(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種以上の親水性モノマー類、１種以上の架橋用モノマー類、および金属キレート官能性を含んでいるモノマーを重合させることによって製造したポリマーの水膨潤ゲルを含んでいるソフトコンタクトレンズ。
【請求項２】
（１）（ａ）主要な割合で１種以上の親水性モノマー類、１種以上の架橋用モノマー類、および金属キレート官能性を含んでいるモノマーを含んでいるモノマー混合物、および
（ｂ）置換可能不活性希釈剤、
を含んでいる重合混合物を、上記モノマー混合物の重合を生じさせる条件下、コンタクトレンズの形状で成形またはキャスティングを行うことにより、上記モノマー類のコポリマーと上記希釈剤の成形ゲルを生じさせ、そして
（２）その後、上記希釈剤を水で置換する、
段階を含んでいる方法。
【請求項３】
（ａ）エチレンジアミンテトラ酢酸無水物またはジエチレントリアミンペンタ酢酸無水物とアミノアルキル（メタ）アクリルアミドとを、Ｃ１−６アルカノール反応媒体の中で、エチレンジアミンテトラ酢酸またはジエチレントリアミンペンタ酢酸と上記アミノアルキル（メタ）アクリルアミドとのアミドを含んでいる付加生成物を生じさせるに充分な時間と温度で反応させ、ここで、上記付加生成物が有する遊離カルボキシル基をＣ１−６アルキルエステル基に変化させ、そして
（ｂ）上記付加生成物を回収する、
段階を含んでいる方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【関連出願に対する交差参照】
本出願は、１９９３年７月２２日付けで出願した共出願中の出願連続番号０８／０９６，１２８の部分的継続である。
【０００２】
本発明は、ソフトコンタクトレンズの加工で用いられ得る、抗菌特性を示す、金属キレートヒドロゲルポリマー類に関する。本発明はまた、上記金属キレートポリマー類を含んでいるソフトコンタクトレンズの製造方法、並びに上記ポリマー類の製造で用いられる金属キレートモノマー類の製造方法にも関する。
【０００３】
【発明の背景】
コンタクトレンズを用いることに関係している最も重大な不利な応答は角膜潰瘍である。上記潰瘍が発病する危険性は、特に長期着用様式でソフトレンズを用いること、即ち就寝中も取り外すことなく連続的にレンズを着用している時の使用に関係している。このような潰瘍により角膜せん孔がもたらされ得るか、或は角膜にかさぶたを残す可能性があり、これは、部分的失明を永久的に生じさせ得る。最も恐ろしい潰瘍は、アカントアメーバの如き微生物体または表皮ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌および緑膿菌などの如き細菌によって引き起こされる潰瘍である。
【０００４】
健康な目は、病原性細菌による感染からそれ自身を防御する数多くの機構を利用している。涙の中に見られる主要蛋白質の１つであるリゾチームは、普通のグラム陽性細菌が有する外膜の一部の加水分解を生じさせて溶かすことによって、グラム陽性細菌を死滅させることは知られている。他の蛋白質様の涙成分、例えば補体蛋白質および免疫グロブリン類、例えば分泌ＩｇＡなどがこの防御システムに貢献している。ラクトフェリンは、鉄に結合してそれが細菌に利用されないようにする能力を有していることで静菌性を示す涙蛋白質である。細菌は、鉄が存在していないと持続した増殖を維持することができない。また、他の微量金属元素、例えばカルシウム、銅、マグネシウム、モリブデンおよび亜鉛などは、プロテイナーゼ類の如き数多くの細菌酵素類に必須な共因子である。多くの場合、目に細菌が感染している間に生じる損傷の多くの原因は、上記酵素類が目の組織に対して示す作用である。
【０００５】
本発明は、金属キレート官能性（ｍｅｔａｌ  ｃｈｅｌａｔｉｎｇ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）を含んでいるポリマー類からソフトコンタクトレンズを製造することが可能であり、そしてこのようなレンズは、鉄、カルシウム、銅、マグネシウム、モリブデンおよび亜鉛の如き金属とキレート化合物を生じる能力を有しており、従って上記金属が細菌に利用されないようにすることが可能であることの発見を基にしている。
【０００６】
【発明の簡単な要約】
１種以上の親水性モノマー類、例えばメタアクリル酸２−ヒドロキシエチルなど、１種以上の架橋用モノマー類、および金属キレート官能性を含んでいるモノマーを重合させることによって製造したポリマーの水膨潤ゲルを含んでいるソフトコンタクトレンズ。
【０００７】
【従来技術】
Ｈｅｄｌｕｎｄ他の米国特許第４，８６３，９６４号、
ＤｅＶｏｅ他の米国特許第４，５３０，９６３号および
Ｍａｈｏｎｅｙ他「急性鉄毒−巨大分子キレーターを用いたレスキュー」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、８４、１３６２−１３６６頁（１９８９）。
【０００８】
【発明の詳細な記述】
本発明で用いる反応性モノマー混合物は、主要成分としての親水性モノマー、例えばメタアクリル酸２−ヒドロキシエチル（「ＨＥＭＡ」）など、１種以上の架橋用モノマー類、任意に他のモノマー類、例えばメタアクリル酸などを少量、そして金属キレート官能性を含んでいるモノマー類を１種以上含んでいる。ＨＥＭＡが１つの好適な親水性モノマーである。用いられ得る他の親水性モノマー類には、アクリル酸２−ヒドロキシエチル、メタアクリル酸２−ヒドロキシプロピル、アクリル酸２−ヒドロキシプロピル、メタアクリル酸３−ヒドロキシプロピル、Ｎ−ビニルピロリドン、モノメタアクリル酸グリセロール、モノアクリル酸グリセロール、Ｎ，Ｎ−ジメチルメタアクリルアミドなどが含まれる。
【０００９】
本発明で用いられ得る追加的親水性モノマー類には、重合性二重結合を含んでいる官能基で末端ヒドロキシル基の１個以上が置換されているポリオキシエチレンポリオール類が含まれる。その例には、カルバメートもしくはエステル基などの如き連結部分を通してポリエチレンポリオールに結合している末端重合性オレフィン基、例えばメタアクリレート基またはスチリル基などを１個以上有するポリエチレンポリオールを生じさせるように、１モル当量以上のエンドキャッピング（ｅｎｄ−ｃａｐｐｉｎｇ）グループ、例えばメタアクリル酸イソシアナトエチル（「ＩＥＭ」）、無水メタアクリル酸、塩化メタアクリロイル、塩化ビニルベンゾイルなどと反応させた、ポリエチレングリコール、エトキシル化アルキルグリコシドおよびエトキシル化ビスフェノールＡなどが含まれる。
【００１０】
単独もしくは組み合わせとして用いられ得る架橋用モノマー類には、ジメタアクリル酸エチレングリコール（「ＥＧＤＭＡ」）、トリメタアクリル酸トリメチロールプロパン（「ＴＭＰＴＭＡ」）、トリメタアクリル酸グリセロール、ジメタアクリル酸ポリエチレングリコール（ここで、このポリエチレングリコールは例えば約５０００に及ぶ分子量を有している）、並びに他のポリアクリル酸エステルおよびポリメタアクリル酸エステル類、例えば末端メタアクリレート部分を２個以上含んでいる上記エンドキャップした（ｅｎｄ−ｃａｐｐｅｄ）ポリオキシエチレンポリオール類などが含まれる。この架橋用モノマーはまた、以下に説明する如く、キレート官能性を含んでいるモノマーであってもよい。この架橋用モノマーは、例えば反応性モノマー混合物１００グラム当たり約０．０００４１５から約０．０１５６モルの通常量で用いられる。
【００１１】
用いられ得る他のモノマー類にはメタアクリル酸が含まれ、これは、そのヒドロゲルが平衡時に吸収する水の量に影響を与える目的で用いられる。メタアクリル酸は通常親水性モノマー１００重量部当たり約０．２から約８部の量で用いられる。この重合混合物の中に存在させ得る他のモノマー類には、メタアクリル酸メトキシエチル、アクリル酸、紫外線吸収モノマー類などが含まれる。
【００１２】
このモノマー混合物の中に重合触媒を含有させる。この重合触媒は、適当に上昇させた温度でフリーラジカルを発生するラウロイルパーオキサイド、ベンゾイルパーオキサイド、イソプロピルパーカーボネート、アゾビスイソブチロニトリルなどの如き化合物であってもよいか、或はこの重合触媒は、光開始剤システム、例えば芳香族α−ヒドロキシケトンまたは第三アミンとジケトンなどであってもよい。光開始剤システムの説明的例は、２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニル−プロパン−１−オンおよびカンファキノンと４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）安息香酸エチルとの組み合わせである。この触媒は、ＨＥＭＡの如き親水性モノマー１００重量部当たり例えば約０．１から約２重量部の如き触媒有効量でその重合反応混合物内で用いられる。
【００１３】
本発明の主要な新規性は、キレート官能性を含んでいるモノマーを使用することにある。典型的なキレート化合物には、エチレンジアミンテトラ酢酸（「ＥＤＴＡ」）、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（「ＤＴＰＡ」）、ジエチレントリアミンテトラ酢酸、エチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸などの如きアミノポリカルボン酸類が含まれる。上記化合物をオレフィン系不飽和を含んでいる化合物と反応させることによって、本発明のヒドロゲルポリマーを製造する目的で用いる反応性モノマー混合物の中に入っている、金属キレート官能性を含んでおりそして重合し得る重合性モノマーを生じさせることができる。キレート官能性を含んでいるモノマーとして（メタ）アクリルアトヒドロキサム酸（（Ｍｅｔｈ）ａｃｒｙｌａｔｏｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ）を用いることも可能である。
【００１４】
【実施例】
本発明の１つの面において、該金属キレート官能性を含んでいるモノマーは、（ａ）エチレンジアミンテトラ酢酸、ジエチレントリアミンペンタ酢酸、ジエチレントリアミンテトラ酢酸、またはエチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸の如きアミノポリカルボン酸と（ｂ）アルキル基が２から約１８個の炭素原子、好適には２から６個の炭素原子を有するアクリル酸もしくはメタアクリル酸である（メタ）アクリル酸のヒドロキシアルキルエステルとのエステルである。上記キレート官能性を含んでいるモノマーの製造を説明する目的で、二無水物形態のＥＤＴＡまたはＤＴＰＡとＨＥＭＡとを反応させて、エステル結合を通してこのＥＤＴＡまたはＤＴＰＡ部分に結合しているＨＥＭＡ部分を含んでいるモノマーを生じさせる。以下に示す実施例は、上記モノマーの製造を説明するものである。
【００１５】
実施例１
１．５０グラムのＤＴＰＡ無水物を、０．６７グラムのＨＥＭＡ（ＨＥＭＡ：ＤＴＰＡ無水物のモル比は約５：４である）、２９．１７グラムのトリエチルアミン（「ＴＥＡ」）、８．３３グラムのアセトニトリルおよび１２．５０グラムのＤＭＳＯ（ジメチルスルホキサイド）と一緒にする。この得られる透明な２相混合物を室温で１時間撹拌する。その下層を５０℃で蒸発させた後、減圧下で蒸発させることにより、黄色油状物が得られる。この生じる組成物は、下記の式：
【００１６】
【化１】
0003599788.tif 000002
【００１７】
で表される１：１付加体を非イオン化形態で含んでいる。
【００１８】
２付加体もまたいくらか生じると期待され、これは、架橋用モノマーとして働き得る。
【００１９】
本発明の別の面において、該金属キレート官能性を含んでいるモノマーは、（ａ）エチレンジアミンテトラ酢酸、ジエチレントリアミンペンタ酢酸、ジエチレントリアミンテトラ酢酸、またはエチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸の如きアミノポリカルボン酸と（ｂ）アルキル基が２から約１８個の炭素原子、好適には２から６個の炭素原子を有するアミノアルキルアクリルアミドまたはメタアクリルアミドとのアミドである。アミド類は通常エステル類よりも加水分解的に安定であることから、本発明のこの面が好適である。下記の実施例は説明的である。
【００２０】
実施例２
１．５０グラムのＤＴＰＡ無水物を、０．６７グラムのアミノプロピルメタアクリルアミド塩酸塩（「ＡＰＭＡ」）［ＤＴＰＡ無水物：ＡＰＭＡのモル比は約４．２：３．７である］、２９．１７グラムのＴＥＡ、８．３３グラムのアセトニトリルおよび１２．５０グラムのＤＭＳＯと一緒にする。この得られる２相混合物を室温で１時間撹拌する。その下層を５０℃で蒸発させた後、減圧下で蒸発させることにより、粘性を示す黄色油状物が得られる。水を５．０ｍＬ加えた後、再びこのブレンド物の蒸発を行う。イソプロピルアルコールを１００ｍＬ加えた後、その得られる白色固体を濾過し、乾燥させることによって、生成物が１．６３グラム得られ、これは、下記の式：
【００２１】
【化２】
0003599788.tif 000003
【００２２】
で表される１：１付加体を非イオン化形態で含んでいる。
【００２３】
２付加体もまたいくらか生じると期待され、これは、架橋用モノマーとして働き得る。
【００２４】
ＨＥＭＡおよびアミノプロピルメタアクリルアミドに加えて、エチレンジアミンテトラ酢酸、ジエチレントリアミンペンタ酢酸、ジエチレントリアミンテトラ酢酸、エチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸または他のアミノポリカルボン酸などの如きキレート剤と反応してキレート官能性を含んでいる重合性モノマーを生じ得る他の重合性化合物には、ビニルベンジルアミン、アリルアミン、アクリル酸ヒドロキシエチル、メタアクリル酸ヒドロキシプロピルなどが含まれる。
【００２５】
好適には、（１）（ａ）主要な割合で１種以上の親水性モノマー類、例えばメタアクリル酸２−ヒドロキシエチルなど、１種以上の架橋用モノマー類、および金属キレート官能性を含んでいるモノマー、を含んでいるモノマー混合物、および
（ｂ）置換可能不活性希釈剤、
を含んでいる重合混合物を、上記モノマー混合物の重合を生じさせる条件下、成形またはキャスティングを行うことで、上記モノマー類のコポリマーと上記希釈剤の成形ゲルを生じさせ、そして
（２）その後、上記希釈剤を水で置換する、
段階を含んでいる方法を用いて、コンタクトレンズの形状で直接本発明のヒドロゲルポリマー類のキャスティングまたは成形を行う。
【００２６】
これらの使用する希釈剤は、最終的には水置換可能である。即ち、上記モノマー類のコポリマーと上記希釈剤の成形ゲルを溶媒で処理することによって、その希釈剤を除去しそして最終的にそれを水で置換する。多くの場合、この不活性希釈剤を除去する目的で用いる溶媒は水である（或は生理食塩水の如き水溶液）。しかしながら、望まれるならばそして本発明の方法で用いる不活性希釈剤が示す溶解度特性に応じて、この不活性希釈剤を置換する目的で最初に用いる溶媒は、エタノール、メタノール、アセトン、グリセロール、それらの混合物などの如き有機液体であるか、或は水と１種以上の上記有機液体との混合物であってもよく、その後、純水（または生理食塩水）を用いた抽出を行うことによって、水で膨潤した上記モノマー類のコポリマーを含む形成ゲルを生じさせることができる。グリセロールまたはグリセロールのホウ酸エステル類が、本発明で用いるに好適な置換可能不活性希釈剤である。
【００２７】
実施例１および２に記述したモノマー類をソフトコンタクトレンズの製造で使用することを、以下の２つの実施例の中に記述する。
【００２８】
実施例３
実施例１で得られる油状物の０．４０グラムを、２．０グラムのＨＥＭＡ（メタアクリル酸２−ヒドロキシエチル）［このＨＥＭＡはまたジメタアクリル酸エチレングリコールを約０．１５重量％含んでいる］、１．０グラムのグリセリン、０．５０グラムの水および０．０３グラムのＤＡＲＯＣＵＲ  １１７３（α−ヒドロキシ−α，α−ジメチルアセトフェノン）と一緒にする。このブレンド物を濾過した後、ＵＶ光照射を０．５時間行うことによって、コンタクトレンズ用ポリスチレン製鋳型の中で硬化を行う。この鋳型を開けて、ホウ酸塩緩衝食塩溶液の中に入れることにより、レンズの離型を行うと共にそれの水和を行う。
【００２９】
実施例４
実施例２の生成物０．５グラムを、２．０８グラムのＨＥＭＡ［このＨＥＭＡはまたジメタアクリル酸エチレングリコールを約０．１５重量％含んでいる］、１．０４グラムのグリセリン、０．５グラムの水および０．０３グラムのＤＡＲＯＣＵＲ  １１７３と一緒にする。この得られるブレンド物を濾過した後、これを用いて、実施例３の操作に従ってレンズを作成する。
【００３０】
実施例３および４で製造したレンズを、下記の操作により、それらが鉄とキレート化合物を生じる能力に関して試験した。
【００３１】
鉄分析方法
「Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、（第３版）、７６１頁の中に記述されている如きＳｋｏｏｇ  ａｎｄ  Ｗｅｓｔの方法に従い、下記の溶液を製造した。
【００３２】
ヒドロキシルアミン  −  ｐＨを４．５にするに充分な量でクエン酸ナトリウムを加えた１００ｍＬの水の中に１０グラムのＨ２ＮＯＨ・ＨＣｌが入っている。
【００３３】
クエン酸ナトリウム  −  これの２５０ｇを水で希釈して１リットルにする。
【００３４】
ｏ−フェナントロリン（ｏ−Ｐｈｅｎａｎｔｈｒｏｌｉｎｅ）  −  水中０．３％。
【００３５】
８１ｐｐｍのＦｅ＋２  −  ０．４００グラムのＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏと１ｍＬのＨ２ＳＯ４を水で希釈して１リットルにする。
【００３６】
レンズを吸い取り紙で吸い取って過剰の表面水を除去した後、８１ｐｐｍのＦｅ＋２溶液が１００μＬそして水が９００μＬ入っている小びんの中に入れる。これらの小びんを４８時間振とうする。その得られるサンプル溶液の５００μＬを、３．６μＬのクエン酸ナトリウム溶液、３３．３μＬのヒドロキシエチルアミン溶液および１００μＬのｏ−フェナントロリン溶液と一緒にする。５分後、この溶液を水で希釈して５．０ｍＬにする。
【００３７】
ポリＨＥＭＡ製の対照コンタクトレンズ１も同様に鉄に暴露し、そしてまた対照として、レンズを入れないで溶液を作成した。［１  ＨＥＭＡを９６．８重量％、メタアクリル酸を１．９７重量％、ジメタアクリル酸エチレングリコール（ＥＧＤＭＡ）を０．７８重量％、トリメタアクリル酸トリメチロールプロパン（ＴＥＭＰＴＭＡ）を０．１重量％およびＤＡＲＯＣＵＲ  １１７３を０．３４重量％含んでいる反応性モノマー混合物から製造したポリマーを用いて作成したコンタクトレンズ］。
【００３８】
鉄なしで調製した溶液を参照として用い、そして通過長が１ｃｍのセルを用いて、各溶液の吸光度を５０８ｎｍで測定する。
【００３９】
0003599788.tif 000004
このように、実施例３のレンズは、上記溶液から鉄を９７％除去した。
【００４０】
実施例３のレンズを試験する目的で用いた上記操作に続いて、実施例４のレンズに関する鉄キレート化試験を行うことにより、下記の結果が得られた。
【００４１】
0003599788.tif 000005
このように、実施例４のレンズは、上記溶液から鉄を８５％除去した。
【００４２】
実施例５
実施例１で得られる油状物の０．２グラムを９．０グラムのイソプロピルアルコールと一緒にする。このブレンド物を濾過した後、その得られる白色固体を乾燥させることで、生成物が０．１２グラム得られる。この生成物を用い、実施例３に記述した操作に従うと共にそこに記述した反応性モノマー混合物を用いて、レンズを作成する。これらのレンズの水含有量（Ｂｒｅｎｎｅｎの方法「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｌｅｎｓ  Ｃｌｉｎｉｃ、３５７−３６２頁、１９８３に従う屈折率で測定）は６６．６％であり、ここで、
0003599788.tif 000006
である。
【００４３】
上に記述した操作に従って鉄キレート試験を行った結果、下記の結果が得られた：
0003599788.tif 000007
このように、実施例５のレンズは、上記溶液から鉄を９９％除去した。
【００４４】
実施例６
実施例３で得られるレンズを、１００μＬの６６ｐｐｍ  Ｆｅ＋３（５００ｍＬの水に入っている０．１６グラムのＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏと１．０グラムのＨ２ＳＯ４）および９００μＬの水と一緒にする。３０分後、上に記述した操作を用いて、その得られる溶液を鉄に関して分析することにより、以下に示す鉄吸収結果が得られた。
【００４５】
0003599788.tif 000008
このように、実施例６のレンズは、上記溶液から鉄を９６％除去した。
【００４６】
実施例７
実施例４で得られるレンズ２個をホウ酸塩緩衝食塩溶液の中で３時間沸騰させ、種々の間隔でそれらを取り出してそれらの直径を測定する（表１）。
【００４７】
表１
時間（時）          レンズ直径（ｍｍ）
０．０            １４．９８、１４．９０
０．５            １４．９４、１４．８７
１．０            １４．８４、１４．７９
２．０            １４．８０、１４．８０
３．０            １４．８０、１４．８０
これらの沸騰させたレンズに関して鉄キレート化試験を行った結果、下記の結果が得られた。
【００４８】
0003599788.tif 000009
このように、これらのレンズは、長期間沸騰させた後でも、それらが鉄とキレート化合物を生じる能力を保持していた。
【００４９】
実施例８
実施例２の方法で製造したＤＰＴＡ無水物／ＡＰＭＡ付加体を０．５９グラム、ＨＥＭＡを１．２５グラム、ＤＡＲＯＣＵＲ  １１７３を０．０３グラムおよびグリセロールを０．６１グラム含んでいる反応性モノマー混合物から、実施例３に記述した方法を用いてレンズを作成した。
【００５０】
その得られるレンズが示す水含有量は５２．１±０．４であった。
【００５１】
実施例９
実施例２の方法で製造したＤＰＴＡ無水物／ＡＰＭＡ付加体を０．５９グラム、ＨＥＭＡを１．２３グラム、メタアクリル酸を０．０２グラム、ＤＡＲＯＣＵＲ  １１７３を０．０３グラムおよびグリセロールを０．６１グラム含んでいる反応性モノマー混合物から、実施例３に記述した方法を用いてレンズを作成した。
【００５２】
その得られるレンズが示す水含有量は５７．８±０．６であった。
【００５３】
金属キレート官能性を含んでいるモノマーを含有している反応性モノマー混合物から作成したソフトコンタクトレンズが、このレンズが貯蔵されているか或は目に取り付けられた状態で存在している所に隣接した周囲に存在している必須微量金属の量を本質的に低くするに有効性を示す、ような量で、この金属キレート官能性を含んでいるモノマーを用いる。典型的な割合に関しては、上の実施例の中で説明を行った。一般的には、この金属キレート官能性を含んでいるモノマーは、反応性モノマー混合物１００グラム当たり約０．０１から約１０ミリモルの割合で用いられる。
【００５４】
実施例１０
２７グラムの無水エタノールの中に０．２０グラムのＤＴＰＡ無水物と０．２０グラムのトリエチルアミンが入っている溶液に、０．１０グラムのＡＰＭＡを加えた。この溶液を７５℃に加熱するにつれて、この溶液が透明になってきた。３０分後、これを室温にまで冷却した後、１．０Ｍのエーテル系ＨＣｌを数ミリリットル加え、そしてｐＨ紙を用いてこの溶液が酸性であることを確認した。次に、この溶液を還流に８時間加熱した。減圧下で脱溶媒を行った。その残渣に飽和ＮａＨＣＯ３を２０ｍＬ加えた後、その生成物をＣＨ２Ｃｌ２の中に抽出した。ＴＬＣ（シリカゲルプレート、ＮＨ４ＯＨが痕跡量入っているＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶離）により、ＤＴＰＡのペンタエチルエステルに加えて主要生成物が存在していることが示された。溶媒を蒸発させることによって、この生成物を油状物として単離した。
【００５５】
フラッシュクロマトグラフィーにより、この生成物の混合物からこの生成物の少量サンプルを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．２３ｐｐｍ（ｔ、９Ｈ、７Ｈｚ）、１．６８ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）、１．９６ｐｐｍ（ｓ、６Ｈ）、２．７−３．４ｐｐｍ（ｍ、２６Ｈ）、４．１２ｐｐｍ（ｑ、２Ｈ、７Ｈｚ）、４．１４ｐｐｍ（ｑ、４Ｈ、７Ｈｚ）、５．２９ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、５．７７ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）、７．０３ｐｐｍ（ｂｒ  ｔ、２Ｈ）、７．９７ｐｐｍ（ｂｒ  ｔ）。この１Ｈ  ＮＭＲは、Ｅｔ＝エチルである下記の構造に一致していた。
【００５６】
【化３】
0003599788.tif 000010
【００５７】
実施例１１
２００ｍＬの無水エタノールの中に入っている５．００グラムのエチレンジアミンテトラ酢酸二無水物と８．０８グラムのトリエチルアミンに、３．５０グラムのＡＰＭＡを加えた。この混合物を還流下で２時間加熱した。次に、ｐＨ紙によりこの溶液が酸性になるまで、１Ｍのエーテル系ＨＣｌを加えた。この溶液を６時間還流させた。この冷却した溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３を２００ｍＬ、Ｈ２Ｏを１００ｍＬそしてＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）を２００ｍＬ加えた。このＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＣｌで２回洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を除去するにつれて、結晶が生成してきた。これらを新鮮なＥｔＯＡｃで洗浄した後、乾燥させることで白色結晶が３．１グラム得られ、これをＥｔＯＡｃで再結晶化させた後の融点は１２４−１２６℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．２７ｐｐｍ（ｔ、６Ｈ、７Ｈｚ）、１．７０ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）、１．９８ｐｐｍ（ｓ、６Ｈ）、２．７−３．５ｐｐｍ（ｍ、２０Ｈ）、４．１７ｐｐｍ（ｑ、４Ｈ、７Ｈｚ）、５．３２ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、５．７７ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）、６．８８ｐｐｍ（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．８８ｐｐｍ（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；ＩＲ（ニート（ｎｅａｔ））３３１０、２９２０、１７３５、１６５６、１６１９、１５３２、１２０２、１１３８、１０２８、９２９ｃｍ−１。このデータは、Ｅｔ＝エチルである下記の構造に一致していた。
【００５８】
【化４】
0003599788.tif 000011
【００５９】
実施例１０および１１は本発明の重要な面を説明するものであり、ここでは、低級アルカノール（例えばＣ１−６アルカノール）内で反応を実施することで遊離カルボン酸基を相当するＣ１−６アルキルエステルに変化させることによって、エチレンジアミンテトラ酢酸またはジエチレントリアミンペンタ酢酸無水物とアミノアルキル（メタ）アクリルアミドとの反応生成物の回収が容易になる。その後、このようにしてエステル化した生成物を、実施例１１に説明するように、ある場合には結晶として、より純粋な形態で回収することができる。
【００６０】
本発明のこの面に従い、
（ａ）エチレンジアミンテトラ酢酸無水物またはジエチレントリアミンペンタ酢酸無水物とアミノアルキル（メタ）アクリルアミドとを、Ｃ１−６アルカノール反応媒体の中で、エチレンジアミンテトラ酢酸またはジエチレントリアミンペンタ酢酸と上記アミノアルキル（メタ）アクリルアミドとのアミド［モノ−もしくはジ−アミドが通常生じる  −  本明細書の実施例では、ジ−アミドの製造を説明する］を含んでいる付加生成物を生じさせるに充分な時間と温度で反応させ、ここで、上記付加生成物が有する遊離カルボキシル基をＣ１−６アルキルエステル基に変化させ、そして
（ｂ）上記付加生成物を回収する、
段階を含んでいる方法を提供する。
【００６１】
本明細書で教示する如く、これらのキレートモノマー類の上記エステル形態をヒドロゲルレンズの中に組み込む場合、これらのエステルの加水分解が生じて再び遊離カルボキシル基が生じるまで、これらはキレーターとしての活性を示さない。この加水分解は、以下の実施例１３および１４に示すように、このレンズを水中で加熱することによって容易に達成される。実施例１３および１４の中に報告する実験では、これらのレンズを１２０℃の水の中で７時間加熱した。しかしながら、本分野の技術者に明らかなように、通常の加水分解条件を使用することができる。アミノアルキル（メタ）アクリルアミドと上記無水物部分との反応で生じるアミド基は、上記エステル基よりも加水分解に対して高い安定性を示し、これらは、上記エステル基から再び遊離カルボキシルを生じさせる目的で通常に用いられる条件下では加水分解を生じない。
【００６２】
実施例１２
３．０グラムのＮ−ヒドロキシエチルエチレンジアミントリ酢酸を、４３グラムのメタノールおよびエーテル中１ＭのＨＣｌの約１２グラムと一緒にした後、還流に６時間加熱した。次に、溶媒を蒸発させた後、ＮａＨＣＯ３を約５０ｍＬ加え、そしてその生成物をＣＨ２Ｃｌ２の中に抽出した。溶媒を蒸発させた後、その生成物を無色油状物として２．０グラム回収し、これは１７３５ｃｍ−１に強い吸収を示した。
【００６３】
この油状物を、４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の中に入っている０．７１グラムのメタアクリロイルクロライドおよび０．５４グラムのピリジンと一緒にした。室温で２４時間撹拌した後、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、麦藁色の油状物が得られた。
【００６４】
実施例１３
実施例１０で得られる油状物の０．８４グラムを、１．２６グラムのＨＥＭＡ、０．９２グラムのグリセリンホウ酸エステル（１モルのグリセリン当たり０．１６モルのホウ素）および０．０２グラムのＤＡＲＯＣＵＲ  １１７３と一緒にした。このブレンド物を濾過した後、ＵＶ光照射を０．５時間行うことによって、ポリスチレン製コンタクトレンズ用鋳型の中で硬化を行った。この鋳型を開けて、ホウ酸塩緩衝食塩溶液の中に入れることにより、レンズの離型を行うと共にそれの水和を行った。次に、これらのレンズを、１２０℃のオートクレーブの中に入っている緩衝食塩水の中で７時間加熱した。オートクレーブに入れる前のレンズの直径は１１．９ｍｍであった。オートクレーブにかけた後のレンズ直径は１５．２ｍｍであった。
【００６５】
このレンズを３００μＬのＦｅ＋２溶液および７００μＬの水と一緒にし、４８時間振とうした後、その得られるレンズ溶液の鉄含有量を分析する以外は、上に記述した操作に従う鉄キレート化試験を行った。
【００６６】
0003599788.tif 000012
このように、実施例１３のレンズは、上記溶液から鉄を９５％除去した。
【００６７】
実施例１４
実施例１１で得られる結晶性生成物の０．０４グラムを１．３６グラムのＨＥＭＡ、０．６２グラムのグリセリンホウ酸エステル（１モルのグリセリン当たり０．１６モルのホウ素）および０．０１グラムのＤＡＲＯＣＵＲ  １１７３と一緒にしたブレンド物から、レンズを作成した。次に、これらのレンズを、１２０℃のオートクレーブの中に入っている緩衝食塩水の中で７時間加熱した。オートクレーブに入れる前のレンズの直径は１３．４ｍｍであった。オートクレーブにかけた後のレンズ直径は１３．９ｍｍであった。
【００６８】
このレンズを１００μＬのＦｅ＋２溶液および９００μＬの水と一緒にし、２４時間振とうした後、その得られるレンズ溶液の鉄含有量を分析する以外は、上に記述した操作に従う鉄キレート化試験を行った。
【００６９】
0003599788.tif 000013
このように、実施例１４のレンズは、上記溶液から鉄を７４％除去した。
【００７０】
実施例１５
実施例１１で得られる結晶性生成物の０．１４グラムを１．２６グラムのＨＥＭＡ、０．６２グラムのグリセリンホウ酸エステル（１モルのグリセリン当たり０．１６モルのホウ素）および０．０１グラムのＤＡＲＯＣＵＲ  １１７３と一緒にしたブレンド物から、レンズを作成した。次に、これらのレンズを、１２０℃のオートクレーブの中に入っている緩衝食塩水の中で７時間加熱した。オートクレーブに入れる前のレンズの直径は１３．２ｍｍであった。オートクレーブにかけた後のレンズ直径は１４．８ｍｍであった。
【００７１】
このレンズを１００μＬのＦｅ＋２溶液および９００μＬの水と一緒にし、２４時間振とうした後、その得られるレンズ溶液の鉄含有量を分析する以外は、上に記述した操作に従う鉄キレート化試験を行った。
【００７２】
0003599788.tif 000014
このように、実施例１５のレンズは、上記溶液から鉄を９７％除去した。
【００７３】
実施例１６
実施例１２で得られる油状物の０．８４グラムを、１．２４グラムのＨＥＭＡ、０．９１グラムのグリセリン、０．０３グラムのＥＧＤＭＡ（ジメタアクリル酸エチレングリコール）および０．０２グラムのＤＡＲＯＣＵＲ  １１７３と一緒にした。このブレンド物を濾過した後、ＵＶ光照射を０．５時間行うことによって、コンタクトレンズ用ポリスチレン製鋳型の中で硬化を行った。この鋳型を開けて、ホウ酸塩緩衝食塩溶液の中に入れることにより、レンズの離型を行うと共にそれの水和を行った。次に、これらのレンズを、１２０℃のオートクレーブの中に入っている緩衝食塩水の中で７時間加熱した。オートクレーブに入れる前のレンズの直径は１２．２ｍｍであった。オートクレーブにかけた後のレンズ直径は１４．６ｍｍであった。
【００７４】
実施例１７
実施例１１で得られる結晶性生成物の１．０グラムを１２グラムのエタノールおよび１２グラムの水と一緒にした。この溶液のｐＨが１１になるまで２．０％のＮａＯＨ水溶液を加えた。３０分後、３７％ＨＣｌを滴下してｐＨを７に調整した。溶媒を蒸発させた後、メタノールを１０グラム加えた。この混合物を濾過し、そしてその得られるメタノール溶液を蒸発させることにより、白色結晶性生成物が得られた。
【００７５】
実施例１８
上に記述した操作を用い、実施例１７で得られる生成物の０．１３グラムを１．２７グラムのＨＥＭＡ、０．６４グラムのグリセリンホウ酸エステルおよび０．０２グラムのＤＡＲＯＣＵＲ  １１７３と一緒にしたものから、レンズを作成した。
【００７６】
このレンズを３００μＬのＦｅ＋２溶液および７００μＬの水と一緒にし、４８時間振とうした後、その得られるレンズ溶液の鉄含有量を分析する以外は、上に記述した操作に従う鉄キレート化試験を行った。
【００７７】
0003599788.tif 000015
このように、実施例１８のレンズは、上記溶液から鉄を８６％除去した。
【００７８】
実施例１９
追加物が入っていないＭｅｕｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロスの１０ｍＬの中で、緑膿菌のプロテアーゼ産生株を培養し、２３０ｒｐｍで一晩３７℃で増殖させた。この培養物から遠心分離で細菌を除去した。この無菌ブロスの１．０ｍＬ部分（１／１０の希釈率）に、（１）金属キレートモノマーの存在有り無しで作成した無菌コンタクトレンズを１から３個（使用したレンズは、上の実施例４に記述したポリＨＥＭＡ対照レンズおよび上の実施例１３と１５に記述したレンズであった）か、或は（２）１０から４０μＭのＥＤＴＡ二ナトリウム塩を加えた後、室温で撹拌しながら２４時間インキュベートした。次に、Ｅ．Ｋｅｓｓｌｅｒ、Ｈ．Ｅ．ＫｅｎｎａｈおよびＳ．Ｉ．Ｂｒｏｗｎ著「シュードモナスプロテアーゼ。精製、部分的特徴付け、並びにコラーゲン、プロテオグリカンおよびラビット角膜に対するそれの効果」、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７７、１６：４８８−９７の中に記述されている如きアゾカゼインアッセイを用いて、その蛋白分解活性を測定した。図１として示すグラフの中に示す結果は、本キレートモノマー類を用いて製造したコンタクトレンズは、可溶ＥＤＴＡと同様、緑膿菌プロテアーゼを強力に阻害することを示している。実施例１５のレンズを３個用いたとき全く蛋白分解が検出されなかったことを特記する。
【００７９】
実施例２０
氷水浴の中で冷却されている３．５０グラムの塩酸ヒドロキシルアミンと１６．０グラムの炭酸ナトリウムと４０ｍＬのエタノールから成る撹拌している混合物に、４．７４グラムの塩化メタアクリロイルを分割して加えた。この混合物を４８時間撹拌した後、ロータリーエバポレーターにかけることによって、白色固体が得られた。この固体をイソプロピルアルコールで抽出し、この抽出液を蒸発させることにより、半固体生成物が５．４２グラム得られた。この半固体を酢酸エチルと一緒にすると、白色結晶性のメタアクリルアトヒドロキサム酸が分離してきて、これを濾過で回収した後、追加的酢酸エチルを用いて濯いだ。メタアクリルアトヒドロキサム酸は式：
ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＯ−ＮＨ−ＯＨ
で表される。
【００８０】
上に記述した操作を用い、０．７５グラムのグリセリンホウ酸エステル（グリセリン１モル当たり０．１６モルのホウ素）、０．６６グラムのＨＥＭＡ、０．０１グラムのメタアクリル酸、０．０１グラムのジメタアクリル酸エチレングリコールおよび０．１５グラムのメタアクリルアトヒドロキサム酸から成るブレンド物から、コンタクトレンズを作成した。
【００８１】
この実施例２０のレンズを１００μＬのＦｅ＋２溶液および９００μＬの水と一緒にした後、２１時間振とうした。その得られる溶液の鉄分析を行った結果、その水から鉄が９０％除去されたことが示された。
【００８２】
メタアクリルアトヒドロキサム酸は加水分解的に比較的不安定であり、従ってこのモノマーを含んでいるレンズを長期間に渡って水中で加熱してはならない。
本発明の特徴および態様は以下のとうりである。
【００８３】
１．１種以上の親水性モノマー類、１種以上の架橋用モノマー類、および金属キレート官能性を含んでいるモノマーを重合させることによって製造したポリマーの水膨潤ゲルを含んでいるソフトコンタクトレンズ。
【００８４】
２．該金属キレート官能性を含んでいるモノマーがアミノポリカルボン酸である第１項のソフトコンタクトレンズ。
【００８５】
３．該親水性モノマーがメタアクリル酸２−ヒドロキシエチルである第２項のソフトコンタクトレンズ。
【００８６】
４．該金属キレート官能性を含んでいるモノマーが、（ａ）エチレンジアミンテトラ酢酸、ジエチレントリアミンペンタ酢酸、ジエチレントリアミンテトラ酢酸、またはエチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸と（ｂ）アクリル酸もしくはメタアクリル酸のヒドロキシアルキルエステルとのエステルである第２項のソフトコンタクトレンズ。
【００８７】
５．該金属キレート官能性を含んでいるモノマーが、（ａ）エチレンジアミンテトラ酢酸、ジエチレントリアミンペンタ酢酸、ジエチレントリアミンテトラ酢酸、またはエチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸と（ｂ）アクリル酸もしくはメタアクリル酸のヒドロキシアルキルエステルとのエステルである第３項のソフトコンタクトレンズ。
【００８８】
６．該金属キレート官能性を含んでいるモノマーが、（ａ）エチレンジアミンテトラ酢酸、ジエチレントリアミンペンタ酢酸、ジエチレントリアミンテトラ酢酸、またはエチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸と（ｂ）アミノアルキルアクリルアミドもしくはメタアクリルアミドとのアミドである第２項のソフトコンタクトレンズ。
【００８９】
７．該金属キレート官能性を含んでいるモノマーが、（ａ）エチレンジアミンテトラ酢酸、ジエチレントリアミンペンタ酢酸、ジエチレントリアミンテトラ酢酸、またはエチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸と（ｂ）アミノアルキルアクリルアミドもしくはメタアクリルアミドとのアミドである第３項のソフトコンタクトレンズ。
【００９０】
８．該アクリル酸もしくはメタアクリル酸のヒドロキシアルキルエステルがメタアクリル酸２−ヒドロキシエチルである第４項のソフトコンタクトレンズ。
【００９１】
９．該アクリル酸もしくはメタアクリル酸のヒドロキシアルキルエステルがメタアクリル酸２−ヒドロキシエチルである第５項のソフトコンタクトレンズ。
【００９２】
１０．該アミノアルキルアクリルアミドもしくはメタアクリルアミドがアミノプロピルメタアクリルアミドである第６項のソフトコンタクトレンズ。
【００９３】
１１．該アミノアルキルアクリルアミドもしくはメタアクリルアミドがアミノプロピルメタアクリルアミドである第７項のソフトコンタクトレンズ。
【００９４】
１２．該金属キレート官能性を含んでいるモノマーが、（ａ）エチレンジアミンテトラ酢酸またはジエチレントリアミンペンタ酢酸と（ｂ）アクリル酸もしくはメタアクリル酸のヒドロキシアルキルエステルとのエステルである第２項のソフトコンタクトレンズ。
【００９５】
１３．該金属キレート官能性を含んでいるモノマーが、（ａ）エチレンジアミンテトラ酢酸またはジエチレントリアミンペンタ酢酸と（ｂ）アミノアルキルアクリルアミドもしくはメタアクリルアミドとのアミドである第２項のソフトコンタクトレンズ。
【００９６】
１４．該金属キレート官能性を含んでいるモノマーが、（ａ）ジエチレントリアミンペンタ酢酸と（ｂ）アクリル酸もしくはメタアクリル酸のヒドロキシアルキルエステルとのエステルである第２項のソフトコンタクトレンズ。
【００９７】
１５．該金属キレート官能性を含んでいるモノマーが、（ａ）ジエチレントリアミンペンタ酢酸と（ｂ）アミノアルキルアクリルアミドもしくはメタアクリルアミドとのアミドである第２項のソフトコンタクトレンズ。
【００９８】
１６．該金属キレート官能性を含んでいるモノマーが、（メタ）アクリルアトヒドロキサム酸である第１項のソフトコンタクトレンズ。
【００９９】
１７．（１）（ａ）主要な割合で１種以上の親水性モノマー類、１種以上の架橋用モノマー類、および金属キレート官能性を含んでいるモノマーを含んでいるモノマー混合物、および
（ｂ）置換可能不活性希釈剤、
を含んでいる重合混合物を、上記モノマー混合物の重合を生じさせる条件下、コンタクトレンズの形状で成形またはキャスティングを行うことにより、上記モノマー類のコポリマーと上記希釈剤の成形ゲルを生じさせ、そして
（２）その後、上記希釈剤を水で置換する、
段階を含んでいる方法。
【０１００】
１８．（ａ）エチレンジアミンテトラ酢酸無水物またはジエチレントリアミンペンタ酢酸無水物とアミノアルキル（メタ）アクリルアミドとを、Ｃ１−６アルカノール反応媒体の中で、エチレンジアミンテトラ酢酸またはジエチレントリアミンペンタ酢酸と上記アミノアルキル（メタ）アクリルアミドとのアミドを含んでいる付加生成物を生じさせるに充分な時間と温度で反応させ、ここで、上記付加生成物が有する遊離カルボキシル基をＣ１−６アルキルエステル基に変化させ、そして
（ｂ）上記付加生成物を回収する、
段階を含んでいる方法。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明のコンタクトレンズおよび本発明外のコンタクトレンズのプロテアーゼ阻害能を比較して示すグラフである。
【図１】
0003599788.tif 000016