(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（VII）で示されるアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩：
0003563738.tif 000240
式中、R1は水素原子またはアシル基を意味する。
Ｊは、下記式で示される基から選ばれるアンジオテンシンＩ変換酵素阻害作用を有する環状基を意味する。
0003563738.tif 000241
［式中、R3は、水素原子、または低級アルキル基；置換基を有していてもよいフェニル基で置換された低級アルキル基；ハロゲン化低級アルキル基；低級アルカノイルオキシ低級アルキル基；高級アルカノイルオキシ低級アルキル基；低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基；カルボキシ低級アルキル基；複素環基；置換基を有していても良いベンゾイルオキシ低級アルキル基；（置換ジオキソレン）低級アルキル基；シクロアルキル置換低級アルカノイルオキシ低級アルキル基；シクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基から選ばれる生体内で分解されてカルボキシル基となりうる、カルボキシル基の保護基を意味する。
R4は、水素原子を意味する。
R10は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有していもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味する。
Y3は、式−（CH2）ｗ−（式中ｗは、０または１を意味する。）で示される基、式−Ｓ−で示される基、式−SO−で示される基、式−SO2−で示される基、式−Ｏ−で示される基または式−NR16−（式中R16は、水素原子または低級アルキル基を意味する。）で示される基を意味する。
R11、R12は、同一または相異なる水素原子または低級アルキル基を意味する。
ｕは、０、１または２を意味する。
Y4は、式−（CH2）ｘ−（式中ｘは、０または１を意味する。）で示される基、式−Ｓ−で示される基、式−SO−で示される基、式−SO2−で示される基、式−Ｏ−で示される基または式−NR17−（式中R17は、水素原子または低級アルキル基を意味する。）で示される基を意味する。
R13は、式
0003563738.tif 000242
（式中R19は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基またはハロゲン原子を意味する。）で示される基または式−NHSO2R18（式中、R18は水素原子、低級アルキル基または置換基を有していてもよいアリールアルキル基を意味する）で示される基を意味する。
R14は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味する。
ｔは０、１または２の整数を意味する。
R15は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味する。
ｓは、０、１または２の整数を意味する。］
【請求項２】
一般式（VII）で示されるアミノ酸誘導体が、一般式（VII′）で示される請求項１記載のアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩：
0003563738.tif 000243
式中、R1及びＪはそれぞれ前記の意味を有する。
【請求項３】
一般式（VII）で示されるアミノ酸誘導体が、一般式（II a）で示される請求項１記載のアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩：
0003563738.tif 000244
式中、R1、R3、R4、R10及びY3はそれぞれ前記の意味を有する。
【請求項４】
一般式（VII）で示されるアミノ酸誘導体が、一般式（III a）で示される請求項１記載のアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩：
0003563738.tif 000245
式中、R1、R3、R11、R12及びｕは、それぞれ前記の意味を有する。
【請求項５】
一般式（VII）で示されるアミノ酸誘導体が、一般式（IV a）で示される請求項１記載のアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩：
0003563738.tif 000246
式中、R1、R3、R13及びY4はそれぞれ前記の意味を有する。
【請求項６】
一般式（VII）で示されるアミノ酸誘導体が、一般式（V a）で示される請求項１記載のアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩：
0003563738.tif 000247
式中、R1、R3、R14及びｔはそれぞれ前記の意味を有する。
【請求項７】
一般式（VII）で示されるアミノ酸誘導体が、一般式（VI a）で示される請求項１記載のアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩：
0003563738.tif 000248
式中、R1、R3、R15及びｓはそれぞれ前記の意味を有する。
【請求項８】
一般式（VII）で示されるアミノ酸誘導体が、一般式（II a′）で示される請求項１記載のアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩：
0003563738.tif 000249
式中、R1、R3、R4、R10及びY3はそれぞれ前記の意味を有する。
【請求項９】
一般式（VII）で示されるアミノ酸誘導体が、一般式（III a′）で示される請求項１記載のアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩：
0003563738.tif 000250
式中R1、R3、R11、R12及びｕは、それぞれ前記の意味を有する。
【請求項１０】
一般式（VII）で示されるアミノ酸誘導体が、一般式（IV a′）で示される請求項１記載のアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩：
0003563738.tif 000251
式中、R1、R3、R13及びY4はそれぞれ前記の意味を有する。
【請求項１１】
一般式（VII）で示されるアミノ酸誘導体が、一般式（V a′）で示される請求項１記載のアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩：
0003563738.tif 000252
式中、R1、R3、R14及びｔはそれぞれ前記の意味を有する。
【請求項１２】
一般式（VII）で示されるアミノ酸誘導体が、一般式（VI a′）で示される請求項１記載のアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩：
0003563738.tif 000253
式中、R1、R3、R15及びｓはそれぞれ前記の意味を有する。
【請求項１３】
一般式（VII）で示されるアミノ酸誘導体が、一般式（VI−2a′）で示される請求項１記載のアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩：
0003563738.tif 000254
式中、R1及びR3はそれぞれ前記の意味を有する。
【請求項１４】
一般式（VII）で示されるアミノ酸誘導体が、下記一般式で示される請求項１記載のアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩：
0003563738.tif 000255
式中、R1、R3、R4及びR10はそれぞれ前記の意味を有する。
【請求項１５】
一般式（VII）で示されるアミノ酸誘導体が、下記一般式で示される請求項１記載のアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩：
0003563738.tif 000256
式中、R1、R3、R4及びR10はそれぞれ前記の意味を有する。
【請求項１６】
一般式（VII）で示されるアミノ酸誘導体が、下記一般式で示される請求項１記載のアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩：
0003563738.tif 000257
式中、R1、R3、R11及びR12は、それぞれ前記の意味を有する。
【請求項１７】
一般式（VII）で示されるアミノ酸誘導体が、下記一般式で示される請求項１記載のアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩：
0003563738.tif 000258
式中、R1、R3及びR13はそれぞれ前記の意味を有する。
【請求項１８】
一般式（VII）で示されるアミノ酸誘導体が、下記一般式で示される請求項１記載のアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩：
0003563738.tif 000259
式中、R1、R3及びR14はそれぞれ前記の意味を有する。
【請求項１９】
一般式（VII）で示されるアミノ酸誘導体が、下記一般式で示される請求項１記載のアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩：
0003563738.tif 000260
式中、R1、R3及びR15はそれぞれ前記の意味を有する。
【請求項２０】
一般式（VII）で示されるアミノ酸誘導体が、
0003563738.tif 000261
である請求項１記載のアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２１】
一般式（VII）で示されるアミノ酸誘導体が、
0003563738.tif 000262
である請求項１記載のアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２２】
一般式（VII）で示されるアミノ酸誘導体が、
0003563738.tif 000263
である請求項１記載のアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２３】
一般式（VII）で示されるアミノ酸誘導体が、
0003563738.tif 000264
である請求項１記載のアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２４】
一般式（VII）で示されるアミノ酸誘導体が、
0003563738.tif 000265
である請求項１記載のアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２５】
一般式（VII）で示されるアミノ酸誘導体が、
0003563738.tif 000266
である請求項１記載のアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２６】
一般式（VII）で示されるアミノ酸誘導体が、
0003563738.tif 000267
である請求項１記載のアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２７】
一般式（VII）で示されるアミノ酸誘導体が、下記化合物ｃ−1,c−4,c−８又はｃ−11から選ばれるいずれかである請求項１記載のアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
ｃ−1:メチル［3R−［３α,6α（Ｓ＊）,9aβ］］−６−［［（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシレート
0003563738.tif 000268
ｃ−4:（Ｓ）３−［［（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−１−エトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン
0003563738.tif 000269
ｃ−8:［3R−［３α,6α（Ｓ＊）,9aβ］］−６−［［（2S,3S）−３−メチル−１−オキソ−２−チオペンチル］アミノ］−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸
0003563738.tif 000270
ｃ−11:（Ｓ）−１−カルボキシメチル−３−［［（2S,3S）−３−メチル−１−オキソ−２−チオペンチル］アミノ］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン
0003563738.tif 000271
【請求項２８】
一般式（VII）で示されるアミノ酸誘導体が、上記化合物Ｃ−８又はｃ−11から選ばれるいずれかである請求項１記載のアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２９】
R1におけるアシル基が、ホルミル基、アセチル基又はベンゾイル基である請求項１〜19いずれかに記載のアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項３０】
請求項１〜29いずれかに記載のアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするアンジオテンシンＩ変換酵素阻害剤。
【請求項３１】
請求項１〜29いずれかに記載のアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするバソプレッシン拮抗剤。
【請求項３２】
請求項１〜29いずれかに記載のアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする心房性ナトリウム利尿ペプチド分解酵素阻害剤。
【請求項３３】
請求項１〜29いずれかに記載のアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする心不全治療・予防剤。
【請求項３４】
請求項１〜29いずれかに記載のアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする高血圧症治療・予防剤。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、アミノ酸誘導体に関する。更に詳しくは、医薬として優れた作用を有するアミノ酸誘導体に関する。
関連する技術の記述
一般に、心不全と称される心疾患は、急性心不全はもちろんのこと、慢性心不全のような緊急を要さない疾患であっても、進行すれば生命の危機に直接結びついてしまうことから、その治療薬に関する研究が古くから盛んに行われ、その結果、現在に至るまでにさまざまな作用機序を有する心不全用の薬剤が開発されてきた。
例えば、ジギタリスで代表される強心配糖体は、心拍数を増加させることなく、心収縮力や運動耐容能を改善するものとして、古くから使用されている。しかし、これら強心配糖体は、安全域が狭く、投与できる患者の範囲が狭いという欠点があり、さらには、重篤な不整脈を引き起こすなどの副作用があることから使用しづらい面があった。
また、心不全の後方障害によるうっ血を軽減させるために、フロセミドやスピロノラクトンなどの利尿剤を使用することがある。これらの薬剤は、軽症心不全にも使用可能で、自覚症状を改善するという長所はあるものの、電解質異常や糖代謝異常などの副作用が出現する、あるいは運動耐容能やいわゆるクオリティ・オブ・ライフの改善に結びつかないという欠点があった。
冠血管の血流改善を目的とする血管拡張剤としては、硝酸イソソルビドなどの硝酸薬や、ブナゾシン、プラゾシンに代表されるα遮断薬も用いられる。しかし、前者は、前負荷を軽減して自覚症状や運動耐容能を改善するなどの特徴と有し、即効性で重篤な副作用もみられないことから広く使用されているものの、耐性が生じやすいという欠点がある。また後者は、前負荷及び後負荷の両方を軽減して心拍出量を増加させるという特徴を有するが、自覚症状や運動耐容能の改善に効果がないという報告がなされている。
また、ドパミン、ドブタミンなどのβ刺激剤は、強力な心収縮力増加作用をもたらし、急性心不全の救急治療の第一選択薬として知られているが、耐性を生じやすく、不整脈などを引き起こす可能性もあり、更に心筋障害などの副作用が生じることも知られていることから、使用に際しては注意を要する。
ところで、近年、新たな心不全治療剤として、心房性ナトリウム利尿ペプチド分解酵素（Neutural Endpeptidase:NEP−24,11）阻害剤及びアンジオテンシンＩ変換酵素（以下ACEと記す。）阻害剤が注目されてきている。
上記心房性ナトリウム利尿ペプチド（以下ANPと記す。）は、生態内に存在するホルモンで、強力な水・ナトリウム利尿作用及び血管拡張作用などを示す他、交感神経抑制によるノルエピネフリン遊離抑制作用、腎からのレニン分泌抑制作用、副腎からのアルドステロン分泌抑制作用、さらには静脈における水透過性を亢進させることによる灌流低下作用なども示す。例えば、前負荷の上昇を伴ううっ血性心不全患者におけるANPの作用は、心房伸展刺激に比例してその分泌が亢進し、循環体液量を代償的に調節していると考えられている。実際に、心不全患者へのANP投与の結果、肺動脈楔入圧の減少や利尿作用が認められており、心係数及び一回拍出量を改善する結果も得られている。更に、ANPは、心不全の悪循環を助長する内因性ホルモン、例えばアルドステロンやノルエピネフリンなどの遊離も抑制し、心不全の病態を多面的に改善することが報告されている。これらのANPの作用は、心不全のみならず、高血圧症の治療のためにも好ましいと考えられるものである。
しかしながら、ANPは、ペプチドであるため、経口投与が不可能な上に、代謝的安定性も低く、現在のところ臨床での使用は急性期に限られているという問題がある。また、長期投与による作用の減弱化も報告されており、使用には注意を要する。
そこで、ANPの上記特徴をふまえ、経口投与型のANP関連製剤として注目を集めてきたのが、先に述べたANP分解酵素阻害剤（以下NEP阻害剤と記す。）である。NEP阻害剤は、心不全患者への投与により血中ANP濃度を上昇させ、ナトリウム利尿作用を示すことが報告されている。しかながら、既存のNEP阻害剤は、心血行動態に対する作用が軽微であり、前負荷及び後負荷軽減が明確に現れなかった。
一方、血管拡張薬の一つであるACE阻害剤は、心不全の増悪因子であるアンジオテンシンII（以下、AT−IIと記す。）の生成を抑制することにより、慢性心不全に対し、NYHA重症度の有為な改善と運動耐容能の向上を示し、延命効果をも含めたその有用性が証明されている。しかしながら、既存のACE阻害剤の患者に対する有効率は、必ずしも高いものではなく、個々の患者によって、その効果のばらつきが大きい。また、低血圧症を起こすなどの副作用を有するために、腎機能低下例では投与が制限されるなどの問題も指摘されている。
発明の開示
以上述べたように、NEP阻害剤及びACE阻害剤が新たな心不全治療薬として注目されているが、既存のNEP阻害剤及びACE阻害剤は、いずれも有用性の点で限界がある。そこで、NEP阻害作用及びACE阻害作用両者の長所を合わせ持つような薬剤の研究が急がれている。
本発明者等は、上記事情に鑑み、経口投与が可能で、かつ代謝的安定性も良好であり、有効率が高く、合併症のある患者にも広く使用できる薬剤の研究に取り組んだ。その結果、以下に示すアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩が初期の目的を達成することを見いだし、本発明を完成した。
本発明は、治療または予防に有効な量の、一般式（Ｉ）で示されるアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩と、薬理学的に許容できる賦形剤からなる医薬組成物に関する：
0003563738.tif 000002
式中、R1は水素原子またはアシル基を意味する。
R2は、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味する。
ｍ、ｎは、それぞれ独立して、０、１または２の整数を意味する。
Ｊは、アンジオテンシンＩ変換酵素阻害作用を有する環状基を意味する。
上記一般式（Ｉ）において、Ｊの定義に見られるACE阻害作用を有する環状基は、ACE阻害活性を有する飽和または不飽和の単環若しくは縮合環を持った基であればいかなるものをも包含する。その具体例を掲げるならば、以下の一般式で表される基を挙げることができるが、これらには限定されない。
0003563738.tif 000003
式中、R3は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を意味する。
Y1は式−（CR5R6）ｐ−Ｚ−（CR7R8）ｑ−［式中R5、R6、R7及びR8は同一または相異なる水素原子、低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。Ｚは式−（CH2）ｒ−（式中ｒは、０または１の整数を意味する。）で示される基、式−Ｓ−で示される基、式−SO−で示される基、式−SO2−で示される基、式−Ｏ−で示される基、式−NR9（式中R9は、水素原子または低級アルキル基を意味する。）で示される基を意味する。
ｐ及びｑはそれぞれ独立して０または１から４の整数を意味し、ｐ＋ｑは６以下である。
ただし、R5、R6、R7、R8及びR9において、R5〜R9から選択される任意の２つの置換基が結合している炭素原子が互いに隣接している場合は、当該２つの置換基とこれらが結合している炭素原子が一緒になって、置換基を有していてもよいベンゼン環またはヘテロアリール環を形成していてもよい。
また、R2がアリール基である場合において、ｐ＝２でありｑ＝２であり、かつＺが式−（CH2）r'−（式中r'は、０を意味する）で示される基であり、隣り合った炭素原子に結合しているR7及びR8のうち任意に選択される２つの置換基が、一緒になってベンゼン環を形成する場合は、当該ベンゼン環に置換基を有していてもよいアリール基が置換していなければならない。］で示される基を意味する。
R4は、水素原子であるか、またはR7もしくはR8と一緒になって硫黄原子または酸素原子一個を含んでいてもよい５〜７員環を形成する基を意味する。
更に本発明の理解を容易にするために、本発明に係る具体的化合物群を以下に掲げるが、本発明は、これらのみに限定されるものではない。
0003563738.tif 000004
式中、R1は、水素原子またはアシル基を意味する。
R2は、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。
R3は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を意味する。
R11、R12は、同一または相異なる水素原子または低級アルキル基を意味する。
ｕは、０、１または２を意味する。
R19は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基またはハロゲン原子を意味する。
ｍおよびｎは、それぞれ独立して０、１または２を意味する。
R14、R15は、それぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味する。
ｓ、ｔは、それぞれ０、１、２の整数を意味する。
Y9は、式−（CH2）ｗ−（式中ｗは、０または１の整数を意味する。）で示される基、式−Ｓ−で示される基、式−SO−で示される基、式−SO2−で示される基、式−Ｏ−で示される基または式−NR17−（式中R17は、水素原子または低級アルキル基を意味する。）で示される基を意味する。
R10は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味する。
Y4は、式（CH2）ｘ−（式中ｘは、０または１の整数を意味する。）で示される基、式−Ｓ−で示される基、式−SO−で示される基、式−SO2−で示される基、式−Ｏ−で示される基または式−NR17−（式中R17は、水素原子または低級アルキル基を意味する。）で示される基を意味する。
R18は、水素原子、低級アルキル基または置換基を有していてもよいアリールアルキル基を意味する。
本発明において、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13、R14、R15、R16、R17、R18およびR19の定義にみられる低級アルキル基とは、炭素数１〜８好ましくは１〜６の直鎖または分枝状のアルキル基を意味する。例を挙げれば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基（アミル基）、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、1,2−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、1,1,2−トリメチルプロピル基、1,2,2−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基などを挙げることができる。好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基を挙げることができる。R2においては、特にイソブチル基、更に好ましくはＳ−イソブチル基、すなわち１（Ｓ）−メチルプロピル基を挙げることができる。
R10、R13、R14及びR15及びの定義にみられる低級アルコキシ基とは、上記低級アルキル基から誘導される基、例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどを意味する。
R2、R5、R6、R7、R8、R10、R14及びR15の定義にみられる置換基を有していてもよいアリール基において、アリールとは、フェニル、２−ナフチル、３−ナフチル、アントラセニルなどを例示することができる。
またこの場合の置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などの低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基などの低級アルコキシ基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ニトロ基、水酸基、モノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、ホルミル基、アセチル基などのアシル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、カルバモイル基、チオール基、アルキルチオ基、スルフィニル基、スルホニル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルフォニル基、ハロゲン原子、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいカルボキシアルキル基、アシルアルキル基などを意味することができる。
R2、R5、R6、R7、R8、R10、R14及びR15の定義にみられる置換基を有していてもよいヘテロアリール基とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子などのヘテロ原子を１個以上包含する３〜８員環好ましくは５〜６員環または縮合環を意味する。
具体的な例を挙げれば、チエニル、フラニル、ピラニル、2H−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、ベンゾチエニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キナゾリル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニルなどを挙げることができる。
また、この場合の置換基は、上記アリールの置換基と同様の意味を有する。
R2、R5、R6、R7、R8及びR18の定義にみられる置換基を有していもよいアリールアルキル基において、アリールとは、上記アリールと同様の意味を有する。
またこの場合のアルキルは、上記低級アルキルと同様の意味を有する。更に、この場合の置換基は、上記アリール基の置換基と同様の意味を有する。
R2、R5、R6、R7及びR8の定義にみられる置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基において、上記ヘテロアリールと同様の意味を有する。
またこの場合のアルキルは、上記低級アルキル基と同様の意味を有する。更にこの場合の置換基は、上記ヘテロアリール基の置換基と同様の意味を有する。
R10、R13、R14、R15及びR19の定義にみられるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。
R3の定義にみられるカルボキシル基の保護基とは、生体内で分解されて、カルボキシル基となり得る基を意味する。例を挙げれば、メチル、エチル、ｔ−ブチルなどの低級アルキル基;p−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルなどの置換基を有していてもよいフェニル基で置換された低級アルキル基;2,2,2−トリクロロエチル、２−ヨードエチルなどのハロゲン化低級アルキル基；ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、１−アセトキシエチル、２−アセトキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、２−ピバロイルオキシエチルなどの低級アルカノイルオキシ低級アルキル基；パルミトイルオキシエチル、ヘプタデカノイルオキシメチル、１−パルミトイルオキシエチルなどの高級アルカノイルオキシ低級アルキル基；メトキシカルボニルオキシメチル、１−ブトキシカルボニルオキシエチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル等の低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基；カルボキシメチル、２−カルボキシエチル等のカルボキシ低級アルキル基;3−フタリジル等の複素環等;4−グリシルオキシベンゾイルオキシメチル、４−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシルオキシ］ベンゾイルオキシメチル等の置換基を有していても良いベンゾイルオキシ低級アルキル基；（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イル）メチル等の（置換ジオキソレン）低級アルキル基;1−シクロヘキシルアセチルオキシエチル等のシクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル等のシクロアルキル置換低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、１−シクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基などが挙げられる。
R1の定義にみられるアシル基とは、脂肪族、芳香族、複素環から誘導されたアシル基、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などの低級アルカノイル基、ベンゾイル基、トルオイル基、ナフトイル基などのアロイル基、フロイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基などのヘテロアロイル基などを挙げることができる。これらのうち好ましくは、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基などを挙げることができる。
本発明において、薬理学的に許容できる塩とは、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、りん酸塩などの無機酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。
また本発明化合物は、その構造に起因して、各種立体異性体を有するが、いずれもそれらが本発明の範囲に属することはいうまでもない。
本発明化合物において、好ましい化合物群は、以下の一般式（VII）で示されるものを挙げることができる。
0003563738.tif 000005
また、この化合物は、上述したようにその構造に起因して光学異性体を有するが、以下に示す一般式（VII'）で示される化合物が、好ましい立体構造を有する。
0003563738.tif 000006
一般式（VII）で示される化合物群に共通の側鎖部分：
0003563738.tif 000007
を環状基に結合させることによって、本発明化合物群は、類似構造を持つ他の化合物群に比べ、その作用の増強をみることができる。静脈内投与ではもちろんであるが、バイオアベイラビリティが向上していることから、類似構造を持つほかの化合物に比べ、経口投与での飛躍的な効果の向上をみることができる。
次に、本発明化合物群の主な製造方法を掲げるが、本発明化合物群は、以下に掲げる方法のほか、既知の反応を組み合わせることによっても得ることができることは言うまでもない。
製造方法Ａ−１
0003563738.tif 000008
式中、R2は、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。
R10は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味する。
R1aは、アシル基を意味する。
R3aは、カルボキシル基の保護基を意味する。
ｐは、１または２の整数を意味する。m,nは、それぞれ独立して０〜２の整数を意味する。
（第１工程）
本工程は、３−アミノ−ベンズアゼピン−２−オン誘導体（XX）と、カルボン酸誘導体（XXI）あるいはその酸ハロゲン化物などの活性誘導体を縮合し、アミド誘導体（XXII）を得る工程である。縮合は、通常用いられる方法により行われるが、例をあげれば、３−アミノ−ベンズアゼピン−２−オン誘導体（XX）およびカルボン酸誘導体（XXI）をEEDQ（１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン）、DCC（1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、DEC［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩］、またはジエチルシアノホスホネートのような通常使用する縮合試薬の存在下に塩化メチレンやテトラヒドロフランなどに代表される不活性溶媒中で反応させることによりアミド誘導体（XXII）が得られる。カルボン酸誘導体（XXII）の酸クロライドを経由する場合は、カルボン酸誘導体（XXI）を適当な不活性溶媒中で塩化チオニル、シュウ酸クロライドなどの通常用いられるクロル化剤により酸フロライドとし、３−アミノ−ベンズアゼピン−２−オン誘導体（XX）を反応させることにより、化合物（XXII）を得ることができる。
（第２工程）
本工程は、第１工程で得られたアミド誘導体（XXII）のエステル基及びアシルチオ基を常法により脱保護し、目的化合物（XXIII）を得る工程である。脱保護は、通常用いられる方法によって行われるが、例えば、アミド誘導体（XXII）を水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの希アルカリ水溶液あるいは希鉱酸水溶液中で加水分解させることにより行われる。
製造方法Ａ−２
R10が置換基を有していてもよいアリール基の場合の化合物（XX'）は、以下の方法によって合成することができる。
0003563738.tif 000009
0003563738.tif 000010
0003563738.tif 000011
式中、R3a、ｐは前記と同様の意味を有する。
R10aは、置換基を有していてもよいアリール基を意味する。
Ｘは、ハロゲン原子を意味する。
（第１工程）
本工程は、ヒドロキシテトラロン誘導体（XXIV）のトリフルオロメタンスルホニル化により、トリフルオロメタンスルホニルオキシ化合物（XXV）を得る工程である。トリフルオロメタンスルホニル化は、誘導体（XXIV）を、ピリジンなどの塩基存在下に塩化メチレンやテトラヒドロフランなどに代表される不活性溶媒中で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物あるいはトリフルオロメタンスルホニルクロライドと反応させることにより行われる。
（第２工程）
本工程は、第１工程で得られたトリフルオロメタンスルホニルオキシ化合物（XXV）とアリールホウ酸化合物（Ｘ）あるいはアリールスズ化合物（XI）をカップリングし、アリールテトラロン誘導体（XXVI）を得る工程である。化合物（XXV）と化合物（Ｘ）あるいは（XI）とのカップリング反応は本反応を阻害しない適当な溶媒中、適当な塩基およびパラジウム触媒の存在下に行われる。例を挙げるならば、溶媒としては、トルエンなどの炭化水素類、N,N'−ジメチルホルムアミドのようなアミド類があげられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等のアルカリ若しくはアルカリ土類金属炭酸塩、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基があげられる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）などがあげられる。
（第３工程）
本工程は、第２工程で得られたアリールテトラロン誘導体（XXVI）から、通常用いられる転位反応によって、ベンズアゼピン誘導体（XXVII）を得る工程である。転位反応は、例えば、ベックマン転位やシュミット転位など一般に行われる方法で行うことができる。具体的には、ベックマン転位を行う場合、アリールテトラロン誘導体（XXVI）をヒドロキシルアミン塩酸塩で処理してオキシム体とした後、適当な酸存在下で加熱することなどによりベンズアゼピン誘導体（XXVII）を得ることができる。またシュミット転位を行う場合、適当な酸存在下、アジ化水素酸あるいはアジ化ナトリウムを反応させる方法などにより行われる。酸としては、通常用いられるあらゆるものが用いられるが、例を挙げれば、硫酸、ポリリン酸、トリクロロ酢酸、メタンスルホン酸などがあげられる。
（第４および第５工程）
本工程は、第３工程で得られたベンズアゼピン誘導体（XXVII）のハロゲン化および還元反応により、３−ハロ−ベンズアゼピン誘導体（XXIX）を得る工程である。
ジハロゲン化および還元反応は、通常行われる方法によって進行させることができるが、特にNagasawa等の方法［J.Med.Chem.,14,501（1979）］の方法で行うと好ましい結果が得られる。
すなわち、まず第３工程で得られたベンズアゼピン誘導体（XXVII）をPX5（Ｘ＝BrあるいはCl）と反応させてジハロゲン置換−ベンズアゼピン誘導体（XXVIII）を得、次いでパラジウム触媒下、接触水素添加を行うことにより３−ハロ−ベンズアゼピン誘導体（XXIX）を得ることができる。
（第６工程）
本工程は、第５工程で得られた３−ハロ−ベンズアゼピン誘導体（XXIX）のアジド化により、アジド体（XXX）を得る工程である。
アジド化は、通常行われる方法により行われるが、３−ハロ−ベンズアゼピン誘導体（XXIX）を適当な溶媒、例えばエタノール、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中、アジ化ナトリウム、あるいはアジ化リチウムを反応させることにより行われる。
（第７工程）
本工程は、第６工程で得られたアジド体（XXX）の常法によるアルキル化により、Ｎ−アルキル体（XXXI）を得る工程である。
アルキル化は通常用いられる方法によって行うことができるが、例を挙げるならば、アジド体（XXX）を適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミドあるいはテトラヒドロフラン中、水酸化ナトリウムのような強塩基存在下ヨードアルキルエステルを反応させるか、あるいはテトラヒドロフラン中、炭酸カリウムなどの塩基存在下、テトラ  ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、ベンジルトリエチルアンモニウムヨーダイド等のような相間移動触媒を用いて、ハロアルキルエステルを反応させることによって行われる。
（第８工程）
本工程は、第７工程で得られたＮ−アルキル体（XXXI）を常法により還元することにより、アミン体（XX'）を得る工程である。
還元は通常用いられる方法により行うことができるが、Ｎ−アルキル体（XXXI）を適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル中、パラジウム−炭素のような触媒の存在下、触媒水素添加することにより行われる。
このアミン体（XX'）は、一般式（II）において、Y3が−CH2−で示される基である化合物の製造中間体として重要である。
製造方法Ｂ−１
0003563738.tif 000012
0003563738.tif 000013
0003563738.tif 000014
0003563738.tif 000015
一連の式中、R1aは、アシル基を、R2は、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を、R3a,R3a'は、カルボキシル基の保護基を、R14は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を、ｔは、0,1,2の整数を、ｍは0,1,2の整数を、ｎは0,1,2の整数を意味する。
（第１工程）
本工程は、２−チエニルアラニン誘導体（XLII）のアミノ基を常法でフタルイミド化することによって保護し、フタルイミドカルボン酸誘導体（XLIII）を得る工程である。通常用いられるフタルイミド化の方法に従い化合物（XLIII）を得ることができる。例えば、無水フタル酸と化合物（XLII）をジメチルホルムアミドもしくはジオキサン水などの不活性溶媒中または溶媒非存在下に、トリエチルアミン等の塩基存在下もしくは非存在下に加熱することにより、またはエトキシカルボニルフタルイミドのフタルイミド化剤と化合物（XLII）を炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基存在下に反応させることにより、フタルイミドカルボン酸誘導体（XLIII）が得られる。
（第２工程）
本工程は、第１工程で得られたフタルイミドカルボン酸誘導体（XLIII）あるいはその酸ハロゲン化物などの活性誘導体とアミノ酸エステル誘導体（XII）を常法にて縮合し、アミド誘導体（XLIV）を得る工程である。
縮合は通常用いられる方法により行われるが、例をあげれば、化合物（XLIII）及びアミノ酸エステル誘導体（XII）をEEDQ（１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン）、DCC（1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、DEC（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩）またはジエチルシアノホスホネートの様な通常使用する縮合試薬の存在下に、塩化メチレンやテトラヒドロフランなどに代表される不活性溶媒中で反応させることにより、化合物（XLIV）が得られる。
また、化合物（XLIII）の酸クロライドを経由する場合は、化合物（XLIII）を、適当な不活性溶媒中で塩化チオニル、塩化オキザリルなどの通常用いられるクロル化剤により酸クロライドとし、それにアミノ酸エステル誘導体（XII）を反応させることにより、化合物（XLIV）を得ることができる。
（第３工程）
本工程は第２工程で得られたアミド誘導体（XLIV）の水酸基を酸化し、アルデヒド誘導体（XLV）を得る工程である。通常のアルキルアルコールの酸化法により化合物（XLV）を得ることができるが、一例をあげれば、ジクロロメタン、クロロホルムなどの適当な非プロトン性溶媒中で、塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシドを使用するスワン酸化、あるいは二酸化マンガンを用いた酸化によってアルデヒド誘導体（XLV）を得ることができる。
（第４工程）
本工程は、第３工程で得られたアルデヒド誘導体（XLV）を環化し、エナミン誘導体を経由した上で、直接エステル誘導体（XLVI）もしくはカルボン酸誘導体（XLVII）を得る工程である。例えばジクロロメタン、クロロホルムなどの適当な非プロトン性溶媒中、トリフルオロ酢酸で処理することにより、エステル誘導体（XLVI）を得ることができる。また、ジクロロメタン、クロロホルムなどの適当な非プロトン性溶媒中で、トリフルオロメタンスルホン酸と無水トリフルオロ酢酸との混合物による処理、あるいはトリフルオロメタンスルホン酸単独での処理によってカルボン酸誘導体（XLVII）を得ることができる。
（第５工程）
本工程は、第４工程で直接得られたエステル誘導体（XLVI）を常法にて脱保護し、カルボン酸誘導体（XLVII）を得る工程である。例えばエステル誘導体（XLVI）をエタノール等のプロトン性溶媒中で、トリフルオロメタンスルホン酸でプロトン性の強酸で処理することによりカルボン酸誘導体（XLVII）を得ることができる。
（第６工程）
本工程は、第４工程および第５工程で得られたカルボン酸誘導体（XLVII）のカルボン酸官能基をエステル化によって保護し、エステル誘導体（XLVIII）を得る工程である。エステル基としては、一般的なアルキル基、分枝アルキル基、あるいは第８工程で合成される化合物（Ｌ）のアシルチオ基が分解しない反応条件で選択的に脱保護ができる基を導入する。エステル化は通常用いられる方法によって行われるが、一例をあげれば、塩酸あるいは硫酸などの鉱酸存在下、アルコールと反応させることにより、あるいは誘導体（XLVII）をジメチルホルムアルデヒド、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、炭酸セシウム、炭酸カリウムなどの塩基存在下にジフェニルブロモメタン、トリフェニルブロモメタン、トリメチルシリルエタノールなどと反応させることにより、エステル誘導体（XLVIII）を得ることができる。
（第７工程）
本工程は、第６工程で得られたエステル誘導体（XLVIII）のフタルイミド基を脱保護し、アミン体（XLIX）を得る工程である。方法は常法によるが、例えば水、アルコール、テトラヒドロフランなどの溶媒中、エステル誘導体（XLVIII）をヒドラジンと処理することによりフタルイミドを脱保護し、アミン体（XLIV）を得ることができる。
（第８工程）
本工程は、カルボン酸誘導体（XIII）あるいはその酸ハロゲン化物などの活性誘導体と、第７工程で得られたアミン体（XLIX）を縮合し、アミド誘導体（Ｌ）を得る工程である。反応は通常用いられる方法によって行われるが、例えばカルボン酸誘導体（XIII）およびアミン体（XLIX）をEEDQ、DCC、DECまたはジエチルシアノホスホネートの様な通常用いられる縮合試薬の存在下に、塩化メチレンやテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で反応させることにより、化合物（Ｌ）が得られる。カルボン酸誘導体（XIII）の酸クロライドを経由する場合は、カルボン酸誘導体（XIII）を、適当な不活性溶媒中で塩化チオニル、塩化オキザリルなどの通常用いられるハロゲン化剤により酸ハロゲノイドとし、それをアミン体（XLIX）と反応させることにより、化合物（Ｌ）を得ることができる。
（第９工程）
本工程は、第８工程で得られたアミド誘導体（Ｌ）のアシルチオ基またはエステル基あるいはその両方を常法により脱保護し、カルボン酸誘導体（LI）を得る工程である。除去される基が通常のアルキル基、分枝アルキル基などの場合は、例えばアミド誘導体（Ｌ）を水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの希アルカリ水溶液あるいは希鉱酸水溶液中で加水分解させることにより、R1aが水素であるメルカプトカルボン酸誘導体（LI）を得ることができる。また、除去される基がｔ−ブチル基、アリールアルキル基、分子アリールアルキル基などの場合は、例えば接触水素添加あるいはトリフルオロ酢酸処理などアシルチオ基が安定な反応条件下で脱保護し、アシルチオカルボン酸誘導体（LI）を得ることができる。
（第10工程）
本工程は、第９工程で得られたカルボン酸誘導体（LI）がアシルチオ基を有する場合、アシルチオ基を加水分解し、メルカプトカルボン酸誘導体（LII）を得る工程である。通常の加水分解の条件、すなわち水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの希アルカリ水溶液あるいは希鉱酸水溶液中で加水分解することができる。
製造方法Ｂ−２
ｎが０の場合の化合物（LIV）は、以下の方法によっても合成することができる。
0003563738.tif 000016
一連の式中、R1aは、R2、R3a、R14、ｍおよびｔは、それぞれ前記の通りの意味を有する。
（第１工程）
本工程は、α−ヒドロキシカルボン酸誘導体（XIV）と先に述べた製造方法Ｂ−１の第７工程で得られたアミン体（XLIX）を常法にて縮合し、α−ヒドロキシカルホン酸アミド誘導体（LIII）を得る工程である。製造方法Ｂ−１の第８工程と同様に、化合物（LIII）および（XLIX）をEEDQ、DCC、DECまたはジエチルシアノホスホネートなどの通常用いられる縮合試薬の存在下に、塩化メチレンやテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で反応させることにより、アミド誘導体（LIII）を得ることができる。
（第２工程）
本工程は、第１工程で得られたアミド誘導体（LIII）の水酸基を常法にてアシルチオ化し、アシルチオ誘導体（LIV）を得る工程である。通常用いられるアシルチオ化法に従い、化合物（LIV）を合成することができるが、例えば化合物（LIII）を塩化メチレンやテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、トリフェニルホスフィンとDIAD（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）などのアゾジカルボン酸エステルを用いたミツノブ型反応で処理することにより、アシルチオ誘導体（LIV）を得ることができる。
製造方法Ｂ−３
一般式（VIb）で示される化合物は、以下の方法で製造することができる。
0003563738.tif 000017
0003563738.tif 000018
0003563738.tif 000019
0003563738.tif 000020
一連の式中、R1aは、アシル基を、R2は、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を、R3aは、カルボキシル基の保護基を、R15は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を、ｓは、0,1,2の整数を、ｍは、0,1,2の整数を、ｎは0,1,2の整数を意味する。
（第１工程）
本工程は、３−チエニルアラニン酸誘導体（LV）のアミノ基をフタルイミド化することによって保護し、フタルイミド化ルボン酸誘導体（LVI）を得る工程である。通常用いられる方法に従い化合物（LVI）を得ることができる。例えば無水フタル酸と化合物（LV）をジメチルホルムアミド、ジオキサン水などの不活性溶媒中あるいは溶媒非存在下にトリエチルアミン等の塩基存在下、あるいは非存在下に加熱することにより、あるいはエトキシカルボニルフタルイミドなどのフタルイミド化剤と化合物（LV）を炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基存在下に反応させることにより、フタルイミドカルボン酸誘導体（LVI）が得られる。
（第２工程）
本工程は、第１工程で得られたフタルイミドカルボン酸誘導体（LVI）あるいはその酸ハロゲン化物などの活性誘導体と、アミノ酸エステル誘導体（XII'）を常法により縮合し、アミド誘導体（LVII）を得る工程である。
縮合は通常用いられる方法により行われるが、例をあげれば、化合物（LVI）およびアミノ酸エステル誘導体（XII'）をEEDQ（１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン）、DCC（1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、DEC（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩）、またはジエチルシアノホスホネートの様な通常使用する縮合試薬の存在下に、塩化メチレンやテトラヒドロフランなどに代表される不活性溶媒中で反応させることにより、化合物（LVII）が得られる。化合物（LVI）の酸クロライドを経由する場合は、化合物（LVI）を適当な不活性溶媒中で塩化チオニル、塩化オキザリルなどの通常用いられるクロル化剤により酸クロライドとし、それにアミノ酸エステル誘導体（XII'）を反応させることにより、化合物（LVII）を得ることができる。
（第３工程）
本工程は第２工程で得られたアミド誘導体（LVII）の水酸基を常法にて酸化し、アルデヒド誘導体（LVIII）を得る工程である。通常のアルキルアルコールの酸化法により化合物（LVIII）を得ることができるが、一例をあげれば、ジクロロメタン、クロロホルムなどの適当な非プロトン性溶媒中で、塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシドを使用するスワン酸化、あるいは二酸化マンガンを用いた酸化によってアルデヒド誘導体（LVIII）を得ることができる。
（第４工程）
本工程は、第３工程で得られたアルデヒド誘導体（LVIII）を常法にて環化し、エナミン誘導体を経由した上で、エステル誘導体（LIX）を得る工程である。またはアルデヒド誘導体（VLIII）を環化し、エナミン体を経由した上で、直接カルボン酸誘導体（LX）を得る工程でもある。
例えばジクロロメタン、クロロホルムなどの適当な非プロトン性溶媒中、化合物（LVIII）をトリフルオロ酢酸で処理することにより、エステル誘導体（LIX）を得ることができる。また、ジクロロメタン、クロロホルムなどの適当な非プロトン性溶媒中で、トリフルオロメタンスルホン酸と無水トリフルオロ酢酸との混合物による処理、あるいはトリフルオロメタンスルホン酸単独での処理によってカルボン酸誘導体（LX）を得ることができる。
（第５工程）
本工程は、第４工程で得られたエステル誘導体（LIX）を脱保護し、カルボン酸誘導体（LX）を得る工程である。例えばエステル誘導体（LIX）をエタノール等のプロトン性溶媒中で、トリフルオロメタンスルホン酸のようなプロトン性の強酸で処理することによりカルボン酸誘導体（LX）を得ることができる。
（第６工程）
本工程は、第４工程および第５工程で得られたカルボン酸誘導体（LX）のカルボン酸官能基をエステル化によって保護し、エステル誘導体（LXIV）を得る工程である。
保護基としては、一般的なアルキル基、分枝アルキル基、あるいは第８工程で合成される化合物（LXIII）のアシルチオ基が分解しない反応条件で選択的に脱保護ができる基を導入する。エステル化は通常用いられる方法によって行われるが、一例をあげれば、塩酸または硫酸などの鉱酸存在下、カルボン酸誘導体（LX）をアルコールと反応させることにより、あるいは誘導体（LX）をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、炭酸セシウム、炭酸カリウムなどの塩基存在下にジフェニルブロモメタン、トリフェニルブロモメタン、トリメチルシリルエタノールなどと反応させることにより、エステル誘導体（LXIV）を得ることができる。
（第７工程）
本工程は、第６工程で得られたエステル誘導体（LXIV）のフタルイミド基を脱保護し、アミン体（LXII）を得る工程である。方法は常法によるが、例えば水、アルコール、テトラヒドロフランなどの溶媒中、化合物（LXIV）をヒドラジンで処理することによりフタルイミドを脱保護し、アミン体（LXII）を得ることができる。
（第８工程）
本工程は、カルボン酸誘導体（XIII）あるいはその酸ハロゲン化物などの活性誘導体と、第７工程で得られたアミン体（LXII）を縮合し、アミド誘導体（LXIII）を得る工程である。反応は常法によって行われるが、例えばカルボン酸誘導体（XIII）およびアミン体（LXII）をEEDQ、DCC、DECまたはジエチルシアノホスホネートの様な通常用いられる縮合試薬の存在下に、塩化メチレンやテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で反応させることにより、化合物（LXIII）が得られる。カルボン酸誘導体（XIII）の酸クロライドを経由する場合は、例えばカルボン酸誘導体（XIII）を、適当な不活性溶媒中で塩化チオニル、塩化オキザリルなどの通常用いられるハロゲン化剤により酸ハロゲノイドとし、それをアミン体（LXII）と反応させることにより、化合物（LXIII）を得ることができる。
（第９工程）
本工程は、第８工程で得られたアミド誘導体（LXIII）のアシルチオ基またはエステル基、あるいはその両方を常法により脱保護し、カルボン酸誘導体（LI a）を得る工程である。除去される基が通常のアルキル基、分枝アルキル基などの場合は、例えばアミド誘導体（LXIII）を水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの希アルカリ水溶液あるいは希鉱酸水溶液中で加水分解させることにより、R1aが水素であるメルカプトカルボン酸誘導体（LI a）を得ることができる。また、除去される基がｔ−ブチル基、アリルアルキル基、分子アリルアルキル基などの場合は、例えば接触水素添加により、あるいはトリフルオロ酢酸処理などアシルチオ基が安定な反応条件下で脱保護し、アシルチオカルボン酸誘導体（LI a）を得ることができる。
（第10工程）
本工程は、第９工程で得られたカルボン酸誘導体（LI a）がアシルチオ基を有する場合、アシルチオ基を加水分解し、メルカプトカルボン酸誘導体（LI b）を得る工程である。通常の加水分解の条件により、すなわち水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの希アルカリ水溶液あるいは希鉱酸水溶液中で加水分解することができる。
製造方法Ｂ−４
ｎが０の場合の化合物（LVI a）は、以下の方法によっても合成することができる。
0003563738.tif 000021
一連の式中、R1aは、アシル基を、R2は、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を、R3aは、カルボキシル基の保護基を、R15は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を、ｓは、0,1,2の整数を、ｍは、0,1,2の整数を意味する。
（第１工程）
本工程は、α−ヒドロキシカルボン酸誘導体（XIV）と先に述べた製造方法Ｂ−３の第７工程で得られたアミン体（LXII）を常法にて縮合し、α−ヒドロキシカルボン酸アミド誘導体（LXV）を得る工程である。製造方法Ｂ−３の第８工程と同様に、化合物（XIV）および（LXII）をEEDQ、DCC、DECまたはジエチルシアノホスホネートなどの通常用いられる縮合試薬の存在下に、塩化メチレンやテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で反応させることにより、アミド誘導体（LXV）を得ることができる。
（第２工程）
本工程は、第１工程で得られたアミド誘導体（LXV）の水酸基をアシルチオ化し、アシルチオ誘導体（LVI a）を得る工程である。一般的な水酸基のアシルチオ化法に従い、化合物（LVI a）を合成することができるが、例えば化合物（LXV）を塩化メチレンやテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、トリフェニルホスフィンとDIAD（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）などのアゾジカルボン酸エステルを用いたミツノブ型反応で処理することにより、アシルチオ誘導体（LVI a）を得ることができる。
製造方法Ｃ−１
一般式（VII）で示される化合物は、以下の方法で製造することができる。
0003563738.tif 000022
一連の式中、R1は、水素原子またはアシル基を意味する。Ｊは、ACE阻害作用を有する環状基を意味する。
（第一工程）
即ち本工程は、Ｄ−アロ−イソロイシン（XXXII）のアミノ基をブロム化し、ブロム体（XXXIII）を得る工程である。通常行われる立体選択的ブロム化の方法に従い、ブロム体（XXXIII）を得ることができる。例えば、化合物（XXXII）を臭化水素水溶液中、亜硝酸ナトリウムあるいは亜硝酸銀などの亜硝酸剤と処理することによりブロム体（XXXIII）が得られる。
（第二工程）
即ち本工程は、第一工程で得られたブロム体（XXXIII）のブロム基をアシルチオ化しアシルチオペンタン酸誘導体（XXXIV）を得る工程である。反応は常法に従って行われるが、例えば、ブロム体（XXXIII）をアセトニトリル、アセトンなどの極性溶媒中、チオ酢酸カリウム、チオ酢酸ナトリウムなどのチオカルボン酸塩と反応させることにより、あるいは、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの塩基存在下にチオ酢酸、チオ安息香酸などのチオカルボン酸と反応させることによりアシルチオペンタン酸誘導体（XXXIV）を得ることができる。
（第三工程）
即ち本工程は、第二工程で得られたアシルチオペンタン酸誘導体（XXXIV）あるいはその酸ハロゲン化物などの活性誘導体と、アミノ酸エステル誘導体（XXXV）を縮合し、アミド誘導体（VII）を得る工程である。例えば、アシルチオペンタン酸誘導体（XXXIV）およびアミノ酸エステル誘導体（XXXV）をEEDQ（１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン）、DCC（1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、DEC（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩）、又はジエチルシアノホスホネートのような通常用いられる縮合試薬の存在下に、塩化メチレンやテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で反応させることによりアミド誘導体（VII）を得る。アシルチオペンタン誘導体（XXXIV）の酸クロライドを経由する場合は、アシルチオペンタン酸誘導体（XXXIV）を、適当な不活性溶媒中で塩化チオニル、シュウ酸クロライドなどのクロル化剤により酸クロライドとし、それに、アミノ酸エステル誘導体（XXXV）を反応させることにより、目的化合物（VII）を得ることができる。
製造方法Ｃ−２
一般式（VII）で示される化合物は以下の方法でも得ることができる。
0003563738.tif 000023
一連の式中、R1、Ｊは前記の意味を有する。
（第１工程）
即ち、本工程は製造方法Ｃ−１の第１工程で得られたブロムカルボン酸誘導体（XXXIII）あるいはその酸ハロゲン化物などの活性誘導体と、アミノ酸エステル誘導体（XXXVII）を縮合し、アミド誘導体（XXXVIII）を得る工程である。製造方法Ｃ−１の第３工程と同様に処理することによりアミド誘導体（XXXVIII）を得ることができる。
（第２工程）
即ち本工程は、第一工程で得られたアミド誘導体（XXXVIII）のブロム基をアシルチオ化し、製造方法Ｃ−１第３工程で得られる化合物と同様のアミド誘導体（VII）を得る工程である。製造方法Ｃ−１第２工程と同様に処理することにより、アミド誘導体（VII）を得ることができる。
製造方法Ｃ−３
一般式（VII）で示される化合物のうち、R3が水素原子の化合物は、以下の方法でも得ることができる。
0003563738.tif 000024
一連の式中、R1は、水素原子またはアシル基を意味する。R3aは、カルボキシル基の保護基を意味する。R4は、水素原子、低級アルキル基または置換基を有していてもよいアリールアルキル基を意味する。Y1は、前記の意味を有する。
即ち、製造方法Ｃ−１及び製造方法Ｃ−２で得ることのできた化合物（XL）のエステルのみを、もしくはエステルとアシルチオ基の両方を常法により脱保護し、カルボン酸誘導体（XLI）を得る工程である。除去される基が、通常のアルキル基や分枝アルキル基などの場合は、アミド誘導体（VII）を水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの希アルカリ水溶液あるいは希鉱酸水溶液中で加水分解することにより、R1が水素であるカルボン酸誘導体（XLI）を得ることができる。また、除去される基がｔ−ブチル基、ベンズヒドリル基などの分枝アリルアルキル基、あるいはトリメチルシリルエチル基などのシリルエチル基などの場合は、トリフルオロ酢酸、アルキルアンモニウムフロライド処理などのチオアシル基が安定な反応条件下でエステル基部分のみを脱保護し、アシルチオカルボン酸誘導体（XLI）を得ることができる。
製造方法Ｄ−１
下記一般式（Ｄ）で示される化合物は、以下の方法で製造することができる。
0003563738.tif 000025
式中R1、R2、R3、R18、ｍ、ｎは、それぞれ前記の意味を有する。
0003563738.tif 000026
0003563738.tif 000027
0003563738.tif 000028
上記製造方法Ｄ−１を示す一連の式中、R2、R3a、R18およびｎは、それぞれ前記の意味を有する。R1aは、前記R1の定義中、水素原子を除いたものから選択される基を意味する。
（第１工程）
すなわち、公知の環系アミノ酸誘導体（Ｉ）もしくは公知の方法によって得られる環系アミノ酸誘導体（Ｉ）を工程の方法でニトロ化する工程である。
上記ニトロ化は、常法によって行われるが、通常、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどの反応に関与しない有機溶媒中で、例えばニトロニウムテトラフルオロボレートなどの通常用いられるニトロ化剤と処理することによりニトロ化する方法や、酢酸、無水酢酸又は硫酸などの存在下、発煙硝酸などでニトロ化する方法などを挙げることができる。
（第２工程）
第１工程で得られたニトロ体（II）のカルボン酸官能基をエステル化する工程である。
上記エステルは、低級アルキル基や、以下第６工程で合成される化合物（IX）のチオアセチル基が分解しない反応条件で、選択的に脱保護できる基を導入する。例えば、ニトロ体（II）を塩酸、硫酸などの鉱酸存在下にアルコールと反応させるか、あるいはニトロ体（II）をジメチルホルムアミド、テトラフランなどの不活性溶媒中、炭酸セシウム、炭酸カリウムなどの塩基存在下にジフェニルブロモメタン、トリフェニルブロモメタン、トリメチルシリルエタノールと反応させることにより、エステル体（IV）を得ることができる。
（第３工程）
第２工程で得られた化合物（IV）のニトロ基を常法により還元し、アニリン体（VI）を得る工程である。
上記還元は、常法によって行われるが、通常、例えば、パラジウム、白金などを触媒として用いる接触還元や、あるいは酸性条件下、亜鉛、鉄などの金属を用いた還元などを挙げることができる。
（第４工程）
すなわち第３工程で得られたアニリン体（VI）を、公知のクロルスルホン酸誘導体もしくは公知の方法によって得られるクロルスルホン酸誘導体と反応させ、スルホニルアミド誘導体（VII）を得る工程である。
例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタンなどの不活性溶媒を用いて、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウムなどの塩基存在下にアニリン体（VI）とクロルスルホン酸誘導体とを反応させることにより、スルホニルアミド誘導体（VII）を得ることができる。
（第５工程）
第４工程で得られたスルホニルアミド誘導体（VII）のフタルイミド基を脱保護してアミン体（VIII）得る工程である。
上記脱保護は、常法によって行われるが、通常、例えば、水、アルコール、テトラヒドロフランなどの溶媒中、ヒドラジンで処理することによりフタルイミド基を脱保護してアミン体（VIII）を得ることができる。
（第６工程）
公知のカルボン酸誘導体もしくは公知の方法によって得られるカルボン酸誘導体、あるいはその酸ハロゲン化物などの活性誘導体と、第５工程で得られたアミン体（VIII）とを縮合し、アミド誘導体（IX）を得る工程である。
上記縮合は、常法によって行われるが、例えば、上記カルボン酸誘導体およびアミン体（VIII）をEEDQ（１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン）、DCC（1,3−ジクロロヘキシルカルボジイミド・塩酸塩）、DEC又はジエチルシアノホスホネートなどの縮合試薬存在下に、塩化メチレン、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で反応させることによりアミド誘導体（IX）が得られる。カルボン酸誘導体の酸クロライドを経由する場合は、カルボン酸誘導体を適当な不活性溶媒中で塩化チオニル、シュウ酸クロライドなどのクロル化剤により酸クロライドとし、アミン体（VIII）と反応させることによりアミド誘導体（IX）を得ることができる。
（第７工程）
上記第６工程で得られたアミド誘導体（IX）のエステル基あるいはチオアシル基、あるいはその両方を脱保護して目的化合物（Ｘ）を得る工程である。エステル基が、通常のアルキル基、分枝アルキル基などの場合は、アミド誘導体（Ｘ）を水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの希アルカリ水溶液あるいは希鉱酸水溶液中で加水分解させることによりR1が水素であるメルカプトカルボン酸誘導体（Ｘ）を得ることができる。また、エステル基がｔ−ブチル基、アリルアルキル基、分枝アリルアルキル基などの場合は、接触水素添加、あるいはトリフルオロ酢酸などを用いたチオアシル基が安定な反応条件下で脱保護し、チオアシルカルボン酸（Ｘ）を得ることができる。
製造方法Ｄ−２
前記一般式（Ｄ）で示される化合物のうち、ｎが０のである化合物の場合は、以下の方法でも製造することができる。
0003563738.tif 000029
0003563738.tif 000030
上記一連の式中、R1a、R2、R3a、R18およびｍは、前記の意味を有する。
（第１工程）
公知のα−ヒドロキシカルボン酸誘導体（XI）もしくは公知の方法によって得られるα−ヒドロキシカルボン酸誘導体（XI）と、上述した製造方法Ｄ−１の第５工程で得られたアミン体（VIII）とを縮合し、アミド誘導体（XII）を得る工程である。
上記縮合は、製造方法Ｄ−１の第６工程と同様に、化合物（XI）および（VIII）をEEDQ（１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン）、DCC（1,3−ジクロロヘキシルカルボジイミド・塩酸塩）、DEC又はジエチルシアノホスホネートなどの縮合試薬存在下に、塩化メチレン、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で反応させることによりアミド誘導体（XII）を得ることができる。
（第２工程）
第１工程で得られたアミド誘導体（XII）の水酸基をチオエステル化し、アセチルチオ誘導体（XIII）を得る方法である。一般的な水酸基のチオエステル化法に従い、化合物（XIII）を合成することができるが、例えば、化合物（XII）を塩化メチレンやテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、トリフェニルフォスフィンとDIAD（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）などのアゾジカルボン酸エステルを用いたミツノブ型反応で処理することにより、アセチルチオ誘導体（XIII）を得ることができる。
（第３工程）
上記第２工程で得られたアミド誘導体（XIII）のエステル基あるいはチオアシル基、あるいはその両方を脱保護してカルボン酸誘導体（XIV）を得る工程である。製造方法Ｄ−１の第７工程と同様の方法により合成することができる。
製造方法Ｅ−１
下記一般式（Ｅ）で示される化合物は、以下の方法で製造することができる。
0003563738.tif 000031
式中、R1は水素原子またはアシル基を意味する。
R2は水素原子、低級アルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいアリールアルキル基を意味する。
R3は水素原子、低級アルキル基またはアリールアルキル基を意味する。
R19は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基またはハロゲン原子を意味する。
p,m,nはそれぞれ独立して0,1又は２の整数を意味する。
0003563738.tif 000032
0003563738.tif 000033
0003563738.tif 000034
上記一連の式中、R2,R19,p,nおよびｍは、それぞれ前記の同様の意味を有する。
R1aは、前記R1の定義から、水素原子を除いた群より選択される基を意味する。
R3aは、前記R3の定義から、水素原子を除いた群より選択される基を意味する。
（第１工程）
本工程は、一般式（IV）で示されるビフェニルアミノ酸誘導体のアミノ基を常法によりフタルイミド化することによって保護し、フタルイミドカルボン酸誘導体（Ｖ）を得る工程である。フタルイミド化は、通常行われる方法によって行うことができる。例えば、無水フタル酸と化合物（IV）をジメチルホルムアミド、ジオキサンなどの不活性溶媒中あるいは溶媒非存在下に加熱することにより、あるいはエトキシカルボニルフタルミドなどのフタルイミド化剤と化合物（IV）を炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基存在下に反応させることにより、フタルイミドカルボン酸誘導体（Ｖ）が得られる。
（第２工程）
本工程は、第１工程で得られたフタルイミドカルボン酸誘導体（Ｖ）あるいはその酸ハロゲン化物などの活性誘導体と、一般式（VI）で示されるアミノ酸エステル誘導体を常法で縮合し、アミド誘導体（VII）を得る工程である。縮合は通常用いられる方法により行われるが、例をあげれば、化合物（Ｖ）および（VI）をEEDQ（１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン）、DCC（1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、DEC〔１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩〕、またはジエチルシアノホスホネートの様な通常使用する縮合試薬の存在下に、塩化メチレンやテトラヒドロフランなどに代表される不活性溶媒中で反応させることにより、化合物（VII）が得られる。化合物（Ｖ）の酸クロライドを経由する場合は、化合物（Ｖ）を、適当な不活性溶媒中で塩化チオニル、シュウ酸クロライドなどの通常用いられるクロル化剤により酸クロライドとし、アミン体（VI）を反応させることにより、化合物（VII）を得ることができる。
（第３工程）
本工程は第２工程で得られたアミド誘導体（VII）の水酸基を酸化し、アルデヒド誘導体（VIII）を得る工程である。通常のアルキルアルコールの酸化法により化合物（VIII）を得ることができるが、一例をあげれば、ジクロロメタン、クロロホルムなどの適当な非プロトン性溶媒中で、塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシドを使用するスワン酸化、ピリジニウムクロロクロメートあるいは二酸化マンガンを用いた酸化によってアルデヒド誘導体（VIII）を得ることができる。
（第４工程）
本工程は、第３工程で得られたアルデヒド誘導体（VIII）を常法により環化し、エナミン体（IX）を得る工程である。例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなどの適当な非プロトン性溶媒中、トリフルオロ酢酸で処理することにより、エナミン体（IX）を得ることができる。
（第５工程）
本工程は、第４工程で得られたエナミン体（IX）をフリーデル・クラフト型の反応に処し、対応する３環系誘導体（Ｘ）を得る工程である。反応は通常行われる方法に準じて進行させることができるが、一例をあげれば、ジクロロメタン、クロロホルムなどの適当な非プロトン性溶媒中で、トリフルオロメタンスルホン酸と無水トリフルオロ酢酸との混合物による処理、あるいはトリフルオロメタンスルホン酸単独での処理によって３環系誘導体（Ｘ）が得られる方法を挙げることができる。
（第６工程）
本工程は、第５工程で得られた３環系誘導体（Ｘ）のカルボン酸官能基をエステル化によって保護し、エステル誘導体（XI）を得る工程である。エステル基としては、一般的なアルキル基、分枝アルキル基、あるいは第８工程で合成される化合物（XIV）のアシルチオ基が分解しない反応条件で選択的に脱保護ができる基を導入する。エステル化は通常用いられる方法によって行われるが、一例をあげれば、塩酸あるいは硫酸などの鉱酸存在下、アルコールと反応させることにより、あるいは誘導体（Ｘ）をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、炭酸セシウム、炭酸カリウムなどの塩基存在下にジフェニルブロモメタン、トリフェニルブロモメタン、トリメチルシリルエタノールなどと反応させることにより、エステル誘導体（XI）を得ることができる。
（第７工程）
本工程は、第６工程で得られた３環系誘導体（XI）のフタルイミド基を脱保護し、アミン体（XII）を得る工程である。常法によるが、例えば、水、アルコール、テトラヒドロフランなどの溶媒中、ヒドラジンと処理することによりフタルイミドを脱保護し、アミン体（XII）を得ることができる。
（第８工程）
本工程は、一般式（XIII）で示されるカルボン酸誘導体あるいはその酸ハロゲン化物などの活性誘導体と、第７工程で得られたアミン誘導体（XII）を縮合し、アミド誘導体（XIV）を得る工程である。反応は常法によって行われるが、例えば、カルボン酸誘導体（XIII）およびアミン誘導体（XII）をEEDQ、DCC、DECまたはジエチルシアノホスホネートの様な通常用いられる縮合試薬の存在下に、塩化メチレンやテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で反応させることにより、アミド誘導体（XIV）が得られる。カルボン酸誘導体（XIII）の酸クロライドを経由する場合は、カルボン酸誘導体（XIII）を、適当な不活性溶媒中で塩化チオニル、シュウ酸クロライドなどの通常用いられるハロゲン化剤により酸ハロゲノイドとし、アミン誘導体（XII）を反応させることにより、アミド誘導体（XIV）を得ることができる。
製造方法Ｅ−２
前記一般式（Ｅ）において、R3が水素原子のとき、その化合物は以下の方法で製造することができる。
0003563738.tif 000035
一連の式中R1,R2,R3a,R19,p,n及びｍは、それぞれ前記の意味を有する。
即ち常法により一般式（XIV'）示されるアミド誘導体を脱保護して、一般式（XV）で示されるカルボン酸誘導体を得る方法である。
脱保護は通常用いられる方法により行われるが、例えば目的化合物である。カルボン酸誘導体（XV）のR1がアシル基である場合、出発物質としてR2aがｔ−ブチル基、アリールアルキル基などのアシド誘導体を選択し、接触水素添加あるいはトリフルオロ酢酸処理など、アシルチオ基が安定な反応条件で脱保護し、目的化合物（XV）を得ることができる。
また、目的化合物であるカルボン酸誘導体（XV）のR1が水素原子である場合、出発化合物としてR2aが低級アルキル基であるアミド誘導体を選択し水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの希アルカリ水溶液または希鉱酸水溶液中で加水分解させることにより、目的化合物（XV）を得ることができる。
製造方法Ｅ−３
前記一般式（Ｅ）において、R1及びR2が水素原子のとき、化合物（XV'）は、以下の方法でも製造することができる。
0003563738.tif 000036
一連の式中、R1a,R2,R3a,R19,p、ｎ及びｍは、それぞれ前記の意味を有する。
即ち、一般式（XIV）で示されるカルボン酸誘導体を常法により加水分解し、メルカプトカルボン酸誘導体（XVI）を得る反応である。
加水分解は通常の方法によって行うことができるが、例を挙げれば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの希アルカリ水溶液または希鉱酸水溶液中で加水分解することができる。
製造方法Ｅ−４
前記一般式（Ｅ）において、ｍが０の場合の化合物（XIV'）は、以下の方法によっても合成することができる。
0003563738.tif 000037
0003563738.tif 000038
一連の式中、R1a,R2,R3a,R19,pおよびｎは、それぞれ前記の意味を有する。
（第１工程）
本工程は、α−ヒドロキシカルボン酸誘導体（XVII）と先に述べた製造方法Ｅ−１の第７工程で得られたアミン体（XII）を縮合し、α−ヒドロキシカルボン酸アミド誘導体（XVIII）を得る工程である。製造方法１の第８工程と同様に、化合物（XII）および（XVII）をEEDQ、DCC、DECまたはジエチルシアノホスホネートなどの通常用いられる縮合試薬の存在下に、塩化メチレンやテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で反応させることにより、アミド誘導体（XVIII）を得ることができる。
（第２工程）
本工程は、第１工程で得られたアミド誘導体（XVIII）の水酸基をアシルチオ化し、アシルチオ誘導体（XIV'）を得る工程である。一般的な水酸基のアシルチオ化法に従い、化合物（XIV'）を合成することができるが、例えば、化合物（XVIII）を塩化メチレンやテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、トリフェニルホスフィンとDIAD（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）などのアゾジカルボン酸エステルを用いたミツノブ型反応で処理することにより、アシルチオ誘導体（XIV'）を得ることができる。
製造方法Ｆ−１
下記一般式（Ｆ）で示される化合物のうち、R1およびR3が水素原子であるもの以外の化合物は、以下の方法で製造することができる。
0003563738.tif 000039
式中、R1は水素原子又はアシル基を意味する。
R2は水素原子、低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアリールアルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基または低級アルコキシ基を意味する。
R3は水素原子又はカルボキシル基の保護基を意味する。
m,nはそれぞれ独立して、０、１または２の整数を意味する。
0003563738.tif 000040
一連の式中、R2、ｍ及びｎは、前記の意味を有する。R1aは、前記R1の定義中、水素原子を除いたものから選択される基を意味する。R3aは、前記R3の定義中、水素原子を除いたものから選択される基を意味する。
すなわち、一般式（Ｉ）で示されるカルボン酸誘導体あるいはその酸ハロゲン化物などの活性誘導体と、一般式（II）で示されるアミン誘導体を縮合してアミド誘導体（III）を得る方法である。
上記縮合反応は、常法によって行われるが、通常、例えば、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン（以下、EEDQと記す。）、1,3−ジクロロヘキシルカルボジイミド・塩酸塩（以下、DECと記す。）又はジエチルシアノホスホネートなど、通常用いられる縮合試薬存在下における縮合反応などが例示される。
また、反応溶媒は、反応に関与しないあらゆる有機溶媒を用いることができるが、塩化メチレン、テトラヒドロフランなどが例示される。
カルボン酸誘導体（Ｉ）の酸クロライドを経由する場合は、カルボン酸誘導体（Ｉ）を適当な不活性溶媒中で塩化チオニル、シュウ酸クロライドなどの通常用いられるクロル化剤により酸クロライドとし、アミン誘導体（II）と反応させることにより化合物（III）を得ることができる。
製造方法Ｆ−２
前記一般式（Ｆ）で示される化合物のうち、R1およびR3が水素原子である化合物は、以下の方法でも製造することができる。
0003563738.tif 000041
一連の式中、R2、ｍ、ｎ、R1aおよびR3aは、それぞれ前記の意味を有する。
すなわち、一般式（III）のアミド化合物を通常の方法で加水分解し、メルカプトカルボン酸誘導体（IV）を得る反応である。加水分解は、通常行われる方法が用いられるが、例えばアミド化合物（III）を水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなど、希アルカリ水溶液あるいは希鉱酸水溶液中で反応させる方法などが例示される。
製造方法Ｆ−３
前記一般式（Ｆ）で示される化合物のうち、ｎが０である化合物の場合は、以下の方法でも製造することができる。
0003563738.tif 000042
一連の式中、R2,m,R1aおよびR3aは、それぞれ前記の意味を有する。
（第１工程）
すなわち、一般式（Ｖ）で示される乳酸誘導体またはその酸ハロゲン化物などの反応性誘導体と、アミン誘導体（II）とを縮合し、アミド誘導体（VI）を得る工程である。先に述べた製造方法Ｆ−１と同様にして、化合物（Ｖ）および（II）をEEDQ又はジエチルシアノホスホネートなどの縮合試薬の存在下に、塩化メチレンやテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で反応させることにより、アミド誘導体（VI）を得ることができる。
（第２工程）
すなわち、第１工程で得られたアミド誘導体（VI）の水酸基を通常の方法でチオエステル化し、アセチルチオ誘導体（VII）を得る工程である。
水酸基のチオエステル化の方法としては、例えば、化合物（VI）を塩化メチレンやテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、トリフェニルフォスフィンとジイソプロピルアゾジカルボキシレート（以下、DIADと記す。）などのアゾジカルボン酸エステルを用いたミツノブ型反応で処理することにより、目的の化合物（VII）を得る方法などが例示される。
また、さらに一般式（Ｆ）で表される化合物のうち、R2、R3が水素原子である化合物を得るには、製造方法Ｆ−２と同様の方法で、加水分解することにより得ることができる。
次に、製造方法Ｆ−１およびＦ−３で用いる原料化合物の主な合成方法に付いて示す。
製造方法Ｆ−４
製造方法Ｆ−３で用いられる前記一般式（Ｖ）で示される化合物および製造方法Ｆ−１で用いられる前記一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、ｎ＝０であるものは、以下の方法で製造することができる。
0003563738.tif 000043
一連の式中、R2,mおよびR3aは、それぞれ前記の意味を有する。R20は、式−CHPh2（Phはフェニル基を意味する）で示される基、式−CPh3で示される基又は式−（CH2）２−Si（CH3）３で示される基を意味する。
（第１工程）
すなわち、一般式（VIII）で示されるアミノ酸誘導体をヒドロキシル化し、製造方法Ｆ−３の出発物質である乳酸誘導体（Ｖ）を得る工程である。
上記乳酸誘導体（Ｖ）は、通常のアミノ酸のヒドロキシル化により合成することができ、例えば、アミノ酸誘導体（VIII）と亜硝酸ナトリウム、亜硝酸銀などのアジド化剤を希塩酸あるいは希硫酸などの酸性水溶液中で処理することにより、乳酸誘導体（Ｖ）を合成することができる。
（第２工程）
すなわち、第１工程で得られた乳酸誘導体（Ｖ）のカルボン酸官能基をエステル化によって保護し、エステル誘導体（IX）を得る工程である。
好適な保護基としては、以下第３工程で合成される化合物（Ｘ）のアシルチオ基が分解しない反応条件で、選択的に脱保護できる基を導入する。例えば、乳酸誘導体（Ｖ）をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの通常使用される不活性溶媒中、炭酸セシウム、炭酸カリウムなどの塩基存在下にジフェニルブロモメタン、トリフェニルブロモメタン、トリメチルシリルエチルブロマイドと反応させることにより、乳酸エステル誘導体（IX）を得ることができる。
（第３工程）
すなわち、第２工程で得られた乳酸エステル誘導体（IX）の水酸基をチオエステル化する工程である。
この工程は、製造方法Ｆ−３の第２工程と同様の方法で行うことができる。
（第４工程）
すなわち、第３工程で得られたアシルチオ誘導体（Ｘ）のエステル基を脱保護してカルボン酸誘導体（XI）を得る工程である。エステル基の保護基R4が、ジフェニルメチル、トリフェニルメチルなどのアリールアリキル基の場合は、アシルチオ誘導体（Ｘ）をトリフルオロ酢酸とアニソールで処理することにより、また、トリメチルシリルエチルなどのシリルアルキル基の場合は、アシルチオ誘導体（Ｘ）をフッ化カリウム、テトラブチルアンモニウムフルオライドなどのフッ素化合物で処理することによりカルボン酸誘導体（XI）を得ることができる。
本発明化合物群は、通常用いられる方法若しくはこれらの方法を組み合わせることによって、得ることができる。以下に、主な製造方法を示す。
製造方法１
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、R1が水素原子以外の基の化合物（Ｘ）は、以下の方法で得ることができる。
0003563738.tif 000044
一連の式中、R1aはアシル基を意味する。R2は、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。
ｍ、ｎは、それぞれ独立して、０、１または２の整数を意味する。
Ｊは、アンジオテンシンＩ変換酵素阻害作用を有する環状基を意味する。
すなわち一般式（VIII）で示されるアミノ酸誘導体と一般式（IX）で示されるカルボン酸誘導体またはその酸ハロゲン化物などの活性誘導体を常法により縮合し、一般式（Ｘ）で示されるアミド誘導体を得る工程である。
縮合は、通常用いられる方法により行われるが、例を挙げれば、アミノ酸誘導体（VIII）及びカルボン酸誘導体（IX）をEEDQ（１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン）、DCC（1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、DEC（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩）またはジエチルシアノホスホネートのような通常使用する縮合試薬の存在下に塩化メチレンやテトラヒドロフランなどに代表される不活性溶媒中で反応させることによりアミド誘導体（Ｘ）を得ることができる。
カルボン酸誘導体（IX）の酸クロライドを経由する場合は、カルボン酸誘導体（IX）を適当な不活性溶媒中で塩化チオニル、シュウ酸クロライドなどの通常用いられるクロル化剤により酸クロライドとし、それをアミノ酸誘導体（VIII）と反応させることにより目的化合物であるアミド酸誘導体（Ｘ）を得ることができる。
製造方法２
R1が水素原子の場合、その化合物（XI）は、以下の方法でも製造することができる。
0003563738.tif 000045
一連の式中、R1a、R2、Ｊ、ｎ及びｍは、それぞれ前記の意味を有する。
すなわち、製造方法１で得られたアミド誘導体（Ｘ）のエステル基及びアシルチオ基を常法により脱保護し、目的化合物（XI）であるアミノ酸誘導体を得る方法である。
脱保護は、通常用いられる方法によって行うことができるが、アミド誘導体（Ｘ）を水酸化ナトリウムや水酸化リチウムなどの希アルカリ水溶液あるいは希鉱酸水溶液中で加水分解させることにより行われる。
製造方法３
一般式（Ｉ）で示される化合物群のうち、ｎが０である化合物（XIV）は、以下の方法でも製造することができる。
0003563738.tif 000046
一連の式中、R1a、R2、ｍ及びＪはそれぞれ前記の意味を有する。
（第１工程）
すなわち、一般式（XII）で示される乳酸誘導体若しくはその酸ハロゲン化物などの反応性誘導体と、一般式（VIII）で示されるアミン誘導体とを縮合し、アミド誘導体（XIII）を得る工程である。先に述べた製造方法１と同様にして、化合物（XII）及び（VIII）をEEDQまたはジエチルシアノホスホネートなどの縮合試薬の存在下に、塩化メチレンやテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で反応させることにより、アミド誘導体（XIII）を得ることができる。
（第２工程）
すなわち、第１工程で得られたアミド誘導体（XIII）の水酸基を常法によりチオエステル化し、一般式（XIV）で表される目的化合物を得る工程である。
水酸基のチオエステル化の方法としては、例えば、アミド誘導体（XIII）を塩化メチレンやテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、トリフェニルフォスフィントジイソプロピルアゾジカルボキシレート（以下DIADと記す。）などのアゾジカルボン酸エステルを用いたミツノブ型反応で処理することにより、目的化合物（XIV）を得る方法などが例示される。
製造方法４
一般式（VII）で示される化合物は、以下の方法でも得ることができる。
0003563738.tif 000047
一連の式中、R1およびＪはそれぞれ前記の意味を有する。
（第１工程）
すなわち、本工程は、Ｄ−アロ−イソロイシン（XV）のアミノ基をブロム化し、ブロム体（XVI）を得る工程である。公知の立体選択的ブロム化の方法に従い化合物（XVI）を得ることができる。例えば、化合物（XV）を臭化水素水溶液中、亜硝酸ナトリウムあるいは亜硝酸銀などの亜硝酸剤で処理することにより、ブロム体（XVI）が得られる。
（第２工程）
すなわち、本工程は、第１工程で得られたブロム体（XVI）のブロム基をアシルチオ化し、アシルチオペンタン酸誘導体（XVII）を得る工程である。反応は定法に従って行われるが、例えば、ブロム体（XVI）をアセトニトリル、アセトンなどの極性溶媒中、チオ酢酸カリウム、チオ酢酸ナトリウムなどのチオカルボン酸塩と反応させることにより、あるいは、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの塩基存在下にチオ酢酸、チオ安息香酸などのチオカルボン酸と反応させることにより、アシルチオ誘導体（XVII）を得ることができる。
（第３工程）
すなわち、本工程は、第２工程で得られたアシルチオペンタン酸誘導体（XVII）あるいはその酸ハロゲン化物などの活性誘導体と、公知または公知の方法によって得られるアミノ酸エステル誘導体を縮合し、目的化合物（VII）を得る工程である。例えば、アシルチオ誘導体（XVII）およびアミノ酸エステル誘導体をEEDQ（１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン）、DCC（1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、DEC〔１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩〕、又はジエチルシアノホスホネートのような通常用いられる縮合試薬の存在下に、塩化メチレンやテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で反応させることにより、化合物（VII）が得られる。アシルチオ誘導体（XVII）の酸クロライドを経由する場合は、アシルチオ誘導体（XVII）を、適当な不活性溶媒中で塩化チオニル、シュウ酸クロライドなどのクロル化剤により酸クロライドとし、それをアミノ酸エステル誘導体と反応させることにより、目的化合物（VII）を得ることができる。
製造方法５
一般式（VII）で示される化合物は、以下の方法でも得ることができる。
0003563738.tif 000048
一連の式中、R1は、水素原子またはアシル基を意味する。Ｊは、前記の意味を有する。
（第１工程）
すなわち、本工程は、製造方法４の第１工程で得られたブロムカルボン酸誘導体（XVI）若しくはその酸ハロゲン化物などの活性誘導体とアミノ酸エステル誘導体（XVIII）を常法により縮合し、アミド誘導体（XIX）を得る工程である。製造方法４の第３工程と同様に処理することによりアミド誘導体（XIX）を得ることができる。
（第２工程）
すなわち、本工程は、第１工程で得られたアミド誘導体（XIX）のブロム基をアシルチオ化し、目的化合物を得る工程である。製造方法４第２工程と同様に処理することにより目的化合物（VII）を得ることができる。
以下に本発明化合物の効果を示すために、薬理実験例を示す。
薬理実験例Ａ−１
ラット腎皮質を用いた薬物のNEP阻害活性の測定
1.実験方法
ラットの腎皮質よりBooth and Kennyの方法（A Rapid Metod for the Purificaton of Microvilli from Rabbit Kidney.,Andrew G.Booth and A.John Kenny,Biochem j.,1974,142,575−581.）に準じて調製した膜画分を用いて、NEP活性を測定した。
NEP活性は、Orlowsky and Wilkの方法（Purification and Specificity of a Membrane−Bound Metalloendpeptidase from Bovine Pituitaries.,Marian Orlowsky and Shrwin Wilk,Biochemistry,1981,20,4942−4950.）に準じて、以下の方法によって測定した。
基質としてベンゾイル−グリシル−アルギニル−アルギニル−２−ナフチルアミド（ベンゾイル−Gly−Arg−Arg−２−ナフチルアミド（Nova Biochem,Switzerland））を用い、NEP酵素標品及び過剰のロイシンアミノペプチダーゼ（leucineaminopeptidase（sigma chemical Co.,U.S.A.））存在下、遊離するナフチルアミン（Naphthyl amine）をファーストガーネット（first garnet（Sigma chemical Co.,U.S.A.））で発色させて540nmの波長の吸光度を測定した。
NEPの阻害活性は、上記の実験系に、阻害剤の最終濃度が１、３、10、30、100、300及び1000nMになるように添加し、阻害曲線を求め、50％阻害を示す濃度をIC50として求めた。
2.実験結果
上記実験の結果を、下記薬理実験例Ａ−２の結果と共に、表Ａ−１に示す。
薬理実験例Ａ−２
ラット肺を用いた薬物のACE阻害活性の測定
1.実験方法
ラットの肺よりWu−Wongらの方法（Characterization of Endthelin Converting Enzyme in Rat Lung.,Junshyum R.Wu−Wong,Gerald P.Budzik,Edward M.Devine and Terry J.Opgenorth,Biochem.Biophys.Commun.,1990,171,1291−1296.）に従って調製した膜画分を用いて、ACE阻害活性を見た。
ACE活性は、Cushman and Cheung（Spectrophotometric Assay and Properties of the Angiotensin−Converting Enzyme of Rabbit Lung.,Cushman D.W.and Cheung H.S.,1971,20,1637−1648.）の変法（ホウ酸塩バッファー（borate buffer）pH8.3に改変）を用いて測定した。
ACE存在下、ヒプリル−ヒスチジル−ロイシン（Hippuryl−His−Leu（Peptid elnstitute lnc.,Japan））から遊離するヒプレート（Hippurate）を酢酸エチルで抽出後228nmの波長の吸光度を測定した。
ACEの阻害活性は、上記実験系に、阻害剤の最終濃度が１、３、10、30、100、300及び1000nMになるように添加し、阻害曲線をもとめ、50％阻害を示す濃度をIC50として求めた。
2.実験結果
上記実験方法により行った実験結果を以下の表Ａ−１に示す。
0003563738.tif 000049
薬理実験例Ｂ−１
ラット腎皮質を用いた薬物のNEP阻害活性の測定
1.実験方法
ラットの腎皮質よりBooth and Kennyの方法（A Rapid Metod for the Purification of Microvilli from Rabbit Kidney.,Andrew G.Booth and A.John Kenny,Biochem j.,1974,142,575−581.）に準じて調製した膜画分を用いて、NEP活性を測定した。
NEP活性は、Orlowsky and Wilkの方法（Purification and Specificity of a Membrane−Bound Metalloendpeptidase from Bovine Pituitaries.,Marian Orlowsky and Shrwin Wilk,Biochemistry,1981,20,4942−4950.）に準じて、以下の方法によって測定した。
基質としてベンゾイル−グリシン−アルギニン−アルギニン−２−ナフチルアミド（ベンゾイル−Gly−Arg−Arg−２ナフチルアミド（Nova Biochem,Switzerland））を用い、NEP酵素標品及び過剰のロイシンアミノペプチダーゼ（leucine aminopeptidase（sigma chemical Co.,U.S.A.））存在下、遊離するナフチルアミン（Naphthyl amine）をファーストガーネット（first garnet（Sigma chemical Co.,U.S.A.））で発色させて540nmの波長の吸光度を測定した。
NEPの阻害活性は、上記の実験系に、阻害剤の最終濃度が１、３、10、30、100、300及び1000nMになるように添加し、阻害曲線を求め、50％阻害を示す濃度をIC50として求めた。
2.実験結果
以下に示した表Ｂ−１に、上記実験の結果を、下記薬理実験例Ｂ−２の結果と共に示す。
薬理実験例Ｂ−２
ラット肺を用いた薬物のACE阻害活性の測定
1.実験方法
ラットの肺よりWu−Wongらの方法（Characterization of Endthelin Converting Enzyme in Rat Lung.,Junshyum R.Wu−Wong,Gerald P.Budzik,Edward M.Devine and Terry J.Opgenorth,Biochem.Biophys.Res.Commun.,1990,171,1291−1296.）に従って調製した膜画分を用いて、ACE阻害活性を見た。
ACE活性は、Cushman and Cheung（Spectrophotometric Assay and Properties of the Angiotensin−Converting Enzyme of Rabbit Lung.,Cushman D.W.and Cheung H.S.,1971,20,1637−1648.）の変法（ホウ酸塩バッファー（borate buffer）pll 8.3に改変）を用いて測定した。
ACE存在下、ヒプリル−ヒスチジン−ロイシン（Hippuryl−His−Leu（Peptid elnstitute lnc.,Japan））から遊離するヒプレート（Hippurate）を酢酸エチルで抽出後228nmの波長の吸光度を測定した。
ACEの阻害活性は、上記実験系に、阻害剤の最終濃度が１、３、10、30、100、300及び1000nMになるように添加し、阻害曲線を求め、50％阻害を示す濃度をIC50として求めた。
2.実験結果
上記実験方法により行った実験結果を以下の表Ｂ−１に示す。
0003563738.tif 000050
薬理実験例Ｃ−１
1.実験方法
NEP活性は、Orlowsky and Wilkの方法（Purification and Specificity of a Membrane−Bound Metalloendpeptidase from Bovine Pituitaries.,Marian Orlowsky and Shrwin Wilk,Biochemistry,1981,20,4942−4950.）に準じて、以下の方法によって測定した。
基質としてベンゾイル−グリシル−アルギニル−アルギニル−２−ナフチルアミド（ベンゾイル−Gly−Arg−Arg−２−ナフチルアミド（Nova Biochem,Switzerland））を用い、NEP酵素標品及び過剰のロイシンアミノペプチダーゼ（leucine aminopeptidase（sigma chemical Co.,U.S.A.））存在下、遊離するナフチルアミン（Naphthyl amine）をファーストガーネット（first garnet（Sigma chemical Co.,U.S.A.））で発色させて540nmの波長の吸光度を測定した。
NEPの阻害活性は、上記の実験系に、被検化合物の最終濃度が１、３、10、30、100、300及び1000nMになるように添加し、阻害曲線を求め、50％阻害を示す濃度をIC50として求めた。また、対照化合物は、［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸を用いた。
2.実験結果
上記実験の結果を薬理実験例Ｃ−２の結果と共に以下の表Ｃ−１に示す。
薬理実験例Ｃ−２
ラット肺を用いた薬物のACE阻害活性の測定
1.実験方法
ラットの肺よりWu−Wongらの方法（Characterization of Endthelin Converting Enzyme in Rat Lung.,Junshyum R.Wu−Wong,Gerald P.Budzik,Edward M.Devine and Terry J.Opgenorth,Biochem.Biophys.Res.Commun.,1990,171,1291−1296.）に従って調製した膜画分を用いて、ACE阻害活性を見た。
ACE活性は、Cushman and Cheung（Spectrophotometric Assay and Properties of the Angiotensin−Converting Enzyme of Rabbit Lung.,Cushman D.W.and Cheung H.S.,1971,20,1637−1648.）の変法（ホウ酸塩バッファー（borate buffer）pH8.3に改変）を用いて測定した。
ACE存在下、ヒプリル−ヒスチジル−ロイシン（Hippuryl−His−Leu（Peptid elnstitute lnc.,Japan））から遊離するヒプレート（Hippurate）を酢酸エチルで抽出後228nmの波長の吸光度を測定した。
ACEの阻害活性は、上記実験系に、被検化合物の最終濃度が１、３、10、30、100、300及び1000nMになるように添加し、阻害曲線を求め、50％阻害を示す濃度をIC50として求めた。また、対照化合物は、［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸を用いた。
2.実験結果
上記実験方法により行った実験結果を以下の表Ｃ−１に示す。
0003563738.tif 000051
薬理実験例Ｃ−３
2K,1C−Goldblatt高血圧ラットにおける降圧作用
1.実験方法
雄性Sprague Dawley rat（６から７週齢）の左腎動脈に幅0.25mmのスリットの銀製クリップを装着し、３週間以後収縮期血圧が180mmHg以上になったラットを使用した。被検化合物は、精製水に１規定水酸化ナトリウム水溶液１ないし数滴を滴下して溶解または乳濁し、5ml/kgの投与量になるように調製し、経口投与した。収縮期血圧は45℃で５〜10分保温箱中で保温した後、尾動脈プレチスモグラフィーによる間接法にて測定した。また、対照化合物は、［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸を用いた。
2.実験結果
上記方法によって行った実験の結果を以下の表Ｃ−２に示す。
0003563738.tif 000052
以上のように、本発明にかかる降圧作用は、対照化合物に比べ約３倍以上優れていた。
薬理実験例Ｃ−４
ANP処置SHRにおける利尿作用
1.実験方法
雄Sponteneously hypertensive rat（14から16週齢）に、rat Atrial natriuretic peptide（ｒ−ANP）を50ng/kg/minで静注し、１時間後血行動態およびｒ−ANP血中濃度が安定したところで、被検化合物の利尿作用を調べた。利尿作用は、各化合物静注後、20分間の蓄尿量の増加量（％変化率）より求めた。また、対照化合物は、［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸を用いた。
2.実験結果
上記の実験を行った結果を以下の表Ｃ−３に示す。
0003563738.tif 000053
これらの結果から、被検化合物の利尿作用は、対照化合物に比べ、約３倍の活性があった。
薬理実験例Ｃ−５
SHRにおける降圧作用
15〜20週齢のSHRをチオペンタールナトリウム（50mg/kg）を腹腔内投与して麻酔し、適宜追加麻酔（5mg/kg,i.v.）することにより麻酔の深さを維持した。左総頚動脈および静脈からカテーテルを挿入し、血圧測定用および薬物投与用とした。心拍数は、血圧をトリガーにして計測した。
手術後血圧が安定したところで、対照化合物を0.1、0.3および1.0mg/kg静脈内投与し、血圧および心拍数の変化を調べた。計測時間は、投与後0.1および0.3mg/kgが10分、1.0mg/kgが30分であった。本願発明化合物は0.03、0.1および0.3mg/kg静脈内投与し、計測時間は投与後0.03および0.1mg/kgが10分、0.3mg/kgが30分であった。
対照化合物は0.3mg/kgから３〜４％の、1.0mg/kgでは12〜13％の持続的な降圧がみられ、これは投与後30分では回復しなかった。心拍数は、徐々に低下する傾向にあった。
本願発明化合物は、0.03mg/kgから約８％の明確な降圧作用がみられ、更に0.1mg/kgでは13〜15％の、0.3mg/kgでは23％の持続的な降圧がみられた。心拍数は、変化がなかった。
従って、SHRの降圧作用においては、本願発明化合物は、対照化合物の約10倍の活性があるものと考えられた。
薬理実験例Ｃ−６
SHRにおける経口投与時の降圧作用
雄Sponteneously hypertensive rat（16−17週令）を用い、0.5％メチルセルロースに溶解した実施例Ｃ−８の化合物および下記構造の対照化合物〔Ｓ−（Ｒ＊,R＊）〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−３−〔（２−メルカプト−１−オキソヘキシル）アミノ〕−２−オキソ−1H−ベンズアゼピン−１−酢酸を経口投与した。降圧作用はtail cuff法により測定し、経口投与前および投与後2,4および８時間で比較した。実施例Ｃ−８の化合物1.0mg/kgと上記対照化合物10mg/kgで同等の降圧効果を示した。従って、実施例Ｃ−８の化合物は対照化合物に比べ、約10倍活性が強かった。
対照化合物
0003563738.tif 000054
薬理実験例Ｄ−１  NEP及びACE阻害活性の測定
1.実験方法
NEPの酵素源として、ラットの腎皮質よりBooth and Kennyの方法（A Rapid Method for the Purification of Microvilli from Rabbit Kidney.,Andrew G.Booth and A.John Kenny,Biochem.j.,1974,142,575−581.）に準じて調製した膜画分を用いた。NEP活性は、Orlowsky and Wilkの方法（Purification and Specificity of a Membrane−Bound Metalloendpetidase from Bovine Pituitaries.,Marian Orlowsky and Shrwin Wilk,Biochemistry,1981,20,4942−4950.）に準じて測定した。以下、簡略に述べる。
基質としてベンゾイル−グリシン−アルギニン−アルギニン−２ナフチルアミドベンゾイル−Gly−Arg−Arg−２ナフチルアミド（Nova Biochem,Switzerland））を用い、NEP酵素標品及び過剰のロイシンアミノペプチダーゼ（leucine aminopeptidase（sigma chmical Co.,U.S.A.））存在下、遊離するナフチルアミン（Naphthyl amine）をファーストガーネット（first garnet（Sigma chemical Co.,U.S.A.））で発色させて540nmの波長の吸光度を測定した。
ACEの酵素源として、ラットの肺よりWu−Wongらの方法（Characterization of Endthelin Converting Enzyme in Rat Lung.,Jinshyum R.Wu−Wong,Gerald P.Budzik,Edward M.Devine and Terry J.Opgenorth,Biochem.Biophys.Res.Commun.1990,171,1291−1296.）に従って調製した膜画分を用いた。ACE活性は、Cushman and Cheung（Spectrophotometric Assay and Properties of the Angiotensin−Converting Enzyme of Rabbit Lung.,Cushman D.W.and Cheung H.S.,1971,20,1637−1648.）の変法（ホウ酸塩バッファー（borate buffer）pH8.3に改変）を用いて測定した。以下、簡略に述べる。
ACE存在下、ヒプリル−ヒスチジン−ロイシン（Hippuryl−His−Leu（Peptide Institute Inc.,Japan））から遊離するヒプレート（Hippurate）を酢酸エチルで抽出後228nmの波長の吸光度を測定した。
NEP及びACEの阻害活性は、上記両酵素の活性測定法の系に、阻害剤の最終濃度が1,3,10,30,100,300及び1000nMになるように添加し、阻害曲線を求め、50％阻害を示す濃度をIC50として求めた。
2.実験結果
上記実験例Ｄ−１の結果を以下の表Ｄ−１に示す。
0003563738.tif 000055
薬理実験例Ｄ−２
1.実験方法
15〜20週令の自然発症高血圧ラット（SHR）を、チオペンタールナトリウム（50mg/kg）の腹腔内投与により麻酔し、さらに適宜追加麻酔（5mg/kg,iv）することにより麻酔の深さを維持した。また、このSHRの左総頸動脈および静脈からカテーテルを挿入し、血圧測定用および薬物投与用とし、心拍数は、血圧をトリガーにして計測した。
上記手術後、血圧が安定したところで、比較化合物、あるいは実施例９の化合物を0.1,0.3および1.0mg/kg静脈内投与し、血圧および心拍数の変化を調べた。計測時間は、0.1および0.3mg/kgについては投与後10分、1.0mg/kgについては投与後30分であった。
2.実験結果
比較化合物は、投与量0.3mg/kgから３〜４％の、投与量1.0mg/kgでは12〜13％の持続的な降圧がみられ、これら降圧状態は、投与後30分では回復しなかった。また心拍数は、徐々に低下する傾向にあった。
一方、実施例Ｄ−６の化合物は、投与量0.1mg/kgから明確な降圧作用（３〜４％）がみられ、投与量0.3mg/kgでは10〜13％の、1.0mg/kgでは25％の持続的な降圧がみられた。また心拍数は、徐々に低下する傾向にあった。
従って、上記実験例Ｄ−２の結果に基づいて、実施例Ｄ−６の化合物は、SHRに対する降圧作用が比較化合物の約３倍であることが認められた。
薬理実験例Ｅ−１（NEP及びACE阻害活性の測定）
1.実験方法
NEPの酵素源として、ラットの腎皮質よりBooth and Kennyの方法（A Rapid Method for the Purification of Microvilli from Rabbit Kidney.,Andrew G.Booth and A.John Kenny,Biochem.J.,1974,142,575−581.）に準じて調製した膜画分を用いた。NEP活性は、Orlowsky and Wilkの方法（Purification and Specificity of a Membrane−Bound Metalloendpeptidase from Bovine Pituitaries.,Marian Orlowsky and Shrwin Wilk,Biochemistry,1981,20,4942−4950.）に準じて測定した。以下、簡略に述べる。
基質としてベンゾイル−グリシル−アルギニル−アルギニル−２−ナフチルアミド（ベンゾイル−Gly−Arg−Arg−２ナフチルアミド（Nova Biochem,Switzerland））を用い、NEP酵素標品及び過剰のロイシンアミノペプチダーゼ（leucine aminopeptidase（sigma chemical Co.,U.S.A.））存在下、遊離するナフチルアミン（Naphthyl amine）をファーストガーネット（first garnet（Sigma chemical Co.、U.S.A.））で発色させて540nmの波長の吸光度を測定した。
ACEの酵素源として、ラットの肺よりWu−Wongらの方法（Characterization of Endthelin Converting Enzyme in Rat Lung.,Jinshyum R.Wu−Wong,Gerald P.Budzik,Edward M.Devine and Terry J.Opgenorth,Biochem.Biophys.Res.Commun.,1990,171,1291−1296.）に従って調製した膜画分を用いた。ACE活性は、Cushman and Cheung（Spectrophotometric Assay and Properties of the Angiotensin−Converting Enzyme of Rabbit Lung.,Cushman D.W.and Cheung H.S.,1971,20,1637−1648.）の変法（ホウ酸塩バッファー（borate buffer）pH8.3に改変）を用いて測定した。以下、簡略に述べる。
ACE存在下、ヒプリル−ヒスチジル−ロイシン（Hippuryl−His−Leu（PeptideInstitute Inc.,Japan））から遊離するヒプレート（Hippurate）を酢酸エチルで抽出後228nmの波長の吸光度を測定した。
NEP及びACEの阻害活性は、上記両酵素の活性測定法の系に、阻害剤の最終濃度が1,3,10,30,100,300及び1000nMになるように添加し、阻害曲線を求め、50％阻害を示す濃度をIC50として求めた。
2.実験結果
上記実験方法により行った実験結果を以下の表Ｅ−１に示す。
0003563738.tif 000056
薬理実験例Ｅ−２
雄性Wistar rat（11週令〜13週令）に実施例Ｅ−６の化合物あるいは比較化合物Ｅ−１を静脈内投与（1mg/kg）および経口投与（10mg/kg,30mg/kg）し、経時的な血中薬物濃度推移を液体クロマトグラフィーを用いて測定した。血中薬物濃度は、実施例Ｅ−６の化合物はUV（257nm）吸収を測定する方法により、また比較化合物Ｅ−１はABD−Ｆで蛍光ラベル化する方法により測定した。実施例Ｅ−６の化合物の経口投与のAUCと静脈内投与のAUCから算出した生物学的利用率は、それぞれ24.6％（30mg/kg,p.o.）および18.8％（10mg/kg,p.o.）であった。一方、比較化合物Ｅ−１のラットにおける体内動態を同様に測定したところ、生物学的利用率は7.8％（30mg/kg,p.o.）および4.3％（10mg/kg,p.o.）であった。よって実施例Ｅ−６の化合物は、比較化合物Ｅ−１に比較して経口吸収性に優れた薬物である。
薬理実験例Ｅ−３  V1およびV2レセプターバインディングアッセイ
ラット肝臓（V1）および腎臓（V2）の膜標本を用いて、［3H］−Arg−バソプレシンの100000カウント（3.69nM）、膜標本25μｇ（1mgタンパク/ml）および試験薬（10-7−10-5M）を、10mM MgCl2、2mM EGTAおよび20mM HEPESを含むアッセイバッファー（pH＝7.4）の総量250μｌ中で一昼夜、４℃でインキュベーションした。その後、ガラスフィルター（GF/F）を用いて、バソプレシンと結合した膜標本を分離するために緩衝液5mlで５回洗浄し、濾過した。このガラスフィルターを３時間程度乾燥させ、液体シンチレーション用カクテル（10ml、ACS II）と混合し、一晩放置した。液体シンチレーションカウンターにて膜と結合した［3H］−Arg−バソプレシン量を測定し、阻害率を次式により算出した。
阻害率（％）＝100−［（C1−B1）／（C0−B1）］×100
B1;過剰のバソプレシン（10μＭ）存在下での［3H］−Arg−バソプレシンの膜に対する結合量
C0;試験薬を除いた時の［3H］−Arg−バソプレシンの膜に対する結合量
C1;既知量の試験薬と［3H］−Arg−バソプレシンとの共存下での［3H］−Arg−バソプレシンの膜に対する結合量
上記式で算出された阻害率が50％となる試験薬の量を求め、これをIC50値とした。
本方法によって求めた実施例Ｅ−10の化合物のバソプレシン（V1）受容体に対するIC50値は10μＭ以上、バソプレシン（V2）受容体に対するIC50値は4.49μＭであった。
薬理実験例Ｆ−１（NEP及びACE阻害活性の測定）
1.実験方法
NEPの酵素源として、ラットの腎皮質よりBooth and Kennyの方法（A Rapid Method for the Purification of Microvilli from Rabbit Kidney.,Andrew G.Booth and A.John Kenny,Biochem.j、1974,142,575−581.）に準じて調製した膜画分を用いた。NEP活性は、Orlowsky and Wilkの方法（Purification and Specificity of a Membrane−Bound Metalloendpeptidase from Bovine Pituitaries.,Marian Orlowsky and Shrwin Wilk,Biochemistry,1981,20,4942−4950.）に準じて測定した。以下、簡略に述べる。
基質としてベンゾイル−グリシル−アルギニル−アルギニル−２−ナフチルアミド（ベンゾイル−Gly−Arg−Arg−２−ナフチルアミド（Nova Biochem,Switzerland））を用い、NEP酵素標品及び過剰のロイシンアミノペプチダーゼ（leucine aminopeptidase（sigma chemical Co.,U.S.A.））存在下、遊離するナフチルアミン（Naphthyl amine）をファーストガーネット（first garnet（Sigma chemical Co.、U.S.A.））で発色させて540nmの波長の吸光度を測定した。
ACEの酵素源として、ラットの肺よりWu−Wongらの方法（Characterization of Endthelin Converting Enzyme in Rat Lung.,Jinshyum R.Wu−Wong,Gerald P.Budzik,Edward M.Devine and Terry J.Opgenorth,Biochem.Biophys.Res.Commun.,1990,171,1291−1296.）に従って調製した膜画分を用いた。ACE活性は、Cushman and Cheung（Spectrophotometric Assay and Properties of the Angiotensin−Converting Enzyme of Rabbit Lung.,Cushman D.W.and Cheung H.S.,1971,20,1637−1648.）の変法（ホウ酸塩バッファー（borate buffer）pH8.3に改変）を用いて測定した。以下、簡略に述べる。
ACE存在下、ヒプリル−ヒスチジル−ロイシン（Hippuryl−His−Leu（Peptide Institute Inc.,Japan））から遊離するヒプレート（Hippurate）を酢酸エチルで抽出後228nmの波長の吸光度を測定した。
NEP及びACEの阻害活性は、上記両酵素の活性測定法の系に、阻害剤の最終濃度が1,3,10,30,100,300及び1000nMになるように添加し、阻害曲線を求め、50％阻害を示す濃度をIC50として求めた。
2.実験結果
上記実験方法により行った実験結果を以下の表１に示す。
0003563738.tif 000057
薬理実験例Ｆ−２  V1およびV2レセプターバインディングアッセイ
ラット肝臓（V1）および腎臓（V2）の膜標本を用いて、［3H］−Arg−バソプレシンの100000カウント（3.69nM）、膜標本25μｇ（1mgタンパク/ml）および試験薬（10-7−10-5M）を、10mM MgCl2、2mM EGTAおよび20mM HEPESを含むアッセイバッファー（pH＝7.4）の総量250μｌ中で一昼夜、４℃でインキュベーションした。その後、ガラスフィルター（GF/F）を用いて、バソプレシンと結合した膜標本を分離するために緩衝液5mlで５回洗浄し、濾過した。このガラスフィルターを３時間程度乾燥させ、液体シンチレーション用カクテル（10ml、ACS II）と混合し、一晩放置した。液体シンチレーションカウンターにて膜と結合した［3H］−Arg−バソプレシン量を測定し、阻害率を次式により算出した。
阻害率（％）＝100−［（C1−B1）／（C0−B1）］×100
B1;過剰のバソプレシン（10μＭ）存在下での［3H］−Arg−バソプレシンの膜に対する結合量
C0;試験薬を除いた時の［3H］−Arg−バソプレシンの膜に対する結合量
C1;既知量の試験薬と［3H］−Arg−バソプレシンとの共存下での［3H］−Arg−バソプレシンの膜に対する結合量
上記式で算出された阻害率が50％となる試験薬の量を求め、これをIC50値とした。
本方法によって求めた実施例Ｆ−17の化合物のバソプレシン（V1）受容体に対するIC50値は10μＭ以上、バソプレシン（V2）受容体に対するIC50値は1.39μＭであった。
上記の薬理実験により本発明化合物は、ACE阻害活性、NEP阻害作用またはバソプレッシン拮抗作用を有することが明らかとなった。よって、本発明化合物は、心不全における病態の代償機構であるANPの作用を増強するとともに、心不全の増悪因子であるAT−IIの生成を抑制し、体液減少、前負荷軽減、後負荷軽減など、心不全に対して多面的な治療効果が期待でき、加えて利尿降圧剤としての応用も可能である。更に述べれば、本発明化合物は、NEP阻害作用により治療が期待できる疾病またはACE阻害作用により治療が期待できる疾病、特に心血管障害、例えば、急性又は慢性心不全、狭心症及び高血圧症、腎機能不全、水腫、塩停留、肺水種、疼痛、鬱病などある種の精神状態の処置、アンギナ、月経前症候群、メニエール病、高アルドステロン症、高カルシウム尿症、腹水、緑内障、喘息、例えば下痢、刺激反応性腸症候群及び胃酸過多などの胃腸障害、並びにシクロスポリン誘発性腎不全などに有効である。
更に、上記薬理実験例により、既存の代表的なACE及びNEPの二重阻害剤に比べ、ACE阻害作用及びNEP阻害作用が同等あるいはそれ以上であり、降圧作用や利尿作用では、明らかに既知の二重阻害剤より優れていることが明らかとなった。上記薬理実験例とは別に、SHRを用いた静脈内投与による降圧作用を調べる実験を行った結果、従来から知られていた二重阻害剤▲１▼〔Ｓ−（Ｒ＊,R＊）〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−３−〔（２−メルカプト−１−オキソヘキシル−３−フェニルプロピル）アミノ〕−２−オキソ−1H−ベンズアゼピン−１−酢酸および▲２▼〔Ｓ−（Ｒ＊,R＊）〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−３−〔（２−メルカプト−１−オキソ−４−メチルペンチル）アミノ〕−２−オキソ−1H−ベンズアゼピン−１−酢酸と本発明化合物実施例Ｃ−８および実施例Ｃ−10との比較において、▲１▼および▲２▼は、10％降圧させるのに1.0mg/kg投与しなければならなかったが、実施例Ｃ−８の化合物は0.03〜0.1mg/kg、実施例Ｃ−10の化合物は0.1〜0.3mg/kgの投与で同様の効果をみることができた。
また、本発明化合物は、経口での有効性にも優れているなどの長所を有することも明らかとなった。本発明化合物が適用される疾患は、概して、長期投与を要するものが多いことを鑑みると、経口有効性に優れているという特性は、極めて好ましいものであるといえる。
経口有効性は、本発明化合物のうちでも、側鎖に（2S、3S）−３−メチル−２−チオペンタン酸部分を有するものが特に高いということも、本発明者らによって明らかにされている。
また、本発明の化合物は、毒性が低く、安全性が高いという性質を有することからも、医薬品として極めて価値の高い物質である。
そのほかに、本発明化合物は、バソプレッシン受容体に対する拮抗作用をも有する。バソプレッシンは、心不全あるいは高血圧などにおける増悪因子のひとつと考えられているものである。この作用により、更に本発明化合物の上記疾患に対する効果が高められているものと考えられる。
本発明の化合物を、上述した疾患の予防あるいは治療剤として用いる場合、経口投与あるいは非経口投与で用いることができる。なお、投与量は、患者の症状の程度、年齢、性別、薬物に対する感受性差、投与方法、投与の時期、投与間隔、医薬製剤の性質、医薬製剤の種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、通常成人１日当たり、約0.1〜1000mgを１〜数回にわたって投与するのが好適である。
本発明の化合物を製剤化する際は、通常の製剤用担体を用い、常法により行うことができる。
すなわち、経口用固型製剤を調製する場合は、主薬の賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、抗酸化剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
上記賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが用いられる。
また、結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が用いられ、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が用いられる。
また、着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものであればよく、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。抗酸化剤としては、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、α−トコフェロール（ビタミンＥ）など、医薬品に添加することが許可されているものであればよい。また、これらの錠剤、顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要に応じ適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
一方、注射剤を調製する場合は、主薬に、必要に応じてpH調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、抗酸化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射を調製することができる。また、その際、必要に応じ、凍結乾燥物とすることも可能である。
上記懸濁化剤としての例を挙げれば、例えばメチルセルロース、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
また、溶解補助剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができる。
また、安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテル等が用いられ、保存剤としては、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどを挙げることができる。
実施例
以下、本発明の理解を容易にするために実施例を挙げるが、本発明がこれらのみに限定されることがないことは言うまでもない。
なお、本発明の原料化合物の合成例も、実施例に先立って以下に示す。
合成例Ａ−１
７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−１（2H）−ナフタレノン
0003563738.tif 000058
７−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−１（2H）−ナフタレノン9.94g（61.29mmol）およびピリジン24.8ml（306mmol）のジクロロメタン溶液100mlを０℃で攪拌しながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物11.86mlを５℃を超えないように少量ずつ滴下した。同温度で10分、次いで室温で30分攪拌した後、反応液に水を加えた。ジクロロメタン層を分取し、１規定塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝10:1（V/V）より8:1（V/V）まで漸次溶出し、表記化合物を淡黄色油状物として15.33g得た。収率85％。
1H−NMR（400MHz、CDCl3）δ：
7.91（1H,t,J＝1Hz）  7.37（2H,d,J＝1Hz）  3.00（2H,t,J＝6Hz）
2.70（1H,d,J＝6Hz）  2.68（1H,d,J＝6Hz）  2.18（2H,quint,J＝6Hz）
合成例Ａ−２
７−フェニル−3,4−ジヒドロ−１（2H）−ナフタレノン
0003563738.tif 000059
合成例Ａ−１で得られた７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−１（2H）−ナフタレノン15.32g（52.06mmol）、フェニルホウ酸12.7g（104.12mmol）、炭酸カリウム10.8g（78.09mmol）、トルエン450mlの混合物を室温で攪拌しながら、窒素ガスを30分通した。次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム1.81g（1.57mmol）を加え、徐々に加熱し、内温を90℃前後に保った。この温度で90分攪拌後、反応液を冷却し水を加えた。不溶物をセライトで濾過し、酢酸エチルでよく洗った。有機相を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、１規定塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝20:1（V/V）より12:1（V/V）まで漸次溶出し、表記化合物を白色結晶として9.53gを得た。収率82％。
1H−NMR（400MHz、CDCl3）δ：
8.28（1H,d,J＝2Hz）  7.72（2H,dd,J＝8.2Hz）  7.64〜7.33（8,m）
3.01（2H,t,J＝6Hz）  2.71（1H,d,J＝6Hz）  2.69（1H,d,J＝6Hz）
2.18（2H,quint,J＝6Hz）
合成例Ａ−３
８−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン
0003563738.tif 000060
合成例Ａ−２で得られた７−フェニル−3,4−ジヒドロ−１（2H）−ナフタレノン9.19g（41.34mmol）と、ポリリン酸150gの混合物を50℃〜60℃で攪拌し、アジ化ナトリウム2.96g（45.47mmol）を固体のまま少量ずつ加えた。この温度でさらに90分攪拌した後、反応液を氷水に加えた。析出した結晶を濾取し、水、ｎ−ヘキサンで洗浄し、70℃で一晩温風乾燥し、表記化合物9.3gを得た。収率95％。
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）δ：
9.60（1H,s）  7.58（2H,d,J＝8Hz）  7.44（2H,t,J＝8Hz）  7.35−7.29（3H,m）
7.22（1H,d,J＝2Hz）  2.69（2H,t,J＝7Hz）  2.17（2H,t,J＝7Hz）
2.09（2H,quint,J＝7Hz）
合成例Ａ−４
3,3−ジクロロ−８−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン
0003563738.tif 000061
合成例Ａ−３で得られた８−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン8.94g（37.67mmol）と、キシレン180mlの混合物に五塩化リン23.53g（113mmol）を加え、徐々に加熱した。90℃前後で30分攪拌後、反応液に水を加えて、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和した。ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣の油状物に酢酸エチルを加えて結晶化させ、表記した化合物2.60gを得た。母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル＝20:1（V/V）まで漸次溶出し、さらに表記化合物を0.38g得た。先に得たものと合わせて、計2.98gの表記化合物を得た。収率26％。
1H−NMR（400MHz、CDCl3）δ：
7.70（1H,d,J＝2Hz）  7.61〜7.35（6H,m）  7.21（1H,d,J＝8Hz）
3.09〜3.01（4H,m）
合成例Ａ−５
３−クロロ−８−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン
0003563738.tif 000062
合成例Ａ−４で得られた3,3−ジクロロ−８−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン2.88g（9.4mmol）、酢酸ナトリウム0.89g（11.89mmol）、10％パラジウム−炭素0.2gおよび酢酸40mlの混合物を室温下３気圧で２時間接触水素添加した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮後、残渣にジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。ジクロロメタン相を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣に少量のジクロロメタンを加えて結晶を濾取し、表記化合物を0.53g得た。母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝6:1（V/V）より3:1（V/V）まで、さらにジクロロメタン：メタノール＝200:1（V/V）で漸次溶出して、さらに表記化合物を0.4g得た。先に得られたものと合わせて、計0.93gの表記化合物を得た。収率36％。
1H−NMR（400MHz、CDCl3）δ：
7.55〜7.21（8H,m）  4.55（1H,dd,J＝11.7Hz）  3.09〜2.51（4H,m）
合成例Ａ−６
３−アジド−８−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン
0003563738.tif 000063
合成例Ａ−５で得られた３−クロロ−８−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン0.93g（3.42mmol）、アジ化ナトリウム0.27g（4.18mmol）およびジメチルスルホキシド15mlの混合物を80℃で３時間攪拌した。アジ化ナトリウムをさらに0.05g追加し、30分攪拌後、反応液を氷水に加えて結晶を濾取し、減圧乾燥することにより表記化合物を0.77g得た。収率81％。
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）δ：
7.60〜7.33（7H,m）  7.24（1H,d,J＝2Hz）  3.97（1H,dd,J＝11.7Hz）
2.81〜2.69（2H,m）  2.40（1H,m）  2.10（1H,m）
合成例Ａ−７
３−アジド−１−エトキシカルボニルメチル−８−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン
0003563738.tif 000064
合成例Ａ−６で得られた３−アジド−８−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン0.75g（2.70mmol）、テトラn-ブチルアンモニウムブロマイド0.093g（0.288mmol）、粉末炭酸カリウム0.17g（3.03mmol）およびテトラヒドロフランの混合物30mlを室温で攪拌しながら、ブロモ酢酸エチル0.35ml（3.16mmol）を加えて２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えて、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝15:1（V/V）で溶出して、表記化合物を淡黄色油状物として0.8g得た。収率81％。
1H−NMR（400MHz、CDCl3）δ：
7.55〜7.34（7H,m）  7.31（1H,d,J＝8Hz）  4.78（1H,d,J＝17Hz）
4.47（1H,d,J＝17Hz）  4.20（2H,dq,J＝7.3Hz）  33.87（1H,brt,J＝9Hz）
3.40（1H,m）  2.74（1H,m）  2.52〜2.33（2H,m）  1.26（3H,t,J＝7Hz）
合成例Ｂ−１
（Ｓ）−２−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−３−（２−チエニル）プロパン酸
0003563738.tif 000065
Ｌ−（Ｓ）−３−（２−チエニル）アラニン29.3g（171mmol）にジオキサン257mlと水86mlと無水フタル酸25.9g（175mmol）とトリエチルアミン23.9ml（171mmol）を加え、室温で１時間攪拌しながら、トリエチルアミン23.9mlを徐々に加えた。ジオキサン342mlを加え、加熱し還流した。留去された液体のpHが塩基性を示さなくなったところで加熱を止め、減圧下に反応液を濃縮した。これにジエチルエーテル10mlと0.5規定塩酸684mlを加え激しく攪拌した。析出した結晶を濾取して、少量の水で洗浄し乾燥した窒素を通気して乾燥した。表題化合物の黄色の結晶40.7gを得た。（収率79％）。
MASS  m/e（FAB）;302（MH+）
融点;172〜173℃
1H−NMR（400MHz、CDCl3、Me4Si）δ；
3.76（1H,dd,J＝4.8,15.3Hz）  3.89（1H,dd,J＝11.6,15.3Hz）
5.19（1H,dd,J＝4.8,11.6Hz）  6.81−6.84（2H,m）
7.08（1H,dd,J＝1.6,4.8Hz）  7.70−7.74（2H,m）  7.80−7.85（2H,m）
合成例Ｂ−２
Ｎ−〔（Ｓ）−２−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−３−（２−チエニル）プロパノイル〕−６−ヒドロキシノルロイシンエチルエステル
0003563738.tif 000066
６−ヒドロキシ−DL−ノルロイシンエチルエステル塩酸塩21.8g（102.9mmol）にジクロロメタン686mlとＮ−メチルモルホリン17.0ml（154mmol）を０℃で加え均一溶液とした後、合成例Ｂ−１で得られた化合物31.0g（102.9mmol）とEEDQ38.2g（154mmol）を加え、徐々に室温まで昇温しながら終夜攪拌した。反応液を１規定塩酸1000ml、炭酸水素ナトリウム水、食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル＝３→２）で精製して、表題化合物の淡黄色の固体22.8gを得た。（収率48％）。
MASS  m/e（FAB）;459（MH+）
融点;102〜104℃
1H−NMR（400MHz、CDCl3、Me4Si）δ：
1.22−1.27（3H,m）  1.28−1.96（7H,m）  3.57−3.65（2H,m）
3.74−3.87（2H,m）  4.09−4.20（2H,m）  4.58−4.66（1H,m）
5.07−5.13（1H,m）  6.60−6.71（total 1H,each brd）
6.78−6.83（2H,m）  7.05−7.09（1H,m）  7.70−7.75（2H,m）
7.81−7.85（2H,m）
合成例Ｂ−３
〔5S−（５α,8α（Ｒ＊,11αβ〕〕−５−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−4,5,6,8,9,10,11,11a−オクタヒドロピリド〔1,2−ａ〕チエノ〔3,2−ｃ〕アゼピン−８−カルボン酸エチルエステル
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窒素気流下ジクロロメタン93mlを−65℃に冷却し、塩化オキザリル1.71ml（19.6mmol）を加え、ジメチルスルホキシド1.53ml（21.3mmol）を滴下し30分間攪拌した。合成例Ｂ−２で得られた化合物3.00g（6.54mmol）のジクロロメタン（24ml）溶液を滴下し30分間攪拌した。さらにトリエチルアミン9.1ml（65mmol）を滴下し徐々に０℃まで昇温した。３時間後にカリウムペルオキシモノスルフェート（OXONE（登録商標））12.2gの水（50ml）溶液を０℃で滴下し激しく攪拌した。10分後に有機相を分離して、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥して、20℃以下で液量を65mlぐらいまで濃縮した。これに０℃でトリフルオロ酢酸6.5mlを滴下して、室温まで昇温して14時間攪拌した。低温でこの反応液を減圧下に濃縮し、酢酸エチル100mlを加え、０℃にして飽和炭酸水素ナトリウム水と固体の炭酸水素ナトリウムを徐々に加え激しく攪拌した。有機相を分離して水、飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。粗生成物（3.27g）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３）で精製し、白色結晶の表題化合物540mg（収率:19％）が得られた。
融点;140〜150℃
1H−NMR（400MHz、CDCl3、Me4Si）δ；
0.94（3H,t,J＝7.2Hz）  1.62−1.95（3H,m）  2.14−2.20（2H,m）
2.41−2.49（1H,m）  3.44（1H,ddd,J＝1.6,4.0,16.8Hz）
3.72−3.80（1H,m）  3.87−3.95（1H,m）  4.58（1H,m like t）
5.32（1H,dd,J＝1.6,7.6Hz）  5.36（1H,brt）  6.06（1H,dd,J＝4.0,13.6Hz）
6.83（1H,d,J＝5.4Hz）  7.09（1H,d,J＝5.4Hz）  7.70−7.76（2H,m）
7.86−7.92（2H,m）
合成例Ｂ−４
２−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−３−（３−チエニル）プロパン酸
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DL−３−（３−チエニル）アラニン56.0g（269.6mmol）を合成例Ｂ−１と同様の方法により反応させて表題化合物の淡黄色の結晶68.4gを得た（収率84％）。
MASS  m/e（FAB）;302（MH+）
融点;162〜165℃
1H−NMR（400MHz、CDCl3、Me4Si）δ；
3.55（1H,dd,J＝4.8,15.0Hz）  3.70（1H,dd,J＝11.6,15.0Hz）
5.21（1H,dd,J＝4.8,11.6Hz）  6.91−6.93（1H,m）  6.97（1H,m like brs）
7.18（1H,dd,J＝3.2,4.8Hz）  7.69−7.72（2H,m）  7.78−7.81（2H,m）
合成例Ｂ−５
Ｎ−〔２−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−３−（３−チエニル）プロパノイル〕−６−ヒドロキシノルロイシンエチルエステル
0003563738.tif 000069
６−ヒドロキシ−DL−ノルロイシンエチルエステル塩酸塩23.0g（108.7mmol）と合成例Ｂ−４で得られた化合物32.74g（108.7mmol）を合成例Ｂ−２と同様の方法で反応させることにより、表題化合物の淡黄色結晶25.9gを得た（収率52％）。
MASS  m/e（FAB）;458（MH+）
融点;80〜85℃
1H−NMR（400MHz、CDCl3、Me4Si）δ；
1.23−1.30（3H,m）  1.31−1.96（6H,m）  3.54−3.67（4H,m）
4.09−4.24（2H,m）  4.58−4.68（1H,m）  5.11−5.17（1H,m）
6.68−6.77（total 1H,each brd）  6.93−7.01（2H,m）  7.17−7.22（1H,m）
7.70−7.74（2H,m）  7.79−7.84（2H,m）
合成例Ｂ−６
５−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−4,5,6,8,9,10,11,11a−オクタヒドロピリド〔1,2−ａ〕チエノ〔2,3−ｃ〕アゼピン−８−カルボン酸エチルエステル
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合成例Ｂ−５で得られた化合物2g（4.36mmol）を合成例Ｂ−３と同様の方法で反応させることにより、表題化合物を、２種類のジアステレオマーの混合物として、白色の結晶で得た（1.25g、67％）。
1H−NMR（400MHz、CDCl3、Me4Si）δ；
0.92 and 1.25（total 3H,each t,each J＝7.2Hz）
1.65−2.50（6H,m）
3.20 and 3.30（total 1H,each ddd,each J＝1.6,4.0,16.8Hz）
3.76−7.23（total 2H,m）  4.28−4.45（total 1H,m）
d 5.30（total 1H,each m）
5.54−5.61（total 1H,m）
5.83 and 6.03（total 1H,each dd,each J＝4.0,13.6Hz,J＝4.0,14.0Hz）
6.84 and 6.87（total 1H,each d,each J＝5.2Hz and J＝5.6Hz）
7.13−7.16（total 1H,m）  7.72−7.75（2H,m）  7.85−7.90（2H,m）
合成例Ｃ−１
（2R,3S）−２−ブロモ−３−メチルペンタン酸
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Ｄ−アロ−イソロイシン［（2R,3S）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸］1.50g（11.43mmol）を47％臭化水素水溶液12.7mlおよび水12.7mlの混合溶液に溶解し、０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム1.20gを水3.0mlに溶解した溶液を反応温度が５℃を越えない速度でゆっくり滴下した後、混合物を０℃で30分、さらに室温で３時間攪拌した。減圧下後、過剰の亜硝酸ガスを留去した後、エーテル抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムでで乾燥後、濃縮することにより、表記化合物2.11gを黄色オイルとして得た。収率95％。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
4.29（1H,d,J＝7Hz）  2.01（1H,m）  1.52（1H,m）  1.33（1H,m）
1.08（3H,d,J＝7Hz）  0.95（3H,t,J＝7Hz）
合成例Ｃ−２
（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチルペンタン酸
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合成例Ｃ−１で得られた（2R,3S）−２−ブロモ−３−メチルペンタン酸2.11g（10.8mmol）をアセトニトリル43mlに溶解し、チオ酢酸カリウム1.42gを０℃で加えた。混合物を０℃で30分、さらに室温で５時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣にエーテルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。水相に２規定塩酸水溶液を冷時加えて酸性としエーテル抽出した。エーテル相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮することにより、表記化合物1.68gを無色オイルとして得た（収率82％）。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
4.21（1H,d,J＝7Hz）  2.39（3H,s）  2.02（1H,m）  1.58（1H,m）  1.22（1H,m）
1.03（3H,d,J＝7Hz）  0.92（3H,t,J＝7Hz）
合成例Ｃ−３
α−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−（1,1'−ビフェニル）−４−プロパン酸
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α−アミノ−（1,1'−ビフェニル）−４−プロパン酸43.70g（181.3mmol）、無水フマル酸26.80g（181.3mmol）をジメチルホルムアミド100mlに懸濁し、120℃で２時間30分加熱した。次に生じた透明溶液を氷水1.2lに注ぎ、激しく攪拌すると、白色結晶が析出した。濾取し、水およびヘキサンで洗浄後、温風乾燥することにより、表記化合物65.5gが白色結晶として得られた（収率73％）。
1H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ；
7.83（4H,s）  7.58（2H,d,J＝8Hz）  7.51（2H,d,J＝8Hz）  7.40（2H,t,J＝8Hz）
7.31（1H,t,J＝8Hz）  7.26（2H,d,J＝8Hz）  5.16（1H,dd）
合成例Ｃ−４
（Ｓ）−Ｎ−〔α−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−（1,1'−ビフェニル）−４−プロピオニル〕−６−ヒドロキシノルロイシンメチルエステル
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合成例Ｃ−３で得られたα−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−（1,1'−ビフェニル）−４−プロパン酸28.53g（76.90mmol）および（Ｓ）−６−ヒドロキシノルロイシンメチルエステル・塩酸塩19.10g（96.70mmol）のジクロロメタン600mlの混合溶液に、Ｎ−メチルモルホリン42.47mlを加え均一の溶液とした後、０℃で１−ヒドロキシベンズトリアゾール・水和物および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩28.92g（150.87mmol）を加えた。反応混合物を０℃で30分、次いで室温で一晩攪拌した後、２規定塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。ジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝99:1）で精製することにより、表記化合物24.80gが無色アモルファスとして得られた（収率63％）。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.79（2H,m）  7.69（2H,m）  7.52〜7.22（9H,m）
6.77and6.68（total 1H,each brd,J＝8Hz）  5.19（1H,m）  4.63（1H,m）
3.72and3.71（total 3H,each s）  3.68〜3.52（4H,m）  1.97〜1.30（6H,m）
合成例Ｃ−５
（Ｓ）−Ｎ−［α−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−（1,1'−ビフェニル）−４−プロピオニル］−６−オキソノルロイシンメチルエステル
0003563738.tif 000075
塩化オキザリル9.82ml（115.35mmol）のジクロロメタン330ml溶液を−70℃に冷却し、ジメチルスルホキシド8.18ml（115.35mmol）のジクロロメタン（70ml）溶液を15分かけてゆっくり滴下した。この反応液を−70℃で15分攪拌した後、合成例Ｃ−４で得られた（Ｓ）−Ｎ−［α−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−（1,1'−ビフェニル）−４−プロピオニル］−６−ヒドロキシノルロイシンメチルエステル24.80g（48.20mmol）のジクロロメタン（130ml）溶液を−70℃〜−60℃で約40分かけてゆっくり滴下した。反応液を−70℃で20分攪拌した後、トリエチルアミン52.66mlを20分かけてゆっくり滴下した。反応液を０℃で１時間攪拌した後、カリウムペルオキシモノスルフェート（OXONE（登録商標））70.18gの水（830ml）溶液を０〜５℃で滴下した後、ジクロロメタン抽出した。ジクロロメタン相を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮することにより、表記化合物を褐色オイルとして得た。このアルデヒド体は精製することなく、次の反応（合成例Ｃ−６）に用いた。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
9.71and9.70（total 1H,m）  7.78（2H,m）  7.68（2H,m）  7.50〜7.20（9H,m）
6.82and6.78（total 1H,each brd,J＝8Hz）  5.20（1H,m）  4.61（1H,m）
3.91（3H,s）  3.75〜3.52（4H,m）  2.50〜1.30（total 6H,m）
合成例Ｃ−６
（Ｓ）−１−［α−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−（1,1'−ビフェニル）−４−プロピオニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル
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合成例Ｃ−５で得られた（Ｓ）−Ｎ−［α−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−（1,1'−ビフェニル）−４−プロピオニル］−６−オキソノルロイシンメチルエステル（粗精製物、48.2mmol）にトリフルオロ酢酸60mlを０℃で一気に加え、生ずる溶液を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣オイルをベンゼンで共沸させた。残渣褐色オイルをジクロロメタン−水に分配し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。ジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、残渣オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ジクロロメタン）で精製することにより、表記化合物8.70gが無色アモルファスとして得られた（合成例Ｃ−４よりの収率37％）。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.84〜7.74（2H,m）  7.69（2H,m）  7.53〜7.20（9H,m
6.73and6.51（total 1H,each brd,J＝8Hz）
5.52and5.42（total 1H,each dd,J＝12.7Hz）
5.29and5.24（total 1H,each dtlike）
5.03and4.88（total 1H,each m）  3.87〜3.47（2H,m）
3.75and3.65（total 3H,each s）  2.39（1H,m）  2.10〜1.75（3H,m）
合成例Ｃ−７
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
0003563738.tif 000077
合成例Ｃ−６で得られた（Ｓ）−１−［α−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−（1,1'−ビフェニル）−４−プロピオニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル（8.70g、17.61mmol、1:1のジアステレオ混合物）のジクロロメタン（58ml）溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸10.82ml（2mmol）および無水トリフルオロ酢酸（TFAA、2.75ml、19.51mmol）の混合溶液に０℃で滴下した。混合物を窒素雰囲気下室温で30時間攪拌した後、氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣アモルファスをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；トリクロロメタン：メタノール＝99:1）により精製し、表記化合物1.80gアモルファスとして得た（収率42％）。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.78（2H,dd,J＝8.4Hz）  7.66（2H,dd,J＝8.4Hz）  7.49（2H,dd,J＝8.2Hz）
7.43（1H,d,J＝2Hz）  7.37（3H,m）  7.28（1H,tt,J＝7.2Hz）
7.14（1H,d,J＝8Hz）  5.78（1H,dd,J＝10.6Hz）  5.30（1H,t,J＝6Hz）
5.14（1H,dd,J＝8.4Hz）  4.05（1H,dd,J＝16.10Hz）  3.44（1H,dd,J＝16.6Hz）
2.52〜2.32（2H,m）  2.10〜1.97（2H,m）  1.88〜1.66（2H,m）
合成例Ｃ−８
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
0003563738.tif 000078
合成例Ｃ−７で得られた［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸1.80g（375mmol）のジメチルホルムアミド（40ml）溶液に炭酸セシウム1.34g（4.21mmol）を加え、混合物を30分攪拌した。プロモジフェニルメタン1.30g（5.25mmol）を加え、混合物を室温で５時間攪拌した。酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチル相を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣アモルファスをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：ヘキサン＝4:1）により精製し、表記化合物2.03gが無色アモルファスとして得られた（収率84％）。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.85（2H,brs）  7.69（2H,dd,J＝8.4Hz）  7.44〜6.98（7H,m）
6.58（1H,d,J＝8Hz）  6.18（1H,s）  6.03（1H,dd,J＝10.6Hz）
5.42（1H,t,J＝6Hz）  5.14（1H,dd,J＝8.4Hz）  4.35（1H,dd,J＝16.10Hz）
3.22（1H,dd,J＝16.6Hz）  2.37（2H,m）  2.05（1H,m）  1.80〜1.63（3H,m）
合成例Ｃ−９
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−アミノ−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
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合成例Ｃ−８で得られた［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル2.03g（314mmol）をメタノール40mlおよびテトラヒドロフラン20mlの混合溶液に溶解し、ヒドラジン・１水和物0.34ml（7.10mmol）を加え、３時間還流した。反応液を濃縮し、残渣固体をジクロロメタンに溶かし、不溶の固体を濾別した。濾液を濃縮し、アメ状の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝98:2:0.2）で精製することにより、表記化合物1.20gが無水アモルファスとして得られた（収率74％）。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.40（4H,m）  7.31（1H,tt,J＝7.2Hz）  7.24（1H,d,J＝2Hz）
7.15（1H,dd,J＝8.2Hz）  6.99（2H,dd,J＝8.4Hz）  6.87（2H,dd,J＝8.2Hz）
6.63（1H,d,J＝8Hz）  6.20（1H,s）  5.42〜5.33（2H,m）
4.53（1H,dd,J＝10.6Hz）  3.17（1H,dd,J＝16.6Hz）  2.58（1H,dd,J＝16.10Hz）
2.40（2H,m）  1.94（1H,m）  1.85〜1.58（3H,m）
合成例Ｃ−10
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−（1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−２−イル）−９−ニトロ−６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸および
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−（1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−２−イル）−11−ニトロ−６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−（1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−２−イル）６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸8.30g（20.5mmol）を塩化メチレン110mlに溶解し、−60℃に冷却した。次に、塩化メチレン90mlにニトロニウムテトラフルオロボレート（スルホラン中0.5M溶液148ml、74mmol）を溶解した溶液を滴下した。その後、10時間かけて２℃まで徐々に昇温させ、さらに２℃で５時間攪拌した。次に、これを塩化メチレン500mlと水1200mlとで分液し、さらに分取した有機相を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（1:1酢酸エチル／ヘキサン→５％酢酸を加えた酢酸エチル）で精製し、表題化合物の混合物を得た。
合成例Ｃ−11
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−（1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−２−イル）−９−ニトロ−６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸メチルエステルおよび
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−（1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−２−イル）−11−ニトロ−６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸メチルエステル
上記合成例Ｃ−10で得られた［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−（1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−２−イル）−９−ニトロ−６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸及び［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−（1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−２−イル）−11−ニトロ−６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸の混合物5.47g（12.2mmol）をジメチルホルムアミド80mlに溶解し、この溶液に、室温で炭酸セシウム4.76g（14.6mmol）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で30分間攪拌した後、それにヨウ化メチル2.42g（17.0mmol）を加え、得られた混合物を11時間攪拌した。次に、攪拌後の溶液を水300mlと酢酸エチル250ml×２とで分液し、さらに分取した有機相を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。濃縮後、得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（1:1酢酸エチル／ヘキサン）で精製、分離して11位にニトロ基が置換している表題化合物1.62g（収率:29％）および９位にニトロ基が置換している表題化合物1.78g（収率:31％）を得た。
合成例Ｃ−12
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−11−アミノ−７−（1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−２−イル）−６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸メチルエステル
0003563738.tif 000080
上記合成例Ｃ−11で得られた［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−（1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−２−イル）−11−ニトロ−６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸メチルエステル1.62g（32.5mmol）を酢酸5mlおよびジメチルホルムアミド60mlに溶解した。次にこの溶液に、10％パラジウム／炭素230mgを加え、室温で２時間振とうした。さらに、振とう後の溶液にメタノール150mlを加えた後これを濾過し、濾液を減圧濃縮して表題化合物1.50gを得た。
1H−NMR（400MHz,CDCl3,Me4Si）δ；
1.70〜2.45（6H,m）  3.20（3H,s）  3.30（1H,dd,J＝16.6,6.7Hz）
4.26（1H,dd,J＝16.6,12.1Hz）  5.19（1H,m）  5.34（1H,m）
5.98（1H,dd,J＝12.1,6.7Hz）  6.56（2H,m）  6.98（1H,d,J＝8.8Hz）
7.70〜7.90（4H,m）
合成例Ｃ−13
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−11−メチルスルホニルアミノ−７−（1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−２−イル）−６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸メチルエステル
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上記合成例Ｃ−12で得られた［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−11−アミノ−７−（1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−２−イル）−６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸メチルエステル1.50g（3.5mmol）を塩化メチレン50mlに溶解した。次にこの溶液に、氷冷下、ピリジン3mlおよび塩化メタンスルホニル440mg（3.8mmol）を加えた後、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。さらに、攪拌後の溶液に、氷冷下1N塩酸水溶液100mlを加えた後塩化メチレンで抽出し、これを無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮した。次に、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（3:1塩化メチレン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物1.14gを得た（収率:64％）。
1H−NMR（400MHz,CDCl3,Me4Si）δ；
1.60〜2.46（6H,m）  3.00（3H,s）  3.23（3H,s）
3.42（1H,dd,J＝17.1,7.0Hz）  4.46（1H,dd,J＝17.1,11.9Hz）  5.21（1H,m）
5.44（1H,m）  6.04（1H,dd,J＝11.9,7.0Hz）  6.65（1H,s）
7.05（1H,dd,J＝8.2,2.2Hz）  7.19（1H,d,J＝8.2Hz）  7.24（1H,d,J＝2.2Hz）
7.74〜7.90（4H,m）
合成例Ｃ−14
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−11−メチルスルホニルアミノ−７−アミノ−６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸メチルエステル
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上記合成例Ｃ−13で得られた［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−11−メチルスルホニルアミノ−７−（1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−２−イル）−６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸メチルエステル1.14g（2.23mmol）をメタノール49mlに溶解した。次にこの溶液に、ヒドラジン水和物123mg（2.46mmol）を加えた後、室温でアルゴン雰囲気下に66時間攪拌し、攪拌後の溶液を減圧濃縮した。さらに、濃縮物に塩化メチレンを加えて不溶物を濾別した後、濾液に酢酸エチルを加えたところ、表題化合物0.50g（収率:59％）を白色結晶として得た。
1H−NMR（400MHz,CD3OD/CDCl3,Me4Si）δ；
1.60〜2.45（6H,m）  2.87（1H,dd,J＝17.6,12.7Hz）  2.94（3H,s）
3.13（3H,s）  3.40（1H,dd,J＝17.6,6.0Hz）  4.65（1H,dd,J＝12.7,6.0Hz）
5.30（1H,m）  5.43（1H,m）  7.02（1H,dd,J＝8.2,2.2Hz）
7.11（1H,d,J＝8.2Hz）  7.16（1H,d,J＝2.4Hz）
合成例Ｄ−１
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−（1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−２−イル）−９−ニトロ−６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸及び［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−（1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−２−イル）−11−ニトロ−６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
［4S−［４α,7α（Ｒ）,12bβ］］−７−（1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−２−イル）６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（8.30g,20.5mmol）を塩化メチレン（110ml）に溶解し、−60℃に冷却した。次に、塩化メチレン（90ml）にニトロニウムテトラフルオロボレート（スルホラン中0.5M溶液148ml,74mmol）を溶解した溶液を滴下した。その後、10時間かけて２℃まで徐々に昇温させ、さらに２℃で５時間攪拌した。次に、これを塩化メチレン（500ml）と水（1200ml）とで分液し、さらに分取した有機相を飽和食塩水で洗浄した後乾燥（MgSO4使用）し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（1:1酢酸エチル／ヘキサン→５％酢酸を加えた酢酸エチル）で精製し、表題化合物の混合物を得た。
合成例Ｄ−２
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−（1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−２−イル）−９−ニトロ−６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸メチルエステル及び［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−（1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−２−イル）−11−ニトロ−６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸メチルエステル
上記合成例Ｄ−１で得られた［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−（1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−２−イル）−９−ニトロ−６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸及び［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−（1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−２−イル）−11−ニトロ−６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸の混合物（5.47g,12.2mmol）をジメチルホルムアミド（80ml）に溶解し、この溶液に、室温で炭酸セシウム（4.76g,14.6mmol）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で30分間攪拌した後、それにヨウ化メチル2.42g（17.0mmol）を加え、得られた混合物を11時間攪拌した。次に、攪拌後の溶液を水（300ml）と酢酸エチル（250ml×２）とで分液し、さらに分取した有機相を飽和食塩水で洗浄した後乾燥（MgSO4使用）し、溶媒を減圧濃縮した。濃縮後、得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（1:1酢酸エチル／ヘキサン）で精製、分離して11−ニトロ表題化合物（1.62g,29％）および９−ニトロ表題化合物（1.78g,31％）を得た。
合成例Ｄ−３
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−11−アミノ−７−（1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−２−イル）−６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸メチルエステル
0003563738.tif 000083
上記合成例Ｄ−２で得られた［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−（1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−２−イル）−11−ニトロ−６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸メチルエステル（1.62g,3.5mmol）を酢酸（5ml）およびジメチルホルムアミド（60ml）に溶解した。次のこの溶液に、10％パラジウム／炭素（230mg）を加え、室温で２時間振とうした。さらに、振とう後の溶液にメタノール（150ml）を加えた後これを濾過し、濾液を減圧濃縮して表題化合物（1.50g）を得た。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3,Me4Si）δ；
1.70〜2.45（6H,m）,3.20（3H,s）,3.30（1H,dd,J＝16.6,6.7Hz），
4.26（1H,dd,J＝16.6,12.1Hz）,5.19（1H,m）,5.34（1H,m），
5.98（1H,dd,J＝12.1,6.7Hz）,6.56（2H,m）,6.98（1H,d,J＝8.8Hz），
7.70〜7.90（4H,m）
合成例Ｅ−１
α−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−（1,1'−ビフェニル）−４−プロパン酸
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α−アミノ−（1,1'−ビフェニル）−４−プロパン酸（43.70g,181.3mmol）、無水フマル酸（26.80g,181.3mmol）をジメチルホルムアミド（DMF）100mlに懸濁し、120℃で２時間30分加熱した。次に生じた透明溶液を氷水（1.2l）に注ぎ、激しく攪拌すると、白色結晶が析出した。その結晶を濾取し、（水およびヘキサンで洗浄）、温風乾燥することにより、表記化合物が白色結晶として得られた（65.5g,収率73％）。
・1H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ；
7.83（4H,s）,7.58（2H,d,J＝8Hz）,7.51（2H,d,J＝8Hz）,7.40（2H,t,J＝8Hz），
7.31（1H,t,J＝8Hz）,7.26（2H,d,J＝8Hz）,5.16（1H,dd）
合成例Ｅ−２
（Ｓ）−Ｎ−〔α−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−（1,1'−ビフェニル）−４−プロピオニル〕−６−ヒドロキシノルロイシンメチルエステル
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合成例Ｅ−１で得られたα−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−（1,1'−ビフェニル）−４−プロパン酸（28.53g,76.90mmol）および（Ｓ）−６−ヒドロキシノルロイシンメチルエステル・塩酸塩（19.10g,96.70mmol）のジクロロメタン（CH2Cl2）600mlの混合溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（NMM）42.47mlを加え均一の溶液とした後、０℃で１−ヒドロキシベンズトリアゾール・水和物（HOBT）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（DEC）（28.92g,150.87mmol）をそれに加えた。反応混合物を０℃で30分、次いで室温で一晩撹拌した後、２規定塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。CH2Cl2相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム（CHCl3）：メタノール（MeOH）＝99:1）で精製することにより、表記化合物が無色アモルファスとして得られた（24.80g,収率63％）。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.79（2H,m）,7.69（2H,m）,7.52〜7.22（9H,m），
6.77 and 6.68（total 1H,each brd,J＝8Hz）,5.19（1H,m）,4.63（1H,m），
3.72 and 3.71（total 3H,each s）,3.68〜3.52（4H,m），
1.97〜1.30（6H,m）
合成例Ｅ−３
（Ｓ）−Ｎ−〔α−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−（1,1'−ビフェニル）−４−プロピオニル〕−６−オキソノルロイシンメチルエステル
0003563738.tif 000086
塩化オキザリル（9.82ml,115.35mmol）のCH2Cl2（330ml）溶液を−70℃に冷却し、ジメチルスルホキシド（DMSO,8.18ml,115.35mmol）のCH2Cl2（70ml）溶液を15分かけてゆっくり滴下した。この反応液を−70℃で15分撹拌した後、合成例Ｅ−２で得られた（Ｓ）−Ｎ−〔α−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−（1,1'−ビフェニル）−４−プロピオニル〕−６−ヒドロキシノルロイシンメチルエステル（24.80g,48.20mmol）のCH2Cl2（130ml）溶液を−70℃〜−60℃で約40分かけてゆっくり滴下した。反応液−70℃で20分撹拌した後、トリエチルアミン（TEA,52.66ml）を20分かけてゆっくり滴下した。反応液を０℃で１時間撹拌した後、カリウムペルオキシモノスルフェート（OXONE,70.18g）の水（830ml）を０〜５℃で滴下した後、CH2Cl2抽出した。CH2Cl2層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮することにより、表記化合物を褐色オイルとして得た。このアルデヒド体は精製することなく、次の反応（合成例Ｅ−４）に用いた。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
9.71 and 9.70（total 1H,m）,7.78（2H,m）,7.68（2H,m），
7.50〜7.20（9H,m）,6.82 and 6.78（total 1H,each brd,J＝8Hz），
5.20（1H,m）,4.61（1H,m）,3.91（3H,s）,3.75〜3.52（4H,m），
2.50〜1.30（total 6H,m）
合成例Ｅ−４
（Ｓ）−１−〔α−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−（1,1'−ビフェニル）−４−プロピオニル〕−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル
0003563738.tif 000087
合成例Ｅ−３で得られた（Ｓ）−Ｎ−〔α−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−（1,1'−ビフェニル）−４−プロピオニル〕−６−オキソノルロイシンメチルエステル（粗精製物,48.2mmol）にトリフルオロ酢酸（TFA,60ml）を０℃で一気に加え、生ずる溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣オイルをベンゼンで共沸させた。残渣褐色オイルをCH2Cl2−水に分配し、CH2Cl2相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。CH2Cl2相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、残渣オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ジクロロメタン）で精製することにより、表記化合物が無色アモルファスとして得られた（8.70g,合成例Ｅ−２よりの収率37％）。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.84〜7.74（2H,m）,7.69（2H,m）,7.53〜7.20（9H,m），
6.73 and 6.51（total 1H,each brd,J＝8Hz），
5.52 and 5.42（total 1H,each dd,J＝12,7Hz），
5.29 and 5.24（total 1H,each dt like），
5.03 and 4.88（total 1H,each m）,3.87〜3.47（2H,m），
3.75 and 3.65（total 3H,each s）,2.39（1H,m）,2.10〜1.75（3H,m）
合成例Ｅ−５
〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸
0003563738.tif 000088
合成例Ｅ−４で得られた（Ｓ）−１−〔α−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−（1,1'−ビフェニル）−４−プロピオニル〕−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル（8.70g,17.61mmol,1:1のジアステレオ混合物）のCH2Cl2（58ml）溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸（10.82ml,122mmol）および無水トリフルオロ酢酸（TFAA,2.75ml,19.51mmol）の混合溶液に０℃で滴下した。混合物を窒素雰囲気下室温で30時間撹拌した後、氷水にあけ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣アモルファスをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒;CHCl3:MeOH＝99:1）により精製し、表記化合物を無色アモルファスとして得た（1.80g,収率42％）。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.78（2H,dd,J＝8,4Hz）,7.66（2H,dd,J＝8,4Hz）,7.49（2H,dd,J＝8,2Hz），
7.43（1H,d,J＝2Hz）,7.37（3H,m）,7.28（1H,tt,J＝7,2Hz），
7.14（1H,d,J＝8Hz）,5.78（1H,dd,J＝10,6Hz）,5.30（1H,t,J＝6Hz），
5.14（1H,dd,J＝8,4Hz）,4.05（1H,dd,J＝16,10Hz），
3.44（1H,dd,J＝16,6Hz）,2.52〜2.32（2H,m）,2.10〜1.97（2H,m），
1.88〜1.66（2H,m）
合成例Ｅ−６
〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
0003563738.tif 000089
合成例Ｅ−５で得られた〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸（1.80g,3.75mmol）のDMF（40ml）溶液に炭酸セシウム（1.34g,4.21mmol）を加え、混合物を30分撹拌した。得られた混合物にブロモジフェニルメタン（1.30g,5.25mmol）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。得られた反応液を酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチル相を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣アモルファスをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒;CHCl3:ヘキサン（Hex）＝4:1）により精製し、表記化合物が無色アモルファスとして得られた（2.03g,収率84％）。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.85（2H,brs）,7.69（2H,dd,J＝8,4Hz）,7.44〜6.98（7H,m），
6.58（1H,d,J＝8Hz）,6.18（1H,s）,6.03（1H,dd,J＝10,6Hz），
5.42（1H,t,J＝6Hz）,5.14（1H,dd,J＝8,4Hz）,4.35（1H,dd,J＝16,10Hz），
3.22（1H,dd,J＝16,6Hz）,2.37（2H,m）,2.05（1H,m）,1.80〜1.63（3H,m）
合成例Ｆ−１
３−（４−フルオロフェニル）乳酸ジフェニルメチルエステルの調製
0003563738.tif 000090
４−フルオロフェニルアラニン（4.99g,27.2mmol）に0.5N−HCl水溶液（123ml）を加え、これを氷冷下０℃まで冷却し、さらに亜硝酸銀（5.6g,36.2mmol）を、激しく攪拌しながら数回に分けて１時間かけて加えた。得られた混合物を６時間後に室温まで昇温し、さらに一日間攪拌し続けた。析出した塩化銀を濾過して除き、濾液をジエチルエーテル（200ml×４）で抽出し、ジエチルエーテル相を乾燥（MgSO4使用）した。濾過後のジエチルエーテル相を減圧下に濃縮することにより、３−（４−フルオロフェニル）乳酸の粗生成物（4.69g）を得た。次に、この粗生成物（4.69g）を無水ジメチルホルムアミド（80ml）に溶解し、これに炭酸セシウム（8.58g,26.3mmol）を加え、得られた混合物を室温下に40分間攪拌し、続いて、ブロモジフェニルメタン（11.8g,47.8mmol）を加えた。得られた混合物を室温下に一日攪拌し、これに水（300ml）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（100ml×３）で抽出した。次に、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml）、飽和食塩水（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、濾液を減圧下に濃縮して得た残留物（13.4g）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10）で精製した結果、白色結晶の表題化合物（4.2g,44％）を得た。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
2.74（1H,d,J＝6.2Hz）,2.98（1H,dd,J＝6.2,14.1Hz），
3.13（1H,dd,J＝4.8,14.1Hz）,4.55（1H,q,J＝5.4Hz）,6.85（2H,t,J＝8.4Hz），
6.94（1H,s）,6.99（2H,dd,J＝5.6,8.4Hz）,7.28〜7.38（10H,m）
・MASS  m/e（FAB）；（MNa+）
・m.p.;52〜54℃
合成例Ｆ−２
２−アセチルチオ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸ジフェニルメチルエステルの調製
0003563738.tif 000091
トリフェニルホスフィン（3.99g,15.2mmol）を無水テトラヒドロフラン（78ml）に溶解して氷冷下０℃に冷却し、さらにジイソプロピルアゾジカルボキシレート（DIAD（2.99ml,15.2mmol））を攪拌下に滴下した。30分後、これにチオ酢酸（1.25ml,17.6mmol）と合成例Ｆ−１で得られた３−（４−フルオロフェニル）乳酸ジフェニルメチルエステル（4.0g,11.4mmol）の混合物の無水テトラヒドロフラン（45ml）溶液を滴下し、３時間は０℃で、その後氷浴を外し室温まで昇温して一晩反応させた。次に、この反応溶液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝6:1）で分離し、粗精製物（4.7g）を得た。これをジイソプロピルエーテルとヘキサン（20ml−30ml）から再結晶させた。次に、析出した固体を濾過して取り除き、濾液を減圧下に濃縮して油状の表題化合物（3.54g,76％）を得た。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
2.33（3H,s）,3.01（1H,dd,J＝6.6,14.0Hz）,3.19（1H,dd,J＝8.8,14.0Hz），
4.52（1H,t,J＝8.2Hz）,6.81（1H,s）,6.85（2H,t,J＝8.6Hz），
7.05（2H,dd,J＝5.8,7.8Hz）,7.14〜7.17（2H,m）,7.26〜7.36（8H,m）
合成例Ｆ−３
２−アセチルチオ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸の調製
0003563738.tif 000092
２−アセチルチオ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸ジフェニルメチルエステル（3.38g,8.27mmol）をアニソール（9.0ml）に溶解して−10℃に冷却し、さらにこの溶液にトリフルオロ酢酸（51.0ml）を滴下した。次に、この溶液を０℃まで昇温し、約１時間後に減圧下に濃縮した。濃縮物にジエチルエーテル（80ml）を加え、この溶液から飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml×２）で抽出した。得られたアルカリ性水溶液に２規定塩酸水溶液を酸性になるまで加えた。さらに、これを塩化メチレン（100ml×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、これを濾過した濾液を減圧下に濃縮し、無色結晶の表題化合物（1.96g,98％）を得た。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
2.35（3H,s）,3.00（1H,dd,J＝7.4,14.2Hz）,3.26（1H,dd,J＝7.8,14.2Hz），
4.40（1H,t,J＝7.6Hz）,6.99（2H,t,J＝8.6Hz）,7.20（2H,dd,J＝5.6,8.4Hz）
・MASS  m/e（FAB）;243（MH+）
・m.p.;44〜46℃
合成例Ｆ−４〜Ｆ−６
合成例Ｆ−１〜Ｆ−３の方法に従い、以下の化合物を得た。
合成例Ｆ−４
（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロピオン酸
0003563738.tif 000093
Ｄ−フェニルアラニンを出発原料として用い、合成例Ｆ−１〜Ｆ−３の方法に準じて合成した。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
2.34（3H,s）,3.02（1H,dd,J＝7.6,14.0Hz）,3.30（1H,dd,J＝7.6,14.0Hz），
4.44（1H,t,J＝7.6Hz）,7.21〜7.33（5H,m）
・MASS  m/e（FAB）;225（MH+）
・m.p.;59〜61℃
合成例Ｆ−５
２−アセチルチオ−３−（1,4−ビフェニル）プロピオン酸
0003563738.tif 000094
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
2.36（3H,s）,3.07（1H,dd,J＝7.6,14.4Hz）,3.34（1H,dd,J＝7.6,14.4Hz），
4.48（1H,t,J＝7.6Hz）,7.29〜7.59（9H,m）
・MASS  m/e（FAB）;301（MH+）
・m.p.;122〜123℃
合成例Ｆ−６
（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
0003563738.tif 000095
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
2.34（3H,s）,2.97（1H,dd,J＝7.6,14.4Hz）,3.23（1H,dd,J＝7.6,14.4Hz），
3.79（3H,s）,4.39（1H,t,J＝7.6Hz）,6.81〜6.86（2H,m）,7.12〜7.17（2H,m）
・MASS  m/e（FAB）;255（MH+）
・m.p.;95〜98℃
実施例Ａ−１
３−アミノ−１−エトキシカルボニルメチル−８−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン
0003563738.tif 000096
合成例Ａ−７で得られた３−アジド−１−エトキシカルボニルメチル−８−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン0.785g（2.15mmol）、10％パラジウム−炭素0.05gおよびエタノール20mlの混合物を室温下４気圧で１時間接触水素添加した。触媒を濾去し、濾液を濃縮し、表記化合物を淡黄色油状物として0.73g得た。収率100％。
1H−NMR（400MHz、CDCl3）δ：
7.56〜7.35（6H,m）  7.33（1H,d,J＝2Hz）  7.30（1H,d,J＝8Hz）
4.69（1H,d,J＝17Hz）  4.51（1H,d,J＝17Hz）  4.21（2H,dq,J＝7.1Hz）
3.53（1H,dd,J＝11.8Hz）  3.28（1H,dt,J＝13.8Hz）  2.65（1H,dd,J＝14.7Hz）
2.46（1H,m）  1.96（1H,m）
実施例Ａ−２
３−［（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロピオニルアミノ］−１−エトキシカルボニルメチル−８−フェニル−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン
0003563738.tif 000097
実施例Ａ−１で得られた３−アミノ−１−エトキシカルボニルメチル−８−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン341mg（1mmol）、（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロピオン酸247mg（1.1mmol）をジクロロメタン20mlに溶解し、それにEEDQ300mg（1.21mmol）を加え、混合溶液を一晩攪拌した。反応液を1N塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝15:1（V/V）より、3:1（V/V）まで漸次溶出し、表記化合物を無色アモルファスとして329mgを得た。収率72％。
1H−NMR（400MHz、CDCl3）δ：
7.55〜7.15（13H,m）  7.04 and 6.88（total 1H,each br）
4.82 and 4.78（total 1H,each d,J＝17Hz）  4.50（1H,m）
4.39 and 4.34（total 1H,each d,J＝17Hz）  4.27〜4.12（3H,m）
3.42〜3.22（2H,m）  2.94（1H、ｍ）  2.77〜2.49（2H,m）
2.34 and 2.33（total 3H,each s）  1.24（3H,q,J＝7Hz）
実施例Ａ−３
１−カルボキシメチル−３−［（Ｓ）−２−メルカプト−３−フェニルプロピオニルアミノ］−８−フェニル−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン
0003563738.tif 000098
実施例Ａ−２で得られた３−［（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロピオニルアミノ］−１−エトキシカルボニルメチル−８−フェニル−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン358mg（0.657mmol）と脱気したエタノール10mlの混合物を窒素雰囲気下、０℃で攪拌しながら脱気した１規定水素化ナトリウム水溶液3.3mlを加え、得られた混合物を室温で２時間30分攪拌した。反応液を冷却し、１規定塩酸で酸性とし、さらに水を加えた。析出した白色結晶を濾取し水、ｎ−ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥することにより、表記化合物を267mg得た。収率86％。
1H−NMR（400MHz、CDCl3）δ：
7.54〜7.14（13H,m）  4.74 and 4.73（total 1H,each d,J＝17Hz）
4.54（1H,m）  4.47 and 4.45（total 1H,each d,J＝17Hz）
3.56 and 3.42（total 1H,each m）  3.3〜3.16（2H,m）
3.06（1H,dd,J＝14.7Hz）  2.98（1H,dd,J＝14.7Hz）  2.74〜2.52（2H,m）
2.08 and 1.97（total 1H,each d,J＝9Hz）
実施例Ａ−４
３−［（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−メチルブチリルアミノ］−１−エトキシカルボニルメチル−８−フェニル−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン
0003563738.tif 000099
実施例Ａ−１で得られた３−アミノ−１−エトキシカルボニルメチル−８−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン352mg（1.04mmol）、（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−メチルブタン酸202mg（1.14mmol）を実施例Ａ−２と同様の方法で反応させ、表記化合物を無色アモルファスとして396mg得た。収率77％。
1H−NMR（400MHz、CDCl3）δ：
7.55〜7.29（8H,m）  7.10 and 7.03（total 1H,each brd,J＝7Hz）
4.86 and 4.83（total 1H,each d,J＝17Hz）  4.61〜4.54（1H,m）
4.39 and 4.37（total 1H,each d,J＝17Hz）  4.24〜4.13（3H,m）
3.85 and 3.84（total 1H,each d,J＝7Hz）  3.40（1H,m）
2.80〜2.60（2H,m）  2.37（3H,s）  2.26 and 2.95（total 1H,each m）
1.25（3H,q,J＝7Hz）
0.99 and 0.96（total 6H,each d,dd,each J＝7Hz,J＝7.2Hz）
実施例Ａ−５
１−カルボキシメチル−３−［（Ｓ）−２−メルカプト−３−メチルブチリルアミノ］−８−フェニル−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン
0003563738.tif 000100
実施例Ａ−４で得られた３−［（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−メチルブチリルアミノ］−１−エトキシカルボニルメチル−８−フェニル−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン347mg（0.7mmol）を実施例Ａ−３と同様の方法で加水分解し、表記化合物を白色結晶として243mgを得た。収率81％。
1H−NMR（400MHz、CDCl3）δ：
7.55〜7.29（8H,m）  4.80 and 4.78（total 1H,each d,J＝17Hz）
4.60（1H,m）  4.48 and 4.46（total 1H,each d,J＝17Hz）  3.33（1H,m）
3.11（1H,m）  2.78〜2.62（2H,m）  2.18（1H,m）  2.01（1H,m）
1.84 and 1.83（total 1H,each d,J＝9Hz）  0.99〜0.94（6H,m）
実施例Ａ−６
３−［（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロピオニルアミノ］−１−エトキシカルボニルメチル−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン
0003563738.tif 000101
３−アミノ−１−エトキシカルボニルメチル−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン0.76g（2.9mmol）、（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロピオン酸0.65g（2.9mmol）およびテトラヒドロフラン30mlの混合溶液にDEC0.61g（3.18mmol）、Ｎ−メチルモルホリン0.35ml（3.18mmol）、１−ヒドロキシベンズトリアゾール0.43g（3.18mmol）を加え、得られた混合物を室温で５時間攪拌した。反応液に水を加えた後、それを酢酸エチルで抽出した。有機相を水、1N塩酸、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。トルエン：酢酸エチル＝7:1（V/V）で溶出して、表記化合物を無色アモルファスとして0.95gを得た。収率70％。
1H−NMR（400MHz、CDCl3）δ：
7.30〜7.08（9H,m）  7.04 and 6.88（total 1H,each brd,J＝7Hz）
4.77 and 4.72（total 1H,each d,J＝17Hz）  4.42（1H,m）
4.33 and 4.28（total 1H,each d,J＝17Hz）  4.24〜4.08（3H,m）
3.38〜3.21（2H,m）  2.93（1H,m）  2.75〜2.46（2H,m）
2.33 and 2.32（total 3H,each s）  1.83 and 1.66（total 1H,each m）
実施例Ａ−７
１−カルボキシメチル−３−［（Ｓ）−２−メルカプト−３−フェニルプロピオニルアミノ］1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン
0003563738.tif 000102
実施例Ａ−６で得られた３−［（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロピオニルアミノ］−１−エトキシカルボニルメチル−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン0.65g（1.39mmol）と脱気したエタノール10mlの混合溶液に窒素雰囲気下、０℃で攪拌しながら脱気した１規定水酸化ナトリウム水溶液7mlを加え、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。反応液を冷却して１規定塩酸で酸性とした後、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相の溶媒を減圧下留去し、表記化合物を無色アモルファスとして0.53gを得た。収率96％。
1H−NMR（400MHz、CDCl3）δ：
7.31〜7.11（9H,m）  4.68 and 4.65（total 1H,each d,J＝17Hz）
4.51〜4.38（2H,m）  3.55 and 3.42（total 1H,each m）
3.28〜3.14（2H,m）  3.05 and 2.97（total 1H,each dd,J＝14.7Hz）
2.72〜2.48（2H,m）  2.07 and 1.96（total 1H,each d,J＝9Hz）
1.88 and 1.64（total 1H,each m）
実施例Ａ−８
３−［（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチルバレリルアミノ］−１−エトキシカルボニルメチル−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン
0003563738.tif 000103
３−アミノ−１−エトキシカルボニルメチル−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン0.525g（2mmol）、（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチルバレリン酸0.418g（2.2mmol）を実施例Ａ−２と同様の方法で反応させ表記化合物0.42gを無色アモルファスとして得た。収率48％。
1H−NMR（400MHz、CDCl3）δ：
7.31〜7.00（5H,m）  4.81 and 4.78（total 1H,each d,J＝17Hz）
4.53〜4.45（1H,m）  4.33 and 4.31（total 1H,each d,J＝17Hz）
4.22〜4.12（2H,m）  3.91 and 3.89（total 1H,each,d,J＝7Hz）
3.44〜3.33（1H,m）  2.78〜2.56（2H,m）  2.37（3H,s）  2.07〜1.87（2H,m）
1.59〜1.50（1H,m）  1.28〜1.22（3H,m）
0.96 and 0.95（total 3H,each d,J＝7Hz）
0.85（total 3H,each t,J＝7Hz）
実施例Ａ−９
１−カルボキシメチル−３−［（2S,3S）−２−メルカプト−３−メチルバレリルアミノ］−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン
0003563738.tif 000104
実施例Ａ−８で得られた３−［（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチルバレリルアミノ］−１−エトキシカルボニルメチル−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン0.385g（0.89mmol）と脱気したエタノール15mlの混合溶液を窒素雰囲気下０℃で攪拌しながら、脱気した１規定塩酸で酸性とし、それを酢酸エチルで抽出した。有機相を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相の溶媒を減圧下留去し、表記化合物0.34gを無色アモルファスとして得た。（収率：定量的）。
1H−NMR（400MHz、CDCl3）δ：
7.39〜7.14（5H,m）  4.74 and 4.71（total 1H,each d,J＝17Hz）
4.57〜4.50（1H,m）  4.44 and 4.43（total 1H,each d,J＝17Hz）
3.34〜3.10（2H,m）  2.77〜2.58（2H,m）  2.03〜1.87（2H,m）
1.85 and 1.84（total 1H,each d,J＝9Hz）  1.64〜1.50（1H,m）
1.22〜1.15（1H,m）  0.95（3H,d,J＝7Hz）  0.86（3H,t,J＝7Hz）
実施例Ａ−10
（Ｓ）−３−［（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチルバレリルアミノ］−１−エトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン
0003563738.tif 000105
（Ｓ）−３−アミノ−１−エトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン0.55g（2.1mmol）、（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチルバレリン酸0.434g（2.3mmol）を実施例Ａ−２と同様の方法で反応させ表記化合物0.614gを無色アモルファスとして得た。収率67％。
1H−NMR（400MHz、CDCl3）δ：
7.31〜7.17（3H,m）  7.12（1H,dd,J＝8.1Hz）  7.01（1H,brd,J＝7Hz）
4.78（1H,d,J＝17Hz）  4.49（1H,dt,J＝11.8Hz）  4.33（1H,d,J＝17Hz）
4.24〜4.12（2H,m）  3.89（1H,d,J＝7Hz）  3.38（1H,m）
2.74〜2.56（2H,m）  2.37（3H,s）  2.04〜1.87（2H,m）  1.56（1H,m）
1.25（3H,t,J＝7Hz）  1.14（1H,m）  0.96（3H,d,J＝7Hz）  0.86（3H,t,J＝8Hz）
実施例Ａ−11
（Ｓ）−３−［（2S,3S）−２−メルカプト−３−メチルバレリルアミノ］−１−カルボキシメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン
0003563738.tif 000106
実施例Ａ−10で得られた（Ｓ）−３−［（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチルバレリルアミノ］−１−エトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン0.6g（1.38mmol）を実施例Ａ−９の方法と同様に加水分解し、表記化合物0.49gを無色アモルファスとして得た。収率97％。
1H−NMR（400MHz、CDCl3）δ：
7.40（1H,brd,J＝7Hz）  7.33〜7.14（4H,m）  4.71（1H,d,J＝17Hz）
4.54（1H,dt,J＝11,7Hz）  4.44（1H,d,J＝17Hz）  3.29（1H,m）
3.17（1H,dd,J＝9.7Hz）  2.74〜2.59（2H,m）  2.04〜1.89（2H,m）
1.84（1H,d,J＝9Hz）  1.55（1H,m）  1.17（1H,m）  0.95（3H,d,J＝7Hz）
0.86（3H,t,J＝7Hz）
実施例Ｂ−１
〔5S−〔５α,8α（Ｒ＊）,11αβ〕〕−５−アミノ−６−オキソ−4,5,6,8,9,10,11,11a−オクタヒドロピリド〔1,2−ａ〕チエノ〔3,2−ｃ〕アゼピン−８−カルボン酸エチルエステル
0003563738.tif 000107
合成例Ｂ−３で得られた化合物540mg（1.23mmol）をエタノール31mlで溶解し、それにヒドラジン１水和物0.072ml（1.48mmol）を加え、得られた混合物を室温で１週間攪拌した。反応液をそのまま減圧下に濃縮し、それにジクロロメタンを加えた。それを濾過した濾液を再び濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水＝98/2/0.3）で精製し標題化合物332mgを得た（収率88％）。
MASS  m/e（FAB）;309（MH+）
融点;92〜97℃
1H−NMR（400MHz、CDCl3、Me4Si）δ；
0.881（3H,t,J＝7.2Hz）  1.57−1.94（5H,m）  2.03−2.21（2H,m）
2.40−2.47（1H,m）  2.95（1H,m like t）
3.32（1H,ddd,J＝1.6,4.8,16.8Hz）  3.67−3.75（1H,m）  3.81−3.88（1H,m）
4.61（1H,dd,J＝4.8,13.2Hz）  5.21（1H,brt,J＝6.4Hz）
5.30（1H,dd,J＝1.6,8.0Hz）  6.78（1H,d,J＝5.0Hz）  7.04（1H,d,J＝5.0Hz）
実施例Ｂ−２
〔5S−〔５α,8α（Ｒ＊）,11αβ〕〕−５−〔〔（Ｓ）−２−アセチルチオ−１−オキソ−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−６−オキソ−4,5,6,8,9,10,11,11a−オクタヒドロピリド〔1,2−ａ〕チエノ〔3,2−ｃ〕アゼピン−８−カルボン酸エチルエステル
0003563738.tif 000108
実施例Ｂ−１で得られた化合物150mg（0.49mmol）をジクロロメタン12mlに溶解し、それに０℃で２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピオン酸120mg（0.54mmol）とEEDQ114mg（0.58mmol）を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した後に減圧下に濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３）で精製し表題化合物168mg（収率:67％）をアモルファスとして得た。
1H−NMR（400MHz、CDCl3、Me4Si）δ；
0.87（3H,t,J＝7.2Hz）  1.60−1.91（3H,m）  2.01−2.20（2H,m）  2.36（3H,s）
2.39−2.48（1H,m）  2.81（1H,m like dd）  3.04（1H,dd,J＝7.6,14.0Hz）
3.34（1H,dd,J＝7.6,14.0Hz）  3.51（1H,m like dd）  3.68−3.88（2H,m）
4.33（1H,t,J＝7.6Hz）  5.19−5.25（2H,m）  5.50−5.57（1H,m）
6.75（1H,d,J＝5.2Hz）  7.04（1H,d,J＝5.2Hz）  7.21−7.33（5H,m）
7.50（1H,brd）
実施例Ｂ−３
〔5S−〔５α,8α（Ｒ＊）,11αβ〕〕−５−〔〔（Ｓ）−２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−６−オキソ−4,5,6,8,9,10,11,11a−オクタヒドロピリド〔1,2−ａ〕チエノ〔3,2−ｃ〕アゼピン−８−カルボン酸
0003563738.tif 000109
実施例Ｂ−２で得られた化合物163mg（0.32mmol）に脱気したメタノール12.7mlを加え、さらに脱気した１規定水酸化ナトリウム3.8mlを加えた。得られた混合物を40℃で攪拌して７時間後０℃に冷却した。反応液に２規定塩酸5.7mlを加えた後、それを減圧下にある程度まで濃縮した。それに水を少量加えて析出した結晶を濾取して、減圧下、五酸下リンで乾燥して標題化合物とのそのエピマーの4:3の混合物92mgが得られた（収率60％）。
1H−NMR（400MHz、CDCl3、Me4Si）δ；
1.63−2.43（6H,m）  2.54−4.30（5H,m）  5.16 and 5.24（total 1H,each m）
5.31 and 5.40（total 1H,each m）  5.62 and 5.79（total 1H,each m）
6.73−6.78（total 1H,m）  6.90−7.04（total 1H,m）
7.19−7.91（total 6H,m）
実施例Ｂ−４
〔5S−〔５α,8α（Ｒ＊）,11αβ〕〕−５−〔〔（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソブチル〕アミノ〕−６−オキソ−4,5,6,8,9,10,11,11a−オクタヒドロピリド〔1,2−ａ〕チエノ〔3,2−ｃ〕アゼピン−８−カルボン酸エチルエステル
0003563738.tif 000110
実施例Ｂ−１で得られた化合物170ml（0.55mmol）と（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−メチルブタン酸（107mg、0.61mmol）を実施例Ｂ−２と同様の方法により反応させて、表題化合物とそのエピマーの立体異性体の混合物203mgを得た（収率79％）。
1H−NMR（400MHz、CDCl3、Me4Si）δ；
0.88 and 0.89（total 3H,each t,each J＝7.2Hz）
1.00 and 1.01（total 3H,each d,each J＝6.8Hz）
1.05 and  1.06（total 3H,each d,each J＝6.4Hz）
1.59−2.24（total 5H,m）  2.32−2.48（total 2H,m）
2.40 and 2.42（total 3H,each s）  2.84−2.98（total 1H,m）
3.49−3.58（total 1H,m）  3.68−3.96（total 3H,m）
5.23−5.29（total 2H,m）  5.58−5.66（total 1H,m）  6.76（total 1H,m）
7.04（total 1H,m）  7.54−7.59（total 1H,m）
実施例Ｂ−５
〔5S−〔５α,8α（Ｒ＊）,11αβ〕〕−５−〔〔（Ｓ）−２−メルカプト−８−メチル−１−オキソブチル〕アミノ〕−６−オキソ−4,5,6,8,9,10,11,11a−オクタヒドロピリド〔1,2−ａ〕チエノ〔3,2−ｃ〕アゼピン−８−カルボン酸
0003563738.tif 000111
実施例Ｂ−４で得られた〔5S−〔５α,8α（Ｒ＊）,11αβ〕〕−５−〔〔（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソブチル〕アミノ〕−６−オキソ−4,5,6,8,9,10,11,11a−オクタヒドロピリド〔1,2−ａ〕チエノ〔3,2−ｃ〕アゼピン−８−カルボン酸エチルエステル200mgを実施例Ｂ−３と同様の方法により反応させて、表題化合物の立体異性体の混合物を白色固体として得た。（127mg,74％）。
1H−NMR（400MHz、CDCl3、Me4Si）δ；
1.01−1.06（total 6H,m）
1.66−2.42（total 8H,m）
2.85−3.60（total 3H,m）
5.19−5.24（total 1H,m）
5.32−5.40（total 1H,m）
5.64−5.79（total 1H,m）
6.74−6.79（total 1H,m）
7.00−7.05（total 1H,m）
7.37−8.23（total 1H,m）
実施例Ｂ−６
５−アミノ−６−オキソ−4,5,6,8,9,10,11,11a−オクタヒドロピリド〔1,2−ａ〕チエノ〔3,2−ｃ〕アゼピン−８−カルボン酸エチルエステル
0003563738.tif 000112
合成例Ｂ−６で得られた化合物1.28g（2.92mmol）を実施例Ｂ−１と同様の方法により反応させることにより、表題化合物の２種類のジアステレオマーの混合物581gをラセミ体で得た（65％）。
MASS  m/e（FAB）;309（MH+）
1H−NMR（400MHz、CDCl3、Me4Si）δ；
0.87 and 1.30（total 3H,each t,each J＝7.2Hz）
1.60−2.48（total 8H,m）  2.77（total H,m like q）
3.13−3.21（total 1H,m）
3.71−3.91 and 4.24（total 2H,each m and q,each J＝7.2Hz）
4.47 and 7.57（total 1H,each dd,each J＝4.8,12.8Hz）
4.76 and 5.28（total 1H,each t and dd,each J＝5.0Hz and J＝1.6,7.6Hz）
5.43 and 5.49（total 1H,each brt and brs）  6.77−6.81（total 1H,m）
7.07−7.11（total 1H,m）
実施例Ｂ−７
５−〔（Ｓ）−２−アセチルチオ−１−オキソ−３−フェニルプロピル〕アミノ−６−オキソ−4,5,6,8,9,10,11,11a−オクタヒドロピリド〔1,2−ａ〕チエノ〔3,2−ｃ〕アゼピン−８−カルボン酸エチルエステル
0003563738.tif 000113
実施例Ｂ−４で得られた化合物581mg（1.88mmol）と（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロピオン酸（423mg、1.88mmol）を実施例Ｂ−２と同様の方法で反応させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３）で精製することにより、はじめのフラクションより、２種類のジアステレオマーの7:3の混合物232mg（収率24％）を得た。また後のフラクションより、はじめのフラクションとは異なる別の２種類のジアステレオマーの1:1の混合物324mg（収率33％）を得た。
前のフラクション
1H−NMR（400MHz、CDCl3、Me4Si）δ；
0.86 and 1.29（total 3H,each t,each J＝7.2Hz）
1.62−2.48（total 6H,m）  2.34 and 2.36（total 3H,each s）
2.58−2.70）total 1H,m like q）  2.96−3.06（total  1H,m）
3.30−3.42（total 2H,m）
3.72−3.88 and 4.23（total 2H,each m and q,each J＝7.2Hz）
4.28−4.35（total 1H,m）
4.80 and 5.19−5.23（total 1H,eachh brt and m）
5.34−5.54（total 2H,m）  6.74−6.77（total 1H,m）
7.06−7.10（total 1H,m）  7.20−7.47（total 6H,m）
後のフラクション
1H−NMR（400MHz、CDCl3、Me4Si）δ；
0.85 and 1.29（total 3H,each t,each J＝7.2Hz）
1.60−2.44（total 6H,m）  2.34 and 2.40（total 3H,each s）
2.44−3.37（total 4H,m）  3.69−3.88 and 4.18−4.30（total 3H,m）
4.78 and 5.22（total 1H,each brt and m）  5.35−5.55（total 2H,m）
6.71（total 1H,t,J＝5.2Hz）  7.08（total 1H,dd,J＝5.2,8.4Hz）
7.21−7.36（total 6H,m）
実施例Ｂ−８
５−〔（Ｓ）−２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル〕アミノ−６−オキソ−4,5,6,8,9,10,11,11a−オクタヒドロ〔1,2−ａ〕チエノ〔2,3−ｃ〕アゼピン−８−カルボン酸
0003563738.tif 000114
実施例Ｂ−７ではじめのフラクションより得られた化合物227mg（0.44mmol）を合成例Ｂ−３と同様の方法により反応させて、２種類のジアステレオマーの7:3の混合物である表題化合物143mgを白色結晶として得た（収率67％）。
1H−NMR（400MHz、CDCl3、Me4Si）δ；
1.72−2.48（total 7H,m）  2.64−2.78（total 1H,m like q）
3.06−3.15（total 1H,m）  3.25−3.41（total 2H,m）
3.58−3.65（total 1H,m）
4.80 and 5.20（total 1H,each dd and m like d,each J＝3.8,5.0Hz）
5.40−5.63（total 2H,m）  6.71−6.79（total 1H,m）
7.05−7.14（total 1H,m）  7.21−7.61（total 6H,m）
実施例Ｂ−９
0003563738.tif 000115
実施例Ｂ−７で後のフラクションより得られた化合物320mg（0.62mmol）を合成例Ｂ−３と同様の方法により反応させることにより、２種類のジアステレオマーの1:1の混合物である表題化合物189mgを白色結晶として得た（収率63％）。
1H−NMR（400MHz、CDCl3、Me4Si）δ；
1.68−2.52（total 7H,m）  2.64−3.63（total 5H,m）
4.76 and 5.17−5.21（total 1H,each brt and m like brd,each J＝4.6Hz）
5.39−5.63（total 2H,m）
6.67 and 6.71（total 1H,each d d,each J＝5.2Hz and J＝5.2Hz）
7.03 and 7.11（total 1H,each d,and d,each J＝5.2Hz and J＝4.8Hz）
7.20−7.33（total 6H,m）
1H−NMR（400MHz、CDCl3、Me4Si）δ；
1.60−2.42（6H,m）  2.15（1H,d,J＝9.2Hz）
2.61（1H,m like dd,J＝12.8,16.0Hz）  3.07（1H,dd J＝6.4,13.6Hz）
3.24−3.32（2H,m）  3.45−3.51（1H,m）  5.21（1H,dd,J＝2.0,7.6Hz）
5.29−5.34（1H,m）  5.59−5.66（1H,m）  6.76（1H,d,J＝5.2Hz）
7.01（1H,d,J＝5.2Hz）  7.20−7.34（6H,m）
実施例Ｃ−１
メチル［3R−［３α,6α（Ｓ＊）,9aβ］］−６−［［（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシレート
0003563738.tif 000116
メチル［3R−［３α,6α（Ｓ＊）,9aβ］］−６−アミノオクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシレート225mg（0.92mmol）の塩化メチレン（17ml）溶液を氷冷下に０℃に冷却した。次に、この溶液に（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチルペンタン酸193mg（1.01mmol）の塩化メチレン（6ml）溶液とEEDQ296mg（1.20mmol）を連続的に加えた。続いて氷浴を外し、得られた混合物を窒素下で室温にて終夜攪拌した後にエバポレーターによりある程度まで濃縮した。次にこの残留物を酢酸エチルに溶解し、得られた混合物を１規定塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水でそれぞれ洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過した濾液を減圧下に濃縮し得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３）で精製した、表題化合物206mgのアモルファスを得た（収率:54％）。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
0.88（3H,t,J＝7.6Hz）  0.99（3H,d,J＝6.8Hz）  1.10〜1.22（1H,m）
1.51〜1.70（2H,m）  1.82〜2.14（6H,m）  2.38（3H,s）
3.20（1H,dd,J＝6.4,11.8Hz）  3.28（1H,dd,J＝2.4,11.8Hz）  3.79（3H,s）
3.98（1H,d,J＝6.8Hz）  4.54（1H,dd,J＝6.4,10.4Hz）
5.02（1H,d,J＝8.8Hz）  5.28（1H,dd,J＝2.4,6.4Hz）  7.41（1H,d,J＝6.0Hz）
実施例Ｃ−２
メチル［3R−［３α,6α（Ｓ＊）,9aβ］］−６−［［（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−2,2−ジメチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシレート
0003563738.tif 000117
実施例Ｃ−１の方法と同様にして、メチル［3R−［３α,6α（Ｓ＊）,9aβ］］−６−アミノ−2,2−ジメチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシレート170mg（0.62mmol）と合成例Ｃ−２で得られた（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチルペンタン酸131mg（0.69mmol）より表題化合物136mgを無色のアモルファスとして得た（収率:49％）。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
0.88（3H,t,J＝7Hz）  0.99（3H,d,J＝7Hz）  1.10〜1.21（1H,m）  1.41（3H,s）
1.55（3H,s）  1.50〜1.62（2H,m）  1.84〜2.32（6H,m）  2.38（3H,s）
3.79（3H,s）  3.98（1H,d,J＝7Hz）  4.52〜4.57（1H,m）  4.77（1H,s）
5.11（1H,d,J＝10Hz）  7.43（1H,d,J＝6Hz）
実施例Ｃ−３
３−［［（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−１−エトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン
0003563738.tif 000118
３−アミノ−１−エトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン0.525g（2.00mmol）および合成例Ｃ−２で得られた（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチルペンタン酸0.418g（2.20mmol）を用いて、実施例Ｃ−１と同様に処理し、表記化合物0.420gを無色アモルファスとして得た（収率48％）。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.31〜700（5H,m）  4.81and4.78（total 1H,each d,J＝17Hz）
4.53〜4.45（1H,m）  4.33and4.31（total 1H,each d,J＝17Hz）
4.22〜4.12（2H,m）  3.91and3.89（total 1H,each d,J＝7Hz）
3.44〜3.33（1H,m）  2.78〜2.56（2H,m）  2.37（3H,s）
2.07〜1.87（2H,m）  1.59〜1.50（1H,m）  1.28〜1.22（3H,m）
0.96and0.95（total 3H,each d,J＝7Hz）
0.85（total 3H,each t,J＝7Hz）
実施例Ｃ−４
（Ｓ）３−［［（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−１−エトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン
0003563738.tif 000119
（Ｓ）−３−アミノ−１−エトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン0.550g（2.10mmol）および（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチルペンタン酸0.434g（2.30mmol）を実施例Ｃ−１と同様に処理し、表記化合物0.614gを無色アモルファスとして得た（収率67％）。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.31〜7.17（3H,m）  7.12（1H,dd,J＝8.1Hz）  7.01（1H,brd,J＝7Hz）
4.78（1H,d,J＝17Hz）  4.49（1H,dt,J＝11,8Hz）  4.33（1H,d,J＝17Hz）
4.24〜4.12（2H,m）  3.89（1H,d,J＝7Hz）  3.38（1H,m）  2.74〜2.56（2H,m）
2.37（3H,s）  2.04〜1.87（2H,m）  1.56（1H,m）  1.25（3H,t,J＝6Hz）
1.14（1H,m）  0.96（3H,d,J＝7Hz）  0.86（3H,t,J＝8Hz）
実施例Ｃ−５
（Ｒ）−３−［［（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−５−エトキシカルボニルメチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
0003563738.tif 000120
（Ｒ）−３−アミノ−５−エトキシカルボニルメチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン0.208g（2.74mmol）および合成例Ｃ−２で得られた（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチルペンタン酸0.166g（0.872mmol）を実施例Ｃ−１と同様に処理し、表記化合物を無色アモルファスとして0.200g得た（収率60％）。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.64（1H,dd,J＝8,2Hz）  7.43（1H,dt,J＝8,2Hz）  7.33（1H,dd,J＝8,2Hz）
7.25（1H,dt,J＝8,2Hz）  7.08（1H,brd,J＝7Hz）  4.81（1H,d,J＝17Hz）
4.67（1H,dt,J＝11.7Hz）  4.25（2H,q,J＝7Hz）  4.15（1H,d,J＝17Hz）
3.87（1H,d,J＝8Hz）  3.83（1H,dd,J＝11.7Hz）  2.77（1H,t,J＝11Hz）
2.37（3H,s）  2.00（1H,m）  1.54（1H,m）  1.29（3H,t,J＝7Hz）  1.33（1H,m）
0.94（3H,d,J＝7Hz）  0.85（3H,t,J＝7Hz）
実施例Ｃ−６
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［［（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
0003563738.tif 000121
実施例Ｃ−１の方法と同様にして合成例Ｃ−９で得られた［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−アミノ−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル1.23g（2.38mmol）と合成例Ｃ−２で得られた（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチルペンタン酸0.52g（2.74mmol）より表記化合物1.22gを無色アモルファスとして得た（収率74％）。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.55〜6.92（17H,m）  6.67（1H,d,J＝8Hz）  6.27（1H,s）
5.65（1H,quint,J＝6Hz）  5.47（1H,d like）  5.41（1H,d like）
4.05（1H,d,J＝7Hz）  3.42（1H,dd,J＝16,6Hz）  2.61〜2.40（2H,m）
2.14（1H,m）  2.00（1H,m）  1.92〜1.58（5H,m）  1.24（1H,m）
1.05（3H,3,J＝7Hz）  0.94（3H,t,J＝7Hz）
実施例Ｃ−７
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−11−メチルスルホニルアミノ−７−［［（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸メチルエステル
0003563738.tif 000122
合成例Ｃ−14で得られた［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−11−メチルスルホニルアミノ−７−アミノ−６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸メチルエステル140mg（0.367mmol）および（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチルペンタン酸77mg（0.405mmol）を塩化メチレン10ml、エタノール10mlに溶解した。この溶液に、室温でＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン（EEDQ）118mg（0.477mmol）を加えた後、得られた混合物を窒素雰囲気下、19時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣に１基定塩酸を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。これにより得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（2:98、エタノール：ジクロロメタン）で精製し、表記化合物198mg（収率:98％）を得た。
1H−NMR（400MHz,CDCl3,Me4Si）δ；
0.92（3H,t,J＝8Hz）  1.04（3H,d,J＝7Hz）  1.10〜1.15（2H,m）
1.60〜2.12（6H,m）  2.39（3H,m）  2.41（3H,s）
2.81（1H,dd,J＝17.2,12.8Hz）  2.93（3H,s）  3.09（3H,s）
3.48（1H,dd,J＝17.2,5.9Hz）  4.03（1H,d,J＝7Hz）  5.26（1H,m）
5.36（1H,m）  5.68（1H,m）  6.94〜7.68（5H,m）
実施例Ｃ−８
［3R−［３α,6α（Ｓ＊）,9aβ］］−６−［［（2S,3S）−３−メチル−１−オキソ−２−チオペンチル］アミノ］−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸
0003563738.tif 000123
実施例Ｃ−１で得られたメチル［3R−［３α,6α（Ｓ＊）,9aβ］］−６−［［（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシレート200mg（0.48mmol）をフラスコに入れ、それに脱気したエタノール8mlを加えて窒素雰囲気下０℃に冷却した。これに脱気した１規定水酸化リチウム水溶液3.8mlを加え、得られた混合物を室温で50分攪拌した。得られた反応液に２基定塩酸水溶液2.9mlを０℃で加え酸性とし、それをジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣固体をヘキサン−ジクロロメタンより再結晶し、白色結晶の表記化合物150mgを得た（87％）。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
0.90（3H,t,J＝7Hz）  1.00（3H,d,J＝7Hz）  1.24（1H,m）
1.55〜1.74（2H,m）  1.87（1H,d,J＝8Hz）  1.90〜2.10（6H,m）
3.20（1H,dd,J＝6.12Hz）  3.24（1H,d,J＝7Hz）  3.36（1H,d,J＝2,12Hz）
4.62（1H,dd,J＝6,10Hz）  5.07（1H,t like,J＝6Hz）  5.29（1H,dd,J＝2,6Hz）
7.69（1H,d,J＝6Hz）
実施例Ｃ−９
［3R−［３α,6α（Ｓ＊）,9aβ］］−６−［［（2S,3S）−３−メチル−１−オキソ−２−チオペンチル］アミノ］−2,2−ジメチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸
0003563738.tif 000124
実施例Ｃ−２で得られたメチル［3R−［３α,6α（Ｓ＊）,9aβ］］−６−［［（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−2,2−ジメチル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシレート130mg（0.29mmol）をフラスコに入れ、それに脱気したメタノール5.8mlを加えた。窒素雰囲気下に得られた混合物に、脱気した１基定水酸化ナトリウム水溶液（2.3ml）を加え、得られた混合物を45℃で８時間攪拌した。得られた反応液に２規定塩酸を1.8ml加え、それを減圧下にある程度まで濃縮した。濃縮物に水（50ml）を加え析出した結晶を濾取し、しばらく通気乾燥して標題化合物80mgを得た（収率:71％）。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
0.90（3H,t,J＝7Hz）  1.01（3H,d,J＝7Hz）  1.17〜1.29（1H,m）  1.53（3H,s）
1.56（3H,s）  1.52〜1.68（2H,m）  1.86（1H,d,J＝9Hz）
1.88〜2.28（6H,m）  3.27（1H,dd,J＝6.9Hz）  4.58〜4.66（1H,m）
4.79（1H,s）  5.15（1H,d,J＝10Hz）  7.84（1H,d,J＝6Hz）
実施例Ｃ−10
１−カルボキシメチル−３−［［（2S,3S）−３−メチル−１−オキソ−２−チオペンチル］アミノ］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン
0003563738.tif 000125
実施例Ｃ−３で得られた３−［［（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−１−エトキシカルボニル−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン0.385g（0.89mmol）と、脱気したエタノール15mlの混合溶液に、窒素雰囲気下０℃で攪拌しながら、脱気した１規定水酸化ナトリウム水溶液4.4mlを加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を冷却して１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相の溶媒を減圧下留去し表記化合物0.34gを、無色アモルファスとして得た（定量的）。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.39〜7.14（5H,m）  4.74and4.71（total 1H,each d,J＝17Hz）
4.57〜4.50（1H,m）  4.44 and 4.43（total 1H,each d,J＝17Hz）
3.34〜3.10（2H,m）  2.77〜2.58（2H,m）  2.03〜1.87（2H,m）
1.85and1.84（total 1H,each d,J＝9Hz）  1.64〜1.50（1H,m）
1.22〜1.15（1H,m）  0.95（3H,d,J＝7Hz）  0.86（3H,t,J＝7Hz）
実施例Ｃ−11
（Ｓ）−１−カルボキシメチル−３−［［（2S,3S）−３−メチル−１−オキソ−２−チオペンチル］アミノ］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン
0003563738.tif 000126
実施例Ｃ−４で得られた（Ｓ）−３−［［（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−１−エトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン0.600g（1.38mmol）を実施例Ｃ−10と同様の方法で加水分解し、表記化合物0.490gを無色アモルファスとして得た（収率97％）。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.40（1H,brd,J＝7Hz）  7.33〜7.14（4H,m）  4.71（1H,d,J＝17Hz）
4.54（1H,dt,J＝11.7Hz）  4.44（1H,d,J＝17Hz）  3.29（1H,m）
3.17（1H,dd,J＝9.7Hz）  2.74〜2.59（2H,m）  2.04〜1.89（2H,m）
1.84（1H,d,J＝9Hz）  1.55（1H,m）  1.17（1H,m）  0.95（3H,d,J＝7Hz）
0.86（3H,t,J＝7Hz）
実施例Ｃ−12
（Ｒ）−３−［［（2S,3S）−３−メチル−１−オキソ−２−チオペンチル］アミノ］−５−カルボキシメチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
0003563738.tif 000127
実施例Ｃ−５で得られた（Ｒ）−３−［［（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−５−エトキシカルボキシメチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン0.187g（0.43mmol）を実施例Ｃ−10と同様に処理し、表記化合物126mgを白色結晶として得た（収率77％）。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.67（1H,dd,J＝8,1Hz）  7.53（1H,d,J＝7Hz）  7.46（1H,dt,J＝8,2Hz）
7.36（1H,dt,J＝8,2Hz）  7.29（1H,dt,J＝8,1Hz）  4.91（1H,d,J＝18Hz）
4.72（1H,dt,J＝11,7Hz）  4.16（1H,d,J＝18Hz）  3.83（1H,dd,J＝11,7Hz）
3.19（1H,dd,J＝9,6Hz）  2.88（1H,t,J＝11Hz）  1.94（1H,m）
1.85（1H,d,J＝9H）  1.54（1H,m）  1.20（1H,m）  0.95（3H,d,J＝7Hz）
0.86（3H,t,J＝7Hz）
実施例Ｃ−13
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［［（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
0003563738.tif 000128
実施例Ｃ−６で得られた［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［［（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル1.22g（1.773mmol）とアニソール1.92mlの混合溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸11.01mlを０℃で滴下した。反応液を０℃で40分攪拌後、40℃以下の温度で濃縮し、残渣オイルをトルエンで２回共沸した。残渣オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：ヘキサン＝4:1、次いでクロロホルム：メタノール＝98.5:1.5）により精製し、表記化合物を無色アモルファスとして得た（0.897g、収率97％）。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.52〜7.31（8H,m）  7.04（1H,d,J＝8Hz）  5.69（1H,quint,J＝6Hz）
5.48（1H,m）  5.18（1H,m）  4.02（1H,d,J＝7Hz）  3.54（1H,m）
2.86（1H,dd,J＝16,12Hz）  2.51（1H,m）  2.40（3H,s）  2.28（1H,m）
2.11（1H,m）  2.04〜1.56（5H,m）  1.20（1H,m）  1.02（3H,d,J＝7Hz）
0.91（3H,t,J＝7Hz）
実施例Ｃ−14
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［［（2S,3S）−３−メチル−１−オキソ−２−チオペンチル］アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
0003563738.tif 000129
実施例Ｃ−13で得られた［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［［（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸0.780g（1.492mmol）を脱気したエタノール20mlに溶解し、それに1.0規定水酸化リチウム水溶液4.48mlを０℃で加え、混合溶液を窒素雰囲気下に40分攪拌した。
反応液に水20.0mlおよび2.0規定塩酸を加えて酸性とし、析出する白色固体を濾取し水洗して、表記化合物0.622gを得た（収率:87％）。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.66（1H,d,J＝7Hz）  7.53〜7.32（7H,m）  7.08（1H,d,J＝8Hz）
5.72（1H,quint,J＝6Hz）  5.52（1H,m）  5.25（1H,m）  3.60（1H,dd,J＝17.6Hz）
3.23（1H,dd,J＝9,7Hz）  2.93（1H,dd,J＝17,13Hz）  2.55（1H,m）
2.34（1H,m）  2.00（2H,m）  1.92（1H,d,J＝8Hz）  1.98〜1.61（4H,m）
1.25（1H,m）  1.03（3H,d,J＝7Hz）  0.93（3H,t,J＝7Hz）
実施例Ｃ−15
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−11−メチルスルホニルアミノ−７−［［（2S,3S）−３−メチル−１−オキソ−２−チオペンチル］アミノ］−６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
0003563738.tif 000130
上記実施例Ｃ−７で得られた［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−11−メチルスルホニルアミノ−７−［［（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸メチルエステル198mg（0.158mmol）をフラスコに入れ、窒素置換を充分に行った。次ぎにそれに脱気したエタノール5mlを加え、フラスコを氷浴で冷却した後、それに脱気した1N水酸化ナトリウム水溶液3.6mlを加えた。フラスコを氷浴から外して徐々に室温まで昇温し、フラスコ内容物を１時間40分攪拌した。反応系に１規定塩酸水溶液10mlを加えた後、それをジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後の有機相を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンから結晶化し、表記化合物84mg（収率:47％）を得た。
1H−NMR（400MHz,CDCl3/cD3OD,Me4Si）δ；
0.93（3H,t,J＝8Hz）  1.04（3H,d,J＝7Hz）  1.22〜1.35（2H,m）
1.65〜2.10（6H,m）  2.41（2H,m）  2.90（1H,m）  2.91（3H,s）
3.23（1H,d,J＝8Hz）  3.56（1H,dd,J＝17.3,6.1Hz）  5.23（1H,m）
5.48（1H,m）  5.71（1H,m）  7.01〜7.16（3H,m）  7.82（1H,d,J＝6.6Hz）
実施例Ｄ−１
［4S−［４α,7α（Ｒ＊,12Bβ］］−11−メチルスルホニルアミノ−７−（1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−２−イル）−６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸メチルエステルの調整
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上記合成例Ｄ−３で得られた［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−11−アミノ−７−（1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−２−イル）−６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸メチルエステル（1.50g,3.5mmol）を塩メチレン（50ml）に溶解した。次にこの溶液に、氷冷下、ピリジン（3ml）および塩化メタンスルホニル（440mg,3.8mmol）を加えた後、得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。さらに、攪拌後の溶液に、氷冷下1N塩酸水溶液（100ml）を加えた後、それを塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン相を乾燥（MgSO4使用）した後減圧濃縮した。次に、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（3:1塩化メチレン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（1.14g,64％）を得た。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3,Me4Si）δ；
1.60〜2.46（6H,m）,3.00（3H,s）,3.23（3H,s），
3.42（1H,dd,J＝17.1,7.0Hz）,4.46（1H,dd,J＝17.1,11.9Hz）,5.21（1H,m），
5.44（1H,m）,6.04（1H,dd,J＝11.9,7.0Hz）,6.65（1H,s），
7.05（1H,dd,J＝8.2,2.2Hz）,7.19（1H,d,J＝8.2Hz）,7.24（1H,d,J＝2.2Hz），
7.74〜7.90（4H,m）
実施例Ｄ−２
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−11−メチルスルホニルアミノ−７−アミノ−６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸メチルエステル
0003563738.tif 000132
上記実施例Ｄ−１で得られた［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−11−メチルスルホニルアミノ−７−（1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−２−イル）−６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸メチルエステル（1.14g,2.23mmol）をメタノール（49ml）に溶解した。次にこの溶液に、ヒドラジン水和物（123mg,2.46mmol）を加えた後、得られた混合物を室温でアルゴン雰囲気下に66時間攪拌し、攪拌後の溶液を減圧濃縮した。さらに、濃縮物に塩化メチレンを加えて不溶物を濾別した後、濾液に酢酸エチルを加えたところ、表題化合物（0.50g,59％）を白色結晶として得た。
・1H−NMR（400MHz,CD3OD/CDCl3,Me4Si）δ；
1.60〜2.45（6H,m）,2.87（1H,dd,J＝17.6,12.7Hz）,2.94（3H,s），
3.13（3H,s）,3.40（1H,dd,J＝17.6,6.0Hz）,4.65（1H,dd,J＝12.7,6.0Hz），
5.30（1H,m）,5.43（1H,m）,7.02（1H,d,J＝8.2,2.2Hz），
7.11（1H,d,J＝8.2Hz）,7.16（1H,d,J＝2.4Hz），
実施例Ｄ−３
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−11−メチルスルホニルアミノ−７−［〔（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニル−１−オキソプロピル〕アミノ］−６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸メチルエステル
0003563738.tif 000133
上記実験例Ｄ−２で得られた［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−11−メチルスルホニルアミノ−７−アミノ−６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸メチルエステル（310mg,0.81mmol）および２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピオン酸（183mg,0.81mmol）を塩化メチレン（16ml）、テトラヒドロフラン（32ml）に溶解した。次にこの溶液に、室温で、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン（EEDQ,221mg,0.89mmol）を加えた後、得られた混合物を窒素雰囲気下20時間攪拌し、攪拌後の溶液を減圧濃縮した。さらに、濃縮物に1N塩酸水溶液を加え、これを塩化メチレンで抽出した。次に、有機相を1N塩酸水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥（MgSO4使用）し、減圧濃縮した。これにより得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（1:1ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（240mg,50％）を得た。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3,Me4Si）δ；
1.66〜2.40（6H,m）,2.36（3H,s）,2.72（1H,dd,J＝17.4,12.7Hz）
2.93（3H,s）,3.06（1H,dd,J＝14.1,7.9Hz）,3.10（3H,s），
3.35（1H,dd,J＝14.1,7.1Hz）,3.46（1H,m）,4.36（1H,t,J＝7.4Hz），
5.23（1H,m）,5.33（1H,m）,5.58（1H,m）,6.93〜7.56（10H,m）
実施例Ｄ−４
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−11−メチルスルホニルアミノ−７−［〔（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロピル〕アミノ］−６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸メチルエステル
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上記実施例Ｄ−２で得られた［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−11−メチルスルホニルアミノ−７−アミノ−６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸メチルエステル（188mg,0.49mmol）と、２（Ｓ）−アセチルチオ−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸（125mg,0.49mmol）を塩化メチレン（10ml）、テトラヒドロフラン（20ml）、エタノール（40ml）に溶解した。次にこの溶液に、室温でEEDQ405mg（1.64mmol）を加えた後、得られた混合物を窒素雰囲気下５時間攪拌し、攪拌後の溶液を減圧濃縮した。さらに、濃縮物に1N塩酸水溶液を加え、これを塩化メチレンで抽出した。次に、有機相を1N塩酸水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮した。これにより得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（1:1ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（133mg,44％）を得た。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3,Me4Si）δ；
1.66〜2.05（6H,m）,2.37（3H,s）,2.72（1H,dd,J＝17.3,12.7Hz），
2.94（3H,s）,3.00（1H,dd,J＝14.3,7.7Hz）,3.11（3H,s），
3.28（1H,dd,J＝14.3,7.7Hz）,3.48（1H,dd,J＝17.3,5.7Hz）,3.79（3H,s），
4.30（1H,t,J＝7.7Hz）,5.23（1H,brd）,5.33（1H,brd）,5.57（1H,quint,J＝6.2Hz），
6.83（2H,d,J＝8.7Hz）,6.97（1H,d,J＝8.2Hz）,7.01（1H,dd,J＝8.2,2.0Hz），
7.24（1H,s）,7.16（2H,d,J＝8.7Hz）,7.50（1H,d,J＝6.2Hz）
実施例Ｄ−５
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−11−メチルスルホニルアミノ−７−［〔（Ｓ）−２−メルカプト−３−フェニル−１−オキソプロピル）アミノ］−６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
0003563738.tif 000135
上記実施例Ｄ−３で得られた［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−11−メチルスルホニルアミノ−７−［〔（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニル−１−オキソプロピル〕アミノ］−６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸メチルエステル（228mg,0.39mmol）をフラスコに入れ、窒素置換を充分に行った。次に、このフラスコ内に、脱気したテトラヒドロフラン（1ml）、メタノール（6.2ml）を加えてフラスコを氷浴で冷却した。得られた溶液に脱気した1N水酸化リチウム溶液（3.3ml）を加えた。フラスコを氷溶から外して徐々に室温まで昇温して得られた混合物を５時間攪拌した。次に、攪拌後の溶液を減圧濃縮し、濃縮物を塩化メチレンで抽出した。続いて、水相を分取してこれを1N塩化水溶液でpH1とし、濃縮物に塩化メチレン抽出を行った。次に、有機相を乾燥（MgSO4使用）した後、減圧濃縮し、濃縮物にジイソプロピルエーテルを加えてトリチュレーションし、表題化合物（110mg,53％）を得た。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3/CD3OD,Me4Si）δ；
1.70〜2.50（6H,m）,2.85（1H,dd,J＝17.4,12.7Hz）,2.90（3H,s），
3.12（1H,dd,J＝13.8,7.5Hz）,3.29（1H,dd,J＝13.8,6.6Hz），
3.52（1H,m）,3.67（1H,m）,5.19（1H,m）,5.47（1H,m）,5.65（1H,m），
7.03〜7.80（10H,m）
実施例Ｄ−６
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−11−メチルスルホニルアミノ−７−［〔（Ｓ）−２−メルカプト−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロピル）アミノ］−６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
0003563738.tif 000136
上記実施例Ｄ−４で得られた［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−11−メチルスルホニルアミノ−７−［（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロピル］アミノ］−６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸メチルエステル（133mg,0.22mmol）をフラスコに入れ、窒素置換を充分に行った。次に、このフラスコ内に脱気したエタノール（20ml）加えた後、さらに脱気した1N水酸化ナトリウム溶液（5ml）を加え、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。次に、攪拌後の溶液に1N塩酸水溶液（10ml）を加えてこれを減圧濃縮し、濃縮物に塩化メチレンと水を加えて塩化メチレンで抽出した。さらに分取した有機相を乾燥（MgSO4使用）し、減圧濃縮して表題化合物（80mg,65％）を得た。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3/CD3OD,Me4Si）δ；
1.74〜1.86（3H,m）,1.92〜2.07（1H,m）,2.37〜2.49（2H,m），
2.83（3H,s）,2.83（1H,m）,3.11（1H,dd,J＝14.0,6.9Hz），
3.23（1H,dd,J＝13.8,6.5Hz）,3.55〜3.66（2H,m）,3.80（3H,s），
5.26（1H,brd）,5.43（1H,brd）,5.62（1H,quint,J＝6.0Hz），
6.57（1H,d,J＝6.1Hz）,6.86（2H,d,J＝8.7Hz）,6.96（1H,d,J＝6.1Hz），
7.13〜7.19（3H,m）,7.54（1H,s）,7.65（1H,d,J＝6.2Hz）
実施例Ｅ−１
〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−アミノ−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
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合成例Ｅ−６で得られた〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（2.03g,3.14mmol）をメタノール（40ml）およびテトラヒドロフラン（THF,20ml）の混合溶液に溶解し、それにヒドラジン・１水和物（0.34ml,7.10mmol）を加えた。得られた混合物を３時間還流した。反応液を濃縮し、残渣固体をCH2Cl2に溶かし、不溶の固体を濾別した。濾液を濃縮
し、アメ状の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒;CHCl3:MeOH:アンモニア水（NH4OH）＝98:2:0.2）で精製することにより、表記化合物が無色アモルファスとして得られた（1.20g,収率74％）。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.40（4H,m）,7.31（1H,tt,J＝7.2Hz）,7.24（1H,d,J＝2Hz），
7.15（1H,dd,J＝8.2Hz）,6.99（2H,dd,J＝8.4Hz）,6.87（2H,dd,J＝8.2Hz），
6.63（1H,d,J＝8Hz）,6.20（1H,s）,5.42〜5.33（2H,m），
4.53（1H,dd,J＝10,6Hz）,3.17（1H,dd,J＝16,6Hz），
2.58（1H,dd,J＝16,10Hz）,2.40（2H,m）,1.94（1H,m）,1.85〜1.58（3H,m）
実施例Ｅ−２
〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−〔（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロピオニルアミノ〕−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
0003563738.tif 000138
実施例Ｅ−１で得られた〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−アミノ−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（0.59g,1.14mmol）および（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロピオン酸（0.27g,1.20mmol）をCH2Cl2（30ml）に溶解し、それにEEDQ（0.37g,1.48mmol）を加え、混合溶液を室温で一晩撹拌した。反応液をCH2Cl2−水に分配し、CH2Cl2相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。CH2Cl2相を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、表記化合物を無色アモルファスとして得た（0.89g,収率109％）。精製せず、そのまま次の反応に用いた。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.52〜7.41（4H,m）,7.40〜7.12（15H,m）,7.04（2H,dd,J＝8,4Hz），
6.93（2H,dd,J＝8,2Hz）,6.67（1H,d,J＝8Hz）,6.26（1H,s），
5.59（1H,quint,J＝6Hz）,5.44（1H,m）,5.38（1H,d,J＝6Hz），
4.39（1H,t,J＝7Hz）,3.41（1H,dd,J＝16,6Hz）,3.36（1H,dd,J＝14,7Hz），
3.07（1H,dd,J＝14,7Hz）,2.54（1H,dd,J＝16,10Hz）,2.47（2H,m），
2.40（3H,s）,2.00（1H,m）,1.87〜1.70（3H,m）
実施例Ｅ−３
〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−〔（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオニルアミノ〕−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
0003563738.tif 000139
実施例Ｅ−２の方法と同様にして、実施例Ｅ−１で得られた〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−アミノ−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（0.59g,1.14mmol）と（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（0.31g,1.20mmol）より、表記化合物を無色アモルファスとして得た（0.81g,収率95％）。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.42〜7.34（4H,m）,7.31（1H,m）,7.24〜7.04（10H,m），
6.96（2H,dd,J＝8,4Hz）,6.86（2H,dd,J＝8,2Hz）,6.77（2H,d,J＝8Hz），
6.59（1H,d,J＝8Hz）,6.19（1H,s）,5.51（1H,quint,J＝6Hz）,5.37（1H,m），
5.31（1H,d,J＝6Hz）,4.31（1H,t,J＝7Hz）,3.72（3H,s），
3.34（1H,dd,J＝16,6Hz）,3.20（1H,dd,J＝14,7Hz），
2.94（1H,dd,J＝14,7Hz）,2.47（1H,dd,J＝16,10Hz）,2.40（2H,m），
2.33（3H,s）,1.92（1H,m）,1.81〜1.62（3H,m）
実施例Ｅ−４
〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−〔（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロピオニルアミノ〕−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸
0003563738.tif 000140
実施例Ｅ−２で得られた〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−〔（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロピオニルアミノ〕−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（0.89g,約1.14mmol）とアニソール（1.24ml）の混合溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（TFA,7.08ml）を０℃で滴下した。反応液を０℃で20分撹拌後、40℃以下の温度で濃縮し、残渣オイルをベンゼンで２回共沸した。残渣オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:CH2Cl2:Hex＝1:2、次いでCH2Cl2:MeOH＝99:1）により精製し、表記化合物を無色アモルファスとして得た（0.64g,収率実施例Ｅ−１より２段階で100％）。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.38〜7.14（12H,m）,7.00（1H,d,J＝8Hz）,5.57（1H,quint,J＝6Hz），
5.41（1H,m）,5.14（1H,d,J＝6Hz）,4.29（1H,t,J＝7Hz），
3.51（1H,dd,J＝16,6Hz）,3.28（1H,dd,J＝14,7Hz），
2.99（1H,dd,J＝14,77Hz）,2.73（1H,dd,J＝16,10Hz）,2.46（1H,m），
2.29（3H,s）,2.26（1H,m）,2.00〜1.60（4H,m）
実施例Ｅ−５
〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−〔（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオニルアミノ〕−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸
0003563738.tif 000141
実施例Ｅ−４の方法と同様にして、実施例Ｅ−３で得られた〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−〔（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオニルアミノ〕−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（0.81g,1.08mmol）より、表記化合物が無色アモルファスとして得られた（0.52g,収率81％）。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.45〜7.32（5H,m）,7.29〜7.24（3H,m）,7.08（（2H,d,J＝8Hz），
6.96（1H,d,J＝8Hz）,6.76（2H,d,J＝8Hz）,5.53（1H,quint,J＝6Hz），
5.38（1H,brd）,5.09（1H,brd,J＝6Hz）,4.22（1H,t,J＝7Hz）,3.72（3H,s），
3.47（1H,dd,J＝16,6Hz）,3.19（1H,dd,J＝14,7Hz），
2.92（1H,dd,J＝14,7Hz）,2.71（1H,dd,J＝16,10Hz）,2.43（1H,m），
2.28（3H,s）,2.22（1H,m）,1.97〜1.59（4H,m）
実施例Ｅ−６
〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−〔（Ｓ）−２−メルカプト−３−フェニルプロピオニルアミノ〕−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸
0003563738.tif 000142
実施例Ｅ−４で得られた〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−〔（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロピオニルアミノ〕−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸（0.55g,1.00mmol）を脱気したTHF（2.0ml）およびメタノール（10ml）に溶解し、それに1.0規定水酸化リチウム水溶液（4.00ml）を加え、混合物を窒素雰囲気下に室温で45分間撹拌した。その混合物に、2.0規定塩酸水溶液（3.00ml）を滴下した後、水を加え、得られた混合物を激しく撹拌した。析出した白色結晶を濾取し水で洗浄し、減圧乾燥することにより、表記化合物が得られた（0.45g,収率87％）。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.75（1H,d,J＝7Hz）,7.66（2H,d,J＝8Hz）,7.59（2H,t,J＝8Hz），
7.55〜7.37（7H,m）,7.22（1H,d,J＝8Hz）,5,81（1H,quint,J＝6Hz），
5.65（1H,m）,5.36（1H,d,J＝6Hz）,3.82〜3.68（2H,m），
3.45（1H,dd,J＝14,7Hz）,3.30（1H,dd,J＝14,7Hz），
2.99（1H,dd,J＝17,12Hz）,2.70（1H,m）,2.50（1H,m），
2.21（1H,d,J＝9Hz）,2.23〜1.85（4H,m）
実施例Ｅ−７
〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−〔（Ｓ）−２−メルカプト−３−（４−メトキシフェニル）プロピオニルアミノ〕−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸
0003563738.tif 000143
実施例Ｅ−６の方法と同様にして、実施例Ｅ−５で得られた〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−〔（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオニルアミノ〕−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸（0.42g,0.708mmol）より、表記化合物を白色結晶として得た（0.37g,収率95％）。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.51（1H,d,J＝7Hz）,7.43（2H,d,J＝8Hz）,7.36（2H,t,J＝8Hz），
7.28（2H,m）,7.08（2H,d,J＝8Hz）,6.99（1H,d,J＝8Hz），
6.78（2H,d,J＝8Hz）,5.57（1H,quint,J＝6Hz）,5.42（1H,m），
5.13（1H,d like,J＝6Hz）,3.73（3H,s）,3.50（2H,m），
3.14（1H,dd,J＝14,7Hz）,3.03（1H,dd,J＝14,7Hz）
2.76（1H,dd,J＝17,12Hz）,2.47（1H,m）,2.28（1H,m），
1.97（1H,d,J＝9Hz）,2.00〜1.63（4H,m）
実施例Ｅ−８
〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−〔（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−メチルブチリルアミノ〕−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
0003563738.tif 000144
実施例Ｅ−２の方法と同様にして、実施例Ｅ−１で得られた〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−アミノ−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（0.4g,0.774mmol）と（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−メチルブタン酸（0.136g,0.774mmol）より、表記化合物を無色アモルファスとして得た（0.36g,収率69％）。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.54〜6.92（17H,m）,6.68（1H,d,J＝8Hz）,6.28（1H,s），
5.65（1H,quint,J＝6Hz）,5.49〜5.40（2H,m）,4.00（1H,d,J＝7Hz），
3.42（1H,dd,J＝16,6Hz）,2.60〜2.37（7H,m）,2.02（1H,m），
1.88〜1.72（3H,m）,1.08（3H,d,J＝7Hz）,1.04（3H,d,J＝7Hz）
実施例Ｅ−９
〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−〔（２）−２−アセチルチオ−３−メチルブチリルアミノ〕−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸
0003563738.tif 000145
実施例Ｅ−４の方法と同様にして、実施例Ｅ−８で得られた〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−〔（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−メチルブチリルアミノ〕−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド〔2,1−ａ〕〔２〕−ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（0.36g,0.533mmol）より、表記化合物が無色アモルファスとして得られた（0.157g,収率58％）。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.55〜7.28（8H,m）,7.03（1H,brs）,5.69（1H,quint,J＝6Hz），
5.46（1H,m）,3.97（1H,d,J＝7Hz）,3.51（1H,m）,2.96〜2.82（2H,m），
2.56〜2.20（7H,m）,2.00〜1.60（4H,m）,1.05（3H,d,J7Hz），
1.01（3H,d,J＝7Hz）
実施例Ｅ−10
〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−〔（Ｓ）−２−メルカプト−３−メチルブチリルアミノ〕−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸
0003563738.tif 000146
実施例Ｅ−９で得られた〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−〔（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−メチルブチリルアミノ〕−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸（0.147g,0.289mmol）を脱気したエタノール（5ml）に溶解し、その溶液に1.0規定水酸化リチウム水溶液（0.9ml）を加え、混合物を窒素雰囲気下に室温で１時間撹拌した。反応液に氷冷撹拌下1.0規定塩酸水溶液を加えて酸性とし、それをジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相の溶媒を減圧下留去後、得られた残渣をジクロロメタン−ヘキサンより結晶化、さらに母液を乾固後、イソプロピルエーテル−ヘキサンで処理することにより、表記化合物を0.103g（収率76％）得た。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.68（1H,d,J＝7Hz）,7.51（2H,d,J＝8Hz）,7.44（2H,d,J＝8Hz），
7.39〜7.33（3H,m）,7.08（1H,d,J＝8Hz）,5.73（1H,quint,J＝6Hz），
5.53（1H,m）,5.26（1H,m）,3.61（1H,dd,J＝17,6Hz），
3.19（1H,dd,J＝9,7Hz）,2.93（1H,dd,J＝17,13Hz），
2.60〜2.22（3H,m）,2.08〜1.70（4H,m）,1.05（6H,d,J＝7Hz）
実施例Ｅ−11
〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−〔（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチルバレリルアミノ〕−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
0003563738.tif 000147
実施例Ｅ−２の方法と同様にして実施例Ｅ−１で得られた〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−アミノ−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（1.23g,2.38mmol）と（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチルバレリル酸（0.52g,2.74mmol）より表記化合物を無色アモルファスとして得た（1.22g,収率74％）。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.55〜6.91（17H,m）,6.67（1H,d,J＝8Hz）,6.27（1H,s），
5.65（1H,quint,J＝6Hz）,5.47（1H,d like）,5.41（1H,d like），
4.05（1H,d,J＝7Hz）,3.42（1H,dd,J＝16,6Hz）,2.61〜2.40（2H,m），
2.45（3H,s）,2.14（1H,m）,2.00（1H,m）,1.92〜1.58（5H,m），
1.24（1H,m）,1.05（3H,d,J＝7Hz）,0.94（3H,t,J＝7Hz）
実施例Ｅ−12
〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−〔（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチルバレリルアミノ〕−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸
0003563738.tif 000148
実施例Ｅ−４の方法と同様にして、実施例Ｅ−11で得られた〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−〔（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチルバレリルアミノ〕−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（1.22g,1.773mmol）より表記化合物を無色アモルファスとして得た（0.897g,収率97％）得た。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.52〜7.31（8H,m）,7.04（1H,d,J＝8Hz）,5.69（1H,quint,J＝6Hz），
5.48（1H,m）,5.18（1H,m）,4.02（1H,d,J＝7Hz）,3.54（1H,m），
2.86（1H,dd,J＝16,12Hz）,2.51（1H,m）,2.40（3H,s）,2.28（1H,m），
2.11（1H,m）,2.04〜1.56（5H,m）,1.20（1H,m）1.02（3H,d,J＝7Hz），
0.91（3H,t,J＝7Hz）
実施例Ｅ−13
〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−〔（2S,3S）−２−メルカプト−３−メチルバレリルアミノ〕−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸
0003563738.tif 000149
実施例Ｅ−12で得られた〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−〔（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチルバレリルアミノ〕−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸（0.780g,1.429mmol）を脱気したエタノール（20ml）に溶解し、その溶液に1.0規定水酸化リチウム水溶液（4.48ml）を０℃で加え、得られた混合溶液を窒素雰囲気下に40分攪拌した。
混合溶液に水（20.0ml）および2.0規定塩酸水を加えて酸性とし、析出する白色固体をろ取し（洗H2O）、表記化合物を得た（0.622g,収率87％）。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.66（1H,d,J＝7Hz）,7.53〜7.32（7H,m）,7.08（1H,d,J＝8Hz），
5.72（1H,quint,J＝6Hz）,5.52（1H,m）,5.25（1H,m），
3.60（1H,dd,J＝17,6Hz）,3.23（1H,dd,J＝9,7Hz）,2.93（1H,dd,J＝17,13Hz），
2.55（1H,m）,2.34（1H,m）,2.00（2H,m）,1.92（1H,d,J＝8Hz），
1.98〜1.61（4H,m）,1.25（1H,m）1.03（3H,d,J＝7Hz）,0.93（3H,t,J＝7Hz）
実施例Ｆ−１
メチル〔3R−〔３α,6α（Ｓ＊）,9aβ〕〕−６−〔〔（Ｓ）−１−オキソ−２−アセチルチオ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル〕アミノ〕−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ〔3,2−ａ〕アゼピン−３−カルボキシレート
0003563738.tif 000150
メチル〔3R−〔３α,6α（Ｓ＊）,9aβ〕〕−６−アミノ−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ〔3,2−ａ〕アゼピン−３−カルボキシレート（681mg,2.79mmol）に合成例Ｆ−３で得られた２−アセチルチオ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸（743mg,3.07mmol）の塩化メチレン（28ml）溶液を加え、得られた混合物を氷冷下に０℃に冷却した。これにＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン（EEDQ,793mg,3.21mmol）を加えた後、氷浴を外した。得られた混合物を窒素下で室温で３時間撹拌した。得られた混合物を0.5規定塩酸水溶液（15ml×２）、水（10ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（15ml×２）、飽和食塩水（15ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。次に、濾液を減圧下に濃縮してエピマーの粗混合生成物（1.39g）を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）により分離精製した。その結果はじめのフラクションより第一エピマーとして表題化合物（500mg,38％）が得られた。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
1.55〜2.02（6H,m）,2.34（3H,s）,2.97（1H,dd,J＝7.2,14.2Hz），
3.18（1H,dd,J＝6.6,11.6Hz）,3.27（1H,dd,J＝2.4,11.6Hz），
3.27（1H,dd,J＝7.6,14.2Hz）,3.78（3H,s）,4.24（1H,t,J＝7.4Hz），
4.44（1H,dd,J＝6.0,11.2Hz）,4.99（1H,d,J＝9.2Hz），
5.25（1H,dd,J＝2.4,6.6Hz）,6.95（2H,t,J＝8,6Hz），
7.18（2H,dd,J＝5.2,8.4Hz）,7.31（1H,d,J＝3.2Hz）
・MASS  m/e（FAB）;469（MH+）
・m.p.;53〜57℃
実施例Ｆ−２
メチル〔3R−〔３α,6α（Ｓ＊）,9aβ〕〕−６−〔〔（Ｒ）−１−オキソ−２−アセチルチオ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル〕アミノ〕−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ〔3,2−ａ〕アゼピン−３−カルボキシレート
0003563738.tif 000151
実施例Ｆ−１で得られた第一エピマーに引き続き、カラムより第二エピマーとして表題化合物（486mg,37％）が得られた。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
1.45〜2.02（6H,m）,2.33（3H,s）,2.93（1H,dd,J＝6.8,13.6Hz），
3.16（1H,dd,J＝6.8,12.0Hz）,3.26（1H,dd,J＝2.4,12.0Hz），
3.28（1H,dd,J＝8.8,13.6Hz）,3.77（3H,s）,4.19（1H,dd,J＝6.8,8.8Hz），
4.45（1H,dd,J＝6.2,11.2Hz）,4.97（1H,d,J＝8.8Hz），
5.26（1H,dd,J＝2.4,6.8Hz）,6.96（2H,t,J＝8.8Hz），
7.19（2H,dd,J＝5.6,8.0Hz）,7.32（1H,d,J＝5.6Hz）
・MASS  m/e（FAB）;469（MH+）
・m.p;55〜60℃
実施例Ｆ−３
メチル〔3R−〔３α,6α（Ｓ＊）,9aβ〕〕−６−〔〔（2S）−１−オキソ−２−アセチルチオ−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ〔3,2−ａ〕アゼピン−３−カルボキシレート
0003563738.tif 000152
メチル〔3R−〔３α,6α（Ｓ＊）,9aβ〕〕−６−アミノ−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ〔3,2−ａ〕アゼピン−３−カルボキシレート（430mg,1.76mmol）の塩化メチレン（17.6ml）溶液を氷冷下に０℃に冷却した。次ぎに、この溶液に合成例Ｆ−４で得られた（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロピオン酸（395mg,1.76mmol）とＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン（EEDQ,479mg,1.94mmol）を連続的に加えた。続いて氷浴を外し、得られた混合物を窒素下で室温にて６時間攪拌した後にそれを0.5規定塩酸水溶液（10ml×２）、水（10ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml×２）、飽和食塩水（10ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、これを濾過した濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝20:1）で精製して、表題化合物のアルモファス（563mg,71％）を得た。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
1.50〜2.03（6H,m）,2.32（3H,s）,2.99（1H,dd,J＝7.6,14.0Hz），
3.17（1H,dd,J＝6.4,12.0Hz）,3.26（1H,dd,J＝2.4,12.0Hz），
3.31（1H,dd,J＝7.6,14.0Hz）,3.78（3H,s）,4.29（1H,t,J＝7.6Hz），
4.46（1H,dd,J＝6.4,10.4Hz）,4.99（1H,d,J＝8.8Hz），
5.24（1H,dd,J＝2.4,6.4Hz）,7.18〜7.36（6H,m）
・MASS  m/e（FAB）;451（MH+）
・m.p.;アモルファスであるため測定不能
実施例Ｆ−４
メチル〔3R−〔３α,6α（Ｓ＊）,9aβ〕〕−６−〔〔（Ｓ）−１−オキソ−２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ〔3,2−ａ〕アゼピン−３−カルボキシレート
0003563738.tif 000153
メチル〔3R−〔３α,6α（Ｓ＊）,9aβ〕〕−６−アミノ−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ〔3,2−ａ〕アゼピン−３−カルボキシレート（375mg,1.53mmol）の塩化メチレン（15.3ml）溶液を氷冷下に０℃に冷却した。次に、この溶液に（Ｓ）−２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオン酸（365.8mg,1.54mmol）とＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン（EEDQ,418mg,1.69mmol）を連続的に加えた。続いて氷浴を外し、窒素下で室温にて６時間、得られた混合物を攪拌した後に、それを0.5N−HCl水溶液（10ml×２）、水（10ml）、飽和NaHCO3水溶液（10ml×２）、飽和食塩水（10ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4使用）した。次に、これを濾過した濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝20:1）で精製して、表題化合物のあめ状固体（435mg,61％）を得た。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
1.55〜2.11（6H,m）,2.32（3H,s）,2.62〜2.70（1H,m），
2.82（1H,dd,J＝6.8,14.0Hz）,2.97（1H,dd,J＝8.4,14.0Hz），
3.03（1H,dd,J＝8.8,13.6Hz）,3.11（1H,dd,J＝5.2,13.6Hz），
3.17（1H,dd,J＝6.8,11.6Hz）,3.27（1H,dd,J＝2.8,11.6Hz）,3.78（3H,s），
4.40〜4.44（1H,m like q）,4.98（1H,d,J＝8.8Hz），
5.20（1H,dd,J＝2.8,6.8Hz）,6.79（1H,d,J＝6.0Hz）,7.15〜7.28（5H,m）
・MASS  m/e（FAB）;465（MH+）
・m.p.;アモルファスであるため測定不能
実施例Ｆ−５
メチル〔3R−〔３α,6α（Ｓ＊）,9aβ〕〕−６−〔〔（2S,3S）−１−オキソ−２−アセチルチオ−３−メチルペンチル〕アミノ〕−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ〔3,2−ａ〕アゼピン−３−カルボキシレート
0003563738.tif 000154
メチル〔3R−〔３α,6α（Ｓ＊）,9aβ〕〕−６−アミノ−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ〔3,2−ａ〕アゼピン−３−カルボキシレート（225mg,0.92mmol）の塩化メチレン（17ml）溶液を氷冷下０℃に冷却した。次に、この溶液に（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチルペンタン酸（193mg,1.01mmol）の塩化メチレン（6ml）溶液とEEDQ（296mg,1.20mmol）を連続的に加えた。続いて氷浴を外し、さらに窒素下で室温にて終夜、得られた混合物を撹拌した後に、それをエバポレーターによりある程度まで濃縮した。次に、この残留物を酢酸エチルに溶解し、その溶液を1N−HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水でそれぞれ洗浄した後に、乾燥（MgSO4使用）した。これを濾過した濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）で精製して、表題化合物のアモルファス（206mg,54％）を得た。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
0.88（3H,t,J＝7.6Hz）,0.99（3H,d,J＝6.8Hz）,1.10〜1.22（1H,m），
1.51〜1.70（2H,m）,1.82〜2.14（6H,m）,2.38（3H,s），
3.20（1H,dd,J＝6.4,11.8Hz）,3.28（1H,dd,J＝2.4,11.8Hz）,3.79（3H,s），
3.98（1H,d,J＝6.8Hz）,4.54（1H,dd,J＝6.4,10.4Hz）,5.02（1H,d,J＝8.8Hz），
5.28（1H,dd,J＝2.4,6.4Hz）,7.41（1H,d,J＝6.0Hz）
実施例Ｆ−６〜Ｆ−13
実施例Ｆ−１〜Ｆ−５と同様の方法により、以下に示す実施例Ｆ−６〜Ｆ−13の化合物を得た。
実施例Ｆ−６
メチル〔3R−〔３α,6α（Ｓ＊）,9aβ〕〕−６−〔〔（Ｓ）−１−オキソ−２−アセチルチオ−３−（４−メトキシフェニル）プロピル〕アミノ〕−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ〔3,2−ａ〕アゼピン−３−カルボキシレート
0003563738.tif 000155
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
1.55〜2.04（6H,m）,2.33（3H,s）,2.94（1H,dd,J＝7.6,14.4Hz），
3.18（1H,dd,J＝6.8,11.6Hz）,3.24（1H,dd,J＝7.2,14.4Hz），
3.27（1H,dd,J＝2.4,11.6Hz）,3.78（6H,s）,4.24（1H,t,J＝7.6Hz），
4.45（1H,dd,J＝6.0,10.8Hz）,4.99（d,J＝8.8Hz），
5.24（1H,dd,J＝2.4,6.8Hz）,6.80（2H,d,J＝8.8Hz）,7.13（2H,d,J＝8.4Hz），
7.32（1H,d,J＝6.4Hz）
・MASS  m/e（FAB）;481（MH+）
・m.p.;アモルファスであるため測定不能
実施例Ｆ−７
メチル〔3R−〔３α,6α（Ｓ＊）,9aβ〕〕−６−〔〔（Ｓ）−１−オキソ−２−アセチルチオ−３−（1,4−ビフェニル）プロピル〕アミノ〕−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ〔3,2−ａ〕アゼピン−３−カルボキシレート
0003563738.tif 000156
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
1.50〜2.05（6H,m）,2.35（3H,s）,3.05（1H,dd,J＝7.6,14.4Hz）
3.11（1H,dd,J＝6.6,12.0Hz）,3.23（1H,dd,J＝2.4,12.0Hz），
3.34（1H,dd,J＝7.6,14.4Hz）,3.77（3H,s）,4.32（1H,t,J＝7.6Hz），
4.45（1H,dd,J＝6.4,11.6Hz）,4.98（1H,d,J＝8.4Hz），
5.21（1H,dd,J＝2.4,6.6Hz）,7.26〜7.60（10H,m）
・MASS  m/e（FAB）;527（MH+）
・m.p.;68〜72℃
実施例Ｆ−８
メチル〔3R−〔３α,6α（Ｓ＊）,9aβ〕〕−６−〔〔（Ｒ）−１−オキソ−２−アセチルチオ−３−（1,4−ビフェニル）プロピル〕アミノ〕−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ〔3,2−ａ〕アゼピン−３−カルボキシレート
0003563738.tif 000157
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
1.46〜2.00（6H,m）,2.34（3H,s）,3.01（1H,dd,J＝7.2,14.0Hz），
3.15（1H,dd,J＝6.4,12.0Hz）,3.25（1H,dd,J＝2.4,12.0Hz），
3.36（1H,dd,J＝8.8,14.0Hz）,3.76（3H,s）,4.28（1H,dd,J＝7.2,8.8Hz），
4.45〜4.49（1H,m like q）,4.97〜4.99（1H,m like d），
5.26（1H,dd,J＝2.4,6.4Hz）,7.29〜7.59（10H,m）
・MASS  m/e（FAB）;527（MH+）
・m.p.;77〜80℃
実施例Ｆ−９
メチル〔3R−〔３α,6α（Ｓ＊）,9aβ〕〕−６−〔〔（Ｓ）−１−オキソ−２−アセチルチオ−３−（２−チエニル）プロピル〕アミノ〕−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ〔3,2−ａ〕アゼピン−３−カルボキシレート
0003563738.tif 000158
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
1.50〜1.70（2H,m）,1.86〜2.08（4H,m）,2.36（3H,s）,3.18（1H,dd,J＝6,12Hz），
3.27（1H,dd,J＝2,12Hz）,3.29（1H,dd,J＝7,14Hz）,3.49（1H,dd,J＝7,14Hz），
3.78（3H,s）,4.30（1H,d,J＝7Hz）,4.49（1H,dd,J＝6,10Hz），
5.00（1H,d,J＝9Hz）,5.26（1H,dd,J＝2,6Hz）,6.86（1H,brd,J＝4Hz），
6.90（1H,dd,J＝3,5Hz）,7.14（1H,dd,J＝2,5Hz）,7.40（1H,d,J＝6Hz）
実施例Ｆ−10
メチル〔3R−〔３α,6α（Ｓ＊）,9aβ〕〕−６−〔〔（2S,3R）−１−オキソ−２−アセチルチオ−３−メチルペンチル〕アミノ〕−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ〔3,2−ａ〕アゼピン−３−カルボキシレート
0003563738.tif 000159
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
0.91（3H,t,J＝7Hz）,0.92（3H,d,J＝7Hz）,1.27（1H,m）,1.44（1H,m）,1.64（1H,m），
1.88〜2.06（5H,m）,2.07（1H,quint,J＝7Hz）,2.40（3H,s），
3.19（1H,dd,J＝6,12Hz）,3.28（1H,dd,J＝2,12Hz）,3.80（3H,s），
4.07（1H,d,J＝7Hz）,4.53（1H,dd,J＝6,10Hz）,5.02（1H,d,J＝9Hz），
5.28（1H,dd,J＝6Hz）,7.51（1H,d,J＝6Hz）
実施例Ｆ−11
メチル〔3R−〔３α,6α（Ｓ＊）,9aβ〕〕−６−〔〔（Ｓ）−１−オキソ−２−アセチルチオブチル〕アミノ〕−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ〔3,2−ａ〕アゼピン−３−カルボキシレート
0003563738.tif 000160
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
0.98（3H,t,J＝7Hz）,1.67（1H,m）,1.77（1H,m）,1.86〜2.06（6H,m），
2.37（3H,s）,3.19（1H,dd,J＝6,12Hz）,3.27（1H,dd,J＝2,12Hz）,3.79（3H,s），
3.96（1H,t,J＝6Hz）,4.54（1H,dd,J＝6,10Hz）,5.02（1H,d,J＝9Hz），
5.28（1H,dd,J＝2,6Hz）,7.35（1H,d,J＝6Hz）
実施例Ｆ−12
メチル〔3R−〔３α,6α（Ｓ＊）,9aβ〕〕−６−〔〔（Ｓ）−１−オキソ−２−アセチルチオ−３−メチルブチル〕アミノ〕−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ〔3,2−ａ〕アゼピン−３−カルボキシレート
0003563738.tif 000161
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
0.97（3H,d,J＝7Hz）,1.02（3H,d,J＝7Hz）,1.65（1H,m）,1.88〜2.06（4H,m），
2.35（1H,m）,2.39（3H,s）,3.20（1H,dd,J＝6,12Hz）,3.28（1H,dd,J＝2,12Hz），
3.80（3H,s）,3.91（1H,d,J＝7Hz）,4.54（1H,dd,J＝6,10Hz）,5.02（1H,d,J＝9Hz），
5.28（1H,dd,J＝2,6Hz）,7.40（1H,d,J＝6Hz）
実施例Ｆ−13
メチル〔3R−〔３α,6α（Ｓ＊）,9aβ〕〕−６−〔〔（Ｓ）−１−オキソ−２−アセチルチオ−3,3−ジメチルブチル〕アミノ〕−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ〔3,2−ａ〕アゼピン−３−カルボキシレート
0003563738.tif 000162
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
1.02（9H,s）,1.63（1H,m）,1.88〜2.09（5H,m）,2.17（3H,s），
3.20（1H,dd,J＝6,12Hz）,3.28（1H,dd,J＝2,12Hz）,3.77（1H,s）,3.80（3H,s），
4.57（1H,dd,J＝6,10Hz）,5.03（1H,d,J＝9Hz）,5.28（1H,dd,J＝2,6Hz），
7.20（1H,d,J＝6Hz）
実施例Ｆ−14
メチル〔3R−〔３α,6α（Ｓ＊）,9aβ〕〕−６−〔〔（Ｓ）−１−オキソ−２−チオ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル〕アミノ〕−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ〔3,2−ａ〕アゼピン−３−カルボン酸
0003563738.tif 000163
実施例Ｆ−１で得られたメチル〔3R−〔３α,6α（Ｓ＊）,9aβ〕〕−６−〔（Ｓ）−１−オキソ−２−アセチルチオ−３−（４−フルオロフェニル）プロピルアミノ〕−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ〔3,2−ａ〕アゼピン−３−カルボキシレート（384mg,0.82mmol）をフラスコに入れ、窒素置換を十分に行った。これに脱気したテトラヒドロフラン（1.95ml）とメタノール（11.7ml）を加えてフラスコを０℃に冷却した。得られた混合物に脱気した１規定水酸化リチウム水溶液（6.6ml）を加えた。得られた混合物を室温に戻し、２時間攪拌した。これを０℃に再び冷却した後、１規定塩酸水溶液（10ml）を加え、得られた混合物をクロロホルム（50ml×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（30ml）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、その有機相を濾過し、濾液を減圧下にある程度まで濃縮した。得られた濃縮物にトルエン（50ml）を加え、再び濃縮した。さらに残留物を少量のクロロホルム（1ml程度）とジイソプロピルエーテル（約1ml）に溶解し、再結晶させた。得られた結晶にヘキサン（3ml）を加え、粉砕して濾過し、固体を減圧下に乾燥させることにより、白色結晶の表題化合物（362mg,107％）を得た。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
1.55〜1.68（1H,m）,1.90〜2.06（6H,m）,3.09（1H,dd,J＝6.8,14.0Hz），
3.18〜3.25（2H,m）,3.24（1H,dd,J＝2.4,12.0Hz），
3.51〜3.56（1H,m like q）,4.52（1H,dd,J＝6.4,11.2Hz），
5.03（1H,t,J＝5.2Hz）,5.26（1H,dd,J＝2.4,6.4Hz）,6.97（2H,t,J＝8.8Hz），
7.17（2H,dd,J＝5.8,8.2Hz）,7.52（1H,d,J＝6.0Hz）
・MASS  m/e（FAB）;413（MH+）
・m.p.;209〜211℃
実施例Ｆ−15
〔3R−〔３α,6α（Ｓ＊）,9aβ〕〕−６−〔〔（S,3S）−１−オキソ−２−チオ−３−メチルペンチル〕アミノ〕−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ〔3,2−ａ〕アゼピン−３−カルボン酸
0003563738.tif 000164
実施例Ｆ−５で得られたメチル〔3R−〔３α,6α（Ｓ＊）,9aβ〕〕−６−〔（2S,3S）−１−オキソ−２−アセチルチオ−３−メチルペンチルアミノ〕−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ〔3,2−ａ〕アゼピン−３−カルボキシレート（200mg,0.48mmol）をフラスコに入れ、脱気したエタノール（8ml）を加え、窒素雰囲気下フラスコを０℃に冷却した。得られた混合物に脱気した１規定水酸化リチウム水溶液（3.8ml）を加え、得られた混合物を室温で50分撹拌した。得られた混合物に２規定塩酸水溶液（2.9ml）を０℃で加えて酸性とし、得られた混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣固体をヘキサン−塩化メチレンより再結晶し、白色結晶の表題化合物（150mg,87％）を得た。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
0.90（3H,t,J＝7Hz）,1.00（3H,d,J＝7Hz）,1.24（1H,m）,1.55〜1.74（2H,m），
1.87（1H,d,J＝8Hz）,1.90〜2.10（6H,m）,3.20（1H,dd,J＝6,12Hz），
3.24（1H,d,J＝7Hz）,3.36（1H,dd,J＝2,12Hz）,4.62（1H,dd,J＝6,10Hz），
5.07（1H,t like,J＝6Hz）,5.29（1H,dd,J＝2,6Hz）,7.69（1H,d,J＝6Hz）
実施例Ｆ−16
〔3R−〔３α,6α（Ｓ＊）,9aβ〕〕−６−〔〔（Ｒ）−１−オキソ−２−チオ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル〕アミノ〕−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ〔3,2−ａ〕アゼピン−３−カルボン酸
0003563738.tif 000165
実施例Ｆ−２の化合物を用い、実施例Ｆ−14と同様に処理することにより、表題化合物を得た。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
1.44〜1.56（1H,m）,1.82〜2.03（5H,m）,2.08（1H,d,J＝9.2Hz），
3.03（1H,dd,J＝6.8,14.0Hz）,3.20（1H,dd,J＝6.8,11.6Hz），
3.25（1H,dd,J＝8.0,14.0Hz）,3.34（1H,dd,J＝2.0,11.6Hz），
3.45（1H,q,J＝8.0Hz）,4.53（1H,dd,J＝6.4,10.8Hz）,5.02〜5.04（1H,m），
5.27（1H,dd,J＝2.0,6.8Hz）,6.97（2H,t,J＝8.6Hz），
7.17（2H,dd,J＝5.4,8.6Hz）,7.34（1H,d,J＝6.0Hz）
・MASS  m/e（FAB）;413（MH+）
・m.p.;98〜105℃
実施例Ｆ−17〜Ｆ−26
実施例Ｆ−14およびＦ−15と同様の方法により、実施例Ｆ−３、Ｆ−４およびＦ−６〜Ｆ−13の化合物を用いて、以下に示す実施例Ｆ−17〜Ｆ−26の化合物を得た。
実施例Ｆ−17
〔3R−〔３α,6α（Ｓ＊）,9aβ〕〕−６−〔〔（Ｓ）−１−オキソ−２−チオ−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ〔3,2−ａ〕アゼピン−３−カルボン酸
0003563738.tif 000166
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
1.53〜1.68（1H,m）,1.88〜2.07（6H,m）,3.10（1H,dd,J＝6.8,13.6Hz），
3.19（1H,dd,J＝6.6,12.0Hz）,3.27（1H,dd,J＝6.8,13.6Hz），
3.34（1H,dd,J＝2.4,12.0Hz）,3.59（1H,q,J＝6.8Hz），
4.51〜4.56（1H,m like dd）,5.02〜5.04（1H,m like t），
5.26（1H,dd,J＝2.4,6.6Hz）,7.17〜7.30（5H,m）,7.53（1H,d,J＝6.0Hz）
・MASS  m/e（FAB）;395（MH+）
・m.p.;232〜235℃
実施例Ｆ−18
〔3R−〔３α,6α（Ｓ＊）,9aβ〕〕−６−〔〔（Ｓ）−１−オキソ−２−チオメチル−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ〔3,2−ａ〕アゼピン−３−カルボン酸
0003563738.tif 000167
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
1.46（1H,t,J＝8.4Hz）,1.59〜1.70（1H,m）,1.84〜2.14（5H,m），
2.55〜2.68（2H,m）,2.76〜2.83（2H,m）,2.97（1H,dd,J＝7.0,13.4Hz），
3.21（1H,dd,J＝6.8,12.0Hz）,3.35（1H,dd,J＝2.4,12.0Hz），
4.54〜4.59（1H,m like q）,5.02〜5.05（1H,m like t），
5.24（1H,dd,J＝2.4,6.8Hz）,6.98（1H,d,J＝6.0Hz）,7.12〜7.30（5H,m）
・MASS  m/e（FAB）;409（MH+）
・m.p.;210〜212℃
実施例Ｆ−19
〔3R−〔３α,6α（Ｓ＊）,9aβ〕〕−６−〔〔（Ｓ）−１−オキソ−２−チオ−３−（４−メトキシフェニル）プロピル〕アミノ〕−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ〔3,2−ａ〕アゼピン−３−カルボン酸
0003563738.tif 000168
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
1.55〜1.68（1H,m）,1.88〜2.09（6H,m）,3.07（1H,dd,J＝6.8,14.4Hz），
3.18（1H,dd,J＝6.8,14.4Hz）,3.20（1H,dd,J＝6.8,12.0Hz），
3.34（1H,dd,J＝2.4,12.0Hz）,3.55（1H,dt,J＝8.8,6.8Hz），
3.79（3H,s）,4.52〜4.56（1H,m like dd）,5.02〜5.05（1H,m like t），
5.25（1H,dd,J＝2.4,6.8Hz）,6.82（2H,d,J＝8.4Hz）,7.12（2H,d,J＝8.4Hz），
7.56（1H,d,J＝6.4Hz）
・MASS  m/e（FAB）;425（MH+）
・m.p.;182〜183℃
実施例Ｆ−20
〔3R−〔３α,6α（Ｓ＊）,9aβ〕〕−６−〔〔（Ｓ）−１−オキソ−２−チオ−３−（1,4−ビフェニル）プロピル〕アミノ〕−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ〔3,2−ａ〕アゼピン−３−カルボン酸
0003563738.tif 000169
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
1.55〜1.67（1H,m）,1.88〜2.08（5H,m）,2.06（1H,d,J＝8.8Hz），
3.12（1H,dd,J＝6.8,12.0Hz）,3.16（1H,dd,J＝6.8,14.0Hz），
3.26〜3.31（2H,m）,3.60（1H,q,J＝6.8Hz）,4.50〜4.54（1H,m like q），
5.00〜5.03（1H,m）,5.20（1H,dd,J＝2.4,6.8Hz）,7.28〜7.59（10H,m）
・MASS  m/e（FAB）;471（MH+）
・m.p.;106〜117℃
実施例Ｆ−21
〔3R−〔３α,6α（Ｓ＊）,9aβ〕〕−６−〔〔（Ｒ）−１−オキソ−２−チオ−３−（1,4−ビフェニル）プロピル〕アミノ〕−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ〔3,2−ａ〕アゼピン−３−カルボン酸
0003563738.tif 000170
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
1.44〜1.56（1H,m）,1.84〜2.00（5H,m）,2.12（1H,d,J＝9.6Hz），
3.08（1H,dd,J＝6.4,14.0Hz）,3.16（1H,dd,J＝6.8,12.0Hz），
3.29〜3.50（2H,m）,3.50〜3.55（1H,m like q），
4.52〜4.57（1H,m  like dd）,5.01〜5.04（1H,m），
5.25（1H,dd,J＝2.4,6.8Hz）,7.26〜7.58（10H,m）
・MASS  m/e（FAB）;471（MH+）
・m.p.;109〜116℃
実施例Ｆ−22
〔3R−〔３α,6α（Ｓ＊）,9aβ〕〕−６−〔〔（Ｓ）−１−オキソ−２−チオ−３−（２−チエニル）プロピル〕アミノ〕−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ〔3,2−ａ〕アゼピン−３−カルボン酸
0003563738.tif 000171
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
1.64（1H,m）,1.90〜2.12（5H,m）,2.09（1H,d,J＝8Hz）,3.20（1H,dd,J＝6.12Hz），
3.34（1H,dd,J＝2,12Hz）,3.44（2H,d,J＝6Hz）,3.58（1H,m），
4.57（1H,dd,J＝6,10Hz）,5.04（1H,m）,5.26（1H,dd,J＝2,6Hz），
6.87（1H,brd,J＝4Hz）,6.93（1H,dd,J＝3,5Hz）,7.17（1H,dd,J＝2,5Hz），
7.65（1H,d,J＝6Hz）
実施例Ｆ−23
〔3R−〔３α,6α（Ｓ＊）,9aβ〕〕−６−〔（Ｓ）−１−オキソ−２−チオ−３−メチルペンチルアミノ〕−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ〔3,2−ａ〕アゼピン−３−カルボン酸
0003563738.tif 000172
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
0.92（3H,t,J＝7Hz）,0.93（3H,d,J＝7Hz）,1.30（1H,m）,1.49（1H,m），
1.70（1H,m）,1.76（1H,d,J＝8Hz）,1.90〜2.14（6H,m）,3.22（1H,dd,J＝6,12Hz），
3.32〜3.42（2H,m）,4.62（1H,dd,J＝6,10Hz）,5.06（1H,m），
5.30（1H,dd,J＝2,6Hz）,7.94（1H,d,J＝6Hz）
実施例Ｆ−24
〔3R−〔３α,6α（Ｓ＊）,9aβ〕〕−６−〔（Ｓ）−１−オキソ−２−チオ−ブチルアミノ〕−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ〔3,2−ａ〕アゼピン−３−カルボン酸
0003563738.tif 000173
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
1.00（3H,t,J＝7Hz）,1.70（1H,m）,1.79（1H,m）,1.90〜2.10（7H,m），
3.19〜3.30（2H,m）,3.35（1H,dd,J＝2,12Hz）,4.62（1H,dd,J＝6,10Hz），
5.06（1H,m）,5.29（1H,dd,J＝2,6Hz）,7.61（1H,d,J＝6Hz）
実施例Ｆ−25
〔3R−〔３α,6α（Ｓ＊）,9aβ〕〕−６−〔（Ｓ）−１−オキソ−２−チオ−３−メチルブチルアミノ〕−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ〔3,2−ａ〕アゼピン−３−カルボン酸
0003563738.tif 000174
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
0.99（3H,d,J＝7Hz）,1.03（3H,d,J＝7Hz）,1.69（1H,m）,1.85（1H,d,J＝9Hz），
1.90〜2.10（5H,m）,2.25（1H,septet,J＝7Hz）,3.16〜3.26（2H,m），
3.35（1H,dd,J＝2,12Hz）,4.61（1H,dd,J＝6,10Hz）,5.06（1H,t like,J＝6Hz），
5.30（1H,dd,J＝2,8Hz）,7.67（1H,d,J＝6Hz）
実施例Ｆ−26
〔3R−〔３α,6α（Ｓ＊）,9aβ〕〕−６−〔（Ｓ）−１−オキソ−２−チオ−3,3−ジメチルブチルアミノ〕−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ〔3,2−ａ〕アゼピン−３−カルボン酸
0003563738.tif 000175
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
1.06（9H,s）,1.74（1H,m）,1.85〜2.10（5H,m）,3.25〜3.35（3H,m），
4.58（1H,m）,5.17〜5.25（2H,m）
実施例101
メチル｛3R−［３α,6α（Ｓ＊）,9aβ］｝−６−［［（2S,3S）−２−アセチルチオ−１−オキソ−３−フェニルブチル］アミノ］オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシレート
0003563738.tif 000176
（ａ）（4S）−３−［（3R）−１−オキソ−３−フェニルブチル］−４−フェニルメチル−２−オキサゾリジノン
0003563738.tif 000177
（Ｒ）−３−フェニルブタン酸5.96gをジクロロメタン90mlに溶解し、それにジメチルホルムアミド数滴を加えた。得られた混合物にシュウ酸クロライド9.5mlを滴下し、得られた混合物を0.5時間室温で撹拌した後濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン60mlに溶解した。次に、（Ｓ）−４−フェニルメチル−２−オキサゾリジノン6.44gをテトラヒドロフラン120mlに溶解し、その溶液に、窒素雰囲気下−70℃で2.5m  ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液14.5mlを滴下した。得られた混合物を同温で20分撹拌後、先に調整した酸クロライドのテトラヒドロフラン溶液を加えた。更に得られた混合物を−70℃で30分撹拌後室温に昇温し反応液を濃縮した。これに酢酸エチルおよび水を加え目的物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表記化合物9.7gを得た（収率83％）。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.33−7.18（3H,m）  7.07（2H,dd,J＝2,8Hz）  4.63（1H,m）
4.16（1H,dd,J＝8,8Hz）  4.11（1H,dd,J＝9,3Hz）  3.45（2H,m）
3.08（2H,m）  2.59（1H,1H,dd,J＝14,9Hz）  1.36（3H,d,J＝7Hz）
（ｂ）（4S）−３−［（2S,3S）−２−ブロモ−１−オキソ−３−フェニルブチル］−４−フェニルメチル−２−オキサゾリジノン
0003563738.tif 000178
（4S）−３−［（3R）−１−オキソ−３−フェニルブチル−４−フェニルメチル］−２−オキサゾリジノン3.25gをジクロロメタン50mlに溶解し、その溶液に、窒素雰囲気下−70℃でジイソプロピルエチルアミン10ml、ジ−ｎ−ブチルホウ素トリフルオロメタンスルホン酸12.5mlを加えた。得られた混合物を同温で15分撹拌後、０℃で１時間撹拌した。この反応液を−70℃に冷却した。別容器にＮ−ブロモスクシンイミド3.64gをジクロロメタン20mlに懸濁したものを用意し、そこに窒素雰囲気下−70℃で上記の反応液を加えた。得られた混合物を同温で1.25時間撹拌後、0.5規定硫酸ナトリウム−飽和食塩水の溶液にあけ、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物3.43gを得た（収率85％）。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.38−7.24（10H,m）  5.96（1H,d,J＝10Hz）  4.76（1H,m）
4.23（2H,m）  3.57（1H,dd,J＝10,7Hz）
3.34（1H,dd,J＝14,3Hz）  2.81（1H,dd,J＝14,10Hz）
1.38（3H,d,J＝7Hz）
（ｃ）（4S）−３−［2R,3S）−２−アジド−１−オキソ−３−フェニルブチル］−４−フェニルメチル−２−オキサゾリジノン
0003563738.tif 000179
（4S）−３−（2S,3S）−２−ブロモ−１−オキソ−３−フェニルブチル］−４−フェニルメチル−２−オキサゾリジノン6.43gをジクロロメタン80mlに溶解し、得られた溶液に０℃でテトラメチルグアニジニウムアジド7.58gのジクロロメタン20ml溶液を加えた。得られた混合物を同温で１時間撹拌後、室温で2.5日間攪拌し、更に加熱環流を８時間行った。得られた反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物4.33gを得た（収率74％）。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.37−7.22（8H,m）  6.99（2H,dd,J＝8,2Hz）
5.37（1H,d,J＝9Hz）  4.60（1H,m）  4.12（1H,dd,J＝9,9Hz）
3.45（1H,m）  2.80（1H,dd,J＝14,4Hz）  1.98（1H,dd,J＝14,10Hz）
1.50（3H,d,J＝7Hz）
（ｄ）（2R,3R）−２−アジド−３−フェニルブタン酸
0003563738.tif 000180
（4S）−３−［（2R,3S）−２−アジド−１−オキソ−３−フェニルブチル］−４−フェニルメチル−２−オキサゾリジノン4.32gをテトラヒドロフラン−水（4:1）60mlに溶解し、得られた溶液に、０℃で30％過酸化水素水7.75ml、水酸化リチウム0.73gの水溶液（38ml）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、それに亜硫酸ナトリウム9.58gの水溶液（57ml）を加えた。減圧下反応液からテトラヒドロフランを留去し、水相をジクロロメタンで洗浄後、農塩酸を加えてpH1とし酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して目的物2.30gを得た（収率95％）。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.37−7.27（5H,m）  4.09（1H,d,J＝6Hz）  3.39（1H,dq,J＝7,7Hz）
1.39（3H,d,J＝7Hz）
（ｅ）（2R,3S）−２−アミノ−３−フェニルブタン酸
0003563738.tif 000181
（2R,3S）−２−アジド−３−フェニルブタン酸2.20gをメタノール40mlに溶解し、得られた溶液にギ酸アンモニウム2.71g、10％パラジウム炭素（含水品）0.36gを加え、室温下で1.5時間反応させた。触媒を濾別し、濾液を濃縮後、残渣にメタノール−ジクロロメタン（1:9）混合溶媒300mlを加え抽出した。抽出液を濃縮すると目的物を2.43g得た（粗生成物）。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.32−7.16（5H,m）  3.78（1H,d,J＝5Hz）  3.38（1H,m）
1.23（3H,d,J＝7Hz）
（ｆ）（2R,3S）−２−ブロモ−３−フェニルブタン酸
0003563738.tif 000182
（2R,3S）−２−アミノ−３−フェニルブタン酸1.70gを水7.2mlおよび47％臭化水素酸10.5mlの混合溶媒に溶かし、得られた溶液に、−10℃で次亜塩素酸ナトリウム0.98gを加えた。得られた混合物を、０℃で30分、次いで室温で２時間撹拌後、反応液に水およびジエチルエーテルを加え抽出した。エーテル相を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して目的物1.84gを粗生成物として得た。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.38−7.18（5H,m）  4.35（1H,d,J＝10Hz）  3.36（1H,m）
1.23（3H,d,J＝7Hz）
（ｇ）（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−フェニルブタン酸
0003563738.tif 000183
（2R,3S）−２−ブロモ−３−フェニルブタン酸1.80g（7.35mmol）をアセトニトリル40mlに溶解し、得られた溶液に−10℃でチオ酢酸カリウム1.01g（88.2mmol）を加えた。得られた混合物を０℃で30分、次いで室温で終夜撹拌した後、不溶物を濾別し、溶液を濃縮した。濃縮後の残渣にジエチルエーテルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え水相に目的物を抽出した。水相を希塩酸でpH1としジエチルエーテルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して目的の粗生成物1.52gを得た。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.40−7.18（5H,m）  4.42（1H,d,J＝10Hz）  3.33（1H,m）  2.25（3H,s）
1.43（3H,d,J＝7Hz）
（ｈ）メチル−｛3R−［３α,6α（Ｓ＊）,9aβ］｝−６−｛［（2S,3S）−２−アセチルチオ−１−オキソ−３−フェニルブチル］アミノ｝オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシレート
0003563738.tif 000184
メチル−｛3R−［３α,6α（Ｓ＊）,9aβ］｝−６−アミノオクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシレート0.3g（1.23mmol）をジクロロメタン10mlに溶解し、得られた溶液に窒素雰囲気下０℃で（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−フェニルブタン酸0.32g（1.35mmol）のジクロロメタン10ml溶液、次いで、EEDQ0.43g（1.6mmol）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌後、それを1N−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物0.27gを得た。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.34−7.15（5H,m）  5.28（1H,dd,J＝6,2Hz）  5.02（1H,d,J＝9Hz）
4.56（1H,dd,J＝11,7Hz）  4.22（1H,d,J＝10Hz）  3.79（3H,s）
3.45（1H,m）  3.28（1H,dd,J＝12,3Hz）  3.19（1H,dd,J＝12,7Hz）
2.23（3H,s）  2.04−1.88（6H,m）  1.37（3H,d,D＝7Hz）
実施例102
（3S）−｛［（2S,3S）−２−アセチルチオ−１−オキソ−３−フェニルブチルアミノ｝−１−エトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン
0003563738.tif 000185
（3S）−アミノ−１−エトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン0.40g（1.53mmol）と実施例101（ｇ）で得られた（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−フェニルブタン酸0.40g（1.68mmol）を実施例101（ｈ）と同様に処理し表記化合物0.37gを得た。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.32−7.10（9H,m）  6.99（1H,d,J＝7Hz）  4.77（1H,d,J＝17Hz）
4.50（1H,m）  4.34（1H,d,J＝17Hz）  4.22−4.13（3H,m）
3.42−3.30（2H,m）  2.71−2.54（2H,m）  2.22（3H,s）  1.81（1H,m）
1.33（3H,d,J＝7Hz）  1.25（3H,t,J＝7Hz）
実施例103
｛3R−［３α,6α（Ｓ＊）,9aβ］｝−６−｛［（2S,3S）−１−オキソ−３−フェニル−２−チオブチル］アミノ｝オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸
0003563738.tif 000186
実施例101で得られたメチル−｛3R−［３α,6α（Ｓ＊）,9aβ］｝−６−｛［（2S,3S）−２−アセチルチオ−１−オキソ−３−フェニルブチル］アミノ］｝オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシレート0.25g（0.539mmol）をエタノール10mlに溶解し、得られた溶液に、窒素雰囲気下０℃で1N水酸化リチウム水溶液10mlを加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後再度０℃に冷却し、希塩酸でpH1とした。反応液から減圧下エタノールを留去し、残渣に水、ジクロロメタンを加え抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し目的物0.15gを得た。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.61（1H,d,J＝6Hz）  7.34−7.18（5H,m）  5.29（1h,dd,J＝7,2Hz）
5.06（1H,m）  4.62（1H,dd,J＝11,7Hz）  3.51（1h,dd,J＝8,7Hz）
3.45（1H,m）  3.35（1H,dd,J＝12,2Hz）  3.21（1H,dd,J＝12,7Hz）
2.10−1.90（6H,m）  1.73（1H,d,J＝8Hz）  1.39（3H,d,J＝7Hz）
実施例104
１−カルボキシメチル−３−｛［（2S,3S）−１−オキソ−３−フェニル−２−チオブチル］アミノ｝−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン
0003563738.tif 000187
実施例102で得られた（3S）−｛［（2S,3S）−２−アセチルチオ−１−オキソ−３−フェニルブチル］アミノ｝−１−エトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン0.35g（0.726mmol）をエタノール10mlに溶解し、得られた溶液に、窒素雰囲気下０℃で1N−水酸化ナトリウム水溶液10mlを加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌後０℃で塩酸を加えpH1とした。水を加え析出してきた結晶を濾取し、目的物を0.25g得た。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.34−7.13（9H,m）  4.68（1h,d,J＝17Hz）  4.52（1H,m）
4.45（1H,d,J＝17Hz）  3.47（1H,dd,J＝8,8Hz）
3.41（1H,dq,J＝8,7Hz）  3.23（1H,m）  2.71−2.56（2H,m）
1.83（1H,m）  1.69（1H,d,J＝8Hz）  1.34（3H,d,J＝7Hz）
実施例105
メチル［3R−［３α,6α（Ｓ＊）,9aβ］］−６−［［（2S,3S）−２−アセチルチオ−１−オキソ−3,4−ジメチルペンチル］アミノ］−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシレート
0003563738.tif 000188
（ａ）（2S,3S）−２−アセチルチオ−3,4−ジメチルペンタン酸
0003563738.tif 000189
（Ｒ）−3,4−ジメチルペンタン酸3.70g（28.2mmol）を出発原料とし、実施例101（ａ）〜（ｇ）で用いた方法と同様の方法によって（2S,3S）−２−アセチルチオ−3,4−ジメチルペンタン酸1.2gを得た。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
4.21（1H,d,J＝8Hz）  2.38（3H,s）  1.87（1H,m）  1.63（1H,m）
0.97（3H,d,J＝7Hz）  0.93（3H,d,J＝7Hz）
0.80（3H,d,J＝7Hz）
（ｂ）メチル−｛3R−［３α,6α（Ｓ＊）,9aβ］｝−６−｛［（2S,3S）−２−アセチルチオ−１−オキソ−3,4−ジメチルペンチル］アミノ｝−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシレート
0003563738.tif 000190
上記の方法によって得られた（2S,3S）−２−アセチルチオ−3,4−ジメチルペンタン酸0.275g（1.35mmol）とメチル−｛3R−［３α,6α（Ｓ＊）,9aβ］｝−６−アミノ−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシレート0.300g（1.23mmol）を用いて、実施例101の（ｈ）と同様に処理し目的物0.260gを得た。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
5.28（1H,dd,J＝6,2Hz）  5.02（1H,d,J＝9Hz）  4.54（1H,m）
3.95（1H,d,J＝9Hz）  3.79（3H,s）  3.28（1H,dd,J＝12,2Hz）
3.20（1H,dd,J＝132,7Hz）  2.36（3H,s）  2.10−1.87（6H,m）
1.72−1.60（2H,m）  0.94（3H,d,J＝7Hz）  0.89（3H,d,J＝7Hz）
0.75（3H,d,J＝7Hz）
実施例106
（3S）−［［（2S,3S）−２−アセチルチオ−3,4−ジメチル−１−オキソペンチル］アミノ］−１−エトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン
0003563738.tif 000191
（3S）−アミノ−１−エトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン0.500g（1.91mmol）と（2S,3S）−２−アセチルチオ−3,4−ジメチルペンタン酸0.430g（2.1mmol）を実施例101の（ｈ）と同様に処理し表記化合物0.420gを得た。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.32−7.10（4H,m）  4.78（1H,d,J＝17Hz）  4.50（1H,m）
4.34（1H,d,J＝17Hz）  4.22−4.14（3H,m）  3.87（1H,d,J＝10Hz）
3.42−3.32（1H,m）  2.75−2.63（1H,m）  2.35（3H,s）  2.02−1.86（3H,m）
1.25（3H,t,J＝7Hz）  0.91（3H,d,J＝7Hz）
0.85（3H,d,J＝7Hz）  0.72（3H,d,J＝7Hz）
実施例107
［3R−［３α,6α（Ｓ＊）,9aβ］］−６−［［（2S,3S）−3,4ジメチル−１−オキソ−２−チオペンチル］アミノ］オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸
0003563738.tif 000192
実施例104と同様にして、実施例105で得られたメチル［3R−［３α,6α（Ｓ＊）,9aβ］］−６−［［（2S,3S）−２−アセチルチオ−１−オキソ−3,4−ジメチルペンチル］アミノ］−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシレート0.200g（0.465mmol）より表記化合物0.150gを得た。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.42（1H,d,J＝6Hz）  5.29（1H,dd,J＝6,2Hz）  5.07（1H,m）
4.65（1H,dd,J＝10,6Hz）  3.35（1H,dd,J＝12,2Hz）
3.23（1H,dd,J＝12,7Hz）  3.14（1H,dd,J＝9,8Hz）
2.25−1.92（6H,m）  1.93（1H,d,J＝9Hz）  1.82−1.62（2H,m）
0.95（3H,d,J＝7Hz）  0.84（3H,d,J＝7Hz）
0.77（3H,d,J＝7Hz）
実施例108
１−カルボキシメチル−（3S）−［［（2S,3S）−3,4−ジメチル−１−オキソ−２−チオペンチル］アミノ］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン
0003563738.tif 000193
実施例104と同様にして、実施例106で得られた（3S）−［［（2S,3S）−２−アセチルチオ−3,4−ジメチル−１−オキソペンチル］アミノ］−１−エトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン0.300g（0.67mmol）から表記化合物0.200gを得た。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.36−7.13（4H,m）  7.06（1H,d,J＝7Hz）  4.72（1H,d,J＝17Hz）
4.53（1H,m）  4.43（1H,d,J＝17Hz）  3.28（1H,m）
3.07（1H,t,J＝9Hz）  2.70（1H,m）  2.61（1H,m）  2.15（1H,m）
1.99（1H,m）  1.90（1H,d,J＝8Hz）  1.72（1H,m）
0.91（3H,d,J＝7Hz）  0.79（3H,d,J＝7Hz）
0.72（3H,d,J＝7Hz）
実施例109−138
実施例101〜108の方法に準じて、対応する適切な出発原料を用いて実施例109−138に記載する化合物を合成した。
実施例109
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［［（2S）−１−オキソ−２−チオプロピル］アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
0003563738.tif 000194
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.65（1H,d,J＝7Hz）  7.50（2H,d,J＝8Hz）
7.43（1H,t like,J＝8Hz）  7.38−7.33（3H,m）
7.05（1H,d,J＝8Hz）  5.68（1H,quint,J＝6Hz）  5.50（1H,brd）
5.23（1H,brd）  3.56（1H,dd,J＝17,6Hz）  3.46（1H,quint,J＝7Hz）
2.90（1H,dd,J＝17,13Hz）  2.53（1H,m）  2.32（1H,m）
2.14（1H,d,J＝10Hz）  2.05−1.70（4H,m）  1.46（3H,d,J＝7Hz）
実施例110
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［［（2S）−４−メチル−１−オキソ−２−チオペンチル］アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
0003563738.tif 000195
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.51（3H,m）  7.44（2H,t like,J＝8Hz）  7.39−7.32（3H,m）
7.08（1H,d,J＝8Hz）  5.71（1H,quint,J＝6Hz）  5.52（1H,m）
5.25（1H,m）  3.60（1H,dd,J＝17,6Hz）
3.37（1H,q like,J＝7Hz）  2.91（1H,dd,J＝17,13Hz）
2.55（1H,m）  2.36（1H,m）  2.05−1.72（6H,m）  2.03（1H,d,J＝8Hz）
1.60（1H,m）  0.96（3H,d,J＝7Hz）  0.92（3H,d,J＝7Hz）
実施例111
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［［（2S）−１−オキソ−２−チオブチル］アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
0003563738.tif 000196
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.59（1H,d,J＝8Hz）  7.51（2H,d,J＝8Hz）
7.44（2H,t like,J＝8Hz）  7.39−7.32（3H,m）  7.09（1H,d,J＝8Hz）
5.71（1H,quint,J＝6Hz）  5.54（1H,m）  5.26（1H,m）
3.62（1H,dd,J＝17,6Hz）  3.27（1H,q like,J＝7Hz）
2.94（1H,dd,J＝17,13Hz）  2.56（1H,m）  2.37（1H,m）
2.08−1.72（6H,m）  2.04（1H,d,J＝8Hz）  1.04（3H,d,J＝7Hz）
実施例112
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２−フェニル−２−チオエチル）アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（異性体Ａ）
0003563738.tif 000197
1H−NMR（400MHz,CD30D）δ；
7.57−7.26（13H,m）  7.19（1H,d,J＝８）  5.78（1H,dd,J＝9,6Hz）
5.67（1H,m）  5.16（1H,d like）  3.50（1H,dd,J＝17,6Hz）
3.12（1H,dd,J＝17,13Hz）  2.58（1H,m）  2.40（1H,m）
2.15−1.76（4H,m）
実施例113
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２−フェニル−２−チオエチル）アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（異性体Ｂ）
0003563738.tif 000198
1H−NMR（400MHz,CD30D）δ；
7.57−7.27（13H,m）  7.08（1H,d,J＝8Hz）  5.77（1H,dd,J＝9,6Hz）
5.67（1H,m）  5.20（1H,d like）3.49（1H,dd,J＝17,6Hz）
3.06（1H,dd,J＝17,13Hz）  2.60（1H,m）  2.42（1H,m）
2.17−1.75（4H,m）
実施例114
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［［（2S）−３−メチル−１−オキソ−２−チオブチル］アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
0003563738.tif 000199
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.51（1H,d,J＝8Hz）  7.47−7.24（7H,m）  7.03（1H,d,J＝8Hz）
5.67（1H,quint,J＝6Hz）  5.47（1H,m）  5.20（1H,d like）
3.57（1H,dd,J＝17,6Hz）  3.09（1H,t,J＝7Hz）
2.89（1H,dd,J＝17,13Hz）  2.50（1H,m）  2.31（1H,m）
2.20（1H,sextet,J＝7Hz）  2.02−1.50（4H,m）
1.85（1H,d,J＝8Hz）  1.01（3H,d,J＝7Hz）
0.98（3H,d,J＝7Hz）
実施例115
［3R−［３α,6α（Ｓ＊）,9aβ］］−６−［［１−オキソ−３−フェニル−２（Ｓ）−チオプロピル］アミノ］−2,2−ジメチル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸
0003563738.tif 000200
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.61（1H,d,J＝6Hz）  7.31−7.19（5H,m）  5.12（1H,d,J＝10Hz）
4.74（1H,s）  4.53（1H,dd like,J＝12,6Hz）
3.60（1H,dt,J＝9,7Hz）  3.26（1H,dd,J＝14,6Hz）
3.12（1H,dd,J＝14,7Hz）  2.25−2.13（1H,m）
1.99（1H,d,J＝9Hz）  2.07−1.84（4H,m）  1.60−1.50（1H,m）
1.55（3H,s）  1.51（3H,s）
実施例116
［3R−［３α,6α（Ｓ＊）,9aβ］］−６−［［３−メチル−１−オキソ−２（Ｓ）−チオブチル］アミノ］−2,2−ジメチル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸
0003563738.tif 000201
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.81（1H,d,J＝6Hz）  5.15（1H,d,J＝10Hz）  4.79（1H,s）
4.61（1H,m）  3.21（1H,dt,J＝9,6Hz）  2.33−1.88（6H,m）
1.83（1H,d,J＝9Hz）  1.69−1.57（1H,m）  1.56（3H,s）  1.52（3H,s）
1.04（3H,d,J＝7Hz）  0.98（3H,d,J＝7Hz）
実施例117
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［［（2S,3S）−３−メチル−１−オキソ−２−チオペンチル］アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
0003563738.tif 000202
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.91（1H,d,J＝8Hz）  7.51（2H,d,J＝8Hz）
7.44（2H,t like,J＝8Hz）  7.38−7.32（3H,m）  7.06（1H,d,J＝8Hz）
5.71（1H,quint,J＝6Hz）  5.52（1H,brd）  5.23（1H,m）
3.58（1H,dd,J＝17,6Hz）  3.39（1H,dd,J＝9,7Hz）
2.91（1H,dd,J＝17,13Hz）  2.54（1H,m）  2.32（1H,m）
2.12（1H,septet,J＝7Hz）  2.00（1H,m）  1.87（1H,m）
1.80（1H,d,J＝8Hz）  1.82−1.70（2H,m）  1.51（1H,m）
1.34（1H,m）  0.97（3H,d,J＝7Hz）  0.93（3H,t,J＝7Hz）
実施例118
［3R−［３α,6α（Ｓ＊）,9aβ］］−６−［［３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２（Ｓ）−チオプロピル］アミノ］−2,2−ジメチル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸
0003563738.tif 000203
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.63（1H,d,J＝6Hz）  7.12（2H,d,J＝8Hz）  6.82（2H,d,J＝8Hz）
5.12（1H,d,J＝10Hz）  4.74（1H,s）  4.54（1h,dd,J＝11,6Hz）
3.78（3H,s）  3.57（1H,dt,J＝9,7Hz）  3.18（1H,dd,J＝14,6Hz）
3.07（1H,dd,J＝14,7Hz）  2.25−2.14（1H,m）
1.98（1H,d,J＝9Hz）  2.07−1.84（4H,m）  1.60−1.50（1H,m）
1.55（3H,s）  1.51（3H,s）
実施例119
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［［（2S）−３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２−チオプロピル］アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
0003563738.tif 000204
1H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ；
8.37（1H,d,J＝7Hz）  7.62（2H,d,J＝8Hz）
7.46（3H,t,J＝8Hz）  7.41（1H,s）  7.35（1H,t,J＝8Hz）
7.29（2H,dd,J＝8,6Hz）  7.19（1H,d,J＝8Hz）
7.12（2H,t,J＝Hz）  5.62−5.71（2H,m）  5.05（1H,m）
3.94（1H,m）  3.87（1H,m）  3.19（1H,dd,J＝14,7Hz）
2.95（1H,dd,J＝17,13Hz）  2.88−2.80（2H,m）  2.52（1H,m）
2.22（1H,m）  1.96（1H,m）  1.65−1.80（3H,m）
実施例120
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［［（2R）−３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２−チオプロピル］アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
0003563738.tif 000205
1H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ；
8.31（1H,d,J＝7Hz）  7.61（2H,d,J＝8Hz）  7.46（3H,t,J＝8Hz）
7.39（1H,s）  7.35（1H,t,J＝8Hz）  7.30（2H,dd,J＝8,6Hz）
7.16（2H,t,J＝8Hz）  7.03（1H,d,J＝8Hz）  5.58−5.70（2H,m）
5.06（1H,m）  3.94（1H,m）  3.10（1H,dd,J＝14,9Hz）
2.98〜2.88（2H,m）  2.63（1H,dd,J＝17,12Hz）  2.49（1H,m）
2.23（1H,m）  1.97（1H,m）  1.78−1.63（3H,m）
実施例121
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［［（2S）−３−（５−ブロモ−２−チエニル）−１−オキソ−２−チオプロピル］アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
0003563738.tif 000206
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.67（1H,d,J＝8Hz）  7.51（2H,d,J＝8Hz）
7.43（2H,t like,J＝8Hz）  7.39−7.32（3H,m）  7.07（1H,d,J＝8Hz）
6.89（1H,d,J＝7Hz）  6.66（1H,d,J＝4Hz）
5.66（1H,quint,J＝6Hz）  5.50（1H,brd）  5.22（1H,m）
3.62−3.49（2H,m）  3.36（2H,d,J＝6Hz）  2.86（1H,dd,J＝17,13Hz）
2.54（1H,m）  2.34（1H,m）  2.15（1H,d,J＝10Hz）
2.10−1.71（4H,m）
実施例122
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［［（2S）−３−フェニル−１−オキソ−２−チオメチルプロピル］アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
0003563738.tif 000207
1H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ；
8.29（1H,d,J＝7Hz）  7.62（2H,d,J＝8Hz）
7.46（3H,t,J＝8Hz）  7.41（1H,s）  7.38−7.17（7H,m）
5.77−5.66（2H,m）  5.04（1H,d like）  3.07−2.96（2H,m）
2.90（1H,m）  2.73−2.64（2H,m）  2.55（1H,m）  2.43（1H,m）
2.29（1H,m）  2.24（1H,m）  1.99（1H,m）  1.78−1.67（3H,m）
実施例123
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［［（2S）−１−オキソ−２−チオヘキシル］アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
0003563738.tif 000208
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.55（1H,d,J＝7Hz）  7.51（2H,d,J＝8Hz）
7.42（1H,t like,J＝8Hz）  7.40−7.28（3H,m）
7.09（1H,d,J＝8Hz）  5.71（1H,quint,J＝6Hz）
5.52（1H,brd）  5.23（1H,brd）  3.61（1H,dd,J＝17,6Hz）
3.30（1H,q,J＝7Hz）  2.92（1H,dd,J＝17,13Hz）  2.57（1H,m）
2.37（1H,m）  2.02（1H,d,J＝10Hz）  2.05−1.70（6H,m）
1.50−1.20（4H,m）  0.91（3H,s）
実施例124
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［［（2S）−３−（２−チエニル）−１−オキソ−２−チオプロピル］アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
0003563738.tif 000209
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.67（1H,d,J＝6Hz）  7.51（2H,d,J＝8Hz）
7.43（2H,t like,J＝8Hz）  7.38−7.32（3H,m）
7.19（1H,d,J＝4Hz）  7.06（1H,d,J＝8Hz）
6.95（1H,d,J＝4Hz）  6.90（1H,d,J＝4Hz）
5.66（1H,quint,J＝6Hz）  5.49（1H,brd）  5.21（1H,m）
3.64−3.54（2H,m）  3.50−3.40（2H,m）  2.84（1H,dd,J＝17,13Hz）
2.54（1H,m）  2.33（1H,m）  2.15（1H,d,J＝10Hz）
2.10−1.70（4H,m）
実施例125
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［［（2S）−１−オキソ−２−チオペンチル］アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
0003563738.tif 000210
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.57（1H,d,J＝7Hz）  7.51（2H,d,J＝8Hz）
7.44（1H,t like,J＝8Hz）  7.38−7.32（3H,m）
7.07（1H,d,J＝8Hz）  5.71（1H,quint,J＝6Hz）  5.52（1H,brd）
5.23（1H,brd）  3.58（1H,dd,J＝17,6Hz）  3.32（1H,q,J＝7Hz）
2.81（1H,dd,17,13Hz）  2.54（1H,m）  2.33（1H,m）
2.09（1H,d,J＝10Hz）  2.10−1.67（6H,m）  1.55−1.35（2H,m）
0.94（3H,t,J＝7Hz）
実施例126
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［［（2S）−３−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）−１−オキソ−２−チオプロピル］アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
0003563738.tif 000211
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.71（1H,d,J＝7Hz）  7.61（1H,brs）  7.47（2H,d,J＝8Hz）
7.40（2H,t like,J＝8Hz）  7.36−7.28（3H,m）  7.22（1H,d,J＝8Hz）
7.16（1H,d,J＝8Hz）  7.03−6.98（3H,m）  5.68（1H,quint,J＝6Hz）
5.45（1H,brd）  5.06（1H,d like）  3.63（1H,m）
3.44（1H,dd,J＝17,6Hz）  3.24−3.06（2H,m）  2.09（3H,s）
2.82（1H,dd,J＝17,13Hz）  2.51（1H,m）  2.32（1H,m）
2.20（1H,d,J＝10Hz）  2.05−1.70（4H,m）
実施例127
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［［（2S）−３−（３−チエニル）−１−オキソ−２−チオプロピル］アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
0003563738.tif 000212
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.64（1H,d,J＝7Hz）  7.50（2H,d,J＝8Hz）
7.43（2H,t like,J＝8Hz）  7.37−7.32（3H,m）
7.26（1H,d,J＝8Hz）  7.07（1H,m）  7.03（1H,d,J＝8Hz）
6.96（1H,d,J＝5Hz）  5.64（1H,quint,J＝6Hz）
5.47（1H,brd）  5.18（1H,d like）  3.62−3.45（2H,m）
3.30−3.16（2H,m）  2.80（1H,dd,J＝17,13Hz）  2.52（1H,m）
2.30（1H,m）  2.09（1H,d,J＝10Hz）  2.04−1.67（4H,m）
実施例128
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（２−メチル−１−オキソ−２−チオプロピル）アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
0003563738.tif 000213
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
8.11（1H,d,J＝7Hz）  7.50（2H,d,J＝8Hz）
7.43（1H,t like,J＝8Hz）  7.38〜7.32（3H,m）
7.08（1H,d,J＝8Hz）  5.65（1H,quint,J＝6Hz）  5.52（1H,brd）
5.23（1H,brd）  3.59（1H,dd,J＝17,6Hz）
2.81（1H,dd,J＝17,13Hz）  2.53（1H,m）  2.32（1H,m）
2.32（1H,s）  2.06−1.70（4H,m）  1.63（3H,s）  1.64（3H,s）
実施例129
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［［（2S）−３−（４−メチルスルホニルアミノフェニル）−１−オキソ−２−チオプロピル］アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.83 and 7.53（total 1H,each brs）  7.60−7.02（total 12H,m）
6.89 and 6.80（total 1H,each d,J＝8Hz）
5.66 and 5.64（total 1H,eac quint,J＝6Hz）
5.44（total 1H,m）  5.08 and 4.97（total 1H,each brd）
3.54−3.00（4H,m）  2.83 and 2.82（total 3H,each s）
2.72 and 2.20（total 2H,m）
2.21 and 2.19（total 1H,each d,J＝10Hz）
2.04−1.90（total 4H,m）
実施例130
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（２−シクロヘキシル−１−オキソ−２−チオエチル）アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（異性体Ａ）
0003563738.tif 000214
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.60（1H,d,J＝7Hz）  7.51（2H,d,J＝8Hz）
7.44（1H,t like,J＝8Hz）  7.38−7.32（3H,m）
7.07（1H,d,J＝8Hz）  5.62（1H,quint,J＝6Hz）
5.43（1H,brd）  5.24（1H,brd）  3.59（1H,dd,J＝17,6Hz）
3.35（1H,q,J＝7Hz）  2.80（1H,dd,J＝17,13Hz）
2.53（1H,m）  2.33（1H,m）  2.06−1.63（9H,m）
1.91（1H,d,J＝10Hz）  1.34〜1.96（6H,m）
実施例131
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（２−シクロヘキシル−１−オキソ−２−チオエチル）アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（異性体Ｂ）
0003563738.tif 000215
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.53（1H,d,J＝7Hz）  7.51（2H,d,J＝8Hz）
7.44（1H,t like,J＝8Hz）  7.38−7.32（3H,m）
7.05（1H,d,J＝8Hz）  5.61（1H,quint,J＝6Hz）
5.51（1H,brd）  5.21（1H,brd）  3.57（1H,dd,J＝17,6Hz）
3.42（1H,dd,J＝7,6Hz）  2.90（1H,dd,J＝17,13Hz）
2.52（1H,m）  2.31（1H,m）  2.04−1.64（9H,m）
1.90（1H,d,J＝10Hz）  1.36−1.95（6H,m）．
実施例132
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（２−シクロペンチル−１−オキソ−２−チオエチル）アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（異性体Ａ）
0003563738.tif 000216
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.45（2H,d,J＝8Hz）  7.40−7.25（6H,m）  7.02（1H,d,J＝8Hz）
5.66（1H,quint,J＝6Hz）  5.47（1H,m）  5.17（1H,d like）
3.54（1H,dd,J＝17,6Hz）  3.13（1H,t,J＝7Hz）
2.85（1H,dd,J＝17,13Hz）  2.49（1H,m）  2.33−2.20（2H,m）
2.00−1.46（10H,m）  1.97（1H,d,J＝8Hz）  1.37〜1.23（2H,m）
実施例133
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（２−シクロペンチル−１−オキソ−２−チオエチル）アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（異性体Ｂ）
0003563738.tif 000217
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.45（2H,d,J＝8Hz）  7.40−7.24（6H,m）
7.03（1H,d,J＝8Hz）  5.67（1H,quint,J＝6Hz）  5.47（1H,m）
5.19（1H,d like）  3.57（1H,dd,J＝17,6Hz）
3.31（1H,t,J＝7Hz）  2.88（1H,dd,J＝17,13Hz）
2.50（1H,m）  2.36−2.22（2H,m）  1.98（1H,d,J＝8Hz）
2.02−1.18（12H,m）
実施例134
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［［（2R）−３−（３−チエニル）−１−オキソ−２−チオプロピル］アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
0003563738.tif 000218
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.49（2H,d,J＝8Hz）  7.43（2H,t like,J＝8Hz）
7.39−7.32（4H,m）  7.27（1H,m）  7.08（1H,brd,J＝8Hz）
7.02−6.96（2H,m）  5.64（1H,quint,J＝6Hz）  5.47（1H,brd）
5.18（1H,m）  3.48（1H,m）  3.40−3.25（2H,m）
3.13（1H,dd,J＝17,6Hz）  2.65（1H,dd,J＝17,13Hz）
2.52（1H,m）  2.31（1H,m）  2.15（1H,d,J＝10Hz）
2.04−1.68（4H,m）
実施例135
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（３−エチル−１−オキソ−２−チオペンチル）アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
0003563738.tif 000219
1H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ；
8.42 and 8.38（total 1H,each d,J＝7Hz）  7.62（2H,d,J＝8Hz）
7.46（3H,t,J＝8Hz）  7.41（1H,s）  7.35（1H,t,J＝8Hz）
7.18（total 1H,each d,J＝8Hz）  5.77−5.65（total 2H,m）
5.06（total 1H,d like）  3.58 and 3.54（total 1H,each t,J＝7Hz）
3.30−3.17（total 1H,m）  2.58−2.47（total 1H,m）  2.23（1H,m）
1.98（1H,m）  1.80−1.60（8H,m）  0.87（3H,t,J＝7Hz）
0.82（3H,t,J＝7Hz）
実施例136
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［［（3S）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−２−チオブチル］アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
0003563738.tif 000220
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.56−7.92（1H,m）  7.52−7.30（7H,m）  7.10−6.94（1H,m）
5.81−5.66（1H,m）  5.56−5.48（1H,m）  5.26−5.19（1H,m）
3.68−2.85（3H,m）  2.53（1H,brd）  2.34（1H,brd）
2.08−1.70（5H,m）  2.17（total 1H,each d,J＝8Hz）
2.05 and 2.17（total 1H,each d,J＝8Hz）
1.40 and 1.96（total 3H,each d,J＝7Hz）
実施例137
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［［（2S,3S）−３−メトキシ−１−オキソ−２−チオブチル］アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
0003563738.tif 000221
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.84（1H,d,J＝7Hz）  7.51（2H,d,J＝8Hz）
7.43（2H,t,J＝8Hz）  7.38−7.31（3H,m）  7.09（1H,d,J＝8Hz）
5.61（1H,quint,J＝6Hz）  5.53（1H,m）  5.25（1H,m）
3.70（1H,quint,J＝7Hz）  3.62（1H,dd,J＝17,6Hz）
3.40（3H,s）  3.39（1H,t,J＝7Hz）  2.94（1H,dd,J＝17,13Hz）
2.55（1H,m）  2.36（1H,m）  2.27（1H,d,J＝8Hz）
2.08−1.72（4H,m）  1.30（3H,d,J＝7Hz）
実施例138
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（３−メチル−１−オキソ−２−チオヘキシル）アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
0003563738.tif 000222
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.70 and 7.61（total 1H,each d,J＝7Hz）
7.50（2H,d,J＝8Hz）  7.43（2H,t,J＝8Hz）  7.40−7.30（3H,m）
7.07 and 7.06（total 1H,each d,J＝8Hz）
5.71（1H,quint,J＝6Hz）  5.52（1H,m）  5.23（1H,m）  3.59（1H,m）
3.29（1H,dd,J＝17,12Hz）  2.92（1H,dd,J＝17,12Hz）
2.54（1H,m）  2.34（1H,m）  2.10−1.94（2H,m）
1.94−1.82（1H,m）  1.80−1.70（1H,m）  1.56（1H,m）1.41  （1H,m）
1.35−1.14（2H,m）  1.03 and 1.02（total 3H,each d,J＝7Hz）
0.92 and 0.91（total 3H,each t,J＝7Hz）．
実施例139
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［［（2S,3S）−３−メチル−２−（４−モルホリニル）アセチルチオ−１−オキソペンチル］アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
0003563738.tif 000223
（ａ）［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［［（2S,3S）−３−メチル−１−オキソ−２−チオペンチル］アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸・ジフェニルメチルエステル
0003563738.tif 000224
実施例Ｃ−６で得られた［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［［（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−６−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル0.500g（0.730mmol）を無水エタノール10mlに溶解し、得られた溶液に、12％（w/w）アンモニア−エタノール溶液10mlを氷冷下に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下に濃縮し、ジクロロメタンで希釈した。これを水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、表記化合物0.468gを白色結晶をして得た（収率99％）。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.72（1H,d,J＝6Hz）  7.50−6.92（17H,m）
6.70（1H,d,J＝8Hz）  6.30（1H,s）  5.67（1H,dt,J＝13,6Hz）
5.49（1H,m）  5.42（1H,d like,J＝4Hz）
3.45（1H,dd,J＝18,6Hz）  3.28（1H,dd,J＝8,7Hz）
2.61（1H,dd,J＝18,13Hz）  2.55−2.45（2H,m）
1.95（1H,d,J＝8Hz）  1.62−2.08（6H,m）  1.37−1.25（1H,m）
1.06（3H,d,J＝7Hz）  0.96（3H,t,J＝7Hz）
（ｂ）［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［［（2S,3S）−３−メチル−２−（４−モルホリニル）アセチルチオ−１−オキソペンチル］アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
0003563738.tif 000225
４−モルホリニル酢酸・塩酸塩0.262mg（1.44mmol）を脱気した乾燥ジメチルホルムアミド7.2mlに溶解し、得られた溶液に、氷冷下にカルボジニルイミダゾール0.176g（1.08mmol）を加え、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。得られた混合物を再び氷冷し、上記（ａ）で得られた［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［［（2S,3S）−３−メチル−１−オキソ−２−チオペンチル］アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル0.467g（0.72mmol）の脱気した乾燥テトラヒドロフラン（7.2ml）溶液を滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌後、減圧下液量が約半分になるまで濃縮し、酢酸エチルを加えた。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、目的のモルホリノ体0.500gを得た（収率90％）。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.54（1H,d,J＝6Hz）  7.49−6.92（17H,m）
6.67（1H,d,J＝8Hz）  6.29（1H,s）  5.64（1H,dt,J＝13,6Hz）
5.44−5.49（1H,m）  5.40−5.36（1H,m）  3.99（1H,d,J＝7Hz）
3.80（4H,t,J＝5Hz）  3.41（1H,dd,J＝16,7Hz）  3.35（2H,s,）
2.71−2.60（4H,m）  2.60−2.44（2H,m）  2.21−1.59（7H,m）
1.31−1.91（1H,m）  1.06（3H,d,J＝7Hz）  0.94（3H,t,J＝7Hz）
（ｃ）［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［［（2S,3S）−３−メチル−２−（４−モルホリニル）アセチルチオ−１−オキソペンチル］アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
0003563738.tif 000226
上記（ｂ）で得られた［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［［（2S,3S）−３−メチル−２−（４−モルホリニル）アセチルチオ−１−オキソペンチル］アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル0.500g（0.65mmol）とアニソール0.54ml（5.00mmol）のジクロロメタン（6.2ml）溶液に、−50℃でトリフルオロ酢酸0.95ml,12.00mmol）を滴下し、得られた混合物を室温まで昇温して３時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣をジチルエーテル−ヘキサンで再結晶して表記化合物0.414gを得た（収率89％）。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.59−7.30（8H,m）  7.09（1H,d,J＝9Hz）  5.74−5.65（1H,m）
5.54−5.47（1H,m）  5.20−5.14（1H,m）  4.06（1H,d,J＝7Hz）
3.81（4H,m）  3.67（2H,s,）  3.54（1H,dd,J＝17,6Hz）
3.52−3.30（2H,br）  3.02−2.90（5H,m）  2.55（1H,brd）  2.36（1H,brd）
2.17〜1.74（5H,m）  1.66−1.55（1H,m）  1.26−1.14（1H,m）
1.03（3H,d,J＝7Hz）  0.92（3H,t,J＝7Hz）
実施例140
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［［（2S,3S）−２−（ジエチルアミノ）アセチルチオ−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸・トリフロオロ酢酸塩
0003563738.tif 000227
実施例139と同様の方法によって、ただし、４−モルホリニル酢酸・塩酸塩の代わりにN,N−ジエチルアミノ酢酸・塩酸塩0.526g（3.14mmol）を用い、［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［［（2S,3S）−３−メチル−１−オキソ−２−チオペンチル］アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル1.1g（1.57mmol）より２段階81％の収率で表記化合物0.896gを得た。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.79（1H,d,J＝7Hz）  7.50−7.03（8H,m）
5.75（1H,dt,J＝13,6Hz）  5.55−5.48（1H,m）  5.18−5.16（1H,m）
4.22（1H,d,J＝7Hz）  4.14−4.04（2H,m）  3.46（1H,dd,J＝17,6Hz）
3.30−3.20（4H,m）  2.98（1h,dd,J＝17,13Hz）
2.57（1H,brd,J＝12Hz）  2.40（1H,brd,J＝12Hz）
2.17−1.74（5H,m）  1.67−1.56（1H,m）  1.25（6H,t,J＝7Hz）
1.28−1.16（1H,m）  1.05（3H,d,J＝7Hz）  0.92（3H,t,J＝7Hz）
実施例141
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［［（2S,3S）−２−（１−イミダゾリノ）アセチルチオ−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸・トリフロオロ酢酸塩
0003563738.tif 000228
実施例139と同様の方法によって、ただし、４−モルホリニル酢酸・塩酸塩の代わりに１−イミダゾリル酢酸・塩酸塩0.287g（1.76mmol）を用い、［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［［（2S,3S）−３−メチル−１−オキソ−２−チオペンチル］アミノ］−６−オキソ−11−フェニル−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル0.570g（0.88mmol）より２段階57％の収率で表記化合物0.355gを白色アモルファスとして得た。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
8.37（1H,brs）  7.69（1H,d,J＝7Hz）  7.53−7.25（7H,m）
7.09（1H,brs）  7.03−6.98（2H,m）  5.65（1H,dt,J＝13,6Hz）
5.48−5.42（1H,m）  5.10−5.04（1H,m）  5.01（1H,d,J＝18Hz）
4.92（1H,d,J＝18Hz）  4.16（1H,d,J＝6Hz）
3.41（1H,dd,J＝17,6Hz）  2.92（1H,dd,J＝17,13Hz）
2.55（1H,brd）  2.32（1H,brd）  2.16−2.07（1H,m）
2.04−1.86（2H,m）  1.83−1.72（2H,m）  1.67−1.55（1H,m）
1.23−1.10（1H,m）  1.03（3H,d,J＝7Hz）  0.92（3H,t,J＝7Hz）
実施例142
（3S）−［［（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン
0003563738.tif 000229
実施例117に準じて、表題化合物を合成した。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.60（1H,brd,J＝7Hz）  7.33−7.14（4H,m）  4.70（1H,d,J＝17Hz）
4.53（1H,dt,J＝11,7Hz）  4.44（1H,d,J＝17Hz）
3.35−3.24（2H,m）  2.74−2.59（2H,m）  2.06−1.96（2H,m）
1.74（1H,d,J＝9Hz9  1.44（1H,m）  1.26（1H,m）  0.87（6H,m）
実施例143
（3S）−［［（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−４−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸エチルエステル
0003563738.tif 000230
（3S）−アミノ−４−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸エチルエステル528mgおよび（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチルペンタン酸419mg（1.1eq）を塩化メチレン40mlに溶解させ、得られた溶液に氷冷下EEDQ544mg（1.1eq）を加え、得られた混合物を室温でさらに21時間攪拌した。反応液に、氷冷下、1N塩酸を加え弱酸性とし、塩化メチレン相を分取した。塩化メチレン相を食塩水で２回洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（エタノール：クロロホルム＝1.5:98.5〜4:96）にて精製し、表記化合物を370mg得た。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.14−7.25（4H,m）  7.04（1H,d,J＝7Hz）
4.94（1H,dd,J＝10,7Hz）  4.69（1H,dd,J＝10,7Hz）
4.68（1H,d,J＝18Hz）  4.33（1H,d,J＝18Hz）
4.25（2H,q,J＝7Hz）  4.13（1H,t,J＝10Hz）
3.92（1H,d,J＝7Hz）  2.37（3H,s）  2.02（1H,m）  1.56（1H,m）
1.26（3H,t,J＝7Hz）  1.14（1H,m）  0.96（3H,d,J＝7Hz）
0.85（3H,t,J＝7Hz）
実施例144
（3S）−［［（2S,3S）−３−メチル−１−オキソ−２−チオペンチル］アミノ］−４−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸
0003563738.tif 000231
実施例143で得られた（3S）−［［（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−４−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸エチルエステル360mgを脱気したエタノール6mlに溶解させ、得られた溶液に、氷冷下、脱気した1N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。得られた混合物を室温で30分攪拌後、1N塩酸を加え弱酸性としクロロホルム（15mlx2）で抽出した。有機相を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去し、表記化合物250mg（yield83％）を得た。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.47（1H,d,J＝7Hz）  7.18−7.29（4H,m）
4.90（1H,dt,J＝10,7Hz）  4.78（1H,d,J＝18Hz）
4.69（1H,dd,J＝10,7Hz）  4.30（1H,d,J＝18Hz）
4.22（1H,t,J＝10Hz）  3.23（1H,dd,J＝9,6Hz）  1.94（1H,m）
1.88（1H,d,J＝9Hz）  1.53（1H,m）  1.22（1H,m）
0.96（3H,d,J＝6Hz）  0.87（3H,t,J＝7Hz）
実施例145
［3R−［３α,6α（Ｓ＊）,9aβ］］−６−［［（2R,3S）−３−メチル−１−オキソ−２−チオペンチル］アミノ］−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸
0003563738.tif 000232
実施例144に準じて、表題化合物を合成した。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.80（1H,d,J＝6Hz）  5.30（1H,dd,J＝7,2Hz）
5.08−5.06（1H,m）  4.63（1H,dd,J＝11,6Hz）  3.37−3.33（2H,m）
3.22（1H,dd,J＝12,7Hz）  2.14−1.90（6H,m）
1.79（1H,d,J＝9Hz）  1.75−1.64（1H,m）  1.55−1.43（1H,m）
1.36−1.22（1H,m）  0.92（3H,d,J＝7Hz）  0.92（3H,t,J＝7Hz）
実施例146
［3R−［３α,6α（Ｓ＊）,9aβ］］−６−［［（2S,3S）−２−アセチルチオメチル−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸
0003563738.tif 000233
実施例Ｃ−８で得られた［3R−［３α,6α（Ｓ＊）,9aβ］］−６−［［（2S,3S）−３−メチル−１−オキソ−２−チオペンチル］アミノ］−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸0.200g（0.550mmol）と無水酢酸0.058ml（0.610mmol）をアセトニトリル−テトラヒドロフラン（1:1）6mlに溶解し、この液を塩化コバルト（II）0.022g（0.170mmol）のアセトニトリル5ml溶液に滴下した。得られた混合物を７時間撹拌後減圧下に濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮した。残渣固体を酢酸エチル−ジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶し表記化合物0.180gを白色結晶として得た（収率85％）。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.44（1H,d,J＝6Hz）  5.30（1H,dd,J＝7,2Hz）
5.05（1H,t like,J＝5Hz）  4.60（1H,dd,J＝11,6Hz）
3.97（1H,d,J＝7Hz）  3.35（1H,dd,J＝12,2Hz）
3.21（1H,dd,J＝12,7Hz）  2.38（3H,s）  2.14−1.86（6H,m）
1.72−1.52（2H,m）  1.24−1.10（1H,m）  1.00（3H,d,J＝7Hz）
0.88（3H,t,J＝7Hz）
実施例147
（3S）−［［（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン
0003563738.tif 000234
実施例Ｃ−11で得られた（Ｓ）−１−カルボキシメチル−３−［［（2S,3S）−３−メチル−１−オキソ−２−チオペンチル］アミノ］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−［１］ベンズアゼピン−２−オン0.547g（1.5mmol）および無水酢酸0.168g（1.650mmol）をアセトニトリル7mlに溶解し、この溶液を塩化コバルト（II）0.075g（0.577mmol）のアセトニトリル10ml溶液に滴下した。得られた混合物を２時間撹拌後減圧下に濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮し、表記化合物0.43gを無色アモルファスとして得た。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.30−7.09（5H,m）  4.76（1H,d,J＝17Hz）
4.49（1H,dt,J＝11,7Hz）  4.39（1H,d,J＝17Hz）
3.88（1H,d,J＝7Hz）  3.30（1H,m）  2.70−2.50（2H,m）  2.35（3H,s）
2.02−1.82（2H,m）  1.53（1H,m）  1.11（1H,m）  0.93（3H,d,J＝7Hz）
0.84（3H,t,J＝7Hz）
実施例148〜152
上記実施例101〜108の方法に準じて、実施例148〜152の化合物を得た。
実施例148
［4S−［４α,7α（Ｒ＊,12bβ］］−７−［［（2S,3S）−３−メチル−１−オキソ−２−チオペンチル］アミノ］−６−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
0003563738.tif 000235
1H−NMR（400MHz,CD30D）δ；
7.69（2H,d,J＝8Hz）  7.17−7.05（3H,m）  7.02（1H,d,J＝8Hz）
5.69（1H,quint,J＝6Hz）  5.48（1H,brd,J＝6Hz）  5.20（1H,m）
3.52（1H,dd,J＝17,6Hz）  3.21（1H,dd,J＝9,7Hz）
2.90（1H,dd,J＝17,13Hz）  2.50（1H,m）  2.35（1H,m）
1.92−2.03（2H,m）  1.92（1H,d,J＝8Hz）  1.27（1H,m）
1.02（3H,d,J＝7Hz）  0.93（3H,t,J＝7Hz）
実施例149
［3R−［３α,6α（Ｓ＊）,9aβ］］−６−［［（2S,3S）−３−メチル−１−オキソ−２−チオペンチル］アミノ］−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸
0003563738.tif 000236
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.78 and 7.84（total 1H,each d,J＝7Hz）  5.56−4.58（3H,m）
3.82−2.92（3H,m）  2.34−1.45（9H,m）  1.30−1.18（1H,m）
0.88−1.00（6H,m）
実施例150
［3R−［３α,6α（Ｓ＊）,9aβ］］−６−［［（Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−チオペンチル］アミノ］−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸
0003563738.tif 000237
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.56−7.60（1H,t like）  5.29（1H,dd,J＝7,3Hz）
5.08−5.06（1H,m）  4.65−4.61（1H,m）  3.40−3.33（2H,m）
3.23（1H,dd,J＝12,7Hz）  2.08〜1.90（6H,m）
1.88−1.64（3H,m）  1.60〜1.52（1H,m）  0.94（3H,d,J＝6Hz）
0.90（3H,d,J＝7Hz）
実施例151
［3R−［３α,6α（Ｓ＊）,9aβ］］−６−［［（Ｓ）−１−オキソ−２−チオヘキシル］アミノ］−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸
0003563738.tif 000238
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
7.58（1H,d,J＝6Hz）  5.30（1H,dd,J＝7,2Hz）
5.07（1H,t like,J＝5Hz）  4.59−4.64（1H,m）
3.36（1H,dd,J＝Ｊ＝12,3Hz）  3.30（1H,dt,J＝8,7Hz）
3.22（1H,dd,J＝12,7Hz）  2.10−1.90（6H,m）
2.00（1H,d,J＝8Hz）  1.76−1.64（2H,m）  1.46−1.24（4H,m）
0.90（3H,t,J＝7Hz）
実施例152
［3R−［３α,6α（Ｓ＊）,9aβ］］−６−［［（2S,3S）−２−ベンゾイルチオ−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸
0003563738.tif 000239
実施例146と同様の方法によって、ただし無水酢酸のかわりに塩化ベンゾイルを用いることにより、白色の表題化合物を得た（147mg,収率51％）。
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ；
0.92（3H,t,J＝7Hz）  1.06（3H,d,J＝6Hz）
1.20−1.30（1H,m）  1.58−1.72（2H,m）  1.90−2.03（5H,m）
2.13−2.23（1H,m）  3.19（1H,dd,J＝7,12Hz）
3.33（1H,dd,J＝2,12Hz）  4.20（1H,d,J＝7Hz）
4.62（1H,dd,J＝7,11Hz）  5.02−5.08（1H,m）
5.28（1H,dd,J＝2,7Hz）  7.43−7.61（4H,m）
7.97−7.99（2H,m）