(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0003552935.tif 000053
（式中のＲは水素原子、２−ヒドロキシエチル基、２−ブロモエチル基、２−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）エチル基または２−メタンスルホニルオキシエチル基である）で表されるフェノールエーテル誘導体またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は医薬品の製造中間体として有用なフェノールエーテル誘導体またはその塩に関するものである。
【０００２】
さらに詳しく述べれば、本発明は、一般式
【０００３】
【化２】
0003552935.tif 000002
【０００４】
（式中のＲは水素原子、２−ヒドロキシエチル基、２−ブロモエチル基、２−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）エチル基または２−メタンスルホニルオキシエチル基である）で表される、選択的な尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、強い血圧低下作用または起立性低血圧を惹起することなく尿道内圧を低下させ、排尿困難治療剤として有用な、一般式
【０００５】
【化３】
0003552935.tif 000003
【０００６】
（式中のＲ１は置換基として１個ないしそれ以上のハロゲン原子，水酸基，低級アルコキシ基，カルボキシ基，低級アルコキシカルボニル基，シクロアルキル基またはアリール基を有していてもよく不飽和結合を有することもある脂肪族アシル基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基、置換基として低級アルコキシ基，カルボキシ基，低級アルコキシカルボニル基，アリール置換低級アルコキシカルボニル基，カルバモイル基，モノまたはジアルキル置換カルバモイル基またはシアノ基を有する低級アルキル基、置換基として１個ないしそれ以上のハロゲン原子を有していてもよい芳香族アシル基、フロイル基またはピリジルカルボニル基であり、Ｒ２はシアノ基またはカルバモイル基である）で表されるインドリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩の製造中間体に関するものである。
【０００７】
【従来の技術】
尿道内圧低下作用を有する排尿困難治療剤として塩酸プラゾシン（塩酸１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−フロイル）ピペラジン）が市販されているが、塩酸プラゾシンは同時に血圧低下作用も有するため、例えば、起立性低血圧を惹起するという副作用が報告されており、患者、特に老人には慎重な服用が要求される等の使用上の問題点が指摘されている。それ故、尿道内圧低下作用を主薬効とする排尿困難治療剤の有する副作用である血圧低下作用を軽減するため、選択的に尿道平滑筋の収縮を抑制し、強い血圧低下作用または起立性低血圧を惹起することのない新しいタイプの排尿困難治療剤の開発が強く嘱望されていた。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
前記一般式（ＩＩ）で表されるインドリン誘導体は、選択的な尿道平滑筋収縮抑制作用を有することが全く報告されていない、文献未記載の新規な化合物であり、血圧に対して影響が少なく、強い血圧低下作用または起立性低血圧を惹起することのない排尿困難治療剤として有用である。本発明の目的は、前記一般式（ＩＩ）で表される新規なインドリン誘導体の製造に有用な製造中間体を提供することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは選択的な尿道平滑筋収縮抑制作用を有し排尿困難治療剤として有用な化合物を見い出すべく鋭意研究した結果、前記一般式（ＩＩ）で表されるある種のインドリン誘導体が、強力な尿道内圧低下作用を発揮し、かつ血圧低下作用が緩和であるという知見に基づき、前記一般式（Ｉ）で表されるフェノールエーテル誘導体がその製造中間体として有用であることを見出し、本発明を成すに至った。
【００１０】
尚、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物において、低級アルキルとは炭素数１〜６の直鎖状および分枝状のアルキルを、ヒドロキシアルキルとは水酸基を有し、但し、該水酸基はα位以外の位置に存する、炭素数２〜６の直鎖状および分枝状のアルキルを、低級アルコキシとは炭素数１〜６の直鎖状および分枝状のアルコキシを、シクロアルキルとは５〜７員環の環状アルキルをそれぞれいう。また、アリールとはフェニル、ナフチル等の芳香族炭化水素を、芳香族アシルとは上述と同じ意味を有するアリールを有するカルボン酸のアシルを、不飽和結合を有することもある脂肪族アシルとは炭素数２〜７からなる直鎖状および分枝状のアルキルカルボン酸または炭素数３〜７からなる直鎖状および分枝状のアルケニルカルボン酸のアシルを、脂肪族アシルオキシアルキルとは上記脂肪族アシル基で置換された水酸基を有し、但し、該脂肪族アシルオキシ基はα位以外の位置に存する、炭素数４〜１３のアルキルカルボニルオキシアルキルをそれぞれいう。さらに、フロイルとは２−フロイル、３−フロイルを、ピリジルカルボニルとは２−ピリジルカルボニル、３−ピリジルカルボニルおよび４−ピリジルカルボニルを、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子等をそれぞれいう。
【００１１】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるフェノールエーテル誘導体は新規な化合物であり、以下のようにして製造することができる。
【００１２】
即ち、本発明の化合物は、１−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンを三臭化ホウ素等により分解し、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノールを得、所望により、１，２−ジブロモエタンと反応させるか、またはブロモ酢酸エチルと反応させた後、水素化リチウムアルミニウム等を用いて還元し、２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エタノールを得、更に所望により、４−ニトロベンゼンスルホニルクロライドまたはメタンスルホニルクロライドと反応させることにより製造することができる。尚、このようにして得られた本発明の化合物の中、塩に誘導できる化合物においては、常法によりその塩とすることができる。
【００１３】
本発明の化合物は、以下の方法により排尿困難治療剤として有用な前記一般式（ＩＩ）のインドリン誘導体に誘導することができる。例えば、１−（２−ブロモエトキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン、４−ニトロベンゼンスルホン酸２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル又はメタンスルホン酸２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル若しくはその塩を式
【００１４】
【化４】
0003552935.tif 000004
【００１５】
で表される化合物と反応させ、式
【００１６】
【化５】
0003552935.tif 000005
【００１７】
で表される化合物を得、Ｂｏｃ化試薬を用いてＢｏｃ化し、アルカリ条件下で脱アセチル化した後、所望により、水酸化アルカリの存在下、過酸化水素で処理することにより得られる一般式
【００１８】
【化６】
0003552935.tif 000006
【００１９】
（式中のＢｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、Ｒ３はシアノ基またはカルバモイル基である）で表される化合物と、一般式
【００２０】
Ｒ４ＯＨ      （ＶＩ）
【００２１】
（式中のＲ４は置換基として１個ないしそれ以上のハロゲン原子，保護基で保護された水酸基，低級アルコキシ基，低級アルコキシカルボニル基，シクロアルキル基またはアリール基を有してもよく不飽和結合を有することもある脂肪族アシル基、置換基として１個ないしそれ以上のハロゲン原子を有していてもよい芳香族アシル基、フロイル基またはピリジルカルボニル基である）で表されるカルボン酸またはそれらの反応性官能的誘導体とを、必要に応じ、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾール、オキシ塩化リンまたは三塩化リン等の縮合剤の存在下反応させるか、または、一般式
【００２２】
Ｒ５−  Ａ    （ＶＩＩ）
【００２３】
（式中のＲ５は保護基で保護されたヒドロキシアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基、置換基として低級アルコキシ基，低級アルコキシカルボニル基，アリール置換低級アルコキシカルボニル基，カルバモイル基，モノまたはジアルキル置換カルバモイル基またはシアノ基を有する低級アルキル基であり、Ａはハロゲン原子、４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基またはメタンスルホニルオキシ基である）で表される化合物とを反応させ、必要に応じて、常法に従い、水酸基の保護基を除去するか、常法に従い加水分解し、さらに必要に応じてＯ−アシル化またはベンジル化した後、トリフルオロ酢酸等の試薬により得られた化合物のＢｏｃ基を除去するか、または得られた化合物を濃塩酸で処理することなどにより製造することができる。
【００２４】
上記製造方法において、カルボン酸の反応性官能的誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等を挙げることができる。
【００２５】
前記一般式（ＩＩ）の化合物の中、式
【００２６】
【化７】
0003552935.tif 000007
【００２７】
で表される化合物は、前記一般式（ＩＶ）で表される化合物を、濃塩酸で処理することにより製造することができる。
【００２８】
前記一般式（ＩＩ）の化合物の中、一般式
【００２９】
【化８】
0003552935.tif 000008
【００３０】
（式中のＲ６はヒドロキシアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基または置換基として低級アルコキシ基，カルボキシ基，低級アルコキシカルボニル基，アリール置換低級アルコキシカルボニル基，カルバモイル基またはモノまたはジアルキル置換カルバモイル基を有する低級アルキル基である）で表される化合物は、前述の方法により前記一般式（Ｖ）の化合物から製造することのできる、一般式
【００３１】
【化９】
0003552935.tif 000009
【００３２】
（式中のＲ７は保護基で保護されたヒドロキシアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基または置換基として低級アルコキシ基，低級アルコキシカルボニル基，アリール置換低級アルコキシカルボニル基，カルバモイル基またはモノまたはジアルキル置換カルバモイル基を有する低級アルキル基であり、Ｂｏｃは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物を、水酸化アルカリの存在下、過酸化水素で処理した後、得られた化合物を、必要に応じて、水酸基の保護基を除去するか、加水分解し、次いで必要に応じて、ベンジル化剤を用いてベンジル化するか、低級アルコールを用いて常法に従いエステル化するか、脂肪族カルボン酸またはそれらの反応性官能的誘導体を用いて常法によりアシル化等をした後、トリフルオロ酢酸等の試薬を用いて処理しＢｏｃ基を除去することにより製造することができる。
【００３３】
前記一般式（ＩＩ）の化合物の中、一般式
【００３４】
【化１０】
0003552935.tif 000010
【００３５】
（式中のＲ８はヒドロキシアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基、置換基として低級アルコキシ基，カルボキシ基，低級アルコキシカルボニル基，アリール置換低級アルコキシカルボニル基，カルバモイル基，モノまたはジアルキル置換カルバモイル基またはシアノ基を有する低級アルキル基である）で表される化合物は、一般式
【００３６】
【化１１】
0003552935.tif 000011
【００３７】
（式中のＲ５は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物を、１−（２−ブロモエトキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン、４−ニトロベンゼンスルホン酸２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル又はメタンスルホン酸２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルと反応させ、必要に応じ、水酸基の保護基を除去するかまたは得られた化合物を加水分解し、さらに必要に応じて、得られた化合物をＯ−アシル化またはベンジル化することにより製造することができる。
【００３８】
上記製造方法において用いられる前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式
【００３９】
【化１２】
0003552935.tif 000012
【００４０】
で表される化合物と２−ブロモプロピオン酸ハライドとをルイス酸の存在下反応させるか同様の条件下プロピオン酸ハライドと反応させた後、例えば、三臭化水素酸ピロリドン等のブロム化剤を用いてブロム化することにより得られる、式
【００４１】
【化１３】
0003552935.tif 000013
【００４２】
で表される化合物をトリエチルシラン等の還元剤で還元することにより、式
【００４３】
【化１４】
0003552935.tif 000014
【００４４】
で表される化合物に変換した後、常法によりニトロ化し、次いで水素気流下、例えば、酸化白金等の触媒を用いて処理し、さらにシアン化銅を用いてザンドマイヤー反応を行い、式
【００４５】
【化１５】
0003552935.tif 000015
【００４６】
で表される化合物を得、更にアジ化ナトリウムとを反応させた後、得られたアジド化合物を還元することにより製造することができる。
【００４７】
上記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および前記式（Ｘ）で表される化合物は市販品として入手するか、公知の方法により製造することができる。
【００４８】
上記製造方法において用いられる前記一般式（ＩＸ）で表される化合物は、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物とＢｏｃ化試薬を反応させ、一般式
【００４９】
【化１６】
0003552935.tif 000016
【００５０】
（式中のＢｏｃは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物を得た後、アルカリ条件下で脱アセチル化し、水酸化アルカリの存在下、過酸化水素で処理し、得られた化合物と前記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を反応させ、さらに、トリフルオロ酢酸等の試薬によりＢｏｃ基を除去することにより製造することができる。
【００５１】
このようにして得られた前記一般式（ＩＩ）の化合物は、ウサギの尿道を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏの試験において、概ね５×１０−１１〜４×１０−８Ｍの濃度で１０−５Ｍのフェニレフリンによる収縮を５０％抑制する活性を示した。例えば、（Ｒ）−１−ブチリル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミドは３．１×１０−９Ｍの濃度で５０％抑制活性を示した。また、北田真一郎らの試験（Ｊ．Ｓｍｏｏｔｈ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｒｅｓ．，２７（４），２５４（１９９１））に準拠した方法で実施した、ラットを用いたｉｎ  ｖｉｖｏの試験において、前記一般式（ＩＩ）の化合物は概ね０．５〜６０μｇ／ｋｇの用量でフェニレフリン（３０μｇ／ｋｇ）により生じる尿道内圧の上昇を５０％阻害する活性を示した。例えば、（Ｒ）−１−ブチリル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミドは１．３μｇ／ｋｇで、（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミドは１．３μｇ／ｋｇで５０％阻害活性を示した。同様にして、現在排尿困難症の治療に使用されている塩酸プラゾシンについて試験を行った結果、４．０μｇ／ｋｇで同様の効果が確認された。
【００５２】
また、被検化合物を大腿静脈から静脈内投与したラットにおける通常行われるｉｎ  ｖｉｖｏでの血圧測定試験において、塩酸プラゾシンが２μｇ／ｋｇ程度で１０％血圧降下作用を示したのに対し、前記一般式（ＩＩ）の化合物は約１０〜１００μｇ／ｋｇで１０％血圧降下作用を示した。例えば、（Ｒ）−１−ブチリル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミドは３４μｇ／ｋｇ程度で、また（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミドは２６μｇ／ｋｇ程度で同様の作用を示した。このように、本発明の化合物は、強力な尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、一般的に尿道内圧を低下させる作用に比して、血圧降下に及ぼす影響が軽微であり、尿道平滑筋収縮抑制作用を発現する投与量での血圧低下作用は極めて緩和である。例えば、塩酸プラゾシンと比較した場合、尿道平滑筋に対する作用は血管に対して数倍以上の良好な選択性を示し、中には１０倍ないし１００倍以上の卓越した選択性を示す化合物もあり、強力な血圧低下または起立性低血圧を惹起することのない排尿困難治療剤として非常に有用な化合物である。
【００５３】
前記一般式（ＩＩ）の化合物は少なくとも１個の不斉炭素を有しており、それぞれの不斉炭素において（Ｒ）配置および（Ｓ）配置の２つの立体配置が存在するが、いずれの配置の化合物も使用でき、またそれらの混合物も使用できる。前記一般式（ＩＩ）の化合物の中、不飽和結合を有するものには、ＥおよびＺの幾何学異性が存在するが、いずれの化合物も使用できる。これらの化合物において、尿道内圧低下作用に比して血圧低下作用が緩和である、すなわち、尿道平滑筋に対する選択性の高い化合物が好ましい。
【００５４】
また、前記一般式（ＩＩ）の化合物は３つの置換基を有しており、置換基Ｒ１においては置換基としてカルボキシ基を有していてもよい脂肪族アシル基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基、置換基として低級アルコキシ基，カルボキシ基，低級アルコキシカルボニル基またはアリール置換低級アルコキシカルボニル基を有していてもよい低級アルキル基が好ましく、置換基Ｒ２においてはカルバモイル基が好ましく、具体的には、１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド、１−ブチリル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド、１−（３−エトキシカルボニルプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド、４−〔５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−カルバモイルインドリン−１−イル〕酪酸、１−（３−メトキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド、１−（４−ヒドロキシブチル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド、１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド等をあげることができる。
【００５５】
また、特に好ましい化合物として、例えば、１−ブチリル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド、１−（３−エトキシカルボニルプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド、１−（３−メトキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド、１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド、（Ｒ）−１−ブチリル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド、（Ｒ）−１−（３−エトキシカルボニルプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド、（Ｒ）−１−（３−メトキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド、および（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミドをあげることができる。
【００５６】
前記一般式（ＩＩ）で表されるインドリン誘導体は、常法に従い、薬理学的に許容される塩とすることができ、また、塩基性窒素原子を２個有する化合物はモノないしジ酸付加塩とすることができる。
【００５７】
薬理学的に許容される塩としては、例えば、カルボキシ基を有する化合物はナトリウム、カリウム、カルシウム等のような無機塩基との塩、モルホリン、ピペリジンなどの有機アミンとの塩に変換することもできる。また、当該化合物の中、置換基Ｒが置換または無置換のアシル基またはフロイル基である化合物である場合は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、２，４−ジメチルベンゼンスルホン酸、２，５−ジメチルベンゼンスルホン酸、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸、（＋）−カンファースルホン酸、（−）−カンファースルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１−ブタンスルホン酸、フマル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等とのモノ酸付加塩に変換することができる。さらに、当該化合物の中、置換基Ｒが置換アルキル基またはピリジルカルボニル基である化合物は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２，４−ジメチルベンゼンスルホン酸、２，５−ジメチルベンゼンスルホン酸、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸、（＋）−カンファースルホン酸、（−）−カンファースルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１−ブタンスルホン酸等とのモノまたはジ酸付加塩、または酢酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等とのモノ酸付加塩に変換することができる。これらの薬理学的に許容される塩もフリー体と同様に選択的な尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、強力な血圧低下作用または起立性低血圧を惹起することのない排尿困難治療剤として有用である。
【００５８】
前記一般式（ＩＩ）で表されるインドリン誘導体およびその塩を実際の治療に用いる場合、適当な医薬品組成物、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口的に投与される。これらの医薬品組成物は一般の調剤において行われる製剤学的方法により調製することができる。
【００５９】
その投与量は対象となる患者の性別、年齢、体重、症状の度合などによって適宜決定されるが、経口投与の場合、概ね成人１日当たり０．５〜５００ｍｇ、非経口投与の場合、概ね成人１日当たり０．０５〜１００ｍｇの範囲内で投与される。
【００６０】
【実施例】
本発明の内容を以下の参考例および実施例でさらに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中の化合物の融点はすべて未補正である。
【００６１】
実施例１
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール
２−メトキシフェノール１５０ｍｇ、ヨウ化２，２，２−トリフルオロエチル５８４ｍｇおよび炭酸カリウム４００ｍｇを乾燥ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に加え、１３０℃で激しく撹拌しながら６時間反応させた。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／クロロホルム＝５／２）で精製し、油状の１−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン１７９ｍｇを得た。
【００６２】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：３．８７（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８５〜７．１０（４Ｈ，ｍ）
【００６３】
１−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン３．８３ｇを乾燥塩化メチレン５０ｍｌに溶かし、氷冷撹拌下に三臭化ホウ素３．１ｍｌを滴下したのち３０分間反応させた。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍｌに注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／ジエチルエーテル＝２０／１）で精製し、融点４９〜５０℃の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール２．３７ｇを得た。
【００６４】
ＩＲ（ＫＢｒ）：    νＯＨ  ３３１０ｃｍ−１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｓ），６．８０〜７．１０（４Ｈ，ｍ）
【００６５】
実施例２
１−（２−ブロモエトキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール２．８５ｇと１，２−ジブロモエタン１．６８ｍｌを水酸化ナトリウム０．６３ｇの水１５ｍｌ溶液に加え、１２０℃で撹拌下に８時間反応させた。反応液に濃塩酸１．３ｍｌを加え、ジエチルエーテルで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／ジエチルエーテル＝５／１）で精製し、油状の１−（２−ブロモエトキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン１．７８ｇを得た。
【００６６】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９０〜７．２０（４Ｈ，ｍ）
【００６７】
実施例３
２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エタノール
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール２００ｍｇを乾燥ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶かし、ブロモ酢酸エチル１３８μｌと炭酸カリウム２１６ｍｇを加え、撹拌下に室温で１時間、６０℃で１時間反応させた。反応液に酢酸エチルを加え水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、油状の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ酢酸エチル２７０ｍｇを得た。
【００６８】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：  νＣ＝Ｏ  １７６０ｃｍ−１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），６．８５〜７．１０（４Ｈ，ｍ）
【００６９】
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ酢酸エチル２７０ｍｇの乾燥テトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を、水素化リチウムアルミニウム７９ｍｇの乾燥テトラヒドロフラン１ｍｌ懸濁液に、氷冷撹拌下に滴下したのち、室温で４０分間反応させた。反応液に無水硫酸ナトリウムを加え、撹拌下に水を滴下したのち不溶物をろ去した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、油状の２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エタノール２１３ｍｇを得た。
【００７０】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：  νＯＨ  ３４００ｃｍ−１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：２．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９０〜４．００（２Ｈ，ｍ），４．１０〜４．１５（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９０〜７．１０（４Ｈ，ｍ）
【００７１】
実施例４
メタンスルホン酸２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル
２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エタノール２１０ｍｇを塩化メチレン１ｍｌに溶かし、氷冷撹拌下にトリエチルアミン１８６μｌとメタンスルホニルクロリド８３μｌを加え、室温で３０分間反応させた。反応液を減圧下に濃縮後、残留物に水を加えジエチルエーテルで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、融点４０．５〜４２．０℃のメタンスルホン酸２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル２７３ｍｇを得た。
【００７２】
ＩＲ（ＫＢｒ）：  νＳＯ２  １３５０，１１２０ｃｍ−１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：３．１２（３Ｈ，ｓ），４．２５〜４．３０（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．５５〜４．６５（２Ｈ，ｍ），６．９０〜７．１０（４Ｈ，ｍ）
【００７３】
参考例１
１−アセチル−５−（２−ブロモプロピル）インドリン
１−アセチル−５−プロピオニルインドリン１．６５ｇをテトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶かし、濃硫酸５滴と三臭化水素酸ピロリドン４．１４ｇを加え、室温で１６時間反応させた。不溶物をろ去しろ液を減圧下に濃縮後、酢酸エチルで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をエタノールより再結晶し、融点１４０〜１４２℃の１−アセチル−５−（２−ブロモプロピオニル）インドリン１．７８ｇを得た。
【００７４】
ＩＲ（ＫＢｒ）：    νＣ＝Ｏ  １６７５，１６６０ｃｍ−１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
【００７５】
１−アセチル−５−（２−ブロモプロピオニル）インドリン２１０ｇをトリフルオロ酢酸７００ｍｌに溶かし、氷冷撹拌下にトリエチルシラン１９０ｇを３０分かけて加えたのち、氷冷下で３０分続いて室温で１時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮後、残留物を水２１に注ぎヘキサン５００ｍｌを加え撹拌した。不溶物をろ取しヘキサンで洗浄後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、融点１２４〜１２６℃の１−アセチル−５−（２−ブロモプロピル）インドリン１５３ｇを得た。
【００７６】
ＩＲ（ＫＢｒ）：  νＣ＝Ｏ  １６５２ｃｍ−１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．９５〜３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１０〜３．２５（３Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．２０〜４．３０（１Ｈ，ｍ），６．９０〜７．０５（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）
【００７７】
参考例２
１−アセチル−５−（２−ブロモプロピル）−７−ニトロインドリン
１−アセチル−５−（２−ブロモプロピル）インドリン１５３ｇを酢酸２４０ｍｌに溶かし、氷冷撹拌下に発煙硝酸１２０ｍｌを１時間かけて加えたのち、室温で３０分間反応させた。反応液をゆっくり氷水に注いだ後不溶物をろ取し、ベンゼン１．５ｌに溶かして水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物を酢酸エチル−イソプロピルエーテルより再結晶し、融点１１９〜１２０℃の１−アセチル−５−（２−ブロモプロピル）−７−ニトロインドリン１５５ｇを得た。
【００７８】
ＩＲ（ＫＢｒ）：    νＣ＝Ｏ  １６８０ｃｍ−１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２６（３Ｈ，ｓ），３．１０〜３．１５（２Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．２０〜４．３０（３Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ）
【００７９】
参考例３
１−アセチル−５−（２−ブロモプロピル）インドリン−７−カルボニトリル
１−アセチル−５−（２−ブロモプロピル）−７−ニトロインドリン５０ｇをエタノール１．５ｌに溶かし、酸化白金２．５ｇを加え、常圧水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。触媒をろ去後ろ液を減圧下に濃縮乾固し、１−アセチル−７−アミノ−５−（２−ブロモプロピル）インドリン４５ｇを得た。
【００８０】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．６６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．７Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．６Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．２０〜４．３０（１Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｓ）
【００８１】
１−アセチル−７−アミノ−５−（２−ブロモプロピル）インドリン５９．４ｇを氷冷下に２８％塩酸５０ｍｌに溶かし、内温を０〜５℃に保ちながら亜硝酸ナトリウム１６．２ｇの水溶液４０ｍｌを加え、１時間反応させた。反応液に氷冷撹拌下炭酸ナトリウムを加えｐＨ７とした。
【００８２】
一方、シアン化銅１７．９ｇを水１５０ｍｌに懸濁し、室温でシアン化ナトリウム３２ｇを少量ずつ加えたのちトルエン１５０ｍｌを加え、７５℃で３０分間撹拌した。これに、先に調製したジアゾニウム塩を加え、７５℃で撹拌下に２時間反応させた。反応液を酢酸エチルで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３／２）で精製し、融点１１５〜１１７℃の１−アセチル−５−（２−ブロモプロピル）インドリン−７−カルボニトリル２９．１ｇを得た。
【００８３】
0003552935.tif 000017
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．０５〜３．１０（２Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．１５〜４．２５（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｓ）
【００８４】
参考例４
１−アセチル−５−（２−アミノプロピル）インドリン−７−カルボニトリル
１−アセチル−５−（２−ブロモプロピル）インドリン−７−カルボニトリル１．４２ｇとアジ化ナトリウム０．３０ｇをジエチレングリコールモノエチルエーテル１．４ｍｌと水３．２ｍｌに溶かし、９０℃で撹拌下に９．５時間反応させた。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３／１）で精製し、油状の１−アセチル−５−（２−アジドプロピル）インドリン−７−カルボニトリル１．１０ｇを得た。
【００８５】
0003552935.tif 000018
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．６０〜３．７５（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ）
【００８６】
１−アセチル−５−（２−アジドプロピル）インドリン−７−カルボニトリル０．２０ｇをエタノール１６ｍｌに溶かし、５％パラジウム−硫酸バリウム１０２ｍｇを加え、常圧水素雰囲気下室温で８時間撹拌した。触媒をろ去後ろ液を減圧下に濃縮乾固し、融点９４〜９６℃の１−アセチル−５−（２−アミノプロピル）インドリン−７−カルボニトリル０．１８ｇを得た。
【００８７】
0003552935.tif 000019
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．９Ｈｚ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．４Ｈｚ），３．０５〜３．２５（３Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ）
【００８８】
参考例５
１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル
１−アセチル−５−（２−アミノプロピル）インドリン−７−カルボニトリル１．３７ｇと１−（２−ブロモエトキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン１．５０ｇをエタノール６ｍｌに溶かし、炭酸水素ナトリウム０．４７ｇを加え、封管中９５℃で１２時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／ジエチルエーテル／メタノール＝５／５／１）で精製後、ジエチルエーテル−ヘキサンで再結晶し、融点６４〜６５℃の１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル１．３０ｇを得た。
【００８９】
0003552935.tif 000020
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．９Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．４Ｈｚ），２．９０〜３．２０（５Ｈ，ｍ），４．００〜４．２０（４Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８０〜７．２０（４Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ）
【００９０】
参考例６
１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル
１−アセチル−５−（２−アミノプロピル）インドリン−７−カルボニトリル１８．８５ｇとメタンスルホン酸２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル２４．３４ｇをエタノール１５５ｍｌに溶かし、炭酸水素ナトリウム７．８１ｇを加え２４時間加熱還流させた。反応液に水１ｌを加えジエチルエーテルで抽出したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、融点６４〜６５℃の１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル２３．４８ｇを得た。この物は参考例５で得られた化合物と物性が完全に一致した。
【００９１】
参考例７
（Ｒ）−（−）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル
（±）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル４．４６ｇをエタノール２０ｍｌに溶かし、（＋）−マンデル酸１．５２ｇを加え室温で放置後、析出結晶をろ取した。得られた結晶をメタノール−エタノール（３５ｍｌ／３５ｍｌ）、メタノール−エタノール（２８ｍｌ／１４ｍｌ）、メタノール（１５ｍｌ）、メタノール（１３ｍｌ）より順次再結晶し、（Ｒ）−（−）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリルと（＋）−マンデル酸の塩７４０ｍｇを得た。この塩を、酢酸エチル５０ｍｌと１０％炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌの混液に加え、室温で２時間反応させた。反応液を酢酸エチルで抽出し、１０％炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、融点５７〜５９℃の（Ｒ）−（−）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル４９４ｍｇを得た。
【００９２】
比旋光度：  〔α〕２５Ｄ  −２１．３°（ｃ＝１．０２，ＭｅＯＨ）
【００９３】
この物のＮＭＲは参考例５で得られた化合物と完全に一致した。
【００９４】
参考例８
（Ｓ）−（＋）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル
（±）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル３．８６ｇと（−）−マンデル酸１．２７ｇより、参考例７と同様にして融点５７〜５９℃の（Ｓ）−（＋）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル６８１ｍｇを得た。
【００９５】
比旋光度：  〔α〕２５Ｄ  ＋２１．３°（ｃ＝１．０３，ＭｅＯＨ）
【００９６】
この物のＮＭＲは参考例５で得られた化合物と完全に一致した。
【００９７】
参考例９
１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル又はその光学活性体と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを常法に従い反応させることにより、以下の化合物を製造した。
１−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル
【００９８】
0003552935.tif 000021
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．６Ｈｚ），２．８０〜３．１５（３Ｈ，ｍ），３．３０〜３．６０（２Ｈ，ｍ），３．８５〜４．２０（５Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８０〜７．４０（６Ｈ，ｍ）
【００９９】
（−）−１−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル
【０１００】
比旋光度：  〔α〕２５Ｄ  −４６．７°（ｃ＝１．１０，ＭｅＯＨ）
【０１０１】
この物のＮＭＲは上記のラセミ体の化合物と完全に一致した。
【０１０２】
（＋）−１−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル
【０１０３】
比旋光度：  〔α〕２５Ｄ  ＋４７．３°（ｃ＝１．１４，ＭｅＯＨ）
【０１０４】
この物のＮＭＲは上記のラセミ体の化合物と完全に一致した。
【０１０５】
参考例１０
１−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル又はその光学異性体をエタノール中水酸化ナトリウムを用いて常法に従い加水分解することにより、以下の化合物を製造した。５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル
【０１０６】
0003552935.tif 000022
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．７Ｈｚ），２．７０〜２．９５（１Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．３０〜３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８０〜４．１５（３Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８０〜７．１５（６Ｈ，ｍ）
【０１０７】
（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル
【０１０８】
比旋光度：  〔α〕２５Ｄ  −５６．６°（ｃ＝１．１４，ＭｅＯＨ）
【０１０９】
この物のＮＭＲは上記のラセミ体の化合物と完全に一致した。
【０１１０】
（＋）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル
【０１１１】
比旋光度：  〔α〕２５Ｄ  ＋５５．２°（ｃ＝１．０９，ＭｅＯＨ）
【０１１２】
この物のＮＭＲは上記のラセミ体の化合物と完全に一致した。
【０１１３】
参考例１１
５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル又はその光学異性体を水酸化ナトリウムの存在下過酸化水素で処理し、シアノ基をカルバモイル基に変換することにより、以下の化合物を製造した。
５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド
【０１１４】
0003552935.tif 000023
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．２５（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ），２．４５〜３．１０（４Ｈ，ｍ），３．３０〜３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．８０〜４．１５（３Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８０〜７．３０（６Ｈ，ｍ）
【０１１５】
（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド
【０１１６】
比旋光度：  〔α〕２５Ｄ  −３８．１°（ｃ＝１．１５，ＭｅＯＨ）
【０１１７】
この物のＮＭＲは上記のラセミ体の化合物と完全に一致した。
【０１１８】
（＋）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド
【０１１９】
比旋光度：  〔α〕２５Ｄ  ＋４２．９°（ｃ＝１．１６，ＭｅＯＨ）
【０１２０】
この物のＮＭＲは上記のラセミ体の化合物と完全に一致した。
【０１２１】
参考例１２
５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド又はその光学異性体を塩基の存在下相当するアシル化剤を用いて常法によりアシル化することにより、以下の化合物を製造した。
【化１７】
0003552935.tif 000024
【０１２２】
【表１】
0003552935.tif 000025
【０１２３】
参考例１３
５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド又はその光学異性体を塩基の存在下相当するアルキル化剤を用いて常法によりアルキル化することにより、以下の化合物を製造した。
【０１２４】
【化１８】
0003552935.tif 000026
【０１２５】
【表２】
0003552935.tif 000027
【０１２６】
【表３】
0003552935.tif 000028
【０１２７】
参考例１４
５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル−１−〔２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル〕インドリン−７−カルボキサミド
５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド３１４ｍｇとｃｉｓ−ジシクロヘキサノ−１８−クラウン−６１０８ｍｇをジオキサン２．９ｍｌに溶かし、炭酸カリウム４００ｍｇと４−ニトロベンゼンスルホン酸  ２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル７６４ｍｇを加え、８０℃で１０時間反応させた。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、油状の５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル−１−〔２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル〕インドリン−７−カルボキサミド１７４ｍｇを得た。
【０１２８】
0003552935.tif 000029
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：０．０７（６Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），１．１５〜１．３０（３Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．５Ｈｚ），２．７５〜３．０５（３Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．３０〜３．６０（４Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．８５〜４．３５（３Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８０〜７．２０（５Ｈ，ｍ），７．４０〜７．５５（２Ｈ，ｍ）
【０１２９】
参考例１５
参考例１４とほぼ同様にアルキル化して表の化合物を製造した。
【０１３０】
【化１９】
0003552935.tif 000030
【０１３１】
【表４】
0003552935.tif 000031
【０１３２】
【表５】
0003552935.tif 000032
【０１３３】
参考例１６
水酸基がシリル基により保護された相当する化合物を用いて、常法によりシリル基を除去することにより、以下の化合物を合成した。
【０１３４】
（Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルアミノ］プロピル〕−１−（３−ヒドロキシプロピル）インドリン−７−カルボキサミド
【０１３５】
0003552935.tif 000033
比旋光度：  〔α〕２５Ｄ  −４０．６°（ｃ＝１．００，ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．２０〜１．３０（３Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７５〜１．８５（２Ｈ，ｍ），２．５５〜２．９０（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．００〜３．６０（６Ｈ，ｍ），３．６５〜４．１５（５Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．６２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８５〜７．２０（６Ｈ，ｍ）
【０１３６】
（Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルアミノ］プロピル〕−１−（２−ヒドロキシエチル）インドリン−７−カルボキサミド
【０１３７】
0003552935.tif 000034
比旋光度：  〔α〕２５Ｄ  −４３．１°（ｃ＝１．０１，ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１５〜１．３０（３Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），２．５５〜３．０５（５Ｈ，ｍ），３．１０〜３．６５（６Ｈ，ｍ），３．７５〜４．１０（４Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６５〜７．２０（７Ｈ，ｍ）
【０１３８】
５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルアミノ］プロピル〕−１−（３−ヒドロキシプロピル）インドリン−７−カルボキサミド
【０１３９】
0003552935.tif 000035
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．２０〜１．３５（３Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．７５〜１．８５（２Ｈ，ｍ），２．５５〜２．９０（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．００〜３．６０（７Ｈ，ｍ），３．６５〜４．３０（５Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．７３（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８５〜７．２０（６Ｈ，ｍ）
【０１４０】
参考例１７
（Ｒ）−（−）−４−〔５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルアミノ］プロピル〕−７−カルバモイルインドリン−１−イル］酪酸アミド
（Ｒ）−（−）−４−〔５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルアミノ］プロピル〕−７−カルバモイルインドリン−１−イル］酪酸メチル１８７ｍｇをアンモニア飽和メタノール２ｍｌに溶かし、シアン化ナトリウム２ｍｇを加えたのち、封管中５０℃で７１時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／ジエチルエーテル／メタノール＝５／５／１）で精製し、油状の（Ｒ）−（−）−４−〔５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−カルバモイルインドリン−１−イル］酪酸アミド１４５ｍｇを得た。
【０１４１】
0003552935.tif 000036
比旋光度：  〔α〕２５Ｄ  −３９．７°（ｃ＝１．０１，ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１０〜１．５０（１２Ｈ，ｍ），１．８０〜２．００（２Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５０〜３．７０（１０Ｈ，ｍ），３．８０〜４．２０（３Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｂｒ），５．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７０〜７．３０（７Ｈ，ｍ）
【０１４２】
参考例１８
参考例１７と同様にして以下の化合物を合成した。
（Ｒ）−（−）−４−〔５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルアミノ］プロピル〕−７−カルバモイルインドリン−１−イル〕−Ｎ−メチル酪酸アミド
【０１４３】
0003552935.tif 000037
比旋光度：  〔α〕２５Ｄ  −３６．４°（ｃ＝１．０３，ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１０〜１．５０（１２Ｈ，ｍ），１．８０〜２．００（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５０〜３．７０（１４Ｈ，ｍ），３．８０〜４．２０（２Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｂｒ），６．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．７０〜７．１０（７Ｈ，ｍ）
【０１４４】
参考例１９
窒素原子がＢｏｃ基により保護されている相当する化合物を用いて、常法に従い保護基を除去することにより、表の化合物を製造した。
【０１４５】
【化２０】
0003552935.tif 000038
【０１４６】
【表６】
0003552935.tif 000039
【０１４７】
【表７】
0003552935.tif 000040
【０１４８】
【表８】
0003552935.tif 000041
【０１４９】
【表９】
0003552935.tif 000042
【０１５０】
【表１０】
0003552935.tif 000043
【０１５１】
参考例２０
相当する化合物を用い、常法に従い水酸基のアセチル化およびＢｏｃ保護基の除去を行い、以下の化合物を製造した。
（Ｒ）−（−）−１−（２−アセトキシエチル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド
【０１５２】
0003552935.tif 000044
比旋光度：  〔α〕２５Ｄ  −１６．２°（ｃ＝１．０１，ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．０Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．４Ｈｚ），２．９５〜３．１５（５Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．０５〜４．１５（２Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８５〜７．１０（６Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ）
【０１５３】
（Ｒ）−（−）−１−（３−アセトキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド
【０１５４】
0003552935.tif 000045
比旋光度：  〔α〕２５Ｄ  −１３．２°（ｃ＝１．００，ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．８５〜２．００（２Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．０Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．４Ｈｚ），２．９０〜３．１５（７Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．０５〜４．１５（４Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），６．８５〜７．１５（６Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ）
【０１５５】
参考例２１
４−〔５−〔２−〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕−７−カルバモイルインドリン−１−イル〕酪酸ナトリウム塩
４−〔５−〔２−〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕−７−カルバモイルインドリン−１−イル〕酪酸エチル８８ｍｇをエタノール１ｍｌに溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１８０μｌを加え室温で６時間反応させた。反応液を逆相シリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／水＝１／１）で精製し、油状の４−〔５−〔２−〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕−７−カルバモイルインドリン−１−イル〕酪酸ナトリウム塩５１ｍｇを得た。
【０１５６】
0003552935.tif 000046
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．７０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．１４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．９Ｈｚ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．９Ｈｚ），２．７０〜３．１０（７Ｈ，ｍ），３．１５〜３．３５（２Ｈ，ｍ），３．９０〜４．１５（４Ｈ，ｍ），６．８４（６Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ）
【０１５７】
参考例２２
参考例２１と同様に相当するエステル化合物を加水分解して、表の化合物を製造した。
【０１５８】
【化２１】
0003552935.tif 000047
【０１５９】
【表１１】
0003552935.tif 000048
【０１６０】
参考例２３
（Ｒ）−（−）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド
（Ｒ）−（−）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル２．００ｇのイソプロパノール４．２ｍｌ溶液に、氷冷撹拌下濃塩酸４．２ｍｌをゆっくり滴下した。反応液を４０分間撹拌後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和したのち、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗ったのち無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、融点１４４〜１４６℃の（Ｒ）−（−）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド１．７０ｇを得た。
【０１６１】
0003552935.tif 000049
比旋光度：  〔α〕２５Ｄ  −１６．１°（ｃ＝１．２０，ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．５Ｈｚ），２．９０〜３．１０（５Ｈ，ｍ），４．００〜４．２０（４Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．６０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８５〜７．０５（４Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ）
【０１６２】
参考例２４
参考例２３と同様にして以下の化合物を製造した。
（Ｓ）−（＋）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド
0003552935.tif 000050
比旋光度：  〔α〕２５Ｄ  ＋１６．１°（ｃ＝１．１９，ＭｅＯＨ）
【０１６３】
この物のＮＭＲは参考例２３で得られた化合物と完全に一致した。
【０１６４】
参考例２５
（Ｒ）−（−）−１−（４−ヒドロキシブチル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド
（Ｒ）−（−）−１−（４−ベンジルオキシブチル）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル］インドリン−７−カルボキサミド５２３ｍｇを塩化メチレン７．５ｍｌに溶かし、氷冷撹拌下にトリフルオロ酢酸１．５ｍｌを滴下後、室温で４時間反応させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、融点１０１〜１０２℃の（Ｒ）−（−）−１−（４−ベンジルオキシブチル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド３８８ｍｇを得た。
【０１６５】
0003552935.tif 000051
比旋光度：  〔α〕２５Ｄ  −１２．３°（ｃ＝１．００，ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．５５〜１．８０（４Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．２Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．２Ｈｚ），２．９０〜３．１０（７Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．０５〜４．１５（２Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８５〜７．１０（５Ｈ，ｍ），７．２０〜７．４０（７Ｈ，ｍ）
【０１６６】
得られた（Ｒ）−（−）−１−（４−ベンジルオキシブチル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド２００ｍｇをエタノール３．３ｍｌに溶かし、１Ｎ  塩酸０．８ｍｌと１０％パラジウム炭素２０ｍｇを加え、常圧水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。触媒をろ去後ろ液を減圧下に濃縮し、残留物を水１２ｍｌに溶かし、炭酸ナトリウム１０６ｍｇを加え室温で一晩撹拌した。析出結晶をろ取し水洗後、５０℃減圧下に乾燥し、融点１１６〜１１８℃の（Ｒ）−（−）−１−（４−ヒドロキシブチル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド１６０ｍｇを得た。
【０１６７】
0003552935.tif 000052
比旋光度：  〔α〕２５Ｄ  −１４．４°（ｃ＝１．０１，ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．５０〜１．８０（４Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．９Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．４Ｈｚ），２．８５〜３．１０（７Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．００〜４．１５（２Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．７２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８５〜７．１５（６Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｓ）