(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
0003593151.tif 000007
［式中、Ｒ１  は炭素数１乃至４個のアルキル基又は同一若しくは異なった１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ２  及びＲ３  は、炭素数１乃至４個のアルキル基を示す。］で表される化合物及び希土類金属の塩化物の無水物が存在するエーテル系溶媒中に、一般式（ＩＩ）
【化２】
0003593151.tif 000008
［式中、ｎは０、１又は２を示し（ｎが２の時、それぞれのＸは異なっていてもよい）、Ｘはハロゲン原子を示す。］
で表わされる化合物を加えることを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）
【化３】
0003593151.tif 000009
［式中、Ｒ１  、Ｒ２  、Ｒ３  、ｎ及びＸは、前記と同意義を示す。］で表わされる化合物の製造方法。
【請求項２】
一般式（Ｉ）及び（ＩＩＩ）において、Ｒ１  、Ｒ２  及びＲ３  がともにメチル基である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
一般式（Ｉ）及び（ＩＩＩ）において、ｎが１であり、かつ、Ｘがフッ素原子である、請求項１乃至２に記載の製造方法。
【請求項４】
希土類金属の塩化物が、塩化ランタン又は塩化セリウムである、請求項１乃至３に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の目的】
本発明は、医療用又は農園芸用の殺菌活性化合物を、より収率良く有利に製造する方法を提供することを目的とする。
【０００２】
【産業上の利用分野】
本発明は、優れた殺菌活性を有する新規又は公知のアゾール系化合物の新規な製造法に関する。
【０００３】
【従来の技術】
下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、特開平５−２２２０６０号公報に農園芸及び医療用殺菌剤として記載されている化合物である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
一般式（ＩＩＩ）で表される本発明目的物を製造するに際して、下記一般式（ＩＩ）の化合物を原料とし、下記一般式（Ｉ）に対応するグリニャール試薬を用いて通常のグリニャール反応、すなわち、エーテル系溶媒中、ルイス酸非存在下で反応を行なうと、化合物（ＩＩＩ）は低収率でしか得られない。
【０００５】
そこで、本発明者等は、本発明目的物の製造方法に関して、反応剤、溶媒、反応時間、反応温度及びその他の条件を種々検討した結果、特殊な金属塩化物、すなわち、希土類金属の塩化物を用いて反応を行なうことにより、既知の製造法と比べ、より高い収率で目的物が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
【発明の構成】
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記一般式（Ｉ）
【０００８】
【化４】
Ｒ１  Ｒ２  Ｒ３  ＳｉＣＨ２  Ｌｉ    （Ｉ）
［式中、Ｒ１  は炭素数１乃至４個のアルキル基又は同一若しくは異なった１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ２  及びＲ３  は、炭素数１乃至４個のアルキル基を示し、好適には、Ｒ１  、Ｒ２  及びＲ３  がともにメチル基である。］で表される化合物及び希土類金属の塩化物、好適には塩化ランタン又は塩化セリウムの無水物が存在するエーテル系溶媒中に、一般式（ＩＩ）
【０００９】
【化５】
0003593151.tif 000002
【００１０】
［式中、ｎは０、１又は２を示し（ｎが２の時、それぞれのＸは異なっていてもよい）、Ｘはハロゲン原子を示し、好適にはｎが１であり、かつ、Ｘがフッ素原子である。］
で表わされる化合物を加えることを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）
【００１１】
【化６】
0003593151.tif 000003
【００１２】
［式中、Ｒ１  、Ｒ２  、Ｒ３  、ｎ及びＸは、前記と同意義を示し、好適には、Ｒ１  、Ｒ２  及びＲ３  がともにメチル基であり、ｎが１であり、かつ、Ｘがフッ素原子である。］で表わされる化合物の製造方法。
【００１３】
上記のＸの定義における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子であり、好適にはフッ素原子又は塩素原子であり、更に好適にはフッ素原子である。
【００１４】
上記のＲ１  、Ｒ２  及びＲ３  の定義における「炭素数１乃至４個のアルキル基」とは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルのような炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、好適にはメチル、エチル又はｔ−ブチル基であり、更に好適にはメチル又はｔ−ブチル基であり、最も好適にはメチル基である。
【００１５】
上記のＲ１  の定義における「同一若しくは異なった１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基」とは、フェニル基並びに、例えば、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フロロフェニル、３−フロロフェニル、４−フロロフェニル、４−ブロモフェニル、２，４−ジフロロフェニル、２，６−ジフロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−  フロロフェニル、２，４，６−トリフロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニルのような、１乃至３個の前記「ハロゲン原子」で任意の位置が置換されたフェニルである。
【００１６】
本発明の方法により製造される一般式（ＩＩＩ）で表される代表的化合物としては、例えば、下記の表１に記載する化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
【００１７】
【化７】
0003593151.tif 000004
【００１８】
【表１】
0003593151.tif 000005
0003593151.tif 000006
表中、Ｐｈはフェニル基を示し、Ｂｕはブチル基を示す。
【００１９】
本発明の反応は、通常、▲１▼金属塩化物の無水化、▲２▼溶媒に金属塩化物をなじませるエージング、▲３▼低温に保ちながらの化合物（Ｉ）の滴下（トランスメタル化）、▲４▼低温に保ちながらの化合物（ＩＩ）の滴下（目的化合物（ＩＩＩ）の生成）、▲５▼後処理・精製、という方法で行なわれる。
【００２０】
本発明の反応は、禁水条件下、行なわれる。
【００２１】
本発明の反応では、無水の希土類金属の塩化物を使用する。
【００２２】
希土類金属とは、周期表第３族に属する元素で、スカンジウム（Ｓｃ）、イットリウム（Ｙ）、ランタン（Ｌａ）、セリウム（Ｃｅ）、プラセオジム（Ｐｒ）、ネオジム（Ｎｄ）、プロメチウム（Ｐｍ）、サマリウム（Ｓｍ）、ユウロピウム（Ｅｕ）、ガドリニウム（Ｇｄ）、テルビウム（Ｔｂ）、ジスプロシウム（Ｄｙ）、ホルミウム（Ｈｏ）、エルビウム（Ｅｒ）、ツリウム（Ｔｍ）、イッテルビウム（Ｙｂ）、ルテチウム（Ｌｕ）を挙げることができる。
【００２３】
使用する希土類金属の塩化物としては、好適には乾燥が容易で、比較的安価のものが望ましく、そのようなものとしては、塩化イットリウム（ＩＩＩ）  、塩化ランタン（ＩＩＩ）  、塩化セリウム（ＩＩＩ）  、塩化プラセオジム（ＩＩＩ）  、塩化ネオジム（ＩＩＩ）  、塩化サマリウム（ＩＩＩ）  、塩化イッテルビウム（ＩＩＩ）  であり、更に好適には塩化ランタン（ＩＩＩ）  、塩化セリウム（ＩＩＩ）  であり、最も好適には塩化セリウム（ＩＩＩ）  である。
【００２４】
希土類金属の塩化物の無水物として、市販の無水の試薬を用いることができるのはもちろん、水和物を周知の方法に従って反応容器内で直前に乾燥・調製し、単離することなく反応に使用することも可能である。例えば、無水物の調製は、希土類金属の塩化物の水和物を減圧下加熱すること等により行なわれる。
【００２５】
使用する希土類金属の塩化物の無水物の量は特に限定はなく、好適には化合物（ＩＩ）に対して１乃至１０当量、さらに好適には１乃至３当量である。
【００２６】
この希土類金属の塩化物の無水物は、反応に使用する溶媒と十分に攪拌し、溶媒になじませること（エージング）が望ましい。
【００２７】
反応に用いるエーテル系溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等が挙げられるが、好適にはテトラヒドロフラン又はエチレングリコールジメチルエーテルであり、更に好適にはテトラヒドロフランである。
【００２８】
エージングの温度は、特に限定はないが、好適には−１００℃乃至室温であり、更に好適には−７０℃乃至０℃である。
【００２９】
エージングの時間は、好適には３０分以上であり、更に好適には１時間以上であり、より更に好適には２時間以上である。
【００３０】
エージング後、化合物（Ｉ）を滴下し、トランスメタル化を行なう。
【００３１】
本発明の方法で用いる式（Ｉ）で表される有機リチウム反応剤は、市販のものを使用するか、又は、金属リチウムが存在する炭化水素系溶媒中に、対応する塩化物を加えることにより調製したものを使用する。
【００３２】
式（Ｉ）で表される有機リチウム反応剤の量は、式（ＩＩ）の化合物に対して化学量論量以上であれば特に限定はないが、好適には１乃至１０当量、さらに好適には１乃至３当量である。また、希土類金属の塩化物の無水物に対して化学量論量よりやや少ないのが好ましい。
【００３３】
化合物（Ｉ）の滴下に際して、反応温度は特に限定はないが、低温であることが望ましく、好適には−１００℃乃至０℃、更に好適には−１００℃乃至−４０℃、より更に好適には−１００℃乃至−６０℃である。
【００３４】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常瞬時乃至１２時間であり、好適には瞬時乃至１時間である。
【００３５】
滴下後も低温に保ちながら、数分乃至２時間程度攪拌することが望ましい。
【００３６】
以上の方法でトランスメタル化した後、式（ＩＩ）で表される化合物を加えるが、低温に保ちながら滴下することが望ましい。
【００３７】
化合物（ＩＩ）の滴下に際して、反応温度は特に限定はないが、低温であることが望ましく、好適には−１００℃乃至０℃、更に好適には−１００℃乃至−３０℃、より更に好適には−１００℃乃至−６０℃である。
【００３８】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常瞬時乃至２４時間であり、好適には瞬時乃至１時間である。
【００３９】
反応後は通常の後処理によって式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。反応が定量的に進行しなかった場合、原料（ＩＩ）との混合物となるが、クロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製法によってより純度の高い（ＩＩＩ）を得ることができる。また原料（ＩＩ）は酸性状態での水溶性が高いことから、分液操作によって容易に（ＩＩＩ）を純度の高いものにすることができる。水層に溶解している（ＩＩ）は、炭酸ナトリウム、炭素水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等で中和後抽出することによって高収率で回収することができる。
【００４０】
以下、本発明の方法を実施例、比較例によりさらに詳しく説明する。
【００４１】
【実施例】
【００４２】
【実施例１】
２−（４−フロロフェニル）−１−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−トリメチルシリル−２−プロパノール
塩化セリウム・７水和物（２．４２ｇ）を減圧下（１．０ｍｍＨｇ以下）、１２０℃で１時間攪拌し、さらに１７０℃で１時間攪拌した。これを室温まで冷却した後、窒素で常圧に戻し、淡黄色粉末（１．６０ｇ）を得た。
【００４３】
上記の方法で調製した無水塩化セリウム（１．６０ｇ）に、窒素気流下、０℃にて強く攪拌しながら、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）を加え、０℃で２時間攪拌した。次に、−７０℃に冷却し、０．９２規定トリメチルシリルメチルリチウムのペンタン溶液（６．０ｍｌ）をゆっくりと滴下し、同温度で３０分間攪拌した。ここへ、α−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−フロロアセトフェノン（１．０２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）を滴下し、−７０℃で１時間攪拌した。反応液を室温に上げ、０．３規定塩酸を加え、トルエンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標記目的物（１．３６ｇ）を得た。（粗収率９３％）
これをトルエンより再結晶し、目的物１．２４ｇを得た。（収率８５％）
【００４４】
【実施例２】
２−（４−フロロフェニル）−１−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−トリメチルシリル−２−プロパノール
無水塩化ランタン（１．２８ｇ）に、窒素気流下、０℃にて強く攪拌しながら、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）を加え、０℃で２時間攪拌した。次に、−７０℃に冷却し、０．９２規定トリメチルシリルメチルリチウムのペンタン溶液（６．０ｍｌ）をゆっくりと滴下し、同温度で３０分間攪拌した。ここへ、α−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−フロロアセトフェノン（１．０２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）を滴下し、−７０℃で１時間攪拌した。反応液を室温に上げ、０．３規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、原料と標記目的物の混合物（１．２８ｇ）を得た。高速液体クロマトグラフィーの内部標準法により、目的物を定量したところ、含量７２．９％であった。（収率６４％）
【００４５】
【比較例】
【００４６】
【比較例１】
２−（４−フロロフェニル）−１−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−トリメチルシリル−２−プロパノール
窒素気流下、α−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−フロロアセトフェノン（１．０２ｇ）のトルエン溶液（２０ｍｌ）を０℃に冷却し、０．９０規定トリメチルシリルメチルリチウムのペンタン溶液（６．１ｍｌ）をゆっくりと滴下した。同温度で３０分間攪拌した後、室温に上げ、さらに１時間攪拌した。反応液を０．３規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、原料と標記目的物の混合物（１．２０ｇ）を得た。高速液体クロマトグラフィーの内部標準法により、目的物を定量したところ、含量４１．３％であった。（収率３４％）
【００４７】
【比較例２】
２−（４−フロロフェニル）−１−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−トリメチルシリル−２−プロパノール
臭化マグネシウム−ジエチルエーテル錯体（２．５８ｇ）のエーテル−ジクロロメタン１：１混合溶液（１０ｍｌ）に、α−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−フロロアセトフェノン（１．０２ｇ）のジクロロメタン溶液を０℃で加え、２０分間攪拌した。ここへ、０．９０規定トリメチルシリルメチルリチウムのペンタン溶液（６．１ｍｌ）を同温度でゆっくりと滴下し、２時間攪拌した。反応液を重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、原料と標記目的物の混合物（１．２４ｇ）を得た。高速液体クロマトグラフィーの内部標準法により、目的物を定量したところ、含量４４．７％であった。（収率３８％）
【００４８】
【発明の効果】
以上の実施例及び比較例から明らかなように、本発明によれば、式（ＩＩＩ）の化合物を、収率良く、工業的実施に有利に製造できる方法が提供可能となる。