(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
酢酸、酢酸−水混合物、または酢酸−アルコール混合物中においてイミノスチルベンをアルカリシアン酸塩で変換することを特徴とする、５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミドの製造方法であって、
前記アルカリシアン酸塩を水溶液の形態で加える、方法。
【請求項２】
酢酸−水混合物が２０重量％までの水を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
酢酸−アルコール混合物が１０重量％までのアルコールを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
アルコールとしてメタノールまたはエタノールを使用する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
アルカリシアン酸塩を徐々に反応混合物に加える、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
アルカリシアン酸塩として、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムを使用する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミドの製造方法に関する。この物質はカルバマゼピンの一般名で治療に使用される。カルバマゼピンは有用な生理学的特性を有する。カルバマゼピンは、中枢神経系統の多くの病気の治療に役立つ。
【０００２】
【従来技術および発明が解決しようとする課題】
カルバマゼピンの合成には多くの方法が公知である。カルバマゼピンは、
−  イミノスチルベンをホスゲンで５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボン酸塩化物に変換し、続いてアンモニアを加えて遊離化合物にするか、あるいは反応混合物を得る（ＵＳ−ＰＳ  ２９４８７１８、ＤＤ−ＰＳ  ２９７９６２および２９８５０８ならびにＥＰ  ４２３６７９）か、あるいは
−  １０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピンをホスゲン、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、炭酸カリウムおよびアンモニアで順次変換する（ＧＢ−ＰＳ  １２４５６０６）か、あるいは
−  イミノスチルベンをアシルイソシアナートで５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−（Ｎ−アシル）−カルボキサミドに変換し、続いて加水分解する（ＤＥ−ＯＳ  ２３０７１７４）か、あるいは
−  ５−（メチルイソチオカルバモイル）−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−ヨウ化水素酸塩をアルカリで変換する（ＤＥ−ＯＳ  ２６３７６６６）か、あるいは
−  ５−シアノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピンを酸またはアルカリで加水分解する（ＥＰ  ０２９４０９）
ことにより製造することができる。
【０００３】
これらの公知の方法は一連の欠点を有する。例えば、上記方法の多くの場合、毒性の高いホスゲンないしハロゲンシアンの使用が必要である。ＤＥ−ＯＳ  ２３０７１７４による合成では、入手困難なアシルイソシアナートを必要としている。ＤＥ−ＯＡ  ２６３７６６６による製造では副生成物として毒性のメチルメルカプタンが生じる。
【０００４】
カルバマゼピンはさらに、
−  イミノスチルベンを、有機溶剤または溶剤混合物中、酸性媒体の存在下で、シアン酸で変換することにより製造できる（ＥＰ  ２７７０９５）。酸性媒体は反応に触媒としてのみ関与し、イミノスチルベンとシアン酸の変換速度を高めるのに役立つ。変換に必要なシアン酸は気体状で反応混合物中に導入されるが、シアン酸は、シアン酸塩の酸処理によって得ることもできる。
【０００５】
シアン酸は、水、アルコールおよびアミンと好ましくない副反応を起こすので、変換を非プロトン性の高い条件下、すなわち水、アルコールおよびアミンをできるだけ含まない有機溶剤中で、水蒸気を排除して行う。
【０００６】
これらの条件により、全体的な反応操作が難しくなり、追加の材料および技術的な手間がかかる。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明の目的は、上記の欠点が無い、技術的に簡単に操作できるカルバマゼピンの製造方法を開発することである。
【０００８】
この目的は驚くべきことに、本発明により、酢酸、酢酸−水または酢酸−アルコール混合物中でイミノスチルベンをアルカリシアン酸塩で変換することにより達成される。
【０００９】
シアン酸ナトリウムまたはカリウムの様なアルカリシアン酸塩によるイミノスチルベンの変換は、２０〜約１００℃の温度範囲で実行することができる。本発明の方法の好ましい実施態様では、６０℃で、イミノスチルベンを酢酸混合物中に分散させた液に、攪拌しながら、アルカリシアン酸塩を徐々に加えるが、その際、シアン酸塩はイミノスチルベンに対して約５０モル％過剰にする。
【００１０】
本発明の方法では、酢酸−水混合物は２０重量％までの水を含むことができる。本発明の変換を酢酸−アルコール混合物中で行う場合、１０重量％までのアルコールを含むことができる。好ましくは、メタノールやエタノールの様なアルコールを反応に使用する。
【００１１】
アルカリシアン酸塩を徐々に加える操作は、その固体を少量ずつ加えることにより実行することもできる。しかし、特に水に溶解し易いシアン化カリウムを使用する場合、アルカリシアン酸塩の水溶液を滴下するのが有利である。アルカリシアン酸塩の水溶液を滴下できるので、本発明の方法は技術的に特に簡単に実行することができる。
【００１２】
アルカリシアン酸塩によるイミノスチルベンの変換に使用した溶剤混合物は、反応混合物から留別した後、本発明の変換にさらに使用することができる。
【００１３】
本発明の方法の成果は、多くの点で驚くべきことである。文献からは、ある種の芳香族第１アミンは、酢酸水溶液中でアルカリシアン酸塩により、対応する尿素誘導体に変換され得ることが分かっている。その際、例えばＫｕｒｚｅｒ（Ｏｒｇ．  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｌｌ．  Ｖｏｌ．  ＩＶ，  ４９頁）は、１：１０〜１：１の比率の酢酸−水混合物で処理している。しかし、これらの反応条件下では、イミノスチルベンの、つまり第２ジアリールアミンのアルカリシアン酸塩による変換は成功しない。一方では、イミノスチルベンが上記の芳香族第１アミンと比較して塩基性が非常に乏しく、他方、イミノスチルベンの酢酸中での溶解性がこのアミンよりはるかに小さいためである。この僅かな溶解性は、水およびアルコールの添加によりさらに低下する。
【００１４】
ＥＰ  ２７７０９５の説明により、当業者は、空気中に含まれる様な微量の水分でも望ましい変換に悪影響を与える、ないし変換を妨害することが分かる筈である。
【００１５】
したがって、総溶剤量に対して２０重量％までの水を含む酢酸混合物中で、アルカリシアン酸塩によるイミノスチルベンの変換が容易に、非常に良好〜良好な収率で行われることは予期せぬことであろう。同様に、本発明により得られる、酢酸−アルコール混合物中における変換の高収率も驚くべきことであった。本発明の変換を酢酸混合物中で行い、その際、この混合物中に５〜１０％の水またはアルコールが存在する中で非常に良好な収率が得られることは非常に有利である。
【００１６】
【実施例】
下記の実施例により本発明の方法をより詳細に説明する。
実施例１
イミノスチルベン１００ｇを酢酸１０００ｍｌに分散させ、攪拌しながら６０℃に加熱する。次いで１６０分以内に、９０％シアン化ナトリウム５４ｇを１１回に分けて加える。反応の過程で、カルバマゼピンの析出が開始する前に、イミノスチルベンはほとんど完全に溶解する。シアン化ナトリウムの添加が終了した後、反応混合物をさらに６０℃で２０分間攪拌する。続いて１８〜２０℃に冷却し、この温度で２時間攪拌する。沈殿したカルバマゼピンを吸引分離し、無水酢酸６０ｍｌで洗浄し、乾燥させる。
収量１０７．８ｇ（理論値の８７．９％）、融点１９３〜１９４℃
母液から水流ポンプ真空中で酢酸を留別する。残留物から酢酸ナトリウムを水で溶解させ、カルバマゼピンを吸引分離し、乾燥させ、トルエンから再結晶化させる。これによって、さらに融点１９１〜１９３℃のカルバマゼピン９．８ｇ（８．０％）が得られる。総収量は９５．９％になる。
実施例２
イミノスチルベン１００ｇを、無水酢酸９００ｍｌおよび水１００ｍｌからなる混合物に分散させ、攪拌しながら６０℃に加熱する。次いで２．７５時間以内に、９０％シアン化ナトリウム５８．３ｇを１６回に分けて加える。２時間反応させた後、短時間８０℃に加熱して少量の未溶解イミノスチルベンを溶解させる。シアン化ナトリウムの添加が終了した後、反応混合物を１８〜２０℃に冷却し、この温度で０．５時間攪拌する。沈殿したカルバマゼピンを吸引分離し、酢酸６３ｍｌと水９ｍｌの混合物７０ｍｌで洗浄し、乾燥させる。
収量１１０．１ｇ（理論値の８９．８％）、融点１９１〜１９５℃
母液から溶剤を留別する。残留物から酢酸ナトリウムを水で溶解させ、カルバマゼピンを吸引分離し、乾燥させ、トルエンから再結晶化させる。これによって、さらに融点１８８〜１９０℃のカルバマゼピン５ｇ（４．１％）が得られる。総収量は９３．９％になる。
実施例３
イミノスチルベン３０ｇを、酢酸２２５ｍｌおよび水４５ｍｌからなる混合物に分散させ、攪拌しながら６０℃に加熱する。次いで２．７５時間以内に、９０％シアン化ナトリウム１７．５ｇを１６回に分けて加える。１．５時間反応させた後、短時間８０℃に加熱して少量の未溶解イミノスチルベンを溶解させる。シアン化ナトリウムの添加が終了した後、反応混合物を６０℃でさらに１０分間保持する。その後、１８〜２０℃に冷却し、この温度で１時間攪拌する。沈殿したカルバマゼピンを吸引分離し、酢酸−水混合物（６：１）２０ｍｌで洗浄し、乾燥させる。収量３２．９ｇ（理論値の８９．２％）、融点１８９〜１９１℃
母液から溶剤をすべて留別する。残留物から酢酸ナトリウムを水で溶解させ、カルバマゼピンを吸引分離し、乾燥させ、トルエンから再結晶化させる。これによって、さらに融点１９１〜１９３℃のカルバマゼピン１．８ｇ（４．８％）が得られる。総収量は９４％になる。
実施例４
イミノスチルベン６０ｇを、酢酸６００ｍｌに分散させ、攪拌しながら６０℃に加熱する。次いで９８％シアン化カリウム４０ｇおよび水６６ｍｌからなる溶液を調製し、２時間かけて滴下する。この間に反応混合物を短時間８０℃に加熱して未溶解イミノスチルベンを溶解させる。シアン化カリウムの添加が終了した後、反応混合物を室温に冷却し、沈殿したカルバマゼピンを吸引分離し、乾燥させる。融点１９０〜１９３℃の生成物３３ｇ（理論値の８９．９％）が得られる。
【００１７】
母液から、実施例３と同様にして、さらに３．３ｇが得られる。これによって総収量は９３．２％になる。
実施例５
イミノスチルベン１００ｇを、酢酸１０００ｍｌおよび水１５０ｍｌからなる混合物に分散させ、攪拌しながら６０℃に加熱する。次いで５時間以内に、９８％シアン化カリウム６０．８ｇを１３回に分けて加える。シアン化カリウムの添加が終了した後、反応混合物をさらに３０分間攪拌し、次いで１８〜２０℃に冷却する。沈殿した結晶を吸引分離し、酢酸６０ｍｌおよび水４００ｍｌで洗浄し、乾燥させる。
収量１１．２ｇ（理論値の９０．９％）、融点１９１〜１９３℃
母液から溶剤を留別し、残留物から酢酸カリウムを水で溶解させる。カルバマゼピンを吸引分離し、水洗し、トルエンから再結晶化させ、乾燥させる。この様にして、さらに融点１９０〜１９２℃のカルバマゼピン７．５ｇ（理論値の６．１％）が得られる。総収量は９７％になる。
実施例６
イミノスチルベン３ｋｇを、酢酸２８．５リットルおよび水１．５リットルからなる混合物に入れ、攪拌しながら６０℃に加熱する。２時間以内に、９８％シアン化カリウム１．６６ｋｇを加え、１５℃に冷却し、この混合物を２０〜１５℃でさらに２時間保持し、吸引分離し、酢酸２リットルで洗浄し、乾燥させる。
収量３．３９ｋｇ（理論値の９２．５％）、融点１９０〜１９２℃
酢酸２２リットルを留別し、残留物に水１０リットルを加え、短時間攪拌し、吸引分離し、水５リットルで洗浄し、乾燥させることにより、さらに生成物０．２８ｋｇが沈殿する。トルエンから再結晶化することにより、融点１９１〜１９４℃の生成物０．２３ｋｇ（理論値の６．３％）が得られる。総収量は９８．８％になる。
実施例７
イミノスチルベン３０ｇを、酢酸３６０ｍｌおよびエタノール５０ｍｌに入れ、攪拌しながら６０℃に加熱し、この温度で１．５時間以内に、９８％シアン化ナトリウム２０ｇを加える。短時間８０℃に加熱し、６０℃でさらに１時間攪拌し、１５℃に冷却し、吸引分離し、酢酸２０ｍｌで洗浄し、乾燥させる。
収量２９．４ｇ（理論値の８０．３％）、融点１８９〜１９２℃
母液にシアン化ナトリウム１ｇを加え、母液を蒸留し、残留物に水を加え、乾燥生成物をトルエンから再結晶化させることにより、融点１９０〜１９３℃のカルバマゼピンがさらに４．９ｇ（理論値の１３．４％）得られる。総収量は９３．７％になる。