(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少くとも二つのオレフィン性二重結合を分子内に有するモノテルペン化合物にテトラアルキルアンモニウム  ジクロロブロメートを反応させて、分子内の一つのオレフィン性二重結合部に臭素原子と塩素原子の付加結合を形成してブロモクロロ化することを特徴とするポリハロゲン化モノテルペンの製造方法。
【請求項２】
次式（Ａ）
【化１】
0003589592.tif 000023
で表わされるミルセンをブロモクロロ化して次式（Ｂ）
【化２】
0003589592.tif 000024
で表わされる化合物を製造する請求項１のポリハロゲン化モノテルペンの製造方法。
【請求項３】
次式（Ｂ）
【化３】
0003589592.tif 000025
で表わされる化合物をブロモクロロ化して次式（Ｃ）
【化４】
0003589592.tif 000026
で表わされる化合物を製造する請求項１のポリハロゲン化モノテルペンの製造方法。
【請求項４】
次式（Ｄ）
【化５】
0003589592.tif 000027
で表わされる化合物をブロモクロロ化して次式（Ｅ）
【化６】
0003589592.tif 000028
で表わされるハロモンを製造する請求項１のポリハロゲン化モノテルペンの製造方法。
【請求項５】
次の４段階の反応工程；
＜１＞次式（Ａ）
【化７】
0003589592.tif 000029
で表わされるミルセンをブロモクロロ化反応させて次式（Ｂ）
【化８】
0003589592.tif 000030
で表わされる化合物を製造する
＜２＞前記式（Ｂ）の化合物をブロモクロロ化反応させて次式（Ｃ）
【化９】
0003589592.tif 000031
で表わされる化合物を製造する
＜３＞前記式（Ｃ）の化合物を脱ブロモ化反応させて次式（Ｄ）
【化１０】
0003589592.tif 000032
で表わされる化合物を製造する
＜４＞前記式（Ｄ）の化合物をブロモクロロ化反応させて次式（Ｅ）
【化１１】
0003589592.tif 000033
で表わされるハロモンを製造する
を備えていることを特徴とするハロモンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、ポリハロゲン化モノテルペン並びにハロモンの製造方法に関するものである。さらに詳しくは、この出願の発明は、脳腫瘍等のガン治療薬等として期待されているハロモンをはじめとするポリハロゲン化モノテルペンの簡便で選択性の高い新しい製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術とその課題】
ポリハロゲン化モノテルペンの一種としての次式
【０００３】
【化１２】
0003589592.tif 000002
【０００４】
で表わされるハロモンは、フィリピンやハワイなどの海域で採集された紅藻Ｐｏｒｔｉｅｒｉａ  ｈｏｍｅｍａｎｎｉｉから数種類の類縁体とともに発見され、Ｘ線結晶構造解析により構造が決定された。最近、顕著な腫瘍選択性を持つことがわかり注目されている物質である。しかしながら、ハロモンは現在、アメリカ国立癌研究所によって前臨床試験薬に指定されているが、天然からの供給量が極めて少なく、臨床試験に進めない状況にある。
【０００５】
ハロモンについては、従来よりその全合成について検討され、いくつかの方法が提案されているが、いずれも極めて多数の反応段階を要し、煩雑な操作が必要とされており、全工程の収率が低レベルに止まっている。実際、Ｊｕｎｇ，Ｍ．Ｅ．  らにより提案されたアセチレン三重結合を有するアルコール化合物からの合成方法では１１段階の反応からなり（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，７０９４）  、ＭｉｏｓｋｏｗｓｋｉＣ．らにより提案された方法では１４段階もの反応を必要としている。
【０００６】
ハロモンの実際的な全合成が難しいのは、次式
【０００７】
【化１３】
0003589592.tif 000003
【０００８】
に示したように、イソハロモンをはじめとする数多くの類縁体が存在し、選択的にポリハロゲン化モノテルペンとしてのハロモンを合成することは容易ではないという理由による。
【０００９】
このような事情はハロモンに限られることはない。数多くの臭素原子、塩素原子を結合しているポリハロゲン化モノテルペンの合成は、これらハロゲン原子の導入が極めて難しいのである。
【００１０】
そこで、この出願の発明は、以上のとおりの従来の問題点を解消し、ハロモンの実際的な全合成をも可能とする、簡便で高選択的なポリハロゲン化モノテルペンの製造方法を提供することを課題としている。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
この出願の発明は、上記のとおりの課題を解決するものとして、第１には、少くとも二つのオレフィン性二重結合を分子内に有するモノテルペン化合物にテトラアルキルアンモニウムジクロロブロメートを反応させて、分子内の一つのオレフィン性二重結合部に臭素原子と塩素原子の付加結合を形成してブロモクロロ化することを特徴とするポリハロゲン化モノテルペンの製造方法を提供する。
【００１２】
また、この出願の発明は、第２には、次式（Ａ）
【００１３】
【化１４】
0003589592.tif 000004
【００１４】
で表わされるミルセンをブロモクロロ化して次式（Ｂ）
【００１５】
【化１５】
0003589592.tif 000005
【００１６】
で表わされる化合物を製造する前記のポリハロゲン化モノテルペンの製造方法を提供し、第３には、次式（Ｂ）
【００１７】
【化１６】
0003589592.tif 000006
【００１８】
で表わされる化合物をブロモクロロ化して次式（Ｃ）
【００１９】
【化１７】
0003589592.tif 000007
【００２０】
で表わされる化合物を製造する前記のポリハロゲン化モノテルペンの製造方法を、第４には、次式（Ｄ）
【００２１】
【化１８】
0003589592.tif 000008
【００２２】
で表わされる化合物をブロモクロロ化して次式（Ｅ）
【００２３】
【化１９】
0003589592.tif 000009
【００２４】
で表わされるハロモンを製造する前記のポリハロゲン化モノテルペンの製造方法を提供する。
さらに、この出願の発明は、第５には、次の４段階の反応工程；
＜１＞次式（Ａ）
【００２５】
【化２０】
0003589592.tif 000010
【００２６】
で表わされるミルセンをブロモクロロ化反応させて次式（Ｂ）
【００２７】
【化２１】
0003589592.tif 000011
【００２８】
で表わされる化合物を製造する
＜２＞前記式（Ｂ）の化合物をブロモクロロ化反応させて次式（Ｃ）
【００２９】
【化２２】
0003589592.tif 000012
【００３０】
で表わされる化合物を製造する
＜３＞前記式（Ｃ）の化合物を脱ブロモ化反応させて次式（Ｄ）
【００３１】
【化２３】
0003589592.tif 000013
【００３２】
で表わされる化合物を製造する
＜４＞前記式（Ｄ）の化合物をブロモクロロ化反応させて次式（Ｅ）
【００３３】
【化２４】
0003589592.tif 000014
【００３４】
で表わされるハロモンを製造する
を備えていることを特徴とするハロモンの製造方法をも提供する。
【００３５】
【発明の実施の形態】
この出願の発明は上記のとおりの特徴をもつものであるが、以下にその実施の形態について説明する。
【００３６】
なによりも、この出願の発明は、発明者によって、ハロモンの３、９位および６、７位のハロゲン官能基が、相当するオレフィンに対してＭａｒｋｏｖｎｉｋｏｖ  型に配置していることに注目されたことを契機とし、全く同じ炭素骨格を持つミルセンに対して、位置および立体選択的なブロモクロロ化を行えば、ハロモンを効率良く合成できるはずである。
との観点に基づいてなされたものである。そして、ハロモンを含めてポリハロゲン化モノテルペンのブロモクロロ化反応について、テトラアルキルアンモニウムジクロロブロメートを用いることを特徴とするこの出願の発明が完成されている。
【００３７】
この発明のポリハロゲン化モノテルペンの製造方法では、少くとも二つのオレフィン性二重結合を分子内に有するモノテルペン化合物の各種のものが出発物質となる。ジエン、トリエン、さらにはテトラエンの各種のモノテルペン化合物であって、これらは、この発明のブロモクロロ化反応を阻害することのない許容される適宜な置換基をあらかじめ有していてもよい。このような置換基としては、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、アルキル基、アリール基等の炭化水素基、アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基等々が例示される。
【００３８】
ブロモクロロ化は、Ｒ４  ＮＢｒＣｌ２  として表わされるテトラアルキルアンモニウム  ジクロロブロメートを用いて行うことになる。
このテトラアルキルアンモニウムジクロロブロメートにおいては、式中のＲ（アルキル基）は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、オクチル基等の各種のアルキル基でよい。
【００３９】
ブロモクロロ化反応においては、出発物質の前記モノテルペン化合物とテトラアルキルアンモニウムジクロロブロメートとの使用割合は、モノテルペン化合物に対して、モル比で０．３〜１．７程度のテトラアルキルアンモニウム  ジクロロブロメートが使用されるのが好ましい。また反応は、極性溶媒中において行うのが好ましい。たとえばジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、クロロホルム、アセトニトリル等が好ましい溶媒として例示される。反応温度としては常温以下とすることが好ましく、さらに好適には５℃以下の温度とすることが考慮される。
【００４０】
テトラアルキルアンモニウムジクロロブロメートによるオレフィン化合物のブロモクロロ化反応はＮｅｇｏｒｏらにより報告されている方法であるが、この出願の発明のように、二つ以上の複数のオレフィン性二重結合を分子内に持つ化合物に対して適用し、一つのオレフィン性二重結合部のみに選択的に臭素原子と塩素原子とを付加結合させることはこれまで全く報告も示唆もされていないことである。そして、高い選択率と収率でブロモクロロ化モノテルペン化合物が得られることはこれまで予期できなかったことである。
【００４１】
この発明のブロモクロロ化反応の方法は、代表的には、ハロモン全合成の反応ステップを構成するものとして重要な、前記のとおりのミルセン（Ａ）からの化合物（Ｂ）の製造に、また化合物（Ｂ）から化合物（Ｃ）の製造に、さらには、化合物（Ｄ）からハロモン（Ｅ）の製造に際して適用される。
【００４２】
そして、この発明のブロモクロロ化反応の方法によって、前記のとおりの４段階の反応工程で、ミルセンを出発物質としてハロモンの全合成が可能とされる。この合成は、極めて簡便であって、しかも選択性・収率ともに高く、実用的に極めて価値のあるプロセスを構成する。
【００４３】
この発明のハロモンの全合成の方法は、たとえば次式
【００４４】
【化２５】
0003589592.tif 000015
【００４５】
によって例示される。ミルセン（Ａ）から化合物（Ｂ）へ、化合物（Ｂ）から化合物（Ｃ）へ、そして、化合物（Ｄ）からハロモン（Ｅ）への反応段階は、いずれもＢｒ４  ＮＢｒＣｌ２  等のテトラアルキルアンモニウムジクロロブロメートを用いてのブロモクロロ化反応として行われる。
【００４６】
化合物（Ｃ）から化合物（Ｄ）への反応は、たとえばＤＢＵの存在下での脱ブロモ化反応として行われる。この反応も室温程度の条件下において容易に実施することが可能となる。
【００４７】
以上のような、わずか４段階で、入手し易いミルセンを出発物質としてのハロモンの合成は画期的なものである。
そこで以下に実施例を示し、さらに詳しくこの出願の発明について説明する。
【００４８】
【実施例】
（実施例１）
次の反応式に従ってブロモクロロ化反応を実施した。
【００４９】
【化２６】
0003589592.tif 000016
【００５０】
窒素置換した５０ｍｌ二口フラスコに、ミルセン０．１７ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン１０ｍｌとともに入れた。氷浴でフラスコを冷却し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムジクロロブロメート３９３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。水を加え反応を停止し、エーテルで抽出した。水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、化合物１と化合物２の混合物２１０ｍｇ（８４％）を得た。逆相ＨＰＬＣによる分析（Ｃｏｓｍｏｓｉｌ  ５Ｃ１８ＭＳ、４．６×１５０ｍｍ、メタノール／水＝８０／２０、１ｍｌ／ｍｉｎ）により、１（ＲＴ９．２９ｍｉｎ）と２（ＲＴ１０．９０ｍｉｎ）の比は４３：１と決定された。
【００５１】
化合物１、すなわち、３−ブロモ−２−クロロ−２−メチル−６−メチリデン−７−オクテンは、前記説明の化合物（Ｂ）に該当するものである。
物性値は次の表１に示した。
【００５２】
【表１】
0003589592.tif 000017
【００５３】
（実施例２）
次式の反応を実施した。
【００５４】
【化２７】
0003589592.tif 000018
【００５５】
窒素置換した５０ｍｌ二口フラスコに、化合物１の１．８１ｇ（７．２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン１４ｍｌとともに入れた。室温でテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムジクロロブロメート３．１１ｇ（７．９ｍｍｏｌ）を加え、１０分攪拌した。生じた黄色溶液に水を加え反応を停止し、エーテルで抽出した。水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、化合物３と化合物４の混合物（１．８７ｇ、７１％）および５と６の混合物を得た（０．２１ｇ、８％）。プロトンＮＭＲから化合物３と化合物４の比は約２：１、５と６の比は約３：１と決定された。化合物３と化合物４は逆相ＨＰＬＣ（Ｃｏｓｍｏｓｉｌ  ５Ｃ１８ＭＳ、１０×２５０ｍｍ、メタノール／水＝８５／１５、３．５ｍｌ／ｍｉｎ）により繰り返し分取された。
【００５６】
化合物４、すなわち１，６−ジブロモ−２，７−ジクロロ−７−メチル−３−メチリデンオクタンは、前記説明の化合物（Ｃ）に該当するものである。
物性値は次の表２に示した。
【００５７】
【表２】
0003589592.tif 000019
【００５８】
（実施例３）
次の反応を行った。
【００５９】
【化２８】
0003589592.tif 000020
【００６０】
窒素置換した１０ｍｌナスフラスコに、化合物４の１４９ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ４ｍｌを入れた。室温でＤＢＵ６０μｌ（０．４０ｍｍｏｌ）を加え、４０分攪拌し、反応液をヘキサン１０ｍｌと水１０ｍｌに加えて反応を停止した。さらに水を加えた後、ヘキサンで抽出した。有機相は水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、化合物７を得た（９８．７ｍｇ、８６％）。
【００６１】
化合物７、すなわち、６−ブロモ−２，７−ジクロロ−７−メチル−３−メチリデン−１−オクテンは、前記説明の化合物（Ｄ）に該当するものである。
物性値は次の表３に示した。
【００６２】
【表３】
0003589592.tif 000021
【００６３】
（実施例４）
次の反応を行った。
【００６４】
【化２９】
0003589592.tif 000022
【００６５】
窒素置換した１０ｍｌ二口フラスコに、化合物７の１．８１ｇ（７．２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン１４ｍｌとともに入れた。室温でテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムジクロロブロメート３．１１ｇ（７．９ｍｍｏｌ）を加え、１０分攪拌した。生じた黄色溶液に水を加え反応を停止し、エーテルで抽出した。水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）、逆相ＨＰＬＣ（Ｃｏｓｍｏｓｉｌ  ５ＰＹＥ、４．６×１５０ｍｍ、メタノール／水＝８０／２０、１ｍｌ／ｍｉｎ）で精製し、ハロモンを得た。
【００６６】
このものは、図１に示したとおりの  １ＨＮＭＲスペクトルを示し、すでに報告されている値（Ｂｏｙｄ，Ｍ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，３００７）とよく一致した。
また、このハロモンはジアステレオマー混合物の状態にあるが、ＨＰＬＣ（ＯＪ−Ｒカラム、ＣＨ３  ＣＮ／Ｈ２  Ｏ＝５５／４５）により純度よくエナンチオマーに分割された。
【００６７】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この出願の発明によって、ハロモンの実際的な全合成をも可能とする、簡便で高選択的なポリハロゲン化モノテルペンの製造方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【図１】ハロモンの  １Ｈ−ＮＭＲスペクトル図である。
【図１】
0003589592.tif 000034