(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）に従った構造を有する化合物、およびその光学異性体、ジアステレオマーあるいはエナンチオマー、またはそれらの医薬品上許容し得る塩、あるいは生物加水分解可能なアミド、エステルまたはイミド。
0003541043.tif 000017
式中、
Arは置換または非置換の、アリールまたはヘテロアリールであり、
R1はNHOR2であって、式中R2は水素またはアルキルであり（但し、ｎが２であるとき、R2は水素ではない）；
Ｗは１個以上の、水素、低級アルキルであり；
Ｙは独立して、１個以上の、ヒドロキシ、SR3、SOR4、SO2R8、アルコキシ、アミノであって、その際アミノは式NR6R7を有し、式中R6およびR7は水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、OR3、SO2R8、COR9、CSR10、PO（R11）２から独立に選択され；および
R3は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
R4はアルキル、アリール、ヘテロアリールであり；
R8はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり；
R9は水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、およびアルキルアリールアミノであり；
R10はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり；
R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルであり；
Ｚは水素であり；
ｎは１〜３である］
【請求項２】
Arがフェニルまたは置換フェニルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Arが置換フェニルであり、その置換にはヒドロキシ、アルコキシ、ニトロまたはハロが用いられていることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが独立して１個以上の、ヒドロキシ、SO2R8、アルコキシ、アミノであって、その際アミノは式NR6R7を有し、式中R6およびR7は水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、SO2R8、COR9から独立に選択されることを特徴とする請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが独立して１個以上の、ヒドロキシ、アミノであって、その際アミノは式NR6R7を有し、式中R6およびR7は水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、SO2R8、COR9から独立に選択されることを特徴とする請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、以下から選択されることを特徴とする請求項１から５のいずれかに記載の化合物：
（1N）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4R）−ヒドロキシピロリジン；
（1N）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−ヒドロキシピロリジン；
（1N）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（2S）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4R）−ヒドロキシピロリジン；
（1N）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（2S）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−ヒドロキシピロリジン；
（1N）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−メトキシピロリジン；
（1N）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−（２−メルカプト−ベンゾチアゾリル）−ピロリジン；
（1N）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4R）−（２−メルカプトベンゾ−チアゾリル）−ピロリジン；
（1N）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−［（1N）−メチル−２−メルカプトイミダゾリル］−ピロリジン；
（1N）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4R）−［（1N）−メチル−２−メルカプトイミダゾリル］−ピロリジン；
（1N）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−（４−メトキシフェニル−チオロキシ）−ピロリジン；
（1N）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−（３−メトキシ−メルカプトフェニル）−ピロリジン；
（1N）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−（ｎヘキシルアミノ）−ピロリジン；
（1N）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−チオピロリジン；
（1N）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−ヒドロキシピロリジン；
（1N）−（3,4−ジメトキシフェニルスルホニル）−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4R）−ヒドロキシピロリジン；
（1N）−（２−ニトロ−４−メトキシフェニルスルホニル）−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4R）−ヒドロキシピロリジン；、
（1N）−４−ｎブトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4R）−ヒドロキシピロリジン；
（1N）−４−ｎブトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−ヒドロキシピロリジン；
（1N）−４−ｎブトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−（２−メルカプト−ベンゾチアゾリル）−ピロリジン；
（1N）−（２−ニトロ−４−メトキシフェニルスルホニル）−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−（２−メルカプト−ベンゾチアゾリル）−ピロリジン；
（1N）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−（４−メトキシフェニル−チオロキシ）−ピロリジン；
（±）−（1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド５−プロリジノン；
（1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−ヒドロキシ−カルボキサミド（4,4R）−ヒドロキシ−エチルピロリジン；
（1N）−４−フェノキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4R）−ヒドロキシピロリジン；
（1N）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4R）−モルホリノピロリジン。
【請求項７】
医薬品組成物を調製するための、請求項１から６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
哺乳類対象において、好ましくないメタロプロテアーゼ活性に関連する疾患を予防または治療するための医薬品組成物であって、前記対象に対して安全かつ有効な量の請求項１から６のいずれかに記載の化合物を含むことを特徴とする、好ましくないメタロプロテアーゼ活性に関連する疾患を予防または治療するための医薬品組成物。
【請求項９】
哺乳動物において筋骨格疾患または悪液質を治療するための医薬品組成物であって、前記哺乳動物に対して安全かつ有効な量の請求項１から６のいずれかに記載の化合物を含むことを特徴とする、筋骨格疾患または悪液質を治療するための医薬品組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、メタロプロテアーゼ活性、特に亜鉛メタロプロテアーゼ活性に関連する疾患の治療に有用な化合物に関する。
背  景
多数の構造的に関連するメタロプロテアーゼ（MP）は、構造タンパク質を分解する作用を有する。これらのメタロプロテアーゼは、細胞間マトリックスに作用することが多く、従って、それらは組織の分解またはリモデリングに関与している。このようなタンパク質はメタロプロテアーゼまたはMPと呼ばれている。MPは配列相同性によりいくつかの系列に分類される。公知のいくつかのMPの系列、同様にそれらの例は当業界で開示されている。
これらのMPには、マトリックス−メタロプロテアーゼ（MMP）、亜鉛メタロプロテアーゼ、多数の膜結合メタロプロテアーゼ、TNF変換酵素、アンジオテンシン変換酵素（ACE）、ADAM（Wolfsberg他、131 J.Cell Bio.275−78  1995年10月を参照されたい）を含めたディスインテグリンおよびエンケファリナーゼが含まれる。MPの例として、ヒト皮膚線維芽細胞コラーゲナーゼ、ヒト皮膚線維芽細胞ゼラチナーゼ、ヒト喀痰コラゲナーゼ、アグレカンス（aggrecanse）およびゼラチナーゼおよびヒトストメリシン（stromelysin）が挙げられる。コラゲナーゼ、ストメリシン、アグレカンスおよび関連の酵素は多くの疾患症状の治療に重要であると考えられている。
MP阻害剤の潜在的な治療適応症が文献で論じられてきた。例えば、米国特許第5,506,242号（Ciba Geigy社）；米国特許第5,403,952号（Merck社）;PCT国際公開WO 96/06074（British Bio Tech社）;PCT国際公開WO 96/00214（Ciba Geigy）;WO 95/35275（British Bio Tech社）;WO95/35276（British Bio Tech社）;WO 95/33731（Hoffman−La Roche）;WO 95/33709（Hoffman−La Roche）;WO95/32944（British Bio Tech社）;WO 95/26989（Merck）;WO 9529892（DuPont Merck）;WO 95/24921（Inst.Opthalmology）;WO 95/23790（Smith Kline Beecham）;WO 95/22966（Sanofi Winthrop）;WO 95/19965（Glycomed）;WO 95 19956（British Bio Tech社）;WO 95/19957（British Bio Tech社）;WO 95/19961（British Bio Tech社）;WO 95/13289（Chiroscience社）;WO 95/12603（Syntex）;WO 95/09633（フロリダ州立大学）;WO 95/09620（フロリダ州立大学）;WO 95/04033（Celltech）;WO 94/25434（Celltech）;WO 94/25435（Celltech）;WO 93/14112（Merck）;WO 94/0019（Glaxo）;WO 93/21942（British Bio Tech社）;WO 92/22523（Res.Corp.Tech.社）;WO 94/10990（British Bio Tech社）;WO 93/09090（Yamanouchi）ならびに英国特許GB 2282598（Merck）およびGB 2268934（British Bio Tech社）；欧州特許出願広告EP 95/684240（Hoffman−La Roche）;EP 574758（Hoffman−La Roche）;EP 575844（Hoffman−La Roche）；日本国特開平08−053403（Fujusowa Pharma.社）、日本国特開平07−304770（Kanebo社）、ならびにBird他、J.Med Chem vol.37,pp.158−69（1994）を参照されたい。MP阻害剤の潜在的な治療用途の例には、関節リウマチ（Mullins,D.E.他、Biochim.Biophys.Acta.（1983）695:117−214）；変形性関節症（Henderson,B.他、Drugs of the Future（1990）15:495−508）；腫瘍細胞の転移（上記、Broadhurst,M.J.他、欧州特許出願276,436（1987年公開）、Reich,R.他、48 Cancer Res.3307−3312（1988））；および種々の潰瘍形成および組織の潰瘍状態が含まれる。例えば、潰瘍状態は、アルカリ火傷または緑膿菌）、アカントアメーバ、単純疱瘡ウィルスおよびワクシニアウィルスの感染により、角膜で生じることがある。
望ましくないメタロプロテアーゼ活性により特徴づけられる状態の他の例には、歯周病、表皮水疱症、発熱、延焼および強膜炎が含まれる（1995年11月９日公開のDeDicco他、WO 95 29892を参照されたい）。
多くの疾病状態にこのようなメタロプロテアーゼが関与していることを考慮して、これらの酵素の阻害剤を調製する試みがなされてきた。このような多数の阻害剤が文献に開示されている。それらの例には、Galardyの1993年２月２日発行の米国特許第5,183,900号;Handa他の1991年２月26日発行の米国特許第4,996,358号;Wolanin他の1988年９月13発行の米国特許第4,771,038号;Dickens他の1988年５月10日発行の米国特許第4,743,587号;Broadhurst他の、1993年12月29日公開の欧州特許第575,844号;Isomura他の1993年５月13日公開の国際公開WO 93/09090;Markwell他の1992年10月15日公開の国際公開92/17460;およびBeckett他の1992年８月12日公開の欧州特許公開第498,665号が含まれる。
これまで種々の阻害剤が調製されているが、このような疾患の治療に有用な、強力なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤に対するニーズが引き続きある。好ましくないメタロプロテアーゼ活性に関連する疾患の治療法として、このようなメタロプロテアーゼを阻害することは有益である。これまで種々の阻害剤が調製されているが、このような疾患の治療に有用な、強力なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤に対するニーズが引き続きある。
発明の目的
本発明の１つの目的は、強力なメタロプロテアーゼ阻害剤を提供することである。
本発明のさらなる目的は、このような阻害剤を含む医薬品組成物を提供することである。
本発明の目的は、メタロプロテアーゼに関係する病気の治療法を提供することでもある。
発明の概要
本発明は、メタロプロテアーゼ阻害剤として有用であって、これら酵素の過剰な活性を特徴とする状態の治療に効果的な化合物を提供する。特に、本発明は、式（Ｉ）に従った構造を有する化合物に関するものである：
0003541043.tif 000002
式中、
Arは置換または非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R1はOH、アルコキシまたはNHOR2であって、式中R2は水素もしくはアルキルであり；
Ｗは１個以上の、水素、低級アルキルまたはアルキレン架橋であり；
Ｙは独立して、１個以上の、ヒドロキシ、SR3、SOR4、SO2R5、アルコキシ、アミノであって、その際アミノは式NR6R7を有し、式中R6およびR7は水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、OR3、SO2R8、COR9、CSR10、PO（R11）２より独立に選択され；および
R3は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
R4はアルキル、アリール、ヘテロアリールであり；
R8はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり；
R9は水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、およびアルキルアリールアミノであり；
R10はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり；
R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルであり；
Ｚは水素、ヒドロキシ、アルキル、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり；
ｎは１〜３である。］。
この構造には、式（Ｉ）の光学異性体、ジアステレオマーあるいはエナンチオマー、またはそれらの医薬品として許容される塩、または生物加水分解可能なアミド、エステルあるいはイミドも含まれる。
これらの化合物は、少なくとも１種の哺乳類のメタロプロテアーゼに対する阻害能を有する。従って、別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬品組成物、およびこれらの化合物または化合物を含む医薬品組成物を使用することにより、望ましくないメタロプロテアーゼ活性を特徴とする疾患を治療する方法に向けたものである。
本出願者等は、式（Ｉ）の化合物がメタロプロテアーゼの強力な阻害剤であることを発見した。従って本発明の化合物は、構造タンパク質を破壊する類のタンパク質による好ましくない活性を特徴とする、状態および疾患の治療に有用である。
特に望ましくない場所（例えば、器官またはある種の細胞）において活性であるメタロプロテアーゼは、本発明の化合物を、抗体もしくは抗体断片などの、その場所にあるメーカーに特異的な標的リガンドまたは受容体リガンドに結合させることによってターゲッティングすることができる。結合の方法は当業界では公知である。
本発明は、これらの化合物に固有の特性を利用する種々の他のプロセスにも関する。すなわち、別の態様では、本発明は、固体支持体と結合させた式（Ｉ）の化合物にも関する。これらの結合体は、所望のメタロプロテアーゼを精製するための親和性試薬として使用することができる。
別の態様では、本発明は、標識と結合させた式（Ｉ）の化合物に関する。本発明の化合物は少なくとも１つのメタロプロテアーゼと結合するため、この標識を使用して、比較的高濃度のメタロプロテアーゼ、好ましくはin vivoまたはin vitroの細胞培養のマトリックス−メタロプロテアーゼの存在を検出することができる。
また、式（Ｉ）の化合物は、本発明の化合物に特異的な免疫反応性を有する抗体を調製するための免疫プロトコールへのこれらの化合物の使用を可能にする担体と、結合させることができる。一般的な結合方法は当業界において公知である。ここで、これらの抗体は治療に有用であると共に、阻害剤の投与量をモニターするにも有用である。
発明の詳細な説明
本発明の化合物は、哺乳動物のメタロプロテアーゼ阻害剤である。好ましくはこの化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬品として許容される塩、またはその生物加水分解可能なアミド、エステルもしくはイミドである。
用語の定義と用法
本明細書で使用する用語の定義のリストを以下に示す。
“アシル”または“カルボニル”とは、カルボン酸からヒドロキシを除去して形成されうる基（すなわち、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）である。好ましいアシル基には、（例えば）アセチル、ホルミルおよびプロピオニルが含まれる。
“アシルオキシ”とは、アシル置換基を有するオキシ基（すなわち、−Ｏ−アシル）であり、例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）＝アルキルである。
“アルコキシアシル”とは、アルコキシ置換基（すなわち、−Ｏ−Ｒ）を有するアシル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）であり、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルである。この基はエステルとも呼ばれる。
“アシルアミノ”とは、アシル置換基を有するアミノ基（すなわち、−Ｎ−アシル）であり、例えば−NH−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルである。
“アルケニル”とは、特に言及しない限り、炭素原子を２〜15個；好ましくは２〜10個；より好ましくは２〜８個有する、非置換または置換の炭化水素鎖基である。アルケニル置換基は少なくとも１つのオレフィン二重結合を有する（例えば、ビニル、アリルおよびブテニルを含む）。
“アルキニル”とは、特に言及しない限り、炭素原子を２〜15個；好ましくは２〜10個；より好ましくは２〜８個有する、非置換または置換の炭化水素鎖基である。この鎖は少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する。
“アルコキシ”とは、炭化水素鎖がアルキルまたはアルケニルである、炭化水素鎖置換基を有する酸素基（すなわち、−Ｏ−アルキルまたは−Ｏ−アルケニル）である。好ましいアルコキシ基には、（例えば）メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびアリルオキシが含まれる。
“アルコキシアルキル”とは、アルコキシ部分で置換された、非置換または置換のアルキル部分（すなわち、−アルキル−Ｏ−アルキル）である。好ましくは、アルキルは１〜６個の炭素原子（さらに好ましくは１〜３個の炭素原子）を有し、アルコキシは１〜６個の炭素原子（さらに好ましくは１〜３個の炭素原子）を有する。
“アルキル”とは、特に言及しない限り、炭素原子を１〜15個；好ましくは１〜10個；より好ましくは１〜４個有する、非置換または置換の飽和炭化水素鎖基である。好ましいアルキル基には、（例えば）置換または非置換のメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチルが含まれる。
“アルキレン”とは、ラジカルではなくジラジカルであるアルキル、アルケニルまたはアルキニルを示す。同様に“ヘテロアルキレン”は、その鎖にヘテロ原子を有する（ジラジカル）アルキレンであると定義される。従って、“アルキレン架橋”とは、２個の異なる炭素原子に結合する（すなわち、二環構造を形成する）炭化水素ジラジカルであり、好ましいアルキレン架橋にはメチレン、エチレンおよびプロピレンが含まれる。
“アルキルアミノ”とは、１つ（第二級アミン）または２つ（第三級アミン）のアルキル置換基を有するアミノ基（すなわち、−Ｎ−アルキル）である。例えば、メチルアミノ（−NHCH3）、ジメチルアミノ（−Ｎ（CH3）２）、メチルエチルアミノ（−Ｎ（CH3）CH2CH3）である。
“アミノアシル”とは、アミノ置換基を有するアシル基（すなわち、−Ｃ（＝）−Ｎ）であり、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−NH2である。アミノアシル部分のアミノ基は非置換（すなわち、第一級アミン）でも、１つ（第二級アミン）または２つ（第三級アミン）のアルキル基で置換されていてもよい。
“アリール”は、芳香族炭素環基である。好ましいアリール基には、（例えば）フェニル、トリル、キシリル、クメニル、ナフチル、ビフェニルおよびフルオレニルが含まれる。このような基は置換されていても、非置換であってもよい。
“アリールアルキル”とは、アリール基で置換されたアルキル基である。好ましいアリールアルキル基には、ベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルが含まれる。このような基は置換されていても、非置換であってもよい。
“アリールアルキルアミノ”とは、アリールアルキル基で置換されたアミン基（例えば、−NH−ベンジル）である。このような基は置換されていても、非置換であってもよい。
“アリールアミノ”とは、アリール基で置換されたアミン基（すなわち、−NH−アリール）である。このような基は置換されていても、非置換であってもよい。
“アリールオキシ”とは、アリール置換基を有する酸素基（すなわち、−Ｏ−アリール）である。このような基は置換されていても、非置換であってもよい。
“炭素鎖”とは、非置換または置換の、飽和または不飽和の、芳香族炭化水素環基である。炭素環は、単環式または縮合、架橋またはスピロ多環系である。単環式炭素環は一般に４〜９個の原子、好ましくは４〜７個の原子を有する。多環式炭素環は、７〜17個の原子、好ましくは７〜12個の原子を有する。好ましい多環系は５、６または７員環に縮合した４、５、６または７員環である。
“炭素環−アルキル”とは、炭素環で置換された、非置換または置換のアルキル基である。特に言及しない限り、炭素環は、好ましくはアリールまたはシクロアルキル、さらに好ましくはアリールである。好ましい炭素環−アルキル基には、ベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルが含まれる。
“炭素環−ヘテロアルキル”とは、炭素環で置換された、非置換または置換のヘテロアルキル基である。特に言及しない限り、炭素環は、好ましくはアリールまたはシクロアルキル、さらに好ましくはアリールである。ヘテロアルキルは、好ましくは２−オキサ−プロピル、２−オキサ−エチル、２−チア−プロピルまたは２−チア−エチルである。
“カルボキシアルキル”とは、カルボシキ（−Ｃ（＝Ｏ）OH）部分で置換された、非置換または置換のアルキル基である。例えば、−CH2−Ｃ（＝Ｏ）OHである。
“シクロアルキル”とは、飽和炭素環基である。好ましいシクロアルキル基には、（例えば）シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
“シクロヘテロアルキル”とは、飽和複素環である。好ましいシクロヘテロアルキル基には、（例えば）モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリルおよびヒダントイニルが含まれる。
“縮合環”とは、２個の環原子を共有するように重ね合わせた環である。所与の環を複数の他の環と縮合することができる。縮合環は、ヘテロアリール、アリールおよび複素環基等に企図される。
“複素環−アルキル”とは、複素環で置換されたアルキル基である。複素環は、好ましくはヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルであり；さらに好ましくはヘテロアリールである。好ましい複素環アルキルには、好ましいヘテロアリールがついたC1−C4アルキルが含まれる。例えば、ピリジルアルキル等がさらに好ましい。
“複素環−ヘテロアルキル”とは、複素環で置換された、非置換または置換のヘテロアルキル基である。複素環は、好ましくはアリールまたはシクロヘテロアルキルであり；さらに好ましくはアリールである。
“ヘテロ原子”とは、窒素、硫黄または酸素原子である。１個以上のヘテロ原子を含有する基は、異なるヘテロ原子を含有してもよい。
“ヘテロ−アルケニル”とは、炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を含む２〜８員の、非置換または置換の不飽和鎖基である。この鎖は少なくとも１つの炭素間二重結合を有している。
“ヘテロ−アルキル”とは、炭素原子と１個または２個のヘテロ原子を含む２〜８員の、非置換または置換の飽和鎖基である。
“複素環”とは、環内に炭素原子と１個以上のヘテロ原子を含む、非置換または置換の、飽和、不飽和または芳香族の環の基である。複素環は、単環または縮合、架橋またはスピロ多環系である。単環式複素環は、３〜９個、好ましくは４〜７個の原子を含む。多環は７〜17個、好ましくは７〜13個の原子を含む。
“ヘテロアリール”とは、芳香族複素環の単環式または二環式のいずれかの基である。好ましいヘテロアリール基には、（例えば）チエニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、キノリニルおよびテトラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、インドリル等が含まれる。このような基は置換されていても、非置換であってもよい。
“ハロ”、“ハロゲン”または“ハロゲン化物”とは、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード原子の基である。ブロモ、クロロおよびフルオロが好ましいハロゲン化物である。
また、本明細書では、“低級”炭化水素部分（例えば“低級”アルキル）は１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む炭化水素鎖である。
“医薬品として許容される塩”とは、任意の酸性の（例えば、カルボキシル）基の位置で形成される陽イオン塩または任意の塩基性の（例えば、アミノ）基の位置で形成される陰イオン塩である。多くのこのような塩が当業界で公知であり、例えば、1987年９月11日公開のJohnstonらの国際公開87/05297（参照することにより本明細書の一部とする）に記載のようなものである。好ましい陽イオン塩には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）および有機塩が含まれる。好ましい陰イオン塩には、ハロゲン化物（例えば塩化物塩）が含まれる。このような塩については当業者には明らかであり、当業者ならば当業界の知識によって無数の塩を調製することができる。さらに、当業者が溶解性、安定性、製剤し易さ等の理由から、ある塩を他の塩より好むということも承知されたい。このような塩の決定および最適化は、当業者の慣行の範囲内である。
“生物加水分解可能なアミド”とは、メタロプロテアーゼ阻害剤の阻害活性を干渉しないメタロプロテアーゼ阻害剤のアミド、または動物の、好ましくは哺乳動物の、さらに好ましくはヒトの対象によってin vivoで容易に変換されて、活性なメタロプロテアーゼ阻害剤を生じるようなメタロプロテアーゼ阻害剤のアミドである。
“生物加水分解可能なヒドロキシイミド”とは、式（Ｉ）の化合物のメタロプロテアーゼ阻害活性を干渉しないような式（Ｉ）の化合物のイミド、または動物の、好ましくは哺乳動物の、さらに好ましくはヒトの対象によってin vivoで容易に変換されて、活性な式（Ｉ）の化合物を生じるような式（Ｉ）の化合物のイミドである。
“生物加水分解可能なエステル”とは、この化合物のメタロプロテアーゼ阻害活性を干渉しない、または動物によりin vivoで容易に変換されて活性な式（Ｉ）の化合物となる、式（Ｉ）の化合物のエステルを意味する。
“溶媒化合物”とは、溶質（例えば、メタロプロテアーゼ阻害剤）と溶媒（例えば、水）との組み合わせで形成する複合物質である。J.Honig他の、The Van Nostrand Chemist's Dictionary,p.650（1953）参照を参照されたい。本発明に従って使用する医薬品として許容される溶媒には、メタロプロテアーゼ阻害剤の生活物性を干渉しないもの（例えば、水、エタノール、酢酸、N,N−ジメチルホルムアミドおよび当業者に公知のものまたは当業者が容易に決定できるもの）が含まれる。
本明細書で使用する“光学異性体”、“立体異性体”、“ジアステレオマー”とは、当業界で標準的に認められている意味を有する（Hawley's Condensed Chemical Dictionary、11版を参照されたい）。
式（Ｉ）の化合物の具体的な保護形態およびその他誘導体の例示は、限定を意図するものではない。当業者には、他の有用な保護基、塩等が使用できる。
上記定義および以下に使用するように、置換基は置換されていてもよい。このような置換は１個または複数の置換基で実施できる。このような置換基には、C.HanschおよびA.Leoによる、Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology（1979）に列挙されたものが含まれ、上記文献を参照することで本明細書の一部とする。好ましい置換基には、（例えば）アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル（例えば、アミノエチル）等、シアノ、ハロ、カルボキシ、アルコキシアシル（例えば、カルボエトキシ等）、チオール、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル等）、イミノ、チオキソ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルおよびそれらの組合せが含まれる。
本明細書で使用する“哺乳動物のメタロプロテアーゼ”とは、本願の“背景”の項で開示したプロテアーゼを指す。好ましい“哺乳動物のメタロプロテアーゼ”には、好適なアッセイ条件下でコラーゲン、ゼラチンまたはプロテオグリカンの分解に触媒作用を及ぼすことが可能な、動物、好ましくは哺乳動物に見い出される金属−含有（好ましくは亜鉛−含有）酵素がすべて含まれる。適切なアッセイ条件は、例えば、米国特許第4,743,587号に見い出すことができ、そこではCawston他によってAnal.Biochem.（1979）99:340−345に記載された方法、Weingarten,H.他によってBiochem.Biophy.Res.Comm.（1984）139:1184−1187に記載された合成基質の使用法が引用されている。これら構造タンパク質の分解を分析する方法としては、もちろん、いかなる標準的方法を用いることができる。より好ましいメタロプロテアーゼ酵素は、その構造が、例えばヒトのストロメリシンまたは皮膚線維芽細胞コラゲナーゼと類似している亜鉛−含有プロテアーゼである。候補化合物のメタロプロテアーゼ活性阻害能は、前記のアッセイでテストできることは言うまでもない。単離したメタロプロテアーゼ酵素を使用して、本発明の化合物の阻害活性を確認することができ、または組織分解能を有する種々の酵素を含有する粗抽出物を使用しても、その阻害活性を確認することができる。
化合物：
本発明の化合物は、発明の概要の項に記載されているが、より好ましい式（Ｉ）の化合物には、以下のものが挙げられる：
0003541043.tif 000003
式中、
Arは置換または非置換の、アリールまたはヘテロアリールであり；
R1はOH、アルコキシまたはNHOR2であって、その際R2は水素もしくはアルキルであり；
Ｗは１個以上の、水素、低級アルキルであり；
Ｙは独立して、１個以上の、ヒドロキシ、SR3、SOR4、SO2R5、アルコキシ、アミノであって、その際アミノは式NR6R7を有し、式中R6およびR7は水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、OR3、SO2R8、COR9、CSR10、PO（R11）２より独立に選択され；および
R3は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
R4はアルキル、アリール、ヘテロアリールであり；
R8はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり；
R9は水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、およびアルキルアリールアミノであり；
R10はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり；
R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルであり；
Ｚは水素であり；
ｎは１〜３である。］。
本発明の分子には、１個以上のＷ、ＹおよびＺ部分があってよい。水素ではないＷ、ＹおよびＺから選択される置換基が５個以下であることが好ましい。ＹおよびＺ部分が同一の炭素に存在する、すなわち互いにジェミナルであってよい。
Ｚがヘテロアルキレンである場合には、ヘテロ原子は、もとの基体の環構造に隣接していることが好ましく、このようなヘテロアルキルが２〜４員であればさらに好ましい。好ましいヘテロ原子は二価である。
好ましいArには、アリールおよびアルキル部分が含まれる。Arがアリールである場合には、単環または多環の、ヘテロアリール環および炭素環アリールが、好ましくは単環アリールが、さらに好ましくはフェニルが含まれる。Arがアルキルである場合には、C1〜C18のアルキルであることが好ましく、C2〜C8のアルキルまたはヘテロアルキルであればさらに好ましい。Arは置換であっても非置換であってもよい。
Ｗは、C1〜C4のアルキルまたはC1〜C4のアルキレン架橋であることが好ましい。ＷがC1〜C3のアルキルである場合には、メチルまたはエチルであることが好ましく、メチルであればさらに好ましい。
変数“n"によって、窒素含有環の大きさが変わるが、より好ましい環の大きさは５および６員環である。
化合物の調製：
式（Ｉ）のヒドロキサム化合物は、種々の方法を用いて調製することができる。
本発明の化合物の生成に使用する出発物質は公知であり、既知の方法で生成されるか、または出発物質として市販されている。本発明の化合物を生成する一般的なスキームおよび代表例を以下に示す。
下記のスキームでは、分かりやすくするためにＷとＺを省略する。同様の方法または当業界で既知の方法を用いて、Ｚを付加することができることは、当業者ならば理解できる。Ｗもまた、当業界で認められている方法で付加することができる。Ｙが環の窒素に隣接していない化合物の場合、このような化合物を調製する好ましい方法は以下の通りである。
0003541043.tif 000004
式中、Ｒは誘導可能な基または操作もしくは置換可能な基であり、このような化合物は公知であるか、または既知の方法で生成される。例えば、ＲがOHでｎが１の場合、ヒドロキシプロリン（Ａ）をその類似体のスルタムエステルに変換し、次いでヒドロキシルを操作すると、このステップまたは次のステップで（Ｂ）が得られる。ＹおよびＺを付加または変更した後、塩基性条件下でヒドロキシルアミンで処理すると（Ｃ）が得られる。
Ｒ′は、それが最終的に本発明の化合物を提供する限り、保護基、遊離酸または当業者が好ましいと考えるいかなる部分であってもよい。
前記スキームの指標を用いれば、種々の化合物を同様な方法で調製することができる。
スルタムエステル形成時には、カルボキシル基、ヒドロキシル基などのあらゆる反応性官能基に関して保護基を使用することが好ましいことが認識される。このことは、当業者の通常の慣行の範囲内において標準的なことである。
前記スキームにおいて、Ｒがアルコキシまたはアルキルチオの場合、相当するヒドロキシまたはチオ化合物は、標準的な脱アルキル化法（Bhatt他、“Cleavage of Ethers"、Synthesis,1983,pp.249−281）を用いて、最終化合物から誘導することができる。
これらのステップを変更して、所望生成物の収率を上げることができる。当業者は、反応物、溶媒および温度を適切に選択することが合成を成功させる重要な要素であることも理解できる。最適条件等は日常的な方法で決定するが、上記スキームのガイダンスを使用する同様な方法により、種々の化合物を生成できることが理解できる。
本発明の化合物を調製するのに使用する出発物質は公知であるか、または公知の方法で調製するか、あるいは出発物質として市販されている。
有機化学の当業者は、これ以上の指示がなくても有機化合物の標準的な操作を容易に実施できると理解される。すなわち、当業者の視野および技量の十分範囲内で、このような操作が実施される。これらの操作には、カルボニル化合物の対応のアルコールへの還元、ヒドロキシル等の酸化、アシル化、求電子的または求核的芳香族置換、エーテル化、エステル化、鹸化等が含まれる。これらの操作の例は、Marchによる、Advanced Organic Chemistry（Wiley）、CareyおよびSundbergらによる、Advanced Organic Chemistry（Vol.2）、Keetingによる、Heterocyclic Chemistry（第17巻）などの標準的な教科書に述べられている。
他の官能基を分子内でマスクまたは保護しておくと、ある種の反応が最良に実施され、その結果、望ましくない副反応が回避され、かつ／または反応の収率が上昇するということを、当業者は容易に理解できる。当業者はしばしば、保護基を使用してこのように収率を上げ、または望ましくない反応を回避する。これらの反応は文献にあり、また、当業者の十分視野の中にある。これらの操作に多くの例は、例えば、T.GreeneらのProtecting Groups in Organic Synthesisに見い出すことができる。もちろん、出発物質として使用する反応性側鎖を有するアミノ酸をブロックして、望ましくない副反応を防止することが好ましい。
本発明の化合物は、１個以上のキラル中心を有してもよい。その結果、例えば、キラルの出発物質、触媒または溶媒を使用することにより、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含めた１つの光学異性体を他の異性体から選択的に調製することができ、または、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含めた両方の立体異性体または両方の光学異性体を同時に調製することができる（ラセミ混合物）。本発明の化合物はラセミ混合物として存在することができるため、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含めた光学異性体または立体異性体の混合物を、キラル塩、キラルクロマトグラフィ等の公知の方法で分離することができる。
また、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含めた１つの光学異性体または立体異性体が、もう一方のものより好ましい特性を持っている可能性があることも理解される。したがって、本発明の開示および請求の範囲において、１つのラセミ混合物を開示した場合、実質的に他方を含まない、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含めた両方の光学異性体または立体異性体を開示し、同様に請求していることが明確に予測される。
使用方法
体内で認められるメタロプロテアーゼ（MP）は、細胞外タンパク質および糖タンパク質を含む細胞外マトリックスを分解することによっても作用する。これらのタンパク質および糖タンパク質は体内の組織の大きさ、形状、構造および安定性を維持するのに重要な役割を果たしている。メタロプロテアーゼの阻害剤は、このようなタンパク質の分割が少なくとも一因となっている疾患の治療に有用である。MPは組織のリモデリングに深く関わっていることは公知である。この活性により、以下の原因による多くの障害に有効であるといわれている。
組織の分解；関節炎、多発性硬化症等の変性疾患、転移または体内の組織の移動を含む。
組織のリモデリング；線維症、瘢痕、良性の過形成等を含む。
本発明の化合物は、この分類のプロテアーゼによる望ましくない活性または活性の上昇を特徴とする障害、疾患および／または望ましくない状態を治療する。例えば、この化合物は、下記の作用を有するプロテアーゼを阻害するために使用できる。
構造タンパク質（すなわち、組織の安定性および構造を維持するタンパク質）の破壊、
サイトカインの上方調節および／またはサイトカインプロセッシングおよび／または炎症、組織の分解およびその他の疾患に関わるものを含めた細胞間／細胞内シグナリングを干渉すること［Mohler KM他による、Nature 370（1994）218−220、Gearing AJH他、Nature 370（1994）555−557 McGeehan GM他による、Nature 370（1994）558−561］、および／または
治療対象に望ましくないプロセス、例えば、精子の成熟、卵の受精等のプロセスを促進。
本明細書で使用されている、“MP関連障害”または“MP関連疾患”は、疾患または障害の生物学的徴候や障害に導く生物学的カスケードに望ましくないまたは上昇したMP活性が関与しているもの、または障害の症状である。このMPの“関与”には下記のものが含まれる。
障害または生物学的発現の“原因”としての望ましくないまたは上昇したMP活性。ただし、活性の上昇が、遺伝、感染、自己免疫、外傷、バイオメカニカルな原因、生活様式［例えば、肥満］、その他の原因のどれに起因するかは問わない。
疾患または障害の観察可能な徴候の一部としてのMP。すなわち、疾患または障害がMP活性の上昇として、または臨床的観点から測定でき、望ましくない、または上昇したMPレベルが疾患であることを示唆する。MPは疾患または障害の“顕著な特徴”ではない。
望ましくない、または上昇したMP活性が、疾患または障害を生じる、またはこれらに関係する生化学的または細胞性カスケードの一部であること。
有利なことに、多くのMPが体内に均一に分布しているのではない。従って、さまざまな組織で発現されるMP分布がこれらの組織に特異的であることが多い。例えば、関節の組織の破壊に関連するメタロプロテアーゼの分布は、他の組織で認められるメタロプロテアーゼの分布と同じではない。従って、活性および有効性の点では必須ではないが、ある種の障害は体の罹患組織または領域で認められる特定のMPに作用する化合物で治療することが好ましい。例えば、関節（例えば、軟骨細胞）で認められるMPに高い親和性を示し、これを阻害する化合物は、特異性の低い他の化合物に比べ、これらの場所の疾患の治療には好ましいであろう。
さらに、ある種の阻害剤はある種の組織で他の組織より高いバイオアベイラビリティを有し、上記の選択性によりこのように適切に阻害剤を選択すると、障害、疾患または望ましくない状態の特別な治療が得られる。例えば、本発明の化合物の中枢神経係浸透能は多様である。従って、中枢神経系の外側に特異的に認められるMPを介して作用するよう化合物を選択することができる。
あるMPのMP阻害剤の特異性は、当業者であれば決定することができる。適当なアッセイ条件は文献に見い出せる。特に、ストロメリシンおよびコラゲナーゼのアッセイは公知である。例えば、米国特許第4,743,587号では、CawstonらによるAnal Biochem（1979）99:340−345の手順を参照している。アッセイでの合成基質の使用は、Weingarten,H.ら、Biochem Biophy Res Comm（1984）139:1184−1187に記載されている。もちろん、MPによる構造タンパク質の分解を分析するための任意の標準法を使用することができる。本発明の化合物のメタロプロテアーゼ活性阻害能は、もちろん、文献で見られるアッセイやそれらの変法で調べることができる。単離したメタロプロテアーゼ酵素を使用して、あるいは組織を破壊可能な程度の酵素を含有する未精製抽出物を使用して、本発明の化合物の阻害活性を確認することができる。
本発明の化合物のMP阻害効果により、本発明の化合物はメタロプロテアーゼ活性による下記の障害の治療にも使用される。
本発明の化合物は、予防または短期治療にも有用である。本発明の化合物は、医学または薬理学分野の当業者が望む任意の方法で投与する。好ましい投与経路は、治療すべき疾患の状態および選択した剤形に依存することは、当業者には明らかである。全身投与の好ましい経路には、経口投与または非経口投与が含まれる。
しかし、多くの障害で、MP阻害剤を罹患領域に直接投与することの利点は、当業者には容易に理解されよう。例えば、MP阻害剤を、外科的外傷（例えば、血管形成）の影響をうけた場所や瘢痕または火傷の影響を受けた場所（例えば、皮膚に局所的に）などの疾患または状態の場所に直接投与することが有利である。
骨のリモデリングはメタロプロテアーゼと関係しているので、本発明の化合物はプロテーゼの緩みの予防に有用である。時間が経つと、プロテーゼが緩くなり、疼痛を生じ、その結果さらに骨の傷害が起こり、交換が必要になりことがあることは当業界で知られれている。関節置換（例えば、腰、膝および肩の置換術）、入れ歯、ブリッジ、上顎および下顎に固定するプロテーゼを含めた歯科プロテーゼなどで、このようなプロテーゼの交換が必要になる。
MPは、（例えば鬱血性心不全における）心血管系のリモデリングにも有効である。血管形成術の長期失敗率（経時的な再閉鎖）が予想されたものより高くなる理由の１つは、MP活性が望ましくないこと、または体が血管基底膜の“傷害”として認識する可能性のあるものに反応してMP活性が上昇することであると示唆されてきた。従って、拡張性心筋症、鬱血性心不全、動脈硬化症、斑の断劣（plaque rupture）、再灌流傷害、虚血、慢性閉塞製肺疾患、血管形成術後の再狭窄および大動脈瘤などの適応症でMP活性を調節することにより、他の治療法の長期成功率を上昇させる可能性があり、または、そのこと自体が治療となる可能性がある。
スキンケアでは、MPは皮膚のリモデリングまた“ターンオーバー”に関係する。その結果、MPを調節することにより、しわの修復、紫外線による皮膚損傷の調整、予防および修復を含むがこれらに限定されない、皮膚の状態の治療が改善される。このような治療には、予防治療または生理学的徴候が明らかになる前の治療が含まれる。例えば、MPは、紫外線による損傷予防に向けた曝露前の療法として、および／または曝露中または曝露後に曝露後の損傷を予防または最小化するために使用できる。また、MPは、表皮水疱症、乾癬、強皮症およびアトピー性皮膚炎などの、メタロプロテアーゼ活性を含めたターンオーバーの異常により生じる異常組織に関連する皮膚障害または皮膚疾患に関係している。本発明の化合物は、瘢痕を含めた皮膚の“通常の”傷害の結果として生じるものや、例えば、火傷後の組織の“収縮”に対する治療にも有用である。MPの阻害は、瘢痕の予防および正常の組織の成長促進のための、皮膚に関連する外科的手順にも有用であり、これには四肢再結合や難しい手術（レーザまたは切開による）などの用途を含む。
さらに、MPは、例えば耳硬化症および／または骨粗鬆症における骨や肝硬変や肺線維症などにおける特定の器官など、他の組織の不規則なリモデリングに関係する障害に関係している。同様に、多発性硬化症などの疾患では、MPは血液脳関門および／または神経組織のミエリン鞘の不規則なモデリングに関与する可能性もある。従って、MP活性の調節は、このような疾患の治療、予防および管理に有用な可能性がある。
MPはまた、サイトメガロウィルス、［CMV］網膜炎、HIVおよびその結果の症候群であるAIDSを含めた多くの感染症にも関与する可能性がある。
MPは、例えば、血管線維症および血管腫などにおける、新しい血管のために周囲組織の分解を必要とする過剰血管新生にも関与する可能性がある。
MPは細胞外マトリックスを破壊するので、これらの酵素の阻害剤は避妊薬として、例えば、排卵を妨げ、精子が卵子の細胞外環境へ浸透し、その環境全体に浸透して受精した卵子が着床することを妨げ、精子の成熟を妨げるのに使用できるものと考えられる。
また、MPは早産や未熟分娩を防止または停止させるのにも有用であると考えられる。
MPが炎症反応やサイトカインの処理に関与しているため、本発明の化合物は、炎症性大腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、膵臓炎、鼓室炎、喘息または関係する肺疾患、慢性関節リウマチ、痛風およびライター症候群を含めた炎症が主となる疾患に使用するための抗炎症剤としても有用である。
自己免疫が障害の原因である場合には、免疫応答がMPやサイトカイン活性を引き起こすことが多い。このような自己免疫障害の治療でMPを調節することは、治療戦略に有用である。従って、MP阻害剤はエリテマトーデス、強直性脊椎炎および自己免疫性角膜炎を含めた障害の治療に使用できる。自己免疫療法の副作用によりMPを介した他の状態が悪化することがあり、この場合、例えば、自己免疫療法による線維症にも、MP阻害剤療法は有効である。
また、肺疾患、気管支炎、気腫、嚢胞性線維症、急性呼吸困難症候群（特に急性期反応）を含めた他の繊維症性疾患にはこの種の治療が有効である。
MPが外因性物質による組織の望ましくない破壊に関係する場合、MP阻害剤で治療できる。MP阻害剤は、例えば、ガラガラ蛇毒の解毒剤として、抗小疱剤として、アレルギー性炎症、敗血症およびショックの治療に有効である。さらに、抗原虫剤（例えば、マラリア）および抗感染剤として有用である。例えば、ヘルペス、“風邪”（例えばライノウィルス感染）、髄膜炎、肝炎、HIV感染症およびAIDSとなる感染を含めたウィルス感染の治療または予防に有効であると考えられている。
MP阻害剤は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、筋ジストロフィ、糖尿病に起因するまたは糖尿病後に発生した合併症、特に組織の生存性の消失に関わるもの、凝血、移植片体宿主病、白血病、悪液質、食指不振症、タンパク尿および多分、毛髪成長の調節の治療にも有用であると考えられている。
いくつかの疾患、状態または障害では、MP阻害が好ましい治療法であると考えられている。このような疾患、状態または障害には、関節炎（変形性関節炎および慢性関節リウマチを含む）、がん（特に腫瘍増殖および転移の予防および停止）、眼の障害（特に、角膜潰瘍、角膜治癒の欠如、黄斑変性および翼状片を含む）および歯茎の疾患（特に歯周病および歯肉炎）が含まれる。
関節炎（変形性関節炎および慢性関節リウマチを含む）の治療に好ましいが、これに限定されるものではない化合物は、メタロプロテアーゼおよびディスインテグリンメタロプロテアーゼに選択的な化合物である。
がん（特に腫瘍増殖および転移の予防および停止）の治療に好ましいが、これに限定されるものではない化合物は、ゼラチナーゼまたはIV型コラゲナーゼを優先的に阻害する化合物である。
眼の障害（特に、角膜潰瘍、角膜治癒の欠如、黄斑変性および翼状片）の治療に好ましいが、これに限定されるものではない化合物は、広くメタロプロテアーゼを阻害する化合物である。好ましくは、これらの化合物は局所投与し、さらに好ましくは滴やゲルとして投与する。
歯茎の疾患（特に歯周病および歯肉炎）の治療に好ましいが、これに限定されるものではない化合物は、ゴラゲナーゼを優先的に阻害する化合物である。
組成物：
本発明の組成物は以下を含む：
（ａ）安全で有効な量の式（Ｉ）の化合物；および
（ｂ）医薬品として許容される担体。
上記のように、多くの疾患が望ましくない、または過剰なメタロプロテアーゼ活性を介したものであることが知られている。これらの疾患には、腫瘍の転移、変形性関節炎、慢性関節リウマチ、皮膚の炎症、潰瘍形成、特に角膜の潰瘍形成、感染への反応、歯周病等が含まれる。従って、本発明の化合物はこの望ましくない活性に関与する状態の治療に有用である。
従って、本発明の化合物は、これらの状態の治療または予防に使用するための医薬品組成物に処方できる。標準的な医薬品処方技術、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing社、イーストン、ペンシルバニア、最新版に開示された技術を使用する。
式（Ｉ）の化合物の“安全で有効な量”とは、哺乳類対象で、過度の副作用（毒性、刺激またはアレルギー反応など）を起こすことなく、メタロプロテアーゼを阻害するのに有効な量であり、本発明の方式で使用したときに、合理的な利点／リスクの比に釣り合った量である。具体的な“安全で有効な量”は、治療中の特別な状態、患者の身体状態、治療の期間、併用療法（実施する場合）の性質、使用する具体的な剤形、使用する担体、そこへの式（Ｉ）の化合物の溶解度、および組成物に関する望ましい投薬計画などの要素によって、はっきりと変化する。
本発明の化合物の他に、本発明の組成物は医薬品として許容される担体も含む。本明細書で使用する“医薬品として許容される担体”という用語は、哺乳類への投与に好適な１つ以上の相容性のある固体または液体の充填希釈剤またはカプセル化剤を意味する。本明細書で使用する“相容性”という用語は、通常の使用状況下で組成物の医薬品としての有効性を実質的に低下させる相互作用が起こらないような方法で、組成物の成分が本発明の化合物と互いの混ざり合うことができることを意味する。もちろん、医薬品として許容される担体は十分純度が高く、十分毒性が低く、動物、好ましくは治療中の哺乳類への投与について、それらを適切にするものなければならない。
医薬品として許容される担体またはその成分として使用できる物質のいくつかの例には、乳糖、ブドウ糖、蔗糖などの糖；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびメチルセルロースなどのセルロース誘導体；粉末トラガカント；モルツ；ゼラチン；タルク；ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなどの固体潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびカカオ油などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；アルギン酸;TWEENSなどの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色剤；香料；錠剤形成剤；安定剤；抗酸化剤；保存料；発熱物質を含まない水；等張ブライン；リン酸緩衝溶液である。
本発明の化合物と共に使用すべき医薬品として許容される担体の選択は、基本的に、化合物の投与法により決定される。
本発明の化合物を注射しようとする場合、好ましい医薬品として許容される担体は、血液と相容性のある縣濁剤を含み、pHを予め約7.4に調整してある滅菌生理ブラインである。
特に、全身投与用の医薬品として許容される担体には、糖、デンプン、セルロースおよびセルロース誘導体、モルツ、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝溶液、乳化剤、等張ブラインおよび発熱物質を含まない水が含まれる。非経口投与用の好ましい担体には、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノールおよびゴマ油が含まれる。好ましくは、非経口投与容組成物の医薬品として許容される担体は全組成物の少なくとも約90重量％を構成する。
本発明の組成物は、好ましくは単位投与量形態で提供される。本明細書で使用する“単位投与量形態”とは、医療実施基準（good medical practice）に従って、動物、好ましくは哺乳類の対象に一回の投与で投与するのに好適な量の式（Ｉ）の化合物を含有する本発明の組成物である。これらの組成物は、式（Ｉ）の化合物を、好ましくは約5mg（ミリグラム）〜約1000mg、より好ましくは約10mg〜約500mg、最も好ましくは約10mg〜約300mg含有する。
本発明の組成物は、（例えば）経口、経直腸、局所、経鼻、眼内または非経口投与に好適な多様な形態のいずれであってもよい。所望の特定の投与経路に依存して、当業界で公知である種々の医薬品として許容される担体を使用することができる。これらの担体には、固体または液体の充填剤、希釈剤、屈水性誘発剤、表面活性剤およびカプセル化剤が含まれる。式（Ｉ）の化合物の阻害活性を実質的に干渉しない任意選択の医薬品として許容される物質を含むこともできる。式（Ｉ）の化合物と共に使用できる担体の量は、式（Ｉ）の化合物の単位投与量投与で実際的な物質量となるに十分なものである。本発明方法に有用な剤形を調製するための技術および組成物は以下の参考文献に記載されており、これらを参照することで本明細書の一部とする。Modern Pharmaceutics、９章および10章（Banker ＆ Rhodes編、1979）;Liebermanら、Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets（1981）；およびAnsel、Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms第２版（1976）。
本発明の化合物の他に、本発明の組成物は医薬品として許容される担体も含む。本明細書で使用する“医薬品として許容される担体”という用語は、動物、好ましくは哺乳類への投与に好適な１種以上の相容性のある固体または液体の充填希釈剤またはカプセル化剤を意味する。本明細書で使用する“相容性”という用語は、通常の使用状況下で組成物の医薬品としての有効性を実質的に低下させる相互作用が起こらないような方法で、組成物の成分が本発明の化合物と互いの混ざり合うことができることを意味する。もちろん、医薬品として許容される担体は十分純度が高く、十分毒性が低く、動物、好ましくは治療中の哺乳類への投与について、それらを適当にするものでなければならない。
医薬品として許容される担体またはその成分として使用できる物質のいくつかの例には、乳糖、ブドウ糖、蔗糖などの糖；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン、セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびメチルセルロースなどのセルロース誘導体；粉末トラガカント；モルツ；ゼラチン；タルク；ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなどの固体潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびカカオ油などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；アルギン酸;TWEENSなどの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色剤；香料；錠剤形成剤；安定剤；抗酸化剤；保存料；発熱物質を含まない水；等張ブライン；リン酸緩衝溶液である。
本発明の化合物と共に使用すべき医薬品として許容される担体の選択は、基本的に、化合物の投与法により決定される。
本発明の化合物を注射しようとする場合、好ましい医薬品として許容される担体は、血液と相容性のある縣濁剤を含み、pHを予め約7.4に調整してある滅菌生理ブラインである。
種々の経口剤形が使用でき、錠剤、カプセル、顆粒およびバルク粉末などの固体剤形が含まれる。これらの経口剤形は、安全で有効な量の、通常は少なくとも約５％、好ましくは約25％〜約50％の式（Ｉ）の化合物を含む。錠剤は、好適な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香料、流動性誘導剤および融解剤を含有する圧縮錠剤、粉薬錠剤、腸溶錠、糖衣錠、フィルムコーティング錠または多層圧縮錠であってよい。液体の経口剤形には、好適な溶媒、保存料、乳化剤、縣濁剤、希釈剤、甘味料、融解剤、着色剤および香料を含有する水溶液、エマルジョン、縣濁液、非発泡性顆粒から再形成した溶液および／または縣濁液、および発泡性顆粒から再形成した発泡性製剤が含まれる。
経口投与用の単位投与形態を製造するのに好適な医薬品として許容される担体は、当業界で公知である。錠剤は一般的に、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、乳糖およびセルロースなどの不活性希釈剤；デンプン、ゼラチンおよび蔗糖などの結合剤；デンプン、アルギン酸およびクロスカルメロース（croscarmelose）などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクなどの潤滑剤として、慣用の医薬品として相容性のアジュバントを含む。二酸化ケイ素などのグライダント（glidant）を使用して、粉末混合物の流動特性を改善することができる。外観のために、FD＆Ｃ染料などの着色剤を添加することができる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、フルーツフレーバなどの甘味料および香料は、チュアブル錠に有用なアジュバントである。カプセルは一般に、１種以上の上述した固体希釈剤を含む。担体成分は、味、経費、有効期間などの二次的な考慮事項に依存して選択され、これらは本発明の目的に重要ではなく、当業者は容易に製造できる。
経口組成物には、液体溶液、エマルジョン、縣濁液等も含まれる。このような組成物の製造に好適な医薬品として許容される担体は当業界で公知である。シロップ、エリキシル剤、エマルジョン、縣濁剤の一般的な担体の成分には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体蔗糖、ソルビトールおよび水が含まれる。縣濁液については、一般的な縣濁剤として、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、AVICEL  RC−591、トラガカンスおよびアルギン酸ナトリウムが含まれ、一般的な湿潤剤として、レクチンおよびポリソルベート80が含まれ、一般的な保存料として、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが含まれる。経口液体組成物は、上述した甘味料、香料および着色剤などの成分１種以上も含むことができる。
このような組成物は、慣用法で、一般には、pHまたは時間依存性コーティングでコーティングし、本発明の化合物が所望する局所使用の近くの消化管で放出されるように、あるいは所望の作用を延長するための種々の時点で放出されるようにすることができる。このような剤形は、一般に、１種以上の酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、Eudragitコーティング、ワックスおよびセラックを含むが、これらに限定されない。
本発明の組成物は、必要に応じて他の薬剤活性物質を含んでもよい。
本発明の化合物を全身に分配するのに有用な他の組成物には、舌下、バッカルおよび経鼻用剤形が含まれる。このような組成物は一般に、１種以上の、蔗糖、ソルビトールおよびマンニトールなどの可溶性充填剤物質；およびアカシア、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤を含む。上述したグライダント、潤滑剤、甘味料、着色剤、抗酸化剤および香料を含むこともできる。
本発明の組成物は、例えば、組成物を対象の表皮または上皮組織に直接塗るか、あるいは広げることにより、または“パッチ”を介して経皮的に、対象に局所投与することもできる。このような組成物には、例えば、ローション、クリーム、溶液、ゲルおよび固体が含まれる。これらの局所用組成物は、好ましくは、安全で有効な量、通常少なくとも約0.1％、好ましくは約１％〜約５％の式（Ｉ）の化合物を含む。局所投与のために好適な担体は、好ましくは、連続した薄膜として皮膚に残り、発汗や水に浸けたことにより除去されないようにするものである。一般に、担体は有機性であり、その中に式（Ｉ）の化合物を分散または溶解させることができる。担体は医薬品として許容される保湿剤、乳化剤、濃厚剤、溶媒等を含むことができる。
投与方法
本発明はまた、ヒトまたはその他の動物の対象における過剰または望ましくないメタロプロテアーゼ活性に関連する異常症を、前記対象に対し安全かつ有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することによって、治療または予防する方法を提供するものでもある。本明細書で使用する“過剰または望ましくないメタロプロテアーゼ活性に関連する異常症”とは、マトリックスタンパク質の分解を特徴とする全ての異常症をいう。本発明の方法は、前記異常症の治療に有用である。
本発明の式（Ｉ）の化合物および組成物は、局所または全身投与できる。全身投与には、式（Ｉ）の化合物を体の組織に導入する任意の方法、例えば、関節内（特に、慢性関節リウマチの治療に）、鞘内、硬膜外、筋肉内、経皮、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、直腸内および経口投与が含まれる。本発明の式（Ｉ）の化合物は経口投与するのが好ましい。
投与すべき阻害剤の具体的な投与量、同様に治療期間、局所または全身のいずれかの治療は、相互依存する。投与量および治療計画も、使用する具体的な式（Ｉ）の化合物、治療する適応症、阻害すべきメタロプロテアーゼの部位で式（Ｉ）の化合物の最小阻害濃度に達する能力、対象の個人的属性（体重など）、治療計画へのコンプライアンス、治療の副作用の有無および程度などの要因にも依存する。
一般に、成人（体重約70kg）には、全身投与で、１日当たり、式（Ｉ）の化合物を約5mg〜約3000mg、より好ましくは約5mg〜約1000mg、最も好ましくは約10mg〜約100mg投与する。これらの投与量の範囲は例示のためのものであって、一日投与量は上記要因に依存して調節することができることを理解されたい。
慢性関節リウマチを治療するための好ましい投与方法は、経口または関節内注射による非経口投与である。当業界で公知であり、実行されているように、非経口投与用処方はすべて滅菌されていなければならない。哺乳類、特にヒト（体重約70kgと考える）の一回投与量は約10mg〜約1000mgが好ましい。
全身投与の好ましい方法は、経口である。各投与量は、約10mgから約1000mg、好ましくは約10mg〜約300mgである。
局所投与は、式（Ｉ）の化合物を全身に分配するため、あるいは対象を局所治療するために使用できる。局所投与できる式（Ｉ）の化合物の量は、皮膚の感受性、治療すべき組織の種類および場所、投与すべき組成物および担体（存在するとき）、投与すべき特定の式（Ｉ）の化合物および治療すべき特定の障害および全身的効果が望まれる範囲（局所効果と区別して）などの要素に依存する。
本発明の阻害剤は、ターゲッティングリガンドを使用することにより、メタロプロテアーゼが蓄積された特定の場所にターゲッティングすることができる。例えば、腫瘍に含まれるメタロプロテアーゼの阻害剤に焦点を当てるためには、免疫トキシン阻害剤の製造で理解されているように、腫瘍マーカと免疫反応性の抗体または抗体断片に結合させる。ターゲッティングリガンドは、腫瘍に存在する受容体に適したリガンドであってもよい。意図した標的組織のマーカを特異的に反応する任意のターゲッティングリガンドを使用することができる。本発明の化合物とターゲッティングリガンドと結合される方法は公知であり、担体に結合する場合に下記に示すものと同様である。結合体を上記のように処方し、投与する。
局在する状態には、局所投与が好ましい。例えば、潰瘍化した角膜の治療には、罹患した眼への直接投与に、眼薬またはエアゾールとしての処方を使用することができる。角膜の治療には、本発明の化合物をゲル、滴または軟膏として処方するか、あるいは、コラーゲンまたは疎水性ポリマーシールドに取り込むことができる。この材料は、コンタクトレンズまたはリザーバとして、または結膜下処方として不活性であってもよい。皮膚の炎症の治療には、この化合物をゲル、ペースト、軟膏剤または軟膏の形で局所的に使用する。従って、治療方式は状態の性質を反映し、任意に選択した経路に好適な処方を当業界では利用する。
上述した説明において、当然、本発明の化合物は単独で、または混合物として投与でき、この組成物はさらに適応症に適した別の薬剤または賦形剤を含むことができる。
本発明の化合物の一部は、細菌のメタロプロテアーゼも阻害するが、一般に哺乳類のメタロプロテアーゼに対して認められるものより低いレベルである。一部の最近のメタロプロテアーゼは阻害剤の立体化学への依存性が低いように思われるが、ジアステレオマー間では哺乳類プロテアーゼ不活化能に実質的に差がある。従って、この活性のパターンを使用して、哺乳類の酵素と細菌の酵素を識別することができる。
抗体の調製および使用：
本発明の化合物は、本発明の化合物に免疫特異的な抗血清を得るプロトコールに使用することもできる。本発明の化合物は比較的小さいため、慣用のキーホールリンペットヘモシアニン（KLH）または血清アルブミン担体などの抗原性を有する中性の担体に有利に結合させる。カルボキシ官能基を有する本発明の化合物では、当業界で一般に公知である方法で担体を結合させることができる。例えば、カルボキシ残基をアルデヒドに還元し、タンパク質ベースの担体の側鎖アミノ酸との反応を介して担体と結合でき、次いで、必要に応じて形成されたイミノ結合を還元する。カルボキシ残基は、ジクロロヘキシルカルボジイミドまたはカルボジイミド脱水剤などの縮合剤を使用して、側鎖アミノ基と反応させることもできる。
リンカー化合物を使用してカップリングを実施することができる。ホモ二官能性リンカーまたはヘテロ二官能性リンカーがPierce Chemical Company（Rockford,Ill）から市販されている。得られた免疫原複合体を、マウス、ウサギなどの好適な哺乳類の対象に注射することができる。好適なプロトコールには、スケジュールに従って、血清中で抗体生産を刺激しながらアジュバントの存在下で免疫原を反復投与することからなる。免疫系のタイターは、本発明の化合物を抗原として使用して、現在では当技術分野で標準である免疫アッセイ手順を使用して容易に測定できる。
得られた抗血清は直接使用するか、あるいは免疫した動物の末梢血リンパ球または脾臓を採取し、抗体生産細胞を固定し、次いで、標準的な免疫アッセイ技術を使用するかして、好適な抗体生産物質を同定することによりモノクローナル抗体を得ることができる。
ポリクローナルまたはモノクローナル抗体は、本発明の化合物を含む治療または予防計画のモニタリングに有用である。本発明の抗体製剤を使用しながら、標準免疫アッセイ技術を使用して、治療プロトコールの間における種々の時点で投与した阻害剤の存在について、血液、血清、尿、唾液などの適切なサンプルを検査した。
本発明の化合物は、標準的な結合法を使用して、例えばテクネチウム99またはＩ−131などのシンチグラフィー標識などの標識と結合させることができる。標識した化合物を対象に投与して、in vivoで１つ以上の過剰なメタロプロテアーゼが存在する場所を決定する。阻害剤が選択的にメタロプロテアーゼに結合できることを利用して、in situでこれらの酵素の分布マップを作成できる。この技術は組織学的手順に用いることができ、標識された本発明の化合物を競合的免疫アッセイで使用できる。
本発明の化合物、組成物および使用法を、本発明を限定しない以下の例によって説明する。
実  施  例
1Hおよび13C  NMR、元素分析、質量スペクトルおよび／またはIRスペクトルを適宜用いて、化合物を分析する。
通常、テトラヒドロフラン（THF）はナトリウムとベンゾフェノンを蒸留して、ジイソプロピルアミンは水素化カルシウムを蒸留してそれぞれ採り、その他の溶媒についてはすべて適切な等級のものを購入する。シリカゲル（（70〜230メッシュ、Aldrich社）または（230〜400メッシュ、Merk社））で適宜クロマトグラフィーを行う。シリカゲルを載せたガラス平板（200〜300メッシュ、Baker社）で薄層クロマトグラフィー（TLC）を行い、紫外線または５％リンモリブデン酸EtOH溶液で視覚化する。
実施例１〜25
後述の実施例１〜19の方法に従って生成した化合物の構造を、下記のチャートに示す。
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実施例１
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−4R−ヒドロキシ−ピロリジン:cis−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（50g、0.38モル）を、トリエチルアミン（135mL、0.96モル）とともに水：ジオキサン（1:1、300mL）の混液に溶かす。４−メトキシフェニルスルホニルクロリド（87g、0.42モル）を2,6−ジメチルアミノピリジン（4.6g、0.038モル）とともに加え、この混合物を室温で14時間撹拌する。次いで混合物を濃縮し、EtOAcで希釈する。層を分離し、有機層を1NのHClで２回、ブラインで１回洗浄してMgSO4で乾燥し、その後濾過し蒸発させると固体物質83gが得られ、これをMeOH（500mL）に溶かす。塩化チオニル（50mL）を一滴ずつ加え、得られた混合物を14時間撹拌する。次いで混合物を蒸発乾燥し、CHCl3を添加して粉砕すると、これ以上精製する必要がないほど十分に純粋な白色の固体が得られる。CI+  MS:m/z（相対強度）316（M+＋Ｈ、100）、256（30）、146（45）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド−（4S）−ヒドロキシピロリジン：メチルエステル出発物質1a（361mg、1.15ミリモル）をメタノール1mL中に取り、NH2OK（1.45mL、0.86Mメタノール溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝この物質を濃縮し、EtOAcと1NのHClに分配する。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した後濾過し蒸発させると、粗物質が得られ、これを−４℃のヘキサン:EtOAcの混液から再結晶すると所望の白色固体および再生油が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）317（Ｍ＋H+、100）、334（Ｍ＋NH4+、20）、339（Ｍ＋Na+、35）。
実施例２
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−ベンゾイルオキシピロリジン:1aのアルコール（780mg、2.48ミリモル）を塩化メチレン5mLに溶かす。次いで安息香酸（604mg、4.95ミリモル）とトリフェニルホスフィン（779mg、2.98ミリモル）を添加し、その後アゾジカルボン酸ジエチル（429mL、2.73ミリモル）を添加する。３時間後、反応混合物を濾過し、その濾液にシリカゲルを添加して溶質を吸収した後、混合物を濃縮乾燥する。得られた固体混合物をフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、ヘキサン:EtOAc（1:1から0:1）の混液で溶離すると、所望の生成物が白色固体で得られる。CI+  MS:m/z（相対強度）420.0（M+＋Ｈ、100）、250.1（95）、126.0（45）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−ヒドロキシピロリジン:2aのメチル−ベンジルジエステル（175g、0.418ミリモル）をメタノール2.5mLに取り、NH2OK（0.48mL、0.86Mメタノール溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（1mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きEtOAc:MeOH:HCO2H（90:9:1）の混液で溶離すると白色固体が得られ、次いでヘキサン:EtOAc（1:5）から結晶化すると白色結晶が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）317.1（M+＋Ｈ、100）、339.1（M+＋Na、20）。
実施例３
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2S）−カルボメトキシ−（4R）−ヒドロキシピロリジン:trans−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（2.0g、11.0ミリモル）をDMF10mLに溶かした溶液に、Ｎ−メチルモルホリンと４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドとを2mL添加し、１時間撹拌する。次いでこの溶液をEtOAcと水に分配し、1NのHCl、NaHCO3、NaClで洗浄して、MgSO4で乾燥する。次いでこの粗生成物を、EtOAcを用いてシリカでクロマトグラフィーすると、表題の化合物が得られる。CI+  MS:m/z（相対強度）316（100、M+＋Ｈ）。
b.  （1H）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2S）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4R）−ヒドロキシピロリジン：エステル出発物質3a（500mg、1.6ミリモル）をNH2OK（1.9mL、１当量MeOH溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で調製した溶液）に添加し、15時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を1NのHClに溶かしてEtOAcで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥して蒸発させ、残留物をEtOAc:ヘキサンの混液から再結晶化すると、表題の化合物が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）317（100、M+＋Ｈ、）、256（70）。
実施例４
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2S）−カルボメトキシ−（4S）−ヒドロキシ−ピロリジン:cis−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（2.0g、11.0ミリモル）をDMF10mLに溶かした溶液に、Ｎ−メチルモルホリンと４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドとを2mL添加し、１時間撹拌する。次いでこの溶液をEtOAcと水に分配し、1NのHCl、NaHCO3、NaClで洗浄して、MgSO4で乾燥する。次いでこの粗生成物を、EtOAcを用いてシリカでクロマトグラフィーすると、表題の化合物が得られる。CI+  MS:m/z（相対強度）316（100、M+＋Ｈ）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2S）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−ヒドロキシ−ピロリジン：エステル出発物質4a（500mg、1.6ミリモル）をNH2OK（1.9mL、１当量MeOH溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で生成）に添加し、15時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を1NのHClに溶かしてEtOAcで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥して蒸発させ、残留物をEtOAc:ヘキサンの混液から再結晶化すると、表題の化合物が得られる。ESI  MS:m/（相対強度）317（100、M+＋Ｈ、）、256（70）。
実施例５
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボキシ−（4S）−ヒドロキシ−ピロリジン:2aのジエステル（10g、24ミリモル）を水：ジオキサン（1:10、50mL）の混液に溶かし、水酸化リチウム一水和物（5g、120ミリモル）の存在下一晩撹拌する。この混合物を1NのHClで酸性化した後EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄、MgSO4で乾燥し、濾過して蒸発させると固体物質が得られ、これをEtOAc:ヘキサンの混液から再結晶化すると、表題の化合物が白色固体で得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）302（M+＋Ｈ、100）、318（M+＋NH3、30）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−メトキシ−ピロリジン:5aのカルボン酸（4.0g、13.2ミリモル）をTHFに溶かして室温で撹拌し、次いで水素化ナトリウム（1.58g、39.6ミリモル、３当量、油中で60％）をゆっくり添加する。水素ガスの放出が止まったら、この反応混合物にヨウ化メチル（5.52g、39.6ミリモル、３当量）を添加する。得られた溶液を室温で１時間撹拌する。水を加えて反応混合物をクエンチした後、EtOAcで抽出する。有機抽出物を濃縮して油とした後、メタノールと濃HClを３滴添加する。次いでこの溶液を24時間加熱還流する。溶媒を除去した後、生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーする（ヘキサン/EtOAcが1/1の混液、その後100％EtOAc）と、所望のメチルエステルが白色結晶性固体で得られる。CI+  MS:m/z（相対強度）330（M+、100）。
c.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−メトキシピロリジン:5bのエステル（0.50g、1.52ミリモル）をメタノール2mLに取り、NH2OK（2.5mL、0.86Mメタノール溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。この溶液を水に注ぎ、酸性化してpH〜２とする。得られた溶液をCH2Cl2で抽出し、乾燥（Na2SO4）した後濃縮すると白色固体が得られる。得られた固体をEtOAc:ヘキサン（3:1）の混液で再結晶化させて精製すると、所望の生成物が白色結晶性固体で得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）331.0（Ｍ＋H+、100）、348.0（Ｍ＋NH4+、85）、353.0（Ｍ＋Na+、45）。
実施例６
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホンアミド−（2R）−カルボメトキシ−（4R）−トリフルオロメタンスルホニル−ピロリジン：アルコール出発物質1a（221mg、0.702ミリモル）をアルゴンの存在下乾燥CH2Cl2に取り、０℃まで冷却する。2,6−ルチジン（326mL、2.81ミリモル）を注射器で添加した後、トリフルオロメタンスルホニル無水物（153mL、0.912ミリモル）を注射器でゆっくり添加し、得られた黄色の混合物を０℃で１時間撹拌後、水とEtOAc間に分配する。有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過し蒸発させる。粗残留物をヘキサン:EtOAc（4:1から1:1）の混液を用いてフラッシュシリカでクロマトグラフィーすると、所望の灰色がかった白色の固体が得られる。CI+  MS:m/z（相対強度）411（Ｍ＋NH4+、25）、394（M+＋Ｈ、21）、224（82）、155（23）、128（100）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−（２−メルカプト−ベンゾチアゾリル）−ピロリジン:6aのトリフラート（145mg、0.353ミリモル）をアルゴン存在下で塩化メチレン（1mL）に溶かし、2,6−ルチジン（61mL、0.529ミリモル）を注射器で添加した後、２−メルカプト−ベンゾチアゾール（65mg、0.388ミリモル）を添加する。１時間後、この混合物にシリカゲル（1.5mL）を添加し、次いで蒸発乾燥する。次いで、得られた固体混合物をフラッシュシリカカラムの上表部に添加した後、ヘキサン:EtOAc（1:1から1:5）の混液で溶離すると、純粋な表題の化合物が透明な油として得られる。CI+  MS:m/z（相対強度）465（M+＋Ｈ、10）、300（38）、240（13）、168（21）、150（33）、136（100）。
c.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−（２−メルカプト−ベンゾチアゾリル）−ピロリジン：カリウムヒドロキシルアミンをメタノールに溶かして、1.76M溶液を調製する。この1.76M溶液（0.4mL、0.711ミリモル）を6bのメチルエステル（0.165mg、0.356ミリモル）に直接加え、反応混合物を一晩撹拌する。この溶液を1NのHClで酸性化した後、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過し蒸発させる。酢酸エチル：ヘキサン：ギ酸（1:1:0.1）の混液を用いてシリカゲルで精製を行い、表題の化合物を得る。ESI  MS:m/z（相対強度）466.0（M+＋Ｈ、100）、408.2（M+＋Na、20）。
実施例７
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−ヒドロキシ−ピロリジン:5aの酸（4g、9.55ミリモル）をメタノール（50mL）に溶かし、塩化チオニル（3mL）で処理して一晩撹拌する。次いでこの混合物を蒸発乾燥し、酢酸エチル：ヘキサンの混液から再結晶させると表題の化合物が白色固体として得られる。CI+  MS:m/z（相対強度）316（M+＋Ｈ、100）、256（60）、158（25）、146（30）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4R）−（２−メルカプトベンゾチアゾリル）−ピロリジン：アルコール出発物質7a（323mg、1.03ミリモル）をCH2Cl24mLに取り、この混合物にトリフェニルホスフィン（351mg、1.35ミリモル）、２−メルカプトベンゾチアゾール（189mg、1.13ミリモル）、およびジエチル−ジアザジカルボキシラート（195mM、1.24ミリモル）を加え、この混合物を0.5時間撹拌する。撹拌時にはシリカゲル5mLを添加し、撹拌後は濃縮乾燥する。乾燥残留物をフラッシュシリカカラムの上表部に注いだ後、ヘキサン:EtOAc（4:1から1:4）の混液で溶離すると透明な油が得られる。CI+  MS:m/z（相対強度）465（M+＋Ｈ、５）、300（20）、150（25）、136（100）、128（25）。
c.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4R）−（２−メルカプトベンゾチアゾリル）−ピロリジン:7bのメチルエステル（372g、0.802ミリモル）をメタノール1.5mLに取り、NH2OK（1.4mL、0.86Mメタノール溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で生成）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（1.5mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン:EtOAc（1:2）の混液で溶離して不純物を除去した後、EtOAc:MeOH（9:1）で溶離する。クロロホルムから再結晶化によって白色結晶の生成物が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）466.1（M+＋Ｈ、100）、488.0（M+＋Na、12）。
実施例８
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−［（1N）−メチル−２−メルカプト−イミダゾリル］−ピロリジン:1aのアルコール（700mg、2.22ミリモル）を塩化メチレン12mLに溶かす。次いで２−メルカプト−１−メチルイミダゾール（304mg、2.66ミリモル）とトリフェニルホスフィン（873mg、3.33ミリモル）を加え、ジエチルアゾジカルボキシラート（420mLM、2.66ミリモル）を加える。３時間後、この反応混合物を濾過した後、濾液にシリカゲルを添加して溶質を吸収し、混合物を蒸発乾燥する。得られた固体混合物をフラッシュシリカカラムの上表部に添加した後、ヘキサン:EtOAc（1:1から0:1）の混液で溶離すると、所望の化合物が白色の固体で得られる。CI+  MS:m/z（相対強度）412（M+＋Ｈ、100）、242（５）、115（28）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−［（1N）−メチル−２−メルカプトイミダゾリル］−ピロリジン:8aのエステル（500mg、1.22ミリモル）をメタノール1mLに取り、NH2OK（2.11mL、0.86Mメタノール溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で生成）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（2mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン:EtOAc（1:1から0:1）の混液で溶離し、さらにEtOAc:MeOH:NH4OH（9:1:0.1）の混液で溶離すると白色の固体が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）413（M+＋Ｈ、100）、435（M+＋Na、20）。
実施例９
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4R）−［（1N）−メチル−２−メルカプト−イミダゾリル］−ピロリジン:7aのアルコール（700mg、2.22ミリモル）を塩化メチレン12mLに溶かす。次いで２−メルカプト−１−メチルイミダゾール（304mg、2.66ミリモル）をトリフェニルホスフィン（873mg、3.33ミリモル）を加え、ジエチルアゾジカルボキシラート（420mL、2.66ミリモル）を加える。３時間後、この反応混合物を濾過した後、濾液にシリカゲルを添加して溶質を吸収し、混合物を蒸発乾燥する。得られた固体混合物をフラッシュシリカカラムの上表部に添加した後、ヘキサン:EtOAc（1:1から0:1）の混液で溶離すると、所望の化合物が白色の固体で得られる。CI+  MS:m/z（相対強度）412（M+＋Ｈ、100）、242（５）、115（28）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4R）−［（1N）−メチル−２−メルカプトイミダゾリル］−ピロリジン:9aのエステル（500mg、1.22ミリモル）をメタノール5mLに取り、NH2OK（2.21mL、0.86Mメタノール溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で生成）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（2mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン:EtOAc（1:1から0:1）の混液で溶離すると白色の固体が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）413.0（M+＋Ｈ、100）、435.0（M+＋Na、20）。
実施例10
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−フェノキシ−ピロリジン:1aのアルコール（1.3g、4.12ミリモル）を塩化メチレン3mLに溶かす。次いでフェノール（0.8g、8.24ミリモル）とトリフェニルホスフィン（2.16g、8.24ミリモル）を加え、ジエチルアゾジカルボキシラート（1.2mL、7.84ミリモル）を加える。３時間後、この反応混合物を濾過し濃縮して油とし、これを酢酸エチル：ヘキサン：塩化メチレン（1:3:1）を用いてシリカゲルで精製すると、所望の生成物が油として得られる。CI+  MS:m/z（相対強度）409（100、M+＋NH3）、392（72、M+＋Ｈ）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−フェノキシピロリジン:10aのメチルエステル（0.6g、1.53ミリモル）をメタノール3mLに取り、NH2OK（5mL、1.7Mメタノール溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（1.5mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きギ酸:EtOAc（0:1から3:97）の混液で溶離すると白色の気泡性固体が0.36g得られ、さらにヘキサン:EtOAcの混液から再結晶化させると所望の生成物が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）415（38、M+＋Na）、410（10、M+＋NH4）、393（100、M+＋Ｈ）。
実施例11
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２）−カルボメトキシ−（4S）−［（４−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−ピロリジン：トリフェニルホスフィン（2.5g、9.51ミリモル）をTHF20mLに溶かす。０℃でジエチルアゾジカルボキシラート（1.9mL、9.51ミリモル）を一滴ずつ添加する。30分間撹拌後、４−（ベンジルオキシ）フェノール（2.38g、11.9ミリモル）と1aのアルコール（1.5g、4.76ミリモル）とをTHF15mLに溶かした溶液を一滴ずつ添加する。反応物質を０℃で30分間、室温で一晩撹拌した後濃縮すると油となる。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン:EtOAc、4:1から1:1）すると所望の生成物が得られる。CI+  MS:m/z（相対強度）498（100、M+＋Ｈ）、328（24）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−（４−ベンジルオキシ）−フェノキシピロリジン:11aのメチルエステル（0.7g、1.4ミリモル）をメタノール1mLに取り、NH2OK（8mL、1.7Mメタノール溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、３時間撹拌する。この混合物にシリカ（1.5mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン:EtOAc（1:1）の混液で溶離し、さらにEtOAc:CH3OH（1:0から1:1）の混液で溶離すると、所望の生成物が白色気泡性固体で得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）521（30、M+＋Na）、516（14、M+＋NH4）、499（100、M+＋Ｈ）。
実施例12
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−（３−Ｎ−フェニル−アミノ）−フェノキシピロリジン：トリフェニルホスフィン（2.5g、9.52ミリモル）をTHF20mLに溶かす。０℃でジエチルアゾジカルボキシラート（1.95mL、9.52ミリモル）を一滴ずつ添加する。30分間撹拌後、３−ヒドロキシジフェニルアミン（2.2g、11.9ミリモル）と1aのアルコール（1.5g、4.76ミリモル）とをTHF15mLに溶かした溶液を一滴ずつ添加する。反応物質を０℃で30分間、室温で２時間撹拌した後濃縮すると油となる。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc、7:3から1:1）すると所望の生成物が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）505（８、M+＋Na）、483（100、M+＋Ｈ）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−（３−Ｎ−フェニルアミノ）−フェノキシルピロリジン:12aのメチルエステル（0.68g、1.38ミリモル）をメタノール2mLに取り、NH2OK（6mL、1.7Mメタノール溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する、翌朝、この混合物に乾燥シリカ（1.5mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きEtOAC:CH3OH（1:0から9:1）の混液で溶離すると、所望の生成物が白色気泡性固体で得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）506（36、M+＋Na）、484（100、M+＋Ｈ）。
実施例13
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−（３−ピリジンオキシ）−ピロリジン：トリフェニルホスフィン（2.42g、9.2ミリモル）をTHF20mLに溶かす。０℃でジエチルアゾジカルボキシラート（1.81mL、9.2ミリモル）を一滴ずつ添加する。30分間撹拌後、３−ヒドロキシピリジン（1.32g、13.83ミリモル）と1aのアルコール（1.5g、4.61ミリモル）とをTFH15mLに溶かした溶液を一滴ずつ添加する。反応物質を０℃で30分間、室温で２時間撹拌した後濃縮すると油となる。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc:1/1からEtOAc）すると所望の生成物が得られる。CI+  MS:m/z（相対強度）393（100、M+＋Ｈ）、279（88）、223（70）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−フェノキシピロリジン:13aのメチルエステル（0.18g、0.46ミリモル）をメタノール1mLに取り、NH2OK（0.5mL、1.7Mメタノール溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（1.5mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きEtOAc:CH3OH（1:0から1:1）の混液で溶離すると白色気泡性固体が得られ、塩化メチレンから再結晶化させると所望の生成物が白色固体で得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）432（10、M+＋Ｋ）、416（８、M+＋Na）、394（100、M+＋Ｈ）。
実施例14
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−メルカプトフェニルピロリジン:1aのアルコール（200mg、0.634ミリモル）を塩化メチレン2mLに溶かす。次いでチオフェノール（78mL、0.671ミリモル）とトリフェニルホスフィン（250mg、0.951ミリモル）を加え、ジエチルアゾジカルボキシラート（120mL、0.761ミリモル）を加える。３時間後、この反応混合物を濾過して濾液にシリカゲルを添加し溶質を吸収し、この混合物を濃縮乾燥する。得られた固体混合物をフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、これをヘキサン：酢酸エチル（1:1から0:1）の混液で溶離すると、所望の白色固体が得られる。CI+  MS:m/z（相対強度）408（M+＋Ｈ、15）、238（100）、128（99）、109（93）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホンアミド−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−メルカプトフェニルピロリジン:14aのメチルエステル出発物質（169mg、0.415ミリモル）をメタノール1mLに取り、NH2OK（0.725mL、0.86Mメタノール溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（1.5mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン:EtOAc（1:1から0:1）の混液で溶離し、さらにEtOAc:MeOH:NH4OH（9:1:0.1）の混液で溶離すると、白色固体が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）409.2（M+＋Ｈ、100）、426.2（M+＋NH4、12）、431.1（M+＋Na、25）。
実施例15
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホンアミド−（2R）−カルボメトキシ−（4R）−メタン−スルホニル−ピロリジン：アルコール出発物質1a（17.9g、57ミリモル）を、室温でEt3N（25mL）の存在下乾燥CH2Cl2（100mL）に取る。メタンスルホニルクロリド（4.87mL、63ミリモル）を一滴ずつ添加し、得られた混合物を一晩撹拌し、翌朝混合物を水とEtOAc間で分配する。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した後、濾過し蒸発させる。得られた固体をEtOAc:ヘキサンの混液で再結晶化させると、表題の化合物が白色の柱状晶として得られる。CI+  MS:m/z（相対強度）411（Ｍ＋NH4+、25）、394（M+＋Ｈ、21）、224（82）、155（23）、128（100）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−（４−メトキシ−メルカプトフェニル）−ピロリジン:15aのメシラート出発物質（267mg、0.68ミリモル）と４−メトキシチオフェノール（88mL、0.713ミリモル）をアルゴン存在下室温でTHF（4mL）に取り、ｔブトキシド（78mg、0.713ミリモル）を加える。この混合物を１時間撹拌した後、EtOAcと1NHClに分配する。有機層をブラインで乾燥し、MgSO4で乾燥した後濾過し蒸発させると残留物が354mg得られ、次いでそれをヘキサン:EtOAc（8:1から2:1）の混液を用いてフラッシュシリカでクロマトグラフィーすると、表題の化合物が透明な油として得られる。CI+  MS:m/z（相対強度）438（M+＋Ｈ、50）、268（100）、208（21）、155（81）、128（79）、109（45）。
c.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−（４−メトキシフェニルチオ−ルオキシ）−ピロリジン:15bのメチルエステル出発物質（129mg、0.295ミリモル）をメタノール1mLに取り、NH2OK（0.85mL、0.86Mメタノール溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（1.5mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン:EtOAc（1:2から0:1）の混液で溶離すると透明なガラス質の物質が得られ、これを真空下で僅かに加熱するとふくらんで気泡性の固体が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）439（M+＋Ｈ、100）、456（M+＋NH3、30）。
実施例16
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−（３−メトキシ−メルカプトフェニル）−ピロリジン:15aのメシラート出発物質（267mg、0.68ミリモル）と３−メトキシチオフェノール（88mL、0.713ミリモル）をアルゴン存在下室温でTHF（4mL）に取り、ｔブトキシド（78mg、0.713ミリモル）を加える。この混合物を１時間撹拌した後、EtOAcと1NHClに分配する。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した後濾過し蒸発させると残留物が得られ、次いでそれをヘキサン:EtOAc（8:1から2:1）の混液を用いてフラッシュシリカでクロマトグラフィーすると、表題の化合物が透明な油として得られる。CI+  MS:m/z（相対強度）438.0（Ｍ＋H+、17）、268.0（100）、155（65）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−（３−メトキシメルカプトフェニル）−ピロリジン:16aのメチルエステル出発物質（1.58mg、0.361ミリモル）をメタノール5mLに取り、NH2OK（0.624mL、0.86Mメタノール溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（2mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン:EtOAc（1:1から0:1）の混液で溶離し、次いでEtOAc:MeOH:NH4OH（9:1:0.1）の混液で溶離すると、白色の固体が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）439（M+＋Ｈ、10）、456（M+NH4+、40）、461.0（M+＋Na+、27）。
実施例17
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4R）−エチルオキシメトキシ−ピロリジン:1aのメチルエステル（1.00g、3.18ミリモル）のCH2Cl2（12mL）溶液とDIPEA（0.830mL）とを撹拌した溶液に、クロロエチルメチルエーテル（0.884mL、9.54ミリモル）を一滴ずつ添加し、16時間撹拌した。さらにCH2Cl2を追加して添加し、混合物を飽和NaHSO4で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で溶媒を除去した。この乾燥物質を、先ずヘキサン:EtOAc（8:2）の混液で溶離し、次いでヘキサン:EtOAc（1:1）の混液で、さらにEtOAcで溶離してシリカカラムで精製すると、無色の油が得られた。ESI  MS:m/z（相対強度）374.02（M+＋Ｈ、100）、391.03（M+＋NH3、70）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4R）−エチルオキシメトキシ−ピロリジン:17aのメチルエステル出発物質（1.13g、3.03ミリモル）をメタノール：テトラヒドロフラン（1:1）の混液4mLに取り、NH2OK（4mL、メタノールに1.25M溶解）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（2.5mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続き酢酸エチルで溶離し、次いで酢酸エチル：メタノール（8:2）の混液で溶離すると、透明なガラス質の物質が得られ、これを真空下で僅かに加熱するとふくらんで気泡性の固体が得られる。生成物を冷やしたEtOAc:ヘキサンから再結晶化させると白色の粉末が得られた。ESI  MS:m/z（相対強度）374.02（M+＋Ｈ、100）、391.03（M+＋NH3、70）。
実施例18
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4R）−ベンジルオキシ−メトキシ−ピロリジン:1aのメチルエステル（1.00g、3.18ミリモル）のCH2Cl2（12mL）溶液とDIPEA（0.830mL、4.77ミリモル）とを撹拌した溶液に、ベンジルクロロメチルエーテル（2.25g、9.54ミリモル）を一滴ずつ添加し、４日間撹拌する。さらにCH2Cl2を追加して添加し、混合物を飽和NaH2SO4で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で溶媒を除去する。この乾燥物質を、先ずヘキサンで溶離し、次いでヘキサン:EtOAc（7:3）の混液で溶離してシリカカラムで精製すると、無色の油が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）436.07（M+＋Ｈ、100）、453.09（M+＋NH3、70）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4R）−ベンジルオキシ−メトキシ−ピロリジン:18aのメチルエステル出発物質（1.00g、2.29ミリモル）をメタノール／テトラヒドロフラン（1:1）の混液2mLに取り、NH2OK（2mL、メタノールに1.25M溶解）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（1.5mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン：酢酸エチル（7:3）の混液で溶離し、次いで酢酸エチルで溶離すると、透明なガラス質の物質が得られ、これを真空下で僅かに加熱して乾燥すると気泡性の固体が得られる。生成物を冷やしたメタノールから再結晶させると白色の粉末が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）436.98（M+＋Ｈ、100）、453.97（M+＋NH3、30）。
実施例19
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4R）−（２−メトキシエチル−オキシ）−メトキシピロリジン:1aのアルコール（1.00g、3.18ミリモル）のCH2Cl2（12mL）溶液とDIPEA（0.830mL）とを撹拌した溶液に、塩化MEM（1.09mL、9.54ミリモル）を一滴ずつ添加し、16時間撹拌する。さらにCH2Cl2を追加して添加し、混合物を飽和NaH2SO4で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で溶媒を除去する。この乾燥物質を、先ずヘキサン:EtOAc（1:1）の混液で溶離してシリカカラムで精製すると、無色の油が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）403.99（M+＋Ｈ、70）、421.01（M+＋NH3、100）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4R）−（２−メトキシエチル−オキシ）−メトキシプロリジン:19のメチルエステル出発物質（450mg、1.12ミリモル）をメタノール：テトラヒドロフラン（1:1）の混液2mLに取り、NH2OK（2mL、メタノールに1.25M溶解）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（1.5mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、引続きEtOAcで溶離し、次いで酢酸エチル：メタノール（8:2）の混液で溶離すると透明なガラス質の物質が得られ、これを真空下で僅かに加熱するとふくらんで気泡性の固体が得られる。生成物を冷やしたEtOAc:ヘキサンから再結晶化させると白色の粉末が得られた。ESI  MS:m/z（相対強度）405.05（M+＋、100）、422.01（M+＋NH2、20）。
実施例20
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−チオアセトオキシル−ピロリジン：トリフェニルホスフィン（0.9g、3.42ミリモル）をTHF12mLに溶かす。０℃でジエチルアゾジカルボキシラート（0.54mL、3.42ミリモル）を一滴ずつ添加する。30分間撹拌後、チオ酢酸（0.4mL、5.13ミリモル）と1aのアルコール（0.54g、1.71ミリモル）とをTHF10mLに溶かした溶液を一滴ずつ添加する。反応物質を０℃で30分間、室温で２時間撹拌した後濃縮すると油となる。粗物質をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2:ヘキサン（1:1）からCH2Cl2:EtOAc（50:1）からCH2Cl2:EtOAC（25:1））すると所望の生成物が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）391（100、M+＋NH3）、374（65、M+＋Ｈ）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−チオ−ピロリジン:20aのチオエステル（0.4g、1.07ミリモル）をメタノール2mLに溶かし、アルゴンで脱気する。NH2OK（6.1mL、1.7Mメタノール溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で調製した溶液）の溶液も脱気し、その後チオエステルの溶液に加える。撹拌しながら２時間経過後、反応物質を1NのHClで酸性化し、濃縮して溶媒を除去し、次いでHClと酢酸エチルに分配する。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した後濃縮すると油となる。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（EtOAcに１％ギ酸を溶解）すると所望の生成物が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）333（90、M+＋Ｈ）。
実施例21
a.  （±）−（1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（3S）−フェニル−ピロリジン：（±）−trans−３−フェニルプロリン（403mg、1.73ミリモル、J.Med.Chem.1994,37,4371に記載の方法で生成）を、トリエチルアミン（0.6mL、4.33ミリモル）とともに水：ジオキサン（1:1、5mL）の混液に溶かす。４−メトキシフェニルスルホニルクロリド（393mg、1.9ミリモル）を2,6−ジメチルアミノピリジン（触媒量）とともに加え、この混合物を室温で14時間撹拌する。次いで混合物を濃縮し、EtOAcで希釈する。層を分離して有機層を1NのHClで２回ブラインで１回洗浄し、MgSO4で乾燥した後濾過し蒸発させると固体物質623mgが得られ、その物質をMeOH（15mL）に溶解する。塩化チオニル（1.5mL）を一滴ずつ加え、得られた混合物を14時間撹拌する。シリカゲル（4mL）を添加し、混合物を濃縮する。得られた粉末をフラッシュシリカカラムに注ぎ、ヘキサン:EtOAc（1:1から0:1）の混液で溶離すると表題の化合物が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）376.1（M+＋Ｈ、100）、316.1（22）。
b.  （±）−（1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（3S）−フェニルピロリジン:21aのメチルエステル（0.262g、0.699ミリモル）をメタノール1mL中に取りNH2OK（1.2mL、0.86Mメタノール溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝，この混合物に乾燥シリカを添加し、真空下溶媒を除去する。乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン:EtOAc:HCO2H（2:1から0:1）の混液で溶離すると，純粋な白色固体が得られ、これをCHCl3:ヘキサン（3:1）から再結晶化させると白色の結晶が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）377.1（M+＋Ｈ、100）、394.1（M+＋NH3、22）。
実施例22
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボキシ−（4R）−ヒドロキシ−ピロリジン:cis−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（10g、0.38モル）を、トリエチルアミン（25mL）とともに水：ジオキサン（1:1、60mL）の混液に溶かす。４−メトキシフェニルスルホニルクロリド（17.4g、0.084モル）を2,6−ジメチルアミノピリジン（0.92g、0.008モル）とともに加え、この混合物を室温で14時間撹拌する。次いで混合物を濃縮し、EtOAcで希釈する。層を分離して、有機層を1NのHClで２回ブラインで１回洗浄し、MgSO4で乾燥した後濾過し蒸発させると表題の化合物が得られる。ESI  MS:302.2（M+＋Ｈ、100）、319.3（M+＋NH4、85）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボキシ−４−オキソ−ピロリジン：ジョーンズ試薬の0.76Mバッチを調製する。22aのカルボキシアルコール（10.0g、31.7ミリモル）をアセトン175mLに溶かし、０℃まで冷却する。ジョーンズ試薬（420mL、317ミリモル）を加えた後、これを室温で14時間撹拌する。反応混合物を水で希釈した後、EtOAcで３回抽出する。有機層を水で３回、塩化ナトリウムで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥た後、蒸発させる。物質をヘキサン:EtOAcの混液から再結晶化させると、純粋なケト酸が得られる。ESI  MS:300.3（M+＋Ｈ、93）、317.3（M+＋NH4、100）。
c.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4,4）−（Ｒ）−ヒドロキシ−エチルピロリジン:22bのケトン（0.500g、1.67ミリモル）をTHF10mLに溶かし、−15℃まで冷却する。この混合物に臭化エチルマグネシウム（3.67mL、THFに1M、3.67ミリモル）を加える。混合物を、1NのHClとEtOAcに分配しながら30分間撹拌する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過して蒸発させる。次いで粗物質をSOCl20.5mLとともにメタノールに溶かして一晩撹拌し、蒸発乾燥する。粗物質を、ヘキサン:EtOAc（1:1）の混液を用いてフラシュシリカでクロマトグラフィーすると、純粋な表題の化合物が得られる。ESI  MS:363.3（M+＋NH4、45）、346.3（M+＋Ｈ、100）。
d.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−ヒドロキシ−カルボキサミド（4,4）−（Ｒ）−ヒドロキシ−エチルピロリジン:22cのメチルエステル（431mg、1.26ミリモル）をメタノール1mLに取り、NH2OK（２向、0.86Mメタノール溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（2mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン:EtOAc:HCO2H（2:1から0:1）の混液で溶離すると純粋な白色固体が得られ、これをCHCl3:ヘキサン（3:1）の混液から再結晶化させると、白色の結晶が得られる。ESI  MS:362.2（M+＋NH3、60）、345.2（M+＋Ｈ、100）、327.2（15）。
実施例23
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4,4）−（Ｒ）−gem−ヒドロキシ−フェニルピロリジン:22bのケト酸（441mg、1.47ミリモル）を、22cに記載の方法で臭化フェニルマグネシウム（3.7mL、3.7ミリモル）で処理して黒色の残留物を得る。次いでこれをK2CO3（760mg、5.5ミリモル）とMeI（0.343mL、5.5ミリモル）のDMF10mL溶液で45分間処理する。次いでこの混合物を、EtOAcとブラインに分配する。有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過して蒸発させる。粗残留物を、ヘキサン:EtOAc（9:1から7:3）の混液を用いてフラシュシリカでクロマトグラフィーすると、表題の化合物が褐色の油として得られる。CI+  MS:m/Z（相対強度）409.4（Ｍ＋NH4+、100）、392.4（M+＋Ｈ、75）、374.4（65）、204.2（72）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4,4）−（Ｒ）−gem−ヒドロキシフェニルピロリジン:23aのエステル（174mg、0.445ミリモル）を、22dに記載の方法で、表題のヒドロキサム酸に転化させる。ESI  MS:m/z（相対強度）410.6（Ｍ＋NH4+、100）、393.4（M+＋Ｈ、75）、375.5（65）。
実施例24
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−（４−オクチル）フェノキシシクロブチルアミン：トリフェニルホスフィン（2.5g、9.51ミリモル）をTHF20mLに溶かし、０℃でジエチルアゾジカルボキシラート（1.9mL、9.51ミリモル）を一滴ずつ添加した。30分間撹拌後、４−オクチルフェノール（2.46g、11.9ミリモル）と1aのアルコール（1.5g、4.76ミリモル）をTHF20mLに溶かした溶液を一滴ずつ添加した。反応物質を０℃で30分間、室温で２時間撹拌した後濃縮すると油となった。粗物質をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc、1:1）すると所望の生成物が得られた。CI+  MS:m/z（相対強度）504（44、M+＋Ｈ）、334（100）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホンアミド−（2R）−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−（４−オクチル）フェノキシ−ピロリジン:24aのメチルエステル（1.1g、2.1ミリモル）をメタノール1mLに溶かし、NH2OK（8ml、1.7Mメタノール溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で調製した溶液）で処理し、30時間撹拌した。この混合物にシリカ（1.5mL）を添加し、真空下溶媒を除去した。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きEtOAc:CH3OH（95:5から90:10）の混液で溶離すると所望の生成物が白色気泡性固体として0.6g（61％収量）得られた。ESI  MS:m/z（相対強度）527（30、M+＋Na）、522（25、M+＋NH4）、505（100、M+＋Ｈ）。
実施例25
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−４−オキソピロリジン：ジョーンズ試薬の0.76Mバッチを調製した。1aのアルコール（10.0g、31.7ミリモル）をアセトン175mLに溶かし、０℃まで冷却した。ジョーンズ試薬（420mL、317ミリモル）を加えた後、これを室温で14時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、EtOAcで３回抽出した。有機層を水で３回、塩化ナトリウムで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥た後、蒸発させ。た。EtOAc:ヘキサン（1:1）の混液を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーすると純粋な生成物が得られた。出発物質も回収した。CI+  MS:m/z（相対強度）314.0（M+＋Ｈ、100）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−3,3−ジメチル−４−オキソピロリジン：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5M、10.2ミリモル）をトルエン20.5mLに溶かした溶液を、アルゴン雰囲気下で０℃まで冷却し、1,3−ジメチル−3,4,5−６−テトラヒドロ−２（1H）−ピリミジンを入れる。この混合物を−78℃まで冷却する。次いで25aの基質（800mg、2.56ミリモル）をTHF20mLに溶かした溶液を一滴ずつ添加し、得られた混合物を１時間撹拌する。次いでヨードメタン（1.59ml、25.6ミリモル）を加え、反応物質を−78℃で撹拌した後、EtOAcと希KHSO4に分配する。次いで有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した後、濾過して蒸発させる。粗油を、ヘキサン:EtOAc（3:1から1:1）の混液を用いてフラシュシリカでクロマトグラフィーすると、表題の化合物が得られる。CI+  MS:m/z（相対強度）359（Ｍ＋NH4+、17）、342（M+＋Ｈ、20）、172（100）。
c.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−3,3−ジメチル−（4R）−ヒドロキシピロリジン:25bのケトン出発物質（241mg、0.70ミリモル）をメタノール5mLに取り、室温でNaBH4（42mg、1.05ミリモル）で処理する。この混合物を１時間撹拌し、1NのHClでクエンチした後、1NのHClとEtOAcに分配する。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した後、濾過して蒸発させる。粗油を、フラシュシリカでクロマトグラフィーすると、表題の化合物が透明なシロップとして得られる。1HNMRにより、（10:1）ジアステレオマー混合物であることが分かる。ESI  MS:m/z（相対強度）:346（M+＋Ｈ、100）、363（M+＋NH3）。
d.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド3,3−ジメチル−（4R）−ヒドロキシピロリジン:25cのエステル出発物質（90mg、0.26ミリモル）を、22dに記載の方法で、表題の化合物に転化させる。ESI  MS:m/z（相対強度）:345.2（M+＋Ｈ、100）、362.2（M+＋NH3、65）、383.1（M+＋Ｋ、55）。
実施例26〜41
下記の実施例において、ＷとＺは水素、ＹはOH、ｎは１、Arは置換または非置換フェニル、そしてＸとＱはフェニル環の置換基を示す。
0003541043.tif 000006
0003541043.tif 000007
実施例26
a.  （1N）−４−メチルフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4R）−ヒドロキシ−ピロリジン:cis−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンメチルエステル（303mg、2.09ミリモル）を、DMF（3mL）とＮ−メチルモルホリン（1mL）の溶液に溶かし、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（418g、2.19ミリモル）の存在下室温で14時間、空気雰囲気下で撹拌する。この混合物をEtOAcと1NのHClに分配する。層を分離して、有機層を1NのHClで１回ブラインで１回洗浄し、MgSO4で乾燥した後、濾過し蒸発させると粗物質が341mg得られ、それをヘキサン:MeOH（19:1）の混液を用いてフラシュシリカでクロマトグラフィーすると、所望の物質が白色固体として得られる。CI+  MS:m/z（相対強度）300（M+H、60）、240（28）、146（88）、126（100）。
b.  （1N）−４−メチルフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−ヒドロキシ−ピロリジン:26aのメチルエステル（144mg、0.482ミリモル）をメタノール1mLに取り、NH2OK（0.61mL、0.86Mメタノール溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この物質を濃縮しEtOAcと1NのHClに分配する。有機層をブラインで１回洗浄しMgSO4で乾燥した後、濾過し蒸発させると粗物質が134mg得られ、それをEtOAc:MeOH（10:1）の混液を用いてフラシュシリカでクロマトグラフィーすると所望の生成物が得られる。これをさらに再結晶化させると所望の白色固体が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）301.0（Ｍ＋H+、100）、318.0（Ｍ＋NH4+、35）、322.8（Ｍ＋Na+、70）。
実施例27
a.  （1N）−3,4−ジメトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4R）−ヒドロキシ−ピロリジン:cis−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンメチルエステル（2.71g、18.7ミリモル）を、DMF（10mL）とＮ−メチルモルホリン（5mL）の溶液に溶かし、3,4−ジメトキシフェニル−スルホニルクロリド（4.65g、19.6ミリモル）の存在下、室温で14時間、空気雰囲気下で撹拌する。次いでこの混合物をEtOAcと1NのHClに分配する。層を分離し、有機層を1NのHClで１回、ブラインで１回洗浄して、MgSO4で乾燥した後、濾過し蒸発させると粗物質が3.98g得られ、それをヘキサン:EtOAc（2:1から1:4）の混液を用いてフラシュシリカでクロマトグラフィーすると、所望の物質が白色固体で得られる。CI+  MS:m/z（相対強度）346（M+＋Ｈ、100）、286（20）、146（15）。
b.  （1N）−3,4−ジメトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロカルボキサミド（4R）−ヒドロキシピロリジン:27aのメチルエステル（250mg、0.724ミリモル）をメタノール5mLに取り、NH2OK（1.25mL、0.86Mメタノール溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（1.5mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン:EtOAc（1:1から0:1）の混液で溶離すると，白色気泡性固体が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）347.0（M+＋Ｈ、100）、369.1（M+＋Na、45）。
実施例28
a.  （1N）−（２−ニトロ−４−メトキシフェニルスルホニル）−（2R）−カルボメトキシ−（4R）−ヒドロキシ−ピロリジン:cis−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（3.02g、23.1ミリモル）を、トリエチルアミン（7.9mL、57.5ミリモル）とともに水：ジオキサン（1:1、300mL）の混液に溶かす。２−ニトロ−４−メトキシフェニルスルホニルクロリド（6.38g、25.4モル）を2,6−ジメチルアミノピリジン（281mg、2.31ミリモル）とともに加え、この混合物を室温で14時間撹拌する。次いで混合物を濃縮し、EtOAcで希釈する。層を分離して、有機層を1NのHClで２回ブラインで１回洗浄し、MgSO4で乾燥した後，濾過し蒸発させると固体物質7.06gが得られ、その物質をMeOH（100mL）に溶解する。塩化チオニル（10mL）を一滴ずつ加え、得られた混合物を14時間撹拌する。次いでこの混合物を蒸発乾燥し、CHCl3とともに粉砕するとこれ以上精製する必要のない十分に純粋な褐色がかった固体が得られる。CI+  MS:m/z（相対強度）378（M+NH4+、40）、361（M+＋Ｈ、100）、331（12）、301（43）、144（95）。
b.  （1N）−（２−ニトロ−４−メトキシフェニルスルホニル）−（2R）−Ｎ−ヒドロキシ−カルボキサミド（4R）−ヒドロキシピロリジン:28aのメチルエステル（300mg、0.833ミリモル）をメタノール4mLに取り、NH2OK（1.44mL、0.86Mメタノール溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（2mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン:EtOAc（4:1）で溶離し、さらにEtOAc:MeOH:NH4OH（8:2:0.1）の混液で溶離すると、白色固体が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）362.0（M+＋Ｈ、100）、379.2（M+＋NH4+、７）、384.1（M+＋Na+、55）。
実施例29
a.  （1N）−（４−ｎブトキシフェニルスルホニル）−（2R）−カルボメトキシ−（4R）−ヒドロキシ−ピロリジン:cis−Ｄ−ヒドロキシプロリンメチルエステル（583mg、4.02ミリモル）を、DMF（7mL）とＮ−メチルモルホリン（3mL）の溶液に溶かし、パラ−ｎ−ブトキシフェニルスルホニルクロリド（1.00g、4.02ミリモル）の存在下、室温で14時間、空気雰囲気下で撹拌する。次いでこの混合物をEtOAcと1NのHClに分配する。層を分離し、有機層を1NのHClで１回、ブラインで１回洗浄して、MgSO4で乾燥した後、濾過し蒸発させると粗物質が1.2g得られ、それをヘキサン:EtOAc（4:1から1:3）の混液を用いてフラシュシリカでクロマトグラフィーすると、本物質が白色固体で得られる。CI+  MS:m/z（相対強度）358（M+＋Ｈ、100）、298（23）、146（53）,114（24）。
b.  （1N）−４−ｎブトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4R）−ヒドロキシピロリジン:29aのメチルエステル（347mg、0.971ミリモル）をメタノール2mLに取り、NH2OK（1.68mL、0.86Mメタノール溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（2mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。乾燥シリカをフラシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン:EtOAc（4:1）の混液で溶離し、さらにEtOAc:MeOH:NH4OH（4:1:0.1）の混液で溶離すると、白色固体が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）359.1（M+＋Ｈ、100）、381.1（M+＋Na、45）。
実施例30
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−ベンゾイル−ピロリジン:29aのアルコール（200mg、0.56ミリモル）を塩化メチレン1.5mLに溶かす。次いで安息香酸（82mg、0.672ミリモル）とトリフェニルホスフィン（220mg、0.84ミリモル）を加え、ジエチルアゾジカルボキシラート（106mL、0.672ミリモル）を加える。３時間後、この反応混合物を濾過して濾液にシリカゲルを添加し溶質を吸収し、この混合物を濃縮乾燥する。得られた固体混合物をフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、これをヘキサン:EtOAc（3:1から2:1）の混液で溶離すると、所望の生成物が白色固体として得られる。CI+  MS:m/z（相対強度）479.1（Ｍ＋NH4+、55）、462.0（M+＋Ｈ、30）、250.0（100）、126（38）。
b.  （1N）−４−ｎブトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−ヒドロキシピロリジン:30aのメチルエステル（154mg、0.334ミリモル）をメタノール2mLに取り、NH2OK（1.0mL、0.86Mメタノール溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（1.5mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン:EtOAc（1:1から0:1）の混液で溶離し、最後にEtOAc:MeOH:NH4OH（9:1:0.1）の混液で溶離すると、透明のガラス質の固体が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）359（M+＋Ｈ、40）、376（Ｍ＋NH4+、30）、381（Ｍ＋Na+、20）。
実施例31
a.  （1N）−４−ブロモベンゼンスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4R）−ヒドロキシピロリジン：表題のエステルを、cis−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（4.43g、35.1ミリモル）と４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドとから、28aの化合物について記載の方法で生成した。ESI  MS:m/z（相対強度）364.0（M+＋Ｈ、95）、366.0（M+＋Ｈ、95）、381.0（M+＋NH3、98）、383.0（M+＋NH3、100）。
b.  （1N）−４−ブロモベンゼンスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4R）−ヒドロキシ−ピロリジン：表題のヒドロキサム酸を、31aのエステル（7.59g、20.9ミリモル）から、化合物25について記載したような方法で生成した。得られた物質はEtOAcから再結晶化した。ESI  MS:m/z（相対強度）365.1（M+＋Ｈ、98）、367.1（M+＋Ｈ、100）、382.2（Ｍ＋NH4+、45）、384.2（Ｍ＋NH4+、45）。
実施例32
a.  （1N）−２−メチル−４−ブロモベンゼンスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4R）−ヒドロキシピロリジン：表題のエステルを、cis−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（361mg、2.76ミリモル）と２−メチル−４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドとから、28aの化合物について記載の方法で生成した。CI+  MS:m/z（相対強度）397（M+＋NH3、100）、395（M+＋NH3、95）、380（M+＋Ｈ、50）、378（M+＋Ｈ、45）、317（35）、300（20）,146（40）。
b.  （1N）−２−メチル−４−ブロモベンゼンスルホニル−（2R）−ヒドロキシカルボキサミド（4R）−ヒドロキシピロリジン：表題のヒドロキサム酸を、32aのエステル（271mg、0.72ミリモル）から、28の化合物について記載の方法で生成した。得られた物質は水から再結晶化した。ESI  MS:m/z（相対強度）398（M+＋NH3、85）、396（M+＋NH3、80）、379（M+＋Ｈ、90）、381（M+＋Ｈ、100）。
実施例33
a.  （1N）−2,4−ジクロロ−（2R）−カルボメトキシ−（4R）−ヒドロキシピロリジン：表題の化合物を、cis−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（500mg、3.8ミリモル）と2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（1.03g、4.2ミリモル）とから、28aの化合物について記載の方法で調製する。ESI  MS:m/z（相対強度）354.0（M+＋Ｈ、100）、356.0（M+＋Ｈ、73）、371.0（M+＋NH4、78）、373.0（M+＋NH4、54）。
b.  （1N）−2,4−ジクロロ−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4R）−ヒドロキシピロリジン：表題の化合物を、33aのエステル（550mg、1.55ミリモル）から、28bの化合物について記載の方法で生成した。ESI  MS:m/z（相対強度）355.1（M+＋Ｈ、100）、372.2（Ｍ＋NH4+、67）。
実施例34
a.  ４−（２−メトキシエトキシ）−フェニルスルホニルクロリド：メチルスルホキシド（400mL）を機械的に撹拌しながら氷／水浴で冷却し、水酸化カリウムのペレット（118.2g、2.11モル）を入れた後フェノール（94.1g、0.70モル）を入れ、次いで２−ブロモエチルメチルエーテル（86mL、0.9モル）を速い滴下速度で添加する。この混合物を15分間撹拌し、室温まで加温した後、２時間撹拌する。次いで1Lの氷／水で希釈した後CH2Cl2で２回抽出する。次いで合わせた有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過し蒸発させた。収量が100％上まわるので、CHCl3に取り、水で２回ブラインで１回洗浄した。この有機層を同様に処理した後、その濃縮物を、機械的に撹拌される5Lのフラスコに入ったCH2Cl21.1Lに取った。クロロ硫酸（140mL、2.1モル）を、僅かに加温しながら一滴ずつ添加する。試薬の半量を添加したところで重い沈澱が観察されたので、さらにCH2Cl21.1Lを追加して希釈した。得られた混合物を室温で16時間撹拌する。次いで〜2Lの氷／水に注ぐ。層を分離し、水性層をCH2Cl2で２回抽出する。次いで合わせた有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過し蒸発させると、これ以上精製する必要のない十分に純粋な所望の物質が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）247.1（M+＋Ｈ、35）、264.1（M+＋NH3、100）、269.0（M+＋Na、45）。
b.  （1N）−４−（２−メトキシエチル）フェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4R）−ヒドロキシピロリジン：表題の化合物を、28aの化合物について記載の方法で調製する。EIS  MS:m/z（相対強度）360.1（M+＋Ｈ、85）、377.1（M+＋NH4、100）。
c.  （1N）−４−（２−メトキシエチル）フェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4R）−ヒドロキシピロリジン:34bのメチルエステル出発物質（347mg、0.971ミリモル）をメタノール3mLに取り、NH2OK（3.6mL、1.25Mメタノール溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で調製した溶液）の存在下で一晩撹拌する。次いでこの溶液を0.1NのHClとEtOAcとの間で分配する。有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過し蒸発させると黄色の固体が710mg得られ、それをEtOAc:MeOH（1:0から5:1）の混液を用いてフラシュシリカでクロマトグラフィーすると、真空下でふくらんで固体の白色泡となる表題の化合物が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）361.1（M+＋Ｈ、100）、378.1（M+＋NH4、25）。
実施例35
a.  （1N）−４−フェノキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4R）−ヒドロキシピロリジン：表題の化合物を、cis−Ｄ−ヒドロキシプロリン（5.00g、38.1ミリモル）とフェノキシフェニルスルホニルクロリド（11.2g、42ミリモル、R.J.Cremlyn他のAust.J.Chem.1979,32,445.52に記載の方法で調製）とから、28aの化合物について記載の方法で調製する。この化合物をEtOAc:ヘキサン（1:1から1:0）の混液を用いてフラシュシリカで精製すると、表題の化合物が透明のガム質の物質として得られる。CI+  MS:m/z（相対強度）378.11（M+＋Ｈ、100）、395.11（M+＋NH3、40）。
b.  （1N）−４−フェノキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4R）−ヒドロキシピロリジン:35aのメチルエステル出発物質（864mg、2.30ミリモル）をメタノール：テトラヒドロフラン（1:1）の混液6mLに取り、NH2OK（3mL、メタノールに1.25モル溶解）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（1.5mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続き酢酸エチルで溶離し、さらに酢酸エチル：メタノール（8:2）の混液で溶離すると、真空下で僅かに加熱するとふくらんで気泡性の固体となる透明のガラス質の固体が得られる。生成物を冷やしたメタノールから再結晶させると表題の化合物が白色粉末で得られた。ESI  MS:m/z（相対強度）379.10（M+＋Ｈ、100）、396.10（M+＋NH3、10）。
実施例36
a.  ４−（イソ−ブトキシ）−フェニルスルホニルクロリド：表題の化合物を、実施例34aに記載の方法で生成した。ESI  MS:m/z（相対強度）245.1（M+＋Ｈ、50）、261.1（M+＋NH3、100）。
b.  （1N）−４−イソ−ブチルオキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4R）−ヒドロキシピロリジン：表題のエステルを、cis−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（10.0g、76.3ミリモル）と36aのスルホニルクロリド（19.0g、76.3ミリモル）とから、25aの化合物について記載の方法で生成した。ESI  MS:m/z（相対強度）358.1（M+＋Ｈ、100）、375.1（M+＋Na、45）。
c.  （1N）−４−イソ−ブチルオキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4R）−ヒドロキシ−ピロリジン:36bのメチルエステル出発物質（1.5g、4.2ミリモル）をメタノール7mLに取り、NH2OK（7mL、メタノールに1.25モル溶解）で処理して、一晩撹拌する。形成した沈澱物を水とEtOAcに分配して濾過し精製する。有機層を真空内で濃縮し、ヘキサン:EtOAcの混液から再結晶させると、純粋な物質が得られる。最初の濾液を乾燥した後、EtOAc:MeOH（9:1）の混液を用いて乾燥シリカゲルで同様にして濾過し、この生成物をEtOAc:ヘキサンの混液から再結晶化させると、さらに生成物が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）359.1（M+＋Ｈ、100）、376.1（M+＋NH4、55）、381.1（M+＋Na、15）。
実施例37
a.  （1N）−２−メチル−４−ブロモフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−（３−メトキシメルカプト−フェニル）−ピロリジン:32aのアルコール出発物質（310mg、0.82ミリモル）をCH2Cl25mLとトリエチルアミン1mLの混液に取り、メタンスルホニルクロリド（76μＬ、0.984ミリモル）で処理する。この溶液を室温で１時間撹拌した後、EtOAcと1NのHClに分配する。有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過し蒸発させた。次いで粗残留物を、アルゴン雰囲気下室温でTHF2.5mLに取り、先ずｔブトキシド（50mg、0.45ミリモル）で次いで３−メトキシチオフェノール（110μＬ、0.90ミリモル）で処理した。この混合物を16時間撹拌し、次いでEtOAcと1NのHClに分配する。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した後濾過し蒸発させると、残留物が得られ、次いでそれをヘキサン:EtOAc（4:1）の混液を用いてフラッシュシリカでクロマトグラフィーすると、表題の化合物が透明なガラス質の物質として得られる。CI+  MS:m/z（相対強度）517、519（M+＋NH3、92）、500、502（M+＋Ｈ、48）、439（30）、422（20）、141（50）、128（100）。
b.  （1N）−２−メチル−４−ブロモフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−（３−メトキシメルカプト−フェニル）−ピロリジン:37aのメチルエステル（101mg、0.202ミリモル）をメタノール:THF（1:1）の混液2mLに取り、NH2OK（2.0mL、1.25Mメタノール溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（1.5mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きEtOAcで溶離し、さらに、EtOAc:MeOH（4:1）の混液で溶離すると、透明なガラス質の固体79mg（79％）が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）501、503（M+＋Ｈ、65）、518、520（M+＋NH3、100）、523、525（M+＋Na、35）。
実施例38
a.  （1N）−ｎブトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−（２−メルカプトベンゾチアゾリル）−ピロリジン:29aのアルコール（200mg、0.56ミリモル）を塩化メチレン2.5mLに溶かす。次いで２−メルカプトベンゾチアゾール（113mg、0.672ミリモル）とトリフェニルホスフィン（220mg、0.84ミリモル）を加え、ジエチルアゾジカルボキシラート（106mL、0.672ミリモル）を加える。３時間後、この反応混合物を濾過して濾液にシリカゲルを添加し溶質を吸収し、この混合物を濃縮乾燥する。得られた固体混合物をフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、これをヘキサン:EtOAc（2:1から1:1）の混液で溶離すると、所望の生成物が得られる。MS  CI+:m/z（相対強度）507.0（Ｍ＋H+、30）、359.1（42）、342.0（39）、167.9（100）、135.9（90）。
b.  （1N）−４−ｎブトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−（２−メルカプトベンゾチアゾリル）−ピロリジン:38aのメチルエステル（214mg、0.422ミリモル）をメタノール1.5mLに取り、NH2OK（0.73mL、0.86Mメタノール溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（2mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン:EtOAc（1:1から0:1）の混液で溶離し、最終的にEtOAc:MeOH:NH4OH（4:1:0.1）の混液で溶離すると、白色粉末が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）508（M+＋Ｈ、100）、532（M+＋Na、32）。
実施例39
a.  （1N）−２−ニトロ−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−カルボメトキシ−（4S）−（２−メルカプトベンゾチアゾリル）−ピロリジン:28aのアルコール（200mg、0.55ミリモル）を塩化メチレン1.5mLに溶かす。次いで２−メルカプトベンゾチアゾール（112mg、0.66ミリモル）とトリフェニルホスフィン（219mg、0.833ミリモル）を加え、ジエチルアゾジカルボキシラート（105mL、0.666ミリモル）を加える。３時間後、この反応混合物を濾過して濾液にシリカゲルを添加し溶質を吸収し、この混合物を濃縮乾燥する。得られた固体混合物をフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、これをヘキサン:EtOAc（4:1から1:1）の混液で溶離すると、所望の生成物が白色固体で得られる。CI+  MS:m/z（相対強度）509.9（M+＋Ｈ、30）、315.0（18）、294.9（18）、167.9（100）、135.9（95）。
b.  （1N）−２−ニトロ−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシ−カルボキサミド（4S）−（２−メルカプトベンゾチアゾリル）−ピ、ロリジン:39aのメチルエステル（277mg、0.544ミリモル）をメタノール1mLに取り、NH2OK（1.0mL、0.86Mメタノール溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（2mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン:EtOAc（1:1から0:1）の混液で溶離し、次いでEtOAc:MeOH:NH4OH（9:1:0.1）の混液で溶離すると、白色固体が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）511.1（M+＋Ｈ、100）、533.0（M+＋Na、30）。
実施例40
a.  （1N）−（４−ｎブトキシフェニルスルホニル）−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−（４−メトキシ−メルカプトフェニル）−ピロリジン:29aのアルコール（178mg、0.499ミリモル）をCH2Cl22mLに取り、この混合物にトリフェニルホスフィン（157mg、0.599ミリモル）、４−メトキシチオフェニル（67mL、0.548ミリモル）およびジエチルアゾジカルボキシラート（95mL、0.548ミリモル）を加えてこの混合物を３時間撹拌し、この時シリカゲル3mLを添加して濃縮乾燥する。乾燥残留物をフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、これをヘキサン:EtOA（4:1から1:4）の混液で溶離すると、透明な油が得られる。CI+  MS:m/z（相対強度）468（M+＋Ｈ、48）、301（43）、272（46）、187（65）、109（100）。
b.  （1N）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−（４−メトキシフェニル−チオールオキシ）−ピロリジン:40aのメチルエステル（125g、0.268ミリモル）をメタノール1mLに取り、NH2OK（0.465mL、0.86Mメタノール溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（2mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン:EtOAc（2:1から0:1）の混液で溶離すると、白色固体が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）481（M+＋Ｈ、10）、498.1（M+＋NH4+、100）、503.1（M+＋Na、20）。
実施例41
a.  （1N）−４−ｎブトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−（３−ピリジルオキシ）−ピロリジン：表題の化合物を13aに記載の方法で調製する。CI+  MS:m/z（相対強度）468（M+＋Ｈ、48）301（43）、272（46）、187（65）、109（100）。
b.  （1N）−４−ｎブトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−（３−ピリジルオキシ）−ピロリジン：表題の化合物を13bに記載の方法で調製する。ESI  MS:m/z（相対強度）436.1（M+＋Ｈ、100）、458.1（Ｍ＋NH4+、60）、517.8（M+＋Na、15）。
実施例42〜61
下記の実施例において、ＷとＺは水素、ＹはOH、ｎは１、Arは置換または非置換フェニル、そしてＸとＱはフェニル環の置換基を指す。
0003541043.tif 000008
実施例42
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ（4S）−アジドピロリジン:15aのメシラート出発物質（4.2g、10.7ミリモル）を、NaN3（695mg、10.7ミリモル）の存在下、乾燥DMF15mLに取る。得られた混合物を55℃まで26時間加熱した後、水とEtOAcに分配する。次いで有機層をブラインで洗浄、MgSO4で乾燥した後、濾過し蒸発させる。得られた粗油をヘキサン:EtOAc（5:1から3:1）の混液を用いてフラシュシリカでクロマトグラフィーすると、淡黄色の油が得られ、その油は放置すると固化する。CI+  MS:m/z（相対強度）358（MH＋NH4+、50）、341（M+＋Ｈ、67）、315（95）、145（100）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−アミノピロリジン:42aのアジ化物出発物質（1.18g、3.48ミリモル）をEtOH:THF:HCO2H（5:1:0.1）の混液100mLに取り、10％Pd−C 100mgの存在下、54psiの水素雰囲気下室温で16時間水素化する。次いでこの混合物をセライトのパッドで濾過し、濃縮すると油が得られ、その後ヘキサン:EtOAcの混液から再結晶化させると所望の生成物がギ酸塩として得られる。CI+  MS:m/z（相対強度）315（M+＋Ｈ、12）、177（13）、143（42）、123（60）、109（100）。
c.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−アミノプロリジン:42bのエステル出発物質（500mg、1.59ミリモル）をMeOH5mLに取り、NH2OK（1.92mL、0.86Mメタノール溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（1.5mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きEtOAc:MeOH（4:1から3:2）の混液で溶離すると、白色固体が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）316.3（M+＋Ｈ、100）、333.3（M+NH4、15）。
実施例43
a.  （1N）−４−ｎブトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4R）−メチルスルホンオキシ−ピロリジン:1aのアルコール出発物質（6.78g、19.0ミリモル）を、15aの化合物について記載の方法で、表題のメシラートに転化する。CI+  MS:m/z（相対強度）453（Ｍ＋NH4+、38）、336（M+＋Ｈ、27）、224（100）、128（67）。
b.  （1N）−４−ｎブトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−アジドピロリジン:43aのメシラート出発物質（5.85g、13.5ミリモル）を、41aの化合物について記載の方法で、表題のアジ化物に転化する。ESI  MS:m/z（相対強度）383.1（M+＋Ｈ、50）、400.1（M+NH3、100）。
c.  （1N）−４−ｎブトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−アミノピロリジン:43bのアジ化物出発物質（4.65g、12.2ミリモル）を、HOAc  20mLとともにMeOH 200mLに取り、10％Pd−C 200mgの存在下、54psiの水素雰囲気下室温で16時間水素化する。次いでこの混合物をセライトのパッドで濾過し、濃縮すると油が得られるが、それをMeOHに取り、Amberlite IRA−68塩基性樹脂（0.1NのNaOH、水およびMeOHでプレコンデュショニングした）〜50gとともに撹拌した後、ガラスフリットで濾過しシリカのプラグに吸収させる。次いでこれをEtOAc:MeOH（1:0から3:1）の混液を用いてフラッシュシリカのカラムで溶離すると、淡黄色の油が得られ、これは放置すると固化する。CI+  MS:m/z（相対強度）357（M+＋Ｈ、65）、145（100）。
d.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−アミノ−ピロリジン:43cのエステル出発物質（234mg、356ミリモル）を、42cの化合物についての記載の方法で表題の化合物に転化した後、さらに水から再結晶させて調製すると、白色の結晶が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）358（M+＋Ｈ）。
実施例44
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−プロピルアミノ−ピロリジン:42bのアミン出発物質（810mg、2.6ミリモル）をメタノール8mLに溶かし、プロピアンアルデヒド（206mL、2.86ミリモル）、水素化シアノホウ酸ナトリウム（180mg、2.86ミリモル）、酢酸ナトリウム（810mg、9.9ミリモル）および酢酸25滴の存在下で48時間撹拌する。この混合物を蒸発乾燥した後、希NaHCO3とEtOAcとに分配し、有機層をNaHCO3で２回ブラインで１回洗浄し、MgSO4で乾燥した後濾過し蒸発させるとガス質の油が得られ、この油はこれ以上精製する必要がないほど十分に純粋であった。ESI  MS:m/z（相対強度）357.3（M+＋Ｈ、100）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−プロピルアミノ−ピロリジン:44aのメチルエステル出発物質（11.3g、31.7ミリモル）をメタノール30mLに取り、NH2OK（38mL、1.25Mメタノール溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（30mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きクロロホルム：メタノール（8:2）の混液で溶離すると淡黄色の固体が得られ、それをメタノールに取って活性炭の存在下で１時間撹拌した後、セライトで濾過し蒸発させると白色の固体が得られた。ESI  MS:m/z（相対強度）358.2（M+＋Ｈ、100）、380.1（M+Na、５）。
実施例45
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−ｎヘキシルアミノ−ピロリジン:1aのアルコール出発物質（300mg、0.951ミリモル）をアルゴン雰囲気下でCH2Cl22mLに溶かし、０℃まで冷却する。2,6−ルチジン（135μＬ、1.14ミリモル）を注射器で添加した後、トリフルオロメタンスルホニル無水物（179mL、1.05μモル）を同様に添加する。この混合物を１時間撹拌した後、乾燥ヘキシルアミン（500μＬ、3.80ミリモル）を注射器で添加し、次いでこの混合物を室温にして14時間撹拌し、４時間加熱還流する。シリカゲル（3mL）を添加して、混合物を蒸発乾燥する。この乾燥粉末をフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、これをヘキサン:EtOAc（2:1から1:1）の混液で溶離すると、無色のガラス質の固体が得られる。CI+  MS:m/z（相対強度）399（M+＋Ｈ、38）、229（100）、227（62）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−（ｎヘキシルアミノ）−ピロリジン:45aのメチルエステル出発物質（88mg、0.221ミリモル）をメタノール1mLに取り、NH2OK（0.381mL、0.86Mメタノール溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（1.5mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン:EtOAc（1:1から0:1）の混液で溶離すると白色の気泡性固体が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）400.3（M+＋Ｈ、100）、422.2（M+＋Na、12）。
実施例46
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−２−フェニルエチル−アミノ−ピロリジン:42bの第一級アミン（300mg、１ミリモル）を、フェニルアセトアルデヒド（0.13mL、1.1ミリモル）、を用いて44aに記載の方法でＮーアルキル化すると、所望のアミンが透明なガム質の物質として得られ、これはさらに精製する必要がなかった。CI+  MS:m/z（相対強度）419（M+＋Ｈ、38）、249（20）、249（19）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−２−フェニルエチル−アミノピロリジン:46aのエステル出発物質（490mg、１ミリモル）を、45bの化合物についての記載の方法で表題の化合物に転化した後、EtOAc:MeOH（4:1）の混液を用いてフラッシュシリカで精製すると、白色の固体が得られる。ESM  MS:m/z（相対強度）420.4（M+＋Ｈ、100）。
実施例47
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−N,N−ｎブチル,nヘキシルアミノ−ピロリジン:45aのアミン出発物質（100mg、0.251ミリモル）を、44aの化合物について記載の方法で、表題の化合物93mg（82％）に転化した。CI+  MS:m/z（相対強度）470（M+＋Ｈ、10）、299（20）、242（100）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−N,N−ｎブチル,nヘキシル−アミノ−ピロリジン:47aのエステル出発物質（80.5mg、0.172ミリモル）を、44bの化合物について記載の方法で、表題の化合物56mg（69％）に転化した。CI+  MS:m/z（相対強度）469（M+＋Ｈ、42）、299（100）、242（28）、172（46）。
実施例48
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−メタンスルホニル−アミノ−ピロリジン:42bの第一級アミン（502mg、1.60ミリモル）を塩化メチレン5mLとトリエチルアミン0.5mLに取り、注射器を使いメタンスルホニルクロリド（200μＬ、2.58ミリモル）で処理する。この混合物を２時間撹拌した後、1NのHClとEtOAcに分配する。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した後濾過し蒸発させると粗物質が684mg得られ、これをヘキサン:EtOAc（2:1から1:1）の混液を用いてフラッシュシリカでクロマトグラフィーすると、ジスルホニル化した物質51aとモノスルホニル化した物質47aが得られた。CI+  MS:m/z（相対強度）410（M+＋NH4、15）、393（M+＋Ｈ、10）、203（100）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−メタンスルホニルアミノピロリジン:48aのエステル出発物質（354mg、0.903ミリモル）を、45bの化合物についての記載の方法で表題の化合物に転化した後、クロマトグラフィーする。次いでアセトニトリル／水から再結晶させると淡黄色の結晶が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）394（M+＋Ｈ、60）、411（M+＋NH4、100）。
実施例49
a.  （1N）−４−ｎブトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−メタンスルホニル−アミノピロリジン:43cの第一級アミン（21.3g、60ミリモル）を塩化メチレン120mLとトリエチルアミン36mLに取り、０℃でメタンスルホニルクロリド（5.1mL、66ミリモル）で一滴ずつ処理する。この混合物を１時間室温にした後、シリカに吸収させて蒸発乾燥し、ヘキサン:EtOAc（4:1から1:1）の混液を用いてフラッシュシリカカラムで溶離すると表題の化合物が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）452（M+＋NH3、12）、435（M+＋Ｈ、９）、223（100）。
b.  （1N）−４−ｎブトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−メタン−スルホニル−アミノピロリジン:49aのエステル出発物質（21.4g、49.2ミリモル）をメタノール:THF（1:1）の混液60mLに取り、NH2OH（59mL、1.25Mメタノール溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（45mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン:EtOAc（1:1から0:1）の混液で溶離し、次いでEtOAc:メタノール（9:1）の混液で溶離すると白色の気泡性固体が得られる。この物質を48時間60℃まで加熱すると、白色の固体不純物が昇華して淡黄色の粉末が残った。ESI  MS:m/z（相対強度）453.08（M+＋NH3、50）、436.05（M+＋Ｈ、100）。
実施例50
a.  （1N）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−［（1N）−メチル−３−イミダゾリル］−スルホニルアミノ−ピロリジン:43cの第一級アミン（232mg、0.906ミリモル）を塩化メチレン3mLとトリエチルアミン0.5mLに取り、室温で1N−メチル−３−イミダゾリル−スルホニルクロリド（280mg、1.55ミリモル）で処理する。この混合物を16時間撹拌した後、シリカに吸収させて蒸発乾燥し、ヘキサン:EtOAc（1:1から0:1）の混液を用いてフラッシュシリカカラムで溶離すると、表題の化合物が、スルホニルクロリド出発物質を〜20モルパーセント含有する透明な油として得られる。この物質はこれ以上精製する必要がなかった。ESI  MS:m/z（相対強度）501（M+＋Ｈ、70）、357（45）、289（82）、162（100）。
b.  （1N）−４−ｎーブトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−［（1N）−メチル−３−イミダゾリル］−スルホニルアミノ−ピロリジン:50aのエステル出発物質（236mg、0.471ミリモル）を、45bの化合物についての記載の方法で表題の化合物に転化した後、クロマトグラフィーすると黄色の油が262mg得られ、それをさらに逆相分取HPLCで精製すると純粋な固体が得られた。ESI  MS:m/z（相対強度）502.2（M+＋Ｈ）。
実施例51
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−Ｎ−（３ーピリジル）ーメチル−アミノピロリジン:42bの第一級アミン（810mg、2.6ミリモル）、３−ピリジンカルボキシアルデヒド（270μＬ、2.86ミリモル）を用いて44aに記載の方法でＮーアルキル化すると、所望のアミンが透明なガム質の物質として得られ、これをさらにEtOAc:MeOH（1:0から9:1）を用いてフラッシュシリカゲルで精製すると、白色の固体が得られる。CI+MS:m/z（相対強度）406（M+＋Ｈ、100）、236（45）、234（48）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−N,N−（３ーピリジルメチル）−（メタンスルホニル）−アミノピロリジン:51aの第二級アミン（7.80mg、19.3ミリモル）を、触媒量の2,5−ジメチルアミノ−ピリジンとともに、塩化メチレン85mLとトリエチルアミン11mLに取り、室温でメタンスルホニルクロリド（4.5mL、57.8ミリモル）で処理する。この混合物を16時間撹拌した後、シリカに吸収させて蒸発乾燥し、EtOAc:MeOH（0:1から9:1）の混液を用いてフラッシュシリカカラムで溶離すると、表題の化合物が、黄色の気泡性固体として得られる。CI  MS:m/z（相対強度）484（M+＋Ｈ、30）、406（10）、314（40）、234（90）、187（42）、102（100）。
c.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−N,N−（３ーピリジルメチル）−（メタンスルホニル）−アミノピロリジン:52bのエステル出発物質（6.33g、13.1ミリモル）を、45bの化合物についての記載の方法で相当するヒドロキサム酸に転化した後、EtOAc:MeOH（1:0から4:1）の混液を用いてフラッシュシリカで溶離すると、表題の化合物が白色の粉末として得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）484.9（M+＋Ｈ、100）、506.9（M+＋NH3、10）。
実施例52
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−ビス−（Ｎ−メタンスルホニル）−アミノ−ピロリジン：表題の化合物を48aの粗混合物から単離する。ESI  MS:m/z（相対強度）488.3（M+＋NH4+、15）、471.3（M+＋Ｈ、10）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−ビス−（Ｎ−メタンスルホニル）−アミノ−ピロリジン:52aのエステル出発物質（94mg、0.20ミリモル）を、48bの化合物についての記載の方法で相当するヒドロキサム酸に転化した後、EtOAc:MeOH（1:0から5:1）の混液を用いてフラッシュシリカで溶離すると、表題の化合物が白色の固体として得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）489.3（M+＋NH4+、55）、472.3（M+＋Ｈ、100）。
実施例53
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−Ｎ−（メタン−スルホニル）−プロピル−アミノピロリジン:44aのアミン出発物質（783mg、2.20ミリモル）を、48aの化合物についての記載の方法で表題の化合物に転化した。ESI  MS:m/z（相対強度）452（M+＋NH4+）、435（M+＋Ｈ、75）、265（100）、155（75）、126（40）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−Ｎ−（メタンスルホニル）−プロピル−アミノピロリジン:53aのエステル出発物質（614mg、1.41ミリモル）を、48bの化合物についての記載の方法で表題の化合物に転化した。ESI  MS:m/z（相対強度）452.9（M+＋NH4+,100）、435.8（M+＋Ｈ、55）。
実施例54
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−４−メトキシフェニル−スルホニルアミノ−ピロリジン:42bの第一級アミン（400mg、1.27ミリモル）を、ｐ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（316mg、1.53ミリモル）を用いて、48aに記載の方法で表題の化合物に転化する。CI+  MS:m/z（相対強度）502（M+＋NH4+,12）、485（M+＋Ｈ、10）、315（100）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−４−メトキシフェニル−スルホニルアミノ−ピロリジン:54aのエステル出発物質（480mg、0.99ミリモル）を、48bの化合物についての記載の方法で相当するヒドロキサム酸に転化した後、EtOAc:MeOH:HCO2H（1:0:0から4:1:0.1）の混液を用いてフラッシュシリカで溶離すると、表題の化合物が白色の固体として得られ、それをアセトニトリル：水の混液から再結晶化した。ESI  MS:m/z（相対強度）486（M+＋Ｈ、100）、503（M+＋NH4+、30）。
実施例55
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−（−１−オキシヘキシル）−アミノピロリジン:42bの第一級アミン（500mg、1.59ミリモル）を、ヘキサノイルクロリド（268μＬ、1.91ミリモル）を用いて、48aに記載の方法で表題の化合物に転化する。ESI  MS:m/z（相対強度）413.2（M+＋Ｈ、70）、430.2（M+＋NH4、100）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−（−１−オキシヘキシル）−アミノピロリジン:55aのエステル出発物質（560mg、1.35ミリモル）を、48bの化合物について記載の方法で相当するヒドロキサム酸に転化した後、EtOAc:MeOH:HCO2H（1:0:0から4:1:0.1）の混液を用いてフラッシュシリカで溶離すると、表題の化合物が淡橙色の粘性の液状物質として得られ、それが固化することはなかった。ESI  MS:m/z（相対強度）431.4（M+＋NH4+、25）、414.4（M+＋Ｈ、35）、102（100）。
実施例56
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−ｐ−ビフェニリル−アミノピロリジン:42bの第一級アミン（1.00g、3.19ミリモル）を、４−ビフェニルクロリド（761mg、3.51ミリモル）を用いて、48aの化合物について記載の方法で表題の化合物に転化する。CI+  MS:m/z（相対強度）4.95（M+＋Ｈ、30）、325（100）、198（55）、155（27）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−ｐ−ビフェニリルアミノピロリジン:56aのエステル出発物質（200mg、0.404ミリモル）を、48bの化合物について記載の方法で相当するヒドロキサム酸に転化した後、EtOAc:MeOH（1:0:0から9:1）の混液を用いてフラッシュシリカで溶離すると、表題の化合物が129mg（65％）得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）496.0（M+＋Ｈ、100）、513.0（M+＋NH4+、60）、517.8（M+＋Na、15）。
実施例57
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−メチルカルボキシアミル−アミノピロリジン:42bの第一級アミン（470mg、1.49ミリモル）を、トリエチルアミン1mLと触媒量のDMAPとともに、ジオキサン4mLに取り、次いでイソシアン酸メチル（106μＬ、1.80ミリモル）で処理した後、室温で16時間撹拌する。次いでこの混合物をEtOAcと1NのHClの間で分配し、その有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した後濾過し蒸発させる。残留物をヘキサン:EtOAc（1:2から0:1）の混液を用いてフラッシュシリカでクロマトグラフィーすると、白色の固体が得られる。CI+  MS:m/z（相対強度）389（M+＋NH4+、５）、372（M+＋Ｈ、25）、202（100）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−メチル−カルボキシアミル−アミノピロリジン:57aのエステル出発物質（351mg、0.95ミリモル）を、48bの化合物について記載の方法で相当するヒドロキサム酸に転化した後、EtOAc:MeOH（8:1）の混液を用いてフラッシュシリカで溶離すると、表題の化合物が白色の固体として得られ、それをアセトニトリル：水の混液から再結晶させると、白色の結晶が得られた。ESI  MS:m/z（相対強度）411.0（M+＋Ｋ、30）、373.1（M+＋Ｈ、100）、316（32）。
実施例58
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−Ｎ−（１−オキソ−2R−ベンジルオキシ−プロピル）−アミノピロリジン:42bのアミン出発物質（465mg、1.48ミリモル）、およびＬ−ｏ−ベンジル乳酸出発物質（319mg、1.78ミリモル）を、Ｎ−メチルモルホリン1.5mL,EDAC（568mg、2.96ミリモル）およびHOBT（599mg、4.44ミリモル）の存在下、DMF4mLに取る。得られた混合物を室温で16時間撹拌した後、1NのHClとEtOAcの間で分配する。次いで有機層を希NaHCO3で１回、ブラインで１回洗浄し、MgSO4で乾燥した後濾過し蒸発させる。粗残留物をヘキサン:EtOAc（2:1から1:3）の混液を用いてクロマトグラフィーすると、表題の化合物が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）477.2（M+＋Ｈ、100）、494.2（M+NH3、10）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−Ｎ−（１−オキソ−2R−ベンジルオキシプロピル）−アミノピロリジン:58bのメチルエステル出発物質（480mg、1.01ミリモル）をメタノール2mLに取り、NH2OH（2.5mL、1.25Mメタノール溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（3mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きEtOAc:MeOH（1:0から4:1）の混液で溶離すると、白色の気泡性固体が338mg（70％）が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）478.3（M+＋Ｈ、100）、500.2（M+＋Na、12）。
実施例59
a.  2R−ベンジルオキシ−３−フェニルプロピオン酸：水素化ナトリウム（2.9g、120ミリモル）を、ヘキサンで２回洗浄した後、DMF50mLで覆う。次いでＬ−３−フェニル乳酸出発物質（5g、30.1ミリモル）を分けて加え、発泡が止まったら、その混合物を55℃まで１時間加熱する。次いで混合物を０℃まで冷却し、臭化ベンジル（4.3mL、36.1ミリモル）を一滴ずつ添加する。この混合物を60℃まで３時間加熱した後、ヘキサン:EtOAc（1:1）の混液と1NのHClの間で分配する。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した後、濾過し蒸発させる。残留物をヘキサン:EtOAc（9:1から0:1）の混液を用いてフラッシュシリカでクロマトグラフィーすると、無色の油が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）274.3（M+＋NH3、100）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−Ｎ−（１−オキソ−2R−ベンジルオキシ−３−フェニルプロピル）−アミノピロリジン:44aのアミン出発物質（800mg、2.55ミリモル）、および59aのベンジル乳酸出発物質（784mg、3.06ミリモル）を、Ｎ−メチルモルホリン1mL,EDAC（979mg、5.10ミリモル）およびHOBT（1.03mg、7.65ミリモル）の存在下、DMF5mLに取る。得られた混合物を室温で16時間撹拌した後、1NのHClとEtOAcの間で分配する。次いで有機層を希NaHCO3で１回、ブラインで１回洗浄し、MgSO4で乾燥した後、濾過し蒸発させる。粗残留物をヘキサン:EtOAc（8:1から1:1）の混液を用いてクロマトグラフィーすると、表題の化合物が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）553.2（M+＋Ｈ、100）、570.3（M+＋NH3、18）。
c.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−Ｎ−（１−オキソ−2R−ベンジルオキシ−３−フェニルプロピル）−アミノピロリジン:59bのメチルエステル出発物質（700mg、1.27ミリモル）をメタノール2mLに取り、NH2OK（2.5mL、1.25Mメタノール溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（3mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン:EtOAc（1:1から0:1）の混液で溶離すると、白色の気泡性固体が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）553.3（M+＋Ｈ、100）、576.3（M+＋Na、23）。
実施例60
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−Ｎ−（１−オキソ−2R−ベンジルオキシ−プロピル）−プロピル−アミノピロリジン:44aのアミン出発物質（636mg、1.79ミリモル）、およびベンジル乳酸出発物質（390mg、2.15ミリモル）を、Ｎ−メチルモルホリン1mL,EDAC（687mg、3.58ミリモル）およびHOBT（762mg、5.37ミリモル）の存在下、DMF5mLに取る。得られた混合物を室温で16時間撹拌した後、1NのHClとEtOAcに分配する。次いで有機層を希NaHCO3で１回、ブラインで１回洗浄し、MgSO4で乾燥した後、濾過し蒸発させる。粗残留物をヘキサン:EtOAc（8:1から1:1）の混液を用いてクロマトグラフィーすると、表題の化合物が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）595.2（M+＋Ｈ、100）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−Ｎ−（１−オキソ−2R−ヒドロキシ−プロピル）−プロピル−アミノピロリジン:60aのエーテル出発物質（700mg、1.35ミリモル）を、触媒である10％Pd−ＣおよびH2SO4とともにメタノール25mLに取り、Parrの装置で54psi下３時間水素化する。次いでこの物質をセライトのパッドで濾過し、蒸発乾燥した後、フラッシュシリカでクロマトグラフィーすると透明なガム質の物質が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）429.3（M+＋Ｈ、100）、446.3（M+＋NH3、12）。
c.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−Ｎ−（１−オキソ−2R−ヒドロキシプロピル）−プロピル−アミノピロリジン:60bのメチルエステル出発物質（331mg、0.771ミリモル）をメタノール1mLに取り、NH2OK（1.23mL、1.25Mメタノール溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（3mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン:EtOAc（1:1から0:1）の混液で溶離すると、白色の気泡性固体が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）519.3（M+＋Ｈ、100）、536.3（M+＋NH3、60）。
実施例61
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−N,N−（１−オキソ−2R−ベンジルオキシ−３−フェニルプロピル）−プロピル−アミノピロリジン:59aの酸をCH2Cl215mLに取り、塩化オキサリル（293μＬ、3.37ミリモル）で処理した。触媒量のDMFを添加した後、この混合物を総時間数3.5時間撹拌し、次いで蒸発乾燥した。残留物をCH2Cl215mLに取り、アミン出発物質44a（449mL、1.26ミリモル）をCH2Cl210mLに溶かした溶液とトリエチルアミン2mLとの溶液に加えた。得られた溶液を16時間撹拌し、次いでEtOAcと1NのHClに分配した。有機層を1NのHClで１回、NaHCO3で２回、さらにブラインで１回洗浄し、MgSO4で乾燥した後、濾過し蒸発させると粗いガム質の物質740mgが得られた。次いでこれを、ヘキサン:EtOAc（4:1から1:2）の混液を用いてフラッシュシリカでクロマトグラフィーすると淡黄色のガム質の物質が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）592.2（M+＋Ｈ、100）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ（4S）−Ｎ−（１−オキソ−2R−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−プロピル−アミノピロリジン:61aのエーテル出発物質（480mg、0.807ミリモル）を、触媒である10％Pd−ＣおよびH2SO4とともにメタノール20mLに取り、Parrの装置で50psi下３時間水素化する。次いでこの物質をセライトのパッドで濾過し、蒸発乾燥した後、EtOAcを用いてフラッシュシリカでクロマトグラフィーすると透明なガム質の物質が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）505.3（M+＋Ｈ、100）、522.3（M+＋NH3、15）。
c.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロカルボキサミド（4S）−Ｎ−（１−オキソ−2R−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−プロピル−アミノピロリジン:61bのメチルエステル出発物質（307mg、0.608ミリモル）をメタノール1mLに取り、NH2OH（1.23mL、1.25Mメタノールに溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（3mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン:EtOAc（1:1から0:1）の混液で溶離すると、白色の気泡性固体が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）506.3（M+＋Ｈ、100）、526.3（M+＋Na、12）。
実施例62〜67
下記の実施例において、ＷとＺは水素、ＹはOH、ｎは１、Arは置換または非置換フェニル、そしてＸとＱはフェニル環の置換基を示す。
0003541043.tif 000009
実施例62
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−１−ピペリジル−ピロリジン:42bのアミン出発物質（1.00g、3.19ミリモル）を、グルタミック（glutonic）ジアルデヒド（961mg、50wt％水溶液、4.8ミリモル）、水素化シアノホウ酸ナトリウム（503mg、８ミリモル）、酢酸ナトリウム（1g）および酢酸1mLの存在下、メタノール10mLに溶かし、16時間撹拌する。この混合物を蒸発乾燥した後、希NaHCO3とEtOAcに分配し、次いで有機層をNaHCO3で２回、ブラインで１回洗浄してMgSO4で乾燥した後、濾過し蒸発させると透明なガラス質の物質が得られ、これをヘキサン:EtOAc（4:1から1:1）の混液を用いてフラッシュシリカでクロマトグラフィーすると、所望の化合物が透明なガラス質の物質として得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）383（M+＋Ｈ、100）、211（38）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−１−ピペリジル−ピロリジン:62aのメチルエステル出発物質（1.00g、2.62ミリモル）をメタノール3mLに取り、NH2OK（4mL、1.25Mメタノール溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（4mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きEtOAc:MeOH（1:0から4:1）の混液で溶離すると、淡橙色の固体が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）384（M+＋Ｈ、100）、406（M+＋Na、82）、422（M+＋Ｋ、65）。
実施例63
a.  （1N）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−１−ピペリジル−ピロリジン:43cのアミン出発物質（1.06g、1.88ミリモル）をDMF10mLとNEt31.5mLの混液に取り、２−ブロモエチルエーテル2mLで処理する。次いで得られた混合物を60℃まで加熱して16時間撹拌した後、希Na2CO3とEtOAcに分配する。次いで有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過し蒸発させる。粗残留物をヘキサン:EtOAc（1:1から0:1）の混液を用いてフラッシュシリカでクロマトグラフィーすると、表題の化合物が透明な油として得られた。ESI  MS:m/z（相対強度）425（M+＋Ｈ）。
b.  （1N）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−１−ピペリジル−ピロリジン:63aのメチルエステル出発物質（851mg、2.01ミリモル）をメタノール1mLに取り、NH2OK（0.381mL、0.86Mメタノール溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（2mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きEtOAc:MeOH（1:0から9:1）の混液で溶離すると、淡橙色の固体543mg（64％）が得られる。これをヘキサン:EtOAcの混液から再結晶化させると淡橙色の固体が得られた。ESI  MS:m/z（相対強度）426.1（M+＋Ｈ）。
実施例64
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−１−ピペリジル−ピロリジン:42bのアミン出発物質（590mg、1.88ミリモル）をDMF4mLとNEt31mLの混液に取り、２−ブロモエチルエ−テル1mLで処理する。次いで得られた混合物を60℃まで加熱して３時間撹拌した後、希Na2CO3とEtOAcに分配する。次いで有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過し蒸発させる。粗残留物をEtOAc:MeOH（9:1）の混液を用いてフラッシュシリカでクロマトグラフィーすると、表題の化合物が白色固体として得られた。ESI  MS:m/z（相対強度）385.1（M+＋Ｈ）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−モルホルノ−ピロリジン:64aのメチルエステル出発物質（310mg、0.86ミリモル）を、63bの物質について記載の方法で、メタノール4mL中でNH2OK（2mL、1.25Mメタノール溶液）で処理すると、真空下でふくらんだ白色固体となるが再結晶はしない物質が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）386.1（M+＋Ｈ、100）、565.1（12）、424.0（15）、408.1（M+＋NH4+、７）、218.1（20）、202.1（13）。
実施例65
a.  （1N）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−モリホリノピロリジン:43cのアミン出発物質（7.2g、20.2ミリモル）を、２−ブロモエチルエーテルとともに、DMF50mLとEt3N15mLの混液に取り、63aの化合物について記載の方法で表題の化合物に転化した。ESI  MS:m/z（相対強度）427.18（M+＋Ｈ）。
b.  （1N）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−モルホリノ−ピロリジン:65aのメチルエステル出発物質（6.5g、15.2ミリモル）を、63bの物質について記載の方法で、メタノール20mL中でNH2OK（24mL、1.25Mメタノール溶液）で処理すると、真空下でふくらんで白色固体となるが再結晶はしない物質が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）428.08（M+＋Ｈ、100）、450.07（M+＋Na、８）、465.99（M+＋Ｋ、15）。
実施例66
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−（4,4−ジオキシチオ−モルホリノ）−ピロリジン:42bのアミン出発物質（560mg、1.79ミリモル）を、ジ−２−ブロモエチルスルホン（500mg、1.79ミリモル）とともに、DMF10mLとＮ−メチルモルホリン1mLの混液に取り、63aの化合物について記載の方法で表題の化合物に転化した。ESI  MS:m/z（相対強度）433.1（M+＋Ｈ）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−（4,4−ジオキシ−チオモルホリノ）−ピロリジン:66aのメチルエステル出発物質（420mg、976ミリモル）を、63bの化合物について記載の方法で、表題の化合物に転化した。次いでこの物質をEtOAc:メタノールから再結晶させると、１番晶および２番晶が得られた。ESI  MS:m/z（相対強度）434.0（M+＋Ｈ、100）、456.0（M+＋Na、32）。
実施例67
a.  （1N）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−（4,4−ジオキシチオ−モルホリノ）−ピロリジン:43cのアミン出発物質（1.00g、2.81ミリモル）を、ジ−２−ブロモエチルスルホンと（750mg、2.68ミリモル）ともに、DMF5mLとＮ−メチルモルホリン2mLの混液に取り、63aの化合物について記載の方法で表題の化合物に転化した。ESI  MS:m/z（相対強度）475.0（M+＋Ｈ）。
b.  （1N）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−（4,4−ジオキシチオモルホリノ）−ピロリジン:67aのメチルエステル出発物質（1.01g、2.83ミリモル）を、63bの物質について記載の方法で、メタノール4mL中でNH2OK（4mL、1.25Mメタノール溶液）で処理すると、真空下でふくらんで白色固体となるが再結晶はしない物質が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）476.1（M+＋Ｈ、100）、498.1（M+＋Na、22）。
0003541043.tif 000010
実施例68
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−1N−（3N−メチルヒダントイル）−ピロリジン:1aのアルコール出発物質（3.0g、9.51ミリモル）、トリフェニルホスフィン（3.74g、9.51ミリモル）および１−メチルヒダントイン（1.3g、11.42ミリモル）をCH2Cl230mLに溶かして撹拌した溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラート（1.8mL、11.42ミリモル）を加え、室温で16時間撹拌する。次いでこの混合物を先ずヘキサンを用いて、その後ヘキサン:EtOAc（1:1）の混液を用いてフラッシュシリカでクロマトグラフィーすると、無色のガラス質の物質が得られ、これをメタノールから再結晶化させると白色の粉末が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）412.1（M+＋Ｈ、100）、429.1（M+＋NH3、45）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−1N−（3N−メチルヒダントイル）−ピロリジン:68aのメチルエステル出発物質（500mg、1.22ミリモル）をメタノール／テトラヒドロフラン（1:1）の混液7mLに取り、NH2OK（2.5mL、1.25Mメタノール溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（1.5mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、引続き酢酸エチルを用いて溶離し、その後酢酸エチル（9:1）を用いて溶離すると、透明なガラス質の物質が得られ、これを真空下で僅かに加熱するとふくらんで気泡性の固体となる。生成物を冷やしたメタノールから再結晶化させると、白色粉末が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）413.0（M+＋Ｈ、100）、430.0（M+＋NH3、55）。
実施例69
a.  （1N）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−１−（3N−メチルヒダントイル）ピロリジン:29aのアルコール出発物質（3.05g、8.53ミリモル）、トリフェニルホスフィン（3.36g、12.80ミリモル）および１−メチルヒダントイン（1.17mg、10.24ミリモル）をCH2Cl260mLに溶かして撹拌した溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラート（1.6mL、10.24ミリモル）を加え、室温で16時間撹拌する。次いでこの混合物を先ずヘキサンを用いて、その後ヘキサン:EtOAc（1:1）の混液を用いてシリカでクロマトグラフィーすると、無色のガム質の物質が得られる。この生成物をEtOAc−ヘキサンから再結晶化させると白色の粉末が得られた。ESI  MS:m/z（相対強度）454.05（M+＋Ｈ、100）、471.05（M+＋NH3、30）。
b.  （1N）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−1N−（3N−メチルヒダントイル）−ピロリジン:69aのメチルエステル出発物質（500mg、1.22ミリモル）を、メタノール／テトラヒドロフラン（1:1）の混液7mLに取り、NH2OK（2.5mL、1.25Mメタノール溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（1.5mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、引続き酢酸エチルを用いて溶離し、その後酢酸エチル：メタノール（9:1）の混液を用いて溶離すると、透明なガラス質の物質が得られ、これは真空下で僅かに加熱するとふくらんで気泡性の固体となる。生成物を冷やしたメタノールから再結晶させると、白色粉末が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）455.0（M+＋Ｈ、100）、472.0（M+＋NH3、50）。
実施例70
a.  （1N）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−1N−（3N−アリルヒダントイン）−ピロリジン:1aのアルコール出発物質（2.08g、5.82ミリモル）、トリフェニルホスフィン（2.29g、8.73ミリモル）および１−アリルヒダントイン（979mg、6.98ミリモル）をCH2Cl240mLに溶かして撹拌した溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラート（1.1mL、6.98ミリモル）を加え、室温で16時間撹拌する。次いでこの混合物を先ずヘキサン:EtOAc（8:2）を用いて、その後ヘキサン:EtOAc（1:1）の混液を用いてシリカでクロマトグラフィーすると、無色のガム質の物質が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）480.0（M+＋Ｈ、100）、497.0（M+＋NH3、20）。
b.  （1N）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎーヒドロキシカルボキサミド（4S）−1N−（3N−アリル−ヒダントイル）−ピロリジン:70aのメチルエステル出発物質（549mg、1.15ミリモル）を、メタノール／テトラヒドロフラン（1:1）の混液2mLに取り、NH2OK（1.5mL、1.25Mメタノール溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（1.5mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、引続き酢酸エチルを用いて溶離し、その後酢酸エチル：メタノール（8:2）の混液を用いて溶離すると、透明なガラス質の物質が得られ、これは真空下で僅かに加熱するとふくらんで気泡性の固体となる。生成物を冷やしたメタノールから再結晶させると、白色粉末が得られた。ESI  MS:m/z（相対強度）481.2（M+＋Ｈ、100）、498.2（M+＋NH3、60）。
実施例71
a.  （1N）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−1N−（４−ジメチルヒダントイル）−ピロリジン:29aのアルコール出発物質（1.00g、2.80ミリモル）、トリフェニルホスフィン（1.10g、4.20ミリモル）および5,5−ジメチルヒダントイン（430mg、3.36ミリモル）をCH2Cl220mLに溶かして撹拌した溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラート（0.540mL、3.36ミリモル）を加え、室温で16時間撹拌する。次いでこの混合物を先ずヘキサン:EtOAc（8:2）の混液を用いて、その後ヘキサン:EtOAc（1:1）の混液を用いてシリカでクロマトグラフィーすると、無色のガム質の物質が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）468.1（M+＋Ｈ、100）、485.1（M+＋NH3、30）。
b.  （1N）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−1N−（４−ジメチルヒダントイル）−ピロリジン:71aのメチルエステル出発物質（754mg、1.61ミリモル）を、メタノール／テトラヒドロフラン（1:1）の混液2mLに取り、NH2OK（2.0mL、1.25Mメタノール溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（1.5mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、引続き先ずヘキサン：酢酸エチル（1:1）の混液を用いて、その後ヘキサン：酢酸エチル（2:8）の混液を用いて、最後に酢酸エチル：メタノール（8:2）の混液を用いて溶離すると、透明なガラス質の物質が得られ、これは真空下で僅かに加熱するとふくらんで気泡性の固体となる。生成物を冷やしたメタノールから再結晶させると、表題の化合物が白色粉末として得られた。ESI  MS:m/z（相対強度）469.0（M+＋Ｈ、100）、486.0（M+＋NH3、10）。
実施例72
a.  （1N）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−1N−（4S−メチル−ヒダントイル）−ピロリジン:29aのアルコール出発物質（1.00g、2.80ミリモル）、トリフェニルホスフィン（1.10g、4.20ミリモル）および（Ｌ）−５−メチルヒダントイン（383mg、3.36ミリモル）をCH2Cl220mLに溶かして撹拌した溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラート（0.530mL、3.36ミリモル）を加え、室温で16時間撹拌する。次いでこの混合物を先ずヘキサン:EtOAc（8:2）の混液を用いて、その後ヘキサン:EtOAc（1:1）の混液を用いてシリカでクロマトグラフィーすると、無色のガム質の物質が得られる。次いでこれを、先ずヘキサン:EtOAc（1:1）の混液で溶離した後、ヘキサン:EtOAc（8:2）を用いて溶離し、第二のカラムで再精製する。1HNMRにより、二つのカラムで精製した後にもミツノブ（mitsunobu）不純物（20％）が残っていることが明らかであるが、この物質はこれ以上精製しない。ESI  MS:m/z（相対強度）454.0（M+＋Ｈ、100）、471.0（M+＋NH3、20）。
b.  （1N）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−1N−（4S−メチル−ヒダントイル）−ピロリジン:72aのメチルエステル出発物質（497mg、1.10ミリモル）を、メタノール／テトラヒドロフラン（1:1）の混液2mLに取り、NH2OK（1.5mL、1.25Mメタノール溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（1.5mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、引続き先ず酢酸エチルを用いて、その後酢酸エチル：メタノール（9:1）の混液を用いて溶離すると、透明なガラス質の物質が得られ、これは真空下で僅かに加熱するとふくらんで気泡性の固体となる。生成物を冷やしたメタノールから再結晶化させると、表題の化合物が白色粉末として得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）455.0（M+＋Ｈ、100）、472.0（M+＋NH3、30）。
実施例73
a.  （1N）−４−（２−メトキシエトキシ）−フェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−1N−（3N−メチルヒダントイル）−ピロリジン:34bのアルコール出発物質（1.04g、2.89ミリモル）、トリフェニルホスフィン（1.14g、4.34ミリモル）および１−メチルヒダントイン（396mg、3.47ミリモル）をCH2Cl220mLに溶かして撹拌した溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラート（0.546mL、3.47ミリモル）を加え、室温で16時間撹拌する。次いでこの混合物を先ずヘキサン:EtOAc（1:1）の混液を用いて、その後ヘキサン:EtOAc（2:8）の混液を用いてシリカでクロマトグラフィーすると、無色のガム質の物質が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）456.14（M+＋Ｈ、100）、473.15（M+＋NH3、10）。
b.  （1N）−４−（２−メトキシエトキシ）−フェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−1N−（3N−メチルヒダントイル）−ピロリジン:73aのメチルエステル出発物質（725mg、1.59ミリモル）をメタノール／テトラヒドロフラン（1:1）の混液2mLに取りNH2OK（2mL、1.25Mメタノール溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（1.5mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、引続き酢酸エチルを用いて溶離し、その後酢酸エチル：メタノール（8:2）の混液を用いて溶離すると、透明なガラス質の物質が得られ、これは真空下で僅かに加熱するとふくらんで気泡性の固体となる。生成物を冷やしたメタノールから再結晶させると、表題の化合物が白色粉末として得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）457.08（M+＋Ｈ、100）、474.09（M+＋NH3、60）。
実施例74
a.  （1N）−４−フェノキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−（4S）−1N−（3N−メチルヒダントイル）−ピロリジン:35bのアルコール出発物質（1.14g、3.02ミリモル）、トリフェニルホスフィン（1.19g、4.53ミリモル）および１−メチル−ヒダントイン（413mg、3.62ミリモル）をCH2Cl220mLに溶かして撹拌した溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラート（0.570mL、3.62ミリモル）を加え、室温で16時間撹拌する。次いでこの混合物を先ずヘキサン:EtOAc（8:2）の混液を用いてシリカでクロマトグラフィーし、その後ヘキサン:EtOAc（1:1）を用いて、さらにヘキサン:EtOAc（2:8）の混液を用いてシリカでクロマトグラフィーすると、無色のガム質の物質が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）474.03（M+＋Ｈ、100）、491.03（M+＋NH3、20）。
b.  （1N）−４−フェノキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（4S）−1N−（3N−メチルヒダントイル）−ピロリジン：メチルエステル出発物質（1.50g、1.59ミリモル）をメタノール／テトラヒドロフラン（1:1）の混液10mLに取り、NH2OH（5ML、1.25Mメタノール溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（5mL）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、引続き酢酸エチル：ヘキサン（1:1）の混液を用いて溶離し、次いで酢酸エチルで溶離、その後酢酸エチル：メタノール（8:2）の混液を用いて溶離すると、透明なガラス質の物質が得られ、これは真空下で僅かに加熱するとふくらんで気泡性の固体となる。生成物を冷やしたメタノールから再結晶させると、表題の化合物が白色粉末として得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）475.09（M+＋Ｈ、100）、497.07（M+＋NH3、60）。
0003541043.tif 000011
実施例76
a.  （±）−（1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−５−ピロリジノン:2−カルボキシ−β−ラクタム出発物質（10g、77.5ミリモル）を０℃でメタノール200mlに溶かし、その後反応混合物の黄色が変化するまで0.76Mジアゾメタンを加える。次いで反応混合物をさらに30分間撹拌する。これを蒸発させて過剰のメタノールおよびジアゾメタンを取り除く。収量は多く、生成物はこれ以上精製する必要がない。
前記のように生成したメチルエステル（11.08g、77.5ミリモル）を０℃で乾燥THF50mLに溶かした後、ｔ−ブトキシド（9.15g、77.5ミリモル）を分けて加え、１時間撹拌する。次いで、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（19.2g、93.0ミリモル）を加え、これを一晩撹拌する。反応混合物を飽和炭素水酸ナトリウムでクエンチして塩基性にした後、エーテルで３回抽出する。エーテル層を1NのHCl、炭酸水素ナトリウムおよび塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後蒸発させる。酢酸エチル：ヘキサン（1:1）の溶媒系を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーすると、表題の化合物が得られる。CI+  MS:m/z（相対強度）314.0（M+＋Ｈ、100）。
b.  （±）−（1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボキシル−５−ピロリジノン:76aのスルホン化したメチルエステル（8.5g、27.12ミリモル）を、THFとメタノール（3:1）の溶液60mLに溶かす。この反応混合物にメタノール10mlをさらに追加して加え、溶解度を高める。反応物質を３時間撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、次いで蒸発させて有機溶媒を取り除く。水層をエーテルで１回抽出する。次いで水層を酸性化してpH＝２とし、これを酢酸エチルで３回抽出した後、塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。これを蒸発させると表題の化合物が得られる。CI+  MS:m/z（相対強度）300.0（M+＋Ｈ、100）。
c.  （±）−（1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｏ−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド５−ピロリジノン:76bのカルボン酸（1.0g、3.3ミリモル）を、０℃でDMF15mLに溶かし、次いでトリエチルアミン（1.37mL、9.9ミリモル）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（1.08g、9.9ミリモル）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（1.33g、9.9ミリモル）、および１−エチル−３（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド（0.76g、4.01ミリモル）を加える。これを30分間撹拌した後、ベンジルアミン（0.64g、4.01ミリモル）を加える。反応物質を一晩撹拌する。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした後、酢酸エチルで３回抽出し、1NのHClと塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後蒸発させる。酢酸エチルと塩化メチレン（5:1）の混液を用いてシリカでクロマトグラフィーすると、表題の化合物が得られる。CI+  MS:m/z（相対強度）404.0（M+＋Ｈ、100）。
d.  （±）−（1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド５−ピロリジノン:76cのベンジルで保護されたラクタム（0.42g、1.04ミリモル）を酢酸エチル20mLに溶かし、次いで活性炭（湿潤）に担持させたパラジウム（0.042g、（10重量％））を添加する。反応フラスコから酸素をすべて脱気し、次いで一晩にわたり水素バルーンの圧力下に置く。フラスコから水素を脱気した後、セライトで濾過してパラジウムを取り除き、酢酸エチルを回転蒸発することによって取り除く。この化合物を酢酸エチルとヘキサンで再結晶させると、表題の化合物が得られる。ESI  MS:m/z（相対強度）314.0（M+＋Ｈ、100）。
0003541043.tif 000012
実施例77
a.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−カルボメトキシ−4,4−ジチオエチル−ピロリジン:25aのケトン（1.5g、4.79ミリモル）を無水ジクロロメタン30mLに溶かし、次いでエタンチオール（0.53mL、7.18ミリモル）とボラントリフルオリドエーテラート（0.24mL、1.91ミリモル）を添加する。得られた混合物を室温で14時間撹拌する。1Nの水酸化ナトリウムを加えて反応混合物をクエンチし、次いで酢酸エチルで３回抽出する。有機層を水と飽和塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥（MgSO4）した後、減圧下で濾過し濃縮すると表題の化合物が得られる。CI+  MS:m/z420（M+＋Ｈ）。
b.  （1N）−４−メトキシフェニルスルホニル−（2R）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド4,4−ジチオエチルピロリジン:77aのチオケタール（0.32g、0.89ミリモル）を、カリウムヒドロキシルアミン（4.0mL、Fieser and Fieser,Vol 1,p478に記載の方法で生成）の1.5M溶液に添加する。この反応混合物を一晩撹拌した後、1N  HClで酸性化する。次いで得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出し、乾燥（MgSO4）した後、減圧下で濾過し濃縮する。溶離剤としてEtOAc:ヘキサン：ギ酸（1:1:0.1）を用いてシリカでクロマトグラフィーすると、表題の化合物が得られる。ESI  MS:m/z421（M+＋Ｈ）、443（M+＋Na）。
実施例78〜181
下記の化合物は、先に記載または例示の方法を用いて生成される。これらの実施例において、R1はHONH、ＷおよびＺは水素、ならびにＹおよびArは置換基であり、同様に下記のチャートにおいて環の大きさも記載される。よって、例示した分子の略図は以下のようになる。
0003541043.tif 000013
0003541043.tif 000014
0003541043.tif 000015
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実施例78〜113の化合物は、適当に官能化したスルホニルクロリドを用いて、実施例１と類似の方法で調製する。前記実施例の化合物を調製するのに用いるスルホニルクロリドは、市販品を購入するかまたは既知の方法で調製する。例えば、実施例17の化合物の生成に使用した４−フェノキシフェニルスルホニルクロリドは、R.J.Cremlyn他がAust.J.Chem.,1979,32,445.52に記載した方法によって生成した。
実施例114〜120の化合物は、適当なアルキル、アシル、スルホニル、ホスフィニルまたはイソシアナート誘導体を使用し、実施例42〜61に記載の方法を用いて調製する。
実施例129〜141の化合物は、先ず適当な第一級アミン誘導体を、S.Krishnamurthy他がTetrahedron Lett.1983,23（33）,3315に記載した方法でモノ−メチル化し、次いで適切なアルキル、アシル、スルホニル、ホスフィニルまたはイソシアナート誘導体を、実施例42〜61に記載の方法で加えて調製する。
実施例142〜148の化合物は、15aのメシラートにシアン化物を添加した後、相当する遊離アミンに還元し、適当なアルキル、アシル、スルホニル、またはホスフィニル誘導体で処理して調製する。
実施例149〜152の化合物は、適当に官能化された４−ケトピペコリン酸を、J.P.Obrecht他がOrganic Synthesis,1992,200に記載した方法でケタール形成あるいは還元して、および／または求核的置換して調製する。
実施例153〜161の化合物は、実施例68に記載の方法で調製する。
実施例162〜170の化合物は、実施例65に記載の方法で調製する。
実施例171〜172の化合物は、43cのタイプの第一級アミンを５−ブロモバレリルクロリドでアシル化し、次いで塩基による環閉鎖の促進およびヒドロキサム酸の形成により調製する。
実施例173〜181の化合物は、25aのタイプのケトンを、標準的なケタール化法によりケタール化して調製する。
これらの実施例は、当業者に、本発明を実施するための十分な指針を提供するためのものであり、本発明を何ら限定するものではない。
組成物および使用法の実施例
本発明の化合物は、軽度の疾病その他の治療用組成物の生成に有効である。下記の組成物および方法の実施例は、本発明を限定するものではなく、当業者に、本発明の化合物、組成物の生成法ならびに本発明の化合物、組成物および方法の使用法についての指針を提供するものである。いずれの場合も、式（Ｉ）の化合物は以下に例示する化合物と置換することができ、それによって類似の結果が得られる。
例示した使用方法も本発明を限定するものではなく、当業者に、本発明の化合物、組成物および方法について、それらを使用するための指標を提供するものである。当業者であれば、これらの実施例は指針を提供するものであって、病状や患者によって変更してもよいことは理解できる。
実施例Ａ
本発明による経口投与を目的とした錠剤組成物は、下記の成分を含むように生成される。
成  分 量
実施例９の化合物                           15.mg
ラクトース                                120.mg
トウモロコシデンプン                       70.mg
滑石                                        4.mg
ステアリン酸マグネシウム                    1.mg
（式（Ｉ）の構造を有するその他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得られる。）
慢性関節リウマチに罹患している、体重60kg（132ポンド）のヒトの女性対象を、本発明の方法で治療する。具体的には、前記対象に２年間、１日３錠の療法で経口投与する。
治療期間の終りに患者を検査した結果、炎症が軽減していること、および随伴性疼痛が見られず運動性が改善されていることが判明した。
実施例Ｂ
本発明による経口投与を目的としたカプセル剤は、下記の成分を含むように生成される。
成  分 量（％w/w）
実施例３の化合物                            15％
ポリエチレングリコール                      85％
（式（Ｉ）の構造を有するその他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得られる。）
骨関節炎に罹患している、体重90kg（198ポンド）のヒトの男性対象を、本発明の方法で治療する。具体的には、前記対象に５年間、実施例３の化合物を70mg含有するカプセル剤を毎日投与する。
治療期間の終りに患者をオルソスコピー（orthoscopy）で検査した結果、関節軟骨のびらん／原線維化が進行していないことが判明した。
実施例Ｃ
本発明による局所投与を目的とした塩類をベースとした組成物は、下記の成分を含むように生成される。
成  分 量（％w/w）
実施例13の化合物                            ５％
ポリビニルアルコール                        15％
塩類                                        80％
（式（Ｉ）の構造を有するその他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得られる。）
深い角膜剥離を負った患者の各眼に、この滴剤を１日２回適用する。治癒速度が速まり、視力の後遺症もなかった。
実施例Ｄ
本発明による局所投与を目的とした局所組成物は、下記の成分を含むように生成される。
成  分 組成（％w/v）
実施例３の化合物                           0.20
塩化ベンズアルコニウム                     0.02
チメロサール                               0.002
ｄ−ソルビトール                           5.00
グリシン                                   0.35
芳香薬                                     0.075
精製水                                  適  量
総計＝                                   100.00
（式（Ｉ）の構造を有するその他の化合物のいずれを使用しても、実質的に同様の結果が得られる。）
化学的熱傷に罹患している患者に、包帯交換のたび（１日２回）にこの組成物を塗布する。瘢痕は実質的に縮小する。
実施例Ｅ
本発明による吸入エアゾール組成物は、下記の成分を含むように生成される。
成  分 組成（％w/v）
実施例２の化合物                             5.0
アルコール                                  33.0
アスコルビン酸                               0.1
メントール                                   0.1
サッカリンナトリウム                         0.2
噴射剤（F12、F114）                       適  量
総計＝                                     100.0
（式（Ｉ）の構造を有するその他の化合物のいずれを使用しても、実質的に同様の結果が得られる。）
喘息患者が吸引を行うと同時に、その口内に、ポンプアクチュエータで0.01mLを噴霧する。喘息症状は軽減する。
実施例Ｆ
本発明の、眼の局所組成物は、下記の成分を含むように生成される。
成  分 組成（％w/v）
実施例５の化合物                            0.10
塩化ベンズアルコニウム                      0.01
EDTA                                        0.05
ヒドロキシエチルセルロース（NATROSOL M）    0.50
メタ重亜硫酸ナトリウム                      0.10
塩化ナトリウム（0.9％）                   適  量
総計＝                                     100.0
（式（Ｉ）の構造を有するその他の化合物のいずれを使用しても、実質的に同様の結果が得られる。）
角膜の潰瘍を患っている、体重90kg（198ポンド）のヒトの男性対象を、本発明の方法で治療する。具体的には、前記対象の疾患のある眼に、２カ月間にわたり実施例５の化合物を10mg含有する塩液剤を１日２回投与する。
実施例Ｇ
非経口投与を目的とした組成物は、下記の成分を含むように生成される。
成  分 量
実施例４の化合物                   100mg/1ml担体
担体
下記の物質を含有するクエン酸ナトリウム緩衝液（担体の重量％）：
レシチン                                  0.48％
カルボキシメチルセルロース                0.53
ポビドン                                  0.50
メチルパラベン                            0.11
プロピルパラベン                          0.011
前記成分を混合し懸濁剤とする。この懸濁剤約2.0mlを、転移前腫瘍があるヒトの対象に、注射によって投与する。注射部位は腫瘍の近位である。この用量で１日２回、30日間投与する。30日後、この疾病の症状がひき、用量を徐々に減らしても患者の安定状態は維持される。
（式Ｉの構造を有するその他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得られる。）
実施例Ｈ
以下のようなうがい薬組成物を調製する。
成分                                     ％w/v
実施例１の化合物                            3.00
SDA40アルコール                             8.00
芳香剤                                      0.08
乳化剤                                      0.08
フッ化ナトリウム                            0.05
グリセリン                                 10.00
甘味剤                                      0.02
安息香酸                                    0.05
水酸化ナトリウム                            0.20
染料                                        0.04
水                             収支100％となる量
歯周病の患者がこのうがい薬を1mlずつ１日３回使用すると、口腔変性の進行が予防される。
（式Ｉの構造を有するその他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得られる。）
実施例Ｉ
以下のようなトローチ剤組成物を調製する。
成分                                       ％w/v
実施例３の化合物                            0.01
ソルビトール                               17.50
マンニトール                               17.50
デンプン                                   13.60
甘味剤                                      1.20
芳香剤                                     11.70
染料                                        0.10
コーンシロップ                 収支100％となる量
患者はこのトローチ剤を使用して、上顎骨のインプラントのゆるみを予防する。（式Ｉの構造を有するその他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得られる。）
実施例Ｊ
チューインガム組成物
成分                                     w/v％
実施例１の化合物                            0.03
ソルビトール結晶                           38.44
Paloja−Ｔゴムベース＊                     20.00
ソルビトール（70％水溶液）                 22.00
マンニトール                               10.00
グリセリン                                  7.56
芳香剤                                      1.00
患者はこのガムを噛んで、義歯のゆるみを予防する。
（式Ｉの構造を有するその他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得られる。）
実施例Ｋ
成  分 w/v％
実施例25の化合物                         4.0
USP（米国薬局方）水                     50.656
メチルパラベン                           0.05
プロピルパラベン                         0.01
キサンタンゴム                           0.12
グアーゴム                               0.09
炭酸カルシウム                          12.38
消泡剤                                   1.27
スクロース                              15.0
ソルビトール                            11.00
グリセリン                               5.0
ベンジルアルコール                       0.2
クエン酸                                 0.15
冷却剤                                   0.00888
芳香剤                                   0.0645
着色剤                                   0.0014
組成物は、先ず、グリセリン80kgとベンジルアルコール全量を混ぜて65℃まで加熱し、次いで、メチルパラベン、プロピルパラベン、水、キサンタンゴムおよびグアーゴムをゆっくり加え、一緒に混ぜて調製する。これらの成分を、Silversonインラインミキサで約12分間混合する。次いで、下記の成分、すなわち残りのグリセリン、ソルビトール、消泡剤Ｃ、炭酸カルシウム、クエン酸およびスクロースをこの順番でゆっくり添加する。別に芳香剤と冷却剤を組み合せておき、その他の成分にゆっくり添加する。約40分間混合する。
患者はこの製剤を服用し、大腸炎の再燃を予防する。
本明細書に記載の参考文献を引用することで、本明細書の一部に組み込む。
本発明を個々の実施形態について述べてきたが、その精神および範囲から逸脱することなく、本発明に様々な変更および修正を加えることができることは、当業者には明らかであろう。本発明の範囲内にあるこのような修正はすべて、添付の請求の範囲内で行うものとする。