(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0003558088.tif 000016
［式中、R1は、
（ａ）水素
（ｂ）所望により以下の１個またはそれ以上により置換されていてもよい（C1−C8）アルキル:F、Cl、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ；
（ｃ）（C3−C6）シクロアルキル、
（ｄ）アミノ、
（ｅ）（C1−C8）アルキルアミノ、
（ｆ）（C1−C8）ジアルキルアミノ、
（ｇ）（C1−C8）アルコキシ、
R2およびR3は同一または異なり、
（ａ）水素、
（ｂ）フルオロ
（ｃ）クロロ、
（ｄ）（C1−C8）アルキル、
（ｅ）トリフルオロメチル、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）（C1−C8）アルコキシ、
（ｈ）ニトロ
（ｉ）アミノ
よりなる群から選択され、ただしR2およびR3が共に水素以外である場合、
R2およびR3は同一であり；
R4は、
【化２】
0003558088.tif 000017
よりなる群から選択され、
ここに、ＲおよびRaは同一または異なり、所望によりクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、（C1−C8）アルコキシ、アミノ、（C1−C8）アルキルアミノ、（C1−C8）ジアルキルアミノで置換されていてもよい（C1−C8）アルキルよりなる群から選択され；
R5は_OR6、SR6、NHR7、
【化３】
0003558088.tif 000018
およびNR7R12よりなる群から選択され、
R6は、
（ａ）水素、
（ｂ）所望により１個またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい（C1−C8）アルキル
（ｃ）所望によりアミノ、C1−C8アルキルアミノ、C1−C8ジアルキルアミノで置換されていてもよい（C1−C8）アルキル
（ｄ）所望により１個又はそれ以上のヒドロキシル、およびアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノで置換されていてもよい（C1−C8）アルキル
（ｅ）所望により１個またはそれ以上のC1−C8アルコキシルで置換されていてもよい（C1−C8）アルキル
（ｆ）所望によりアミノ、（C1−C8）アルキルアミノ、（C1−C8）ジアルキルアミノで置換されていてもよい（C2−C8）アルケニル（C1−C8）アルキル
（ｇ）所望によりアミノ、（C1−C4）アルキルアミノ、（C1−C8）ジアルキルアミノで置換されていてもよい（C2−C8）アルキニル（C1−C8）アルキル
（ｈ）所望によりヒドロキシル、アミノ、（C1−C8）アルキルアミノ、（C1−C4）ジアルキルアミノで置換されていてもよい（C2−C8）アシル
（ｉ）所望によりフェニル上でアミノ、（C1−C8）アルキルアミノ、（C1−C8）ジアルキルアミノで置換されていてもよいフェニル（C1−C8）アルキル
（ｊ）所望によりピリジル上でアミノ、（C1−C8）アルキルアミノ、（C1−C8）ジアルキルアミノで置換されていてもよいピリジル（C1−C8）アルキル
（ｋ）所望により１個または２個の（C1−C6）アルキルで置換されていてもよいアミノ
R7は、
（ａ）水素
（ｂ）所望により１個またはそれ以上のクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ（C1−C8）アルキルアミノ、（C1−C8）ジアルキルアミノ、フェニル、ピリジル、（C1−C8）アルコキシル、（C1−C8）アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい（C1−C8）アルキル
（ｃ）所望によりアミノ、（C1−C8）アルキルアミノまたは（C1−C8）ジアルキルアミノで置換されていてもよい（C3−C8）シクロアルキル
（ｄ）アミノ
（ｅ）（C1−C8）アルキルアミノ
（ｆ）（C1−C8）ジアルキルアミノ
（ｇ）ヒドロキシル
（ｈ）（C1−C8）アルコキシル
（ｉ）所望によりアミノ、（C1−C4）アルキルアミノ、（C1−C4）ジアルキルアミノで置換されていてもよい（C2−C8）アルケニル（C1−C10）アルキル
（ｊ）所望によりアミノ、（C1−C4）アルキルアミノ、（C1−C4）ジアルキルアミノで置換されていてもよい（C2−C8）アルキニル
R8は、
（ａ）水素
（ｂ）（C1−C8）アルキル
（ｃ）（C3−C8）シクロアルキル
（ｄ）（C1−C8）アシル
（ｅ）（C1−C8）アルコキシカルボニル
（ｆ）（C1−C8）アルキルスルホニル
R9およびR10はおそらく同一または異なり、
（ａ）水素
（ｂ）（C1−C8）アルキル
R11は、
（ａ）水素
（ｂ）ヒドロキシ
（ｃ）（C1−C8）アルコキシ
（ｄ）アミノ
（ｅ）アルキルアミノ
（ｆ）（C1−C8）ジアルキルアミノ
（ｇ）所望によりアミノ（C1−C4）アルキルアミノおよび（C1−C4）ジアルキルアミノで置換されていてもよい（C1−C8）アルキル；
R12は（C1−C8）アルキル］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩ならびにその水和物。
【請求項２】
式：
【化４】
0003558088.tif 000019
［式中、R1、R2、R3およびR5は請求項１に同じ］
で示される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
（±）−Ｎ−［［３−［４−（４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−イル）フェニル］−２−オキサゾリジニル］メチル−アセトアミド
（±）−Ｎ−［［３−（４−ジエチルアミノ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル−アセトアミド
（±）−Ｎ−［［２−オキソ−３−［４−［５−オキソ−４−［（フェニルメチル）アミノ］−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル−アセトアミド
（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（４−モルホリノ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
（±）−Ｎ−［［３−［４−（４−シクロプロピルアミノ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル−アセトアミド
（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（２−プロペニルアミノ）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（１−ピロリジニル）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］］フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
（±）−Ｎ−［［３−［４−（４−シクルペンチルアミノ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチル−アセトアミド
（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（１−ピペラジニル）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
（±）−Ｎ−［［３−［４−（４−ブチルアミノ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（シス−3,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（１−ピペリジニル）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
（±）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（３−メチル−１−ピペラジニル）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−（４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
（±）−Ｎ−［［３−［４−（４−エトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（１−メチルエトキシ）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（４−モルホリノ）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
（±）−Ｎ−［［３−［４−（４−プロポキシ）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
（±）−Ｎ−［［３−［４−［−［［（メトキシカルボニル）メチル］アミノ］−−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
（±）−Ｎ−［［３−［４−（４−メチルアミノ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−１−イル）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（２−プロペニルオキシ）−５−オキシ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［（２−プロピニルアミノ）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（3,6−ジヒドロ−１（2H）−ピリジニル）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
（Ｉ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（２−メトキシエトキシ）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［（４−モルホリノ）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
（±）−Ｎ−［［３−［3,5−ジフルオロ−４−［４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチル］−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−（４−メチルアミン−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−（メチルアミノ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−［［３−（４−（４−シクロプロピル）アミノ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチル−アセトアミド、および
（Ｓ）−Ｎ−［［２−オキソ−３−［３−フルオロ−４−［５−オキソ−４−（フェニルメトキシ）−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−５−オキサゾリジニル］メチル−アセトアミド
よりなる群から選択される請求項２記載の化合物。
【請求項４】
R2およびR3が水素およびフルオロからなる群より選択される請求項２記載の化合物。
【請求項５】
（±）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［（２−プロピニルアミノ）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［（４−モルホリノ）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
（±）−Ｎ−［［３−［3,5−ジフルオロ−４−（４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチル］−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−（４−メチルアミノ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル−アセトアミド、および
（Ｓ）−Ｎ−［［２−オキソ−３−［３−フルオロ−４−［５−オキソ−４−（フェニルメトキシ）−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−５−オキサゾリジニル］メチル−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−（４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）−3,5−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド、および
（±）−Ｎ−［［３−［４−（４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）−3,5−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチル］−アセトアミド。
【請求項６】
（±）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
である請求項５記載の化合物。
【請求項７】
（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
である請求項５記載の化合物。
【請求項８】
（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［（２−プロピニルアミノ）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
である請求項５記載の化合物。
【請求項９】
（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［（４−モルホリノ）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
である請求項５記載の化合物。
【請求項１０】
（±）−Ｎ−［［３−［3,5−ジフルオロ−４−［４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチル］−アセトアミド
である請求項５記載の化合物。
【請求項１１】
（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−（４−メチルアミノ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル−アセトアミド
である請求項５記載の化合物。
【請求項１２】
（Ｓ）−Ｎ−［［２−オキソ−３−［３−フルオロ−４−［５−オキソ−４−（フェニルメトキシ）−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−５−オキサゾリジニル］メチル−アセトアミド
である請求項５記載の化合物。
【請求項１３】
（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−（４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）−3,5−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
である請求項５記載の化合物。
【請求項１４】
（±）−Ｎ−［［３−［４−（４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）−3,5−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
である請求項５記載の化合物。
【請求項１５】
式：
【化５】
0003558088.tif 000020
［式中、R1、R2、R3およびR5は請求項１に同じ］
で示される請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−メトキシ−３−オキソ−1,4,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
（±）−Ｎ−［［３−［４−［−（２−プロペニルアミノ）−３−オキソ−1,4,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（４−モルホリニル）−３−オキソ−1,4,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド，および
（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（２−プロピニルアミノ）−３−オキソ−1,4,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
よりなる群から選択される請求項５記載の化合物。
【請求項１７】
（±）−Ｎ−［［３−［４−（４−メトキシ−３−オキソ−1,4,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
である請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（２−プロペニルアミノ）−３−オキソ−1,4,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
である請求項16記載の化合物。
【請求項１９】
（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（４−モルホリノ）−３−オキソ−1,4,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド，および
（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（２−プロピニルアミノ）−３−オキソ−1,4,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
よりなる群から選択される請求項16記載の化合物。
【請求項２０】
式：
【化６】
0003558088.tif 000021
［式中、R1、R2、R3およびR5は請求項１に同じ］
で示される請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
（±）−Ｎ−［［３−［４−（６−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
である請求項20記載の化合物。
【請求項２２】
式：
【化７】
0003558088.tif 000022
［式中、Ｒ、R1、R2、R3およびRaは請求項１に同じ］
で示される請求項１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は抗菌剤として有用な新規なトロポン置換のフェニルオキサゾリジノン化合物に関する。
発明の背景
オキサゾリジノン類は経口活性の、合成抗菌剤の１個のクラスであって、種々のオキサゾリジノン誘導体を開示する多くの参考文献が当該分野に存在する。例えば、フェニル環上に１、２または３個の置換を有する３−フェニル−２−オキサゾリジノン化合物に関する多くの参考文献がある。フェニル環に対する１置換を開示する参考文献は米国特許第4,948,801号；第4,461,773号；第4,340,606号；第4,476,136号；第4,250,318号;4,128,654号、および米国再発行特許29,607号を含む。３−［（モノ置換）フェニル］−２−オキサゾリジノン類に関する付加的な参考文献は欧州特許出願公開第0,312,000号、グレゴリー（Gregory）らの、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）32:1673（1989）、グレゴリー（Gregory）らの、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）33:2569（1990）、パーク（Park）らの、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）35:1156（1992）およびワン（Wang）らの、テトラヘドロン（Tetrahedron）45:1323（1989）に見い出される。この型の化合物は抗菌性DuP721も含む。
３−［（ジ−、トリ−または縮合環置換の）フェニル］−２−オキサゾリジノン類は米国特許第4,977,173号、第4,921,869号、および4,801,600号；欧州特許出願公開第0,316,594号、第0,184,170号、および第0,127,902号；およびPCT/US89/03548、PCT/US90/06220、PCT/US92/08267および、1992年５月８日に出願された米国特許出願第07/880,492号において報告されている。
本発明者らは、抗菌剤として有用な３−［（モノ−、ジ−、およびトリ置換の）フェニル］−２−オキサゾリジノン類を見い出した。本発明の化合物はフェニル環のｐの位置にトロポンまたは置換トロポン環を有し、所望によりフェニル環のｍの位置で種々のラジカルによって置換されていてもよい３−フェニル−２−オキサゾリジノン類によって特徴付けられる。
情報の開示
以下の参考文献はフェニル環上の１置換の３−フェニル−２−オキサゾリジノン類を開示する。
米国特許第4,948,801号には、抗菌活性を有する３−［（アリールまたはヘテロアリール）フェニル］−２−オキサゾリジノン類が開示されている。
米国特許第4,476,136号には、抗菌活性を有する３−［（ｐ−アリールアルキル、アリールアルケニル、およびアリールアセチレン置換の）フェニル］−５−（アミノメチル）−２−オキサゾリジノン類が開示されている。
米国特許第4,461,735号には、抗菌活性を有する置換３−フェニル−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキサゾリジノン類が開示されている。
米国特許第4,340,606号には、哺乳動物において抗菌活性を有する置換３−［（ｐ−アルキルスルホニル）フェニル］−５−（ヒドロキシメチル）−または（アシルオキシメチル）−２−オキサゾリジノン類が開示されている。
米国特許第4,250,318号には、抑鬱作用のある、置換３−フェニル−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキサゾリジノン類が開示されている。
米国特許第4,128,654号には、植物におけるカビおよび細菌の病気を抑制する際に有用な置換３−フェニル−５−（ハロメチル）−２−オキサゾリジノン類が開示されている。
米国再発行特許第29,607号には、抗−抑鬱の効用、心を落ち着かせる効用、及び鎮静の効用のある、置換３−フェニル−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキサゾリジノン類が開示されている。
ベルギー特許第892,270号には、上記でリストした米国特許第4,476,136号に関連する３−［（アリールアルキル、アリールアルケニル、またはアリールアセチレン置換の）フェニル］−５−（アミノメチル）−２−オキサゾリジノン類が開示されている。
欧州特許出願公開第0,352,781号には、上記でリストした米国特許第4,948,801号に関連するアリールおよびヘテロアリール置換の３−フェニル−２−オキサゾリジノン類が開示されている。
欧州特許出願公開第0,312,000号には、ダーウェント（Derwent）89−116142/16に報告されているごとく、フェニルメチルおよびピリジニルメチル置換の３−フェニル−２−オキサゾリジノン類が開示されている。
シー・エイチ・パーク（C.−H.Park）らの、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）35:1156（1992）、ダブリュー・エイ・グレゴリー（W.A.Gregory）らの、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）33:2569（1990）およびジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）32:1673（1989）；シー・ジェイ・ワン（C.J.Wang）らの、テトラヘドロン（Tetrahedron）45:1323（1989）およびエー・エム・スリー（A.M.Slee）らの、抗−微生物薬剤と化学療法（Antimicrobial Agents and Chemotherapy）31:1791（1987）およびディ・シー・ユースティス（D.C.Eustice）らの、抗−微生物薬剤と化学療法（Antimicrobial Agents and Chemotherapy）32:1218（1981）は、３−［（モノ−置換の）フェニル］−２−オキサゾリジノン類を開示する付加的な最近の参考文献である。
以下の文献には３−［（ジ−置換の）フェニル］−、３−［（トリ−置換のフェニル］−または３−［（縮合環置換の）フェニル］−２−オキサゾリジノン類が開示されている：
米国特許第4,977,173号には、ｐ−の位置にラクタムを有し、フェニル環のｍ−の位置にフッ素を有する３−フェニル−２−オキサゾリジノン類が開示されている。（式XIII）
米国特許第4,921,869号および第4,801,600号には、6'−インドリニル−またはアルカノンオキサゾリジノン類（ここにインドリニル窒素はオキサゾリジノン窒素に対しメタである）が開示されている。
米国特許第4,705,799号には、抗菌活性を有するスルフィド、スルホキシド、スルホンおよびスルホンアミドを含む置換アミノメチルオキソオキサゾリジニルベンゼンが開示されている。
シー・エイチ・パーク（C.−H.Park）らの、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）35:1156は、３−［（二−置換の）フェニル］−および３−［（三−置換の）フェニル］−２−オキサゾリジノン類を開示する付加的な最大の参考文献である。
欧州特許出願公開第0,316,594号には、上記でリストされた米国特許第4,977,173号に関連する置換３−（スチリル）−２−オキサゾリジノン類が開示されている。
欧州特許出願公開第0,184,170号および第0,127,902号は、上で論じた米国特許第4,705,799号に関する。
PCT/US89/03548およびPCT/US90/0620には、抗菌剤として有用な３−［（縮合環置換の）フェニル］−２−オキサゾリジノン類が開示されている。
PCT/US92/08267には抗菌剤として有用な置換アリール−およびヘテロアリール−フェニルオキサゾリジノン類が開示されている。
1992年５月８日に出願された米国特許出願第07/880,492号には、置換ジアジン部分を含むフェニルオキサゾリジノン類が開示されている。
上記で引用した文献のいずれにも本発明のトロポン置換のフェニルオキサゾリジノン類は開示されていない。
発明の概要
式：
0003558088.tif 000002
［式中、R1は、
（ａ）水素
（ｂ）所望により以下の１またはそれ以上により置換されていてもよい（C1−C8）アルキル:F、Cl、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ；
（ｃ）（C3−C6）シクロアルキル、
（ｄ）アミノ、
（ｅ）（C1−C8）アルキルアミノ、
（ｆ）（C1−C8）ジアルキルアミノ、
（ｇ）（C1−C8）アルコキシ、
R2およびR3は同一または異なり、
（ａ）水素、
（ｂ）フルオロ、
（ｃ）クロロ、
（ｄ）（C1−C8）アルキル、
（ｅ）トリフルオロメチル、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）（C1−C8）アルコキシ、
（ｈ）ニトロ
（ｉ）アミノ
よりなる群から選択され、ただしR2およびR3が共に水素以外である場合、R2およびR3は同一であり；
R4は、
0003558088.tif 000003
よりなる群から選択され、
ここに、ＲおよびRaは同一または異なり、所望によりクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、（C1−C8）アルコキシ、アミノ、（C1−C8）アルキルアミノ、（C1−C8）ジアルキルアミノで置換されていてもよい（C1〜C8）アルキルよりなる群から選択され；
R5は水素、OR6、SR6、NHR7、
0003558088.tif 000004
0003558088.tif 000005
およびNR7R12よりなる群から選択され、
R6は、
（ａ）水素、
（ｂ）所望により１個またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい（C1−C8）アルキル
（ｃ）所望によりアミノ、C1−C8アルキルアミノ、C1−C8ジアルキルアミノで置換されていてもよい（C1−C8）アルキル
（ｄ）所望により１個またはそれ以上のヒドロキシル、およびアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノで置換されていてもよい（C1−C8）アルキル
（ｅ）所望により１個またはそれ以上のC1−C8アルコキシルで置換されていてもよい（C1−C8）アルキル
（ｆ）所望によりアミノ、（C1−C8）アルキルアミノ、（C1−C8）ジアルキルアミノで置換されていてもよい（C2−C8）アルケニル（C1−C8）アルキル
（ｇ）所望によりアミノ、（C1−C4）アルキルアミノ、（C1−C8）ジアルキルアミノで置換されていてもよい（C2−C8）アルキニル（C1−C8）アルキル
（ｇ）所望によりヒドロキシル、アミノ、（C1−C8）アルキルアミノ、（C1−C4）ジアルキルアミノで置換されていてもよい（C2−C8）アシル
（ｉ）所望によりフェニル上でアミノ、（C1−C8）アルキルアミノ、（C1−C8）ジアルキルアミノで置換されていてもよいフェニル（C1−C8）アルキル
（ｊ）所望によりピリジル上でアミノ、（C1−C8）アルキルアミノ、（C1−C8）ジアルキルアミノで置換されていてもよいピリジル（C1−C8）アルキル
（ｋ）所望により１個または２個の（C1−C6）アルキルで置換されていてもよいアミノ
R7は、
（ａ）水素
（ｂ）所望により１個またはそれ以上のクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ（C1−C8）アルキルアミノ、（C1−C8）ジアルキルアミノ、フェニル、ピリジル、（C1−C8）アルコキシル、（C1−C8）アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい（C1−C8）アルキル
（ｃ）所望によりアミノ、（C1−C8）アルキルアミノまたは（C1−C8）ジアルキルアミノで置換されていてもい（C3−C8）シクロアルキル
（ｄ）アミノ
（ｅ）（C1−C8）アルキルアミノ
（ｆ）（C1−C8）ジアルキルアミノ
（ｇ）ヒドロキシル
（ｈ）（C1−C8）アルコキシル
（ｉ）所望によりアミノ、（C1−C4）アルキルアミノ、（C1−C4）ジアルキルアミノで置換されていてもよい（C2−C8）アルケニル（C1−C10）アルキル
（ｊ）所望によりアミノ、（C1−C4）アルキルアミノ、（C1−C4）ジアルキルアミノで置換されていてもよい（C2−C8）アルキニル
R8は、
（ａ）水素
（ｂ）（C1−C8）アルキル
（ｃ）（C3−C8）シクロアルキル
（ｄ）（C1−C8）アシル
（ｅ）（C1−C8）アルコキシカルボニル
（ｆ）（C1−C8）アルキルスルホニル
R9およびR10はおそらく同一または異なり、
（ａ）水素
（ｂ）（C1−C8）アルキル
R11は、
（ａ）水素
（ｂ）ヒドロキシ
（ｃ）（C1−C8）アルコキシ
（ｄ）アミノ
（ｅ）アルキルアミノ
（ｆ）（C1−C8）ジアルキルアミノ
（ｇ）所望によりアミノ（C1−C4）アルキルアミノおよび（C1−C4）ジアルキルアミノで置換されていてもよい（C1−C8）アルキル；
R12は（C1−C8）アルキル］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩ならびにその水和物。
トロポン−置換のフェニルオキサゾリジノン類I a、I b、I cおよびI dは少なくとも１つのキラル中心を有する。当業者には、１つのキラル中心が存在すれば、化合物は２つの可能な光学異性体［（Ｒ）−および（Ｓ）−エタンチオマー］のうちの一方または双方のラセミ混合物として存在し得ることが明らかであろう。個々の（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマーの双方が、その混合物と同様に、本発明のトロポン置換フェニルオキサゾリジノン類の範囲内にある。もしキラル中心がさらに存在する場合には、ラセミ型およびエナンチオマー的に豊富な型の得られたジアステレオマーも、本発明で請求される抗菌剤I a、I b、I cおよびI dの範囲内にある。
本発明のオキサゾリジノン類の好ましい絶対配置は一般構造式I a−I dで表される。この絶対配置はカーン−インコールド−プレローグ（Cahn−Ingold−Prelog）命名システムのもとでは（Ｓ）と呼ばれる。抗菌的に活性な光学的異性体はこの（Ｓ）−エナンチオマーである。ラセミ混合物は純粋な（Ｓ）−エナンチオマーと同じ方法で同じ目的のために有用である；違いは、（Ｓ）−エナンチオマーと同じ抗菌効果を得るのに２倍のラセミ物質を用いなければならないことである。
本発明の好ましい具体例は一般式I aおよびI bで表されるオキサゾリジノン類である。
より好ましい化合物はI aおよびI bであって、ここにR2は水素でR3は水素またはフルオロである。最も好ましい化合物は化合物I aおよびI bであって、R2とR3の双方がフルオロでR1はメチルである。
発明の詳細な記述
種々の炭化水素含有基の炭素原子含有量は該基の炭素原子の最小の数および最大の数を示す接頭辞により示唆される；接頭辞（C1−C8）は整数「ｉ」から整数「ｊ」の炭素原子の基を包括した基を示唆する。それゆえ（C1−C8）アルキルは１ないし４炭素原子のアルキル、すなわちメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびそれらの異性体を意味する。
「（C1−C8）アルキルアミノ」なる用語は１ないし８の炭素原子を含むアルキル基を意味する。例えば、プロピルアミノおよびジプロピルアミノがそれぞれ含まれる。
「所望により置換される」なる用語は該基が１ないし４の列挙された置換基により置換することができることを意味する。例えば、所望によりクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、C1−C8アルコキシ、アミノ、（C1−C8）アルキルアミノ、（C1−C8）ジアルキルアミノで置換されていてもよい（C1−C8）アルキルは１−クロロプロピル、１−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、３−フルオロプロピル、１−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、１−メトキシプロピル、１−オクチルオキシプロピル、１−アミノプロピル、１−アミノオクチル;1−ブチルアミノプロピル;1−ジブチルアミノプロピルのごときものを含む。
式I aの化合物の調製
本発明の化合物の調製の代表的な方法はチャート１−７に略述されている。チャート１−４はエナンチオマー的に豊富なトロポン置換のオキサゾリジノン類の調製を示す。チャート５−７はラセミ中間体およびアナログへの経路を示す。当該分野の当業者にとって、これらは単なる代表的な方法であって、与えられた合成方法を少し変形したものがトロポン置換のフェニルオキサゾリジノン類のさらなる実施例の調製を可能にするであろうことが明らかであろう。
0003558088.tif 000006
チャート１に示されるように、（チャート３および４に示されるように調製される）中間体６は（公知なブロモトロポン８から、バンウェル（Banwell）ら、オルグ・プレプ・プロク（Org.Prep.Proc.）（1988）393;バンウェル（Banwell）ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Lett.）（1985）26、4543、チャート１の下部に示されるように調製される）新規なトロポン７と、適当な温度（典型的には70−100℃）においてN,N−ジメチルホルムアミド（DMF）または1,4−ジオキサンのごとき適当な溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたは塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのごとき適当なパラジウム触媒と反応し、カップルした生成物９を得る。化合物９は構造式I aのトロポン置換のフェニルオキサゾリジノン類の例であり、もし望むならば、さらに９を、適当な温度（還流温度に対し周囲の）においてトルエンまたはテトラヒドロフラン／水のごとき適当な溶媒系中でアミンのごとき適当な求核試薬と、反応させることによってさらに加工し、I aの付加的な実施例を与えることができる。化合物９のメトキシ基も９を望むアルコールと、通常過剰量で、例えば水酸化ナトリウムのごとき塩基触媒量の存在下で反応させることにより、他のアルコキシ残基に置換することもでき、標的とする付加物（例として実験の部分を参照）を得る。当該分野の当業者にとっては、パラジウムにより媒介されるカップリングステップより前に、望むR1基はトロポン７上に既に存在し得ることが明らかであろう。用いられるブロモトロピン中の変化（上記の文献、タカヤ（Takaya）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ（J.Am.Chem.Soc.）、（1978）、100、1778等）と種々の中間体の置換基において、他のエナンチオマー的に豊富なトロポン置換の式I a−ｄのフェニルオキサゾリジノン類の調製を可能とし、これは本発明の目的である。
0003558088.tif 000007
チャート２においてもう一つの合成の選択枝が示されており、そこにおいて中間体６（チャート３および４において示唆されるように調製される）の臭素またはヨウ素はハロゲン−金属交換反応を経験し、金属化された誘導体10（Ｍ＝Me3SnまたはZnX）を与え、次いでこれは適当な温度（典型的には70−100℃）においてN,N−ジメチルホルムアミド（DMF）または1,4−ジオキサンのごとき適当な溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたは塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのごとき適当なパラジウム触媒の存在下カップリング反応し、カップルした生成物９を得る。もし望むなら、化合物９は次いでさらに上記の如く加工することができる。
0003558088.tif 000008
チャート３は、本発明の目的である光学的に活性なトロポン−置換フェニルオキサゾリジノンI a（チャート１および２参照）のために必要な（上記参照）構造式６のエナンチオマー的に豊富な中間体の調製を略述する。この工程の鍵となる最初のステップは、所望により、商業上入手可能な（−）−（Ｒ）−酪酸グリシジルによって置換されていてもよいフェニルイソシアナート（11）の反応を含有してもよく、これはハーベー（Herweh）らの、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Lett.）（1971）、809により最初に用いられた条件を使用し、フェニルオキサゾリジノン中間体12を得る。このような反応における酪酸グリシジルの使用は米国特許第4,705,799号に開示されている。公開された文献の発行も現れている、例えば、グレゴリー（Gregory）らの、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）（1989）、32、1673がある。ブチリル基を次いで、好ましくはメタノール中メトキシドのナトリウム塩による、アルコキシドとの反応により除去し、アルコール13（Ｒ＝Ｈ）を得る。化合物13を次いで塩化メタンスルホニル／ピリジンまたは塩化メタンスルホニル／トリエチルアミン／ジクロロメタンまたは塩化ｐ−トルエンスルホニル／ピリジンの作用により、対応するメチルスルホナート（Ｒ＝SO2CH3）またはアリルスルホナート（Ｒ＝SO2Ar）誘導体、好ましくはメシラートまたはトシラートに変換する。得られたスルホナートを次いでDMFまたは１−メチル−２−ピロリジノンのごとき非プロトン性溶媒中、所望により18−クラウン−６が存在していてもよく、50℃ないし90℃の温度で、アジ化ナトリウムまたはアジ化カリウムのごときアジドと反応させる。アジド14を次いで酢酸エチルまたはメタノールのごとき適当な溶媒中で、炭素またはプラチナ触媒上パラジウムで水素化することにより還元する。代わりに、アジドを、水の存在下、およびテトラヒドロフラン（THF）のごとき適当な溶媒中において、トリフェニルホスフィンのごとき三価のリン化合物による処理によって還元することができる。アジド14の還元により得られるアミノメチル化合物は次いで当該分野の当業者にとって公知の反応によりアシル化され、構造式15の中間体を与える。例えば、アミンは−30℃から50℃まで変化する温度においてピリジンのごとき塩基性溶媒中で酸塩化物または酸無水物と反応することができ、R1＝所望により置換されてもよいアルキルである中間体15を得る。当業者にとっては、本発明の他のアシル基を、当業者にとって公知の標準化アシル化の方法により、容易にアミノメチル中間体に付加できることが明らかであろう。中間体15を０℃から70℃までの温度において酢酸エチル／トリフルオロ酢酸中の一塩化ヨウ素によって、またはヨウ素およびトリフルオロ酢酸銀によってヨウ素化し、エナンチオマー的に豊富なヨードフェニルオキサゾリジノン中間体６（Ｘ＝Ｉ）を得る。代わりに、15はＮ−ブロモサクシンイミドにより臭素化され、臭素化された同族体６（Ｘ＝Br）を得る。
0003558088.tif 000009
チャート４はチャート３に記載された合成プロトコールの変化したものを示し、ここに、構造式６のヨウ素または臭素部分（Ｘ）は、連続の第一段階におけるアリールイソシアナート16中に既に存在している。チャート３に記載される反応を用い（上記参照）、該アリールイソシアナート16は最初にオキサゾリジノン17に変換され、次いで誘導体18および19に変換される。アジド19を、次いで、トリフェニルホスフィンのごとき３価のリン化合物と、水の存在下で、およびTHFのごとき適当な溶媒中で反応させることにより還元する。得られたアミノメチル中間体をアシル化することにより、次いでエナンチオマー的に豊富な化合物６を得る。
0003558088.tif 000010
チャート4aには、エナンチオマー的に豊富な構造式13（チャート３参照）および18（チャート４参照）中間体の他の調製法を示す。この連続において、標準的なシュッテン−バウマン条件（Shotten−Baumann condition）または当業者に公知の他の変法により容易に調製される、適当なCbzで保護されたアニリンは、テトラヒドロフランのごとき適当な溶媒中、−78℃から−68℃までの適当な温度において、ｎ−ブチルリチウムにより脱プロトンされる。商業的に入手可能な（−）−（Ｒ）−略酸グリシジルの添加に続き、室温まで加温し、ついで直接ヒドロキシメチル−置換のフェニルオキサゾリジノン中間体13（Ａ＝Ｈ）および18（Ａ＝Br,I）を得る。化合物13および18は、チャート１−４に略述される方法を用いて、式I aからI bまでのエナンチオマー的に豊富なトロポン−置換のフェニルオキサゾリジノン類に容易に変換することができる。
0003558088.tif 000011
チャート５に、ラセミ体のトロポン−置換オキサゾリジノン抗菌剤への経路を示す。代表的な実施例において、標準的なシュッテン−バウマン条件下で、４−ブロモアニリンから調製されたCBz誘導体20（Ｘ＝Br）を、−78℃から−40℃において、THF中ｎ−ブチルリチウムの２倍量で処理し、次いで、塩化トリブチルスズで冷却し、スズ誘導体21（Ｒ＝ｎ−Bu）を得る。化合物21を、適当な温度（典型的には70−100℃）で、N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）または1,4−ジオキサンのごとき適当な溶媒中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたは塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのごとき適当なパラジウム触媒の存在下、ブロモトロポン８と反応させ、カップルした生成物22を得た。22のアリル化はTHFのごとき適当な溶媒中の水酸化ナトリウムのごとき適当な塩基による脱プロトンによって達成され、次いで還流温度に近い温度で、所望によりヨウ化テトラブチルアンモニウムのごとき触媒となるヨウ素源が存在してもよい臭化アリルで反応混合物を処理し、23を得る。中間体23を、適当な温度、典型的には室温で、クロロホルムのごとき適当な溶媒中のヨウ素での処理を含めた、カルジロ−オーノ（Cardillo−Ohno）の環カルバモイル化に付し、カルジロ（Cardillo）らの、テトラヘドロン（Tetrahedron）（1987）、43、2505、オーノ（Ohno）らの、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Lett.）（1987）、28、3123のヨードメチルオキサゾリジノン24を得る。化合物24を次いで25に変換し、これは３つの反応の連続によっており、構造式I aのアナログの例である。これらはアジド置換、対応するアミノメチルオキサゾリジノンへの還元、およびアシル化を含有し、これら全てが上記のごとく遂行される。当業者にとっては、種々の残基の置換基における合理的な変化が、I a−ｄのラセミ型のトロポン−置換のフェニルオキサゾリジノン類の調製を可能とし、これは本発明の目的である。
0003558088.tif 000012
チャート６は、クラス１、２および５のハイブリッドとして見なすことができる、構造式I aのラセミ体オキサゾリジノンへの、他の合成アプローチを略述する。標準的なショッテン−バウマン条件によって対応するアニリンから調製されるCbz誘導体26は、THFのごとき適当な溶媒中、水酸化ナトリウムのごとき適当な塩基による脱プロトンによって最初にアリル化され、次いで還流温度と同じ温度で、所望によりヨウ化テトラブチルアンモニウムのごとき触媒のヨウ素源が存在してもよいが、反応混合物を臭化アリルで処理することにより27を得る。中間体27を次いでクロロホルムのごとき適当な溶媒中、適当な温度、典型的には室温において、27のヨウ素による処理を含めたカルジロ−オーノ（Cardillo−Ohno）環カルバモイル化反応に付し、ヨードメチルオキサゾリジノン28を得る。ヨーダイド28を、次いで、所望により18−クラウン−６のごとき触媒が存在してもよいが、DMFまたは１−メチル−２−ピロリジノンのごとき非プロトン性の溶媒中、50℃から90℃までの温度においてアジ化ナトリウムまたはアジ化カリウムのごときアジドの源と反応させ、アジド29を得る。アジド29を次いで酢酸エチルまたはメタノールのごとき適当な溶媒中、炭素またはプラチナ触媒上のパラジウムによる水素化により還元する。他の方法として、アジドを、水の存在下のトリフェニルホスフィンのごとき３価のリン化合物による、テトラヒドロフラン（THF）のごとき適当な溶媒中での処理により還元してもよい。アジド29から得られたアミノメチル化合物は次いで当業者に公知の反応混合物によりアシル化され、構造30の中間体を得る。光学的に活性な中間体６の調製のために上記した条件を用いて30のフェニル環を臭素化またはヨウ素化し、次いでラセミ化合物31を得る。構造31の中間体は、構造６のエナンチオマー的に豊富な中間体をI aに変換するために同じ方法で用いる（チャート１および２参照）。種々の残基における置換基の合理的な変化が、式I a−ｄの他のラセミ体のトロポン−置換のフェニルオキサゾリジノンの調製を可能とすることは、当業者には公知であり、これは本発明の目的である。
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チャート７は、チャート６に示されるスキームの変法であり、構造31の臭素原子またはヨウ素原子はCbz−置換の出発物質32に既に存在する。上記の32のアリル化により付加物33を得る。通常のカルジロ−オーノ（Cardillo−Ohno）条件下のヨードシクロカルバメーションに次いでヨードメチルオキサゾリジノン中間体34を得る。アジド置換によりアジドメチルオキサゾリジノン35が得られ、これを、水の存在下、トリフェニルホスフィンのごとき３価のリン化合物と、THFのごとき適当な溶媒の存在下反応させることによって還元する。得られたアミノメチル中間体のアシル化により、次いでラセミ化合物31が得られ、これは容易にラセミ型のI aに変換できる。このプロトコールの少しの修飾によって、当業者は、オサゾリジノン類I a−ｄの付加的な実施例を調製することが可能となるであろう。
チャート１から７のプロセスにおいて使用される出発物質は、すべて、どれも商業的に入手可能であり、当該分野で公知の方法により、容易に合成することができる。
本発明は、アミノ酸残基のごとき塩基性部分が存在する場合には、式Ｉの化合物の医薬上許容される酸付加塩を含む。特に好ましいのは、これらの塩が鉱酸（HCl、HBr、H3PO4、H2SO4等）、有機スルホン酸（メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、等）、および有機カルボキシル酸（酢酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、等であって；アミノ酸が；グルコン酸およびガラクツロン酸の炭水化物酸等）の塩からつくられることである。カルボキシル酸のごとき酸性の基が存在する場合、またはR1がヒドロキシル基である場合には、式Ｉの化合物の医薬上許容される塩基付加塩も含まれる。このような塩は以下のカチオンを含有するが、これらに限定されるわけではない：カリウム、ナトリウム、リチウムのごときアルカリ金属イオン；マグネシウムまたはカルシウムのごときアルカリ土類金属；アンモニウム、テトラブチルアンモニウムおよびピリジニウムのごときアンモニウムイオン。
本発明の化合物は経口、局所的または非経口で投与可能である。一般的に、このような有効成分の抗菌的有効量は、約0.1ないし100の範囲内であり、より好ましくは約３ないし約50mg/kg体重／日であって、患者の体重、年齢および状態に依存する。この用量は好ましくは分けた用量で投与され、一日当たり２から４回投与される。非経口または経口経路の具体的な用量形態と同様に、好ましい投与の経路は感染の性質（含有される具体的な微生物、その毒性、感染の拡大および患者の年齢、体重、性別、および一般的な身体の状態）を含有する具体的な状態の事実に依存する。非経口投与のために適切な通常の医薬上用量形態（溶液、油中懸濁液）および経口投与のために適切な医薬上用量形態（錠剤、カプセル剤、シロップ、懸濁液等）は当業者に公知であって、式Ｉのトロポン−置換のフェニルオキサゾリジノンにこれらの用量を用いることに関して普通でないことは何もない。
本発明の化合物のスタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）に対するイン・ビトロの抗菌活性が、当該分野で公知の方法によって決定され、表１に示される。これらはグラム陽性および嫌気性生物によって引き起こされる哺乳類（ヒトおよびウシ、ウマ、ヒツジ、イヌ、ネコ等）における感染の治療に対し有効である。式Ｉのトロポン置換フェニルオキサゾリジノン類は１またはそれ以上のマイコバクテリウム・スピーシーズ（Mycobacterium spp.）に感染した患者を治療する際においても有効である。特に興味あることには、本発明のI a−I dの化合物はエム・チュバーキュローシス（M.tuberculosis）およびエム・アビウム（M.avium）に感染した患者にを治療する際に有効である。
式Ｉのトロポン置換フェニルオキサゾリジノン類は単独でも、当業者に公知の他の抗菌または非抗菌剤と組み合わせて用いることもできる。
発明の具体例
調製例１
トリ−ｎ−ブチル［４−（カルボベンジルオキシアミノ）フェニル］スズ
Ｎ−Cbz−４−ブロモアニリン（3.08g、11.2ミルモル）］を、50mlの無水THFに溶解し、溶液を、ドライアイス／アセトン浴を用いて−78℃まで冷却した。次いで、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M、アルドリッチ（Aldrich）、23.52ミリモル）の溶液を５分間にわたり添加した。溶液は深い黄色に変化した。溶液を10分間攪拌し、塩化トリ−ｎ−ブチルスズ（3.83g、11.76ミリモル）で冷却した。黄色のスラリーは無色の溶液となった。30分間攪拌し−20℃まで加温した後、反応物を飽和NH4Cl水溶液（50ml）で冷却した。反応混合物を250mlのエーテルおよび100mlの水と共に分液漏斗に注ぎ込んだ。該混合物を振盪し、有機層が分離し、これを無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し濃縮して油を得、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（20:1ヘキサン／エーテルで溶出）で精製した。標題の化合物2.99gを無色の油として得た。
MS（EI）:m/z（相対強度）:460（25）、404（５）、227、91（100）
1HNMR（CDCl3）：δ7.48−7.31（m,9H）,5.19（s,2H）,1.55−1.47（m,6H）,1.38−1.26（m,6H）,1.03（t,6H,J＝8.33Hz）,0.877（t,9H,J＝7.26Hz）
調製例２  Ｎ−（カルボベンジルオキシ）−４−（４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）アニリン
トリ−ｎ−ブチル［４−（カルボベンジルオキシアミノ）フェニル］スズ（726mg、1.4ミリモル）を10mlの1,4−ジオキサンに溶解し、５−ブロモ−２−メトキシシクロヘプタ−2,4,6−トリエン−１−オン（215mg、1.0ミリモル）を添加した。得られたスラリーを真空排気により脱気し、N2で還流（３回）した。塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）を添加し、混合物をN2存在下加熱還流した。進行をTLCによりモニターした。反応が２時間で完結したことが示された。反応物を室温にまで冷却し、減圧下濃縮した。残渣を75mlのCH2Cl2で懸濁し、飽和KF水溶液（75ml）と共に15分間攪拌した。有機層が分離し、水（50ml）および食塩水（50ml）で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し濃縮して黄色固体を得、これを円形クロマトグラフィー（１％MeOHを含む1:1のCHCl3/EtOAcで溶出）により精製した。これにより標題の化合物の361mgを黄色固体として得た。
融点193〜195℃
HRMS（EI）：［M+］、C22H19N2O4として計算値＝361.1314;実測値＝361.1311
1HNMR（CDCl3）：δ7.54−7.23（m,6H）,6.84（d,2H）,5.23（s,1H）,3.98（s,3H）
調製例３  Ｎ−（２−プロペニル）−Ｎ−（カルボベンジルオキシ）−４−（４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）アニリン
Ｎ−（カルボベンジルオキシ）−４−（４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）アニリン（195mg、0.54ミリモル）を5mlの乾燥THF中に懸濁し、NaHの50％油性懸濁液を添加した。気体の発生がみられた。混合物をN2存在下20分間室温にし、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムと共に臭化アリルを添加した。混合物を室温でN2存在下攪拌した。3.5時間後、TLCは６が消費されたことを示した。pH7のりん酸緩衝液を添加することにより、過剰のNaHが消費された。混合物を、25mlの水と共に分液漏斗に注ぎ込み、水層をCH2Cl2（２×25ml）で抽出した。合した有機層を無水NaSO4で精製した。有機層濃縮後に得られた油を円形クロマトグラフィー（１％MeOH/CHCl3｛300ml｝および２％MeOH/CHCl3｛100ml｝で溶出）により精製した。これにより標題の化合物198mgを油として得、これを放置して固体とした。
HRMS（EI）：［M+］、C25H23NO4として計算値＝401.1627;実測値401.1630
1HNMR（CDCl3）：δ7.52（dd,1H,J＝12.6Hz）,7.46−7.42（m,2H）,7.34−7.33（m,8H）,7.26（dd,1H,J＝10.6Hz）,6.845（d,1H,J＝10.6Hz）,5.93（m,1H）,5.20−5.18（bs,3H）,5.15−5.14（m,1H）,4.32（d,2H,J＋5.6Hz,3.99（s,3H）
調製例４  （±）−５−（ヨードメチル）−３−［４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキサゾリジノン
Ｎ−（２−プロペニル）−Ｎ−（カルボベンジルオキシ）−４−（４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）アニリン（180mg、0.449ミリモル）を8mlのクロロホルムに溶解し、I2（258mg、1.12ミリモル）を添加した。混合物は葡萄紫色になり、室温においてN2下攪拌した。反応時間20時間後、TLCは７が新しい低いRf値の生成物の形成により消費されたことを示した。反応混合物を50mlのCHCl3と共に分液漏斗に注ぎ込み、溶液を20％チオ硫酸塩ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層が分離し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し濃縮して標題の化合物をオレンジ色固体として得、これを円形クロマトグラフィー（200mlの１％MeOH/CHCl3および200mlの２％MeOH/CHCl3で溶出）により精製した。標題の化合物139mgが明るい黄色の固体として単離された。
融点:194〜196℃。
元素分析:C18H16NO4Iとして計算値:C,49.45;H,3.69;N,3.20,実測値:C,49.03;H3.62;N,3.00
HRMS:C18H16INO4として計算値＝437.0126、実測値＝437.0110
1HNMR（CDCl3）：δ7.65（d,2H,J＝8.8Hz）,7.55（dd,1H,J＝11.5,12.6Hz）,7.52（d,2H,J＝8.8Hz）,7.34（d,1H,J＝10.4Hz）,7.28（d,1H,J＝11.5Hz）,6.88（d,1H,J＝10.6Hz）,4.79（m,1H,4.24）,4.24（t,1H,J＝8.9Hz）,4.00（s,3H）,3.855（dd,1H,J＝9.2Hz）,3.505（dd,1H,J＝14.5Hz）,3.395（dd,1H,J＝10.4Hz）
調製例５  （±）−５−（アジドメチル）−３−［４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル−２−オキサゾリジノン
（±）−５−（ヨードメチル）−３−［４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキサゾリジノンを6mlの乾燥DMFに溶解し、アジ化ナトリウム（93mg、1.43ミリモル）を18−Cr−６（10mg）と共に添加した。混合物をN2存在下60℃にまで加熱し、進行をTLCよりモニターした。２時間後TLCは８が消費されたことを示した。反応物を室温にまで冷却し、減圧下DMFを除去した。残った残渣をCHCl3（75ml）中に懸濁し、水（２×30ml）で洗浄することにより塩を除去した。有機層を分離し、食塩水（30ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮して105mgの標題の化合物を黄色固体として得た。該物質はさらに精製せずに続行するのに十分なほど純粋であった。
融点:170〜171℃
元素分析、C18H16N4O4として計算値:C,61.36;H,4.58;N,15.90、実測値:C,61,08;H,4.52;N,15.75
HRMS:C18H16N4O4として、計算値:352.1171、実測値:352.1169
1HNMR（CDCl3）：δ7.645（d,2H,J＝8.8Hz）,7.545（dd,1H,J＝16,12.5Hz）,7.515（d,2H,J＝8.8Hz）,7.34（d,1H,J＝12.5Hz）,7.285（dd,1H,J＝10.6Hz）,6.88（d,1H,J＝10.6Hz）,4.84−4.85（m,1H）,4.16（t,1H,J＝8.9Hz）,4.00（s,3H）,3.91（dd,1H,J＝8.9Hz）,3.755（dd,1H,J＝13.2Hz）,3.625（dd,1H,J＝13.2Hz）
調製例６  トリメチル（４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）スズ
ヘキサメチルジチン（305mg、0.930ミリモル）を5mlの1,4−ジオキサンに溶解し、溶液を真空排気により脱気し、N2で還流（３回）した。ブロモトモポン８（200mg、0.930ミリモル）を、触媒である塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（16.3mg,2.5モル％）と共に添加した。混合物に最後の脱気をし、N2存在下加熱還流した。反応をTLCによりモニターした。反応混合物は加温するに従い色が暗くなった。1.5時間後TLCは３が消費されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。これにより黒色油が得られ、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（１％MeOHを含んだ1:1のEtOAc/CHCl3で溶出）により精製した。これにより標題の化合物（239mg）を油として得、これを冷凍庫で放置して固体とした。
融点:60〜61℃
HRMS:C11H16O2Snとして計算値＝300.0170、実測値＝300.0159
1HNMR（CDCl3）：δ7.36（d,1H,J＝11.8Hz）,7.23（d,1H,J＋9.6Hz）,7.15（d,1H,J＝11.8Hz）,6.725（d,1H,J＝9.6Hz）,3.94（s,3H）,0.32（s,9H,119Sn  Ｊ＝129.3Hz,117Sn  Ｊ＝55.2Hz,115Sn  Ｊ＝52.9Hz）
調製例７  （Ｒ）−［３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルブチラート
臭化リチウム（0.181g、2.08ミリモル）、トリ−ｎ−ブチルホスフィンオキシド（0.454g、2.08ミリモル）、および乾燥ｏ−キシレンの混合物を１時間共沸的に乾燥した。還流点以下に冷却後、乾燥ｏ−キシレン（10ml）中の（Ｒ）−グリシジルブチラート（5.000g、34.68ミリモル）の混合物および３−フルオロフェニルイソシアナート（4.755gまたは3.96ml、34.68ミリモル）の溶液を、10分間にわたり、熱い溶液に添加した（添加の際にいくらか還流がみられた）。添加が完結した際に、溶液を２時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。溶液を減圧下除去し、残渣をシリカゲル上、ヘキサン／酢酸エチル（6:1、4:1、次いで2:1）で溶出するクロマトグラフィーに付し、標題の化合物8.758g（90％）を、以下の特性を有する無色のシロップとして得た：
［α］25D＝−16.7゜（ｃ  1.0、CHCl3）
IR（鉱油、マル）1758、1615、1591、1498、1229、1197、1169cm-1
1HNMR（CDCl3、300MHz）δ7.44（"dt",J＝11.2,2.3Hz,1H）,7.34（"dt",J＝8.3,6.5Hz,1H）,7.23（ddd,J＝8.3,2.1,0.0.9Hz,1H）,6.86（dddd,J＝8.2,8.2,2.5,0.9Hz,1H）,4.88（m,1H）,4.39（dd,J＝12.3,3.8Hz,1H）,4.32（dd,J＝12.3,4.7Hz,1H）,4.13（"t",J＝9.0Hz,1H）,3.82（dd,J＝9.0,6.1Hz,1H）,2.33（t,J＝7.3Hz,2H）,1.63（m,2H）,0.92（t,J＝7.4Hz,3H）
MS  m/z（相対強度）281（33.1,M+）,193（9.9）,180（3.3）,150（28.7）,148（68.6）,137（59.3）,123（41.7）,95（38.3）,43（100）
HRMS  m/z  281.1068（C14H16FNO4として、計算値:281.1063）
元素分析、C14H16FNO4として、計算値:C,59.78;H,5.73;N;4.98;実測値:C,59.98;H,5.72;N,4.88
調製例８  （Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン
メタノール（10ml）中の、（Ｒ）−［３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルブチラート（2.789g、9.91ミリモル）の溶液を、室温において、メタノール中のメトキシドナトリウムの25重量％の水溶液で処理した。45分後にTLC（５％MeOH/CHCl3）は、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を、注意深く1N  HCl（0.99ml、0.99ミリモル）の添加により冷却し、次いで減圧下濃縮した。シリカゲル上の粗生成物のクロマトグラフィーで、初めに1:1ヘキサン／酢酸エチルで溶出し、次いで酢酸エチルで溶出して標題の化合物の1.903g（91％）を、以下の特性を有する白色固体として得た：
融点106.5〜107.5℃
［α］25D＝−66.8゜（ｃ  1.1,CH3CN）
IR（鉱油、マル）3520,1724,1612,1590,1496,1428,1420,1232,1199cm-3
1HNMR（CDCl3,300MHz）δ7.44（"dt",J＝11.3,2.3Hz,1H）,7.32（"dt",J＝8.3,6.5Hz,1H）,7.23（ddd,J＝8.3,2.1,1.0Hz,1H）,6.84（dddd,J＝8.2,8.2,2.5,1.0Hz,1H）,4.77（m,1H）,4.07−3.96（m,3H）,3.76（dd,J＝12.7,3.9Hz,1H）
MS  m/z（相対強度）211（100,M+）,180（6.8）,136（34.3）,124（84.7）,95（71.6）
HRMS  m/z  211.0641（C10H10FNO3として、計算値:211.0645）
元素分析、C10H10FNO3として、計算値:C,56.87;H,4.77;N;6.63、実測値:C,56.85,H,4.94;N,6.56
オキサゾリジノンアルコールのエナンチオマー的過剰量は、それを（Ｒ）−（＋）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（DCC,DMAP,CH2Cl2,rt）と反応させ、得られたモースハー（Mosher）エステルの1HNMRスペクトルを試験した。％eeは≧95％と見積もられた。
調製例９  （Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン
乾燥テトラヒドロフラン（10ml）中のＮ−（カルボベンジルオキシ）−３−フルオロアニリン（1.000g、4.08ミリモル）の溶液をドライアイス／アセトンで約−78℃にまで冷却し、次いでｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M溶液の1.87ml、2.91ミリモル）を添加した。（Ｒ）−グリシジルブチラート（0.420gまたは0.413ml、2.91ミリモル）を、次いでシリンジを介して添加し、冷却浴を一晩かけて消散させ、反応混合物を室温にした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液の注意深い添加により冷却し、混合物全体を、ジクロロメタンで洗浄することによって、分液漏斗に移し、混合物をジクロロメタンで抽出した。合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し減圧下濃縮して油を得、これを、１％メタノールを含有する10％アセトニトリル／クロロホルムで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物0.555g（グリシジルブチラートに基づき90％）を、以前の実験方法に記載したごとく得られた標準試料に全ての点で同一な白い固体として得た。
調製例10  （Ｒ）−［３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル−４−メチルベンゼンスルホナート
乾燥ピリジン（10ml）中の（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン（1.800g、8.52ミリモル）の溶液を、約５℃にまで冷却し、次いで塩化ｐ−トルエンスルホニル（1.706g,8.95ミリモル）で処理した。溶液を該温度で一晩放置し、TLC（５％メタノール／クロロホルムまたは1:1ヘキサン／酢酸エチル）は、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を氷水（30ml）に入れ、得られた沈澱を中程度の多孔度焼結のガラスの漏斗をとおして、減圧濾過により収集した。収集した固体を徹底的に冷水で洗浄し、真空乾燥し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、標題の化合物2.743g（88％）を、以下の特性を有する白色の固体として得た：
融点114〜115℃
［α］25D＝62.6℃（ｃ  1.0,CH3CN）
IR（鉱油、マル）1751,1617,1591,1499,1415,1362,1227,1202,1191,1172,1093,967cm-3
1HNMR（CDCl3、300MHz）δ7.78（"d",J＝8.4Hz,2H）,7.38（"dt",J＝11.2,2.3Hz,1H）,7.36（"d",J＝7.8Hz,2H）,7.33（"dt",J＝8.3,6.6Hz,1H）,7.16（ddd,J＝8.3,2.2,1.0Hz,1H）,6.86（dddd,J＝8.2,8.2,2.5,1.0Hz,1H）,4.84（m,1H）,4.29（dd,J＝11.1,4.1Hz,1H）,4.24（dd,J＝11.1,4.Hz,1H）,4.10（"t",J＝9.1Hz,1H）,3.88（dd,J＝9.2,6.0Hz,1H）,2.46（s,3H）
MS  m/z（相対強度）365（70.6,M+）,149（100）,122（32.8）,91（52.8）
HRMS  m/z  365.0738（C17H16FNO5Sとして、計算値:365.0733）
元素分析、C17H16FNO5Sとして、計算値:C,55.88;H,4.41;N,3.83、実測値:C,55.96,H,4.38;N,3.80
調製例11  （Ｒ）−［３−（３−フルオロフェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアジド
乾燥DMF（60ml）中の（Ｒ）−［３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル−４−メチルベンゼンスルホナート（2.340g、6.40ミリモル）の溶液を、室温において、固体のアジ化ナトリウム（3.331g,51.23ミリモル）で処理した。得られたスラリーを4.5時間かけて65℃にまで加温し、一晩放置した。反応混合物を、次いで酢酸エチルおよび水で希釈し、分液漏斗に移し、酢酸エチルで抽出した。合した酢酸エチル抽出物を徹底的に水で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して標題の化合物を、実質的に純粋な白色固体として得た。以下の特性が認められた：
融点81〜82℃
［α］25D＝−136.5゜（ｃ  0.9,CHCl3）
IR（鉱油、マル）2115,1736,1614,1591,1586,1497,1422,1233,1199,1049cm-1
1HNMR（CDCl3,300MHz）δ7.45（"dt",J＝11.2,2.3Hz,1H）,7.34（"dt",J＝8.3,6.4Hz,1H）,7.23（ddd,J＝8.1,2.1,1.0Hz,1H）,6.86（dddd,J＝8.2,8.2,2.5,1.0Hz,1H）,4.81（m,1H）,4.09（"t",J＝8.9Hz,1H）,3.86（dd,J＝9.0,6.2Hz,1H）,3.72（dd,J＝13.2,4.5Hz,1H）,3.60（dd,J＝13.2,4.4Hz,1H）
MS  m/z（相対強度）236（59.0,M+）,179（94.9）,136（59.5）,122（62.4）,109（71.8）,95（100）,75（40.7）
HRMS  m/z  236.0708（C10H9FN4O2として、計算値:236.0709）
元素分析、C10H9FN4O2として、計算値:C,50.85,H,3.84;N,23.72、実測値:50.74;H,3.76;N,23.71
調製例12  （Ｓ）−Ｎ−［［３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
酢酸エチル（100ml）中の（Ｒ）−［［３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアジド（8.200g,34.71ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下、炭素上の10％パラジウム（0.820g）で処理した。大気を、次いで繰り返す真空排気と充填により水素（バルーン）で置換した。水素雰囲気下17時間の攪拌後、TLC（５％メタノール／クロロホルム）は、アジドが消費されたことを示した。大気は窒素で置換され、次いでピリジン（6ml）および無水酢酸（4.1ml、43.40ミリモル）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温において１時間攪拌し、セライトを通して濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解した。ジエチルエーテルの添加により沈殿が得られた。冷凍庫に一晩放置し、固体を減圧濾過で収集し、冷ヘキサンで洗浄し、減圧下乾燥して標題の化合物の4.270gを白色固体として得た。他方で3.700gが母液から全体として91％の収率で得られた。該ランにおいて、粗生成物は、５％メタノール／クロロホルムで溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。以下の特性が認められた：
融点140.0〜140.5℃
［α］25D＝−6.6゜（Ｃ  1.0,CHCl3）
調製例13  （Ｓ）−Ｎ−［［３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−［［３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（0.280g、1.11ミリモル）を、酢酸エチル（20ml）とトリフルオロ酢酸（5ml）の混合物に溶解し、次いで室温において一塩化ヨウ素（2.343g、14.43ミリモル）で処理した。暗い赤茶色の混合物を窒素雰囲気下室温で攪拌した。オレンジ色の沈澱が次第に形成した。約24時間後で、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、Et2Oで洗浄しながら、中程度の多孔率の焼結ガラス漏斗を通して減圧濾過により集めた。粗い固体を熱クロロホルムに溶解し（少量のメタノールを、溶解を助けるために添加した）、分液漏斗に移し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、20％チオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し減圧下濃縮して標題の化合物0.295g（70％）を白色固体として得た。以下の特性が気付かれた：
融点185.5〜186.5℃
［α］25D＝−37.6゜（ｃ  1.0,DMF）
調製例14  （±）−５−アセトアミドメチル−３−（4'−トリメチルスズフェニル）オキサゾリジン−２−オン
23mlのジオキサン中のヘキサメチルジチン（1.772g、5.41ミリモル）および（±）−５−アセトアミドメチル−３−（4'−ヨードフェニル）オキサゾリジン−２−オン（1.840g、5.11ミリモル）の溶液を交互に真空に引き、窒素で３回満たした。次いで塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.155g,0.22ミリモル）を添加し系を再び真空排気し窒素で３回満たし、系を一晩96℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、粗製物質を中圧シリカゲルカラム（40×63μ、2.5cm×25cm、１％メタノール／クロロホルムで充填し、塩化メチレンでロードし、メタノール／クロロホルムの勾配で溶出）上で精製し、望む物質1.148g（56.5％）を、融点130−132℃の白色固体として、0.537g（26.5％）の少し純度の低い物質として得た。
1HNMR（CDCl3,300MHz）δ7.48（s,4H）,6.71（bt,J＝6.0Hz,1H）,4.77（ddd,J＝13.2Hz,J'＝8.7Hz,J"＝4.5Hz,1H）,4.05（t,J＝9.0Hz,1H）,3.80（dd,J＝9.0Hz,J'＝6.6Hz,1H）,3.63（dd,J＝6.0Hz,J'＝4.5Hz,2H）,2.01（s,3H）,0.28（t,J＝27.0Hz,9H）
IR（鉱油、マル、cm-1）:3356（ｍ）,1746（ｓ）,1665（ｓ）マススペクトル:m/e（相対存在率）:398（8.8,M+）,383（100）,382（36.9）,381（75.3）,380（29.0）,379（42.7）,43（23.1）,29（27.5）;C15H22N2O3Snとして、質量の正確な計算値:398.0650、計算値:398.662
C15H22N2O3Snとして、計算値:C,45.37;H,5.58;N,7.06、実測値:C,45.28;H,5.51;N,6.87
TLC:5％メタノール／クロロホルム:Rf＝0.34
調製例15  （Ｒ）−［３−（3,5−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メタノール
乾燥THF（250ml）中のＮ−カルボベンジルオキシ−3,5−ジフルオロアニリン（10.9g,30.01ミリモル）の溶液を、−78℃まで冷却し、次いで15分間にわたりｎ−BuLi（19.7ml、31.51ミリモル）の滴下添加で処理した。反応物を−78℃において１時間攪拌し、次いで10分間にわたり（Ｒ）−（−）−グリシジルブチラート（4.67ml,33.01ミリモル）で滴下処理した。反応物を−78℃においてさらに２時間攪拌し、一晩（17時間）かけてゆっくり室温まで加温した。この時点で、反応物を酢酸エチル（300ml）で希釈し、次いでNH4Cl（300ml）およびブライン（300ml）の双方で洗浄した。有機層を無水NaSO4上で乾燥し、濾過し次いで減圧下濃縮して金色の油を得た。油をシリカゲル（SG250g、10％CH3CN/CHCl3中の０−３％メタノール勾配で溶出）上でクロマトグラフィーに付し、標題の化合物6.82g（99％）を、融点が84〜85℃で、C10H9NO3F2として、HRMS（M+）の計算値が229.0550であって、実測値が229.0552である蝋のような白色固体として得た。
調製例16  （Ｒ）−［［３−（3,5−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−ｐ−トルエンスルホナート
ピリジン（35）ml中に（Ｒ）−［３−（3,5−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メタノール（4.68g,20.42ミリモル）を溶解し、次いで０℃まで冷却した（氷浴）。反応混合物を低温の部屋で一晩攪拌した（17時間）。次の日、生成物を、反応物を氷水（100ml）中で冷却することにより沈澱させた。該物質を、吸引濾過により単離し、高度の真空の下で一晩乾燥させた（20時間）。該反応により、標題の化合物7.46g（95％）を、融点110.5〜111.5℃で、C17H15NO5F2Sとして、HRMS（M+）の計算値が380.0639、実測値が383.0639である白色紛状固体として得た。
調製例17  （Ｒ）−［［３−（3,5−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アジド
乾燥DMF（50ml）中に、（Ｒ）−［［３−（3,5−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−ｐ−トルエンスルホナートを溶解し、次いで固体のNaN3（3.73g,57.44ミリモル）で処理した。反応物を2.5時間かけて60℃まで加温し、次いで一晩（17時間）かけて室温まで冷却した。この時点で、TLC（６％CH3CN/CHCl3、UV短波長）により、反応が完結したことが見いだされた。反応物を減圧下濃縮し、オフホワイトの固体を得た。粗生成物をEtOAc（１リットル）中に溶解し、次いで水（400ml）で洗浄した。水性部分をさらなるEtOAc（５×100ml）で逆抽出した。合した有機抽出物を水（400ml）で再び洗浄し、もう一度ブライン（400ml）で洗浄した。有機層を次いで無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し次いで減圧下濃縮して標題の化合物4.45g（91％）を、融点が96.5〜98℃で、C10H8N4O2F2として、HRMS（M+）の計算値が254.0615、実測値が254.0609であるオフホワイトの結晶固体として得た。
調製例18  （Ｓ）−Ｎ−［［３−（3,5−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
（Ｒ）−［［３−（3,5−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アジド（6.8g,26.75ミリモル）を乾燥THF（50ml）に溶解し、次いで30分間にわたりトリフェニルホスフィン（10.52g,40.13ミリモル）の段階的な添加により処理した。２時間後、TLC（10％MeOH/CHCl3、UV短波長）により、反応が完結したことが見いだされた。次いで、水（11.57ml、642ミリモル）を添加し、反応物を４時間にわたり50℃にまで加熱した。冷却中、TLC（10％MeOH/CHCl3、UV短波長）により反応が不完全であることが見いだされたので、さらに水（2.9ml）を添加した。さらに４時間加熱（50℃）した後、反応が完結したことが決定された。反応物を次いでCH2Cl2（300ml）で希釈し、生成物を2N  HCl（３×150ml）で抽出した。酸性層を、50重量％のNaOHのpH14になるまでの注意深い添加によって注意深く中和した。塩基性にされた水層を次いでCH2Cl2（３×150ml）で抽出した。合した有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し減圧下濃縮して4.53g（74％）の白色結晶を得た。粗アミン（4.53g）をCH2Cl2（100ml）とピリジン（10ml）に溶解した。溶液を０℃（氷浴）にまで冷却し、次いで付加した漏斗を通して無水酢酸（5.05ml、53.5ミリモル）を滴下添加した。反応を、N2存在下、室温において一晩（20時間）攪拌した。次の朝、TLC（５％MeOH/CHCl3、UV短波長）により反応が完結したことが見いだされた。反応混合物を、EtOAc（200ml）で希釈し、2N  HCl（200ml）、飽和NaHCO3（200ml）、およびブラインによって洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し減圧下濃縮して標題の化合物4.61g（全体として64％）を、融点が145〜148℃でC10H12N2O3F2としてHRMS（M+）の計算値が270.0816、実測値が270.0815である白色固体として得た。
調製例19  （Ｓ）−Ｎ−［［３−（４−ヨード−3,5−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−［［３−（3,5−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（1.25g,4.64ミルモル）を氷酢酸（12ml）およびトリフルオロ酢酸（3ml）に溶解し、次いで固体のI2（4.52g,27.84ミリモル）で処理した。得られた深紫色の溶液を室温で一晩（20時間）攪拌した。オレンジ色の固体が溶液からほとんど直ちに騒々しく飛び出し始めた。次の朝、反応物をエーテル（100ml）で希釈し、次いでフリットで濾過した。該オレンジ色固体をさらなるエーテル（３×50ml）ですすぎ、ついで10％温MeOH/CHCl3に溶解した。MeOH/CHCl3溶液を20％Na2SO2O3（100ml）、飽和NaHCO3（100ml）、およびブライン（100ml）で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し減圧下濃縮して標題の化合物1.31g（71％）を、融点が192〜193℃で、C12H11N2O3F2Iとして、HRMS（M+）の計算値が395.9784、実測値が395.9779であるオフホワイトの固体として得た。
調製例20  Ｎ−カルボベンジルオキシ−3,5−ジフルオロアニリン
3,5−ジフルオロニトロアニリン（10g,77.45ミリモル）を、乾燥THF（200ml）中のNaHCO3（13.01g,154.9ミリモル）のスラリーにゆっくり添加した。この溶液を０℃（氷浴）にまで冷却し、次いでベンジルクロロホルマート（22.11ml、154.9ミリモル）で滴下処理した。添加の完結時に、氷浴を除去し、反応物をN2存在下４時間攪拌した。この時点の後、TLC（15％EtOAc/ヘキサン、UV短波長）により、反応が完結したことが決定された。反応混合物を、飽和NaHCO3（300ml）で冷却し、CH2Cl2（３×200ml）で抽出した。合した有機層を次いで水（400ml）およびブライン（400ml）の双方で洗浄した。有機層を次いで無水NaSO4上で乾燥し、濾過し減圧濃縮して、琥珀色の油で包まれた結晶物質を得た。この物質を５および10％EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲル（SG312g）上クロマトグラフィーに付し、標題の化合物20.6g（100％）を、融点が86〜87℃で、C14H11F2NO2として、MS（M+）の計算値が263、実測値が263である白色固体として得た。
調製例21  Ｎ−アリル−Ｎ−カルボベンジルオキシ−3,5−ジフルオロアニリン
Ｎ−カルボベンジルオキシ−3,5−ジフルオロアニリン（THFの最少量に溶解した10g、37.99ミリモル）を、乾燥THF（150ml）中のNaH（油中60％、2.28g、56.99ミリモル）の予冷したスラリー（０℃、氷浴）に滴下添加した。添加の完結にあたり、反応混合物を０℃においてN2存在下30分間攪拌した。この時点で、（ｎ−Bu）4NI（1.0g、重量にして10％）および臭化アリル（4.93ml、56.99ミリモル）の双方の触媒を添加した。次の朝、TLC（15％EtOAc/ヘキサン、UV短波長）によって反応が完結したことが示された。反応混合物を水（150ml）で冷却し、次いでEtOAc（３×150ml）で抽出した。合した有機抽出物を次いでブライン（400ml）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。乾燥後、溶液を濾過し減圧下濃縮して黄色の油を得た。油をシリカゲル（250g）上でクロマトグラフィーに付し、５および10％EtOAc/ヘキサンで溶出して標題の化合物10.58g（92％）を、C17H15F2NO3として、MS（M+）の計算値が303、実測値が303である、透明で無色な油として得た。
調製例22  （±）−［３−（3,5−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］ヨードメタン
Ｎ−アリル−Ｎ−カルボベンジルオキシ−3,5−ジフルオロアニリン（11.5g,38.9ミリモル）をCHCl3（100ml）に溶解し、次いで固体のI2（19.37g,76.19ミリモル）で処理した。得られた溶液を室温で一晩（20時間）N2存在下攪拌した。次の朝、TLC（15％EtOAC/ヘキサン、UV短波長）により、反応が完結したことが見いだされた。反応混合物をCHCl3（200ml）で希釈し、20％  Na2S2O3（25ml）およびブライン（250ml）の双方で洗浄した。有機層を次いで無水N2SO4上で乾燥し、濾過し濃縮して金色の油を得た。油を、15および50％EtOAC/ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーに付し、標題の化合物12.67g（98％）を、C10H8F2INO2として、HRMS（M+）の計算値が338.9570、実測値が338.9572のクリーム色の固体として得た。
調製例23  （±）−［［３−（3,5−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アジド
（±）−［３−（3,5−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］ヨードメタン（12.64g,37.3ミリモル）をDMF（100ml）中に溶解し、次いで固体のNaN3（7.28g,111.9ミリモル）で処理した。得られた溶液を60℃において2.5時間N2下で加熱し、次いで室温に戻し、一晩（16時間）攪拌した。次の朝、TLC（６％CH3CN/CHCl3、UV短波長）によって反応が完結したことが見いだされた。反応混合物を水（1000ml）で冷却し、次いでEtOAc（３×150ml）中に抽出した。合した有機抽出物を再び水（400ml）で洗浄し、１回ブラインで洗浄した。有機層を次いで無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し減圧下濃縮して標題の化合物9.41g（99％）を、融点72〜73℃で、C10H8F2N4O2として、HRMS（M+）の計算値が254.0615、実測値が254.0617である淡黄色の固体として得た。
調製例24  （±）−Ｎ−［［３−（3,5−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
（±）−［［３−（3,5−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アジド（2.36g,9.30ミリモル）を、５％MeOH/EtOAc（200ml）に溶解し、透明な黄色の溶液を得た。該溶液をN2で３回脱気し、次いで10％Pd−Ｃ（460mg、重量にして20％）で処理した。該溶液を再び脱気（３×）し、バルーンを通して大気をH2で置換した。反応物を室温で20時間攪拌した。この後、TLC（30％EtOAc/ヘキサン、UV短波長）により、反応が完結したことが決定された。反応混合物をセライトを通して濾過し、セライトのケーキを過剰のCH2Cl2で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、透明な、無色の油を得た。該油をCH2Cl2（20ml）およびピリジン（10ml）に再び溶解し、次いで無水酢酸（1.76ml、18.60ミリモル）で処理した。該反応物を、一晩室温でN2下攪拌した（17時間）。朝に、反応物をEtOAc（100ml）で希釈し、2N  HCl（２×100ml）、飽和NaHCO3（100ml）、およびブライン（100ml）で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し減圧下濃縮して白色固体を得た。該固体をシリカゲル（175g）上、10％CH3CN/CHCl3中の0.5−２％MeOH勾配で溶出するクロマトグラフィーに付し、標題の化合物1.07g（42％）を、融点が131.5〜132.5℃で、C12H12F2N2O3として、HRMS（M+）の計算値が270.0816、実測値が270.0810である白色固体として得た。
調製例25  （±）−Ｎ−［［３−（４−ヨード−3,5−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
（±）−Ｎ−［［３−（3,5−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（500mg、1.85ミリモル）を酢酸（5ml）に溶解し、次いでICl（1.8g,11.1ミリモル）で処理した。得られた赤茶色の溶液を一晩室温で（17時間）攪拌した。朝に、反応物をエーテル（50ml）で希釈し、次いでガラスのフリットを通して濾過した。残渣のオレンジ色固体をさらなるエーテル（３×30ml）で洗浄し、10％温MeOH/CHCl3（100ml）に溶解した。この溶液を20％Na2S2O3（100ml）、飽和NaHCO3（100ml）、およびブライン（100ml）で洗浄した。無水Na2SO4上で乾燥した後、有機層を濾過し次いで減圧下濃縮して標題の化合物387mgを白色固体として得た。２時間後、さらなる生成物が濾液から騒々しく飛び出した。溶液をデカントし、残った固体をエーテルで洗浄した。次いで、これらの固体も10％温MeOH/CHCl3（50ml）に溶解し、次いで20％Na2S2O3（50ml）、飽和NaHCO3（50ml）、およびブライン（50ml）で洗浄した。該有機層も無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し減圧下濃縮してさらに標題の化合物の142mgをオフホワイトの固体として得た。全体として望む化合物の529mg（72％）を、融点が191〜192℃で、C12H11F2IN2O3として、計算値395.9784、実測値が395.9774である、白色固体として単離した。
調製例26  （±）−Ｎ−［［３−［４−（トリメチルスタニル）−3,5−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
（±）−Ｎ−［［３−（４−ヨード−3,5−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（100mg、0.25ミリモル）を1,4−ジオキサン（15ml）に溶解し、ヘキサメチルジチン（165mg、0.50ミリモル）で処理した。反応混合物をN2で３回脱気した後、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（9mg、0.0125ミリモル）を添加した。該溶液を再び脱気（３×）し、５時間加熱還流（110℃）した。この後、TLC（10％MeOH/CHCl3、UV短波長）により、反応が完結したことが決定された。溶媒を減圧下除去し、残渣の油をシリカゲル（75g）上、0.5−５％MeOH/CHCl3勾配で溶出するクロマトグラフィーに付し、標題の化合物105mg（97％）を、C15H20N2O3F2Snとして、HRMS（M+）の計算値が434.0461、実測値が434.0457である起泡性の淡黄色固体として得た。
実施例１  （±）−アセトアミド,N−［［３−［４−［（４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル
（±）−５−（アジドメチル）−３−［４−（４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル−２−オキサゾリジノン（100mg、0.286ミリモル）を、音波処理および穏やかな加温の助けをかりて、EtOAc10mlおよびMeOH4mlの混合物に溶解した。触媒（10％Pd/C、50mg）を、N2の流れのもと添加した。フラスコを真空にひき、N2で還流（３回）し、次いでバルーンを通してH2を導入した。混合物をH2下で大気圧で攪拌し、進行をTLCでモニターした。３時間後、TLCにより、９が消費されたことが示された。反応混合物を、セライトの栓を通して濾過し、濾液を減圧下濃縮した。油を10mlのCH2Cl2に溶解し、無水酢酸（500μｌ）と共に1mlのピリジンを添加した。10分後反応混合物を明るい黄色の固体になるまで濃縮し、これを円形クロマトグラフィー（CHCl3/MeOH混合物で溶出、１％−５％、各100ml）で精製した。これにより標題の化合物の78mgを明るい黄色の固体として得た。
融点231〜232℃：
HRMS:C20H20N2O5として、計算値:368.1372、実測値:368.1364
1HNMR:（CDCl3）：δ7.61（d,2H,2H,J＝8.8Hz）,7.53−7.51（m,1H）,7.515（d,2H,J＝8.8Hz）,7.34（d,1H,j＝11.7Hz）,7.31−7.28（m,1H）,6.97（bt,1H）,6.89（d,1H,J＝11.7Hz）,4.82（m,1H）,4.12（t,1H,J＝9.1Hz）,4.00（s,3H）,3.85（dd,1H,J＋9.2Hz,3.67−3.65（M,2H）,2.03（s,3H）
実施例２  （±）−アセトアミド,N−［［３−［４［（４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］
トリメチル（４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）チン（50mg、0.167ミリモル）を、5mlの1,4−ジオキサンに溶解し、アリールヨーダイド（50mg、0.139ミリモル）を添加した。混合物を真空にひくことにより脱気し、N2で還流（３回）した。次いで触媒である二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（10mg）を添加し、混合物に最後の脱気をした。混合物をN2下加熱還流し、進行をTLCによってモニターした。混合物は加熱において均一となった。５時間後、TLCは出発物質が消費されたことを示す。反応混合物を室温まで冷却し、次いで混合物をセライトの栓を通して濾過し、この栓はPd黒を混合物から除去した。母液を濃縮して固体の残渣を得、これを円形クロマトグラフィーにより精製した。シリカは100mlの部分中CHCl3/MeOH混合物（１％ないし５％）で還流した。TLCにおいて10の標準的試料に対応する画分を収集し、濃縮して黄色の泡を得た。該泡をCH2Cl2の最小量に溶解し、エーテルの添加により固体が沈澱した。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥して標題の化合物37mgを得た。この物質はTLC、1HNMRおよび融点の比較において、全ての点で標準的試料に同一であった。
実施例３  （±）−アセトアミド,N−［［３−［３−フルオロ−４−（４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］
ヨウ化アリール19（50mg、0.132ミリモル）を、4mlの1,4−ジオキサンに溶解し、トロピルスタンナン11（43.5mg、0.146ミリモル）を添加した。混合物を真空排気により脱気しN2で還流し（３回）、触媒であるPd（Ph3P）2CL2（9.3mg）を添加した。混合物に最後の脱気をし、次いで加熱還流した。進行はTLCによってモニターした。８時間後TLCは19が本質的に消費されたことを示した。これは濃縮されて茶色固体となり、これを10％  MeOH/CHCl3に溶解し、シリカゲルの小さい栓を通して濾過した。固体まで濃縮され、これは、CHCl3/MeOH混合物（75mlの容積中で６％まで変動する１％MeOH）で溶出する円形クロマトグラフィーで精製した。標題の化合物20の40mgがオフホワイトの固体として単離された。
融点:200〜201℃
元素分析、C20H19FN2O5として、計算値:C,62.17;H,4.96:N,7.25、実測値:C,60.62;H,4.99:N,6.98
HRMS:C20H19FN2O5として、計算値:388.1278:実測値  386.1271
1HNMR（CDCl3）：δ7.55（d,1H）,7.42−7.31（m,4H）,7.205（d,1H,J＝10.5Hz）,6.82（d,1H,J＝10.5Hz）,6.10（bt,1H）,4.82（m,1H）,4.09（t,1H,J＝9.00Hz）,4.00（s,3H）,3.85（m,1H）,3.70（m,2H）,2.04（s,3H）
以下は、式I a−ｃのメトキシ置換の実施例のアミン置換反応のための代表的な方法である。
実施例４  （±）−アセトアミド、Ｎ−［［２−オキソ−３−［４−［５−オキソ−４−［（フェニルメチル）アミノ］−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］
（±）−アセトアミド、Ｎ−［［３−［４［（４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］（25mg、0.07ミルモル）を、1.5mlのベンジルアミンおよび5mlの乾燥トルエンの混合物に懸濁した。混合物をN2下加熱し穏やかに還流した。16時間後TLCによって、混合物において10が消費されたことが示された。混合物を室温まで冷却し、15mlのエーテルで希釈した。沈澱物を濾過し、エーテルで洗浄した。鮮やかな黄色の固体を減圧乾燥した。これにより標題の化合物32mgを得た。
融点:239〜240℃
元素分析、C26H25N3O4として、計算値:C,70.41;H,5.68:N,9.47、実測値:C,70.06;H,567;N,9.41
HRMS:C26H25H3O4として、計算値:443.1845,実測値:443.1859
1HNMR（CDCl3）：δ7.66−7.54（m,3H）,7.465（d,1H）,7.48−7.32（m,7H）,7.27（d,1H,J＝11.5Hz）,6.70（d,1H,J＝11.5Hz）,4.80（m,1H）,4.63（s,2H）;4.12（t,1H,J＝9.1Hz）,3.85−3.80（m,1H）,3.65−3.59（m,2H）,2.02（s,3H）
ベンジルアミンの代わりに適当なアミンを用いる以外は実施例４で用いられた方法と同様の方法を用い、以下の化合物が得られた：
（±）−アセトアミド,N−［［２−オキソ−３−［４−［５−オキソ−４−［（ジエチル）アミノ］−1,3,6−シクロヘプタトリエン−２−イル］フェニル］−５−オキサゾリジニル］メチル
融点:164〜165℃
C23H27N3O4として、計算値:409.2001、実測値:409.1994
1HNMR（CDCl3）：δ7.57−7.46（m,3H）,7.37−7.24（m,3H）,6.97（d,1H,J＝12.2Hz）,6.655（d,1H,J＝11.2Hz）,4.82（m,1H）,4.12（t,1H,J＝9.0Hz）,3.88−3.83（m,1H）
（±）−アセトアミド,N−［［２−オキソ−３−［［４−［５−オキソ−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−５−オキサゾリジニル］メチル
融点:212〜213℃
HRMS:C21H23N3O5として、計算値：＋H1:398.1716:実測値:398.1735
1HNMR（CDCl3）：δ7.56−7.43（m,6H）,7.20（d,1H,J＝11.5Hz）,4.78−4.87（m,1H）,4.10（t,1H,J＝9.0Hz）,3.94（bt,2H）,3.86−3.84（m,1H）,3.66（bt,2H）,3.53（bt,2H）,2.03（s,3H）
（±）−アセトアミド,N−［［２−オキソ−３−［４−［５−オキソ−（４−モルホリニル）−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］
融点:231〜232℃
1HNMR（CDCl3）：δ7.585（d,2H,J＝8.8Hz）,7.485（d,2H,J＝8.8Hz）,8.38（dd,1H,J＝12.5Hz）,7.225（dd,1H,J＝10.7Hz）,7.12（d,1H,J＝12.5Hz）,6.775（d,1H,J＝10.7Hz）,6.11（bt,1H）,4.81（m,1H）,4.10（t,1H,J＝9.1Hz）,3.90（bt,4H,J＝4.6Hz）,3.835（dd,1H,J＝9.1Hz）,3.70−3.67（m,2H）,3.39（bt,4H,J＝4.6Hz）,2.04（s,3H）
（±）−アセトアミド,N−［［２−オキソ−３−［４−［５−オキソ−４−（シクロプロピルアミノ）−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］
融点:233−234℃
MS（EI）:m/z（相対強度）393［M+］（68）、337（31,222（30）,181（34）,42（100）
1HNMR（CDCl3）：δ7.88−7.48（m,6H）,7.195（d,1H,J＝12.1Hz）,7.125（d,1H,J＝10.8Hz）,4.81（m,1H）,4.10（t,1H,J＝9.0Hz）,3.875（dd,1H,J＝9.0Hz）,3.64（bt,2H,J＝5.5Hz）,2.65−2.62（m,1H）,2.01（s,3H）,1.01−0.95（m,2H）,0.73−0.68（m,2H）
（±）−アセトアミド,N−［［２−オキソ−３−［４−［５−オキソ−４−［（４−カルボキシアルデヒド）ピペラジニル］−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］
融点:255〜257℃、分解する
MS（EI）:m/z（相対強度）450［M+］（５）、406（86）、55（100）
1HNMR（CDCl3）：δ7.61−7.57（m,2H）,7.51−7.42（m,3H）,7.28−7.23（m,1H）,7.18（d,1H,J＝12.5Hz）,6.82（d,1H,J＝10.7Hz）,6.73（bt,1H）,4.80（m,1H）,4.11（t,1H,J＝9.0Hz）,3.84−3.78（m,2H）,3.70−3.60（m,4H）,3.40（bt,3H）,3.32（bt,1H）,3.09（bt,1H）,2.03（s,3H）
（±）−アセトアミド,N−［［２−オキソ−３−［４−［５−オキソ−４−［（２−プロペニル）アミノ］−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］−５−オキサゾリジニル］メチル］
融点:213−215℃
HRMS:C22H23N3O4として、計算値:393.1688、実測値:393.1673
1HNMR（CDCl3）：δ7.62−7.43（m,6H）,7.255（d,1H,J＝12.1Hz）,6.645（d,1H,J＝11.0Hz）,6.00−6.63（m,1H）,5.29−5.26（m,1H）,4.81（m,1H）,4.11（t,1H,J＝9.0Hz）,4.06（m,2H）,3.87−3.81（m,1H）,3.68−3.66（m,2H）,2.03（s,3H）
（±）−アセトアミド,N−［［２−オキソ−３−［４−［５−オキソ−４−［ピロリジン−１−イル］−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］
融点:230−231℃
HRMS:C23H25N3O4として、計算値:407.1845、実測値:407.1859
1HNMR（CDCl3）：δ7.555（d,2H,J＝8.9Hz）,7.455（d,2H,J＝8.9Hz）,7.345（dd,1H,J＝10.1Hz）,7.26（dd,1H,J＝11.3Hz）,6.98（d,1H,J＝12.1Hz）,6.78（bt,1H）,6.445（d,1H,J＝11.2Hz）,4.79（m,1H）,4.10（t,1H,J＝9.0Hz）,3.825（dd,1H,J＝9.0Hz）,3.69（bs,6H）,2.03（s,3H）,1.98（bs,4H）
（±）−アセトアミド,N−［［２−オキソ−３−［４−［５−オキソ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］
融点:204−206℃
HRMS:C24H28N4O4として、計算値:436.2110、実測値、436.2117
1HNMR（CDCl3）：δ7.575（d,2H,J＝8.8Hz）,7.475（d,2H,H＝8.8Hz）,7.375（dd,1H,J＝12.5Hz）,7.255（dd,1H,J＝10.7Hz）,7.10（d,1H,J＝12.5Hz）,6.80（d,1H,J＝10.7Hz）,6.17（bt,1H）,4.81（m,1H）,4.10（t,1H,J＝9.0Hz）,3.835（dd,1H,J＝9.0Hz）,3.72−3.61（m,2H）,3.43（bt,4H,J＝4.80Hz）,2.62（bt,4H,J＝4.80Hz）,2.36（s,3H）,2.04（s,3H）
（±）−アセトアミド,N−［［２−オキソ−３−［４−［５−オキソ−４−［シクロペンチル）アミノ］−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］
融点:208〜210℃
HRMS:C24H27N3O4として、計算値:421.2001、実測値:421.1987
1HNMR（CDCl3）：δ7.61−7.44（m,6H）,7.20（d,1H,J＝12.0Hz）,6.71（d,1H,J＝11.2Hz）,4.81（m,1H）,4.10（t,1H,J＝9.0Hz）,4.00（m,1H）,3.865（dd,1H,J＝10.0Hz）,3.68−3.66（m,2H）,2.20−2.10（m,2H）,2.04（s,3H）,1.81−1.68（m,6H）
（±）−アセトアミド,N−［［２−オキソ−３−［４−［５−オキソ−４−［ピペラジン−１−イル］−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］
融点：＞300℃
HRMS:C23H26N4O4として、計算値:422.1954、実測値:422.1964
1HNMR（CDCl3）：δ7.585（d,2H,J＝8.8Hz）,7.485（d,2H,J＝8.8Hz）,7.395（dd,1H,J＝12.5Hz）,7.255（dd,1H,J＝10.8Hz）,7.12（d,1H,J＝12.5Hz）,6.815（d,1H,J＝10.8Hz）,6.70（bt,1H）,4.81（m,1H）,4.11（t,1H,J＝9.0Hz）,3.854（dd,1H,J＝8.8Hz）,3.68（m,2H）,3.38（bt,4H,J＝4.8Hz）,3.08（bt,4H,J＝4.8Hz）,2.03（s,3H）
（±）−アセトアミド,N−［［２−オキソ−３−［４−［５−オキソ−４−［（ｎ−ブチル）アミノ］−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］
融点:197−198℃
HRMS:1HNMR（CDCl3）：δ7.58−7.45（m,6H）,7.22（d,1H,J＝12.0Hz）,6.66（d,1H,J＝11.0Hz）,4.80（m,1H）,4.11（t,1H,J＝9.0Hz）,3.835（dd,1H,J＝9.1Hz）,3.68（m,2H）,3.36（t,2H,J＝7.2Hz）2.03（s,3H）,1.78−1.74（m,2H）,1.53−1.45（m,2H）,1.00（t,3H,J＝7.2Hz）
（±）−アセトアミド,N−［［２−オキソ−３−［４−［５−オキソ−４−（シス−3,5−ジメチルピペラジン−１−イル）−1,3,6−シクロペンタトリエン−１−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］
融点:142〜144℃
MS（EI）:m/z（相対強度）450［Ｍ＋］（45）,380（54）,366（43）,367（53）,84（100）
1HNMR（CDCl3）：δ7.585（d,2H,J＝8.8Hz）,7.475（d,2H,J＝8.8Hz）,7.355（dd,1H,J＝12.5Hz）,7.215（dd,1H,J＝10.8Hz）,7.10（d,1H,J＝12.5Hz）,6.79（d,1H,J＝10.8Hz）,6.12（bt,1H）,4.80（m,1H）,4.11（t,1H,J＝9.0Hz）,3.89−3.81（m,3H）,3.49−3.47（m,2H）,3.16（m,2H）,2,45（bt,2H,H＝112.4Hz）,2.04（s,3H）,1.18（d,6H,J＝6.30Hz）
（±）−アセトアミド,N−［［２−オキソ−３−［４−［５−オキソ−４−［ピペリジン−１−イル］−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］
融点:211〜212℃
HRMS:C24H27N3O4として、計算値:421.2001、実測値:421.2007
1HNMR（CDCl3）：δ7.565（d,2H,J＝8.8Hz）,7.465（d,2H,J＝8.8Hz）,7.33（dd,1H,J＝12.4Hz）,7.195（dd,1H,J＝10.8Hz）,7.07（d,1H,J＝12.4Hz）,6.80（d,1H,J＝10.8Hz）,6.25（bt,1H）,4.81（m,1H）,4.10（t,1H,J＝9.0Hz）,3.835（dd,1H,J＝9.0Hz）,3.72−3.61（m,2H）,3.41−3.39（m,4H）,2.04（s,3H）,1.74−1.72（m,6H）
（±）−アセトアミド,N−［［２−オキソ−３−［−［５−オキソ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］
融点:189〜191℃
HRMS:C24H28N4O4として、計算値:436.2110、実測値:436.2110
1HNMR（CDCl3）：δ7.575（d,2H,J＝8.8Hz）,7.485（d,2H,J＝8.8Hz）7.395（d,1H,J＝12.4Hz）,7.255（dd,1H,J＝10.7Hz）,7.255（dd,1H,J＝10.7Hz）,7.12（d,1H,J＝12.4Hz）,6.82（d,1H,J＝10.7Hz）,4.81（m,1H）,4.11（t,1H,J＝9.0Hz）,3.86−3.83（m,3H）,3.67−3.63（m,2H）,2.87（m,1H）,2.50（bt,1H,J＝10.4Hz）,2.03（s,3H）,1.14（d,3H,J＝6.3Hz）
（±）−アセトアミド,N−［［２−オキソ−３−［４−［５−オキソ−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］
融点:223〜224℃
HRMS:C23H25N3O5として、計算値、＋H1:424.1872、実測値:424.1900
1HNMR（CDCl3）：δ7.495（d,2H,J＝8.8Hz）,7.395（d,2H,J＝8.8Hz）,7.32（d,1H,J＝12.2Hz）,7.23（d,1H,J＝11.2Hz）,6.95（d,1H,J＝12.2Hz）,6.465（d,1H,J＝11.2Hz）,4.81（m,1H）,4.56（m,1H）,4.09（t,1H,J＝9.0Hz）,3.99−3.95（bd,1H）,3.85−3.77（m,3H）,3.67−3.66（m,2H）,2.93−2.88（m,1H）,2.07（bs,2H）,2.03（s,3H）
実施例５  （±）−Ｎ−［［３−［４−（４−エトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
無水エタノール（10ml）中の（±）−Ｎ−［［３−［４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（0.100g,0.27ミリモル）を、触媒量の水酸化ナトリウム（鉱油中60％分散物の5mg）で処理した。混合物を窒素下、混合物が均一な溶液になるまでの間加熱還流した。還流を初めてから15分後に、溶液を室温まで冷却し、固体の沈澱物が気付かれた。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、固体を濾過により集めた。減圧下で乾燥後、0.088g（85％）の標題の化合物を、以下の特性を有する明るい黄色の固体として得た。
融点:228〜229℃
1HNMR（CDCl3,300MHz）δ7.60（d,J＝8.7Hz,2H）,7.52−7.47（m,1H）,7.48（d,J＝8.5Hz）,7.33−7.26（m,1H）,7.24（d,J＝10.5Hz,1H）,6.87（d,J＝10.6Hz,1H）,6.80（bt,1H）,4.82（m,1H）,4.19（q,J＝6.9Hz,2H）,4.11（“t",J＝8.9Hz,1H）,3.86（dd,H＝9.0,6.8Hz,1H）,3.75−3.60（m,2H）,2.03（s,3H）,1.56（t,J＝6.9Hz,3H）
MS  m/z（相対強度）382（36.5,M+）,338（55.0）,310（26.3）,254（26.8）,266（100.0）
HRMS  m/z  382.1536（C21H22N2O5として、計算値:382.1529）
実施例６  （Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
上記の（Ｓ）−Ｎ−［［３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（4.200g、11.11ミリモル）およびトリメチル（４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）チン（4.150g,13.88ミリモル）の1,4−ジオキサン（50ml）中のスラリーを、繰り返す真空排気により脱気し、窒素で満たした。塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.545g,0.78ミリモル）を添加し、反応物を再び脱気し、次いで混合物を窒素下還流した。３時間後、TLCにより、ヨウ素が少し残っていることが判明した。さらなるスズ試薬（0.400g,1.34ミリモル）およびパラジウム触媒（0.100g,0.14ミリモル）を添加し、混合物を４時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣を20％メタノール／クロロホルムに溶解し、セライトを通して濾過し、減圧下濃縮した。粗固体をジクロロメタン／ジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して標題の化合物の4.200g（98％）を得た。以下の特性が認められた：
融点:227〜228℃
［α］25D＝＋39.5゜（ｃ  0.9,DMF）
他の方法として、上記のヨウ化オキサゾリジノンは、TR7246−92−050中の対応するラセミ型物質のために開示された条件を用いて、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（トリメチルスタニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メタル］アセトアミドに変換することができる。このスズ置換中間体（0.180g,0.43ミリモル）および５−ブロモ−２−メトキシシクロヘプタ−2,4,6−トリエン−１−オン（0.103g,0.48ミリモル）を乾燥DMF（3ml）中に溶解し、得られた溶液を、繰り返す真空排気により脱気してから窒素で満たした。塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.015g、0.02ミリモル）を添加し、反応物を再び脱気し、混合物を80℃で２時間加熱した。TLCにより、出発物質がまだ少し残っていることが示されたので、さらなるパラジウム触媒（0.015g）を添加し、混合物をさらに５時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル上、メタノール−クロロホルム勾配で溶出するクロマトグラフィーに付し、全ての点で上記のプロトコルにより調製された物質と同一である標題の化合物0.096g（57％）を得た。
実施例７  （±）−Ｎ−［［３−［４−（４−メトキシ−３−オキソ−1,4,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
（±）−５−アセトアミドメチル−３−（4'−トリメチルチンフェニル）オキサゾリジン−２−オン（1.172g,2.95ミリモル）および６−ブロモ−２−メトキシシクロヘプタ−2,4,6−トリエン−１−オン（0.677g,3.13ミリモル）のジオキサン（50ml）溶液を、互いに真空に引き、窒素で３回満たした。次いで塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.200g、0.28ミリモル）を添加した。系を再び真空排気し、窒素で３回満たし、一晩90℃で加熱した。反応は完全でなかった。そこで0.103g（0.15ミリモル）のパラジウム触媒を添加し、系を交互に真空に引き、窒素で４回満たした。２時間還流した後、混合物を珪藻土の栓を通して濾過し、これを塩化メチレンおよびメタノールで注意深く洗浄した。溶媒を蒸発させ粗物質を得、これを中圧シリカカラム（40×63μ、2.5cm×26cm、１％メタノール／クロロホルムで充填、クロロホルムでロード、メタノール／クロロホルム勾配で溶出）で精製し、望む物質の0.889g（収率82％）を白色固体として得た、該物質を次いでアセトンから再結晶して、分析用の融点:213〜214℃の物質を白色固体として得た。
1HNMR（CDCl3,300MHz）δ:7.63（d,J＝9.0Hz,2H）,7.60（d,J＝9.0Hz,2H）,7.45（s,1H）,7.10（m,2H）,6.73（d,8.7Hz,1H）,6.02（bt,J＝6.0Hz,1H）,4.81（m,8本の線,1H）,4.12（t,J＝9.0Hz,1H）,3.98（s,3H）,3.78（dd,J＝9.0Hz,J"＝6.9Hz,1H）,3.74（ddd,J＝14.7Hz,J'＝6.0Hz,J"＝3.3Hz,1H）,3.64（dt,J＝14.7Hz,J'＝6.0Hz,1H）,2.04（s,3H）
13CNMR（75.47MHz,CDCl3）:23.11,41.93,47.46,56.34,72.00,111.63,118.25,128.62,129.52,132.17,135,72,137.97,138.75,148.91,154.38,165.16,170.63,179.38
IR（鉱油、マル、cm-1）:3307（ｍ）,1739（ｓ）,1649（ｍ）,1592（ｓ）,1575（ｓ）,1561（ｓ）
マススペクトル:m/e（相対存在率）:368（9.8,M+）,340（32.3）,296（24.1）,240（26.5）,237（20.5）,212（100）,199（34.3）,85（37.6）,56（28.2）,43（29.5）,29（34.1）;C20H20N2O5として、質量の正確な計算値:368.1372、実測値:368.1385
元素分析、C20H20N2O5として、計算値:C,65.21;H,5.47;N,7.60、実測値＝C,65.21;H,5.47;N,7.60、実測値:C,64.79;H,5.28;N,7.60
TLC:5％メタノール／クロロホルム:Rf＝0.21
実施例８  （±）−Ｎ−［［３−［４−（６−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド,I c
（±）−５−アセトアミドメチル−３−（4'−トリメチルチンフェニル）オキサゾリジン−２−オン（0.352g,0.89ミリモル）および４−ブロモ−２−メトキシシクロヘプタ−2,4,6−トリエン−１−オン（0.200g,0.93ミリモル）のアセトニトリル溶液（25ml）を、互いに真空に引き、窒素で３回満たした。次いで塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.076g、0.11ミリモル）を添加し、系を再び真空排気し、窒素で３回満たした。混合物を一晩還流し、次いで珪藻土の栓を通して濾過しこれを注意深く塩化メチレンで洗浄した。溶媒を蒸発させて粗物質を得、これを中圧シリカカラム（40×63μ、2.5cm×27cm、１％メタノール／クロロホルムで充填、クロロホルムでロード、そしてメタノール／クロロホルム勾配で溶出）上で精製し、望む物質0.277g（85％）を黄色固体として得た。該物質をアセトンおよび水から再結晶し、融点107−110℃の、0.123g（38％）の黄色固体として得た。
1HNMR（CDCl3,300MHz）δ:7.63（d,J＝9.0Hz,2H）,7.56（d,J＝9.0Hz,2H）,7.31（m,1H）,7.20（dd,J＝12.0Hz,J'＝0.9Hz,1H）,7.02（dd,J＝7.5Hz,J'＝0.9Hz,1H）,6.94（s,1H）,6.07（t,J＝6.0Hz,1H）,4.83（m,9本線,1H）,4.13（t,J＝9.0Hz,1H）,3.99（s,3H）,3.87（dd,J＝9.0Hz,J'＝6.9Hz,1H）,3.74（ddd,J＝14.7Hz,J'＝6.3Hz,J"＝3.6Hz,1H）,3.66（dt,J＝14.7Hz,J'＝6.0Hz,1H）,2.04（s,3H）
13CNMR（75.47MHz,CDCl3）:23.12,41.96,47.55,56.37,72.09,114.39,118.55,126.87,128.39,135.41,136.52,138.13,139.06,145.78,154,22,164.53,171.09,84
IR（鉱油、マル、cm-1）:3469（br）,3288（br）,1745（ｓ）,1662（ｍ）
マススペクトル:m/e（相対存在率）:368（72.4M+）,296（33.3）,237（35.9）,236（34.3）,212（100）,199（56.8）,85（53.8）,56（49.8）,44（30.3）,43（50.1）;C20H20N2O5として、質量の正確な計算値:368.1372、実測値:368.1384
元素分析、C20H20N2O5として、計算値;C,65.21;H,5.47;N,7.60、実測値:C,62.065;H,5.74;N,7.09
TLC:5％メタノール／クロロホルム:Rf＝0.17
実施例９  （±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（２−プロペニル）アミノ−３−オキソ−1,4,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（I b）
メトキシトロポン−置換オキサゾリゾノン（0.077g、0.21モル）およびアリルアミン（3.5ml、46.6ミリモル）を窒素雰囲気下一晩還流した。反応混合物を次いで減圧下濃縮して粗物質を得、これを1000μの調製用TLCプレート（３％メタノール／塩化メチレンで３回溶出した）上で精製し、望む化合物を、定量的な収率で、黄色の固体として得た。この物質を別の調製TLCプレート（250μ、75％アセトン／塩化メチレンで３回溶出）でさらに精製し、0.026g（32％）の、少し純度の低い物質と共に、標題の化合物0.033g（40％）を、融点169−171℃の、黄色の固体として得た。
1HNMR（CDCl3,300MHz）δ:7.59（bs,4H）,7.47（bt,J＝6.0Hz,1H）,7.40（d,J＝1.8Hz,1H）,7.25（t,J＝10.5Hz,1H）,6.88（dd,J＝10.5Hz,J'＝1.8Hz,1H）,6.51（d,J＝10.5Hz,1H）,6.13（bt,J＝6.0Hz,1H）,5.94（m,10本線,1H）,5.29（m,2H）,4.81（m,9本線,1H）,4.12（t,J＝9.0Hz,1H）,4.03（t,J＝5.7Hz,2H）,3.84（dd,J＝9.3Hz,J'＝6.9Hz,1H）,3.73（ddd,J＝14.7Hz,J'＝6.0Hz,J"＝3.3Hz,1H）,2.04（s,3H）
13CNMR（75.47MHz.CDCl3）:0.01,23.13,41.88,45,15,47.53,71.95,108.21,117.57,118.23,123.59,128.78,132.05,135.46,137.81,139.38,149.38,154.06,155.16,170.63,175.16
IR（鉱油、マル、cm-1）:3348（ｍ）,3293（ｍ）,1745（ｓ）,1662（ｓ）,1589（ｓ）
マススペクトル:m/e（相対存在率）:393（100,M+）,394（24.7）,265（18.7）,152（11.0）,56（33.0）,44（14.6）,43（22.9）,29（31.3）;C22H23N3O4として、質量の正確な計算値:393.1688、実測値:393.1685
元素分析、C22H23N3O4として、計算値:C,67.16;H,5.89;N,10.68、実測値:C,64.74;H,5.74;N,9.83
TLC:25％メタノール／クロロホルム×2:Rf＝0.36
実施例10  （±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（４−モルホリニル）−３−オキソ−1,4,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−８−オキゾリジニル］メチル］アセトアミド（I b）
3.5mlトルエン中のメトキシトロポン−置換のオキサゾリジノン（0.078g,0.21ミリモル）およびモルホリン（0.3ml、3.43ミリモル）の溶液を一晩還流した。溶媒を蒸発させ、粗物質を調製用TLCプレート（100μ、３％メタノール／塩化メチレンで２回溶出）で精製し、望む物質の定量的な収率を黄色固体として得、これをさらに別のTLCプレート（250μ、75％アセトン／塩化メチレンで３回溶出）で精製し、標題の化合物0.050g（56％）を、0.016g（18％）の少し純度の低い物質と共に、融点143−144℃の黄色固体として得た。
1HNMR（CDCl3,300MHz）δ:7.60（d,J＝9.0Hz,2H）,7.58（d,J＝9.0Hz,2H）,7.21（d,J＝10.8Hz,1H）,7.08（t,J＝10.8Hz,1H）,6.93（dd,J＝10.8Hz,J'＝1.8Hz,1H）,6.66（d,J＝9.9Hz,1H）,6.30（bt,J＝6.3Hz,1H）,4.80（m,10本線,1H）,4.11（t,J＝9.0Hz,1H）,3.90（t,J＝4.8Hz,4H）,3.84（dd,J＝9.3Hz,J'＝6.9Hz,1H）,3.70（ddd,J＝14.7Hz,J'＝6.0Hz,J"＝3.3Hz,1H）,3.64（dt,J＝14.7Hz,J'＝6.0Hz,1H）,3.37（t,J＝4.8Hz,4H）,2.03（s,3H）
13CNMR（75.47MHz,CDCl3）:0.01,23.13,41.98,47.50,49.09,66.71,72.01,117.43,118.26,127.85,128.59,132.92,134.45,138.34,147.58,154.32,159.57,171.11,181.55
IR（鉱油、マル、cm-1）:3307（ｍ）,1731（ｓ）,1658（ｍ）,1563（ｓ）
マススペクトル:m/e（相対存在率）:423（100、M+）,424（27.0）,380（17.9）,379（23.9）,364（23.8）,280（28.5）,152（18.8）,86（34.7）,56（23.8）,29（23.3）;C23H25N3O5として、質量の正確な計算値:423.1794、実測値:423.1814
元素分析、C23H25N3O5として、計算値:C,65.23;H,5.95;N,9.92、実測値:C,6.83;H,5.90;N,9.66
TLC:5％メタノール／クロロホルム:Rf＝0.29
実施例11  （Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−（４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）−3,5−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（450mg、0.492ミリモル）およびトリフリルホスフィン（460mg、1.969ミリモル）を、1,4−ジオキサン（25ml）中で５分間一緒に攪拌し、次いで（Ｓ）−Ｎ−［［３−（４−ヨード−3,5−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（1.3g,3.28ミリモル）を付加した。該溶液を３回N2で脱気した後、トリメチル（４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）チン（1.47g,4.92ミリモル）を添加した。溶液を再び脱気（３×）し、次いで溶液を12時間にわたりN2下加熱還流（110℃）した。冷却中に、TLC（10％MeOH/CHCl3、UV短波長）によって反応が完結したことが決定された。反応物を減圧下濃縮し、次いでCH2Cl2（100ml）中に再溶解した。この溶液KF水溶液（100ml）上で45分間攪拌し、次いで分離した。有機層をブライン（100ml）で洗浄し、ついで無水Na2SO4上で乾燥した。乾燥後、濾過し減圧濃縮して茶色固体を得た。粗物質をシリカゲル（175gのシリカゲル、10％CH3CN/CHCl3で充填、10％CH3CN/CHCl3中の１−５％MeOH勾配で溶出）上でクロマトグラフィーに対し、淡黄色固体を得た。該固体を、CH2Cl2/MeOH中に溶解することにより再結晶し、エーテルでトリチュレートすることによって標題の化合物907mg（68％）を融点129℃（分解する）で、C20H18N2O5F2として、計算値が404.1184、実測値が404.1183であるオフホワイト固体として得た。
実施例12  （±）−Ｎ−［［３−［４−（４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）−3,5−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
（±）−Ｎ−［［３−［４−（トリメチルスタニル）−3,5−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（80mg、0.185ミリモル）を1,4−ジオキサン（5ml）に溶解し、次いで５−ブロモ−２−メトキシトロポロン（49.5mg,0.230ミリモル）で処理した。該溶液をN2で３回脱気した後、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（28mg,0.040ミリモル）を添加した。該溶液を３回脱気し、その後反応物を５時間加熱還流（110℃）した。この時点で、反応は不完全であった；さらなる触媒（28mg、0.040ミリモル）を添加し、脱気後（３×）、溶液を再び５時間加熱還流した。この時点で、反応はまだ不完全であった。上記のプロセスを、さらなる新しい触媒（28mg）で３回繰り返した。最終的に、溶媒を減圧下除去し、残渣の油をCH2Cl2（50ml）中に溶解した。該CH2Cl2溶液をKF水溶液（75ml）およびブライン（50ml）で洗浄した。無水Na2SO4上で乾燥後、有機層を濾過で集め、減圧下濃縮して気泡性固体を得た。該固体を最初に調製用TLC（５％MeOH/CHCl3）により精製し、次いで円形クロマトグラフィー（10％CH3CN/CHCl3中の０−５％勾配で溶出）によって精製し、標題の化合物7mg（９％）を、C20H18F2N2O5として、HRMS（M+）の計算値が404.1184、実測値が404.1183である固体として得た。
（±）−Ｎ−［［３−（４−ヨード−3,5−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（250mg,0.631ミリモル）を1,4−ジオキサン（15ml）に溶解し、次いでスタニルトロポン（226mg,0.757ミリモル）で処理した。該溶液をN2で３回脱気した後、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（70mg,0.10ミリモル）を添加した。該溶液を再び脱気（３×）し、７時間加熱還流した。この時点で、反応は不完全であった；新しい触媒（70mg,0.10ミリモル）を添加した。該溶液を再び脱気（３×）した後、再び７時間加熱還流（110℃）した。この時点で、新しい触媒（70mg,0.10ミリモル）を添加し、脱気（３回）後溶液を再び７時間加熱還流した。この時点で、溶媒を減圧下除去し、残渣の油をCH2Cl2（50ml）に溶解した。該CH2Cl2溶液をKF水溶液（40ml）およびブライン（40ml）で洗浄した。無水Na2SO4上で乾燥した後、有機層を濾過し、減圧下濃縮して発泡性の、茶色固体を得た。該固体をシリカゲル（100g）上、10％CH3CN/CHCl3中、０−10％MeOH勾配で溶出するクロマトグラフィーに付し、不純な生成物を得た。該生成物を調製用TLC（５％MeOH/CHCl3）により再び精製して、標題の化合物72mg（28％）を、融点が218℃で、全ての点で上記のごとく調製した物質に同一であるオフホワイトの固体として得た。
化合物に名前を付ける鍵
1.（±）−Ｎ−［［３−［４−（メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−イル）フェニル］−２−オキサゾリジニル］メチル−アセトアミド
2.（±）−Ｎ−［［３−［４−ジエチルアミノ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル−アセトアミド
3.（±）−アセトアミド,N−［［２−オキソ−３−［４−［５−オキソ−４−［（フェニルメチル）アミノ］−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］
4.（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル−アセトアミド
5.（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（４−モルホリノ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
6.（±）−Ｎ−［［３−［４−（４−シクロプロピルアミノ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル−アセトアミド
7.（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
8.（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（２−プロピルアミノ）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
9.（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（１−ピロリジニル）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］］フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
10.（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
11.（±）−Ｎ−［［３−［４−（４−シクロペンチルアミノ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチル−アセトアミド
12.（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（１−ピペラジニル）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
13（±）−Ｎ−［［３−［４−（４−ブチルアミノ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
14.（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（シス−3,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
15.（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（１−ピペリジニル）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
16.（±）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
17.（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（３−メチル−１−ピペラジニル）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
18.（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
19.（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−（４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
20.（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−メトキシ−３−オキソ−1,4,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
21.（±）−Ｎ−［［３−［４−（６−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
22.（±）−Ｎ−［［３−［４−（４−エトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
23.（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
24.（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（１−メチルエトキシ）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
25.（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（４−モルホリノ）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
26.（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（２−プロペニルアミノ）−３−オキソ−1,4,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
27.（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（４−モルホリニル）−３−オキソ−1,4,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド，および
28.（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−メトキシ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
29.（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（２−プロピニルアミノ）−３−オキソ−1,4,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
30.（±）−Ｎ−［［３−［４−［−［［（メトキシカルボニル）メチル］アミノ］−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
31.（±）−Ｎ−［［３−［４−（４−メチルアミノ−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
32.（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−１−イル）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
33.（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（２−プロペニルオキシ）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
34.（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［（２−プロピニルアミノ）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
35.（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（２−メトキシエトキシ）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
36.（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［（４−モルホリノ）−５−オキソ−1,3,6−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド
0003558088.tif 000014
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