(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
５０重量％〜７０重量％のラクツロース含量及び１０重量％〜３０重量％のラクツロースとは異なる炭水化物の合計含量を有する市販のシロップ水溶液からの１％より低いラクツロースとは異なる炭水化物の含量及び９８．５％より高い純度を有する結晶性ラクツロースの調製方法であって、
シロップ水溶液を７０°ブリックス〜８０°ブリックスの糖濃度まで部分蒸発させ、その濃縮シロップに５％〜３０％の結晶性三水和ラクツロースを添加し、そのシロップから結晶化する結晶性三水和ラクツロースを分離し、０．５  重量％の残留含水量まで乾燥することを特徴とする結晶性ラクツロースの調製方法。
【請求項２】
市販のシロップ水溶液が下記の組成：５０重量％〜７０重量％のラクツロース、３〜９重量％のラクトース、３〜１４重量％のガラクトース、４〜７重量％のその他の炭水化物を有することを特徴とする請求項１に記載の結晶性ラクツロースの調製方法。
【請求項３】
下記の工程：
ａ）前記市販のシロップ水溶液を連続して攪拌しながら５０℃〜６０℃の温度及び２６６０〜６６５０Ｐａの圧力で７０°ブリックス〜８０°ブリックスの糖濃度まで蒸発させる工程；
ｂ）得られる濃縮シロップを５℃〜２０℃に冷却し、そのシロップ中に存在するラクツロースの５〜３０重量部の量の結晶性三水和ラクツロースを添加する工程；
ｃ）得られた懸濁液を前記温度で２０〜１２０  時間の期間にわたって攪拌し、シロップ中に存在するラクツロースが三水和ラクツロースの形態で結晶化する工程；
ｄ）結晶化した三水和ラクツロースを母液から遠心分離または濾過により分離し、冷水で洗浄し、６６５０〜１３３００Ｐａ  の圧力で３０℃〜６０℃の温度で乾燥させて０．５  ％未満の含水量を有する結晶性ラクツロースを得る工程
を含む請求項１に記載の結晶性ラクツロースの調製方法。
【請求項４】
工程ｂ）の濃縮シロップが５５重量％〜６２重量％のラクツロース含量を有する請求項３に記載の方法。
【請求項５】
市販シロップ中に存在するラクツロースの５〜１５％の範囲の量の結晶性三水和ラクツロースを添加する請求項３に記載の方法。
【請求項６】
結晶性三水和ラクツロースの分離から得られる母液を、イオン交換樹脂を含むカラムに１回〜数回通してラクツロースとは異なる炭水化物の含量を前記制限内に低下する請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記イオン交換樹脂による処理後の母液を原料の市販のシロップ水溶液と混合する請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は市販のシロップ水溶液の結晶化による高純度の結晶性ラクツロースの調製方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
ラクツロース、即ち４−Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−フラクトフラノースは、その下剤作用、肝機能不全、特に門脈性全身性脳障害の治療のために、また甘味料としてシロップまたは結晶性の製品の形態で使用される半合成二糖である。
【０００３】
現在、市場で入手できるラクツロースシロップは一般に純粋ではないが、多少多量のその他の炭水化物、特にガラクトース及びラクトース、典型的には５０重量％のラクツロース、５〜８重量％のガラクトース、３〜５重量％のラクトース、５〜１０％のその他の炭水化物を含む。
【０００４】
知られているように、市販のシロップ中に含まれるラクツロースとは異なる炭水化物の量（％）は比較的高い。ラクツロース単独の投与を必要とする疾患の治療のためのラクツロースの他にその他の炭水化物を含む製品の使用は、例えば、糖尿病を患う患者またはガラクトースを含まないダイエットを必要とする患者に有害であり、問題を生じるようである。
【０００５】
それ故、ラクツロースが医薬業務に更に重要になってきているので、それを混入炭水化物から充分に精製することに対する要望がある。
【０００６】
米国特許第４，５３６，２２１  号明細書に開示されているように、ラクツロース精製に関して知られている種々の方法は、アルコール溶媒、通常エタノールによる結晶化に基いている。
【０００７】
しかしながら、アルコールから得られたラクツロース結晶は、おそらく糖のＯＨ基と溶媒のＯＨ基の間の水素結合の形成のために常に所定量の溶媒を含み、その溶媒残渣は延長された乾燥によっても完全には除去し得ない。
【０００８】
エタノールによる結晶化の欠点は、複雑な方法が溶媒残渣の除去に必要とされることだけではなく、高い運転コストが一般にかかることである。
【０００９】
また、真空下の乾燥、凍結乾燥、及び噴霧乾燥によるラクツロース水溶液の濃縮に基く水溶液からのラクツロースの直接の回収のための幾つかの方法が知られている。それらの幾つかが、以下に挙げられる。
−日本特許第６１，１０４，８００号に開示された方法：この方法は少なくとも６０％のラクツロースを含む水溶液を濃縮し、その濃厚物に６０℃〜１１０  ℃で種結晶を添加し、混練し、微粉砕し、こうしてラクツロース結晶を含む粉末を得ることを含む；
−欧州特許出願第３３３，２９５  号に開示された方法：この方法は高温蒸発によりシロップ水溶液から固体ラクツロースを調製して含水量を最高１０％まで低下し、続いて冷却し、粉砕し、得られる固体（その純度は原料シロップの純度と同じである）を篩分けまたは粉砕することに関する；
−欧州特許出願第４８０，５１９  号に開示された方法：この方法は水溶液中に含まれる水を蒸発することにより水溶液からラクツロースを固化し、得られる製品を易流動性粉末に変換することからなる。ラクツロースの固化は、好ましくは１重量％〜５重量％（乾燥残渣を基準とする）の量の種結晶の添加により開始し得る；
−日本特許第２，２００，６９３  号に開示された方法：この方法は濃縮シロップからのラクツロースの結晶化、続いて減圧における濃縮物の乾燥そして乾燥製品の微粉砕からなる。
【００１０】
前記方法は本質的に原料シロップの蒸発及び濃縮に基いており、それらは結晶化のように母液中に存在する望ましくない二次成分を排除しないで溶質の固化を単に生じる点で結晶化とは大きく異なる。
【００１１】
それ故、濃縮に基く方法は原料シロップの純度と同じ純度のラクツロースを生じるので、それらは、既に記載されたように、多量のその他の炭水化物を含む市販のシロップからの高純度のラクツロースの製造に利用できない。更に、前記方法は、アルコールによる結晶化と組み合わされる場合にのみ結晶性ラクツロースを生じることができる。
【００１２】
アルコール溶媒を必要としないで水による実際の結晶化を伴う既知の唯一の方法が、本件出願人により欧州特許出願第３１８，６３０  号に開示されている。また、その既知の唯一の方法は高純度（９８  ％以上）  の非吸湿性の結晶性ラクツロースを生じる。しかしながら、この方法は、結晶化されるラクツロース水溶液がラクツロースの１４重量％を越える量でラクツロースとは異なる炭水化物を含む場合には利用できない。前記制限値を越える量でラクツロースとは異なる炭水化物を含むラクツロースシロップの場合、前記炭水化物の含量を前記制限値の下に低下することが常に必要と考えられており、この目的のために、水による結晶化の前に、シロップ水溶液は常にその他の既知の方法の一つにより精製されていた。
【００１３】
医薬業務におけるラクツロースの絶えず増大する重要性が、既に知られている方法の不都合を生じないで、高純度の結晶性ラクツロースの工業上の製造に適用される新規な方法の開発の動機である。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本件出願人は、工業的規模で利用でき、特に１％より低いラクツロースとは異なる炭水化物の含量及び９８．５％より高い純度を有する高純度の結晶性ラクツロースを生じるラクツロース精製の新規な方法を見出した。本発明の方法は１０重量％より高いラクツロースとは異なる炭水化物の全含量を有する市販のラクツロースシロップ水溶液の結晶化に基いている。
【００１５】
特に、本発明の方法は、下記の組成：５０重量％〜７０重量％のラクツロース、３〜９重量％のラクトース、３〜１４重量％のガラクトース、４〜７重量％のその他の炭水化物（ラクツロースとは異なる炭水化物の全含量は１０重量％〜３０重量％の範囲である）を有する市販のラクツロースシロップ水溶液に適用し得る。
【００１６】
市販のラクツロースシロップ水溶液に、存在する全ラクツロースの５％〜３０％の範囲の量の三水和結晶性ラクツロースを添加することにより、高純度のラクツロースが良好な収率で結晶化することが、驚くことに見出され、この知見が本発明の基本的な特徴を構成する。
【００１７】
知られているように、結晶化方法において、適正な溶媒並びに濃度及び温度に関する適正な結晶化条件が一旦見出されると、
−濃縮マトリックス中の製品濃度；
−結晶化温度；
−滞留時間
により支配される法則に従って、数少ない種結晶が溶液中の製品の進行性の結晶化を開始するのに一般に充分である。
【００１８】
糖に関する限り、前記条件は、結晶化される製品よりも低いｋｐｓを有する溶質の“ランダムな自己開始”  が非常に可能になるような長時間で一般に到達され、従って、回収される結晶性ケークは依然として前記溶質により汚染されている。それ故、多量の結晶状態の三水和ラクツロース（数少ない種結晶ではない）のラクツロースシロップ水溶液への添加が、シロップ中に存在するその他の炭水化物に対しラクツロースの優先的な結晶化を開始して、高純度の結晶性ラクツロースを生じることができることは、驚くべきである。
【００１９】
欧州特許出願第３１８６３０号明細書に開示された方法と比較して、本発明の方法はあらゆる市販のシロップから開始して非常に高純度の結晶性ラクツロースを得るという利点を有する。
【００２０】
本発明のラクツロース結晶化は、下記の方法を特徴とする。ラクツロースシロップ水溶液の含水量を７０°ブリックス〜８０°ブリックスの糖濃度まで低下する。得られるシロップに原料シロップ（その温度を２０〜１２０  時間の期間にわたって維持する）中に存在するラクツロースの５重量％〜３０重量％の範囲の量の結晶化開始剤として作用する結晶性三水和ラクツロースを５℃〜２０℃で添加する。得られた結晶性固体は、１重量％未満のラクツロースとは異なる炭水化物の含量及び少なくとも９８．５％（無水の基準で）のラクツロース含量を有する三水和ラクツロースからなっていた。
【００２１】
特に、本発明の結晶性ラクツロースの調製方法は、下記の工程：
ａ）市販のラクツロースシロップ水溶液を連続して攪拌しながら５０℃〜６０℃の温度及び２６６０〜６６５０Ｐａの圧力で７０°ブリックス〜８０°ブリックスの糖濃度まで蒸発させる工程；  ｂ）得られる濃縮シロップを５℃〜２０℃に冷却し、そのシロップ中に存在するラクツロースの５〜３０重量部の量の結晶性三水和ラクツロースを添加する工程；
ｃ）得られた懸濁液を前記温度で２０〜１２０  時間の期間にわたって攪拌し、シロップ中に存在するラクツロースが三水和ラクツロースの形態で結晶化する工程；
ｄ）得られた結晶化した三水和ラクツロースを母液から遠心分離または濾過により分離し、冷水で洗浄し、６６５０〜１３３００Ｐａ  の圧力で３０℃〜６０℃の温度で乾燥させて０．５  ％未満の含水量を有する結晶性ラクツロースを得る工程
を含む。
【００２２】
本発明の方法は、原料シロップ中に存在するラクツロースの４０％より大きいサイクル当たりの収量で高純度（最低９８．５％）の結晶性ラクツロースを生じる。
【００２３】
結晶性三水和ラクツロースの分離から得られる母液が、本件出願人により欧州特許出願第１３２，５０９  号、同第１５８，１４８  号、同第１５９，５２１  号、同第２８４，９５９  号、及び同第２９４，９６０  号に説明されているように、アニオン交換樹脂またはカチオン交換樹脂を含むカラムに個々に、または連続して１回または数回通されて、ラクツロースとは異なる炭水化物の含量を前記制限より下に低下し、それ故、これと市販の原料シロップの混合を本発明の方法にかけることを可能にする。
【００２４】
この操作は、母液の循環及び市販のシロップ中に存在するラクツロースのほぼ完全な回収を可能にする。
【００２５】
本発明の好ましい実施態様において、工程ｂ）の濃縮シロップは５５重量％〜６２重量％のラクツロースの含量を有し、結晶性三水和ラクツロースが市販のシロップ中に存在するラクツロースの５〜１５重量％の範囲の量で添加される（結晶化開始剤として使用される三水和ラクツロースの量は無水ラクツロースの重量％として表される）。
【００２６】
冷水（３℃〜５℃）による工程ｄ）で得られた結晶性三水和ラクツロースの１回の洗浄が、残留母液の充分な除去及び所望の純度の製品を得ることにつき、一般に充分である。
【００２７】
以下の実施例は、本発明の方法の幾つかの実施態様を説明する。
【００２８】
【実施例】
市販のシロップから開始するラクツロースの結晶化
市販のラクツロースシロップの幾つかの結晶化を、以下に記載された標準操作に従って行った。
【００２９】
シロップの特性を表１に示し、得られた結果を表２に示す。
【００３０】
標準操作
表１に示された組成のシロップ（１０００ｋｇ）を連続して攪拌しながら５０℃〜６０℃の温度で２６６０〜６６５０Ｐａの圧力で７０°ブリックス〜８０°ブリックスの糖濃度まで減圧で濃縮した。
【００３１】
得られる溶液を結晶化装置に供給し、連続して攪拌しながら８℃に冷却した。前記条件に達した時、結晶性三水和ラクツロースを表２に示された量で供給した。
【００３２】
得られた懸濁液を表２に示された期間にわたって８℃で徐々に攪拌し、次いで母液を遠心分離により除去し、結晶ケークを圧搾して殆どの母液を除去し、冷水で洗浄し、再度圧搾する。
【００３３】
＞９８．８  ％の純度（乾燥基準）の無水ラクツロース結晶（即ち、最大含水量０．５  ％を有する）を得るまで、得られる製品を６０℃を越えない温度及び６６５０〜１３３００  Ｐａの圧力で空気オーブン中で乾燥した（表２）。
【００３４】
ラクツロース結晶の純度を、メルク（ＭＥＲＣＫ）  により製造、販売される通常のラクツロースとの比較により、ＨＰＬＣ分析（Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．，  ３２，  ２８８−２９２，  １９８４）  により乾燥製品につき測定した。
【００３５】
【表１】
0003589357.tif 000002
【００３６】
【表２】
0003589357.tif 000003