(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｉ）式、すなわち
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で示されるアダマンタン誘導体の所謂プラス補充および／または聴音放出の減退または不全を伴う、耳鳴り治療用の薬剤製造向け使用であって、（Ｉ）式中のR1およびR2が
・同一かまたは異なるものとし、かつ、水素、または、１から６までの炭素原子を有する直鎖または枝分かれアルキル基でありうるものとし、または
・窒素原子とともに、５または６の環原子を有する複素環基を表わしうるものとし、
式中のR3およびR4は同一かまたは異なるものとし、更に、水素、または１および６間の炭素原子を有する直鎖または枝分かれアルキル基、５または６の炭素原子を有するシクロアルキル基、またはフェニル基でありうるものとし、
式中のR5は、水素、または１および６間の炭素原子を有する直鎖または枝分かれアルキル基である使用。
【請求項２】
耳鳴りが亜急性または慢性耳鳴りである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
耳鳴りが、聴力障害、特に耳鳴りの周波数域での聴力障害を伴うものである、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
アダマンタン誘導体をその製薬受け入れ可能塩の形態で利用する、請求項１〜３の何れか１項に記載の使用。
【請求項５】
アダマンタン誘導体を体重kg当たり約0.01mgから約100mg、好ましくは体重kg当たり約0.1mgから約1mgの量にする、請求項１〜４の何れか１項に記載の使用。
【請求項６】
アダマンタン誘導体を体重kg当たり約0.1mgから約0.5mgの量にする、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
式中のR1およびR2を水素残分とする、請求項１〜６の何れか１項に記載の使用。
【請求項８】
式中のR5を水素残分Ｈとする、請求項１〜７の何れか１項に記載の使用。
【請求項９】
式中のR3およびR4をメチルまたはエチル残分とする、請求項１〜８の何れか１項に記載の使用。
【請求項１０】
該アダマンタン誘導体を3.5−ジメチル−１−アダマンタンアミンまたはその塩酸塩とする、請求項１〜９の何れか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
発明は（Ｉ）式で示される
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アダマンタン誘導体の内耳炎治療用の薬剤製造向け使用に関する。
但し、式中、R1およびR2は
・同一かまたは異なるものとし、かつ、水素、または直鎖もしくは枝分かれの１から６個の炭素原子を有するアルキル基とすることが出来るものとし、または
・窒素原子とともに、５または６個の環原子を有する複素環基を表わすことが出来るものとし、
式中、R3およびR4は同一かまたは異なるものとし、かつ、水素、直鎖もしくは枝分かれの１および６間の炭素原子を有するアルキル基、または５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、またはフェニル基であり、
更に、式中のR5は水素．または直鎖もしくは枝分かれの１および６個間の炭素原子を有するアルキル基である。
ある種の疾病を治療するための一般式（Ｉ）に掲げたアダマンタン誘導体の使用については、既に公知となっている。例えばアマンタジン（１−アダマンタンアミン）のドーパミン関連の影響については、一連の出版物中に記載されている。同じく、ある種のアミノ−アダマンタンの抗ウイルス効果については公表済みである。なお、EP−B1−392059は、大脳虚血の予防と治療にアダマンタンの使用について述べている。本公報によれば、前記（Ｉ）式で示すアダマンタン誘導体は、このものが神経細胞のNDMA受容体チャンネルに対し拮抗質として使用されることから、虚血に伴う脳細胞の破壊を保護的に予防することが出来る。EP−B1−392059は、前記（Ｉ）式に示すアダマンタン誘導体の一般および特殊製造方法について記載している。
1995年;115号:p236−240（Stockholm）のActa  OtalarygnolでEhrenbergerおよびFelixにより公表されたものは、内耳の内毛細胞と輸入神経単位との間の神経伝達に関するものである。所謂グルタミン酸塩の神経毒性に応えて、モデル内の内耳の幾つかの疾病を説明する試みが為されているが、この前後状況下で後神経連接筋のグルタミン酸塩結合を阻止する拮抗質の使用が述べられている。この状況のもとでは、グリシン結合、酸化還元変換位置について、またはNMDA複合受容体例えばアダマンタン誘導体向けに拮抗質を用いることが考え得る。ところがEhrenbergerおよびFelixの公表内容中、試験を行ったキノキサリン誘導のカロベリンでは、グルタミン酸塩で誘導されたと考えられている耳鳴りの治療には、何等満足出来る結果は得られていない。
また、内耳炎の広まりと、特に耳内での自覚ノイズ、所謂耳鳴りが起きる疾病または疾患についての拡がりを理解すべきである。ドイツだけでも約600万人の人々が耳鳴りで悩んでいると見られる。約80万人の患者にあっては、悩みの種となっている耳ノイズのため、患者が極めて不利な立場に置かれていることから、これら患者の耳鳴りについては医師の手により徹底治療すべきであると公言されているほどである。この現状にあっても、信頼出来る治療法は見つかっていない。
内耳炎の複雑な点については、特に決定的に究明すべき耳鳴りについて、現在まで一連の薬物療法が提唱されてきた。これらの中には、麻酔の利用に加えて、例えばライドカイン系統の抗不整脈性または鎮痙性のカルバマゼピンの投与例が含まれる。しかし、多くの場合、この種の治療では満足な結果が得られていない。入院患者のプロカイン注入療法は、僅かの程度に過ぎぬものの、気休め薬より勝っている唯一の耳鳴り療法と思われている。しかし、この場合もまた効果は一時的なものに過ぎない。
本発明の目的は、内耳炎、特に耳鳴りの場合の療法の可能性、この療法に依る疾患に関係する症候の救済が気付く程度に達せられることを可能性にすることにある。更に具体的にいえば、悩みの種となる耳ノイズを患者の正常生活ムードに復帰出来る程度に消滅または衰退させることにある。
この目的は請求項１に記載された、（Ｉ）式のアダマンタン誘導体の内耳炎治療用の薬剤製造向け使用により達せられる。特に驚くべきことに、上記化合物の使用により耳鳴りが効果的に救済出来ることが見出された。その適用分野は慢性内耳難聴、突然の難聴またはメニエル病の治療で具体化される。内耳難聴に加えて聴覚の改善は、本発明に基づく使用により達成できる。本発明は請求項１から理解されるものである。好ましい実施例は請求項２から10により理解される。この場合、全請求項の表現は本明細書本文の内容の一部となる。
既に述べたごとく、アダマンタン誘導体の使用は多くの内耳炎について適用可能であり、または見込み得る。好ましいことにアダマンタン誘導体は、悩みの種となる耳ノイズ、所謂耳鳴りが起きる場合、特に慢性耳鳴り、亜急性耳鳴りまたは急性の永久耳鳴り等の耳鳴り療法の際、集中徹底治療を要する患者に使用することが可能である。
その他の内耳炎症の他に、しばしば聴カロス（難聴）を伴う耳鳴りの起きる疾患が問題とされることがある。耳鳴りが起こる場合、この聴カロスはその損なわれた聴力には所謂プラスの補充現象および／または聴音放出の（振幅）減退または不全を伴うことから、耳鳴りの周波数域範囲によることがある。
ここで言うプラスの補充現象とは、片方の難聴患者の場合で音の大きさを比較する際、聴力測定時に見られる現象の一つである。プラス補充の場合、正常耳に対すると同等に音声感度を高めるため、聴力の低下した耳には僅かの増幅が必要となる。即ち聴カロスは音声大きさを高めることにより救済される。所謂聴音放出は中耳または内耳の状態に関係した外側耳管内に生じるノイズ事象である。聴音放出は耳が外部の刺激を受けること無く、または同じく例えば音響発生装置を使って外部から誘発されること無く、自発的に行われることがある。
プラスの補充発現と聴音放出の減退または不全は何れも測定可能であり、これにより内耳の機能障害を該当患者に割り当てることが出来る。
ある患者が耳鳴りと同時に、プラスの補充および／または聴音放出の減退もしくは不全を伴う耳鳴りの、対応周波数域範囲で聴力の低下に苦しんでいる場合には、外毛細胞とその蝸牛増幅器の減退または機能障害も含まれると結論出来る。この機能障害は本発明による使用により改善または除かれるため、新規の活性機構で、今まで既知のアダマンタン誘導体の継続利用を妨げていた全ての原因を取り除くべきである。例えば人の知る如く、外毛細胞上にはNMDA受容体は一切存在せず、この結果この種の受容体に対する拮抗作用は除かれている。Ehrenberger/Felix提唱のグルタミン酸塩耳神経毒性は、グルタミン酸塩が毛細胞に対し毒性を示さぬことから、問題視されない。
一つの考えられる説明の根拠は、アダマンタン誘導体が外毛細胞上の別受容体、例えばプリン受容体およびアセチルコリン受容体に直接影響を与えると言うことにある。このことに加えて、刺激作用伝達の継続段階でアダマンタン誘導体の効果と関連する別機構としての兆候が考えられ、これによればアダマンタン誘導体は、神経伝達装置の復帰移送を前シナプス中の連接ギャップを通じ、リレー役の陽イオン移送装置を妨害することが出来、輸出前シナプシス内の神経送出器の枯渇に通じ、この結果（間接に）受容体の刺激減衰に繋がってくる。前シナプス、つまり連接ギャップ前で発揮されるこの機構は、全聴覚通路に沿って聴覚皮質に至るまで規定の形態のもとに効果を発揮することが出来る。
式（Ｉ）のアダマンタン誘導体は、式によりまたは好ましくは臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩のほか例えば特に上記付加塩に属する塩酸等の許容薬物塩の形で用いることが出来る。同様に通例のその他の塩も提供可能であり、利用も可能である。
使用するアダマンタン誘導体の量は一般にそれほど重要視されず、通常の当業者であれば、経験からまたは投与に先立ち試行錯誤試験を通じて得た値から割り出される。便宜上その使用量は標準的に、体重kg当たり約0.01mgから約100mgの間、好ましくは体重kg当たり約0.1mgから約1mgの間とし、この場合最後に述べた範囲内で体重kg当たり約0.1mgから約0.5mgまでの量が好ましい。
前記の如く、この発明は、所謂プラス補充および／または聴音放出の減退または不全を伴う、耳鳴り治療用の薬剤製造向けの、式（Ｉ）のアミノアダマンタンの使用に限定している。この化合物の実施例は例えばEP−B1−392059に示されており、その内容は従って本明細書の内容となっている。
好ましい（Ｉ）式の化合物は式中のR1およびR2が水素を示す化合物であり、式中R5および特に追加的に示すR1およびR2は水素残分を表わす化合物である。
既に述べた好ましい化合物中（及びまたは別の（Ｉ）式の化合物中）の残基R3とR4とは、随時メチルまたはエチル残分とする。
本発明に基づき利用出来る特に好ましい化合物は、メマンチン即ち１−アミノ−3.5−ジメチル−アダマンタンまたはその塩酸塩メマンチンHClである。この化合物またはその塩は特に内耳炎の治療に、特に耳鳴りの治療に向いている。
本発明は内耳炎の治療方法を包含しうるものであり、この方法においては一般式（Ｉ）で示すアダマンタン誘導体の有効量を投与する。特に耳鳴りの治療については、採用可能の化合物とその使用量とについて記載済みの投与の特殊態様については基準が示されている。
本発明に基づく使用の好ましい実施例の一つは、以下に記載する臨床適用例の説明からこれを具体的に述べたものであり、この場合この説明から得られるそれぞれの特徴は、単独にまたは相互に組み合わせて達成される。
実施例
適用の見込まれる臨床ケースコントロールスタディの内、104名の患者にアダマンタン誘導体である１−アミノ−3.5−ジメチルアダマンタン（メマンチン）含有の薬剤を投与して治療を行った。
患者の全員は、耳鳴りを生じる周波数域で難聴を伴う蝸牛耳鳴りに苦しんでいた。通常の聴力測定方法での診断時に、プラスの補充および聴音放出の減退または不全の現象が見られた。総計104名に及ぶ治療患者グループの中には、慢性耳鳴り、亜急性耳鳴りおよび急性永久耳鳴り患者を含んでいた。
使用薬剤はMerz＆Co社、Gmbh＆Co社、Frankfurt  amMain社の薬剤アカチノール  メマンチンであった。この薬剤の活性物質は就中通常の製薬媒体、手段としての乳糖、ステアリン酸マグネシウム、ポリアミノエタアクリレート添加のメマンチンHClである。この種の製薬媒体、手段は通常多くの発明の実施例において採用される。従って、これらを例えば錠剤、糖衣質、無菌溶液または注射薬の形態で与えることが出来る。
臨床試験では、病人には当初注入により活性物質を投与した。第５日目まで標準方式で（毎日）10mg/日の量を病人は受け入れ、この量は第６日目から20mg/日に増量された。対象患者によっては、施療対象患者グループ中６日目と８日目間で症状に急速な改善が見られた。
注入治療は20mg/日の量のもとに、第10日目まで続けられた。その10日目の時点でそれぞれ10mg/日の活性物質のメマンチンHCl含有の錠剤２粒が投与された。
場合によっては服量を多目としたが、最大量の30mg/日を超すことは一切無かった。
研究中長期の耳鳴り疾患の補償効果は、慢性耳鳴り患者の約72％、亜急性耳鳴り患者の82％および急性永久耳鳴り患者の全員について得られた。患者の大部分については、継続効果を維持するには毎日10mg錠剤２粒を投与する必要があったが、少数の患者では製剤の投与を停止した後でも、症候の無いままの状態を示した。
既に研究で明確となっている点は、永続投薬に関わらず一般に一時的救済に過ぎぬことを示す既往の治療計画に比べ、顕著な改善が見られることである。前後の状態から見て、既に述べたライドカイン調剤で施療した患者の対照グループと比較すれば、本発明の効果は正に明白である。このグループは、慢性耳鳴り、亜急性耳鳴りまたは急性永久耳鳴りを伴う内耳機能障害を訴えていた。この結果、６日目から10日目の間に顕著な病状軽減の得られた患者の比率は、ライドカイン投薬の場合著しく低い値を示した。