(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003599403.tif 000028
（式中の記号は以下の意味を示す。
【化２】
0003599403.tif 000029
ｐ：０又は１乃至３の整数
Ｒ8：水素原子；低級アルキル基；低級アルケニル基；シクロアルキル基；水酸基；低級アルコキシ基；カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル基；シアノ基；置換されていてもよいアリール基；置換されていてもよい含窒素芳香族５若しくは６員複素環基；架橋を有していてもよく、環窒素原子上で低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和５乃至８員複素環基；
【化３】
0003599403.tif 000030
ｓ及びｔ：同一又は異なって、１乃至３の整数（但し、ｓ及びｔの総和は３乃至５の整数）、
ｕ：２乃至７の整数
Ａ3、Ａ4及びＡ5：同一又は異なって、単結合、低級アルキレン基、又は低級アルケニレン基（但し、Ａ3又はＡ5は、隣接する基が窒素原子又は酸素原子を介してＡ3又はＡ5と結合する基であるときは、単結合以外の基を意味する）、
Ｒ9：水素原子又は低級アルキル基、
ｑ及びｒ：同一又は異なって１乃至３の整数（但し、ｑ及びｒの総和は３乃至５の整数）、
Ｘ：式−Ｏ−又は−Ｓ(Ｏ)W−で示される基、
ｗ：０、１又は２、
Ｒ3及びＲ4：同一又は異なって、水素原子；ハロゲン原子；低級アルキル基；低級アルコキシ基；又は低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；
Ｒ5及びＲ6：同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基
（但し、Ｒ5とＲ6とは一体となって低級アルキレン基を意味し、隣接炭素原子と共に飽和炭素環を形成していてもよい）、
ｎ：０又は１、
Ｒ7：置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよい芳香族５若しくは６員複素環基）
で示されるベンズアゼピン誘導体又はその塩を製造する方法であって、
一般式（ＩＩ）
【化４】
0003599403.tif 000031
（式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ3：前記と同様の基、
Ｒ1：(1)水素原子、または、(2)低級アルキル基、アラルキル基及び低級アルキルシリル基から選択されるカルボキシ基の保護基、
Ｒ10：(1)水素原子、または、(2)低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン基、ニトロ基、フェニルアゾ基若しくはｐ−フェニルアゾ基で置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基；メトキシカルボニル基；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基；ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボニル基；ホルミル基；アセチル基；トリフルオロアセチル基；ベンゾイル基；ベンジル基；ベンズヒドリル基；トリチル基；メタンスルホニル基；エタンスルホニル基；トリフルオロメタンスルホニル基；ベンゼンスルホニル基；トルエンスルホニル基；トリメチルシリル基；トリイソプロピルシリル基；及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基から選択されるアミノ基の保護基）
で示される化合物又はその塩を原料化合物として、
（工程ａ）前記化合物（ＩＩ）のＲ10がアミノ基の保護基である場合は当該保護基を除去後、一般式（ＶＩ）
【化５】
0003599403.tif 000032
（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびｎは前記と同様の基を意味する。）
で示される化合物；又はそのエステル、酸ハライド、酸アジド、活性エステル、対称型酸無水物及び混合型酸無水物から選択されるその反応性誘導体；とのアミド化工程、
及び（工程ｂ）前記化合物（ＩＩ）のＲ1がカルボキシ基の保護基である場合は当該保護基を除去後、一般式（ＶＩＩ）
【化６】
0003599403.tif 000033
（式中、Ｂ、Ｒ8及びｐは前記と同様の基を意味する。）
で示される化合物又はその塩とのアミド化工程を任意の順序で実施することを特徴とする方法。
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）で示されるベンズアゼピン誘導体又はその塩を製造する方法であって、
一般式（ＩＩＩ）
【化７】
0003599403.tif 000034
（式中、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は前記と同様の基を、Ｒbはニトロ基又はアミノ基を意味する。）
で示される化合物又はその塩を原料化合物として、
（工程ｃ）前記化合物（ＩＩＩ）のＲbがニトロ基である場合にはニトロ基をアミノ基に還元し、一般式（ＶＩＩＩ）
【化８】
0003599403.tif 000035
（式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびｎは前記と同様の基を意味する。）
で示される化合物；又はそのエステル、酸ハライド、酸アジド、活性エステル、対称型酸無水物及び混合型酸無水物から選択されるその反応性誘導体；とのアミド化工程、
及び（工程ｄ）前記化合物（ＩＩＩ）のＲ1がカルボキシ基の保護基である場合は当該保護基を除去後、一般式（ＶＩＩ）
【化９】
0003599403.tif 000036
（式中、Ｂ、ｐ及びＲ8は前記と同様の基を意味する。）
で示される化合物又はその塩とのアミド化工程を任意の順序で実施することを特徴とする方法。
【請求項３】
一般式（ＩＩ）
【化１０】
0003599403.tif 000037
（式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ1：水素原子、低級アルキル基又はアラルキル基、
Ｒ3：水素原子；ハロゲン原子；低級アルキル基；低級アルコキシ基；又は低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；
Ｒ10：水素原子、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基又はトルエンスルホニル基）
で示される化合物又はその塩。
【請求項４】
一般式（ＩＩＩ）
【化１１】
0003599403.tif 000038
（式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ1：水素原子、低級アルキル基又はアラルキル基
Ｒ3及びＲ4：同一又は異なって、水素原子；ハロゲン原子；低級アルキル基；低級アルコキシ基；又は低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；
Ｒb：ニトロ基又はアミノ基）
で示される化合物又はその塩。
【請求項５】
一般式（ＩＩｃ）
【化１２】
0003599403.tif 000039
（式中の記号は以下の意味を示す。
【化１３】
0003599403.tif 000040
ｐ：０又は１乃至３の整数
Ｒ8：水素原子；低級アルキル基；低級アルケニル基；シクロアルキル基；水酸基；低級アルコキシ基；カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル基；シアノ基；置換されていてもよいアリール基；置換されていてもよい含窒素芳香族５若しくは６員複素環基；架橋を有していてもよく、環窒素原子上で低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和５乃至８員複素環基；
【化１４】
0003599403.tif 000041
ｓ及びｔ：同一又は異なって、１乃至３の整数（但し、ｓ及びｔの総和は３乃至５の整数）、
ｕ：２乃至７の整数
Ａ3、Ａ4及びＡ5：同一又は異なって、単結合、低級アルキレン基、又は低級アルケニレン基（但し、Ａ3又はＡ5は、隣接する基が窒素原子又は酸素原子を介してＡ3又はＡ5と結合する基であるときは、単結合以外の基を意味する）、
Ｒ9：水素原子又は低級アルキル基、
ｑ及びｒ：同一又は異なって１乃至３の整数（但し、ｑ及びｒの総和は３乃至５の整数）、
Ｘ：式−Ｏ−又は−Ｓ(Ｏ)W−で示される基、
ｗ：０、１又は２、
Ｒ3：水素原子；ハロゲン原子；低級アルキル基；低級アルコキシ基；又は低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；
Ｒ10：水素原子、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基又はトルエンスルホニル基）
で示される化合物又はその塩。
【請求項６】
一般式（ＩＩＩｃ）
【化１５】
0003599403.tif 000042
（式中の記号は以下の意味を示す。
【化１６】
0003599403.tif 000043
ｐ：０又は１乃至３の整数
Ｒ8：水素原子；低級アルキル基；低級アルケニル基；シクロアルキル基；水酸基；低級アルコキシ基；カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル基；シアノ基；置換されていてもよいアリール基；置換されていてもよい含窒素芳香族５若しくは６員複素環基；架橋を有していてもよく、環窒素原子上で低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和５乃至８員複素環基；
【化１７】
0003599403.tif 000044
ｓ及びｔ：同一又は異なって、１乃至３の整数（但し、ｓ及びｔの総和は３乃至５の整数）、
ｕ：２乃至７の整数
Ａ3、Ａ4及びＡ5：同一又は異なって、単結合、低級アルキレン基、又は低級アルケニレン基（但し、Ａ3又はＡ5は、隣接する基が窒素原子又は酸素原子を介してＡ3又はＡ5と結合する基であるときは、単結合以外の基を意味する）、
Ｒ9：水素原子又は低級アルキル基、
ｑ及びｒ：同一又は異なって１乃至３の整数（但し、ｑ及びｒの総和は３乃至５の整数）、
Ｘ：式−Ｏ−又は−Ｓ(Ｏ)W−で示される基、
ｗ：０、１又は２、
Ｒ3及びＲ4：同一又は異なって、水素原子；ハロゲン原子；低級アルキル基；低級アルコキシ基；又は低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；
Ｒb：ニトロ基またはアミノ基）
で示される化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は，アルギニンバソプレシン拮抗薬として有用な新規ベンズアゼピン誘導体の新規製造法，並びに有用な新規合成中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アルギニンバゾプレシン（ＡＶＰ）は，視床下部−下垂体系にて生合成・分泌される９個のアミノ酸からなるペプチドである。ＡＶＰは生体内において２種類の受容体（Ｖ１受容体及びＶ２受容体）を介し，様々な生理活性を示すことが知られている。それらのうち，代表的な作用として以下の２つが挙げられる。
【０００３】
（１）血管系においては，Ｖ１受容体を介してイノシトールリン脂質代謝系を亢進させ，平滑筋の収縮反応により昇圧作用を示す。
【０００４】
（２）腎集合管においては，Ｖ２受容体を介してｃＡＭＰを増加させ，水再吸収促進により抗利尿作用を示す。
【０００５】
上記の作用によりＡＶＰは体液の恒常性維持に重要な役割を果たしている為，ＡＶＰの産生・分泌異常又はＡＶＰに対する各種臓器の反応性の異常は，種々の疾患（心不全，低ナトリウム血症，腎疾患，高血圧，浮腫等）の発症や悪化因子として関与していると考えられている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
こうした背景のもと，先に本発明者らは，アルギニンバソプレシン拮抗作用を有する新規化合物の合成について鋭意研究を行った結果，下式で示される新規なベンズアゼピン誘導体が意外にも優れたアルギニンバソプレシン拮抗作用を有することを初めて知見し，特許出願した（国際出願番号第９４／０１４０９号明細書参照）。
【０００７】
【化２２】
0003599403.tif 000002
【０００８】
（上式中の各記号の意味については，上記国際出願明細書中の記載を参照。）
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は，上記ベンズアゼピン誘導体の別途製造法について更に研究を進めた結果，下記第１製法及び第２製法で示される新規製造法が上記縮合ベンズアゼピン誘導体の優れた製造法であること，及び各製法において中間体として用いられる下式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩＩｃ）で示される新規化合物が，上記ベンズアゼピン誘導体を収率よく合成するための優れた中間体であることを知見して本発明を完成した。
以下，本発明の製造法につき詳述する。
【００１０】
【化２３】
第一製法
0003599403.tif 000003
［式中の記号は以下の意味を示す。
【００１１】
【化２４】
0003599403.tif 000004
ｐ：０又は１乃至３の整数
Ｒ８：水素原子；低級アルキル基；低級アルケニル基；シクロアルキル基；水酸基；低級アルコキシ基；カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル基；シアノ基；置換されていてもよいアリール基；置換されていてもよい含窒素芳香族５若しくは６員複素環基；架橋を有していてもよく、環窒素原子上で低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和５乃至８員複素環基；
【００１２】
【化２５】
0003599403.tif 000005
ｓ及びｔ：同一又は異って、１乃至３の整数（但し、ｓ及びｔの総和は３乃至５の整数）、
ｕ：２乃至７の整数
Ａ３、Ａ４及びＡ５：同一又は異って、単結合、低級アルキレン基、又は低級アルケニレン基（但し、Ａ３又はＡ５は、隣接する基が窒素原子又は酸素原子を介してＡ３又はＡ５と結合する基であるときは、単結合以外の基を意味する）、
Ｒ９：水素原子又は低級アルキル基、
ｑ及びｒ：同一又は異って１乃至３の整数（但し、ｑ及びｒの総和は３乃至５の整数）、
Ｘ：式−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）ｗ−で示される基、
ｗ：０、１又は２、
Ｒ３及びＲ４：同一又は異って、水素原子；ハロゲン原子；低級アルキル基；低級アルコキシ基；又は低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；
Ｒ５及びＲ６：同一又は異って、水素原子又は低級アルキル基（但し、Ｒ５とＲ６とは一体となって低級アルキレン基を意味し、隣接炭素原子と共に飽和炭素環を形成していてもよい）、
ｎ：０又は１、
Ｒ７：置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよい芳香族５若しくは６員複素環基、
Ｒ１：水素原子またはカルボキシ基の保護基、
Ｒ１０：水素原子またはアミノ基の保護基。
尚、前記式（Ｉ）中の波線は（Ｚ）及び（Ｅ）のいずれの立体配置でもよいことを示す。以下同様。］
【００１３】
本製法は、化合物（ＩＩ）又はその塩を原料化合物として、（工程ａ）所望により前記化合物（ＩＩ）のＲ１０アミノ基の保護基を除去後、化合物（ＶＩ）又はその反応性誘導体とのアミド化工程、及び（工程ｂ）所望により化合物（ＩＩ）のＲ１のカルボキシ基の保護基を除去後、化合物（ＶＩＩ）又はその塩とのアミド化反応を任意の順序で実施することにより、目的化合物（Ｉ）を得る製法である。
式中、（工程ａ）次いで（工程ｂ）の順序で実施する方法を〈Ａ−１〉及び〈Ｂ−２〉で示す。また、（工程ｂ）次いで（工程ａ）の順序で実施する方法を〈Ｂ−１〉及び〈Ａ−２〉で示す。
本製法中の（工程ａ）すなわち、〈Ａ−１〉及び〈Ａ−２〉は、式（ＩＩ）又は式（ＩＩｃ）で示される化合物又はその塩を、所望によりＲ１０のアミノ基の保護基を除去した後に、式（ＶＩ）で示される置換安息香酸又はその反応性誘導体と常法によりアミド化させることにより行われる。
ここに，化合物（ＶＩ）の反応性誘導体としては，そのメチルエステル，エチルエステル，イソブチルエステル，ｔｅｒｔ−ブチルエステルなどの通常のエステル；酸クロライド，酸ブロマイドの如き酸ハライド；酸アジド；ｐ−ニトロフェノールなどのフェノール系化合物や１−ヒドロキシスクシンイミド，１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのＮ−ヒドロキシルアミン系化合物等と反応させて得られる活性エステル；対称型酸無水物：アルキル炭酸ハライドなどのハロカルボン酸アルキルエステルやピバロイルハライドなどのハロカルボン酸アルキルエステルやピバロイルハライドなどと反応させて得られる有機酸系混合酸無水物，あるいは塩化ジフェニルホスホリル，Ｎ−メチルモルホリンと反応させて得られるリン酸系混合酸無水物等の混合酸無水物；が挙げられる。
【００１４】
また，化合物（ＶＩ）を遊離酸で反応させるとき，あるいは活性エステルを単離せずに反応させるときなど，ジシクロヘキシルカルボジイミド，カルボニルジイミダゾール，ジフェニルホスホリルアジド，ジエチルホスホリルシアニドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩などの縮合剤を使用するのが好適である。
反応は使用する反応性誘導体や縮合剤などによっても異なるが，通常ジクロロメタン，ジクロロエタン，クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類，ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類，エーテル，テトラヒドロフラン等のエーテル類，酢酸エチル等のエステル類，アセトニトリル，アセトン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシド等の反応に不活性な有機溶媒中又は水の存在下，反応性誘導体によっては冷却下，冷却下乃至室温下，あるいは室温乃至加熱下に行われる。
【００１５】
尚，反応に際して，化合物（ＶＩ）を過剰に用いたり，Ｎ−メチルモルホリン，トリメチルアミン，トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン，ピリジン，４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン，ピコリン，ルチジンなどの有機塩基又は炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等の無機塩基の存在下に反応させるのが，反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また，ピリジン塩酸塩，ピリジン  ｐ−トルエンスルホン酸塩，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン塩酸塩等の弱塩基と強酸からなる塩を用いてもよい。ピリジンは溶媒とすることもできる。
【００１６】
本反応においては，他にメルカプト基や反応性のアミノ基，カルボキシ基，ヒドロキシ基などが存在しない方が好ましいが，保護基を導入して反応させた後保護基を除去することによって目的物とすることができる。
保護基の脱離は，保護基の種類によって異なる。
例えばアミノ基の保護基が置換又は未置換のベンジルオキシカルボニル基などである場合には接触還元が好適であり，場合によっては臭化水素酸／酢酸，臭化水素酸／トリフルオロ酢酸，フッ化水素酸，トリメチルシリルヨージドなどによる酸処理が用いられる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などの他のウレタン型保護基は臭化水素酸／酢酸，トリフルオロ酢酸，塩酸，塩酸／酢酸，塩酸／ジオキサン，トリメチルシリルヨージドなどによる酸処理が有利である。トシル基（ｐ−トルエンスルホニル基）等の芳香族スルホニル基、又は、ベンゾイル基などのアシル型の保護基である場合は濃硫酸、塩酸などによる酸処理又は炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の塩基処理による加水分解が有利である。
また，アミノ基の保護基がアミノ窒素と一体となって形成するフタルイミド基のときはヒドラジン，メチルヒドラジン，エチルヒドラジンなどのヒドラジン類，アンモニアやメチルアミン，エチルアミン，プロピルアミンなどの一級アミンで処理することによりフタロイル基を脱離させて一級アミノ基とすることができる。
【００１７】
また、カルボキシ基の保護基が、メチル基、エチル基であるときは、ケン化により、ベンジル基や各種置換ベンジル基は接触還元やケン化により、ｔｅｒｔ−ブチル基は上記と同様の酸処理により、トリメチルシリル基は水と接触させることにより、それぞれ容易に除去される。
メルカプト基や水酸基の保護基は、大方、ナトリウム／液体アンモニア処理やフッ化水素処理により除去できる他、保護基の種類によっては（例えばＯ−ベンジル、Ｏ−ベンジルオキシカルボニル、Ｓ−ｐ−ニトロベンジル）接触還元を適用して、また、アシル系の保護基であるときは酸又はアルカリの存在下加水分解することにより除去することができる。
これらの処理は、常法によって行うことが可能である。
なお、化合物（ＩＩ）が、ベンズアゼピン環の窒素原子に保護基を有する下式（ＩＩａ’）で示される化合物である場合は保護基を除去し、化合物（ＩＩａ）とした後、アミド化反応に用いる。アミノ基の保護基の除去は前記と同様に行われる。
【００１８】
【化２６】
0003599403.tif 000006
（式中、Ｒ１及びＲ３は前記の意味を、Ｒ１１はアミノ基の保護基を示す。）
【００１９】
【化２７】
0003599403.tif 000007
【００２０】
【化２８】
第二製法
0003599403.tif 000008
【００２１】
（上記工程図中、各一般式中の各記号は、前記と同様の意味を有する。）
本製法は、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその塩を原料化合物として、（工程Ｃ）化合物（ＩＩＩ）のＲｂがニトロ基の場合はニトロ基をアミノ基に還元し、化合物（ＶＩＩＩ）又はその反応性誘導体とのアミド化反応、及び（工程ｄ）所望により化合物（ＩＩＩ）のＲ１のカルボキシ基の保護基を除去後、化合物（ＶＩＩ）又はその塩とのアミド化反応を任意の順序で実施することにより、目的化合物（Ｉ）を得る方法である。
式中、（工程ｃ）次いで（工程ｄ）の順序で実施する方法を〈Ｃ−１〉及び〈Ｄ−２〉で示す。また、（工程ｄ）次いで（工程ｃ）の順序で実施する方法を〈Ｄ−１〉及び〈Ｃ−２〉で示す。
本製法中の（工程ｃ）すなわち、〈Ｃ−１〉及び〈Ｃ−２〉は、前記第一製法に記載の（工程ａ）と同様にして、又本製法中の（工程ｄ）すなわち、〈Ｄ−１〉及び〈Ｄ−２〉は前記第一製法に記載の（工程ｂ）と同様にして行うことができる。
反応性誘導体の種類、反応条件、保護基の脱離等は、第一製法と同様であり、これと同様に実施できる。
なお、原料化合物（ＩＩＩ）が、ニトロ基を有する下式（ＩＩＩａ）で示される化合物である場合には、常法、例えば金属（粒状スズ，鉄粉等）や金属塩（塩化スズ等）と酸を用いた方法やラネーニッケルやパラジウム等を用いた接触還元にて還元することによりアミノ基である化合物（ＩＶａ）とした後にアミド化できる。
【００２２】
【化２９】
0003599403.tif 000009
【００２３】
（上式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は前記の意味を有する。）
なお、前記第一製法及び第二製法で、目的化合物（Ｉ）の原料及び中間体として用いられる化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩＩｃ）は新規化合物であることが確認されており、これらの化合物が目的化合物（Ｉ）を合成するための優れた中間体であることは、本発明により初めて知見された。
【００２４】
以下、上記の新規原料化合物及び中間体の製造方法につき、説明する。
（原料化合物（ＩＩ）の製造方法）
【００２５】
【化３０】
0003599403.tif 000010
【００２６】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ１１、Ｂ、ｐは前記の意味を有し、Ｒ１２は低級アルキル基又は低級アルカノイル基を、Ｐｈはフェニル基を、Ｙはハロゲン原子を意味する。）
前記原料化合物（ＩＩ）は、上記反応工程図に従い製造することができる。
すなわち、ベンズアゼピン−５−オン誘導体（ＩＸ）を原料とするときは、これをＮ−フルオロベンゼンイミド、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフルオロメタンスルホネートなどのフッ素化剤で段階的にフルオロ化する（（ＩＸ）→（Ｘ）→（ＸＩＩ））か、または塩基又は酸性条件下エノールエーテル化して化合物（ＸＩ）とし同様のフッ素化剤で一挙にジフルオロ化する（（ＩＸ）→（ＸＩ）→（ＸＩＩ））ことにより化合物（ＸＩＩ）を製する。また、テトラヒドロキノリン−４−オン誘導体（ＸＩＩＩ）を原料とするときは、Ｃｈｅｍ，Ｐｈａｒｍ，Ｂｕｌｌ．，２７（１２），３１２３（１９７９）に記載された方法に準じ、これを前記と同様にエノールエーテル化し、クロロジフルオロ酢酸ナトリウムより発生されるジフルオロカルベン等で３員環を形成し、次いで水酸化リチウムの如き塩基又は酸性条件下で環拡大する（（ＸＩＩＩ）→（ＸＩＶ）→（ＸＶ）→（ＸＩＩ））ことにより化合物（ＸＩＩ）を製する。
次に、化合物（ＸＩＩ）又は（ＸＶＩ）より、化合物（ＩＩａ’）又は（ＩＩａ）を製造する工程について説明する。
即ち、化合物（ＩＩａ’）又は（ＩＩａ）は、一般式（ＸＩＩ）又は（ＸＶＩ）で示される化合物に一般式（ＸＶＩＩ）で示されるホスホニウム塩、又は一般式（ＸＶＩＩＩ）で示されるホスホナートを反応させることにより得ることができる。
また、ピーターソン反応（ＤＡＶＩＤ  Ｊ．ＡＧＥＲ著Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｖｏｌ，３８．Ｐ１〜２２３），クライゼン縮合等オレフィンを合成する一般的反応でも合成できる。
【００２７】
ホスホニウム塩（ＸＶＩＩ）との反応は、通常Ｗｉｔｔｉｇ反応によるオレフィンの合成として用いられる条件であれば、特に制限はなく、反応溶媒としては、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等であり、反応温度は、−７８℃乃至加温下である。また、反応系に塩基を添加するのが好ましく、この場合の塩基としては水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルコラート、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、ｎ−ブチルリチウム等の有機金属等である。なお、Ｙの意味するハロゲン原子としては塩基原子、臭素原子等を意味する。
また、ホスホナート（ＸＶＩＩＩ）との反応も、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、エーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の反応に不活性な溶媒中、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン、ポタシウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド，ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基を添加して行われる。
又、この際、リチウムクロライド、マグネシウムブロマイド等のルイス酸や、１８−クラウン−６−エーテル等の相間移動触媒を用いても良い。
（原料化合物（ＩＩＩ）の製造方法）
【００２８】
【化３１】
0003599403.tif 000011
（式中の各記号は、前記と同様の意味を有する。）
原料化合物（ＩＩＩ）は、上記工程図に従い製造できる。
即ち、化合物（ＸＶＩＶ）と化合物（ＸＸＩ）とをアミド化し、更に所望により還元することにより、化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。アミド化は前記第一製法に記載の方法と同様にして行うことができ、還元は常法を用いて行うことができる。
また、化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＸＸ）と、化合物（ＸＶＩＩ）又は（ＸＶＩＩＩ）とをオレフィン合成に付すことにより製造することも可能である。このオレフィン合成は、前記（原料化合物（ＩＩ）の製造方法）に記載した方法と同様にして行うことができる。
（中間体（ＩＩｃ）及び（ＩＩＩｃ）の製造法）
【００２９】
【化３２】
0003599403.tif 000012
【００３０】
（式中の各記号は前記の意味を有する。）
化合物（ＩＩＩｃ）及び（ＩＩｃ）は、前記第一及び第二製法により合成される他、夫々対応する化合物（ＸＸ）及び（ＸＩＩ）に、化合物（ＸＸＩＩ）又は（ＸＸＩＩＩ）を反応させるオレフィン合成により製造することが可能である。オレフィン合成は、前記と同様にして行うことができる。
上記各製法により得られた反応生成物は遊離化合物、その塩、水和物あるいは各種の溶媒和物として単離され、精製される。塩は通常の造塩反応に付すことにより製造できる。
単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行なわれる。
なお、本発明の製造法により製造し得る目的化合物（Ｉ）並びに本発明の新規中間体（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＩｃ）、（ＩＩＩｃ）には二重結合に基づく立体異性体の他、ラセミ体、光学活性体、ジアステレオマー等の異性体が単独であるいは混合物として存在する場合がある。例えば立体異性体はクロマトグラフィーまたは分別結晶化等により分離できる。ラセミ化合物は適当な原料化合物を用いることにより、あるいは一般的なラセミ分割法により〔例えば、一般的な光学活性酸（酒石酸等）とのジアステレオマー塩に導き、光学分割する方法。〕立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマーの混合物は常法、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィー等により分離できる。
以下、上記の本発明の製造法により製造し得る目的化合物（Ｉ）やその原料化合物について詳細に説明する。
【００３１】
本発明の製造法により製造される目的化合物や、その原料化合物の一般式の定義において特に断らない限り、「低級」なる用語は、炭素数１〜６個の直鎖状又は分岐状の炭素鎖を意味する。
「低級アルキル基」は炭素数が１〜６個の直鎖又は分岐状のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等を挙げることができる。
【００３２】
「低級アルケニル基」は炭素数が２〜６個の直鎖又は分岐状のアルケニル基であり、具体的にはビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチルアリル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチルアリル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、３−メチル−１−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−３−ブテニル基、２−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、１−メチル−１−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、１−メチル−３−ブテニル基、１，１−ジメチルアリル基、１，２−ジメチル−１−プロペニル基、１，２−ジメチル−２−プロペニル基、１−エチル−１−プロペニル基、１−エチル−２−プロペニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、１，１−ジメチル−１−ブテニル基、１，１−ジメチル−２−ブテニル基、１，１−ジメチル−３−ブテニル基、３，３−ジメチル−１−ブテニル基、１−メチル−１−ペンテニル基、１−メチル−２−ペンテニル基、１−メチル−３−ペンテニル基、１−メチル−４−ペンテニル基、４−メチル−１−ペンテニル基、４−メチル−２−ペンテニル基、４−メチル−３−ペンテニル基等を挙げることができる。
【００３３】
「低級アルキニル基」は、炭素数が２〜６個の直鎖又は分岐状のアルキニル基であって、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、３−メチル−１−ブチニル基、２−メチル−３−ブチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、１−メチル−３−ブチニル基、１，１−ジメチル−２−プロピニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘキシニル基等を例示することができる。
「シクロアルキル基」は、好ましくは炭素数３〜８個のシクロアルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等である。
「低級アルコキシ基」は、アルキル部分に前記低級アルキル基を有する低級アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ（アミルオキシ）基、イソペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、１−エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基等である。「低級アルキルチオ基」は、アルキル部分に前記低級アルキル基を有する低級アルキルチオ基であり、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、イソヘキシルチオ基などである。
「低級アルカノイル基」は飽和脂肪族カルボン酸から誘導された炭素数１〜６個の低級アシル基であり、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基又はヘキサノイル基等が好適である。
「低級アルカノイルオキシ基」は前記の低級アルカノイル基をアルカノイル部分として含む基であり、例えば、アセトキシ基やプロピオニルオキシ基が挙げられる。
【００３４】
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
「低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基」は、アミノ基の他、前記低級アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基を意味し、具体的には例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチル（アミル）アミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基などのモノ低級アルキルアミノ基やジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基などの対称型若しくは非対称型のジ低級アルキルアミノ基が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」は、アルキル部分に前記低級アルキル基を有する低級アルコキシカルボニルであり、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数１〜６個の直鎖又は分岐状のアルコールと、カルボニル基とでエステル形成された基を挙げることができる。
【００３５】
同様に、「低級アルキルアミノカルボニル基」も、例えばアルキルアミノ部分に前記の低級アルキル基で置換されたアミノ基を有する低級アルキルアミノカルボニル基である。
「低級アルキレン基」は、炭素数１〜６個の直鎖または分岐状の２価の炭素鎖であり、具体的には例えば、メチレン基、メチルメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、２−メチルトリメチレン基、１−エチルエチレン基、ペンタメチレン基、１，２−ジエチルエチレン基、ヘキサメチレン基等が挙げられる。
「低級アルケニレン基」は、炭素数２〜６個の直鎖または分岐状の２価の炭素鎖であり、具体的には例えば、ビニレン基、プロペニレン基、２−プロペニレン基、１−メチルビニレン基、２−メチルビニレン基、ブテニレン基、２−ブテニレン基、３−ブテニレン基、１−メチルプロペニレン基、１−メチル−２−プロペニレン基、２−ペンテニレン基、１−メチル−１−ブテニレン基、２−ヘキセニレン等が挙げられる。
「アミノ基の保護基」としては、一般的に用いられるアミノ基の保護基であればいずれでもよいが、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン基、ニトロ基、フェニルアゾ基若しくはｐ−フェニルアゾ基で置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基，ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボニル基などのウレタン型の保護基、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基などのアシル型の保護基、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基などのアラルキル型保護基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基などのアルカンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基、（特にｐ−トルエンスルホニル基）などの芳香族スルホニル基などの有機スルホニル型の保護基、トリメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基，ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基などのシリル型の保護基などが挙げられる。
好ましくは、ｐ−トルエンスルホニル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基である。
「カルボキシ基の保護基」としては、一般に用いられるカルボキシ基の保護基であれば、いずれでもよいが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ｔ−ブチル基等の低級アルキル基、ベンジル基、ニトロベンジル基、低級アルコキシベンジル基等のアラルキル基、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基等が挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基又はベンジル基である。
【００３６】
本発明の製造法により製造し得る目的化合物（Ｉ）並びに本発明の新規中間体（ＩＩ）、（ＩＩＩ）（ＩＩｃ）及び（ＩＩＩｃ）の塩としては、無機酸若しくは有機酸との酸付加塩、あるいは無機若しくは有機塩基との塩であり、製薬学的に許容しうる塩が好ましい。これらの塩としては、具体的には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸若しくはリン酸等の鉱酸、又は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸若しくはエタンスルホン酸等の有機酸、又はアスパラギン酸若しくはグルタミン酸などの酸性アミノ酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなど無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミンなどの有機塩基、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩等を挙げることができる。更に、４級アンモニウム塩であることもできる。４級アンモニウム塩は、具体的には低級アルキルハライド、低級アルキルトリフラート、低級アルキルトシラートまたはベンジルハライド等との反応で得られる塩であり、好ましくはメチルヨードまたはベンジルクロリド等との塩である。
本発明の製造法により製造される目的化合物（Ｉ）並びに本発明の新規中間体（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩＩｃ）には、ベンゾアゼピン環に結合する２重結合の存在により（Ｚ）及び（Ｅ）の立体異性体が存在する。これらの立体異性体は常法、例えばクロマトグラフィー、分別結晶化等により分離できる。又、光、熱、酸又は塩基触媒、ラジカル等により相互変換が可能であることは良く知られている。本発明の目的化合物（Ｉ）並びに新規中間体（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩＩｃ）は、これらの分離したもの並びに混合物を包含する。
【００３７】
更に、本発明の製造法により製造される目的化合物（Ｉ）並びに本発明新規中間体（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩＩｃ）には、不斉炭素原子に基づく光学異性体や二重結合やシクロヘキサン環に基づく幾何異性体が存在することがある。本発明はこれら幾何異性体、光学異性体など各種異性体の混合物及び分離されたものを包含する。また、本発明の製造法により製造される目的化合物（Ｉ）並びに本発明新規中間体（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩＩｃ）の化合物には、水和物、各種溶媒和物、互変異性体、結晶多形等が存在する場合もあり、上記化合物はそれらをすべて包含するものである。
【００３８】
また、本発明の新規中間体（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩＩｃ）が本発明反応に関与しない部位にアミノ基、カルボニル基、ヒドロキシ基、メルカプト基を有する場合には、適当な保護基、すなわち容易にアミノ基、カルボニル基、ヒドロキシ基、メルカプト基に転化可能な官能基に置き換えておくことがその後の製造工程上好ましい場合がある。このような保護基としては、例えばグリーン（  Ｇｒｅｅｎｅ  ）及びウッツ（  Ｗｕｔｓ  ）著、「  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  」、第２版に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いることができる。そのほか、例えば容易にカルボニル基に転化可能な官能基としては、例えばヒドロキシメチレン基（  ＣＨ−ＯＨ  ）を挙げることができ、このような官能基もカルボニル基の保護基として使用することができる。本発明の新規中間体（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩＩｃ）には、これらの保護基に置き換えられた化合物をも包含される。
【００３９】
【発明の効果】
本発明の製造法は、医薬品として有用性の高い目的化合物（Ｉ）又はその塩を収率良く製造し得る工業的な製造法として有用である。
また、本発明の新規中間体（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩＩｃ）は、目的化合物（Ｉ）を、収率よく合成するための優れた合成中間体として有用である。
【００４０】
【実施例】
以下に実施例として、本発明の製造法による目的化合物の製造例を掲げ、具体的に説明する。
なお、目的化合物の原料化合物には新規なものも含まれており、それらの化合物の製造例についても参考例として説明する。
【００４１】
参考例１
（フッ素化Ａ−１法）
（ａ−１）６０％水素化ナトリウム１６５ｍｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに懸濁し、氷冷下で１−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロー１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン１．０ｇを加え、氷冷下一時間撹拌した。ジメチル硫酸０．９０ｍｌを滴下しさらに３０分撹拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液を加え溶媒を留去後、残留物をクロロホルム及び水を用いて分液操作を行ない、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ）溶出部より５−メトキシ−１−トシル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン６２１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内部標準）：
２．０９（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．２１（３Ｈ，ｓ），
４．０２（２Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｔ），７．２０−７．６０（計８Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｅｌ）：３２９（Ｍ＋）
【００４２】
（ａ−２）５−メトキシ−１−トシル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン２１３ｍｇ及び、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフルオロメタンスルホネート４８０ｍｇをジクロロエタン６ｍｌに懸濁し、１夜加熱還流した。水を加え有機層を分離後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られる残留物を、カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ）溶出部より４，４−ジフルオロ−１−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン６２１ｍｇを得た。
【００４３】
（フッ素化Ａ−２法）
（ｂ−１）ジイソプロピルアミン３．５５ｍｌをテトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解し、アルゴン気流下−７８℃撹拌下にｎ−ブチルリチウム１４．９ｍｌを滴下した。氷冷下にて３０分撹拌後、−７８℃に冷却し、１−トシル−２，３，４，５−テトロヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン６．３９ｇのテトラヒドロフラン溶液６０ｍｌを滴下し３０分撹拌した。次いでＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド８．９４ｇのテトラヒドロフラン溶液９０ｍｌを滴下後、０℃まで徐々に昇温しながら１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、減圧にて濃縮した。酢酸エチルを加え水層を分離後、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶出部より４−フルオロ−１−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン５．３１ｇを得た。
【００４４】
0003599403.tif 000013
【００４５】
（ｂ−２）ジイソプロピルアミン２．６２ｇ及びカリウムｔ−ブトキシド２．９１ｇのテトラヒドロフラン溶液３００ｍｌに、−７８℃でｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン１．６規定溶液１６．２ｍｌを加え、−７８℃で３０分撹拌した。反応液に４−フルオロ−１−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン７．２ｇのテトラヒドロフラン溶液７０ｍｌを加え、−７８℃で１時間撹拌した。反応液にＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド１０．２２ｇのテトラヒドロフラン溶液７０ｍｌを加え、−７８℃で２時間、さらに室温で１時間撹拌した。反応液に０．１規定塩酸水溶液５００ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム、１規定水酸化ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混合溶媒（４：１，ｖ／ｖ）溶出部より、４，４−ジフルオロ−１−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン２．３１ｇを得た。
【００４６】
（フッ素化Ａ−２別法）
（ｂ−３）４−フルオロ−１−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン１．８０ｇとトリエチルアミン４．５２ｍｌの塩化メチレン溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート５．２２ｍｌを氷冷下滴下し、室温で１時間撹拌した。反応溶液をエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、氷冷した１規定塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧にて溶媒を留去し、シリルエノールエーテル誘導体を得た。上記シリルエノールエーテル及びＮ−フルオロピリジニウムトリフルオロメタンスルホネート２．６７ｇをジクロロエタン２０ｍｌに溶解し、２時間加熱還流した。反応溶液にクロロホルムを加え、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後減圧にて溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンとの混合溶媒（３：７，ｖ／ｖ）溶出部より、１．７８ｇの４，４−ジフルオロ−１−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オンを得た。
【００４７】
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７２４
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内部標準）：
２．４１（２Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｍ），
７．２５（２Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ），
７．５５（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＩ）：３５１（Ｍ＋）
【００４８】
（フッ素化Ｂ法）
（ｃ−１）１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−オン２．００ｇ及びトシル酸１１４ｍｇを酢酸イソプロペニルエーテル３０ｍｌに溶解し、酢酸を留去しながら２日間加熱還流した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥を施した。溶媒を留去して得られる残留物を、クロロホルム−ジエチルエーテル−ヘキサンより結晶化を行ない４−アセトキシ−１−トシル−１，２−ジヒドロキノリン５１８ｍｇを得た。
【００４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内部標準）：
２．１６（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｄ），
５．４３（１Ｈ，ｔ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．１１（２Ｈ，ｄ），
７．１９（１Ｈ，ｔ），７．３２（１Ｈ，ｔ），７．３９（２Ｈ，ｄ），
７．７４（１Ｈ，ｄ）
ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｅｌ）：３４３（Ｍ＋）
【００５０】
（ｃ−２）４−アセトキシ−１−トシル−１，２−ジヒドロキノリン５１８ｍｇをジグライム５ｍｌに溶解し、加熱還流し、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム２．６２ｇのジグライム溶液を滴下した。冷後、酢酸エチルを加え、水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥を施した。溶媒を留去して得られる残留物を、カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ）溶出部より７ｂ−アセトキシ−１，１−ジフルオロ−３−トシルシクロプロパ〔ｃ〕−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン２２５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内部標準）：
１．９９（３Ｈ，ｓ），２．１０（１Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），
４．０４（１Ｈ，ｄｄ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ），７．２１（１Ｈ，ｄ），
７．２８（２Ｈ，ｄ），７．３３（１Ｈ，ｔ），７．５５（１Ｈ，ｄ），
７．６０（１Ｈ，ｄ），７．６２（２Ｈ，ｄ）
ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｅｌ）：３９３（Ｍ＋）
【００５１】
（ｃ−３）７ｂ−アセトキシ−１，１−ジフルオロ−３−トシルシクロプロパ〔ｃ〕−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン４０ｍｇをメタノール２ｍｌ、テトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、水酸化リチウム７ｍｇの水溶液１ｍｌを滴下し室温にて２日撹拌した。溶媒を留去後水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥を施した。溶媒を留去して得られる残留物をカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ）溶出部より１−トシル−４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン２７ｍｇを得た。
【００５２】
参考例２−１
（１）４，４−ジフルオロ−１−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン３．００ｇを酢酸１４ｍｌに溶解し、濃硫酸７ｍｌを加え、６０℃にて１０時間加熱した。反応液を氷冷後、水酸化カリウムを用いて塩基性にし酢酸エチルを用いて３回抽出後、有機層を無水炭酸カリウムで乾燥した。反応溶媒を留去し、４，４−ジフルオロー２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オンを得た。本品は精製することなく次の反応に用いた。
【００５３】
（２）上記ケトン及びトリエチルアミン１．５５ｍｌの塩化メチレン溶液２０ｍｌに、氷冷下４−ニトロベンゾイルクロリド１．９ｇを加え、室温にて１２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１規定塩酸水溶液、１規定水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で、順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧にて溶媒を留去後、クロロホルム−エーテルを用いて再結晶を行い、１．６５ｇの４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オンを得た。母液を減圧にて留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶出部より更に６４９ｍｇの４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オンを得た。
【００５４】
融点：１９２−１９５℃
0003599403.tif 000014
【００５５】
（３）４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン９４０ｍｇを酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、室温にて塩化第一スズ３．０７ｇを加え、５時間加熱還流した。氷冷後反応溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にし、有機層を分離後、水層から酢酸エチルにて抽出した。有機層を、無水炭酸カリウムで乾燥した後、減圧にて溶媒を留去した。得られた残渣を、クロロホルム−ヘキサンから再結晶し、７１１ｍｇの１−（４−アミノベンゾイル）−４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オンを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７１２，１６２８
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内部標準）：
１．５９（２Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｍ），
４．２４（１Ｈ，ｍ），６．４５（２Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｍ），
７．１７（２Ｈ，ｄ），７．２４（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＩ）：３１６（Ｍ＋）
【００５６】
参考例２−２
４，４−ジフルオロ−１−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン１．００ｇを濃硫酸５ｍｌに溶解し、室温にて３時間撹拌した。反応溶液を氷冷した飽和炭酸ナトリウム水溶液に滴下し、酢酸エチルにて抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７，ｖ／ｖ）溶出部より４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン５５６ｍｇを得た。
【００５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内部標準）：
２．６２（２Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｍ），
６．７２（１Ｈ，ｄ），６．８４（１Ｈ，ｄｔ），７．３１（１Ｈ，ｄｔ），
７．７４（１Ｈ，ｄｄ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：１９８（Ｍ＋＋１）
【００５８】
参考例３−１
４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン１１０ｍｇ及びトリエチルアミン０．３１３ｍｌを塩化メチレンに溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸無水物０．２３６ｍｌを滴下し６時間撹拌した。水を加え塩化メチレンを用いて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７，ｖ／ｖ）溶出部より４，４−ジフルオロ−１−トリフルオロアセチル−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン１３２ｍｇを得た。本品は４，４−ジフルオロ−５，５−ジハイドロキシ−１−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピンとの混合物として観測された。
【００５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内部標準）：
２．１６（０．２５Ｈ，ｍ），２．３９（０．７５Ｈ，ｍ），
２．６５（０．２５Ｈ，ｍ），２．８２（０．７５Ｈ，ｍ），
３．４１（０．７５Ｈ，ｍ），４．６２（０．２５Ｈ，ｍ），
４．８２（０．７５Ｈ，ｍ），７．３５（０．７５Ｈ，ｍ），
７．４７（０．５Ｈ，ｍ），７．５６（０．７５Ｈ，ｍ），
７．６５（１Ｈ，ｍ），７．８８（０．７５Ｈ，ｍ），
８．００（０．２５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：２９４ａｎｄ３１２（Ｍ＋＋１）
【００６０】
参考例３−２
４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン３１ｍｇ、ピリジン０．１ｍｌ及びアセチルクロリド０．０５６ｍｌを用い参考例３−１と同様の操作により１−アセチル−４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン３２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内部標準）：
２．０４（３Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｍ），
７．２６（１Ｈ，ｄｄ），７．４４（１Ｈ，ｄｔ），７．６４（１Ｈ，ｄｔ），
７．９１（１Ｈ，ｄｄ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：２３９（Ｍ＋）
【００６１】
参考例４−１
６０％水素化ナトリウム４０９ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに懸濁し、ジメチルホスホノ酢酸メチル１．８４ｍｌを滴下し３０分撹拌した。−４０℃にて反応溶液に４，４−ジフルオロ−１−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン２．００ｇのテトラヒドロフラン溶液を滴下し、徐々に０℃まで昇温しながら一夜撹拌した。反応溶液を濃縮後、水を加え酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄の後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７，ｖ／ｖ）溶出部より（４，４−ジフルオロ−１−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン）酢酸メチル２．３０ｇを（Ｚ）：（Ｅ）＝２：１の混合物として得た。本品をエタノールから結晶化し（Ｚ）：（Ｅ）＝１：１の混合物を得た。
【００６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内部標準）：
２．２３（２Ｈ，ｍ），２．３６（１．５Ｈ，ｓ），
２．３９（１．５Ｈ，ｓ），３．４５（０．５Ｈ，ｍ），
３．５９（１．５Ｈ，ｓ），３．７４（１．５Ｈ，ｓ），
３．９９（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｍ），
５．３９（０．５Ｈ，ｓ），６．１８（０．５Ｈ，ｓ），
７．１５−７．６７（計８Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：４０８（Ｍ＋＋１）
【００６３】
参考例４−２
４，４−ジフルオロ−１−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン１０６ｍｇを用い、参考例４−１と同様の操作の後、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７，ｖ／ｖ）溶出部より初めに（Ｅ）−（４，４−ジフルオロ−１−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン）酢酸メチル３４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内部標準）：
２．３１−２．６０（計２Ｈ），３．２３（１Ｈ，ｍ），
３．５８（３Ｈ，ｓ），４．６６（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｍ），
７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４９（計３Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：３５０（Ｍ＋＋１）
【００６４】
更に溶出を続け、（Ｚ）−（４，４−ジフルオロ−１−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン）酢酸メチル３０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内部標準）：
２．３４（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｍ），
３．８１（３Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｓ），
７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．５０（計３Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：３５０（Ｍ＋＋１）
【００６５】
参考例４−３
１−アセチル−４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン２１ｍｇを用い、参考例４−１と同様の操作の後、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部より（１−アセチル−４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン）酢酸メチル３４ｍｇを（Ｅ）：（Ｚ）＝１：２の混合物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内部標準）：
１．８１（２Ｈ，ｓ），１．９０（１Ｈ，ｓ），２．２５（１Ｈ，ｍ），
２．４７（０．３３Ｈ，ｍ），２．７１（０．７７Ｈ，ｍ），
３．６１（１Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），
４．６１−４．８２（計１Ｈ），６．１０（０．７７Ｈ，ｓ），
６．４６（０．３３Ｈ，ｓ），７．１９−７．３０（計２Ｈ），
７．３５−７．４８（計２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：２９６（Ｍ＋＋１）
【００６６】
参考例５
４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン５００ｍｇを用い，参考例４−１と同様の反応操作により，得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，酢酸エチル−ヘキサン（３：７，ｖ／ｖ）溶出部より初めに（Ｚ）−（４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン）酢酸メチル１００ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内部標準）：
２．５８（２Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），
４．０７（１Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ），
６．８１（１Ｈ，ｔ），７．１４（１Ｈ，ｔ），７．２１（１Ｈ，ｄ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：２５４（Ｍ＋＋１）
【００６７】
更に溶出を続け，（Ｅ）−（４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン）酢酸メチル４００ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内部標準）：
２．４３（２Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），
３．９７（１Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ），
６．８１（１Ｈ，ｄｔ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ），７．１６（１Ｈ，ｄｔ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：２５４（Ｍ＋＋１）
【００６８】
参考例６−１
（４，４−ジフルオロ−１−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン）酢酸メチル（Ｅ）：（Ｚ）の約１：１の混合物２００ｍｇを濃硫酸１ｍｌに溶解し，室温にて１日攪拌した。反応溶液に氷冷下メタノール１０ｍｌを加え，４時間攪拌した後，氷冷した飽和炭酸ナトリウム水溶液に滴下し，酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，酢酸エチル−ヘキサン（３：７，ｖ／ｖ）溶出部より初めに（Ｚ）−（４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン）酢酸メチル４８ｍｇを得た。更に溶出を続け，（Ｅ）−（４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン）酢酸メチル４９ｍｇを得た。
【００６９】
参考例６−２
（Ｚ）−（４，４−ジフルオロ−１−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン）酢酸メチル２５ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解し，飽和炭酸カリウム水溶液５ｍｌを加え室温にて一夜攪拌した。一規定塩酸水溶液にて中和した後溶媒を濃縮し，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，酢酸エチル−ヘキサン（３：７，ｖ／ｖ）溶出部より（Ｚ）−（４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン）酢酸メチル１３ｍｇを得た。
【００７０】
参考例７
（４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン）酢酸メチル（Ｅ）：（Ｚ）の約１：２の混合物２０ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン０．０４３ｍｌをアセトニトリル１ｍｌに溶解し，氷冷下４−ニトロベンゾイルクロリド４７ｍｇを加え，室温にて２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，酢酸エチル−ヘキサン（３：７，ｖ／ｖ）溶出部より初めに（Ｅ）−［４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチル６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内部標準）：
２．５０（２Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），
５．０１（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ），６．６６（１Ｈ，ｓ），
７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ），
７．６２（２Ｈ，ｄ），８．０４（２Ｈ，ｄ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：４０３（Ｍ＋＋１）
【００７１】
更に溶出を続け，（Ｚ）−［４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチル１６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内部標準）：
２．４７（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），
３．８５（３Ｈ，ｓ），５．０３（１Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ｓ），
６．６７（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｍ），
７．３０（２Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｄ），８．０３（２Ｈ，ｄ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：４０３（Ｍ＋＋１）
【００７２】
参考例８
４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン１．００ｇを用い，参考例４−１と同様の反応操作により，得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，酢酸エチル−ヘキサン（３：７，ｖ／ｖ）溶出部より初めに（Ｅ）−［４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチル２３０ｍｇを得た。
更に溶出を続け，（Ｚ）−［４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチル４２７ｍｇを得た。これらの物性値は参考例７で得られたものと一致した。
【００７３】
参考例９−１
６０％水素化ナトリウム２２８ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに懸濁し，氷冷下ジメチルホスホノ酢酸メチル０．９８４ｍｌを滴下し，室温にて３０分攪拌した。次いで−７８℃にて１−（４−アミノベンゾイル）−４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン６００ｍｇのテトラヒドロフラン溶液２０ｍｌを滴下し，１０時間かけて温度を０℃まで昇温した。飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え，クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後，減圧下溶媒を留去し，得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，酢酸エチルとヘキサンとの混合溶媒（４．５：５．５，ｖ／ｖ）で溶出し，始めに，１７０ｍｇの（Ｅ）−［１−（４−アミノベンゾイル）−４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチルを得た。
【００７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内部標準）：
２．４０（２Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），
３．７８（２Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｍ），６．４２（２Ｈ，ｄ），
６．５９（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ），７．１４（１Ｈ，ｍ），
７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２９（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（Ｅｌ）：３７２（Ｍ＋）
更に溶出を続け，５３６ｍｇの（Ｚ）−［１−（４−アミノベンゾイル）−４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチルを得た。
【００７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内部標準）：
２．５０（２Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｍ），
３．８２（３Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｓ），
６．３９（２Ｈ，ｄ），６．７３（１Ｈ，ｄ），６．９７（２Ｈ，ｄ），
７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（Ｅｌ）：３７２（Ｍ＋）
【００７６】
参考例９−２
６０％水素化ナトリウム７３４ｍｇをテトラヒドロフラン懸濁液７０ｍｌに，氷冷下，ジエチルホスホノ酢酸エチル４．１２ｇを加え，氷冷下３０分攪拌した。反応液に１−（４−アミノベンゾイル）−４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン１．１６ｇを加え，室温下３時間攪拌した。反応液を氷水にあけ，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を留去して（Ｅ）及び（Ｚ）−［１−（４−アミノベンゾイル）−４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸エチルの混合物１．４１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内部標準）：
１．１０−１．５０（計３Ｈ），２．５０（２Ｈ，ｍ），
３．７８（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．３０（２Ｈ，ｍ），
６．１７（０．５Ｈ，ｓ），６．４０（２Ｈ，ｍ），
６．５８（０．５Ｈ，ｔ），６．７４（１Ｈ，ｍ），
６．９０−７．４５（計５Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：３８７（Ｍ＋＋１）
【００７７】
【化３３】
実施例１
0003599403.tif 000015
【００７８】
（１）（Ｚ）−［４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチル２１０ｍｇを酢酸エチル１０ｍｌに溶解し，塩化第一スズ２水和物５８９ｍｇを加え６時間加熱還流した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，酢酸エチルにて抽出を行い，有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，酢酸エチル−ヘキサン（６：４，ｖ／ｖ）溶出部より（Ｚ）−［１−（４−アミノベンゾイル）−４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチル１９０ｍｇを得た。このものの物性値は参考例９−１で得られた化合物と一致した。
【００７９】
（２）ｏ−フェニル安息香酸３９６ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解し，触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを滴下後，オキザリルクロリド０．２９０ｍｌを滴下した。室温にて３時間攪拌後，ベンゼンを加え溶媒を留去し，ｏ−フェニル安息香酸塩化物を得た。
【００８０】
（Ｚ）−［１−（４−アミノベンゾイル）−４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチル６２０ｍｇ及びピリジン５ｍｌを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し，氷冷下前記ｏ−フェニル安息香酸塩化物の塩化メチレン溶液１０ｍｌを滴下した。室温にて１時間攪拌後，減圧にて溶媒を留去し，得られた残渣を酢酸エチルに溶解し，飽和炭酸ナトリウム水溶液，１規定塩酸水溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥し，減圧にて溶媒を留去後，得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに付し，酢酸エチルとヘキサンとの混合溶媒（２：３，ｖ／ｖ）で溶出し，８７８ｍｇの（Ｚ）−［４，４−ジフルオロ−１−［４−（２−フェニルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチルを得た。
【００８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内部標準）：
２．３０−２．８０（計２Ｈ），３．２１（１Ｈ，ｍ），
３．８３（３Ｈ，ｓ），５．０３（１Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｓ），
６．６６（１Ｈ，ｍ），６．９１（３Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｍ），
７．０９（１Ｈ，ｔ），７．２４（１Ｈ，ｔ），
７．３３−７．４５（計７Ｈ），７．５２（１Ｈ，ｔ），
７．５６（１Ｈ，ｔ），７．８３（１Ｈ，ｄ）
ＭＳ（Ｅｌ）：５５２（Ｍ＋）
【００８２】
（３）（Ｚ）−［４，４−ジフルオロ−１−［４−（２−フェニルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチル８５７ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解し，氷冷下水酸化リチウム−水和物１９５ｍｇの水溶液２ｍｌを滴下し，室温で７時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後，１規定塩酸水溶液を加え，クロロホルムにて抽出し，無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧にて溶媒を留去後，得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶を行い，（Ｚ）−［４，４−ジフルオロ−１−［４−（２−フェニルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸６３３ｍｇを得た。
【００８３】
融点：２２４−２２６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内部標準）：
２．４１（１Ｈ，ｍ），２，６７（１Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｍ），
３．６８（１Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｓ），
６．６７（１Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｍ），６．９８（３Ｈ，ｍ），
７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ），
７．３０−７．５０（計８Ｈ），７．５３（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（Ｅｌ）：５３８（Ｍ＋）
【００８４】
（４）（Ｚ）−［４，４−ジフルオロ−１−［４−（２−フェニルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸１９６ｍｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール５９ｍｇを，塩化メチレン１０ｍｌ及びアセトニトリル１０ｍｌの混合溶媒に溶解し，氷冷下１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩８４ｍｇの塩化メチレン溶液１ｍｌを滴下した。次いで４−ジメチルアミノピペリジン５６ｍｇを加え室温にて一夜攪拌した。反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え，クロロホルムにて抽出し，無水炭酸カリウムにて乾燥した。溶媒を留去し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，クロロホルムとメタノールの混合溶媒（９５：５，ｖ／ｖ）で溶出し，遊離塩基２１０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内部標準）：
１．５１（２Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｍ），２．３３（６Ｈ，ｓ），
２．４７（３Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｍ），
３．２０（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｍ），
５．０２（１Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｍ），
６．８７（１Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｍ），７．０７（３Ｈ，ｍ），
７．２２（１Ｈ，ｔ），７．３３−７．４４（計７Ｈ），
７．４７（１Ｈ，ｔ），７．５２（１Ｈ，ｔ），７．８４（１Ｈ，ｄ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：６４９（Ｍ＋＋１）
次いで本品をメタノールに溶解し，４規定塩酸酢酸エチル溶液を加え塩酸塩とした後，減圧にて溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルムエーテルから再結晶し，（Ｚ）−４´−［［４，４−ジフルオロ−５−［（４−ジメチルアミノピペリジノ）カルボニルメチルン］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］−２−フェニルベンズアニリド塩酸塩１６０ｍｇを得た。
【００８５】
融点：２３０℃以上分解
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＭＳ内部標準）：
１．３９−１．８０（計２Ｈ），２．０７（２Ｈ，ｍ），
２．４１（２Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７２（６Ｈ，ｓ），
２．９５−３．２０（計２Ｈ），３．４３（１Ｈ，ｍ），
４．０４（１Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｍ），
６．７８（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｍ），
７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．４３（計８Ｈ），
７．４４−７．６０（計５Ｈ），１０．３５（１Ｈ，ｓ），
１０．４１（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（Ｅｌ）：６４９（Ｍ＋＋１）
実施例２
【００８６】
【化３４】
0003599403.tif 000016
４−（２−ビフェニルイルカルボニルアミノ）ベンゾイックアシド１３９ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに懸濁し、オキザリルクロリド０．０５０ｍｌ及び触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え室温にて２時間攪拌した。溶媒を留去し、酸クロリドを得た。（４，４−ジフルオロー２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン）酢酸メチル（Ｅ）：（Ｚ）の約１：２の混合物７４ｍｇ及びトリエチルアミン０．１２２ｍｌを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、上記酸クロリドの塩化メチレン溶液１ｍｌを冷却下滴下し、室温にて１夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７，ｖ／ｖ）溶出部より初めに（Ｅ）−［１−［４−（２−ビフェニルイルカルボニルアミノ）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチル３７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内部標準）：
２．２０−２．７０（計２Ｈ），３．３０（１Ｈ，ｍ），
３．６７（３Ｈ，ｓ），４．９８（１Ｈ，ｍ），
６．５５−６．７４（計２Ｈ），６．８５−７．７０（計１５Ｈ），
７．８４（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（Ｅｌ）：５５３（Ｍ＋＋１）
更に溶出を続け、（Ｚ）−［１−［４−（２−ビフェニルイルカルボニルアミノ）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロー２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチル７２ｍｇを得た。
このものの物性値は、実施例１（２）で得られたものと一致した。
【００８７】
【化３５】
実施例３
0003599403.tif 000017
［式中、Ｔｓはトシル基を意味する。以下同様。］
（１）（４，４−ジフルオロ−１−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン）酢酸メチル（Ｅ）：（Ｚ）の約１：２の混合物１．００ｇをメタノール１０ｍｌ及びテトラヒドロフラン１０ｍｌの混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え、室温にて一夜攪拌した。溶媒を留去して得られる残渣に、一規定塩酸水溶液を加え塩化メチレンにて抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し、得られる残渣を塩化メチレンに溶解しヘキサンを加え（４，４−ジフルオロ−１−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン）酢酸７４５ｍｇを（Ｅ）：（Ｚ）＝１：３の混合物として得た。
【００８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内部標準）：
２．３５（２Ｈ，ｍ），２．３６（２．２５Ｈ，ｓ），
２，４２（０．７５Ｈ，ｓ），３．４７（０．２５Ｈ，ｍ），
４．０２（１．５Ｈ，ｍ），４．４２（０．２５Ｈ，ｍ），
５．４２（０．７５Ｈ，ｓ），６．３８（０．２５Ｈ，ｓ），
７．０７−７．６６（計８Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：３９３（Ｍ＋＋１）
【００８９】
（２）（４，４−ジフルオロー１−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン）酢酸（Ｅ）：（Ｚ）の約１：３の混合物５００ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１８９ｍｇ及び１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド２９３ｍｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピペリジン２４４ｍｇを加え一夜攪拌し、反応混合物に一規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、メタノール−クロロホルム（１：９，ｖ／ｖ）溶出部より［５−［（４−ジメチルアミノピペリジノ）カルボニル］メチレン−４，４−ジフルオロ−１−トシル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン５８７ｍｇを（Ｅ）：（Ｚ）の約１：３の混合物として得た。
【００９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内部標準）：
１．４４（２Ｈ，ｍ），１．７６（０．５Ｈ，ｍ），
１．８８（１．５Ｈ，ｍ），２．２０（０．７５Ｈ，ｓ），
２．２９（２．２５Ｈ，ｓ），２．４０（２．２５Ｈ，ｓ），
２．４７（０．７５Ｈ，ｓ），２．７０（０．７５Ｈ，ｄｔ），
３．０８（０．７５Ｈ，ｄｔ），３．８１−４．０３（計２Ｈ），
４．５５（１Ｈ，ｍ），５．８９（０．７５Ｈ，ｓ），
６．６８（０．２５Ｈ，ｓ），７．１２（０．２５Ｈ，ｍ），
７．２１−７．４８（計５．５Ｈ），７．６３（１．５Ｈ，ｄ），
７．８６（０．７５Ｈ，ｄ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：５０４（Ｍ＋＋１）
上記遊離塩基をエタノールに溶解し、４規定塩酸酢酸エチル溶液を加え塩酸塩を得た。
【００９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＭＳ内部標準）：
１．２０−１．６０（計２Ｈ），１．９２−２．１６（計２Ｈ），
２．３３（１Ｈ，ｍ），２．４０（２．２５Ｈ，ｓ），
２，４４（０．７５Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｍ），
２．７０（３Ｈ，ｍ），２．８７（０．７５Ｈ，ｍ），
３．０９（０．７５Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ），
３．６０−４．０７（計３Ｈ），４．４０−４．５６（計１Ｈ），
６．２８（０．７５Ｈ，ｓ），６．７８（０．２５Ｈ，ｓ），
７．０９−７．５０（計６．２５Ｈ），７．６９（１．５Ｈ，ｄ），
７．９２（０．２５Ｈ，ｄ），１０．８０（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：５０４（Ｍ＋＋１）
【００９２】
（３）［５−［（４−ジメチルアミノピペリジノ）カルボニル］メチレン−４，４−ジフルオロ−１−トシル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン塩酸塩（Ｅ）：（Ｚ）の約１：３の混合物１００ｍｇを濃硫酸２ｍｌに溶解し、温室にて３３時間攪拌した。氷冷した飽和炭酸ナトリウムに加え中和し、１規定水酸化ナトリウムを加え塩化メチレンを用いて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、メタノール−クロロホルム−アンモニア水（１：９：０．０５，ｖ／ｖ／ｖ）溶出部より（Ｚ）−５−［（４−ジメチルアミノピペリジノ）カルボニル］メチレン−４，４−ジフルオロ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン２１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＨＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内部標準）：
１．４０−１．６０（計２Ｈ），１．８７（２Ｈ，ｍ），
２．２９（６Ｈ，ｓ），２．４１（１Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｍ），
２．７１（１Ｈ，ｄｔ），３．１３（１Ｈ，ｄｔ），３．４２（２Ｈ，ｍ），
４，００（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｍ），
６．２６（１Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ），６．８０（１Ｈ，ｄｔ），
７．１３（１Ｈ，ｄｔ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：３５０（Ｍ＋＋１）
（４）４−（２−ビフェニルイルカルボニルアミノ）ベンゾイックアシドと（Ｚ）−５−［（４−ジメチルアミノピペリジノ）カルボニル］メチレン−４，４−ジフルオロ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピンとを、実施例２と同様の反応操作により処理し、（Ｚ）−４−［［４，４−ジフルオロ−５−［［（４−ジメチルアミノピペリジノ）カルボニル］メチレン］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］−２−フェニルベンズアニリドを製造できる。
【００９３】
【化３６】
実施例４
0003599403.tif 000018
【００９４】
（１）（Ｚ）−［４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチル１８０ｍｇを用い実施例３（１）と同様の反応操作により、（Ｚ）−［４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸１１７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内部標準）：
２．４８（１Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），
４，６０（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｓ），
６．６８（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｍ），７．２８（３Ｈ，ｍ），
７．４１（１Ｈ，ｍ），８．０３（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：３８９（Ｍ＋＋１）
【００９５】
（２）（Ｚ）−［４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸２１０ｍｇを用い実施例３（２）と同様の反応操作により、（Ｚ）−［５−［（４−ジメチルアミノピペリジノ）カルボニル］メチレン−４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロベンゾイル）］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン２１８ｍｇを得た。
【００９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内部標準）：
１．４９（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ），２．３１（６Ｈ，ｓ），
２．４２（２Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），
３．２９（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｍ），
５．０３（１Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｍ），
７．０７（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３７（３Ｈ，ｍ），
８．０１（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：４９９（Ｍ＋＋１）
上記遊離塩基をエタノールに溶解し、４規定塩酸酢酸エチル溶液を加え塩酸塩を得た。
【００９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＭＳ内部標準）：
１．４０−１．７０（計２Ｈ），２．０９（２Ｈ，ｍ），
２．６９（１Ｈ，ｍ），２．７３（６Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｍ），
３．４３（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｍ），
４．８４（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｍ），
７．１５（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｍ），
７．５２（１Ｈ，ｍ），８．０６（２Ｈ，ｍ），１０．１９（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：４９９（Ｍ＋＋１）
【００９８】
（３）（Ｚ）−［５−［（４−ジメチルアミノピペリジノ）カルボニル］メチレン−４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロベンゾイル）］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン１１４ｍｇを用い実施例１（１）と同様の反応操作により、（Ｚ）−［（４−アミノベンゾイル）−５−［１−（４−ジメチルアミノピペリジノ）カルボニル］メチレン−４，４−ジフルオロ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン７９ｍｇを得た。
【００９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内部標準）：
１．４８（２Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｍ），２．３０（６Ｈ，ｓ），
２．３９（１Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄｔ），
３．１４（１Ｈ，ｄｔ），３．９６（１Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｍ），
６，３１（１Ｈ，ｓ），６．３８（２Ｈ，ｄ），６．７３（１Ｈ，ｄ），
７．０２（２Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｔ），７．２２（１Ｈ，ｔ），
７．３８（１Ｈ，ｄ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：４６９（Ｍ＋＋１）
【０１００】
（４）（Ｚ）−［（４−アミノベンゾイル）−５−［１−（４−ジメチルアミノピペリジノ）カルボニル］メチレン−４，４−ジフルオロ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン１８ｍｇを用い実施例１（２）と同様の反応操作により、（Ｚ）−４’−［［４，４−ジフルオロ−５−［［（４−ジメチルアミノピペリジノ）カルボニル］メチレン］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］−２−フェニルベンズアニリド１１ｍｇを得た。
このものの物性値は前記実施例１（４）で得られた化合物（遊離塩基）の物性値と一致した。
【０１０１】
実施例５
（Ｚ）−５−［（４−ジメチルアミノピペリジノ）カルボニル］メチレン−４，４−ジフルオロ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン１２ｍｇ及びピリジン塩酸塩１３ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、氷冷下４−ニトロベンゾイルクロリド４７ｍｇを加え、室温にて２時間攪拌した。１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、メタノール−クロロホルム−アンモニア水（１：９：０．０５，ｖ／ｖ／ｖ）溶出部より（Ｚ）−［５−［（４−ジメチルアミノピペリジノ）カルボニル］メチレン−４，４−ジフルオロ１−（４−ニトロベンゾイル）］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン１８ｍｇを得た。このものの物性値は実施例４（２）で得たものと一致した。
【０１０２】
以下に、本発明の製造法により製造される目的化合物（Ｉ）又はその原料化合物の中、前記参考例１〜９及び実施例１〜５に記載のものとは別の化合物につき掲記する。
これらの化合物は前記参考例１〜９や実施例１〜５に記載した方法、また前記製造法に記載した方法やそれらの若干の変法を適用して容易に製造することが可能である。
【０１０３】
【化３７】
・参考例３及び４と同様にして以下の化合物を合成できる。
0003599403.tif 000019
【０１０４】
【化３８】
・参考例５若しくは参考例６と同様にして以下の化合物を合成できる
0003599403.tif 000020
【０１０５】
【化３９】
・参考例７若しくは参考例８と同様にして以下の化合物を合成できる。
0003599403.tif 000021
【０１０６】
【化４０】
・実施例１（１）と同様にして以下の化合物を合成できる。
また、これらの化合物を原料として、実施例１（２）〜（４）の方法と同様にして実施例１（４）で得られた化合物を合成できる。
0003599403.tif 000022
・実施例１若しくは実施例２と同様にして適当な原料化合物を用いて以下の化合物を合成できる。
【０１０７】
【化４１】
0003599403.tif 000023
・実施例３（１）および（２）と同様にして以下の化合物（ＩＩｃ’）を合成できる。
【０１０８】
【化４２】
0003599403.tif 000024
【０１０９】
【化４３】
0003599403.tif 000025
【０１１０】
・実施例４（１）〜（３）と同様にして以下の化合物（ＩＶｃ）を合成できる。
【０１１１】
【化４４】
0003599403.tif 000026
【０１１２】
【化４５】
0003599403.tif 000027