(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0003542803.tif 000006
［式中、Ｘは基＞Ｏ、＞Ｓ、＞Ｃ＝Ｏまたは＞NR（式中Ｒは水素、C1-6アルキル、フェニルまたはC7-12フェナルキルである）であり、R1およびR2は各々水素を表すかまたは一緒になってオキソ基を表し、そしてR3、R4およびR5は各々水素を表すか、あるいはR1が水素を表し、そしてR2、R3、R4およびR5のうちの二つは一緒になって７および８、８および９または９および10位を連結する二重結合の第二の結合を表し、R2、R3、R4およびR5の残りの二つは水素を表している、ただし、R1からR5の各々が水素である場合はＸは＞Ｏではない］の化合物、または生理学的に受容可能な無機酸または有機酸を用いて形成した薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｘが＞NR（式中Ｒはメチルまたはフェニルである）である、請求項第１項に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが＞Ｏである、請求項第１項に記載の化合物。
【請求項４】
R1、R4およびR5が各々水素であり、およびR2およびR3が９および10位を連結する二重結合の第二の結合である、請求項第１項から第３項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
R1およびR2がオキソ基であり、R3、R4およびR5が各々水素である、請求項第１項から第３項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
シス−1,3,4,6a,7,8,9,10a,10b−ノナヒドロ−1,4−オキサジノ〔4,3−ｂ〕ベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール−10−オンまたはその塩である、請求項第１項に記載の化合物。
【請求項７】
シス−1,3,4,6a,7,8,9,10a,10b−オクタヒドロ−1,4−オキサジノ〔4,3−ｂ〕ベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾールまたはその塩である、請求項第１項に記載の化合物。
【請求項８】
請求項第１項で定義した式（Ｉ）の化合物を医薬として受容可能な希釈剤または担体とともに含む、不安症の処置、学習能力の改善または健忘症の回復のための医薬組成物。
【請求項９】
化合物が請求項第２項から第７項のいずれか１項に定義されているものであり、不安症の処置、学習能力の改善または健忘症の回復のための、請求項第８項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
式（Ｉ）
【化２】
0003542803.tif 000007
［式中、Ｘは基＞Ｏ、＞Ｓ、＞Ｃ＝Ｏまたは＞NR（式中Ｒは水素、C1-6アルキル、フェニルまたはC7-12フェナルキルである）であり、R1およびR2は各々水素を表すかまたは一緒になってオキソ基を表し、そしてR3、R4およびR5は各々水素を表すか、あるいはR1が水素を表し、そしてR2、R3、R4およびR5のうちの二つは一緒になって７および８、８および９または９および10位を連結する二重結合の第二の結合を表し、R2、R3、R4およびR5の残りの二つは水素を表している］の化合物；または生理学的に受容可能な無機酸または有機酸を用いて形成した薬学的に受容可能な塩を含む、不安症を処置するまたは学習能力の改善および／もしくは健忘症の回復を達成するための医薬組成物。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造方法であって、以下の式（II）：
【化３】
0003542803.tif 000008
の化合物を式（III）：
【化４】
0003542803.tif 000009
の化合物
［式（II）及び（III）中、Ｘは＞Ｏ、＞Ｓ、＞Ｃ＝Ｏまたは＞Ｎ−Ｒ（式中、Ｒは水素、C1-6アルキル、フェニルまたはC7-12フェナルキルである）であり、R1およびR2は各々水素を表すかまたは一緒になってオキソ基を表し、そしてR3、R4およびR5は各々水素を表すか、あるいはR1が水素を表し、そしてR2、R3、R4およびR5のうちの二つは一緒になって７および８、８および９または９および10位を連結する二重結合の第二の結合を表し、R2、R3、R4およびR5の残りの二つは水素を表している］
と反応させる工程を含む、
但し、R1からR5の各々が水素である場合にＸが＞Ｏである化合物またはその塩の製造を除く
前記方法。
【請求項１２】
式（III）の化合物が、以下の式（III a）：
【化５】
0003542803.tif 000010
の化合物の酸化によってインサイチュー（in  situ）で製造されることを特徴とする、請求項第11項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は不安症の処置および学習能力の改善および健忘症の回復に有効な精神活性化化合物に関する。
従って、本発明は式（Ｉ）
0003542803.tif 000002
〔式中、Ｘは基＞Ｏ、＞Ｓ、＞Ｃ＝Ｏまたは＞NR（式中Ｒは水素、C1-6アルキル、フェニルまたはC7-12フェナルキルである）であり、R1およびR2は各々水素を表すかまたは一緒になってオキソ基を表し、そしてR3、R4およびR5は各々水素を表すか、あるいはR1が水素を表し、そしてR2、R3、R4およびR5のうちの二つは一緒になって７および８、８および９または９および10位を連結する二重結合の第二の結合を表し、R2、R3、R4およびR5の残りの二つは水素を表している〕の化合物を含んでおり、上記化合物は治療に使用するために所望により薬学的に受容可能な無機酸または有機酸と塩を形成していてもよい。
本発明はさらに、本質的にすぐ前に定義した式（Ｉ）の化合物を含んでいるが、ただしElsworthおよびLamchen（Journal  of  Chemical  Society,C,1968,19,2423−７）により記載されている2,3−ジヒドロ−1,4−オキサジン−４−オキシドの反応の研究で生成された化合物のようなＸが＞ＯでありおよびR1からR5が水素である化合物は除かれる。
ここに使用された系の番号付けは以下に示したような融合ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール環系の番号付けに基づくものである。
0003542803.tif 000003
式（Ｉ）の立体化学を示すためには標準的方法が用いられた、すなわち太い線は紙面から上方に突き出した結合を表している。従って、本発明の化合物は6aおよび10a位での水素原子は相対的配位に関してシス立体化学を持っていることが認められるであろう。
Ｘが基＞NRである場合、アルキル基Ｒまたはフェナルキル基Ｒのアルキル部分は直鎖または分岐鎖であるが前者の方が望ましく、およびフェナルキル基Ｒのフェニル基はアルキル基の末端で置換されているのが望ましい。アルキル基またはフェナルキル基のアルキル部分は１、２、３、４、５または６の炭素原子を持つことができるが、この範囲の内の小さい方の大きさが望ましい（例えば、プロピル基、エチル基または特にメチル基、あるいはそれらの基の末端がフェニル基で置換されたもの）。Ｒがフェニル基である式＞NRの基Ｘを含む化合物もまた幾分興味が持たれる。しかしながら、一般的に基Ｘは＞Ｏであるのが望ましい。
基R1およびR2は好適には各々一緒になってオキソ基であるが、あるいはR1は水素であり、R2はR3と一緒に９および10位を連結する二重結合の第二の結合である。もしくは、R1は水素であるがR2およびR3が結合でない場合、R3およびR4は８および９位を連結する二重結合の第二の結合であるか、またはR4およびR5は７および８位を連結する二重結合の第二の結合である。しかしながら、６員環に一つの随意の二重結合が存在するのが好適であり、それは９および10位を連結し、従ってR4およびR5は通常各々水素である。
本発明に使用される具体的な化合物の例は、上に示したＸおよびR1からR5の選択の好ましい組み合わせを有する化合物を含んでおり、以下の化合物がその例である：
（１）Ｘが＞Ｏであり、R1およびR2が＝Ｏであり、およびR3、R4およびR5はＨである：
シス−1,3,4,6a,7,8,9,10a,10b−ノナヒドロ−1,4−オキサジノ〔4,3−ｂ〕ベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール−10−オン；
（２）Ｘが＞Ｏであり、R1がＨであり、R2およびR3が結合であり、R4およびR5はＨである：
シス−1,3,4,6a,7,8,9,10a,10b−オクタヒドロ−1,4−オキサジノ〔4,3−ｂ〕ベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール；
（３）Ｘが＞NR（式中Ｒはメチルまたはフェニルである）であり、R1およびR2が＝Ｏであり、およびR3、R4およびR5はＨである：
シス−２−メチル−または２−フェニル−1,3,4,6a,7,8,9,10a,10b−ノナヒドロ−1H−ピラジノ〔1,2−ｂ〕ベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール−10−オン；および
（４）Ｘが＞NR（式中Ｒはメチルまたはフェニルである）であり、R1がＨであり、R2およびR3が結合であり、およびR4およびR5はＨである：
シス−２−メチル−または２−フェニル−1,3,4,6a,7,8,9,10a,10b−オクタヒドロ−1H−ピラジノ〔1,2−ｂ〕ベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール。
これらの化合物の内、化合物（２）および特に化合物（１）が特別に興味深い。
上に示したように、式（Ｉ）の化合物は生理学的に受容可能な無機酸または有機酸と形成されたアミン型塩の形で存在してもよい。好適な酸は塩酸であるが、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、イセチオン酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、ラクトビオン酸、ギ酸、マロン酸、パントテン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸およびエタンスルホン酸を含む他の酸を使用してもよい。しかしながら、一般に塩よりも遊離塩基の使用が望ましい。
本分子の立体化学は式（Ｉ）に一部示されているが、10b位の水素原子の位置は6aおよび10a位の二つの水素原子に関する二つの配位の一つが採用されるであろう。しかしながら、これら三つの水素原子はシスコンフィグレーション（configuration）に同じ様に配置されているのが望ましい。従って、前記の特別な化合物（１）から（６）の各々の好適な形は相対立体化学6aR＊、10aS＊、10bS＊（最も小さい番号の位置、6a位、がＲ＊コンフィグレーションに帰属されている）を持つと同定されるであろう。さらに、本発明の化合物はエナンチオ形に分割できるであろうことが理解されるであろうし、その一つが治療活性のレベルおよび／またはより大きな水溶解性などのような物理的性質に関して特に価値があるであろう。
式（Ｉ）の化合物は多くの別個の経路により製造されるであろう。第一の方法においては式（II）の化合物を式（III）の化合物と反応させる
0003542803.tif 000004
（式中、R1からR5およびＸは式（Ｉ）の化合物に対して定義した通りである）。式（Ｉ）の化合物製造の第二の好適な方法は、タングステン酸触媒酸化により式（III）の化合物へ変換される式（III a）の化合物を用いて反応液中で式（III）の化合物を生成させる。
0003542803.tif 000005
しかしながら、式（Ｉ）の化合物はこれらの方法の変形および化学分野では明らかなその他の別法によっても製造できることが理解されるであろう。特に、最初に得られた化合物の基Ｘを修飾して式（Ｉ）の所望の生成物に存在する基Ｘにすることが可能であろう（例えば、Ｒが水素である＞NRの形の基Ｘを、Ｒが水素ではない基に変換することにより）。
最初に説明した方法は一般的に反応物を一緒に、例えば窒素のような不活性気体雰囲気下封管中で70−100℃で14から24時間加熱することが必要である。しかしながら、例えば過タングステン酸による対応する二級アミンの酸化により反応液中でＮ−オキシドを発生させた場合は、化合物（II）との反応は室温で達成されるであろう。
式（Ｉ）の化合物が塩の形である場合、そのような塩は水のような極性溶媒中、必要なら熱を加えて遊離塩基を適当な酸で処理することにより、あるいはより都合良くは例えばメタノールのような非水性溶媒中、その場で塩酸のような酸を発生させて処理することにより、遊離塩基から製造されるであろう。
式（Ｉ）の化合物は不安症の処置に有効であり、ベンゾジアゼピン類と交叉耐毒性を示すため（例えば、そのような作用のないバスピロンと比較して）ジアゼパムのようなベンゾジアゼピン類の投与停止により引き起こされる不安発生の処置のために特に注目される。化合物（Ｉ）はまた、薬物投与の濫用の不意の停止（特にニコチン、アルコールおよびコカイン）により引き起こされる不安発生の処置にも注目される。
式（Ｉ）の化合物はもしくは、学習の改善および／または健忘症の回復（例えば、アルツハイマー病または血管性痴呆から生じる健忘症）での使用に有効である。
有効な不安除去、学習能力の改善または健忘症の回復の達成に必要とされる投与量は、もちろん処置される哺乳類、哺乳類の体重、体表面積、年齢および健康面の一般的状態により変化するであろうが、指標としてヒトの患者に対し、非経口投与に適した用量は0.001ng/kgから10mg/kgの範囲であり（特に1ng/kgから1mg/kg）、経口投与では１μg/kgから10mg/kgの範囲であり（特に10μg/kgから1mg/kgおよび特に好適には10μg/kgから100μg/kg）、他の哺乳類も同様のmg/kgに基づいて処置されるであろう。そのような用量は必要に応じて繰り返され、例えば処置期間中１日に２から３回投与される。適当であればこれらの範囲外の用量でも投与できる。一般に、学習能力の改善および／または健忘症の回復では不安症の処置で投与される範囲内の量の幾分低めの投与量しか必要とされない。
投与は経口によって行えるが、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）または局所投与も行われる。
化合物（Ｉ）は単独でも投与可能であるが、医薬組成物中に存在させるのが望ましい。医薬として使用するための本発明の組成物は、一つまたはそれ以上の医薬として受容可能な希釈剤または担体および所望により他の治療成分とともに一つまたはそれ以上の活性化合物（Ｉ）を含んでいる。希釈剤および担体は処方の他の成分と適合し、および患者に対して有害ではないという意味において医薬として受容可能でなければならない。
組成物は経口、非経口または局所投与に適したものを含んでいる。都合がよいのは処方が１回服用量形であり、薬学の分野ではよく知られた方法で調製できるものであろう。一般に、処方には活性化合物（Ｉ）を希釈剤または担体および適当な場合は一つまたはそれ以上の補助的な成分と組み合わせる工程が含まれる。通常、活性化合物を液体または細かく粉砕した固形物またはその両方と均一におよび充分に組み合わせることにより処方が調製され、適当な場所には所望の処方へ生成物を成形する。
経口投与に適した本発明の組成物は各々が前もって決定された量の活性化合物を（例えば散剤または顆粒として）含んでいるカプセル、カシュ剤、錠剤、トローチ（lozenges）のような分離した単位として、またはシロップ、エリキシル剤、乳化剤または頓服水剤（draught）のような水性液体または非水性液体中で溶液または懸濁液として存在させるのが都合が良い。本化合物はまた巨丸薬（bolus）、し剤（electuary）またはペースト剤（paste）としても存在するであろう。
錠剤は所望により一つまたはそれ以上の補助的成分と圧縮または造形することにより作製されるであろう。適当な機械を用い粉末または顆粒のような自由流動形の活性化合物を、随意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性化剤または分散剤と混合して圧縮することにより圧縮錠剤が調製される。適当な機械を用い、粉末化した活性化合物と適当な担体を造形することにより造形錠剤が作製されるであろう。
シロップは濃縮された例えばショ糖のような糖の水性溶液に活性化合物を加えることにより作製され、それに補助的成分を加えてもよい。そのような補助的成分には芳香剤、糖の結晶化を遅らせる薬剤あるいは多価アルコール（例えばグリセロールまたはソルビトール）のような他の成分の溶解性を増加させる薬剤が含まれるであろう。
非経口投与に適した組成物は通常活性化合物の無菌水溶液からなっており、それは受容体の血液と等張であることが望ましい。
組成物の他の型としてはエアゾル剤および座剤が含まれる。
本発明は以下の実施例により例示される。実施例１の化合物はre1−（6aR＊、10aS＊、10bS＊）の立体化学を持っていると信じられ、それは10b位の水素原子は相対的に6aおよび10a位の二つのシス水素原子と同じ向きに配位していることを示している。
実施例
実施例1:シス−1,3,4,6a,7,8,9,10a,10b−ノナヒドロ−1,4−オキサジノ〔4,3−ｂ〕ベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール−10−オンの製造
モルホリン（3.1ml,35ミリモル）およびタングステン酸ナトリウム二水和物（0.46g,1.4ミリモル）の水（7ml）溶液に、反応温度を25℃以下に保つために氷浴を用い、約30分以上かけて過酸化水素溶液（約27.5％）（8.7ml、約80ミリモル）を注意深く滴加した。０℃で20分撹拌後、２−シクロへキセノン（3.53g,36.8ミリモル）を加え、その後窒素雰囲気下室温で24時間撹拌した。24時間後に反応混合物をジクロロメタン（3x75ml）で抽出し、有機抽出液を合併して水（1x30ml）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（1x30ml）および飽和食塩水（1x40ml）で洗浄し、続いて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を真空下除去すると粘調な淡褐色油伏物（5.4g、78％）が得られ、それは−20℃で部分的に結晶化し、室温でも結晶のまま残った。表記化合物は溶媒系として5:1v/v酢酸エチル：石油エーテル（沸点  40−60℃）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物は0.33のRfを持っており、純粋な白色結晶性固形物として単離された（1.72g、25％）［副生成物を含むものが固形物としてさらに得られている（4.12g、60％）］、νmax（CH2Cl2フィルム）2941、2866、1702、1697、1124cm-1;δＨ（250MHz;CDCl3−Me4Si）1.70−1.85（2H,m）、1.85−2.05（4H,br  ｍ）、2.30−2.50（4H,br  ｍ）、2.80−2.95（1H,m）、3.00−3.10（1H,m）、3.80−3.95（2H,m）、4.75−4.85（1H,m）;M/z197（MH+  100％）（実測値:M+197.1052;C10H15NO3として計算値MH+197.1052）。
実施例2:シス−1,3,4,6a,7,8,9,10,10a,10b−デカヒドロ−1,4−オキサジノ〔4,3−ｂ〕ベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾールの製造
実施例１の方法を用い、タングステン酸ナトリウム二水和物の存在下モルホリンおよび過酸化水素の反応で得られたニトロンを２−シクロへキセノンの代わりにシクロヘキセンと反応させる。反応混合物を実施例１のように後処理すると、ElsworthおよびLamchen（上記文献）により引用されているものとおおむね対応するi.r.およびn.m.r.スペクトルを持つ低融点の固形物として表記化合物が得られた：νmax（フィルム）1462、1273、1129、861cm-1;δH5.6（1H）、6.2（2H）、7.0（3H）、7.4（1H）および8.4（8H）。
実施例3:生理学的活性試験
薬剤
実施例１の化合物を最少量のポリエチレングリコール（PEG）に懸濁し、蒸留水で希釈した。スコポラミンヒドロブロミドを生理食塩水に溶解した。すべての薬剤は1ml/100g（マウス）の量で投与された。
（１）不安除去活性
黒および白の箱試験を用いて実施例１の化合物の不安除去活性が試験された。
30−35gの薬剤未投与の（naive）BWKオスアルビノマウス（Bradford  bred）がすべての試験に使用された。10匹のマウスは各々のケージに正常に住まわせ07.00時に明かりを消す12時間明／暗サイクルで少なくとも２週間維持した。行動試験は13.00−18.00時の間に赤色光を照射した暗室で実施した。マウスを暗く保持した部屋から取り出して囲った移動テーブルの試験室に移し、新しい環境に適応させるために少なくとも１時間放置した。
探索行動の変化の検出に使用された装置は9cmの正方形に線が引かれている上が開いた箱（45x27x27cm高さ）で、５分の２は黒く塗られてほの暗い赤色光（1x60W）で照らされており、白く塗られ、箱の上17cmに位置している60Wの光源で明るく照らされた箱の残りの部分と仕切られている。仕切の中央部の床レベルに位置している7.5x7.5cmの開口部は二つの区画間の出入りを可能にしている。試験の開始時にはマウスは個々に試験箱の白色の明るく照らされた領域の中央に置かれた。
マウスは離れた所からのビデオ記録により５分間以上観察され、四つの挙動が注目された：（ｉ）白色および黒色部分内の探索的後ろ足立ちの数、（ii）白色および黒色領域での線を横断した数、（iii）白色および黒色領域で過ごした時間、（iv）白色から黒色領域への最初の移動のための潜伏。
最初の研究では、分離した一群の薬剤未投与のマウスに黒色：白色試験箱に入れる40分前に担体のみ、または1ng/kg、１μg/kgもしくは1mg/kgの化合物を投与した天然のマウスの群を分離した。
マウスは５匹の処置群で一回のみ使用した。複数の処理と一つの対照とを比較するために、結果は単一因子ANOVA続いてDunnettのｔ−検定を用いて分析された。担体のみの投与（Ｖ）と比較した四つの行動の変化が三つの用量レベルの各々について図１に示されている。正常な条件下で好まれる黒色領域と比較して白色領域を好んだものが増加したことにより不安除去の効果は明かである。図から1ng/kg、１μg/kgおよび1mg/kgの各々の用量で腹腔経路で投与された化合物は化合物の不安除去能力の行動指標の変化を与えた（1ng/kgから用量を増加させると効果は著しく増加した）ことが解る。
（２）学習の改善およびスコポラミン誘発健忘症の回復
実施例１の化合物は最初にほとんど効果が観察されなかった0.1ng/kgの不安除去用量より下で試験され、低レベルの不安除去効果のみを与えることが観察されている1ng/kgの用量で繰り返された。
以下の方法が用いられた：
マウス慣れ試験
本研究は初期体重が27−35g（６−８週令の若い成体マウス）のオスアルビノ（BKW）マウスを使用した。それらのホームルームにおいてはマウスは10匹の群で住まわせ食物および水は自由に採取させた。マウスは12時間明所および12時間暗所のサイクルで維持し、7.00a.m.に明かりを消し,7.00p.m.に明かりをつけた。
試験装置は上が開いた箱（45x27x27cm）で、３分の１は黒く塗られてほの暗い赤色光（1x60W）で照らされており、箱の上17cmに位置している100Wの光源で明るく照らされた箱の残りの部分と仕切られていた。これらの二つの領域の出入りは仕切（これはまだ試験箱の二つの区画間の光の拡散を妨げるためにも役立っていた）の中央部の床レベルに位置している7.5x7.5cmの開口部により可能であった。床領域は9cmの正方形に線が引かれていた。
慣れ試験は試験箱の白色部分の中央にマウスを置くことにより毎日実施された（マウスは暗い住環境から暗箱の容器に入れて取り出し、弱い赤色光をつけた実験室に移す、マウスは状態では明るい白色状態を嫌っているであろう）。試験は8.30および12.30の間に実施された。試験期間は１日当たり５分であった。行動は離れたところからのビデオの記録により評価され、以下の測定が行われた：
1.  白色から黒色区間への移動のための潜伏（秒）。
2.  ５分間の試験の間の白色および黒色区画における探索後ろ足立ちの数。
3.  ５分間の試験の間に白色および黒色区画において線を横断した（探索移動）数。
4.  ５分間の試験の間に箱の黒色区画にいた時間の％。
5.  ５分間の試験の間に試験箱の黒色および白色区画間の移行の数（このパラメーターは本研究の状況では変化しなかったので、移行のデータは与えられておらず、さらには言及されなかった）。
毎日の箱に移すことを繰り返すとマウスは、マウスがほとんどの時間を過ごしほとんどの行動を示す（探索後ろ足立ちおよび試験箱の床に印された線の横断として測定される）黒色領域内へ迅速に移動することにより試験状態に慣れる。一般に慣れの過程は４−６日後に起こり、例えば、白色から黒色区画への最初の移動のための潜伏は10−12秒の初期値から試験の５−６日目には１−４秒に減少する。
マウスの慣れのプロフィールは急性のスコポラミン（0.25mg/kg、腹腔内、試験40分前）（同じ用量のメチルスコポラミンの作用の評価により調べられるような別の効果の妨害が無いように最少の有効量として用量が選択された）により破壊された。マウスの対照群の行動は図２に示されている。
慣れ期間を通して毎日２度腹腔に1ng/kgの化合物を与えて上記の方法が繰り返され、注射は約午前08.00時（試験40分前）および約午後06.00時に行われた。図３は、急性のスコポラミン攻撃により起こされた慣れに対する障害を予防する、化合物の能力を例示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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