(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0003594603.tif 000044
〔式中
R1はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−CF3、−CH2F、−CHF2、Ph（R26）２、CH2Ph（R26）２またはCH2CH2Ph（R26）２
であり、
R2は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−CF3、−CH2F、−CHF2、Ph（R26）２、CH2Ph（R26）２もしくはCH2CH2Ph（R26）２であるか、または同じ原子に結合した２個のR2基が炭素原子と、Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された２個以下のヘテロ原子とを有する８員以下の単環または二環を構成し得、
R3はＨまたはR2であり、
R4はR3、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR3、−SR3、Ｎ（R3）２、NR3COR7、Ｓ（Ｏ）R2またはＳ（Ｏ）2R2であり、
CR3R22はアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、アルギニン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリンから選択される通常のアミノ酸のラジカルであり得、
R5はＨ、ハロゲン、−NO2、−N3、−CN、−SR2、−Ｓ（Ｏ）R2、Ｓ（Ｏ）2R2、−Ｎ（R3）２、−OR3、−COR3または低級アルキルであり、
R6は−（CH2）ｓ−Ｃ（R7）２−（CH2）ｓ−R8または−CH2CON（R20）２であり、
R7はＨまたは低級アルキルであり、
R8は、Ａ）３〜12個の核炭素原子と、Ｎ、Ｓ及びＯの中から選択された１個または２個の核ヘテロ原子とを有し、かつその各環が５個または６個の原子から成る単環式または二環式複素環ラジカルであるか、またはＢ）ラジカルＷ−R9であり、
R9は21個以下の炭素原子を有し、（１）炭化水素ラジカルであるか、または（２）有機非環式カルボン酸もしくは環中にヘテロ原子を１個以下しか有しない有機単環式カルボン酸のアシルラジカルであり、
R10はＨ、低級アルキルまたはベンジルであり、
R11は低級アルキル、−COR14、Ph（R26）２、CH2Ph（R26）２またはCH2CH2Ph（R26）２であり、
R12はＨもしくはR11であるか、または同じＮに結合した２個のR12基が炭素原子と、Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された２個以下のヘテロ原子とを有する飽和５または６員環を構成し得、
R13は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−CF3、Ph（R26）２、CH2Ph（R26）２またはCH2CH2Ph（R26）２であり、
R14はＨまたはR13であり、
R15はＨ、オキセタニルまたはR11であり、
R16はＨ、低級アルキルまたはOHであり、
R17は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ph（R26）２、CH2Ph（R26）２またはCH2CH2Ph（R26）２であり、
R18はR13であり、
R19はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−CF3、Ph、CH2PhまたはCH2CH2Phであり、
R20はＨ、低級アルキル、Ph（R26）２、CH2Ph（R26）２もしくはCH2CH2Ph（R26）２であるか、または同じＮに結合した２個のR20基が炭素原子と、Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された２個以下のヘテロ原子とを有する飽和５または６員環を構成し得、
R21はＨまたはR17であり、
R22はR4、CHR7OR3またはCHR7SR2であり、
R23、R24及びR25はそれぞれ独立にＨ、低級アルキル、−CN、−CF3、Ｃ（R3）2OH、COR3、CO2R7、CON（R20）２、OR3、SR2、Ｓ（Ｏ）R2、Ｓ（Ｏ）2R2、Ｎ（R12）２、ハロゲンまたは電子対であり、
R26はＨ、低級アルキル、−SR27、−OR28、−Ｎ（R28）２、−CO2R7、CON（R28）２、−COR7、−CN、−CF3、NO2、SCF3またはハロゲンであり、
R27は低級アルキル、フェニルまたはベンジルであり、
R28はR27、ＨもしくはCOR7であるか、または同じＮに結合した２個のR28基が炭素原子と、Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された２個以下のヘテロ原子とを有する飽和５または６員環を構成し得、
ｍ及びｍ′は独立に０〜８であり、
ｐ及びｐ′は独立に０〜８であり、
X2はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２でかつZ1が結合である時には、ｍ＋ｐは１〜10であり、
Z1がHET（R23R24R25）である時には、ｍ＋ｐは０〜10であり、
X2がCR3R16である時には、ｍ＋ｐは０〜10であり、
X3がＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２でかつZ2が結合である時には、ｍ′＋ｐ′は１〜10であり、
Z2がHET（R23R24R25）である時には、ｍ′＋ｐ′は０〜10であり、
X3がCR3R16である時には、ｍ′＋ｐ′は０〜10であり、
ｓは０〜３であり、
Q1及びQ2の一方はＰ（Ｏ）（OR10）２またはＣ（R3）2OR2であり、他方はＨ、OR15、低級アルキル、ハロゲン、テトラゾル−５−イル、−CO2R3、−CO2R6、−CONHS（Ｏ）2R13、−CN、−CON（R20）２、NR21S（Ｏ）2R13、−NR21CON（R20）２、−NR21COR14、OCON（R20）２、−COR19、−Ｓ（Ｏ）R18、−Ｓ（Ｏ）2R18、−Ｓ（Ｏ）2N（R20）２、−NO2、NR21CO2R17、−Ｃ［Ｎ（R12）２］＝NR21、−Ｃ（R19）＝NOH、Ｐ（Ｏ）（OR10）２またはＣ（R3）2OR3であり、
ＷはＯ、ＳまたはNR3であり、
X1はＯ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、＝NR3、−Ｃ（R3）２−または結合であり、
X2及びX3は独立にＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、CR3R16または結合であり、
Ｙは−CR3＝CR3−、−Ｃ（R3）２−X1−、−X1−Ｃ（R3）２−、−Ｃ（R3）２−X1−Ｃ（R3）２−、−CH（CH2）CH−、−Ｃ≡Ｃ−、−CO−、−NR3CO−、−CONR3−、Ｏ、ＳまたはNR3であり、
Z1及びZ2は独立にHET（R23R24R25）または結合であり、
HETはベンゼン、ピリジン、フラン、チオフェン、チアゾールまたは1,2,5−チアジアゾールのジラジカルであり、
HETAはHE1またはHE2であり、その際
HE1は
0003594603.tif 000045
HE2は
0003594603.tif 000046
であり、これらの式中
Ａ及びＡ′はそれぞれ独立にＮまたはCR5であり、
ＢはＯ、ＳまたはＳ（Ｏ）であり、
ＤはＮまたはCR4であり、
ＥはＤがCR4の時CR4、ＤがＮの時CR3である〕の化合物またはその医薬に許容可能な塩。
【請求項２】
式
0003594603.tif 000047
〔式中
ＢはＳまたはＯであり、
R4はＨ、低級アルキル、ハロゲン、CN、CF3またはＳ（Ｏ）2R2であり、
R5はＨまたはハロゲンであり、
ｍ及びｍ′はそれぞれ独立に１〜６であり、
ｐ′は０または１であり、
Q1はCO2R3、CO2R6、−CONHS（Ｏ）2R13、テトラゾル−５−イルまたはＣ（R3）2OHであり、
Q2はＰ（Ｏ）（OR10）２、Ｃ（R3）2OR2であり、
X2はＳまたはＯであり、
Ｙは−CH＝CH−、−CH2−Ｏ−、−Ｏ−CH2−、−CH2−CH2−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（CH2）２−または−CH（CH2）CH−であり、
Z2はHET（R23R24）または結合であり、
HETはベンゼン、1,2,5−チアジアゾール、チアゾールまたはチオフェンのジラジカルであり、
その他の置換基は請求項１に規定したとおりである〕を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式
0003594603.tif 000048
〔式中
R3はＨもしくは低級アルキルであるか、または同じ炭素に結合した２個のR3が、場合によっては１個の酸素または硫黄原子を有する３〜６員単環を構成し得、
R4はＨ、低級アルキル、ハロゲン、−CN、CF3または−Ｓ（Ｏ）2R2であり、
R23及びR24は独立にＨ、ハロゲン、低級アルキル、SR2、CF3、COR3またはＣ（R3）2OR3であり、
ｍ及びｍ′は独立に１〜５であり、
ｐ′は０または１であり、
Q1は−CO2R3、テトラゾル−５−イルまたは−CONHS（Ｏ）2R13であり、
Q2はＰ（Ｏ）（OR10）２、Ｃ（R3）2OR2であり、
Ｙは−CH＝CH−、−CH2O−または−OCH2−であり、
Z2はHET（R23R24）であり、
HETはベンゼン、1,2,5−チアジアゾール、チアゾールまたはチオフェンのジラジカルであり、
その他の置換基は請求項１に規定したとおりである〕を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式
0003594603.tif 000049
〔式中
R2は低級アルキルまたはフェニルであり、
R3はＨもしくは低級アルキルであるか、または同じ炭素に結合した２個のR3が、場合によっては１個の酸素または硫黄原子を有する３〜６員単環を構成し得、
R4はＨ、ハロゲンまたは−Ｓ（Ｏ）2R2であり、
R15はＨ、オキセタニルまたは低級アルキルであり、
R18は低級アルキルであり、
R23及びR24は独立にＨ、ハロゲン、低級アルキル、SR2、CF3、COR3またはＣ（R3）２ＯＨであり、
R10はＨ、低級アルキルまたはベンジルであり、
ｐ′は０または１であり、
Q2はＣ（R3）2OR2またはＰ（Ｏ）（OR10）２である〕を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式
0003594603.tif 000050
〔式中置換基は次表に規定したとおりである〕の化合物。
0003594603.tif 000051
0003594603.tif 000052
0003594603.tif 000053
0003594603.tif 000054
0003594603.tif 000055
0003594603.tif 000056
【請求項６】
式
0003594603.tif 000057
〔式中
Ａ及びＡ′は各々−CH−であり、
ＢはＳであり、
ＤはＮであり、
ＥはCCH3であり、
Ｙは−CH＝CH−であり、
Y1はSCH2（1,1−ｃ−Pr）CH2CO2Hであり、
W1は（CH2）２（1,2−Phe）Ｃ（CH3）2OHである〕の化合物。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物の医薬に許容可能な塩。
【請求項８】
喘息の治療に用いることを特徴とする請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩。
【請求項９】
眼の炎症性疾患の治療に用いることを特徴とする請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
ロイコトリエン類は、生体系においてアラキドン酸から産生される一群の局所作用ホルモンである。主要なロイコトリエンはロイコトリエンB4（LTB4と略記）、LTC4、LTD4及びLTE4である。これらのロイコトリエンの生合成は、酵素５−リポキシゲナーゼがアラキドン酸に作用して、ロイコトリエンA4（LTA4）として知られるエポキシドを生成させることによって始まり、これが引き続き酵素作用ステップによって他のロイコトリエンに変換される。ロイコトリエンの生合成及び代謝については、J.Rokach編，“Leukotrienes  and  Lipoxygenases,"Elsevier,Amsterdam,1989に詳述されている。ロイコトリエンの生体系中での作用及び様々な疾患状態への関与も、Rokach編集の上記書籍で検討されている。
米国特許第4,957,932号にYoung等は、ロイコトリエン拮抗薬及びロイコトリエン生合成抑制薬として式１の化合物を開示している。本発明の化合物はYoungの化合物と、主に異なる複素環を構造の左方に有する点で相違する。Fujikawaはヨーロッパ特許367,235号に式２のチエノ［2,3−ｂ］−ピリジンを開示しているが、主置換基の結合点及び特性が本発明の化合物とは異なる。Musser等は米国特許第4,794,188号で、式３の化合物がリポキシゲナーゼ阻害剤であり、抗炎症及び抗アレルギー活性を有すると述べている。しかし、化合物３は、主にAr1が本発明のHETA群と異なる点で本発明の化合物と相違する。即ち、本発明の化合物は新規である。
0003594603.tif 000002
発明の概要
本発明は、ロイコトリエン拮抗薬としての活性を有する5,6−縮合複素環酸、該酸の製造方法、並びにこの化合物を哺乳動物（特にヒト）に用いるための方法及び医薬製剤に係わる。
ロイコトリエン拮抗薬としての活性を有するために、本発明の化合物は抗喘息薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬及び細胞保護薬として有用である。本発明の化合物はまた、アンギナ、大脳性痙攣、糸球体腎炎、肝炎、内毒素血症、ぶどう膜炎及び同種移植片拒絶の治療にも有用である。
発明の詳細な説明
本発明は、式I:
0003594603.tif 000003
〔式中
R1はＨまたはR2であり、
R2は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−CF3、−CH2F、−CHF2、Ph（R26）２、CH2Ph（R26）２もしくはCH2CH2Ph（R26）２であるか、または同じ原子に結合した２個のR2基が炭素原子と、Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された２個以下のヘテロ原子とを有する８員以下の単環または二環を構成し得、
R3はＨまたはR2であり、
R4はR3、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR3、−SR3、Ｎ（R3）２、NR3COR7、Ｓ（Ｏ）R2またはＳ（Ｏ）2R2であり、
CR3R22は通常のアミノ酸のラジカルであり得、
R5はＨ、ハロゲン、−NO2、−N3、−CN、−SR2、−Ｓ（Ｏ）R2、Ｓ（Ｏ）2R2、−Ｎ（R3）２、−OR3、−COR3または低級アルキルであり、
R6は−（CH2）ｓ−Ｃ（R7）２−（CH2）ｓ−R8または−CH2CON（R20）２であり、
R7はＨまたは低級アルキルであり、
R8は、Ａ）３〜12個の核炭素原子と、Ｎ、Ｓ及びＯの中から選択された１個または２個の核ヘテロ原子とを有し、かつその各環が５個または６個の原子から成る単環式または二環式複素環ラジカルであるか、またはＢ）ラジカルＷ−R9であり、
R9は21個以下の炭素原子を有し、（１）炭化水素ラジカルであるか、または（２）有機非環式カルボン酸もしくは環中にヘテロ原子を１個以下しか有しない有機単環式カルボン酸のアシルラジカルであり、
R10はＨ、低級アルキルまたはベンジルであり、
R11は低級アルキル、−COR14、Ph（R26）２、CH2Ph（R26）２またはCH2CH2Ph（R26）２であり、
R12はＨもしくはR11であるか、または同じＮに結合した２個のR12基が炭素原子と、Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された２個以下のヘテロ原子とを有する飽和５または６員環を構成し得、
R13は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−CF3、Ph（R26）２、CH2Ph（R26）２またはCH2CH2Ph（R26）２であり、
R14はＨまたはR13であり、
R15はＨ、オキセタニルまたはR11であり、
R16はＨ、低級アルキルまたはOHであり、
R17は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ph（R26）２、CH2Ph（R26）２またはCH2CH2Ph（R26）２であり、
R18はR13であり、
R19はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−CF3、Ph、CH2PhまたはCH2CH2Phであり、
R20はＨ、低級アルキル、Ph（R26）２、CH2Ph（R26）２もしくはCH2CH2Ph（R26）２であるか、または同じＮに結合した２個のR20基が炭素原子と、Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された２個以下のヘテロ原子とを有する飽和５または６員環を構成し得、
R21はＨまたはR17であり、
R22はR4、CHR7OR3またはCHR7SR2であり、
R23、R24及びR25はそれぞれ独立にＨ、低級アルキル、−CN、−CF3、Ｃ（R3）2OH、COR3、CO2R7、CON（R20）２、OR3、SR2、Ｓ（Ｏ）R2、Ｓ（Ｏ）2R2、Ｎ（R12）２、ハロゲンまたは電子対であり、
R26はＨ、低級アルキル、−SR27、−OR28、−Ｎ（R28）２、−CO2R7、CON（R28）２、−COR7、−CN、−CF3、NO2、SCF3またはハロゲンであり、
R27は低級アルキル、フェニルまたはベンジルであり、
R28はR27、ＨもしくはCOR7であるか、または同じＮに結合した２個のR28基が炭素原子と、Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された２個以下のヘテロ原子とを有する飽和５または６員環を構成し得、
ｍ及びｍ′は独立に０〜８であり、
ｐ及びｐ′は独立に０〜８であり、
X2がＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２でかつZ1が結合である時には、ｍ＋ｐは１〜10であり、
Z1がHET（R23R24R25）である時には、ｍ＋ｐは０〜10であり、
X2がCR3R16である時には、ｍ＋ｐは０〜10であり、
X3がＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２でかつZ2が結合である時には、ｍ′＋ｐ′は１〜10であり、
Z2がHET（R23R24R25）である時には、ｍ′＋ｐ′は０〜10であり、
X3がCR3R16である時には、ｍ′＋ｐ′は０〜10であり、
ｓは０〜３であり、
Q1はテトラゾル−５−イル、−CO2R3、−CO2R6、−CONHS（Ｏ）2R13、−CN、−CON（R20）２、NR21S（Ｏ）2R13、−NR21CON（R20）２、−NR21COR14、OCON（R20）２、−COR19、−Ｓ（Ｏ）R18、−Ｓ（Ｏ）2R18、−Ｓ（Ｏ）2N（R20）２、−NO2、NR21CO2R17、−Ｃ［Ｎ（R12）２］＝NR21、−Ｃ（R19）＝NOH、Ｐ（Ｏ）（OR10）２もしくはＣ（R3）2OR3であり、またはQ1がCO2H、R22が−OH、−SH、CHR7OHもしくは−NHR3である場合Q1及びR22並びにこれらを結合する炭素は水を失うことによって複素環を構成し得、
Q2はＨ、OR15、低級アルキル、ハロゲンまたはQ1であり、
ＷはＯ、ＳまたはNR3であり、
X1はＯ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、＝NR3、−Ｃ（R3）２−または結合であり、
X2及びX3は独立にＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、CR3R16または結合であり、
Ｙは−CR3＝CR3−、−Ｃ（R3）２−X1−、−X1−Ｃ（R3）２−、−Ｃ（R3）２−X1−Ｃ（R3）２−、−CH（CH2）CH−、−Ｃ≡Ｃ−、−CO−、−NR3CO−、−CONR3−、Ｏ、ＳまたはNR3であり、
Z1及びZ2は独立にHET（R23R24R25）または結合であり、
HETはベンゼン、ピリジン、フラン、チオフェン、チアゾールまたは1,2,5−チアジアゾールのジラジカルであり、
HETAはHE1またはHE2であり、その際
HE1は
0003594603.tif 000004
HE2は
0003594603.tif 000005
であり、これらの式中
Ａ及びＡ′はそれぞれ独立にＮまたはCR5であり、
ＢはＯ、ＳまたはＳ（Ｏ）であり、
ＤはＮまたはCR4であり、
ＥはＤがCR4の時CR4、ＤがＮの時CR3である〕によって最も良く表わされる化合物またはその医薬に許容可能な塩を提供する。
好ましい式Ｉの化合物は、式I a:
0003594603.tif 000006
〔式中
ＢはＳまたはＯであり、
R4はＨ、低級アルキル、ハロゲン、CN、CF3またはＳ（Ｏ）2R2であり、
R5はＨまたはハロゲンであり、
ｍ及びｍ′はそれぞれ独立に１〜６であり、
ｐ′は０または１であり、
Q1はCO2R3、CO2R6、−CONHS（Ｏ）2R13、テトラゾル−５−イルまたはＣ（R3）2OHであり、
Q2はＨ、Ｃ（R3）2OH、ハロゲン、OR15、CON（R20）２、Ｐ（Ｏ）（OR10）２、SO2R18、CO2R3または低級アルキルであり、
X2はＳまたはＯであり、
Ｙは−CH＝CH−、−CH2−Ｏ−、−Ｏ−CH2−、−CH2−CH2−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（CH2）２−または−CH（CH2）CH−であり、
Z2はHET（R23R24）または結合であり、
HETはベンゼン、1,2,5−チアジアゾール、チアゾールまたはチオフェンのジラジカルであり、
その他の置換基は式Ｉに関して規定したとおりである〕
の化合物である。
更に好ましい一群の式Ｉの化合物は、式I b:
0003594603.tif 000007
〔式中
R3はＨもしくは低級アルキルであるか、または同じ炭素に結合した２個のR3が、場合によっては１個の酸素または硫黄原子を有する３〜６員単環を構成し得、
R4はＨ、低級アルキル、ハロゲン、−CN、CF3または−Ｓ（Ｏ）2R2であり、
R23及びR24は独立にＨ、ハロゲン、低級アルキル、SR2、CF3、COR3またはＣ（R3）2OR3であり、
ｍ及びｍ′は独立に１〜５であり、
ｐ′は０または１であり、
Q1は−CO2R3、テトラゾル−５−イルまたは−CONHS（Ｏ）2R13であり、
Q2はＨ、Ｃ（R3）2OH、Ｐ（Ｏ）（OR10）２、SO2R18、CO2R3またはOR15であり、
Ｙは−CH＝CH−、−CH2O−または−OCH2−であり、
Z2はHET（R23R24）であり、
HETはベンゼン、1,2,5−チアジアゾール、チアゾールまたはチオフェンのジラジカルであり、
その他の置換基は式Ｉに関して規定したとおりである〕
によって表わされる。
最も好ましい一群の式Ｉの化合物は、式I c:
0003594603.tif 000008
〔式中
R2は低級アルキルまたはフェニルであり、
R3はＨもしくは低級アルキルであるか、または同じ炭素に結合した２個のR3が、場合によっては１個の酸素または硫黄原子を有する３〜６員単環を構成し得、
R4はＨ、ハロゲンまたは−Ｓ（Ｏ）2R2であり、
R15はＨ、オキセタニルまたは低級アルキルであり、
R18は低級アルキルであり、
R23及びR24は独立にＨ、ハロゲン、低級アルキル、SR2、CF3、COR3またはＣ（R3）2OHであり、
R10はＨ、低級アルキルまたはベンジルであり、
ｐ′は０または１であり、
Q2はＨ、Ｃ（R3）2OH、Ｐ（Ｏ）（OR10）２、SO2R18、CO2R3またはOR15である〕によって表わされる。
定義
次に、略号の意味を記す。
Ac    ＝アセチル
Ac2O  ＝無水酢酸
AIBN  ＝2,2−アゾビスイソブチロニトリル
Bn    ＝ベンジル
DHP   ＝2,3−ジヒドロ−4H−ピラン
DIBAL ＝ジイソブチルアルミニウム水素化物
DIPHOS＝1,2−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン
DMAP  ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン
DMF   ＝N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO  ＝ジメチルスルホキシド
DX    ＝6,8−ジオキソビシクロ［3.2.1］オクタン−３−イル
Et3N  ＝トリエチルアミン
EtOAc ＝酢酸エチル
Fur   ＝フランジイル
KHMDS ＝カリウムヘキサメチルジシラザン
LDA   ＝リチウムジイソプロピルアミド
MCPBA ＝メタクロロ過安息香酸
Ms    ＝メタンスルホニル＝メシル
MsO   ＝メタンスルホネート＝メシレート
NBS   ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
NCS   ＝Ｎ−クロロスクシンイミド
NSAID ＝非ステロイド系抗炎症薬
OX    ＝オキセタン−３−イル
PCC   ＝クロロクロム酸ピリジニウム
PDC   ＝二クロム酸ピリジニム
Ph    ＝フェニル
Phe   ＝ベンゼンジイル
PPTS  ＝ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
pTSA  ＝ｐ−トルエンスルホン酸
Pye   ＝ピリジンジイル
r.t.  ＝室温
rac.  ＝ラセミ
Tdz   ＝1,2,5−チアジアゾル−3,4−ジイル
Tf    ＝トリフルオロメタンスルホニル＝トリフリル
TfO   ＝トリフルオロメタンスルホネート＝トリフレート
Th    ＝２−または３−チエニル
THF   ＝テトラヒドロフラン
Thi   ＝チオフェンジイル
THP   ＝テトラヒドロフラン−２−イル
Thz   ＝チアゾル−２−イル
T4P   ＝テトラヒドロフラン−４−イル
TLC   ＝薄層クロマトグラフィー
Ts    ＝ｐ−トルエンスルホニル＝トシル
TsO   ＝ｐ−トルエンスルホネート＝トシレート
Tz    ＝1H（または2H）−テトラゾル−５−イル
C3H5  ＝アリル
アルキル基略号
Me    ＝メチル
Et    ＝エチル
ｎ−Pr  ＝ノルマルプロピル
ｉ−Pr  ＝イソプロピル
ｎ−Bu  ＝ノルマルブチル
ｉ−Bu  ＝イソブチル
ｓ−Bu  ＝第二ブチル
ｔ−Bu  ＝第三ブチル
ｃ−Pr  ＝シクロプロピル
ｃ−Bu  ＝シクロブチル
ｃ−Pen ＝シクロペンチル
ｃ−Hex ＝シクロヘキシル
“アルキル”、“アルケニル”及び“アルキニル”という語は、直鎖構造、分枝鎖構造及び環状構造並びにこれらの組み合わせを意味する。
“アルキル”という語は“シクロアルキル”及び“低級アルキル”を包含し、かつ20個以下の炭素原子を有する炭素フラグメントにまで及ぶ。アルキル基の例にはオクチル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル、3,7−ジエチル−2,2−ジメチル−４−プロピルノニル等が含まれる。
“低級アルキル”という語は“低級シクロアルキル”を包含し、炭素原子１〜７個のアルキル基を意味する。低級アルキル基の例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等が含まれる。
“シクロアルキル”という語は“低級シクロアルキル”を包含し、炭素原子３〜12個の環を１個以上有し、その際炭素原子の総数は20個以下である炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例にはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［4.4.0］デシル等が有る。
“低級シクロアルキル”という語は、炭素原子３〜７個の環を１個以上有し、その際炭素原子の総数は７個以下である炭化水素を意味する。低級シクロアルキル基の例にはシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘプチル、ビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル等が有る。
“アルケニル”という語は“シクロアルケニル”及び“低級アルケニル”を包含し、炭素原子２〜20個のアルケニル基を意味する。アルケニル基の例にはアリル、５−デセン−１−イル、２−ドデセン−１−イル等が含まれる。
“低級アルケニル”という語は“低級シクロアルケニル”を包含し、炭素原子２〜７個のアルケニル基を意味する。低級アルケニル基の例にはビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が含まれる。
“シクロアルケニル”という語は“低級シクロアルケニル”を包含し、炭素原子３〜12個の環を含み、かつ構造中の任意の位置にアルケニル二重結合を有し得る炭素原子３〜20個のアルケニル基を意味する。シクロアルケニル基の例にはシクロプロペン−１−イル、シクロヘキセン−３−イル、２−ビニルアダマント−１−イル、５−メチレンドデス−４−イル等が有る。
“低級シクロアルケニル”という語は、炭素原子３〜７個の環を含み、かつ構造中の任意の位置に二重結合を有し得る炭素原子３〜７個のアルケニル基を意味する。低級シクロアルケニル基の例にはシクロプロペン−１−イル、シクロヘキセン−３−イル、２−シクロペンチルエテン−１−イル等が有る。
“アルキニル”という語は“シクロアルキニル”及び“低級アルキニル”を包含し、炭素原子２〜20個のアルキニル基を意味する。アルキニル基の例にはエチニル、２−ペンタデシン−１−イル、１−エイコシン−１−イル等が有る。
“低級アルキニル”という語は“低級シクロアルキニル”を包含し、炭素原子２〜７個のアルキニル基を意味する。低級アルキニル基の例にはエチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニル等が含まれる。
“シクロアルキニル”という語は“低級シクロアルキニル”を包含し、炭素原子３〜20個の環を含む炭素原子５〜20個のアルキニル基を意味する。アルキニル三重結合は基中の任意の位置に存在し得るが、当該位置が環中である場合はその環は10員環以上でなければならない。シクロアルキニルの例にはシクロドデシル−３−イル、３−シクロヘキシル−１−プロピン−１−イル等が有る。
“低級シクロアルキニル”という語は、炭素原子３〜５個の環を含む炭素原子５〜７個のアルキニル基を意味する。低級シクロアルキニルの例にはシクロプロピルエチニル、３−（シクロブチル）−１−プロピニル等が有る。
“低級アルコキシ”という語は、直鎖状、分枝鎖状または環状の形状を有する炭素原子１〜７個のアルコキシ基を意味する。低級アルコキシ基の例にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれる。
“低級アルキルチオ”という語は、直鎖状、分枝鎖状または環状の形状を有する炭素原子１〜７個のアルキルチオ基を意味する。低級アルキルチオ基の例にはメチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロヘプチルチオ等が含まれる。念のため、プロピルチオ基とは−SCH2CH2CH3のことである。
“低級アルキルスルホニル”という語は、直鎖状、分枝鎖状または環状の形状を有する炭素原子１〜７個のアルキルスルホニル基を意味する。低級アルキルスルホニル基の例にはメチルスルホニル、２−ブチルスルホニル、シクロヘキシルメチルスルホニル等が含まれる。念のため、２−ブチルスルホニル基とは−Ｓ（Ｏ）2CH（CH3）CH2CH3のことである。
“アルキルカルボニル”という語は“低級アルキルカルボニル”を包含し、直鎖状、分枝鎖状または環状の形状を有する炭素原子１〜20個のアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニル基の例にはホルミル、２−メチルブタノイル、オクタデカノイル、11−シクロヘキシルウンデカノイル等が有る。前記11−シクロヘキシルウンデカノイル基とはｃ−Hex−（CH2）10−CO−のことである。
“低級アルキルカルボニル”という語は、直鎖状、分枝鎖状または環状の形状を有する炭素原子１〜８個のアルキルカルボニル基を意味する。低級アルキルカルボニル基の例にはホルミル、２−メチルブタノイル、シクロヘキシルアセチル等が有る。念のため、２−メチルブタノイル基とは−COCH（CH3）CH2CH3のことである。
“Ph（R26）2"という記号は、２個のR26置換基で置換されたフェニル基を示す。
“ハロゲン”という語はＦ、Cl、Br及びＩを包含する。
或る特定の分子中の任意の置換基（例えばR7、R12、R26等）の定義は、その分子中の別の位置における当該置換基の定義から独立であるものとする。即ち、−Ｎ（R12）２は−NHH、−NHCH3、−NHC6H5等を表わす。
２個のR2基が結合して形成される環には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、6,8−ジオキサビシクロ［3.2.1］オクタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン及びピペラジンが含まれる。
２個のR12、R20またはR28基がＮを介して結合して形成される複素環には、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジン及びＮ−メチルピペラジンが含まれる。
Q1及びR22、並びにこれらの結合に介在する炭素が環を構成する場合、このように形成される環にはラクトン、ラクタム及びチオラクトンが含まれる。
（ＱがCOOR6である等の）Ｑのプロドラッグエステルは、Saari等，J.Med.Chem.21,No.8,pp.746−753,1978、Sakamoto等，Chem.Pharm.Bull.32,No.6,pp.2241−2248,1984及びBundgaard等，J.Med.Chem.30,No.3,pp.451−454,1987に述べられているようなエステルを含むものとする。R8の定義の範囲内で、幾つかの代表的な単環式または二環式複素環ラジカルとして
2,5−ジオキソ−１−ピロリジニル、
（３−ピリジニルカルボニル）アミノ、
1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドル−２−イル、
1,3−ジヒドロ−2H−イソインドル−２−イル、
2,4−イミダゾリンジオン−１−イル、
2,6−ピペリジンジオン−１−イル、
２−イミダゾリル、
２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イル、
ピペリジン−１−イル、
モルホリン−１−イル、及び
ピペラジン−１−イル
が挙げられる。
“標準的なアミノ酸”という語は次のアミノ酸：アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、アルギニン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリンを意味する。［F.H.C.Crick,“Symposium  of  the  Society  of  Experimental  Biology,"p.140,1958（12）参照］。
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体
本明細書に開示した化合物のうちの幾つかは１個以上の不斉中心を有し、即ちジアステレオマー及び光学異性体を生じさせ得る。本発明は、そのように生じ得るジアステレオマー、該ジアステレオマーのラセミ形態及び鏡像異性的に純粋な分割形態、並びにこれらの物質の医薬に許容可能な塩を包含するものとする。
本明細書に開示した化合物のうちの幾つかはオレフィン二重結合を有し、それらの化合物は特に断らないかぎりＥ型とＺ型との両方の幾何異性体を含むものとする。
塩
本発明の医薬組成物は式Ｉの化合物またはその医薬に許容可能な塩を活性成分として含有し、これに加えて医薬に許容可能なキャリヤ、及び場合によっては他の薬効成分も含有し得る。“医薬に許容可能な塩”という語は、無機塩基及び有機塩基を含めた医薬に許容可能な無毒塩基から製造した塩を意味する。無機塩類から得られる塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄（III）塩、鉄（II）塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン（III）塩、マンガン（II）塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩等が含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩である。医薬に許容可能な無毒の有機塩基から得られる塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ハイドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等といった、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
本発明の化合物が塩基性である場合は、塩は無機酸及び有機酸を含めた医薬に許容可能な無毒酸から製造し得る。上記のような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。特に好ましいのはクエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
後出の治療方法の検討において、式Ｉの化合物への言及に医薬に許容可能な塩を含めてあることは理解されよう。
有用性
式Ｉの化合物は、ロイコトリエンの作用に拮抗する能力を有することによって、ヒトの患者においてロイコトリエンにより誘発される諸症状の予防または回復（reversing）に有用である。ロイコトリエンの作用に対する上記拮抗作用は、本発明の化合物及び該化合物を含有する医薬組成物が哺乳動物、特にヒトにおいて１）喘息、慢性気管支炎及び関連の閉塞性気道疾患などの疾患を含めた肺障害、２）アレルギー、及びアレルギー性鼻炎、接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎等といったアレルギー性反応、３）関節炎または炎症性腸疾患といった炎症、４）痛み、５）アトピー性湿疹などの皮膚障害、６）アンギナ、心筋虚血、高血圧、血小板凝集等といった心欠陥障害、７）免疫学的または化学的（シクロスポリン）病因によって誘発される虚血に起因する腎不全、８）片頭痛または群発頭痛、９）ぶどう膜炎などの眼球状態、10）化学刺激、免疫刺激または感染刺激に起因する肝炎、11）熱傷、内毒素血症等といった外傷またはショック状態、12）同種移植片拒絶、13）インターロイキン２及び腫瘍壊死因子などのサイトカインの治療目的での投与に関連する副作用、14）嚢胞性線維症、気管支炎その他の小気道及び大気道疾患などの慢性肺疾患、並びに15）胆嚢炎を治療、予防または軽減するのに有用であることを示している。
即ち、本発明の化合物は哺乳動物（特にヒト）の糜爛性胃炎；糜爛性食道炎；下痢；大脳性痙攣；早期分娩；自然流産；月経困難症；虚血；有害物質によって誘発される肝臓、膵臓、腎臓または心筋の組織の傷害または壊死;CCl4及びＤ−ガラクトサミンなどの肝毒性物質に起因する肝臓実質傷害；虚血性腎不全；疾患によって誘発される肝臓傷害；胆汁酸塩によって誘発される膵臓または胃傷害；外傷またはストレスによって誘発される細胞傷害；並びにグリセロールによって誘発される腎不全などの疾患状態の治療または予防にも用い得る。本発明の化合物は細胞保護作用も示す。
化合物の細胞保護活性は、例えばアスピリンまたはインドメタシンの潰瘍誘発作用のような強力な刺激性物質の有害な作用に対する胃腸粘膜の耐性の向上に注目することにより、動物とヒトとの両方において観察できる。胃腸管に対する非ステロイド系抗炎症薬の作用を低減することに加えて、細胞保護化合物は強酸、強塩基、エタノール、高張食塩液等の経口投与によって誘発される胃の病変を予防することも動物実験によって明らかになっている。
細胞保護能力の測定には２種のアッセイ、即ちヨーロッパ特許第140,684号に開示されている（Ａ）エタノール誘発病変アッセイ及び（Ｂ）インドメタシン誘発潰瘍アッセイを用い得る。
用量
式Ｉの化合物の予防または治療用量は当然ながら治療するべき状態の重篤度次第で、また用いる特定の式Ｉの化合物及びその投与経路次第で様々となる。前記用量は、個々の患者の年齢、体重及び応答に応じても変化する。抗喘息、抗アレルギーまたは抗炎症用途、及び細胞保護以外の大抵の用途のための１日当たりの用量は通常哺乳動物の体重1kg当たり約0.001〜約100mg、好ましくは0.01〜約10mg、最も好ましくは0.1〜1mgであり、これを一度にかまたは分割して投与する。他方、場合によっては上記範囲外の投与量を用いることが必要となるかもしれない。
静脈内投与用の組成物として用いる場合の式Ｉの化合物の、抗喘息、抗炎症または抗アレルギー用途に適した用量は１日当たり体重1kgにつき約0.001〜約25mg（好ましくは0.01〜約1mg）、細胞保護用途に適した用量は１日当たり体重1kgにつき約0.1〜約100mg（好ましくは約１〜約100mg、更に好ましくは約１〜約10mg）である。
経口組成物として用いる場合の式Ｉの化合物の、抗喘息、抗炎症または抗アレルギー用途に適した用量は例えば１日当たり体重1kgにつき約0.01〜約100mgで、好ましくは約0.1〜約10mgであり、細胞保護用途に適した用量は１日当たり体重1kgにつき0.1〜約100mg（好ましくは約１〜約100mg、更に好ましくは約10〜約100mg）である。
眼病の治療には、許容可能な眼料配合において式Ｉの化合物の0.001〜１重量％溶液または懸濁液を含有する眼球投与用の眼科製剤を用い得る。
細胞保護薬として用いる時の式Ｉの化合物の正確な量は特に、投与目的が損傷された細胞の治療と将来の損傷の回避とのいずれに有るのかに依存し、また損傷された細胞の特徴（例えば胃腸潰瘍であるかネフローゼ壊死であるか）、及び病因物質の特性に依存する。式Ｉの化合物を将来の損傷の回避に用いる一例に、式Ｉの化合物と、該化合物と共に投与しないと前記損傷を惹起しかねないNSAID（例えばインドメタシン）との同時投与がある。このような用途では式Ｉの化合物は、NSAID投与の30分前から30分後までに投与する。好ましくは、式Ｉの化合物をNSAIDより先にかまたはNSAIDと同時に（例えば配合投与形態で）投与する。
医薬組成物
有効量の本発明の化合物を哺乳動物、特にヒトに与えるのに、任意の適当な投与経路を用い得る。例えば、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、眼球投与、肺投与、鼻腔内投与等を行ない得る。投与形態には錠剤、トローチ剤、分散液剤、懸濁液剤、溶液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾル剤等が含まれる。
本発明の医薬組成物は式Ｉの化合物またはその医薬に許容可能な塩を活性成分として含有し、医薬に許容可能なキャリア、及び場合によっては他の治療成分をも含有し得る。“医薬に許容可能な塩”という語は、無機塩基または酸及び有機塩基または酸を含めた、医薬に許容可能な無毒の塩基または酸から製造した塩を意味する。
本発明の組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、（皮下、筋肉内及び静脈内投与を含めた）非経口投与、眼球投与（眼投与）、肺投与（鼻もしくは口からの吸入）または鼻腔内投与に適した組成物を包含するが、所与の場合に最も適した投与経路は治療する状態の特徴及び重篤度と、活性成分の特性とに依存する。本発明の組成物は単位投与形態で便利に提供でき、かつ調剤の分野で良く知られた任意の方法で調製可能である。
吸入による投与では、本発明の化合物は加圧容器またはネブライザーから噴霧されるエアゾル剤の形態で便利に送達できる。本発明の化合物を散剤として送達することも可能であり、その際散剤は配合可能で、散剤組成物は吸入散剤吸入装置を用いて吸入させ得る。好ましい吸入送達系は計量薬量吸入（metered  dose  inhalation;MDI）エアゾル剤であり、このエアゾル剤は、式Ｉの化合物をフルオロカーボンまたは炭化水素といった適当な噴射剤に加えて得られる懸濁液または溶液として製造し得る。
式Ｉの化合物を配合した適当な局所投与用製剤には、経皮装置、エアゾル剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、散布剤等が含まれる。
実際に用いる際、式Ｉの化合物は活性成分として、通常の医薬調剤技術に従い医薬用キャリヤと均質に混合した状態に配合し得る。キャリヤは、例えば経口的または（静脈内投与を含め）非経口的に行なう投与のために望ましい剤形に応じてきわめて様々な形態を取り得る。経口投与形態の組成物の調製では、例えば懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液剤などの経口液体製剤の場合は例えば水、グリコ−ル、油、アルコール、着香料、防腐剤、着色剤等といった普通の医薬用媒質を、また例えば散剤、カプセル剤及び錠剤などの経口固体製剤の場合は澱粉、糖、微晶質セルロース、稀釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等といったキャリヤを任意に用い得る。経口投与用としては固体製剤の方が液体製剤よりも好ましい。投与が容易であることから、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口投与単位形態であり、これらの形態ではもちろん固体の医薬用キャリヤが用いられる。所望であれば、錠剤は標準的な水性または非水性技術で被覆し得る。
上段に示した通常の投与形態に加えて、その開示が参考として本明細書に含まれる米国特許第3,845,770号、同第3,916,899号、同第3,536,809号、同第3,598,123号、同第3,630,200号及び同第4,008,719号に開示されているような制御された放出手段及び／または送達装置により式Ｉの化合物を投与することも可能である。
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、各々所定量の活性成分を粉末もしくは顆粒の状態、または水性液体、非水性液体、水中油乳濁液もしくは油中水乳濁液を媒質とする溶液もしくは懸濁液の状態で保有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤といった個別投与単位として提供し得る。このような組成物は任意の調剤技術で調製し得るが、いずれの方法も、活性成分を１種以上の必要成分を成すキャリヤと組み合わせるステップを含む。通常、上記組成物は、活性成分を液体キャリヤもしくは微粉砕した固体キャリヤ、またはこれらのキャリヤの両方と均一かつ均質に混合し、その後必要であれば混合物に所望形状を付与することによって調製する。例えば、場合によっては１種以上の副次的成分を加えての圧縮または成形によって錠剤を調製し得る。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性稀釈剤、界面活性剤または分散剤と任意に混合した粉末または顆粒といった自由流動形態の活性成分を適当な機械で圧縮することによって調製可能である。成形錠剤は、不活性稀釈液で湿潤化した粉末状化合物の混合物を適当な機械で成形することによって製造し得る。望ましくは、錠剤は１個当たり約１〜約500mgの活性成分を含有し、カシェ剤及びカプセル剤は１個当たり約１〜約500mgの活性成分を保有する。
次に、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物の投与形態の代表例を示す。
注射用懸濁液剤（I.M.） mg/ml
式Ｉの化合物                                  10
メチルセルロース                               5.0
Tween 80                                       0.5
ベンジルアルコール                             9.0
塩化ベンザルコニウム                           1.0
注射用水                       総体積1mlとなるまで
錠剤 mg/錠
式Ｉの化合物                                  25
微晶質セルロース                             415
ポビドン                                      14.0
前糊化（pregelatinized）澱粉                  43.5
ステアリン酸マグネシウム                       2.5
500
カプセル剤 mg/カプセル
式Ｉの化合物                                  25
ラクトース粉末                               573.5
ステアリン酸マグネシウム                       1.5
600
エアゾル剤 １缶当たり
式Ｉの化合物                                24mg
レシチン、NF液体濃縮物                      1.2mg
トリクロロフルオロメタン、NF                4.025g
ジクロロジフルオロメタン、NF                12.15g
他の薬物との配合
式Ｉの化合物に加えて、本発明の医薬組成物にはシクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）、末梢鎮痛薬、例えばゾメピラクジフルニサール等といった他の活性成分も含有させ得る。式Ｉの化合物対第二の活性成分の重量比は様々とし得、この比は各成分の有効量に依存する。通常、いずれの活性成分も有効量で用いる。即ち、例えば式Ｉの化合物をNSAIDと配合する場合、式Ｉの化合物対NSAIDの重量比は通常約1000:1から約1:1000、好ましくは約200:1から約1:200とする。式Ｉの化合物とNSAID以外の第二の活性成分との配合も通常上記範囲内とするが、いずれの場合も各活性成分を有効量で用いるべきである。
NSAIDは五つのグループ、即ち
（１）プロピオン酸誘導体、
（２）酢酸誘導体、
（３）フェナム（fenamic）酸誘導体、
（４）オキシカム（oxicams）、及び
（５）ビフェニルカルボン酸誘導体
またはこれらの医薬に許容可能な塩に分類できる。
用い得るプロピオン酸誘導体には、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェンが含まれる。類似の鎮痛及び抗炎症特性を有する、構造的に関連するプロピオン酸誘導体もこのグループに含まれるものとする。
即ち、ここに規定した“プロピオン酸誘導体”は、典型的には環系、好ましくは芳香環系に直接またはカルボニル官能基を介して結合した遊離−CH（CH3）COOHまたは−CH2CH2COOH基（これらの基は医薬に許容可能な塩の基、例えば−CH（CH3）COO-Na+または−CH2CH2COO-Na+の形態を任意に取り得る）を有する非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド系抗炎症薬である。
用い得る酢酸誘導体には、インドメタシン（好ましいNSAIDである）、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オキスピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラクが含まれる。類似の鎮痛及び抗炎症特性を有する、構造的に関連する酢酸誘導体もこのグループに含まれるものとする。
即ち、ここに規定した“酢酸誘導体”は、典型的には環系、好ましくは芳香環系または複素芳香環系に直接結合した遊離−CH2COOH基（この基は医薬に許容可能な塩の基、例えば−CH2COO-Na+の形態を任意に取り得る）を有する非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド系抗炎症薬である。
用い得るフェナム酸誘導体には、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸が含まれる。類似の鎮痛及び抗炎症特性を有する、構造的に関連するフェナム酸誘導体もこのグループに含まれるものとする。
即ち、ここに規定した“フェナム酸誘導体”は、基本構造
0003594603.tif 000009
を有し、様々な置換基を保持し得、またその遊離−COOH基は医薬に許容可能な塩の基、例えば−COO-Na+の形態を取り得る非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド系抗炎症薬である。
用い得るビフェニルカルボン酸誘導体にはジフルニサール及びフルフェニサールが含まれる。類似の鎮痛及び抗炎症特性を有する、構造的に関連するビフェニルカルボン酸誘導体もこのグループに含まれるものとする。
即ち、ここに規定した“ビフェニルカルボン酸誘導体”は、基本構造
0003594603.tif 000010
を有し、様々な置換基を保持し得、またその遊離−COOH基は医薬に許容可能な塩の基、例えば−COO-Na+の形態を取り得る非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド系抗炎症薬である。
本発明で用い得るオキシカムには、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカンが含まれる。類似の鎮痛及び抗炎症特性を有する、構造的に関連するオキシカムもこのグループに含まれるものとする。
即ち、ここに規定した“オキシカム”は、一般式
0003594603.tif 000011
〔式中Ｒはアリールまたはヘテロアリール環系である〕を有する非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド系抗炎症薬である。
次のNSAIDも使用可能である：アムフェナクナトリウム、アミノプロフェン、アニトラザフェン、アントラフェニン、オーラノフィン、ベンダザクリシナート、ベンジダニン、ベプロジン、ブロペラモール、ブフェゾラク、シンメタシン、シプロカゾン、クロキシマート、ダジダミン、デボキサメト、デルメタシン、デトミジン、デキスインドプロフェン、ジアセレイン、ジ−フィサラミン、ジフェンピラミド、エモルファゾン、エンフェナム酸、エノリカム、エピリゾール、エテルサラート、エトドラク、エトフェナマート、メシル酸ファネチゾール、フェンクロラク、フェンドサール、フェンフルミゾール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルプロカゾン、フォピルトリン、フォスフォサル、フルクロプロフェン、グルカメタシン、グアイメサール、イブプロキサム、イソフェゾラク、イソニキシム、イソプロフェン、イソキシカム、塩酸レフェタミン、レフルノミド、ロフェミゾール、ロナゾラクカルシウム、ロチファゾール、ロキソプロフェン、リシンクロニキシナート、メクロフェナム酸ナトリウム、メセクラゾン、ナブメトン、ニクチンドール、ニメスリド、オルパノキシン、オキサメタシン、オキサパドール、クエン酸ペリソキサール、ピメプロフェン、ピメタシン、ピプロキセン、ピラゾラク、ピルフェニドン、マレイン酸プログルメタシン、プロカゾン、ピリドキシプロフェン、スドキシカム、タルメタシン、タルニフルマート、テノキシカム、チアゾリノブタゾン、チエラビンＢ、塩酸チアラミド、チフラミゾール、チメガジン、トルパドール、トリプタミド及びウフェナマート。
製造会社のコード番号（例えばPharmaprojects参照）によって示される次のNSAIDも使用可能である:480156S、AA861、AD1590、AFP802、AFP860、AI77B、AP504、AU8001、BPPC、BW540C、CHINOIN127、CN100、EB382、EL508、F1044、GV3658、ITF182、KCNTEI6090、KME4、LA2851、MR714、MR897、MY309、ONO3144、PR823、PV102、PV108、R830、RS2131、SCR152、SH440、SIR133、SPAS510、SQ27239、ST281、SY6001、TA60、TAI−901（４−ベンゾイル−１−インダンカルボン酸）、TVX2706、U60257、UR2301及びWY41770。
最後に、やはり使用可能なNSAIDとしてサリチル酸塩、特にアセチルサリチル酸及びフェニルブタゾン並びにこれらの医薬に許容可能な塩などが挙げられる。
インドメタシン以外の好ましいNSAIDは、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク及びトリメチンである。
式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は、本明細書に参考として含まれるヨーロッパ特許第138,481号（1985年４月14日付）、同第115,394号（1984年８月８日付）、同第136,893号（1985年４月10日付）及び同第140,709号（1985年５月８日付）に開示されているようなロイコトリエン生合成抑制薬も含有し得る。
式Ｉの化合物を、本明細書に参考として含まれるヨーロッパ特許第106,565号（1984年４月25日付）及び同第104,885号（1984年４月４日付）に開示されているようなロイコトリエン拮抗薬、並びに本明細書に参考として含まれるヨーロッパ特許出願第56,172号（1982年７月21日付）及び同第61,800号（1982年６月10日付）並びに英国特許第2,058,785号（1981年４月15日付）に開示されているような、当業者に公知である他のロイコトリエン拮抗薬と配合して用いることも可能である。
式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は第二の活性成分として、ヨーロッパ特許第11,067号（1980年５月28日付）に開示されているようなプロスタグランジン拮抗薬や米国特許第4,237,160号に開示されているようなトロンボキサン拮抗薬も含有し得る。上記組成物はまた、米国特許第4,325,961号に開示されているα−フルオロメチルヒスチジンなどのヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害剤も含有し得る。式Ｉの化合物は、例えばアセタマゾール、ヨーロッパ特許第40,696号（1981年12月２日付）に開示されたアミノチアジアゾール類、ベナドリール、シメチジン、ファモチジン、フラマミン、ヒスタジル、フェネルガン、ラニチジン、テルフェナジン、並びに米国特許第4,283,408号、同第4,362,736号及び同第4,394,508号に開示されているような類似化合物などのH1またはH2受容体拮抗薬とも有利に配合可能である。上記医薬組成物は、米国特許第4,255,431号等に開示されているオメプラゾールなどのK+/H+  ATPアーゼ阻害剤も含有し得る。式Ｉの化合物は、英国特許第1,144,905号及び同第1,144,906号に開示された1,3−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパンとその関連化合物など、ほとんどの細胞安定薬とも有効に配合し得る。有用な医薬組成物のうちには、式Ｉの化合物をメチセルギド、Nature  316,pp.126−131,1985に記載されたセロトニン拮抗薬等といったセロトニン拮抗薬との配合において含有するものも有る。この段落で言及した参考文献はいずれも本明細書に参考として含まれる。
他の有利な医薬組成物は式Ｉの化合物を、イプラトロピウムブロミドなどの抗コリン作動薬、ベータ作動薬のサルブタモル、メタプロテレノール、テルブタリン、フェノテロール等といった気管支拡張薬、並びに抗喘息薬のテオフィリン、コリンテオフィリネート及びエンプロフィリン、カルシウム拮抗薬のニフェジピン、ジルチアゼム、ニトレンジピン、ベラパミル、ニモジピン、フェロジピン等、及びコルチコステロイドのヒドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、ベータメタゾン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン等との配合において含有する。
合成方法
本発明の化合物は以下の方法によって製造し得る。温度の単位は摂氏である。
方法Ａ
メチルエステルIIを０℃においてTHFなどの溶媒中で、過剰量の水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で処理してアルコールを得、これを二酸化マンガンなどの試薬で酸化してアルデヒドIIIを得る。化合物IIIを塩基性媒質中でアセトンと縮合させることによりチエノ［3,2−ｂ］ピリジンIVを形成し、これを方法Ｂ、Ｃ及びＤに述べる操作に従って２−もしくは３−置換または2,3−二置換チエノピリジンＶに変換する。チエノピリジンＶをNBSなどのハロゲン化試薬で処理し、その後トリフェニルホスフィンと反応させてホスホニウム塩VIを得る。カリウムｔ−ブトキシド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはブチルリチウムといった強塩基の存在下にVIをアルデヒドVIIと反応させ、その後水酸化ナトリウム水溶液での加水分解によってVIIIを得る。VIIの例は米国特許第5,104,882号（方法Ｄ及びＩ）、ヨーロッパ特許第480,717号（方法Ｈ）、及び本明細書の実施例に開示されている。
方法Ｂ
方法Ａで得られたチエノピリジンIVをトリクロロイソシアヌル酸または塩化スルフリルなどの塩素化試薬で処理すると2,3−ジクロロチエノピリジンV eが得られる。硫酸銀の存在下に濃硫酸中でIVを塩素と反応させると３−クロロチエノピリジンV fが得られる。IVをアルキルリチウムまたはLDAなどの強塩基で処理するとチエノピリジン−２−イルアニオンが得られ、このアニオンは様々な求電子剤と反応し、それによってIVの２位に様々な置換基を付与する。例えば、アニオンは１）NCSまたは塩基と反応して２−クロロチエノピリジンV aを与え、２）Ｎ−フルオロ−ビス（ベンゼンスルホニル）アミド即ち（PhS（Ｏ）２）2NFまたは過塩素酸フッ素（FClO4）と反応して２−フルオロチエノピリジンV bを与え、３）臭化シアン（BrCN）と反応して２−シアノチエノピリジンV cを与え、４）トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応して２−トリフルオロメチルスルホニルチエノピリジンV dを与える。
方法Ｃ
２−クロロチエノピリジン（V a）または２−フルオロチエノピリジン（V b）を以下の手順で様々な2,3−二置換チエノピリジンに変換する:1）２−クロロまたは２−フルオロチエノピリジン（V a、V b）をアルキルリチウムまたはLDAなどの強塩基で脱プロトン化して２−クロロまたは２−フルオロチエノピリジン−３−イルアニオンを得、２）このアニオンを様々な求電子剤と反応させて様々な2,3−二置換チエノピリジンを得る。例えば、Ｎ−フルオロ−ビス（ベンゼンスルホニル）アミドまたは過塩素酸フッ素との反応はV hをもたらし、トリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応はV iをもたらし、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたは臭素との反応はV jをもたらし、Ｎ−クロロスクシンイミドまたは塩素との反応はV kをもたらす。
２−クロロ−３−フルオロチエノピリジン（V h;X＝Cl）は、１）THF中でｔ−ブチルリチウムと反応させ、２）水でプロトン化して３−フルオロチエノピリジン（V g）に変換できる。
方法Ｄ
方法Ｂで製造した３−クロロチエノピリジン（V f）または方法Ｃで製造した３−フルオロチエノピリジン（V g）をアルキルリチウムまたはLDAなどの強塩基で脱プロトン化して３−クロロまたは３−フルオロチエノピリジノ−２−イルアニオンを生成させ、このアニオンを様々な求電子剤と反応させて2,3−二置換チエノピリジンを得る。例えば、臭化シアンとの反応はV lをもたらし、トリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応はV mをもたらし、メタンスルホニルクロリドとの反応はV nをもたらし、Ｎ−フルオロ−ビス（ベンゼンスルホニル）アミドまたは過塩素酸フッ素との反応はV oをもたらし、Ｎ−クロロスクシンイミドまたは塩素との反応はV pをもたらす。
方法Ｅ
化合物VIIIの二重結合をTHF中でボランで還元して単結合とする。即ち、メチルエステルVIIIをTHF中で過剰量のボランで処理し、その後このメチルエステルを加水分解すると酸IXが得られる。
方法Ｆ
ヨードピリジンXIをトリメチルシリルアセチレン（Ｘ）と、ヨウ化銅（Ｉ）及びトリフェニルホスフィン塩化パラジウム（II）錯体の存在下に反応させてフラノ［3,2−ｂ］ピリジンXIIを得、これをトリクロロイソシアヌル酸もしくは塩化スルフリルでの塩素化によって2,3−ジクロロ−フラノピリジンXIV aに変換するか、またはピリジン存在下でのフッ化水素による脱シリル化によってXIIIに変換する。XIV a及びXIIIの両方を方法Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＪに述べた反応によって様々な2,3−二置換フラノピリジンXIVに変換する。最後にXIVを、方法Ａに述べた操作を用いて酸XVに変換する。
方法Ｇ
方法Ａによって製造したアルデヒドIIIをピルビン酸ナトリウムと縮合させ、その後濃塩酸の存在下にメタノールでエステル化してメチルエステル化XVIを得る。XVIを塩化スルフリルまたはトリクロロイソシアヌル酸で塩素化して2,3−ジクロロチエノピリジンXVIIを得る。XVIIを次の手順でホスホニウム塩XVIIIに変換する:1）THF中でDIBALで還元し、２）塩化チオニルなどの塩素化試薬との反応によってヒドロキシ基を塩素で置換し、３）トルエンまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中でトリフェニルホスフィンと反応させる。XVIIIを方法Ａに述べた操作によって最終生成物VIIIに変換する。
方法Ｈ
化合物XIXを塩基の存在下に酸塩化物で処理し、その後Na2CO3などの塩基の存在下にTHF中で五硫化リンと反応させてチアゾロピリジンXXを得る。XXをMCPBAで酸化してＮ酸化物を得、これをトリメチルシリルシアニド及びジアルキルカルバモイルクロリドと反応させてニトリルXXIを生成させる。ニトリルXXIを次の手順でホスホニウム塩に変換する:1）ニトリルXXIをTHF中でDIBALで還元してアルデヒドを得、２）このアルデヒドをTHF−CH3OH中でNaBH4で還元し、３）得られたアルコールをトリエチルアミンの存在下に塩化メシルでメシル化し、４）メシレートをトリフェニルホスフィンと反応させる。ホスホニウム塩を方法Ａに述べた操作によって最終的な酸に変換する。
方法Ｉ
公知操作（K.H.Weber及びH.Daniel,Annalen,328,1979;H.K.Gakhar,A.Khanna及びP.Baveja,Indian  J.Chem.,16B,305,1928）に従って製造したチオフェンエステルXXIVを次の手順でチエノ［2,3−ｂ］ピリジンXXVに変換する:1）THF中で水酸化リチウムアルミニウムで還元し、２）酸化マンガンで酸化し、３）水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下にアセトンと縮合させる。XXVを、方法Ｊに述べる方法でXXVIに変換する。最後にXXVIを、方法Ａに述べた操作を用いて酸XXVIIに変換する。
方法Ｊ
チエノ［2,3−ｂ］ピリジンXXVを塩化スルフリルまたはトリクロロイソシアヌル酸で塩素化すると2,3−ジクロロ−チエノピリジンXXVI aが得られる。
XXVをTHF中でアルキルリチウムまたはLDAなどの強塩基で脱プロトン化するとチエノピリジン−２−イルアニオンが生成し、このアニオンをＮ−クロロスクシンイミドまたは塩素と反応させると２−クロロチエノピリジンXXVI bが得られ、Ｎ−フルオロ−ビス（ベンゼンスルホニル）アミドまたは過塩素酸フッ素と反応させると２−フルオロチエノピリジンXXVI cが得られる。
XXVI cをアルキルリチウムまたはLDAで脱プロトン化し、その後Ｎ−フルオロ−ビス（ベンゼンスルホニル）アミドまたは過塩素酸フッ素と反応させるとジフルオロチエノピリジンXXVI iが得られる。
XXVI bをアルキルリチウムまたはLDAで脱プロトン化し、その後求電子試薬と反応させると2,3−二置換チエノピリジンが得られ、例えば臭化シアンとの反応はXXVI eをもたらし、Ｎ−フルオロ−ビス（ベンゼンスルホニル）アミドまたは過塩素酸フッ素との反応はXXVI fをもたらし、トリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応はXXVI dをもたらす。
XXVI aまたはXXVI fをｔ−ブチルリチウムで処理し、その後塩化アンモニウム水溶液で反応停止させるとXXVI hまたはXXVI gがそれぞれ得られる。
方法Ｋ
ケトンXXVIIIを次の手順でキラルのアリルアルコールXXIXに変換する:1）Coreyの方法［BH3/オキサアザボロリジン複合体（J.Am.Chem.Soc.109,p.5551及びp.7925,1987）］でキラル還元し、２）塩基の存在下にα−ブロモメチルアクリル酸エステルと反応させ、３）DIBALで還元する。XXIXをジアゾメタン/Pd（OAc）２、次いで塩化メシル及びトリエチルアミンで処理し、その後シアン化ナトリウムで置換してから水酸化カリウムで加水分解して酸XXXを得る。酸XXXをnBuLiでのリチオ化と、続くアセトンの添加とによって第三級アルコールXXXIに変換する。XXX及びXXXIを共に次の反応によってアルデヒドXXXII及びXXXIIIに変換する:1）ジアゾメタンでエステル化し、２）PPTSでTHP保護基を除去し、３）二酸化マンガンで酸化する。アルデヒドXXXII及びXXXIIIを方法Ａに述べた操作によって最終的な酸XXXIII aに変換する。
方法Ｌ
３−アミノチオフェンXXXIVを、（公知化合物のα，α′−ジヒドロキシアセトンから１）TBDMSClでの単保護（monoprotection）及び２）K2CO3などの塩基の存在下でのCBr4及びDIPHOSでの臭素化の２段階で製造した）ブロモケトンXLとの反応によってアミノケトンXXXVに変換する。
XXXVを次の手順でチエノ［2,3−ｂ］ピラジンXXXVIに変換する:1）チオフェン環のα位を１当量の臭素で臭素化し、２）ブロモ化合物を−80℃において液体アンモニアで処理し、３）酸素で酸化する。XXXVIを方法Ｂに述べた操作でフルオロチエノピリジンXXXVIIに変換する。
XXXVIIから次の手順でホスホニウム塩XXXVIIIを製造する:1）PPTSでTBDMSを除去し、２）四臭化炭素及びDIPHOSで臭素化し、３）トリフェニルホスフィンと反応させる。ホスホニウム塩XXXVIIIから、方法Ａに述べた操作を用いて最終生成物XXXIXを製造する。
方法Ｍ
ホスホニウム塩VIを、カリウムｔ−ブトキシド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはブチルリチウムといった強塩基の存在下にイソフタルアルデヒドの単保護アセタールと反応させ、その後ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムで加水分解し、かつ臭化ビニルマグネシウムで処理してアリルアルコール（XL）を得る）。アルコール（XL）をDMF中で酢酸パラジウム（II）、及び酢酸リチウムなどの弱塩基の存在下に、必要に応じて適宜保護した様々な置換ヨウ化アリール（Ｉ−Ar−R23Q2）で処理してケトンXLIを得る。ケトンを、Corey触媒（CBS）＊などのキラル触媒を用いて還元して対応するアルコールXLIIを得、このアルコールはトリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン等の弱塩基を含有させた塩化メチレン、THF等の標準的な溶媒中で塩化またはフッ化スルホニル［R13S（Ｏ）2Cl（Ｆ）］でスルホニル化でき、スルホネートは２当量のブチルリチウムで製造したチオール酸の二リチウム塩で置換できる。必要であれば保護基を除去した後に、所望の生成物が得られる。
＊:Mathre等，J.Org.Chem.56,pp.751−762,1991及びCorey等，J.Am.Chem.Soc.109,pp.5551−5553,1987参照。
方法Ｎ
方法Ａ及びＢに従って製造したジクロロチエノピリジン（V e）を100〜200℃においてイソフタルアルデヒドと反応させ、かつメシチレンまたはキシレンといった中性溶媒中で樟脳スルホン酸などの酸と反応させ、一晩還流後にアルデヒドXLIVを得る。このアルデヒドを０℃においてトルエン中で臭化ビニルマグネシウムで処理してアリルアルコール（XLV）を得、このアルコールを、酢酸パラジウム（II）などの触媒を用いて２−ヨード安息香酸メチルと結合させるとケトエステルXLVIを得ることができる。（−）−DIP−Cl▲Ｒ▼（Aldrichがβ−クロロジイソピノ−カンフェイルボランに付した商標）などのキラル触媒を用いて上記ケトンをキラル還元して、対応するアルコールXLVIIを得る。このアルコールを、予めTHF中でCeCl3で処理したMeMgClと反応させてジオールを得、このジオールを方法Ｍでのようにスルホニル化し、スルホネートを２当量のブチルリチウムで製造したチオール酸の二リチウム塩で置換すればXLVIIIを得ることができる。
方法Ｏ
方法Ｍに従って製造したアリルアルコールXLを50℃において酢酸エチルなどの溶媒中で、二酸化マンガンなどの試薬で酸化して対応するケトンを得る。このケトンを芳香族チオールの存在下に−５℃においてTHF中でトリエチルアミンなどの弱塩基で処理し、それによってケトンXLIXを得る。このケトンを（−）−DIP−Cl▲Ｒ▼などのキラル触媒を用いてキラル還元して対応するアルコールＬを得、このアルコールはトリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン等の弱塩基を含有させた塩化メチレン、THF等の標準的な溶媒中で塩化またはフッ化スルホニル［R13S（Ｏ）2Cl（Ｆ）］でスルホニル化できる。得られたスルホネートを２当量のブチルリチウムで製造したチオール酸の二リチウム塩（実施例4B参照）で置換して、所望の生成物LIを得る。
方法Ｐ
テトラヒドロチオフェン−３−オンLIIを還流温度において、炭酸バリウムなどの塩基の存在下にエタノールなどの溶媒中で塩酸ヒドロキシルアミンで処理してオキシムを得る。このオキシムをメタノールなどの溶媒中でHClと反応させて３−アミノチオフェンを得、これを60℃においてAc2O、及びNaOHなどの塩基で処理してＮ−アセチル−３−アミノチオフェンを得る。次のステップにおいて、オキシ塩化リン（POCl3）を冷DMFそのものと反応させる。数分後、反応混合物をジクロロエタンなどの溶媒で稀釈し、これに同じ溶媒中の上記Ｎ−アセチル−３−アミノチオフェンを添加し、混合物を還流させてLIIIを得る。塩素化したチエノピリジンLIIIをトリクロロイソシアヌル酸または塩化スルフリルなどの塩素化剤で処理してLIVを得、この物質は化合物LV及び塩素または水素化ナトリウムなどの水素化物の存在下にLVIをもたらす。LVは、VIIをメタノール中でホウ水素化ナトリウムなどの還元剤で還元し、その後エステルを水酸化ナトリウムなどの塩基で加水分解することによって得られる。
方法Ｑ
チエノピリジンエステルXVIIをTHF中で−78℃において、DIBALなどの水素化物でアルコールに還元する。得られたアルコールを塩化チオニル（SOCl2）と反応させて塩化物LVIIを得る。３−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）ベンズアルデヒド（米国特許第4,851,409号の実施例16、ステップ１）を臭化ビニルマグネシウムと反応させ、得られたアリルアルコールをオルト−ハロベンゾエートとパラジウム触媒結合させる（米国特許第5,266,568号の方法Ｊ）ことによってケトンエステルLVIIIを得る。LVIIIを塩化銅（II）などの銅塩と共にDMF中で100℃で加熱してケトフェノールLIXを得る。塩化物LVIIを50℃において一晩、炭酸セシウムなどの塩基の存在下にDMF中でフェノールLIXと結合させてLXを得る。ケトンLXを、J.Org.Chem.56,p.751,1991に記載されているようなキラル触媒を用いて還元して対応するアルコールLXIを得、このアルコールはトリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン等の弱塩基を含有させた塩化メチレン、THF等の標準的な溶媒中で塩化またはフッ化スルホニルでスルホニル化でき、得られたスルホネートは２当量のブチルリチウムで製造したチオール酸の二ナトリウム塩（実施例4B）で置換できる。カルボン酸エステルを、予めTHF中でCeCl3で処理したMeMgClと反応させることによって最終生成物LXIIを得る。
方法Ｒ
メチルエステル形態の化合物VIIIをDMSO中でトリメチルスルホキソニウムヨウ化物、及び水素化ナトリウムなどの水素化物で一晩処理し、このエステルをNaOHで塩基性加水分解してLXIIIを得る。
方法Ｓ
方法Ｍで得られる中間体である化合物LXIVを−15℃においてジクロロメタンなどの溶媒中で、BF3・OEt2、トリフルオロ酢酸等のルイス酸の存在下にチオール酸及びチオールアミドで処理してLXV、LXVI及びLXVIIを得、これらはクロマトグラフィーによって容易に互いから分離できる。
様々な置換基（R1、R5、R23等）が個々の事例において特定の化学的条件と相容性でなければならないことは、当業者には認識されよう。当業者に公知の保護基を用いることが有利である場合も有る。
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代表的化合物
表１に本発明の化合物の代表例を示す。表中、Y1は式Ｉの−X2（Ｃ（R3）２）mZ1（CR3R22）pQ1、W1は−X3（Ｃ（R3）２ｍ′Z2（CR3R4）ｐ′Q2を表わす。
表１の化合物は式I d
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の化合物である。
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生物活性測定アッセイ
本発明の化合物のロイコトリエン拮抗薬特性を、
1.DMSO分化U937細胞（ヒト単球細胞系）における［3H］LTD4受容体結合アッセイ、
2.モルモット肺膜上での［3H］LTD4受容体結合アッセイ、
3.ヒト肺膜上での［3H］LTD4受容体結合アッセイ、
4.in  vitroモルモット気管アッセイ、及び
5.麻酔を掛けたモルモットにおけるin  vivoアッセイ
を用いて評価する。
上記アッセイは、T.R.Jones等，Can.J.Physiol.Pharmacol.69,pp.1847−1854,1991に記載されている。
喘息ラットアッセイ
ラットは喘息ラットの同系繁殖系から得る。雌のラット（190〜250g）と雄のラット（260〜400g）との両方を用いる。
結晶化及び凍結乾燥した等級Ｖの卵アルブミン（EA）はSigma  Chemical  Co.,St.Louisから得られる。水酸化アルミニウムはRegis  Chemical  Company,Chicagoから得られる。重マレイン酸メチセルギドはSandoz  Ltd.,Baselから供給されている。
内側寸法10×６×４インチの透明なプラスチック箱内で、攻撃（challenge）とそれに続く呼吸の記録とを行なう。箱の頂部は取り外し可能である。使用時、４個のクランプによって前記頂部を所定位置に堅固に保持し、かつ軟質ゴムガスケットによって気密シールを維持する。チャンバの各端面の中心を通してDeVilbissネブライザー（No.40）を、気密シールを介して挿入し、箱の各端面にはまた出口を設ける。箱の一方の端面にFleisch  No.0000呼吸流量計を挿入し、この呼吸流量計をGrass体積圧力変換器（PT5−Ａ）に結合し、この体積圧力変換器をBuxco  Electronics前置増幅器（Buxco  Electronics  Inc.,Sharon,Conn.）に接続する。この前置増幅器をBeckman  Type  Ｒ  Dynographと、特別のソフトウェアを用いるData  Acquisition  Logger波形分析器から成るBuxcoコンピュータとに接続する。抗原をエアゾル化する間は上記出口を開き、呼吸流量計はチャンバから分離しておく。呼吸パターンを記録する際には上記出口を閉じ、呼吸流量計とチャンバとを接続する。攻撃のためには、抗原の３％塩水溶液2mlを各ネブライザーに入れ、10psi及び流量8l/分で作動する小型Potterダイアフラムポンプからの空気でエアゾルを発生させる。
1mgのEA及び200mgの水酸化アルミニウムを塩水中に懸濁させた懸濁液1mlを注射（皮下）することによってラットを感作する。このラットを感作後12日目から24日目までの間に使用する。応答のセロトニンによる部分を排除するべく、エアゾル攻撃前に５分間にわたって3.0μg/kgのメチセルギドを静脈内注射することによりラットを前処理する。その後、ラットをEAの３％塩水溶液のエアゾルに正確に１分間曝露し、続いて30分間ラットの呼吸パターンを記録する。Buxcoコンピュータによって連続的な呼吸困難の持続時間を測定する。
化合物は通常、攻撃の２〜４時間前に経口投与するか、または攻撃の２分前に静脈内投与する。化合物は塩水もしくは１％メトセルに溶解させるか、または１％メトセル中に懸濁させる。投与体積は1ml/kg（静脈内）または10ml/kg（経口）とする。経口的処理の前にはラットを一晩絶食させる。化合物の活性を該化合物の、抗源によって誘発される呼吸困難の持続時間を賦形剤で処理した対照グループに比べて短縮する能力として測定する。普通、化合物を一連の用量において評価し、ED50を決定する。ED50は、症状の持続時間を50％短縮する用量（mg/kg）と定義される。
訓練した覚醒リスザルの肺機能
試験操作は、訓練したリスザルをエアゾル曝露チャンバ内の椅子に座らせることを含む。対照とするべく、呼吸パラメーターの肺機能測定値を約30分間記録して、各サルの当日の正常対照値を確定する。経口投与のためには化合物を１％メトセル溶液（メチルセルロース、65HG、400cps）に溶解または懸濁させ、これを体重1kg当たり1mlの量で与える。化合物をエアゾルとして投与する場合にはDeVilbiss超音波ネブライザーを用いる。サルをロイコトリエンD4（LTD4）またはブタ回虫抗原の1:25稀釈液のエアゾル投与で攻撃する前に行なう前処理の時期は５分から４時間まで様々とする。
攻撃後、気道抵抗（RL）及び動的コンプライアンス（Cdyn）を含めた各呼吸パラメーターに関するデータを１分毎にコンピュータで、対照値からの変動パーセンテージとして計算する。こうして、各試験化合物について攻撃後最低60分間の結果を求め、それらの結果を以前に求めた当該サルの過去の基線対照値と比較する。加えて、各サルに関する攻撃後60分間の総ての値（過去の基線値と試験値と）の平均を個別に求め、得られた平均値を用いて試験化合物の総合的なLTD4またはブタ回虫抗原応答抑制率を計算する。統計分析には対ｔ検定（Paired  ｔ−test）を用いる。（参考文献:C.S.McFarlane等，Prostaglandins  28,pp.173−182,1984及びC.S.McFarlane等，Agents  Actions  22,pp.63−68,1987）。
アレルギーのヒツジにおける誘発気管支収縮の予防
A.原理
特定の抗原（ブタ回虫）に対して既知の感受性を有する特定のアレルギーヒツジは吸入攻撃に、急性及び遅発性気管支応答で応答する。急性気管支応答及び遅発性気管支応答の時間過程は共に喘息患者において観察される時間過程に近似し、前記両応答の薬理学的改変はヒトにおいて観察される改変に類似する。上記のようなヒツジにおける抗原の作用は主として広い気道内で観察され、肺抵抗（lung  resistance）または比肺抵抗の変化として監視するのが便利である。
B.方法
動物標本：平均体重35kg（範囲18〜50kg）のヒツジ成体を用いる。用いる動物は総て、ａ）ブタ回虫抽出物（Greer  Diagnostics,Lenois,NC）の1:1,000または1:10,000稀釈液に対して自然な皮膚反応を示すこと、及びｂ）以前にブタ回虫での吸入攻撃に対して急性気管支収縮と遅発性気管支閉塞との両方で応答したことが有ることという二つの基準に合致したものとする（W.M.Abraham等，Am.Rev.Resp.Dis.128,pp.839−844,1983）。
気道機能の測定：非鎮静状態のヒツジを、うつ伏せの姿勢で頭部を固定して手押し車上に拘束する。鼻腔（nasal  passages）を２％リドカイン溶液で局所麻酔した後、一方の鼻腔からバルーンカテーテルを食道下部へと送り込む。次に、可撓性光ファイバ気管支鏡をガイドとして使用して、動物の他方の鼻孔からカフス付きの気管内チューブを挿管する。（1mlの空気で満たした）食道バルーンカテーテルを用いて胸膜圧力を推定し、前記バルーンカテーテルは、吸息が明確に識別可能な心原性振動を伴った負方向の圧力変位を生じるように配置する。鼻気管チューブを通して送り込み、かつ該チューブ先端から遠位に配置したサイドホールカテーテル（内径2.5mm）で気管内の横方向圧力を測定する。肺内外圧差、即ち気管圧力と胸膜圧力との差を、示差圧力変換器（DP45;Validyne  Corp.,Northridge,CA）を用いて測定する。肺抵抗（RL）測定のため、鼻気管チューブの末端部を呼吸流量計（Fleisch,Dyna  Sciences,Blue  Bell,PA）に接続する。流量及び肺内外圧差の信号がオシロスコープ（Model  DR−12;Electronics  for  Medicine,White  Plains,NY）に記録され、このオシロスコープは肺内外圧差と、積分によって得られる呼吸体積と、流量とからRLをオンライン計算するPDP−11  Digitalコンピュータ（Digital  Equipment  Corp.,Maynard,MA）に接続されている。RLの測定には10〜15回の呼吸の分析を用いる。ボディプレシスモグラフ（body  plethysmograph）で胸部気体体積（Vtg）を測定して比肺抵抗（SRL＝RL・Vtg）を得る。
エアゾル送達システム：ブタ回虫抽出物（1:20）のエアゾルは使い捨ての医療用ネブライザー（Raindrop▲Ｒ▼;Puritan  Bennett）を用いて発生させる。このネブライザーは、電子粒度測定器（Model  3030;Thermal  Systems,St.Paul,MN）での測定によれば、質量平均空気力学的直径6.2μＭ（幾何的標準偏差2.1）のエアゾルを生じさせる。ネブライザーから出たエアゾルはプラスチック製のＴ字形部品に導かれ、この部品の一方の端部は鼻気管チューブに取り付けられており、他方の端部はHarvardレスピレーターの吸気部に接続されている。エアゾルは一回呼吸気量500mlにおいて、毎分20回の速度で送達する。このようにして各ヒツジに、プラシーボ試験と薬物試験との両方で同用量の抗原を与える。
実験手順：抗原攻撃前にSRLの基線測定値を求め、攻撃の１時間前に試験化合物の注入を開始し、SRLの測定を繰り返し、その後、ヒツジに対してブタ回虫抗原での吸入攻撃を行なう。抗原攻撃の直後並びに１、２、３、４、５、６、6.5、７、7.5および８時間後にSRLを測定する。プラシーボ試験と薬物試験との間には14日以上の間隔を置く。別の試験ではヒツジに試験化合物の丸剤（bolus）を投与し、その後、ブタ回虫抗原攻撃前に0.5〜１時間、及び上述のようなブタ回虫抗原攻撃後に８時間試験化合物の注入を行なう。
統計分析:Kruskal−Wallis単向ANOVA試験を用いて対照動物と薬物処理動物との、抗原に対する直後の急性応答及び遅発性のピーク応答を比較する。
本発明を、非限定的な実施例によって以下に詳述する。
実施例では特に断らないかぎり、
（ｉ）操作は総て室温または周囲温度、即ち18〜25℃の温度範囲で行なった。
（ii）溶媒はロータリーエバポレーターを減圧（600〜4000Pa;4.5〜30mmHg）下に浴温度60℃以下で用いて蒸発させた。
（iii）反応の進行状況は薄層クロマトグラフィー（TLC）によって辿った。反応時間は単なる例として示す。
（iv）融点は未補正であり、また記号“d"は分解を示す。示した融点は記述どおりに製造した物質に関して得られたものである。製造物質によっては多形の結果、それぞれ異なる融点を有する複数の物質が単離されることも有る。
（ｖ）全最終生成物の構造及び純度はTLC、質量分析、核磁気共鳴（NMR）吸収分析及び微量分析データのうちの１種以上を用いて確認した。
（vi）収量は単なる例として示す。
（vii）NMRデータは、示す場合には判断の基礎を成す主要なプロトンに関するδ値の形態で示してあり、この値は指定した溶媒を用いて300MHzまたは400MHzで測定し、かつ内部基準としてのテトラメチルシラン（TMS）に対するppmで表わす。信号の形状に関して、ｓ＝一重線;d＝二重線;t＝三重線;m＝多重線;br＝“幅広い”等の通常の略号が用いてあり、また記号“Ar"で芳香族信号を示す。
（viii）化学記号はその通常の意味を有する。次の略号も用いた:v＝体積;w＝重量;b.p.＝沸点;m.p.＝融点;l＝リットル;ml＝ミリリットル;g＝グラム;mg＝ミリグラム;mol＝モル;mmol＝ミリモル;eq.＝当量。
実施例4B
１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（2,3−ジクロロチエノ［3,2−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸
ステップ１：３−アミノ−２−ヒドロキシメチルチオフェン
較正済み温度計と、機械的攪拌機と、隔膜（septum）式入り口とを具備した10l容の三首丸底フラスコにLiAlH4の1M  THF溶液3.2lをカニューレで導入した。エタノール−ドライアイス浴を用いて反応混合物を＋７℃に冷却し、この温度において、440gの３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチルを550mlのTHFに溶解させた溶液を流量20ml/分でポンプ給送した。約５分後、内部温度が急速に上昇し始めた。そこで冷却温度を−15℃に低下させ、かつ添加を中止した。内部温度が＋2.5℃になった時、内部温度を＋2.5℃±２℃に維持する速度で添加を再開した。添加の完了までに100分を要した。添加の最後の方では、内部温度は添加速度に比例した。添加終了後、浴を−２℃に調節し、反応混合物を内部及び外部温度の差が0.5℃より低くなるまで攪拌したが、これに要した時間は約１時間であった。この時点で、薄膜クロマトグラフィー（SiO2上で3:1のEtOAc−ヘキサン使用）において紫外線で検出されるスポットは出発物質と不純物（３−アミノ−２−メチルチオフェン）とは、等しい移動を示した。次に、浴を−55℃に冷却した。内部温度が−15℃に達してから3.2lのTHFを、内部温度を一定に維持するような速度で添加した。THF添加完了後、激しい攪拌下に反応混合物温度は−20℃に低下した。この混合物に水（120ml）を、内部温度が−20℃±４℃の一定値に留まるような速度で注意深く滴下し加えた。この反応停止には約20分を要した。水の添加後、NaOHの10N水溶液240mlを20分掛けて滴下し、その際冷却浴を撤去した。混合物を蒸気浴で40℃に加熱し、濾過した。固体を、3lの沸騰THFと共に10分間攪拌して濾別する操作を全部で５回行なうことによって洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、1lのEtOAcと共蒸発させた。結晶質の残留物に−78℃において500mlのEtOAcを添加し、混合物を２分間攪拌した。混合物を濾過し、結晶を−78℃において300mlのEtOAcで洗浄した。固体を10分間風乾し、結晶化容器内で重量が一定となるまで毛羽状に結晶（fluffed）させた。mp86.5〜89.5℃の標記化合物を収量298.0gで得た。
1H  NMR（CDCl3）δ:7.05（d,1H）、6.58（d,1H）、4.65（s,2H）、3.75（brs,2H）、2.24（s,1H）。
ステップ２：５−メチルチエノ［3,2−ｂ］ピリジン（IV）
5l容の三首フラスコに562g（4.35mol）の３−アミノ−２−ヒドロキシメチルチオフェン（ステップ１）を入れた。この物質を3lのEtOAc中に懸濁させ、０℃に冷却した（氷浴）。機械的攪拌下に2.0kgのMnO2（23.0mol;5.3当量）を、45分掛けて少し（250g）ずつ添加した。MnO2添加の際、反応温度が20℃に上昇した。反応混合物を20℃で１時間、出発物質の全量が薄層クロマトグラフィー（1:1のHex/EtOAc）で消費されたとされるまで攪拌した。固体を2lのセライトで濾別し、2lのEtOAc/THF（1:1）で３回洗浄した。一つに合わせた濾液を蒸発乾固して黒色の残留物を得た。残留物を1.28l（17.4mol;4.0当量）のアセトンに溶解させ、これを、3lの2.5％NaOHを収容した10l容の三首フラスコに移した。得られた混合物を70℃で１時間攪拌した。二相混合物を20℃に冷却し、2lのエーテルを添加し、15分間攪拌した。相を分離し、水性相を２×1lのエーテルで逆洗した。有機画分を一つに合わせ、2lのブラインで洗浄し、かつ蒸発乾固して黒色の油を得た。この油を減圧蒸留（＠70℃;0.3mmHg）して標記化合物（492g;76％）を得た。
1H  NMR（CDCl3）δ:8.02（1H,d）、7.65（1H,d）、7.45（1H,d）、7.08（1H,d）、2.63（3H,s）。
ステップ３：2,3−ジクロロ−５−メチルチエノ［3,2−ｂ］ピリジン（V e）
10l容の三首フラスコに、1.5lのCH3CNに溶解させた762g（5.11mol）のチエノピリジン（ステップ２）を入れ、０℃に冷却した（氷浴）。これに、205mlのCH3CNで稀釈した205ml（2.54mol;0.5当量）のピリジンを添加し、その直後に205mlのCH3CNに溶解させた205ml（2.54mol;0.5当量）のSO2Cl2を添加した。SO2Cl2は、反応温度が15〜20℃に留まるように滴下し加えた。SO2Cl2の添加はきわめて発熱性であるので、注意しなければならない。205mlのピリジン及び205mlのSO2Cl2の添加を、同様のやり方で４回繰り返した。添加の時間は2.5時間であった。全部で1025ml（12.8mol;2.5当量）のピリジン及び1025ml（12.8mol;2.5当量）のSO2Cl2を添加した。上記両添加の終了後、反応混合物を18℃で更に30分間攪拌した。
反応混合物を蒸発乾固して橙色のペーストを得、これに1.7lのCH3CN中の900mlのピリジンを添加した。混合物を、均質な暗褐色の溶液が得られるまで（20分間）攪拌した。得られた溶液を蒸発乾固した。残留物に5lの水及び5lのEtOAcを添加し、混合物を15分間攪拌した。水の相を取り出し、2.5lのEtOAcで逆洗した。有機相を一つに合わせ、2.5lの水で２回洗浄し、2lのブラインで脱水し、蒸発乾固し、最後に2lのトルエンを添加して蒸発乾固した。得られた褐色の固体を4lの1:1トルエン／ヘキサンに、40℃で15分間の攪拌を行なうことにより溶解させた。溶液を二つに分割し、各画分を6lのシリカゲル湿潤パッド（1:1トルエン／ヘキサン）上へ注いだ。混合物／シリカゲル比は1g/10g  SiO2であった。各パッドを、
画分１〜4:4×3lの1:1  tol/hex
画分５    :1×3lのtol
画分６    :1×3lのtol/1％EA
画分７    :1×3lのtol/2％EA
画分８    :1×3lのtol/3％EA
画分９    :1×3lのtol/4％EA
画分10〜12:3×3lのtol/5％EA
（tol＝トルエン、hex＝ヘキサン、EA＝EtOAc）
で溶離した。
所望の物質は画分５〜12中に見出された。それらを一つに合わせて蒸発乾固し、2.5lのヘキサンを添加し、ベージュ色の固体が総て溶解するまで80℃で攪拌した。溶液を熱いうちに濾過し（フラスコを500mlの熱ヘキサンで濯いだ）、０℃までゆっくり冷却した。60℃において溶液に種晶を添加し、直ちに結晶化を開始させた。生じた結晶を０℃において濾別し、かつ500mlの−78℃ヘキサンで洗浄して646g（59％）の標記化合物を99.0％の純度で得た。蒸発後の上清からは、モノクロロチエノピリジンとジクロロチエノピリジンとの1:1混合物142gが得られた。テトラ、トリ及びジクロロチエノピリジンから成る画分３と４とを一つに合わせて蒸発させ、それによって５−メチル−チエノ［3,2−ｂ］ピリジンの四／三／二塩素化誘導体（3:1:1）242gを得た。
標記化合物の1H  NMR（CDCl3）δ:7.88（1H,d）、7.17（1H,d）、2.70（3H,s）。
ステップ４：３−（２−（2,3−ジクロロチエノ［3,2−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）ベンズアルデヒド（XLIV）
2,3−ジクロロ−５−メチルチエノ［3,2−ｂ］ピリジン（ステップ３）（440g;2.01mol）と、イソフタルアルデヒド（808g;6.02mol）と、±樟脳スルホン酸（513g;2.21mol）とを1.2lのメシチレンに加えた混合物を190℃油浴中で15時間加熱した。混合物を100℃に冷却して4.3lのEtOAcを添加し、次いで250mlの冷エチルエーテル中の70mlの濃硫酸を添加した。この混合物を還流させ、熱いうちに濾過した。得られた固体を1.8lのEtOAc中に取り、還流させ、熱いうちに濾別した。この操作を、1.8lのEtOAcを用いて繰り返した。回収した固体を、610mlのNaOH（10N）を6.5lの水に加えた溶液及び5lのEtOAc中に注いだ。有機相を分離し、水性相をEtOAc（２×2.6l）で洗浄した。有機相を一つに合わせ、ブライン（4l）で洗浄し、溶媒を真空下に除去した。蒸発終了間近に500mlのトルエンを添加し、蒸発を継続させた。残留物を4.3lのEtOAcに加えて４時間還流させ、還流終了後に混合物を室温に冷却し、濾過した。得られた固体（71g）は18％の標記化合物を含有した。溶媒蒸発後、421g（61％）の標記化合物を単離した。
1H  NMR（CDCl3）δ:10.0（1H,s）、8.1（1H,s）、8.0（2H,d）、7.8（1H,t）、7.7（1H,d）、7.6（1H,t）、7.5（1H,d）、7.4（1H,d）。
ステップ５：１−（３−（２−（2,3−ジクロロチエノ［3,2−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−２−プロペン−１−オール（XLV）
０℃においてトルエン（450ml）に溶解させ、かつガス抜きした、ステップ４で得られたアルデヒド（XLIV;30g;89.9mmol）に、臭化ビニルマグネシウムの新たに製造した溶液（107ml;1M  THF溶液）を30分掛けて滴下し加えた。混合物を０℃で20分間攪拌した。HOAc水溶液（3N;250ml）を添加し、混合物をr.t.で10分間攪拌した。酢酸エチル（250ml）を添加し、有機層を分離して10％Na2CO3（250ml）で１回、ブラインで１回洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗な油を、トルエンからトルエン中の10％EtOAcまでを用いるSiO2のパッド（重量比1:5）で精製して、24.71g（76％）の標記化合物を得た。
1H  NMR（CDCl3）δ:2.0（1H,d）、5.2（2H,m）、5.4（1H,d）、6.05（1H,m）、7.3〜7.4（3H,m）、7.5（2H,m）、7.6〜7.75（2H,m）、7.95（1H,d）。
ステップ６：１−（３−（２−（2,3−ジクロロチエノ［3,2−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−カルボメトキシフェニル）−１−プロパノン（XLVI）
アリルアルコール（ステップ５）（414.16g;1.14mol）、２−ヨード安息香酸メチル（356.39g;1.36mol）、Pd（OAc）２（7.68g;0.03mol）、LiOAc（290.75g;2.8mol）、LiCl（241.62g;5.70mol）及びテトラブチルアンモニウムクロリド（316.80g;1.14mol）をフラスコ内でガス抜きした。次に、DMF（4.2l）を添加し、溶液を２回ガス抜きし、85℃で４時間加熱した。高温の溶液に水（1l）を添加して沈殿を開始させた。水（10l）をゆっくり添加した。反応混合物を25℃で一晩放置し、固体残留物を濾別して2lの水で洗浄した。固体を4lの熱水中に懸濁させて30分間攪拌し、熱いうちに濾別した。この操作を更に１回繰り返した。その後、固体を800mlのアセトニトリルに加えて25℃で30分間振盪（swish）し、濾別し、冷アセトニトリルで濯いだ。生成物を1lの熱トルエン及び100mlのヘキサンから−20℃に冷却して結晶させた。それによって403.70g（71％）の標記化合物を得た。
1H  NMR（CDCl3）δ:8.2（1H,s）、8.0（1H,d）、7.9（2H,t）、7.7（2H,m）、7.4〜7.5（5H,m）、7.3（1H,t）、3.9（3H,s）、3.4（4H,s）。
ステップ７：１−（３−（２−（2,3−ジクロロチエノ［3,2−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−カルボメトキシ）−１−（Ｓ）−プロパノール（XLVII）
（Ｒ）−（＋）−アピネン（15ml）をヘキサン（11.5ml）に加えた溶液を介して還元剤を製造し、０℃に冷却した。この溶液にBH2Cl−硫化ジメチル複合体（4.2ml;40.32mmol）を、温度を３℃より低く維持しつつ30分掛けてゆっくり添加し、０℃で30分間攪拌し、40℃で更に30分間攪拌した。ステップ６のケトン（10g;20.16mmol）をTHF（100ml）に加えたものを０℃に冷却し、このスラリーにジイソプロピルエチルアミノ（1.38ml;7.8mmol）を添加した。ケトンスラリーに、40℃に加温したボラン溶液をカニューレで30分掛けて添加した。この添加の間、温度を３℃より低く維持した。反応混合物を０℃で一晩攪拌した。過剰な還元剤の反応をアセトン（5ml）の添加によって停止させた。その後10％Na2CO3（50ml）、次いでH2O（50ml）を添加した。二相混合物を20℃で1.5時間攪拌し、層を分離した。有機層をブライン（50ml）で洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗な油をEtOAc（100ml）に溶解させ、０℃に冷却し、かつ濃塩酸（2ml）を添加し、得られた黄色の固体を濾別した。黄色の固体をEtOAc（50ml）中に懸濁させ、これをジエタノールアミンの10％水溶液50mlと共に、二相溶液が得られるまで攪拌した。有機相を分離し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。粗生成物を、30:70のEtOAc:ヘキサンを用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、7.6g即ち76％の標記化合物を得た。
1H  NMR（CDCl3）δ:2.10（2H,m）、2.96（1H,d）、3.10（2H,m）、3.9（3H,s）、4.75（1H,m）、7.2〜7.50（8H,m）、7.60〜7.70（2H,m）、7.90（1H,d）、7.95（1H,d）。
ステップ８：１−（３−（２−（2,3−ジクロロチエノ［3,2−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−１−（Ｓ）−プロパノール
塩化セリウム（無水物;1.07g;4.2mmol）を14mlのTHF中でモレキュラーシーブと共に一晩還流させた。次に、これを０℃に冷却し、3M塩化メチルマグネシウム（THF中に6.67ml;20mmol）をゆっくり添加し、０℃で90分間放置した。ステップ７で得られたヒドロキシエステル（2.00g;4.0mmol）を16mlのトルエンに加えたものをゆっくり添加して温度を５℃前後に維持し、１時間放置した。次に、反応混合物を50mlの25％NH4OAc中へ注ぎ、30分間放置し、EtOAc（50ml）で２回抽出した。Na2SO4で脱水後、溶媒を除去し、残留物を1/1のヘキサン−EtOAc中に取り、シリカパッドで濾過した。溶離液を蒸発させて1.92g（96％）の標記化合物を得た。
1H  NMR（CDCl3）δ:8.0（1H,d）、7.7（1H,d）、7.6（1H,s）、7.5（2H,d）、7.35〜7.15（6H,m）、7.1（1H,t）、4.7（1H,m）、3.2（1H,m）、3.1（1H,m）、2.9〜2.6（1H,bs）、2.1（1H,m）、1,7（3H,s）、1,65（3H,t）。
ステップ９：1,1−シクロプロパンジメタノール環状亜硫酸エステル
方法Ａ：攪拌機と、熱電対と、窒素導入装置と、シリンジポンプとを具備した1l容の丸底フラスコにCH2Cl2（645ml）及び1,1−シクロプロパンジメタノール（10.64g;97.93mmol;実施例１のステップ６）を入れた。混合物を10分間攪拌して完全な溶解を確実にした。N,N−ジイソプロピルエチルアミン（34.21ml;195.86mmol）を添加し、溶液を０〜５℃に冷却した。SOCl2（7.01ml;96.04mmol）を、シリンジポンプを介してテフロン針で液面下に60分掛けて添加した。反応溶液を、低音（０〜５℃）のリン酸緩衝液（pH7.2;650ml）を収容した分液漏斗に移した。平衡後、層を分離した。有機相を２重量％NaCl溶液（650ml）で洗浄し、次いで共沸脱水し、大気圧下に35〜40℃で50mlに濃縮した。標記化合物の検定収量は13.07g（90％）であった。
方法Ｂ：磨りガラス製の共栓を具備した25ml容のメスシリンダーに7.14ml（97.9mmol）のSOCl2を入れ、これをトルエンで稀釈して体積21mlとした。
オーバーヘッド攪拌機と、熱電対と、窒素導入装置と、シリンジポンプとを具備した1l容の丸底フラスコに、トルエン（636ml）、1,1−シクロプロパンジメタノール（10.00g;97.9mmol;実施例１のステップ６）及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン（32.41ml;186.1mmol）を入れた。二相混合物を22℃で激しく攪拌した。SOCl2のトルエン溶液（21ml;97.9mmol）を、シリンジポンプを介してテフロン針で液面下に90分掛けて添加し、その際反応温度を40℃以下に維持した。反応混合物を、低温（０〜５℃）のリン酸緩衝液（pH7.2;650ml）を収容した分液漏斗に移した。平衡後、層を分離し、生成物のトルエン溶液を２重量％NaCl溶液（650ml）で洗浄した。次に、生成物溶液を共沸脱水し、70Torrにおいて40〜45℃で70mlに濃縮した。標記化合物の検定収量は12.33g（85％）であった。
ステップ10：１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンアセトニトリル
方法Ａ：オーバーヘッド攪拌機と、熱電対と、蒸留ヘッドと、受け取りフラスコとを具備した250ml容の丸底フラスコに、ステップ９の環状亜硫酸エステルをCH2Cl2に溶解させた溶液（61ml;158.9mg/ml;9.69g）を入れた。上記溶液を大気圧下での蒸留によって約20mlに濃縮した。バッチに酢酸イソプロピル（IPAc;2×30ml）を添加し、蒸留を最終体積13mlとなるまで継続した。55℃より高い温度において溶液にジメチルホルムアミド（27ml）を添加し、この溶液を室温に冷却した。
オーバーヘッド攪拌機と、熱電対と、還流冷却器と、窒素導入装置とを具備した250ml容の丸底フラスコに、上記環状亜硫酸エステルのDMF:IPAc（4:1）溶液を入れた。室温においてシアン化ナトリウム（4.61g;94mmol）及びNaI（3.75g;25.0mmol）を添加した。反応混合物を70±３℃に加熱し、この温度で反応が完了するまで熟成させた。反応混合物を室温に冷まし、低温（０〜５℃）のIPAc（187ml）で稀釈した。濃黄色のスラリーを、低温（０〜５℃）の1.0M  NaOH（107ml）を収容した分液漏斗に移した。平衡後、層を分離した。有機層をブライン（53ml）で洗浄した。水性層を低温（０〜５℃）のIPAc（107ml）で逆抽出し、有機層をブライン（27ml）で洗浄した。二つの有機層を一つに合わせて、17.5mg/mlの標記化合物を溶液の状態で得た。検定収量は5.03g（72.2％）であった。
方法Ｂ：オーバーヘッド攪拌機と、熱電対と、蒸留ヘッドと、3l容の受け取りフラスコとを具備した12l容の三首丸底フラスコに、ステップ９の環状亜硫酸エステルをCH2Cl2に溶解させた溶液（2.0l;174.0g/l;343.6g）を入れた。上記溶液を濃縮し、これに環状亜硫酸エステルの第二のCH2Cl2溶液（2.0l;155.9g/l;311.8g）を添加してから更に大気圧下での蒸留により濃縮して、その体積を約2.3lとした。バッチにトルエン（1.7l）を添加し、蒸留を最終体積1.7lとなるまで継続した。溶液にジメチルホルムアミド（1.81l）を添加し、真空（約105Torr）下に濃縮を継続して体積を2.2lとした。
オーバーヘッド攪拌機と、熱電対と、蒸留ヘッドと、窒素導入装置とを具備した12l容の三首フラスコに室温において環状亜硫酸エステル（4.40mmol）の上記DMF:トルエン（97:3/v:v）溶液を入れ、これにNaCN（218.9g;4.40mmol）及びNaI（131.9g;0.88mmol）を入れた。反応混合物を１時間掛けて70±３℃に加熱し、この温度において反応が完了するまで熟成させた。
反応混合物を6.6lのトルエンで、バッチの温度を約70℃に維持しながらゆっくり稀釈した。濁った琥珀色の溶液に80mlの水を30分掛けて添加した。反応混合物を27℃に冷却し、反応フラスコに、2lのトルエンを収容した2l容の滴下漏斗を設置した。反応混合物を真空下に濃縮する一方で、滴下漏斗からトルエンを添加した。反応混合物を一晩冷却し、その後中孔多孔質焼結ガラス漏斗（3l）で濾過した。この濾過には6.5時間を要した。濾過ケークを追加の2.2lのトルエンで濯いだが、これには1.5時間を要した。標記化合物の収量は87.5％であった。
ステップ11：１−（アセチルチオメチル）シクロプロパンアセトニトリル
方法Ａ：オーバーヘッド攪拌機と、熱電対と、蒸留ヘッドと、受け取りフラスコとを具備した500ml容の丸底フラスコに、ステップ10、方法Ａのヒドロキシニトリルの溶液（118ml;91mg/ml;10.74g）を入れた。溶液を大気圧下での蒸留によって約50mlに濃縮した。バッチにIPAc（200ml）を添加し、蒸留を最終体積154mlとなるまで継続した。
蒸留設備を添加漏斗に取り替えた。溶液を−３±２℃に冷却し、トエリチルアミン（17.4ml）を１分掛けて添加した。添加漏斗から塩化メシル（8.93ml）を、バッチの温度を０℃より低く維持しながらゆっくり添加した。この添加には30分掛かった。反応混合物（約180ml）を、低温（０〜５℃）の水（76ml）を収容した分液漏斗に移した。平衡後、層を分離し、有機層をブライン（76ml）で洗浄した。
１−メタンスルホニルオキシメチルシクロプロパンアセトニトリルの溶液を、オーバーヘッド攪拌機と、熱電対と、窒素導入装置とを具備した500ml容の丸底フラスコに移した。０℃において溶液に固体チオ酢酸カリウム（14.28g）を添加した。不均一混合物を20±２℃に加温して16〜18時間熟成させた。反応混合物に水（76ml）を添加し、反応フラスコの中味を分液漏斗に移した。層を分離し、有機層をブライン（76ml）で洗浄した。標記化合物のIPAc溶液を真空（75Torr;50℃）下に濃縮して体積約50mlとした。トルエン（３×75ml）を添加して真空（60Torr;50℃）下での濃縮を、IPAcが１％未満であることがGCアッセイによって示されるまで継続した。標記化合物の検定収量は13.12g（81％）であった。
方法Ｂ：機械的撹拌機及び熱電対を具備した1l容の三首丸底フラスコ内で、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンアセトニトリル（34.2g;0.308mol）をトルエン:DMF（1.9:1;210ml）に溶解させた溶液とトリエチルアミン（49.4ml;0.354mol）とを一つに合わせ、これを窒素でフラッシングし、−15℃に冷却した。温度を５℃より低く維持しながら塩化メシル（26ml）を、0.5時間掛けて滴下し加えた。エタノール（77ml）、トリエチルアミン（86ml;0.616mol）及びチオール酢酸（26.4ml）を可能なかぎり素早く逐次添加した。混合物を冷却浴から取り出し、35℃に加熱した。この温度を、メシレート残量が１％未満となるまで約７時間維持した。水（250ml）を添加し、混合物を振盪した。相を分離し、水性相をトルエン（200ml）で逆抽出し、有機相を一つに合わせて標記化合物（103mg/mlにおいて48.3g;収量93％；純度91％）を得た。
ステップ12：１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸
方法Ａ：オーバーヘッド攪拌機と、熱電対と、蒸留ヘッドと、受け取りフラスコとを具備した1l容の丸底フラスコに、１−（アセチルチオメチル）シクロプロパンアセトニトリル（ステップ11）をIPAcに溶解させた溶液（248.2ml;16.93g;100.0mmol）を入れた。溶液を真空（75Torr;50℃）下に濃縮して体積約100mlとした。トルエン（３×250ml）を添加して真空（60Torr;50℃）下での濃縮を、IPAcが１％未満であることがGCアッセイによって示されるまで継続した。蒸留設備を取り外し、溶液を窒素下に20〜25℃に冷却し、NaOH水溶液（100ml;5N）を添加した。二相混合物を20〜25℃で16〜18時間激しく攪拌した。
水性層を、オーバーヘッド攪拌機と、熱電対と、窒素導入装置と、還流冷却器とを具備した250ml容のフラスコに移した。溶液を約２時間還流させ、０〜５℃に冷却し、これに8.0N塩酸（62.5ml;500mmol）を添加して水性媒質のpHを2.0に調節した。水性スラリーにトルエン（190ml）を、十分攪拌しながら添加した。二相混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水性層にトルエン（100ml）を添加し、層を分離した。二つの有機層を一つに合わせ、真空（60Torr;50℃）下に82mlに濃縮し、濃縮液を濾過した。検定収量は11.99g（82％）であった。標記化合物のトルエン溶液を窒素下に貯蔵した。
オーバーヘッド攪拌機と、熱電対と、蒸留ヘッドと、受け取りフラスコとを具備した250ml容の丸底フラスコに標記化合物のトルエン溶液（100ml;11.50g;78.66mmol）を入れた。溶液を真空（45Torr;40℃以下）下に濃縮して体積約23mlとした。20±２℃において溶液にヘキサン（92ml）を添加し、この溶液に10mgの標記化合物を種晶として添加した。混合物を20±２℃で約２時間熟成させて、良好な種晶層を得た。スラリーの試料を交叉偏光顕微鏡測定によって調べて、固体の結晶性を確認した。
スラリーを０〜−５℃に冷却して約２時間熟成させ、その後20±２℃に加温して一晩熟成させ、それによって微結晶を分解（digest）させた。スラリーを３時間掛けて−20±５℃に冷却し、１時間熟成させた。スラリーの試料を交叉偏光顕微鏡測定によって調べて、固体の結晶性を確認した。スラリーを濾過し、濾過ケークを低温（−20±５℃）のヘキサン（25ml）で洗浄し、次いで20±２℃において窒素下に吸引脱水して、収量10.93g（95％）の標記化合物を得た。
方法Ｂ:1−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸メチル（実施例１のステップ9;10g;62.1mmol）を100mlの1:1  MeOH:THFに溶解させた溶液にNaOHの1N水溶液100mlを添加した。r.t.で16間経過後、反応混合物をEtOAcで稀釈し、０℃に冷却し、1N  HClでpH2に酸性化した。有機相を分離し、脱水した。溶媒除去後、残留物を、ヘキサン/EtOAc（1:1）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して9.4gの標記化合物を得た。
ステップ13：１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（2,3−ジクロロチエノ［3,2−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸
ステップ８で得られたジオール（1g;2.0mmol）をCH2Cl2（20ml）に溶解させ、−35℃に冷却する。Et3N（0.42ml;3mmol）及びメタンスルホニルクロリド（0.2ml;2.6mmol）を添加する。混合物の温度を30分間０℃に高める。反応をNaHCO3の溶液（５％）で停止させ、EtOAc（40ml）で抽出する。有機層を分離し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮する。ガス抜きしたTHF（10ml）中で、ステップ12で得られたチオール（0.3g;2.05mmol）を−20℃に冷却する。ブチルリチウム（1.6M;2.56ml;ヘキサン中に4.11mmol）を15分掛けて滴下し加える。温度を15分間０℃に高め、その後−25℃に低下させる。
メシレートをTHF（10ml）に溶解させ、これをチオレート懸濁液に滴下し加え、30分間攪拌する。次に、温度を２時間０℃に高める。反応をNH4OAcの溶液（25％;25ml）で停止させ、EtOAcで２回抽出する。有機層を分離し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮する。粗生成物を、20:80:1のEtOAc:ヘキサン:HOAcを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得る。
実施例178
１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（2,3−ジクロロチエノ［3,2−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシメチル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ナトリウム
ステップ１：テトラヒドロチオフェン−３−オンオキシム
（Aldrichから）市販されているテトラヒドロチオフェン−３−オン（12g;117mmol）及び塩酸ヒドロキシルアミン（12g;173mmol）を300mlのEtOHに加えたものにBaCO3（24g;121mmol）を添加し、反応混合物を一晩還流させた。セライトで濾過後、溶媒を除去し、残留物を1.5lのH2Oに溶解させ、EtOAc（２×300ml）で抽出した。有機相を一つに合わせ、Na2SO4で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc中の40→50％ヘキサン）により精製して12.0g（87％）の標記化合物を得た。
ステップ２：３−アミンチオフェン
ステップ１のヒドロキシルアミン（12g;102mmol）をHCl中の6.5M  MeOH  400mlに加え、これを室温で２日間攪拌し、その後水（2l）を添加した。溶液を固体NaHCO3で中和し、エーテル（２×200ml）で抽出した。有機相を一つに合わせ、Na2SO4で脱水し、かつ溶媒を除去して10.0g（97％）の標記アミノチオフェンを得た。
1H  NMR（400MHz;CD3COCD3）δ:7.45（1H,dd）、7.7（1H,dd）、8.15（1H,dd）、8.7（2H,bs）。
ステップ３：３−アセトアミドチオフェン
ステップ２の３−アミノチオフェン（1.0g;10.1mmol）を10mlの水に加えたものにNaOH（3M;3.37ml;10.1mmol）、次いでAc2O（0.95ml;10.1mmol）を添加し、反応混合物を４時間60℃に加熱した。25℃において反応混合物を1N  HCl（10ml）で反応停止させ、EtOAc（２×20ml）で抽出した。有機相を一つに合わせ、Na2SO4で脱水し、かつ溶媒を除去して1.0g（70％）の標記アセトアミドを得た。
1H  NMR（400MHz;CD3COCD3）δ:2.2（3H,s）、8.0（2H,AB）、9.85（1H,s）、10.35（1H,bs）。
ステップ４：５−クロロチエノ［3,2−ｂ］ピリジン
０℃においてDMFそのもの（15.1ml）にオキシ塩化リン（54.5ml;584mmol）を添加し、次いで120mlのジクロロエタンを添加した。ステップ３で得られたアセトアミド（27.5g;195mmol）を360mlのジクロロエタンに加えたものを添加し、反応混合物を０℃で15分間攪拌し、４時間還流させた。反応混合物を25℃に冷却し、氷上へ注ぎ、有機相を分離し、Na2SO4で脱水し、溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の20％EtOAc）により精製して17.85g（54％）の標記化合物を得た。
1H  NMR（400MHz;CD3COCD3）δ:7.4（1H,d）、7.5（1H,d）、8.1（1H,d）、8.5（1H,d）。
ステップ５：2,3,5−トリクロロチエノ［3,2−ｂ］ピリジン
ステップ４のクロロチエノピリジン（17.85g;105.2mmol）及びトリクロロイソシアヌル酸（48.8g;210mmol）を420mlのCH3CNに加えた混合物を２時間還流させた。混合物を冷却し、かつ溶媒を除去して残留物を得、この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（トルエン）によって精製して、14.74g（59％）の標記化合物を得た。
1H  NMR（400MHz;CDCl3）δ:7.4（1H,d）、8.0（1H,d）。
ステップ６：１−（（（１（Ｒ）−（３−ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸メチル
０℃において、国際特許出願公開第94/14815号の実施例１のステップ17によって得られるアルデヒド（0.77g;1.74mmol）を2mlのMeOHに溶解させ、これに固体NaBH4（33mg;0.87mmol）を少しずつ添加した。30分間接触させた後、溶液をNH4OAcの25％溶液で反応停止させ、このアルコールをEtOAc（３×10ml）で抽出した。有機相を一つに合わせ、Na2SO4で脱水し、かつ溶媒を除去して、国際特許出願公開第94/14815号の実施例１のステップ16で得られた生成物と同等である標記化合物を0.70g（91％）の収量で得た。
ステップ７：１−（（（１（Ｒ）−（３−ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸
ステップ６のアルコール（0.55g;1.2mmol）を3mlのTHF及び1mlのMeOHに加えたものに1N  NaOH（0.5ml）を添加し、攪拌下に４時間反応させた。溶液をNH4OAcの25％溶液で反応停止させ、EtOAc（３×10ml）で抽出し、一つに合わせた有機相をNa2SO4で脱水した。溶媒を除去して0.43g（85％）の標記化合物を得た。
1H  NMR（400MHz;CD3COCD3）δ:0.35〜0.55（4H,m）、1.5（3H,s）、2.1〜2.3（2H,m）、2.4（2H,AB）、2.5（2H,s）、2.85（2H,dt）、3.1（2H,dt）、4.0（1H,t）、4.65（2H,s）、7.05〜7.15（3H,m）、7.2〜7.3（3H,m）、7.45（2H,m）。
ステップ８：１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（2,3−ジクロロチエノ［3,2−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシメチル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ナトリウム
５℃において、ステップ７のアルコール（0.282g;1.18mmol）をDMF（4ml）に加えたものにNaH（0.113g;3.7mmol）を添加し、30分間攪拌後ステップ５のチエノピリジン（0.298g;1.25mmol）を添加し、温度を25℃に高めて30分間放置した。溶液をNH4OAcの25％溶液で反応停止させ、EtOAc（３×15ml）で抽出した。有機画分を一つに合わせ、Na2SO4で脱水し、溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の40％EtOAc、２％HOAc）により精製して0.254g（34％）の標記酸を得た。
1H  NMR（400MHz;CD3COCD3）δ:0.3〜0.5（4H,m）、1.47（3H,s）、1.53（3H,s）、2.1〜2.3（2H,m）、2.4（2H,s）、2.5（2H,AB）、2.75（2H,m）、3.12（1H,dt）、4.05（1H,t）、5.5（2H,s）、7.10〜7.25（3H,m）、7.32（1H,d）、7.4〜7.5（4H,m）、7.52（1H,s）、8.25（1H,d）。
この酸を3mlのEtOHに加えたものにNaOH（1N;1.0当量）を添加した。溶媒を蒸発させ、生成物を凍結乾燥して標記化合物を得た。
C32H32Cl2NNaO4S2・H2Oの元素分析：
計算値  Ｃ  57.31;H  5.11;N  2.09
実測値  Ｃ  57.62;H  5.22;N  2.13
実施例185
１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（2,3−ジクロロチエノ［3,2−ｂ］ピリジン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ナトリウム
ステップ１：２−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−オキソプロピル］安息香酸メチル
０℃において、３−（７−クロロキノリン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（10.08g;33.9mmol;米国特許第4,851,409号の実施例16、ステップ１）をトルエン中に懸濁させた懸濁液にTHF中の1M臭化ビニルマグネシウム（37ml）を滴下し加えた。30分後、溶液をNH4OAcで反応停止させ、H2O、ブラインで抽出し、Na2SO4で脱水した。溶媒を除去して11.07gのアリルアルコールを得た。このアルコール（11.00g;32.4mmol）と、ｏ−ブロモ安息香酸メチル（7.31g;34mmol）と、Pd（OAc）２（218mg）と、LiCl（1.37g）と、LiOAc・H2O（9.04g）とを65mlのDMFに加えたものを３時間100℃に加熱した。溶液を冷却し、H2O（300ml）中へ注ぎ、EtOAc（３×200ml）で抽出した。有機画分を一つに合わせ、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。クロマトグラフィー（トルエン中の５％EtOAc）により精製して12.44gのLVIIIを得た。
1H  NMR（300MHz;CD3COCD3）δ:3.30（4H,m）、3.75（3H,s）、5.45（2H,s）、7.30〜8.00（12H,m）及び8.40（1H,d）。
100℃において、LVIII（1g;217mmol）をDMF（10ml）に加えたものに、CuCl2（0.554g;4.12mmol）を2mlのH2Oに溶解させた溶液を滴下し加えた。反応混合物を100℃で２時間加熱し、25℃においてH2O（100ml）で稀釈し、CH2Cl2（３×50ml）で抽出した。有機画分を一つに合わせ、Na2SO4で脱水し、溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の25％EtOAc）により精製して0.56g（93％）のLIXを得た。
1H  NMR（300MHz;CDCl3）δ:3.30（4H,m）、3.90（3H,s）、6.60（1H,s）、7.05（1H,dd）、7.20〜7.35（3H,m）、7.42（1H,t）、7.5（1H,d）、7.25（1H,s）、7.9（1H,d）。
ステップ２：（（３−（２−（2,3−ジクロロチエノ［3,2−ｂ］ピリジン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソプロピル）安息香酸メチル
化合物LIX（0.161g;0.56mmol）及び化合物LVII（0.141g;0.56mmol）をDMF（2.0ml）に加えたものにCs2CO3（0.19g;0.58mmol）を添加した。反応混合物を加熱し、50℃で一晩攪拌した。溶液をNH4Cl（10ml）で反応停止させ、EtOAc（３×10ml）で抽出した。有機画分を一つに合わせ、Na2SO4で脱水し、溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の20％EtOAc）により精製して0.11g（39％）のLXを得た。
1H  NMR（300MHz;CDCl3）δ:3.35（4H,m）、3.9（3H,s）、5.42（2H,s）、7.20（1H,dd）、7.26（1H,dd）、7.30〜7.40（2H,m）、7.46（1H,t）、7.65（2H,2d）、7.70（1H,s）、7.95（1H,d）、8.08（1H,d）。
ステップ３：（（３−（２−（2,3−ジクロロチエノ［3,2−ｂ］ピリジン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル）安息香酸メチル
−20℃において、LX（1.75g;3.5mmol）をTHF（7ml）に加えたものに国際特許出願公開第94/14815号の実施例１、ステップ13の触媒（0.189g;0.7mmol）及びBH3（THF中に1M;8.75ml;2.5当量）を添加した。混合物を−20℃で２時間攪拌した。溶液をNH4OAc（20ml）で反応停止させ、EtOAc（３×20ml）で抽出した。有機画分を一つに合わせ、Na2SO4で脱水し、溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の20％EtOAc）により精製して1.40g（80％）のLXIを得た。
1H  NMR（300MHz;CDCl3）δ:2.05（2H,m）、2.95（1H,d）、3.05（2H,m）、3.9（3H,s）、4.68（1H,m）、5.4（2H,1s）、6.90（1H,dd）、6.95（1H,d）、7.05（1H,s）、7.25（3H,m）、7.42（1H,t）、7.62（1H,d）、7.90（1H,d）、8.05（1H,d）。
ステップ４：１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（2,3−ジクロロチエノ［3,2−ｂ］ピリジン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ナトリウム
−35℃において、LXI（1.4g;2.78mmol）をCH2Cl2（20ml）に加えたものにEt3N（0.58ml;4.18mmol;1.5当量）、続いてMsCl（0.28ml;3.62mmol）を添加した。その後、温度を35分間０℃に高めた。NaHCO3溶液（20ml）で反応を停止させ、EtOAc（３×30ml）で抽出した。有機画分を一つに合わせ、Na2SO4で脱水し、かつ溶媒を除去して1.5g（95％）の粗なメシレートを得た。
1H  NMR（300MHz;CDCl3）δ:2.10〜2.40（2H,m）、2.90〜3.15（2H,m）、3.85（3H,s）、5.40（2H,s）、5.55（1H,dd）、7.05（3H,m）、7.1（1H,s）、7.20〜7.35（3H,m）、7.45（1H,t）、7.62（1H,d）、7.90（1H,d）、8.08（1H,d）。
−20℃において、国際特許出願公開第94/14815号の実施例４、ステップ12で得られたチオール酸（0.426g;2.9mmol）をTHF（10ml）に溶解させてガス抜きした溶液にBuLi（2.5M;2.45ml）を滴下し加えた。15分間攪拌後、温度を15分間０℃に高め、その後再冷却して−25℃とした。この懸濁液に上記粗なメシレートを添加し、30分間放置した。温度を２時間かけて−５℃まで上昇させた。NH4OAc（20ml）で反応停止させ、EtOAc（３×30ml）で抽出した。有機画分を一つに合わせ、Na2SO4で脱水し、溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の20％EtOAc＋１％HOAc）により精製して1.22g（70％）の酸を得た。
1H  NMR（300MHz;CDCl3）δ:0.45（4H,m）、2.10（2H,m）、2.25〜2.55（4H,m）、2.80〜3.10（2H,m）、3.85（4H,m）、5.40（2H,m）、6.88（1H,dd）、6.95（1H,d）、7.05（1H,s）、7.12〜7.30（3H,m）、7.38（1H,t）、7.65（1H,d）、7.85（1H,d）、8.1（1H,d）。
５℃において、上記酸（0.69g;1.09mmol）をTHF（14ml）に加えたものにTHF中の（CeCl3で前処理した）MeMgCl（5.84ml;8.72mmol）を滴下し加え、混合物を１時間攪拌した。NH4Cl及び氷で反応を停止させ、EtOAc（３×25ml）で抽出した。有機画分を一つに合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の20％EtOAc＋１％HOAc）により精製して0.50g（72％）のLXIIを得た。
1H  NMR（300MHz;CD3COCD3）δ:0.45（4H,m）、1.52（6H,s）、2.15（2H,m）、2.32（2H,s）、2.42（2H,s）、2.8（1H,m）、3.09（1H,m）、3.97（1H,t）、5.38（2H,s）、6.95（1H,dd）、7.00〜7.30（6H,m）、7.40（1H,dd）、7.72（1H,d）、8.45（1H,d）。
この酸を1.5mlのEtOHに加えたものにNaOH（1N;1.0当量）を添加した。溶媒を蒸発させ、生成物を凍結乾燥して標記化合物を得た。
C32H33Cl2NNaO4S2・1.5H2Oの元素分析：
計算値  Ｃ  58.44;H  5.51;N  2.12
実測値  Ｃ  58.15;H  5.19;N  2.30
実施例192
３−（（（３−（２−（2,3−ジクロロチエノ［3,2−ｂ］ピリジン−５−イル）エテニル）フェニル）−１−（（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）チオ）メチル）チオ）プロパン酸ナトリウム
３−（（（３−（２−（2,3−ジクロロチエノ［3,2−ｂ］ピリジン−５−イル）エテニル）フェニル）−１−（（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）チオ）メチル）チオ）プロパン酸
方法Ｓに述べた一般的な操作に従い、標記化合物を製造した。
1H  NMR（400MHz;CD3COCD3）δ:2.65（4H,t）、2.75〜2.97（8H,m）、3.0（3H,s）、5.35（1H,s）、7.40〜7.55（3H,m）、7.65（1H,d）、7.75（1H,d）、7.85（1H,s）、7.9（1H,d）、8.45（1H,d）。
実施例218
１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（2,3−ジクロロチエノ［3,2−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシメチル−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ナトリウム
ステップ１：１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（2,3−ジクロロチエノ［3,2−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシメチル−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチルシクロプロパン酢酸メチル
25℃において、トリメチルスルホキソニウムヨウ化物（0.137g;0.62mol）を1.3mlのDMSOに加えたものにNaH（5mg;0.21mmol）、次いで国際特許出願公開第94/14815号の実施例４、ステップ４のエステル（0.1g;0.15mmol）を添加し、一晩攪拌した。反応混合物は10mlのH2Oで反応停止させ、EtOAc（２×10ml）で抽出し、有機相を一つに合わせてNa2SO4で脱水した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の15％EtOAc）により精製して80mg（80％）の標記化合物を得た。
1H  NMR（300MHz;CD3COCD3）δ:0.4〜0.5（4H,m）、1.55（6H,s）、1.6（1H,m）、1.85（1H,m）、2.15（2H,m）、2.4（2H,AB）、2.5（2H,s）、2.65（2H,m）、2.85（1H,m）、3.1（1H,m）、3.55（3H,s）、3.9（1H,d）、4.0（1H,t）、7.1（4H,m）、7.25（3H,m）、7.4（1H,d）、7.5（1H,d）、8.25（1H,d）。
ステップ２：１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（2,3−ジクロロチエノ［3,2−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシメチル−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ナトリウム
ステップ１のエステル（80mg;0.12mmol）を0.5mlのTHF及び0.5mlのMeOHに加えたものに２当量の1N  NaOHを添加し、25℃で４時間放置した。反応混合物をNH4OAcで反応停止させ、EtOAc（２×5ml）で抽出し、有機相を一つに合わせてNa2SO4で脱水した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の30％EtOAc、２％HOAc）により精製して50mg（63％）の標記化合物を得た。プロトンNMRは複雑である。幾つかの特徴的なシグナルを示す。
1H  NMR（400MHz;CD3COCD3）δ:1.47（3H,s）、1.55（3H,s）、1.85（1H,m）、2.25（3H,m）、3.97（1H,t）、7.0（4H,m）、7.25（3H,m）、7.3（1H,d）、7.37（1H,d）、8.15（1H,d）。
C34H34Cl2NNaO3S2・1/2H2Oの元素分析：
計算値  Ｃ  60.79;H  5.25;N  2.08;S  9.41;Cl  10.42
実測値  Ｃ  60.59;H  5.10;N  2.30;S  9.61;Cl  10.48
実施例219
１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（2,3−ジクロロチエノ［3,2−ｂ］ピリジン−５−イル）エテニル）フェニル）−３−（４−フルオロフェニルチオ）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ナトリウム
方法Ｏに述べた一般的な操作に従い、標記化合物を製造した。
C30H25Cl2FNNaO2S3・H2Oの元素分析：
計算値  Ｃ  54.71;H  4.13;N  2.13
実測値  Ｃ  54.98;H  3.98;N  2.07
国際特許出願公開第94/14815号の実施例１〜６に開示された一般的な操作に従い、次の化合物を製造した。それぞれの元素分析データを表３に示す。
0003594603.tif 000042
0003594603.tif 000043