(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式［１］で表される（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンをベンジル化して一般式［２］で表される１−ベンジル−（Ｓ）−２−低級アルキル−３−ピペラジノンを得る第１反応工程、
前記１−ベンジル−（Ｓ）−２−低級アルキル−３−ピペラジノンを還元して一般式［３］で表される１−ベンジル−（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンを得る第２反応工程、および、
前記１−ベンジル−（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンを脱ベンジル化して一般式［４］で表される（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンを得る第３反応工程、からなる（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンの製造方法。
【化１】
0003594201.tif 000012
【請求項２】
第２反応工程における還元がナトリウム水素化ビスメトキシエトキシアルミニウムによるものである請求項１記載の（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンの製造方法。
【請求項３】
第１反応工程のベンジル化が、下記一般式［５］で表される（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体とエチレンジアミンとを反応させて得られる（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの反応溶液に、塩化ベンジルを加えて反応させるものである請求項１〜２のいずれかに記載の（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンの製造方法。
【化２】
0003594201.tif 000013
【請求項４】
Ｒが示す低級アルキル基がメチル基である請求項１〜３のいずれかに記載の（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンの製造方法。
【請求項５】
一般式［２］で表される１−ベンジル−（Ｓ）−２−低級アルキル−３−ピペラジノンをナトリウム水素化ビスメトキシエトキシアルミニウムにより還元することを特徴とする一般式［３］で表される１−ベンジル−（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンの製造方法。
【化３】
0003594201.tif 000014
【請求項６】
Ｒが示す低級アルキル基がメチル基である請求項５記載の１−ベンジル−（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンの製造方法に関する。さらに詳しくは、キノリン系抗菌剤などの医薬品の中間体として有用な（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンを、原料化合物（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの光学活性を保持しながら製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性２−低級アルキルピペラジン、特に光学活性２−メチルピペラジンの製造方法に関しては数多くの文献がある。例えば光学活性２−メチルピペラジンを合成反応で得る方法としては、▲１▼特開平２−１２４８７３号公報の参考例１１では、（３Ｓ）−メチル−２−オキソピペラジン（化合物名は文献記載の通りとする。以下同様。）をテトラヒドロフラン中でリチウムアルミニウムヒドリドを用いて還元し、（２Ｓ）−メチルピペラジンを合成している。また▲２▼Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．２２巻（６），７６１頁（１９９０）には、（Ｓ）−（−）−３−メチル−１−（フェニルメチル）−２，５−ピペラジン−ジオンからリチウムアルミニウムヒドリドを用いて得られる（Ｓ）−（−）−３−メチル−１−（フェニルメチル）ピペラジンを、メタノール中で水素圧下、パラジウム炭素を用いて還元する方法が記載されている。一方、（ＲＳ）−２−メチルピペラジンを光学分割する方法としては、▲３▼Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，（３），５１３頁（１９８８）には２−メチルピペラジンのラセミ体を包接化合物を使用して分割する方法が記載されている。また▲４▼特開平１−１４９７７５号公報や特開平３−２７９３７５号公報などには、２−メチルピペラジンのラセミ体をＬ−酒石酸を用いて分割する方法が記載されており、また特開平４−１８０８４号公報や特開平４−１２８２７０号公報にはアミノ酸誘導体を用いて分割する方法が記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
前記従来技術のうち、合成法により（Ｓ）−２−メチルピペラジンを製造する方法として、▲１▼は（３Ｓ）−メチル−２−オキソピペラジンを直接還元するものであり、製造工程も短く一見有利に見える。しかし、（３Ｓ）−メチル−２−オキソピペラジンは精製が困難であり、特に▲１▼の方法では、（３Ｓ）−メチル−２−オキソピペラジンを製造する段階で生成した不純物を除くことができない。このことから、次の工程の還元剤の使用量が多くなる。また、還元剤に関して▲１▼は工業的に使用困難なリチウムアルミニウムヒドリドを用いている。本発明者等の知見によればリチウムアルミニウムヒドリドの代りに、ナトリウム水素化ビスメトキシエトキシアルミニウムを用いた場合、（Ｓ）−２−メチルピペラジンの光学純度は低下した。
この様に、（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンを原料に用いて光学純度を保ちながら、（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンを工業的に得る方法は、未だ確立されていなかった。
【０００４】
因みに、▲２▼については、出発原料が（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンとは異なる（Ｓ）−（−）−３−メチル−１−（フェニルメチル）−２，５−ピペラジン−ジオンを用いているが、（Ｓ）−（−）−３−メチル−１−（フェニルメチル）ピペラジンへの還元に、▲１▼と同様、工業的に使用困難なリチウムアルミニウムヒドリドを用いている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前記のような従来技術に鑑み、（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンを用いて光学純度を保持しながら（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンを収率良く得る方法に関し鋭意研究した結果、（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンを一旦ベンジル化したものは抽出あるいは晶析により精製が可能であり、これを還元することにより還元剤の必要量が少なくて済み、かつ光学活性を維持できること、さらに還元された１−ベンジル−（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンから脱ベンジル化により容易に目的化合物が得られることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、下記一般式［１］で表される（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンをベンジル化して一般式［２］で表される１−ベンジル−（Ｓ）−２−低級アルキル−３−ピペラジノンを得る第１反応工程、
前記１−ベンジル−（Ｓ）−２−低級アルキル−３−ピペラジノンを還元して一般式［３］で表される１−ベンジル−（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンを得る第２反応工程、および、
前記１−ベンジル−（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンを脱ベンジル化して一般式［４］で表される（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンを得る第３反応工程、からなる（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンの製造方法に関する。
【０００７】
【化４】
0003594201.tif 000002
【０００８】
また本発明は第１反応工程のベンジル化が、下記一般式［５］で表される（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体とエチレンジアミンとを反応させて得られる（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの反応溶液に、塩化ベンジルを加えて反応させるものである前記（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンの製造方法に関する。
【０００９】
【化５】
0003594201.tif 000003
【００１０】
また本発明は、（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジン、とくに好ましくは前記（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンの製造方法により製造された（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンを再結晶することを特徴とする精製（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンの製造方法に関する。
【００１１】
さらに本発明は、一般式［２］で表される１−ベンジル−（Ｓ）−２−低級アルキル−３−ピペラジノンをナトリウム水素化ビスメトキシエトキシアルミニウムにより還元することを特徴とする一般式［３］で表される１−ベンジル−（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンの製造方法に関する。以下に、本発明を詳細に説明する。
【００１２】
【化６】
0003594201.tif 000004
【００１３】
本発明の（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンの製造方法において、第１反応工程では、前記一般式［１］で表される（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンをベンジル化して一般式［２］で表される１−ベンジル−（Ｓ）−２−低級アルキル−３−ピペラジノンとする。原料となる（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンは、いかなる方法で得られたものでもよい。例えば、特開平２ー１２４８７３号公報に記載の方法により、Ｌ−アラニンエチルエステル塩酸塩にシアン化ナトリウムとホルムアルデヒド溶液を作用させてＮ−シアノメチル−Ｌ−アラニンエチルエステルを得たのち、これをアンモニアエタノール、ラネーニッケルと共に水素圧下で反応させて製造したものを使用してもよい。
【００１４】
しかし原料の（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンとしては、前記一般式［５］で表される（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体とエチレンジアミンとを低級アルコール中で反応させて得られる（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの前記低級アルコール反応溶液をそのまま用いることが好ましい。以下に、この方法による原料の調製方法について説明する。
【００１５】
一般式［５］で表される（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体において、ＲおよびＲ2は好ましくは共に炭素数１〜４の低級アルキル基であり、各々メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等を例示することができる。特に、Ｒはメチル基であることが好ましい。またＲ1はトシルオキシ基またはＣｌである。トシルオキシ基としては、ｐ−トシルオキシ基、ｍ−トシルオキシ基、ｏ−トシルオキシ基が挙げられ、中でもｐ−トシルオキシ基が好ましい。
【００１６】
一般式［５］で表される（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体は、公知の方法により製造し、あるいは入手することができる。例えば、（Ｒ）−２−トシルオキシプロピオン酸メチルは市販されているし、文献記載の方法に準じて得ることも出来る［Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，２７（３），７４７（１９７９），  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，５０（８），１２２９（１９８５），  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４６（１９），６６２３（１９９０），特開昭５９−１７２４４２号公報，特開昭６２−５３９７６号公報，特開昭６２−１２６１８９号公報，特開昭６３−１５４６９０号公報等参照］。また例えば（Ｒ）−２−クロロプロピオン酸メチルは、特開昭６１ー５７５３４号公報または特開平２ー１０４５６０号公報に記載の方法、すなわち光学活性２ークロロスルフィンオキシプロピオン酸エステルを極性非プロトン化合物触媒または塩基性触媒を用いて分解させて製造することができる。
【００１７】
（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体とエチレンジアミンの反応溶媒としては、水；メタノール，エタノール，プロパノール等の低級アルコール；アセトニトリル等のニトリル；ピリジン；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ），ＤＭＦ，ＤＭＳＯ等の極性非プロトン溶媒；ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素；塩化メチレン，四塩化炭素，トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル等のエーテル類を例示することができる。これらの中では、低級アルコール、ニトリル、極性非プロトン溶媒が好ましく、特にはメタノール，エタノール等の低級アルコールが好ましい。また溶媒の使用量は、エチレンジアミン１００重量部に対して、通常０（不使用）〜１０００重量部の範囲、特には１００〜５００重量部の範囲が好ましい。また、（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体とエチレンジアミンのモル比は、前者１モルに対して、後者が通常０．５〜１０．０モル、更に好ましくは１．０〜１０．０モル、特には１．２〜４．０モルの範囲である。反応温度は、通常０〜１００℃、特には２０〜８０℃の範囲であることが好ましく、さらに光学純度と収率の両者から４０〜８０℃の範囲が好ましい。反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１〜２４時間である。こうして得られる（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの反応溶液を、そのまま本発明の第１反応工程のベンジル化に用いることができる。
【００１８】
ベンジル化には、前記反応溶液に含まれる（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノン１モルに対して、塩化ベンジルを通常１．０〜５．０モルの範囲、好ましくは１．４〜３．７モルの範囲の割合で用いる。反応温度は、通常２０〜１００℃、好ましくは４０〜８０℃の範囲で、通常５〜３０時間、好ましくは１０〜２５時間反応させる。反応後は、溶媒を除去し、一般式［２］で表される１−ベンジル−（Ｓ）−２−低級アルキル−３−ピペラジノンを得ることができる。これを、必要に応じて、抽出，晶析等の方法により精製できる。
【００１９】
本発明の（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンの製造方法における第２反応工程は、前記第１反応工程で得られる一般式［２］で表される１−ベンジル−（Ｓ）−２−低級アルキル−３−ピペラジノンの還元工程である。本発明の還元としては、ヒドリド還元あるいは接触水素還元が例示される。前者のヒドリド還元剤としては、例えばナトリウム水素化ビスメトキシエトキシアルミニウム、トリエチルアミンやピリジンなどの塩基存在下の水素化ホウ素ナトリウム、酢酸，三フッ化ホウ素あるいは四塩化チタンなどの酸存在下の水素化ホウ素ナトリウム、オキシ塩化リン存在下の水素化ホウ素ナトリウム、ボラン錯体、ジボラン、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウム等が挙げられる。また後者の接触水素還元剤としては、例えば水素雰囲気下あるいはギ酸存在下、白金，酸化白金あるいはパラジウム炭素触媒による水素化が挙げられる。これらの中では、特にナトリウム水素化ビスメトキシエトキシアルミニウムを用いることが好ましい。その場合、ナトリウム水素化ビスメトキシエトキシアルミニウムの使用量は、１−ベンジル−（Ｓ）−２−低級アルキル−３−ピペラジノン１モルに対して、通常１．５〜３．０モルの範囲、好ましくは１．５〜２．０モルの範囲の割合で用いる。
【００２０】
反応溶媒としては、反応に不活性なベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素；ヘキサン，シクロヘキサン等の脂肪族または脂環族炭化水素、ジオキサン，テトラヒドロフラン，ジイソプロピルエーテル等のエーテル類を挙げることができる。これらの中では、芳香族炭化水素が好ましく、特にトルエンが好ましい。反応温度は、通常２０〜１６０℃、好ましくは６０〜１１０℃の範囲で、通常０．５〜２０時間、好ましくは１〜５時間反応させる。反応後は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ水溶液を加え、有機層から溶媒を濃縮除去することにより、一般式［３］で表される１−ベンジル−（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンを得ることができる。これを、さらに必要に応じて、蒸留、あるいは硫酸塩等の塩として晶析する方法等により精製してもよい。
【００２１】
本発明の（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンの製造方法における第３反応工程は、前記第２反応工程で得られる一般式［３］で表される１−ベンジル−（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンの脱ベンジル工程である。脱ベンジルは、公知の方法（例えばＯｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．，２２巻（６），７６１頁，１９９０）に従い、通常水素圧下、パラジウム炭素を用いて行われる。パラジウム炭素は１−ベンジル−（Ｓ）−２−低級アルキル−２−ピペラジン１００重量部に対して、通常１〜５０重量部の範囲で用いる。反応溶媒としては、メタノール，エタノール，プロパノール等の低級アルコール；水，酢酸，塩酸水溶液等が好ましい。水素圧力は通常１〜２０ｋｇ／ｃｍ２、特には５〜１０ｋｇ／ｃｍ２、温度は２０〜１００℃において５〜１００時間、特には５〜７０時間反応させる。反応後はパラジウム炭素を濾別し、溶媒を除去することにより、目的物である一般式［４］で表される（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンを得ることができる。
【００２２】
前記第３反応工程で得られる（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンの光学純度を向上させるためには、即ち僅かに含まれる（Ｒ）−２−低級アルキルピペラジンを除くためには、さらに精製を行うことが好ましい。その方法として再結晶が特に有効である。再結晶溶媒としては、ペンタン，ヘキサン，トルエン，イソプロピルアルコール，イソプロピルエーテル，メチルイソブチルケトン等が挙げられる。これらは各単独で使用することができるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。これらの中ではヘキサン，イソプロピルエーテルが特に好ましい。再結晶溶媒の使用量は、用いる溶媒の種類、精製前の（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンの光学純度、および目標とする精製（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンの光学純度などにより異なるが、通常（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジン１００重量部に対して、５００〜５０００重量部、好ましくは５００〜２０００重量部の範囲である。
【００２３】
なお、本発明は（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンを原料として（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンを製造するものであるが、原料として（Ｒ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンを用いることにより、本発明と同様にして（Ｒ）−２−低級アルキルピペラジンが得られる。
【００２４】
【実施例】
以下、本発明を実施例にて更に詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。なお、これらの実施例は、各一般式中のＲで表される低級アルキル基が特に好ましいメチル基の場合の例である。
【００２５】
（参考例１）
『（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノンの合成』
メタノール７１ｍｌにエチレンジアミン２０．３ｇ（０．３４ｍｏｌ）を加え、そこへ２０℃で（Ｒ）−２−トシルオキシプロピオン酸メチル４１．６ｇ（０．１６ｍｏｌ）を滴下し１時間熟成した後、６０℃で４時間加熱して（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノンを合成した。反応液の液体クロマトグラフィー（条件は表−１に記載の通り）による分析より、（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノン１２．９ｇ（０．１１ｍｏｌ）が収率７０％で得られることを確認した。
反応液の一部を濃縮し、クロロホルム５０ｍｌを加えてエチレンジアミントシル酸塩を晶析させ、濾別した。濾液から溶媒を除去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒はクロロホルム：メタノール＝２０：１）に通し、（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノンの白色固体を得た。以下の条件にて分析した結果、光学純度は９７．１％ｅｅであった。
【００２６】
（光学純度の決定）
（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノン１０重量部にクロロホルム２５０重量部とトリエチルアミン１１重量部を加え、この中に室温下、塩化ベンゾイル１５重量部を滴下して３０分放置した。反応液をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄分液し、有機層の溶媒を濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒は酢酸エチル：メタノール＝４：１）に通し、精製した１−ベンゾイル−（Ｓ）−２−メチル−３−ピペラジノンを表−２のＨＰＬＣ条件にて分析した。
【００２７】
残りの反応液から（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノンを単離することなく、実施例１のベンジル化にそのまま用いた。
【００２８】
【表１】
0003594201.tif 000005
【００２９】
【表２】
0003594201.tif 000006
【００３０】
（実施例１）
『１−ベンジル−（Ｓ）−２−メチル−３−ピペラジノンの合成』
参考例１の（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノン反応液に塩化ベンジル３０．６ｇ（０．２４ｍｏｌ）を加え、さらに６０℃で２０時間反応した。反応液から溶媒を除去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：メタノール＝４：１）に通し、１−ベンジル−（Ｓ）−２−メチル−３−ピペラジノン１９．１ｇ（０．０９４ｍｏｌ）を得た。収率は８３％であり、光学純度は表−３のＨＰＬＣ分析より９７．５％ｅｅであった（（Ｒ）−２−トシルオキシプロピオン酸メチルからの一貫収率５８％）。
【００３１】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δ）：１．５０（３Ｈ，ｄ）、２．４８〜３．２９（５Ｈ，ｍ）、３．４３（１Ｈ，ｄ）、３．９３（１Ｈ，ｄ）、６．３２（１Ｈ，ｓ）、７．８２（５Ｈ，ｍ）．
【００３２】
【表３】
0003594201.tif 000007
【００３３】
（実施例２）
『１−ベンジル−（Ｓ）−２−メチル−３−ピペラジノンの合成』
実施例１と同じ条件で塩化ベンジルのモル比を変えた場合、１−ベンジル−（Ｓ）−２−メチル−３−ピペラジノンの収率は表−４のようになった。
【００３４】
【表４】
0003594201.tif 000008
【００３５】
（実施例３）
『１−ベンジル−（Ｓ）−２−メチルピペラジンの合成』
実施例１と同様の反応を行い、反応液からトルエンによる抽出および晶析により得られた光学純度９７．５％ｅｅの１−ベンジル−（Ｓ）−２−メチル−３−ピペラジノン１９．１ｇ（０．０９４ｍｏｌ）に６８ｇのトルエンを溶媒として加え、さらにナトリウム水素化ビスメトキシエトキシアルミニウムの７０％トルエン溶液５３．５ｇ（０．１８５ｍｏｌ）を加え、９０℃で３時間加熱した。加熱終了後、室温下１０ｗｔ％の水酸化ナトリウム６８．５ｇを加えて分液した有機層を、さらに水６８．５ｇにて洗浄し、有機溶媒を濃縮除去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  メタノール：トリエチルアミン＝２０：１）に通し、１−ベンジル−（Ｓ）−２−メチルピペラジン１５．６ｇ（０．０８２ｍｏｌ）を得た。収率８８％であり、表−５のＨＰＬＣ分析より光学純度は９５．８％ｅｅであった。
【００３６】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δ）：１．１３（３Ｈ，ｄ）、１．４４（１Ｈ，ｓ））、２．０５〜２．９０（７Ｈ，ｍ）、３．１８（１Ｈ，ｄ）、４．０５（１Ｈ，ｄ）、７．２８（５Ｈ，ｍ）．
【００３７】
【表５】
0003594201.tif 000009
【００３８】
（比較例１）
トルエン８ｍｌ溶媒中、光学純度９６．７％ｅｅの（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノン０．９７ｇ（８．４９ｍｍｏｌ）にナトリウム水素化ビスメトキシエトキシアルミニウムの７０％トルエン溶液４．９５ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３時間加熱した。加熱終了後、室温にて１０ｗｔ％の水酸化ナトリウム５．３ｇを加えた。分液した有機層から溶媒を濃縮除去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  メタノール）に通し、（Ｓ）−２−メチルピペラジン０．６１ｇ（６．１１ｍｍｏｌ）を得た。収率は７２％であり、光学純度は後記表−７の条件に従った結果、９０．６％ｅｅであった。
【００３９】
（実施例４）
『１−ベンジル−（Ｓ）−２−メチルピペラジンの合成』
実施例３と同じ条件でナトリウム水素化ビスメトキシエトキシアルミニウムのモル比を変えた場合、１−ベンジル−（Ｓ）−２−メチルピペラジンの収率は表−６のようになった。
【００４０】
【表６】
0003594201.tif 000010
【００４１】
（実施例５）
『（Ｓ）−２−メチルピペラジンの合成』
光学純度９５．８％ｅｅの１−ベンジル−（Ｓ）−２−メチルピペラジン１５．６ｇ（８１．８ｍｍｏｌ）にメタノール１００ｍｌを加え、５％パラジウム炭素１．６ｇを窒素雰囲気下加えた。この反応液を室温下５ｋｇ／ｃｍ２に加圧した水素雰囲気で６７時間攪拌した。攪拌終了後パラジウム炭素を濾別し、溶媒を除去して（Ｓ）−２−メチルピペラジン８．０４ｇ（８０．３ｍｍｏｌ）を収率９８％で得た。光学純度は下記の条件にて分析した結果、９５．８％ｅｅであった。
【００４２】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δ）：１．００（３Ｈ，ｄ）、１．５３（２Ｈ，ｓ）、２．３２〜２．４０（１Ｈ，ｍ）、２．６８〜２．９８（６Ｈ，ｍ）．
【００４３】
（（Ｓ）−２−メチルピペラジンの光学純度の決定）
クロロホルム２ｍｌ、（Ｓ）−２−メチルピペラジン０．１０ｇ（１．００ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．２２ｇ（２．１８ｍｍｏｌ）の中に室温下塩化ベンゾイル０．３１ｇ（２．１９ｍｍｏｌ）を加えて３０分放置した。反応液をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄分液し、有機層の溶媒を濃縮した残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）に通し１，４−ジベンゾイル−（Ｓ）−２−メチルピペラジンを得た。これを表−７のＨＰＬＣ条件にて分析した。なお、以下の（Ｓ）−２−メチルピペラジンの分析は、全てこの方法にて行った。
【００４４】
【表７】
0003594201.tif 000011
【００４５】
（実施例６）
『（Ｓ）−２−メチルピペラジンの精製』
参考例１において、（Ｒ）−２−トシルオキシプロピオン酸メチルの代りに（Ｒ）−２−クロロプロピオン酸メチルを用い、６０℃で１３時間反応させ、実施例１，３および５の方法で合成した（Ｓ）−２−メチルピペラジン（光学純度８６．５％ｅｅ）０．６１ｇにヘキサン，イソプロピルアルコール（９４：６）の混合溶媒６．５ｇを加えた。５０℃にて溶解した後、５℃にて晶析した結晶を濾別し、乾燥すると（Ｓ）−２−メチルピペラジンの白色結晶０．２８ｇ（収率４６％）が得られた。この光学純度は９９．５％ｅｅであった。
【００４６】
（実施例７）
『（Ｓ）−２−メチルピペラジンの精製』
実施例６で用いた光学純度８６．５％ｅｅの（Ｓ）−２−メチルピペラジン０．７ｇにイソプロピルエーテル７．０ｇを加えた。５０℃にて溶解した後、５℃にて晶析した結晶を濾別し、乾燥すると（Ｓ）−２−メチルピペラジンの白色結晶０．３６ｇ（収率５１％）が得られた。このものの光学純度は９８．１％ｅｅであった。
【００４７】
（実施例８）
『（Ｓ）−２−メチルピペラジンの精製』
実施例３で得られた光学純度９５．８％ｅｅの（Ｓ）−２−メチルピペラジン０．７ｇにヘキサン７．０ｇを加えた。６０℃にて溶解した後、室温にて晶析した結晶を濾別し、乾燥すると（Ｓ）−２−メチルピペラジンの白色結晶０．４９ｇ（収率７０％）が得られた。このものの光学純度は９９．９％ｅｅであった。
【００４８】
【発明の効果】
本発明によれば、工業的に有利な方法で、（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンが極めて高光学純度で得られる。特に、本発明により再結晶した（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンは、極めて高光学純度である。こうして得られる高光学純度の（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンはキノリン系抗菌剤などの医薬品の中間体として有用である。