(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アカザ科ホウキギ属植物のエッセンスからなる抗体産生細胞抑制増強剤と霊芝のエッセンスからなる抗体産生細胞抑制剤とを含有する抗体産生抑制用の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、自己免疫疾患の治療又は予防に有益な抗体産生抑制用の組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、自己免疫疾患、例えば、アトピー性皮膚炎や全身性エリテマトーデス、気管支喘息、アレルギー性鼻炎等は住環境と食生活の急激な変化の影響を受けてか、大幅に罹患者数を増やしている。これらの自己免疫疾患に対して、現在のところは、非ステロイド系或いはステロイド系抗炎症剤などの投与により対症的に炎症を抑えているに過ぎない。
【０００３】
この様な自己免疫疾患に於いては、多彩な自己抗体、自己抗原感作リンパ球の存在が知られており、自己抗体単独、補体依存性、食細胞抗体性、キラー細胞依存性に組織障害を起こしていることが実験的にも確認されている。しかしながら、その具体的なメカニズムは解明されておらず、従って、自己免疫能を下げる試みは、しばしば免疫不全を引き起こすため、根治的な治療方法は無いのが現状であった。即ち、自己抗体を産生する細胞、脾臓などの抗体産生細胞を抑制する薬剤が求められていた。
【０００４】
一方、アカザ科ホウキギ属の植物のエッセンスについて、抗体産生細胞を抑制する作用を増強すること、このエッセンスと抗体産生細胞抑制剤を含有する組成物が自己免疫疾患の予防又は治療に有益であることは全く知られていなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、この様な状況を踏まえてなされたものであり、脾臓などの抗体産生細胞を抑制する抗体産生細胞抑制剤の効果を増強した抗体産生抑制用の組成物を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
この様な状況に鑑みて、本発明者等は抗体産生細胞抑制作用を増強する物質を求めて鋭意研究を重ねた結果、アカザ科ホウキギ属の植物のエッセンスにその様な作用があることを見いだし、発明を完成させた。以下、本発明について詳細に説明する。
【０００７】
（１）本発明で用いる抗体産生細胞抑制増強剤
本発明で用いる抗体産生細胞抑制増強剤はアカザ科ホウキギ属の植物の植物体のエッセ
ンスからなる。アカザ科ホウキギ属の植物としては、ホウキギ（果実を乾燥したものを漢方ではジフシといい、果実の塩漬け等の加工品をトンブリという。）が存在する。本発明に於いて、植物体の何れの部分も利用できるが、最も好ましいものは果実である。本発明で言うエッセンスとは、植物体そのもの、植物体を塩漬け、乾燥、粉砕や細切したりした加工物、植物体又はその加工物を溶媒で抽出した抽出物等が挙げられる。抽出は、植物体又は菌体の加工物に対し、０．５〜１０倍の溶媒を加え、室温であれば数日、沸点付近の温度であれば数時間浸漬すればよい。溶媒としては、例えば、メタノールやエタノール等のアルコール類、酢酸エチルや蟻酸メチル等のエステル類、アセトニトリル等のニトリル類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルムや塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類、アセトンやメチルエチルケトン等のケトン類、水等が例示でき、これらを単独又は２種以上を混合して用いればよい。抽出して得られた液体は必要に応じて濾過して不溶物を除去し、溶媒を溜去すればよい。本発明で好ましいエッセンスは水抽出物である。この植物の果実は古くから食品として用いられてきており、安全性が高いことは経験上から知られている。本発明で用いる抗体産生細胞抑制増強剤の好ましい投与量は、症状、年齢、性別などにより異なるが、成人一人一日当たり１００ｍｇ〜１００００ｍｇを数回に分けて投与するのが好ましく、投与経路としては、経口投与が好ましい。
【０００８】
（２）本発明で用いる抗体産生細胞抑制剤
本発明で用いる抗体産生細胞抑制剤は、抗体産生細胞の活動を抑制する物であれば、特段の限定を受けずに用いることが出来るが、具体的には貝のエッセンス、シルクパウダー、ビール酵母、グァバの種子のエッセンス、霊芝等のサルノコシカケ科担子菌類のエッセンスが挙げられる。本発明で言う抗体産生細胞抑制剤とは抗体産生細胞の抗体産生活動を抑制し抗体産生量を減少させる作用を有する。これらは自己免疫疾患の治療や予防に好適に使用される。これらの抗体産生細胞抑制剤の中で好ましい物は、サルノコシカケ科担子菌類のエッセンスであり、中でも霊芝が最も好ましい。
【０００９】
（３）本発明の組成物
本発明の組成物は上記抗体産生細胞抑制剤を一種又は二種以上と上記抗体産生細胞抑制増強剤から選ばれる１種乃至は２種以上とを含有することを特徴とする。本発明の組成物の種類としては、例えば、自己免疫疾患の治療又は予防用の医薬組成物、自己免疫疾患の治療又は予防用の食品組成物、アトピー性皮膚炎や全身性エリテマトーデス等の皮膚に関する自己免疫疾患用の皮膚外用剤や化粧料などが例示できる。これらの組成物は本発明の抗体産生細胞抑制剤以外にこれらの組成物で通常で使われている任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、医薬組成物に於いては、賦形剤、結合剤、被覆剤、滑沢剤、糖衣剤、崩壊剤、増量剤、矯味矯臭剤、乳化・可溶化・分散剤、安定剤、ｐＨ調整剤、等張剤等が挙げられ、食品としては、着色料、増粘剤、矯味矯臭剤、安定剤、乳化剤、保存料、酸化安定剤などが挙げられ、皮膚外用剤や化粧料に於いては、ワセリンやマイクロクリスタリンワックス等のような炭化水素類、ホホバ油やゲイロウ等のエステル類、牛脂、オリーブ油等のトリグリセライド類、セタノール、オレイルアルコール等の高級アルコール類、ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸、グリセリンや１，３−ブタンジオール等の多価アルコール類、非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、エタノール、カーボポール等の増粘剤、防腐剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、色素、粉体類等が挙げられる。更に、自己免疫疾患の治療や予防に好ましい成分、例えば、シソ等のハーブ成分、デキサメタゾン等のステロイドホルモン、インドメタシン等の抗炎症剤を含有させることも可能である。これら本発明の組成物は通常の方法によって製造できる。これら組成物における好ましい本発明の抗体産生細胞抑制剤の含有量は、医薬組成物では、０．１〜６０重量％であり、より好ましくは１〜４０重量％であり、更に好ましくは５〜３０重量％である。又、食品組成物に於いては、０．１〜８０重量％が好ましく、１〜７０重量％がより好ましく、５〜５０重量％が更に好ましい。更に皮膚外用剤や化粧料では０．０５〜３０重量％が好ましく、０．１〜２０重量％がより好ましく、０．５〜１０重量％が更に好ましい。又、抗体産生細胞産生抑制増強剤の好ましい含有量は、医薬組成物では、０．０１〜２０重量％であり、より好ましくは０．１〜１０重量％であり、更に好ましくは０．５〜５重量％である。又、食品組成物に於いては、０．０１〜２０重量％が好ましく、０．１〜１０重量％がより好ましく、０．５〜５重量％が更に好ましい。更に皮膚外用剤や化粧料では０．０１〜２０重量％が好ましく、０．０５〜１０重量％がより好ましく、０．１〜５重量％が更に好ましい。又、抗体産生細胞抑制剤と抗体産生細胞抑制増強剤の好ましい割合は、９９：１〜８：２であり、９５：５〜８５：１５がより好ましく、９３：７〜８７：１３が更に好ましい。本発明の組成物の適用量は、成人一人一日当たり、医薬組成物は１〜１００ｇを経口、経直腸、注射で１回〜数回投与すれば良く、食品組成物は１〜５００ｇを１回〜数回摂取すれば良く、皮膚外用剤又は化粧料は適当量を１回〜数回塗布すればよい。本発明の抗体産生細胞抑制剤と抗体産生細胞抑制増強剤とを含有する組成物は後記実施例に示す如く安全性に優れるので、この様な大量の投与が可能である。又、これらの相乗作用が期待されるため、自己免疫疾患の著しい改善が期待できる。
【００１０】
【発明の実施の形態】
以下に例を挙げて発明の実施の形態について詳細に説明するが、本発明がこれら例のみに限定をされないことは言うまでもない。
【００１１】
例１（製造例）
霊芝１ｋｇの粉砕物に水５ｌを加え、３時間加熱還流し濾過して不溶物を除き凍結乾燥して霊芝抽出物を５８ｇ得、これを抗体産生細胞抑制剤１とした。
【００１２】
例２（製造例）
ホウキギの果実１ｋｇを乾燥・粉砕しこれに水５ｌを加え３時間加熱還流し、ホウキギ抽出物を１０８ｇ得、これを抗体産生細胞抑制増強剤１とした。
【００１３】
例４（配合例：医薬組成物）
下記の処方に準じて顆粒剤を作成した。即ち、処方成分をグラッド造粒装置に秤込み、２０重量部の５０％エタノール水溶液を噴霧しながら造粒した。これを４０℃で４８時間送風乾燥し、篩過して顆粒を得た。
抗体産生細胞抑制剤１                                          ２７重量部
抗体産生細胞抑制増強剤１                                        ３重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                            １０重量部
乳糖                                                          ４０重量部
馬鈴薯デンプン                                                ２０重量部
【００１４】
例５（配合例：医薬組成物）
下記の処方に準じて顆粒剤を作成した。即ち、処方成分をグラッド造粒装置に秤込み、２０重量部の５０％エタノール水溶液を噴霧しながら造粒した。これを４０℃で４８時間送風乾燥し、篩過して顆粒を得た。
抗体産生細胞抑制剤１                                          ２５重量部
抗体産生細胞抑制増強剤１                                        ５重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                            １０重量部
乳糖                                                          ４０重量部
馬鈴薯デンプン                                                ２０重量部
【００１５】
例６（配合例：医薬組成物）
下記の処方に準じて顆粒剤を作成した。即ち、処方成分をグラッド造粒装置に秤込み、２０重量部の５０％エタノール水溶液を噴霧しながら造粒した。これを４０℃で４８時間送風乾燥し、篩過して顆粒を得た。
抗体産生細胞抑制剤１                                          ２９重量部
抗体産生細胞抑制増強剤１                                        １重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                            １０重量部
乳糖                                                          ４０重量部
馬鈴薯デンプン                                                ２０重量部
【００１６】
例７（配合例：食品組成物）
下記の処方に準じて、キャンディーを作成した。即ち、処方成分を１２０℃で加熱混合し、型へ流し込み成型してキャンディーとした。
抗体産生細胞抑制剤１                                            ８重量部
抗体産生細胞抑制増強剤１                                        ２重量部
水飴                                                          ３０重量部
ソルビット                                                    ６０重量部
【００１７】
例８（配合例：食品組成物）
下記の処方に準じて、キャンディーを作成した。即ち、処方成分を１２０℃で加熱混合し、型へ流し込み成型してキャンディーとした。
抗体産生細胞抑制剤１                                            ９重量部
抗体産生細胞抑制増強剤１                                        １重量部
水飴                                                          ３０重量部
ソルビット                                                    ６０重量部
【００１８】
例９（配合例：食品組成物）
下記の処方に準じて、キャンディーを作成した。即ち、処方成分を１２０℃で加熱混合し、型へ流し込み成型してキャンディーとした。
抗体産生細胞抑制剤１                                            ９重量部
抗体産生細胞抑制増強剤１                                        ２重量部
水飴                                                          ２９重量部
ソルビット                                                    ６０重量部
【００１９】
例１０（配合例：皮膚外用剤）
下記の処方に準じて皮膚外用剤を作成した。即ち、処方成分をニーダーで加熱混練りし冷却し、軟膏を得た。
抗体産生細胞抑制剤１                                          ５重量部
抗体産生細胞抑制増強剤１                                      １重量部
ワセリン                                                    ９４重量部
【００２０】
例１１（配合例：皮膚外用剤）
下記の処方に準じて皮膚外用剤を作成した。即ち、処方成分をニーダーで加熱混練りし冷却し、軟膏を得た。
抗体産生細胞抑制剤１                                        １０重量部
抗体産生細胞抑制増強剤１                                      １重量部
ワセリン                                                    ８９重量部
【００２１】
例１２（配合例：皮膚外用剤）
下記の処方に準じて皮膚外用剤を作成した。即ち、処方成分をニーダーで加熱混練りし冷却し、軟膏を得た。
抗体産生細胞抑制剤１                                        １５重量部
抗体産生細胞抑制増強剤１                                      １重量部
ワセリン                                                    ８４重量部
【００２２】
【実施例】
実施例１
急性毒性
ＩＣＲマウス１群５匹を用いて本発明で用いる抗体産生細胞抑制剤１及び抗体産生細胞抑制増強剤１の急性毒性を調べた。即ち、本発明で用いる抗体産生細胞抑制剤１、抗体産生細胞抑制増強剤１をそれぞれ生理食塩水に分散又は可溶化させ、２ｇ／Ｋｇの量を経口投与した。投与後１４日に動物の生死を確認したところが全ての動物が生存していた。このことより本発明で用いる抗体産生細胞抑制剤と抗体産生細胞抑制増強剤のＬＤ５０値は２ｇ／Ｋｇより大きく、安全性が高いことが判る。
【００２３】
実施例２
抗体産生細胞抑制作用
抗体産生細胞抑制作用はジェルン（Ｊｅｒｎ）等が開発した溶血プラーク法（Ｓｃｉｅｎｃｅ，１４０，４０５，１９６３）に従って脾細胞の抗体産生細胞をプラーク形成によって識別し計数することによって行った。即ち、ｄｄｙ雄性マウス１群６匹に尾静脈より、ＳＲＢＣ（羊赤血球）を燐酸緩衝生理食塩水に４×１０8個／ｍｌの濃度に分散させ、０．２５ｍｌ投与し感作させた。ＳＲＢＣ投与日より連日４日、５００ｍｇ／Ｋｇのドーズでサンプルを生理食塩水に分散或いは可溶化させて投与した。コントロールは生理食塩水のみを投与した。最終の投与終了後２４時間に脾臓を取り出し、ジェルンの方法によって抗体産生細胞を計数した。即ち、脾臓細胞に分け、寒天培地上でＳＲＢＣとともにインキュベートし、更にモルモット血清と共にインキュベートしプラーク形成細胞を計数した。コントロールのプラーク形成細胞数からサンプルのプラーク形成細胞数を減じこれをコントロールのプラーク形成細胞数で除したものに１００を乗じた値を抗体産生細胞抑制率とした。結果を表１にしめす。これより、本発明の抗体産生細胞抑制剤と抗体産生細胞抑制増強剤の組み合わせは、抗体産生細胞抑制作用に優れることが判る。又、この値がこれらの組み合わせの相乗効果によることも明かである。
【００２４】
【表１】
0003540089.tif 000002
【００２５】
【発明の効果】
本発明によれば、抗体産生細胞の抗体産生を抑制作用を増強することが可能となり、自己免疫疾患の治療及び予防に有益な組成物が提供できる。