(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003593037.tif 000048
〔式中、
Ｚは、−Ｎ−または−（Ｎ+Ｒ）−Ｘ-であり、ここにおいてＲは、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、またはシアノアルキルであり、Ｘ-は、薬学的に許容されうる対イオンであり；
Ａｒ1及びＡｒ2は、互いに独立してアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｑは、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキレンであり；
Ｒ1は、水素であり；
Ａは、
（Ｉ）Ｂが、
（ｉ）炭素原子のうちの１個が場合により、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−（ここにおいてｎは０、１または２である）、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）−及びＮ（Ｒ6）ＳＯ2−から選択される基により置換されてもよい場合を含む、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン；または
（ii）アルキニレン鎖である場合は、−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）−
（ここにおいて、Ｒ2は、水素、アルキル、アシル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、あるいはＺ′がアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−もしくはジ置換アミノである−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ′であり；
ならびに
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は互いに独立して、水素、アルキル、アシル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、あるいはＺ′がアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−もしくはジ置換アミノである−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ′である）
であるか；あるいは
（II）Ｂが、
（ｉ）結合；
（ii）炭素原子のうちの１個が場合により、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−（ここにおいてｎは０、１または２である）、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）−及びＮ（Ｒ6）ＳＯ2−から選択される基により置換されてもよい場合を含む、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン鎖；
（iii）アルケニレン鎖；または
（iv）アルキニレン鎖である場合は、−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｓ）−、−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−、−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）−、−Ｎ（Ｒ2）ＳＯ2−、−Ｎ（Ｒ2）ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）−、−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、及びＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−
（ここにおいて、Ｒ3は、水素、アルキル、アシル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、あるいはＺ′がアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−もしくはジ置換アミノである−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ′であり；
ならびに
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は上記定義の通りである）
から選択される基である〕
の化合物から選択される化合物、そのヒドロキシ官能基のエステル、カルバメート、個々の異性体、異性体の混合物、または薬学的に許容しうる塩（但し
３−［（Ｎ−ベンゾイルグリシル）アミノメチル］−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン、
１−（４−クロロベンジル）−３−［｛Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピロリジン、
１−（４−クロロベンジル）−３−［｛Ｎ−（３−トリフルオロメトキシベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピロリジン、
１−（４−クロロベンジル）−３−［｛Ｎ−（２，５−ジトリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピロリジン、
３−［｛Ｎ−（３−ブロモベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン、
３−［｛Ｎ−（３−クロロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン、
１−（４−クロロベンジル）−３−［｛Ｎ−（３−ニトロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピロリジン、
１−（４−クロロベンジル）−３−［｛Ｎ−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピロリジン、
１−（４−クロロベンジル）−３−［｛Ｎ−（３，４−ジクロロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピロリジン、
１−（４−クロロベンジル）−３−［｛Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］ピロリジン、
３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン、
３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン、
３−［｛Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジフルオロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン、
３−［｛Ｎ−（３−ビフェニルカルボニル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン、
３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−ヨードベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン、
３−［｛Ｎ−（４−ブロモ−２−テノイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン、
３−［｛Ｎ−（２−アミノ−５−クロロベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン、及び
３−［｛Ｎ−（３−フェニルスルホニルベンゾイル）グリシル｝アミノメチル］−１−（４−クロロベンジル）ピロリジン、
を除く）。
【請求項２】
Ｚが−Ｎ−であり；Ｒ1が水素であり、及びＡが−ＮＨＣ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ1がアルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルコキシ、またはフェノキシから選択される１、２または３個の置換基により置換されたナフチルまたはフェニル環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑ及びＢが−ＣＨ2−である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ2がアリール環である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ1が、メチル、クロロ、フルオロ、ブロモまたはメチレンジオキシから選択される１、２または３個の置換基により置換されたフェニル環であり；及び
Ａｒ2が、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ′（ここでＲ′はアルキルもしくは場合により置換されたフェニルである）、ヒドロキシ、または−ＳＯ2Ｍｅから選択される１、２または３個の置換基により置換されたフェニル環である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが−ＣＨ2−であり、Ｂが−（ＣＨ2）2−である、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ2がヘテロアリール環である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ1が、メチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシまたはメトキシから選択される１、２または３個の置換基により置換されたフェニル環である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ1が、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、または３，４−メチレンジオキシフェニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒ2が、場合によりメチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、フルオロ、ビニル、またはジメチルアミノから選択される１、２または３個の置換基により置換されたフェニル環により、５位において場合により置換されたピリミジン−２−イル環である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑが−ＣＨ2−であり、Ｂが−ＣＨ2Ｓ−である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒ2がヘテロアリール環である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒ1が、場合によりメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシまたはメトキシから選択される１、２または３個の置換基により置換されたフェニル環である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒ1が、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、または３，４−メチレンジオキシフェニルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒ2が、場合によりメチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、フルオロ、ビニル、またはジメチルアミノから選択される１、２または３個の置換基により置換されたフェニル環により、５位において場合により置換されたピリミジン−２−イル環である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｑが−ＣＨ2−であり、Ｂが−ＣＨ2Ｏ−である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａｒ2がヘテロアリール環である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａｒ1が、場合によりメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシまたはメトキシから選択される１、２または３個の置換基により置換されたフェニル環である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａｒ1が、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、または３，４−メチレンジオキシフェニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａｒ2が、場合によりメチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、フルオロ、ビニル、またはジメチルアミノから選択される１、２または３個の置換基により置換されたフェニル環により、５位において場合により置換されたピリミジン−２−イル環である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ1が水素であり、及びＡが−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａｒ1が、アルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルコキシ、またはフェノキシから選択される１、２または３個の置換基により場合により置換されたナフチルまたはフェニル環である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｑが−ＣＨ2−であり、Ｂが結合または−ＣＨ2−である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａｒ2がアリール環である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ａｒ1が、場合によりメチル、クロロ、フルオロ、ブロモまたはメチレンジオキシから選択される１、２または３個の置換基により置換されたフェニル環であり；
Ａｒ2が、場合によりアルキルまたはアルコキシから選択される１または２個の置換基により置換されたフェニル環である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物の調製方法であって、Ｒ1、Ｑ及びＡｒ1が請求項１に定義される式（IIa）、
【化２】
0003593037.tif 000049
の化合物を：
（ｉ）Ａｒ2、Ｂが請求項１に定義され、Ｌが離脱基である式Ａｒ2−Ｂ−ＣＯＬのアシル化剤とアシル化反応条件下で反応させるか、または式（Ａｒ2−Ｂ−ＣＯ）2Ｏの酸無水物と反応させ、Ａが−Ｎ（Ｒ2）ＣＯ−（ここでＲ2は水素である）である、式（Ｉ）の化合物を得；及び
（ii）場合により、Ｒ2が水素である上記工程（ｉ）において調製される式（Ｉ）の化合物を、Ｒ2が請求項１に定義された（但し、水素ではない）式（Ｉ）の化合物に変換し；及び
（iii）場合により、上記工程（ｉ）〜（ii）において調製される式（Ｉ）の化合物を、ＲがアルキルでありＸが離脱基である式ＲＸのアルキル化剤と、アルキル化条件下で反応させ、Ｚが−（Ｎ+Ｒ）−Ｘ-である式（Ｉ）に対応する化合物を得；及び
（iv）場合により、上記工程（iii）にて調製された式（Ｉ）の化合物の対イオンを他の対イオンに置換し；及び
（v）場合により、上記工程（ｉ）〜（iv）にて調製された式（Ｉ）の化合物を、酸を用いた処理により対応する酸付加塩に変換することを含んでなる、調製方法。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物の調製方法であって、Ｒ1、Ｑ及びＡｒ1が請求項１に定義される式（IIa）、
【化３６】
0003593037.tif 000050
の化合物を：
（ｉ）Ａｒ2、Ｂ及びＲ3が請求項１に定義される式Ａｒ2−Ｂ−ＮＨ（Ｒ3）のアミンと適切なカップリング剤の存在下で反応させるか、または式Ａｒ2−Ｂ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートと反応させるか、またはＡｒ2、Ｂ及びＲ3が請求項１に定義され、Ｌがハロゲン基である式Ａｒ2−Ｂ−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）Ｌのカルバモイルハライドと反応させ、Ａが−Ｎ（Ｒ2）ＣＯＮ（Ｒ3）−（ここでＲ2は水素である）である、式（Ｉ）の化合物を得；及び
（ii）場合により、Ｒ2が水素である上記工程（ｉ）において調製される式（Ｉ）の化合物を、Ｒ2が請求項１に定義された（但し、水素ではない）式（Ｉ）の化合物に変換し；及び
（iii）場合により、上記工程（ｉ）〜（ii）において調製される式（Ｉ）の化合物を、ＲがアルキルでありＸが離脱基である式ＲＸのアルキル化剤と、アルキル化条件下で反応させ、Ｚが−（Ｎ+Ｒ）−Ｘ-である式（Ｉ）に対応する化合物を得；及び
（iv）場合により、上記工程（iii）にて調製された式（Ｉ）の化合物の対イオンを他の対イオンに置換し；及び
（v）場合により、上記工程（ｉ）〜（iv）にて調製された式（Ｉ）の化合物を、酸を用いた処理により対応する酸付加塩に変換することを含んでなる、調製方法。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物の調製方法であって、Ｒ1、Ｑ及びＡｒ1が請求項１に定義される式（IIa）、
【化３７】
0003593037.tif 000051
の化合物を：
（ｉ）Ａｒ2、Ｂ及びＲ3が請求項１に定義される式Ａｒ2−Ｂ−ＮＨ（Ｒ3）のアミンと適切なカップリング剤の存在下で反応させるか、または式Ａｒ2−Ｂ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓのイソチオシアネートと反応させるか、またはＡｒ2、Ｂ及びＲ3が請求項１に定義され、Ｌがハロゲン基である式Ａｒ2−Ｂ−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｓ）Ｌのチオカルバモイルハライドと反応させ、Ａが−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）−（ここでＲ2は水素である）である、式（Ｉ）の化合物を得；及び
（ii）場合により、Ｒ2が水素である上記工程（ｉ）において調製される式（Ｉ）の化合物を、Ｒ2が請求項１に定義された（但し、水素ではない）式（Ｉ）の化合物に変換し；及び
（iii）場合により、上記工程（ｉ）〜（ii）において調製される式（Ｉ）の化合物を、ＲがアルキルでありＸが離脱基である式ＲＸのアルキル化剤と、アルキル化条件下で反応させ、Ｚが−（Ｎ+Ｒ）−Ｘ-である式（Ｉ）に対応する化合物を得；及び
（iv）場合により、上記工程（iii）にて調製された式（Ｉ）の化合物の対イオンを他の対イオンに置換し；及び
（v）場合により、上記工程（ｉ）〜（iv）にて調製された式（Ｉ）の化合物を、酸を用いた処理により対応する酸付加塩に変換することを含んでなる、調製方法。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物の調製方法であって、Ｒ1、Ｑ及びＡｒ1が請求項１に定義される式（IIa）、
【化３８】
0003593037.tif 000052
の化合物を：
（ｉ）Ａｒ2、Ｂ及びＲ3が請求項１に定義され、Ｌが離脱基である式Ａｒ2−Ｂ−ＳＯ2ＬもしくはＡｒ2−Ｂ−Ｎ（Ｒ3）ＳＯ2Ｌのスルホニル化試薬とスルホニル化反応条件下で反応させ、Ａが−Ｎ（Ｒ2）ＳＯ2−もしくは−Ｎ（Ｒ2）ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）−（ここでＲ2は水素である）である、式（Ｉ）の化合物を得；及び
（ii）場合により、Ｒ2が水素である上記工程（ｉ）において調製される式（Ｉ）の化合物を、Ｒ2が請求項１に定義された（但し、水素ではない）式（Ｉ）の化合物に変換し；及び
（iii）場合により、上記工程（ｉ）〜（ii）において調製される式（Ｉ）の化合物を、ＲがアルキルでありＸが離脱基である式ＲＸのアルキル化剤と、アルキル化条件下で反応させ、Ｚが−（Ｎ+Ｒ）−Ｘ-である式（Ｉ）に対応する化合物を得；及び
（iv）場合により、上記工程（iii）にて調製された式（Ｉ）の化合物の対イオンを他の対イオンに置換し；及び
（v）場合により、上記工程（ｉ）〜（iv）にて調製された式（Ｉ）の化合物を、酸を用いた処理により対応する酸付加塩に変換することを含んでなる、調製方法。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物の調製方法であって、Ｒ1、Ｑ及びＡｒ1が請求項１に定義される式（IIa）、
【化３９】
0003593037.tif 000053
の化合物を：
（ｉ）Ａｒ2及びＢが請求項１に定義される式Ａｒ2−Ｂ−ＯＨのアルコールと、適当なカップリング剤の存在下で反応させ、Ａが−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ここでＲ2は水素である）である、式（Ｉ）の化合物を得；及び
（ii）場合により、Ｒ2が水素である上記工程（ｉ）において調製される式（Ｉ）の化合物を、Ｒ2が請求項１に定義された（但し、水素ではない）式（Ｉ）の化合物に変換し；及び
（iii）場合により、上記工程（ｉ）〜（ii）において調製される式（Ｉ）の化合物を、ＲがアルキルでありＸが離脱基である式ＲＸのアルキル化剤と、アルキル化条件下で反応させ、Ｚが−（Ｎ+Ｒ）−Ｘ-である式（Ｉ）に対応する化合物を得；及び
（iv）場合により、上記工程（iii）にて調製された式（Ｉ）の化合物の対イオンを他の対イオンに置換し；及び
（v）場合により、上記工程（ｉ）〜（iv）にて調製された式（Ｉ）の化合物を、酸を用いた処理により対応する酸付加塩に変換することを含んでなる、調製方法。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物の調製方法であって、
（ｉ）Ｒ1、Ａ、Ｂ及びＡｒ2が請求項１に定義される式（IIb）
【化３】
0003593037.tif 000054
の化合物を、Ａｒ1及びＱが請求項１に定義され、Ｙが離脱基である式Ａｒ1−Ｑ−Ｙのアルキル化剤とアルキル化反応条件下で反応させ、式（Ｉ）の化合物を得；及び
（ii）場合により、上記工程（ｉ）において調製される式（Ｉ）の化合物を、ＲがアルキルでありＸが離脱基である式ＲＸのアルキル化剤と、アルキル化条件下で反応させ、Ｚが−（Ｎ+Ｒ）−Ｘ-である式（Ｉ）の対応する化合物を得；及び
（iii）場合により、上記工程（ii）にて調製された式（Ｉ）の化合物の対イオンを他の対イオンに置換し；及び
（vi）場合により、上記工程（ｉ）〜（iii）にて調製された式（Ｉ）の化合物を、酸を用いた処理により対応する酸付加塩に変換することを含んでなる、調製方法。
【請求項３３】
請求項２７〜３２に記載された方法により調製される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
治療剤としての、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ＣＣＲ−３受容体アンタゴニストである、ある種のピロリジン誘導体、それらを含有する医薬組成物、それらの用途及びこれら化合物の製造方法に関する。
【０００２】
組織の好酸球増多症は、喘息、鼻炎、湿疹、炎症性腸疾患及び寄生虫感染などの多くの病的状態の特徴である（Ｂｏｕｓｑｕｅｔ， Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ｎ． Ｅｎｇ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３２３：１０３３−１０３９ （１９９０） 及び Ｋａｙ， Ａ． Ｂ． ａｎｄ Ｃｏｒｒｉｇａｎ． Ｃ．Ｊ．， Ｂｒ． Ｍｅｄ． Ｂｕｌｌ． ４８：５１−６４ （１９９２） 参照）。喘息においては、好酸球の蓄積及び活性化は、気管支上皮に対する損傷及び収縮仲介物質に対する過敏性と関連している。ランテス（ＲＡＮＴＥＳ）、エオタキシン及びＭＣＰ−３のようなケモカインは、好酸球を活性化させることが知られている（Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ， Ｍ． ａｎｄ Ｄａｈｉｎｄｅｎ， Ｃ．Ａ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｔｏｄａｙ． １５： １２７−１３３ （１９９４）， Ｒｏｔ， Ａ．Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １７６， １４８９−１４９５（１９９２）及びＰｏｎａｔｈ． Ｐ．Ｄ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， Ｖｏｌ． ９７， ＃３， ６０４−６１２ （１９９６） 参照）。しかしながら、他の白血球細胞型の移動も誘導するランテス及びＭＣＰ−３と違って、エオタキシンは、好酸球について選択的に走化性を示す（Ｇｒｉｆｆｉｔｈ−Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｄ． Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９７：１１６７ （１９９３） 及びＪｏｓｅ， Ｐ．Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２０７， ７８８ （１９９４） 参照）。皮内もしくは腹腔内注射又は噴霧吸入のいずれによっても、エオタキシンの投与部位で好酸球の特異的な蓄積が観察された（Ｇｒｉｆｆｉｔｈ−Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｄ． Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９７：１１６７ （１９９３）； Ｊｏｓｅ， Ｐ． Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １７９， ８８１−８８７ （１９９４）； Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇ， Ｍ．Ｅ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １８１， １２１１ （１９５５） 及びＰｏｎａｔｈ． Ｐ．Ｄ．Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｖｏｌ． ９７， ＃３， ６０４−６１２ （１９９６） 参照）。
【０００３】
デキサメタゾン、メトプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンのような糖質コルチコイドは、気管支喘息を含む、多くの好酸球関連疾患を治療するために使用されてきた（Ｒ． Ｐ． Ｓｃｈｌｅｉｍｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｒｅｖ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｄｉｓ．， １４１， ５５９ （１９９０） 参照）。糖質コルチコイドは、これらの疾患においてＩＬ−５及びＩＬ−３仲介好酸球生存を阻害すると考えられている。しかしながら、糖質コルチコイドの長期の使用は、患者に緑内障、骨粗鬆症及び成長遅延のような副作用を引き起こし得る（Ｈａｎａｎｉａ Ｎ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， Ｖｏｌ．９６， ５７１−５７９ （１９９５） 及びＳａｈａ Ｍ．Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ａｃｔａ Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃａ， Ｖｏｌ．８６， ＃２， １３８−１４２ （１９９７） 参照）。したがって、これらの望ましくない副作用を起こさずに好酸球関連疾患を治療の代替手段を確保することが望まれている。
【０００４】
最近、ＣＣＲ−３受容体は、好酸球がエオタキシン、ランテス及びＭＣＰ−３に対する応答のために使用する主要なケモカイン受容体として同定された。ネズミのプレ−βリンパ腫系にトランスフェクトすると、ＣＣＲ−３受容体は、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３と結合し、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３に対する走化性の応答をこれらの細胞にもたらした（Ｐｏｎａｔｈ． Ｐ． Ｄ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １８３， ２４３７−２４４８ （１９９６）参照）。ＣＣＲ−３受容体は、好酸球、Ｔ−細胞（サブタイプＴｈ−２）、好塩基球及びマスト細胞の表面に発現され、エオタキシンに対して高度に選択的である。研究は、好酸球の抗−ＣＣＲ−３ｍＡｂによる予めの処理がエオタキシン、ランテス及びＭＣＰ−３に対する好酸球の化学走性を完全に阻害することを示した（Ｈｅａｔｈ Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｖｏｌ． ９９， ＃２， １７８−１８４ （１９９７））。
【０００５】
ＣＣＲ−３受容体のランテス、ＭＣＰ−３及びエオタキシンへの結合能力の阻止、それによる好酸球増強の阻害は、好酸球媒介炎症性疾患の処置を与えるであろう。
【０００６】
従って、本発明は、ＣＣＲ−３受容体に対するエオタキシンの結合を阻害し得、而して喘息等の好酸球誘発疾患と闘う手段を提供する、新規なピロリジン誘導体に関するものである。
【０００７】
第一の側面において、本発明は、式（Ｉ）：
【化４】
0003593037.tif 000002
式中、
Ｚは、−Ｎ−または−（Ｎ＋Ｒ）−Ｘ−であり、ここにおいてＲはアルキル、ハロアルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、またはシアノアルキルであり、Ｘ−は、医薬的に許容される対イオンであり；
Ａｒ１及びＡｒ２は、互いに独立してアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｑは、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキレンであり；
Ｒ１は、水素またはアルキルであり；
Ａは、
（Ｉ）Ｂが、
（ｉ）炭素原子のうちの１個が場合により、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここにおいてｎは０、１または２である）、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−及びＮ（Ｒ６）ＳＯ２−から選択される基により置換されてもよい場合を含む、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン；または
（ｉｉ）アルキニレン鎖であって、
ここにおいて、Ｒ２は水素、アルキル、アシル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、あるいはＺ′がアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−もしくはジ置換アミノである−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ′であり；
ならびに
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は互いに独立して、水素、アルキル、アシル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、あるいはＺ′がアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−もしくはジ置換アミノである−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ′である場合に、
−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−；あるいは
（ＩＩ）Ｂが、
（ｉ）結合；
（ｉｉ）炭素原子のうちの１個が場合により、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここにおいてｎは０、１または２である）、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−及びＮ（Ｒ６）ＳＯ２−から選択される基により置換されてもよい場合を含む、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン；
（ｉｉｉ）アルケニレン鎖；
（ｉｖ）アルキニレン鎖であって、
ここにおいて、Ｒ３は水素、アルキル、アシル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、あるいはＺ′がアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−もしくはジ置換アミノである−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ′であり；
ならびに
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上記定義の通りである場合に、
−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｓ）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、及びＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−から選択される基；
の何れかである、
の化合物から選択される化合物、プロドラッグ、個々の異性体、異性体の混合物、ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０００８】
第二の側面において、本発明は、治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０００９】
第三の側面において、治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の投与を含む、ＣＣＲ−３アンタゴニストの投与により処置可能な哺乳動物における疾患の処置方法を提供する。該疾患状態は、喘息等の呼吸器疾患を含む。
【００１０】
第四の側面において、この発明は式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。
【００１１】
特に記載しない限りは、明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下の意味を有する：
【００１２】
“アルキル”は、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分枝鎖飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ペンチルなどを意味する。
【００１３】
“アルケニル”は、少なくとも一つの二重結合を含む、２〜６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分枝鎖一価炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニルなどを意味する。
【００１４】
“アルキレン”は、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分枝鎖飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどを意味する。
【００１５】
“アルケニレン”は、少なくとも一つの二重結合を含む、２〜６個の炭素原子の直鎖二価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分枝鎖二価炭化水素基、例えば、エテニレン、２，４−ペンタジエニレンなどを意味する。
【００１６】
“アルキニレン”は、少なくとも一つの三重結合を含む、２〜６個の炭素原子の直鎖二価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分枝鎖二価炭化水素基、例えば、エチニレン、プロピニレンなどを意味する。
【００１７】
“アシル”は、Ｒがアルキル、ハロアルキル、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるフェニルアルキル、場合により置換されるヘテロアラルキル又は場合により置換されるヘテロアリールである基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、例えば、アセチル、ベンゾイル、テノイルなどを意味する。
【００１８】
“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、好ましくはフルオロ及びクロロを意味する。
【００１９】
“ハロアルキル”は、一つ又はそれ以上の、同一または異なるハロゲン原子で置換されるアルキル、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３などを意味する。
【００２０】
“シクロアルキル”は、３〜６個の環炭素を有する飽和一価環式炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシルなどを意味する。
【００２１】
“モノ置換−アミノ”は、Ｒがアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、場合により置換されるフェニルまたは場合により置換されるヘテロアリールである基、−ＮＨＲ、例えば、メチルアミノ、（１−メチルエチル）アミノ、フェニルアミノなどを意味する。
【００２２】
“ジ置換−アミノ”は、Ｒ及びＲ′がそれぞれ独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、場合により置換されるフェニルまたは場合により置換されるヘテロアリールである基、−ＮＲＲ′を意味する。典型的な例は、限定されるものではないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノなどを含む。
【００２３】
“アリール”は、６〜１０個の環原子を有する一価の単環又は二環芳香族炭化水素基を意味する。アリール環は、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ヘテロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、ハロ、シアノ、ニトロ、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるフェニルアルキル、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換されるヘテロアラルキル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、ヒドロキシアミノ、−ＯＲ〔ここで、Ｒは、水素、ハロアルキル、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるフェニルアルキル、場合により置換されるヘテロアリール又は場合により置換されるヘテロアラルキルである〕、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ〔ここで、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるフェニルアルキル、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換されるヘテロアラルキル、アミノ、モノもしくはジ置換アミノである〕、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ′（ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ′は水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、場合により置換されるフェニル、モノもしくはジ置換アミノである）、−ＮＲＳＯ２Ｒ′（ここで、Ｒは、水素又はアルキルであり、Ｒ′は、アルキル、アミノ、又はモノ置換もしくはジ置換アミノである）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、場合により置換されるフェニル、または場合により置換されるヘテロアリールである）、−ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるフェニルアルキル、場合により置換されるヘテロアリール、又は場合により置換されるヘテロアラルキルである）、−（アルキレン）ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるフェニルアルキル、場合により置換されるヘテロアリール、又は場合により置換されるヘテロアラルキルである）、アルキレンジオキシ、オキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキレン、−ＣＯＮＲ′Ｒ″または−（アルキレン）ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるフェニルアルキル、場合により置換されるヘテロアリール、又は場合により置換されるヘテロアラルキルから選択される）から独立して選択される、１個又はそれ以上の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基で場合により置換されていてもよい。より特定的には、アリールなる用語は、これらに限定されないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル及びその誘導体を含む。
【００２４】
“アルキレンジオキシ”は、例えばメチレンジオキシ−フェニルまたはエチレンジオキシフェニル等のフェニルの隣接する２個の炭素原子に結合する式−〔−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−〕−（ここでｎは１または２である）を有する二価置換基である。
【００２５】
“オキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキレン”は、フェニルの隣接する２個の炭素原子に結合する式−〔−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−〕−（ここでｎは１または２である）、例えばオキシエチレンまたはオキシプロピレン等の二価置換基を意味する。オキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキレンフェニルの例は、２，３−ジヒドロベンゾフラニルである。
【００２６】
“場合により置換されるフェニル”は、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＯＲ（ここで、Ｒは、水素又はアルキルである）、−ＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、互いに独立して水素又はアルキルである）、−ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、水素又はアルキルである）、及び−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立して水素及びアルキルから選択される）から独立して選択される、１、２又は３個の置換基で場合により置換されるフェニル基を意味する。
【００２７】
“ヘテロアリール”は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個、２個又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである５〜１０個の環原子を有する一価の単環又は二環芳香族基を意味する。芳香族基は、場合によりフェニルまたは場合により置換されるヘテロアリール環と融合し、またそれは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、場合により置換されるヘテロアリール、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、ヒドロキシアミノ、−ＯＲ〔ここで、Ｒは、水素、ハロアルキル、又は場合により置換されるフェニルである〕、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ〔ここで、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、場合により置換されるフェニル、アミノ、又はモノもしくはジ置換アミノである〕、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、又は場合により置換されるフェニルである）、−ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、又は場合により置換されるフェニルである）、−（アルキレン）ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、又は場合により置換されるフェニルである）、メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、ならびに−ＣＯＮＲ′Ｒ″又は−（アルキレン）−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、又は場合により置換されるフェニルから選択される）から独立して選択される、１個又はそれ以上の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基で場合により置換されている。より詳細には、ヘテロアリールなる用語は、これらに限定されないが、ピリジル、ピロリル、チオフェン、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、インドリル、カルバゾリル、アザインドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノキサリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、９Ｈ−１，３，４，９−テトラアザフルオレン及びその誘導体を含む。
【００２８】
“場合により置換されるヘテロアリール”は、場合により、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＯＲ（ここで、Ｒは、水素又はアルキルである）、−ＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、互いに独立して水素又はアルキルである）、−ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、水素又はアルキルである）、又は−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はアルキルから選択される）から選択される、１、２または３個の置換基により独立して置換される、ピリジル、ピロリル、チオフェン、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、インドリル、カルバゾリル、アザインドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノキサリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、９Ｈ−１，３，４，９−テトラアザフルオレン環を意味する。
【００２９】
“ヘテロシクロ（複素環）”又は“ヘテロシクリル”は、１個又は２個の環原子が、Ｎ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残る環原子がＣである３〜８個の環原子を有する飽和又は不飽和環式基を意味し、１個又は２個のＣ原子が、場合によりカルボニル基により置き換えられていてもよい。ヘテロシクロ環は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、アシル、アシルアミノ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、−ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、水素又はアルキルである）、−ＸＲ（ここで、Ｘは、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎであり、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルである）、及び−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、水素及びアルキルから独立して選択される）から独立して選択される、１、２又は３個の置換基で場合により置換されていてもよい。典型的な例は、これらに限定されないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、ピペラジノ、ピロリジノなどを含む。
【００３０】
“ヘテロアルキル”は、上記定義のとおりのアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル基であって、Ｎ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子を含む置換基を有している基を意味する。典型的な置換基は、−ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃを含み、ここにおいて、ｎは０〜２の整数であり、Ｒａは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるフェニルアルキル、場合により置換されるヘテロアリール又は−ＣＯＲ（ここで、Ｒはアルキルである）であり、Ｒｂは、水素、アルキル、−ＳＯ２Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル又はヒドロキシアルキルである）、−ＳＯ２ＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、互いに独立して水素又はアルキルである）、又は−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立して水素又はアルキルから選択される）であり、そしてＲｃは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるヘテロアリール、アミノ、又はモノ置換アミノもしくはジ置換アミノである。典型的な例は、これらに限定されないが、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、ベンジルオキシメチル、チオフェン−２−イルチオメチルなどを含む。
【００３１】
“ヒドロキシアルキル”は、１個又は２個のヒドロキシル基で置換される、２〜６個の炭素原子の直鎖状一価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分枝鎖一価炭化水素基を意味し、但し２個のヒドロキシル基が存在する場合、それらは、両者共に同じ炭素原子上に位置することはない。典型的な例は、これらに限定されないが、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、及び１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルを含む。
【００３２】
“シクロアルキルアルキル”は、Ｒａが上記定義のアルキレン基であり、Ｒｂが上記定義のシクロアルキル基である基−ＲａＲｂ、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルプロピル、３−シクロヘキシル−２−メチルプロピルなどを意味する。
【００３３】
“アラルキル”は、Ｒａが上記定義のアルキレン基であり、Ｒｂが上記定義のアリール基である基−ＲａＲｂ、例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどを意味する。
【００３４】
“アルコキシ”又は “ハロアルキルオキシ”は、Ｒがそれぞれ上記定義のアルキル又はハロアルキルである基−ＯＲ、例えば、メトキシなどを意味する。
【００３５】
“場合による”又は“場合により”とは、以降に記載する事柄又は情況が起こってもよく又は起こることが必要ではないこと、従ってこの記載は、その事柄又は情況が起きる場合及び起こらない場合を含むことを意味する。例えば“アルキル基によって、場合によりモノ又はジ置換されるヘテロシクロ基”は、アルキルが存在してもよく又は存在する必要もないこと、及びその記述が、ヘテロシクリル基がアルキル基でモノ又はジ置換されている場合及びヘテロシクリル基がアルキル基で置換されていない場合を包含することを意味する。
【００３６】
“アミノ−保護基”は、合成過程においての望ましくない反応から窒素原子を保護することを目的とする有機基、例えば、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリフルオロアセチルなどを意味する。
【００３７】
同一の分子式を有するが、原子の結合の特性又は配列、あるいは原子の空間配置が異なる化合物は、“異性体”と呼ばれる。原子の空間配置が異なる異性体は、“立体異性体”と呼ばれる。互いに鏡像関係にない立体異性体は、“ジアステレオマー”と呼ばれ、互いに重ね合わせることのできない鏡像関係にある立体異性体は、“エナンチオマー”と呼ばれる。化合物が不斉中心を有するとき、例えば、炭素原子が４つの異なる基と結合しているとき、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対的立体配置によって特徴づけられ、Ｃａｈｎ及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−順位規則によって記述され、あるいは分子が偏光面を回転する仕方によって記載され、右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）−異性体）として表される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はその混合物として存在することができる。エナンチオマーの等量を含む混合物は、“ラセミ混合物”と呼ばれる。
【００３８】
本発明の化合物は、一つ又はそれ以上の不斉中心を持つことができる：それゆえ、そのような化合物は、個々の（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体異性体として又はその混合物として生成され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物中の置換基Ｒ１がアルキルであるとき、それが結合した炭素は、不斉中心であり、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体異性体として存在することができる。特に記載しない限りは、発明の詳細な説明及び特許請求の範囲の特定の化合物の記載又は命名は、個々のエナンチオマーも、その混合物も、そのラセミ混合物も又はその他のものを含むことを意味する。立体化学の決定方法及び立体異性体の分離方法は、当業界では周知である（”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ Ｊ． Ｍａｒｃｈ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２の第４章の解説参照）。
【００３９】
“薬学的に許容しうる賦形剤”は、一般に安全、非毒性及び生物学的にもそれ以外にも望ましくないものではない、医薬組成物の製造に有用である賦形剤を意味し、人間への医薬的使用に加えて家畜への使用を許容しうる賦形剤を含む。発明の詳細な説明及び特許請求の範囲で使用する“薬学的に許容しうる賦形剤”は、一つ及びそれ以上のこれらの賦形剤を含む。
【００４０】
“薬学的に許容しうる対イオン”は、それに随伴する物質とは反対の荷電を有し、薬学的に許容されるイオンを意味する。典型的な例は、限定されるものではないが、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフルオロアセテート、アセテート等を含む。
【００４１】
化合物の“薬学的に許容しうる塩”は、薬学的に許容され、親化合物の望ましい薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩は：
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成されたか；又は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４′−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成された酸付加塩；あるいは
【００４２】
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオンで置き換わるか、あるいはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合している場合に形成される塩を含む。
【００４３】
“脱離基”は、合成有機化学において従来どおりに連想される意味を有し、即ち、求核剤により置き換わることができる原子又は基を意味し、ハロゲン、アルカンスルホニルオキシ、アレンスルホニルオキシ、エステル又はアミノ、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロスルホニルオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミノなどを含む。
【００４４】
“プロドラッグ”は、哺乳動物に投与した場合に、式（Ｉ）の活性な親薬剤を生体内で放出する化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中に存在する官能基を、生体内で開裂すると親化合物が放出されるような修飾方法で修飾することによって製造される。プロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ、スルフヒドリル又はアミノ基が、生体内で開裂されるとそれぞれ遊離ヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基を再生するであろう基と結合している式（Ｉ）の化合物を含む。プロドラッグの例は、これらに限定されないが、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセタート、ホルメート、及びベンゾエート誘導体）、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）などを含む。
【００４５】
疾患を“処置すること”又は疾患の“処置”は：
（１）疾患を予防すること、すなわち、疾患に曝されるか又は疾患傾向を有するが、疾患症状をいまだ経験又は表していない哺乳動物に疾患の臨床症状を発症させないこと、
（２）疾患を抑制すること、すなわち、疾患又は臨床症状の進行を抑止するか、又は疾患から回復させること、あるいは
（３）疾患を軽減すること、すなわち、疾患又は臨床症状の緩解を引き起こすこと、を含む。
【００４６】
“治療的有効量”は、疾患を処置するために哺乳動物に投与する場合に、疾患の処置を行うに充分である化合物の量を意味する。その“治療的有効量”は、化合物、疾患及び重症度、ならびに処置する哺乳動物の年齢、体重などに依存して変わるであろう。
【００４７】
本出願で使用される命名法は、全般的にＩＵＰＡＣ勧告に基づいている。
【００４８】
ピロリジン環は次のように番号付けされ：
【００４９】
【化５】
0003593037.tif 000003
【００５０】
また、本発明の化合物は次のように命名される：
【００５１】
Ｚが−Ｎ−であり、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｑが−ＣＨ２−であり、Ｒ１が水素であり、Ａが−ＮＨＣＯ−であり、Ｂが−（ＣＨ２）２−であり、及びＡｒ２が５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルである式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−イルメチル〕−３−〔５−（４−メトキシフェニル）−ピリミジン−２−イル〕プロピオンアミドと命名される。
【００５２】
Ｚが−Ｎ−であり、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｑが−ＣＨ２−であり、Ｒ１が水素であり、Ａが−ＮＨＣＯ−であり、Ｂが−ＣＨ２Ｓ−であり、及びＡｒ２が５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルである式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−イルメチル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミドと命名される。
【００５３】
Ｚが−Ｎ−であり、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｑが−ＣＨ２−であり、Ｒ１が水素であり、Ａが−ＮＨＣＯ−であり、Ｂが−ＣＨ２Ｏ−であり、及びＡｒ２が５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルである式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−イルメチル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）−ピリミジン−２−イルオキシ〕アセトアミドと命名される。
【００５４】
Ｚが−Ｎ−であり、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｑが−ＣＨ２−であり、Ｒ１が水素であり、Ａが−ＮＨＣＯ−であり、Ｂが−ＣＨ２Ｎ−であり、及びＡｒ２が５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルである式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−イルメチル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ〕アセトアミドと命名される。
【００５５】
Ｚが−Ｎ−であり、Ａｒ１が３，４−メチレンジオキシフェニルであり、Ｑが−ＣＨ２−であり、Ｒ１が水素であり、Ａが−ＮＨＣＯ−であり、Ｂが−ＣＨ２Ｓ−であり、及びＡｒ２が５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルである式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−〔１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピロリジン−３−イルメチル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミドと命名される。
【００５６】
Ｚが−Ｎ−であり、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｑが−ＣＨ２−であり、Ｒ１が水素であり、Ａが−ＮＨＣＯ−であり、Ｂが−ＣＨ２−であり、及びＡｒ２が４−メトキシフェニルである式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−イルメチル〕−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミドと命名される。
【００５７】
Ｚが−Ｎ−であり、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｑが−ＣＨ２−であり、Ｒ１が水素であり、Ａが−ＮＨＣＯＮＨ−であり、Ｂが結合であり、及びＡｒ２が４−メトキシフェニルである式（Ｉ）の化合物は、１−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−イルメチル〕−３−（４−メトキシフェニル）ウレアと命名される。
【００５８】
本発明の典型的化合物は以下の通りである：
Ｉ．Ｚが−Ｎ−、Ｒ１が水素及びＡが−ＮＨＣＯ−である式（Ｉ）の典型的化合物。
【００５９】
【化６】
0003593037.tif 000004
【００６０】
【表１】
0003593037.tif 000005
【００６１】
【表２】
0003593037.tif 000006
【００６２】
【表３】
0003593037.tif 000007
【００６３】
【表４】
0003593037.tif 000008
【００６４】
【表５】
0003593037.tif 000009
【００６５】
ＩＩ．Ｚが−Ｎ−、Ｒ１が水素及びＡが−ＮＨＣＯＮＨ−である式（Ｉ）の典型的化合物。
【００６６】
【化７】
0003593037.tif 000010
【００６７】
【表６】
0003593037.tif 000011
【００６８】
ＩＩＩ．Ｚが−Ｎ−、Ｒ１が水素及びＡが−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−である式（Ｉ）の典型的化合物。
【００６９】
【化８】
0003593037.tif 000012
【００７０】
【表７】
0003593037.tif 000013
【００７１】
ＩＶ．Ｚが−Ｎ−、Ｒ１が水素及びＡが−ＮＨＳＯ２−である式（Ｉ）の典型的化合物。
【００７２】
【化９】
0003593037.tif 000014
【００７３】
【表８】
0003593037.tif 000015
【００７４】
Ｖ．Ｚが−（ＮＲ５）−Ｘ−、Ｒ１が水素及びＡが−ＮＨＣＯＮＨ−である式（Ｉ）の典型的化合物。
【００７５】
【化１０】
0003593037.tif 000016
【００７６】
【表９】
0003593037.tif 000017
【００７７】
好ましい実施態様
この発明の最も広い定義は、前述の発明の第一の側面において与えられるが、式（Ｉ）の幾つかの化合物が好ましい。
【００７８】
【化１１】
0003593037.tif 000018
【００７９】
（Ｉ）化合物の一つの好ましい群は：
Ｒ１が水素であり；及び
Ａが−ＮＨＣＯ−であるものである。
【００８０】
この群の範囲において、化合物のより好ましい群は：
（ａ）Ｚが−Ｎ−であり；
Ａｒ１がナフチル又は置換フェニル環であるものである。
【００８１】
これらの好ましい、及びより好ましい群の範囲において、化合物の更に好ましい群は：
ピロリジン環のＣ−３炭素における立体化学が、（Ｓ）であり；
Ｑが、１〜３個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキレン、好ましくは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−であり；
Ｂが、−ＣＨ２−であり；
Ａｒ１が、アルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、アルキレンジオキシ、オキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキレン、アルコキシ、又はフェノキシから選択される１、２又は３個の置換基により置換されるフェニル環、好ましくはメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ又はメチレンジオキシから選択される１又は２個の置換基により置換されるフェニル環であり；ならびに
Ａｒ２が、場合によりアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ′（ここでＲ′は、アルキル又は場合により置換されるフェニルである）、ヒドロキシ、又は−ＳＯ２Ｍｅから選択される１、２又は３個の置換基により置換されるアリール環、好ましくはフェニル環、好ましくはメチル、メチルチオ、ヒドロキシ、メトキシ、アセチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ′（ここでＲ′は、メチルであるか、又は場合によりメチル、メトキシ、フルオロもしくはクロロから選択される１、２又は３個の置換基により置換されるフェニル環である）から選択される１、２又は３個の置換基により置換されるフェニル環、
であるものである。
【００８２】
これらの好ましい、及び更に好ましい群の範囲において、化合物の特に好ましい群は：
Ａｒ１が、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、２−ナフチル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、最も好ましくは２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル又は３，４−メチレンジオキシフェニルであり；及び
Ａｒ２が、フェニル、３−（２，５−ジフルオロ−４−クロロフェニルカルボニル−アミノ）フェニル、４−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニルカルボニルアミノ）フェニル、３−（２，４−ジメトキシフェニルカルボニルアミノ）フェニル、３−（フェニルカルボニルアミノ）フェニル、３−アセチルアミノフェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル又は４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、最も好ましくは３−（２，５−ジフルオロ−４−クロロフェニルカルボニル−アミノ）フェニル、３−アセチルアミノフェニル、３−（２，４−ジメトキシフェニルカルボニルアミノ）フェニル又は３−（フェニルカルボニルアミノ）フェニル
であるものである。
【００８３】
（ｂ）群（Ｉ）の化合物の第２のより好ましい群は：
Ｚが−Ｎ−であり；及び
Ｂがアルキレン鎖、好ましくは−（ＣＨ２）２−であるものである。
【００８４】
このより好ましい群の範囲において、化合物の更により好ましい群は：
ピロリジン環のＣ−３炭素における立体化学が、（Ｓ）であり；
Ｑが、１〜３個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキレン、好ましくは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−であり；
Ａｒ１が、ナフチル又は置換フェニル環であるものである。
【００８５】
これらのより好ましい、及び更により好ましい群の範囲において、化合物の特に好ましい群は：
Ａｒ１が、アルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、アルキレンジオキシ、オキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキレン、アルコキシ、又はフェニルから選択される１、２又は３個の置換基により置換されるフェニル環、好ましくはメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ又はメチレンジオキシから選択される１又は２個の置換基により置換されるフェニル環；より好ましくは３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、２−ナフチル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、最も好ましくは２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル又は３，４−メチレンジオキシフェニルであるものである。
【００８６】
上述の好ましい、より好ましい、及び特に好ましい群の範囲において、化合物の更により好ましい群は：
（ｉ）Ａｒ２が、場合によりアルキル又は場合によりアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、アルケニル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、もしくはベンゾフラン−２−イルから選択される１、２又は３個の置換基により置換されるフェニル環により置換されるピリミジン−２−イル環、好ましくは場合により、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、フルオロ、ビニル、ジメチルアミノから選択される１、２又は３個の置換基により置換されるフェニル環により置換されるピリミジン−２−イル環、最も好ましくはピリミジン−２−イル、５−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−２−イル、５−フェニルピリミジン−２−イル、５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）ピリミジン−２−イル、５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（４−メチルチオフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（４−ビニルフェニル）ピリミジン−２−イル、又は５−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イルであるものである。
【００８７】
化合物の、別の特に好ましい群は：
（ｉｉ）Ａｒ２が、場合によりアルキル、または場合によりアルキル、ハロ、もしくは−ＳＯ２Ｒ（ここでＲは、アルキル、アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノである）から選択される基により置換されるフェニルから選択される１又は２個の置換基により置換されるピラゾリル環、好ましくは場合によりメチル、又はメチル、２−プロピル、フルオロ、クロロ、メトキシもしくは−ＳＯ２ＮＨ２から選択される基により置換されるフェニルから選択される１又は２個の置換基により置換されるピラゾール−４−イル、より好ましくは、１−（４−メチルフェニル）ピラゾール−４−イル、１−〔４−（２−プロピル）フェニル〕ピラゾール−４−イル、１−（４−アミノスルホニルフェニル）ピラゾール−４−イル又は１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−イルであるものである。
【００８８】
（ｉｉｉ）化合物の第三の特に好ましい群は：
Ａｒ２が、
ピリジル、好ましくは４−ピリジル；
キノキサリン、好ましくはキノキサリン−２−イル；又は
９Ｈ−１，３，４，９−テトラアザフルオレン、好ましくは９Ｈ−１，３，４，９−テトラアザ−フルオル−２−エンであるものである。
【００８９】
（ｃ）群（Ｉ）の範囲において、化合物の第三のより好ましい群は：
Ｚが−Ｎ−であり；及び
Ｂが−ＣＨ２Ｓ−であるものである。
【００９０】
これらの好ましい、及びより好ましい群の範囲において、更により好ましい化合物の群は：
ピロリジン環のＣ−３炭素における立体化学が、（Ｓ）であり；
Ｑが、１〜３個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキレン、好ましくは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−であり；
Ａｒ１が、ナフチル又は置換フェニル環であるものである。
【００９１】
これらの好ましい、及びより好ましい群の範囲において、特に好ましい化合物の群は：
Ａｒ１が、アルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、アルキレンジオキシ、オキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキレン、アルコキシ、又はフェニルから選択される１、２又は３個の置換基により置換されるフェニル環、好ましくはメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ又はメチレンジオキシから選択される１又は２個の置換基により置換されるフェニル環；より好ましくは３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、２−ナフチル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、最も好ましくは２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル又は３，４−メチレンジオキシフェニルであるものである。
【００９２】
上述の好ましい、より好ましい、及び特に好ましい群の範囲において、化合物の更により好ましい群は：
（ｉ）Ａｒ２が、場合によりアルキル又は場合によりアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、アルケニル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、もしくはベンゾフラン−２−イルから選択される１、２又は３個の置換基により置換されるフェニル環により置換されるピリミジン−２−イル環、好ましくは場合により、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、フルオロ、ビニル、ジメチルアミノから選択される１、２又は３個の置換基により置換されるフェニル環により置換されるピリミジン−２−イル環、最も好ましくはピリミジン−２−イル、５−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−２−イル、５−フェニルピリミジン−２−イル、５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）ピリミジン−２−イル、５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（４−メチルチオフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（４−ビニルフェニル）ピリミジン−２−イル、又は５−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イルであるものである。
【００９３】
化合物の、別の特に好ましい群は：
（ｉｉ）Ａｒ２が、場合によりアルキル、または場合によりアルキル、ハロ、もしくは−ＳＯ２Ｒ（ここでＲは、アルキル、アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノである）から選択される基により置換されるフェニルから選択される１又は２個の置換基により置換されるピラゾリル環、好ましくは場合によりメチル、又は場合によりメチル、２−プロピル、フルオロ、クロロ、メトキシもしくは−ＳＯ２ＮＨ２から選択される基により置換されるフェニルから選択される１又は２個の置換基により置換されるピラゾール−４−イル、より好ましくは、１−（４−メチルフェニル）ピラゾール−４−イル、１−（４−メトキシフェニル）ピラゾール−４−イル、１−〔４−（２−プロピル）フェニル〕ピラゾール−４−イル、１−（４−アミノスルホニルフェニル）ピラゾール−４−イル又は１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−イルであるものである。
【００９４】
（ｉｉｉ）化合物の第三の特に好ましい群は：
Ａｒ２が、
ピリジル、好ましくは４−ピリジル；
キノキサリン、好ましくはキノキサリン−２−イル；又は
９Ｈ−１，３，４，９−テトラアザフルオレン、好ましくは９Ｈ−１，３，４，９−テトラアザ−フルオル−２−エンであるものである。
【００９５】
（ｄ）群（Ｉ）の範囲において、化合物の第三のより好ましい群は：
Ｚが−Ｎ−であり；及び
Ｂが−ＣＨ２Ｏ−であるものである。
【００９６】
これらの好ましい、及びより好ましい群の範囲において、更により好ましい化合物の群は：
ピロリジン環のＣ−３炭素における立体化学が、（Ｓ）であり；
Ｑが、１〜３個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキレン、好ましくは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−であり；
Ａｒ１が、ナフチル又は置換フェニル環であるものである。
【００９７】
これらの好ましい、及びより好ましい群の範囲において、特に好ましい化合物の群は：
Ａｒ１が、アルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、アルキレンジオキシ、オキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキレン、アルコキシ、又はフェニルから選択される１、２又は３個の置換基により置換されるフェニル環、好ましくはメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ又はメチレンジオキシから選択される１又は２個の置換基により置換されるフェニル環；より好ましくは３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、２−ナフチル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、最も好ましくは２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル又は３，４−メチレンジオキシフェニルであるものである。
【００９８】
上述の好ましい、より好ましい、及び特に好ましい群の範囲において、化合物の更により好ましい群は：
（ｉ）Ａｒ２が、場合によりアルキル又は場合によりアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、アルケニル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、もしくはベンゾフラン−２−イルから選択される１、２又は３個の置換基により置換されるフェニル環により置換されるピリミジン−２−イル環、好ましくは場合により、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、フルオロ、ビニル、ジメチルアミノから選択される１、２又は３個の置換基により置換されるフェニル環により置換されるピリミジン−２−イル環、最も好ましくはピリミジン−２−イル、５−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−２−イル、５−フェニルピリミジン−２−イル、５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）ピリミジン−２−イル、５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（４−メチルチオフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（４−ビニルフェニル）ピリミジン−２−イル、又は５−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イルであるものである。
【００９９】
化合物の、別の特に好ましい群は：
（ｉｉ）Ａｒ２が、場合によりアルキル、または場合によりアルキル、ハロ、もしくは−ＳＯ２Ｒ（ここでＲは、アルキル、アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノである）から選択される基により置換されるフェニルから選択される１又は２個の置換基により置換されるピラゾリル環、好ましくは場合によりメチル、又は場合によりメチル、２−プロピル、フルオロ、クロロ、メトキシもしくは−ＳＯ２ＮＨ２から選択される基により置換されるフェニルから選択される１又は２個の置換基により置換されるピラゾール−４−イル、より好ましくは、１−（４−メチルフェニル）ピラゾール−４−イル、１−（４−メトキシフェニル）ピラゾール−４−イル、１−〔４−（２−プロピル）フェニル〕ピラゾール−４−イル、１−（４−アミノスルホニルフェニル）ピラゾール−４−イル又は１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−イルであるものである。
【０１００】
（ｉｉｉ）化合物の第三の特に好ましい群は：
Ａｒ２が、
ピリジル、好ましくは４−ピリジル；
キノキサリン、好ましくはキノキサリン−２−イル；又は
９Ｈ−１，３，４，９−テトラアザフルオレン、好ましくは９Ｈ−１，３，４，９−テトラアザ−フルオル−２−エンであるものである。
【０１０１】
（ｅ）群（Ｉ）の範囲において、化合物の第五のより好ましい群は：
Ｚが−Ｎ−であり；及び
Ｂが−ＣＨ２Ｎ−であるものである。
【０１０２】
（ＩＩ）化合物の一つの好ましい群は：
Ｚが−Ｎ―であり；
Ｒ１が水素であり；及び
Ａが−ＮＨＣＯＮＨ−であるものである。
【０１０３】
この好ましい群（ＩＩ）の範囲において、化合物のより好ましい群は：
Ｂが結合であるものである。
【０１０４】
これらの好ましい、及びより好ましい群の範囲において、化合物の特に好ましい群は：
ピロリジン環のＣ−３炭素における立体化学が、（Ｓ）であり；
Ｑが、１〜３個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキレン、好ましくは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−であり；
Ａｒ１が、場合によりアルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、アルキレンジオキシ、オキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキレン、アルコキシ、又はフェノキシから選択される１、２又は３個の置換基により；好ましくはメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ又はメチレンジオキシから選択される１又は２個の置換基により置換されるナフチル又はフェニル環であり；より好ましくは３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、２−ナフチル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、最も好ましくは２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル又は３，４−メチレンジオキシフェニルであり；ならびに
Ａｒ２が、アリール環、好ましくは場合によりアルキルまたはアルコキシから選択される１、２又は３個の置換基により置換されるフェニル環、好ましくは場合によりメチル又はメトキシから選択される１又は２個の置換基により置換されるフェニル環；より好ましくはフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル又は４−メトキシフェニルであるものである。
【０１０５】
本発明の更に好ましい実施態様は：
（Ｚ）  Ｚが−Ｎ−であり；Ｒ１が水素であり及びＡが−ＮＨＣ（Ｏ）−である本発明の第一の側面において定義される式（Ｉ）の化合物。
【０１０６】
（１）Ａｒ１が、アルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルコキシもしくはフェノキシから選択される１、２又は３個の置換基により置換されるナフチル又はフェニル環である（Ｚ）の化合物。
【０１０７】
（２）Ｑ及びＢが、−ＣＨ２−である（１）の化合物。
【０１０８】
（３）Ａｒ２が、アリール環である（２）の化合物。
【０１０９】
（４）Ａｒ１が、メチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はメチレンジオキシから選択される１、２又は３個の置換基により置換されるフェニル環であり；及びＡｒ２が、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ′（ここでＲ′はアルキル又は場合により置換されるフェニルである）、ヒドロキシ、又は−ＳＯ２Ｍｅから選択される１、２又は３個の置換基により置換されるフェニル環
である（３）の化合物。
【０１１０】
（５）Ａｒ１が、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、又は３，４−メチレンジオキシフェニルである（４）の化合物。
【０１１１】
（６）Ａｒ２が、場合によりメチル、メチルチオ、ヒドロキシ、メトキシ、アセチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ′（ここでＲ′は、メチルであるか、又は場合によりメチル、メトキシ、フルオロもしくはクロロから選択される１、２又は３個の置換基により置換されるフェニル環である）から選択される１、２又は３個の置換基により置換されるフェニル環である（５）の化合物。
【０１１２】
（７）Ａｒ２が、フェニル、３−（２，５−ジフルオロ−４−クロロフェニルカルボニルアミノ）フェニル、４−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニルカルボニルアミノ）フェニル、３−（２，４−ジメトキシフェニルカルボニルアミノ）フェニル、３−（フェニルカルボニルアミノ）フェニル、３−アセチルアミノフェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル又は４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルである（６）の化合物。
【０１１３】
（８）Ａｒ１が２，３−ジクロロフェニルであり；及び
Ａｒ２が３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルである；
即ち、Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（Ｓ）−イルメチル〕−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドである、（７）の化合物。
【０１１４】
（９）Ａｒ１が２，３−ジクロロフェニルであり；及び
Ａｒ２が３−アセチルアミノフェニルである；
即ち、Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（Ｓ）−イルメチル〕−２−（３−アセチルアミノフェニル）アセトアミドである、（８）の化合物。
【０１１５】
（１０）Ｑが−ＣＨ２−であり、及びＢが−（ＣＨ２）２−である（１）の化合物。
【０１１６】
（１１）Ａｒ２がヘテロアリール環である（１０）の化合物。
【０１１７】
（１２）Ａｒ１が、メチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はメチレンジオキシから選択される１、２又は３個の置換基により置換されるフェニル環である（１１）の化合物。
【０１１８】
（１３）Ａｒ１が、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、又は３，４−メチレンジオキシフェニルである（１２）の化合物。
【０１１９】
（１４）Ａｒ２が、場合によりメチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、フルオロ、ビニル又はジメチルアミノから選択される１、２又は３個の置換基により置換されるフェニル環により、場合により５位において置換されるピリミジン−２−イル環である（１３）の化合物。
【０１２０】
（１５）Ａｒ２が、ピリミジン−２−イル、５−フェニルピリミジン−２−イル、５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（４−メチルチオフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（４−ジメチルアミノフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル、又は５−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イルである（１４）の化合物。
【０１２１】
（１６）Ａｒ１が２，３−ジクロロフェニルであり；及び
Ａｒ２が５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルである；
即ち、Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−イルメチル〕−３−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロピオンアミドである、（１５）の化合物。
【０１２２】
（１７）Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニルであり；及び
Ａｒ２が５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルである；
即ち、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−イルメチル〕−３−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロピオンアミドである、（１５）の化合物。
【０１２３】
（１８）Ｑが−ＣＨ２−であり、及びＢが−ＣＨ２Ｓ−である（１）の化合物。
【０１２４】
（１９）Ａｒ２がヘテロアリール環である（１８）の化合物。
【０１２５】
（２０）Ａｒ１が、場合によりメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はメチレンジオキシから選択される１、２又は３個の置換基により置換されるフェニル環である（１９）の化合物。
【０１２６】
（２１）Ａｒ１が、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、又は３，４−メチレンジオキシフェニルである（２０）の化合物。
【０１２７】
（２２）Ａｒ２が、場合によりメチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、フルオロ、ビニル又はジメチルアミノから選択される１、２又は３個の置換基により置換されるフェニル環により、場合により５位において置換されるピリミジン−２−イル環である（２１）の化合物。
【０１２８】
（２３）Ａｒ２が、ピリミジン−２−イル、５−フェニルピリミジン−２−イル、５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（４−メチルチオフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（４−ジメチルアミノフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル、又は５−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イルである（２２）の化合物。
【０１２９】
（２４）Ａｒ１が２，３−ジクロロフェニルであり；及び
Ａｒ２が５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルである；
即ち、Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−イルメチル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミドである、（２３）の化合物。
【０１３０】
（２５）Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニルであり；及び
Ａｒ２が５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルである；
即ち、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−イルメチル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミドである、（２４）の化合物。
【０１３１】
（２６）Ａｒ１が３，４−メチレンジオキシフェニルであり；及び
Ａｒ２が５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルである；
即ち、Ｎ−〔１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピロリジン−３−イルメチル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミドである、（２４）の化合物。
【０１３２】
（２７）Ｑが−ＣＨ２−であり、及びＢが−ＣＨ２Ｏである（１）の化合物。
【０１３３】
（２８）Ａｒ２がヘテロアリール環である（２７）の化合物。
【０１３４】
（２９）Ａｒ１が、場合によりメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はメチレンジオキシから選択される１、２又は３個の置換基により置換されるフェニル環である（２８）の化合物。
【０１３５】
（３０）Ａｒ１が、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、又は３，４−メチレンジオキシフェニルである（２９）の化合物。
【０１３６】
（３１）Ａｒ２が、場合によりメチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、フルオロ、ビニル又はジメチルアミノから選択される１、２又は３個の置換基により置換されるフェニル環により、場合により５位において置換されるピリミジン−２−イル環である（３０）の化合物。
【０１３７】
（３２）Ａｒ２が、ピリミジン−２−イル、５−フェニルピリミジン−２−イル、５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（４−メチルチオフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（４−ジメチルアミノフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル、又は５−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イルである（３１）の化合物。
【０１３８】
（３３）Ａｒ１が２，３−ジクロロフェニルであり；及び
Ａｒ２が５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルである；
即ち、Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−イルメチル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルオキシ〕アセトアミドである、（３２）の化合物。
【０１３９】
（３４）Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニルであり；及び
Ａｒ２が５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルである；
即ち、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−イルメチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルオキシ〕アセトアミドである、（３２）の化合物。
【０１４０】
（３５）Ａｒ１が２，３−ジクロロフェニルであり；及び
Ａｒ２が５−（４−メチルチオフェニル）ピリミジン−２−イルである；
即ち、Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−イルメチル〕−２−〔５−（４−メチルチオフェニル）ピリミジン−２−イルオキシ〕アセトアミドである、（３２）の化合物。
【０１４１】
（３６）Ｒ１が水素であり、Ａが−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である（Ｚ）の化合物。
【０１４２】
（３７）Ａｒ１が、場合によりアルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルコキシもしくはフェノキシから選択される１、２又は３個の置換基により置換されるナフチル又はフェニル環である（３６）の化合物。
【０１４３】
（３８）Ｑが−ＣＨ２−であり、Ｂが結合又は−ＣＨ２−である（３７）の化合物。
【０１４４】
（３９）Ａｒ２が、アリール環である（３８）の化合物。
【０１４５】
（４０）Ａｒ１が、場合によりメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はメチレンジオキシから選択される１、２又は３個の置換基により置換されるフェニル環であり；及び
Ａｒ２が、場合によりアルキル又はアルコキシから選択される１又は２個の置換基により置換されるフェニル環である（３９）の化合物。
【０１４６】
（４１）Ａｒ１が、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、又は３，４−メチレンジオキシフェニルである（４０）の化合物。
【０１４７】
（４２）Ａｒ２が、場合によりメチル又はメトキシから選択される１又は２個の置換基により置換されるフェニル環である（４１）の化合物。
【０１４８】
（４３）Ａｒ２が、フェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル又は４−メトキシフェニルである（４２）の化合物。
【０１４９】
本発明の特に好ましい化合物は：
Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド
Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−３−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロピオンアミド
Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−３−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロピオンアミド塩酸塩
Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド
Ｎ−〔１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド塩酸塩
Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−３−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロピオンアミド
Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド塩酸塩
Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルオキシ〕アセトアミド
Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−〔５−（４−ビフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロピオンアミド
Ｎ−１−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチル−３−（ＲＳ）−｛〔２−（５−フェニルピリミジン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕メチル｝ピロリジニウムヨウ化物
Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−３−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロピオンアミド
Ｎ−〔１−（３−クロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−３−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロピオンアミド
Ｎ−〔１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−〔５−フェニルピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド
Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルオキシ〕アセトアミド
Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−〔５−（４−メチルチオフェニル）ピリミジン−２−イルオキシ〕アセトアミド
Ｎ−〔１−（３−クロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド
Ｎ−〔１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド
Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−〔５−フェニルピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド
Ｎ−〔１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−３−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロピオンアミド塩酸塩
Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルオキシ〕アセトアミド
Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−３−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロピオンアミド塩酸塩
Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（Ｓ）−イルメチル〕−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−イルメチル〕−２−（３−アセチルアミノフェニル）アセトアミド
である。
【０１５０】
本発明の化合物は、当業者に既知の多くの方法において調製されうる。好ましい方法は、限定されるものではないが、以下に記述される一般的合成手法を含む。
【０１５１】
これら化合物を製造する際に使用する出発物質及び試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ， ＵＳＡ）， Ｂａｃｈｅｍ （Ｔｏｒｒａｎｃｅ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ， ＵＳＡ）， Ｅｍｋａ−Ｃｈｅｍｉｅ又はＳｉｇｍａ （Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ， ＵＳＡ）， Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ （Ｄｉｓｔ： Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｐ． Ｏ． Ｂｏｘ ６４９６， Ｃｏｌｕｍｂｉａ， ＳＣ ９２９６０）， Ｂｉｏｎｅｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｔｄ．， （Ｃｏｒｎｗａｌｌ ＰＬ３２ ９ＱＺ， ＵＫ）， Ｍｅｎａｉ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｌｔｄ．， （Ｇｗｙｎｅｄｄ， Ｎ． Ｗａｌｅｓ， ＵＫ）， Ｂｕｔｔ Ｐａｒｋ Ｌｔｄ．， （Ｄｉｓｔ． Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ， Ｍｏｕｎｔｌｕｃｏｎ Ｃｅｄｅｘ， Ｆｒａｎｃｅ） のような製造業者から商業的に入手可能であり、あるいはＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１７ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）； Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９８９）， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４０， （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）， Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９２）及びＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．， １９８９） のような文献に記載された方法にしたがって、当業者に既知の方法でも製造される。これらのスキームは、それによって本発明化合物を合成できるいくつかの方法を例示するためだけのものであり、これらのスキームには各種の変更を加えることができ、このような変更は、本開示を参考にして当業者が着想することができよう。
【０１５２】
反応の出発物質及び中間体は、所望により、限定されるものではないが、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む、慣用技術を使用して単離及び精製することができる。そのような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む、慣用の手段を使用して特徴づけられる。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物の合成
一般的に、Ｚが−Ｎ−であり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｑ、Ａｒ１及びＡｒ２が本発明の第一の側面において定義されたものである式（Ｉ）の化合物は、下記図１に示されるように３−アミノメチルピロリジン（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）又は３−ヒドロキシメチルピロリジン（Ｉｃ）から調製される。Ｚが−Ｎ−である式（Ｉ）の化合物は、所望によりＲが本発明の第一の側面において定義され、Ｘが脱離基であるアルキル化剤ＲＸを用いるアルキル化により、−Ｎ＋Ｒ−Ｘ−である式（Ｉ）の対応する化合物に変換されうる。
【０１５４】
【化１２】
0003593037.tif 000019
【０１５５】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物の合成、ならびにそれらの式（Ｉ）の化合物への変換は、スキームＡ−ＤならびにＥ−Ｋにそれぞれ詳細に記述される。
【０１５６】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物の合成
式（Ｉａ）の化合物の合成
スキームＡ
Ｒ１が水素である式（Ｉａ）の化合物は、以下のスキームＡに示されるようにして調製される。
【０１５７】
【化１３】
0003593037.tif 000020
【０１５８】
商業的に入手可能な式１のジメチルイタコネートのアンモニアを用いた処理は、４−アミノカルボニル−２−ピロリジノン２を与える。適当な還元剤（水素化リチウムアルミニウム、ジボレーン等）を用いた、テトラヒドロフラン等の非プロトン性有機溶媒中での還元は、３−アミノメチルピロリジン３を与える。ベンジルイミン等、第一アミノ基の保護、及び引き続くジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートによる塩基（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン等）の存在下での処理は、３−〔（ベンジリデンアミノメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジンを与え、これは穏和な酸性仕上げにより所望の式（Ｉａ）の３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジンを与える。次いで、化合物（Ｉａ）は、下記のスキームＥ−Ｋに記述されるように式（Ｉ）の化合物に変換される。
【０１５９】
スキームＢ
Ｒ１が水素である式（Ｉｂ）の化合物は、以下のスキームＢに示されるようにして調製される。
【０１６０】
【化１４】
0003593037.tif 000021
【０１６１】
１−ベンジル−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル４のアンモニアを用いた処理は、３−アミノカルボニル−１−ベンジル−２−ピロリジノン５を与える。適当な還元剤（水素化リチウムアルミニウム、ジボレーン等）を用いた、テトラヒドロフラン等の非プロトン性有機溶媒中での５の還元は、３−アミノメチル−１−ベンジルピロリジン６を与える。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等、第一アミノ基の保護、及び引き続く標準的水素添加反応条件下での脱ベンジル化は、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ピロリジン８を与える。次いで、化合物８は、Ｙがアルデヒド（−ＣＨＯ）又はケト（−Ｃ（Ｏ）Ｒ、ここでＲはアルキルである）基である式Ａｒ１−Ｑ−Ｙの化合物と反応させ、引き続きＢｏｃ基を除去することにより、式（Ｉｂ）の化合物に変換される。８のＡｒ１−Ｑ−Ｙとの反応は、還元的アミン化反応条件、即ち適当な還元剤（例えばナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等）及び有機酸（例えば、氷酢酸、トリフルオロ酢酸等）の存在下、周囲温度において行われる。反応のための適当な溶媒は、ハロゲン化炭化水素（例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等）である。
【０１６２】
一般的に、式Ａｒ１−Ｑ−Ｙの化合物は商業的に入手可能である。例えば、ベンズアルデヒド、アセトフェノン、３，５−ジクロロベンズアルデヒド、２−フェニルプロピオンアルデヒド等は商業的に入手可能である。化合物（Ｉｂ）は、次いで下記のスキームＥ−Ｋに記述されるように式（Ｉ）の化合物に変換される。
【０１６３】
スキームＣ
別法として、Ｒ１が水素である式（Ｉｂ）の化合物は、以下のスキームＣに示されるようにして調製される。
【０１６４】
【化１５】
0003593037.tif 000022
【０１６５】
商業的に入手可能な式１のジメチルイタコネートの、式９のアミン（ここにおいてＡｒ１は、発明の要約において定義されるものである）を用いた処理は、式１０の化合物を与え、これは上述のように式（Ｉｂ）の化合物に変換される。ベンジルアミン、３，４−ジクロロベンジルアミン、フェニルアミン等の式９の化合物は、商業的に入手可能である。
【０１６６】
式（Ｉｃ）の化合物の合成
スキームＤ
Ｒ１が水素である式（Ｉｃ）の化合物は、以下のスキームＤに示されるようにして調製される。
【０１６７】
【化１６】
0003593037.tif 000023
【０１６８】
１−ベンゾイル−５−オキソピロリジン−５−カルボン酸メチルエステル１１の適当な還元剤（水素化リチウムアルミニウム、ボレーン等）を用いる還元は、Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシメチルピロリジン１２を与える。ベンジル基の触媒的水素添加反応条件下での除去、及び引き続く３−ヒドロキシメチルピロール１３のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートとの塩基（例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等）の存在下での反応は、式（Ｉｃ）のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシメチルピロリジンを与える。次いで化合物（Ｉｃ）は、下記に示されるようにして式（Ｉ）の化合物に変換される。
【０１６９】
式（Ｉａ−ｃ）の化合物からの式（Ｉ）の化合物の合成
Ｚが−Ｎ−であり、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＥ−Ｋに記述されるようにして式（Ｉａ−ｃ）の化合物から調製される。
【０１７０】
スキームＥ
Ａが−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＥに示されるようにして式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物から調製される。
【０１７１】
【化１７】
0003593037.tif 000024
【０１７２】
式（Ｉａ）の化合物の、Ｂが発明の要約に定義されるものであり、Ｘがハロ（特にはＣｌ又はＢｒ）等のアシル化条件下での脱離基又はヒドロキシである式１４の化合物との反応は、式１６の化合物を与える。１６の調製に採用される反応条件は、Ｘ基の性質に依存する。Ｘがヒドロキシル基である場合には、該反応は、適当なカップリング試薬（例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド等）の存在下で行われる。Ｘがハライドの場合には、該反応は、非親核性有機塩基（例えばトリエチルアミン又はピリジン、好ましくはピリジン）の存在下で行われる。適当な有機溶媒は、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン等である。
【０１７３】
別法として、１６は、（Ｉａ）を酸無水物と共に加熱して調製されうる。該反応について適当な溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン等である。４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ酪酸、４−（アセチルフェノキシ）酢酸、Ｎ−フェニルスルホニルグリシン、２−（６−メトキシナフト−２−イル）−２−メチル酢酸、３−ベンゼンスルホニル−プロピオン酸、４−（チオフェン−２−イルピラゾール−１−イル）酢酸、２−（１−アセチルナフト−２−イルオキシ）−２−メチル酢酸、２−（４−メチル〔１，２，３〕チアジアゾール−５−イルスルファニル）酢酸、２−（キノキサリン−２−イルスルファニル）酢酸等の式１４の化合物は、商業的に入手可能である。
【０１７４】
ジクロロメタン中でのエン酸又はトリフルオロ酢酸等の水性酸又は無水酸を用いた１６の処理は、式１７の化合物を与え、これは次いでこの技術において周知の手法により式（Ｉ）の化合物に変換される。このような幾つかの手法は、以下に記述される：
【０１７５】
式（Ｉ）の化合物は次のように調製され得る：
（ｉ）式１７の化合物を、Ｙがアルデヒド（−ＣＨＯ）又はケト（Ｒがアルキルである−Ｃ（Ｏ）Ｒ）基である式１８の化合物と、前述したように反応させるか；又は
（ｉｉ）式１７の化合物を、Ｙがハロ（例えば、クロロ、ブロモ又はヨード）又はスルホニルオキシ（例えば、メチルスルホニルオキシ、又はメチルフェニルスルホニルオキシ又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ）等のアルキル化条件下での脱離基である式１８の反応させる。該反応は、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン等の塩基の存在下にて行われる。適当な溶媒は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性有機溶媒である。
【０１７６】
一般的に、Ｙがアルデヒド又はケトン基である式１８の化合物は、商業的に入手可能である。例えば、ベンズアルデヒド、アセトフェノン、３，５−ジクロロベンズアルデヒド、２−フェニルプロピオンアルデヒド等は商業的に入手可能である。ベンジルブロマイド、３，４−ジクロロベンジルブロマイド等のアラルキルハライドもまた商業的に入手可能である。他のものは、フェニル酢酸、フェニルプロパノール、ベンジルオキシエタノール、３，５−ジクロロベンズアルデヒド、２−フェニルプロピオンアルデヒド等の適当な出発物質から、アルデヒド、ケトン、又はカルボキシル基をアルコールに還元し、引き続き適当なハロゲン化試薬（例えば、チオニルクロライド、チオニルブロマイド、トリフェニルホスフィンの存在下での四塩化炭素等）又はスルホニル化試薬（例えば、メチルスルホニルクロライド、パラ−トルエンスルホニルクロライド及びトリフリックアンヒドリド（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ））を用いて、それぞれ処理することにより調製され得る。適当なアルデヒド、ケトン又はカルボキシ還元剤は、水素化リチウムアルミニウム、ボレーン等を含む。
【０１７７】
別法として、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物を式１４又は１５の化合物と、前述した反応条件を用いて反応させることにより直接に調製されうる。
【０１７８】
スキームＦ
Ｚが−Ｎ−であり、Ｒ１が水素であり、及びＡが−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−又は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３）−である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＦに示されるようにして調製される。
【０１７９】
【化１８】
0003593037.tif 000025
【０１８０】
Ａが尿素／チオ尿素である式（Ｉ）の化合物は、最初に式１９の化合物を次の何れかにより調製することにより、式（Ｉａ）の化合物から調製されうる：
（ｉ）式（Ｉａ）の化合物を、カルボニルジイミダゾール／チオカルボニルジイミダゾール等の活性化試薬と反応させ、続いてイミダゾール基を第１又は第２アミンにより親核性置換することによる。該反応は周囲温度にて起こる。適当な溶媒は極性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）を含む；
（ｉｉ）式（Ｉａ）の化合物を、カルバモイル／チオカルバモイルハライドと反応させることによる。該反応は、非親核性有機塩基の存在下にて行われる。該反応のための適当な溶媒は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン又はピリジンである；あるいは
（ｉｉｉ）式（Ｉａ）の化合物を、非プロトン性有機溶媒（例えば、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等）中において、イソシアネート／イソチオシアネートと反応させることによる。
【０１８１】
次いで、化合物１９は、上記スキームＥに記述したようにして式（Ｉ）の化合物に変換される。
【０１８２】
化合物（Ｉ）は、上記工程（ｉ）−（ｉｉｉ）を行うことにより式（ＩＩｂ）の化合物から直接に調製されうる。
【０１８３】
スキームＧ
Ｚが−Ｎ−であり、Ｒ１が水素であり、及びＡが−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２であり、Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＧに示されるようにして調製される。
【０１８４】
【化１９】
0003593037.tif 000026
【０１８５】
Ａがスルホンアミド基である式（Ｉ）の化合物は、上述のスキームＤの方法（ｉｉ）に記述した反応条件を用いて式（Ｉａ）の化合物をスルホニルハライドと反応させて、式２０の化合物を得、これを次いで上記スキームＥに記述したようにして式（Ｉ）の化合物に変換することにより調製され得る。
【０１８６】
スルホニルハライドは、商業的に入手可能であるか、あるいは（１）Ｌａｎｇｅｒ， Ｒ． Ｆ．； Ｃａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． ６１， １５８３−１５９２， （１９８３）； （２） Ａｖｅｔａ， Ｒ．； ｅｔ ａｌ．，； Ｇａｚｅｔｔａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ｉｔａｌｉａｎａ， １１６， ６４９−６５２， （１９８６）； （３） Ｋｉｎｇ， Ｊ．Ｆ． ａｎｄ Ｈｉｌｌｈｏｕｓｅ， Ｊ． Ｈ．； Ｃａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． ５４， ４９８， （１９７６）； 及び （４） Ｓｚｙｍｏｎｉｆｋａ， Ｍ． Ｊ． ａｎｄ Ｈｅｃｋ， Ｊ． Ｖ．； Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．； ３０， ２８６９−２８７２， （１９８９） に記述される方法により調製されてもよい。
【０１８７】
スキームＨ
Ｚが−Ｎ−であり、Ｒ１が水素であり、及びＡが−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）−であり、ここでＲ２が水素である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＨに示されるようにして調製される。
【０１８８】
【化２０】
0003593037.tif 000027
【０１８９】
Ａがスルファミド基である式（Ｉ）の化合物は、上述のスキームＥの方法（ｉｉ）に記述した反応条件を用いて式（Ｉａ）の化合物をスルファモイルハライドと反応させて、式２１の化合物を得、これを次いで上記スキームＣに記述したようにして式（Ｉ）の化合物に変換することにより調製され得る。
【０１９０】
スルファモイルハライドは、商業的に入手可能であるか、あるいはＧｒａｆ， Ｒ．； Ｇｅｒｍａｎ Ｐａｔｅｎｔ， ９３１２２５ （１９５２） 及びＣａｔｔ， Ｊ．Ｄ． ａｎｄ Ｍａｔｌｅｒ， Ｗ． Ｌ．； Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ３９， ５６６−５６８， （１９７４） に記述される方法により調製されてもよい。
【０１９１】
スキームＩ
Ｚが−Ｎ−であり、Ｒ１が水素であり、及びＡが−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここでＲ２が水素である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＩに示されるようにして調製される。
【０１９２】
【化２１】
0003593037.tif 000028
【０１９３】
Ａがカルバメート基である式（Ｉ）の化合物は、最初にカルボニルジイミダゾール等の活性化試薬と反応させ、引き続きイミダゾール基の式２２のアルコールを用いる親核性置換により、式（Ｉａ）の化合物を式２３の化合物に変換することにより調製され得る。該反応は周囲温度にて起こる。適当な溶媒は、極性有機溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等）を含む。式２４の化合物は、次いで上記スキームＥの記述されるようにして式（Ｉ）の化合物に変換される。
【０１９４】
ベンジルアルコール、３−ベンジルプロパノール等の式２２のアルコールは、商業的に入手可能である。
【０１９５】
スキームＪ
Ｚが−Ｎ−であり、Ｒ１が水素であり、及びＡが−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＪに示されるようにして調製される。
【０１９６】
【化２２】
0003593037.tif 000029
【０１９７】
Ａが逆カルバメート基である場合の式（Ｉ）の化合物は、最初にカルボニルジイミダゾール等の活性化試薬と反応させ、引き続きイミダゾール基の式２４のアミンを用いる親核性置換により、式（Ｉｃ）の化合物を式２５の化合物に変換することにより調製され得る。該反応は周囲温度にて起こる。適当な溶媒は、極性有機溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等）を含む。式２５の化合物は、次いで上記スキームＥの記述されるようにして式（Ｉ）の化合物に変換される。
【０１９８】
上記の手法が、式（Ｉｂ）の化合物から直接に式（Ｉ）の化合物を調製するために使用されうることは、当業者には認識されるであろう。
【０１９９】
Ｚが−Ｎ−である式（Ｉ）の化合物のＺが−Ｎ＋Ｒ−Ｘ−である
対応する式（Ｉ）の化合物の合成
スキームＫ
Ｚが−Ｎ＋Ｒ−である式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物から以下のスキームＫに示されるようにして調製され得る。
【０２００】
【化２３】
0003593037.tif 000030
【０２０１】
式（Ｉ）の化合物は、Ｚが−Ｎ＋Ｒ−であり、ここでＲはアルキル、ハロアルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、又はシアノアルキル基であり、またＸ−がアイオダイドである対応する式（Ｉ）の化合物に、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等の生のヨウ化アルキル中で攪拌することにより変換される。
【０２０２】
ヨウ化物塩は、ダウエックス１ｘ８−５０等の適当なイオン交換樹脂を使用することにより対応する塩化物塩に変換されうる。
【０２０３】
本発明の化合物は、ＣＣＲ−３受容体アンタゴニストであり、ＲＡＮＴＥＳ、エオタキシン、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３及びＭＣＰ−４のようなＣＣＲ−３ケモカインによる好酸球の招集を阻害する。本発明の化合物及びそれらを含有する組成物は、炎症性又はアレルギー性疾患、及び喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎（例えば、慢性好酸球性肺炎）などの呼吸器アレルギー性疾患を含む；炎症性大腸疾患（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）；ならびに乾癬及び炎症性皮膚疾患（皮膚炎及び湿疹など）のような好酸球誘導疾患の処置に有用である。
【０２０４】
本発明の化合物のＣＣＲ−３アンタゴニスト活性は、実施例１４、１５及び１６に詳細に記載されているように、リガンド結合のようなｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ及び走化性アッセイにより測定した。Ｉｎ ｖｉｖｏ活性は、実施例１７に詳細に記載されているようにＢａｌｂ／ｃマウスモデルでの卵白アルブミン誘導喘息により調べた。
【０２０５】
一般に、本発明の化合物は、同様の有効性を有する薬物について認められている投与法のいずれかにより、治療的有効量で投与されるであろう。本発明の化合物、すなわち、活性成分の実際の量は、処置すべき疾患の重症度、被験者の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路及び形態、及びその他の因子のような非常に多くの因子に依存するであろう。
【０２０６】
式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、１日当たり、投与される者の体重１キログラム当たり約０．０１〜２０ｍｇ；好ましくは約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。従って、７０ｋｇの人への投与については、投薬範囲は、好ましくは、１日当たり約７ｍｇ〜０．７ｇである。
【０２０７】
一般に、本発明の化合物は、以下の経路：経口、吸入（例えば、鼻腔内又は経口吸入）又は非経口（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下）投与のいずれかにより、医薬組成物として投与されるであろう。好ましい投与方法は、疾患の程度にしたがって調整可能な好都合な投与法による経口投与である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体製剤、粉剤、持続性放出製剤、液剤、懸濁剤、リポソーム、エリキシル剤、又はその他の適切な組成物の形態をとることができる。本発明の化合物を投与するための他の好ましい方法は、吸入である。これは、治療剤を喘息及び他の同様な又は関連する呼吸器系疾患のような疾患の治療のために、呼吸器系に直接投与するための効果的な方法である（米国特許第５，６０７，９１５号明細書参照）。
【０２０８】
処方の選択は、薬物投与の形態及び薬物の生物学的利用能のような様々な因子に依存する。吸入による投与のために、本化合物は、液剤又は懸濁剤、エアゾール剤又は乾燥粉剤として製剤化でき、投与のための適切なディスペンザーに充填される。３タイプの薬学的吸入装置−ネブライザー吸入器、定量吸入器（ＭＤＩ）及び乾燥粉剤吸入器（ＤＰＩ）がある。ネブライザー装置は、（液状の剤型に製剤化された）治療薬をミストとして噴霧させる高速空気流を発生させ、このミストが患者の呼吸器系に運ばれる。典型的には、ＭＤＩは、加圧ガスとともに包装された製剤である。作動時に、この装置は、加圧ガスによって測定した量の治療薬を放出するため、定量の薬物を投与する信頼性のある方法である。ＤＰＩは、治療薬を、自由に流動する粉体の形で投与し、患者が呼吸する間に患者の吸気流中に、この装置によってこの粉体が分散される。自由に流動する粉体を得るために、治療薬は、乳糖のような賦形剤とともに製剤化される。測定した量の治療薬は、カプセルの剤型で貯えられ、作動毎に患者に投薬される。最近は、生物学的利用能を、表面積の増大、すなわち、粒径の減少によって増大させることができるという原理に基づいて、特にわずかな生物学的利用能しか示さない医薬について医薬製剤が開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号明細書は、活性物質が、巨大分子の架橋マトリックス上に支持されている１０〜１，０００ｎｍの大きさの範囲の粒子を有する医薬製剤を記載している。米国特許第５，１４５，６８４号明細書は、薬剤物質が、表面改変剤の存在下でナノ粒子（平均粒径４００ｎｍ）に微粉状にされ、液状の媒質に分散されているため、非常に高い生物学的利用能を示す医薬製剤の製造を記載している。
【０２０９】
本組成物は、一般に、少なくとも一つの薬学的に許容しうる賦形剤と組み合わせて式（Ｉ）の化合物を含有する。許容しうる賦形剤は、非毒性であり、投与を補助し、そして式（Ｉ）の化合物の治療上の利益に悪影響を及ぼさない。そのような賦形剤は、固体、液体、半固体又は、エアゾール組成物の場合には、当業者に通常入手できる気体状の賦形剤である。
【０２１０】
固体の医薬賦形剤は、澱粉、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセリンモノステアラート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどを含む。液体及び半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、及び石油、動物、植物又は合成起源の油、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含む様々な油から選択される。好ましい液体担体は、特に注射用液剤に関しては、水、食塩水、水性デキストロース及びグリコールを含む。
【０２１１】
加圧ガスは、本発明の化合物をエアゾール中に分散させるために使用できる。この目的のために適切な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
【０２１２】
非経口又は経口投与のための薬剤のリポソーム剤形のためには、薬剤及び脂質が、適当な有機溶媒、例えばｔｅｒｔ−ブタノール、シクロヘキサン（１％エタノール）中に溶解される。該溶液は凍結乾燥され、該脂質混合物が水性緩衝溶液中に懸濁され、リポソーム形成が可能とされる。必要に応じて、リポソームの大きさは、超音波処理により減少され得る。（Ｆｒａｎｋ Ｓｚｏｋａ， Ｊｒ． ａｎｄ Ｄｅｍｅｔｒｉｏｓ Ｐａｐａｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓ， ”Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｖｅｓｉｃｌｅｓ （Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ）”， Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｂｉｏｅｎｇ．， ９： ４６７−５０８ （１９８０）， 及び Ｄ． Ｄ． Ｌａｓｉｃ， ”Ｎｏｖｅｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ”， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ．， １６： ４６７−６０８， （１９９８） 参照）
【０２１３】
他の適切な医薬賦形剤及びそれらの製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｅ． Ｗ． Ｍａｒｔｉｎ （Ｍａｒｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １８ｔｈ ｅｄ．， １９９０） に記載されている。
【０２１４】
製剤中の化合物の量は、当業者によって使用される全範囲内で変えることができる。典型的には、製剤は、一つ又はそれ以上の適切な医薬賦形剤であるバランス成分とともに、重量パーセント（ｗｔ％）基準で、全製剤に基づいて約０．０１〜９９．９９ｗｔ％の式（Ｉ）の化合物を含有する。好ましくは、本化合物は、約１〜８０ｗｔ％の量で存在する。式（Ｉ）の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、実施例１３に記載する。
【０２１５】
実施例
実施例１
３−（ＲＳ）−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジンの合成
【０２１６】
【化２４】
0003593037.tif 000031
【０２１７】
工程１
溶融したジメチルイタコネート（１５０ｇ、０．９５ｍｏｌ）を、メタノール中のアンモニア無水溶液（７Ｍ、１０００ｍＬ、７ｍｏｌ）に、室温にて添加した。反応容器をパラフィンにて封止し、針を用いて通気させた。該溶液を３日間静置し、その後固体を濾過し、冷メタノールにて洗浄し、減圧下で乾燥させて純粋な４−アミノカルボニルピロリジン−２−オン（１５０ｇ）を得た。
【０２１８】
工程２
Ｎ２下の１Ｌフラスコ中の、冷却（０℃）乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の４−アミノカルボニルピロリジン−２−オン（２０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の攪拌スラリーに、乾燥テトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（１２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）溶液を滴下添加した。一旦添加が完了し、水素発生が衰えた際に、冷却浴を取り除き、反応混合物を還流温度に加熱した。反応完了後、該反応混合物を室温まで冷まし、エーテル（３００ｍＬ）を添加した。過剰な水素化物を分解するために、充分量の飽和Ｎａ２ＳＯ４を１時間で滴下添加した。ジアミンは高度に水溶性であるので、２相形成を防ぐために過剰な水を避けた。懸濁物を珪藻土を通して濾過し、テトラヒドロフラン、及びテトラヒドロフラン中の１５％メタノールを用いて多量の洗浄を行った。合わせた洗浄物をロータリーエバポレータにて濃縮し、刺激性の残渣を減圧下で蒸留し、３−（ＲＳ）−アミノメチルピロリジンを無色の流動性油状物（７．６ｇ）として得た。
【０２１９】
工程３
ベンズアルデヒド（５．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬのフラスコ中のトルエン（無水、１００ｍＬ）中の３−アミノメチルピロリジン（５．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温、Ｎ２下で添加した。ディーン−スターク装置及び凝縮器を装着し、該反応混合物を４時間還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を小分けに添加し、得られた溶液を室温にて一夜攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータにて濃縮し、残渣を１Ｍ  ＮａＨＳＯ４（８０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ、１．６当量）にて希釈し、２時間激しく攪拌した。該反応混合物をエーテルにて洗浄して、望ましからぬ有機性副生成物を除去し、次いで１Ｍ  ＮａＯＨにてｐＨ７まで塩基性にした。エーテル又は酢酸エチルの何れかによる更なる抽出は、更なる望ましからぬ副生成物を除去する。次いで水溶液を１Ｍ  ＮａＯＨにて強塩基性（ｐＨ１２）とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を食塩水にて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させ、次いで濃縮して３−（ＲＳ）−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジンを無色油状物（８０−９０％）として得、これを更に精製することなく直接に使用した。
【０２２０】
実施例２
３−（Ｓ）−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジンの合成
【０２２１】
【化２５】
0003593037.tif 000032
【０２２２】
工程１
（Ｓ）−ピロリジノール（３０ｇ、０．３４ｍｏｌ）を、水／ジオキサン（４００ｍＬ／３００ｍＬ）混合物に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０ｍＬ、０．６９ｍｏｌ、２当量）を添加した。この反応混合物を０℃に冷却し、ジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（９０ｇ、０．４１ｍｏｌ、１．２当量）を徐々に添加した。得られた混合物を０℃にて１時間、次いで室温にて８時間攪拌した。次いで該反応混合物を、ジエチルエーテル及び水の間で分配させた。水性相を１Ｍ  ＨＣｌにてｐＨ３．０に酸性化し、酢酸エチルにて抽出した。有機相を合わせ、食塩水溶液にて洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２：１５／８５）による精製の後に（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシピロリジンを白色固体（４０ｇ）として得た。
【０２２３】
工程２
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシピロリジン（４０ｇ、０．２１ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７３ｍＬ、０．４２ｍｏｌ、２当量）の存在下で無水メチレンクロライド（４００ｍＬ）に溶解し、氷浴を用いて冷却した。この溶液をメタンスルホニルクロライド（１８ｍＬ、０．２３ｍｏｌ、１．１当量）により３０分間で処理し、次いで室温にて４時間攪拌した。該溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解させた。得られた有機溶液を５％ＮａＨＣＯ３、次いで食塩水にて洗浄した。有機抽出物を、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メタンスルホニルオキシピロリジンを暗色油状物（３９ｇ）として得、これを更に精製することなく直接に使用した。
【０２２４】
工程３
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン（３９ｇ、０．１５ｍｏｌ）をアセトニトリル（２５０ｍＬ）に溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムシアニド（７５ｇ、０．２８ｍｏｌ、１．９当量）を添加した。得られた混合物を６５℃にて６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）を添加し、該反応混合物をトルエン（７５０ｍＬ及び３５０ｍＬ）にて抽出した。合わせた有機層を水にて洗浄し、減圧下で濃縮して褐色油状物を得た。この粗製物質を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シアノピロリジンを黄色油状物（１３．５ｇ）として得た。
【０２２５】
工程４
５０ｍＬの３％ＮＨ４ＯＨ／メタノール中の（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シアノピロリジン（１３．５ｇ、６７ｍｍｏｌ）の溶液及びラネーニッケル（０．５ｇ、水中の５０％スラリー）を、Ｈ２下で４０ｐｓｉに加圧した。室温にて１２時間攪拌後、該反応混合物を珪藻土パッドを通して濾過し、残渣を１００ｍＬのメタノールにて洗浄した。濾液を乾燥まで濃縮し、油状の（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−アミノメチルピロリジン（１０ｇ）を得た。
【０２２６】
上述のように取り進め、但し（Ｓ）−ピロリジノール（１）を（Ｒ）−ピロリジノールに置き代えて、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−アミノメチルピロリジンを得た。
【０２２７】
実施例３
３−（ＲＳ）−アミノメチル−１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジンの合成
【０２２８】
【化２６】
0003593037.tif 000033
【０２２９】
工程１
生の３，４−ジクロロベンジルアミン（１８ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍＬ）中のジメチルイタコネート（２０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の溶液に室温にて添加した。該溶液を４８時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた固体を２等分し、一部をアンモニアメタノール溶液（７Ｍ、３００ｍＬ、２．１ｍｏｌ）にて処理した。該溶液を針にて通気させて、２日間静置した。溶媒と生成物とのスラリーを、更に濃縮して濾過した。フィルターケーキを冷メタノールにて洗浄し、純粋な３−アミノカルボニル−１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピロリジン−２−オン（１８．５ｇ）を得た。
【０２３０】
工程２
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の３−アミノカルボニル−１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピロリジン−２−オンの懸濁物を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（４．９ｇ、１２８ｍｍｏｌ、２当量）溶液に、Ｎ２下、室温にてゆっくり添加した。該反応混合物を還流下で一夜加熱し、エーテルにて希釈し、食塩水にて反応停止した。１時間急速に攪拌後、褐色混合物を珪藻土にて濾過し（酢酸エチル洗浄）、濾液を濃縮した。ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ３溶液（２００：２５：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーは、３−（ＲＳ）−アミノメチル−１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピロリジン化合物を、９５％を超える純度の無色油状物（６．２ｇ）として与えた。
【０２３１】
実施例４
Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−３−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロピオンアミド塩酸塩の合成
【０２３２】
【化２７】
0003593037.tif 000034
【０２３３】
工程１
メチル  １−ベンジル−５−オキソ−３−ピロリジンカルボキシレート（５０ｇ、０．２１ｍｏｌ）を、メタノール中のアンモニア溶液（７Ｍ、４００ｍＬ、２．８ｍｏｌ）中にて攪拌した。２日後、該溶液を加熱（５０℃）しつつ約３００ｍＬまで濃縮し、この時点で全ての固体は溶解していた。次いで、反応物を冷まし、得られた固体を濾過し、エーテルにて洗浄し、乾燥して１−ベンジル−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミドを無色結晶（４０ｇ）として得た。
【０２３４】
工程２
１−ベンジル−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミド（２２ｇ、０．１ｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（９．５ｇ、０．２５ｍｏｌ、２．５当量）の攪拌しつつある溶液に、小分けに添加した。最初の発泡がおさまった後に、該反応混合物を還流下で室温にて２４時間加熱し、この時点で反応混合物のＬＣＭＳによる分析は出発物質が存在しないことを示した。該反応混合物を、攪拌しつつ更なる発泡が観察されなくなるまで飽和硫酸ナトリウムを滴下添加することにより反応停止した。該懸濁物を、珪藻土充填物を通し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）にて溶出しつつ濾過した。溶媒を除去して、３−（ＲＳ）−アミノメチル−１−ベンジルピロリジンを油状物（１４．７ｇ）として得、これを更に精製することなく直接に使用した。
【０２３５】
工程３
３−（ＲＳ）−アミノメチル−１−ベンジルピロリジン（１４．７ｇ、８０ｍｍｏｌ）を、メチレンクロライド（４００ｍＬ）に攪拌しつつ溶解させた。メチレンクロライド（５０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１６．８ｇ、８０ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液を、滴下添加し、反応混合物を一夜攪拌した。該反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテル（４００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＳＯ４溶液（１Ｍ、１２０ｍＬ）により抽出した。水性層を１Ｍ水酸化ナトリウムによりｐＨ１２に塩基性化し、酢酸エチルにより抽出した。有機分画を合わせ、食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過した。有機分を蒸発させて、１−ベンジル−３−（ＲＳ）−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ピロリジン（２２．５ｇ）を得、これを直接に使用した。
【０２３６】
工程４
１−ベンジル−３−（ＲＳ）−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ピロリジン（２２．２ｇ、０．７６ｍｏｌ）を、メタノール及び酢酸の混合物（１：１、１００ｍＬ）に溶解し、メタノール及び酢酸（１：１、１００ｍＬ）に懸濁した炭素上パラジウム（１０％、４ｇ）を充填したパール・フラスコに添加した。該フラスコを、パール還元装置に移し、懸濁物を６０ｐｓｉの水素雰囲気下で２日間振とうした。該反応混合物を、メタノール／メチレンクロライド混合物で溶出しつつ、珪藻土充填物を通して濾過した。溶媒を濃縮し、残渣をトルエンを用いて共蒸発させて、３−（ＲＳ）−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ピロリジンを無色油状物として得、これを直接に使用した。
【０２３７】
工程５
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ジクロロエタン（６０ｍＬ）中の３−（ＲＳ）−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ピロリジン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び２，３−ジクロロベンズアルデヒド（１．９ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．１当量）の攪拌される溶液にひとまとめに添加した。懸濁物を一夜攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をエーテルにて希釈し、１Ｍ塩酸にて反応停止した。水性相を４Ｍ水酸化ナトリウムにてｐＨ１２に塩基性化し、次いで酢酸エチルにて抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーは、３−（ＲＳ）−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジンを無色油状物（２．９ｇ）として与えた。該油状物をメチレンクロライド（３０ｍＬ）中に取り、生トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）にて処理した。１時間後、揮発性成分を真空ポンプにて除去し、次いで更に高真空下で濃縮して３−（ＲＳ）−アミノメチル−１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジンを得、これを更に精製することなく直接に使用した。
【０２３８】
工程６
ナトリウムエトキシド（エタノール中に２１％重量／体積、１０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、３当量）を、無水エタノール（４０ｍＬ）中の２−（４−メトキシフェニル）トリメチニウム過塩素酸塩（３．３ｇ、９．８ｍｍｏｌ）〔Ｊｕｔｚ， Ｃ．； Ｋｉｒｃｈｌｅｃｈｎｅｒ， Ｒ．； Ｓｅｉｄｅｌ， Ｈ． Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １０２， ２３０１， （１９６９） 参照〕及び４−アミジノブタン酸モノ塩酸（１．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）〔ＭｃＥｌｖａｉｎ， Ｓ． Ｍ．； Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ， Ｊ． Ｐ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ７１， ４０， （１９４９） 参照〕の懸濁物に、ひとまとめに添加した。該反応混合物を還流下で１２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。懸濁物を濃縮し、水にて希釈し、エーテルにて洗浄した。次いで水性相をクエン酸（１０ｇ）にて酸性化した。沈殿を濾過し、水及びエーテルにて洗浄し、高真空下で乾燥させ、３−〔４−（４−メトキシフェニル）−ピリミジン−２−イル〕プロパン酸（１．８５ｇ）を灰白色固体として得た。
【０２３９】
工程７
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２９ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、クロロホルム（２ｍＬ）中の３−〔４−（４−メトキシフェニル）−ピリミジン−２−イル〕プロパン酸（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−（ＲＳ）−アミノメチル−１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．２０ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）の懸濁物に添加した。室温にて一夜攪拌後、該反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム、水、１Ｍ塩酸、水、及び食塩水にて順次洗浄し、次いで硫酸ナトリウムにて乾燥させ濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メチレンクロライド中、０―＞１０％メタノール）により精製した。所望の生成物を含む純粋な分画を合わせて濃縮し、ジオキサンにて希釈し、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．２ｍＬ）にて処理した。溶液を高真空下で濃縮し、Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−３−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロピオンアミドを塩酸塩（１８５ｍｇ）として得た。
【０２４０】
実施例５
Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−３−〔５−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロピオンアミドの合成
【０２４１】
【化２８】
0003593037.tif 000035
【０２４２】
工程１
リン酸塩化物（８３ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を、冷却された乾燥ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に、窒素下で、温度が５℃を越えないような速度にてゆっくり添加した。添加完了後、４−ニトロフェニル酢酸（４８ｇ、０．２６ｍｏｌ）をひとまとめに加え、該反応混合物を８５℃にて１時間加熱した。１時間後、該反応混合物を冷却し、次いで氷上に注いだ。固体の過塩素酸ナトリウム一水和物（３７ｇ、０．２６ｍｏｌ）を添加して生成物の過塩素酸塩としての沈殿を開始させた。固体の濾過と引き続く冷水、メタノール及びエーテルによる洗浄は、２−（４−ニトロフェニル）トリメチニウム過塩素酸塩（８１．９ｇ）を淡黄色固体として与えた。
【０２４３】
工程２
ナトリウムエトキシドの溶液（２１％重量／体積、６０ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ、３当量）を、エタノール（３００ｍＬ）中の２−（４−ニトロフェニル）トリメチニウム過塩素酸塩（２０．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）及び４−アミジノプロピオン酸一塩酸塩（９．１ｇ、６０ｍｍｏｌ）の懸濁物にひとまとめに添加した。該混合物を、室温にて一夜加熱した。得られた懸濁物を濾過し、エタノール、冷ＨＣｌ、水及びエーテルにて洗浄し、次いで高真空下で乾燥させて、３−〔５−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロパン酸（１３．７ｇ）をベージュ色固体として得た。
【０２４４】
工程３
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５．８ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、クロロホルム（５０ｍＬ）中の３−〔５−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロパン酸（６．６ｇ、２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（ＲＳ）−アミノメチルピロリジン（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４．１ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．５当量）及びトリエチルアミン（７．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、２．５当量）の懸濁物に添加した。ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を添加して反応成分を完全に溶解させ、該溶液を室温にて一夜攪拌した。該反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム、水、１Ｍ塩酸、水及び食塩水にて順次洗浄し、次いで硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濃縮して明褐色固体を得た。この物質を、エーテルにて洗浄し、純粋なＮ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−３−〔５−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロピオンアミド（４．９ｇ）を得た。
【０２４５】
実施例６
Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−３−〔５−（４−アミノフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロピオンアミドの合成
【０２４６】
【化２９】
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【０２４７】
水素ガス（気球圧）を、メタノール（３０ｍＬ）中のＮ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−３−〔５−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロピオンアミド（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液中のＰｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を含む容器中に導入した。１．５時間後、反応をＮ２により掃気することによって停止させ、該反応混合物を珪藻土を通して濾過し、濃縮した。黄色残渣を酢酸エチル中の溶解し、次いで１Ｍ塩酸を用いて水性相中に取り込んだ。該水性相をｐＨ１１に塩基性化し、次いで酢酸エチルにより十分に抽出した。有機分画を合わせ、食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濃縮してＮ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−３−〔５−（４−アミノフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロピオンアミドを黄色結晶性固体（６３０ｍｇ）として得た。
【０２４８】
実施例７
Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミドの合成
【０２４９】
【化３０】
0003593037.tif 000037
【０２５０】
工程１
ベンジルアルデヒド（５．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬのフラスコ中にて室温、Ｎ２下で、トルエン（無水、１００ｍＬ）中の３−（ＲＳ）−アミノメチル−ピロリジン（５．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ディーン−スターク装置及び凝縮器を装着し、該反応容器を十分に包み、該反応混合物を４時間、強く還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を小分けに添加し、得られた溶液を室温にて一夜攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータにて濃縮し、残渣を１Ｍ  ＮａＨＳＯ４（８０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ、１．６当量）にて希釈し、２時間激しく攪拌した。該反応混合物をエーテルにて洗浄して、望ましからぬ有機性副生成物を除去し、次いで１Ｍ  ＮａＯＨにてｐＨ７まで塩基性にした。酢酸エチルによる更なる抽出は、更なる望ましからぬ副生成物を除去する。次いで水溶液を１Ｍ  ＮａＯＨにて強塩基性（ｐＨ１２）とし、酢酸エチルにて十分に抽出した。有機層を食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、次いで濃縮して３−（ＲＳ）−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジンを無色油状物として得、これを更に精製することなく直接に使用した。
【０２５１】
工程２
メチレンクロライド（１５ｍＬ）中の３−（ＲＳ）−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン（６．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、メチレンクロライド中のクロロアセチルクロライド（２．４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）された溶液に滴下添加した。１時間後、追加の０．５当量のクロロアセチルクロライド及びジイソプロピルアミンを添加した。０℃にて一夜静置後、該反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、水及び食塩水にて簡単に洗浄し、次いで硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濃縮してＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル）−２−クロロアセトアミドを暗褐色油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
【０２５２】
工程３
ナトリウムエトキシドの溶液（２１％重量／体積、１５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、エタノール（２００ｍＬ）中の２−（４−メトキシフェニル）トリメチニウム過塩素酸塩（１０．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びチオ尿素（３．０ｇ、４０ｍｍｏｌ、１．３当量）の懸濁物に添加した（Ｋｒｅｃｍｅｒｏｖａ， Ｍ．； Ｈｒｅｂａｂｅｃｋｙ， Ｈ．； Ｍａｓｏｊｉｄｋｏｖａ， Ｍ．； Ｈｏｌｙ， Ａ． Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．， ６１， ４５８， （１９９６）参照）。該反応混合物を、６０℃にて２時間加熱した。追加量のチオ尿素及びナトリウムエトキシドを出発量に加え、該反応混合物を６０℃にて更に１時間加熱した。黄色懸濁物を室温まで冷却し、酢酸（１０ｍＬ）により反応停止し、濾過した。固体を水及びエタノールにより洗浄し、高真空下で乾燥させて５−（メトキシフェニル）−１Ｈ−ピリミジン−２−チオンを自由流動性の黄色粉末（６．０ｇ）として得た。
【０２５３】
工程４
５−（メトキシフェニル）−１Ｈ−ピリミジン−２−チオン（０．７０ｇ、３ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル中のＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル）−２−クロロアセトアミド（１．１５ｇ、約８０％の純度、約３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍＬ、５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に添加した。ナトリウムエトキシド（２．７Ｍ、１．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液及びジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を、出発メルカプタンを溶解するために添加した。得られた暗褐色溶液を室温にて２時間攪拌した。該反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた（ヘキサン中、５０−１００％の酢酸エチル）。主生成物を含んだ分画を合わせ、濃縮して油状残渣とした。油状物のエーテルによる破砕は、純粋なＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル）−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルチオ〕アセトアミド（０．６０ｇ、４４％）を、淡黄色固体として得た。
【０２５４】
工程５
生の無水トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を、メチレンクロライド（２０ｍＬ）中のＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル）−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルチオ〕アセトアミド（０．６０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて添加した。気体発生は、酸添加にて明らかに直ちに起こった。３０分間後、該反応混合物をテフロンドライバック（Ｔｅｆｌｏｎ ｄｒｙｖａｃ）システムを使用して濃縮し、次いで高真空下で更に濃縮して、Ｎ−（ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル）−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルチオ〕アセトアミドを得、これを１０ｍＬのジクロロメタンに溶解した（０．１３ｍｍｏｌ／ｍＬ）。
【０２５５】
工程６
２，３−ジクロロベンズアルデヒド（１１５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ジクロロメタン（３．４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）中においてＮ−（ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル）−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルチオ〕アセトアミドに添加した。過剰量のＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ、約３当量）を添加し、得られた懸濁物を一夜激しく攪拌した。該反応混合物をエーテルにて希釈し、１Ｍ塩酸の添加により反応停止させて、濁りのある混合物を得た。有機層を注意して除去し、水性相を５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１１まで塩基性とした。酢酸エチルによる十分な抽出後、合わせた有機層を食塩水にて洗浄し、次いで硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル中、０−１０％のメタノール）は、Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミドを与え、これをジオキサン及びエーテル中の４Ｍ塩酸を使用して塩酸塩に変換した（６０ｍｇ）。
【０２５６】
上記工程６に記述したのと同様に処置し、但し２，３−ジクロロベンズアルデヒド（１１５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）を３，４−ジクロロベンズアルデヒドに置き換えて、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド塩酸塩を得た。
【０２５７】
上記工程６に記述したのと同様に処置し、但し２，３−ジクロロベンズアルデヒドを３，４−メチレンジオキシベンズアルデヒドに置き換えて、Ｎ−〔１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド塩酸塩を得た。
【０２５８】
実施例８
Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルオキシ〕アセトアミドの合成
【０２５９】
【化３１】
0003593037.tif 000038
【０２６０】
使用した５−ブロモ−２−ヒドロキシピリミジン合成の手法は、Ｃｒｏｓｂｙ及びＢｅｒｔｈｏｌｄ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２５， １９１６， （１９６０） により刊行されたものの変法である。水（１．２Ｌ）中の２−ヒドロキシピリミジン塩酸塩（１００ｇ、０．７５ｍｏｌ）の溶液に、臭素（１３５ｇ、０．８４ｍｏｌ）を攪拌しつつゆっくり添加した。該反応混合物を、溶液の赤色が薄くなるまで約３０分間連続的に攪拌した。溶液を、過剰なＢｒ２及びＢｒＨを追い出すために８０℃に加熱した。溶媒を更に真空下で濃縮し、残渣を９０％エタノール水溶液から再結晶して５−ブロモ−２−ヒドロキシピリミジン（１１１ｇ）を得た。
【０２６１】
工程２
リン酸塩化物（２２５ｍＬ、２．４ｍｏｌ、１．４当量）を、５−ブロモ−２−ヒドロキシピリミジン（３０ｇ、０．１７ｍｏｌ）及びジメチルアニリン（７．５ｍＬ）の混合物に添加し、該溶液をＮ２下にて４時間、還流下で加熱した。暗褐色反応混合物を冷却し、氷上に注ぎ、エーテルにて抽出した。有機相を重炭酸塩溶液にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濃縮して５−ブロモ−３−クロロピリミジン（２５ｇ、７５％）を得た〔Ｇｏｏｄｂｙ， Ｊ． Ｗ．； Ｈｉｒｄ， Ｍ．； Ｌｅｗｉｓ， Ｒ． Ａ．； Ｔｏｙｎｅ， Ｋ．Ｊ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．， ２７１９， （１９９６） 参照〕。
【０２６２】
工程３
（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）酢酸の合成は、同様な類似体に関してＣｏｐｐｏｌａ， Ｇ． Ｍ．； Ｈａｒｄｔｍａｎｎ， Ｇ． Ｅ．； Ｈｕｅｇｉ， Ｂ． Ｓ． Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌ． Ｃｈｅｍ．， １７， １４７９， （１９８０） により記述されたプロトコールに従った。水素化ナトリウム（５．０ｇ、鉱油中の６０％分散物、１２４ｍｍｏｌ、１．８当量）をＮ２下で乾燥ヘキサンにより２回洗浄し、次いで、トルエン（１５０ｍＬ）中のメチルグリコレート（９．４ｇ、１０３ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に小分けに添加した。該反応混合物を、室温にて３０分間攪拌し、次いでトルエン（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−クロロピリミジン（１３．３ｇ、６９ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を６０℃にて一夜加熱し、濃縮した。残渣を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（過剰量）にて３０分間急速に攪拌し、エーテルにて洗浄し、次いで４Ｍ塩酸を用いて酸性化した。得られた沈殿を集め、冷水にて洗浄した。濾液を更に酢酸エチルにて抽出し、有機相を食塩水にて洗浄し、次いで硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濃縮して（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）酢酸（１０．３ｇ）を得た。
【０２６３】
工程４
ジクロロメタン（１７ｍＬ）中の３−（ＲＳ）−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジンの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５．１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４３ｍＬ）中の（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）酢酸（２．９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１．１当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を順次添加した。該溶液をＮ２下で一夜攪拌した。該反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸、水及び食塩水により洗浄し、次いで硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけて、Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル）−２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）アセトアミド（４．２ｇ）を得た。
【０２６４】
工程５
４−メトキシフェニルホウ素酸（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、１−プロパノール（３０ｍＬ）中のＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル）−２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）アセトアミド（２．７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該懸濁物を、全ての成分が溶解するまで攪拌した（約１０分間）。得られた溶液を、酢酸パラジウム（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．０２当量）、トリフェニルホスフィン（１０３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、０．０６当量）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．９ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、１．２当量）及び脱イオン水（９ｍＬ）により処理した。該反応混合物を、Ｎ２下にて１時間、還流下で加熱した。水（２０ｍＬ）を添加し、Ｎ２導入部を取り除いた。室温にて一夜攪拌後、反応混合物を酢酸エチルにより十分に抽出した。合わせた有機相を、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び食塩水にて洗浄した。該有機相を活性炭と共に１５分間攪拌し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチルからの残渣の再結晶は、純粋なＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル）−２−（５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルオキシ）アセトアミド（２．１ｇ）を与えた。該固体をメチレンクロライド（３０ｍＬ）に溶解し、生のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を滴下添加した。約１時間後、溶液をテフロンドライバック、次いで高真空下で油状物に濃縮し、Ｎ−（ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル）−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルオキシ〕アセトアミドを得た。
【０２６５】
工程６
ジクロロエタン（１０ｍＬ）中のＮ−（ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル）−２−（５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルオキシ）アセトアミド（０．４４ｍｍｏｌ）を含む保存溶液を、ジクロロエタン（５ｍＬ）中の３，４−ジクロロベンズアルデヒド（８５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、４．５当量）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、４．５当量）の溶液に添加した。過剰量のＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、該反応混合物を室温にて一夜急速に攪拌した。該反応混合物をメタノールにて反応停止させ、濃縮し、１：１メタノール／ジメチルスルホキシドにて希釈した。次いで該溶液を直接に、調製用逆相クロマトグラフィーを使用してにより精製し、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ塩酸による処理及び濃縮後に、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルオキシ〕アセトアミドＨＣｌ塩（９６ｍｇ）を得た。
【０２６６】
実施例９
Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ〕アセトアミド塩酸塩の合成
【０２６７】
【化３２】
0003593037.tif 000039
【０２６８】
工程１
ナトリウムエトキシド（２．７Ｍ、３．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、２．９当量）のエタノール溶液を、脱水したエタノール（２０ｍＬ）中の２−（４−メトキシフェニル）トリメチニウム過塩素酸塩（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びグアニジン酢酸（０．４８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．２当量）の懸濁物に添加した。該反応混合物を室温にて３０分間、次いで還流温度にて３時間攪拌した。冷却後、ナトリウム塩を濾過し、ケーキを２０ｍＬの水に溶解し、次いで１Ｍ塩酸により酸性化した。水性相を酢酸エチルにより抽出し、合わせた有機相を食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させた。減圧下での溶媒の除去は、レジオアイソマーの約１：１混合物を含む固体を与えた。２種の成分は、逆相クロマトグラフィーを使用して分離され、２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ〕酢酸（１５０ｍｇ）及びレジオアイソマー（１００ｍｇ）を与えた。
【０２６９】
工程２
固体の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の３−（ＲＳ）−アミノメチル−１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２−〔５−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ〕酢酸（１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．５当量）及びジイソプロピルエチルアミン（２２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に添加した。該反応混合物を、室温にて一夜振とうした。該反応混合物をメタノール（０．３ｍＬ）により反応停止させ、次いで逆相調製用ＨＰＬＣにより直接に精製して、Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ〕アセトアミドＨＣｌ塩（１１ｍｇ）を得た。
【０２７０】
実施例１０
Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−ブチラミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【０２７１】
【化３３】
0003593037.tif 000040
【０２７２】
クロロホルム中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．８当量）、１−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．８当量）及びトリエチルアミン（４３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液（１ｍＬ）に、固体の４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ酪酸（３９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）及びクロロホルム（１ｍＬ）中の３−（ＲＳ）−アミノメチル−１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を一夜振とうし、次いで濃縮し、ジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、１ｍＬ）にて希釈した。該反応混合物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−ブチラミドトリフルオロ酢酸塩を無色油状物（３３ｍｇ）を得た。
【０２７３】
他の例：
上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−酪酸を（４−アセチルフェノキシ）酢酸に置き換えて、２−（アセチルフェノキシ）−Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕アセトアミドを得た。
上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−酪酸をＮ−フェニルスルホニルグリシンに置き換えて、２−ベンゼンスルホニルアミノ−Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕アセトアミドを得た。
上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−酪酸を２−（６−メトキシナフト−２−イル）−２−メチル酢酸に置き換えて、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−（６−メトキシナフト−２−イル）プロピオンアミドを得た。
上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−酪酸を３−ベンゼンスルホニルプロピオン酸に置き換えて、２−ベンゼンスルホニル−Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕プロピオンアミドを得た。
上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−酪酸を（４−チオフェン−２−イルピラゾール−１−イル）酢酸に置き換えて、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−（４−チオフェン−２−イルピラゾール−１−イル）アセトアミドを得た。
上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−酪酸を２−（クロロ−３−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）酢酸に置き換えて、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−（クロロ−３−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）アセトアミドを得た。
上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−酪酸を２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）酢酸に置き換えて、２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）−Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕アセトアミドを得た。
上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−酪酸を２−メチル−２−（４−チオフェノイルフェニル）酢酸に置き換えて、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−（４−チオフェノイルフェニル）プロピオンアミドを得た。
上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−酪酸を２−（１−アセチルナフト−２−イルオキシ）−２−メチル酢酸に置き換えて、２−（１−アセチルナフト−２−イルオキシ）−Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕プロピオンアミドを得た。
上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−酪酸をＮ−ベンゾイルグリシンに置き換えて、２−ベンゾイルアミノ−Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕アセトアミドを得た。
上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−酪酸を２−（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−１−イル）酢酸に置き換えて、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−１−イル）アセトアミドを得た。
上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−酪酸を２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−３−イル）酢酸に置き換えて、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−３−イル）アセトアミドを得た。
上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−酪酸を２−（３−メチル−２−Ｎ−フェニルピラゾール−４−イル）酢酸に置き換えて、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−（３−メチル−２−Ｎ−フェニルピラゾール−４−イル）アセトアミドを得た。
上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−酪酸を２−（２−ピラジン−２−イルチアゾール−４−イル）酢酸に置き換えて、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−（２−ピラジン−２−イルチアゾール−４−イル）アセトアミドを得た。
上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−酪酸を２−（４−メチル−〔１，２，３〕チアジアゾール−５−イルスルファニル）酢酸に置き換えて、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−（４−メチル−〔１，２，３〕チアジアゾール−５−イルスルファニル）アセトアミドを得た。
上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−酪酸を２−（ナフト−２−イルスルファニル）酢酸に置き換えて、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−（ナフト−２−イルスルファニル）アセトアミドを得た。
上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−酪酸を２−（キノキサリン−２−イルスルファニル）酢酸に置き換えて、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−（キノキサリン−２−イルスルファニル）アセトアミドを得た。
上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−酪酸を２−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルファニル）酢酸に置き換えて、２−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルファニル）−Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕アセトアミドを得た。
上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−酪酸を２−〔２−（ピリジン−２−イル）−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルスルファニル〕酢酸に置き換えて、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−〔２−（ピリジン−２−イル）−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルスルファニル〕アセトアミドを得た。
上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−酪酸を２−〔５−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イルスルファニル〕酢酸に置き換えて、２−〔５−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イルスルファニル〕−Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕アセトアミドを得た。
上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−酪酸を２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酢酸に、また３−アミノメチル−１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジンを３−アミノメチル−１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピロリジンに置き換えて、Ｎ−〔１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミドを得た。
上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−酪酸を２−（３−フェニルピラゾール−１−イル）酢酸に、また３−アミノメチル−１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジンを３−アミノメチル−１−ベンジルピロリジンに置き換えて、Ｎ−〔１−（ベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−（３−フェニルピラゾール−１−イル）アセトアミドを得た。
上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−酪酸を２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸に、また３−アミノメチル−１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジンを３−（Ｓ）−アミノメチル−１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジンに置き換えて、Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（Ｓ）−イルメチル〕−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドを得た。
上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−酪酸を２−（３−アセチルアミノフェニル）酢酸に、また３−アミノメチル−１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジンを３−（Ｓ）−アミノメチル−１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジンに置き換えて、Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（Ｓ）−イルメチル〕−２−（３−アセチルアミノフェニル）アセトアミドを得た。
【０２７４】
実施例１１
１−〔１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−３−ｍ−トリル尿素ＴＦＡ塩の合成
【０２７５】
【化３４】
0003593037.tif 000041
【０２７６】
生の３−メチルフェニルイソシアネート（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の３−（ＲＳ）−アミノメチル−１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピロリジン（２８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に室温にて添加した。該反応混合物を一夜振とうし、乾燥まで濃縮し、ジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、１ｍＬ）にて希釈した。該溶液を逆相クロマトグラフィーを用いて精製し、溶媒の蒸発後に１−〔１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−３−ｍ−トリル尿素をＴＦＡ塩として得た（２６ｍｇ）。
【０２７７】
他の例：
上述したのと同様に処置し、但し３−メチルフェニルイソシアネートを４−メトキシフェニルイソシアネートに置き換えて、１−〔１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−３−（４−メトキシフェニル）尿素を得た。
上述したのと同様に処置し、但し３−メチルフェニルイソシアネートをフェネチルイソシアネートに置き換えて、１−〔１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−３−（２−フェニルエチル）尿素を得た。
上述したのと同様に処置し、但し３−アミノメチル−１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピロリジンを３−（ＲＳ）−アミノメチル−１−（３−フェニルベンジル）ピロリジンに置き換えて、１−〔１−（３−フェニルベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−３−ｍ−トリル尿素を得た。
上述したのと同様に処置し、但し３−（ＲＳ）−アミノメチル−１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピロリジンを３−アミノメチル−１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジンに、また３−メチルエチルイソシアネートを１−（ナフト−１−イル）エチルイソシアネートに置き換えて、１−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−３−〔１−（ナフト−１−イル）エチル〕尿素を得た。
【０２７８】
実施例１２
Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−（９Ｈ−１，３，４，９−テトラアザフルオレン−２−イルスルファニル）アセトアミドの合成
【０２７９】
【化３５】
0003593037.tif 000042
【０２８０】
固体の（９Ｈ−１，３，４，９−テトラアザフルオレン−２−イルスルファニル）酢酸（３９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を、クロロホルム（１０ｍＬ）中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．５当量）及びトリエチルアミン（０．６５ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、３．７当量）の溶液に添加した。３−（ＲＳ）−アミノメチル−１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン（３２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、該懸濁物をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の添加により均質化した。褐色溶液を１４時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルにて希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウムにて洗浄した。有機相を乾燥まで濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中、５−＞１０％のメタノール）により精製して、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−（９Ｈ−１，３，４，９−テトラアザフルオレン−２−イルスルファニル）アセトアミドを淡黄色固体として得た。固体をジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解し、該混合物を減圧下で濃縮して純粋な生成物をその塩酸塩（２５０ｍｇ）として得た。
【０２８１】
実施例１３
処方例
式（Ｉ）の化合物を含有する代表的な医薬処方には次のものがある。
錠剤の処方
下記の成分を充分に混合し、圧縮して錠剤とした。
【０２８２】
【表１０】
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【０２８３】
カプセルの処方
下記の成分を充分に混合し、硬ゼラチンカプセルに充填した。
【０２８４】
【表１１】
0003593037.tif 000044
【０２８５】
懸濁剤の処方
下記の成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を作成した。
【０２８６】
【表１２】
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【０２８７】
注射剤の処方
下記の成分を混合して、注射剤を作成した。
【０２８８】
【表１３】
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【０２８９】
リポソーム剤の処方
下記の成分を混合して、リポソーム剤を作成した。
【０２９０】
【表１４】
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【０２９１】
実施例１４
ＣＣＲ−３受容体結合アッセイ−ｉｎ ｖｉｔｒｏ
本発明の化合物のＣＣＲ−３アンタゴニスト活性を、ＣＣＲ−３ Ｌ１．２トランスフェクタント細胞への１２５Ｉ−エオタキシンの結合を阻害する能力により決定した（Ｐｏｎａｔｈ， Ｐ． Ｄ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， Ｖｏｌ．１８３， ２４３７−２４４８， （１９９６） を参照のこと）。
【０２９２】
アッセイは、コスター９６穴ポリプロピレン丸底プレートで行った。被検化合物を、ＤＭＳＯに溶解し、それから最終ＤＭＳＯ濃度が２％になるように、結合用緩衝液（５０ｍＭヘペス、１ｍＭ ＣａＣｌ２、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．０２％アジ化ナトリウム、ｐＨ７．２４）で希釈した。被検溶液又はＤＭＳＯ含有緩衝液のみ（対照サンプル）を２５μｌ、各ウェルに添加した後、２５μｌの１２５Ｉエオタキシン（１００ｐｍｏｌ）（ＮＥＸ３１４、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ、ボストン、マサチューセッツ州）及び１．５×１０５個のＣＣＲ−３ Ｌ１．２トランスフェクタント細胞を含む２５μｌの結合用緩衝液を添加した。最終反応容量は、７５μｌであった。
【０２９３】
反応混合物を室温で１時間インキュベートした後、反応混合物をポリエチレンイミン処理済パッカード・ユニフィルター（Ｐａｃｋａｒｄ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）ＧＦ／Ｃフィルター・プレート（パッカード、シカゴ、イリノイ州）で濾過することにより反応を停止させた。フィルターを、１０ｍＭヘペス及び０．５Ｍ塩化ナトリウムを含む氷冷洗浄用緩衝液（ｐＨ７．２）で４回洗浄し、６５℃で約１０分間乾燥させた。１ウェル当たり２５μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０（登録商標）シンチレーション液（パッカード）を添加し、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）を用いることにより、フィルターに保持された放射能を測定した。
【０２９４】
本発明の表Ｉ−Ｖの化合物についてのＩＣ５０値（ＣＣＲ−３ Ｌ１．２トランスフェクタント細胞への１２５Ｉ−エオタキシンの結合を５０％減少させるために要した被検化合物の濃度）は、０．０２及び２００μＭの間であった。
【０２９５】
実施例１５
ＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクタント細胞のエオタキシン介在性走化性の阻害−−ｉｎｖｉｔｒｏアッセイ
Ｐｏｎａｔｈ， Ｐ． Ｄ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９７：６０４−６１２ （１９９６） に記載の方法をわずかに改変した方法を用いて、ＣＣＲ−３ Ｌ１．２トランスフェクタント細胞のエオタキシン介在性走化性の阻害を測定することにより、本発明の化合物のＣＣＲ−３アンタゴニスト活性を決定した。アッセイは、２４穴走化性プレート（コスター社（Ｃｏｓｔａｒ Ｃｏｒｐ．）、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）で行った。ＣＣＲ−３ Ｌ１．２トランスフェクタント細胞をＲＰＭＩ１６４０、１０％ Ｈｙｃｌｏｎｅ（登録商標）胎児ウシ血清、５５ｍＭ ２−メルカプトエタノール及びゲネチシン４１８（０．８ｍｇ／ｍｌ）を含む培地で培養した。アッセイの１８〜２４時間前に、トランスフェクトされた細胞を、最終濃度が５ｍＭ／１×１０６細胞／ｍｌのｎ−酪酸で処理し、単離し、それからＲＰＭＩ１６４０及び０．５％ウシ血清アルブミンを含有する培地１９９（Ｍ１９９）を同量含むアッセイ用培地に１×１０７細胞／ｍｌで再懸濁させた。
【０２９６】
１ｍｇ／ｍｌでリン酸緩衝生理食塩水に懸濁したヒトエオタキシンを、最終濃度１００ｎｍで下方チャンバー（ボトムチャンバー）に添加した。３ミクロンの孔径を有するトランスウェル・カルチャー・インサート（コスター社、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）を、各ウェルに挿入し、上方チャンバー（トップチャンバー）に、Ｌ１．２細胞（１×１０６個）を最終容量１００μｌで添加した。被検化合物を含むＤＭＳＯを、最終ＤＭＳＯ容量が０．５％となるように、上方チャンバー、下方チャンバーの両方に添加した。２組の対照に対してアッセイを行った。陽性対照は、上方チャンバーには細胞を含むが被検化合物は含まず、下方チャンバーにはエオタキシンのみを含んでいた。陰性対照は、上方チャンバーには細胞を含むが被検化合物は含まず、下方チャンバーにはエオタキシンも被検化合物も含んでいなかった。プレートを３７℃でインキュベートした。４時間後、インサートをチャンバーから除去し、下方チャンバーから細胞懸濁液を５００μｌ、ピペットで取り出し、１．２ｍｌのＣｌｕｓｔｅｒチューブ（コスター）へと添加し、それらをＦＡＣＳで３０秒間計数することにより、下方チャンバーに遊走した細胞を計数した。
【０２９７】
本発明の典型的化合物についてのＩＣ５０値（ＣＣＲ−３ Ｌ１．２トランスフェクタント細胞のエオタキシン介在性走化性を５０％減少させるために要した被検化合物の濃度）は、０．００６〜１．１μｍであった。
【０２９８】
実施例１６
ヒト好酸球のエオタキシン介在性走化性の阻害−−ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ
本発明の化合物がヒト好酸球のエオタキシン介在性走化性を阻害する能力を、Ｃａｒｒ， Ｍ． Ｗ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ９１： ３６５２−３６５６ （１９９４） に記載の方法をわずかに改変した方法により試験した。実験は、２４穴化走化性プレート（コスター社、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）で行った。好酸球の血液からの単離は、ＰＣＴ出願、公開ＷＯ９６／２２３７１号に記載の方法を用いて行った。用いた内皮細胞は、ユーロピアン・コレクション・オブ・アニマル・セル・コレクション（Ｐｏｒｔｏｎ Ｄｏｗｎ、ソールズベリー、英国）から得られた内皮細胞系ＥＣＶ３０４であった。内皮細胞を、３．０μＭの孔径を有する、直径６．５ｍｍのＢｉｏｃｏａｔ（登録商標）トランスウェル・ティッシュ・カルチャー・インサート（コスター社、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）で培養した。ＥＣＶ３０４細胞用の培地は、Ｍ１９９、１０％胎児ウシ血清、Ｌ−グルタミン及び抗生物質からなっていた。アッセイ用培地は、同量のＲＰＭＩ１６４０及び０．５％ＢＳＡ含有Ｍ１９９からなっていた。アッセイの２４時間前、２×１０５個のＥＣＶ３０４細胞を、２４穴走化性プレートの各インサートに播き、３７℃でインキュベートした。アッセイ用培地で希釈された２０ｎＭのエオタキシンを下方チャンバーに添加した。下方チャンバーの最終容量は６００μｌであった。内皮で被覆されたティッシュ・カルチャー・インサートを各ウェルに挿入した。１０６個の好酸球が懸濁した１００μｌのアッセイ用緩衝液を上方チャンバーに添加した。被検化合物が溶解したＤＭＳＯを、各ウェルの最終ＤＭＳＯ容量が０．５％になるように、上方チャンバー、下方チャンバー両方に添加した。アッセイは、２セットの対照に対して行った。陽性対照は、上方チャンバーには細胞を含み、下方チャンバーにはエオタキシンを含んでいた。陰性対照は、上方チャンバーには細胞を含み、下方チャンバーにはアッセイ用緩衝液のみを含んでいた。プレートを、５％ＣＯ２／９５％空気中で、１〜１．５時間、３７℃でインキュベートした。
【０２９９】
下方チャンバーに遊走した細胞を、フローサイトメトリーを用いて計数した。下方チャンバーの細胞懸濁液５００μｌをチューブに添加し、３０秒間という一定の時間測定することにより、相対的な細胞数が得られた。
【０３００】
実施例１７
卵白アルブミン感作ｂａｌｂ／ｃマウスの肺への好酸球流入のＣＣＲ−３アンタゴニストによる阻害−−ｉｎ ｖｉｖｏアッセイ
エアロゾルによる抗原接種後の卵白アルブミン（ＯＡ）感作ｂａｌｂ／ｃマウスの肺胞洗浄（ＢＡＬ）液への好酸球蓄積の阻害を測定することにより、本発明の化合物の、肺への白血球浸潤を阻害する能力を測定した。簡単に説明すると、体重２０〜２５ｇの雄ｂａｌｂ／ｃマウスの腹腔内に、１日目及び１４日目にＯＡ（０．２ｍｌの水酸化アルミニウム溶液中１０μｇ）を接種して感作させた。１週間後、マウスを１０群に分割した。被検化合物又はビヒクルのみ（対照群）又は抗エオタキシン抗体（陽性対照群）を、腹腔内的、皮下的又は経口的に投与した。１時間後、マウスをプレキシグラス・ボックス（Ｐｌｅｘｉｇｌａｓｓ ｂｏｘ）に収容し、ＰＡＲＩＳＴＡＲ（登録商標）ネブライザー（ＰＡＲＩ、リッチモンド、バージニア州）により発生させたＯＡエアロゾルに２０分間さらした。感作させていない、又は抗原接種していないマウスが、陰性対照として含まれていた。２４又は７２時間後、マウスに麻酔をかけ（ウレタン、約１ｇ／ｋｇ腹腔内注射）、気管カニューレ（ＰＥ６０管材料）を挿入し、０．３ｍｌのＰＢＳで肺を４回洗浄した。ＢＡＬ液をプラスチックチューブに移し、氷上に放置した。ＢＡＬ液の２０μｌ分に含まれる全白血球を、Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｃｏｕｎｔｅｒ（商標）（Ｃｏｕｌｔｅｒ、マイアミ、フロリダ州）により測定した。種類別の白血球計数は、改変ライト染色（Ｄｉｆｆ−Ｑｕｉｃｋ（商標））で染色したＣｙｔｏｓｐｉｎ（商標）標本上で、光学顕微鏡により、標準的な形態学的基準を用いて行った。
【０３０１】
このアッセイにおける本発明の化合物について、ＩＤ５０は、３０〜５０ｍｇ／ｋｇの間であった。