(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルボン酸類の塩を解塩してカルボン酸類、カルボン酸クロリド類、またはカルボン酸エステル類を製造する際に、有機溶媒中でクロル化剤と接触させることを特徴とするカルボン酸類、カルボン酸クロリド類、またはカルボン酸エステル類の製造法。
【請求項２】
請求項１において、クロル化剤との接触をエーテル類、ハロゲン化炭化水素類、炭化水素類から選ばれる少なくとも一種の有機溶媒中で行うことを特徴とするカルボン酸クロリド類の製造法。
【請求項３】
請求項１において、クロル化剤との接触をアルコール類中、あるいはアルコール類を含むエーテル類、ハロゲン化炭化水素類、炭化水素類から選ばれる少なくとも一種の有機溶媒中で行うことを特徴とするカルボン酸エステル類の製造法。
【請求項４】
クロル化剤が塩化チオニルおよび／またはホスゲンであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載のカルボン酸類、カルボン酸クロリド類、またはカルボン酸エステル類の製造法。
【請求項５】
有機溶媒中０℃以上５０℃以下でクロル化剤と接触させることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載のカルボン酸類、カルボン酸クロリド類、またはカルボン酸エステル類の製造法。
【請求項６】
カルボン酸類が水および有機溶媒に可溶であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載のカルボン酸類、カルボン酸クロリド類、またはカルボン酸エステル類の製造法。
【請求項７】
カルボン酸類の水に対する溶解度が２５℃で、１０ｇ／１００ｇ以上であり、かつカルボン酸類のクロル化剤との接触をその中で行う有機溶媒に対する溶解度が２５℃で、５ｇ／１００ｇ以上であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載のカルボン酸類、カルボン酸クロリド類、またはカルボン酸エステル類の製造法。
【請求項８】
カルボン酸類がテトラヒドロフランカルボン酸またはテトラヒドロピランカルボン酸であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載のカルボン酸類、カルボン酸クロリド類、またはカルボン酸エステル類の製造法。
【請求項９】
カルボン酸類の塩が光学活性体のジアステレオマー塩であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項記載のカルボン酸類、カルボン酸クロリド類、またはカルボン酸エステル類の製造法。
【請求項１０】
カルボン酸類の塩がカルボン酸類とアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたは有機アミンとの塩であることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項記載のカルボン酸類、カルボン酸クロリド類、またはカルボン酸エステル類の製造法。
【請求項１１】
有機アミンが少なくとも１つの芳香環を有するアミンであることを特徴とする請求項１０記載のカルボン酸、カルボン酸クロリド類、またはカルボン酸エステル類の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、カルボン酸類の塩を解塩してカルボン酸類、カルボン酸クロリド類、またはカルボン酸エステル類を製造する方法に関する。カルボン酸類は医薬中間原料、液晶原料、その他合成原料として有用である。合成や精製の過程で、また光学活性カルボン酸の場合においては、ジアステレオマー塩として光学分割すると、カルボン酸類は塩の状態となっている。
【０００２】
これらのカルボン酸の塩は解塩して遊離のカルボン酸類とすることが必要である。光学活性カルボン酸類のジアステレオマー塩の場合は、解塩して光学活性カルボン酸を得るだけでなく、分割剤として用いられる塩基を回収することも重要である。
【０００３】
【従来の技術】
カルボン酸類の塩の解塩方法としては、水溶液中で酸またはアルカリで処理する方法、イオン交換樹脂を用いる方法などが知られているが、水および有機溶媒のいずれにも溶解するカルボン酸類の塩から収率よく、簡単な操作でカルボン酸類を単離するのは難しい。
【０００４】
例えば、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸のアルカリ金属塩を１）強酸性カチオン交換樹脂を用いて解塩する方法（特開平４−９５０８３号公報）、２）塩酸水溶液を用いて解塩する方法（特開平２−１２４８８１号公報）、また３）光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸と光学活性１−（４−クロロフェニル）エチルアミンとの塩を水酸化ナトリウム水溶液を用いて解塩する方法（特開平１−２１６９８３号公報）などが知られている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
通常、カルボン酸の塩は解塩した後、遊離したカルボン酸を高純度で、かつ高収率で単離する必要がある。そのためには、遊離のカルボン酸類は水や有機溶媒で抽出して単離する必要がある。
【０００６】
しかし、水や有機溶媒のいずれにもよく溶けるカルボン酸類の塩を解塩する場合、水溶液中で解塩するとカルボン酸類の抽出、単離が非常に困難である。
【０００７】
例えば、上記１）の方法で解塩したものは水溶液として単離されるが、水溶液中のテトラヒドロフラン−２−カルボン酸の濃度が２．４％と低く、膨大な量の水を濃縮しなければならい。また２）の方法ではメチルイソブチルケトンでカルボン酸を抽出するが、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸が水に溶けやすく、メチルイソブチルケトンへの分配係数が低いために何回も抽出しなければ高い単離収率が期待できない。さらに、３）では解塩したカルボン酸ナトリウム水溶液を塩酸酸性にした後、エーテルで抽出しているが、有機アミン塩からアルカリ金属塩に変え、さらに低沸点で引火しやすいエーテルを使用するので操作も多く実用的でない。
【０００８】
このように従来の方法では、どれも水や有機溶媒によく溶けるカルボン酸類であるテトラヒドロフランカルボン酸類の塩を水溶液で解塩して単離しようとしたため、操作が繁雑で収率が低かった。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者らはカルボン酸類の塩を解塩してカルボン酸類、カルボン酸クロリド類、またはカルボン酸エステル類を高収率かつ高純度で単離する工業的に実施可能な製造法を鋭意検討した結果、実質的に水の存在しない有機溶媒中で、クロル化剤を接触させる方法で行う事により、上記目的が達成されることを見い出し本発明を完成させた。
【００１０】
即ち、本発明は、カルボン酸類の塩を解塩してカルボン酸類、カルボン酸クロリド類、またはカルボン酸エステル類を製造する際に、有機溶媒中でクロル化剤と接触させることを特徴とするカルボン酸類、カルボン酸クロリド類、またはカルボン酸エステル類の製造法である。
【００１１】
本発明によればカルボン酸類の塩にクロル化剤を有機溶媒中で接触させる事により解塩され、遊離のカルボン酸類を高収率、高純度で得ることができる。特にカルボン酸類が水および有機溶媒のいずれにも可溶である場合には、水の存在する系で解塩すると有機溶媒による抽出が困難なため、本発明が有効である。中でもジアステレオマー塩分割法で光学活性カルボン酸類を製造する場合には、分割剤は塩酸塩として定量的に回収できるので分割剤のリサイクルも可能となる。
【００１２】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の構成を詳細に説明する。
【００１３】
本発明において、用いるカルボン酸類の塩とは、１分子中にカルボキシル基を１個以上持つ化合物と塩基との塩である。カルボン酸類はいかなるものでもよいが、水および有機溶媒いずれにも可溶なものに適用すると本発明の効果が大きい。具体的には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、３−クロロプロピオン酸、２−クロロプロピオン酸等の脂肪族カルボン酸類、乳酸、３−ヒドロキシ酪酸、４−ヒドロキシ酪酸、マンデル酸等のヒドロキシカルボン酸類、または脂肪族ヘテロ環カルボン酸類等である。脂肪族ヘテロ環カルボン酸類は脂肪族ヘテロ環がカルボン酸で置換された化合物であり、カルボン酸以外の置換基を有していても良い。特にテトラヒドロフラン−２−カルボン酸、テトラヒドロフラン−３−カルボン酸やテトラヒドロピラン−２−カルボン酸などに適用するのが好ましい。また、上記に挙げたカルボン酸類のそれぞれの光学活性体も当然含まれる。  また、カルボン酸類と塩を作る塩基はナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオン等のアルカリ金属類のイオン、カルシウムイオン等のアルカリ土類金属類のイオン、またはメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、オクチルアミンなどの脂肪族アミン類、あるいはアニリン、ベンジルアミン、１−フェニルエチルアミン、１−ナフチルエチルアミンなどの芳香環を有するアミン類、およびそれらの光学活性体、アラニンアニリド、アラニンベンジルアミド、フェニルアラニンアミド、フェニルアラニンメチルアミド、フェニルアラニンアニリド、フェニルアラニンベンジルアミド、フェニルグリシンメチルアミド、フェニルグリシンベンジルアミドなどのアミノ酸アミド誘導体、およびそれらの光学活性体などが挙げられる。
【００１４】
本発明ではカルボン酸類の塩とクロル化剤を接触させて解塩させる。クロル化剤には塩化チオニルまたはホスゲンが用いられる。
【００１５】
クロル化剤との接触は有機溶媒中で行う。カルボン酸類の塩を炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類から選ばれる少なくとも一種の有機溶媒中に溶解あるいは懸濁させて、クロル化剤と接触させることにより、塩を形成していた塩基は塩化水素と中和塩を作って析出し、有機溶媒中にカルボン酸クロリド類を単離することができる。このときカルボン酸の塩の他に遊離のカルボン酸類、塩基などが存在していてもよい。
【００１６】
クロル化剤との接触によって有機溶媒中に溶解しているカルボン酸クロリド類はそのままカルボン酸クロリド類として単離することもできるし、加水分解することにより、カルボン酸類として単離することも可能である。
【００１７】
また、カルボン酸類の塩をアルコール類、あるいはアルコール類を含む炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類等の有機溶媒中でクロル化剤と接触させれば、解塩と同時に生成したカルボン酸クロリドはアルコール類と反応が進行してカルボン酸のエステルとして単離することができる。エステル生成量はアルコールの使用量に依存し、所望するカルボン酸エステルに応じてアルコールを選択することができる。
【００１８】
生成したカルボン酸エステル類はそのままカルボン酸エステル類として単離することもできるし、そのエステル類を加水分解することにより、カルボン酸類として単離することも可能である。
【００１９】
ここで、カルボン酸類の塩をクロル化剤と接触させるときに使用される有機溶媒は炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、およびアルコール類である。具体的にはベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、クロロベンゼン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル等、あるいはこれらの任意の混合溶媒が挙げられる。またアルコール類ではメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、オクタノール、ベンジルアルコール等、あるいはこれらの任意の混合溶媒が使用できる。従って、カルボン酸エステル類の製造には、上記アルコール類中、もしくはアルコール類を含む有機溶媒中でカルボン酸類の塩とクロル化剤を接触させればよい。  使用する有機溶媒の量は操作性と経済性を考慮してカルボン酸の塩に対して０．５〜２０重量倍が好ましく、さらに好ましくは１〜１０重量倍である。
【００２０】
クロル化剤の使用量は有機溶媒中に存在する塩基に対して、１．０当量以上が効率的である。１．０当量以下では解塩が不十分で、カルボン酸の単離収率が低くなる。経済性を考慮すると１．０〜３．０、好ましくは１．０〜１．８当量である。
【００２１】
また、有機溶媒中の水は実質的に存在しない方がよいが、空気中の水分など操作中に混入する水などは許容される。水が存在すると塩化チオニルまたはホスゲンが水で分解するためにその使用量が増え、発生する塩酸や亜硫酸ガス、二酸化炭素が多くなる。従って、水の存在量はカルボン酸に対して２０重量％以下、好ましくは、１０重量％以下がよい。
【００２２】
有機溶媒中でクロル化剤と接触させる時の温度は特に規制するものではないが、通常、０℃以上５０℃以下の範囲で行うことが好ましい。温度が高いと塩酸や亜硫酸ガス、二酸化炭素の発生が急激に起こり、また副反応が併発する恐れがある。  添加の順序は任意である。カルボン酸類の塩を有機溶媒中に溶解あるいは懸濁させて、クロル化剤を直接添加してもよいし、クロル化剤を含む有機溶媒を滴下してもよい。あるいは、あらかじめ、クロル化剤を含んだ有機溶媒中にカルボン酸類の塩を添加してもよい。
【００２３】
このようにして、カルボン酸類の塩とクロル化剤との接触によって析出した塩基の塩酸塩は固液分離することによって高収率で回収でき、塩基が光学活性な分割剤の場合には、ラセミ化させることなく回収することができるので、その回収分割剤の塩酸塩を水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド等の塩基で遊離状態にした後、ジアステレオマー塩分割工程へリサイクルすることも可能である。次いで、有機溶媒中に単離された水、および有機溶媒に可溶なカルボン酸類を濃縮・蒸留あるいは、濃縮・再結晶することにより、容易に高純度のカルボン酸類が高収率で得られる。また、光学活性なカルボン酸類であっても、高い光学純度を保持したまま高収率で単離できる。
【００２４】
【実施例】
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００２５】
実施例１
（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（以後（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を”Ｒ−ＴＨＦＣ”と略記する）・Ｌ−フェニルアラニンアミド塩５０．０ｇ（０．１７８モル、光学純度９９．２％）、トルエン１１８．０ｇとメタノール１５．５ｇを温度計、コンデンサー、攪拌機を備えた４つ口５００ｍｌフラスコに仕込み、このスラリー液に、コンデンサー上部から微減圧で発生した塩酸と亜硫酸ガスを留去させながら、塩化チオニル２２．５ｇ（０．１８９当量）を２５℃以下で滴下した後、そのまま２時間攪拌した。析出したＬ−フェニルアラニンアミド塩酸塩を濾過、５０℃で減圧乾燥してケーク３５．６ｇを得た。Ｌ−フェニルアラニンアミドの回収率は９８％であった。瀘液中のＲ−ＴＨＦＣは９９％のエステル化率であった。これをエバポレーターで濃縮し、次いで、減圧蒸留してＲ−ＴＨＦＣメチルエステル（沸点８３℃／４．０ｋＰａ）２０．９ｇを得た。仕込みＲ−ＴＨＦＣからの収率は９０％、化学純度９９．３％、光学純度９９．２％ｅｅであった。
【００２６】
上記Ｒ−ＴＨＦＣメチルエステル２０．０ｇに水２０．０ｇを加えてメタノールを留出させながら、９５℃で２０時間加熱した。反応液を濃縮蒸留してＲ−ＴＨＦＣ１４．３ｇ（９６℃／６００Ｐａ）を得た。収率８０％、光学純度は９９．１％ｅｅであった。
【００２７】
実施例２
Ｓ−ＴＨＦＣ・Ｌ−フェニルアラニンアミド塩５０．０ｇ（０．１７８モル、光学純度５０．２％ｅｅ）とＳ−ＴＨＦＣ１０．３ｇ（０．０８９モル）を含む、トルエン／メタノール＝３１／６９の溶液９０．８ｇとトルエン８９．６ｇを温度計、コンデンサ−、撹拌機、滴下ロートを備えた４つ口５００ｍＬフラスコに仕込み、塩化チオニル３３．９ｇ（０．２８７当量）を２５℃で１時間かけて滴下した。発生した塩酸と亜硫酸ガスを４０〜４５℃で２時間微減圧にして脱ガスした。室温まで冷却して１．５時間攪拌した後、析出したＬ−フェニルアラニンアミド塩酸塩を濾過し、減圧乾燥して３６．０ｇを得た。Ｌ−フェニルアラニンアミドの回収率は９６％であった。母液中のＳ−ＴＨＦＣメチルエステルは３２．４ｇで、９８％がエステル化されていた。Ｓ−ＴＨＦＣの単離収率は９５％であった。
【００２８】
実施例３
Ｒ−ＴＨＦＣ・ナトリウム塩１０．０ｇ（０．０７２モル）、イソプロパノール５０．０ｇを温度計、コンデンサ−、撹拌機、滴下ロートを備えた４つ口２００ｍＬフラスコに仕込み、このスラリ−液に塩化チオニルを９．０ｇ（０．０７６当量）をコンデンサー上部から微減圧で発生した塩酸と亜硫酸ガスを留去させながら１５〜２５℃で滴下し、室温で２時間撹拌した。その溶液の上澄みを分析したところ、Ｒ−ＴＨＦＣが９８％で解塩され、Ｒ−ＴＨＦＣイソプロピルエステルが生成している事を確認した。
【００２９】
【発明の効果】
（１）本発明によれば、カルボン酸類の塩からカルボン酸類、カルボン酸クロリド類、またはカルボン酸エステル類を高純度で且つ高収率で単離できるため、工業的に実施可能である。
【００３０】
（２）本発明によれば、ジアステレオマー塩から光学活性な水および有機溶媒に可溶なカルボン酸類を高純度で且つ高収率で単離するとともに光学活性な分割剤を高収率で回収する事ができ、実質的にラセミ化しないので、分割剤の再使用が可能である。