(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式(I)
【化１】
0003542708.tif 000012
（式中のＲ1 は、官能基を有してもよい炭化水素基または複素環基を示し、Ｒ2 は、官能基を有してもよい芳香族炭化水素基または複素環基を示し、Ｒ3 は、官能基を有してもよい炭化水素基または複素環基、もしくは−ＯＲまたは−ＳＲを示し、Ｒは官能基を有してもよい炭化水素基または複素環基を示し、Ｒ5 は保護基を示す）
で表わされる光学活性アミノアルコール類の製造方法であって、次式（II）
【化２】
0003542708.tif 000013
（Ｒ1 およびＲ2 は、前記と同一のものを示す）
で表わされるアルジミン化合物と、次式(III)
【化３】
0003542708.tif 000014
（Ｒ3 およびＲ5 は、前記と同一のものを示し、Ｒ4 は、同一または別異の炭化水素基を示す）
で表わされるシリルエノールエーテルとを、光学活性なジルコニウム化合物の存在下に反応させることを特徴とする光学活性アミノアルコール類の製造方法。
【請求項２】
保護基Ｒ5 を、立体的にかさ高い基としてａｎｔｉ−体を製造し、もしくは立体的に小さな基としてｓｙｎ−体を製造する請求項１の製造方法。
【請求項３】
請求項１または２の方法によりＲ2 がα−位に水酸基を持つアリール基であるアルジミン化合物をシリルエノールエーテルと反応させて得た光学活性アミノアルコール類について、前記Ｒ2 を酸化的に除去してフリーのアミノ基とすることを特徴とする光学活性アミノアルコール類の製造方法。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれかの方法によりＲ3 がアルコキシ基であるケテンシリルアセタールを反応させて光学活性なβ−アミノ−α−ヒドロキシカルボン酸誘導体を製造することを特徴とする光学活性アミノアルコール類の製造方法。
【請求項５】
光学活性なジルコニウム化合物はジルコニウムテトラアルコキシドと、（Ｒ）−、または（Ｓ）−６，６′−ジブロモ−１，１′−ビ−２−ナフトールおよび含窒素複素環化合物より調整されたものである請求項１ないし４のいずれかの光学活性アミノアルコール類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、光学活性アミノアルコールの製造方法に関するものである。さらに詳しくは、この出願の発明は、医薬、農薬、香料、その他化学品として、またその合成中間体等として有用な、光学活性なβ−アミノ−α−ヒドロキシカルボニル化合物やβ−アミノ−α−ヒドロキシカルボン酸誘導体等としての光学活性アミノアルコール類の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術とその課題】
光学活性なβ−アミノアルコール類は、生理活性を持つ医薬品や、農薬、香料、あるいはそれらの合成中間体として注目されているものであって、これまでにもその製造のための方法が提案され、実施されてきている。
たとえば従来の方法としては、キラルなルイス酸触媒の存在下でのエポキシ化合物の含窒素化合物による不斉開環反応により合成する方法や、キラルなエポキシ化合物またはアジリジン化合物の触媒不斉反応による開環により合成する方法が知られている。また近年では、 Sharplessにより、アルケン類への直接的な不斉アミノヒドロキシレーションによる方法が提案されてもいる。
【０００３】
しかしながら、これら従来の方法では、β−アミノアルコールのｓｙｎ−体、またはａｎｔｉ−体を高選択的、かつ、簡便に得ることが難しいという問題があった。また、従来の方法では光学収率の向上も難しいという問題があった。
そこで、この出願の発明は、以上のとおりの従来技術の問題点を解消し、光学活性β−アミノアルコール類を、簡便な手段により、高いｓｙｎ／ａｎｔｉ選択性と高い光学純度で製造可能とする新しい製造方法を提供することを課題としている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
この出願は、上記の課題を解決するために、まず第１の発明として、次式（１）
【０００５】
【化４】
0003542708.tif 000002
【０００６】
（式中のＲ1 は、官能基を有してもよい炭化水素基または複素環基を示し、Ｒ2 は、官能基を有してもよい芳香族炭化水素基または複素環基を示し、Ｒ3 は、官能基を有してもよい炭化水素基または複素環基、もしくは−ＯＲまたは−ＳＲを示し、Ｒは官能基を有してもよい炭化水素基または複素環基を示し、Ｒ5 は保護基を示す）
で表わされる光学活性アミノアルコール類の製造方法であって、次式（II）
【０００７】
【化５】
0003542708.tif 000003
【０００８】
（Ｒ1 およびＲ2 は、前記と同一のものを示す）
で表わされるアルジミン化合物と、次式(III)
【０００９】
【化６】
0003542708.tif 000004
【００１０】
（Ｒ3 およびＲ5 は、前記と同一のものを示し、Ｒ4 は、同一または別異の炭化水素基を示す）
で表わされるシリルエノールエーテルとを、光学活性なジルコニウム化合物の存在下に反応させることを特徴とする光学活性アミノアルコール類の製造方法を提供する。
【００１１】
また、この出願は、第１の発明に関連して、第２の発明として、保護基Ｒ5 を、立体的にかさ高い基としてａｎｔｉ−体を製造し、もしくは立体的に小さな基としてｓｙｎ−体をいずれも高い光学純度で製造する方法を、提供する。
そして、この出願は、第３の発明として、前記のＲ2 がα−位に水酸基を持つアリール基であるアルジミン化合物をシリルエノールエーテルと反応させて得た光学活性アミノアルコール類について、前記Ｒ2 を酸化的に除去してフリーのアミノ基とすることを特徴とする光学活性アミノアルコール類の製造方法を、第４の発明として、前記のＲ3 がアルコキシ基であるケテンシリルアセタールを反応させて光学活性なβ−アミノ−α−ヒドロキシカルボン酸誘導体を製造することを特徴とする光学活性アミノアルコール類の製造方法を提供する。
【００１２】
さらにまた、この出願は、第５の発明として、前記の光学活性なジルコニウム化合物はジルコニウムテトラアルコキシドと、（Ｒ）−、または（Ｓ）−６，６′−ジブロモ−１，１′−ビ−２−ナフトールおよび含窒素複素環化合物より調整されたものである光学活性アミノアルコール類の製造方法を提供する。
【００１３】
【発明の実施の形態】
この出願の発明は、上記のとおりの特徴を有するものであるが、基本的には、第１の発明において、光学活性なジルコニウム化合物を用いることと、前記式（II）で表わされるアルジミン化合物を、式(III) のシリルエノールエーテルと反応させるに際し、保護基であるＲ5 の選択によって、β−アミノアルコール類を高いｓｙｎ／ａｎｔｉ選択性、および高い光学純度で製造することに大きな特徴がある。
【００１４】
前記式（Ｉ）の光学活性アミノ化合物を製造するための式（II）のアルジミン化合物についてまず説明すると、式中のＲ1 は、官能基を有してもよい炭化水素基または複素環基であり、炭化水素基としては、環式または非環式脂肪族炭化水素基、たとえば、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基の任意のもの、さらには芳香族基や複素環基の任意のものであってよい。
【００１５】
Ｒ2 は、官能基を有してもよい芳香族炭化水素または複素環基であって、芳香族炭化水素基並びに複素環基のいずれもが単環または多環のいずれのものでもよい。Ｒ1 およびＲ2 の芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ナフチル基、アントラニル基の各種のもので、さらにはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、フェニル等の炭化水素基を結合したものや、あるいはフェニル基、ナフチル基等を結合したアルキル、シクロアルキル等の炭化水素基として構成されるものであってよい。この発明の反応を阻害しない限り、各種の官能基をさらに有していてもよい。たとえば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、エステル基、ニトロ基、シアノ基、アミド基、チオエーテル基、チオエステル基、カルバメート基等々が考慮される。
【００１６】
複素環基、たとえば、フリル基、ピリジル基をはじめ、含酸素、含窒素、含硫黄等の各種の複素環基が、上記と同様の各種の置換基や官能基を適宜に有していてもよい。
式(III) で表わされるシリル化合物については、式中のＲ3 は、官能基を有していてもよい炭化水素基または複素環基、もしくは−ＯＲまたは−ＳＲで、Ｒは、官能基を有していてもよい炭化水素基または複素環基を示しているが、ここで、炭化水素基と複素環基としては、Ｒ1 およびＲ2 の場合と同様の芳香族炭化水素基や複素環基をはじめ、さらに脂肪属炭化水素基、脂環族炭化水素基の各種のものであってよい。これらは同様に各種の置換基、官能基を有していてもよい。
【００１７】
Ｒ5 は、シリル化合物のα−アルコキシ基の保護基を示しており、これらは、従来より知られているヒドロキシ基の保護基のうちの、シリル基およびベンジル基の中より選択される。すなわち、ｓｙｎ−体のアミノアルコール類を得ることを目的とする場合には立体的にかさ高い基（具体的にはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基など）を選択し、ａｎｔｉ−体のアミノアルコール類を得ることを目的とする場合には立体的に小さな保護基（ベンジル基など）を選択する。これらの保護基は通常の手法により容易に脱保護が可能である。この保護基の選択により、他の反応の条件との調整でｓｙｎ−およびａｎｔｉ−の選択性がたとえば次式のようにコントロール可能とされる。
【００１８】
【化７】
0003542708.tif 000005
【００１９】
式(III) のシリル化合物におけるＲ4 については、同一または別異の炭化水素基でよく、たとえば、低級アルキル基またフェニル基より適宜に選択される。
式（II）のアルジミン化合物と式(III) のシリル化合物との反応による式（Ｉ）の光学活性β−アミノアルコール類の製造では、その反応には、光学活性なジルコニウム化合物が使用される。この光学活性なジルコニウム化合物は、ジルコニウム（Ｚｒ）原子が、光学活性な有機基と結合したものとして考慮される。この結合する有機基は、たとえば、光学活性ビナフチルオキシ基として例示することができる。このものは、１モルのジルコニウムテトラアルコキシドと２〜３モルの光学活性な１，１′−ビ−２−ナフトール類、さらに配位子として０〜２モルの含窒素複素環化合物とを低極性溶媒（トルエンなど）中で混合することにより調整できる。ジルコニウムテトラアルコキシドとしてはジルコニウムテトラ−ｔｅｒｔ−ブトキシドなどが好適である。光学活性な１，１′−ビ−２−ナフトールとしては、３，３′−位または６，６′−位にハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシ基、アリール基などの置換基を有するものが優れており、中でも６，６′−ジブロモ−１，１′−ビ−２−ナフトールが好適である。含窒素複素環化合物としては置換基を有するイミダゾール、ピリジン、ピペリジンなどを挙げることができるが、Ｎ−メチルイミダゾール、ジメチルイミダゾールなどが好適である。
【００２０】
アルジミン化合物（II）、シリル化合物(III) そして光学活性ジルコニウム化合物の反応における使用割合については、その種類により相違するものの、一般的には、モル比として、アルジミン化合物：シリル化合物＝１：０．２〜１０、より好ましくは、１：０．８〜１．８程度を、また、アルジミン化合物：光学活性ジルコニウム化合物＝１：０．００５〜０．５、より好ましくは、０．０１〜０．２程度を目安とすることができる。
【００２１】
反応溶媒としては、光学活性なジルコニウム化合物を調整する際は、トルエンなどの炭化水素系溶媒もしくはジクロロメタンなどのハロゲン系炭化水素が適しており、アルジミン化合物とシリルエノールエーテルとの反応の際には、炭化水素系溶媒およびハロゲン系炭化水素さらにはニトリル系溶媒から適宜使用する。反応温度としては、たとえば−１００〜５０℃、より好ましくは−７８〜０℃程度が考慮される。
【００２２】
たとえば以上のとおりの反応により得られる式（Ｉ）のアミノ化合物については、常法に従って、脱保護することができる。たとえば、Ｒ2 がα−ヒドロキシフェニル基の場合には、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）により１級のアミノ基に、Ｒ5 がベンジル基の場合には、不均一系触媒を用いた水素化分解などにより水酸基に、さらにはＲ3 が−ＯＲによってエステル結合を形成している場合には、加水分解によってカルボキシル基に変換すること等が可能とされる。これらの脱保護により、光学活性なβ−アミノ−α−ヒドロキシカルボニル化合物、β−アミノ−α−ヒドロキシカルボン酸誘導体等が製造されることになる。
【００２３】
これらの分解反応については様々に可能とされることは言うまでもない。
そこで以下実施例を示し、さらに詳しくこの発明について説明する。
【００２４】
【実施例】
実施例１
ジルコニウムテトラｔｅｒｔ−ブトキシド：Ｚｒ（Ｏt Ｂｕ）4 （０．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．２５ｍｌ）溶液に、（Ｒ）−６，６′−ジブロモ−１，１′−ビ−２−ナフトール（０．０８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタンまたはトルエン（０．５ｍｌ）溶液並びに１，２−ジメチルイミダゾール（０．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．２５ｍｌ）溶液を室温において添加し、１時間攪拌した。
【００２５】
その後−７８℃に冷却し、表１および表２に示されたアルジミン化合物（０．８ｍｍｏｌ）とケテンシリルアセタール（０．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタンまたはトルエン溶液（０．７５ｍｌ）を添加し、２０時間攪拌して反応させた。次いで飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液を添加し反応を停止させた。水性相をジクロロメタンにより抽出処理し、粗生成物をＴＨＦ−１Ｎ  ＨＣｌ（１０：１）により０℃の温度で３０分間処理した。その後、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製処理した。
【００２６】
ジアステレオマー比は 1Ｈ−ＮＭＲ分析により同定し、光学収率は、キラルカラムによるＨＰＬＣ分析により決定した。
その結果を表１および表２に示した。適切な反応条件（温度、溶媒および置換基Ｒ）を選択することで高収率、高いシン選択性および光学純度でβ−アミノ−α−ＴＢＳオキシカルボン酸エステルが得られた。
【００２７】
【表１】
0003542708.tif 000006
【００２８】
【表２】
0003542708.tif 000007
【００２９】
実施例２
実施例１と同様にして、表３に示した種々のアルジミン化合物と、α−ＢｎＯ−ケテンシリルアセタールとを反応させ、ａｎｔｉ−選択的に目的とするβ−アミノ−α−ベンジルオキシカルボン酸エステルを高い光学収率で合成した。その結果を表３に示した。
【００３０】
【表３】
0003542708.tif 000008
【００３１】
実施例３
実施例１および２において用いているアルジミン化合物２ａと、ケテンシリルアセタール３ｂとを、（Ｓ）−６，６′−ジブロモ−１，１′−ビ−２−ナフトールより調整した光学活性ジルコニウム化合物触媒の存在下に、トルエン溶媒中で−７８℃において反応させ、定量的に、高いｓｙｎ選択性および光学純度で対応するβ−アミノ−α−ＴＢＳオキシカルボン酸エステル誘導体を製造した（ｓｙｎ／ａｎｔｉ＝９６／４、ｓｙｎ＝９６％ｅｅ（ｓｙｎ））。
【００３２】
【化８】
0003542708.tif 000009
【００３３】
次いで、このもののフェノール性水酸基をメチル化（ＭｅＩ、Ｋ2 ＣＯ3 ）し、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）を用いて脱保護反応させて８８％の収率で、次式
【００３４】
【化９】
0003542708.tif 000010
【００３５】
で表わされる光学活性β−アミノエステル化合物を合成した。
次いで、１０％ＨＣｌ水溶液を用いて水酸基およびカルボキシル基の脱保護を行い、定量的に、次式
【００３６】
【化１０】
0003542708.tif 000011
【００３７】
で表わされる光学活性な、（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリン・塩酸塩を得た。このものは、生理活性物質として知られているタキソールのＣ−１３側鎖の先駆体である。
【００３８】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この発明によって、光学活性β−アミノアルコール類を高収率、高いｓｙｎ／ａｎｔｉ選択性、高い光学純度で製造することが可能となり、またｓｙｎ／ａｎｔｉ選択性のコントロールが保護基の選択という簡便な手段で実現されることになる。