(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
弱毒性、非増殖性および非免疫原性ポックスまたはパラポックスウイルスに基づく少なくとも２種のポックス誘導剤の組み合わせの、末期腫瘍治療における痛みおよび憂鬱の軽減のための薬剤の製造への使用。
【請求項２】
局所または非経口適用のための薬剤の製造のための、請求項１に記載のポックス誘導剤の使用。
【請求項３】
ポックス誘導剤が不活性な弱毒化された非免疫原性のポックスまたはパラポックスウイルスに基づく製剤であることを特徴とする、請求項１または２に記載のポックス誘導剤の使用。
【発明の詳細な説明】
本発明は、現在までのところ有効な、そしてまた最も重要なことには、危険性のない薬剤入手不可能な、新規領域の薬効および治療のための薬剤の製造において、ポックスおよびパラポックスウイルスおよびそれらの成分に基づく多種活性パラポックス免疫誘導剤（ポックス誘導剤）を単独または組み合わせて使用することに関する。
好ましくは、弱毒性、非増殖性および非免疫原性ポックスおよびパラポックスウイルス（“ポックス誘導剤”とも称する）からの製法は、それぞれ非特異的または類族特異的に、系統発生学的により古い部分の複雑な免疫システム（ナチュラル免疫システム、先天性免疫システム、原始免疫システム）に規則的、補償的および回復的な仕方で関与する。以下では、これらポックス誘導剤を、従って、“生物制御剤（バイオレギュラント）”とも称する。細胞レベルでは、ポックス誘導剤はマクロファージを活性化し、NK細胞および他のリンパ性網皮細胞を調節し、一方液性では、それらはインターロイキン１α、インターロイキン２、６および12、腫瘍壊死因子、CSA等の種々サイトカインまたはインターフェロン（サイトカイン遊離）の生成を制御する。ポックス誘導剤を用いる動物の治療の紹介および各実験結果のレビューは、
0003568208.tif 000002
に述べられている。この新規な予防的および療的概念は獣医学においてよく試みられてきた。
本発明に関連して重要且つ新規なことは、ポックス誘導剤によって遊離されるサイトカインがＴヘルパー細胞サブライプ１（Th1）の形成を促進し、文献から知られるように、それによってサブタイプ２（Th2）の形成を阻止するという驚くべき発見である。事実、Th2細胞は、IgEの産生に対して肥満細胞を経由して即時型アレルギー反応（抗体依存アレルギー）を誘発することができる液性免疫応答を制御する。従って、本発明によれば、Th2細胞の拮抗物としてのTh1細胞が即時型アレルギーを防ぐか、またはすでにある即時型アレルギーを軽減する。Th1細胞は、免疫システムの病原体特異的細胞のみならず細胞性病原体非特異的細胞とともに働き、サイトカインであるインターロイキン１および２、インターフェロン、CSFおよびTNF、即ちポックス誘導剤による処置によって遊離されるサイトカインと連携（相互作用）する。従って、IgE依存アレルギーを誘発する危険はない。
有効性および無害性に関して、ポックス誘導剤は獣医学のみならずヒトの医学におて前から試みられてきた。ある種の疾病の予防および治療において薬剤としてのそれらの製造方法および使用は、DE−Ｃ−44  05  841に示されている。
ポックス誘導剤の製造をDE−Ｃ−44  05  841に記載されている方法によって行う。ポックス誘導剤の生産に必要な出発ウイルスは、一般的に弱毒化されたポックスおよびパラポックスウイルス株を細胞培養、好ましくはベロ（VERO）細胞ラインまたは初代または二代目のニワトリ胎児繊維芽細胞培養において増やすことによって得られる。感染タイターが107.0KID/ml以下のウイルス採集（virus harvests）のみが使用された。弱毒化されたポックス株のウイルス採集を物理化学的手段によって、例えば使用されるポックス株の少なくとも0.05％のβ−プロピオラクトンによって不活性化する。30分間4,000gの遠心（または他の物理化学的方法）による精製のあと、ポックス誘導剤を炭水化物、多価糖類、タンパク好ましくはゼラチン（Polygeline（登録商標））等の安定剤を、使用されるポックス株の2.5％の量加える。得られる製造物を分割し、凍結乾燥し、＋４℃で保存する。すぐ使用できる薬剤の製造を、DE−Ｃ−44  05  841に記載されているように該凍結乾燥物を滅菌蒸留水に溶かして行う。１用量は溶解凍結乾燥物1mlに対応し、少なくとも640、好ましくは1280VSV有効単位を含むべきである。
DE−Ｃ−44  05  841に記載されているように、完全なウイルス粒子のみならず個々のウイルス株の構造成分をポックス誘導剤、例えば融合タンパク、吸着タンパクまたはパラポックスウイルスの39KDタンパク、およびパラポックスウイルスの所謂“中空カプシド”の製造に使用することができる。これらの場合、不活性化工程はもはや必要ない。
数種のポックスおよびパラポックスウイルス株の組み合わせからポックス誘導剤の個々の製造の工程および可能性の詳しい記載は、DE−Ｃ−44  05  841に見い出すことができるが、本明細書中で参照することにより明示的にこれが組み入れられる。
薬剤としての使用に関して、本明細書に挙げられた本発明のポックスウイルスの組み合わせから、ポックス誘導剤のための薬効を確認できるだけでなく、驚くべきことに、予防および治療に関して、有効であると同時に長期の適用または過量の場合においても多分無害な、非経口または経口投与の薬剤として現在まで入手不可能であったポックス誘導剤のまったく新規な可能性を発見した。
従って、DE−Ｃ−44  05  841における教示の展開において、本発明は、ヒトの疾患の予防および治療においてポックスおよびパラポックスウイルスに基づくポックス誘導剤の用途に対する新規薬効に関する。これら新規薬効は、これらポックス誘導剤が、減少または阻害された活性のそれぞれ増加または刺激に関するのみならず、病理的に高まった免疫パラメータの減少に関しても、乱された免疫システムを、最適な生理学的範囲に制御できるという驚くべき発見に基づいている。免疫システム、ホルモンシステムおよび神経システムの間で関連して起る生物制御の意味におけるポックス誘導剤の制御効果を理解するために、免疫システムの個別の液性並びに細胞活性が、互いを刺激的に並びに阻害的に影響し且つ制御するということを理解しなければならない。即ち、複雑な免疫システムの液性（溶解性）成分のみならず細胞性成分をポックス誘導剤によって誘発すると、自己制御システムが生体中で展開する。例えば、これは、特異的エフェクター細胞（例えば、マクロファージ、白血球、Ｔ細胞、NK細胞）の数または活性のそれぞれ増加または減少、または細胞性または液性情報分子（例えば、IL1または２、インターフェロン等）の産生における増加または減少によって起こる。これらの場合、全ての生体は、ポックス誘導剤を用いた治療の開始において防御システムの機能状態によって異なる個々の反応を示すであろう。従って、ここに使用されるポックス誘導剤による“生物制御（バイオレギュレーション）”という用語は、所謂“免疫療法”の理解のもとに一般に含まれるような、より広い意味を有する。従って、例えばポックス誘導剤を用いた治療の後の患者において、白血病の数は増加し、反対にNK細胞の数は活性レベルを維持するか、または減少される。従って、免疫システムの制御異常をバランスさせるには、存在する不足または過剰な値だけがを均等化されるので、全ての免疫パラメータが同時に刺激され、または抑制される必要はない。この理由で、ポックス誘導剤を用いた治療による正常な生理的範囲への個別化は、全く新規な発見である。同時に個別の防御システムへのポックス誘導剤の介入は、神経およびホルモンシステムへの制御効果も有するから、ポックス誘導剤を免疫制御剤として定義すべきではなく、代りに生物制御剤として考慮することが必要とされる。現在までのところ、ひどく過量の場合でも無害であり、免疫システムの“正常な生理的な値”に影響を与えず、かつまた制御異常の場合には、生理的正常化の意味において制御的に働き、即ち全ての機能において夫々安定的で回復的であることを意味するタイプの生物制御剤は、入手不可能であった。従って、ポックス誘導剤は、例えば免疫抑制治療後や、免疫抑制的基礎状態のような異なる起源による免疫失調の場合に、またはストレス状態、異常な負荷、長い旅、周囲の急性感染事故等の外因性の影響により異常免疫システムにかかっている患者に予防的に、及び感染後予防的（metaphylactic）に適用するのに非常に有効である。予防的なパラポックス免疫には、通常予期される緊張状態の直前の連続する日にポックス誘導剤の２−３度の注射をすれば十分である。ポックス誘導剤の感染後予防的または治療的投与は、少なくとも３日、又は臨床症状が明確におさまるまで行うべきでる。厳しい病状後、そして主として感染症から回復した後、回復期は、完全な回復が得られるまでポックス誘導剤製剤の週２−３度の注射によって支持されるべきである。
さらに、本発明は、腫瘍の治癒または転移の防止における化学療法または放射線療法に夫々伴う望ましくない障害の減少または防止において、ポックス誘導剤単独でまたは組み合わせて、アジュバントとして、併用治療剤として有用である。それらの場合における本経験によれば、ポックス誘導剤を用いる治療が異なる段階で行われる。初めに、患者は毎日少なくとも640VSV有効単位の各1ml注射（筋注）を５−10回受ける。次いで、週あたり２−３回の注射をすくなくとも３週間行い、しかる後週１回の注射を行う。すべての臨床試験および免疫試験に対してマイナスである腫瘍患者に対しては、さらなる治療は月２回の注射に減じられる。必ずしも完全に明白ではない場合は、延長期間（何週間または何月間）週１回の注射が行われる。
単独または組み合わせによるポックス誘導剤使用のさらに驚くべき可能性は、手術不能でもはや処置が不可能な腫瘍疾患の場合において、耐え難い痛みを減じたり、患者の状態および生活の質を改善するために、末期の腫瘍治療において用いられるものである。そのような場合、ポックス誘導剤を患者の主観的な気分によってすくなくとも週２回もしくは毎日投与する。この処置はモルヒネのような現在使用されている鎮痛剤と併用できる。それは、鎮痛剤のそれまでの適用を中止するまで減じることができる。
さらに、本発明は、驚くべきことにHIV患者にポックス誘導剤を用いる長期治療が血中のHIV抗原含量の減少となる免疫状態の一部改善に寄与する。報告は一様に、状態のよくなること、動きの改善および疾患を克服することに対する前向きな考えを述べている。日和見二次感染は防止されるか、または単純ヘルペス、帯状ヘルペス、シュードモナス感染、インフルエンザ感染等の感染後の合併症無しに直ちに終息される。処置様式は腫瘍患者のそれに等しい。また、HIV陽性患者は、最良の感染防御を維持するために一生分のポックス誘導剤（可能なら１週１回）が与えられる。もし感染が起れば、ポックス誘導剤による集中的な毎日の処置がはじまり、明確な臨床改善が観察される場合のみそれを減じる。
本発明の他の使用は多発性硬化症の長期併用治療であって、疾患の相を軽減し、二相の間を長くするためである。治療は腫瘍患者の場合のようになされる。また、この治療は一生続けなければならない。現在までのところ、単独または組み合わせのポックス誘導剤による小児および大人の患者の治療が可能である。
さらに、本発明は、病院感染を減少または防ぐため、および傷治癒を最適化するために手術処置における単独でのまたは組み合わせでのポックス誘導剤に関する。好ましくは、処置を手術の３日ないし５日前に始め、手術後少なくとも３日続ける。筋肉内投与がもっとも好ましいが、溶解されていない凍結乾燥体（即ち、粉末）の鼻腔への経鼻適用も好ましい。
驚くべきことに、ポックス誘導剤による処置は、もし通常の治療が失敗する場合の、傷または皮膚潰瘍の治癒がはかばかしくないか、無い場合の補充療法（例えば抗生物質）においても有用である。あまり治癒しない傷または皮膚潰瘍の典型的な例は、下腿潰瘍、ひょう瘡および慢性開放性皮膚炎である。そのような場合、非経口投与以外に、例えば粉剤、軟膏剤、クリーム剤、pHを約７−８に調整したローション剤等の適当な製剤で関係する皮膚部分に対する局部治療が特に有効であることが示された。そのような場合、患者は傷がとじるまで誘導剤注射を毎日受ける。ベパンテン（商標）のような適当な軟膏剤を用いる連続的な局部適用は、さらに治癒を促進する。
新規適用のための本発明で使用されるポックスウイルスまたはパラポックスウイルスに基づくポックス誘導剤は耐性がよく、過量および長期治療の場合も無害である。現在まで、これらの基準を満たす予防または治療的非経口投与は知られていない。処置の無害性は、医学における最も重要な基準であると考えられる。現在のところ、上述の本発明の薬効分野において有用であるための十分な効果を示す予防または治療的処置は、未だ無い。
BCG、レバミゾール、C.パルブムおよびフロインドのアジュバントのような現在使用されている公知の所謂免疫調節剤が、一方では無害であり、他方では、ひとつの方向、即ち刺激（刺激剤、アジュバント等）または抑制（免疫抑制）の方向においてのみ有効である。ここに定義された生物制御剤の意味において最良の生理学的パラメータを達成する両方の性質を組み合わせた薬剤は、現在までのところ入手不可能である。加えて、現在、置換腫瘍療法、末期段階での痛みとの戦い、HIV陽性患者のエイズの処置、多発性硬化症の長期処置、傷治癒の支援等の本発明による投与または適用の他の治療分野における薬剤は知られていない。
ここに記載された薬効に対する本発明で使用されるポックス誘導剤の適用は、非経口または局所、例えばエアロゾルの形の経鼻、経口、直腸または腟である。好ましくは、ポックス誘導剤を筋肉内様式で投与する。薬品の製造は定法により行われる。しかし、製剤のpHを約７−８に調整することが必要である。
以下の実施例を本発明をさらに説明するために述べる。
ここに記載されるポックス誘導剤は、以下“コンピンド”（登録商標）と称されるポックスウイルスまたはパラポックスウイルスに基づく組み合わせ製剤である。用量あたりの含量は1280VSV有効単位である。１用量を1mlの蒸留水に溶かす。
実施例１
1994年４月以来、全部で17名の患者は、免疫学医師の診療所で６回各々３−５日の間隔でコンピンド1mlの筋肉内投与によって治療された。処置の開始前と終了後、臨床的および免疫学的データを得、報告された。関与する各人は、再発性丹毒、再発性ヘルペス感染、大腸炎、副鼻腔炎及びアレルギーのような種々の重篤な臨床疾患に導く異なる起源の感染へ傾性が高まる患者であった。筋肉内注射は非常にうまく許容され、即ち局所および全身の副作用は観察されなかった。短い処置をした後でさえ一般状態の明らかな改善が17人の患者全てに観察された。一部体重増加を伴う食欲増進及び気分の前向きの効果がプラスの作用として観察された。全ての患者を少なくとも１年見た。この間、10名の患者で新たな感染は起らず、一方感染への傾性を残りの７名の患者に対して明らかに減少させた。
コンピンドによる処置の臨床評価に関するこの非常にプラスで一定した発見と対照的に、免疫パラメータは大きな個人差を示した。病理的に増加した値は、一般的に、最大３週間の比較的短い処置期間で減少し、一方減少した値は増加した。対照的に、処置の開始の前は正常範囲であった免疫パラメータは不変であった。従って、それらは次の表Ｉに別々には示さなかった。表Ｉは例示的に３名の患者の典型的な免疫パラメータのリストを示す。表を観察すると、異なる値の患者において、いくつかは増加し、一方他は減少している。興味深く且つ驚くべきことには、82才の女性患者でさえ処置に対してプラスの反応を示した。
0003568208.tif 000003
実施例２
もはや処置が不可能な重篤なウイルス感染またはウイルス感染にかかっている15名の患者を医院でコンピンドを用いて治療した。処置を、臨床症状の明らかな改善が観察されるまで、１用量の筋肉内投与コンピンドを用いて処置を毎日行った。続いて、完全に回復するまで、患者は週１度のコンピンドを受けた。15名の患者は、Ｂ型肝炎並びに種々のヘルペス感染（単純ヘルペス、陰部ヘルペス、帯状ヘルペス）、異なる発生の再発性ウイルス感染にかかっていた。表IIから明らかなように、この患者グループにおいても、患者の個々の免疫パラメータは増加することが示され、一方他は減少した。一般に、白血球およびリンパ球の数がほんの少しではあるが増加する患者の数が多かった。また、CD4/CD8の比及びTh細胞は、平均として有意に増加した。対照的に、Ts細胞の数についてはなんら有意な変化は観察されなかった。
0003568208.tif 000004
実施例３
異なる腫瘍にかかっている15名の患者を、実施例１と同じスケジュールに従って免疫学医師の診療所で治療した（３−５日の間隔で６用量のコンピンド）。４名の患者は成功した手術と放射線処置の後、３名は腫瘍の切除後そして８名は化学療法の後診療所へ来た。患者の免疫状態を処置の開始同様最後の処置に続いて調べた。すべての患者を少なくとも１年間見守った。処置はすべての患者に非常によく耐えられた。局所および全身の副作用は観察されなかった。すべての患者において、一般状態が改善され、加えてコンピンド処置は、患者の食欲と気分にプラスの効果を有した。何人かの患者において、腫瘍が小さくなった。１年の追跡期間中転移は起らなかった。
表III−Ｖは個々のケースに関する免疫学的パラメータについての腫瘍患者のコンピンドを用いた処置の影響をまとめたものである。処置の開始前が正常の範囲で、変化しなかった値は省略されている。この点について、これらの患者でも個々のパラメータは増加した一方、他は減少したことは驚くべきことである。これらの変化はしばしば正常の範囲内で起こっているが、それらは明らかに処置に対する患者のプラス反応を示した。さらに、93才の女性患者No.27のような非常に高齢患者でさえ処置に対するプラスの反応を示したことは興味深い。どの機能的メカニズムが個々のパラメータの間の相互反応の基礎でるのかは未だ分からない。しかし、コンピンド処置の後、個々のパラメータが異なる仕方で生理学的な正常化に向けて変化すること、およびいかなる場合でもこの生物制御が患者の健康に利益になることは証明された。
0003568208.tif 000005
0003568208.tif 000006
0003568208.tif 000007
実施例４
放射線療法または化学療法中または後の危険な副作用の発生に関するコンピンドによる連続処置の影響を７名の腫瘍患者で調べた。これらの患者の４人は一次腫瘍の切除をし、一方患者の３人は、転移があるため手術されなかった。７名すべての患者は、例えばシスプラチンまたはエンドキサンによって化学療法を受けた。加えて、手術した２名の患者および手術しなかった１名の患者が放射線療法を受けた。すべての患者は、放射線療法または化学療法の始めから処置間隔が毎日１用量のコンピンドあるいは週２−３回の１用量のコンピンドを受けた。どの患者も化学療法または放射線療法による恐れられた障害にあわなかった。患者は最善の健康状態を感じ、前向きに動機づけられた。コンピンド処置を化学療法または放射線療法の終了後続けた。即ち、続く５週は、１用量のコンピンドを週２日づつ、次いで月２回の筋肉内投与を行った。現在まで、コンピンド患者はとても健康である（パラポックス免疫は3.5日または２年前に始まった）。過去の調査によれば、化学療法または放射線療法の間または後、同じ様な患者は、周知の重篤な器官障害および精神障害にかかっている。
実施例５
痛みを除く適切な処置にもかかわらず、最もきびしい痛みと憂鬱にさいなまれ、自殺の危機にある手術不能で、末期治療の腫瘍疾患の５名の患者の場合、コンピンド処置の利点は痛みを和らげ、憂鬱を軽減するために使用された。３名の患者は全身中転移をすでに形成している結腸癌にかかっていた。２名の女性患者は脳、脊椎、肺および他の臓器に転移のある乳癌にかかった。５名すべての患者の場合、死は迫っていると思われた。この段階で、死ぬまで患者は毎日または２−５日毎に１回の筋肉内投与を受けた。痛みは、既に３−５度の投与で減弱し、そしてある場合は完全に無くなった。衝撃的かつ驚くべきことは、患者の心の変化であった。彼等は、憂鬱を消し、回復に関して楽観的になり、そしてよい状態を主体的に感じることを経験した。これら患者の２名は、回復すると確信したので、病院からの退院さえ要求した。しかし、５名の患者全てが楽観的なよい状態において、コンピンド処置の始めから２−５ヵ月以内に死んだ。
モルヒネで治療されなければならない全般前立腺癌にかかっている別の患者において、コンピンドを用いる処置が有害な結果に遭遇することなく始められた後、モルヒネ処置を直ちに止めることができた。
実施例６
７名のHIV感染患者（５名は症状が無く、２名はコンピンド処置の開始の時点でインフルエンザ症状を有し、１名の女性患者は広範な帯状ヘルペスをもつ）を１年から３年三つの木目でコンピンドを用いて治療した。第１相において、彼等は10日以上毎日コンピンド１用量を受けた。続く第２相は５週間続いた。この間、彼等は週２日コンピンド１用量を受け、次いで第３相で、彼等は現在まで続けて月１−２回コンピンド１用量を受けた。７名のHIV感染患者全てが現在まで無症状であり、雇用されている。２名の病気の患者のインフルエンザ症状及び女性の帯状ヘルペス２名の患者の症状は、処置の開始の後２−３日で消失した。帯状後の神経炎は経験しなかった。ひとりの患者で、血中ウイルス抗原を調べ、４週間以内に50％よりも多く減少することが分かった。HIV感染患者の望みで、コンピンド１月分の用量を週ベースで与えた。この処置形態で、HIV感染者は、よい状態というよりすばらしい感じを経験した。新しい憂鬱や疾患が起ることへの彼等の恐れはこのように減少された。
実施例７
長期にわたる治療のプラス効果に関する実験が５名の多発性硬化症患者に対してできる。患者は、25才（２ケース、女性）と72才（１ケース、男性）である。残りの２名の患者（男性）は50−60才である。コンピンド処置は３年前にスタートし、現在まで続いた。患者は、週２日コンピンド１用量を受けた。５名の患者全てが、非常によい耐薬性、精神に対するプラスの効果であるのみならず新しいMS相間の間隔が伸びること及び新しい相がよりおだやかであることを報告している。２年前から多発性硬化症にかかっているがまだ歩くことができる６人目の女性患者（13才）をコンピンド１用量の筋肉内投与によって治療した。なぜならば３週前から彼女は永続的に進行する便および尿の失禁にかかったからである。コンピンドによるたった一度の処置の後、完全な寛解を５時間以内に得ることができた。
実施例８
予防的及び併用のコンピンド処理のプラスの効果が手術をひかえた患者の場合に報告されている。手術の２、３日前から、抗生物質と一緒かまたは無しでコンピンドの予防的な毎日の投与（筋肉内、経鼻−非溶解凍結乾燥体）が少なくとも５つの医院における数多くの手術で成功したことが判った。コンピンドの筋肉内投与を毎日２−３回（各１用量）おこなう。処置は手術後繰り返してもよい。数多くの異なる手術適用のある計60名の患者（バイパス、乳房切除、子宮摘出等）がこのように治療された。一般的に、改善された傷治癒（１次治癒、合併症無し、治癒過程の短縮）が報告された。病院感染の例は無かった。
実施例９
診断されたＡ、ＢまたはＣ型肝炎の感染による異なる程度の肝臓障害を有する12名の患者を３年前から実施例６のようにコンピンドで治療した。薬剤を筋肉内注射により投与した。患者は痛みが無く、一般状態が改善され、働くことができると報告した。対応する肝臓パラメータ、例えばγ−GTトランスアミナーゼの減少が報告された。再発は現在まで起こらなかった。従って、ポックス誘導剤を肝細胞の再生および慢性肝疾患の処置に使用できる。
単独でのまたは組み合わせでのポックス誘導剤の無害性に関する結論的評価。ポックス誘導剤PIND−AVIおよびPIND−ORF、および組み合わせのコンピンドの無害性を自己実験および広い範囲に亘る家族および友人の長期間処置によって証明した。1972年から1982年の間、ポックスウイルスからのパラポックス免疫誘導剤（コンピンドの先駆的製剤、例えばデュファピンド（登録商標）、バイパナムＰ（登録商標）、PIND−AVI、PIND−ORF、パラビ）を、即ち、感染傾性を直すためおよび局所（経口（うがい）または経鼻（かぐ））投与による強調予防のために２カ月に少なくとも１度規則的に使用した。局所処置は４時間から24時間の間隔で６−10回の投与であった。
サークルの家族および友人の別の人は1983年以来ポックス誘導剤による規則的な非経口処置を受けた。この目的のため、獣医用ポックス誘導剤（組み合わせの製剤ではない、例えばデュファピンド（登録商標）、バイパムンＰ（登録商標））の１用量の２−３回注射による年あたり６−８コースの処置が予防および感染後防御に用いられた。
1993年以来、同じグループの人がこの目的のために、感染の急性リスクの場合、しばしば局所および非経口投与を組み合わせてコンピンドを使用している。現在まで、マイナスの副作用またはアレルギーは前述のどの場合にも観察されなず、一方効果は完全に維持された。非経口、経口および経鼻適用以外に、軟膏による局所投与がかんばしくない傷治癒または潰瘍の場合に成功した。