(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてビスホスホン酸ジクロロメチレンの薬理学的に許容される塩を含有する医薬製剤であって、ケイ化微晶質セルロースを含む経口固型投与形態であることを特徴とする製剤。
【請求項２】
５−２５（重量）％のケイ化微晶質セルロースを含むことを特徴とする、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
ａ）約６０から８０（重量）％の無水クロドロン酸ジナトリウム；
ｂ）約８から２０（重量）％のケイ化微晶質セルロース；および
ｃ）約０．５から１０（重量）％の滑沢剤および／または崩壊剤、
を含むことを特徴とする、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
二酸化シリコンが、ケイ化微晶質セルロース中に、微晶質セルロースの重量の約０．１から２０（重量）％量存在する、請求項１から３の何れか１つに記載の製剤。
【請求項５】
錠剤またはカプセルであることを特徴とする、請求項１から４の何れか１つに記載の製剤。
【請求項６】
ビスホスホン酸ジクロロメチレンの塩がナトリウム塩であることを特徴とする、請求項１から５の何れか１つに記載の製剤。
【請求項７】
湿式造粒法技術を用いることを特徴とする、請求項１に記載の医薬製剤の製造方法。
【請求項８】
乾式造粒法技術を用いることを特徴とする、請求項１に記載の医薬製剤の製造方法。
【請求項９】
直接圧縮技術を用いることを特徴とする、請求項１に記載の医薬製剤の製造方法。
【請求項１０】
有効成分としてビスホスホン酸ジクロロメチレンの薬理学的に許容される塩を含有する医薬製剤の製造への、ケイ化微晶質セルロースの使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の目的は、経口使用用の医薬製剤、殊に、活性成分としてジクロロメチレンビスホスホン酸の医薬的に許容される塩、すなわちクロドロン酸塩（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、特にクロドロン酸ジナトリウム、を含み、賦形剤としてケイ化微晶質セルロースを含む錠剤である。本発明のさらなる目的は、該医薬製剤の製造プロセス、および該医薬製剤の製造へのケイ化微晶質セルロースの使用である。
【０００２】
クロドロン酸塩またはジクロロメチレンビスホスホン酸のジナトリウム塩四水和物は、例えば骨質吸収（ｂｏｎｅ ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ）、過カルシウム血症および骨粗鬆症などのカルシウム代謝疾患の処置および予防に有用である。クロドロン酸塩には、Ｃａ２＋イオンと強力な複合体を形成する能力があり、循環系から過剰のカルシウムを取り除き、カルシウムホスフェートが骨から溶出するのを防ぎ、および／または細胞媒介メカニズムを介して作用する。
【０００３】
クロドロン酸塩は、これまで圧縮錠剤またはカプセルの形態で経口投与されている。これらの錠剤またはカプセルは、患者の胃中で崩壊して有効成分を放出する。この有効成分は胃の酸性環境下で遊離酸形態に変換される。クロドロン酸塩酸は比較的に吸収され難いので、有効成分のバイオアベイラビリティは低くなり、そのためクロドロン酸塩を長時間にわたり比較的に多量投与しなければならなくなる。従って、クロドロン酸塩製剤の課題は、どのようにして患者にとって不快となるほど大きいサイズのカプセルまたは錠剤を使用することなく、カプセルまたは錠剤中に十分に高い有効成分の量および濃度を達成するか、であった。
【０００４】
クロドロン酸塩製剤の他の課題は、処置していないクロドロン酸塩粗原料を製剤に使用する他の賦形剤および有効成分と均質に混合することが非常に困難であることである。例えばＥＰ ２７５ ４６８は、クロドロン酸塩粗原料および賦形剤を乾燥状態で混合し、造粒化液体を加えて混合物を湿式造粒し、造粒物を乾燥させるというプロセスを開示している。しかし、クロドロン酸塩の性質のため、こうして得たクロドロン酸塩粉末は組成において不正確であり、扱うのが明らかに困難である（粘着性であり、流動性が非常に少ない）。従って、これを製剤で使用する他の物質と混合することは実際問題として非常に困難であり、更に加工することも同様に困難である。そのため、例えば比較的大量の滑剤が必要となる。均質な原料粉末から不均質で流動性の少ない生成物塊となってしまい、それは目的薬剤の投与量の正確さにも影響する。
【０００５】
クロドロン酸塩粗原料に関する上述の課題は、ＷＯ ９５／１３０５４で開示されているプロセスで部分的に解決されている。それは、クロドロン酸塩を特にクロドロン酸ジナトリウム塩四水和物として結晶化させ、次いでクロドロン酸ジナトリウム塩四水和物の結晶構造が保持されるような方法で圧縮して乾式造粒する方法である。このプロセスによれば、均質で扱いやすい特性の、そのままで使用できる顆粒が調製され、これまでの方法と比べて賦形剤の所要量はかなり少なくてよいと述べられている。しかしながらそれは、湿式造粒法でクロドロン酸塩投与形態を調製することに関する諸課題を解決するものではない。
【０００６】
湿式造粒法は、乾式造粒および直接圧縮と比べて有利なところがあるため、医薬産業で固型投与形態の調製に広く使われている。通常、湿式造粒法で必要とされる賦形剤の量は直接圧縮で必要とされる量より少なく、そのため許容できる大きさの錠剤を得ることができる。湿式造粒法は、さらに、湿潤特性がより良好に圧縮される原料、および得られる粒状物が最適化した粒子サイズおよび形状のものであることを含む粒子を提供する。また、各顆粒中に含まれる医薬含量がほぼ同じであり、従って最終製剤内容の均質性は一般的に向上している。
【０００７】
微晶質セルロースは、錠剤化に先だって湿式造粒を行なう製剤化で常用されている賦形剤である。これは、完成品の嵩を大きくするのに適しているだけでなく、ペレット形成を促進するという更なる特徴も有する。あいにく湿式造粒法プロセスで微晶質セルロースを湿潤にさらすと、この賦形剤の圧縮性が著しく低下してしまう。本ケースのクロドロン酸塩のように、有効成分の高用量医薬品製剤が必要とされる場合、微晶質セルロースの圧縮性が低下すると、許容できるまで圧縮した最終製品を得るのにこの賦形剤がより大量に必要となるので特に問題である。これは、ひていは、嵩を大とし、最終製品を飲み込み難くするので、患者のコンプライアンスを低下させる。
【０００８】
本発明により、許容される大きさでかつ均質であるが、製剤中に十分高含量かつ高濃度の有効成分を含む経口投与形態クロドロン酸塩を実現できることが見出された。このクロドロン酸塩の新規な経口投与形態の製剤方法においては、乾式造粒法ばかりか、湿式造粒法や直接圧縮技術も使用できる。これは、医薬製剤が、賦形剤として容易に圧縮し得るケイ化微晶質セルロースを含む経口投与形態である限り、実現できる。
【０００９】
本発明による製剤に使用するケイ化微晶質セルロースは、微晶質セルロース量の約０．１から約２０％の二酸化シリコン、ＳｉＯ２、と共に同時調製される微晶質セルロースである。それは、微晶質セルロースと二酸化シリコンとの凝集体であり、その中で微晶質セルロースと二酸化シリコンとは互いに緊密に会合している。このことが意味するのは、二酸化シリコンは微晶質セルロース粒子と集積しているが、これらの二物質間には化学的相互作用がないことである。実施において、これは、例えば微晶質セルロースと二酸化シリコンとの懸濁液を噴霧乾燥することにより達成できる。
【００１０】
クロドロン酸塩製剤におけるケイ化微晶質セルロース使用の利点は、例えば粉体流動、圧縮性、錠剤強度および特に破砕性低下の点での全体的機能向上である。クロドロン酸塩の高負荷を含む固型投与形態が、今や直接圧縮、乾式造粒法または湿式造粒法技術により得られるのである。許容される固型投与形態を得るためにこの製剤方法において使用すべきケイ化微晶質セルロースの量は、同じ目的に使用すべき通常の微晶質セルロース量と比べて、実質的に少なくなっている。このことは当然に、錠剤サイズにおける実質的低下をもたらす。本発明の固型クロドロン酸塩製剤はまた、均質であり、優れた破砕性および溶解性を有する。
【００１１】
破砕性が大きいことは、特にクロドロン酸塩含有錠剤では課題であった。破砕性が大きいことは、錠剤が容易に破砕すること、または分裂して破片となり易いことを意味する。驚くべきことに、この問題も、ケイ化微晶質セルロースの使用により克服できる。当業者なら、ケイ化微晶質セルロース中の二酸化シリコンがクロドロン酸塩製剤に使用すると反対向に機能すること、即ち、通常の滑沢剤（ｇｌｉｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）がそうであるように破壊強度を減少させ破砕性が増加すると予測するであろう。
【００１２】
しかしながら、クロドロン酸塩製剤の製造にケイ化微晶質セルロースを使用することの１つの利点は、ケイ化微晶質セルロースの二酸化シリコンが滑沢剤としても機能し、微晶質セルロースの特性を向上し得ることである。
【００１３】
ケイ化微晶質セルロースを含むクロドロン酸塩錠剤の製剤方法においては、クロドロン酸塩を最初に粒状化（湿式造粒法または乾式造粒法の何れかにより）し、次いで乾燥顆粒をケイ化微晶質セルロースと、所望により、混合物の直接圧縮に先立って他の賦形剤と混合し、錠剤とすることも可能である。この方法は技術的に非常に実施可能であり、上記利点をすべて有するクロドロン酸塩錠剤を提供する。
【００１４】
クロドロン酸塩製剤、特にクロドロン酸塩錠剤の製造にケイ化微晶質セルロースを使用することの更なる利点は、生成速度の増加および、それゆえの技術的および商業的実施可能な生産工程である。クロドロン酸塩と通常の微晶質セルロースとを含む錠剤は、クロドロン酸塩とケイ化微晶質セルロースとを含む錠剤と比べると、非常に遅い速度でしか錠剤に成型できない。ケイ化微晶質セルロースの使用により、実施例８に示すように、錠剤の品質に不利に影響することもなく、生成速度を相当増加させることができる。
【００１５】
ケイ化微晶質セルロース以外の他の賦形剤も、所望により本発明の固型投与形態で使用し得る。これら賦形剤は当業者に既知であり、クロドロン酸塩製剤の製造におけるそれら賦形剤の使用は、ＥＰ３３６８５１、ＵＳ３，６８３，０８０およびＵＳ４，２３４，６４５に開示されている。
【００１６】
それゆえ、本発明の製剤は、更に通常の滑沢剤（ｇｌｉｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ ａｎｄ ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）、例えばステアリン酸またはその塩（Ｍｇ−、Ｃａ−）、タルク、デンプン、または２以上の滑沢剤の混合物を含み得る。所望により、ケイ化微晶質セルロースに含まれるものに加えて、さらに追加のコロイダルシリカを加え得る。
【００１７】
使用し得る充填剤（重量調節剤）は、例えばラクトース、デンプンまたはその誘導体、マンニトール、グルコース、サッカロース、微晶質セルロース、または２以上の充填剤混合物である。天然のまたは人工の香料および甘味料も使用し得る。
【００１８】
所望により、崩壊剤もこの製剤に加えることができる。これらの崩壊剤は通常当分野で既知であり、例えば架橋したナトリウムカルボキシメチルセルロース、デンプンまたはその誘導体、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、または２以上の崩壊剤の混合物といったものである。
【００１９】
ある賦形剤を用いることにより、望ましいならば、製剤が胃において分解するか、その後の消化管においてのみ分解するか、何れとするか調節でき、そして溶解速度も調節できる。そのため、製剤は、所望のｐＨで融解する既知のフィルム形成剤、例えばセラック、酢酸フタル酸セルロース、メチルセルロースフタル酸ヒドロキシプロピル、酢酸フタル酸ポリビニル、トリメリト酸酢酸セルロースまたは種々のアクリルおよびメタクリル酸誘導体で被覆できる。フィルム形成剤は当業者に既知であり、商業的に利用可能である。
【００２０】
クロドロン酸塩およびケイ化微晶質セルロースを含む組成物は、錠剤としての投与ばかりでなく、多くの異なる製剤としての投与にもまた適当である。そのため、例えば、当分野に一般に既知の方法により、カプセルに充填でき、顆粒または粉末として使用でき、更に望ましいならば被覆できる。特に好ましいのは錠剤およびカプセルである。
【００２１】
本発明の薬剤輸送形態におけるクロドロン酸塩量は、広い範囲、例えば１０から９５（重量）％、特に５０から９０（重量）％で変化させ得る。ケイ化微晶質セルロース量は、例えば約１から約５０（重量）％、典型的に約５から約２５（重量）％で変化させ得る。好ましくは、本発明の製剤は、６０から８０（重量）％の無水クロドロン酸ジナトリウム、約８−２０（重量）％のケイ化微晶質セルロースおよび０．５−１０％の他の賦形剤、例えば滑沢剤および崩壊剤を含む。
【００２２】
以下の実施例により、本発明を例示説明するが、これらと同一のものに限定するものではない。
【００２３】
実施例１
錠剤は、１錠あたり以下の組成で調製した：
【表１】
0003589977.tif 000002
【００２４】
使用したケイ化微晶質セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ ９０、Ｍｅｎｄｅｌｌ、ＵＳＡ）は、二酸化シリコンの濃度が２％ｗ／ｗであった。
【００２５】
錠剤製造の最初の段階において、乾燥粒状クロドロン酸塩をステアリン酸エタノール溶液で湿らし、次いで約３０℃で乾燥し、含水量約１８．５−２０％とした。次いで、乾燥顆粒を１．５ｍｍの篩にかけた。その後、クロドロン酸塩−ステアリン酸顆粒を、カルメロースナトリウム、ケイ化微晶質セルロースおよびステアリン酸マグネシウムと混合した。混合物を、適当な打錠装置で、９ｘ２０ｍｍパンチを用いて錠剤とし、平均重量１１７７ｍｇ（±２．５％）であり適当な強度、例えば４−１０ｋｇを有する錠剤に成型した。
【００２６】
望ましいならば、製造した錠剤を、その組成が１錠あたり、例えば以下の通りであり、コーティング溶液で被覆する。
【表２】
0003589977.tif 000003
【００２７】
実施例２
錠剤は、１錠あたり以下の組成で調製した。
【表３】
0003589977.tif 000004
【００２８】
錠剤は、実施例１と同じ種類のケイ化微晶質セルロースを用い、実質的に実施例１に記載のとおり調製した。
【００２９】
実施例３
錠剤は、１錠あたり以下の組成で調製した。
【表４】
0003589977.tif 000005
【００３０】
使用したケイ化微晶質セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ５０、Ｍｅｎｄｅｌｌ、ＵＳＡ）は、二酸化シリコンの濃度が２％ｗ／ｗであった。錠剤は実質上、実施例１に記載のとおり調製した。
【００３１】
実施例４
錠剤は、１錠あたり以下の組成で調製した。
【表５】
0003589977.tif 000006
【００３２】
使用したケイ化微晶質セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ９０、Ｍｅｎｄｅｌｌ、ＵＳＡ）は、二酸化シリコンの濃度が２％ｗ／ｗであった。錠剤は実質上、ステアリン酸をエタノールの代わりにポリビニルピロリドンに溶解したこと以外は、実施例１のとおり調製した。
【００３３】
実施例５
錠剤は、１錠あたり以下の組成で調製した。
【表６】
0003589977.tif 000007
【００３４】
錠剤は、実施例１と同じ種類のケイ化微晶質セルロースを用い、実質的に実施例１に記載のとおりに調製した。
【００３５】
実施例６
錠剤は、１錠あたり以下の組成で調製した。
【００３６】
【表７】
0003589977.tif 000008
【００３７】
錠剤は、実施例１と同じ種類のケイ化微晶質セルロースを用い、実質的に実施例１に記載のとおりに調製した。
【００３８】
実施例７
錠剤は、１錠あたり以下の組成で調製した。
【００３９】
【表８】
0003589977.tif 000009
【００４０】
使用したケイ化微晶質セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ５０、Ｍｅｎｄｅｌｌ、ＵＳＡ）は、二酸化シリコンの濃度が２％ｗ／ｗであった。錠剤は、第１表に示した打錠速度を用い、実質的に実施例１に記載のとおりに調製した。破壊強度および破砕性の測定結果もまた第１表に示す。
【００４１】
【表９】
第１表  異なる打錠速度で調製した実施例７による錠剤の破壊強度および破砕性
0003589977.tif 000010
【００４２】
実施例８
実施例６で調製した錠剤と同じ組成を有する錠剤を異なる打錠速度で調製した。比較のため、錠剤は、１錠あたり以下の組成で、異なる打錠速度で調製した。
【００４３】
【表１０】
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【００４４】
得られた錠剤の破壊強度および破砕性を測定した。結果を第２表に示す。
【００４５】
第２表  ケイ化微晶質セルロースを含む錠剤（Ａ）、および通常の微晶質セルロースを含む錠剤（Ｂ）の破壊強度および破砕性。錠剤は第２表に示すとおり異なる打錠速度で調製した。
【表１１】
0003589977.tif 000012
ｎｐ  実施せず      ＊打錠できず
【００４６】
通常の微晶質セルロースを含む錠剤は、３００００ ｔａｂｌｅｔｓ／ｈより速い打錠速度では製錠できなかった。錠剤が壊れるからである。