(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0003545338.tif 000005
〔式中、
Ｒ1及びＲ3は、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニルを表し、
Ｒ2は、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボニルアミノ又はジ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボニルアミノを表し、
Ｒ4は、Ｒ8ＸＯＮ（Ｒ7）ＣＯＣＨ2−を表し、
Ｒ5及びＲ6は、それぞれ個々に、水素又はＣ1−Ｃ6−アルコキシを表し、
Ｒ7は、水素又はＣ1−Ｃ6−アルキルを表し、
Ｘは、原子価結合、Ｃ1−Ｃ6−アルキレン、カルボニル又はカルボニルＣ1−Ｃ6−アルキレンを表し、
Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル（これは、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ及びジＣ1−Ｃ6−アルキルアミノから選択される、１個以上の同一であるか又は異なる置換基を担持してもよい）、２，２−ジ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル−１，３−ジオキソラン−４−イル又はＰＯ（ＯＲ13)(ＯＲ14）を表し、そして、Ｘが、原子価結合以外を表すとき、Ｒ8はまた、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ又はＮＲ9Ｒ10も表し、
Ｒ9及びＲ10は、それぞれ個々に、水素若しくはＣ1−Ｃ6−アルキル（これは、ヒドロキシ及びＣ1−Ｃ6−アルコキシから選択される、１個以上の同一であるか又は異なる置換基を担持してもよい）を表すか、又はＲ9及びＲ10は、これらが結合している窒素原子と一緒に、複素環（これは、場合により窒素又は酸素で中断されており、かつＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、オキソ、カルボキシ、アミノカルボニル又はＣ1−Ｃ6−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、かつベンゾイド環と縮合してもよい）を形成し、そして
Ｒ13及びＲ14は、それぞれ個々に、水素又はＣ1−Ｃ6−アルキルを表す〕で示されるアズレン誘導体、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは、生理学的に適合性の塩。
【請求項２】
Ｒ1及び／又はＲ3が、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニルを表し、Ｒ2が、アミノを表し、Ｒ5及びＲ6が、水素を表し、Ｒ7が、水素又はメチルを表し、Ｘが、カルボニルメチレン、エチレン又は原子価結合を表し、Ｒ8が、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルを表すか、又はＸが、原子価結合以外を表すとき、ヒドロキシ、エトキシ又はＮＲ9Ｒ10も表し、ここで、Ｒ9及びＲ10は、それぞれ個々に、メトキシエチル、メチル若しくはヒドロキシエチルを表すか、又はＲ9及びＲ10は、窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリン環を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
２−アミノ−６−｛〔２−オキソ−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−２−メトキシエチル−アミノ）−エトキシカルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
２−アミノ−６−｛〔２−（モルホリン−１−イル）−エトキシカルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチルである、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
２−アミノ−６−｛〔（４−メチル−ピペラジノ）−カルボニルオキシ−カルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチルである、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
２−アミノ−６−〔（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エトキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル、
２−アミノ−６−〔（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル、
２−アミノ−６−〔（２−オキソ−２−モルホリン−４−イル−エトキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル、
２−アミノ−６−〔（２−オキソ−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−エトキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル、
２−アミノ−６−〔（２−オキソ−２−エトキシ−エトキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル、
２−アミノ−６−〔（２−ヒドロキシ−エトキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル、
２−アミノ−６−〔（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル−メトキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル、
２−アミノ−６−〔（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル、
２−アミノ−６−〔（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル、
２−アミノ−６−｛〔２−オキソ−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−２−ヒドロキシエチル−アミノ）−エトキシカルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル、
２−アミノ−６−｛〔（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−カルボニルオキシ−カルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル、
２−アミノ−６−｛〔２−オキソ−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−２−メトキシエチル−アミノ）−Ｎ−メチル−エトキシカルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル、
２−アミノ−６−〔（２−ピペリジン−１−イル−エトキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル、
２−アミノ−６−〔（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル、
２−アミノ−６−〔（ジエトキシ−ホスホリルメトキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル、
２−アミノ−６−（ホスホノメトキシカルバモイル−メチル）−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル、及び
２−アミノ−６−〔（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−Ｎ−メチル−エトキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチルから選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
２−アミノ−６−〔（２−アミノ−２−オキソ−エトキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル、
２−アミノ−６−｛〔３−（Ｎ，Ｎ−ビス−２−メトキシエチル−アミノ）−プロポキシカルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル、
２−アミノ−６−｛〔（３−オキソ−３−エトキシ）−２−プロポキシカルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル、
２−アミノ−６−｛〔（３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシカルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル、
２−アミノ−６−〔（３−ジエチルアミノ−プロポキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル、
２−アミノ−６−｛〔（３−アミノ−３−オキソ）−２−プロポキシカルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル、
２−アミノ−６−｛〔（２−メチルアミノ−２−オキソ）−エトキシカルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル、
２−アミノ−６−｛〔（２−エチルアミノ−２−オキソ）−エトキシカルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル、
２−アミノ−６−｛〔（２−ｎ−ブチルアミノ−２−オキソ）−エトキシカルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル、
２−アミノ−６−｛〔（Ｎ−メチルアミノ）−カルボニルオキシ−カルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル、
２−アミノ−６−｛〔（Ｎ−ｎ−ブチルアミノ）−カルボニルオキシ−カルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル、
２−アミノ−６−｛〔（１−モルホリノ）−カルボニルオキシ−カルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル、
２−アミノ−６−｛〔（４−アミノ−ブチルアミノ）−カルボニルオキシ−カルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル、及び
２−アミノ−６−〔（エトキシカルボニルオキシ−カルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチルから選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項８】
薬剤学的に活性な物質としての使用のための、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
炎症性疾患の処置用の、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、
式（Ｉ）〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6は、請求項１〜７のいずれか１項におけるのと同義であり、そしてＲ4は、ＨＯＮ（Ｒ7）ＣＯＣＨ2−（ここで、Ｒ7は、請求項１〜７のいずれか１項におけるのと同義である）を表す〕の化合物、又はそのアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属塩を、Ｒ8−Ｘ−Ｙ〔式中、Ｘ及びＲ8は、請求項１〜７のいずれか１項におけるのと同義であり、Ｙは、アルキル化又はアシル化反応において離脱基として関与する残基、無機基又はアルコール性ヒドロキシ基を表す〕の化合物と反応させること、
そして次に、必要に応じて、得られた式（Ｉ）の化合物を、請求項１〜７のいずれか１項に定義される異なる式（Ｉ）の化合物に変換し、かつ、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を、薬理学的に適合性の塩に変換すること、
を特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、
式（Ｉ）〔式中、Ｒ4は、カルボキシメチル又はそこから誘導される反応性基を表す〕の化合物を、化合物：Ｒ8ＸＯＮ（Ｒ7）Ｈ〔式中、Ｘ、Ｒ7及びＲ8は、請求項１〜７のいずれか１項におけるのと同義である〕と反応させること、
そして次に、必要に応じて、得られた式（Ｉ）の化合物を、請求項１〜７のいずれか１項に定義される異なる式（Ｉ）の化合物に変換し、かつ、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を、薬理学的に適合性の塩に変換すること、
を特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物、及び治療上不活性な担体を含む、薬剤調製物。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物、及び治療上不活性な担体を含む、炎症性疾患の処置及び予防のための、薬剤調製物。
【請求項１４】
請求項１０又は１１記載の方法により製造される、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
炎症性疾患の処置及び予防用の医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の薬効成分としての使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化２】
0003545338.tif 000002
【０００３】
〔式中、
Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、１〜１５個の炭素原子を含む、直鎖若しくは分枝鎖の、飽和若しくは不飽和の脂肪族基（これは、１個以上の置換基を担持してもよい）；アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルメルカプト、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルメルカプト、アルキニルオキシ、アルキニルメルカプト、アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、カルボキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルケニルオキシカルボニルアルキル、アルキニルオキシカルボニルアルキル、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル若しくはアジド基；又はフェニル若しくはフェニルカルボニル（これらは、１個以上の同一であるか又は異なる置換基を担持してもよい）、７〜１５個のＣ原子を含む、単環、二環若しくは三環の炭素環基、又は単環、二環若しくは三環の複素環系を表し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、１〜１５個の炭素原子を含む、直鎖若しくは分枝鎖の、飽和若しくは不飽和の脂肪族基（これは、１個以上の置換基を担持してもよい）；アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルメルカプト、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルメルカプト、アルキニルオキシ、アルキニルメルカプト、アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、カルボキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルケニルオキシカルボニルアルキル、アルキニルオキシカルボニルアルキル、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル若しくはアジド基；又はフェニル若しくはフェニルカルボニル（これらは、１個以上の同一であるか又は異なる置換基を担持してもよい）、７〜１５個のＣ原子を含む、単環、二環若しくは三環の炭素環基、又は単環、二環若しくは三環の複素環系を表し、
Ｒ４は、Ｒ８ＸＯＮ（Ｒ７）ＣＯＣＨ２−を表し、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ個々に、水素、１〜１５個の炭素原子を含む、直鎖若しくは分枝の、飽和若しくは不飽和の脂肪族基（これは、１個以上の置換基を担持してもよい）、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルメルカプト、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルメルカプト、アルキニルオキシ、アルキニルメルカプト、アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、カルボキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルケニルオキシカルボニルアルキル、アルキニルオキシカルボニルアルキル、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル若しくはアジド基；又はフェニル若しくはフェニルカルボニル（これらは、１個以上の同一であるか又は異なる置換基を担持してもよい）、７〜１５個のＣ原子を含む、単環、二環若しくは三環の炭素環基、又は単環、二環若しくは三環の複素環系を表し、
Ｒ７は、水素又はアルキルを表し、
Ｘは、原子価結合、アルキレン、カルボニル又はカルボニルアルキレンを表し、
Ｒ８は、アルキル（これは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから選択される、１個以上の同一であるか又は異なる置換基を担持してもよい）、１，３−ジオキソラン−４−イル（場合により２位でモノ−又はジ置換されている）、ＰＯ（Ｒ１１）（Ｒ１２）又はＰＯ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）を表し、そして、Ｘが、原子価結合以外を表すとき、Ｒ８はまた、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルカノイルオキシアルキル、カルボキシビニル、場合により置換されているアミノアルカノイルオキシ、アミノアルキルフェニル若しくはアミノアルキルベンゾイルオキシ、アルカノイルオキシアルコキシ又はＮＲ９Ｒ１０も表し、
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ個々に、水素若しくはアルキル（これは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから選択される、１個以上の同一であるか又は異なる置換基を担持してもよい）を表すか、又はＲ９は、水素を表し、かつＲ１０は、ヒドロキシ、イミダゾリン−２−イル若しくはテトラゾール−５−イルを表すか、又はＲ９及びＲ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒に、複素環（これは、場合により窒素又は酸素で中断されており、かつアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシ、アミノカルボニル又はアルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、かつベンゾイド（ｂｅｎｚｏｉｄ）環と縮合してもよい）を形成し、
Ｒ１１及びＲ１２は、同一であるか又は異なり、かつアルキルを表し、そして
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ個々に、水素又はアルキルを表す〕で示される新規なアズレン誘導体、並びにその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及び生理学的に適合性の塩又はエステル、及びインビボで加水分解若しくは代謝されて式（Ｉ）の化合物になる物質に関する。
【０００４】
本発明はまた、上記化合物の製造方法、このような化合物を含む医薬、及び医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。
【０００５】
驚くべきことに、一般式（Ｉ）の化合物は、経口的に活性な金属タンパク質インヒビターである。金属タンパク質は、多くの生理学的及び病態生理学的プロセスにおいて重要な役割を演じる。よって金属タンパク質は、これらの基質に応じて種々の群に分割される。多くの金属タンパク質は、タンパク質を加水分解する（金属プロテアーゼ）が、一方他のものは、エステル基を切断する（例えば、ホスホジエステラーゼ）。金属プロテアーゼの例は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）及び中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ、ＥＣ３．４．２４．１１）であり、そしてこれらは、一連の血圧調節ペプチド（例えば、アンギオテンシンＩ及びＡＮＦ（心房性ナトリウム排泄増加因子））の代謝に関係する。ＡＣＥは、血圧低下性アンギオテンシンＩＩへのアンギオテンシンＩの切断を触媒する。ＮＥＰは、血管拡張ペプチドのＡＮＦの分解に関与している。エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）は、内因性の不活性な巨大エンドセリンを、有効な血管収縮物質のエンドセリン−１（２１個のアミノ酸からなるペプチド）に切断する。これらの酵素の阻害は、高血圧、心不全、腎不全及び卒中の処置に治療上重要な意義を有する。ＢＭＰ−１（骨形成タンパク質１）は、線維性コラーゲンへのプロコラーゲンの変換において、ある役割を演じる金属プロテアーゼとして認識されてきた。この酵素のインヒビターは、線維症及び硬化性プロセスの処置に適しており、かつまた創傷の治癒における瘢痕形成に有利に影響しうる（Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １９９６， ９３， ５１２７， Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９６， ２７１， ３６０）。
【０００６】
ＡＣＥインヒビターは既に治療上使用されているが（例えば、カプトプリル、エナラプリル、Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔ． １９９６， ６， １１４７）、ＮＥＰ及びＥＣＥ（参考文献：ＮＥＰ：Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ． １９９３， ４５， ８７；ＥＣＥ：Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． １９９６， ６， ２３１７、ホスホラミド型インヒビターの参考文献）のような金属プロテアーゼについては、有害な副作用がなく、かつ経口的に利用可能な臨床的に有用な活性物質は知られていない。これまでのところ、ＢＭＰ−１に対する低分子量インヒビターは知られていない。
【０００７】
マトリックス金属プロテアーゼ（ＭＭＰ）は、金属プロテアーゼの一群を代表する。種々の群の金属プロテアーゼが知られている。このような１つの群は、マトリックス金属プロテアーゼ（ＭＭＰ）として知られている。正常組織では、細胞外マトリックスの合成と分解の間に平衡が存在する。細胞外マトリックスは、少なくとも３群のプロテアーゼ、即ちコラゲナーゼ、ゼラチナーゼ及びストロムライシンにより合成される。通常は、例えば、α２−マクログロブリン及びＴＩＭＰ（金属プロテアーゼの組織インヒビター）のような、これらの酵素の特異的インヒビターは、細胞外マトリックスの過剰な分解が起こらないようにする。関連する群のプロテアーゼは、アダマライシン（ａｄａｍａｌｙｓｉｎ）を含み、これらの最も顕著なメンバーは、ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）である（Ｍｏｓｓら， Ｎａｔｕｒｅ １９９６， ３８５， ７３３）。
【０００８】
少なくとも１１個の異なるが、極めて一致するマトリックス金属プロテアーゼ、とりわけ間質繊維芽細胞コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１、ＨＦＣ）、好中球コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８、ＨＮＣ）、２つのゼラチナーゼ、ストロムライシン（例えば、ＨＳＬ−１）及びマトリライシン（ｍａｔｒｉｌｙｓｉｎ）が性状解析されてきた（Ｂｉｒｋｅｄａｌ−Ｈａｎｓｅｎ， Ｈ．， Ｍｏｏｒｅ， Ｗ．Ｇ．Ｉ．， Ｂｏｄｄｅｎ， Ｍ．Ｋ．， Ｗｉｎｄｓｏｒ， Ｌ．Ｊ．， Ｂｉｒｋｅｄａｈｌ−Ｈａｎｓｅｎ， Ｂ．， ＤｅＣａｒｌｏ， Ａ．， Ｅｎｇｌｅｒ， Ｊ．Ａ．， Ｃｒｉｔ． Ｒｅｖ． Ｏｒａｌ Ｂｉｏｌ． Ｍｅｄ． １９９３， ４， １９７−２５０）。これらのプロテイナーゼは、一連の構造及び機能上の性質を共有するが、その基質特異性が異なる。ＨＮＣとＨＦＣだけが、Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ型の未変性の三重らせんコラーゲンを切断する。これによって、元の長さの３／４及び１／４の断片が生じる。このコラーゲンの融点は、この分解により低下する。続いて、他のマトリックス分解酵素によって攻撃されることがある。
【０００９】
これらのマトリックスの制御されない過剰な分解は、例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、多発性硬化症、腫瘍転移、角膜潰瘍、炎症性プロセス及び骨と歯の種々の疾患のような、これら自体が現れる多くの病状に典型的である。
【００１０】
これらの病気の病因は、金属プロテイナーゼインヒビターの投与により正の作用を受けるはずである。このような化合物の幾つかは、文献に見い出されよう（総説は、例えば、Ｎｉｇｅｌ Ｒ．Ａ．， Ｂｅｅｌｅｙら， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ １９９４， ４（１）， ７に見い出される）。これらは主として、亜鉛結合基としてヒドロキサム酸、チオール又はホスフィン残基を有するペプチドである（とりわけ例えば、グリコメド（Ｇｌｙｃｏｍｅｄ）のＷＯ−Ａ−９２０９５６３、ホフマンラロシュ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）のＥＰ−Ａ−４９７１９２、セルテック（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）のＷＯ−Ａ−４８９５７７、ビーチャム（Ｂｅｅｃｈａｍ）のＥＰ−Ａ−３２０１１８、サール（Ｓｅａｒｌｅ）のＵＳ−Ａ−４５９５７００）。
【００１１】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、細胞内の調節作用をする環状ヌクレオチド（ｃＡＭＰ又はＣＧＭＰ）を不活性なモノヌクレオチドに加水分解するタンパク質の一群である。ＰＤＥイソ酵素の分布は、個々の型の細胞において異なっている。即ち、このイソフォームは、単球／マクロファージ（プロ炎症性腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）の大部分を合成する細胞）においてかなり顕著である。触媒中心の亜鉛結合ドメインは、この酵素について検出されており、更には、その活性が２価カチオンに依存性であり（Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． １９９４， ２６９， ２２４７７）、ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）は、ＰＤＥ４を阻害し、そのためインビトロ及びインビボでＴＮＦαの合成の阻害を引き起こす（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９８， ４１， ２６６）。しかし、ロリプラムの更なる開発は、強い副作用により一気に崩壊した（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｏｘｉｃｏｌ． １９９６， ７８， ４４）。選択的活性プロフィールに基づく改善した適合性を有する、ＰＤＥ−インヒビターは、ＴＮＦα合成のインヒビターとして大きな役割を演じうる。更には、ＰＤＥは、細胞内ｃＡＭＰを増大させることによって、気管支の平滑筋組織を拡張しうるため、例えば、テオフィリンによる喘息の処置に治療的に利用される。
【００１２】
腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）は、多数の病気において病因としての重要性を有するプロ炎症性サイトカインである。臨床的には、ＴＮＦαに対する中和抗体が、慢性関節リウマチの患者における症候の迅速かつ明白な改善を引き起こすことは、Ｅｌｌｉｏｔら（Ｌａｎｃｅｔ １９９４， ３４４， １１０５−１１１０）による多施設ランダム化二重盲検試験において証明されている。一方、Ｄｕｌｌｅｍｅｎら（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １９９５， １０９， １２９−１３５）により、臨床的データが公表されており、これは、クローン病の患者におけるそのような抗体の治療活性を証明している。
【００１３】
更には、動物実験において、ロリプラムは、同様にＴＮＦαの合成をブロックするが、多発性硬化症の動物モデルにおいて非常に良好な活性を有することが証明されている。更に別のＴＮＦα阻害性物質であるサリドマイドは、慢性移植片対宿主疾患の処置のために、結節ライの及びエリテマトーデスの患者の処置において、臨床的に使用されてきた。更に、この物質は、ＨＩＶの増殖を抑制することが示されてきた。
【００１４】
ＴＮＦαは、以下の症状：変形性関節疾患、慢性関節リウマチ、炎症、アレルギー、ＡＲＤＳ、喘息、心筋梗塞、慢性心不全、ＨＩＶ感染症、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、皮膚炎、放射線角化症（ａｃｔｉｎｏｋｅｒａｔｏｓｅｓ）、脈管炎、敗血症ショック、移植拒絶、多発性硬化症、潰瘍、糖尿病、慢性移植片対宿主疾患、ライ及び他の感染性疾患、エリテマトーデス、歯周炎、及び他の病気の症例において直接の病因的な重要性を有すると考えられる。
【００１５】
モノクローナル抗ＴＮＦα抗体の臨床的使用は、非経口でのみ奏功しうる。この医薬は、製造コストが高くつき、かつ複雑な流通管理（冷蔵ネットワーク、貯蔵、使用期限など）を必要とする。更に、２回〜４回の注射を受けた患者の５０％で、中和ＨＡＣＡ（ヒト抗キメラ抗体）の出現が立証された。これは、障害のない時期がどんどん短くなることを意味する。抗ＴＮＦα治療成分としてのロリプラムの開発は、その催吐性により不利になっている。サリドマイドの催奇形性副作用及び弱いＴＮＦα遮断性は、同様にこの物質の臨床的開発における問題になると考えられる。
【００１６】
上述のように、一般式（Ｉ）の化合物は、経口的に利用可能な金属タンパク質のインヒビターである。これらは、ＴＮＦα合成を阻害するが、このことは、対応する症候の症例における抗炎症活性の阻害を意味する。ＴＮＦα合成阻害は、以下の実験手順により、インビトロだけでなくインビボでも証明された：
【００１７】
インビトロ実験手順
ＴＮＦα合成測定法
ヒト白血球は、フィコール勾配にかけたヘパリン添加全血から入手し、処方添加物を含むＲＰＭＩ  １６４０培地で洗浄して、１×１０６個細胞／ｍｌの細胞数まで同じ培地で調整した。１０倍濃度の試験すべき物質２０μｌ、４μｇ／ｍｌのＬＰＳ溶液２０μｌ及び調整細胞懸濁液１６０μｌを、９６ウェル培養プレートの個々のウェル中で３７℃で２時間インキュベートした。実験は、二重測定で行った。インキュベーション後、プレートは注意深く振盪及び遠心分離した。各５０μｌの２つの試料を、ＴＮＦαの分析のために清澄な培養上清から取り出した。
【００１８】
酵素免疫測定法による細胞上清中のＴＮＦαの分析
ヌンク−マキシソルブ（Ｎｕｎｃ−Ｍａｘｉｓｏｒｂ）プレートを、マウス抗ヒトＴＮＦα抗体（１μｇ／ｍｌ、５０μｌ／ウェル、ディアノヴァ／ファーミンゲン（Ｄｉａｎｏｖａ／Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）１８６３１Ｄ、炭酸緩衝液、ｐＨ９．５）でコーティングして、自由結合能を、ゼラチン−及び血清アルブミン−含有ブロッキング緩衝液で飽和させた。プレートを洗浄後、二重測定で各ケースでアナライト２５μｌ、更には各プレートに一連の標準濃度をピペットで入れた。アナライトの検出のために、ビオチン化マウス抗ヒトＴＮＦα抗体（４μｌ／ｍｌ  ２５μｌ／ウェル、ディアノヴァ／ファーミンゲン（Ｄｉａｎｏｖａ／Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）１８６４２Ｄ、ブロッキング緩衝液）２５μｌを加え、プレートを室温で２時間振盪した。洗浄後、インキュベーションは、ストレプトアビジン−アルカリホスファターゼ結合体（５０μｌ／ウェル）と共に、そして最後にリン酸４−ニトロフェニルと共に行い、そして評価は光度計で行った。測定試料の濃度は、同時測定の標準濃度からの検量線に基づくコンピュータプログラムを用いて測定した。
【００１９】
ＩＣ５０の決定
個々の試料の阻害百分率は、測定試料について得られたＴＮＦα濃度を非阻害試料と比較することにより計算した。ＩＣ５０は、インヒビター値の濃度相関からコンピュータにより測定した。
【００２０】
インビボ実験手順
Ｄ−ガラクトサミン（ＤＧａｌＮ）７００ｍｇ／ｋｇ及びリポ多糖類（ＬＰＳ）７０μｇ／ｋｇの腹腔内注射の１５分前に、指示試験物質をＮＭＲＩマウスに腹腔内又は経口投与した。ＤＧａｌＮ／ＬＰＳの注射の９０分後、マウスから採血して、そこから得られる血清を酵素免疫測定法（ＥＩＡ）によるＴＮＦの分析のために凍結乾燥した。ＥＩＡは、上述のものと同様に行った。しかし抗マウスＴＮＦα抗体を使用した。
【００２１】
結果：
【００２２】
【表１】
0003545338.tif 000003
【００２３】
本発明の目的である一般式（Ｉ）の化合物は、更に詳細に以下に記載される。本発明は、一般式（Ｉ）：
【００２４】
【化３】
0003545338.tif 000004
【００２５】
〔式中、Ｒ１及びＲ３は、それぞれ個々に、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、１〜１５個の炭素原子を含む、直鎖若しくは分枝鎖の、飽和若しくは不飽和の脂肪族基（これは、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルメルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルメルカプト、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルメルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ及びフェニルから選択される、１個以上の置換基を担持してもよい）、
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルメルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルメルカプト、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルメルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル又はアジド基、
フェニル若しくはフェニルカルボニル（これらは、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルメルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルメルカプト、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルメルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ、カルボキシ及びフェニルから選択される、１個以上の同一であるか又は異なる置換基を担持してもよい）、又は
７〜１５個のＣ原子を含む、単環、二環若しくは三環の炭素環基、又は単環、二環若しくは三環の複素環系（不飽和又は芳香族の炭素環及び複素環は、場合により部分的又は完全に水素化されている）を表し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、１〜１５個の炭素原子を含む、直鎖若しくは分枝鎖の、飽和若しくは不飽和の脂肪族基（これは、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルメルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルメルカプト、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルメルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ及びフェニルから選択される、１個以上の置換基を担持してもよい）、
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルメルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルメルカプト、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルメルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル又はアジド基、
フェニル若しくはフェニルカルボニル（これらは、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルメルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルメルカプト、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルメルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ、カルボキシ及びフェニルから選択される、１個以上の同一であるか又は異なる置換基を担持してもよい）、又は
７〜１５個のＣ原子を含む、単環、二環若しくは三環の炭素環基、又は単環、二環若しくは三環の複素環系（不飽和又は芳香族の炭素環及び複素環は、場合により部分的又は完全に水素化されている）を表し、
Ｒ４は、Ｒ８ＸＯＮ（Ｒ７）ＣＯＣＨ２−を表し、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ個々に、水素、１〜１５個の炭素原子を含む、直鎖若しくは分枝鎖の、飽和若しくは不飽和の脂肪族基（これは、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルメルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルメルカプト、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルメルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ及びフェニルから選択される、１個以上の置換基を担持してもよい）、
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルメルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルメルカプト、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルメルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル又はアジド基、
フェニル若しくはフェニルカルボニル（これらは、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルメルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルメルカプト、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルメルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ、カルボキシ及びフェニルから選択される、１個以上の同一であるか又は異なる置換基を担持してもよい）、又は
７〜１５個のＣ原子を含む、単環、二環若しくは三環の炭素環基、又は単環、二環若しくは三環の複素環系（不飽和又は芳香族の炭素環及び複素環は、場合により部分的又は完全に水素化されている）を表し、
Ｒ７は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｘは、原子価結合、Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、カルボニル又はＣ１−Ｃ６−カルボニルアルキレンを表し、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（これは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ及びジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノから選択される、１個以上の置換基を担持してもよい）、１，３−ジオキソラン−４−イル（場合により２位でモノ−又はジ置換されている）、ＰＯ（Ｒ１１）（Ｒ１２）又はＰＯ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）を表し、そしてＸが、原子価結合以外を表すとき、Ｒ８はまた、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、カルボキシビニル、場合によりＮ−置換されたアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルカノイルオキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルフェニル若しくはアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルベンゾイル基、Ｃ１−Ｃ６−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ及びＮＲ９Ｒ１０も表し、
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ個々に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（これは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ及びジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノから選択される、１個以上の同一であるか又は異なる置換基を担持してもよい）を表すか、又はＲ９は、水素を表し、かつＲ１０は、ヒドロキシ、イミダゾリン−２−イル若しくはテトラゾール−５−イルを表すか、又はＲ９及びＲ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒に、複素環（場合により窒素又は酸素で中断されており、かつＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、オキソ、カルボキシ、アミノカルボニル又はＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、かつベンゾイド（ｂｅｎｚｏｉｄ）環と縮合してもよい）を形成し、
Ｒ１１及びＲ１２は、同一であるか又は異なり、かつＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、そして
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ個々に、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルを表す〕で示される化合物、並びにその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及び生理学的に適合性の塩又はエステル、及びインビボで加水分解又は代謝されて式（Ｉ）の化合物になる物質に関する。
【００２６】
脂肪族基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルのような、１〜１５個、好ましくは１〜１０個の炭素原子を含む、直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル、アルケニル又はアルキニル基である。不飽和基は、例えば、ビニル、アリル、ジメチルアリル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、エチニル又はプロピニルである。
【００２７】
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルメルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルカノイルオキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−フェニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ベンゾイル、Ｃ１−Ｃ６−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ又はヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル中のＣ１−Ｃ６−アルキル基は、直鎖、分枝鎖又は環状基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−又はｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニルプロピル、エトキシカルボニルプロピル、カルボキシメトキシ、カルボキシエトキシ、カルボキシプロピルオキシ、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルエトキシ、プロポキシカルボニルメトキシ、メトキシカルボニルエトキシ、エトキシカルボニルエトキシ、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、メチルメルカプト、エチルメルカプト及びプロピルメルカプトを表す。
【００２８】
Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルメルカプト、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルメルカプト、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル中のＣ２−Ｃ６−アルケニル及びＣ２−Ｃ６−アルキニル基は、直鎖、分枝鎖又は環状基である。ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、エチニル、プロパルギル、ビニルオキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシ、アリルオキシカルボニル、プロパルギルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルエチル、アリルオキシカルボニルプロピル、プロパルギルオキシカルボニルメチル、プロパルギルオキシカルボニルエチル及びプロパルギルオキシカルボニルプロピルが好ましい。
【００２９】
７〜１５個のＣ原子を含む炭素環は、単環、二環又は三環式であってよく、かつ各環に５〜７個の炭素原子があってよい。この環は、芳香族であるか、又は部分的若しくは全体的に飽和していてもよい。ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、アセナフチレニル、ノルボルニル、アダマンチル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル又はＣ５−Ｃ８−シクロアルケニルが好ましい。更にこの炭素環は、１〜９個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和脂肪族基、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルメルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルメルカプト、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルメルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、カルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ及びフェニルから選択される、１〜３個の置換基を担持してもよい。
【００３０】
Ｃ１−Ｃ６−アルキレン及びＣ１−Ｃ６−アルキレンカルボニル中のアルキレン基は、例えば、メチレン、１，１−エチレン、１，２−エチレン、１，１−プロピレン、１，２−プロピレン、１，３−プロピレン、１，１−ブチレン、１，２−ブチレン、１，３−ブチレン、１，４−ブチレン、１，１−ペンチレン及び１，１−へキシレンである。
【００３１】
単環、二環又は三環の複素環系については、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ピロール、ピラゾール、ピペリジン、モルホリン、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、フラザン、フラン、チオフェン、インドール、キノリン、イソキノリン、クマロン、チオナフテン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、クロメン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、メチレンジオキシベンゼン、カルバゾール、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン又はプリン系のような、窒素、酸素又は硫黄のような１〜４個の同一であるか又は異なるヘテロ原子を含む、５〜７員環を有する、飽和又は不飽和環系（不飽和又は芳香族の炭素環及び複素環は、場合により部分的又は完全に水素化されている）を理解すべきである。更にこの複素環系は、１〜９個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和脂肪族基、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルメルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルメルカプト、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルメルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ及びフェニルから選択される、１個以上の同一であるか又は異なる置換基を担持してもよい。ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、４，５−ジヒドロイミダゾール、ピロール、イミダゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１Ｈ−アゼピン、３Ｈ−アゼピン、１，２−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、ピロリジノン、イミダゾリジノン、ピペリジノン、インドール、プリン、キノリン及びイソキノリンが好ましい。
【００３２】
一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ１及び／又はＲ３が、水素又はＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルを表し、Ｒ２が、水素、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノを表し、Ｒ５及びＲ６が、水素又はＣ１−Ｃ６−アルコキシを表し、Ｒ７が、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、Ｘが、原子価結合、Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、カルボニル又はＣ１−Ｃ６−カルボニルアルキレンを表し、Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（これは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ及びジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノから選択される、１個以上の同一であるか又は異なる置換基により置換されていてもよい）、２，２−ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−１，３−ジオキソラン−４−イル又はＰＯ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）を表し、そして、Ｘが、原子価結合以外を表すとき、Ｒ８はまた、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ又はＮＲ９Ｒ１０も表し、ここで、Ｒ９及びＲ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（これは、ヒドロキシ及びＣ１−Ｃ６−アルコキシから選択される、１個以上の同一であるか又は異なる置換基を担持してもよい）を表すか、又はＲ９及びＲ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒に、複素環（これは、場合により窒素又は酸素で中断されており、かつＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、オキソ、カルボキシ、アミノカルボニル又はＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、かつベンゾイド（ｂｅｎｚｏｉｄ）環と縮合してもよい）を形成し、そして
Ｒ１３及びＲ１４が、同一であるか又は異なり、かつ水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルを表す化合物である。
【００３３】
特に好ましい置換基は、Ｒ１及び／又はＲ３には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びｔ−ブトキシカルボニル、特にエトキシカルボニルであり、Ｒ２には、アミノであり、Ｒ５及びＲ６には、水素であり、Ｒ７には、水素又はメチルであり、Ｘには、カルボニルメチレン、エチレン又は原子価結合であり、Ｒ８には、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルであるか、又はＸが、原子価結合のほかのものを表すときはまたヒドロキシ、エトキシ若しくはＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ個々に、メトキシエチル、メチル若しくはヒドロキシエチルを表すか、又はＲ９及びＲ１０は、窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリン環を形成する）でもある。
【００３４】
一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に適合性の塩の下で、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、カプロン酸塩、オレイン酸塩、乳酸塩、又は１８個までの炭素原子を含むカルボン酸の塩、又はクエン酸塩、マロン酸塩及び酒石酸塩のようなジカルボン酸及びトリカルボン酸の塩、又は１０個までの炭素原子を含むアルカンスルホン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩、又はサリチル酸塩、又はトリフルオロ酢酸塩、又は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸若しくはリン酸の塩のような生理学に適合性の鉱酸の塩を理解すべきである。遊離カルボキシル基を有する式（Ｉ）の化合物はまた、生理学的に適合性の塩基との塩を形成することができる。このような塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム又はテトラメチルアンモニウム塩のような、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びアルキルアンモニウム塩がある。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物の純粋なエナンチオマーは、ラセミ体分割（光学活性な酸又は塩基との塩形成による）により、又は合成において光学活性な出発物質を使用することにより得ることができる。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は、溶媒和、特に水和してもよい。水和は、製造過程で行うことができるか、又は当初無水の式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として徐々に起こりうる。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物は、全ての通常の非毒性の薬剤学的に許容しうる担体物質、補助剤及び添加剤中の、液体若しくは固体剤型で、又はエーロゾルの剤型で、経口、経腸、非経口、局所、鼻内、経肺又は直腸内投与することができる。「非経口」という用語は、皮下、静脈内及び筋肉内注射又は注入を包含する。経口投与剤型は、例えば、Ｗ．Ａ． Ｒｉｔｓｃｈｅｌ， Ｄｉｅ Ｔａｂｌｅｔｔｅ， １９９６， Ａｕｌｅｎｄｏｒｆに記載されており、そして例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣錠、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤などであってよく、これらは、例えば、香味料、甘味料、着色料及び保存料のような群からの１つ以上の添加剤を含んでもよい。経口投与剤型は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；デンプン、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高分散性ケイ酸、高分子量脂肪酸（例えば、ステアリン酸）、落花生油（ｇｒｏｕｎｄ ｎｕｔ ｏｉｌ）、オリーブ油、パラフィン、ミグリオール、ゼラチン、寒天、ステアリン酸マグネシウム、蜜ロウ、セチルアルコール、レシチン、グリセロール、動物及び植物脂肪及び固体高分子量ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）のような、錠剤、カプセル剤、糖衣錠などの製造に適した、非毒性の薬剤学的に許容しうる担体物質と一緒に、活性成分を含む。錠剤、カプセル剤、糖衣錠などは、胃内の有害な副作用を防止するため、又は胃腸管における遅延した吸収による長い活性の持続を与えるために、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような適切なコーティングを与えてもよい。使用される好ましい注射媒体は、安定化剤及び可溶化剤のような、通常の添加剤を含む、滅菌注射用の水性又は油性の液剤又は懸濁液である。このような添加剤は、例えば、水、等張性食塩水、１，３−ブタンジオール、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、モノ−及びジグリセリド又はミグリオールであってよい。直腸内投与には、常温で固体であり、かつ直腸内温度では液体である、例えば、ココアバター及びポリエチレングリコールのような、全ての適切な非刺激性添加剤を使用することができる。エーロゾルとしての投与には、従来の薬剤担体媒体が使用される。従来の薬剤添加剤を含む、クリーム剤、チンキ剤、ゲル剤、液剤又は懸濁剤などが、外用適用に使用される。
【００３８】
用量は、投与の様式、種、年齢及び／又は個別の症状のような、種々の因子により左右されてよい。投与すべき活性物質の１日用量は、０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、そして１回の投薬で、又は数回の分割投薬で投与することができる。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物の製造は、それ自体既知であり、文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋのような標準的研究）に記載されている方法により、それぞれの反応について既知で適しており、そしてＥＰ  ９７１１０５３３．３にも記載されている反応条件を用いて行われる。用途もまた、それ自体既知の種々のものからなっていてよいが、ここでは更に詳細には触れない。更には、式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の方法により、異なる式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物の製造のための本発明の方法は、
ａ）式（Ｉ）〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、上記と同義であり、そしてＲ４は、ＨＯＮ（Ｒ７）ＣＯＣＨ２−（ここで、Ｒ７は、上記と同義である）を表す〕の化合物、又はそのアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属塩を、Ｒ８−Ｘ−基〔式中、Ｘ及びＲ８は、上記と同義である〕を与える化合物と反応させること、あるいは
ｂ）式（Ｉ）〔式中、Ｒ４は、カルボキシメチル又はそこから誘導される反応性基を表す〕の化合物を、化合物：Ｒ８ＸＯＮ（Ｒ７）Ｈ〔式中、Ｘ、Ｒ７及びＲ８は、上記と同義である〕と反応させること、
そして次に、必要に応じて、得られた式（Ｉ）の化合物を、請求項に定義された異なる式（Ｉ）の化合物に変換し、かつ必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を、薬理学的に適合性の塩に変換すること、
からなる。
【００４１】
Ｒ８−Ｘ−基を与える化合物として、上記選択肢ａ）では、例えば、化合物：Ｒ８−Ｘ−Ｙ〔式中、Ｘ及びＲ８は、上記と同義であり、そしてＹは、例えば、ハロゲン（好ましくは塩素又は臭素）、アジド、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アシルオキシ、イミダゾリル、メシルオキシ、トシルオキシ又はブロシルオキシ、並びに例えば、硫酸塩及びリン酸塩のような無機基のような、アルキル化又はアシル化反応において脱離基として関与する残基を表す〕が考慮される。Ｙはまた、アルコール性ヒドロキシ基を表してもよく、この場合に反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド又はＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールのような、脱水剤の存在下で行われる。
【００４２】
アミン：Ｒ８Ｈは、カルバモイル基：Ｒ８−Ｘ−（実施例３３を参照のこと）の導入のために、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールと化合させる。必要に応じて、対応するイソシアナートを使用することができる（実施例２９を参照のこと）。
【００４３】
本反応は便利には、例えばメタノール、エタノール、プロパノール若しくはイソプロパノールのような、低級アルコール、又はジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフランのようなエーテル又はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はジメチルアセトアミドのような溶媒中で、あるいは上述の溶媒の混合物中で、０℃と溶液の沸点の間の温度で、場合により例えば、水酸化ナトリウム若しくは炭酸カリウム、アルカリアルコラート又は第３級アミンのような、塩基の存在下で行われる。
【００４４】
化合物：Ｒ８−Ｘ−Ｙ及びＲ８−ＸＯＮ（Ｒ７）Ｈは、文献から既知であるか、又は市販の物質から文献からの方法により調製することができる。２−アミノ−６−〔（ヒドロキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチルは、ＥＰ  ９７１１０５３３．３から知られている。
【００４５】
本発明の範囲で好ましいものは、以下の化合物、更には実施例において指定された化合物、及び請求の範囲に述べられた全ての置換基の意味の組合せにより誘導される化合物である：
２−アミノ−６−〔（ジメチル−ホスフィノイルメトキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル；
２−アミノ−６−〔（ジエトキシ−ホスホリルオキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル；
２−アミノ−６−〔（２，２−ジメチル−プロパノイルオキシ）−メトキシカルバモイル−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル；
２−アミノ−６−（エトキシメトキシカルバモイル−メチル）−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル；
２−アミノ−６−〔（３−ヒドロキシ−プロポキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル；
２−アミノ−６−｛〔２−（ジメチル−ホスフィノイル）−エトキシカルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル；
２−アミノ−６−〔（１−ピロリジン−１−イル−エトキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル；
２−アミノ−６−〔（１−エトキシ−１−メチル−エトキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル；
２−アミノ−６−〔（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル；
２−アミノ−６−｛〔３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロポキシカルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル；
２−アミノ−６−〔（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル；
２−アミノ−６−〔（２−ヒドロキシ−エトキシカルボニルメトキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル；
２−アミノ−６−（カルボキシメトキシカルバモイル−メチル）−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル；
２−アミノ−６−｛〔（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−メトキシカルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル；
２−アミノ−６−｛〔（１Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル）−メトキシカルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル；
２−アミノ−６−（ヒドロキシカルバモイルメトキシカルバモイル−メチル）−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル；
２−アミノ−６−〔（４−ヒドロキシ−ブトキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル；
２−アミノ−６−｛〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシカルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル；
２−アミノ−６−｛〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エトキシカルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル；
２−アミノ−６−｛〔（ジメチル−ホスフィノイルメトキシ）−メチル−カルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル；
２−アミノ−６−〔（メチル−ホスホノメトキシ−カルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル；
２−アミノ−６−｛〔（ジエトキシ−ホスホリルメトキシ）−メチル−カルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル；
２−アミノ−６−｛〔メチル−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−カルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル；
２−アミノ−６−（｛〔３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロポキシ〕−メチルカルバモイル｝−メチル）−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル；
２−アミノ−６−｛〔メチル−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−カルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル；
２−アミノ−６−〔（エトキシカルボニルメトキシ−メチル−カルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル；
２−アミノ−６−〔（カルボキシメトキシ−メチル−カルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル；
２−アミノ−６−〔（ヒドロキシカルバモイルメトキシ−メチル−カルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル；
２−アミノ−６−｛〔（２−エトキシ−エトキシ）−メチル−カルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル；
２−アミノ−６−（｛〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ〕−メチル−カルバモイル｝−メチル）−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル；
２−アミノ−６−｛〔（２−ヒドロキシ−エトキシ）−メチル−カルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル；
２−アミノ−６−（｛〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エトキシ〕−メチル−カルバモイル｝−メチル）−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル；
２−アミノ−６−｛〔エチル−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−カルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル；
２−アミノ−６−（｛〔（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−メトキシ〕−エチル−カルバモイル｝−メチル）−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル；及び
２−アミノ−６−（｛〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エトキシ〕−エチル−カルバモイル｝−メチル）−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル。
【００４６】
以下の実施例により本発明を説明するが、本発明を限定するものではない：
【００４７】
【実施例】
実施例１
２−アミノ−６−〔（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エトキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル
２−アミノ−６−〔（ヒドロキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム０．９６ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、メタノール５０ｍｌ、Ｎ−クロロアセチル−ピペリジン０．４ｇ（２．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム２０ｍｇの混合物を２０時間加熱還流した。次に、混合物を濃縮して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。イソヘキサン：酢酸エチル（１：１）での溶出によって、融点１５３〜１５５℃の標題化合物０．４２ｇ（理論値の３５％）を得た。
【００４８】
実施例２
２−アミノ−６−〔（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル
実施例１に記載された方法と同様に、２−アミノ−６−〔（ヒドロキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及びＮ−クロロアセチル−ピロリジンから、融点１６８〜１７０℃の標題化合物を収率２４％で得た。
【００４９】
実施例３
２−アミノ−６−〔（２−オキソ−２−モルホリン−４−イル−エトキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル
実施例１に記載された方法と同様に、２−アミノ−６−〔（ヒドロキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及びＮ−クロロアセチル−モルホリンから、融点１９６〜１９８℃の標題化合物を収率３３％で得た。
【００５０】
実施例４
２−アミノ−６−｛〔２−オキソ−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−２−メトキシエチル−アミノ）−エトキシカルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル
実施例１に記載された方法と同様に、２−アミノ−６−〔（ヒドロキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及びＮ−クロロアセチル−Ｎ，Ｎ−ビス−２−メトキシエチル−アミンから、融点１０９〜１１２℃の標題化合物を収率３１％で得た。
【００５１】
実施例５
２−アミノ−６−〔（２−オキソ−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−エトキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル
実施例１に記載された方法と同様に、２−アミノ−６−〔（ヒドロキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから、融点１７７〜１７９℃の標題化合物を収率２７％で得た。
【００５２】
実施例６
２−アミノ−６−〔（２−オキソ−２−エトキシ−エトキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル
実施例１に記載された方法と同様に、２−アミノ−６−〔（ヒドロキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及びブロモ酢酸エチルから、標題化合物を収率２４％でロウ状物として得た。
【００５３】
実施例７
２−アミノ−６−〔（２−ヒドロキシ−エトキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル
実施例１に記載された方法と同様に、２−アミノ−６−〔（ヒドロキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及び２−ブロモ−エタノールから、融点１９０〜１９２℃の標題化合物を収率１５％で得た。
【００５４】
実施例８
２−アミノ−６−〔（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル−メトキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル
実施例１に記載された方法と同様に、２−アミノ−６−〔（ヒドロキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及び２，２−ジメチル−４−（４−メチル−ベンゼンスルホニルオキシ−メチル）−１，３−ジオキソランから、融点１３５〜１３７℃の標題化合物を収率１５％で得た。
【００５５】
実施例９
２−アミノ−６−〔（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル
実施例８に記載された化合物を希塩酸と反応させ、次にクロマトグラフィー精製によって、融点１５１〜１５３℃の標題化合物を収率１３％で得た。
【００５６】
実施例１０
２−アミノ−６−〔（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル
実施例１に記載された方法と同様に、２−アミノ−６−〔（ヒドロキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及び２−メトキシメチル−オキシランから、標題化合物を収率１５％でロウ状物として得た。
【００５７】
実施例１１
２−アミノ−６−｛〔２−オキソ−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−２−ヒドロキシエチル−アミノ）−エトキシカルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル
実施例１に記載された方法と同様に、２−アミノ−６−〔（ヒドロキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及びＮ−クロロアセチル−Ｎ，Ｎ−ビス−２−ヒドロキシエチル−アミンから、標題化合物を収率２３％でロウ状物として得た。
【００５８】
実施例１２
２−アミノ−６−｛〔（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−カルボニルオキシ−カルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル
実施例１に記載された方法と同様に、但しメタノールの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用して、２−アミノ−６−〔（ヒドロキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及びクロロギ酸ジメチルアミドから、融点１６７〜１６９℃の標題化合物を収率１７％で得た。
【００５９】
実施例１３
２−アミノ−６−｛〔２−オキソ−２−（Ｎ，Ｎ−ビス−２−メトキシエチル−アミノ）−Ｎ−メチル−エトキシカルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル
実施例１に記載された方法と同様に、２−アミノ−６−〔（Ｎ−メチル−ヒドロキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及びＮ−クロロアセチル−Ｎ，Ｎ−ビス−２−メトキシエチル−アミンから、標題化合物を収率６０％でロウ状物として得た。
【００６０】
実施例１４
２−アミノ−６−〔（２−ピペリジン−１−イル−エトキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル
実施例１に記載された方法と同様に、２−アミノ−６−〔（ヒドロキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及び臭化２−ピペリジノ−エチルから、融点１６３〜１６５℃の標題化合物を収率７％で得た。
【００６１】
実施例１５
２−アミノ−６−〔（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル
２−アミノ−６−〔（ヒドロキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム１．１４ｇ（３ｍｍｏｌ）、エタノール５０ｍｌ、トリエチルアミン０．１ｍｌ及びエピクロロヒドリン０．２５ｍｌの混合物を２０時間加熱還流し、次に濃縮して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。イソヘキサン：酢酸エチル（１：１）での溶出によって、目的のエポキシド０．２ｇを得て、これを過剰のエタノール性ジメチルアミン溶液で処理した。室温で１日静置後、混合物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。イソヘキサン：酢酸エチル（１：１）での溶出によって、標題化合物６０ｍｇ（理論値の４％）をロウ状物として得た。
【００６２】
実施例１６
２−アミノ−６−〔（ジエトキシ−ホスホリルメトキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル
テトラヒドロフラン５０ｍｌ中の２−アミノ−６−カルボキシメチル−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル２．５ｍｍｏｌの溶液を、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール２．５ｍｍｏｌで４５℃で少量ずつ処理した。混合物を３０分間撹拌し、テトラヒドロフラン２０ｍｌ中のジエトキシホスホリルメトキシアミン（Ｌ． Ｍａｉｅｒ， Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ， Ｓｕｌｐｈｕｒ， ａｎｄ Ｓｉｌｉｃｏｎ １９９３， Ｖｏｌ． ７６， １１９−１２２）２．５ｍｍｏｌの溶液を加え、生じる混合物を３時間加熱還流した。この混合物を濃縮して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。イソヘキサン：酢酸エチル（１：１）での溶出によって、融点１４６〜１４７℃の標題化合物７８％を得た。
【００６３】
実施例１７
２−アミノ−６−（ホスホノメトキシカルバモイル−メチル）−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル
実施例２６に記載された方法と同様に、２−アミノ−６−カルボキシメチル−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル及びホスホノメトキシアミン（Ｌ． Ｍａｉｅｒ， Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ， Ｓｕｌｆｕｒ， ａｎｄ Ｓｉｌｉｃｏｎ １９９３， Ｖｏｌ． ７６， １１９−１２２）から、標題化合物を無定形粉末として得た。
【００６４】
実施例１８
２−アミノ−６−〔（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−Ｎ−メチル−エトキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル
実施例１に記載された方法と同様に、２−アミノ−６−〔（Ｎ−メチル−ヒドロキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及びＮ−クロロアセチル−ピロリジンから、標題化合物を収率７７％でロウ状物として得た。
【００６５】
実施例１９
２−アミノ−６−〔（２−アミノ−２−オキソ−エトキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル
実施例１に記載された方法と同様に、２−アミノ−６−〔（ヒドロキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及び２−クロロアセトアミドから、融点２０８〜２１０℃の標題化合物を収率２６％で得た。
【００６６】
実施例２０
２−アミノ−６−｛〔２−（モルホリン−１−イル）−エトキシカルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル
実施例１に記載された方法と同様に、２−アミノ−６−〔（ヒドロキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及び塩化２−モルホリノ−エチルから、融点１９８〜２００℃の標題化合物を収率３７％で得た。
【００６７】
実施例２１
２−アミノ−６−｛〔３−（Ｎ，Ｎ−ビス−２−メトキシエチル−アミノ）−プロポキシカルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル  実施例１に記載された方法と同様に、２−アミノ−６−〔（ヒドロキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及び塩化３−（Ｎ，Ｎ−ビス−２−メトキシエチル−アミノ）−プロピルから、融点１１３〜１１５℃の標題化合物を収率４９％で得た。
【００６８】
実施例２２
２−アミノ−６−｛〔（３−オキソ−３−エトキシ）−２−プロポキシカルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル
実施例１に記載された方法と同様に、２−アミノ−６−〔（ヒドロキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及び２−ブロモ−プロピオン酸エチルから、融点１７３〜１７５℃の標題化合物を収率４０％で得た。
【００６９】
実施例２３
２−アミノ−６−｛〔（３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシカルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル
実施例１に記載された方法と同様に、２−アミノ−６−〔（ヒドロキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及び塩化３−ピペリジノ−プロピルから、融点１７４〜１７６℃の標題化合物を収率４３％で得た。
【００７０】
実施例２４
２−アミノ−６−〔（３−ジエチルアミノ−プロポキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル
実施例１に記載された方法と同様に、２−アミノ−６−〔（ヒドロキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及び塩化３−ジエチルアミノ−プロピルから、融点１２５〜１２７℃の標題化合物を収率４２％で得た。
【００７１】
実施例２５
２−アミノ−６−｛〔（３−アミノ−３−オキソ）−２−プロポキシカルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル
実施例１に記載された方法と同様に、２−アミノ−６−〔（ヒドロキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及び２−クロロ−プロピオンアミドから、融点２３２〜２３４℃の標題化合物を収率１９％で得た。
【００７２】
実施例２６
２−アミノ−６−｛〔（２−メチルアミノ−２−オキソ）−エトキシカルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル
実施例１に記載された方法と同様に、２−アミノ−６−〔（ヒドロキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及びクロロ酢酸Ｎ−メチルアミドから、融点１９４〜１９６℃の標題化合物を収率２４％で得た。
【００７３】
実施例２７
２−アミノ−６−｛〔（２−エチルアミノ−２−オキソ）−エトキシカルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル
実施例１に記載された方法と同様に、２−アミノ−６−〔（ヒドロキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及びクロロ酢酸Ｎ−エチルアミドから、融点１７６〜１７８℃の標題化合物を収率２１％で得た。
【００７４】
実施例２８
２−アミノ−６−｛〔（２−ｎ−ブチルアミノ−２−オキソ）−エトキシカルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル
実施例１に記載された方法と同様に、２−アミノ−６−〔（ヒドロキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及びクロロ酢酸Ｎ−ｎ−ブチルアミドから、融点１４８〜１５０℃の標題化合物を収率３３％で得た。
【００７５】
実施例２９
２−アミノ−６−｛〔（Ｎ−メチルアミノ）−カルボニルオキシ−カルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル
２−アミノ−６−〔（ヒドロキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル０．２ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド５ｍｌ及びイソシアン酸メチル３５μｌ（０．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出して、抽出物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。酢酸エチルでの溶出によって、融点２２２〜２２４℃の標題化合物６０ｍｇ（理論値の３６％）を得た。
【００７６】
実施例３０
２−アミノ−６−｛〔（Ｎ−ｎ−ブチルアミノ）−カルボニルオキシ−カルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル
実施例２９に記載された方法と同様に、２−アミノ−６−〔（ヒドロキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル及びイソシアン酸ｎ−ブチルから、融点１７８〜１７９℃の標題化合物を収率４７％で得た。
【００７７】
実施例３１
２−アミノ−６−｛〔（４−メチル−ピペラジノ）−カルボニルオキシ−カルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル
Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール９０ｍｇを、２−アミノ−６−〔（ヒドロキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル０．２ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン２０ｍｌの混合物に加え、生じる混合物を室温で２時間撹拌し、ここにＮ−メチル−ピペラジン６１μｌ（０．５５ｍｍｏｌ）を滴下により加え、得られた混合物を１時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチルで粉砕し、標題化合物１５２ｍｇ（理論値の５７％）をロウ状物として単離した。
【００７８】
実施例３２
２−アミノ−６−｛〔（１−モルホリノ）−カルボニルオキシ−カルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル
実施例３１に記載された方法と同様に、２−アミノ−６−〔（ヒドロキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル及びモルホリンから、標題化合物を収率６１％でロウ状物として得た。
【００７９】
実施例３３
２−アミノ−６−｛〔（４−アミノ−ブチルアミノ）−カルボニルオキシ−カルバモイル〕−メチル｝−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル
Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール４５ｍｇを、２−アミノ−６−〔（ヒドロキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル０．１ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン１０ｍｌの混合物に加え、生じる混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ−メチルジイソプロピルアミン３６ｍｇ及び４−（Ｎ−トリチルアミノ）−ブチルアミン１０７ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）で処理して、１時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。酢酸メチル：ヘプタン（３：１）での溶出によって、トリチル化合物１００ｍｇを得て、これをジクロロメタン３ｍｌに溶解して、トリフルオロ酢酸５００μｌで処理した。１０分間撹拌後、混合物を濃縮して、残渣をジエチルエーテルで粉砕した。融点１５０〜１５０℃の標題化合物６８ｍｇ（理論値の５１％）を単離した。
【００８０】
実施例３４
２−アミノ−６−〔（エトキシカルボニルオキシ−カルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル
実施例１２に記載された方法と同様に、２−アミノ−６−〔（ヒドロキシカルバモイル）−メチル〕−アズレン−１，３−ジカルボン酸ジエチル及びクロロギ酸エチルから、標題化合物を収率４７％で油状物として得た。