(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エンド-ノルトロピンの調製方法であって、出発物質である中間物としての８-ベンジル-ノルトロパン-３-オン-パークロレートを、まず初めに水性の乳濁液中で大気圧および室温でパラジウム触媒により前水素化し、次いで、反応の最後に触媒を濾過により回収し、濾液を陰イオン交換体を介して送出し、得られたアルカリ性の反応溶液を大気圧および室温で毎分１０００〜１５００回転で攪拌してラネーニッケルにより活性化された水素により水素化する、触媒的に活性化された水素による２段階の処理を特徴とする。
【請求項２】
エンド-ノルトロピンを調製するために用いる中間物としての８-ベンジル-ノルトロパン-３-オン-パークロレートの調製方法であって、公知のロビンソン-シェップ法に基づいて、ジメトキシテトラヒドロフランとベンジルアミンとアセトンジカルボン酸とを含有する水溶液から８-ベンジル-ノルトロパン-３-オンを調製する工程と、室温で過塩素酸を等モル量添加することにより最終物質である８-ベンジル-ノルトロパン-３-オン-パークロレートを沈殿させる工程とを特徴とする。
【請求項３】
請求項２に基づき調製された、８-ベンジル-ノルトロパン-３-オン-パークロレート。
【請求項４】
エンド-ノルトロピンがアセトンから再結晶化されること、を特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項５】
パラジウム触媒が、活性炭に１０％使用されること、を特徴とする、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、エンド-ノルトロピンの調整方法とこれに用いる中間物としての８-ベンジル-ノルトロパン-３-オン-パークロレートおよびその調整方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
先行技術において、エンド-ノルトロピンを調製するための種々の方法と、この物質自体とが記述されている。エンド-ノルトロピンは、調剤として、特に鎮痙薬として使用される重要なアゾニアスピロノルトロパノールエステルを調製するための基本的な物質（これについては特にドイツ特許出願ＤＥ-ＰＳ１１９４４２２号参照）であるのに対し、８-ベンジル-ノルトロパン-３-オン-パークロレートは従来まだ知られていない。
【０００３】
従来８-ベンジル-ノルトロパン-３-オンからは、ピクリン酸塩、塩化水素酸塩および臭化水素酸塩のみが知られているが、これらの物質に関するそれ以外の適用方法は挙げられていない。８-ベンジル-ノルトロパン-３-オンは欧州特許出願ＥＰ-Ａ１００４２７０５号にもアザビシクロアルカン誘導体を調製する際の中間物として述べられており、その薬剤学的な活性が記述されている。
【０００４】
原理的には、エンド-ノルトロピンを調製するための３種類の処理方法が知られており、すなわちノル-１-ヒオスシアミン、コンボルビンおよびコンボルアミンのような、トロパンアルカロイドの鹸化である。ところが、この３種類のアルカロイドの鹸化は、出発物質が希少かつ高価なため、採算が取れない。そのため周知のようにエンド-ノルトロピンを調製するために、トロピンを酸化することによりメチル基が除去されている。さらに脱メチル化するための光化学的な方法とクロルギ酸-エチルエステルによる脱メチル化が、たとえばドイツ特許出願ＤＥ-Ａ１３５４６２１８号から知られている。この脱アルキル化の方法における欠点は、高価な、部分的に環境に有害な化学物質を出発物質として使用しなければならず、この出発物質も同様に該物質側でも煩雑にのみ調製されることに顕著に認められる。また、この公知の方法は、主に過圧で処理し、かつその多くが立体選択的ではない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明が解決しようとする課題は、簡単かつ迅速に経済的な方法で実施することができ、かつ特に環境に適したエンド-ノルトロピンを調製するための代替の方法を構築することである。もう１つの目的は、場合により必要となる過圧処理工程を可能な限り省くことができ、かつそれにも拘わらず可能な限り立体選択的に処理することである。それにより最終的に塩化トロスピウムの経済的な調製を可能にするものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
驚くべきことに、この課題は冒頭に述べた触媒的に活性化された水素による８-ベンジル-ノルトロパン-３-オン-パークロレートの２段階処理に基づく方法により解決される。その際、出発物質である８-ベンジル-ノルトロパン-３-オン-パークロレートがまず初めに水性の乳濁液中で大気圧および室温でパラジウム触媒により前水素化され、反応の最後に触媒が濾過により回収され、その濾液を陰イオン交換体を介して送出し、かつその後アルカリ性の反応溶液を大気圧および室温で毎分１０００〜１５００回転で攪拌し、ラネーニッケルにより活性化された水素で水素化することで、エンド−ノルトロピンを調整する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
特に本発明に基づく意義は、新物質としての８-ベンジル-ノルトロパン-３-オン-パークロレートが、以下の手順により得られる点にある。また、この新物質である８-ベンジル-ノルトロパン-３-オン-パークロレートを出発物質として、エンド−ノルトロピンが得られる点にある。まず初めに中間物としての８-ベンジル-ノルトロパン-３-オンを、公知のロビンソン-シェップ法と、それに続く過塩素酸の添加により得る。沈殿した過塩素酸塩が、本発明の特徴のひとつである新物質としての、８-ベンジル-ノルトロパン-３-オン-パークロレートである。
【０００８】
それに続き、過塩素酸が水性の乳濁液中で好ましくは室温２０℃標準圧下で触媒的に活性化された水素により処理される。その際、触媒としては使用準備の整っているパラジウム触媒、１０％、が活性炭に作用する。
【０００９】
この方法においてベンジル基が分裂し、かつこの基質が３-ノルトロパノンに置換され、次いでこの基質が過塩素酸塩として溶解する。
触媒の濾別後、水溶液が強塩基性の陰イオン交換体を介して、対イオンＯＨ-を有するスチレン-ジビニルベンゼンのタイプから送出される。
【００１０】
その後塩基性の、３-ノルトロパノンの水溶液がラネーニッケル触媒を添加して水素でエンド-ノルトロピンに水素化される。
この水溶液は、次に濾過により触媒から除去され、かつ真空下でよく注意しながら濃縮される。ここで粗エンド-ノルトロピンが残留し、これは、必要がある場合、アセトンから再結晶化される。
【００１１】
先行技術に対する本発明に基づく方法の長所は、次のように表すことができる：
このエンド-ノルトロピンを調製するための方法は、どの方法に従って処理されるかに関係なく、一部高価で、一部環境に有害な化学物質を使用する煩雑な脱アルキル化の方法を回避する。
【００１２】
連続的に水溶液中で処理され、かつ触媒およびイオン交換体のような助剤は容易に分離可能かつ再生能力がある。
触媒による水素の移動時に両工程において室温および無圧で水素化される。
【００１３】
これは、従来知られていた全ての方法が過圧で処理しているので、特に驚くべきことである。
この方法は立体選択的に処理する。すなわち目標物質は実質的に完全に所望のエンド形態で生じる。
【００１４】
従来知られている方法は、いずれも３-ノルトロパノンを調製する際に８-ベンジル-ノルトロパン-３-オン-パークロレートから出発していない。
過塩素酸塩の形成によりトロパン体は処理中に非常に安定した挙動を示す。
【００１５】
その他の長所および特徴は従属請求項から生ずる。
【００１６】
【実施例】
以下、８-ベンジル-ノルトロパン-３-オン-パークロレートとエンド-ノルトロピンとを調製するための好ましい実施例は、本発明に基づく方法の以下の化学式の流れ図を利用して説明する。
ロビンソン-シェップ反応
【００１７】
【化１】
0003552977.tif 000002
【００１８】
【化２】
0003552977.tif 000003
接触水素化および陰イオン交換体
【００１９】
【化３】
0003552977.tif 000004
【００２０】
実施例１
８-ベンジル-ノルトロパン-３-オン-パークロレートの調製方法：
５１ｇの０．３８６ｍｏｌ相当の２，５-ジメトキシテトラヒドロフランを攪拌しながら１００ｍｌ水に混合し、かつ２ｍｌ塩酸、２５％の割合で２部添加し、室温でスクシンアルデヒドに水素化される。体積４００ｍｌになるまで水で希釈した後、攪拌した溶液に５８ｇアセトンジカルボン酸を加える。５分攪拌した後、淡黄色の溶液が生ずる。この溶液は、ここで部ごとに５４．２ｇベンジルアンモニウムクロリドで置換され、これがさらに攪拌しながら素早く溶解される。
ここで常時攪拌した溶液が１２ｇリン酸水素二ナトリウムでｐＨ２に緩衝され、さらに夜通し攪拌される。
【００２１】
ここで懸濁した溶液は４ｇ活性炭を添加し、かつ濾過により透明にされる。濾液に３３ｍｌ過塩素酸（６０％）を添加することにより所望の物質である過塩素酸塩、すなわち８-ベンジル-ノルトロパン-３-オン-パークロレートが沈殿する。
【００２２】
この物質が吸引され、無酸の少量の水で洗浄され、かつ空気中で乾燥される。
収量８７ｇ粗物質、濃度ＨＰＬＣ９２．５％、融点１９３〜１９４℃。
適切な元素分析も赤外線スペクトルも新たに見出された過塩素酸塩を検証した。
【００２３】
実施例２
８-ベンジル-ノルトロパン-３-オン-パークロレートからエンド-ノルトロピンへの水素化：
１７．５ｇの８-ベンジル-ノルトロパン-３-オン-パークロレート（約９０％）が１８０ｍｌ水の中に懸濁される。
【００２４】
次に１．８ｇパラジウム／活性炭の触媒が１０％添加され、かつその全量が室温の標準圧力下で水素により水素化される。４時間後、水素吸収が終了する。この触媒が濾過され、かつ無色透明の濾液がゲル状の対イオンＯＨ-を含むタイプ１の強塩基性の陰イオン交換体を含有する酸を介して加えられる。交換体容量が約１．４ｍｍｏｌ／ｍｌの場合、そこから約４０ｍｌ必要になる。２０ｍｌ水の割合３部で再洗され、沈殿した溶離物が３ｇラネーニッケル触媒で置換され、かつその全量を激しく攪拌しながら水素で水素化される。水素吸収が終了したとき、触媒が分離され、かつ透明の濾液が真空下で濃縮される。
【００２５】
残渣としては、分解下で融点１５５〜１６０℃を有する５．６ｇ粗エンド-ノルトロピンが残留する。
【００２６】
【発明の効果】
実験は、収率が一般に理論値の８５〜１００％の範囲になることを明らかにした。