(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、及び酸性物質を含有し、該三成分が近接し、かつ少なくとも前記ポリマー及び前記酸性物質が均一に配合され、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥの塩基性基の１０％以上を中和する量の酸性物質が配合されてなる経口吸収改善医薬組成物（但し、薬物から塩酸プソイドエフェドリンを除く。）。
【請求項２】
薬物、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、及び酸性物質が均一に配合されてなる請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥの添加量が、薬物１重量部に対し０．０１重量部以上である請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
酸性物質が、該物質１ｇを水５０ｍｌに溶解するとき、該溶液のｐＨ値を６以下とするものである請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
医薬組成物中、疾病の治療または予防上有効な量の薬物１重量部に対し、０．０５〜５００重量部のアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、及び前記ポリマーの塩基性基の１０％以上を中和する量の酸性物質を含んでなる請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
医薬組成物中、疾病の治療または予防上有効な量の薬物１重量部に対し、０．０５〜５００重量部のアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、及び前記ポリマー１重量部に対し、０．００５〜５０重量部の酸性物質を含んでなる請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ及び酸性物質が、造粒されてなる請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ及び酸性物質が、製薬学的に許容されうる溶媒に溶解及び／又は懸濁された後、該液を噴霧乾燥し得られた噴霧乾燥物であるか、または該液を凍結乾燥して得られた凍結乾燥物である請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ及び酸性物質が、製薬学的に許容されうる溶媒に溶解及び／又は懸濁した状態である請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
製剤としての形態が、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、及び液剤からなる群より選択される１種または２種以上である請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
薬物が、難吸収性薬物である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
薬物が、ビスホスホネート化合物である請求項１１記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを有効成分とする消化管粘膜及び／又はその粘膜上に分布する粘液層における薬物透過性を向上させる経口吸収改善剤、及びアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを有効成分とする消化管粘膜及び／又はその粘膜上に分布する粘液層における薬物透過性を向上させる経口吸収改善剤としての使用に関する。また、本発明は、該消化管粘膜及び／又は粘液層における薬物透過性を向上させ、経口吸収性を改善するのに特に適したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを含有する経口吸収改善医薬組成物に関するものである。
背景技術
経口投与された薬物は、速やかに食道を通過して胃に到達する。胃壁は粘膜、筋層、漿膜の三層より構成されているが、小腸と異なり吸収の有効面積は小さいので、一部薬物を除いて吸収部位としての役割は小さいとされている。一方、ヒトの小腸は十二指腸、空腸、回腸からなり、消化管中最も長く、吸収に有効な表面積が大きいので、多くの薬物にとって吸収に適した部位となっている。しかし、脂質二重層で構成された形質膜をもつ上皮細胞が消化管粘膜部位の表面を非常に密に覆っているので、水溶性の高い薬物や高分子薬物の場合には吸収が大きく制限される。また、消化管粘膜の他、常時消化管粘膜を覆っている粘液層も、薬物の消化管吸収を阻害するバリアとなっている。従って、経口投与された薬物は、前記消化管の粘膜表面を覆う粘液層及び粘膜の二つのバリアを通過して初めて生体内吸収されることになる。
前記粘液層は、主に糖蛋白質のムチン、コレステロール、リノール酸に代表される脂質、蛋白質、DNA、その他、カルシウムイオンなど各種金属イオン等の成分で構成されている。また粘膜にも、微量の金属イオン等が含まれている。従って、消化管の粘液層及び／又は粘膜において、各種生体由来成分との相互作用のため、消化管吸収されにくい薬物が存在する。
例えば、ビスホスホネート化合物は、その分子構造中に（Ｐ−Ｃ−Ｐ）結合を有することから、一般のホスホネート化合物と同様に、カルシウムイオンなど２価金属イオンと強い親和性を有し、それら金属イオンと結合して不溶性の複合体を形成する。従って、ビスホスホネート化合物を食後に、あるいはカルシウム剤と同時に服用した場合、消化管内で難溶性の複合体を生成するため、ビスホスホネート化合物は、消化管内の吸収性が著しく低下する。
また、薬物と胆汁酸との複合体など粘液層や粘膜における透過性に劣る複合体を形成するものでは、消化管吸収が阻害される場合があることも知られている。
さらに、消化管吸収が阻害される他の原因には、例えば薬物の吸収ルート、溶解性、脂溶性、分子量、あるいは消化分解酵素による分解なども考えられる。
薬物の吸収ルートには、粘膜細胞の細胞膜を通過するルートと、細胞間隙を通過するルートがある。薬物が吸収されるためには、いずれのルートにおいても、薬物が溶解していることが必要である。従って、難溶性薬物や生体内の成分と不溶性の複合体を形成する薬物は、吸収されにくい。細胞膜通過ルートの場合、薬物は脂質膜の細胞膜を通過しなければならないので、一般に脂溶性の低い薬物は吸収されにくい。
以上説明の通り、消化管の粘液層及び／又は粘膜において、薬物が吸収されにくい原因は多数考えられる。
従来から、薬物が消化管の粘液層を通過しにくい事例は数多く報告されている。例えば、J.Karlsson et al.は、粘液層がテストステロンの吸収のバリアとして78％をしめることを報告している（Int.J.Pharm.,1993）。また、I.W.Kellaway et al.は、粘液層がテトラサイクリンのバイオアベイラビリティを50％下げることを報告している（J.Pharm.Pharmacol.,27(4),pp.281-283,1975）。さらにまた、A.W.Larbed et al.も、粘液層がテストステロンの拡散係数を50％低下させることを報告している（J.Pharm.Sci.,86,pp.660-665,1997）。また、ビスホスホネート化合物は、消化管内のカルシウムイオンとキレートを形成し不溶性複合体を形成するので、消化管からの吸収が低下することが報告されている（Br.J.Chancer,71,Suppl.24,67,1995）。さらにまた、pafenololは、胆汁酸との相互作用により小腸からの吸収が阻害されることが報告されている（Pharmaceutical Research,10(6):pp.879-83,1993）。
従って、例えば、消化管粘膜上に存在する粘液層において透過性が悪いため消化管から吸収されにくい薬物、粘液層に存在する物質との相互作用により不溶性の複合体を形成して吸収されにくい薬物、あるいは消化管の粘膜において透過性が悪いため消化管から吸収されにくい薬物等、消化管粘液層及び／又は粘膜との相互作用により消化管から吸収されにくい薬物に対し、粘液層あるいは粘液層に存在する物質との相互作用を抑制させることにより薬物の生体内吸収を向上させること、及び／又は消化管粘膜に作用する場合、細胞及び／又は細胞間隙での薬物透過性を向上させることにより薬物の消化管吸収を向上させることは、薬物の十分な薬理効果を期待する上で、重要な技術的課題のひとつである。
一方、消化管粘液層における薬物の透過性を改善する技術として、以下の方法が知られている。
例えばK.Morimoto et al.は、ヒアルロニダーゼの添加によりスルファグアニジン、フェノールレッドまたはスコポラミンの吸収が増加すること（J.Pharmacobiodyn.,9,No.6,s-58,1986）、A.Wikman et al.は、Ｎ-アセチルシステインの添加により粘液層が減少しテストステロンの透過性が向上すること（Pharm.Res.,10,No.6,pp.843-852,1993）、H.Asada et al.は、インスリンをカプロン酸で修飾することにより十二指腸、大腸の粘液層の透過性を改善すること（J.Pharm.Sci,84,No.6,pp.682-687,1995）、L.Hovgaard et al.は、ドデシルマルトサイドとインスリンが複合体を形成することにより、粘液層中での分散が向上すること（J.Controlled Release,19,No.1-3,pp.99-108,1992）を報告している。しかしながら、これらの方法は、粘液層を減少させるか、あるいは特定の薬物複合体とすることにより粘液層における薬物移行を改善する技術であり、薬物と粘液層や粘膜に含まれる成分との相互作用を回避することにより経口吸収を改善するものではない。
さらに、J.H.Lin et al.は、生体のカルシウムイオンと複合体を形成し吸収が低下するAlendronate(4-amino-1-hydroxy butylidene 1,1-bisphosphonate）の吸収をＥＤＴＡ、クエン酸などの錯体（chelators）が増加させることを報告しているが（Pharm.Res.,8,No.10,Suppl.,S273,1991）、該方法は特定の薬物について錯体とする技術にすぎない。また、N.G.M.Schipper et al.はCaco-2細胞を用いた検討において、カチオン性天然高分子であるキトサンが消化管粘膜のtight-junction-openerとして薬物の吸収促進効果のあることを報告している。しかしながら、キトサンについては、in vitroにおけるHT-29細胞を用いた検討において、粘液層と相互作用し薬物の透過性を減少させることが報告されているとおり、薬物と消化管の粘液層及び粘膜に含まれる成分との相互作用を回避することにより経口吸収を改善するものではない（Eur.J.Pharm.Sci,8,No.4,pp.335-43,1999）。
一方、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥは、ローム社によって開発された、メタアクリル酸メチルとメタアクリル酸ブチル及びメタアクリル酸ジメチルアミノエチルの共重合体であり、オイドラギットTMＥ100あるいはオイドラギットTMＥＰＯ
0003563070.tif 000002
の商品名で市販されている高分子物質である。
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥは、▲１▼胃液で速やかに溶解する、▼２▼pH5.0以下の緩衝液中では溶解し、pH5.0以上の緩衝液中ではフィルムが膨潤する等の性質を有し、錠剤・顆粒の苦味や色に対する隠蔽、防湿等の用途に汎用されている著名なフィルムコーティング基剤の一種である。従来、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥは、薬物の苦味や色に対する隠蔽、防湿の用途の他、薬物の可溶化等の用途に用いられている。
また、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥは、難溶性薬物の溶解性を高めるため固体分散体を形成させる基剤の一つとして使用されている。
しかしながら、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥが消化管粘膜及び／又は粘液層における薬物の透過性を向上することにより経口吸収性を改善する機能を有することに関しては、従来全く知られていない。
また、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥは、胃溶性高分子基剤であるから、その機能を劣化させる酸性物質と混合して製剤化されることはなかった。
なお、薬物の経口吸収を改善するためアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを使用する技術として、以下の方法が知られている。
EP413299（対応日本特開平3-74396号公報）には、４′′−Ｏ−(パラメトキシフェニルアセチル)タイロシン抗菌剤と、例えばアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥなどアクリル系高分子共重合体とからなる固体分散体に関する発明が開示されている。
また、US 5,456,923には、該薬物とアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥとを二軸型エクストルーダーを用いた、難溶性薬物の固体分散体の製造方法に関する発明が開示されている。
しかしながら、これらの技術は、前記した固体分散体とすることにより薬物の溶解性を高め、その結果経口吸収を改善しようとするものに過ぎず、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥが有する消化管の粘液層及び粘膜における薬物の消化管吸収を改善する機能を利用するものではない。
また、該公報には、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥと酸性物質とを均一に配合することにより、消化管の粘液層及び粘膜からの優れた吸収改善を達成しようとする技術については開示も示唆もされていない。
特開平4-327529号公報には、塩基性薬物の酸付加塩を含有する核を、弱アルカリ性化合物で被覆することにより、薬物の溶解性が良好な中性乃至アルカリ性領域のpH値とし、その結果苦味を改善し、しかも薬物の吸収性を改善しようとするものであって、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥはコーティング基剤と結合剤として使用する発明が開示されている。
しかしながら、該技術は、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥが有する消化管の粘液層及び粘膜からの吸収性を改善する機能を利用するものではない。
また、該公報には、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥと酸性物質とを均一に配合することにより、消化管の粘液層及び粘膜からの優れた吸収改善を達成しようとする技術については開示も示唆もされていない。
発明の開示
このような技術水準下に、本発明者らは、第三世代のビスホスホネートとして知られているインカドロネートやミノドロン酸の経口製剤を開発する目的で鋭意検討を行った結果、これらのビスホスホネート化合物は、他の公知ビスホスホネート化合物と同様、消化管吸収されにくいことを知った。この原因として、該化合物と食物摂取物に含まれる金属イオンとが不溶性の複合体を形成したこと、また消化管の粘液成分、特にカルシウムイオン等２価の金属イオンと不溶性複合体を形成するため、該化合物は消化管吸収されにくいことを知った。そこで、本発明者らは、ビスホスホネート化合物の粘液層における吸収性を改善する物質につき鋭意検討した結果、全く予想外にも従来経口製剤において、胃溶性高分子のフィルムコーティング基剤あるいは固体分散体の高分子基剤として用いられていたアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを、該ビスホスホネート化合物と消化管内において共存させるとき、不溶性複合体を形成させることなく粘液層を透過させること、及び粘膜をも透過させることを知見した。
本発明者らは該現象の原因につきさらに探求した結果、更に驚くべきことにアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥによる消化管粘液層及び／又は粘膜における薬物透過性を向上させることによる経口吸収改善剤としての機能は、ビスホスホネート化合物等カルシウムイオン等２価の金属イオンと不溶性複合体を形成したり、粘液層や粘膜中の成分と相互作用を示す難吸収性薬物に限らず、普通に吸収される薬物においても、同様に吸収改善することを知見した。
該現象の原因については未だ詳かではないが、溶液状態のアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥが薬物透過に先駆けて粘液層及び／又は粘膜に送達されることによって、これらに含まれる成分の薬物との相互作用を妨げ、不溶性複合体の形成を抑制するか、該複合体の形成を遅延させるか、あるいはアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥが消化管粘膜に直接作用し、上皮細胞及び／又は細胞間隙での薬物透過性を向上させることに起因しているものと考えられる。
かかる観点から、本発明者らは、消化管の粘液層及び／又は粘膜における吸収改善を達成できる製剤組成物について更に鋭意検討した結果、これまで酸性物質と均一に配合して製剤化されることのなかったアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥと薬物と酸性物質を必須の配合成分とし、該配合成分を近接させ、しかも好ましくはこれらの三成分、少なくともアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥと酸性物質とを均一に配合することにより、消化管の粘液層及び／又は粘膜においてこれらの物質を溶液状態で送達させることが可能であり、かつ種々の薬物の経口吸収性を著しく改善することを知見した。
本発明はこれらの知見に基づいて完成されたものである。
すなわち、本発明は、
１．薬物、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、及び酸性物質を含有し、該三成分が近接し、かつ少なくとも前記ポリマー及び前記酸性物質が均一に配合されてなる傾向吸収改善医薬組成物、
２．薬物、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、及び酸性物質が均一に配合されてなる上記１記載の医薬組成物、
３．アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥの添加量が、薬物１重量部に対し0.01重量部以上である上記１または２記載の医薬組成物、
４．酸性物質が、該物質1gを水50mlに溶解するとき、該溶液のpH値を６以下とするものである上記１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物、
５．酸性物質の添加量が、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥの塩基性基の10％以上を中和する量である上記１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物、
６．医薬組成物中、疾病の治療または予防上有効な量の薬物１重量部に対し、0.05〜500重量部のアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、及び前記ポリマーの塩基性基の10％以上を中和する量の酸性物質を含んでなる上記１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物、
７．医薬組成物中、疾病の治療または予防上有効な量の薬物１重量部に対し、0.05〜500重量部のアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、及び前記ポリマー１重量部に対し、0.005〜50重量部の酸性物質を含んでなる上記１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物、
８．アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ及び酸性物質が、造粒されてなる上記１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物、
９．アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ及び酸性物質が、製薬学的に許容されうる溶媒に溶解及び／又は溶解された後、該液を噴霧乾燥し得られた噴霧乾燥物であるか、または該液を凍結乾燥して得られた凍結乾燥物である上記１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物、
10．アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ及び酸性物質が、製薬学的に許容されうる溶媒に溶解及び／又は懸濁した状態である上記１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物、
11．製剤としての形態が、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、及び液剤からなる群より選択される１種または２種以上である上記１〜10のいずれか１項に記載の医薬組成物、
12．薬物が、難吸収性薬物である上記１〜11のいずれか１項に記載の医薬組成物、
13．薬物が、ビスホスホネート化合物である上記12記載の医薬組成物、
を提供するものである。また、本発明は、
14．薬物、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、及び酸性物質を近接させ、かつ少なくとも前記ポリマー及び酸性物質を均一に配合してなる医薬組成物を使用することにより、薬物の経口吸収を改善させる方法、
15．薬物、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、及び酸性物質が均一に配合されてなる医薬組成物を使用する上記14記載の方法、
16．アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥは、薬物１重量部に対し0.01重量部以上の量を使用する上記14または15記載の方法、
17．酸性物質には、該物質1gを水50mlに溶解するとき、該溶液のpH値を６以下とするものを使用する上記14〜16のいずれか１項に記載の方法、
18．酸性物質は、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥの塩基性基の10％以上を中和する量を使用する上記14〜17のいずれか１項に記載の方法、
19．疾病の治療または予防上有効な量の薬物１重量部に対し、0.05〜500重量部のアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、及び前記ポリマーの塩基性基の10％以上を中和する量の酸性物質を含んでなる医薬組成物を使用する上記14〜18のいずれか１項に記載の方法、
20．疾病の治療または予防上有効な量の薬物１重量部に対し、0.05〜500重量部のアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、及び前記ポリマー１重量部に対し、0.005〜50重量部の酸性物質を含んでなる医薬組成物を使用する上記14〜18のいずれか１項に記載の方法、
21．アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ及び酸性物質が、造粒されてなる組成物を使用する上記14〜20のいずれか１項に記載の方法、
22．アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ及び酸性物質は、製薬学的に許容されうる溶媒に溶解及び／又は溶解した後、該液を噴霧乾燥して得た噴霧乾燥物として使用するか、または該液を凍結乾燥して得た凍結乾燥物として使用する上記14〜20のいずれか１項に記載の方法、
23．アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ及び酸性物質は、製薬学的に許容されうる溶媒に溶解及び／または懸濁した状態として使用する上記14〜20のいずれか１項に記載の方法、
24．製剤の形態として、顆粒、錠剤、カプセル剤、及び液剤からなる群より選択される１種または２種以上のものを使用する上記14〜23のいずれか１項に記載の方法、
25．薬物には、難吸収性薬物を適用する上記14〜24のいずれか１項に記載の方法、
26．薬物には、ビスホスホネート化合物を適用する上記25記載の方法、
を提供するものである。また、本発明は、
27．アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを有効成分とする、消化管粘膜及び／又はその粘膜上に分布する粘液層における薬物透過性を向上させることによる経口吸収改善剤、
28．薬物と消化管粘液層及び／又は消化管粘膜との相互作用に基づく不溶性複合体の形成抑制作用及び／又は形成遅延作用による上記27記載の経口吸収改善剤、
29．酸性物質の共存下に使用する上記27または28記載の経口吸収促進剤、
を提供するものである。さらに、本発明は、
30．アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを、消化管粘膜及び／又はその粘膜上に分布する粘液層における薬物透過性の向上による経口吸収改善剤としての使用、
31．アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを、薬物と消化管粘液層及び／又は消化管粘膜との相互作用に基づく不溶性複合体の形成抑制作用及び／又は形成遅延作用を有する経口吸収改善剤として使用する上記30記載の使用、
32．酸性物質の共存下に使用する上記31記載の使用、
を提供するものである。
本明細書において『消化管』とは、十二指腸、空腸、及び回腸からなる小腸、並びに、結腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ字結腸、及び直腸からなる大腸を意味する。
本明細書において『近接』とは、薬物、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、及び酸性物質の各成分が、固体状態あるいは液体状態において、相互に近く存在している状態を意味する。また『近接』の概念には、各成分が互いに接触している状態も含まれる。更に、薬物の態様としては特に制限されず、そのままであっても、予め加工処理されたものであってもよい。薬物が酸性物質等との接触により安定性が低下する場合、例えば薬物を予め加工処理せしめた態様（例えば糖類、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性物質により被覆された態様等）で用いられるが、かかる場合には加工処理された薬物と前記他の成分と相互に近く存在し、あるいは接している状態も『近接』の概念に含まれる。そして、『相互に近く存在している状態』とは、消化管粘液層及び／又は粘膜における薬物透過性を改善し経口吸収を改善しうる本発明の目的を達成する程度に、各成分が存在している状態を意味する。
本明細書において『少なくとも』とは、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ及び酸性物質の二成分、あるいは、薬物、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、及び酸性物質からなる三成分を意味する。
本明細書において『均一に』とは、薬物、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、及び酸性物質の各成分が全体として平均的に分散して存在している状態、すなわち偏在していない状態を意味する。例えば、薬物、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、及び酸性物質をそれぞれ層積した三層錠などのように、各成分が偏在しているような状態は『均一に』ではない。また『均一に配合』とは、製剤分野において自体公知の方法により配合される状態、例えば、各成分が物理混合、噴霧乾燥法、凍結乾燥法、造粒法（湿式造粒法、乾式造粒法）により製造された固体組成物、あるいは各成分が例えば水など製薬学的に許容され得る溶媒に懸濁及び／又は溶解した液体組成物が挙げられる。図１は、実施態様の一部を示すが、これら実施態様を限定するものではない。
先ず、本発明の新規な用途発明について説明する。
本発明は、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを有効成分とする、消化管粘膜及び／又はその粘膜上に分布する粘液層における薬物透過性を向上させることによる経口吸収改善剤に関するものである。
本発明の用途の特徴は、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥの、消化管の粘液層及び／又は粘膜における成分と薬物との相互作用に基づく、粘液層での薬物透過性の低下を抑制する作用、不溶性複合体の形成を抑制する作用及び／又は遅延させる作用等により、薬物の経口吸収を改善する点にある。
次に、本発明の経口吸収医薬組成物について説明する。
本発明の医薬組成物の特徴は、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥと酸性物質とを均一に配合する点にあり、特に消化管の中性乃至弱アルカリ性の部位において該ポリマーを溶解させるため、該ポリマーに、該ポリマーの塩基性基の10％以上を中和する量の酸性物質を均一に配合する点にある。該両物質が均一に配合されてなる医薬組成物は、▲１▼消化管の中性乃至弱アルカリ性の部位においても該ポリマーを溶解させることができることから、消化管内で不溶性複合体（例えば、消化管内、消化管粘液層、あるいは消化管粘膜に存在する各種生体由来成分との相互作用に基づく複合体（例えば、カルシウムイオン、マグネシウムイオン等の金属イオン、あるいは胆汁酸等の生体由来分泌成分との相互作用に基づく複合体等の不溶性複合体）を形成することにより、従来から経口吸収が低下すると考えられていた薬物について、経口吸収を改善することができる、▲２▼一般に薬物の種類により至適吸収部位は異なるため、至適吸収部位を考慮した製剤設計が必要となるが、小腸上部の十二指腸、空腸及び回腸等、有効吸収面積の大きな小腸においては勿論のこと、水分の少ない消化管下部の結腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ字結腸、あるいは直腸などの大腸においてもアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥは溶解することができるため、消化管全体を薬物の有効吸収部位とすることができる、▲３▼アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥには、消化管の粘液層及び／又は粘膜における成分と薬物との相互作用に基づく粘液層での薬物透過性の低下を抑制することができる、▲４▼不溶性複合体の形成を抑制する作用及び／又は遅延させる作用により、薬物の経口吸収を改善することができる等、有利な効果を奏するものである。
本発明に用いられる薬物としては、医薬活性成分として疾病の治療あるいは予防に供されるものであれば特に制限されない。かかる薬物としては、例えば、消化管粘膜上に存在する粘液層の透過性が悪いため消化管から吸収されにくい薬物、粘液層に存在する物質との相互作用により吸収されにくい薬物、あるいは消化管粘膜において透過性が悪いため消化管から吸収されにくい薬物など、消化管粘液層及び／又は粘膜と相互作用するため経口吸収されにくい薬物、あるいは胆汁酸と不溶性複合体を形成することにより難吸収性を示す薬物が挙げられる。また、本発明に用いられる薬物としては、前記難吸収性薬物の他、通常に吸収される全ての薬物が含まれる。例えば、自然界に存在する動植物由来の抽出物（例えば、エキス、チンキなど）、あるいは抽出物等から単離された化合物あるいは化学合成された化合物等が本発明に含まれる。薬物は、単一成分でもよく、また二種以上の混合物でもよい。また、薬物が化合物であるときには、化合物の塩、該化合物の医薬的に許容し得る各種溶媒和物（例えば、水など）、該化合物の塩の溶媒和物が本発明に含まれる。また、これらの結晶多形も含まれる。さらにまた、化合物の構造中に不斉炭素が存在し、それに基づく光学異性体あるいは立体異性体が存在するときには、これらの光学異性体、立体異性体及びこれら異性体の混合物のいずれもが本発明に含まれる。化合物の塩としては、医薬的に許容し得るものであれば特に限定されるものではないが、具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、りん酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩類、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩類、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩等の有機カルボン酸塩等を挙げることができる。
本発明に用いられる薬物としては、例えば骨粗しょう症薬、骨代謝改善剤、催眠鎮静剤、睡眠導入剤、抗不安剤、抗てんかん剤、抗うつ薬、抗パーキンソン剤、精神神経用剤、中枢神経系用薬、局所麻酔剤、骨格筋弛緩剤、自律神経剤、解熱鎮痛消炎剤、鎮けい剤、鎮暈剤、強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、血管収縮剤、血管拡張剤、循環器官用薬、高脂血症用剤、呼吸促進剤、鎮咳剤、去たん剤、鎮咳去たん剤、気管支拡張剤、止しゃ剤、整腸剤、消化性潰瘍用剤、健胃消化剤、制酸剤、下剤、利胆剤、消化器官用剤、副腎ホルモン剤、ホルモン剤、泌尿器官用剤、ビタミン剤、止血剤、肝臓疾患用剤、通風治療剤、糖尿病用剤、抗ヒスタミン剤、抗生物質、抗菌剤、抗悪性腫瘍剤、化学療法剤、総合感冒剤、滋養強壮保健薬等であって、例えばビスホスホネート化合物（インカドロネート（incadronate、[(Cycloheptylamino)-methylene]bis-phosphonate）、YM175；特公平7-629号公報（対応米国特許US4,970,335）に記載された方法により製造される）、ミノドロン酸（Minodronic acid、[1-Hydroxy-2-imidazo-(1,2-a)pyridin-3-ylethylidene]bis-phosphonate）、YM529；特公平6-99457号公報に記載された方法により製造される）、アレンドロネート（Alendronate、US 4,922,007,5,019,651,5,510,517,5,648,491公報に記載された方法により製造される4-amino-1-hydroxy butylidene 1,1-bisphosphonate）、イバンドロネート、エチドロネート（Etidronate、(1-hydroxyethylidene)-1,1-bis-phosphonate）、オルパドロネート、クロドロネート、ゾレドロネート、チルドロネート、ネリドロネート、パミドロネート、リセドロネート、[1-Hydroxy-3-(1-pyrrolidinyl)-propylidene]bis-phosphonateなど）、5-アミノサリチル酸、アシクロビル、アジナゾラム、アスコルビン酸、アスピリン、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、アセトブトール、アセトヘキサミド、アテノロール、アトルバスタチン、アポモルフィン、アミノピリン、アミノフィリン、アミノ安息香酸エチル、アムリノン、アモバルビタール、アルブテロール、アルプラゾラム、アロピリノール、アンピシリン、アンブロキソール、イソニアジド、イデベノン、イブプロフェン、イミプラミン、インデロキサジン、インドメタシン、エテンザミド、エトスクシミド、エトミドリン、エナラプリル、エフェドリン、エリスロマイシン、オキシテトラサイクリン、オキシフェンブタゾン、オサラジン、オメプラゾール、カルモフール、キニジン、キニン、グリセオフルビン、グリピジド、グルカゴン、グリベンクラミド、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロロサイアザイド、ケトコナゾール、コレスチミド、コデイン、コバマミド、コルヒチン、ザフィルカスト、ジアゼパム、ジキトキシン、ジクロフェナック、ジクロフェナックナトリウム、シクロホスファミド、ジゴキシン、シコチアミン、ジピリダモール、シメチジン、ジョサマイシン、シンバスタチン、スクラルファート、スコポラミン、スピロノラクトン、スルピリド、スルファサラジン、スルファジメトキシン、スルファメチゾール、スルファグアニジン、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、セフォテタン、セフロキシム、セレギリン、セレコキシブ、タソサルタン、チオテパ、テオフィリン、デキストロメトルファン、テトラサイクリン、テプレノン、テルフェナジン、テルブタリン���ドキソルビシン、トラマドールエトドラック、トリアムシノロン、トリアムテレン、トルブタミド、ナテグリニド、ナドロール、ナプロキセン、ニコチン酸アミド、ニトログリセリン、ニトロフラントイン、ニフェジピン、ネモナプリド、ノスカピン、ハイドロコルチゾン、パフェノロール、バルデコキシブ、バルプロ酸ナトリウム、ハロペリドール、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、ピロカルピン、ファロペネムナトリウム、ファモチジン、フェナセチン、フェニトイン、フェニルブタゾン、フェニルプロパノールアミン、フェノパルビタール、フェノプロフェンカルシウム、プソイドエフェドリン、ブデソニド、フマル酸フォルモテロール、プラウノトール、プラバスタチン、プラバスタチンナトリウム、プランルカスト、プリミドン、フルオロウラシル、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカインアミド、例えばベラプロストナトリウムなどのプロスタグランジンＩ誘導体、フロセミド、プロベネシド、ブロムワレリル尿素、ベタメタゾン、ペニシリン、ペルオキセチン、ペルフェナジン、ベンジルペニシリン、ペンタゾシン、ホパテン酸カルシウム、ポリチアジド、マレイン酸クロルフェニラミン、ミダゾラム、ミルナシプラン、メシル酸ドキサゾシン、メチルドーパ、メチルフェニデート、メトクロプラミド、メトトレキセート、メトプロロール、メピリゾール、モルヒネ、ラニチジン、ランソプラゾール、リシノプリル、リスペリドン、リセオフルビン、リドカイン、リン酸コデイン、リン酸ジメモルファン、リン酸ピリドキサール、レボノルグスノーレル、レセルピン、レボドパ、ロバスタチン、ロラゼパム、ワーファリン、塩酸アクラルビシン、塩酸アザセトロン、塩酸アミトリプチリン、塩酸アモスラロール、塩酸アンピシリンフタリジル、塩酸インデノロール、塩酸エタンブトール、塩酸オンダンセトロン、塩酸グランセトロン、塩酸クロルプロマジン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジブカイン、塩酸タムスロシン、塩酸チアプリド、塩酸テラゾシン、塩酸ニカルジピン、塩酸バルニジピン、塩酸ヒドララジン、塩酸ビフェメラン、塩酸プラゾシン、塩酸プロパフェノン、塩酸モペロン、塩酸ラニチジン、塩酸ラモセトロン、臭化ブチルスコポラミン、硝酸イソソルビド、硝酸キニジン、硝酸グアネチジン、硝酸チアミン、酢酸トコフェノール、抱水クロラール等が挙げられる。本明細書において『ビスホスホネート化合物』には、ビスホスホネートの他、ビスホスホン酸、ジホスホネート、ジホスホン酸、またはその製薬的に許容される塩、並びにその誘導体が含まれる。製薬的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、モノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−アルキル（炭素数１〜30）で置換されてもよいアンモニウム塩からなる群より選択される１種または２種のものが挙げられる。具体的な塩としては、好ましくは、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩からなる群より選択される１種または２種以上のものが挙げられる。本発明に用いられる薬物としては、好ましくは、ビスホスホネート化合物である。なかでも、インカドロネート、ミノドロン酸、アレンドロネート、エチドロネートが好ましく、イン��ドロネート、ミノドロン酸が好適である。
本発明に用いられる薬物には、ペプチド、タンパク質及びこれらの誘導体をも挙げることができる。例えば、インスリン、カルシトニン、アンギオテンシン、バソプレシン、デスモプレシン、LH−RH（黄体形成ホルモン放出ホルモン）、ソマトスタチン、グルカゴン、オキシトシン、ガストリン、シクロスポリン、ソマトメジン、セクレチンｈ−ANP（ヒト心房性ナトリウム利尿ペプチド）、ACTH（副腎皮質刺激ホルモン）、MSH（黒色素胞刺激ホルモン）、β−エンドルフィン、ムラミルジペプチド、エンケファリン、ニューロテンシン、ポンベシン、VIP（血管作用性腸ペプチド）、CCK−８（コレシストキニン−８）、PTH（副甲状腺ホルモン）、CGRP（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）、TRH（チロトロピン放出ホルモン）、エンドセリン、hGH（ヒト成長ホルモン）、またインターロイキン、インターフェロン、コロニー刺激因子、腫瘍壊死因子等のサイトカイン類、及びこれらの誘導体等が挙げられる。該ペプチド、タンパク質とは、天然由来のもののみならず、薬理学的に活性な誘導体及びこれらの類似体も含まれる。例えば、本発明で対象とするカルシトニンには、サケカルシトニン、ヒトカルシトニン、ブタカルシトニン、ウナギカルシトニン、及びニワトリカルシトニンなどの天然に存在する生成物のみならず、それらの遺伝子組み替え体等の類似体も含まれる。また、インスリンではヒトインスリン、ブタインスリン、ウシインスリンのみならずそれらの遺伝子組み替え体等の類似体も含まれる。
ペプチド、タンパク質の場合、消化酵素の影響の少ない空腸、回腸、結腸、大腸などの消化管下部に該薬物が分解されずに送達せしめる製剤技術を用いれば、経口用医薬組成物を提供することができる。例えば、かかる製剤技術としては、徐放性製剤（例えば、国際公開パンフレットWO94/06414号参照）、結腸放出製剤（例えば、国際公開パンフレットWO95/28963号参照）、時限放出型あるいはパルス放出型製剤（例えば、PCT/JP01/03229（2001年４月１６日出願）／U.S.S.N.09/834,410(2001年４月12日出願)−後記説明参照、国際公開パンフレット93/05771号参照）、等が挙げられる。
本発明の薬物には、前記の如く、難吸収性薬物の他、通常に吸収される全ての薬物が含まれる。通常に吸収される薬物には、消化管粘膜及び／又は粘液層との相互作用、胆汁酸との相互作用等により吸収されにくいにも拘わらず、経口ルートで多量投与することにより、臨床上の薬理効果を発現させているような薬物も含まれている。かかる薬物に対して本発明を適用した場合、より少ない投与量で臨床上期待される薬理効果を発現させることができるので、従前までの多量投与による副作用の発現を抑えることが期待できる。
本発明に用いられる薬物の配合量は、疾病の治療または予防上有効な量であれば特に限定されない。
本発明において、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥが医薬組成物中に配合されるときの状態は、薬物と近接し、かつ後記酸性物質と均一に配合される状態であれば特に制限されない。該状態としては、例えば、該ポリマー自体の粉末等の固体、あるいは該ポリマーを水に懸濁及び／または溶解した水溶液等の液体などが挙げられる。粉末化する方法としては自体公知の方法、例えば、粉砕法、噴霧乾燥法、凍結乾燥法、湿式造粒法、乾式造粒法などが挙げられる。該ポリマーの溶解補助剤として、後記酸性物質を添加することが好ましい。アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥは遊離アミノ基を有してもよく、可溶性塩でもよい。可溶性塩の場合、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを酸と共に融解、または溶解及び懸濁した溶液を、噴霧乾燥または凍結乾燥することにより調整されることが好ましい実施態様である。アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥには、界面活性剤が含有されていてもよい。添加される界面活性剤は、通常製薬的に許容され、該ポリマーの撥水性を軽減させるものであれば特に制限されない。かかる界面活性剤としては、例えば、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレン系界面活性剤（例えばポリソルベート80、ステアリン酸ポリオキシル40、ラウロマクロゴール、ポリオキシエチレン水添硬化ヒマシ油（HCO−60）、ショ糖脂肪酸エステル等）、イオン性界面活性剤（アニオン性界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等）、カチオン性界面活性剤（例えば、塩化ベンザルコニウム等）、両性界面活性剤（レシチン等））等が挙げられる。これらは、１種または２種以上適宜混合して用いることもできる。かかる界面活性剤の配合量としては、該ポリマーの撥水性を軽減する量であれば特に制限されないが、通常該ポリマー１重量部に対し約0.01〜10重量部であり、好ましくは約0.01〜５重量部であり、さらに好ましくは約0.05〜１重量部である。アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ（所望により界面活性剤を含む）を溶解または懸濁させる溶媒としては、通常製薬的にあ許容され得る溶媒であれば特に制限されないが、例えば水、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン等）、水と有機溶媒との混液等が挙げられる。また、本発明の医薬組成物には、医薬品添加物として使用される各種賦形剤、その他の添加剤を含むこともできる。賦形剤あるいは添加剤としては、例えば乳糖、デンプン等の増量剤を添加することもできる。
本発明に用いられるアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥの配合量は、薬物の配合量との関係において適宜調整されれば特に制限されないが、通常薬物１重量部に対し0.01重量部以上であり、好ましくは0.05〜500重量部であり、さらに好ましくは0.1〜250重量部であり、さらにより好ましくは0.5〜50重量部である。なお、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥには、さらに一層の吸収促進を目的とし界面活性剤を配合させることもできる。かかる界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレン系界面活性剤(例えばポリソルベート80、ステアリン酸ポリオキシル40、ラウロマクロゴール、ポリオキシエチレン水添硬化ヒマシ油(HCO−60)、ショ糖脂肪酸エステル等）、イオン性界面活性剤（アニオン性界面活性剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等)、カチオン性界面活性剤(例えば、塩化ベンザルコニウム等)、両性界面活性剤(レシチン等)）が挙げられる。これらは、１種または２種以上適宜混合して用いることもできる。
本発明に用いられる酸性物質としては、製薬的に許容され、かつ水分の存在下、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥの塩基性基の一部乃至全部を中和することにより、該ポリマーを溶解し得るものであれば特に制限されない。該酸性物質として、好ましくは該物質1gを50mlの水に溶解または懸濁したときの該溶液のpH値を６以下とする無機酸及び／または有機酸である。本発明に用いられる酸性物質として、例えば、塩酸、リン酸、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム等の無機酸；クエン酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、フタル酸、酢酸、シュウ酸、マロン酸、アジピン酸、フィチン酸、コハク酸、グルタル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ラウリン酸、アラキン酸、エルカ酸、リノール酸、リノレン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、スタアリン酸等の有機酸；アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−システイン、塩酸アルギニン、塩酸リジン、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩等が挙げられる。これらは１種または２種以上組み合わせて配合することができる。
本発明に用いられる酸性物質の添加量としては、水分の存在下、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥの塩基性基の一部乃至全部を中和することにより、該ポリマーを溶解し得る量であれば特に制限されない。該物質の添加量としては、通常該ポリマーの塩基性基の約10％以上を中和する量であり、好ましくは約15％以上を中和する量であり、さらに好ましくは約30％以上を中和する量であり、さらにより好ましくは約40％以上であり、最適には50％以上である。50％以上酸性物質が共存した場合、噴霧乾燥品は長期間保存したときにも凝集が認められず製造上取扱いやすいので好適である。該酸性物質の量としては、該物質の溶解性及び／又は酸性度を考慮して適宜調整されるが、通常アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ  １重量部に対し0.005〜50重量部であり、好ましくは0.01〜30重量部であり、さらに好ましくは0.03〜10重量部である。なお、本発明に用いられる酸性物質として、例えばEudragit Ｅ  500gに対して1mol/l塩酸312.5gを添加して噴霧乾燥した場合、以下の計算式（Ｉ）により算出することができる。
0003563070.tif 000003
実際にEudragit Ｅ  1g中のアルカリ値は163-198mgKOHであるから、この時に添加した酸の量は全部のアルカリを中和する量の15-20％を使用したことになる。
本発明に用いられるアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥと酸性物質との均一な配合としては、薬物と近接し、かつ均一に配合されてなる状態であって、水分の存在下酸性物質によりアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥが溶解し得る実施態様を採り得る状態であれば特に制限されない。該状態として、好ましくは薬物、該ポリマー、及び該酸性物質とが均一に配合されてなる状態である。かかる状態としては、自体公知の方法により配合された態様が挙げられる。例えば、前記アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥの配合で既に説明した方法により調製されるアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを使用するか、あるいはアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ及び酸性物質、あるいはアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ及び酸性物質を薬物と共に製薬学的に許容され得る溶媒（例えば、水、アルコール(メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−など)あるいはそれらの混液など）に溶解及び／又は懸濁した液を自体公知の方法、例えば噴霧乾燥等により粉末とする実施態様、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥと酸性物質とを自体公知の方法により混合、あるいは造粒して混合物とする実施態様、あるいはアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥと酸性物質とを製薬学的に許容され得る溶媒に溶解及び／又は懸濁した液等の実施態様、前述の実施態様に更に薬物を配合した実施態様などが挙げられる。これら実施態様が具体的に採られ得る医薬組成物としては、経口的に投与し得る製剤としての剤形であれば特に制限されない。かかる製剤として、例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤、または液剤、懸濁剤、乳剤等を充填したカプセル剤等が挙げられる。該製剤の製造法は、自体公知の方法により行うことができる。具体的にかかる製剤としては、好ましくは本発明に用いられるアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ及び酸性物質を薬物の近傍に存在させるように、例えばアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥと酸性物質とを製薬学的に許容される溶媒に溶解及び／又は懸濁した溶解液／懸濁液、前記溶解液／懸濁液を例えばゼラチンカプセル等カプセルに充填するカプセル剤、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥと酸性物質とを自体公知の方法により混合し、該混合物を薬物と混合した混合物、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥと酸性物質とを混合し、例えば水など製薬学的に許容される溶媒を添加し、あるいは所望により例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース等を結合剤として添加することにより造粒した造粒物、あるいは前記混合物や前記造粒物に、医薬品賦形剤を配合し打錠して得られた錠剤、前記造粒物を例えばゼラチンカプセルに充填したカプセル剤、前記造粒物を腸溶性物質（例えば、メタアクリル酸メチルとメタアクリル酸の１:１の共重合体(商品名：オイドラギットTMＬ、
0003563070.tif 000004
）、メタアクリル酸メチルとメタアクリル酸の２:１の共重合体(商品名：オイドラギットTMＳ、
0003563070.tif 000005
）、アクリル酸エチルとメタアクリル酸の１:１の共重合体(商品名：オイドラギットTMＬＤ-55、
0003563070.tif 000006
）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、シェラック、ゼイン等）で被膜してなる腸溶性製剤、あるいは前記造粒物を打錠し得られた錠剤を腸溶性物質（前記同様）で被覆してなる腸溶性製剤である。製剤化にあたっては、自体公知の方法により製造することができる。このとき、本発明の医薬生成物には、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、分散剤、懸濁化剤、乳化剤、防腐剤、安定化剤等の医薬品添加物を適宜加えることができる。
医薬組成物中、薬物アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、及び酸性物質の配合割合としては、疾病の治療または予防上有効な量の薬物１重量部に対し、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥが0.05〜500重量部（好ましくは0.1〜250重量部、さらに好ましくは0.5〜50重量部）であり、及び酸性物質が前記ポリマーの塩基性基の10％以上（好ましくは15％以上、さらに好ましくは30％以上、さらにより40％以上、好適には50％以上）を中和する量である。配合割合は、各成分の好ましい配合割合の群から適宜組み合わせることにより選択することができるが、中でも好ましい配合割合は、疾病の治療または予防上有効な量の薬物１重量部に対し、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥが0.5〜50重量部であり、及び酸性物質が前記ポリマーの塩基性基の50％以上を中和する量である。あるいは、前記三成分の配合割合は、医薬組成物中、疾病の治療または予防上有効な量の薬物１重量部に対し、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥが0.05〜500重量部（好ましくは0.1〜250重量部、さらに好ましくは0.5〜50重量部）であり、及び酸性物質が前記ポリマー１重量部に対し、0.005〜50重量部（好ましくは0.01〜30重量部であり、さらに好ましくは0.03〜10重量部）である。配合割合は、各成分の好ましい配合割合の群から適宜組み合わせることにより選択することができるが、中でも好ましい配合割合は、疾病の治療または予防上有効な量の薬物１重量部に対し、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥが0.5〜50重量部、及び酸性物質が前記ポリマー１重量部に対し、0.03〜10重量部である。
本発明の経口吸収改善医薬組成物は、前記記載の通り各種製剤に適用することができるが、さらに具体的な製剤として、例えば、徐放性製剤（例えば、国際公開パンフレットWO94/06414号参照）、結腸放出製剤（例えば、国際公開パンフレットWO95/28963号参照）、時限放出型あるいはパルス放出型製剤（例えば、PCT/JP01/03229(2001年４月16日出願)、U.S.S.N.09/834,410(2001年４月12日出願)、国際公開パンフレットWO93/05771号参照）、微粒子製剤（例えば、特表平10-511957号公報参照）、粘膜付着型製剤（例えば、特開平5-132416号公報参照）等が挙げられる。好ましくは、国際公開WO94/06414号に記載されたハイドロゲル形成徐放性製剤、国際公開WO95/28963号公報に記載された結腸放出製剤（例えば、本発明の経口吸収改善医薬組成物を造粒し得られた造粒物と腸内細菌により分解され有機酸を発生する糖類(例えば、ラクチュロースなど)との混合物を、有機酸により溶解する高分子物質で被覆後、必要に応じヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの非イオン性物質で被覆した後、さらに腸溶性物質で被覆してなる製剤、あるいは前記混合物を打錠し得られた錠剤を、有機酸により溶解する高分子物質で被覆後、必要に応じヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの非イオン性物質で被覆した後、さらに腸溶性物質で被覆してなる製剤）、または前記PCT/JP01/03229(2001年４月16日出願)／U.S.S.N.09/834,410(2001年４月12日出願)に記載された時限放出型製剤である。
以下、PCT/JP01/03229(2001年４月16日出願)／U.S.S.N.09/834,410(2001年４月12日出願)に記載された時限放出型製剤詳細について説明する。
当該出願に係る発明は、薬物を含有する核錠とハイドロゲル形成性高分子物質及び親水性基剤とからなる外層部とで構成されるハイドロゲル形成性有核固形製剤において、▲１▼核錠に薬物と『易浸食性賦形剤』を配合し、▲２▼核錠の浸食率が約40〜約90％であり、▲３▼外層部には前記薬物と同一の薬物を実質的に含まないことを特徴とする時限放出型有核錠に関するものである。
＜浸食率の測定＞
薬物を含有する有核錠剤を製し、37℃の水に３時間湿潤後、錠剤のゲル化部分を剥離し、浸食されていない核錠部分を取り出す。核錠を40℃の乾燥器内で一晩乾燥し、重量を測定する。初期の核錠重量から乾燥重量を減じ、初期の核錠重量で除した値に100を乗じて浸食率(％)を算出する。
ここで核錠内に用いられる『易浸食性賦形剤』は、通常製薬学的に許容され、かつ用いられる薬物と、他の賦形剤との組合せにおいて、製剤としての特定の浸食率を示すものであれば特に制限されない。かかる賦形剤として、例えば、核錠を速やかに浸食させ、含まれる薬物を分散あるいは溶解させ得るためにそれ自身速やかに溶解するもの、及び／またはそれ自身速やかに溶解し、薬物を溶解させやすいpH値に調節し得る等の機能を有するものが挙げられる。なお、該賦形剤は、薬物の物理化学的特性、特にその薬物が酸性、中性、塩基性薬物のうちどれに属するか、を考慮して選択されることが好ましい。例えば薬物が塩基性の場合、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸の有機酸が挙げられ、好ましくはリンゴ酸、クエン酸である。また薬物が中性あるいは酸性の場合、白糖、ポリエチレングリコール、ラクチュロース等が挙げられ、好ましくは白糖、ポリエチレングリコールである。このとき該賦形剤は、１種または２種以上を混合して用いることができる。さらに該賦形剤は、りんご酸、クエン酸、酒石酸、白糖、ポリエチレングリコール及びラクチュロースからなる１種または２種以上を混合して用いることが好ましい。該賦形剤の配合量としては、適宜選択される放出時間を考慮して調節されればよく、通常核錠の約10〜約95重量％であり、好ましくは約15〜約80重量％である。また、核錠内に含まれる薬物を、水分の少ない結腸においても吸収させやすくするため、核錠内には薬物の利用率をさらに高めるための薬学的に許容されうる添加剤を１種または２種以上添加することも可能である。かかる添加剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類、ショ糖脂肪酸エステル類等の界面活性剤等である。また薬物自体の性質を以下に示す手段により改善する方法も有効である。具体的には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等の水溶性高分子あるいはカルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸共重合体等の腸溶性高分子との固体分散体を形成させる方法、可溶性の塩にする方法、あるいはサイクロデキストリン等を用いて包接化合物を形成させる方法等が挙げられる。また、これらの方法は、１種または２種以上組合せて用いても良く、上記添加剤とこれらの方法を組合せても良い。さらにまた、必要であれば核錠にコーティングを施すことが可能である。本発明で用いられるコーティング基剤としては、製薬学的に許容され、本発明の目的を達成しうるものであれば特に制限されず、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース等の高分子基剤が挙げられる。適切な高分子基剤の１種、または２種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。
ここで、核錠の外層部に用いられるハイドロゲル形成性高分子物質としては、該有核錠剤が消化管上部に滞留中に水分を吸収してゲル化し、食物消化に伴う消化管の収縮運動に伴い浸食されながら一定時間後有核錠剤の崩壊をもたらすハイドロゲル形成性の高分子物質を意味する。特に、好適なハイドロゲル形成性高分子物質は、該有核錠剤が消化管上部に滞留中に水分を吸収し、ほぼ完全にゲル化した状態で、食物消化に伴う消化管の収縮運動に耐え、浸食されながらもある程度の形状を保ったまま消化管下部まで移行し、そこで崩壊あるいは剥離されうる程度の、ゲル化時の粘度等の性状を有するものが挙げられる。該高分子物質としては、例えば１％水溶液(25℃)の粘度が1000cps以上を有するものが好ましい。また高分子物質の性状はその分子量に依存する。従って、該有核錠剤に適用可能なハイドロゲルを形成する高分子物質としてはより高分子量のものが好ましく、粘度平均分子量200万以上、さらに好ましくは粘度平均分子量400万以上のものが挙げられる。かかる高分子物質としては、例えばPOLYOX▲Ｒ▼ WSR-303(粘度平均分子量：700万、粘度：7500−10000 cP(１％水溶液25℃))、POLYOX▲Ｒ▼ WSR Coagulant(粘度平均分子量：500万、粘度：5500−7500 cP(１％水溶液25℃))、POLYOX▲Ｒ▼ WSR-301(粘度平均分子量400万：粘度：1650−5500 cP(１％水溶液25℃))、POLYOX▲Ｒ▼ WSRN-60K(粘度平均分子量：200万、粘度：2000−4000 cP(２％水溶液25℃)(いずれもユニオンカーバイド社製)、ALKOX▲Ｒ▼ E-75(粘度平均分子量：200万〜250万、粘度：40−70 cP(0.5％水溶液25℃))、ALKOX▲Ｒ▼ E-100(粘度平均分子量：250万〜300万、粘度：90−110 cP(0.5％水溶液25℃))、ALKOX▲Ｒ▼ E-130(粘度平均分子量：300万〜350万、粘度：130−140 cP(0.5％水溶液25℃))、ALKOX▲Ｒ▼ E-160(粘度平均分子量：360万〜400万、粘度：150−160 cP(0.5％水溶液25℃))、ALKOX▲Ｒ▼ E-240(粘度平均分子量：400万〜500万、粘度：200−240cP(0.5％水溶液25℃))(いずれも明成化学工業社製)、PEO-8(粘度平均分子量：170万〜220万、粘度：20−70cP(0.5％水溶液25℃))、PEO-15(粘度平均分子量：330万〜380万、粘度：130−250cP(0.5％水溶液25℃))、PEO-18(粘度平均分子量：430万〜480万、粘度：250−480cP(0.5％水溶液25℃))(いずれも製鉄化学工業社製)等のポリエチレンオキサイドが挙げられるが、分子量200万以上のポリエチレンオキサイドが特に好適である。本発明の高分子物質は、ラグタイムを調節するために、分子量、グレード等の異なるものを１種または２種以上組合せて用いることもできる。また他のハイドロゲル形成性高分子物質と混合して用いることもできる。また、これらハイドロゲル形成性高分子物質は、本発明の時限放出型製剤の効果を損なわない範囲において、核錠にも含有させることが可能である。ハイドロゲル形成性高分子物質を核錠に含有させることにより、ラグタイム後の薬物放出性を徐放化させることが可能となる。ハイドロゲル形成性高分子物質としては、前記記載のものが挙げられ、好ましくはポリエチレンオキサイドが挙げられる。具体的な配合量としては核錠の約10〜約50重量％であることが好ましい。
ヒトにおいて、消化管下部における薬物の放出能を有するためには、投与後少なくとも２時間はゲル化した外層部を有しており、さらに消化管下部到達時に外層部が崩壊あるいは剥離され、核錠部を放出することが必要である。このような性状を有する外層部を形成させるには、製剤の大きさ、高分子物質の種類、薬物及び親水性基剤、含有量等によっても異なるが、一錠あたり600mg以下の製剤において、ハイドロゲルを形成する高分子物質を製剤全体に対する割合を、約５〜約95重量％とすることが好ましい実施態様であり、約10〜約90重量％がさらに好ましい。また、製剤１錠あたりのハイドロゲル形成性高分子物質の配合量としては、１錠中に約20mg以上であることが好ましく、約30mg以上であることがさらに好ましい。
なお、ハイドロゲル形成性高分子物質としてポリエチレンオキサイドを用いる場合、製剤を光照射下に保存しても薬物の放出特性に変化を与えないように、本有核錠剤の外層部に安定化剤として黄色三二酸化鉄及び／または赤色三二酸化鉄を配合するか、あるいはこれらで有核錠剤を被覆することが好適である。本発明に用いられる黄色三二酸化鉄または赤色三二酸化鉄は、単独もしくは混合して用いることができる。
この際の黄色三二酸化鉄及び／または赤色三二酸化鉄の配合割合としては、有核錠剤を安定化させ、本発明の時限放出を損なわない程度であれば特に制限されない。その配合割合は、種類あるいは添加方法によっても異なるが、外層部への添加では、製剤全量に対し約１〜約20重量％が好ましく、約３〜約15重量％がさらに好ましい。例えば、赤色三二酸化鉄では製剤全量に対し約５〜約20重量％が好ましく、約10〜約15重量％がさらに好ましい。黄色三二酸化鉄では約１〜約20重量％が好ましく、約３〜約10重量％がさらに好ましい。フィルムコートにより被覆される場合、錠剤重量に対し約0.3〜約２％が好ましく、約0.5〜約1.5％がさらに好ましい。このとき、黄色三二酸化鉄あるいは赤色三二酸化鉄がフィルム中に存する濃度としては約５〜約50％が好ましく、約10〜約20％がさらに好ましい。黄色三二酸化鉄及び／または赤色三二酸化鉄を外層部に添加する場合には、該酸化鉄が外層部に均一に配合されていることが好ましい。また、配合は必ずしも物理混合を意味するものではなく、例えば外層部を構成する賦形剤と共に造粒する、あるいは造粒物をコーティングする等の種々の手段を取りうる。また有核錠剤に被覆する場合は、前記三二酸化鉄をヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性高分子溶液に溶解あるいは懸濁し、ハイコーター（フロイント産業）等のフィルムコーティング装置等を置いて薄膜で被覆することが可能である。これらの方法は、１種または２種以上組合せて用いることもできる。
上記有核錠剤の外層部に含有される『親水性基剤』は、水分の少ない消化管下部に水分と共に薬物を到達させ時限放出させる上で重要である。該親水性基剤としては、前記ハイドロゲル形成性高分子物質がゲル化するより前に溶解し得るものであり、具体的には該基剤1gが溶解するために必要な水の量が5mL以下（20±５℃）のものであり、好ましくは同4mL以下（同温度）のものである。かかる親水性基剤として、例えばポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール400、マクロゴール1500、マクロゴール4000、マクロゴール6000、マクロゴール20000(いずれも日本油脂社製)）、ポリビニルピロリドン（例えば、PVP▲Ｒ▼ K30(BASF社製)等の水溶性高分子、Ｄ−ソルビトール、キシリトール等の糖アルコール、白糖、マルトース、ラクチュロース、Ｄ−フルクトース、デキストラン(例えばデキストラン40）、ブドウ糖等の糖類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（例えば、Cremophor▲Ｒ▼RH40(BASF社製)、HCO-40、HCO-60(日光ケミカルズ社製)、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール(例えばプルロニック▲Ｒ▼ F68(旭電化社製)等）またはポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル（例えばTween 80(関東化学社製)等）等の界面活性剤、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム等の塩類、クエン酸、酒石酸等の有機酸、グリシン、β−アラニン、塩酸リジン等のアミノ酸類、メグルミン等のアミノ糖類等が挙げられる。好ましくは、ポリエチレングリコール、白糖、ラクチュロースであり、さらに好ましくは、ポリエチレングリコール（特にマクロゴール6000）である。また、本発明の親水性基剤は、１種または２種以上組合せて用いることもできる。
上記有核錠剤に親水性基剤を添加する場合、その配合割合としては、好ましくは有核錠剤全体に対し約５〜約80重量％であり、さらに好ましくは有核錠剤全体に対し約５〜約70重量％である。
上記『親水性基剤』と『易浸食性賦形剤』が重複して選択されることもありえるが、既に記載した通り、『親水性基剤』は、基剤1gが溶解するために必要な水の量が5mL以下（20±５℃）のものであり、『易浸食性賦形剤』は、核錠を浸食率の測定法により測定したとき、約40〜約90％を示すものである。よって各々の定義に従い選択されるため、本発明における機能の相違に基づき両者は区別される。すなわち『易浸食性賦形剤』は、水に対して優れた溶解性を有することが条件の一つとなるが、用いられる時限放出が有効な薬物と、他の添加剤との関係において、有核錠剤に一定の浸食率を与える性質を有するものであることが更なる条件となるからである。
ここで、核錠に対する外層部の配合割合は、通常核錠１重量部に対し約0.5〜約10重量部が好ましく、約１〜約５重量部がさらに好ましい。また、外層部の親水性基剤とハイドロゲル形成性高分子物質との配合割合は、ハイドロゲル形成性高分子物質１重量部に対し、通常約0.1〜約８重量部が好ましく、約0.3〜約５重量部がさらに好ましい。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明医薬組成物の一実施態様を示す模式図である。図（1-1）は、薬物（図中Ａ）を含有する核に、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ（図中Ｂ）及び酸性物質（図中Ｃ）が均一に配合された層が被覆された剤形（例えば、顆粒剤、散剤、それらを充填したカプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤、並びに液剤、懸濁剤、乳剤等を充填したカプセル剤等を挙げることができる。）を示す模式図である。図（1-2a）及び図（1-2b）は本願発明の一実施態様である同一組成物を示す模式図である。ミクロ的には、図（1-2a）のように、薬物（図中Ａ）、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ（図中Ｂ）、及び酸性物質（図中Ｃ）の核成分が平均的に分散して存在していないようにみえる組成物でも、マクロ的には、図（1-2b）のように各成分が全体として平均的に分散して存在する本願発明の一実施態様の組成物であることを意味する。該状態の剤形として、例えば、散剤、顆粒剤、またそれら、あるいは造粒物や混合物を充填したカプセル剤、並びにそれらを圧縮成形した錠剤や、液剤、懸濁液、乳剤などを充填したカプセル剤等を挙げることができる。
図２は、比較例４、比較例５及び実施例６で測定した不溶性微粒子数の経時変化を示す図である。
図３は、比較例６及び実施例６で求めた血漿中未変化体濃度推移を示す図である。
図４は、比較例７、比較例８及び実施例11で測定した不溶性微粒子数の経時変化を示す図である。
図５は、比較例９、比較例10及び実施例12で測定した不溶性微粒子数の経時変化を示す図である。
図６は、比較例11、比較例12及び実施例13で測定した不溶性微粒子数の経時変化を示す図である。
図７は、比較例13、比較例14及び実施例14で測定した不溶性微粒子数の経時変化を示す図である。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を示して説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
消化管粘液成分と相互作用することにより消化管から吸収されにくい薬物であるか否かは、例えば以下の方法で確認することができる。
［試験例１］（比較例１）（薬物と消化管粘液層成分との相互作用）
＜実験方法＞薬物濃度が0.5mg/mlとなるようにPBS緩衝液にテトラサイクリン（以下TC）を溶解した。また、Angeta et al.の方法（Angeta W.L.et al.,Pharm.Res.,15,66-71,1998）に従い、ブタ胃ムチン0.8％(w/v)、牛血清アルブミン6.2％(w/v)、リノール酸4.92％(w/v)、コレステロール0.72％(w/v)、ホスファチジルコリン0.36％(w/v)、Tween80 1.5％(w/v)及びアジ化ナトリウム0.04％(w/v)を含んだPBS緩衝液を調製し、この液を人工粘液として用いた。実験には２つの相からなる平衡透析セルを用い、２相の間には分画分子量が50,000の透析膜（Spectra/Por▲Ｒ▼,SPECTRUM Lab.,Inc.）を挿入した。２相をそれぞれ、Donor相（以下Ｄ相）及びReservoir相（以下Ｒ相）とした。TC溶液をＤ相に2ml、人工粘液をＲ相に2ml入れ、恒温相でインキュベートし（37℃、150strokes/分）、１時間おきに５時間まで、Ｄ相のTC溶液をサンプリングし、薬物濃度を測定した。薬物測定はBraybrooksの方法（M.P.Braybrooks,J.Pharm.Pharmacol.,27,pp.508-515,1975）に準じ、UV定量により行った。
＜評価方法＞ここで、Ｄ相の初期薬物濃度をＣo、平衡状態に達した時（ｔ＝∞）の薬物濃度をＣ∞とする。この時、
ｔ＝∞でＲ相に存在する薬物のうち、人工粘液成分と結合していない薬物の割合をａとすると、式（Ｉ）とおける。
ａ＝Ｃ∞/Ｃo−Ｃ∞        （Ｉ）
Ｒ相へ移行した薬物が全て人工粘液成分に吸着した場合には、ａ＝０、全く吸着しない場合にはａ＝１となるので、ａを人工粘液成分への薬物の吸着性を示すパラメータとして用いた。
Ｃ∞：薬物濃度−時間の関係式を導出し、ｔ＝∞を代入することにより算出
Ｃo：実験開始時の薬物濃度（0.5mg/ml）
［参考例１］
平衡透析セルのＤ相に0.5mg/ml  TC溶液、Ｒ相に３％オイドラギットTMＥＰＯ
0003563070.tif 000007
を混合させた人工粘液を用いて、試験例１に記載された方法と同様の試験を行い、ａを算出した。
［実施例１］
オイドラギットTME100（Rohm GmRH社）とTween80を10:1の割合で1650gを1mol/l塩酸水溶液・エタノール混液（5:12）12000gに溶解し、噴霧液とした。噴霧液をＬ-8型噴霧乾燥機（大川原製作所製）を用いて噴霧速度30g/min、吸気温度85℃、排気温度62-66℃の条件下、噴霧乾燥し、40℃にて24時間乾燥後、白色粉末を得た（以下E-SD。特に断り書きがなければ以下の実施例、試験例、比較例などで使用）。平衡透析セルのＤ相に0.5mg/ml  TC溶液、Ｒ相に３％E-SDを溶解させた人工粘液を用いて、試験例１に記載の方法と同様の試験を行い、ａを算出した。
［対照例１］
平衡透析セルのＤ相に0.5mg/ml  TC溶液、Ｒ相にPBS緩衝液を用いて、試験例１記載の方法と同様の試験を行い、ａを算出した。
＜評価＞対照例１で得られたａ値を100とし、これに対する比較例１（試験例１）、実施例１のａ値(％)を算出したものを表１に示す。
0003563070.tif 000008
＜結果及び考察＞
比較例１（試験例１＞のａ値は対照例１の約50％であったことから、TCは人工粘液成分に強く結合することが示された。これに対し、実施例１の結果から、人工粘液にアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ及び酸性物質を混合させることにより、ａ値が対照例１の約70％にまで改善した。従って、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ及び例えば塩酸等の酸性物質を均一に配合された組成物は、粘液成分と共存することにより、粘液に結合しない薬物の割合を増加させる効果を有することが示唆された。なお、参考例１の結果は、in vitroではａ値が対照例１の約70％以上改善したものであるが、in vivoにおいては、その効果を確認することはできなかった。
［試験例２］（対照例２）
ウィスター系雄性ラット（８週齢）にペントバルビタール（商品名ネンブタール，ダイナボット社製）麻酔下、開腹し、トライツ靱帯部及び回盲接合部を糸で縛り、腸管ループを作成した。TC 80mgを量り、PBS緩衝液100mlに溶解し、TC 0.8mg/ml水溶液（以下Ａ溶液）を得た。Ａ溶液10ml及びPBS緩衝液10mlを混ぜ、ボルテックスミキサーにて混合し、腸管ループ内にTCとして10mg/kg相当量の混合溶液を投与した。投与後、0.25、0.5、及び１時間に頸静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度（μg/ml）をNilsson-Ehleの方法（I.Nilsson-Hhle,Acta Path.microbiol.scand.Sect.B,Suppl.259: pp.61-66(1977)）に準じ、高速液体クロマトグラフィーにより測定した。得られた血漿中濃度推移から最大血漿中濃度（Cmax）及び血漿中濃度曲線下面積（AUC）を算出した。
［実施例２］
E-SD  6gを量り、PBS緩衝液100mlに溶解し、60mg/ml水溶液（以下Ｂ溶液）を得た。Ａ溶液10ml及びＢ溶液10mlを混ぜ、ボルテックスミキサーにて混合し、試験例２と同様の方法でラット腸管ループ内に投与し、血漿中未変化体濃度を測定した。得られた血漿中濃度推移より、Cmax及びAUCを算出した。
［実施例３］
オイドラギットTMＥＰＯ
0003563070.tif 000009
を塩酸水溶液に溶解し、凍結乾燥した（凍結乾燥品を以下E-FD）。E-FD  6gを量り、PBS緩衝液100mlに溶解し、60mg/ml水溶液（以下Ｃ溶液）を得た。
Ａ溶液10ml及びＣ溶液10mlを混ぜ、ボルテックスミキサーにて混合し、試験例２と同様の方法でラット腸管ループ内に投与し、血漿中未変化体濃度を測定した。得られた血漿中濃度推移より、Cmax及びAUCを算出した。
［比較例２］（腸溶性分子基剤による吸収改善有無の確認）
オイドラギットTMＬ100
0003563070.tif 000010
を水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、凍結乾燥した（凍結乾燥品を以下L-FD）。L-FD  6gを量り、PBS緩衝液100mlに溶解し、60mg/ml水溶液（以下Ｄ溶液）を得た。Ａ溶液10ml及びＤ溶液10mlを混ぜ、ボルテックスミキサーにて混合し、試験例２と同様の方法でラット腸管ループ内に投与し、血漿中未変化体濃度を測定した。得られた血漿中濃度推移より、Cmax及びAUCを算出した。試験例２、比較例２、実施例２及び実施例３で求めたCmax及びAUCを表２に示す。
0003563070.tif 000011
＜結果及び考察＞
実施例２及び実施例３においては、試験例２と比べ顕著なCmax及びAUCの増大が認められた。実施例２では、Cmaxが試験例２の約４倍、AUCが試験例２の約７倍を示した。実施例３では、Cmaxは試験例２の約4.5倍、AUCが試験例２の約８倍を示した。これらの結果より、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ及び酸性物質を使用することにより、TCの血漿中濃度が増大することが明らかとなった。一方、腸溶性高分子であるオイドラギットTML100を用いた比較例２ではCmax及びAUCとも試験例２と差のないものであった。従って、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ及び例えば塩酸等の酸性物質を均一に配合された組成物が、in vivoにおいてTCの消化管からの吸収を促進する効果を示すことが明らかとなった。
［比較例３］
ウィスター系雄性ラット（８週齢）にペントバルビタール（商品名ネンブタール，ダイナボット社製）麻酔下、開腹し、トライツ靱帯部及び回盲接合部を糸で縛り、腸管ループを作成した。TC 80mgを量り、PBS緩衝液100mlに溶解し、TC  0.8mg/ml水溶液（以下,Ａ溶液と略す）を得た。オイドラギットTMＥＰＯ（
0003563070.tif 000012
GmRH社）6gを量り、PBS緩衝液100mlに分散し、60mg/ml分散液（以下Ｅ溶液）を得た。Ａ溶液10ml及びＥ溶液10mlを混ぜ、ボルテックスミキサーにて混合し、試験例２と同様の方法にてラット腸管ループに投与し、血漿中未変化体濃度を測定した。得られた血漿中濃度推移から最大血漿中濃度（Cmax）及び血漿中濃度曲線下面積（AUC）を算出した。試験例２、実施例３及び比較例３で求めたCmax及びAUCを表３に示す。
0003563070.tif 000013
＜結果及び考察＞
オイドラギットTMEPOはE-SDと同様in vitro平衡透析を用いた検討ではTCの人工粘液との結合を阻害する（参考例１）が、in vivoにおいては、TCの吸収促進効果は認められなかった。この理由として、in vitroではEPOが人工粘液内のリノール酸に溶解して相互作用を阻害したが、in vivoでは投与したEPOを溶解するのに十分な量のリノール酸等の酸性油がなかったので、TCの吸収を改善できなかったことが考えられる。従って、オイドラギットTMＥ及び酸性物質を均一に配合することにより、オイドラギットTMＥを用いて薬物の吸収改善を行うことができると考えられた。また、薬物とオイドラギットTMＥとを経口投与した場合、無酸症のヒトでは、小腸では勿論、胃内でもオイドラギットTMＥが溶解されないことから、薬物の消化管吸収が改善されないことが懸念される。従って、オイドラギットTMＥ及び酸性物質を均一に配合することにより、オイドラギットTMＥを用いて薬物の吸収改善を確実に享受することができると考える。
［試験例３］（対照例３）
ウィスター系雄性ラット（８週齢）にペントバルビタール（商品名ネンブタール，ダイナボット社製）麻酔下、開腹し、トライツ靱帯部及び回盲接合部を糸で縛り、腸管ループを作成した。TC 20mgとラクトース500mgを量りとり、乳鉢及び乳棒で十分に混合し、得られた混合粉末52mgを錠剤型に成形し、プラスティックチューブを用いてラット腸管ループに投与した。投与後、0.25、0.5、及び１時間に頸静脈より血液を採取し、試験例２と同様の方法にて血漿中未変化体濃度（μg/ml）を高速液体クロマトグラフィーによりを測定した。得られた血漿中濃度推移より、Cmax及びAUCを算出した。
［実施例４］
TC20mgとE-SD 500mgを量りとり、乳鉢及び乳棒で十分に混合し、得られた混合粉末52mgを錠剤型に成形し、試験例３と同様の方法でラット腸管ループ内に投与し、血漿中未変化体濃度を測定した。得られた血漿中濃度推移より、Cmax及びAUCを算出した。試験例３及び実施例４で求めたCmax及びAUCを表４に示す。
0003563070.tif 000014
＜結果及び考察＞
実施例４においては、試験例３と比べ薬物の血漿中濃度の増大が認められた。実施例４では、Cmaxが試験例３の約３倍、AUCが試験例３の約６倍を示した。従って、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥは、溶液状態のみならず固形状態で投与した際にも、消化管内で溶解し薬物の吸収促進効果を示すことが明らかとなった。
以下の試験例４、試験例５及び実施例５等に記載する化合物Ｂは、特公平6-99457号公報に記載された方法により製造された、[1-Hydroxy-2-imidazo-(1,2-a)pyridin-3-ylethylidene]bis-phosphonate)である。
［試験例４］（比較例４）
化合物Ｂ  0.5mg/ml水溶液５mlを調製し、これに蒸留水５mlを加えた後、よく混和し調製液を得た。この液に蒸留水をさらに２ml添加し、対照液Ａとした。対照液Ａを調製後、15、30及び60分経過時に、不溶性微粒子数（10μm以上）を不溶性微粒子計測器（製品名HIAC/ROYCO▲Ｒ▼,PACIFIC SCIENTIFIC製）を用いて測定した。
［試験例５］（比較例５）
化合物Ｂ 0.5mg/ml水溶液５mlを調製し、これに蒸留水５mlを加えた後、よく混和し調製液を得た。この液に塩化カルシウム２水和物10mg/ml水溶液２mlを添加し、対照液Ｂとした。対照液Ｂを調製後、15、30及び60分経過時に、不溶性微粒子数（10μm以上）を試験例４と同様の方法で測定した。
［実施例５］
化合物Ｂ  0.5mg/ml水溶液５mlに、E-SD 0.05％水溶液、E-SD 0.1％水溶液、E-SD 1.0％水溶液及びE-SD 2.0％水溶液をそれぞれ５ml加えた後、よく混和し、E-SD 0.025％,0.05％,0.5％及び1.0％を含む化合物Ｂ水溶液を得た。これら各調製液に塩化カルシウム10mg/ml水溶液２ml添加し、添加後、15、30及び60分経過時に、不溶性微粒子数（10μm以上）を試験例４と同様の方法で測定した。
＜結果及び考察＞
図２は、比較例４、比較例５及び実施例５で測定した不溶性微粒子数の経時変化を示す。比較例４及び比較例５の結果から、化合物Ｂ水溶液に塩化カルシウム水溶液を添加した場合、不溶性微粒子数の増大が認められた。これに対し、実施例５では、E-SDを溶解した。すなわちアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ及び塩酸を含有した化合物Ｂ水溶液に塩化カルシウム水溶液を添加した場合、E-SDの濃度依存的に不溶性微粒子の形成が抑制された。効果は少なくとも0.05％という低濃度領域から認められた。従って、酸性物質の共存下アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥには、薬物と金属イオンとの難溶性複合体形成を抑制する効果のあることが確認された。
［試験例６］（比較例６）
ウィスター系雄性ラット（８週齢）にペントバルビタール（商品名ネンブタール，ダイナボット社製）麻酔下、開腹し、トライツ靱帯部及び回盲接合部を糸で縛り、腸管ループを作成した。化合物Ｂ80mgを量り、PBS緩衝液100mlに溶解し、化合物Ｂ0.8mg/ml水溶液（以下Ａ溶液）を得た。Ａ溶液10ml及びPBS緩衝液10mlを混ぜ、ボルテックスミキサーで混合し、腸管ループ内に化合物Ｂとして10mg/kg相当量の混合溶液を投与した。投与後、0.25、0.5、及び１時間に頸静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度（ng/ml）を碓井らの方法（T.Usui et al.,J.Chromatogr.B 652(1994)）に準じて高速液体クロマトグラフィーを用いた蛍光検出法により測定した。
［実施例６］
E-SD ４gを量り、PBS緩衝液100mlに溶解し、40mg/ml水溶液（以下Ｂ溶液）を得た。Ａ溶液10ml及びＢ溶液10mlを混ぜ、ボルテックスミキサーにて混合し、比較例６と同様の方法で、化合物Ｂとして10mg/kg相当量の混合溶液をラット腸管ループ内に投与し、血漿中未変化体濃度を測定した。
＜結果及び考察＞
図３は、比較例６及び実施例６で求めた血漿中未変化体濃度推移を示す。これらの結果から、消化管粘膜及び／または粘液層に存在するカルシウムイオンと難溶性複合体を形成する化合物Ｂに対し、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥが経口吸収を改善することが示唆された。
［試験例７］（対照例４）
化合物Ｂ 10mg及びLactose 190mgを混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧40kg/cm2で打錠することにより錠剤を調製した。この対照用錠剤を絶食条件下、ビーグル犬（15-24月齢）に水30mlと共に経口投与した。投与後8hまで経時的に前肢腕静脈より約３mlの血液を採取し、血漿中未変化体濃度（ng/ml）を比較例６と同様の方法にて測定した。得られた血漿中濃度推移から最大血漿中濃度（Cmax）及び血漿中濃度曲線下面積（AUC）を算出した。
［実施例７］
化合物Ｂ 10mg、E-SD125mg、及びLactose 65mgを混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧40kg/cm2で打錠することにより錠剤を調製した。この錠剤を試験例７と同様の条件でビーグル犬に経口投与し、血液を採取し、血漿中未変化体濃度を測定した。得られた血漿中濃度推移からCmax及びAUCを算出した。対照例４及び実施例７で求めたCmax及びAUCを表５に示す。
0003563070.tif 000015
＜結果及び考察＞
実施例７においては、Cmax及びAUCがそれぞれ対照例４の約7.4倍及び約5.4倍の値を示し、対照例４と比べて顕著なCmax及びAUCの増大が認められた。
本結果より、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥが化合物Ｂの消化管からの吸収を促進する効果を示すことが明らかとなった。
［実施例８］（腸溶性錠剤）
実施例７で得られた錠剤に、10％HPMC（商品名TC-5E、信越化学工業社製）水溶液をハイコーター（製品名HCT-30 HICOATER、FREUND製）を用いて噴霧することにより、HPMCを1.2％被覆した錠剤を得た（噴霧条件：回転数12rpm、吸気温度56-60℃、排気温度44-46℃、噴霧速度4-10g/min）。この錠剤に、水／エタノール（1:17）混液に10％の腸溶性基剤（Eudragit L：Triethyl citrate＝９：１）を溶解した液をハイコーターにより噴霧することにより、腸溶性基剤を2.7％被覆した腸溶性錠剤を調製した（噴霧条件：回転数12rpm、吸気温度52℃、排気温度40℃、噴霧速度4-8g/min）。この錠剤を試験例７と同様の条件でビーグル犬に経口投与し、血液を採取し、血漿中未変化体濃度を測定した。得られた血漿中濃度推移からCmax及びAUCを算出した。
［実施例９］（徐放性錠剤）
化合物Ｂ 10mg、E-SD 125mg、ポリエチレンオキサイド（製品名Polyox-WSR303、ユニオンカーバイド社製）20mg、及びマクロゴール6000  45mgを混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧40kg/cm2で打錠することにより錠剤を調製した。この錠剤を試験例７と同様の条件でビーグル犬に経口投与し、血液を採取し、血漿中未変化体濃度を測定した。得られた血漿中濃度推移からCmax及びAUCを算出した。
［実施例10］（時限放出性錠剤）
化合物Ｂ 10mg及びE-SD 125mg、及びSucrose 65mgを混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧40kg/cm2で打錠することにより錠剤を調製し、核錠を得た。ポリエチレンオキサイド（製品名Polyox-WSR303）50mg及びマクロゴール6000  250mgを混合してポリエチレンオキサイド／マクロゴール6000混合粉末を調製し、半量を打錠用臼内に添加し、次に核錠を臼の中心部に配置した。その後前記混合粉末の残りの半量を臼内に添加し、オイルプレスを用いて、打錠圧40kg/cm2で打錠することにより外層を有する錠剤を調製した。この有核錠剤を試験例７と同様の条件でビーグル犬に経口投与し、血液を採取し、血漿中未変化体濃度を測定した。得られた血漿中濃度推移からCmax及びAUCを算出した。対照例４、実施例８、実施例９、及び実施例10で求めたCmax及びAUCを表６に示す。
0003563070.tif 000016
＜結果及び考察＞
実施例８、実施例９及び実施例10は、対照例４と比べて顕著なCmax及びAUCの増大を示した。本結果より、腸溶性製剤、徐放性製剤、あるいは時限放出性製剤など、種々の剤形においても、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ及び酸性物質が均一に配合された製剤では化合物Ｂの消化管からの吸収を促進する効果を示すことが明らかとなった。
以下に記載する化合物Ｃは、特公平７−629号公報に記載された方法により製造された、インカドロネート（incadronate、[(Cycloheptylamino)-methylene]bis-phosphonateである。
［試験例８］（比較例７）
化合物Ｃ  0.5mg/ml水溶液５mlを調製し、これに蒸留水５ml及び炭酸水素ナトリウム15.12mg/ml水溶液を２mlを加えた後、よく混和し調製液を得た。この液に蒸留水をさらに２ml添加し、添加後、15、30及び60分経過時に、不溶性微粒子数（10μm以上）を不溶性微粒子計測器（製品名HIAC/ROYCO▲Ｒ▼、PACIFIC SCIENTIFIC製）を用いて測定した。
［比較例８］
化合物Ｃ 0.5mg/ml水溶液５mlを調製し、これに蒸留水５ml及び炭酸水素ナトリウム15.12mg/ml水溶液を２mlを加えた後、よく混和し調製液を得た。この液に塩化カルシウム２水和物10mg/ml水溶液を２ml添加し、添加後、15、30及び60分経過時に、不溶性微粒子数（10μm以上）を試験例８と同様の方法で測定した。
［実施例11］
化合物Ｃ  0.5mg/ml水溶液５mlを調製し、これにE-SD30mg/ml水溶液５ml及び炭酸水素ナトリウム15.12mg/ml水溶液を２mlを加えた後、よく混和し調製液を得た。この液に塩化カルシウム２水和物10mg/ml水溶液を２ml添加し、添加後、15、30及び60分経過時に、不溶性微粒子数（10μm以上）を試験例８と同様の方法で測定した。上記比較例７、比較例８及び実施例11で測定した不溶性微粒子数の経時変化を図４に示す。
＜結果及び考察＞
比較例７及び比較例８の結果より、化合物Ｃ水溶液に塩化カルシウム水溶液を添加した場合、不溶性微粒子数の増大が認められた。実施例11より、E-SDを溶解した化合物Ｃ水溶液に塩化カルシウム水溶液を添加した場合、不溶性微粒子の形成が抑制された。これより、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥには、化合物Ｃと金属（カルシウム）イオンとの難溶性複合体形成を抑制する効果のあることが確認された。
以下に記載する化合物Ｄ（Etidronate）は（1-hydroxyethylidene）-1,1-bis-phosphonate）である。
［試験例９］（比較例９）
化合物Ｄ  0.5mg/ml水溶液５mlを調製し、これに蒸留水５ml及び炭酸水素ナトリウム15.12mg/ml水溶液を0.1mlを加えた後、よく混和し調製液を得た。この液に蒸留水をさらに２ml添加し、添加後、15、30及び60分経過時に、不溶性微粒子数（２μm以上）を不溶性微粒子計測器（製品名HIAC/ROYCO▲Ｒ▼、PACIFIC SCIENTIFIC製）を用いて測定した。
［比較例10］
化合物Ｄ 0.5mg/ml水溶液５mlを調製し、これに蒸留水５ml及び炭酸水素ナトリウム15.12mg/ml水溶液を0.1mlを加えた後、よく混和し調製液を得た。この液に塩化カルシウム２水和物10mg/ml水溶液を２ml添加し、添加後、15、30及び60分経過時に、不溶性微粒子数（２μm以上）を試験例９と同様の方法で測定した。
［実施例12］
化合物Ｄ  0.5mg/ml水溶液５mlを調製し、これにE-SD30mg/ml水溶液５ml及び炭酸水素ナトリウム15.12mg/ml水溶液を0.1mlを加えた後、よく混和し調製液を得た。この液に塩化カルシウム２水和物10mg/ml水溶液を２ml添加し、添加後、15、30及び60分経過時に、不溶性微粒子数（２μm以上）を試験例９と同様の方法で測定した。上記比較例９、比較例10及び実施例12で測定した不溶性微粒子数の経時変化を図５に示す。
＜結果及び考察＞
比較例９及び比較例10の結果より、化合物Ｄ水溶液に塩化カルシウム水溶液を添加した場合、不溶性微粒子数の増大が認められた。実施例12より、E-SDを溶解した化合物Ｄ水溶液に塩化カルシウム水溶液を添加した場合、不溶性微粒子の形成が抑制された。これより、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥには、化合物Ｄと金属（カルシウム）イオンとの難溶性複合体形成を抑制する効果のあることが確認された。
以下に記載する化合物Ｅ（Alendronate）は、4-amino-1-hydroxy butylidene 1,1-bisphosphonateである。
［試験例10］（比較例11）
化合物Ｅ 0.5mg/ml水溶液５mlを調製し、これに蒸留水５ml及び炭酸水素ナトリウム15.12mg/ml水溶液を３mlを加えた後、よく混和し調製液を得た。この液に蒸留水をさらに２ml添加し、添加後、15、30及び60分経過時に、不溶性微粒子数（２μm以上）を不溶性微粒子計測器（製品名HIAC/ROYCO▲Ｒ▼、PACIFIC SCIENTIFIC製）を用いて測定した。
［比較例12］
化合物Ｅ 0.5mg/ml水溶液５mlを調製し、これに蒸留水５ml及び炭酸水素ナトリウム15.12mg/ml水溶液を３mlを加えた後、よく混和し調製液を得た。この液に塩化カルシウム２水和物10mg/ml水溶液を２ml添加し、添加後、15、30及び60分経過時に、不溶性微粒子数（２μm以上）を試験例10と同様の方法で測定した。
［実施例13］
化合物Ｅ 0.5mg/ml水溶液５mlを調製し、これにE-SD 30mg/ml水溶液５ml及び炭酸水素ナトリウム15.12mg/ml水溶液を３mlを加えた後、よく混和し調製液を得た。この液に塩化カルシウム２水和物10mg/ml水溶液を２ml添加し、添加後、15、30及び60分経過時に、不溶性微粒子数（２μm以上）を試験例10と同様にして測定した。上記比較例11、比較例12及び実施例13で測定した不溶性微粒子数の経時変化を図６に示す。
＜結果及び考察＞
比較例11及び比較例12の結果より、化合物Ｅ水溶液に塩化カルシウム水溶液を添加した場合、不溶性微粒子数の増大が認められた。実施例13より、E-SDを溶解した化合物Ｅ水溶液に塩化カルシウム水溶液を添加した場合、不溶性微粒子の形成が抑制された。これより、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥには、化合物Ｅと金属（カルシウム）イオンとの難溶性複合体形成を抑制する効果のあることが確認された。
［試験例11］（比較例13）＜他の金属イオン  マグネシウムを用いた実験＞
化合物Ｂ  0.5mg/ml水溶液５mlを調製し、これに蒸留水５ml及び炭酸水素ナトリウム15.12mg/ml水溶液を0.1mlを加えた後、よく混和し調製液を得た。この液に蒸留水をさらに２ml添加し、添加後、15、30及び60分経過時に、不溶性微粒子数（２μm以上）を不溶性微粒子計測器（製品名HIAC/ROYCO▲Ｒ▼、PACIFIC SCIENTIFIC製）を用いて測定した。
［比較例14］
化合物Ｂ 0.5mg/ml水溶液５mlを調製し、これに蒸留水５ml及び炭酸水素ナトリウム15.12mg/ml水溶液を0.1mlを加えた後、よく混和し、調製液を得た。この調製液に塩化マグネシウム６水和物10mg/ml水溶液を２ml添加し、添加後０、15、30及び60分経過時に、不溶性微粒子数（２μm以上）を試験例11と同様の方法で測定した。
［実施例14］
化合物Ｂ 0.5mg/ml水溶液５mlを調製し、これにE-SD 30mg/ml水溶液５ml及び炭酸水素ナトリウム15.12mg/ml水溶液を0.1mlを加えた後、よく混和し、調製液を得た。この調製液に塩化マグネシウム６水和物10mg/ml水溶液を２ml添加し、添加後０、15、30及び60分経過時に、不溶性微粒子数（２μm以上）を試験例11と同様の方法で測定した。上記比較例13、比較例14及び実施例14で測定した不溶性微粒子数の経時変化を図７に示す。
＜結果及び考察＞
比較例13及び比較例14の結果より、化合物Ｂ水溶液に塩化マグネシウム水溶液を添加した場合、不溶性微粒子数の増大が認められた。実施例14より、E-SDを溶解した化合物Ｂ水溶液に塩化マグネシウム水溶液を添加した場合、不溶性微粒子の形成が抑制された。これより、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥには、化合物Ｂと金属（マグネシウム）イオンとの難溶性複合体形成を抑制する効果のあることが確認された。
［実施例15］＜Eudragit Ｅに付加される酸の量及び酸の種類＞
エタノール9000g及び１mol/l塩酸3000gの混液にオイドラギットTMＥ100 1500g、及びTween80 150gを溶解し、噴霧液とした。噴霧液をL-8型噴霧乾燥機（大川原製作所製）を用いて噴霧速度30g/min、吸気温度85℃、排気温度62-66℃の条件下、噴霧乾燥し、40℃にて24時間乾燥後、白色粉末を得た。本品1gを精製水15mlに添加したところ、完全に溶解した。また、本品は、保存時凝集が認められず安定であった。
［実施例16］
精製水50gにオイドラギットTMＥの微粉末であるオイドラギットTMEPO 2.9gを添加し、試験液とした。本試験液にクエン酸650mgを添加したところ、試験液中のオイドラギットTMＥは完全に溶解した。本液にTween80  0.25gを溶解した溶液をFD-81型凍結乾燥機（東京理化機械製）を用いて凍結乾燥することにより、白色の凍結乾燥品を得た。本品1gを精製水15gに添加したところ、完全に溶解した。
［実施例17］
精製水50gにオイドラギットTMEPO 2.9gを添加し、試験液とした。本試験液に酒石酸650mgを添加したところ、試験液中のオイドラギットTMＥは完全に溶解した。本液にTween80 0.29gを溶解した溶液を実施例16と同様に凍結乾燥することにより、白色の凍結乾燥品を得た。本品1gを精製水15gに添加したところ、完全に溶解した。
［実施例18］
精製水50gにオイドラギットTMEPO  3.3gを添加し、試験液とした。本試験液にD,L-リンゴ酸650mgを添加したところ、試験液中のオイドラギットTMＥは完全に溶解した。本液にTween80 0.33gを溶解した溶液を実施例16と同様に乾燥することにより、白色の凍結乾燥品を得た。本品1gを精製水15gに添加したところ、完全に溶解した。
＜結果及び考察＞
実施例15の結果、オイドラギットTMＥ  １重量部に対し、0.075重量部の塩酸を添加することで、精製水に溶解しうる酸が付加されたアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥが調製可能であることが示された。従って、本組成物は胃内のみならず、水分の存在しうる消化管全域において溶解し、薬物の消化管吸収を改善せしめることが考えられる。また実施例16〜18の結果より、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸など、酸の種類によらず、精製水に溶解可能なアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを調製可能であることが示された。
［試験例12］（対照例５）＜酸の種類：in vivoでの効果の確認＞
ウィスター系雄性ラット（８週齢）にペントバルビタール（商品名ネンブタール，ダイナボット社製）麻酔下、開腹し、トライツ靱帯及び回盲接合部を糸で縛り、腸管ループを作成した。このループ内に、化合物Ｂ  0.4mg/ml PBS溶液を化合物Ｂとして10mg/kgとなるように投与した。投与後0.25、0.5、及び１時間に頸静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度（ng/ml）対照例４と同様の方法で測定した。得られた血漿中濃度推移から血漿中濃度曲線下面積（AUC）を算出した。
［実施例19］
ウィスター系雄性ラット（８週齢）にペントバルビタール（商品名ネンブタール，ダイナボット社製）麻酔下、開腹し、トライツ靱帯及び回盲接合部を糸で縛り、腸管ループを作成した。このループ内に、化合物Ｂ  0.4mg/ml PBS溶液に実施例15に示した噴霧乾燥品を0.5mg/mlとなる様に溶解した投与液を化合物Ｂとして10mg/kgとなるように投与した。投与後0.25、0.5、及び１時間に頸静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度（ng/ml）を対照例４と同様の方法で測定した。得られた血漿中濃度推移から血漿中濃度曲線下面積（AUC）を算出した。
［実施例20］
ウィスター系雄性ラット（８週齢）にペントバルビタール（商品名ネンブタール，ダイナボット社製）麻酔下、開腹し、トライツ靱帯及び回盲接合部を糸で縛り、腸管ループを作成した。このループ内に、化合物Ｂ  0.4mg/ml PBS溶液に実施例16に示した噴霧乾燥品を0.5mg/mlとなる様に溶解した投与液を化合物Ｂとして10mg/kgとなるように投与した。投与後0.25、0.5、及び１時間に頸静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度（ng/ml）を対照例４と同様の方法で測定した。得られた血漿中濃度推移から血漿中濃度曲線下面積（AUC）を算出した。
［実施例21］
ウィスター系雄性ラット（８週齢）にペントバルビタール（商品名ネンブタール，ダイナボット社製）麻酔下、開腹し、トライツ靱帯及び回盲接合部を糸で縛り、腸管ループを作成した。このループ内に、化合物Ｂ  0.4mg/ml PBSに実施例17に示した凍結乾燥品を0.5mg/mlとなる様に溶解した投与液を化合物Ｂとして10mg/kgとなるように投与した。投与後0.25、0.5、及び１時間に頸静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度（ng/ml）を対照例４と同様の方法で測定した。得られた血漿中濃度推移から血漿中濃度曲線下面積（AUC）を算出した。
［実施例22］
ウィスター系雄性ラット（８週齢）にペントバルビタール（商品名ネンブタール，ダイナボット社製）麻酔下、開腹し、トライツ靱帯及び回盲接合部を糸で縛り、腸管ループを作成した。このループ内に、化合物Ｂ  0.4mg/ml PBSに実施例18に示した噴霧乾燥品を0.5mg/mlとなる様に溶解した投与液を化合物Ｂとして10mg/kgとなるように投与した。投与後、0.25、0.5及び１時間に頸静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度（ng/ml）を対照例４と同様の方法で測定した。得られた血漿中濃度推移から血漿中濃度曲線下面積（AUC）を算出した。
［実施例23］
ウィスター系雄性ラット（８週齢）にペントバルビタール（商品名ネンブタール，ダイナボット社製）麻酔下、開腹し、トライツ靱帯及び回盲接合部を糸で縛り、腸管ループを作成した。オイドラギットTMEPO  400mg及びTween80  40mgをリノール酸4gに溶解して調製した溶液を111mg量りとり、化合物Ｂ 0.4mg/ml PBS溶液20mLに添加し、投与液を調製した。この投与液を化合物Ｂとして10mg/kgとなるようにループ内に投与した。投与後0.25、0.5、及び１時間に頸静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度（ng/ml）を対照例４と同様の方法で測定した。得られた血漿中濃度推移から血漿中濃度曲線下面積（AUC）を算出した。対照例５及び実施例19〜23で求めたAUCを表７に示す。
0003563070.tif 000017
＜結果及び考察＞
実施例19〜23のいずれも、対照例５と比べて高いAUCを示した。
オイドラギットＥに均一に配合される酸性物質の種類として、塩酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、あるいはリノール酸等いずれの場合も、対照例５に比して高いAUCを示した。従って、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥに均一に配合される酸性物質は種類を問わず、化合物Ｂの消化管からの吸収を促進する効果を示すことが明らかとなった。
［試験例13］（対照例６）
化合物Ｂ 10mg及びLactose 190mgを混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧40kg/cm2で打錠することにより対照用錠剤を調製した。一昼夜絶食したビーグル犬（15-24月齢）に飼料（SCIENCE DIET▲Ｒ▼、日本ヒルズ）50gを給餌し、30分後に対照用錠剤を水30mlと共に経口投与した。投与後14hまで経時的に前肢腕静脈より約３mlの血液を採取し、血漿中未変化体濃度（ng/ml）を比較例６と同様の方法にて測定した。得られた血漿中濃度推移から最大血漿中濃度（Cmax）及び血漿中濃度曲線下面積（AUC）を算出した。
［実施例24］
化合物Ｂ 10mg、E-SD 125mg、及びSuctose 65mgを混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧40kg/cm2で打錠することにより錠剤を調製し、核錠を得た。ポリエチレンオキサイド（Polyox WSR303、ユニオンカーバイド社）200mg及びマクロゴール6000  100mgを混合してポリエチレンオキサイド／マクロゴール6000混合粉末を調製し、半量を打錠用臼内に添加し、次に核錠を臼の中心部に配置した。その後、前記混合粉末の残りの半量を臼内に添加し、オイルプレスを用いて、打錠圧40kg/cm2で打錠することにより外層を有する錠剤を調製した。この有核錠剤を試験例13と同様の条件でビーグル犬に経口投与し、投与後14hまで経時的に血液を採取し、血漿中未変化体濃度を測定した。得られた血漿中濃度推移からCmax及びAUCを算出した。試験例13および実施例24の結果を表８に示す。
0003563070.tif 000018
＜結果および考察＞
化合物Ｂは食事の影響を受けやすい薬物であり、試験例13の結果が示すように、摂食条件下において低いCmaxおよびAUCを示した。これに対し、実施例24ではCmax、AUCは試験例13の約12倍に増大した。本結果より、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ及び例えば塩酸等の酸性物質を均一に配合した時限放出型製剤を使用することにより、食事の影響による薬物の吸収低下を抑制できることが示された。
産業上の利用の可能性
本発明で有効成分として使用されるアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥは、消化管粘膜及び／又は粘液層における薬物透過性を向上させる作用を有するので、優れた経口吸収改善剤として有用である。本発明の医薬組成物は、消化管粘膜及び／又は粘液層における成分と薬物との相互作用に基づく、粘液層での薬物透過性の低下を抑制する作用により、薬物透過性を向上させ、従来から経口吸収が低下すると考えられていた薬物に対し、優れた経口吸収性を発揮せしめることができる。また、本発明の医薬組成物は、難吸収性薬物の他、通常の吸収性を示す薬物にも適用することができるので、汎用性が高い。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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