(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル・４−トルエン−スルホン酸塩。
【請求項２】
立体異性体である（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル又はその塩。
【請求項３】
前記の塩が４−トルエン−スルホン酸塩である請求項２に記載の立体異性体。
【請求項４】
ｃｉｓ−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの（−）ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩。
【請求項５】
ｃｉｓ−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの（−）ジ−ベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩。
【請求項６】
（−）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル又はその塩。
【請求項７】
前記の塩が（−）ジ−ベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩である請求項６に記載の立体異性体。
【請求項８】
前記の塩が（−）ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩である請求項６に記載の立体異性体。
【請求項９】
（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル・４−トルエンスルホン酸塩、炭酸ナトリウム、及びクロロギ酸メチルを、テトラヒドロフラン中で、２０℃〜２５℃の温度で結合させることを含む、（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの製造方法。
【請求項１０】
（ａ）４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルと（−）ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸又は（−）ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸とを結合させて、その（−）ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩又はジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩を形成すること；
（ｂ）（ａ）で得られた塩、１，２−ジクロロエタン、及び水性塩基を３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドと結合させ、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えること；及び
（ｃ）（ｂ）で得られた化合物に４−トルエンスルホン酸一水和物を加えること；
を含む、（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル・４−トルエンスルホン酸塩の製造方法。
【請求項１１】
４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルと（−）ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（無水）とを結合させる請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ｃｉｓ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルとギ酸アンモニウムとを、パラジウム／炭素を含むメタノール中で結合させることにより、スラリーを形成し、そして得られたスラリーを３５℃〜６０℃の温度で３０分間〜３時間加熱することを含む、ｃｉｓ−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの製造方法。
【請求項１３】
（ａ）ビニル−カルバミン酸−Ｒ１（ここで、Ｒ１は、ベンジル基である）、（１−ベンゾトリアゾール−１−イル−プロピル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン及び４−トルエンスルホン酸一水和物をトルエン中で５０℃〜９０℃の温度で結合させることにより、ｃｉｓ−（２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸−Ｒ１−エステル（ここで、Ｒ１は、ベンジル基である）を調製すること；
（ｂ）得られたｃｉｓ−（２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸−Ｒ１−エステルと、ピリジン及びクロロギ酸エチルとを、ジクロロメタン中で結合させることにより、ｃｉｓ−４−Ｒ１−オキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを調製すること；
（ｃ）ｃｉｓ−４−Ｒ１−オキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルとギ酸アンモニウムとを、パラジウム／炭素を含むメタノール中で結合させることにより、スラリーを形成し、そして得られたスラリーを３５℃〜６０℃の温度で３０分〜３時間加熱することにより、４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを調製すること；
（ｄ）４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルと（−）ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸又は（−）ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸とを結合させることにより、その（−）ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩又は（−）ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩を形成すること；
（ｅ）（ｄ）で得られた塩、１，２−ジクロロエタン及び水性塩基を、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドと結合させ、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えることにより、生成物を形成すること；
（ｆ）前記生成物と４−トルエンスルホン酸一水和物とを結合させることにより、（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル・４−トルエンスルホン酸塩を調製すること；及び
（ｇ）（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル・４−トルエンスルホン酸塩、炭酸ナトリウム及びクロロギ酸メチルを、テトラヒドロフラン中で２０℃〜２５℃の温度で結合させること
を含む、（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、コレステリルエステル運搬タンパク質（ＣＥＴＰ；ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ）阻害剤及び前記阻害剤の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
アテローム性動脈硬化症及びその関連冠動脈疾患（ＣＡＤ）は、工業化世界における死亡の主要な原因である。２次的危険因子（喫煙、肥満、運動不足）を改善するための試み、並びに食事の改善及び薬物療法による異常脂肪血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）の治療にもかかわらず、冠性心疾患（ＣＨＤ）は、依然として米国において最も普通の死因であり、米国では心臓血管疾患は、全死亡者の４４％の原因を占めており、これらの５３％がアテローム性動脈硬化症性冠性心疾患に関連している。
【０００３】
この状態が進展するリスクは、ある種の血漿脂質レベルに強く相関していることが示されている。高いＬＤＬ−コレステロールは、異常脂肪血症の最も認識されている形態であるかもしれないが、決してＣＨＤに対する唯一の有意な脂質関連誘因ではない。低ＨＤＬ−Ｃもまた、ＣＨＤに対する既知の危険因子である（Ｇｏｒｄｏｎ，Ｄ．Ｊ．ら，  「高密度リポタンパク質コレステロール及び心臓血管疾患（Ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｎｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ）」，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，（１９８９），７９：８−１５）。
高いＬＤＬ−コレステロール及びトリグリセリドのレベルは、心臓血管疾患の進展のリスクと正に相関するが、一方で高レベルのＨＤＬ−コレステロールは、負に相関している。即ち、異常脂肪血症は、ＣＨＤに対する唯一のリスクプロフィールではないが、１つ以上の脂質異常からなることがある。
【０００４】
これらの疾患依存性成分の血漿レベルを制御する多くの因子の中で、コレステリルエステル運搬タンパク質（ＣＥＴＰ）活性が３つ全てに影響を及ぼす。この７０，０００ダルトンの血漿糖タンパク質は、ヒトを含む多数の動物種において見い出されており、その役割は、リポタンパク質〔高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、及びカイロミクロンを含む〕の粒子間にコレステリルエステル及びトリグリセリドを移動させることである。ＣＥＴＰ活性の正味の結果は、ＨＤＬコレステロールの低下及びＬＤＬコレステロールの上昇である。リポタンパク質プロフィールに及ぼすこの効果は、特に、脂質プロフィールがＣＨＤに対する高いリスクを構成する患者において、前アテローム形成性であると考えられている。
完全に満足すべきＨＤＬ上昇療法は、存在しない。ナイアシン（Ｎｉａｃｉｎ）は、ＨＤＬを有意に上昇させることができるが、コンプライアンスを減少させる深刻な耐性の問題がある。フィブラート類及びＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ごく控えめにＨＤＬ−Ｃを上昇させる。結果として、血漿ＨＤＬレベルを有意に上昇させることができ、それによってアテローム性動脈硬化症の進行を逆転又は緩慢化させる、充分な耐用性を有する薬剤に対する、重要な未だ対処されていない医学的ニーズが存在する。
【０００５】
米国出願第０９／３９１，１５２号は、１９９９年９月７日に出願され、「４−カルボキシアミノ−２−置換−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン類」という発明の名称を有し、下記の一般式：
【化１】
0003579345.tif 000002
で示される化合物に関するものである（本件と同様に譲渡されており、詳細については、この明細書を参照されたい）。
具体的には、化合物［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルが記載されている。この化合物の製造方法も、実施例７に記載されている。
即ち、種々の抗アテローム性動脈硬化症療法が存在するが、この技術分野において、アテローム性動脈硬化症治療用の化合物、及びその化合物の製造方法に対するニーズ及び研究は継続している。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明の１つの観点は、４−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル・４−トルエン−スルホン酸塩である。
本発明の別の観点は、（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル又はその薬剤学的に許容することのできる塩、好ましくはその４−トルエン−スルホン酸塩である。
【０００７】
本発明の別の観点は、ｃｉｓ−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル及びその薬剤学的に許容することのできる塩、好ましくはその（−）ジ−ベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩又は（−）ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩である。
本発明の別の観点は、（−）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル及びその薬剤学的に許容することのできる塩、好ましくはその（−）ジ−ベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩又は（−）ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩である。
【０００８】
本発明の別の観点は、（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル・４−トルエンスルホン酸塩と炭酸ナトリウムとを、テトラヒドロフラン中で約２０℃〜約２５℃の温度でクロロギ酸メチルの存在下で結合させることを含む、（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの製造方法である。
【０００９】
本発明の別の観点は、
（ａ）４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルと（−）ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（無水）又は（−）ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸とを結合させることにより、その（−）ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩又はジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩を形成すること；
（ｂ）得られた塩、１，２−ジクロロエタン及び水性塩基を３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドと結合させ、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えること；及び
（ｃ）４−トルエンスルホン酸一水和物を加えること
を含む、（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル・４−トルエンスルホン酸塩の製造方法に関する。
好ましくは（−）ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（無水）を使用する。
本発明の別の観点は、ｃｉｓ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルとギ酸アンモニウムとを、パラジウム／炭素を含むメタノール中で結合させることにより、スラリーを形成し、そして得られたスラリーを約３５℃〜約６０℃の温度で約３０分〜約３時間加熱することを含む、４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの製造方法に関する。
本発明の別の観点は、ビニル−カルバミン酸−Ｒ１〔ここで、Ｒ１は、ベンジル基、ｔ−ブチル基又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である〕、（１−ベンゾトリアゾール−１−イル−プロピル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン及び４−トルエン−スルホン酸一水和物をトルエン中で約５０℃〜約９０℃の温度で結合させることを含む、ｃｉｓ−（２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸−Ｒ１−エステルの製造方法に関する。好ましくは本方法は、得られたｃｉｓ−（２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸−Ｒ１−エステルと、ピリジン及びクロロギ酸エチルとをジクロロメタン中で結合させることにより、ｃｉｓ−４−Ｒ１−オキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを調製する追加の工程を含む。
【００１０】
本発明の別の観点は、
（ａ）ビニル−カルバミン酸−Ｒ１（ここで、Ｒ１は、ベンジル基である）、（１−ベンゾトリアゾール−１−イル−プロピル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン及び４−トルエンスルホン酸一水和物をトルエン中で約５０℃〜約９０℃の温度で結合させることにより、ｃｉｓ−（２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸−Ｒ１−エステル（ここで、Ｒ１は、ベンジル基である）を調製すること；
（ｂ）得られたｃｉｓ−（２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸−Ｒ１−エステルと、ピリジン及びクロロギ酸エチルとを、ジクロロメタン中で結合させることにより、ｃｉｓ−４−Ｒ１−オキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを調製すること；
（ｃ）ｃｉｓ−４−Ｒ１−オキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルとギ酸アンモニウムとを、パラジウム／炭素を含むメタノール中で結合させることにより、スラリーを形成し、そして得られたスラリーを約３５℃〜約６０℃の温度で約３０分〜約３時間加熱することにより、４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを調製すること；
（ｄ）４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルと（−）ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸又は（−）ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸とを結合させることにより、その（−）ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩又はジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩を形成すること；
（ｅ）得られた塩、１，２−ジクロロエタン及び水性塩基を、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドと結合させ、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えることにより、生成物を形成すること；
（ｆ）前記生成物と４−トルエンスルホン酸一水和物とを結合させることにより、（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル・４−トルエン−スルホン酸塩を調製すること；及び
（ｇ）（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、トシラート塩、クロロギ酸メチル及び炭酸ナトリウムを、テトラヒドロフラン中で約２０℃〜約２５℃の温度でクロロギ酸メチルの存在下で結合させること
を含む、（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの製造方法に関する。
【００１１】
米国出願第０９／３９１，１５２号の実施例７に記載される方法とは対照的に、４つの中間体（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）は、容易に単離され、結晶性物質として精製される。反応が純粋な出発物質（ＩＩ）により実施されるため、（ＩＩＩ）の形成によって、より純粋な生成物が得られる。古典的なジアステレオマー性塩形成を経由する分割は、キラルクロマトグラフィーを使用するよりもはるかに調整が容易である。最終生成物（例えば、無水型、エタノレート型）の更なる結晶化は、高純度の式（ＶＩＩ）で表される化合物により促進される。
本明細書において「哺乳動物」という用語は、その血漿中にＣＥＴＰを含む全ての哺乳動物（例えば、ウサギ並びにモンキー及びヒトのような霊長類）を意味する。幾つかの他の哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ヒツジ及びウマ）は、その血漿中にＣＥＴＰを含まないので本明細書の哺乳動物には含まれない。
【００１２】
「エタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）」という用語は、溶媒和のエタノールである。
「薬剤学的に許容することのできる」によって、その担体、ビヒクル、希釈剤、賦形剤、及び／又は塩が、処方中の他の成分と相容性でなければならず、かつその受容者に有害であってはならないことを意味する。
本明細書において「反応不活性溶媒」及び「不活性溶媒」とは、所望の生成物の収率に不和な影響を与えるようには、出発材料、試薬、中間体又は生成物と相互作用することがない溶媒又は溶媒混合物を意味する。
他の特色及び利点は、本発明を説明する明細書及び請求の範囲から明らかになるであろう。
【００１３】
【発明の実施の形態】
一般に、本発明の化合物である［２Ｒ，４Ｓ］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルは、化学分野において既知の類似方法を含む方法により、特には本明細書に記載の説明に沿って製造することができる。本発明化合物の幾つかの製造方法は、本発明の更に別の特色を提供するものであり、実験欄を含めて以下に説明する。
【００１４】
反応工程式
【化２】
0003579345.tif 000003
【００１５】
前記反応工程式によれば、式（ＩＩ）で表されるアミンは、ベンゾトリアゾール、４−（トリフルオロメチル）アニリン（Ｉ）及びプロピオンアルデヒドを、非極性溶媒（例えば、トルエン）中で周囲温度（約２０℃〜約３０℃）で約０．５〜約３時間結合させることにより調製することができる。
式（ＩＩＩ）で表されるエステルは、ビニル−カルバミン酸Ｒ１エステル〔ここで、Ｒ１は、ベンジル基、ｔ−ブチル基又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である〕、式（ＩＩ）で表されるアミン及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物を、不活性溶媒（例えば、トルエン）中で高温（約５０℃〜約９０℃）で約０．５〜約３時間結合させることにより調製することができる。好ましくはＲ１は、ベンジル基である。
【００１６】
式（ＩＶ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ）で表されるエステル、クロロギ酸エチル及びアミン塩基（例えば、ピリジン）を、不活性な非求核性溶媒（例えば、無水ジクロロメタン）中で結合させる（発熱反応となる）ことにより調製することができる。
式（Ｖ）で表される化合物は、前記反応の生成物を、ギ酸アンモニウム、パラジウム担持炭素で、極性のプロトン性溶媒（例えば、メタノール）中で約３５℃〜約６０℃の温度で約０．５〜約３時間処理することにより調製することができる。
【００１７】
反応順序は、４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルと（−）ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（無水）を結合させ、続いてアルコール性溶媒（例えば、エタノール）を周囲温度（例えば、約２０℃〜約３０℃）で約１〜約２４時間加えることによって、その（−）ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩を形成することによる、古典的ジアステレオマー塩形成の調製法により進行する。あるいは、（−）ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸を（−）ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸の代わりに使用することができる。
【００１８】
式（ＶＩＩ）で表される化合物は、式（ＶＩ）で表される塩、１，２−ジクロロエタン及び水性塩基（例えば、水酸化ナトリウム）を、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドで処理し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを周囲温度（例えば、約２０℃〜約３０℃）で約１時間〜約２４時間加えることによって、調製することができる。次いで、４−トルエンスルホン酸一水和物を周囲温度（例えば、約２０℃〜約３０℃）で加える。
【００１９】
式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルと炭酸ナトリウムとを、テトラヒドロフラン中で周囲温度（例えば、約２０℃〜約２５℃）でクロロギ酸メチルの存在下で結合させることにより調製することができる。前記化合物のエタノレート結晶型は、エタノール／水からの約２０℃〜約２５℃の温度（好ましくは周囲温度）で約０．５〜約１８時間の再結晶により、無定形化合物から、調製することができる。典型的には、この範囲は、約３％〜約１０％のエタノール及び約９０％〜約９７％の水である。好ましくは、この比は、約１０％対約９０％のエタノール／水である。
【００２０】
あるいは、エタノレート結晶型は、エタノールだけを使用する点で異なる前記手順と類似の手順を利用して調製することができる。濾過した材料は、典型的には約２時間〜約２４時間に亘って顆粒化して、次に空気乾燥する。
無定形型の化合物である［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルは、本明細書の後記の実施例１０に記載されるように調製する。
【００２１】
無水結晶型の前記化合物は、無定形化合物から、ヘキサン（ヘキサン異性体、例えば、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、メチルペンタンなどからなる溶媒）からの、約４０℃〜約８０℃、好ましくは６０℃の温度での再結晶、次に典型的には濾過した材料の約２〜約２４時間の顆粒化及びこれに続く空気乾燥により調製することができる。
【００２２】
あるいは、無水結晶は、エタノレート結晶型（後述）から、直前に記載した手順と類似の手順を利用して調製することができる。更に、この手順における収率は、ヘキサンからエタノールを共沸することにより向上させることができる。
無水及びエタノレート結晶は、エネルギーレベルが異なるため、無水又はエタノレートのいずれかの種晶の添加によって、生じる単離結晶型が決定されることに注意されたい。当該分野において知られているように、実験室内の空気中に種晶が存在するだけで、「種晶添加」には充分であろう。１つの実施態様では、無水結晶は、ヘキサンを使用して得ることができ、そして得られる無水結晶は、エタノールからの更に別の無水結晶の生成に種晶添加するために使用することができる。
【００２３】
好ましい投与量は、本発明の方法により調製される化合物（好ましくは無水結晶）約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。特に好ましい投与量は、約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
本発明の化合物は、哺乳動物（男性であれ女性であれヒトを含む）におけるアテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異常脂肪血症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心性虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、脈管形成性再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、肥満又は内毒素血症の治療のために使用することができる。
【００２４】
本発明の化合物は、第２の化合物と組合せて使用することもできる。第２の化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ミクロソームトリグリセリド運搬タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲアクチベーター、胆汁酸再摂取阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤又は胆汁酸捕捉剤（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）であることができる。
【００２５】
投与される本発明の化合物の投与量は、一般に、治療される症状の重篤度及び投与の経路を考慮に入れて、当該分野において周知の原則により変化する。一般に、本発明の化合物は、温血動物（ヒト、家畜又はペット）に、有効投与量、すなわち通常は単回で又は分割して回投与される１日投与量、例えば、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日体重、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日体重の範囲の投与量が与えられるように投与する。前記投与量は、平均的なケースの一例であり、当然、より高投与量又は低投与量範囲が適当である個々の事例が存在することがあり、このような調合も本発明の範囲内である。
【００２６】
本発明の化合物は、経口投与が可能であり、従って経口投与剤型に適した薬剤学的に許容することのできる担体、ビヒクル又は希釈剤と組合せて使用される。適切な薬剤学的に許容することのできる担体は、不活性な固体の充填剤又は希釈剤、及び滅菌された水性又は有機溶液を含む。活性化合物は、このような医薬組成物中に、本明細書に記載される範囲の所望の投与量を提供するのに充分な量で存在する。即ち、経口投与には、本発明の化合物は、適切な固体又は液体の担体、ビヒクル又は希釈剤と組合せて、カプセル剤、錠剤、粉剤、シロップ剤、溶液剤、懸濁剤などを形成することができる。本発明の医薬組成物は、所望により、香味剤、甘味剤、及び賦形剤などのような追加の成分を含むことができる。
【００２７】
錠剤、丸剤、及びカプセル剤などは、また、結合剤、例えば、トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプン又はゼラチン；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム；崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；及び甘味剤、例えば、ショ糖、乳糖又はサッカリンを含むことができる。投与単位剤型が、カプセル剤（例えば、ゲルカプセル）である場合は、前記の型の材料に加えて、又はこれらの代わりに、液体担体、例えば、脂肪酸グリセリド又は脂肪酸グリセリドの混合物〔例えば、オリーブ油、又はミグロイル（Ｍｉｇｌｏｙｌ）（商標）若しくはキャプマル（Ｃａｐｍｕｌ）（商標）グリセリドなど〕を含むことができる。
【００２８】
他の種々の材料も、被覆剤として、又は投与単位の物理的形態を改変するために、存在することができる。例えば、錠剤は、シェラック、砂糖又は両方で被覆することができる。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性成分のほかに、甘味剤としてショ糖、保存剤としてメチル及びプロピルパラベン、染料並びに香味剤、例えば、サクランボフレーバー又はオレンジフレーバーを含むことができる。
本発明の化合物は、また、非経口的に投与することができる。非経口投与のために、本発明の化合物は、滅菌された水性又は有機媒体と組合せて、注射用溶液剤又は懸濁剤を形成することができる。このようにして調製した注射用溶液剤は、静脈内、腹腔内、皮下、又は筋肉内に投与することができる。
【００２９】
注射用途に適した剤型は、滅菌された溶液又は分散液、及び滅菌された注射用溶液又は分散液の即時調合用の滅菌された粉末を含む。すべての場合に、本発明の剤型は、滅菌されていなければならず、容易に注射可能である程度に流動性でなければならない。これは、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、微生物（例えば、細菌又は真菌）の汚染作用に対して保護しなければならない。これらは、例えば、細菌保持フィルターによる濾過、組成物への滅菌剤の挿入、又は組成物の照射若しくは加熱（このような照射又は加熱が、適切であり、かつ本発明による薬剤処方と相容性である場合）により滅菌することができる。
追加の薬剤処方は、特に、坐剤、舌下錠、局所投与剤型などを含んでいることができ、そしてこれらは、当該分野において一般に許容されている方法により調製することができる。
【００３０】
【実施例】
以下、実施例によって本発明を詳細に説明するが、これは本発明の範囲を限定するものではない。
融点は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｈｏｏｖｅｒ融点装置又はＤＳＣ装置によって測定した。特に断らない限り、ＮＭＲスペクトルにはＣＤＣｌ３を用いた。微量分析は、Ｓｃｈｗａｒｚｋｏｐｆ  Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙによって実施した。全ての試薬及び溶媒は市販品を購入し、精製せずに使用した。
【実施例１】
《（１−ベンゾトリアゾール−１−イル−プロピル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン》
窒素雰囲気下で、２Ｌの四ッ首フラスコに、ベンゾトリアゾール（３６．９６ｇ，３１０ｍｍоｌ，１．０当量）及び乾燥トルエン（４００ｍＬ）を装入した。４−（トリフルオロメチル）アニリン（３９．１ｍＬ，３１０ｍｍｏｌ，１．０当量）及びトルエン（５０ｍＬ）の室温溶液を、１分間にわたって添加した。次に、プロピオンアルデヒド（２４．６ｍＬ，３４１ｍｍｏｌ，１．１当量）及びトルエン（５０ｍＬ）の室温溶液を、２０分間かけて添加した。この添加の間、２３℃〜３０℃で発熱反応が起きた。２４時間の撹拌の後、ｎ−ヘプタン（５００ｍＬ）を添加し、そしてそのスラリーをさらに１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固形物をｎ−ヘプタン（１×１００ｍＬ，次に１×２００ｍＬ）により洗浄し、そして乾燥した。（１−ベンゾトリアゾール−１−イル−プロピル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミンを、光沢のある白色針状物（８１．３ｇ，８２％）として単離した。２４時間後、第２生成物を濾液から単離した（８．７ｇ，９％）。
【００３１】
融点：１３０〜１３２℃；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２５（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９９（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１４９．３２，１４６．１９，１３１．４６，１２７．７３，１２６．８，１２５．３３（ｑ，Ｊ＝２７０Ｈｚ），１２４．４４，１１９．８８，１１８．２７（ｑ，Ｊ＝３１．７Ｈｚ），１１２．９１，１１１．５６，７１．０３，２８．０８，１０．２９；
ＤＥＰＴスペクトル：４級炭素δ１４９．３２，１４６．１９，１３１．４６，１２５．３３，１１８．２７；ＣＨ炭素δ１２７．７３，１２６．８，１２４．４４，１１９．８８，１１２．９１，１１１．５６，７１．０３：ＣＨ２炭素δ２８．０８；ＣＨ３炭素δ１０．２９；
ＩＲ（ｄｒｉｆｔｓ）３２９２（ｓ），３０３８（ｍ），２９７５（ｍ），１６２１（ｓ），１３３１（ｓ），１３２０（ｓ），１１１４（ｖｓ）；
Ｃ１６Ｈ１５Ｎ４Ｆ３に対する元素分析：
理論値：Ｃ，５９．９９；Ｈ，４．７２：Ｎ，１７．４９
実測値：（第１生成物）：Ｃ，６０．１６；Ｈ，４．７４；Ｎ，１７．８６
実測値：（第２生成物）：Ｃ，５９．９７；Ｈ，４．６６；Ｎ．１７．６３
【００３２】
【実施例２】
《ｃｉｓ−（２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル》
窒素雰囲気下で、１Ｌの四ツ首フラスコに、Ｎ−ビニル−カルバミン酸ベンジルエステル（２７．６６ｇ，１５６ｍｍｏｌ，１．０当量）及び乾燥トルエン（５００ｍＬ）を装入した。（１−ベンゾトリアゾール−１−イル−プロピル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（５０．０ｇ，１５６ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２７９ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ，０．０１当量）を添加し、そしてその混合物を７０℃に加熱した。２時間後、混合物を室温に冷却し、そして分液漏斗に移した。酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加した。その混合物を、１Ｎ−ＮａＯＨ（１×２００ｍＬ）、水（１×２００ｍＬ）、及びブライン（１×２００ｍＬ）により洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。混合物を濾過し、そして固形物を酢酸エチル（１×５０ｍＬ）により洗浄した。濾液を約２５０ｍＬに濃縮した。トルエン５００ｍＬを添加し、そしてその混合物を約５００ｍＬに濃縮した。ｎ−ヘプタン５００ｍＬを添加し、そしてスラリーを１時間撹拌し、ブフナー漏斗を用いて濾過し、そして乾燥した。ｃｉｓ−（２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルを、白色粉末として単離した（４５．０４ｇ，７６）。
【００３３】
融点：１５５〜１５７℃；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５（ｍ，３Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）：
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１５７．０３，１４９．０２，１３７．７９，１２８．８２，１２８．２３，１２８．０３，１２５．９（ｑ，Ｊ＝２７０Ｈｚ），１２５．０６，１２３．５０．１２１．７３，１１５．２（ｑ，Ｊ＝３１．７Ｈｚ），１１３．３３，６５．８５，５２．０９，４７．８３，３４．０２，２８．６８，９．９３：
ＤＥＰＴスペクトル：４級炭素δ１５７．０３，１４９．０２，１３７．７９，１２５．９，１２１．７３，１１５．２；ＣＨ炭素δ１２８．８２，１２８．２３，１２８．０３，１２５．０６，１２３．５０，１１３．３３，５２．０９，４７．８３：ＣＨ２炭素δ６５．８５，３４．０２，２８．６８；ＣＨ３炭素δ９．９３；
ＩＲ（ｄｒｉｆｔｓ）３４３０（ｍ），３３０３（ｓ），２９５１（ｍ），１６８６（ｖｓ），１５４２（ｖｓ），１０８８（ｖｓ）；
ＭＳ（ＡＰＣｌ＋）ｍ／ｚ（相対強度）３７９（Ｍ＋Ｈ＋，５３），２２８（１００）；
Ｃ２０Ｈ２１Ｎ２Ｏ２Ｆ３に対する元素分析：
理論値：Ｃ，６３．４８；Ｈ，５．５９；Ｎ，７．４０
実測値：Ｃ，６３．６９：Ｈ，６．０６、Ｎ，７．３６
【００３４】
【実施例３】
《ｃｉｓ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル》
窒素雰囲気下で、３Ｌの三ツ首フラスコに、ｃｉｓ−（２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（９６．０ｇ，２５４ｍｍｏｌ，１．０当量）、乾燥ジクロロメタン（７２０ｍＬ）及び乾燥ピリジン（１０３ｍＬ，１．２７ｍｏｌ，５．０当量）を装入した。乾燥ジクロロメタン（２４０ｍＬ）中の、エチルクロロホルメート（１２１ｍＬ，１．２７ｍｏｌ，５．０当量）の溶液を４時間かけてゆっくりと添加した。添加は発熱性であり、そして還流凝縮器を必要とした。クロロホルメート添加が完了した後に、反応物を氷浴で冷却し、そして１Ｎ−ＮａＯＨ（１３５０ｍＬ）を添加した。その混合物を１５分間撹拌し、次に分離用漏斗に移した。層を分離し、そして水性層をジクロロメタン（１×１Ｌ）により抽出した。一緒にしたジクロロメタン層を、１Ｎ−ＨＣｌ（１×１３５０ｍＬ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１×１Ｌ）、及びブライン（１×１Ｌ）により洗浄し、そして乾燥した（硫酸ナトリウム）。その混合物を濾過し、そして濾液をオレンジ色の油状物に濃縮した。無水エタノール（５７０ｍＬ）を添加し、そしてその溶液を濃縮した。固形物を無水エタノール（１３７０ｍＬ）に溶解し、水（５７０ｍＬ）を４５分間かけて滴下した。得られる濃スラリーを１８時間撹拌し、そして濾過した。固形物を冷無水エタノール／水（７：３）（１×２５０ｍＬ，次に１×１００ｍＬ）により洗浄し、そして乾燥し（真空オーブン，４５℃）、ｃｉｓ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを、白色結晶固形物として得た（９４．５ｇ、８３％）。
【００３５】
融点：９２〜９６℃；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ），１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．ＯＨｚ），１．４（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．１８（ｍ，２Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１５５．９７，１５４．４３，１３９．４４．１３６．２１，１３４．３３，１２８．６１，１２８．３３，１２８．２２，１２６．３２（ｑ，Ｊ＝３１．７Ｈｚ），１２６．１８，１２４．２２，１２４．１９，１２４．１２（ｑ，Ｊ＝２７３Ｈｚ），１２０．７４，１２０．７０，６７．２２，６２．２４，５３．４７，４６．７９，３７．７５，２８．２５，１４．３８，９．７８；
ＤＥＰＴスペクトル：４級炭素δ１５５．９７，１５４．４３，１３９．４４，１３６．２１，１３４．３３，１２６．３２，１２４．１２：ＣＨ炭素δ１２８．６１，１２８．３３，１２８．２２，１２６．１８，１２４．２２，１２４．１９，１２０．７４，１２０．７０，５３．４７，４６．７９；ＣＨ２炭素δ６７．２２，６２．２４，３７．７５，２８．２５；ＣＨ３炭素δ１４．３８，９．７８；
ＩＲ（ｄｒｉｆｔｓ）３３０４（ｓ），３０６７（ｍ），３０３３（ｍ），２９８２（ｍ），２９３２（ｍ），１７２３（ｓ），１６９３（ｓ），１５４５（ｓ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ（相対強度）４５１（Ｍ＋Ｈ＋，２），３００（１００）；
Ｃ２３Ｈ２５Ｎ２Ｏ４Ｆ３に対する元素分析：
理論値：Ｃ，６１．３３；Ｈ，５．６０；Ｎ，６．２２
実測値：Ｃ，６１．０７；Ｈ，５．６９；Ｎ，６．２２
【００３６】
【実施例４】
《ｃｉｓ−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル》
窒素雰囲気下で、１Ｌの四ツ首フラスコに、ｃｉｓ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（４０．１ｇ，８９ｍｍｏｌ，１．０当量）、メタノール（４００ｍＬ）及びギ酸アンモニウム（１４．０ｇ，２２３ｍｍｏｌ，２．５当量）を装入した。１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水湿潤：４．０ｇ）を添加し、そしてそのスラリーを１時間にわたって４０℃に加熱した。１．５時間後、混合物を室温に冷却し、そしてセライトを通して濾過した。そのケークをメタノール（２×１００ｍＬ）により洗浄した。濾液を約７５ｍＬに濃縮し、分離用漏斗に移し、そして酢酸エチル４００ｍＬにより希釈した。その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１×１２５ｍＬ）、及びブライン（１×１００ｍＬ）により洗浄し、そして乾燥した（硫酸ナトリウム）。前記混合物を濾過し、そして濾液を透明な油状物に濃縮した。その油状物をｎ−ヘプタン１００ｍＬから結晶化し、ｃｉｓ−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを、白色結晶固形物（２６．０５，９３％）として得た。
【００３７】
融点：６１．５〜６３．５℃；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．７９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２４（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１５４．６，１３９．３，１３８．９，１２６．３（ｑ，Ｊ＝３２Ｈｚ），１２５．７，１２４．３（ｑ，Ｊ＝２７１Ｈｚ），１２３．５，１１９．８，６１．９６，５４．１６，４６．９１．４１．５０，２８．８５，１４．３８，９．６０；
ＤＥＰＴスペクトル：４級炭素δ１５４．６，１３９．３，１３８．９，１２６．３，１２４．３；ＣＨ炭素δ１２５．７，１２３．５，１１９．８，５４．１６，４６．９１：ＣＨ２炭素δ６１．９６，４１．５０，２８．８５；ＣＨ３炭素δ１４．３８，９．６０；
ＩＲ（ｄｒｉｆｔｓ）３３５０（ｓ），３２９３（ｍ），２９７２（ｓ），１６９７（ｖｓ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）３５８（Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ＋，５５），３１７（Ｍ＋Ｈ＋，７），３００（１００）：
Ｃ１５Ｈ１９Ｎ２Ｏ２Ｆ３に対する元素分析：
理論値：Ｃ，５６．９６；Ｈ，６．０６；Ｎ，８．８６
実測値：Ｃ、５６．８６；Ｈ，６．２８；Ｎ，８．８２
【００３８】
【実施例５】
《（−）（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルヘミ−（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩》
窒素雰囲気下で、１Ｌのフラスコに、ｃｉｓ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（２４．０ｇ，７５．９ｍｍｏｌ，１．０当量）及び（−）ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（無水）（２７．１９ｇ，７５．９ｍｍｏｌ，１．０当量）を装入した。約９７％エタノール３００ｍＬ（無水エタノール５００ｍＬに水１０．５ｍＬを添加し、混合し、そして３００ｍＬを測定することによって調製）を添加した。その混合物を、室温で１８時間撹拌し、次に濾過した。固形物を、約９７％エタノール（１×４８ｍＬ）により洗浄し、そして乾燥し、（−）（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルへミ−（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩を白色結晶固形物として得た（１４．７７ｇ，３９％）。
【００３９】
融点：１８９．５〜１９１．５℃（分解）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ０．６２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３（ｍ，３Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），４．１（ｍ，４Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ，ＤＢＴＡ中のメチンプロトン），７．４７（ｍ，２Ｈ，ＤＢＴＡ芳香族Ｈ），７．６（ｍ，３Ｈ，ＤＢＴＡ芳香族Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），８．２（ｂｒｓ，ＮＨ３＋，一体化していなかった）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１６９．８５，１６５．５３，１５４．１０，１４０．１４，１３４．５９，１３３．５１，１３０．７４，１２９．６９，１２８．９８，１２６．７４，１２４．８２（ｑ，Ｊ＝３１．７Ｈｚ），１２４．６９（ｑ，Ｊ＝２７１Ｈｚ），１２４．５０，１２０．９０，７４．４９，６２．１４，５３．５１，４５．９４，３８．８１，２８．２３，１４．６３，９．５８；
ＤＥＰＴスペクトル：４級炭素δ１６９．８５，１６５．５３，１５４．１０，１４０．１４，１３４．５９，１３０．７４，１２４．８２，１２４．６９；
ＣＨ炭素δ１３３．５１，１２９．６９，１２８．９８，１２６．７４，１２４．５０，１２０．９０，７４．４９，５３．５１，４５．９４；ＣＨ２炭素δ６２．１４．３８．８１，２８．２３；ＣＨ３炭素δ１４．６３，９．５８；
ＩＲ（ｄｒｉｆｔｓ）３２７８（ｍ），２４００−３１００（幅広），１７０３（ｖｓ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）３５８（Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ＋，５５），３１７（Ｍ＋Ｈ＋，７），３００（１００）；
Ｃ１５Ｈ１９Ｎ２Ｏ２Ｆ３・Ｃ９Ｈ７Ｏ４に対する元素分析：
理論値：Ｃ，５８．１８：Ｈ，５．２９：Ｎ，５．６５
実測値：Ｃ，５７．９９：Ｈ，５．１５：Ｎ．５．６４
キラルＨＰＬＣ：移動相９５０：５０：２のｎ−ヘキサン：２−プロパノール：ＨＯＡｃ，流速１．５０ｍＬ／分、カラム温度４０℃，ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ４．６×２５０ｍｍ，サンプル濃度：約１：１のｎ−ヘキサン：２−プロパノールにおいて約０．５ｍｇ／ｍＬ。真のラセミ体は、７．５及び１０．０分の滞留時間を示す。
（−）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルへミ−（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩：１０．０分，８８．９％，７．５分＜＜１％，２．０分（溶媒前方）１１．１％；［α］Ｄ＝−１５３（ｃ＝１．０７，ＣＨ３ＯＨ）。
【００４０】
【実施例６】
《（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルトシル酸塩》
（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルへミ−（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩（１３．０ｇ，２６．２ｍｍｏｌ，１．０当量）を、５００ｍＬの分離用漏斗において、１，２−ジクロロエタン（２６０ｍＬ）に懸濁した。前記混合物を、１Ｎ−ＮａＯＨ（１×６５ｍＬ）、及びブライン（１×６５ｍＬ）により洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。混合物を濾過し、約８０ｍＬに濃縮し、そして２５０ｍＬの三ツ首フラスコに移した。３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４．５３ｍＬ，２７．５ｍｍｏｌ，１．０５当量）を添加し、そしてその混合物を窒素雰囲気下で１時間、室温で撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１．１ｇ，５２．４ｍｍｏｌ，２．０当量）を少しずつ添加し、そしてその白色スラリーを１８時間撹拌した。１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）及び２Ｎ−ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、そして水性層を１，２−ジクロロエタン（２×５０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機抽出物を１Ｎ−ＨＣｌ（１×３１ｍＬ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１×５０ｍＬ）、及びブライン（１×５０ｍＬ）により洗浄し、そして乾燥した（硫酸ナトリウム）。前記混合物を濾過し、そして透明な油状物に濃縮した。その油状物をメタノール（７１ｍＬ）に溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５．２３ｇ，２７．５ｍｍｏｌ，１．０５当量）を添加した。５分後、イソプロピルエーテル（２８４ｍＬ）を添加した。その溶液を約３５ｍＬに濃縮し、５００ｍＬの三ツ首フラスコ（機械的撹拌機）に移し、そしてイソプロピルエーテル（２８４ｍＬ）により希釈した。白色の濃スラリーが１０分間で形成された。３分間の撹拌後、スラリーを濾過し、そしてケークをイソプロピルエーテル（２×７０ｍＬ）により洗浄した。乾燥の後、（−）−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルトシル酸塩を、白色粉末（１６．１８ｇ，全体で８６％）として単離した。
【００４１】
融点：１９１〜１９２℃；
１Ｈ−ＮＨＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ０．７８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．ＯＨｚ），１．５（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，２Ｈ），９．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１５４．００，１４５．４６，１４０．２１，１３８．３９，１３５．３３，１３２．５１，１３１．６２，１３０．７９（ｑ，Ｊ＝３３．２Ｈｚ），１２８．４９，１２７．４０，１２５．８２，１２５．３６，１２４．９９（ｑ，Ｊ＝３１．７Ｈｚ），１２４．５９（ｑ，Ｊ＝２７１Ｈｚ），１２３．６９（ｑ，Ｊ＝２７３Ｈｚ），１２３．４４，１２０．３３，６２．３２，５３．９９，５３．７９，４７．９８，３３．３０，２８．６１，２１．１３，１４．６３，９．５８；
ＤＥＰＴスペクトル：４級炭素δ１５４．００，１４５．４６，１４０．２１，１３８．３９，１３５．３３，１３０．７９，１２４．９９，１２４．５９，１２３．６９；ＣＨ炭素δ１３２．５１，１３１．６２，１２８．４９，１２７．４０，１２５．８２，１２５．３６，１２３．４４，１２０．３３，５３．９９，５３．７９；ＣＨ２炭素δ６２．３２，４７．９８，３３．３０，２８．６１；ＣＨ３炭素δ２１．１３，１４．６３，９．５８：
ＩＲ（ｄｒｉｆｔｓ）２３００−３１００（幅広），２９７４（ｍ）．２７３１（ｍ）．２６２０（ｍ），２４５５（ｍ），１７１４（ｓ），１６２１（ｍ），１２８３（ｖｓ），１１６９（ｖｓ），１１２６（ｖｓ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５８４（Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ＋，１００），５４３（Ｍ＋Ｈ＋，８０）；
Ｃ２４Ｈ２３Ｎ２Ｏ２Ｆ９・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓに対する元素分析：
理論値：Ｃ，５２．１１；Ｈ，４．３７；Ｎ，３．９２．
実測値：Ｃ，５２．１５；Ｈ，４．２２；Ｎ，３．６９；
［α］Ｄ＝−７７．９（ｃ＝１．０５．ＣＨ３ＯＨ）。
【００４２】
【実施例７】
《（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルモノエタノレート》
Ｎａ２ＣＯ３（ｓ）（６．７５ｇ，６３．７ｍｍｏｌ，３．５当量）を、乾燥ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルトシル酸塩（１３．０ｇ，１８．２ｍｍｏｌ，１．０当量）の室温での溶液に添加した。メチルクロロホルメート（３．５１ｍＬ，４５．５ｍｍｏｌ，２．５当量）を、適切に２分間にわたって滴下した。２４時間後、前記混合物を６５ｍＬに濃縮し、酢酸エチル（２６０ｍＬ）により希釈し、そして分離用漏斗に移した。前記混合物を、１Ｎ−ＨＣｌ（１×９０ｍＬ；ＣＯ２発生）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１×９０ｍＬ）、及びブライン（１×９０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。濾過及び濾液の濃縮により、透明な油状物が得られ、これを２Ｂエタノール（３×３３ｍＬ）により共ストリップした。その油状物を２Ｂエタノール（３３ｍＬ）に溶解し、そして数ｍｇの（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルモノエタノレートを播種した。室温で１８時間攪拌した後、そのスラリーを濾過し、そして乾燥し、（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルモノエタノレートを、白色結晶粉末（８．６６ｇ，７４％）として得た。
【００４３】
融点：５４〜５８℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，５５℃）δ０．７３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．ＯＨｚ），１．２０（ｔ，ＥｔＯＨ），１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６７（ｑ，ＥｔＯＨ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．２（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），５．２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７３（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｓ．１Ｈ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１５７．７４，１５４．３７，１４１．７３，１４０．０５，１３３．８３，１３２．１４（ｑ，Ｊ＝３３Ｈｚ），１２６．９４，１２４．４９，１２３．９６（ｑ，Ｊ＝２７３Ｈｚ），１２３．１３（ｑ，Ｊ＝２７３Ｈｚ），１２１．３１，１１９．１７，６２．２９，５８．２８，５４．４２，５３．７１，５３．０８，４６．６７，３７．０１，２９．０２，１８．２９，１４．３２，９．２２，（注：第４番目の４重線は、δ１２６．９４のピーク下に埋没しているように思われる。Ｊ＝約３２Ｈｚ）；
ＤＥＰＴスペクトル：４級炭素δ１５７．７４，１５４．３７，１４１．７３，１４０．０５，１３３．８３，１３２．１４，１２３．９６，１２３．１３；ＣＨ炭素δ１２６．９４，１２４．４９，１２１．３１，１１９．１７，５４．４２，５３．０８；ＣＨ２炭素δ６２．２９，５８．２８，４６．６７，
３７．０１，２９．０２；ＣＨ３炭素δ５３．７１，１８．２９，１４．３２，９．２２：
ＩＲ（ｄｒｉｆｔｓ）３４８９（ｓ），２９７４（ｓ），２８８４（ｍ），１７０１（ｖｓ），１２８０（ｖｓ），１１３１（ｖｓ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）６０１（Ｍ＋Ｈ＋，１００）；
Ｃ２６Ｈ２５Ｎ２Ｏ４Ｆ９・Ｃ２Ｈ６Ｏに対する元素分析：
理論値：Ｃ，５２．０１；Ｈ，４．８３：Ｎ，４．３３．
実測値：Ｃ，５１．８４；Ｈ，４．５４；Ｎ，４．３３；
キラルＨＰＬＣ：移動相９５０：５０：２のｎ−ヘキサン：２−プロパノール：ＨＯＡｃ，流速１．０ｍＬ／分，２５４ｎｍ，ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ４．６×２５０ｍｍ、カラム温度４０℃，サンプル濃度，９０：１０のｎ−ヘキサン：２−プロパノールにおいて約０．５ｍｇ／ｍＬ，真のラセミ体滞留時間３．６及び４．６分。（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルモノエタノレートは、４．６分で９９．１％を示し、そして３．６分では、検出されなかった；
［α］Ｄ＝−９３．３（ｃ＝１．０８，ＣＨ３ＯＨ）。
【００４４】
【実施例８】
《無水（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル》
（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（主要な非晶性材料と、トレース量のエタノレート結晶形との混合物；標記化合物はまた、純粋な非晶性又は純粋なエタノレート材料から出発して、類似する態様でも調製された）２．６ｇを、ヘキサン１３ｍＬに装入し、そして加熱し、約６０℃の溶液とした。加熱を停止し、そして反応物を１時間にわたって周囲温度に冷却した。前記反応物を、無水（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルにより播種し、そして周囲温度で１８時間、顆粒化した。あるいは、無水結晶を、播種を伴わないで、ヘキサンから調製することができる。生成物を濾過により集め、そして空気乾燥した。
0003579345.tif 000004
【００４５】
【実施例９】
《モノエタノレート（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル》
（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル４ｇを、エタノール３．５ｍＬに溶解し、そして２分間、音波処理し、完全に溶解した。白色固体が形成され、これにエタノール１０ｍＬを添加し、そして周囲温度で一晩撹拌した。白色粉末を濾過し、そして０．２２μｍのＬＳフィルター紙上で集め、続いてエタノール（約１５ｍＬ）により洗浄した。
0003579345.tif 000005
外観：さらさらした白色粉末。
【００４６】
【実施例１０】
《ｃｉｓ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル》
ジクロロメタン１００ｍＬ中のｃｉｓ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ，３．７ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．５８ｇ，７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、メチルクロロホルメート（０．８７ｇ，９．２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加しながら、氷／水浴において冷却した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を、２Ｎ塩酸溶液により２度洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、粗生成物を得、これを溶離剤として５〜１０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物１．８ｇを得た。
【００４７】
ＭＳｍ／ｚ６０１（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（配座異性体の合体性混合物，ＣＤＣｌ３）δ０．６−０．８（ｂｍ，３Ｈ），１．２−１．３（ｂｍ，３Ｈ），１．３−１．５（ｂｍ，２Ｈ），１．６−１．７５（ｂｍ，１Ｈ），２．１−２．３（ｂｍ，１Ｈ），３．７−３．９（ｂｓ，３Ｈ），４．０−４．４（ｂｍ，４Ｈ），５．０−５．６（ｂｍ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．４−７．６（ｂｍ，２Ｈ），７．６−７．８（ｂｍ，３Ｈ）。
［２Ｒ，４Ｓ］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを、標準的な方法を用いることにより、相当するラセミ体又は合成系の中間体の分割により、光学的に濃縮された形態で調製した。
【００４８】
【実施例１１】
《無水（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル》
酢酸エチル５００ｍＬ中の（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル約４２ｇの粗製溶液（実施例７に記載の方法を経由して得られた）を、真空下で濃縮し、１００〜１３５ｍＬの体積にした。残りの酢酸エチルを、２Ｂ−ＥｔＯＨ（３×２２０ｍＬ）により置換し、最終体積を１００〜１３５ｍＬにした。この溶液に、無水（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの結晶を播種した。室温での１８時間の撹拌の後、スラリーを濾過し、そして真空乾燥し、無水（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１９．８１ｇを得た。融点挙動性は、実施例８により調製された材料と同じであり、このことにより、前記材料の無水の性質が確認された。