(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
リルゾールもしくはリルゾールの薬剤学的に許容される塩を有効成分とする神経−AIDSの治療のための医薬製品。
【請求項２】
HIV−１ウイルスに関連する痴呆、認識障害、神経障害、筋障害、眼科的疾患、および全ての神経学的症状に関わる疾患の治療を意図する、請求項１に記載の医薬製品。
【請求項３】
25〜200mgのリルゾールを含む、請求項１に記載の医薬製品。
【請求項４】
リルゾールまたはリルゾールの薬剤学的に許容される塩の一種もしくは複数種を、一つもしくは複数の適合的かつ薬剤学的に許容される賦形剤および／または補助剤と混合することを特徴とする、神経−AIDSの治療のための医薬製品の調製方法。
【発明の詳細な説明】
本発明はリルゾールもしくはその化合物の薬剤学的に許容される塩の新規の治療的適応に関する。
リルゾールもしくはその化合物の薬剤学的に許容される塩は、鎮痙薬および抗癲癇薬として、具体的には欧州特許第50,551号に記載されている。
驚くべきことに、この化合物を神経−AIDSの治療に使用することもできることを今回我々は見いだした。
用語「神経−AIDS」は、HIV−１ウイルスに関連する痴呆、認識障害、神経障害、筋障害、眼科的疾患、および全ての神経学的症状に関わる疾患を含む。
神経−AIDSにおけるリルゾールの活性は、HIV−ウイルスの包膜蛋白質であるGP−120蛋白質により誘導される神経死の検査において示され、その検査は以下のプロトコールに従う。
皮質細胞培養物を、SINDOU  et  al、Brain  Res.、572、242−246（1992）により記載される方法に従って調製する。培養８〜10日後に、正常な神経の形態を獲得したニューロンをこの検査に用いる。これらの細胞を全実験について37℃下、CO2インキュベーター内に保持する。
ツスパンブルー（Tuspan  Blue）を使用し、予め決定された視野を計数する比色分析技術（半定量的方法）によりニューロン生存率を、本検査用産物の適用前および適用24時間後に評定する。濃度当たり最低４つの培養皿（皿当たり100のニューロン）を分析した。
第一群の検査では、その培養培地中のニューロン生存率をいずれの産物も用いずに決定した。ニューロン生存率は、この場合約87％であった。
第二群の検査では、培養物中のGP120の毒性が証明された。GP120を20ピコモルの濃度で24時間、その培養培地に単独で適用させて神経死を起こすが、この神経死は43％の程度のものである。
第三群の検査では、ジメチルスルホキシド（10-3M）中に溶解した検査用産物をGP120の適用前に５分間適用させ、そしてその後に10-7〜10-8モルの濃度で24時間インキュベートする。得られた結果は以下のとおりである。
0003578174.tif 000002
薬剤学的に許容される塩としては、特に、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、もしくはリン酸塩のような無機酸類との付加塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マタンスルホン酸塩、イセチン酸塩、デオフィリン酢酸塩、サリチル酸塩、フェノールフタリン塩、メチレンビス（β−ヒドロキシナフトエ酸塩）のような有機酸類との付加塩、あるいはこれらの誘導体の置換誘導体を挙げることができる。
この医薬製品は少なくとも、遊離形態もしくは薬剤学的に許容される酸殿付加塩の形態、純粋状態、あるいは他の薬剤学的適合性産物と組合わされる組成物の形態であり、不活性もしくは生理学的に活性であることができるリルゾールからできている。本発明に従う医薬製品は経口的もしくは非経口的に利用することができる。
経口投与用の固形組成物としては、錠剤、丸剤、粉末剤（ゼラチンカプセル剤、ウエハースカプセル剤）、もしくは顆粒剤を使用することができる。これらの組成物においては、本発明に従う活性成分を、デンプン、セルロース、スクロース、ラクトース、もしくはシリカのような一つもしくは複数の不活性賦形剤とアルゴン気流下で混合する。これらの組成物は賦形剤以外にも、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルクのような一つもしくは複数の滑沢剤、一つの着色料、一つの剤皮（糖衣錠）、もしくは一つのニス剤を例とする物質も含むことができる。
経口投与用の液体組成物としては、水、エタノール、グリセロール、植物油類、もしくは液体パラフィンを含む薬剤学的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ、およびエリキシル剤を使用することができる。これらの組成物は賦形剤以外にも、湿潤用、甘味用、濃稠化用、矯味・矯臭用、もしくは安定化用産物を例とする物質を含むことができる。
非経口投与用の滅菌組成物は、好ましくは、懸濁剤、乳剤、あるいは水性もしくは非水性水剤であることができる。溶媒すなわち賦形剤としては、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油類、特にオリーブ油、オレイン酸エチルを例とする注射用有機エステル類、あるいは他の適切な有機溶媒を利用することができる。これらの組成物はまた補助剤、特に、湿潤剤、張度調節剤、乳化剤、分散剤、および安定化剤も含むことができる。滅菌は数々の方法で実施することができ、無菌濾過、その組成物中への滅菌剤の取り込み、照射、もしくは加熱によるものをその例とする。これらは、使用の際に滅菌水もしくは他のいずれかの滅菌注射用培地に溶解することができる滅菌固形組成物の形態で調製することもできる。
用量は、求められる効果、使用する治療期間および投与経路に依存し、そしてこの用量は一般的には、成人用の経口投与では一日当たり50mgと400mgとの間であり、単回用量は25〜200mgの活性物質の範囲にわたる。
一般的には医者が、年齢および体重、ならびに治療予定の被検体に特有な他の全ての因子に従って適切な用量を決定するであろう。
以下に示す実施例は、本発明に従う幾つかの医薬製品を更に詳しく説明する。
実施例Ａ
50mg用量の活性産物を含み、かつ以下に示す組成を有する錠剤を、常法に従って調剤する。
−リルゾール                              ……50mg
−マニトール                              ……64mg
−微細結晶性セルロース                    ……50mg
−ポビドン賦形剤                          ……12mg
−カルボキシメチルデンプンナトリウム      ……16mg
−タルク                                  …… 4mg
−ステアリン酸マグネシウム                …… 2mg
−コロイド状シリカ、無水物                …… 2mg
−245mgの重量のフィルム被覆化錠剤の仕上剤１錠に足りるだけの、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール6000、および二酸化チタンの混合物（72:3.5:24.5）
実施例Ｂ
50mg用量の活性産物を含み、かつ以下に示す組成を有する硬ゼラチンカプセル剤を、常法に従って調剤する。
−リルゾール                              ……50mg
−セルロース                              ……18mg
−ラクトース                              ……55mg
−コロイド状シリカ                        …… 1mg
−カルボキシメチルデンプンナトリウム      ……10mg
−タルク                                  ……10mg
−ステアリン酸マグネシウム                …… 1mg
実施例Ｃ
10mgの活性産物を含み、かつ以下に示す組成を有する注射用水剤を調剤する。
−リルゾール                              ……10mg
−安息香酸                                ……80mg
−ベンジルアルコール                   ……0.06cm3
−安息香酸ナトリウム                      ……80mg
−エタノール、95％                      ……0.4cm3
−水酸化ナトリウム                        ……24mg
−プロピレングリコール                  ……1.6cm3
−水                          ……4cm3に足りるまで
本発明はまた、リルゾールもしくはその化合物の薬剤学的に許容される塩を、一つもしくは複数の適合的かつ薬剤学的に許容される賦形剤および／または補助剤と混合することを含む、神経−AIDSの治療に有用な医薬製品を調製するための方法にも関する。