(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003541252.tif 000011
〔式中Ａｒは置換基を有することのあるアリール基を示す。Ｒ1はアミノ基又は保護されたアミノ基を示す。Ｒ2は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。〕で表わされるβ-ラクタム化合物の水酸基を一般式（II）ＨＯ−ＳＯ2−Ｒ3〔式中Ｒ3は置換基を有することのある炭素原子１８個までの脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素基を示す。〕で表わされるスルホン酸の無水物又はハロゲン化物と反応させて一般式（III）
【化２】
0003541252.tif 000012
〔式中Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記に同じ。〕で表わされるβ−ラクタム化合物に変換した後、該化合物（III）を一般式（IV）Ｈ−Ｎ（Ｒ4Ｒ5）〔式中−Ｎ（Ｒ4Ｒ5）は第２又は第３アミノ基を示す。〕で表わされる化合物と反応させて一般式（Ｖ）
【化３】
0003541252.tif 000013
〔式中Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2及び−Ｎ（Ｒ4Ｒ5）は前記に同じ。〕で表わされるβ−ラクタム化合物に変換し、更に該化合物（Ｖ）を臭素化剤と反応させて一般式（VI）
【化４】
0003541252.tif 000014
〔式中Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2及び−Ｎ（Ｒ4Ｒ5）は前記に同じ。〕で表わされる臭素化β−ラクタム化合物に導き、最後に酸性条件下に化合物（VI）を加水分解して、一般式（VII）
【化５】
0003541252.tif 000015
〔式中Ａｒ、Ｒ1及びＲ2は前記に同じ。〕で表わされる臭素化β−ラクタム化合物又はそのケト型の互変異性体を得ることを特徴とする臭素化β−ラクタム化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は臭素化β−ラクタム化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、一般式（VII ）
【０００３】
【化６】
0003541252.tif 000002
【０００４】
〔式中Ａｒは置換基を有することのあるアリール基を示す。Ｒ1 はアミノ基又は保護されたアミノ基を示す。Ｒ2 は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。〕で表わされる臭素化β−ラクタム化合物を製造する方法は知られていないが、例えば下記反応式に示す化合物（Ｃ）の場合には、化合物（Ａ）に臭素化剤を作用させて得られる第３級の臭素化物（Ｂ）を転位させて合成する方法が知られている（特開昭５１−４１３８５号公報参照）。
【０００５】
【化７】
0003541252.tif 000003
【０００６】
しかしながら、この方法を一般式（Ｉ）
【０００７】
【化８】
0003541252.tif 000004
【０００８】
〔式中Ａｒ、Ｒ1 及びＲ2 は前記に同じ。〕で表わされるβ−ラクタム化合物に適用しても、臭素化の際に生じる臭化水素（ＨＢｒ）によりカルボン酸保護基の脱離、チオスルホニウム基のＳ−Ｓ結合の開裂、β−ラクタム環の分解等の副反応が起こるために、目的である上記一般式（VII)で表わされる臭素化β−ラクタム化合物を製造することはできない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、一般式（Ｉ）で表わされるβ−ラクタム化合物を出発原料とし、上記のような分解等の副反応を起こさず、一般式（VII)で表わされる臭素化β−ラクタム化合物又はそのケト型の互変異性体を簡便な操作により、しかも高収率且つ高純度で製造し得る方法を提供することにある。
【００１０】
【問題を解決するための手段】
即ち本発明は、一般式（Ｉ）で表わされるβ−ラクタム化合物の水酸基を一般式（II）ＨＯ−ＳＯ2−Ｒ3〔式中Ｒ3は置換基を有することのある炭素原子１８個までの脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素基を示す。〕で表わされるスルホン酸の無水物又はハロゲン化物と反応させて一般式（III）
【００１１】
【化９】
0003541252.tif 000005
【００１２】
〔式中Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記に同じ。〕で表わされるβ−ラクタム化合物に変換した後、該化合物（III)を一般式（IV）  Ｈ−Ｎ（Ｒ4 Ｒ5 ）〔式中−Ｎ（Ｒ4 Ｒ5 ）は第２又は第３アミノ基を示す。〕で表わされる化合物と反応させて一般式（Ｖ）
【００１３】
【化１０】
0003541252.tif 000006
【００１４】
〔式中Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 及び−Ｎ（Ｒ4 Ｒ5 ）は前記に同じ。〕で表わされるβ−ラクタム化合物に変換し、更に該化合物（Ｖ）を臭素化剤と反応させて一般式（VI）
【００１５】
【化１１】
0003541252.tif 000007
【００１６】
〔式中Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 及び−Ｎ（Ｒ4 Ｒ5 ）は前記に同じ。〕で表わされる臭素化β−ラクタム化合物に導き、最後に酸性条件下に化合物（VI）を加水分解して、一般式（VII)で表わされる臭素化β−ラクタム化合物又はそのケト型の互変異性体を得ることを特徴とする臭素化β−ラクタム化合物の製造方法に係る。
【００１７】
本明細書において示される各基は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。Ａｒで示される置換基を有することのあるアリール基としては、フェニル基、ナフチル基等を例示することができる。Ａｒで示されるアリール基に置換してもよい置換基の種類としては、例えばハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、Ｃ1-4 の直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基等）、Ｃ1-4 の直鎖もしくは分枝鎖状アルキルチオ基（例えばメチルチオ基、エキルチオ基等）、Ｃ1-4 の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基（例えばメチル基、エチル基等）、アミノ基、置換基としてＣ1-4 の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基を１個又は２個有するアミノ基（例えばメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等）、水酸基、Ｒ′ＣＯＯ−〔Ｒ′はフェニル基、トリル基又はＣ1-4 の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基〕で表わされるアシルオキシ基（例えばフェニルカルボニルオキシ基、アセチルオキシ基等）、Ｒ′ＣＯ−〔Ｒ′は前記に同じ〕で表わされるアシル基（例えばフェニルカルボニル基、アセチル基等）、ニトロ基、シアノ基、フェニル基等を例示できる。これらの置換基はＡｒで示されるアリールがフェニル基である場合は１〜５個、特に１、２又は３個、Ａｒで示されるアリール基がナフチル基である場合は１〜７個、特に１、２又は３個、同一又は異なる種類で置換されていてもよい。
【００１８】
Ｒ1 で示される保護されたアミノ基としては、プロテクティブ  グループ  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、以下単に「文献」という）の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている各種の基の他、フェノキシアセトアミド、ｐ−メチルフェノキシアセトアミド、ｐ−メトキシフェノキシアセトアミド、ｐ−クロロフェノキシアセトアミド、ｐ−ブロモフェノキシアセトアミド、フェニルアセトアミド、ｐ−メチルフェニルアセトアミド、ｐ−メトキシフェニルアセトアミド、ｐ−クロロフェニルアセトアミド、ｐ−ブロモフェニルアセトアミド、フェニルモノクロロアセトアミド、フェニルジクロロアセトアミド、フェニルヒドロキシアセトアミド、チエニルアセトアミド、フェニルアセトキシアセトアミド、α−オキソフェニルアセトアミド、ベンズアミド、ｐ−メチルベンズアミド、ｐ−メトキシベンズアミド、ｐ−クロロベンズアミド、ｐ−ブロモベンズアミド、フェニルグリシルアミドやアミノ基の保護されたフェニルグリシルアミノ、ｐ−ヒドロキフェニルグリシルアミドやアミノ基及び水酸基の一方又は両方が保護されたｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド等を例示できる。フェニルグリシルアミド及びｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドのアミノ基の保護基としては、上記文献の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている各種基を例示できる。また、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドの水酸基の保護基としては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載されている各種基を例示できる。
【００１９】
Ｒ2 で示されるカルボン酸の保護基としては、上記文献の第５章（第１５２〜１９２頁）に示されている各種基の他、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリクロロエチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を例示できる。
【００２０】
Ｒ3 で示される置換基を有することのある炭素原子１８個までの脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素基としては、Ｃ1-4 の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基（例えばメチル基、エチル基等）、アルケニル基（例えばアリル基、ブテニル基等）等の脂肪族炭化水素基、Ｃ3-8 のシクロアルキル基（例えばシクロペンチル基、シクロヘキシル基等）等の脂環式炭化水素基、フェニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基等が例示できる。これらの炭化水素基に置換していてもよい置換基の種類としては、例えばハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、Ｃ1-4 の直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基等）、Ｃ1-4 の直鎖もしくは分枝鎖状アルキルチオ基（例えばメチルチオ基、エキルチオ基等）、アミノ基、置換基としてＣ1-4 の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基を１個又は２個有するアミノ基（例えばメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等）、水酸基、Ｒ′ＣＯＯ−〔Ｒ′はフェニル基、トリル基又はＣ1-4 の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基〕で表わされるアシルオキシ基（例えばフェニルカルボニルオキシ基、アセチルオキシ基等）、Ｒ′ＣＯ−〔Ｒ′は前記に同じ〕で表わされるアシル基（例えばフェニルカルボニル基、アセチル基等）、ニトロ基、シアノ基、フェニル基等を例示できる。これらの置換基はＲ3 で示される炭化水素基に１〜５個、特に１、２又は３個、同一又は異なる種類で置換されていてもよい。Ｒ3 としてより具体的には、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、トリル基、フェニル基等を好ましく例示できる。
【００２１】
基−Ｎ（Ｒ4 Ｒ5 ）で示される第２アミノ基としては、Ｒ4 とＲ5 との一方が水素原子であって他方が置換基を有することのある炭素原子１８個までの脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素基である第２アミノ基が例示できる。斯かる第２アミノ基としては、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基等のＣ1-4 の直鎖もしくは分枝鎖状アルキルアミノ基類、例えばシクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基等のＣ3-8 のシクロアルキルアミノ基類、フェニルアミノ基、ナフチルアミノ基等のアリールアミノ基類、チエニルアミノ基、フリルアミノ基等の複素環式アミノ基類等が例示できる。Ｒ4 とＲ5 で示される炭素原子１８個までの脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素基に置換していてもよい置換基の種類としては、Ｒ3 で示される炭素原子１８個までの脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素基に置換していてもよい置換基として例示したと同じ置換基が例示できる。これらの置換基はＲ4 とＲ5 で示される炭素原子１８個までの脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素基に１〜５個、特に１、２又は３個、同一又は異なる種類で置換されていてもよい。
【００２２】
基−Ｎ（Ｒ4 Ｒ5 ）で示される第３アミノ基としては、Ｒ4 及びＲ5 はそれぞれ置換基を有することのある炭素原子１８個までの脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素基である第３アミノ基が例示できる。ここでＲ4 とＲ5 とは同一又は異なる基であることができ、また２個の置換基Ｒ4 とＲ5 とは一緒になって、炭素−炭素結合、酸素−炭素結合、硫黄−炭素結合、窒素−炭素結合又は低級アルキル基置換窒素−炭素結合により環を形成していてもよい。斯かる第３アミノ基としては、具体的にはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−メチル−エチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−イソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、Ｎ−メチル−イソブチルアミノ基等のＣ1-4 の直鎖もしくは分枝鎖状ジアルキルアミノ基類、Ｎ−メチル−シクロプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−シクロペンチルアミノ基、Ｎ−メチル−シクロヘキシルアミノ基等のＣ3-8 のシクロアルキルアルキルアミノ基類、ジシクロプロピルアミノ基、ジシクロペンチルアミノ基、ジシクロヘキシルアミノ基等のＣ3-8 のジシクロアルキルアミノ基類、その他アジリジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ヘキサヒドロアゼピニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジノ基、４−メチル−１−ピペラジノ基等を例示できる。Ｒ4 とＲ5 で示される炭素原子１８個までの脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素基に置換していてもよい置換基の種類としては、Ｒ3 で示される炭素原子１８個までの脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素基に置換していてもよい置換基として例示したと同じ置換基が例示できる。これらの置換基はＲ4 とＲ5 で示される炭素原子１８個までの脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素基に１〜５個、特に１、２又は３個、同一又は異なる種類で置換されていてもよい。
【００２３】
本発明において出発原料として用いられる上記一般式（Ｉ）で表わされるβ−ラクタム化合物は、例えば下記に示す方法で製造することができる。即ち、一般式（VIII）
【００２４】
【化１２】
0003541252.tif 000008
【００２５】
〔式中Ａｒ、Ｒ1 及びＲ2 は前記に同じ。〕で表わされるβ−ラクタム化合物を不活性溶媒中、低温にてオゾンと反応させた後、ジメチルスルフィド等の還元剤により還元することにより、一般式（Ｉ）のβ−ラクタム化合物を得ることができる。
【００２６】
オゾン化反応の際の反応条件としては、例えば日本化学会編「新実験化学講座」第１５巻、第５９３〜６０３頁に記載されている条件を適用することができる。
【００２７】
具体的には、この反応は適当な溶媒中で行なわれる。使用できる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは未置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。これらは１種単独で又は２種以上混合して使用される。またこれらの溶媒には、必要に応じて水が含有されていてもよい。
【００２８】
これらの溶媒は、一般式（VIII）の化合物１ｋｇ当り、通常１０〜２００リットル程度、好ましくは２０〜１００リットル程度使用されるのがよい。上記反応の反応温度は、通常−７８〜０℃程度、好ましくは−６０〜−２５℃程度である。上記反応におけるオゾンの使用量としては、通常原料化合物（VIII）に対して１当量でよいが、必要ならば更に原料化合物（VIII）がなくなるまでオゾンを通ずるのがよい。オゾン使用量が１当量を越える場合には、反応混合物中に乾燥窒素を通じて過剰のオゾンを追い出した後、後処理を行なうのがよい。
【００２９】
上記反応によって生成するオゾニド等の過酸化物を、通常の有機反応に用いられる還元剤によって還元的に分解させると、目的とする一般式（Ｉ）の化合物が製造される。ここで還元剤としては、例えば白金、パラジウム、ニッケル、ロジウム等の触媒を用いる接触水素化、亜リン酸エステル、トリフェニルホスフィン等の三価リン化合物、ジメチルスルフィド等が挙げられる。
【００３０】
斯くして得られる一般式（Ｉ）の化合物は、ケトーエノール型の互変異性をとり得る。
【００３１】
本発明では、まず一般式（Ｉ）で表わされるβ−ラクタム化合物の水酸基を、上記一般式（II）で表わされるスルホン酸の無水物又はハロゲン化物と反応させ、一般式（III）で表わされるβ−ラクタム化合物に変換する。
【００３２】
ここで一般式（II）で表わされるスルホン酸の無水物又はハロゲン化物としては、例えばそれらの反応性無水物（例えばメタンスルホン酸無水物、エタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等の低級未置換又は置換アルキルスルホン酸無水物類）、ハロゲン化水素酸との混合酸無水物（例えばメタンスルホン酸クロライド、メタンスルホン酸ブロマイド、ｐ−トルエンスルホン酸クロライド、ｐ−トルエンスルホン酸ブロマイド等の低級アルキルスルホン酸ハロゲン化物類）等を例示できる。この反応における一般式（II）で表わされるスルホン酸の無水物又はハロゲン化物の使用量としては、通常一般式（Ｉ）で表わされるβ−ラクタム化合物に対して１〜１０当量でよいが、必要ならば更に一般式（Ｉ）で表わされるβ−ラクタム化合物がなくなるまでスルホン酸の無水物又はハロゲン化物を追加するのがよい。
【００３３】
一般式（Ｉ）のβ−ラクタム化合物から一般式（III)のβ−ラクタム化合物を得る反応で用いられる塩基としては、脂肪族又は芳香族アミンが好ましい。その具体例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等を例示できる。この反応における塩基の使用量としては、通常一般式（Ｉ）で表わされるβ−ラクタム化合物に対して１〜１０当量でよいが、必要ならば更に一般式（Ｉ）で表わされるβ−ラクタム化合物がなくなるまで塩基を追加するのがよい。
【００３４】
また、この反応は適当な溶媒中で行なわれる。使用できる溶媒としては、例えば蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは未置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド類のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。これらは１種単独で又は２種以上混合して使用される。これらの溶媒は、一般式（Ｉ）の化合物１ｋｇ当り、通常１０〜２００リットル程度、好ましくは２０〜１００リットル程度使用されるのがよい。
【００３５】
上記反応の反応温度は、通常−７８〜５０℃程度、好ましくは−４０〜０℃程度であり、また必要により密封容器中又は不活性ガス例えば窒素ガス中で行なうこともできる。この反応は一般に低温でも速やかに進行し、場合によっては１０分ないし１時間で目的物を高い収率で得ることができる。得られた一般式（III)で表わされるβ−ラクタム化合物は通常の抽出操作により単離することもできるが、そのまま同一の反応混合物中で次の反応に用いることもできる。
【００３６】
本発明では、次に一般式（III)で表わされるβ−ラクタム化合物を一般式（IV）で表わされる第１又は第２アミンで処理することにより、一般式（Ｖ）で表わされるβ−ラクタム化合物に変換する。この反応における一般式（IV）で表わされる第１又は第２アミンの使用量としては、一般式（III)で表わされるβ−ラクタム化合物に対して通常１〜１０当量でよいが、必要ならば更に一般式（III)で表わされるβ−ラクタム化合物がなくなるまで第１又は第２アミンを追加するのがよい。
【００３７】
一般式（III)のβ−ラクタム化合物と一般式（IV）の第１又は第２アミンとの反応は適当な溶媒中で行なわれる。使用される溶媒としては、例えば蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは未置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。これらは１種単独で又は２種以上混合して使用される。これらの溶媒は、一般式（III)の化合物１ｋｇ当り、通常１０〜２００リットル程度、好ましくは２０〜１００リットル程度使用されるのがよい。
【００３８】
上記反応の反応温度は、基−Ｏ−ＳＯ2 −Ｒ3 の種類及び使用されるアミンの種類により異なり一概には言えないが、通常−３０〜８０℃の範囲、好ましくは−１０〜４０℃の範囲で行なうのがよい。また、必要により密封容器中及び／又は不活性ガス例えば窒素ガス中で行なうのがよい。一般に反応時間は、反応温度、反応濃度、試薬量等により一定しないが、通常０．１〜２０時間で終了し、目的物を高収率で得ることができる。得られる一般式（Ｖ）で表わされるβ−ラクタム化合物は通常の抽出操作により単離することもできるが、そのまま同一の反応混合物中で次の反応に用いることもできる。
【００３９】
本発明では、続いて一般式（Ｖ）で表わされるβ−ラクタム化合物を臭素化剤と反応させて、一般式（VI）で表わされる化合物に変換する。
【００４０】
臭素化剤としては、臭素、次亜臭素酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルハイポブロマイド、スルフリルブロマイド、ピリジン・ブロマイド・パーブロマイド、Ｎ−ブロモアセトアミド（ＮＢＡ）、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ブロモフタルイミド（ＮＢＰ）、Ｎ−ブロモカプロラクタム（ＮＢＣ）、１−ブロモベンゾトリアゾール、イソシアニルブロマイド、テトラブロモシクロヘキサジエノン等の従来公知の臭素化剤をいずれも使用できる。この反応における臭素化剤の使用量としては、一般式（Ｖ）で表わされるβ−ラクタム化合物に対して通常１〜１０当量、好ましくは１〜５当量とするが、必要ならば更に一般式（Ｖ）で表わされるβ−ラクタム化合物がなくなるまで臭素化剤を追加するのがよい。これらの臭素化剤を使用する場合、好ましくは酸補足剤（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、キノリン、ルチジン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基）の存在下に行なうのがよい。酸補足剤の使用量としては、通常一般式（Ｖ）の化合物に対して１〜１０当量、好ましくは１〜５当量でよいが、少なくとも用いる臭素化剤に対しては１当量以上とするのがよい。
【００４１】
一般式（Ｖ）のβ−ラクタム化合物と臭素化剤との反応は適当な溶媒中で行なわれる。反応溶媒としてはペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチル、安息香酸メチル等のエステル類、アセトン、シクロヘキサノン、ベンゾフェノン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチレングリコール・ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、モルホリン、アニソール等のエーテル類、ブチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン等の塩基類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミド等のアミド類、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類、ニトロ炭化水素類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、水、液体アンモニア等やこれらの混合物が用いられる。特に、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、エーテル類、アミド類等の溶媒は使い易く、好ましい。これらの溶媒は、一般式（Ｖ）の化合物１ｋｇ当り、通常１０〜２００リットル程度、好ましくは２０〜１００リットル程度使用されるのがよい。
【００４２】
この反応は一般に、低温でも速やかに進行するが、通常−７０〜８０℃の範囲好ましくは−４０〜４０℃の範囲で行なわれる。一般に反応時間は、反応温度、反応濃度、試薬量等により一定しないが、通常０．１〜２０時間で終了し、目的物を高収率で得ることができる。得られる一般式（VI）で表わされる臭素化β−ラクタム化合物は通常の抽出操作により単離することもできるが、そのまま同一の反応混合物中で次の反応に用いることもできる。
【００４３】
本発明では、更に一般式（VI）で表わされる臭素化β−ラクタム化合物に酸と水を作用させて一般式（VII)で表わされる臭素化β−ラクタム化合物又はそのケト型の互変異性体に変換する。
【００４４】
酸としては、ハロゲン化水素酸（例えば弗化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等）、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、ほう弗化水素酸等の鉱酸類、スルホン酸類（例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリクロロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ブロモベンゼンスルホン酸等）、α−ハロカルボン酸類（例えばトリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸等）等が例示できる。斯かる酸の使用量としては、通常一般式（VI）で表わされる臭素化β−ラクタム化合物に対して通常０．０１〜１０当量、好ましくは０．１〜２当量でよいが、必要ならば更に一般式（VI）で表わされる臭素化β−ラクタム化合物がなくなるまで酸を追加してもよい。
【００４５】
一般式（VI）の臭素化β−ラクタム化合物から一般式（VII)の臭素化β−ラクタム化合物を得る反応は適当な溶媒中で行なわれる。使用される溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは末置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。これらは１種単独で又は２種以上混合して使用される。特に、水と酸を溶かし得るエーテル類、ケトン類、アルコール類、アミド類、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、エーテル類、ケトン類等の原料化合物を溶かし得る溶媒又はこれらの混合物を用いるのが好ましい。加水分解に必要な水の量としては、少なくとも一般式（VI）で表わされる臭素化β−ラクタム化合物に対して１当量以上とし、通常使用溶媒量に対して９０％容量まで、好ましくは５０％容量までがよい。これらの溶媒は、一般式（VI）の化合物１ｋｇ当り、通常１０〜２００リットル程度、好ましくは２０〜１００リットル程度使用されるのがよい。
【００４６】
この反応は一般に低温でも速やかに進行するが、通常−２０〜８０℃の範囲、好ましくは−１０〜４０℃の範囲で行なわれる。強酸を用いて反応を行なう際、ラクタム環の分解等の副反応が起きる場合には、濃度、温度、反応時間等の条件を適宜選択すればよいが、反応時間は通常０．０１〜８時間、好ましくは０．０５〜２時間程度でよい。得られる一般式（VII)で表わされる臭素化β−ラクタム化合物又はそのケト型の互変異性体は、上記反応終了後、通常の抽出操作又は晶析操作を行なうことによってほぼ純品として得ることができるが、その他の方法によっても勿論精製することができる。
【００４７】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、例えばセファクロール、セフチブテン等の合成原料として有用な３−ヒドロキシセファロスポリン中間体に容易に誘導できる、重要な中間体である臭素化β−ラクタム化合物（VII)を簡便な操作により、高収率且つ高純度で製造し得る。
【００４８】
【実施例】
以下に実施例及び参考例を挙げて本発明をより一層明らかにするが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００４９】
実施例１
化合物（VIII) から化合物（Ｉ）の合成
Ｒ1 がＰｈＣＨ2 ＣＯＮＨ−基及びＲ2 がｐ−ＣＨ3 ＯＣ6 Ｈ4 ＣＨ2 −基である一般式（VIII）の化合物（以下「化合物（VIIIａ）」という）１００．０ｇを酢酸エチル５００ｍｌに溶解し、−７０℃に冷却した。これに、オゾン（Ｏ3 ）を通じ（２２．１ミリモル／ｈｒ）、５時間２０分後、液体クロマトグラフにて化合物（VIIIａ）が完全に消失したのを確認した後、ジメチルスルフィド３６ｍｌを加え、２５℃までゆっくり昇温した。１６時間後、この反応液を水５００ｍｌで２回洗浄し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去してＲ1 がＰｈＣＨ2 ＣＯＮＨ−基及びＲ2 がｐ−ＣＨ3 ＯＣ6 Ｈ4 ＣＨ2 −基である一般式（Ｉ）の化合物（以下「化合物（Ｉａ）」という）を含む濃縮物を得た。これをトルエン５００ｍｌより結晶化すると、化合物（Ｉａ）が７８．４９ｇ（収率６９％）得られた。
【００５０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δｐｐｍ；２．２０（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，７．２Ｈｚ）、５．１０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、５．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．８８−７．６４（ｍ，１４Ｈ）、１１．９２（ｓ，１Ｈ）。
【００５１】
化合物（Ｉ）から化合物（III)の合成
化合物（Ｉａ）２．０１７８ｇをモレキュラーシーブ４オングストロームで乾燥したテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、−２０℃に冷却した。これにメタンスルホニルクロライド０．３３９ｍｌを加えた後、この温度にてトリエチルアミン１．４１ｍｌを１５分かけて滴下した。３０分後、液体クロマトグラフにて化合物（Ｉａ）が完全に消失したのを確認した後、酢酸エチル１００ｍｌを加え、この酢酸エチル層を水で１回、１Ｎ−塩酸で１回、１０％炭酸水素ナトリウム水で１回、１０％食塩水で１回洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去してＲ1 がＰｈＣＨ2 ＣＯＮＨ−基、Ｒ2 がｐ−ＣＨ3 ＯＣ6 Ｈ4 ＣＨ2 −基及びＲ3 がＣＨ3 −基である一般式（III)の化合物（以下「化合物（III ａ）」という）を含む濃縮物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて精製すると、化合物（III ａ）のＥ体３９８ｍｇ（収率１８％）、Ｚ体１．６０８ｇ（収率７１％）が得られた。
【００５２】
（Ｅ体） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δｐｐｍ；２．４０（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，７．５Ｈｚ）、５．１０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、５．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、５．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８７−７．８１（ｍ，１４Ｈ）
（Ｚ体） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δｐｐｍ；２．５０（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、４．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，７．５Ｈｚ）、５．０９（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、５．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、５．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８９−７．７８（ｍ，１４Ｈ）。
【００５３】
化合物（III)から化合物（Ｖ）の合成
化合物（III ａ）のＺ体５１２ｍｇをモレキュラーシーブ４オングストロームで乾燥したテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、２５℃にてトリエチルアミン０．１１１ｍｌを加えた後、モルホリン０．０７０ｍｌを加えた。薄層クロマトグラフを用いて反応を追跡し、随時トリエチルアミン（合計０．３３１ｍｌ追加）、モルホリン（合計０．２１ｍｌ追加）を加えた、４時間３０分後原料である化合物（III ａ）が完全に消失したのを確認した。この反応溶液に酢酸エチル１００ｍｌを加え、水１００ｍｌで２回洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去してＲ1 がＰｈＣＨ2 ＣＯＮＨ−基、Ｒ2 がｐ−ＣＨ3 ＯＣ6 Ｈ4 ＣＨ2 −基並びにＲ4 及びＲ5 が−（ＣＨ2 ）2 −Ｏ−（ＣＨ2 ）2 −基である一般式（Ｖ）の化合物（以下「化合物（Ｖａ）」という）を含む濃縮物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフ（酢酸エチル／ヘキサン＝９／１）にて精製すると、化合物（Ｖａ）が４４５ｍｇ（収率８０％）得られた。
【００５４】
化合物（Ｖ）から化合物（VI）の合成
化合物（Ｖａ）３２２ｍｇをモレキュラーシーブ４オングストロームで乾燥したテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、−２５℃にてピリジン０．０４３ｍｌを加え、更に別に調製した臭素の四塩化炭素溶液０．５６ｍｌ（Ｂｒ2 ／ＣＣｌ4 ，０．９５モル／ｌ）を加えた。薄層クロマトグラフを用いて反応を追跡し、随時ピリジン（合計０．０４３ｍｌ追加）及び臭素の四塩化炭素溶液（合計０．５６ｍｌ追加）を加えて、１時間２５分後原料である化合物（Ｖａ）が完全に消失したのを確認した。この反応溶液に酢酸エチル１００ｍｌを加え、この酢酸エチル層を重亜硫酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去してＲ1 がＰｈＣＨ2 ＣＯＮＨ−基、Ｒ2 がｐ−ＣＨ3 ＯＣ6 Ｈ4 ＣＨ2 −基並びにＲ4 及びＲ5 が−（ＣＨ2 ）2 −Ｏ−（ＣＨ2 ）2 −基である一般式（VI）の化合物（以下「化合物（VIａ）」という）を含む濃縮物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフ（酢酸エチル／ヘキサン＝３／２）にて精製すると、化合物（VIａ）が３６０ｍｇ（収率１００％）得られた。
【００５５】
化合物（VI）から化合物（VII)の合成
化合物（VIａ）３３８ｍｇをテトラヒドロフラン−メタノールの１：１混合溶媒１０ｍｌに溶解し、２Ｎ−塩酸５ｍｌを加えて２５℃で撹拌した。１時間３０分後、薄層クロマトグラフにて化合物（VIａ）が完全に消失したのを確認した後、この反応溶液に塩化メチレン１００ｍｌを加え、１Ｎ−塩酸１００ｍｌで洗浄した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄した。塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去してＲ1 がＰｈＣＨ2 ＣＯＮＨ−基及びＲ2 がｐ−ＣＨ3 ＯＣ6 Ｈ4 ＣＨ2 −基である一般式（VII)の化合物（以下「化合物（VII ａ）」という）を含む濃縮物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフ（塩化メチレン／メタノール＝１９／１）にて精製すると、化合物（VII ａ）が２７９ｍｇ（収率９１％）得られた。
【００５６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δｐｐｍ；３．６６（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ＡＢｑ，２Ｈ，１１．４Ｈｚ）、４．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，７．５Ｈｚ）、５．１１（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、５．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８８−７．６８（ｍ，１４Ｈ）、１１．８６（ｓ，１Ｈ）。
【００５７】
実施例２
化合物（Ｉ）から化合物（III)及び化合物（Ｖ）を経る化合物（VI）の合成
化合物（Ｉａ）１１．３９８４ｇをモレキュラーシーブ４オングストロームで乾燥したテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、−２０℃に冷却した。これにメタンスルホニルクロライド１．５５ｍｌを加えた後、この温度にてトリエチルアミン５．８６ｍｌを１０分間かけて滴下した。１５分後、液体クロマトグラフにて化合物（Ｉａ）が完全に消失したのを確認した後、この温度にてモルホリン１．８３ｍｌを加えてから２５℃までゆっくり昇温した。液体クロマトグラフを用いて反応を追跡し、随時モルホリン（合計０．３３２ｍｌ追加）を加えて、３時間４０分後原料である化合物（III ａ）が完全に消失したのを確認した。この反応溶液を−２０℃に冷却し、ピリジン１．８５ｍｌを加え、更に別に調製した臭素の四塩化炭素溶液２４．１ｍｌ（Ｂｒ2 ／ＣＣｌ4 ，０．９５モル／ｌ）を加えた。２０分後、液体クロマトグラフにて化合物（Ｖａ）が完全に消失したのを確認した。この反応液を、実施例１における化合物（Ｖ）から化合物（VI）の合成と同様の後処理を行なうと化合物（VIａ）が１２．３３９ｇ（収率８８％）得られた。
【００５８】
化合物（VI）から化合物（VII)の合成
化合物（VIａ）１１．９７４ｇをテトラヒドロフラン−メタノールの１：１混合溶媒２００ｍｌに溶解し、２Ｎ−塩酸１００ｍｌを加えて２５℃で撹拌した。１．５時間後、液体クロマトグラフにて化合物（VIａ）が完全に消失したのを確認した後、この反応溶液を、実施例１における化合物（VI）から化合物（VII)の合成と同様の後処理を行なうと化合物（VII ａ）が９．８３ｇ（収率９１％）得られた。
【００５９】
実施例３
化合物（III)から化合物（Ｖ）及び化合物（VI）を経る化合物（VII)の合成
化合物（III ａ）のＺ体１２７．２ｍｇをモレキュラーシーブ４オングストロームで乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、２５℃にてモルホリン０．０３４ｍｌを加えた。薄層クロマトグラフを用いて反応を追跡し、随時モルホリン（合計０．０５１ｍｌ追加）を加えて、１時間４５分後原料である化合物（III ａ）が完全に消失したのを確認した。この反応溶液を、実施例１における化合物（III)から化合物（Ｖ）の合成と同様の後処理を行ない、化合物（Ｖａ）を含む濃縮物を得た。これを、モレキュラーシーブ４オングストロームで乾燥したジオキサン２ｍｌに溶解した。この溶液に２５℃で、ピリジン０．０３１ｍｌを加え、更に別に調製した臭素のジオキサン錯体１．１ｍｌ（０．１９モル／ｌ，Ｂｒ2 ）を加えた。１時間３０分後、薄層クロマトグラフにて化合物（Ｖａ）が完全に消失したのを確認した。この反応液を、実施例１における化合物（Ｖ）から化合物（VI）の合成と同様の後処理を行ない、化合物（VIａ）を含む濃縮物を得た。更にこれを、テトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、１２Ｎ−塩酸１滴を加えて２５℃で撹拌した。３０分後、薄層クロマトグラフにて化合物（VIａ）が完全に消失したのを確認した後、この反応溶液を、実施例１における化合物（VI）から化合物（VII)の合成と同様の後処理を行なうと化合物（VII ａ）が６５ｍｇ（収率４５％）得られた。
【００６０】
実施例４
化合物（Ｉ）から化合物（III)、化合物（Ｖ）及び化合物（VI）を経る化合物（VII)の合成
化合物（Ｉａ）２０．３１ｇをモレキュラーシーブ４オングストロームで乾燥したテトラヒドロフラン２００ｍｌに溶解し、−２０℃に冷却した。これにメタンスルホニルクロライド２．８４ｍｌを加えた後、この温度にてトリエチルアミン１０．２４ｍｌを１０分かけて滴下した。２０分後、液体クロマトグラフにて化合物（Ｉａ）が完全に消失したのを確認した後、この温度にてモルホリン３．７９ｍｌを加えてから２５℃までゆっくり昇温した。液体クロマトグラフを用いて反応を追跡し、随時モルホリンを加えて（合計２．０ｍｌ追加）、４時間後原料である化合物（III ａ）が完全に消失したのを確認した。この反応溶液を、実施例１における化合物（III)から化合物（Ｖ）の合成と同様の後処理を行ない、化合物（Ｖａ）を含む濃縮物を得た。これを、モレキュラーシーブ４オングストロームで乾燥したテトラヒドロフラン２００ｍｌに溶解し、−２０℃に冷却した。この温度にて、ピリジン３．２４ｍｌを加え、更に別に調製した臭素の四塩化炭素溶液４２．２ｍｌ（Ｂｒ2 ／ＣＣｌ4 ，０．９５モル／ｌ）を加えた。３０分後、液体クロマトグラフにて化合物（Ｖａ）が完全に消失したのを確認した。この反応液を、実施例１における化合物（Ｖ）から化合物（VI）の合成と同様の後処理を行ない、化合物（VIａ）を含む濃縮物を得た。これを、テトラヒドロフラン−メタノールの１：１混合溶媒４００ｍｌに溶解し、２Ｎ−塩酸２００ｍｌを加えて２５℃で撹拌した。１．５時間後、液体クロマトグラフにて化合物（VIａ）が完全に消失したのを確認した。この反応溶液に塩化メチレン５００ｍｌを加え、水５００ｍｌで洗浄した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍｌで洗浄した。塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去した濃縮物をトルエン５０ｍｌから結晶化し、更に得られた結晶をイソプロピルエーテルで懸濁洗浄すると精製結晶として化合物（VII ａ）が２０．２４ｇ（全収率８８％）得られた。
【００６１】
【化１３】
0003541252.tif 000009
【００６２】
参考例１
上記実施例４で得られた化合物（VII ａ）５００ｍｌをモレキュラーシーブ４オングストロームで乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解した。これにマグネシウム粉末１６０ｍｇを加え、続いて三塩化ビスマス０．３ｍｇを加えて、室温下（約２５℃）１時間撹拌しながら反応させた。このようにして得られた反応溶液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分液し、水洗後無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮すると、Ｒ1 がＰｈＣＨ2 ＣＯＮＨ−基及びＲ2 がｐ−ＣＨ3 ＯＣ6 Ｈ4 ＣＨ2 −基である一般式（IX）の化合物（以下「化合物（IXａ）」という）が９７％の収率で得られた。この化合物のＮＭＲスペクトルは別法で合成した化合物（IXａ）のそれと一致した。
【００６３】
参考例２〜６
表１に示す条件以外は参考例１と同様の条件下に反応を行ない、表１に示す収率で化合物（IXａ）が得られた。
【００６４】
【表１】
0003541252.tif 000010