hz）,8.09（1H,d,J＝8.3Hz）,8.06（1H,s）,7.88−7.45（4H,m）,3.88（2H,s）,3.66−3.50（2H,m）,3.48−3.32（2H,m）,2.64−2.45（4H,m）．
IR（film）cm-1:2817,1665,1443,1140,1018,1005,838,827,786,758.
製造例２
１−（２−キノリルメチル）ピペラジンの合成
１−ホルミル−４−（２−キノリルメチル）ピペラジン（86.00g,332mmol）をエタノール（800ml）に溶解し、濃硫酸（49.04g,500mmol）を加え、４日間加熱還流攪拌後、減圧にて溶媒留去した。得られる残渣を水に溶解し、クロロホルムにより洗浄（２回）後、10N水酸化ナトリウム水溶液にて塩基性化し、クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥後、減圧にて溶媒に留去し、標題化合物を淡褐色油状物として73.65g（収率97.6％）得た。
1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.13（1H,d,J＝8.8Hz）,8.08（1H,d,J＝9.3Hz）,7.86−7.56（3H,m）,7.51（1H,t,J＝6.8Hz）,3.82（2H,s）,3.00−2.84（4H,m）,2.65−2.44（4H,m）．
IR（film）cm-1:3287,2939,2814,1600,1504,1425,1142,1131,1119,835,785,754.
製造例３
１−（２−キノリルメチル）ホモピペラジンの合成
２−クロロメチルキノリン塩酸塩（63.16g,295mmol）、トリエチルアミン（29.85g,295mmol）、ホモピペラジン（50.08g,591mmol）及びエタノール（600ml）の混液を室温にて２日間攪拌後、減圧にて溶媒留去した。残渣に水を加え、エーテルで洗浄（３回）後、水層に塩化ナトリウムを加え、クロロホルム：メタノール＝2:1で４回抽出した。塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧にて溶媒を留去し、標題化合物を黄色油状物として28.00g（収率39.3％）得た。
1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.15（1H,d,J＝8.8Hz）,8.06（1H,d,J＝8.3Hz）,7.79（1H,d,J＝7.8Hz）,7.68（2H,d,J＝8.8Hz）,7.52（1H,t,J＝6.8Hz）,4.03（2H,s）,3.30−3.06（4H,m）,3.00−2.70（4H,m）,2.06−1.90（2H,m）．
IR（film）cm-1:3100−2300,1618,1600,1504,1461,1426,1356,1310,1142,1114,1085,1054,834,753.
また、上記エーテル洗液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去することにより、1,4−ビス（２−キノリルメチル）ホモピペラジンを黄色油状物として18.15g（収率32.2％）得た。一部をエーテル−ｎ−ヘキサン混液より結晶化することにより淡黄色プリズム晶を得た。
m.p.:65−67℃
1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.13（2H,d,J＝8.8Hz）,8.06（2H,d,J＝8.8Hz）,7.84−7.62（6H,m）,7.50（2H,t,d,J＝8.3,1.5Hz）,4.00（4H,s）,2.92−2.73（8H,m）,2.00−1.78（2H,m）．
IR（film）cm-1:3059,2935,2815,1618,1600,1563,1504,1458,1425,1355,1335,1311,1112,833,785,757.
製造例４〜11
製造例１〜３と同様の方法又は公知の方法により、表１に示す化合物を得た。
0003588126.tif 000010
製造例12
７−（３−クロロプロポキシ）−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オンの合成
７−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オン（1.812g,10mmol）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（2.362g,15mmol）、炭酸カリウム（4.146g,30mmol）及びアセトン（40mmol）の混合物を24時間加熱還流攪拌後、不溶物をろ去し、減圧にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：クロロホルム）に付し精製後、アセトンより結晶化した。標題化合物を黄色葉状晶として1.300g（収率50.4％）得た。
m.p.:150−152℃
1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.80（1H,br s）,6.87（1H,d,J＝2.4Hz）,6.82（1H,d,J＝8.8Hz）,6.73（1H,dd,J＝8.3,2.4Hz）,4.08（2H,t,J＝5.8Hz）,3.74（2H,t,J＝5.8Hz）,3.42（2H,s）,2.32−2.14（2H,m）．
IR（KBr）cm-1:3262,1671,1635,1502,1468,1387,1243,1233,1033.
製造例13〜56
公知の化合物あるいは公知の方法により得られる化合物より、製造例12と同様の方法で表２及び３に示す化合物を得た。
0003588126.tif 000011
0003588126.tif 000012
製造例57
１−（３−クロロプロピル）−４−（２−キノリルメチル）ピペラジンの合成
１−（２−キノリルメチル）ピペラジン（21.75g,95.7mmol）、炭酸カリウム（19.90g,144mmol）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（16.57g,105mmol）及びアセトン（250ml）の混合物を20時間加熱還流攪拌後、不溶物を除き、溶媒を留去した。残油をクロロホルムに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：クロロホルム：メタノール＝100:1）に付し、標題化合物を黄色油状物として19.10g（収率65.7％）得た。
1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.12（1H,d,J＝8.8Hz）,8.08（1H,d,J＝9.8Hz）,7.80（1H,d,J＝8.3Hz）,7.70（1H,td,J＝5.9,1.5Hz）,7.63（1H,d,J＝8.3Hz）,7.51（1H,t,J＝6.8Hz）,3.85（2H,s）,3.59（2H,t,J＝6.3Hz）,2.72−2.40（10H,m）,2.10−1.80（2H,m）．
IR（film）cm-1:2940,2812,1600,1504,1458,1425,1299,1160,1132,1013,838,757.
製造例58
１−（３−クロロプロピル）−４−（２−キノリルメチル）ホモピペラジンの合成
製造例57と同様の方法で、１−（２−キノリルメチル）ホモピペラジンより標題化合物を淡褐色油状物として得た（収率76.1％）。
1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.12（1H,d,J＝8.3Hz）,8.06（1H,d,J＝8.8Hz）,7.80（1H,d,J＝7.8Hz）,7.75−7.59（1H,m）7.70（1H,t,J＝8.3Hz）,7.50（1H,td,J＝8.3,1.0Hz）,3.97（2H,s）,3.61（2H,t,J＝6.3Hz）,2.85−2.55（10H,m）,2.00−1.72（4H,m）．
IR（film）cm-1:2938,2815,1600,1504,1425,1356,1115,832.
製造例59
１−（１−クロロアセチル）−４−（２−キノリルメチル）ピペラジンの合成
１−（２−キノリルメチル）ピペラジン（12.40g,54.6mmol）、塩化クロロアセチル（6.17g,54.6mmol）、トリエチルアミン（5.52g54.6mmol）及びアセトン（200ml）の混合物を室温にて１時間攪拌後、不溶物を除き、溶媒を留去した。残油をクロロホルムに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：クロロホルム）に付し、標題化合物を褐色油状物として12.62g（収率76.1％）得た。
1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.15（1H,d,J＝8.5Hz）,8.08（1H,d,J＝8.3Hz）,7.81（1H,d,J＝8.3Hz）,7.70（1H,td,J＝6.8,1.5Hz）,7.61（1H,d,J＝8.6Hz）,7.53（1H,t,J＝8.0Hz）,4.06（2H,s）,3.88（2H,s）,3.68（2H,t,J＝5.1Hz）,3.56（2H,t,J＝5.1Hz）,2.60（4H,qw,J＝4.8Hz）．
IR（film）cm-1:2941,2809,1712,1663,1618,1600,1504,1461,1426,1366,1329,1302,1279,1252,1223,1142,1002,835,786,757.
製造例60
１−ベンジル−４−（２−キノリルカルボニル）ピペラジン塩酸塩の合成
キナルジン酸（3.463g,20mmol）とクロロホルム（40ml）の懸濁液に塩化チオニル（6ml）を加え、６時間加熱還流攪拌後、溶媒を留去した。残渣をアセトン（50ml）に溶解し、これにＮ−ベンジルピペラジン（10.567g,60mmol）のアセトン（50ml）溶液を加え、１時間攪拌した。析出した沈殿を除き、溶媒を留去した。残渣をエーテルに溶解し、塩化ナトリウム水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られる残油をメタノールに溶解し、濃塩酸（5ml）を加え、酸性化した。溶媒を留去し、得られる残渣をエタノール−メタノール混液より結晶化して、標題化合物を白色粉末として7.166g（収率97.5％）得た。
m.p.:235−127℃（ｄ）
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:11.68（1H,br s）,8.55（1H,d,J＝8.3Hz）,8.06（1H,d,J＝9.8Hz）,7.92−7.55（6H,m）,7.52−7.37（3H,m）,4.65（1H,d,J＝12Hz）,4.37（2H,s）,4.18（1H,d,J＝12Hz）,3.85−3.00（6H,m）．
IR（KBr）cm-1:2800−2200,1644,1474,1416,1290,1100,1040,953,838,778,770,759,704.
製造例61
１−（２−キノリルカルボニル）ピペラジン塩酸塩の合成
１−ベンジル−４−（２−キノリルカルボニル）ピペラジン塩酸塩（18.81g,51.1mmol）、10％パラジウム−炭素触媒（3.00g）及び水（150ml）の混液を水素気流下、浴温70℃で３時間攪拌後、触媒を除き、溶媒を留去した。残渣をエタノールより結晶化し、標題化合物を無色プリズム晶として11.03g（収率77.7％）得た。
m.p.:236−237℃（ｄ）
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:9.48（1H,br s）,8.55（1H,d,J＝8.8Hz）,8.07（2H,d,J＝8.3Hz）,7.91−7.64（3H,m）,4.02−3.70（4H,br）,3.30−3.02（4H,br）．
IR（KBr）cm-1:2938,2744,2716,2711,2475,1647,1593,1472,1436,1421,1289,843,789,767.
製造例62
１−（２−キノリルカルボニル）ピペラジンの合成
１−（２−キノリルカルボニル）ピペラジン塩酸塩（6.18g,22.2mmol）を水に溶解し、濃水酸化ナトリウム水にて塩基性化した。クロロホルムで抽出し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、標題化合物を無色油状物として4.236g（収率79.1％）得た。
1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.27（1H,d,J＝8.3Hz）,8.11（1H,d,J＝8.3Hz）,7.91−7.57（4H,m）,3.87（2H,t,J＝5.4Hz）,3.66（2H,t,J＝5.4Hz）,3.04（2H,t,J＝5.4Hz）．
IR（KBr）cm-1:3301,2947,2917,1629,1597,1561,1479,1441,1424,1288,1173,1140,1118,1024,845,819,776,764,621.
実施例１
3,3−ジメチル−５−｛２−［４−（２−キノリルメチル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−２−オンの合成
５−（２−クロロエトキシ）−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロインドール−２−オン（182mg,0.76mmol）とＮ−（２−キノリルメチル）ピペラジン（690mg,3.0mmol）とを合わせ、アルゴン気流下150℃で３時間攪拌した。混合物を放冷後、クロロホルムに溶解、水で洗浄し無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにてクロロホルム−メタノール（10:1）を溶出液に用いて精製した。目的物を含むフラクションを集め減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンより結晶化し、さらに酢酸エチル−エーテルより再結晶を行い、標題化合物を淡黄色粉末として240mg（収率73％）得た。
m.p.:187−189℃（ｄ）
1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.57（1H,br s）,8.12（1H,d,J＝8.5Hz）,8.07（1H,d,J＝8.8Hz）,7.80（1H,d,J＝8.3Hz）,7.69（1H,dt,J＝8.6,1.5Hz）,7.63（1H,d,J＝8.3Hz）,7.51（1H,dt,J＝8.1,1.2Hz）,6.80（1H,d,J＝8.4Hz）,6.80（1H,d,J＝2.4Hz）,6.71（1H,dd,J＝8.4,2.4Hz）,4.08（2H,t,J＝5.9Hz）,3.86（2H,s）,2.82（2H,t,J＝5.9Hz）,2.65（8H,br s）,1.37（6H,s）．
IR（KBr）cm-1:3424,3171,3088,3045,2965,2927,2870,2810,1709,1603,1566,1500,1482,1456,1427,1393,1331,1311,1278,1206,1158,1135,1091,1076,1050,1014,973,958,870,854,840,824,761,737,653,579,482,459.
実施例２
3,3,7−トリメチル−４−｛３−［４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル］プロポキシ｝−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−２−オン・ジマレイン酸塩の合成
3,3,7−トリメチル−４−（３−クロロプロポキシ）−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−２−オン（268mg,1.00mmol）と１−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン（1.15g,4.00mmol）の混合物をアルゴン気流下、浴温150℃で４時間攪拌した。反応物をクロロホルムに溶かし、水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：クロロホルム−メタノール（アンモニア飽和）＝20:1）に付し、精製後、目的物を含むフラクションを集め減圧濃縮し、標題化合物の遊離塩基を褐色油状物として458mg（88.1％）得た。これをメタノールに溶かし無水マレイン酸（205mg,1.77mmol）を加えて二マレイン酸塩とした後、メタノール−アセトン混液より再結晶し、標題化合物を白色粉末として512mg（収率77.3％）得た。
m.p.:163−165℃（dec.）
1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:10.30（1H,s）7.61（1H,m）,7.58（1H,m）,7.27（1H,m）,7.21（1H,m）,6.91（1H,d,J＝8.5Hz）,6.50（1H,d,J＝8.5Hz）,6.14（4H,s）,4.52（1H,br t,J＝5.1Hz）,4.08−3.96（4H,m）,3.72（2H,br t,J＝5.1Hz）,3.39（2H,q,J＝7.1Hz）,3.50−2.80（8H,br）,3.22（2H,br）,2.14（3H,s）,1.31（6H,s）,1.04（3H,t,J＝7.1Hz）．
IR（KBr）cm-1:2977,2869,1705,1614,1582,1509,1485,1465,1385,1361,1091,866.
実施例３
７−｛３−［４−（２−キノリルメチル）−１−ピペラジニル］プロポキシ｝−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−２−オンの合成
７−（３−クロロプロポキシ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン−２−オン（0.304g,1.2mmol）と１−（２−キノリルメチル）ピペラジン（1.091g,4.8mmol）の混合物をアルゴン気流下、浴温150℃で４時間攪拌し、反応物をクロロホルムに溶解し、希水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：クロロホルム：メタノール＝40:1）に付して精製後、アセトンより結晶化した。標題化合物を黄色プリズム晶として0.270g（収率50.6％）得た。
m.p.:131−133℃
1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.10（2H,t,J＝8.8Hz）,7.85−7.44（1H,m）,7.32（1H,br s）,6.92−6.66（3H,m）,4.00（2H,t,J＝6.3Hz）,3.86（2H,s）,2.75（2H,t,J＝7.3Hz）,2.68−2.40（10H,m）,2.40−2.07（4H,m）,2.05−1.88（2H,m）．
IR（KBr）cm-1:1672,1499,1424,1385,1255,1238,1170,1163,1155,1057,835,807,749.
実施例４
７−｛３−［４−（２−キノリルメチル）−１−ピペラジニル］プロポキシ｝−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−２−ベンゾアゼピン−１−オンの合成
７−（クロロプロポキシ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−２−ベンゾアゼピン−１−オン（0.507g,2mmol）と１−（２−キノリルメチル）ピペラジン（1.81g,8mmol）の混合物をアルゴン気流下、浴温150℃で４時間攪拌し、冷却後、反応液をクロロホルムを加え、溶解し、希水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：クロロホルム：メタノール＝40:1）に付して精製後、アセトンより結晶化した。標題化合物を黄色葉状晶として0.613g（収率68.9％）得た。
m.p.:161−162℃
1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.11（2H,t,J＝8.8Hz）,7.78（1H,td,J＝9.8,1.5Hz）,7.55−7.58（4H,m）,7.51（1H,td,J＝6.9,1.0Hz）,6.84（1H,dd,J＝8.3,2.4Hz）,6.71（1H,d,J＝2.4Hz）,6.52−6.34（1H,br）,4.05（2H,t,J＝6.4Hz）,3.86（2H,s）,3.12（2H,t,J＝6.4Hz）,2.83（2H,t,J＝6.8Hz）,2.72−2.40（10H,m）,2.09−1.88（4H,m）．
IR（KBr）cm-1:2940,2805,1652,1601,1246.
実施例５
７−｛３−［４−（２−キノリルメチル）−１−ピペラジニル］プロポキシ｝−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オン−１−オキシドの合成
７−（３−クロロプロポキシ）−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オン−１−オキシド（2.02g,7.38mmol）、Ｎ−（２−キノリニルメチル）ピペラジン（2.52g,11.07mmol）、炭酸カリウム（2.04g,14.76mmol）、ヨウ化カリウム（2.45g,14.76mmol）、DMF（50ml）の混合物を80℃で４時間攪拌した。反応液を減圧にて溶媒留去し水を加えクロロホルム−メタノール（10:1）にて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにてクロロホルム−アンモニア飽和メタノール（10:1）を溶出液に用いて精製。目的物を含むフラクションを集め減圧濃縮し標題化合物を黄色油状物として1.23g（4.49mmol,60.9％）を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.89（1H,br.s）8.13（1H,d,J＝8.6Hz）,8.07（1H,d,J＝8.6Hz）,7.81（1H,d,J＝8.1Hz）,7.70（1H,ddd,J＝8.6,7.1,1.5Hz）,7.63（1H,d,J＝8.6Hz）,7.52（1H,ddd,J＝8.1,6.8,1.2Hz）,7.25（1H,d,J＝2.7Hz）,7.06（1H,dd,J＝8.8,2.7Hz）,6.97（1H,d,J＝8.8Hz）,4.12（1H,d,J＝5.4Hz）,4.04（2H,t,J＝6.4Hz）,3.87（2H,s）,3.66（1H,d,J＝5.4Hz）,2.70−2.42（10H,cm）,2.00（2H,br.）．
IR（KBr）cm-1:2940,2816,1686,1500,1228,1039.
実施例６〜49
実施例１〜５と同様な方法で表４〜６に示す化合物を得た。いくつかの化合物については公知の方法を用いてマレイン酸との塩とした。
0003588126.tif 000013
0003588126.tif 000014
0003588126.tif 000015
実施例50
3,3−ジメチル−５−｛２−［４−（２−キノリルメチル）−１−ホモピペラジニル］エトキシ｝−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−２−オン・二マレイン酸塩の合成
５−（２−クロロエトキシ）−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロインドール−２−オン（214mg,0.89mmol）とＮ−（２−キノリルメチル）ホモピペラジン（1.07mg,4.45mmol）とを合わせ、アルゴン気流下150℃で３時間攪拌した。混合物を放冷後、クロロホルムに溶解し、水で洗浄し無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにてクロロホルム−メタノール（10:1）を溶出液に用いて精製後、目的物を含むフラクションを集め減圧濃縮し、標題化合物の遊離塩基を褐色油状物として127mg（32％）得た。これをメタノールに溶かし無水マレイン酸（66mg,0.57mmol）を加えて二マレイン酸塩としてエーテルより結晶化の後、標題化合物を淡黄色粉末として170mg（収率28％）得た。
m.p.:145−147℃（dec.）
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:8.40（1H,d,J＝8.6Hz）,8.01−7.98（2H,m）,7.78（1H,dt,J＝8.3,1.5Hz）,7.68−7.59（2H,m）,6.99（1H,br s）,6.78−6.77（2H,m）,6.13（4H,s）,4.25（2H,s）,4.21（2H,t,J＝5.1Hz）,3.45−3.16（8H,br s）,3.03（2H,t,J＝5.1Hz）,2.06−2.00（2H,m）,1.23（6H,s）．
IR（KBr）cm-1:1717,1695,1674,1577,1483,1386,1363,1280,1202,1088,1006,930,877,865,833,814,710,571.
実施例51
７−｛３−［４−（Ｎ−メチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ホモピペラジニル］プロポキシ｝−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オンの合成
７−（３−クロロプロポキシ）−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オン（303mg,1.18mmol）と１−（Ｎ−メチルベンソイミダゾール−２−イルメチル）−１−ホモピペラジン（4.71mmol）の混合物をアルゴン気流下、浴温120℃で４時間攪拌した。反応物をクロロホルムに溶かし、水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：クロロホルム−メタノール（アンモニア飽和）＝20:1）に付し、精製後、クロロホルム−エーテル混液より再結晶し、標題化合物を無色針状晶として507mg（収率92.3％）得た。
m.p.:123−125℃
1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:9.04（1H,s）,7.21（1H,m）,7.37−7.20（3H,m）,6.84（1H,d,J＝2.7Hz）,6.80（1H,d,J＝8.8Hz）,6.70（1H,dt,J＝8.8Hz）,3.95（2H,t,J＝6.4Hz）,3.92（2H,s）,3.89（3H,s）,3.40（2H,s）,2.80−2.58（10H,m）．
IR（KBr）cm-1:2940,1668,1607,1498,1475,1237,1120,1069,832,737.
実施例52〜89
実施例50、51と同様な方法で表７〜９に示す化合物を得た。いくつかの化合物については公知の方法を用いてマレイン酸又はシュウ酸との塩とした。
0003588126.tif 000016
0003588126.tif 000017
0003588126.tif 000018
実施例90
７−｛３−［４−（２−キノリルメチル）ピペラジニル］プロポキシ｝−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オンの合成
７−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オン（1,812g,10mmol）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（0.322g,1mmol）、炭酸カリウム（2.764g,20mmol）、１−（３−クロロプロピル）−４−（２−キノリルメチル）ピペラジン（3.039g,10mmol）及びN,N−ジメチルホルムアミド（40ml）の混合物をアルゴン気流下、浴温50℃で４日間攪拌した後、減圧にて溶媒を留去した。残渣に水を加え、クロロホルムで抽出し、水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：クロロホルム：メタノール＝100:1〜40:1）に付し、酢酸エチルより結晶化して標題化合物を黄色プリズム晶として1.188g（収率26.5％）得た。
m.p.:159−161℃
1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.52（1H,s）,8.10（2H,t,J＝8.8Hz）,7.80（1H,d,J＝8.3Hz）,7.70（1H,td,J＝7.8,1.5Hz）,763（1H,d,J＝8.3Hz）,7.51（1H,t,J＝6.8Hz）,6.86（1H,d,J＝2.4Hz）,6.78（1H,d,J＝8.8Hz）,6.71（1H,dd,J＝8.8,2.4Hz）,3.97（2H,t,J＝6.3Hz）,3.86（2H,s）,3.41（2H,s）.2.72−2.34（10H,m）,1.91（2H,q,J＝6.8Hz）．
IR（KBr）cm-1:2944,2816,1683,1493,1211,1070.
実施例91
８−メチル−５−｛３−［４−（２−キノリルメチル）ピペラジニル］プロポキシ｝−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−２−オンの合成
５−ヒドロキシ−８−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−２−オン（1.80g,10.2mmol）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（0.322g,1mmol）、炭酸カリウム（4.146g,30mmol）、１−（３−クロロプロピル）−４−（２−キノリルメチル）ピペラジン（3.67g,12.1mmol）及びN,N−ジメチルホルムアミド（40ml）の混合物をアルゴン気流下、浴温50℃で２日間攪拌後、減圧にて溶媒を留去した。残渣に水を加え、クロロホルムで抽出し、水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：クロロホルム：メタノール＝40:1）に付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより結晶化して、標題化合物を黄色葉状晶として0.773g（収率17.2％）得た。
m.p.:150−152℃（ｄ）
1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.13（1H,d,J＝8.8Hz）,8.10（2H,d,J＝8.8Hz）,7.85−7.44（4H,m）,7.37（1H,br s）,6.95（1H,d,J＝8.3Hz）,6.50（1H,d,J＝8.3Hz）,4.00（2H,t,J＝6.3Hz）,3.86（2H,s）,2.95（2H,t,J＝7.8Hz）,2.70−2.40（12H,m）,2.16（3H,s）,2.06−1.82（2H,m）．
IR（KBr）cm-1:3222,2939,2816,1679,1615,1598,1504,1466,1376,1328,1274,1207,1093,838,792,752.
実施例92〜97
実施例90及び91と同様な方法で表10に示す化合物を得た。実施例92の化合物については公知の方法を用いて二塩酸塩とした。
0003588126.tif 000019
実施例98
７−｛１−［４−（２−キノリルメチル）ピペラジニルカルボニル］メトキシ｝−3,4−ジヒドロー2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オン・シュウ酸塩の合成
７−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オン（0.544mg,3mmol）、１−クロロアセチルー４−（２−キノリルメチル）ピペラジン（0.911g,3mmol）、炭酸カリウム（4.146g,30mmol）及びN,N−ジメチルホルムアミド（40ml）の混合物をアルゴン気流下、室温にて１日間攪拌後、減圧にて溶媒を留去した。残渣に水を加え、クロロホルムで抽出し、水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：クロロホルム：メタノール＝50:1）に付し、標題化合物の遊離塩基を黄色化合物として0.786g（収率58.4％）得た。本油状物（0.630g,1.4mmol）にシュウ酸２水和物（0.176g,1.4mmol）を加え、メタノールより結晶化して、標題化合物を淡黄色粉末として0.438g（収率58.1％）得た。
m.p.:184−186℃（ｄ）
1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.44−8.33（1H,m）,8.12−7.54（6H,m）,6.97−6.75（2H,m）,4.83（2H,s）,4.49（2H,s）,3.97−3.80（4H,br）,3.40（2H,s）,3.33−3.17（4H,br）．
IR（KBr）cm-1:1655,1496,1405,1216,720.
実施例99
８−メチル−５−｛１−［４−（２−キノリルメチル）ピペラジニルカルボニル］メトキシ｝−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−２−オン・マレイン酸塩の合成
実施例98と同様の方法で標記の化合物を得た。
m.p.:184−186℃（ｄ）
実施例100
3,3,7−トリメチル−４−｛１−［４−（２−キノリルメチル）ピペラジニルカルボニル］メトキシ｝−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−２−オン・マレイン酸塩の合成
実施例98と同様の方法で標記の化合物を得た。
m.p.:166−168℃（ｄ）
実施例101
3,3,7−トリメチル−４−｛３−［４−（２−キノリルカルボニル）ピペラジニル］プロポキシ｝−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−２−オン・マレイン酸塩の合成
４−（クロロプロポキシ）−3,3,7−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−２−オン（0.536g,2mmol）と１−（２−キノリルカルボニル）ピペラジン（1.980g,8mmol）の混合物をアルゴン気流下、浴温150℃で４時間攪拌した。冷後、反応物をクロロホルムに溶解し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：クロロホルム：メタノール＝50:1）に付し精製して、標題化合物の遊離塩基を黄色油状物として0.943g（収率100％）得た。
これにマレイン酸（0.232g,2mmol）を加え、エタノールより結晶化して、標題化合物を白色粉末として0.916g（収率77.8％）得た。
m.p.:176−178℃（ｄ）
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:10.33（1H、ｓ）,8.54（1H,d,J＝8.3Hz）,8.10−8.02（2H,m）,7.90−7.67（3H,m）,6.92（1H,d,J＝9.3Hz）,6.52（1H,d,J＝9.3Hz）,6.09（2H,s）,4.04（2H,t,J＝5.9Hz）,3.95−2.95（10H,br）,2.17（3H,s）,2.19−2.00（2H,br）,1.32（6H,s）．
IR（KBr）cm-1:1705,1635,1614,1578,1507,1475,1381,1355,1280,1258,1136,1091,982,868,766.
実施例102
７−｛３−［４−（２−キノリルカルボニル）ピペラジニル］プロポキシ｝−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オン・マレイン酸塩の合成
実施例101と同様の方法で標記の化合物を得た。
m.p.:173−175℃（ｄ）
実施例103
８−メチル−５−｛３−［４−（２−キノリルカルボニル）ピペラジニル］プロポキシ｝−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−２−オン・マレイン酸塩の合成
実施例101と同様の方法で標記の化合物を得た。
m.p.:182−184℃
実施例104
７−｛３−［４−（８−ヒドロキシ−２−キノリルメチル）−１−ピペラジニル］プロポキシ｝−3.4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オン・２塩酸塩の合成
７−｛３−［４−（８−ベンジルオキシ−２−キノリルメチル）−１−ピペラジニル］プロポキシ｝−3.4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オン（450mg,0.81mmol）の酢酸6ml溶液に4N塩化水素−酢酸エチル溶液0.45mlと10％パラジウム−炭素触媒90mgを加え水素気流中浴温80℃で２時間攪拌した。反応液より触媒を濾去し触媒をメタノールで洗浄した。濾液と洗液合わせ減圧濃縮後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにてクロロホルム−アンモニア飽和メタノール（15:1）を溶出液に用いて精製し標題化合物の遊離塩基を淡黄色アモルファスとして40mg得た。触媒をさらに飽和重曹水とクロロホルムで洗浄しクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮することにより標題化合物の遊離塩基を淡黄色アモルファスとして108mg（計39.3％）得た。
この遊離塩基148mgを酢酸エチル3mlに溶かして4N塩化水素−酢酸エチル溶液0.18mlとエタノール2mlを加えて室温で１時間攪拌後析出物を濾取し、標題化合物を淡褐色粉末として168mg（遊離塩基より定量的）得た。
m.p.:263−265℃（ｄ）
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:10.41（1H、ｓ）,8.46（1H,d,J＝8.5Hz）,7.61（1H,d,J＝8.5Hz）,7.54−7.44（2H,m）,7.16（1H,dd,J＝7.3,1.2Hz）,6.93（1H,d,J＝2.7Hz）,6.90（1H,d,J＝8.8Hz）,6.80（1H,dd,J＝8.8,2.7Hz）,4.80（1H,br s）,4.05（2H,t,J＝6.3Hz）,3.73（2H,s）,3.42（2H,s）,2.52−2.49（10H,m）,2.23−2.14（2H,br）．
IR（KBr）cm-1:1680,1608,1499,1475,1323,1237.
実施例105
７−｛３−［４−（４−ヒドロキシ−２−キノリルメチル）−１−ピペラジニル］プロポキシ｝−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オンの合成
実施例104と同様の方法で標記化合物を得た。
m.p.:205−208℃（dec.）
1H−NMR（CDCl3−CD3OD）δ（ppm）:8.29（1H,d,J＝8.3Hz）,7.64（1H、dd,J＝7.8,7.1Hz）,7.49（1H,d,J＝7.8Hz）,7.37（1H,m）,6.86−6.82（2H,m）,6.72（1H,m）,6.28（1H,s）,3.99（2H,t,J＝6.1Hz）,3.57（2H,s）,3.38（2H,s）,2.75−2.49（10H,m）,1.98（2H,br）．
IR（KBr）cm-1:1672,1632,1606,1496,1473,1233,761.
実施例106
２−ヒドロキシ−７−｛３−［４−（２−キノリルメチル）−１−ピペラジニル］プロポキシ｝−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オンの合成
７−｛３−［４−（２−キノリルメチル）−１−ピペラジニル］プロポキシ｝−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オン−１−オキシド（300mg,0.65mmol）を0.1N−塩酸10ml−アセトニトリル10mlの混液に溶かし、浴温25℃で５日間攪拌した。反応液を減圧濃縮後水を加えてクロロホルムで洗浄し、水層をNaClで飽和後クロロホルム−メタノール5:1の混液で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにてクロロホルム−メタノール（10:1）を溶出液に用いて原点の不純物を除いた。目的物を含むフラクションを集め減圧濃縮、クロロホルム−エーテルより結晶化し、標題化合物を黄色粉末として203mg（67.7％）得た。
m.p.:184−188℃
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:8.00−7.92（2H,m）,7.73（1H,ddd,J＝7.3,6.8,1.5Hz）,7.64−7.54（2H,m）,6.96（1H、br.s）,6.92（1H,d,J＝8.8Hz）,6.87（1H,d,J＝2.4Hz）,6.78（1H,dd,J＝8.8,2.4Hz）,5.19（1H,s）,3.95（2H,t,J＝6.2Hz）,3.75（1H,s）,2.55−2.30（10H,cm,overlapped with solvent）,1.82（2H,t,J＝6.8Hz）．
IR（KBr）cm-1:2955,2814,1672,1498,1229,1046.
試験例１  抗ヒスタミン作用及び抗LTD4作用（in vitro試験）
モルモットの摘出回腸を約2cmに切り取り、タイロード緩衝液を満たした20mlの容器内に懸垂し、ヒスタミン又はLTD4による等張性の収縮反応を記録計に記した。タイロード緩衝液は30℃に保温し、混合ガス（95％O2−５％CO2）を通気した。
抗ヒスタミン作用は、ヒスタミン10-8〜10-4Mを器官浴槽に添加し用量反応を測定した。緩衝液で数回洗浄後、一定濃度の試験化合物を添加し30分インキュベートした後、再びヒスタミンの用量反応を測定し、表11に試験化合物10-5MでのpA2又はpD'2で示した。
抗ロイコトリエン作用は、LTD410-8Mの収縮反応に対する試験化合物10-5M添加による影響を調べ、表11に試験化合物10-5Mでの抑制率で示した。
0003588126.tif 000020
試験例２  H1受容体結合阻害試験
0.3nM［3H］メピラミン（活性22Ci/mmol）、モルモット脳膜タンパク質及び試験化合物を含む50mMリン酸緩衝液（pH7.5）1mlを37℃で30分間インキュベートした。氷冷したリン酸緩衝液を添加して反応を停止し、ただちにワットマンCF/Cフィルターにてろ過した。フィルターを氷冷した緩衝液20mlで２回洗浄し、残渣の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。試験化合物を加えないときの測定値と各種濃度の試験化合物を加えたときの測定値より、試験化合物の抑制作用の用量反応を測定し、50％抑制濃度（IC50）を求め、IC50からチェン−ブルゾフ（Cheng−Prusoff）式を用いて解離定数（KD）を計算し表12に示した。
飽和実験では10-4MのＲ（−）−ジメチンデンを非特異的結合量の測定に用いた。飽和実験から、受容体は一種類で、飽和結合量（Bmax）が278±24fmol/mg proteinであることが判明した。また、［3H］メピラミン解離定数（KD）は3.30±0.26×10-9Mであり、ヒルプロットで解析したときのその傾きは1.005であった。
試験例３  LTD4受容体結合阻害試験
0.2nM［3H］LTD4、モルモット肺タンパク質及び試験化合物を含む10mMピペラジンN,N′−ビス（２−エタンスルホン酸）緩衝液（pH7.5）0.3mlを22℃で30分間インキュベートした。氷冷したトリス塩酸／塩化ナトリウム緩衝液（10mM/100mM,pH7.5）を添加して反応を停止し、ただちにワットマンCF/Cフィルターにてろ過した。フィルターを氷冷した緩衝液20mlで２回洗浄し、残渣の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。H1受容体と同様の方法で試験化合物のIC50を求め、解離定数（KD）を算出し表12に示した。
飽和実験では２μＭのLTD4を非特異的結合量の測定に用いた。飽和実験から、受容体は一種類で、飽和結合量（Bmax）が988fmol/mg proteinであることが判明した。また、［3H］LTD4の解離定数（KD）は2.16±10-10Mであり、ヒルプロットで解析したときのその傾きは0.99であった。
0003588126.tif 000021
試験例４  脳内移行性試験
Zang.MQらの方法（J.Med.Chem.,38,2472−2477.1995）に基づいて行った。すなわち20gから23gのマウスに、ある濃度の検体を腹腔内投与した。投与から１時間後、マウスを致死せしめ、脳組織を取り出し、40ml/g wet weightとなるように30mM Na,Kリン酸緩衝液（pH7.5）を加えホモジネートした。このホモジネートを試験管３本（900μｌ）に分け、［3H］メピラミン溶液100μｌ（最終濃度0.5nM）を加えた。37℃で50分間インキュベートした後、氷冷したリン酸緩衝液を添加した反応を停止し、ただちにワットマンCF/Cフィルターにてろ過した。フィルターを氷冷した緩衝液20mlで２回洗浄し、残渣の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。検体を投与していないときの測定値と各用量の検体を投与したときの測定値より、検体の抑制反応の用量反応を測定し50％抑制用量（IC50）を求めた。脳内移行性の指標であるBP indexは、以下の式より算出した。
BP index＝IC50（mg/kg）/H1結合阻害解離定数（nM）
0003588126.tif 000022
産業上の利用可能性
本発明のジアミン誘導体（１）又はその塩は、抗ロイコトリエン作用と抗ヒスタミン作用を併用するとともに脳内移行性が低く、喘息予防治療剤などの医薬として有用である。