(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(ＩＶ)：
【化１】
0003563424.tif 000007
［式中、Ｒ１は低級アルキルである］
で示される化合物を酸性条件下に脱炭酸することを特徴とする式(Ｖ)：
【化２】
0003563424.tif 000008
で示される４Ｈ−ピラン−４−オンの製造方法。
【請求項２】
式(ＩＶ)：
【化７】
0003563424.tif 000009
［式中、Ｒ１は低級アルキルである］
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は種々の医薬品の合成原料として利用価値の高い４Ｈ−ピラン−４−オンの製造方法、及びその方法に有用な中間体及びその製造方法に関する。
４Ｈ−ピラン−４−オンは抗菌剤の合成試薬である４Ｈ−ピラン−４−チオン、Ｎ−アルキルピリジン−４−チオンの製造原料として用いられる。さらに、４Ｈ−ピラン−４−オンを文献記載の方法に従って接触還元すれば、医薬品合成に有用な物質であるテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを容易に製造することができる。
【０００２】
【従来技術及び解決課題】
式（Ｖ）：
【化１３】
0003563424.tif 000002
で示される４Ｈ−ピラン−４−オンは従来から種々の方法によって製造されている。
例えば、４Ｈ−ピラン−４−オンの合成原料となるケリドン酸の合成法として、Ｅ．Ｒ．Ｒｉｅｇｅｌ  及び  Ｆ．Ｚｗｉｌｇｍｅｙｅｒは下記の反応を開示している［Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．２．１２６（１９４３）］。しかし、この反応は操作が繁雑である。
【化１４】
0003563424.tif 000003
【０００３】
そして、そのケリドン酸を脱炭酸する方法としてＯ．Ｈｅｎｂｅｒｇｅｎ  及び  Ｌ．Ｎ．Ｏｗｅｎは下記の反応を開示している［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９１０（１９５２）］。この反応は脱炭酸反応に高温が必要なことが欠点である。
【化１５】
0003563424.tif 000004
【０００４】
さらに、Ｃ．Ｄｅｓｏｕｚａ，Ｙ．Ｈａｊｉｋａｒｉａｎ  及び  Ｐ．ＷＳｈｅｌｄｒｒａｋｗは下記の反応を開示している［Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２２．７５５（１９９２）］。しかし、この反応も脱炭酸反応に高温が必要である。
【化１６】
0003563424.tif 000005
このように、４Ｈ−ピラン−４−オンは従来から種々の方法によって製造されているものの、それらの反応は原料のケリドン酸の合成操作が繁雑であったり、４Ｈ−ピラン−４−オンへの脱炭酸に高温を必要とするなど、４Ｈ−ピラン−４−オンを工業的に大量合成するために適したものとはいえない。
【０００５】
【発明の構成】
本発明は４Ｈ−ピラン−４−オンの製造方法に関する。本発明者らは新規な化合物である４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３，５−ジカルボン酸ジアルキルエステル体［以下に記載の式（ＩＶ）の化合物］の合成に成功し、これを脱炭酸することを特徴とする４Ｈ−ピラン−４−オンの新規な製造方法［下記反応式における第三工程］を見いだした。本発明方法の一態様は以下の一連の反応式によって示される。
【化１７】
0003563424.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ個別に低級アルキルであり、好ましくはＣ１−Ｃ７アルキル、更に好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルである］
【０００６】
即ち、アセトンジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）に  Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドジアルキルアセタール（ＩＩ）を縮合させ、２，４−ビス−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチレンアセトンジカルボン酸ジアルキルエステル（ＩＩＩ）を生成させ、得られたエステル体（ＩＩＩ）を酸処理して４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３，５−ジカルボン酸ジアルキルエステル（ＩＶ）とし、この化合物（ＩＶ）を酸加水分解により脱炭酸し、目的とする４Ｈ−ピラン−４−オン（Ｖ）を製造する。この製造方法は安全でありかつ操作も簡便であるので、４Ｈ−ピラン−４−オンの大量合成に適した新規な方法である。
【０００７】
本発明の４Ｈ−ピラン−４−オンの製造方法は三工程から構成される。
第一工程はアセトンジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）に  Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドジアルキルアセタール（ＩＩ）を反応させ、２，４−ビス−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチレンアセトンジカルボン酸ジアルキルエステル（ＩＩＩ）を生成させる工程である。
この工程の反応は溶媒なしでも進行するが、その場合は副生成物が多くなるので、溶媒を使用するのが好ましい。使用する溶媒は化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）に不活性な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、ジクロロエタン及びテトラクロロエタンなどであり、また収率は低くなるがメタノールも溶媒として使用できる。この反応は使用する溶媒の沸点付近まで加熱して通常数十分〜数時間行えば、定量的に進行し、式（Ｉ）の化合物は殆ど消費される。なお、化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩ）とは通常１：２モル比で、好ましくは１：２以上のモル比で反応させる。
【０００８】
式（Ｉ）で示されるアセトンジカルボン酸ジアルキルエステルには、ジメチルエステル、ジエチルエステル、ジプロピルエステル、ジイソプロピルエステル、ジプロピルエステル体が包含される。また、式（ＩＩ）で示されるＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドジアルキルアセタールには、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジプロピルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔ−ブチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジシクロヘキシルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジネオペンチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミドジエチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミドジプロピルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミドジイソプロピルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミドジ−ｔ−ブチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミドジシクロヘキシルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミドジネオペンチルアセタール等が包含される。これらの化合物は殆どが市販されているので容易に入手可能である。
【０００９】
第二工程は式（ＩＩＩ）の化合物のアミノ部分を酸存在下に加水分解して閉環させ、式（ＩＶ）で示される４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３，５−ジカルボン酸ジアルキルエステルとする工程である。この工程の反応を強酸条件加熱下で行えば脱炭酸反応も同時に起こり目的の４Ｈ−ピラン−４−オン（Ｖ）が直接得られる。しかし、この場合の収率は低くなるので、化合物（ＩＩＩ）を脱炭酸させずに加水分解して効率良く閉環させるのが好ましい。本発明者らの条件検討の結果、希塩酸やリン酸などの弱酸が好ましく、特にリン酸が最適であることが判明した。酸の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対して好ましくは３当量以上である。
使用する溶媒としては該酸が溶解する水溶性の有機溶媒、例えばアセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルなどが好ましいが、塩化メチレンも使用できる。この工程は反応温度として氷冷下〜室温を使用する。加熱すれば、脱炭酸も起こり得ることに留意すべきである。反応時間は通常数時間で完了する。
なお、式（ＩＶ）の化合物は文献に記載されていない新規な化合物である。
【００１０】
第三工程は式（ＩＶ）の化合物を酸性条件下に加熱し、それを式（Ｖ）で示される４Ｈ−ピラン−４−オンに変換する工程である。この工程の反応は通常の脱炭酸条件で進行する。加熱温度は通常数十度〜約１５０℃、好ましくは５０−１００℃である。酸性条件にするには希硫酸、塩酸、酢酸、硝酸などを使用し、好ましくは希硫酸を使用する。
上記のＣ．Ｄｅｓｏｕｚａら［Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２２．７５５（１９９２）］は２０７℃もの還流温度を用いて４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２，６−ジカルボン酸（ケリドン酸）を脱炭酸し、４Ｈ−ピラン−４−オンを製造しているが、これに比べ、本発明の第三工程反応は条件が緩和であり操作も容易である。尚、本工程においては、収率面を考慮すればＲ１の炭素数が少ない程好ましく、Ｃ１−Ｃ４アルキル、とりわけメチルが好ましい。
【００１１】
本発明は一態様として、新規な化合物である式（ＩＶ）の化合物を出発物質とする４Ｈ−ピラン−４−オンを製造するためのこの第三工程の方法に関する。また、別の態様では、上記第二工程及び第三工程を包含する、式（ＩＩＩ）の化合物を出発物質とする式（ＩＶ）の化合物を経由する４Ｈ−ピラン−４−オンの製造方法に関する。さらには、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物を出発物質とする第一工程、第二工程及び第三工程を包含する４Ｈ−ピラン−４−オンの製造方法に関する。
【００１２】
上記のように式（ＩＩＩ）で示される化合物を強酸の存在下に加熱条件下で処理すれば、直接４Ｈ−ピラン−４−オンを得ることができる。強酸には例えば希塩酸、希硫酸を用いる。温度は通常５０〜１００℃である。かかる工程も本発明の一部を構成するものである。
【００１３】
以下に実施例を記載し、本発明方法をさらに詳細に説明するが、これらは単なる例示であって、本発明の技術的範囲を限定するものではない。
【実施例】
実施例１
（１）  ４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステルの製造（式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物からの式（ＩＶ）の化合物の製造）
アセトンジカルボン酸ジメチルエステル１７４ｇをトルエン８７０ｍｌ  に溶解し、氷水で冷却後、撹拌下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール３２０ｍｌ  を１０分間で加える。７５℃の油浴上１時間、さらに１０５℃の油浴上２時間、生成したメタノールを溜出しながら加熱する。減圧下にトルエン及び過剰のアセタール試薬を溜去し、得られた残渣をアセトン１．４５リットルに溶解させる。この溶液に撹拌下、８５％リン酸３４６ｇ及びアセトン３５０ｍｌ  の混合溶液を室温にて１０分間で加え、得られた混合物を２．５時間撹拌する。アセトンを減圧下に除去し、食塩水１リットルを加え、塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭１０ｇで処理し、減圧下に濃縮し、エーテル１リットルを加え、析出結晶を濾過する。これにより、淡黄色結晶として４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル１６０ｇを得る。融点：１０７−１０８℃。収率：７５．４％。
元素分析（Ｃ９Ｈ８Ｏ６として）
計算値  ：Ｃ，５０．９５；    Ｈ，３．８０  （％）
実験値  ：Ｃ，５０．９４；    Ｈ，３．８９  （％）
Ｈ１−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．４３  （２Ｈ，ｓ，Ｃ２−Ｈ  ａｎｄ  Ｃ６−Ｈ），  ３．９０  （６Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３）  ｐｐｍ
ＩＲ  （ＣＨＣｌ３）：  １７５５，  １７１８，  １６７３，  １５６４，  １４３８，  １３１９，  １２７８，  １１１６，  １０５８  ｃｍ−１
【００１４】
（２）  ４Ｈ−ピラン−４−オンの製造（式（ＩＶ）の化合物から式（Ｖ）の化合物の製造）
先の工程にて製造した４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル１６０ｇに４Ｎ硫酸１．１３リットルを加え、１０５℃の油浴上２．５時間加熱する。冷却後、塩化メチレン２００ｍｌ  を加え、３０℃以下で４０％水酸化ナトリウム水溶液５００ｇを滴下し、Ｎａ２ＣＯ３  ２０ｇを加えた後、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭１０ｇで処理し、減圧下に塩化メチレンを除去し、吸湿性の黄色粗結晶４Ｈ−ピラン−４−オン４２．７ｇを得る。収率：５８．９％。この粗結晶を減圧蒸留し、吸湿性淡黄色結晶として純粋な４Ｈ−ピラン−４−オン３８．３ｇ得る。ｂｐ２５１１１〜１１２℃。収率：５２．９％。
Ｈ１−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７４  （２Ｈ，ｍ，Ｃ２−Ｈ  ａｎｄ  Ｃ６−Ｈ），  ６．３７  （２Ｈ，ｍ，Ｃ３−Ｈ  ａｎｄ  Ｃ５−Ｈ）  ｐｐｍ。
【００１５】
実施例２
式（ＩＩＩ）の化合物からの４Ｈ−ピラン−４−オンの直接的製造
アセトンジカルボン酸ジメチルエステル１．７４ｇを氷水で冷却し、撹拌下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール４．０ｍｌ  を加える。得られた混合物を７５℃の油浴上１時間加熱する。減圧下にトルエン及び過剰のアセタール試薬を溜去し、橙黄色油状物質として２，４−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）アセトンジカルボン酸ジメチルエステル２．６９ｇを得る。収率：９４．５％。得られたエステル体に４Ｎ  硫酸１３ｍｌ  を加え、１００℃の油浴上１時間加熱する。食塩を加え塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、アルミナ１０ｇで精製し、１０％アセトニトリル／塩化メチレンで溶出することで、淡橙黄色油状物として４Ｈ−ピラン−４−オン０．２５４ｇを得る。収率：２８．０％。
Ｈ１−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７４  （２Ｈ，ｍ，Ｃ２−Ｈ  ａｎｄ  Ｃ６−Ｈ），  ６．３７  （２Ｈ，ｍ，Ｃ３−Ｈ  ａｎｄ  Ｃ５−Ｈ）  ｐｐｍ。
本実施例でも４Ｈ−ピラン−４−オンが製造されるが、酸性条件が強すぎるため、収率は非常に低かった。これは閉環前に脱炭酸反応が起こるためと推測される。
【００１６】
実施例３
（１）  ４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物からの式（ＩＶ）の化合物の製造）
アセトンジカルボン酸ジエチルエステル２５ｇをトルエン１２５ｍｌ  に溶解し、氷水で冷却し、撹拌下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール  ４０ｍｌ  を１０分間で加える。７５℃の油浴上１時間、さらに１０５℃の油浴上２時間、生成されたメタノールを溜出しながら加熱する。減圧下にトルエン及び過剰のアセタール試薬を溜去し、得られた残渣をアセトン２００ｍｌ  に溶解する。この溶液に撹拌下、８５％リン酸４２．９ｇ及びアセトン４３ｍｌ  の混合溶液を室温にて１０分間で加え、２時間撹拌する。アセトンを減圧下に除去し、食塩水１２０ｍｌ  を加え、塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭２．５ｇで処理し、減圧下に塩化メチレンを除去し、橙赤色油状物質として４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル２９．６５ｇを得る。収率：９９．５％。
Ｈ１−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．４０  （２Ｈ，ｓ，Ｃ２−Ｈ  ａｎｄ  Ｃ６−Ｈ），  ４．３６  （４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３），  １．３７  （６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）  ｐｐｍ
【００１７】
（２）  ４Ｈ−ピラン−４−オンの製造（式（ＩＶ）の化合物から式（Ｖ）の化合物の製造）
先の工程にて製造した４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル２９．６５ｇに４Ｎ硫酸１８５ｍｌ  を加え、１０５℃の油浴上１．５時間加熱する。冷却後、３０℃以下で５０％水酸化ナトリウム水溶液６２ｇを滴下し、Ｎａ２ＣＯ  ３．３ｇを加え、拆出結晶を濾過水で洗浄し、瀘液を塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭３ｇで処理後、減圧下に塩化メチレンを除去し、茶色の吸湿性油状物質４．５７ｇを得る。減圧蒸留し、吸湿性淡黄色結晶として４Ｈ−ピラン−４−オン３．１９ｇを得る。ｂｐ２３１０６〜１０８℃。収率：２７．０％。
Ｈ１−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７４  （２Ｈ，ｍ，Ｃ２−Ｈ  ａｎｄ  Ｃ６−Ｈ），  ６．３７  （２Ｈ，ｍ，Ｃ３−Ｈ  ａｎｄ  Ｃ５−Ｈ）  ｐｐｍ。