(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0003583449.tif 000048
〔式中、
Ｒは臭素、塩素、弗素およびヨウ素から選択されるハロゲンであるか、またはＲは    −ＮＲ１Ｒ２であり、
そしてＲが−ＮＲ１Ｒ２であり且つＲ１が水素である時には、
Ｒ２はメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチル    プロピル、２−メチルプロピルまたは１,１−ジメチルエチルであり、
そしてＲ１がメチルまたはエチルである時には、
Ｒ２はメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチル    プロピルまたは２−メチルプロピルであり、
そしてＲ１がｎ−プロピルである時には、
Ｒ２はｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは    ２−メチルプロピルであり、
そしてＲ１が１−メチルエチルである時には、
Ｒ２はｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり、
そしてＲ１がｎ−ブチルである時には、
Ｒ２はｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり、
そしてＲ１が１−メチルプロピルである時には、
Ｒ２は２−メチルプロピルであり、
Ｒ３は水素並びにブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチ    ルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ４−Ｃ８）アルキル基から選択され    、
Ｒ４は水素並びにメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ペンチルおよびヘキシルから選択される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択され、
Ｒ３がＲ４と等しくない時には、不整炭素（すなわちＷ置換基を有する炭素）の立体    化学はラセミ体（ＤＬ）または個々のエナンチオマー類（ＬもしくはＤ）であること    ができ、
Ｗはヒドロキシルアミノ；（Ｃ７−Ｃ１２）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルでモ    ノ置換されたアミノ基〔置換基はヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル    、ドデシルから選択される〕並びに該分枝鎖状のアルキルでモノ置換されたアミノ基    のジアステレオマー類およびエナンチオマー類；（Ｃ１−Ｃ４）直鎖状もしくは分枝    鎖状のフルオロアルキルアミノ基〔置換基はトリフルオロメチル、２,２,２−トリ    フルオロエチル、３,３,３−トリフルオロプロピル、３,３,３,２,２−ペンタフルオ    ロプロピル、２,２−ジフルオロプロピル、４,４,４−トリフルオロブチルおよび３,    ３−ジフルオロブチルから選択される〕；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルでモノ−置    換されたアミノ基〔置換基はシクロプロピル、トランス−１,２−ジメチルシクロプ    ロピル、シス−１,２−ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、    シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−    ２−イル、ビシクロ〔２.２.２〕オクト−２−イルから選択される〕並びに該（Ｃ３    −Ｃ８）シクロアルキルでモノ−置換されたアミノ基のジアステレオマー類およびエ    ナンチオマー類；〔（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキル〕アルキルでモノ置換されたア    ミノ基〔置換基は（シクロプロピル）メチル、(シクロプロピル)エチル、（シクロ    ブチル）メチル、（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル、および（シス−    ２−メチル−シクロブチル）メチルから選択される〕；（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニル    およびアルキニルでモノ置換されたアミノ基〔置換基はアリル、３−ブテニル、２−    ブテニル（シスもしくはトランス）、２−ペンテニル、プロピニル、４−オクテニル    、２,３−ジメチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、２−シクロペンテ    ニルおよび２−シクロヘキセニルから選択される〕；（Ｃ６−Ｃ１０）アリールでモ    ノ置換されたアミノ基〔置換基はフェニルおよびナフチルから選択される〕；（Ｃ７    −Ｃ１０）アラルキルアミノ基〔置換基はベンジル、２−フェニルエチル、１−フェ    ニルエチル、２−（ナフチル）メチル、１−（ナフチル）メチルおよびフェニルプロ    ピルから選択される〕；置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールでモノ置換されたアミ    ノ基〔置換基は（Ｃ１−Ｃ５）アシル、（Ｃ１−Ｃ５）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４    ）アルキル、モノもしくはジ置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ、（Ｃ１−    Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル    スルホニル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロおよびト    リハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される〕；直鎖状もしくは分枝鎖状の対称的    なジ置換された（Ｃ６−Ｃ１４）アルキルアミノ基〔置換基はジブチル、ジイソブチ    ル、ジ−ｓ−ブチル、ジペンチル、ジイソペンチル、ジ−ｓ−ペンチル、ジヘキシル    、ジイソヘキシルおよびジ−ｓ−ヘキシルから選択される〕；対称的なジ置換された    （Ｃ６−Ｃ１４）シクロアルキルアミノ基〔置換基はジシクロプロピル、ジシクロブ    チル、ジシクロペンチル、ジ（ジシクロプロピル）メチル、ジシクロヘキシル��よび    ジシクロヘプチルから選択される〕；直鎖状もしくは分枝鎖状の非対称的なジ置換さ    れた（Ｃ３−Ｃ１４）アルキルアミノ基〔ここで置換基中の合計炭素数は１４以下で    ある〕；非対称的なジ置換された（Ｃ４−Ｃ１４）シクロアルキルアミノ基〔ここで    置換基中の合計炭素数は１４以下である〕；４−メチルピペリジニン、４−ヒドロキ    シピペリジン、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン、４−（アミノメチル）ピペリ    ジン、シス−３,４−ジメチルピロリジニル、トランス−３,４−ジメチルピロリジ    ニル、２−アザビシクロ〔２.１.１〕−ヘキシ−２−イル、５−アザビシクロ〔２.    １.１〕−ヘキシ−５−イル、２−アザビシクロ〔２.２.１〕−ヘプト−２−イル    、７−アザビシクロ〔２.２.１〕−ヘプト−７−イル、２−アザビシクロ〔２.２.    ２〕−オクト−２−イルから選択される（Ｃ２−Ｃ８）アザシクロアルキルおよび置    換された（Ｃ２−Ｃ８）アザシクロアルキル基、並びに該（Ｃ２−Ｃ８）アザシクロ    アルキルおよび置換された（Ｃ２−Ｃ８）アザシクロアルキル基のジアステレオマー    類およびエナンチオマー類；２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルモルホリニル、３−（Ｃ１    −Ｃ３）アルキルイソキサゾリジニル、テトラヒドロオキサジニルおよび３,４−ジ    ヒドロオキサジニルから選択される置換された１−アザオキサシクロアルキル；ピペ    ラジニル、２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ピペラジニル、４−（Ｃ１−Ｃ３）アルキ    ルピペラジニル、２,４−ジメチル−ピペラジニル、４−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ    ピペラジニル、４−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシピペラジニル、４−ヒドロキシ    ピペラジニル、２,５−ジアザビ−シクロ〔２.２.１〕ヘプト−２−ル、２,５−    ジアザ−５−メチルビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−２−イル、２,３−ジアザ−３    −メチルビシクロ〔２.２.２〕オクト−２−イル、２,５−ジアザ−５,７−ジメ    チルビシクロ〔２.２.２〕オクト−２−イルから選択される〔１,ｎ〕−ジアザシク    ロアルキルおよび置換された〔１,ｎ〕−ジアザシクロアルキル基並びに該〔１,ｎ〕    −ジアザシクロアルキルおよび置換された〔１,ｎ〕−ジアザシクロアルキル基のジ    アステレオマー類またはエナンチオマー類；チオモルホリニル、２−（Ｃ１−Ｃ３）    −アルキルチオモルホリニルおよび３−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオモルホリ    ニルから選択される１−アザチアシクロアルキルおよび置換された１−アザチアシク    ロアルキル基；１−イミダゾリル、２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−イミダゾリル    、３−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−イミダゾリル、１−ピロリル、２−（Ｃ１−Ｃ    ３）アルキル−１−ピロリル、３−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−ピロリル、１−ピ    ラゾリル、３−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−ピラゾリル、インドリル、１−（１,    ２,３−トリアゾリル）、４−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−（１,２,３−トリアゾ    リル）、５−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−（１,２,３−トリアゾリル）、４−（１    ,２,４−トリアゾリル）、１−テトラゾリル、２−テトラゾリルおよびベンズイミダ    ゾリルから選択されるＮ−アゾリルおよび置換されたＮ−アゾリル基；（複素環式）    アミノ��〔複素環は２−もしくは３−フラニル、２−もしくは３−チエニル、２−、    ３−もしくは４−ピリジル、２−もしくは５−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−    （イミダゾリル）、（ベンズイミダゾリル）、および（ベンゾチアゾリル）から選択    される〕並びに置換された（複素環式）アミノ基〔置換基は直鎖状もしくは分枝鎖状    の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される〕；２−もしくは３−フリールメチルアミ    ノ、２−もしくは３−チエニルメチルアミノ、２−、３−もしくは４−ピリジルメチ    ルアミノ、２−もしくは５−ピリダジニルメチルアミノ、２−ピラジニルメチルアミ    ノ、２−(イミダゾリル)メチルアミノ、(ベンズイミダゾリル)メチルアミノ、お    よび（ベンゾチアゾリル）メチルアミノから選択される(複素環式)メチルアミノ基    、並びに置換された（複素環式）メチルアミノ基〔置換基は直鎖状もしくは分枝鎖状    の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される〕；アミノ酢酸、α−アミノプロピオン酸    、β−アミノプロピオン酸、α−酪酸、およびβ−アミノ酪酸から選択されるカルボ    キシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノ基並びに該カルボキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルア    ミノ基のエナンチオマー類；１,１−ジメチルヒドラジノ、Ｎ−アミノピペリジニル    、１,１−ジエチルヒドラジノ、およびＮ−アミノピロリジニルから選択される１,    １−ジ置換されたヒドラジノ基；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシアミノ基〔置換基はメト    キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、ｎ−ブトキシ、２−メチル    プロポキシおよび１,１−ジメチルエトキシから選択される〕；（Ｃ３−Ｃ８）シク    ロアルコキシアミノ基〔置換基はシクロプロポキシ、トランス−１,２−ジメチルシ    クロプロポキシ、シス−１,２−ジメチルシクロプロポキシ、シクロブトキシ、シク    ロペントキシ、シクロヘキソキシ、シクロヘプトキシ、シクロオクトキシ、ビシクロ    〔２.２.１〕ヘプト−２−イルオキシ、ビシクロ〔２.２.２〕オクト−２−イルオキ    シから選択される〕並びに該（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルコキシアミノ基のジアステレ    オマー類およびエナンチオマー類；フェノキシアミノ、１−ナフチルオキシアミノお    よび２−ナフチルオキシアミノから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシアミ    ノ基；（Ｃ７−Ｃ１１）アリールアルコキシアミノ基〔置換基はベンジルオキシ、２    −フェニルエトキシ、１−フェニルエトキシ、２−（ナフチル）メトキシ、１−（ナ    フチル）メトキシおよびフェニルプロポキシから選択される〕；〔βもしくはγ−（    Ｃ１−Ｃ３）アシルアミド〕アルキルアミノ基〔置換基は２−（ホルムアミド）エチ    ル、２−（アセトアミド）エチル、２−（プロピオニルアミド）エチル、２−（アセ    トアミド）プロピル、２−（ホルムアミド）プロピルから選択される〕並びに該〔β    もしくはγ−（Ｃ１−Ｃ３）アシルアミド〕アルキルアミノ基のエナンチオマー類；    βもしくはγ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシアルキルアミノ基〔置換基は２−メトキシ    エチル、２−エトキシエチル、２,２−ジエトキシエチル、２−メトキシプロピル、    ３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、３,３−ジエトキシプロピルから選    択される〕���びに該βもしくはγ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシアルキルアミノ基のエ    ナンチオマー類；β,γ,もしくはδ−（Ｃ２−Ｃ４）ヒドロキシアルキルアミノ基〔    置換基は２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル    および４−ヒドロキシブチルから選択される〕から選択されるか、或いは    Ｒ３およびＷは一緒になって、−(ＣＨ２)ｎ(Ｒ５)Ｎ−（ここでｎは３〜４である）    、および−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２(Ｒ５)Ｎ−から選択され、ここで、Ｒ５は水素お    よび（Ｃ１−Ｃ３）アシルから選択され、アシルはホルミル、アセチル、プロピオニ    ル並びにクロロアセチル、ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、３,３,３−トリ    フルオロプロピオニルおよび２,３,３−トリフルオロプロピオニルから選択される    （Ｃ２−Ｃ３）ハロアシルから選択され、
Ｒ６は水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルまたは１−メチルエチルから選択される    直鎖状もしくは分枝鎖状の(Ｃ１−Ｃ３)アルキル基；フェニル、α−ナフチルまたは    β−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；（Ｃ７−Ｃ９）アラルキ    ル；１個のＮ、ＯもしくはＳヘテロ原子を有し且つ場合によりベンゾもしくはピリド    環が縮合していてもよい５員の芳香族もしくは飽和環：
【化２】
0003583449.tif 000049
ここで、ＺはＮ、ＯもしくはＳである、
または２個のＮ、ＯもしくはＳヘテロ原子を有し且つ場合によりベンゾもしくはピリ    ド環が縮合していてもよい５員の芳香族環：
【化３】
0003583449.tif 000050
ここで、ＺおよびＺ1 はそれぞれＮ、ＯもしくはＳである、
または１もしくは２個のＮ、ＯもしくはＳヘテロ原子および隣接付随しているＯヘテ    ロ原子を有する５員の飽和環：
【化４】
0003583449.tif 000051
ここで、Ａは水素；直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；Ｃ６        −アリール；置換されたＣ６−アリール（置換基はハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコ        キシ、トリハロ（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−        Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノもしくはカルボキ        シから選択される）；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルもし        くはフェニルプロピルから選択される（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル基から選択され        る、
または１〜３個のＮヘテロ原子を有する６員の芳香族環、または１もしくは２個のＮ    、ＯもしくはＳヘテロ原子および隣接付随しているＯヘテロ原子を有する６員の飽和    環から選択される複素環式基；或いは−(ＣＨ２)ｎＣＯＯＲ８（ここで、ｎは０〜４    でありそしてＲ８は水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくは１−メチルエチル    から選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；またはフェニ    ル、α−ナフチル、もしくはβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール    基から選択される）から選択され、
Ｒ７は水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくは１−メチルエチルから選択され    る直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；フェニル、α−ナフチルも    しくはβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；（Ｃ７−Ｃ９）ア    ラルキル；１個のＮ、ＯもしくはＳヘテロ原子を有し且つ場合によりベンゾもしくは    ピリド環が縮合していてもよい５員の芳香族もしくは飽和環：
【化５】
0003583449.tif 000052
ここで、ＺはＮ、ＯもしくはＳである、
または２個のＮ、ＯもしくはＳヘテロ原子を有し且つ場合によりベンゾもしくはピリ    ド環が縮合していてもよい５員の芳香族環：
【化６】
0003583449.tif 000053
ここで、ＺおよびＺ1 はそれぞれＮ、ＯもしくはＳである、
または１もしくは２個のＮ、ＯもしくはＳヘテロ原子および隣接付随しているＯヘテ    ロ原子を有する５員の飽和環：
【化７】
0003583449.tif 000054
ここで、Ａは水素；直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；Ｃ６−        アリール；置換されたＣ６−アリール（置換基はハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキ        シ、トリハロ（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−        Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノもしくはカルボキ        シから選択される）；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルもし        くはフェニルプロピルから選択される（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル基から選択され        る、
または１〜３個のＮヘテロ原子を有する６員の芳香族環、または１もしくは２個のＮ    、ＯもしくはＳヘテロ原子および隣接付随しているＯヘテロ原子を有する６員の飽和    環から選択される複素環式基；或いは−(ＣＨ２)ｎＣＯＯＲ８（ここで、ｎは０〜４    でありそしてＲ８は水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくは１−メチルエチル    から選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；またはフェニ    ル、α−ナフチルもしくはβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基    から選択される）から選択され、但し、Ｒ６およびＲ７は両者とも水素であることは    できず、或いは    Ｒ６およびＲ７は一緒になって−(ＣＨ２)２Ｂ(ＣＨ２)２−を形成し、ここで、Ｂは    (ＣＨ２)ｎ（ここで、ｎは０〜１である）、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（    直鎖もしくは分枝鎖状）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、酸素、硫黄から選択され るか、または（ＬもしくはＤ）プロリン、（ＬもしくはＤ）プロリン酸エチル、モル    ホリン、ピロリジンもしくはピペリジンである〕
の化合物並びに薬学的に許容可能な有機および無機塩類または金属錯体類。
【請求項２】
式：
【化８】
0003583449.tif 000055
〔式中、
Ｙは(ＣＨ2)ｎＸから選択され、ｎは０〜５であり、Ｘは臭素、塩素、弗素またはヨ    ウ素から選択されるハロゲンであり、
Ｒは臭素、塩素、弗素およびヨウ素から選択されるハロゲンであるか、またはＲは−    ＮＲ1Ｒ2であり、
そしてＲが−ＮＲ1Ｒ2であり且つＲ1が水素である時には、
Ｒ2はメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチル    プロピル、２−メチルプロピルまたは１,１−ジメチルエチルであり、
そしてＲ1がメチルまたはエチルである時には、
Ｒ2はメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチル    プロピルまたは２−メチルプロピルであり、
そしてＲ1がｎ−プロピルである時には、
Ｒ2はｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２    −メチルプロピルであり、
そしてＲ1が１−メチルエチルである時には、
Ｒ2はｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり、
そしてＲ1がｎ−ブチルである時には、
Ｒ2はｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり、
そしてＲ1が１−メチルプロピルである時には、
Ｒ2は２−メチルプロピルであり、
Ｒ3は水素並びにブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチ    ルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ4−Ｃ8）アルキル基から選択され、
Ｒ4は水素並びにメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ペンチルおよびヘキシルから選択される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｒ3がＲ4と等しくない時には、不整炭素（すなわちＷ置換基を有する炭素）の立体    化学はラセミ体（ＤＬ）または個々のエナンチオマー類（ＬもしくはＤ）であること    ができる、
但し、
Ｒ3およびＲ4が水素である時には、Ｙはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであることはでき    ず、そして次の場合：
（ａ）Ｒ3およびＲ4が水素であり、ＹがＸ（すなわち、ｎ＝０）である場合；
（ｂ）Ｒ3およびＲ4が水素であり、ｎ＝４もしくは５である場合；および
（ｃ）Ｒ3が水素であり、Ｒ4がメチルであり、ｎ＝０もしくは１であるか、または Ｒ3が水素であり、Ｒ4がエチルであり、ｎ＝０である場合
は除く〕
の化合物並びに薬学的に許容可能な有機および無機塩類または金属錯体類。
【請求項３】
請求項２に記載の式：
【化９】
0003583449.tif 000056
の９−〔（ハロアシル）アミド〕−７−（置換された）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンまたはその有機および無機塩類もしくは金属錯体類を、極性−プロトン性溶媒中且つ不活性雰囲気中で、式ＷＨ（式中、Ｗは請求項１で定義したとおりである）の求核性物質と反応させることを特徴とする請求項１に記載の式：
【化１０】
0003583449.tif 000057
の化合物またはその有機および無機塩類もしくは金属錯体類の製造方法。
【請求項４】
式  ：
【化１１】
0003583449.tif 000058
の９−アミノ−７−（置換された）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン、またはその有機および無機塩類もしくは金属錯体類を、不活性溶媒中、極性−非プロトン性溶媒中でそして塩基の存在下に、式：
【化１２】
0003583449.tif 000059
〔式中、
Ｙ、Ｒ３およびＲ４は請求項２で定義したとおりであり、そして
Ｑは臭素、塩素、ヨウ素および弗素から選択されるハロゲンである〕
の直鎖状もしくは分枝鎖状のハロアシルハライドと反応させることを特徴とする請求項２に記載の式：
【化１３】
0003583449.tif 000060
の化合物またはその有機および無機塩類もしくは金属錯体類の製造方法。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物を有効成分として含有することを特徴とする抗菌剤。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物を有効成分として含有することを特徴とする動物用抗菌剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
１．発明の分野
本発明は以下では７−（置換された）−９−〔（置換されたグリシル）アミド〕−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン類と称する新規な〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−４−（ジメチルアミノ）−７−（置換された）−９−〔（置換されたグリシル）アミド〕−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド類に関し、それらはテトラサイクリン類に対して抵抗性である有機体を含む広範囲の有機体に対する抗生物質活性を示しそして抗生物質剤として有用である。
【０００２】
本発明はまた本発明の新規化合物の製造のために有用な新規な９−〔（ハロアシル）アミド〕−７−（置換された）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン中間生成物並びに新規な化合物および中間生成化合物を製造するための新規な方法に関する。
【０００３】
【発明の要旨】
本発明は、抗バクテリア活性を有する式ＩおよびＩＩにより表される新規な７−（置換された）−９−〔（置換されたグリシル）アミド〕−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン類、これらの化合物を使用する温血動物における感染性疾病の処置方法、これらの化合物を含有する薬学的調合物、新規な中間生成化合物およびこれらの化合物の製造方法に関する。より特に、本発明はテトラサイクリン抵抗性菌株に対する強力な抗生物質活性並びに通常ではテトラサイクリン類に敏感性の菌株に対する高水準の活性を有する式ＩおよびＩＩの化合物に関するものである。
【０００４】
【化１４】
0003583449.tif 000002
【０００５】
式ＩおよびＩＩにおいて、
Ｒは臭素、塩素、弗素およびヨウ素から選択されるハロゲンであるか、または
Ｒ＝−ＮＲ１Ｒ２であり、
そしてＲ＝−ＮＲ１Ｒ２であり且つＲ１＝水素である時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたは１，１−ジメチルエチルであり、
そしてＲ１＝メチルまたはエチルである時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり、
そしてＲ１＝ｎ−プロピルである時には、
Ｒ２＝ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり、
そしてＲ１＝１−メチルエチルである時には、
Ｒ２＝ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり、
そしてＲ１＝ｎ−ブチルである時には、
Ｒ２＝ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり、
そしてＲ１＝１−メチルプロピルである時には、
Ｒ２＝２−メチルプロピルであり、
Ｒ３は水素；ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ４−Ｃ８）アルキル基；メルカプトメチル、α−メルカプトエチル、α−メルカプト−１−メチル−エチルおよびα−メルカプトプロピルから選択されるα−メルカプト（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；ヒドロキシメチル、α−ヒドロキシエチル、α−ヒドロキシ−１−メチルエチルおよびα−ヒドロキシプロピルから選択されるα−ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；カルボキシル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基；フェニル、α−ナフチルおよびβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基（置換基はヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノおよびカルボキシから選択される）；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルおよびフェニルプロピルから選択される（Ｃ７−Ｃ９）−アラルキル基；置換された（Ｃ７−Ｃ９）−アラルキル基〔置換基はハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、シアノおよびカルボキシから選択される〕から選択され、
Ｒ４は水素並びにメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ３がＲ４と等しくない時には、不整炭素（すなわちＷ置換基を有する炭素）の立体化学はラセミ体（ＤＬ）または個々のエナンチオマー類（ＬもしくはＤ）であることができ、
Ｗはヒドロキシルアミノ；（Ｃ７−Ｃ１２）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルでモノ置換されたアミノ基〔置換基はヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルから選択される〕並びに該分枝鎖状のアルキルでモノ置換されたアミノ基のジアステレオマー類およびエナンチオマー類；（Ｃ１−Ｃ４）直鎖もしくは分枝鎖状のフルオロアルキルアミノ基〔置換基はトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３，３，２，２−ペンタフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチルおよび３，３−ジフルオロブチルから選択される〕；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルでモノ−置換されたアミノ基〔置換基はシクロプロピル、トランス−１，２−ジメチルシクロプロピル、シス−１，２−ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル、ビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イルから選択される〕並びに該（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルでモノ−置換されたアミノ基のジアステレオマー類およびエナンチオマー類；〔（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキル〕アルキルでモノ置換されたアミノ基〔置換基は（シクロプロピル）メチル、（シクロプロピル）エチル、（シクロブチル）メチル、（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル、および（シス−２−メチル−シクロブチル）メチルから選択される〕；（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニルおよびアルキニルでモノ置換されたアミノ基〔置換基はアリル、３−ブテニル、２−ブテニル（シスもしくはトランス）、２−ペンテニル、プロピニル、４−オクテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、２−シクロペンテニルおよび２−シクロヘキセニルから選択される〕；（Ｃ６−Ｃ１０）アリールでモノ置換されたアミノ基〔置換基はフェニルおよびナフチルから選択される〕；（Ｃ７−Ｃ１０）アラルキルアミノ基〔置換基はベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、２−（ナフチル）メチル、１−（ナフチル）メチルおよびフェニルプロピルから選択される〕；置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールでモノ置換されたアミノ基〔置換基は（Ｃ１−Ｃ５）アシル、（Ｃ１−Ｃ５）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、モノもしくはジ置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロおよびトリハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される〕；直鎖状もしくは分枝鎖状の対称的なジ置換された（Ｃ６−Ｃ１４）アルキルアミノ基〔置換基はジブチル、ジイソブチル、ジ−ｓ−ブチル、ジペンチル、ジイソペンチル、ジ−ｓ−ペンチル、ジヘキシル、ジイソヘキシルおよびジ−ｓ−ヘキシルから選択される〕；対称的なジ置換された（Ｃ６−Ｃ１４）シクロアルキルアミノ基〔置換基はジシクロプロピル、ジシクロブチル、ジシクロペンチル、ジ（ジシクロプロピル）メチル、ジシクロヘキシルおよびジシクロヘプチルから選択される〕；直鎖状もしくは分枝鎖状の非対称的なジ置換された（Ｃ３−Ｃ１４）アルキルアミノ基〔ここで置換基中の合計炭素数は１４以下である〕；非対称的なジ置換された（Ｃ４−Ｃ１４）シクロアルキルアミノ基〔ここで置換基中の合計炭素数は１４以下である〕；４−メチルピペリジニン、４−ヒドロキシピペリジン、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン、４−（アミノメチル）ピペリジン、シス−３，４−ジメチルピロリジニル、トランス−３，４−ジメチルピロリジニル、２−アザビシクロ〔２．１．１〕−ヘキシ−２−イル、５−アザビシクロ〔２．１．１〕−ヘキシ−５−イル、２−アザビシクロ〔２．２．１〕−ヘプト−２−イル、７−アザビシクロ〔２．２．１〕−ヘプト−７−イル、２−アザビシクロ〔２．２．２〕−オクト−２−イルから選択される（Ｃ２−Ｃ８）アザシクロアルキルおよび置換された（Ｃ２−Ｃ８）アザシクロアルキル基、並びに該（Ｃ２−Ｃ８）アザシクロアルキルおよび置換された（Ｃ２−Ｃ８）アザシクロアルキル基のジアステレオマー類およびエナンチオマー類；２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルモルホリニル、３−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルイソキサゾリジニル、テトラヒドロオキサジニルおよび３，４−ジヒドロオキサジニルから選択される置換された１−アザオキサシクロアルキル；ピペラジニル、２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ピペラジニル、４−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルピペラジニル、２，４−ジメチル−ピペラジニル、４−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシピペラジニル、４−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシピペラジニル、４−ヒドロキシピペラジニル、２，５−ジアザビ−シクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル、２，５−ジアザ−５−メチルビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル、２，３−ジアザ−３−メチルビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル、２，５−ジアザ−５，７−ジメチルビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イルから選択される〔１，ｎ〕−ジアザシクロアルキルおよび置換された〔１，ｎ〕−ジアザシクロアルキル基並びに該〔１，ｎ〕−ジアザシクロアルキルおよび置換された〔１，ｎ〕−ジアザシクロアルキル基のジアステレオマー類またはエナンチオマー類；チオモルホリニル、２−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルチオモルホリニルおよび３−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオモルホリニルから選択される１−アザチアシクロアルキルおよび置換された１−アザチアシクロアルキル基；１−イミダゾリル、２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−イミダゾリル、３−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−イミダゾリル、１−ピロリル、２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−ピロリル、３−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−ピロリル、１−ピラゾリル、３−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−ピラゾリル、インドリル、１−（１，２，３−トリアゾリル）、４−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−（１，２，３−トリアゾリル）、５−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−（１，２，３−トリアゾリル）、４−（１，２，４−トリアゾリル）、１−テトラゾリル、２−テトラゾリルおよびベンズイミダゾリルから選択されるＮ−アゾリルおよび置換されたＮ−アゾリル基；（複素環式）アミノ基〔複素環は２−もしくは３−フラニル、２−もしくは３−チエニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−もしくは５−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−（イミダゾリル）、（ベンズイミダゾリル）、および（ベンゾチアゾリル）から選択される〕並びに置換された（複素環式）アミノ基〔置換基は直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される〕；２−もしくは３−フリールメチルアミノ、２−もしくは３−チエニルメチルアミノ、２−、３−もしくは４−ピリジルメチルアミノ、２−もしくは５−ピリダジニルメチルアミノ、２−ピラジニルメチルアミノ、２−（イミダゾリル）メチルアミノ、（ベンズイミダゾリル）メチルアミノ、および（ベンゾチアゾリル）メチルアミノから選択される（複素環式）メチルアミノ基、並びに置換された（複素環式）メチルアミノ基〔置換基は直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される〕；アミノ酢酸、α−アミノプロピオン酸、β−アミノプロピオン酸、α−酪酸、およびβ−アミノ酪酸から選択されるカルボキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノ基並びに該カルボキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノ基のエナンチオマー類；１，１−ジメチルヒドラジノ、Ｎ−アミノピペリジニル、１，１−ジエチルヒドラジノ、およびＮ−アミノピロリジニルから選択される１，１−ジ置換されたヒドラジノ基；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシアミノ基〔置換基はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、ｎ−ブトキシ、２−メチルプロポキシおよび１，１−ジメチルエトキシから選択される〕；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルコキシアミノ基〔置換基はシクロプロポキシ、トランス−１，２−ジメチルシクロプロポキシ、シス−１，２−ジメチルシクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ、シクロヘプトキシ、シクロオクトキシ、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イルオキシ、ビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イルオキシから選択される〕並びに該（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルコキシアミノ基のジアステレオマー類およびエナンチオマー類；フェノキシアミノ、１−ナフチルオキシアミノおよび２−ナフチルオキシアミノから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシアミノ基；（Ｃ７−Ｃ１１）アリールアルコキシアミノ基〔置換基はベンジルオキシ、２−フェニルエトキシ、１−フェニルエトキシ、２−（ナフチル）メトキシ、１−（ナフチル）メトキシおよびフェニルプロポキシから選択される〕；〔βもしくはγ−（Ｃ１−Ｃ３）アシルアミド〕アルキルアミノ基〔置換基は２−（ホルムアミド）エチル、２−（アセトアミド）エチル、２−（プロピオニルアミド）エチル、２−（アセトアミド）プロピル、２−（ホルムアミド）プロピルから選択される〕並びに該〔βもしくはγ−（Ｃ１−Ｃ３）アシルアミド〕アルキルアミノ基のエナンチオマー類；βもしくはγ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシアルキルアミノ基〔置換基は２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２，２−ジエトキシエチル、２−メトキシプロピル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、３，３−ジエトキシプロピルから選択される〕並びに該βもしくはγ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシアルキルアミノ基のエナンチオマー類；β，γ，もしくはδ−（Ｃ２−Ｃ４）ヒドロキシアルキルアミノ基〔置換基は２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピルおよび４−ヒドロキシブチルから選択される〕から選択されるか、或いは
Ｒ３およびＷが一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ（Ｒ５）Ｎ−（ｎ＝３〜４）、および
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（Ｒ５）Ｎ−から選択され、ここでＲ５は水素および（Ｃ１−Ｃ３）アシルから選択され、アシルはホルミル、アセチル、プロピオニル並びにクロロアセチル、ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、３，３，３−トリフルオロプロピオニルおよび２，３，３−トリフルオロプロピオニルから選択される（Ｃ２−Ｃ３）ハロアシルから選択され、
Ｒ６は水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルまたは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；フェニル、α−ナフチルまたはβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；例えばベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルまたはフェニルプロピルの如き（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル；１個のＮ、Ｏ、ＳもしくはＳｅヘテロ原子を有しており場合によりそれと縮合されているベンゾもしくはピリド環を有していてもよい５員の芳香族もしくは飽和環：
【０００６】
【化１５】
0003583449.tif 000003
【０００７】
例えばピロリル、Ｎ−メチルインドリル、インドリル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−ピロリニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、ベンゾチエニルもしくはセレナゾリル、または２個のＮ、Ｏ、ＳもしくはＳｅヘテロ原子を有しており場合によりそれと縮合されているベンゾもしくはピリド環を有していてもよい５員の芳香族環：
【０００８】
【化１６】
0003583449.tif 000004
【０００９】
例えばイミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、インダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−アルキル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジルもしくはピリジルイミダゾリル、または１もしくは２個のＮ、Ｏ、ＳもしくはＳｅヘテロ原子および隣接付随しているＯヘテロ原子を有する５員の飽和環：
【００１０】
【化１７】
0003583449.tif 000005
【００１１】
（Ａは水素；直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；Ｃ６−アリール；置換されたＣ６−アリール（置換基はハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリハロ（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノもしくはカルボキシから選択される）；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルもしくはフェニルプロピルから選択される（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル基から選択される）、例えばγ−ブチロラクタム、γ−ブチロラクトン、イミダゾリジノンもしくはＮ−アミノイミダゾリジノン、または１〜３個のＮヘテロ原子を有する６員の芳香族環、例えばピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、対称性−トリアジニル、非対称性−トリアジニル、ピリミジニルもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオピリダジニル、または１もしくは２個のＮ、Ｏ、ＳもしくはＳｅヘテロ原子および隣接付随しているＯヘテロ原子を有する６員の飽和環、例えば２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、４−メチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、４−シクロプロピル−２−ジオキソ−１−ピペラジニル、２−ジオキソモルホリニル、２−ジオキソチオモルホリニル、から選択される複素環式基；或いは−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ８〔ここでｎ＝０〜４でありそしてＲ８は水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；またはフェニル、α−ナフチル、もしくはβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基から選択される〕から選択され、
Ｒ７は水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；フェニル、α−ナフチルもしくはβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；例えばベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルもしくはフェニルプロピルの如き（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル；１個のＮ、Ｏ、ＳもしくはＳｅヘテロ原子を有しており場合によりそれと縮合されているベンゾもしくはピリド環を有していてもよい５員の芳香族もしくは飽和環：
【００１２】
【化１８】
0003583449.tif 000006
【００１３】
例えばピロリル、Ｎ−メチルインドリル、インドリル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−ピロリニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、ベンゾチエニルもしくはセレナゾリル、または２個のＮ、Ｏ、ＳもしくはＳｅヘテロ原子を有しており場合によりそれと縮合されているベンゾもしくはピリド環を有していてもよい５員の芳香族環：
【００１４】
【化１９】
0003583449.tif 000007
【００１５】
例えばイミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、インダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−アルキル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジルもしくはピリジルイミダゾリル、または１もしくは２個のＮ、Ｏ、ＳもしくはＳｅヘテロ原子および隣接付随しているＯヘテロ原子を有する５員の飽和環：
【００１６】
【化２０】
0003583449.tif 000008
【００１７】
（Ａは水素；直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；Ｃ６−アリール；置換されたＣ６−アリール（置換基はハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリハロ（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノもしくはカルボキシから選択される）；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルもしくはフェニルプロピルから選択される（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル基から選択される）、例えばγ−ブチロラクタム、γ−ブチロラクトン、イミダゾリジノンもしくはＮ−アミノイミダゾリジノン、または１〜３個のＮヘテロ原子を有する６員の芳香族環、例えばピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、対称性−トリアジニル、非対称性−トリアジニル、ピリミジニルもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオピリダジニル、または１もしくは２個のＮ、Ｏ、ＳもしくはＳｅヘテロ原子および隣接付随しているＯヘテロ原子を有する６員の飽和環、例えば２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、４−メチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、４−シクロプロピル−２−ジオキソ−１−ピペラジニル、２−ジオキソモルホリニル、２−ジオキソチオモルホリニル、から選択される複素環式基；或いは−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ８〔ここでｎ＝０〜４でありそしてＲ８は水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；またはフェニル、α−ナフチルもしくはβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基から選択される〕から選択され、但しＲ６およびＲ７が両者とも水素であることはできず、或いは
Ｒ６およびＲ７は一緒になって−（ＣＨ２）２Ｂ（ＣＨ２）２−を形成し、ここでＢは（ＣＨ２）ｎ〔ｎ＝０〜１である〕、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル〔直鎖状もしくは分枝鎖状〕、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、酸素、硫黄、または（ＬもしくはＤ）プロリン、（ＬもしくはＤ）プロリン酸エチル、モルホリン、ピロリジンもしくはピペリジンから選択される置換されたゴンジナー類（ｃｏｎｇｅｎｅｒｓ）から選択される；並びに薬学的に許容可能な有機および無機塩類または金属錯体類。
【００１８】
好適な化合物類は、
Ｒが臭素、塩素およびヨウ素から選択されるハロゲンであるか、または
Ｒ＝−ＮＲ１Ｒ２であり、
そしてＲ＝−ＮＲ１Ｒ２であり且つＲ１＝水素である時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたは１，１−ジメチルエチルであり、
そしてＲ１＝メチルまたはエチルである時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり、
Ｒ３が水素；ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ４−Ｃ８）アルキル基；ヒドロキシメチル、α−ヒドロキシエチル、α−ヒドロキシ−１−メチルエチルおよびα−ヒドロキシ−プロピルから選択されるα−ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；カルボキシル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基；フェニル、α−ナフチルおよびβ−ナフチルから選択される．（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基（置換基はヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルおよびカルボキシから選択される）；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルおよびフェニルプロピルから選択される（Ｃ７−Ｃ９）−アラルキル基；置換された（Ｃ７−Ｃ９）−アラルキル基〔置換基はハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、シアノおよびカルボキシから選択される〕から選択され、
Ｒ４が水素並びにメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチルから選択される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
Ｒ３がＲ４と等しくない時には、不整炭素（すなわちＷ置換基を有する炭素）の立体化学はラセミ体（ＤＬ）または個々のエナンチオマー類（ＬもしくはＤ）であることができ、
Ｗがヒドロキシルアミノ；（Ｃ７−Ｃ１２）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルでモノ置換されたアミノ基〔置換基はヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルから選択される〕並びに該分枝鎖状のアルキルでモノ−置換されたアミノ基のジアステレオマー類およびエナンチオマー類；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルでモノ−置換されたアミノ基〔置換基はシクロプロピル、トランス−１，２−ジメチルシクロプロピル、シス−１，２−ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルから選択される〕並びに該（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルでモノ−置換されたアミノ基のジアステレオマー類およびエナンチオマー類；（Ｃ１−Ｃ４）直鎖状もしくは分枝鎖状のフルオロアルキルアミノ基〔置換基は２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピルおよび３，３−ジフルオロブチルから選択される〕；〔（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキル〕アルキルでモノ置換されたアミノ基〔置換基は（シクロプロピル）メチル、（シクロプロピル）エチル、（シクロブチル）メチル、（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチルおよび（シス−２−メチル−シクロブチル）メチルから選択される〕；（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニルおよびアルキニルでモノ置換されたアミノ基〔置換基はアリル、３−ブテニル、２−ブテニル（シスもしくはトランス）、２−ペンテニル、プロピニル、４−オクテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニルおよび３−メチル−２−ブテニルから選択される〕；（Ｃ６−Ｃ１０）アリールでモノ置換されたアミノ基〔置換基はフェニルおよびナフチルから選択される〕；（Ｃ７−Ｃ１０）アラルキルアミノ基〔置換基はベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、２−（ナフチル）メチル、１−（ナフチル）メチルおよびフェニルプロピルから選択される〕；直鎖状もしくは分枝鎖状の対称的なジ置換された（Ｃ６−Ｃ１４）アルキルアミノ基〔置換基はジブチル、ジイソブチル、ジ−ｓ−ブチル、ジペンチル、ジイソペンチルおよびジ−ｓ−ペンチルから選択される〕；対称的なジ置換された（Ｃ６−Ｃ１４）シクロアルキルアミノ基〔置換基はジシクロプロピル、ジシクロブチル、ジシクロペンチルおよびジ（ジシクロプロピル）メチルから選択される〕；直鎖状もしくは分枝鎖状の非対称的なジ置換された（Ｃ３−Ｃ１４）アルキルアミノ基〔ここで置換基中の合計炭素数は１４以下である〕；非対称的にジ置換された（Ｃ４−Ｃ１４）シクロアルキルアミノ基〔ここで置換基中の合計炭素数は１４以下である〕；４−メチルピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン、４−（アミノエチル）ピペリジン、シス−３，４−ジメチルピロリジニル、トランス−３，４−ジメチルピロリジニル、２−アザビシクロ〔２．１．１〕−ヘキシ−２−イル、７−アザビシクロ〔２．２．１〕−ヘプト−７−イル、２−アザビシクロ〔２．２．２〕−オクト−２−イルから選択される（Ｃ２−Ｃ８）アザシクロアルキルおよび置換された（Ｃ２−Ｃ８）アザシクロアルキル基、並びに該（Ｃ２−Ｃ８）アザシクロアルキルおよび置換された（Ｃ２−Ｃ８）アザシクロアルキル基のジアステレオマー類およびエナンチオマー類；２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−モルホリニル、３−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルイソキサゾリジニルおよびテトラヒドロオキサジニルから選択される置換された１−アザオキサシクロアルキル基；ピペラジニル、２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ピペラジニル、４−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルピペラジニル、２，４−ジメチル−ピペラジニル、４−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシピペラジニル、４−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシピペラジニル、４−ヒドロキシピペラジニル、２，３−ジアザビ−３−メチルビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル、２，５−ジアザ−５，７−ジメチルビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イルから選択される〔１，ｎ〕−ジアザシクロアルキルおよび置換された〔１，ｎ〕−ジアザシクロアルキル基並びに該〔１，ｎ〕−ジアザシクロアルキルおよび置換された〔１，ｎ〕−ジアザシクロアルキル基のジアステレオマー類またはエナンチオマー類；チオモルホリニル、２−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルチオモルホリニルおよび３−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオモルホリニルから選択される１−アザチアシクロアルキルおよび置換された１−アザチアシクロアルキル基；１−イミダゾリル、１−ピロリル、１−ピラゾリル、３−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ピラゾリル、インドリル、１−（１，２，３−トリアゾリル）、４−（１，２，４−トリアゾリル）、１−テトラゾリル、２−テトラゾリルおよびベンズイミダゾリルから選択されるＮ−アゾリルおよび置換されたＮ−アゾリル基；２−もしくは３−フリールメチルアミノ、２−もしくは３−チエニルメチルアミノ、２−、３−もしくは４−ピリジルメチルアミノ、２−もしくは５−ピリダジニルメチルアミノ、２−ピラジニルメチルアミノ、２−（イミダゾリル）メチルアミノ、（ベンズイミダゾリル）メチルアミノ、および（ベンゾチアゾリル）メチルアミノから選択される（複素環式）メチルアミノ基、並びに直鎖もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される置換基を有する上記で定義されている如き置換された（複素環式）メチルアミノ基；アミノ酢酸、α−アミノプロピオン酸、β−アミノプロピオン酸、α−酪酸およびβ−アミノ酪酸から選択されるカルボキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノ基並びに該カルボキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノ基のエナンチオマー類；１，１−ジメチルヒドラジノ、Ｎ−アミノピペリジニルおよび１，１−ジエチルヒドラジノから選択される１，１−ジ置換されたヒドラジノ基；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシアミノ基〔置換基はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、ｎ−ブトキシ、２−メチルプロポキシおよび１，１−ジメチルエトキシから選択される〕；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルコキシアミノ基〔置換基はシクロプロポキシ、トランス−１，２−ジメチルシクロプロポキシ、シス−１，２−ジメチルシクロプロポキシ、シクロブトキシから選択される〕並びに該（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルコキシアミノ基のジアステレオマー類およびエナンチオマー類；フェノキシアミノ、１−ナフチルオキシアミノおよび２−ナフチルオキシアミノから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオ���シアミノ基；（Ｃ７−Ｃ１１）アリールアルコキシアミノ基〔置換基はベンジルオキシ、２−フェニルエトキシ、１−フェニルエトキシ、２−（ナフチル）メトキシ、１−（ナフチル）メトキシおよびフェニルプロポキシから選択される〕；〔βもしくはγ−（Ｃ１−Ｃ３）アシルアミド〕アルキルアミノ基〔置換基は２−（ホルムアミド）エチル、２−（アセトアミド）エチル、２−（プロピオニルアミド）エチル、２−（アセトアミド）プロピル、２−（ホルムアミド）プロピルから選択される〕並びに該〔βもしくはγ−（Ｃ１−Ｃ３）アシルアミド〕アルキルアミノ基のエナンチオマー類；βもしくはγ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシアルキルアミノ基〔置換基は２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２，２−ジエトキシエチル、２−メトキシプロピル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、３，３−ジエトキシプロピルから選択される〕並びに該βもしくはγ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシアルキルアミノ基のエナンチオマー類；β，γ，もしくはδ−（Ｃ２−Ｃ４）ヒドロキシアルキルアミノ基〔置換基は２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルおよび４−ヒドロキシブチルから選択される〕から選択されるか、或いは
Ｒ３およびＷが一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ（Ｒ５）Ｎ−（ｎ＝３〜４）、および−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（Ｒ５）Ｎ−から選択され、ここでＲ５は水素および（Ｃ１−Ｃ３）アシルから選択され、アシルはホルミル、アセチル、プロピオニル並びにクロロアセチル、ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、３，３，３−トリフルオロプロピオニルおよび２，３，３−トリフルオロプロピオニルから選択される（Ｃ２−Ｃ３）ハロアシルから選択され、
Ｒ６が水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルまたは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；フェニル、α−ナフチルまたはβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；例えばベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルまたはフェニルプロピルの如き（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル；１個のＮ、Ｏ、ＳもしくはＳｅヘテロ原子を有しており場合によりそれと縮合されているベンゾもしくはピリド環を有していてもよい５員の芳香族もしくは飽和環：
【００１９】
【化２１】
0003583449.tif 000009
【００２０】
例えばピロリル、Ｎ−メチルインドリル、インドリル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−ピロリニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、ベンゾチエニルもしくはセレナゾリル、または２個のＮ、Ｏ、ＳもしくはＳｅヘテロ原子を有しており場合によりそれと縮合されているベンゾもしくはピリド環を有していてもよい５員の芳香族環：
【００２１】
【化２２】
0003583449.tif 000010
【００２２】
例えばイミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、インダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−アルキル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジルもしくはピリジルイミダゾリル、または１もしくは２個のＮ、Ｏ、ＳもしくはＳｅヘテロ原子および隣接付随しているＯヘテロ原子を有する５員の飽和環：
【００２３】
【化２３】
0003583449.tif 000011
【００２４】
（Ａは水素；直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；Ｃ６−アリール；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルもしくはフェニルプロピルから選択される（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル基から選択される）、例えばγ−ブチロラクタム、γ−ブチロラクトン、イミダゾリジノンもしくはＮ−アミノイミダゾリジノン、または１〜３個のＮヘテロ原子を有する６員の芳香族環、例えばピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、対称性−トリアジニル、非対称性−トリアジニル、ピリミジニルもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオピリダジニル、から選択される複素環式基；或いは−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ８〔ここでｎ＝０〜４でありそしてＲ８は水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；またはフェニル、α−ナフチル、もしくはβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基から選択される〕から選択され、
Ｒ７が水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；フェニル、α−ナフチルもしくはβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；例えばベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルもしくはフェニルプロピルの如き（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル；１個のＮ、Ｏ、ＳもしくはＳｅヘテロ原子を有しており場合によりそれと縮合されているベンゾもしくはピリド環を有していてもよい５員の芳香族もしくは飽和環：
【００２５】
【化２４】
0003583449.tif 000012
【００２６】
例えばピロリル、Ｎ−メチルインドリル、インドリル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−ピロリニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、ベンゾチエニルもしくはセレナゾリル、または２個のＮ、Ｏ、ＳもしくはＳｅヘテロ原子を有しており場合によりそれと縮合されているベンゾもしくはピリド環を有していてもよい５員の芳香族環：
【００２７】
【化２５】
0003583449.tif 000013
【００２８】
例えばイミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、インダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−アルキル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジルもしくはピリジルイミダゾリル、または１もしくは２個のＮ、Ｏ、ＳもしくはＳｅヘテロ原子および隣接付随しているＯヘテロ原子を有する５員の飽和環：
【００２９】
【化２６】
0003583449.tif 000014
【００３０】
（Ａは水素；直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；Ｃ６−アリール；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルもしくはフェニルプロピルから選択される（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル基から選択される）、例えばγ−ブチロラクタム、γ−ブチロラクトン、イミダゾリジノンもしくはＮ−アミノイミダゾリジノン、または１〜３個のＮヘテロ原子を有する６員の芳香族環、例えばピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、対称性−トリアジニル、非対称性−トリアジニル、ピリミジニルもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオピリダジニル、から選択される複素環式基；或いは−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ８〔ここでｎ＝０−４でありそしてＲ８は水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；またはフェニル、α−ナフチルもしくはβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基から選択される〕から選択され、但しＲ６およびＲ７が両者とも水素であることはできず、或いは
Ｒ６およびＲ７が一緒になって−（ＣＨ２）２Ｂ（ＣＨ２）２−を形成し、ここでＢは
（ＣＨ２）ｎ〔ｎ＝０〜１である〕、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル〔直鎖状もしくは分枝鎖状〕、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、酸素、硫黄、または（ＬもしくはＤ）プロリン、（ＬもしくはＤ）プロリン酸エチル、モルホリン、ピロリジンもしくはピペリジンから選択される置換されたゴンジナー類から選択される、上記式ＩおよびＩＩに従う化合物、並びに薬学的に許容可能な有機および無機塩類または金属錯体類である。
【００３１】
特に好適な化合物類は、
Ｒが臭素、塩素、弗素およびヨウ素から選択されるハロゲンであるか、または
Ｒ＝−ＮＲ１Ｒ２であり、
そしてＲ＝−ＮＲ１Ｒ２であり且つＲ１＝水素である時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたは１，１−ジメチルエチルであり、
そしてＲ１＝メチルまたはエチルである時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり、
Ｒ３が水素；ブチル、イソブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ４−Ｃ６）アルキル基；フェニル、α−ナフチルおよびβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルおよびフェニルプロピルから選択される（Ｃ７−Ｃ９）−アラルキル基から選択され、
Ｒ４が水素並びにメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択される（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒ３がＲ４と等しくない時には、不整炭素（すなわちＷ置換基を有する炭素）の立体化学はラセミ体（ＤＬ）または個々のエナンチオマー類（ＬもしくはＤ）であることができ、
Ｗが（Ｃ７−Ｃ１２）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルでモノ置換されたアミノ基〔置換基はヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルから選択される〕並びに該分枝鎖状のアルキルでモノ−置換されたアミノ基のジアステレオマー類およびエナンチオマー類；（Ｃ１−Ｃ４）直鎖もしくは分枝鎖状のフルオロアルキルアミノ基〔置換基は２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピルおよび２，２−ジフルオロプロピルから選択される〕；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルでモノ−置換されたアミノ基〔置換基はシクロプロピル、トランス−１，２−ジメチルシクロプロピル、シス−１，２−ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択される〕並びに該（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルでモノ−置換されたアミノ基のジアステレオマー類およびエナンチオマー類；〔（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキル〕アルキルでモノ置換されたアミノ基〔置換基は（シクロプロピル）メチル、（シクロプロピル）エチルおよび（シクロブチル）メチルから選択される〕；（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニルおよびアルキニルでモノ置換されたアミノ基〔置換基はアリル、プロピニル、３−ブテニル、２−ブテニル（シスもしくはトランス）および２−ペンテニルから選択される〕；（Ｃ７−Ｃ１０）アラルキルアミノ基〔置換基はベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、２−（ナフチル）メチル、１−（ナフチル）メチルおよびフェニルプロピルから選択される〕；直鎖状もしくは分枝鎖状の対称的なジ置換された（Ｃ６−Ｃ１４）アルキルアミノ基〔置換基はジブチル、ジイソブチル、ジ−ｓ−ブチル、およびジペンチルから選択される〕；対称的なジ置換された（Ｃ６−Ｃ１４）シクロアルキルアミノ基〔置換基はジシクロプロピル、ジシクロブチル、ジシクロペンチルおよびジシクロプロピルメチルから選択される〕；直鎖状もしくは分枝鎖状の非対称的なジ置換された（Ｃ３−Ｃ１４）アルキルアミノ基〔ここで置換基中の合計炭素数は１４以下である〕；非対称的なジ置換された（Ｃ４−Ｃ１４）シクロアルキルアミノ基〔ここで置換基中の合計炭素数は１４以下である〕；４−メチルピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン、４−（アミノメチル）ピペリジン、シス−３，４−ジメチルピロリジニル、トランス−３，４−ジメチルピロリジニルから選択される（Ｃ２−Ｃ８）アザシクロアルキルおよび置換された（Ｃ２−Ｃ８）アザシクロアルキル基、並びに該（Ｃ２−Ｃ８）アザシクロアルキルおよび置換された（Ｃ２−Ｃ８）アザシクロアルキル基のジアステレオマー類およびエナンチオマー類；２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−モルホリニルおよび３−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルイソキサゾリジニルから選択される置換された１−アザオキサシクロアルキル；ピペラジニル、２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ピペラジニル、４−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルピペラジニル、２，４−ジメチルピペラジニル、４−ヒドロキシピペラジニルから選択される〔１，ｎ〕−ジアザシクロアルキルおよび置換された〔１，ｎ〕−ジアザシクロアルキル基並びに該〔１，ｎ〕−ジアザシクロアルキルおよび置換された〔１，ｎ〕−ジアザシクロアルキル基のジアステレオマー類またはエナンチオマー類；チオモルホリニルおよび２−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルチオモルホリニルから選択される１−アザチアシクロアルキルおよび置換された１−アザチアシクロアルキル基；２−もしくは３−フリールメチルアミノ、２−もしくは３−チエニルメチルアミノおよび２−、３−もしくは４−ピリジルメチルアミノ、２−もしくは５−ピリダジニルメチルアミノ、２−ピラジニルメチルアミノ、２−（イミダゾリル）メチルアミノから選択される（複素環式）メチルアミノ基および置換された（複素環式）メチルアミノ基〔置換基は直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される〕；１，１−ジメチルヒドラジノ、Ｎ−アミノピペリジニルおよび１，１−ジエチルヒドラジノから選択される１，１−ジ置換されたヒドラジノ基；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシアミノ基〔置換基はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、ｎ−ブトキシ、２−メチルプロポキシおよび１，１−ジメチルエトキシから選択される〕；（Ｃ７−Ｃ１１）アリールアルコキシアミノ基〔置換基はベンジルオキシ、２−フェニルエトキシ、１−フェニルエトキシ、２−（ナフチル）メトキシ、１−（ナフチル）メトキシおよびフェニルプロポキシから選択される〕；〔βもしくはγ−（Ｃ１−Ｃ３）アシルアミド〕アルキルアミノ基〔置換基は２−（ホルムアミド）エチル、２−（アセトアミド）エチル、２−（プロピオニルアミド）エチル、２−（アセトアミド）プロピルおよび２−（ホルムアミド）プロピルから選択される〕および該〔βもしくはγ−（Ｃ１−Ｃ３）アシルアミド〕アルキルアミノ基のエナンチオマー類；βもしくはγ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシアルキルアミノ基〔置換基は２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２，２−ジエトキシエチル、２−メトキシプロピル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピルおよび３，３−ジエトキシプロピルから選択される〕および該βもしくはγ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシアルキルアミノ基のエナンチオマー類；β、γ、もしくはδ−（Ｃ２−Ｃ４）ヒドロキシアルキルアミノ基〔置換基は３−ヒドロキシプロピルおよび４−ヒドロキシブチルから選択される〕から選択されるか、或いは
Ｒ３およびＷが一緒になって−（ＣＨ２）ｎ（Ｒ５）Ｎ−（ｎ＝３〜４である）および−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（Ｒ５）Ｎ−から選択され、ここで
Ｒ５が水素および（Ｃ１−Ｃ３）アシルから選択され、アシルはホルミル、アセチル、プロピオニル並びにトリフルオロアセチル、３，３，３−トリフルオロプロピオニルおよび２，３，３−トリフルオロプロピオニルから選択される（Ｃ２−Ｃ３）ハロアシルから選択され、
Ｒ６が水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルまたは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；フェニル、α−ナフチルまたはβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；例えばベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルまたはフェニルプロピルの如き（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル；１個のＮ、Ｏ、ＳもしくはＳｅヘテロ原子を有しており場合によりそれと縮合されているベンゾもしくはピリド環を有していてもよい５員の芳香族もしくは飽和環：
【００３２】
【化２７】
0003583449.tif 000015
【００３３】
例えばピロリル、Ｎ−メチルインドリル、インドリル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−ピロリニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、ベンゾチエニルもしくはセレナゾリル、または２個のＮ、Ｏ、ＳもしくはＳｅヘテロ原子を有しており場合によりそれと縮合されているベンゾもしくはピリド環を有していてもよい５員の芳香族環：
【００３４】
【化２８】
0003583449.tif 000016
【００３５】
例えばイミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、インダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−アルキル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジルもしくはピリジルイミダゾリル、から選択される複素環式基；或いは−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ８〔ここでｎ＝０〜４でありそしてＲ８は水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；またはフェニル、α−ナフチル、もしくはβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基から選択される〕から選択され、
Ｒ７が水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；フェニル、α−ナフチルもしくはβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；例えばベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルもしくはフェニルプロピルの如き（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル；１個のＮ、Ｏ、ＳもしくはＳｅヘテロ原子を有しており場合によりそれと縮合されているベンゾもしくはピリド環を有していてもよい５員の芳香族もしくは飽和環：
【００３６】
【化２９】
0003583449.tif 000017
【００３７】
例えばピロリル、Ｎ−メチルインドリル、インドリル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−ピロリニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、ベンゾチエニルもしくはセレナゾリル、または２個のＮ、Ｏ、ＳもしくはＳｅヘテロ原子を有しており場合によりそれと縮合されているベンゾもしくはピリド環を有していてもよい５員の芳香族環：
【００３８】
【化３０】
0003583449.tif 000018
【００３９】
例えばイミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、インダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−アルキル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジルもしくはピリジルイミダゾリル、から選択される複素環式基；或いは−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ８〔ここでｎ＝０〜４でありそしてＲ８は水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；またはフェニル、α−ナフチルもしくはβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基から選択される〕から選択され、但しＲ５およびＲ６が両者とも水素であることはできず、或いは
Ｒ６およびＲ７が一緒になって−（ＣＨ２）２Ｂ（ＣＨ２）２−を形成し、ここでＢは（ＣＨ２）ｎ〔ｎ＝０〜１である〕、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル〔直鎖状もしくは分枝鎖状〕、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、酸素、硫黄、または（ＬもしくはＤ）プロリン、（ＬもしくはＤ）プロリン酸エチル、モルホリン、ピロリジンもしくはピペリジンから選択される置換されたゴンジナー類から選択される、
上記式ＩおよびＩＩに従う化合物、並びに薬学的に許容可能な有機および無機塩類または金属錯体類である。
【００４０】
特に興味のある化合物は、
Ｒが臭素、塩素およびヨウ素から選択されるハロゲンから選択されるか、またはＲ＝−ＮＲ１Ｒ２であり、
そしてＲ＝−ＮＲ１Ｒ２であり且つＲ１＝メチルまたはエチルである時には、
Ｒ２＝メチルおよびエチルであり、
Ｒ３が水素から選択され、
Ｒ４が水素並びにメチルおよびエチルから選択される（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択され、
Ｒ３がＲ４と等しくない時には、不整炭素（すなわちＷ置換基を有する炭素）の立体化学はラセミ体（ＤＬ）または個々のエナンチオマー類（ＬもしくはＤ）であることができ、
Ｗが（Ｃ７−Ｃ１２）直鎖状もしくは分枝鎖状のアキルでモノ置換されたアミノ基〔置換基はヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルから選択される〕並びに該分枝鎖状アルキルでモノ置換されたアミノ基のジアステレオマー類およびエナンチオマー類；（Ｃ２）フルオロアルキルアミノ基〔置換基は２，２，２−トリフルオロエチルおよび３，３，３−トリフルオロプロピルから選択される〕；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルでモノ−置換されたアミノ基〔置換基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択される〕並びに該（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルでモノ−置換されたアミノ基のジアステレオマー類およびエナンチオマー類；〔（Ｃ４−Ｃ５）シクロアルキル〕アルキルでモノ置換されたアミノ基〔置換基は（シクロプロピル）メチルおよび（シクロプロピル）エチルから選択される〕；（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルおよびアルキニルでモノ置換されたアミノ基〔置換基はアリルおよびプロピニルから選択される〕；４−メチルピペリジン、４−ヒドロキシピペリジンおよび４−（ヒドロキシメチル）ピペリジンから選択される（Ｃ２−Ｃ７）アザシクロアルキルおよび置換された（Ｃ２−Ｃ７）アザシクロアルキル基；２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルモルホリニルから選択される置換された１−アザオキサシクロアルキル基；ピペラジニルおよび４−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルピペラジニルから選択される〔１，ｎ〕−ジアザシクロアルキルおよび置換された〔１，ｎ〕−ジアザシクロアルキル基；チオモルホリニルおよび２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオモルホリニルから選択される１−アザチアシクロアルキルおよび置換された１−アザチアシクロアルキル；２−もしくは３−チエニルメチルアミノおよび２−、３−もしくは４−ピリジルメチルアミノから選択される（複素環式）メチルアミノ基；１，１−ジメチルヒドラジノおよびＮ−アミノピペリジニルから選択される１，１−ジ置換されたヒドラジノ基；〔βもしくはγ−（Ｃ１−Ｃ３）アシルアミド〕アルキルアミノ基〔置換基は２−（アセトアミド）エチルから選択される〕；βもしくはγ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシアルキルアミノ基〔置換基は２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２，２−ジエトキシエチル、２−メトキシプロピルおよび３−メトキシプロピルから選択される〕；β、γ、もしくはδ−（Ｃ２−Ｃ４）ヒドロキシアルキルアミノ基〔置換基は４−ヒドロキシブチルおよび３−ヒドロキシプロピルから選択される〕から選択されるか、或いは
Ｒ３およびＷが一緒になって−（ＣＨ２）ｎ（Ｒ５）Ｎ−（ｎ＝３である）から選択され、ここで
Ｒ５が水素およびトリフルオロアセチルから選択され、
Ｒ６が水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルまたは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基から選択され、
Ｒ７が水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基から選択され、但しＲ６およびＲ７が両者とも水素であることはできず、或いは
Ｒ６およびＲ７が一緒になって−（ＣＨ２）２Ｂ（ＣＨ２）２−を形成し、ここでＢは（ＣＨ２）ｎ〔ｎ＝０〜１である〕、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル〔直鎖状もしくは分枝鎖状〕、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、酸素、硫黄、または（ＬもしくはＤ）プロリン、（ＬもしくはＤ）プロリン酸エチル、モルホリン、ピロリジンもしくはピペリジンから選択される置換されたゴンジナー類から選択される、上記式ＩおよびＩＩに従う化合物、並びに薬学的に許容可能な有機および無機塩類または金属錯体類である。
【００４１】
上記の式ＩおよびＩＩの化合物類を製造するための中間生成物として有用な化合物も本発明に包含される。そのような中間生成物には、式ＩＩＩ：
【００４２】
【化３１】
0003583449.tif 000019
【００４３】
〔式中、
Ｙは（ＣＨ２）ｎＸから選択され、ｎ＝０〜５であり、Ｘは臭素、塩素、弗素またはヨウ素から選択されるハロゲンであり、
Ｒは臭素、塩素、弗素およびヨウ素から選択されるハロゲンであるか、またはＲ＝−ＮＲ１Ｒ２であり、
そしてＲ＝−ＮＲ１Ｒ２であり且つＲ１＝水素である時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、
１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたは１，１−ジメチルエチルであり、
そしてＲ１＝メチルまたはエチルである時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、
１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり、
そしてＲ１＝ｎ−プロピルである時には、
Ｒ２＝ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル
または２−メチルプロピルであり、
そしてＲ１＝１−メチルエチルである時には、
Ｒ２＝ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり、そしてＲ１＝ｎ−ブチルである時には、
Ｒ２＝ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり、
そしてＲ１＝１−メチルプロピルである時には、
Ｒ２＝２−メチルプロピルであり、
Ｒ３は水素；ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ４−Ｃ８）アルキル基；メルカプトメチル、α−メルカプトエチル、α−メルカプト−１−メチル−エチルおよびα−メルカプトプロピルから選択されるα−メルカプト（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；ヒドロキシメチル、α−ヒドロキシエチル、α−ヒドロキシ−１−メチルエチルおよびα−ヒドロキシプロピルから選択されるα−ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；カルボキシル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基；フェニル、α−ナフチルおよびβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基（置換基はヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノおよびカルボキシから選択される）；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルおよびフェニルプロピルから選択される（Ｃ７−Ｃ９）−アラルキル基；置換された（Ｃ７−Ｃ９）−アラルキル基〔置換基はハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、シアノおよびカルボキシから選択される〕から選択され、
Ｒ４は水素並びにメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ３がＲ４と等しくない時には、不整炭素（すなわちＷ置換基を有する炭素）の立体化学はラセミ体（ＤＬ）または個々のエナンチオマー類（ＬもしくはＤ）であることができる〕
を有するもの、並びに薬学的に許容可能な有機および無機塩類または金属錯体類が包含される。
【００４４】
好適な化合物は、
Ｙが（ＣＨ２）ｎＸから選択され、ｎ＝０〜５であり、Ｘが臭素、塩素、弗素またはヨウ素から選択されるハロゲンであり、
Ｒが臭素、塩素、弗素およびヨウ素から選択されるハロゲンから選択されるか、またはＲ＝−ＮＲ１Ｒ２であり、
そしてＲ＝−ＮＲ１Ｒ２であり且つＲ１＝水素である時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたは１，１−ジメチルエチルであり、
そしてＲ１＝メチルまたはエチルである時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり、
Ｒ３が水素；ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ４−Ｃ８）アルキル基；ヒドロキシメチル、α−ヒドロキシエチル、α−ヒドロキシ−１−メチルエチルおよびα−ヒドロキシプロピルから選択されるα−ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；カルボキシル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基；フェニル、α−ナフチルおよびβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基（置換基はヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルおよびカルボキシから選択される）；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルおよびフェニルプロピルから選択される（Ｃ７−Ｃ９）−アラルキル基；置換された（Ｃ７−Ｃ９）−アラルキル基〔置換基はハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、シアノおよびカルボキシから選択される〕から選択され、
Ｒ４が水素並びにメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチルから選択される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
Ｒ３がＲ４と等しくない時には、不整炭素（すなわちＷ置換基を有する炭素）の立体化学はラセミ体（ＤＬ）または個々のエナンチオマー類（ＬもしくはＤ）であることができる
上記の式ＩＩＩに従う化合物、並びに薬学的に許容可能な有機および無機塩類または金属錯体類である。
【００４５】
特に好適な化合物は、
Ｙが（ＣＨ２）ｎＸから選択され、ｎ＝０〜５であり、Ｘが臭素、塩素、弗素またはヨウ素から選択されるハロゲンであり、
Ｒが臭素、塩素、弗素およびヨウ素から選択されるハロゲンから選択されるか、またはＲ＝−ＮＲ１Ｒ２であり、
そしてＲ＝−ＮＲ１Ｒ２であり且つＲ１＝水素である時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたは１，１−ジメチルエチルであり、
そしてＲ１＝メチルまたはエチルである時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり、
Ｒ３が水素；ブチル、イソブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ４−Ｃ６）アルキル基；フェニル、α−ナフチルおよびβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルおよびフェニルプロピルから選択される（Ｃ７−Ｃ９）−アラルキル基から選択され、
Ｒ４が水素並びにメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択される（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒ３がＲ４と等しくない時には、不整炭素（すなわちＷ置換基を有する炭素）の立体化学はラセミ体（ＤＬ）または個々のエナンチオマー類（ＬもしくはＤ）であることができる
上記の式ＩＩＩに従う化合物、並びに薬学的に許容可能な有機および無機塩類または金属錯体類である。
【００４６】
特に興味のある化合物は、
Ｙが（ＣＨ２）ｎＸから選択され、ｎ＝０〜５であり、Ｘが臭素、塩素、弗素またはヨウ素から選択されるハロゲンであり、
Ｒが臭素、塩素およびヨウ素から選択されるハロゲンから選択されるか、またはＲ＝−ＮＲ１Ｒ２であり、
そしてＲ＝−ＮＲ１Ｒ２であり且つＲ１＝メチルまたはエチルである時には、
Ｒ２＝メチルまたはエチルであり、
Ｒ３が水素から選択され、
Ｒ４が水素並びにメチルおよびエチルから選択される（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択され、
Ｒ３がＲ４と等しくない時には、不整炭素（すなわちＷ置換基を有する炭素）の立体化学はラセミ体（ＤＬ）または個々のエナンチオマー類（ＬもしくはＤ）であることができる、
上記の式ＩＩＩに従う化合物、並びに薬学的に許容可能な有機および無機塩類または金属錯体類である。
【００４７】
【好適態様の記載】
本発明の新規化合物類は下記の反応式に従い容易に製造することができる。
【００４８】
７−（置換された）−９−〔（置換されたグリシル）アミド〕−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン類または鉱酸塩類３を製造するための好適な方法は反応式Ｉに示されている。この方法は共通の中間生成物を使用しており、それらは商業的に入手可能な式：
【００４９】
【化３２】
0003583449.tif 000020
【００５０】
〔式中、
Ｙ、Ｒ３およびＲ４は上記で定義したとおりであり、そして
Ｑは臭素、塩素、ヨウ素および弗素から選択されるハロゲンである〕
のハロアシルハライド類を９−アミノ−７−（置換された）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン類またはそれの鉱酸塩類１と反応させて、直鎖状もしくは分枝鎖状の９−〔（ハロアシル）アミド〕−７−（置換された）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン類または鉱酸塩類２をほとんど定量的収率で与える。上記の中間生成物である直鎖状もしくは分枝鎖状の９−〔（ハロアシル）アミド〕−７−（置換された）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン類または鉱酸塩類２を式ＷＨ（式中、Ｗは上記で定義したとおりである）を有する多種の求核物質、特にアミン類、と反応させて、本発明の新規な７−（置換された）−９−〔（置換されたグリシル）アミド〕−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン類または鉱酸塩類３または鉱酸塩類を与える。
【００５１】
【化３３】
0003583449.tif 000021
【００５２】
反応式Ｉに従い、９−アミノ−７−（置換された）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンまたはそれの鉱酸塩１を、
ａ）  極性−非プロトン性溶媒、例えば以下ではＤＭＰＵと称される１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミドン、以下ではＨＭＰＡと称するヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，２−ジメトキシエタンまたはそれらの同等物、
ｂ）  不活性溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロエタン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、イソプロピルエーテルまたはそれらの同等物、
ｃ）  塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸リチウムまたはそれらの同等物、並びに
ｄ）  式：
【００５３】
【化３４】
0003583449.tif 000022
【００５４】
〔式中、
Ｙ、Ｒ３、Ｒ４およびＱは上記で定義したおりであり、
ハロアシルハライド中のハロ、Ｙ、およびハライドは同一もしくは相異なる
ことができそして臭素、塩素、ヨウ素および弗素から選択され、
Ｙは（ＣＨ２）ｎＸであり、ｎ＝０−５であり、Ｘはハロゲンである〕
の直鎖状もしくは分枝鎖状のハロアシルハライド、例えば臭化ブロモアセチル、塩化クロロアセチル、臭化２−ブロモプロピオニルまたはそれらの同等物、
と、
ｅ）  ０．５−５時間にわたり室温−反応の還流温度において混合して、対応する９−〔（ハロアシル）アミド−７−（置換された）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン２またはそれの鉱酸塩を生成する。
【００５５】
中間生成物である９−〔（ハロアシル）アミド〕−７−（置換された）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンまたはそれの鉱酸塩２を、ヘリウム、アルゴンまたは窒素の不活性雰囲気下で、
ａ）  求核物質ＷＨ、例えばアミン、置換されたアミンまたはそれらの同等物、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ｎ−ブチルアミン、プロピルアミンまたはｎ−ヘキシルアミン、
ｂ）  極性−非プロトン性溶媒、例えばＤＭＰＵ、ＨＭＰＡ、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたは１，２−ジメトキシエタン、
と、
ｃ）  ０．５−２時間にわたり室温においてまたは還流温度下で処理して、希望する７−（置換された）−９−〔（置換されたグリシル）アミド〕−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン３またはそれの鉱酸塩を生成する。
【００５６】
【化３５】
0003583449.tif 000023
【００５７】
反応式ＩＩに従い、式３の化合物をホルムアルデヒドおよび第一級アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、ベンジルアミン、グリシン酸メチル、（ＬもしくはＤ）リシン、（ＬもしくはＤ）アラニンまたはそれらの置換されたコンゲナー類、或いは第二級アミン、例えばモルホリン、ピロリジン、ピペリジンまたはそれらの置換されたコンジナー類、で処理すると、対応するマニッヒ塩基付加物４を与える。
【００５８】
７−（置換された）−９−〔（置換されたグリシル）アミド〕−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン類は金属錯体類、例えばアルミニウム、カルシウム、鉄、マグネシウム、マンガンおよび錯塩類、無機および有機塩類並びに対応するマニッヒ塩基付加物として当技術の専門家に既知である方法を用いて得られる（リチャード・Ｃ・ラロック（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ）、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、ＶＣＨパブリッシャーズ、４１１−４１５、１９８９）。適当な塩形は物理的および化学的安定性、流動性、吸湿性並びに溶解性を基にして選択されるということは当技術の専門家に良く知られている。好適には、７−（置換された）−９−〔（置換されたグリシル）アミド〕−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン類は無機塩類、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩もしくは硫酸塩、または有機塩類、例えば酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、システインもしくは他のアミノ酸類、フマル酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、アルキルスルホン酸塩もしくはアリールスルホン酸塩、として得られる。使用される酸類の化学量論性により、Ｃ（４）−ジメチルアミノ基（１当量の酸）とのまたはＣ（４）−ジメチルアミノもしくはＷ基（２当量の酸）の両者との塩生成が起きる。塩類は経口的および非経口的投与用に好適である。
【００５９】
以下に記載する反応式の化合物のある種のものはＷ置換基を有する炭素のところで不整中心を有している。従って、化合物は少なくとも２種の立体異性体形で存在している。本発明は他の立体異性体を含まないかまたはエナンチオマー類のあらゆる割合で立体異性体と混合されているかどうかを問わず立体異性体類のラセミ混合物並びに化合物類の全ての立体異性体類を包括している。化合物の絶対的配置は一般的なＸ−線結晶写真により測定することができる。
【００６０】
反応工程全体にわたりテトラサイクリン単位上の立体化学中心（すなわち、Ｃ−４、Ｃ−４ａ、Ｃ−５ａおよびＣ−１２ａ）はそのままである。
【００６１】
生物学的活性
試験管内抗バクテリア評価用の方法
（表Ｉ）
最少抑制濃度（ＭＩＣ）、すなわち試験有機体の成長を抑制する抗生物質の最低濃度、は１個のウエル当たり０．１ｍｌのムラー−ヒントンＩＩ寒天（バルチモア・バイオロジカル・ラボラトリーズ）を用いる寒天希釈方法により測定する。１−５×１０５ＣＦＵ／ｍｌの接種物水準およびある範囲の抗生物質濃度（３２−０．００４マイクログラム／ｍｌ）が使用される。ＭＩＣは板を強制空気培養器中で３５℃において１８時間培養した後に測定される。試験有機体は、抗生物質がバクテリア性リボゾーム（ｔｅｔＭ）と相互作用するのを防止することによりまたは細胞からの抗生物質のエネルギー−依存性流出によりテトラサイクリン抵抗性を与えるｔｅｔＫコードの付いた膜蛋白質により、テトラサイクリンに対して敏感性である遺伝子的に定義されている菌株および定義されてサイクリンに非敏感性である遺伝子的に定義されている菌株を含んでいる。
【００６２】
大腸菌試験管内蛋白質翻訳システム（表ＩＩ）
大腸菌菌株ＭＲＥ６００（テトラサイクリン敏感性）およびｔｅｔＭ決定子を含有しているＭＲＥ６００の誘導体からの抽出物を使用する試験管内無細胞蛋白質翻訳システムは文献方法を基にして開発されている〔Ｊ．Ｍ．プラット（Ｐｒａｔｔ）、原核生物無細胞システムにおける共有された転写−翻訳、転写および翻訳、実際的方法（Ｃｏｕｐｌｅｄ  Ｔｒａｎｓｕｃｒｉｐｔｉｏｎ−ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｒｏｋａｒｙｏｔｉｃ  Ｃｅｌｌ−ｆｒｅｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ，  ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ）、（Ｂ．Ｄ．ハメス（Ｈａｍｅｓ）およびＳ．Ｊ．ヒギンズ（Ｈｉｇｇｉｎｓ）編集）、１７９−２０９頁、ＩＲＬプレス、オックスフォード−ワシントン、１９８４〕。
【００６３】
上記のシステムを使用して、本発明のテトラサイクリン化合物類を試験管内で蛋白質合成を抑制するそれらの能力に関して試験した。簡単に述べると、それぞれの１０マイクロリットル反応物はテトラサイクリン敏感性細胞または同系のテトラサイクリン抵抗性（ｔｅｔＭ）菌株から製造されたＳ３０抽出物（全抽出物）、転写および翻訳用に必要な低分子量成分類（すなわちＡＴＰおよびＧＴＰ）、１９アミノ酸類の混合物（メチオニンなし）、３５Ｓ標識の付いたメチオニン、ＤＮＡ鋳型（ｐＢＲ３２２またはｐＵＣ１１９）、およびＤＭＳＯ（対照用）またはＤＭＳＯ中に溶解された試験しようとする新規なテトラサイクリン化合物（「新規なＴＣ」）を含有している。
【００６４】
反応物を３０分間にわたり３７℃において培養する。時間測定は加えられる最終成分であるＳ３０抽出物の添加で開始される。３０分後に、２．５μｌの反応物を除去しそして０．５ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨと混合してＲＮＡおよびｔＲＮＡを分解させた。２ｍｌの２５％トリクロロ酢酸を加え、そして混合物を室温で１５分間培養した。トリクロロ酢酸沈澱物質をホヮットマンＧＦ／Ｃフィルター上で集めそして１０％トリクロロ酢酸の溶液で洗浄する。フィルターを乾燥し、そしてポリペプチド中への３５Ｓ−メチオニンの加入を表している保有された放射活性を標準的な液体シンチレーション方法を用いて計数する。
【００６５】
蛋白質合成の百分率抑制（Ｐ．Ｉ．）は、
【００６６】
【数１】
0003583449.tif 000024
であると決められている。
【００６７】
生体内抗バクテリア評価
テトラサイクリン類の治療効果を黄色葡萄球菌スミス菌株（テトラサイクリン敏感性）の急性の致死的感染症に対して測定する。２０±２グラムの雌のハツカネズミ種類ＣＤ−１（チャールス・リバー・ラボラトリーズ）に未処置の対照物を２４−４８時間以内に死亡させるのに充分なバクテリア（豚粘素中に懸濁されている）の腹腔内注射を試みる。０．５ｍｌの０．２％水性寒天中に含有されている抗バクテリア剤を感染後３０分に皮下または経口的に投与する。経口的投与スケジュールを使用する時には、動物を感染前５時間および感染後２時間にわたり絶食させる。各投与量水準において５匹のハツカネズミを処置する。３回の別個試験からの７日間生存割合を５０％有効投与量（ＥＤ５０）の計算用にプールする。
【００６８】
試験結果
特許請求されている化合物類はｔｅｔＭ抵抗性決定子を含有しているある範囲のテトラサイクリン敏感性および抵抗性グラム−陽性およびグラム−陰性バクテリア、特に大腸菌、黄色葡萄球菌およびＥ．フェカリスの菌株に対する抗バクテリア活性を示す（表Ｉ）。表Ｉに示されている如く、８−クロロ−９−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシルアミド）−６−デメチル−６−デオキシサイクリンが注目に値し、それはｔｅｔＭ抵抗性決定子を含有しているテトラサイクリン抵抗性菌株（例えば黄色葡萄球菌ＵＢＭＳ８８−５、黄色葡萄球菌ＵＢＭＳ９０−１および９０−２、大腸菌ＵＢＭＳ８９−１および９０−４）並びにｔｅｔＢ抵抗性決定子を含有しているテトラサイクリン抵抗性菌株（例えば大腸菌ＵＢＭＳ８８−１および大腸菌ＴＮ１０ＣｔｅｔＢ）に対する優れた試験管内活性を示した。これらの化合物類は大腸菌ｔｅｔＡ、大腸菌ｔｅｔＣおよび大腸菌ｔｅｔＤに対する良好な活性も有しておりそして敏感性菌株に対してはミノサイクリンと同等に有効性でありそして臨床的源から最近単離された多数のバクテリアに対してはモノサイクリンのものより優れていた。
【００６９】
ミノサイクリンおよび化合物類Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＧおよびＨを、共有された転写および翻訳システムを用いて野生型またはｔｅｔＭ保護されたリボゾーム類のいずれかで起きる蛋白質合成を抑制するそれらの能力に関して、試験管内で評価した。全ての化合物類は同等の活性水準を有する野生型のリボゾーム上で起きる蛋白質合成を効果的に抑制することが見いだされた。ミノサイクリンはｔｅｔＭ保護されたリボゾーム類上で起きる蛋白質合成を抑制することはできない。対照的に、化合物類Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＧおよびＨはｔｅｔＭ保護されたリボゾーム類上で起きる蛋白質合成の抑制において効果的であった（表ＩＩ）。
【００７０】
化合物が有機体の洗浄により培養物から除去される時にはバクテリア成長は再開されるため、化合物類Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＧおよびＨはそれの目標（リボゾーム）と可逆的に結合する。従って、これらの化合物類がバクテリア成長を抑制する能力はそれがリボゾーム水準において蛋白質合成を抑制するそれの能力の直接的結果である。
【００７１】
テトラサイクリン敏感性有機体に対する化合物Ｇの活性も生体内で黄色葡萄球菌スミスが感染している動物において、静脈内投与時の１−２ｍｇ／ｋｇの間のＥＤ５０および経口的投与時の４−８ｍｇ／ｋｇの間のＥＤ５０で示された。
【００７２】
化合物類Ｄ、ＧおよびＫの改良された効果は、例えばｔｅｔＡおよびｔｅｔＢの如き抵抗性決定子が中でクローンされている同系菌株に対する試験管内活性により（表Ｉ）およびｔｅｔＭリボゾームによる蛋白質合成の抑制により（表ＩＩ）示された。
【００７３】
表ＩおよびＩＩからわかるように、本発明の化合物は重要な哺乳動物および動物疾病、例えば下痢、尿管感染症、皮膚および皮膚構造体の感染症、耳、鼻および喉の感染症、外傷感染症、乳腺炎など、を予防または調節するために使用できる。
【００７４】
表用の化合物説明
Ａ  〔７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）〕−Ｎ−〔９−（アミノカルボニル）−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル〕−１−（トリフルオロアセチル）−２−ピロリジンカルボキサミド二塩酸塩
Ｂ  〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−〔〔〔（２−（メトキシエチル）−アミノ〕アセチル〕アミノ〕−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド二塩酸塩
Ｃ  〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−９−〔〔〔（２，２−ジエトキシエチル）アミノ〕アセチル〕アミノ〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド二塩酸塩
Ｄ  〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−９−〔〔（２−プロペニルアミノ）アセチル〕アミノ〕−２−ナフタセンカルボキサミド二塩酸塩
Ｅ  〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−９−〔〔〔（２−ピリジニルメチル）アミノ〕アセチル〕アミノ〕−２−ナフタセンカルボキサミド二塩酸塩
Ｆ  〔７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）〕−Ｎ−〔９−（アミノカルボニル）−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル〕−４−チオモルホリンアセトアミド二塩酸塩
Ｇ  〔７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）〕−Ｎ−〔９−（アミノカルボニル）−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル〕−４−メチル−１−ピペリジン−アセトアミド二塩酸塩
Ｈ  〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−〔〔〔（３−メトキシプロピル）−アミノ〕アセチル〕アミノ〕−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド二塩酸塩
Ｉ  〔７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）〕−Ｎ−〔９−（アミノカルボニル）−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル〕−４−メチル−１−ピペラジン−アセトアミド二塩酸塩
Ｊ  〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−９−〔〔（ヘプチルアミノ）アセチル〕アミノ〕−１，４，４ａ，５，５ａ    ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド二塩酸塩
Ｋ  〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−９−〔〔（シクロプロピルメチル）アミノ〕アセチル〕アミノ〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１    ，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド二塩酸塩
Ｌ  〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−９−〔〔（ウンデシルアミノ）アセチル〕アミノ〕−２−ナフタセンカルボキサミド二塩酸塩
Ｍ  〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−９−〔（ブロモアセチル）アミノ〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド二塩酸塩
Ｎ  ミノサイクリン
Ｏ  テトラサイクリン
Ｐ  〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−〔〔〔（２−ヒドロキシエチル）−アミノ〕アセチル〕アミノ〕−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド一塩酸塩
Ｑ  〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−〔〔〔（２−ヒドロキシエチル）−メチルアミノ〕アセチル〕アミノ〕−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド
Ｒ  〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−４，７−ビス（ジメチル−４−アミノ−１−アミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−〔〔〔（４−（ヒドロキシブチル）アミノ〕アセチル〕アミノ〕−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド
Ｓ  〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−４，７−ビス（ジメチル−アミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２    ，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−９−〔〔〔２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ〕アセチル〕アミノ〕−２−ナフタセンカルボキサミド
Ｔ  〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−４，７−ビス（ジメチル−アミノ）−９−〔〔〔（２−フルオロエチル）アミノ〕アセチル〕アミノ〕−１    ，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド
Ｕ  〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−４，７−ビス（ジメチル−アミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−９−〔〔〔〔２−（１−ピペリジニル）エチル〕アミノ〕アセチル〕アミノ〕−２−ナフタセンカルボキサミド
Ｖ  〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−４，７−ビス（ジメチル−アミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−〔〔〔メチル−２−プロピニル−アミノ〕アセチル〕アミノ〕−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド
Ｗ  〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−４，７−ビス（ジメチル−アミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−９−〔〔（１−ピペリジニルアミノ）アセチル〕アミノ〕−２−ナフタセンカルボキサミド
Ｘ  〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−４，７−ビス（ジメチル−アミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−９−〔〔〔（フェニル−メトキシ）アミノ〕アセチル〕アミノ〕−２−ナフタセンカルボキサミド
【００７５】
【表１】
0003583449.tif 000025
【００７６】
【表２】
0003583449.tif 000026
【００７７】
【表３】
0003583449.tif 000027
【００７８】
【表４】
0003583449.tif 000028
【００７９】
【表５】
0003583449.tif 000029
化合物を抗バクテリア剤として使用する時には、それらを１種以上の薬学的に許容可能な担体、例えば溶媒、希釈剤など、と組み合わせることができ、そして例えば錠剤、カプセル、分散性粉末、顆粒、または例えば０．０５〜５％の懸濁剤を含有している懸濁液、例えば１０〜５０％の砂糖を含有しているシロップ、および例えば約２０〜５０％のエタノールなどを含有しているエリキシルの如き形で経口的に、または等張性媒体中に約０．０５〜５％の懸濁剤を含有している殺菌性の注射溶液もしくは懸濁液の形で非経口的に投与することができる。そのゆな薬学的調合物は例えば約２５〜約９０％の活性成分を一般的には約５〜６０重量％の間である担体と組み合わせて含有することができる。
【００８０】
２．０ｍｇ／ｋｇの体重−１００．０ｍｇ／ｋｇの体重の有効量の化合物を１日当たり１〜５回にわたり経口的、非経口的（皮下内、静脈内、筋肉内、胸骨内注射もしくは注入技術を含む）、局所的または直腸内を含むがそれらに限定されるものではない典型的な投与経路により、一般的な無毒の薬学的に許容可能な担体、佐薬および賦形薬を含有している投与量単位調合物中で、投与すべきである。しかしながら、特定患者に対する個々の投与量水準および投与頻度は変えることができそしてそれらは使用される個々の化合物の活性、該化合物の代謝安定性および活性の長さ、年令、体重、全体的な健康度、性、食事、投与の形式および時間、排泄の割合、薬品組み合わせ、特定症状の重さ、並びに治療を受ける宿主を含む種々の因子に依存するであろう。
【００８１】
これらの活性化合物は経口的に並びに静脈内、筋肉内または皮下内経路により投与することができる。活性成分の性質および希望する特定の投与形に適しているため、固体担体には澱粉、ラクトース、燐酸二カルシウム、微結晶性セルロース、スクロースおよびカオリンが包含され、液体担体には殺菌水、ポリエチレングリコール類、非−イオン性表面活性剤並びに食用油類、例えばトウモロコシ、ピーナッツおよびゴマ油類が包含される。薬学的組成物の製造において一般的に使用される佐薬、例えば香味剤、着色剤、防腐剤、および酸化防止剤、例えばビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡ、を有利に含むことができる。製造および投与の容易さの観点から好適な薬学的組成物は、固体組成物、特に錠剤および硬質−充填または液体−充填カプセル、である。化合物の経口的投与が好適である。
【００８２】
これらの活性化合物は非経口的または腹腔内に投与することもできる。遊離塩基または薬学的に許容可能な塩としてのこれらの活性化合物の溶液および懸濁液はグリセロール、液体、ポリエチレングリコール類および油中のそれらの混合物の中で製造することができる。一般的な貯蔵および使用条件下では、これらの調合物は微生物の成長を防止するために防腐剤を含有している。
【００８３】
注射使用に適している薬学的形状には、殺菌性水溶液または分散液およびその場での殺菌性水溶液または分散液の製造用の殺菌性粉末が包含される。全ての場合に、該形状は殺菌性でなければならずしかも容易な注射性が存在する程度まで流体でなければならない。それは製造および貯蔵条件下で安定性でなければならず、しかも例えばバクテリアおよび菌・カビ類の如き微生物の汚染作用に対して防腐されていなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物、並びに植物性油を含む溶媒または分散媒体であることができる。
【００８４】
本発明を下記の個々の実施例と共にさらに完全に記載するが、該実施例は本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【００８５】
【実施例】
実施例１
〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−９−〔（クロロアセチル）アミノ〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド二塩酸塩
０．３３４ｇの９−アミノ−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン二硫酸塩、６ｍｌのここではＤＭＰＵと称されている１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、および２ｍｌのアセトニトリルの室温溶液に、０．３１８ｇの炭酸ナトリウムを加えた。混合物を５分間にわたり撹拌し、その後に０．０６８ｇの塩化クロロアセチルを添加した。反応物を３０分間撹拌し、濾過し、そして濾液を１ｍｌのジエチルエーテル中１Ｍ塩酸を含有している１００ｍｌのジエチルエーテルに滴々添加した。生じた固体を集めそして乾燥して、０．３４０ｇの希望する中間生成物を与えた。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ５４９（Ｍ＋Ｈ）。
【００８６】
実施例２
〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−９−〔（ブロモアセチル）アミノ〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド一臭化水素酸塩
実施例１の工程により、６．６８ｇの９−アミノ−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン二硫酸塩、５０ｍｌのＤＭＰＵ、３０ｍｌのアセトニトリル、６．６８ｇの炭酸ナトリウムおよび０．２１５ｇの臭化ブロモアセチルを使用して、標記化合物を製造した。５．７２ｇの希望する中間生成物が得られた。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ５９３（Ｍ＋Ｈ）。
【００８７】
実施例３
〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−９−〔（２−ブロモ−１−オキソプロピル）アミノ〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド硫酸塩
実施例１の工程により、１．００ｇの９−アミノ−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン二硫酸塩、１．０ｇの炭酸ナトリウムおよび０．６４８ｇの臭化２−ブロモプロピオニルを使用して、０．９８１ｇの希望する化合物を与えて、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）：
ｍ／ｚ６０７（Ｍ＋Ｈ）。
【００８８】
実施例４
〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−９−〔（４−ブロモ−１−オキソブチル）アミノ〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド二塩酸塩
実施例１の工程により、１．３４ｇの９−アミノ−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン二硫酸塩、１．３ｇの炭酸ナトリウム、２４ｍｌのＤＭＰＵ、８ｍｌのアセトニトリルおよび０．３８９ｇの塩化４−ブロモブチリルを使用して、１．４５ｇの希望する化合物を与えて、標記化合物を製造した。
【００８９】
実施例５
〔７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）〕−Ｎ−〔９−（アミノカルボニル）−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル〕−１−トリフルオロ−アセチル）−２−ピロリジンカルボキサミド二塩酸塩
実施例１の工程により、０．３３４ｇの９−アミノ−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン二硫酸塩、１０ｍｌのＤＭＰＵ、２ｍｌのアセトニトリル、０．３４ｇの炭酸ナトリウムおよび７．５ｍｌの０．１Ｍ塩化（Ｓ）−（−）−Ｎ−（トリフルオロアセチル）プロリルを使用して、０．２９２ｇの希望する化合物を与えて、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ６６６（Ｍ＋Ｈ）。
【００９０】
実施例６
〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−９−〔〔〔（シクロプロピルメチル）アミノ〕−アセチル〕アミノ〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド二塩酸塩
０．２０ｇの実施例２からの生成物、０．５０ｇの（アミノメチル）シクロプロパンおよび５ｍｌのＤＭＰＵの混合物をアルゴン下で室温において１時間撹拌した。過剰のアミンを真空中で除去し、そして残渣を少量のメチルアルコールで希釈した。希釈した反応溶液をジエチルエーテルおよび５ｍｌの２−プロパノールの混合物に滴々添加した。ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸を固体が生成するまで加えた。生じた固体を集めそして乾燥して、０．１７５ｇの希望する生成物を与えた。
【００９１】
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ５８４（Ｍ＋Ｈ）。
【００９２】
上記の実施例６に詳細に記されている方法に実質的に従い、以下の実施例７−１６に挙げられている本発明の化合物類を製造した。
【００９３】
【表６】
0003583449.tif 000030
【００９４】
【表７】
0003583449.tif 000031
【００９５】
【表８】
0003583449.tif 000032
【００９６】
実施例１７
〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−〔〔〔（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕アセチル〕アミノ〕−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド一塩酸塩
０．１０ｇの実施例７Ａからの生成物の２ｍｌの１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン中溶液に、０．７０ｍｌの２−アミノ−１−エタノールを加えた。溶液を室温において２０分間撹拌し、１００ｍｌのジエチルエーテルに加え、そして生じた沈澱を集めて、０．０５５ｇの希望する生成物を与えた。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ５７４（Ｍ＋Ｈ）。
【００９７】
上記の実施例１７に詳細に記されている方法に実質的に従い、以下の実施例１８−２４に挙げられている本発明の化合物類を製造した。
【００９８】
【表９】
0003583449.tif 000033
【００９９】
【表１０】
0003583449.tif 000034
【０１００】
実施例２５
〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−９−〔〔〔（フェニルメトキシ）−アミノ〕アセチル〕アミノ〕−２−ナフタセンカルボキサミド
０．５０ｇのＯ−ベンジルヒドロキシルアミンおよび２．５ｍｌの１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンに、０．８０ｇの炭酸水素ナトリウムを加えた。混合物を室温において２０時間撹拌し、濾過し、そして濾液を０．１０ｇの７Ａからの生成物に加えた。反応溶液を室温において２時間撹拌し、そして次に１００ｍｌのジエチルエーテルに加えた。生じた沈澱を集めてそして乾燥して、０．９０ｇの希望する生成物を与えた。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ６３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０１】
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
【０１０２】
１．式：
【０１０３】
【化３６】
0003583449.tif 000035
【０１０４】
〔式中、
Ｒは臭素、塩素、弗素およびヨウ素から選択されるハロゲンであるか、またはＲ＝−ＮＲ１Ｒ２であり、
そしてＲ＝−ＮＲ１Ｒ２であり且つＲ１＝水素である時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、
１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたは１，１−ジメチルエチルであり、
そしてＲ１＝メチルまたはエチルである時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、
１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり、
そしてＲ１＝ｎ−プロピルである時には、
Ｒ２＝ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル
または２−メチルプロピルであり、
そしてＲ１＝１−メチルエチルである時には、
Ｒ２＝ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり、
そしてＲ１＝ｎ−ブチルである時には、
Ｒ２＝ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり、
そしてＲ１＝１−メチルプロピルである時には、
Ｒ２＝２−メチルプロピルであり、
Ｒ３は水素；ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ４−Ｃ８）アルキル基；メルカプトメチル、α−メルカプトエチル、α−メルカプト−１−メチル−エチルおよびα−メルカプトプロピルから選択されるα−メルカプト（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；ヒドロキシメチル、α−ヒドロキシエチル、α−ヒドロキシ−１−メチルエチルおよびα−ヒドロキシプロピルから選択されるα−ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；カルボキシル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基；フェニル、α−ナフチルおよびβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基（置換基はヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノおよびカルボキシから選択される）；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルおよびフェニルプロピルから選択される（Ｃ７−Ｃ９）−アラルキル基；置換された（Ｃ７−Ｃ９）−アラルキル基〔置換基はハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、シアノおよびカルボキシから選択される〕から選択され、
Ｒ４は水素並びにメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ３がＲ４と等しくない時には、不整炭素（すなわちＷ置換基を有する炭素）の立体化学はラセミ体（ＤＬ）または個々のエナンチオマー類（ＬもしくはＤ）であることができ、
Ｗはヒドロキシルアミノ；（Ｃ７−Ｃ１２）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル  でモノ置換されたアミノ基〔置換基はヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルから選択される〕並びに該分枝鎖状のアルキルでモノ置換されたアミノ基のジアステレオマー類およびエナンチオマー類；（Ｃ１−Ｃ４）直鎖状もしくは分枝鎖状のフルオロアルキルアミノ基〔置換基はトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３，３，２，２−ペンタフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチルおよび３，３−ジフルオロブチルから選択される〕；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルでモノ−置換されたアミノ基〔置換基はシクロプロピル、トランス−１，２−ジメチルシクロプロピル、シス−１，２−ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル、ビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イルから選択される〕並びに該（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルでモノ−置換されたアミノ基のジアステレオマー類およびエナンチオマー類；〔（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキル〕アルキルでモノ置換されたアミノ基〔置換基は（シクロプロピル）メチル、（シクロプロピル）エチル、（シクロブチル）メチル、（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル、および（シス−２−メチル−シクロブチル）メチルから選択される〕；（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニルおよびアルキニルでモノ置換されたアミノ基〔置換基はアリル、３−ブテニル、２−ブテニル（シスもしくはトランス）、２−ペンテニル、プロピニル、４−オクテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、２−シクロペンテニルおよび２−シクロヘキセニルから選択される〕；（Ｃ６−Ｃ１０）アリールでモノ置換されたアミノ基〔置換基はフェニルおよびナフチルから選択される〕；（Ｃ７−Ｃ１０）アラルキルアミノ基〔置換基はベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、２−（ナフチル）メチル、１−（ナフチル）メチルおよびフェニルプロピルから選択される〕；置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールでモノ置換されたアミノ基〔置換基は（Ｃ１−Ｃ５）アシル、（Ｃ１−Ｃ５）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、モノもしくはジ置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロおよびトリハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される〕；直鎖状もしくは分枝鎖状の対称的なジ置換された（Ｃ６−Ｃ１４）アルキルアミノ基〔置換基はジブチル、ジイソブチル、ジ−ｓ−ブチル、ジペンチル、ジイソペンチル、ジ−ｓ−ペンチル、ジヘキシル、ジイソヘキシルおよびジ−ｓ−ヘキシルから選択される〕；対称的にジ置換された（Ｃ６−Ｃ１４）シクロアルキルアミノ基〔置換基はジシクロプロピル、ジシクロブチル、ジシクロペンチル、ジ（ジシクロプロピル）メチル、ジシクロヘキシルおよびジシクロヘプチルから選択される〕；直鎖状もしくは分枝鎖状���非対称的なジ置換された（Ｃ３−Ｃ１４）アルキルアミノ基〔ここで置換基中の合計炭素数は１４以下である〕；非対称的なジ置換された（Ｃ４−Ｃ１４）シクロアルキルアミノ基〔ここで置換基中の合計炭素数は１４以下である〕；４−メチルピペリジニン、４−ヒドロキシピペリジン、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン、４−（アミノメチル）ピペリジン、シス−３，４−ジメチルピロリジニル、トランス−３，４−ジメチルピロリジニル、２−アザビシクロ〔２．１．１〕−ヘキシ−２−イル、５−アザビシクロ〔２．１．１〕−ヘキシ−５−イル、２−アザビシクロ〔２    ．２．１〕−ヘプト−２−イル、７−アザビシクロ〔２．２．１〕−ヘプト−７−イル、２−アザビシクロ〔２．２．２〕−オクト−２−イルから選択される（Ｃ２−Ｃ８）アザシクロアルキルおよび置換された（Ｃ２−Ｃ８）アザシクロアルキル基、並びに該（Ｃ２−Ｃ８）アザシクロアルキルおよび置換された（Ｃ２−Ｃ８）アザシクロアルキル基のジアステレオマー類およびエナンチオマー類；２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルモルホリニル、３−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルイソキサゾリジニル、テトラヒドロオキサジニルおよび３，４−ジヒドロオキサジニルから選択される置換された１−アザオキサシクロアルキル；ピペラジニル、２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ピペラジニル、４−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルピペラジニル、２，４−ジメチル−ピペラジニル、４−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシピペラジニル、４−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシピペラジニル、４−ヒドロキシピペラジニル、２，５−ジアザビ−シクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル、２，５−ジアザ−５−メチルビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル、２，３−ジアザ−３−メチルビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル、２，５−ジアザ−５，７−ジメチルビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イルから選択される〔１，ｎ〕−ジアザシクロアルキルおよび置換された〔１，ｎ〕−ジアザシクロアルキル基並びに該〔１，ｎ〕−ジアザシクロアルキルおよび置換された〔１，ｎ〕−ジアザシクロアルキル基のジアステレオマー類またはエナンチオマー類；チオモルホリニル、２−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルチオモルホリニルおよび３−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオモルホリニルから選択される１−アザチアシクロアルキルおよび置換された１−アザチアシクロアルキル基；１−イミダゾリル、２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−イミダゾリル、３−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−イミダゾリル、１−ピロリル、２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−ピロリル、３−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−ピロリル、１−ピラゾリル、３−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−ピラゾリル、インドリル、１−（１，２，３−トリアゾリル）、４−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−（１，２，３−トリアゾリル）、５−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−（１，２，３−トリアゾリル）、４−（１，２，４−トリアゾリル）、１−テトラゾリル、２−テトラゾリルおよびベンズイミダゾリルから選択されるＮ−アゾリルおよび置換されたＮ−アゾリル基；（複素環式）アミノ基〔複素環は２−もしくは３−フラニル、２−もしくは３−チエニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−もしくは５−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−（イミダゾリル）、（ベンズイミダゾリル）、および（ベンゾチアゾリル）から選択される〕並びに置換された（複素環式）アミノ基〔置換基は直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される〕；２−もしくは３−フリールメチルアミノ、２−もしくは３−チエニルメチルアミノ、２−、３−もしくは４−ピリジルメチルアミノ、２−もしくは５−ピリダジニルメチルアミノ、２−ピラジニルメチルアミノ、２−（イミダゾリル）メチルアミノ、（ベンズイミダゾリル）メチルアミノ、および（ベンゾチアゾリル）メチルアミノから選択される（複素環式）メチルアミノ基、並びに置換された（複素環式）メチルアミノ基〔置換基は直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される〕；アミノ酢酸、α−アミノプロピオン酸、β−アミノプロピオン酸、α−酪酸、およびβ−アミノ酪酸から選択されるカルボキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノ基並びに該カルボキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノ基のエナンチオマー類；１，１−ジメチルヒドラジノ、Ｎ−アミノピペリジニル、１，１−ジエチルヒドラジノ、およびＮ−アミノピロリジニルから選択される１，１−ジ置換されたヒドラジノ基；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシアミノ基〔置換基はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、ｎ−ブトキシ、２−メチルプロポキシおよび１，１−ジメチルエトキシから選択される〕；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルコキシアミノ基〔置換基はシクロプロポキシ、トランス−１，２−ジメチルシクロプロポキシ、シス−１，２−ジメチルシクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ、シクロヘプトキシ、シクロオクトキシ、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イルオキシ、ビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イルオキシから選択される〕並びに該（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルコキシアミノ基のジアステレオマー類およびエナンチオマー類；フェノキシアミノ、１−ナフチルオキシアミノおよび２−ナフチルオキシアミノから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシアミノ基；（Ｃ７−Ｃ１１）アリールアルコキシアミノ基〔置換基はベンジルオキシ、２−フェニルエトキシ、１−フェニルエトキシ、２−（ナフチル）メトキシ、１−（ナフチル）メトキシおよびフェニルプロポキシから選択される〕；〔βもしくはγ−（Ｃ１−Ｃ３）アシルアミド〕アルキルアミノ基〔置換基は２−（ホルムアミド）エチル、２−（アセトアミド）エチル、２−（プロピオニルアミド）エチル、２−（アセトアミド）プロピル、２−（ホルムアミド）プロピルから選択される〕並びに該〔βもしくはγ−（Ｃ１−Ｃ３）アシルアミド〕アルキルアミノ基のエナンチオマー類；βもしくはγ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシアルキルアミノ基〔置換基は２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２，２−ジエトキシエチル、２−メトキシプロピル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、３，３−ジエトキシプロピルから選択される〕並びに該βもしくはγ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシアルキルアミノ基のエナンチオマー類；β，γ，もしくはδ−（Ｃ２−Ｃ４）ヒドロキシアルキルアミノ基〔置換基は２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピルおよび４−ヒドロキシブチルから選択される〕から選択されるか、或いは
Ｒ３およびＷは一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ（Ｒ５）Ｎ−（ｎ＝３〜４）、および−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（Ｒ５）Ｎ−から選択され、ここでＲ５は水素および（Ｃ１−Ｃ３）アシルから選択され、アシルはホルミル、アセチル、プロピオニル並びにクロロアセチル、ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、３，３，３−トリフルオロプロピオニルおよび２，３，３−トリフルオロプロピオニルから選択される（Ｃ２−Ｃ３）ハロアシルから選択され、
Ｒ６は水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルまたは１−メチルエチルから選  択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；フェニル、α−ナフチルまたはβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；例えばベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルまたはフェニルプロピルの如き（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル；１個のＮ、Ｏ、ＳもしくはＳｅヘテロ原子を有しており場合によりそれと縮合されているベンゾもしくはピリド環を有していてもよい５員の芳香族もしくは飽和環：
【０１０５】
【化３７】
0003583449.tif 000036
【０１０６】
例えばピロリル、Ｎ−メチルインドリル、インドリル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−ピロリニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、ベンゾチエニルもしくはセレナゾリル、または２個のＮ、Ｏ、ＳもしくはＳｅヘテロ原子を有しており場合によりそれと縮合されているベンゾもしくはピリド環を有していてもよい５員の芳香族環：
【０１０７】
【化３８】
0003583449.tif 000037
【０１０８】
例えばイミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、インダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−アルキル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジルもしくはピリジルイミダゾリル、または１もしくは２個のＮ、Ｏ、ＳもしくはＳｅヘテロ原子および隣接付随しているＯヘテロ原子を有する５員の飽和環：
【０１０９】
【化３９】
0003583449.tif 000038
【０１１０】
（Ａは水素；直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；Ｃ６−アリール；置換されたＣ６−アリール（置換基はハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリハロ（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノもしくはカルボキシから選択される）；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルもしくはフェニルプロピルから選択される（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル基から選択される）、例えばγ−ブチロラクタム、γ−ブチロラクトン、イミダゾリジノンもしくはＮ−アミノイミダゾリジノン、または１〜３個のＮヘテロ原子を有する６員の芳香族環、例えばピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、対称性−トリアジニル、非対称性−トリアジニル、ピリミジニルもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオピリダジニル、または１もしくは２個のＮ、Ｏ、ＳもしくはＳｅヘテロ原子および隣接付随しているＯヘテロ原子を有する６員の飽和環、例えば２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、４−メチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、４−シクロプロピル−２−ジオキソ−１−ピペラジニル、２−ジオキソモルホリニル、２−ジオキソチオモルホリニル、から選択される複素環式基；或いは−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ８〔ここでｎ＝０〜４でありそしてＲ８は水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；またはフェニル、α−ナフチル、もしくはβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基から選択される〕から選択され、
Ｒ７は水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；フェニル、α−ナフチルもしくはβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；例えばベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルもしくはフェニルプロピルの如き（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル；１個のＮ、Ｏ、ＳもしくはＳｅヘテロ原子を有しており場合によりそれと縮合されているベンゾもしくはピリド環を有していてもよい５員の芳香族もしくは飽和環：
【０１１１】
【化４０】
0003583449.tif 000039
【０１１２】
例えばピロリル、Ｎ−メチルインドリル、インドリル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−ピロリニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、ベンゾチエニルもしくはセレナゾリル、または２個のＮ、Ｏ、ＳもしくはＳｅヘテロ原子を有しており場合によりそれと縮合されているベンゾもしくはピリド環を有していてもよい５員の芳香族環：
【０１１３】
【化４１】
0003583449.tif 000040
【０１１４】
例えばイミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、インダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−アルキル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジルもしくはピリジルイミダゾリル、または１もしくは２個のＮ、Ｏ、ＳもしくはＳｅヘテロ原子および隣接付随しているＯヘテロ原子を有する５員の飽和環：
【０１１５】
【化４２】
0003583449.tif 000041
【０１１６】
（Ａは水素；直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；Ｃ６−アリール；置換されたＣ６−アリール（置換基はハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリハロ（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノもしくはカルボキシから選択される）；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルもしくはフェニルプロピルから選択される（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル基から選択される）、例えばγ−ブチロラクタム、γ−ブチロラクトン、イミダゾリジノンもしくはＮ−アミノイミダゾリジノン、または１〜３個のＮヘテロ原子を有する６員の芳香族環、例えばピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、対称性−トリアジニル、非対称性−トリアジニル、ピリミジニルもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオピリダジニル、または１もしくは２個のＮ、Ｏ、ＳもしくはＳｅヘテロ原子および隣接付随しているＯヘテロ原子を有する６員の飽和環、例えば２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、４−メチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、４−シクロプロピル−２−ジオキソ−１−ピペラジニル、２−ジオキソモルホリニル、２−ジオキソチオモルホリニル、から選択される複素環式基；或いは−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ８〔ここでｎ＝０〜４でありそしてＲ８は水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；またはフェニル、α−ナフチルもしくはβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基から選択される〕から選択され、但しＲ６およびＲ７が両者とも水素であることはできず、或いは
Ｒ６およびＲ７が一緒になって−（ＣＨ２）２Ｂ（ＣＨ２）２−を形成し、ここでＢは（ＣＨ２）ｎ〔ｎ＝０〜１である〕、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル〔直鎖状もしくは分枝鎖状〕、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、酸素、硫黄、または（ＬもしくはＤ）プロリン、（ＬもしくはＤ）プロリン酸エチル、モルホリン、ピロリジンもしくはピペリジンから選択される置換されたゴンジナー類から選択される〕
の化合物、並びに薬学的に許容可能な有機および無機塩類または金属錯体類。
【０１１７】
２．Ｒが臭素、塩素およびヨウ素から選択されるハロゲンから選択されるか、またはＲ＝−ＮＲ１Ｒ２であり、
そしてＲ＝−ＮＲ１Ｒ２であり且つＲ１＝メチルまたはエチルである時には、
Ｒ２＝メチルおよびエチルであり、
Ｒ３が水素から選択され、
Ｒ４が水素並びにメチルおよびエチルから選択される（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択され、
Ｒ３がＲ４と等しくない時には、不整炭素（すなわちＷ置換基を有する炭素）の立体化学はラセミ体（ＤＬ）または個々のエナンチオマー類（ＬもしくはＤ）であることができ、
Ｗが（Ｃ７−Ｃ１２）直鎖状もしくは分枝鎖状のアキルでモノ置換されたアミノ基〔置換基はヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルから選択される〕並びに該分枝鎖状アルキルでモノ置換されたアミノ基のジアステレオマー類およびエナンチオマー類；（Ｃ２）フルオロアルキルアミノ基〔置換基は２，２，２−トリフルオロエチルおよび３，３，３−トリフルオロプロピルから選択される〕；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルでモノ−置換されたアミノ基〔置換基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択される〕並びに該（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルでモノ−置換されたアミノ基のジアステレオマー類およびエナンチオマー類；〔（Ｃ４−Ｃ５）シクロアルキル〕アルキルでモノ置換されたアミノ基〔置換基は（シクロプロピル）メチルおよび（シクロプロピル）エチルから選択される〕；（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルおよびアルキニルでモノ置換されたアミノ基〔置換基はアリルおよびプロピニルから選択される〕；４−メチルピペリジン、４−ヒドロキシピペリジンおよび４−（ヒドロキシメチル）ピペリジンから選択される（Ｃ２−Ｃ７）アザシクロアルキルおよび置換された（Ｃ２−Ｃ７）アザシクロアルキル基；２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルモルホリニルから選択される置換された１−アザオキサシクロアルキル基；ピペラジニルおよび４−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルピペラジニルから選択される〔１，ｎ〕−ジアザシクロアルキルおよび置換された〔１，ｎ〕−ジアザシクロアルキル基；チオモルホリニルおよび２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオモルホリニルから選択される１−アザチアシクロアルキルおよび置換された１−アザチアシクロアルキル；２−もしくは３−チエニルメチルアミノおよび２−、３−もしくは４−ピリジルメチルアミノから選択される（複素環式）メチルアミノ基；１，１−ジメチルヒドラジノおよびＮ−アミノピペリジニルから選択される１，１−ジ置換されたヒドラジノ基；〔βもしくはγ−（Ｃ１−Ｃ３）アシルアミド〕アルキルアミノ基〔置換基は２−（アセトアミド）エチルから選択される〕；βもしくはγ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシアルキルアミノ基〔置換基は２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２，２−ジエトキシエチル、２−メトキシプロピルおよび３−メトキシプロピルから選択される〕；β、γ、もしくはδ−（Ｃ２−Ｃ４）ヒドロキシアルキルアミノ基〔置換基は４−ヒドロキシブチルおよび３−ヒドロキシプロピルから選択される〕から選択されるか、或いは
Ｒ３およびＷが一緒になって−（ＣＨ２）ｎ（Ｒ５）Ｎ−（ｎ＝３である）から選択され、ここで
Ｒ５が水素およびトリフルオロアセチルから選択され、
Ｒ６が水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルまたは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基から選択され、
Ｒ７が水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基から選択され、但しＲ６およびＲ７が両者とも水素であることはできず、或いは
Ｒ６およびＲ７が一緒になって−（ＣＨ２）２Ｂ（ＣＨ２）２−を形成し、ここでＢは
（ＣＨ２）ｎ〔ｎ＝０〜１である〕、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル〔直鎖もしくは分枝鎖状〕、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、酸素、硫黄、または（ＬもしくはＤ）プロリン、（ＬもしくはＤ）プロリン酸エチル、モルホリン、ピロリジンもしくはピペリジンから選択される置換されたゴンジナー類から選択される、上記１の化合物、並びに薬学的に許容可能な有機および無機塩類または金属錯体類。
【０１１８】
３．式：
【０１１９】
【化４３】
0003583449.tif 000042
【０１２０】
〔式中、
Ｙは（ＣＨ２）ｎＸから選択され、ｎ＝０〜５であり、Ｘは臭素、塩素、弗素またはヨウ素から選択されるハロゲンであり、
Ｒは臭素、塩素、弗素およびヨウ素から選択されるハロゲンであるか、またはＲ＝−ＮＲ１Ｒ２であり、
そしてＲ＝−ＮＲ１Ｒ２であり且つＲ１＝水素である時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、
１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたは１，１−ジメチルエチルであり、
そしてＲ１＝メチルまたはエチルである時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、
１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり、
そしてＲ１＝ｎ−プロピルである時には、
Ｒ２＝ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル
または２−メチルプロピルであり、
そしてＲ１＝１−メチルエチルである時には、
Ｒ２＝ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり、
そしてＲ１＝ｎ−ブチルである時には、
Ｒ２＝ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり、そしてＲ１＝１−メチルプロピルである時には、
Ｒ２＝２−メチルプロピルであり、
Ｒ３は水素；ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ４−Ｃ８）アルキル基；メルカプトメチル、α−メルカプトエチル、α−メルカプト−１−メチル−エチルおよびα−メルカプトプロピルから選択されるα−メルカプト（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；ヒドロキシメチル、α−ヒドロキシエチル、α−ヒドロキシ−１−メチルエチルおよびα−ヒドロキシプロピルから選択されるα−ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；カルボキシル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基；フェニル、α−ナフチルおよびβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基（置換基はヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノおよびカルボキシから選択される）；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルおよびフェニルプロピルから選択される（Ｃ７−Ｃ９）−アラルキル基；置換された（Ｃ７−Ｃ９）−アラルキル基〔置換基はハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、シアノおよびカルボキシから選択される〕から選択され、
Ｒ４は水素並びにメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ３がＲ４と等しくない時には、不整炭素（すなわちＷ置換基を有する炭素）の立体化学はラセミ体（ＤＬ）または個々のエナンチオマー類（ＬもしくはＤ）であることができる〕
の化合物、並びに薬学的に許容可能な有機および無機塩類または金属錯体類。
【０１２１】
４．Ｙが（ＣＨ２）ｎＸから選択され、ｎ＝０〜５であり、Ｘが臭素、塩素、弗素またはヨウ素から選択されるハロゲンであり、
Ｒが臭素、塩素、弗素およびヨウ素から選択されるハロゲンから選択されるか、またはＲ＝−ＮＲ１Ｒ２であり、
そしてＲ＝−ＮＲ１Ｒ２であり且つＲ１＝水素である時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたは１，１−ジメチルエチルであり、
そしてＲ１＝メチルまたはエチルである時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり、
Ｒ３が水素；ブチル、イソブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ４−Ｃ６）アルキル基；フェニル、α−ナフチルおよびβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルおよびフェニルプロピルから選択される（Ｃ７−Ｃ９）−アラルキル基から選択され、
Ｒ４が水素並びにメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択される（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒ３がＲ４と等しくない時には、不整炭素（すなわちＷ置換基を有する炭素）の立体化学はラセミ体（ＤＬ）または個々のエナンチオマー類（ＬもしくはＤ）であることができる、
上記３の化合物、並びに薬学的に許容可能な有機および無機塩類または金属錯体類。
【０１２２】
５．該塩類または錯体類が塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、システイン、フマル酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、アルミニウム、カルシウム、鉄、マグネシウムまたはマンガンからなる上記１または２の化合物。
【０１２３】
６．〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−９−〔〔〔（シクロプロピルメチル）アミノ〕アセチル〕アミノ〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド二塩酸塩、
〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−９−〔〔〔（２，２−ジエトキシエチル）アミノ〕アセチル〕アミノ〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド二塩酸塩、
〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−〔〔〔２−（メトキシエチル）アミノ〕アセチル〕アミノ〕−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド二塩酸塩、
〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−９−〔〔（２−プロペニルアミノ〕アセチル〕アミノ〕−２−ナフタセンカルボキサミド二塩酸塩、
〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−〔〔〔（３−メトキシプロピル）アミノ〕アセチル〕アミノ〕−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド二塩酸塩、
７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）〕−Ｎ−〔９−（アミノカルボニル）−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル〕−４−チオモルホリンアセトアミド二塩酸塩、
７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）〕−Ｎ−〔９−（アミノカルボニル）−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル〕−４−メチル−１−ピペリジンアセトアミド二塩酸塩、
７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）〕−Ｎ−〔９−（アミノカルボニル）−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル〕−４−メチル−１−ピペラジンアセトアミド二塩酸塩、
〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−９−〔〔（ヘプチルメチル）アミノ〕アセチル〕アミノ〕−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド二塩酸塩、
〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−９−〔〔（ウンデシルアミノ〕アセチル〕アミノ〕−２−ナフタセンカルボキサミド二塩酸塩、
〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−９−〔〔〔（２−ピリジニルメチル）アミノ〕アセチル〕アミノ〕−２−ナフタセンカルボキサミド二塩酸塩、
〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−〔〔〔（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕アセチル〕アミノ〕−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド一塩酸塩、
〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−〔〔〔（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕アセチル〕アミノ〕−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド、
〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−〔〔〔（４−（ヒドロキシブチル）アミノ〕アセチル〕アミノ〕−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド、
〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−９−〔〔〔２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ〕−２−ナフタセンカルボキサミド、
〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−９−〔〔〔（２−フルオロエチル）アミノ〕アセチル〕アミノ〕−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド、
〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−９−〔〔〔〔２−（１−ピペリジニル）エチル〕アミノ〕アセチル〕アミノ〕−２−ナフタセンカルボキサミド、
〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−〔〔〔メチル−２−プロピニルアミノ〕アセチル〕アミノ〕−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド、
〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−ヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−９−〔〔（１−ピペリジニルアミノ）アセチル〕アミノ〕−２−ナフタセンカルボキサミド、または
〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−ヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−９−〔〔〔（フェニルメトキシ）アミノ〕アセチル〕アミノ〕−２−ナフタセンカルボキサミド
である、上記１の化合物。
【０１２４】
７．上記１の式：
【０１２５】
【化４４】
0003583449.tif 000043
【０１２６】
の化合物、またはそれの有機および無機塩類もしくは金属錯体類を製造するにあたり、上記３の式：
【０１２７】
【化４５】
0003583449.tif 000044
【０１２８】
の９−〔（ハロアシル）アミド〕−７−（置換された）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン、またはそれの有機および無機塩類もしくは金属錯体類を、極性−プロトン性溶媒中且つ不活性雰囲気中で、式ＷＨ（式中、でＷは上記１で定義したとおりである）の求核物質と反応させることを特徴とする方法。
【０１２９】
８．上記３の式：
【０１３０】
【化４６】
0003583449.tif 000045
【０１３１】
の化合物、またはそれの有機および無機塩類もしくは金属錯体類を製造するにあたり、式：
【０１３２】
【化４７】
0003583449.tif 000046
【０１３３】
の９−アミノ−７−（置換された）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン、またはそれの有機および無機塩類もしくは金属錯体類を、不活性溶媒中、極性−非プロトン性溶媒中でそして塩基の存在下で、式：
【０１３４】
【化４８】
0003583449.tif 000047
【０１３５】
〔式中、
Ｙ、Ｒ３およびＲ４は上記１で定義したとおりであり、そして
Ｑは臭素、塩素、ヨウ素および弗素から選択されるハロゲンである〕
の直鎖状もしくは分枝鎖状のハロアシルハライドと反応させることを特徴とする方法。
【０１３６】
９．温血動物に薬学的有効量の上記１の化合物を投与することを特徴とする、温血動物におけるバクテリア性感染症の予防、処置または抑制方法。
【０１３７】
１０．薬学的有効量の上記１の化合物を薬学的に許容可能な担体と共に含有することを特徴としり薬学的組成物。
【０１３８】
１１．薬学的有効量の上記１の化合物および薬学的に許容可能な担体を含有することを特徴とする動物用組成物。
【０１３９】
１２．温血動物に薬学的有効量の上記１の化合物を投与することを特徴とする、ＴｅｔＭおよびＴｅｔＫ抵抗性決定子を有するバクテリアにより引き起こされる温血動物におけるバクテリア性感染症の予防、処置または抑制方法。