(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
コア/シェル構造を有する凝集体を製造する方法であって、
i) 第1の粒子状固体を含有する最初の凝集体を準備し、
ii) 該最初の凝集体の存在下でバインダー液を添加して第2の粒子状固体を凝集させることにより第2段階の凝集体を形成し、そして場合により、
iii) 第(n-1)段階の凝集体の存在下でバインダー液を添加して第n (n≧3)の粒子状固体を凝集させることにより第n段階の凝集体を形成することを含んでなり、ここで、ステップii)および／またはiii)における凝集が懸濁用液体中で行われ、該第1の粒子状固体と該第2の粒子状固体の両方および第(n-1)の粒子状固体と第nの粒子状固体の両方がそれぞれ該懸濁用液体に本質的に不溶であり、かつ該懸濁用液体が該バインダー液と本質的に混ざり合わないことを特徴とする方法。
【請求項２】
第1の粒子状固体と第2の粒子状固体および／またはnのうちの少なくとも1つの値について第(n-1)の粒子状固体と第nの粒子状固体が異なる粒子サイズを有することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
第2の粒子状固体が第1の粒子状固体よりも小さい粒子サイズを有することおよび／またはnのうちの少なくとも1つの値について第nの粒子状固体が第(n-1)の粒子状固体よりも小さい粒子サイズを有することを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
第1の粒子状固体と第2の粒子状固体および／またはnのうちの少なくとも1つの値について第(n-1)の粒子状固体と第nの粒子状固体が同じ化学組成からなることを特徴とする請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
第1の粒子状固体が50〜800μmの粒子サイズを有することを特徴とする請求項１〜４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
第2の粒子状固体が500μm未満の粒子サイズを有することを特徴とする請求項１〜５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
ステップii)および／またはiii)における凝集が架橋形成(bridge-forming)物質および／またはバインダーの存在下で行われることを特徴とする請求項１〜６のいずれか1項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、コア／シェル構造を有する凝集体を製造する方法およびそれによって得られる凝集体に関する。
【０００２】
本明細書中において、凝集とは、液体で湿潤させると同時に機械的攪拌を行うことによって微細な堆積物質を集塊化し、凝集塊、すなわち、ペレットまたは顆粒を形成するプロセスであると解釈される。こうして得られた凝集体は、粒子の集合体である。この集合体中では元の粒子が完全に融合している訳ではないため、例えば、顕微鏡で観察することによって、依然として個々の粒子のいくつかについてその輪郭を識別することが可能である。凝集した物質は、微細な粒子である出発物質よりも多くの利点を有する。すなわち、強度、サイズ、形状、および多孔度のような特定の性質を規定の方法で調節することが可能であり、このことは、貯蔵、輸送、および計量の面で著しく有利である。均質化が完全に抑制され、バルク特性が改良され、そして包装時および移送時のダストの発生が低減する。こうした品質の向上により、薬剤のような多数の製品の製造における追加の凝集処理ステップを適正化することができる。
【０００３】
いわゆる攪拌凝集では、物質を機械的に攪拌しながら界面力の作用により液体で湿潤させることによって粒子同士の自発的な付着を引き起こす。
【０００４】
特殊なタイプの攪拌凝集は、再湿潤凝集である。この基礎をなすものは、凝集させる微細物質と、懸濁用液体およびバインダー液（但し、これらは互いに混ざり合ってはならない）とからなる３相混合物である。バインダー液は、懸濁用液体よりも、懸濁された物質をより良好に湿潤させる性質をもたなければならない。凝集させる微細物質は、懸濁用液体中に懸濁された形態で存在する。そこにバインダー液を導入して微細粒子と相互作用させ、そして粒子サイズを増大させる。形成された顆粒は、例えば、濾過装置を用いて、再使用可能な懸濁用液体から取り出される。
【０００５】
多くの薬剤は、凝集体として固体形状で投与することができる。これらは、一定の期間にわたって体内で溶解する。溶解速度は、体液による攻撃を受けうる薬剤の面積、すなわち、薬剤の表面積によって決定される。溶解過程によって表面積が減少すると、単位時間に放出される有効成分の量が少なくなる。しかしながら、適用するときはほとんどの場合、有効成分の放出速度は一定であることが望ましい。従って、本発明の一態様は、溶解期間全体にわたって有効成分を本質的に均等に放出する凝集体を製造する方法を提示するという目的に基づくものである。
【０００６】
多くの場合、２種以上の有効成分を有する固体薬剤剤形を、これらの有効成分が異なる時間で放出されるように、製造することが望ましい。
【０００７】
従って、本発明のもう一つの態様は、逐次的に放出される異なる有効成分を含有する凝集体を製造する方法を提示するという目的に基づくものである。
【０００８】
ＤＥ−Ａ ４４ ００ ２９５には、顆粒に対してフラットな接触表面を有する水平な回転ディスクを備えた造粒および被覆装置にラクトース粒子を導入して回転ディスクの回転中にラクトース溶液を噴霧することによって調製される球状顆粒についての記載がある。この顆粒は、薬剤用および食品用の担体として有用である。
【０００９】
我々は、コア／シェル構造を有する凝集体を製造する方法によって上記の目的が達成されることを見いだした。この方法は、ｉ） 第１の粒子状固体を含有する最初の凝集体を調製し、ｉｉ） 最初の凝集体の存在下でバインダー液を添加して第２の粒子状固体を凝集させることにより第２段階の凝集体を形成し、そして適切な場合には、ｉｉｉ） 第（ｎ−１）段階の凝集体の存在下でバインダー液を添加して第ｎ （但し、ｎは３以上の正の整数である）の固体を凝集させることにより第ｎ段階の凝集体を形成することを含む。ステップｉｉｉ）は任意である。必要な場合には、それを１回以上繰り返すことができる。ｎの値は３から始まり、各繰り返しの後で１増加する。
【００１０】
本発明に係る方法では、最初の凝集体の存在下で粒子状固体を凝集させる。最初の凝集体は、凝集核として機能する。驚くべきことに、こうした条件下において、粒子状固体同士の付着による新しい核の自発的生成を伴うことなく、粒子状固体を予め形成された凝集核にシェルの形態で付着させうることを見いだした。こうして得られた凝集体は、続いて、更なる同一のまたは異なる固体を凝集させるための凝集核として機能しうる。
【００１１】
本発明に従って得られた凝集体には、コアと、コア上に配置された少なくとも１層のシェルとが含まれる。２層以上のシェルが望まれるならば、任意のステップｉｉｉ）が行われ、適切な場合にはこれが繰り返される。このようにして、１つのコア上に２層以上、例えば、３層、４層、または５層などのシェルを有するコア／シェル凝集体を得ることが可能である。コア対第１のシェルの重量比または一組の連続したシェルの内側シェル対外側シェルの重量比は、好ましくは１：９〜９：１、特に１：９〜８：２の範囲である。
【００１２】
本発明に係る方法は、好ましくは以下で説明する補助物質を添加して、凝集核および粒子状固体をバインダー液で湿潤させながら機械的攪拌に付すことにより、従来の攪拌凝集として行うことができる。この目的に好適なのは、コニカルミキサー、横型もしくは縦型ミキサー、またはドラムミキサーのようなすべての従来型ミキサーであり、これらは適切な場合にはチョッパーを備えている。
【００１３】
このほか、本発明に係る方法は、再湿潤凝集の形態で行うこともできる。この場合、粒子状固体の集塊化は、液相中で行われる。凝集核、粒子状固体、および適切な場合には補助物質が、懸濁用液体中に分散される。凝集核のほかに粒子状固体も本質的に溶解されないような懸濁用液体を選択しなければならない。バインダー液は、この懸濁物中に導入される。本質的に互いに混ざり合わないようにバインダー液および懸濁用液体を選択しなければならない。バインダー液の導入は、ノズルを通じて直接的にまたはバインダーと懸濁用液体とのエマルションの形態で行うことが可能である。懸濁用液体よりも粒子状固体をより良好に湿潤させるようにバインダー液を選択しなければならない。バインダー液に暴露すると、固体粒子は相互作用し、凝集核をとりまくシェルの形態で凝集する。再湿潤凝集を行うのに好適なのは、例えば、攪拌型容器、または例えば、ＥＰ−Ａ−０ ６９０ ０２６に記載の連続運転型円筒状攪拌機である。生成した凝集体を懸濁用液体から取り出す処理は、この目的に好適な任意の装置、例えば、濾過装置を用いて行うことができる。次いで、凝集体を乾燥させることができる。
【００１４】
いずれの場合においても、粒子状固体の性質は、本発明にとって決定的な要因ではなく、本質的に制約を受けることはない。本明細書中において「粒子状固体」についての記載がなされている場合、このうちの一部は固体の混合物を含み得る。「粒子状」とは、凝集前に本質的に相互作用することのない独立した粒子の形態で固体が存在することを意味する。こうした固体には、多くの場合、直接成形することのできない硬質で脆い非粘着性物質が含まれる。具体的には、塩、例えば、塩化カリウム、硫酸アンモニウム、リン酸カルシウム、リン酸二アンモニウム、リン酸カリウム、炭酸カルシウム；分子有機化合物、例えば、尿素、テオフィリン、ベラパミル；三次元架橋化合物、例えば、ゼオライト；ポリマー化合物、例えば、６０００〜９０００などの分子量を有するポリエチレングリコール、（メタ）アクリル酸またはマレイン酸のようなエチレン性不飽和モノ−およびジカルボン酸のポリマーまたはコポリマーおよびそれらの改変された（例えば、全部または一部が中和された）変種などが挙げられる。
【００１５】
粒子サイズは、広い許容範囲内で様々であり得る。一般的な範囲としては、１〜１０００μｍ、好ましくは１〜５００μｍの範囲が挙げられる。好適な粒子サイズは、結晶化によって、また成形形態の機械的砕粉、例えば、摩砕、細断、圧砕によって、および昇華によって得ることができる。
【００１６】
好ましい実施形態において、医薬有効成分は、適切な場合には補助物質と混合されて、コアおよび／または少なくとも１つのシェル中の粒子状固体として使用される。医薬有効成分とは、本発明の目的では、人体もしくは動物体または植物に対して望ましい影響を及ぼす任意の物質を意味する。有効成分を組み合わせて利用することも可能である。
【００１７】
本発明の目的に利用できる有効成分の好ましい例は、特に、ベラパミル、テオフィリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、アセチルサリチル酸、パラセタモール、ニフェジピンまたはカプトプリルである。
【００１８】
粒子状固体、特に、有効成分は、補助物質と混合してコアおよび／またはシェルを構築することもできる。好適な補助物質は、以下に記載のバインダーである。使用可能な更なる補助物質は、増量剤および充填剤、例えば、ケイ酸塩もしくはケイ藻土、酸化マグネシウム、二酸化チタン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、タルク、スクロース、ラクトース、穀物もしくはトウモロコシデンプン、ジャガイモ粉末、ポリビニルアルコール、エーロシルなどである。色素、湿潤剤、保存剤、および崩壊剤を添加することも可能である。
【００１９】
コア中と第１のシェル中もしくは以降のシェル中とに存在する粒子状固体は、好ましくは、少なくとも一つの化学的および／または物理的性質が異なっている。
【００２０】
これらの固体には、異なる化学種が含まれていてもよい。また、様々な組成の混合物、または純粋な物質および混合物が含まれていてもよい。その典型的な例は、例えば、色素と１種以上の有効成分および／または補助物質との混合物を、色素を含有していないコアに適用することである。
【００２１】
他の実施形態において、コア中と第１のシェル中、または２つの連続するシェル中に存在する固体は、少なくとも一つの物理的性質、特に、粒子サイズが異なっている。こうした実施形態において、第１および第２の粒子状固体、および／またはｎのうちの少なくとも１つの値についての第（ｎ−１）固体および第ｎの固体は、異なる粒子サイズを有する。
【００２２】
従って、例えば、同一の物質を含有しているが少なくとも一つの物理的性質が異なっている（例えば、粒子サイズが異なっている）複数種の固体を利用することができる。このことは、例えば、本発明に従って製造された凝集体を溶解する際に有効成分の均等放出特性をもたせることが望ましい場合に興味深い。この場合、例えば、より大きな粒子サイズを有する固体の多孔性コアと、より小さな粒子サイズを有する固体のより密なシェルとを組み合わせることが可能である。多孔性コアを用いると、凝集体の溶解に伴う表面積の減少が補償され、放出速度が著しく低下しないようにすることができる。一般的には、第１のシェル中の固体をコア中の固体よりも小さな粒子サイズとするか、または外側のシェル中の固体を下層のシェル中の固体よりも小さな粒子サイズとすることが好ましい。
【００２３】
従って、第２の粒子状固体が第１の粒子状固体よりも小さな粒子サイズを有すること、および／またはｎのうちの少なくとも１つの値について、特に、ｎのとりうるすべての値について第ｎの粒子状固体が第（ｎ−１）の粒子状固体よりも小さな粒子サイズを有することが好ましい。
【００２４】
第１の粒子状固体は、好ましくは、最長寸法の方向に、５０〜８００μｍ、特に、１００〜５００μｍの粒子サイズを有する。第２の粒子状固体は、好ましくは、５００μｍ未満、特に、５０μｍ未満の粒子サイズを有する。第２の粒子状固体は、一般的には、少なくとも１μｍの粒子サイズを有する。
【００２５】
特定の場合には、第１および第２の粒子状固体、または連続するシェル中の粒子状固体を同一にすることが可能である。このとき、１つのシェルを非常に厚い層として適用するのではなく、いくつかのシェルをより薄い層として適用することが有利である場合がある。更なる凝集を行う前にサイズに応じて凝集核を等級分けすると、場合によっては更なる利点が得られることもある。この場合、特定の粒子サイズを有するかまたは特定の粒子サイズ範囲を有する核のみを更に使用する。このようにすると、１段階の凝集の場合よりも狭いサイズ分布を有する凝集体を得ることが可能である。
【００２６】
凝集は、バインダー液を添加することにより行われる。本発明に係る方法において凝集核の周りに２層以上のシェルを構築する場合、それぞれのステップで利用するバインダー液は同じであっても異なっていてもよい。バインダー液は、凝集させる固体に応じて広範にわたる液体から選択することが可能である。必須要件として、バインダー液は凝集させる固体を適切に湿潤させることができなければならない。バインダー液の湿潤能を規定することのできる尺度は、湿潤角とも呼ばれる接触角δであり、これは液体が固体の表面となす角度である。接触角δは、好ましくは、９０°未満、特に、６０°未満である。
【００２７】
凝集させる固体がバインダー液に溶解するようにバインダー液を選択することができる。この場合、使用可能なバインダー液の量は、凝集させる固体を完全に溶解するに足るものであってはならないことは自明である。一般的には、凝集させる固体の重量を基準にして、溶解性バインダー液が２０重量％未満、好ましくは１〜１５重量％の量で利用される。凝集の際、添加されたバインダー液は凝集させる固体を部分的に溶解し、そして凝集体の乾燥後、粒子間に結晶の架橋（ｂｒｉｄｇｅ）が残存して粒子が合体した状態に保持される。
【００２８】
凝集させる固体がバインダー液にごく僅かに溶解するかまたは溶解しない特定の場合、バインダー液に溶解しかつ凝集体の乾燥後に粒子間に物質の架橋を形成する物質をバインダー液および／または凝集させる固体に添加することが可能である。この目的に好適な例は、有機および無機塩、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硝酸カリウム、硝酸ナトリウム、または酢酸ナトリウム；室温で固体である有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、アジピン酸；糖、例えば、グルコース、フルクトースのような単糖；スクロースまたはラクトースのような二糖またはオリゴ糖；あるいは尿素である。
【００２９】
好ましい実施形態において、高分子バインダーが、バインダー液および／または凝集させる固体に添加される。好適な高分子バインダーの例は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、およびそれらの混合物；ポリビニルラクタム、特に、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ビニルラクタム、例えば、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピペリドン、およびＮ−ビニル−ε−カプロラクタム、Ｎ−ビニルピロリドンと、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸エステル、ビニルエステル、特に、酢酸ビニルとのコポリマー；ビニルアセテートとクロトン酸のコポリマー、部分加水分解ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシアルキル（メタ）アクリレート）、ポリアクリレート、およびポリ（メタ）アクリレート；メチル（メタ）アクリレートとアクリル酸のコポリマー、セルロースエステル、セルロースエーテル、特に、メチルセルロースおよびエチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、特に、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、特に、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、フタル酸セルロース、特に、酢酸フタル酸セルロースおよびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにマンナン、特に、ガラクトマンナンである。生分解性ポリマー、例えば、ポリヒドロキシアルカノアート、具体的には、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ乳酸、ポリアミノ酸、具体的には、ポリリシン、ポリアスパラギン、ポリジオキサン、およびポリペプチドを使用することも可能である。利用される高分子バインダーは、凝集させる固体の性質に応じて親水性であっても疎水性であってもよい。バインダーは、特定のバインダー液に可溶であってもよいし、分散させるかもしくは分散可能であってもよい。
【００３０】
本発明に係る方法で使用される最初の凝集体には、任意の凝集方法により生成できる第１の粒子状固体が含まれている。最初の凝集体は、攪拌凝集またはバインダー液を用いる再湿潤凝集を利用して第１の粒子状固体を凝集させることによって生成することが好ましい。これに関して上記の説明が参考になると思われるが、第１の粒子状固体の凝集は、凝集核の不在下で自発的に核形成させることによって行われる。第２の粒子状固体および適切な場合には更なる粒子状固体の付着が逐次的に行われるのと同じ装置中で、第１の粒子状固体の凝集を行って最初の凝集体を形成することは特に有利である。この場合、バインダー液を添加して第１の粒子状固体を凝集させることにより最初の凝集体を形成することが可能である。第２の粒子状固体は、更なるバインダー液または別のバインダー液と一緒に添加されて凝集し、そして凝集核として機能する最初の凝集体の周りにシェルを形成する。更なるシェルが望まれる場合、上記の手順が１回以上繰り返される。
【００３１】
最初の凝集体は、通常、５０〜１５００μｍ、好ましくは１００〜１０００μｍのサイズを有する。狭い凝集体サイズ分布が望まれる特定の場合、最初の凝集体をサイズに従って等級分けするのがよい。特定のサイズまたは特定のサイズ範囲の最初の凝集体のみを更に使用する。更なるシェルを付着させる際にも同様に、それまでの段階から得られた凝集体をサイズに従って分別するのがよい。
【００３２】
本発明に係る方法には、様々な用途がありうる。例えば、医薬分野で使用する場合、中心から放射状に外側へ向かって変化させ得る密度勾配を有すると共に、放出される有効成分の量を直径だけでなく直径依存性の多孔度によって変化させることのできる凝集体を製造することが可能である。本発明に係る方法により、２種の異なる有効成分を組み合わせて逐次的に放出させるように固体薬剤剤形を製造することも可能である。例えば、外側シェル中の有効成分を胃の中で溶解させることが可能であり、そして内側シェル中またはコア中の有効成分を腸内で溶解させることが可能である。本発明に係る方法により、配合禁忌の複数の有効成分を単一の剤形にすることも可能である。
【００３３】
例えば、洗剤の分野では、界面活性剤コア上のシェルとしてインクラステーション抑制剤および漂白剤を適用することができる。以下の実施例により本発明について詳細に説明する。
【００３４】
実施例１
この実施例では、コア中に結晶テオフィリン（平均粒子サイズ１００μｍ）を有しシェル中に粉末テオフィリン（平均粒子サイズ１０μｍ）を有するコア／シェル凝集体の製造について説明する。懸濁用液体としてシクロヘキサンを使用しバインダー液として水を使用して再湿潤凝集の形態で凝集を行う。
【００３５】
２ Ｌの容積を有する二重壁ガラス容器中において周囲条件下で凝集を行った。４５°の角度に調節され９０°のオフセットで取り付けられた４枚のブレードを備えた攪拌機により攪拌を行った。幅１５ｍｍのシート３枚をバッフルとして容器に導入した。
【００３６】
シクロヘキサン７００ｍｌおよび結晶テオフィリン１４０ｇを容器に導入した。７００ｒｐｍで攪拌することによって、結晶テオフィリンをシクロヘキサン中に均一に分散させた。１．４ｍｍの直径を有し懸濁液の表面下６ｍｍの位置に固定されたノズルを介して２バールの圧力下で３０分間にわたって脱イオン水７３ｍｌを導入した。こうして生成した核を懸濁状態で放置した。
【００３７】
７００ｒｐｍで連続的に攪拌しながら、シクロヘキサン７００ｍｌで懸濁液を希釈した。次に、漏斗を通じて粉末テオフィリン２８０ｇを容器に導入した。続いて、先の場合と同じ条件下で４５分間にわたって脱イオン水１０９．２ｍｌを添加した。
【００３８】
次に、攪拌容器を取り外し、その内容物を吸引漏斗に通して濾別した。空気中で凝集体を乾燥させた。結晶テオフィリンの多孔性コアおよび粉末テオフィリンの密なシェルを有するコア／シェル凝集体を得た。図１は、凝集体を破壊して走査型電子顕微鏡で撮影した写真を示している。
【００３９】
実施例２
炭酸カルシウム（粒子サイズ約４μｍ）のコア、および炭酸カルシウム（粒子サイズ約４μｍ）とリボフラビンＣとの混合物のシェルを有するコア／シェル凝集体を製造した。コアおよびシェルの両方にバインダーとしてポリビニルピロリドン（Ｋ値３０）が含まれていた。
【００４０】
炭酸カルシウム１０００ｇおよびポリビニルピロリドン５０ｇをＥｉｒｉｃｈミキサーの混合容器に導入し、最大エネルギー入力にて最初に２分間混合した。最大エネルギー入力にて４０秒間にわたってスプレーボトルを用いて水１６０ｇを添加した。次に、液を更に添加することなく混合を１０秒間継続させた。
【００４１】
炭酸カルシウム４０００ｇ、リボフラビンＣ ３００ｇ、およびポリビニルピロリドン２１５ｇを最初に５分間混合した。この混合物１０５０ｇを先に生成した凝集核に添加した。攪拌機の速度を１５００ｒｐｍおよびプレートの速度を８４ｒｐｍに設定し、容器と攪拌機を反対方向に動かしながら、星形攪拌機で混合を４８秒間行った。２５秒間にわたって、スプレーボトルを用いて水１００ｇを添加し、次に、混合を７４秒間継続させた。無着色の炭酸カルシウムのコアおよび黄色に着色した炭酸カルシウムのシェルを有するコア／シェル凝集体を得た。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に従って製造された凝集体を破壊して走査型電子顕微鏡で撮影した写真を示している。
【図１】
0003578993.tif 000002