(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0003563106.tif 000008
〔式中、Ｒ(１）はＲ(６)−ＣＯであり、ここでＲ(６)は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−ペルフルオロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ8）−アルケニルであり；
Ｒ(２）はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、(Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−ペルフルオロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルケニルまたは−ＣnＨ2nＲ(１５）であり、ｎは０、１、２、３または４であり、Ｒ(１５）は(Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチル（ここで芳香族基は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１６）Ｒ(１７）（ここでＲ(１６）およびＲ(１７）はＨ、（Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−ペルフルオロアルキルである）からなる群より選択された１〜３個の置換基により置換される）であり；または
Ｒ(２）はＣまたはＮを介して結合され、そして未置換の、もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択された１〜３個の置換基により置換される(Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリールであり；または
Ｒ(２）は−ＯＲ(１８）であり；Ｒ(１８）は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択された１〜３個の置換基により置換される−ＣaＨ2a−（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリール（ここでａは０、１または２である）であり；または
Ｒ(２）はＲ(２１）−ＳＯmまたはＲ(２２）Ｒ(２３）Ｎ−ＳＯ2−であり、ここでｍは１または２であり、Ｒ(２１）は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−ペルフルオロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルケニルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ(２４）であり、ｎは０、１、２、３または４であり、Ｒ(２４）は（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチル（ここで芳香族基は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(２７）Ｒ(２８）（ここでＲ(２７）およびＲ(２８）はＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−ペルフルオロアルキルである）からなる群より選択された１〜３個の置換基により置換される）であり；Ｒ(２２）はＨ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−ペルフルオロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルケニルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ(２９）であり、ｎは０、１、２、３または４であり、Ｒ(２９）は（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチル（ここで芳香族基は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(３０）Ｒ(３１）（ここでＲ(３０）およびＲ(３１）はＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−ペルフルオロアルキルである）からなる群より選択された１〜３個の置換基により置換される）であり、Ｒ(２３）はＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−ペルフルオロアルキルであり、ここでＲ(２２）およびＲ(２３）は一緒になって４または５個のメチレン基を形成することができ、そのうち１個のＣＨ2基が酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルで置換可能であり；または
Ｒ(２）はＲ(３３）Ｘ−であり、ここでＸは酸素であり、Ｒ(３３）は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルケニル、（ＣＨ2)bＣdＦ2d+1または−ＣnＨ2n−Ｒ(３６）であり、ここでｂは０または１であり、ｄは１、２、３、４、５、６または７であり、ｎは０、１、２、３または４であり、Ｒ(３６）は（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチル（ここで芳香族基は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(３７）Ｒ(３８）（ここでＲ(３７）およびＲ(３８）はＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−ペルフルオロアルキルである）からなる群より選択された１〜３個の置換基により置換される）であり；そして
Ｒ(３)はＲ(２)と同じ意味を有し（但し、Ｒ(３)は（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリールとはならない）、Ｒ(４)とＲ(５)は水素である〕のベンゾイルグアニジンまたは３−アセチル−４−ヒドロキシベンゾイルグアニジン、３−アセチル−６−ヒドロキシベンゾイルグアニジン塩酸塩、３−アセチル−５−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾイルグアニジン塩酸塩および３−アセチル−５−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイルグアニジン塩酸塩からなる群より選ばれた化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ(１）はＲ(６）−ＣＯであり、ここでＲ(６）は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＦ3または（Ｃ3−Ｃ8）−アルケニルであり；
Ｒ(２）はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＦ3、（Ｃ3−Ｃ8）−アルケニルまたは−ＣnＨ2nＲ(１５)であり、ｎは０、１または２であり、Ｒ(１５）は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１６）Ｒ(１７)（ここでＲ(１６）およびＲ(１７）はＨまたはＣＨ3である）からなる群より選択された１〜３個の置換基により置換される（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたはフェニルであり；または
Ｒ(２）はＣまたはＮを介して結合され、そして未置換の、もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択された１〜３個の置換基により置換される（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリールであり；または
Ｒ(２）は−ＯＲ(１８）であり、ここでＲ(１８）は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択された１〜３個の置換基により置換される−ＣaＨ2a−（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリール（ここでａは０または１である）であり；または
Ｒ(２）はＲ(２１）−ＳＯmまたはＲ(２２）Ｒ(２３）Ｎ−ＳＯ2−であり、ここでｍは２であり、Ｒ(２１）は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＦ3、（Ｃ3−Ｃ8）−アルケニルまたは−ＣnＨ2nＲ(２４）であり、ｎは０または１であり、Ｒ(２４）は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(２７）Ｒ(２８）（ここでＲ(２７）およびＲ(２８）はＨまたはＣＨ3である）からなる群より選択された１〜３個の置換基により置換される（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたはフェニルであり；Ｒ(２２）はＨ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＦ3、（Ｃ3−Ｃ8）−アルケニルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ(２９）であり、ｎは０または１であり、Ｒ(２９）は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(３０）Ｒ(３１）（ここでＲ(３０）およびＲ(３１）はＨまたはＣＨ3である）からなる群より選択された１〜３個の置換基により置換される（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたはフェニルであり、Ｒ(２３）はＨまたはＣＨ3であり、ここでＲ(２２）およびＲ(２３）は一緒になって４または５個のメチレン基を形成することができ、そのうち１個のＣＨ2基が酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルで置換可能であり；または
Ｒ(２）はＲ(３３）Ｘ−であり、ここでＸは酸素であり、Ｒ(３３）は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルケニル、（ＣＨ2）bＣdＦ2d+1または−ＣnＨ2n−Ｒ(３６）であり、ここでｂは０または１であり、ｄは１〜７であり、ｎは０または１であり、Ｒ(３６）は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(３７）Ｒ(３８）（ここでＲ(３７）およびＲ(３８）はＨまたはＣＨ3である）からなる群より選択された１〜３個の置換基により置換される（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたはフェニルであり；そして
Ｒ(３)はＲ(２)と同じ意味を有し（但し、Ｒ(３)は（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリールとはならない）、Ｒ(４)とＲ(５)は水素である、ベンゾイルグアニジンまたは３−アセチル−４−ヒドロキシベンゾイルグアニジン、３−アセチル−６−ヒドロキシベンゾイルグアニジン塩酸塩、３−アセチル−５−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾイルグアニジン塩酸塩および３−アセチル−５−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイルグアニジン塩酸塩からなる群より選ばれた化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ(１）はＲ(６）−ＣＯであり、ここでＲ(６）は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはＣＦ3であり；
Ｒ(２）はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＦ3または−ＣnＨ2nＲ(１５）であり、ｎは０、１または２であり、Ｒ(１５）は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１６）Ｒ(１７）（ここでＲ(１６）およびＲ(１７）はＨまたはＣＨ3である）からなる群より選択された１〜３個の置換基により置換される（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたはフェニルであり；または
Ｒ(２）はＣまたはＮを介して結合され、そして未置換の、もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択された１〜３個の置換基により置換されるキノリル、イソキノリル、ピロリルまたはピリジルであり；または
Ｒ(２）は−ＯＲ(１８）であり、ここでＲ(１８）はＣまたはＮを介して結合され、そして未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択された１〜３個の置換基により置換されるキノリル、イソキノリル、ピロリルまたはピリジルであり；または
Ｒ(２）はＲ(３３）Ｘ−であり、ここでＸは酸素であり、Ｒ(３３）は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、(ＣＨ2)bＣdＦ2d+1または−ＣnＨ2n−Ｒ(３６）であり、ここでｂは０または１であり、ｄは１〜７であり、ｎは０または１であり、Ｒ(３６）は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(３７）Ｒ(３８）（ここでＲ(３７）およびＲ(３８）はＨまたはＣＨ3である）からなる群より選択された１〜３個の置換基により置換されるフェニルであり；
Ｒ(３）はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＦ3または−ＣnＨ2nＲ(１５）であり、ここでｎは０、１または２であり、Ｒ(１５）は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１６）Ｒ(１７）（ここでＲ(１６）およびＲ(１７）はＨまたはＣＨ3である）からなる群より選択された１〜３個の置換基により置換される（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたはフェニルであり；または
Ｒ(３）はＣまたはＮを介して結合され、そして未置換の、もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択された１〜３個の置換基により置換されるキノリル、イソキノリル、ピロリルまたはピリジルであり；または
Ｒ(３）はＲ(２１）−ＳＯmまたはＲ(２２）Ｒ(２３)Ｎ−ＳＯ2−であり、ここでｍは２であり、Ｒ(２１）は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはＣＦ3であり、Ｒ(２２）はＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3または−ＣnＨ2n−Ｒ(２９）であり、ｎは０または１であり、Ｒ(２９）は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(３０）Ｒ(３１）（ここでＲ(３０）およびＲ(３１）はＨまたはＣＨ3である）からなる群より選択された１〜３個の置換基により置換されるフェニルであり、Ｒ(２３）はＨまたはＣＨ3であり；そして
Ｒ(４)とＲ(５)は水素である、ベンゾイルグアニジンまたは３−アセチル−４−ヒドロキシベンゾイルグアニジン、３−アセチル−６−ヒドロキシベンゾイルグアニジン塩酸塩、３−アセチル−５−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾイルグアニジン塩酸塩および３−アセチル−５−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイルグアニジン塩酸塩からなる群より選ばれた化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
式II
【化２】
0003563106.tif 000009
（式中、Ｒ(１）〜Ｒ(５）は請求項１で定義された意味を有し、そしてＬは求核性種により容易に置換されうる脱離基である）の化合物をグアニジンと反応させる請求項１記載の化合物Ｉの製造法。
【請求項５】
有効量の請求項１記載の化合物を含む、不整脈、心筋梗塞、狭心症、心臓の虚血症状、末梢および中枢神経系の虚血症状並びに発作、末梢器官および手足の虚血症状、血流量減少性ショック症状の治療または外科手術および臓器移植に使用するための薬剤。
【請求項６】
請求項１記載の化合物を含有するＮａ+／Ｈ+交換抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は式Ｉ
【化５】
0003563106.tif 000002
〔式中、Ｒ（１）はＲ（６）−ＣＯまたはＲ（７）Ｒ（８）Ｎ−ＣＯであり、ここでＲ（６）は（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）−ペルフルオロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−アルケニルまたは−ＣｎＨ２ｎ−Ｒ（９）であり、ｎは０、１、２、３または４であり、Ｒ（９）は（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチル（ここで芳香族基は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（１０）Ｒ（１１）（ここでＲ（１０）およびＲ（１１）はＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−ペルフルオロアルキルである）からなる群より選択された１〜３個の置換基により置換される）であり；Ｒ（７）はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）−ペルフルオロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−アルケニルまたは−ＣｎＨ２ｎ−Ｒ（１２）であり、ｎは０、１、２、３または４であり、Ｒ（１２）は（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチル（ここで芳香族基は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（１３）Ｒ（１４）（ここでＲ（１３）およびＲ（１４）はＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−ペルフルオロアルキルである）からなる群より選択された１〜３個の置換基により置換される）であり、Ｒ（８）はＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−ペルフルオロアルキルであり、ここでＲ（７）およびＲ（８）は一緒になって４または５個のメチレン基を形成することができ、そのうち１個のＣＨ２基が酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＮ−ベンジルで置換可能であり；
【０００２】
Ｒ（２）はＲ（１）と同じ意味を有するか、あるいはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）−ペルフルオロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−アルケニルまたは−ＣｎＨ２ｎＲ（１５）であり、ｎは０、１、２、３または４であり、Ｒ（１５）は（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチル（ここで芳香族基は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（１６）Ｒ（１７）（ここでＲ（１６）およびＲ（１７）はＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−ペルフルオロアルキルである）からなる群より選択された１〜３個の置換基により置換される）であり；または
Ｒ（２）はＣまたはＮを介して結合され、そして未置換の、もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択された１〜３個の置換基により置換される（Ｃ１−Ｃ９）−ヘテロアリールであり；または
Ｒ（２）はＳＲ（１８）、−ＯＲ（１８）、−ＮＲ（１８）Ｒ（１９）または−ＣＲ（１８）Ｒ（１９）Ｒ（２０）であり；Ｒ（１８）は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択された１〜３個の置換基により置換される−ＣａＨ２ａ−（Ｃ１−Ｃ９）−ヘテロアリール（ここでａは０、１または２である）であり、Ｒ（１９）およびＲ（２０）は互いに独立してＲ（１８）と同じ意味を有するか、または水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−ペルフルオロアルキルであり；または
【０００３】
Ｒ（２）はＲ（２１）−ＳＯｍまたはＲ（２２）Ｒ（２３）Ｎ−ＳＯ２−であり、ここでｍは１または２であり、Ｒ（２１）は（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）−ペルフルオロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−アルケニルまたは−ＣｎＨ２ｎ−Ｒ（２４）であり、ｎは０、１、２、３または４であり、Ｒ（２４）は（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチル（ここで芳香族基は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（２７）Ｒ（２８）（ここでＲ（２７）およびＲ（２８）はＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−ペルフルオロアルキルである）からなる群より選択された１〜３個の置換基により置換される）であり；Ｒ（２２）はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）−ペルフルオロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−アルケニルまたは−ＣｎＨ２ｎ−Ｒ（２９）であり、ｎは０、１、２、３または４であり、Ｒ（２９）は（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチル（ここで芳香族基は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（３０）Ｒ（３１）（ここでＲ（３０）およびＲ（３１）はＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−ペルフルオロアルキルである）からなる群より選択された１〜３個の置換基により置換される）であり、Ｒ（２３）はＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−ペルフルオロアルキルであり、ここでＲ（２２）およびＲ（２３）は一緒になって４または５個のメチレン基を形成することができ、そのうち１個のＣＨ２基が酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＮ−ベンジルで置換可能であり；または
【０００４】
Ｒ（２）はＲ（３３）Ｘ−であり、ここでＸは酸素、Ｓ、ＮＲ（３４）、（Ｄ＝Ｏ）Ａ−またはＮＲ（３４）Ｃ＝ＭＮ（＊）Ｒ（３５）−（ここでＭは酸素またはＳであり、Ａは酸素またはＮＲ（３４）であり、ＤはＣまたはＳＯである）であり、Ｒ（３３）は（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−アルケニル、（ＣＨ２）ｂＣｄＦ２ｄ＋１または−ＣｎＨ２ｎ−Ｒ（３６）であり、ここでｂは０または１であり、ｄは１、２、３、４、５、６または７であり、ｎは０、１、２、３または４であり、Ｒ（３６）は（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチル（ここで芳香族基は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（３７）Ｒ（３８）（ここでＲ（３７）およびＲ（３８）はＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−ペルフルオロアルキルである）からなる群より選択された１〜３個の置換基により置換される）であり、Ｒ（３４）はＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−ペルフルオロアルキルであり、Ｒ（３５）はＲ（３３）と同じ意味を有し、ここでＲ（３３）およびＲ（３４）は一緒になって、４または５個のメチレン基を形成することができ、そのうち１個のＣＨ２基が酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＮ−ベンジルで置換可能であり、ここでＡおよびＮ（＊）はベンゾイルグアニジン出発物質のフェニル核に結合され；または
【０００５】
Ｒ（２）は−ＳＲ（４０）、−ＯＲ（４０）、−ＮＨＲ（４０）、−ＮＲ（４０）Ｒ（４１）、−ＣＨＲ（４０）Ｒ（４２）、
【化６】
0003563106.tif 000003
であり、ここでＲ（４０）およびＲ（４１）は同一または異なって、−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨＯＨ）ｑ−（ＣＨ２）ｒ−（ＣＨＯＨ）ｔ−Ｒ（５１）または−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）ｑ−Ｒ（５１）であり、Ｒ（５１）は水素またはメチルであり、ｕは１、２、３または４であり、ｖは０、１、２、３または４であり、ｐ、ｑおよびｒは同一または異なって、０、１、２、３または４であり、ｔは１、２、３または４であり、Ｒ（４２）およびＲ（４３）は同一または異なって、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであるか、あるいはそれらを有する炭素原子と一緒になって（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルを形成し；Ｒ（４４）はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、−ＣｅＨ２ｅ−Ｒ（４５）であり、ここでｅは０、１、２、３または４であり、Ｒ（４５）は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（５２）Ｒ（５３）（ここでＲ（５２）およびＲ（５３）はＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）からなる群より選択された１〜３個の置換基により置換されるフェニルであるか、あるいはＲ（４５）は未置換の、もしくはフェニルと同様に置換される（Ｃ１−Ｃ９）−ヘテロアリール、または未置換の、もしくは１〜３個のＯＨにより置換される（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；Ｒ（４６）、Ｒ（４７）、Ｒ（４８）、Ｒ（４９）およびＲ（５０）は水素またはメチルであり；または
【０００６】
Ｒ（２）はＲ（５５）−ＮＨ−ＳＯ２−であり、ここでＲ（５５）はＲ（５６）Ｒ（５７）Ｎ−（Ｃ＝Ｙ）−（ここでＹは酸素、ＳまたはＮ−Ｒ（５８）である）であり、Ｒ（５６）およびＲ（５７）は同一または異なって、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−アルケニルまたは−ＣｆＨ２ｆ−Ｒ（５９）であり、ｆは０、１、２、３または４であり、Ｒ（５９）は未置換の、もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メトキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群より選択された１〜３個の置換基により置換される（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルまたはフェニルであるか、あるいはＲ（５６）およびＲ（５７）は一緒になって４または５個のメチレン基を形成し、そのうち１個のＣＨ２基が酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＮ−ベンジルで置換可能であり、ここでＲ（５８）はＲ（５６）と同じ意味を有するか、またはアミジンであり；そして
Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）は互いに独立してＲ（１）またはＲ（２）と同じ意味を有する〕のベンゾイルグアニジンおよびその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００７】
Ｒ（１）はＲ（６）−ＣＯまたはＲ（７）Ｒ（８）Ｎ−ＣＯであり、ここでＲ（６）は（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ８）−アルケニルまたは−ＣｎＨ２ｎ−Ｒ（９）であり、ｎは０または１であり、Ｒ（９）は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（１０）Ｒ（１１）（ここでＲ（１０）およびＲ（１１）はＨまたはＣＨ３である）からなる群より選択された１〜３個の置換基により置換される（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルまたはフェニルであり；Ｒ（７）はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ８）−アルケニルまたは−ＣｎＨ２ｎ−Ｒ（１２）であり、ｎは０または１であり、Ｒ（１２）は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（１３）Ｒ（１４）（ここでＲ（１３）およびＲ（１４）はＨまたはＣＨ３である）からなる群より選択された１〜３個の置換基により置換される（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルまたはフェニルであり；Ｒ（８）はＨまたはＣＨ３であり；
【０００８】
Ｒ（２）はＲ（１）と同じ意味を有するか、あるいはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ８）−アルケニルまたは−ＣｎＨ２ｎＲ（１５）であり、ｎは０、１または２であり、Ｒ（１５）は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（１６）Ｒ（１７）（ここでＲ（１６）およびＲ（１７）はＨまたはＣＨ３である）からなる群より選択された１〜３個の置換基により置換される（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルまたはフェニルであり；または
Ｒ（２）はＣまたはＮを介して結合され、そして未置換の、もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択された１〜３個の置換基により置換される（Ｃ１−Ｃ９）−ヘテロアリールであり；または
Ｒ（２）は−ＳＲ（１８）、−ＯＲ（１８）、ＮＲ（１８）Ｒ（１９）または−ＣＲ（１８）Ｒ（１９）Ｒ（２０）であり、ここでＲ（１８）は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択された１〜３個の置換基により置換される−ＣａＨ２ａ−（Ｃ１−Ｃ９）−ヘテロアリール（ここでａは０または１である）であり、Ｒ（１９）およびＲ（２０）は互いに独立してＲ（１８）と同じ意味を有するか、または水素もしくはＣＨ３であり；または
【０００９】
Ｒ（２）はＲ（２１）−ＳＯｍまたはＲ（２２）Ｒ（２３）Ｎ−ＳＯ２−であり、ここでｍは２であり、Ｒ（２１）は（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ８）−アルケニルまたは−ＣｎＨ２ｎＲ（２４）であり、ｎは０または１であり、Ｒ（２４）は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（２７）Ｒ（２８）（ここでＲ（２７）およびＲ（２８）はＨまたはＣＨ３である）からなる群より選択された１〜３個の置換基により置換される（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルまたはフェニルであり；Ｒ（２２）はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ８）−アルケニルまたは−ＣｎＨ２ｎ−Ｒ（２９）であり、ｎは０または１であり、Ｒ（２９）は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（３０）Ｒ（３１）（ここでＲ（３０）およびＲ（３１）はＨまたはＣＨ３である）からなる群より選択された１〜３個の置換基により置換される（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルまたはフェニルであり、Ｒ（２３）はＨまたはＣＨ３であり、ここでＲ（２２）およびＲ（２３）は一緒になって４または５個のメチレン基を形成することができ、そのうち１個のＣＨ２基が酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＮ−ベンジルで置換可能であり；または
【００１０】
Ｒ（２）はＲ（３３）Ｘ−であり、ここでＸは酸素、Ｓ、ＮＲ（３４）、（Ｃ＝Ｏ）Ａ−またはＮＲ（３４）Ｃ＝ＭＮ（＊）Ｒ（３５）−（ここでＭは酸素であり、Ａは酸素またはＮＲ（３４）である）であり、Ｒ（３３）は（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−アルケニル、（ＣＨ２）ｂＣｄＦ２ｄ＋１または−ＣｎＨ２ｎ−Ｒ（３６）であり、ここでｂは０または１であり、ｄは１〜７であり、ｎは０または１であり、Ｒ（３６）は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（３７）Ｒ（３８）（ここでＲ（３７）およびＲ（３８）はＨまたはＣＨ３である）からなる群より選択された１〜３個の置換基により置換される（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルまたはフェニルであり、Ｒ（３４）はＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、Ｒ（３５）はＲ（３３）と同じ意味を有し、ここでＲ（３３）およびＲ（３４）は一緒になって４または５個のメチレン基を形成することができ、そのうち１個のＣＨ２基が酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＮ−ベンジルで置換可能であり、ここでＡはおよびＮ（＊）はベンゾイルグアニジン出発物質のフェニル核に結合され；または
【００１１】
Ｒ（２）は−ＳＲ（４０）、−ＯＲ（４０）、−ＮＨＲ（４０）、−ＮＲ（４０）Ｒ（４１）、−ＣＨＲ（４０）Ｒ（４２）、
【化７】
0003563106.tif 000004
であり、ここでＲ（４０）およびＲ（４１）は同一または異なって、−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨＯＨ）ｑ−（ＣＨ２）ｒ−（ＣＨＯＨ）ｔ−Ｒ（５１）または−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）ｑ−Ｒ（５１）であり、Ｒ（５１）は水素またはメチルであり、ｕは１、２、３または４であり、ｖは０、１、２、３または４であり、ｐ、ｑおよびｒは同一または異なって、０、１、２、３または４であり、ｔは１、２、３または４であり、Ｒ（４２）およびＲ（４３）は同一または異なって、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであるか、あるいはそれらを有する炭素原子と一緒になって（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルを形成し；Ｒ（４４）はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、−ＣｅＨ２ｅ−Ｒ（４５）であり、ここでｅは０、１、２、３または４であり、Ｒ（４５）は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（５２）Ｒ（５３）（ここでＲ（５２）およびＲ（５３）はＨまたはＣＨ３である）からなる群より選択された１〜３個の置換基により置換されるフェニルであるか、あるいはＲ（４５）は未置換の、もしくはフェニルと同様に置換される（Ｃ１−Ｃ９）−ヘテロアリール、または未置換の、もしくは１〜３個のＯＨにより置換される（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；Ｒ（４６）、Ｒ（４７）、Ｒ（４８）、Ｒ（４９）およびＲ（５０）は水素またはメチルであり；または
【００１２】
Ｒ（２）はＲ（５５）−ＮＨ−ＳＯ２−であり、ここでＲ（５５）はＲ（５６）Ｒ（５７）Ｎ−（Ｃ＝Ｙ）−（ここでＹは酸素、ＳまたはＮ−Ｒ（５８）である）であり、Ｒ（５６）およびＲ（５７）は同一または異なって、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−アルケニルまたは−ＣｆＨ２ｆ−Ｒ（５９）であり、ｆは０または１であり、Ｒ（５９）は未置換の、もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メトキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群より選択された１〜３個の置換基により置換される（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルまたはフェニルであるか、あるいはＲ（５６）およびＲ（５７）は一緒になって４または５個のメチレン基を形成し、そのうち１個のＣＨ２基が酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＮ−ベンジルで置換可能であり、ここでＲ（５８）はＲ（５６）と同じ意味を有し；そして
Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）は互いに独立してＲ（１）またはＲ（２）と同じ意味を有する式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩が好ましい。
【００１３】
Ｒ（１）はＲ（６）−ＣＯまたはＲ（７）Ｒ（８）Ｎ−ＣＯであり、ここでＲ（６）は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＣＦ３または−ＣｎＨ２ｎ−Ｒ（９）であり、ｎは０であり、Ｒ（９）は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（１０）Ｒ（１１）（ここでＲ（１０）およびＲ（１１）はＨまたはＣＨ３である）からなる群より選択された１〜３個の置換基により置換される（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルまたはフェニルであり；Ｒ（７）はＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＣＦ３または−ＣｎＨ２ｎ−Ｒ（１２）であり、ｎは０であり、Ｒ（１２）は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（１３）Ｒ（１４）（ここでＲ（１３）およびＲ（１４）はＨまたはＣＨ３である）からなる群より選択された１〜３個の置換基により置換される（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルまたはフェニルであり；Ｒ（８）はＨまたはＣＨ３であり；
【００１４】
Ｒ（２）はＲ（１）と同じ意味を有するか、あるいはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ＣＦ３または−ＣｎＨ２ｎＲ（１５）であり、ｎは０、１または２であり、Ｒ（１５）は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（１６）Ｒ（１７）（ここでＲ（１６）およびＲ（１７）はＨまたはＣＨ３である）からなる群より選択された１〜３個の置換基により置換される（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルまたはフェニルであり；または
Ｒ（２）はＣまたはＮを介して結合され、そして未置換の、もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択された１〜３個の置換基により置換されるキノリル、イソキノリル、ピロリルまたはピリジルであり；または
Ｒ（２）は−ＳＲ（１８）、−ＯＲ（１８）または−ＮＲ（１８）Ｒ（１９）であり、ここでＲ（１８）はＣまたはＮを介して結合され、そして未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択された１〜３個の置換基により置換されるキノリル、イソキノリル、ピロリルまたはピリジルであり；または
【００１５】
Ｒ（２）はＲ（３３）Ｘ−であり、ここでＸは酸素、ＳまたはＮＲ（３４）であり、Ｒ（３３）は（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（ＣＨ２）ｂＣｄＦ２ｄ＋１または−ＣｎＨ２ｎ−Ｒ（３６）であり、ここでｂは０または１であり、ｄは１〜７であり、ｎは０または１であり、Ｒ（３６）は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（３７）Ｒ（３８）（ここでＲ（３７）およびＲ（３８）はＨまたはＣＨ３である）からなる群より選択された１〜３個の置換基により置換されるフェニルであり、Ｒ（３４）はＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；または
Ｒ（２）は−Ｃ≡ＣＲ（４５）であり、ここでＲ（４５）は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（５２）Ｒ（５３）（ここでＲ（５２）およびＲ（５３）はＨまたはＣＨ３である）からなる群より選択された１〜３個の置換基により置換されるフェニルであり；
Ｒ（３）はＲ（１）と同じ意味を有するか、あるいはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ＣＦ３または−ＣｎＨ２ｎＲ（１５）であり、ここでｎは０、１または２であり、Ｒ（１５）は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（１６）Ｒ（１７）（ここでＲ（１６）およびＲ（１７）はＨまたはＣＨ３である）からなる群より選択された１〜３個の置換基により置換される（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルまたはフェニルであり；または
【００１６】
Ｒ（３）はＣまたはＮを介して結合され、そして未置換の、もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択された１〜３個の置換基により置換されるキノリル、イソキノリル、ピロリルまたはピリジルであり；または
Ｒ（３）はＲ（２１）−ＳＯｍまたはＲ（２２）Ｒ（２３）Ｎ−ＳＯ２−であり、ここでｍは２であり、Ｒ（２１）は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはＣＦ３であり、Ｒ（２２）はＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＣＦ３または−ＣｎＨ２ｎ−Ｒ（２９）であり、ｎは０または１であり、Ｒ（２９）は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（３０）Ｒ（３１）（ここでＲ（３０）およびＲ（３１）はＨまたはＣＨ３である）からなる群より選択された１〜３個の置換基により置換されるフェニルであり、Ｒ（２３）はＨまたはＣＨ３であり；または
Ｒ（３）は−Ｃ≡ＣＲ（４５）であり、ここでＲ（４５）は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシおよびＮＲ（５２）Ｒ（５３）（ここでＲ（５２）およびＲ（５３）はＨまたはＣＨ３である）からなる群より選択された１〜３個の置換基により置換されるフェニルであり；そして
Ｒ（４）およびＲ（５）は互いに独立して水素、ＯＨまたはＮＲ（６０）（ここで、Ｒ（６０）はＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）である式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩が特に好ましい。
【００１７】
（Ｃ１−Ｃ９）−ヘテロアリールは特に、フェニルまたはナフチルから誘導され、１個以上のＣＨ基がＮで置換され、そして／または少なくとも２個の隣接するＣＨ基が（５員の芳香環を形成しながら）Ｓ、ＮＨまたはＯで置換される基を意味する。その上、二環式基（例えばインドリジニル）の縮合部位の一方または両方の原子は窒素原子であってもよい。
【００１８】
ヘテロアリールは特に、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルを意味する。
置換基Ｒ（１）〜Ｒ（６０）のうち１つが１個またはそれ以上の不斉中心を含む場合、それらはＳまたはＲ配置である。その化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物またはこれらの混合物として存在しうる。
上記のアルキル基は直鎖または分枝鎖である。
【００１９】
本発明はさらに、式ＩＩ
【化８】
0003563106.tif 000005
（式中、Ｒ（１）〜Ｒ（５）は上記の意味を有し、そしてＬは求核性種により容易に置換されうる脱離基である）の化合物をグアニジンと反応させる、化合物Ｉの製造法に関する。
【００２０】
Ｌがアルコキシ基、好ましくはメトキシ基；フェノキシ基、フェニルチオ基、メチルチオ基、２−ピリジルチオ基；または窒素ヘテロ環、好ましくは１−イミダゾリルである式ＩＩの活性酸誘導体はそれ自体知られている方法で、それらが母体である塩化カルボニル（式ＩＩ，Ｌ＝Ｃｌ）から有利に得られ、また後者はそれ自体知られている方法でそれらが母体であるカルボン酸（式ＩＩ，Ｌ＝ＯＨ）例えば塩化チオニルから製造されうる。
【００２１】
式ＩＩ（Ｌ＝Ｃｌ）の塩化カルボニルの他に、式ＩＩのその他の活性酸誘導体もまたそれ自体知られている方法で、それらが母体である安息香酸誘導体（式ＩＩ，Ｌ＝ＯＨ）から；例えばメタノール中ＨＣｌ気体で処理することにより式ＩＩ（Ｌ＝ＯＣＨ３）のメチルエステル、カルボニルジイミダゾールで処理〔ＳｔａａｂのＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ．  １，  ３５１〜３６７  （１９６２年）〕することにより式ＩＩ（Ｌ＝１−イミダゾリル）のイミダゾリド、不活性溶媒中トリエチルアミンの存在下でＣｌ−ＣＯＯＣ２Ｈ５または塩化トシルを用いて混合無水物ＩＩが製造されうる。また、安息香酸はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１，１，３，３−テトラメチルユーロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）で活性化されうる〔第２１回欧州ペプチドシンポジウムの会報，ペプチド１９９０，Ｅ．  ＧｉｒａｌｔおよびＤ．  Ａｎｄｒｅｕ編，Ｅｓｃｏｍ，  Ｌｅｉｄｅｎ，  １９９１〕。式ＩＩの活性カルボン酸誘導体の一連の適当な製造法はＪ．  ＭａｒｃｈのＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  第３版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９８５）、第３５０頁に開示されており、そこには文献の出所が記載されている。
【００２２】
式ＩＩの活性カルボン酸誘導体はそれ自体知られている方法で、極性であるが不活性のプロトンまたは非プロトン有機溶媒中、グアニジンと反応させる。メチルベンゾエート（ＩＩ，Ｌ＝ＯＭｅ）とグアニジンの反応においてはメタノール、イソプロパノールまたはＴＨＦが使用され、その温度は２０℃からこれらの溶媒の沸点までである。化合物ＩＩと塩を含まないグアニジンの反応の殆んどにおいて、反応はＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはジオキサンのような不活性の非プロトン溶媒中で有利に行なわれた。例えばＮａＯＨのような塩基と共に水もまた、化合物ＩＩとグアニジンの反応の溶媒として使用することができる。
Ｌ＝Ｃｌである場合、反応はハロゲン化水素酸を結合するため、例えば過剰のグアニジンの形態で酸スカベンジャーを添加して有利に行なわれる。
【００２３】
式ＩＩの塩基性安息香酸誘導体の幾つかは知られており、また文献に記載されている。式ＩＩの未知化合物は文献で知られている方法により製造することができる。得られる安息香酸は上記の各種方法の１つにより反応させ、本発明の化合物Ｉを得る。
文献で知られている方法により、すなわちパラジウムを触媒として使用するアリールハライドまたはアリールトリフレート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）と、例えば有機スズ、有機ホウ酸、有機ボラン、もしくは有機銅または有機亜鉛化合物とのクロスカップリングにより、幾つかの置換基が３−、４−および５−位にうまく導入される。
【００２４】
一般に、ベンゾイルグアニジンは弱塩基であり、酸と結合して塩を生成することができる。適当な酸付加塩はすべての薬理学的に許容しうる酸の塩、例えばハライド、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
化合物Ｉは置換アシルグアニジンである。アシルグアニジンの最もよく知られている代表的な化合物はピラジン誘導体アミロリドであり、それはカリウム節約型利尿剤として治療に使用される。多数の他のアミロリド型化合物、例えばジメチルアミロリドまたはエチルイソプロピルアミロリドが文献に記載されている。
【００２５】
【化９】
0003563106.tif 000006
アミロリド：Ｒ′，Ｒ″＝Ｈ
ジメチルアミロリド＝Ｒ′，Ｒ″＝ＣＨ
エチルイソプロピルアミロリド：Ｒ′＝Ｃ２Ｈ５，Ｒ″＝ＣＨ（ＣＨ３）２
その上、アミロリドが抗不整脈作用を有することを示す試験が知らている〔Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ７９，  １２５７〜６３  （１９８９年）〕。しかしながら、その抗不整脈剤としての広範な使用はこの作用がほとんど際立っておらず、また降圧および塩分排泄促進する活性を伴なうという事実により制限される、これらの副作用は心臓不整脈の治療において望ましくない。
【００２６】
単離した動物の心臓における実験もまた、アミロリドが抗不整脈作用を有することを示した〔Ｅｕｒ．  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．  ９  （付録１）：１６７  （１９８８年）（要約本）〕。例えば、ラットの心臓において、人工的に誘発された心室性細動がアミロリドにより完全に抑制されることがわかった。このモデルにおいて、上記のアミロリド誘導体エチルイソプロピルアミロリドはアミロリドそれ自体よりも強力であった。
米国特許第５，０９１，３９４号（ＨＯＥ  ８９／Ｆ  ２８８）には、Ｒ（１）基に対応する位置に水素原子を有するベンゾイルグアニジンが記載されている。しかしながら、ドイツ特許出願Ｐ  ４２  ０４  ５７５．４（ＨＯＥ  ９２／Ｆ  ０３４）は置換基が本発明で定義された意味を持たないベンゾイルグアニジンを提唱している。
米国特許第３，７８０，０２７号には、その構造が化合物Ｉと類似しており、ブメタニドのような商業的に入手できる係蹄（ｌｏｏｐ）利尿剤から誘導されるアシルグアニジンが請求されている。また、これらの化合物の強力な塩類利尿活性が報告されている。
【００２７】
したがって、本発明の化合物が望ましくない不利益な塩類利尿作用は有しないが、例えば酸素欠乏に関連して生じる不整脈に対して非常に良好な活性を有するということは驚ろくべきことであった。その薬理学的性質により、本化合物は心筋梗塞の予防および治療、並びに狭心症の治療のための心臓保護成分と共に抗不整脈剤として使用するのに非常に適しており、またそれに関係してそれらは特に虚血性不整脈が起った時、虚血性障害の形成における病態生理学的過程を予防的に阻害し、または大幅に抑制する。細胞のＮａ＋／Ｈ＋交換機構の阻害により、低酸素および虚血症状に対して保護活性を有する本発明の式Ｉの化合物は虚血により生じたすべての急性または慢性の障害の治療および直接または間接に誘発された疾患の治療のための薬剤として使用することができる。例えば臓器移植に関する外科手術の薬剤として使用され、そこで本化合物はドナーの臓器の摘出前およびその間のそれらの保護、摘出した臓器の例えば浸漬用生理溶液を用いた処理またはその中での貯蔵による保護、並びに受容体への転移のために使用されうる。同様に、本化合物は脈管形成外科手術が例えば心臓または末梢血管において行なわれる際の有用な保護医薬剤である。虚血性障害に対する保護活性を有するため、本化合物は神経系、特に中枢神経系の虚血症の治療剤としてもまた適当であり、そして例えば発作または脳腫瘍の治療に適している。その上、本発明の式Ｉの化合物はショック症状、例えばアレルギー性、心臓性、血液量減少性および細菌性ショックの治療にも適している。
【００２８】
さらに、本発明の式Ｉの化合物は細胞増殖、例えば線維芽細胞の増殖および平滑筋細胞の増殖における強力な阻害作用を特徴とする。そのため、式Ｉの化合物は細胞増殖が直接または間接の原因である病気の有用な治療剤として適当である。したがって、これらは抗アテローム性動脈硬化症剤として、並びに糖尿病性後期合併症、ガン、線維性疾患、例えば肺線維症、肝線維症または腎線維症および器官の過形成、特に前立腺過形成または前立腺肥大に対する薬剤として使用されうる。
本発明の化合物は多数の疾患（本態性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）において、また赤血球、血小板、白血球のような容易に測定できる細胞においてでさえ、高められる細胞のナトリウム／水素交互輸送機構（ａｎｔｉｐｏｒｔｅｒ）（Ｎａ＋／Ｈ＋交換）の有用な阻害剤である。したがって、本発明の化合物は簡便ですぐれた科学的手段として適しており、例えば特定の形態の高血圧症、さらにアテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患などを検査するための診断剤として使用される。その上、式Ｉの化合物は高血圧症、例えば本態性高血圧症の発生を予防するための予防医薬に適している。
【００２９】
従来の化合物と比べて、本発明の化合物の水溶性は相当改善される。したがって、これらは静脈内投与にかなり適している。
化合物Ｉを含有する薬剤は経口的に、非経口的に、静脈内的に、経腸的に、または吸入により、疾患の特定の症状に応じて好ましい投与法で投与されうる。化合物Ｉは単独で、または薬用補助剤と共に使用することができ、また獣医学および人間医学の両方に利用されうる。
当業者ならば、専門的知識に基づいて所望の医薬製剤に適した補助剤を知っている。溶媒、ゲル生成剤、座剤用基剤、錠剤化補助剤および他の活性物質用補助剤の他に使用されうる補助剤は、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味向上剤、保存剤、可溶化剤または着色剤である。
【００３０】
経口投与形態の場合、活性化合物を慣用の方法により担体、安定化剤または不活性希釈剤のような適当な添加剤と混合し、製剤化して錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤、または水性、アルコール性もしくは油状の溶液を得る。使用されうる不活性賦形剤は、例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはスターチ、特にコーンスターチである。乾燥顆粒または湿潤顆粒を製剤に使用することができる。油状担体の例または溶媒の例は、ヒマワリ油またはタラ肝油のような植物油または動物油である。
【００３１】
皮下または静脈内投与の場合、活性化合物は必要に応じてこの目的のためよく使用されている物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の補助剤と共に溶解され、懸濁され、または乳化される。適当な溶媒の例は水、生理的食塩水、またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、さらに糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液、他に上記の各種溶媒の混合物である。
【００３２】
エアゾールまたは噴霧の形態で投与するのに適した医薬製剤は、例えば薬学的に許容しうる溶媒、特にエタノール、水またはこのような溶媒の混合物中における式Ｉの活性物質の溶液、懸濁液または乳濁液である。
必要ならば、製剤はまた他の薬用補助剤、例えば界面活性剤、乳化剤、安定化剤および噴射ガスを含有することができる。このような製剤中の活性物質濃度は一般に約０．１〜１０、特に約０．３〜３重量％である。
【００３３】
式Ｉの活性物質の投与量および投与頻度は使用する化合物の作用の力および期間；さらに治療する疾患の性質および重篤度、並びに治療する哺乳動物の性別、年令、体重および個々の反応性に依存する。
体重が約７５ｋｇの患者の場合、式Ｉの化合物の平均的な一日量は体重１ｋｇあたり少なくとも０．００１ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇから１０ｍｇ、好ましくは１ｍｇまでの量である。心筋梗塞の罹患直後のように疾患が急性である場合、より高い投与量、特により頻繁の投与、例えば１日あたり４回までの投与が必要となりうる。特に、梗塞症に罹患し、集中治療下にある患者の場合のような静脈内投与では、１日あたり２００ｍｇまで必要となりうる。
【００３４】
略語の説明：
ＭｅＯＨ    メタノール
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＩ        電子衝撃
ＤＣＩ      ディソープション−化学イオン化
ＲＴ        室温
ＥＡ        酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
ＨＥＰ      ｎ−ヘプタン
ＥＳ        電子噴霧
ＦＡＢ      ファストアトムボンバードメント
ＣＨ２Ｃｌ２  塩化メチレン
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
（ｄｐｐｆ）        １，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＡＩＢＮ    アゾビスイソブチロニトリル
【００３５】
【実施例】
ベンゾイルグアニジン（Ｉ）を製造するための一般的な方法Ａ：安息香酸（ＩＩ，Ｌ＝ＯＨ）から
１．０当量の式ＩＩの安息香酸誘導体を無水ＴＨＦ（５ｍｌ／ミリモル）中に溶解または懸濁し、次に１．１当量のカルボニルジイミダゾールを加える。室温で２時間撹拌した後、５．０当量のグアニジンを反応溶液に導入する。一晩撹拌した後、ＴＨＦを減圧下で留去（回転蒸発器）し、水を加え、ｐＨを２Ｎ  ＨＣｌで６〜７に調整し、そして相当するベンゾイルグアニジン（式Ｉ）を濾過する。このようにして得られたベンゾイルグアニジンは水性、メタノール性またはエーテル性の塩酸または他の薬理学的に許容しうる酸で処理してその相当する塩に変換することができる。
【００３６】
方法Ｂ：安息香酸のアルキルエステル（ＩＩ，Ｌ＝Ｏ−アルキル）から
１．０当量の式ＩＩの安息香酸アルキルエステルおよび５．０当量のグアニジン（遊離塩基）をイソプロパノール中に溶解するか、またはＴＨＦ中に懸濁し、そして変換が完了する（薄層クロマトグラフィーによりモニターする）まで加熱還流する（典型的な反応時間；２〜５時間）。溶媒を減圧下で留去（回転蒸発器）し、残留物をＥＥに取り、そしてＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄する。次に、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下で留去し、そして適当な溶離剤、例えばＥＡ／ＭｅＯＨ（５：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーを行なう。（塩生成；方法Ａを参照）
【００３７】
実施例１
３−アセチル−４−ヒドロキシベンゾイルグアニジン
１ａ）  ４−アセトキシ安息香酸をフリース置換により１４０℃で３当量のＡｌＣｌ３を用いて３−アセチル−４−ヒドロキシ安息香酸に変換した。
１ｂ）  １．０当量の３−アセチル−４−ヒドロキシ安息香酸を方法Ａに従って１．１当量のカルボニルジイミダゾールおよび５当量のグアニジンと反応させた（無色の結晶、融点２１８〜２２１℃）。
【００３８】
実施例２
３−アセチル−４−メトキシベンゾイルグアニジン塩酸塩
２ａ）  １．１当量の３−アセチル−４−ヒドロキシ安息香酸〔製造については１ａ）を参照〕をそれぞれ２．２当量のＫ２ＣＯ３および沃化メチルと無水アセトン中で反応させてメチル３−アセチル−４−メトキシベンゾエートを生成した（無色の結晶、融点５４〜５８℃）。
２ｂ）  ２ａ）からのエステルを方法Ｂに従ってグアニジンと反応させた（無色の結晶、融点１５６〜１６２℃）。塩酸塩を方法Ａに従って製造した（無色の結晶、融点２０６〜２１２℃）。
【００３９】
実施例３
３−アセチル−４−イソプロポキシベンゾイルグアニジン塩酸塩
３ａ）  １．０当量の３−アセチル−４−ヒドロキシ安息香酸をそれぞれ２．２当量のＫ２ＣＯ３および臭化イソプロピルと無水ＤＭＦ中で反応させてイソプロピル３−アセチル−４−イソプロポキシベンゾエートを生成した（黄色の油状物、ＭＳ（ＥＳ）：２６５（Ｍ＋１））。
３ｂ）  ３ａ）からのエステルを方法Ｂに従ってグアニジンと反応させ、そして塩酸塩に変換した（無色の結晶、融点１５８〜１７０℃）。
【００４０】
実施例４
３−アセチル−４−ベンジルオキシベンゾイルグアニジン塩酸塩
４ａ）  １．０当量のメチル３−アセチル−４−ヒドロキシベンゾエートをそれぞれ１．１当量のＫ２ＣＯ３および臭化ベンジルと無水ＤＭＦ中で反応させてメチル３−アセチル−４−ベンジルオキシベンゾエートを生成した（無色の結晶、融点６８〜７２℃）。
４ｂ）  ４ａ）からのエステルを方法Ｂに従ってグアニジンと反応させ、そして塩酸塩として単離した（無色の結晶、融点１７５〜１８２℃）。
【００４１】
実施例５
３−アセチル−５−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾイルグアニジン塩酸塩
文献により知られているメチル３−アセチル−５−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾエートを方法Ｂに従ってベンゾイルグアニジンを変換し、そして塩酸塩として単離した（無色の結晶、融点２３０℃、分解）。
実施例６
３−アセチルベンゾイルグアニジン塩酸塩
１．１当量の３−アセチル安息香酸を方法Ａに従って１．１当量のカルボニルジイミダゾールおよび５当量のグアニジンと反応させ、そして塩酸塩として単離した（無色の結晶、融点２０２〜２０４℃）。
【００４２】
実施例７
３−ベンゾイルベンゾイルグアニジン塩酸塩
１．０当量の３−ベンゾイル安息香酸を方法Ａに従って１．１当量のカルボニルジイミダゾールおよび５当量のグアニジンと反応させ、そして塩酸塩として単離した（無色の結晶、融点１５０〜１５４℃）。
【００４３】
実施例８
３−アセチル−４−イソプロピルベンゾイルグアニジン塩酸塩
８ａ）  メチル３−アセチル−４−ヒドロキシベンゾエートをＣＨ２Ｃｌ２中でピリジンおよび無水トリフルオロメタンスルホン酸を使用して４−トリフレート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）に変換した（黄色の油状物、ＭＳ（ＥＳ）：３２７（Ｍ＋１））。８ｂ）  ８ａ）からの１．０当量のトリフレートをＴＨＦに溶解し、３モル％のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）および４モル％の沃化銅（Ｉ）を加えた。（グリニヤール試薬および塩化亜鉛から製造された）１．５当量の塩化イソプロピル／亜鉛をこの懸濁液に加え、これを室温で撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌを用いて標準処理を行い、カラムクロマトグラフィーにより処理した後、メチル３−アセチル−４−イソプロピルベンゾエートを得た（油状物、ＭＳ（ＥＳ）：２２１（Ｍ＋１））。
８ｃ）  ８ｂ）からのメチルベンゾエート誘導体を標準条件（ＭｅＯＨ／ＮａＯＨ）下で加水分解し、そして得られた安息香酸を方法Ａに従ってグアニジドに変換し、塩酸塩として単離した（無色の結晶、融点１０７〜１１８℃）。
【００４４】
実施例９
３−アセチル−４−イソブチルベンゾイルグアニジン塩酸塩
実施例８と同様にして製造した（無色の結晶、融点１２４〜１３０℃）。
実施例１０
３−アセチル−４−シクロペンチルベンゾイルグアニジン塩酸塩
実施例８と同様にして製造した（無色の結晶、融点１４８〜１５４℃）。
実施例１１
３−アセチル−４−（２，２−ジメチルプロピル）ベンゾイルグアニジン塩酸塩
実施例８と同様にして製造した（無色の結晶、融点１３８〜１４８℃）。
【００４５】
実施例１２
３−アセチル−４−フルオロベンゾイルグアニジン塩酸塩
１２ａ）  文献により知られている方法に従って、メチル３−ブロモ−４−フルオロベンゾエートを（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２触媒下で（トリメチルシリル）アセチレンと反応させてメチル４−フルオロ−３−（２−トリメチルシリルエチニル）ベンゾエートを生成した（ＭＳ（ＥＳ）：２５１（Ｍ＋１））。
１２ｂ）  １２ａ）からの生成物を濃硫酸の存在下、９０％酢酸中で酢酸水銀と反応させてメチル３−アセチル−４−フルオロベンゾエートを生成した（ＭＳ（ＥＳ）：１９８（Ｍ＋１））。
１２ｃ）  １２ｂ）からのメチルベンゾエート誘導体を標準条件（ＭｅＯＨ／ＮａＯＨ）下で加水分解し、そして得られた安息香酸を方法Ａに従ってグアニジドに変換し、塩酸塩として単離した（無色の結晶、融点１７８〜１８５℃）。
【００４６】
実施例１３
３−アセチル−４−イミダゾリルベンゾイルグアニジン塩酸塩
１．０当量の３−アセチル−４−フルオロベンゾイルグアニジン塩酸塩を１．１当量のＫ２ＣＯ３の存在下、ＤＭＦ中で２当量のイミダゾールと反応させて４−イミダゾリル誘導体を生成し、そして塩酸塩として単離した（無色の結晶、融点＞２４０℃）。
【００４７】
実施例１４
３−アセチル−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイルグアニジン塩酸塩
１４ａ）  １．０当量のメチル３−アセチル−４−フルオロベンゾエート〔製造については実施例１２ｂ）を参照〕を１．１当量のＫ２ＣＯ３および１．３当量の２，４−ジフルオロフェノールの存在下、ＤＭＦ中で反応させてメチル３−アセチル−４−（２，４−ジフルオロフェノール）ベンゾエートを生成した（無色の結晶、融点８５〜８７℃）。
１４ｂ）  １４ａ）からのメチルベンゾエート誘導体を標準条件（ＭｅＯＨ／ＮａＯＨ）下で加水分解し、そして得られた安息香酸を方法Ａに従ってグアニジドに変換し、塩酸塩として単離した（無色の結晶、融点１８８〜１９６℃）。
【００４８】
実施例１５
３−アセチル−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイルグアニジン塩酸塩
実施例１４と同様にして製造した（無色の結晶、融点２００〜２１０℃）。
実施例１６
３−アセチル−４−〔２−（６−メチル）ピリジルメトキシ〕ベンゾイルグアニジン塩酸塩
１６ａ）  １．２当量の無水トリフルオロメタンスルホン酸を−３０℃でＣＨ２Ｃｌ２中における１当量のメチル３−アセチル−４−ヒドロキシベンゾエート、１．２当量の２，６−ジメチルピリジンおよび０．２当量のＤＭＡＰに加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、ＥＡで３回振とうして抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空下で濃縮して黄色の油状物を粗生成物として得た。これをＤＭＦ中に取り、１等量の５−ヒドロキシキノリンおよびＫ２ＣＯ３を加え、そして混合物を１２０℃まで加熱した。ＮａＨＣＯ３／ＥＡの飽和溶液で処理した後、カラムクロマトグラフィーを用いて精製した。メチル３−アセチル−４−〔２−（６−メチル）ピリジルメトキシ〕ベンゾエートを単離した（ＭＳ（ＥＳ）：３００（Ｍ＋１））。
１６ｂ）  １６ａ）からの安息香酸エステル誘導体を方法Ａに従ってグアニジドに変換した（ＭＳ（ＥＳ）：３２７（Ｍ＋１））。
【００４９】
実施例１７
３−アセチル−５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩
１７ａ）  ３−ブロモ安息香酸をクロロスルホン酸で処理してその相当する３−クロロスルホン酸に変換した。次に加水分解し、二ナトリウム塩に変換し、そしてＤＭＦ中沃化メチルでジメチル化してメチル５−ブロモ−３−メチルスルホニルベンゾエートを得た（結晶、融点８２〜８５℃）。
１７ｂ）  １７ａ）からの安息香酸エステル誘導体を実施例１２ａ）および１２ｂ）と同様にしてメチル３−アセチル−５−メチルスルホニルベンゾエートに変換した（無色の結晶、融点１０６〜１０８℃）。
１７ｃ）  １７ｂ）からのエステルを方法Ａに従ってグアニジドに変換し、次いで塩酸塩として単離した（無色の結晶、融点２２１〜２２３℃）。
【００５０】
実施例１８
３−アセチル−６−ヒドロキシベンゾイルグアニジン塩酸塩
１．０当量の３−アセチル−６−ヒドロキシ安息香酸を方法Ａに従って１．１当量のカルボニルジイミダゾールおよび５当量のグアニジンと反応させ、そして塩酸塩として単離した（無色の結晶、融点１７０〜１８０℃）。
【００５１】
実施例１９
３−アセチル−５−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾイルグアニジン塩酸塩
１９ａ）  メチル３−アセチル−４−ヒドロキシベンゾエートをクロロベンゼン中で１．１当量のＮ−ブロモスクシンイミドおよび痕跡量のＡＩＢＮと反応させて３−アセチル−５−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾエートを生成した（無色の結晶、融点１０６〜１０８℃）。
１９ｂ）  １９ａ）からのエステルを方法Ｂに従ってグアニジドに変換し、そして塩酸塩として単離した（結晶、融点２３０℃、分解）。
【００５２】
実施例２０
３−アセチル−５−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイルグアニジン塩酸塩
２０ａ）  １当量の４−アセトキシ−３−クロロ安息香酸を３当量のＡｌＣｌ３と混合し、そして混合物を１４０℃で１時間加熱した。２Ｎ  ＨＣｌで処理して３−アセチル−５−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸を得た（黄色の結晶、融点２２６〜２３４℃）。
２０ｂ）  ２０ａ）からの安息香酸を方法Ａに従ってグアニジドに変換し、そして塩酸塩として単離した（黄色の結晶、融点１９８〜２０３℃）。
【００５３】
実施例２１
３−アセチル−５−ブロモ−４−メトキシベンゾイルグアニジン塩酸塩
２１ａ）  １当量のメチル３−アセチル−５−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾエート（製造については実施例１９を参照）を２．０当量のＫ２ＣＯ３および２．１当量の沃化メチルとアセトン中で反応させてメチル３−アセチル−５−ブロモ−４−メトキシベンゾエートを生成した（無色の油状物、ＭＳ（ＥＳ）：２８８（Ｍ＋１））。
２１ｂ）  ２１ａ）からの４−メトキシ安息香酸エステルを標準条件（ＭｅＯＨ／ＮａＯＨ）下で加水分解し、そして得られた安息香酸誘導体を方法Ａに従ってグアニジドに変換し、塩酸塩として単離した（無色の結晶、融点１７５〜１７８℃）。
【００５４】
実施例２２
３−アセチル−５−ブロモ−４−イソプロポキシベンゾイルグアニジン塩酸塩
実施例２１と同様にして製造した（無色の結晶、融点１５８〜１７０℃）。
実施例２３
３−アセチル−５−ブロモ−４−ベンジルオキシベンゾイルグアニジン塩酸塩
実施例２１と同様にして製造した（無色の結晶、融点１７５〜１８２℃）。
【００５５】
実施例２４
３−アセチル−５−シクロペンチル−４−メトキシベンゾイルグアニジン塩酸塩
２４ａ）  メチル３−アセチル−５−ブロモ−４−メトキシベンゾエートを実施例８ｂ）に従って、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を用いて塩化シクロペンチル亜鉛（脱離基としてＣＦ３ＳＯ３−の代わりにＢｒ−）と反応させた（黄色の油状物、ＭＳ（ＥＳ）：２７７（Ｍ＋１））。
２４ｂ）  ２４ａ）からの生成物を標準条件（ＭｅＯＨ／ＮａＯＨ）下で加水分解し、そして得られた安息香酸誘導体を方法Ａに従ってグアニジドに変換し、塩酸塩として単離した（無色の油状物、ＭＳ（ＥＳ）：３０４（Ｍ＋１））。
【００５６】
〔薬理試験〕
ウサギの赤血球のＮａ＋／Ｈ＋交換の阻害
Ｎａ＋／Ｈ＋交換を活性化し、Ｎａ＋／Ｈ＋交換によるＮａ＋の赤血球への流入をフレーム光度計で定量することができるようにするため、２％コレステロールを含有する標準食をニュージーランド産白ウサギ（Ｉｖａｎｏｖａｓ）に６週間与えた。血液を耳の動脈から採取し、２５ＩＵのカリウムヘパリンを用いて非凝固性にした。各試料の一部を使用して遠心分離によりヘマトクリットを２回測定した。それぞれ１００μｌのアリコートを使用して最初の赤血球中のＮａ＋含量を測定した。
【００５７】
アミロリドに敏感なナトリウム流入を定量するために、１００μｌの各血液試料をそれぞれ５ｍｌの高浸透圧性塩／スクロース培地（１４０ミリモル／リットルのＮａＣｌ，３ミリモル／リットルのＫＣｌ，１５０ミリモル／リットルのスクロース，０．１ミリモル／リットルのウーアバイン，２０ミリモル／リットルのトリス−ヒドロキシメチルアミノメタン）中、ｐＨ７．４および３７℃においてインキュベートした。その後、赤血球を氷冷ＭｇＣｌ２／ウーアバイン溶液（１１２ミリモル／リットルのＭｇＣｌ２，０．１ミリモル／リットルのウーアバイン）で３回洗浄し、２．０ｍｌの蒸留水中で溶血させた。フレーム光度計で細胞内ナトリウム含量を測定した。
【００５８】
最初のナトリウム値をインキュベーション後の赤血球のナトリウム含量との差から、正味のＮａ＋流入を計算した。アミロリドで阻害されるナトリウム流入は３×１０−４モル／リットルのアミロリドを用いたインキュベーション後の赤血球のナトリウム含量とそれを用いないで処理した場合のナトリウム含量との差から得られた。本発明の化合物について同じ手順を行なった。
【００５９】
0003563106.tif 000007