(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式II
【化１】
0003541042.tif 000008
〔式中、R1およびR5は同時にまたは互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、N,N−ジ−低級アルキルカルバモイル、またはニトリル；
R2およびR4は同時にまたは互いに独立して、水素、非置換または置換低級アルカノイルまたアロイル、または生理学的条件下で除去可能な基；
R3はR6R7N−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、非置換または置換アリール、Ｎ−低級アルキルアミノまたはN,N−ジ−低級アルキルアミノもしくはピロリジノで置換されたアリール低級アルキル、または非置換または置換ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル；
R6およびR7は同時にまたは互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、N,N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ−低級アルキル、N,N−ジ（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ−低級アルキル、またはそれが結合する窒素原子と共にアザ脂環式環を形成する。〕
の化合物およびその塩；ただし、R2およびR4が水素であって、R1およびR5が水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシまたはニトリルである場合、R3はフェニル、またはハロゲン、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルで置換されたフェニルではなく、また、R1およびR5が水素であり、R2およびR4がアセチルである場合、R3はフェニルではない。
【請求項２】
式IIの化合物において、R1およびR5が同時にまたは互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロ−低級アルコキシ;R2およびR4が同時にまたは互いに独立して、水素、または生理学的条件下で除去可能な基;R3がR6R7N−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、置換アリール、Ｎ−低級アルキルアミノまたはN,N−ジ−低級アルキルアミノもしくはピロリジノで置換されたアリール−低級アルキル、または非置換または置換ヘテロアラルキル;R6およびR7が同時にまたは互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、N,N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ−低級アルキル、N,N−ジ（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ−低級アルキル、またはそれらが結合している窒素原子と共にアザ脂環式環を形成するものである、請求項５記載の化合物およびその塩；ただし、R2およびR4が水素であって、R1およびR5が水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキルまたは低級アルコキシである場合、R3はハロゲン、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルで置換されたフェニルではない。
【請求項３】
式IIの化合物において、R1およびR5が同時にまたは互いに独立して、水素、ハロゲン、または低級アルキル;R2およびR4が水素;R3がR6R7N−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、カルボキシルまたはR8R9N−Ｃ（Ｏ）−で置換されたアリール、Ｎ−低級アルキルアミノまたはN,N−ジ−低級アルキルアミノもしくはピロリジノで置換されたアリール低級アルキル、または非置換または置換ヘテロアラルキル;R6およびR7が同時にまたは互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、N,N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ−低級アルキルまたはN,N−ジ（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ−低級アルキル、またはそれらが結合している窒素原子と共にアザ脂環を形成する;R8およびR9が同時にまたは互いに独立して、水素または低級アルキル、またはそれらが結合している窒素原子と共にアザ脂環式環を形成するものである、請求項１記載の化合物およびその塩。
【請求項４】
式IIの化合物が４−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］安息香酸である、請求項１記載の化合物およびその塩
【請求項５】
｛４−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−フェニル｝−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛４−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−フェニル｝モルホリン−４−イルメタノン；
２−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン；
２−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−１−イル］−１−モルホリン−４−イルエタノン；
２−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−N,N−ビス（２−ヒドロキシエチル）−アセトアミド；
２−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−N,N−ジメチルアセトアミド；
２−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピル）アセトアミド）；
２−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル）アセトアミド；
２−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド；
２−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド；
２−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アセトアミド；
２−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−アセトアミド；
２−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アセトアミド；
２−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［3,5−ビス（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アセトアミド；
3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１−（４−ジエチルアミノベンジル）−1H−［1,2,4］トリアゾール；
3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１−（４−ピロリジン−１−イルベンジル）−1H−［1,2,4］トリアゾール；
3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−1H−［1,2,4］トリアゾール；
3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）−1H−［1,2,4］トリアゾール；
3,5−ビス（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−（４−ジメチルアミノベンジル）−1H−［1,2,4］トリアゾール；
3,5−ビス（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）−1H−［1,2,4］トリアゾール；
４−［3,5−ビス（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］安息香酸；
２−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］安息香酸；
４−［3,5−ビス（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］安息香酸；
４−［3,5−ビス（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］安息香酸；
Ｎ−｛２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−２−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−２−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
およびそれらの塩。
【請求項６】
式III
【化２】
0003541042.tif 000009
〔式中、R1、R2、R4およびR5は請求項１で定義のとおり、X-はアニオン。〕
の化合物を、式IV
【化３】
R3−NH−NH2                                 （IV）
〔式中、R3は請求項１で定義のとおり。〕
の化合物またはその塩と反応させる；そしてここに得られた化合物を必要ならば保護基の除去により式IIの化合物に変換するか、そして所望により式IIの他の化合物に変換するか、および／または所望により得られた塩を遊離化合物または他の塩に変換するか、および／または得られた式IIの塩形成性遊離化合物を塩に変換することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか記載の化合物またはその塩の製造法。
【請求項７】
式Ｖ
【化４】
0003541042.tif 000010
〔式中、R1、R4およびR5は請求項１で定義のとおり。〕
の化合物またはその塩を、式IV、R3−NH−NH2（IV）［式中、R3は請求項１で定義のとおり。］の化合物またはその塩と反応させる；そしてここに得られた化合物を必要ならば保護基の除去により式IIの化合物に変換するか、そして所望により式IIの他の化合物に変換するか、および／または所望により得られた塩を遊離化合物または他の塩に変換するか、および／または得られた式IIの塩形成性遊離化合物を塩に変換することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか記載の化合物またはその塩の製造法。
【請求項８】
式VI
【化５】
0003541042.tif 000011
〔式中、R1、R2、R4およびR5は請求項１で定義のとおり。〕
またはその塩を、式IV、R3−NH−NH2（IV）［式中、R3は請求項１で定義のとおり。］の化合物またはその塩と反応させる；
そしてここに得られた化合物を必要ならば保護基の除去により式IIの化合物に変換するか、そして所望により式IIの他の化合物に変換するか、および／または所望により得られた塩を遊離化合物または他の塩に変換するか、および／または得られた式IIの塩形成性遊離化合物を塩に変換することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか記載の化合物またはその塩の製造法。
【発明の詳細な説明】
温血動物の種々の疾患は、体組織中の過剰な金属、特に３価金属と関連がある。例えば、透析性エンセファロパシーおよび骨軟化症ならびにアルツハイマー疾患のアルミニウムである。特にヒトの他の疾患において、鉄過剰が種々の組織で起こる。これは鉄過負荷（以前は血鉄症）と呼ばれる。これは、例えば、鉄の非経口投与（特に反復輸血）後にまたは胃腸管からの鉄の取りこみが増加した後に起こる。反復輸血は、重症貧血、特にβ−サラセミア（地中海貧血）の重症の形である重症サラセミアで、また他の貧血でも必要である。胃腸管からの増加した鉄吸収は、主に、例えば遺伝子疾患（いわゆる血色素症）、または二次的に、血液輸血が必要ではない貧血、例えば、β−サラセミアの緩和な形である中度サラセミアの後に起こる。
未処置鉄過負荷は、重症の臓器、特に、肝臓、心臓および内分泌臓器障害をもたらし得、死をもたらし得る。鉄キレート化剤は、臓器に沈着した鉄を移動し、排出でき、従って鉄関連病的状態および致死を減少させる。
鉄（III）濃度の減少は、また鉄（III）依存的微小組織および寄生虫に関連した疾患の処置にも重要であり、これは特にマラリアにおけるようなヒト用医薬だけでなく、獣医学的医薬としても重要である。他の金属、特に３価金属の錯体もまた臓器からのその排出に使用できる。多くの他の適用はまた例えば、G.Kontoghiorghes,Toxicology Lett.80,1−18（1995）のような文献に記載されている。
デスフェリオキサミンＢは既に長い間知られており、これらの目的で治療的に使用されている（H.Bickel,H.KeberleおよびE.Vischer,Helv.Chim.Acta 46,1385−９［1963］）。この製剤の欠点は、しかしながら、デスフェリオキサミンおよびその塩が、経口投与で低い、不充分な活性しか有せず、全ての上記の適用を可能とするために、非経口投与が必要であるという事実から明らかである。これは、例えば、投与のための特に有効な方法として、活性物質を持続性（８から12時間）皮下輸液する手段が必要となるが、これはしかしながら電子機器により作動する輸液用シリンジのような携帯用装置の使用が必要となる。その不便さとは別に、このような溶液の使用は、高い治療費により影響を受け、これはその使用を非常に制限する；特に地中海地方、中東、インドおよび東南アジアのサラセミア、世界中のマラリアおよびアフリカ諸国の鎌状赤血球貧血の治療を不可能とする。これらの世界中の疾患は更にこれらの国の公共医療の重要な問題であり、より単純でより安価な、特に経口活性製剤での治療の研究がこの地域での緊急な課題である。
種々の3,5−ジフェニル−1,2,4−トリアゾールが長い間既知であり、除草剤としてのその使用が、例えば、EP0185401に、アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニストとしてEP0480659に、またはファインケミカルズの中間体および出発物質として非常に一般的に、例えばJP06345728に記載されている。
ある置換3,5−ジフェニル−1,2,4−トリアゾールが、ヒトまたは動物における過剰の金属をもたらすか、またはそれ、主に３価金属イオンの著しい結合、特に鉄の結合（A.E.MartellおよびR.J.Motekaitis,“Determination and Use of Stability Constants",VCH Publishers,New York 1992）によりもたらされる疾患の処置に使用した場合、有益な薬理学的特性を有することが本発明より判明した。それらは、例えば、約５μmol/kgの投与量で、非鉄過負荷コロドコストマイズしたラット（R.J.Bergeron et al.,J.Med.Chem.34,2072−2078（1991））、または鉄過負荷サル（R.J.Bergernon et al.,Blood 81,2166−2173（1993））を使用した動物モデルで、とりわけ鉄含有色素の沈着の予防、または、体内の過剰な鉄沈着が存在する場合、鉄の排出をもたらすことが可能である。
本発明は、式Ｉ
0003541042.tif 000002
〔式中、R1およびR5は同時にまたは互いに独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、N,N−ジ−低級アルキルカルバモイルまたはニトリル；
R2およびR4は同時にまたは互いに独立して、水素、非置換または置換低級アルカノイルまたアロイル、または生理学的条件下で除去可能な基；
R3は水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、R6R7N−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、非置換または置換アリールまたはアリール低級アルキル、もしくは非置換または置換ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル；
R6およびR7は同時にまたは互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、N,N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ−低級アルキル、N,N−ジ（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ−低級アルキル、またはそれが結合する窒素原子と共に、アザ脂環式環を形成する〕
の化合物およびこれらの塩の、ヒトまたは動物体内の過剰の金属をもたらす疾患またはそれによりもたらされる疾患の処置における；好ましくは、薬理学的に許容される製剤の形の使用、特にヒトの治療的処置のための方法およびこのタイプの処置法に関する。
ハロゲンは、例えば塩素、臭素、フッ素であるが、ヨウ素でもあり得る。
接頭語“低級”は、７を超えない、特に４を超えない炭素原子を有する基を意味する。
アルキルは直鎖または分枝鎖である。例えば、それ自体または他の基、例えば低級アルコキシ、低級アルキルアミン、低級アルカノイル、低級アルキルアミノカルボニルの構成成分としての低級アルキルは、非置換または例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、シクロ低級アルキル、アザ脂環またはフェニルにより置換されていてもよく、好ましくは非置換またはヒドロキシルにより置換されている。
低級アルキルは、例えば、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル、好ましくはメチル、エチルおよびｎ−プロピルである。ハロ−低級アルキルは、ハロゲン、好ましくは塩素またはフッ素により、特に３個までの塩素またはフッ素原子により置換されている低級アルキルである。
低級アルコキシは、例えば、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−アミロキシ、イソアミロキシ、好ましくはメトキシおよびエトキシである。ハロ−低級アルコキシは、ハロゲン、好ましくは塩素またはフッ素により、特に３個までの塩素またはフッ素原子により置換されている低級アルコキシである。
カルバモイルは基H2N−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ−低級アルキルカルバモイルは低級アルキル−HN−Ｃ（Ｏ）−およびN,N−ジ−低級アルキルカルバモイルはジ−低級アルキル−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−である。
低級アルカノイルはHC（Ｏ）−および低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−であり、例えばアセチル、プロパノイル、ブタノイルまたはピバロイルである。
低級アルコキシカルボニルは、基低級アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、例えばｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ｎ−アミロキシカルボニル、イソアミロキシカルボニル、好ましくはメトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルである。
例えばアリールそれ自体、または例えばアリール低級アルキルまたアロイルの構成成分としてのアリールは、例えば、置換または非置換フェニルまたはナフチルである。アリールは好ましくは非置換または１個またはそれ以上、特に１個または２個の置換基、例えば低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、ジ−低級アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリーまたはシアノで置換されているフェニルである。主に、アリールは非置換フェニルまたはナフチル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、N,N−ジ−低級アルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルカルボニルにより置換されているフェニルである。
アロイルは基アリール−Ｃ（Ｏ）−であり、例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルまたはｐ−メトキシベンゾイルである。
アリール低級アルキルは、例えば、ベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｏ−フルオロベンジル、フェニルエチル、ｐ−トリルメチル、ｐ−ジメチルアミノベンジル、ｐ−ジエチルアミノベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−ピロリジノベンジルである。
ヘテロシクロアルキルは、３から８、特に５から７を超えない環原子を有し、少なくともその一つがヘテロ原子であるシクロアルキル基を意味する；酸素、窒素および硫黄が好ましい。アザ脂環は、３−８、特に５−７環原子を有し、環原子の少なくとも一つが窒素原子である飽和シクロアルキル基である。アザ脂環は、また更なる環ヘテロ原子、例えば酸素、窒素または硫黄を含み得る；これは、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはピロリジニルである。アザ脂環基は、非置換もしくはハロゲンまたは低級アルキルにより置換され得る。環窒素原子を介して結合しているアザ脂環基は、既知のようにこれが好ましいが、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、ピロリジノなどと呼ばれる。
それ自体、例えばヘテロアリールまたは他の置換基、例えばヘテロアリール−低級アルキルの構成成分としてのヘテロアリールは、３から７を超えない、特に５から７を超えない環原子を有し、少なくとも一つの環原子がヘテロ原子である芳香族基、例えばピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジル、ピラジニル、オキサジニル、チアジニル、ピラニルまたはピリミジニルである。ヘテロアリールは、置換または非置換であり得る。１個またはそれ以上、特に１個または２個の置換基、例えば低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシルまたは低級アルコキシカルボニルで置換されているヘテロアリールが好ましい。
ヘテロアリール−低級アルキルは、アルキル鎖が２個またはそれ以上の炭素原子を含む場合、少なくとも一つの水素原子、好ましくは末端Ｃ原子上のものが、ヘテロアリール基に置換されている低級アルキル基を意味する。
Ｎ−低級アルキルアミノは、例えば、ｎ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、好ましくはメチルアミノおよびエチルアミノである。N,N−ジ−低級アルキニルアミノにおいて、アルキル置換基は同一または異なり得る。従って、N,N−ジ−低級アルキルアミノは、例えば、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N,N−メチルエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−モルホリノエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノである。
式Ｉの化合物の塩は、特に、製薬学的に許容される塩、特に、適当なアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩のような塩基との塩、亜鉛塩のような製薬学的に許容される遷移金属塩、またはヒドロキシ−低級アミンのようなモノ−、ジ−またはトリ−低級アルキルアミンのような環状アミン、例えばモノ−、ジ−またはトリヒドロキシ−低級アルキルアミン、ヒドロキシ低級アルキル低級アルキルアミンまたはポリヒドロキシ低級アルキルアミンのような有機アミンとの塩である。環状アミンは、例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジンまたはピロリジンである。適当なモノ−低級アルキルアミンは、例えば、エチル−およびtert−ブチルアミン；ジ−低級アルキルアミンは例えばジエチル−およびジイソプロピルアミン；そしてトリ低級アルキルアミンは例えばトリメチル−およびトリエチルアミンである。適当なヒドロキシ低級アルキルアミンは、例えば、モノ−、ジ−およびトリエタノールアミン；ヒドロキシ低級アルキル低級アルキルアミンは、例えば、N,N−ジメチルアミノ−およびN,N−ジエチルアミノエタノール；適当なポリヒドロキシ−低級アルキルアミンは、例えばグルコサミンである。他の場合において、鉱物酸、例えば硫酸、リン酸またはヒドロハライド酸のような強無機酸、低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、飽和または不飽和ジカルボン酸、例えばマロン酸、マレイン酸またはフマール酸またはヒドロキシカルボン酸、例えば酒石酸またはクエン酸のような強有機酸と、または低級アルカン−または置換または非置換ベンゼンスルホン酸、例えばメタン−またはｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸との酸付加塩を形成することもまた可能である。酸性基、例えばカルボキシルおよび塩基性基、たとえばアミノを有する式Ｉの化合物はまた内部塩を形成でき、即ち両性イオン形であり、または分子の一部が内部塩として、他の部分が正常塩として存在できる。
特に、本発明はヒトまたは動物体内の過剰な鉄をもたらすかまたはそれによりもたらされる疾病の処置のための式Ｉの化合物の、好ましくは製薬学的に許容される製剤の形の、特に人体の治療的処置法における使用およびこのタイプの処置法に関する。
加えて、本発明は、R1およびR5が同時にまたは互いに独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、N,N−ジ−低級アルキルカルバモイルまたはニトリル；
R2およびR4が同時にまたは互いに独立して水素、非置換または置換低級アルカノイルまたアロイル、または生理学的条件下で除去可能な基；
R3が水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、R6R7N−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、非置換または置換アリール、アリール−低級アルキル（Ｎ−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノまたはピロリジノにより置換）、または非置換または置換ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル；
R6およびR7が同時にまたは互いに独立して水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、N,N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ−低級アルキル、N,N−ジ（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ−低級アルキル、またはそれらが結合している窒素原子と共に、アザ脂環式環を形成する、少なくとも一つの式Ｉの化合物およびそれらの塩、ならびに少なくとも一つの製薬学的に許容される担体を含む新規製剤、ならびにその製造法に関する。これらの医薬製剤は、温血動物、特にヒトへの経腸、特に経口、および更に直腸投与用および非経口投与用であり、薬理学的活性成分は、それ自体、または慣用的薬理学的添加剤と共に含まれる。医薬製剤は、（重量％で）例えば、0.001％から100％、好ましくは約0.1％から約100％の活性成分を含む。
経腸または非経腸投与用医薬製剤は、例えば、糖衣錠、錠剤、分散用錠剤、発泡性錠剤、カプセル、懸濁性粉末、懸濁液または座薬のような単位投与形のものまたはアンプルである。これらは例えばそれ自体既知の方法で、慣用のパン−コーティング、混合、顆粒化または凍結乾燥法により製造する。経口投与用医薬製剤は、従って、活性成分と固体担体と組み合わせ、所望により得られた混合物を顆粒化し、所望によりまたは必要に応じて適当な賦形剤の添加後、混合物または顆粒を処理し、錠剤または糖衣錠コアを得る。
適当な担体は、特に糖、例えばラクトースまたはスクロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウムのような充填剤、例えば、トルモロコシ、小麦、米またはジャガイモ澱粉を使用した澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドンのような結合剤、および所望により上記澱粉、更にカルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギニン酸またはアルギニン酸ナトリウムのようなその塩のような崩壊剤である。添加剤は、主に流動性調節剤および滑剤、例えばサリチル酸、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムのようなその塩および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアは、とりわけ、所望によりアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含む濃縮糖溶液、適当な有機溶媒または溶媒混合物中のコーティング溶液、または腸溶性コーティングのために、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースのような適当なセルロース製剤溶液を使用した、適当な、所望により腸溶性のコーティングを提供する。例えば、種々の活性成分の用量の同定またはマークのための着色料または色素を錠剤または糖衣錠コーティングに添加できる。
分散用錠剤は、比較的少量の液体、例えば水中で急速に崩壊し、所望により、香味剤または活性成分の味をマスクするための物質を含む。それらは有利には、投与すべき活性成分の量が、特に、子供に、もはや簡便に摂取できない、破壊しない形でまたは噛まないで飲み込む錠剤としての投与に多すぎる大量の個々の投与量の経口投与に用いることができる。更に経口投与用医薬製剤は、硬ゼラチンカプセルおよびまたゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤の軟、密封カプセルである。硬ゼラチンカプセルは、顆粒の形の活性成分を、例えば、ラクトースのような充填剤、澱粉のような結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような滑剤および所望により安定化剤の混合物として含むことができる。軟カプセルにおいて、活性成分は好ましくは、脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールのような適当な液体中に溶解または懸濁しており、安定化剤の添加も可能である。
更に、例えば、“パウダー・イン・ボトル”、略して“PIB"として記載されているような懸濁用粉末液、または直ぐに飲める（ready−to−drink）懸濁液は、経口投与形に好ましい。この形のために、活性成分を例えばラウリル硫酸ナトリウムまたはポリソルベート、懸濁補助剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは先行文献から既知で、例えば“Handbook of Pharmaceutical Ecipients"に記載の他のもの、クエン酸または酒石酸およびそれらの塩またはUSP緩衝液のようなpH調節剤、および所望により充填剤、例えばラクトースおよび更なる助剤と混合し、適当な容器、有利には一投与量ビンまたはアンプルに懸濁させる。使用直前に一定量の水を添加し、懸濁液を振ることにより調整する。あるいは、水を調剤する前でさえ、また添加できる。
直腸投与用医薬製剤は、例えば、活性成分と座薬基剤の組み合わせからなる座薬である。適当な座薬基剤は、例えば、天然または合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級アルカノールである。活性成分と基剤の組み合わせからなるゼラチン直腸カプセルもまた使用できる。可能な基剤物質は、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素である。
非経口投与のために、水溶性形の活性成分、例えば、水溶性塩の水性溶液；更に、脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリドのような適当な新油性溶媒または媒体が使用された適当な油状注射用懸濁液または、粘性増加物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストラン、および必要によりまたは安定化剤も含む水性注射用懸濁液が主に適している。
活性成分の投与量は、活性および活性成分の作用時間、処置する疾病の重症度またはその症状、投与方法、温血動物種、性、年齢、体重および／または温血動物の個々の状態のような種々の因子に依存し得る。経口投与の場合に一日に投与すべき量は、10から約120mg/kg、特に20から約80mg/kgの間であり、約40kgの体重の温血動物は、好ましくは約400mgから約4,800mg、特に約800mgから3,200mgであり、これは便宜上２から12回の別々の投与のために分割する。
好ましくは、本発明は、R1およびR5が同時にまたは互いに独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ−低級アルコキシ；
R2およびR4が同時にまたは互いに独立して水素または生理学的条件下で除去可能な基；
R3が低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、R6R7N−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、置換アリール、アリール−低級アルキル（Ｎ−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノまたはピロリジノにより置換）、または非置換または置換ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル；
R6およびR7が同時にまたは互いに独立して水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、N,N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ−低級アルキル、N,N−ジ（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ−低級アルキル、またはそれらが結合している窒素原子と共に、アザ脂環式環を形成する、少なくとも一つの式Ｉの化合物およびこれらの塩、ならびに少なくとも一つの製薬学的に許容される担体を含む新規製剤およびその製造法に関する。これらの医薬製剤は、温血動物、特にヒトへの経腸、特に経口、および更に直腸投与用、および非経口投与用であり、薬理学的活性成分は、それ自体または慣用的製薬学的添加剤と共に存在する。医薬製剤は、（重量％で）例えば、約0.001％から100％、好ましくは約0.1％から約50％の活性成分を含む。
本発明はまた一般式II
0003541042.tif 000003
〔式中、R1およびR5は同時にまたは互いに独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、N,N−ジ−低級アルキルカルバモイルまたはニトリル；
R2およびR4は同時にまたは互いに独立して、水素、非置換または置換低級アルカノイルまたはアロイル、または生理学的条件下で除去可能な基；
R3はR6R7N−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、非置換または置換アリールまたはアリール低級アルキル（Ｎ−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノまたはピロリジノにより置換）、もしくは非置換または置換ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであるが、ただし、R2およびR4が水素、およびR1およびR5が水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシまたはニトリルである場合、R3はフェニルもしくはハロゲン、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルにより置換されているフェニルではない；
R6およびR7は同時にまたは互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、N,N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ−低級アルキル、N,N−ジ（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ−低級アルキル、またはそれが結合する窒素原子と共に、アザ脂環式環を形成する〕
の新規化合物およびそれらの塩も提供する。
主として、本発明はR1およびR5が同時にまたは互いに独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ−低級アルコキシ；
R2およびR4が同時にまたは互いに独立して水素または生理学的条件下で除去可能な基；
R3がR6R7N−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、置換アリール、アリール−低級アルキル（Ｎ−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノまたはピロリジノにより置換）、または非置換または置換ヘテロアラルキルであるが、ただし、R2およびR4が水素、およびR1およびR5が水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル低級アルコキシである場合、R3はフェニルもしくはハロゲン、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルにより置換されているフェニルではない；
R6およびR7が同時にまたは互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、N,N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ−低級アルキル、N,N−ジ（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ−低級アルキル、またはそれが結合している窒素原子と共に、アザ脂環式環を形成する；式IIの化合物およびそれらの塩に関する。
特に、本発明はR1およびR5が同時にまたは互いに独立して水素、ハロゲンまたは低級アルキル；
R2およびR4が水素；
R3がR6R7N−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、置換アリール（カルボキシルまたはR8R9N−Ｃ（Ｏ）−により置換）、アリール低級アルキル（Ｎ−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノまたはピロリジノにより置換）または非置換または置換ヘテロアラルキル；
R6およびR7が同時にまたは互いに独立して水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、N,N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ−低級アルキルまたはN,N−ジ（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ−低級アルキル、またはそれらが結合している窒素原子と共に、アザ脂環式環を形成する；
R8およびR9が同時にまたは互いに独立して、水素または低級アルキル、またはそれらが結合している窒素原子と共に、アザ脂環式環を形成する；式IIの化合物および製薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
本発明は、実施例に記載の具体的な式IIの化合物およびその塩、特に製薬学的に許容されるその塩に関する。
本化合物は、それ自体既知の方法で、例えば、
ａ）式III
0003541042.tif 000004
〔式中、R1、R2、R4およびR5は上記で定義の意味およびX-はアニオン〕
の化合物を、式IV
R3−NH−NH2                                 （IV）
〔式中、R3は上記で定義の意味〕
の化合物またはその塩と反応させる；または
ｂ）式Ｖ
0003541042.tif 000005
〔式中、R1、R4およびR5は上記で定義の意味〕
の化合物またはその塩を、式IV（式中、R3は上記で定義の意味）の化合物またはその塩と反応させる；または
ｃ）式VI
0003541042.tif 000006
〔式中、R1、R2、R4およびR5は上記で定義の意味〕
またはその塩を、式IV（式中、R3は上記で定義の意味）の化合物またはその塩と反応させる；
そして次にこの化合物を、必要により、保護基の除去により式IIの化合物に変換し、そして所望により、他の式IIの化合物に変換し、および／または所望により、得られた式IIの化合物の塩を遊離化合物または他の塩に変換し、および／または得られ、塩形成特性を有する式IIの遊離化合物を塩に変換することにより製造できる。
以下のより詳細な方法の記載において、記号R1−R5は特記しない限り、式II、III、IV、ＶおよびVIで定義した通りである。
方法（ａ）：方法（ａ）の反応は、1,2,4−ジチアゾリジンのヒドラジンによる1,2,4−トリアゾールへの環転位反応に対応し、それ自体既知である（Wagner,G.et al.,Pharmazie,35,48−49（1980））。X-は任意の所望のアニオンであり得、好ましくはハロゲンアニオン、特に臭素アニオンである。反応は、溶媒中または無溶媒で行うことができ、有利には極性の溶媒または溶媒混合物中で行い、この場合、化合物IVがそれ自体またはあるいは溶媒和物として、特に水和物として存在できる。反応は、冷却しながら、環境温度で、または反応混合物の還流温度までの上昇した温度で行う。好ましくは環境温度または上昇した温度で行う。
方法（ｂ）：方法（ｂ）の反応は、ベンズオキサジノンのヒドラジンとのヒドラジンとの反応に対応し、それ自体既知である（Wagner,G.et al.,Z.Chem.,21,261（1981）およびRyabukhin,Y.et al.,Khim.Geterotsiklicheskikh Soed.,1983（３）,406−410）。反応は極性の溶媒または溶媒混合物中、好ましくは低級アルカノール、特にメタノールまたはエタノール中で、所望により、化合物IIIおよび／またはIVが塩として、例えばヒドロハライドとして存在する場合、３級アミン、特にトリ低級アルキルアミンのような塩基を添加して行う。反応は、冷却しながら、環境温度で、または反応混合物の還流温度までの上昇した温度で行う。特に好ましい態様において、反応はエタノール中、還流下で行う。
出発化合物Ｖは、例えば、適当に置換されたサリチル酸と適当に置換されたサリチルアミドの塩化チオニル存在下での反応により、入手できる（Brunetti,H.
0003541042.tif 000007
1566（1972））。加えて、出発化合物Ｖは適当な置換サリチロイルクロライドと適当な置換サリチルアミドの混合物の加熱により製造できる。
方法（ｃ）：方法（ｃ）は、ジアシルアミンとヒドラジンの反応に対応し、それ自体既知である（Einhorn,A.et al.,Liebigs Ann.Chem.,343,229（1905）,Brunner,K.Ber.dtsch.chem.Ges.,47,2671（1914）およびMh.Chem.,36,509（1915））。反応は極性、プロトン性溶媒中、弱い酸触媒下、好ましくは水性酢酸中、上昇した温度で行う。
式IIの化合物はまた、例えば、Temple,C.,The Chemistry of Heterocyclic Compounds,Vol.37,John Wiley ＆ Sons,New York,1981に記載の方法に従って、それ自体既知の更なる方法で製造できる。
保護基、その挿入および除去は、例えば、J.F.W.McOmie,“Protective Groups in Organic Chemistry",Plenum Press,London,New York 1973および“Methoden der organischen Chemie"［Methods of organic chemistry］,Houben−Weyl,第四版,Vol.1571,Georg−Thieme−Verlag,Stuttgart 1974およびまたTheodora W.Greene,“Protective Groups in Organic Synthesis",John Wiley ＆ Sons,New York 1981に記載されている。容易に、即ち望ましくない副反応が起こらずに、例えば、加溶媒分解的に、還元的に、光分解的にまたはあるいは生理学的条件下で除去できることが保護基の特徴である。
ヒドロキシル基は、例えば、容易に開裂できるエステルまたはエーテル基、好ましくはアルカノイルまたはアラルカノイルエステル基またはシクロヘテロアルキル、アラルキルまたはアルコキシアルキルエーテル基だけでなく、シリルエステルまたはシリルエーテル基の形、特にアセチルまたはベンゾイルエステルまたはテトラヒドロピラニル、ベンジルまたはメトキシメチルエーテルとして存在できる。
式III、IV、ＶおよびVIの出発物質はある場合新規であり、同様に本発明の対象である。必要であれば、適当な保護基を挿入し得、または更なる誘導体化を既知の方法に従って行い得る。
式IIの所望の最終生産物の構成要素ではない保護基は、それ自体既知の方法で、例えば、加溶媒分解、特に加水分解、アルコール分解または酸分解の手段により、または還元の手段により、所望により段階的にまたは同時に除去する。
式IIの化合物は、また他の式IIの化合物または式Ｉの化合物に変換できる。
従って、R3がアリールカルボン酸エステル基である式IIの化合物を加水分解し、対応するアリールカルボン酸とし、R3がカルボン酸基である式IIの化合物を得ることが可能である。反応は、例えば、環状エーテルおよびアルカノールの極性溶媒混合物中、アルカリ金属水酸化物の添加により行う。
式Ｉの出発化合物または中間体が干渉反応性基、例えばカルボキシル、ヒドロキシルまたはアミノ基を含む場合、これらを容易に除去できる保護基で一時的に保護できる。
得ることができる式IIの化合物またはその塩および必要であれば中間体を後処理するために、例えば、過剰な試薬の加溶媒分解；再結晶化、クロマトグラフィー、例えば分割、イオンまたはゲルクロマトグラフィー、無機および有機溶媒相の間の分配；特に酸性化もしくは塩基性または塩濃度を増加させた後の１回または複数回の抽出、所望により、ガス流に通過させてまたは通して、吸湿性塩上でのまたは上昇した温度での乾燥；蒸発（必要により、真空または高真空中で）；蒸留；沈殿；遠心；例えば、油状形または母液の形で得られた化合物の結晶化、最終生産物を結晶を種晶を入れることもまた可能である；凍結乾燥；または反復して用いることもできる記載の後処理段階の２個またはそれ以上の組み合わせ等を使用する。
出発物質および中間体は、例えば、前記のように後処理した後に、純粋な形で、部分的に純粋な形で、またあるいは例えば直接粗生産物として使用することができる。
本化合物（塩を含む）はまた水和物または溶媒和物の形でも得ることができ、またはその結晶は、例えば、結晶化に使用した溶媒を含むことができる。
溶媒および希釈剤は、例えば、水、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはエチレングリコールモノメチルエーテル（メチルセロソルブ）のような低級アルカノール、エチレングリコールのようなジオール、グリセロールまたはジエチレングリコールのようなトリ−またはポリオール、フェノールまたはベンジルアルコールのようなアリールアルコール、酸アミド、例えばN,N−ジメチルホルムアミドまたはN,N−ジメチルアセトアミドのようなカルボキサミド、ヘキサメチルホスオロアミドのような無機酸のアミド、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンのような環状エーテル、ジエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルヘーテルのような非環式エーテル、ハロ−低級アルカン、例えば塩化メチレンまたはクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、アセトンのようなケトン、アセトニトリルのようなニトリル、酢酸エチルのようなエステル、ジメチルスルフオキシドのようなビスアルカンスルフオキシド、Ｎ−メチルピロリドンまたはピリジンのような窒素ヘテロ環、炭化水素、例えばヘキサンまたはヘプタンのような低級アルカン、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような芳香族またはこれらの溶媒の混合物であり、上記反応および後処理段階の各場合の適当な溶媒を選択することが可能である。
本発明の方法において、好ましくは、最初から、特に重要な式IIの化合物またはその所望の塩を導くこれらの出発物質および中間体（いずれの場合の遊離形または塩形）を使用する。式IIの化合物またはその塩の製造のための新規出発物質および中間体（いずれの場合の遊離形または塩形）、その塩およびその製造法もまた本発明の対象を形成する。
本発明はまた中間体として任意の所望の段階で得ることができる化合物を出発物質として使用し、残りの過程を行うか、または出発物質を反応条件下で形成するか、または誘導体、例えばその塩の形で使用する方法の態様にも関する。
化合物IIの塩は、それ自体既知の方法で製造できる。従って、例えば化合物IIの酸付加塩は、適当な酸または適当なイオン交換試薬と処理することにより得られ、塩基との塩は適当な塩基または適当なイオン交換試薬との処理により得られる。式IIの塩は、慣用法で遊離化合物IIに変換できる；酸付加塩は、例えば、適当な塩基性試薬または適当なイオン交換試薬との処理により変換できる；そして塩基との塩は、例えば、適当な酸または適当なイオン交換試薬との処理により交換できる。
化合物IIの塩は、化合物IIの他の塩に、それ自体既知の方法で変換できる；酸付加塩は、例えば他の酸付加塩に、例えば、塩酸塩のような無機酸の塩を、適当な他の酸のナトリウム、バリウムまたは銀塩のような金属塩、例えば酢酸銀で、形成した無機塩、例えば銀塩化物が不溶性であり、従って反応混合物から沈殿する適当な溶媒中処理することにより、変換できる。
方法または反応条件に依存して、塩形成特性を有する化合物IIは、遊離形または塩の形で得ることができる。
上記および下記の遊離形および塩形の化合物IIの密接な関係の結果、遊離化合物IIまたはその塩は、適当な場合、対応する塩または遊離化合物IIをも意味すると類似に、便宜上理解される。
その塩形成化合物の塩を含む化合物IIはまたその水和物の形で得られおよび／または例えば、適当な場合、固体形で存在する化合物の結晶化に使用した溶媒を含むこともできる。
化合物IIおよびその塩は、出発物質および作業方法の選択に依存して、可能性のある異性体、例えば立体異性体または互換異性体の一つの形またはこれらの混合物として存在できる。この内容において、得られる純粋異性体は、例えば、純粋エナンチオマー、純粋ジアステレオ異性体または純粋互換異性体である。対応して、存在できる異性体混合物は、例えば、ラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物で存在できる異性体混合物である。本方法に従って、または他の方法で得ることができる遊離形または塩形の化合物IIの異性体は、慣用法で、例えば、構成成分の物理化学的差異に基づいて、既知の方法で、分画結晶化、蒸留および／またはクロマトグラフィーにより成分に分割できる。有利には、より活性な異性体を単離する。
以下の実施例は上記の本発明を説明するが、それに限定しないことを意図する。（上記および下記において、以下の略語−特記しない限り−を使用する:h、時間;m.p.  融点;DMSO−d6、ヘキサデウテロジメチルスルフオキシド）
実施例1:3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−1H−［1,2,4］トリアゾール
２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンズ［1,3］オキサジン−４−オン12.0gをメタノール100mlに懸濁し、２−ヒドロキシエチルヒドラジン7.6gで処理する。混合物を還流下1h沸騰させ、冷却し、水100mlを添加する。こうして沈殿した結晶を濾取し、メタノール／水で洗浄する。乾燥後、表題化合物がm.p.145−147℃の無色結晶として残る。
出発物質は、例えば、下記のように製造できる：
ａ）２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンズ［1,3］オキサジン−４−オン：サリチロイルクロライド106.0gおよびサリチルアミド93.0gを混合し、170℃で30分、塩化水素が発生しなくなるまで加熱する。この混合物を冷却し、残渣をエタノールから結晶化する。乾燥後、２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンズ［1,3］オキサジン−４−オンがm.p.206−208℃のわずかに黄色の結晶として得られる。
実施例2:［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］酢酸エチル
２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンズ［1,3］オキサジン−４−オン51.5gおよびヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩33.4gをエタノール450ml中、還流下0.5h沸騰させる。冷却により、生産物が結晶形で沈殿する。それを濾取し、エタノールで洗浄する。乾燥後、［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］酢酸エチルがm.p.172−174℃の無色結晶として残る。
実施例3:3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１−（2,2,2−トリフルオロエチル）−1H−［1,2,4］トリアゾール
２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンズ［1,3］オキサジン−４−オン1.38gを還流下、0.5h、エタノール20ml中の2,2,2−トリフルオロエチルヒドラジン1.6ml沸騰させる。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をメタノール／水から結晶化する。乾燥後、3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１−（2,2,2−トリフルオロエチル）−1H−［1,2,4］トリアゾールがm.p.154−156℃の無色結晶として残る。
実施例4:3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１−（４−ニトロフェニル）−1H−［1,2,4］トリアゾール
２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンズ［1,3］オキサジン−４−オン1.0g、トリエチルアミン0.5mlおよび４−ニトロフェニルヒドラジン塩酸塩0.7gを、エタノール10ml中、還流下、1h沸騰させる。冷却により、生産物が結晶形で沈殿する。それを濾取し、エタノールで洗浄する。乾燥後、3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１−（４−ニトロフェニル）−1H−［1,2,4］トリアゾールがm.p.180−183℃の無色結晶として残る。
実施例5:4−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］安息香酸
２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンズ［1,3］オキサジン−４−オン5.0gおよび４−ヒドラジノ安息香酸3.5gをエタノール75ml中、2h還流下沸騰させる。冷却により沈殿した結晶をエタノールで洗浄する。乾燥後、４−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル］−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］安息香酸がm.p.264−265℃の無色結晶として残る。
実施例6:｛４−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−フェニル｝モルホリン−４−イル−メタノン
４−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］安息香酸（実施例５）3.0gおよび１−クロロ−N,N,2−トリメチル−１−プロペン−１−アミン［CAS−Reg.No.26189−59−３］1.25mlを2h、テトラヒドロフラン50ml中で撹拌する。トリエチルアミン2.2mlおよびモルホリン0.8mlを添加し、混合物を室温で18h撹拌する。それを水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。この残渣をイソプロパノールから結晶化する。乾燥後、｛４−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−フェニル｝モルホリン−４−イル−メタノンが、m.p.157−160℃の無色結晶として残る。
実施例7:｛４−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−フェニル｝−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン
４−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］安息香酸（実施例５）3.0gおよび１−クロロ−N,N,2−トリメチル−１−プロペン−１−アミン1.25mlを2h、テトラヒドロフラン50ml中で撹拌する。トリエチルアミン2.2mlおよびＮ−メチルピペラジン1mlを添加し、混合物を室温で48h撹拌する。それを水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。この残渣をイソプロパノールから結晶化する。乾燥後、｛４−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−フェニル｝−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノンが、m.p.226−229℃の無色結晶として残る。
実施例8:3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−1H−［1,2,4］トリアゾール
２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンズ［1,3］オキサジン−４−オン5g、４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩3.7gおよびトリエチルアミン3mlをエタノール75ml中、還流下2h沸騰させる。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をイソプロパノールから結晶化する。乾燥後、3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−1H−［1,2,4］トリアゾールがm.p.179−181℃の無色結晶として残る。
実施例9:3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−1H−［1,2,4］−トリアゾール
２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンズ［1,3］オキサジン−４−オン5.0g、2,4−ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩3.9gおよびトリエチルアミン3mlをエタノール25ml中、還流下2h沸騰させる。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をエタノールから結晶化する。乾燥後、3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−1H−［1,2,4］−トリアゾールがm.p.144−146℃の無色結晶として残る。
実施例10:3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１−ベンジル−1H−［1,2,4］トリアゾール
２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンズ［1,3］オキサジン−４−オン5.0gを、ベンジルヒドラジン塩酸塩3.4gおよびトリエチルアミ5.9mlと共に、エタノール50ml中、還流下4h沸騰させる。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をイソプロパノールがら結晶化する。乾燥後、3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１−ベンジル−1H−［1,2,4］トリアゾールがm.p.166−168℃の無色結晶として残る。
実施例11:4−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イルメチル］ベンゾニトリル
２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンズ［1,3］オキサジン−４−オン5.0g、４−シアノベンジルヒドラジン塩酸塩3.9gおよびトリエチルアミン6mlを、エタノール50ml中、還流下3h沸騰させる。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をエタノール／水から結晶化させる。乾燥後、４−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イルメチル］ベンゾニトリルがm.p.147−149℃の無色結晶として残る。
実施例12:3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１−（４−ジエチルアミノベンジル）−1H−［1,2,4］トリアゾール
２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンズ［1,3］オキサジン−４−オン5.0gを４−ジエチルアミノベンジルヒドラジン塩酸塩5.4gおよびトリチルアミン6.7mlと、エタノール50ml中、還流下18h沸騰させる。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣がイソプロパノールから結晶化する。乾燥後、3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１−（４−ジエチルアミノベンジル）−1H−［1,2,4］トリアゾールが、m.p.125−127℃の無色結晶として残る。
実施例13:3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１−（４−ピロリジン−１−イルベンジル）−1H−［1,2,4］トリアゾール
２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンズ［1,3］オキサジン−４−オン5.0gを、（４−ピロリジン−１−イル−ベンジル）ヒドラジン塩酸塩5.2gおよびトリエチルアミン6.7mlと共に、50mlエタノール中、還流下18h沸騰させる。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させる。乾燥後、3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１−（４−ピロリジン−１−イルベンジル）−1H−［1,2,4］トリアゾールが、m.p.153−155℃の無色結晶として残る。
出発物質は、例えば、下記のように製造できる：
ａ）（４−ピロリジン−１−イル−ベンジル）ヒドラジン塩酸塩:4−ピロリジノベンズアルデヒド7.0gおよびtert−ブチルカルバゼート5.3gを、エタノール50ml中、還流下5h沸騰させる。混合物を冷却し、エタノールで250mlに希釈し、パラジウム／炭素（10％）1.0gを添加し、混合物を水素１モル／出発物質モルが吸収されるまで水素化する。触媒を濾去し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮乾固する。残渣を4M塩化水素／ジオキサン90mlに取りこみ、室温で20時間放置する。凍結乾燥後、（４−ピロリジン−１−イル−ベンジル）ヒドラジン塩酸塩が黄色固体として得られる。MS:192（M+＋Ｈ）。
実施例14:3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）−1H−［1,2,4］トリアゾール
２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンズ［1,3］オキサジン−４−オン5.0gを、４−ヒドラジノメチルピリジン塩酸塩［CAS−Reg.No.:89598−56−１］5.9gおよびトリエチルアミン10mlと共に、エタノール50ml中、還流下4h沸騰させる。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をイソプロパノールから結晶化する。乾燥後、3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）−1H−［1,2,4］トリアゾールがm.p.197−199℃の無色結晶として残る。
実施例15:3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−1H−［1,2,4］トリアゾール
２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンズ［1,3］オキサジン−４−オン5.0gを、３−ヒドラジノメチルピリジン塩酸塩［57616−01−０］6.2gおよびトリエチルアミン13mlと共に、エタノール50ml中、還流下5h沸騰させる。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をイソプロパノールから結晶化する。乾燥後、3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−1H−［1,2,4］トリアゾールがm.p.174−176℃の無色結晶として残る。
実施例16:3,5−ビス（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−（２−ヒエドロキシエチル）−1H−［1,2,4］トリアゾール
６−クロロ−２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ベンズ［1,3］オキサジン−４−オン15.0gを、ヒドロキシエチルヒドラジン4mlと共に、50mlエタノール中、還流下2h沸騰させる。冷却して沈殿した結晶をエタノール／水から結晶化する。乾燥後、3,5−ビス（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−1H−［1,2,4］トリアゾールがm.p.166−170℃の無色結晶として得られる。
出発物質は、例えば、下記のように製造できる：
ａ）６−クロロ−２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ベンズ［1,3］オキサジン−４−オン:5−クロロサリチルアミド40.0gおよび５−クロロサリチル酸54.0gを、ピリジン2.5ml添加後キシレン400ml中還流下沸騰させる。塩化チオニル38mlを2hにわたり添加し、混合物を更に１時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下留去する。残渣をエタノール200mlに懸濁し、濾取し、エタノールで洗浄する。乾燥後、６−クロロ−２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ベンズ［1,3］オキサジン−４−オンがm.p.246−248℃のわずかに黄色の結晶として得られる。
実施例17:4−［3,5−ビス（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］安息香酸
６−クロロ−２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ベンズ［1,3］オキサジン−４−オン3.0gおよび４−ヒドラジノ安息香酸1.7gをエタノール40ml中、還流下2h沸騰させる。冷却して沈殿した結晶をイソプロパノールから結晶化する。乾燥後、４−［3,5−ビス（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］安息香酸がm.p.275−278℃の無色結晶として残る。
実施例18:3,5−ビス（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）−1H−［1,2,4］トリアゾール
６−クロロ−２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ベンズ［1,3］オキサジン−４−オン3.0gを、２−ヒドラジノメチルピリジン塩酸塩1.7gおよびトリエチルアミン3mlと共にエタノール50ml中、還流下5h沸騰させる。冷却して沈殿した結晶をエタノールで洗浄する。乾燥後、3,5−ビス（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）−1H−［1,2,4］トリアゾールがm.p.227−229℃の無色結晶として残る。
実施例19:3,5−ビス（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−（４−ジメチルアミノベンジル）−1H−［1,2,4］トリアゾール
６−クロロ−２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ベンズ［1,3］オキサジン−４−オン3.0gを、４−ジメチルアミノベンジルヒドラジン塩酸塩2.2gおよびトリエチルアミン3mlと共にエタノール50ml中、還流下4h沸騰させる。冷却して沈殿した結晶をエタノールで洗浄する。乾燥後、3,5−ビス（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−（４−ジメチルアミノベンジル）−1H−［1,2,4］トリアゾールがm.p.205−207℃の無色結晶として残る。
実施例20:4−［3,5−ビス（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾール−１−イル］安息香酸
６−フルオロ−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ベンズ［1,3］オキサジン−４−オン2.5gおよび４−ヒドラジノ安息香酸1.6gをエタノール25ml中、還流下3h沸騰させる。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させる。乾燥後、４−［3,5−ビス（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］安息香酸がm.p.252−255℃の無色結晶として残る。
出発物質は、例えば、下記のように製造できる：
ａ）６−フルオロ−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ベンズ［1,3］オキサジン−４−オン:5−フルオロ−サリチルアミド4.3gおよび５−フルオロサリチル酸4.7gをピリジン0.3mlの添加後、キシレン50ml中、還流下沸騰させる。塩化チオニル4.4mlを２時間にわたり添加し、混合物を更に1h各版し、溶媒を次いで減圧下留去する。残渣をエタノール30mlに懸濁し、濾取し、エタノールで洗浄する。乾燥後、６−フルオロ−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ベンズ［1,3］オキサジン−４−オンがm.p.250−252℃のわずかに黄色の結晶として得られる。
実施例21:4−［3,5−ビス（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］安息香酸
２−（６−ヒドロキシ−ｍ−トリル）−６−メチル−4H−［1,3］ベンズオキサジン−４−オン［CAS−Reg.No.:24798−62−７］1.15gおよび４−ヒドラジノ安息香酸0.6gを、エタノール15ml中、還流下2h沸騰させる。冷却して沈殿した結晶をイソプロパノールから結晶化する。乾燥後、４−［3,5−ビス（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］安息香酸がm.p.268−269℃の無色結晶として残る。
実施例22:［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］酢酸
［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］酢酸エチル（実施例２）0.6gをメタノール20mlに、水酸化ナトリウム0.4gと共に溶解し、室温で2h撹拌する。それを0.1N塩酸で酸性化し、沈殿した結晶を濾取する。水での洗浄および乾燥後、［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］酢酸がm.p.231−233℃の無色結晶として残る。
実施例23:2−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］酢酸エチル（実施例２）2.0gをエタノール15mlに溶解し、エタノール中の8Mメチルアミン0.8mlで処理する。混合物を60℃で3h撹拌し、冷却する。こうして沈殿した結晶を濾取し、エタノールで洗浄する。乾燥後、２−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミドがm.p.247−249℃の無色結晶として残る。
実施例24:2−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド
［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］酢酸エチル（実施例２）2.0gをエタノールアミン10mlに溶解し、室温で2h撹拌する。混合物を真空で濃縮乾固し、残渣をイソプロパノールから結晶化する。乾燥後、２−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミドがm.p.208−211℃の無色結晶として残る。
実施例25:2−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド
［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］酢酸エチル（実施例２）4.0gを２−メトキシエチルアミン30mlに溶解し、混合物を室温で2h撹拌する。混合物を真空で濃縮乾固し、残渣をイソプロパノールから結晶化する。乾燥後、２−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミドがm.p.184−186℃の無色結晶として残る。
実施例26:2−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピル）アセトアミド
［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］酢酸エチル（実施例２）2.0gおよび（±）３−アミノ−1,2−プロパンジオール2.4gを、エタノール10ml中、60℃で2h加熱する。冷却して沈殿した結晶を濾取し、エタノールで洗浄する。乾燥後、２−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピル）アセトアミドがm.p.180−181℃の無色結晶として残る。
実施例27:2−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）アセトアミド
［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］酢酸エチル（実施例２）5.0gおよび４−（２−アミノエチル）モルホリン2.9mlを、テトラヒドロフラン50ml中、還流下18h沸騰させる。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をイソプロパノールから結晶化する。乾燥後、２−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）アセトアミドがm.p.180−182℃の無色結晶として残る。
実施例28:2−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］酢酸エチル（実施例２）2.0gおよびＮ−メチルエタノールアミン8mlを60℃で1h加熱する。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をイソプロパノールから結晶化する。乾燥後、２−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−アセトアミドがm.p.101−104℃の無色結晶として残る。
実施例29:2−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−アセトアミド
［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］酢酸エチル（実施例２）2.0gおよび２−（２−アミノエトキシ）エタノール10mlを室温で2h撹拌する。水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をイソプロパノールから結晶化する。乾燥後、２−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−アセトアミドがm.p.173−174℃の無色結晶として残る。
実施例30:N−｛２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−２−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］−トリアゾル−１−イル］アセトアミド
［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］酢酸エチル（実施例２）2.0gおよびN,N−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン1.0gを、エタノール8ml中、還流下24h沸騰させる。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。濃縮および乾燥後、Ｎ−｛２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−２−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］−トリアゾル−１−イル］アセトアミドが無色泡状物として残る。Rf値:0.35（シリカゲル60、塩化メチレン／メタノール＝9/1）。
1H−NMR（DMSO−d6）:2.5（m,6H）,3.1（m,2H）,3.4（m,4H）,4.2（bs,2H）,4.9（s,2H）,7.0（m,4H）,7.4（m,3H）,7.95（d,1H）,8.1（t,1H）,11.0ppm（s,1H）。
実施例31:2−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］−トリアゾル−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）アセトアミド
［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］酢酸エチル（実施例２）2.0gおよび２−アミノ−1,3−プロパンジオール2.0gを、エタノール8ml中、還流下3h沸騰させる。冷却して沈殿した結晶をイソプロパノールから結晶化する。乾燥後、２−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］−トリアゾル−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）アセトアミドがm.p.212−214℃の無色結晶として残る。
実施例32:2−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］−トリアゾル−１−イル］−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エチル］アセトアミド
［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］酢酸エチル（実施例２）3gおよび２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミン2.5gを、エタノール40ml中、還流下20h沸騰させる。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。濃縮および乾燥後、２−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］−トリアゾル−１−イル］−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エチル］アセトアミドが無色泡状物として残る。Rf値:0.17（シリカゲル60、塩化メチレン／メタノール＝9/1）。
1H−NMR（DMSO−d6）:2.1（s,3H）,2.3（m,10H）,3.15（m,2H）,4.9（s,2H）,7.0（m,4H）,7.4（m,3H）,8.0（m,2H）,11.0ppm（s,1H）。
実施例33:2−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］−トリアゾル−１−イル］−N,N−ジメチルアセトアミド
［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］酢酸エチル（実施例２）2.0gをエタノール性ジエチルアミン（33％）15mlに溶解し、溶液を60℃で20h撹拌する。冷却して沈殿した結晶をイソプロパノールから結晶化する。乾燥後、２−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］−トリアゾル−１−イル］−N,N−ジメチルアセトアミドがm.p.196−197℃の無色結晶として残る。
実施例34:2−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−１−モルホリン−４−イルエタノン
［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］−トリアゾル−１−イル］酢酸エチル（実施例２）2.0gおよびモルホリン8mlを、還流下1h沸騰させる。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化する。乾燥後、２−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］−トリアゾル−１−イル］−１−モルホリン−４−イルエタノンがm.p.149−151℃の無色結晶として残る。
実施例35:2−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］−トリアゾル−１−イル］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン
［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］酢酸エチル（実施例２）2.0gおよび１−メチルピペラジン8mlを、80℃で3h撹拌する。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をエタノールから結晶化する。乾燥後、２−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノンがm.p.199−201℃の無色結晶として残る。
実施例36:N−ベンジル−２−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］−トリアゾル−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］酢酸エチル（実施例２）2.0gおよびＮ−メチルベンジルアミン9mlを、80℃で16h撹拌する。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をエタノール／水から結晶化する。乾燥後、Ｎ−ベンジル−２−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミドがm.p.179−180℃の無色結晶として残る。
実施例37:2−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−N,N−ビス（２−ヒドロキシエチル）−アセトアミド
［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］酢酸エチル（実施例２）2.0gおよびジエタノールアミン6.5gを、エタノール5ml中、還流下2h沸騰させる。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。濃縮および乾燥後、２−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−N,N−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−アセトアミドが無色泡状物として残る。Rf値:0.28（シリカゲル60、塩化メチレン／メタノール＝9/1）。
1H−NMR（DMSO−d6）:3.2−3.6（m,8H）,4.4−5.1（b,2H）,5.35（s,2H）,7.0（m,4H）,7.4（m,3H）,7.95（d,1H）,10.4（bs,1H）,11.05ppm（s,1H）。
実施例38:2−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］酢酸エチル（実施例２）2.0gおよびN,N,N'−トリメチルエチレンジアミン9mlを、80℃で5h撹拌する。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をイソプロパノールから結晶化する。乾燥後、２−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアセトアミドがm.p.172−174℃の無色結晶として残る。
実施例39:2−［3,5−ビス（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）アセトアミド
［3,5−ビス（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］酢酸エチル（実施例40）4gおよび４−（２−アミノエチル）モルホリン2.6gを、エタノール50ml中、還流下18h沸騰させる。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をイソプロパノールから結晶化する。乾燥後、２−［3,5−ビス（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）アセトアミドがm.p.224−226℃の無色結晶として残る。
実施例40:［3,5−ビス（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］酢酸エチル
クロロ−２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ベンズ［1,3］オキサジン−４−オン（実施例16）6.0g、トリエチルアミン3mlおよびヒドラジン酢酸エチル塩酸塩3.3gをエタノール60ml中、還流下2h沸騰させる。冷却により、生産物が結晶形で沈殿する。それを濾取し、エタノールで洗浄する。乾燥後、［3,5−ビス（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］酢酸エチルがm.p.195−200℃の無色結晶として残る。
実施例41:2−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］安息香酸
２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンズ［1,3］オキサジン−４−オン4.8gおよび２−ヒドラジノ安息香酸3.5gを、エタノール10ml中、還流下4h沸騰させる。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化する。乾燥後、２−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］安息香酸がm.p.132−138℃の無色結晶として残る。
実施例42:4−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］安息香酸エチル
４−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］安息香酸（実施例５）10gおよび硫酸0.5mlを、エタノール200ml中、還流下20h沸騰させる。冷却して沈殿した結晶をイソプロパノール／水から結晶化する。乾燥後、４−［3,5−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［1,2,4］トリアゾル−１−イル］安息香酸エチルがm.p.148−149℃の無色結晶として残る。
実施例ＡからD:医薬製剤
下記の“活性成分”なる表現は、遊離形または製薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物、特に上記実施例の生産物のタイプ一つである化合物を意味すると理解される。
実施例A:各200mgの活性成分を含む錠剤を、下記のように製造できる：
組成（10,000錠）
活性成分                                   2000.0g
ラクトース                                  500.0g
ジャガイモ澱粉                              352.0g
ゼラチン                                      8.0g
タルク                                       60.0g
ステアリン酸マグネシウム                     10.0g
シリカ（高度分散）                           20.0g
エタノール                                    適量
活性成分をラクトースおよびジャガイモ澱粉292gと混合し、混合物をゼラチンのエタノール性溶液で加湿し、ふるいを通して粒状化する。乾燥後、残りのジャガイモ澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびシリカを添加し、混合物を圧縮して錠剤重量295.0mgおよび、活性成分顔料200mgの錠剤とし、それを必要であれば、用量を細かく調節するために、割線を入れることができる。
実施例B:各400mgの活性成分を含む被覆錠剤を下記のように製造できる。
組成（1,000錠）
活性成分                                    400.0g
ラクトース                                  100.0g
トウモロコシ澱粉                             70.0g
タルク                                        8.5g
ステアリン酸カルシウム                        1.5g
ヒドロキシプロピルメチレンセルロース         2.36g
セラック                                     0.64g
水                                            適量
ジクロロメタン                                適量
活性成分、ラクトースおよびトウモロコシ澱粉40gを混合し、混合物を加湿し、トウモロコシ澱粉15gと水で製造したペーストと共に（暖めながら）粒状化する。顆粒を乾燥し、残りのトウモロコシ澱粉、タルクおよびステアリン酸カルシウムを添加し、顆粒と混合する。混合物を圧縮して錠剤とし、これらをジクロロメタン中のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびセラックの溶液で被覆する：被覆錠剤の最終重量:583mg。
実施例C:各500mgの活性成分を含む硬ゼラチンカプセルを、例えば、下記のように製造できる；
組成（1,000カプセル）
活性成分                                    500.0g
ラクトース                                  250.0g
微小結晶性セルロース                         30.0g
ラウリル硫酸ナトリウム                        2.0g
ステアリン酸マグネシウム                      8.0g
ラウリル硫酸ナトリウムを凍結乾燥活性成分に、0.2mmのメッシュサイズのふるいを通してふるい入れる。両方の成分を完全に混合する。次いで、ラクトースを最初に0.6mmのメッシュサイズのふるいを通してふるい入れ、次いで微小結晶性セルロースを0.9mmのメッシュサイズのふるいを通してふるい入れる。その後、成分を再び10分、完全に混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを0.8mmのメッシュサイズのふるいを通してふるい入れる。３分の更なる混合後、得られた製剤各790mgを適当なサイズの硬ゼラチンカプセルに分配する。
実施例D:各300mgの活性成分を含む経口懸濁用粉末を、例えば、下記のように製造できる
組成（１投与）：
活性成分                                     300mg
ヒドロキシプロピルセルロース（Klucel HF）     50mg
酒石酸                                       100mg
ラウリル硫酸ナトリウム                       100mg
ラウリル硫酸ナトリウムを凍結乾燥活性成分に、0.2mmのメッシュサイズのふるいを通してふるい入れる。両方の成分を完全に混合する。次いで、微小結晶性セルロースを0.9mmのメッシュサイズのふるいを通してふるい入れる。その後、成分を再び10分、完全に混合する。最後に、酒石酸を0.8mmのメッシュサイズのふるいを通してふるい入れる。３分の更なる混合後、混合物を少なくとも10mlの容量の容器に分配する。使用に際し、混合物を水で10mlとし、激しく振る。