(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化粧品としておよび／または皮膚科学用に許容される媒体中、以下の式（Ｉ）：
0003558653.tif 000005
［式中、
・Ｒは水素原子であり、ORはイミン官能基に対してオルトまたはパラ位にあり；
・R1とR2は、同一でも異なっていてもよく、
−水素原子；
−任意に１以上のヒドロキシル官能基でヒドロキシル化された、飽和または不飽和で、直鎖、分岐、または環状のC1−C24アルキル基；
−−OH、−NH2、−COOH、−NO2、−OR5（ここで、R5＝C1−C24アルキル）、−COOR6（ここで、R6＝C1−C24アルキル）、または−NR7R8（ここで、R7＝ＨまたはC1−C24アルキル、及びR8＝ＨまたはC1−C24アルキル）から選択された１以上の官能基で置換したまたは無置換のアリール基；
−−OH、−OQ1、−COQ2、−COOQ3、−NQ4Q5、−CONQ6Q7、−SQ8、または−CH2OQ9（ここで、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、Q8、およびQ9は、水素原子、任意に１以上のヒドロキシル官能基で置換された、飽和または不飽和で、直鎖、分岐、または環状のC1−C24アルキル基、または、−OH、−NH2、−COOH、−NO2、−OR5、−COOR6、または−NR7R8（ここで、R5、R6、R7、及びR8は上記定義と同様の意味を有する）から選択された１以上の官能基で置換したまたは無置換のアリール基から選択される）から選択される基；
−環状または非環状の炭水化物のおよびアミノ酸の残基から選択される基を示し、
−R3＝Ｈ、
−R4は−NQ4'Q5'’基（ここで、Q4'、Q5'は、水素原子、又は任意に１以上のヒドロキシル官能基で置換された、飽和または不飽和で、直鎖、分岐、または環状のC1−C24アルキル基である）］
で表わされる、少なくとも１つの誘導体を含有してなる、皮膚および／またはその表面成長体への局所適用用組成物。
【請求項２】
前記誘導体が、N'−（４−ヒドロキシフェニル）−N,N−ジメチルホルムアミジンであることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ヒトの皮膚を脱色素化および／または明るくするため、および／または、皮膚から色素形成した斑点を除去するため、および／または、体毛および／または髪を脱色素化するためのものであることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
式（Ｉ）の誘導体が、組成物の全重量の0.001から10％の量で存在する、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
ケラチン溶解剤および／または上皮剥離剤、抗炎症剤、沈静剤、他の脱色素化剤、およびこれらの混合物から選択される少なくとも１つの活性剤をさらに含有する、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
ヒトの皮膚、体毛、または髪を、脱色素化および／または明るくする化粧品組成物中への、請求項１に定義した式（Ｉ）の少なくとも１つの誘導体の使用。
【請求項７】
チロシナーゼインヒビタとしての、および／または、メラニン合成のインヒビタとしての、請求項１に定義した式（Ｉ）の少なくとも１つの誘導体の使用。
【請求項８】
ヒトの皮膚を脱色素化および／または明るくするために、および／または、皮膚から色素形成した斑点を除去するために、および／または、体毛および／または髪を脱色素化するために用いられる皮膚科学用組成物の製造中への、請求項１に定義した式（Ｉ）の少なくとも１つの誘導体の使用。
【請求項９】
請求項１ないし５のいずれか１項で定義した組成物を、ヒトの皮膚、体毛、または髪に適用することからなることを特徴とする、ヒトの皮膚、体毛、または髪を脱色素化および／または明るくするための美容処理方法。
【請求項１０】
請求項１に定義した式（Ｉ）の少なくとも１つの誘導体からなる、皮膚および／またはその表面成長体の脱色素化および／または明色化剤。
【発明の詳細な説明】
本発明は、化粧品としておよび／または皮膚科学用に許容される媒体中に、イミノフェノールフラグメントを有する少なくとも１つの化合物を含有してなる、皮膚および／またはその表面成長体への局所適用用組成物、および、化粧品および／または皮膚科学用組成物中への脱色素化剤または明色化剤としての、前記化合物の使用に関する。
ヒトの皮膚の色は、種々のファクター、特に季節、人種、および性別に依存し、主に、メラノシトにより産出されるメラニンの性質および濃度によって定められるものである。メラノシトは特異的なオルガネラ、メラノソームを介して、メラニンを合成する特別な細胞である。さらに、人生における様々な時期に、皮膚、特に手に、より暗いおよび／またはより高度に着色した斑点ができ、皮膚が不均一な外観になる場合がある。これらの斑点はまた、皮膚表面のケラチノシトにおける高濃度のメラニンによるものである。
同様に、体毛および頭髪の色もメラニンによるものである。体毛または頭髪が暗い色の場合、それをより明るくしたいと望む者もいる。これは特に、毛髪の色が暗い場合よりも明るい方がより目立たないので、明るくするものである。
皮膚、体毛及び毛髪の色素形成メカニズム、すなわちメラニンの形成メカニズムは、特に複雑であり、概略、主に以下の工程を含有するものである。
チロシン  →  ドーパ  →  ドーパキノン  →  ドーパクローム  →  メラニン
チロシナーゼ（モノフェノールジヒドロキシルフェニルアラニン：酸素オキシドレダクターゼ  EC  1.14.18.1）は、該反応系に含有される必須酵素である。特にチロシナーゼは、そのヒドロキシラーゼ活性による、チロシンのドーパ（ジヒドロキシフェニルアラニン）への変換反応と、そのオキシダーゼ活性による、ドーパからドーパキノンへの変換反応とを触媒する。該チロシナーゼは、ある生物学的ファクターの作用下、成熟状態においてのみ作用する。
ある物質が、メラニン形成が起こる表皮メラノシトの生存度に直接作用する場合、および／または、メラニン形成に含有される酵素の１つを抑制することによって、または、メラニン合成連鎖における化学化合物の１つの構造類似体として入り込ませることによって、該連鎖がブロックされて脱色素化が起こり、メラニンの生合成の工程の１つを妨害する場合、脱色素化すると認識されるものである。
脱色素化剤として最も一般的に使用される物質は、特に、ヒドロキノンおよびその誘導体、特にそのエーテル、たとえばヒドロキノンモノメチルエーテルおよびモノエチルエーテルである。これら化合物はあるレベルまでは有効であるが、残念ながら、毒性に関して副作用がないわけではなく、使用すると問題となる、または、実際、危険である可能性がある。生物学的環境を妨害する危険があり、毒を製造することによって皮膚から斑点を除去するという、細胞を殺すことによって、メラニン発生の基本的なメカニズムに介在するという事実に、該毒性は起因するものである。
従って、ヒドロキノンは、特に刺激性があり、メラノシトへの細胞毒性がある化合物である。従って、多くの研究者によって、完全に又は部分的に、これに代わるものが研究されている。
メラニン発生のメカニズムを干渉しないが、メラニン形成活性化を防止することによってチロシナーゼの元に作用するため、ほとんど毒性がない物質が、研究されている。コウジ酸が一般的には、チロシナーゼ−活性化インヒビタとして使用されており、該酸は、該酵素の活性部位に存在する銅に複合するものである。残念ながら、該化合物は、アレルギー反応を起こす可能性がある（文献：“Contact allergy to kojic acid in skin care products",Nakagawa M.et al.,in Contact Dermatitis,Jan.95,Vol.42（１）,pp.9−13）。さらに、該化合物は溶液中で不安定であり、組成物を製造するのに幾分複雑となる。
メラノシトの過剰活性による部分的な過剰色素化、例えば、妊娠時に起きる特発性黒皮症（”プレグナンシーマスク”または肝班）、またはエストロゲン／プロゲストゲンの避妊時に起きる特発性黒皮症、良性メラノシトの増殖および過活性化による局在化過色素沈着、たとえば化学線ほくろとして知られる老人性色素沈着斑点、たとえば病変跡のはんこん形成および光感作による偶発性過色素沈着または脱色素化、並びに、あるロイコデルミアス、たとえば白班を治療するために、良好な効果を有する無害な局所脱色素化物質を使用することが最も所望される。後者の場合（皮膚に、より白い外観、および、ロイコデルミアスのはんこんを残す可能性がある場合）、皮膚の傷跡に再色素沈着できず、最終的には、残りの正常な皮膚部分を、全体として均一で白くするために、脱色素化しなければならない。
したがって、上記欠点のない、すなわち、皮膚に対して刺激性がなく、無毒性で、および／または非アレルギー性で、組成物中で安定である一方、公知の薬剤に匹敵する程、有効な作用を有する、ヒトの皮膚、体毛および／または頭髪を明るくするための新規な薬剤が求められている。
出願人は、予測しないことに、イミノフェノールフラグメントを有する化合物が、細胞毒性を示すことなく、低濃度でさえも、脱色素化活性を示すことを見い出した。
抗病原剤、抗ウイルス剤、または抗菌剤として使用可能であって、経口または非経口投与用である、イミノフェノールフラグメントを有する化合物は、米国特許3182053から知られている。さらに、燃料、ゴム、および他の自動酸化性材料用酸化防止剤として使用可能なイミノフェノールフラグメントを有するある化合物が、米国特許2220065から知られている。
しかしながら、本出願人の知る限りにおいて、局所ルートで、特に皮膚またはその表面成長体を明るくするまたは脱色素化する目的で、イミノフェノールフラグメントを有する化合物を投与することは未だ成されていない。本発明の主題は、したがって、化粧品としておよび／または皮膚化学的に許容される媒体中、以下の式（Ｉ）：
0003558653.tif 000002
（式中、
・Ｒは、
−  水素原子；
−  任意に１以上のヒドロキシル官能基でヒドロキシル化された、飽和または不飽和で、直鎖、分岐、または環状のC1−C24アルキル基；
−  −OH、NH2、−COOH、−NO2、−OR5（ここで、R5＝C1−C24アルキル）、−COOR6（ここで、R6＝C1−C24アルキル）、または−NR7R8（ここで、R7＝ＨまたはC1−C24アルキル、及びR8＝ＨまたはC1−C24アルキル）から選択された１以上の官能器で置換したまたは無置換のアリール基；
−  −COR9基（ここで、R9は、任意に１以上のヒドロキシル官能基でヒドロキシル化された、飽和または不飽和で、直鎖、分岐、または環状のC1−C24アルキル基、または、−OH、−NH2、−COOH、−NO2、−OR5、−COOR6、または−NR7R8（ここで、R5、R6、R7、及びR8は上記定義と同様の意味を有する）から選択された１以上の官能基で置換したまたは無置換のアリール基を示す）；
から選択される基を示し、
・R1、R2、R3、およびR4は、同一でも異なっていてもよく、
−  水素原子；
−  任意に１以上のヒドロキシル官能基でヒドロキシル化された、飽和または不飽和で、直鎖、分岐、または環状のC1−C24アルキル基；
−  −OH、NH2、−COOH、−NO2、−OR5、−COOR6、または−NR7R8（ここで、R5、R6、R7、及びR8は上記定義と同様の意味を有する）から選択された１以上の官能器で置換したまたは無置換のアリール基；
−  −OH、−OQ1、−COQ2、−COOQ3、−NQ4Q5、−CONQ6Q7、−SQ8、または−CH2OQ9（ここで、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、Q8、およびQ9は、水素原子、任意に１以上のヒドロキシル官能基で置換された、飽和または不飽和で、直鎖、分岐、または環状のC1−C24アルキル基、または、−OH、−NH2、−COOH、−NO2、−OR5、−COOR6、または−NR7R8（ここで、R5、R6、R7、及びR8は上記定義と同様の意味を有する）から選択された１以上の官能基で置換したまたは無置換のアリール基から選択される）から選択される基；
−  環状または非環状の炭水化物のおよびアミノ酸の残基
から選択される基を示す）
で表わされる、少なくとも１つの誘導体を含有してなる、皮膚および／またはその表面成長体への局所適用用組成物である。
これらの化合物は、容易に得られるという優位性を有している。これらは、特に、アミノフェノールを、カルボニル化合物：ケトンまたはアルデヒドと反応させることによって得られる。カルボニル反応剤は任意にアセタール形態で使用可能である。
本発明によれば、より優位には、直鎖または分岐の１から24の炭素原子を有するアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、２−エチルヘキシル、およびドデシル基が挙げられる。
特に、直鎖の１から24の炭素原子を有するアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、オクチル、ドデシル、ヘキサデシル、ベヘニル、およびオクタデシル基が挙げられる。
分岐の１から24の炭素原子を有するアルキル基としては、特に、２−エチルヘキシル、２−ブチルオクチルおよび２−ヘキシルデシル基が挙げられる。
不飽和アルキル基としては、特に、アリル基が挙げられる。
アルキル基が環状の場合には、特に、シクロヘキシル、コレステリルまたはtert−ブチルシクロヘキシル基が挙げられる。
好ましくは、本発明の式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つの、好ましくは全ての以下の条件を満足するものである。
−  Ｒが水素原子である、
−  ORが、イミン官能基に対してオルトまたはパラ位にある、
−  R3＝Ｈ、
−  R4が上記で定めた−NQ4Q5基である。
式（Ｉ）の好ましい化合物は、N'−（４−ヒドロキシフェニル）−N,N−ジメチルホルムアミジンである。
脱色素化剤として知られている先行技術の化合物と比較すると、式（Ｉ）の化合物は、以下のテストにおいても示されるように、より安定で、より効率的であるという利点を示す。
本発明による化粧品または皮膚科学用組成物は、より優位には、ヒトの皮膚を脱色素化および／または明るくするため、および／または、皮膚から色素形成した斑点を除去するため、および／または、体毛および／または頭髪を脱色素化するためのものである。
本発明の他の主題は、化粧品組成物中における、上記式（Ｉ）の化合物の、チロシナーゼインヒビタとして、および／または、メラニン合成のインヒビタとしての使用に関する。
本発明の他の主題は、ヒトの皮膚を脱色素化および／または明るくするために、および／または、皮膚から色素形成した斑点を除去するために、および／または、体毛および／または頭髪を脱色素化するための皮膚科学用組成物の製造中への、式（Ｉ）のこれらの化合物の使用である。
本発明の他の主題は、ヒトの皮膚、体毛、または髪を脱色素化および／または明るくする化粧品組成物中への、式（Ｉ）のこれらの化合物の使用である。
本発明はまた、本発明による化粧品組成物を、皮膚、体毛、または頭髪に適用することを含む、ヒトの皮膚、体毛、または頭髪を脱色素化および／または明るくするための美容処理方法である。
本発明による組成物は、局所使用に適しており、したがって、化粧品としておよび／または皮膚科学的に許容される媒体、すなわち、皮膚、体毛、または頭髪に適合するものを含有する。
式（Ｉ）の誘導体は、特に、組成物の全重量の0.001から10％の量で、好ましくは0.005から５％の量で使用可能である。
本発明による組成物は、局所適用用に通常使用される種々の薬剤形態、特に、水、水−アルコールまたは油溶液、水中油形、または油中水形またはマルチプルエマルジョン、水性または油性ゲル、液状、ペースト状または固体状無水プロダクト、小球体の助力による水相中への油分散物の形態であってよい。該小球体は重合ナノ粒子、たとえばナノ球体およびナノカプセル、またはより良好にはイオンおよび／または非イオンタイプの脂質小胞体であってもよい。
該組成物は、幾分、流体であり、白または着色したクリーム、軟膏、ミルク、ローション、シーラム、ペーストまたはフォームの外観を有する。該組成物は任意に、アエロゾル形態で皮膚または髪に適用されてもよい。また、固体形態であってもよく、たとえば、スティック形態でもよい。該組成物はまた、ケア製品および／またはメークアップ製品としても使用可能である。該組成物はまた、シャンプーまたはコンディショナーの形態であってもよい。
常法にしたがって、本発明の組成物は、また、通常、化粧品または皮膚用製品の分野で使用されている補助剤、例えば、親水性または親油性ゲル化剤、親水性または親油性活性剤、防腐剤、酸化防止剤、溶媒、香料、充填剤、スクリーニング剤、ピグメント、臭い吸収剤、および染料を含有してもよい。これらの補助剤の量は、当該分野において通常使用されている量であり、例えば、組成物の全重量に対して、0.01から20重量％である。補助剤は、その特性に依存して、水相、脂肪相、脂質小胞体及び／またはナノ粒子に導入可能である。
本発明の組成物がエマルジョンの場合には、脂肪相の割合は、組成物の全重量に対して、５から80重量％、好ましくは５から50重量％の範囲であってもよい。エマルジョン形態の組成物中に使用されるオイル、乳化剤および共乳化剤は、考えられる分野において通常使用されているものから選択される。乳化剤および共乳化剤は、組成物中に、組成物の全重量に対して、0.3から30重量％、好ましくは0.5から20重量％の範囲の割合で存在する。
本発明において使用可能なオイルとしては、鉱油（液状鉱油）、植物由来の油（アボガド油、ダイズ油）、動物由来の油（ラノリン）、合成油（ペルヒドロスクアレン）、シリコーン油（シクロメチコーン）およびフルオロ油（ペルフルオロポリエーテル）が挙げられる。脂肪アルコール（セチルアルコール）、脂肪酸またはワックス（カルナウバワックス、オゾケライト）もまた、脂肪物質として使用可能である。
本発明において使用可能な乳化剤および共乳化剤としては、たとえば、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、たとえばPEG−20ステアラート、および、グリセロールの脂肪酸エステル、たとえばグリセリル＝ステアラートが挙げられる。
親水性ゲル化剤としては、特に、カルボキシビニルポリマー（カルボマー）、アクリルコポリマー、たとえばアクリラート／アルキルアクリラートコポリマー、ポリアクリルアミド、多糖、天然ゴムおよびクレーが挙げられ、親油性ゲル化剤としては、変性クレー、たとえばベントン、脂肪酸の金属塩、疎水性シリカ、およびポリエチレンが挙げられる。
ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール）、ビタミン、ケラチン溶解剤および／または上皮剥離剤（サリチル酸およびその誘導体、α−ヒドロキシ酸、アスコルビン酸およびその誘導体）、抗炎症剤、沈静剤、およびこれらの混合物が、特に活性剤として使用可能である。式（Ｉ）の化合物はまた、他の脱色素化剤、たとえばコウジ酸またはヒドロキノンおよびその誘導体と組み合わせてもよい。ただし、ヒドロキノンおよびその誘導体は、皮膚に毒性のない投与量で使用されるべきである。不適合の場合には、組成物中で互いを隔離するために、これらの活性剤および／または式（Ｉ）の化合物は、小球体、特にイオン性または非イオン性小胞体および／またはナノ粒子（ナノカプセルおよび／またはナノ球体）に入れることも可能である。
以下に示す実施例とともに、本発明を例解する。濃度は、重量％で表わされる。
化合物実施例
N'−（４−ヒドロキシフェニル）−N,N−ジメチルホルムアミドの調製
0003558653.tif 000003
10gのパラーアミノフェノールおよび13.4mlのN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを、100mlのメタノール中に入れ、該混合物を30分間、還流する。冷却後、N'−（４−ヒドロキシフェニル）−N,N−ジメチルホルムアミジンが沈殿する。これをエタノールから再結晶する。得られた生成物の融点は218℃である。元素分析は、予想構造と良い一致を示す。
テスト：
生物学的テストは、式（Ｉ）の化合物の脱色素化性を例証した。
該テストは、本出願人による特許:FR2734825、並びに、文献:R.Schmidt,P.Krien and M.Regnier,Anal.Biochem.,235（２）,113−18,（1996）に記載されているものに相当する。該テストは、メラノシトおよびケラチノシトの共培養において行われる。
各テスト化合物において、メラニン発生を50％抑制することが観察されるミクロモル濃度（μＭ）に相当する、IC50値が定められる。
さらに、これらの化合物の各々は、最大脱色素活性に関してカテゴリー分けされる：
カテゴリー1:対照（テスト化合物無しの同実験）に対してメラニン発生を10から30％抑制；
カテゴリー2:対照（テスト化合物無しの同実験）に対してメラニン発生を30から60％抑制；
カテゴリー3:対照（テスト化合物無しの同実験）に対してメラニン発生を60から100％抑制。
得られた結果を以下の表に示す。
0003558653.tif 000004
式（Ｉ）のこれら化合物はしたがって、コウジ酸よりもより大きい脱色素化効果を有している。さらに、これらの化合物は、ケラチノシトおよびメラノシトに対して細胞毒性を示さないという優位性を有する。なお、細胞毒性は、これまでの脱色素化剤における主なる欠点であった。
組成物実施例
実施例1:トリーティングクリーム
−  セチルアルコール・・・・・1.05％
−  PEG−20ステアラート（ICI社から販売されているMyrj49）・・・・・２％
−  シクロメチコーン・・・・・６％
−N'−（４−ヒドロキシフェニル）−N,N−ジメチルホルムアミジン・・・・・0.5％
−  カルボマー・・・・・0.6％
−  グリセロール・・・・・３％
−  トリエタノールアミン・・・・・１％
−  防腐剤・・・・・0.5％
−  脱イオン水・・・・・合計  100％
得られたクリームを毎日適用すると、皮膚を明るくすることが可能である。
実施例2:トリーティングゲル
−  プロピレングリコール・・・・・10％
−  エチレンアルコール・・・・・40％
−  グリセロール・・・・・３％
−  N'−（４−ヒドロキシフェニル）−N,N−ジメチルホルムアミジン・・・・・0.5％
−  防腐剤・・・・・0.15％
−  香料・・・・・0.15％
−  脱イオン水・・・・・合計  100％
得られたゲルは毎日適用可能であり、皮膚を脱色素化することが可能である。
実施例3:トリーティングスティック
−  カルナウバワックス・・・・・５％
−  オゾケライト・・・・・７％
−  ラノリン・・・・・６％
−  二酸化チタン（ピグメント）・・・・・20％
−  米澱粉（充填剤）・・・・・７％
−  EDTA・・・・・0.1％
−  N'−（４−ヒドロキシフェニル）−N,N−ジメチルホルムアミジン・・・・・２％
−  ペルヒドロスクアレン・・・・・合計  100％
得られたスティックを色素斑点に使用すると、全て、色があせる、または無くなることが可能である。