(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
基準マーカー・アセンブリーであって：
空隙を含む生体適合性材料から構築されたハウジングを有する画像形成マーカーを含み、上記空隙が一定量の画像形成材料を含むように形作られており；
上記空隙が、１のモダリティーにおいて画像形成するための一定量の画像形成材料を含み、上記ハウジング又は空隙が、核磁気共鳴画像形成（MRI）及びコンピュータ連動Ｘ線断層撮影（CT）を含む２つの異なるモダリティーにおいて画像が形成できるように、他のモダリティーにおいて上記基準マーカーが画像形成されることを可能にする材料を含み、ここで上記１のモダリティーにおける上記マーカーの画像形成が、上記他のモダリティーにおける画像形成において使用される上記材料により影響されず；
ここで、上記１のモダリティーにおける画像形成のための画像形成材料が水性MRI画像形成剤を含み、かつ、上記他のモダリティーにおける画像形成において使用される材料がCT画像形成剤を含む、
前記基準マーカー・アセンブリー。
【請求項２】
基準マーカー・アセンブリーであって：
空隙を含む生体適合性材料から構築されたハウジングを有する画像形成マーカーを含み、上記空隙が一定量の画像形成材料を含むように形作られており；
上記空隙が、１のモダリティーにおいて画像形成するための一定量の画像形成材料を含み、上記ハウジング又は空隙が、核磁気共鳴画像形成（MRI）及びコンピュータ連動Ｘ線断層撮影（CT）を含む２つの異なるモダリティーにおいて画像が形成できるように、他のモダリティーにおいて上記基準マーカーが画像形成されることを可能にする材料を含み、ここで上記１のモダリティーにおける上記マーカーの画像形成が、上記他のモダリティーにおける画像形成において使用される上記材料により影響されず；
ここで、上記１のモダリティーにおける画像形成のための画像形成材料が水性MRI画像形成剤を含み、かつ、上記他のモダリティーにおける画像形成において使用される材料がCT画像形成剤を含み、ここで、前記マーカー・ハウジングが、その容量中心が、その中に定められる空隙の容量の中心も一致する形状であり、そしてCTスキャンにおいて画像形成可能なマーカーを与えるために有効な量において放射線−不透明な物質によりドープされるか、又は前記空隙がCTスキャンにおいて画像形成可能なマーカーを与えるために有効な量において高原子番号をもつ原子を含有する化合物を含有する第一溶液を含有する、前記基準マーカー・アセンブリー。
【請求項３】
前記画像形成マーカーを支持するためのベースであって、組織へのそのベースの装着に適合する手段を有する前記ベース；
前記画像形成マーカーを上記ベースで脱着可能な状態で固定するコネクター；及び
前記画像形成マーカーの空隙をその空隙内に含まれる画像形成材料の洩れに対してシールする手段、
をさらに含む、請求項１又は２に記載の装置。
【請求項４】
前記空隙をシールするための手段が、前記画像形成マーカーのハウジングに確実に固定されるキャップである、請求項３に記載の装置。
【請求項５】
前記空隙をシールする手段が、突出ボスを含むキャップを含み、そして前記ベースが、上記キャップのボスがソケットと対合し、そしてそれにより、上記キャップと上記ベースの間にリンクを形成することができるようなサイズの対応のソケットを含む、請求項３に記載の装置。
【請求項６】
前記シーリング手段が、前記ベースとの脱着可能なアタッチメントのために複数の延長アームを提供されている、請求項３に記載の装置。
【請求項７】
前記ベースが、組織へのその装着を容易にするためのネジを含む、請求項３に記載の装置。
【請求項８】
前記ベースが、溝を提供され、そして前記シーリング手段の延長アームが、それとの接続のために前記ベース上の溝と協同する突出部分において終っている、請求項６に記載の装置。
【請求項９】
前記マーカー・ハウジングが、その容量中心が、その中に定められる空隙の容量の中心と一致する形状である、請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
前記マーカー・ハウジングが、形状において筒状である、請求項１又は２に記載の装置。
【請求項１１】
前記マーカー・ハウジングが、ポリマーから作られている、請求項１又は２に記載の装置。
【請求項１２】
前記マーカー・ハウジングが、コンピュータ連動断層撮影スキャンにおいて画像形成可能なマーカーを与えるために有効な量において放射線−不透明な物質によりドープされる、請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
前記放射線−不透明な物質が、高原子番号をもつ原子を含有する化合物を含む、請求項２又は12に記載の装置。
【請求項１４】
前記原子が、バリウム、チタン、銀、金、及び白金から成る群より選ばれる、請求項13に記載の装置。
【請求項１５】
前記元素が、塩として提供される、請求項14に記載の装置。
【請求項１６】
前記塩が、400mg/mlまでの濃度において提供される、請求項14に記載の装置。
【請求項１７】
前記空隙が、高原子番号をもつ原子を含有する化合物を含有する第一溶液を含有する、請求項１に記載の装置。
【請求項１８】
前記空隙が、バリウム、ヨウ素、チタン、金、タンタル、銀、白金、及び鉄から成る元素の群から選ばれた原子を含有する化合物の第一水溶液を含む、請求項１又は２に記載の装置。
【請求項１９】
前記第一水溶液中に提供される元素の濃度が、前記溶液により満たされた容量を放射線不透明にするために有効な量において存在する、請求項18に記載の装置。
【請求項２０】
前記第一溶液がイオヘキソールを含有する、請求項19に記載の装置。
【請求項２１】
前記第一溶液が硝酸銀を含有する、請求項19に記載の装置。
【請求項２２】
前記第一溶液が、イオタラメート・メグルミンを含有する、請求項19に記載の装置。
【請求項２３】
前記硝酸銀の濃度が、350mg/mlである、請求項21に記載の装置。
【請求項２４】
前記硝酸銀の濃度が、200mg/mlであり、かつ、前記空隙が0.5mMの濃度において、ガドペンテテート・ジメグルミン−DPTAの第二水溶液を含有し、ここで、前記第一水溶液は上記第二水溶液と前記空隙内で混合液を形成するように混和性である、請求項21に記載の装置。
【請求項２５】
前記イオタラメート・メグルミンの濃度が、175mgヨウ素/mlであり、かつ、前記空隙が、0.5mMの濃度においてガドペンテテート・ジメグルミン−DPTAの第二水溶液を含有し、ここで、前記第一水溶液は上記第二水溶液と前記空隙内で混合液を形成するように混和性である請求項22に記載の装置。
【請求項２６】
前記イオタラメート・メグルミンの濃度が、165mgヨウ素/mlである、請求項25に記載の装置。
【請求項２７】
前記空隙が、核磁気共鳴画像形成下で画像形成されることができる化合物の水溶液を含有する、請求項１又は２に記載の装置。
【請求項２８】
前記化合物が、ガドペンテテート・ジメグルミン−DPTAである、請求項27に記載の装置。
【請求項２９】
前記ガドペンテテート・ジメグルミン−DPTAが、0.5mMの濃度において提供される、請求項28に記載の装置。
【請求項３０】
前記マーカーの空隙が、その空隙内で混合液を形成するように混和性である第一及び第二水溶液を提供され：
上記第一溶液が、放射線−不透明であり；そして
上記第二溶液が、核磁気共鳴下で画像形成性である、請求項１又は２に記載の装置。
【請求項３１】
前記第一溶液が、硝酸銀であり、かつ、前記第二溶液が、ガドペンテテート・ジメグルミン−DPTAである、請求項30に記載の装置。
【請求項３２】
前記硝酸銀の濃度が、350mg/mlであり、かつ、前記ガドペンテテート・ジメグルミン−DPTAの濃度が、0.5mMである、請求項31に記載の装置。
【請求項３３】
前記第一溶液が、イオタラメート・メグルミンであり、かつ、前記第二溶液が、ガドペンテテート・ジメグルミン−DPTAである、請求項30に記載の装置。
【請求項３４】
前記イオタラメート・メグルミンの濃度が、175mgヨウ素/mlであり、かつ前記ガドペンテテート・ジメグルミン−DPTAが0.5mMである、請求項33に記載の装置。
【請求項３５】
前記基準マーカー・アセンブリーが、前記装置が移植されるところの期間にわたり組織の湾曲を生じさせずに患者内への前記アセンブリーの長期間移植を許容するサイズである、請求項１又は２に記載の装置。
【請求項３６】
前記画像形成マーカーが、放射性アイソトープを含む、請求項１又は２に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
本発明の背景
近年、担当臨床医が人体の解剖学的構造の高迫真性の視野を得ることを許容する診断技術の開発が見られる。画像形成装置、例えばコンピュータ連動断層撮影（CT）Ｘ−線イメージャ−、陽電子射出断層撮影（PET）スキャナー、シングルフォトンエミッションCT（SPECT）スキャナー及び核磁気共鳴画像形成（MRI）装置は、外科手術又は他の侵入技術を伴わずに可視化を改良する能力を臨床医に提供している。診査外科手術の代わりに、患者は、このような画像形成装置のスキャニング・モダリティーに供されることができ、そしてその患者の解剖学的構造は、熟練した医者による評価についての形態で報告されることができる。
これらの技術において充分に経験をつんだ医者は、その患者の画像を評価し、そしていずれかの異常が存在するか否かを決定することができる。病変の形態における異常は、その周囲領域と識別可能なコントラストをもつ形状としてその画像上に現われる。コントラストにおける差異は、その周囲体組織のものとは異なる画像形成特性をもつ病変による。その上、その病変を提示する造影形状は、このような形状が健康なヒトの同様の画像に関しては正常には現われないであろうところの画像上の位置に現われる。
一旦、病変が同定されれば、化学療法、放射線療法、及び外科手術を含むいくつかの治療方法が、その病変を除去し又は破壊するために使用される。化学療法が選択されるとき、その病変を破壊するために患者の体中に薬物が導入される。治療の経過の間、イメージャーは、一般的に、その患者を周期的スキャンに供し、そしてその病変の立体配置におけるいずれかの変化を確認するためにその治療の経過にわたり撮影された画像を比較することにより、治療の進行を追跡するために、使用される。
放射線療法においては、上記イメージャーにより生成された病変の画像は、その照明装置を調整し、そして周囲の健康な組織に対する有害効果を最少化し又は除去しながら、単にその病変に放射線を照射するために、放射線技師により使用される。照射治療の経過の間、上記画像形成装置は、化学療法に関して先に記載したのと同じやり方で患者の進行の追跡するためにも使用される。
病変又は他の異常を除去するために外科手術が使用されるとき、その患者内の病変の画像は、その手術の間に外科医をガイドすることができる。外科手術に先立って画像をレビューすることにより、外科医は、それが脳腫瘍、動静脈奇形、感染又は他の存在であるかに拘らず、その異常又は病変に到達し、そしてそれを生検し、切除し、又は他の操作をするための最良の戦略を決定することができる。外科手術が行われた後、さらなるスキャニングを、その外科手術の成功及びその患者のその後の進行を評価するために使用する。
先に述べたスキャニング技術に関連する問題は、異なる時刻においてイメージャーにより、得られた画像内の同一領域の視野の、又は異なる画像モダリティー、例えばCT,MRI,SPECT,及びPETを使用して本質的に同時刻に得られた画像による正確な選定及び比較に関する。この問題は、２つの態様をもつ。第一に、解剖術それ自体に対する解剖学的構造の画像における情報に関連付けるために、その画像内の点と解剖学的構造上の点との間の１対１マッピングを確立することが必要である。これは、画像空間の物理空間へ記録（registering）と言われる。
第二の態様は、１の画像空間の他の画像空間への記録に関する。２つの任意に配向された３次元画像を記録する目的は、そのスキャンされた解剖学的構造内のいずれかの所定の点が両画像内の同一位置を指定するように２つの画像の座標糸を一致させることである。この２つの座標糸を記録するために必要な剛体変換の計算は、２糸内に少なくとも３点の座標ベクトルを知ることを必要とする。このような点は、“基準的（fiducial points）″又は“基準（fiducials）″と言われ、そして使用される基準は、“基準マーカー（fiducial markers）″と言われるマーカーの幾何中心である。これらの基準は、画像空間を物理的空間に相関させ、そして１の画像空間を他の画像空間に相関させるために使用される。これらの基準マーカーは、記録を可能にするための所定の画像形成モードにおいて可視性である参照の固定枠（constant frame of reference）を提供する。
時間に対する画像データの記録を得るための基準マーカーを使用するための一般的な技術は、George S.Allenに付与された米国特許第4,991,579号（この内容を、引用により本明細書中に取り込む。）中に記載されている。
本技術分野に現存する１つの問題は、いくつかの画像形成モダリティーと共に使用することができる基準を提供することにある。MRI及びＸ−線CT画像は、デジタル画像であり、ここでは、これらの画像は、点から点に形成される。こられの点は、ピクチャー要素（picture elements）、又は画素（pixels）と言われ、そして陰極線管（cathode ray tube）から照射された光の強度と関係し、又はフイルム上に画像を形成するために使用される。照射された画素の列は、観察者が画像を見ることを可能にする。いずれかの所定の画素の強度が変更され又は調節されるやり方は、使用される画像形成モダリティーと伴に変化する。Ｘ−線CTにおいては、このような調節（modulation）は、主にスキャンされる単位容量当りの電子の数の関数である。MR画像形成においては、この調節に主に影響を及ぼすパラメーターは、プロトン・スピン密度及び長さ及び横方向の緩和時間T1とT2であって、それぞれスピン−格子とスピン−スピン緩和時間としても知られている。基準マーカーの構築において、ある者は、１の画像形成モダリティーの下で画像形成されることができる剤が必ずしも他のモダリティーの下で画像形成されないであろうということに留意しなければならない。そしてさらに、所定のマーカーによる両CT及びMRT下で画像形成する能力は特に有用であろうし、そこでは、ある者は、次に、異なる画像形成モダリティーから得られた画像を記録することができるであろう。例えば、CT及びMR画像を記録する能力は、MRIスキャンにより提供された柔組織の解剖学的情報と、CTスキャンにより提供される骨構造に関する情報との統合を可能にするであろう。数種の画像形成モダリティーの下で既知の座標糸を組立するために使用することができる基準マーカーについての必要性が存在する。
本技術分野におけるさらなる問題は、臨床医をマーカー・サイズの最小化の方に導く傾向をもつであろう患者の快適さに適合させる必要性と、臨床医ができる限り輝き、そしてそれ故に大きなマーカーを使用するという要求との競合から生じる。このような照度が望ましい、なぜなら、画像形成工程において固有のノイズから区別されることができる強いシグナルをそれが提供するからである。大きなサイズのマーカーの使用は、そのマーカーの画像が可能な限り多数の画素を占有するようなものであることも必要である。そのマーカーにより占有される画素の数の増加は、そのマーカーの位置が測定されることができるところの正確さを増加させる。さらに、基準マーカーを使用する一般的な技術は、そのマーカーの重心（centroid）の測定を必要としより小さな、減光（dimmen）マーカーに関してよりもより大きな、輝るいマーカーに関してその重心を計算することが容易である。他方において、そのマーカーがより大きければ大きい程、延長された期間にわたり患者が、その存在に耐えることがより困難になる。その使用の期間にわたり患者により耐えられるであろう増加されたサイズにより提示された利点を発揮することができるマーカーの必要性が存在する。さらに延長された期間にわたりその患者内に移植され、そしてそこに残ることができるより小さな多−モダリティーのマーカーについての必要性も存在する。このようなより永久的な基準マーカーは、好ましくは、たとえ、それが患者の皮膚の下に視覚検査から隠れて残ったとしても、物理空間内のその位置が測定されることができ、そして、その重心が計算されることができるような非−侵入性の技術により、検出されるであろう。
本発明の要約
これまでの必要性の観点において、本発明は、さまざまな画像形成モダリティーの下で画像形成されることができる、すなわち多−様相（multi−modal）である基準マーカーを医療従事者に提供する。本マーカーは、画像形成モダリティーを横切って画像空間上に画像空間を記録するために使用されることができる。この基準マーカーは、画像支援開頭技術（craniotomies）、生検、ミスト吸引、放射線療法、心室バイアス形成（ventriculan shunt placements）、及び他の類似の外科手術の首尾よい進行のための画像形成空間と物理空間の記録のためにも使用されることができる。
本発明に係る特徴を有する基準マーカーは、中空容器、好ましくは筒状又は球状であって、画像形成可能な材料から作られることができ、かつ、さまざまな画像形成モダリティーに好適な液体で満たされているものを含む。一つのバージョンにおいては、本マーカーは、数年間測定されることができる延長された経過期間にわたり骨の中に移植されるのに好適なコンパクトサイズ及び形状を有する。筒状の形状が好ましい。なぜなら、それは、所定の切断サイズについて造影剤の利用可能な容量を最大化することにより、挿入のために必要な切断のサイズを最小化するからである。永久に移植されたマーカーは、（例えば、成長をモニターするために病変容量の比較を行うための）追跡療法のための時間にわたるスキャンの比較を可能にする。それはまた、細分された放射線療法であって、小さな放射投与量が治療の経過にわたりしばしば投与されるようなものをも可能にする。
本目的のためのヒト頭蓋付近の既知の一連の点を定めるための１つの公知の測定は、定位フレーム（stereotactic frame）の使用を含む（このような装置の一般的な記載については米国特許第4,608,977号を参照のこと）。現在、定位フレームは上記治療のために使用されることができない。なぜなら、そのフレームが、かなりの感染の危険を有し、あまりに痛く、または、延長された時間にわたりその上に残されるには、あまりに嵩ばり、そして制限的であり、そしてミリメーター以下の精度の公差まで同一の位置に再付着されることができないからである。この問題は、延長された時間にわたり患者によりよく耐えられることができる移植可能なマーカーの使用により解決される。このような移植可能な基準マーカーは、放射線療法のひと続きにおいて局在化され、そしてそれにより、その患者の画像空間、頭蓋内の物理空間、及び放射線療法装置が互いに記録されることを可能にすることもできる。
他の態様においては、この基準マーカーは、骨にしっかりと固定されたベースに脱着可能な状態で付着された比較的大きな１次的なマーカーの形態を呈する。この態様においては、その骨部分は、数日間又は数週間にわたりその場に残り、そして、画像形成マーカーを脱着可能な状態で受容するための手段を提供される。スキャニングにより、皮下マーカー・ベースの全体として最も高い輪郭が減少されて、移植の間のその全体的な安定性に加えられる。この方法で、医学的手順のために必要な数時間にわたりそのベースに付着されたままでその場に維持されることだけを必要とする画像形成マーカーは、数日間引き続いてその場にそのマーカーが残される場合に、他の方法で耐えられることができるであろうよりも大きく作られることができる。
本マーカーの交換性は、それをPET及び／又はSPECスキャンに伴う使用に好適なものにする。これらのモダリティーの両方において、画像マーカーは、放射性でなければならない。さらに、これらのモダリティーの両方においては、放射能物質が全く存在しない、いわゆる“交換スキャン（transmission scan）″を各画像形成スキャンにより得ることが必要である。この交換スキャンは、その画像形成スキャンと同一の位置内で患者により得られなければならず、そしてそれ故に、そのマーカー・ベースがスキャンの間に移植されることが実行不可能である。実際、この交換スキャンの間に非放射性マーカーを付着し、そして次に、その画像形成スキャンの間にその非放射性マーカーを放射性マーカーと置換することが必要である。CT,MRI,PET,及びSPECT画像におけるマーカーの可視性は、ある者が、これらのモダリティーのいずれかにより得られる画像を記録することを可能にする。
本発明の１次的及びより永久的なバージョンの両方において、その容器は、MRIにおける画像形成能力を提供するために水性画像形成剤を装填される。CT画像形成能力は、２つの方法のいずれかにより提供されることができる：マーカー・ハウジングにCT下で画像形成可能性を付与するであろう剤によりそのプラスチック・ハウジングをドーピングすることによる方法、この場合において、そのようにドープされたハウジングの形状はその容量重心がMRI画像形成剤により占有された容量の中心と一致する。水性MRI画像形成剤を、CT下他の水性剤と混合することによる方法。さらに両方法を同一マーカーにおいて使用することができる。これらの画像形成剤は、両モダリティーにおいて好適な画像形成を提供するように選択され、そして水性CT画像形成剤が使用される場合、混合性でなければならない。混合性液体組合せ物の使用は、そのマーカーの中心を位置決めする目的のために一致する中心をもつ異なる画像形成モダリティーにおいて可視性である同一容量をもたらす。PET及び／又はSPECTのための態様においては、外部マーカーは適当なラジオアイソトープで満たされ、そして先の段落中に記載したMRI/CTマーカーの代わりに使用される。１次的な基準マーカーを使用する他の態様においては、それぞれのマーカーが１の画像形成モダリティー（MRI,CT,PET又はSPECT）に最適であるマーカーのキットを提供することができる。
【図面の簡単な説明】
本発明のより完全な理解のために、添付図面中により詳細に示され、かつ、以下に記載される態様をこれから参照すべきである。図面中：
図1Aは、本発明の特徴を具体化した１次的基準マーカーの拡大斜視図であり、図中、画像形成マーカーは、それが脱着可能な状態で付着されることができるベースから分離されて示されており；
図1Bは、アセンブルされたときの図1aのマーカーを示し；
図2Aは、その基準マーカー・アセンブリーの正面図であり、図中、画像形成マーカーがベースに付着されて示されており；
図2Bは、Ａ−Ａ線に沿ってみた図2A中に示した本発明を断面において図示し；
図3Aは、本発明のベース部分の正面図であり；
図3Bは、ベースの上部の図であり；
図3Cは、画像形成を収容する溝を示すＣ−Ｃ線に沿ってとったベースの断面図であり；
図4Aは、画像形成マーカーのキャップ部分の正面図であり；
図4Bは、図4A中に示したキャップ部分の上面図であり；
図4Cは、キャップの底面図であり；そして
図５は、本発明の異なるバージョンの断面図である。
詳細な説明
全体を通じて同じ数字が同じ部分を表す図面を特にこれから参照して、１次的基準マーカー・アセンブリーのバージョンを図１−４中に示す。これらの数字は、画像形成マーカー（10）とベース（30）を含んで成る基準マーカー・アセンブリーを表している。
ベース（30）は、最先端においてネジ部分（32）をもつ。そのネジは、外科医が頭蓋又は骨組織の他の望ましい部分の中にこのベースをしっかりと固定することを可能にする。他の接続構造は、画像形成マーカーをベースに固定し、かつ、脱着可能な状態で連結するために提供される。例えば、図示された状態においては、このネジ部分の反対側のベースの端は、ソケット一様凹（36）を含むソケット頭（38）で終わっている。（ベースを骨の中に又は骨中に提供された穴の中にネジ込む挿入治具の助けを借りて、そのベースが骨中に移植されるであろうと予想される。）ソケット頭（38）の直下に複数の（図3C中に見られるように、３つの）溝（34）が在る。以下にさらに説明するが、ソケット（38）と溝（34）は、ベース部分との画像形成マーカーの固定と脱着可能な付着を提供する。
１次的基準マーカー・アセンブリーの画像形成マーカー部分は、２つの主要部分、シリンダー（12）とキャップ（16）から成ることができる（図4A−4Cを参照のこと。）。そのシリンダー（12）は、その組成が使用されるべき画像形成モダリティーにより決定される画像形成剤の混合物を収納する空隙（14）を含む。本バージョンにおいては、画像形成剤を含む容器は、好ましくは、その画像形成剤の対応の容量の重心が測定される方法を単純化するように、筒状であるけれども、他の形状（例えば、箱又は球）も同様に使用されることができるであろう。筒（12）は、画像形成剤の導入を許容するために一端いおいて閉じ、かつ他端において開いている。上記装置の１つのバージョンにおいては、キャップ（16）は、一旦、画像形成剤がシリンダーに添加されたとき、そのシリンダーの開口端を密封するために使用される。本バージョンにおいては、キャップはその場にセメント固定または、溶接されることができる。このキャップは、シリンダー（12）の空隙（14）の中に突出し、そしてそれにより画像形成剤の洩れに対しての密閉を助けるプラグ部分（24）を提供されることができる。他の慣用の充填及びシール技術、例えば、ブロー溶接、超音波溶接、又はヒート・シールを、使用することができる。
キャップが使用される場合、突出ボス（20）と複数（ここでは、３）のスナップ・アーム（18）であって、内側に突き出した部分（22）により終わっているものを提供することができる。このボスの形状及び寸法は、画像形成マーカーをベースの中心に適正に、かつ、しっかりと置くようにベース（30）内に提供されたソケット（36）の形状及びサイズに直接に対応する。このスナップアーム（18）は、ベース上に画像形成マーカーを脱着可能な状態で固定するようにベース（30）の溝（34）と協同する。これらの要素の協同を、図2aと2b中に説明する。本例は、スナップ・アームの使用を示すけれども、他のファスナー構造（例えば、スクリュー、ネジ、クラスプ（clasps）、フック（hooks）、等）を、マーカーをベースに付着させるために提供することができる。
１次的基準マーカー・アセンブリーの寸法は画像形成の技術水準にいくぶん依存するであろう。使用されるスキャナーの感度が大きくなればなる程、好適な画像を提供するのに必要な画像形成材料の量はより少なくなり、これは、今度は、画像形成材料を含むために使用されなければならないマーカーの対応サイズを減少させることを可能にする。本出願人は、長さ約12mm及び直径2mm〜3mmのベース部分が、皮膚の下の骨の中へのベースの確実な設置を提供するのに充分な大きさであるということを見つけた。臨床医が画像形成のために患者を準備するとき、ベース部分は露出され、そして長さ約6mmの画像形成マーカーがベースに付着され；マーカーそれ自体は、スキャンが患者に対して行われる間、その頭蓋から突出し、そして空気に晒されることができる。ベース及び画像形成マーカー・ハウジングは、生体適合性有機ポリマー、例えばポリエステル・イミドから構築される。
図５は、延長された期間にわたり皮膚の下に全体を移植されて残されることができる基準マーカーの第２の態様を説明している。このマーカーは、その中に１以上の所望の画像形成剤が入れられた空間を定めるシリンダー（42）を含んで成る。上記要約中に述べたように筒状形状が好ましい。なぜなら、この形状は、マーカー挿入のために行なわれるべき切断のサイズを最小化するからである。また、この形状は、マーカーに合わせるためにある者が骨中にドリルで穴を開けるところの穴に最もよく一致する。この筒の本体は、キャップ（46）により密封され、又は他の方法でシールされる。本体は、好ましくは、延長された期間にわたり体によりよく耐えられることが知られている有機ポリマー；例えば、ポリメチル・メタクリレート、高密度ポリエチレン、又はセラミック、例えば酸化ジルコニア及び酸化アルミニウムから、構築される。マーカー・アセンブリーの全体は、時間にわたる骨の湾曲の発生を伴わずに骨の中に長期間移植されるのに充分に小さいものである。１つの例示的サイズは、マーカーが長さ4mm及び直径3mmであることを提供する。
以下に説明するように、水性画像形成剤の賢明な選択は、CT及びMRI画像形成モダリティーの両方の下で可視性であるマーカーの構築物を許容する。さらに、固体の外側の部分及び水性の内側の部分を含んで成るマーカーの使用により、そのマーカーは、非−侵入性経皮検出装置、例えば、水性コアと固体外側部分との間の固−液界面の存在を検出するために超音波を使用するものの使用を通じて、位置決めされることができる。
基準マーカー・アセンブリーがさまざまな画像形成モダリティーにおいて使用されるであろうことから、固定金属の使用は、完全に避けられる。金属の存在は、画像内に不所望の人工物及び画像歪みを生じさせることができ、そしてそのマーカーを局在化する（すなわち、その重心を付着決めし、かつ、同定する）ための努力を妨害することができる。固体金属の特性は、例えば高い導電性、常磁性、及びいくつかの金属については、強磁性は、一般的にMRIにおける使用には不適当である。
金属は、CTマーカーとして過去において使用されたけれども、それらは、しばしば一般的に最適に達していない。なぜなら、金属の高い線形減衰が不所望の画像人工物、例えば、スターバースト（starbursts）を発生させることができるからである。これらの人工物は、マーカーのサイズを減少させることによりいくぶん減少されることができるけれども、サイズにおけるこの減少は、そのマーカーの位置が測定されることができるところの精度をも減少させる。MRIにおいては、画像強度を減少させ、そしてその画像の位置を物理的にシフトさせる局所的磁場における妨害（いわゆる、“磁化率（susceptibility）″人工物）を生じさせる。このような物理的現象は、基準マーカーにおいては不適切である。画像形成剤として選ばれた材料の選定は、それ故、使用される画像モダリティーの下にある物理学により動かされる。
ヒト組織のCT研究においては、画像形成された最も輝いた解剖学的特徴は、骨であり、これは、他の組織よりも強くＸ−線を減衰する。この減衰は、単位径路長当りのＸ−線減衰を測定するいわゆる“線形減衰係数（linear attennution coefficient）″により特徴付けされる。この線形減衰係数は、電子密度（単位容積当りの電子の数）と伴に増加する。材料（例えば、マーカーの材料）を画像形成するときＸ−線CTイメージャーが骨よりもよく輝く画素を作り出すために、スキャンされる材料は、骨の電子密度よりも大きな電子密度をもたなければならない。それ故、Ｘ−線の吸収を増大させるための１つのアプローチは、単位容積当りの電子密度を増加させることである。これは、高い原子番号（Ｚ）の原子をもつ化合物をその画像形成された対象物に添加し、又はスキャンされる材料の密度を実質的に増加させることにより達成されることができる。いずれかの高いＺ値の原子で充分である。好適な材料は、バリウム、ヨウ素、チタン、タンタル、銀、金、白金、及びステンレス鋼を含む。これらの材料は、固体であり、又は、生物学的に適合性の液体中にイオンとして溶解されることができる。しかしながら、先に記載したように、基準マーカー内での固体金属の使用は、真の基準として使用されるべきマーカーの能力を分解する人工物を創り出す傾向がある。これらの人工物は、より高い線形減衰係数をもつマーカーについて、より高い。それらは、より大きなサイズのマーカーについてもより高い。特に、所定の線形減衰係数については、そのマーカーの形状及びサイズがそのマーカーを通してのより長い径路長が存在するように変更される場合に、画像人工物を生じさせる傾向を増加させる。それ故、希釈形態における高Ｚ値材料を提供することが必要である。
不所望の人工物を作り出さない適当なサイズの画像形成可能なマーカーを提供するための１つのアプローチは、CT画像形成剤によりマーカー・ハウジングをドープすることである。例えば、有機ポリマーから正常に作られたマーカーのためのハウジングは、塩として添加されたバリウムをもつことができる。あるいは、２酸化チタンをこのポリマー・ハウジングに添加することができる。金又は白金の塩も、そのハウジング殻に放射−不透明性を付与するために有効な材料であり、そしてそれ故CTスキャニング下画像形成性である。約400mg/mlまでのこれらの金属塩の濃度は、適当な画像人工物を発生させずにマーカーにおいて使用されることができる。そのようにドープされたマーカー・ハウジングの幾何中心を位置決めすることが未だ必要であろうということに留意すべきであり；それ故、そのドープされたハウジングの幾何は、好ましくは、その中心が、他の画像形成モダリティーに適合させるために使用されるいずれかの他の画像形成剤の容量の中心と一致するであろうように、形作られなければならない。
固体金属の使用に訴えずに高Ｚ値の剤を提供するための他のアプローチは、水溶液の形態でそれらの提供することである。高Ｚ原子、例えば、バリウム、ヨウ素、チタン、タンタン、銀、白金、及び鉄をもつ化合物の水溶液を、本発明に係る基準マーカー中の画像形成剤として使用することができる。特に、ヨウ素及び銀の化合物が、本目的に有効であることが発明された。
例えば、特定の好ましい態様においては、約50〜約600mg/mlの間の有効ヨウ素濃度をもつ有機分子を含むヨウ素の水溶液は、有効なCT画像形成剤を提供する。他の好ましい態様においては、約100mg/ml〜約600mg/mlの間の濃度において水に溶解された硝酸銀が有効である。いずれかの溶液がマーカー空隙により定められた容積を画像形成することにおいてCTにおいて有効であろう。
高−Ｚ水溶液の賢明な選択により、水の吸収特性と骨の吸収特性の15倍との間のいずれかにあるＸ−線CTにおける吸収特性をもつ一連のマーカーを作り出すことができる。しかしながら、MRI画像形成に対するこれらの剤の効果も、考慮されなければならない。同様にMRI画像形成が提示する追加の要求も考慮しなければならない。
例えば、CT画像形成だけが企図される場合の水溶液の使用は、任意的であり−他の担体、例えば、油を高−Ｚ番号元素のための担体として使用されることができるであろう。しかしながら、これはMRIに関してのケースではない。生物学的組織中のMRIマーカーの正確な位置決めは、水性画像形成剤により行われなければならない。水以外の物質は、異なる共鳴振動数、又は化学シフトを示し、それらの真の位置からずれた画像内に現われるであろう。それ故、一般的液体担体がCT並びにMRI画像形成剤の両方のために使用される場合、それは、水でなければならない。（化学シフトの現象は、文献中にさらに記載されており、そして本分野における実施者によく知られている。例えば、“Edge Artifacts in MR Image:Chemical Shift Effect,“Journal of Computer Assisted Tomgraphy 9（２）:252−257（1985）。）
MRIスキャニングの物理は、さらに考慮されなければならない。純粋な水は、高スピン密度並びに長いT1及びT2値によりプロトン核磁気共鳴において特徴付けされる。緩和時間は、２〜４秒間のレンジ内にある。MRI画像は、部分的にスピン密度並びにT1及びT2に基づく。画像の輝きに対するスピン密度の効果は、線形であり;1/2程のスピン密度の減少は、1/2程の輝きを減少させる。T1及びT2の効果は、指数関数的であり；例えば、1/2程のこれらの変更は、その画像内の輝度における86％の変化をもたらす。これらの因子は、以下のように数学的に要約されることができる。
Ｉ＝NC（ｅ−（TE/T2））（１−ｅ−（TR/T2））
式中、Ｉ＝シグナル強度、Ｎ＝スピン密度、パラメーターTR及びTEは、使用された放射線の振動数とグラジエント・パルスにより測定された反復時間（repetition time）とエコー時間（echo time）である。
これら３つのパラメータ、T1,T2、及びスピン密度は、溶液中のそれらの物理特性について選択された化学物質の添加により変更されることができる。１つのこのような性質は、常磁性であり、ここではこの添加された材料はその電子立体配置において不対電子をもつ。このような剤は、緩和時間T1とT2をかなり短縮する。他のような性質は、粘度である。他の化学物質は、ゲルを形成する点までさえも、溶液の粘度を変更するそれらの能力のためにその溶液に添加されることができる。粘度は重要な考慮である。なぜなら、それはT2に反比例するからである。溶液がより粘性になればなる程、存在する結合の数は増大し、そして水素核は、うす暗い画像をもたらす磁場と反応し、そしてこれに応答することができにくくなる。これらの粘度強化剤は、溶液中の水を希釈し、それによりスピン密度を減少させ、そして緩和時間T1及びT2を減少させる。添加された材料が何であれ、T1は、常に、T2に等しく又はそれより大きいであろう。
MRI強化に適当なMRI画像形成剤の低い濃度のために、これらの剤は、CT画像形成剤に対して有意な効果を全くもたない。しかしながら、MRI画像形成剤の効果は、CT画像形成剤の存在により曇らせられることができる。MR画像は、水性媒質中に添加された全ての溶質の累積効果により調節される。この調節は、MRシグナルを提供する水中の水素原子のもの相互作用による。３つの典型的なCT画像形成剤の、１つの典型的なMR画像形成剤の、及びこれらの２つのタイプの剤の選択された組合せの一般的な効果を以下に記す。
先の討議に従って、先に述べたように約600mg/mlまでの濃度において提供されるときCTスキャン下で好適な画像を提供する硝酸銀が50％程まで、観察されたスピン密度を減少させ（そして、それ故にMR画像の輝きを減少させる）ことが測定された。約600mg/mlの好ましい濃度においては、観察されたT1及びT2値は、約１秒である。硝酸銀の濃度が減少するとき、T1とT2値は、純粋な水の値に達する。この観察された効果は、（CT剤としての）硝酸銀に基づくさまざまなマーカー組成物を提供するための機会がMRI下ヒト組織に関して異なるコントラスト・レベルを作り出すことを許容する。
ヨウ素の約600mg/mlまでの濃度におけるイオヘキソール（iohexol、非イオンＸ−線CT画像形成剤）の溶液も、50％までの、観察されたスピン密度を減少させる。1mlの水溶液に当り150mgのヨウ素の濃度において、観察されたT1値は、300〜400ミリ秒であり、そして観察されたT2値は、100〜120ミリ秒である。これらのパラメーターる対する効果は、水溶液の粘度の増加から記録される類似の効果に従う。イオヘキソール濃度の全レングにわたり、ある者が50％程スピン密度を変更し、４秒から0.15秒までT1値を変化させ、そして４秒から0.04秒までT2値を変化させることができることが測定された。従って、イオヘキソールはまた、MRI下ヒト組織に関して異なるコントラストのレベルを作り出すためにさまざまなマーカー組成物を提供するために使用されることができる。
ヨウ素の約600mg/mlでの濃度におけるイオタラメート・メグルミン（iothalamate meglumine、イオン性Ｘ−線CT画像形成剤）の溶液は、75％までのレンジの係数程、観察されたスピン密度を減少させる。1mlの水溶液当り175mgのヨウ素の濃度において、観察されたT1値は、1200〜1500ミリ秒であり、そして観察されたT2値は、300〜350ミリ秒である。この溶液は、この濃度において粘性ではない。イオタラメート・メグルミン濃度の全レンジにわたり、ある者は、75％程プロトン・スピンを変更し、T1値を４秒から１秒に、そしてT2値を４秒から200ミリ秒に変化させることができることが測定された。従って、イソタラメート・メグルミンは、ヒト組織に関して異なるコントラストを作り出すためのさまざななマーカー組成物を提供するために使用されることができる。
制限内で、ある者は、T1がT2に等しい減少されたスピン密度の溶液、及びT1がT2よりも大きなスピン密度を提供する溶液を提供することができる。これらの変更された溶液のT1及びT2値は１ミリ秒から４秒までのレンジにあり、一方、そのスピン密度は、０モル（無水）から水素中111モル（純水）までのレンジにある。本発明は、基準マーカー内のMRI画像形成における使用に好適な物質の数を同定する。１つの好ましく好適なMRI画像形成剤は、ガドペンテテート・ジメグルミン（gadopentetate dimeglumine）である。他の可能性のあるMRI画像形成剤は、ガドテリドール（gadoteridol）である。（これまで述べた各物質は、注射可能なMRI画像形成剤としての使用についてFDA認可を受けている。）MRI画像形成剤としての使用のための他の可能性のある剤は、塩化第二鉄（Fecl3）及び硫酸銅（CuSO4）を0.5mM〜5mMの間の濃度において含む。造影剤及びそれらの特性のより完全なリストについては、Stark and Bradly著Magnetic Resonance Imaging,第２版の14章（この内容を引用により本明細書中に取り込む。）を参照のこと。
約0.5mM（ミリモル）までの濃度におけるガドペンテテート・ジメグルミン−DPTAの溶液（注射可能なMR造影剤）は、この溶液の観察されたスピン密度に対してほとんど効果をもっていないことが判明した。0.5mMの濃度においては、観察されたT1値は、50〜100ミリ秒であり、そして観察されたT2値は、８〜15ミリ秒である。この濃度の全レンジにわたり、ある者は、水素（水）中111モルのスピン密度を観察する。T1は、50ミリ秒から４秒まで変化し、そしてT2は、８ミリ秒から４秒まで変化する。これは、常磁性材料の報告された効果に従う。ガドペンテテート化合物に基づいてマーカー組成を変化させることにより、ヒト組織に関してさまざまな異なるコントラストを作り出すことができる。
直前に討議した４つの溶液は、水中の１溶質に基づく。多−モダリティー・マーカーを提供するために、CTもMR造影剤のバイナリー混合物（binary mixtures）を案出した。ガドペンテテート−DPTAと先に述べた他の化合物のいずれかとのバイナリー・コンビネーションは、シナジー効力を作り出す。MRIとCT画像形成剤の濃度を変化させることにより、スピン密度、T1およびT2を変更するための可能性のマトリックスは、MR画像形成パラメーターの全３タイプにおいて最大コントラストを与えるために溶液をあつらえる能力を増強する。例えば、永久マーカーに関しては、0.5mMにおけるガドペンテテート・メグルミン−DPTAと併合された175mg/mlの濃度におけるイオタラメート・メグルミンは、以下のMR特性をもつ溶液を作り出す:75〜80モル水に対応するスピン密度、400〜500ミリ秒のT1値、及び150〜200ミリ秒のT2値。さまざまな他のバイナリー組成物は、ある者が多くの異なる比のスピン密度、T1及びT2値を作り出すことを許容する。
これ故、これらの例が示唆するように、水のものよりも大きさにおいてより小さいスピン密度、T1及びT2のいずれかの組合せをもつ１セットのMRマーカーを作り出すことができる。このマーカー適用により特定されるようなこれらのパラメーターの最適値は、溶液の組成を指図する。
MRIとCTの両方について最適化されるべき１つのマーカーのために、その画像形成剤及びそれらの濃度は、その溶液及び／又はハウジングがその放射線−不透明性によりＸ−線中で識別されることができ、そして同時に、そのMRIパラメーターのセット−スピン密度、T1、及びT2によりMRI中で識別されることができる。先に述べたように、高Ｚ数元素に基づく化合物の水溶液がCT画像形成のための放射線−不透明の必要な程度を提供するであろうということが知られている。このような物質が、MRI造影剤、例えばガドペンテテート・ジメグルミン−DPTAとしてのそれらの使用について選択された化合物画像形成効果を減少させることができるということも知られている。有効なやり方でこれらの２つの剤を組み合せるために、それらは、さまざまな濃度において一緒に混合され、そしてある者が、両モダリティー下で許容される画像形成性であるマーカーを提供するそれぞれの濃度を経験的に測定するまで、CTとMRIの両方の下でテストされる。
このようなテストの経過の結果として、本出願人は、永久マーカー中で使用されるときにそれらの要求に適合する２つ好ましいバイナリー混合物を同定した；これらは、イオタラメート・メグルミン（175mgヨウ素/ml）とガドペンテテート・ジメグルミン−DPTA（0.5mM）及び硝酸銀（350mg/ml）とガドペンテテート・ジメグルミン−DPTA（0.5mM）である。１次的マーカーの場合においては、CT画像形成剤の濃度は、それぞれイオタラメート・メグルミンの水溶液1ml当り165mgのヨウ素及び200mg/硝酸塩1mlまで減少された。
本発明は、本発明の核心又は本質的特徴から外れることなく他の特定の態様において具現化される。例えば、本画像形成剤のための担体として使用される水溶液は、ゲルの特性を有することができるであろう。本画像形成剤は、特定の画像形成特性を最適化するために選択された３以上の化合物の混合物として提供されることができるであろう。
本発明は、本発明の核心又は本質的特徴から外れることなく他の特定の形態において具現化されることができる。例えば、図中に示されたものよりもより平たくより皿−様のマーカーを使用することができる。Ｘ−線の通過の最も大きな寸法を増加させることは、CTにおける画像の輝度をブーストする。それは、ある者がそのマーカーの画像がその対応の画素において失われるようにならないようなより厚いスライスをもってCTスキャンを撮影することも可能にする。よりリファインされた視界のための充分な時間が存在しないとき、これは、外傷ケースにおいて特に有用である。
他の変種においては、先に討議した画像形成剤は、１の画像モードのために信頼されることができ、そして他の技術が、第２モードにおいて本マーカーを位置決めするために信頼される。例えば、ある者は、先に討議した画像形成剤を使用して第一モダリティー（例えば、MRI）の下でマーカーを画像形成することができ、そして次に、第２画像形成装置の物理空間内にそのマーカーを物理的に位置決めすることにより第２画像形成モダリティー（例えば、CT）により生成される画像空間内にそのマーカーを位置決めする。例えば、米国特許第5,142,930号（この内容を引用により本明細書中に取り込む。）又は米国特許第4,991,579号中に開示されているようなロボットの腕が上記目的のために使用されることができるであろう。なぜなら、スキャンの経過中、画像空間内の各点のアドレスは、一般的に、その画像形成装置に関して、そしてそれ故にいずれかのアーム（例えば、上記′930特許中に開示されているもの）に関して、又はその位置が、その装置に関して明確に定められている他の装置に関して定められるからである。ある者は、次に、たとえそれがその画像モードにおいて直接的に画像形成可能でなくとも、マーカーの位置を含むように画像空間内の対応の点を標識することができる。
【図１Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ｂ】
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【図１Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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