(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
0003541384.tif 000014
［上記式においてＸは酸素または硫黄であり；
Ｒは水素、炭素原子１〜８個を有する直鎖または分枝状アルキル基またはベンジルであり；
R1は置換されていないか、または下記の基
フェニル、
炭素原子１〜６個を有し、直鎖または分枝状であるアルキル基、
炭素原子１〜６個を有し、直鎖または分枝状であるアルコキシ基、
フェノキシ、
ヒドロキシ、
フッ素、
塩素、
臭素、
トリフルオロメチル、
−COOH、
−COOアルキル（ここでアルキルは炭素原子１〜４個を有し、直鎖または分枝状である）、
−（CH2）pNR3R4（ここでｐは０または１であり、R3およびR4の各々は水素または炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝状アルキル基から選択される）
から選択される置換基１〜３個で置換されているフェニル、但し、R1は４−Cl−Ph、2,4,6−トリCl−Ph及び2,6−ジ−Cl−４−Ph−Phのいずれでもない；
R2は下記の（ａ）、（ｂ）：
（ａ）置換されていないかまたは下記の基
フェニル
炭素原子１〜６個を有し、直鎖または分枝状であるアルキル基、
炭素原子１〜６個を有し、直鎖または分枝状であるアルコキシ基、
フェノキシ、
ヒドロキシ、
フッ素、
塩素、
臭素、
トリフルオロメチル、
−COOH、
−COOアルキル（ここでアルキルは炭素原子１〜４個を有し、直鎖または分枝状である）、
−（CH2）pNR3R4（ここでｐは０または１であり、R3およびR4の各々は水素または炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝状アルキル基から選択される）
から選択される置換基１〜３個で置換されているフェニル；または
（ｂ）炭素原子１〜20個を有していて、飽和されているかまたは二重結合１〜３個を有する直鎖または分枝状炭化水素鎖；
から選択される］
で表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
R1がフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1が2,6−位でジ置換されているフェニルである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
R2がフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
R2が2,6−位でジ置換されているフェニルである請求項４記載の化合物。
【請求項６】
R1およびR2の各々がフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
各フェニルが2,6−位でジ置換されている請求項６記載の化合物。
【請求項８】
2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［［2,6−ビス（１−メチルエチル）フェノキシ］スルホニル］カルバメート、
2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル（フェノキシスルホニル）カルバメート、
2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル［（ヘキシルオキシ）スルホニル］カルバメート、
2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル［（ドデシルオキシ）スルホニル］カルバメート、
ドデシル［［2,6−ビス（１−メチルエチル）フェノキシ］スルホニル］カルバメート、
2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［（ヘキシルオキシ）スルホニル］カルバメート、
2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［（ドデシルオキシ）スルホニル］カルバメート、
2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）フェニル［［2,6−ビス（１−メチルエチル）フェノキシ］スルホニル］カルバメート、または
［1,1′:3′,1″−テルフェニル］−２′−イル［（ドデシルオキシ）スルホニル］カルバメート
である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
下記式（Ｉ）
0003541384.tif 000015
［上記式においてＸは酸素または硫黄であり；
Ｒは水素、炭素原子１〜８個を有する直鎖または分枝状アルキル基またはベンジルであり；
R1およびR2の各々は下記の（ａ）、（ｂ）：
（ａ）置換されていないかまたは下記の基
フェニル、
炭素原子１〜６個を有し、直鎖または分枝状であるアルキル基、
炭素原子１〜６個を有し、直鎖または分枝状であるアルコキシ基、
フェノキシ、
ヒドロキシ、
フッ素、
塩素、
臭素、
ニトロ、
トリフルオロメチル、
−COOH、
−COOアルキル（ここでアルキルは炭素原子１〜４個を有し、直鎖または分枝状である）、
−（CH2）pNR3R4（ここでｐは０または１であり、R3およびR4の各々は水素または炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝状アルキル基から選択される）
から選択される置換基１〜３個で置換されているフェニル；または
（ｂ）炭素原子１〜20個を有していて、飽和されているかまたは二重結合１〜３個を有する直鎖または分枝状炭化水素鎖；
から選択される］
で表される化合物および医薬的に許容し得る担体ならびにその医薬的に許容し得る塩［但し、R1またはR2のうちの一方はフェニルまたは置換フェニルである］の有効量を含有する、コレステロール調節用医薬組成物。
【請求項１０】
式R1XH（ここでR1およびＸは請求項１における定義と同様である）のアルコールまたはチオールを不活性有機溶媒中でクロロスルホニルイソシアネートと反応させて下記式（II）
0003541384.tif 000016
を有する中間体を得、それを不活性有機溶媒中で酸スカベンジャーの存在下において式R2OH（ここでR2は請求項１における定義を有する）のアルコールと周囲温度で反応させ、そして医薬的に許容し得る塩を所望する場合にはその得られた化合物を医薬的に許容し得る塩基または酸と反応させ、そしてＲが水素以外である式Ｉの化合物を所望する場合にはその医薬的に許容し得る塩を適当なアルキル化剤と反応させることからなる請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
関連出願の相互参照
本出願は1990年10月30日出願の同時係属出願第606,006号の一部継続出願である。
発明の背景
本発明は薬理活性を有する化学上の化合物、この化合物を含有する医薬組成物および医薬による治療方法に関する。さらに詳しく言えば、本発明は酵素、アシル補酵素A:コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）を阻害するある種のオキシスルホニルカルバメート、この化合物を含有する医薬組成物および高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症の治療方法に関する。
最近、コレステロールの高められた血漿レベルがヒトの病状に果たす役割が非常に注目されてきた。血管系中のコレステロール沈積は冠状心臓疾患を含む多種の病状の原因として指摘されている。
初期には、この問題の研究は全血清コレステロールレベルを下げるのに有効な治療剤を見いだすことに向けられた。今日では、コレステロールがコレステリルエステルとトリグリセリドとのコア並びに多種の型のタンパク質からなっていて、特異的レセプターにより認識される複合体粒子の形態で血中において輸送されるということは知られている。例えば、コレステロールは低密度リポタンパク質コレステロール（LDLコレステロール）の形態で血管中の沈積部位に運ばれ、高密度リポタンパク質コレステロール（HDLコレステロール）によって沈積部位から離れる。
これらの発見に従って、血清コレステロールを調節する治療剤の検索が作用のより選択的である化合物、すなわちHDLコレステロールの血清レベルを高め、そして／またはLDLコレステロールのレベルを下げるのに有効である剤を見いだすことに向けられた。このような剤は血清コレステロールのレベルを調節するには有効であるけれども、腸壁を介する体中の食事由来コレステロールの初期吸収を調節する作用は殆どまたは全く有していない。
腸粘膜細胞において、食事由来コレステロールは酵素、アシル補酵素A:コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）の作用によってエステル化されるべき遊離コレステロールとして吸収され、その後それはキロミクロン中に包まれ次いでそのキロミクロンが血流中に放出される。すなわち、ACATの作用を有効に阻止する治療剤が血流中への食事由来コレステロールの腸吸収または身体自体の調整作用を介して予め腸の中に放出されたコレステロールの再吸収を防止する。
従来技術の開示
Farbwerke Hoechst社の1956年３月15日付ドイツ特許第940,292号には織物助剤、医薬および殺虫剤として有用である下記化合物が記載されている。具体的な医薬用途は全く記載されていない。
0003541384.tif 000002
Chem.Ber.96,56〜67（1963）には下記式の化合物が記載されている。これらの化合物について用途は全く記載されていない。
0003541384.tif 000003
Chem.Ber.105,2800〜2804（1972）には下記式の化合物が記載されている。これらの化合物について用途は全く記載されていない。
0003541384.tif 000004
Tetrahedron Lettersには下記の二つの化合物が記載されているが、用途は全く記載されていない。
0003541384.tif 000005
発明の概要
本発明は下記の一般式Ｉ
0003541384.tif 000006
［上記式においてＸは酸素または硫黄であり；
Ｒは水素、炭素原子１〜８個を有する直鎖または分枝状アルキル基またはベンジルであり；
R1およびR2の各々は下記の（ａ）〜（ｅ）：
（ａ）置換されていないかまたは下記の基
フェニル、
炭素原子１〜６個を有し、直鎖または分枝状であるアルキル基、
炭素原子１〜６個を有し、直鎖または分枝状であるアルコキシ基、
フェノキシ、
ヒドロキシ、
フッ素、
塩素、
臭素、
トリフルオロメチル、
−COOH、
−COOアルキル（ここでアルキルは炭素原子１〜４個を有し、直鎖または分枝状である）
−（CH2）pNR3R4（ここでｐは０または１であり、R3およびR4の各々は水素または炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝状アルキル基から選択される）、
から選択される置換基１〜３個で置換されているフェニル；
（ｂ）置換されていないかまたは下記の基
フェニル、
炭素原子１〜６個を有し、直鎖または分枝状であるアルキル基、
炭素原子１〜６個を有し、直鎖または分枝状であるアルコキシ基、
ヒドロキシ、
フェノキシ、
フッ素、
塩素、
臭素、
ニトロ、
トリフルオロメチル、
−COOH、
−COOアルキル（ここでアルキルは炭素原子１〜４個を有し、直鎖または分枝状である）
−（CH2）pNR3R4（ここでｐ、R3およびR4は前述の定義を有する）、
から選択される置換基１〜３個で置換されている１−または２−ナフチル；
（ｃ）下記の基
0003541384.tif 000007
｛ここでｔは０または１〜４であり、ｗは０または１〜４であるが、但しｔおよびｗの合計は５より大きくなく;R5およびR6は水素または炭素原子１〜６個を有するアルキル基から独立して選択されるか、またはR5が水素である場合にR6がR7で定義される基から選択され；そしてR7はフェニルであるか、または炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝状アルキル基、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝状アルコキシ基、フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、−COOH、−COOアルキル（ここでアルキルは炭素原子１〜４個を有する）または−（CH2）pNR3R4（ここでｐ、R3およびR4は前述の定義を有する）から選択される置換基１〜３個で置換されているフェニルである｝；
（ｄ）−（CH2）ｓ−Ｑ（ここでｓは０〜３の数であり、Ｑは少なくとも１つの環員中に窒素、酸素または硫黄原子を少なくとも１〜４個有する５−または６−員の単環または縮合二環式複素環である）；または
（ｅ）炭素原子１〜20個を有していて、飽和されているかまたは二重結合１〜３個を有する直鎖または分枝状炭化水素鎖；
から選択される］で表される化合物およびその医薬的に許容し得る塩［但し、
（ｉ）  R1またはR2のうちの一方はフェニルまたは置換フェニルであり、そして
（ii）  下記の場合、
R1 R2
CH3                       Ph
４−ClPh                  ４−ClPh
ｉ−C3H7                  ４−ClPh
CH3                       ４−ClPh
2,4,6−トリClPh           CH3
2,6−ジ−Cl−４−Ph−Ph   ｎ−C3H7
の化合物は除外される］、式Ｉの化合物の使用方法、その医薬組成物および該化合物の製造方法に関する。
本発明はまた下記一般式II
0003541384.tif 000008
［上記式においてＸは酸素または硫黄であり；
Ｒは水素、炭素原子１〜８個を有する直鎖または分枝状アルキル基またはベンジルであり；
R1およびR2の各々は下記の（ａ）〜（ｅ）：
（ａ）置換されていないかまたは下記の基
フェニル、
炭素原子１〜６個を有し、特鎖または分枝状であるアルキル基、
炭素原子１〜６個を有し、直鎖または分枝状であるアルコキシ基、
フェノキシ、
ヒドロキシ、
フッ素、
塩素、
臭素、
ニトロ、
トリフルオロメチル、
−COOH、
−COOアルキル（ここでアルキルは炭素原子１〜４個を有し、直鎖または分枝状である）
−（CH2）pNR3R4（ここでｐは０または１であり、R3およびR4の各々は水素または炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝状アルキル基から選択される）、
から選択される置換基１〜３個で置換されているフェニル；
（ｂ）置換されていないかまたは下記の基
フェニル、
炭素原子１〜６個を有し、直鎖または分枝状であるアルキル基、
炭素原子１〜６個を有し、直鎖または分枝状であるアルコキシ基、
ヒドロキシ、
フェノキシ、
フッ素、
塩素、
臭素、
ニトロ、
トリフルオロメチル、
−COOH、
−COOアルキル（ここでアルキルは炭素原子１〜４個を有し、直鎖または分枝状である）
−（CH2）pNR3R4（ここでｐ、R3およびR4は前述の定義を有する）、
から選択される置換基１〜３個で置換されている１−または２−ナフチル；
（ｃ）下記の基
0003541384.tif 000009
｛ここでｔは０または１〜４であり、ｗは０または１〜４であるが、但しｔおよびｗの合計は５より大きくなく;R5およびR6は水素または炭素原子１〜６個を有するアルキル基から独立して選択されるか、またはR5が水素である場合にR6がR7で定義した基から選択され；そしてR7はフェニルであるか、または炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝状アルキル基、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝状アルコキシ基、フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、−COOH、−COOアルキル（ここでアルキルは炭素原子１〜４個を有する）または−（CH2）pNR3R4（ここでｐ、R3およびR4は前述の定義を有する）から選択される置換基１〜３個で置換されているフェニルである｝；
（ｄ）−（CH2）ｓ−Ｑ（ここでｓは０〜３の数であり、Ｑは少なくとも１つの環員中に窒素、酸素または硫黄原子を少なくとも１個有する５−または６−員の単環また縮合二環式複素環である）；または
（ｅ）炭素原子１〜20個を有していて、飽和されているかまたは二重結合１〜３個を有する直鎖または分枝状炭化水素鎖；
から選択される］で表される化合物およびその医薬的に許容し得る塩［但し、R1またはR2のうちの一方はフェニルまたは置換フェニルである］の有効量を含有する、コレステロール調節用医薬組成物；並びに患者に一般式IIの化合物の有効量を医薬的に許容し得る担体とともに投与することからなる高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症の治療方法；をも提供する。
発明の詳述
本発明の化合物はACAT阻害剤であって、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症の治療に有用とされる新規なオキシスルホニルカルバメート類を提供する。
前記一般式ＩおよびIIにおいて、炭素原子１〜20個を有する直鎖または分枝状の飽和炭化水素鎖の具体例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−ヘキサデシル、2,2−ジメチルドデシル、２−テトラデシルおよびｎ−オクタデシル基を挙げることができる。
炭素原子１〜20個を有しかつ二重結合１〜３個を有する直鎖または分枝状炭化水素鎖の具体例としてはエテニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ペンテニル、２−オクテニル、５−ノネニル、４−ウンデセニル、５−ヘプタデセニル、３−オクタデセニル、９−オクタデセニル、2,2−ジメチル−11−エイコセニル、9,12−オクタデカジエニルおよびヘキサデセニルを挙げることができる。
炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝状アルコキシ基としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｔ−ブトキシおよびペンチルオキシを挙げることができる。
式ＩおよびIIにおいて使用されている炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝状アルキル基の具体例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ペンチル、ｎ−ブチルおよびtert−ブチルを挙げることができる。
５−または６−員の単環式または縮合二環式の複素環は少なくとも一つの環中に１〜４個のヘテロ原子例えば窒素、酸素もしくは硫黄またはそれらの混合物を含有する単環式または縮合二環式の芳香族環である。このような複素環の例としてはチエニル、ベンゾチエニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルまたは窒素原子を有する複素環のＮ−オキシドがある。
さらに具体的には、この複素環は２−または３−チエニル;2−または３−フラニル;2−、３−、または４−ピリジルまたは−ピリジル−Ｎ−オキシド;2−、４−、または５−ピリミジニル;3−または４−ピリダジニル;2−ピリジニル;2−ピラジニル−Ｎ−オキシド;2−または３−ピロリル;3−、４−、または５−ピラゾリル;2−、４−、または５−オキサゾリル;2−、４−、または５−チアゾリル;3−、４−、または５−イソオキサゾリル;3−、４−、または５−イソチアゾリル;5−テトラゾリル;3−または５−（1,2,4,−）トリアゾリル;4−または５−（1,2,3−）トリアゾリル;2−、４−、または５−イミダゾリル;2−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル;2−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル;1−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル;2−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリル；または２−、３−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチエニルであるのがよい。
また式ＩおよびIIの化合物の医薬的に許容し得る塩も本発明の一部分として包含される。
塩基性塩は式Ｉの化合物から、それを無毒性で医薬的に許容し得る適当な塩基１当量と反応させ、次いで反応に用いた溶媒を蒸発させそして必要により、塩を再結晶させることによって生成させることができる。式Ｉの化合物はその塩を適当な酸例えば臭化水素酸、塩酸または酢酸の水溶液と反応させることによってこの塩基性塩から回収され得る。
本発明化合物の塩基性塩を形成させるのに適当な塩基としては例えばトリエチルアミンもしくはジブチルアミンまたはアルカリ金属塩基およびアルカリ土類金属塩基がある。塩形成用として好ましいアルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物はリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムの水酸化物である。無毒性で医薬的に許容し得る塩の形成に適当な塩基群は医薬処方技術の実施者にはよく知られている。例えばStephen N.Berge,et al,J.Pharm.Sci.66,1〜19（1977）を参照されたい。
塩基性基を含有する本発明化合物の酸性塩を形成させるのに適当な酸は、必ずしもそれに限定されるものではないが、酢酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、臭化水素酸、塩酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、パモイック（pamoic）酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸および硫酸である。
本発明化合物はまた、化合物中における不斉中心の存在のために種々の立体異性体で存在することができる。本発明は化合物の全ての立体異性体並びにその混合物例えばラセミ混合物をも意図する。
さらに、本発明化合物は非溶媒和形態で存在するとともに医薬的に許容し得る溶媒例えば水、エタノール等との溶媒和形態でも存在し得る。一般に、本発明の目的に関して溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であると考えられる。
本発明の好ましい化合物はR1およびR2のうちの一方がフェニル、さらに好ましくは2,6−位でジ置換されているフェニルである化合物である。最も好ましくは、R1およびR2の両方が2,6−位でジ置換されているフェニルである。
後記表１に記載のデータで示されているように、本発明化合物は酵素、アシル−CoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）の強力な阻害剤であり、従って腸細胞壁を横断するコレステロールのエステル化および輸送を阻止するのに有効である。すなわち、本発明化合物は高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療用製剤として有用である。
本発明の代表化合物がACATを阻害する能力はF.J.Field and R.G.Salon,Biochemica et Biophysica 712:557〜570（1982）に詳記されているインビトロ試験で測定された。この試験はウサギ腸ミクロソームを含有する組織調製物中で放射性標識されたオレイン酸から得られた放射性標識されたコレステロールオレエートの量を測定することによって、供試化合物がオレイン酸によるコレステロールのアシル化を阻止し得る能力を評価する。
データは表１に示されており、それらはIC50値；すなわち酵素活性を50％阻害するのに必要とされる供試化合物の濃度で表されている。
0003541384.tif 000010
APCCと指定されている１種のインビボスクリーンにおいて、雄のスプラグ−ダウレイ（Sprague−Dawley）ラット（200〜225g）を任意に各処置群に分け、4PMにそれらにビヒクル（CMC/Tween）またはビヒクル中の各化合物の懸濁液のいずれかを投与した。次に通常の食餌をコール酸0.5％含有の高脂肪、高コレステロール食餌（PCCと指定されている）で置き換えた。ラットにこの食餌を夜間中任意に摂食させ、8AMにそれらのラットを殺して、標準手法によりコレステロール分析用の血液を得た。同一ビヒクルでの平均コレステロール値の統計学上の差をフィッシャーの最小有意テストによる分散の分析を用いて測定した。本発明の代表的化合物についての試験の結果は表２に示されている。
0003541384.tif 000011
高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療剤として治療上使用する場合には、式Ｉもしくは式IIの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を１日当たり250〜3000mgの用量で患者に投与する。約70kg体重の通常の成人の場合、これは１日当たり体重1kgについて５〜40mgの用量になる。しかし、使用する具体的な用量は患者の要求、治療される病状の重度および用いられる化合物の活性によって変更され得る。個々の状態に対する最適用量の決定は当業者には自明である。
本発明化合物から医薬組成物を調製する場合、不活性な医薬的に許容し得る担体は固形物または液体のいずれかであることができる。固形製剤には粉剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤およびカシエ剤がある。
固形担体はさらに希釈剤、香味剤、溶解剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得る１種以上の物質であることができる。それはまた、カプセル化物質であってもよい。
粉剤の場合、担体は微粉化活性成分との混合物として存在する微粉化固形物である。錠剤の場合、活性成分は必要な結合性質のある担体と適当な割合で混合され次いで所望の形および大きさに圧縮される。
粉剤および錠剤は約５〜70重量％の活性成分を含有するのが好ましい。適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、シュガー、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等である。
“製剤”の用語は担体としてのカプセル化物質による活性化合物の製剤を包含することを意図するものであり、これは活性成分（他の担体を含有するかまたは含有しないで）が担体により包囲され、それ故にその担体と結合しているカプセル剤を提供する。同様に、カシエ剤も包含される。
錠剤、粉剤、カシエ剤およびカプセル剤は経口用に適した固形剤形として使用され得る。
液体製剤としては経口用に適した溶液、懸濁液または乳液が含まれる。経口用の水溶液は活性成分を水中に溶解し次いで所望により、適当な香味剤、着色剤、安定剤および濃化剤を加えることにより調製できる。経口用の水性懸濁液は、粘ちょう性物質例えば天然ゴム、合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび、製剤を調製する当業者に知られているその他の懸濁剤とともに微粉化活性成分を水中に分散させることにより調製され得る。
製剤は単位剤形であるのが好ましい。このような形態において、製剤は適当量の活性成分を含有する単位投与量に分けられる。この単位剤形はパッケージ製剤であることができ、そのパッケージは個別の量の製剤を含有しており、例えばバイアルまたはアンプル中にパックされた錠剤、カプセル剤または粉剤である。また、単位剤形はカプセル剤、カシエ剤または錠剤それ自体であることもできるし、あるいは包装された形態でのこれらのいずれかの適当数であることもできる。
本発明化合物は後記のチャートＩに記載のようにして製造される。そこでＸ、Ｒ、R1およびR2は式Ｉに定義された意味を有する。
式R1XHのアルコールまたはチオールを不活性有機溶媒例えばTHF、Et2OまたはCH2Cl2中で室温または好まし
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シアネートと反応させる。得られたクロロスルホニルカルバメートまたはカルバモチオエートを溶液から沈殿させるか、またはそれを非極性溶媒例えばヘキサンで摩砕することができる。このクロロスルホニルカルバメートまたはカルバモチオエートは単離することができるか、またはそのまま使用して、不活性有機溶媒例えばTHF、Et2OまたはCH2Cl2中で酸スカベンジャー例えばトリエチルアミンの存在下において周囲温度で式R2OHのいずれかのアコールと反応させることができる。こうして得られたオキシスルホニルカルバメートは適当な金属またはアミン塩基との反応によってその塩基性塩に変換され得る。次いでこの塩基性塩を適当なアルキル化剤例えばＲ−Ｉ（ここでＲは前述の定義を有するが、水素は除外され、そしてＩはヨウ素である）と反応させることができる。
本発明化合物の製造に用いられるチオールおよびアルコール、R1XHおよびR2OHは本技術分野で知られているか、または本技術分野で一般に知られている方法によって製造される。
以下に具体的な実施例によって一般式Ｉの化合物の製造をさらに説明する。
実施例１
2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［［2,6−ビス（１−メチルエチル）フェノキシ］スルホニル］カルバメートの合成
窒素雰囲気下、THF150ml中に溶解した2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル（クロロスルホニル）カルバメート（16.0g、50ミリモル）の溶液を、THF200ml中に溶解した2,6−ジイソプロピルフェノール（8.92g、50ミリモル）およびトリエチルアミン（7.0ml、50ミリモル）の溶液に室温で滴加した。混合物を16時間撹拌し、真空中で濃縮し次いで残留物をH2OとCH2Cl2との間に分配した。有機層をMgSO2で乾燥し、濾過し、蒸発させて油状の黄褐色固形物を得た。油状固形物を10％ EtOAc/ヘキサン中に取り入れ、溶媒を油状不純物から傾瀉し次いで蒸発させて灰色がかった白色の固形物を得た。この固形物をヘキサンで摩砕して標記化合物を得た。mp124〜128℃。
実施例２
2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル（フェノキシスルホニル）カルバメートの合成
窒素雰囲気下、THF120ml中に溶解した2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル（クロロスルホニル）カルバメート（10.0g、27.6ミリモル）の溶液を、THF200ml中に溶解したフェノール（2.60g、27.6ミリモル）およびトリエチルアミン（3.85ml、27.6ミリモル）の溶液に室温で滴加した。混合物を16時間撹拌し、真空中で濃縮し次いで残留物をH2OとEtOAcとの間に分配した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて黄色油状物を得、それをヘキサンで摩砕して灰色がかった白色固形物を得た。この固形物をクロマトグラフィー（SiO2、５％ EtOAc/ヘキサン）にかけて標記化合物（5.64g）を得た。mp122〜125℃。
実施例３
2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル［（ヘキシルオキシ）スルホニル）カルバメートの合成
窒素雰囲気下、THF80ml中に溶解した2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル（クロロスルホニル）カルバメート（5.0g、13.8ミリモル）の溶液を、THF80ml中に溶解したｎ−ヘキサノール（1.41g、13.8ミリモル）および過剰のトリエチルアミン（約3ml）の溶液に室温で滴加した。混合物を16時間撹拌し次いで真空中で濃縮した。残留物を1N HClとEtOAcとの間に分配し、EtOAc層をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて透明な油状物を得、それをヘキサンで摩砕して標記化合物2.97gを白色固形物として得た。mp118〜121℃。
実施例４
2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル［（ドデシルオキシスルホニル）］カルバメート
実施例３の一般的操作において、ｎ−ヘキサノールの代わりに適当量のｎ−ドデシルアルコールを置き換えると標記化合物が得られた。mp85〜87℃。
実施例５
ドデシル［［2,6−ビス（１−メチルエチル）フェノキシ］スルホニル］カルバメートの合成
窒素雰囲気下、THF80ml中に溶解したｎ−ドデシル（クロロスルホニル）カルバメート（5.0g、15.2ミリモル）の溶液を、THF100ml中に溶解した2,6−ジイソプロピルフェノール（2.72g、15.2ミリモル）および過剰のトリエチルアミンの溶液に室温で滴加した。混合物を16時間撹拌し次いで真空中で濃縮した。残留物を1N HClとEtOAcとの間に分配した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて透明な油状物を得た。それをクロマトグラフィー（SiO2、５％ EtOAc/ヘキサン）にかけて標記化合物4.26gをワックス状固形物として得た。mp32〜35℃。
実施例６
メチル［［2,6−ビス（１−メチルエチル）フェノキシ］スルホニル］カルバメート
実施例５の一般的操作において、ｎ−ドデシル（クロロスルホニル）カルバメートの代わりに適当量のメチル（クロロスルホニル）カルバメートを置き換えると標記化合物が得られた。mp92〜95℃。
実施例７
2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［（ヘキシルオキシ）スルホニル］カルバメート
実施例１の一般的操作において、2,6−ジイソプロピルフェノールの代わりに適当量のｎ−ヘキサノールを置き換えると標記化合物が得られた。mp110〜111℃。
実施例８
2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［（ドデシルオキシ）スルホニル］カルバメート
実施例１の一般的操作において、2,6−ジイソプロピルフェノールの代わりに適当量のｎ−ドデカノールを置き換えると標記化合物が得られた。mp69〜72℃。
実施例９
2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）フェニル［［2,6−ビス（１−メチルエチル）フェノキシ］スルホニル］カルバメート
実施例１の一般的操作において、2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル（クロロスルホニル）カルバメートの代わりに適当量の2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）フェニル（クロロスルホニル）カルバメートを置き換えると標記化合物が得られた。mp109〜114℃。
実施例10
［1,1′:3′,1″−テルフェニル］−２′−イル［（ドデシルオキシ）スルホニル］カルバメート
窒素雰囲気下、THF75ml中に溶解した［1,1′:3′,1″−テルフェニル］−２′−イル（クロロスルホニル）カルバメート（5.0g、12.9ミリモル）の溶液を、THF100ml中に溶解したｎ−ドデシルアルコール（2.4g、12.9ミリモル）およびトリエチルアミン（1.3g、12.9ミリモル）の溶液に約15℃で滴加した。混合物を16時間そのままにして室温に加温させ、真空中で濃縮し次いでH2OとEtOAcとの間に分配した。EtOAc層をMgSO4で乾燥し、蒸発させて白色固形物を得た。それをクロマトグラフィー（SiO2、10％ EtOAc/ヘキサン）にかけて標記化合物2.95gを得た。mp124〜126℃。
以下の実施例11〜16には本発明の最終生成物の製造に有用なカルバメートの合成が記載されている。
実施例11
メチル（クロロスルホニル）カルバメートの合成（参照:Org.Syn.56,40（1977））
トルエン15ml中に溶解したメタノール（10.2ml、252ミリモル）の溶液を、トルエン75ml中に溶解したクロロスルホニルイソシアネート（22.0ml、252ミリモル）の溶液に０℃で滴加した。混合物を冷却浴から除去し、室温で1.5時間撹拌し次いで０℃に冷却し、氷冷ヘキサンを加えた。白色沈殿を濾過により集め、少量の冷ヘキサンで２回洗浄し次いで真空乾燥して白色固形物33.0gを得た。mp72〜74℃。
実施例12
ドデシル（クロロスルホニル）カルバメートの合成（R.Graf,Chem.Ber.,96,56（1963））
窒素雰囲気下、Et2O100ml中に溶解したｎ−ドデシルアルコール（10.7g、57.4ミリモル）の溶液を、Et2O100ml中に溶解したクロロスルホニルイソシアネート（5.0ml、57.4ミリモル）の溶液に約15℃で滴加した。得られた混合物を２時間撹拌し次いで真空中で濃縮した。残留物を冷ヘキサンで摩砕して白色固形物を得、それを濾過により集めて白色固形物19.12gを得た。mp62〜63℃。
実施例13
2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル（クロロスルホニル）カルバメートの合成（参照:Phosphorus and Sulfur,19,167（1984））
Et2O200ml中に溶解した2,6−ジイソプロピルフェノール（37.1ml、0.2モル）の溶液を、Et2O200ml中に溶解したクロロスルホニルイソシアネート（17.4ml、0.2モル）の溶液に−15℃で滴加し、窒素雰囲気下に−15℃で16時間貯蔵し次いで濃縮して橙色の油状物を得、ヘキサンで摩砕し、濾過により迅速に集めて生成物55.64g（87％）を白色固形物として得た。
実施例14
2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）フェニル（クロロスルホニル）カルバメートの合成（参照:Phosphorus and Sulfur,19,167（1984））
窒素雰囲気下、Et2O100ml中に溶解した2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール（20.63g、0.1モル）の溶液を、Et2O100ml中に溶解したクロロスルホニルイソシアネート（8.7ml、0.1モル）の溶液に−15℃（アセトン／氷浴）で滴加し、１時間撹拌し次いで真空中で濃縮して濃ゲルを得た。それをヘキサンで摩砕し、濾過して標記化合物28.60g（82％）を白色固形物として得た。mp135〜137℃。
実施例15
2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル（クロロスルホニル）カルバメートの合成（参照:Phosphorus and Sulfur,19,167（1984））
窒素雰囲気下、Et2O100ml中に溶解した2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（22.04g、0.1モル）の溶液を、Et2O100ml中に溶解したクロロスルホニルイソシアネート（8.7ml、0.1モル）の溶液に−15℃で滴加した。得られたゲルを２時間撹拌し、濃縮し次いでヘキサンで摩砕して標記化合物26.82g（74％）を白色固形物として得た。
実施例16
［1,1］:3′１″−テルフェニル］−２′−イル（クロロスルホニル）カルバメートの合成）
窒素雰囲気下、Et2O250ml中に溶解した2,6−ジフェニルフェノール（25.0g、0.101モル）の溶液を、ヘキサン100ml中に溶解したクロロスルホニルイソシアネート（9.7ml、0.112モル）の溶液に−15℃で滴加した。得られた白色の懸濁液をそのままで２時間かけて室温に加温させ、真空中で濃縮し次いで氷冷ヘキサンで摩砕した。真空濾過して白色固形物41.28gを得た。mp159〜162℃。
実施例３の一般的操作に従い、適当なカルバメートおよびアルコールを置換することによって下記の化合物が製造され得る。
2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）フェニル［［2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）フェノキシ］スルホニル］カルバメート、
2,6−ジメチルフェニル［（2,6−ジメチルフェノキシ）スルホニル］カルバメート、
2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［（2,6−ジメチルフェノキシ）スルホニル］カルバメート、
2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）フェニル［（2,6−ジメチルフェノキシ）スルホニル］カルバメート、
2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）フェニル（ドデシルオキシスルホニル）カルバメート、
2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［（１−メチルトリデシルオキシ）スルホニル］カルバメート、
2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）フェニル［（１−メチルトリデシルオキシ）スルホニル］カルバメート、
2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［（１−メチルウンデシルオキシ）スルホニル］カルバメート、
2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）フェニル［（１−メチルウンデシルオキシ）スルホニル］カルバメート、
2,4,6−トリメトキシフェニル［［2,6−ビス（１−メチルエチル）フェノキシ］スルホニル］カルバメート、
2,4,6−トリメトキシフェニル（ドデシルオキシスルホニル）カルバメート、
2,4,6−トリメトキシフェニル［（１−メチルトリデシルオキシ）スルホニル］カルバメート、
2,4,6−トリメトキシフェニル［（１−メチルウンデシルオキシ）スルホニル］カルバメート、
2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［（2,4,6−トリメトキシフェノキシ）スルホニル］カルバメートおよび
2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）フェニル［（2,4,6−トリメトキシフェノキシ）スルホニル］カルバメート。
実施例17
2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル（フェノキシスルホニル）カルバメート
実施例１の一般的操作において、2,6−ジイソプロピルフェノールの代わりに適当量のフェノールを置き換えると標記化合物が得られた。mp100〜104℃。
実施例18
2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［（2,6−ジメチルフェノキシ）スルホニル］カルバメート
実施例１の一般的操作において、2,6−ジイソプロピルフェノールの代わりに適当量の2,6−ジメチルフェノールを置き換えると標記化合物が得られた。mp134〜137℃。
実施例19
2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［（2,6−ジメトキシフェノキシ）スルホニル］カルバメート
実施例１の一般的操作において、2,6−ジイソプロピルフェノールの代わりに適当量の2,6−ジメトキシフェノールを置き換えると標記化合物が得られた。mp132〜133℃。
実施例20
2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［（2,4−ジフルオロフェノキシ）スルホニル］カルバメート
実施例１の一般的操作において、2,6−ジイソプロピルフェノールの代わりに適当量の2,4−ジフルオロフェノールを置き換えると標記化合物が得られた。mp78〜81℃。
実施例21
2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［（2,4,6−トリメトキシフェノキシ）スルホニル］カルバメート
実施例１の一般的操作において、2,6−ジイソプロピルフェノールの代わりに適当量の2,4,6−トリメトキシフェノールを置き換えると標記化合物が得られた。mp130〜132℃。
実施例22
2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［（2,6−ジフルオロフェノキシ）スルホニル］カルバメート
実施例１の一般的操作において、2,6−ジイソプロピルフェノールの代わりに適当量の2,6−ジフルオロフェノールを置き換えると標記化合物が得られた。mp137〜142℃。
実施例23
2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［（ヘキサデシルオキシ）スルホニル］カルバメート
実施例１の一般的操作において、2,6−ジイソプロピルフェノールの代わりに適当量のヘキサデカノールを置き換えると標記化合物が得られた。mp69〜72℃。
実施例24
2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［［2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）フェノキシ］スルホニル］カルバメート
実施例１の一般的操作において、2,6−ジイソプロピルフェノールの代わりに適当量の2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）フェノールを置き換えると標記化合物が得られた。mp173〜176℃。
実施例25
2,6−ジメトキシフェニル［（2,6−ジメトキシフェノキシ）スルホニル］カルバメートの合成
THF100ml中に溶解したトリエチルアミン（4.97ml、36ミリモル）および2,6−ジメトキシフェノール（10.0g、65ミリモル）の溶液を、THF100ml中に溶解したクロロスルホニルイソシアネート（2.96ml、34ミリモル）の溶液に０℃で滴加した。得られた混合物をそのまま室温に加温させ、16時間撹拌した。それを真空中で濃縮し次いで1N HClと酢酸エチルとの間に分配した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し次いで蒸発させて黄褐色固形物を得た。それをヘキサンから再結晶して標記化合物を得た。mp167〜170℃。
実施例26
2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）フェニル［（2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）フェノキシ）スルホニル］カルバメート
実施例25の一般的操作において、2,6−ジメトキシフェノールの代わりに適当量の2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）フェノールを置き換えると標記化合物が得られた。mp195〜197℃。
実施例27
2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［［2,6−ビス（１−メチルエチル）フェノキシ］スルホニル］カルバメート,2−ヒドロキシ−N,N,N−トリメチルエタンアミニウム塩の合成
THF75ml中に溶解した2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［［2,6−ビス（１−メチルエチル）フェノキシ］スルホニル］カルバメート（5.0g、10.8ミリモル）の溶液を、炭酸水素コリン水溶液（3.98g、45％溶液、10.8ミリモル）に滴加した。完全な添加の後に、反応混合物を1/2時間加熱還流し、室温に冷却し次いで蒸発させて濃油状物を得た。Et2Oで摩砕して標記化合物を得た。mp139〜141℃。
実施例28
2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［［2,6−ビス（１−メチルエチル）フェノキシ］スルホニル］カルバメート，モノナトリウム塩の合成
THF200ml中に溶解した2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［［2,6−ビス（１−メチルエチル）フェノキシ］スルホニル］カルバメート（20.0g、43.3ミリモル）の溶液を、THF100ml中に懸濁した水素化ナトリウム洗浄のヘキサンの懸濁液（1.73g、鉱油中60％分散液、43.3ミリモル）に窒素雰囲気下０℃で滴加した。室温に加温し、２時間撹拌した。濾過し、濃縮し次いで水300ml中に再溶解した。水性混合物を濾過し、最初の容量の約半分に濃縮した。凍結乾燥して標記化合物を得た。mp247〜250℃。
実施例29
Ｓ−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル（クロロスルホニル）カルバモチオエートの合成
窒素雰囲気下、ヘキサン125ml中に溶解した2,6−ジイソプロピルチオフェノールの溶液を、ヘキサン100ml中に溶解したクロロスルホニルイソシアネートの溶液に−15℃で滴加した。４時間撹拌し次いで濾過して標記化合物を灰色がかった白色の固形物として得た。mp119〜121℃。
実施例30
Ｓ−［2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル］［（ドデシルオキシ）スルホニル］カルバモチオエートの合成
窒素雰囲気下、THF50ml中に溶解したＳ−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル（クロロスルホニル）カルバモチオエート（3.0g、9.0ミリモル）の溶液を、THF100ml中に溶解したドデシルアルコール（1.66g、9.0ミリモル）およびトリエチルアミン（0.9g、9.0ミリモル）の溶液に−15℃で滴加した。そのままで室温に加温させ次いで16時間撹拌した。真空中で濃縮し次いで水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過し次いで蒸発させて透明油状物を得た。それをクロマトグラフィーにかけて標記化合物を白色固形物として得た。mp83〜84℃。
実施例31
2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［［2,6−ビス（１−メチルエチル）フェノキシ］スルホニル］メチルカルバメート合成
窒素雰囲気下、アセトニトリル100mｌ中に溶解した2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［［2,6−ビス（１−メチルエチル）フェノキシ］スルホニル］カルバメート（5.0g、10.8ミリモル）およびヨウ化メチル（1.69g、11.9ミリモル）の溶液を−15℃で撹拌した。1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデセ−７−エン（1.78mｌ、11.9ミリモル）を一度に加え、得られた溶液を室温に加温し、16時間撹拌した。それを真空中で濃縮し、残留物を1N HClと酢酸エチルとの間に分配した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し次いで蒸発させて橙色の油状物を得た。それを酢酸エチル／ヘキサン（1:9）から再結晶して標記化合物を得た。mp95〜101℃。
0003541384.tif 000013