(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルカリセルロースとヒドロキシプロピル化剤の反応生成物を造粒し、得られた造粒物を酸により中和することを特徴とする、グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基の置換モル数が０．１〜０．５である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粒子の形成方法。
【請求項２】
上記反応生成物が、２軸の連続混練装置を用いて連続的に造粒されることを特徴とする請求項１に記載の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粒子の形成方法。
【請求項３】
上記造粒により製品の見かけ密度を調整することを特徴とする請求項１または請求項２に記載の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粒子の形成方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品又は食品分野等において製剤を製造する際に崩壊性又は結合性を付与するために添加する低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを製造する際の精製工程での中和析出粒子の形成方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
医薬品又は食品分野等の固形製剤において、主薬のみで作製された製剤では、薬物を投与しても十分な崩壊性が得られず、薬効が十分に発揮されない場合や結合性が劣るため、錠剤や顆粒剤とした際にその形状を保つことができない場合等の問題がある。このような場合に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを製剤に添加することにより、崩壊性や結合性を付与することができる。
【０００３】
このような目的で使用されるものとして、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの他にカルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルスターチ等があるが、この低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは非イオン性であるため、イオン性の薬物等との反応による変質が起きにくい等の利点を有する。
【０００４】
このような利点を利用して低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの粉末と薬物やその他の賦型剤等を乾式混合後に打錠する方法や水又は水溶性結合剤の水溶液と混練し造粒することにより顆粒剤を成型する方法等がある。
ここで、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの製造方法は、パルプを苛性ソーダ水溶液に浸せき後、圧搾することにより作製されたアルカリセルロースとプロピレンオキサイドを反応させるか、粉末状パルプをイソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ヘキサン等の有機溶剤中で苛性ソーダ水溶液を添加してアルカリセルロースを作製し、プロピレンオキサイドを添加して反応させる等により、反応生成物を得ることができる。
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースはアルカリ水溶液に可溶であり、反応品中には触媒として利用した苛性ソーダが残存する。従来の製造方法では、この反応生成物に水を加えて溶解後、残存するアルカリを酸により中和し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの中和析出粒子を形成させる。
この工程において生成される塩及びその他の不純物を除去するために水又は熱水を用いて洗浄を行い、洗浄品を圧搾して水分を除去後、乾燥・粉砕等の工程を経て最終的に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが得られる。
【０００５】
また、従来の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの製造方法では、横型の混練装置または縦型の混合装置を用いて反応生成物を水に溶解させ、その後酸を添加して中和させることにより低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの中和析出粒子を形成させる。このような方法の場合、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを溶解するのに長時間を要し、さらに中和時の酸の添加速度が速すぎる場合、粗大粒子が形成され均一に中和ができない。その後の洗浄工程においてはこのような粗大粒子の灰分を低下させるのは難しい。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの製造時、特に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粒子を形成する際に、反応生成物を造粒した造粒物を酸により中和することにより、従来の方法と比較して処理時間を短縮し、さらには、その後の洗浄工程において灰分を低下させやすい低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの中和析出粒子を形成させることを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの中和析出粒子を形成する際に、アルカリセルロースとヒドロキシプロピル化剤との反応生成物を造粒し、得られた造粒物を酸により中和することにより、処理能力の向上により生産コストを削減することを知見し、本発明をなすに至ったものである。
従って、本発明は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの中和析出粒子を形成する際に該反応生成物を造粒した造粒物を酸により中和することを特徴とする低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの中和析出粒子の形成方法を提供する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明につき更に詳しく説明する。
本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、グルコース単位（Ｃ６Ｈ１０Ｏ５）あたりヒドロキシプロポキシル基の置換モル数が０．１〜０．５であることが好ましい。ヒドロキシプロポキシル基の置換モル数が０．１未満だと目的の結合性を示さないおそれがあり、０．５を超えると目的の崩壊性を示さず、成型された錠剤等の製剤の崩壊時間が長くなるおそれがある。
【０００９】
本発明においては、原料であるパルプを１０〜５０重量％の苛性ソーダ水溶液に浸せき後、圧搾することにより作製されたアルカリセルロースとプロピレンオキサイド等のヒドロキシプロピル化剤を２０〜９０℃にて約２〜８時間反応させるか、粉末状パルプをイソプロピルアルコール、  ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ヘキサン等の有機溶剤中で苛性ソーダ水溶液を添加してアルカリセルロースを作製し、プロピレンオキサイド、プロピレンクロルヒドリン等のヒドロキシプロピル化剤を添加して反応させる等の公知の技術により、反応生成物を得ることができる。
【００１０】
本発明においては、造粒装置を用いて、アルカリセルロースとヒドロキシプロピル化剤の反応生成物を該造粒装置に供給して該反応生成物を転動させたり、圧密化することにより該反応生成物の造粒物が得られる。この造粒物を酸に投入することにより低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの中和析出粒子を形成する。
従来の方法では反応生成物を溶解させる水量を変えたり、溶解時に一部中和させる量の酸を予め添加することにより低置換度ヒドロキシプロピルセルロース反応生成物の水への溶解度を調整することにより製品の見かけ密度を調整していたが、本発明においては溶解工程を経ず造粒により製品の見かけ密度を調整する。
また、中和析出粒子の大きさ及び粒度分布の調整を従来法においては中和する時の酸の添加速度により調整していたが、本発明においては造粒工程で調整される。
【００１１】
この造粒機構としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース反応生成物は繊維状の形態を持つものであり、この反応生成物中には、残存する苛性ソーダの他に水、処理の方法によっては有機溶剤等を含有する。このような反応生成物を造粒機器の撹拌による転動または解砕操作により、反応品生成物中に含まれる水が外層に移行することにより液々架橋により造粒が進行する。この造粒の進行に伴ない繊維状であった該反応生成物が球形化されることにより製品の見かけ密度が上昇する。
反応生成物中には低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、触媒として利用される苛性ソーダ及び水等が含まれ、この苛性ソーダ及び水は反応原料であるアルカリセルロースの組成に依存する。そして、造粒過程に影響を与えるものは苛性ソーダ及び水である。この造粒過程に好ましい苛性ソーダ量は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに対して１０〜１００重量％である。１０重量％未満では造粒が進行せず、１００重量％を超えると低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの重合度低下が大きくなるおそれがある。また、造粒過程に好ましい水量は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに対して２０〜１５０重量％である。２０重量％未満では造粒が進行せず、１５０重量％を超えると溶解が始まり、餅状の塊となり均一に中和ができないおそれがある。
【００１２】
造粒装置としては縦型撹拌造粒装置、横型撹拌造粒装置、バッチ式混練り装置、横型短軸連続混練り装置、横型２軸連続混練り装置等が挙げられる。
連続混練装置の場合機内での反応生成物の滞留時間により、製品の見かけ密度を調整できる。
この連続混練装置を用いた場合での滞留時間の調整は、内蔵するパドルの配列、回転数、排出口の開度等で行うことができる。また、滞留時間の測定方法としては供給口に色素を添加した後、経時的に排出口から出でくる反応生成物造粒末をサンプリングし、色素濃度の最も高いところを平均滞留時間として測定できる。滞留時間としては求められる製品の見かけ密度により変化するが、概ね３０〜３００秒程度である。
このような連続混練装置は、バッチ式の混合装置と比較して該反応生成物の中和析出粒子形成時間を短縮でき、処理速度を向上させることができる。また、小さな装置で処理が可能であり設備費用、設置場所の削減が可能となる。
本発明に使用できる連続混練装置としては、単軸、２軸等があるが本発明においては混練性が優れる点から２軸タイプのものが好ましい。このような装置では、内蔵するパドルの組み合わせにより滞留時間または混練状態を調整することができる。また、連続混練装置のトラフ長さとパドル径の比であるＬ／Ｄは５〜１３程度のものが使用可能である。５未満では、造粒が進行せず、製品中の繊維状物が多くなり、見かけ密度が低くなってしまうおそれがあり、１３を超えると過剰な混練により製品の重合度の低下や製品の黄色度が上がる等の変質を起こすおそれがあり、不都合だからである。
【００１３】
バッチ式の造粒装置の場合は、造粒時に添加する水の量により造粒状態が変化し、水量が多くなるに従って造粒が進行する。また、製品の見かけ密度は造粒が進行するに従って増加する。この添加する水量は、使用する低置換度ヒドロキシプロピルセルロース反応生成物の組成により変化するが、概ね反応生成物に対して１．５倍以下が好ましい。これより大きい場合反応生成物の溶解が始まり餅状の塊となり、その後の中和を均一に行うことができないおそれがある。
また、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの造粒の温度は６０℃以下が好ましい。６０℃を超える温度で処理した場合、反応生成物の重合度低下が著しくなるおそれがある。
【００１４】
本発明の中和工程で使用する酸としては、例えば酢酸、ギ酸、プロピオン酸  等の有機酸、塩酸、硫酸等の無機酸が挙げられ、その濃度については自由に選択可能であるが、約５〜１０重量％が好ましい。
【００１５】
その後、この中和析出物を水又は熱水で希釈したスラリーを減圧濾過又は加圧濾過等の常法に従って洗浄を行い、得られた洗浄品を常法に従って加圧圧縮により圧搾して脱水し、静置式オーブンや流動層乾燥機等によって乾燥後、衝撃粉砕機、ボールミル等を用いて粉砕して最終製品を得る。
【００１６】
【実施例】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
実施例１
パルプを４３重量％苛性ソーダ溶液に浸せき後圧搾してＮａＯＨ２２．２重量％、セルロース４４．８重量％、Ｈ２Ｏ３３．０重量％の組成のアルカリセルロースを得た。セルロース換算で３５０ｇのアルカリセルロースを５リットルの容量の反応機に仕込み、窒素置換を行った。そこにプロピレンオキサイドを７９ｇ（０．２２６重量部：対セルロース）添加して、ジャケット温度４５℃で２時間、６５℃で３０分反応を行い、無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基置換モル数０．２５のヒドキシプロピルセルロース粗反応品８５７ｇを得た。２軸の連続混練装置（ＫＲＣニーダーＳ２型、パドル径：５０ｍｍφ、バレル長：６６０ｍｍ、Ｌ／Ｄ：１３．２、  内容積：１．２リットル、栗本鉄工社製）を用いて、回転数１００ｒｐｍ、滞留時間を１０５秒、ジャケット温度２０℃にて反応生成物を１５０ｇ／分で定量供給して、造粒を行い反応生成物造粒末を得た。その反応生成物中に含有する苛性ソーダと当量となる５重量％酢酸５１６０ｇを１０リットルの容器にとり、そこに反応生成物造粒末を投入して中和を行った。５．７分で全量処理することができた。後述の試験方法にて洗浄試験を実施した結果及び、得られた中和析出物を洗浄後、乾燥して粉砕後２００メッシュ篩いにて篩下した試料のゆるみ見かけ密度を測定した結果を表１に記載した。
【００１７】
実施例２
２軸の連続混練装置（ＫＲＣニーダーＳ２型、パドル径：５０ｍｍφ、バレル長：６６０ｍｍ、Ｌ／Ｄ：１３．２、内容積：１．２リットル、栗本鉄工社製）を用いて、回転数１００ｒｐｍ、実施例１のパドル配列を変えて滞留時間を３０秒、ジャケット温度２０℃にて実施例１と同様の反応生成物を２００ｇ／分で定量供給して、造粒を行い反応生成物造粒末を得た。その反応生成物中に含有する苛性ソーダと当量となる５重量％酢酸５１６０ｇを１０リットルの容器にとり、そこに反応生成物造粒末を投入して中和を行った。４．３分で全量処理することができた。後述の試験方法にて洗浄試験を実施した結果及び、得られた中和析出物を洗浄後、乾燥して粉砕後２００メッシュ篩いにて篩下した試料のゆるみ見かけ密度を測定した結果を表１に記載した。
【００１８】
実施例３
２軸の連続混練装置（ＫＲＣニーダーＳ２型、パドル径：５０ｍｍφ、バレル長：６６０ｍｍ、Ｌ／Ｄ：１３．２、内容積：１．２リットル、栗本鉄工社製）を用いて、回転数１５０ｒｐｍ、実施例１と同様のパドル配列にて滞留時間を８０秒、ジャケット温度２０℃にて実施例１と同様の反応生成物を１５０ｇ／分で定量供給して、造粒を行い反応生成物造粒末を得た。その反応生成物中に含有する苛性ソーダと当量となる５重量％酢酸５１６０ｇを１０リットルの容器にとり、そこに反応生成物造粒末を投入して中和を行った。５．７分で全量処理することができた。後述の試験方法にて洗浄試験を実施した結果及び、得られた中和析出物を洗浄後、乾燥して粉砕後２００メッシュ篩いにて篩下した試料のゆるみ見かけ密度を測定した結果を表１に記載した。
【００１９】
実施例４
パルプを４３重量％苛性ソーダ溶液に浸せき後圧搾してＮａＯＨ２５．７重量％、セルロース３７．４重量％、Ｈ２Ｏ３６．９重量％の組成のアルカリセルロースを得た。セルロース換算で３５０ｇのアルカリセルロースを５リットルの容量の反応機に仕込み、窒素置換を行った。そこにプロピレンオキサイドを８５．８ｇ（０．２４５重量部：対セルロース）添加して、ジャケット温度４５℃で２時間、６５℃で３０分反応を行い、無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基置換モル数０．２３のヒドキシプロピルセルロース粗反応品１０２１ｇを得た。２軸の連続混練装置（ＫＲＣニーダーＳ２型、パドル径：５０ｍｍφ、バレル長：６６０ｍｍ、Ｌ／Ｄ：１３．２、内容積：１．２リットル、栗本鉄工社製）を用いて、回転数１００ｒｐｍ、滞留時間を１０５秒、ジャケット温度２０℃にて反応生成物を１５０ｇ／分で定量供給して、造粒を行い反応生成物造粒末を得た。その反応生成物中に含有する苛性ソーダと当量となる５重量％酢酸７２１５ｇを１０リットルの容器にとり、そこに反応生成物造粒末を投入して中和を行った。６．８分で全量処理することができた。後述の試験方法にて洗浄試験を実施した結果及び、得られた中和析出物を洗浄後、乾燥して粉砕後２００メッシュ篩いにて篩下した試料のゆるみ見かけ密度を測定した結果を表１に記載した。
【００２０】
実施例５
撹拌造粒装置（バーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−０５パウレック社製）に実施例１と同様の反応生成物４００ｇを仕込み、回転数８００ｒｐｍ、チョッパー回転数９００ｒｐｍで撹拌しながら、水２６２ｇを１分で添加して、その後５分間造粒操作を行なった。その反応生成物中に含有する苛性ソーダと当量となる５重量％酢酸２７４２ｇを５リットルの容器にとり、その反応生成物造粒末を投入して中和を行なった。後述の試験方法にて洗浄試験を実施した結果及び、得られた中和析出物を洗浄後、乾燥して粉砕後２００メッシュ篩いにて篩下した試料のゆるみ見かけ密度を測定した結果を表１に記載した。
【００２１】
実施例６
撹拌造粒装置（バーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−０５パウレック社製）に実施例１と同様の反応生成物４００ｇを仕込み、回転数８００ｒｐｍ、チョッパー回転数９００ｒｐｍで撹拌しながら、水３５１ｇを１分で添加して、その後５分間造粒操作を行なった。その反応生成物中に含有する苛性ソーダと当量となる５重量％酢酸２７４２ｇを５リットルの容器にとり、その反応生成物造粒末を投入して中和を行なった。後述の試験方法にて洗浄試験を実施した結果及び、得られた中和析出物を洗浄後、乾燥して粉砕後２００メッシュ篩いにて篩下した試料のゆるみ見かけ密度を測定した結果を表１に記載した。
【００２２】
実施例７
撹拌造粒装置（プロシェアーミキサーＷＢ−１０  太平洋機工社製）に実施例１と同様の反応生成物６００ｇを仕込み、回転数２５０ｒｐｍ、チョッパー回転数２０００ｒｐｍで撹拌しながら、水５２６．８ｇを１分で添加して、その後２０分間造粒操作を行なった。その反応生成物中に含有する苛性ソーダと当量となる５％酢酸４０８０ｇを１０リットルの容器にとり、その反応生成物造粒末を投入して中和を行なった。後述の試験方法にて洗浄試験を実施した結果及び、得られた中和析出物を洗浄後、乾燥して粉砕後２００メッシュ篩いにて篩下した試料のゆるみ見かけ密度を測定した結果を表１に記載した。
【００２３】
比較例１
５リットルのバッチ式ニーダーに４５℃の水１９２５ｇ氷酢酸５２ｇを張り込み実施例１と同様の方法で反応した粗反応品８５７ｇを全量投入して溶解を行った。完全に溶解するのに１時間を要した。その後、３３重量％酢酸６３３ｇを２０ｇ／分の速度で添加して中和析出を行った。この処理時間は合計１時間３２分要した。後述の試験方法にて洗浄試験を実施した結果及び、得られた中和析出物を洗浄後、乾燥して粉砕後２００メッシュ篩いにて篩下した試料のゆるみ見かけ密度を測定した結果を表１に記載した。
【００２４】
比較例２
５リットルのバッチ式ニーダーに４５℃の水１９２５ｇ氷酢酸５２ｇを張り込み実施例１と同様の方法で反応した粗反応品８５７ｇを全量投入して溶解を行った。完全に溶解するのに１時間を要した。その後、３３重量％酢酸６３３ｇを４０ｇ／分の速度で添加して中和析出を行ったがフィルム状の粗大粒が多いものであった。この処理時間は合計１時間１６分要した。後述の試験方法にて洗浄試験を実施した結果及び、得られた中和析出物を洗浄後、乾燥して粉砕後２００メッシュ篩いにて篩下した試料のゆるみ見かけ密度を測定した結果を表１に記載した。
【００２５】
評価試験法
洗浄試験
中和析出物をセルロース換算で４重量％になるように６０℃の熱水にて希釈したスラリーを加圧濾過器にて４９ｋＰａにて加圧して脱液操作を行い、その後８０℃の熱水５０ｇを添加して同様の脱液操作を行った。この操作を３回行い、その平均濾過時間（脱液時間）と３回目の洗浄品の灰分にて洗浄性を評価した。なお、灰分の測定は、日本薬局方に基づいた。
見かけ密度の測定
パウダーテスター（細川ミクロン社製）を用いて、１００ミリリットルの容器に試料を投入後、その重量を測定することにより、ゆるみ見かけ密度を測定した。なお、ゆるめ見かけ密度は、疎充填の状態の見かけ密度をいい、直径５．０３ｃｍ、高さ５．０３ｃｍ（容積１００ｍｌ）の円筒容器へ試料をＪＩＳの２４メッシュの篩いを通して、上方から均一に供給し、上面をすり切って秤量することによって測定される。
【００２６】
【表１】
0003552160.tif 000002
【００２７】
【発明の効果】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの製造時、特に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの中和析出粒子を形成する際に、反応生成物を造粒することによって得られた造粒末を酸により中和することで、従来法と比較して処理時間を短縮できる。また、本発明によって得られた中和析出粒子は粒度分布の幅が狭く、洗浄後の含水率が低くなることにより、灰分の抽出効率の優れた粒子となり、その後の洗浄工程において灰分を低下させやすい低置換度ヒドロキシプロピルセルロース中和析出粒子を形成させることができ、製品の製造コストを削減できる。