(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
基剤成分が（Ａ−Ｂ）ｎＸまたは（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性重合体〔式中、Ａは実質的にモノビニル置換芳香族化合物重合体ブロック、Ｂは実質的に共役ジオレフィン共重合体ブロック、ｎは３〜７の整数、Ｘはｎの重合体鎖（Ａ−Ｂ）が結合している多官能化合物から誘導された残基を表す〕と脂肪酸及び／またはその塩、脂肪酸エステル及び、高級アルコールの中から選ばれた少なくとも１種類以上の成分、ポリエチレングリコール、天然ガム質及び吸水高分子を必須成分とし、薬効成分としてクロニジンを含有してなる非水系クロニジン経皮投与製剤。
【請求項２】
基剤成分として（Ａ−Ｂ）ｎＸまたは（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性重合体５〜５０重量％、ポリエチレングリコール１〜１０重量％、脂肪酸及び／またはその塩１〜１０重量％、天然ガム質０．５〜６重量％、吸水高分子０．５〜２０重量％及び薬効成分であるクロニジン０．１〜１５．０重量％含有することを特徴とする請求項１記載の非水系クロニジン経皮投与製剤。
【請求項３】
基剤成分として（Ａ−Ｂ）ｎＸまたは（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性重合体５〜５０重量％、ポリエチレングリコール１〜１０重量％、脂肪酸エステル１〜１０重量％、天然ガム質０．５〜６重量％、吸水高分子０．５〜２０重量％及び薬効成分であるクロニジン０．１〜１５．０重量％含有することを特徴とする請求項１記載の非水系クロニジン経皮投与製剤。
【請求項４】
基剤成分として（Ａ−Ｂ）ｎＸまたは（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性重合体５〜５０重量％、ポリエチレングリコール１〜１０重量％、高級アルコール１〜１０重量％、天然ガム質０．５〜６重量％、吸水高分子０．５〜２０重量％及び薬効成分であるクロニジン０．１〜１５．０重量％含有することを特徴とする請求項１記載の非水系クロニジン経皮投与製剤。
【請求項５】
基剤成分として（Ａ−Ｂ）ｎＸまたは（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性重合体５〜５０重量％、ポリエチレングリコール１〜１０重量％、脂肪酸及び／その塩、脂肪酸エステル、高級アルコールの中から選ばれた２種類以上の成分の含有率１〜１０重量％、天然ガム質０．５〜６重量％、吸水高分子０．５〜２０重量％及び薬効成分であるクロニジン０．１〜１５．０重量％含有することを特徴とする請求項１記載の非水系クロニジン経皮投与製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、クロニジンを持続的に放出するのに好適な非水系クロニジン経皮投与製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
経皮吸収性の全身性薬物であるクロニジンを経皮より投与しようとする試みが種々なされている。例えば、特開昭５４−２０１２９号公報及び、特開昭５７−１５０６１４号公報に開示の経皮投与治療剤（降圧性治療剤）は、薬物貯蔵層より皮膚と接触する感圧粘着層を通じて、場合によっては薬物透過制御膜を介し制御されたクロニジンの放出を行おうとする試みである。また、特開昭５６−３６４１３号公報においては、経皮製剤中での薬物濃度を変化させ、所定のクロニジンの放出を得ようとするものである。さらに特開昭５９−６２８６号公報、特開昭５８−２０８２１６号公報においては、吸収促進剤を併用してクロニジンの吸収を高めようとするものなどである。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記のように各種検討が行われているクロニジン経皮投与製剤は、１つには複雑な構造のため、その製造に特殊な工程を必要とし、製造設備が高くなる。他の面では含有された活性物質は限られた割合しか利用されず生物学的利用率が低い。また、吸収促進剤等の添加は、経皮に投与するという面から皮膚刺激の点で問題が生じる場合がある。さらに、薬物溶解型のマトリックス製剤では、コントロールされた放出性という点で信頼性が劣る。
【０００４】
以上の問題点に鑑み、本発明者らは
１）シンプルな構造
２）生物学的利用率の向上
３）皮膚刺激の低減
４）放出性のコントロール
を図ったクロニジン経皮投与製剤を提供することを目的とし鋭意検討を続けた結果、本発明の完成に至ったものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明のクロニジン経皮投与製剤は、
１）製剤のベースとして（Ａ−Ｂ）ｎＸまたは（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性重合体〔式中、Ａは実質的にモノビニル置換芳香族化合物重合体ブロック、Ｂは実質的に共役ジオレフィン共重合体ブロック、ｎは３〜７の整数、Ｘはｎの重合体鎖（Ａ−Ｂ）が結合している多官能化合物から誘導された残基を表す〕
２）ポリエチレングリコール
３）脂肪酸及び／またはその塩、脂肪酸エステル、高級アルコールの中から選ばれた少なくとも１種類以上の成分
４）天然ガム質
５）吸水性高分子、
を必須成分として含有するものであるが、水を含有しない非水系の製剤である。
【０００６】
本発明に用いられるクロニジンとは、一般名  ２−〔（２，６−ジクロロフェニル）イミノ〕イミダゾリンの化合物である。
【０００７】
このクロニジンの含有量は、クロニジン経皮投与製剤中に０．１〜１５重量％、好ましくは０．５〜１０重量％、さらに好ましくは１〜７重量％である。
本発明において、製剤ベースとして用いられる（Ａ−Ｂ）ｎＸまたは（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性重合体は、具体的には市販品として容易に入手できるシェル化学製のスチレン―ブタジエン―スチレンブロック共重合体（カリフレックスＴＲ−１１０１）、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（カリフレックスＴＲ−１１０７、カリフレックスＴＲ−１１１１）等、フィリップペトロリアム社製のソルプレン  ４１８、日本合成ゴム社製のＪＳＲ５０００、ＪＳＲ５００２、ＪＳＲ５１００、日本ゼオン社製のクインタック３４２１等が挙げられるが、特にスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体が好適に用いられる。このような、（Ａ−Ｂ）ｎＸまたは（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性重合体を製剤ベースとして用いることによって、クロニジンの放出、生物学的利用率の大幅な向上が図れる。
【０００８】
本発明において用いられるポリエチレングリコールは具体的にはポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール１０００、ポリエチレングリコール１５００、ポリエチレングリコール１５４０、ポリエチレングリコール４０００が好適に用いられる。
【０００９】
本発明において用いられる脂肪酸は具体的にはカプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシレン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸が好適に用いられる。
【００１０】
本発明において用いられる脂肪酸塩は具体的には上記脂肪酸のナトリウム塩、トリエタノールアミン塩が好適に用いられる。
【００１１】
本発明において用いられる脂肪酸エステルは具体的にはオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ミリスチン酸ミリスチル、ミルスチン酸オクチルドデシル、ステアリン酸コレステリル、アジピン酸ジイソプル、カプリルカプリン酸トリグリセライドが好適に用いられる。
【００１２】
本発明に用いられる高級アルコールは具体的にはカプリルアルコール、デシルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、リノレニルアルコールが好適に用いられる。
【００１３】
本発明に用いられるポリエチレングリコールと脂肪酸、脂肪酸塩、脂肪酸エステル（以下脂肪酸類と呼ぶ）、高級アルコールの配合は、クロニジンの溶解性、製剤からの放出、経皮吸収等を大幅に向上させるものである。また、ポリエチレングリコールと脂肪酸類、高級アルコールをクロニジンの溶解剤、吸収促進剤として（Ａ−Ｂ）ｎＸまたは（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性重合体ベース製剤に配合された例はなく、それを示唆する公知文献も見あたらない。
【００１４】
本発明に用いられる天然ガム質は、天然にある特殊な植物から分泌される樹脂で、例えばアラビアガム、トラガカントガム、グアガム、カラヤガム、ベンゾインガム等が用いられ、カラヤガム、グアガム等が特に好ましく用いられる。
【００１５】
本発明に用いられる吸水高分子は、自重の１０倍以上の水を吸収しゲル化膨潤するものであって、好ましくは微粉体のもので、例えばポリアクリル酸およびその金属塩、例えばナトリウム塩、カルボキシメチル化されたポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースおよびその金属塩、カルボキシメチルポリマー等に軽度の架橋結合を導入したものデンプンアクリロニトリルグラフトケン化物金属塩等が用いられ、好ましくは、これらの微粉体が用いられる。具体的には（株）三洋化成製サンウエットＩＭ−３００，ＩＭ−１０００，ＩＭ−１０００ＭＰＳ等）、（株）住友化学製スミカゲル（ＳＰ−５２０，ＳＰ−５４０，Ｎ−１００，ＮＰ−１０２０，ＮＰ−１０４０等）、（株）荒川化学製アラソーブ（８００，８００Ｆ，Ｓ−１００Ｆ等）が用いられる。
【００１６】
これら、弾性体、ポリエチレングリコール、脂肪酸類、高級アルコール、天然ガム質、吸水高分子を必須成分とする基材成分を用いることによって、利用率の向上と、貼付時の発汗等によるムレ、薬物の刺激等による発赤、気触れの大幅な低減が図れる。また、基剤中でクロニジンはポリエチレングリコールを主体とするエマルジョン中に高濃度で存在すると考えられ、このことがゼロ次放出を可能とした。すなわち、ゼロ次の放出を達成するために理論的には膜制御リザーバー型製剤とするか、薬物分散型マトリックス製剤とするかを選択することが可能であるが、どちらのタイプの製剤も利用率が低いという欠点がある。また、薬物分散型マトリックス製剤において、利用率を高めるために、薬物結晶の基剤中への溶解速度を高めるには限界がある。そこで、本発明のクロニジン経皮投与製剤中ではエマルジョン中のクロニジン分子の熱力学的エネルギーは結晶状態よりも高い状態にあり、基剤中への溶出は速やかである。ここに利用率が高く、放出性がコントロールされたクロニジン経皮投与製剤が完成された。
【００１７】
本発明のクロニジン経皮投与製剤中、（Ａ−Ｂ）ｎＸまたは（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性重合体、ポリエチレングリコール、脂肪酸エステル、吸水高分子の好ましい含有量は以下の通りである。
【００１８】
すなわち、（Ａ−Ｂ）ｎＸまたは（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性重合体、ポリエチレングリコール、脂肪酸類、高級アルコール、天然ガム質、吸水性高分子からなる必須成分の含有量の総量は、製剤中、２０〜９９重量％、さらに好ましくは３０〜６０重量％である。さらに各々の成分の含有量は、製剤中（Ａ−Ｂ）ｎＸまたは（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性重合体５〜５０重量％、さらに好ましくは１０〜４０重量％、ポリエチレングリコール１〜１５重量％、さらに好ましくは３〜１０重量％、脂肪酸類、高級アルコールの中から選ばれる１種類以上の成分の合計１〜１５重量％、さらに好ましく２〜１０重量％、天然ガム質０．５〜６重量％、さらに好ましくは１〜４重量％、吸水高分０．５〜２０重量％、さらに好ましくは１〜１０重量％であり、この範囲の組合せが最も本発明の効果を現す。
【００１９】
本発明のクロニジン経皮投与製剤には、上記必須成分に加え従来公知の流動パラフィン等の軟化剤、粘着付与剤、無機充填剤の配合が適宣適量含有される。
【００２０】
また、本発明の製剤の支持体としては、薬物の放出に影響がなく柔軟性に優れるものが望ましく、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン等のフィルム又は織布、アルミ箔より選ばれるか又はこれらが張り合わされた柔軟性のあるプラスチックフィルム又は織布などの複合素材が望ましい。
【００２１】
次に、本発明のクロニジン経皮投与製剤の製造法について説明する。まず、基剤成分を加熱溶解した後、薬物、ポリエチレングリコール、脂肪酸エステルを加え、上記の支持体に展膏し、ライナーで覆い、所望の形状に切断製品となすか、あるいは一旦、剥離処理の施されたフィルムに展膏後、適当な支持体に転写圧着製品となすこともできる。
【００２２】
また、ヘキサン、ヘプタン、酢酸エチル、トルエン等の溶剤に基剤成分と薬物（クロニジン）を溶解分散し、上記の支持体に塗膏乾燥後、ライナーで覆い、所望の形状に切断製品となすか、あるいは一旦、剥離処理の施されたフィルムに展膏後、適当な支持体に転写圧着製品となすこともできる。
【００２３】
【作用】
このようにして得られた本発明のクロニジン経皮投与製剤は、含有薬物であるクロニジンの放出を高め、生物学的利用率を向上させると共に、連続投与、長期投与においての皮膚刺激を大幅に軽減させる。
【００２４】
【実施例】
以下、実施例、試験例を挙げて本発明をより詳細に説明する。なお、実施例、比較例、参考例中、“部”とあるのはすべて重量部を意味する。
【００２５】
実施例１
0003568966.tif 000002
この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００２６】
実施例２
0003568966.tif 000003
この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００２７】
実施例３
0003568966.tif 000004
この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００２８】
実施例４
0003568966.tif 000005
この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００２９】
実施例５
0003568966.tif 000006
この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００３０】
実施例６
0003568966.tif 000007
この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００３１】
実施例７
0003568966.tif 000008
この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００３２】
実施例８
0003568966.tif 000009
この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００３３】
実施例９
0003568966.tif 000010
この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００３４】
実施例１０
0003568966.tif 000011
この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００３５】
実施例１１
0003568966.tif 000012
この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００３６】
実施例１２
0003568966.tif 000013
この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００３７】
実施例１３
0003568966.tif 000014
この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００３８】
実施例１４
0003568966.tif 000015
この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００３９】
実施例１５
0003568966.tif 000016
この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００４０】
実施例１６
0003568966.tif 000017
この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００４１】
実施例１７
0003568966.tif 000018
この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００４２】
実施例１８
0003568966.tif 000019
この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００４３】
実施例１９
0003568966.tif 000020
この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００４４】
実施例２０
0003568966.tif 000021
この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００４５】
実施例２１
0003568966.tif 000022
この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００４６】
実施例２２
0003568966.tif 000023
この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００４７】
実施例２３
0003568966.tif 000024
この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００４８】
実施例２４
0003568966.tif 000025
この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００４９】
比較例１
0003568966.tif 000026
この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００５０】
比較例２
0003568966.tif 000027
この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００５１】
比較例３
0003568966.tif 000028
この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００５２】
比較例４
0003568966.tif 000029
この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００５３】
比較例５
0003568966.tif 000030
この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００５４】
比較例６
0003568966.tif 000031
この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００５５】
参考例１
0003568966.tif 000032
この処方で混合した後、溶剤蒸発後の膏体厚みが実施例と同様になるよう上記の支持体、またはライナーに展膏し、以後は上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与製剤とした。
【００５６】
参考例２
0003568966.tif 000033
この処方で混合した後、膏体厚みが実施例と同様になるよう上記の支持体、またはライナーに展膏し、以後は上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与製剤とした。
【００５７】
試験例１（ヘアレスマウス皮膚透過試験１）
実施例４、９、１４、２０及び比較例１を用い、ヘアレスマウス皮膚透過試験を行った。図１に示されるように、実施例４、９、１４、２０は比較例１に比較し、明らかにクロニジンの放出が高く、クロニジンの皮膚透過性がコントロールされていることを示している。これは本発明の製剤が基剤成分としてポリエチレングリコールと脂肪酸類、高級アルコールを用いていることに起因するものである。すなわち本発明の有用性を裏づけるものである。
【００５８】
試験例２（ヘアレスマウス皮膚透過試験２）
実施例１４及び比較例１、２、３を用い、ヘアレスマウス皮膚透過試験を行った。図２に示されるように、実施例１４は比較例１、２、３に比較し、明らかにクロニジンの放出が高いことを示している。また、ポリエチレングリコール、脂肪酸類をそれぞれ単独で用いるよりも、両方とも配合した方が放出が高い。これは本発明の製剤が、ポリエチレングリコールと脂肪酸類を組み合わせて用いていることに起因するものである。すなわち本発明の有用性を裏づけるものである。
【００５９】
試験例３（ヘアレスマウス皮膚透過試験３）
実施例１４及び参考例１、２を用い、ヘアレスマウス皮膚透過試験を行った。図３に示されるように、実施例１４は参考例１、２に比較し、明らかにクロニジンの放出が高い。これは本発明の製剤が基剤成分として（Ａ−Ｂ）ｎＸまたは（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性重合体とポリエチレングリコールと脂肪酸類を用いていることに起因するものである。すなわち本発明の有用性を裏づけるものである。
【００６０】
試験例４（皮膚刺激試験）
実施例１４、２０及び比較例４、５、６を用い、健康成人男子２０名の胸部に３．５日間、貼付し皮膚の状態を観察した。表１に示されるように、実施例１４は比較例４、５、６に比較し、明らかに皮膚刺激が少なく天然ガム質、吸水高分子の配合による効果が現れているものである。すなわち本発明の有用性を裏づけるものである。
なお、皮膚刺激判定基準は下記の通りである。
変化なし            ；        −
微弱な発赤        ；        ±
明瞭な発赤        ；        ＋
重篤なかぶれ    ；        ＋＋
【００６１】
【表１】
0003568966.tif 000034
【００６２】
【発明の効果】
以上説明したように、（Ａ−Ｂ）ｎＸまたは（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性重合体とポリエチレングリコール、脂肪酸類または高級アルコール、吸水高分子を必須成分として含む本発明のクロニジン経皮投与製剤は、クロニジンの放出に最も適した製剤となり、充分な薬効を発現し、しかも発赤、かぶれ等の副作用を著しく減少させた理想的なクロニジン経皮投与製剤として、産業上非常に有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】ヘアレスマウス皮膚透過試験１を示す。
【図２】ヘアレスマウス皮膚透過試験２を示す。
【図３】ヘアレスマウス皮膚透過試験３を示す。
【符号の説明】
図１において
○  実施例４
□  実施例９
△  実施例１４
＊  実施例２０
●  比較例１
図２において
○  実施例１４
□  比較例１
△  比較例２
＊  比較例３
図３において
○  実施例１４
□  参考例１
△  参考例２
【図１】
0003568966.tif 000035
【図２】
0003568966.tif 000036
【図３】
0003568966.tif 000037