(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の（ａ）〜（ｄ）の段階から成ることを特徴とする純度が98.5〜100％であるメラルソミン二塩酸塩（システアミンのメラミニルチオアルセネート二塩酸塩）の合成方法：
(a)  第１段階で、アンモニア媒体中でトリクロロトリアジン（ＴＣＴ）をジアミノクロロトリアジン（ＤＣＴ）へ変換し、
(b)  第２段階で、砒素酸の存在下で上記ＤＣＴをメラルセナシド塩酸塩（ＭＡＨ）へ変換し、
(c)  第３段階で、上記ＭＡＨをメラルセノキサイドジハイドレートへ還元し、
(d)  第４段階で、水性媒体中でシステアミン塩酸塩の存在下でメラルセノキサイドジハイドレートをメラルソミン二塩酸塩へ変換する。
【請求項２】
下記の（ａ）〜（ｄ）を特徴とする請求項１に記載の方法：
(a)  第１段階で、アンモニア媒体中にトリクロロトリアジン（ＴＣＴ）を少しづつ添加することによってジアミノクロロトリアジン（ＤＣＴ）へ変換し、
(b)  第２段階で、砒素酸の存在下で上記ＤＣＴをメラルセナシド塩酸塩（ＭＡＨ）へ変換し、
(c)  第３段階で、水性媒体、水−アルコール媒体または有機媒体中の上記ＭＡＨの反応で上記ＭＡＨをメラルセノキサイドジハイドレートへ還元し、次いでメラルセノキサイドジハイドレートを沈澱させて回収し、
(d)  第４段階で、水中でシステアミン塩酸塩の存在下でメラルセノキサイドジハイドレートをメラルソミン二塩酸塩へ変換する。
【請求項３】
アンモニア媒体の最初の濃度をＴＣＴに対して過剰にする請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
第３段階の反応をtert-ブタノール、イソプロパノール、エタノールおよびメタノールから成る群の中から選択される有機媒体中で行う請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
有機媒体がメタノールである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
第３段階で、ＭＡＨを還元剤としてＳＯ2を用いて還元する請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
第１段階でＴＣＴとアンモニア溶液とを２段階で反応させ、最初の段階では反応温度を20℃以下に保った状態でＴＣＴをアンモニア溶液に少量ずつ添加し、次の段階では得られた溶液の温度を20〜90℃に上げて反応を終了させ、生成したジクロロトリアジン（ＤＣＴ）を熱湯で洗浄して精製する請求項１または２に記載の方法。
【請求項８】
下記の（ａ）〜（ｃ）を特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法：
(ａ)  第２段階で、水性媒体中で砒素酸の存在下でＤＣＴをメラルセナシド塩酸塩（ＭＡＨ）へ変換し、次いでＭＡＨを酸性媒体中で沈殿させ、
(ｂ)  第３段階で、得られたＭＡＨを、水性媒体、水−アルコール媒体または有機媒体中で還元剤の存在下で、メラルセノキサイドジハイドレートへ還元し、
(ｃ)  第４段階で、メラルセノキサイドジハイドレーを水に懸濁させ、システアミン塩酸塩と接触させてメラルソミン二塩酸塩にし、次いで、低温での結晶化によって固体状態で回収した後、乾燥する。
【請求項９】
第３段階の還元を微量のカリの存在下で行う請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
下記の（ａ）〜（ｃ）を特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法：
(ａ)  第２段階を砒酸が完全に溶解するまで温度０〜95℃で行い、
(ｂ)  第３段階を還元剤としてＳＯ2を25ｇのメラルセナシド塩酸塩に対して4.4〜20ｇの割合で徐々に添加しながら溶液が均一になるまで温度10〜60℃で行い、
(ｃ)  第４段階をメラルセノキサイドジハイドレートが完全に溶解するまで温度20〜100℃で行う。
【請求項１１】
第３段階を10〜60ｇのメラルセナシド塩酸塩に対して100〜200mlのメタノール中で行う請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
メラルセノキサイドジハイドレートを水酸化ナトリウムでｐＨ８〜10にした水性−アルコール媒体中で沈澱させる請求項２、４または５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
第１段階でアンモニア溶液１リットル当たり30〜200ｇのＴＣＴを反応させる請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
アンモニア溶液の初期温度を０〜20℃にし、このアンモニア溶液中にＴＣＴを40分以上かけて連続的または断続的に添加する請求項７または１３に記載の方法。
【請求項１５】
第１段階の後半の操作で溶液を10〜180分間、温度20〜90℃に加熱する請求項７、１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
第１段階で得られたＤＣＴを90〜95℃の熱湯に懸濁して精製する請求項７および１３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
第４段階で、システアミン塩酸塩２モルに対して１モルのメラルセノキサイドジハイドレートを用いる請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はメラルソミン二塩酸塩（ｄｉｃｈｌｏｒｈｙｄｒａｔｅ  ｄｅ  ｍｅｌａｒｓｏｍｉｎｅ）  を主活性成分とする純粋な調製物で構成される医薬、特に抗寄生生物剤、特にマクロフィラリサイド（ｍａｃｒｏｆｉｌａｒｉｃｉｄｅ）  およびトリパノサイド（ｔｒｙｐａｎｏｃｉｄｅ）  に関するものである。
本発明はさらにメラルソミン二塩酸塩の新規な合成方法と、この方法て得られるメラルソミン二塩酸塩の純粋な調製物および中間体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
有機砒素化合物の誘導体はマクロフィラリサイドおよびトリパノサイドとしては知られている。例えばアメリカ合衆国特許第  ２，６５９，７２３号に記載の化合物のような多数の有機砒素化合物が合成され、種々の形で試験されている。
アメリカ合衆国特許第  ４，５１４，３９０号には有機砒素誘導体であるメラミニルチオアルセナート、特にシステアミンのメラミニルチオアルセナートの二塩酸塩またはメラルソミンの二塩酸塩、下記〔化１〕で表されるジ  （２−アミノエチル）の４−［（４，６−ジアミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］フェニルジチオアルソナイトの二塩酸塩が記載されている：
【０００３】
【化１】
0003578277.tif 000002
この誘導体はメラルセノキサイドジハイドレートまたはアルセノンとシステアミンの塩酸塩とを沸騰エタノール中で反応させて得られる（上記アメリカ合衆国特許第  ４，５１４，３９０号の実施例１）。
アメリカ合衆国特許第  ２，２９５，５７４号ではジアミノクロロトリアジン（ＤＣＴ）を用いて砒素化合物が合成されている。ＤＣＴはリーベックによって初めて合成された（Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，  Ｖｏｌｕｍｅ  １０，  １８３４，  ｐａｇｅ  ４３）。
トリクロロトリアジン（ＴＣＴ）も砒素化合物を合成するための出発物質として知られている。アメリカ合衆国特許第  ２，２９５，５７４号では２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジンを出発材料とし、これと砒素酸とを水溶液中で反応させ、その反応生成物をアンモニアおよび塩酸の存在下で温度  １１０〜１３０  ℃でメラルセナシド塩酸塩（ＣＭＡ）へ変換する方法が記載されている。
アメリカ合衆国特許第  ２，３９０，０９１号ではＣＭＡ自体を縮合反応で用いて砒素化合物、１，３，５−トリアジニル−（６）−アミノ−フェニル置換体を合成している。
【０００４】
砒素の誘導体は有効性の問題以外に主として活性成分の許容量と投与方法との２つの点が問題になる。すなわち、大抵の砒素誘導体は皮下注射または筋肉注射で投与した時に炎症や壊死を引き起すため、静脈注射で投与しなければならず、そうするのが好ましい。
アメリカ合衆国特許第  ４，５１４，３９０号では過剰量のチオールを使用して、反応をできるだけ完全に行なわせ、それによって最終生成物中の有毒メラルセノキサイドジハイドレートの量を最大限減らしている。
砒素の誘導体のその他の重大な問題点はその合成方法にある。すなわち、大抵合成方法では除去しなければならない反応残渣が大量に生じるため、コストのかかる精製操作が必要で、精製用の水とその廃水の処理も必要になる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は筋肉注射および皮下注射を含めた種々の方法で投与可能な高純度のメラルソミン二塩酸塩の調製物をベースとした新規な医薬品を提供することにある。
本発明の他の目的は上記の高純度調製物の製造方法、特に高純度な中間体を生じさせ、しかも反応残渣を最小限に抑え、精製水量を最小限にする最適反応条件を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明の対象は純度９８．５〜１００  ％のメラルソミン二塩酸塩を含む組成物を活性成分として含む医薬にある。
本発明医薬は直ちに溶液に再溶解できる凍結乾燥品にするのが好ましい。溶液の力価は遮光状態４℃で、７２時間以上安定である。必要に応じてグリシンのような凍結乾燥安定剤を合わせて使用することもできる。
【０００７】
本発明の他の対象は下記を特徴とする本発明調製物の製造方法にある：
（ａ）  第１段階で、アンモニア媒体中でトリクロロトリアジン（ＴＣＴ）をジアミノクロロトリアジン（ＤＴＣ）へ変換し、
（ｂ）  第２段階で砒素酸の存在下でＤＴＣをメラルセナシド塩酸塩（ＣＭＡ）へ変換し、
（ｃ）  第３段階で、ＣＭＡをメラルセノキサイドジハイドレートへ還元し、
（ｄ）  第４段階で、システアミン塩酸塩の存在下でメラルセノキサイドジハイドレートをメラルソミン二塩酸塩へ変換する。
【０００８】
第１段階ではＴＣＴとアンモニア溶液とを２段階で反応させるのが好ましい。すなわち、その最初の段階では反応温度を約２０℃以下、好ましくは０〜５℃付近に保った状態でＴＣＴをアンモニア溶液に小量ずつ添加し、次の段階では得られた溶液の温度を約２０〜９０℃、好ましくは約４０℃に上げて反応を終了させ、生成したジクロロトリアジン（ＤＣＴ）を熱湯洗浄、特に約９０〜９５℃の熱湯に再懸濁させて不純物を可溶化して精製する。
さらに、下記のように操作するのが好ましい：
第２段階では水性媒体中で砒酸の存在下にＤＣＴをメラルセナシド塩酸塩へ変換した後に、酸性媒体中でＣＭＡを沈澱させ、
第３段階では予め乾燥または未乾燥のメラルセナシド塩酸塩を水性媒体中、好ましくは  ｔｅｒｔ−ブタノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール等の有機性媒体中またはハイドロアルコール媒体中で、ＳＯＣｌ２  、ＮａＨＳＯ３  、Ｈ２  ＳＯ３  またはＳＯ２  等の還元剤の存在下、必要な場合にはさらに極小量のヨウ化カリウムの存在下で、酸の存在下または不存在下で、還元してメラルセノキサイドジハイドレートを作り、次いで、必要に応じて乾燥させ、
第４段階では乾燥または湿ったメラルセノキサイドジハイドレートを水に懸濁し、システアミン塩酸塩を加えてメラルソミンの二塩酸塩とし、必要な場合には低温結晶化または類似の方法で固体にして回収し、乾燥させる。メラルソミン二塩酸塩は凍結乾燥で無菌状態で回収して梱包するのが有利である。
【０００９】
第２段階で用いるＤＣＴの純度はそれ以降の操作での不純物の生成を少なくする上で極めて重要であると同時に、適当な純度の最終生成物を得るのに必要な条件でもある。本発明方法は砒素誘導体の精製処理で一般に必要な大量の水が不要であるという点で極めて有利である。その結果、高純度のメラルソミン二塩酸塩を合成するのに必要な高純度中間体が得られ、反応効率および収量が大幅に向上する。
【００１０】
本発明方法はさらに下記のように操作するのが好ましい：
第２段階は０〜９５℃で砒酸が完全に溶解するまで行うのが有利であり、このことは溶液の混濁度を変える上で重要である。
第３段階は１０℃〜６０℃または６５℃、特に３０〜４０℃で、還元剤であるＳＯ２  を２５ｇのメラルセナシドに対して  ４．４〜２０ｇ、特に１２〜１５ｇの割合で徐々に添加しながら、溶液が均一となるまで行うのが好ましい。
第４段階は温度２０〜１００  ℃付近、特に４０〜５０℃、特に約４０℃でメラルセノキサイドジハイドレートが完全に溶解するまで行うのが好ましい。この操作はシステナミン塩酸塩２モルに対し、メラルセノキサイドジハイドレート約１モルを用いて行うのが有利である。
【００１１】
第３段階は約１０〜６０ｇ、好ましくは約２５ｇの乾燥または湿ったメラルセナシド塩酸塩に対して約  １００〜２００  ｍｌのメタノール中で行うのが有利である。
第１段階では５〜２８重量％のアンモニア溶液、好ましくは１５〜２０重量％のアンモニア溶液１リットル当たり３０〜２００ｇ、特に５０〜約７０ｇのＴＣＴを反応させるのが好ましい。熱移送と媒体濃度上の理由でアンモニア溶液１リットル当たり５０〜７０ｇのＴＣＴで反応を行うのが有利である。
ＴＣＴは４０分以上、好ましくは約  １２０分かけて連続的または断続的に行い、アンモニア溶液の初期温度は０〜約２０℃、特に０〜約５℃にし、操作中常にこの温度範囲に維持されなければならない。
第１段階の後半の操作では、溶液を１０〜１８０  分間２０〜９０℃に加熱するのが好ましく、さらに好ましくは約９０分間、約４０℃に加熱する。
【００１２】
本発明の合成方法で得られる純度が９８．５％以上で  １００％に近いメラルソミン二塩酸塩は経口投与、静脈注射、筋肉注射および皮下注射等の各種の方法で投与することができる。
従って、本発明の他の対象物は本発明方法によって得られる純度が９８．５〜１００  ％のメラルソミン二塩酸塩の調製物にあり、また、純度が９８．５％〜１００  ％のメラルソミン二塩酸塩の調製物にある。
本発明の他の対象は、本発明方法で得られる純粋なジアミノクロロトリアジン（ＤＣＴ）調製物にある。本発明方法では純度９９．５％以上のＤＣＴ調製物が得られる。従って、本発明の他の対象は上記純度を有する中間生成物としてのＤＣＴ調製物にある。
本発明の他の対象は、本発明方法で得られるメラルセナシド塩酸塩（ＣＭＡ）の純粋な調製物にある。本発明方法では純度９９％以上のＣＭＡが得られる。従って、本発明の他の対象は上記純度を有する中間生成物としてのＣＭＡ調製物にある。
本発明の他の対象は、本発明方法で得られるメラルセノキサイドジハイドレートの純粋な調製物にある。本発明方法では純度９９％以上のメラルセノキサイドジハイドレートが得られる。従って、本発明の他の対象は上記純度を有する中間生成物としてのメラルセノキサイドジハイドレート調製物にある。
【００１３】
以下、本発明の各段階を一般的に概念化した図１を参照して本発明を詳細に説明する。各略語は以下を意味する：
ＴＣＴ：  トリクロロトリアジン
ＤＣＴ：  ジアミノクロロトリアジン
ＡＡ  ：  砒酸
ＣＭＡ：  メラルセナシド塩酸塩
ＭＯ  ：  メラルセノキサイドジハイドレート
ＣＣ  ：  システアミン塩酸塩
ＣＭ  ：  メラルソミン二塩酸塩
図２は第１、２および３段階で生成する不純物（不純物Ｉ、ＩＩ、Ｘ、Ｘ’、Ｚおよびメラミン）とその変化物とを示している。
【００１４】
（１）  ジアミノクロロトリアジンの定量：高速逆相液体クロマトグラフィーで、ブランク画分との比較で定量。
（２）  メラルセナシド塩酸塩の定量：高速液体クロマトグラフィーで、砒素酸およびメラルセナシド画分との比較で定量。
（３）  メラルセノキサイドジハイドレートの定量：高速液体クロマトグラフィーでメラルセノキサイドとメラルセナシドの画分との比較で定量。
（４）  メラルソミン二塩酸塩の定量：紫外線吸収分光測定で、ブランク画分との比較および高速液体クロマトグラフィーで、メラルソミン二塩酸塩の標準溶液
との比較で定量。
【００１５】
第１段階：    ２−クロロ−４，  ６−ジアミノトリアジン合成
実施例１と２は本発明条件ではなく、比較のための例である。
実施例１（比較例１）
ＴＣＴの全量（フルカ（Ｆｌｕｋａ）  社製市販品、製品番号Ｎｏ．２８６２０、純度９８％以上）を２０℃のアンモニア溶液に添加する。反応溶液温度を素早く７５℃に上げる。トリクロロトリアジンの濃度は  １５０ｇ／ｋｇである。反応時間は１時間とする。
反応終了時の生成物は２種の不純物を含み、不純物Ｉの量は１５．４％で、不純物ＩＩの量は  ８．２％である。不純物ＩおよびＩＩの式は図２に示してある。
２０℃および９５℃の水を用いて精製しても不純物含有量を４％以下にすることはできない。
メラミン（図２）が生成するが、水による洗浄で除去される。
【００１６】
実施例２（比較例２）
９℃のアンモニア溶液に２０分かけてＴＣＴを添加する。反応溶液の温度を９℃から３０℃に上げる。懸濁液中のトリクロロトリアジン濃度は１９３  ｇ／ｌである。添加終了時に温度が２０℃に低下し、これを再び４５℃に上げ、１時間３０分この温度に保つ。
不純物Ｉの含有量は  ０．６％で、不純物ＩＩの含有量は  ６．５％である。水による精製で不純物ＩＩのパーセンテージは  ３．５％まで低下する。
【００１７】
実施例３
４℃のアンモニア溶液に４０分かけてＴＣＴを添加する。反応溶液の温度を４℃から１１℃に上げ、１２℃以上に４時間保つ。懸濁液中の添加したトリクロロトリアジンの量（最終相当濃度）は６５ｇ／ｌである。溶液の温度を再度３８℃まで上げ、  ２１０分間この温度を維持する。不純物Ｉの含有量は  ３．２％で、不純物ＩＩの含有量は  ２．８％である。水による精製で不純物Ｉは  ０．６％に、不純物ＩＩは１．８  ％まで低下させることができる。
【００１８】
実施例４
１０℃のアンモニア溶液に、４０分かけてＴＣＴを添加して懸濁溶液にする。添加操作中は反応溶液の温度が１３℃を越えないようにする。添加終了時に溶液の温度を４０℃に上げ、１時間この温度を保つ。ＴＣＴの量（最終相当濃度）（懸濁液中の固体物）は６５ｇ／ｌである。ＤＣＴと不純物とを含むこの固体物を９０℃の熱湯中で１時間精製する。不純物Ｉの含有量は０．１  ％で、不純物ＩＩの含有量は  ０．４％である。
【００１９】
実施例５
４℃のアンモニア溶液に  １２０分かけて４段階でＴＣＴを添加する。添加操作中は反応溶液の温度が４〜５℃以上にならないようにする。その後、溶液の温度を４０℃に上げ、９０分間この温度を保つ。トリクロロアジン濃度は６０ｇ／ｌである。生成した湿った固体を９０−９５℃の熱湯中で精製する。不純物ＩおよびＩＩは検出されず、これは含有量  ０．１％以下に相当する。
【００２０】
第２段階
湿ったまたは乾燥した２−クロロ−４，６−ジアミノトリアジンを粉砕したものを用いて、Ｐ．砒素酸（シグマ（ＳＩＧＭＡ）  社製の市販品、Ｎｏ．  Ａ９２６８  純度９９％以上）を出発原料としてメラルセナシドの塩酸塩を合成する。反応は０〜９５℃の水溶液中で行い、完全に溶解した時点で反応を停止する。塩酸水溶液を添加してＣＭＡを沈澱させる。メラルセナシド塩酸塩中の不純物含有量は２−クロロ−４，６−ジアミノトリアジン（ＤＴＣ）の純度に依存する。
実施例１のＤＣＴでは不純物Ｘの含有量は  ０．４％であり、不純物Ｘ’の含有量は４％である（図２参照）。
実施例４のＤＣＴを用した場合の不純物Ｘの含有量は  ０．３％で、不純物Ｘ’の含有量は  ０．２％になる。
【００２１】
第３段階
実施例６
メタノール（ｋｇ／ｋｇ  ＣＭＡ）                  ：  ６．４
ＫＩ（ｋｇ／ｋｇ  ＣＭＡ）                        ：  ０．０３２
３５−３７％のＨＣｌ（ｋｇ／ｋｇ    ＣＭＡ）                            ：  ０．１９
温度                                          ：  ３０℃
ＳＯ２  （ｋｇ／ｋｇ    ＣＭＡ）                        ：  ０．４８５
ＳＯ２  の添加時間                                                            ：  １〜２時間
ＳＯ２  供給量（ｋｇ／ｋｇ    ＣＭＡ／時）                        ：  ０．３２０
反応時間                                      ：  ５〜２５時間
水                                            ：  ２４リットル
３０．５％の水酸化ナトリウム（１／ｋｇ  ＣＭＡ）        ：  １．４
精製操作                                      ：  無し
水の量（１／ｋｇ    ＣＭＡ）                                      ：  ５０〜６０
収率                                          ：  ９０〜９５％
この方法の特徴はＫＩと水よりもメタノールにより良く溶けるＳＯ２  の使用量が少なくなる点にある。また、この方法では反応溶液中に添加されるので、気−液移送が促進され、従って、反応速度が上がる。
メタノール中での反応が終了すると溶液は透明になり、それによって反応終了を知ることができる。精製操作を行わないので生産性と収率が向上し、水の使用量が大幅に減少する。
水酸化ナトリウムによってｐＨ８〜１０、好ましくは９とし、ハイドロアルコール相中でメラルセノキサイドを沈澱させる。
【００２２】
実施例７
２５０ｍｌ  容の反応器にメタノール２００  ｍｌ、２５ｇの乾燥メラルセナシド塩酸塩および  ０．８ｇのＫＩを導入する。反応溶液を３０℃に加熱し、反応中この値を維持する。メタノール溶液をタービンを用いて攪拌しながら、１４．６ｇの無水硫化物を１時間３０分かけて添加する。メラルセナシド塩酸塩のメラルセノキサイドへの変換率は２７０分で０．４７、１３２０分で０．９８である。実施例６と同様の条件で、メラルセノキサイドを沈澱させる。
【００２３】
実施例８
２５０ｍｌ容の反応器に、１００  ｍｌのメタノール、２５ｇの乾燥メラルセナシド塩酸塩、０．８  ｇのＫＩおよび３５％塩酸４ｍｌを導入する。溶液を４０℃に加熱し、反応中この温度を維持する。１５ｇの無水硫化物を１時間３０分かけて添加する。変換率は  ２７０分で０．９３、１３２０分で０．９７である。上記の要領でメラルセノキサイドを沈澱させる。
【００２４】
実施例９
２５０ｍｌ  容の反応器にメタノール２００  ｍｌ、２５ｇの乾燥メラルセナシド塩酸塩および  ０．８ｇのＫＩおよび３５％塩酸４ｍｌを導入する。反応溶液を３０℃に加熱し、反応中この値を維持する。実施例７の要領でメタノール溶液を攪拌しながら、１２ｇの無水硫化物を１時間３０分かけて添加する。メラルセナシド塩酸塩のメラルセノキサイドへの変換率は  ２７０分で０．９４、１３２０分で０．９９である。実施例６と同様の条件で、メラルセノキサイドを沈澱させる。
実施例１および４の生成物をメラルセナシド塩酸塩へ変換し、実施例９に従って処理して２種のメラルセノキサイドジハイドレートのサンプル１’および４’を合成した。サンプル１’は３％の不純物Ｚを含み、サンプル４’は同じ不純物Ｚを  ０．２％含んでいた（図２参照）。
【００２５】
実施例１０
実施例９の操作をヨウ素を加えずに繰り返した。反応は実施例９に比べて遅くなる。
【００２６】
第４段階
２モルのシステアミン塩酸塩に対して約１モルのメラルセノキサイドジハイドレートの割合で反応を行う。
実施例１１
１ｋｇのメラルセノキサイドシハイドレートを、システアミン塩酸塩（フルカ，アルドリッチＡｌｄｉｃｈ社製）溶液０．８３ｋｇ／ｋｇに、攪拌しながら添加する。  ０．５  ｋｇ  の水を注ぎ、溶解するまで反応温度を４０℃に維持する。
得られた溶液を０℃まで冷却し、攪拌下にメラルソミン二塩酸塩を加え、結晶化を開始させる。
１０〜２０時間後に固体を回収し、３リットルのエタノールで洗浄する。
１０〜２０時間６０℃に加熱した後のサンプル１’および４’を出発物質として生成したメラルソミン二塩酸塩の純度はそれぞれ９６．８％および１００  ％となる。
変形方法では、１ｋｇのメラルセノキサイドジハイドレートを  ０．５  ｋｇ  の水に懸濁させ、その後、システナミン塩酸塩溶液を添加することもできる。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明の各段階を一般的に概念化した図。
図２は、第１、２および３段階で生成する不純物（不純物Ｉ、ＩＩ、Ｘ、Ｘ’、Ｚおよびメラミン）とその変化物とを示した図。
【図１】
0003578277.tif 000003
【図２】
0003578277.tif 000004