(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
0003542600.tif 000012
〔式中、ｎは１〜４の整数であり；
Ｒ及びR1は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1〜C4アルコキシであり；
R2は水素またはC1〜C4アルキルであるが、
但し、Ｒが水素であり、R1が水素またはハロゲンであり且つｎが１である場合は、R2は水素またはメチル以外のものである〕
の化合物またはその医薬的に容認可能な塩。
【請求項２】
式（Ｉ）において、ｎが１、２、３または４であり;Rが水素であり;R1が水素、ハロゲン、C1〜C4アルコキシまたはトリフルオロメチルであり；更に、R2がC1〜C4アルキルである請求項１に記載の化合物またはその医薬的に容認可能な塩。
【請求項３】
化合物：
２−［４−（２−メトキシベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド；
２−［４−（３−メトキシベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド；
２−［４−（２−トリフルオロメチルベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド；
２−［４−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド；
２−｛４−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］アミノベンジル｝アミノプロパンアミド；
２−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］アミノベンジル｝アミノプロパンアミド；
２−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）プロピル］アミノベンジル｝アミノプロパンアミド；
２−｛４−［３−（３−フルオロフェニル）プロピル］アミノベンジル｝アミノプロパンアミド；
２−｛４−［４−（３−フルオロフェニル）ブチル］アミノベンジル｝アミノプロパンアミド；
２−［４−（３−フェニルプロピル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド；
２−［４−（２−フェニルエチル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド；
２−｛４−［４−（２−フルオロフェニル）ブチル］アミノベンジル｝アミノプロパンアミド；
２−［４−（４−フェニルブチル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド；
場合によっては、これらの単一の（Ｓ）もしくは（Ｒ）異性体またはこれらの混合物、或いはこれらの医薬的に容認可能な塩。
【請求項４】
式（I A）：
0003542600.tif 000013
〔式中、R3はハロゲンである〕
の化合物またはその医薬的に容認可能な塩。
【請求項５】
化合物：
２−［４−（４−フルオロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド；
２−［４−（４−クロロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド；
２−［４−（４−ブロモベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド；
２−［４−（３−フルオロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド；
２−［４−（３−クロロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド；
２−［４−（２−ブロモベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド；
２−［４−（２−クロロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド；
２−［４−（２−フルオロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド；
２−［４−（３−ブロモベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド；
場合によっては、これらの単一の（Ｓ）もしくは（Ｒ）異性体またはこれらの混合物、或いはこれらの医薬的に容認可能な塩。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に容認可能な塩の製造方法であって、
ａ）式（II）：
0003542600.tif 000014
〔式中、Ｒ、R1及びｎは請求項１で定義した通りである〕の化合物を、式（III）：
0003542600.tif 000015
〔式中、R2は請求項１で定義した通りである〕
の化合物と反応させ、
所望であれば本発明の化合物をその医薬的に容認可能な塩に変換し、及び／または所望であれば塩を遊離化合物に変換し、及び／または所望であれば本発明の化合物の異性体の混合物を単一異性体に分離することからなる方法。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に容認可能な塩の製造方法であって、
ｂ）式（IV）：
0003542600.tif 000016
〔式中、Ｒ、R1、R2及びｎは請求項１で定義した通りである〕
の化合物またはその反応性誘導体をアンモニアと反応させ、
所望であれば本発明の化合物をその医薬的に容認可能な塩に変換し、及び／または所望であれば塩を遊離化合物に変換し、及び／または所望であれば本発明の化合物の異性体の混合物を単一異性体に分離することからなる方法。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に容認可能な塩の製造方法であって、
ｃ）式（Ｖ）：
0003542600.tif 000017
〔式中、Ｒ、R1及びｎは請求項１で定義した通りである〕の化合物を、式（VI）：
0003542600.tif 000018
〔式中、Ｗはハロゲン原子であり、R2は請求項１で定義した通りである〕
の化合物と反応させ、
所望であれば本発明の化合物をその医薬的に容認可能な塩に変換し、及び／または所望であれば塩を遊離化合物に変換し、及び／または所望であれば本発明の化合物の異性体の混合物を単一異性体に分離することからなる方法。
【請求項９】
請求項４に記載の式（I A）の化合物またはその医薬的に容認可能な塩の製造方法であって、式（VII）：
0003542600.tif 000019
〔式中、R3は請求項４で定義した通りである〕
の化合物を、式（VIII）：
0003542600.tif 000020
の化合物と反応させ、
所望であれば式（I A）の化合物をその医薬的に容認可能な塩に変換し、及び／または所望であれば塩を遊離化合物に変換し、及び／または所望であれば式（I A）の化合物の異性体の混合物を単一異性体に分離することからなる方法。
【請求項１０】
医薬的に容認可能な担体及び／または希釈剤と、有効成分として、請求項１または４に記載の式（Ｉ）または（I A）の化合物またはその医薬的に容認可能な塩とを含む抗てんかん剤、抗パーキンソン病剤、神経保護剤、抗うつ剤、抗痙攣剤または催眠剤用医薬組成物。
【請求項１１】
抗てんかん剤、抗パーキンソン病剤、神経保護剤、抗うつ剤、抗痙攣剤または催眠剤として使用するための、請求項１または４に記載の式（Ｉ）または（I A）の化合物またはその医薬的に容認可能な塩。
【請求項１２】
請求項１または４に記載の式（Ｉ）または（I A）の化合物またはその医薬的に容認可能な塩を、医薬組成物中に含有させることからなる、抗てんかん剤、抗パーキンソン病剤、神経保護剤、抗うつ剤、抗痙攣剤または催眠剤として使用される医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、置換（フェニルアルキルアミノベンジル）アミノプロパンアミド誘導体、それらの治療薬としての使用、それらの製造方法、及びそれらを含む医薬組成物に係わる。他のＮ−置換α−アミノカルボキサミド誘導体は、例えば英国特許第1140748号明細書に記載されているような薬理学的特性を有することが知られている。この従来技術の文献の化合物は、冠動脈疾患及びアテローム性動脈硬化症といった疾患の治療及び予防に有効であり、更に、慢性関節リウマチのごとき炎症状態の治療に有効である。
別の置換アミノ酸誘導体は、欧州特許出願公開第0038758号明細書から、エンケファリナーゼ（enkephalinase）インヒビター、鎮痛剤及び血圧降下剤として公知である。
更に別の置換グリシン及びアラニン誘導体が米国特許第4049663号明細書に開示されている。この明細書の化合物は経口鎮痛剤としての有用性を有する。
国際特許出願公開第WO−90/14334号明細書は、中枢神経系に作用するＮ−フェニルアルキル置換α−アミノカルボキサミド誘導体を開示している。
本出願人らによる国際特許出願公開第WO−90/14334号明細書に記載の選択されたクラスをなす新規の置換（アリールアルキルアミノベンジル）アミノプロパンアミド誘導体が、特に抗てんかん剤、抗パーキンソン病剤、神経保護剤、抗うつ剤、抗痙攣剤及び／または催眠剤として貴重な生物学的特性を有することが見い出された。
従って本発明は、式（Ｉ）：
0003542600.tif 000002
〔式中、ｎは１〜４の整数であり；
Ｒ及びR1は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1〜C4アルコキシであり；
R2は水素またはC1〜C4アルキルであるが、
但し、Ｒが水素であり、R1が水素またはハロゲンであり且つｎが１である場合は、R2は水素またはメチル以外のものである〕
の新規化合物またはその医薬的に容認可能な塩を提供する。
ハロゲン原子はフッ素、塩素または臭素、特にフッ素または塩素であるのが好ましい。
−（CH2）ｎ−基は分枝状または直線状アルキレン鎖とし得る。
C1〜C4アルコキシ基は分枝状でも直鎖状でもよいが、一般にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシまたはtert−ブトキシ、好ましくはメトキシまたはエトキシである。
C1〜C4アルキル基も分枝状でも直鎖状でもよいが、一般にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはtert−ブチル、好ましくはメチルまたはエチルである。
好ましい本発明の化合物は、上記条件に従い、
ｎが１、２、３または４であり；
Ｒが水素であり；
R1が水素、ハロゲン、C1〜C4アルコキシまたはトリフルオロメチルであり；更に、
R2がC1〜C4アルキルである式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に容認可能な塩である。
好ましい本発明化合物の特定の例を以下に挙げる：
２−［４−（２−メトキシベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド；
２−［４−（３−メトキシベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド；
２−［４−（２−トリフルオロメチルベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド；
２−［４−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド；
２−｛４−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］アミノベンジル｝アミノプロパンアミド；
２−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］アミノベンジル｝アミノプロパンアミド；
２−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）プロピル］アミノベンジル｝アミノプロパンアミド；
２−｛４−［３−（３−フルオロフェニル）プロピル］アミノベンジル｝アミノプロパンアミド；
２−｛４−［４−（３−フルオロフェニル）ブチル］アミノベンジル｝アミノプロパンアミド；
２−［４−（３−フェニルプロピル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド；
２−［４−（２−フェニルエチル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド；
２−｛４−［４−（２−フルオロフェニル）ブチル］アミノベンジル｝アミノプロパンアミド；
２−［４−（４−フェニルブチル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド；
場合によっては、これらの単一の（Ｓ）もしくは（Ｒ）異性体またはこれらの混合物、並びにこれらの医薬的に容認可能な塩。
本発明は更に、式（I A）：
0003542600.tif 000003
〔式中、R3はハロゲンである〕
の化合物またはその医薬的に容認可能な塩を提供する。
式（I A）の化合物は、国際特許出願公開第WO−90/14334号明細書に従う別の選択されたクラスの化合物である。
好ましい式（I A）の化合物の特定の例を以下に挙げる：
２−［４−（４−フルオロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド；
２−［４−（４−クロロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド；
２−［４−（４−ブロモベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド；
２−［４−（３−フルオロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド；
２−［４−（３−クロロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド；
２−［４−（２−ブロモベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド；
２−［４−（２−クロロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド；
２−［４−（２−フルオロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド；
２−［４−（３−ブロモベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド；
場合によっては、これらの単一の（Ｓ）もしくは（Ｒ）異性体またはこれらの混合物、並びにこれらの医薬的に容認可能な塩。
式（Ｉ）及び（I A）の化合物並びにそれらの塩を以降は“有効化合物”及び“本発明化合物”と表記する。
本発明は、式（Ｉ）及び（I A）の化合物の存在し得る全ての光学異性体及びそれらの混合物、並びにそれらの代謝産物をも含む。
更に本発明は、式（Ｉ）及び（I A）の化合物の医薬的に容認可能な生物前駆体（bioprecursor）及びプロドラッグ、即ち式（Ｉ）及び（I A）とは異なる式を有するが、ヒトに投与されたときにそれぞれ式（Ｉ）または（I A）の化合物にin  vivoで直接または間接的に変換される化合物をもその範囲に含む。
式（Ｉ）及び（I A）の化合物の医薬的に容認可能な塩としては、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸及びリン酸のごとき無機酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸及びサリチル酸のごとき有機酸との酸付加塩が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に容認可能な塩は、
ａ）式（II）：
0003542600.tif 000004
〔式中、Ｒ、R1及びｎは前記定義の通りである〕
の化合物を、式（III）：
0003542600.tif 000005
〔式中、R2は前記定義の通りである〕
の化合物と反応させるか；
ｂ）式（IV）：
0003542600.tif 000006
〔式中、Ｒ、R1、R2及びｎは前記定義の通りである〕
の化合物またはその反応性誘導体をアンモニアと反応させるか；または
ｃ）式（Ｖ）：
0003542600.tif 000007
〔式中、Ｒ、R1及びｎは前記定義の通りである〕
の化合物を、式（VI）：
0003542600.tif 000008
〔式中、Ｗはハロゲン原子であり、R2は前記定義の通りである〕
の化合物と反応させ、
所望であれば式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し、及び／または所望であれば本発明化合物をその医薬的に容認可能な塩に変換し、及び／または所望であれば塩を遊離化合物に変換し、及び／または所望であれば本発明化合物の異性体の混合物を単一異性体に分離することからなる方法によって得られる。
上述の方法は全て類似の方法であって、有機化学において公知の方法に従って実施し得る。
式（II）の化合物と式（III）の化合物との反応は、公知の方法に従って実施され得る還元アミノ化反応である。本発明の好ましい実施態様によれば、該反応は、窒素雰囲気下に、アルコール、例えば低級アルカノール、特にメタノールのごとき適当な有機溶剤中またはアセトニトリル中で、約０℃〜約40℃の温度で、還元剤、最も適当にはシアノホウ水素化ナトリウムの存在下で実施し得る。場合によっては、反応を促進にするためにモレキュラーシーブを反応混合液に添加してもよい。
式（IV）の化合物の反応性誘導体は例えばそのアルキルエステルであり得、例としてはC1〜C6アルキルエステル、例えばC1〜C4アルキルエステル、特にメチル、エチルまたはプロピルエステルであり得、それらは、未置換でもよいしまたはニトロ基で任意に置換されたフェニル環で置換されていてもよい。
式（IV）の化合物のアルキルエステルを使用することは好ましい。
一般式（IV）の化合物またはその反応性誘導体とアンモニアとの反応は、過剰量のアンモニアを使用し、必要によっては水またはジメチルホルムアミドのごとき有機溶剤の存在下に実施し得る。反応温度は約20℃〜約100℃とし得る。
式（VI）の化合物においてＷは臭素または塩素であるのが好ましい。一般式（Ｖ）の化合物と一般式（VI）の化合物との反応は、アルコール、例えばエタノールのごとき適当な有機溶剤中またはジメチルホルムアミド中で、約40℃〜約140℃の温度で、無水炭酸カリウムのごとき適当な酸受容体の存在下に実施し得る。
本発明化合物は、上述したように、公知の方法によって別の本発明化合物に変換し得る。
本発明化合物の任意の塩化、塩の遊離化合物への変換、及び異性体混合物の単一異性体への分離は常法によって実施し得る。
式（II）〜（VI）の化合物は公知の化合物であるか、または、例えば国際特許出願公開第WO−90/14334号明細書もしくは後述の実施例に記載の公知の方法に従って得られるものである。
式（I A）の化合物及びその医薬的に容認可能な塩は、式（Ｉ）の化合物の製造に対して上述した方法ａ）〜ｃ）のいずれかによって得ることができる。
式（I A）の化合物及びその医薬的に容認可能な塩は、式（VII）：
0003542600.tif 000009
〔式中、R3は前記定義の通りである〕
の化合物を、式（VIII）：
0003542600.tif 000010
の化合物と反応させ、所望であれば式（I A）の化合物を式（I A）の別の化合物に変換し、及び／または所望であれば式（I A）の化合物をその医薬的に容認可能な塩に変換し、及び／または所望であれば塩を遊離化合物に変換し、及び／または所望であれば式（I A）の化合物の異性体の混合物を単一異性体に分離することからなる方法によって得ることが好ましい。
式（VII）の化合物と式（VIII）の化合物との反応は、式（II）の化合物と式（III）の化合物の反応に関連して記載したのと同じ反応条件に従って実施し得る。
上述の任意追加ステップ及び式（I A）の化合物の塩化も公知の方法に従って実施し得る。
式（VII）及び（VIII）の化合物は公知であるか、または、公知の方法によって得ることができる。本発明化合物及びその中間体生成物中に、上述の反応を実施する前に保護する必要のある基が存在する場合、有機化学に公知の方法に従って反応前にそれらを保護し、次いで脱保護することができる。
本発明化合物の製造に記載した方法に従う中間化合物は単一異性体またはそれらの混合物の形態であり得るが、好ましいのは単一異性体の形態である。
薬理学的特性
本発明化合物は中枢神経系（CNS）において活性を示し、例えば抗てんかん剤として、パーキンソン病治療に、正常老齢化または例えば脳虚血のごとき病的状態に伴なう変性過程における神経保護剤として治療に使用し得る。また、抗うつ剤、催眠剤及び抗痙攣剤としても使用し得る。
本発明化合物のCNSにおける活性を、例えばマウスにビククリンを静脈注射することで誘導される痙攣拮抗作用及び致死率（Antiepileptic Drugs,D.M.Woodbury et al.編，第２版,Raven Press,New York,1982）、または最高電気ショック発作（MES）の拮抗作用（Woodbury,L.A.及びDavenport V.D.,Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.92;97−104,1952）などの薬理学的方法に基づいて評価した。
本発明化合物及び基準抗痙攣剤の神経毒性をrotorod試験（Dunan及びMiye,J.Am.Pharm.Ass.Sci.Ed.,1957,46,208;Kinnard et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.1957,121,354;Horowitz,Nature,1963,200,369）によって評価した。
例えば下記の表１は、代表的な本発明化合物に対してそれぞれMES試験及びrotorod試験において得られた活性及び神経毒性を、国際特許出願公開WO−90/14334号明細書から公知の従来化合物２−（４−ベンジル−アミノベンジル）アミノプロパンアミド  ジヒドロクロリド（内部コードFCE26749）と比較して示すものである。
0003542600.tif 000011
表中：
ED50は被処置動物の50％有効量を意味し；
TD50は被処置動物の50％中毒量を意味し；
TIは治療指数（TD50/ED50）を意味し；
FCE 28622は２−［４−（４−クロロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド  ジヒドロクロリドを意味し；
FCE 28623は２−［４−（２−フェニルエチル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド  ジヒドロクロリドを意味し；
FCE 28639は２−［４−（４−ブロモベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド  ジヒドロクロリドを意味し；
FCE 28640は２−［４−（４−フルオロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド  ジヒドロクロリドを意味し；
FCE 28714は２−［４−（３−クロロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド  ジヒドロクロリドを意味し；
FCE 27232は２−［４−（３−フルオロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド  ジヒドロクロリドを意味する。
上記比較試験結果から、本発明化合物は従来化合物より優れた治療知数が賦与されていることは明らかである。
患者に有効量の本発明化合物の１つを投与することからなる方法により、患者は本発明に従って治療される。
従って本発明化合物は、例えばてんかんまたはパーキンソン病のごとき中枢神経系の疾患を治療するため、または神経保護剤、抗うつ剤、催眠剤もしくは抗痙攣剤として使用し得る。
かようにして患者の病状は改善され得る。
本発明化合物は種々の投与形態で、例えば、錠剤、カプセル、糖衣錠またはフィルムコーティング錠、液体溶液の形態で経口で；座剤の形態で直腸に；筋肉内または静脈内注射によって非経口で投与し得る。
種々の臨床症状に対する治療レジメは、通常のごとく投与経路、化合物投与形態、治療する患者の年齢、体重及び症状を考慮し、病気のタイプに適合させる必要がある。経口投与経路は一般にかかる化合物を必要とする全ての病状に使用されるが、緊急事態には静脈注射が好ましい。かかる目的で、本発明化合物は約20〜約1500mg/日の投与量で経口投与し得る。勿論かかる投与レジメは、最適治療応答を与えるように調整し得る。
医薬的に容認可能な担体または希釈剤と一緒に本発明化合物を含む医薬組成物の特性は当然ながら所望の投与経路に従う。該組成物は、常用成分を用いて慣用方法で製剤化し得る。例えば本発明化合物は、水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁液、錠剤、丸剤、ゼラチンカプセル、シロップ、ドロップまたは座剤の形態で投与し得る。
経口投与のためには、本発明化合物を含む医薬組成物は、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール及びセルロースといった希釈剤；例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、及び／またはポリエチレングリコールといった滑沢剤と共に有効成分を含む錠剤、丸剤またはゼラチンカプセルであるのが好ましい。またはこれらは、澱粉、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、トラガカントガム、ポリビニルピロリドンのごとき結合剤；澱粉、アルギン酸、アルギネート、グリコール酸ナトリウム澱粉のごとき崩壊剤；飽和剤；染料；甘味料；レシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェートのごとき水和剤；並びに医薬製剤に使用される一般に無毒性及び薬理的に不活性の物質を含み得る。前記医薬製剤は、例えば混合、粒状化、錠剤化、糖衣またはフィルムコーティング法などの公知の方法で製造し得る。
経口投与用の液体分散系はシロップ、エマルジョン及び懸濁液であり得る。シロップは担体として例えばサッカロース、またはサッカロースとグリセリン及び／もしくはマンニトール及び／もしくはソルビトールとを含み得る。懸濁液及びエマルジョンは担体として例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含み得る。
筋肉内注射用の懸濁液または溶液は、有効化合物と共に、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコールといった医薬的に容認可能な担体と、所望によっては適量の塩酸リドカインとを含み得る。
静脈内注射または注入用溶液は担体として例えば滅菌水を含み得、好ましくは滅菌等張塩水溶液の形態とし得る。
座剤は、有効化合物と共に、カカオバター、ポリエチレングルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンのごとき医薬的に容認可能な担体を含み得る。
以下の実施例は本発明を説明するものであり、制限するものではない。
実施例１
ａ）メチル  ４−（３−フルオロベンジル）アミノベンゾエート（１）
41g（0.219mol）のメチル  ４−アミノベンゾエート  ヒドロクロリドを500mlの乾燥メタノール中に懸濁させ、窒素下に撹拌しながら10g（0.159mol）のシアノホウ水素化ナトリウムを添加した。10分後、34.3g（0.199mol）の３−フルオロベンズアルデヒドを一度に添加した。反応混合物を室温で７時間撹拌し、次いで16時間放置した。溶液を濾過し、蒸発し、水中に取り上げ、塩化メチレンで３回抽出した。乾燥及び蒸発後、粗残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル  4/1）し、４−（３−フルオロベンジル）アミノベンゾエート（27g;52％；融点107〜110℃）を得た。
ｂ）メチル  ４−［Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（３−フルオロベンジル）］アミノベンゾエート（２）
上記化合物（１）（16g;0.0617mol）をジクロロメタン（350ml）中に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（10.8g;0.0617mol）、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（26.9g;0.123mol）及びトリエチルアミン（12.4ml）を用いて室温で３時間処理した。蒸発し、残留物をシリカゲル（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル  7/3）上で精製し、無色油状の化合物（２）を19g（86％）得た。
ｃ）４−［Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（３−フルオロベンジル）］アミノベンジルアルコール（３）
Ｎ−BOC−アミノエステル（２）（19g;0.0528mol）を、窒素下で−70℃に維持した500mlのエチルエーテル中に撹拌しながら溶解した。この溶液に1.2M水素化ジイソブチルアルミニウム（DIBAH）溶液（110ml;0.132mol）を、温度を−70℃〜−60℃に維持しながらゆっくり滴下した。−70℃で30分後、酢酸エチル（31ml）を滴下し、温度を−20℃まで上昇させ、次いで水（15ml）を慎重に添加し、得られた混合液を一時間室温に維持した。濾過し、残留物を酢酸エチルで洗浄し、抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発し、油状の化合物（３）（16.1g;92％）を得た。
ｄ）４−［Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（３−フルオロベンジル）］アミノベンズアルデヒド（４）
250mlのジクロロメタン中にDMSO（8.2ml;0.116mol）を含む混合液に、50mlのジクロロメタン中の10.2ml（0.0724mol）の無水トリフルオロ酢酸を窒素下に撹拌しながら−70℃で添加した。15分後、100mlのジクロロメタン中に４−［Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（３−フルオロベンジル）］アミノベンジルアルコールを含む溶液を１時間以内で滴下した。−70℃で30分後、温度を−20℃まで上昇させ、65mlのトリエチルアミンを撹拌しながら添加した。混合液を室温で１時間放置し、次いでブラインを添加し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて油状残留物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル  4/1）によって精製し、白色固体状の化合物（４）（7.5g;47％；融点87〜90℃）を得た。
実施例２
ａ）（Ｓ）−２−［４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（３−フルオロベンジル）アミノベンジル）］アミノプロパンアミド
（Ｓ）−（＋）−２−アミノプロパンアミド  ヒドロクロリド（2.7g;0.0217mol）をメタノール（70ml）中に窒素下で撹拌しながら溶解し、この溶液に、2.7gの４Åモレキュラーシーブを添加した。形成された懸濁液を、シアノホウ水素化ナトリウム（1g;0.0157mol）を用いて室温で１回処理した。この混合液に6.5g（0.0197mol）の４−［Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（３−フルオロベンジル）］アミノ−ベンズアルデヒド（４）を添加し、室温で３時間反応させた。濾過及び蒸発後、得られた粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール/30％NH4OH  190/10/1）によって精製し、油状の（Ｓ）−２−［４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（３−フルオロベンジル）アミノベンジル）］アミノプロパンアミド（5g;64％）を得た。
ｂ）（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジル）アミノベンジル）］アミノプロパンアミド  ジヒドロクロリド［FCE  27232A］
5g（0.0124mol）の２−［４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（３−フルオロベンジル）アミノベンジル）］アミノプロパンアミドをエタノール中の3.5N  HCl中に溶解し、混合液を室温で3.5時間撹拌した。脱保護完了後、溶液を蒸発させ、無水エタノール中に取り上げ、蒸発させた。固体残留物をエチルエーテル中で粉砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、50℃/3Torrで３時間乾燥した。白色板状粉の表題化合物3.1g（67％）を得た（融点170℃，分解），［α］D25＋3.1（Ｃ＝1.2DMF）。
同様に、化合物（４）及び（Ｒ）−（−）−２−アミノプロパンアミドから出発し、Ｒ鏡像異性体を得ることができる（融点170℃，分解），［α］D25−3.0（Ｃ＝1.1DMF）。
同様に、対応アルデヒド及び適当なα−アミノアミドから出発し、ＲまたはＳ鏡像異性体形態の下記の化合物を得ることができる：
２−［４−（２−フルオロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド  ジヒドロクロリド，融点135℃（分解）；
２−［４−（２−クロロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド  ジヒドロクロリド；
２−［４−（３−クロロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド  ジヒドロクロリド，融点180℃（分解）；
２−［４−（２−ブロモベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド  ジヒドロクロリド；
２−［４−（３−ブロモベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド  ジヒドロクロリド，融点180℃（分解）；
２−［４−（４−フルオロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド  ジヒドロクロリド，融点195℃（分解）；
２−［４−（４−ブロモベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド  ジヒドロクロリド，融点170℃（分解）；
２−［４−（４−クロロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド  ジヒドロクロリド，融点150℃（分解）；
２−４−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］アミノベンジル  アミノプロパンアミド  ジヒドロクロリド；
２−４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］アミノベンジル  アミノプロパンアミド  ジヒドロクロリド；
２−４−［３−（２−フルオロフェニル）プロピル］アミノベンジル  アミノプロパンアミド  ジヒドロクロリド；
２−４−［３−（３−フルオロフェニル）プロピル］アミノベンジル  アミノプロパンアミド  ジヒドロクロリド；
２−［４−（２−フェニルエチル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド  ジヒドロクロリド，融点145℃（分解）；
２−［４−（３−フェニルプロピル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド  ジヒドロクロリド；
２−［４−（４−フェニルブチル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド  ジヒドロクロリド；
２−４−［４−（２−フルオロフェニル）ブチル］アミノベンジル  アミノプロパンアミド  ジヒドロクロリド；
２−４−［４−（３−フルオロフェニル）ブチル］アミノベンジル  アミノプロパンアミド  ジヒドロクロリド；
２−［４−（２−メトキシベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド  ジヒドロクロリド；
２−［４−（３−メトキシベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド  ジヒドロクロリド；
２−［４−（２−トリフルオロメチルベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド  ジヒドロクロリド；及び
２−［４−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド  ジヒドロクロリド。
実施例３
それぞれ重量が300mgであり、100mgの有効成分を含む錠剤を以下のように製造した。
組成（500錠分）
２−［４−（３−フルオロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミドジヒドロクロリド        500g
ラクトース                                  710g
コーンスターチ                              237.5g
タルク粉末                                   37.5g
ステアリン酸マグネシウム                     15g
２−［４−（３−フルオロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミドジヒドロクロリド、メタンスルホネート、ラクトース及び半量のコーンスターチを混合し、混合物を0.5mm目のふるいにかけた。コーンスターチ（18g）を温水（180ml）中に懸濁させた。得られたペーストを使用して粉末を粒状化した。顆粒を乾燥し、1.4mm目のふるい上で微粉砕し、残りのコーンスターチ、タルク及びマグネシウムを添加し、よく混合し、錠剤に加工した。