(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルコース濃度の外挿のためのシステムであって、
患者に投与されたインシュリンの投与量（Ｉi）と投与の時刻（ｔi）とを入力する第１のデータ入力装置（ＥＩ）と、
患者によって摂取された含水炭素量（ＫＨj）と摂取の時刻（ｔj）とを入力する第２のデータ入力装置（ＥＫ）と、
第１の特定の時刻（ｔa）における患者の体液中のグルコース濃度（Ｇa）を決定するユニット（ＧＭ）と、
投与されたインシュリン投与量と投与時刻のデータ、および摂取された含水炭素量と摂取時刻のデータとを格納するメモリユニット（Ｍ）と、
前記メモリユニットに格納されたデータを評価し、前記第１の特定の時刻（ｔa）より後の第２の特定の時刻（ｔp）におけるグルコース濃度（Ｇp）を外挿する評価ユニット（ＣＰＵ）とを備え、
前記の外挿は、前記第１の特定の時刻（ｔa）と第２の特定の時刻（ｔp）とのあいだの期間内においてインシュリン有効性曲線（ＣI（ｔ））を積分し、これに投与毎のインシュリンの単位量を掛け算して有効に作用するインシュリンの量（Ｉwirk）を決定する過程と、
前記第１の特定の時刻（ｔa）と第２の特定の時刻（ｔp）とのあいだの期間内において含水炭素有効性曲線（ＣKH（ｔ））を積分し、これに食事毎の含水炭素の摂取量を掛け算して有効に作用する含水炭素量（ＫＨwirk）を決定する過程と、
前記有効なインシュリン投与量（Ｉwirk）および前記有効な含水炭素量（ＫＨwirk）を考慮して、前記第２の特定の時刻（ｔp）における外挿されたグルコース濃度（Ｇp）を決定する過程とを含む
グルコース濃度の外挿システム。
【請求項２】
前記インシュリン有効性曲線が、インシュリン投与の時刻ｔbを起点とし、曲線下の全積分値が１に規格化された三角形関数で近似され、前記有効に作用するインシュリンの量（Ｉwirk）が、前記インシュリン有効性曲線の前記第１の特定の時刻（ｔa）と第２の特定の時刻（ｔp）とのあいだの積分値と、各回のインシュリンの投与量との積で決定され、前記含水炭素有効性曲線が、含水炭素の摂取の時刻（ｔe）と含水炭素量の増加の開始までの遅延時間（ｔz）と、含水炭素量の高原状部分の持続時間（ｔplateau）と、含水炭素量の下降時間（ｔdrop）によって特徴づけられ、曲線下の全積分値が１に規格化された台形状関数で近似され、前記有効に作用する含水炭素の量（ＫＨwirk）が、前記含水炭素有効性曲線の前記第１の特定の時刻（ｔa）と第２の特定の時刻（ｔp）とのあいだの積分値と、各回の含水炭素摂取量との積で決定される請求項１記載のグルコース濃度の外挿システム。
【請求項３】
前記グルコース濃度（Ｇp）が、
Ｇp＝Ｇa−Ｉwirk*Ｄ*ＳＥ＋ＫＨwirk*Ｅ＋Ｘで表される式によって決定され、
ここに、（Ｄ）は経験的荷重係数であり、（ＳＥ）は患者のインシュリン感受性であり、（Ｅ）は経験的係数であり、（Ｘ）は経験的加算変数である請求項１または２記載のシステム。
【請求項４】
前記係数（Ｅ）が、Ｅ＝ＲKH*Ｆで表され、ここに、ＲKHが含水炭素割引係数であり、Ｆが経験係数である請求項３記載のシステム。
【請求項５】
前記加算項としてのＸが、
Ｇbasal＝Ｉbasal*ＳＥ*Ｃで表される量（ＧB）を含むか、または該量（Ｇbasal）に等しく、ここに、Ｉbasalが患者の計画期間における基礎インシュリン要求量であり、ＳＥがインシュリン感受性であり、Ｃが経験的荷重係数である請求項３記載のシステム。
【請求項６】
前記加算項としてのＸが、量ＳＧ*Ａを含み、ここに、ＳＧが時刻ｔａにおけるグルコース濃度の勾配であり、Ａが経験的荷重係数である請求項３または５記載のシステム。
【請求項７】
実際のグルコース濃度（Ｇa）を決定するために用いられる前記ユニットがマイクロ透析システムである請求項１または２記載のシステム。
【請求項８】
外挿されたグルコース濃度（Ｇp）を表示するための表示ユニットをさらに含んでなる請求項１または２記載のシステム。
【請求項９】
前記外挿されたグルコース濃度（Ｇp）が選択された正常な範囲の外にあるとき、警報信号を出す警報ユニットをさらに含んでなる請求項１または２記載のシステム。
【請求項１０】
ユーザが消費された含水炭素量（ＫＨj）を入力する請求項１または２記載のシステム。
【請求項１１】
インシュリン注入装置用の制御ユニットを含んでいるか、または当該装置と接続され、患者に投与されたインシュリンの投与量（Ｉi）および該インシュリンの投与の時刻（ｔi）が、インシュリン投与を入力するために制御ユニットからデータ入力装置に送信されてなる請求項１または２記載のシステム。
【請求項１２】
時刻ｔaと時刻ｔpとのあいだの期間内に有効であるインシュリン投与量（Ｉwirk）が、
【数１】
0003594897.tif 000008
を用いて計算され、ここに、ｎが考慮されるべきインシュリンの投与の回数であり、ＣＩが時刻ｔにおいて生物学的に利用し得るインシュリンの量を表しており、
【数２】
0003594897.tif 000009
と共にインシュリンの有効なプロファイルを表している請求項１、２または３記載のシステム。
【請求項１３】
時刻ｔaと時刻ｔpとのあいだの期間内に有効である、消費された含水炭素の量（ＫＨwirk）が、
【数３】
0003594897.tif 000010
を用いて計算され、ここに、ＣKHが時刻ｔにおいて生物学的に利用し得る含水炭素の量を表しており、
【数４】
0003594897.tif 000011
と共に含水炭素のフラッディングプロファイルを表している請求項１、２または３記載のシステム。
【請求項１４】
患者に投与するインシュリンの投与量を決定するためのシステムであって、
患者に投与されたインシュリンの投与量（Ｉi）と投与の時刻（ｔi）とを入力する第１のデータ入力装置（ＥＩ）と、
患者によって摂取された含水炭素量（ＫＨj）と摂取の時刻（ｔj）とを入力する第２のデータ入力装置（ＥＫ）と、
第１の特定の時刻（ｔa）における患者の体液中のグルコース濃度（Ｇa）を決定するユニット（ＧＭ）と、
投与されたインシュリン投与量と投与時刻のデータ、および摂取された含水炭素量と摂取時刻のデータとを格納するメモリユニット（Ｍ）と、
前記メモリユニットに格納されたデータを評価し、前記第１の特定の時刻（ｔa）より後の第２の特定の時刻（ｔp）におけるグルコース濃度（Ｇp）を外挿する評価ユニット（ＣＰＵ）とを備え、
前記の外挿は、前記第１の特定の時刻（ｔa）と第２の特定の時刻（ｔp）とのあいだの期間内においてインシュリン有効性曲線（ＣI（ｔ））を積分し、これに投与毎のインシュリンの単位量を掛け算して有効に作用するインシュリンの量（Ｉwirk）を決定する工程と、
前記第１の特定の時刻（ｔa）と第２の特定の時刻（ｔp）とのあいだの期間内において含水炭素有効性曲線（ＣKH（ｔ））を積分し、これに食事毎の含水炭素の摂取量を掛け算して有効に作用する含水炭素量（ＫＨwirk）を決定する工程と、
前記有効なインシュリン投与量（Ｉwirk）および前記有効な含水炭素量（ＫＨwirk）を考慮して、前記第２の特定の時刻（ｔp）における外挿されたグルコース濃度（Ｇp）を決定する工程、および
該インシュリンの量（Ｉwirk）および含水炭素量（ＫＨwirk）を勘案して、投与されるべきインシュリンの投与量を決定する工程と、
を備えたシステム。
【請求項１５】
前記インシュリン有効性曲線が、インシュリン投与の時刻ｔbを起点とし、曲線下の全積分値が１に規格化された三角形関数で近似され、前記有効に作用するインシュリンの量（Ｉwirk）が、前記インシュリン有効性曲線の前記第１の特定の時刻（ｔa）と第２の特定の時刻（ｔp）とのあいだの積分値と、各回のインシュリンの投与量との積で決定され、前記含水炭素有効性曲線が、含水炭素の摂取の時刻（ｔe）と含水炭素量の増加の開始までの遅延時間（ｔz）と、含水炭素量の高原状部分の持続時間（ｔplateau）と、含水炭素量の下降時間（ｔdrop）によって特徴づけられ、曲線下の全積分値が１に規格化された台形状関数で近似され、前記有効に作用する含水炭素の量（ＫＨwirk）が、前記含水炭素有効性曲線の前記第１の特定の時刻（ｔa）と第２の特定の時刻（ｔp）とのあいだの積分値と、各回の含水炭素摂取量との積で決定される請求項１４記載のシステム。
【請求項１６】
前記時刻ｔpが前記時刻ｔaの０．５〜５時間後である請求項１、２、１４または１５記載のシステム。
【請求項１７】
前記時刻ｔpが前記時刻ｔaの少なくとも２時間後であり、かつ前記時刻ｔaの４時間後までである請求項１、２、１４または１５記載のシステム。
【請求項１８】
グルコース濃度（Ｇp）が時刻ｔpにおいて測定され、当該グルコース濃度が、投与されるべきインシュリンの投与量を計算するために用いられる請求項１４または１５記載のシステム。
【請求項１９】
時刻ｔpにおけるグルコース濃度（Ｇp）が、
Ｇp＝Ｇa−Ｉwirk*Ｄ*ＳＥ＋Ｘ
によって表される式を用いて計算され、
ここに、Ｄが経験的荷重係数であり、ＳＥが患者のインシュリン感受性であり、Ｘが経験的加算変数である請求項１８記載のシステム。
【請求項２０】
グルコース濃度（Ｇp）が、
Ｇp＝Ｇa＋ＫＨwirk*Ｅ−Ｉwirk*ＳＥ*Ｄ＋Ｘ
によって表される式を用いて計算され、
ここに、ＥおよびＤが経験的荷重係数であり、ＳＥが患者のインシュリン感受性であり、Ｘが経験的加算変数である請求項１４または１５記載のシステム。
【請求項２１】
前記加算項としてのＸが、
Ｇbasal＝Ｉbasal*ＳＥ*Ｃで表される量を含み、ここに、Ｉbasalが患者の計画期間における基礎インシュリン要求量であり、ＳＥがインシュリン感受性であり、Ｃが経験的荷重係数である請求項１９または２０記載のシステム。
【請求項２２】
前記加算項としてのＸが、量ＳＧ*Ａを含み、ここに、ＳＧが時刻ｔaにおけるグルコース濃度の勾配であり、Ａが経験的荷重係数である請求項１９または２１記載のシステム。
【請求項２３】
前記皮下に投与されるべきインシュリン投与量（ＩＤ）が、
ＩＤ＝（（Ｇp−ＧR）／ＳＥ*Ｅ）＋Ｙ
によって表される式を用いて計算され、
ここに、ＧRが所望のグルコース濃度または最大許容グルコース濃度であり、Ｅが経験的荷重係数であり、Ｙが経験的加算変数である請求項１８または１９記載のシステム。
【請求項２４】
前記Ｙが、Ｙ＝ＲKH*ＫＨREST／ＳＥ*Ｆによって表される値であるか、またはこの値を加算項として含み、ここに、ＲKHが含水炭素割引係数であり、ＫＨRESTが実際の時刻ｔaとインシュリンが有効である期間の終点とのあいだに再吸収された含水炭素の量であり、Ｆが経験的荷重係数である請求項２３記載のシステム。
【請求項２５】
投与されるべきインシュリンの量が１〜３０分のあいだで計算される請求項１４または１５記載のシステム。
【請求項２６】
投与されるべきインシュリンの投与量を表示するための表示ユニットを含んでなる請求項１４または１５記載のシステム。
【請求項２７】
マイクロ透析カテーテルを備えたマイクロ透析装置を含んでなる請求項１４または１５記載のシステム。
【請求項２８】
計算されたインシュリン投与量を投与するための投与ユニットを有してなる請求項１４または１５記載のシステム。
【請求項２９】
前記投与ユニットが前記マイクロカテーテルと一体になっている請求項２８記載のシステム。
【請求項３０】
あるインシュリン投与量が投与されるべきか否かを決定するための質問を実行し、これによりユーザがインシュリンを放出する質問ユニットを含んでなる請求項１４または１５記載のシステム。
【請求項３１】
外挿されたグルコース濃度（Ｇp）が正常の範囲を過ぎているとき、または投与されるべきインシュリンの投与量が予め規定された量を超えているときに警報信号を出す警報ユニットを含んでなる請求項１４または１５記載のシステム。
【請求項３２】
投与されるべきインシュリンの投与量を表示するための表示ユニットと、投与される前に投与されるべきインシュリンの投与量を変更するために患者が使用し得る修正ユニットとを含んでなる請求項１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、将来のグルコース濃度を決定するために現在のグルコース濃度を外挿するシステムを提供する。そのシステムの他の一つの形態では、外挿されたグルコース濃度を、患者に投与するべきインシュリンの適切な投与量を決定するために使用する。
【０００２】
真正糖尿病は、上昇した血中グルコース・レベルと、非正常な含水炭素と脂肪と蛋白質の代謝で特徴付けられる慢性代謝不全のグループである。この代謝不全を起こすインシュリン欠乏は、インシュリン分泌の欠陥または生体に対するインシュリンの効果に起因する。タイプＩにおいて起こる絶対的インシュリン欠乏は、普通、膵臓の中のインシュリンを作るベーター細胞の自己免疫的破壊によって引き起こされる。これらの患者は、外部のインシュリン源に頼らなくてならない。タイプＩＩの糖尿病の人々はインシュリンに対して抵抗力があり、非正常なインシュリン分泌に難点がある。これらの病気の正確な原因は知られていない。相対的インシュリン欠乏に対する処置の範囲は、食餌の調整や抗糖尿病薬の経口投与から外部インシュリンの投与まで多様である。
【０００３】
真正糖尿病を長期間患い、そしてそれ故、慢性的高血糖症である患者は、器官の損傷、不全、そして機能停止にさえに到る。目、腎臓、神経、血管、そして心臓が特に影響を受ける。後発合併症の予防が、糖尿病治療の主なゴールである。今日、最も普通に使われている治療は、インシュリン要求の基礎量をカバーする遅効性インシュリンを患者に投与することである。患者は、食事中に消費された含水炭素を相殺する普通のインシュリンまたは速効性インシュリンの一定量をも投与される。
【０００４】
本発明は測定されたグルコース濃度から将来のグルコース濃度を決定するための外挿に関するものであり、適正なインシュリン投与量を決定したり、インシュリン点滴ポンプを適切に制御するための基準を与えるためのものである。
【０００５】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
従来技術として、バイオ・ステータが知られている。これは、静脈血液の中のグルコース測定を行い、その測定に基づいて、コンピュータ制御のもとでインシュリンとグルコースを静脈内点滴するのに使われる。しかし、このバイオ・ステータの深刻な欠点は、静脈内点滴が適切な制御を達成するように実施されねばならず、その点滴は基本的には一定した条件の下で行われねばならないことである。感染の危険が大きいので、患者自身が点滴をすることはできない。
【０００６】
したがって、この開発中の仕事のゴールは、患者自身によって行うことができる皮下インシュリン注射または、埋め込みポンプによって患者のグルコース濃度を正常な範囲に維持することでなければならない。しかしながら、皮下投与されたインシュリンは遅効性であるので、このゴールに到達するための制御過程を見出すことは非常に困難である。米国特許第５，８２２，７１５号明細書に、測定された血中グルコース値と以前に投与されたインシュリン投与量に基づいて、患者によって注射されるべきインシュリン投与量を決定する糖尿病管理システムが開示されている。投与されるべきインシュリン投与量を計算するために、患者の未来の血中グルコース値が計算され、目標血中グルコース値との偏差が決定される。しかしながら、この計算過程は、投与されたインシュリン投与量とそれらの効果曲線の形状しか考慮していない。血中グルコース濃度への他の影響は明示的には、考慮されていない。私たちの研究によると、投与されたインシュリンの量を考慮するだけでは、グルコース濃度を正常範囲に保つためには十分ではない。この技術だけによって制御されている過程では、特に、強度の高血糖症が起こることが見出された。
【０００７】
本発明の目的は、グルコース濃度の信頼できる外挿をし、皮下に投与されるべきインシュリン投与量を決定するシステムを提供することである。本発明の目的である皮下インシュリン点滴を達成する制御システムを開発するときには、消費された含水炭素量を考慮することが特に重要であることが、本発明によって見出された。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
したがって、本発明はグルコース濃度の外挿のための次のシステムを提供する。そのシステムは、
−  患者に投与されたインシュリン投与量（Ｉi）と投与時刻（ｔi）を入力するためのデータ入力装置（ＥＩ）と、
−  摂取された含水炭素量（ＫＨj）と摂取された時刻（ｔj）を入力するためのデータ入力装置（ＥＫ）と、
−  特定の時刻（ｔa）における患者の体の液体の中の実際のグルコース濃度（Ｇa）を決定するユニット（ＧＭ）と、
−  投与されたインシュリン投与量と投与時刻と、摂取された含水炭素量と摂取された時刻を格納するメモリ・ユニット（Ｍ）と、
−  メモリ・ユニットに格納されたデータを評価し、前記測定時刻（ｔa）より後のある計画された時点（ｔp）におけるグルコース濃度を外挿する評価装置を備え、その外挿は次のステップからなる：
−  インシュリン投与量の、測定時点と計画の時点の間で効果を発揮する部分の量（Ｉwirk）を決定する過程と、
−  消費される含水炭素量の、測定時点と計画の時点の間で効果を発揮する部分の量（ＫＨwirk）を決定する過程と、
−  実効インシュリン投与量（Ｉwirk）と実効含水炭素摂取（ＫＨwirk）を考慮して外挿されたグルコース濃度（Ｇp）を決定する過程。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明に係るシステムは、投与されたインシュリン投与量と投与時刻を入力するためのデータ入力装置（ＥＩ）を備える。このデータ入力装置は、キーボードであることができる。たとえば、自分に投与したかあるい投与されたインシュリン投与量を、患者自身がそのキーボードを用いて入力する。投与時刻も同様に、手動で入力されることができる。そのデータ入力装置はクロックと結合されることもできる。その時、患者は入力時刻を選択して投与の時刻とすることもできる。また投与をする装置すなわち自動インシュリンポンプと結合することも可能である。その装置は伝送装置を有し、インシュリン投与量と投与時刻を前記のデータ入力装置に伝送する。この伝送は、固定された電線または遠隔計測結合を介して行われる。さらに、投与されたインシュリン投与量と投与時刻をデータ入力装置に伝送する伝送ユニットを備えるインシュリン・ポンプ等の点滴装置を、患者が自分自身で操作することも可能である。
【００１０】
そのシステムは特定の時刻におけるグルコース濃度を決定するユニット（ＧＭ）をも備える。従来技術として血液グルコース計がが知られており、たとえば患者によって指先から集められた細管血液サンプルがテスト装置にかけられ、グルコース濃度が測定される。これらの装置は以前から知られているので、これらについてはここでは詳しくは述べない。血液グルコース値を決定するための測定センサを、体内（たとえば、血管内または組織内）へ埋め込むことも可能である。この技術はまだポピュラーになっていない、それはそれらのセンサはドリフトをする（測定値が変動する）傾向があるからである。グルコース値を決定する可能な他の方法は、体内液の測定に基礎を置く。たとえば細い管を通して集められた少量の体内液を分析する幾つかの装置が知られている。皮下測定を行うために、マイクロ透析または限外濾過を行い、測定された結果を短い間隔で提供するミニチュア・カテーテルを埋め込むことも可能である。マイクロ透析に基づく装置は、たとえば、米国特許第５，１７４，２９１号明細書に開示されている。限外濾過に基づく装置は、たとえば、米国特許４，７７７，９５３号明細書に開示されている。ここでは、これらの装置についてはこれ以上議論しない。
【００１１】
患者によって消費された含水炭素の量およびその消費時間は第２のデータ入力装置（ＥＫ）によって記録される。しかし、インシュリン投与と含水炭素のデータ入力は、同じ物理的装置を使用して行われ、たとえば、投与されたインシュリン投与量および消費された含水炭素の両方を入力するキーボードを使用する。近年、糖尿病患者が自分が消費した、または消費しようと計画している含水炭素の量に基づいて自分のインシュリン要求量を評価し、食前または食事の直後に自分自身で計算されたインシュリン量を注射することが普通になっている。糖尿病患者は種々の食品のパン換算表の数値を計算することにより、含水炭素単位を決定する。本発明によれば、糖尿病患者、看護婦、他のケア担当者は、第２のデータ入力装置で決定された含水炭素単位またはパン換算値を入力する。このことは、たとえば、システムの一部であるキーボードを用いて行われる。消費されたまたは消費されるべき含水炭素の量の決定はその本性上比較的不正確であるので、数値データを入力するのではなく、少量、または普通、または多量の食事量として入力することができる。システムは、たとえば、キー２，４，６に２，４，６含水炭素単位を割り当てる。そして、このデータは以下に記載する公式で使用される。パン換算値を０．５ずつ増加して入力できるような選択キーまたは選択フィールドを設けることも可能である。含水炭素消費の時間もできるだけ正確に入力できることが重要である。これを保証するために、クロックがデータ入力装置またはシステムの中に設けられ、そのクロックが入力時間を含水炭素の消費時間として選択し、それを消費された含水炭素ユニットの値と対にする。そのシステムは、この時間を変更したりまたは必要であればユーザ自身が入力できる選択手段をもユーザに提供するべきである。
【００１２】
そのシステムは、消費された含水炭素量とその消費時間とともに、投与されたインシュリン投与量およびその投与時刻を格納するメモリ・ユニット（Ｍ）をも備え、それらのデータは、引き続く評価過程の基礎として使うことができる。前記メモリ・コンポーネントは、ＲＡＭとして知られ、従来技術において以前から知られている。
【００１３】
本発明の重要なコンポーネントは、予め定められた評価手続きにしたがって、メモリ・ユニットに格納されたデータを評価する評価ユニットである。前に述べたように、その評価ユニットは外挿を行い、それによって、未来のグルコース濃度（Ｇｐ）が決定される。そのような外挿されたグルコース濃度は、インシュリン要求量またはグルコース投与量の決定のため、および低血糖症または高血糖症の早期検出のための、適切な制御変数であることが分かった。その外挿は、インシュリン投与量の中のその測定時点と外挿される特定の時刻の間の時間間隔において有効となる部分の量の決定、および、含水炭素の消費の中でこの時間間隔において起こる部分の決定を含む。本発明によって、これらの二つのパラメータがもっとも重要であり、これらの量を考慮することにより、未来のグルコース濃度と要求されるインシュリン投与量を満足できる程度に正確に決定することができるグルコース濃度の外挿値が得られることが分かった。この方法に基づく決定過程の有効性は、後に、実験データを用いて示される。
【００１４】
インシュリン投与量の中の実際の測定時間（ｔａ）と外挿される時点（ｔｐ）の間に有効となる部分の量（Ｉｗｉｒｋ）は使用されたインシュリンの有効性の動特性を考慮することにより決定される。
【００１５】
図１は皮下注射の後の人間のインシュリンとＬｉｓｐｒｏ（薬剤名）の有効性曲線を示す。本発明に基礎を置くシステムは、ＬｉｓｐｒｏまたはＡｓｐａｒｔ（薬剤名）などの即効性インシュリンの使用に特に適している。
【００１６】
インシュリンの中で、測定時間と計画されている時点の間の期間に有効となる部分の量の計算は、最初、インシュリン投与から現在の時点までにどのくらい時間が経過しているかを決定することによって行われる。たとえば、図１では、測定（ｔａ）はインシュリン点滴から１．５時間後に行われている。計画された期間として３時間が選択され、その結果、時刻ｔｐは時間軸上で４．５時間として示されている。インシュリンの中で、その計画された期間において有効となる部分の量は、その曲線をｔａとｔｐの間で積分し、それに投与されたインシュリン単位の数値を掛け算することにより決定することができる。この計算方法は、インシュリン有効性曲線のスケールをその曲線の下の部分の全区間にわたる積分が１になるように規格化することに基礎を置き、この結果、時間軸上の２点の間の積分は直接的に、その期間に有効となる部分の量を与える。もし、計画された期間内に多数のインシュリン投与が寄与するのであれば、個別のインシュリン投与についての上述の計算手続きを使い、個別の寄与を加え合わすことにより、それらを考慮することができる。異なったタイプのインシュリンからの寄与は、各タイプの有効性曲線の計算に基礎をおいて、考慮することもできる。多数のインシュリン投与（しかし同一のタイプのインシュリンとする）を考慮した計算公式は次の通りである。
【００１７】
【数５】
0003594897.tif 000002
【００１８】
上の式において、Ｃは時刻ｔにおけるインシュリンの生物学的利用能であり、図１の縦軸に対応する。係数Ｉｉは注射ｉによって投与された投与量を示す。加算される各項の時間のゼロ点は、それぞれのインシュリン投与の投与時刻である。ｎは考慮に入れられるインシュリン投与の回数を示す。どのインシュリン投与が考慮されるべきかは、インシュリンの有効性曲線の形状と、投与時刻と現実の時刻（ｔａ）の間の時間間隔に依存する。図１は、Ｌｉｓｐｒｏの効力は投与から６時間でほぼ無くなることを示している。このことは、現在の時点から６時間以上前に投与されたＬｉｓｐｒｏの投与は、考慮する必要がないことを意味している。
【００１９】
実際上は、式（１）で示された積分は、インシュリン有効性曲線が線形増加部分と線形減少部分によって近似できれば、かなり単純化される。下に示す実験結果は、そのような近似に基礎を置くもので、この近似が実際の使用で実現できる方法であることを示している。本発明の目的のためには、式（１）の中で使用された積分表示は、すべてのタイプにおける決定に有効であり、有効性曲線を積分することにより、インシュリンの中で計画されている期間に有効となる部分の量を直接的にまたは間接的に決定する。たとえば、この目的のために、次の関数（変換）ＦＩ（Ｔ）を使用することも可能である。
【００２０】
【数６】
0003594897.tif 000003
【００２１】
ＦＩ（Ｔ）はインシュリンの中の、注射時点から時刻Ｔまでの間に効果を奏する部分の量を示す。インシュリンの中で計画されている期間に効果を奏する部分の量は変換を用いて、次のように決定される：
Ｉｗｉｒｋ＝ＦＩ（ｔｐ）−ＦＩ（ｔａ）          （３）
積分関数ＦＩを、たとえば表として、格納することにより、引き続くＩｗｉｒｋの計算が単純な引き算に還元される。
【００２２】
図２は、三角形関数を用いた有効性曲線の形状の近似を示す。インシュリンは時刻ｔｂに投与され、グルコース濃度は時刻ｔａにおいて測定された。計画期間は２時間が選択された。影線付きの三角形区域は、したがって、インシュリンの中で計画期間において有効となる部分の量に対応する。
【００２３】
前に説明したように、このシステムは、計画期間において有効となる含水炭素の量を考慮することにより顕著に改善されている。もし、既知のまたは有効であると推定できる含水炭素有効性曲線（ＣＫＨ（ｔ））が基礎として使われると、含水炭素の中で、有効な部分は次のように決定される：
【００２４】
【数７】
0003594897.tif 000004
【００２５】
この公式は、各時間における含水炭素単位の量および多数の時点における含水炭素の消費を考慮するために、係数ＫＨｊを使用する。この場合の時間のゼロ点は含水炭素の消費の時である。式（４）の中に示された積分は、式（１）の中の積分と同様に、すべてのタイプの決定に有効であり、含水炭素有効性曲線を積分することにより含水炭素の中で計画されている期間に有効となる部分の量を直接的にまたは間接的に決定する。次式に示す普通に使用されているスケーリング（規格化）によれば、
【００２６】
【数８】
0003594897.tif 000005
【００２７】
インシュリンの中で計画期間に有効となる部分の量を決定するための方法、すなわち計画期間の外側の積分をし、そしてこの積分を引き算する方法が同様に使える。含水炭素の中で計画期間に有効となる部分を計算する際、もし理想化された有効性曲線の形状が基礎として使われ、または、インシュリンの中で有効な部分の量を決定したのと同じアプローチが関数ＦＫＨ（Ｔ）を用いて使われるならば、複雑な積分をなくすことができる。
【００２８】
【数９】
0003594897.tif 000006
【００２９】
ＫＨｗｉｒｋは次のように計算される
ＫＨｗｉｒｋ＝ＦＫＨ（ｔｐ）−ＦＫＨ（ｔａ）          （６）
ここにおいてｔｐとｔａは含水炭素消費に基づいて決定される。生体内の含水炭素有効性はグルコース「フラッディング（ｆｌｏｏｄｉｎｇ）」によって与えられる。グルコース「フラッディング」は、食餌摂取の後の、または肝臓でのグルコースの生成の結果としての、たとえば血液中への、生体内での測定できるグルコースの出現を表わしている。グルコース・フラッディングそれ自体は種々の要因に依存する。胃の排出速度、十二指腸からのグルコース吸収速度、および肝臓でのグルコースの消費の程度に影響されることが分かっている。しかしながら、胃の排出速度は、グルコース・フラッディングの速度を制御するステップであることが分かった。さらに、含水炭素吸収の研究で、グルコース・フラッディングは最初は迅速に増加し、次に短い高原状部分（１０、図３）があり、次いでゆっくり落ちて行く（１２）ことが分かった。１０から２５分、そして好ましくは、約１５分の時間が、含水炭素消費とグルコース・フラッディングの開始の間の遅延時間として選択される。グルコース・フラッディングの高原状部分（１０）は、好ましくは、グルコース・フラッディングの全期間（ｔＫＨ）の１５から２５％に選択される。グルコース・フラッディングの全期間（ｔＫＨ）は次の式で示される：
ｔＫＨ＝Ｑ＊ＫＨｊ          （７）
ここにおいて、Ｑは２から１０ｍｉｎ／ｇの範囲、そして好ましくは５ｍｉｎ／ｇの係数であり、ＫＨｊはグラム単位で表わした消費含水炭素の量である。
【００３０】
図３は、次の実験の基礎として使用されたモデルを示す。図３において、含水炭素の消費（摂取）の時点はｔｅで示され、測定時間はｔａと示されている。グルコース濃度が計画されいる時間はｔｐと示されている。含水炭素量の有効部分は、これゆえ、Ａ２−Ａ１と記されている部分の面積で表わされる。
【００３１】
本発明は、グルコース・フラッディング速度の異なるモデルで使用できる。しかしながら、行われた実験によると、図３に示されたグルコース・フラッディングの経過が、グルコース濃度の外挿の良好な基礎となることが分かった。図３に示された曲線の形状は次のパラメータで決定される。
【００３２】
すなわち、含水炭素消費とグルコース・フラッディングの開始の間の時間間隔（ｔｚ）と、高原状部分の持続時間（ｔＰＬＡＴＥＡＵ）と、グルコース・フラッディング落下の持続時間（ｔＤＲＯＰ）である。実験によって、下記のパラメータの値が特に好ましいことがわかった：
ｔ２＝１５ｍｉｎ
ｔＰＬＡＴＥＡＵ＝０．２＊ｔＫＨ
ｔＤＲＯＰ＝０．８＊ｔＫＨ
グルコース・フラッディング曲線の下の部分の全面積が１になるようにスケーリングされている。したがって、落下部分の傾きは、高原状部分の高さと、低下部分の持続時間により決定される。それゆえ、有効含水炭素量（ＫＨｗｉｒｋ）は、１である全面積を基礎にして決定できる。
【００３３】
外挿されたグルコース濃度は、計画期間に有効となるインシュリン投与量（Ｉｗｉｒｋ）と、計画期間に有効となる含水炭素単位（ＫＨｗｉｒｋ）に基づき、次のようにして計算される：
Ｇｐ＝Ｇａ−Ｉｗｉｒｋ＊Ｄ＊ＳＥ＋ＫＨｗｉｒｋ＊Ｅ＋Ｘ          （８）
この公式の前提条件として、測定時間における実際のグルコース濃度（Ｇａ）は患者のインシュリン感受性に比例して、その計画期間の有効インシュリン単位によって、減少していることが仮定されている。この比例性は、経験的荷重係数Ｄによって考慮されている。その係数Ｄは、実験によれば０．０５と０．５ｍｍｏｌ／ｌ／ｇの間である。インシュリン感受性とは、簡単に言うと、１単位のインシュリンによって補償されることができる含水炭素単位を意味する。インシュリン感受性は一日の時間帯によって変動し、また他の生理学的要因によっても変動する。実際上、しかし、患者のインシュリン感受性を簡単に見積もることは非常に重要になっている。なぜなら、患者はそれを、次の食事の後に予測されるグルコース・フラッディングを打ち消すために彼が注射しなければならないインシュリンの概略の量を計算するために、使うことができるからである。これを行うために、患者は、彼がその食事で消費するであろうパン換算値（これは含水炭素単位と等価である）を決定する表を使い、そして彼のインシュリン投与量を計算するために、この値に彼の見積もられたインシュリン感受性を掛け算する。
【００３４】
公式８は、計画期間に実際のグルコース値（Ｇａ）が、この期間に有効となる含水炭素単位に比例して増加するという事実にも基礎を置いている。この比例性は係数Ｅによって考慮されている。ＥとしてＲＫＨ＊Ｆを使用することが好ましいことが分かった、ここにおいて、Ｆは０．２５ｍｍｏｌ／ｌ／ｇに近い係数であり、ＲＫＨは含水炭素割引係数である。この含水炭素割引係数は、計算において、血中グルコース濃度への含水炭素の効果を少なくするために使われる。
【００３５】
公式８における加算変数Ｘは経験的研究によって決定される。しかし、好ましくは、ＸとしてＧｂａｓａｌ＝Ｉｂａｓａｌ＊ＳＥ＊Ｃが使われる。この場合、Ｘは、血中グルコースが計画期間における基礎インシュリン要求量（Ｉｂａｓａｌ）によっても増加するという事実を考慮している。グルコース濃度のこの増加はインシュリン感受性（ＳＥ）に比例すると考えられる。そして経験的荷重係数Ｃは、この比例性を考慮している。Ｃは好ましくは０．０５と０．５ｍｍｏｌ／ｌ／ｇの間である。
【００３６】
さらに加えてまたは代替的に、変数Ｘは加算項として変数ＳＧ＊Ａを含むことができる。ＳＧ（単位：ｍｍｏｌ／ｌ／ｇ）は測定時間（ｔａ）におけるグルコース濃度の増加に対応し、Ａは経験的荷重係数であり、好ましくは０と１００ｍｉｎの間の値である。
【００３７】
前に述べたように、本発明の主なゴールは、患者のグルコース濃度を正常範囲に保つことである。多くの専門家は正常範囲は３．５と１０ｍｍｏｌ／ｌ／ｇの間の範囲であると考えるが、そう考えない専門家もいる。したがって、これらの数値は参考用の数値と考えるべきである。本発明に基礎を置くシステムは、警報ユニットを備え、その警報ユニットは外挿グルコース濃度（Ｇｐ）をプログラムされた正常範囲と比較し、その外挿グルコース濃度がその範囲の外側になると警報信号音を発する。
【００３８】
本発明に基礎を置くシステムは、インシュリン・ポンプ等のインシュリン点滴装置を制御する制御ユニットを含むこともできる。そのシステムは、患者に彼が自分自身に投与するか投与してもらうインシュリン投与量を示唆するために使われる表示器または他のタイプの出力装置をも有することができる。インシュリンが装置によって自動的に点滴され、必要な時に患者が制御できることが特に好ましい。このことは、そのシステムの中に、システムによって示唆されたインシュリン投与量を患者が意図して放出するために使う、放出ユニットを含めることにより達成できる。たとえば、システムは計算されたインシュリン投与量を表示し、（たとえばインシュリン・ポンプを用いて）そのインシュリンを投与する前に患者が押すキーを示して待機する。
【００３９】
インシュリン投与量（ＩＤ）は次の公式に基礎をおいて計算される。
ＩＤ＝（（Ｇｐ−ＧＲ）／ＳＥ＊Ｅ）＋Ｙ          （９）
公式９において、Ｇｐは外挿グルコース濃度であり、ＧＲは正常範囲範囲内の目標グルコース濃度または受容可能な最大グルコース濃度を表わす。この公式は、患者のインシュリン感受性（ＳＥ）と、経験的係数Ｅと加算変数Ｙをも含む。実験によると、ＹとしてはＲＫＨ＊ＫＨＲＥＳＴ／ＳＥ＊Ｆが好ましい選択である。この公式では、ＲＫＨは含水炭素割引係数を表わす。ＫＨＲＥＳＴは実際の時間（ｔａ）と投与された投与インシュリン有効性の終わりの間に再吸収された含水炭素の量である。Ｌｉｓｐｒｏについての有効期間は投与の時から約４時間であり、人間のインシュリンでは約６時間である。本発明の言葉で言うと、インシュリンの有効期間（ＴＩ）のためには多数の値が必然的に伴い、インシュリンの有効期間（ＴＩ）とは、ゼロからＴＩまでのＣＩ（ｔ）のｔについての積分
【００４０】
【数１０】
0003594897.tif 000007
【００４１】
が０．８と１の間になるものである。
【００４２】
このアプローチは計画期間の後に起こる含水炭素の効果をも考慮に入れている。
【００４３】
患者の介在なしに規則正しい時間間隔で測定を行うことができるグルコース濃度決定用の自動測定装置を有する、本発明に基礎をおいた、システムを設計することに利益があることは証明されている。現在のグルコース濃度と投与インシュリン量は、好ましくは、１分から３０分の間の時間間隔で決定される。前に述べたように、このタイプの準連続的グルコース濃度監視は、マイクロ透析システムにおいて特に良く実行することができる。インシュリン点滴装置は前記システムまたは他のセンサの中に組込むことができる。この設計の利点は、ただ一つのユニットを患者の体内に埋め込むことだけですむことである。
【００４４】
グルコース濃度の外挿および投与されるべきインシュリン投与量の決定のための、本発明に基礎を置くシステムの設計と機能が、以下の図面を使って詳細に説明される。
【００４５】
図１から図３については、明細書のこれまでの部分に記載した。
【００４６】
図４は、本発明に基礎を置くシステムの概念的表示である。
第１の入力装置（ＥＩ）がインシュリンの投与量と、タイプと、投与時刻を評価ユニット（ＣＰＵ）に伝える。前に述べたように、そのデータ入力装置はキーボードであったり、手動で入力できる他のタイプの装置である。それは、インシュリン・ポンプ等の他の装置から信号を受信するデータ入力装置であることもあり得る。評価装置は、第２のデータ入力装置（ＥＫ）から、消費された含水炭素量とその消費時刻に関するデータを受ける。その第２のデータ入力装置もキーボード（たとえば、第１のデータ入力装置と同じもの）であったり、手動で入力できる他のタイプの装置である。第１のデータ入力装置（ＥＩ）に入力されたインシュリン投与量と、タイプと投与時刻のデータ、および第２のデータ入力装置（ＥＫ）に入力された含水炭素量と消費時刻のデータは、図示されないメモリユニット（Ｍ）に格納される。メモリユニット（Ｍ）は評価ユニット（ＣＰＵ）に内蔵されていてもよい。消費された食べ物のタイプを、どのように含水炭素割引効果または含水炭素の生体による再吸収が時間とともに起こるかを記述するように、特定する選択手段を含むことも可能である。たとえば、デキストロースは、たとえば脂肪分が多い食事よりずっと速く再吸収され、グルコース・フラッディングを開始させることが知られている。
【００４７】
図４は、実際のグルコース濃度を決定する評価ユニットが、ユニット（ＧＭ）からデータを受けることを示している。これらのデータは必ずしも、個々のグルコース濃度である必要はない。特定された期間に亙る異なる時間区間で測定されたすべての値を集合的に伝送するように設計されていることも可能である。伝送されたグルコース濃度は、評価ユニットでグルコース濃度の傾きを決定するように計算されることも可能である。しかし、この計算はＧＭユニットで実行され、評価ユニットへ伝送されることも可能である。
【００４８】
既に説明したように、評価ユニット（ＣＰＵ）は、受信された情報を未来のグルコース濃度および／または投与されるべきインシュリン投与量を決定するために使う。図４の破線より下に示したユニット群が、本発明に係るシステムを構成する。しかし、破線より上に示した出力ユニット（ＡＥ）は任意的選択要素である。その出力ユニットは、たとえば、ディスプレイであって、外挿グルコース濃度または投与されるべきインシュリン投与量を表示するものである。代替的なものとして、異なる多数の時点について未来のグルコース濃度を決定し、その結果の曲線を表示することもできる。出力ユニットは警報ユニットであることも可能で、もし外挿グルコース値が所定の正常範囲外であれば、低血糖症または高血糖症が切迫していることを患者に警告する。インシュリン・ポンプ等のインシュリン注入装置を出力ユニットとして使うこともでき、評価ユニットがインシュリン投与を、直接的にまたは投与装置を有する制御ユニットを介して、開始させる。前記の機能に加えて、使用者またはケアー担当者が事前にそのインシュリン投与量の投与を是認するか否かの選択枝を持つような修正機能（エディタ）をもつようにシステムを設計することもできる。この修正機能は、決定されたインシュリン投与量を別の判断から事前に変更できるように設計されていてもよい。
【００４９】
図５は、１２から３６分の時間間隔で患者から血液サンプルが抽出された２４時間の調査結果を示す。次に、これらのサンプルのグルコース濃度が、ロッシュディアグノスティクス  ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクレンテル・ハフツング（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ）のＧｌｕｃｏｔｒｅｎｄ（商品名）とＨｉｔａｃｈｉ  ９１１（商品名）の自動分析器でテストされた。図５の黒い四角はＧｌｕｃｏｔｒｅｎｄ（商品名）で測定された血中グルコース濃度を表わし（値は左の縦軸で表わされている）、白い円はＨｉｔａｃｈｉ９１１（商品名）の分析器で測定されたものを表わす。図５は矢印で示された時刻に３回の食事をも示しており、それぞれ５０、６０、６０［ｓｉｃ］グラムの含水炭素からなる。インシュリン投与量は公式９を用いる計算に基礎をおいて計算され投与された。ただし、図２によるインシュリン効果動特性と図３によるグルコース・フラッディング速度を考慮した。これらのインシュリン投与量と投与は図５では白抜き棒で示されている。各回のインシュリン投与量はその棒の高さで示され、右の縦軸で値が表わされている。図５は、血中グルコース濃度は食事の後に顕著に増加し、事前のインシュリン投与では完全には補償できないことを示している。図５は、インシュリン投与が血中グルコース濃度の増加を２２５ｍｇ／ｄｌの値以下に制限することを助けていることを示している。３回目の食事の後は、インシュリン投与は、約１５０ｍｇ／ｄｌの安定血中グルコース濃度を達成することを助けている。図５はさらに、グルコース濃度が食事の前は比較的低いことを示している。しかしこの制御アルゴリズムは、如何なる場合も顕著な低血糖症が起こらないようにインシュリン投与を制限することが可能であった。したがって、本発明に基礎を置く、グルコース濃度外挿のためと投与されるべきインシュリン投与量を決定するためのシステムは、糖尿病患者に彼の治療の助けを与え、そしてインシュリンを自動的に投与するシステムを開発するという約束された可能性を顕示するものである。
【００５０】
【発明の効果】
本発明によれば、グルコース濃度の信頼できる外挿をし、皮下に投与されるべきインシュリン投与量を決定できるシステムを提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】人間のインシュリンとＬｉｓｐｒｏの有効性曲線を示す図である。
【図２】即効性インシュリンの有効性曲線の三角形関数を用いた近似を示す図である。
【図３】食事の後のグルコース・フラッディングのレートモデルを示す図である。
【図４】本発明のシステムと各ユニットの構成を示すブロック図である。
【図５】グルコース量と時間の関係を示す曲線と、投与されたインシュリン投与量と、消費された含水炭素量を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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