(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
0003576167.tif 000015
［式中、R1はC1-10アルキル基、フェニル基またはフェニル−C1-6アルキル基であり、後者の２つの基のフェニル部分は、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基およびトリフルオロメチル基からなるグループから選ばれる少なくとも１個の置換基を有していてもよい；
R2はハロゲン原子、C1-10アルキル基またはフェニル基；
R3およびR4は互いに独立して、C1-10アルキル基またはフェニル基；
Ｘは水素原子、ハロゲン原子または式（Ａ）：
0003576167.tif 000016
で示される基であり、この式中、
Y1およびY2は互いに独立して−Ｎ＝原子または式：−CH＝で示される基である］
で示される化合物およびその光学的対掌体およびラセミ体。
【請求項２】
２−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,3−ビス（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン。
【請求項３】
１−（イミダゾール−１−イル）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン。
【請求項４】
２−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,3−ビス（イミダゾール−１−イル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン。
【請求項５】
１−クロロ−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン。
【請求項６】
１−クロロ−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（イミダゾール−１−イル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン。
【請求項７】
２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン。
【請求項８】
２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（イミダゾール−１−イル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン。
【請求項９】
２−（2,4−ジクロロフェニル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン。
【請求項１０】
殺真菌上の有効量の１または２種以上の新規なプロパン−２−オール誘導体（Ｉ）［ここで、R1、R2、R3、R4、Ｘ、Y1およびY2は請求項１と同意義である］またはその光学的対掌体またはラセミ体ならびに医薬的に許容しうる担体および／または他のアジュバントを含有することを特徴とする殺真菌作用を有する医薬組成物。
【請求項１１】
式（Ｉ）：
0003576167.tif 000017
［式中、R1はC1-10アルキル基、フェニル基またはフェニル−C1-6アルキル基であり、後者の２つの基のフェニル部分は、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基およびトリフルオロメチル基からなるグループから選ばれる少なくとも１個の置換基を有していてもよい；
R2はハロゲン原子、C1-10アルキル基またはフェニル基；
R3およびR4は互いに独立して、C1-10アルキル基またはフェニル基；
Ｘは水素原子、ハロゲン原子または式（Ａ）：
0003576167.tif 000018
で示される基であり、この式中、
Y1およびY2は互いに独立して−Ｎ＝原子または式：−CH＝で示される基である］
で示される化合物およびその光学的対掌体およびラセミ体の製造方法であって、ａ）式（II）：
0003576167.tif 000019
［式中、ＸおよびR1は前記と同意義である］
で示されるエポキシド誘導体を、式（III）：
0003576167.tif 000020
［式中、R2、R3、R4およびY1は前記と同意義である］
で示されるシリル誘導体と、強塩基触媒の存在下に反応させるか；または
ｂ）式（IV）：
0003576167.tif 000021
［式中、Y2およびR1は前記と同意義である］
で示されるエポキシド誘導体を該シリル誘導体（III）［式中、R2、R3、R4およびY1は前記と同意義である］と強塩基触媒の存在下に反応させて、
Ｘとして基（Ａ）を含む化合物（Ｉ）を得、次いで要すれば、ラセミ体で得られた化合物（Ｉ）を光学的に分割することを特徴とする製造方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な置換プロパン−２−オール誘導体、その光学的対掌体およびラセミ体、これらの化合物を含有する殺真菌組成物ならびにこれらの化合物および組成物の製造方法に関する。さらに本発明は、真菌が原因となっている疾患の治療方法に関し、該方法は、１または２種以上の本発明化合物を殺真菌上の有効量にて、本発明化合物そのまま用いるかまたは医薬組成物の形態で、哺乳動物（ヒトをふくむ）に投与することを特徴とする。
本発明化合物は、式（Ｉ）：
0003576167.tif 000002
［式中、R1はC1-10アルキル基、フェニル基またはフェニル−C1-6アルキル基であり、後者の２つの基のフェニル部分は、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基およびトリフルオロメチル基からなるグループから選ばれる少なくとも１個の置換基を有していてもよい；
R2はハロゲン原子、C1-10アルキル基またはフェニル基；
R3およびR4は互いに独立して、C1-10アルキル基またはフェニル基；
Ｘは水素原子、ハロゲン原子または式（Ａ）：
0003576167.tif 000003
で示される基であり、この式中、
Y1およびY2は互いに独立して−Ｎ＝原子または式：−CH＝で示される基である］
で示される化合物である。
基本プロパン骨格の１位と３位に異なる置換基を有する化合物（Ｉ）は、光学的対掌体の形状で存在することができる。対掌体の1:1混合物がラセミ混合物である。各個の対掌体が示唆されていないならば、可能な３つの異性体形状すべてが本発明化合物（Ｉ）に包含されることは自明である。化合物（Ｉ）の製造工程中、そのラセミ混合物が形成される。この混合物から各個の対掌体を公知の方法、たとえば光学的活性化合物で形成されたジアステレオマー塩対の選択的結晶化、それに続く光学的に活性な化合物（Ｉ）の脱離などの方法によって分離することができる。
英国特許明細書第2078719A号は、実質的な植物成長調節効果も有する、有効性の高い殺真菌化合物に関する。この化合物は、式（Ｂ）：
0003576167.tif 000004
［式中、Ｒはアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり、これらの基はすべて必要に応じて１または２個以上のハロゲンで置換されてよい；または該アリールまたはアラルキル基はアルコキシ、フェニル、フェノキシまたはトリフルオロメチル置換基を有してもよい；およびY1およびY2は前記と同意義である］
で示される化合物である。
英国特許明細書第2099818A号においては、２−（2,4−ジフルオロフェニル−1,3−ビス（1,2,4−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オールが有効性の高いヒト用殺真菌物質として使用されている。これはヒト殺真菌医薬組成物として商品名フルコナゾールまたはジフルカンで販売されている。
英国特許明細書第2078719A号にしたがって、式:R−Mg−ハロゲンで示されるグリニャール試薬をジクロロアセトンと反応させることにより、プロパン−２−オール誘導体（Ｂ）を製造することができる。このようにして得られた式（Ｖ）：
0003576167.tif 000005
で示される1,3−ジクロロプロパン−２−オール誘導体を、プロトン性または非プロトン性溶媒（ジメチルホルムアミドなど）の存在下、過剰のイミダゾールまたはトリアゾールの塩（ナトリウム塩など）と反応させる。反応は、対応するジハロゲン化合物から塩基まで塩化水素を除去してインシトゥで製造されたエポキシ誘導体でも行うことができる。目的化合物は、対応する1,3−ビスイミダゾリル−または1,3−ビス−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）アセトンを式:R−Mg−ハロゲンで示されるグリニャール試薬と反応させることによっても製造することができる。別の製造方法にしたがって、式（VI）：
0003576167.tif 000006
で示される化合物をジメチルオキソスルホニウムメチリドと反応させ、次いで得られた、R1の位置に置換基Ｒを含む式（IV）：
0003576167.tif 000007
で示される化合物を、前記と同様な工程でイミダゾールまたはトリアゾールのナトリウム塩と反応させる。上記工程の出発物質は、公知の方法で製造することができる。
英国特許明細書第2099818A号にしたがったフルコナゾールの有効成分の製造方法には、化合物（Ｖ）とR1の位置に置換基Ｒを含む化合物（IV）の反応も含まれるが、1,2,4−トリアゾール−１−イル・ナトリウムの代わりに、塩基とトリアゾールを反応物として用いる。
英国特許明細書第2078719A号および同第2099818A号に記載された特徴の共通点は、目的化合物を単離する場合に、反応混合物を最初に水で希釈し、次いで抽出し、精製物を単離し、カラムクロマトグラフィーまたは真空分別などの公知の方法で精製することにある。その収率は約30〜50％である。
英国特許明細書第2078719A号にしたがって、水素化ナトリウムを用いて形成された目的アルコールの塩を、対応するアシル化剤またはアルキル化剤と反応させることにより、該アルコールのエステルおよびエーテルを製造することができる。
フルコナゾールの非常に実質的な広範囲のヒト殺真菌作用を調べるという観点から、フルコナゾールの有効成分を大量に用いて行った試験を通じて、該有効成分が非常に広範囲に蔓延する病原性真菌カンジダ・アルビカンスに対し、相対的に弱い効果しかないことがわかった。主として、この耐性種が、非常に広範囲に蔓延し、非常に治療しにくいカンジダ症と呼ばれる疾患を引き起こす。我々の行ったインビトロ試験において、フルコナゾールの有効成分の他のカンジダ種および他の病原性真菌に対する完全阻害性は、非常に低用量（0.1〜10μg/ml）で確実である；しかし、カンジダ・アルビカンスの場合、この阻害効果は2500μg/mlの用量においてのみ現れる。
有効性がより高く、広範囲である殺真菌剤を得るという目的で研究を進めたところ、驚くべきことに、式（Ｉ）で示されるシリルエーテル誘導体が、驚くほど高く、広範囲の殺真菌活性を有することが明らかになった。この広範囲性は主としてヒトに感染した真菌株の場合に現れる。たとえば、フルコナゾールの有効成分に対応するトリメチルシリルエーテルは、カンジダ・アルビカンスに対してフルコナゾールの有効成分の15倍以上有効である。この活性の増加は、非常に広範囲の病原性真菌において確認される。
したがって、本発明の第１の目的は、式（Ｉ）：
0003576167.tif 000008
［式中、R1はC1-10アルキル基、フェニル基またはフェニル−C1-6アルキル基であり、後者の２つの基のフェニル部分は、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基およびトリフルオロメチル基からなるグループから選ばれる少なくとも１個の置換基を有していてもよい；
R2はハロゲン原子、C1-10アルキル基またはフェニル基；
R3およびR4は互いに独立して、C1-10アルキル基またはフェニル基；
Ｘは水素原子、ハロゲン原子または式（Ａ）：
0003576167.tif 000009
で示される基であり、この式中、
Y1およびY2は互いに独立して−Ｎ＝原子または式：−CH＝で示される基である］
で示されるプロパン−２−オール誘導体およびその光学的対掌体およびラセミ体に関する。
さらに、該プロパン−２−オール誘導体（Ｉ）は、式（III）：
0003576167.tif 000010
［式中、Y1、R2、R3およびR4は前記と同意義である］
で示されるシリルトリアゾールまたはシリルイミダゾール誘導体を、強塩基触媒の存在下、式（II）：
0003576167.tif 000011
［式中、ＸおよびR1は前記と同意義である］
で示されるエポキシド誘導体または式（IV）：
0003576167.tif 000012
［式中、Y2およびR1は前記と同意義である］
で示されるエポキシド誘導体に付加することによって製造しうることが見出された。
したがって、本発明の第２の目的は、プロパン−２−オール誘導体（Ｉ）およびその光学的対掌体およびラセミ体の製造方法である。この方法は、
ａ）エポキシ誘導体（II）（ここで、ＸおよびR1は前記と同意義である）を、強塩基の存在下、シリル誘導体（III）（ここで、R2、R3、R4およびY1は前記と同意義である）と反応させるかまたは
ｂ）エポキシ誘導体（IV）（ここで、Y2およびR1は前記と同意義である）を、強塩基の存在下、シリル誘導体（III）（ここで、R2、R3、R4およびY1は前記と同意義である）と反応させて、
Ｘとして基（Ａ）を含む化合物（Ｉ）を得、次いで、要すれば、ラセミ体で得られた化合物（Ｉ）を分割することを特徴とする。
工程ａ）およびｂ）にしたがって付加を行うことにより、R1、R2、R3、R4、Ｘ、Y1およびY2にかかわりなく、迅速かつ非常に良好な効率で（収率65〜85％）所望化合物が得られた。
反応は非プロトン性溶媒中、好ましくは非プロトン性極性溶媒（ジメチルホルムアミドなど）中で行う。触媒として、炭酸カリウムまたはカリウムｔ−ブチレート、あるいはトリアゾールまたはイミダゾールのアルカリ金属塩などの強塩基を用いることができる。
工程ａ）にしたがって、Ｘにおけるハロゲン原子はそのまま残しながら、化合物（II）のエポキシド基のみをシリル誘導体（III）との反応に付すことが可能である。この場合、過剰のシリル誘導体（III）への付加には、わずか0.01〜0.1モル％の強塩基が用いられ、反応は低温（50〜70℃）で行う。このような方法で、Ｘとして塩素原子を含む目的化合物（Ｉ）を非常に効率良く製造することができる。
出発物質（II）においてＸの位置のハロゲン原子を、トリアゾリルまたはイミダゾリル基によって置換する場合には、Ｘの位置に導入されるべき基に対応するヘテロ芳香基を有する式（VII）：
0003576167.tif 000013
［式中、Ｚはアルカリ金属、好ましくはナトリウムまたはカリウム、およびＹは前記Y1およびY2と同意義である］
で示される化合物を、強塩基として1.01〜1.10のモル比にて用いる。
工程ｂ）にしたがって、0.01〜0.10モル％の強塩基の存在下、対応するシリル誘導体（III）を少なくとも当量に対応する量、好ましくは10〜100％過剰で用いることにより化合物（IV）のエポキシ基のみを反応に付すことも可能である。
出発物質（II）、（III）、（IV）および（VII）ならびに反応物を適当に選ぶことにより、２個の同一もしくは異なったヘテロ芳香族基を有する置換プロパン−２−オール誘導体（Ｉ）を製造することができる。
出発物質として用いる（II）および（IV）は、英国特許明細書第2099818A号からどちらとも公知であり、あるいは公知の方法によって製造することもできる。たとえば、Ｘとして水素原子を有するエポキシ誘導体（II）は、式:R1−Mg−ハロゲンで示されるグリニャール試薬を、ジクロロアセトンで行った場合と同様の方法でクロロアセトンと反応させ、得られた生成物を塩基で処理することによって製造することができる。
置換プロパン−２−オール誘導体（Ｉ）のシリルエーテル結合を安定度試験に付したところ、それらはpH3〜８、すなわち人体中に相当するpH範囲で、水の存在下に（水溶液中で）、実際的に安定であることが言えた。室温で50時間貯蔵した後は、本発明化合物の10％以下の量が加水分解によって分解する。
それとは逆に、英国特許明細書第2078719A号に開示されたエステルおよびエーテルは、水が存在すると高速度で分解される。
化合物（Ｉ）の殺真菌作用を下記のインビトロ試験において審査した。
酵母菌の繁殖の光学密度の測定
微生物学的アナライゼイター（analysator）、バイオスクリーン（BIOSCREEN）Ｃ（ラブ−システムズ（LAB−SYSTEMS）製、ヘルシンキ、フィンランド）を用いて測定した。試験化合物から、まず濃度50mg/mlの貯蔵溶液を調製し、次いで15段階の２等分希釈シリーズをジメチルスルホキシドを用いて調製した。すべての希釈段階の溶液を、10μｌずつ前記アナライゼイターのセルに入れた。次いで390μｌの水性栄養溶液をピペットでセルに加えた。得られた混合物中に、懸濁液の光学密度が約0.1で得られるような量で、酵母菌の細胞（たとえばカンジダ・アルビカンス）を懸濁させる。約30℃で12時間振とうした若い培養物を懸濁液の調製に用いた。水性栄養溶液の組成は次のとおり:1重量％のグルコース;0.5重量％の酵母エキス（オキソイド・リミテッド（OXOID Ltd）製、イギリス、カタログ番号CM1/2）。試験化合物のセル中の濃度は、それぞれ1250、625、312、156、78、39、19、９、４、２、１、0.6、0.3、0.15および0.07μg/mlであった。培養物の光学密度の測定は、37℃で30時間インキュベートした後に行った。光学密度の変化から得られる培養物の濁度の変化は酵母菌の繁殖に比例する。
酵母菌の繁殖を完全に妨害しうる試験化合物の最小濃度をこの試験における化合物の最小阻害濃度（MIC）として決定した。得られた結果を下記表に示す。
0003576167.tif 000014
したがって、本発明の第３の目的は、哺乳動物（ヒトを含む）の真菌感染症の治療方法である。本発明方法は、１また２種以上の新規なプロパン−２−オール誘導体（Ｉ）またはその光学的対掌体またはラセミ体を殺真菌上の有効量にて、必要に応じて医薬的に許容しうる担体および／または他のアジュバントとともに哺乳動物に投与することを特徴とする。
化合物（Ｉ）の治療的使用は、治療される生物中に既に存在している病原菌の制御が主目的であるすべての疾患に適している。本発明化合物はヒトおよび家畜の両方に用いることができる。治療に際しては、本発明化合物（Ｉ）を１日当たり約0.1〜10mg/kgの用量で、経口または非経口にて、１回または分割投与によって投与する。
本発明の第４の目的は、殺真菌作用を有する医薬組成物である。これらの組成物は、殺真菌上の有効量の１または２種以上の化合物（Ｉ）またはその光学的対掌体またはラセミ体を、必要の応じて医薬的に許容しうる担体および／または他のアジュバントとともに含有することを特徴とする。
これらの医薬組成物は公知の方法によって製造され、非経口および経口の両方に適している。担体は、水、ゼラチン、乳糖、デンプン、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび植物油などの無毒性で不活性な固体または液体を用いることができる。
これらの医薬組成物は、通例の剤形、主としてなど丸型もしくは角型の錠剤、糖衣錠、カプセル剤（ゼラチンカプセル剤など）、丸剤および坐剤んなどの固形製剤として製造することができる。
錠剤１錠当たりの固形活性剤の量は広範囲、好ましくは25mg〜1gの範囲で変化する。担体に加えて、これらの医薬組成物は通常、保存剤などの医薬的添加物を含んでよい。
本発明医薬組成物は、篩過、混合、造粒および必要に応じて打錠などの公知の固形製剤の製造方法によって製造することができる。このようにして得られた組成物は、注射液剤の場合、滅菌などの通例の医薬的後処理に付す。
次に述べる実施例により、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１
２−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,3−ビス（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン
窒素雰囲気下、1,2−エポキシ−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）プロパン（11.85g、0.05モル）（英国特許明細書第2099818A号記載の方法に準じて製造）を、ジメチルホルムアミド（100ml）中の１−（トリメチルシリル）−1,2,4−トリアゾール（9.16g、0.065モル）および1,2,4−トリアゾール−１−イル・ナトリウム（0.01g、0.12ミリモル）と80℃で１時間反応させる。反応混合物を室温まで冷却し、氷酢酸で中和し、次いで水（500ml）を混合する。水性混合物をジクロロメタン（各100ml）で２回抽出する。抽出物を合わせ、水（各100ml）で３回洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、減圧蒸発して溶媒を除去する。蒸発残渣を５％容の酢酸エチルを含有するｎ−ヘキサン（60ml）から結晶化する。標記化合物（16.065g、収率85％）を得る。m.p.69〜71℃。
実施例２
２−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,3−ビス（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン
窒素雰囲気下、1,2−エポキシ−３−クロロ−２−（2,4−ジフルオロフェニル）プロパン（10.3g、0.05モル）を、ジメチルホルムアミド（100ml）中の１−（トリメチルシリル）−1,2,4−トリアゾール（14.1g、0.1モル）および1,2,4−トリアゾール−１−イル・ナトリウム（4.78g、0.0525モル）と100℃で1.5時間反応させる。次いで反応混合物を水（600ml）で希釈し、水性混合物をジクロロメタン（各100ml）で３回抽出する。抽出物を合わせ、水（各100ml）で３回洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、減圧蒸発して溶媒を除去する。蒸発残渣を酢酸エチル（50ml）から結晶化する。標記化合物（13.42g、収率71％）を得る。m.p.69〜71℃。
実施例３
１−（イミダゾール−１−イル）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン
アセトニトリル（40ml）中の1,2−エポキシ−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）プロパン（4.74g、0.02モル）を、Ｎ−（トリメチルシリル）イミダゾール（3.36g、0.024モル）およびカリウムｔ−ブチレート（0.055g、0.5ミリモル）とともに80℃で１時間加熱する。次いで反応混合物を室温まで冷却し、氷酢酸で中和し、減圧蒸発して溶媒を除去する。蒸発残渣を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの1:1容混合物から結晶化する。標記化合物（6.18g、収率82％）を得る。m.p.87〜89℃。
実施例４
２−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,3−ビス（イミダゾール−１−イル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン
ジメチルホルムアミド（100ml）中の1,2−エポキシ−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−クロロプロパン（10.3g、0.05モル）を、イミダゾール−１−イル・ナトリウム（4.68g、0.052モル）およびＮ−（トリメチルシリル）イミダゾール（21.0g、0.15モル）とともに100℃で１時間加熱する。反応混合物を減圧蒸発してもとの容積の半分にする。蒸発残渣を氷酢酸で中和し、水（250ml）を混合する。得られた水性混合物をジクロロメタン（各20ml）で３回抽出する。抽出物を合わせ、水（各50ml）で３回洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、減圧蒸発する。溶離液として酢酸エチルとメタノールの20:1容混合物を用い、メルク（Merck）製の“Kieselgel 40"（粒径70〜230メッシュ）を充填したカラムにて、蒸発残渣をカラムクロマトグラフィーに付す。薄層クロマトグラフィーによって純粋であることが示された画分を合わせ、蒸発して溶媒を除去する。蒸発残渣をｎ−ヘキサン（60ml）から結晶化する。標記化合物（13.96g、収率73.2％）を得る。m.p.134〜136℃。
実施例５
１−クロロ−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン
1,2−エポキシ−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−クロロプロパン（4.11g、0.02モル）を、ジメチルホルムアミド（50ml）中の１−（トリメチルシリル）−1,2,4−トリアゾール（4.23g、0.03モル）および1,2,4−トリアゾール−１−イル・カリウム（0.1g、0.001モル）と50℃で２時間反応させる。次いで室温にて反応混合物を氷酢酸で中和し、水（250ml）を混合し、ジクロロメタン（各50ml）で２回抽出する。抽出物を合わせ、水（各50ml）で３回洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、減圧蒸発する。残渣を実施例４の方法でカラムクロマトグラフィーに付す。ｎ−ヘプタンから結晶化し、標記化合物（4.9g、収率71.5％）を得る。m.p.59〜61℃。
実施例６
２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン
1,2−エポキシ−２−（2,4−ジフルオロフェニル）プロパン（5.13g、0.03モル）を、ジメチルホルムアミド（40ml）中の１−（トリメチルシリル）−1,2,4−トリアゾール（6.35g、0.045モル）および1,2,4−トリアゾール−１−イル・ナトリウム（0.14g、0.0015モル）と80℃で３時間反応させる。次いで反応混合物を室温まで冷却し、氷酢酸で中和し、水（200ml）を混合し、ジクロロメタン（各50ml）で２回抽出する。抽出物を合わせ、水（各50ml）で３回洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、減圧蒸発する。実施例５の記載に準じて分離を行った後、溶媒を除去し、ｎ−ヘプタンから結晶化する。標記化合物（6.0g、収率64.5％）を得る。m.p.51〜53℃。
実施例７
２−（2,4−ジクロロフェニル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン
1,2−エポキシ−２−（2,4−ジクロロフェニル）−３−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）プロパン（11.85g、0.05モル）を、ジメチルホルムアミド（100ml）中のＮ−（トリメチルシリル）イミダゾール（9.8g、0.07モル）およびイミダゾール−１−イル・ナトリウム（0.02g、0.24ミリモル）と80℃で１時間反応させる。次いで反応混合物を実施例１と同様の処理に付す。標記化合物（14.86g、収率73.2％）を得る。m.p.82〜85℃。
実施例８
１−クロロ−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（イミダゾール−１−イル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン
1,2−エポキシ−３−クロロ−２−（2,4−ジフルオロフェニル）プロパン（4.11g、0.02モル）を、ジメチルホルムアミド（40ml）中のＮ−（トリメチルシリル）イミダゾール（4.20g、0.03モル）およびイミダゾール−１−イル・ナトリウム（0.09g、0.001モル）と60℃で２時間反応させる。次いで反応混合物を氷酢酸で中和し、減圧蒸発する。蒸発残渣を水（50ml）と混合する。水性混合物をジクロロメタン（40ml）で抽出する。抽出物を実施例４に記載のカラムクロマトグラフィーに付して表記化合物を回収する。標記化合物（4.96g、収率72％）を得る。m.p.88〜89℃。
実施例９
２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（イミダゾール−１−イル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン
1,2−エポキシ−２−（2,4−ジフルオロフェニル）プロパン（5.00g、29.2ミリモル）を、ジメチルホルムアミド（40ml）中のＮ−（トリメチルシリル）イミダゾール（6.4g）およびイミダゾール−１−イル・ナトリウム（0.13g、1.46ミリモル）と70℃で1.5時間反応させる。次いで反応混合物を室温まで冷却し、氷酢酸で中和し、減圧蒸発する。蒸発残渣を水（50ml）と混合し、水性混合物をジクロロメタン（50ml）で抽出する。抽出物を実施例４の記載のカラムクロマトグラフィーに付して標記化合物を回収する。油状の標記化合物（5.6g、収率62％）を得る。n20D:1.4935。
実施例10
有効成分10mgを含有する100mg錠
有効成分                                   50.0g
ラクトース                                285.0g
ジャガイモデンプン                        100.0g
ドデシル硫酸ナトリウム                      2.5g
ポリビニルピロリドン（Kollidon−K 90R）     5.0g
微結晶セルロース（AvicelR）                50.0g
植物油（SterorexR）                         7.5g
上記成分を公知の方法で、湿式造粒および圧縮を行い、製錠して100mg錠を製造する。各錠剤には10mgの有効成分が含まれる。
実施例11
有効成分10mgを含有する125mg糖衣錠
実施例10の方法にしたがって製造した錠剤を公知の方法で砂糖およびタルクからなる被膜でコーティングする。最後にそれらをミツロウおよびカルナバロウの混合物で光沢をつける。
実施例12
有効成分20mgを含有するカプセル剤
有効成分                                   40.0g
ラウリル硫酸ナトリウム                     12.0g
ラクトース                                102.0g
ジャガイモデンプン                        102.0g
ステアリン酸マグネシウム                    2.4g
コロイド状二酸化シリコン                    1.6g
上記成分を一緒に混合し、得られた混合物を硬質ゼラチンカプセルに充填する。各カプセルには20mgの有効成分が含まれる。